(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物
【化１】
0006896113.tif 000141
（式中、
環Qは式
【化２】
0006896113.tif 000142
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表し、
AはCHまたはNを表し、
R1はハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素によって最大二置換されていてもよく、
R2は水素またはメチルを表し、
R3は、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、
あるいは
R3は式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基
【化３】
0006896113.tif 000143
（式中、＊＊＊は、隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシは、それぞれフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7は水素、（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ、モノ−（C1〜C3）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C3）−アルキルアミノまたは（C1〜C3）−アルキルスルファニルを表し、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキル、シクロプロピルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシは、それぞれフッ素によって最大三置換されていてもよく、
YはOまたはSを表す）
を表す、
あるいは
R3は−OR10または−NR11R12基（式中、
R10は（C1〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたは［（C3〜C6）−シクロアルキル］メチルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、
R12は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジル中のフェニル基は、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよび（トリフルオロメチル）スルファニルからなる群から選択される同一のまたは異なる基によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12は互いに結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する）
を表す）
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
前記環Qが式
【化４】
0006896113.tif 000144
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表し、
AがCHを表し、
R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
R2が水素を表し、
R3がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
R3が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基
【化５】
0006896113.tif 000145
（式中、＊＊＊は、隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7は（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシまたは（C1〜C3）−アルキルスルファニルを表し、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
YはOまたはSを表す）
を表す、
請求項1に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
前記環Qが式
【化６】
0006896113.tif 000146
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表し、
AがCHを表し、
R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R2が水素を表し、
R3がシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
R3が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基
【化７】
0006896113.tif 000147
（式中、＊＊＊は、隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5はフッ素、塩素、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシを表し、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシ、シクロブチルオキシまたはメチルスルファニルを表し、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
YはOまたはSを表す）
を表す、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
以下の式を有する（5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イル）（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（エナンチオマー2）
【化８】
0006896113.tif 000148
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
以下の式を有する（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（3−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）メタノン
【化９】
0006896113.tif 000149
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式を有する（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（3−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）メタノン
【化１０】
0006896113.tif 000150
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
前記基R2が水素を表す請求項1から3のいずれか一項に定義される式（I）の化合物を調製する方法であって、式（II）の化合物
【化１１】
0006896113.tif 000151
（式中、AおよびR1は請求項1から3に示される定義を有する）
を、適切な還元剤の存在下で、
［A］式（III）の化合物
【化１２】
0006896113.tif 000152
（式中、R3および前記環Qは請求項1から3に示される定義を有する）
と反応させて、式（I−A）の化合物
【化１３】
0006896113.tif 000153
（式中、A、R1、R3および前記環Qは上に示される意味を有する）
を得る、
または
［B］式（IV）の保護されたジアザヘテロ二環式系
【化１４】
0006896113.tif 000154
（式中、前記環Qは請求項1から3に示される定義を有し、
PGは適切なアミノ保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニルを表す）
と反応させて、式（V）の化合物
【化１５】
0006896113.tif 000155
（式中、A、PG、R1および前記環Qは上に示される意味を有する）
を最初に得て、次いで、保護基PGを切断し、次いで、得られた式（VI）の化合物
【化１６】
0006896113.tif 000156
（式中、A、R1および前記環Qは上に示される意味を有する）
を、前記R3基の具体的な定義に応じて、
［B−1］式（VII）のカルボン酸
【化１７】
0006896113.tif 000157
（式中、
R3Aは、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、あるいは請求項1から3に記載される式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基である）
と、（VII）中のカルボン酸官能基の活性化により反応させる、または式（VIII）の対応する酸塩化物
【化１８】
0006896113.tif 000158
（式中、R3Aは上に示される意味を有する）
と反応させて、式（I−B）の化合物
【化１９】
0006896113.tif 000159
（式中、A、R1、R3Aおよび前記環Qは上に示される意味を有する）
を得る、
あるいは
［B−2］式（IX）のクロロホルメートまたはカルバモイルクロリド
【化２０】
0006896113.tif 000160
（式中、
R3Bは−OR10または−NR11AR12基を表し、
R10およびR12は請求項1から3に指定される定義を有し、
R11Aは請求項1から3に指定されるR11の定義を有するが、水素ではない）
と反応させて、式（I−C）の化合物
【化２１】
0006896113.tif 000161
（式中、A、R1、R3Bおよび前記環Qは上に示される意味を有する）
を得る、
あるいは
［B−3］式（X）のイソシアネート
【化２２】
0006896113.tif 000162
（式中、R12は請求項1から3に指定される定義を有する）
と反応させて、式（I−D）の化合物
【化２３】
0006896113.tif 000163
（式中、A、R1、R12および前記環Qは上に示される意味を有する）
を得て、
このようにして得られた式（I−A）、（I−B）、（I−C）または（I−D）の化合物を場合によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは場合により適切な（i）溶媒および／または（ii）酸を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法。
【請求項８】
呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物の使用。
【請求項９】
1種または複数の不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬品。
【請求項１０】
呼吸促進剤、精神刺激化合物、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性および三環系抗うつ薬、sGC刺激薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤および細胞傷害性薬物からなる群から選択される1種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1から6のいずれか一項に定義される化合物を含む医薬品。
【請求項１１】
呼吸障害、睡眠関連呼吸障害、閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸、いびき、不整脈、神経変性障害、神経炎症性障害および神経免疫障害を治療および／または予防するための、請求項9または10に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規なジアザ二環式置換イミダゾ［1，2−a］ピリミジン誘導体、その調製方法、疾患を治療および／または予防するための単独でのまたは組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に閉塞性睡眠時無呼吸および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸障害を含む呼吸障害を治療および／または予防するための医薬品を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
カリウムチャネルは、多数の異なる生理学的プロセスに関与する事実上遍在する膜タンパク質である。これはニューロンおよび筋肉細胞の膜電位の調節および電気的興奮も含む。カリウムチャネルは、膜貫通ドメインの数（2、4または6）が異なる3つの主要なグループに分けられる。2つの孔形成ドメインが4つの膜貫通ドメインに隣接するカリウムチャネルのグループは、K2Pチャネルと呼ばれる。機能的には、K2Pチャネルは、実質的に時間および電圧に非依存的にK＋バックグラウンド電流を媒介し、その静止膜電位の維持への寄与が決定的に極めて重要である。K2Pチャネルのファミリーは、配列、構造および機能の類似性に基づいて、TWIK、TREK、TASK、TALK、THIKおよびTRESKの6つのサブファミリーに分けられる15のメンバーを含む。
【０００３】
特に興味深いのは、TASK（TWIK関連酸感受性K＋チャネル）サブファミリーのTASK−1（KCNK3またはK2P3．1）およびTASK−3（KCNK9またはK2P9．1）である。機能的には、これらのチャネルは、電圧に依存しない動態の維持中に、それらを通って流れる「漏出」または「バックグラウンド」電流を有し、それらの活性を増加または減少させることによって、多数の生理学的および病理学的影響に応答することを特徴とする。TASKチャネルの特徴は、細胞外pHの変化に対する敏感な反応である：チャネルは、酸性のpHで阻害され、アルカリ性pHで活性化される。
【０００４】
TASK−1は、主に中枢神経系および心血管系で発現する。TASK−1の関連発現は、脳、脊髄神経節、舌下神経および三叉神経の運動ニューロン、心臓、頸動脈小体、肺動脈、大動脈、肺、膵臓、胎盤、子宮、腎臓、副腎、小腸および胃、ならびにTリンパ球で実証された。TASK−3は、主に中枢神経系で発現する。TASK−3の関連発現は、脳、舌下神経および三叉神経の運動ニューロン、ならびに頸動脈小体および肺の神経上皮細胞、ならびにTリンパ球で実証された。心臓、胃、精巣組織および副腎ではより低い発現が見られる。
【０００５】
TASK−1およびTASK−3チャネルは、呼吸調節において役割を果たす。両チャネルは、脳幹の呼吸中心の呼吸ニューロンにおいて、特に、呼吸リズムを産みだすニューロン（プレベツィンガーコンプレックス（pre−Botzinger complex）を有する腹側呼吸群（ventral respiratory group））、およびノルアドレナリン作動性青斑核、および縫線核のセロトニン作動性ニューロンで発現する。pH依存性のために、ここでは、TASKチャネルが、細胞外pHの変化を対応する細胞シグナルに変換するセンサーの機能を有する［Baylissら、Pflugers Arch．467、917〜929（2015）］。TASK−1およびTASK−3は、頸動脈小体、血液のpH、O2およびCO2含量を測定し、脳幹の呼吸中心にシグナルを伝達して呼吸を調節する末梢化学受容体でも発現する。TASK−1ノックアウトマウスは、低酸素および正常酸素圧高炭酸ガス血症に対する減少した換気反応（呼吸数および一回換気量の増加）を有することが示された［Trappら、J．Neurosci．28、8844〜8850（2008）］。さらに、TASK−1およびTASK−3チャネルは、上気道を開けておくのに重要な役割を果たす舌下神経、第12脳神経の運動ニューロンにおいて実証された［Bergら、J．Neurosci．24、6693〜6702（2004）］。
【０００６】
麻酔したブタの睡眠時無呼吸モデルでは、ナノモル範囲でTASK−1チャネルを遮断するカリウムチャネル遮断薬の鼻腔内投与により、咽頭呼吸筋の虚脱の阻害および上気道の負圧反射の感作がもたらされた。カリウムチャネル遮断薬の鼻腔内投与は、上気道の機械受容器を脱分極させ、陰圧反射の活性化を介して上気道の筋肉組織の活動を増加させ、したがって上気道を安定化し、虚脱を予防すると推定される。上気道のこの安定化のおかげで、TASKチャネル遮断は、閉塞性睡眠時無呼吸およびいびきにとって大いに重要となり得る［Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）；Kiperら、Pflugers Arch．467、1081〜1090（2015）］。
【０００７】
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、上気道の閉塞エピソードが繰り返されることを特徴とする睡眠関連呼吸障害である。呼吸する際、上気道の開存性は2つの反対の力の相互作用によって保証される。上気道の筋肉組織の拡張効果は、管腔を収縮させる負の腔内圧に対抗する。横隔膜および他の補助呼吸筋の能動的収縮は、気道に負圧を生じさせ、よって呼吸の推進力を構成する。上気道の安定性は、上気道の拡張筋の協調および収縮特性によって実質的に決定される。
【０００８】
オトガイ舌筋は、閉塞性睡眠時無呼吸の病因において決定的な役割を果たす。拡張補償機構の意味において、咽頭内の圧力が低下すると、オトガイ舌筋の活動が増加する。これは、舌下神経によって神経支配され、舌を前方および下方に駆動し、よって、咽頭気道を広げる［Verseら、Somnologie 3、14〜20（1999）］。上気道の拡張筋の張力は、とりわけ、鼻腔／咽頭における機械受容器／伸張受容器を介して調節される［Bouilletteら、J．Appl．Physiol．Respir．Environ．Exerc．Physiol．46、772〜779（1979）］。深刻な睡眠時無呼吸を患っている睡眠中の患者では、上気道の局所麻酔下で、オトガイ舌筋の活動のさらなる低下が観察され得る［Berryら、Am．J．Respir．Crit．Care Med．156、127〜132（1997）］。閉塞性睡眠時無呼吸症を患っている患者は、高血圧、心筋梗塞および脳卒中などの心血管障害の結果として高い死亡率および罹患率を有する［Vrintsら、Acta Clin．Belg．68、169〜178（2013）］。
【０００９】
中枢性睡眠時無呼吸の場合、脳機能の障害および呼吸調節の障害のために、呼吸ドライブの偶発的阻害がある。中枢呼吸器障害は機械的呼吸停止をもたらす、すなわち、これらのエピソード中に呼吸活動がなく；一時的に、横隔膜を含む全ての呼吸筋が停止している。中枢性睡眠時無呼吸の場合、上気道の閉塞はない。
【００１０】
単純いびき症の場合も、同様に上気道の閉塞はない。しかし、上気道の狭窄のために、吸入されたり吐き出されたりする空気の流速が増加する。これが、弛緩した筋系と合わせて、口腔および咽頭の軟組織を空気流の中で粗動させる。この穏やかな振動が、典型的ないびきの音を発生させる。
【００１１】
閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重度のいびき、低呼吸症候群）は、睡眠中の上気道の部分的な閉塞が繰り返し起こることによって引き起こされる。この結果、気道抵抗が増加し、したがって胸内圧のかなりの変動を伴う呼吸仕事量の増加が生じる。吸気中、負の胸内圧が、閉塞性睡眠時無呼吸中の完全な気道閉塞の結果として遭遇する値に類似の値に達し得る。心臓、循環および睡眠の質に関する病態生理学的結果は、閉塞性睡眠時無呼吸のものに相当する。閉塞性睡眠時無呼吸の場合と同様に、病因は、睡眠時の吸気中、咽頭拡張筋の反射機構の障害であると推定される。しばしば、閉塞性のいびきは、閉塞性睡眠時無呼吸の予備段階である［Hollandtら、HNO 48、628〜634（2000）］。
【００１２】
さらに、TASKチャネルも、ニューロンのアポトーシスにおいて役割を果たすと思われる。多発性硬化症の動物モデルであるミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）誘発性自己免疫性脳脊髄炎の動物モデル、多発性硬化症の動物モデルにおいて、TASK−1ノックアウトマウスは、神経変性低下を示した。ニューロンのアポトーシスを防止することによって、TASKチャネルの阻害が神経保護的に作用するようであり、したがって、神経変性障害の治療にとって興味深いものとなり得る［Bittnerら、Brain 132、2501〜2516（2009）］。
【００１３】
さらに、Tリンパ球はTASK−1およびTASK−3チャネルを発現し、これらのチャネルの阻害はTリンパ球の刺激後のサイトカイン産生および増殖を低下させることが記載されている。Tリンパ球上のTASKチャネルの選択的阻害は、多発性硬化症の動物モデルにおける疾患の経過を改善した。そのため、TASKチャネルの遮断はまた、自己免疫障害の治療にとって重要となり得る［Meuthら、J．Biol．Chem．283、14559〜14579（2008）］。
【００１４】
TASK−1およびTASK−3は心臓でも発現する［Rinneら、J．Mol．Cell．Cardiol．81、71〜80（2015）］。TASK−1は、神経刺激伝導系および心房において特に強く発現するので、このチャネルは、刺激伝導を妨害する、または上室性不整脈を誘因することにおいて役割を果たし得る。心臓において、TASK−1は、一部は、静止電位の維持、活動電位持続時間および再分極に寄与するバックグラウンド電流に寄与していると思われる［Kimら、Am．J．Physiol．277、H1669〜1678（1999）］。ヒト心筋細胞を用いて、TASK−1イオン電流の遮断がより長い活動電位をもたらすことが示された［Limbergら、Cell．Physiol．Biochem．28、613〜624（2011）］。さらに、TASK−1ノックアウトマウスでは、延長されたQT時間が実証された［Decherら、Cell．Physiol．Biochem．28、77〜86（2011）］。そのため、TASKチャネルの阻害が、不整脈、特に心房細動の治療に重要となり得る。
【００１５】
特定の血管では、TASKチャネルもまた、血管緊張の調節において役割を果たすと思われる。TASK−1の関連発現は、肺および腸間膜動脈の平滑筋において認められた。ヒト肺動脈の平滑筋細胞に関する研究で、TASK−1が肺血管緊張の調節において役割を果たすことが示された。TASK−1は、低酸素およびアシドーシス誘発肺血管収縮に関与し得る［Tangら、Am．J．Respir．Cell．Mol．Biol．41、476〜483（2009）］。
【００１６】
副腎皮質の糸球体細胞において、TASK−1はカリウム伝導性において役割を果たしている［Czirjakら、Mol．Endocrinol．14、863〜874（2000）］。
【００１７】
おそらく、TASKチャネルもアポトーシスおよび腫瘍化において重要な役割を果たす。乳癌、結腸癌および肺癌生検において、ならびに転移性前立腺癌および黒色腫細胞においても、TASK−3が強く過剰発現することが分かっている［Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003）；Kimら、APMIS 112、588〜594（2004）；Pocsaiら、Cell．Mol．Life Sci．63、2364〜2376（2006）］。チャネル機能のスイッチを切るTASK−3チャネルの点突然変異は、腫瘍形成作用（増殖、腫瘍増殖、アポトーシス耐性）を同時に解除する［Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003）］。マウス線維芽細胞株（C8細胞）におけるTASK−3およびTASK−1の過剰発現は、細胞内アポトーシス経路を阻害する［Liuら、Brain Res．1031、164〜173（2005）］。したがって、TASKチャネルの遮断はまた、種々の新生物障害の治療に関連し得る。
【００１８】
そのため、TASK−1およびTASK−3チャネルの強力かつ選択的な遮断薬として作用し、よって、特に閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきなどの睡眠関連呼吸障害ならびに他の障害を含む呼吸障害の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的である。
【００１９】
米国特許出願第2002／0022624号明細書は、CNS障害を治療するためのサブスタンスPアンタゴニストとしてのイミダゾ［1，2−a］ピリジンを含む種々のアザインドール誘導体を記載している。国際公開第02／02557号パンフレットおよび国際公開第2009／143156号パンフレットは、GABAA受容体のモジュレーターとして同様にCNS障害を治療するのに適した2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体を開示している。国際公開第2011／113606号パンフレットおよび国際公開第2012／143796号パンフレットは、細菌感染症および炎症性障害の治療に適した二環式イミダゾール誘導体を開示している。欧州特許第2671582号明細書は、さらなる二環式イミダゾール誘導体およびT型カルシウムチャネルの阻害剤としてのそれらの治療的使用の選択肢を開示している。国際公開第2012／130322号パンフレットは、HIF−1阻害活性により、特に炎症性および過剰増殖性障害の治療に適した2，6−ジアリール−3−（ピペラジノメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体を記載している。国際公開第2014／187922号パンフレットは、炎症性、増殖性、代謝性、神経学的および／または自己免疫障害を治療するためにグルコース輸送体（GLUT）の阻害剤として使用することができる種々の2−フェニル−3−（ヘテロシクロメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジンおよび−イミダゾ［1，2−a］ピラジン誘導体を開示している。国際公開第2015／144605号パンフレットおよび国際公開第2017／050732号パンフレットは、特に、様々な障害を治療するためのオートタキシンの阻害剤およびリゾホスファチジン酸産生の阻害剤として適したアシル化二環式アミン化合物を記載している。国際公開第2016／084866号パンフレット、国際公開第2016／085783号パンフレットおよび国際公開第2016／088813号パンフレットは、オレキシン受容体に対するそれらの拮抗作用によって、神経変性障害、神経障害および精神障害（psychiatric disorder）、精神障害（mental disorder）ならびに摂食および睡眠障害、特に不眠を治療するために使用することができるアシル化ジアザ二環式化合物を開示している。
【００２０】
さらに、化合物エチル4−［（2−フェニルイミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル）メチル］ピペラジン−1−カルボキシレート［CAS登録番号1783141−19−4］は、Chemical Abstractsによって、文献参照のない「化学ライブラリー」物質として索引に載せられており；この化合物の医薬−治療用途はこれまで記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許出願第2002／0022624号明細書
【特許文献２】国際公開第02／02557号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2009／143156号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2011／113606号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2012／143796号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第2671582号明細書
【特許文献７】国際公開第2012／130322号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2014／187922号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2015／144605号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2017／050732号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2016／084866号パンフレット、
【特許文献１２】国際公開第2016／085783号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2016／088813号パンフレット
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Baylissら、Pflugers Arch．467、917〜929（2015）
【非特許文献２】Trappら、J．Neurosci．28、8844〜8850（2008）
【非特許文献３】Bergら、J．Neurosci．24、6693〜6702（2004）
【非特許文献４】Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）
【非特許文献５】Kiperら、Pflugers Arch．467、1081〜1090（2015）
【非特許文献６】Verseら、Somnologie 3、14〜20（1999）
【非特許文献７】Bouilletteら、J．Appl．Physiol．Respir．Environ．Exerc．Physiol．46、772〜779（1979）
【非特許文献８】Berryら、Am．J．Respir．Crit．Care Med．156、127〜132（1997）
【非特許文献９】Vrintsら、Acta Clin．Belg．68、169〜178（2013）
【非特許文献１０】Hollandtら、HNO 48、628〜634（2000）
【非特許文献１１】Bittnerら、Brain 132、2501〜2516（2009）
【非特許文献１２】Meuthら、J．Biol．Chem．283、14559〜14579（2008）
【非特許文献１３】Rinneら、J．Mol．Cell．Cardiol．81、71〜80（2015）
【非特許文献１４】Kimら、Am．J．Physiol．277、H1669〜1678（1999）
【非特許文献１５】Limbergら、Cell．Physiol．Biochem．28、613〜624（2011）
【非特許文献１６】Decherら、Cell．Physiol．Biochem．28、77〜86（2011）
【非特許文献１７】Tangら、Am．J．Respir．Cell．Mol．Biol．41、476〜483（2009）
【非特許文献１８】Czirjakら、Mol．Endocrinol．14、863〜874（2000）
【非特許文献１９】Muら、Cancer Cell 3、297〜302（2003）
【非特許文献２０】Kimら、APMIS 112、588〜594（2004）
【非特許文献２１】Pocsaiら、Cell．Mol．Life Sci．63、2364〜2376（2006）
【非特許文献２２】Liuら、Brain Res．1031、164〜173（2005）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、一般式（I）の化合物
【化１】
0006896113.tif 000002
（式中、
環Qは式
【化２】
0006896113.tif 000003
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表し、
AはCHまたはNを表し、
R1はハロゲン、シアノ、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素によって最大二置換されていてもよく、
R2は水素またはメチルを表し、
R3は、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、
あるいは
R3は式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基
【化３】
0006896113.tif 000004
（式中、＊＊＊は、隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシは、それぞれフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7は水素、（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシ、オキセタン−3−イルオキシ、テトラヒドロフラン−3−イルオキシ、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ、モノ−（C1〜C3）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C3）−アルキルアミノまたは（C1〜C3）−アルキルスルファニルを表し、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R8は水素、フッ素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、フッ素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキル、シクロプロピルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表し、
（C1〜C3）−アルキルおよび（C1〜C3）−アルコキシは、それぞれフッ素によって最大三置換されていてもよく、
YはOまたはSを表す）
を表す、
あるいは
R3は−OR10または−NR11R12基（式中、
R10は（C1〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたは［（C3〜C6）−シクロアルキル］メチルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、
R12は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジル中のフェニル基は、フッ素、塩素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよび（トリフルオロメチル）スルファニルからなる群から選択される同一のまたは異なる基によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R11およびR12は互いに結合しており、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたはチオモルホリン環を形成する）
を表す）
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【００２４】
本発明の化合物は、式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（I）によって包含される下文に言及される式（I−A）、（I−B）、（I−C）、（I−D）および（I−E）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（I）によって包含される実施例として下文に言及される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（I）によって包含される下文に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合）である。
【００２５】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体は製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離、精製または貯蔵するために使用することができる塩も包含される。
【００２６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸およびエンボン酸の塩が含まれる。
【００２７】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００２８】
本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分は、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのかかる混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にキラルまたはアキラル分離相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。中間体または最終生成物としてのキラルアミンの場合、代わりにエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を使用してジアステレオマー塩を介して分離することも可能である。
【００２９】
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００３０】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、おそらく、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の一般的に使用される方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００３１】
本発明はさらに、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に存在する間、例えば、代謝経路または加水分解経路によって本発明の化合物に変換される化合物を指す。
【００３２】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基および基は以下の通り定義される：
【００３３】
本発明の文脈において、（C1〜C6）−アルキルは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシルおよび3−ヘキシルが挙げられる。
【００３４】
本発明の文脈において、（C1〜C4）−アルキルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
【００３５】
本発明の文脈において、（C1〜C3）−アルキルは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としては、メチル、エチル、n−プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
【００３６】
本発明の文脈において（C1〜C3）−アルコキシは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。
【００３７】
本発明の文脈におけるモノ−（C1〜C3）−アルキルアミノは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノおよびイソプロピルアミノが挙げられる。
【００３８】
本発明の文脈におけるジ−（C1〜C3）−アルキルアミノは、それぞれ1〜3個の炭素原子を有する2個の同一のまたは異なる直鎖または分岐アルキル置換基を有するアミノ基である。好ましい例としては、N，N−ジメチルアミノ、N，N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−メチル−N−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノ、N，N−ジ−n−プロピルアミノ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノおよびN，N−ジイソプロピルアミノが挙げられる。
【００３９】
本発明の文脈における（C1〜C3）−アルキルスルファニル［（C1〜C3）−アルキルチオとも呼ばれる］は、硫黄原子を介して分子の残りに結合している1〜3個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としては、メチルスルファニル、エチルスルファニル、n−プロピルスルファニルおよびイソプロピルスルファニルが挙げられる。
【００４０】
本発明の文脈における（C3〜C6）−シクロアルキルは、3〜6個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４１】
本発明の文脈における（C4〜C6）−シクロアルキルは、4〜6個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である。例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００４２】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。フッ素、塩素または臭素が好ましい。
【００４３】
本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。1個の置換基または2個の同一のもしくは異なる置換基による置換が好ましい。1個の置換基による置換が特に好ましい。
【００４４】
本発明の文脈では、
環Qが式
【化４】
0006896113.tif 000005
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表し、
AがCHを表し、
R1がフッ素、塩素、臭素、メチル、イソプロピル、tert−ブチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
R2が水素を表し、
R3がシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
R3が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基
【化５】
0006896113.tif 000006
（式中、＊＊＊は、隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5はフッ素、塩素、シアノ、（C1〜C3）−アルキル、（C1〜C3）−アルコキシまたはトリフルオロメトキシを表し、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7は（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシまたは（C1〜C3）−アルキルスルファニルを表し、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
YはOまたはSを表す）
を表す、
式（I）の化合物
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
【００４５】
本発明の特定の実施形態は、
環Qが式
【化６】
0006896113.tif 000007
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００４６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Qが式
【化７】
0006896113.tif 000008
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００４７】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
環Qが式
【化８】
0006896113.tif 000009
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００４８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
AがCHを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００４９】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５０】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が水素を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５１】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R3がシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５２】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R3が式（a）のフェニル基を表す
【化９】
0006896113.tif 000010
（式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5はフッ素、塩素、（C1〜C3）−アルキルまたは（C1〜C3）−アルコキシを表す）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５３】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R3が式（b）のピリジル基を表す
【化１０】
0006896113.tif 000011
（式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を示し
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7は（C1〜C3）−アルコキシ、シクロブチルオキシまたは（C1〜C3）−アルキルスルファニルを表し、
（C1〜C3）−アルコキシはフッ素によって最大三置換されていてもよい）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５４】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R3が式（d）、（e）または（f）のアゾール基を表す
【化１１】
0006896113.tif 000012
（式中、＊＊＊は隣接するカルボニル基との結合を示し、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、塩素、臭素、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
YはOまたはSを表す）
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５５】
本発明の文脈では、
環Qが式
【化１２】
0006896113.tif 000013
（式中、＊は隣接するCHR2基との結合を表し、＊＊はカルボニル基との結合を表す）
のジアザヘテロ二環式系を表し、
AがCHを表し、
R1が塩素、臭素、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R2が水素を表し、
R3がシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表す、
あるいは
R3が式（a）のフェニル基、式（b）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基
【化１３】
0006896113.tif 000014
（式中、＊＊＊は、隣接するカルボニル基との結合を示し、
R4は水素、フッ素または塩素を表し、
R5はフッ素、塩素、メチル、イソプロピル、メトキシまたはエトキシを表し、
R6は水素、フッ素、塩素、臭素またはメチルを表し、
R7はメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、イソプロポキシ、シクロブチルオキシまたはメチルスルファニルを表し、
R9AおよびR9Bは同一であるまたは異なり、互いに独立に、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
YはOまたはSを表す）
を表す、
式（I）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
【００５６】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、指定されている基のそれぞれの組み合わせと独立に、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。
【００５７】
本発明はさらに、基R2が水素を表す本発明による式（I）の化合物を調製する方法であって、式（II）の化合物
【化１４】
0006896113.tif 000015
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有する）
を、適切な還元剤の存在下で、
［A］式（III）の化合物
【化１５】
0006896113.tif 000016
（式中、R3および環Qは上に示される意味を有する）
と反応させて、式（I−A）の化合物
【化１６】
0006896113.tif 000017
（式中、A、R1、R3および環Qは上に示される意味を有する）
を得る、
または
［B］式（IV）の保護されたジアザヘテロ二環式系
【化１７】
0006896113.tif 000018
（式中、環Qは上に示される意味を有し、
PGは適切なアミノ保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニルを表す）
と反応させて、式（V）の化合物
【化１８】
0006896113.tif 000019
（式中、A、PG、R1および環Qは上に示される意味を有する）
を最初に得て、次いで、保護基PGを切断し、次いで、得られた式（VI）の化合物
【化１９】
0006896113.tif 000020
（式中、A、R1および環Qは上に示される意味を有する）
を、R3基の具体的な定義に応じて、
［B−1］式（VII）のカルボン酸
【化２０】
0006896113.tif 000021
（式中、
R3Aは、環CH2基が−O−によって置き換えられていてもよい（C4〜C6）−シクロアルキルを表す、あるいは上に記載される式（a）のフェニル基、式（b）もしくは（c）のピリジル基、または式（d）、（e）もしくは（f）のアゾール基である）
と、（VII）中のカルボン酸官能基の活性化により反応させる、または式（VIII）の対応する酸塩化物
【化２１】
0006896113.tif 000022
（式中、R3Aは上に示される意味を有する）
と反応させて、式（I−B）の化合物
【化２２】
0006896113.tif 000023
（式中、A、R1、R3Aおよび環Qは上に示される意味を有する）
を得る、
あるいは
［B−2］式（IX）のクロロホルメートまたはカルバモイルクロリド
【化２３】
0006896113.tif 000024
（式中、
R3Bは−OR10または−NR11AR12基を表し、
R10およびR12は上に示される意味を有し、
R11Aは上に示されるR11の定義を有するが、水素ではない）
と反応させて、式（I−C）の化合物
【化２４】
0006896113.tif 000025
（式中、A、R1、R3Bおよび環Qは上に示される意味を有する）
を得る、
あるいは
［B−3］式（X）のイソシアネート
【化２５】
0006896113.tif 000026
（式中、R12は上に示される意味を有する）
と反応させて、式（I−D）の化合物
【化２６】
0006896113.tif 000027
（式中、A、R1、R12および環Qは上に示される意味を有する）
を得て、
このようにして得られた式（I−A）、（I−B）、（I−C）または（I−D）の化合物を場合によりそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは場合により適切な（i）溶媒および／または（ii）酸を用いて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法を提供する。
【００５８】
このような目的のためのプロセスステップ［A］（II）＋（III）→（I−A）および［B］（II）＋（IV）→（V）［還元的アミノ化］に適した還元剤は、慣用的な水素化ホウ素アルカリ金属、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムであり；トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用することが好ましい。酸、例えば特に酢酸および／または脱水剤、例えばモレキュラーシーブもしくはオルトギ酸トリメチルもしくはオルトギ酸トリエチルの添加が、これらの反応において有利となり得る。
【００５９】
これらの反応に適した溶媒は、特にアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノールまたはイソプロパノールなど）、エーテル（ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサンまたは1，2−ジメトキシエタンなど）、極性非プロトン性溶媒（アセトニトリルまたはN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）など）またはこのような溶媒の混合物であり；テトラヒドロフランを使用することが好ましい。反応は、一般的に0℃〜＋50℃の温度範囲で達成される。
【００６０】
化合物（IV）で用いられる保護基PGは、標準的なアミノ保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル（Boc）、ベンジルオキシカルボニル（Z）または（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル（Fmoc）であってよい；好ましいのは、tert−ブトキシカルボニル（Boc）を用いることである。方法ステップ［B］（V）→（VI）での保護基の脱離は、公知の方法によって達成される。したがって、tert−ブトキシカルボニル基は、一般に、ジエチルエーテル、1，4−ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸で処理することによって切断される。ベンジルオキシカルボニルが保護基である場合、これは好ましくはパラジウム活性炭などの適切なパラジウム触媒の存在下、水素化分解によって除去される。（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニル基は、通常、ジエチルアミンまたはピペリジンなどの二級アミン塩基によって切断される［例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、New York、1999；P．J．Kocienski、Protecting Groups、第3版、Thieme、2005参照］。
【００６１】
式（V）の一定の化合物、特にPGがtert−ブトキシカルボニルである化合物は、同様にTASK−1および／またはTASK−3に関してかなりの阻害活性を有し、この点でこれも本発明の定義の範囲、すなわち式（I）の化合物に包含される。
【００６２】
プロセスステップ［B−1］（VI）＋（VII）→（I−B）［アミド形成］は、公知の方法によって、縮合剤または活性化剤を用いて行う。この種類の適した薬剤は、例えば、N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）などのカルボジイミド、N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）またはクロロギ酸イソブチルなどのホスゲン誘導体、2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩などの1，2−オキサゾリウム化合物、2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンなどのα−クロレナミン、4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリドなどの1，3，5−トリアジン誘導体、n−プロパンホスホン酸無水物（PPA）、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ビス（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）塩化ホスホリル、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）などのリン化合物、あるいはO−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（TBTU）、O−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（TCTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）または2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホスフェート（TPTU）などのウロニウム化合物であり、所望により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、さらに、塩基としてアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、またはトリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、ピリジンもしくは4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）などの第三級アミン塩基と組み合わされる。使用される好ましい縮合剤または活性化剤は、塩基としてN，N−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせた、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）である。
【００６３】
塩化カルボニル（VIII）を経由する代替プロセス［（VI）＋（VIII）→（I−B）］は、通常、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、ピリジン、2，6−ジメチルピリジン、4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）または1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）などの塩基の存在下で達成され；トリエチルアミンまたはN，N−ジイソプロピルエチルアミンを使用することが好ましい。
【００６４】
これらのアミド形成反応に適した不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンもしくはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなど）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど）、または極性非プロトン性溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）もしくはN−メチルピロリドン（NMP）など）である；このような溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、N，N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物を使用することが好ましい。反応は、通常−20℃〜＋60℃、好ましくは0℃〜＋40℃の温度範囲内で行われる。
【００６５】
プロセス［B−2］（VI）＋（IX）→（I−C）［ウレタンまたは置換尿素の形成］は、溶媒、塩基の添加および温度に関してアミド形成［B−1］（VI）＋（VIII）→（I−B）について上に記載されるのと同様の反応条件下で行われる。
【００６６】
反応［B−3］（VI）＋（X）→（I−D）は、0℃〜＋60℃の範囲の温度の上にリストした不活性溶媒または溶媒混合物の1つで同様に達成される；この反応において塩基の添加は所望により省くことができる。
【００６７】
アミン化合物（VI）も、プロセスステップ［B−1］（VI）＋（VII）または（VIII）→（I−B）、［B−2］（VI）＋（IX）→（I−C）および［B−3］（VI）＋（X）→（I−D）で塩の形態で、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として使用することができる。そのような例では、変換は、適切に増加した量の使用するそれぞれの補助塩基の存在下で達成される。
【００６８】
基R2がメチルを表す本発明による式（I）の化合物は、既に上述した式（II）のカルバルデヒド
【化２７】
0006896113.tif 000028
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有する）
を、最初にメチルマグネシウムブロミドと反応させて、式（XI）の二級アルコール
【化２８】
0006896113.tif 000029
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有する）
を得て、次いで、これをトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素を用いて、対応する式（XII）の臭化物
【化２９】
0006896113.tif 000030
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有する）
に変換し、その後、式（IV）の保護されたジアザヘテロ二環式系
【化３０】
0006896113.tif 000031
（式中、環Qは上に示される意味を有し、
PGは適切なアミノ保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは（9H−フルオレン−9−イルメトキシ）カルボニルを表す）
と反応させて、式（XIII）の化合物
【化３１】
0006896113.tif 000032
（式中、A、PG、R1および環Qは上に示される意味を有する）
を得て、その後、保護基PGを切断し、次いで、得られた式（XIV）の化合物
【化３２】
0006896113.tif 000033
（式中、A、R1および環Qは上に示される意味を有する）
を、基R3の具体的な意味に応じて、上に記載されるプロセス［B−1］、［B−2］および［B−3］のうちの1つに従って、式（I−E）の標的化合物
【化３３】
0006896113.tif 000034
（式中、A、R1、R3および環Qは上に示される意味を有する）
に変換し、
場合により後者をそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは場合によりこれらを対応する（i）溶媒および／または（ii）酸と反応させて、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得ることによって得ることができる。
【００６９】
カルバルデヒド（II）のメチルマグネシウムブロミドによる二級アルコール（XI）への変換は、典型的には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物などのエーテル溶媒中、−20℃〜＋40℃の温度範囲で行われる。その後の臭化物（XII）への変換は、有利には塩基としてトリエチルアミンの存在下、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素の試薬組み合わせを使用して、温和な条件下で行われる（「Appel反応」）。反応は、好ましくは、不活性溶媒としてのジクロロメタン中、−10℃〜＋30℃の温度範囲で行われる。ジアザヘテロ二環式系（IV）とのその後の反応のために、臭化物（XII）は好ましくは事前に単離されず、溶媒を変更してワンポットプロセスで粗生成物として直接使用される。この反応（XII）＋（IV）→（XIII）では、使用される溶媒が好ましくはアセトニトリルであり、反応が一般的に＋20℃〜＋60℃の温度範囲で行われる。
【００７０】
プロセスステップ（XIII）→（XIV）および（XIV）→（I−E）は、最終的にプロセス［B］（V）→（VI）および［B−1］、［B−2］または［B−3］について上に記載されるものと同様に行われる。
【００７１】
上記のプロセスは、気圧、高圧または減圧（例えば、0．5〜5barの範囲内）で行うことができる；通常、反応はそれぞれ気圧で行う。
【００７２】
本発明の化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、場合により、それぞれ化合物（III）、（IV）、（V）または（VI）および（XI）、（XIII）または（XIV）の初期段階で行うこともでき、これらを上記のプロセスステップに従って分離された形態でさらに変換する。このような立体異性体の分離は、当業者に知られている慣用的な方法によって行うことができる。本発明の文脈において、キラルまたはアキラル分離相でクロマトグラフィー法を使用することが好ましい；中間体または最終生成物としてのキラルアミンの場合、代わりにエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を使用してジアステレオマー塩を介して分離することも可能である。
【００７３】
その一部について、式（II）の化合物は、文献から公知のプロセスによって、2−アミノピリミジン（XV）
【化３４】
0006896113.tif 000035
を、塩基の影響下、式（XVI）の化合物
【化３５】
0006896113.tif 000036
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、
Xは、適した脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素を表す）
と縮合して、式（XVII）のイミダゾ［1，2−a］ピリミジン誘導体
【化３６】
0006896113.tif 000037
（式中、AおよびR1は上に示される定義を有する）
を得、次いで、これをN，N−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンとの混合物でホルミル化して（II）を得ることによって調製することができる。
【００７４】
縮合反応（XV）＋（XVI）→（XVII）は、典型的には、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノールまたはn−ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンまたはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、双極性非プロトン溶媒（N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリジノン（NMP）など）、または水中、＋50℃〜＋150℃の範囲の温度で行われる；使用される溶媒は、好ましくはエタノールまたは水である。
【００７５】
この反応に適した塩基は、特に、アルカリ金属重炭酸塩または炭酸塩（重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウムまたは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなど）、またはアルミナである；重炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。場合により、反応温度を適切に上昇させる場合、反応を塩基を添加せずに行うこともできる。
【００７６】
位置選択的ホルミル化（XVII）→（II）は、Vilsmaier−Haack反応の標準条件下、大過剰で使用され、同時に溶媒としても働くN，N−ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンの予め形成された混合物で（XVII）を処理することによって行われる。反応は、通常0℃〜＋100℃の温度範囲内で行われる。
【００７７】
式（III）、（IV）、（VII）、（VIII）、（IX）、（X）、（XV）および（XVI）の化合物は、商業的に入手可能である、またはそれ自体文献に記載されている、または他の商業的に入手可能な化合物から、当業者によく知られており文献から公知の方法によって単純な様式で調製することができる。多数の詳細な手順およびさらなる参考文献は、実験項において、出発化合物および中間体の調製についての項にも見出すことができる。
【００７８】
本発明の化合物の調製は、例として、以下の反応スキームによって説明することができる：
スキーム1
【化３７】
0006896113.tif 000038
スキーム2
【化３８】
0006896113.tif 000039
スキーム3
【化３９】
0006896113.tif 000040
【００７９】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。
【００８０】
本発明の化合物は、TASK−1およびTASK−3チャネルの強力かつ選択的な遮断薬であるので、障害および病理過程、特にTASK−1および／またはTASK−3の活性化あるいは活性化したTASK−1および／またはTASK−3に起因する障害および病理過程、ならびにTASK−1および／またはTASK−3に起因する損傷に次ぐ二次的な障害の治療および／または予防に適している。
【００８１】
本発明の目的のために、これは、特に、呼吸障害および睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性睡眠時無呼吸（成人および小児）、単純いびき症、閉塞性いびき（上部気道抵抗症候群、重度のいびき、低呼吸症候群）、中枢性睡眠時無呼吸、混合型睡眠時無呼吸、チェーン・ストークス呼吸、乳児の原発性睡眠時無呼吸、明らかに生命を脅かす事象、医薬品の使用または他の物質の使用の結果としての中枢性睡眠時無呼吸、肥満低換気症候群、中枢呼吸ドライブの破壊、乳幼児突然死、原発性肺胞低換気症候群、術後低酸素症および無呼吸、筋肉呼吸障害、長期換気後の呼吸障害、高山での適応中の呼吸障害、低酸素症および高炭酸ガス血症を伴う急性および慢性肺疾患、睡眠関連非閉塞性肺胞低換気ならびに先天性中枢性肺胞低換気症候群の群の障害を含む。
【００８２】
本発明の化合物は、さらに、神経変性障害、例えば認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、ウィルソン病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、タウオパチー、第17染色体に関連する前頭側頭型認知症およびパーキンソン症候群、多系統萎縮症、脊髄小脳失調症、ケネディ型の球脊髄性筋萎縮症、フリードライヒ失調症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、クロイツフェルト・ヤコブ病およびクロイツフェルト・ヤコブ病の変異型、乳児神経軸索ジストロフィー、脳鉄蓄積による神経変性、ユビキチンプロテアソーム系を伴う前頭側頭葉変性ならびにニューロセルピン封入体を伴う家族性脳症の治療および／または予防に使用することができる。
【００８３】
その上、本発明による化合物は、中枢神経系（CNS）の神経炎症および神経免疫障害、例えば多発性硬化症（散在性脳脊髄炎）、横断性脊髄炎、視神経脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、視神経炎、髄膜炎、脳炎、脱髄性疾患および中枢神経系の炎症性血管変化の治療および／または予防に用いることができる。
【００８４】
さらに、本発明の化合物は、新生物障害、例えば、皮膚癌、乳癌、肺癌、結腸癌および前立腺癌の治療および／または予防に適している。
【００８５】
また、本発明の化合物は、不整脈、例えば心房性および心室性不整脈、伝導障害（第1度〜第3度房室ブロックなど）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサードドポアンツ頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神および房室結節性リエントリ性頻拍の治療および／または予防にも適している。
【００８６】
本発明の化合物を治療および／または予防に使用することができるさらなる心血管障害は、例えば心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、血圧上昇（高血圧）、肺動脈高血圧（PAH）および他の形態の肺高血圧（PH）、腎性高血圧、末梢および心血管障害、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠症候群（ACS）、自己免疫心障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック（心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショックなど）、さらに血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全、微小および大血管損傷（血管炎）、ならびに例えば血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄もである。
【００８７】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびその具体的なまたは関連する疾患型、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害ならびに拡張期および収縮期心不全を包含する。
【００８８】
本発明の化合物を、さらに間欠性または持続性の特徴を有する種々の重症度の喘息障害（屈折喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物または塵誘発性喘息）、種々の形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、気管支拡張症、肺炎、農夫肺および関連障害、咳および風邪（慢性炎症性咳、医原性咳嗽）、鼻粘膜の炎症（薬物関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症を含む）およびポリープの治療および／または予防に使用することができる。
【００８９】
本発明の化合物は、腎障害、特に腎機能不全および腎不全の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」および「腎不全」という用語は、その急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、高血圧、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【００９０】
その上、本発明の化合物は、泌尿生殖系の障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS）、神経性過活動膀胱（OAB）、失禁、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛、ならびに男性および女性の性機能障害の治療および／または予防にも適している。
【００９１】
本発明の化合物はさらに、炎症性障害および自己免疫障害、例えばリウマチ様障害、炎症性眼障害、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺気腫（例えば、タバコ煙によって誘発される肺気腫）、嚢胞性線維症（CF）、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、卵管炎および外陰膣炎の治療および／または予防、ならびに例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に肝臓などの内蔵の線維性障害、皮膚科学的線維症および線維性眼障害の治療および／または予防にも適している。本発明の文脈において、「線維性障害」という用語は、特に肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）などの障害を含む。本発明の化合物は、創傷治癒の促進のため、術後の瘢痕を制御するため、例えば緑内障手術の後に、および老化または角化した皮膚のために美容的に同様に使用することができる。
【００９２】
その上、本発明の化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害および脂質異常症（低リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポタンパク血症、シトステロール血症）、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、妊娠糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および糖尿病続発症、例えば網膜症、腎症および神経障害）、貧血、例えば溶血性貧血、特に異常血色素症、例えば鎌状赤血球貧血およびサラセミア、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、急性失血による貧血、骨髄癆性貧血および再生不良性貧血、消化管および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、直腸炎、肛門掻痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎および胆嚢炎）、中枢神経系の障害（脳卒中、てんかん、うつ病）、免疫障害、甲状腺の障害（甲状腺亢進）、皮膚障害（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、様々な形態の皮膚炎、角膜炎、気胞症、血管炎、蜂巣炎、脂肪織炎、紅斑性狼瘡、紅斑、リンパ腫、皮膚癌、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン病、瘢痕、疣贅の形成、霜焼け）、炎症性眼障害（サルコイドーシス、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ブドウ膜炎、脈絡膜炎、眼球炎）、ウイルス性疾患（インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびコロナウイルス、例えばHPV、HCMV、HIV、SARSによって引き起こされる）、骨格骨、関節および骨格筋の障害、動脈の炎症性病変（様々な形態の動脈、例えば動脈内膜炎、動脈中膜炎、動脈周囲炎、汎動脈炎、関節リウマチ、変形関節炎、側頭動脈炎、頭部動脈炎、巨細胞動脈炎および肉芽腫性動脈炎、およびホートン症候群、チャーグ・ストラウス症候群および高安動脈炎）、マックル・ウェルズ症候群、菊池病、多発性軟骨炎、硬皮、および炎症性または免疫学的構成要素を有する他の障害、例えば白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病、セザリー症候群および腫瘍随伴症候群の治療および／または予防、臓器移植後の拒絶反応のため、ならびに創傷治癒および血管新生のため（特に慢性創傷の場合）に使用することができる。
【００９３】
本発明の化合物は、それらの特性プロフィールのために、好ましくは呼吸障害、特に睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸症、ならびに単純および閉塞性いびきの治療および／または予防、ならびに不整脈の治療および／または予防、ならびに神経変性、神経炎症性および神経免疫障害の治療および／または予防にも適している。
【００９４】
ヒトにおける上述の十分に特徴付けられた疾患はまた、他の哺乳動物においても同等の病因で生じ得るので、そこでも同様に本発明の化合物で治療され得る。
【００９５】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００９６】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００９７】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００９８】
よって、本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００９９】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１００】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の少なくとも1種を含む医薬品を提供する。
【０１０１】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０２】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防するためのプロセスを提供する。
【０１０３】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、1種または複数の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができ、ただし、この組み合わせは望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない。そのため、本発明は、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる薬物とを含む医薬品を提供する。目的に適した組み合わせ有効成分の好ましい例としては以下が挙げられる：
・呼吸促進剤、例としておよび好ましくは、テオフィリン、ドキサプラム、ニケタミドまたはカフェイン；
・精神刺激薬、例としておよび好ましくは、モダフィニルまたはアルモダフィニル；
・アンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体、例としておよび好ましくは、アンフェタミン、メタンフェタミンまたはメチルフェニデート；
・セロトニン再取り込み阻害剤、例としておよび好ましくは、フルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンまたはトラゾドン；
・セロトニン前駆体、例としておよび好ましくは、L−トリプトファン；
・選択的セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例としておよび好ましくは、ベンラファキシンまたはデュロキセチン；
・ノルアドレナリン作動性および特定のセロトニン作動性抗うつ薬、例としておよび好ましくは、ミルタザピン；
・選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例としておよび好ましくは、レボキセチン；
・三環系抗うつ薬、例としておよび好ましくは、アミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミンまたはデシプラミン；
・α2−アドレナリン受容体アゴニスト、例としておよび好ましくはクロニジン；
・GABAアゴニスト、例としておよび好ましくは、バクロフェン；
・α交感神経作用薬、例としておよび好ましくは、キシロメタゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、ナファゾリン、テトリゾリンまたはトラマゾリン；
・グルココルチコイド、例としておよび好ましくは、フルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、チキソコルトールまたはトリアムシノロン；
・カンナビノイド受容体アゴニスト；
・カルボアンヒドラーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、アセタゾラミド、メタゾラミドまたはジクロフェナミド；
・オピオイドおよびベンゾジアゼピン受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくは、フルマゼニル、ナロキソンまたはナルトレキソン；
・コリンエステラーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィゾスチグミンドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミン；
・N−メチル−D−アスパラギン酸塩およびグルタミン酸アンタゴニスト、例としておよび好ましくは、アマンタジン、メマンチンまたはサベルゾール；
・ニコチン受容体アゴニスト；
・ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくは、モンテルカストまたはトリペルカスト；
・ドーパミン受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくは、ドンペリドン、メトクロプラミドまたはベンズアミド、ブチロフェノンまたはフェノチアジン誘導体；
・食欲抑制剤、例としておよび好ましくは、シブトラミン、トピラマート、フェンテルミン、リパーゼ阻害剤またはカンナビノイド受容体アンタゴニスト；
・プロトンポンプ阻害剤、例としておよび好ましくは、パントプラゾール、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾールまたはラベプラゾール；
・有機硝酸塩およびNO供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルまたはロデナフィル；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO−およびヘム−非依存性活性化剤、例えば特に国際公開第01／19355号パンフレット、国際公開第01／19776号パンフレット、国際公開第01／19778号パンフレット、国際公開第01／19780号パンフレット、国際公開第02／070462号パンフレットおよび国際公開第02／070510号パンフレットに記載の化合物；
・可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のNO非依存性であるが、ヘム依存性の刺激剤、例えば、特にリオシグアト、ベリシグアトならびに国際公開第00／06568号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第02／42301号パンフレット、国際公開第03／095451号パンフレット、国際公開第2011／147809号パンフレット、国際公開第2012／004258号パンフレット、国際公開第2012／028647号パンフレットおよび国際公開第2012／059549号パンフレットに記載の化合物；
・プロスタサイクリン類似体およびIP受容体アゴニスト、例としておよび好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールまたはセリキシパグ；
・エンドセリン受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタン；
・ヒト好中球エラスターゼ（HNE）を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、シベレスタットまたはDX−890（reltran）；
・細胞外マトリックスの分解および改変を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害剤、特にストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼ（本文脈では、特にMMP−1、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11およびMMP−13の阻害剤）およびメタロエラスターゼ（MMP−12）の阻害剤；
・セロトニンとその受容体の結合を遮断する化合物、例としておよび好ましくは、5−HT2B受容体のアンタゴニスト、例えばPRX−08066；
・増殖因子、サイトカインおよびケモカインのアンタゴニスト、例としておよび好ましくは、TGF−β、CTGF、IL−1、IL−4、IL−5、IL−6、IL−8、IL−13およびインテグリンのアンタゴニスト；
・Rhoキナーゼ阻害化合物、例としておよび好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095またはBA−1049；
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例としておよび好ましくは、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例としておよび好ましくは、キナーゼ阻害剤の群の、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤の群の、例としておよび好ましくは、ニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマキサニブまたはタンデュチニブ；
・例えば慢性閉塞性肺疾患（COPD）または気管支喘息の治療に使用される抗閉塞剤、例としておよび好ましくは、吸入または全身投与される、βアドレナリン受容体（β模倣物）のアゴニストおよび吸入投与される抗ムスカリン性物質の群の抗閉塞剤；
・抗炎症性、免疫調節、免疫抑制および／または細胞傷害性剤、例としておよび好ましくは、全身または吸入投与される副腎皮質ステロイドの群およびフマル酸ジメチル、フィンゴリモド、グラチラマー酢酸塩、β−インターフェロン、ナタリズマブ、テリフルノミド、ミトキサントロン、免疫グロブリン、アセチルシステイン、モンテルカスト、タイペルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、インターフェロン−γ、ピルフェニドンまたはエタネルセプト；
・抗線維化剤、例えば例としておよび好ましくは、リゾホスファチジン酸受容体1（LPA−1）アンタゴニスト、CTGF阻害剤、IL−4アンタゴニスト、IL−13アンタゴニスト、TGF−βアンタゴニストまたはピルフェニドン；
・抗血栓剤、例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬および線維素溶解促進物質の群；
・降圧性有効成分、例としておよび好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群；および／または
・脂質代謝を変化させる有効成分、例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、例としておよび好ましくは、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニストの群。
【０１０４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、βアドレナリン受容体アゴニスト、例としておよび好ましくは、アルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、ホルモテロール、レプロテロール、サルブタモールまたはサルメテロールと組み合わせて投与する。
【０１０５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、抗ムスカリン作動性物質、例としておよび好ましくは、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウムまたは臭化オキシトロピウムと組み合わせて投与する。
【０１０６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、副腎皮質ステロイド、例としておよび好ましくは、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて投与する。
【０１０７】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤および線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１０８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１０９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１１０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIaアンタゴニスト、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１１１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、DU−176b、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンKアンタゴニスト、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１１４】
降圧薬は、好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、ACE阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、および利尿薬の群の化合物を意味すると理解される。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウムアンタゴニスト、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト（好ましい例はロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンである）と組み合わせて投与する。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくは、スピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、利尿剤、例としておよび好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与する。
【０１２４】
脂質代謝調節因子は、好ましくはCETP阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤などのコレステロール合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／またはPPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（a）アンタゴニストの群の化合物を意味すると理解される。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、トルセトラピブ（CP−529 414）、JJT−705またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１２９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγアゴニスト、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARδアゴニスト、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質アンタゴニスト、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の化合物と、呼吸促進剤、精神刺激薬、セロトニン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性および三環系抗うつ薬、sGC刺激薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、抗炎症薬、免疫調節剤、免疫抑制剤および細胞傷害性薬物からなる群から選択される1種または複数のさらなる有効成分の組み合わせが特に好ましい。
【０１３９】
必要であれば、本発明の物質を、不要な許容できない副作用をもたらさない限り、1種または複数の医療技術装置または助剤の使用と併せて使用することもできる。このような組み合わせ適用に適した医療装置および助剤は、例としておよび好ましくは：
・陽圧気道換気用装置、例としておよび好ましくは、CPAP（持続的気道陽圧）装置、BiPAP（バイレベル気道陽圧）装置およびIPPV（間欠的陽圧換気）装置；
・舌下神経の神経刺激器；
・口腔内補助具、例としておよび好ましくは、突出装具；
・鼻用使い捨てバルブ；
・鼻用ステント
である。
【０１４０】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適した賦形剤と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１４１】
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、肺内（吸入）、経鼻、鼻腔内、咽頭、舌、舌下、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１４２】
本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１４３】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１４４】
非経口投与は、吸収ステップを迂回することができる（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内で行われる）または吸収を含むことができる（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内で行われる）。非経口投与に適した投与形態には、とりわけ、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物または無菌粉末の形態の注射および点滴用製剤が含まれる。
【０１４５】
他の投与経路に適しているのは、例えば、吸入用の医薬形態（粉末吸入器、ネブライザー、定量エアロゾルを含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー、のどスプレー、舌、舌下または頬投与用の錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル、坐剤、点眼薬、眼軟膏または洗眼液、眼球インサート、点耳薬、スプレー、粉末、洗浄液またはタンポン、膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁液、エマルジョン、マイクロエマルジョン、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントである。
【０１４６】
経口、静脈内、鼻腔内および咽頭投与が好ましい。
【０１４７】
一実施形態では、投与は鼻腔内経路による。一実施形態では、鼻腔内投与は点鼻薬または鼻スプレーを用いて行われる。一実施形態によると、鼻腔内投与は鼻スプレーを用いて行われる。
【０１４８】
本発明による化合物は、言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。これらの賦形剤には、以下が含まれる
・充填剤および担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース、例えばAvicel（登録商標）、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム、例えばDi−Cafos（登録商標））、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール）、
・坐剤基剤（例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール、例えばLanette（登録商標）、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばSpan（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばTween（登録商標）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド、例えばCremophor（登録商標）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えばPluronic（登録商標））、
・緩衝剤物質および酸および塩基（例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えば、グルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば、微粒子シリカ）、
・粘度増強剤、ゲル形成剤、増粘剤またはバインダー（例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸、例えばCarbopol（登録商標）、アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば、修飾デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、例えばExplotab（登録商標）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、例えばAcDiSol（登録商標））、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、微粒子シリカ、例えばAerosil（登録商標））、
・コーティング剤（例えば、糖、シェラック）およびフィルム形成剤、または急速なもしくは修飾された溶解を有する拡散膜（例えば、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon（登録商標）、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit（登録商標））、
・カプセル材料（例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・天然ポリマー（例えば、アルブミン）、
・合成ポリマー（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えばEudragit（登録商標）、ポリビニルピロリドン、例えばKollidon（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透剤、
・安定剤（例えば、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えば、パラベン、ソルビン酸、安息香酸ナトリウム、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン）、
・染料（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン）、
・香味料、甘味料、香味および／または臭気マスキング剤。
【０１４９】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量の活性化合物を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0．01〜100mg／kg、好ましくは約0．01〜20mg／kg、最も好ましくは0．1〜10mg／kg体重である。肺内投与の場合、活性化合物の量は、一般に、吸入1回当たり約0．1〜50mgである。
【０１５０】
一実施形態では、鼻腔内投与の場合の投与量は約0．1μg〜500μg／日である。さらなる実施形態では、鼻腔内投与の場合の投与量は約1μg〜250μg／日である。さらなる実施形態では、鼻腔内投与の場合の投与量は約1μg〜120μg／日である。さらなる実施形態では、約0．1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量は、就寝前に鼻腔内経路で1日1回投与される。一実施形態では、約0．1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量は、各鼻孔に半量ずつ1日1回投与される。一実施形態では、約0．1μg〜500μg／日、または約1μg〜250μg／日、または約1μg〜120μg／日の用量は、就寝前に各鼻孔に半量ずつ1日1回投与される。
【０１５１】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として活性化合物の言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で間に合わせることで十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多くの量を投与する場合は、それを1日に数回の個別の用量に分割することが得策であり得る。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１５３】
A．実施例
略語および頭字語：
abs．  無水
Ac  アセチル
aq．  水性、水溶液
Boc  tert−ブトキシカルボニル
br．  ブロードな（NMRシグナルにおける）
Ex．  実施例
Bu  ブチル
c  濃度
cat．  触媒的
CI  化学イオン化（MSにおける）
d  二重項（NMRにおける）
d  日
DCI  直接化学イオン化（MSにおける）
dd  二重項の二重項（NMRにおける）
DMF  N，N−ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
dq  四重項の二重項（NMR中）
dt  三重項の二重項（NMRにおける）
EI  電子衝突イオン化（MSにおける）
eq．  当量
ESI  エレクトロスプレーイオン化（MSにおける）
Et  エチル
h  時間
HATU  O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt  1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物
HPLC  高圧、高速液体クロマトグラフィー
iPr  イソプロピル
conc．  濃縮された（溶液の場合）
LC  液体クロマトグラフィー
LC−MS  液体クロマトグラフィー結合質量分析
lit．  文献（参考文献）
m  多重項（NMRにおける）
Me  メチル
min  分
MS  質量分析
NMR  核磁気共鳴分光法
Ph  フェニル
Pr  プロピル
q  四重項（NMRにおける）
quant．  定量的（化学的収率における）
RP  逆相（HPLCにおける）
RT  室温
Rt  保持時間（HPLC、LC−MSにおける）
s  一重項（NMRにおける）
SFC  超臨界液体クロマトグラフィー
t  三重項（NMRにおける）
tBu  tert−ブチル
TFA  トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
UV  紫外分光法
v／v  （溶液の）体積対体積の比
tog．  一緒に
【０１５４】
LC−MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Waters Acquity SQD UPLCシステム；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μm、50mm×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；温度：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１５５】
方法2（LC−MS）：
MS機器：Thermo Scientific FT−MS；機器型UHPLC：Thermo Scientific UltiMate 3000；カラム：Waters、HSS T3 C18 1．8μm、75mm×2．1mm；移動相A：水1l＋0．01％ギ酸；移動相B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分10％B→2．5分95％B→3．5分95％B；温度：50℃；流量：0．90ml／分；UV検出：210nm／最適積分路210〜300nm。
【０１５６】
方法3（LC−MS）：
MS機器：Waters Micromass QM；HPLC機器：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3．5μm、50mm×3．0mm；移動相A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；温度：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm。
【０１５７】
方法4（LC−MS）：
MS機器：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC機器Waters UPLC Acquity；カラム：Waters BEH C18 1．7μm、50mm×2．1mm；移動相A：水1l＋0．01molのギ酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分95％A→0．1分95％A→2．0分15％A→2．5分15％A→2．51分10％A→3．0分10％A；温度：40℃；流量：0．5ml／分；UV検出：210nm。
【０１５８】
方法5（LC−MS）：
機器：Agilent MS Quad 6150とHPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μm、50mm×2．1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0．25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→0．3分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A；流量：1．20ml／分；温度：50℃；UV検出：205〜305nm。
【０１５９】
方法6（LC−MS）：
MS機器：Waters Single Quad MS System；HPLC機器：Waters UPLC Acquity；カラム：Waters BEH C18 1．7μm、50mm×2．1mm；移動相A：1lの水＋1．0mlの25％濃度アンモニア、移動相B：1lのアセトニトリル；勾配：0．0分92％A→0．1分92％A→1．8分5％A→3．5分5％A；温度50℃；流量：0．45ml／分；UV検出：210nm（208〜400nm）。
【０１６０】
方法7（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB−Aq（Agilent）、50mm×2．1mm、1．8μm；移動相A：水＋0．025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル＋0．025％ギ酸；勾配：0．0分98％A→0．9分25％A→1．0分5％A→1．4分5％A→1．41分98％A→1．5分98％A；温度：40℃；流量：0．60ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１６１】
方法8（分取HPLC）：
装置：Abimed Gilson 305；カラム：Reprosil C18 10μm、250mm×30mm；移動相A：水、移動相B：アセトニトリル；勾配：0〜3分10％B、3〜27分10％B→95％B、27〜34．5分95％B、34．5〜35．5分95％B→10％B、35．5〜36．5分10％B；流量：50ml／分；室温；UV検出：210nm。
【０１６２】
方法9（分取HPLC）：
機器：Waters Prep LC／MS System；カラム：XBridge C18 5  μm、100mm×30mm；移動相A：水、移動相B：アセトニトリル；勾配プロファイル：0〜2分10％B、2〜2．2分→30％B、2．2〜7分→70％B、7〜7．5分→92％B、7．5〜9分92％B；流量：65ml／分＋5ml 2％アンモニア水；室温；UV検出：200〜400nm；カラム注入（完全注入）。
【０１６３】
さらなる詳細：
以下の実施例および試験の説明中の百分率は、特に指示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０１６４】
純度の数値は一般的に、LC／MSクロマトグラムにおける対応するピーク積分に基づくが、1H NMRスペクトルを用いてさらに決定したかもしれない。純度が言及されていない場合、純度はLC／MSクロマトグラムでの自動化ピーク積分により概して95％超である、または純度を明確に決定しなかった。
【０１６５】
明言される理論値の収率（％）は、一般的に純度＜100％が示される場合、純度について補正している。溶媒含有または汚染バッチでは、正式な収率が「100％超」となり得、これらの場合、収率を溶媒または純度について補正していない。
【０１６６】
粉砕、撹拌または再結晶化によって反応生成物を得た場合、クロマトグラフィーによりそれぞれの母液からさらなる量の生成物を単離することがしばしば可能であった。しかしながら、このステップで全収率の大部分が単離されない限り、このクロマトグラフィーの記載は以下では省く。
【０１６７】
融点および融解範囲は、明言する場合、未修正である。
【０１６８】
以下の1H NMRシグナルのカップリングパターンの記載は、いくつかの場合、ACD SpecManager（ACD／Labs Release 12．00、製品バージョン12．5）の提案から直接得られたものであり、必ずしも厳密に精査されていない。いくつかの場合、SpecManagerの提案を手動で調整した。手動で調整または割り当てられた説明は、一般に当のシグナルの光学的外観に基づいており、必ずしも厳密で物理的に正しい解釈に対応するものではない。一般に、明言される化学シフトは当のシグナルの中心を指す。ブロードな多重項の場合、間隔が与えられる。溶媒または水によって隠されたシグナルは、仮で割り当てたまたは列挙しなかった。
【０１６９】
合成中間体および実施例の1H NMRデータは、1H NMRピークリストの形態でも言及することができる。ここでは、各シグナルピークについて、最初にδ値（ppm）、次いで、丸括弧中のシグナル強度を列挙する。異なるシグナルピークのδ値／シグナル強度数のペアをコンマで区切って列挙している；したがって、化合物のピークリストは形態：δ1（強度1）、δ2（強度2）、．．．、δi（強度i）、．．．、δn（強度n）となる。
【０１７０】
シャープなシグナルの強度は、NMRスペクトルの印刷された実施例のシグナルの高さ（cm）と相関し、他のシグナルと比較したシグナル強度の正確な比を示す。ブロードなシグナルの場合、数個のピークまたはシグナルの中央とその相対強度をスペクトル中の最も強いシグナルと比較して示すことができる。1H NMRピークのリストは慣用的な1H NMRプリントアウトと同様であるので、通常は、慣用的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、古典的な1H NMRプリントアウトと同様に、これらは溶媒シグナル、当の標的化合物の立体異性体のシグナル、不純物のピーク、13Cサテライトピークおよび／または回転サイドバンドを含み得る。標的化合物の立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは通常、標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）より平均して低い強度を有する。このような立体異性体および／または不純物は特定の調製方法に固有のものであり得る。よって、そのピークは「副産物フィンガープリント」を参照した調製方法の再現の識別で役立ち得る。既知の方法（MestreC、ACDシミュレーション、または経験的に決定した期待値を使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、必要に応じて、場合によりさらなる強度フィルタを用いて、標的化合物のピークを単離することができる。この単離は慣用的な1H NMR解釈で当のピークピッキングと同様であるだろう。
【０１７１】
ピークリストの形態のNMRデータの提示の詳細な説明は、「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（http：／／www．researchdisclosure．com／searching−disclosures、研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日参照）中に見出すことができる。研究の開示に言及されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」を1％〜4％の間で設定することができる。しかしながら、分析する化合物の化学構造の種類および／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満の値に設定することも賢明となり得る。
【０１７２】
その調製が以下で明示的に記載されていない全ての反応物質または試薬は、一般的に利用可能な供給業者から商業的に購入した。同様にその調製が以下で記載されておらず、商業的に入手可能でなく一般的に利用可能でない供給業者から得た全ての他の反応物質または試薬については、その調製が記載されている公開参考文献を参照する。
【０１７３】
出発化合物および中間体：
実施例1A
2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン
【化４０】
0006896113.tif 000041
重炭酸ナトリウム（10．8g、128mmol）を、2−ブロモ−1−（4−クロロフェニル）エタノン（20．0g、85．7mmol）およびピリミジン−2−アミン（8．96g、94．2mmol）のエタノール200ml中溶液に添加し、混合物を80℃で5時間撹拌した。次いで、バッチを0℃に冷却した（氷浴）。得られた沈殿を濾別し、エタノール／水混合物（1：1）で2回洗浄した。次いで、固体を40℃で一晩減圧下で乾燥した。これにより、標的生成物15．9g（69．23mmol、理論値の80．8％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．25分；m／z＝230（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6，δ／ppm）：7．07（dd，1H），7．53（d，2H），8．03（d，2H），8．41（s，1H），8．54（dd，1H），8．97（dd，1H）．
【０１７４】
実施例2A
2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン
【化４１】
0006896113.tif 000042
重炭酸ナトリウム（0．52g、6．22mmol）を、2−ブロモ−1−（4−イソプロピルフェニル）エタノン（1．0g、4．15mmol）およびピリミジン−2−アミン（0．43g、4．6mmol）のエタノール50ml中溶液に添加し、混合物を80℃で5時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、残った固体を濾別し、減圧下40℃で一晩乾燥させた。これにより、粗標的生成物1．15gが得られ、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．48分；m／z＝238（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6，δ／ppm）：1．24（d，6H），2．87−3．00（m，1H），7．04（dd，1H），7．34（d，2H），7．92（d，2H），8．33（s，1H），8．51（dd，1H），8．95（dd，1H）．
【０１７５】
実施例1Aおよび2Aと同様に、以下の化合物を明示される出発材料から調製した：
【０１７６】
【表１】
0006896113.tif 000043
【０１７７】
実施例4A
2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−カルバルデヒド
【化４２】
0006896113.tif 000044
DMF300mlを最初に装入し、0℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（16ml、173 mmol）をゆっくり滴加した。次いで、溶液を室温にゆっくり加温し、この温度でさらに1時間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン（15．9g、69．2mmol）を少しずつ添加した。添加が終了した後、反応混合物を80℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。次いで、バッチを0℃に冷却した（氷浴）。得られた固体を吸引濾別し、水で繰り返し洗浄し、40℃の高真空乾燥キャビネット中で一晩乾燥させた。これにより、標的生成物13．75g（53．36mmol、理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．44分；m／z＝258（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．46（dd，1H），7．65（d，2H），8．01（d，2H），8．91（dd，1H），9．83（dd，1H），10．07（s，1H）．
【０１７８】
実施例5A
2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−カルバルデヒド
【化４３】
0006896113.tif 000045
DMF50mlを最初に装入し、0℃に冷却した。次いで、オキシ塩化リン（2．86ml、30．66mmol）をゆっくり滴加した。次いで、溶液を室温にゆっくり加温し、この温度でさらに1時間撹拌した。次いで、2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン（2．91g、12．26mmol）を少しずつ添加した。添加が終了した後、反応混合物を80℃に加熱し、この温度で1時間撹拌した。次いで、バッチを0℃に冷却した（氷浴）。得られた固体を吸引濾別し、減圧下で乾燥させた。その後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、Biotage SNAP−KP−NHカラム、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって2回精製した。これにより、標的化合物3g（11．3mmol、理論値の92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．75分；m／z＝266（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．27（d，6H），2．92−3．07（m，1H），7．39−7．52（m，3H），7．90（d，2H），8．89（dd，1H），9．83（dd，1H），10．08（s，1H）．
【０１７９】
実施例4Aおよび5Aと同様に、以下の化合物を明示される出発材料から調製した：
【０１８０】
【表２】
0006896113.tif 000046
【０１８１】
実施例7A
7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン二塩酸塩
【化４４】
0006896113.tif 000047
撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液12mlを、tert−ブチル7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレート（1．52g、3．23mmol）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物1．76gが得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．71分；m／z＝370（M＋H）＋．
【０１８２】
実施例8A
7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン二塩酸塩
【化４５】
0006896113.tif 000048
撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液2．2mlを、tert−ブチル7−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレート（420mg、0．88mmol）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物430mgが得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．87分；m／z＝378（M＋H）＋．
【０１８３】
実施例9A
2−（4−クロロフェニル）−3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩
【化４６】
0006896113.tif 000049
撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液15mlを、tert−ブチル3−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート（2．72g、6．00mmol）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物3．5gが得られた。
LC−MS（方法6）：Rt＝1．36分；m／z＝354（M＋H）＋．
【０１８４】
実施例10A
3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）−2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩
【化４７】
0006896113.tif 000050
撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液2．57mlを、tert−ブチル3−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート（493mg、1．03mmol）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮乾固し、得られた残渣を高真空下、40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物393mgが得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．93分；m／z＝362（M＋H）＋．
【０１８５】
実施例11A
2−（4−クロロフェニル）−3−（2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（エナンチオマー1）
【化４８】
0006896113.tif 000051
撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液7．1mlを、tert−ブチル5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1；1．29g、2．84mmol）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物1．4gが得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．79分；m／z＝354（M＋H）＋．
【０１８６】
実施例12A
2−（4−クロロフェニル）−3−（2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（エナンチオマー2）
【化４９】
0006896113.tif 000052
撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液3．9mlを、tert−ブチル5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー2；710mg、1．56mmol）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物740mgが得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．49分；m／z＝354（M＋H）＋．
【０１８７】
実施例13A
3−（2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イルメチル）−2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（エナンチオマー1）
【化５０】
0006896113.tif 000053
撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液4．2mlを、tert−ブチル5−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1；774mg、1．88mmol）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物850mgが得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．54分；m／z＝362（M＋H）＋．
【０１８８】
実施例14A
3−（2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イルメチル）−2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（エナンチオマー2）
【化５１】
0006896113.tif 000054
撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液4．0mlを、tert−ブチル5−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー2；734mg、1．59mmol）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、得られた固体を吸引濾別し、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄し、高真空下40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物761mgが得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．55分；m／z＝362（M＋H）＋．
【０１８９】
実施例15A
1−［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］エタノール（ラセミ体）
【化５２】
0006896113.tif 000055
2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−カルバルデヒド（500mg、1．94mmol）をTHF5mlに懸濁した。その後、氷冷しながら、ジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミド（3．0M、710μl、2．1mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、THFさらに4mlおよびさらなるジエチルエーテル中メチルマグネシウムブロミド（3．0 M、237μl、0．7mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液を添加し、引き続いて水および酢酸エチルを添加した。得られた有機相を分け、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル中で撹拌した。残った固体を吸引濾別し、高真空乾燥キャビネット中40℃で一晩乾燥させた。これにより、標的生成物370mg（1．35mmol、理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．22分；m／z＝274（M＋H）＋．
【０１９０】
実施例16A
2−（4−クロロフェニル）−3−［1−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）エチル］イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（ラセミ体）
【化５３】
0006896113.tif 000056
撹拌しながら、ジオキサン中4M塩化水素溶液0．21mlおよびジオキサン0．2mlを、tert−ブチル3−｛1−［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］エチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート（ラセミ体；39．8mg、0．09mmol）に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮乾固し、得られた残渣を高真空下、40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物41mgが得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0．86分；m／z＝256／258（M＋H）＋．
【０１９１】
実施例7A〜14Aと同様に、以下の化合物を各例で明示される出発材料から調製した：
【０１９２】
【表３】
0006896113.tif 000057
【０１９３】
実施例19A
2−（4−シクロプロピルフェニル）−3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−3−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩
【化５４】
0006896113.tif 000058
tert−ブチル3−｛［2−（4−シクロプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート（720mg、1．57mmol）を、ジオキサン3mlに溶解し、ジオキサン中4M塩化水素溶液3．92mlを撹拌しながら添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮乾固し、得られた残渣を高真空下、40℃で乾燥させた。これにより、標的生成物808mgが得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．48分；m／z＝360（M＋H）＋．
【０１９４】
実施例：
実施例1
tert−ブチル7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレート
【化５５】
0006896113.tif 000059
アルゴン下および室温で、2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−カルバルデヒド（1．50g、5．82 mmol）をTHF25mlに溶解し、tert−ブチル3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレート（1．59g、6．99mmol）および酢酸（670μl、12mmol）を添加した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1．85g、8．73mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、その後、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化した。形成された結晶を吸引濾別し、高真空乾燥キャビネット中40℃で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物1．52g（3．23mmol、理論値の56％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．65分；m／z＝470／472（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．40（s，9H），2．42（br．d，2H），2．87（br．d，2H），3．57（br．d，2H），3．72（br．dd，2H），3．84（br．d，2H），3．92（s，2H），7．08（dd，1H），7．55（d，2H），7．96（d，2H），8．58（dd，1H），9．28（dd，1H）．
【０１９５】
実施例2
tert−ブチル7−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレート
【化５６】
0006896113.tif 000060
アルゴン下および室温で、2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−カルバルデヒド（500mg、1．89mmol）をTHF10mlに溶解し、tert−ブチル3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレート（516mg、2．26mmol）および酢酸（220μl、3．77mmol）を添加した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（599mg、2．83mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、その後、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、Biotage SNAP−KP−NHカラム；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標的化合物431mg（0．9mmol、理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．79分；m／z＝478（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（d，6H），1．40（s，9H），2．39（br．d，2H），2．87（br．d，2H），2．90（m，1H），3．57（br．d，2H），3．72（br．dd，2H），3．84（br．d，2H），3．95（s，2H），7．05（dd，1H），7．36（d，2H），7．80（d，2H），8．55（dd，1H），9．27（dd，1H）．
【０１９６】
実施例3
tert−ブチル5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体）
【化５７】
0006896113.tif 000061
アルゴン下および室温で、2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−カルバルデヒド（4．00g、15．5mmol）をTHF100mlに溶解し、tert−ブチル2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（3．95g、18．6mmol）および酢酸（1．8ml、31mmol）を添加した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（4．93g、23．3mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、さらなるtert−ブチル2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（1．6g、7．76mmol）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1．2g、5．8mmol）を添加し、反応溶液をもう一度室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、その後、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、Biotage SNAP−KP−NHカラム；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標的化合物3．17g（6．7mmol、理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．55分；m／z＝454／456（M＋H）＋．
【０１９７】
実施例4および実施例5
tert−ブチル5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1および2）
【化５８】
0006896113.tif 000062
ラセミtert−ブチル5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（実施例3）3．17g（6．70mmol）を、キラル相での分取SFC−HPLC［カラム：Daicel Chiralpak OJ−H、5μm、250mm×30mm；移動相：二酸化炭素／エタノール85：15（v／v）；流量：150ml／分；圧力：135bar；UV検出：210nm；温度：38℃］によってエナンチオマーに分離した：
実施例4（エナンチオマー1）：
収量：1．29g
Rt＝4．15分；化学純度＞99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak OJ−H、3μm、100mm×4．6mm；移動相：二酸化炭素／エタノール85：15（v／v）；流量：3ml／分；圧力：130bar；温度：40℃；UV検出：210nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．55分；m／z＝454／456（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．36（d，9H），1．42−1．55（m，1H），1．57−1．73（m，2H），1．79−1．92（m，1H），2．63−2．80（m，3H），3．09−3．17（m，1H），3．47−3．56（m，1H），3．80（br．d，1H），4．18−4．29（m，2H），7．12（dd，1H），7．56（d，2H），7．84−7．93（m，2H），8．59（dd，1H），9．02（br．d，1H）．
【０１９８】
実施例5（エナンチオマー2）：
収量：720mg
Rt＝6．6分；化学純度＞  99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak OJ−H、3μm、100mm×4．6mm；移動相：二酸化炭素／エタノール85：15（v／v）；流量：3ml／分；圧力：130bar；温度：40℃；UV検出：210nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．56分；m／z＝454／456（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．36（d，9H），1．43−1．55（m，1H），1．57−1．73（m，2H），1．80−1．92（m，1H），2．63−2．80（m，3H），3．14（br．dd，1H），3．47−3．56（m，1H），3．80（br．d，1H），4．18−4．29（m，2H），7．12（dd，1H），7．56（d，2H），7．84−7．94（m，2H），8．59（dd，1H），9．02（br．d，1H）．
【０１９９】
実施例6
tert−ブチル3−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート
【化５９】
0006896113.tif 000063
アルゴン下および室温で、2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−カルバルデヒド（1．50g、5．82mmol）をTHF25mlに溶解し、tert−ブチル3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート（1．48g、6．99mmol）および酢酸（670μl、12mmol）を添加した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1．85g、8．73mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、その後、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をジエチルエーテルから結晶化した。形成された結晶をアセトニトリルに溶解し、残った沈殿を吸引濾別し、高真空乾燥キャビネット中40℃で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物840mg（1．85mmol、理論値の32％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝2．06分；m／z＝454／456（M＋H）＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．39（s，9H），1．64（br．s，4H），2．26（br．d，2H），2．42−2．60（m，2H，obscured by DMSO signal），3．96−4．05（m，4H），7．14（dd，1H），7．56（d，2H），7．95（d，2H），8．59（dd，1H），9．03（dd，1H）．
【０２００】
実施例7
tert−ブチル5−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体）
【化６０】
0006896113.tif 000064
アルゴン下および室温で、2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−カルバルデヒド（1．50g、5．65mmol）をTHF20mlに溶解し、tert−ブチル2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（ラセミ体；1．44g、6．78mmol）および酢酸（650μl、11．31mmol）を添加した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（1．8g、8．48mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、その後、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、Biotage SNAP−KP−NHカラム；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標的化合物1760mg（3．81mmol、理論値の67％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．71分；m／z＝462（M＋H）＋．
【０２０１】
実施例8および実施例9
tert−ブチル5−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（エナンチオマー1および2）
【化６１】
0006896113.tif 000065
ラセミtert−ブチル5−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン−2−カルボキシレート（実施例7）1．66g（3．59mmol）を、キラル相での分取SFC−HPLC［カラム：Daicel Chiralpak OX−H（SFC）、5μm、250mm×30mm；移動相：二酸化炭素／メタノール62：38（v／v）；流量：80g／分；圧力：120bar；UV検出：210nm；温度：38℃］によってエナンチオマーに分離した：
【０２０２】
実施例8（エナンチオマー1）：
収量：774mg
Rt＝4．91分；化学純度＞  99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak OX−3（SFC）、3μm、100mm×4．6mm；移動相：二酸化炭素／エタノール70：30（v／v）；流量：3ml／分；圧力：130bar；温度：40℃；UV検出：210nm］。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．85分；m／z＝462（M＋H）＋．
［α］D20＝＋16．21°（c＝0．270、メタノール）。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（d，6H），1．36（2s，9H），1．44−1．56（m，1H），1．66（br．s，2H），1．79−1．95（m，1H），2．65−2．83（m，3H），2．89−3．03（m，1H），3．09−3．20（m，1H），3．53（br．d，1H），3．81（br．d，1H），4．24（s，2H），7．10（dd，1H），7．37（d，2H），7．78（dd，2H），8．56（dd，1H），8．99（br．d，1H）．
【０２０３】
実施例9（エナンチオマー2）：
収量：734mg
Rt＝6．88分；化学純度＞  99％；＞99％ee
［カラム：Daicel Chiralpak OX−3（SFC）、3μm、100mm×4．6mm；移動相：二酸化炭素／エタノール70：30（v／v）；流量：3ml／分；圧力：130bar；温度：40℃；UV検出：210nm］。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．85分；m／z＝462（M＋H）＋．
［α］D20＝−15．67°（c＝0．270、メタノール）。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（d，6H），1．36（2s，9H），1．44−1．56（m，1H），1．66（br．s，2H），1．79−1．94（m，1H），2．64−2．83（m，3H），2．95（dt，1H），3．09−3．20（m，1H），3．53（br．d，1H），3．81（br．d，1H），4．24（s，2H），7．10（dd，1H），7．37（d，2H），7．78（dd，2H），8．56（dd，1H），8．99（br．d，1H）．
【０２０４】
実施例10
tert−ブチル3−｛1−［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］エチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート（ラセミ体）
【化６２】
0006896113.tif 000066
1−［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］エタノール（473mg、1．73mmol）およびトリフェニルホスフィン（906mg、3．46mmol）を最初にジクロロメタン10mlに装入し、四臭化炭素（1．15g、3．46mmol）を冷却しながら（氷浴）少しずつ添加した。次いで、トリエチルアミン（480μl、3．5mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発によって濃縮し、残渣をアセトニトリル10mlに溶解した。tert−ブチル3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート（734mg、3．46mmol）を添加し、反応混合物を40℃で一晩撹拌した。次いで、混合物をもう一度濃縮乾固した。このようにして得られた残渣400mgを、分取HPLC（方法8）によって成分に直接分離した。残渣の残りをシリカゲルに適用し、カラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、Biotage SNAP−KP−NHカラム、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって予精製した。次いで、このように予精製した生成物を、分取HPLC（方法8）によって再精製した。これにより、標記化合物50mg（0．11mmol、理論値の6％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝2．14分；MS（ESIpos）：m／z＝468／470［M＋H］＋．
【０２０５】
実施例1〜3および6〜7と同様に、以下の化合物を各例で明示される出発材料から調製した：
【０２０６】
【表４】
0006896113.tif 000067
【０２０７】
実施例13
（7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン
【化６３】
0006896113.tif 000068
6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（35．1mg、230μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（119mg、313μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（180μl、1．0mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物74mg（0．15mmol、理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．48分；m／z＝505／507（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．46−2．66（m，2H，partially obscured by DMSO signal），2．91（br．d，1H），3．05（br．d，1H），3．66−3．83（m，3H），3．80（s，3H），3．89（d，1H），3．93−4．03（m，2H），4．20（br．s，1H），4．44（br．s，1H），6．93（d，1H），7．09（dd，1H），7．29（d，1H），7．54（d，2H），7．83（t，1H），7．97（d，2H），8．58（dd，1H），9．28（dd，1H）．
【０２０８】
実施例14
（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）メタノン
【化６４】
0006896113.tif 000069
3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（43．1mg、230μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（119mg、313μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（180μl、1．0mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物78mg（0．15mmol、理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分；m／z＝539／541（M＋H）＋．
【０２０９】
実施例15
（7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン
【化６５】
0006896113.tif 000070
3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（39．3mg、230μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（119mg、313μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（180μl、1．0mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物82mg（0．16mmol、理論値の76％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．82分；m／z＝523／525（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．45−2．60（m，2H，obscured by DMSO signal），2．90（br．d，1H），3．05（br．d，1H），3．58−3．70（m，3H），3．72−3．84（m，1H），3．80（s，3H），3．89（d，1H），3．98（s，2H），4．45（br．s，1H），6．97（dd，1H），7．08（dd，1H），7．55（d，2H），7．80（t，1H），7．97（d，2H），8．58（dd，1H），9．28（dd，1H）．
【０２１０】
実施例16
（7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）［6−（メチルスルファニル）ピリジン−2−イル］メタノン
【化６６】
0006896113.tif 000071
6−（メチルスルファニル）ピリジン−2−カルボン酸（38．8mg、230μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（119mg、313μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（180μl、1．0mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物84mg（0．16mmol、理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．85分；m／z＝521／523（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．46（s，3H），2．56−2．65（m，2H），2．91（br．d，1H），3．06（br．d，1H），3．65−3．81（m，3H），3．86−4．03（m，3H），4．15（br．s，1H），4．46（br．s，1H），7．09（dd，1H），7．40（dd，2H），7．55（d，2H），7．77（t，1H），7．98（d，2H），8．58（dd，1H），9．28（dd，1H）．
【０２１１】
実施例17
（7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）（シクロペンチル）メタノン
【化６７】
0006896113.tif 000072
シクロペンタンカルボン酸（18μl、230μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（119mg、313μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（180μl、1．0mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物72mg（0．15mmol、理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．81分；m／z＝466／468（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．43−1．81（m，8H），2．31−2．61（m，2H，partially obscured by DMSO signal），2．86−2．97（m，3H），3．47−3．54（m，1H），3．56−3．63（m，1H），3．77（dd，2H），3．94（s，2H），4．04（br．s，1H），4．32（br．s，1H），7．08（dd，1H），7．55（d，2H），7．97（d，2H），8．59（dd，1H），9．27（dd，1H）．
【０２１２】
実施例18
（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（7−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）メタノン
【化６８】
0006896113.tif 000073
3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（39mg、0．23mmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（117mg、0．31mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（180μl、1．0mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物83mg（0．16mmol、理論値の76％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．84分；m／z＝531（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．26（d，6H），2．46−2．58（m，2H，obscured by DMSO signal），2．86−3．01（m，2H），3．06（br．d，1H），3．57−3．70（m，3H），3．75（br．d，1H），3．79（s，3H），3．89（d，1H），3．99（s，2H），4．46（br．s，1H），6．97（dd，1H），7．06（dd，1H），7．36（d，2H），7．74−7．84（m，3H），8．55（dd，1H），9．26（dd，1H）．
【０２１３】
実施例19
［6−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−2−イル］（7−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナ−9−イル）メタノン
【化６９】
0006896113.tif 000074
6−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−2−カルボン酸（43mg、0．23mmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（117mg、0．31mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、7−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3−オキサ−7，9−ジアザビシクロ［3．3．1］ノナン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（180μl、1．0mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物72mg（0．13mmol、理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．89分；m／z＝549（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（d，6H），2．45−2．64（m，3H，partially obscured by DMSO signal），2．86−2．99（m，2H），3．05（br．d，1H），3．65−3．79（m，3H），3．89（d，1H），4．00（s，2H），4．09（br．s，1H），4．44（br．s，1H），7．06（dd，1H），7．21（d，1H），7．36（d，2H），7．54−7．62（m，1H），7．81（d，2H），8．06（t，1H），8．55（dd，1H），9．28（dd，1H）．
【０２１４】
実施例20
（3−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）（6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン
【化７０】
0006896113.tif 000075
6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（36．4mg、237μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（119mg、313μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）−3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物79mg（0．16mmol、理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．76分；m／z＝489／491（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63−1．84（m，4H），2．45（br．d，1H），2．56−2．65（m，2H），2．73（dd，1H），3．77（s，3H），4．00−4．12（m，2H），4．67（br．d，2H），6．93（d，1H），7．15（dd，1H），7．35（d，1H），7．57（d，2H），7．82（t，1H），7．96（d，2H），8．59（dd，1H），9．06（dd，1H）．
【０２１５】
実施例21
（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（3−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）メタノン
【化７１】
0006896113.tif 000076
3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（44．5mg、237μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（119mg、313μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）−3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物56mg（0．11mmol、理論値の49％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．81分；m／z＝523／524／525（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．62−1．82（m，4H），2．34−2．46（m，2H），2．47−2．59（m，1H，obscured by DMSO signal），2．69−2．78（m，1H），3．62（br．s，1H），3．79（s，3H），4．06（s，2H），4．59（br．s，1H），6．92（d，1H），7．15（dd，1H），7．57（d，2H），7．87（d，1H），7．94（d，2H），8．59（dd，1H），9．04（dd，1H）．
【０２１６】
実施例22
（3−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン
【化７２】
0006896113.tif 000077
3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（40．6mg、237μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（123mg、324μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）−3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物93mg（0．18mmol、理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．73分；m／z＝507／509（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．62−1．83（m，4H），2．44（br．t，2H），2．48−2．58（m，1H，partially obscured by DMSO signal），2．75（dd，1H），3．76（s，3H），3．92（br．s，1H），4．01−4．12（m，2H），4．61（br．s，1H），6．95（dd，1H），7．14（dd，1H），7．57（d，2H），7．77（t，1H），7．95（d，2H），8．59（dd，1H），9．06（dd，1H）．
【０２１７】
実施例23
（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イル）メタノン（エナンチオマー1）
【化７３】
0006896113.tif 000078
3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（44．5mg、237μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（123mg、324μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）−3−（2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（エナンチオマー1；100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物87mg（0．16mmol、理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．62分；m／z＝523／524／525（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．52−2．00（m，4H），2．57−3．24（m，3．75H），3．35−3．46（m，1．25H），3．70−3．86（m，3．75H），4．20−4．40（m，2．25H），6．84−6．96（m，1H），7．08−7．19（m，1H），7．49−7．61（m，2H），7．79−7．93（m，3H），8．56−8．64（m，1H），8．98−9．07（m，1H）．
【０２１８】
実施例24
（5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イル）（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）メタノン（エナンチオマー2）
【化７４】
0006896113.tif 000079
3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（40．6mg、237μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（123mg、324μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）−3−（2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（エナンチオマー2；100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物84mg（0．17mmol、理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法6）：Rt＝1．52分；MS（ESIpos）：m／z＝507／509［M＋H］＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．50−2．00（m，4H），2．62−2．87（m，2．25H），2．92（br．s，0．75H），3．15（br．d，0．25H），3．38−3．50（m，1．5H），3．56（br．d，0．25H），3．70−3．83（m，3．75H），4．20−4．35（m，2H），4．38（br．s，0．25H），6．89−6．99（m，1H），7．07−7．17（m，1H），7．49−7．60（m，2H），7．70−7．83（m，1H），7．84−7．95（m，2H），8．56−8．63（m，1H），8．99−9．09（m，1H）．
【０２１９】
実施例25
（5−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イル）（6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−イル）メタノン（エナンチオマー1）
【化７５】
0006896113.tif 000080
6−メトキシ−3−メチルピリジン−2−カルボン酸（39．7mg、237μmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（123mg、324μmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2−（4−クロロフェニル）−3−（2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（エナンチオマー1；100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物25mg（0．05mmol、理論値の23％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．55分；MS（ESIpos）：m／z＝503／505［M＋H］＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．49−1．97（m，4H），2．02−2．12（m，3H），2．58−2．84（m，2．25H），2．91−3．02（m，1H），3．23（br．s，0．75H），3．34−3．45（m，1H），3．65−3．83（m，3．75H），4．19−4．42（m，2．25H），6．71−6．81（m，1H），7．06−7．17（m，1H），7．49−7．65（m，3H），7．82−7．94（m，2H），8．56−8．63（m，1H），8．97−9．08（m，1H）．
【０２２０】
実施例26
（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（5−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イル）メタノン（エナンチオマー2）
【化７６】
0006896113.tif 000081
3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（43mg、0．21mmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（121mg、0．32mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3−（2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イルメチル）−2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（エナンチオマー2；100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．1mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。これにより、標記化合物82mg（0．15mmol、含有量96％、理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．73分；m／z＝531／533（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．20−1．31（m，6H），1．53−2．01（m，4H），2．62（br．d，0．75H），2．69−2．85（m，1．5H），2．89−3．03（m，2H），3．21（br．s，0．75H），3．43（br．d，1H），3．70−3．85（m，3．75H），4．21−4．35（m，2H），4．39（br．s，0．25H），6．85−6．96（m，1H），7．05−7．14（m，1H），7．30−7．43（m，2H），7．70−7．87（m，2．75H），7．90（d，0．25H），8．56（dd，1H），8．95−9．04（m，1H）．
【０２２１】
実施例27
（5−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−イル）（5−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イル）メタノン（エナンチオマー2）
【化７７】
0006896113.tif 000082
5−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−カルボン酸（32mg、0．21mmol）をDMF1．35mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（109mg、0．29mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3−（2，5−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタ−2−イルメチル）−2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（エナンチオマー2；90mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（170μl、0．96mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物67mg（0．14mmol、理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．51分；m／z＝497（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．83−0．95（m，2H），0．96−1．08（m，2H），1．25（d，6H），1．51−1．61（m，1H），1．67−1．99（m，3H），2．44−2．57（m，0．7H，partially obscured by DMSO signal），2．57−2．66（m，0．3H），2．73−3．01（m，4H），3．37（dd，0．7H），3．64−3．76（m，1H），4．03（br．d，0．3H），4．23−4．33（m，2H），4．37（br．s，0．3H），4．59（br．s，0．7H），7．06−7．14（m，1H），7．31−7．40（m，2H），7．75−7．83（m，2H），8．12−8．20（m，1H），8．53−8．59（m，1H），8．98−9．06（m，1H）．
【０２２２】
実施例28
（3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（3−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）メタノン
【化７８】
0006896113.tif 000083
3−フルオロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（39．2mg、0．21mmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（119mg、0．31mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）−2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（98mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（180μl、1．04mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物65mg（0．13mmol、理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．22分；MS（ESIpos）：m／z＝515［M＋H］＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．26（d，6H），1．63−1．86（m，4H），2．44（br．t，2H），2．48−2．60（m，1H，partially obscured by DMSO signal），2．76（dd，1H），2．96（quin，1H），3．76（s，3H），3．92（br．s，1H），4．00−4．11（m，2H），4．61（br．s，1H），6．95（dd，1H），7．12（dd，1H），7．36（d，2H），7．77（t，1H），7．83（d，2H），8．57（dd，1H），9．02（dd，1H）．
【０２２３】
実施例29
（3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル）（3−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）メタノン
【化７９】
0006896113.tif 000084
3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−カルボン酸（43mg、0．23mmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（118mg、0．31mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）−2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（98mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（180μl、1．04mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法8）によってその成分に直接分離した。標記化合物67mg（0．13mmol、理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法5）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝531／533［M＋H］＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．26（d，6H），1．63−1．84（m，4H），2．41（br．t，2H），2．46−2．57（m，1H，obscured by DMSO signal），2．75（br．d，1H），2．96（quin，1H），3．63（br．s，1H），3．79（s，3H），4．00−4．11（m，2H），4．60（br．s，1H），6．92（d，1H），7．12（dd，1H），7．37（d，2H），7．82（d，2H），7．87（d，1H），8．56（dd，1H），9．01（dd，1H）．
【０２２４】
実施例13〜29と同様に、以下の化合物を各例で明示される出発材料から調製した：
【０２２５】
【表５Ａ】
0006896113.tif 000085
【表５Ｂ】
0006896113.tif 000086
【表５Ｃ】
0006896113.tif 000087
【表５Ｄ】
0006896113.tif 000088
【表５Ｅ】
0006896113.tif 000089
【表５Ｆ】
0006896113.tif 000090
【表５Ｇ】
0006896113.tif 000091
【表５Ｈ】
0006896113.tif 000092
【表５Ｉ】
0006896113.tif 000093
【表５Ｊ】
0006896113.tif 000094
【表５Ｋ】
0006896113.tif 000095
【表５Ｌ】
0006896113.tif 000096
【表５Ｍ】
0006896113.tif 000097
【表５Ｎ】
0006896113.tif 000098
【表５Ｏ】
0006896113.tif 000099
【表５Ｐ】
0006896113.tif 000100
【表５Ｑ】
0006896113.tif 000101
【表５Ｒ】
0006896113.tif 000102
【表５Ｓ】
0006896113.tif 000103
【表５Ｔ】
0006896113.tif 000104
【表５Ｕ】
0006896113.tif 000105
【表５Ｖ】
0006896113.tif 000106
【表５Ｗ】
0006896113.tif 000107
【表５Ｘ】
0006896113.tif 000108
【表５Ｙ】
0006896113.tif 000109
【表５Ｚ】
0006896113.tif 000110
【表５ＡＡ】
0006896113.tif 000111
【表５ＡＢ】
0006896113.tif 000112
【０２２６】
実施例85
3−｛［2−（4−クロロフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−N−（2，4−ジフルオロフェニル）−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキサミド
【化８０】
0006896113.tif 000113
2，4−ジフルオロフェニルイソシアネート15．5mg（0．10mmol）を最初に96ウェルマルチタイタープレートのウェルに装入し、0℃に冷却した。別に、2−（4−クロロフェニル）−3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩46．3mgを、1，2−ジクロロエタン0．8mlに溶解し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン0．052ml（0．3mmol）を添加し、混合物を8℃に冷却した。2つの溶液をマルチタイタープレートで合わせ、4Åモレキュラーシーブを添加し、最初に0℃で1時間の撹拌に供した。その後、混合物を室温まで温まらせ、室温で一晩撹拌した。その後、遠心乾燥機を用いて溶媒を完全に除去した。残渣をDMF0．6mlに溶解し、濾過し、濾液を以下の方法の1つによって分取LC−MSによりその成分に分離した：
【０２２７】
MS機器：Waters、HPLC機器：Waters；カラム：Phenomenex Luna 5μC18（2）100A、AXIA Tech．、50mm×21．2mm；移動相A：水、移動相B：アセトニトリル、移動相勾配使用；流量：38．5ml／分＋1．5ml／分10％ギ酸水溶液；UV検出：DAD、210〜400nm
または
MS機器：Waters、HPLC機器：Waters；カラム：Phenomenex Luna 5μC18（2）100A、AXIA Tech．、50mm×21．2mm；移動相A：水、移動相B：メタノール、移動相勾配使用；流量：38．5ml／分＋1．5ml分水中10％アンモニア；UV検出：DAD、210〜400nm。
【０２２８】
このようにして、標記化合物17．9mg（理論値の35％、純度100％）が得られた。
【０２２９】
LC−MS（方法7、ESIpos）：Rt＝1．14分；m／z＝509（M＋H）＋．
【０２３０】
実施例85に類似する並行合成方法で、2−（4−クロロフェニル）−3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩および適切なイソシアネート、塩化カルバモイルまたはクロロホルメートから出発して、以下の化合物を調製した：
【０２３１】
【表６Ａ】
0006896113.tif 000114
【表６Ｂ】
0006896113.tif 000115
【表６Ｃ】
0006896113.tif 000116
【表６Ｄ】
0006896113.tif 000117
【表６Ｅ】
0006896113.tif 000118
【表６Ｆ】
0006896113.tif 000119
【表６Ｇ】
0006896113.tif 000120
【表６Ｈ】
0006896113.tif 000121
【表６Ｉ】
0006896113.tif 000122
【表６Ｊ】
0006896113.tif 000123
【表６Ｋ】
0006896113.tif 000124
【表６Ｌ】
0006896113.tif 000125
【表６Ｍ】
0006896113.tif 000126
【表６Ｎ】
0006896113.tif 000127
【表６Ｏ】
0006896113.tif 000128
【表６Ｐ】
0006896113.tif 000129
【表６Ｑ】
0006896113.tif 000130
【０２３２】
実施例130
tert−ブチル3−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート
【化８１】
0006896113.tif 000131
アルゴン下および室温で、2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−カルバルデヒド（700mg、2．64mmol）をTHF14mlに溶解し、tert−ブチル3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート（672mg、3．17mmol）を添加した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（839mg、3．96mmol）を少しずつ添加し、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、水を徐々に慎重に滴加し（注意：ガスの発生）、その後、酢酸エチルを添加した。得られた有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（Biotage Isolera、Biotage SNAP−KP−NHカラム；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標的化合物896mg（1．94mmol、理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝2．14分；m／z＝462（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．25（d，6H），1．39（s，9H），1．65（br．s，4H），2．26（br．d，2H），2．47−2．60（m，2H，partially obscured by DMSO signal），2．95（quin，1H），3．98（s，2H），4．02（br．s，2H），7．12（dd，1H），7．37（d，2H），7．83（d，2H），8．56（dd，1H），8．99（dd，1H）．
【０２３３】
実施例131
（5−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−イル）（3−｛［2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−8−イル）メタノン
【化８２】
0006896113.tif 000132
5−シクロプロピル−1，3−オキサゾール−4−カルボン酸（39mg、0．26mmol）をDMF1．5mlに溶解し、2−（7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）（121mg、0．32mmol）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、3−（3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルメチル）−2−（4−イソプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン二塩酸塩（100mg）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（190μl、1．06mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を分取HPLC（方法9）によってその成分に直接分離した。標記化合物65mg（0．13mmol、理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1．81分；MS（ESIpos）：m／z＝497［M＋H］＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．85−0．99（m，2H），1．01−1．13（m，2H），1．25（d，6H），1．63−1．85（m，4H），2．35−2．45（m，2H），2．60−2．74（m，3H），2．88−3．01（m，1H），4．03（s，2H），4．53−4．64（m，1H），5．12（br．s，1H），7．12（dd，1H），7．37（d，2H），7．85（d，2H），8．17（s，1H），8．57（dd，1H），9．03（dd，1H）．
【０２３４】
実施例132
tert−ブチル3−｛［2−（4−シクロプロピルフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート
【化８３】
0006896113.tif 000133
アルゴン下および室温で、tert−ブチル3−｛［2−（4−ブロモフェニル）イミダゾ［1，2−a］ピリミジン−3−イル］メチル｝−3，8−ジアザビシクロ［3．2．1］オクタン−8−カルボキシレート1090mg（2．19mmol）を最初に30mlマイクロ波容器中のトルエン15mlおよび水3mlに装入し、次いで、シクロプロピルボロン酸（376mg、4．37mmol）、リン酸カリウム（1625mg、7．65mmol）、酢酸パラジウム（II）（49mg、0．22mmol）およびトリシクロヘキシルホスフィン（123mg、0．44mmol）を添加した。次いで、マイクロ波容器を閉じ、混合物を120℃に加熱し、この温度で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、残渣を酢酸エチルで少しずつ洗浄した。さらなる酢酸エチルおよび水を得られた濾液に添加し、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、残渣をジエチルエーテルで撹拌した。濾過後、得られた固体を高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物667mg（1．36mmol、理論値の62％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝2．00分；m／z＝460（M＋H）＋．
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．69−0．77（m，2H），0．95−1．03（m，2H），1．39（s，9H），1．65（br．s，4H），1．93−2．03（m，1H），2．24（br．d，2H），2．45−2．61（m，2H，partially obscured by DMSO signal），3．97（s，2H），4．02（br．s，2H），7．11（dd，1H），7．20（d，2H），7．78（d，2H），8．55（dd，1H），8．99（dd，1H）．
【０２３５】
実施例13〜29と同様に、以下の化合物を各例で明示される出発材料から調製した：
【０２３６】
【表７Ａ】
0006896113.tif 000134
【表７Ｂ】
0006896113.tif 000135
【表７Ｃ】
0006896113.tif 000136
【表７Ｄ】
0006896113.tif 000137
【０２３７】
B．薬理学的有効性の評価
本発明の化合物の薬理学的活性は、当業者に公知のインビトロおよびインビボ試験によって証明することができる。以下の適用実施例は、本発明をこれらの実施例に制限することなく、本発明の化合物の生物学的作用を説明する。
【０２３８】
B−1．アフリカツメガエル（Xenopus laevis）卵母細胞における2電極電圧固定技術を介したヒトTASK−1およびTASK−3チャネルのインビトロ電気生理学的分析
アフリカツメガエル（Xenopus laevis）卵母細胞は、例として他所に記載されているように選択した［Decherら、FEBS Lett．492、84〜89（2001）］。その後、TASK−1またはTASK−3をコードするcRNA溶液0．5〜5ngを卵母細胞に注射した。卵母細胞で発現したチャネルタンパク質の電気生理学的分析のために、2電極電圧固定技術［Stuhmer、Methods Enzymol．207、319〜339（1992）］を使用した。測定は、Turbo TEC 10CD増幅器（NPI）を用いて室温（21〜22℃）で記載されるように［Decherら、FEBS Lett．492、84〜89（2001）］行い、2kHzで記録し、0．4kHzでフィルタリングした。物質投与は、重力駆動灌流システムを用いて行った。ここでは、卵母細胞を測定チャンバー内に置き、10ml／分の溶媒流に曝露する。測定チャンバー内のレベルを監視し、蠕動ポンプを使用して溶液を吸引することによって調節する。
以下の表1は、本発明の代表的な実施例によるヒトTASK−1およびTASK−3チャネルの、この試験で決定された半数阻害濃度（IC50）を示す：
【０２３９】
【表８】
0006896113.tif 000138
【０２４０】
表1のデータから、TASK−1とTASK−3の両方が遮断されていることが明らかである。よって、表1の結果は、本発明による化合物の二重TASK−1／3阻害剤としての作用機序を裏付ける。
【０２４１】
B−2．インビトロでの組換えTASK−1およびTASK−3の阻害
組換えTASK−1およびTASK−3チャネルの阻害に関する調査を、安定にトランスフェクトされたCHO細胞を用いて行った。本発明による化合物を、この例では以下の参考文献に詳細に記載される方法に従って、電位感受性色素の存在下で、40mMの塩化カリウムを適用して試験した［Whiteakerら、Validation of FLIPR membrane potential dye for high−throughput screening of potassium channel modulators、J．Biomol．Screen．6（5）、305〜312（2001）；Molecular Devices FLIPR Application Note：Measuring membrane potential using the FLIPR（登録商標）membrane potential assay kit on Fluorometric Imaging Plate Reader（FLIPR（登録商標））systems、http：／／www．moleculardevices．com／reagents−supplies／assay−kits／ion−channels／flipr−membrane−potential−assay−kits］。試験物質の活性は、40mM塩化カリウムによって組換え細胞において誘導された脱分極を阻害する能力として求めた。この脱分極の半分を阻止することができる濃度をIC50と呼ぶ。
【０２４２】
下の表2は、本発明の個々の実施例について求めた、このアッセイから得たIC50値を示す（いくつかは、複数の独立した個々の測定値の平均値として示す）：
【０２４３】
【表９Ａ】
0006896113.tif 000139
【表９Ｂ】
0006896113.tif 000140
【０２４４】
表2のデータから、TASK−1と特にTASK−3の両方が遮断されていることが明らかである。よって、表2の結果は、本発明による化合物の二重TASK−1／3阻害剤としての作用機序を裏付ける。
【０２４５】
B−3．ブタにおける閉塞性睡眠時無呼吸の動物モデル
負圧を用いて、麻酔をかけられた自発的に呼吸しているブタで、上気道の虚脱、したがって閉塞を誘発することが可能である［Wirthら、Sleep 36、699〜708（2013）］。
【０２４６】
ドイツ・ランドレースブタをモデルに使用する。ブタに麻酔をかけ、気管切開する。1つのカニューレを、それぞれ、気管の吻側および尾側部分に挿入する。Tコネクタを使用して、吻側カニューレを、一方で負圧を生成する装置に接続し、他方で尾側カニューレに接続する。Tコネクタを使用して、尾側カニューレを、吻側カニューレおよび上気道を迂回する自発呼吸を可能にするチューブに接続する。チューブの適切な閉鎖および開放により、上気道を隔離し、負圧を生成する装置に接続している間、ブタが正常な鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸に変えることが可能となる。オトガイ舌筋の筋活動を、筋電図（EMG）によって記録する。
【０２４７】
一定の時点で、上気道の虚脱を、ブタに尾側カニューレを介して呼吸させ、上気道に−50、−100および−150cm水頭（cmH2O）の負圧を印加することによって試験する。これは上気道を虚脱させ、これは気流の中断およびチューブ系の圧力降下に現れる。この試験を、試験物質の投与の前および試験物質の投与後一定の間隔で行う。適切に有効な試験物質は、吸気相における気道の虚脱を防止することができる。
【０２４８】
鼻呼吸から尾側カニューレを介した呼吸への切り替え後、麻酔したブタでオトガイ舌筋のEMG活動を測定することは不可能である。そのため、さらなる試験として、EMG活動が再開する負圧を測定する。この閾値は、試験物質が有効であれば、より正の値にシフトする。この試験も同様に試験物質の投与の前および試験物質の投与後一定の間隔で行う。試験物質の投与は、鼻腔内、静脈内、皮下、腹腔内または胃内であり得る。
【０２４９】
C．医薬組成物の実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０２５０】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機を用いて圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０２５１】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０２５２】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで、混合物を約6時間撹拌する。
【０２５３】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2．5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０２５４】
製造：
本発明の化合物を、撹拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、撹拌操作を継続する。
【０２５５】
静脈内液剤：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【０２５６】
鼻投与のための溶液：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、精製水、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。この溶液は、等張化のため、保存のため、pHの調整のため、溶解度の改善のためおよび／または安定化のためのさらなる添加物を含有してもよい。