(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
パルミチン酸、ミリスチン酸、およびオレイン酸から選択される脂肪酸部分を含む膜標的化シグナルに共有結合している、固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質を含み、そして前記抗生物質はテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、オマダサイクリン、およびサレサイクリンから選択される、アンチミトシン化合物。
【請求項２】
式：
【化１】
0006938682.tif 000003
またはその薬学上許容される塩を含む、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項３】
前記抗生物質はテトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリンのうちの１つである、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項４】
前記抗生物質はドキシサイクリンであり、かつ、前記脂肪酸部分はミリスチン酸である、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項５】
前記膜標的化シグナルは、ミリスチン酸である、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項６】
前記膜標的化シグナルは、ミリスチン酸である、請求項３に記載のアンチミトシン。
【請求項７】
抗癌活性を有する、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項８】
ミトコンドリアリボソームの大サブユニットに結合する、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項９】
ミトコンドリアリボソームの小サブユニットに結合する、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項１０】
ミトコンドリアリボソームの大サブユニットまたはミトコンドリアリボソームの小サブユニットのうち少なくとも一方に結合する、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項１１】
ミトコンドリア膜に結合する、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項１２】
放射線増感活性を有する、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項１３】
光増感活性を有する、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項１４】
癌細胞を化学療法薬に対して増感させる、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項１５】
癌細胞を天然物質に対して増感させる、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項１６】
癌細胞をカロリー制限に対して増感させる、請求項１に記載のアンチミトシン。
【請求項１７】
アンチミトシンを含み、前記アンチミトシンは、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、およびオレイン酸から選択される脂肪酸部分を含む膜標的化シグナルに共有結合している、固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質を含み、そして前記抗生物質は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、オマダサイクリン、およびサレサイクリンから選択される、癌を治療するための医薬。
【請求項１８】
有効成分として、少なくとも１種のアンチミトシンを含有し、前記アンチミトシンは、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、およびオレイン酸から選択される脂肪酸部分を含む膜標的化シグナルに共有結合している、固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質を含み、そして前記抗生物質は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、オマダサイクリン、およびサレサイクリンから選択される、癌を治療するための医薬組成物。
【請求項１９】
複数のアンチミトシンを含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
抗癌特性を有する抗生物質を、パルミチン酸、ミリスチン酸、およびオレイン酸から選択される脂肪酸部分を含む膜標的化シグナルに共有結合させることを含み、前記抗生物質は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、オマダサイクリン、サレサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クロラムフェニコール、パモ酸ピルビニウム、アトバコン、およびベダキリンから選択される、アンチミトシン合成方法。
【請求項２１】
前記抗生物質は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、およびミノサイクリンのうちの１つである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記抗生物質はドキシサイクリンであり、かつ、前記脂肪酸部分はミリスチン酸である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記脂肪酸は、ミリスチン酸である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記抗生物質はチゲサイクリンであり、かつ、前記脂肪酸はミリスチン酸である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
抗癌特性を有する抗生物質を、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、およびオレイン酸から選択される脂肪酸を含む膜標的化シグナルに共有結合させることを含み、そして前記抗生物質は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、ミノサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、オマダサイクリン、およびサレサイクリンから選択される、抗生物質の抗癌特性を向上させるための方法。
【請求項２６】
前記抗生物質は、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、およびミノサイクリンから選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗生物質はドキシサイクリンであり、かつ、前記脂肪酸部分はミリスチン酸である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記脂肪酸部分は、ミリスチン酸である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗生物質はチゲサイクリンであり、かつ、前記脂肪酸はミリスチン酸である、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ミトコンドリアを標的とするように化学修飾された、固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質である「アンチミトシン(antimitoscins)」に関し、アンチミトシンを合成するための方法、アンチミトシンを使用して癌幹細胞を標的化する方法、および癌を治療すること、および癌細胞の薬剤耐性を軽減することの両方を目的とする医薬組成物、有効成分として１種以上のアンチミトシンを含有する医薬組成物を含む。
【背景技術】
【０００２】
研究者らは新しい抗癌治療の開発に取り組んでいる。従来の癌療法（例えば、照射、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、および５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗物質）は、細胞増殖およびＤＮＡ複製に関与する細胞機構に干渉することにより、増殖の速い癌細胞を選択的に検出し、根絶しようとした。他の癌療法は、増殖の速い癌細胞上の変異腫瘍抗原に選択的に結合する免疫療法（例えば、モノクローナル抗体）を使用した。残念なことに、腫瘍は、これらの療法の後に同じまたは異なる部位で再発することが多く、このことは全ての癌細胞が根絶されたわけではないことを示している。再発は、化学療法薬の投与量の不足および／または療法に耐性のある癌クローンの出現による可能性がある。従って、新規な癌治療戦略が必要である。
【０００３】
突然変異解析の進歩により、癌発生中に起こる遺伝子突然変異の徹底的な研究が可能になった。ゲノムの全体像についての知識があるにもかかわらず、現代腫瘍学では癌のサブタイプにわたる一次ドライバー突然変異を特定することは困難であった。厳しい現実では、各患者の腫瘍は独特であり、単一腫瘍には複数の異なるクローン細胞が含まれている可能性があると見られる。従って、必要であるのは、種々の癌タイプ間の共通性を強調する新しいアプローチである。腫瘍と正常細胞の代謝の違いを標的とすることは、新規な癌治療戦略として有望である。ヒト乳癌サンプルからの転写プロファイリングデータの解析により、ミトコンドリア生合成および／またはミトコンドリア翻訳に関連する９５を超えるｍＲＮＡ転写物の上昇が明らかになった。Sotgia et al., Cell Cycle, 11(23):4390-4401 (2012)。加えて、９５のアップレギュレートされたｍＲＮＡのうち３５を超えるものがミトコンドリアリボソームタンパク質（ＭＲＰ）をコードする。同様に、ヒト乳癌幹細胞のプロテオーム解析により、いくつかのミトリボソームタンパク質ならびにミトコンドリア生合成に関連する他のタンパク質の顕著な過剰発現が明らかになった。Lamb et al., Oncotarget, 5(22):11029-11037 (2014)。
【０００４】
特定の静菌性抗生物質またはＯＸＰＨＯＳ阻害薬のオフターゲット効果を用いたミトコンドリア生合成の機能的阻害は、癌幹細胞の増殖に機能的ミトコンドリアが必要であるというさらなる証拠を提供する。本発明者らは最近、ミトコンドリア蛍光色素（ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ）は、生細胞の異種集団からの癌幹様細胞（ＣＳＣ）の濃縮および精製に効果的に使用し得ることを示した。Farnie et al., Oncotarget, 6:30272-30486 (2015)。ミトコンドリア質量が最も高い癌細胞は、通常は転移能に関連する特徴である足場非依存性増殖を受ける最も強力な機能的能力を有した。「ミトハイ(Mito-high)」細胞亜集団はまた、前臨床モデルを用いて示されるように、生体内で最大の腫瘍形成活性も有していた。本発明者らはまた、いくつかのクラスの非毒性抗生物質を使用してＣＳＣ増殖を停止させ得ることを実証した。Lamb et al., Oncotarget, 6:4569-4584 (2015)。好気性細菌とミトコンドリアとの間で進化的類似性が保存されているため、特定のクラスの抗生物質または抗生物質活性を有する化合物は、オフターゲット副作用としてミトコンドリアタンパク質の翻訳を阻害することができる。
【発明の概要】
【０００５】
前述の背景を考慮して、本開示の目的は、固有の抗ミトコンドリア特性を有する既存の抗生物質は、ミトコンドリアを標的とするように化学修飾することができ、従って、ＣＳＣを根絶するために使用できることを実証することである。本明細書に記載されるのは、結果として、抗癌特性が強化された、１以上のミトコンドリア標的化シグナルで化学修飾された固有の抗ミトコンドリア特性を有する既存の抗生物質の例である。本明細書に広く使用される用語「アンチミトシン」とは、抗生物質がミトコンドリアを標的とするように化学修飾された固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質を指す。現代技術では、抗生物質の固有の抗ミトコンドリア活性は望ましくない副作用と考えられている。実際に、一部の可能性のある抗生物質は、過度の抗ミトコンドリア特性のために試験から除外されており、研究者らは、抗ミトコンドリア活性を潜在的な欠点とみなした。しかしながら、本アプローチでは、抗生物質の固有の抗ミトコンドリア活性は、全く新しい治療薬の基礎になり得る。本発明者らは、これらの抗ミトコンドリア特性は、利用可能であり、化学修飾によって強化し得ると判断した。結果として、固有の抗ミトコンドリア活性を有する抗生物質は、他の潜在的な療法の中でもとりわけ、抗癌治療のための新規な治療薬として再利用され得る。これらの化合物は、ミトコンドリアリボソームの大サブユニットまたは小サブユニットのいずれか（または場合によっては、両方）と結合し、ミトコンドリア生合成を阻害し得る。あるいは、これらの化合物は、ミトコンドリア内膜と結合してＯＸＰＨＯＳ経路を遮断し、従って、ミトコンドリアの代謝を阻害し得る。本開示は、アンチミトシンを合成する方法、アンチミトシンを使用して癌幹細胞を標的化する方法、および癌の治療と薬剤耐性の軽減の両方を目的とする医薬組成物、有効成分として１種以上のアンチミトシンを含有する医薬組成物をさらに説明する。本開示は、アンチミトシン療法の有効性をモニタリングするための方法をさらに記載する。前記方法は、患者(a patent）から組織サンプルを得ること、前記サンプルにおける少なくとも１つのＣＳＣマーカーのレベルを決定すること、および前記サンプルが、閾値レベルと比較して少なくとも１つのＣＳＣマーカーのレベルが低下していると判定される場合にアンチミトシン療法を有効であると分類することを含み得る。ＣＳＣマーカーは、ＣＤ４４、Ｓｏｘ２、Ｎａｎｏｇ、Ｏｃｔ  ４、ＭＹＣ、およびＡＬＤＨの少なくとも１つであり得る。
【０００６】
本開示は、いくつかの実施形態では、アンチミトシンの形態をとり得る。例示的なアンチミトシンが本明細書に開示されている。いくつかの実施形態では、アンチミトシンは、固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質と、ミトコンドリア標的化化合物とを含んでなる。いくつかの実施形態では、前記抗生物質は、テトラサイクリンファミリーのメンバー、エリスロマイシン(erthyromycin）ファミリー、クロラムフェニコール、パモ酸ピルビニウム、アトバコン、およびベダキリンである。前記ミトコンドリア標的化化合物は抗生物質に対する化学修飾であり得る。いくつかの実施形態では、前記ミトコンドリア標的化化合物は、膜標的化シグナルおよびミトコンドリアリボソーム標的化シグナルを含む群から選択される少なくとも１つの化合物である。いくつかの実施形態では、前記膜標的化シグナルは、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、およびオレイン酸を含む群から選択される化合物である。いくつかの実施形態では、前記ミトコンドリア標的化シグナルは、トリフェニルホスホニウムおよびグアニジニウムを含む群から選択される。いくつかの実施形態では、アンチミトシンは、抗癌活性を有する。いくつかの実施形態では、アンチミトシンは、ミトコンドリアリボソームの大サブユニットまたは小サブユニットと結合する。いくつかの実施形態では、アンチミトシンは、ミトコンドリアリボソームの大サブユニットおよびミトコンドリアリボソームの小サブユニットの少なくとも１つと結合する。いくつかの実施形態では、アンチミトシンは、ミトコンドリア内膜と結合する。いくつかの実施形態では、アンチミトシンは、放射線増感活性、光増感活性を有し、癌細胞を化学療法薬に対して増感させ、癌細胞を天然物質に対して増感させ、および／または癌細胞をカロリー制限に対して増感させる。いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする患者に医薬上有効な量のアンチミトシンおよび医薬上許容される担体を投与することを含む、癌を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、本開示は、有効成分として、少なくとも１種のアンチミトシンを含有する、癌を治療するための医薬組成物に関する。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は複数種のアンチミトシンを含む。本アプローチの実施形態は、アンチミトシンを合成する方法の形態も採り得る。本アプローチの実施形態はまた、抗生物質の抗癌特性を向上させる形態も採り得る。
【０００７】
本発明者らは、広範囲の癌タイプを標的とすることができるＣＳＣの表現型特性を解析し、ＣＳＣのクローン増加および生存のためのミトコンドリア生合成に対するＣＳＣの厳密な依存を確認した。本発明者らによる従前の研究は、異なるクラスのＦＤＡ承認抗生物質、特に、ドキシサイクリンおよびエリスロマイシンなどのテトラサイクリンが、ミトコンドリア生合成阻害のオフターゲット効果を有することを実証した。結果として、そのような化合物はＣＳＣを根絶するための効力を有する。しかしながら、これらの一般的な抗生物質はミトコンドリアを標的とするように設計されておらず、従って、それらの抗癌効果は限られている。本アプローチでは、固有の抗ミトコンドリア特性を有する既存の抗生物質を、アンチミトシンを形成するように化学修飾してミトコンドリアを標的とし、ミトコンドリア生合成および代謝を阻害し得る。アンチミトシンは、ＣＳＣを選択的に阻害するが、これは、ミトコンドリア生合成はＣＳＣではアップレギュレートされ、増殖および生存に必要であるためである。ミトコンドリア生合成を阻害する能力の結果として、アンチミトシンは抗癌特性が強化されている。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、（Ａ）テトラサイクリン、（Ｂ）ドキシサイクリン、（Ｃ）チゲサイクリン、および（Ｄ）ミノサイクリンを含む、テトラサイクリンファミリーのメンバーを示す。
【図２】図２は、（Ａ）エリスロマイシン、（Ｂ）クラリスロマイシン、および（Ｃ）アジスロマイシンを含む、エリスロマイシンファミリーのメンバーを示す。
【図３】図３は、（Ａ）クロラムフェニコール、（Ｂ）アクチノニン、および（Ｃ）レボフロキサシンを含む、オフターゲット副作用によってミトコンドリアリボソームまたはミトコンドリアタンパク質翻訳を阻害することが知られている他の抗生物質を示す。
【図４】図４は、（Ａ）パモ酸ピルビニウム、（Ｂ）アトバコン、および（Ｃ）ベダキリンを含む、ミトコンドリアの酸素消費量に対する直接効果によってミトコンドリアリボソームまたはミトコンドリアタンパク質翻訳を阻害することが知られている他の抗生物質を示す。
【図５】図５は、脂肪酸（Ａ）ステアリン酸、（Ｂ）ミリスチン酸、（Ｃ）パルミチン酸、および（Ｄ）オレイン酸を含む膜標的化シグナルの構造を示す。
【図６】図６は、（Ａ）トリフェニルホスホニウム（ＴＰＰ）および（Ｂ）グアニジニウムを含むミトコンドリア標的化シグナルの構造を示す。
【図７】図７は、抗生物質への膜またはミトコンドリア標的化シグナルの（共有または非共有）結合により、抗生物質をアンチミトシンへと変換する方法の図を示す。
【図８】図８は、２つのアンチミトシンの構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下の説明は、本アプローチの実施形態を、本アプローチの実施を可能にするに十分詳細に示している。本アプローチを、これらの具体的な実施形態を参照して説明しているが、本アプローチは異なる形態で具体化することができることを理解すべきであり、この説明は、添付の特許請求の範囲を本明細書に示される具体的な実施形態に限定するものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示を十分かつ完全なものとし、本アプローチの範囲を当業者に余すところなく伝えるように提供される。
【００１０】
ミトコンドリアは、癌から細菌性および真菌性感染症、老化までに及ぶいくつかの苦痛を治療するための未開発の入口である。機能的ミトコンドリアは癌幹細胞の増殖に必要である。癌細胞においてミトコンドリア生合成および代謝を阻害すると、これらの細胞の増殖が妨げられる。従って、ミトコンドリア阻害薬は、新しいクラスの抗癌治療薬となる。
【００１１】
本明細書に開示されるように、固有の抗ミトコンドリア特性を有する既存の抗生物質は、少なくとも１つのミトコンドリア標的化化合物で化学修飾され得る。ミトコンドリア標的化化合物は、その抗生物質に対する化学修飾であり得、その化学修飾は、当技術分野で公知の化学合成法に従って行われ得る。ミトコンドリア標的化化合物は、膜標的化シグナルおよびミトコンドリアリボソーム標的化シグナルのうちの一方であり得る。いくつかの実施形態では、固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質は、少なくとも１つの膜標的化シグナルおよび少なくとも１つのミトコンドリア標的化シグナルで化学修飾され得る。得られたアンチミトシンは、抗癌治療薬としてだけでなく、細菌および病原性酵母を標的とし、抗加齢効果を提供し、放射線増感剤および／または光増感剤として機能し、および／またはバルク癌細胞および癌幹細胞を化学療法薬、医薬品、および／または他の天然物質に対して増感させるために使用し得る。
【００１２】
本明細書で「アンチミトシン」と呼ばれる、その抗生物質がミトコンドリアを標的とするように化学修飾された固有の抗ミトコンドリア特性を有する新規な抗生物質は、固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質に少なくとも１つの膜標的化シグナルおよび／または少なくとも１つのミトコンドリア標的化シグナルを付加することにより形成され得る。このような化学修飾は、これらの化合物のミトコンドリア、特にミトコンドリアリボソームへの特異的標的化の効率を高める。得られる化合物アンチミトシンは、抗癌特性を含む治療特性を劇的に高めた。
【００１３】
図１〜４は、本アプローチの下でアンチミトシンを形成するためにその抗生物質がミトコンドリアを標的とするように化学修飾された固有の抗ミトコンドリア特性を有する既知の抗生物質の例を提供する。テトラサイクリンファミリーの抗生物質は、抗癌治療薬としての効力を有するアンチミトシンを形成するためにその抗生物質がミトコンドリアを標的とするように化学修飾された固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質の例である。図１は、（Ａ）テトラサイクリン、（Ｂ）ドキシサイクリン、（Ｃ）チゲサイクリン、および（Ｄ）ミノサイクリンを含む、テトラサイクリンファミリーのメンバーを示す。これらの広域スペクトル抗生物質のそれぞれは、少なくとも１つのミトコンドリアリボソーム標的化化合物で化学修飾されてアンチミトシンを形成し得る。示される特定の抗生物質は例示であり、本アプローチの範囲は示される構造のみに限定されないと理解されるべきである。例えば、本明細書で具体的に特定されていないテトラサイクリンファミリーの他のメンバーは、アンチミトシンを形成するための初期化合物として使用され得る。これには、単に例の非網羅的な一覧として、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オマダサイクリン、およびサレサイクリンが含まれ得る。
【００１４】
エリスロマイシンファミリーの抗生物質は、抗癌治療薬としての効力を有するアンチミトシンを形成するためにその抗生物質がミトコンドリアを標的とするように化学修飾された固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質のさらなる例である。図２は、（Ａ）エリスロマイシン、（Ｂ）アジスロマイシン、および（Ｃ）クラリスロマイシンを含む、サンプルのエリスロマイシンファミリーメンバーの化学構造を示す。これらの抗生物質のそれぞれは、少なくとも１つのミトコンドリア標的化化合物で化学修飾してアンチミトシンを形成し得る。示される特定の抗生物質は例示であり、本アプローチの範囲は示される構造のみに限定されないと理解されるべきである。例えば、本明細書で具体的に特定されていないテトラサイクリンファミリーの他のメンバーは、アンチミトシンを形成するための初期化合物として使用され得る。これには、さらに数例を挙げると、例えば、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、オマダサイクリン、およびサレサイクリンが含まれ得る。
【００１５】
その抗生物質がミトコンドリアを標的とするように化学修飾された固有の抗ミトコンドリア特性を有する他の既知の抗生物質は、アンチミトシンであり得る。図３は、オフターゲット副作用としてミトコンドリアリボソームまたはミトコンドリアタンパク質翻訳を阻害することが知られている他の抗生物質を示す。これらの例には、クロラムフェニコール、アクチノニン、およびレボフロキサシンが含まれる。これらの化合物のそれぞれは、少なくとも１つのミトコンドリア標的化化合物で化学修飾してアンチミトシンを形成し得る。図４は、ミトコンドリア複合体Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、および／またはＶに干渉することによりミトコンドリアの酸素消費量に影響を与えることが知られている他の抗生物質を示す。これらの例には、パモ酸ピルビニウム、アトバコン、およびベダキリンが含まれる。これらの化合物のそれぞれは、少なくとも１つのミトコンドリア標的化化合物で化学修飾してアンチミトシンを形成し得る。
【００１６】
抗生物質とは異なり、アンチミトシンは、少なくとも１つの膜標的化シグナルおよび／または少なくとも１つのミトコンドリア標的化シグナルの結合によりミトコンドリアを標的とするように特に設計されている。図５は、パルミテート、ステアレート、ミリステート、およびオレエートなどの脂肪酸を含む膜標的化シグナルの例を提供する。これは膜標的化シグナルの包括的な一覧ではなく、一覧化されていない膜標的化シグナルも本アプローチから逸脱することなく使用可能であると理解されるべきである。図６は、トリフェニルホスホニウム（ＴＰＰ）およびグアニジニウムベースの部分を含む、ミトコンドリア標的化シグナルの例を示す。これはミトコンドリア標的化シグナルの包括的な一覧ではなく、一覧化されていないミトコンドリア標的化シグナルも本アプローチから逸脱することなく使用可能であると理解されるべきである。
【００１７】
図７は、膜またはミトコンドリア標的化シグナル７０１を、抗生物質７０３、栄養補助食品７０５、当技術分野で公知の従来の化学療法薬７０７、および他の化合物または治療薬７０９の１以上と（共有または非共有）結合することにより、抗生物質をアンチミトシンへと変換する方法の図を示す。
【００１８】
本明細書に記載されるように、アンチミトシンは、固有の抗ミトコンドリア特性を有する抗生物質を少なくとも１つの膜標的化シグナルおよび／または少なくとも１つのミトコンドリア標的化シグナルで化学修飾することにより形成され得る。図８は、アンチミトシンの２つの例を示す。これらの例では、テトラサイクリンファミリーメンバーの側鎖が、（Ａ）パルミチン酸および（Ｂ）炭素スペーサーアームおよびＴＰＰに置き換えられている。ミトコンドリア標的化化合物は、本アプローチから逸脱することなく他の場所で抗生物質と結合され得ると理解されるべきである。
【００１９】
図８に示される特定のアンチミトシン製剤は、図１〜４で特定された例示的な抗生物質から形成されたアンチミトシンの例である。アンチミトシンは、治療的使用のために、個別にまたは１種以上のアンチミトシンと組み合わせて、および／または他の治療薬の効力を高める他の物質と組み合わせて選択され得ると理解されるべきである。例えば、異なる抗生物質から形成されたアンチミトシンを治療製剤において一緒に使用し得る。さらに、抗生物質から形成されるが異なるミトコンドリア標的化化合物を有するアンチミトシン（図８に示される構造など）を治療製剤において一緒に使用し得る。治療薬は、１以上の既知の方法を使用して調製し得る通常の医薬組成物の形態で使用し得る。例えば、医薬組成物は、当技術分野で公知の希釈液または賦形剤、例えば、１以上の充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤などを使用して調製し得る。治療目的に応じて、様々なタイプの投与単位形を選択することができる。医薬組成物のための形態の例としては、限定されるものではないが、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（溶液および懸濁液）、局所クリーム、および当技術分野で公知であり得る他の形態が挙げられる。錠剤形態の医薬組成物を成形するために、既知の任意の賦形剤、例えば、ラクトース、白砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、シクロデキストリン、結晶性セルロース、ケイ酸などの担体；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック(shelac)、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤などを使用し得る。加えて、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、ラミナリア粉末(laminalia powder)、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸のモノグリセリド、デンプン、ラクトースなどの崩壊剤を使用し得る。白砂糖、ステアリン、ココナツバター、硬化油などの崩壊抑制剤；第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤を使用し得る。グリセリン、デンプン、および当技術分野で公知の他のものなどの湿潤剤を使用し得る。例えば、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイドケイ酸などの吸着剤を使用し得る。精製タルク、ステアレート、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤を使用し得る。錠剤が望ましい場合、錠剤を通常のコーティング材料でさらにコーティングして、糖衣錠、ゼラチンフィルムコーティング錠、腸溶コーティング錠、フィルムコーティング錠、二層錠剤、および多層錠剤として錠剤を作製することができる。局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、フォーム、スプレー、エアゾール、またはオイルとして調剤してよい。そのような医薬組成物は、限定されるものではないが、保存剤、薬物浸透を促進する溶媒、補助溶媒、皮膚軟化剤、噴射剤、粘度調整剤（ゲル化剤）、界面活性剤、および担体を含む従来の添加剤を含み得る。
【００２０】
アンチミトシンはまた、癌細胞の薬剤耐性を回復させるためにも使用し得る。薬剤耐性は、少なくとも部分的には、癌細胞のミトコンドリア機能の増強に基づいていると考えられている。特に、タモキシフェンなどの内分泌療法に対して耐性を示す癌細胞は、ミトコンドリア機能が増強されていると予想される。アンチミトシンは、ミトコンドリアの機能を阻害するため、癌細胞の薬剤耐性の低下、場合によっては、回復において有用である。加えて、以前に得られたデータは、「ミトリボシン(mitoriboscins)」と呼ばれる、ミトコンドリアリボソームを標的とするミトコンドリア機能の阻害薬は、細菌および病原性酵母を標的とし、抗加齢効果を提供し、放射線増感剤および／または光増感剤として機能し、バルク癌細胞および癌幹細胞を化学療法薬、医薬品、および／または他の天然物質、例えば栄養補助食品、ならびにカロリー制限に対して増感させるために使用し得ることを示唆する。ミトコンドリア阻害特性を考えると、アンチミトシンも同様に、細菌および病原性酵母を標的とし、抗加齢効果を提供し、放射線増感剤および／または光増感剤として機能し、バルク癌細胞および癌幹細胞を化学療法薬、医薬品、および／または他の天然物質に対して増感させるために使用し得る。
【００２１】
抗生物質に加えて、抗生物質活性を有する他の化合物は、抗癌活性を増強するために、膜またはミトコンドリア標的化シグナルで修飾してもよい。例えば、栄養補助食品および従来の化学療法薬を、ミトコンドリアを特異的に標的とするために、少なくとも１つのミトコンドリア標的化化合物で修飾してもよい。そのような化合物の効力は、ミトコンドリアを特異的に標的とする場合に増大し得る。ミトコンドリアを標的とするように修飾可能な抗生物活性を有する栄養補助食品の例としては、カフェイン酸フェネチルエステル（ハチのプロポリスに見られる）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）および他のビタミン類および微量ミネラル類、ポリフェノール類、エピガロカテキン−３−ガレート、レスベラトロール、およびケルセチンが含まれる。これは、抗生物活性を有する栄養補助食品の包括的な一覧ではなく、一覧化されていない栄養補助食品も本アプローチから逸脱することなく使用可能であると理解されるべきである。
【００２２】
下表に、アンチミトシンを作出するために連結し得る抗生物質および化学的標的化シグナルの実例をまとめる。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
本開示はまた、アンチミトシン療法の有効性をモニタリングする方法に関する。いくつかの実施形態では、１以上のＣＳＣマーカーをモニタリングして、１種以上のアンチミトシンでの治療の有効性を判定することができる。ＣＳＣマーカーの相対レベルは、アンチミトシン処理に応答して、未処理の対照と比較して低下し得る。いくつかの実施形態では、ＣＳＣマーカーは、ＣＤ４４、Ｓｏｘ２、Ｎａｎｏｇ、Ｏｃｔ４、ＭＹＣ、およびＡＬＤＨの少なくとも１つである。腫瘍組織サンプルで１以上のＣＳＣマーカーの相対レベルを測定し得る。１以上のＣＳＣマーカーの相対レベルは、限定されるものではないが、定量的ＰＣＲおよび／またはＲＴ−ＰＣＲキット、マイクロアレイ、ノーザンブロット、およびウエスタンブロットを含む、マーカーのＲＮＡ、ＤＮＡ、および／またはタンパク質のレベルを測定するための当技術分野で公知のいずれの数の方法によって測定してもよい。
【００２５】
本明細書の発明の説明で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものにすぎず、本発明を限定することを意図しない。発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特に文脈が明示しない限り、複数形も含むものとする。本発明は、以下の詳細な説明の考察から明らかになるように、数多くの選択肢、変更、および等価物を含む。
【００２６】
「第１」、「第２」、「第３」、「ａ）」、「ｂ）」、および「ｃ）」などの用語は、本明細書において、本発明の様々な要素を記載するために使用され得るが、これらの用語に限定されるものではないと理解される。これらの用語は、本発明のある要素を別の要素と区別するために使用されるにすぎない。従って、以下で論じる第１の要素は要素態様と呼ばれることがあり、同様に、本発明の教示から逸脱することなく第３の要素と呼ばれることがある。従って、「第１」、「第２」、「第３」、「ａ）」、「ｂ）」、および「ｃ）」などの用語は、必ずしも関連要素に順序または他の序列を与えることを意図せず、識別のために使用されているにすぎない。操作（または工程）の順序は、特許請求の範囲に記載されている順番に限定されない。
【００２７】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての用語（技術用語および科学用語を含む）は、本発明が属する分野の熟練者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。さらに、一般的に使用される辞書で定義されているものなどの用語は、本出願および関連技術に関する意味と一致する意味を有すると解釈されるべきであり、本明細書で明示的に定義されていない限り、理想化されたまたは過度に形式的な意味で解釈されるべきではないと理解される。本明細書の発明の説明で使用される用語は、特定の実施形態を説明するためのものにすぎず、本発明を限定することを意図しない。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、その全内容が本明細書の一部として援用される。用語に矛盾がある場合には本明細書に従う。
【００２８】
また、本明細書で使用される場合、「および／または」とは、関連する記載項目の１以上のありとあらゆる組合せと、選択的に解釈される場合（「または」）の組み合わせない項目とを指し、それらを包含する。
【００２９】
文脈がそうではないことを意味しない限り、本明細書に記載の発明の様々な特徴をいずれの組合せで使用してもよいことが特に意図される。さらに、本発明はまた、本発明のいくつかの実施形態で、本明細書に記載のいずれの特徴または特徴の組合せも除外または省略可能であると考えられる。説明のために、本明細書に複合体が成分Ａ、ＢおよびＣを含むと述べられている場合、Ａ、ＢまたはＣのいずれか、またはそれらの組合せを省略および権利放棄可能であることが特に意図される。
【００３０】
本明細書で使用される場合、移行句「から本質的になる」（および文法的変形）は、特許請求された発明の列挙された材料または工程「および基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないもの」を包含すると解釈されるべきである。従って、本明細書で使用される用語「から本質的になる」は、「含む」と同等であると解釈されるべきではない。
【００３１】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、例えば、量または濃度などの測定可能な値を指す場合、±２０％、±１０％、±５％、±１％、±０．５％、またはさらには±０．１％の指定量の変動を包含することを意味する。測定可能な値について本明細書で与えられる範囲は、任意の他の範囲および／またはその中の個別の値を含み得る。
【００３２】
従って、本発明の特定の実施形態を説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明は、以下に特許請求されるその趣旨または範囲から逸脱することなく多くの明らかなその変形が可能であるため、上記の説明に記載された特定の詳細によって限定されるものではないと理解されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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