(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ドデシルピリジニウムを含有するプラーク形成抑制用組成物。
【請求項２】
塩化ドデシルピリジニウムを含有するフゾバクテリウム殺菌剤。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、プラーク（歯垢）形成抑制用組成物等に関する。なお、本明細書に記載される全ての文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
プラーク（歯垢）は、口腔内微生物が凝集したバイオフィルムであり、う蝕や歯周病の原因となり得ると考えられている。このため、プラークコントロール、特にプラーク形成の抑制は重要である。
【０００３】
大まかに言えば、次のようにしてプラークは形成される。すなわち、まず歯の表面に「ペリクル」という唾液や生理的歯肉溝浸出液由来のタンパクの薄い膜が形成され、当該ペリクルを介して連鎖球菌などの通性嫌気性菌（初期付着菌）が歯面に付着する。この初期付着菌に様々な口腔細菌と共凝集するフゾバクテリウム等の媒介細菌が付着し、さらに当該媒介細菌を介して嫌気性菌であるポルフィロモナス・ジンジバリスやトレポネーマ・デンティコーラ等の後期付着菌が付着・凝集し、プラークは成熟する。特に、後期付着菌は歯周病の原因となり、歯周組織の破壊に直接的、間接的に関係することが知られている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】J Dent Res 90(11):1271-1278, 2011
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のことから、歯表面におけるプラークの形成を抑制すること、特に後期付着菌が付着・凝集しプラークが成熟化するのを抑制することは、歯周病を予防する上で重要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、媒介細菌であるフゾバクテリウムに着目して、検討を行った。様々な細菌と共凝集が可能な媒介細菌であるフゾバクテリウムの働きを抑制することができれば、後期付着菌が歯表面に付着・凝集することを抑制でき、ひいてはプラーク形成の成熟化を抑制することが可能となると考えられるからである。
【０００７】
そこで、フゾバクテリウムを殺菌する手法について検討を進めた。しかし、通常口腔用組成物に用いられる各種殺菌剤を検討してみても、フゾバクテリウムを効率よく殺菌できる殺菌剤は見いだすことができなかった。
【０００８】
通常口腔用組成物に用いられる殺菌剤の一例である、塩化セチルピリジニウムについても例外ではなく、フゾバクテリウムに対する効率的な殺菌効果は認められなかった。しかし、本発明者らはさらに検討を進め、塩化セチルピリジニウムは塩化Ｃ１６アルキルピリジニウムであるところ、このアルキル基の長さがフゾバクテリウムへの殺菌効果に影響している可能性を見いだし、さらに改良を重ねた。
【０００９】
本開示は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
塩化Ｃ１０〜Ｃ１４アルキルピリジニウムを含有するプラーク形成抑制用組成物。
項２．
塩化ドデシルピリジニウムを含有するプラーク形成抑制用組成物。
項３．
口腔用組成物である、項１又は２に記載の組成物。
項４．
塩化Ｃ１０〜Ｃ１４アルキルピリジニウムを含有するフゾバクテリウム殺菌剤。
項５．
塩化ドデシルピリジニウムを含有するフゾバクテリウム殺菌剤。
項６．
項４又は５に記載の殺菌剤を含むフゾバクテリウム殺菌用口腔用組成物。
【発明の効果】
【００１０】
効率よく、プラーク形成における媒介細菌であるフゾバクテリウムを殺菌する手法が提供される。これにより、プラーク形成を効率よく抑制することも可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】塩化アルキルピリジニウム（ＣＰＣ及びＤＰＣ）のフゾバクテリウム殺菌効果検討結果を示す。
【図２】塩化アルキルピリジニウム（ＣＰＣ及びＯＰＣ）のフゾバクテリウム殺菌効果検討結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本開示に包含される各実施形態について、さらに詳細に説明する。本開示は、フゾバクテリウム殺菌剤及びプラーク形成抑制用組成物等を好ましく包含するが、これらに限定されるわけではなく、本開示は本明細書に開示され当業者が認識できる全てを包含する。
【００１３】
本開示に包含されるフゾバクテリウム殺菌剤は、塩化Ｃ１０〜Ｃ１４（Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、若しくはＣ１４）アルキルピリジニウムを含有する。中でも塩化Ｃ１０、Ｃ１２、若しくはＣ１４アルキルピリジニウムが好ましく、特に塩化Ｃ１２アルキルピリジニウム（つまり塩化ドデシルピリジニウム）が好ましい。なお、当該アルキルは直鎖アルキルであることが好ましい。また、「Ｃ数字」は炭素原子数を表す。以下、当該塩化Ｃ１０〜Ｃ１４アルキルピリジニウムを「本開示の塩化アルキルピリジニウム」ということがある。
【００１４】
なお、ここでのフゾバクテリウムとは、プラーク形成において初期付着菌と後期付着菌との媒介細菌であるフゾバクテリウム属の菌であれば特に限定はされないが、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｎｕｃｌｅａｔｕｍ（フゾバクテリウム  ヌクレアタム）が好ましく例示される。
【００１５】
本開示に包含されるプラーク形成抑制用組成物は、本開示の塩化アルキルピリジニウムを含有する。本開示の塩化アルキルピリジニウムの含有量としては、効果が奏される範囲であれば特に制限はされないが、例えば０．０２〜０．５質量％程度が挙げられる。なお、当該範囲の上限又は下限は、例えば０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３、０．３１、３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８、０．４９質量％であってもよい。例えば当該範囲は０．０３〜０．３質量％程度であってもよい。
【００１６】
当該プラーク形成抑制用組成物は、口腔用組成物として好適に用いることができる。また、当該口腔用組成物は、フゾバクテリウム殺菌用として有用な本開示の塩化アルキルピリジニウムを含有することから、フゾバクテリウム殺菌用としても好ましく用いることができる。すなわち、本開示の塩化アルキルピリジニウムを含有する口腔用組成物は、プラーク形成抑制用、フゾバクテリウム殺菌用等として、好ましく用いることができる。なお、本開示の塩化アルキルピリジニウムを含有する口腔用組成物を、「本開示の口腔用組成物」ということがある。
【００１７】
本開示の口腔用組成物は、固形組成物、液体組成物でありえる。当該口腔用組成物は、例えば医薬品、医薬部外品として用いることができる。また、本開示の口腔用組成物の形態は、特に限定するものではないが、常法に従って例えば軟膏剤、ペースト剤、パスタ剤、ジェル剤、液剤、スプレー剤、洗口液剤、液体歯磨剤、練歯磨剤、ガム剤等の形態（剤形）にすることができる。なかでも、洗口液剤、液体歯磨剤、練歯磨剤、軟膏剤、ペースト剤、液剤、ジェル剤であることが好ましい。
【００１８】
本開示の口腔用組成物は、効果を損なわない範囲で、口腔用組成物に配合し得る任意成分を単独で又は２種以上さらに含有してもよい。
【００１９】
例えば、界面活性剤として、ノニオン界面活性剤、アニオン界面活性剤または両性界面活性剤を配合することができる。具体的には、例えば、ノニオン界面活性剤としてはショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル等の糖脂肪酸エステル；脂肪酸アルカノールアミド類；ソルビタン脂肪酸エステル；脂肪酸モノグリセライド；ポリオキシエチレン付加係数が８〜１０、アルキル基の炭素数が１３〜１５であるポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレン付加係数が１０〜１８、アルキル基の炭素数が９であるポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；セバシン酸ジエチル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；脂肪酸ポリオキシエチレンソルビタン等が挙げられる。アニオン界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテル硫酸ナトリウム等の硫酸エステル塩；ラウリルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンラウリルエーテルスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩；ココイルサルコシンナトリウム、ラウロイルメチルアラニンナトリウム等のアシルアミノ酸塩；ココイルメチルタウリンナトリウム等が挙げられる。両性イオン界面活性剤としては、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等の酢酸ベタイン型活性剤；Ｎ−ココイル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミンナトリウム等のイミダゾリン型活性剤；Ｎ−ラウリルジアミノエチルグリシン等のアミノ酸型活性剤等が挙げられる。これらの界面活性剤は、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。その配合量は、通常、組成物全量に対して０．１〜５質量％である。
【００２０】
また、香味剤として、例えば、メントール、カルボン酸、アネトール、オイゲノール、サリチル酸メチル、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネール、α−テルピネオール、メチルアセタート、シトロネニルアセタート、メチルオイゲノール、シネオール、リナロール、エチルリナロール、チモール、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、珪皮油、シソ油、冬緑油、丁子油、ユーカリ油、ピメント油、ｄ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ウイキョウ油、ケイヒ油、シンナムアルデヒド、ハッカ油、バニリン等の香料を用いることができる。これらは、単独または２種以上を組み合わせて組成物全量に対して例えば０.００１〜１．５質量％配合することができる。
【００２１】
また、甘味剤として、例えば、サッカリンナトリウム、アセスルファームカリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジルジヒドロカルコン、ペリラルチン、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニルメチルエステル、ｐ−メトキシシンナミックアルデヒド等を用いることができる。これらは、組成物全量に対して例えば０.０１〜１質量％配合することができる。
【００２２】
さらに、湿潤剤として、ソルビット、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリット、マルチット、ラクチット、ポリオキシエチレングリコール等を単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。
【００２３】
防腐剤として、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノール、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン等を配合することができる。
【００２４】
着色剤として、青色１号、黄色４号、赤色２０２号、緑３号等の法定色素、群青、強化群青、紺青等の鉱物系色素、酸化チタン等を配合してもよい。
【００２５】
ｐＨ調整剤として、クエン酸、リン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、乳酸、酒石酸、グリセロリン酸、酢酸、硝酸、またはこれらの化学的に可能な塩や水酸化ナトリウム等を配合してもよい。これらは、組成物のｐＨが４〜８、好ましくは５〜７の範囲となるよう、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。ｐＨ調整剤の配合量は例えば０．０１〜２重量％であってよい。
【００２６】
本開示の口腔用組成物には、塩化Ｃ１０〜Ｃ１４アルキルピリジニウムのみならず、さらに、薬効成分として酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸トコフェロール、またはニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類、ドデシルジアミノエチルグリシン等の両性殺菌剤、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等の非イオン性殺菌剤、ラウロイルサルコシンナトリウム等のアニオン系殺菌剤、塩化セチルピリジニウム、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等のカチオン系殺菌剤、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素（リテックエンザイム）等の酵素、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウム等のアルカリ金属モノフルオロフォスフェート、フッ化ナトリウム、フッ化第一錫等のフッ化物、トラネキサム酸やイプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムクロルヒドロキシルアラントイン、ジヒドロコレステロール、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、銅クロロフィリンナトリウム、グリセロフォスフェート、クロロフィル、塩化ナトリウム、カロペプタイド、アラントイン、カルバゾクロム、ヒノキチオール、硝酸カリウム、パラチニット等を、単独または２種以上を組み合わせて配合することができる。
【００２７】
また、基剤として、アルコール類、シリコン、アパタイト、白色ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン、プラスチベース等を添加することも可能である。 
【００２８】
また、本開示の口腔用組成物は、公知の方法または公知の方法から容易に想到する方法により調製することができる。例えば、塩化Ｃ１０〜Ｃ１４アルキルピリジニウム及び必要に応じてその他の成分等を適宜混合することによって調製することができる。
【００２９】
本開示の口腔用組成物を適用する対象は、特に限定はされず、ヒト及び非ヒト哺乳類が好ましく挙げられる。非ヒト哺乳類としては、家畜やペットなどが好ましく、より具体的には例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、サル等が挙げられる。また、本開示の口腔用組成物は、特に限定はされないが、上記の通り、塩化Ｃ１０〜Ｃ１４アルキルピリジニウムが媒介細菌たるフゾバクテリウムを効率よく殺菌できることから、特にプラークが形成されていないか、形成途中（後期付着菌が付着していない）の対象の口腔に適用するために、特に適しているということができる。
【００３０】
なお、上述した本開示の口腔用組成物に関する記載は、口腔用組成物として用いられないプラーク形成抑制用組成物や上記フゾバクテリウム殺菌剤含有組成物（例えば義歯洗浄用として使用される場合が挙げられる）についても、そのまま当てはまり得る。
【００３１】
本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。また、本開示は、本明細書に説明した構成要件を任意の組み合わせを全て包含する。
【００３２】
また、上述した本開示の各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本開示には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各特性のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。
【実施例】
【００３３】
以下、例を示して本開示の実施形態をより具体的に説明するが、本開示の実施形態は下記の例に限定されるものではない。
【００３４】
フゾバクテリウムに対する塩化アルキルピリジニウムの殺菌効果の検討
以下の３種類の塩化アルキルピリジニウムを水に各種濃度（０．０３％、０．０５％、又は０．１０％）になるよう溶解させ、殺菌剤液として用いた。なお、当該殺菌剤液の塩化アルキルピリジニウム濃度（％）はｗ／ｖ％であるが、溶媒が水であること、及び濃度が比較的低いことから、質量％（ｗ／ｗ％）とほとんど数値としては変わらず、近似することができる。
【００３５】
塩化オクチルピリジニウム（ＯＰＣ）：下記式でＲ＝（ＣＨ２）７ＣＨ３
塩化ドデシルピリジニウム（ＤＰＣ）：下記式でＲ＝（ＣＨ２）１１ＣＨ３
塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）：下記式でＲ＝（ＣＨ２）１５ＣＨ３
【００３６】
【化１】
0006968964.tif 000002
【００３７】
また、供試菌として、以下のフゾバクテリウムの２つの亜種を用いた。
菌１：Fusobacterium nucleatum subsp. nucleatum ATCC23726
菌２：Fusobacterium nucleatum subsp. nucleatum ATCC25586
【００３８】
供試菌をＧＡＭブイヨン培地（日水製薬株式会社）１０ｍｌにそれぞれ植菌し、３７℃で２日間嫌気培養した。当該培養液を供試菌液として用いた。
【００３９】
濃度の異なる殺菌剤液２００μｌに供試菌液２００μｌを混合した。混合から３０秒後に当該混合液１００μｌを採取し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に大豆レシチン、Tween 80をそれぞれ終濃度０．０７％、０．５％になるように添加した薬剤不活化ＰＢＳ９００μｌを加え（混合液を１０倍希釈）、殺菌剤の殺菌作用を不活化した。また、薬剤不活化ＰＢＳにより混合液を段階希釈し、前記混合液を１０１〜１０７倍まで希釈した（段階混合液希釈液）。
【００４０】
ＣＤＣ嫌気性菌用ヒツジ血液寒天培地（日本ベクトン・ディッキンソン株式会社）に、調製した段階混合液希釈液をそれぞれ１００μlずつ塗抹し、３７℃で３日間嫌気培養し、生菌数をカウントした。
【００４１】
結果を図１及び図２に示す。なお、これらの図は、Ｌｏｇ（生菌数）ＣＦＵ／ｍｌを縦軸としたグラフである。また、これらの図におけるＣＰＣ、ＤＰＣ、ＯＰＣの濃度は、殺菌剤液として調製した当該成分の濃度を示す。ＣＰＣ及びＯＰＣはフゾバクテリウムに対して殺菌効果を示さない一方で、ＤＰＣは比較的低濃度であってもフゾバクテリウムに対して殺菌効果を示すことが分かった。
【要約】
【課題】歯表面におけるプラークの形成やプラークの成熟化を抑制すること。
【解決手段】塩化Ｃ１０〜Ｃ１４アルキルピリジニウムを含有するプラーク形成抑制用組成物。
【選択図】なし【図１】
0006968964.tif 000003
【図２】
0006968964.tif 000004