(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006924766.tif 000451
【化２】
0006924766.tif 000452
【化３】
0006924766.tif 000453
または
【化４】
0006924766.tif 000454
式中、各出現に関して独立して、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルまたはアルケニルを表し、
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルキルチオ）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表すか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４は、Ｈ、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキルもしくはハロアルキルを表し、
ＸはＮＨを表し、
Ｙは、存在しないか、あるいはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２、または置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンを表し、
Ｒ１５及びＲ１６は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、ハロ、及びアルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、あるいはＲ１５及びＲ１６は、介在する原子と一緒になって、置換されていてもよい炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群より選択されるか、あるいはＲ１７及びＲ１８は、同じ原子に結合する場合、介在する原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
Ｚ４は、ＮまたはＣＲ８を表し、
Ｚ５は、ＮまたはＣＲ５を表し、
Ｚ６は、ＮまたはＣＲ６を表し、
Ｚ７は、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｒ１４）、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
Ｒ７は、各出現に関して独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２を表し、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｒ１４）、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールもしくはアリールを表し、
あるいはＲ５及びＲ８、またはＲ５及びＲ６、またはＲ６及びＲ９は、介在する原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環または炭素環を形成し、
Ｒ１３及びＲ１４は、各出現に関して独立して、Ｈ、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキルもしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表すか、あるいはＲ１３及びＲ１４が同じ原子に結合する場合、Ｒ１３及びＲ１４は、前記原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく、
ｐは、０、１または２である。
【請求項２】
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙは存在しないか、あるいはＹはＣＨ２であるか、あるいはＹはＣＲ１５Ｒ１６である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群より選択され、ここで、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルは、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、ハロ、及びアルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１７及びＲ１８は、各々独立して、Ｈ及びアルキルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、Ｈ、または置換されていてもよいアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルキルチオ）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルもしくは（シクロアルキル）アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、Ｈ、または置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキルもしくはハロアルキルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、Ｈ、または置換されていてもよいアルキルもしくはシクロアルキルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ４はＣＲ８を表し、
Ｚ５はＣＲ５を表し、
Ｚ６はＣＲ６を表し、
Ｚ７はＣＲ９を表す、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ４及びＺ７は各々ＣＨを表す、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ５はＣＲ５を表し、Ｚ６はＣＲ６を表し、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｒ１４）、または置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールもしくはアリールを表す、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、もしくはアリールは、アリール、ヘテロアリール、シリル、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１３及びＲ１４は、各出現に関して独立して、Ｈ、または置換されていてもよいアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルもしくは（シクロアルキル）アルキルを表す、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７は、ＮＨ２、ＣＨ３またはＣＦ３を表す、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７はＮＨ２を表す、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
下記表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化５−１】
0006924766.tif 000455
【化５−２】
0006924766.tif 000456
【化５−３】
0006924766.tif 000457
【化５−４】
0006924766.tif 000458
【化５−５】
0006924766.tif 000459
【化５−６】
0006924766.tif 000460
【化５−７】
0006924766.tif 000461
【化５−８】
0006924766.tif 000462
【化５−９】
0006924766.tif 000463
【化５−１０】
0006924766.tif 000464
【化５−１１】
0006924766.tif 000465
【化５−１２】
0006924766.tif 000466
【化５−１３】
0006924766.tif 000467
【化５−１４】
0006924766.tif 000468
【化５−１５】
0006924766.tif 000469
【化５−１６】
0006924766.tif 000470
【化５−１７】
0006924766.tif 000471
【化５−１８】
0006924766.tif 000472
【化５−１９】
0006924766.tif 000473
【請求項１６】
下記表の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化６−１】
0006924766.tif 000474
【化６−２】
0006924766.tif 000475
【化６−３】
0006924766.tif 000476
【化６−４】
0006924766.tif 000477
【化６−５】
0006924766.tif 000478
【化６−６】
0006924766.tif 000479
【化６−７】
0006924766.tif 000480
【化６−８】
0006924766.tif 000481
【化６−９】
0006924766.tif 000482
【化６−１０】
0006924766.tif 000483
【化６−１１】
0006924766.tif 000484
【化６−１２】
0006924766.tif 000485
【化６−１３】
0006924766.tif 000486
【化６−１４】
0006924766.tif 000487
【化６−１５】
0006924766.tif 000488
【化６−１６】
0006924766.tif 000489
【化６−１７】
0006924766.tif 000490
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態を治療または予防するための組成物。
【請求項１９】
前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態が、免疫障害、中枢神経系の疾患、神経変性疾患もしくは神経疾患、腎疾患、または心血管疾患である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態が、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、移植臓器拒絶、重症筋無力症、視神経脊髄炎、膜性増殖性糸球体腎炎、デンスデポジット病、寒冷凝集素症、及び劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群より選択される、請求項１８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年２月１日出願の米国仮特許出願第６２／２８９，６５３号の優先権の利益を主張し、その内容は、ここに参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
補体系は、抗体及び食細胞が異物（例えば、病原体）を破壊し、有機体から除去する能力を増強する有機体の免疫系の部門である。補体系は、共に作用して、病原体の細胞外形を攻撃し、一連の免疫応答を誘導して感染と戦うのを助ける血漿タンパク質のセットを含む。補体活性化は、いくつかの経路を通して生じ得る。例えば、補体活性化は、ある特定の病原体に応答して自発的に、または病原体に結合する抗体によって生じ得る。補体タンパク質が活性化されると、カスケードがトリガされ、それにより１つの補体タンパク質が順番に次のタンパク質の活性化を誘導する。経路開始時には少数である補体タンパク質の活性化は、連続した各酵素反応によって大きく増幅され、その結果、不均衡に大きい補体応答が急速に生じる。（Ｍａｒｒｉｄｅｓ，Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９８，Ｖｏｌ．５０，ｐａｇｅｓ  ５９−８８）。正常な有機体においては、無制御の活性化を防止する調節機序が存在する。
【０００３】
補体タンパク質は、活性化されると、病原体に結合して、補体への受容体を担持する食細胞による取込みに対してそれらを最適化し得る。その後、いくつかの補体タンパク質のごく一部が走化性因子として作用して、より多くの食細胞を補体活性化の部位に補充し、またこれらの食細胞を活性化する。次に、補体タンパク質は、侵入有機体に穴または細孔を創出し、それらの破壊をもたらす。補体は、身体を外来有機体から保護することに重要な役割を果たすが、正常な細胞及び組織も破壊し得る。補体の不適切な活性化は、多くの病理に関与し（Ｍｏｒｇａｎ，Ｂ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １９９４，Ｖｏｌ．２４，ｐａｇｅｓ  ２１９−２２８）、免疫系、腎臓系、心血管系、及び神経系に影響する。
【発明の概要】
【０００４】
ある特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
0006924766.tif 000002
式中、各出現に関して独立して、
Ｒ１が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、またはアルケニルを表し、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルキルチオ）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキルを表し、
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２を表し、
Ｙが、存在しないか、あるいはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２、または任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキレン、アリーレン、もしくはヘテロアリーレンを表し、
Ｒａが、Ｈ、または任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、
ｍが、１〜６の整数であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択され、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルが、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、ハロ、及びアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるか、
あるいはＲ１５及びＲ１６が、介在する原子と一緒になって、任意選択で置換された炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１７及びＲ１８が、同じ原子に結合する場合に、介在する原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成してもよく、
【化２】
0006924766.tif 000003
が、
【化３】
0006924766.tif 000004
を表し、
Ｚ１及びＺ３が、各々独立して、ＣまたはＮを表し、
Ｚ２が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦを表し、
Ｚ４が、ＮまたはＣＲ８を表し、
Ｚ５が、ＮまたはＣＲ５を表し、
Ｚ６が、ＮまたはＣＲ６を表し、
Ｚ７が、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ｚ８及びＺ９が、各々独立して、ＮまたはＣＲ１９を表し、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｒ１４）、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
Ｌが、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）を表し、
Ｒ７が、各出現に関して独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２を表し、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｒ１４）、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表すか、
あるいはＲ５及びＲ８、またはＲ５及びＲ６、またはＲ６及びＲ９が、介在する原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環または炭素環を形成し、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現に関して独立して、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表すか、あるいはＲ１３及びＲ１４が同じ原子に結合する場合に、原子と一緒になったＲ１３及びＲ１４が、任意選択で置換された複素環を形成してもよく、
Ｒ１９が、各出現に関して独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）を表し、
Ｊが、ＨまたはＮＨ２を表し、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｚ１がＮである場合、または
【化４】
0006924766.tif 000005
が、
【化５】
0006924766.tif 000006
を表す場合には、ＸがＣＨ２を表す。
【０００５】
ある特定の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【０００６】
ある特定の態様において、本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与し、それによって異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態を治療または予防するステップを含む。ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は免疫障害である。ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は中枢神経系の疾患である。ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は神経変性疾患または神経疾患である。ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は腎疾患である。ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は心血管疾患である。ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、移植臓器拒絶、重症筋無力症、視神経脊髄炎、膜性増殖性糸球体腎炎、デンスデポジット病、寒冷凝集素症、及び劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
補体系の阻害剤が報告されており、様々な免疫障害、神経変性疾患、及び中枢神経系の疾患の治療または予防における使用に好適な治療方法及び組成物において有用である。異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態を治療または予防するのに有用な式（Ｉ）の化合物が本明細書で提供される。
【０００８】
定義
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、その冠詞の文法的目的語の１つまたは１つ超（即ち、少なくとも１つ）を指すように本明細書で使用される。例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または１つ超の要素を意味する。
【０００９】
用語「ヘテロ原子」は、当該分野において認知されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。例証的ヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、及びセレンが挙げられ、代替的には酸素、窒素、または硫黄が挙げられる。
【００１０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は専門用語であり、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む、飽和脂肪族基を指す。ある特定の実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルは、約３０個以下の炭素原子をその主鎖において有し（例えば、直鎖の場合Ｃ１−Ｃ３０、分岐鎖の場合Ｃ３−Ｃ３０）、代替的には約２０個以下、または１０個以下の炭素原子を有する。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ１０直鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、例えば、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ３−Ｃ１２分岐鎖アルキル基を指す。ある特定の実施形態において、用語「アルキル」は、Ｃ３−Ｃ８分岐鎖アルキル基を指す。アルキルの代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏペンチル、ｎｅｏペンチル、及びｎ−ヘキシルが挙げられる。
【００１１】
用語「シクロアルキル」は、各々が３〜１２個の炭素原子を有する、単環式もしくは二環式または架橋された飽和炭素環を意味する。ある特定のシクロアルキルは、５〜１２個の炭素原子をそれらの環構造中に有し、６〜１０個の炭素を環構造中に有する。好ましくは、シクロアルキルは、３〜７個の炭素原子を有し、単環式飽和炭素環を表す（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルである。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系としては、架橋された単環式環及び縮合二環式環が挙げられる。架橋された単環式環は、単環式環の２個の隣接していない炭素原子が１個〜３個の更なる炭素原子の間のアルキレン橋（即ち、ｗが１、２、または３である、形態−（ＣＨ２）ｗ−の架橋基）によって結合する、単環式シクロアルキル環を含む。二環式環系の代表例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合される単環式シクロアルキルを含む。架橋または縮合された二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環中に含まれる任意の炭素原子を通じて親分子部分に結合する。シクロアルキル基は任意選択で置換される。ある特定の実施形態において、縮合された二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合された５または６員単環式シクロアルキル環であり、この縮合二環式シクロアルキルは任意選択で置換される。
【００１２】
本明細書で使用する場合、用語「（シクロアルキル）アルキル」は、１つ以上のシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの例はシクロヘキシルメチル基である。
【００１３】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素、または硫黄等の少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜１２個の原子を有する非芳香族環系のラジカルを指し、限定されるものではないが、完全に飽和であってもよく、あるいは１つ以上の不飽和単位を含有してもよい、単環式、二環式、及び三環式環が挙げられる（疑義の回避のために、不飽和度は芳香族環系をもたらすわけではない）。例証目的のためであって、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではないが、以下が複素環式環の例である：アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、チイラニル、チイレニル、ジオキシラニル、ジアジリニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、アゼチル、オキセタニル、オキセチル、チエタニル、チエチル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジオキセテニル、ジチエタニル、ジチエニル、ジオキサラニル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、アゼピン、アゼチジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニル。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の下記の置換基によって任意選択で置換される。
【００１４】
本明細書で使用する場合、用語「（ヘテロシクロアルキル）アルキル」は、１つ以上のヘテロシクロアルキル（即ち、ヘテロシクリル）基で置換されたアルキル基を指す。
【００１５】
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」は、２〜１０個の炭素を含有し、かつ２個の水素の除去により形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの代表例としては、限定されるものではないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、及び３−デセニルが挙げられる。アルケニル基の不飽和結合（複数可）は、本部分の中のどこに位置してもよく、二重結合（複数可）について（Ｚ）構造または（Ｅ）構造のいずれかを有し得る。
【００１６】
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子を含有し、かつ少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキニルの代表例としては、限定されるものではないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、及び１−ブチニルが挙げられる。
【００１７】
用語「アルキレン」は、当該分野において認知されており、本明細書で使用する場合、上に定義されるアルキル基の２個の水素原子を除去することによって得られるジラジカルに関する。一実施形態において、アルキレンは二置換のアルカン、即ち、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）等）、シアノ等といった置換基で、２つの位置において置換されたアルカンを指す。つまり、一実施形態においては、「置換アルキル」は「アルキレン」である。
【００１８】
用語「アミノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、非置換アミン及び置換アミンの両方、例えば、一般式：
【化６】
0006924766.tif 000007
によって表され得る部分を指し、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄを表すか、あるいはＲａ及びＲｂは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成させ、Ｒｄは、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｘは０または１〜８の範囲の整数である。ある特定の実施形態においては、ＲａまたはＲｂのうちの１つのみがカルボニルであり得、例えば、Ｒａ、Ｒｂ、及び窒素が共にイミドを形成することはない。他の実施形態において、Ｒａ及びＲｂ（ならびに任意選択でＲｃ）は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｘ−Ｒｄを表す。ある特定の実施形態において、用語「アミノ」は−ＮＨ２を指す。
【００１９】
ある特定の実施形態において、用語「アルキルアミノ」は−ＮＨ（アルキル）を指す。
【００２０】
ある特定の実施形態において、用語「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（アルキル）２を指す。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「アミド」は、アミド基が窒素を通じて親分子部分に結合した−ＮＨＣ（＝Ｏ）−を意味する。アミドの例としては、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−及びＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−等のアルキルアミドが挙げられる。
【００２２】
用語「アシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、ＲＣＯ−の形態の任意の基またはラジカルを指し、ここでＲは、任意の有機基、例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、及びヘテロアラルキルである。代表的なアシル基としては、アセチル、ベンゾイル、及びマロニルが挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、用語「アミノアルキル」はアミノメチル基を指す。
【００２４】
用語「アミノアシル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、１つ以上のアミノ基で置換されたアシル基を指す。
【００２５】
本明細書で使用する場合、用語「アミノチオニル」は、ＲＣ（Ｏ）−のＯが硫黄によって置き換えられ、したがってＲＣ（Ｓ）−という形態である、アミノアシルの類似物を指す。
【００２６】
用語「ホスホリル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、式：
【化７】
0006924766.tif 000008
によって概して表すことができ、式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は水素、低級アルキル、またはアリールを表し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。例えばアルキルを置換するのに使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
【化８】
0006924766.tif 000009
によって表すことができ、式中、Ｑ５０及びＲ５９は、それぞれ独立して、上に定義され、Ｑ５１はＯ、Ｓ、またはＮを表し、例えば−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＭｅまたは−ＮＨ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオエート」である。
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「アミノホスホリル」は、本明細書に定義される少なくとも１つのアミノ基で置換されたホスホリル基を指し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＭｅ２である。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「アジド（ａｚｉｄｅ）」または「アジド（ａｚｉｄｏ）」はＮ３基を意味する。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」は−Ｃ（＝Ｓ）−を指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルホスホリル」は、本明細書に定義される少なくとも１つのアルキル基で置換されたホスホリル基を指し、例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｍｅである。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−を指す。用語「（アルキルチオ）アルキル」は、アルキルチオ基によって置換されたアルキル基を指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」は−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００３４】
用語「アリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、単環式、二環式、及び多環式芳香族炭化水素基、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びピレンを指す含む。典型的には、アリール基は、６〜１０個の炭素環原子を含む（即ち、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）。芳香族環は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「アリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは芳香族炭化水素であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ある特定の実施形態において、用語「アリール」はフェニル基を指す。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、環構造中の窒素、酸素、または硫黄等の１つ以上のヘテロ原子を含む合計３〜１２個の原子を有する、単環式、二環式、及び多環式の芳香族基を指す。例示的ヘテロアリール基としては、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インドリニル、インダゾリル、イソインドリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラヒドロインドリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル、またはトロパニル等が挙げられる。「ヘテロアリール」は、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、フルオロアルキル（トリフルロメチル等）、シアノ等といった１つ以上の置換基で、１つ以上の環の位置において置換されてもよい。用語「ヘテロアリール」はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環にとって共通である（これらの環は「縮合環」である）、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、これらの環のうちの少なくとも１つは、環構造中に１つ以上のヘテロ原子を有する芳香族基であり、例えば他方の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。
【００３６】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、本部分がアルキル基を通じて親分子に付加された、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００３７】
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、アルキル基を通じて親分子部分に付加された、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
【００３９】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基によって置換されたアルキル基を指す。
【００４０】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書に定義される−Ｃ（＝Ｏ）−によって表される、カルボニル基を通じて親分子に付加された、本明細書に定義されるアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルが挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルカルボニル」は、本明細書に定義されるカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、限定されるものではないが、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチル、及び１−オキソペンチルが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「アリールカルボニル」は、本明細書に定義されるカルボニル基を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例としては、限定されるものではないが、ベンゾイル及び（２−ピリジニル）カルボニルが挙げられる。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキルカルボニルオキシ」及び「アリールカルボニルオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルキルカルボニルまたはアリールカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例としては、限定されるものではないが、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシが挙げられる。アリールカルボニルオキシの代表例としては、限定されるものではないが、フェニルカルボニルオキシが挙げられる。
【００４４】
用語「アルケノキシ」または「アルケノキシル」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアルケニル基を意味する。アルケノキシルの代表例としては、限定されるものではないが、２−プロペン−１−オキシル（即ち、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−）及びビニルオキシ（即ち、ＣＨ２＝ＣＨ−Ｏ−）が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「アリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるアリール基を意味する。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリールオキシ」は、酸素原子を通じて親分子部分に付加された、本明細書に定義されるヘテロアリール基を意味する。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「カルボシクリル」は、３〜１２個の炭素原子を含有する単環式または多環式（例えば、二環式、三環式等）炭化水素ラジカルを意味し、これは、完全に飽和であるか、あるいは１つ以上の不飽和結合を有する（疑義の回避のために、不飽和度は芳香族環系（例えばフェニル）をもたらすわけではない）。カルボシクリル基の例としては、１−シクロプロピル、１−シクロブチル、２−シクロペンチル、１−シクロペンテニル、３−シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、及び２−シクロペンテニルメチルが挙げられる。
【００４８】
用語「シアノ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＣＮを指す。
【００４９】
用語「ハロ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを指す。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」は、水素の一部または全てがハロゲン原子で置き換えられた、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
【００５１】
用語「ヒドロキシ」は専門用語であり、本明細書で使用する場合、−ＯＨを指す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、本明細書に定義されるアルキル基を通じて親分子部分に付加される、本明細書に定義される少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチル、及び２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルが挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「シリル」は、シリル（Ｈ３Ｓｉ−）基のヒドロカルビル誘導体（即ち、（ヒドロカルビル）３Ｓｉ−）を含み、ヒドロカルビル基は、水素原子を炭化水素から除去することによって形成される一価基、例えば、エチル、フェニルである。ヒドロカルビル基は、いくつかのシリル基、例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、及び［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）を提供するように変化させることができる、異なる基の組み合わせであり得る。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「シリルオキシ」は、酸素原子を通じて親分子に付加される、本明細書に定義されるシリル基を意味する。
【００５５】
本発明の組成物中に含有されるある特定の化合物は、特定の幾何形態または立体異性形態で存在し得る。加えて、本発明の化合物は光学活性でもあり得る。本発明は、シス異性体及びトランス異性体、（Ｒ）及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、全てのそのような化合物が、本発明の範囲内に入ることを企図するものである。追加的な非対称の炭素原子が、アルキル基等の置換基において存在し得る。全てのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。
【００５６】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、このエナンチオマーは不斉合成によって、あるいはキラル補助剤での誘導によって調製することができ、ここでは、結果として得られたジアステレオ異性の混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが提供される。代替的には、分子がアミノ等の塩基性官能基またはカルボキシル等の酸性官能基を含有する場合、適当な光学活性酸または塩基と共にジアステレオ異性の塩を形成し、その後、当該技術分野において周知の分別結晶またはクロマトグラフ的手段によって形成されたそのジアステレオ異性体の解像を行い、続いて純粋なエナンチオマーを回収する。
【００５７】
「置換」または「で置換された」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、かつその置換が、安定した化合物、例えば再配列、断片化、分解、環化、脱離、または他の反応等による転換を自然発生的には受けない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。
【００５８】
用語「置換された」はまた、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことも企図される。広義の態様において、許容される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基を含む。例証的置換基としては、例えば、本明細書で上記のものが挙げられる。許容される置換基は１つ以上であり得、また適当な有機化合物について同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。本発明は、いかなる様式においても、有機化合物の許容される置換基によって限定されることを意図するものではない。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「保護基」は、反応性である可能性のある官能基を望ましくない化学的変質から保護する一時的な置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエステル、ならびにそれぞれアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基化学分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。発明化合物の保護された形態は本発明の範囲内に含まれる。
【００６０】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７の見返しに従って特定される。
【００６１】
本明細書における他の化学用語は、Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（ｅｄ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｓ．，１９８５），ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、参照により本明細書に組み込まれる）によって例証されるように、当該技術分野における従来の使用法に従って使用される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が関する当分野の当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及び他の酸を含む、無機酸または有機酸に由来する塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の形態は、塩を構成する分子の比が１：１ではない形態を含み得る。例えば、塩は、式Ｉの化合物１分子当たり２分子の塩酸等のように、塩基１分子当たり２分子以上の無機酸または有機酸を含んでもよい。別の例として、塩は、酒石酸１分子当たり２分子の式Ｉの化合物等のように、塩基１分子当たり１分子未満の無機酸または有機酸を含んでもよい。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「担体」及び「薬学的に許容される担体」は、化合物が共に投与されるか、あるいは投与のために共に製剤化される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。そのような薬学的に許容される担体の非限定的例としては、水、生理食塩水、及び油等の液体、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、ウレア等の固体が挙げられる。加えて、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、香味剤、及び着色剤を使用することができる。好適な薬学的担体の他の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載され、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を予防、停止、または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の進行を停止または遅延させるか、あるいはそれを排除することを意味する。一実施形態において、「治療する」は、対象における疾患または病態の少なくとも１つの客観的徴候を低減することを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」は、所望の生物学的効果をもたらすのに十分な量を指す。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」は、所望の治療効果をもたらすのに十分な量を指す。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「阻害する」は、客観的に測定可能な量または程度減少させることを意味する。様々な実施形態において、「阻害する」は、関連する対照と比較して、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または９５パーセント減少させることを意味する。一実施形態において、「阻害する」は、１００パーセント減少させること、即ち停止または排除することを意味する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は哺乳動物を指す。様々な実施形態において、対象は、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類である。一実施形態において、対象はヒトである。
【００６９】
化合物
本発明は、式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化９】
0006924766.tif 000010
式中、各出現に関して独立して、
Ｒ１が、任意選択で置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキル、またはアルケニルを表し、
Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、Ｈ、Ｆ、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルキルチオ）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
あるいはＲ２及びＲ３が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４が、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキルを表し、
Ｘが、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはＣ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２を表し、
Ｙが、存在しないか、あるいはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＣＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２、または任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキレン、アリーレン、もしくはヘテロアリーレンを表し、
Ｒａが、Ｈ、または任意選択で置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、もしくは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表し、
ｍが、１〜６の整数であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｒ１８、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択され、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルが、−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、ハロ、及びアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換されるか、
あるいはＲ１５及びＲ１６が、介在する原子と一緒になって、任意選択で置換された炭素環または複素環を形成してもよく、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々独立して、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択されるか、
あるいはＲ１７及びＲ１８が、同じ原子に結合する場合に、介在する原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環を形成してもよく、
【化１０】
0006924766.tif 000011
が、
【化１１】
0006924766.tif 000012
を表し、
Ｚ１及びＺ３が、各々独立して、ＣまたはＮを表し、
Ｚ２が、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦを表し、
Ｚ４が、ＮまたはＣＲ８を表し、
Ｚ５が、ＮまたはＣＲ５を表し、
Ｚ６が、ＮまたはＣＲ６を表し、
Ｚ７が、ＮまたはＣＲ９を表し、
Ｚ８及びＺ９が、各々独立して、ＮまたはＣＲ１９を表し、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｒ１４）、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表し、
Ｌが、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）を表し、
Ｒ７が、各出現に関して独立して、Ｈ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２を表し、
Ｒ８及びＲ９が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｒ１４）、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表すか、
あるいはＲ５及びＲ８、またはＲ５及びＲ６、またはＲ６及びＲ９が、介在する原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環または炭素環を形成し、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現に関して独立して、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表すか、あるいはＲ１３及びＲ１４が同じ原子に結合する場合に、原子と一緒になったＲ１３及びＲ１４が、任意選択で置換された複素環を形成してもよく、
Ｒ１９が、各出現に関して独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐ（アルキル）を表し、
Ｊが、ＨまたはＮＨ２を表し、
ｐが、０、１、または２であり、
Ｚ１がＮである場合、または
【化１２】
0006924766.tif 000013
が、
【化１３】
0006924766.tif 000014
を表す場合には、ＸがＣＨ２を表す。
【００７０】
好ましい実施形態において、ｎは１である。
【００７１】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ジアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【００７２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ジアルキルアミノ、アリール、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【００７３】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール置換基を含む１つ以上の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す実施形態において、アリールまたはヘテロアリール置換基は、アルキル及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基によって更に置換されてもよい。
【００７４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、及びジアルキルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す。
【００７５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、少なくとも１つがハロゲンである１つ以上の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す。例えば、Ｒ１は、クロロ及びフルオロ基によって置換されたフェニルを表してもよい。
【００７６】
他の実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）、アルキル（例えば、メチル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アルケニル（例えば、ビニル）、及びジアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）からなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルを表す。
【００７７】
代替的実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されたアルキルまたはアルケニルである。例えば、Ｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、またはハロアルコキシによって任意選択で置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルであってもよい。
【００７８】
他の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。例えば、Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、及びハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリール環に２つの隣接する位置で融合するヘテロシクロアルキル（例えば、テトラヒドロキノリニル基）である。
【００７９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されたヘテロアリールであり、Ｙは存在しないか、あるいはＲ１は、任意選択で置換されたアリールであり、ＹはＣＨ２である。
【００８０】
ある特定の実施形態において、Ｙは、存在しないか、ＣＨ２を表す。
【００８１】
ある特定の実施形態において、Ｙは存在しない。あるいは、ＹはＣＨ２である。
【００８２】
あるいは、Ｙは、任意選択で置換された（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキレンであり得る。例えば、Ｙは、フルオロによって置換されたシクロプロピレンであり得る。
【００８３】
他の代替的実施形態において、Ｙは、任意選択で置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンであり得る。例えば、Ｙは、ハロまたはアルキルによって任意選択で置換されたフェニレンまたはピリジニレンであり得る。
【００８４】
代替的実施形態において、ＹはＣＲ１５Ｒ１６である。ある特定のかかる実施形態において、Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（シクロアルキル）アルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択され、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルは、からなる群から選択される１つ以上の置換基−ＣＮ、−ＯＲ１７、−ＮＲ１７Ｒ１８、ハロ、及びアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換され、更にＲ１７及びＲ１８は、各々独立して、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。
【００８５】
あるいは、ＹはＣＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５及びＲ１６は、介在する原子と一緒になって、任意選択で置換された炭素環または複素環、例えば、シクロプロピル環を形成する。
【００８６】
ある特定の実施形態において、ＹはＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。あるいは、ＹはＣＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し、この（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、またはジ（アルキル）アミノによって置換される。
【００８７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、Ｈ、Ｆ、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルキルチオ）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表す。
【００８８】
ある特定の実施形態において、Ｒ２はＨであり、Ｒ３は、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、（アルキルチオ）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルを表す。
【００８９】
ある特定の実施形態において、Ｒ２とＲ３との両方がＨを表す。
【００９０】
あるいは、Ｒ２とＲ３との両方が、アルキル、例えば、メチルを表してもよい。
【００９１】
更なる実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、介在する原子と一緒になって、任意選択で置換された炭素環または複素環を形成する。
【００９２】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキルを表し、好ましくは、Ｒ４は、Ｈ、または任意選択で置換されたアルキルもしくはシクロアルキルを表す。
【００９３】
ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、もしくはハロアルキルを表し、各々、ハロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、及び−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｏ（アルキル））からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換される。
【００９４】
例示的な実施形態において、Ｒ４は、
【化１４】
0006924766.tif 000015
である。
【００９５】
ある特定の実施形態において、Ｒａは、ヒドロキシまたはジアルキルアミノによって任意選択で置換された、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表す。
【００９６】
ある特定の実施形態において、Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルを表す。更なる実施形態において、ＲａはＨを表す。あるいは、いくつかの実施形態において、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表す。
【００９７】
ある特定の実施形態において、ｍは１〜４の整数である。いくつかの実施形態において、ｍは１または２である。好ましくは、ｍは１である。
【００９８】
ある特定の実施形態において、
【化１５】
0006924766.tif 000016
は
【化１６】
0006924766.tif 000017
を表す。
【００９９】
あるいは、
【化１７】
0006924766.tif 000018
は
【化１８】
0006924766.tif 000019
である。
【０１００】
更なる実施形態において、
【化１９】
0006924766.tif 000020
は
【化２０】
0006924766.tif 000021
を表す。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、
【化２１】
0006924766.tif 000022
は
【化２２】
0006924766.tif 000023
を表してもよく、Ｒ８、Ｌ、及びＺ２は、上に定義の通りである。例えば、
【化２３】
0006924766.tif 000024
は
【化２４】
0006924766.tif 000025
を表してもよい。ある特定のかかる実施形態において、Ｒ８は、好ましくは、Ｈ、ＮＨ２、またはＣｌである。更なるかかる実施形態において、Ｌは、ＨまたはＣＮを表す。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７を表す。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造
【化２５】
0006924766.tif 000026
を有する。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造
【化２６】
0006924766.tif 000027
を有する。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造
【化２７】
0006924766.tif 000028
を有する。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造
【化２８】
0006924766.tif 000029
を有する。
【０１０７】
式（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物のある特定の実施形態において、ＸはＮＨである。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｚ１がＮである場合には、ＸはＣＨ２である。更なる実施形態において、Ｚ１はＣであり、次にＸはＮＨである。
【０１０９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、または（Ｉｄ）の化合物のある特定の実施形態において、Ｚ４はＣＲ８を表し、Ｚ５はＣＲ５を表し、Ｚ６はＣＲ６を表し、Ｚ７はＣＲ９を表す。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、Ｚ４及びＺ７は、各々、ＣＨを表す。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、Ｚ５はＣＲ５を表し、Ｚ６はＣＲ６を表し、
Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨＳ（Ｏ）２（Ｒ１４）、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表す。
【０１１２】
ある特定のかかる実施形態において、Ｒ１３及びＲ１４は、各出現に関して独立して、Ｈ、または任意選択で置換されたアリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、もしくは（シクロアルキル）アルキルを表す。
【０１１３】
更なる実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、またはアリール、ヘテロアリール、シリル、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ヘテロシクロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表す。あるいは、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、またはアリール、ヘテロアリール、シリル、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表す。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１３及びＲ１４は、各出現に関して独立して、Ｈ、またはハロ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル），−Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）、及び−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｏ（アルキル））から独立して選択される１つ以上の置換基によって任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表す。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＳ（Ｏ）ｐ（Ｒ１３）、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｒ１４）、または任意選択で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表す。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、またはアリール、ヘテロアリール、シリル、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、もしくは（ヘテロシクロアルキル）アルキルを表す。
【０１１７】
ある特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、またはアリール、ヘテロアリール、シリル、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及びハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、もしくはアリールを表す。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、各々独立して、Ｈ、または−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ５０、−ＣＨ（ＮＨ２）Ｒ５０、−ＣＨ（ＯＲ５１）Ｒ５０、−ＣＨ（ＮＨＲ５１）Ｒ５０、−Ｃ（ＮＨ２）（Ｒ５１）（Ｒ５０）、−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ５１）（Ｒ５０）、及び−ＮＨ（ＣＯ）ＣＲ５Ｒ６Ｒ５０を表し、各出現に関して、Ｒ５０及びＲ５１は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、及び（ヘテロシクロアルキル）アルキルから選択される。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８は、各々、Ｈである。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ９は、各々、Ｈである。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９は、各々、Ｈである。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、各々、Ｈである。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、Ｒ７は、ＮＨ２、ＣＨ３、またはＣＦ３を表す。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、Ｒ７は、ＮＨ２を表す。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下の表の化合物またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【化２９−１】
0006924766.tif 000030
【化２９−２】
0006924766.tif 000031
【化２９−３】
0006924766.tif 000032
【化２９−４】
0006924766.tif 000033
【化２９−５】
0006924766.tif 000034
【化２９−６】
0006924766.tif 000035
【化２９−７】
0006924766.tif 000036
【化２９−８】
0006924766.tif 000037
【化２９−９】
0006924766.tif 000038
【化２９−１０】
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【化２９−１１】
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【化２９−１２】
0006924766.tif 000041
【化２９−１３】
0006924766.tif 000042
【化２９−１４】
0006924766.tif 000043
【化２９−１５】
0006924766.tif 000044
【化２９−１６】
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【化２９−１７】
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【化２９−１８】
0006924766.tif 000047
【化２９−１９】
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【化２９−２０】
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【化２９−２１】
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【化２９−２２】
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【化２９−２３】
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【化２９−２４】
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【化２９−２５】
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【化２９−２６】
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【化２９−２７】
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【化２９−２８】
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【化２９−２９】
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【化２９−３０】
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【化２９−３１】
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【化２９−３２】
0006924766.tif 000061
【化２９−３３】
0006924766.tif 000062
【０１２６】
薬学的組成物
本発明は、それぞれが１つ以上の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、１つの本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。ある特定の実施形態において、本薬学的組成物は、複数の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物以外に、少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤を更に含む。この少なくとも１つの追加的な薬学的活性剤は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態の治療において有用な薬剤であり得る。
【０１２８】
本発明の薬学的組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体、及び任意選択で、１つ以上の追加的な薬学的活性剤と組み合わせることによって調製できる。
【０１２９】
使用方法
本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態の治療または予防に有用な化合物を提供する。
【０１３０】
ある特定の態様において、本発明は、薬物として使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３１】
ある特定の態様において、本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態を治療または予防する方法を提供する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与し、それによって異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態を治療または予防するステップを含む。対象において補体系活性を低減することによって、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態が治療される。
【０１３２】
あるいは、ある特定の態様において、本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態の治療用の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３３】
あるいは、ある特定の態様において、本発明は、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態の治療において使用するための薬物の製造用の、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用法を提供する。
【０１３４】
本明細書で使用する場合、「異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態」は、補体系活性を低減させることが望ましい任意の疾患または病態を指す。例えば、補体系の不適切な活性化または過剰活性化の状況において補体系活性を低減することが望ましいことがある。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は免疫障害である。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は中枢神経系の疾患である。
【０１３７】
ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は腎疾患である。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は心血管疾患である。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は神経変性疾患または神経疾患である。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、移植臓器拒絶、重症筋無力症、視神経脊髄炎、膜性増殖性糸球体腎炎、デンスデポジット病、寒冷凝集素症、及び劇症型抗リン脂質抗体症候群からなる群から選択される。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、疾患または病態は発作性夜間ヘモグロビン尿症である。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、疾患または病態は非典型溶血性尿毒症症候群である。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、疾患または病態は移植臓器拒絶である。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、疾患または病態は重症筋無力症である。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、疾患または病態は視神経脊髄炎である。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、疾患または病態は膜性増殖性糸球体腎炎である。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、疾患または病態はデンスデポジット病である。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、疾患または病態は寒冷凝集素症である。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、疾患または病態は劇症型抗リン脂質抗体症候群である。
【０１５０】
他の実施形態において、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態は、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、肺炎症、超急性拒絶反応（移植拒絶反応）、敗血症、心肺バイパス法、熱傷、喘息、再狭窄、多臓器不全症候群、ギラン・バレー症候群、出血性ショック、発作性夜間ヘモグロビン尿症、糸球体腎炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、不妊症、アルツハイマー病、臓器拒絶反応（移植）、重症筋無力症、多発性硬化症、血小板貯蔵、または血液透析である。
【０１５１】
製剤化、投与経路、及び投薬
本発明の化合物は、薬学的組成物として製剤化することができ、ヒト患者等の哺乳動物宿主に対して、選択された投与経路、例えば、経口的もしくは非経口的、静脈内経路、腹腔内経路、筋肉内経路、局所経路、または皮下経路に適合した様々な形態で投与することができる。更なる投与経路もまた、本発明によって企図される。
【０１５２】
したがって、本化合物は、不活性希釈剤等の薬学的に許容されるビヒクルまたは吸収可能な可食担体と共に、例えば経口的に全身投与することができる。それらは、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤へと圧縮してもよく、あるいは患者の食餌の食べ物と直接組み合わせてもよい。治療用経口投与の場合、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウエハス等の形態で使用してもよい。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物及び調製物の割合は勿論異なってもよく、便宜的に、所与の単位剤形の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、効果的な投与量レベルが得られるような量である。
【０１５３】
錠剤、トローチ、丸剤、カプセル等はまた、以下の希釈剤及び担体も含有し得る：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム等の甘味料、またはペパーミント、冬緑油、もしくはチェリー香料等の香味剤を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、あるいは別様に固体単位剤形の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖等でコーティングしてもよい。シロップもしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーまたはオレンジ香料等の香味剤を含有してもよい。勿論、任意の単位剤形を調製する際に使用されるいかなる材料も、採用される量において薬学的に許容され、かつ実質的に無毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性調製物及び装置に組み込まれてもよい。
【０１５４】
活性化合物はまた、輸液または注射によって、静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、無毒性の界面活性剤と任意選択で混合された、水または生理的に許容される水溶液中において調製することができる。分散体もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中において、ならびに油中において調製することができる。通常の保存条件と使用条件の下では、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存剤を含有する。
【０１５５】
注射もしくは輸液にとって好適な医薬剤形としては、滅菌水溶液もしくは分散体、または滅菌した注射可能または注入可能な溶液または分散体の即時調製用に適合された、任意選択でリポソームにカプセル化された、有効成分を含む滅菌粉末が挙げられ得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造条件及び保存条件下において、滅菌、流体、かつ安定であるべきである。液体担体またはビヒクルは、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物油、無毒性グリセリルエステル、及びそれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えばリポソームの形成、分散体の場合に必要な粒径の維持、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらされ得る。多くの場合、例えば糖、緩衝体、または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが好ましいであろう。注射可能組成物の吸収の延長は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの、組成物中における使用によってもたらされ得る。
【０１５６】
滅菌注射用溶液剤は、必要な量の活性化合物を、上記に列挙された様々なその他の成分と共に適切な溶媒中で組み合わせ、必要に応じてその後濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌粉末の場合は、調製方法としては真空乾燥技術及び凍結乾燥技術を挙げることができ、これらの方法では、前もって滅菌濾過した溶液中に存在する、任意の所望の追加成分を伴う有効成分の粉末がもたらされる。
【０１５７】
局所投与の場合、本化合物は、純粋形態で（即ち、本化合物が液体であるとき）適用することができる。しかしながら、本化合物は、皮膚科学的に許容される担体と共に、組成物または製剤として皮膚に投与することが概して好ましく、固体でも液体でもよい。
【０１５８】
有用な固形担体としては、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この中に、任意選択で無毒性の界面活性剤の補助を伴って、本化合物を有効レベルで溶解または分散させ得る。芳香剤及び追加的な抗菌剤等のアジュバントを添加して、所与の使用のために特性を最適化することができる。結果として得られる液体組成物は、吸収パッドから適用してもよく、包帯及び他の包帯材を含浸するために使用してもよく、あるいはポンプ型またはエアロゾル噴霧器を用いて患部に噴霧してもよい。
【０１５９】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性鉱物材料等の増粘剤もまた、ユーザの皮膚に直接適用するために、液体担体と共に採用して、塗布可能な糊剤、ゲル、軟膏、石鹸等を形成することができる。
【０１６０】
本発明の化合物を皮膚へと送達するために使用できる有用な皮膚用組成物の例は、当該技術分野で既知であり、例えばＪａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号、参照により本明細書に組み込まれる）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号、参照により本明細書に組み込まれる）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号、参照により本明細書に組み込まれる）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１６１】
本発明の化合物の有用な投与量は、少なくとも最初は、それらのインビトロ活性、及び動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定できる。マウス及び他の動物における有効投与量のヒトへの補外法は当該技術分野で既知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１６２】
治療での使用のために必要な化合物またはその活性塩の量は、選択される特定の化合物または塩によって異なるだけでなく、投与経路、治療される病態の性質、ならびに患者の年齢及び状態によっても異なり、最終的には担当医師または臨床医の裁量による。
【０１６３】
しかしながら、概して、好適な用量は１日で受容者の体重１ｋｇ当たり約０．５〜約１００ｍｇの範囲であり、例えば１日で体重１ｋｇ当たり約３〜約９０ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約６〜約７５ｍｇ、１日で体重１ｋｇ当たり約１０〜約６０ｍｇ、または１日で体重１ｋｇ当たり約１５〜約５０ｍｇである。
【０１６４】
本発明の化合物は、単位剤形で便宜的に製剤化することができ、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、１０〜７５０ｍｇ、または５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。一実施形態において、本発明は、そのような単位剤形で製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。所望の用量は、便宜的に単回用量で提示されてもよく、あるいは、適切な間隔で投与される分割用量として、例えば１日あたり２、３、４回以上のサブ用量として提示されてもよい。サブ用量自体も、例えばいくつかに分離し、大まかに間隔の空いた投与へと更に分割することができる。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、他の治療剤、例えば虚血、失血、または再灌流傷害の治療または予防にとって有用である他の薬剤と共に投与することもできる。
【０１６６】
他の送達系としては、当該技術分野において周知であるもの等の、時限放出、遅延放出、または持続放出送達系が挙げられ得る。そのような送達系は、活性化合物の反復投与を回避することができ、対象及び医師にとっての利便性を向上させる。多くの種類の放出送達系が当業者にとって利用可能であり、既知である。長期持続放出インプラントの使用が望ましい場合がある。本明細書で使用する場合、長期放出は、送達系またはインプラントが、少なくとも３０日間、好ましくは６０日間にわたって治療レベルの活性成分を送達するように構成及び配置されることを意味する。
【０１６７】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、眼内投与用に、例えば眼内医療機器内での、またはそれに伴う直接注射または挿入用に製剤化される。
【０１６８】
本発明の化合物は、医療機器内に付着させるために製剤化することができ、この医療機器は、様々な従来型のグラフト、ステントグラフト等のステント、カテーテル、バルーン、バスケット、または体管腔内に配置または永続的に移植できる他の機器のうち任意のものを含み得る。ある特定の例としては、インターベンション技術で治療されている身体領域に本発明の化合物を送達できる、機器及び方法を有することが望ましくあり得る。
【０１６９】
例示的実施形態において、本発明の化合物は、ステント等の医療機器内に付着させ、身体の一部の治療のために治療部位へと送達できる。
【０１７０】
ステントは、治療剤（即ち、薬物）の送達ビヒクルとして使用されている。血管内ステントは概して、冠状血管または末梢血管内に永続的に移植される。ステンドの設計としては、米国特許第４，７３３，６５５号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第４，８００，８８２号（Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ）、または米国特許第４，８８６，０６２号（Ｗｉｋｔｏｒ）のものが挙げられる。そのような設計には、金属製及びポリマー製のステントの両方、ならびに自己拡張型及びバルーン拡張型ステントが含まれる。ステントは、例えば、米国特許第５，１０２，４１７号（Ｐａｌｍａｚ）、米国特許第５，４１９，７６０号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、米国特許第５，４２９，６３４号（Ｎａｒｃｉｓｏ，Ｊｒ．）、ならびに国際特許出願第ＷＯ９１／１２７７９号（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）及び第ＷＯ９０／１３３３２号（Ｃｅｄａｒｓ−Ｓａｎａｉ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）に開示されているように、血管系と接触する部位で薬物を送達するためにも使用され得る。
【０１７１】
用語「付着した」は、本化合物が、当該技術分野において既知の方法によって、機器内にコーティング、吸着、配置、または別様に組み込まれることを意味する。例えば、本化合物は、医療機器をコーティングするかそれに広がるポリマー材料中に埋め込まれ、そこから放出されるか（「マトリックス型」）、あるいはポリマー材料に包囲され、そこを通じて放出され得る（「リザーバ型」）。後者の例においては、本化合物は、当該技術分野において既知のそのようなポリマー材料を生成させるための１つ以上の技術を用いて、ポリマー材料内に封入、またはポリマー材料と連結することができる。他の製剤においては、本化合物は、コーティングの必要を伴わずに、例えば脱離可能な結合によって医療機器の表面に結合され、時間と共に放出されてもよく、あるいは能動的な機械的プロセスまたは化学的プロセスによって除去され得る。他の製剤においては、本化合物は、移植部位において本化合物を提供する永続的に固定化された形態であってもよい。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、本化合物は、ステント等の医療機器用の生体適合性コーティングの形成中に、ポリマー組成物と共に組み込まれてもよい。これらの構成成分から生成されるコーティングは典型的には均質であり、移植用に設計される多くの機器をコーティングするのに有用である。
【０１７３】
ポリマーは、所望の放出速度または所望のポリマー安定性の度合いに応じて、生体安定性ポリマーまたは生体吸収性ポリマーのいずれかであり得るが、生体吸収性ポリマーは、生体安定性ポリマーとは異なり、移植後に長く存在して任意の有害で慢性的な局所反応を引き起こすことがないため、この実施形態に関しては生体吸収性ポリマーが多くの場合好ましい。使用できる生体吸収性ポリマーとしては、限定されるものではないが、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＬＡ／ＰＧＡ）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｄ−乳酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＰＴＭＣ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ならびにフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸等の生体分子、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋性または両親媒性のブロックコポリマー、ならびに当該技術分野で既知の他の好適な生体吸収性ポプリマー（ｐｏｐｌｙｍｅｒ）が挙げられる。また、ポリウレタン、シリコーン、及びポリエステル等の比較的低い慢性的組織反応性をもつ生体安定性ポリマーを用いることもでき、溶解して医療機器上で硬化または重合できるならば、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、及びエチレン−αオレフィンコポリマー；アクリルポリマー及びコポリマー、ポリ塩化ビニル等のハロゲン化ビニルポリマー及びコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル；ポリフッ化ビニリデン及びポリ塩化ビニリデン等のポリハロゲン化ビニリデン；ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン；ポリスチレン等のポリビニル芳香族、ポリ酢酸ビニル等のポリビニルエステル；エチレン−メタクリレート酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー等のビニルモノマー同士及びそれとオレフィンとのコポリマー；ピランコポリマー；ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール；ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール；パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン；ナイロン６６及びポリカプロラクタム等のポリアミド；アルキド樹脂、ポリカーボネート；ポリオキシメチレン；ポリイミド；ポリエーテル；エポキシ樹脂、ポリウレタン；レーヨン；レーヨン−トリアセテート；セルロース、酢酸セルロース、酪酸��ルロース；酢酸酪酸セルロース；セロファン；硝酸セルロース；プロピオン酸セルロース；セルロースエーテル；ならびにカルボキシメチルセルロース等の他のポリマーを用いることもできる。
【０１７４】
ポリマー及び半透性ポリマーマトリックスを、弁、ステント、管材、補綴等の成形物品へと形成してもよい。
【０１７５】
本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ステントまたはステント−グラフトデバイスとして形成されたポリマーまたは半透性ポリマーマトリックスと連結される。
【０１７６】
典型的には、ポリマーは、埋め込み型デバイスの表面に対してスピンコーティング、浸漬、または噴霧によって塗布される。当該技術分野で既知の追加的な方法もまた、この目的のために活用できる。噴霧方法としては、従来型の方法、ならびにインクジェット型のディスペンサでのマイクロデポジション技術が挙げられる。加えて、ポリマーは、デバイスの特定の部分のみにポリマーを配置する光パターニングを用いて、埋め込み型デバイス上に付着させることもできる。デバイスのこのコーティングは、デバイスの周りに均一な層を提供し、これは、デバイスのコーティングを通じた様々な分析物の改善された拡散を可能にする。
【０１７７】
本発明のある特定の実施形態において、本化合物は、医療機器が配置される環境中へのポリマーコーティングからの放出のために製剤化される。好ましくは、本化合物は、溶出を制御するためのポリマー担体または層に関与するいくつかの周知の技術のうちの少なくとも１つを用いて、長期的な時間枠（例えば、数カ月）にわたって、制御された様式で放出される。これらの技術の一部は、米国特許出願第２００４／０２４３２２５Ａ１号に記載されており、この全ての開示は、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
また、例えば全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，７７０，７２９号に記載されているように、試薬及びポリマー組成物の反応条件を、ポリマーコーティングからの本化合物の放出が制御可能であるように操作することができる。例えば、ポリマーコーティングからの本化合物の放出を制御するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を調節することができる。この主題のある変形物においては、医療機器が配置される環境に存在する分析物（例えば、ポリマーのある部分の崩壊または加水分解を促進する分析物）が、ポリマー組成物内の１つ以上の構成成分にアクセスする能力（そして例えば、それによってポリマーコーティングからの本化合物の放出を調節する能力）を調節するために、１つ以上のポリマーコーティングの拡散係数を制御することができる。本発明の更に別の実施形態は、それぞれが複数の拡散係数を有する複数のポリマーコーティングを有するデバイスを含む。本発明のそのような実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、それらの複数のポリマーコーティングによって調節することができる。
【０１７９】
本発明の更に別の実施形態において、ポリマーコーティングからの本化合物の放出は、１つ以上の内因性もしくは外因性化合物の存在、または代替的に、ポリマー組成物のｐＨといった、ポリマー組成物の特性のうちの１つ以上を調節することによって制御される。例えば、ある特定のポリマー組成物は、ポリマー組成物のｐＨの低下に応じて化合物を放出するように設計することができる。
【０１８０】
キット
本発明はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの他の治療剤と、梱包材料と、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び他の治療剤（複数可）を哺乳動物に投与して、異常な補体系活性を特徴とする疾患または病態を治療または予防するための説明書とを含む、キットも提供する。一実施形態において、この哺乳動物はヒトである。
【０１８１】
本明細書に記載される組成物及び方法への他の好適な修正及び適応が、当業者に既知である情報を踏まえて本明細書に含まれる本発明の説明から容易に明らかとなり、また本発明またはその任意の実施形態の範囲から逸脱することなく行われ得ることが、関連技術分野の当業者によって理解されることになる。
【実施例】
【０１８２】
本発明を詳述したところで、本発明は、以下の実施例を参照することによってより明確に理解されることになり、これらの実施例は、例示目的のみで本明細書に含まれるのであって、制限することは意図していない。
【０１８３】
【化３０】
0006924766.tif 000063
スキーム１は、（１ｆ）型及び／または（１ｇ）型の化合物の一般的合成を示す。これらの化合物は、カップリング条件下で遊離または保護アミンと反応する際に脱離基（Ｌｖ）を担持する活性化されたカルボニル化合物で構成される（１ａ）または（１ｂ）が、（１ｃ）を生じさせる様式で、調製した。化合物（１ｄ）を、遊離または保護アミンを（１ｃ）と反応させることによって調製し、標準的な条件を使用して、保護基を除去し、（１ｅ）を形成させた。最終ステップにおいて、化合物（１ｅ）を、カップリング試薬を使用して活性化したカルボニル基とカップリングして、アミド化合物（１ｆ）を形成させ、続いて置換尿素化合物（１ｇ）を、構造的に異なるイソシアネートを使用して（１ｅ）から調製した。
【０１８４】
【化３１】
0006924766.tif 000064
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２ｆ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２ｃ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−バリン（２ａ）（１．３２ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び６−ブロモピリジン−２−アミン（２ｂ）（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル  ２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（ＥＥＤＱ、１．４３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られる混合物を４日間還流させ、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＫＨＳＯ４（１Ｎ、２×３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶出］によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（２ｃ）（１２１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、収率６％）を半固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８５】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（２ｄ）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（６−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（２ｃ）（１２０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＴＦＡ（３６８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、ＤＣＭ及び余剰なＴＦＡを除去し、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（２ｄ）を得て、これを更に精製することなく次のステップでそのまま使用した；Ｓ（ＥＳ＋）：２７３．３（Ｍ＋１）。
【０１８６】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２ｆ）の調製
上記のＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（２ｄ）（１２０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩に、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１１６ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ  ２０１２／０９３１０１号においてＡｌｔｍａｎｎ，Ｅｖａらによって報告されている手順に従って調製）、ＤＩＰＥＡ（０．３０８ｍＬ、１．７６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］によって精製して、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２ｆ）（３８ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．２３（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．００−０．８３（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８７】
【化３２】
0006924766.tif 000065
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロフェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−クロロフェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（３ｂ）の調製
スキーム２のステップ１に報告する手順に従ってＢｏｃ−Ｌ−バリン（２ａ）（１．７３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を３−クロロアニリン（３ａ）（１．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、精製した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−クロロフェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（３ｂ）（１．７２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１８８】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチルブタンアミド（３ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告する手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（３−クロロフェニルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（３ｂ）（７５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．６２ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、０〜６０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチルブタンアミド（３ｃ）（３５５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２７．３（Ｍ＋１）。
【０１８９】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロフェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−メチルブタンアミド（３ｃ）（１４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロフェニル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３ｄ）（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率１８％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９０】
【化３３】
0006924766.tif 000066
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（４ｂ）の調製
スキーム２のステップ１に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−メチルブタン酸（４ａ）（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を６−ブロモピリジン−２−アミン（２ｂ）（３７４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、シリカゲル（１２ｇ）上でのクロマトグラフィーによて精製した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（４ｂ）（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率１６％）を半固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９３−０．８３（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１０．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−），３８６．３（Ｍ−１）。
【０１９１】
ステップ２：（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（４ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）カルバメート（４ｂ）（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３６９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（４ｃ）をＴＦＡ塩として得て、これを更に精製することなく次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８８．３（Ｍ＋１）。
【０１９２】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記の（Ｓ）−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタンアミド（４ｃ）（９９ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（６５．１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４ｄ）（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．７８−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１２−０．７９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．４（Ｍ＋１）。
【０１９３】
【化３４】
0006924766.tif 000067
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５ｂ）の調製
スキーム２のステップ１に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（５ａ）（１．１５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を６−ブロモピリジン−２−アミン（２ｂ）（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィーによって精製した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５ｂ）（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率１３％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ−）：３４２．４（Ｍ−１）。
【０１９４】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパンアミド）（５ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（５ｂ）（２２５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７４５ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパンアミド）（５ｃ）をＴＦＡ塩として得、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：      ２４５．２（Ｍ＋１）。
【０１９５】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパンアミド）（５ｃ）（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（９２ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５ｄ）（１８ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．３６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９６】
【化３５】
0006924766.tif 000068
（Ｒ）−１−（２−（（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６ｄ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（６ｂ）の調製
スキーム２のステップ１に報告する手順に従って（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（６ａ）（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を６−ブロモピリジン−２−アミン（２ｂ）（１．０ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィーによって精製した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（６ｂ）（５２３ｍｇ、収率３１％）を白色半固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９２−０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９７】
ステップ２：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（６ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（６ｂ）（４９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７５０ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜２０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（６ｃ）（１８５ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．３（Ｍ＋１）。
【０１９８】
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（６ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルブタンアミド（６ｃ）（９１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（６ｂ）（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１２−１０．９０（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２１．５，８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．１０（ｍ，４Ｈ），５．４３−５．１９（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３．４（Ｍ＋１）。
【０１９９】
【化３６】
0006924766.tif 000069
１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）カルバメート（７ｂ）の調製
スキーム２のステップ１に報告する手順に従って２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ）酢酸（７ａ）（０．５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を６−ブロモピリジン−２−アミン（２ｂ）（０．４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、０〜２０％のＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨで溶出］によって精製した後、６−ブロモピリジン−２−アミン（２ｂ）で汚染されたｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）カルバメート（７ｂ）を得た。
【０２００】
ステップ２：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（７ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って、上記のステップ１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）カルバメート（７ｂ）をＴＦＡ（０．９ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（７ｃ）をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．３（Ｍ＋２）。
【０２０１】
ステップ３：１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って、上記のステップ２からのＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（７ｃ）ＴＦＡ塩（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７ｄ）（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、３ステップの収率１５％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．１８（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．１５−０．７７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７１．４（Ｍ＋１）。
【０２０２】
【化３７】
0006924766.tif 000070
１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバメート（８ｂ）の調製
スキーム２のステップ１に報告する手順に従って２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）酢酸（８ａ）（２ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）を６−ブロモピリジン−２−アミン（２ｂ）（１．５２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０〜５０％）で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバメート（８ｂ）（６８５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝２７．９Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４４．３（Ｍ＋１）。
【０２０３】
ステップ２：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド（８ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）カルバメート（８ｂ）（６５０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．７３ｍＬ、９．４４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜２０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド（８ｃ）（２８５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率６２％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４４．３（Ｍ＋１）。
【０２０４】
ステップ３：１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド（８ｃ）（９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８ｄ）（６７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３ステップの収率４１％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０−１０．８４（１１．２２，１０．９４，１Ｈで２ｓ），８．２３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．５４（５．６１，５．４６，２Ｈで２ｓ），４．３４（４．４７，４．２０，２Ｈで２ｓ），３．０４（３．２３，２．８５，３Ｈで２ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６７．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０５】
【化３８】
0006924766.tif 000071
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９ｅ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパノエート（９ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノプロパノエート（９ａ）（７６７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１．０２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパノエート（９ｂ）（９６５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．２３−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．５（Ｍ＋Ｎａ）；３４５．４（Ｍ−１）。
【０２０６】
ステップ２：（Ｓ）−２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（９ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパノエート（９ｂ）（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．５９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（９ｃ）（７５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率９９％）をＴＦＡ塩として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２０７】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９ｅ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（９ｃ）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（６６．０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜５０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９ｅ）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５４．４（Ｍ＋Ｎａ）；４３０．４（Ｍ−１）。
【０２０８】
【化３９】
0006924766.tif 000072
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）カルバメート（１０ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（シクロプロピル）アミノ）酢酸（７ａ）（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（１８５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）カルバメート（１０ａ）（３６５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８８％）を透明な油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．１０（ｍ，９Ｈ），０．６８−０．４３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０９】
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）カルバメート（１０ａ）（３６５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５４ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（２６５ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ、収率６１．５％）をＴＦＡ塩として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）２５７．３（Ｍ＋１）。
【０２１０】
ステップ３：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からのＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１０６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０ｃ）（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１４−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．３３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５８．５（Ｍ＋１）；４５６．５（Ｍ−１）。
【０２１１】
【化４０】
0006924766.tif 000073
３−（３−（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−３−シクロプロピルウレイド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１１ｂ）の調製
トルエン（１０ｍＬ）中の１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルアジド（１１ａ）の懸濁液（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１２／０９３１０１号においてＡｌｔｍａｎｎ，Ｅｖａらによって報告されている手順に従って調製）を１．５時間還流させた。結果として得られる溶液を室温に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）の溶液（５６．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製して、３−（３−（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−３−シクロプロピルウレイド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１１ｂ）（４２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．５（Ｍ＋１）。
【０２１２】
【化４１】
0006924766.tif 000074
１−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（１２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（１２ａ）（６５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（４２５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（１２ｂ）（７５２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，９Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．８５；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．４（Ｍ＋１），３６７．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１３】
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１２ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（１２ｂ）（７００ｍｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．９４ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−アミノ−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１２ｃ）ＴＦＡ塩（７２５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率１００％）を半固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−７３．４０，−１２１．１２；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．３（Ｍ＋１）。
【０２１４】
ステップ３：１−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの２−アミノ−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（１２ｃ）（３００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（１−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２ｄ）（１８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．８９；ＭＳ（ＥＳ＋）４４６．５（Ｍ＋１），４６８．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１５】
【化４２】
0006924766.tif 000075
（Ｒ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１３ｄ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシプロパン酸（１３ａ）（３８２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（２３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１３ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８３．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１６】
ステップ２：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−メトキシプロパンアミド（１３ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１３ｂ）（５２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．０２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−メトキシプロパンアミド（１３ｃ）ＴＦＡ塩（３７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６１．３（Ｍ＋１）。
【０２１７】
ステップ３：（Ｒ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１３ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−メトキシプロパンアミド（１３ｃ）（３７９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（３８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜４０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１３ｄ）（３２ｍｇ、収率５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３５（ｍ，３Ｈ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）４．５７−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２８；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４９６．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２１８】
【化４３】
0006924766.tif 000076
１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（１４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸（１４ａ）（６５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（３７９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜５０％で溶出］によって生成した後、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（１４ｂ）（６５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．１５−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７１．４（Ｍ＋１），３９３．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１９】
ステップ２：１−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）シクロペンタンカルボキサミド（１４ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）シクロペンチル）カルバメート（１４ｂ）（６５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．３５ｍＬ、１７．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）シクロペンタンカルボキサミド（１４ｃ）ＴＦＡ塩（６７５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率１００％）を透明な油として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−７３．２５（ＴＦＡ）；−１２１．０６；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．３（Ｍ＋１）。
【０２２０】
ステップ３：１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの１−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）シクロペンタンカルボキサミド（１４ｃ）（１１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）カルバモイル）シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４ｄ）（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．５９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．５（Ｍ＋１）。
【０２２１】
【化４４】
0006924766.tif 000077
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（１５ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパン酸（１５ａ）（４７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（２３８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（１５ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ−）：４４１．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２２２】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（１５ｂ）（６０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡと反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｃ）ＴＦＡ塩（４５８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、８３％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．４（Ｍ＋１），（ＥＳ−）３０５．２（Ｍ−１）。
【０２２３】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｃ）（４５８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（３９３ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜４０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５ｄ）（６６ｍｇ、収率１３％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９−８．６７（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．１４−７．００（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．６４−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３０．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：５０６．５（Ｍ−１），５４２．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２２４】
【化４５】
0006924766.tif 000078
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（１６ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１６ａ）（４ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（３．３１ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（８０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜６０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（１６ｂ）（４．０９ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．３８；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２５】
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１６ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート（１６ｂ）（４．０８ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４．９６ｍＬ、６４．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１６ｃ）ＴＦＡ塩（９．０７ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，３Ｈ），７．５６−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．３２，−１２０．８７；ＭＳ（ＥＳ＋）２１７．２（Ｍ＋１）。
【０２２６】
ステップ３：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６ｄ）の調製。スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１６ｃ）（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１２７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６ｄ）（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８．５（Ｍ＋１），４４０．４（Ｍ＋Ｎａ）；４１６．３（Ｍ−１）。
【０２２７】
【化４６】
0006924766.tif 000079
３−（３−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シクロプロピルウレイド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１７ａ）の調製
スキーム１１に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（７ｃ）を１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルアジド（１１ａ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、０〜４０％のＣＨＣｌ３−ＣＭＡ８０で溶出）によって精製した後、３−（３−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シクロプロピルウレイド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１７ａ）（１０８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．０６−２．８９（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７１．４（Ｍ＋１），４９３．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２２８】
【化４７】
0006924766.tif 000080
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバメート（１８ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸（１８ａ）（０．４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（０．２３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバメート（１８ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
【０２２９】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ヘキサンアミド（１８ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバメート（１８ｂ）（０．５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．０８ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ヘキサンアミド（１８ｃ）ＴＦＡ塩（９．０７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．４（Ｍ＋１）。
【０２３０】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ヘキサンアミド（１８ｃ）（４０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（３９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソヘキサン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８ｄ）（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６−８．６２（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５３−４．２６（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，４Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．０９；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９６．５（Ｍ＋Ｎａ），４７２．５（Ｍ−１）。
【０２３１】
【化４８】
0006924766.tif 000081
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１９ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）カルバメート（１９ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）酢酸（１９ａ）（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜６０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）カルバメート（１９ｂ）（３９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．１２−０．９５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３８１．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２３２】
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）カルバメート（１９ｂ）（３４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．３７ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）ＴＦＡ塩（３４８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率９９％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．８３（ＴＦＡピーク），−１２０．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）２５９．４（Ｍ＋１）。
【０２３３】
ステップ３：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１９ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からのＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１９ｄ）（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３，８．３６（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２９−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．５９，５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．６１−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，１Ｈ），１．２３，０．９９（２ｄｄ，Ｊ＝７２．０，６．４Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２０．９４，−１２１．４８；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６０．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４５８．５（Ｍ−１）；（ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が２：３の回転異性体の混合物である）。
【０２３４】
【化４９】
0006924766.tif 000082
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２０ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（２０ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（チオフェン−２−イル）プロパン酸（２０ａ）（４２８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（２５２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（２０ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ−）：４４８．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２３５】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド（２０ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（２０ｂ）（６５２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．１９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−（チオフェン−２−イル）プロパンアミド（２０ｃ）ＴＦＡ塩を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．３（Ｍ＋１）。
【０２３６】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２０ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−フェニルプロパンアミド（１５ｃ）（４９４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（４１５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２０ｄ）（８６ｍｇ、収率１１％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１４．５３（Ｍ＋１），５３６．５（Ｍ＋Ｎａ），５１２．５（Ｍ−１）。
【０２３７】
【化５０】
0006924766.tif 000083
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン酸（２１ａ）（３９１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（２５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２１ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ−）：３９１．４（Ｍ−１）。
【０２３８】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−（メチルチオ）ブタンアミド（２１ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って上記のステップからの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（２１ｂ）をＴＦＡ（３ｍＬ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−（メチルチオ）ブタンアミド（２１ｃ）ＴＦＡ塩を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９１．３（Ｍ＋１）。
【０２３９】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−（メチルチオ）ブタンアミド（２１ｃ）（０．２５４ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−（メチルチオ）−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１ｄ）（３３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５−８．６０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｑ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．４７−４．２７（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），２．０１−１．６７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９２．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４９０．５（Ｍ−１）；５２６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２４０】
【化５１】
0006924766.tif 000084
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（２２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（２２ａ）（３６２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（２５０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（２２ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９５．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２４１】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−メチルペンタンアミド（２２ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って上記のステップからの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（２２ｂ）をＴＦＡ（３ｍＬ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−メチルペンタンアミド（２２ｃ）ＴＦＡ塩を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．４（Ｍ＋１）。
【０２４２】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−メチルペンタンアミド（２２ｃ）（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０で溶出；０〜４０％］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２ｄ）（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４２−４．２４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２３；ＭＳ（ＥＳ＋）４７４．５（Ｍ＋１），４９６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）５０８．５
【０２４３】
【化５２】
0006924766.tif 000085
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）プロパン酸（９ｃ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を（３−クロロフェニル）メタンアミン（２３ａ）（９８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３ｂ）（１２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．１５（ｍ，７Ｈ），５．４１−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．２３（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４．５（Ｍ＋１）；ＥＳ（−）：４１２．４（Ｍ−１）。
【０２４４】
【化５３】
0006924766.tif 000086
１−（２−（ベンジル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２４ｂ）の調製
ステップ１：２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（２４ａ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１６ｃ）（３２０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（１４３ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られる混合物を５０分間撹拌し、ＮａＢＨ４（１０２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩した。反応を水性ＮａＨＣＯ３（２Ｎ、２０ｍＬ）で停止させ、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（２４ａ）（２４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率５８％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．３（Ｍ＋１）
【０２４５】
ステップ２：１−（２−（ベンジル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（２４ａ）（２４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０で溶出；０〜４０％］によって精製した後、１−（２−（ベンジル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２４ｂ）（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９及び８．５２（２ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３４−７．１０（ｍ，６Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．８３及び４．４６（２ｓ，２Ｈ），４．４３及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１及び３．９５（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．０６，−１２１．３５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５０６．５（Ｍ−１）；（ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が２：１の回転異性体の混合物である）。
【０２４６】
【化５４】
0006924766.tif 000087
３−（３−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−イソプロピルウレイド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（２５ａ）の調製
スキーム１１に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１−カルバモイル−１Ｈ−インドール−３−カルボニルアジド（１１ａ）（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、０〜３０％のＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０で溶出）によって精製した後、３−（３−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−イソプロピルウレイド）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（２５ａ）（９ｍｇ、収率６％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．８２−８．７０（ｍ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．３０−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３２（ｍ，４Ｈ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．３０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．３３（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．０７；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６０．５（Ｍ＋１），４８２．４９（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４５８．４４（Ｍ−１）。
【０２４７】
【化５５】
0006924766.tif 000088
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２６ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２６ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（２６ａ）（３８９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（２５２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２６ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：３８１．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２４８】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（２６ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って上記のステップからの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２６ｂ）（５４８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．１９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（２６ｃ）ＴＦＡ塩を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４７．３（Ｍ＋１）。
【０２４９】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２６ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（２６ｃ）（３９０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（４１６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０で溶出；０〜１００％］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２６ｄ）（１６ｍｇ、収率２％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７−８．５７（ｍ，２Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．２２（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．４２−４．２９（ｍ，３Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  Ｄ２Ｏ）δ８．１７−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４０−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．５４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．５（Ｍ＋１），４７０．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４４６．４（Ｍ−１），４８２．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２５０】
【化５６】
0006924766.tif 000089
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２７ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２７ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロピルプロパン酸（２７ａ）（５７５ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１１０２３０４６２号においてＨｅｎｄｒｉｃｋｓ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｔｈａｎらによって報告されている方法に従って調製）を反応させ、後処理した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２７ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４０５．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２５１】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−シクロプロピルプロパンアミド（２７ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って上記のステップからの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２７ｂ）（９３０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３．４８ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−シクロプロピルプロパンアミド（２７ｃ）ＴＦＡ塩を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．３（Ｍ＋１）。
【０２５２】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２７ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−シクロプロピルプロパンアミド（２７ｃ）（６７９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（６６０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２７ｄ）（９３ｍｇ、収率８％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．２５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４６−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．１５−０．０１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２０．９７；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．５（Ｍ＋１），４９４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４７０．４（Ｍ−１），５０６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２５３】
【化５７】
0006924766.tif 000090
１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２８ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）カルバメート（２８ａ）の調製
スキーム２のステップ１に報告する手順に従って２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）酢酸（１９ａ）（０．６５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を６−ブロモピリジン−２−アミン（２ｂ）（０．７８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、０〜２０％のＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨで溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）カルバメート（２８ａ）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２５４】
ステップ２：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（２８ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って上記のステップ１からのｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）カルバメート（２８ａ）をＴＦＡ（１．１５ｍＬ、１４．９６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（２８ｂ）（３４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、４２％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７２．３（Ｍ＋１）。
【０２５５】
ステップ３：１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２８ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（２８ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２８ｃ）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１７及び１０．７７（２ｓ，１Ｈ），８．２４−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．６２及び５．４６（２ｓ，２Ｈ），４．６０６−４．３３２（ｍ，１Ｈ），４．４３及び４．０３（２ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３．４（Ｍ＋１）；（ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が１．２：１の回転異性体の混合物である）。
【０２５６】
【化５８】
0006924766.tif 000091
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２９ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソペンチルアミノ）アセトアミド（２９ａ）の調製
スキーム２４のステップ１に報告する手順に従って２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１６ｃ）（３３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をイソバレルアルデヒド（１４７ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソペンチルアミノ）アセトアミド（２９ａ）（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率２７％）を透明な油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．１６（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３８；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：２８５．３（Ｍ−１）。
【０２５７】
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソペンチルアミノ）アセトアミド（２９ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソペンチルアミノ）アセトアミド（２９ａ）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（８４ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソペンチルアミノ）アセトアミド（２９ａ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５及び８．４９（２ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．５６及び５．４７（２ｓ，２Ｈ），４．４６及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３及び３．９４（２ｓ，２Ｈ），３．５２−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９３及び０．８０（２ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２０．９２，−１２１．３１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３．４（Ｍ＋１）；（ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が３：２の回転異性体の混合物である）。
【０２５８】
【化５９】
0006924766.tif 000092
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３０ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ネオペンチルアミノ）アセトアミド（３０ａ）の調製
スキーム２４のステップ１に報告する手順に従って２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１６ｃ）（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をトリメチルアセトアルデヒド（１３１ｍｇ、１．５２３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ネオペンチルアミノ）アセトアミド（３０ａ）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率５０％）を透明な油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．０８；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２８５．３（Ｍ−１）。
【０２５９】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３０ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ネオペンチルアミノ）アセトアミド（３０ａ）（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ネオペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３０ｂ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），５．６１−５．３７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），１．１４−０．７１（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２０．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４８６．５（Ｍ−１）。
【０２６０】
【化６０】
0006924766.tif 000093
（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３１ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバメート（３１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロプロピル酢酸（３１ａ）（２３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、米国特許出願公開第２０１１／０２３０４６２号においてＨｅｎｄｒｉｃｋｓ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｔｈａｎらによって報告されている方法に従って調製）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（１７２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバメート（３１ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ−）：３９１．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２６１】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−シクロプロピルアセトアミド（３１ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って上記のステップ１からの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）カルバメート（３１ｂ）（３７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．０７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−シクロプロピルアセトアミド（３１ｃ）ＴＦＡ塩を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．３（Ｍ＋１）。
【０２６２】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３１ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−シクロプロピルアセトアミド（３１ｃ）（２７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２７９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０で溶出；０〜３０％］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３１ｄ）（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率４％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．００（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．４１（ｍ，３Ｈ），０．３７−０．２２（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１６；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８０．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４５６．４（Ｍ−１），４９２．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２６３】
【化６１】
0006924766.tif 000094
Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３２ｂ）の調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６６ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）酢酸（３２ａ）（１８６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ、４２２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１００％で溶出］によって精製して、Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（３２ｂ）（１０３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３＆８．３４（２ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．１７（ｍ，５Ｈ），４．１３＆３．８１（２ｓ，２Ｈ），１．２０＆０．９６（２ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．０７，−１２１．４９（ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が約１：１の２つの回転異性体の混合物）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４６．５（Ｍ＋１），４６８．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４４４．５（Ｍ−１）；分析、Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ３Ｏ４の計算値：Ｃ，５９．２６；Ｈ，４．７５；Ｎ，９．４２；実測値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，４．８４；Ｎ，９．３６．
【０２６４】
【化６２】
0006924766.tif 000095
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３３ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）アセトアミド（３３ａ）の調製
スキーム２４のステップ１に報告する手順に従って２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１６ｃ）（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をシクロプロパンカルバルデヒド（８９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）アセトアミド（３３ａ）（１９０ｍｇ、収率３８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．３（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）アセトアミド（３３ａ）（１９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３３ｂ）（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．９６−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．０３（ｍ，７Ｈ），５．５４（２ｓ，２Ｈ），４．５７−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．２２−０．６９（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．０４（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２０．７４，１２１．１４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．５（Ｍ＋１），４９４．５（Ｍ＋Ｎａ）；４７０．６（Ｍ−１）。
【０２６６】
【化６３】
0006924766.tif 000096
１−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３４ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（３４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（３４ａ）（４８１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（３５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（３４ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
【０２６７】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシブタンアミド（３４ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って上記のステップ１からのｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート（３４ｂ）（７９１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３．０４ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシブタンアミド（３４ｃ）ＴＦＡ塩を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２６８】
ステップ３：１−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３４ｄ）の調製
スキーム３２に報告する手順に従って上記のステップ２からの（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシブタンアミド（３４ｃ）（６８０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（５７２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−（２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３４ｄ）（２８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率２％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．３７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３６；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４６０．５（Ｍ−１），４９６．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２６９】
【化６４】
0006924766.tif 000097
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３５ｄ）の調製
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）の調製
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロアセチルクロリド（３５ａ）（１．０４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．９３ｍＬ、１３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（９ｄ）（１．４７ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＤＣＭ（３回×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜４０％で溶出］によって精製して、２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（１．２ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．０８；ＭＳ（ＥＳ＋）２３６．２（Ｍ＋１）；２３４．１（Ｍ−２）。
【０２７０】
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（プロピルアミノ）アセトアミド（３５ｃ）の調製
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（６００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、プロパン−１−アミン（３００ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で５時間加熱した。無機固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で乾燥するまで濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製して、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（プロピルアミノ）アセトアミド（３５ｃ）（４６８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．６８；ＭＳ（ＥＳ＋）２５９．４（Ｍ＋１）；２５７．３（Ｍ−１）。
【０２７１】
ステップ３：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３５ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（プロピルアミノ）アセトアミド（３５ｃ）（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１２１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（プロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３５ｄ）（１５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８４及び８．４８（２ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．０３（ｍ，７Ｈ），５．５６及び５．４７（２ｓ，２Ｈ），４．４６及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４及び３．９５（２ｓ，２Ｈ），３．４９−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９３及び０．７７（２ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２５，１２１．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）４８２．５（Ｍ＋Ｎａ）；４５８．４（Ｍ−１）。
【０２７２】
【化６５】
0006924766.tif 000098
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３６ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（エチルアミノ）アセトアミド（３６ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（６００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をエタンアミン塩酸塩（４１５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（エチルアミノ）アセトアミド（３６ａ）（４９４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）２４５．３（Ｍ＋１）；２４３．２（Ｍ−１）。
【０２７３】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３６ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（エチルアミノ）アセトアミド（３６ａ）（１７４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３６ｂ）（６９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率２２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８５及び８．４９（２ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．０９（ｍ，７Ｈ），５．５７及び５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．４６及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４及び３．９５（２ｓ，２Ｈ），３．５６−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．２３及び０．９７（２ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２８，１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）４６８．５（Ｍ＋Ｎａ）；４４４．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の回転異性体の混合物である］。
【０２７４】
【化６６】
0006924766.tif 000099
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３７ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソブチルアミノ）アセトアミド（３７ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をイソブチルアミン（１２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソブチルアミノ）アセトアミド（３７ａ）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率２２％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２７１．３（Ｍ−１）。
【０２７５】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３７ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソブチルアミノ）アセトアミド（３７ａ）（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、０〜４０％のＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３７ｂ）（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４及び８．４８（２ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．００（ｍ，７Ｈ），５．５４及び５．５０（２ｓ，２Ｈ），４．５３−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．３４−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．６５（ｍ，１Ｈ），０．９９及び０．７９（２ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，１２１．６４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４７２．４（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が３：２の回転異性体の混合物である］。
【０２７６】
【化６７】
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１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３８ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロブチルアミノ）アセトアミド（３８ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をシクロブタンアミン（３１９ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロブチルアミノ）アセトアミド（３８ａ）（５２３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４４（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６８；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７１．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：２６９．３（Ｍ−１）；
【０２７７】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３８ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロブチルアミノ）アセトアミド（３８ａ）（２１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１８７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３８ｂ）（２９８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率８１％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７及び８．４３（２ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．０２（ｍ，７Ｈ），５．５６及び５．４２（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．０２（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．４６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２３，１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９４．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＥＳ（−）：４７０．４（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：３の回転異性体の混合物である］。
【０２７８】
【化６８】
0006924766.tif 000101
１−（２−（（２−（（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３９ｆ）の調製
ステップ１：エチル  ２−（イソプロピルアミノ）アセテート（３９ｂ）の調製
トルエン（２００ｍＬ）中のプロパン−２−アミン（２２．９４ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）及びエチル  ２−クロロアセテート（３９ａ）（１９．２１ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を２時間加熱還流させ、室温に冷却し、ブライン（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、８０ｇ、０〜３０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、エチル  ２−（イソプロピルアミノ）アセテート（３９ｂ）（１８．７８ｇ、１２９ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色半固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：１４６．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）１８０．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２７９】
ステップ２：エチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）アセテート（３９ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってエチル  ２−（イソプロピルアミノ）アセテート（３９ｂ）（４．４２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（４．００ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、エチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）アセテート（３９ｃ）を暗黄色油として得て、これを次のステップでそのまま使用した。
【０２８０】
ステップ３：２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（３９ｄ）の調製
室温のアセトニトリル（３０ｍＬ）中のエチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）アセテート（３９ｃ）（３．００ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬのＨ２Ｏ）中の水酸化ナトリウム（０．７６２ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。アセトニトリルを蒸発真空によって除去し、水層を１ＮのＮａＯＨで塩基性化し、エーテルで洗浄した。塩基性の水層を氷冷した１ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた固体を濾過により収集し、真空中で乾燥させて、２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（３９ｄ）（１．５３ｇ、４．８１ｍｍｏｌ、収率５５．５％）を黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４１．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）３１７．４（Ｍ−１）。
【０２８１】
ステップ４：１−（２−（（２−（（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３９ｆ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（３９ｄ）（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（３９ｅ）（０．１１５ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１００％で溶出）によって精製した後、１−（２−（（２−（（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（３９ｆ）（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２８％）を灰白色固体として得、これは、ＮＭＲ分析から、回転異性体の混合物であった；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２＆８．４６（２ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．１８（ｍ，８Ｈ），５．５９＆５．４６（２ｓ，２Ｈ），４．６３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆４．３１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２５＆３．８５（２ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）＆１．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ）（ｄ＆ｄｄ，６Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ８．１７−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ）＆５．４２（ｓ）（２ｓ，２Ｈ），４．５９−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ）＆４．２９（２ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．５，４８９．５（Ｍ＋２），５０９．５，５１１．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４８５．４，４８７．５（Ｍ−１），５２１．４，５２３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２８２】
【化６９】
0006924766.tif 000102
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４０ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（３９ｄ）（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロアニリン（４０ａ）（０．０８９ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出）によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４０ｂ）（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２４％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４＆９．８６（２ｓ，１Ｈ），８．２９−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．０６（ｍ，５Ｈ），５．６３＆５．４８（ｓ，２Ｈ），４．７９−３．９２（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）＆１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．６０；（ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が約２：３の回転異性体の混合物である）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４６．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４４４．４（Ｍ−１），４８０．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２８３】
【化７０】
0006924766.tif 000103
１−（２−（（２−（（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（３９ｄ）（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−２−フルオロアニリン（４１ａ）（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、０〜１００％のＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨで溶出）によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４１ｂ）（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率２１％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３４＆９．８５（２ｓ，１Ｈ），８．２８−７．０２（ｍ，９Ｈ），５．６３＆５．４９（２ｓ，２Ｈ），４．８３−３．９１（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１８．２２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）；（ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が約２：３の回転異性体の混合物である）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．４，４９２．５（Ｍ＋２）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８８．３，４９０．３（Ｍ−２）。
【０２８４】
【化７１】
0006924766.tif 000104
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４２ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド（４２ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を２−アミノエタノール（２５９ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド（４２ａ）（４０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率７３％）を透明な油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．５３（ＴＦＡピーク），−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６１．３（Ｍ＋１），２８３．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：２５９．３（Ｍ−１）。
【０２８５】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）アセトアミド（４２ａ）（２１０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１９４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４２ｂ）（１２８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７及び８．５７（２ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．００（ｍ，７Ｈ），５．６６及び５．４３（２ｓ，２Ｈ），５．２４及び４．７６  ２（２ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３３，１２１．６３；ＭＳ（ＥＳ−）：４６０．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：５の２つの回転異性体の混合物である］。
【０２８６】
【化７２】
0006924766.tif 000105
２−（６−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４３ｇ）の調製
ステップ１：エチル  ３−アミノ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３ｃ）の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３ａ）（５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（５．６０ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．５５ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：１）で溶出させるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル  ３−アミノ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３ｂ）を（１．１６ｇ、１４％）として黄色固体として得て；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋：２７０．４（Ｍ＋１）及び２９２．４（Ｍ＋Ｎａ）；かつエチル  ５−アミノ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３ｃ）（１．５６ｇ、１８％）を茶色ゴム質として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２６８．３（Ｍ−１）及び３０４．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２８７】
ステップ２：（Ｅ）−２−（３−（アミノ（メトキシカルボニルアミノ）メチレンアミノ）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（４３ｅ）の調製
酢酸（５ｍＬ）中のエチル  ３−アミノ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３ｂ）（５７１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）−（メトキシカルボニルアミノ）（メチルチオ）メチレンカルバミン酸メチルエステル（４３ｄ）（６４６ｍｇ）の混合物を、一晩１００℃で撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨＣｌ３で粉砕した後、濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、真空下で乾燥させて、（Ｅ）−２−（３−（アミノ（メトキシカルボニルアミノ）メチレンアミノ）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（４３ｅ）（２９０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８１（ｂｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４（Ｍ＋１）。
【０２８８】
ステップ３：（Ｅ）−エチル  ３−（アミノ（メトキシカルボニルアミノ）メチレンアミノ）−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３ｆ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｅ）−２−（３−（アミノ（メトキシカルボニルアミノ）メチレンアミノ）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（４３ｅ）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（７９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出させるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した後、（Ｅ）−エチル  ３−（アミノ（メトキシカルボニルアミノ）メチレンアミノ）−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３ｆ）（６４ｍｇ、４５％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物として）：δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．７５＆８．３３（２ｔ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．０５（ｍ，３Ｈ），５．２５＆５．０５（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５０＆４．１７−３．９８（２ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２２（ｍ，４Ｈ），４．０７＆３．８３（２ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），１．３５−０．９２（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２８，−１２１．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４．６（Ｍ＋１）＆５５６．６（Ｍ＋３）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８８．６及び５９０．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２８９】
ステップ４：２−（６−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４３ｇ）の調製
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル  ３−（アミノ（メトキシカルボニルアミノ）メチレンアミノ）−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３ｆ）（５４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．４９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、２．５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮してＭｅＯＨを除去し、水（１０ｍＬ）で希釈し、４ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、２−（６−アミノ−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（４３ｇ）（１５ｍｇ、３４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１０．３５＆１０．３３（２ｓ，１Ｈ），８．７４＆８．３６（２ｔ，１Ｈ），８．１４＆８．１３（２ｓ，１Ｈ），７．６０−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｂｓ，２Ｈ），５．２１＆５．０３（２ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．６４−４．４８＆４．２１−４．０５（２ｍ，１Ｈ），４．１０＆３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３５，−１２１．７３．ＭＳ（ＥＳ＋）：４５０．５（Ｍ＋１）。
【０２９０】
【化７３】
0006924766.tif 000106
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４４ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）アセトアミド（４４ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を２−アミノエタノール（３１８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）アセトアミド（４４ａ）（４９４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率７３％）を透明な油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．５６−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７５．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−），２７３．３（Ｍ−１）。
【０２９１】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）アセトアミド（４４ａ）（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４４ｂ）（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）＆８．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．０６（ｍ，７Ｈ），５．６３＆５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．８２−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．２６＆３．９４（２ｓ，２Ｈ），３．６５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．４６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．３０，１２１．６４；ＭＳ（ＥＳ＋）４７６．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−），５１０．５（Ｍ＋Ｃｌ）；ＨＰＬＣ，Ｒｔ  ４．００５分，９３．５３３８％［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：５の２つの回転異性体の混合物である］。
【０２９２】
【化７４】
0006924766.tif 000107
１−（２−（シクロプロピル（２−（（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４５ｆ）の調製
ステップ１：エチル  ２−（シクロプロピルアミノ）アセテート（４５ｂ）の調製
スキーム３９のステップ１に報告する手順に従ってエチル  ２−ブロモアセテート（４５ａ）（１０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（１６．８８ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）と室温で反応させて、後処理した後、エチル  ２−（シクロプロピルアミノ）アセテート（４５ｂ）（７．２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、収率８４％）を薄い橙色の液体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．３７−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１４４．２（Ｍ＋１）。
【０２９３】
ステップ２：エチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）アセテート（４５ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってエチル  ２−（シクロプロピルアミノ）アセテート（４５ｂ）（１．５７ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、エチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）アセテート（４５ｃ）（２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、収率６４％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．１６−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．８８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．５（Ｍ＋１），３６７．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：３７９．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２９４】
ステップ３：２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）酢酸（４５ｄ）の調製
スキーム３９のステップ３に報告する手順に従ってエチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）アセテート（４５ｃ）（１．８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のエステルを加水分解し、後処理した後、２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）酢酸（４５ｄ）（１．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率９１％）を薄い橙色の発泡物質として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０２９５】
ステップ４：１−（２−（シクロプロピル（２−（（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４５ｆ）の調製
スキーム２のステップ１に報告する手順に従って２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）酢酸（４５ｄ）（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２−フルオロ−３−メトキシアニリン（０．０５４ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）（４５ｅ）（５４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（９：１）、０〜１００％で溶出］によって精製した後、１−（２−（シクロプロピル（２−（（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４５ｆ）（７０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），１．０５−０．９１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１４７．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４０．５（Ｍ＋１），４６２．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：４３８．５（Ｍ−１）。
【０２９６】
【化７５】
0006924766.tif 000108
１−（２−（シクロプロピル（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４６ｂ）の調製
スキーム２のステップ１に報告する手順に従って２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）酢酸（４５ｄ）（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２３−（トリフルオロメトキシ）アニリン（４６ａ）（６７ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ヘキサン中のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（９：１）、０〜１００％で溶出］によって精製した後、１−（２−（シクロプロピル（２−オキソ−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４６ｂ）（６５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．８９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−５６．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．５（Ｍ＋１），４９８．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：４７４．５（Ｍ−１）。
【０２９７】
【化７６】
0006924766.tif 000109
（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４７ｄ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（４７ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（４７ａ）（４１２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（２５２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（４７ｂ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．４５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：３９３．３４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２９８】
ステップ２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ペンタンアミド（４７ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）カルバメート（４７ｂ）（５６７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．１９ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ペンタンアミド（４７ｃ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５９．４（Ｍ＋１）。
【０２９９】
ステップ３：（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４７ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って上記のステップ２からの（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）ペンタンアミド（４７ｃ）（４０９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（４１６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（１−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４７ｄ）（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．２０（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．４８；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６０．４７（Ｍ＋１），４８２．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４５８．４０（Ｍ−１），４９４．４１（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３００】
【化７７】
0006924766.tif 000110
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４８ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロペンチルアミノ）アセトアミド（４８ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をシクロペンチルアミン（２１６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロペンチルアミノ）アセトアミド（４８ａ）を透明な油として得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８３．３（Ｍ−１）。
【０３０１】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４８ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロペンチルアミノ）アセトアミド（４８ａ）（２４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４８ｂ）（３１５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．００（ｍ，７Ｈ），５．６３＆５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．６７−４．２４（ｍ，３Ｈ），４．１９＆３．８２（２ｓ，２Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．２８（ｍ，７Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．１７，１２１．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）４８６．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−），４８４．４（Ｍ−１）；ＨＰＬＣ，Ｒｔ  ７．１３４分，９６．７１５６％［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３０２】
【化７８】
0006924766.tif 000111
１−（２−（（２−（（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４９ｄ）の調製
ステップ１：Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（４９ｂ）の調製
スキーム３５のステップ１に報告する手順に従って２−クロロアセチルクロリド（３５ａ）（０．２４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を６−ブロモピラジン−２−アミン（４９ａ）（３５０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（４９ｂ）（４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、収率８９％）を暗橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５０．２，２５２．２（Ｍ，Ｍ＋２），ＭＳ（ＥＳ−）：２４８．１，２５０．１（Ｍ−２，Ｍ）。
【０３０３】
ステップ２：Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（４９ｃ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−クロロアセトアミド（４９ｂ）（４８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をシクロプロピルアミン（０．３４ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（４９ｃ）（３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率６４％）を橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３０（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２６９．２，２７１．２（Ｍ−２，Ｍ）。
【０３０４】
ステップ３：１−（２−（（２−（（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４９ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（４９ｃ）（９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−（２−（（２−（（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（４９ｄ）（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），１．１４−０．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．４，４７４．５（Ｍ＋１，Ｍ＋３），ＭＳ（ＥＳ−）：４７０．４，４７２．４。
【０３０５】
【化７９】
0006924766.tif 000112
１−（２−（（３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５０ｄ）の調製
ステップ１：３−ブロモ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパンアミド（５０ｂ）の調製
スキーム３５のステップ１に報告する手順に従って３−ブロモプロパノイル塩化物（５０ａ）（１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を６−ブロモピリジン−２−アミン（２ｂ）（１．０１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜４０％で溶出］によって精製した後、３−ブロモ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパンアミド（５０ｂ）（１．２６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．２（Ｍ＋１）。
【０３０６】
ステップ２：Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパンアミド（５０ｃ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って３−ブロモ−Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）プロパンアミド（５０ｂ）（５２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をプロパン−２−アミン（２９９ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパンアミド（５０ｃ）（３２１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率６６％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８６．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８４．３（Ｍ−１）。
【０３０７】
ステップ３：１−（２−（（３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５０ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパンアミド（５０ｃ）（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１９４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（３−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５０ｄ）（３２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率８３％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６＆１０．８２（２ｓ，１Ｈ），８．２８−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．６０＆５．５５（２ｓ，２Ｈ），４．４１−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）＆３．４８−３．４０（ｍ）（ｔ＆ｍ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）＆２．６３−２．６０（ｍ）（ｔ＆ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）＆１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．４（Ｍ＋１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が４：５の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３０８】
【化８０】
0006924766.tif 000113
メチル  ２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）アセテート（５１ｂ）の調製
ステップ１：メチル  ２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）アセテート（５１ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をメチル  ２−アミノアセテート（２６６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］で精製した後、メチル  ２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）アセテート（５１ａ）（２９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率４８％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）３１１．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３０９】
ステップ２：２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）アセテート（５１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってメチル  ２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）アセテート（５１ａ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１６７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０で溶出、０〜６０％］によって精製した後、２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）アセテート（５１ｂ）（３６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．５３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．０９（ｍ，７Ｈ），５．５４及び５．５１（２ｓ，２Ｈ），４．５７−４．２８（ｍ，４Ｈ），４．０８及び３．９９（２ｓ，２Ｈ），３．７５及び３．６１（２ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．３２，−１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．５（Ｍ＋１），５１２．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８８．４（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が５：４の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３１０】
【化８１】
0006924766.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２ｂ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（９２５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（７１０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２ａ）（７８５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率５１％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）３７２．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３７０．４（Ｍ−１）。
【０３１１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２ａ）（４４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２ｂ）（３２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．０２（ｍ，７Ｈ），５．６０＆５．４３（２ｓ，２Ｈ），５．１２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）＆４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．３９＆４．１０（２ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）＆４．０１−３．７６（ｍ）（ｔ＆ｍ，４Ｈ），１．３９＆１．３５（２ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２６，１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）５７３．７（Ｍ＋１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３１２】
【化８２】
0006924766.tif 000115
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−フルオロエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５３ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−フルオロエチル）アミノ）アセトアミド（５３ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−フルオロエタンアミン塩酸塩（４２２ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−フルオロエチル）アミノ）アセトアミド（５３ａ）（２２４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率４０％）を透明な油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）２６３．４（Ｍ＋１）；２６１．３（Ｍ−１）；
【０３１３】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−フルオロエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−フルオロエチル）アミノ）アセトアミド（５３ａ）（１７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１６３ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−フルオロエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５３ｂ）（１６２ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、収率５１．５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．０７（ｍ，７Ｈ），５．５９＆５．４８（２ｓ，２Ｈ），４．８８−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．３５＆４．０３（２ｓ，２Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）及び３．５３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６４．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：，４６２．４（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３１４】
【化８３】
0006924766.tif 000116
１−（２−（（２−（（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（３９ｄ）（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を（６−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン（５４ａ）（１２２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜５０％で溶出）によって精製した後、１−（２−（（２−（（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５４ｂ）＿（１０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率４８％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）＆８．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６０＆５．４７（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ＆４．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２３＆３．８６（２ｓ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）＆１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；（ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が約１：２の２つの回転異性体の混合物）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４３．５（Ｍ＋１），４６５．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４４１．４（Ｍ−１），４７７．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３１５】
【化８４】
0006924766.tif 000117
１−（２−（シクロプロピル（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５５ａ）の調製
ジオキサン（１ｍＬ）中の１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７ｄ）（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水性ジメチルアミン（０．５６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、３時間１５０℃のマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜１００％で溶出］によって精製して、１−（２−（シクロプロピル（２−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５５ａ）（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），１．０８−０．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３６．６（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４７０．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３１６】
【化８５】
0006924766.tif 000118
２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（５６ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（５６ｂ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、アセトニトリル（６０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５６ａ）（１．５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（２．１６ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜５０％で溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（５６ｂ）（２．２ｇ、８．２２ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２６８．４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）３０２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３１７】
ステップ２：２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（５６ｃ）の調製
スキーム５５に報告する手順に従って、マイクロ照射下でｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（５６ｂ）（５１２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を水性濃縮水酸化アンモニウム（１．５ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（５６ｃ）（３１２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：１９３．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：１９１．２（Ｍ−１）。
【０３１８】
ステップ３：２−（４−アミノ−７  Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（５６ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（７ｃ）（８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（５６ｃ）（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製して、２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（５６ｄ）（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．１１−２．９５（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４４．５，４４６．４（Ｍ＋１，Ｍ＋３），ＭＳ（ＥＳ−）：４４２．３，４４４．４。
【０３１９】
【化８６】
0006924766.tif 000119
Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（５７ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（５７ｂ）の調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル（５７ａ）（８１１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（鉱油中６０％、２１８ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（０．８１ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（５７ｂ）（９８９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率７４％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３．４（Ｍ＋１），３１５．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：２９１．３（Ｍ−１），３２７．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３２０】
ステップ２：２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（５７ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（５７ｂ）（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．３２ｍＬ、１７．０８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（５７ｃ）（３１０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得て、これを更に精製することなく次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３７．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：２３５．２（Ｍ−１）。
【０３２１】
ステップ３：Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（５７ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（３８７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（５７ｃ）（２９５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［第１のカラム：シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１００％で溶出；第２のカラム：シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜１００％で溶出；）によって精製して、Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（５７ｄ）（１１５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率１９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２＆８．８２（２ｓ，１Ｈ），８．７９＆８．３３（２ｔ，１Ｈ），８．６４＆８．６１（２ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．４６＆５．３３（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．４７＆４．２６−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８＆３．８４（２ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）．；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２７，−１２１．６３；［ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が約２：３の２つの回転異性体の混合物である］；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７７．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４７５．５，４７７．５（Ｍ−１）。
【０３２２】
【化８７】
0006924766.tif 000120
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５８ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）アセトアミド（５８ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を３，３−ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩（５０２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）アセトアミド（５８ａ）（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１７％）を透明な油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．３，３０９．３（Ｍ＋１，Ｍ＋３）。
【０３２３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５８ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）アセトアミド（５８ａ）（１１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ，）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５８ｂ）（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）及び８．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．０７（ｍ，７Ｈ），５．６５及び５．４３（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．０２（ｍ，５Ｈ），３．１２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−８２．６６，−９９．２０，−１２１．２３，−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５０６．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が５：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３２４】
【化８８】
0006924766.tif 000121
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５９ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）アセトアミド（５９ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（３７８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）アセトアミド（５９ａ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３３％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）２８９．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２８７．３。
【０３２５】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５９ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）アセトアミド（５９ａ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１６７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（５９ｂ）（２３９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ及び８．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．０１（ｍ，７Ｈ），５．６９及び５．４４（２ｓ，２Ｈ），５．０８及び４．５９（２ｓ，１Ｈ），４．５２−４．２８（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．５０及び３．２０（２ｓ，２Ｈ），１．２４及び１．０３（２ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．３４，−１２１．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８８．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３２６】
【化８９】
0006924766.tif 000122
２−（４−アミノ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（６０ａ）の調製
ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（４−クロロ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（５７ｄ）（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水性水酸化アンモニウム（１．８３ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、余剰溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＣＨＣｌ３で粉砕し、得られた固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨですすぎ、乾燥するまで蒸発させて、２−（４−アミノ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（６０ａ）（３６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．３１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８及び８．１８（２ｓ，１Ｈ），８．０７及び８．０６（２ｓ，１Ｈ），７．５７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），５．２５及び５．１２（２ｓ，２Ｈ），４．６３−４．４８及び４．２６−４．１９（２ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），，４．１５及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）．；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３１，−１２１．６７。［ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が約１：１の２つの回転異性体の混合物である］；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５８．５（Ｍ＋１），４８０．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４５６．４（Ｍ−１），４９２．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３２７】
【化９０】
0006924766.tif 000123
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６１ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）アセトアミド（６１ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（４９４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を３−フルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、２．２０１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）アセトアミド（６１ａ）（２８７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、４７％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．４，２７９．３（Ｍ＋１，Ｍ＋３）；（ＥＳ−）：２７５．３。
【０３２８】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−フルオロプロピル）アミノ）アセトアミド（６１ａ）（１４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−フルオロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６１ｂ）（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．０７（ｍ，７Ｈ），５．５８及び５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．７０及び４．５４（２ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２７及び３．９７（２ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）及び３．３９−３．３３（ｔ＆ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９６及び１．９０−１．６８（２ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２７，−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）４７８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−），４７６．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が５：４の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３２９】
【化９１】
0006924766.tif 000124
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６２ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）アセトアミド（６２ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をオキセタン−３−アミン（３１０ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）アセトアミド（６２ａ）（３６５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．３，２７５．３（Ｍ＋１，Ｍ＋３）；（ＥＳ−）：２７１．３（Ｍ−１）。
【０３３０】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（オキセタン−３−イルアミノ）アセトアミド（６２ａ）（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１７７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（オキセタン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６２ｂ）（１９２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．０５（ｍ，７Ｈ），５．５８及び５．４４（２ｓ，２Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び４．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ（２ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．４３及び４．２４（２ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２６，−１２１．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４７２．４（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が５：４の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３３１】
【化９２】
0006924766.tif 000125
２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（６３ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（５６ｃ）（６４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％］によって精製した後、２−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（６３ａ）（４２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０７−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．５＆４３３．４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：４２９．５（Ｍ−１）。
【０３３２】
【化９３】
0006924766.tif 000126
１−（２−（アゼチジン−３−イル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６４ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（５２ｂ）（２３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．１９ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％］によって精製した後、１−（２−（アゼチジン−３−イル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６４ｂ）（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），７．５２−７．２２（ｍ，７Ｈ），５．５５及び５．４１（２ｓ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．４２及び４．１８（２ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２８，−１２１．６４；ＭＳ（ＥＳ＋）４７３．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−），４７１．４（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３３３】
【化９４】
0006924766.tif 000127
４−アミノ−７−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（６５ａ）の調製
エタノール（５ｍＬ）中の２−（４−アミノ−５−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（６０ａ）（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水性水酸化アンモニウム（０．５４ｍＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）、続いて水性過酸化水素（３５％、０．１２２ｍＬ、１．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。余剰溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜５０％で溶出）によって精製して、４−アミノ−７−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（６５ａ）（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．０４及び８．０４（２ｓ，１Ｈ），７．９０及び７．８８（２ｓ，１Ｈ），７．５８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．０７（ｍ，３Ｈ），５．２１及び５．０８（２ｓ，２Ｈ），４．６３−４．５１及び４．２８−４．２３（２ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），，４．１７及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３２，−１２１．７０。［ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が約１：１の２つの回転異性体の混合物である］；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．５（Ｍ＋１），４９８．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４７４．５（Ｍ−１），５１０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３３４】
【化９５】
0006924766.tif 000128
２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（６６ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート（６６ｂ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って炭酸カリウム（９．１４ｇ、６６．１３ｍｍｏｌ）を塩基として使用して４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６６ａ）（６．８２ｇ、４４．１６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（７．８２ｍＬ、５２．９６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜６０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート（６６ｂ）（４．５ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、収率３８％）を白色固体として得た。
【０３３５】
ステップ２：２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸（６６ｃ）の調製
メタノールアンモニア（３．７２ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アセテート（６６ｂ）（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜１００％で溶出］によって精製して、中間体生成物を得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．８６ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果として得られた残渣をトルエン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、蒸発させた。固体を真空下で乾燥させて、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸（６６ｃ）（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率６５％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）１９４．２（Ｍ＋１）。
【０３３６】
ステップ３：２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（６６ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（４９ｃ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸（６６ｃ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（６６ｄ）（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２７（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．５４（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．８８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４６．４＆４４８．４（Ｍ＋１），４６８．４＆４７０．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３３７】
【化９６】
0006924766.tif 000129
２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（６７ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（７ｃ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸（６６ｃ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（６７ａ）（６８ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．８６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）；４４５．４＆４４７．４（Ｍ＋１），４６７．４＆４６９．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：４４３．４＆４４５．４（Ｍ−１）。
【０３３８】
【化９７】
0006924766.tif 000130
２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（６８ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）酢酸（６６ｃ）（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、クロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（６８ａ）（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，１Ｈ），０．９９−０．８２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２．５＆４３３．５（Ｍ＋１），４５４．４（Ｍ＋２３），ＭＳ（ＥＳ−）：４３０．４＆４３２．４（Ｍ−１）。
【０３３９】
【化９８】
0006924766.tif 000131
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６９ｄ）の調製
ステップ１：２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）の調製
スキーム３２に報告する手順に従って２−ブロモ酢酸（６９ａ）（２．０９ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロベンジルアミン（９ｄ）（２．０ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（２．５８ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．０４；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８０．２，２８２．２（Ｍ＋２）；（ＥＳ−）：２７８．２，２８０．２（Ｍ−２）。
【０３４０】
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド（６９ｃ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従ってエタノール（２０ｍＬ）中で２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ）（０．９６２ｍＬ、１．９２５ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド（６９ｃ）（２１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色油として得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ−）：２２９．２（Ｍ−１）。
【０３４１】
ステップ３：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６９ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（メチルアミノ）アセトアミド（６９ｃ）（２１７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（５７２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜５０％で溶出）によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６９ｄ）（１３９ｍｇ、収率３４％）を淡黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３−８．７８＆８．５９−８．４５（２ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．０５（ｍ，３Ｈ），５．５７＆５．４４（２ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）＆４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２５＆４．００（２ｓ，２Ｈ），３．１９＆２．８１（ｓ，３Ｈ）１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．４０，−１２１．６４［ＮＭＲに基づき、本化合物は、比が約２：３の２つの回転異性体の混合物である］；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２．５（Ｍ＋１）。
【０３４２】
【化９９】
0006924766.tif 000132
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７０ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（７０ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（４９４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を３−アミノブタン−１−オール（３７８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（７０ａ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３３％）を透明な油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）２８９．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２８７．３（Ｍ−１）。
【０３４３】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７０ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（７０ａ）（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１６７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％］、続いて分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８カラム、水中のＭｅＯＨ、０〜１００％］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７０ｂ）（１０２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び８．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．００（ｍ，７Ｈ），５．７９−５．４０（ｍ，２Ｈ），４．５７−３．４１（ｍ，７Ｈ），，３．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）＆０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−７４．３０（ＴＦＡピーク），−１２１．２６，−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）４９０．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−），４８８．４（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が４：５の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３４４】
【化１００】
0006924766.tif 000133
１−（２−（ｓｅｃ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７１ｂ）の調製
ステップ１：２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（７１ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をブタン−２−アミン（７７５ｍｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（７１ａ）（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２９％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２７１．３（Ｍ−１）。
【０３４５】
ステップ２：１−（２−（ｓｅｃ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（７１ａ）（１７０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（ｓｅｃ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７１ｂ）＿（１７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．０２（ｍ，７Ｈ），５．６６−５．３９（ｍ，２Ｈ），４．５７−３．７１（ｍ，５Ｈ），１．６９−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２６−０．６１（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）４７４．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−），４７２．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３４６】
【化１０１】
0006924766.tif 000134
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７２ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセトアミド（７２ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を２−アミノシクロペンタノール（３７５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセトアミド（７２ａ）（１５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、３６％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．３；（ＥＳ−）：２９９．３（Ｍ−１）。
【０３４７】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセトアミド（７２ａ）（１５８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１２７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７２ｂ）（１２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率４９％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０−６．９９（ｍ，７Ｈ），５．６９及び５．４３（２ｓ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）及び４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．５０−３．７０（ｍ，６Ｈ），２．０４−１．２８（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．６８；ＭＳ（ＥＳ＋）５０２．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５００．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：３の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３４８】
【化１０２】
0006924766.tif 000135
（Ｒ）−１−（２−（ｓｅｃ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（７３ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−ブタン−２−アミン（１５５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（７３ａ）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、４３％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２７１．３（Ｍ−１）。
【０３４９】
ステップ２：（Ｒ）−１−（２−（ｓｅｃ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｒ）−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（７３ａ）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−１−（２−（ｓｅｃ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７３ｂ）（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．０１（ｍ，７Ｈ），５．６８−５．３９（ｍ，２Ｈ），４．５５−３．７１（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２６−０．６５（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）４７４．６（Ｍ＋１）；４９６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−），４７２．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：３の回転異性体の混合物である］。
【０３５０】
【化１０３】
0006924766.tif 000136
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７４ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセトアミド（７４ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール（５１０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセトアミド（７４ａ）（３１２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、７０％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９９．３（Ｍ−１）。
【０３５１】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセトアミド（７４ａ）（１３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７４ｂ）（９５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率３４．５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．００（ｍ，７Ｈ），５．６９及び５．４３（２ｓ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）及び４．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），４．５２−３．７１（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．３７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．６８；ＭＳ（ＥＳ＋）５０２．６（Ｍ＋１）；５２４．５（Ｍ＋Ｎａ）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：７の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３５２】
【化１０４】
0006924766.tif 000137
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７５ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセトアミド（７５ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール（５１０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセトアミド（７５ａ）（２８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、６４％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９９．４（Ｍ−１）。
【０３５３】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７５ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）アセトアミド（７５ａ）（１６５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１３２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７５ｂ）（１８５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．４８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７−６．９９（ｍ，７Ｈ），５．６９及び５．４４（２ｓ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）及び４．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），４．５１−３．７２（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．４５（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１，−１２１．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：５００．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：７の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３５４】
【化１０５】
0006924766.tif 000138
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７６ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロヘキシルアミノ）アセトアミド（７６ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をシクロヘキサンアミン（８４０ｍｇ、８．８７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロヘキシルアミノ）アセトアミド（７６ａ）（３３１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６５％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９７．３（Ｍ−１）。
【０３５５】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７６ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロヘキシルアミノ）アセトアミド（７６ａ）（１４５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７６ｂ）（１７６ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、収率７２．５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．０２（ｍ，７Ｈ），５．６０及び５．４７（２ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２４−３．７０（ｍ，３Ｈ），１．９０−０．９３（ｍ，１０Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１１，−１２１．６８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５００．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４９８．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３５６】
【化１０６】
0006924766.tif 000139
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７７ｂ）の調製
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（７７ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２−メチルプロパン−２−アミン（０．２ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（７７ａ）（２２６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、７７％）を黄色油として得て、これを更に精製することなくそのまま使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７３．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２７１．３（Ｍ−１）。
【０３５７】
ステップ２：１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７７ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（７７ａ）（２１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２０３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７７ｂ）（３７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．６０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４．５（Ｍ＋１），４９６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５０８．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３５８】
【化１０７】
0006924766.tif 000140
１−（２−（シクロプロピル（２−オキソ−２−（（６−ビニルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７８ａ）の調製
ジオキサン（５ｍＬ）中の１−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、カリウムビニルトリフルオロボラート（９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の脱気溶液を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９：１）、０〜１００％で抽出］によって精製して、１−（２−（シクロプロピル（２−オキソ−２−（（６−ビニルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７８ａ）（８０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、収率５３％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．１０−０．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１９．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４５３．４．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３５９】
【化１０８】
0006924766.tif 000141
１−（２−（シクロプロピル（２−（（６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７９ａ）の調製
ＰｄＯＨ２（１２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を含有するＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−（２−（シクロプロピル（２−オキソ−２−（（６−ビニルピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７８ａ）（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間大気圧で水素化した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、触媒を除去し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー［シリカゲル（４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製して、１−（２−（シクロプロピル（２−（（６−エチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７９ａ）（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０７−０．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４２１．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４１９．５（Ｍ−１）。
【０３６０】
【化１０９】
0006924766.tif 000142
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８０ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２，２−ジメチルシクロプロピル）アミノ）アセトアミド（８０ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２，２−ジメチルシクロプロパンアミン（１８２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２，２−ジメチルシクロプロピル）アミノ）アセトアミド（８０ａ）（３０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１００％）を黄色油として得て、これを更に精製することなくそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８３．３（Ｍ−１）。
【０３６１】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８０ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２，２−ジメチルシクロプロピル）アミノ）アセトアミド（８０ａ）（３０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２８２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（２，２−ジメチルシクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８０ｂ）（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物の形態で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８３（Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆８．５０（Ｊ＝５．８Ｈｚ（２ｔ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７３＆７．７０（２ｓ，１Ｈ），７．５８−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１７−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２８＆０．９６（２ｓ，３Ｈ），１．１８＆０．９１（２ｓ，３Ｈ），０．８７−０．７４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２３，−１２１．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．５（Ｍ＋１），５０８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８４．５（Ｍ−１），５２０．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３６２】
【化１１０】
0006924766.tif 000143
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８１ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセトアミド（８１ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−３−アミン（３３２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセトアミド（８１ａ）（１５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率４２％）を透明な油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），１．９５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋），２８７．３（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：２８５．３（Ｍ−１）。
【０３６３】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセトアミド（８１ａ）（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（９３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８１ｂ）（１３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．４９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．００（ｍ，７Ｈ），５．７５−５．５６（ｍ）及び５．４０（ｓ）（２Ｈ），４．９５−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ）及び４．０３−３．７３（ｍ）（４Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．６２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２７，−１２１．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）４８８．５（Ｍ＋１）；５１０．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−），４８６．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０３６４】
【化１１１】
0006924766.tif 000144
３−（（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ）プロパンアミド（８２ｅ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）アセテート（８２ｂ）の調製
スキーム５７のステップ１に報告する手順に従って、水素化ナトリウム（０．２７４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−（フェニルアミノ）プロパンニトリル（８２ａ）（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（１．１１ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）アセテート（８２ｂ）（１４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率８％）を無色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．５１（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８３．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３６５】
ステップ２：２−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）酢酸（８２ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）アセテート（８２ｂ）（１４１ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）酢酸（８２ｃ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２０３．３（Ｍ−１）。
【０３６６】
ステップ３：Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（８２ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）酢酸（８２ｃ）（１１０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（３５ｂ）（１４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（８２ｄ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ−）：４４３．５（Ｍ−１）。
【０３６７】
ステップ４：３−（（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ）プロパンアミド（８２ｅ）の調製
スキーム６５に報告する手順に従って、水性ＮＨ４ＯＨ（２．１２ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（水性、３５％、０．９５ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を使用して、エタノール（５ｍＬ）中でＮ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（（２−シアノエチル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（８２ｄ）（２４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［第１のカラム：シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出；第２のカラム：シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、３−（（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）（フェニル）アミノ）プロパンアミド（８２ｅ）（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２１％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物の形態で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），７．５６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｓ，１Ｈ），６．７０−６．４９（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．５２及び４．１９−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．３０及び４．１４（２ｓ，２Ｈ），４．０１及び３．７９（２ｓ，２Ｈ），３．５７−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３０，−１２１．９０；ＭＳ（ＥＳ＋）：４６３．５（Ｍ＋１），４８５．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４６１．５（Ｍ−１），４９７．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３６８】
【化１１２】
0006924766.tif 000145
７−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド（８３ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（８３ａ）の調製
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（５６ｂ）（０．５４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ジシアノ亜鉛（２３７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフチル−２−イルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）トリフルオロアセテート（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を、水（２×４０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（８３ａ）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２５７．３（Ｍ−１）。
【０３６９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（８３ｂ）の調製
スキーム６５に報告する手順に従って、水性ＮＨ４ＯＨ（１．０６ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（水性、３５％、０．４２ｍＬ、１３．５５ｍｍｏｌ）を使用して、エタノール（１０ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−シアノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（８３ａ）（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（８３ｂ）（３６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７７．４（Ｍ＋１）：ＭＳ（ＥＳ−）：２７５．３（Ｍ−１）。
【０３７０】
ステップ３：２−（４−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（８３ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アセテート（８３ｂ）（３４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．９５ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（４−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（８３ｃ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２１．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２１９．２（Ｍ−１）。
【０３７１】
ステップ４：７−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド（８３ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（７ｃ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−（４−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（８３ｃ）（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、７−（２−（（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド（８３ｄ）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．５，４７４．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）；４７０．４，４７２．４（Ｍ−１）。
【０３７２】
【化１１３】
0006924766.tif 000146
７−（２−（（２−（（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド（８４ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピラジン−２−イル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（４９ｃ）（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−（４−カルバモイル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）酢酸（８３ｃ）（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、７−（２−（（２−（（６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド（８４ａ）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７３．４及び４７５．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４７１．３及び４７３．３（Ｍ−１）。
【０３７３】
【化１１４】
0006924766.tif 000147
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロヘプチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８５ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロヘプチルアミノ）アセトアミド（８５ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（３１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をシクロヘプタンアミン（０．１７ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロヘプチルアミノ）アセトアミド（８５ａ）を黄色油として得て、これを更に精製することなくそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３１１．４（Ｍ−１），３４７．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３７４】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロヘプチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８５ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロヘプチルアミノ）アセトアミド（８５ａ）（３４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（３６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロヘプチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８５ｂ）（１３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率２４％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）＆８．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２３−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３２−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．５９＆５．４６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２７−４．２１＆３．９８−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．１９＆３．８２（２ｓ，２Ｈ），１．６９−１．４０（ｍ，１１Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１０，−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１４．８及び５１６．７（Ｍ＋１），５３６．７及び５３８．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５１２．３，５１４．６（Ｍ−１），５４８．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３７５】
【化１１５】
0006924766.tif 000148
２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（８６ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセテート（８６ｂ）の調製
スキーム５６のステップ１に報告する手順に従って４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８６ａ）（２．０ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（２．３２ｍＬ、１５．７３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセテート（８６ｂ）（３ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０３７６】
ステップ２：２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸（８６ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）アセテート（８６ｂ）（１．５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４．３３ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸（８６ｃ）（９４０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率７９％）を薄橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１１．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２０９．１（Ｍ−１）。
【０３７７】
ステップ３：２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（８６ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）酢酸（８６ｃ）（３３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（４０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：９）、０〜７０％で溶出］によって精製した後、２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（８６ｄ）（５８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．８７（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ−）：４４７．３及び４４９．５（Ｍ−１），４８３．４及び４８５．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３７８】
【化１１６】
0006924766.tif 000149
２−（４−アセトアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（８７ａ）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（８６ｄ）（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、アセトアミド（７９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２×３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製して、２−（４−アセトアミド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（８７ａ）（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．０３−０．８４（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）４７２．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４７０．５（Ｍ−１），５０６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３７９】
【化１１７】
0006924766.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｂ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ａ）（７６２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、９０％）を透明な油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．０１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４００．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９８．４（Ｍ−１）。
【０３８０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ａ）（６６０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（３９８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｂ）（４４２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率４５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．０６（ｍ，７Ｈ），５．６７及び５．４８（２ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２１及び３．８６（２ｓ，２Ｈ），４．３７−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，１３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．１２，−１２１．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２３．６＆６２５．７（Ｍ＋Ｎａ）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：１の回転異性体の混合物である］。
【０３８１】
【化１１８】
0006924766.tif 000151
（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８９ｃ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８９ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８９ａ）（８５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１００％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４００．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９８．４（Ｍ−１）。
【０３８２】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８９ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８９ａ）（７１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（４２８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８９ｂ）（５２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：６０２．６（Ｍ＋１）。
【０３８３】
ステップ３：（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８９ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８９ｂ）（４９５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．３２ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（８９ｃ）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．３７（ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．０３（ｍ，７Ｈ），５．７５−５．５１（ｍ）及び５．４５（ｓ）（２Ｈ），４．５２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び４．２２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１７−４．０４及び３．８５−３．７５（２ｍ，１Ｈ），３．８９及び３．１７（２ｓ，２Ｈ），３．１２−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．２５（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．４５（ＴＦＡピーク），−１２１．１７，−１２１．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）５０１．５（Ｍ＋１）；４９９．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：１の回転異性体の混合物である混合物］。
【０３８４】
【化１１９】
0006924766.tif 000152
２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９０ｂ）の調製
スキーム５６のステップ１に報告する手順に従って１−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（９０ａ）（ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１３／０１４１０２号においてＤｅｎｉｓ，Ｊｅａｎ−Ｎｏｅｅｌらによって報告されている手順に従って調製、８．２４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（６．１４ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９０ｂ）（１１．２６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、収率９２％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５２．２，３５４．３（Ｍ＋２），３７４．４，３７６．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：３５０．３，３５２．３（Ｍ−２），３８６．３，３８８．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３８５】
ステップ２：２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９０ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９０ｂ）（１１．１５ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４８．８ｍＬ、６３３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９０ｃ）（１１．３８ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、収率８８％）を桃色固体としてＴＦＡ付加物の形態で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３３（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９６．２，２９８．２（Ｍ＋２）；（ＥＳ−）２９４．２，２９６．２（Ｍ−２）。
【０３８６】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９０ｃ）（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（１．６７ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率５８％）を淡黄色固体として２つの回転異性体の混合物のとして得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ，２つの回転異性体のうちの一方のアミド部分の別の三重項はこの領域で重複した），７．５６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ）＆６．９９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ）（２ｔｄ，１Ｈ），５．３７＆５．１８（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５１＆４．２７−４．１８（２ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１７＆３．８４（２ｓ，２Ｈ），２．４４＆２．４２（２ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３６．４９及び５３８．４９（Ｍ＋１），５５８．５及び５６０．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：５３４．３６及び５３６．４１（Ｍ−１），５７０．４及び５７２．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３８７】
【化１２０】
0006924766.tif 000153
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９１ａ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（８８ｂ）（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．３５ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ピペリジン−４−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９１ａ）（３８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２３−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．０４（ｍ，７Ｈ），５．６５及び５．４４（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２１及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），４．３２−４．３０及び４．１２−３．９５（２ｍ，１Ｈ），３．２２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６９及び２．６９−２．５６（２ｍ，２Ｈ），１．９４−１．４０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−７３．５３（ＴＦＡピーク），−１２１．１８，−１２１．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．６（Ｍ＋１）；４９９．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が３：２の回転異性体の混合物である］。
【０３８８】
【化１２１】
0006924766.tif 000154
２−（３−アセチル−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９２ａ）の調製
２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（１１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ＰＨＯＳ，２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の固体混合物に、窒素の正流（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｆｌｏｗ）を１０分間パージした後、フェニルアセチレン（０．０２３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（１０ｍＬ）を窒素の正流下で添加した。反応フラスコを９０℃で８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドによって濾過し、続いてパッドをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）ですすいだ。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜２０％で溶出］によって精製して、２−（３−アセチル−５−（フェニルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９２ａ）（６３ｍｇ、収率５４％）を茶色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４３−８．２６（ｍ）（３Ｈ），７．６３−７．３４（ｍ，９Ｈ），７．３０−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．３９＆５．２１（２ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５３＆４．３２−４．１９（２ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）＆４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９＆３．８６（２ｓ，２Ｈ），２．４６＆２．４４（２ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１８，−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５８．７＆５６０．６（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：５５６．６＆５５８．６（Ｍ−１）。
【０３８９】
【化１２２】
0006924766.tif 000155
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（６９０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３ａ）（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、８７％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６．５（Ｍ＋１）。
【０３９０】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３ａ）（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレート（９３ｂ）（３５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．４４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．０１（ｍ，７Ｈ），５．７０及び５．４２（２ｓ，２Ｈ），４．８４−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２６及び３．９１（２ｓ，２Ｈ），３．４６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４１及び１．３７（２ｓ，９Ｈ），０．８９−０．７７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２４，−１２１．６８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８７．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８５．６（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は回転異性体の混合物である］。
【０３９１】
【化１２３】
0006924766.tif 000156
（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９４ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）アセトアミド（９４ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２７８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）アセトアミド（９４ａ）（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、４９％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５．４，２７７．４（Ｍ＋１，Ｍ＋３）。
【０３９２】
ステップ２：（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）アセトアミド（９４ａ）（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１７６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９４ｂ）（２１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０−６．８９（ｍ，７Ｈ），５．８３−５．３１（ｍ，３Ｈ），４．８６−４．１１（ｍ，４Ｈ），４．００−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１３（ｍ，１Ｈ），１．１７−０．８８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２６，−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７６．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４７４．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は回転異性体の混合物である］。
【０３９３】
【化１２４】
0006924766.tif 000157
（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９５ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（９５ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−アミノブタン−１−オール（３７８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％］によって精製した後、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（９５ａ）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２５％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８９．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８７．３（Ｍ−１）。
【０３９４】
ステップ２：（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９５ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（９５ａ）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９５ｂ）（４３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０−８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０−６．８９（ｍ，７Ｈ），５．８３−５．３１及び４．８６−４．１１及び４．００−３．７２（３ｍ，８Ｈ），３．５５−３．３９及び３．３２−３．１３（２ｍ，２Ｈ），１．１７−０．８８（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２６，−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４８８．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の回転異性体の混合物である］。
【０３９５】
【化１２５】
0006924766.tif 000158
２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９６ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（２８ｂ）（１．１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９０ｃ）（１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９６ａ）（１．５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体の混合物として）δ１１．２０及び１０．８１（２ｓ，１Ｈ），８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ），８．１７及び８．０１（２ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１及び７．７０（２ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２７（ｍ，３Ｈ），５．４１及び５．２０（２ｓ，２Ｈ），４．６９−４．５５及び４．３２−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．４２及び４．０４（２ｓ，２Ｈ），２．４４及び２．４３（２ｓ，３Ｈ），１．２６及び１．０３（２ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．４，５５３．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８３．４，５８５．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３９６】
【化１２６】
0006924766.tif 000159
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９７ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９７ａ）の調製
密閉した反応器中の脱気ＤＭＦ（１２ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９０ｂ）（１．０５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−アミン（３４０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス、１７２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間、撹拌しながら加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた濾液を濃縮して、粗残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９７ａ）（０．３４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、収率３１％）を薄黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：４０１．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０３９７】
ステップ２：２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９７ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９７ａ）（３４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．４３ｍＬ、１８．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９７ｂ）（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率８７％）を薄橙色固体として得た。１ＨＮＭＲにより、生成物が回転異性体の混合物であることが示され、データはメジャー回転異性体に対応する；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７−１３．１（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．６７−８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３１１．４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）３０９．３（Ｍ−１）。
【０３９８】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９７ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９７ｂ）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９７ｃ）（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４８％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物として）δ８．８３及び８．３５（２ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７及び８．５６（２ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．２５及び８．２０（２ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．３４及び５．１５（２ｓ，２Ｈ），４．６９−４．５１及び４．２８−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．４１及び２．４０（２ｓ，３Ｈ），１．２５及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物として）δ−１２１．１８及び−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．６（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：５４９．５（Ｍ−１）。
【０３９９】
【化１２７】
0006924766.tif 000160
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９８ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド（９８ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（３０７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１−シクロプロピルエタンアミン（９３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド（９８ａ）を黄色油として得て、これを更に精製することなくそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８３．３（Ｍ−１）。
【０４００】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９８ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド（９８ａ）（３１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２８８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（９８ｂ）（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡黄色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７４及び７．７０（２ｓ，１Ｈ），７．６１−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．００（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．３５（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．２１（ｍ）及び３．９６（ｓ）（４Ｈ），３．８０−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，３Ｈ），０．９３−０．７６（ｍ）及び０．６４−０．３７（ｍ）及び０．３１−０．１４（ｍ）及び０．１３−０．０２（ｍ）（５Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．５（Ｍ＋１），５０８．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）４８４．５（Ｍ−１），５２０．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４０１】
【化１２８】
0006924766.tif 000161
２−（３−アセチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９９ａ）の調製
スキーム９２に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（５０４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をエチニルトリメチルシラン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１００％で溶出；第２のカラム：シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（９：１）、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９９ａ）（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率４％）を黄色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．４２−８．２２（ｍ）（３Ｈ），７．６２−６．９６（ｍ，５Ｈ），５．３７及び５．１９（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５２及び４．２６−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１７及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），２．４４及び２．４２（２ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ），０．４０−０．０８（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２０，−１２１．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４．６＆５５６．６（Ｍ＋１），５７６．６＆５７８．７（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８８．５＆５９０．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４０２】
【化１２９】
0006924766.tif 000162
２−（３−アセチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１００ａ）の調製
ジオキサン（４ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、水（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．１２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液、続いてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製して、２−（３−アセチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１００ａ）（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（比が２：１の２つの回転異性体の混合物）δ８．８３及び８．３５（２ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．２４及び８．１９（２ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１７及び７．０５−６．９６（２ｍ，１Ｈ），５．３４及び５．１６（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５２及び４．３０−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），３．８８及び３．８７（２ｓ，３Ｈ），２．４４及び２．４２（２ｓ，３Ｈ），１．２５及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．；ｒＦ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．１９及び−１２１．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３８．６（Ｍ＋１），５６０．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ）：５３６．６（Ｍ−１）。
【０４０３】
【化１３０】
0006924766.tif 000163
２−（３−アセチル−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０１ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０１ａ）（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率１６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（回転異性体の混合物）８．８３及び８．３５（２ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５及び８．６４６（２ｓ，２Ｈ），８．３１及び８．２６（２ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１６及び７．０７−６．９５（２ｍ，２Ｈ），５．３８及び５．２０（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５３及び４．２９−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．４５及び２．４４（２ｓ，３Ｈ），１．２６及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．１８及び−１２１．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．７（Ｍ＋１），６０１．７（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：５７７．６（Ｍ−１）。
【０４０４】
【化１３１】
0006924766.tif 000164
１−（２−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０２ｂ）の調製
ステップ１：３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）プロパンアミド（１０２ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を３−アミノプロパンアミド塩酸塩（４６２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）プロパンアミド（１０２ａ）（１６８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、５２％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８８．４（Ｍ＋１），３１０．３（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：２８６．３（Ｍ−１）。
【０４０５】
ステップ２：１−（２−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）プロパンアミド（１０２ａ）（１６８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、粗残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で粉砕した後、１−（２−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０２ｂ）（１５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び８．５６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２４−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６４−６．８５（ｍ，９Ｈ），５．７０及び５．４１  ２（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３８−４．２４（ｍ）及び３．９５（ｓ）（４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び３．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）（２ｔ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３６，−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）４８９．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４８７．４（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が４：５の２つの回転異性体の混合物である］。
【０４０６】
【化１３２】
0006924766.tif 000165
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０３ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（２８ｂ）（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９７ｂ）（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０３ａ）（４５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率３５％）を灰白色固体として回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２０及び１０．８３（２ｓ，１Ｈ），８．５６及び８．５５（２ｓ，１Ｈ），８．５０及び８．４９（２ｓ，１Ｈ），８．４７及び８．４６（２ｓ，２Ｈ），８．２５及び８．２４（２ｓ，１Ｈ），８．２１−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８１及び７．７０（２ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．３７及び５．１８（２ｓ，２Ｈ），４．７１−４．５９及び４．３６−４．２３（２ｍ，１Ｈ），４．４３及び４．０５（２ｓ，２Ｈ），２．４２及び２．４０（２ｓ，３Ｈ），１．２６及び１．０４（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６４．５，５６６．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：５６２．５，５６４．５（Ｍ−１），５９８．５，６００．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４０７】
【化１３３】
0006924766.tif 000166
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０４ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１０４ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を（ｃｉｓ）−３−アミノシクロブタノール塩酸塩（４５８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１０４ａ）（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、５９％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８５．３（Ｍ−１）。
【０４０８】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１０４ａ）（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｃｉｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１０４ｂ）（２４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２４−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．０４（ｍ，７Ｈ），５．５３及び５．４０（２ｓ，２Ｈ），５．２０−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．３０及び４．０４（２ｓ，２Ｈ），４．１９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，１Ｈ）．；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２６，−１２１．５９；ＭＳ（ＥＳ＋）；４８８．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４８６．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が４：５の回転異性体の混合物である］。
【０４０９】
【化１３４】
0006924766.tif 000167
２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０５ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をピリジン−３−イルボロン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０５ａ）（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５０％）を、白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３９−８．２７（ｍ）（２Ｈ），８．６１−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６−６．９４（ｍ，１Ｈ），５．４１及び５．２２（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５３及び４．３２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４９及び４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０及び３．８６（ｓ，２Ｈ），２．４７及び２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７及び１．０１（２ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１８，−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）５３５．６（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：５６９．５，５７１．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４１０】
【化１３５】
0006924766.tif 000168
２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０６ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０６ａ）（５２ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率３４％）を、白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４２−８．２３（ｍ）（３Ｈ），８．５８（ｂｓ，１Ｈ），７．８１−６．８９（ｍ，７Ｈ），５．４２及び５．２３（２ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５３及び４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４９及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０及び３．８６（ｓ，２Ｈ），２．４８及び２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２７及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−６９．０６，−６９．０９，−１２１．１８，−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５３．６（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：５８７．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４１１】
【化１３６】
0006924766.tif 000169
２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０７ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１０７ａ）の調製
スキーム９７のステップ１に報告する手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９０ｂ）（１．０５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をピリジン−３−アミン（３１０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１０７ａ）（２５０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率２３％）を薄黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５−８．２３（ｍ，３Ｈ），８．０２−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６６．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：４００．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４１２】
ステップ２：２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１０７ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１０７ａ）（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５８ｍＬ、２０．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、粗生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕した後、２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１０７ｂ）（０．２ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、収率９５％）を薄橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３１（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３０８．３（Ｍ−１）。
【０４１３】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０７ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１０７ｂ）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（２８ｂ）（５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０７ｃ）（５７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率５２％）を、灰白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１１．２０及び１０．８２（２ｓ，１Ｈ），８．３３−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２２及び８．２１（２ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．８１及び７．７０（２ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．３５及び５．１６（２ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５７及び４．４７−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．４３及び４．０５（２ｓ，２Ｈ），２．４１及び２．４０（２ｓ，３Ｈ），１．２６及び１．０４（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６３．５，５６５．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５６１．５，５６３．５（Ｍ−１），５９７．５，５９９．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４１４】
【化１３７】
0006924766.tif 000170
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０８ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−イルボロン酸（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０８ａ）（８５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、収率５７％）を、白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ９．１９及び９．１８（２ｓ，１Ｈ），９．１２及び９．１１（２ｓ，２Ｈ），８．８９−８．７９及び８．４０−８．２８（２ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７１−６．９５（ｍ，５Ｈ），５．４２及び５．２３（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５４及び４．３２−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４９及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０及び３．８６（２ｓ，２Ｈ），２．４８及び２．４６（２ｓ，３Ｈ），１．２７及び１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．１８及び−１２１．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３６．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：５３４．５（Ｍ−１），５７０．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４１５】
【化１３８】
0006924766.tif 000171
２−（３−アセチル−５−（３−アセチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０９ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（３−アセチルフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１０９ａ）（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５０％）を、白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４及び８．３５（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｓ，１Ｈ），８．３５及び８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７０−６．９５（ｍ，６Ｈ），５．４１及び５．２２（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５１及び４．３２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４９及び４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０及び３．８６（ｓ，２Ｈ），２．６６８及び２．６６６（２ｓ，３Ｈ），２．４７，２．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７及び１．０１（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１８，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７６．６（Ｍ＋１），５９８．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５７４．６（Ｍ−１）。
【０４１６】
【化１３９】
0006924766.tif 000172
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１０ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１１０ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブタノール塩酸塩（４５８ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１１０ａ）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、４７％）を黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：２８５．３（Ｍ−１）。
【０４１７】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１０ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１１０ａ）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１６８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１０ｂ）（９２ｍｇ、２７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び８．４３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．００（ｍ，７Ｈ），５．５３及び５．４２（２ｓ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）及び５．００（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），４．９６−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２８及び４．００（２ｓ，２Ｈ），４．２３−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２３，−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４８６．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が４：５の回転異性体の混合物である］。
【０４１８】
【化１４０】
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２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１１ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１０７ｂ）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１１ａ）（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率３８％）を、灰白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８２及び８．３４（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２１及び８．１６（２ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５６−６．９６（ｍ，７Ｈ），５．３２及び５．１３（２ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５１及び４．３１−４．１８（２ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．４０及び２．３９（２ｓ，３Ｈ），１．２５及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．１８，−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５０．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８４．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４１９】
【化１４１】
0006924766.tif 000174
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１２ａ）の調製
スキーム９２に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を５−エチニルピリミジン（５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［第１のカラム：シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜２０％で溶出；第２のカラム：シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（９：１）、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１２ａ）（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率４％）を黄色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８３及び９．１８０（２ｓ，１Ｈ），９．０５４及び９．０５２（２ｓ，２Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．３６（ｔ）（２ｔ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８及び８．３４（２ｓ，１Ｈ），７．６８−６．９３（ｍ，５Ｈ），５．４１及び５．２２（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５３及び４．２８−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．４６及び２．４５（２ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｔ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１８，−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０．６１（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５９４．５＆５９６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４２０】
【化１４２】
0006924766.tif 000175
２−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を２−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１１３ａ）（４０３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜１０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１３ｂ）（２７９ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、収率３９％）を淡黄色固体として２つの回転異性体の混合物の形態で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２及び８．３５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．３２及び８．２７（２ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，２Ｈ，別の三重項はこの領域で重複した），７．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６及び５．１７（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５２及び４．３０−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９（ｓ）及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．４３及び２．４２（２ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５８．５（Ｍ＋１），４８０．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４５６．５（Ｍ−１），４９２．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４２１】
【化１４３】
0006924766.tif 000176
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド（１１４ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１１０ａ）（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９７ｂ）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド（１１４ａ）（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１１％）を、白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５及び８．４２（２ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６３及び８．５５９（２ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，２Ｈ），８．２２及び８．１７（２ｓ，１Ｈ），８．００４及び７．９９７（２ｓ，１Ｈ），７．５８−７．０１（ｍ，５Ｈ），５．２９（ｓ）及び５．１７−４．７９（ｍ）（ｓ＆ｍ，４Ｈ），４．４７及び４．３５（２ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２７及び４．０２（２ｓ，２Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．４１及び２．４０（２ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２０，−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．６（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：６１３．５，６１５．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４２２】
【化１４４】
0006924766.tif 000177
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１５ｄ）の調製
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド（１１５ｂ）
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）中の２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−３−アミン（１１５ａ）の二相性溶液（０．８ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１２／０９３１０１号においてＡｌｔｍａｎｎ，Ｅｖａらによって報告されている手順に従って調製）に、２−クロロアセチルクロリド（３５ａ）（０．５８ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して、２−クロロ−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アセトアミド（１１５ｂ）（１ｇｍ、収率９３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９８．３，３００．３（Ｍ＋１），３２０．３，３２２．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９６．３，２９８．３（Ｍ−１）。
【０４２３】
ステップ２：Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１１５ｃ）の調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−３−イル）アセトアミド（１１５ｂ）（１．００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．８６ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製して、Ｎ−（２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１１５ｃ）（５２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（メジャー回転異性体）δ８．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２１．４，３２３．４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：３５５．３，３５７．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４２４】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１５ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１１５ｃ）（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９７ｂ）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１５ｄ）（２１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１８％）を、白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１０．２５及び９．７４（２ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４３（ｍ，３Ｈ），８．２６及び８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２及び７．２２（２ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０２（ｍ，２Ｈ），５．３８及び５．２１（２ｓ，２Ｈ），４．７５−４．５９及び４．３８−４．２３（２ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．１０（２ｓ，２Ｈ），２．４２及び２．４０（２ｓ，３Ｈ），１．２８及び１．０７（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）；６１３．５，６１５．７（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）；６１１．６，６１３．６（Ｍ−１）。
【０４２５】
【化１４５】
0006924766.tif 000178
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１６ａ）の調製
スキーム９２に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（３２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を２−エチニルピリミジン（６３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１６ａ）（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率４％）を暗黄色固体として２つの回転異性体の混合物の形態で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）及び８．４２−８．２９（ｍ）（ｔ＆ｍ，２Ｈ），８．５１−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．６６−６．９３（ｍ，６Ｈ），５．４２及び５．２４（２ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５５及び４．２９−４．２４（２ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１９及び３．８６（２ｓ，２Ｈ），２．４７及び２．４６（２ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１７，−１２１．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５５８．５＆５６０．６（Ｍ−１）。
【０４２６】
【化１４６】
0006924766.tif 000179
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１７ｅ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）アセテート（１１７ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（イソプロピルアミノ）アセテート（１１７ａ）（１３４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２０１４０４９０４７号においてＢｒｏｔｈｅｒｔｏｎ−Ｐｌｅｉｓｓ，Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｅ．らによって報告されている手順に従って調製）を２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（９７ｂ）（１６０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）アセテート（１１７ｂ）（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率５０％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．３６及び５．０５（２ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５２及び４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２６及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），２．４２及び２．４１（２ｓ，３Ｈ），１．５１及び１．３６（２ｓ，９Ｈ），１．２２及び１．０４（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）４６４．５（Ｍ−１）。
【０４２７】
ステップ２：２−（２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（１１７ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）アセテート（１１７ｂ）（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（１１７ｃ）（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率１１４％）を薄い橙色のゴム状固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６及び７．３４（２ｓ，１Ｈ），７．１２及び７．０９（２ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５及び５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），２．４１及び２．４１（２ｓ，３Ｈ），１．２３及び１．０４（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）４１０．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）４０８．５（Ｍ−１）。
【０４２８】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１７ｅ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（１１７ｃ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−フルオロアニリン（１１７ｄ）（０．０１８ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１７ｅ）（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率３８％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３及び９．８４（２ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４７及び８．４６（２ｓ，２Ｈ），８．２５及び８．２３（２ｓ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９７及び７．７９（２ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．０６（ｍ，４Ｈ），５．３８及び５．１９（２ｓ，２Ｈ），４．７５−４．５８及び４．３７−４．２５（２ｍ，１Ｈ），４．４６及び４．０９（２ｓ，２Ｈ），２．４２及び２．４１（２ｓ，３Ｈ），１．２８及び１．０７（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２６．５０，−１２６．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５３５．５（Ｍ−１）。
【０４２９】
【化１４７】
0006924766.tif 000180
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１８ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）酢酸（１１７ｃ）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を（６−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（１１８ａ）（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１１８ｂ）（５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率５９％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６及び８．５５（２ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４６４及び８．４５８（２ｓ，２Ｈ），８．２４及び８．１９（２ｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，１Ｈ），５．３４及び５．１７（２ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５４及び４．２８−４．２４（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２２及び３．８７（２ｓ，２Ｈ），２．４０及び２．３９（２ｓ，３Ｈ），１．２８及び１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７８．６，５８０．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５７６．６，５７８．５（Ｍ−１）。
【０４３０】
【化１４８】
0006924766.tif 000181
（Ｓ）−１−（２−（ｓｅｃ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１９ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１１９ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−ブタン−２−アミン（２７１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１１９ａ）（４０２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．５５−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）２７３．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）２７１．３（Ｍ−１）。
【０４３１】
ステップ２：（Ｓ）−１−（２−（ｓｅｃ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１９ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−２−（ｓｅｃ−ブチルアミノ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１１９ａ）（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（ｓｅｃ−ブチル（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１１９ｂ）（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．００（ｍ，７Ｈ），５．６８−５．３９（ｍ，２Ｈ），４．５１−３．７０（ｍ，５Ｈ），１．６３−０．５０（ｍ，８Ｈ）．；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．１９，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７４．５（Ｍ＋１），４９６．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４７２．５（Ｍ−１）；５１８．５（Ｍ＋Ｃｌ）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０４３２】
【化１４９】
0006924766.tif 000182
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２０ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）アセトアミド（１２０ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をペンタン−２−アミン（３２３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）アセトアミド（１２０ａ）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．４０−１．１４（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）２８７．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）２８５．４（Ｍ−１）。
【０４３３】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２０ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）アセトアミド（１２０ａ）（１４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２０ｂ）（１７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．１０（ｍ，７Ｈ），５．６６−５．３５（ｍ，２Ｈ），４．６３−３．６７（ｍ，５Ｈ），１．４５−０．６９（ｍ，１０Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．１９，−１２１．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．５（Ｍ＋１），５１０．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４８６．５（Ｍ−１）。［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が３：１の２つの回転異性体の混合物である］
【０４３４】
【化１５０】
0006924766.tif 000183
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２１ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（１２１ａ）の調製。スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を４−メチルペンタン−２−アミン（３７５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（４−メチルペンタン−２−イルアミノ）アセトアミド（１２１ａ）（２３５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率５３％）を黄色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．７５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．１３−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９９．４（Ｍ−１）。
【０４３５】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（４−メチルペンタン−２−イルアミノ）アセトアミド（１２１ａ）（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（９６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−メチルペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２１ｂ）（１４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．１７（ｍ，７Ｈ），５．７８−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．０２（ｍ，５Ｈ），１．５６−０．６３（ｍ，１２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．１７，−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．６（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：５００．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が４：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０４３６】
【化１５１】
0006924766.tif 000184
（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２２ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド（１２２ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（３２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（９９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド（１２２ａ）（３１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色油として得て、これを更に精製することなくそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．４（Ｍ＋１）。
【０４３７】
ステップ２：（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド（１２２ａ）（３１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２８６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２２ｂ）（０．２５１ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．２９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２３−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７３及び７．６９（２ｓ，１Ｈ），７．５９−６．９６（ｍ，７Ｈ），５．６８−５．３９（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３９−４．２６（ｍ）及び３．９６（ｓ）（ｄ＆ｍ＆ｓ，４Ｈ），３．８０−３．６２及び３．６０−３．４６（２ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，３Ｈ），１．１５−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．００（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．５，４８８．５（Ｍ＋１），５０８．５，５１０．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８４．５（Ｍ−１），５２０．５，５２２．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４３８】
【化１５２】
0006924766.tif 000185
（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２３ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド（１２３ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（３５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（１０８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド（１２３ａ）（３５４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率９８％）を濃厚な黄色油として得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８５．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３１９．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４３９】
ステップ２：（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）アセトアミド（１２３ａ）（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（３２３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［第１のカラム：シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜２０％で溶出；第２のカラム  シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出）］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−シクロプロピルエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１２３ｂ）（０．０７９ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物の形態で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７３及び７．７０（２ｓ，１Ｈ），７．６２−６．９６（ｍ，７Ｈ），５．７０−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３６−４．２６（ｍ）及び３．９７（ｓ）（ｄ＆ｍ＆ｓ，４Ｈ），３．８０−３．６３及び３．５９−３．４５（２ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，３Ｈ），１．１５−０．７９（ｍ，１Ｈ），０．６０〜−０．０２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７５．ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．５（Ｍ＋１），５０８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８４．５＆４８６．５（Ｍ−１），５２０．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４４０】
【化１５３】
0006924766.tif 000186
５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４ｅ）の調製
ステップ１：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４ｂ）の調製
スキーム６５に報告する手順に従って５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１２４ａ）（１．３８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（４．８５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（１．９ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４ｂ）（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、収率８１％）を灰白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３９．２，２４１．２（Ｍ＋２），ＭＳ（ＥＳ−）：２３７．１，２３９．１（Ｍ−２）。
【０４４１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１２４ｃ）の調製
スキーム４５のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（１．３９ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４ｂ）（１．２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（１．１１ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜１５％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１２４ｃ）（９７０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率５５％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５３．４，３５５．４（Ｍ＋２），ＭＳ（ＥＳ−）：３５１．３，３５３．３（Ｍ−１）。
【０４４２】
ステップ３：２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１２４ｄ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１２４ｃ）（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．１８ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、粗生成物を３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕した後、２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１２４ｄ）（４２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２４（ｂｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９７．２，２９９．３（Ｍ＋２）；ＭＳ（ＥＳ−）；２９５．２，２９７．２（Ｍ−２）。
【０４４３】
ステップ４：５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４ｅ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１２４ｄ）（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（３４８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、５−ブロモ−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４ｅ）（０．５２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、収率７１．８％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３４−８．２７（ｍ）（ｔ＆ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５９−６．７６（ｍ，７Ｈ），５．３２及び５．１４（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５１及び４．２８−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４６及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．２３及び０．９８（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．２２及び−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６１．４（Ｍ＋２３），ＭＳ（ＥＳ−）：５７１．４，５７３．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４４４】
【化１５４】
0006924766.tif 000187
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２５ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４ｅ）（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−イルボロン酸（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２５ａ）を、白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１６７及び９．１６１（２ｓ，１Ｈ），９．１３８及び９．１３１（２ｓ，２Ｈ），８．８３及び８．３３（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０１及び７．９９（２ｓ，１Ｈ），７．７４−６．８０（ｍ，７Ｈ），５．３７及び５．１９（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５３及び４．３１−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），１．２５及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１及び−１２１．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）５３７．５（Ｍ＋１），５５９．５（Ｍ＋２３），ＭＳ（ＥＳ−）５７１．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４４５】
【化１５５】
0006924766.tif 000188
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２６ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４ｅ）（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２６ａ）（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６６％）を、白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．３７−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９９−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６６−６．７２（ｍ，６Ｈ），５．３３及び５．１５（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５１及び４．２８−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），３．１７８及び３．１７２（２ｓ，６Ｈ），１．２４及び０．９９（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１及び−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８０．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６１４．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４４６】
【化１５６】
0006924766.tif 000189
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２７ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４ｅ）（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．０４１ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２７ａ）（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率７５％）を、白色固体として、比が２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９８及び７．９７（２ｓ，１Ｈ），７．６１−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２２及び７．０３（２ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｓ，１Ｈ），５．３５及び５．１８（２ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５２及び４．３０−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２４及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−７６．９８，−１２１．２１及び−１２１．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６８．６（Ｍ＋１），５９０．５（Ｍ＋２３），ＭＳ（ＥＳ−）：６０２．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４４７】
【化１５７】
0006924766.tif 000190
２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２８ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１２８ａ）の調製
スキーム９７のステップ１に報告する手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９０ｂ）（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をピリダジン−３−アミン（０．４１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１２８ａ）（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、収率１７％）を薄黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．５（Ｍ＋１）；３８９．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：３６５．４（Ｍ−１）。
【０４４８】
ステップ２：２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１２８ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１２８ａ）（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．６３ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１２８ｂ）（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率８８％）を薄橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．１０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１１．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：３０９．４（Ｍ−１）。
【０４４９】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２８ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１２８ｂ）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリダジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２８ｃ）（５４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率５１％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．８２及び８．３４（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．２３及び８．１７（２ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．３３及び５．１５（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５３及び４．３１−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３５（２ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１９及び３．８６（２ｓ，２Ｈ），２．４２及び２．４１（２ｓ，３Ｈ），１．２６及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１８及び−１２１．８６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．６（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：５８５．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４５０】
【化１５８】
0006924766.tif 000191
２−（３−アセチル−５−（３−シクロプロピルウレイド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２９ｅ）の調製
ステップ１：メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１２９ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１２９ａ）（１５４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１２／０９３１０１号においてＡｌｔｍａｎｎ，Ｅｖａらによって報告されている手順に従って調製）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１２９ｂ）（２６１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率９０％）を薄茶色ゴム質として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）及び８．８６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３４（２ｔ，１Ｈ），８．４０及び８．３６（２ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ）及び７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．６３−６．９３（ｍ，４Ｈ），５．４２及び５．２３（２ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５１及び４．２８−４．１８（２ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）及び４．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），３．８８４及び３．８７８（２ｓ，３Ｈ），２．４７及び２．４５（２ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１６．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：５１４．５（Ｍ−１）。
【０４５１】
ステップ２：３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２９ｃ）の調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のメチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１２９ｂ）（５６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２７９ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮してＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去し、水（４ｍＬ）で希釈し、４ＮのＨＣｌで酸性化し、得られた固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２９ｃ）（３６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，２つの回転異性体の混合物）δ８．８８−８．７９及び８．４０−８．３１（２ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，）及び７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．６２−６．８８（ｍ，４Ｈ），５．４１及び５．２２（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５１及び４．２９−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．４６及び２．４４（２ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４．５＆５２６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５３６．５＆５３８．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４５２】
ステップ３：３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニルアジド（１２９ｄ）の調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２９ｃ）（１３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリエチルアミン（０．０３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。次に混合物をジフェニルホスホアジデート（０．０６２ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで真空中で濃縮し、得られた固体をＤＣＭで粉砕し、濾過により収集し、真空下で乾燥させて、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニルアジド（１２９ｄ）；ＭＳ（ＥＳ−）を得た：５２５．５（Ｍ−１）。
【０４５３】
ステップ４：２−（３−アセチル−５−（３−シクロプロピルウレイド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２９ｅ）の調製
ＴＨＦ／トル（２４ｍＬ、比：１：２）中の３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニルアジド（１２９ｄ）（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を４時間加熱還流させ、室温に冷却し、乾燥するまで真空中で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）中に溶解させた後、シクロプロパンアミン（１６．２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６０μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×）で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜４０％で溶出］、続いて水／ＡＣＮを用いた分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させた後、２−（３−アセチル−５−（３−シクロプロピルウレイド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１２９ｅ）（６ｍｇ、１０．７９μｍｏｌ、収率６％）を、白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８４−８．１３（ｍ，４Ｈ），７．６０−６．９０（ｍ，５Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９及び５．１１（２ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５０及び４．２８−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）及び４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１７及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），２．４０及び２．３９（２ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ），０．７１−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．３１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．４５（ＴＦＡピーク），−１２１．２０，−１２１．８２；ＭＳ（ＥＳ＋）；５７８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５５４．５（Ｍ−１）。
【０４５４】
【化１５９】
0006924766.tif 000192
２−（３−アセチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１３０ａ）の調製
スキーム９２に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（３０１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２−エチニルピリジン（５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１３０ａ）（１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率５％）を暗黄色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｄ２Ｏと交換）及び８．３９−８．３１（ｍ）（２Ｈ），，８．６５−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６９及び７．６７（２ｓ，１Ｈ），７．６３−６．９４（ｍ，６Ｈ），５．４１及び５．２３（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５５及び４．２９−４．２４（２ｍ，１Ｈ），４．５２−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１９及び３．８６（２ｓ，２Ｈ），２．４７及び２．４５（２ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１７，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５９．５，５６１．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５５８．５，５５７．５（Ｍ−１），５９３．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４５５】
【化１６０】
0006924766.tif 000193
２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１３１ａ）の調製
スキーム９２に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（９０ｄ）（３０１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を３−エチニルピリジン（５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１３１ａ）（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率５％）を暗黄色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４４−８．３２（ｔ＆ｍ，３Ｈ），８．８１−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．６０−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−６．９４（ｍ，６Ｈ），５．４１及び５．２２（２ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５４及び４．３０−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９及び３．８６（２ｓ，２Ｈ），２．４６及び２．４５（２ｓ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１８，−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５９．６１，５６１．５８（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５５９．５，５５７．５（Ｍ−１），５９３．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４５６】
【化１６１】
0006924766.tif 000194
メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｇ）の調製
ステップ１：メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｂ）の調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル  １Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ａ）（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（１０．８１ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（７．９６ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、結果として得られる混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を１０％の水性チオ硫酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。組み合わせた固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄して、メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｂ）（５．６ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８７（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３０１．２（Ｍ−１）。
【０４５７】
ステップ２：メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｃ）の調製
スキーム５６のステップ１に報告する手順に従ってメチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｂ）（５ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（４．８４ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、固体をヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕して、メチル  １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｃ）（５．７４ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．６７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４５８】
ステップ３：メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｄ）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、メチル  １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｃ）（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下でマイクロ波によって１２０℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｄ）（１２５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０７−７．９９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１６．４（Ｍ＋１）；３３８．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３１４．４（Ｍ−１）。
【０４５９】
ステップ４：メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｅ）の調製
スキーム６５に報告する手順に従って、濃縮ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（水性、３５％、１．５６ｍＬ、１５．１３ｍｍｏｌ）を使用して、エタノール（１６ｍＬ）中のメチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｄ）（７９５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜５０％で溶出］によって精製した後、メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｅ）（３０２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３４．４（Ｍ＋１）；３５６．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３３２．３（Ｍ−１）。
【０４６０】
ステップ５：２−（３−カルバモイル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３２ｆ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってメチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｅ）（３．０５ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７．０５ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（３−カルバモイル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３２ｆ）（２．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３−８．８２（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．３（Ｍ＋１）。
【０４６１】
ステップ５：メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｇ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−カルバモイル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３２ｆ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜５０％で溶出］によって精製した後、メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｇ）（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４７％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．０６−６．９７（ｍ，７Ｈ），５．６５及び５．５２（２ｓ，２Ｈ），４．６１−４．４９及び４．２８−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），３．９１及び３．９（２ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５１６．５（Ｍ−１）。
【０４６２】
【化１６２】
0006924766.tif 000195
２−（３−アセチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１３３ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１３３ａ）の調製
密閉した反応器中の脱気したジオキサン（４ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（９０ｂ）（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（１６２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ｔＢｕＸｐｈｏｓ，３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた濾液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ヘキサン中のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：９）、０〜８０％で溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１３３ａ）（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率４２％）を橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０４６３】
ステップ２：２−（３−アセチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１３３ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１３３ａ）（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．９３ｍＬ、１２．０１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、残渣をトルエン（２×３０ｍＬ）及び３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕した後、２−（３−アセチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１３３ｂ）（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率９０％）を薄橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２６（ｓ，１Ｈ  Ｄ２Ｏと交換），９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１１．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：３０９．３（Ｍ−１）。
【０４６４】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１３３ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１３３ｂ）（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜３０％］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１３３ｃ）（４６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４９．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：５４７．５（Ｍ−１），５８３．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４６５】
【化１６３】
0006924766.tif 000196
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１３４ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２９ｃ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１−フェニルエタンアミン（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１３４ａ）（３４ｍｇ、５６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８７−８．７８及び８．３８−８．２７（２ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）及び８．７１（２ｄ，１Ｈ），８．３５及び８．３０（２ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），及び７．７２（２ｄｄ，１Ｈ），７．５６−６．９２（ｍ，９Ｈ），５．３９及び５．２０（２ｓ，２Ｈ），５．２７−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５１及び４．２９−４．２０  ２（ｍ，１Ｈ），，４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．４６及び２．４５  ２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）及び１．４９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）（２ｄ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２０，−１２１．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２７．６＆６２９．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：６３９．６＆６４１．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４６６】
【化１６４】
0006924766.tif 000197
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１３５ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２９ｃ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−アミン（１４．８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１３５ａ）（３１ｍｇ、５４％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．９１−８．８２及び８．４０−８．３３（２ｍ，２Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）及び８．７７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．５５及び８．５２（２ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ）及び８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）及び７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ）及び７．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．８Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．５９−６．９１（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｓ）及び５．４６−５．１７（ｍ）（２Ｈ），４．６７−４．５１及び４．３０−４．１５（２ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）及び４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２１及び３．８７（２ｓ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１８，−１２１．７５。
【０４６７】
【化１６５】
0006924766.tif 000198
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１３６ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２９ｃ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアニリン（０．０１４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１３６ａ）（３３ｍｇ、５７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３０及び１０．２７（２ｓ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．３５（２ｔ，１Ｈ），８．８０−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．３９及び８．３５（２ｓ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）及び７．５７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），７．５５−６．９７（ｍ，６Ｈ），５．４２及び５．２４（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５１及び４．３０−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２０及び３．８６（２ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１８，−１２１．７５；ＭＳ（ＥＳ−）：６１１．５＆６１３．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４６８】
【化１６６】
0006924766.tif 000199
５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１３７ｅ）の調製
ステップ１：５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１３７ｂ）の調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１３７ａ）（３．００ｇ、１２．４５ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第２０１３０４０２１５号においてＨｏｏｄ，Ｊｏｈｎ及びＳｕｎｉｌ  Ｋｕｍａｒによって報告されている手順に従って調製）の溶液に、塩化アンモニウム（１．９９７ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．１０ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２１．７４ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた固体をＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１３７ｂ）（１．３３ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、収率４４％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２４０．１，２３８．１（Ｍ−２）。
【０４６９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１３７ｃ）の調製
スキーム４５のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１３７ｂ）（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（０．８９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）（１３７ｃ）（１．５５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、収率８８％）を薄緑色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），５．３７（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６．３，３７８．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３５４．３，３５２．２（Ｍ−２）。
【０４７０】
ステップ３：２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３７ｄ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１３７ｃ）（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４．３５ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理によって精製した後、２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３７ｄ）（８０６ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色固体としてＴＦＡ付加物の形態で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９８．３，３００．２（Ｍ＋２）；ＭＳ（ＥＳ−）：５９５．３，５９７．３（２Ｍ−１）。
【０４７１】
ステップ４：５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１３７ｅ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３７ｄ）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出）によって精製した後、５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１３７ｅ）（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率１９％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３及び８．３６（Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）（２ｔ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２及び７．７９（２ｓ，１Ｈ），７．６８−６．９５（ｍ，６Ｈ），５．６１及び５．４７（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．４８及び４．２８−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１７及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３８．５＆５４０．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５３８．４＆５３６．４（Ｍ−１）。
【０４７２】
【化１６７】
0006924766.tif 000200
２−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１３８ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１１３ａ）（８５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１３８ａ）（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５６．５（Ｍ＋１），４７８．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：４５４．４（Ｍ−１），４９０．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４７３】
【化１６８】
0006924766.tif 000201
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３９ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１３９ｂ）の調製
スキーム４５のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３９ａ）（１．０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（１．１１ｍＬ、７．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１３９ｂ）（１．５５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５．４（Ｍ＋１），２９４．７（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２７３．３（Ｍ−１）。
【０４７４】
ステップ２：２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１３９ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１３９ｂ）（１．１２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６．２９ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１３９ｃ）（１．１８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色固体としてＴＦＡ付加物の形態で得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２１９．３（Ｍ＋１）。
【０４７５】
ステップ３：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３９ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１３９ｃ）（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（２１３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３９ｄ）（４３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率１４％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９３及び７．９２（２ｓ，１Ｈ），７．５９−６．６３（ｍ，８Ｈ），５．３０及び５．１３（２ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５２及び４．３０−４．２３（２ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１７及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８１．５，４８３．５（Ｍ＋Ｎａ），９３９．９，９４１．９（２Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：４５７．５（Ｍ−１），４９３．４，４９５．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４７６】
【化１６９】
0006924766.tif 000202
５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４０ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（５１７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を２−（５−ブロモ−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３７ｄ）（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４０ａ）（３２９ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ、収率３７％）を薄茶色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．００（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６０．４，５５８．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５３４．３，５３６．４（Ｍ−１）。
【０４７７】
【化１７０】
0006924766.tif 000203
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４１ｅ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１４１ａ）の調製
スキーム４３のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（２．７５ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、アセトニトリル（５０ｍＬ）中で５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（１２４ａ）（２．２ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２．０６ｍＬ、１３．９３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜８０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１４１ａ）（１．４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率４２％）を灰白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３５．３，３３７．３（Ｍ＋２），ＭＳ（ＥＳ−）：３６９．２，３７１．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４７８】
ステップ２：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１４１ｂ）の調製
スキーム９７のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１６５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１４１ａ）（１．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−アミン（３６９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ヘキサン中のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１４１ｂ）（３２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、収率２４％）を薄い無色の発泡物質として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０．４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：３４８．３（Ｍ−１），３８４．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４７９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１４１ｃ）の調製
スキーム９７のステップ１に報告する手順に従ってＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１４１ｂ）（３２０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を濃縮ＮＨ４ＯＨ（０．７１ｍＬ、１８．３２ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３５％、水性、０．４２ｍＬ、１３．７４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１４１ｃ）（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、収率８９％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６８．５（Ｍ＋１），３９０．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３６６．４（Ｍ−１），４０２．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４８０】
ステップ４：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１４１ｄ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１４１ｃ）（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．２６ｍＬ、１６．３３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、粗生成物をトルエン（２×３０ｍＬ）及び３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕した後、２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１４１ｄ）（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率９８％）を薄橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５４（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換）８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１２．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３１０．３（Ｍ−１）。
【０４８１】
ステップ５：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４１ｅ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１４１ｄ）（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜５０％］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４１ｅ）（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２７％）を白色固体として２：１の回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２及び８．３４（２ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３１及び８．５３８（２ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，２Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．００及び７．９９（２ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６２−６．６５（ｍ，６Ｈ），５．２９及び５．１２（２ｓ，２Ｈ），４．６７−４．５２及び４．３０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），１．２３及び０．９９（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２０及び−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５２．６（Ｍ＋１），５７４．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４８２】
【化１７１】
0006924766.tif 000204
２−（５−アミノ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１４２ｆ）の調製
ステップ１：メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４２ｂ）の調製
スキーム４３のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（３．６３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中でメチル  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４２ａ）（３ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（３．１１ｍＬ、２１．０４ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：１）で溶出］によって精製した後、メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４２ｂ）（３．３５ｇ、６７％）を無色のゴム質として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４８３】
ステップ２：メチル  ４−アミノ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４２ｃ）の調製
スキーム７９に報告する手順に従って、パラジウム（０．５９５ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）（Ｐｄ／Ｃ、１０％）を触媒として使用して、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中でメチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４２ｂ）（３．１９ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を水素化して、後処理した後、４−アミノ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４２ｃ）（２．６５ｇ、９３％）を灰白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップでそのまま使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４８４】
ステップ３：２−（５−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１４２ｄ）の調製
スキーム４３のステップ２に報告する手順に従って、酢酸中でメチル  ４−アミノ−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４２ｃ）（５３０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を（メトキシカルボニルアミノ）（メチルチオ）メチレンカルバミン酸メチルエステル（４３ｄ）（６４６ｍｇ）と反応させて、後処理し、ＣＨＣｌ３で粉砕した後、２−（５−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１４２ｄ）（２２３ｍｇ、４０％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５（ｂｓ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２６６．３（Ｍ−１）。
【０４８５】
ステップ４：メチル（２−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルバメート（１４２ｅ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（５−（（メトキシカルボニル）アミノ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１４２ｄ）（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出］によって精製した後、メチル（２−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルバメート（１４２ｅ）（３５ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２９（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．０５及び８．０４（２ｓ，１Ｈ），７．５６−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．４４及び５．２７（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．４９及び４．２０−４．０８（２ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１２及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３２，−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．６（Ｍ＋１）及び５３０．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４８６】
ステップ５：２−（５−アミノ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１４２ｆ）の調製
スキーム４３のステップ４に報告する手順に従ってメチル（２−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）カルバメート（１４２ｅ）（３２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中２Ｎの水性水酸化ナトリウム（０．３２ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３／ＣＭＡ８０（１：０〜０：１）で溶出］によって精製した後、２−（５−アミノ−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１４２ｆ）（６ｍｇ、３２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）＆８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），７．６７＆７．６３（２ｓ，１Ｈ），７．５５−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｂｓ，２Ｈ），５．３３＆５．１６（２ｓ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．６３−４．５２＆４．１９−４．０４（２ｍ，１Ｈ），４．１０＆３．８３（ｓ）（２ｓ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３４，−１２１．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４８７】
【化１７２】
0006924766.tif 000205
Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１４３ｆ）の調製
ステップ１：メチル  １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４３ａ）の調製
スキーム４３のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（７ｍＬ）中でメチル  ４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４２ａ）（１．９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセテート（１．５０８ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２：１）で溶出］によって精製した後、メチル  １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４３ａ）（２．２８ｇ、８０％）を黄色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４８８】
ステップ２：メチル  ４−アミノ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４３ｂ）の調製
スキーム７９に報告する手順に従って、パラジウム（０．４５ｇ、Ｐｄ／Ｃ、１０％）を触媒として使用して、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中でメチル  １−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４３ａ）（２．１９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を水素化して、後処理した後、メチル  ４−アミノ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４３ｂ）を灰白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４８９】
ステップ３：エチル  ２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテート（１４３ｄ）の調製
エタノール（７５ｍＬ）中のメチル  ４−アミノ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１４３ｂ）（１．７５ｇのステップ２からの上記の粗生成物）及び酢酸ホルムイミダミド（ｆｏｒｍｉｍｉｄａｍｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）（１４３ｃ）（８．０８ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物を１２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過により収集し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させて、エチル  ２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテート（１４３ｄ）（１．４９ｇ、２ステップで８２％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２４５．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４９０】
ステップ４：２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１４３ｅ）の調製
スキーム４３のステップ４に報告する手順に従って、エチル  ２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテート（１４３ｄ）（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中２Ｎの水性水酸化ナトリウム（２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１４３ｅ）（１６５ｍｇ、９４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：１９３．１（Ｍ−１）。
【０４９１】
ステップ５：Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１４３ｆ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１４３ｅ）（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（４ｇ）、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出］によって精製した後、Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（７−オキソ−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１４３ｆ）（８５ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｂｓ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆８．３５（２ｔ，１Ｈ），８．２５＆８．２４（２ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．０９（ｍ，３Ｈ），５．４８＆５．３１（２ｓ，２Ｈ），４．６８−４．４８＆４．２２−４．１０（２ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１３＆３．８５（２ｓ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３２，−１２１．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３５．４（Ｍ＋１）。
【０４９２】
【化１７３】
0006924766.tif 000206
３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）の調製
スキーム４３のステップ４に報告する手順に従って、ＭｅＯＨ／水（５０ｍＬ、５：２、ｖ／ｖ）中のメチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｇ）（３．２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（１．２４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、後処理した後、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）＿（３．０４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），８．９６−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ）及び７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．８６及び７．８４（２ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）及び７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），７．５７−６．９２（ｍ，４Ｈ），５．６４及び５．５１（２ｓ，２Ｈ），４．６３−４．４９及び４．２７−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０４．５（Ｍ＋１），５２６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５０２．５（Ｍ−１）。
【０４９３】
【化１７４】
0006924766.tif 000207
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−フェニルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４５ｂ）の調製
ステップ１：３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）の調製
スキーム１２９のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（８００ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理した後、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（１．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を得て、これを更に精製することなく次のステップで直接使用した。
【０４９４】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−フェニルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４５ｂ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１５ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（１１２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をアニリン（３９．４ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−フェニルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４５ｂ）（９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８３−８．７７及び８．４２−８．２８（２ｍ，３Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６５−６．９１（ｍ，１２Ｈ），５．５５及び５．４１（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５０及び４．３０−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４．６（Ｍ＋１）ＭＳ（ＥＳ−）：６２８．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０４９５】
【化１７５】
0006924766.tif 000208
（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（１４６ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−３−アミノブタン−１−オール（２６４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（１４６ａ）（１１２、２６％）を黄色油として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８９．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８７．３（Ｍ−１）。
【０４９６】
ステップ２：（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４６ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（１４６ａ）（１１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ−８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（４−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４６ｂ）（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２４−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−６．９９（ｍ，７Ｈ），５．８３−５．３５（ｍ，２Ｈ），４．９５−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．６２−３．１９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２５，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．５（Ｍ＋１），５１２．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８８．５（Ｍ−１）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の回転異性体の混合物である］。
【０４９７】
【化１７６】
0006924766.tif 000209
（１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４７ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル）アミノ）アセトアミド（１４７ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（２９２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル）アミノ）アセトアミド（１４７ａ）（１１３ｍｇ、３０％）を無色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．３（Ｍ＋１），３２３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９９．３（Ｍ−１）。
【０４９８】
ステップ２：（１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４７ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エチル）アミノ）アセトアミド（１４７ａ）（１１３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（９１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ−８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、（１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４７ｂ）（７６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．１０（ｍ，７Ｈ），５．５４及び５．４９（２ｓ，２Ｈ），４．５４−３．０３（ｍ，１０Ｈ），１．２４及び１．２２（２ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１６，−１２１．５５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４．５（Ｍ＋Ｎａ）；［ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が４：１の２つの回転異性体の混合物である］。
【０４９９】
【化１７７】
0006924766.tif 000210
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４８ａ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１５ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１１９ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４８ａ）（３６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物として）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．０４（ｍ，７Ｈ），５．５４及び５．４１（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５０及び４．２９−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２１−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０１．１７，−１２１．２２，−１２１．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２２．６（Ｍ＋１），６４４．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：６２０．５（Ｍ−１）。
【０５００】
【化１７８】
0006924766.tif 000211
Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１４９ｆ）の調製
ステップ１：メチル  ３−アミノ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４９ｂ）の調製
スキーム４３のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（６．９１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を使用して、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル  ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４９ａ）（４．９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセテート（４．４８ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１：１）で溶出］によって精製した後、メチル  ５−アミノ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４９ｂ）（３．９８ｇ、５３％）を黄色油として得て；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２８．３（Ｍ＋１）；メチル  ５−アミノ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４９ｃ）（２．７３ｇ、３６％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２８．３（Ｍ＋１）。
【０５０１】
ステップ２：エチル  ２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテート（１４９ｄ）の調製
スキーム１４３のステップ３に報告する手順に従ってメチル  ３−アミノ−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４９ｂ）（３．４４ｇ、１５．１５ｍＬ）をエタノール（１２０ｍＬ）中の酢酸ホルムイミダミド（ｆｏｒｍｉｍｉｄａｍｉｄｅ  ａｃｅｔａｔｅ）（１４３ｃ）（１５．９３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出］によって精製した後、エチル  ２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテート（１４９ｄ）（９７９ｍｇ、２９％）を白色固体として得た；％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２３．３（Ｍ＋１）。
【０５０２】
ステップ３：２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１４９ｅ）の調製
スキーム４３のステップ４に報告する手順に従ってエチル  ２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセテート（１４９ｄ）（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中２Ｎの水性水酸化ナトリウム（２．７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１４９ｅ）（１６２ｍｇ、９３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：１９３．１（Ｍ−１）。
【０５０３】
ステップ４：Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１４９ｆ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）酢酸（１４９ｅ）（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（４ｇ）、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出］によって精製した後、Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（４−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１４９ｆ）（８１ｍｇ、収率５２％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）＆８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ）８．４３＆８．４２（２ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．４０＆５．２３（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．４９＆４．２３−４．１０（２ｍ，１Ｈ），，４．４２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）＆４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１３＆３．８４（２ｓ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）＆０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３２，−１２１．７１；ＭＳ（ＥＳ−）：４３３．５＆４３５．３（Ｍ−１）；４６９．５＆４７１．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５０４】
【化１７９】
0006924766.tif 000212
Ｎ５−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１５０ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をフェニルメタンアミン（０．０１６ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、Ｎ５−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１５０ａ）（２５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）及び８．８８−８．６８（ｍ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（３Ｈ），７．９８−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８１及び７．７９（２ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）及び７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ）（ｄ＆ｄｄ，１Ｈ），７．５５−６．９６（ｍ，９Ｈ），５．６３及び５．４９（２ｓ，２Ｈ），４．６０−４．４８及び４．２８−４．２１（２ｍ，３Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１５．６＆６１７．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：６２７．５＆６２９．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５０５】
【化１８０】
0006924766.tif 000213
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１５１ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）アニリン（０．０１６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−フェニル−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１５１ａ）（１７ｍｇ、３０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４及び１０．４３（２ｓ，１Ｈ），８．８９−８．７９（ｍ）及び８．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２Ｈ），８．０２−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５７−６．９８（ｍ，７Ｈ），５．６５及び５．５２  ２（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．５０及び４．３１−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ（２ｄ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１，−１２１．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０１．６＆６０３．６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５０６】
【化１８１】
0006924766.tif 000214
ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）シクロブチル）カルバメート（１５２ｂ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１５２ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３−アミノシクロブチルカルバメート（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１５２ａ）（２４３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率７１％）を濃厚な黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３８４．４（Ｍ−１）。
【０５０７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１５２ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１５２ａ）（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（７８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜２０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１５２ａ）（１２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０及び８．４０（２ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．５９及び７．５７（２ｓ，１Ｈ），７．５３−６．９９（ｍ，６Ｈ），５．５６及び５．３６（２ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３７−４．２５（ｍ）及び４．０４（ｓ）（５Ｈ），３．８２−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５３及び２．３６−１．８２（２ｍ，４Ｈ），１．３８及び１．３７（２ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２５，−１２１．６０．ＭＳ（ＥＳ−）：６２１．５，６２３．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５０８】
【化１８２】
0006924766.tif 000215
１−（２−（（（ｃｉｓ）−３−アミノシクロブチル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５３ａ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（（ｃｉｓ）−３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１５２ａ）（１０９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．２８６ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（８ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜３０％）で溶出］によって精製した後、１−（２−（（（ｃｉｓ）−３−アミノシクロブチル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５３ａ）（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６−８．８９及び８．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），（ｍ＆ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．２１−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），７．６１−７．００（ｍ，７Ｈ），５．５３及び５．４０（２ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３８−３．９７（ｍ）（５  Ｈ），３．０３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３２−１．４７（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２３，−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８５．５（Ｍ−１），５２１．４，５２３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５０９】
【化１８３】
0006924766.tif 000216
Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド（１５４ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１５４ｂ）の調製
スキーム４３のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で塩基として使用し、２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（１５４ａ）（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（１．４６ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０〜６０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１５４ｂ）（１．１５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｑ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３２８．４（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：３２６．４，（Ｍ−１），３６２．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５１０】
ステップ２：２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１５４ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（１５４ｂ）（１．１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３．８８ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粗生成物を粉砕した後、２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１５４ｃ）（６５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率７１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．６４−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．２６−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２７２．３（Ｍ＋１），２９４．３（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）；２７０．２，（Ｍ−１）。
【０５１１】
ステップ３：Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド（１５４ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１５４ｃ）（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＭＡ８０−ＤＣＭ、０〜２０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド（１５４ｄ）（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８３及び８．３４（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６及び８．４７（２ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６７−６．９２（ｍ，６Ｈ），５．５１及び５．３０（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５４及び４．２９−４．１９（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），１．２７及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−７１．３０及び−７１．３３，−１２１．１９及び−１２１．８６；ＭＳ（ＥＳ＋）５１２．５（Ｍ＋１），５３４．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：５１０．５（Ｍ−１），５４６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５１２】
【化１８４】
0006924766.tif 000217
２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５５ｄ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１５５ｂ）の調製
スキーム４３のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で塩基として使用して、１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（１５５ａ）（８００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＥｔＯＡＣ−ヘキサン、０〜６０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１５５ｂ）（１．３ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２９７．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２７３．４（Ｍ−１）。
【０５１３】
ステップ２：２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１５５ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１５５ｂ）（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５．６２ｍＬ、７２．９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粗生成物を粉砕した後、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１５５ｃ）（８００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率１０１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２１９．３（Ｍ＋１），２４１．３（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：２１７．２（Ｍ−１）。
【０５１４】
ステップ３：２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５５ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１５５ｃ）（６５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＭＡ８０−ＤＣＭで溶出；０〜２０％］によって精製した後、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５５ｄ）（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３及び８．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７２−６．９６（ｍ，６Ｈ），５．７０及び５．５３（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５０及び４．３２−４．１９（２ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１８及び３．８４（ｓ，２Ｈ），２．６９及び２．６１（２ｓ，３Ｈ），１．２５及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）４５８．４．４５９．５（Ｍ＋１），４８１．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：４９３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５１５】
【化１８５】
0006924766.tif 000218
２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５６ｆ）の調製
ステップ１：５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５６ｂ）の調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１５６ａ）（１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（０．８１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で１５分間撹拌した。結果として得られた透明な溶液を室温に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で３時間撹拌し続けた。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、結果として得られた溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、水（３回×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５６ｂ）（８３０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率７０％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２８４．３，２８６．２（Ｍ＋２），３０６．３，３０８．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３１８．２，３２０．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５１６】
ステップ２：１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（１５６ｃ）の調製
アルゴン雰囲気下にある０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１５６ｂ）（８２０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＬｉ（８．６６ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと室温に温め、３時間室温で撹拌し続けた。混合物を１ＮのＫＨＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ入れた後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を暗緑色固体として得た。この固体を３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、数分間超音波処理した。得られた固体を濾過により収集し、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２回×２ｍＬ）で洗浄して、１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（１５６ｃ）（４７０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率６８％）を淡緑色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１４．０６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）２３９．２，２４１．２（Ｍ＋２），ＭＳ（ＥＳ−）：２３７．１，２３９．１（Ｍ−２），２７３．２，２７５．１（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５１７】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１５６ｄ）の調製
スキーム４３のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（０．４６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中で塩基として使用して、１−（５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（１５６ｃ）（４００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（０．４９ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、０〜１００％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１５６ｄ）（４８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５．３，３７７．３（Ｍ＋２），ＭＳ（ＥＳ−）：３８７．３，３８９．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５１８】
ステップ４：２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１５６ｅ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１５６ｄ）（４８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．０９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粗生成物を粉砕した後、２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１５６ｅ）（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９７．２，２９９．２（Ｍ＋２），３１９．２，３２１．２（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９５．２，２９７．２（Ｍ−２）。
【０５１９】
ステップ５：２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５６ｆ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１５６ｅ）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＭＡ８０−ＤＣＭで溶出；０〜２０％］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５６ｆ）（９３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３及び８．３４（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７４−６．９１（ｍ，５Ｈ），５．７２及び５．５５（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．５０及び４．３０−４．１９（２ｍ，１Ｈ），４．４６及び４．３１（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），２．６９及び２．６１（２ｓ，３Ｈ），１．２４及び０．９９（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ−）５３５．４，５３７．４（Ｍ−２），５７１．４，５７３．４；（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５２０】
【化１８６】
0006924766.tif 000219
２−（３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−イソプロピルウレイド）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１５７ｃ）の調製
ステップ１：１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５７ｂ）の調製
０℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５７ａ）（１０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９．０３ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１．５１６ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（４．４１ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ）を滴加し、３時間室温で撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、得られた固体を濾過により収集し、水、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５７ｂ）（１０．２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、収率８１％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．２（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２０２．２（Ｍ−１）。
【０５２１】
ステップ２：２−（３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−イソプロピルウレイド）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１５７ｃ）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５７ｂ）（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスファリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｒｙｌ  ａｚｉｄｅ）（０．２１ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物にＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１２７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製して、２−（３−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−イソプロピルウレイド）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（１５７ｃ）（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．５６−４．３４（ｍ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４５９．５（Ｍ＋１），４８１．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４５７．５（Ｍ−１），４９３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５２２】
【化１８７】
0006924766.tif 000220
２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１５８ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（３３２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１５６ｅ）（３２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１５８ａ）（０．４８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率８３％）を無色泡状物質として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．０９−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．７９（ｍ，２Ｈ）．；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．４（Ｍ＋１），５５７．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：５３３．４（Ｍ−１），５６９．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５２３】
【化１８８】
0006924766.tif 000221
２−（３−アセチル−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１５９ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１５８ａ）（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸（０．０４７ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１５９ａ）（９３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｓ，２Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７８．７（Ｍ＋１），６００．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）５７６．５（Ｍ−１），６１２．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５２４】
【化１８９】
0006924766.tif 000222
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１６０ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１５８ａ）（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−イルボロン酸（０．０３５ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１６０ａ）（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，２Ｈ），８．５２−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｂｓ，２Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３５．６（Ｍ＋１），５５７．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５６９．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５２５】
【化１９０】
0006924766.tif 000223
１−（２−（（（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）メチル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６１ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）シクロブチル）カルバメート（１６１ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って、２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−（アミノメチル）シクロブチルカルバメート（２６８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜２０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）シクロブチル）カルバメート（１６１ａ）（１５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：４００．５（Ｍ＋１），７９９．８（２Ｍ＋１），４２２．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４３４．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５２６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）メチル）シクロブチル）カルバメート（１６１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）メチル）シクロブチル）カルバメート（１６１ａ）（８５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）メチル）シクロブチル）カルバメート（１６１ｂ）（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１＆８．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１９＆８．１７（２ｓ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．６４−７．００（ｍ，７Ｈ），５．５９＆５．４６（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２９−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．３８＆１．３５（２ｓ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３０，−１２１．６７；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０１．７（Ｍ＋１），６２３．７，６２５．７（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：６００．６（Ｍ−１），６３５．７，６３７．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５２７】
ステップ３：１−（２−（（（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）メチル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６１ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）メチル）シクロブチル）カルバメート（１６１ｂ）（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．１４４ｍＬ、１．８６３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８ｇ）、ＤＣＭ中のＣＭＡ５０、０〜１００％で溶出）によって精製した後、１−（２−（（（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）メチル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６１ｃ）（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率５１％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．００（ｍ，７Ｈ），５．５７及び５．４７（２ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２２及び３．９３（２ｓ，２Ｈ），２．３６−１．４４（ｍ，５Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏと交換）δ８．２２−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．０１（ｍ，７Ｈ），５．５９＆５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．４６及び４．３４及び４．２３（３ｓ，３Ｈ），３．６７−３．２０（ｍ，３Ｈ），２．４０−１．５６（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２４，−１２１．６４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．６（Ｍ＋１），５２３．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４９９．５（Ｍ−１），５３５．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５２８】
【化１９１】
0006924766.tif 000224
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−シクロプロピルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６２ａ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．２９ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１５ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をシクロプロパンアミン（５８．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−シクロプロピルウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６２ａ）（２９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．４６及び８．４５（２ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．０３（ｍ，７Ｈ），６．４４−６．３０（ｍ，１Ｈ），５．５２及び５．３８（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．１７及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）及び０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ），０．６８−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．３７（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２２，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８０．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５５８．５（Ｍ−１）。
【０５２９】
【化１９２】
0006924766.tif 000225
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１６３ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２９ｃ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリジン−３−イルメタンアミン（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１６３ａ）（４２ｍｇ、７１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ９．１６−９．０６（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３４（ｔ）（２ｔ，１Ｈ），８．７８−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｂｓ，１Ｈ），８．４９−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．３５及び８．３１（２ｓ，１Ｈ），７．８３−６．９１（ｍ，７Ｈ），５．４０及び５．２１（２ｓ，２Ｈ），４．６３−４．５４及び４．２９−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．５３及び４．５１（２ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．４６及び２．４５（２ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９２．６＆５９４．６（Ｍ＋１）。
【０５３０】
【化１９３】
0006924766.tif 000226
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１６４ａ）の調製
スキーム９２に報告する手順に従って、２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１５８ａ）（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ＰＨＯＳ、５３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１６４ａ）（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率７％）を暗黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．０９−０．８３（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８１．６，５８３．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５９３．５，５９５．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５３１】
【化１９４】
0006924766.tif 000227
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１６５ｃ）の調製
ステップ１：メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１６５ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（１２９ａ）（５．９１ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１２／０９３１０１号においてＡｌｔｍａｎｎ，Ｅｖａらによって報告されている手順に従って調製）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（１．８２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ（１：０〜１：２）で溶出］によって精製した後、メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１６５ａ）（１．８９ｇ、６２％）を薄茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．０５−０．８５（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３６．５＆５３８．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５３２】
ステップ２：３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１６５ｂ）の調製
スキーム１２９のステップ２に報告する手順に従って、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１６５ａ）（１．８３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）反応物に、水（３０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（９１１ｍｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、後処理した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１６５ｂ）（１．５１ｇ、８５％）を薄茶色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．０６−０．８２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２２．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５３４．５＆５３６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５３３】
ステップ３：３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１６５ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１６５ｂ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリジン−２−イルメタンアミン（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１６５ｃ）（４５ｍｇ、７６％）を薄黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ９．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．０５−０．８８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０．６（Ｍ＋１）＆６１２．６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５３４】
【化１９５】
0006924766.tif 000228
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１６６ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１６５ｂ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリジン−４−イルメタンアミン（０．０１６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１６６ａ）（２７ｍｇ、４６％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ９．１５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７９−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．５４−８．４３（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．０８−０．７４（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０．７＆５９２．７（Ｍ＋１）。
【０５３５】
【化１９６】
0006924766.tif 000229
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６７ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）アセトアミド（１６７ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−アミン（２４１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出）によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）アセトアミド（１６７ａ）（６８ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率２２％）を濃厚な黄色油として得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０．４（Ｍ＋１），３７２．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３４８．３（Ｍ−１），３８４．３，３８６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５３６】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６７ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）アセトアミド（１６７ａ）（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（８ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６７ｂ）（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆８．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２２−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６２−６．９５（ｍ，６Ｈ），５．６４＆５．４２（ｓ，２Ｈ），５．１９−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．４２（ｓ）及び４．２３−３．７８（ｍ）（６Ｈ），３．０８＆２．９９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３２，−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５１．５２（Ｍ＋１），５７３．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５４９．５（Ｍ−１），５８５．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５３７】
【化１９７】
0006924766.tif 000230
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６８ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）アセトアミド（１６８ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（２０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を（３−エチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）アセトアミド（１６８ａ）を無色油として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）３１５．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３１３．４（Ｍ−１）。
【０５３８】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６８ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）アセトアミド（１６８ａ）（５１ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（４３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ−８０、０〜１００％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（３−エチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６８ｂ）（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．５１（ｔ）（１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．００（ｍ，８Ｈ），５．５１及び５．５０（２ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．４０−３．７３（ｍ）（８Ｈ），１．７４（ｑ）及び１．６１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）及び０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）（３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１７，−１２１．５５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１６．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５１４．５（Ｍ−１）。
【０５３９】
【化１９８】
0006924766.tif 000231
１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６９ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１６９ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（６９ｂ）（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチルカルバメート（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１６９ａ）（１７３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率５０％）を濃厚な黄色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３８６．５（Ｍ＋１），４０８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３８４．４（Ｍ−１），４２０．４，４２２．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５４０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）シクロブチル）カルバメート（１６９ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）シクロブチル）カルバメート（１６９ａ）（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＭｅＯＨ、０〜１０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）シクロブチル）カルバメート（１６９ｂ）（０．１０１ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物の形態で得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８７．６（Ｍ＋１），６０９．６，６１１．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８５．６（Ｍ−１），６２１．６，６２３．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５４１】
ステップ３：１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６９ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アセトアミド）シクロブチル）カルバメート（１６９ｂ）（９１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．２４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜１００％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１６９ｃ）（１７ｍｇ、収率２２％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）＆８．４３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．０２（ｍ，７Ｈ），５．５３＆５．４２（２ｓ，２Ｈ），５．０６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２９＆４．０１（２ｓ，２Ｈ），２．４２−１．６９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２５，−１２１．６４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．５（Ｍ＋１），５０９．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８５．５（Ｍ−１），５２１．４３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５４２】
【化１９９】
0006924766.tif 000232
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７０ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１７０ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（１９５ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）をｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブタンアミン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１７０ａ）（１２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５０％）を無色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）３０１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９９．３（Ｍ−１）。
【０５４３】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７０ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１７０ａ）（１２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１２２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎｓ）−３−メトキシシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７０ｂ）（１３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率６７％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．０１（ｍ，８Ｈ），５．５５及び５．４２（２ｓ，２Ｈ），４．８５−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２９及び，４．０２（２ｓ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１７及び３．１０（２ｓ，３Ｈ），２．４３−１．９３（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．１８，−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）５０２．５（Ｍ＋１）；５２４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５００．５（Ｍ−１）；（ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が４：５の回転異性体の混合物である）。
【０５４４】
【化２００】
0006924766.tif 000233
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ｃｉｓ）−メチルシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７１ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ｃｉｓ）−メチルシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１７１ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（１９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を（ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−１−メチルシクロブタノール塩酸塩（２５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ｃｉｓ）−メチルシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１７１ａ）（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、４３％）を無色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）３００１．４（Ｍ＋１），３２３．４（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）２９９．３（Ｍ−１）。
【０５４５】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ｃｉｓ）−メチルシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ｃｉｓ）−メチルシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１７１ａ）（１０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−３−（ｃｉｓ）−メチルシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７１ｂ）（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．０１（ｍ，７Ｈ），５．５３及び５．４２（２ｓ，２Ｈ），５．０１−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２４及び３．９９（２ｓ，２Ｈ），２．３２−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．２６及び１．１７（２ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．０９，−１２１．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：５００．５（Ｍ−１）；（ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が１：１の回転異性体の混合物である）。
【０５４６】
【化２０１】
0006924766.tif 000234
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７２ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）アミノ）アセトアミド（１７２ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（２５４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を（ｔｒａｎｓ）−３−（アミノメチル）シクロブタノール塩酸塩（３７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）アミノ）アセトアミド（１７２ａ）（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４０％）を無色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．４，３０３．４（Ｍ＋１，Ｍ＋２），３２３．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）２９９．３（Ｍ−１）。
【０５４７】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）アミノ）アセトアミド（１７２ａ）（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１０４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ−８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７２ｂ）（３２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２１−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｓ，１Ｈ），７．５８−７．０７（ｍ，７Ｈ），５．５７及び５．４７（２ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）及び４．９３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２３及び３．９３（２ｓ，２Ｈ），４．４１−４．２５及び４．１９−４．０７（２ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）及び３．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），２．３２−１．７６（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２７，−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）５２４．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）５００．５（Ｍ−１）。（ＮＭＲに基づき、この化合物は、比が２：１の回転異性体の混合物である）
【０５４８】
【化２０２】
0006924766.tif 000235
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７３ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）アセトアミド（１７３ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３４２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を（ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）アセトアミド（１７３ａ）（４４５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、９８％）を無色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１５．４，３１７．４（Ｍ＋１，Ｍ＋３）；（ＥＳ−）：３１３．３。
【０５４９】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）アセトアミド（１７３ａ）（３２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｔｒａｎ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７３ｂ）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２１−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．００（ｍ，７Ｈ），５．６１及び５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）及び４．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２４−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．１９（ｍ，１Ｈ），１．９４−０．９８（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１３，−１２１．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１６．５（Ｍ＋１），５３８．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：５１４．５（Ｍ−１），５５０．５（Ｍ＋Ｃｌ）；（ＮＭＲに基づき、この化合物は、回転異性体の混合物、比３：２である）。
【０５５０】
【化２０３】
0006924766.tif 000236
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１７４ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をシクロプロピルメタンアミン（０．０１３ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１７４ａ）（３１ｍｇ、５６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．７７−８．６２（ｍ，２Ｈ），７．９３−６．９４（ｍ，７Ｈ），５．６２及び５．４８（２ｓ，２Ｈ），４．６１−４．４８及び４．２９−４．２０  ２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ），１．１３−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．５１−０．３７（ｍ，２Ｈ），０．３２−０．１８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５７．６（Ｍ＋１）＆５７９．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５９１．５＆５９３．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５５１】
【化２０４】
0006924766.tif 000237
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１７５ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１−フェニルエタンアミン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１７５ａ）（４９ｍｇ、８１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）及び８．９９（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．７７−８．７１（ｍ，１Ｈ），７．９７−６．９４（ｍ，１２Ｈ），５．６２及び５．４８（２ｓ，２Ｈ），５．２９−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４９及び４．２８−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０７．７（Ｍ＋１）＆６２９．７（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：６４１．６＆６４３．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５５２】
【化２０５】
0006924766.tif 000238
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１７６ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−アミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１７６ａ）（１０ｍｇ、１７％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１０．８６３及び１０．８５７（２ｓ，１Ｈ），９．２１３及び９．２０９（２ｓ，２Ｈ），８．９４１及び８．９３８（２ｓ，１Ｈ），８．９３−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．４９−６．９１（ｍ，７Ｈ），５．６７及び５．５３（２ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５０及び４．２９−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２０及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１，−１２１．７０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８１．６（Ｍ＋１）；６０３．６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５５３】
【化２０６】
0006924766.tif 000239
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７７ａ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１５ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（４２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をピペリジン（１３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７７ａ）（１７９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．０６（ｍ，７Ｈ），５．５３及び５．４０（２ｓ，２Ｈ），４．６３−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１７及び，３．８３（２ｓ，２Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）５８６．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５８４．５（Ｍ−１）。
【０５５４】
【化２０７】
0006924766.tif 000240
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７８ａ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１０ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１７８ａ）（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率２４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．０６（ｍ，７Ｈ），５．５３及び５．４０（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１７及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−９５．１９，−１２１．２２，−１２１．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２２．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６２０．５（Ｍ−１）。
【０５５５】
【化２０８】
0006924766.tif 000241
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１７９ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１７９ａ）の調製。スキーム９７のステップ１に報告する手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１５６ｄ）（１．０ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−アミン（０．５３９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１７９ａ）（７２０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率６９％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６８．５（Ｍ＋１），３９０．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３６６．５（Ｍ−１），４０２．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５５６】
ステップ２：２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１７９ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１７９ａ）（７００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．４７ｍＬ、１９．０５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１７９ｂ）（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１２．４（Ｍ＋１），３３４．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：３１０．４（Ｍ−１）。
【０５５７】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１７９ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１７９ｂ）（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（５８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ−８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１７９ｃ）（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率８５％）を、極めて薄い橙色の固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４及び８．３６（２ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５及び８．６４（２ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），７．９０８及び７．９０２（２ｓ，１Ｈ），７．７０−７．００（ｍ，５Ｈ），５．６７及び５．５１（２ｓ，２Ｈ），４．６３−４．５２及び４．３３−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．２５及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１，−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５２．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８６．５，５８８．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５５８】
【化２０９】
0006924766.tif 000242
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１８０ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１７９ｂ）（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ−（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１１５ｃ）（７２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ−８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１８０ａ）（６１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率４４％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２７及び９．７６（２ｓ，１Ｈ），８．７３及び８．７２（２ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５５及び８．５４（２ｓ，２Ｈ），８．１１及び７．９５（２ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０及び７．８９（２ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．００（ｍ，６Ｈ），５．７３及び５．５５（２ｓ，２Ｈ），４．７３−４．５７及び４．４０−４．２６（２ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．０９（２ｓ，２Ｈ），２．５９及び２．５８（２ｓ，３Ｈ），１．２８及び１．０７（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．８１，−１２６．９６；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１４．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６４８．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５５９】
【化２１０】
0006924766.tif 000243
（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８１ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）アセトアミド（１８１ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（２６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−ペンタン−２−アミン塩酸塩（３５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）アセトアミド（１８１ａ）（１１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３５％）を無色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４，２８９．４（Ｍ＋１，Ｍ＋３）；（ＥＳ−）：２８５．４。
【０５６０】
ステップ２：（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（ペンタン−２−イルアミノ）アセトアミド（１８１ａ）（１１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（ペンタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８１ｂ）（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．３４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｂｓ，１Ｈ），７．５９−７．０４（ｍ，７Ｈ），５．６３−５．４０（ｍ，２Ｈ），４．５６−３．７０（ｍ，５Ｈ），１．６２−０．５８（ｍ，１０Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８６．５（Ｍ−１）。
【０５６１】
【化２１１】
0006924766.tif 000244
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド（１８２ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１７９ｂ）（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１１０ａ）（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ−８０、０〜５０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド（１８２ａ）（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率５０％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８７及び８．４３（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７２８及び８．７２（２ｓ，１Ｈ），８．６５７及び８．６５（２ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），７．９０及び７．８９（２ｓ，１Ｈ），７．６７−７．０３（ｍ，５Ｈ），５．６１及び５．４８（２ｓ，２Ｈ），５．１０及び５．０２（２ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６及び４．８６（２ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７及び４．３４（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２７及び４．０２（２ｓ，２Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．５８７及び２．５８（２ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．２２，−１２１．５９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８０．６（Ｍ＋１），６０２．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：６１４．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５６２】
【化２１２】
0006924766.tif 000245
２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド（１８３ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１５５ｃ）（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）アミノ）アセトアミド（１１０ａ）（９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ−８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）アセトアミド（１８３ａ）（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４５％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８７及び８．４２（２ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０及び８．１７（２ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−６．９９（ｍ，６Ｈ），５．６３及び５．５０（２ｓ，２Ｈ），５．１０及び５．０１（２ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２８及び４．０１（２ｓ，２Ｈ）４．２４−４．０９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．２３，−１２１．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８７．５（Ｍ＋１）：ＭＳ（ＥＳ−）：５２１．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５６３】
【化２１３】
0006924766.tif 000246
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８４ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（１８４ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３１６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を３−メチルブタン−２−アミン（３５０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（１８４ａ）（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、３８％）を無色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８５．３（Ｍ−１）。
【０５６４】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）アセトアミド（１８４ａ）（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（３−メチルブタン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８４ｂ）（１１３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２３−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．１５（ｍ，７Ｈ），５．７２−５．３６（ｍ，２Ｈ），４．５４−３．６３（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．０１−０．９３（ｍ）及び０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び０．７４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ（９Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２０，−１２１．８０；ＭＳ（ＥＳ＋）４８８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）４８６．５（Ｍ−１）。
【０５６５】
【化２１４】
0006924766.tif 000247
（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８５ｂ）の調製
ステップ１：（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセトアミド（１８５ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（３００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセトアミド（１８５ａ）（１１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２８％）を無色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４（Ｍ＋１），３０９．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８５．３
【０５６６】
ステップ２：（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８５ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセトアミド（１８５ａ）（１１２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（９４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｓ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８５ｂ）（１０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ及び，８．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．００（ｍ，７Ｈ），５．８１−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ）及び４．００−３．４３（ｍ）（ｓ＆ｍ，６Ｈ），２．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２７，−１２１．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８６．５（Ｍ−１）。
【０５６７】
【化２１５】
0006924766.tif 000248
（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８６ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセトアミド（１８６ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３３９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（２５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセトアミド（１８６ａ）（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２７％）を無色油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７．４（Ｍ＋１），３０９．３（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２８５．３
【０５６８】
ステップ２：（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８６ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）アセトアミド（１８６ａ）（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１８６ｂ）（２３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３−６．９５（ｍ，７Ｈ），５．７６−５．５４（ｍ）及び５．４０（ｓ）（２Ｈ），５．００−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２５（ｓ）及び４．０２−３．５１（ｍ）（６Ｈ），２．１６−１．６１（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２８，−１２１．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４８６．５（Ｍ−１）。
【０５６９】
【化２１６】
0006924766.tif 000249
２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１８７ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１８７ａ）の調製。スキーム９７のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（７３２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１５６ｄ）（９３５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をピリジン−３−アミン（０．４９８ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜５０で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１８７ａ）（７２２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６７．５（Ｍ＋１），３８９．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３６５．４（Ｍ−１）。
【０５７０】
ステップ２：２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１８７ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（１８７ａ）（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．７３ｍＬ、９．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、ヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕した後、２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１８７ｂ）（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色固体としてＴＦＡ付加物の形態で得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４４（ｂｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），９．３４（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６１９．５（２Ｍ−１）。
【０５７１】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１８７ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１８７ｂ）（２３４ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（２３４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ−８０、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１８７ｃ）（３８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率９％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．４２−８．２９（ｍ）（ｔ＆ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−６．９９（ｍ，６Ｈ），５．６６＆５．４９（２ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５２＆４．３０−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８＆３．８６（２ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）＆１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１，−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７３．５，５７５．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５４９．４（Ｍ−１）；
【０５７２】
【化２１７】
0006924766.tif 000250
２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１８８ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１８７ｂ）（２１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＮ−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（２８ｂ）（２２１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ−８０、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（６−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１８８ａ）（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率３６％）を薄緑色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２１＆１０．８２（２ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．５３＆８．５１（２ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）＆７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）＆７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）＆７．５８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），７．５０−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．７０＆５．５１（２ｓ，２Ｈ），４．７１−４．５７＆４．３８−４．２６（２ｍ，１Ｈ），４．４３＆４．０５（２ｓ，２Ｈ），２．５９＆２．５８（２ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆，１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６４．５＆５６６．５（Ｍ＋１），５８６．５＆５８８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５６２．４＆５６４．４（Ｍ−１）。
【０５７３】
【化２１８】
0006924766.tif 000251
３−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１８９ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２９ｃ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をフェニルメタンアミン（０．０１６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（４ｇ）、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、３−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１８９ａ）（４７ｍｇ、８０％）を薄茶色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９−８．７９（ｍ，１Ｈ），８．７７−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．３５及び８．３１（２ｓ，１Ｈ），７．８２−６．９３（ｍ，１１Ｈ），５．４０及び５．２１（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．２１（ｍ，５Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．４６及び２．４５（２ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．８０；ＭＳ（ＥＳ−）：５８９．９＆５９１．６（Ｍ−１），６２５．５＆６２７．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５７４】
【化２１９】
0006924766.tif 000252
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１９０ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２９ｃ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をシクロプロピルメタンアミン（０．０１３ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（４ｇ）、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（１９０ａ）（３９ｍｇ、７１％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８９−８．４８（ｍ，２Ｈ），８．３４及び８．３０（２ｓ，１Ｈ），７．７９−６．９１（ｍ，６Ｈ），５．３９及び５．２０（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５１及び４．２９−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６及び２．４５（２ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ），１．１２−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．４８−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．１９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１９，−１２１．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５５．６（Ｍ＋１）及び５７７．６（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：５８９．６＆５９１．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５７５】
【化２２０】
0006924766.tif 000253
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１９１ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリジン−２−イルメタンアミン（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１９１ａ）（２７ｍｇ、４６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ９．２８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．８１−８．７８（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）及び７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），７．５５−６．９４（ｍ，６Ｈ），５．６４及び５．５０（２ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８−４．４９及び４．２９−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４．６＆５９６．６（Ｍ＋１）；６２８．５＆６３０．６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５７６】
【化２２１】
0006924766.tif 000254
２−（３−アセチル−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１９２ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１６５ｂ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（１９２ａ）（３９ｍｇ、６５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｓ，２Ｈ），１．０５−０．８２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０３．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６０１．６（Ｍ−１），６３７．６，６３９．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５７７】
【化２２２】
0006924766.tif 000255
２−（３−アセチル−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９３ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５６ｆ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９３ａ）（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率３３％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８４及び８．３６（２ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２−６．９２（ｍ，５Ｈ），５．７３及び５．５５（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５１及び４．３０−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），３．１９９及び３．１９（２ｓ，６Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．２５及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．２０，−１２１．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８０．６（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：６１４．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５７８】
【化２２３】
0006924766.tif 000256
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９４ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５６ｆ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をピリミジン−５イルボロン酸（０．０３５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１９４ａ）（９８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ９．２２８及び９．２２（２ｓ，１Ｈ），９．１８７及び９．１８（２ｓ，２Ｈ），８．８５及び８．３６（２ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５７−６．９６（ｍ，３Ｈ），５．７７及び５．５９（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５２及び４．３０−４．１７（２ｍ，１Ｈ），４．４８及び４．３２（２ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０及び３．８６（２ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．２７及び１．０１（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．２０，−１２１．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３７．５（Ｍ＋１），５５９．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５７１．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５７９】
【化２２４】
0006924766.tif 000257
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１９５ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチル）アミノ）アセトアミド（１９５ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（４１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を３−（アミノメチル）オキセタン−３−オール（２６９ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチルアミノ）アセトアミド（１９５ａ）（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、４８％）を油として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）３０３．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）３０１．３（Ｍ−１）。
【０５８０】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１９５ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（２−（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）エチル）アミノ）アセトアミド（１９５ａ）（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１８１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（３−ヒドロキシオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１９５ｂ）（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として混合物として回転異性体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆８．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．７４＆７．７１（２ｓ，１Ｈ），７．５９−７．０２（ｍ，７Ｈ），６．５２＆６．０５（２ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），５．６３＆５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．６１−４．２９（ｍ，８Ｈ），４．０４＆３．９４（２ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３９，−１２１．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５０２．４（Ｍ−１）。
【０５８１】
【化２２５】
0006924766.tif 000258
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１９６ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリジン−３−イルメタンアミン（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（１９６ａ）（３２ｍｇ、５４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ９．３０−９．２１（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ）８．７８−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６１−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−６．９４（ｍ，９Ｈ），５．６３及び５．４９（２ｓ，２Ｈ），４．６０−４．４５及び４．３０−４．２０（２ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７３；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６２８．６＆６３０．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５８２】
【化２２６】
0006924766.tif 000259
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１９７ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（８ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１９７ａ）（４３ｍｇ、７１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．８２及び７．８０（２ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５５−６．９６（ｍ，５Ｈ），５．６４及び５．５０（２ｓ，２Ｈ），４．６３−４．４９及び４．２９−４．２１  ２（ｍ，１Ｈ），，４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１８及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），４．１０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｂｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０７．６＆６０９．６（Ｍ＋１）。
【０５８３】
【化２２７】
0006924766.tif 000260
メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１９８ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−カルバモイル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸、ＴＦＡ付加物（１３２ｆ）（４．３８ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（３．２２ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜３０％で溶出］によって精製した後、メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１９８ａ）（４．２３ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１−８．８４（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）５１６．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５１４．３（Ｍ−１）。
【０５８４】
【化２２８】
0006924766.tif 000261
３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１９９ａ）の調製
スキーム２９のステップ２に報告される手順に従って、水（２０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２．３７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のメチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１９８ａ）（４．１７ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理した後、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１９９ａ）（４．０６ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８４（ｓ，１Ｈ），８．８９−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：５０１．５（Ｍ−１）。
【０５８５】
【化２２９】
0006924766.tif 000262
Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（２００ｉ）の調製
ステップ１：メチル  ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｂ）の調製
０℃に冷却したＤＭＦ（３６ｍＬ）中のメチル  １Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ａ）（４ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化ホスホリル（２．８７ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１３０ｍＬ）で反応停止させ、１５分間還流させ、室温に冷却し、得られた固体を濾過により収集し、水、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル  ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｂ）（４．３８ｇ、９４％）を薄茶色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２０４．２（Ｍ＋１）。
【０５８６】
ステップ２：メチル  ３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｃ）の調製
酢酸（７．５ｍＬ）中のメチル  ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｂ）（１．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５５６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、及び酢酸ナトリウム（４５１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（１．０ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、６．５時間加熱還流させた。反応混合物を氷水で希釈し、分離した固体を濾過により収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、メチル  ３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｃ）（８５６ｍｇ、８６％）を茶色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２２３．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５８７】
ステップ３：メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｄ）の調製
スキーム５６のステップ１に報告する手順に従ってメチル  ３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｃ）（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（０．８９ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｄ）（１．２９ｇ、４ｍｍｏｌ）を得て、これをそのまま次のステップに使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３７．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５８８】
ステップ４：２−（３−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２００ｅ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って上のステップ（１．２７ｇ）からのメチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｄ）をＴＦＡ（４．５５ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（３−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２００ｅ）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２８１．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５８９】
ステップ５：メチル  １−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｆ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２００ｅ）（上のステップからの粗生成物、４ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（１．２１ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ（１：０〜１：１）で溶出］によって精製した後、メチル  １−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｆ）（４４６ｍｇ、３ステップで収率２３％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．００（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．８５（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９７．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：４９５．５＆４９７．５（Ｍ−１）。
【０５９０】
ステップ６：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｇ）の調製
スキーム４３のステップ４に報告する手順に従って、２Ｎの水性ＮａＯＨ（２．５９ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を使用して、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル  １−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２００ｆ）（４２９ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｇ）（３７１ｍｇ、収率８９％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．００（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．７９（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５６；ＭＳ（ＥＳ−）：５１７．４＆５１９．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５９１】
ステップ７：Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（２００ｈ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２００ｇ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をフェニルメタンアミン（０．０３４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（２００ｈ）を薄茶色ゴム質として得た；ＭＳ（ＥＳ−）：６０６．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５９２】
ステップ８：Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（２００ｉ）の調製
スキーム６５に報告する手順に従って、濃縮ＮＨ４ＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（水性、３５％、０．０６６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を使用して、エタノール（４ｍＬ）中のＮ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（２００ｈ）（１３２ｍｇ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（２００ｉ）（５６ｍｇ、２ステップで５１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−６．８７（ｍ，１１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．０６−０．８２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９０．７＆５９２．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６２４．５＆６２６．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５９３】
【化２３０】
0006924766.tif 000263
３−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（２０１ｄ）の調製
ステップ１：メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２０１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２０１ａ）ＴＦＡ付加物（１０．７７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１２／０９３１０１号においてＡｌｔｍａｎｎ，Ｅｖａらによって報告されている手順に従って調製）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（７．１０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、粗生成物をＥｔＯＡｃで粉砕した後、メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２０１ｂ）（８．１７ｇ、５７％）を灰白色として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５５−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．０８−０．８０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１４．５＆５１６．５（Ｍ＋１）。
【０５９４】
ステップ２：３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２０１ｃ）の調製
スキーム１２９のステップ２に報告する手順に従って、水（１００ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（４ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２０１ｂ）（８ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２０１ｃ）（８．０１２ｇ）を薄茶色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．０８−０．８２（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２２．５＆５２４．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５９５】
ステップ３：３−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（２０１ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２０１ｃ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をフェニルメタンアミン（０．０１７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、３−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（２０１ｄ）（３１ｍｇ、５３％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．０５−０．８０（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８９．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６２３．５＆６２５．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５９６】
【化２３１】
0006924766.tif 000264
２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０２ｅ）の調製
ステップ１：１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（２０２ｂ）の調製
不活性雰囲気下にある０℃のトルエン（８０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２０２ａ）（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（２．７２ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、トルエン（２０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＶ）（４．４９ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を氷水槽において０℃で３時間撹拌し、桃色の微細懸濁液を水性飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）の二相性層に注いだ。混合物を１５分間勢いよく撹拌し、セライトパッドを通して濾過して、無機不純物を除去した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（２０２ｂ）（４．１５ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３８．２，２４０．２（Ｍ＋２）；ＭＳ（ＥＳ−）：２３６．１，２３８．１（Ｍ−２）。
【０５９７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（２０２ｃ）の調製
スキーム５６のステップ１に報告する手順に従って１−（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（２０２ｂ）（４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（４．９７ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、粗生成物を２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４０ｍＬ）で粉砕した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（２０２ｃ）（４．４９ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３５２．３，３５４．３（Ｍ＋２），ＭＳ（ＥＳ−）：３８６．２，３８８．２（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０５９８】
ステップ３：２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２０２ｄ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（２０２ｃ）（１．５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（６．５６ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、粗生成物を２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕した後、２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２０２ｄ）ＴＦＡ付加物（１．２５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２６（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９６．２，２９８．３（Ｍ＋２）；ＭＳ（ＥＳ−）；２９４．２，２９６．２（Ｍ−２）。
【０５９９】
ステップ４：２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０２ｅ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２０２ｄ）（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（５７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＭＡ８０−ＤＣＭ、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０２ｅ）（０．７８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．０５−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８５（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．４，５３６．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５７０．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６００】
【化２３２】
0006924766.tif 000265
２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０３ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（２０３ａ）の調製
スキーム９７のステップ１に報告する手順に従って、炭酸カリウム（７８５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１６９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を使用して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（２０２ｃ）（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−アミン（３５１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカゲル（４０ｇ）、ＤＭＡ８０−ＤＣＭ、０〜２０％で溶出］によって精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（２０３ａ）（７２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率６９％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）３６７．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３６５．４（Ｍ−１）。
【０６０１】
ステップ２：２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２０３ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（２０３ａ）（５３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．４７ｍＬ、１９．０５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、粗生成物を３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１０ｍＬ）で粉砕して、２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２０３ｂ）ＴＦＡ付加物（４７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率７７％）を橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０６０２】
ステップ３：２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０３ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（２０３ｂ）（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＭＡ８０−ＤＣＭ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０３ｃ）（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率４６％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１２−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５４９．５（Ｍ＋１），５７１．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：５４７．５（Ｍ−１）。
【０６０３】
【化２３３】
0006924766.tif 000266
２−（３−アセチル−６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０４ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０２ｅ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸（５６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−６−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０４ａ）（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．８６（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，７Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．０３−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７７．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６１１．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６０４】
【化２３４】
0006924766.tif 000267
２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０５ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って２−（３−アセチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０２ｅ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−イルボロン酸（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−６−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２０５ａ）（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．０５−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３４．５（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：５３２．４（Ｍ−１），５６８．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６０５】
【化２３５】
0006924766.tif 000268
メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ｄ）の調製
ステップ１：メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ａ）の調製
アルゴン雰囲気にあるトルエン（７５ｍＬ）中のメチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（１３２ｃ）（９．２ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（９．９８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．５５ｇ、２．２１０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドによって濾過した。濾液を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜４０％で溶出］によって精製して、メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ａ）（７．５ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色油として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１．５（Ｍ＋１），３８３．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３５９．３（Ｍ−１）。
【０６０６】
ステップ２：メチル  ３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ｂ）の調製
ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中のステップ１からのメチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−（１−エトキシビニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ａ）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ、１２０ｍＬ）を添加し、１０分間超音波処理した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮して、メチル  ３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ｂ）（６．２ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、２ステップで収率８４％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋），３５５．４（Ｍ＋Ｎａ）；３３１．４（Ｍ−１）。
【０６０７】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２０６ｃ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル  ３−アセチル−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ｂ）（６．１ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７．０７ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（３−アセチル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２０６ｃ）（５．８ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ、収率８１％）ＴＦＡ塩を灰白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：２７５．３（Ｍ−１）。
ステップ４：メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ｄ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２０６ｃ）ＴＦＡ付加物（１．９ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１．５１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％］によって精製した後、メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ｄ）（２．２４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９−８．２９（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ）及び７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ）及び７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．８Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．５６−６．９５（ｍ，３Ｈ），５．７６及び５．５９（２ｓ，２Ｈ），４．６９−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１８及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），３．９１３及び３．９０８（２ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２１，−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１７．５（Ｍ＋１），５３９．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５１５．５（Ｍ−１）。
【０６０８】
【化２３６】
0006924766.tif 000269
メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｇ）の調製
ステップ１：メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｂ）の調製
化合物メチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｂ）を、スキーム１３２のステップ１に報告する手順に従って、メチル  １Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（１５ｇ、８５ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（２２ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８２（ｓ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．１６−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）；３０３．２（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３０１．２（Ｍ−１）。
【０６０９】
ステップ２：メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｃ）の調製
スキーム５６のステップ１に報告する手順に従ってメチル  ３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｂ）（１２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル  ２−ブロモアセテート（１１．６２ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理した後、メチル  １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｃ）（１１．７ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、収率７１％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３７（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３９．４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６１０】
ステップ３：メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｄ）の調製
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のメチル  １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｃ）（１０．７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、亜鉛（０．３３６ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３．６２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、（１．８８３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．４８８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．７７６ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）の混合物にアルゴンを５分間パージし、これを１００℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、セライトによって濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を乾燥するまで濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過により収集し、ＭｅＯＨ（２×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、メチル  １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｄ）（５．２８ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６１（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３１４．３（Ｍ−１）。
【０６１１】
ステップ４：メチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｅ）の調製
スキーム６５に報告する手順に従って、濃縮ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（水性、３５％、１０．１６ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を使用して、エタノール（５０ｍＬ）中でメチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｄ）（５．１８ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理した後、メチル  １−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｅ）（３．４ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ、収率６２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３３３．４（Ｍ＋１）。
【０６１２】
ステップ５：２−（３−カルバモイル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２０７ｆ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従って、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中でメチル  １−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０７ｅ）（３．３ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３．８１ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、２−（３−カルバモイル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２０７ｆ）ＴＦＡ塩（２．８ｇ、７．１６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３７（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７８．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２７６．２（Ｍ−１）。
【０６１３】
ステップ６：メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｇ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−カルバモイル−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２０７ｆ）ＴＦＡ付加物（１．８２ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（１．４３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｇ）（１．６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率６７％）を黄色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．３，６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．０７−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３８．５（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）：５１４．４（Ｍ−１）。
【０６１４】
【化２３７】
0006924766.tif 000270
３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２０８ａ）の調製
スキーム１２９のステップ２に報告する手順に従ってＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のメチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２０７ｇ）（１．６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム水和物（０．７８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２０８ａ）（１．３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率８４％）を灰白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１４−２．９８（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）５００．４（Ｍ−１）。
【０６１５】
【化２３８】
0006924766.tif 000271
Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２０９ｂ）の調製
ステップ１：３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニルアジド（２０９ａ）の調製
スキーム１２９のステップ３に報告する手順に従って化合物３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニルアジド（２０９ａ）を３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１６５ｂ）（１．８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を得た；ＭＳ（ＥＳ−）：５２３．４（Ｍ−１）。
【０６１６】
ステップ２：Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２０９ｂ）の調製
化合物（２０９ｂ）を、スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニルアジド（２０９ａ）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製し、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］よって精製した後、（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．８８（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０１．１２，−１２１．６３；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１８．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６１６．５（Ｍ−１）。
【０６１７】
【化２３９】
0006924766.tif 000272
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｃｉｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１０ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｃｉｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）アセトアミド（２１０ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を（（ｃｉｓ）−３−アミノシクロブチル）メタノール塩酸塩（２６２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｃｉｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）アセトアミド（２１０ａ）を油として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３０１．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２９９．４（Ｍ−１）。
【０６１８】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｃｉｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１０ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｃｉｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）アセトアミド（２１０ａ）（１６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（１２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｃｉｓ）−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１０ｂ）（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１９％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）＆８．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２３−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．００（ｍ，７Ｈ），５．５６＆５．４０（２ｓ，２Ｈ），４．５９＆４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．５５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）＆４．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ（２ｄ，２Ｈ），４．２８＆４．０１（２ｓ，２Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３４−１．６６（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２５，−１２１．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．５（Ｍ＋１），５２４．５，５２６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５００．４（Ｍ−１），５３６．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６１９】
【化２４０】
0006924766.tif 000273
５−（３−ベンジルウレイド）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１１ａ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１５ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をフェニルメタンアミン（６０．８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、５−（３−ベンジルウレイド）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１１ａ）（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．７４−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．２４及び８．２０（２ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２−６．９９（ｍ，１１Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２及び５．３９（２ｓ，２Ｈ），４．６１−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．１７及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２３，−１２１−７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０８．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６０６．６（Ｍ−１）。
【０６２０】
【化２４１】
0006924766.tif 000274
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１２ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４０ａ）（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−イルボロン酸（３２ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＭＡ８０−ＤＣＭ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１２ａ）（６９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），８．５６−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．８６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５３６．６（Ｍ＋１），５５８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５３４．５（Ｍ−１），５７０．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６２１】
【化２４２】
0006924766.tif 000275
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１３ａ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１５ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）を１−メチルピペラジン（５６．８ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１３ａ）（３１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），，８．６５（ｓ，１Ｈ），８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．０１（ｍ，７Ｈ），５．５３及び５．３９（２ｓ，２Ｈ），４．６０−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１７及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）及び０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７９；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０１．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ）：５９９．５（Ｍ−１）。
【０６２２】
【化２４３】
0006924766.tif 000276
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１４ｅ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１４ｂ）の調製
エタノール（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−シアノ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１４ａ）（ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１４／００２０５３号においてＡｌｔｍａｎｎ，Ｅｖａらによって報告されている手順に従って調製、３６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒドオキシム（０．１６ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間かけて９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドによって濾過し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１４ｂ）（３５１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４１（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２．１（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：２９０．３（Ｍ−１）。
【０６２３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１４ｃ）の調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１４ｂ）（２０１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２８ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）及び２−（クロロメチル）−４−メチルピリミジン（１０８ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１３時間撹拌し、冷水（５０ｍＬ）で反応停止させた。得られた固体を濾過により収集し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１４ｃ）（１５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８．５（Ｍ＋１），７９５．９（２Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３９６．４（Ｍ−１）。
【０６２４】
ステップ３：２−（３−カルバモイル−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２１４ｄ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１４ｃ）（１３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（０．５４ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、ヘキサンで粉砕した後、２−（３−カルバモイル−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２１４ｄ）（１４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率９４％）ＴＦＡ塩を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４（ｂｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４２．４（Ｍ＋１）。
【０６２５】
ステップ４：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１４ｅ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−カルバモイル−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２１４ｄ）ＴＦＡ（１０３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜１００％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（（４−メチルピリミジン−２−イル）メトキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１４ｅ）（９４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７１％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆８．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−６．９８（ｍ，９Ｈ），５．５４＆５．４０（２ｓ，２Ｈ），５．２６＆５．２５（２ｓ，２Ｈ），４．６０−４．４９＆４．２８−４．２２（２ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）＆４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１６＆３．８３（２ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ）＆０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８２．６＆５８４．６（Ｍ＋１），６０４．６，６０６．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８０．５（Ｍ−１）。
【０６２６】
【化２４４】
0006924766.tif 000277
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１５ａ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１５ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をピリミジン−５−アミン（５４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−（ピリミジン−５−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１５ａ）（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３６−９．０９（ｍ，２Ｈ），８．０４４及び８．９３５（２ｓ，２Ｈ），８．８８−８．２９（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５７−６．９９（ｍ，６Ｈ），５．５６及び５．４２（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１８及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１−７５；ＭＳ（ＥＳ＋）５９６．６（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）５９４．５（Ｍ−１）。
【０６２７】
【化２４５】
0006924766.tif 000278
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２１６ａ）の調製
スキーム１２９のステップ２に報告する手順に従ってＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のメチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２０６ｄ）（２．２４ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を水酸化リチウム水和物（１．０９１ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２１６ａ）（２．１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率９６％）を灰白色固体として得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．８６−８．７７（ｍ，１Ｈ）），８．０５−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５−６．８８（ｍ，３Ｈ），５．８１及び５．６０（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．２６及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），２．６４及び２．２９（２ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２９，−１２１．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：５００．４（Ｍ−１）。
【０６２８】
【化２４６】
0006924766.tif 000279
Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２１７ｂ）の調製
ステップ１：３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（２１７ａ）の調製
化合物３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（２１７ａ）を、スキーム１２９のステップ３に報告する手順に従って、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２１６ａ）（９５０ｍｇ、１．８８９ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（１．４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率１４０％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２８．５（Ｍ＋１）。
【０６２９】
ステップ２：Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２１７ｂ）の調製
化合物（２１７ｂ）を、スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（２１７ａ）（２２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１３１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から調製し、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、（３２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率１２．３６％）生成物を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．９３−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ），７．６５−７．００（ｍ，５Ｈ），５．６４及び５．４８（２ｓ，２Ｈ），４．６６−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１７及び３．７８（２ｓ，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１９−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０１．１５，−１２１．２２，−１２１．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２１．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：６１９．６（Ｍ−１）。
【０６３０】
【化２４７】
0006924766.tif 000280
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１８ａ）の調製
スキーム１００に報告する手順に従って５−ブロモ−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（１４０ａ）（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イルボロン酸（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＭＡ８０−ＤＣＭ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２１８ａ）（４２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，２Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，６Ｈ），３．１３−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．８６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．６（Ｍ＋１），６０１．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５７７．５（Ｍ−１），６１３．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６３１】
【化２４８】
0006924766.tif 000281
Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２１９ｂ）の調製
ステップ１：３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニルアジド（２１９ａ）の調製
化合物（２１９ａ）を、スキーム１２９のステップ３に報告する手順に従って、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２０１ａ）（１．９８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）から調製して、生成物（２１９ａ）（２．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率１０６％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ−）：５２３．５（Ｍ−１）。
【０６３２】
ステップ２：Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２１９ｂ）の調製
化合物（２１９ｂ）を、スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニルアジド（２１９ａ）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製し、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％］によって精製した後、（１７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．０２−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０１．１１，−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１８．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６１６．６（Ｍ−１）。
【０６３３】
【化２４９】
0006924766.tif 000282
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２０ａ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１５ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をピリジン−３−アミン（５３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−（ピリジン−３−イル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２０ａ）（２２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１３．０４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．９８及び８．９６（２ｓ，１Ｈ），８．９０−８．７７及び８．４１−８．３０（２ｍ，３Ｈ），８．６６−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．６７−６．９９（ｍ，８Ｈ），５．５５及び５．４２（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１８及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１，−１２１．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９５．６（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：５９３．５（Ｍ−１）。
【０６３４】
【化２５０】
0006924766.tif 000283
Ｎ−（３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（２２１ａ）の調製
スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、トルエン（１５ｍＬ）中の３−カルバモイル−１−（２−（（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（１４５ａ）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をモルホリン（４９．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（２２１ａ）（３３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１及び８．３６（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．００（ｍ，７Ｈ），５．５３及び５．４０（２ｓ，２Ｈ），４．６１−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１７及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）及び０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．２２，−１２１．７８；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８８．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８６．５（Ｍ−１）。
【０６３５】
【化２５１】
0006924766.tif 000284
（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２２ｂ）の調製
ステップ１：（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）アセトアミド（２２２ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（３１８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）アセトアミド（２２２ａ）（５８２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２７３．３（Ｍ−１）。
【０６３６】
ステップ２：（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）アセトアミド（２２２ａ）（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（２５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＣＨＣｌ３中のＣＭＡ８０、０〜６０％で溶出］によって精製した後、（Ｒ）−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２２ｂ）（３９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率９％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆８．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），８．２４−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６０−６．９４（ｍ，７Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）＆５．４２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）＆４．８１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ，Ｄ２Ｏと交換），４．５９−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．５５−３．２４（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）＆０．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）（２ｄ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２６，−１２１．６５；ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４７４．４（Ｍ−１），５１０．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６３７】
【化２５２】
0006924766.tif 000285
Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２２３ｃ）の調製
ステップ１：メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２２３ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２０６ｃ）ＴＦＡ付加物（２３７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ−（２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１１５ｃ）（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２２３ａ）（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率６２％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１０．２７及び９．７４（２ｓ，１Ｈ），８．８５及び８．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−６．９７（ｍ，９Ｈ），５．８３及び５．６４（２ｓ，２Ｈ），４．６９−４．５７及び４．３８−４．２６（２ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．０９（２ｓ，２Ｈ），３．９１８及び３．９１（ｓ，３Ｈ），２．６５７及び２．６５（２ｓ，３Ｈ），１．２９及び１．０７（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７９．６（Ｍ＋１），６０１．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５７７．５（Ｍ−１），６１３．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６３８】
ステップ２：３−アセチル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２２３ｂ）の調製
スキーム２９のステップ２に報告する手順に従ってＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２２３ａ）（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液と反応させて、後処理した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２２３ｂ）（２５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），１０．２７及び９．７４（２ｓ，１Ｈ），８．８３及び８．８２（２ｓ，１Ｈ），８．１９−６．９７（ｍ，９Ｈ），５．８１及び５．６３（２ｓ，２Ｈ），４．７０−４．５７及び４．３８−４．２７（２ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．０９（ｓ，２Ｈ），２．６５及び２．６４（２ｓ，３Ｈ），１．２９及び１．０７（２ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．８５，−１２６．９６；ＭＳ（ＥＳ−）：５６３．６＆５６５．４（Ｍ−１）。
【０６３９】
ステップ３：Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２２３ｃ）の調製
トルエン（４ｍＬ）中の３−アセチル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２２３ｂ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホアジデート（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。ジオキサン（２ｍｌ）を反応混合物に添加し、９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（８４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で２０時間撹拌し続けた。反応混合物を室温に冷却し、０．５Ｍの水性ＨＣｌ（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とに分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）、０〜７０％で溶出］によって精製して、Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２２３ｃ）（３２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１０．２６及び９．７５（２ｓ，１Ｈ），８．８４及び８．８２（２ｓ，１Ｈ），８．２４及び８．２３（２ｓ，１Ｈ），８．１１及び７．９５（２ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．０１（ｍ，８Ｈ），５．６９及び５．５３（２ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５６及び４．３８−４．２７（２ｍ，１Ｈ），４．４６及び４．０９（２ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５９５及び２．５８８（２ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２７及び１．０７（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１０１．１５，−１２６．８６及び−１２６．９９；ＭＳ（ＥＳ＋）：６８３．７（Ｍ＋１），７０５．７（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：７１７．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６４０】
【化２５３】
0006924766.tif 000286
３−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（２２４ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２１６ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をフェニルメタンアミン（０．０１７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（８ｇ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、３−アセチル−Ｎ−ベンジル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（２２４ａ）（３５ｍｇ、６０％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．７９−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，）及び７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ）及び７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），７．５８−６．８６（ｍ，８Ｈ），５．７４及び５．５７（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．２２（ｍ，５Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．６９及び２．６４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１，−１２１．７４；ＭＳ（ＥＳ＋）：６１４．７（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５９０．６（Ｍ−１），６２６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６４１】
【化２５４】
0006924766.tif 000287
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（２２５ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２１６ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１−フェニルエタンアミン（０．０２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（８ｇ）、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１：０〜１９：１）で溶出］によって精製した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキサミド（２２５ａ）（３７ｍｇ、６１％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０８−９．００（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．７７−８．７２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ）及び７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ）及び７．６６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）（２ｄ，１Ｈ），７．５５−６．９０（ｍ，８Ｈ），５．７３及び５．５６（２ｓ，２Ｈ），５．３０−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．５０及び４．２９−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）及び４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９及び３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．６９及び２．６４（２ｓ，３Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）及び１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７３；ＭＳ（ＥＳ−）：６０４．２（Ｍ−１）。
【０６４２】
【化２５５】
0006924766.tif 000288
２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２２６ａ）の調製
スキーム９２に報告する手順に従って、Ｃｓ２ＣＯ３（３６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ＰＨＯＳ、５３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を使用して、２−（３−アセチル−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３−クロロ−２−フルオロベンジルアミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１５６ｆ）（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（ピリミジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２２６ａ）（１６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率５％）を暗黄色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３−８．８０（ｍ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（３Ｈ），８．４９−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．８２−６．９８（ｍ，６Ｈ），５．７６＆５．５９（２ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５２＆４．２９−４．２１（２ｍ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９＆３．８５（２ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２０，−１２１．７１；ＭＳ（ＥＳ＋）：５６１．５（Ｍ＋１），５８３．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５５９．４（Ｍ−１），５９５．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６４３】
【化２５６】
0006924766.tif 000289
メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２２７ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２０６ｃ）ＴＦＡ付加物（２．０９ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（１．６５ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（４０ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、メチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２２７ａ）（２．３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７−８．８１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．１０−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１５．５（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）；５１３．４（Ｍ−１）。
【０６４４】
【化２５７】
0006924766.tif 000290
３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２２８ａ）の調製
スキーム１２９のステップ２に報告する手順に従って、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のメチル  ３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２２７ａ）（２．３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１．３１ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液と反応させて、後処理した後、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２２８ａ）（２．２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．８８−８．８０（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０４（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９８−０．８３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５０１．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：４９９．４（Ｍ−１）。
【０６４５】
【化２５８】
0006924766.tif 000291
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２９ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２２９ａ）の調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２１４ｂ）（１１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモピリミジン（７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間加熱還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をブライン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜１００％で溶出］によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２２９ａ）（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率８９％）を橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７０．４（Ｍ＋１），７３９．７（２Ｍ＋１），３９２．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：３６８．４（Ｍ−１）。
【０６４６】
ステップ２：２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２２９ｂ）の調製
スキーム２のステップ２に報告される手順に従ってＤＣＭ（５ｍＬ）中でｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２２９ａ）（１１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．７４ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、ヘキサンで粉砕した後、２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２２９ｂ）（０．１２９ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色固体としてＴＦＡ付加物の形態で得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．３（Ｍ＋１）。
【０６４７】
ステップ３：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２９ｃ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２２９ｂ）ＴＦＡ付加物（１１９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（１１８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０〜５０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２２９ｃ）（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率４０％）を灰白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆８．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．６７−８．６２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５及び７．７３（２ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．７Ｈｚ）及び７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，０．７Ｈｚ）（２ｄｄ，１Ｈ），７．５５−７．０１（ｍ，６Ｈ），５．６３＆５．４９（２ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５０＆４．３９−４．２４（２ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）＆４．３２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．１９＆３．８５（２ｓ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）＆１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２１，−１２１．７７；ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４．５（Ｍ＋１），５７６．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８８．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６４８】
【化２５９】
0006924766.tif 000292
１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３０ｃ）の調製
ステップ１：メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２３０ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−カルバモイル−５−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１３２ｆ）ＴＦＡ付加物（３００ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＮ−（２’−クロロ−２−フルオロビフェニル−３−イル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１１５ｃ）（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラム［シリカ（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜２０％で溶出］によって精製した後、メチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２３０ａ）（３１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率５７％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１０．２７及び９．７６（２ｓ，１Ｈ），８．９１−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．１６−６．９６（ｍ，１１Ｈ），５．７１及び５．５６（２ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５５及び４．３８−４．２６（２ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．０８（２ｓ，２Ｈ），３．９０９及び３．９０（２ｓ，３Ｈ），１．２７及び１．０６（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．７７，−１２６．９４；ＭＳ（ＥＳ＋）：５８０．５（Ｍ＋１），６０２．５（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：５７８．５（Ｍ−１），６１４．６（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６４９】
ステップ２：３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２３０ｂ）の調製
スキーム２９のステップ２に報告する手順に従ってＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル  ３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート（２３０ａ）（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（２５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液と反応させて、後処理した後、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２３０ｂ）（２７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１２．９４（ｓ，１Ｈ），１０．２６及び９．７６（２ｓ，１Ｈ），８．８６及び８．８５（２ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−６．９６（ｍ，１１Ｈ），５．６９及び５．５５（２ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５６及び４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．４７及び４．０８（２ｓ，２Ｈ），１．２７及び１．０６（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５６４．４＆５６６．４（Ｍ−１）。
【０６５０】
ステップ３：１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３０ｃ）の調製
化合物２３０ｃを、スキーム２２３のステップ３に報告する手順に従って、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（２’−クロロ−２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２３０ｂ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から調製した。これを後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（９：１）、０〜７０％で溶出］によって精製した後、（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６６％）の化合物２３０ｃを白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１０．２５及び９．７７（２ｓ，１Ｈ），８．７８及び８．７７（２ｓ，１Ｈ），８．１８８及び８．１８３（２ｓ，１Ｈ），８．１９−８．０５及び７．９９−７．９０（２ｍ，１Ｈ），７．６９−６．９９（ｍ，１０Ｈ），５．５８及び５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．７０−４．５６及び４．３８−４．２７（２ｍ，１Ｈ），４．４６及び４．０８（２ｓ，２Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２５及び１．０６（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１０１．１６，−１２６．７９及び−１２６．９８；ＭＳ（ＥＳ＋）：６８４．６（Ｍ＋１）。
【０６５１】
【化２６０】
0006924766.tif 000293
２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３１ｃ）の調製
ステップ１：Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３１ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（７９５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を２−（１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２３１ａ）（３５９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、粗生成物をＥｔＯＡｃで粉砕した後、Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３１ｂ）（５８３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８９（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆８．３２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），７．５８−６．９０（ｍ，８Ｈ），４．７３−４．５７＆４．２９−４．１６（２ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆４．３４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），３．９４＆３．６０（２ｓ，２Ｈ），３．８１＆３．８０（２ｓ，２Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）＆０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．３１，−１２１．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１６．５（Ｍ＋１），４３８．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４１４．４（Ｍ−１），４５０．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６５２】
ステップ２：２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３１ｃ）の調製
アルゴン雰囲気下にある０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３１ｂ）（０．１５ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。結果として得られる懸濁液に塩化アセチル（０．０２３ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製して、２−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３１ｃ）（４２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．７０及び８．４０（２ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．９０及び７．６３（２ｓ，１Ｈ），７．６１−７．０９（ｍ，６Ｈ），４．７１−４．５９及び４．２９−４．１８（２ｍ，１Ｈ），４．４２及び４．３５（２ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９及び３．６９（２ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．６０及び２．５９（２ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．２９，−１２１．７５；ＭＳ（ＥＳ＋）４８０．４＆４８２．５（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：４５６．４＆４５８．４（Ｍ−１）。
【０６５３】
【化２６１】
0006924766.tif 000294
２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３２ｃ）の調製
ステップ１：Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３２ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（イソプロピルアミノ）アセトアミド（１９ｃ）（２５７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）酢酸（２３２ａ）（１７５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製して、Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３２ｂ）（３１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ１２．８５及び１２．７６（２ｓ，１Ｈ），８．７０及び８．４８（２ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０及び７．６５（２ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−６．９９（ｍ，６Ｈ），４．６８−４．５７及び４．３３−４．２３（２ｍ，１Ｈ），４．４２及び４．３７（２ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１及び４．０９（２ｓ，２Ｈ），３．９０及び３．８１（２ｓ，２Ｈ），１．０３及び０．９５（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７．４（Ｍ＋１），４３９．４（Ｍ＋Ｎａ）：ＭＳ（ＥＳ−）：４１５．３（Ｍ−１）。
【０６５４】
ステップ２：２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３２ｃ）の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３２ｂ）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．７９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０６８ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製して、２−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（２３２ｃ）（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ８．７５及び８．３４（２ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０及び８．２７（２ｄｔ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．５７及び４．４０−４．３６（２ｍ，１Ｈ），４．４３及び４．３３（２ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４及び４．１５（２ｓ，２Ｈ），４．０５及び３．８３（２ｓ，２Ｈ），２．６８及び２．６７（２ｓ，３Ｈ），１．１７及び１．００（２ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ−１２１．２８，−１２１．８１；ＭＳ（ＥＳ＋）４５９．５（Ｍ＋１），４８１．４（Ｍ＋２３），ＭＳ（ＥＳ−）４９３．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６５５】
【化２６２】
0006924766.tif 000295
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（２３３ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１４４ａ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をピリジン−４−イルメタンアミン（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４ｇ）、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：０〜９：１）で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ５−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３，５−ジカルボキサミド（２３３ａ）（２６ｍｇ、４４％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（２つの回転異性体の混合物）δ９．３２−９．２６（ｍ，１Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）及び８．３６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．８０−８．７７（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．４７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３及び７．８０（２ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６−６．９５（ｍ，６Ｈ），５．６４及び５．５０（２ｓ，２Ｈ），４．６２−４．２２（ｍ，５Ｈ），４．１９及び３．８４（２ｓ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）及び０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）（２ｄ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２２，−１２１．７２；ＭＳ（ＥＳ＋）：５９４．６＆５９６．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６２８．６＆６３０．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６５６】
【化２６３】
0006924766.tif 000296
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３４ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）アセトアミド（２３４ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を（１ｓ，４ｓ）−４−アミノシクロヘキサノール（２４４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）アセトアミド（２３４ａ）を無色油として得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）：３１５．４（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：３１３．４（Ｍ−１）。
【０６５７】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３４ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）アセトアミド（２３４ａ）（３６０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（３０１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（（ｃｉｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３４ｂ）（１６３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）＆８．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．２３−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７９−６．９８（ｍ，８Ｈ），５．６１＆５．４５（２ｓ，２Ｈ），４．５２−３．７３（ｍ，７Ｈ），１．８８−１．１３（ｍ，８Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．２５，−１２１．６９；ＭＳ（ＥＳ＋）：５１６．５（Ｍ＋１），５３８．４（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５１４．４（Ｍ−１），５５０．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６５８】
【化２６４】
0006924766.tif 000297
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３５ｂ）の調製
ステップ１：３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（２３５ａ）の調製
化合物２３５ａを、スキーム１２９のステップ３に報告する手順に従って、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（１９９ａ）（４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）から調製して、白色固体（６．６ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、収率１５７％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した；ＭＳ（ＥＳ−）：５２５．４（Ｍ−１）。
【０６５９】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３５ｂ）の調製
化合物２３５ｂを、スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（２３５ａ）（５００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から調製し、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３５ｂ）（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．８４（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０１．１７，−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）：６２０．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６１８．５（Ｍ−１）。
【０６６０】
【化２６５】
0006924766.tif 000298
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３６ｂ）の調製
ステップ１：３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルアジド（２３６ａ）の調製
化合物２３６ａを、スキーム１２９のステップ３に報告する手順に従って、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２０８ａ）（８００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）５４９．５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６６１】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−６−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３６ｂ）の調製
化合物２３６ｂを、スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．２１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボニルアジド（２３６ａ）（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から調製し、後処理し、カラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、（２６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１１．０５％）生成物を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０１．１８，−１２１．６６；ＭＳ（ＥＳ＋）６２０．６（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６５４．５，６５６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６６２】
【化２６６】
0006924766.tif 000299
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３７ａ）の調製
化合物２３７ａを、スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（２３５ａ）（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び１−シクロプロピルピペラジン（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から調製した。これを後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（４−シクロプロピルピペラジン−１−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３７ａ）（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１０−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．０２−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）６２５．７（Ｍ＋１），６４７．７（Ｍ＋Ｎａ）；（ＥＳ−）６２３．６（Ｍ−１）。
【０６６３】
【化２６７】
0006924766.tif 000300
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３８ａ）の調製
化合物２３８ａを、スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−カルバモイル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（２３５ａ）（１５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。これを後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］及び分取ＨＰＬＣ［水（０．１％のＴＦＡを含有）中のＣＨ３ＣＮ、０〜１００％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２３８ａ）（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率１８％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．０７−０．８３（ｍ，１０Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−７３．４５（ＴＦＡピーク），−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）６１５．７（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：６１４．６（Ｍ−１）。
【０６６４】
【化２６８】
0006924766.tif 000301
Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２３９ｂ）の調製
ステップ１：３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（２３９ａ）の調製
化合物２３５ａを、スキーム１２９のステップ３に報告する手順に従って３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸（２２８ａ）（６３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から調製して、生成物を白色固体として得て（７５０ｍｇ、１．４２６ｍｍｏｌ、収率１１３％）、これを更に精製することなく次のステップで使用した；  ＭＳ（ＥＳ＋）：５２６．５（Ｍ＋１）。
【０６６５】
ステップ２：Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２３９ｂ）の調製
化合物２３９ｂを、スキーム１２９のステップ４に報告する手順に従って、ＴＥＡ（０．３７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニルアジド（２３９ａ）（３５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び３，３−ジフルオロピペリジン塩酸塩（２１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から調製した。これを後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキサミド（２３９ｂ）（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔｄ，Ｊ＝７．３，６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．１７−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１０１．１７，−１２１．６１；ＭＳ（ＥＳ＋）６１９．７（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）：６１７．６（Ｍ−１）。
【０６６６】
【化２６９】
0006924766.tif 000302
２−（３−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４０ｆ）の調製
ステップ１：エチル  ２−（３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２４０ｂ）の調製
スキーム５７のステップ１に報告する手順に従って、水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を塩基として使用して、３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２４０ａ）（３ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）をエチル  ２−ブロモアセテート（１．３８ｍＬ、１２．４６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（４０ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜３０％で溶出］によって精製した後、エチル  ２−（３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２４０ｂ）（２．５２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、収率６４．７％）を橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６．３（Ｍ＋１），３９８．３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６６７】
ステップ２：エチル  ２−（３−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２４０ｃ）の調製
スキーム２０６のステップ１及びステップ２に報告する手順に従って、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．６２ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、トルエン（４０ｍＬ）中のエチル  ２−（３−ヨード−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２４０ｂ）（１．５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル（２４ｇ）、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ、０〜２０％で溶出］によって精製した後、エチル  ２−（３−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２４０ｃ）（０．８３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率７１％）を暗橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２．３（Ｍ＋１），ＭＳ（ＥＳ−）：３２６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６６８】
ステップ３：２−（３−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２４０ｄ）の調製
スキーム１２９のステップ２に報告する手順に従って、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．１３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル  ２−（３−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２４０ｃ）（０．８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を反応させて、後処理した後、２−（３−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２４０ｄ）（０．７１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、収率９８％）を灰白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：２６４．３（Ｍ＋１）；ＭＳ（ＥＳ−）：２６２．２（Ｍ−１）。
【０６６９】
ステップ４：２−（３−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４０ｅ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２４０ｄ）（０．６５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（シクロプロピルアミノ）アセトアミド（１０ｂ）（０．７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理した後、フラッシュカラム［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４０ｅ）（８２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率６６％）を薄橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．５６；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２４．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：５３６．３（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６７０】
ステップ５：２−（３−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４０ｆ）の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（３−アセチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４０ｅ）（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１．７１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．０４ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）中２０％のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を乾燥するまで真空中で濃縮し、結果として得られる残渣をブライン（６０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に懸濁させた。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２−（３−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４０ｆ）（６５０ｍｇ、１．３７８ｍｍｏｌ、収率８６％）を薄橙色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．０４−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．８４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６２；ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．４（Ｍ＋１），４９４．４（Ｍ＋Ｎａ），ＭＳ（ＥＳ−）：５０６．４（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６７１】
【化２７０】
0006924766.tif 000303
Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２４１ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４０ｆ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をシクロヘキサンカルボン酸（３３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製した後、Ｎ−（３−アセチル−１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（２４１ａ）（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５８（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）：６０４．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８０．５（Ｍ−１），６１６．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６７２】
【化２７１】
0006924766.tif 000304
２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルアセトアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４２ａ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従って２−（３−アセチル−５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４０ｆ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２−シクロプロピル酢酸（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜１００％で溶出］によって精製した後、２−（３−アセチル−５−（２−シクロプロピルアセトアミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド（２４２ａ）（８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４４（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．１６（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）：５７６．６（Ｍ＋Ｎａ）；ＭＳ（ＥＳ−）：５８８．５（Ｍ＋Ｃｌ）。
【０６７３】
【化２７２】
0006924766.tif 000305
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロブチルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２４３ｂ）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（シクロブチルメチル）アミノ）アセトアミド（２４３ａ）の調製
スキーム３５のステップ２に報告する手順に従って２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アセトアミド（３５ｂ）（２４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をシクロブチルメタンアミン塩酸塩（２５０ｍｇ、２．０５６ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１）、０〜６０％］によって精製した後、Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（シクロブチルメチル）アミノ）アセトアミド（２４３ａ）（２０３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率６９％）を透明な油として得て、これを次のステップでそのまま使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）２８５．４（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）２８３．３（Ｍ−１）。
【０６７４】
ステップ２：１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロブチルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２４３ｂ）の調製
スキーム２のステップ３に報告する手順に従ってＮ−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−２−（（シクロブチルメチル）アミノ）アセトアミド（２４３ａ）（１０９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２−（３−カルバモイル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２ｅ）（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と反応させて、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカ（１２ｇ）、ＤＣＭ中のＤＭＡ８０、０〜４０％で溶出］によって精製した後、１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（シクロブチルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２４３ｂ）（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として２つの回転異性体の混合物として得た；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）及び８．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）（２ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．０５（ｍ，７Ｈ），５．５７及び５．４６  ２（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）及び４．３３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）（２ｄ，２Ｈ），４．２２及び３．９２（２ｓ，２Ｈ），３．５３及び，３．２９（２ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６０及び２．４７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．５０（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２１．１８，−１２１．６０；ＭＳ（ＥＳ＋）４８６．５（Ｍ＋１）；（ＥＳ−）４８４．５（Ｍ−１）。
【０６７５】
【化２７３】
0006924766.tif 000306
１−（２−（（２−（（３−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−２−オキソエチル）（イソプロピル）アミノ）−２−オキソエチル）−５−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２４４ｃ）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（３−カルバモイル−５−（ピリミジン−５−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセテート（２２９ａ）の調製
スキーム９７のステップ１に報告する手順に従って、炭酸セシウム（３６７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０３ｍｍ뷯貽볯膀迥뎁볯馼볯馼裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ裢궂苣뎃菣뎃裢钼볯閼裢뢂苣ꮃ볯鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯袼苣떂菣袃菣릂胣鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣₫銼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢閼裢銃菣궃苣랂裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣袼볯醼볯芽볯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯銂볯銈菣궃菣钃菣龃苣뎃볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣ꚁ胣貾蟥蚐臣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣뮼苣ꪃ苣늂菣袼볯銼뷯覼胣꒼볯궼룤꺁菣뾂菣벃菣膀볯鲀볯邼볯薼臣뚺蟥붼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁뻥膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈볯鎼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯銼볯馼뷯覼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯薼볯銂臧붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯궼볯袼볯뎼볯覼볯鎼볯邼볯钼볯궼볯醼볯鮼볯뎼볯ꖼ볯銈볯骼볯隼볯躼볯袼볯銈볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ苣蚃菣鞃볯骼볯銈볯鎼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩袼볯钼볯芽볯꺁ꫨ붣戼㹲 릂苣벃菣銼臣릂菣莃菣銼臣놠釥閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼룤ꞁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ†볯銈볯鎼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ苣蚃菣袃볯銼볯钼뷯覼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂볯ꚼ볯袼볯躼볯钼뷯겼胣鎼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣ꚁ胣貾蟥蚐臣龁뻥膀볯銈볯鎼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊅ藩袼볯钼볯芽볯袼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯薼볯銂믩늉鯥鎽臣鞁臣뒼볯ꆼ믤ꂊ觧꺁뷥讅臣鞾臣鮼볯뎼볯ꖼ볯讼볯骼볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼볯궼볯袼볯뎼裢覼볯鎼볯銼볯鎼볯궼裢醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣鎼볯醼裢袼볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯袼苣붂菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯钼볯莽볯꺁ꫨ붣戼㹲 릂苣벃菣銼臣릂菣莃菣鎼臣놠釥馁苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣銼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ裢閼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼藩뢅볯銼볯钼뷯覼볯ꚼ볯颻諥ꦉ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯銂볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼裢銼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃볯醼볯莽볯袼볯鎼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣趏뿥閁臣ꚁ胣貾蟥蚐臣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ볯랂菣ꮂ볯醼볯螽볯膀볯ꎼ볯궸臣꒼볯ꆼ裢颼볯膀볯鲀볯邼볯薼臣뚺蟥붼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁뻥膀볯銈볯銼裢袼볯銼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼볯ꒂ苣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢閼裢袼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯钼뷯覼볯颼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯薼볯銂臧붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ볯ꒁ臣麛믨낕胦鎽臣랷郥ꦉ臣鞁臣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉醼볯躼볯鎼볯醼볯躼볯颼볯銼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯馼볯閼볯袼볯鎽볯醼볯覼볯馼볯銼볯蚼볯躼볯颼볯銼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯颼볯馼볯袼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯銼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯閼볯閼볯袼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯閼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯邼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯覼볯銼뷯貼볯ꢼ볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵ꚼ†볯궼볯袼볯颼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎裢醼볯醼볯銼볯貼裢醼볯醼볯隼볯鮼볯뎼볯ꖼ볯讼볯骼볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼볯閼볯隼볯閼볯궼볯꺼뷯覼볯궼볯袼볯뎼裢覼볯閼볯銼볯閼볯궼裢醼볯貼볯颼볯躼볯袼볯讼볯貽볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㐲㘷⸶楴≦〾〰㤶㐲㘷⸶楴쉦゠〰〳㰷愯㰾䐯噉ਾ醼裢袼볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯袼苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢閼裢袼볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯閼뷯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧銼볯閼뷯銂胣릂苣벃菣醼볯馼臣릂菣莃菣钼臣놠釥馁苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꖼ볯袼볯躼볯隼뷯겼胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꦡ鿥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣鎼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꊂ苣覃볯銼볯閼뷯覼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꊂ菣뎃볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣覂ꫨ붣臣龁胣鎁苣銂뻥ꚇ郧鞁胣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯랂菣ꮂ苣ꮃ볯醼볯螽볯膀볯ꎼ볯궸臣꒼볯ꆼ볯邼胣邼胣钼볯薼臣뚺蟥붼迥뎁裥随볯낼볯ꎼ볯뒰볯邼볯醼볯꺁볯ꚼ볯銂郥覜볯궸臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯膀볯鲀볯邼볯薼臣뚺蟥붼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁뻥膀볯銈볯銼裢袼볯銼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯钼볯膽볯袼볯趽뷯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉醼볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼볯馼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽볯銼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯閼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢邼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵ꚼ†볯궼볯袼볯颼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎裢鞼볯躼볯隼볯뒼볯ꆼ菣벃苣覼볯銈볯銼볯躼볯颼볯궼볯袼볯뎼볯覼볯閼볯鎼볯閼볯궼볯醼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㐲㘷⸶楴≦〾〰㤶㐲㘷⸶楴쉦゠〰〳㰸愯㰾䐯噉ਾ醼裢袼볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯袼苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢閼裢袼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣Ꚃ菣ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯隼뷯覼臣뾪ꏨ㲽牢ਾ†賥袐觧銼볯隼뷯銂胣릂苣벃菣醼볯馼臣릂菣莃菣钼臣놠釥馁苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯ꖼ볯袼볯躼볯隼뷯겼胣醼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꦡ鿥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ胣鎼裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈볯銼裢袼볯銼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼볯랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꊂ苣覃볯銼볯閼뷯覼볯鎼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼迥뎁苣꾂菣颃苣떂菣ꊂ菣뎃볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀臣貂苣貾蟥蚐臣膀菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣뮼苣ꪃ苣늂菣袼볯銼뷯覼胣꒼볯궼룤꺁볯궼볯颼볯膀볯鲀볯邼볯ꞁ뫦몇볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣貾胣醼裢袼볯銈볯袼볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯袼苣꾂菣鞃菣钃菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢閼裢袼볯銈苣꾂菣颃苣랂菣Ꚃ菣ꒂ菣覼裢醼볯銈苣뎃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯銼볯隼뷯覼볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪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