(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
0006938637.tif 000052
［式中、
Ｘ１及びＸ２の一方が−Ｏ−であり、他方は−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｘ３は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ１及びＲ２が両方とも同一のアルキル基であり、そして、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり；
ＲＡは、
【化２】
0006938637.tif 000053
であり、
ここで、「・」は−ＣＨ（Ｒ１４）への結合箇所であり、そして、「・・」は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４への結合箇所であり；
ｎは、０又は１であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルであり；
又は、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルであり；
又は、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル又はハロであり；そして
Ｒ１４は、Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルである。］
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルである、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｘ１が−Ｏ−であり、そして、Ｘ２が−Ｏ−又は−Ｓ−である、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｘ１が−Ｏ−又は−Ｓ−であり、そして、Ｘ２が−Ｏ−である、請求項２に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
下記構造式Ｉａを有する請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化３】
0006938637.tif 000054
【請求項６】
下記構造式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化４】
0006938637.tif 000055
【請求項７】
プロピル２−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
プロピル２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
イソプロピル１−（（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート；
イソプロピル１−（（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート；
エチル１−（２−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−エチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート；
エチル１−（２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート；
イソプロピル（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート；
イソプロピル（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート；
イソプロピル（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート；
イソプロピル（Ｓ）−４−（（（S）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート；
イソプロピル２−（（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−フルオロベンゾエート；
イソプロピル２−（（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−フルオロベンゾエート；
ペンチル２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
ペンチル２−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
イソプロピル３−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート；
イソプロピル３−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパノエート；
イソプロピル（Ｓ）−３−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）ブタノエート；
イソプロピル（Ｓ）−３−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）ブタノエート；
イソプロピル３−（２−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）ベンゾエート；
イソプロピル３−（２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）ベンゾエート；
プロピル２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（３−イソプロポキシ−３−オキソプロピル)チオ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
プロピル２−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（３−イソプロポキシ−３−オキソプロピル)チオ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート；
イソプロピル３−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−（プロピルチオ）プロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）プロパノエート；
イソプロピル３−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−（プロピルチオ）プロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）プロパノエート；
イソプロピル３−（（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾエート；又は
イソプロピル３−（（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾエート
である請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
化合物が、
【化５】
0006938637.tif 000056
であるか、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化６】
0006938637.tif 000057
又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
有効量のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤から選択される１以上の追加のＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
有効量のアバカビル、硫酸アバカビル、アバカビル＋ラミブジン、アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、アンプレナビル、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ＡＺＴ、カプラビリン、ダルナビル、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、４′−エチニル−２−フルオロ−２′−デオキシアデノシン、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エムビリン（ｅｍｉｖｉｒｉｎｅ）、エンフュービルタイド、エトラビリン、ホスアンプレナビル・カルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ラミブジン、ラミブジン＋ジドブジン、ロピナビル、ロピナビル＋リトナビル、マラビロック、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、ＰＰＬ−１００、ラルテグラビル、リルピビリン、リトナビル、サクイナビル、メシル酸サクイナビル、スタブジン、チプラナビル又はビクリビロックから選択される１以上の追加のＨＩＶ抗ウイルス薬をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
対象者においてＨＩＶ感染の予防若しくは治療に又はＡＩＤＳの予防、治療若しくは発症遅延に使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にはＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）及び２型（ＨＩＶ−２）として知られる株は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られる免疫不全疾患に病因的に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清要請個体は最初は無症候であるが、代表的にはＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、次にＡＩＤＳを発症する。罹患した個体は、重篤な免疫抑制を示し、それによって衰弱性で、最終的に致死的な日和見感染に対する感受性が高くなる。宿主細胞によるＨＩＶの複製では、ウイルスゲノムの宿主細胞ＤＮＡへの組み込みが必要である。ＨＩＶはレトロウイルスであることから、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）として知られる酵素を介してのウイルスＲＮＡゲノムのＤＮＡへの転写が必要である。
【０００２】
逆転写酵素は、三つの既知の酵素機能を有する。その酵素は、ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、そしてＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして作用する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしてのそれの役割において、ＲＴは、ウイルスＲＮＡの一本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、ＲＴは元のウイルスＲＮＡを破壊し、元のＲＮＡから産生されたばかりのＤＮＡを遊離させる。ウイルスＲＮＡ依存性重合プロセス中、ＤＮＡ依存性重合を開始するため、ＲＮＡを除去し、ポリプリントラクトを保存状態とするのに、ＲＴのリボヌクレアーゼ活性が必要である。ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは第１のＤＮＡ鎖を鋳型として用いて第２の相補的ＤＮＡ鎖を作る。その二つの鎖は二本鎖ＤＮＡを形成し、それはＨＩＶインテグラーゼによって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。
【０００３】
ＨＩＶ  ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞内でＨＩＶの複製を阻害することが知られている。これらの化合物は、ヒトにおけるＨＩＶ感染の治療において有用である。ＲＴ阻害剤の分類には、非ヌクレオシド系活性部位競合ＲＴ阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えば、エファビレンツ（ＥＦＶ）、ネビラピン（ＮＶＰ）、エトラビリン（ＥＴＲ）及びリルピビリン（ＲＰＶ）、並びに、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮｓＲＴＩｓ）及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）を包含する活性部位ＲＴ阻害剤（まとめて、ＮＲＴＩと称される）を含む。ＮｓＲＴＩの例には、３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２′，３′−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２′，３′−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、２′，３′−ジデヒドロ−２′，３′−ジデオキシチミジン（ｄ４Ｔ）、２′，３′−ジデオキシ−３′−チアシチジン（３ＴＣ）、アバカビル、エムトリシタビン及びヌクレオシド逆転写酵素転移阻害剤としても知られる４′−エチニル−２−フルオロ−２′−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）を含む。ＮｔＲＴＩの例には、テノホビル（ＴＦＶ、「ＰＭＰＡ」としても知られている、９−（２−ホスホリル−メトキシプロピル）アデニン）、テノホビルジソプロキシルフマレート（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標）、ＵＳ特許第５９７７０８９号、同５９３５９４６号）及びテノホビルアラフェナミドフマレート（ＵＳ特許第７３９０７９１号、ＵＳ特許第８，７５４，０６５号）を含む。
【０００４】
ＴＦＶは、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）として知られているＨＩＶ抗レトロウイルス（ＡＲＶ）薬のクラスに属する。テノホビルは、モノホスホネートである：
【化１】
0006938637.tif 000002
【０００５】
ＴＦＶは、細胞によって取り込まれた後、最初に、アデノシンモノホスフェートキナーゼによってテノホビル−モノホスフェート（ＴＦＶ−ＭＰ）に変換され、次いで、５′−ヌクレオシドジホスフェートキナーゼによって、抗ウイルス活性を有するテノホビル−ジホスフェート（ＴＦＶ−ＤＰ）に変換される。
【化２】
0006938637.tif 000003
【０００６】
ＴＦＶ−ＤＰは、ＨＩＶ逆転写酵素による相補的ＤＮＡ鎖への取り込みに関して、天然の基質（デオキシアデノシントリホスフェート）と競合することによってＨＩＶ  ＤＮＡの合成を阻害し；取り込まれた後、ＴＦＶは、次のヌクレオチドを付加するのに必要な３′−ヒドロキシル基を欠いていることにより、鎖終結因子として作用する。ＴＦＶは、細胞透過性に乏しく、従って、生物学的利用能が限られている。テノホビルジソプロキシルフマレート（ＴＤＦ）は、ＨＩＶ感染の治療に関して認可されており、そして、Ｇｉｌｅａｄによって、商品名ＶＩＲＥＡＤ（商標名）で販売されている。該ジソプロキシルプロドラッグでは、細胞透過性及び経口投与後の吸収が改善されており、そのプロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）は吸収後速やかに開裂されて親ＴＦＶを生成させる。結果として、ＴＦＶの血中濃度は、ＴＤＦの血中濃度よりも極めて高い。テノホビルアラフェナミドフマレート（ＴＡＦ）は、現在、医薬製品ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）、ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）及びＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）の中でＨＩＶ感染を治療するためのさらなるＡＲＶと組み合わされる活性成分として、ＵＳＦＤＡによって認可されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５９７７０８９号
【特許文献２】米国特許第５９３５９４６号
【特許文献３】米国特許第７３９０７９１号
【特許文献４】米国特許第８７５４０６５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
前記薬剤は、それぞれ、ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療において有効であるが、さらなるＲＴ阻害剤を包含するさらなるＨＩＶ抗ウイルス薬を開発することが依然として求められている。特に問題なのは、既知阻害剤に対して抵抗性を示す突然変異ＨＩＶ株の発生である。ＡＩＤＳを治療するためにＲＴ阻害剤を使用することによって、多くの場合、該阻害剤に対して感受性が低いウイルスがもたらされる。この抵抗性は、代表的には、ｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素部分において生じる突然変異の結果である。ＨＩＶ感染を予防するために抗ウイルス化合物を継続的に使用することは、必然的に、ＨＩＶの新たな抵抗性株の出現をもたらす。従って、突然変異ＨＩＶ株に対して有効な新規ＲＴ阻害剤が特に求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、テノホビルの脂肪族エステルプロドラッグ、及び、ヌクレオチド逆転写酵素の阻害におけるそれらの使用に関する。ＨＩＶ逆転写酵素の阻害における該化合物の使用に加えて、本開示は、さらに、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療、並びに、ＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療及び／又はそれらの発症若しくは進行の遅延における該化合物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本開示は、下記構造式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩に関し、
【化３】
0006938637.tif 000004
【００１１】
式中、
Ｘ１は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｘ３は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｒ１は、（ａ）−Ｃ１−４アルキル、（ｂ）−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２で置換されている−Ｃ１−４アルキル、（ｃ）−ＣＨ２−フェニル、（ｄ）−ＣＨ２−フェノール、（ｅ）−（ＣＨ２）１−２−ＣＯＯＨ、（ｆ）−（ＣＨ２）１−２−ＣＯＮＨ２、（ｇ）−ＣＨ２−１Ｈ−インドール、（ｈ）−ＣＨ２−イミダゾール、（ｉ）アリール（例えばフェニル又はナフチル（これらに限定されるものではない））、又は、（ｊ）ヘテロアリール（例えばピリジン（これに限定されるものではない））であり；
Ｒ２は、（ａ）−Ｃ１−４アルキル、（ｂ）−ＯＨ、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２で置換されている−Ｃ１−４アルキル、（ｃ）−ＣＨ２−フェニル、（ｄ）−ＣＨ２−フェノール、（ｅ）−（ＣＨ２）１−２−ＣＯＯＨ、（ｆ）−（ＣＨ２）１−２−ＣＯＮＨ２、（ｇ）−ＣＨ２−１Ｈ−インドール、（ｈ）−ＣＨ２−イミダゾール、（ｉ）アリール（例えばフェニル又はナフチル（これらに限定されるものではない））、又は、（ｊ）ヘテロアリール（例えばピリジン（これに限定されるものではない））であり；
又は、Ｒ１及びＲ２が、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、−Ｃ３−６シクロアルキル又は４〜６員複素環を形成し；
Ｒ３は、
（ａ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−１０アルキル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ５ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ３−６シクロアルキル又はスピロ−Ｃ３−６シクロアルキルである。］、
（ｂ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−ＣＨ２−フェニル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｃ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｄ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されているアリール［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｅ）−Ｃ１−５アルキル−Ｘ−Ｃ１−５アルキル［ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。］、
（ｆ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］、又は
（ｇ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている複素環［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］
であり；
Ｒ４は、
（ａ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−１０アルキル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ５ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ３−６シクロアルキル又はスピロ−Ｃ３−６シクロアルキルである。］、
（ｂ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−ＣＨ２−フェニル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｃ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−８シクロアルキル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｄ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されているアリール［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｅ）−Ｃ１−５アルキル−Ｘ−Ｃ１−５アルキル［ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。］、
（ｆ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリール［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］、又は
（ｇ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている複素環［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］であり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
ＲＡは、
【化４】
0006938637.tif 000005
【００１２】
であり、
ここで、「・」は−ＣＨ（Ｒ１４）への結合箇所であり、そして、「・・」は−Ｃ（Ｏ）Ｘ３Ｒ４への結合箇所であり；
ｎは、０（ゼロ）又は１（一）であり；
ｍは、０（ゼロ）又は１（一）であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり；
又は、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、
【化５】
0006938637.tif 000006
【００１３】
）を形成し；
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり；
又は、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、
【化６】
0006938637.tif 000007
【００１４】
）を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル又はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）であり；そして
Ｒ１４は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル又はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）である。
【００１５】
本開示の１実施形態は、下記式Ｉａの化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
【化７】
0006938637.tif 000008
【００１６】
式中、可変要素は式Ｉで定義の通りである。
【００１７】
本開示の別の実施形態は、下記式Ｉｂの化合物又は薬学的に許容されるその塩であり、
【化８】
0006938637.tif 000009
【００１８】
式中、可変要素は式Ｉで定義の通りである。
【００１９】
本開示の実施形態１は、Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立に、−Ｃ１−４アルキルから選択される、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。この実施形態の一つのクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、−Ｃ１−４アルキルであり、両方とも同じ部分である。この実施形態の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、両方ともメチル、エチル、プロピル又はｉ−プロピルである。この実施形態のさらに別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は、両方ともメチルである。
【００２０】
本開示の実施形態２は、Ｒ１４がＨ、−Ｃ１−３アルキル又はハロである、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は実施形態１、又はこれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。実施形態２の一つのクラスにおいて、Ｒ１４は、Ｈ、−ＣＨ３、又はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）であり；又はＲ１４はＨ又は−ＣＨ３であり；又はＲ１４はＨである。
【００２１】
本開示の実施形態３は、ｎがゼロであり（ＣＲ１１ａＲ１１ｂが非存在であり、ＣＲ１２ａＲ１２ｂが式Ｉ中のＣ（Ｏ）Ｘ３Ｒ４又は式Ｉａ中のＣＯＯＲ４に直接結合していることを意味する）、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが式Ｉで定義の通りである、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又は実施形態１若しくは２、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
【００２２】
本開示の実施形態４ａは、
ｎが１であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、スピロ−シクロプロピル）を形成している、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又は実施形態１若しくは２、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
【００２３】
本開示の実施形態４ｂは、
ｎが１であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキル（例えば、−ＣＨ３）であり、又はＲ１１ａ及びＲ１１ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、スピロ−シクロプロピル）を形成しており、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、独立に−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキル（例えば、−ＣＨ３）である、式Ｉ若しくはＩａの化合物、又は実施形態１若しくは２、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
【００２４】
本開示の実施形態５は、ｍがゼロである（即ち、（ＣＨ２）ｍが非存在であり、ＣＨ（Ｒ１４）がフェニル環に直接結合している）、式Ｉ若しくはＩｂの化合物、又は実施形態１若しくは２、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
【００２５】
本開示の実施形態６は、ｍが１である、式Ｉ若しくはＩｂの化合物、又は実施形態１若しくは２、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
【００２６】
本開示の実施形態７は、Ｒ１３がＨ、−Ｃ１−３アルキル又はハロである、式Ｉ若しくはＩｂの化合物、又は実施形態１、２、５若しくは６、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。実施形態７の一つのクラスにおいて、Ｒ１３はＨ、−ＣＨ３又はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ）である。
【００２７】
本開示の実施形態８は、
Ｒ３が、
（ａ）−Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３；
（ｂ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−ＣＨ２−フェニル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｃ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｄ）それぞれ置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
（ｆ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されているピリジル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］、又は
（ｇ）それぞれ置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］
である、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は実施形態１、２、３、４、５、６若しくは７、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
【００２８】
実施形態８の第１のクラスにおいて、Ｒ３は、
（ａ）−Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３；
（ｂ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−ＣＨ２−フェニル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］、又は
（ｃ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ａ、−ＳＨ、−ＮＲ６Ｒ７又は−Ｃ１−３アルキルである。］
である。
【００２９】
実施形態８の第２のクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ１−８アルキルであり、それの第３のクラスにおいて、Ｒ３は−Ｃ２−６アルキルである。
【００３０】
本開示の実施形態９は、
Ｒ４が、
（ａ）−Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、
（ｂ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−ＣＨ２−フェニル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｃ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｄ）それぞれ置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている、フェニル又はナフチル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］、
（ｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
（ｆ）置換されていないか独立に１〜３個の置換基で置換されているピリジル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］、又は
（ｇ）それぞれ置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロピラニル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］
である、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は実施形態１、２、３、４、５、６、７若しくは８、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。
【００３１】
実施形態９の第１のクラスにおいて、Ｒ４は、
（ａ）−Ｃ１−８アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３；
（ｂ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−ＣＨ２−フェニル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］、又は
（ｃ）置換されていないか１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ３−６シクロアルキル［ここで、各置換基は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、−ＯＲ８ｂ、−ＳＨ、−ＮＲ９Ｒ１０又は−Ｃ１−３アルキルである。］
である。
【００３２】
実施形態９の第２のクラスにおいて、Ｒ４は、−Ｃ１−８アルキルであり、それの第３のクラスにおいて、Ｒ４は−Ｃ２−６アルキルである。
【００３３】
本開示の実施形態１０は、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立に、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル又は−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ３及びＲ４のそれぞれが、置換されていないか、式Ｉで定義のように置換されている、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は実施形態１、２、３、４、５、６若しくは７のいずれか一つ、又はそれらのいずれかのクラス、又は前記の薬学的に許容される塩である。それのクラス（Ａ）において、Ｒ３は、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル又は−ＣＨ２−フェニルであり、Ｒ４は−Ｃ１−８アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルである。それのクラス（Ｂ）において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、−Ｃ２−６アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又は−ＣＨ２−フェニルから選択される。それのクラス（Ｃ）において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、−Ｃ１−８アルキルから選択され、又は、それの下位クラスにおいて、Ｒ３及びＲ４、はそれぞれ独立に、−Ｃ２−６アルキルから選択される。
【００３４】
本開示の実施形態１１は、Ｘ１及びＸ２の一方が−Ｏ−であり、他方が−Ｏ−又は−Ｓ−である、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。それの一つのクラスにおいて、Ｘ１及びＸ２は両方とも−Ｏ−である。それの別のクラスにおいて、Ｘ１及びＸ２は両方とも−Ｓ−である。
【００３５】
本開示の実施形態１２は、Ｘ３が−Ｏ−である、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３６】
本開示の実施形態１３は、
Ｘ１及びＸ２の一方が−Ｏ−であり、他方が−Ｏ−又は−Ｓ−であり；
Ｘ３が、−Ｏ−又はＳであり；
Ｒ１及びＲ２が、両方とも同じアルキル基であり、そのアルキル基が、メチル、エチル、プロピル又はｉ−プロピルであり；
Ｒ３が、−Ｃ１−８アルキルであり；
Ｒ４が、−Ｃ１−８アルキルであり；
ＲＡが、
【化９】
0006938637.tif 000010
【００３７】
であり、
ここで、「・」が−ＣＨ（Ｒ１４）への結合箇所であり、そして、「・・」が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４への結合箇所であり；
ｎが、０又は１であり；
ｍが、０又は１であり；
Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルであるか、又は、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルであるか、又は、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１３が、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル又はハロであり；そして
Ｒ１４が、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルである、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００３８】
本開示の実施形態１４は、
Ｘ１が−Ｏ−であり、Ｘ２が−Ｏ−であり、Ｘ３が−Ｏ−であり；
Ｒ１及びＲ２が、両方ともメチルであり；
Ｒ３が、−Ｃ２−６アルキルであり；
Ｒ４が、−Ｃ２−６アルキルであり；
ＲＡが、
【化１０】
0006938637.tif 000011
【００３９】
であり、
ここで、「・」が−ＣＨ（Ｒ１４）への結合箇所であり、そして、「・・」が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４への結合箇所であり；
ｎが０である場合、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルであるか、又は、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、スピロ−シクロプロピル）を形成し；
ｎが１である場合、
（ａ）Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルであるか、又は、Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、スピロ−シクロプロピル）を形成し、そして、Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂがそれぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルであり；又は
（ｂ）Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂが、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルであり；Ｒ１１ａ及びＲ１１ｂが、それぞれ独立に、−Ｈ又は−Ｃ１−３アルキルであるか、又はＲ１１ａ及びＲ１１ｂが、それらが両方とも結合している炭素と一緒になって、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、スピロ−シクロプロピル）を形成し；
ｍが、０又は１であり；
Ｒ１３が、Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり；そして
Ｒ１４が、−Ｈ又は−ＣＨ３である、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
【００４０】
本明細書において式Ｉの化合物についての言及は、式Ｉ、Ｉａ及びＩｂの化合物並びにそれらの全ての実施形態、クラス及び下位クラスを包含し、本明細書における実施例の化合物を含む。
【００４１】
式Ｉの化合物中のある部分が複数の置換基によって置換されていても良い場合、各置換基の定義は、各出現で独立に選択される。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定範囲内で指定数の炭素原子を有する、分岐及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、「Ｃ１−８アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、７又は８個の炭素原子を有する、全ての可能な異性体を含む直鎖若しくは分岐のアルキル基を意味し、オクチル、ヘプチル、ヘキシル及びペンチル異性体、並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル（ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、総称して「Ｃ４アルキル」；Ｂｕ＝ブチル）、ｎ−及びｉ−プロピル（プロピル、ｉ−プロピル、総称して「Ｃ３アルキル」；Ｐｒ＝プロピル）、エチル（Ｅｔ）及びメチル（Ｍｅ）のそれぞれを含む。「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５若しくは６個の炭素原子を有し、７個若しくは８個の炭素原子を含むものを除くＣ１−８アルキル内にアルキル基のそれぞれを含む。「Ｃ１−４アルキル」は、１、２、３若しくは４個の炭素原子を有し、ｎ−、ｉ−、ｓ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びｉ−プロピル、エチル及びメチルのそれぞれを含む。「Ｃ１−３アルキル」は、１、２若しくは３個の炭素原子を有し、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、エチル及びメチルのそれぞれを含む。
【００４３】
「シクロアルキル」は、指定されている範囲内の示されている数の炭素原子を有する環化アルキルを意味する。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルの各々を含む。「Ｃ３−６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルの各々を含む。シクロアルキルが式Ｉの化合物におけるアルキル基上の置換基である場合、そのシクロアルキル置換基は、そのアルキル基における利用可能な任意の炭素原子に結合することができる。下記のものは、−Ｃ３−６シクロアルキル置換基の例であり、ここで、該置換基は、太線でのシクロプロピルである。
【化１１】
0006938637.tif 000012
【００４４】
「スピロ−Ｃ３−６シクロアルキル」は、非末端炭素原子に結合しているシクロアルキル環を意味し、ここで、該非末端炭素原子は、シクロアルキル基と共有されている。スピロ−Ｃ３−６シクロアルキルには、スピロ−シクロプロピル、スピロ−シクロブチル、スピロ−シクロペンチル及びスピロ−シクロヘキシルの各々を含む。下記は、スピロ−Ｃ３−６シクロアルキル置換基の例であり、ここで、該置換基は、太線でのスピロ−シクロプロピルである。
【化１２】
0006938637.tif 000013
【００４５】
−Ｃ１−５アルキル−Ｘ−Ｃ１−５アルキル基の例には、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３を含むが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
「アリール」は、（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも一つの環が芳香族である９員又は１０員の二環式縮合炭素環式環系及び（ｉｉｉ）少なくとも一つの環が芳香族である１１〜１４員の三環式縮合炭素環式環系を意味する。適切なアリールとしては、例えば、置換されているフェニル及び置換されていないフェニル並びに置換されているナフチル及び置換されていないナフチルを含む。特に興味深いアリールは、置換されていないか又は置換されているフェニルである。
【００４７】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを指し；クロロ、フルオロ及びブロモは、興味深いハロゲン類であり、特にはクロロ及びフルオロである。
【００４８】
「ヘテロアリール」は、（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子（ここで、各Ｎは、オキシドの形態であってもよい）を含む５員又は６員のヘテロ芳香環、及び、（ｉｉ）９員又は１０員の二環式縮合環系（ここで、（ｉｉ）の縮合環系は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１〜６個のヘテロ原子を含んでおり、該縮合環系内の各環は、０個、１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでおり、少なくとも一つの環は、芳香族であり、各Ｎは、オキシドの形態であっても良く、芳香族ではない環における各Ｓは、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。）を意味する。５員ヘテロ芳香環の例には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル（即ち、１，２，３−トリアゾリル、又は、１，２，４−トリアゾリル）、トリアゾリノン（例えば、２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン）、イミダゾリル、テトラゾリル、フラニル、フラノニル（例えば、フラン−２（５Ｈ）−オン）、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（即ち、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−（フラザニル）、又は、１，３，４−オキサジアゾリル異性体）、オキサトリアゾリル、及びチアジアゾリルを含むが、これらに限定されるものではない。６員ヘテロ芳香環の例には、ピリジル（ピリジニルとも称される）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルを含むが、これらに限定されるものではない。９員及び１０員のヘテロ芳香族二環式縮合環系の例には、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、ベンゾピペリジニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリニル及びイソインドリニルを含む。ヘテロアリールの一つのクラスには、置換されていないか置換されている（１）チエニル、フリル、チアゾリル及びオキサゾリル、並びに（２）炭素原子及び１個若しくは２個のＮヘテロ原子からなる６員ヘテロアリール、例えばピリミジニル、ピラジニル若しくはピリダジニルを含む。
【００４９】
「複素環」という用語は、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳから独立に選択される１〜４個のヘテロ原子で構成されている（ｉ）４〜７員の飽和環及び（ｉｉ）４〜７員の不飽和非芳香環を意味する。本開示の範囲内にある複素環には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルを含む。本開示の範囲内にある４〜７員の不飽和非芳香族複素環の例には、先行する文章に記載されている飽和複素環において単結合が二重結合で置き換えられている（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置き換えられている）前記飽和複素環に相当するモノ不飽和複素環を含む。
【００５０】
複素環の一つのクラスは、炭素原子と１個又は２個のヘテロ原子で構成される４〜６員の飽和単環式環であり、ここで、該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。４〜６員の複素環の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロチオピラニルを含み、その１サブクラスは、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５１】
下記のものは、一緒になって複素環を形成しているＲ１及びＲ２の一例である。
【化１３】
0006938637.tif 000014
【００５２】
本開示において使用するのに適している特定の環及び環系は、先行する段落に記載されている環及び環系に限定されないということは理解される。これらの環及び環系は、単に代表的なものである。
【００５３】
当業者には理解されるように、本開示の特定の化合物は、互変異性体として存在し得る。これらの化合物の全ての互変異性体形態は、個別に分離されているか、又は、混合物で、本開示の範囲内にある。例えば、−ＯＨ置換基がヘテロ芳香環上に許容され、且つケト−エノール互変異性が可能である場合、該置換基が、実際に、全体として又は部分的にオキソ（＝Ｏ）形態で存在し得るということは理解される。
【００５４】
「安定な」化合物は、製造及び単離が可能であり、且つ、当該化合物を本明細書中に記載されている目的（例えば、対象者への治療投与又は予防投与）のために使用することを可能とするだけの期間にわたってその構造及び特性が本質的に変化しないでいるか又は本質的に変化しない状態におくことが可能な化合物である。本開示の化合物は、式Ｉ及びその実施形態によって包含される安定な化合物に限定される。例えば、式Ｉで定義される、ある部分は、置換されていないか置換されていても良く、置換されていても良い場合は、該部分に関して化学的に可能であり且つ安定な化合物を生じる置換パターン（即ち、置換基の数及び種類）を包含することを意図する。
【００５５】
式Ｉの各化合物は、式Ｉで示されているように核酸塩基をリンに結合させるアルキル−エーテル連結基中に確定された（Ｒ）キラル中心を有するホスホンアミドからなり、置換基の選択に応じて、１以上の別のキラル中心を有し得る。例えば、本明細書中の実施例１〜１４の化合物はそれぞれ、不斉のリン中心を有している。従って、式Ｉの化合物は、複数のキラル中心（不斉中心又は立体中心とも称される）を有し得る。本開示は、リン不斉中心及び式Ｉの化合物に存在し得る任意の別の不斉中心で（Ｒ）立体配置又は（Ｓ）立体配置を有する式Ｉの化合物、並びに、それらの立体異性体混合物を包含する。
【００５６】
本開示は、個々のジアステレオマー、特に、エピマー（即ち、同じ化学式で表されるが単一の原子の周囲の空間配置が異なっている化合物）を包含する。本開示は、全ての比率でのジアステレオマーの混合物、特に、エピマーの混合物も含む。本開示の実施形態は、５１％以上のエピマーのうちの１種類（これは、６０％以上、７０％以上、８０％以上又は９０％以上の１種類のエピマーを包含する）で富化されたエピマーの混合物も包含する。単一のエピマーが好ましい。個々の又は単一のエピマーは、キラル合成で得られた及び／又は一般に知られている分離及び精製技術を用いて得られたエピマーであって、１種類のエピマーが１００％であり得るか、少量（例えば、１０％以下）の反対のエピマーを含んでいてもよいエピマーを意味する。従って、個々のジアステレオマーは、純粋な形態（左旋性及び右旋性の両方の鏡像異性体として）での、ラセミ体形態での、そしてあらゆる比率での２種類のジアステレオマーの混合物の形態で、本開示の対象である。シス／トランス異性の場合、本開示は、シス型及びトランス型の両方並びに全ての比率でのこれら形態の混合物を包含する。
【００５７】
個々のジアステレオマーの製造は、所望に応じて、慣習的な方法（例えば、クロマトグラフィー又は結晶化）で混合物を分離させることによって、合成に際して立体化学的に均一な原料を使用することによって、又は、立体選択的合成によって、実施することができる。任意に、立体異性体の分離に先立って誘導体化を実施しても良い。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉの化合物の合成時に中間段階で実施することができるか、最終ラセミ生成物に対して実施することができる。絶対立体化学は、結晶生成物又は結晶中間体（これらは、必要に応じて、立体配置が既知である立体中心を含む試薬を用いて誘導体化されている）をＸ線結晶学によって確認することができる。あるいは、絶対立体化学は、振動円二色性（ＶＣＤ）分光法分析によって確認することもできる。本開示は、そのような全ての異性体、並びに、そのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及び互変異体の塩、溶媒和物（水和物を含む）及び溶媒和塩、並びに、それらの混合物を包含する。
【００５８】
式Ｉの化合物における原子は、それらの天然の同位体豊富度を示していてもよく、又は、１個以上の原子が同じ原子数を有するが原子質量若しくは質量数が自然界において支配的に見られる原子質量若しくは質量数とは異なっている特定の同位体に人為的に濃縮されていてもよい。本開示は、式Ｉの化合物の全ての適切な同位体型を包含する。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体型としては、プロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）を含む。プロチウムは、自然界で見られる水素の支配的な同位体である。重水素を濃縮することは、特定の治療上の利点、例えば、イン・ビボ半減期の増大若しくは必要とされる投与量の低減をもたらす場合があり、又は、生体サンプルの特性決定のための標準として有用な化合物を提供し得る。式の同位体濃縮された化合物は、当業者に知られている慣習的な方法によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を用いて、本明細書における図式及び実施例に記載の方法と同様の方法によって、過度の実験を行うことなく製造することができる。
【００５９】
当該化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にも他の場合でも望ましくないものではない（例えば、それの被投与者にとって毒性もなく、それ以外の有害性もない）塩を指す。式Ｉの化合物は、定義により少なくとも一つの塩基性基を含み、本開示は、その対応する薬学的に許容される塩を包含する。式Ｉの化合物が１以上の酸性基を含む場合、本開示は、その対応する薬学的に許容される塩も包含する。従って、酸性基（例えば、−ＣＯＯＨ）を含んでいる式Ｉの化合物は、本開示に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩（これらに限定されるものではない）として使用することができる。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は、アンモニア若しくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸）との塩を含むが、これらに限定されるものではない。１以上の塩基性基（即ち、プロトン化され得る基）を含む式Ｉの化合物は、本開示に従って、無機酸又は有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸（これらに限定されるものではない）などとの塩の形態で使用することができる。式Ｉの化合物がその分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本開示は、上記塩形態に加え、分子内塩又はベタイン（両性イオン）も包含する。塩は、当業者に既知の慣習的な方法によって、例えば、溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは無機の酸若しくは塩基と組み合わせることによって、又は、別の塩からアニオン交換若しくはカチオン交換によって、式Ｉの化合物から得ることができる。本開示は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許容される塩を製造するための中間体として使用することができる式Ｉの化合物の全ての塩も包含する。
【００６０】
本開示は、式Ｉの化合物又はその塩である化合物からなる任意の組成物（これは、例えば、限定するものではないが、「共結晶」と称することができる１以上の別の分子及び／又はイオン成分と会合している当該化合物からなる組成物を包含する）を包含する。「共結晶」という用語は、本明細書中で使用される場合、２種類以上の異なる分子及び／又はイオン成分（一般に、化学量論比で）が非イオン性相互作用（例えば、限定するものではないが、水素結合、双極子−双極子相互作用、双極子−四極子相互作用、又は、分散力（ファンデルワールス））によって一緒に保持されている固相（これは、結晶質であっても、又は、なくてもよい）を意味する。この異なる成分の間ではプロトンの移動はなく、固相は、単塩でも溶媒和物でもない。共結晶に関する議論は、例えば、Ｓ．  Ａｉｔｉｐａｍｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ２０１２，  １２  （５），  ｐｐ．２１４７−２１５２にある。
【００６１】
より具体的には、本開示に関連して、共結晶は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と生理的にもそれ以外でも有害ではない（例えば、被投与者に毒性がなく、それ以外の有害性もない）１以上の薬学的に不活性な成分からなる。共結晶は、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩から、化学の技術分野において公知の慣習的な方法によって得ることができる。例えば、本開示の化合物からなる共結晶は、その化合物に望ましい化学量論量の酸又は中性分子を添加し、適切な溶媒を添加して溶解させ、その溶液を、例えば、沈澱させ、凍結乾燥させ又は濃縮して、固体組成物を得ることによって製造することができる。その共結晶は、限定するものではないが、その組成物が式の中性化合物（即ち、塩形態ではない）と１以上の薬学的に不活性な成分からなる実施形態であることができ；さらに別の実施形態では、該共結晶組成物は結晶性である。結晶性組成物は、例えば、式Ｉの化合物に望ましい化学量論量の酸又は中性分子を添加し、適切な溶媒を添加し、加熱して完全に溶解させ、次いで、その溶液を冷却して結晶を成長させることによって製造することができる。本開示は、さらにまた、生理的適合性が低いために医薬における使用に直接的には適していないが、例えば、化学反応のための中間体として又は薬学的に許容される共結晶又は塩を製造するための中間体として使用することが可能な、本開示の化合物のすべての共結晶も含む。
【００６２】
さらに、本開示の化合物は、非晶質型及び／又は１以上の結晶型で存在することができ、式Ｉの化合物及びそれの塩のそのようなすべての非晶質型及び結晶質型並びにそれらの混合物は、本開示の範囲に含まれる。さらに、本開示の化合物の一部は、水との溶媒和物（即ち、水和物）又は通常の有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本開示の化合物のそのような溶媒和物及び水和物、特に、薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、同様に、該化合物の溶媒和されていない無水形態とともに、式Ｉによって定義される化合物及び薬学的に許容されるその塩の範囲に包含される。
【００６３】
従って、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を含むそれの塩、その実施形態及び本明細書中で記載及び特許請求されている具体的化合物は、立体異性体、互変異体、物理的形態（例えば、非晶質型及び結晶質型）、共結晶型、溶媒和物型及び水和物型、並びに、上記形態が可能である場合には、そのような形態の任意の組合せを包含する。
【００６４】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、プロドラッグである。プロドラッグに関する議論は、以下のものに記載されている：（ａ）Ｓｔｅｌｌａ，  Ｖ．  Ｊ．；  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，  Ｒ．  Ｔ．；  Ｈａｇｅｍａｎ，  Ｍ．  Ｊ．；  Ｏｌｉｙａｉ，  Ｒ．；  Ｍａａｇ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ  Ｐａｒｔ  １  ａｎｄ  Ｐａｒｔ  ２；  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  ｐ．７２６：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  ＵＳＡ，  ２００７；（ｂ）Ｒａｕｔｉｏ，  Ｊ．；  Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，  Ｈ．；  Ｈｅｉｍｂａｃｈ，  Ｔ．；  Ｏｌｉｙａｉ，  Ｒ．；  Ｏｈ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．  ２００８，  ７，  ２５５；（ｃ）Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；及び、（ｄ）Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ。より具体的には、式Ｉの化合物、薬学的に許容されるその塩（又は、それの任意の実施形態）は、テノホビル（これは、モノホスフェートである）のプロドラッグ修飾物である。本明細書に記載の化合物は、細胞内で（イン・ビボ、又は、イン・ビトロ）テノホビルの相当するモノホスホネート又はジホスフェートに変換され得る。その変換は、１以上の機序、例えば、酵素が触媒する化学反応、代謝的化学反応、及び／又は、自然の化学反応（例えば、加溶媒分解）によって、例えば、血中での加水分解によって生じ得る。特定の理論に拘束されるものではないが、テノホビルジホスフェートは、一般に、ＨＩＶ  ＲＴ酵素の阻害に関与し、式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を対象者に投与した後に得られる抗ウイルス活性に関与するものと理解される。
【００６５】
本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、当該化合物又はその塩が実質的に純粋な形態である化合物である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、式Ｉの化合物又はその塩を含む生成物（例えば、該化合物又は塩を与える反応混合物から単離された生成物）の、好適には少なくとも約６０重量％、代表的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、さらに好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらに一層好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、又は、約９８重量％〜１００重量％）及び最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が、当該化合物又は塩からなることを意味する。該化合物及び塩の純度のレベルは、高速液体クロマトグラフィー及び／又は質量分析又はＮＭＲ技術のような標準的な分析方法を使用して測定することができる。２種類以上の分析方法を使用して、それらの方法が測定された純度のレベルにおいて実験的に有意な差をもたらす場合は、純度の最も高いレベルを与える方法を優先する。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定したときに検出可能な不純物を含まない化合物又は塩である。２つ以上の不斉中心を有し立体異性体の混合物として存在し得る本開示の化合物に関し、実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体混合物であり得るか又は実質的に純粋な個々の立体異性体であり得る。
【００６６】
式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するのに有用であり、イン・ビトロ及びイン・ビボにおいてＨＩＶの複製を阻害するのに有用である。詳細には、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害するのに有用である。下記の実施例１５に記載されているＶｉｋｉｎｇアッセイにおける本開示の実施例の化合物の試験は、ＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害する本開示の化合物の能力を例証している。式Ｉの化合物は、さらにまた、ＨＩＶ−２に対する有用な薬剤でもあり得る。本開示の実施例１〜１４は、ＨＩＶの薬物抵抗性型（例えば、ＮＮＲＴＩ−関連突然変異株Ｋ１０３Ｎ及び／又はＹ１８１Ｃ；ＮＲＴＩ−関連突然変異株Ｍ１８４Ｖ及びＭ１８４Ｉ突然変異）に対しても活性を示すことができる。
【００６７】
本開示は、さらにまた、処置を必要とする対象者において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防する、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させる方法であって、有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩を前記対象者に投与することを含む方法も包含する。
【００６８】
本開示は、さらに、処置を必要とする対象者において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防する、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害する、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させる方法であって、有効量の本開示の化合物又はそれの薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１以上の追加の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて前記対象者に投与することを含む方法を包含する。この実施形態の範囲内において、当該抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤薬及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である。
【００６９】
本開示は、有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。本開示は、さらにまた、有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含み、さらに、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１以上の追加の抗ＨＩＶ薬も含む医薬組成物も包含する。この実施形態の範囲内において、当該抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤薬及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である。
【００７０】
本開示の化合物は、さらにまた、ＨＢＶ逆転写酵素を阻害するのにも有用であり得る。従って、本開示は、Ｂ型慢性肝炎を治療する方法であって、有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法も包含する。
【００７１】
本開示は、さらに、処置を必要とする被験体において、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防するための、又は、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するための、又は、ＡＩＤＳを治療、予防若しくはその発症を遅延させるための医薬の製造で使用するための、本開示の化合物又は薬学的に許容されるその塩も包含する。
【００７２】
本開示の他の実施形態は、以下のもの（式Ｉに言及する場合、それは、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、及びそれの実施形態、クラス及び下位クラスのそれぞれ、及び本明細書における実施例の化合物のそれぞれを包含する。）を包含する。
【００７３】
（ａ）有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物；
（ｂ）有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体を組み合わせる（例えば、混合する）ことによって製造した生成物を含む医薬組成物；
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される有効量の１以上の抗ＨＩＶ薬をさらに含む、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物；
（ｄ）前記抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される１以上の抗ウイルス薬から選択される、（ｃ）の医薬組成物；
（ｅ）（ｉ）式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩、及び、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬及び抗感染薬からなる群から選択される抗ＨＩＶ薬である、組合せ；ここで、該化合物及び該抗ＨＩＶ薬は、それぞれ、当該組合せを、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶによる感染を治療若しくは予防し、又は、ＡＩＤＳを治療若しくは予防し、若しくはその発症若しくは進行を遅延する上で有効なものとする量で用いられる；
（ｆ）前記抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｅ）の組合せ；
（ｇ）処置を必要とする対象者においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法；
（ｈ）処置を必要とする対象者においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を当該対象者に投与することを含む方法；
（ｉ）式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の追加のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｈ）の方法；
（ｊ）処置を必要とする対象者においてＡＩＤＳを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容されるその塩を該被験体に投与することを含む方法；
（ｋ）前記化合物を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤及びＨＩＶ成熟阻害剤からなる群から選択される有効量の少なくとも１種類の追加のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与する、（ｊ）の方法；
（ｌ）処置を必要とする対象者においてＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法；
（ｍ）処置を必要とする対象者においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染を予防又は治療する方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法；
（ｎ）処置を必要とする対象者においてＡＩＤＳを予防する又は治療する又はその発症若しくは進行を遅延させる方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）若しくは（ｄ）の医薬組成物又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを、当該対象者に投与することを含む方法。
【００７４】
本開示は、さらにまた、（ａ）治療法（例えば、人体の治療）、（ｂ）内科的治療、（ｃ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染の治療又は予防、又は、（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防又はそれの発症若しくは進行の遅延において、（ｉ）その使用のための、（ｉｉ）医薬として使用のための、又は、（ｉｉｉ）医薬の調製において使用のための、式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、並びに、それの実施形態、クラス及び下位クラスのそれぞれ、及び本明細書における実施例の化合物のそれぞれ、又はそれらの薬学的に許容される塩も包含する。これらの使用において、本開示の化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬及び免疫調節薬から選択される１以上の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて使用しても良い。
【００７５】
本開示の追加の実施形態は、式Ｉの化合物のそれぞれ、並びに上記段落で記載の医薬組成物、組み合わせ及び方法及び使用であって、そこで用いられる化合物又はそれの塩が実質的に純粋であるものを含む。式Ｉの化合物又はそれの塩及び薬学的に許容される担体及び任意に１以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋な」という用語は、式Ｉの化合物又はそれの塩自体に関することは理解される。
【００７６】
本開示の更に追加の実施形態は、上記（ａ）〜（ｎ）に記載されている医薬組成物、組合せ及び方法、並びに、上記に記載されている使用（ｉ）（ａ）−（ｅ）〜（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）を包含し、興味深いＨＩＶはＨＩＶ−１である。従って、例えば、医薬組成物（ｄ）において、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１に対して有効な量で使用され、前記抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１融合阻害剤、ＨＩＶ−１侵入阻害剤薬及びＨＩＶ−１成熟阻害剤からなる群から選択されるＨＩＶ−１抗ウイルス薬である。
【００７７】
本明細書における実施形態等の全てにおいて、当該化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用しても良い。
【００７８】
式Ｉの化合物に関して、「投与」という用語及びその変形型（例えば、化合物を「投与すること」）は、治療又は予防を必要とする個体に当該化合物を提供することを意味し、そして、自己投与及び別人物による患者への投与の両方を包含する。化合物が１以上の追加の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの治療又は予防に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形型は、それぞれ、該化合物と追加の活性薬剤を同時に又は異なった時間に提供することを包含するものと理解される。組合せの薬剤を同時に投与する場合、それらは、単一の組成物で一緒に投与することができるか、別々に投与することができる。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定された成分を含む生成物、及び、指定された成分を組み合わせることによって得られる任意の生成物を包含することを意図する。医薬組成物に含ませるのに適している成分は、薬学的に許容される成分であり、これは、それらの成分が互いに適合すべきであり、及び、それの受容者に対して有害であってはならないということを意味する。
【００８０】
本明細書で使用される場合の「対象者」又は「患者」という用語は、治療、観察又は実験の対象となった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
【００８１】
本明細書で使用される場合の「有効量」という用語は、投与後に、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し、予防効果を発揮し、及び／又は、治療効果を発揮するのに十分な量を意味する。「有効量」の１実施形態は、ＨＩＶに感染した患者において、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製を阻害し（これらはいずれも、本明細書においては「阻害有効量」とも称され得る）、ＨＩＶ感染を治療し、ＡＩＤＳを治療し、ＡＩＤＳの発症を遅延させ、及び／又は、ＡＲＣ若しくはＡＩＤＳの進行を遅延させるのに有効な化合物の量である「治療有効量」である。「有効量」の追加の実施形態は、ＨＩＶに感染していない対象者においてＨＩＶ感染を予防し、又は、ＨＩＶに感染している患者においてＡＲＣ若しくはＡＩＤＳを予防するのに有効な化合物の量である「予防有効量」である。有効量が、同時に、治療有効量（例えば、ＨＩＶ感染を治療するための治療有効量）及び予防有効量（例えば、ＨＩＶに感染した対象者で、ＡＩＤＳを予防し、又は、ＡＩＤＳの発症リスクを低下させるための予防有効量）の両方であり得るということは理解される。「予防する」という用語は、ＨＩＶウイルス感染又はＡＩＤＳに関連して本明細書中で使用される場合、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳの可能性又は重度を低下させることを意味する。式Ｉの化合物を塩として投与する場合、ミリグラム又はグラム単位での化合物の量への言及は、当該化合物の遊離型（即ち、非塩型）基準である。本開示の組合せ療法において、有効量は、個々の各薬剤又は全体としての該組合せを示すことができ、ここで、組み合わせて投与される全ての薬剤の量は、一緒になって有効であるが、該組合せの成分の薬剤が、個々に、もし単独で投与された場合にその成分の薬剤について有効であると考えられるものを基準として有効な量で存在していても良く、又は存在していなくても良い。
【００８２】
本開示の方法（即ち、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害すること、ＨＩＶ感染を治療若しくは予防すること、ＨＩＶ複製を阻害すること、ＡＩＤＳを治療若しくは予防すること、ＡＩＤＳ発症を遅延させること、又は、ＡＩＤＳの進行を遅延若しくは減速させること）においては、本開示の化合物（これは、塩の形態であってもよい）は、活性薬剤をその薬剤の作用部位に接触させる手段で投与することができる。それらは、個々の治療薬としての医薬品又は治療薬が組合せられている医薬品とともに使用するのに利用可能な従来の手段によって投与することができる。それらは単独で投与することが可能であるが、代表的には、選択した投与経路及び標準的な医薬実務に基づいて選択される製薬用担体と一緒に投与する。本開示の化合物は、例えば、有効量の該化合物並びに従来の無毒性の薬学的に許容される担体、補助剤及びビヒクルを含む医薬組成物の単位投与量の形態で、例えば、経口投与（例えば、錠剤又はカプセル剤によって）、非経口投与（皮下注射、及び、静脈注射、筋肉注射若しくは胸骨内注射、又は、注入技術など）、吸入噴霧剤による投与、又は、直腸投与することが可能である。その化合物は、有効量の該化合物又は該化合物を含む医薬組成物を長期間にわたって、例えば１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月又は１年（これらに限定されるものではない）かけて提供するように作られた埋め込み型薬物送達システムによって投与することも可能である。
【００８３】
経口投与に適した固体製剤（例えば、粉剤、丸薬、カプセル剤及び錠剤）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、デンプン類、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤などの固体賦形剤を用いることができる。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤）は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、通常の媒体、例えば、水、グリコール類、オイル類及びアルコール類の何れかを用いることができる。非経口組成物は、当技術分野で既知の技術に従って調製することが可能であり、代表的には、担体として滅菌水を使用し、任意に、他の成分、例えば、溶解補助剤などを使用してもよい。注射用液は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その場合に、担体は、生理食塩水溶液、グルコース溶液又は生理食塩水とグルコースの混合物を含む溶液を含む。移植可能な組成物は、当技術分野で既知の方法に従って調製することが可能であり、その際、担体は、適切な賦形剤としてポリマーと一緒に活性化学成分を含み、又は、薬物を送達するための移植可能な装置を使用する。本開示で使用される医薬組成物の調製において使用するのに適している方法に関するさらなる記載及びそのような組成物で使用するのに適した成分に関するさらなる記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０１２，  ＩＳＢＮ  ９７８  ０  ８５７１１−０６２−６  ａｎｄ  ｐｒｉｏｒ  ｅｄｉｔｉｏｎｓにある。
【００８４】
薬物の過飽和及び／又は急速な溶解を生じる式Ｉによって記載される化合物の製剤を使用して、経口薬剤吸収を促進することができる。薬剤の過飽和及び／又は急速な溶解をもたらすための製剤のアプローチには、ナノ粒子系、非晶質系、固溶体、固体分散体及び脂質系を含むが、これらに限定されるものではない。そのような製剤のアプローチ及びそれらを調製するための技術は、当技術分野においては公知である。例えば、固体分散体は、総説（例えば、Ａ．Ｔ．Ｍ．  Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ８８：  １０，  ｐｐ．１０５８−１０６６  （１９９９））に記載されている賦形剤及び方法を用いて調製することができる。摩擦及び直接的な合成の両方に基づくナノ粒子系も、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ  （Ｆ．  Ｋｅｓｉｓｏｇｌｏｕ，  Ｓ．  Ｐａｎｍａｉ，  Ｙ．  Ｗｕ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ５９：  ７  ｐｐ．６３１−６４４  （２００７））などの総説に記載されている。
【００８５】
式Ｉの化合物は、単一用量又は分割用量で、１日当たり、又は、適切な場合には連続しない日にそれより長い時間間隔で、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重１ｋｇ当たり０．００１〜１０００ｍｇの用量範囲で投与することができる。用量範囲の１例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、１日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇである。用量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、経口又は別の投与経路による投与で、１日当たり、又は、適切な場合には別の時間間隔で、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇである。用量範囲の別の例は、単一用量又は分割用量で、１日当たり５０ｍｇ〜１ｇである。
【００８６】
１日１回投与若しくは週１回投与、又は非連続日でのそれより長い時間間隔でのより頻度の低い投与レジメ（下記で議論）は、任意の好適な投与経路、例えば経口若しくは非経口によることができる。１日１回投与又は週１回投与は、好ましくは経口投与による。１日１回又は週１回投与レジメの場合、各薬剤投与日（カレンダー日又は２４時間の期間）（「投与日」）に、所望の投与量を、投与日に１回、又はその投与日中の２以上のずれた時間に（例えば、投与日中で、最初の投与から約１２時間後に第２の投与を行う）（「投与時点」）投与することができる。投与日の１以上の投与時点のそれぞれにおける所望の投与量は、適宜に、錠剤のような１経口用量単位によって、又は複数の経口用量単位によって投与することができる。好ましくは、その投与は、単一経口用量単位、例えば錠剤により、投与日当たり１回行う。
【００８７】
連続しない日でのより長い時間をかけての週１回以下の頻度での投与レジメの場合、非経口投与経路を用いることができる。連続しない日でのより長い時間をかけての投与レジメの例には、週１回の投与（正確な投与日に関しては自由裁量で、第７日ごとに）、２週に１回の投与（正確な投与日に関しては自由裁量で、隔週に１回）、月１回の投与（例えば、３０日毎に１回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、各月の同じカレンダー日）、２ヶ月に１回の投与（例えば、６０日に１回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、隔月の同じカレンダー日）、３ヶ月に１回の投与（例えば、９０日に１回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、３ヶ月毎の同じカレンダー日）、６ヶ月に１回の投与（例えば、１８０日に１回、又は、正確な投与日に関しては自由裁量で、６ヶ月毎の同じカレンダー日）、又は、年１回の投与（例えば、年１回の正確な投与日に関しては自由裁量で、１２ヶ月に１回）を含むが、これらに限定されるものではない。「自由裁量」は、本明細書に記載の投与レジメが、患者が間隔を常に厳密に守るとは限らない場合を含めて、投与日間の時間間隔を患者がほぼ守る投与レジメ、例えば、１又はそれ以上の週にわたり前の投与日から第７日の前日又は第７日後の日に患者が医薬品を服用することが可能な週１回投与レジメをも包含することを意味することが意図される。自由裁量時間は、投与レジメ間隔が大きくなると増える可能性がある。
【００８８】
経口（例えば、錠剤又はカプセル剤）又は別の投与経路については、その投与単位は、治療を受ける患者に対する投与量を症状に応じて調節するために、有効成分１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、有効成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００ミリグラム（これらに限定されるものではない）を含むことができる。さらに、当該化合物は、即時放出又は調節放出（例えば、持続放出又は徐放）用の経口製剤に製剤することができる。
【００８９】
本開示の被験化合物の有利な薬物動態プロファイルは、該化合物をより頻度の少ない投与に適したものとすることもできる。従って、本開示の化合物は、週１回経口で、又は、上記で記載のより長い時間間隔で非経口で投与することができる。非経口投与の場合、該組成物は、例えば、注射によって静脈に（ＩＶ）若しくは筋肉に（ＩＭ）、又は、別の注入技術を用いて投与することができる。そのような注射又は注入の１以上は、適切な量の活性薬剤を送達するのに必要な各投与時間間隔で投与することができる。当該化合物は、移植可能な装置を用いて皮下に投与することも可能である。より長い持続時間投与間隔（例えば、月１回、３ヶ月に１回、６ヶ月に１回、年１回、又は、それより長い間隔）を利用する移植可能な装置を含む非経口投与の場合、その投与量は、各用量の投与間の時間間隔中に有効な治療を提供するのに必要とされるように高く調節することができる。
【００９０】
任意の特定の患者に対する特定の用量レベル及び投与回数は変えることができ、そして、それは、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与形態及び投与時間、排泄速度、併用薬剤、特定の状態の重度並びに治療を受ける宿主などの各種要因によって決まる。場合によっては、該化合物の効力又は個々の応答に応じて、所与の用量から上方又は下方に逸脱することが必要なことがあり得る。投与の量及び回数は、上記要素を考慮して、担当医の判断によって調節される。
【００９１】
上記で記載したように、本開示は、式Ｉの化合物を１以上の抗ＨＩＶ薬とともに使用することにも関する。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶの阻害、ＨＩＶ感染の治療若しくは予防、及び／又は、ＡＩＤＳの治療、予防又はその発症若しくは進行の遅延において、直接的に又は間接的に有効である薬剤である。抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ及び／又はそれらから生じるか若しくはそれらに関連する疾患若しくは症状を治療すること、予防すること又はそれらの発症若しくは進行を遅延させることに有効であるということは理解される。例えば、本開示の化合物は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳを治療するのに有用な、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬又はワクチンから選択される有効量の１以上の抗ＨＩＶ薬と組み合わせて、ＨＩＶへの曝露前及び／又は曝露後の期間を問わず、効果的に投与することができる。本開示の化合物と組み合わせて使用するのに適しているＨＩＶ抗ウイルス薬としては、例えば、以下のように表Ａに挙げられているものを含む。
【００９２】
表Ａ：ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳ治療のための抗ウイルス剤
【表１】
0006938637.tif 000015
0006938637.tif 000016
【００９３】
本開示の化合物と抗ＨＩＶ薬の組み合わせの範囲は、表Ａの中に挙げられているＨＩＶ抗ウイルス薬に限定されず、基本的に、ＡＩＤＳの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との全ての組み合わせを包含することは理解される。上記ＨＩＶ抗ウイルス薬及び他の薬剤は、代表的には、これらの組合せにおいて、当技術分野で報告されているそれらの従来の用量範囲及び投与レジメで、例えば、現在のＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ′  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，  ７０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１６），  Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪ：  ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ、又はそれらの以前の版に記載されている用量で使用される。これらの組合せにおける本開示の化合物についての用量範囲は、上記で記載したものと同じである。
【００９４】
本開示の化合物は、さらにまた、抗ウイルス性化合物に関するスクリーニングアッセイの調製及び実施においても有用である。例えば、本開示の化合物は、より強力な抗ウイルス性化合物に関する優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するのに有用であり得る。さらに、本開示の化合物は、例えば競合的阻害によって、ＨＩＶ逆転写酵素に対する他の抗ウイルス薬の結合部位を確認又は決定する上でも有用であり得る。
【００９５】
本明細書で使用される略称および頭字語には、下記のものを含む。
【表２】
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【００９６】
本開示の化合物のいくつかの製造方法を、下記の図式及び実施例に記載する。原料及び中間体は、一般的なカタログソースから商業的に購入したか、既知の手順を用いて又は他の形で説明した方法に従って製造した。式Ｉの化合物を得るためのいくつかの多用される経路を、下記の図式で説明する。場合により、図式における反応段階の実施順序を変えることで、反応を行いやすくしたり望ましくない反応生成物を回避しても良い。
【００９７】
図式１
【化１４】
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【００９８】
式Ｓ−１の中間体化合物は、２，２′−ジピリジルジスルフィド（アルドリチオール）、トリフェニルホスフィン及び塩基を用いる１段階ワンポット縮合反応で、多様に置換されたフェノール（例えば、メタ−ＣＮ又はパラ−Ｃｌ）により、（Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（本明細書においてＴＦＶと称される）から製造され、ｐ−クロロフェノール及びｍ−シアノフェノールが好ましい。市販されていないアミノエステルは、塩化チオニルを用いる相当するアミノ酸とアルコールの間の縮合によって容易に製造できる。
【００９９】
図式２
【化１５】
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【０１００】
次に、ＤＢＵ塩基存在下で、引き続くＳ−１と相当するヒドロキシエステル又はメルカプトエステルとの反応によって、本開示の式Ｓ−２の生成物を得る。本開示の式Ｓ−２の生成物は、２段階手順で得ることもできる。最初に、式Ｓ−３の中間体化合物を、ＤＢＵ及びＨ２Ｏの存在下に式Ｓ−１の中間体化合物から製造する。次に、ＳＯＣｌ２の存在下に、引き続きＳ−３を相当するヒドロキシエステル又はメルカプトエステルと反応させることで、本開示の式Ｓ−２の生成物を得る。
【０１０１】
水分又は空気に感受性の反応は、無水溶媒及び無水試薬を用いて、窒素又はアルゴン雰囲気下に実施した。反応の進行は、分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（これは、通常、Ｅ．  ＭｅｒｃｋプレコートＴＬＣプレート、シリカゲル６０Ｆ−２５４、層厚さ０．２５ｍｍを用いて実施した。）又は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）のいずれかによって確認した。
【０１０２】
代表的には、使用した分析的ＬＣ−ＭＳシステムは、オートサンプラーが付いているＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣを用いる陽イオン検出モードのエレクトロスプレーイオン化でのＷａｔｅｒｓ  ＺＱＴＭプラットホームからなった。カラムは、一般に、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８、３．０×５０ｍｍ、５μｍ、又はＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．０×５０ｍｍ、１．７μｍであった。流量は１ｍＬ／分であり、注入体積は１０μＬであった。ＵＶ検出は、２１０〜４００ｎｍの範囲内であった。移動相は、溶媒Ａ（水＋０．０５％ＴＦＡ）及び溶媒Ｂ（ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ）からなり、勾配は次の通りとした：１００％溶媒Ａ  ０．７分；３．７５分かけて、１００％溶媒Ｂに変える；１．１分、維持；次いで、０．２分かけて１００％溶媒Ａに戻す。
【０１０３】
分取ＨＰＬＣ精製は、通常、質量分析システム又は非質量誘導システム（ｎｏｎ−ｍａｓｓ  ｇｕｉｄｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）のいずれかを用いて実施した。通常、それらは、ＬＣ−ＭＳ  Ｓｙｓｔｅｍ［Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱＴＭ  ｓｉｎｇｌｅ  ｑｕａｄ  ＭＳ  ｓｙｓｔｅｍ（エレクトロスプレーイオン化）、Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｐｕｍｐ、Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｉｎｊｅｃｔｏ／Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；ＭＳ条件：１５０−７５０ａｍｕ、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ｂｙ  ＭＳ、及びＷａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ（登録商標）  Ｃ−１８  ５ミクロン、３０ｍｍ（内径）×１００ｍｍカラムからなる］で構成されているＷａｔｅｒｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで実施した。移動相は、０．１％ＴＦＡ含有水中のアセトニトリル（１０−１００％）の混合物からなった。流量は５０ｍＬ／分で維持し、注入体積は１８００μＬであり、ＵＶ検出範囲は２１０−４００ｎｍであった。使用した別の分取ＨＰＬＣシステムは、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ［Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ／Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ−１５５  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３３  ａｎｄ  ３３４  Ｐｕｍｐｓ、及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ−１８  ５ミクロン、５０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍカラム、又は、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標名）Ｃ−１８  ５ミクロン  ＯＢＤＴＭ、３０ｍｍ（内径）×２５０ｍｍカラムからなる］であった。移動相は、５ｍｍｏｌ（ＮＨ４）ＨＣＯ３含有水中のアセトニトリル（０−７５％）の混合物からなった。流量は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標名）カラムの場合には、５０ｍＬ／分で維持し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラムの場合には、９０ｍＬ／分で維持した。注入体積は、１０００−８０００μＬの範囲内であり、ＵＶ検出範囲は、２１０−４００ｎｍであった。移動相の勾配は、個々の化合物に対して最適化した。マイクロ波照射を用いて実施する反応は、通常、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製）又はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を用いて実施した。溶液の濃縮は、減圧下、ロータリーエバポレーターで行った。フラッシュクロマトグラフィーは、通常、記載サイズのプレパックカートリッジ内のシリカゲル（３２−６３μＭ、孔径６０Å）において、以下のもののいずれかを用いて実施した：Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）  Ｆｌａｓｈ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ａｐｐａｒａｔｕｓ（Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐ．）、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｒｆ  ａｐｐａｒａｔｕｓ、又は、ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、別段の断りがない限り、ＣＤＣｌ３溶液中、５００ＭＨｚスペクトル装置で得た。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告されている。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）をＣＤ３Ｃｌ溶液における内部基準として使用し、残存ＣＨ３ＯＨピーク又はＴＭＳをＣＤ３ＯＤ溶液に���ける内部基準として使用した。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告している。キラル分析クロマトグラフィーは、最も一般的には、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳカラム（２５０×４．６ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＡカラム（２５０×４．６ｍｍ）又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（２５０×４．６ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）のうちの一つで、記載の割合（％）のヘキサン中のエタノール（％Ｅｔ／Ｈｅｘ）又はヘプタン中のイソプロパノール（％ＩＰＡ／Ｈｅｐ）のいずれかを定組成溶媒系として用いて実施した。キラル分取クロマトグラフィーは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＩＡカラム（２０×２５０ｍｍ）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪカラム（２０×２５０ｍｍ）（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，  Ｌｔｄ．）のうちの一つで、キラル分析クロマトグラフィーで確認されている所望の定組成溶媒系で、又は、超臨界流体（ＳＦＣ）条件によって実施した。
【０１０４】
化合物におけるキラル中心は、「Ｓ」又は「Ｒ」立体配置で存在するか、両方の混合物として存在し得ることは理解される。ある分子内で、キラル中心から直線として描かれた各結合は、（Ｒ）立体異性体及び（Ｓ）立体異性体の両方並びにそれらの混合物を含む。実施例１〜１４の化合物を含む本明細書の開示の化合物は、リンキラル中心を含む。実施例１〜１４のそれぞれにおける異性体混合物は分離され、その実施例で行った分離の結果として観察された溶出順序に基づいて、異性体＃Ａ、例えば、異性体１Ａ（先に溶出する異性体）及び異性体＃Ｂ、例えば、異性体１Ｂ（後で溶出する異性体）が得られた。本明細書で採用した条件と異なる条件下で行った場合、分離される異性体の溶出時間及び／又は溶出順序は異なってくる可能性がある。実施例１〜１４での「Ａ」及び「Ｂ」分離立体異性体のそれぞれにおけるリンキラル中心の絶対立体化学（Ｒ又はＳ）は決定しておらず、「Ａ」及び「Ｂ］は溶出順序を指すに過ぎない。実施例７における「Ａ」及び「Ｂ］分離異性体のそれぞれについては、リンキラル中心の絶対立体化学（Ｒ又はＳ）を決定した。実施例化合物の関連する化学構造の描画で星印（＊）を用いて、リンキラル中心を示すことができる。
【０１０５】
中間体Ａ
【化１６】
0006938637.tif 000020
【０１０６】
イソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩：２−アミノ−２−メチルプロパン酸（２０ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（２００ｍＬ）中溶液に、−５０℃で塩化チオニル（９８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮して残留物を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．９８（７重線、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１０７】
中間体Ｂ
【化１７】
0006938637.tif 000021
【０１０８】
プロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩：２−アミノ−２−メチルプロパン酸（５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のプロパン−１−オール（１５０ｍＬ）中溶液に０℃で、塩化チオニル（１１．５４ｇ、９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で終夜加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８、６１（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０９】
中間体Ｃ
【化１８】
0006938637.tif 000022
【０１１０】
ペンチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩：２−アミノ−２−メチルプロパン酸（６ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のペンタン−１−オール（１００ｍＬ）中溶液に、室温で塩化チオニル（１７．３１ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を９５℃で終夜加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮して残留物を得て、それをジエチルエーテルで磨砕して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８，６８（ｂｒｓ、３Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１１】
中間体Ｄ
方法１：
【化１９】
0006938637.tif 000023
【０１１２】
イソプロピル３−ヒドロキシプロパノエート：段階１：３−（ベンジルオキシ）プロパン酸（１０．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（８４ｍＬ）中溶液に、室温で塩化チオニル（４．４６ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。段階２：イソプロピル３−（ベンジルオキシ）プロパノエート（１１．９９ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（１３０ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１．８ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。真空／窒素を３回行った後、反応混合物を水素下に室温で終夜攪拌した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）（珪藻土）層で濾過し、濾液を減圧下に部分濃縮し、次に、水酸化パラジウム／炭素（１．８ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素下に室温で４日間攪拌した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８９（７重線、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．１９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝６．１９Ｈｚ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１１３】
方法２：
【化２０】
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【０１１４】
３−ヒドロキシプロパン酸（１５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で２−ブロモプロパン（２７ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８ｇ、４１６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物を濾過し、濾液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０％から２０％）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０７−４．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１１５】
中間体Ｅ
【化２１】
0006938637.tif 000025
【０１１６】
イソプロピル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート：段階１：２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパン酸（１０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下に０℃で、２−ブロモプロパン（３．１３ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。粗残留物を水及び酢酸エチルに溶かした。水層を酢酸エチルで３回洗浄し、合わせた有機層を脱水し、減圧下に濃縮して、予想の化合物を得た。段階２：イソプロピル２，２−ジメチル−３−（トリチルオキシ）プロパノエート（１１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸の４Ｍジオキサン中溶液（１３．６６ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ４．８５（７重線、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、６Ｈ）、１．０４（ｓ、６Ｈ）。
【０１１７】
中間体Ｆ
【化２２】
0006938637.tif 000026
【０１１８】
イソプロピル１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート：１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１−カルボン酸から出発して、中間体Ｅの合成について記載の方法の段階１に従って中間体Ｆを合成して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．８５（７重線、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、６Ｈ）、０．９９−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．８５−０．８３（ｍ、２Ｈ）。
【０１１９】
中間体Ｇ
【化２３】
0006938637.tif 000027
【０１２０】
エチル１−（２−ヒドロキシエチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート：段階１：１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボン酸（５ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１３ｍＬ、２２．７０ｍｍｏｌ）中懸濁液に、硫酸（４．８４ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、予想の中間体を得た。段階２：エチル１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（５．５４ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム／炭素（１．５６７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で水素圧下に２時間にわたり攪拌した。得られた反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた溶液を減圧下に室温で濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２（ｔ、Ｊ＝６．１２Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８−０．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０１２１】
中間体Ｈ
【化２４】
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【０１２２】
イソプロピル（Ｓ）−３−ヒドロキシブタノエート：（Ｓ）−３−ヒドロキシブタン酸（０．５６５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（５．５２ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（０．７９ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃で終夜攪拌し、次に、減圧下に濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０６（７重線、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１６．４０Ｈｚ、３．４４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｄｄ、Ｊ＝１６．４０Ｈｚ、８．６８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．３３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２３】
中間体Ｉ
【化２５】
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【０１２４】
イソプロピル５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート：段階１：５−フルオロ−２−メチル安息香酸（２０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、室温でＮ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（４５ｇ、３６８ｍｍｏｌ）及びプロパン−２−オール（２３ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：２％から５％）によって精製して、予想の中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．２０（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。段階２：イソプロピル５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１３．６ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）及びアゾジイソブチロニトリル（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間還流した。冷却して室温とした後、得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：２％から３％）によって精製して、予想の中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８−８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、５．３１−５．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。段階３：イソプロピル２−（ジブロモメチル）−５−フルオロベンゾエート（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中溶液を、室温で硝酸銀（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。得られた反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過を行った。濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１％から５％）によって精製して、予想の中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．２８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。段階４：イソプロピル５−フルオロ−２−ホルミルベンゾエート（１．１０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で１ＭボランのＴＨＦ中溶液（７．８６ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１％から１０％）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２６��７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１２５】
中間体Ｊ
【化２６】
0006938637.tif 000030
【０１２６】
イソプロピル３−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾエート：段階１：２−（３−ブロモフェニル）エタノール（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、室温で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２．５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（０．３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次に、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：２％から４％）によって精製して、予想の中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．４３（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．４６（ｍ、６Ｈ）。段階２：２−（３−ブロモフェネトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．３０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、室温でテトラメチルエチレンジアミン（１．０６ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を冷却して−７８℃として、次にｎ−ブチルリチウム（２．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン中溶液）を加えた。−７８℃でさらに２時間攪拌後、イソプロピルカルボノクロリデート（０．５６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。自然に昇温させて室温とし、室温でさらに３時間攪拌した後、得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１％から５％）によって精製して、予想の中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９３−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、２Ｈ）、５．３０−５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。段階３：イソプロピル３−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）ベンゾエート（０．８０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮した。粗残留物を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：５％から５０％）で溶離を行うシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９６−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ、２Ｈ）、５．３３−５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１２７】
中間体Ｋ
【化２７】
0006938637.tif 000031
【０１２８】
イソプロピル３−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート：段階１：３−（ブロモメチル）安息香酸（３．０１ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（４２．１０ｇ）中溶液に、濃硫酸（１．３６ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。得られた反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１％から２％）によって精製して、予想の中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５−７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。段階２：イソプロピル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（０．９８ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下に１１０℃で１６時間攪拌した。完了後、得られた反応混合物を冷却して室温とし、水（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで２回）、有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、次に０℃で１ＭボランのＴＨＦ中溶液（３．８９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、水（１ｍＬ）で反応停止し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：５％から１０％）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、５．３０−５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１２９】
中間体Ｌ
【化２８】
0006938637.tif 000032
【０１３０】
イソプロピル（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチルブタノエート：段階１：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メチルブタン酸（１２ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２２ｍＬ）中溶液に、プロパン−２−オール（２２．０６ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１３．２６ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．７０４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した。得られた混合物を水、１０％クエン酸溶液及びブラインで洗浄した。有機層を脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、それ以上精製せずに次の段階で直接用いた。段階２：イソプロピル（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−メチルブタノエート（１２．２６ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のプロパン−２−オール（２４０ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム／炭素（５．１６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を真空及び窒素で３回流し、次に、水素下に２２時間攪拌した。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）層で濾過し、濾液を減圧下に（Ｔ＜４０℃）濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０１（７重線、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．２８Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１３１】
中間体Ｍ
【化２９】
0006938637.tif 000033
【０１３２】
イソプロピル３−メルカプトプロパノエート：中間体Ｍは市販されており、ＴＣＩから購入した。
【０１３３】
中間体Ｎ
【化３０】
0006938637.tif 000034
【０１３４】
プロピル２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−シアノフェノキシ）ホスホリル）−アミノ）−２−メチルプロパノエート：プロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾニトリル（１２ｇ、９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（（（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）ホスホン酸（ＴＦＶと称される、２４ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６７ｇ、６６１ｍｍｏｌ）のピリジン（７００ｍＬ）中混合物に、室温でトリフェニルホスフィン（８７ｇ、３３０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（７３ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に６０℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２％から１０％）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．５５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．３８（ｍ、６Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、３Ｈ）、０．９６−０．８９（ｍ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：２５．４１、２５．３０；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５１６．２。
【０１３５】
中間体Ｏ
【化３１】
0006938637.tif 000035
【０１３６】
イソプロピル２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−シアノフェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート：イソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾニトリル（１０ｇ、８７ｍｍｏｌ）、ＴＦＶ（２４ｇ、８３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６７ｇ、６６１ｍｍｏｌ）のピリジン（１リットル）中混合物に、室温でトリフェニルホスフィン（８７ｇ、３３０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（７３ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に６０℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２％から１０％）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１５−７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．１１−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．８１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．２８（ｍ、１５Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２２．８２、２２．７６；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５１６．０。
【０１３７】
中間体Ｐ
【化３２】
0006938637.tif 000036
【０１３８】
ペンチル２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−シアノフェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート：ペンチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１．９２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾニトリル（１．０９ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、ＴＦＶ（２．５ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．５０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）中混合物を６０℃で攪拌及び加熱し、それにトリフェニルホスフィン（１５．９８ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）及び１，２−ジ（ピリジン−２−イル）ジスルファン（１３．４２ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下に６０℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、得られた混合物を減圧下に濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層をブラインで２回洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０％から１０％）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５４４．７。
【０１３９】
中間体Ｑ
【化３３】
0006938637.tif 000037
【０１４０】
Ｐ−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホンアミド酸：イソプロピル２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−シアノフェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（２．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．８６ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（１．７４７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．０９６ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。粗残留物を水に溶かし、ＤＣＭで多数回抽出した。水層を凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝４１５．７。
【０１４１】
中間体Ｒ
【化３４】
0006938637.tif 000038
【０１４２】
Ｓ−プロピル２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−シアノフェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパンチオエート：
段階１：Ｓ−プロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンチオエート：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（２．６７ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、−１０℃でＣＤＩ（２．１３ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に、０℃で５分でプロパン−１−チオール（１．０１ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌後、得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：９／１）によって精製して、予想の中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０２−４．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、６Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝２６２．２。
【０１４３】
段階２：Ｓ−プロピル２−アミノ−２−メチルプロパンチオエート塩酸塩：Ｓ−プロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパンチオエート（１．８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、室温で１時間にわたり４Ｍ  ＨＣｌ（気体）／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）で処理した。揮発分を減圧下に留去して、予想の中間体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、６Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝１６２．１。
【０１４４】
段階３：Ｓ−プロピル２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−シアノフェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパンチオエート：ＴＦＶ（１．４５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、Ｓ−プロピル２−アミノ−２−メチルプロパンチオエート塩酸塩（１．０１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシベンゾニトリル（０．９１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０９ｇ、４０．５１ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）中混合物に、室温でトリフェニルホスフィン（５．３１ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）及びアルドリチオール（４．４６ｇ、２０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に６０℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２％から１０％）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．０９（ｍ、４Ｈ）、５．８９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４８−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７５（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．５１（ｍ、９Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．９２（ｍ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：２２．５１、２２．３２；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５３２．２。
【０１４５】
実施例１
【化３５】
0006938637.tif 000039
【０１４６】
段階１：プロピル２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
中間体Ｎ（１７．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、中間体Ｄ（６．７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５．２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５％から１０％）によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
【０１４７】
段階２：プロピル２−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート及びプロピル２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート：
二つのジアステレオマーを、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＡＤ、２０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：１０分で２０％Ｂ、流量：４０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍでの分取キラルＳＦＣによって分離して、異性体１Ａ（先に溶出、Ｒｔ＝３．６３分）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、４．９９−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ、９Ｈ）、０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２６．２４；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５２９．１；及び異性体１Ｂ（後で溶出、Ｒｔ＝４．２６分）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９６−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３−４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ、９Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２６．２３；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５２９．０を得た。
【０１４８】
実施例２
【化３６】
0006938637.tif 000040
【０１４９】
段階１：イソプロピル２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
中間体Ｏ（１８．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、中間体Ｄ（６．９ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５．３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２％から１０％）によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
【０１５０】
段階２：イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート及びイソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（３−イソプロポキシ−３−オキソプロポキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート：
二つのジアステレオマーを、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＣ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．２％ＤＥＡ）；流量：１８０ｍＬ／分；勾配：８分で５０％Ｂ、検出器：ＵＶ２５４ｎｍを用いる分取キラルＳＦＣによって分離して、異性体２Ａ（先に溶出、Ｒｔ＝４．７５分）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９９−４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ、３Ｈ）、３．９７−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３−１．１６（ｍ、１５Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２６．１４；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５２９．０；及び異性体２Ｂ（後で溶出、Ｒｔ＝６．５３分）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９８−４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．０９（ｍ、３Ｈ）、３．９３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ、１５Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ２６．１３；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５２９．１を得た。
【０１５１】
実施例３
【化３７】
0006938637.tif 000041
【０１５２】
段階１：イソプロピル１−（（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
中間体Ｏ（１０．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、中間体Ｆ（４．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次に、得られた溶液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２％から１０％））によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
【０１５３】
段階２：イソプロピル１−（（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート及びイソプロピル１−（（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート：
二つのジアステレオマーを、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：７分で３０％Ｂ、流量：１５０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍを用いる分取キラルＳＦＣによって分離して、異性体３Ａ（先に溶出、Ｒｔ＝４．２７分）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９１−４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．２９−４．０６（ｍ、３Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．５６（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ、１２Ｈ）、１．１４−１．０７（ｍ、５Ｈ）、１．０５−０．９５（ｍ、２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．０９；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５５．２；及び異性体３Ｂ（後で溶出、Ｒｔ＝４．８８分）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ、３Ｈ）、４．２７−４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）、１．２３−１．１５（ｍ、１２Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．０５（ｍ、３Ｈ）、０．９８−０．９５（ｍ、２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．０８；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５５．１を得た。
【０１５４】
実施例４
【化３８】
0006938637.tif 000042
【０１５５】
段階１：エチル１−（２−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート
中間体Ｏ（２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｇ（１．２２８ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．９ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライド（８．５４ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を密閉バイアル中で行った。反応混合物を室温で９０分間攪拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：０％から１０％）によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
【０１５６】
段階２：エチル１−（２−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート及びエチル１−（２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）エチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート：
二つのジアステレオマーを、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＤ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）；流量：６０ｇ／分；勾配：６分で４０％Ｂ、検出器：ＵＶ２５４ｎｍを用いる分取キラルＳＦＣによって分離して、異性体４Ａ（先に溶出、Ｒｔ＝３．８９分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、２Ｈ）、４．８４（７重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．８９（ｍ、５Ｈ）、３．７０−３．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．１８−１．０７（ｍ、１４Ｈ）、０．８３−０．８２（ｍ、２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．８４；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５５．４；及び異性体４Ｂ（後で溶出、Ｒｔ＝４．３３分）：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、２Ｈ）、４．８５（７重線、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９２（ｍ、５Ｈ）、３．６５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．１８−１．０５（ｍ、１４Ｈ）、−０．７８（ｍ、２Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（２４３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２３．９１；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５５．３を得た。
【０１５７】
実施例５
【化３９】
0006938637.tif 000043
【０１５８】
段階１：イソプロピル（Ｓ）−４−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート
中間体Ｏ（６．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で中間体Ｌ（３．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５％から１０％）によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
【０１５９】
段階２：イソプロピル（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート及びイソプロピル（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（１−イソプロポキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート：
二つのジアステレオマーを、次の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＩＰＡ（＋０．５％（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）、体積比）；勾配：１０分で４０％Ｂ、流量：１５０ｍＬ／分；検出器：２５４ｎｍを用いる分取キラルＳＦＣによって分離して、異性体５Ａ（先に溶出、Ｒｔ＝６．２７分）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８６−４．８０（ｍ、３Ｈ）、４．２２−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８２（ｍ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．１６−１．１３（ｍ、１２Ｈ）、１．０６−１．０３（ｍ、６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．１５；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５７．３；及び異性体５Ｂ（後で溶出、Ｒｔ＝７．９５分）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８７−４．７３（ｍ、３Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．１５−１．１３（ｍ、１２Ｈ）、１．０６−１．０４（ｍ、６Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．１２；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５７．３を得た。
【０１６０】
実施例６
【化４０】
0006938637.tif 000044
【０１６１】
段階１：イソプロピル（Ｓ）−４−（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート
中間体Ｎ（６．３４ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、室温で中間体Ｌ（４．０６ｇ、２５．３０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．８８ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５％から１０％）によって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
【０１６２】
段階２：イソプロピル（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート及び
イソプロピル（Ｓ）−４−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）−２−メチルブタノエート：
二つのジアステレオマーを、次の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＩＰＡ；勾配：１０分で３０％Ｂ、流量：４０ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍを用いる分取キラルＳＦＣによって分離して、異性体６Ａ（先に溶出、Ｒｔ＝５．５７分）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９０−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．１４−１．１２（ｍ、６Ｈ）、１．０９−１．０７（ｍ、６Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．１５；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５７．３；及び異性体６Ｂ（後で溶出、Ｒｔ＝６．７２分）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９０−４．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８７−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ、６Ｈ）、１．０９−１．０７（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．１７；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝５５７．３を得た。
【０１６３】
実施例７
【化４１】
0006938637.tif 000045
【０１６４】
段階１：
イソプロピル２−（（（（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−フルオロベンゾエート
中間体Ｎ（３３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、室温で中間体Ｉ（４０７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（９７．４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次に、減圧下に濃縮した。粗残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：２％から１０％）、続いてＲＰ−１８クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＡＣＮによって精製して、二つのジアステレオマーの混合物を得た。
【０１６５】
段階２：イソプロピル２−（（（（Ｒ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−フルオロベンゾエート（７Ａ）；及びイソプロピル２−（（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（（２−メチル−１−オキソ−１−プロポキシプロパン−２−イル）アミノ）ホスホリル）オキシ）メチル）−５−フルオロベンゾエート（７Ｂ）：
二つのジアステレオマーを、次の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：ＩＰＡ；勾配：３１分で５０％Ｂ、流量：１３ｍＬ／分；検出器：ＵＶ２５４ｎｍを用いる分取キラルＨＰＬＣによって分離して、異性体７Ａ（先に溶出、Ｒｔ＝１９．９６分）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１２−５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ、１２Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．８９；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝６０９．３；及び異性体７Ｂ（後で溶出、Ｒｔ＝２５．２９分）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．２９−５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．０７（ｍ、２Ｈ）、４．２７−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ、１２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．８８；ＬＣ／ＭＳ：［（Ｍ＋１）］＋＝６０９．３を得た。
【０１６６】
上記実施例１〜７について記載の方法（すなわち、段階１は、ジアステレオマーの混合物としての化合物の製造を説明しており、段階２はジアステレオマーの分離を説明している。）と同様にして、実施例８〜１４における化合物を製造した。実施例８〜１４において記述されている「中間体」は、各実施例の段階１で用いた二つの中間体のそれぞれを表す中間体例の文字を指す。異性体は、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ又は分取キラルＳＦＣのいずれかによって分離した。記載されている「異性体分離／精製条件」は、各ジアステレオマーを得るのに用いた分離条件を提供する。
【表３】
0006938637.tif 000046
0006938637.tif 000047
0006938637.tif 000048
0006938637.tif 000049
【０１６７】
実施例１５
複数ラウンドＨＩＶ−１感染アッセイにおける抗ウイルス効力の評価（Ｖｉｋｉｎｇアッセイ）
本明細書中の実施例のテノホビルプロドラッグの抗ウイルス活性について、Ｖｉｋｉｎｇアッセイ（ＶＩｒａｌ  ＫＩＮｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｇｒｅｅｎ  ｃｅｌｌｓ）と称される細胞培地でのＨＩＶの複製速度を測定するアッセイにおいて評価し、以下のように実施した。ＭＴ４−ｇａｇ−ＧＦＰクローンＤ３（以下、ＭＴ４−ＧＦＰと称される）（これは、その発現がＨＩＶ−１発現タンパク質ｔａｔ及びｒｅｖに依存するＧＦＰレポーター遺伝子を有するように改変されたＭＴ−４細胞である）を使用して、ＨＩＶ−１複製をモニタリングした。ＭＴ４−ＧＦＰ細胞のＨＩＶ−１による増殖性感染によって、感染の約２４時間後にＧＦＰ発現が生じる。１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン及び４００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補充したＲＰＭＩ１６４０中、ＭＴ４−ＧＦＰ細胞を３７℃／５％ＣＯ２／相対湿度９０％に維持することで、レポーター遺伝子を維持した。感染のために、Ｇ４１８を欠く同じ培地にＭＴ４−ＧＦＰ細胞を置き、同じインキュベーション条件下で、ＨＩＶ−１（Ｈ９／ＩＩＩＢ株）ウイルスで約０．０１の感染多重度で一晩感染させた。次に、細胞を洗浄し、１０％又は５０％の正常ヒト血清（ＮＨＳ）を補充したＲＰＭＩ１６４０に、１．６×１０５細胞／ｍＬで再懸濁させた（それぞれ、１０％ＮＨＳ又は５０％ＮＨＳ）。ＤＭＳＯに溶かした化合物を、ＥＣＨＯアコースティックディスペンサーを使用して、３８４ウェルポリ−Ｄ−リシンコーティングプレートのウェルに分配（０．２μＬ／ウェル）することによって、化合物プレートを準備した。１０点連続３倍希釈（代表的な最終濃度：８．４μＭ〜０．４２ｎＭ）で、各化合物の試験を行った。対照には、阻害剤なし（ＤＭＳＯのみ）、及び３種類の抗ウイルス剤（それぞれ最終濃度４μΜの、エファビレンツ、インジナビル及び社内のインテグラーゼ鎖転移阻害剤）の組み合わせを含ませた。細胞を化合物プレートに添加し（５０μＬ／ウェル）、感染細胞を３７℃／５％ＣＯ２／相対湿度９０％に維持した。
【０１６８】
２つの時点、即ち感染約４８時間後及び約７２時間後に、Ａｃｕｍｅｎ  ｅＸ３スキャナーを使用して、各ウェルにおける緑色細胞の数をカウントすることによって、感染した細胞を定量した。約２４時間にわたる緑色細胞数の増加から、増殖比Ｒ０（代表的には５〜１５である）が得られ、それは対数期にあることが実験的に示された（データは不図示）。各ウェルについてＲ０の阻害を計算し、非線形４パラメータ曲線適合によって、ＩＣ５０を求めた。アッセイＩＣ５０の結果を表１に示している。
【０１６９】
実施例１６
生体関連培地におけるプロドラッグ安定性アッセイ
以下のアッセイを使用して、模擬消化管条件でのプロドラッグの安定性を評価した。Ｐｈａｒｅｓ  ＳＩＦ  Ｐｏｗｄｅｒを用いた絶食状態の模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）の調製を、Ｐｈａｒｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ＡＧ（Ｂａｓｅｌｌａｎｄ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）のプロトコルに従って実施した。サンプル調製のために、プロドラッグ物質のＤＭＳＯ中原液（１０ｍＭ）１０μＬを、ＦａＳＳＩＦ中の０．５ｍｇ／ｍＬのパンクレアチン溶液（Ｆｉｓｈｅｒ  ＣＡＳ＃８０４９−４７−６）９９０μＬに添加した。各化合物について、二つのサンプルを調製した。サンプルが透明液である場合、それはＨＰＬＣによって直接分析した。サンプルが透明でない場合、サンプルを１００％ＭｅＣＮで希釈し、３７℃に維持し、５時間後に観察した。サンプルが透明である場合、ＨＰＬＣ分析を直接行った。サンプルがまだ透明でない場合、サンプルを１００％ＡＣＮで希釈し、ＨＰＬＣによるアッセイを行った。全てのサンプルを３分間渦攪拌し、観察してから注入を行った。希釈サンプルについて、データ解析を行う際には、面積に希釈係数を掛ける。分析は、オートサンプラー搭載のＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＨＰＬＣを用いて実施した。カラムは、Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７μｍであった。流量は１．８ｍＬ／分であり、注入体積は５μＬ又は１０μＬであった。ＵＶ検出は、２１０〜４００ｎｍの範囲とした。移動相は、溶媒Ａ（水＋１０ｍＭ臭化テトラブチルアンモニウム）及び溶媒Ｂ（アセトニトリル）からなるものとし、勾配は、次の通りとした：０分で９０％溶媒Ａ；６分かけて、９５％溶媒Ｂに変え；１．５分にわたり維持；次いで１．６分かけて９０％溶媒Ａに戻す。５時間の時点でプロドラッグのＨＰＬＣピーク面積を、０時間の時点のプロドラッグのＨＰＬＣ面積によって割って、％公称親比を得て、それを消化管（ＧＩ）安定性に関して表１にまとめている。
【０１７０】
実施例１７
イヌでの薬物動態試験−イン・ビボイヌＰＫ
プロドラッグを、ビーグル犬に、非交差様式で、静脈（ＩＶ）及び経口（Ｐ．Ｏ．）投与した。ＩＶ投与液は、２０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）中で調製し、橈側皮静脈又は伏在静脈を介して投与した。Ｐ．Ｏ．投与液は、１０％ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ８０）中で調製し、強制経口投与した。
【０１７１】
投与液の投与後、最大で４８時間まで連続的に採血を行い、遠心分離によって血漿を分離させた。タンパク質沈澱段階及び適切な内部標準（ラベタロール、イミプラミン、又は、ジクロフェナク）を添加した後、イヌ血漿中のプロドラッグ濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによって求めた。内部標準に対するプロドラッグ及びテノホビルのピーク面積比を測定することによって、定量を実施した。投与液の投与後、最大で２４時間まで、追加の採血を行った。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、遠心に指定の管及び試薬を用いて、遠心分離によって分離した。タンパク質沈澱段階及び適切な内部標準（ラベタロール、イミプラミン、又はジクロフェナク）を添加した後、ＰＢＭＣ中のテノホビル及び／又はそれのリン酸複合体の濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイによって求めた。内部標準に対するテノホビル及び／又はそれのリン酸複合体のピーク面積比を測定することによって、定量を実施した。
【０１７２】
薬物動態パラメータは、非コンパートメント法（Ｗａｔｓｏｎ（登録商標））を用いて得た。最初の時点（０分）から最長で最後の時点までの測定可能な薬物濃度を使用し、線形台形公式又は線形／対数線形台形公式を用いて、血漿濃度−時間曲線下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）を計算した。用量をＡＵＣ０−ｉｎｆで割ることによって、ＩＶ血漿クリアランスを計算した。対数変換データを重み無し線形回帰分析することによって、消失の終末相半減期を求めた。半減期測定の時点は、データの目視検査によって選択した。定常状態での分布の体積（Ｖｄｓｓ）を、血漿クリアランス及び平均滞留時間（最初の時点の曲線下の面積を曲線下面積によって割ることで求める）の積から得た。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び最大濃度となる時点（Ｔｍａｘ）は、血漿濃度−時間データを調べることによって得た。絶対経口バイオアベイラビリティー（％Ｆ）は、プロドラッグの用量調節ＩＶ及びＰ．Ｏ．のＡＵＣ比から求めた。表１は、イン・ビボ  イヌＰＫデータを、示されたプロドラッグの１０ｍｇ／ｋｇＰ．Ｏ．用量投与後、２４時間目でのイヌＰＢＭＣｓ中のＴＦＶ−ＤＰ濃度（μＭ）の形態で示している。
【０１７３】
表１
【表４】
0006938637.tif 000050
【０１７４】
表２中の化合物１５、１６及び１７の立体異性体のデータは、それぞれ化合物１、６及び７の立体異性体について提供のデータとの比較のためのものである。
【０１７５】
表２
【表５】
0006938637.tif 000051