(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６６７】
0006938545.tif 000718
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、式（Ｉ）において：
ｎは、１、２または３であり；
ｍは、４であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜１２アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された３〜１８員のＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換された５〜１４員のＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換された５〜１４員のＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された５〜１４員のＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された３〜１８員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換された５〜１４員のヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、または必要に応じて置換された３〜１８員のヘテロシクリルを形成し、そしてＲ５は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリール、必要に応じて置換された３〜１８員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換された５〜１４員のヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、ハロ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、ハロ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキレン鎖を形成し；そして
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキレン鎖であり；
ただし、Ｒ３が−Ｏ−である場合、Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアジアゾリルではなく、
各アラルキルは、式−Ｒｂ−Ｒｃの基を指し、式中、Ｒｂは、Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、Ｒｃは、１個またはそれより多くのＣ６〜１８アリール基であり；
各シクロアルキルアルキルは、式−ＲｂＲｇの基を指し、式中、Ｒｂは、Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、Ｒｇは、Ｃ３〜１５シクロアルキル基であり；
各ヘテロシクリルアルキルは、式−ＲｂＲｈの基を指し、式中、Ｒｂは、Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、Ｒｈは、３〜１８員のヘテロシクリル基であり；
各ヘテロアリールアルキルは、式−ＲｂＲｉの基を指し、式中、Ｒｂは、Ｃ１〜１２アルキレン鎖であり、Ｒｉは、５〜１４員のヘテロアリール基であり；
各必要に応じて置換されたアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルの各アルキレン鎖基、および各必要に応じて置換されたアルキレン鎖は、以下の基：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２のうちの１つによって置換され得；
各必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキルの各シクロアルキル基および各必要に応じて置換されたシクロアルキルは、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換され得；
各必要に応じて置換されたアラルキルの各アリール基および各必要に応じて置換されたアリールは、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換され得；
各必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキルの各ヘテロシクリル基、各必要に応じて置換されたヘテロシクリル、および各必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリルは、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（式中、ｐは、１から２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（式中、ｔは、０から２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換され得；
各ヘテロアリールアルキルの各ヘテロアリール基、各必要に応じて置換されたヘテロアリール、各必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、各必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリール、各必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリール、および必要に応じて置換されたチアジアゾリルは、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より独立して選択される１個またはそれより多くの置換基によって必要に応じて置換され得；
ここで、
各ｐは、独立して１から２であり；
各ｔは、独立して０から２であり；
各Ｒ２０は、独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１８アリール、アラルキル、３〜１８員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ２１は、独立して、直接結合または直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜１２アルキレン鎖であり；
各Ｒ２２は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ３〜１５シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｃ６〜１８アリール、アラルキル、３〜１８員のヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、５〜１４員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｎ−ヘテロアリールは、少なくとも１個の窒素を含む５から１４員の環系であり；
Ｏ−ヘテロアリールは、５から１４員の環系であり、存在するヘテロ原子が酸素のみであり；そして
Ｓ−ヘテロアリールは、５から１４員の環系であり、存在するヘテロ原子が硫黄のみである、
個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３は−Ｏ−であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉａ）：
【化６６８】
0006938545.tif 000719
を有する、
請求項１に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３】
ｎは、１または２であり；
ｍは、４であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜１２アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された３〜１８員のＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換された５〜１４員のＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換された５〜１４員のＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された５〜１４員のＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキルを形成し、そしてＲ５は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、ハロ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、ハロ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキレン鎖を形成し；そして
各Ｒ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキレン鎖である、
請求項２に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４】
ＸとＹとの両方が直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉａ１）：
【化６６９】
0006938545.tif 000720
を有する、
請求項３に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルであり、
各必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルおよび必要に応じて置換されたチアジアゾリルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミドである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルであり、
該必要に応じて置換されたピリジニルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘは−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹは直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉａ２）：
【化６７０】
0006938545.tif 000721
を有する、
請求項３に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルであり、
各必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルおよび必要に応じて置換されたチアジアゾリルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルであり、
該必要に応じて置換されたピリジニルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｘは−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹは−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉａ３）：
【化６７１】
0006938545.tif 000722
を有する、
請求項３に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルであり、
各必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルおよび必要に応じて置換されたチアジアゾリルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素またはアルキルである、
請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
Ｒ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し；そして
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素またはアルキルである、
請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルまたは必要に応じて置換されたピリミジニルであり、
各必要に応じて置換されたピリジニルおよび必要に応じて置換されたピリミジニルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ１３）−であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉｂ）：
【化６７２】
0006938545.tif 000723
を有する、
請求項１に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２３】
ｎは、１または２であり；
ｍは、４であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜１２アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換された３〜１８員のＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換された５〜１４員のＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換された５〜１４員のＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された５〜１４員のＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキルを形成し、そしてＲ５は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２アルケニル、ハロ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキルであり；
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜１２ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、ハロ、Ｃ１〜１２ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたＣ３〜１５シクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２  は各々独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、Ｃ１〜１２アルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキレン鎖を形成し；そして
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ハロアルキルであり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ１〜１２ハロアルキル、必要に応じて置換されたＣ６〜１８アリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキレン鎖である、
請求項２２に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２４】
ＸとＹとの両方が直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉｂ１）：
【化６７３】
0006938545.tif 000724
を有する、
請求項２３に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルであり、
各必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルおよび必要に応じて置換されたチアジアゾリルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項２５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルであり、
各必要に応じて置換されたピリジニルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｘは−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹは直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉｂ２）：
【化６７４】
0006938545.tif 000725
を有する、
請求項２３に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルであり、
各必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルおよび必要に応じて置換されたチアジアゾリルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアゾリルまたはイソオキサゾリルである、
請求項３１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（３−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（４−プロピルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−フェネチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（（３−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロポキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，６−ジメチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−フェネチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）プロピル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−４−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（４−ブロモベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸）塩；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ１は、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；そして
Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアゾリルであり、
該必要に応じて置換されたチアゾリルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
（Ｓ）−４−（（１−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（キノリン−８−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（オキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（イソキノリン−８−イルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（５−メチルイソチアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ１は、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；そして
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである、
請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（１ｓ，３Ｒ）−３−フェニルシクロブチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（１−フェニルシクロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フェニルシクロブチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−ネオペンチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−４−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルであり、
各必要に応じて置換されたピリジニルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸）塩；
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；および
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項４０に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｘは−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹは−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉｂ３）：
【化６７５】
0006938545.tif 000726
を有する、
請求項２２に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルであり、
各必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルおよび必要に応じて置換されたチアジアゾリルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルであり、
該必要に応じて置換されたピリジニルが、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２、−Ｒ２１Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る、
請求項４６に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
式：
【化６７６】
0006938545.tif 000727
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４９】
式：
【化６７７】
0006938545.tif 000728
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである、化合物。
【請求項５０】
式：
【化６７８】
0006938545.tif 000729
よって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５１】
式：
【化６７９】
0006938545.tif 000730
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである、化合物。
【請求項５２】
式：
【化６８０】
0006938545.tif 000731
によって表される、（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５３】
式：
【化６８１】
0006938545.tif 000732
によって表される、（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである、化合物。
【請求項５４】
式：
【化６８２】
0006938545.tif 000733
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５５】
式：
【化６８３】
0006938545.tif 000734
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである、化合物。
【請求項５６】
式：
【化６８４】
0006938545.tif 000735
によって表される、（Ｓ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５７】
式：
【化６８５】
0006938545.tif 000736
によって表される、（Ｓ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである、化合物。
【請求項５８】
式：
【化６８６】
0006938545.tif 000737
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５９】
式：
【化６８７】
0006938545.tif 000738
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミドである、化合物。
【請求項６０】
式：
【化６８８】
0006938545.tif 000739
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６１】
式：
【化６８９】
0006938545.tif 000740
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドである、化合物。
【請求項６２】
式：
【化６９０】
0006938545.tif 000741
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６３】
式：
【化６９１】
0006938545.tif 000742
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミドである、化合物。
【請求項６４】
式：
【化６９２】
0006938545.tif 000743
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６５】
式：
【化６９３】
0006938545.tif 000744
によって表される、（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドである、化合物。
【請求項６６】
薬学的に受容可能な賦形剤、および請求項１〜６５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、薬学的組成物。
【請求項６７】
哺乳動物において、ＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態を処置するための請求項６６に記載の薬学的組成物であって、該疾患または状態は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害である、薬学的組成物。
【請求項６８】
哺乳動物において、ＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態を処置するための薬物の調製における、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の使用であって、該疾患または状態は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ベンゼンスルホンアミド化合物、この化合物を含む薬学的組成物、ならびに、ナトリウムチャネルで媒介される疾患または状態（例えばてんかんおよび／またはてんかん発作障害など）ならびにナトリウムチャネルの媒介に伴う他の疾患および状態の処置において、この化合物およびこの薬学的組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
電位開口型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、筋肉および神経における細胞の興奮性の重要な決定因子である（Ｈｉｌｌｅ，Ｂ，Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ（２００１），Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．）。特に、４つのアイソフォームＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、およびＮａＶ１．６は、中枢神経系のニューロンにおけるナトリウム電流の大部分を担う。ＮａＶ１．３は主として、胚で発現される。新生児期を過ぎると、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、およびＮａＶ１．６が、脳におけるニューロンシグナル伝達を調節する重要なアイソフォームである（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  （２０１４年），第５４巻，３１７−３３８頁）。
【０００３】
ＮａＶ１．５は、主として心筋細胞（心房、心室、洞房結節、房室結節および心臓のプルキンエ線維が挙げられる）において発現される（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４年），第２７９巻，第４４号，４６２３４−４１頁）。ヒトＮａＶ１．５の変異は、多数の不整脈症候群（例えば、ＱＴ３延長（ＬＱＴ３）、Ｂｒｕｇａｄａ症候群（ＢＳ）、遺伝性心臓伝導欠損、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）および乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）が挙げられる）をもたらす（Ｌｉｕ，Ｈ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３年），第３巻，第３号，１７３−９頁）。ナトリウムチャネル遮断薬治療が、心律動異常を処置する際に広範に使用されている。
【０００４】
てんかんとは、脳における興奮性シグナルと抑制性シグナルとの繊細な釣り合いが平衡から外れると起こる、脳における過度の同期の興奮性によって特徴付けられる状態である。これは、過剰な興奮、または抑制の欠乏のいずれかに起因して起こり得る。ＮａＶチャネルをコードする遺伝子の変異は、両方の型の不均衡に結び付けられている。
【０００５】
ＮａＶ１．１は、抑制性介在ニューロンの主要なＮａＶアイソフォームとして同定されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００６年），第９巻，１１４２−１１４９頁）。これらの介在ニューロンは、興奮性グルタミン作用性ニューロンを含めた他の多くのニューロンにシナプスを形成する。介在ニューロンにおける活動電位は、神経伝達物質ＧＡＢＡの、他のニューロンへの放出を誘導し、これらを過分極させ、従って、興奮を抑える。これは、制御されたシグナル伝達を可能にし、局所シグナルが大きい脳領域にわたって広がる興奮の波に拡大することを防ぐ、負のフィードバックをもたらす。抑制性介在ニューロンにおけるこの重要な役割に起因して、ＮａＶ１．１チャネル機能を損なわせる変異は、これらのニューロンが活性化してＧＡＢＡを放出することの失敗をもたらし得る（Ｏｇｉｗａｒａ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００７年），第２７巻，５９０３−５９１４頁；Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１０年），第２８５巻，９８２３−９８３４頁；Ｃｈｅａｈ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）（２０１３年），第７巻，４６８−４７２頁；およびＤｕｔｔｏｎ，Ｓ．Ｂ．，ら，（２０１３年），第４９巻，２１１−２２０頁）。その結果は、脳の抑制性トーンの損失、およびグルタミン作用性ニューロンの興奮性の封じ込めの失敗である。この抑制性介在ニューロンの失敗は、脳の領域にわたるニューロンの異常な広範囲規模の同期興奮（てんかん）をもたらし得る。
【０００６】
ＮａＶ１．１をコードする遺伝子（ＳＣＮ１Ａ）の変異は、２つの広いクラス、すなわち、熱性痙攣プラスを伴う全身てんかん（ＧＥＦＳ＋）を引き起こすもの、および乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ）（ドラベ症候群または早期乳児てんかん性脳症６（ＥＩＥＥ６）としても公知）を引き起こすものに入る（ＭｃＫｕｓｉｋ，Ｖ．Ｋ．ら，Ａ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，Ｅａｒｌｙ  Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ６，ＥＩＥＥ６（２０１２年），Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ：Ｊｏｈｎ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）。ＳＭＥＩ変異は、異型接合の常染色体優勢変異であり、そしてしばしば、機能をほとんどまたは全く持たないチャネルをもたらす遺伝子欠失または短縮によって引き起こされる。これらの変異は新規に起こるか、または数例において、無症候性のモザイク親において起こることが示されている（Ｔｕｎｃｅｒ，Ｆ．Ｎ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１５年），第１１３巻，５−１０頁）。患者は、表現型は正常に誕生し、そして痙攣の発症（代表的に、月齢６〜年齢１の間）まで、発達のマイルストーンに差し掛かる。この発症の時点は、胚のアイソフォームＮａＶ１．３の発現の正常な減少および同時に起こるＮａＶ１．１の上昇の結果であると考えられる。ＮａＶ１．１チャネルが正常レベルに達しない場合、この表現型が明らかになる（Ｃｈｅａｈ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）（２０１３年），第７巻，４６８−４７２頁）。最初の痙攣はしばしば、熱性のエピソードにより誘発され、そしててんかん重積持続状態として現れ得る。痙攣は、人生の最初の数年間にわたって持続し、そして頻度および重篤度が増大し、そして１日あたり１００を超えるエピソードの頻度に達し得る。痙攣は、熱によって誘発され得るか、または明白な原因なしに自発的に生じ得る。痙攣の発症後、患者は、発達のマイルストーンを逃し始め、そして重大な認知および行動の不足が生じる（Ｄｒａｖｅｔ，Ｃ．およびＯｇｕｎｉ，Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３年），第１１１巻，６２７−６３３頁）。表現型で診断されたドラベ症候群患者のうちの８０〜８５％が、ＳＣＮ１Ａ内に原因となる変異を有すると考えられ、一方、患者のうちの他の１５〜２０％は、他の変異を有するか、または、病因が未知である。ＳＭＥＩ患者では、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）が高率で存在し、患者のうち推定３７％が、ＳＵＤＥＰによって死亡しているが、この破滅的な転帰に係る機構は不確かなままである（Ｍａｓｓｅｙ，Ｃ．Ａ．，ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１４年），第１０巻，２７１−２８２頁）。カルバマゼピンおよびフェニトインのような、電位依存型ナトリウムチャネルを非選択的に標的とする臨床上有用な抗てんかん薬は、ＳＭＥＩ患者に禁忌である。なぜなら、これらの薬は、これらの患者において発作を悪化させ得るからである（Ｗｉｌｍｓｈｕｒｓｔ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１５年），第５６巻，１１８５−１１９７頁）。これは、患者がＮａＶ１．１機能の���らなる低下に耐えられないせいであろうと推定される。
【０００７】
ＧＥＦＳ＋はしばしば、比較的穏やかな痙攣表現型と一致する比較的穏やかなチャネル機能不全を誘導する、ミスセンスＳＣＮ１Ａ変異によって引き起こされる。多数の、数を増している変異が同定されており、そして表現型の重篤度と浸透度との両方が、かなり変化している。多くのＧＥＦＳ＋患者が痙攣表現型から抜け出すが、全員が抜け出すわけではなく、そして小児期てんかんを有するＧＥＦＳ＋患者は、成人として、一般的な集団よりも、てんかんにかなり罹りやすい。ＧＡＢＡ作動性シグナル伝達に関与する他の遺伝子（ナトリウムチャネルの補助的なサブユニットをコードするＳＣＮ１Ｂ、およびＧＡＢＡＡレセプターのサブユニットをコードするＧＡＢＲＧ２など）に欠損を引き起こす変異もまた、ＧＥＦＳ＋を引き起こし得る（Ｈｅｌｂｉｇ，Ｉ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５）第３５巻，２８８−２９２頁）。
【０００８】
ＳＭＥＩ患者およびＧＥＦＳ＋患者において同定された同じ変異を抱くトランスジェニックマウスが開発された。両方の場合において、これらのマウスは、ヒト表現型を良好に複製するが、この表現型の浸透性は、遺伝的背景によって有意に影響を受け得る。数個のマウス株は、この変異に対して比較的良好に耐性を有するが、他の下部においては、同じ変異が、深刻な痙攣表現型を引き起こし得る。これらの差異は、興奮性の表現型を調節する他の遺伝子の発現の異なるレベルに起因すると推定される（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．ら，Ｇｅｎｅｓ，Ｂｒａｉｎ，ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ（２０１４年），第１３巻，１６３−１７２頁；Ｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６５巻，１−１１頁；およびＨａｗｋｉｎｓ，Ｎ．Ａ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１６年），第１１９巻，２０−２３頁）。
【０００９】
脳において、ＮａＶ１．２およびＮａＶ１．６は主として、興奮性グルタミン酸作用性ニューロンにおいて発現される。両チャネルは、活動初期セグメント（ＡＩＳ）（ニューロン細胞体に隣接する、入力を統合するように働き、そしてこの細胞体および遠位の樹状突起への活動電位伝搬を開始させる、ニューロンの領域）において特に濃厚である（Ｒｏｙｅｃｋ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８年），第１００巻，２３６１−２３８０頁；Ｖｅｇａ，Ａ．Ｖ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．（２００８年），第４４２巻，６９−７３頁；およびＨｕ，Ｗ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００９年），第１２巻，９９６−１００２頁）。ＮａＶ１．６は、初期ＡＩＳ（細胞体から遠位）に特に濃厚に局在する傾向があり、ここで、活動電位の開始を誘発するように働くと考えられる。ＮａＶ１．２は、ＡＩＳの、細胞体に最も近いセグメントにより高度に局在する。ＳＣＮ２Ａ（ＮａＶ１．２）とＳＣＮ８Ａ（ＮａＶ１．６）との両方における変異が、てんかんおよび認知遅延に結び付けられている。これらの変異の影響は、チャネル機能に対する影響のレベルと、患者の表現型との両方において、様々である。ＮａＶ１．２とＮａＶ１．６との両方は、末梢ニューロンにおいてもまた発現される。ＮａＶ１．６は、有髄ニューロンのランヴィエ節において特に濃厚であり、ここで、健康な状態および高速ニューロンシグナル伝達を維持するために重要である。
【００１０】
ほんの少数のＮａＶ１．２変異のみを記載したが、これらは主として、中枢神経系の病理、特に、てんかんと結び付けられている（Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｊ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１年），第１０２巻，３０７−３１７頁；Ｚｅｒｅｍ，Ａ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ：ＥＪＰＮ：Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０１４年），第１８巻，５６７−５７１頁；Ｆｕｋａｓａｗａ，Ｔ．ら，Ｂｒａｉｎ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１５年），第３７巻，６３１−６３４頁；Ｈｏｗｅｌｌ，Ｋ．Ｂ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５年），第８５巻，９５８−９６６頁；Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１５年），第１１７巻，１−６頁；Ｓａｍａｎｔａ，Ｄ．ら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ（２０１５年），第１１５巻，７７３−７７６頁；Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｌ．Ｓ．ら，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１６年），第２６巻，６０−６５頁；およびＳｃｈｗａｒｚ，Ｎ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１６年），第２６３巻，３３４−３４３頁）。てんかん変異は、本来は、機能変異の増大であると推定される。すなわち、これらの変異はナトリウム電流の量の増大をもたらし、これによって興奮性を増大させる。合理的な疑いの余地なく、インビボでチャネル機能に対する影響を樹立することは困難であり、そしてこれらの変異のうちの数個は依然として、機能表現型の損失をもたらし得る。
【００１１】
ＳＣＮ８Ａにおける変異も同様に、ＮａＶ１．６チャネルに対する機能影響のある程度の増大および損失を示すことが報告されているが、ＮａＶ１．６に関しては、試験された大部分の変異が、機能表現型の増大と関連付けられている。ＮａＶ１．６における変異は、てんかんおよび自閉症スペクトラム障害と結び付けられている（Ｔｒｕｄｅａｕ，Ｍ．Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００６年），第４３巻，５２７−５３０頁；Ｖｅｅｒａｍａｈ，Ｋ．Ｒ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．（２０１２年），第９０巻，５０２−５１０頁；Ｖａｈｅｒ，Ｕ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｌｄ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３）；ｄｅ  Ｋｏｖｅｌ，Ｃ．Ｇ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１４）；Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６９巻，１１７−１２３頁；Ｏｈｂａ，Ｃ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１４年），第５５巻，９９４−１０００頁；Ｗａｇｎｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１４）；Ｋｏｎｇ，Ｗ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１５年），第５６巻，４３１−４３８頁；およびＬａｒｓｅｎ，Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５年），第８４巻，４８０−４８９頁）。最もよく説明されたＳＣＮ８Ａ変異患者は、早期乳児てんかん性脳症，１３（ＥＩＥＥ１３）として公知である症候群を有する。１００を超えるＥＩＥＥ１３患者が確認されている。患者は代表的に、出生時から生後１８か月の間に、難治性痙攣を生じる。患者は、発達遅延および認知遅延、ならびに慢性筋緊張低下にしばしば関連する運動障害を有する。最も重篤に影響を受けた患者は、歩行のために十分な運動制御を決して得ない。多くは発話しない。さほど重篤ではない表現型は、歩行および話すことを学習するが、運動障害があり、そして認知および社会的マイルストーンを損なう。同定された変異の大部分は、ミスセンス変異であり、この変異の特定の機能的影響は、表現型の変動性に寄与すると推定されるが、遺伝的背景もまたおそらく関与している（Ｌａｒｓｅｎ，Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５年），第８４巻，４８０−４８９頁）。ＳＭＥＩ患者とは対照的に、逸話的エビデンスは、電位開口型ナトリウムチャネルを非選択的に標的化する抗てんかん薬物が、ＥＩＥＥ１３患者の症状を改善し得ることを示唆するが、コントロールのある臨床試験は完了していない（Ｂｏｅｒｍａ，Ｒ．Ｓ．ら，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ＮｅｕｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１６年），第１３巻，１９２−１９７頁）。フェニトインは、ＥＩＥＥ１３患者に対して効力を与えるようであるが、多大な犠牲を払う。効力は、非常に高い用量でのみ達成され、一方で、有意な有害な影響は、患者にそのような差し迫った必要がある場合にのみ許容される。フェニトイン治療に通常関連する有害な影響としては、肝壊死、多毛症、神経質、手の振顫、しびれ感、めまい感、嗜眠状態、振顫、うつ病、錯乱、疲労、便秘、めまい��運動失調、精神状態変化、筋無力症、気分の変化、不穏状態、被刺激性、および興奮が挙げられる。ＮａＶ１．６を選択的に標的化する薬物は、その有害事象の負荷を低下させながら、効力を保持するようである。
【００１２】
マウスのＳＣＮ８Ａにおける機能変異の損失は、運動終板疾患（ｍｅｄ）として公知である表現型をもたらし、そして複数の変異および表現型が、ＳＣＮ８Ａ遺伝子の同定前に、ｍｅｄ遺伝子領域と結び付けられている（Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｄ．Ｌ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（１９９５年），第１０巻，４６１−４６５頁）。ＳＣＮ８Ａｍｅｄ変異を有するマウスは、様々な程度の筋緊張低下を有し、これは、ＮａＶ１．６機能の機能不全の程度と一致する。ＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏを有するマウスは、機能の損失を有するがゼロではない表現型を有する、ＮａＶ１．６チャネルを有する。ＳＣＮ８ＡｍｅｄマウスおよびＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏマウスは、化学的傷害（フルロチル、カイニン酸、およびピクロトキシン）によって誘導される痙攣に対して抵抗性である（Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７年），第１６巻，２８９２−２８９９頁；Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｎ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１１年），第４１巻，６５５−６６０頁；およびＭａｋｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６８巻，１６−２５頁）。奇妙なことに、ＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏマウスがＳＣＮ１Ａｎｕｌｌ変異マウスと交配されて、ＳＣＮ１Ａｎｕｌｌ対立遺伝子とＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏ対立遺伝子との両方についての異型接合であるマウスが産生される場合、この二重変異マウスは、ＳＣＮ１Ａｎｕｌｌ変異のみを有するマウスよりも、かなり改善された痙攣および認知の表現型を有する（Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７年），第１６巻，２８９２−２８９９頁）。このようなマウスは、野生型マウスと類似の自発発作および死亡率を有し、そして化学的傷害後の痙攣の閾値もまた増大している。類似の結果が、ＳＣＮ１Ａのミスセンス変異を有するマウス（ＧＥＦＳ＋のモデル）と、機能変異のＳＣＮ８Ａ損失を有するマウスとを交配させると起こる。ＳＣＮ８Ａｍｅｄ／ｊｏの単一の対立遺伝子を有することは、ＧＥＦＳ＋モデルマウスを痙攣および尚早な死から保護した（Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｎ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１１年），第４１巻，６５５−６６０頁）。ＳＣＮ８Ａノックダウンが痙攣抵抗性を改善する能力は、この遺伝子が動物の発育全体にわたって全く存在しない場合のノックアウトに限定されない。成体マウスにおけるＳＣＮ８Ａのノックダウンは、全体的にかまたはＣＲＥ−ＬＯＸ誘導性ノックアウトアプローチによって海馬において特異的にかのいずれでも、電気的および化学的に誘導された痙攣に対する抵抗性もまた増大させた。Ｍａｋｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６８巻，１６−２５頁）。これらのデータは、減少したＮａＶ１．１電流によって引き起こされる抑制性シグナル伝達の抑制が、少なくとも部分的に、ＮａＶ１．６電流の減少による興奮性シグナル伝達を抑制することによって、相殺され得ることを示唆する。
【００１３】
電位開口型ナトリウムチャネル拮抗作用は、広く処方されている抗てんかん薬物（ＡＥＤ）の最も一般的な機構である（Ｏｃｈｏａ，Ｊ．Ｒ．ら，Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｂｌｏｃｋｅｒｓ．：Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ（２０１６年），Ｖｏｌ．（Ｂｅｎｂａｄｉｓ，Ｓ．編）Ｍｅｄｓｃａｐｅ  Ｎｅｗｓ  ＆  Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）。カルバマゼピン、エスリカルバゼピン、オキシカルバゼピン、ラコサミド、ラモトリジン、フェニトイン、ルフィナミドおよびゾニサミドは全て、ＮａＶチャネルのこの機能を遮断することによって、主として働くと考えられている。この推定される作用機構にもかかわらず、これらの薬物は比較的無差別である。これらは、全てのＮａＶチャネルアイソフォームを見境なく遮断し、従って、ＮａＶ１．１の遮断は、痙攣を促進すると予測される。ＮａＶ１．６、およびおそらくＮａＶ１．２の遮断は、抗痙攣性である。ナトリウムチャネルに加えて、これらの化合物は、他の標的（電位開口型カルシウムチャネルが挙げられる）もまた遮断する。ＮａＶ１．１および他のオフターゲット受容体を使わない選択的ＮａＶアンタゴニストは、現在利用可能なＮａＶ遮断薬と比較して、改善された抗力と治療指数との両方を有すると予測される。
したがって、てんかんおよび他のＮａＶ１．６関連病理状態を効果的に、かつ他のナトリウムチャネル（例えば、ＮａＶ１．１および／またはＮａＶ１．５）の遮断に起因する有害な副作用なしに、処置するという、満たされていない医学的要求が存在する。本発明は、これらの重大な要求を満たす方法を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｈｉｌｌｅ，Ｂ，Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ（２００１），Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．
【非特許文献２】Ｃａｔｔｅｒａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  （２０１４年），第５４巻，３１７−３３８頁
【非特許文献３】Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４年），第２７９巻，第４４号，４６２３４−４１頁
【非特許文献４】Ｌｉｕ，Ｈ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３年），第３巻，第３号，１７３−９頁
【非特許文献５】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００６年），第９巻，１１４２−１１４９頁
【非特許文献６】Ｏｇｉｗａｒａ，Ｉ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００７年），第２７巻，５９０３−５９１４頁
【非特許文献７】Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１０年），第２８５巻，９８２３−９８３４頁
【非特許文献８】Ｃｈｅａｈ，Ｃ．Ｓ．ら，Ｃｈａｎｎｅｌｓ（Ａｕｓｔｉｎ）（２０１３年），第７巻，４６８−４７２頁
【非特許文献９】Ｄｕｔｔｏｎ，Ｓ．Ｂ．，ら，（２０１３年），第４９巻，２１１−２２０頁
【非特許文献１０】ＭｃＫｕｓｉｋ，Ｖ．Ｋ．ら，Ａ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ，Ｅａｒｌｙ  Ｉｎｆａｎｔｉｌｅ  ６，ＥＩＥＥ６（２０１２年），Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ：Ｊｏｈｎ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
【非特許文献１１】Ｔｕｎｃｅｒ，Ｆ．Ｎ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１５年），第１１３巻，５−１０頁
【非特許文献１２】Ｄｒａｖｅｔ，Ｃ．およびＯｇｕｎｉ，Ｈ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１３年），第１１１巻，６２７−６３３頁
【非特許文献１３】Ｍａｓｓｅｙ，Ｃ．Ａ．，ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１４年），第１０巻，２７１−２８２頁
【非特許文献１４】Ｗｉｌｍｓｈｕｒｓｔ，Ｊ．Ｍ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１５年），第５６巻，１１８５−１１９７頁
【非特許文献１５】Ｈｅｌｂｉｇ，Ｉ．，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５）第３５巻，２８８−２９２頁
【非特許文献１６】Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．ら，Ｇｅｎｅｓ，Ｂｒａｉｎ，ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ（２０１４年），第１３巻，１６３−１７２頁
【非特許文献１７】Ｍｉｓｔｒｙ，Ａ．Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６５巻，１−１１頁
【非特許文献１８】Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｎ．Ａ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１６年），第１１９巻，２０−２３頁
【非特許文献１９】Ｒｏｙｅｃｋ，Ｍ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．（２００８年），第１００巻，２３６１−２３８０頁
【非特許文献２０】Ｖｅｇａ，Ａ．Ｖ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．（２００８年），第４４２巻，６９−７３頁
【非特許文献２１】Ｈｕ，Ｗ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００９年），第１２巻，９９６−１００２頁
【非特許文献２２】Ｋｅａｒｎｅｙ，Ｊ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００１年），第１０２巻，３０７−３１７頁
【非特許文献２３】Ｚｅｒｅｍ，Ａ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ：ＥＪＰＮ：Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐａｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２０１４年），第１８巻，５６７−５７１頁
【非特許文献２４】Ｆｕｋａｓａｗａ，Ｔ．ら，Ｂｒａｉｎ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２０１５年），第３７巻，６３１−６３４頁
【非特許文献２５】Ｈｏｗｅｌｌ，Ｋ．Ｂ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５年），第８５巻，９５８−９６６頁
【非特許文献２６】Ｓａｉｔｏｈ，Ｍ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１５年），第１１７巻，１−６頁
【非特許文献２７】Ｓａｍａｎｔａ，Ｄ．ら，Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ（２０１５年），第１１５巻，７７３−７７６頁
【非特許文献２８】Ｃａｒｒｏｌｌ，Ｌ．Ｓ．ら，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１６年），第２６巻，６０−６５頁
【非特許文献２９】Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｎ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１６年），第２６３巻，３３４−３４３頁
【非特許文献３０】Ｔｒｕｄｅａｕ，Ｍ．Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００６年），第４３巻，５２７−５３０頁
【非特許文献３１】Ｖｅｅｒａｍａｈ，Ｋ．Ｒ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．（２０１２年），第９０巻，５０２−５１０頁
【非特許文献３２】Ｅｓｔａｃｉｏｎ，Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６９巻，１１７−１２３頁
【非特許文献３３】Ｏｈｂａ，Ｃ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１４年），第５５巻，９９４−１０００頁
【非特許文献３４】Ｋｏｎｇ，Ｗ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２０１５年），第５６巻，４３１−４３８頁
【非特許文献３５】Ｌａｒｓｅｎ，Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２０１５年），第８４巻，４８０−４８９頁
【非特許文献３６】Ｂｏｅｒｍａ，Ｒ．Ｓ．ら，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ＮｅｕｒｏＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２０１６年），第１３巻，１９２−１９７頁
【非特許文献３７】Ｂｕｒｇｅｓｓ，Ｄ．Ｌ．ら，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（１９９５年），第１０巻，４６１−４６５頁
【非特許文献３８】Ｈａｗｋｉｎｓ，Ｎ．Ａ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１１年），第４１巻，６５５−６６０頁
【非特許文献３９】Ｍａｋｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２０１４年），第６８巻，１６−２５頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要旨
本発明は、ベンゼンスルホンアミド化合物、およびこれらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに電位開口型ナトリウムチャネル活性（特に、ＮａＶ１．６活性）によって媒介される疾患または状態（例えばてんかんおよび／またはてんかん発作障害など）を処置するために本発明の化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
【００１６】
したがって、１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006938545.tif 000002
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、ベンゼンスルホンアミド化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグに関し、式（Ｉ）において：
ｎは、１、２、３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてＲ１０およびＲ１２は、上で定義されたとおりであり；そして
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖であり；
ただし、Ｒ３が−Ｏ−である場合、Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアジアゾリルではない。
【００１７】
本発明の化合物（これらは、上記のような式（Ｉ）の化合物である）は、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、電位開口型ナトリウムチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）に関連する疾患または状態を処置するのに有用である。好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．６阻害剤である。より好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５および／またはＮａＶ１．１を阻害することと比較して、ＮａＶ１．６を阻害する選択性を示す。理論により束縛されることを望まないが、このような選択性は、ＮａＶ１．５および／またはＮａＶ１．１の阻害に関連し得る任意の心臓血管副作用を有利に低下させると考えられる。
【００１８】
別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能な賦形剤、および上記のような式（Ｉ）の化合物を、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、含有する薬学的組成物を提供する。
【００１９】
別の局面において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるてんかんおよび／またはてんかん発作障害の治療のための方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００２０】
別の局面において、本発明は、ＮａＶ１．６の活性化または機能亢進が、疾患、状態または障害に関係している、哺乳動物における疾患、状態、または障害の重症度を治療または軽減する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００２１】
別の局面において、本発明は、哺乳動物におけるてんかんおよび／またはてんかん発作障害を処置または軽減するが、予防はしない方法であって、それを必要とする哺乳動物に、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する工程、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの治療有効量と、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
【００２２】
別の局面において、本発明は、現在または将来の薬物治療の効力を増加させるため、または受け入れられている治療に伴う有害事象を減少させるために、薬学的治療を、本発明の１つもしくは複数の他の化合物、または１つもしくは複数の他の受け入れられている治療と組み合わせて、またはこれらの任意の組み合わせとして提供する。一実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、本明細書中に列挙された適応症に対して確立されている治療法または将来の治療法と組み合わせた薬学的組成物に関する。
【００２３】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における第一の電位開口型ナトリウムチャネルを、第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して選択的に阻害する方法に関し、この方法は、この哺乳動物に、阻害量の、上記のような本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、あるいは阻害量の上記のような本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【００２４】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における電位開口型ナトリウムチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）の活性に関連する疾患または状態（好ましくは、この疾患または状態は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害である）の治療のための薬物の調製における、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用、あるいは、上に記述されている本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な添加剤とを含む薬学的組成物の使用に関する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化６６７】
0006938545.tif 000003
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであって、式（Ｉ）において：
ｎは、１、２、３であり；
ｍは、１、２、３または４であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１３）−であり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクリルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてＲ１０およびＲ１２は、上で定義されたとおりであり；そして
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
各Ｒ１４  は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖であり；
ただし、Ｒ３が−Ｏ−である場合、Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアジアゾリルではない、
個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ３は−Ｏ−であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉａ）：
【化６６８】
0006938545.tif 000004
を有し、式（Ｉａ）において、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、項目１において上で定義されたとおりである、
項目１に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目３）
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５  は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２  は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてＲ１０およびＲ１２は、上で定義されたとおりであり；そして
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である、
項目２に記載の化合物。
（項目４）
ＸとＹとの両方が直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉａ１）：
【化６６９】
0006938545.tif 000005
を有し、式（Ｉａ１）において、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、項目３において上で定義されたとおりである、
項目３に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目５）
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目５に記載の化合物。
（項目７）
４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミドである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、項目４に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘは−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹは直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉａ２）：
【化６７０】
0006938545.tif 000006
を有し、式（Ｉａ２）において、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、項目３において上で定義されたとおりである、
項目３に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目１１）
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−エチル−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−３−ビニルベンゼンスルホンアミド；
ｒａｃ−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、項目１０に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘは−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹは−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉａ３）：
【化６７１】
0006938545.tif 000007
を有し、式（Ｉａ３）において、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、項目３において上で定義されたとおりである、
項目３に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目１７）
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素またはアルキルである、
項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
５−クロロ−２−フルオロ−４−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（３−メチル−１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（３−メチル−１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３，５−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２，３−ジフルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−フェネチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド．
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
Ｒ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し；そして
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素またはアルキルである、
項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（３−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
３−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、項目１６に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルまたは必要に応じて置換されたピリミジニルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ３は−Ｎ（Ｒ１３）−であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉｂ）：
【化６７２】
0006938545.tif 000008
を有し、式（Ｉｂ）において、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３はそれぞれ、項目１において上で定義されたとおりである、
項目１に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目２７）
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２  は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてＲ１０およびＲ１２は、上で定義されたとおりであり；そして
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である、
項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
ＸとＹとの両方が直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉｂ１）：
【化６７３】
0006938545.tif 000009
を有し、式（Ｉｂ１）において、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３はそれぞれ、項目２７において上で定義されたとおりである、
項目２７に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目２９）
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｘは−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹは直接結合であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉｂ２）：
【化６７４】
0006938545.tif 000010
を有し、式（Ｉｂ２）において、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１３はそれぞれ、項目２７において上で定義されたとおりである、
項目２７に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目３５）
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（エチル（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアゾリルまたはイソオキサゾリルである、
項目３６に記載の化合物。
（項目４０）
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（３−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（４−プロピルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−フェネチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（（３−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロポキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，６−ジメチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−フェネチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）プロピル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−４−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（４−ブロモベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸）塩；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１は、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；そして
Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアゾリルである、
項目３６に記載の化合物。
（項目４２）
（Ｓ）−４−（（１−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（キノリン−８−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（オキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（イソキノリン−８−イルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（５−メチルイソチアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ１は、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；そして
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである、
項目３６に記載の化合物。
（項目４４）
２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（１ｓ，３Ｒ）−３−フェニルシクロブチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（１−フェニルシクロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フェニルシクロブチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−ネオペンチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−４−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、項目３４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸）塩；
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；および
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｘは−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹは−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり、ここで前記化合物は、以下の式（Ｉｂ３）：
【化６７５】
0006938545.tif 000011
を有し、式（Ｉｂ３）において、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、項目２７において上で定義されたとおりである、
項目２７に記載の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
（項目４９）
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される、項目５０に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ２は、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、項目４８に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ２は、必要に応じて置換されたピリジニルである、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
薬学的に受容可能な賦形剤、および項目１〜５３のいずれか１項に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、薬学的組成物。
（項目５５）
哺乳動物において、ＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態を処置する方法であって、該疾患または状態は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害であり、そして該方法は、該処置の必要がある哺乳動物に、治療有効量の、項目１〜５３のいずれか１項に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目５６）
哺乳動物細胞において、ＮａＶ１．６を通るイオン流動を減少させる方法であって、該方法は、該細胞を、項目１〜５３のいずれか１項に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグと接触させる工程を包含する、方法。
（項目５７）
哺乳動物において、第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して第一の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であって、該方法は、該哺乳動物に、調節量の、項目１〜５３のいずれか１項に記載の、その立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する、方法。
（項目５８）
前記第一の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．６である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記第二の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．５である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記第二の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．１である、項目５８に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で名前の挙げられる特定の化学基には、その示された化学基中に見出されることになる炭素原子の総数を示す省略表現が先行することもある。例えば、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、以下に定義されている通り、合計７から１２個の炭素原子を有するアルキル基について述べており、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、以下に定義されている通り、合計４から１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基について述べている。省略表現における炭素の総数は、記載された基の置換基に存在し得る炭素は含まない。
前述のものに加えて、以下の用語は、そうでないと特定されていない限り、本明細書および添付される特許請求の範囲に使用される場合、示された意味を有する。
【００２６】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子を有し、分子の残りの部分に単結合で結合している、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどを指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキル基は、以下の基のうちの１つで必要に応じて置換され得る：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中各Ｒ２０は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。
【００２７】
「アルケニル」は、炭素および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含有し、２から１２個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合された、直鎖または分枝状炭化水素鎖ラジカル基（例えば、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、およびペンタ−１，４−ジエニルなど）を指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルケニル基は、以下の基のうちの１つで必要に応じて置換され得る：ハロ、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中各Ｒ２０は、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。
【００２８】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、そして１個〜１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、およびｎ−ブチレンなど）をいう。アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのヘテロ原子を必要に応じて含み得、この場合、このアルキレン鎖中の炭素は、酸素、窒素または硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられる。アルキレン鎖は、その分子の残部に単結合を介して結合し、そしてそのラジカル基に単結合を介して結合するか、またはその分子の２つの部分に各結合点で単結合を介して結合する。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキレン鎖は、以下の基のうちの１つによって必要に応じて置換され得る：アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、オキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（ここで各Ｒ２０は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；そして各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）。
【００２９】
「アリール」は、水素と、６から１８個の炭素原子と、少なくとも１つの芳香環とを含む炭化水素環系の基を指す。本発明の目的のため、アリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であってよく、これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい。アリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレン由来のアリール基が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、アリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より独立して選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中のＲ１についての、必要に応じて置換されたアリール基上の必要に応じての置換基は、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０および−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２（ここでＲ２０およびＲ２１は、上で定義されたとおりである）から選択される。好ましくは、本明細書中のＲ５についての、必要に応じて置換されたアリール基上の必要に応じての置換基はハロである。
【００３０】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃの基（式中、Ｒｂは、上に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上に定義された、１個またはそれより多くのアリール基である）、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。アラルキル基のアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されているように、必要に応じて置換され得る。アラルキル基のアリール部分は、アリール基について上で記載されているように、必要に応じて置換され得る。
【００３１】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、縮合または架橋された環系を含んでよく、３から１５個の炭素原子を有し、好ましくは３から１０個の炭素原子を有し、飽和または不飽和であり、分子の残りの部分に単結合で結合している、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素基を指す。単環式基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式基として、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニルなどが挙げられる。本明細書中に具体的に記載される場合、シクロアルキル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、ニトロ、オキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より独立して選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中の、Ｒ４とＲ１とが、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成する場合の、必要に応じて置換されたシクロアルキル基上の必要に応じての置換基は、アリールである。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇの基（式中、Ｒｂは、上に定義されたアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上に定義されたシクロアルキル基である）を指す。本明細書中に具体的に記載される場合、アルキレン鎖および／またはシクロアルキルラジカルは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖および必要に応じて置換されたシクロアルキルについて上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
【００３３】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３４】
「ハロアルキル」は、上に定義されているように、１個またはそれより多くのハロ基で置換された、上に定義されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチルなどを指す。ハロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上で定義されているように、必要に応じて置換され得る。
【００３５】
「ヘテロシクリル」は、２から１２個の炭素原子と１から６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される）からなる、安定した３から１８員の非芳香環基を指す。本明細書中で他に具体的に明記されていない限り、ヘテロシクリル基は、縮合、架橋およびスピロ環系を含んでいてもよい、単環式、二環式、三環式または四環式系の環系であってよく、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化されていてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよく、ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、ジオキソラニル、ジオキシニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−イリデン、テトラヒドロフリル、トリオキサニル、トリチアニル、トリアジナニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリル基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
【００３６】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含む、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルをいう。その分子の残部への、Ｎ−ヘテロシクリルの結合点は、このＮ−ヘテロシクリルの窒素原子を介しても、炭素原子を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロシクリルラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。
【００３７】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、式−ＲｂＲｈのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｈは、上で定義されたようなヘテロシクリルラジカルである。このヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリルは、この窒素原子でこのアルキルラジカルに結合してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、必要に応じて置換されたアルキレン鎖について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、必要に応じて置換されたヘテロシクリル基について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１から１３個の炭素原子と、１から６個のヘテロ原子（窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される）と、少なくとも１つの芳香環とを含む５から１４員の環系の基を指す。本発明の目的のため、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系（これらは縮合または架橋された環系を含んでいてもよい）であってよく、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子は、必要に応じて酸化していてもよく、窒素原子は、必要に応じて四級化されていてもよい。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾオキサゾリノニル、ベンゾイミダゾールチオニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プテリジノニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジノニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリミジノニル（ｐｒｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ピリダジニル、ピロリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジノニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、キノキサリニル、キノキサリノニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限らない。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、シアノ、オキソ、チオキソ、ニトロ、チオキソ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｒ２１−ＯＲ２０、−Ｒ２１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｒ２１−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｒ２１−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）ｐＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｎ＝Ｃ（ＯＲ２０）Ｒ２０、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ２２（ここでｐは１〜２である）、−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２２（ここでｔは０〜２である）、および−Ｒ２１−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ２０）２（ここでｐは１〜２である）（式中、各Ｒ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒ２１は、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン鎖であり、各Ｒ２２は、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）からなる群より選択される１個またはそれより多くの置換基によって、必要に応じて置換され得る。
【００３９】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含む、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。その分子の残部へのＮ−ヘテロアリールの結合点は、このＮ−ヘテロアリールの窒素原子を介しても炭素原子を介してもよい。本明細書中に具体的に記載される場合、Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中のＲ１についての、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール基上の必要に応じての置換基は、アルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、ハロ、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクリルおよび−Ｒ２１−ＯＲ２０（ここでＲ２０およびＲ２１は、ヘテロアリール基に関して上で定義されたとおりである）である。好ましくは、本明細書中のＲ２についての、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール基上の必要に応じての置換基はハロである。
【００４０】
「Ｏ−ヘテロアリール」とは、存在するヘテロ原子が酸素のみである、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。その分子の残部へのＯ−ヘテロアリールの結合点は、このＯ−ヘテロアリールラジカルの炭素原子を介してである。本明細書中に具体的に記載される場合、Ｏ−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中のＲ１についての、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリール基上の必要に応じての置換基は、アルキルおよびハロアルキルである。
【００４１】
「Ｓ−ヘテロアリール」とは、存在するヘテロ原子が硫黄のみである、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルをいう。その分子の残部へのＳ−ヘテロアリールの結合点は、このＳ−ヘテロアリールラジカルの炭素原子を介してである。本明細書中に具体的に記載される場合、Ｓ−ヘテロアリールラジカルは、必要に応じて置換されたヘテロアリールラジカルについて上に記載されたように、必要に応じて置換され得る。好ましくは、本明細書中のＲ１についての、必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリール基上の必要に応じての置換基は、アルキルである。
【００４２】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲｂＲｉのラジカルをいい、ここでＲｂは、上で定義されたようなアルキレン鎖であり、そしてＲｉは、上で定義されたようなヘテロアリールラジカルである。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、必要に応じて置換されたヘテロアリール基について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。本明細書中に具体的に記載される場合、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、必要に応じて置換されたアルキレン鎖について上で定義されたように、必要に応じて置換され得る。
【００４３】
「プロドラッグ」は、生理的状態下または加溶媒分解により、本発明の生物活性化合物へと変換することができる化合物を示すことを意図する。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に受容可能な本発明の化合物の代謝前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与された時点では不活性であってもよいが、インビボで本発明の活性化合物へと変換される。プロドラッグは通常、インビボで急速に変換され、本発明の親化合物を、例えば血中での加水分解により産生する。プロドラッグ化合物は、哺乳類生物において溶解度、組織相容性または遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５年）、７〜９、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照のこと）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔ．ら、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍシリーズ、第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で提供される（このどちらもが本明細書中に参照により全体が組み込まれている）。
【００４４】
「プロドラッグ」という用語はまた、共有結合で結合した任意のキャリアを含むことを意味し、このようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、本発明の活性化合物をインビボで放出する。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾物が、所定の操作またはインビボのいずれかで、本発明の親化合物へと切断されるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製することができる。プロドラッグは本発明の化合物を含んでおり、この本発明の化合物中のヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が任意の基に結合しており、この任意の基は、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、切断され、それぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基または遊離メルカプト基を形成する。プロドラッグの例として、本発明の化合物などの中の、アルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体またはアミン官能基のアミド誘導体が挙げられるが、これらに限らない。
【００４５】
本明細書中に開示される本発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子によって１個またはそれより多くの原子が置き換えられている、同位体標識された、全ての薬学的に受容可能な式（Ｉ）の化合物を包含することを意図される。開示される化合物に含まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ）が挙げられる。これらの放射線標識された化合物は、例えば、ナトリウムチャネルに対する作用の部位または様式、あるいはナトリウムチャネルの薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、これらの化合物の有効性を決定または測定することを助けるために有用であり得る。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、放射性同位体を含む化合物）は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み込むことが容易であること、および迅速な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
【００４６】
より重い同位体（例えば、ジュウテリウム、すなわち２Ｈ）での置換は、より大きい代謝安定性からもたらされる、特定の治療利点（例えば、増大したインビボ半減期、または減少した投薬量要求）を与え得、従って、状況によっては好ましくあり得る。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ジュウテリウムを富化されている。このようなジュウテリウム化化合物は、当業者に公知である方法（例えば、プロトンをジュウテリウムで交換すること、または富化された出発物質を用いて分子を合成すること）によって達成され得る。
【００４７】
陽電子放射性同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）での置換は、基質レセプター占有率を試験するための、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載されるような実施例および調製に記載される手順と類似の手順によって、適切に同位体標識された試薬を、以前に使用された非標識試薬の代わりに使用して、調製され得る。
【００４８】
本明細書中に開示される本発明はまた、開示される化合物のインビボ代謝産物を包含することを意図される。このような産物は、例えば、投与された化合物の、主として酵素プロセスに起因する、酸化、還元、加水分解、アミド化、およびエステル化などからもたらされ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、哺乳動物と、その代謝産物を得るために十分な時間にわたって接触させることを包含するプロセスによって生成された、化合物を包含する。このような生成物は代表的に、本発明の放射標識化合物を、検出可能な用量で、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒト）に投与し、代謝が起こるために十分な時間を持たせ、そしてその転換生成物を、尿、血液または他の生物学的サンプルから単離することによって、同定される。
【００４９】
「安定した化合物」および「安定した構造（体）」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的治療薬への調合に耐え得るほど充分に強い化合物を示すことが意図される。
【００５０】
「哺乳動物」は、ヒトと、実験動物および家庭のペットなどの家畜（例えばネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ）、ならびに野生生物などの非家畜の両方を含む。
【００５１】
「必要に応じての」または「必要に応じて」とは、続いて記載される状況の事象が、生じてもよいし、生じなくてもよく、この記載が、前記事象または状況が生じる場合と、それが生じない場合とを含むことを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアリール」とは、アリール基が、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよく、この記載は、置換されたアリール基と、置換を有していない（「非置換の」）アリール基の両方を含むことを意味する。官能基が「必要に応じて置換されている」と記載され、そして同様に、その官能基上の置換基も「必要に応じて置換されている」と記載されている場合などは、本発明の目的から、このような繰返しは、５回までに限定され、好ましくは、このような繰返しは、２回に限定される。
【００５２】
「薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または添加剤」としては、ヒトまたは家畜への使用に対して許容可能であると米国食品医薬品局により認可された、任意のアジュバント、キャリア、添加剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、甘味剤、賦形剤、保存剤、染料／着色剤、風味エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が挙げられるが、これに限らない。
【００５３】
「薬学的に受容可能な塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
【００５４】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない無機酸および有機酸を用いて形成される塩を指し、無機酸としては、例えば、これらに限らないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがあり、有機酸として、例えば、これらに限らないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、カンファー酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などがある。
【００５５】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」とは、生物学的有効性および遊離酸の特性を保持し、生物学上でも他の点でも不適切ではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加により調製される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限らない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、置換されたアミンの塩、例えば、天然の置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂など、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられるが、これらに限らない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００５６】
結晶化により、本発明の化合物の溶媒和物が生成されることが多い。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の１個またはそれより多くの分子を伴う本発明の化合物の１個またはそれより多くの分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってよく、この場合その溶媒和物は、水和物であってよい。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在することができる。本発明の化合物は、本当の溶媒和物であってよいが、その一方では、他のケースでは、本発明の化合物は、偶発的な水を単に保持するだけ、または水と偶発的な溶媒との混合物であってもよい。
【００５７】
「薬学的組成物」は、本発明の化合物と、ヒトなどの哺乳動物への生物活性化合物の送達に対して当技術分野で一般的に受け入れられている媒体との製剤を指す。このような媒体には、薬学的に受容可能なそのためのすべてのキャリア、賦形剤または添加剤が含まれる。
【００５８】
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるナトリウムチャネルによって媒介される疾患または状態の治療（以下に定義されている）を達成するのに充分な、本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、その化合物、状態およびその重症度、投与の方法、および治療される哺乳動物の年齢に応じて異なることになるが、当業者であれば、当業者自身の知識およびこの開示を考慮して、慣習により決定することができる。
【００５９】
「処置する」または「処置」は、本明細書で使用する場合、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、目的の疾患または状態の処置を対象とし、以下を含む：
（ａ）哺乳動物において疾患または状態が生じることを予防すること、特に、そのような哺乳動物がその状態にかかりやすくなっているが、これに罹っているとの診断が依然として出されていない場合、
（ｂ）疾患または状態を阻害する、すなわち、その発生を阻むこと、
（ｃ）疾患または状態を緩和する（もしくは軽減する）、すなわち、その疾患もしくは状態の退行を起こすこと、または
（ｄ）疾患または状態から生じる症状を緩和する（もしくは軽減する）、例えば、基礎疾患もしくは状態を阻むことなく、てんかんを緩和させること。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「疾患」および「状態」という用語は、交換して使用可能であるか、あるいは、特定の疾患または状態は、原因となっている作用物質が既知でない場合があり（よって、病因が依然として解明されていない）、したがって、疾患としては依然として認識されておらず、単に望ましくない状態または症候群（症状の特定のセットが、多かれ少なかれ臨床医により確認されている）としてしか認識されていないという点で異なることもある。
【００６１】
本発明の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、１個またはそれより多くの不斉中心を含有してもよく、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに絶対立体化学の点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に対して（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義することができる他の立体異性体の形態を生じさせ得る。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにこれらラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図される。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、あるいは従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶などを用いて分割することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法として、適切な、光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または、例えば、キラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、および特に他で指定のない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、すべての互変異性体の形態を含むことが意図される。
【００６２】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびこれらの混合物を想定し、「エナンチオマー」を含み、この「エナンチオマー」とは、これらの分子が、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。エナンチオマーおよび立体異性体の構造および特性に詳細な説明について、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版（Ｗｉｌｅｙ，２００７）を参照のこと。
【００６３】
「互変異性体」は、分子の１個の原子から、同じ分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。本発明は、前記化合物の任意の互変異性体を含む。
【００６４】
置換基における括弧およびブラケットの使用は、空間を保存するために本明細書中で使用される。従って、置換基における括弧の使用は、その括弧内の基が、その括弧の前にある原子に直接結合していることを示す。置換基におけるブラケットの使用は、そのブラケット内の基がまた、そのブラケットの前にある原子に直接結合していることを示す。
【００６５】
本明細書中で使用されている化学的呼称プロトコルおよび構造図は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １４．０ソフトウェアプログラムを用いた、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変形態であり、この中で本発明の化合物は、中心のコア構造体（例えば、ベンゼンスルホンアミド構造）の誘導体として本明細書中で命名されている。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。化学構造図では、原子価を満たすため充分な水素原子に結合していると考えられるいくつかの炭素原子以外は、すべての結合が特定されている。
【００６６】
「エナンチオマー」とは、空間中で異なる配置を有する２つの異なる異性体形態で存在し得る、非対称分子をいう。エナンチオマーを表すかまたはいうために使用される他の用語としては、「立体異性体」（キラル中心の周りの異なる配置または立体化学に起因する；全てのエナンチオマーは立体異性体であるが、全ての立体異性体がエナンチオマーであるわけではない）または「光学異性体」（純粋なエナンチオマーの光学活性（これは、異なる純粋なエナンチオマーが面偏光を異なる方向に回転させる能力である）に起因する）が挙げられる。
【００６７】
本発明のエナンチオマーの絶対配置についての指定「Ｒ」および「Ｓ」は、その化合物の名称の接頭辞または接尾辞として現れ得る。これらは、ハイフンによってそのエナンチオマーの名称から分離されても分離されなくてもよい。これらは、ハイフンで繋がれても繋がれなくてもよい。これらは、括弧で囲まれても囲まれなくてもよい。
【００６８】
標準的な化学文献の記載の慣例に従って、本明細書中で使用される場合、以下で例示的な構造（Ａ）に示されるような塗りつぶされた完全な結合、および以下の構造（Ａ）に示されるような破線の完全な結合は、これらの置換基が、環の面に対してトランスの配置にあることを意味する：
【化２】
0006938545.tif 000012
【００６９】
同様に、以下の例示的な構造（Ａａ）および（Ａｂ）における結合は、この環の面に対してシスの配置にある：
【化３】
0006938545.tif 000013
【００７０】
標準的な化学文献の記載の慣例に従って、本明細書中で使用される場合、以下の構造（Ｂ）に示されるような完全な楔形の結合は、この結合によって環に結合している置換基（この場合には、Ｒ３０置換基）が、二次元表現で紙面上に図示される場合、この環の面より上にあることを意味し、そして以下の構造（Ｂ）に示されるような破線の楔形の結合は、この結合によって環に結合している置換基（この場合には、Ｒ３１置換基）が、二次元表現で紙面上に示される場合、この環の面より下にあることを意味する：
【化４】
0006938545.tif 000014
【００７１】
標準的な化学文献の記載の慣例に従って、本明細書中で使用される場合、以下の構造（Ｃ）に示されるような波形の結合は、その置換基（この場合には、Ｒ３０置換基）が、この環の面より下にあるか、この環の面より上にあるかの、いずれかであることを示す：
【化５】
0006938545.tif 000015
【００７２】
本明細書中に図示される式において、置換基への結合および／または分子フラグメントを化合物の残部に連結する結合は、環構造中の１つまたはそれより多くの結合と交差するように示される場合がある。これは、この結合が、この環構造を構成する原子のいずれの１つに結合してもよい（そうでなければ、水素原子がその原子に存在し得る限り）ことを示す。具体的な置換基（単数または複数）が、構造中の特定の位置に関して同定されていない場合、水素（単数または複数）が、この位置に存在する。例えば、以下の構造（Ｄ）において、Ｒ３０置換基を付着させている結合は、原子価がそのような付着に関して供されることを条件として、Ｒ３１が結合している炭素を含めて、任意の炭素上にあり得る。
【化６】
0006938545.tif 000016
【００７３】
「分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）」または「分割する（ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ）」とは、本発明の化合物のラセミ化合物またはラセミ混合物をいう際に使用される場合、その２つのエナンチオマー形態（すなわち、（＋）および（−）；（Ｒ）形態および（Ｓ）形態）のラセミ化合物またはラセミ混合物の分離をいう。
【００７４】
「エナンチオマー過剰率」または「ｅｅ」とは、本明細書中で使用される場合、一方のエナンチオマーが他方より過剰に存在する生成物をいい、そして各エナンチオマーのモル分率の絶対的な差異として定義される。エナンチオマー過剰率は代表的に、混合物中に存在するあるエナンチオマーの、他のエナンチオマーに対する百分率として表される。本発明の目的で、本明細書中に開示される方法によって調製された化合物の（Ｓ）−エナンチオマーは、（Ｓ）−エナンチオマーが８０％より大きく、好ましくは９０％より大きく、より好ましくは９５％より大きく、そして最も好ましくは９９％より大きくエナンチオマー過剰で存在する場合、対応する（Ｒ）−エナンチオマーを「実質的に含まない」とみなされる。
【００７５】
本明細書中で使用されている化学的呼称プロトコルおよび構造図は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １４．０ソフトウェアプログラムを用いた、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの改変形態であり、この中で本発明の化合物は、中心のコア構造体（例えば、ベンゼンスルホンアミド構造）の誘導体として本明細書中で命名されている。本明細書中で使用されている複雑な化学名に対して、置換基は、それが結合している基の前に名称が示される。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル主鎖を含む。化学構造図では、原子価を満たすため充分な水素原子に結合していると考えられるいくつかの炭素原子以外は、すべての結合が特定されている。
【００７６】
したがって、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｘが直接結合であり、Ｙが−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がチアゾール−２−イルであり、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７がクロロであり、Ｒ１１が水素であり、Ｒ１２が水素であり、そしてＲ１３が水素である、発明の要旨において上に記載されたような、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）エナンチオマー、すなわち、以下の式：
【化７】
0006938545.tif 000017
の化合物は、本明細書中で、（Ｒ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドと命名される。
【００７７】
本発明の実施形態
本発明の１つの局面は、発明の要旨に記載されるような式（Ｉ）の化合物の、個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物としての化合物；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００７８】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｏ−である、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、ここでこの化合物は、以下の式（Ｉａ）：
【化８】
0006938545.tif 000018
を有し、式（Ｉａ）において、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）の化合物に関して、発明の要旨において上で定義されたとおりである。
【００７９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてＲ１０およびＲ１２は、上で定義されたとおりであり；そして
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である；
個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、上で定義されたような式（Ｉａ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【００８０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＸとＹとの両方が直接結合である、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、式（Ｉａ１）：
【化９】
0006938545.tif 000019
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、式（Ｉａ１）において：
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である。
【００８１】
式（Ｉａ１）の化合物の１つの実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（１ａ１）の化合物である。
【００８２】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉａ１）の化合物である。
【００８３】
この実施形態のうちで、好ましい化合物は、４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼン−スルホンアミドである。
【００８４】
式（Ｉａ１）の化合物の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉａ１）の化合物である。
【００８５】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルである、式（Ｉａ１）の化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹが直接結合である、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、式（Ｉａ２）：
【化１０】
0006938545.tif 000020
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、式（Ｉａ２）において：
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である。
【００８６】
式（Ｉａ２）の化合物の１つの実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（１ａ２）の化合物である。
【００８７】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉａ２）の化合物である。
【００８８】
式（Ｉａ２）の化合物のうちで、好ましい化合物は：
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−エチル−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−ブロモ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−３−ビニルベンゼンスルホンアミド；
ｒａｃ−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【００８９】
式（Ｉａ２）の化合物の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉａ２）の化合物である。
【００９０】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルである、式（Ｉａ２）の化合物である。
【００９１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹが−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−である、式（Ｉａ）の化合物、すなわち、式（Ｉａ３）：
【化１１】
0006938545.tif 000021
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてＲ１０およびＲ１２は、上で定義されたとおりであり；そして
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である。
【００９２】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉａ３）の化合物である。
【００９３】
この実施形態のうちで、より好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉａ３）の化合物である。
【００９４】
この好ましい実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そしてＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立して、水素またはアルキルである、式（Ｉａ３）の化合物である。
【００９５】
式（Ｉａ３）の化合物のうちで、好ましい化合物は：
５−クロロ−２−フルオロ−４−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（３−メチル−１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（３−メチル−１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（３，５−ジメチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２，３−ジフルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルシクロプロピル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−フェネチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド．
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−（５−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−（５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【００９６】
式（Ｉａ３）の化合物の別の好ましい実施形態は、
Ｒ１は、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；
Ｒ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し；そして
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素またはアルキルである、
式（Ｉａ３）の化合物である。
【００９７】
この実施形態のうちで、式（Ｉａ３）の好ましい化合物は：
４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（３−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
３−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【００９８】
式（Ｉａ３）の化合物の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉａ３）の化合物である。
【００９９】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルまたは必要に応じて置換されたピリミジニルである、式（Ｉａ３）の化合物である。
【０１００】
この実施形態のうちで、式（Ｉａ３）の好ましい化合物は：
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【０１０１】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−である、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、ここでこの化合物は、以下の式（Ｉｂ）：
【化１２】
0006938545.tif 000022
を有し、式（Ｉｂ）において、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、式（Ｉ）の化合物に関して、発明の要旨において上で定義されたとおりである。
【０１０２】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてＲ１０およびＲ１２は、上で定義されたとおりであり；そして
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である、
個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、上で定義されたような式（Ｉｂ）の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグである。
【０１０３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＸとＹとの両方が直接結合である、式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、式（Ｉｂ１）：
【化１３】
0006938545.tif 000023
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である。
【０１０４】
式（Ｉｂ１）の化合物の１つの実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（１ｂ１）の化合物である。
【０１０５】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉｂ１）の化合物である。
【０１０６】
この実施形態のうちで、式（Ｉｂ１）の好ましい化合物は：
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【０１０７】
式（Ｉｂ１）の化合物の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉｂ１）の化合物である。
【０１０８】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルである、式（Ｉｂ１）の化合物である。
【０１０９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹが直接結合である、式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、式（Ｉｂ２）：
【化１４】
0006938545.tif 000024
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−ＯＲ１４であり；
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である。
【０１１０】
式（Ｉａ２）の化合物の１つの実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（１ｂ２）の化合物である。
【０１１１】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉａ２）の化合物である。
【０１１２】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉａ２）の化合物である。
【０１１３】
この実施形態のうちで、式（Ｉｂ２）の好ましい化合物は：
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（エチル（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【０１１４】
Ｒ２が、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉｂ２）の化合物の好ましい実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ１が、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ２は、必要に応じて置換されたチアゾリルまたはイソオキサゾリルである、
式（Ｉｂ２）の化合物である。
【０１１５】
この好ましい実施形態のうちで、式（Ｉｂ２）の好ましい化合物は：
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−４−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（３−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジクロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（４−プロピルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−フェネチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−３−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−（（３−（（２−クロロ−５−フルオロ−４−（Ｎ−（チアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）安息香酸メチル；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−イソプロポキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（４−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，６−ジメチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロ−２−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−フェネチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−ベンジル−２−メチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）プロピル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（４−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソチアゾール−４−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（２−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（４−ヒドロキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（４−ブロモベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（５−ベンジル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−４−（１−ベンジルピロリジン−３−イルアミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸）塩；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；  
４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【０１１６】
Ｒ２が、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉｂ２）の化合物の好ましい実施形態のうちで、別の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；そして
Ｒ２が、必要に応じて置換されたチアゾリルである、
式（Ｉｂ２）の化合物である。
【０１１７】
この好ましい実施形態のうちで、式（Ｉｂ２）の好ましい化合物は：
（Ｓ）−４−（（１−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルオキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（キノリン−８−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（６−（アゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−フェニルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−イソプロポキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（５−メチルフラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（チアゾール−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−３−クロロ−２，６−ジフルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（オキサゾール−４−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（イソキノリン−８−イルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（５−メチルイソチアゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（チオフェン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−４−（（１−（（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（５−クロロチアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（（６−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）オキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−２，６−ジフルオロ−３−メチル−４−（メチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【０１１８】
Ｒ２が、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉｂ２）の化合物の好ましい実施形態のうちで、別の好ましい実施形態は、
Ｒ１が、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；そして
Ｒ４およびＲ５が各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とが、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５が、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールである、
式（Ｉｂ２）の化合物である。
【０１１９】
この好ましい実施形態のうちで、式（Ｉｂ２）の好ましい化合物は：
２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（１ｓ，３Ｒ）−３−フェニルシクロブチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（１−フェニルシクロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−４−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（１ｒ，３Ｓ）−３−フェニルシクロブチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
３−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−ネオペンチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
（Ｓ）−４−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【０１２０】
式（Ｉｂ２）の化合物の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉｂ２）の化合物である。
【０１２１】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルである、式（Ｉｂ２）の化合物である。
【０１２２】
この好ましい実施形態のうちで、式（Ｉｂ２）の好ましい化合物は：
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチルベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸）塩；
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド；および
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【０１２３】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり、そしてＹが−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−である、式（Ｉｂ）の化合物、すなわち、式（Ｉｂ３）：
【化１５】
0006938545.tif 000025
の、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての、化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、
ｎは、１または２であり；
ｍは、１または２であり；
Ｘは、直接結合または−Ｃ（Ｒ９）Ｒ１０−であり；
Ｙは、直接結合または−Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、−Ｒ１７−ＯＲ１４、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロシクリル、必要に応じて置換されたＮ−ヘテロアリール、必要に応じて置換されたＯ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換されたＳ−ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールまたは必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルであるか；
あるいはＲ４とＲ１とは、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールを形成し、そしてＲ５は、存在する場合、存在する場合、水素、アルキル、ハロアルキルまたは必要に応じて置換されたアリールであり；
各Ｒ６は独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、−ＯＲ１４または必要に応じて置換されたシクロアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、シアノまたは−ＯＲ１４であり；
各Ｒ８は独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいは２個のＲ８は、これらの両方が結合している炭素と一緒になって、必要に応じて置換されたシクロアルキルを形成し得；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルまたは−ＯＲ１４であるか；
あるいはＲ９とＲ１１とは、必要に応じて置換されたアルキレン鎖を形成し、そしてＲ１０およびＲ１２は、上で定義されたとおりであり；そして
Ｒ１３は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
各Ｒ１４は各々独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、必要に応じて置換されたアリールまたは必要に応じて置換されたアラルキルであり；そして
Ｒ１７は、直接結合または必要に応じて置換されたアルキレン鎖である。
【０１２４】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉｂ３）の化合物である。
【０１２５】
この実施形態のうちで、より好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル、必要に応じて置換されたチアゾリルまたは必要に応じて置換されたチアジアゾリルである、式（Ｉｂ３）の化合物である。
【０１２６】
この好ましい実施形態のうちで、式（Ｉｂ３）の好ましい化合物は：
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−４−（メチル（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；および
４−（１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
から選択される。
【０１２７】
式（Ｉａ３）の化合物の別の好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉｂ３）の化合物である。
【０１２８】
この実施形態のうちで、好ましい実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルである、式（Ｉｂ３）の化合物である。
【０１２９】
本発明の別の実施形態は、Ｒ７がＲ３に対してオルト位にある、式（Ｉ）の化合物である。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ７がＲ３に対してオルト位にあり、ハロである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、Ｒ７がクロロまたはフルオロであるものである。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された単環式Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリルから選択される、必要に応じて置換された５員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルから選択される、必要に応じて置換された６員Ｎ−ヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物である。本発明の別の実施形態は、Ｒ２が、必要に応じて置換されたピリジニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、電位依存型ナトリウムチャネルを調節する際の試験化合物の効力を決定する際に、インビトロアッセイまたはインビボアッセイにおいて、標準物質またはコントロールとして、式（Ｉ）の化合物を使用する方法である。
【０１３４】
上に記載されるような本発明の化合物の任意の実施形態、ならびに上に記載されるような、本発明の化合物における特定のｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７基に関して本明細書中に記載される任意の具体的な置換基は、本発明の他の実施形態および／または置換基と独立して組み合わせられて、上に具体的には記載されない本発明の実施形態を形成し得ることが理解される。さらに、特定の実施形態および／または請求項中で、置換基の列挙が、任意の特定のｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１７基に関して開示される場合、１個またはそれより多くの置換基がこの列挙から削除されてもよいこと、および残りの置換基の列挙が本発明の実施形態であるとみなされることが理解される。
【０１３５】
式（Ｉ）の化合物に関して発明の要旨において上に記載された条件は、上記のような式（Ｉ）の化合物の関連する実施形態の全てに当てはまることもまた理解される。
【０１３６】
本発明の別の局面は、薬学的に受容可能な賦形剤、および立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを含有する、薬学的組成物である。
【０１３７】
本発明の別の局面は、哺乳動物において、ＮａＶ１．６活性に関連する疾患または状態を処置する方法であり、ここでこの疾患または状態は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害であり、そしてこの方法は、その必要がある哺乳動物に、治療有効量の、立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１３８】
この局面の１つの実施形態において、このてんかんまたはてんかん発作障害は、光過敏性てんかん、自己誘発失神（ｓｅｌｆ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｓｙｎｃｏｐｅ）、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期および若年性欠神てんかん、ドラベ症候群、前頭葉てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、視床下部過誤腫、点頭痙攣／ウェスト症候群、若年ミオクローヌスてんかん、ランドー・クレッフナー症候群、レノックス−ガストー症候群（ＬＧＳ）、ミオクローヌスアブサンスを伴うてんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群（Ｐａｎａｙｉｏｔｏｐｏｕｌｏｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌス性てんかん、ラスムッセン症候群、環状染色体２０症候群、反射性てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ型進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症複合体、早期乳児てんかん性脳症、早期発症てんかん性脳症、熱性痙攣＋を伴う全身てんかん、レット症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調、低血圧症ならびに発作性ジスキネジアから選択される。
【０１３９】
この実施形態の１つの実施形態において、このてんかんまたはてんかん発作障害は、ドラベ症候群、点頭痙攣／ウェスト症候群、側頭葉てんかん、レノックス−ガストー症候群（ＬＧＳ）、熱性痙攣＋を伴う全身てんかん、および早期乳児てんかん性脳症から選択される。
【０１４０】
本発明の別の局面は、哺乳動物細胞において、ＮａＶ１．６を通るイオン流動を減少させる方法であり、ここでこの方法は、この細胞を、立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグと接触させる工程を包含する。
【０１４１】
本発明の別の局面は、哺乳動物において、第二の電位開口型ナトリウムチャネルに優先して第一の電位開口型ナトリウムチャネルを選択的に阻害する方法であり、ここでこの方法は、この哺乳動物に、調節量の、立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物としての、上記のような本発明の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与する工程を包含する。
【０１４２】
この局面の１つの実施形態において、第一の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．６である。
【０１４３】
この局面の別の実施形態において、第一の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．６であり、そして第二の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．５である。
【０１４４】
この局面の別の実施形態において、第一の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．６であり、そして第二の電位開口型ナトリウムチャネルはＮａＶ１．１である。
【０１４５】
本発明の化合物の具体的な実施形態は、以下の本発明の化合物の調製において、より詳細に記載される。
【０１４６】
本発明の化合物の有用性および試験
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける電位依存性ナトリウムチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）を介したイオン流動を、調節、好ましくは阻害する。任意のそのような調節を、それがイオン流動の部分的または完全な阻害または予防であるかに関わらず、本明細書中では「遮断する」と呼び、対応する化合物を「遮断剤」または「阻害剤」と呼ぶことがある。一般的に、本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの電位依存性の活性を阻害することにより、下向きに電位開口型ナトリウムチャネルの活性を調節し、そして／またはイオン流動などのナトリウムチャネル活性を防止することにより、細胞膜を横断するナトリウムイオンの流動を減少または防止する。
【０１４７】
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）を介したイオン流動を阻害する。本発明の化合物は、ナトリウムチャネルの状態または回数依存性修飾因子であり、休止／閉鎖状態に対しては低親和性を有し、不活性化状態に対しては高親和性を有する。これら化合物は、他の状態依存性ナトリウムチャネル遮断剤に対して記載したもの（Ｃｅｓｔｅ’ｌｅ、Ｓ．ら、前掲書中）と同様の、チャネルのナトリウム伝導孔の内部空洞に位置する重複部位と相互作用する可能性が高い。これらの化合物はまた、内部空洞の外側の部位と相互作用し、チャネル孔を介したナトリウムイオン伝導性に対してアロステリック作用を有する可能性が高い場合もある。
【０１４８】
これらの結果のいずれかは、これらの化合物により得られる総合的な治療上の利益に最終的に関与し得る。
【０１４９】
したがって、本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤（好ましくは、ＮａＶ１．６阻害剤）であり、したがって哺乳動物、好ましくはヒト、および他の生物における疾患および状態（好ましくは、てんかんおよび／またはてんかん発作障害）を治療するのに有用であり、これには、異常な電位依存性ナトリウムチャネル生物活性（好ましくは、異常なＮａＶ１．６活性）の結果として生じるか、または電位依存性ナトリウムチャネル生物活性の調節により回復し得るすべてのヒトの疾患および状態が含まれる。具体的には、本発明の化合物（すなわち、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはその混合物として；あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとしての、発明の要旨において上に記載されたような式（Ｉ）の化合物）は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）における、異常な電位依存性ＮａＶ１．６の生物学的活性から生じる、またはＮａＶ１．６の生物学的活性の調節（好ましくは、阻害）によって軽減され得る、疾患および状態を処置するために有用である。好ましくは、本発明の化合物は、ＮａＶ１．５および／またはＮａＶ１．１に優先してＮａＶ１．６を選択的に阻害する。
【０１５０】
本明細書中で定義される場合、ＮａＶ１．６活性に関連する疾患、障害または状態としては、てんかんおよび／またはてんかん発作障害が挙げられるが、これらに限定されない。このようなてんかんおよび／またはてんかん発作障害としては、光過敏性てんかん、自己誘発失神、難治性てんかん、アンジェルマン症候群、良性ローランドてんかん、ＣＤＫＬ５障害、小児期および若年性欠神てんかん、ドラベ症候群、前頭葉てんかん、Ｇｌｕｔ１欠損症候群、視床下部過誤腫、点頭痙攣／ウェスト症候群、若年ミオクローヌスてんかん、ランドー・クレッフナー症候群、レノックス−ガストー症候群（ＬＧＳ）、ミオクローヌスアブサンスを伴うてんかん、大田原症候群、パナエトポラス症候群、ＰＣＤＨ１９てんかん、進行性ミオクローヌス性てんかん、ラスムッセン症候群、環状染色体２０症候群、反射性てんかん、側頭葉てんかん、ラフォラ型進行性ミオクローヌスてんかん、神経皮膚症候群、結節性硬化症複合体、早期乳児てんかん性脳症、早期発症てんかん性脳症、熱性痙攣＋を伴う全身てんかん、レット症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、自閉症、運動失調、低血圧症ならびに発作性ジスキネジアが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
従って、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＮａＶ１．６の活性に関連する疾患または状態の処置のための、化合物、薬学的組成物、ならびにこれらの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関し、この方法は、このような処置を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに、有効量の、本発明の化合物、または本発明の化合物を含有する薬学的組成物を投与することによる。
【０１５２】
ＮａＶ１．６イオン流動の阻害における本発明の化合物の一般的な数値は、以下の生物学的アッセイのセクションに記載されたアッセイを用いて求めることができる。あるいは、ヒトの状態および疾患の治療における化合物の一般的な数値は、てんかんおよび／またはてんかん発作障害の治療における化合物の効力を実証するための、業界標準動物モデルで確立することもできる。ヒトの神経障害性疼痛状態の動物モデルが、開発され、その結果、感覚試験により評価できる、持続された期間に渡る、感覚欠損が再現可能となった。
【０１５３】
例えば、発作またはてんかん様活性の傾向を評価するために多数の齧歯類モデルが開発されている（Ｋｌｅｉｎ，Ｂ．Ｒ．ら，（２０１６年），「Ｍｏｄｅｌｓ  Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ  ｉｎ  Ａｃｔｉｖｅ  Ｕｓｅ．  Ｉｎ：  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｐｒｏｇｒａｍ」，第２０１６巻，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ）。これらには、発作を誘発する急性の化学的または電気的損傷、ならびに、発作傾向のある動物を作製する持続性の化学的または遺伝的損傷が含まれる。これらのモデルは、発作の活性を促進または防止する化合物の相対的な能力を決定するために用いられ得る。最大電気ショック発作（ＭＥＳ）アッセイおよび６ヘルツ精神運動発作試験（６Ｈｚ）は、抗痙攣インターベンションを評価するために用いられる、急性損傷発作アッセイの２つの例である（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９５年），Ｖｏ．６４，６６５−６７４頁；Ｂａｒｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．ら，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１年），第４７巻，２１７−２２７頁）。両方のアッセイが、急性発作を引き起こすために、角膜または耳に配された電極によって適用される電気的損傷を伴う。急性発作はまた、例えば、痙攣促進性のエーテル化合物フルオロチルの投与によって化学的にも誘発され得る（Ｍａｋｉｎｓｏｎ，Ｃ．Ｄ．ら，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２０１６年），第２７５巻，パート１，４６−５８頁）。
【０１５４】
遺伝的てんかんは、多くの異なる遺伝子（複数の電位開口型ナトリウムチャネル遺伝子が挙げられる）と結び付けられている。ヒト患者において同定された変異を抱く、遺伝的に修飾されたマウスが作製され得る。いくつかの例において、これらの遺伝修飾は、遺伝的バリエーションが最初に同定されたヒト患者とかなり類似した挙動をする動物をもたらす。変異マウスは、鎮痙薬の介入を試験するために使用され得る。このような実験は、自発発作の予防を含み得るか、または野生型マウスにおいて採用されたものと類似の発作誘発刺激を利用し得る。早期乳児てんかん性脳症６（ＥＩＥＥ６）（乳児重症ミオクロニーてんかんまたはドラベ症候群としても公知）の動物モデルは、ＮａＶ１．１電位開口型ナトリウムチャネルをコードするＳＣＮ１Ａ遺伝子を変異させることによって、作製されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００６年），第９巻，１１４２−１１４９頁）。ＥＩＥＥ１３のモデルは同様に、ＮａＶ１．６電位開口型ナトリウムチャネルをコードするＳＣＮ６Ａ遺伝子を変異させることによって、作製されている（Ｗａｇｎｏｎ，Ｊ．Ｌ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０１４））。これらのマウス株の両方は、臨床患者集団において有用であることを示され得る潜在的治療調査を評価する機会を与える（Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１０年），第２８５巻，９８２３−９８３４頁；およびＭａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｓ．ら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２００７年），第１６巻，２８９２−２８９９頁）。
【０１５５】
本発明は、治療薬として有用な、ＮａＶ１．６阻害性の薬剤の同定のための多くの異なる手段を容易に提供する。ＮａＶ１．６阻害剤の同定は、様々なインビトロおよびインビボアッセイ、例えば電流の測定、膜電位の測定、イオン流動（例えばナトリウムまたはグアニジウム（ｇｕａｎｉｄｉｎｉｕｍ））の測定、ナトリウム濃度の測定、セカンドメッセンジャーおよび転写濃度の測定を用いて、ならびに、例えば、電位感受性染料、放射性トレーサー、およびパッチクランプ電気生理法などを用いて、評価することができる。
【０１５６】
１つのこのようなプロトコルは、ナトリウムチャネルの活性を調節する化学薬品の能力についてスクリーニングを行い、これによって、ナトリウムチャネルの活性を調節する薬剤として同定することを含む。
【０１５７】
Ｂｅａｎら、Ｊ．Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９８３年）、第８３巻：６１３〜６４２頁、およびＬｅｕｗｅｒ、Ｍ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００４年）、第１４１（１）巻：４７〜５４頁に記載されている典型的アッセイは、チャネル作用を研究するためパッチクランプ技術を使用している。このような技法は、当業者には公知であり、現在の技術を用いて、ナトリウムチャネル作用を調節する化合物の能力について、これら化合物を評価するための、低いまたは中間のスループットアッセイを開発することもできる。
【０１５８】
試験化合物のスループットは、使用するスクリーニングアッセイの選択における重要な検討材料である。数十万の化合物が試験される一部の計画では、低いスループット手段を使用することは望ましくない。しかし、他の場合では、限定された数の化合物間の重要な差を特定するには、低いスループットで充分である。多くの場合、特定のナトリウムチャネル調節化合物を同定するため、アッセイの種類を組み合わせることが必要となろう。
【０１５９】
パッチクランプ法を用いた電気生理アッセイは、ナトリウムチャネル化合物相互作用の詳細な特徴づけのための判断基準として受け入れられており、Ｂｅａｎら（前掲書中）およびＬｅｕｗｅｒ、Ｍ．ら（前掲書中）に記載の通りである。一日当たり２〜１０の化合物を比較することができる手動の低スループットスクリーニング（ＬＴＳ）法、一日当たり２０〜５０パッチ（すなわち化合物）で、自動化された中間スループットのスクリーニング（ＭＴＳ）のために最近開発されたシステム、および一日当たり１０００〜３０００パッチ（すなわち化合物）での自動化されたハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）を可能にする、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）からの技術がある。
【０１６０】
１つの自動化されたパッチクランプシステムは、創薬の速度を速めるため平面電極技術を利用している。平面電極は、高い抵抗性、細胞が結合した密閉を達成し、続いて従来の記録に匹敵する安定した、低ノイズホールセル記録を達成することができる。適切な装置は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）である。付着細胞、ならびに懸濁物中で自然に増大する細胞を含む、様々な細胞株および培養法が、密封成功度および安定度について、順位付けされている。高濃度の関連するナトリウムイオンチャネルを安定して発現する不死化した細胞（例えばＨＥＫおよびＣＨＯ）は、高密度の懸濁培養に適応させることができる。
【０１６１】
チャネルの特定の状態、例えばその開口状態、閉鎖状態もしくは休止状態、または開口から閉鎖、閉鎖から休止、または休止から開口への移行を遮断する化合物を研究者が同定できるようにする他のアッセイを選択することができる。当業者は、一般的に、そのようなアッセイに精通している。
【０１６２】
結合アッセイもまた利用可能である。設計には、従来の放射性フィルターベースの結合アッセイまたはＥｖｏｔｅｃ  ＯＡＩグループ会社（Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている共焦点ベースの蛍光システムが含まれるが、そのどちらもＨＴＳである。
【０１６３】
放射性の流動アッセイもまた使用することができる。このアッセイでは、チャネルが刺激され、ベラトリジンまたはアコニチンで開口され、毒素により安定した開口状態に維持され、チャネル遮断剤は、イオン流入を防止する能力により同定する。このアッセイは、放射性の２２［Ｎａ］および１４［Ｃ］グアニジウムイオンをトレーサーとして使用することができる。生細胞内のＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  ＆  Ｃｙｔｏｓｔａｒ−Ｔプレートは、分離工程を回避し、ＨＴＳに適している。シンチレーションプレート技術により、この方法が、ＨＴＳ適合性においてより優勢となった。このアッセイの機能的局面から、情報含有量はかなり良い。
【０１６４】
さらに別の様式では、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ部門、ＮＪ）から市販されているＦＬＩＰＲシステム膜電位キット（ＨＴＳ）を用いて、膜電位の再分布を測定する。この方法は、遅い膜電位変化に限定される。いくつかの問題が、化合物の蛍光の自然放射能から生じ得る。試験化合物はまた、細胞膜の流動度に直接影響を与え、細胞内の染料濃度の増加をもたらし得る。しかし、このアッセイの機能的局面から、情報含有量はかなり良い。
【０１６５】
ナトリウム染料を使用することによって、チャネルを介したナトリウムイオン流入の速度または量を測定することができる。この種類のアッセイは、有望なチャネル遮断剤に関して非常に高い情報含有量を提供する。アッセイは、機能的であり、Ｎａ＋流入を直接測定する。ＣｏｒｏＮａ  Ｒｅｄ、ＳＢＦＩおよび／またはｓｏｄｉｕｍ  ｇｒｅｅｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｃ．Ｅｕｇｅｎｅ  ＯＲ）を使用することによって、Ｎａ流入を測定するができる。これらはすべてＮａ反応性の染料である。これらは、ＦＬＩＰＲ装置と組み合わせて使用することができる。スクリーニングにおけるこれら染料の使用は、これまで文献に記載されていない。カルシウム染料もまた、この様式において可能性を有し得る。
【０１６６】
別のアッセイでは、ＦＲＥＴベースの電位センサーを使用することによって、試験化合物がＮａ流入を直接遮断する能力を測定する。市販のＨＴＳシステムは、ＶＩＰＲ（商標）ＩＩ  ＦＲＥＴ  システム（Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃの一部門）を含み、同様にＡｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから市販されているＦＲＥＴ染料と共に使用することができる。このアッセイは、電圧変化に対して１秒以内の反応を測定する。チャネル機能の修飾因子に対する必要条件はない。このアッセイは、脱分極および過分極を測定し、定量化のための割合計量出力を提供する。このアッセイの価格がいくらか安いＭＴＳバージョンは、Ａｕｒｏｒａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のＦＲＥＴ染料と共に、ＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用する。本明細書中に開示されている化合物を試験する他の方法もまた、充分公知であり、当業者であればすぐに利用できる。
【０１６７】
これらの結果は、試験化合物とナトリウムチャネルの間の構造活性相関（ＳＡＲ）の分析の基礎を提供する。試験化合物のコア構造体上のある特定の置換基は、強力な抑制性化合物を提供する傾向がある。ＳＡＲ分析は、治療薬として使用するための本発明の化合物の好ましい実施形態を特定するために当業者が現在使用し得る手段の１つである。
【０１６８】
このように同定された調節剤は、次いで、これらが、最小限の有害事象で、目的のナトリウムチャネルの活性（好ましくはＮａＶ１．６）に関連する疾患または状態を処置するのに有用であるか否かを決定するために、様々なインビボモデルで試験される。以下の生物学的アッセイのセクションにおいて記載されているアッセイは、本発明の化合物の生物活性を評価するのに有用である。
【０１６９】
代表的に、本発明の化合物の効力は、そのＩＣ５０値（「阻害濃度−５０％」）により表され、これは、特定の時間にわたる標的ナトリウムチャネルの活性の５０％阻害を達成するために必要とされる化合物の量の測定値である。例えば、本発明の代表的な化合物は、本明細書中に記載されるパッチ電圧クランプＮａＶ１．６電気生理学アッセイにおいて、１００ナノモル濃度未満から１０マイクロモル濃度未満の範囲のＩＣ５０を示した。
【０１７０】
本発明の代替の使用では、本発明の化合物は、本明細書中に開示されている様々な疾患の治療またはこれら疾患からの保護も有用である他の化合物を発見するための、比較目的のための代表的な薬剤として、インビトロまたはインビボの研究において使用することができる。
【０１７１】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは哺乳動物、好ましくはヒトにおけるＮａＶ１．６活性を阻害することに関し、この方法は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与する工程、または前記生物学的サンプルを、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物に接触させる工程を含む。「生物学的サンプル」という用語は、本明細書で使用する場合、制限なしで、細胞培養またはその抽出物、哺乳動物またはその抽出物から得た生検物質、および血液、唾液、尿、糞、精液、涙、または他の体液または抽出物を含む。
【０１７２】
生物学的サンプルのＮａＶ１．６活性の阻害は、当業者には公知の様々な目的に対して有用である。このような目的の例として、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムイオンチャネルの研究、ならびに新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限らない。
【０１７３】
発明の概要において上に記述されている、本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマー、互変異性体もしくはこれらの混合物としての化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに／あるいは、発明の概要において上に記述されている、本発明の化合物の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体またはこれらの混合物としての１個またはそれより多くの化合物、あるいは薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと、薬学的に受容可能な添加剤とを含む本明細書中に記載されている薬学的組成物は、哺乳動物における、電位開口型ナトリウムチャネル活性（好ましくは、ＮａＶ１．６活性）に関連する疾患または状態の治療のための薬物の調製に使用することができる。
【０１７４】
本発明の薬学的組成物および投与
本発明はまた、本明細書中に開示されている本発明の化合物を含有する薬学的組成物に関する。一実施形態では、本発明は、例えば、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に投与された場合、ナトリウムチャネルによって媒介される疾患（例えば、てんかんおよび／またはてんかん発作障害）を治療するために、薬学的に受容可能なキャリア、添加剤または賦形剤中に、電位依存性ナトリウムチャネルを介したイオン流動を調節、好ましくは阻害するの有効な量で、本発明の化合物を含む組成物に関する。
【０１７５】
純粋な形態でか、もしくは適切な薬学的組成物中での本発明の化合物、または薬学的に受容可能なこれらの塩の投与は、同様の効用を果たすための薬剤投与の許容された形式のいずれかを介して行うことができる。本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と、適切な薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または添加剤を組み合わせることによって調製することができ、固体、半固体、液体または気体の形態の調製物、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア、およびエアゾール剤の中に調合することができる。このような薬学的組成物を投与する典型的な経路として、制限なしで、経口、局所的、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、膣、および鼻腔内が挙げられる。「非経口」という用語は、本明細書で使用する場合、皮下投与、静脈内、筋肉内、胸骨内への注射または注入技術を含む。本発明の薬学的組成物は、この組成物が患者へ投与された時点で、その中に含有された有効成分が生物学的に利用可能となるよう調合される。被験体または患者に投与されることになる組成物は、１またはそれより多くの投与単位の形態を取り、この場合、例えば、錠剤は単一の投与単位であってよいし、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器が複数の投与単位を維持していてもよい。このような剤形を調製する実際の方法は公知であり、または当業者であれば明らかであるが、例えば、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年）を参照のこと。投与される組成物は、いずれにせよ、本発明の教示に従い目的の疾患または状態を治療するための、本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩の治療有効量を含有する。
【０１７６】
本明細書中の有用な薬学的組成物はまた、任意の適切な賦形剤または添加剤を含めた、薬学的に受容可能なキャリアを含有し、このキャリアには、組成物を与えられる個人に有害な抗体の産生をそれ自体が誘発せず、不当な毒性なしに投与することができる任意の医薬品が含まれる。薬学的に受容可能なキャリアとして、液体、例えば水、生理食塩水、グリセロールおよびエタノールなどが挙げられるが、これらに限らない。薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、および他の添加剤についての徹底的な考察が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’Ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎ．Ｊ．最新版）で提示されている。
【０１７７】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の形態であってよい。一局面において、キャリア（単数または複数）は、微粒子であり、よって、組成物は、例えば、錠剤または散剤の形態である。キャリア（単数または複数）は、組成物を有する液体、例えば、経口シロップ、注射用の液体またはエアゾール剤であってよく、エアゾール剤は、例えば、吸入による投与に有用である。
【０１７８】
経口投与を目的とする場合、薬学的組成物は、固体または液体のいずれかの形態が好ましく、半固体、半液体、懸濁剤およびゲル形態は、本明細書中で、固体または液体のいずれかと見なされる形態の範囲内に含まれている。
【０１７９】
経口投与のための固体組成物として、薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮された錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、ウェーファーなどの形態へと調合することができる。このような固体組成物は通常、１つもしくは複数の不活性な賦形剤または食用キャリアを含有することになる。加えて、以下のうちの１つまたは複数が存在し得る：結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、ガムトラガカントまたはゼラチンなど）、添加剤（例えばデンプン、ラクトースまたはデキストリンなど）、崩壊剤（例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなど）、流動促進剤（例えばコロイド性二酸化ケイ素など）、甘味剤（例えばスクロースまたはサッカリンなど）、香味剤（例えばハッカ、サルチル酸メチルまたはオレンジ風味など）、および着色剤。
【０１８０】
薬学的組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤などの形態の場合、薬学的組成物は、上記の種類の物質に加えて、液体のキャリア、例えばポリエチレングリコールまたは油などを含有し得る。
【０１８１】
薬学的組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤または懸濁剤などであってよい。液体は、２つの例としては、経口投与用または注射による送達用であってよい。経口投与を目的とする場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、１種またはそれより多くの甘味剤、保存剤、染料／着色剤および風味エンハンサーを含有する。注射による投与を目的とする組成物中には、１種またはそれより多くの界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝液、安定剤および等張剤が含まれていてもよい。
【０１８２】
本発明の液体の薬学的組成物は、これらが溶液剤、懸濁剤または他の同様の形態であるかどうかに関わらず、以下のアジュバントのうちの１つまたは複数を含み得る：無菌の賦形剤、例えば、注射用の水、生理食塩水溶液、好ましくは生理的食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、等張食塩液、不揮発性油（例えば、溶媒または懸濁媒体としての機能を果たすことのできる合成のモノグリセリドまたはジグリセリド、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒など）、抗菌剤（例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸または重硫酸ナトリウムなど）、キレート剤（例えばエチレンジアミン四酢酸など）、緩衝液（例えばアセテート、シトレートまたはホスフェートなど）、および張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）調整のための薬剤（例えば塩化ナトリウムまたはブドウ糖など）。非経口の調製物は、アンプル、使い捨てのシリンジ、またはガラスもしくはプラスチック製の複数回投与用バイアル内に封入することができる。生理的食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用薬学的組成物は、無菌であることが好ましい。
【０１８３】
非経口または経口投与のいずれかを目的とする本発明の液体薬学的組成物は、適切な投与量が得られるような本発明の化合物の量を含有すべきである。通常この量は、組成物中に少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与を目的とする場合、この量は、組成物の重量の０．１％〜約７０％で異なり得る。好ましい経口の薬学的組成物は、約４％〜約５０％の本発明の化合物を含有する。好ましい薬学的組成物および本発明による調製物は、本発明の希釈前に、非経口の投与単位が、０．０１重量％から１０重量％の化合物を含有するように調製される。
【０１８４】
本発明の薬学的組成物は、局所投与を目的としていてもよく、この場合、キャリアは、溶液基剤、乳液基剤、軟膏基剤またはゲル基剤を適切に含み得る。基剤は、例えば、以下のうちの１つまたは複数を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（例えば水およびアルコールなど）、ならびに乳化剤および安定剤。増粘剤は、局所投与のための薬学的組成物中に存在し得る。経皮投与を目的とする場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。局所用製剤は、約０．１ｗ／ｖ％から約１０ｗ／ｖ％（単位容量当たりの重量）の本発明の化合物の濃度を含有し得る。
【０１８５】
本発明の薬学的組成物は、例えば、坐剤の形態で、直腸投与を目的とすることができ、この坐剤は、直腸で融解し、その薬剤を放出することになる。直腸投与のための組成物は、適切な非刺激性添加剤として油性の基剤を含有し得る。このような基剤として、制限なしで、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１８６】
本発明の薬学的組成物は、固体または液体の投与単位の物理的形状を改変する様々な物質を含み得る。例えば、組成物は、有効成分の回りにコーティングシェルを形成する物質を含んでもよい。コーティングシェルを形成する物質は通常、不活性であり、例えば、糖、シェラック、および他の腸溶コーティング剤から選択されてもよい。あるいは、有効成分は、ゼラチンカプセル剤内に入っていてもよい。
【０１８７】
固体または液体の形態での本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に結合し、これによって化合物の送達を助ける薬剤を含んでいてもよい。このような能力で作用する適切な薬剤として、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
【０１８８】
本発明の薬学的組成物は、エアゾール剤として投与できる投与単位からなっていてもよい。エアゾール剤という用語は、コロイド性の性質のものから、加圧したパッケージからなるシステムに至るまで様々なシステムを意味するように使用される。送達は、液化性ガスまたは圧縮ガスにより、または有効成分を分配する適切なポンプシステムにより行うことができる。本発明の化合物のエアゾール剤は、有効成分（単数または複数）を送達するため、単一相、２相、または３相のシステムで送達することができる。エアゾール剤の送達には、必要な容器、活性化剤、バルブ、サブ容器などが含まれ、これらが一緒になってキットを形成することもできる。当業者であれば、不当な実験は行わず、好ましいエアゾール剤を決定することができる。
【０１８９】
本発明の薬学的組成物は、薬学的分野では周知の方法で調製することができる。例えば、注射で投与することを目的とする薬学的組成物は、溶液を形成するように、本発明の化合物を無菌蒸留水と組み合わせることによって調製できる。界面活性剤を加えることによって、均質な溶液または懸濁液の形成を促進することができる。界面活性剤は、水性デリバリーシステムにおいて化合物の溶解または均質な懸濁を促進するよう、非共有結合で本発明の化合物と相互作用する化合物である。
【０１９０】
本発明の化合物、または薬学的に受容可能なその塩は、治療有効量で投与され、この治療有効量は、使用される特定の化合物の活性、化合物の代謝性の安定度および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、および食生活、投与の形式および時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の障害または状態の重症度、ならびに治療が行われる対象を含めた、様々な要素に応じて異なることになる。一般的に、治療上有効な一日量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約０．００１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．０７ｍｇ）から約１００ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、７．０ｇ）、好ましくは、治療有効量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約０．０１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、０．７ｍｇ）から約５０ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、３．５ｇ）、より好ましくは、治療有効量は、（７０Ｋｇの哺乳動物に対して）約１ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、７０ｍｇ）から約２５ｍｇ／Ｋｇ（すなわち、１．７５ｇ）である。
【０１９１】
本明細書中に提供されている有効量の範囲は、限定的であることを意図しておらず、好ましい投与範囲を表している。しかし、最も好ましい投与量は、個々の被験体に応じて調整されることになり、関連分野の当業者であれば、理解している通りであり、決定することができる。（例えば、Ｂｅｒｋｏｗら編，Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，第１９版，Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，２０１１；Ｂｒｕｎｔｏｎら編，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１２版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  ２０１１；Ａｖｅｒｙ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第３版，ＡＤＩＳ  Ｐｒｅｓｓ，ＬＴＤ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ．（１９８７年），Ｅｂａｄｉ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，（１９８５）；Ｏｓｏｌｃｉら編，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，最新版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ；Ｋａｔｚｕｎｇ，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ（１９９２）を参照のこと）。
【０１９２】
各治療に必要な全投与量は、必要に応じて、一日のうちに、複数回投与または単回投与により投与できる。一般的に、治療は、化合物の最適投与量より少ない、低い投与量から開始する。その後、投与量は、その状況下での最適の効果に到達するまで、少しの増分で増加させる。診断用の薬学的化合物または組成物は、単独で、または他の診断法、および／または病態を対象とする製薬、もしくは病態の他の症状を対象とする製薬と共に投与することができる。本発明の化合物および／または組成物の投与のレシピエントは、任意の脊椎動物、例えば哺乳動物とすることができる。哺乳動物中で、好ましいレシピエントは、哺乳動物の霊長目（Ｏｒｄｅｒｓ  Ｐｒｉｍａｔｅ）（ヒト、類人猿およびサルを含む）、偶蹄目（Ａｒｔｅｒｉｏｄａｃｔｙｌａ）（ウマ、ヤギ、雌ウシ、ヒツジ、ブタを含む）、げっ歯目（Ｒｏｄｅｎｔａ）（マウス、ラット、およびハムスターを含む）、ウサギ目（Ｌａｇａｍｏｒｐｈａ）（ウサギを含む）、および食肉目（Ｃａｒｎｉｖｏｒａ）（ネコおよびイヌを含む）である。トリの中でも、好ましいレシピエントは、シチメンチョウ、ニワトリおよび同じ目の他のメンバーである。最も好ましいレシピエントは、ヒトである。
【０１９３】
局所的な適用のため、本発明による薬学的組成物の有効量を、治療されることになっている末梢神経ニューロンに隣接する標的部位、例えば、皮膚表面、粘膜などに投与することが好ましい。治療する部位、その使用が診断、予防または治療用であるかどうか、症状の重症度、および使用される局所ビヒクルの性質に応じて、この量は一般的に、１回の適用につき、本発明の化合物約０．０００１ｍｇから約１ｇの範囲となる。好ましい局所用調製物は、軟膏剤であり、この場合、軟膏基剤１ｃｃ当たり約０．００１ｍｇから約５０ｍｇの有効成分が使用される。薬学的組成物は、経皮組成物としてまたは経皮送達デバイス（「パッチ」）として調合することができる。このような組成物として、例えば、裏当てされた活性化合物貯蔵容器、コントロール膜、ライナーおよび接触接着剤が挙げられる。このような経皮パッチを使用することによって、必要に応じて、本発明の化合物を、連続したパルス状送達またはオンデマンド送達を提供することができる。
【０１９４】
本発明の組成物は、当技術分野で公知の手順を用いて、患者への投与後、有効成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するよう調合することができる。徐放ドラッグデリバリーシステムとして、浸透圧ポンプシステムおよびポリマーコーティングされた貯蔵容器または薬剤‐ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが挙げられる。徐放システムの例は、すべて本明細書中に参考として組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号および第４，３２６，５２５号ならびにＰ．Ｊ．Ｋｕｚｍａら、Ｒｅｇｉｏｎａｌ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ、第２２巻（６）：５４３〜５５１頁（１９９７年）において提供されている。
【０１９５】
本発明の組成物はまた、局所的、全身、および鼻から脳への薬物治療のための鼻腔内ドラッグデリバリーシステムを介して送達することができる。Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ（ＣＰＤ）（商標）技術、従来の点鼻薬ビン、吸入器またはネブライザーは、嗅覚領域および副鼻腔を標的とすることによって、薬剤の局所的および全身への有効な送達を提供することが当業者には公知である。
【０１９６】
本発明はまた、ヒト女性または動物メスへの投与に適した、膣内シェルまたはコアドラッグデリバリーデバイスに関する。このデバイスは、被包（ｓｈｅａｔｈ）で包囲されたポリマーマトリックス内の活性医薬成分から構成されていてもよく、ＰＣＴ公開特許出願第ＷＯ９８／５００１６号に記載の通り、テストステロンを付着させるために使用されるデバイスと同様に、実質的に０次パターンで、毎日化合物を放出することが可能である。
【０１９７】
眼部送達のための現在の方法として、局所投与（点眼）、結膜下注射、眼窩周囲への注射、硝子体内注射、外科的移植およびイオントフォレシス（弱い電流を使用して、イオン化した薬剤を体組織へと、および体組織を介して輸送する）が挙げられる。当業者であれば、安全および有効な眼内投与のため、最も適した添加剤を化合物と組み合わせる。
【０１９８】
最も適切な経路は、治療している状態の性質および重症度に依存することになる。当業者はまた、投与方法（例えば、経口、静脈内、吸入、皮下、直腸など）、剤形、適切な薬学的添加剤、およびそれを必要とする被験体への化合物の送達に関連する他の事項を決定することに精通している。
【０１９９】
併用療法
本発明の化合物は、電位開口型ナトリウムチャネル活性に関連する疾患および状態の治療において、１つもしくは複数の他の本発明の化合物または１つもしくは複数の他の治療薬あるいはこれらの任意の組み合わせを有用に組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、これらだけに限らないが、以下を含めた他の治療薬と組み合わせて、同時、持続的または別々に投与することができる：
・オピエート鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンおよびペンタゾシンなど、
・非オピエート鎮痛剤、例えばアセトアミノフェン、サリチレート（例えばアスピリン）など、
・非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンおよびゾメピラックなど、
・抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロエート、トピラメート、ガバペンチンおよびプレガバリンなど、
・抗うつ剤、例えば三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、クロミプラミン、デスプラミン、イミプラミンおよびノルトリプチリンなど、
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブなど、
・α−アドレナリン作動性剤、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、および４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンなど、
・バルビツレート鎮静剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールおよびチオペンタールなど、
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３アンタゴニスト、ＮＫ−２アンタゴニストまたはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ、９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）など、
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール、
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えばパロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチルメタボライト）、メタボライトデメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラムメタボライトデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドンおよびフルオキセチンなど、
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオンメタボライトヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択性ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、およびベンラファキシンデュロキセチン神経弛緩剤、鎮静／抗不安剤、
・デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン、ベンラファキシンメタボライトＯ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミンメタボライトデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなど、
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジルなど、
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロンなど、
・代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト、
・局所麻酔剤、例えばメキシレチンおよびリドカインなど、
・副腎皮質ステロイド剤、例えばデキサメタゾンなど、
・抗不整脈剤、例えばメキシレチンおよびフェニトインなど、
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、トロプシウムクロリド、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウムなど、
・カンナビノイド、
・バニロイド受容体アゴニスト（例えばレジンフェラトキシンなど）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピンなど）、
・鎮静剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロン、およびジクロラルフェナゾンなど、
・抗不安剤、例えばベンゾジアゼピンなど、
・抗うつ剤、例えばミルタザピンなど、
・局所用薬剤（例えばリドカイン、カプサイシン（ｃａｐｓａｃｉｎ）およびレシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒｏｔｏｘｉｎ）、
・筋弛緩剤、例えばベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールおよびオルフレナジンなど、
・抗ヒスタミン剤またはＨ１アンタゴニスト、
・ＮＭＤＡ酸受容体アンタゴニスト、
・５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト、
・ＰＤＥＶ阻害剤、
・トラマドール（登録商標）、
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤、
・α−２−デルタリガンド、
・プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト、
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト、
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、および
・５−ＨＴ３アンタゴニスト。
【０２００】
本明細書で使用する場合「組み合わせ」とは、１種またはそれより多くの本発明の化合物、および１つもしくは複数の他の本発明の化合物または１つもしくは複数の追加の治療薬の、任意の混合または順列を指す。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に１種またはそれより多くの治療薬との、同時または持続的送達を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との剤形を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との投与経路を含み得る。他に文脈で明らかにされていない限り、「組み合わせ」は、本発明の化合物と共に別の治療薬との製剤を含み得る。剤形、投与経路および薬学的組成物として、本明細書中に記載されているものが挙げられるが、これらに限らない。
【０２０１】
パーツからなるキット
本発明はまた、１種またはそれより多くの本発明の化合物を含む薬学的組成物を含有するキットを提供する。キットにはまた、電位開口型イオンチャネル（好ましくはＮａＶ１．６）の活性を阻害するための薬学的組成物の使用のため、てんかんの治療のため、ならびに本明細書中に開示されている他の利用のための使用説明書も含まれている。好ましくは、市販のパッケージは、薬学的組成物の１またはそれより多くの単位用量を含有する。例えば、そのような単位用量は、静脈内用注射剤の調製に充分な量であってよい。軽い、および／または空気に敏感な化合物が、特別なパッケージングおよび／または製剤を必要とする可能性があることは、当業者であれば明らかであろう。例えば、光を通さず、および／また周囲の空気との接触から密閉され、および／または適切なコーティングもしくは添加剤と共に調合されているパッケージングを、使用してもよい。
【０２０２】
本発明の化合物の調製
以下の反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物を、その個々の立体異性体、エナンチオマーもしくは互変異性体、またはこれらの混合物として、あるいはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグとして、作製する方法を図示する。
【０２０３】
当業者は、本発明の化合物を、類似の方法によって、または当業者に公知である方法によって作製することができることもまた、理解される。当業者は、以下に記載される様式と類似の様式で、以下に明示的には記載されない本発明の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、合成のパラメータを必要に応じて変更することによって、作製することができることもまた、理解される。簡単な官能基の変換（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第２版（Ｗｉｌｅｙ，１９９９を参照のこと）が、当業者に公知である方法によって行われ得ることもまた理解される。一般に、出発成分は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給源から得られ得るか、または当業者に公知である源に従って合成され得る（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＪ．Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第６版（Ｗｉｌｅｙ，２００７）を参照のこと）か、または本明細書中に記載されるように調製され得る。
【０２０４】
以下の記載において、記載される式の置換基および／または可変物の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容されることもまた、理解される。
【０２０５】
以下に記載されるプロセスにおいて、中間体化合物の官能基は、適切な保護基によって保護されることを必要とし得ることもまた、当業者によって理解される。このような官能基としては、ヒドロキシル、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシのために適切な保護基（すなわち、酸素保護基」）としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、およびベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノのために適切な保護基（すなわち、窒素保護基」）としては、ｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトのために適切な保護基（すなわち、硫黄保護基」）としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（ここでＲ”は、アルキル、アリールまたはアラルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、およびトリチルなどが挙げられる。カルボン酸のために適切な保護基としては、アルキルエステル、アリールエステルまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。
【０２０６】
保護基は、当業者に公知であり、本明細書中に記載されている通りである、標準的技法に従い、付加または除去することができる。
【０２０７】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、（２００６年）、第４版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。保護基はまた、ポリマー樹脂、例えばＷａｎｇ樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂であってよい。
【０２０８】
本発明の化合物のこのように保護された誘導体は、それ自体、薬理学的活性を所有していない可能性があるが、これらが、哺乳動物に投与され、その後体内で代謝されることによって、薬理学的に活性のある本発明の化合物を形成することを当業者であれば理解されたい。したがってこのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載してもよい。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。
【０２０９】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つの不斉炭素原子を含み得、従って、ラセミ体、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体として存在し得る。特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、特定なキラル出発物質を利用することによって、調製され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物は、そのそれぞれのエナンチオマーまたはジアステレオ異性体に分割され得る。本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物、または本明細書中で調製される中間体の、ジアステレオ異性体混合物またはラセミ混合物の分割のための方法は、当該分野において周知である（例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４；第７章，およびそこで引用される参考文献）。結晶化（例えば、優先結晶化、添加剤の存在下での優先結晶化）、ラセミ体の不斉変換、化学分離（例えば、ジアステレオマー塩混合物などのジアステレオマーの形成および分離、または分割剤の使用；錯体および包接化合物による分離）、速度論的分割（例えば、酒石酸チタン触媒を用いる）、酵素分割（例えば、リパーゼにより媒介される）、ならびにクロマトグラフィー分離（例えば、キラル固定相および／またはシミュレート移動床方法論を用いるＨＰＬＣ、あるいは超臨界流体クロマトグラフィーおよび関連技術）などの適切なプロセスは、応用され得る例の数個である（例えば、Ｔ．Ｊ．Ｗａｒｄ，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２８６３−２８７２を参照のこと）。
【０２１０】
式（Ｉ）の化合物の調製
一般に、発明の要旨において上に記載されたような式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に記載される一般手順に従って合成され得る。ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、発明の要旨において式（Ｉ）の化合物について上に記載されたとおりである：
反応スキーム１
【化１６】
0006938545.tif 000026
【０２１１】
式（１０１）、（１０２）および（１０３）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、上で反応スキーム１に記載されるように、以下のように調製される：
【０２１２】
式（１０１）の化合物は、スルホンアミド（１０２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）である）と、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（１０３）の化合物を与える。次いで、式（１０３）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（Ｉ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。当業者は、特定の条件下で、式（１０３）の化合物の分離は式（Ｉ）の化合物をもたらし得、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得ることもまた容易に認識する。
【０２１３】
あるいは、発明の要旨において上に記載されたような、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物は、下で反応スキーム２に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、発明の要旨において式（Ｉ）の化合物に関して上に記載されたとおりである：
反応スキーム２
【化１７】
0006938545.tif 000027
【０２１４】
式（２０１）、（２０２）、（２０３）、および（２０４）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、上で反応スキーム２に記載されるように、以下のように調製される：
【０２１５】
式（２０１）の化合物（ここでＺ２は、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルであるが、これらに限定されない）である）は、スルホンアミド（２０２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）である）と、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（２０３）の化合物を与える。次いで、式（２０３）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（２０４）の化合物を生成する。次いで、式（２０４）の化合物は、例えば、式（２０５）のアルデヒドまたはケトンであるがこれらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロエタンであるが、これらに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（Ｉ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２１６】
Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、そしてＲ４が水素である、式（Ｉ）の化合物、すなわち、本発明の実施形態において上に記載されたような、Ｒ４が水素である、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム３に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりである：
反応スキーム３
【化１８】
0006938545.tif 000028
【０２１７】
式（３０１）、（３０２）、（３０３）、（３０４）、（３０５）、（３０６）および（３０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉｂ）の化合物は、上で反応スキーム３に記載されるように、以下のように調製される：
【０２１８】
式（３０１）の化合物（ここでＺ２は、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルであるが、これらに限定されない）である）は、スルホンアミド（３０２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）であるが、これらに限定されない）であると、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（３０３）の化合物を与える。次いで、式（３０３）の化合物は、アルキル化剤Ｒ１３−Ｚ３（３０４）（ここでＺ３は、脱離基（例えば、臭化物、ヨウ化物、スルフェートであるが、これらに限定されない）である）、例えば、ヨウ化メチルであるがこれに限定されないもので、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランであるが、これに限定されない）中で、約−７８℃〜周囲温度の間の温度でアルキル化されて、式（３０５）の化合物を与え得る。次いで、式（３０５）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（３０６）の化合物を生成する。次いで、式（３０６）の化合物は、例えば、式（３０７）のアルデヒドまたはケトンであるが、これらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロエタンであるが、これらに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（Ｉ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２１９】
あるいは、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、そしてＲ４が水素である、式（Ｉ）の化合物、すなわち、本発明の実施形態において上に記載されたような、Ｒ４が水素である、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム４に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりである：
反応スキーム４
【化１９】
0006938545.tif 000029
【０２２０】
式（４０１）、（４０２）、（４０３）、および（４０４）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉｂ）の化合物は、上で反応スキーム４に記載されるように、以下のように調製される：
【０２２１】
式（４０１）の化合物（ここでＺ２は、保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルであるが、これらに限定されない）である）は、スルホンアミド（４０２）（ここでＬｇ１は、脱離基（例えば、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロスルホネート）であり、そしてＺ１は、水素または保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）である）と、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸セシウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、トルエンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（４０３）の化合物を与える。次いで、式（４０３）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（４０４）の化合物を生成する。次いで、式（４０４）の化合物は、例えば、式（４０５）のアルデヒドまたはケトンであるが、これらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロエタンであるが、これらに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（Ｉ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２２２】
あるいは、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、そしてＲ４が水素である、式（Ｉ）の化合物、すなわち、本発明の実施形態において上に記載されたような、Ｒ４が水素である、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム５に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりである：
反応スキーム５
【化２０】
0006938545.tif 000030
【０２２３】
式（５０１）、（５０２）、（５０３）、（５０４）、（５０５）、（５０６）および（５０７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉｂ）の化合物は、上で反応スキーム５に記載されるように、以下のように調製される：
【０２２４】
式（５０１）の化合物（ここでＺ２は、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルであるが、これらに限定されない）である）は、スルホンアミド（５０２）（ここでＬｇ１は、脱離基（例えば、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロスルホネート）であり、そしてＺ１は、水素または保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）である）と、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリング条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸セシウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、トルエンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（５０３）の化合物を与える。次いで、式（５０３）の化合物は、アルキル化剤Ｒ１３−Ｚ３（５０４）（ここでＺ３は、脱離基（例えば、臭化物、ヨウ化物、スルフェートであるが、これらに限定されない）である）、例えば、ヨウ化メチルであるがこれに限定されないもので、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランであるが、これに限定されない）中で、約−７８℃〜周囲温度の間の温度でアルキル化されて、式（５０５）の化合物を与え得る。次いで、式（５０５）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（５０６）の化合物を生成する。次いで、式（５０６）の化合物は、例えば、式（５０７）のアルデヒドまたはケトンであるが、これらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロエタンであるが、これらに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（Ｉ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２２５】
あるいは、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−である、式（Ｉ）の化合物、すなわち、本発明の実施形態において上に記載されたような、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム６に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりである：
反応スキーム６
【化２１】
0006938545.tif 000031
【０２２６】
式（６０１）、（６０２）および（６０３）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉｂ）の化合物は、上で反応スキーム５に記載されるように、以下のように調製される：
【０２２７】
式（６０１）の化合物は、スルホンアミド（６０２）（ここでＬｇ１は、脱離基（例えば、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロスルホネートであるが、これらに限定されない）であり、そしてＺ１は、水素または保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）である）と、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸セシウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、トルエンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２２８】
特定の条件下で、上記転換は、式（Ｉｂ）の化合物の代わりに式（６０３）の化合物を与える。これらの例において、Ｚ１は、式（６０３）の化合物から、当該分野において公知である方法（例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中での、約０℃〜周囲温度の間の温度での、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）により除去されて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し得る。
【０２２９】
Ｒ１３が水素である式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１３がアルキル（例えば、メチルであるが、これに限定されない）である、式（Ｉｂ）の化合物に、アルデヒド（例えば、パラホルムアルデヒドであるが、これに限定されない）との、酸性溶媒（例えば、ギ酸またはトリフルオロ酢酸であるが、これらに限定されない）中での、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはギ酸であるが、これらに限定されない）の存在下での反応によって、転換され得る。次いで、式（Ｉｂ）の化合物は、標準的な技術によって、この反応混合物から単離され得る。
【０２３０】
あるいは、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ７がアルキルまたはシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、すなわち、本発明の実施形態において上に記載されたような、Ｒ４が水素であり、そしてＲ７がアルキルまたはシクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム７に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１３は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりであり、そしてＲ７は、アルキルまたはシクロアルキルである：
反応スキーム７
【化２２】
0006938545.tif 000032
【０２３１】
式（７０１）、（７０２）、（７０３）、（７０４）、（７０５）、（７０６）、（７０７）および（７０８）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉｂ）の化合物は、上で反応スキーム７に記載されるように、以下のように調製される：
【０２３２】
式（７０１）の化合物（ここでＺ２は、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルであるが、これらに限定されない）である）は、スルホンアミド（７０２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）であり、そしてＬｇ１は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨードであるが、これらに限定されない）である）と、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（７０３）の化合物を与える。次いで、式（７０３）の化合物は、式（７０４）のボロン酸誘導体（ここでＺ４は例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであるが、これらに限定されず、そしてＲ１５は、例えば、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるが、これらに限定されない）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応条件下（例えば、塩基（例えば、リン酸三カリウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートであるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（７０５）の化合物を生成し得る。次いで、式（７０５）の化合物は、アルキル化剤Ｒ１３−Ｚ３（ここでＺ３は、脱離基（例えば、臭化物、ヨウ化物、スルフェートであるが、これらに限定されない）である）、例えば、ヨウ化メチルであるがこれに限定されないもので、塩基（例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）中で、約−７８℃〜周囲温度の間の温度でアルキル化されて、式（７０６）の化合物を与え得る。次いで、式（７０６）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（７０７）の化合物を生成する。次いで、式（７０７）の化合物は、例えば、式（７０８）のアルデヒドまたはケトンであるが、これらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロエタンであるが、これ���に限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２３３】
あるいは、Ｒ３が−Ｎ（Ｒ１３）−であり、Ｒ４が水素であり、そしてＲ７がアルキルまたはシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、すなわち、本発明の実施形態において上に記載されたような、Ｒ４が水素であり、そしてＲ７がアルキルまたはシクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム８に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１３は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりであり、そしてＲ７は、アルキルまたはシクロアルキルである：
反応スキーム８
【化２３】
0006938545.tif 000033
【０２３４】
式（８０１）、（８０２）、（８０３）、（８０４）、（８０５）、（８０６）、（８０７）、（８０８）および（８０９）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉｂ）の化合物は、上で反応スキーム８に記載されるように、以下のように調製される：
【０２３５】
式（８０１）の化合物（ここでＺ２は、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるが、これに限定されない）である）は、スルホンアミド（８０２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）であり、そしてＬｇ１は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨードであるが、これらに限定されない）である）と、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（８０３）の化合物を与える。次いで、式（８０３）の化合物は、式（８０４）のボロン酸誘導体（ここでＺ４は例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであるが、これらに限定されず、そしてＲ１５は例えば、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるが、これらに限定されない）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応条件下（例えば、塩基（例えば、リン酸三カリウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートであるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（８０５）の化合物を生成し得る。次いで、式（８０５）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（８０６）の化合物を生成する。次いで、式（８０６）の化合物は、例えば、式（８０７）のアルデヒドまたはケトンであるが、これらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロエタンであるが、これらに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（８０８）の化合物を与える。次いで、式（８０８）の化合物は、式（８０９）のアルデヒド（ここでＲ１６は例えば、水素またはメチルであるが、これらに限定されない）との、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下での、極性溶媒または溶媒混合物（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）中での、約０℃〜周囲温度の間の温度での反応によって、アニリン窒素においてアルキル化されて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し得、これを、標準的な技術によ���てこの反応混合物から単離し得る。
【０２３６】
あるいは、発明の要旨において上に記載されたような、Ｒ７がアルキルまたはシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物は、下で反応スキーム９に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、発明の要旨において式（Ｉ）の化合物に関して上に記載されたとおりであり、そしてＲ７は、アルキルまたはシクロアルキルである：
反応スキーム９
【化２４】
0006938545.tif 000034
【０２３７】
式（９０１）、（９０２）、（９０３）、（９０４）および（９０５）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、上で反応スキーム９に記載されるように、以下のように調製される：
【０２３８】
式（９０１）の化合物は、スルホンアミド（９０２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）であり、そしてＬｇ１は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨードであるが、これらに限定されない）である）と、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（９０３）の化合物を与える。次いで、式（９０３）の化合物は、式（９０４）のボロン酸誘導体（ここでＺ４は例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであるが、これらに限定されず、そしてＲ１５は例えば、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるが、これらに限定されない）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応条件下（例えば、塩基（例えば、リン酸三カリウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートであるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（Ｉ）の化合物を生成し得、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２３９】
あるいは、式（９０３）の化合物は、式（９０４）の有機スズ試薬（ここでＺ４は例えば、トリメチルスタンニルであるが、これに限定されず、そしてＲ１５は例えば、メチルであるが、これに限定されない）と、標準的なＳｔｉｌｌｅカップリング条件下（例えば、添加剤（例えば、塩化リチウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドであるが、これに限定されない）の存在下での、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（Ｉ）の化合物を生成し得、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２４０】
特定の条件下で、上記転換は、式（Ｉ）の化合物の代わりに式（９０５）の化合物を与える。これらの例において、Ｚ１は、式（９０５）の化合物から、当該分野において公知である方法（例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中での、約０℃〜周囲温度の間の温度での、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）によって除去されて、式（Ｉ）の化合物を生成し得る。
【０２４１】
あるいは、発明の要旨において上に記載されたような、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物は、下で反応スキーム１０に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、発明の要旨において式（Ｉ）の化合物に関して上に記載されたとおりである：
反応スキーム１０
【化２５】
0006938545.tif 000035
【０２４２】
式（１００１）、（１００２）、（１００３）、（１００４）、（１００５）、（１００６）、および（１００７）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、上で反応スキーム１０に記載されるように、以下のように調製される：
【０２４３】
式（１００１）の化合物（ここでＺ２は、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるが、これに限定されない）である）は、スルホンアミド（１００２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）であり、そしてＬｇ１は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨードであるが、これらに限定されない）である）と、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（１００３）の化合物を与える。次いで、式（１００３）の化合物は、式（１００４）のボロン酸誘導体（ここでＺ４は例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであるが、これらに限定されず、そしてＲ１５は、例えば、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるが、これらに限定されない）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応条件下（例えば、塩基（例えば、リン酸三カリウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートであるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（１００５）の化合物を生成し得る。次いで、式（１００５）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（１００６）の化合物を生成する。次いで、式（１００６）の化合物は、例えば、式（１００７）のアルデヒドまたはケトンであるが、これらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロエタンであるが、これらに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２４４】
あるいは、本発明の実施形態において上に記載されたような、Ｒ４が水素である、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム１１に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりである：
反応スキーム１１
【化２６】
0006938545.tif 000036
【０２４５】
式（１１０１）、（１１０２）、（１１０３）、（１１０４）、（１１０５）、（１１０６）、（１１０７）、（１１０８）、および（１１０９）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉｂ）の化合物は、上で反応スキーム１１に記載されるように、以下のように調製される：
【０２４６】
式（１１０１）の化合物（ここでＺ２は、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであるが、これに限定されない）である）は、スルホンアミド（１１０２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）であり、そしてＬｇ１は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨードであるが、これらに限定されない）である）と、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（１１０３）の化合物を与える。次いで、式（１１０３）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（１１０４）の化合物を生成する。次いで、式（１１０４）の化合物は、例えば、式（１１０５）のアルデヒドまたはケトンであるが、これらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロエタンであるが、これらに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（１１０６）の化合物を生成する。次いで、式（１１０６）の化合物は、式（１１０７）のボロン酸誘導体（ここでＺ４は例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであるが、これらに限定されず、そしてＲ１５は例えば、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるが、これらに限定されない）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応条件下（例えば、塩基（例えば、リン酸三カリウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートであるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（１１０８）の化合物を生成し得る。次いで、式（１１０８）の化合物は、例えば、式（１１０９）のアルデヒドまたはケトン（ここでＲ１６は例えば、水素またはメチルであるが、これらに限定されない）であるが、これらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，２−ジクロロエタンであるが、これらに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度���間の温度で反応させられて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２４７】
あるいは、本発明の実施形態において上に記載されたような、Ｒ４が水素であり、そしてＲ１３が水素またはアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム１２に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりであり、そしてＲ１３は、水素またはアルキルである：
反応スキーム１２
【化２７】
0006938545.tif 000037
【０２４８】
式（１２０１）、（１２０２）、（１２０３）、（１２０４）、（１２０５）、および（１２０６）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉｂ）の化合物は、上で反応スキーム１２に記載されるように、以下のように調製される：
【０２４９】
式（１２０１）の化合物（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）であり、そしてＬｇ１は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨードであるが、これらに限定されない）である）は、窒素求核試薬（例えば、アジ化ナトリウムであるが、これに限定されない）と、標準的な反応条件下（例えば、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられる。この反応混合物から標準的な技術によって単離され得る化合物は、次いで、還元剤（例えば、亜鉛粉末であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランであるが、これに限定されない）中で、弱酸（例えば、水性塩化アンモニウムであるが、これに限定されない）の存在下で処理されて、式（１２０２）の化合物を与える。
【０２５０】
あるいは、式（１２０２）の化合物中のＬｇ１は、式（１２０３）のボロン酸誘導体（ここでＺ４は例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであるが、これらに限定されず、そしてＲ１５は例えば、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるが、これらに限定されない）との、標準的なＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応条件下（例えば、塩基（例えば、リン酸三カリウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートであるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）での、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度での、約１〜２０時間の反応によって、Ｒ７に転換されて、式（１２０４）の化合物を生成し得る。
【０２５１】
次いで、式（１２０２）の化合物または式（１２０４）の化合物は、例えば、式（１２０５）のケトンと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、酸性溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられ、その後、式（１２０６）のアルデヒド（ここでＲ１６は例えば、水素またはメチルであるが、これらに限定されない）と、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、酸性溶媒（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２５２】
あるいは、本発明の実施形態において上に記載されたような、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム１３に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりであり、そしてＲ１３は、水素またはアルキルである：
反応スキーム１３
【化２８】
0006938545.tif 000038
【０２５３】
式（１３０１）、（１３０２）、（１３０３）、（１３０４）、（１３０５）、および（１３０６）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、上で反応スキーム１３に記載されるように、以下のように調製される：
【０２５４】
式（１３０１）の化合物は、スルホンアミド（１３０２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）であり、そしてＬｇ１は、脱離基（例えば、クロロ、ブロモまたはヨードであるが、これらに限定されない）である）と、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（１３０３）の化合物を与える。次いで、式（１３０３）の化合物は、式（１３０４）のボロン酸誘導体（ここでＺ４は例えば、Ｂ（ＯＨ）２または４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２λ２−ジオキサボロランであるが、これらに限定されず、そしてＲ１５は例えば、メチル、エチルまたはシクロプロピルであるが、これらに限定されない）と、標準的なＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応条件下（例えば、塩基（例えば、リン酸三カリウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウムおよびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレートであるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、１，４−ジオキサンであるが、これに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（１３０５）の化合物を生成し得る。次いで、式（１３０５）の化合物は、式（１３０６）のアルデヒド（ここでＲ１６は例えば、水素またはメチルであるが、これらに限定されない）との、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下での、極性溶媒または溶媒混合物（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）中での、約０℃〜周囲温度の間の温度での反応により、アニリン窒素においてアルキル化されて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し得、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２５５】
あるいは、式（１３０５）の化合物は、アルキル化剤（例えば、ヨウ化メチルであるが、これに限定されない）との、塩基（例えば、水素化ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これに限定されない）中での、約−５℃〜周囲温度の間の温度での反応によって、アニリン窒素においてアルキル化され得る。次いで、このアルキル化された化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２５６】
あるいは、本発明の実施形態において上に記載されたような、式（Ｉｂ）の化合物は、下で反応スキーム１４に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１３は、本発明の実施形態において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりである：
反応スキーム１４
【化２９】
0006938545.tif 000039
【０２５７】
式（１４０１）、（１４０２）、（１４０３）、（１４０４）および（１４０５）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉｂ）の化合物は、上で反応スキーム１４に記載されるように、以下のように調製される：
【０２５８】
式（１４０１）の化合物は、スルホンアミド（１４０２）（ここでＬｇ１は、脱離基（例えば、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロスルホネートであるが、これらに限定されない）であり、そしてＺ１は、水素または保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）である）と、標準的なＢｕｃｈｗａｌｄ反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸セシウムであるが、これに限定されない）の存在下、かつパラジウム触媒（例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）またはクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）であるが、これらに限定されないものからなるもの）の存在下での、溶媒（例えば、トルエンまたは２−メチル−２−ブタノールであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、およそ周囲温度から１２０℃の間の温度で、約１〜２０時間反応させられて、式（１４０３）の化合物を生成する。次いで、式（１４０３）の化合物は、アルキル化剤Ｒ１３−Ｚ３（１４０４）（ここでＺ３は、脱離基（例えば、臭化物、ヨウ化物、スルフェートであるが、これらに限定されない）である）、例えば、ヨウ化メチルであるがこれに限定されないもので、塩基（例えば、水素化ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度でアルキル化されて、式（１４０５）の化合物を与え得る。次いで、式（１４０５）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、式（Ｉｂ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２５９】
本発明の実施形態において上に記載されたような、Ｒ４が水素であり、そして少なくとも１個のＲ６がハロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物である、式（Ｉｂ１）の化合物は、下で反応スキーム１５に記載される一般手順に従って調製され得、ここでＸ、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、発明の要旨において式（Ｉｂ）の化合物に関して上に記載されたとおりであり、ｎは、１または２であり、そしてＲ６ａはハロアルキルである：
反応スキーム１５
【化３０】
0006938545.tif 000040
【０２６０】
式（１５０１）、（１５０２）、（１５０３）、（１５０４）、および（１５０５）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示される方法によって、調製され得る。一般に、式（Ｉ）の化合物は、上で反応スキーム１５に記載されるように、以下のように調製される：
【０２６１】
式（１５０１）の化合物（ここでＺ２は、窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルであるが、これらに限定されない）である）は、スルホンアミド（１５０２）（ここでＺ１は必要に応じて、水素または窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メトキシベンジル、もしくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであるが、これらに限定されない）である）と、標準的な反応条件下（例えば、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムであるが、これらに限定されない）の存在下での、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであるが、これらに限定されない）の使用であるが、これに限定されない）で、約０℃〜８０℃の間の温度で、約１〜４８時間反応させられて、式（１５０３）の化合物を与える。次いで、式（１５０３）の化合物は、ハロゲン化試薬（例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドであるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で処理されて、Ｒ６ａがハロアルキルであるである式（１５０４）の化合物を生成する。次いで、式（１５０４）の化合物は、酸（例えば、トリフルオロ酢酸であるが、これに限定されない）で、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンであるが、これに限定されない）中で、周囲温度から１２０℃の間の温度で処理され、その後、例えば、式（１５０５）のアルデヒドまたはケトンであるがこれらに限定されないものと、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであるが、これに限定されない）の存在下で、極性非プロトン性溶媒混合物（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンであるが、これらに限定されない）中で、約０℃〜周囲温度の間の温度で反応させられて、式（Ｉ）の化合物を生成し、これを、標準的な技術によってこの反応混合物から単離し得る。
【０２６２】
あるいは、発明の要旨において上に記載されたような、式（Ｉ）の化合物は、単純な官能基変換によって、当業者によって合成され得る。従って、Ｒ６がアルケニルである、式（Ｉ）の化合物であるが、これらに限定されないものは、水素での、炭素担持パラジウムであるがこれに限定されないものの存在下での、例えばメタノールおよび酢酸エチルであるがこれらに限定されない溶媒中での処理によって、Ｒ６がアルキルである、式（Ｉ）の化合物に転換され得る。あるいは、Ｒ１が（メトキシカルボニル）フェニルである、式（Ｉ）の化合物であるが、これらに限定されないものは、Ｒ１が（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルである、式（Ｉ）の化合物に、有機金属試薬（例えば、メチルマグネシウムブロミドであるが、これに限定されない）との、極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフランであるが、これに限定されない）中での反応によって、転換され得る。
【０２６３】
遊離塩基または遊離酸の形態で存在し得る、調製された、以下に記載のすべての化合物は、適切な無機または有機の塩基または酸を用いた処理によって、薬学的に受容可能なその塩へと変換することができる。以下に調製された化合物の塩は、標準的な技法によって、それらの遊離塩基または酸の形態へと変換することができる。さらに、酸またはエステル基を含有するすべての本発明の化合物は、当業者には公知の方法で、または本明細書中に記載されている方法で、それぞれ対応するエステルまたは酸に変換することができる。
【０２６４】
本発明の化合物の合成に関する以下の実施例、およびその後の生物学的実施例は、本発明の実施を補助するための指針として提供されるのであり、本発明の範囲に対する限定であることは意図されない。
【０２６５】
以下の実施例において、他に示されない限り、全ての温度は、セ氏の度で記載される。市販の試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩまたはＯａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓなどの供給業者から購入し、そして他に示されない限り、さらに精製せずに使用した。下記の反応は一般に、窒素もしくはアルゴンの正圧下で、または乾燥チューブを用いて（他に示されない限り）、無水溶媒中で行われ、そして反応フラスコは代表的に、シリンジを介しての基質および試薬の導入のために、ゴムセプタムを取り付けられた。ガラス器具を、オーブン乾燥および／または加熱乾燥させた。収率は最適化されていない。融点を、Ｂｕｅｃｈｉホットステージ装置を使用して記録した。補正していない。１Ｈ  ＮＭＲ、１９Ｆおよび１３Ｃ  ＮＭＲデータを、ジュウテリウム化ＣＤＣＩ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ、ＣＤ３ＣＮ、またはアセトン−ｄ６溶媒溶液中で得、化学シフト（δ）を、参照標準物質としてのトリメチルシラン（ＴＭＳ）または残留非ジュウテリウム化溶媒ピークに対して、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）で報告した。データを、適用可能な場合、以下のように報告する：化学シフト、多重度、Ｈｚでの結合定数、およびプロトン、フッ素または炭素原子の数。ピークの多重度が報告される場合、以下の略号が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数は、与えられる場合、Ｈｚ（ヘルツ）で報告される。
【実施例】
【０２６６】
実施例１
３−クロロ−４−（（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化３１】
0006938545.tif 000041
【０２６７】
工程１。３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化３２】
0006938545.tif 000042
【０２６８】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ  ２０１０／０７９４４３号に従って調製、１５．１ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍの溶液（７２．１ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１３．８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ））中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌し、そして酢酸エチル（２８０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール（１１０ｍＬ）中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た（１４．８ｇ、収率５５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.22  (s,  1H),  7.71-7.65  (m,  2H),  7.20-7.13  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.36  (dd,  J  =  8.4,  2.4  Hz,  1H),  6.30  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  5.31  (s,  2H),  3.79  (s,  3H),  3.68  (s,  3H);  MS  (ES+)  m/z  444.0  (M  +  1).,  446.0  (M  +  1)。
【０２６９】
工程２：４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３３】
0006938545.tif 000043
【０２７０】
３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の無水メタノール（７５ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして４８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍの塩酸（４×８０ｍＬ）、ブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た（４．５９ｇ、収率９９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  3.90-3.78  (m,  1H),  3.57-3.48  (m,  1H),  3.41  (dd,  J  =  9.2,  4.2  Hz,  1H),  3.08-2.99  (m,  1H),  2.73  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  1.85-1.71  (m,  2H),  1.62-1.55  (m,  1H),  1.42  (s,  9H),  0.95  (s,  3H),  0.88  (s,  3H);  MS  (ES+)  m/z  230.2  (M  +  1)。
【０２７１】
工程３。４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェノキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化３４】
0006938545.tif 000044
【０２７２】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌し、そして−７８℃まで冷却した。次いで、これに３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．６５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の混合物を添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、４時間撹拌し、そして酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を透明油状物として得た（２．３６ｇ、収率６１％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.18  (s,  1H),  7.67  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.37-6.28  (m,  2H),  5.25  (s,  2H),  4.12  (dd,  J  =  7.1,  4.4  Hz,  1H),  3.76  (s,  3H),  3.72  (s,  3H),  3.63-3.36  (m,  4H),  3.15  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  1.94-1.86  (m,  1H),  1.48  (s,  9H),  1.06  (s,  3H),  1.03  (s,  3H)。
【０２７３】
工程４。３−クロロ−４−（（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化３５】
0006938545.tif 000045
【０２７４】
４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェノキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、メタノール（６０ｍＬ）中で摩砕し、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色泡状物として得た（１．８７ｇ、定量的収率）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.79  (br  s,  1H),  8.64  (br  s,  1H),  8.43  (s,  1H),  7.76  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.70  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.53  (dd,  J  =  7.7,  3.0  Hz,  1H),  3.12-2.98  (m,  3H),  2.96-2.85  (m,  1H),  2.09-1.97  (m,  1H),  1.85-1.70  (m,  1H),  1.07  (s,  3H),  1.02  (s,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  403.0  (M  +  1),  405.0  (M  +  1)。
【０２７５】
実施例２
４−（（１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化３６】
0006938545.tif 000046
【０２７６】
３−クロロ−４−（（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機相を減圧中で濃縮した。その残渣を、水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１０〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０７５ｇ、収率３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.71  (br  s,  1H),  8.43  (s,  1H),  7.75-7.70  (m,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.56-7.32  (m,  6H),  4.55-4.41  (m,  1H),  4.39-4.23  (m,  2H),  3.52-2.73  (m,  4H),  2.22-2.07  (m,  1H),  2.00-1.76  (m,  1H),  1.15  (s,  3H),  0.92  (s,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  493.0  (M  +  1),  495.0  (M  +  1)。
【０２７７】
実施例３
３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジメチルベンジル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化３７】
0006938545.tif 000047
【０２７８】
実施例２について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを３，５−ジメチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、収率６７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.51  (br  s,  1H),  8.43  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  7.42-7.33  (m,  1H),  7.16-7.03  (m,  3H),  4.58-4.40  (m,  1H),  4.29-4.13  (m,  2H),  3.45-3.02  (m,  3H),  2.99-2.78  (m,  1H),  2.26  (s,  6H),  2.19-2.05  (m,  1H),  2.01-1.75  (m,  1H),  1.16  (d,  J  =  13.1  Hz,  3H),  0.93  (s,  3H)  (注記:  NHは観察されず);  MS  (ES+)  m/z  521.0  (M  +  1),  523.0  (M  +  1)。
【０２７９】
実施例４
３−クロロ−４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化３８】
0006938545.tif 000048
【０２８０】
実施例２について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを３，５−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１３５ｇ、収率５１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.92  (br  s,  1H),  8.44  (s,  1H),  7.76-7.62  (m,  5H),  7.37  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  5.56  (br  s,  1H),  4.54-4.43  (m,  1H),  4.30  (s,  2H),  3.46-2.74  (m,  4H),  2.21-2.06  (m,  1H),  1.99-1.81  (m,  1H),  1.04  (br  s,  6H);  MS  (ES+)  m/z  561.0  (M  +  1),  563.0,  564.9  (M  +  1)。
【０２８１】
実施例５
３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化３９】
0006938545.tif 000049
【０２８２】
工程１。３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化４０】
0006938545.tif 000050
【０２８３】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）チアゾール−２−アミン（ＷＯ  ２０１３０６３４５９に従って調製、３５．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍの溶液（１８２ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を０℃まで温め、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４１．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ））中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌し、水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、石油エーテル中２〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製、その後のメタノール（２×１５０ｍＬ）中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た（３２．０ｇ、収率５０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.86  (dd,  J  =  8.0,  2.4  Hz,  1H),  7.78-7.71  (m,  1H),  7.47  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.23  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  6.41-6.35  (m,  2H),  5.07  (s,  2H),  3.79  (s,  3H),  3.71  (s,  3H);  MS  (ES+)  m/z  464.9  (M  +  23).,  467.0  (M  +  23)。
【０２８４】
工程２。４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化４１】
0006938545.tif 000051
【０２８５】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液（２５．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８．８６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして１８時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして鉱油中６０％の水素化ナトリウムの分散物（０．８０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をこれに添加した。得られた混合物を４５℃で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物を、水（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中１０〜６０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を泡状物として得た（１０．６８ｇ、収率８６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.18-7.15  (m,  1H),  7.03  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.39-6.35  (m,  2H),  5.07  (s,  2H),  4.69-4.63  (m,  1H),  3.77  (s,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.67-3.49  (m,  4H),  1.95-1.82  (m,  4H),  1.49  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  624.3  (M  +  1),  626.3  (M  +  1)。
【０２８６】
工程３。３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化４２】
0006938545.tif 000052
【０２８７】
４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．６８ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（６０ｍＬ）中で摩砕した。この混合物の濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を褐色泡状物として得た（８．３５ｇ、定量的収率）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.79  (br  s,  1H),  8.71  (br  s,  2H),  7.74  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.24  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.88-4.78  (m,  1H),  3.23-3.00  (m,  4H),  2.13-2.00  (m,  2H),  1.91-1.75  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  374.1  (M  +  1),  376.1  (M  +  1)。
【０２８８】
工程４。３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化４３】
0006938545.tif 000053
【０２８９】
３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．１８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）および無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．２０ｇ、収率７３％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.71  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.37-7.26  (m,  2H),  7.22  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  7.20  (t,  J  =  74.2  Hz,  1H),  7.15  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.11-7.07  (m,  1H),  7.05-6.99  (m,  1H),  6.78  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.64-4.55  (m,  1H),  3.50  (s,  2H),  2.66-2.54  (m,  2H),  2.36-2.25  (m,  2H),  1.96-1.84  (m,  2H),  1.74-1.60  (m,  2H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  530.1  (M  +  1),  532.1  (M  +  1)。
【０２９０】
実施例６
３−クロロ−４−（（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化４４】
0006938545.tif 000054
【０２９１】
実施例５の工程４について記載されたような手順に従って、３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドをシクロヘキサンカルバルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１６ｇ、収率２７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.77  (br  s,  1H),  9.16  (br  s,  1H),  7.76-7.72  (m,  1H),  7.69  (d,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.42-7.31  (m,  1H),  7.25  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.97-4.88  (m,  0.5H),  4.77-4.64  (m,  0.5H),  3.58-3.32  (m,  2H),  3.11-2.87  (m,  4H),  2.30-1.99  (m,  3H),  1.96-1.53  (m,  7H),  1.30-1.04  (m,  3H),  1.00-0.82  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  470.1  (M  +  1),  472.1  (M  +  1)。
【０２９２】
実施例７
３−クロロ−４−（（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化４５】
0006938545.tif 000055
【０２９３】
実施例５の工程４について記載されたような手順に従って、３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドをシクロヘキサノンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．２０ｇ、収率３５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.81  (br  s,  1H),  9.76  (br  s,  0.5  H),  9.54  (br  s,  0.5H),  7.77-7.72  (m,  1H),  7.69  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  7.41-7.33  (m,  1H),  7.25  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  4.7  Hz,  1H),  5.01-4.93  (m,  0.5H),  4.77-4.65  (m,  0.5H),  3.45  (d,  J  =  12.5  Hz,  1H),  3.31  (d,  J  =  12.0  Hz,  1H),  3.24-2.99  (m,  3H),  2.33-1.69  (m,  8H),  1.63-0.97  (m,  6H);  MS  (ES+)  m/z  456.1  (M  +  1),  458.1  (M  +  1)。
【０２９４】
実施例８Ａおよび８Ｂ
４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化４６】
0006938545.tif 000056
【０２９５】
工程１。４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化４７】
0006938545.tif 000057
【０２９６】
実施例１の工程２について記載されたような手順に従って、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色油状物として、ジアステレオマーの２：１の混合物として得た（２．８３ｇ、収率９５％）。主異性体について報告されるデータ：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  4.09-3.86  (m,  2H),  3.28  (td,  J  =  9.7,  4.2  Hz,  1H),  2.87-2.76  (m,  1H),  2.51-2.39  (m,  1H),  2.00-1.64  (m,  3H),  1.45  (s,  9H),  0.99  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  OHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  216.3  (M  +  1)。
【０２９７】
工程２。４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化４８】
0006938545.tif 000058
【０２９８】
実施例５の工程２について記載されたような手順に従って、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として、ジアステレオマーの２：１の混合物として得た（３．２９ｇ、収率８０％）。主異性体について報告されるデータ：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.80  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.04  (s,  1H),  6.93  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.39-6.35  (m,  2H),  5.07  (s,  2H),  4.60-4.54  (m,  1H),  3.82-3.72  (m,  8H),  3.26-3.14  (m,  2H),  2.05-1.92  (m,  2H),  1.79-1.69  (m,  1H),  1.49  (s,  9H),  1.03  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  638.2  (M  +  1),  640.2  (M  +  1)。
【０２９９】
工程３。３−クロロ−４−（（３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化４９】
0006938545.tif 000059
【０３００】
実施例１の工程４について記載されたような手順に従って、４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェノキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た（１．５８ｇ、定量的収率）：MS  (ES+)  m/z  388.1  (M  +  1),  390.1  (M  +  1)。
【０３０１】
工程４。４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化５０】
0006938545.tif 000060
【０３０２】
ベンズアルデヒド（０．２８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−（（３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．６５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をジアステレオマー的に純粋な無色固体として得た。最初に溶出する異性体（０．２０ｇ、収率３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.81  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.73  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.41-7.24  (m,  5H),  7.16  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.68  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.13-4.03  (m,  1H),  3.65  (d,  J  =  2.0  Hz,  2H),  3.03-2.91  (m,  2H),  2.41-2.29  (m,  1H),  2.18-1.99  (m,  3H),  1.73-1.58  (m,  1H),  0.98  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  478.1  (M  +  1),  480.1  (M  +  1)。２番目に溶出する異性体（０．２０ｇ、収率３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.83  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.75  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.47-7.36  (m,  5H),  7.20  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  6.69  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.73-4.67  (m,  1H),  4.01  (s,  2H),  3.06-2.94  (m,  2H),  2.87-2.70  (m,  2H),  2.30-2.17  (m,  1H),  2.15-2.05  (m,  1H),  2.01-1.87  (m,  1H),  1.01  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  478.1  (M  +  1),  480.1  (M  +  1)。
【０３０３】
実施例９Ａおよび９Ｂ
３−クロロ−４−（（ｃｉｓ−３−メチル−１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−クロロ−４−（（ｔｒａｎｓ−３−メチル−１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５１】
0006938545.tif 000061
【０３０４】
実施例８の工程４について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを３，３−ジメチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をジアステレオマー的に純粋な無色固体として得た。最初に溶出する異性体（０．１０ｇ、収率１６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.81  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.24-7.03  (m,  6H),  6.67  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.11-4.00  (m,  1H),  3.57  (d,  J  =  2.3  Hz,  2H),  3.00-2.89  (m,  2H),  2.36-2.25  (m,  4H),  2.17-1.96  (m,  3H),  1.72-1.57  (m,  1H),  0.97  (d,  J  =  6.0  Hz,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  492.1  (M  +  1),  494.1  (M  +  1)。２番目に溶出する異性体（０．２４ｇ、収率３８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.84  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.36-7.19  (m,  5H),  7.08  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.77-4.72  (m,  1H),  4.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  2H),  3.25-3.14  (m,  2H),  3.07-2.92  (m,  2H),  2.36  (s,  3H),  2.34-2.25  (m,  1H),  2.22-2.12  (m,  1H),  2.08-1.95  (m,  1H),  1.04  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  492.1  (M  +  1),  494.1  (M  +  1)。
【０３０５】
実施例１０Ａおよび１０Ｂ
３−クロロ−４−（（ｃｉｓ−１−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−クロロ−４−（（ｔｒａｎｓ−１−（２−フルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５２】
0006938545.tif 000062
【０３０６】
実施例８の工程４について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを２−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をジアステレオマー的に純粋な無色固体として得た。最初に溶出する異性体（０．１６ｇ、収率２５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.80  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.7,  2.2  Hz,  1H),  7.44-7.37  (m,  1H),  7.34-7.24  (m,  1H),  7.18-7.02  (m,  4H),  6.68  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.10-3.99  (m,  1H),  3.65  (s,  2H),  2.96-2.88  (m,  2H),  2.35-2.24  (m,  1H),  2.17-1.96  (m,  3H),  1.72-1.56  (m,  1H),  0.97  (d,  J  =  5.8  Hz,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  496.1  (M  +  1),  498.1  (M  +  1)。２番目に溶出する異性体（０．１６、収率２５％）：1H  NMR  (300  MHz,  1:1  CDCl3:CD3OD)  δ  7.84  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.46-7.23  (m,  2H),  7.16-6.91  (m,  4H),  6.54  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  4.54-4.49  (m,  1H),  3.73  (s,  2H),  2.78-2.65  (m,  2H),  2.59-2.39  (m,  2H),  2.21-2.07  (m,  1H),  2.02-1.79  (m,  2H),  0.97  (d,  J  =  6.1  Hz,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  496.1  (M  +  1),  498.1  (M  +  1)。
【０３０７】
実施例１１
３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５３】
0006938545.tif 000063
【０３０８】
実施例５の工程４について記載されたような手順に従って、３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを３−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．２０ｇ、収率７５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.70  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.50-7.47  (m,  1H),  7.46-7.40  (m,  3H),  7.29  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.99  (t,  J  =  56.0  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.65-4.55  (m,  1H),  3.54  (s,  2H),  2.66-2.54  (m,  2H),  2.37-2.25  (m,  2H),  1.97-1.84  (m,  2H),  1.74-1.60  (m,  2H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  514.1  (M  +  1),  516.1  (M  +  1)。
【０３０９】
実施例１２
３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（（１−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５４】
0006938545.tif 000064
【０３１０】
実施例５の工程４について記載されたような手順に従って、３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．２１ｇ、収率６４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.65  (br  s,  1H),  7.76  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.68-7.58  (m,  3H),  7.45-7.38  (m,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.68-4.57  (m,  1H),  3.59  (s,  2H),  2.66-2.54  (m,  2H),  2.38-2.24  (m,  2H),  1.97-1.83  (m,  2H),  1.74-1.59  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  532.1  (M  +  1),  534.1  (M  +  1)。
【０３１１】
実施例１３
３−クロロ−４−（（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５５】
0006938545.tif 000065
【０３１２】
実施例５の工程４について記載されたような手順に従って、３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを２−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１４ｇ、収率４５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.71  (br  s,  1H),  7.70  (dd,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.6,  2.1  Hz,  1H),  7.46  (dd,  J  =  7.4,  1.9  Hz,  1H),  7.39  (dd,  J  =  7.4,  1.7  Hz,  1H),  7.34-7.20  (m,  4H),  6.80  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.67-4.56  (m,  1H),  3.56  (s,  2H),  2.69-2.58  (m,  2H),  2.41-2.29  (m,  2H),  1.97-1.85  (m,  2H),  1.73-1.60  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  498.1  (M  +  1),  500.1  (M  +  1)。
【０３１３】
実施例１４
３−クロロ−４−（（１−（（４−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５６】
0006938545.tif 000066
【０３１４】
実施例５の工程４について記載されたような手順に従って、３−（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを４−メチルピコリンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０９ｇ、収率３０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.31  (d,  J  =  5.0  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.30  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.26-7.23  (m,  1H),  7.21  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  7.08-7.03  (m,  1H),  6.78  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.66-4.55  (m,  1H),  3.59  (s,  2H),  2.74-2.63  (m,  2H),  2.43-2.32  (m,  2H),  2.27  (s,  3H),  1.98-1.86  (m,  2H),  1.74-1.62  (m,  2H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  479.1  (M  +  1),  481.1  (M  +  1)。
【０３１５】
実施例１５
４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化５７】
0006938545.tif 000067
【０３１６】
工程１。（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化５８】
0006938545.tif 000068
【０３１７】
実施例５の工程２について記載されたような手順に従って、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た（０．３０ｇ、収率２３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.82  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.43  (d,  3.6  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.50-6.46  (m,  1H),  6.39-6.34  (m,  2H),  5.07  (s,  2H),  4.76-4.72  (m,  1H),  4.26-4.13  (m,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.74  (s,  3H),  2.23-2.13  (m,  3H),  2.01-1.93  (m,  2H),  1.74-1.69  (m,  2H),  1.49  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  650.1  (M  +  1),  652.1  (M  +  1)。
【０３１８】
工程２。４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化５９】
0006938545.tif 000069
【０３１９】
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（１０ｍＬ）中で摩砕し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。次いで、これに１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×３０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機相を減圧中で濃縮した。その残渣の精製を、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０３ｇ、収率１３％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.65  (br  s,  1H),  7.73  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.51-7.45  (m,  2H),  7.38-7.27  (m,  3H),  7.20  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.83-4.77  (m,  1H),  3.81  (s,  2H),  3.38  (s,  2H),  2.33-2.22  (m,  2H),  2.15-2.05  (m,  4H),  1.91  (s,  1H),  1.87  (s,  1H);  MS  (ES+)  m/z  490.1  (M  +  1),  492.1  (M  +  1)。
【０３２０】
実施例１６
４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６０】
0006938545.tif 000070
【０３２１】
工程１。（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化６１】
0006938545.tif 000071
【０３２２】
実施例５の工程２について記載されたような手順に従って、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た（０．３２ｇ、収率２５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.78  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.70-7.65  (m,  1H),  7.42  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.15  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.49-6.46  (m,  1H),  6.38-6.34  (m,  2H),  5.06  (s,  2H),  4.82-4.71  (m,  1H),  4.40-4.28  (m,  3H),  3.77  (s,  3H),  3.72  (m,  2H),  2.17-2.09  (m,  2H),  1.99-1.82  (m,  2H),  1.74-1.66  (m,  3H),  1.50  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  650.2  (M  +  1),  652.2  (M  +  1)。
【０３２３】
工程２。４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化６２】
0006938545.tif 000072
【０３２４】
実施例１５の工程２について記載されたような手順に従って、（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、収率４９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.68  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.39-7.33  (m,  3H),  7.33-7.26  (m,  2H),  7.25-7.17  (m,  2H),  6.75  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  4.82-4.69  (m,  1H),  3.62  (s,  2H),  3.30-3.23  (m,  2H),  2.04-1.93  (m,  4H),  1.80-1.64  (m,  4H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  490.1  (M  +  1),  492.1  (M  +  1)。
【０３２５】
実施例１７
４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６３】
0006938545.tif 000073
【０３２６】
工程１。５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化６４】
0006938545.tif 000074
【０３２７】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）チアゾール−２−アミン（２０．８６ｇ、８３．３ｍｍｏｌ、ＷＯ２０１３０６３４５９に従って調製）の無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中の溶液を、ビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍの溶液（１００．０ｍＬ、１００．０ｍｍｏｌ）で−７８℃で処理した。得られた混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２０．５８ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、２時間撹拌し、そして酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（２×１５０ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧下での濃縮により残渣を得、これをメタノール（８０ｍＬ）で摩砕して、表題化合物を無色固体として得た（１２．７ｇ、収率３３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.94  (t,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H)  7.21  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.06-6.99  (m,  2H),  6.41-6.36  (m,  2H),  5.20  (s,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.74  (s,  3H);  MS  (ES+)  m/z  461.0  (M  +  1),  463.0  (M  +  1)。
【０３２８】
工程２。（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化６５】
0006938545.tif 000075
【０３２９】
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．４０ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３５ｍＬ）中の混合物に、炭酸セシウム（２．５５ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（８０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過およびその濾液の減圧下での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た（１．３９ｇ、収率４０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.86  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.43-7.41  (m,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.03-7.00  (m,  1H),  6.69  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  6.37-6.35  (m,  2H),  5.20  (s,  2H),  4.76-4.65  (m,  1H),  4.43-4.29  (m,  2H),  3.82-3.71  (m,  7H),  2.15-2.06  (m,  3H),  1.95-1.81  (m,  2H),  1.73-1.66  (m,  2H),  1.50  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  668.1  (M  +  1),  670.0  (M  +  1)。
【０３３０】
工程３。４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化６６】
0006938545.tif 000076
【０３３１】
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（２５ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄褐色泡状物として得た（０．８１ｇ、収率７３％）：MS  (ES+)  m/z  418.0  (M  +  1),  420.0  (M  +  1)。
【０３３２】
工程４。４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化６７】
0006938545.tif 000077
【０３３３】
ベンズアルデヒド（０．１６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．２７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）および無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで、水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１０〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０２５ｇ、収率１０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.84  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  7.56-7.45  (m,  5H),  7.25  (d,  J  =  11.5  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  5.06-4.94  (m,  1H),  4.22  (s,  2H),  4.05-3.97  (m,  2H),  2.52-2.37  (m,  4H),  2.32-2.22  (m,  2H),  2.10-1.94  (m,  2H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  508.1  (M  +  1),  510.2  (M  +  1)。
【０３３４】
実施例１８
５−クロロ−４−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−（３−クロロベンジル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化６８】
0006938545.tif 000078
【０３３５】
実施例１７の工程４について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを３−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０８ｇ、収率２８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.83  (d,  J  =  7.3  Hz,  1H),  7.63-7.60  (m,  1H),  7.54-7.45  (m,  3H),  7.24  (d,  J  =  11.3  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  5.06-4.93  (m,  1H),  4.23  (s,  2H),  4.05-3.99  (m,  2H),  2.52-2.38  (m,  4H),  2.32-2.23  (m,  2H),  2.11-1.98  (m,  2H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  542.1  (M  +  1),  544.1  (M  +  1)。
【０３３６】
実施例１９
４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化６９】
0006938545.tif 000079
【０３３７】
工程１。４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化７０】
0006938545.tif 000080
【０３３８】
４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウムの分散物（０．１４ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。次いで、これに３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．７７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を、水（５０ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た（０．９８ｇ、収率４４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.82-7.79  (m,  1H),  7.66-7.61  (m,  1H),  7.46-7.41  (m,  1H),  7.18-7.14  (m,  1H),  7.11-7.02  (m,  2H),  6.40-6.35  (m,  2H),  5.08  (s,  2H),  3.78-3.72  (m,  6H),  3.31-3.20  (m,  8H),  1.46  (s,  9H),  1.27  (s,  3H);  MS  (ES+)  m/z  638.2  (M  +  1),  640.1  (M  +  1)。
【０３３９】
工程２。３−クロロ−４−（（４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化７１】
0006938545.tif 000081
【０３４０】
実施例１の工程４について記載されたような手順に従って、４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェノキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をオフホワイトの泡状物として得た（０．７７ｇ、定量的収率）：MS  (ES+)  m/z  388.1  (M  +  1),  390.1  (M  +  1)。
【０３４１】
工程３。４−（（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化７２】
0006938545.tif 000082
【０３４２】
実施例２について記載されたような手順に従って、３−クロロ−４−（（３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートを３−クロロ−４−（（４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．０６５ｇ、収率２６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.30-7.19  (m,  6H),  6.78  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  3.55  (s,  2H),  2.60-2.50  (m,  2H),  2.49-2.38  (m,  2H),  2.08-1.98  (m,  2H),  1.78-1.65  (m,  2H),  1.35  (s,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  478.1  (M  +  1),  480.1  (M  +  H)。
【０３４３】
実施例２０
３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７３】
0006938545.tif 000083
【０３４４】
３−クロロベンズアルデヒド（０．１５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−（（４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および無水１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０６５ｇ、収率２４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.37-7.20  (m,  6H),  6.79  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  3.48  (s,  2H),  2.53-2.31  (m,  4H),  2.07-1.97  (m,  2H),  1.76-1.64  (m,  2H),  1.35  (s,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  512.0  (M  +  1),  514.0  (M  +  1)。
【０３４５】
実施例２１
３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化７４】
0006938545.tif 000084
【０３４６】
実施例２１について記載されたような手順に従って、３−クロロベンズアルデヒドを３−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０９５ｇ、収率３５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.72  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.49-7.39  (m,  4H),  7.35  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.98  (t,  J  =  56.3  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  3.54  (s,  2H),  2.55-2.33  (m,  4H),  2.08-1.97  (m,  2H),  1.77-1.63  (m,  2H),  1.36  (s,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  528.1  (M  +  1),  530.1  (M  +  1)。
【０３４７】
実施例２２
３−クロロ−４−（（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化７５】
0006938545.tif 000085
【０３４８】
３−クロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１７時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈し、そしてその層を分離した。その水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中のアセトニトリルを溶出液として使用する逆相分取ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１０ｇ、収率３４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.90-7.85  (m,  1H),  7.82-7.76  (m,  1H),  7.67-7.53  (m,  2H),  7.32-7.21  (m,  3H),  7.12  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.97  (br  s,  1H),  4.39  (s,  2H),  3.66-3.50  (m,  1H),  3.49-3.34  (m,  3H),  2.49-1.88  (m,  4H);  NHおよびCOOHは観察されず。19F  NMR  (282  MHz,  CD3OD)  δ  -78.5,  -114.1;  MS  (ES+)  m/z  482.0  (M  +  1),  484.0  (M  +  1)。
【０３４９】
実施例２３
３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化７６】
0006938545.tif 000086
【０３５０】
実施例２２に記載されるような手順に従って、４−フルオロベンズアルデヒドを４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０７８ｇ、収率１５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.85  (d,  J  =  2.1Hz,  1H),  7.82-7.78  (m,  3H),  7.76-7.72  (m,  2H),  7.26  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.09  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  6.72  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.95  (br  s,  1H),  4.47  (s,  2H),  3.68-3.34  (m,  3H),  2.49-1.91  (m,  5H);  NHおよびCOOHは観察されず;19F  NMR  (282  MHz,  CD3OD)  δ  -61.4,  -77.1;  MS  (ES+)  m/z  531.9  (M  +  1),  533.9  (M  +  1)。
【０３５１】
実施例２４
３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−４−（（１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化７７】
0006938545.tif 000087
【０３５２】
実施例２２に記載されるような手順に従って、４−フルオロベンズアルデヒドを４−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．２９ｇ、収率６０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.84  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  7.38  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.29  (d,  J  =  8.1  Hz,  2H),  7.27-7.19  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  6.71  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.94  (s,  1H),  4.31  (s,  2H),  3.64-3.48  (m,  1H),  3.46-3.34  (m,  2H),  3.21-3.06  (m,  1H),  2.37  (s,  3H),  2.24-1.79  (m,  4H);  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  478.1  (M  +  1),  480.0  (M  +  1)。
【０３５３】
実施例２５
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化７８】
0006938545.tif 000088
【０３５４】
工程１。４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化７９】
0006938545.tif 000089
【０３５５】
３−アミノ−３−メチル−Ｎ−ベンジルアゼチジン（０．２５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．６３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．３９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０〜７５℃まで２４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。その有機相を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色非晶質固体として得た（０．２６ｇ、収率３１％）：MS  (ES+)  m/z  599.1  (M  +  1),  601.1  (M  +  1)。
【０３５６】
工程２。４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化８０】
0006938545.tif 000090
【０３５７】
４−（（１−ベンジル−３−メチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール（１０ｍＬ）をこれに添加した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中での摩砕により、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．２６ｇ、定量的収率）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.64  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.53-7.42  (m,  6H),  7.26  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.75  -  6.67  (m,  1H),  6.48  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  4.41  (s,  2H),  4.27  (d,  J  =  10.5  Hz,  2H),  4.19  (d,  J  =  10.6  Hz,  2  H),  1.56  (s,  3H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  449.0  (M  +  1),  451.0  (M  +  1)。
【０３５８】
実施例２６
４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテートの合成
【化８１】
0006938545.tif 000091
【０３５９】
工程１。４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製：
【化８２】
0006938545.tif 000092
【０３６０】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピロリジン−３−アミン（０．０９６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（０．１９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中６〜５０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た（０．３３ｇ、収率９７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.11  (s,  1H),  7.56-7.46  (m,  2H),  7.36-7.21  (m,  6H),  7.01  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.34-6.26  (m,  2H),  5.16  (s,  2H),  4.05-3.92  (m,  1H),  3.72  (s,  3H),  3.69  (s,  3H),  3.64  (s,  2H),  2.89-2.71  (m,  2H),  2.51-2.42  (m,  1H),  2.40-2.25  (m,  1H),  1.72-1.56  (m,  2H)。
【０３６１】
工程２。４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化８３】
0006938545.tif 000093
【０３６２】
４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（１０ｍＬ）中で摩砕した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た（０．２７ｇ、収率８５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  10.04  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.59  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.51-7.47  (m,  2H),  7.46-7.41  (m,  3H),  6.84  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.47-6.21  (m,  1H),  6.17-5.89  (m,  1H),  4.38  (s,  2H),  3.59-3.10  (m,  4H),  2.51  (s,  1H),  2.10-1.83  (m,  1H);  MS  (ES+)  m/z  449.9  (M  +  1),  451.9  (M  +  1)。
【０３６３】
実施例２７
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化８４】
0006938545.tif 000094
【０３６４】
工程１。（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化８５】
0006938545.tif 000095
【０３６５】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３．３９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７１ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（２．１１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中１０〜８０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た（３．９５ｇ、収率８５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.67  (s,  1H),  7.61  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.41  (dd,  J  =  3.6,  1.1  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.63  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.41-6.53  (m,  2H),  5.07  (s,  2H),  4.86  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  4.13-4.06  (m,  1H),  3.79-3.69  (m,  7H),  3.56-3.49  (m,  2H),  3.39-3.22  (m,  1H),  2.33-2.21  (m,  1H),  2.00-1.93  (m,  1H),  1.46  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  609.2  (M  +  1),  611.2  (M  +  1)。
【０３６６】
工程２。（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化８６】
0006938545.tif 000096
【０３６７】
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液（４．８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、−７８℃まで冷却し、そしてヨウ化メチルのテトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色泡状物として得た（１．７５ｇ、収率７０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.75  (s,  1H),  7.68-7.61  (m,  1H),  7.43  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.17  (dd,  J  =  9.0,  4.4  Hz,  1H),  7.06-7.03  (m,  2H),  6.40-6.33  (m,  2H),  5.08  (s,  2H),  4.12-4.06  (m,  1H),  3.77  (s,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.67-3.52  (m,  2H),  3.37-3.26  (m,  2H),  2.79  (s,  3H),  2.04-2.01  (m,  2H),  1.47  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  623.2  (M  +  1),  625.2  (M  +  1)。
【０３６８】
工程３。（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化８７】
0006938545.tif 000097
【０３６９】
実施例１の工程４について記載されたような手順に従って、４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェノキシ）−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の泡状物として得た（１．３７ｇ、定量的収率）：MS  (ES+)  m/z  373.1  (M  +  1),  375.1  (M  +  1)。
【０３７０】
工程４。（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化８８】
0006938545.tif 000098
【０３７１】
３−クロロベンズアルデヒド（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および無水１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、収率４１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.64  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  8.6,  2.2  Hz,  1H),  7.34-7.15  (m,  6H),  6.77  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.09-3.97  (m,  1H),  3.61  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  3.5  (d,  J  =  13.4  Hz,  1H),  2.68  (s,  3H),  2.66-2.53  (m,  3H),  2.42-2.31  (m,  1H),  2.02-1.92  (m,  1H),  1.81-1.67  (m,  1H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  497.0  (M  +  1),  499.0  (M  +  1)。
【０３７２】
実施例２８
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化８９】
0006938545.tif 000099
【０３７３】
実施例２７の工程４について記載されたような手順に従って、３−クロロベンズアルデヒドを３−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１９５ｇ、収率７０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.64  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.58  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.50-7.40  (m,  4H),  7.21  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.99  (t,  J  =  56.0  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.10-3.98  (m,  1H),  3.69  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  3.55  (d,  J  =  13.3  Hz,  1H),  2.68  (s,  3H),  2.67-2.53  (m,  3H),  2.43-2.32  (m,  1H),  2.07-1.93  (m,  1H),  1.81-1.68  (m,  1H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  513.1  (M  +  1),  515.1  (M  +  1)。
【０３７４】
実施例２９
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
【化９０】
0006938545.tif 000100
【０３７５】
工程１。（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化９１】
0006938545.tif 000101
【０３７６】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（１２．４６ｇ、２８．０７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中の混合物に、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．６９ｇ、８４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃まで６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た（１７．１３ｇ、定量的収率）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ8.16  (s,  1H),  7.65-7.61  (m,  2H),  7.06  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.58  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.37-6.33  (m,  2H),  5.21  (s,  2H),  4.93  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  4.10-4.05  (m,  1H),  3.78-3.72  (m,  7H),  3.56-3.47  (m,  2H),  3.37-3.22  (m,  1H),  2.34-2.18  (m,  1H),  1.99-1.90  (m,  1H),  1.48  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  610.1  (M  +  1),  612.1  (M  +  1)。
【０３７７】
工程２。（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化９２】
0006938545.tif 000102
【０３７８】
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．２６ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍの溶液（２０．２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、−７８℃まで冷却し、そしてヨウ化メチル（１．１５ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、周囲温度まで温め、そして４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た（６．５０ｇ、収率６２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.19  (s,  1H),  7.64-7.58  (m,  2H),  7.07  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  6.35-6.32  (m,  1H),  6.30  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  5.27  (s,  2H),  4.09-4.03  (m,  1H),  3.77  (s,  3H),  3.72  (s,  3H),  3.64-3.55  (m,  2H),  3.36-3.26  (m,  2H),  2.79  (s,  3H),  2.05-1.98  (m,  2H),  1.48  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  624.1  (M  +  1),  626.1  (M  +  1)。
【０３７９】
工程３。（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化９３】
0006938545.tif 000103
【０３８０】
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、活性炭（１．０ｇ）を含むメタノール（４０ｍＬ）で処理し、そして得られた混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を褐色がかった油状物として得た（２．１ｇ、収率９１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.03-8.83  (m,  2H),  8.46  (s,  1H),  7.75-7.74  (m,  1H),  7.72-7.68  (m,  1H),  7.37  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.26-4.16  (m,  1H),  3.44-3.23  (m,  2H),  3.20-3.06  (m,  2H),  2.72  (s,  3H),  2.11-1.88  (m,  2H),  １個のNHは観察されず。
【０３８１】
工程４。（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化９４】
0006938545.tif 000104
【０３８２】
（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．８０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）および無水１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）中の混合物に、ベンズアルデヒド（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を、水（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）、および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。その水相を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）、およびジクロロメタン（１０×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．１％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、残渣を得、これをメタノール（１０ｍＬ）中で摩砕して、表題化合物を無色固体として得た（０．３５５ｇ、収率７７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.07  (br  s,  1H),  7.90  (s,  1H),  7.68  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  7.52-7.40  (m,  J  =  2.7  Hz,  5H),  7.27  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.33  (s,  2H),  4.24-4.15  (m,  1H),  3.51-3.15  (m,  4H),  2.69  (s,  3H),  2.15-1.97  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  464.0  (M  +  1),  466.0  (M  +  1)。
【０３８３】
工程５。（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
【化９５】
0006938545.tif 000105
【０３８４】
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３３４ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）に、塩化水素のメタノール中５〜１０％の溶液（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た（０．３３９ｇ、収率９４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.33-10.82  (m,  1H),  8.43  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  7.62-7.53  (m,  2H),  7.47-7.41  (m,  J  =  3.2  Hz,  3H),  7.33  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  4.49-4.16  (m,  3H),  3.54-3.00  (m,  5H),  2.76  (s,  3H),  2.20-2.00  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  464.0  (M  +  1),  466.0  (M  +  1)。
【０３８５】
実施例３０
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化９６】
0006938545.tif 000106
【０３８６】
実施例２９の工程４について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを３−クロロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、収率４７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (br  s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.59  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.41-7.34  (m,  3H),  7.20  (s,  1H),  4.12-4.04  (m,  1H),  3.98-3.89  (m,  2H),  3.04-2.75  (m,  4H),  2.67  (s,  3H),  2.11-1.99  (m,  1H),  1.93-1.81  (m,  1H);  MS  (ES+)  m/z  498.0  (M  +  1),  500.0  (M  +  1)。
【０３８７】
実施例３１
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−（ジフルオロメチル）ベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化９７】
0006938545.tif 000107
【０３８８】
実施例２９の工程４について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを３−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．０８５ｇ、収率３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.22  (br  s,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.66-7.54  (m,  6H),  7.25  (s,  1H),  7.05  (t,  J  =  51.4  Hz,  1H),  4.19-4.09  (m,  3H),  3.46-3.32  (m,  1H),  3.22-2.93  (m,  3H),  2.68  (s,  3H),  2.14-2.03  (m,  1H),  1.98-1.86  (m,  1H);  MS  (ES+)  m/z  514.0  (M  +  1),  516.0  (M  +  1)。
【０３８９】
実施例３２
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化９８】
0006938545.tif 000108
【０３９０】
実施例２９の工程４について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１４５ｇ、収率５５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ7.89  (s,  1H),  7.64  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.61-7.54  (m,  2H),  7.49-7.44  (m,  1H),  7.26  (dd,  J  =  7.9,  0.8  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.12-4.07  (m,  1H),  3.98  (s,  2H),  3.05-2.74  (m,  4H),  2.67  (s,  3H),  2.10-1.98  (m,  1H),  1.91-1.79  (m,  1H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  516.0  (M  +  1),  518.0  (M  +  1)。
【０３９１】
実施例３３
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化９９】
0006938545.tif 000109
【０３９２】
実施例２９の工程４について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１０〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．０８５ｇ、収率２６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.08  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.75  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.55  (dd,  J  =  6.2,  2.6  Hz,  1H),  7.47  (ddd,  J  =  8.9,  4.5,  2.7  Hz,  1H),  7.26-7.16  (m,  2H),  4.42  (s,  2H),  4.40-4.33  (m,  1H),  3.67-3.61  (m,  1H),  3.51-3.36  (m,  3H),  2.77  (s,  3H),  2.30-2.16  (m,  2H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  516.0  (M  +  1),  518.0  (M  +  1)。
【０３９３】
実施例３４
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１００】
0006938545.tif 000110
【０３９４】
実施例２９の工程４について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを２−フルオロ−３−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１０〜６０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．０８５ｇ、収率２２％、チェック）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.19  (s,  1H),  7.86  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.76  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.42-7.31  (m,  3H),  7.16  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.49  (s,  2H),  4.42-4.32  (m,  1H),  3.70-3.63  (m,  1H),  3.54-3.41  (m,  3H),  2.79  (s,  3H),  2.31-2.22  (m,  5H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  496.0  (M  +  1),  498.0  (M  +  1)。
【０３９５】
実施例３５
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１０１】
0006938545.tif 000111
【０３９６】
実施例２９の工程４について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを２−フルオロ−５−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．０８５ｇ、収率３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.89  (s,  1H),  7.66  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  7.32  (dd,  J  =  7.2,  1.8  Hz,  1H),  7.27-7.22  (m,  2H),  7.14  (dd,  J  =  9.1,  9.1  Hz,  1H),  4.18-4.15  (m,  3H),  3.32-3.25  (m,  1H),  3.13-3.04  (m,  3H),  2.68  (s,  3H),  2.28  (s,  3H),  2.12-2.04  (m,  1H),  1.98-1.91  (m,  1H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  496.1  (M  +  1),  498.1  (M  +  1)。
【０３９７】
実施例３６
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１０２】
0006938545.tif 000112
【０３９８】
工程１。（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０３】
0006938545.tif 000113
【０３９９】
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（２１ｍＬ）中の溶液に、無水炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでヨードエタン（０．１９ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）をこれに滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．７７ｍｇ、収率７８％）。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.16  (s,  1H),  7.61-7.56  (m,  2H),  7.03  (d,  J  =  8.4  Hz,  2H),  6.31-6.28  (m,  2H),  5.26  (s,  2H),  4.01-3.93  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.69  (s,  3H),  3.66-3.43(m,  2H),  3.30-3.09  (m,  4H),  2.00-1.94  (m,  1H),  1.90-1.77  (m,  1H),  1.43  (s,  9H),  0.92-0.88  (m,  3H);  MS  (ES+)  m/z  638.2  (M  +  1),  640.1  (M  +  1)。
【０４００】
工程２。（Ｓ）−３−クロロ−４−（エチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１０４】
0006938545.tif 000114
【０４０１】
実施例２９の工程３について記載されたような手順に従って、（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）（メチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を褐色泡状物として得た（０．６１ｇ、定量的収率）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.20  (s,  1H),  7.88  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.77  (dd,  J  =  8.4,  2.2  Hz,  1H),  7.44  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.30-4.20  (m,  1H),  3.45-3.34  (m,  2H),  3.26-3.17  (m,  4H),  2.21-2.06  (m,  1H),  2.02-1.90  (m,  1H),  0.92  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  388.0  (M  +  1),  390.0  (M  +  1)。
【０４０２】
工程３。（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（エチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１０５】
0006938545.tif 000115
【０４０３】
ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−クロロ−４−（エチル（ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および無水１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ）で洗浄し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、収率３８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.11  (br  s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.67  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.2,  2.1  Hz,  1H),  7.45-7.36  (m,  5H),  7.31  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.24  (s,  2H),  4.16-4.03  (m,  1H),  3.14-3.30  (m,  2H),  3.24-3.00  (m,  4H),  2.14-2.00  (m,  1H),  1.93-1.79  (m,  1H),  0.77  (t,  J  =  7.01  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  478.1  (M  +  1),  480.1  (M  +  1)。
【０４０４】
実施例３７
（Ｓ）−３−クロロ−４−（エチル（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１０６】
0006938545.tif 000116
【０４０５】
実施例３６の工程３について記載されたような手順に従って、ベンズアルデヒドを３−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、収率３７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.02  (br  s,  1H),  7.85  (s,  1H),  7.67  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.4,  2.0  Hz,  1H),  7.34-7.16  (m,  5H),  4.21  (s,  2H),  4.15-4.03  (m,  1H),  3.42-3.31  (m,  1H),  3.27-2.97  (m,  5H),  2.26  (s,  3H),  2.12-1.99  (m,  1H),  1.92-1.78  (m,  1H),  0.77  (t,  J  =  6.6  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  492.1  (M  +  1),  494.1  (M  +  1)。
【０４０６】
実施例３８
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１０７】
0006938545.tif 000117
【０４０７】
工程１。（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１０８】
0006938545.tif 000118
【０４０８】
チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０．０ｇ、７９９．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ）中１Ｍの溶液、１１２０ｍＬ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を５℃まで温め、３０分間撹拌し、そして−７８℃まで冷却した。次いで、これに５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（３５５．３ｇ、１４４０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１２時間撹拌した。次いで、これに飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を添加した。そしてこの混合物を酢酸エチル（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール（５００ｍＬ）での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た（２２０．０ｇ、収率６７％）：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  9.14  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.25  (t,  J  =  7.6  Hz,  1H),  8.06-7.94  (m,  2H),  1.28  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  310.8  (M  -  99),  312.8  (M  -  99)。
【０４０９】
工程２。（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１０９】
0006938545.tif 000119
【０４１０】
（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２０１００７９４４３に従って調製、０．２８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の混合物に、（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（０．２６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を密封チューブ内で８０℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の、水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１２５ｇ、収率３９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.36  (br  s,  1H),  10.61  (br  s,  0.5H),  10.35  (br  s,  0.5H),  8.87  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.51-7.38  (m,  5H),  7.21-7.13  (m,  1H),  7.04  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.61-4.20  (m,  3H),  3.61-3.01  (m,  4H),  2.73  (d,  J  =  20.0  Hz,  3H),  2.17-1.89  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  481.1  (M  +  1),  483.1  (M  +  1)。
【０４１１】
実施例３９
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸）塩の合成
【化１１０】
0006938545.tif 000120
【０４１２】
実施例３８の工程２について記載されたような手順に従って、（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．４０ｇ、収率５６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.93  (br  s,  1H),  10.98  (br  s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.53-7.44  (m,  5H),  7.32  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  7.21  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.40-4.33  (m,  2H),  3.79-3.69  (m,  2H),  3.57-3.49  (m,  1H),  3.37-3.29  (m,  2H),  2.75  (s,  3H),  2.17-2.07  (m,  2H),  １個の交換可能なプロトンは観察されず;  19F  NMR  (282  MHz,  DMSO-d6)  δ  -73.65  (s,  6F),  -109.18  (s,  1F);  MS  (ES+)  m/z  481.1  (M  +  1),  483.0  (M  +  1)。
【０４１３】
実施例４０
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸）塩の合成
【化１１１】
0006938545.tif 000121
【０４１４】
工程１。５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１１２】
0006938545.tif 000122
【０４１５】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロピリジン−２−アミン（ＷＯ２０１４０６６４９０に従って調製、２０．００ｇ、７６．２５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液に、メチルリチウムのジエチルエーテル中１．６Ｍの溶液（６６．７ｍＬ、１０６．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この反応混合物を０℃まで温め、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（３３．９ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液をこれに滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１２時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、メタノールとジクロロメタンとの混合物（２０：１、２×１５０ｍＬ）中での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た（１２．１ｇ、収率３２％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.02  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.77-7.66  (m,  1H),  7.27-7.15  (m,  2H),  7.01  (t,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.72  (dd,  J  =  8.0,  2.8  Hz,  1H),  6.43-6.35  (m,  2H),  5.07  (s,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.73  (s,  3H)。
【０４１６】
工程２。（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドビス（トリフルオロ酢酸）塩の調製
【化１１３】
0006938545.tif 000123
【０４１７】
実施例３８の工程２について記載されたような手順に従って、（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（＋０．２％の水酸化アンモニウム））による精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．４０ｇ、収率５６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.75  (br  s,  1H),  10.63  (br  s,  1H),  7.92-7.83  (m,  2H),  7.53-7.44  (m,  5H),  7.19  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  6.90  (dd,  J  =  7.9,  2.1  Hz,  1H),  6.75  (dd,  J  =  8.0,  2.5  Hz,  1H),  4.53-4.32  (m,  3H),  3.58-3.51  (m,  2H),  3.42-3.27  (m,  2H),  2.78  (s,  3H),  2.21-2.07  (m,  2H),  １個の交換可能なプロトンは観察されず;  19F  NMR  (282  MHz,  DMSO-d6)  δ  -69.00  (s,  1F),  -73.61  (s,  6F),  -110.18  (s,  1F);  MS  (ES+)  m/z  493.1  (M  +  1),  495.1  (M  +  1)。
【０４１８】
実施例４１
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１１４】
0006938545.tif 000124
【０４１９】
工程１。（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１５】
0006938545.tif 000125
【０４２０】
チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．８７ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中１Ｍの溶液（４８．７ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、そして３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（６．９３ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中の溶液をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（２×２００ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（１３．９ｇ、収率８０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.83-8.81  (m,  1H),  8.30-8.25  (m,  1H),  8.14-8.07  (m,  1H),  7.58-7.55  (m,  1H),  7.39-7.28  (m,  1H),  1.38  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  393.0  (M  +  1),  395.0  (M  +  1)。
【０４２１】
工程２。（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１１６】
0006938545.tif 000126
【０４２２】
実施例３８の工程２について記載されたような手順に従って、（（５−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．４０ｇ、収率５６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.71  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.87  (d,  J  =  0.6  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.51-7.44  (m,  5H),  7.07  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.43-4.40  (m,  2H),  4.38-4.28  (m,  2H),  3.64-3.38  (m,  4H),  2.79-2.77  (m,  3H),  2.35-2.10  (m,  2H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  463.1  (M  +  1),  465.1  (M  +  1)。
【０４２３】
実施例４２
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１１７】
0006938545.tif 000127
【０４２４】
工程１。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネートの調製
【化１１８】
0006938545.tif 000128
【０４２５】
（Ｓ）−（１，４−ジヒドロキシブタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７．０ｍＬ、１２１．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４．１５ｍＬ、５３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。その水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た（８．７０ｇ、収率９９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.08  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.26-4.06  (m,  4H),  3.18  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  1.97-1.86  (m,  1H),  1.83-1.71  (m,  1H),  1.39  (s,  9H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  362.1  (M  +  1)。
【０４２６】
工程２。（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１９】
0006938545.tif 000129
【０４２７】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン−１，４−ジイルジメタンスルホネート（２．６３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．３４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の混合物に、（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン（０．９３ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を密封チューブ内で４０℃まで１８時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（１３０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（３×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中５％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．７６ｇ、収率３６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.25  (m,  5H),  4.86-4.81  (m,  1H),  4.18-4.07  (m,  1H),  3.22  (q,  J  =  6.6  Hz,  1H),  2.97-2.88  (m,  1H),  2.57  (dd,  J  =  9.9,  6.6  Hz,  1H),  2.36-2.20  (m,  3H),  1.71-1.57  (m,  1H),  1.43  (s,  9H),  1.39  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  291.2  (M  +  1)。
【０４２８】
工程３。（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンの調製
【化１２０】
0006938545.tif 000130
【０４２９】
（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液（５．２４ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を４時間加熱還流させた。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして２．０Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチした。この混合物をジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２．０Ｍの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色油状物として得た（０．４６ｇ、収率８５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.36-7.20  (m,  5H),  3.24-3.14  (m,  2H),  2.78-2.65  (m,  2H),  2.40-2.32  (m,  4H),  2.27  (dt,  J  =  9.6,  4.5  Hz,  1H),  2.14-1.99  (m,  1H),  1.62-1.45  (m,  2H),  1.38  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  205.2  (M  +  1)。
【０４３０】
工程４。３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成の準備
【化１２１】
0006938545.tif 000131
【０４３１】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１８時間置いた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。これにトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール（２０ｍＬ）をこれに添加した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ジクロロメタン中５％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０７ｇ、収率２９％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.13  (br  s,  1H),  7.68  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.63  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.44-7.31  (m,  5H),  7.27  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.20-4.10  (m,  1H),  3.81-3.75  (m,  2H),  3.08-3.03  (m,  2H),  2.78-2.69  (m,  4H),  2.06-2.01  (m,  1H),  1.95-1.84  (m,  1H),  1.43  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  477.1  (M  +  1),  479.1  (M  +  1)。
【０４３２】
実施例４３
３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１２２】
0006938545.tif 000132
【０４３３】
実施例４２の工程４について記載されたような手順に従って、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、収率４３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.01-7.98  (m,  1H),  7.76  (dd,  J  =  8.1,  8.1  Hz,  1H),  7.51-7.46  (m,  5H),  7.09-7.06  (m,  1H),  6.92  (dd,  J  =  7.9,  1.9  Hz,  1H),  6.61  (dd,  J  =  8.1,  2.6  Hz,  1H),  4.47-4.40  (m,  2H),  4.07-3.85  (m,  1H),  3.26-3.07  (m,  1H),  2.86-2.72  (m,  3H),  2.34-2.10  (m,  2H),  1.72  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  507.1  (M  +  1),  509.1  (M  +  1)。
【０４３４】
実施例４４
３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１２３】
0006938545.tif 000133
【０４３５】
工程１。（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１２４】
0006938545.tif 000134
【０４３６】
実施例４２の工程２について記載されたような手順に従って、（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンを（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（１．３９ｇ、収率６６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.35-7.23  (m,  5H),  4.96-4.79  (m,  1H),  4.39-4.26  (m,  1H),  4.22-4.06  (m,  1H),  3.26-3.19  (m,  1H),  2.69-2.54  (m,  2H),  2.31-2.18  (m,  1H),  2.10-1.98  (m,  1H),  1.59-1.52  (m,  1H),  1.45  (s,  9H),  1.38  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  291.2  (M  +  1)。
【０４３７】
工程２。（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンの調製
【化１２５】
0006938545.tif 000135
【０４３８】
実施例４２の工程２について記載されたような手順に従って、（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色油状物として得た（０．６３ｇ、収率６４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.35-7.24  (m,  5H),  3.23-3.12  (m,  2H),  2.64-2.45  (m,  4H),  2.35  (s,  3H),  2.16-2.05  (m,  2H),  1.58-1.46  (m,  1H),  1.38  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  205.2  (M  +  1)。
【０４３９】
工程３。３−クロロ−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１２６】
0006938545.tif 000136
【０４４０】
実施例４２の工程４について記載されたような手順に従って、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンを（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１１ｇ、収率４６％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.03  (br  s,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.5,  2.2  Hz,  1H),  7.51-7.40  (m,  5H),  7.31-7.28  (m,  2H),  6.85  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.39-4.21  (m,  2H),  3.45-3.38  (m,  1H),  3.33-3.26  (m,  2H),  3.10-3.02  (m,  1H),  2.72  (s,  3H),  2.10-2.02  (m,  2H),  1.59  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  477.1  (M  +  1),  479.1  (M  +  1)。
【０４４１】
実施例４５
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）−４−（メチル（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１２７】
0006938545.tif 000137
【０４４２】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１０ｇ、収率３９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.02  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.78  (dd,  J  =  8.1,  8.1  Hz,  1H),  7.48-7.43  (m,  5H),  7.13-7.05  (m,  1H),  6.94  (dd,  J  =  7.9,  2.0  Hz,  1H),  6.63  (dd,  J  =  8.1,  2.6  Hz,  1H),  4.57-4.28  (m,  2H),  3.89-3.44  (m,  2H),  3.15-3.03  (m,  2H),  2.85-2.74  (m,  3H),  2.31-2.09  (m,  2H),  1.74  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  507.1  (M  +  1),  509.1  (M  +  1)。
【０４４３】
実施例４６
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１２８】
0006938545.tif 000138
【０４４４】
工程１。４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１２９】
0006938545.tif 000139
【０４４５】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および１−ベンジルピペリジン−４−アミン（０．０９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．１４９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中３０〜５０％の酢酸エチル、その後、ジクロロメタン中５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色油状物として得た（０．１５８ｇ、収率５７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.13  (s,  1H),  7.57-7.50  (m,  2H),  7.38-7.25  (m,  5H),  7.03  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.53  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.36-6.29  (m,  2H),  5.18  (s,  2H),  4.83  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  3.75  (s,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.53  (s,  2H),  3.45-3.29  (m,  1H),  2.90-2.78  (m,  2H),  2.25-2.11  (m,  2H),  2.05-1.94  (m,  2H),  1.65-1.50  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  614.2  (M  +  1),  616.2  (M  +  1)。
【０４４６】
工程２。４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１３０】
0006938545.tif 000140
【０４４７】
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１５８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてメタノール（４ｍＬ）をその残渣に添加した。得られた混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た（０．１００ｇ、収率６８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.68  (br  s,  1H),  8.45  (s,  1H),  7.69-7.43  (m,  7H),  6.93  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.02  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  4.31  (s,  2H),  3.63  (br  s,  1H),  3.44  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  3.13-2.95  (m,  2H),  2.15-2.01  (m,  2H),  1.87-1.67  (m,  2H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  464.0  (M  +  1),  466.0  (M  +  1)。
【０４４８】
実施例４７
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１３１】
0006938545.tif 000141
【０４４９】
１−ベンジルピペリジン−４−オール（０．２１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４．４ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（０．８６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（７ｍＬ）中で摩砕し、そして得られた懸濁物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．２７ｇ、収率４１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.86  (br  s,  1H),  10.13  (br  s,  1H),  7.77  (d,  J  =  7.1  Hz,  1H),  7.59-7.38  (m,  6H),  7.32  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  4.86  (br  s,  1H),  4.37  (s,  2H),  3.19  (br  s,  4H),  2.09  (br  s,  4H);  MS  (ES+)  m/z  482.0  (M  +  1),  484.0  (M  +  1)。
【０４５０】
実施例４８
３−クロロ−４−（（１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１３２】
0006938545.tif 000142
【０４５１】
実施例２２に記載されるような手順に従って、４−フルオロベンズアルデヒドを４−メトキシベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして０〜２０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１２２ｇ、収率４０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.01  (br  s,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.71-7.65  (m,  1H),  7.37-7.24  (m,  4H),  6.94  (s,  1H),  6.91  (s,  1H),  6.83  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.74-4.64  (m,  1H),  3.74  (s,  3H),  3.70  (s,  2H),  2.87-2.71  (m,  2H),  2.63-2.52  (m,  2H),  2.07-1.92  (m,  2H),  1.85-1.69  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  494.0  (M  +  1),  496.0  (M  +  1)。
【０４５２】
実施例４９
３−クロロ−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１３３】
0006938545.tif 000143
【０４５３】
工程１。１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−オールの調製
【化１３４】
0006938545.tif 000144
【０４５４】
ピペリジン−４−オール（１．００ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．６５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の混合物に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４．３５ｍＬ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を４時間加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２０ｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）をこれに添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を、２．０Ｍの水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、そして濾過した。その濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を透明油状物として得た（０．９９ｇ、収率９３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.43-7.37  (m,  1H),  7.24-7.20  (m,  3H),  4.44-4.38  (m,  1H),  3.74-3.67  (m,  1H),  2.99-2.78  (m,  3H),  2.72-2.66  (m,  1H),  2.41-2.33  (m,  2H),  2.16-2.07  (m,  2H),  1.98-1.91  (m,  2H),  1.69-1.55  (m,  3H);  MS  (ES+)  m/z  218.2  (M  +  1)。
【０４５５】
工程２。３−クロロ−４−（（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１３５】
0006938545.tif 000145
【０４５６】
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）ピペリジン−４−オール（０．３３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中の混合物に、炭酸セシウム（０．４９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これをジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。この混合物にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁させた。濾過およびその濾液の濃縮により、残渣を得た。この残渣を、水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１０〜５０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０４ｇ、収率１４％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  7.82  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.78-7.70  (m,  1H),  7.62-7.56  (m,  1H),  7.47-7.30  (m,  3H),  7.23  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.08  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.70  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.03-4.93  (m,  2H),  3.62-3.44  (m,  1H),  3.39-3.31  (m,  1H),  3.26-3.12  (m,  2H),  3.09-2.94  (m,  2H),  2.68-2.32  (m,  3H),  2.29-2.03  (m,  3H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  490.0  (M  +  1),  492.0  (M  +  1)。
【０４５７】
実施例５０
４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１３６】
0006938545.tif 000146
【０４５８】
工程１。３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１３７】
0006938545.tif 000147
【０４５９】
実施例２５の工程１に記載されるような手順に従って、３−アミノ−３−メチル−Ｎ−ベンジルアゼチジンを３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色泡状物として得た（１．３ｇ、収率７５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.70  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.60  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  7.19-7.16  (m,  1H),  7.02  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  6.39-6.36  (m,  3H),  5.12-5.10  (m,  1H),  5.06  (s,  2H),  4.40-4.34  (m,  2H),  4.29-4.25  (m,  1H),  3.85-3.79  (m,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.75  (s,  3H),  1.47  (s,  9H)。
【０４６０】
工程２。４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１３８】
0006938545.tif 000148
【０４６１】
３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、その残渣をメタノール（５ｍＬ）中で摩砕し、そして得られた懸濁物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して油状物を得、これをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ベンズアルデヒド（０．０４０ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１０５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中２０〜８０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．０１４ｇ、収率５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.68  (br  s,  1H),  10.28  (br  s,  1H),  7.65  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.59-7.52  (m,  1H),  7.52-7.42  (m,  4H),  7.26  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.85-6.79  (m,  1H),  6.79-6.61  (m,  2H),  4.72-4.30  (m,  5H),  4.29-4.11  (m,  2H),  3.70-3.35  (m,  1H);  MS  (ES+)  m/z  435.1  (M  +  1),  437.1  (M  +  1)。
【０４６２】
実施例５１
３−クロロ−４−（（１−（ナフタレン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１３９】
0006938545.tif 000149
【０４６３】
実施例２２に記載されるような手順に従って、４−フルオロベンズアルデヒドを２−ナフトアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１７７ｇ、収率４６％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.73  (br  s,  1H),  7.88  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.86-7.68  (m,  5H),  7.55-7.42  (m,  3H),  7.13  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.93  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.51  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.55  (s,  1H),  3.83  (s,  2H),  2.90-2.76  (m,  2H),  2.63  (br  s,  2H),  2.18-2.02  (m,  2H),  2.01-1.87  (m,  2H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  514.0  (M  +  1).,  516.0  (M  +  1)。
【０４６４】
実施例５２
３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１４０】
0006938545.tif 000150
【０４６５】
工程１。１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オールの調製
【化１４１】
0006938545.tif 000151
【０４６６】
ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびアセトフェノン（０．７８ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（２．８ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４５℃まで１７時間加熱し、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムのテトラヒドロフラン中１Ｍの溶液（１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を４５℃でさらに３時間撹拌し、周囲温度まで放冷し、そして水（２５０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、そしてその濾液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ジクロロメタン中０〜１５％のメタノール（２％の水酸化アンモニウムを含む）で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色油状物として得た（０．７１０ｇ、収率３５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.31  (s,  5H),  3.72-3.57  (m,  1H),  3.55-3.41  (m,  1H),  2.95-2.81  (m,  1H),  2.80-2.65  (m,  1H),  2.27-2.09  (m,  2H),  2.05  (br  s,  1H),  2.00-1.81  (m,  2H),  1.69-1.47  (m,  2H),  1.41  (d,  J  =  6.1  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  206.2  (M  +  1)。
【０４６７】
工程２。３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１４２】
0006938545.tif 000152
【０４６８】
１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール（０．１３３ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２８８ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２．６ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（０．５０９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）をこれに０℃で添加した。この反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（７ｍＬ）中で摩砕し、そして得られた混合物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中２０〜８０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．０１１ｇ、収率４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.18  (s,  1H),  7.69  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.61  (dd,  J  =  2.2,  8.6  Hz,  1H),  7.33-7.29  (m,  4H),  7.24  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.10  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  6.65  (d,  J  =  4.3  Hz,  1H),  4.57-4.45  (m,  1H),  3.51  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.75-2.55  (m,  2H),  2.32-2.18  (m,  2H),  1.96-1.83  (m,  2H),  1.71-1.56  (m,  2H),  1.30  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  478.1  (M  +  1),  480.1  (M  +  1)。
【０４６９】
実施例５３
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１４３】
0006938545.tif 000153
【０４７０】
実施例４７に記載されるような手順に従って、１−ベンジルピペリジン−４−オールを１−ベンジル−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０７７ｇ、収率２４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ7.69  (d,  J  =  7.4  Hz,  1H),  7.40-7.31  (m,  5H),  7.29  (d,  J  =  4.8  Hz,  1H),  7.11  (d,  J  =  12.2  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  3.70  (s,  2H),  3.47-3.32  (m,  1H),  3.00  (d,  J  =  11.5  Hz,  2H),  2.67  (s,  3H),  2.28  (t,  J  =  11.1  Hz,  2H),  1.95-1.74  (m,  2H),  1.74-1.60  (m,  2H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  495.1  (M  +  1).,  497.1  (M  +  1)。
【０４７１】
実施例５４
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１４４】
0006938545.tif 000154
【０４７２】
実施例５２の工程２に記載されるような手順に従って、３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０１７ｇ、収率５％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.14  (s,  1H),  7.72  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.35-7.19  (m,  6H),  6.77  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.63-4.52  (m,  1H),  3.55  (q,  J  =  6.6  Hz,  1H),  2.75-2.56  (m,  2H),  2.38-2.20  (m,  2H),  1.97-1.84  (m,  2H),  1.73-1.56  (m,  2H),  1.31  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  496.1  (M  +  1),  498.1  (M  +  1)。
【０４７３】
実施例５５
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１４５】
0006938545.tif 000155
【０４７４】
工程１。１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウムヨージドの調製
【化１４６】
0006938545.tif 000156
【０４７５】
１−メチルピペリジン−４−オン（１３．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）のブタン−２−オン（７０ｍＬ）中の溶液に、ヨードエタン（１０．６ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。この混合物を濾過し、そして得られた固体を減圧中で乾燥させて、表題化合物を橙色固体として得た（２７．８ｇ、収率８６％）：1H  NMR  (300  MHz,  D2O)  δ  3.52-3.38  (m,  6H),  3.05  (s,  3H),  2.17-1.99  (m,  4H),  1.34  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  142.2  (M  +  1)。
【０４７６】
工程２。（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンの調製
【化１４７】
0006938545.tif 000157
【０４７７】
（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（０．７ｍＬ、６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中の熱混合物に、１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウムヨージド（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の水（２．６ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を１．５時間加熱還流させた。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで水（６ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。その水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ヘキサン中０〜８０％の酢酸エチル（１０％のイソプロパノールおよび１０％のトリエチルアミンを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た（０．５８３ｇ、収率７７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.41-7.18  (m,  5H),  3.62  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.84-2.65  (m,  4H),  2.42  (t,  J  =  6.0  Hz,  4H),  1.42  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  204.3  (M  +  1)。
【０４７８】
工程３。（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オールの調製
【化１４８】
0006938545.tif 000158
【０４７９】
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オン（０．５５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のエタノール（２７ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）をその残渣にゆっくりと添加し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を黄色油状物として得た（０．５１ｇ、収率９１％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.37-7.20  (m,  5H),  3.73-3.57  (m,  1H),  3.47  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.94-2.82  (m,  1H),  2.79-2.67  (m,  1H),  2.24-2.07  (m,  2H),  1.99-1.82  (m,  2H),  1.70-1.47  (m,  2H),  1.41  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  OHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  206.3  (M  +  1)。
【０４８０】
工程４。（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１４９】
0006938545.tif 000159
【０４８１】
実施例５２の工程２に記載されるような手順に従って、１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オールを（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オールで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０４６ｇ、収率１２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.86  (br  s,  1H),  7.74-7.63  (m,  2H),  7.46-7.30  (m,  6H),  7.27  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.77-4.64  (m,  1H),  4.17-3.97  (m,  1H),  2.98-2.61  (m,  4H),  2.11-1.94  (m,  2H),  1.90-1.72  (m,  2H),  1.49  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H),  １個の交換可能なプロトンは観察されず;  19F  NMR  (282  MHz,  DMSO-d6)  δ  -77.4;  MS  (ES+)  m/z  478.0  (M  +  1),  480.0  (M  +  1)。
【０４８２】
実施例５６
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１５０】
0006938545.tif 000160
【０４８３】
工程１。（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１５１】
0006938545.tif 000161
【０４８４】
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜９５％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．０６５ｇ、収率１５％）：MS  (ES+)  m/z  646.1  (M  +  1),  648.1  (M  +  1)。
【０４８５】
工程２。（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１５２】
0006938545.tif 000162
【０４８６】
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドのジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣にメタノール（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色固体として得た（０．０４３ｇ、収率８８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.97  (br  s,  1H),  9.79  (br  s,  1H),  7.81-7.66  (m,  1H),  7.62-7.35  (m,  6H),  7.31  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.88  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.04-4.88  (m,  1H),  4.74-4.59  (m,  1H),  3.79-3.63  (m,  2H),  3.57-3.39  (m,  2H),  2.99-2.69  (m,  2H),  2.16-1.95  (m,  2H),  1.68  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  496.1  (M  +  1),  498.1  (M  +  1)。
【０４８７】
実施例５７
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１５３】
0006938545.tif 000163
【０４８８】
工程１。（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１５４】
0006938545.tif 000164
【０４８９】
チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍの溶液、２１０．０ｍＬ、２１０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を０℃まで温め、１時間撹拌し、そして−７８℃まで冷却した。次いで、これに３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５１．５ｇ、２２５．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液を−７８℃で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール（２×２００ｍＬ）での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た（４７．０ｇ、収率８０％）：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ  8.83  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  8.28  (dd,  J  =  6.4,  2.0  Hz,  1  H),  8.13-8.08  (m,  1  H),  7.57  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  7.35  (t,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  1.38  (s,  9  H);  MS  (ES+)  m/z  415.0  (M  +23),  417.0  (M  +  23)。
【０４９０】
工程２。３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１５５】
0006938545.tif 000165
【０４９１】
（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）中で摩砕して、無色固体を得た（０．５５ｇ、収率７４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.22  (s,  1H),  8.91  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.01  (dd,  J  =  2.2,  6.8  Hz,  1H),  7.87-7.80  (m,  1H),  7.64  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.15  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H);  MS  (ES-)  m/z  291.1  (M  -  1),  293.0  (M  -  1)。
【０４９２】
工程３。（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１５６】
0006938545.tif 000166
【０４９３】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、無水ジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）および（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール（０．０６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）中の混合物に、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウムの鉱油中６０％の分散物（０．０２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中１２〜５４％のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．０３０ｇ、収率１７％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.08  (s,  1H),  9.93-9.64  (m,  1H),  8.88  (s,  1H),  7.86-7.76  (m,  1H),  7.75-7.65  (m,  1H),  7.59-7.45  (m,  5H),  7.44-7.31  (m,  1H),  7.11-7.05  (m,  1H),  4.98  (s,  1H),  4.75-4.57  (m,  1H),  3.56-3.24  (m,  2H),  2.99-2.69  (m,  2H),  2.34-2.18  (m,  1H),  2.14-1.96  (m,  2H),  1.93-1.74  (m,  1H),  1.68  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  478.1  (M  +  1),  480.1  (M  +  1)。
【０４９４】
実施例５８
（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１５７】
0006938545.tif 000167
【０４９５】
工程１。（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンの調製
【化１５８】
0006938545.tif 000168
【０４９６】
実施例５５の工程２に記載されるような手順に従って、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た（１．１７ｇ、収率７８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.21  (m,  5H),  3.62  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.84-2.64  (m,  4H),  2.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  4H),  1.41  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  204.3  (M  +  1)。
【０４９７】
工程２。（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オールの調製
【化１５９】
0006938545.tif 000169
【０４９８】
実施例５５の工程３に記載されるような手順に従って、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンを（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た（１．１５ｇ、収率９７％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.38-7.17  (m,  5H),  3.69-3.55  (m,  1H),  3.43  (q,  J  =  6.8  Hz,  1H),  2.93-2.80  (m,  1H),  2.76-2.64  (m,  1H),  2.19-2.04  (m,  2H),  1.95-1.78  (m,  2H),  1.67-1.45  (m,  2H),  1.38  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  OHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  206.3  (M  +  1)。
【０４９９】
工程３。（Ｓ）−３−クロロ−４−（（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１６０】
0006938545.tif 000170
【０５００】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３００ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オール（０．１３７ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．５ｍＬ）中の溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（０．０５２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）をゆっくりと添加することによりクエンチし、そして酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、そしてトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、減圧中で濃縮し、そしてメタノールをその残渣に添加した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中２０〜８５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．０５ｇ、収率１３％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.81  (br  s,  1H),  10.03-9.56  (m,  1H),  7.78-7.64  (m,  2H),  7.60-7.44  (m,  5H),  7.42-7.31  (m,  1H),  7.28  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.04-4.87  (m,  1H),  4.77-4.55  (m,  1H),  3.58-3.25  (m,  2H),  3.01-2.67  (m,  2H),  2.37-2.16  (m,  1H),  2.15-1.95  (m,  3H),  1.68  (d,  J  =  6.9  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  478.0  (M  +  1),  480.0  (M  +  1)。
【０５０１】
実施例５９
３−クロロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１６１】
0006938545.tif 000171
【０５０２】
工程１。１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−オンの調製
【化１６２】
0006938545.tif 000172
【０５０３】
実施例５５の工程２に記載されるような手順に従って、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを２−フェニルプロパン−２−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た（０．５６ｇ、収率７０％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.63-7.54  (m,  2H),  7.38-7.20  (m,  3H),  2.77  (t,  J  =  5.9  Hz,  4H),  2.41  (t,  J  =  6.0  Hz,  4H),  1.40  (s,  6H);  MS  (ES+)  m/z  218.3  (M  +  1)。
【０５０４】
工程２。１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−オールの調製
【化１６３】
0006938545.tif 000173
【０５０５】
実施例５５の工程３に記載されるような手順に従って、（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オンを１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−オンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色油状物として得た（０．５０ｇ、収率８８％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.63-7.46  (m,  2H),  7.36-7.26  (m,  2H),  7.25-7.16  (m,  1H),  3.78-3.56  (m,  1H),  2.87-2.63  (m,  2H),  2.32-2.10  (m,  2H),  1.96-1.77  (m,  2H),  1.62-1.43  (m,  2H),  1.35  (s,  6H),  OHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  220.3  (M  +  1)。
【０５０６】
工程３。３−クロロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１６４】
0006938545.tif 000174
【０５０７】
実施例５２の工程２に記載されるような手順に従って、１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−オールを１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−オールで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１１６ｇ、収率２８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.80  (br  s,  1H),  9.40  (br  s,  1H),  7.74-7.65  (m,  4H),  7.56-7.44  (m,  3H),  7.39-7.30  (m,  1H),  7.28  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.85  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.03-4.92  (m,  1H),  3.51-3.28  (m,  2H),  3.00-2.73  (m,  2H),  2.32-2.17  (m,  1H),  2.13-1.97  (m,  3H),  1.82  (s,  6H);  MS  (ES+)  m/z  492.1  (M  +  1),  494.1  (M  +  1)。
【０５０８】
実施例６０
５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１６５】
0006938545.tif 000175
【０５０９】
工程１。５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１６６】
0006938545.tif 000176
【０５１０】
１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−オール（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（０．５１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜９０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．１７４ｇ、収率４０％）：MS  (ES+)  m/z  660.2  (M  +  1),  662.1  (M  +  1)。
【０５１１】
工程２。５−クロロ−２−フルオロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１６７】
0006938545.tif 000177
【０５１２】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドのジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣に、メタノール（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを水（０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）中２０〜８０％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０５３ｇ、収率４０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.96  (s,  1H),  9.48-9.31  (m,  1H),  7.80-7.65  (m,  3H),  7.57-7.45  (m,  3H),  7.45-7.35  (m,  1H),  7.32  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.89  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.02-4.91  (m,  1H),  3.56-3.43  (m,  1H),  3.41-3.28  (m,  1H),  2.94-2.73  (m,  2H),  2.32-2.18  (m,  1H),  2.14-1.97  (m,  3H),  1.83  (s,  6H);  MS  (ES+)  m/z  510.1  (M  +  1),  512.1  (M  +  1)。
【０５１３】
実施例６１
４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１６８】
0006938545.tif 000178
【０５１４】
工程１。４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１６９】
0006938545.tif 000179
【０５１５】
実施例１の工程１に記載されるような手順に従って、３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．５０ｇ、収率５０％）：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.72  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.56  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1H),  7.48  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  7.16-7.14  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =4.0  Hz,  1H),  6.39-6.36  (m,  2H),  5.07  (s,  2H),  3.79  (s,  3H),  3.71  (s,  3H)。
【０５１６】
工程２。４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７０】
0006938545.tif 000180
【０５１７】
１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−アミン（ＷＯ２００７１１７５５９に従って調製、０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）中の混合物に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０９１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０６０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃まで１２時間加熱した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてこの混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をベージュ色の固体として得た（０．２５ｇ、収率５４％）：MS  (ES+)  m/z  613.1  (M  +  1),  615.1  (M  +  1)。
【０５１８】
工程３。４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７１】
0006938545.tif 000181
【０５１９】
４−（（１−ベンジル−３−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、水（０．２％のギ酸を含む）中のアセトニトリルの勾配により溶出する分取逆相ＨＰＬＣによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１２ｇ、収率７７％）：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.63  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.57  (dd,  J  =  8.0,  2.0  Hz,  1H),  7.43-7.39  (m,  5H),  7.26  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  5.63  (s,  1H),  4.11  (s,  2H),  3.142.89  (m,  4H),  2.40  (m,  1H),  2.13-2.08  (m,  1H),  1.50  (s,  3H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  463.1  (M  +  1),  465.1  (M  +  1)。
【０５２０】
実施例６２
（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１７２】
0006938545.tif 000182
【０５２１】
工程１。（Ｓ）−（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１７３】
0006938545.tif 000183
【０５２２】
実施例４２の工程２について記載されたような手順に従って、（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンを２−フェニルプロパン−２−アミンで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして酢酸エチル（１０ｍＬ）での摩砕による精製により、表題化合物を無色固体として得た（１．９５ｇ、収率７３％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.52-7.50  (m,  2H),  7.38-7.31  (m,  2H),  7.26-7.20  (m,  1H),  4.84-4.79  (m,  1H),  4.38-4.25  (m,  2H),  4.12-4.05  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.06  (s,  3H),  2.73-2.68  (m,  1H),  2.48-2.42  (m,  1H),  2.15-1.97  (m,  2H),  1.45  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  305.4  (M  +  1)。
【０５２３】
工程２。（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミンの調製
【化１７４】
0006938545.tif 000184
【０５２４】
実施例４２の工程３について記載されたような手順に従って、（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色油状物として得た（０．５５ｇ、収率３９％）：MS  (ES+)  m/z  219.2  (M  +  1)。
【０５２５】
工程３。（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１７５】
0006938545.tif 000185
【０５２６】
チアゾール−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、１２４．９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン中の１Ｍの溶液（１７４．８ｍＬ、１７４．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を０℃まで温め、０℃で３０分間撹拌し、そして−７８℃まで冷却した。これに、４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（４７．１ｇ、１６２．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を−７８℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして２時間撹拌した。この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣のメタノール（３×１５０ｍＬ）での摩砕により、表題化合物を無色固体として得た（２８．０ｇ、収率４９％）：1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ  8.73  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.16  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.87-7.81  (m,  1H),  7.78-7.73  (m,  1H),  7.48  (d,  J  =  4.0  Hz,  1H),  1.29  (s,  9  H)。
【０５２７】
工程４。４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７６】
0006938545.tif 000186
【０５２８】
（（４−ブロモ−３−クロロフェニル）スルホニル）（チアゾール−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル中４Ｍの塩化水素の溶液（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で摩砕して、表題化合物を無色固体として得た（１５．１ｇ、収率９７％）：1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ  8.84  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.97  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.87  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  12.0,  4.0  Hz,  1H),  7.16  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  352.9  (M  +  1),  355.0  (M  +  1)。
【０５２９】
工程５。（Ｓ）−３−クロロ−４−（メチル（１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１７７】
0006938545.tif 000187
【０５３０】
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．８９ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−メチル−１−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミン（０．５５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７３ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３２ｍＬ）中の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、これに窒素を通すことにより脱気し、次いで１８時間加熱還流させた。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させた。この混合物に６．０Ｍの塩酸（４０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。濾過およびその濾液の減圧中での濃縮により残渣を得、これを、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、得られた残渣を、水（０．１％のギ酸を含む）中１０〜４５％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０２０ｇ、収率２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.31  (br  s,  1H),  8.89  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.48  (dt,  J  =  8.3,  1.7  Hz,  2H),  7.33-7.28  (m,  2H),  7.22-7.17  (m,  2H),  7.05  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  4.04-3.97  (m,  1H),  2.75  (s,  3H),  2.69-2.59  (m,  2H),  2.55-2.52  (m,  1H),  2.43-2.35  (m,  1H),  2.02-1.91  (m,  1H),  1.79-1.67  (m,  1H),  1.34  (s,  6H);  MS  (ES+)  m/z  491.1  (M  +  1),  493.1  (M  +  1)。
【０５３１】
実施例６３
３−クロロ−４−（（１−（ピリジン−４−イルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１７８】
0006938545.tif 000188
【０５３２】
実施例２２に記載されるような手順に従って、４−フルオロベンズアルデヒドをイソニコチンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして０〜２０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１７ｇ、収率３６％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.67  (br  s,  1H),  8.48-8.46  (m,  2H),  7.70  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.32-7.29  (m,  3H),  7.24-7.22  (m,  1H),  6.80-6.78  (m,  1H),  4.64-4.60  (m,  1H),  3.51  (s,  2H),  2.61-2.56  (m,  2H),  2.33-2.28  (m,  2H),  1.95-1.88  (m,  2H),  1.74-1.63  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  465.0  (M  +  1),  467.0  (M  +  1)。
【０５３３】
実施例６４
３−クロロ−４−（（１−（ピリジン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１７９】
0006938545.tif 000189
【０５３４】
実施例２２に記載されるような手順に従って、４−フルオロベンズアルデヒドをニコチンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして０〜２０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．１８ｍｇ、収率３９％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.47-8.42  (m,  2H),  7.70-7.66  (m,  2H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.34-7.28  (m,  2H),  7.21  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.64-4.57  (m,  1H),  3.51  (s,  2H),  2.61-2.55  (m,  2H),  2.33-2.26  (m,  2H),  1.93-1.87  (m,  2H),  1.71-1.61  (m,  2H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  465.0  (M  +  1),  467.0  (M  +  1)。
【０５３５】
実施例６５
３−クロロ−４−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１８０】
0006938545.tif 000190
【０５３６】
実施例２２に記載されるような手順に従って、４−フルオロベンズアルデヒドをピコリンアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そして０〜２０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体固体として得た（０．２０ｍｇ、収率４３％）。1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.48  (br  s,  1H),  8.47-8.45  (m,  1H),  7.77-7.70  (m,  2H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.42  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.31  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  7.25-7.21  (m,  2H),  6.78  (s,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.65-4.58  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  2.71-2.64  (m,  2H),  2.42-2.34  (m,  2H),  1.97-1.90  (m,  2H),  1.74-1.63  (m,  2H);  MS  (ES+)  m/z  465.0  (M  +  1),  467.0  (M  +  1)。
【０５３７】
実施例６６
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１８１】
0006938545.tif 000191
【０５３８】
工程１。（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１８２】
0006938545.tif 000192
【０５３９】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の混合物に、（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミン（０．１６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。減圧中での濃縮、およびその残渣の、ジクロロメタン中０〜５％のメタノールの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．５４ｇ、定量的収率）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.16  (s,  1H),  7.43  (dd,  J  =  8.8,  2.3  Hz,  1H),  7.34-7.22  (m,  6H),  6.90  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.60  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.29-6.25  (m,  2H),  5.21  (s,  2H),  4.13-  4.05  (m,  1H),  3.69  (s,  3H),  3.66  (s,  2H),  3.60  (s,  3H),  2.88-2.80  (m,  2H),  2.61  (dd,  J  =  10.1,  3.8  Hz,  1H),  2.54-2.46  (m,  1H),  2.42-2.31  (m,  1H),  1.77-1.66  (m,  1H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  600.1  (M  +  1),  602.1  (M  +  1)。
【０５４０】
工程２。（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１８３】
0006938545.tif 000193
【０５４１】
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣にメタノール（２０ｍＬ）を添加し、そして得られた懸濁物を濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（０．１１ｇ、収率８２％）。1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.14  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  7.51-7.45  (m,  5H),  6.78  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.48-4.44  (m,  1H),  4.43-4.42  (m,  2H),  3.77-3.68  (m,  1H),  3.63-3.51  (m,  1H),  3.48-3.37  (m,  2H),  2.67-2.56  (m,  1H),  2.18-2.07  (m,  1H),  2  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  450.0  (M  +  1)  452.0  (M  +  1)。
【０５４２】
実施例６７
（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１８４】
0006938545.tif 000194
【０５４３】
工程１。（Ｓ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１８５】
0006938545.tif 000195
【０５４４】
（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の、無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、ベンズアルデヒド（０．２６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６８ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で５時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後に、この混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液の減圧中での濃縮により、表題化合物を無色油状物として得た（０．３７ｇ、収率８４％）。1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.58-7.53  (m,  2H),  7.46-7.39  (m,  3H),  4.55-4.49  (m,  1H),  4.16  (s,  2H),  3.67-3.52  (m,  1H),  3.40-3.36  (m,  1H),  3.12-3.06  (m,  1H),  2.91-2.81  (m,  1H),  2.52-2.40  (m,  1H),  2.25-2.12  (m,  1H),  1.39  (s,  9H),  NHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  277.2  (M  +  1)。
【０５４５】
工程２。（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミンの調製
【化１８６】
0006938545.tif 000196
【０５４６】
（Ｓ）−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、減圧中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の油状物として得た。０．３９ｇ、定量的収率）：MS  (ES+)  m/z  177.2  (M  +  1)。
【０５４７】
工程３。（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１８７】
0006938545.tif 000197
【０５４８】
実施例６６の工程１に記載されるような手順に従って、（Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミンを（Ｓ）−１−ベンジルピロリジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を白色固体として得た（０．４３ｇ、収率７９％）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.20  (s,  1H),  7.47  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  7.39-7.33  (m,  5H),  7.32-7.26  (m,  2H),  6.94  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  6.64  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.33-6.28  (m,  2H),  5.25  (s,  2H),  4.17-4.09  (m,  1H),  3.73  (s,  3H),  3.69  (s,  2H),  3.63  (s,  3H),  2.89-2.84  (m,  2H),  2.65  (dd,  J  =  10.1,  3.8  Hz,  1H),  2.54  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  2.40  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  スルホンアミドのNHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  600.1  (M  +  1),  602.1  (M  +  1)。
【０５４９】
工程４。（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１８８】
0006938545.tif 000198
【０５５０】
実施例６６の工程２に記載されるような手順に従って、（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを（Ｓ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た。０．１０ｍｇ、定量的収率）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.14  (s,  1H),  7.71  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.64  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  7.51-7.45  (m,  5H),  6.78  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.49-4.45  (m,  1H),  4.42-4.42  (m,  2H),  3.77-3.68  (m,  1H),  3.63-3.52  (m,  1H),  3.49-3.35  (m,  2H),  2.67-2.54  (m,  1H),  2.18-2.06  (m,  1H),  2  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  450.0  (M  +  1),  452.0  (M  +  1)。
【０５５１】
実施例６８
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化１８９】
0006938545.tif 000199
【０５５２】
工程１。（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１９０】
0006938545.tif 000200
【０５５３】
（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．３７ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）中の混合物に、鉱油中６０％の水素化ナトリウムの分散物（０．０２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、そして１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして無水テトラヒドロフラン中０．５Ｍのヨードメタンの溶液（１．０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌し、そして水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後に、その有機相をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、水（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）中１５〜９２％のアセトニトリルの勾配で溶出する分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．０１２ｇ、収率３％）：MS  (ES+)  m/z  614.1  (M  +  1),  616.1  (M  +  1)。
【０５５４】
工程２。（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１９１】
0006938545.tif 000201
【０５５５】
実施例６６の工程２に記載されるような手順に従って、（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドを（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピロリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た。０．０２ｇ、定量的収率）：1H  NMR  (300  MHz,  CD3OD)  δ  8.16  (br  s,  1H),  7.86  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.75  (dd,  J  =  8.5,  2.1  Hz,  1H),  7.45  (s,  5H),  7.32  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  4.39  (s,  2H),  4.34-4.28  (m,  1H),  3.61-3.52  (m,  1H),  3.48-3.34  (m,  2H),  3.24-  3.20  (m,  1H),  2.77  (s,  3H),  2.29-2.12  (m,  2H),  NHおよびCOOHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  464.0  (M  +  1),  466.0  (M  +  1)。
【０５５６】
実施例６９
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１９２】
0006938545.tif 000202
【０５５７】
工程１。（Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９３】
0006938545.tif 000203
【０５５８】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の懸濁物に、炭酸カリウム（０．８４３ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてその水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣の、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色泡状物として得た（０．７２ｇ、収率４８％）：MS  (ES+)  m/z  609.1  (M  +  1),  611.1  (M  +  1)。
【０５５９】
工程２。（Ｒ）−３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化１９４】
0006938545.tif 000204
【０５６０】
（Ｒ）−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（７．５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濾過し、そしてその残渣をメタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄した。その濾液の減圧中での濃縮により、（Ｒ）−３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートのベージュ色の泡状物を得た（０．５２ｇ、収率９４％）：MS  (ES+)  m/z  359.0  (M  +  1),  361.0  (M  +  1)。
【０５６１】
工程３。（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（３−クロロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化１９５】
0006938545.tif 000205
【０５６２】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（ピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．１７０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、無水１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、３−クロロベンズアルデヒド（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．１３６ｇ、収率７８％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.53  (br  s,  1H),  7.58  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  2.1,  8.5  Hz,  1H),  7.38-7.35  (m,  1H),  7.32-7.26  (m,  2H),  7.23  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.82-6.77  (m,  2H),  5.72  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.09-4.02  (m,  1H),  3.63  (s,  2H),  3.41-3.28  (m,  1H),  2.83  (dd,  J  =  6.7,  9.4  Hz,  1H),  2.72-2.64  (m,  1H),  2.53-2.44  (m,  2H),  2.29-2.17  (m,  1H),  1.81-1.71  (m,  1H);  (ES-)  m/z  481.0  (M  -  1),  483.0  (M  -  1)。
【０５６３】
実施例７０
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１９６】
0006938545.tif 000206
【０５６４】
実施例６９の工程３に記載されるような手順に従って、３−クロロベンズアルデヒドを３−メチルベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た。０．０８５ｇ、収率５１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.44  (br  s,  1H),  7.57  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.51  (dd,  J  =  2.1,  8.6  Hz,  1H),  7.22-7.04  (m,  4H),  6.82-6.75  (m,  2H),  5.70  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.10-3.99  (m,  1H),  3.60  (s,  2H),  3.43-3.24  (m,  1H),  2.88-2.79  (m,  1H),  2.74-2.63  (m,  1H),  2.57-2.41  (m,  2H),  2.34-2.23  (m,  1H),  2.27  (s,  3H),  1.81-1.70  (m,  1H);  MS  (ES+)  m/z  463.0  (M  +  1),  465.0  (M  +  1)。
【０５６５】
実施例７１
（Ｒ）−３−クロロ−４−（（１−（２−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１９７】
0006938545.tif 000207
【０５６６】
実施例６９の工程３に記載されるような手順に従って、３−クロロベンズアルデヒドを２−フルオロベンズアルデヒドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．１３８ｇ、収率８２％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.44  (br  s,  1H),  7.58  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  2.2,  8.6  Hz,  1H),  7.44-7.38  (m,  1H),  7.35-7.27  (m,  1H),  7.15-7.12  (m,  2H),  6.80  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.72  (d,  J  =  7.0  Hz,  1H),  4.08-4.00  (m,  1H),  3.67  (s,  2H),  3.38-3.30  (m,  1H),  2.89-2.84  (m,  1H),  2.73-2.65  (m,  1H),  2.53-2.46  (m,  2H),  2.28-2.16  (m,  1H),  1.81-1.70  (m,  1H);  MS  (ES+)  m/z  467.0  (M  +  1),  469.0  (M  +  1)。
【０５６７】
実施例７２
４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化１９８】
0006938545.tif 000208
【０５６８】
工程１。ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９９】
0006938545.tif 000209
【０５６９】
２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の溶液に、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドのテトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液（８．１０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、これをメタノール（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この反応混合物を水（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、そして周囲温度まで温めた。その水層をジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（１．０８ｇ、収率７１％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  4.32-4.23  (m,  1H),  4.20-4.13  (m,  1H),  3.84-3.77  (m,  1H),  3.24  (ddd,  J  =  13.6,  11.1,  4.7  Hz,  1H),  1.84  (ddd,  J  =  14.4,  6.6,  3.3  Hz,  1H),  1.77-1.60  (m,  3H),  1.58-1.51  (m,  1H),  1.44  (s,  9H),  1.31  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  216.3。
【０５７０】
工程２。ｃｉｓ−４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２００】
0006938545.tif 000210
【０５７１】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５３５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の混合物に、炭酸セシウム（２．０３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色がかった泡状物として得た（１．１４ｇ、収率７２％）：MS  (ES+)  m/z  638.1  (M  +  1)。
【０５７２】
工程３。３−クロロ−４−（（ｃｉｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化２０１】
0006938545.tif 000211
【０５７３】
ｃｉｓ−４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、そして濾過した。その残渣をメタノール（２×１５ｍＬ）ですすぎ、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（０．９０ｇ、定量的収率）：MS  (ES+)  m/z  388.2  (M  +  1),  390.2  (M  +  1)。
【０５７４】
工程４。４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２０２】
0006938545.tif 000212
【０５７５】
３−クロロ−４−（（ｃｉｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（０．４ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、ベンズアルデヒド（０．２１ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５２５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をこれに添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、そしてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ジクロロメタン中０〜５％のメタノール（０．２％の水酸化アンモニウムを含む）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色固体として得た（０．２１４ｇ、収率５４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.26  (br  s,  1H),  7.73  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.38-7.21  (m,  7H),  6.82  (d,  J  =  4.5  Hz,  1H),  4.57-4.47  (m,  1H),  4.03  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  3.24  (d,  J  =  13.6  Hz,  1H),  2.78  (dt,  J  =  12.1,  3.7  Hz,  1H),  2.54-2.46  (m,  1H),  2.17-1.95  (m,  3H),  1.55-1.38  (m,  2H),  1.20  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  478.0  (M  +  1),  480.0  (M  +  1)。
【０５７６】
実施例７３
４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２０３】
0006938545.tif 000213
【０５７７】
工程１。ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２０４】
0006938545.tif 000214
【０５７８】
２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ））中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水（１５ｍＬ）およびヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：１、３０ｍＬ）で希釈した。その水層を、ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（１：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣の、ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を無色固体として得た（０．６２７ｇ、収率４１％）；1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  4.51-4.42  (m,  1H),  4.06-3.87  (m,  2H),  2.85  (dt,  J  =  13.5,  2.8  Hz,  1H),  2.14-1.96  (m,  1H),  1.94-1.77  (m,  2H),  1.56-1.45  (m,  1H),  1.42  (s,  9H),  1.41-1.22  (m,  1H),  1.12  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  216.3  (M  +  1)。
【０５７９】
工程２。ｔｒａｎｓ−４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２０５】
0006938545.tif 000215
【０５８０】
実施例７２の工程２に記載されるような手順に従って、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（１．０２ｇ、収率７１％）：MS  (ES+)  m/z  638.1  (M  +  1)。
【０５８１】
工程３。３−クロロ−４−（（ｔｒａｎｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化２０６】
0006938545.tif 000216
【０５８２】
実施例７２の工程３に記載されるような手順に従って、ｃｉｓ−４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｔｒａｎｓ−４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の固体として得た（０．９２５ｇ、定量的収率）：MS  (ES+)  m/z  388.2  (M  +  1),  390.2  (M  +  1)。
【０５８３】
工程４。４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２０７】
0006938545.tif 000217
【０５８４】
実施例７２の工程４に記載されるような手順に従って、３−クロロ−４−（（ｃｉｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートを３−クロロ−４−（（ｔｒａｎｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０９５ｇ、収率２４％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.17  (br  s,  1H),  7.73  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.68  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.45-7.31  (m,  6H),  7.26  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  4.90-4.89  (m,  1H),  4.18  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  3.65  (d,  J  =  13.5  Hz,  1H),  3.07-3.01  (m,  1H),  2.78-2.73  (m,  1H),  2.64-2.56  (m,  1H),  2.01-1.78  (m,  4H),  1.28  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H);  MS  (ES+)  m/z  478.0  (M  +  1),  480.0  (M  +  1)。
【０５８５】
実施例７４
４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２０８】
0006938545.tif 000218
【０５８６】
工程１。ｔｒａｎｓ−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２０９】
0006938545.tif 000219
【０５８７】
実施例７２の工程２に記載されるような手順に従って、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（０．９２７ｇ、収率６６％）：MS  (ES+)  m/z  623.1  (M  +  1),  625.1  (M  +  1)。
【０５８８】
工程２。３−クロロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化２１０】
0006938545.tif 000220
【０５８９】
実施例７２の工程３に記載されるような手順に従って、ｃｉｓ−４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｔｒａｎｓ−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の固体として得た（０．７３４ｇ、定量的収率）：MS  (ES+)  m/z  373.0  (M  +  1),  375.0  (M  +  1)。
【０５９０】
工程３。４−（（ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２１１】
0006938545.tif 000221
【０５９１】
実施例７２の工程４に記載されるような手順に従って、３−クロロ−４−（（ｃｉｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートを３−クロロ−４−（（ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０５９ｇ、収率２０％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.57  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.52  (dd,  J  =  8.6,  2.1  Hz,  1H),  7.32-7.28  (m,  4H),  7.27-7.20  (m,  2H),  6.79  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.72  (d,  J  =  7.5  Hz,  1H),  3.85-3.11  (m,  1H),  3.68-3.55  (m,  2H),  2.98-2.89  (s,  1H),  2.88-2.80  (m,  1H),  2.58-2.51  (m,  1H),  2.34-2.26  (m,  1H),  2.11-2.06  (m,  1H),  1.06  (d,  J  =  6.8  Hz,  3H),  スルホンアミドのNHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  463.0  (M  +  1),  465.0  (M  +  1)。
【０５９２】
実施例７５
４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２１２】
0006938545.tif 000222
【０５９３】
工程１。ｃｉｓ−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２１３】
0006938545.tif 000223
【０５９４】
実施例７２の工程２に記載されるような手順に従って、ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（０．６８３ｇ、収率４８％）：MS  (ES+)  m/z  623.1  (M  +  1),  625.1  (M  +  1)。
【０５９５】
工程２。３−クロロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化２１４】
0006938545.tif 000224
【０５９６】
実施例７２の工程３に記載されるような手順に従って、ｃｉｓ−４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−（（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）アミノ）−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の固体として得た（０．５６１ｇ、定量的収率）：MS  (ES+)  m/z  373.0  (M  +  1),  375.1  (M  +  1)。
【０５９７】
工程３。４−（（ｃｉｓ−１−ベンジル−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２１５】
0006938545.tif 000225
【０５９８】
実施例７２の工程４に記載されるような手順に従って、３−クロロ−４−（（ｃｉｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートを３−クロロ−４−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０３２ｇ、収率１１％）：1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.58  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.51  (dd,  J  =  8.7,  2.1  Hz,  1H),  7.34-7.30  (m,  4H),  7.29-7.21  (m,  2H),  6.87  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.57  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.19-4.09  (m,  1H),  3.70-3.57  (m,  2H),  3.68-3.12  (m,  1H),  3.02  (dd,  J  =  9.3,  7.0  Hz,  1H),  2.95-2.89  (m,  1H),  2.61-2.53  (m,  1H),  2.19  (dd,  J  =  8.9,  7.6  Hz,  1H),  0.77  (d,  J  =  7.1  Hz,  3H),  スルホンアミドのNHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  463.0  (M  +  1),  465.0  (M  +  1)。
【０５９９】
実施例７６
４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２１６】
0006938545.tif 000226
【０６００】
工程１。３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２１７】
0006938545.tif 000227
【０６０１】
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０２ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％の分散物（０．１８５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を、手早く撹拌している飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）にゆっくりと添加した。得られたスラリーを濾過し、そしてその沈殿物を減圧中で乾燥させて、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．４３ｇ、定量的収率）：1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):δ  7.81  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  7.46  (q,  J  =  4.3  Hz,  2H),  7.04  (dd,  J  =  15.3,  8.6  Hz,  2H),  6.48  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.42  (dd,  J  =  8.5,  2.3  Hz,  1H),  5.19-5.15  (m,  1H),  4.97  (s,  2H),  4.37-4.31  (m,  2H),  3.87-3.83  (m,  2H),  3.71  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  1.39  (s,  9H);  MS  (ES+)  m/z  596.0  (M  +  1),  597.0  (M  +  1)。
【０６０２】
工程２。４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
【化２１８】
0006938545.tif 000228
【０６０３】
実施例７２の工程３に記載されるような手順に従って、ｃｉｓ−４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）スルファモイル）フェノキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物をベージュ色の泡状物として得た（０．７２９ｇ、定量的収率）：MS  (ES+)  m/z  346.0  (M  +  1),  348.0  (M  +  1)。
【０６０４】
工程３。４−（（１−ベンジルアゼチジン−３−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２１９】
0006938545.tif 000229
【０６０５】
実施例７２の工程４に記載されるような手順に従って、３−クロロ−４−（（ｃｉｓ−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートを４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３−クロロ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、表題化合物を無色固体として得た（０．０７３ｇ、収率３１％）：1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):δ  7.76  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  8.6,  2.3  Hz,  1H),  7.35-7.23  (m,  6H),  7.05  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  4.6  Hz,  1H),  5.00-4.93  (m,  1H),  3.82-3.77  (m,  2H),  3.69  (s,  2H),  3.18-3.13  (m,  2H),  スルホンアミドのNHは観察されず;  MS  (ES+)  m/z  436.0  (M  +  1),  438.0  (M  +  1)。
【０６０６】
実施例７７
４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化２２０】
0006938545.tif 000230
【０６０７】
工程１。３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
【化２２１】
0006938545.tif 000231
【０６０８】
実施例４０の工程１に記載されるような手順に従って、５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドで置き換えるために必要な重大ではない変更を行って、そしてヘキサン中５〜２０％の酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を黄色がかった油状物として得た（２．７１ｇ、収率７５％）：1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.84  (ddd,  J  =  6.7,  2.3  Hz,  1H),  7.78-7.68  (m,  2H),  7.28-7.24  (m,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.77-6.73  (m,  1H),  6.41-6.35  (m,  2H),  4.95  (s,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.67  (s,  3H);  19F  NMR  (282  MHz,  CDCl3)  δ  -67.5  (s,  1F),  -107.1  (s,  1F);  MS  (ES+)  m/z  477.1  (M  +  23),  479.0  (M  +  23)。
【０６０９】
工程２。４−（（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−クロロ−Ｎ−（６−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
【化２２２】
0006938545.tif 000232
【０６１０】
１−ベンジルピペリジン−４−オール（０．２３１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼뷯겼볯궸臣랷郥ꦉ臣膀觩릲룤隼볯薼臣뒰듧隌菣袃菣Ꚃ菣꺁裥ꎕ觧袼볯躼볯閼볯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣邼蓢ꞁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣ꦸ苣膀臣鞁臣銼駦鎖鋦貋臣龁胣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣貾臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣鎁苣ꮁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣ꦸ苣膀볯芙雩릒详鞁胣鶁臣ꚁ냦袼볯邼뷯겼볯銂럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂藩뢅苣膃菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣膀臣鞁臣鶁臣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣袼볯쎓閼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣뺿臩鞁臣芀臣꺁뿦늶臣鮸鳥궸臣꺁뿦꺸臣袂苣议룦銂뻥膀臣貂苣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣뚺꟨閁臣膀臣鞁臣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩袼볯趽볯覼苣鎁苣ꮁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ胣鮸鳥궸臣莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯醼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣ꚁ臣꺁럦袐觧銂뿦躁臣龁胣鶁臣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀臣鞁臣鶁臣议룦꺁胣뒰볯邼볯醼볯꺁菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅苣ꮐ苣覼룤醼볯鲀볯邼볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣꺁该超臣袂苣뚺蟥馁苣蚈迥蚀鯧ꢼ볯겼볯ꮁ苣讂닧붣臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂蓧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣袼볯躼볯鎼볯螽胣躏軧閼볯薼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 츠₴㠠〮‱⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㤸†搨Ɽ†⁊㴠†⸸ⰸ†⸲″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㐷†琨‬䨠†‽㜠㤮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㔮ⴳ⸷㜴†洨‬㔠⥈‬㜠㌮ⴱ⸷㔲†洨‬ㄠ⥈‬㘠㤮‴⠠Ɽ†⁊㴠†⸷‹䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㤵†搨‬䨠†‽㠠〮†穈‬ㄠ⥈‬㐠㤮‶⠠牢†ⱳ†䠱Ⱙ†⸴㘳†猨‬㈠⥈‬㌠㘮ⴱ⸳㤳†洨‬㈠⥈‬㌠㈮ⴵ⸳ㄱ†洨‬㈠⥈‬㈠㐮ⴳ⸲㘳†洨‬ㄠ⥈‬㈠㈮ⴶ⸲㄰†洨‬㈠⥈‬㈠〮ⴰ⸱㘸†洨‬ㄠ⥈‬릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣亮誁苣뎁䙃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢佃䡏臣뎦꿥閁苣骁※㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㤱⼼畳㹰⁆丠前†㈨㈸†䡍ⱺ†䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 츠₴㜠⸰‵⠠ⱳ†䘱Ⱙ†㘷㠮†猨‬㌠⥆※䴠⁓⠠卅⤫†⽭⁺㐠㘷〮†䴨†‫ㄠⰩ†㜴⸸‰⠠⁍⬠†⤱胣ં䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鞼볯㲘牢ਾ†볯銈볯袼볯銈菣뎃苣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌹㔸㔴琮晩㸢〰㘰㌹㔸㔴琮晩ꃂ〰㈰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯鞼臣ꖷ꣧銼臣風볨閁苣讂苣蚁臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣뎃苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣銂볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈볯隼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃臣꺽臣鮏臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ蟩Ꞥ臣꾁臣蒁ꓥ뒛苣財臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯邼볯邼볯閼뷯膀迥螎볯薼볯骼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈丠前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䑏 츠₴㠠ㄮ‵⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸷㠷†琨‬䨠†‽㜠㠮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㔮ⴶ⸷㠴†洨‬㔠⥈‬㜠㈮‶⠠ⱳ†䠱Ⱙ†⸶㌹†搨‬䨠†‽㜠㤮†穈‬ㄠ⥈‬㘠㘮″⠠Ɽ†⁊㴠†⸸‰䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸴㤹†戨⁲猠‬ㄠ⥈‬㐠㌮″⠠ⱳ†䠲Ⱙ†⸳〶㌭㔮‱⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㘳㌭㈮‱⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲㈳㈭㈮‶⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸲〱ㄭ㤮‹⠠Ɑ†䠲Ⱙ†苣ꮃ菣뎃苣龃菣꺁䡎臣袂臣䎳㱆畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾住꾁ꛨ龯臣貂臣㮚†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ㰹猯灵䘾†䵎⁒⠠㠲′䴠穈‬䌠㱄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵伾⥄†듎†〷㐮†猨‬ㄠ⥆‬㜠⸷‰⠠ⱳ†䘳Ⱙ†〱⸵‰⠠ⱳ†䘱㬩†卍†䔨⭓ 洠稯†㤴⸴‰⠠⁍⬠†⤱‬㐠㘹〮†䴨†‫ㄠ芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯馼胣醼볯邼戼㹲 誸꣨龮雦设臣袂臣趏뿥릂苣벃菣ꮁ꣨覼臣貂苣颧볥ꢁꇩ벼臣颧볥ꞁ胣ꦁ裥ꮁ뷧鮏臣貂臣몇駧ꦉ돨誁苣뎁룤鎖뷤銂裥ꢔ臣ꚁ胣ꖻ룤꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁볯㲚牢ਾ䐼噉邀ꇨꆼ裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌹㔸㔴琮晩㸢〰㘰㌹㔸㔴琮晩ꃂ〰㈰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨꆼ裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌹㔸㔴琮晩㸢〰㘰㌹㔸㔴琮晩ꃂ〰㈰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤醼볯醼戼㹲 袼볯覼裢钼裢袼볯醼裢馃菣뢂菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢袼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣벂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃菣ꮃ菣벃菣꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㠳㐵⸵楴≦〾〰㤶㠳㐵⸵楴쉦゠〰㌲㰶愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯芀볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣覼裢銼裢꾂菣궃裢閼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㠳㐵⸵楴≦〾〰㤶㠳㐵⸵楴쉦゠〰㌲㰷愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣覼볯膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣龃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼볯钼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣ꆄ냦뢂菣膃菣릂菣鮃苣랂菣袼볯鞼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꮁ胣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁뻥膀볯뎼볯銈볯銈苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯钼볯邼볯螽胣銼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ냦袼볯閼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀铧颁臣몛뷤銂뿦ꖈ臣膀臣鞁臣뒰볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ臣馁臣ꞁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣蒻ꓨ늉鯥鎽臣鞁臣鞾胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁볯躏軧꾁뇦骮臣ꚁ臣ꪁ臣覼胣蚈黦ꚭ髧ꮁ듧讲臣떂菣鞃菣貁胣颃苣떂菣궸볯邼胣颼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨꮁ苣ꎁ臣鞾苣貂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㠠㠮‱⠠Ɽ†⁊㴠†⸲″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㤹†搨‬䨠†‽㜠ㄮ†穈‬ㄠ⥈‬㜠㔮″⠠Ɽ†⁊㴠†⸲′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㈴†搨‬䨠†‽ㄠ⸲′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸵㔰㔭〮′⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸴㤰㐭〮‶⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸳㤷㌭㜮‷⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸳㠵㌭㔮‴⠠Ɑ†䠲Ⱙ†⸳㌴㌭㈮‸⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㐳㈭㈮‷⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸲㌰ㄭ㤮‶⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸱〵†猨‬㤠⥈‬ㄠ㐮‰⠠ⱳ†䠹㬩†卍†䔨⭓ 洠稯†㜵⸷″⠠⁍⬠†⤱‬㔠㤷㌮†䴨†‫ㄠ芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧銼胣袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢꺼裢袼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥銼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㌹㔸㔴琮晩㸢〰㘰㌹㔸㔴琮晩ꃂ〰㈰㠳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢鎼裢袼볯钼裢袼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢꺼裢袼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯릂菣閃苣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼볯躼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯醼볯銼뷯겼볯궸臣랷郥ꦉ臣膀菣膃菣鲃菣뎃藩袼볯躼볯馼뷯膀볯鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣ꊅ藩醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯钼볯螽胣銼볯邼뷯趽뷯貽볯膀菣뎃藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯钼볯邼볯螽胣隼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣誁苣뎁菣ꪃ苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣鮃菣Ꚃ菣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃菣것菣袃볯醼볯钼볯螽胣钼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣膀臣貂臣뺹蟧ꊂ菣뒂菣꺁뗦貂苣醼볯蚈雩骀臣鎁臣ꮁ苣誂蓨鞰臣膀곦蒁臣馼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣뺔蛥鞁胣鶁臣ꚁ苣ꦃ苣袃臣醃菣覃臣뺿臩鞁臣芀臣꺁菣ꎂ菣뾂菣醃菣覃苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯鎼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀臣鞁臣袐苣鮁臣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦꺁胣颃苣떂菣궸볯閼胣隼볯薼臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨꮁ苣誂胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣ꆄ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯閼볯醼뷯膀迥螎볯邼볯覼볯㲚畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾中前†㌨〰†䡍ⱺ†䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 츠₴㠠㠮‰⠠Ɽ†⁊㴠†⸲″䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸷㈷†搨‬䨠†‽㠠㌮†穈‬ㄠ⥈‬㜠㔮′⠠Ɽ†⁊㴠†⸲′䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸶㐳†搨‬䨠†‽ㄠ⸲‷䠠ⱺ†䠱Ⱙ†⸴㈲†搨‬䨠†‽㔠㈮†穈‬ㄠ⥈‬㐠〮ⴸ⸴㔰†洨‬ㄠ⥈‬㌠㜮ⴹ⸳㔷†洨‬ㄠ⥈‬㌠㔮ⴵ⸳〵†洨‬㈠⥈‬㌠㐮ⴱ⸳㐲†洨‬ㄠ⥈‬㈠㌮ⴴ⸲㌲†洨‬ㄠ⥈‬㈠ㄮ″⠠ⱳ†䠳Ⱙ†⸱㤹ㄭ㤮‴⠠Ɑ†䠱Ⱙ†⸱㤴†猨‬㤠⥈‬ㄠ㌮‷⠠ⱳ†䠹㬩†卍䔨⭓ 洠稯†㔵⸷″⠠⁍⬠†⤱胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨볯芀볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯꺼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈볯膃苣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆂ菣ꒂ菣覼裢閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣閃苣讃菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽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