(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気温熱療法治療に使用するための磁性ナノ粒子であって、前記磁性ナノ粒子は個体の身体部分に投与され、前記身体部分は高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場に曝され、前記高周波は最大で１ＭＨｚであり、前記中周波は前記高周波よりも低く、前記低周波は前記高周波よりも低く、かつ前記中周波が存在する場合には前記中周波よりも低く、
前記高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場は、
−前記磁場の強さもしくは振幅、または最大もしくは平均磁場が、第１の時間ｔ７の間に第１の値Ａ７で一定であるか、または時間ｔ７の間に値Ａ７に増加する少なくとも１つのシーケンス、
および
−前記磁場の強さもしくは振幅、または最大もしくは平均磁場が、別の時間ｔ８の間にＡ７よりも低い別の値Ａ８で一定であるか、または時間ｔ８の間に値Ａ８に減少する少なくとも別のシーケンスを含み、
これらの少なくとも２つの異なるシーケンスが２回以上繰り返される、使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項２】
−前記高周波ｆｈと前記低周波ｆｌとの比ｆｈ／ｆｌが１．０１よりも大きい、または
−前記中周波ｆｍと前記低周波ｆｌとの比ｆｍ／ｆｌが１．０１よりも大きい、
請求項１に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項３】
最大磁場Ｈｍａｘと平均磁場Ｈａｖとの比が１．００００１よりも大きく、
−Ｈｍａｘは、Ｈｍａｘ，ｉと表される、各高周波振動の極大磁場振幅のさまざまな値の間で推定される最大磁場振幅であり、
−Ｈａｖは、Ｈｍａｘ，ｉのさまざまな値の平均値として定義される、
請求項１または２に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項４】
前記高周波および低周波で振動する前記磁場が、
−前記磁場強度または振幅、あるいは前記最大または平均磁場が、時間ｔ９の間に値Ａ９で最初に一定であるか、時間ｔ９の間に値Ａ９に増加する、少なくとも１つのシーケンス、
および、
−前記磁場強度または振幅、あるいは前記最大または平均磁場が、時間ｔ１０の間に別の値Ａ１０で一定であるか、時間ｔ１０の間にＡ１０まで減少し、Ａ１０はＡ９よりも低い、少なくとも別のシーケンス、を含み、
これらの少なくとも２つの異なるシーケンスが２回以上繰り返される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項５】
Ａ７またはＡ９が、
−０．０１ｍＴ、または１ｍＴ、または１０ｍＴ、または１００ｍＴ、または１Ｔよりも大きい、あるいは
−Ａ８の少なくとも１．１、２．５、１０、１００、１０３、または１０５０倍大きい、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項６】
Ａ８またはＡ１０が、１０３Ｔ、または１Ｔ、または１００ｍＴ、または１０ｍＴよりも低い、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項７】
前記時間ｔ７、ｔ８、ｔ９および／またはｔ１０が、１０−９、１０−６、１０−３、１、１０または１０３秒よりも長い、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項８】
前記磁場のサイクルが少なくとも２つのシーケンスの組み合わせに対応し、前記サイクルが、２、３、４、５、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０１０、１０２５、１０５０、または１０１００回を超えて繰り返される、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項９】
前記磁性ナノ粒子が１Ｗ／ｇよりも高いＳＡＲを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項１０】
前記高周波が１から１０００ｋＨｚの間である、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項１１】
前記高周波が前記磁性ナノ粒子を加熱する、請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項１２】
前記中周波が前記高周波よりも低く、１０−５から５．１０５Ｈｚの間にある、請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項１３】
前記中周波が前記高周波を変調する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項１４】
前記低周波が、それが存在する場合、前記高周波および前記中周波よりも低く、１０−９から５．１０５Ｈｚの間にある、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項１５】
前記低周波が、加熱ステップおよび冷却ステップを備える少なくとも１つのサイクルを含む、請求項１４に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【請求項１６】
前記治療が、疾患の治療であり、前記疾患が、細菌、優先的に病原性の、ウイルスの、または細胞、優先的に腫瘍の増殖による疾患などの感染症である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用するための磁性ナノ粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気温熱療法による治療の効力を改善し毒性を減少させるための、いくつかの周波数で振動する磁場の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気温熱療法は、振動磁場の印加下でナノ粒子を加熱する方法である。このような方法は、例えば、磁性ナノ粒子が腫瘍内に導入されるかまたは腫瘍に送られ、振動磁場の印加下で加熱され、抗腫瘍効果をもたらす場合の治療法として使用することができる。このような治療の高い効力を達成するための１つの方法は、高い加熱パワーまたは大きい比吸収率（ＳＡＲ）を有するナノ粒子を使用することであり、ＳＡＲは通常、ナノ粒子のワット／グラムで測定される。様々な研究において、高いＳＡＲを有するナノ材料が紹介されている。しかしながら、達成可能な最大ＳＡＲには限界があるようだ。磁気温熱療法のために最も一般的に使用されるナノ粒子、すなわち酸化鉄ナノ粒子に関しては、サイズを増大させてＳＡＲを増大させることが示唆されている。これは、走磁性細菌によって生物学的に合成された酸化鉄ナノ粒子であるマグネトソームを使用することによって特に可能となる（Ａｌｐｈａｎｄｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｎａｎｏ、Ｖｏｌ．５、Ｐ．６２７９）。しかしながら、１００ｎｍよりも大きいナノ粒子は通常マルチドメインになり、したがってその磁気特性を失うため、ナノ粒子サイズを増大させることによるナノ粒子加熱特性の改善は制限される。ナノ粒子の磁気異方性を増大させることによってナノ粒子のＳＡＲを増大させることも提案されているが、これは通常、医療用途には避けなければならないコバルトなどの毒性遷移金属をドープしたナノ粒子を使用することによって達成されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ａｌｐｈａｎｄｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０１１）ＡＣＳ  Ｎａｎｏ、Ｖｏｌ．５、Ｐ．６２７９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明では、磁気温熱療法治療の効力を改善し、その毒性を低減するための新しい方法を紹介する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この方法は、腫瘍などの治療するべき組織または器官に含まれる磁性ナノ粒子を、２つ以上の異なる周波数で振動する振動磁場に曝すことを含む。１つの周波数は好ましくは高振動周波数と呼ばれる。これは好ましくは１０−３ｋＨｚ〜１０６ｋＨｚ、または１０−２ｋＨｚ〜１０５ｋＨｚ、または１０−１ｋＨｚ〜１０４ｋＨｚ、または１ｋＨｚ〜１０３ｋＨｚ、または５０ｋＨｚ〜２００ｋＨｚであり、磁性ナノ粒子を加熱するために好ましくは使用される。いくつかの場合において、高周波は、１０９、１０８、１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０、または１ｋＨｚよりも低い。いくつかの場合において、高周波は、１０−９、１０−７、１０−５、１０−３、１０−１、１、１０、５０、１００、または１０００ｋＨｚよりも大きい。別の周波数は好ましくは中周波と呼ばれる。これは好ましくは０．５Ｈｚ〜２５００００ｋＨｚ、または５Ｈｚ〜２５０００ｋＨｚ、または５０Ｈｚ〜２５０ｋＨｚ、または５００Ｈｚ〜２５ｋＨｚであり、好ましくは高周波を変調し、および／または、より高いかまたはより大きい最大磁場、またはより高いかまたはより大きい高周波の振動に達することを好ましくは可能にする。いくつかの場合において、中周波は１０９、１０７、１０５、１０３、または１０ｋＨｚよりも低い。いくつかの他の場合において、中周波は１０−５、１０−３、１０−１、１、１０、１００、５００、１０３、または１０４Ｈｚよりも大きい。さらに別の周波数は好ましくは低周波と呼ばれる。これは好ましくは１０−９Ｈｚ〜１０３Ｈｚ、または１０−８Ｈｚ〜１０２Ｈｚ、または１０−７Ｈｚ〜１０Ｈｚ、または１０−６Ｈｚ〜１Ｈｚ、または１０−５Ｈｚ〜１Ｈｚ、または１０−４Ｈｚ〜１Ｈｚ、または１０−３Ｈｚ〜１Ｈｚ、または１０−２Ｈｚ〜１Ｈｚ、または１０−１Ｈｚ〜１Ｈｚである。これは好ましくは１０３、１０２、１０、１、または１０−１Ｈｚよりも低く、好ましくは、加熱工程および冷却工程を誘発することを可能にする。これは好ましくは１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、または１Ｈｚよりも大きい。
【０００６】
この方法は、以下の理由で有利であり得る。第１に、この方法は治療の安全性を高め得る。一方、この方法は渦電流またはフーコー電流を制限し、したがって生物全体を加熱する可能性を制限することができる。一方、この方法では、治療中に達する温度で抗腫瘍効果を得ることが可能であり得、この温度は、１つの周波数のみで振動する磁場の印加で達する温度よりも全体的に低くなり得る。第２に、この方法は一連の温度勾配、または加熱工程および冷却工程の適用を可能にすることによって治療の効力を増加させることができ、これは、通常、より一定の温度を生じる連続磁場の印加に比べて、腫瘍の破壊においてより効率的であり得る。第３に、この方法では、印加する磁場の強度または振幅、加熱工程および冷却工程の数、加熱時間および冷却時間を達成したい温度に応じて固定する治療を考慮することが可能であり得る。したがって、一方では、磁気温熱療法治療の場合に通常そうであるように、所与の温度に達するために治療中に印加する磁場の強度または振幅を変える必要がない可能性がある。一方、磁場の強度または振幅、ならびに加熱工程および冷却工程を作り出すために使用する必要がある加熱時間および冷却時間を決定する事前検量線を使用することによって、治療中の温度プローブの使用を止めることが可能であり得る。第４に、１つの周波数のみで振動する磁場に比べて、１つ以上の周波数で振動する磁場では過熱に達する可能性がより稀であるため、治療の安全性も強化され得る。
【０００７】
本発明は、磁気温熱療法治療、予防的治療または診断方法に使用するための磁性ナノ粒子に関し、ここで、磁性ナノ粒子は個体の身体部分に投与され、身体部分は高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場に曝される。
【０００８】
本発明はまた、磁気温熱療法治療、予防的治療または診断方法に使用するための磁性ナノ粒子に関し、ここで、磁性ナノ粒子は個体の身体部分に投与され、身体部分は高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場に曝され、ここで、高周波は最大で１ＭＨｚであり、中周波は高周波よりも低く、低周波は高周波よりも低く、かつ中周波が存在する場合には中周波よりも低い。
【０００９】
本発明の一実施形態では、個体はヒトまたは動物である。
【００１０】
本発明の一実施形態では、高周波は、１０６、１０３、１０、１、１０−１、１０−３、１０−６、１０−９、１０−１２、または１０−１５ＭＨｚよりも低い。
【００１１】
本発明の一実施形態では、高周波は、１０６、１０５、１０４、１０３、５００、１００、５０、２０、１０、５、または１ｋＨｚよりも低い。
【００１２】
本発明のさらに別の実施形態では、高周波は１〜１０９ｋＨｚ、または１〜１０６ｋＨｚ、または１〜１０３ｋＨｚである。
【００１３】
本発明の別の実施形態では、中周波は、高周波よりも少なくとも１．０１、１．１、２、５、１０、１０２、１０３、１０５、または１０１０倍低い。ｆｈとｆｍとの比ｆｈ／ｆｍは、１．０１、１．１、２、５、１０、１０２、１０３、１０５または１０１０よりも大きくてもよい。
【００１４】
本発明のさらに別の実施形態では、低周波は、高周波、および中周波が存在する場合には中周波よりも少なくとも１．０１、１．１、２、５、１０、１０２、１０３、１０５または１０１０倍低い。ｆｈとｆｌとの比ｆｈ／ｆｌ、またはｆｍとｆｌとの比ｆｍ／ｆｌは、１．０１、１．１、２、５、１０、１０２、１０３、１０５または１０１０よりも大きくてもよい。
【００１５】
本発明はまた、個体の磁気温熱療法による予防的、治療的処置または診断方法に関し、個体の身体部分に有効量の磁性ナノ粒子を投与すること、ならびに高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場に身体部分を曝すことを含む。
【００１６】
本発明の一実施形態では、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場は、高周波、および中周波および／または低周波で振動する磁場と同じである。これは高周波および中周波で振動する磁場、または高周波および低周波で振動する磁場、または高周波、中周波および低周波で振動する磁場を指す。
【００１７】
本発明の一実施形態では、磁場は交番磁場とも呼ばれる振動磁場を指すことができ、ここで、振動磁場は、好ましくは低周波ｆｌ、および／または中周波数ｆｍ、および／または高周波数ｆｈ、および／またはいくつかの周波数、および／または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０または１００を超える周波数で経時的に振動する磁場を指すことができる。磁場の振幅の経時的な変動は、ｆｈでの振動については図１（ａ）に、ｆｍおよびｆｈでの振動については図１（ｂ）に、ｆｍ、ｆｌおよびｆｈでの振動については図２（ｂ）に、ｆｈおよびｆｌでの振動については図２（ｃ）に示す。
【００１８】
本発明の一実施形態では、磁場は、ｆｈの振動で持続時間ｔ１、ｔ２またはｔ３の高周波シーケンス（図１（ａ））、ｆｈおよびｆｍの振動で持続時間ｔ４、ｔ５またはｔ６の中周波シーケンス（図１（ｂ））、ｆｈ、ｆｍおよびｆｌの振動で持続時間ｔ７またはｔ８の低周波シーケンス（図２（ｂ））、ｆｈおよびｆｌの振動で持続時間ｔ９またはｔ１０の低周波シーケンス（図２（ｃ））の間印加される。
【００１９】
本発明によれば、周波数は、シーケンスが少なくとも２、３、５、１０、５０、１００、１０３、１０５または１０１０回繰り返される場合、好ましくは所与の周波数に関連付けられる異なるシーケンスの持続期間が、これらの異なるシーケンス間で１．１、１．５、２、５、１０、１０２、１０３、１０５または１０１０倍未満で変動するか、または好ましくは所与の周波数に関連付けられる異なるシーケンスの持続時間が、１．０１〜１０１０、または１．１〜１０７、または１．１〜１０５、または１．１〜１０３、または１．１〜１００、または１．１〜１０で構成される係数で変動する場合、または好ましくは所与の周波数に関連付けられる異なるシーケンスの持続時間が、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１０３、１０５または１０７倍を超えて変動する場合に定義することができる。
【００２０】
本発明によれば、周波数は、ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４、ｔ５、ｔ６、ｔ７、ｔ８、ｔ９、ｔ１０、ｔ１１またはｔ１２、これらはｔｉ（１＜ｉ＜１２）とも称されるが、これらの平均値を用いて測定することができる。ｔｉは、関係式
0006924510.tif 000002
を用いて表すことができ、ここでｊは任意のシーケンスを表し、ｍはシーケンスの総数である。好ましくは、ｍは２、５、１０、１０３または１０６よりも大きい。いくつかの場合において、ｍは１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０、９、８、７、６、５、４、３または２未満であり得る。いくつかの場合において、ｍは２〜１０６、または２〜１０５、または２〜１０３、または２〜１０、または２〜５、または２〜４、または２〜３、または３〜４、または３〜５、または３〜１０、または３〜１０２、または３〜１０５、または３〜１０７であり得る。
【００２１】
本発明によれば、持続時間ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４、ｔ５またはｔ６のシーケンスが短すぎて、温度変動、加熱工程もしくは冷却工程、または加熱セッションもしくは冷却セッションを誘発できない可能性がある。
【００２２】
本発明によれば、中周波が高周波を変調することを可能にするために、ｔ１、ｔ２またはｔ３は、ｔ４、ｔ５またはｔ６よりも短くてもよい。
【００２３】
本発明によれば、持続時間ｔ７、ｔ８、ｔ９、ｔ１０、ｔ１１またはｔ１２のシーケンスは、温度変動、加熱工程もしくは冷却工程、または加熱セッションもしくは冷却セッションを誘発するのに十分な長さであり得る。
【００２４】
本発明によれば、持続時間ｔ７、ｔ８、ｔ９またはｔ１０のシーケンスは、ｔ１１またはｔ１２よりも短く、振動の低周波が超長波よりも多くの温度勾配を生じることを可能にしてもよく、ここで超長波は、好ましくはセッションの繰り返しの周波数に対応する。
【００２５】
本発明の一実施形態では、磁気温熱療法は、好ましくは治療または診断の方法、技術またはプロセスを指し、ここで、磁性ナノ粒子は、振動に曝され、温度上昇を誘発する（またはしない）か、または磁性ナノ粒子から化合物の放出を生成する（またはしない）。
【００２６】
本発明の一実施形態では、温度上昇は１０５、１０３、１５０、１００、７５、５０、２５、２０、１５、５、２、１、０．１、１０−２、１０−３または１０−５℃よりも小さく、好ましくは振動磁場を印加する前または印加せずに測定して、好ましくは生理学的温度または身体部分、個体もしくは生物の体温よりも高い。
【００２７】
本発明のさらに別の実施形態では、温度上昇は１０５、１０３、１５０、１００、７５、５０、２５、２０、１５、５、２、１、０．１、１０−２、１０−３または１０−５℃よりも大きく、好ましくは振動磁場を印加する前または印加せずに測定して、好ましくは生理学的温度、または身体部分、個体もしくは生物の温度よりも高い。
【００２８】
本発明の一実施形態では、放出化合物のパーセンテージは、１０−１５、１０−８、１０−４、１０−２、１、５、１０、２５、５０、７５、１０２、１０４、１０８または１０１５％未満であり、このパーセンテージは、振動磁場の印加後または印加中に放出された化合物の量を、振動磁場の印加前または印加なしで磁性ナノ粒子に結びつくかまたは結合した化合物の量で割ったものに対応し得る。
【００２９】
本発明のなお別の実施形態では、放出化合物のパーセンテージは、１０−１５、１０−８、１０−４、１０−２、１、５、１０、２５、５０、７５、１０２、１０４、１０８または１０１５％よりも大きい。放出化合物のパーセンテージが１００％を超える状況は起こりそうもないが、例えば放出化合物がそれ自身をいくつかの化合物に変換し、それ故に放出化合物の数が増加する場合に起こり得る。
【００３０】
本発明の一実施形態では、磁場の振動は、磁束密度、エネルギーまたはパワーの経時的な振動または変動を指し、好ましくは軸方向および半径方向など、１つまたはいくつかの方向で磁界プローブを用いて、最も好ましくは円筒形磁界プローブの軸方向および半径方向で測定される。いくつかの場合において、磁束密度は、例えばプローブによって測定した電圧、好ましくは半径方向Ｕｒおよび軸方向Ｕａの電圧の量、プローブに関連付けられる係数、例えばプローブの半径方向係数αｒおよび軸方向係数αａ、ならびに１つまたは複数の振動周波数、好ましくは振動の高周波ｆｈから、最も好ましくは式Ｈｒ＝Ｕｒ／αｒｆｈおよび／またはＨａ＝Ｕａ／αａｆｈを使用して推論することができ、式中、ＨｒおよびＨａは半径方向および軸方向の磁束密度をそれぞれ指す。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、磁束密度は磁場の強度、または磁場のエネルギーもしくはパワーなどの他のパラメータを指す。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、振動の周波数は、最大磁束密度の２つの連続する値に対応する、２回の値ｔｍａｘ１およびｔｍａｘ２から、ｆ＝［１／（ｔｍａｘ２−ｔｍａｘ１）］またはｆ＝［２π／（ｔｍａｘ２−ｔｍａｘ１）］として推定することができる。他のいくつかの場合では、振動の周波数は、最小磁束密度の２つの連続する値に対応する、２回の値ｔｍｉｎ１およびｔｍｉｎ２から、ｆ＝［１／（ｔｍｉｎ２−ｔｍｉｎ１）］またはｆ＝［２π／（ｔｍｉｎ２−ｔｍｉｎ１）］として推定することができる。これらの式は、好ましくは、振動の高周波ｆｈおよび／または中周波ｆｍを測定するために使用することができる。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、磁場の振動は、経時的な磁束密度の大きさの変動または振動Ｈを指し、ここでＨは、好ましくは軸方向または半径方向で測定された磁束密度から、最も好ましくは関係式Ｈ＝［Ｈｒ２＋Ｈａ２］１／２を用いて推論することができる。磁束密度の大きさは、磁場の振幅を指してもよい。
【００３４】
本発明のさらに別の実施形態では、最大磁場Ｈｍａｘは、経時的に振動する磁束密度の大きさの最大値として定義される。これは好ましくは、各高周波振動の極大磁場振幅の異なる値間で推定される最大磁場振幅に対応し、Ｈｍａｘ、ｉを指す。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、Ｈｍａｘ、ｉは各高周波振動について推定される磁場振幅の極大値である。
【００３６】
本発明のさらに別の実施形態では、平均磁場Ｈａｖは、各高周波振動について推定されたＨｍａｘ、ｉの異なる値の平均値として定義される。
【００３７】
さらに別の実施形態では、Ｈｍａｘ、ｉ、平均磁場または最大磁場、磁場の強度または振幅、高、低または中振動周波数は、振動磁場を生成する装置のパラメータ、例えば、強さ、パワー、交流電流の周波数に依存する可能性があり、そのようなパラメータの様々な値について推定することができる。また、Ｈｍａｘ、ｉ、平均磁場または最大磁場、磁場の強度または振幅、高、低または中振動周波数は、好ましくは磁性ナノ粒子を加熱するために、装置と磁性ナノ粒子との間の距離、または装置と個体の身体部分との間の距離、または装置と振動磁場を印加したい領域との間の距離に依存し得る。Ｈｍａｘ、ｉ、平均磁場または最大磁場、磁場の強度または振幅、高、低または中振動周波数は、そのような距離の関数として推定され得る。
【００３８】
振動磁場を発生させる装置の説明は、本発明の説明の中で後に提供される。
【００３９】
本発明の一実施形態では、振動磁場は、診断に使用される医療装置、ＭＲＩ、スキャナ、いくつかの異なる周波数で振動する磁場を発生しない機器、または永久磁石によっては発生しない。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、振動磁場は空間的に変動しないか、または１０９、１０７、１０５、１０３、１０、１、１０−３、１０−５、１０−７または１０−９ｍＴ／ｍまたは１０−９ｍＴ／ｃｍまたは１０−９ｍＴ／ｎｍ未満で変動する。
【００４１】
本発明の一実施形態では、高周波でのみ振動する磁場について、平均磁場と最大磁場との間の関係は、Ｈａｖ＝Ｈｍａｘであり得るか、または平均磁場は、最大磁場に近く、好ましくはわずかに低い可能性がある。平均磁場は、好ましくは、関係式
0006924510.tif 000003
から推論することができ、ここでＨｍａｘ、ｉは各高周波振動について推定された磁束密度の最大の大きさであり、ｎは高周波振動の総数である。
【００４２】
本発明の一実施形態では、各高周波振動について推定された最大磁場振幅が変動、増加および／または減少しないか、あるいは好ましくは８０、６０、５０、４０、２０、１０、５、２または１％未満で変動、増加および／または減少する場合に、磁場は高周波でのみ振動すると考える。この変動のパーセンテージは、振動の低周波に関連付けられる加熱時間および冷却時間よりも好ましくは短い期間、最も好ましくは１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１または１０−１２秒よりも短い期間にわたって測定される。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、各高周波振動について推定される最大磁場振幅Ｈｍａｘ、ｉが、好ましくは８０、６０、５０、４０、２０、１０、５、２または１％を超えて変動、増加および／または減少する場合、磁場は高周波および中周波で振動すると考える。この変動のパーセンテージは、振動の低周波に関連付けられる加熱時間および冷却時間よりも好ましくは短い期間、最も好ましくは１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１または１０−１２秒よりも短い期間にわたって測定される。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、高周波および中周波で振動する磁場について、最大磁場Ｈｍａｘは、ｎ個の高振動周波数の間で推定される、および／またはｎ個のＨｍａｘ、ｉ値の間で推定される、磁場の最大振幅である。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、高周波および中周波で振動する磁場について、平均磁場Ｈａｖは、関係式
0006924510.tif 000004
から推論することができ、ここでＨｍａｘ、ｉは各高周波振動について推定された磁場の最大振幅であり、ｎは測定された高周波振動の総数である。
【００４６】
本発明の一実施形態では、高周波および中周波で振動する磁場について、最大磁場と平均磁場との間に関係があり、したがって平均磁場は最大磁場から推論することができる。
【００４７】
本発明の一実施形態では、高周波、中周波および低周波で振動する磁場について、２つの時間シーケンスｔ７およびｔ８（図２（ｂ））の間に推定される平均磁場は、Ａ７の低周波シーケンスの間に推定される平均磁場ＨＡ７と、Ａ８の低周波シーケンスの間に推定される平均磁場ＨＡ８との間の平均値として、Ｈａｖ＝［（ｔ７．ＨＡ７＋ｔ８．ＨＡ８）／（ｔ７＋ｔ８）］のように定義される。
【００４８】
いくつかの場合において、１つのシーケンスは１つまたは複数のセッションに対応することができ、または１つのセッションは１つまたは複数のシーケンスに対応することができる。
【００４９】
本発明の一実施形態では、高周波および低周波で振動する磁場について、時間ｔ９およびｔ１０（図２（ｃ））の間に推定される平均磁場は、Ａ９の低周波シーケンスの間に推定される平均磁場ＨＡ９と、Ａ１０の低周波シーケンスの間に推定される平均磁場ＨＡ１０との間の平均値として、Ｈａｖ＝［（ｔ９．ＨＡ９＋ｔ１０．ＨＡ１０）／（ｔ９＋ｔ１０）］のように定義される。
【００５０】
本発明の一実施形態では、ｔ７、ＨＡ７、ｔ８、ＨＡ８、ｔ９、ＨＡ９、ｔ１０またはＨＡ１０は、いくつかのＡ７、Ａ８、Ａ９またはＡ１０低周波シーケンスから推定される平均値である。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、Ａ７、Ａ８、Ａ９またはＡ１０は、Ａ７、Ａ８、Ａ９またはＡ１０低周波シーケンス中に推定される磁場振幅に対応する。
【００５２】
本発明の一実施形態では、高周波、中周波および低周波で振動する磁場について、最大磁場は、Ａ７低周波シーケンス中に推定される最大磁場として定義される。
【００５３】
本発明の一実施形態では、高周波および低周波で振動する磁場について、最大磁場は、Ａ９低周波シーケンス中に推定される最大磁場として定義される。
【００５４】
それらに関連付けられるシーケンスおよび時間の定義は、本明細書において後に提供される。
【００５５】
本発明の一実施形態では、振動磁場を発生させる装置の電源投入後、磁場強度または振幅が好ましくは増大して磁場安定化に対応するプラトーに達するまでの安定化時間がある。いくつかの場合において、この安定化時間は１、１０、５０、１００、２００、５００または１０００秒よりも長い。いくつかの場合において、この安定化時間は１、１０、５０、１００、２００、５００または１０００秒よりも短い。
【００５６】
本発明の別の実施形態では、安定化時間の前に安定した磁場に達していない場合、その磁場は不安定な磁場と呼ばれる。そのような不安定な磁場は、８０、５０、２０、１０、５、２または１％を超えて経時変動する最大磁場または平均磁場によって特徴付けることができ、このパーセンテージは、６０、３０、１５、５、１または０．１分よりも短い期間中に好ましくは測定される。
【００５７】
本発明の別の実施形態では、不安定な磁場の平均磁場および最大磁場、または磁場強度または振幅は、安定化後に推定される同じ磁場について得られた平均磁場または最大磁場の値、または磁場強度または振幅の値を、好ましくは０と１の間に含まれる係数で乗算することによって推定することができる。安定磁場と不安定磁場との間の関係は、時間の関数として、好ましくは安定化時間内で、磁場の振幅もしくは強度、または最大磁場もしくは平均磁場の変動を推定する事前検量線を使用して好ましくは推定することができ、好ましくは磁界プローブを用いて推定され、最も好ましくは振動磁場を発生させる装置に対して推定される。この関係は、交番磁場の強さ、パワー、周波数など、振動磁場を発生させる装置のパラメータに依存する可能性があり、したがって、そのようなパラメータの様々な値について推定することができる。この関係はまた、好ましくは磁性ナノ粒子を加熱するために、装置と磁性ナノ粒子との間の距離、または装置と個体の身体部分との間の距離、または装置と振動磁場を印加したい領域との間の距離に依存し得る。したがって、この関係はそのような距離の関数として推定することができる。
【００５８】
本発明の一実施形態では、振動磁場は、その強度が正の値と負の値との間で時間の関数として変動する磁場を指す。磁場強度の絶対値は振動磁場の振幅に対応する。反対の符号の最大強度と最小強度は通常等しい振幅であるが、最大強度と最小強度が１、５、１０、５０、７５または８０％を超えて異なることがある。
【００５９】
本発明のさらに別の実施形態では、磁場の振動の周波数ｆ、および関連周期Ｔ（ここで、Ｔおよびｆは好ましくは、式Ｔ＝１／ｆによって互いに関連付けられる）は、振動磁場の印加時間、電流の強さ、磁場を発生させる装置と磁性ナノ粒子との間の距離、磁場を発生させる装置と個体の身体部分との間の距離などのパラメータ、または装置のパラメータによって変動する。その場合、好ましくは、そのようなパラメータの各値ｉに対して、振動の周波数または関連周期をｆｉとして定義することが可能であり、Ｔｉ＝１／ｆｉである。この場合、そのようなパラメータのｎ個の異なる値にわたる振動の平均周波数と関連周期は、
0006924510.tif 000005
および
0006924510.tif 000006
のように定義することも可能であり得る。振動の最大周波数ｆｍａｘおよび関連周期Ｔｍａｘを、そのようなパラメータのｎ個の異なる値にわたるｆｉおよびＴｉの最大値として定義することも可能であり得る。振動の平均周波数と関連周期は、
0006924510.tif 000007
のように定義することも可能であり得る。
【００６０】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の周波数ｆ、および関連周期Ｔ（ここでＴ＝１／ｆ）は、時間、電流強度、磁場を発生させる装置と磁性ナノ粒子との間の距離、振動磁場を発生させる装置と個体の身体部分との間の距離などのパラメータ、または装置のパラメータによって変動し、振動周波数の変動Δｆ、または関連周期の変動ΔＴと、パラメータの変動（振動磁場の印加時間、電流の強さ、磁場を発生させる装置と磁性ナノ粒子との間の距離、振動磁場を発生させる装置と個体の身体部分との間の距離、または装置のパラメータの変動など）との間の関係を決定することが可能である。
【００６１】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の周波数ｆｉ、または関連周期Ｔｉは、［（ｆｉ−ｆｊ）／ｆｉ］または［（Ｔｉ−Ｔｊ）／Ｔｉ］が１、５、１０、２５、５０、７０、８０または９０％よりも大きい場合、別の振動の周波数ｆｊ、または別の関連周期Ｔｊとは異なる。
【００６２】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の周波数ｆｉ、または関連周期Ｔｉは、［（ｆｉ−ｆｊ）／ｆｉ］または［（Ｔｉ−Ｔｊ）／Ｔｉ］が１、５、１０、２５、５０、７０、８０または９０％よりも小さい場合、振動の周波数ｆｊ、または関連周期Ｔｊと同じである。
【００６３】
本発明のさらに別の実施形態では、磁場の振動の高周波、中周波および／または低周波は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０または１００超または未満の異なる振動の周波数を含む。
【００６４】
本発明のさらに別の実施形態では、磁場の強度または振幅、平均磁場または最大磁場は、振動磁場を発生させる交流電流の強さを、好ましくは１０−２０〜１０２０Ａ、１０−１５〜１０１５Ａ、１０−１０〜１０１０Ａ、１０−５〜１０５Ａ、１０−４〜１０４Ａ、１０−３〜１０３Ａ、または０〜５００Ａ（アンペア）に変動させることによって、変動または調整することができる。
【００６５】
本発明のさらに別の実施形態では、磁場の強度または振幅、平均磁場または最大磁場は、振動磁場を発生させる交流電流の強さを、１０−２０、１０−１０、１０−５、１０−３、１０−１、１、１０、１０２、５００、１０３または１０５Ａを超えて増加させることによって、変動または調整することができる。
【００６６】
本発明のさらに別の実施形態では、磁場の強度または振幅、平均磁場または最大磁場は、交流電流を発生させる装置の電力を、好ましくは、１０−２０〜１０２０Ｗ、１０−１５〜１０１５Ｗ、１０−１０〜１０１０Ｗ、１０−５〜１０５Ｗ、１０−４〜１０４Ｗ、１０−３〜１０３Ｗ、または０〜５００Ｗ（ワット）に変動させることによって、変動または調整することができる。
【００６７】
本発明のさらに別の実施形態では、磁場の強度または振幅、平均磁場または最大磁場は、交流電流を発生させる機器の電力を、１０−２０、１０−１０、１０−５、１０−３、１０−１、１、１０、１０２、１０３または１０５Ｗ、または露出した身体部分１ｃｍ３当たりのＷよりも大きい値に設定することによって、変動または調整することができる。
【００６８】
本発明のさらに別の実施形態では、磁場の強度または振幅、平均磁場または最大磁場は、磁性ナノ粒子からまたは個体の身体部分から交流電流を発生させる装置を隔てる距離を、好ましくは、１０−２０〜１０２０ｃｍ、１０−１５〜１０１５ｃｍ、１０−１０〜１０１０ｃｍ、１０−５〜１０５ｃｍ、１０−４〜１０４ｃｍ、１０−３〜１０３ｃｍ、または０〜５００ｃｍを含む距離だけまたは距離まで変動させることによって、変動または調整することができる。いくつかの場合において、磁性ナノ粒子からまたは個体の身体部分から交流電流を発生させる装置を隔てる距離は、１０−２０、１０−１５、１０−１０、１０−５、１０−４、１０−３、１０−１、１、５、１０または２０ｃｍよりも大きい。
【００６９】
本発明の一実施形態では、振動磁場の振幅は、１０−９、１０−６、１０−４、１０−２、１、１０、１０３、１０４または１０６ｍＴ／μｍ、または／ｃｍ、または／ｍを超えて変動する。この場合、振動磁場は、１０−５、１０−３、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０５、１０８または１０１１μｍを超えて磁性ナノ粒子の運動を誘発することが可能であり得る。
【００７０】
本発明の別の実施形態では、振動磁場の振幅は、１０−９、１０−６、１０−４、１０−２、１、１０、１０３、１０４または１０６ｍＴ／μｍ、または／ｃｍ、または／ｍ未満で変動する。この場合、振動磁場は磁性ナノ粒子のあらゆる運動、または１０−５、１０−３、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０５、１０８または１０１１μｍ未満の運動を誘発しないことが可能であり得る。
【００７１】
本発明の一実施形態では、ナノ粒子（複数可）または磁性ナノ粒子（複数可）とも称されるナノ粒子は、１、２、５、１０、１０２、１０３、１０５、１０７、１０１０、１０２０または１０５０を超える磁性ナノ粒子の集合体を指す。
【００７２】
本発明の一実施形態では、好ましくは高周波で、または高周波および中周波で振動する振動磁場は、その強度または振幅が経時的に振動する磁場であり、ここで１回の振動は、同じシーケンスの２回以上の繰り返し、または２つまたは３つの異なるシーケンスに対応し、ここでシーケンスは、ｉ）磁場振幅または強度のシーケンスは、高周波に関連付けられる時間ｔ１の間に増加するか、または磁場振幅もしくは強度のシーケンスは、中周波に関連付けられる時間ｔ４の間に増加する、ｉｉ）磁場振幅または強度のシーケンスは、高周波に関連付けられる時間ｔ２の間に減少するか、または磁場振幅もしくは強度のシーケンスは、中周波に関連付けられる時間ｔ５の間に減少する、ｉｉｉ）高周波に関連付けられる時間ｔ３の間一定である磁場振幅または強度のシーケンス、または中周波に関連付けられる時間ｔ６の間一定である磁場振幅もしくは強度のシーケンスとして定義される。ｔ３またはｔ６の間、磁場は好ましくは強度または振幅がゼロである。図１（ａ）および図１（ｂ）は、磁場振幅の経時変化の概略図を表し、高周波でのみ（図１（ａ））または高周波および中周波で（図１（ｂ））振動する磁場の異なるシーケンスを示す。好ましくは、図１（ａ）のシーケンスは高周波シーケンスを指し、図１（ｂ）のシーケンスは中周波シーケンスに対応する。
【００７３】
本発明の一実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する磁場について、増加する磁場のシーケンスは、期間ｔ１またはｔ４に対応し、その間に磁場の振幅は、０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０もしくは２０ｍＴを超えて、または、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、５００もしくは１０００ｍＴ未満から、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、５００もしくは１０００ｍＴまで、または０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０、５０、７５、９０、９０もしくは１００％を超えて、好ましくは連続的に増加する。このパーセンテージは、［２（Ａｍａｘ−Ａｍｉｎ）／（Ａｍａｘ＋Ａｍｉｎ）］に対応することができ、式中、ＡｍａｘおよびＡｍｉｎは、それぞれ時間ｔ１またはｔ４中の振動磁場の最大振幅および最小振幅である。
【００７４】
本発明の一実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する磁場について、増加する磁場のシーケンスは、期間ｔ１またはｔ４に対応し、その間、磁場の強度は好ましくは連続的に、０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０もしくは２０ｍＴを超えて、または、−１０００、−５００、−１００、−９５、−８５、−８０、−７５、−７０、−６５、−６０、−５５、−５０、−４５、−４０、−３５、−３０、−２５、−２０、−１５、−１４、−１３、−１２、−１１、−１０、−９、−８、−７、−６、−５、−４、−３、−２もしくは−１ｍＴ未満から、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、５００もしくは１０００ｍＴを超えて増加するか、または０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０、５０、７５、９０、９０または１００％を超えて増加する。このパーセンテージは、［２（Ｓｍａｘ−Ｓｍｉｎ）／（Ｓｍａｘ＋Ｓｍｉｎ）］に対応することができ、式中、ＳｍａｘおよびＳｍｉｎは、それぞれ時間ｔ１またはｔ４中の振動磁場の最大強度および最小強度である。
【００７５】
本発明の一実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する磁場について、減少する磁場のシーケンスは、期間ｔ２またはｔ５に対応し、その間、磁場の振幅は、０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０もしくは２０ｍＴを超えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、５００もしくは１０００ｍＴを超えて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、５００もしくは１０００ｍＴ未満まで、または０．１、１、２、５、１０、５０、７５、９０、９０もしくは１００％を超えて、好ましくは連続的に減少する。このパーセンテージは、［２（Ａｍａｘ−Ａｍｉｎ）／（Ａｍａｘ＋Ａｍｉｎ）］に対応することができ、式中、ＡｍａｘおよびＡｍｉｎは、それぞれ時間ｔ２またはｔ５中の振動磁場の最大振幅および最小振幅である。
【００７６】
本発明の一実施形態では、高周波または中周波および高周波で好ましくは振動する磁場について、減少する磁場のシーケンスは、期間ｔ２またはｔ５に対応し、その間、磁場の強度は好ましくは連続的に減少し、０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０もしくは２０ｍＴを超えて減少するか、または、１０００、５００、１００、９５、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１ｍＴ未満から、−１、−２、−３、−４、−５、−６、−７、−８、−９、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５、−２０、−２５、−３０、−３５、−４０、−４５、−５０、−５５、−６０、−６５、−７０、−７５、−８０、−８５、−９０、−９５、−１００、−５００もしくは−１０００ｍＴを超えて増加するか、または０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０、５０、７５、８０、９０もしくは１００％を超えて減少する。このパーセンテージは、［２（Ｓｍａｘ−Ｓｍｉｎ）／（Ｓｍａｘ＋Ｓｍｉｎ）］に対応することができ、式中、ＳｍａｘおよびＳｍｉｎは、それぞれ時間ｔ２またはｔ５中の振動磁場の最大強度および最小強度である。
【００７７】
本発明の一実施形態では、高周波または中周波で好ましくは振動する磁場について、一定である磁場のシーケンスは、期間ｔ３またはｔ６に対応し、その間に印加される磁場の振幅は一定であり、すなわち、０．０１、０．１、１、２、５、１０もしくは２０ｍＴを超えて変動しないか、または１、５、１０、２５もしくは５０％を超えて変動しない。このパーセンテージは、［２（Ａｍａｘ−Ａｍｉｎ）／（Ａｍａｘ＋Ａｍｉｎ）］に対応することができ、式中、ＡｍａｘおよびＡｍｉｎは、それぞれ時間ｔ３またはｔ６中の振動磁場の最大振幅および最小振幅である。
【００７８】
本発明の別の実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する磁場について、一定である磁場のシーケンスは、期間ｔ３またはｔ６に対応し、その間に印加される磁場の強度は一定であり、すなわち、０．０１、０．１、１、２、５、１０もしくは２０ｍＴを超えて変動しないか、または１、５、１０、２５もしくは５０％を超えて変動しない。このパーセンテージは、［２（Ｓｍａｘ−Ｓｍｉｎ）／（Ｓｍａｘ＋Ｓｍｉｎ）］に対応することができ、式中、ＳｍａｘおよびＳｍｉｎは、それぞれ時間ｔ３またはｔ６中の振動磁場の最大振幅および最小振幅である。
【００７９】
本発明の一実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する磁場について、一定である磁場のシーケンスは、ゼロ磁場のシーケンスであり得、期間ｔ３またはｔ６に対応し、その間に磁場は印加されないか、または印加されるが０に近い強度または振幅であり、好ましくは１００、５０、２５、１０、５、２、１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−６、１０−９ｍＴまたは０ｍＴ以下の振幅で印加される。
【００８０】
本発明の一実施形態では、増加、減少または一定の磁場のシーケンスは、任意の順序で互いに続く。
【００８１】
本発明の一実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する磁場のサイクルは、少なくとも２つのシーケンスの組み合わせに対応する。
【００８２】
本発明の一実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する磁場について、シーケンスまたはサイクルは、２、３、４、５、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０１０、１０２５、１０５０または１０１００回を超えて繰り返される。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する磁場について、時間ｔ１＋ｔ２＋ｔ３の間に発生する増加、減少および一定の磁場の高周波シーケンスは、好ましくは周波が磁場強度の経時変動から推定される場合には、［２π／（ｔ１＋ｔ２＋ｔ３）］もしくは［１／（ｔ１＋ｔ２＋ｔ３）］に等しいか比例する高周波ｆｈの高周波サイクルに関連付けられ、または、好ましくは周波が磁場振幅の経時変動から推定される場合には、［π／（ｔ１＋ｔ２＋ｔ３）］もしくは［１／２．（ｔ１＋ｔ２＋ｔ３）］に等しいか比例する高周波ｆｈの高周波サイクルに関連付けられる。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、高周波および中周波で好ましくは振動する磁場について、時間ｔ４＋ｔ５＋ｔ６の間に発生する増加、減少および一定の磁場のシーケンスは、好ましくは周波数が磁場強度の経時変動から推定される場合には、［２π／（ｔ４＋ｔ５＋ｔ６）］もしくは［１／（ｔ４＋ｔ５＋ｔ６）］に等しいか比例する中周波ｆｍの中周波サイクルに関連付けられ、または、好ましくは周波数が磁場振幅の経時変動から推定される場合には、［π／（ｔ４＋ｔ５＋ｔ６）］もしくは［１／２．（ｔ４＋ｔ５＋ｔ６）］に等しいか比例する中周波ｆｍの中周波サイクルに関連付けられる。
【００８５】
本発明の一実施形態では、時間ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４、ｔ５またはｔ６は、１０、１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１１、１０−１２、１０−１２、１０−１３、１０−１４または１０−１５秒よりも短い。
【００８６】
本発明の別の実施形態では、時間ｔ１、ｔ２、ｔ３、ｔ４、ｔ５またはｔ６は、１０、１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１１、１０−１２、１０−１２、１０−１３、１０−１４または１０−１５秒よりも長い。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、時間ｔ４、ｔ５またはｔ６は、ｔ１、ｔ２またはｔ３よりも、１、００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１０、１０３または１０６長い。
【００８８】
本発明の一実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する振動磁場について、磁場の２つのシーケンス間で測定される時間ｔ１およびｔ１’またはｔ４およびｔ４’は増加し、磁場の２つのシーケンス間で測定される時間ｔ２およびｔ２’またはｔ５およびｔ５’は減少し、一定である磁場の２つのシーケンス間で測定される時間ｔ３およびｔ３’またはｔ６およびｔ６’は、１００、７５、５０、２５、１０、５、２、１  １０−１、１０−２、１０−３もしくは１０−４％を超えて変動するか（ここで、このパーセンテージは［（ｔ１−ｔ１’）／ｔ１］、［（ｔ２−ｔ２’）／ｔ２］、［（ｔ３−ｔ３’）／ｔ３］、［（ｔ４−ｔ４’）／ｔ４］、［（ｔ５−ｔ５’）／ｔ５］または［（ｔ６−ｔ６’）／ｔ６］に対応し得る）、または１．５、２、５、１０、１０２もしくは１０５倍を超えて変動する。この場合、高周波または中周波は好ましくは不安定である。
【００８９】
本発明の一実施形態では、高周波または高周波および中周波で好ましくは振動する振動磁場について、磁場の２つのシーケンス間で測定される時間ｔ１およびｔ１’またはｔ４およびｔ４’は増加し、磁場の２つのシーケンス間で測定される時間ｔ２およびｔ２’またはｔ５およびｔ５’は減少し、一定である磁場の２つのシーケンス間で測定される時間ｔ３およびｔ３’またはｔ６およびｔ６’は、１００、７５、５０、２５、１０、５、２、１  １０−１、１０−２、１０−３もしくは１０−４％未満で変動するか（ここで、このパーセンテージは［（ｔ１−ｔ１’）／ｔ１］、［（ｔ２−ｔ２’）／ｔ２］、［（ｔ３−ｔ３’）／ｔ３］、［（ｔ４−ｔ４’）／ｔ４］、［（ｔ５−ｔ５’）／ｔ５］または［（ｔ６−ｔ６’）／ｔ６］に対応し得る）、または１．５、２、５、１０、１０２もしくは１０５倍未満で変動する。この場合、高周波または中周波は好ましくは安定している。
【００９０】
本発明の一実施形態では、好ましくは高周波で振動する振動磁場は、周波数ｆｈで振動する磁場に対応し、周波数ｆｈは、１０−１０、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８ｋＨｚよりも好ましくは大きい。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、振動の高周波は、磁性ナノ粒子を加熱するために好ましくは使用され、すなわち、好ましくはナノ粒子を加熱するために十分に高い。いくつかの場合において、振動の高周波は、磁性ナノ粒子の急速な運動および／または磁性ナノ粒子の磁気モーメントの反転を誘発するのに十分に高く、すなわち、運動および／または磁気モーメントの反転は、好ましくは、１０、１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８または１０−９秒未満で起こる。
【００９２】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の高周波は、磁場の振幅もしくは強度、または最大磁場もしくは平均磁場が、ナノ粒子を加熱するのに十分に高い場合、すなわち好ましくは１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０４または１０５Ｔよりも大きい場合、磁性ナノ粒子を加熱するために使用される。場合によっては、磁場の振幅もしくは強度、または最大磁場もしくは平均磁場は、磁性ナノ粒子の運動および／またはナノ粒子の磁気モーメントの反転を誘発するのに十分に高い、場合によっては、磁場の振幅もしくは強度、または最大磁場もしくは平均磁場は、磁性ナノ粒子の保磁力よりも大きく、
好ましくは、ナノ粒子の磁気モーメントまたは磁性ナノ粒子の運動の反転を可能にする。
【００９３】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の高周波が高すぎる、および／または時間ｔ２が短すぎて、好ましくは０．１、１または１０ｍｇ／ｍＬを超える濃度の磁性ナノ粒子の懸濁液がこの磁場に曝される場合に、好ましくは温度が少なくとも１、１０、１００または１０００の高周波振動または高周波シーケンスの間に測定される場合に、好ましくは１、５、１０、５０または１００℃を超える温度低下を得るために、磁性ナノ粒子またはその周囲の温度を下げることができない。振動の高周波が温度低下をもたらさないという事実は、渦電流もしくはフーコー電流、または連続加熱に起因する他の副作用につながる可能性があり、過熱につながる可能性があるため、磁気温熱療法において問題になる可能性がある。これが、冷却工程を生み出す低周波の振動を加えることが必要と思われる理由である。
【００９４】
本発明の一実施形態では、冷却工程および加熱工程は冷却段階および加熱段階を指す。これらは、冷却および加熱低周波シーケンスに対応し得る。
【００９５】
本発明の別の実施形態では、中周波で好ましくは振動する振動磁場は、中周波ｆｍで振動する磁場に対応し、中周波ｆｍは好ましくは、高周波ｆｈに比べて１．１、１．５、２、５、１０、２０、３０、５０、１０２、１０３、１０６または１０９倍低い。この中周波ｆｍは、ｆｈで振動する磁場の包絡関数であり得、したがって、磁場の強度または振幅、最大磁場または平均磁場を得るために使用することができ、これはこの中周波なしで達成されるものよりも大きい。
【００９６】
本発明の一実施形態では、低、中および高周波で好ましくは振動する振動磁場は、好ましくは低周波シーケンスを指し、好ましくは磁場が安定であるかまたは時間ｔ７中に値Ａ７まで増加する場合、好ましくは磁場が不安定である場合、高周波のみでまたは高周波および中周波で振動する磁場について推定されるその間の磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場が最初に時間ｔ７中に値Ａ７で一定である少なくとも１つのシーケンスと、好ましくは別の低周波シーケンスを指し、好ましくは磁場が安定であるかまたは時間ｔ８中に値Ａ８まで低下する場合、好ましくは磁場が不安定でありＡ８がＡ７よりも低い場合、高周波のみでまたは高周波および中周波で振動する磁場について推定されるその間の磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場が時間ｔ８中に値Ａ８で一定である少なくとももう１つのシーケンスとを含む磁場に対応する。図２（ｂ）は、Ａ７およびＡ８低周波シーケンスの概略図を示す。これら２つのシーケンスは、好ましくは１、２、３、４、５、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０１０、１０２５、１０５０または１０１００回を超えて繰り返すことができる。
【００９７】
本発明の一実施形態では、低および高周波で好ましくは振動する振動磁場は、好ましくは低周波シーケンスを指し、好ましくは磁場が安定であるかまたは時間ｔ９中に値Ａ９まで増加する場合、好ましくは磁場が不安定である場合、高周波のみでまたは高周波および中周波で振動する磁場について推定されるその間の磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場が最初に時間ｔ９中に値Ａ９で一定である少なくとも１つのシーケンスと、好ましくは別の低周波シーケンスを指し、好ましくは磁場が安定であるかまたはｔ１０中に値Ａ１０まで低下する場合、好ましくは磁場が不安定でありＡ１０がＡ９よりも低い場合、高周波のみでまたは高周波および中周波で振動する磁場について推定されるその間の磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場が時間ｔ１０中に別の値Ａ１０で一定である少なくとももう１つのシーケンスとを含む磁場に対応する。図２（ｃ）は、Ａ９およびＡ１０低周波シーケンスの概略図を示す。これら２つのシーケンスは、好ましくは１、２、３、４、５、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０１０、１０２５、１０５０または１０１００回を超えて繰り返すことができる。
【００９８】
本発明の一実施形態では、高周波のみでまたは高周波および中周波で振動する磁場について推定される、その間の磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場が、時間ｔ７またはｔ９の間に値Ａ７またはＡ９で一定であるか、またはｔ７もしくはｔ９の間にＡ７もしくはＡ９に増加するシーケンスを、Ａ７またはＡ９低周波シーケンスと呼ぶ。これは加熱工程に対応し得る。
【００９９】
本発明の一実施形態では、時間ｔ７またはｔ９は十分に長く、好ましくは１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２または１０３秒よりも長く、交番磁場の印加下で磁性ナノ粒子による、および好ましくはその周囲からの熱の生成および／または散逸を可能にし、加熱工程につながる。
【０１００】
本発明の別の実施形態では、磁性ナノ粒子の周囲は、それらを取り囲むかまたは含む領域、すなわち好ましくは１、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０１０もしくは１０２０を超えるナノ粒子を含む領域、またはそれらを含む領域の体積として定義され、ここで、この体積は１、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０１０または１０２０個のナノ粒子の中心から好ましくは推定され、１ｍ３、１ｃｍ３、１ｍｍ３または１μｍ３よりも小さいことが好ましい。
【０１０１】
本発明のさらに別の実施形態では、時間ｔ７またはｔ９は十分に短く、好ましくは１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２または１０３秒よりも短く、好ましくは過熱の状況を防ぐ。
【０１０２】
本発明の別の実施形態では、高周波でのみまたは高周波および中周波で振動する磁場について推定されるその間の磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場が、時間ｔ８またはｔ１０の間に値Ａ８またはＡ１０で一定であるか、あるいはｔ８またはｔ１０の間にＡ８またはＡ１０に増加するシーケンスを、Ａ８またはＡ１０低周波シーケンスと呼ぶ。これは冷却工程に対応し得る。
【０１０３】
本発明の一実施形態では、時間ｔ８またはｔ１０は十分に長く、好ましくは１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２または１０３秒よりも長く、磁性ナノ粒子を冷却し、好ましくはその周囲も冷却する。
【０１０４】
本発明のさらに別の実施形態では、時間ｔ８またはｔ１０は十分に短く、好ましくは１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２または１０３秒よりも短い。
【０１０５】
本発明の一実施形態では、磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場は、それらが１、２、５、１０、１５、２５、５０、７５、８０または１００％を超えて変動しない場合、ｔ７、ｔ８、ｔ９および／またはｔ１０の間一定であると見なすことができ、ここで、この変動率は［（εｍａｘ−εｍｉｎ）／εｍａｘ］に対応することができ、式中、εｍａｘおよびεｍｉｎは、高周波のみでまたは高周波および中周波で振動する磁場について推定される、磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場のｔ７、ｔ８、ｔ９、および／またはｔ１０の間に測定された最大値および最小値であり得る。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、Ａ８またはＡ１０低周波シーケンスがＡ７またはＡ９低周波シーケンスに好ましくは従うか、またはＡ７またはＡ９低周波シーケンスがＡ８またはＡ１０低周波シーケンスに続くが、いくつかのＡ８またはＡ１０低周波シーケンスが相互に続く、またはいくつかのＡ７またはＡ９低周波シーケンスが相互に続くことが起こり得る。
【０１０７】
本発明のさらに別の実施形態では、Ａ７またはＡ９はゼロではないか、または地球の磁場の振幅よりもはるかに大きい。Ａ７またはＡ９は、好ましくは磁場振幅よりも低く、渦電流またはフーコー電流を発生させることを可能にする。Ａ７またはＡ９はまた、好ましくは磁気温熱療法によって磁気ナノ粒子を加熱するのに必要な磁場の振幅よりも好ましくは大きいか、または、０．０１ｍＴ、または０．１ｍＴ、または１ｍＴ、または２ｍＴ、または３ｍＴ、または５ｍＴ、または７ｍＴ、または１０ｍＴ、または１５ｍＴ、または２０ｍＴ、または２５ｍＴ、または５０ｍＴ、または１００ｍＴ、または５００ｍＴ、または１Ｔ、または１０Ｔ、または１００Ｔまたは１０３Ｔよりも大きい。
【０１０８】
本発明の一実施形態では、Ａ７またはＡ９は、身体部分１ｃｍ３当たり１０−６、１０−４、１０−２、１、１０、１０２または１０３ワットよりも大きい。
【０１０９】
本発明の一実施形態では、Ａ７またはＡ９は、Ａ８またはＡ１０よりも少なくとも１．１、１．５、２．５、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１０３、１０５、１０１０または１０５０倍大きい。
【０１１０】
本発明の別の実施形態では、Ａ８またはＡ１０は、高周波または高周波および中周波で好ましくは推定される磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場が、地球の磁場の振幅に近いか、または渦電流またはフーコー電流を発生させる磁場の振幅よりも低いか、または好ましくは磁気温熱療法によって磁気ナノ粒子を加熱することを可能にする磁場振幅の値よりも低いか、または、１０３Ｔ、または１００Ｔ、または１０Ｔ、または１Ｔ、または５００ｍＴ、または１００ｍＴ、または５０ｍＴ、または２５ｍＴ、または１０ｍＴ、または５ｍＴまたは１、１０−１、１０−３または１０−６ｍＴよりも低い場合に、ゼロ磁場に対応するゼロである。
【０１１１】
本発明の別の実施形態では、Ａ８またはＡ１０は、身体部分１ｃｍ３当たり１０−６、１０−４、１０−２、１、１０、１０２または１０３ワットよりも低い。
【０１１２】
本発明の一実施形態では、２つのＡ７、Ａ８、Ａ９またはＡ１０低周波シーケンスの間でそれぞれ測定される時間ｔ７およびｔ７’、ｔ８およびｔ８’、ｔ９およびｔ９’、ｔ１０およびｔ１０’は、１００、７５、５０、２５、１０、５、２、１、１０−１、１０−２、１０−３、または１０−４％超または未満で変動し、ここで、このパーセンテージは［（ｔ７−ｔ７’）／ｔ７］、［（ｔ８−ｔ８’）／ｔ８］、［（ｔ９−ｔ９’）／ｔ９］または［（ｔ１０−ｔ１０’）／ｔ１０］に対応し得るか、または１．１、２、５、１０、１０２、１０３または１０５倍超または未満で変動する。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、Ａ７低周波シーケンスとＡ８低周波シーケンスとの組み合わせ、またはＡ９低周波シーケンスとＡ１０低周波シーケンスとの組み合わせは、低周波サイクルに対応する。
【０１１４】
本発明の別の実施形態では、時間ｔ７＋ｔ８またはｔ９＋ｔ１０の間に発生する低周波サイクルは、［２π／（ｔ７＋ｔ８）］、［１／（ｔ７＋ｔ８）］、［２π／（ｔ９＋ｔ１０）］または［１／（ｔ９＋ｔ１０）］に等しいかまたは比例する低周波数ｆｌの低周波サイクルに関連付けられる。
【０１１５】
本発明の一実施形態では、低周波シーケンスまたは低周波サイクルは２、３、４、５、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０１０、１０２５、１０５０または１０１００回を超えて繰り返される。
【０１１６】
本発明の別の実施形態では、低周波で振動する磁場は、周波数ｆｌで振動する磁場に対応し、周波数ｆｌは、好ましくは１０−６Ｈｚ〜１０６Ｈｚである。この低振動周波数は、複数の連続した加熱工程および冷却工程を生み出す可能性がある。この低周波は、特に磁気温熱療法治療中に、最大の治療効力および最小の治療毒性を生じるように選択することができる。
【０１１７】
本発明のなお別の実施形態において、ｆｌは１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０、１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５または１０−６Ｈｚよりも小さい。いくつかの場合において、ｆｌはまた、０．２×１０−２Ｈｚ〜０．３×１０−１Ｈｚ、または０．０２×１０−２Ｈｚ〜３×１０−１Ｈｚ、または０．００２×１０−２Ｈｚ〜３０×１０−１Ｈｚであり得る。いくつかの場合において、ｆｌは、ｆｍまたはｆｈよりも１．０１倍、１．１倍、１．５倍、２倍、５倍、１０倍、１０２倍、１０３倍、１０５倍、１０８倍、１０１１倍または１０２０倍を超えて低くてもよい。いくつかの他の場合において、ｆｌは、ｆｍまたはｆｈよりも１．０１倍、１．１倍、１．５倍、２倍、５倍、１０倍、１０２倍、１０３倍、１０５倍、１０８倍、１０１１倍または１０２０倍未満で低くてもよい。
【０１１８】
本発明のなお別の実施形態において、ｆｌは１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０、１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５または１０−６Ｈｚよりも大きい。
【０１１９】
本発明の一実施形態では、冷却工程と組み合わせた加熱工程は、低周波サイクルに対応する。
【０１２０】
本発明の別の実施形態では、最高温度Ｔｍａｘは、加熱工程または低周波シーケンスＡ７またはＡ９の間に達した最高温度として定義され、最低温度Ｔｍｉｎは、冷却工程または低周波シーケンスＡ８またはＡ１０の間に達した最低温度として定義される。
【０１２１】
本発明の別の実施形態では、Ｔｍａｘおよび／またはＴｍｉｎは、２つの低周波サイクルの間で１、５、１０、１５、２０、５０、７５、８０、または９０％超または未満で変動し、このパーセンテージは、［２（Ｔｍａｘ−Ｔｍｉｎ）／（Ｔｍａｘ＋Ｔｍｉｎ）］に対応し得る。
【０１２２】
本発明の別の実施形態では、振動磁場はセッション中に、好ましくは加熱セッション中に印加される。加熱セッションの持続時間はｔ１１で示され、一方２つの異なる加熱セッションを分離する時間はｔ１２で示されている。
【０１２３】
本発明によれば、セッションは、好ましくは非常に低い周波数ｆｖｌで、２、５または１０回を超えて繰り返すことができ、ｆｖｌは、式：ｆｖｌ＝１／［２π（ｔ１１＋ｔ１２）］、またはｆｖｌ＝１／（ｔ１１＋ｔ１２）を用いて測定できる。ｆｖｌは好ましくは、ｆｌ、ｆｍまたはｆｈよりも１、１０−３、１０−６または１０−９Ｈｚ低いか、または２、５、１０、１０３、１０９または１０２０倍低い。
【０１２４】
本発明の別の実施形態では、セッションは、交番磁場が印加されている間の時間、最も好ましくは典型的な磁気温熱療法治療が行われている間の時間、すなわち典型的には１０−９、１０−６、１０−３、１、１０３、１０６または１０９分超または未満の時間に関連付けられる。
【０１２５】
一実施形態では、加熱工程または加熱セッションは、その間に温度上昇が発生する時間の経過に対応する。
【０１２６】
本発明によれば、温度上昇は、いくつかの場合においては、好ましくは標準的な温度測定方法を用いて、測定可能であるか、または他の場合においては、好ましくは標準的な温度測定方法を用いて、測定できないことがある。これは温熱療法または磁気温熱療法と同じ意味を有し得る。
【０１２７】
本発明による標準的な温度測定方法は、細胞規模またはナノメートル規模よりも大きい規模で温度測定を可能にする方法であり得る。これは、例えば組織、臓器または腫瘍内で巨視的に温度を測定することができるが、ナノ粒子の周囲、または細胞の内部またはすぐ周囲の温度を好ましくは測定しないことがある。
【０１２８】
本発明の一実施形態では、治療中に達する温度は、温度勾配、達成したい温度、所与の温度、温度プローブ、一定温度、温度低下、温度上昇、温度変動、磁性ナノ粒子の温度、最高または最大温度、最低または最小温度、巨視的な温度の尺度、またはナノ粒子の周囲の温度を含み得る。これらの温度は、治療中に達した物理化学的擾乱、物理化学的擾乱勾配、達成したい物理化学的擾乱、所与の物理化学的擾乱、物理化学的擾乱プローブ、一定の物理化学的擾乱、物理化学的擾乱の減少、物理化学的擾乱の増加、物理化学的擾乱の変動、磁性ナノ粒子の物理化学的擾乱、最高または最大の物理化学的擾乱、最低または最小の物理化学的擾乱、巨視的な物理化学的擾乱の尺度、またはナノ粒子周辺の物理化学的擾乱をそれぞれ示すことができる。
【０１２９】
本発明の別の実施形態では、加熱、連続加熱、過熱、加熱工程、加熱段階、加熱低周波シーケンス、加熱セッション、ナノ粒子の加熱、加熱時間または加熱勾配は、物理化学的擾乱の増加、物理化学的擾乱の連続的増加、過大な物理化学的擾乱の増加、物理化学的擾乱増加の工程、物理化学的擾乱増加の段階、物理化学的擾乱増加の低周波シーケンス、物理化学的擾乱増加のセッション、ナノ粒子への物理化学的擾乱増加の印加、物理化学的擾乱増加の時間、または物理化学的擾乱増加の勾配をそれぞれ示すことができる。
【０１３０】
本発明の別の実施形態では、冷却、連続冷却、冷却工程、冷却段階、冷却低周波シーケンス、冷却セッション、ナノ粒子の冷却、冷却時間または冷却勾配は、物理化学的擾乱の減少、物理化学的擾乱の連続的減少、過大な物理化学的擾乱の減少、物理化学的擾乱減少の工程、物理化学的擾乱減少の段階、物理化学的擾乱減少の低周波シーケンス、物理化学的擾乱減少のセッション、ナノ粒子への物理化学的擾乱減少の印加、物理化学的擾乱減少の時間、または物理化学的擾乱減少の勾配をそれぞれ示すことができる。
【０１３１】
本発明の別の実施形態では、物理化学的擾乱は、（ｉ）高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の印加、（ｉｉ）１ｎｍ、１０ｎｍ、１００ｎｍ、１μｍ、１０μｍ、１００μｍ、１ｍｍ、１０ｍｍ、１ｃｍ、１０ｃｍまたは１ｍ超または未満のナノ粒子の運動、（ｉｉｉ）ナノ粒子からの物質または化合物の放出または解離、（ｉｖ）ナノ粒子の組成の変化、（ｖ）ｐＨ１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１超または未満でのナノ粒子のｐＨの変動、（ｖｉ）１Ｖ、１００、１０、１または０．１ｍＶ超または未満でのナノ粒子の酸化還元電位の変動、または（ｖｉｉ）ｐＨ、温度、酸化還元電位またはナノ粒子の周囲の化学組成の変動など、ナノ粒子の周囲の変動の物理化学的擾乱パラメータのうちの２つ以上に関連付けることができる。
【０１３２】
本発明の別の実施形態では、物理化学的擾乱の増加は、物理化学的擾乱パラメータの１、５、１０、２５、５０、７５または９０％を超える増加、または１．２、２、５、１０または１０２倍を超える増加に関連付けられる。
【０１３３】
本発明の別の実施形態では、物理化学的擾乱の減少は、物理化学的擾乱パラメータの１、５、１０、２５、５０、７５または９０％を超える減少、または１．２、２、５、１０または１０２倍を超える減少に関連付けられる。
【０１３４】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、振動の低周波は、増加する物理化学的擾乱を伴う工程と、および減少する物理化学的擾乱を伴う工程とを含む、少なくとも１つのサイクルを含む。
【０１３５】
本発明のさらに別の実施形態では、ｔ１１は１０−９、１０−６、１０−３、１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０９または１０２０秒よりも大きい。これは１〜３０分、１〜１２時間、または１〜１５日で構成され得る。ｔ１１の値は、好ましくはいかなる副作用もなく、個体を治療することができる時間に対応することができる。これは好ましくは個体の麻酔時間よりも短い。これは好ましくは、個体の治療を担当する医療チームが利用可能である時間、または交番磁場もしくは放射線を印加することができる時間に対応する。
【０１３６】
本発明のさらに別の実施形態では、ｔ１１は１０−９、１０−６、１０−３、１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０９または１０２０秒よりも小さい。
【０１３７】
本発明のさらに別の実施形態では、ｔ１１は、ｔ７、ｔ８、ｔ９、ｔ１０、ｔ７＋ｔ８またはｔ９＋ｔ１０よりも１、１．０００１、１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１０２、１０３または１０５大きい。
【０１３８】
本発明のさらに別の実施形態では、２つのセッションを隔てる時間は、個体または患者または医療チームが２つの治療の間に休むのに必要な時間、または磁場を発生させる装置の電源を切るのに必要な時間に対応する。
【０１３９】
本発明のさらに別の実施形態では、ｔ１２は１０−９、１０−６、１０−３、１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０９または１０２０秒よりも大きい。
【０１４０】
本発明のさらに別の実施形態では、ｔ１２は１０−９、１０−６、１０−３、１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０９または１０２０秒よりも小さい。
【０１４１】
本発明のさらに別の実施形態では、ｔ１２は、ｔ７、ｔ８、ｔ９、ｔ１０、ｔ７＋ｔ８、ｔ９＋ｔ１０またはｔ１１よりも１、１．０００１、１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１０２、１０３または１０５大きい。
【０１４２】
本発明の別の実施形態では、好ましくは高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の印加は、エネルギー源、最も好ましくは個体によって作り出されるか制御されるエネルギー源によって印加される磁場の生成に対応する。これは磁性ナノ粒子を加熱することができる磁場の印加に対応することができ、ここで、熱は、例えば赤外線カメラまたは熱電対を使用して、温度測定方法、好ましくは標準的な温度測定方法によって、好ましくは測定できる。
【０１４３】
本発明の別の実施形態では、高周波、中周波および／または低周波で好ましくは振動する磁場の非印加は、ゼロ磁場とも呼ばれ、地球磁場または電流もしくは磁石で動作する機器によって生成された磁場の印加など、強度または振幅が非常に弱い磁場の印加に対応し、その目的は、ナノ粒子を加熱することではなく、無視できない磁場を作り出すことである。いくつかの場合において、振動磁場の非印加は、振幅が磁性ナノ粒子を加熱するのに必要な振幅よりも小さい可能性がある磁場の印加の間にも起こり得る。いくつかの場合において、振動磁性の非印加は、磁性ナノ粒子が位置する領域の外側、または個体の身体部分の外側への磁場の印加に対応し得る。
【０１４４】
本発明の別の実施形態では、高周波、中周波および／または低周波で好ましくは振動する磁場が、磁性ナノ粒子を含む領域に印加される。この領域は、好ましくは、１、１０、１０２、１０３、１０６、１０１２、１０２０、１０５０もしくは１０１００を超える磁性ナノ粒子、または１、５、１０、２５、５０、７５、９０もしくは９５％を超える磁性ナノ粒子を含み得、ここで、このパーセンテージは、磁性ナノ粒子が投与される領域内のナノ粒子の数を、投与されるナノ粒子の総数で割ったものに対応し得る。この領域は、好ましくは振動磁場に曝されるナノ粒子を１、５、１０、２５、５０、７５、９０または９５％を超えて含むこともでき、ここで、このパーセンテージは、振動磁場に曝されるナノ粒子の数を、好ましくは個体の身体部分に含まれるナノ粒子の総数で割ったものに対応し得る。
【０１４５】
本発明の別の実施形態では、好ましくは高周波、および中周波および／または低周波での磁場の振動は、磁場強度もしくは振幅または最大磁場もしくは平均磁場の経時的な変動、減少もしくは増加を含むか、または経時的な一定の磁場強度もしくは振幅、最大磁場もしくは平均磁場を含むか、または経時的に変動する、減少する、増加する、もしくは一定の磁場の組み合わせを含む。
【０１４６】
本発明のさらに別の実施形態では、磁場の振動は、振動磁場のエネルギーもしくはパワーの経時的な変動、減少もしくは増加を含むか、または経時的な振動磁場の一定のエネルギーもしくはパワーを含むか、または経時的に変動する、減少する、増加する、もしくは一定の振動磁場のエネルギーまたはパワーの組み合わせを含む。
【０１４７】
本発明の別の実施形態では、経時的な磁場の振動は、関数、例えば数値関数、ゼロ、恒等式、二乗、立方、逆、定数、線形、二次、力、ホログラフィック、ローレンシアン、立方根、アフィン、多項式、有理数、絶対値、ヘヴィサイド符号、素数の数、整数部、小数部、正弦、余弦、接線、余接、逆正弦、逆余弦、接線アーク、ディリクレ、指数、対数、双曲線、シグモイド、ブリュアン、ランジュバン、ガンマ、ベータ、積分、対数、積分、ベッセル、調和および関連または算術関数、または導関数、またはこれらの関数の１つまたは複数の組み合わせによって表されるか、またはモデル化される。
【０１４８】
本発明の別の実施形態では、このような関数は、最初にプローブを使用することによって磁場の振動を経時的に測定し、次にこの測定値をこの関数で調整することによって、好ましくは「ｏｒｉｇｉｎ」などの適切なコンピュータソフトウェアを使用して決定される。
【０１４９】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の周波数ｆ、および関連周期Ｔ（ここでＴ＝１／ｆ）は、時間、電流の強さ、磁場を発生させる装置と磁性ナノ粒子との間の距離、磁場を発生させる装置と個体の身体部分との間の距離などのパラメータ、または装置のパラメータによって変動し、振動周波数の変動Δｆ間、またはその関連周期の変動ΔＴ間、およびパラメータの変動（振動磁場の印加時間、電流の強さ、パワー、磁場を発生させる装置と磁性ナノ粒子との間の距離、または装置のパラメータの変動など）の間の関係を決定することが可能である。いくつかの場合において、そのような関係は、これらの関数の１つまたはいくつかによって表現またはモデル化することができる。
【０１５０】
本発明の別の実施形態では、経時的な磁場の振動は磁場の対称的な振動を生じさせ、すなわち、そのような振動を表す関数は対称関数であり、対称性は変動の少なくとも１つの時点から好ましくは観察することができる。
【０１５１】
本発明の別の実施形態では、好ましくは比［ｔｉ／ｔｊ］が１０−６、１０−３、１０−１、１、１０、１０３または１０６よりも小さい場合、経時的な磁場の振動は対称的であり、ここで、ｔｉ≠ｔｊであり、ｉおよびｊは好ましくは１〜１０の数であり、ｔ１〜ｔ１０は以前に定義されている。
【０１５２】
本発明の別の実施形態では、経時的な磁場の振動は非対称であり、すなわち、そのような振動を表す関数は非対称関数であり、非対称性は振動の少なくとも１つの時点から観察することができる。
【０１５３】
本発明の別の実施形態では、比［ｔｉ／ｔｊ］が１０−６、１０−３、１０−１、１、１０、１０３または１０６よりも大きい場合、または［ｔｉ／ｔｊ］が１０−６、１０−３、１０−１、１、１０、１０３または１０６よりも小さい場合、経時的な磁場の振動は非対称的であり、ここで、ｔｉ≠ｔｊであり、ｉおよびｊは好ましくは１〜１０の数である。
【０１５４】
本発明の一実施形態では、磁気温熱療法は、好ましくは個体の身体部分、または原核細胞もしくは真核細胞などの病理学的細胞、最も好ましくは腫瘍を治療するために使用される方法または治療方法である。この方法では、磁性ナノ粒子などの磁性材料が、好ましくは個体の身体部分に導入されるかまたは個体の身体部分に送られ、振動磁場に曝され、好ましくはナノ粒子の温度上昇を生じ、好ましくはナノ粒子の周囲の温度上昇も生じる。治療は、個体の細胞、実体または身体部分と接触、混合または組み立てられた磁性ナノ粒子に振動磁場を印加することから生じる任意のパラメータの変化から生じ得る。
【０１５５】
本発明の一実施形態では、磁気温熱療法は、診断方法であり、個体の病気などの特定の状態、または原核細胞もしくは真核細胞などの特定の細胞、腫瘍細胞などの病理学的細胞、またはそのような細胞もしくは個体に由来する実体もしくは材料を検出するために好ましくは使用される。この方法では、磁性ナノ粒子などの磁性材料が個体の細胞、実体、身体部分と接触、混合または組み立てられ、振動磁場に曝され、好ましくはナノ粒子の温度上昇を生じ、好ましくはナノ粒子の周囲の温度上昇も生じる。診断は、個体の細胞、実体または身体部分と接触、混合または組み立てられた磁性ナノ粒子に振動磁場を印加することから生じる温度の検出または任意のパラメータの変化に基づくことができる。
【０１５６】
本発明の一実施形態では、個体の身体部分は、生きているか死んでいる個体または生物の任意の部分を指し、そのような個体または生物は、好ましくは２つ以上の原核細胞または真核細胞を含む。そのような個体または生物は、単細胞または多細胞生物、植物、ヒト、動物、細菌、古細菌、または真菌であり得る。これは組織、臓器、血液、皮膚、動脈、骨、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、脂質、酵素、アミノ酸もしくは核酸の１つもしくは集合体、または生物学的物質であり得る。これは個体もしくは生物の１つもしくはいくつかの部分、または個体もしくは生物全体を表すことができる。個体の身体部分は好ましくは治療される部分を表す。これはまた、個体全体または任意の生物学的物質を指すこともでき、好ましくは生きている生物または個体に由来するか、またはそれらから抽出される。
【０１５７】
本発明の一実施形態では、個体の身体部分は、呼吸器系、消化器系、呼吸器系、神経系、筋肉系または骨格系に属する。それらはまた、おそらく細菌またはウイルスを含む腫瘍、感染した組織または感染した細胞の集合体に属し得、それはこれらの系のうちの少なくとも１つに属し得る。
【０１５８】
一実施形態では、個体の身体部分は１、１０、１０３、１０６、１０９または１０１３を超える磁性ナノ粒子を含む。いくつかの場合において、例えばナノ粒子がオプソニン化されている場合、個体の身体部分は磁性ナノ粒子に関連付けることができる。
【０１５９】
本発明の別の実施形態では、磁気温熱療法の治療方法は、磁性ナノ粒子が、好ましくは高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場に曝される方法である。この方法では、磁性ナノ粒子を振動磁場に曝すと、温度上昇および／またはナノ粒子の運動を好ましくは誘発し、それが好ましくは個体の身体部分の特異的な相互作用および／または変態をもたらす。このような特異的な相互作用および／または変態は、細胞内／細胞からのナノ粒子の内在化または外在化、好ましくはアポトーシスまたは壊死による細胞の死滅であり得、これらの細胞は好ましくは個体の身体部分に属する。
【０１６０】
本発明は、磁気温熱療法診断方法に使用するための磁性ナノ粒子に関し、ここで、磁性ナノ粒子は、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場に曝される。
【０１６１】
本発明の別の実施形態では、磁気温熱療法診断方法は、最も好ましくは個体の身体部分に含まれ得る対象物質を検出することによって、病気または状態を検出するために好ましくは使用される診断方法である。これは、ｉ）対象物質を最初に磁性ナノ粒子に結合させ、次いで振動磁場の印加下で磁性ナノ粒子から分離するか、またはｉｉ）対象物質を最初にナノ粒子から分離させ、次いで振動磁場の印加下でナノ粒子に結合させるか、またはｉｉｉ）対象物質と磁性ナノ粒子との間の相互作用の種類が振動磁場の印加下で変化する検出方法であり得る。そのような変化を次に対象物質の検出に使用することができる。
【０１６２】
本発明は、磁気温熱療法美容方法に使用するための磁性ナノ粒子に関し、ここで、磁性ナノ粒子は、高周波、中周波および／または低周波で振動する磁場に曝される。
【０１６３】
本発明の別の実施形態では、磁気温熱療法美容方法は、美容方法、好ましくは、皮膚、毛または顔など個体の身体部分をより魅力的でより美しくし、個体の身体部分の欠陥または不完全性をカバーするか隠し、個体の身体部分の欠陥または不規則性の外観を改善するために使用される方法である。これは、振動磁場に曝された磁性ナノ粒子が、個体の身体部分の色、外観、細胞分布、張力を変える美容方法であり得る。
【０１６４】
本発明は、磁気温熱療法ワクチン接種または予防方法に使用するための磁性ナノ粒子に関し、ここで、磁性ナノ粒子は、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場に曝される。
【０１６５】
本発明のさらに別の実施形態では、磁気温熱療法予防またはワクチン接種方法は、免疫系を刺激して腫瘍などの病気と戦う方法であり、ここで、免疫系の刺激は、振動磁場を複数回印加することによって、最も好ましくは個体の身体部分に磁性ナノ粒子の存在下でこの磁場を印加することによって、好ましくは繰り返すことができる。ワクチン接種または予防方法は、疾病が発生する前後に実施することができ、繰り返すことができ、好ましくは個体の身体部分に、磁性ナノ粒子を投与することによって開始され、振動磁場の印加によって活性化され、好ましくは振動磁場を再度印加することによって、最も好ましくはナノ粒子を再投与することなく、再度活性化させることができる。いくつかの場合において、このワクチン接種または予防方法は、振動磁場を印加することによって免疫系の活性を高めることを可能にし、好ましくは、免疫系の活性に対する制御をほとんど達成することができない標準的なワクチン接種または予防方法に比べて、効率的であるべきである。
【０１６６】
本発明の一実施形態では、ナノ粒子は、例えば腫瘍内注射によって、個体の身体部分に直接投与される。
【０１６７】
本発明の別の実施形態では、ナノ粒子は、例えば静脈内注射によって、個体の身体部分に間接的に投与されるか、または個体の身体部分から１ｃｍ、１０ｃｍ、１００ｃｍ、１ｍまたは２ｍよりも大きい距離で投与される。
【０１６８】
本発明の一実施形態では、磁性ナノ粒子の濃度は、個体の身体部分において温度上昇を可能にするのに十分であり、すなわちこの濃度は、個体の身体部分１ｍｍ３当たり１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、１ｇ、１０ｇ、１００ｇまたは１ｋｇよりも大きい。
【０１６９】
本発明の一実施形態では、磁性ナノ粒子は、そのような部分で温度上昇を誘発するのに十分に高い個体の身体部分におけるパーセンテージを占め、すなわち、このパーセンテージはそのような部分において１０−１０、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１５、２５、５０または７５％よりも高いかまたは大きく、ここで、このパーセンテージは、そのような部分においてナノ粒子が占める体積を、そのような部分の総体積で割ったものを表す。
【０１７０】
本発明はまた、磁性ナノ粒子に関し、ここで、磁性ナノ粒子は、１Ｗ／ｇＦｅよりも高いか大きいＳＡＲ、またはナノ粒子１ｇ当たり０．００１、０．１、１、１０、５０、１００、５００、７５０、１０００、２０００または５０００ワット（Ｗ／ｇ）よりも高いか大きいＳＡＲを有し、ナノ粒子中に含まれる鉄１グラム当たりのワット（Ｗ／ｇＦｅ）が好ましい。
【０１７１】
本発明の別の実施形態では、磁性ナノ粒子は、温度上昇を誘発するのに十分なＳＡＲ、すなわち、ナノ粒子１グラム当たり０．００１、０．１、１、１０、５０、１００、５００、７５０、１０００、２０００または５０００ワット（Ｗ／ｇ）よりも大きいＳＡＲを有し、ナノ粒子中に含まれる鉄１グラム当たりのワット（Ｗ／ｇＦｅ）が好ましい。
【０１７２】
本発明のさらに別の実施形態では、振動磁場は温度上昇を誘発するのに十分強力であり、すなわち、露出した身体部分１ｃｍ３当たり１０−１０、１０−５、１０−２、１０−１、１、１０、１０２または１０３ワットを超えるパワーを有する。
【０１７３】
本発明のなお別の実施形態において、ＳＡＲは、（ｉ）ナノ粒子濃度が十分に高いためＳＡＲがナノ粒子濃度の関数として変化しない、または濃度が０．０１、０．１、１、２、５、１０、２０、３０、４０または５０ｍｇ／ｍｌを超える、（ｉｉ）水などの液体媒体中、または固体媒体中、またはゲルなどの半固体中、（ｉｉｉ）５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、７５または１００ｍＴを超える振幅または最大磁場または平均磁場を有する振動磁場を印加することによる、（ｉｖ）１、２、５、１０、２５、５０、１００、２００、５００または１０００ｋＨｚよりも高いか大きい周波数または高周波を有する振動磁場を印加することによる、（ｖ）容量が１０００、５００、２５０、１００、５０、２０、１０、５、２または１μｌよりも小さい、（ｖｉ）容量が１０００、５００、２５０、１００、５０、２０、１０、５、２または１μｌよりも大きい、（ｖｉｉ）断熱条件、好ましくは、ナノ粒子を含み、かつＳＡＲ測定に使用される容器または試験管内で熱損失が１０、５、２、１、０、１、または０．０１℃未満である条件のうちの少なくとも１つにおいて測定される。
【０１７４】
本発明の一実施形態では、磁性ナノ粒子は、以下の特性、ｉ）少なくとも１つの遷移金属、好ましくは遷移金属の酸化物、最も好ましくは酸化鉄、最も好ましくはマグヘマイトもしくはマグネタイト、またはマグヘマイトとマグネタイトとの中間組成物を含む組成物であり、ここで、この組成物は好ましくは磁性ナノ粒子の磁気コアのものである、ｉｉ）ナノ粒子の磁気コアを取り囲み、ナノ粒子の凝集を防止するコーティングが存在し、好ましくは生物におけるナノ粒子の投与を可能にするか、またはナノ粒子マグネタイトコアの安定化を可能にし、コーティング厚は好ましくは０．１ｎｍ〜１０μｍ、０．１ｎｍ〜１μｍ、０．１ｎｍ〜１００ｎｍ、０．１ｎｍ〜１０ｎｍ、または１ｎｍ〜５ｎｍであり得る、ｉｉｉ）反磁性、常磁性、超常磁性、強磁性、またはフェリ磁性の挙動を有し、この挙動は１Ｋ、１０Ｋ、２０Ｋ、５０Ｋ、１００Ｋ、２００Ｋ、３００Ｋまたは３５０Ｋよりも高い温度で好ましくは測定されるか観察される、ｉｖ）保磁力が０．０１、０．１、１、１０または１００Ｏｅよりも大きい、残留磁化と飽和磁化との比が０．０１、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５または０．７５よりも大きい、または飽和磁化が０．１、１、５、１０または５０ｅｍｕ／ｇよりも大きく、これらの特性は、好ましくは１Ｋ、１０Ｋ、２０Ｋ、５０Ｋ、１００Ｋ、２００Ｋ、３００Ｋまたは３５０Ｋを超える温度で測定されるか観察される、ｖ）結晶化度、すなわちナノ粒子が少なくとも２、５、１０または１００個の結晶面を有し、好ましくは電子顕微鏡によって観察可能である、ｖｉ）単一ドメインの存在、ｖｉｉ）サイズが０．１、０．５、１．５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０、７０、８０、１００、１２０、１５０または２００ｎｍよりも大きい、ｖｉｉｉ）サイズが０．１、０．５、１．５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、６０、７０、８０、１００、１２０、１５０または２００ｎｍよりも小さい、ｉｘ）サイズが０．１ｎｍ〜１０μｍ、０．１ｎｍ〜１μｍ、０．１ｎｍ〜１００ｎｍ、１ｎｍ〜１００ｎｍ、または５ｎｍ〜８０ｎｍである、ｘ）非発熱性、すなわちナノ粒子がナノ粒子１ｍｇ当たり、またはナノ粒子に含まれる鉄１ｍｇ当たり１００００、１０００、１００、５０、１０、５、２または１ＥＵ（エンドトキシン単位）未満のエンドトキシン濃度を有する、ｘｉ）合成方法が化学的である、すなわち生きている合成生物の関与がない、ｘｉｉ）合成生生物による合成であり、好ましくは走磁性細菌により、マグネトソームの生成をもたらし、好ましくは走磁性細菌から抽出され、好ましくはマグネトソームの無機性磁気コアのみを含むか主に含む、ｘｉｉｉ）合成生生物に由来する有機または炭素材料の存在が５０、２５、１５、１０、５、２または１％未満である、ｘｉｖ）合成生生物に由来する無機磁性材料の存在が９９、９５、８０、７０、６０、５０または２５％を超える、のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる。
【０１７５】
本発明の一実施形態では、上記特性のうちの１つを有する磁性ナノ粒子のＳＡＲは、この特性を含まない磁性ナノ粒子のＳＡＲよりも１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１５、２０、５０または１００大きいか、または１０、２０、５０、１００、１０００Ｗ／ｇＦｅよりも大きく、ここで、ＳＡＲは、高いナノ粒子濃度で、または１、１０もしくは１００ｍｇ／ｍＬよりも高い濃度で好ましくは測定される。
【０１７６】
本発明の一実施形態では、上記の特性のうちの１つを有する磁性ナノ粒子は、好ましくは１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１００または１０００倍増加するＳＡＲを有し、最大磁場と平均磁場との比が好ましくは１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１００または１０００倍増加する。いくつかの場合において、上記の特性のうちの１つを有する磁性ナノ粒子のＳＡＲは、そのような特性を有さない磁性ナノ粒子よりも増加する。
【０１７７】
本発明の別の実施形態では、好ましくは１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、４、５、１０、２５、５０、１００または１０００よりも大きい最大磁場と平均磁場との高い比は、短期間の間、好ましくは１日、１時間、３０、１５、５、２または１分、５０、３０、２０、１０、５、１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、１０−１４または１０−１５秒未満の時間の間に印加される、好ましくは０．１、１、２、５、１０、１５、２５、５０、１００、２５０または５００ｍＴを超える高い振幅を有する振動磁場の印加に対応する。
【０１７８】
本発明のさらに別の実施形態では、高い比は、磁性ナノ粒子の磁気モーメントと振動磁場との間の結合を強化し、この強化は、そのような特性を有さないナノ粒子に比べて、そのような特性を有するナノ粒子において好ましくは顕著である。
【０１７９】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、高周波は１〜１００００ｋＨｚである。
【０１８０】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、高周波は１〜１０００ｋＨｚである。
【０１８１】
本発明の一実施形態では、高周波ｆｈは、１０−１０、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７もしくは１０８ｋＨｚよりも大きいか、または１０−１０〜１０８ｋＨｚであるか、または１０−５〜１０５ｋＨｚであるか、または１０−３〜１０３ｋＨｚであり、ここで、この周波数は［２π／ｔ１］、［１／ｔ１］、［／２π／ｔ２］、［１／ｔ２］、［２π／ｔ３］、［１／ｔ３］、［２π／（ｔ１＋ｔ２）］、［１／（ｔ１＋ｔ２）］、［２π／（ｔ１＋ｔ３）］、［１／（ｔ１＋ｔ３）］、［２π／（ｔ２＋ｔ３）］、［１／（ｔ２＋ｔ３）］、［２π／（ｔ１＋ｔ２＋ｔ３）］または［１／（ｔ１＋ｔ２＋ｔ３）］に等しいかまたは比例し得る。
【０１８２】
本発明の他の実施形態では、［ｔ１／ｔ２］、［ｔ１／ｔ３］または［ｔ２／ｔ３］は、１０−１０、１０−５、１０−３、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０５または１０１０以下である。
【０１８３】
本発明の一実施形態では、１つまたはいくつかの高周波振動を測定するために使用される測定時間は、磁場の振幅または強度の変動が測定される時間である。この時間は好ましくは、１、２、５、１０、１００または１０００を超える振動を観察することができるのに十分に長いが、長過ぎることはない。
【０１８４】
本発明の別の実施形態では、高周波振動を測定するために使用される測定時間は、１０−６〜１０−４秒、１０−７〜１０−３秒、１０−８〜１０−１秒、１０−９〜１秒である。
【０１８５】
本発明のさらに別の実施形態では、高周波振動を測定するために使用される測定時間は、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１または１秒よりも長い。
【０１８６】
本発明のさらに別の実施形態では、高周波振動を測定するために使用される測定時間は、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１または１秒よりも短い。
【０１８７】
本発明の別の実施形態では、高周波ｆｈで振動する磁場の印加時間が十分に長く、および／または振動の高周波に関連付けられる期間Ｔｈ＝１／ｆｈが十分に短いため、好ましくは濃度が０．１、１または１０ｍｇ／ｍＬを超える磁性ナノ粒子の懸濁液がこの磁場に曝されるとき、振動の高周波は温度低下をもたらさないか、または１０、５、１℃未満の温度低下をもたらす。高周波の単一の印加は、好ましくは、冷却工程を誘発するのに十分ではない。これが、冷却工程を生み出すために低周波の振動を加えることが必要であり得る理由である。
【０１８８】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、高周波は磁性ナノ粒子を加熱する。
【０１８９】
本発明の一実施形態では、振動の高周波は、好ましくは個体の身体部分において、ナノ粒子の運動、好ましくは回転、並進または振動を誘発する。この運動は、ナノ粒子を加熱する原因となり得る。
【０１９０】
本発明の別の実施形態では、振動の高周波は、磁性ナノ粒子の磁気モーメントの回転を誘発する。この回転は、ナノ粒子を加熱する原因となり得る。磁気モーメントの回転は、単独で、またはナノ粒子の運動と同時に起こり得る。
【０１９１】
本発明の別の実施形態では、振動の高周波、中周波、および／または低周波は、好ましくは個体の身体部分において、ナノ粒子のいかなる運動、回転、並進または振動も誘発しない。
【０１９２】
本発明の別の実施形態では、例えば、渦電流またはフーコー電流などの望ましくない効果、またはこの周波数で発生し得る他の潜在的な毒性効果を制限するために、振動の高周波は十分に低く保たれ、すなわち、好ましくは１０００、５００、２５０、１５０、１００、５０、２０、１０、５または１ｋＨｚよりも低い。
【０１９３】
本発明の別の実施形態では、振動の高周波は、渦電流またはフーコー電流の生成を伴わずに磁性ナノ粒子を加熱することを可能にする。
【０１９４】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の高周波は、渦電流またはフーコー電流の生成に伴って磁性ナノ粒子を加熱することを可能にし、ここで、このような電流の生成は好ましくは十分に低く維持されて、０．０００１、０．００１、０．０１、０．１、１、２、５、１０、２０、５０または１００℃を超える振動磁場に曝された個体の身体部分の温度上昇を回避する。
【０１９５】
本発明の別の実施形態では、渦電流またはフーコー電流は、振動磁場の印加下で磁性ナノ粒子とは異なる材料、物質、化合物、組織、細胞、または個体の身体部分の一部によって生じる熱として定義される。渦電流またはフーコー電流は、好ましくは磁性ナノ粒子のない領域、または、好ましくは物質、化合物、組織、細胞または個体の身体部分１ｍｍ３当たりのナノ粒子が１０９、１０６、１０３、１０、１、１０−１、１０−３、１０−６または１０−９ｍｇ未満である、低濃度の磁性ナノ粒子を含む領域で発生する。
【０１９６】
本発明の別の実施形態では、渦電流またはフーコー電流は、振動磁場の印加下での好ましくは０．０１、０．１、１、５、１０または２０℃を超える温度上昇として定義され、これは磁性ナノ粒子による熱の生成に好ましくは起因しない。
【０１９７】
本発明の別の実施形態では、最大磁場または平均磁場が高い場合、好ましくは０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、１００または２００ｍＴよりも高いかまたは大きい場合に、渦電流またはフーコー電流が発生する。いくつかの場合において、好ましくは０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、１００または２００ｍＴよりも低い最大磁場または平均磁場を有する振動磁場を使用することは、渦電流またはフーコー電流の低減を可能にする。
【０１９８】
本発明の別の実施形態では、高振動周波数が高い場合、好ましくは０．１、１、１０、１００または１０００ｋＨｚよりも高いかまたは大きい場合に、渦電流またはフーコー電流が発生する。
【０１９９】
本発明のさらに別の実施形態では、振動磁場に曝される体積が１、１０、１０２、１０３、１０６、１０９または１０１５ｍｍ３よりも大きい場合に、渦電流またはフーコー電流が発生する。いくつかの場合において、振動磁性に曝される小さい体積、好ましくは１、１０、１０２、１０３、１０６、１０９または１０１５ｍｍ３よりも小さい体積を使用することは、渦電流またはフーコー電流の低減を可能にする。
【０２００】
本発明の別の実施形態では、例えば、ナノ粒子を加熱することができるか、または望ましくない細胞刺激もしくは筋肉刺激など、低すぎる高周波で発生し得る望ましくない影響を回避することができるように、振動の高周波は十分に高く保たれ、すなわち、好ましくは１、５、２０、１００、１５０、２５０、５００または１０００ｋＨｚよりも大きい。
【０２０１】
本発明の一実施形態では、振動の高周波を好ましくは１０６、１０３または１０ｋＨｚ未満に低減するために、ナノ粒子濃度を増加させ、すなわち、ナノ粒子濃度は、１ｍｍ３当たり、または個体の身体部分１ｍｍ３当たりのナノ粒子が０．０１、０．１、１、１０、２０、５０、１０２、１０３、１０６または１０９μｇよりも多い。
【０２０２】
本発明の一実施形態では、振動の高周波を好ましくは１０６、１０３または１０ｋＨｚ未満に低減するために、ナノ粒子の分布の均一性が高められ、すなわち、ナノ粒子が個体の身体部分の５、１０、２５、５０、７５、８０、８５、９０、９５、９８、１００、１５０、２００、５００、１０３、または１０５％を超えて占め、ここで、このパーセンテージは、ナノ粒子が占める体積を、個体の身体部分の体積で割ったものを表し得る。いくつかの場合において、ナノ粒子の分布の均一性は、鎖状に組織化されたナノ粒子またはマグネトソームなど、より均一な分布を有するナノ粒子を使用することによって、または、注入１分当たりの身体部分に投与されるナノ粒子が１０９、１０５、１０３、１０２、１０、１ｍｇ未満である流速または速度で行われる投与など、均一な分布を高めることを可能にする投与技術を使用することによって、高めることができる。
【０２０３】
本発明の別の実施形態では、振動の高周波を好ましくは１０６、１０３または１０ｋＨｚ未満に低減するために、高いＳＡＲを有するナノ粒子、すなわち好ましくは１、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００または１０００Ｗ／ｇよりも大きいＳＡＲを有するナノ粒子が使用される。そのようなナノ粒子は、大きいサイズ、すなわち１、５、１０、２０、５０、７５、９０もしくは１００ｎｍよりも大きいサイズのナノ粒子、またはモノドメインナノ粒子、または強磁性もしくは強磁性ナノ粒子であり得る。そのようなナノ粒子はまた、組織内に均一に分布して、温度の均一な分布を可能にすることができる。それらは、走磁性細菌によって産生されるマグネトソームのように鎖状に配列されてもよく、それらはこれらの細菌から好ましくは抽出され、エンドトキシンなどの毒性細菌残基を除去するために精製される。連鎖配置は、均一な加熱と、好ましくは１００、２５０、５００または１０００Ｗ／ｇよりも高いかまたは大きい高いＳＡＲとをもたらすことができる。
【０２０４】
本発明の別の実施形態では、振動の高周波を好ましくは１０６、１０３または１０ｋＨｚ未満に低減するために、最大磁場または平均磁場を１、２、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、２５０、５００または１０００ｍＴを超えて増加させることができる。
【０２０５】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、中周波は１０−５〜１０６Ｈｚである。
【０２０６】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、中周波は高周波よりも低く、１０−５〜５．１０５Ｈｚである。
【０２０７】
本発明の一実施形態では、中振動周波数は、１０−１０、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８Ｈｚよりも大きい。
【０２０８】
本発明の一実施形態では、中振動周波数は、１０−１０、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７または１０８Ｈｚよりも小さい。
【０２０９】
本発明の別の実施形態では、中振動周波数は、１０−２０〜１０２０Ｈｚ、１０−１０〜１０１０Ｈｚ、１０−８〜１０８Ｈｚ、１０−６〜１０６Ｈｚ、１０−５〜１０５Ｈｚ、１０−４〜１０４Ｈｚ、または１０−３〜１０３Ｈｚである。
【０２１０】
本発明の一実施形態では、振動の中周波は、高周波振動の１．００１、１．０１、１．１、２、５、１０、１０２、１０３、１０４、１０５または１０１０倍低い。
【０２１１】
本発明の一実施形態では、振動の中周波は少なくとも１、２、５、１０、１０２、１０３、１０５、１０１０、１０２０または１０５０サイクルで起こる。
【０２１２】
本発明の一実施形態では、振動の中周波を測定するために使用される測定時間は、磁場の振幅または強度の変動が測定される時間である。この時間は好ましくは、１、２、５、１０、１００または１０００を超える中周波振動を観察することができるのに十分に長いが、長過ぎることはない。
【０２１３】
本発明の別の実施形態では、中周波振動を測定するために使用される測定時間は、１０−６〜１０−４秒、１０−７〜１０−３秒、１０−８〜１０−１秒、１０−９〜１秒である。
【０２１４】
本発明のさらに別の実施形態では、中周波振動を測定するために使用される測定時間は、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２または１０３秒よりも長い。
【０２１５】
本発明のさらに別の実施形態では、中周波振動を測定するために使用される測定時間は、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２または１０３秒よりも短い。
【０２１６】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の中周波を測定するために使用される測定時間は、振動の高周波を測定するために使用される測定時間よりも１．００１、１．０１、１．１、１．５、２、５、１０、１００、１０００または１００００長い。
【０２１７】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の中周波が高すぎる、および／または時間ｔ５が短すぎて、好ましくは０．１、１または１０ｍｇ／ｍＬを超える濃度の磁性ナノ粒子の懸濁液がこの磁場に曝される場合に、温度が少なくとも１、１０、１００または１０００の高周波振動の間に測定される場合に、好ましくは１、５、１０、５０または１００℃を超える温度低下を得るために、磁性ナノ粒子またはその周囲の温度を下げることができない。振動の中周波が温度低下をもたらさないという事実は、渦電流もしくはフーコー電流、または連続加熱に起因する他の副作用につながる可能性があり、過熱につながる可能性があるため、磁気温熱療法において問題になる可能性がある。これが、冷却工程を可能にする低周波の振動を加えることが必要と思われる理由である。
【０２１８】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、中周波は高周波を変調する。
【０２１９】
本発明の一実施形態では、振動の中周波による振動の高周波の変調は、中周波で振動する包絡関数内で高周波で振動する磁場に対応する。
【０２２０】
本発明の一実施形態では、包絡関数の目的は、包絡関数なしで達する磁場よりも高いかより大きい最大磁場または平均磁場、好ましくは１、５、１０、５０、１００、５００または１０００ｍＴよりも大きい最大磁場または平均磁場に、好ましくは短時間で、最も好ましくは１０−２、１０−３、１０−４、１０−５または１０−６秒未満の間で、または最も好ましくは１つの中周波サイクルの持続時間の８０、７０、５０、２０、１０、５または１％未満の間に達することであり得る。
【０２２１】
本発明の一実施形態では、包絡関数の目的は、１、１０、１００、５００または１０００ｍＴよりも大きい最大磁場もしくは平均磁場を有する、またはより高いか大きい最大磁場または平均磁場を有する、好ましくは、包絡関数なしの高周波で振動する磁場によって達する磁場よりも１．０１、１．１、１．２、２、５、１０、２０、３０、５０または１００倍高いか大きい磁場に達することでもあり得る。
【０２２２】
本発明の一実施形態では、変調によって生成された高い最大磁場または平均磁場は、好ましくは中周波に関連付けられたサイクルの一部内、好ましくはこのサイクルの９０、８０、７５、５０、２５、１５、１０、５、２または１％未満の範囲内で発生する。
【０２２３】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、中周波は磁性ナノ粒子の加熱特性の増大をもたらす。
【０２２４】
本発明はまた、本発明に従って使用するための磁性ナノ粒子に関し、ここで、低周波は、高周波および存在する場合には中周波よりも低く、１０−９〜５．１０５Ｈｚである。
【０２２５】
本発明の一実施形態では、低周波は１０−１５〜１０１５Ｈｚ、１０−１２〜１０１２Ｈｚ、１０−９〜１０９Ｈｚ、１０−９〜１０５Ｈｚ、１０−６〜１０５Ｈｚ、１０−３〜１０３Ｈｚである。いくつかの場合において、低周波は、１０−１５、１０−１２、１０−９、１０−７、１０−５、１０−３、１０−１、１、１０、１０３、１０５、１０７、１０９、１０１２または１０１５Ｈｚよりも低くてもよい。いくつかの場合において、低周波は、１０−１５、１０−１２、１０−９、１０−７、１０−５、１０−３、１０−１、１、１０、１０３、１０５、１０７、１０９、１０１２または１０１５Ｈｚよりも大きくてもよい。
【０２２６】
本発明の一実施形態では、中周波は、ナノ粒子の加熱パワーを増大させ、すなわち、ナノ粒子のＳＡＲを、中周波なしで振動する磁場で測定した同じナノ粒子のＳＡＲの１．００００１、１．０００１、１．００１、１．０１、１、１、１、２、１、５、２、５、１０、１０２または１０３倍を超えて増加させる。
【０２２７】
本発明のさらに別の実施形態では、振動の中周波は高いナノ粒子加熱パワーをもたらし、すなわち、１、１０、１００、２５０、５００または１０００Ｗ／ｇＦｅを超えるＳＡＲ値に達することを可能にする。
【０２２８】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、低周波は、加熱工程と冷却工程とを含む少なくとも１つのサイクルを誘発する。
【０２２９】
本発明の一実施形態では、加熱工程は、好ましくは加熱を誘発するのに十分に高濃度の磁性ナノ粒子を含有する領域に、振動磁場を印加することによって引き起こされる。
【０２３０】
本発明の一実施形態では、加熱工程は少なくとも１μｓ、１０μｓ、１００μｓ、１ｍｓ、１０ｍｓ、１００ｍｓ、１ｓ、１０ｓまたは１００ｓ（秒）続く。この場合、それは振動の低周波が１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０、１、１０−１または１０−２Ｈｚよりも低く、好ましくは振動の高周波が０．１、１、１０、１００、２００、５００、１０３、１０４または１０５ｋＨｚよりも大きいときに起こり得る。加熱工程は、ナノ粒子が個体の身体部分にあまり集中していない場合、または
個体の身体部分の外側に拡散した場合、より長く続くことができ、そのような拡散は、ナノ粒子投与後１、２、６または１２時間、１、２または７日、１、２または４週間、１、２または６ヶ月、１、２または１０年起こり得る。
【０２３１】
本発明の別の実施形態では、加熱工程は、１μｓ、１０μｓ、１００μｓ、１ｍｓ、１０ｍｓ、１００ｍｓ、１ｓ、１０ｓまたは１００秒、５、１０、２０または３０分続く。この場合、それは低振動周波数が１０６、１０５、１０４、１０３、１０２、１０、１、１０−１または１０−２Ｈｚよりも低く、高振動周波数が好ましくは０．１、１、１０、１００、２００、５００、１０３、１０４または１０５ｋＨｚよりも大きいときに起こり得る。加熱工程は、磁性ナノ粒子が個体の身体部分の外側に拡散していない場合、より短い時間、好ましくは、ナノ粒子投与経路に応じて、１、２、６または１２時間、１、２または７日、１、２または４週間、１、２または６ヶ月、１、２または１０年よりも短い時間であってもよい。
【０２３２】
本発明の一実施形態では、加熱工程の持続時間は可能な限り短く、渦電流またはフーコー電流、または振動磁場の印加に関連付けられる長期間にわたる望ましくないもしくは毒性の影響を制限する。
【０２３３】
本発明の一実施形態では、加熱工程は、温熱療法のセッションまたは治療の間に得られる温度、または熱切除のセッションまたは治療の間に得られる温度、または３７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０３、１０５もしくは１０１０℃を超える温度、または３７〜１０００℃、３７〜１００℃、３７〜７０℃、３７〜５５℃、３７〜５０℃もしくは３７〜４５℃の温度に達するのに必要な時間の間行われる。
【０２３４】
本発明の別の実施形態では、加熱時間ｔ７またはｔ９は温度上昇を誘発するのに十分な長さである。
【０２３５】
本発明によれば、温度上昇は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、１００、２５０、５００または１０３℃、または毎秒℃、または毎時℃よりも大きく、ここで、この温度上昇は好ましくは生理学的温度を超える温度上昇を表す。
【０２３６】
本発明によれば、温度上昇は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、１００、２５０、５００または１０３℃、または毎秒℃、または毎時℃よりも小さく、ここで、この温度上昇は好ましくは生理学的温度を超える温度上昇を表す。
【０２３７】
本発明の別の実施形態では、加熱時間ｔ７またはｔ９は、温度プラトーに達するのに十分に長いか、または低周波が十分に小さい。このようなプラトーは、温度上昇が１日当たり１℃未満、毎分１℃未満、毎秒１℃未満、または１マイクロ秒当たり１℃未満であるとき、あるいは温度上昇が加熱工程の開始時、好ましくは磁場または磁場を発生させる装置の電源投入後の１００、１０、１、０．１または０．０１秒の間に測定される初期の温度上昇よりも１０４、１０３、１０２、１０、５または２倍低い場合に得ることができる。
【０２３８】
本発明の一実施形態では、加熱時間ｔ７またはｔ９は、最大磁場もしくは平均磁場、および／または高周波を増加させることによって短縮することができる。したがって、０．０１、０．１、１、５、１０、２０、４０ｍＴよりも大きい最大磁場もしくは平均磁場、および／または０．１、１００、２００、５００、１０３、１０４または１０５ｋＨｚよりも大きい高振動周波数を有する振動磁場を印加して、１μｓ、１０μｓ、１００μｓ、１ｍｓ、１０ｍｓ、１００ｍｓ、１ｓ、１０ｓまたは１００秒よりも短い加熱時間ｔ７またはｔ９を得ることが好ましい。
【０２３９】
本発明の一実施形態では、ナノ粒子の加熱時間ｔ７またはｔ９を短縮するために、ナノ粒子のＳＡＲを好ましくは１、１０、２５、５０、１００、２５０、５００もしくは１０００Ｗ／ｇを超えて増加させるか、または振動磁場のパワーを身体部分１ｃｍ３当たり１０−４、１０−２、１０−１、１、１０、１０２または１０３ワットを超えて増加させるか、および／または個体の身体部分におけるナノ粒子の分布の均一性を増加させる。
【０２４０】
本発明の一実施形態では、最大磁場もしくは平均磁場および／または高振動周波数が減少すると、加熱時間ｔ７またはｔ９が増加する。したがって、０．０１、０．１、１、５、１０、２０または４０ｍＴよりも小さい最大磁場もしくは平均磁場、および／または０．１、１、１０、１００、２００、５００、１０３、１０４または１０５ｋＨｚよりも小さい高振動周波数を有する振動磁場を印加して、１μｓ、１０μｓ、１００μｓ、１ｍｓ、１０ｍｓ、１００ｍｓ、１ｓ、１０ｓまたは１００ｓ（秒）よりも長く続く加熱工程を達成することが好ましい。
【０２４１】
本発明の一実施形態では、冷却時間ｔ８またはｔ１０は、１日、１２、４、２または１時間、６０、３０、２０、２または１分、４０、３０または２０秒よりも短い。
【０２４２】
本発明の別の実施形態では、冷却時間ｔ８またはｔ１０はナノ粒子濃度とは無関係である。
【０２４３】
本発明のさらに別の実施形態では、低周波サイクルは、１日、１２、４、２または１時間、６０、３０、２０、２または１分、４０、３０または２０秒よりも短い冷却時間ｔ８またはｔ９に関連付けられ、および／または１日、１２、４、２または１時間、６０、３０、２０、２または１分、４０、３０または２０よりも短い加熱時間ｔ７またはｔ１０に関連付けられる。
【０２４４】
いくつかの場合において、好ましくは大きい数の温度勾配を誘発することが望まれる場合には、短い加熱工程および／または冷却工程を採用することが好ましい可能性がある。これは、免疫機構、好ましくは病理学的または腫瘍細胞破壊に関与する機構など、特定の機構をトリガしたい場合に当てはまる可能性がある。
【０２４５】
他の場合では、好ましくは長期間にわたって温度を一定に保つことが望まれる場合には、長い加熱工程および／または冷却工程を採用することが好ましい可能性がある。これは、長期間一定の温度を使用して細胞を破壊したい場合に当てはまる可能性がある。
【０２４６】
本発明の一実施形態では、１つまたはいくつかの振動周波数を測定するために使用される測定時間は、磁場の振幅または強度の変動が測定される時間、または振動磁場のパワーの変動が測定される時間である。この時間は好ましくは、１、２、５、１０、１００または１０００を超える低周波の振動を観察することができるのに十分に長いが、長過ぎることはない。
【０２４７】
本発明の別の実施形態では、低周波振動を測定するために使用される測定時間は、１０−６〜１０４秒、１０−３〜１０３秒、１０−１〜１０３秒、１〜１００秒である。
【０２４８】
本発明のさらに別の実施形態では、低周波振動を測定するために使用される測定時間は、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０３または１０４秒よりも長い。
【０２４９】
本発明のさらに別の実施形態では、低周波振動を測定するために使用される測定時間は、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０３または１０４秒よりも短い。
【０２５０】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、加熱工程は、身体部分の１℃を超える温度上昇を生成する。
【０２５１】
本発明の一実施形態では、加熱工程は、好ましくは身体部分の、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、１００、２５０、５００または１０３℃、または毎秒℃、または毎時℃を超える温度上昇をもたらす。この温度上昇は、磁場印加の開始から磁場印加が停止されるまでの間に測定することができる。この温度上昇は、生理学的温度を超える温度上昇に対応し得る。
【０２５２】
一実施形態では、生理学的温度は個体の身体部分の温度であり得、好ましくは、この個体がその正常状態にあるときに測定される。本発明によれば、生理学的温度は３７℃、または３６．１〜３７．８℃であり得る。
【０２５３】
本発明の別の実施形態では、温度上昇は、個体の身体部分の温度上昇であり、
好ましくは、個体の身体部分１ｍｍ３当たり、または１ｍｍ３当たり、１ｎｇ、または１０ｎｇ、または１００ｎｇ、または１μｇ、または１０μｇ、または１００μｇ、または１ｍｇ、または１０ｍｇ、または１００ｍｇを超える磁性ナノ粒子の濃度を含む。
【０２５４】
本発明の別の実施形態では、温度上昇は、１つまたは複数の高振動周波数、好ましくは１０、５０、１００、２５０、５００または１０００ｋＨｚよりも大きい周波数で振動磁場を印加することによって生じる。
【０２５５】
本発明のさらに別の実施形態では、温度上昇は、身体部分ｃｍ３当たり１０−１５、１０−９、１０−５、１０−２、１、１０、１０２、１０３または１０５Ｗよりも大きい振動磁場のパワーを印加することによって生じる。
【０２５６】
本発明の一実施形態では、温度上昇は、個体の身体部分で選択的に発生する。これは、ナノ粒子が個体の身体部分において十分な濃度、すなわちｍｍ３当たり、または身体部分ｍｍ３当たり１ｎｇ、または１００ｎｇ、または１００μｇ、または１μｇ、または１０μｇ、または１００μｇ、または１ｍｇ、または１０ｍｇ、または１００ｍｇを超える濃度である場合、および好ましくは個体の身体部分に選択的に磁場が印加され、好ましくは磁場が１０、５０、１００、２５０、５００または１０００ｋＨｚを超える高周波で印加される場合に可能であり得る。
【０２５７】
一実施形態では、加熱工程は、能動的な温度上昇、すなわち、温度上昇が、磁性ナノ粒子が振動磁場に曝されていることに好ましくは起因する温度上昇に関連付けられる。
【０２５８】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、冷却工程は、身体部分の１℃を超える温度低下を誘発する。
【０２５９】
本発明の一実施形態では、冷却工程は、好ましくは身体部分の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、１００、２５０、５００または１０３℃、または毎秒℃、または毎時℃を超える温度低下を生成する。この低下は、Ａ７またはＡ９低周波シーケンスの終わり、好ましくは磁場の印加が停止されたとき、および生理学的温度に達したとき、または生理学的温度を０．１、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、８０、８５、９０、１００、２５０、５００または１０３℃超過する温度に達したときに、測定することができる。
【０２６０】
本発明の一実施形態では、冷却工程は、個体の身体部分または磁性ナノ粒子を冷却する装置、冷媒、角氷、化学薬品または物質を使用することによって加速させることができる。
【０２６１】
本発明の別の実施形態では、冷却工程の温度低下の振幅は、加熱工程の温度上昇の振幅から１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１０２または１０３倍を超えて異なることはない。これは、治療効果に対して加熱工程と冷却工程の両方を利用したい場合に好ましくは使用され得る。
【０２６２】
本発明のさらに別の実施形態では、冷却工程の温度低下の振幅は、加熱工程の温度上昇の振幅から１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１０２または１０３倍を超えて異なる。これは、治療効果に対して加熱工程または冷却工程のいずれかを利用したい場合に好ましくは使用され得る。
【０２６３】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、振動の低周波は望ましくない影響を制限することを可能にする。
【０２６４】
本発明の一実施形態では、加熱工程と冷却工程とを有するサイクルの生成は、毒性を制限することを可能にする。第１に、これらの工程を使用して達する平均温度は、これらの工程を使用せずに達する平均温度よりも、好ましくは１、２、３、４、５、７、１０、２０、５０、１００、５００または１０００℃を超えて低い。好ましくは渦電流またはフーコー電流に起因する第２の過熱は、個体の身体部分を冷却することができるか、または冷却工程の間にいかなる温度上昇も伴わないままであることができるため、回避することができる。
【０２６５】
本発明によれば、低周波は、多数の加熱および／または冷却工程、または多数の加熱および／または冷却勾配をもたらすことができ、これは低周波なしの工程または勾配の数よりも２、３、５、１０、１０２、１０３、１０５、１０１０または１０２０大きい。
【０２６６】
一実施形態では、冷却工程は、受動的な温度低下、すなわち、血液循環に起因する可能性がある、磁場の印加なしの個体の身体部分の温度低下に好ましくは起因する温度低下に関連付けられる。
【０２６７】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、振動の低周波は、治療または診断の効力を改善することを可能にするか、または低周波なしの場合に比べてより効率的な治療または診断に達することを可能にする。
【０２６８】
本発明の一実施形態では、振動の低周波は、加熱工程および冷却工程の数、好ましくは加熱および冷却の各工程に関連付けられる温度勾配の数を増加させることによって、好ましくは１０９、１０７、１０５、１０３、１０または１を超える温度勾配を生成することによって、治療または診断の効力を改善する。そのような勾配は、例えば、免疫系をより効率的に活性化することによって、またはストレス、好ましくは細胞ストレスを、より少ない数の温度勾配、好ましくは１０９、１０７、１０５、１０３、１０または１よりも少ない温度勾配に関連付けられる連続加熱に比べてより効率的に誘発することによって、病的細胞をより効率的に破壊することができる。
【０２６９】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、振動の中周波および／または低周波は、最大磁場と平均磁場との比を増加させることを可能にする。
【０２７０】
本発明の別の実施形態では、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の印加は、１００、５０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０．１ｍＴよりも低い平均磁場に達することを可能にするか、あるいは中周波および／または低周波なしで達する平均磁場よりも１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、２０、３０、５０、または１００倍低い平均磁場に達することを可能にする。
【０２７１】
本発明の別の実施形態では、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の印加は、１００、５０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１または０．１ｍＴよりも大きい最大磁場に達することを可能にするか、あるいは中周波および／または低周波なしで達する最大磁場よりも１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、２０、３０、５０、または１００倍大きい最大磁場に達することを可能にする。
【０２７２】
本発明のさらに別の実施形態では、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の印加は、短期間、好ましくは１時間、３０、１５、５、２または１分、３０、１５、１０、５、２、１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、１０−１４または１０−１５秒未満で最大磁場に達することを可能にする。
【０２７３】
本発明のさらに別の実施形態では、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の印加は、中周波および／または低周波なしで振動する磁場と比較してより短い時間、好ましくは１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、２０、３０、５０または１００倍短い時間で最大磁場に達することを可能にする。
【０２７４】
本発明の別の実施形態では、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の印加は、最大磁場と平均磁場との比を、中周波および／または低周波なしで測定される同じ比と比較して１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、２０、３０、５０または１００倍増加させることを可能にする。
【０２７５】
本発明のさらに別の実施形態では、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の印加は、１．００００１、１．０００１、１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、５０、１００、２５０、５００、１０３、１０４または１０６よりも大きい最大磁場と平均磁場との比を達成することを可能にする。
【０２７６】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、振動の中周波および／または低周波は、身体部分の外側への磁性ナノ粒子の拡散を減少させる。
【０２７７】
本発明の一実施形態では、振動の中周波および／または低周波は、振動の中周波および／または低周波がない場合よりも２、５、１０または１００倍長い時間中に、身体部分または磁性ナノ粒子を加熱することを可能にする。
【０２７８】
本発明の別の実施形態では、振動の中周波および／または低周波は、ナノ粒子投与後１分、１時間、１日、１週間、１ヶ月、または１年を超えて身体部分または磁性ナノ粒子を加熱することを可能にする。
【０２７９】
本発明はまた、磁性ナノ粒子に関し、ここで、振動の中周波および／または低周波は、磁性ナノ粒子からの化合物の放出を増加させる。
【０２８０】
本発明の一実施形態では、化合物は、蛍光物質、物質、医学的、治療的、診断的化合物、生物学的、化学的または物理的研究対象の化合物、汚染除去、温度などの物理化学的障害の検出または放射線の検出に使用される化合物である。
【０２８１】
本発明の別の実施形態では、化合物の放出は、ナノ粒子からのある距離、好ましくはナノ粒子から１０−１５、１０−６、１０−３、１、１０３、１０６または１０９メートルを超える距離で化合物の拡散に対応する。
【０２８２】
本発明の別の実施形態では、化合物の放出は、放出化合物の量が、低周波および／または中周波が欠落している状況と比較して、低周波および／または中周波の存在下で、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１０３、１０５、１０７または１０１０の係数で乗算される場合に増加する。
【０２８３】
本発明の別の実施形態では、化合物の放出は、ナノ粒子からのある距離、好ましくはナノ粒子から１０−１５、１０−６、１０−３、１、１０３、１０６または１０９メートルよりも短い距離で化合物の拡散に対応する。
【０２８４】
本発明の別の実施形態では、化合物の放出は、放出化合物の量が、低周波および／または中周波が欠落している状況と比較して、低周波および／または中周波の存在下で、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、５、１０、１０３、１０５、１０７または１０１０の係数で乗算される場合に増加する。
【０２８５】
本発明のさらに別の実施形態では、化合物の放出は、好ましくは振動磁場の活性化後または電源投入後１００、１０、１、１０−１、１０−３または１０−６分を超えて測定される放出化合物の量が１．１、１．５、２、５、１０、１００、１０３、１０５または１０９を超える係数で乗算される場合に増加する。
【０２８６】
本発明のさらに別の実施形態では、化合物の放出は、好ましくは振動磁場の活性化後または電源投入後１００、１０、１、１０−１、１０−３または１０−６分を超えて測定される放出化合物の量が１．１、１．５、２、５、１０、１００、１０３、１０５または１０９未満の係数で乗算される場合に増加する。
【０２８７】
本発明のさらに別の実施形態では、化合物の放出は、振動磁場の活性化後または電源投入後１００、１０、１、１０−１、１０−３または１０−６分未満に測定される最初の放出化合物の量が１．１、１．５、２、５、１０、１００、１０３、１０５または１０９を超える係数で乗算される場合に増加する。
【０２８８】
本発明のさらに別の実施形態では、化合物の放出は、振動磁場の活性化後または電源投入後１００、１０、１、１０−１、１０−３または１０−６分未満に測定される最初の放出化合物の量が１．１、１．５、２、５、１０、１００、１０３、１０５または１０９未満の係数で乗算される場合に増加する。
【０２８９】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、振動の低周波は、癌または腫瘍などの感染症に対する治療の効力を改善することを可能にする。
【０２９０】
本発明の一実施形態では、加熱工程と冷却工程とを有するサイクルの生成は、０．０１、０．１、１、２、５、１０、１５、３０、５０、１００、５００または１０００℃、または毎秒１０００℃、または毎分１０００℃、または毎時１０００℃を超える少なくとも１、２、５、１０、１０２、１０３または１０５の温度勾配を作り出すことを可能にする。これらの温度勾配は、好ましくは磁気励起の開始時、好ましくは振動磁場の印加後１０１５、１０１２、１０９、１０５、１０３、１０２、１０、１または１０−１秒未満で発生する温度勾配である。これらの温度勾配は、一定温度に比べて、感染性疾患の治療において、好ましくは腫瘍の破壊において、より効率的であり得るか、または少なくとも１０、１０２、１０３、１０６または１０９倍多くの細胞、好ましくは腫瘍細胞を破壊することを可能にし得る。異なるサイクル間では、温度勾配は、好ましくは、１０９、１０７、１０５、１０３、１００、１０、１、１０−３、１０−５、１０−７または１０−９％を超えて変動することはない。
【０２９１】
本発明はまた、加熱工程と冷却工程とを有するサイクルを含む、本発明による使用のための振動磁場に曝される磁性ナノ粒子に関し、ここで、ｉ）加熱工程および冷却工程の間にそれぞれ達するべき最高温度および最低温度が決定され、ｉｉ）加熱工程中に最高温度に達するために、温度を変調する磁場の少なくとも１つのパラメータが第１の値に設定され、次に、冷却工程中に最低温度に達するために、少なくとも１つのパラメータが第２の値に設定され、場合により、ｉｉｉ）これら２つの温度に達するのに必要な加熱時間および冷却時間が測定され、場合により、ｉｖ）少なくとも測定された加熱時間および冷却時間の間、加熱工程および冷却工程が繰り返される。
【０２９２】
本発明はまた、本発明による使用のための磁性ナノ粒子に関し、磁場は加熱工程と冷却工程とを有するサイクルを含むかまたはトリガし、ここで、ｉ）加熱工程および冷却工程の間にそれぞれ達するべき最高温度および最低温度が決定され、ｉｉ）加熱工程中に最高温度に達するために、温度を変調する磁場の少なくとも１つのパラメータが第１の値に設定され、次に、冷却工程中に最低温度に達するために、少なくとも１つのパラメータが第２の値に設定され、場合により、ｉｉｉ）これら２つの温度に達するのに必要な加熱時間および冷却時間が測定され、場合により、ｉｖ）少なくとも測定された加熱時間および冷却時間の間、加熱工程および冷却工程が繰り返される。
【０２９３】
本発明はまた、磁性ナノ粒子に関し、ここで、少なくとも１つのパラメータが、平均または最大磁場振幅、磁場強度、振幅、周波数、磁力線の空間的または時間的分布で構成される群から選択される。
【０２９４】
本発明の一実施形態では、少なくとも１つのパラメータは交番磁場を発生させる装置のパラメータである。これは交番磁場を発生させる交流電流の強度、振幅、周波数、パワー、または印加持続時間であり得る。
【０２９５】
本発明の一実施形態では、事前検量線を描いて加熱時間および冷却時間を決定し、これは好ましくは低周波サイクル中に達する最高温度および最低温度にそれぞれ達するのに必要である。このような事前検量線は、好ましくは細胞を含むかまたは組織を含む懸濁液中に混合された磁性ナノ粒子を使用し、好ましくは治療の条件にできるだけ近い条件を使用して、すなわち、例えば治療のものに類似のナノ粒子濃度および／またはナノ粒子環境を使用して得ることができる。いくつかの場合において、事前検量線は、例えば個体の身体部分の温度を測定することが可能である場合、例えばそのような部分に温度プローブを導入することによって、個体において直接得ることができる。事前検量線は、いくつかの場合において、例えば磁気温熱療法治療の最初のセッション中に個体において得られてもよい。事前検量線作成のために、磁性ナノ粒子または個体の身体部分は、好ましくは高周波および低周波、または高、中および低周波で振動する磁場に曝される。交流電流などの装置のパラメータは、好ましくは、加熱工程の間に最大温度、好ましくは４０〜６０℃をもたらす平均磁場または最大磁場に達するように第１の値に設定され、次に交流電流などの装置のパラメータは、好ましくは、冷却工程の間に最低温度、好ましくは３０〜４０℃、最も好ましくは生理学的温度をもたらす別の平均磁場または最大磁場に達するように第２の値に設定される。次に、これら２つの温度に達するのに必要とされる加熱時間および冷却時間を測定し、加熱工程および冷却工程を、好ましくは１、２、５、１０または１００回を超えて繰り返すことができる。交流電流の第１および第２の値は、好ましくは治療を単純化するために一定であり得る。確かに、磁気温熱療法治療の加熱工程および／または冷却工程の間にそのような値を変動させるには、おそらく追加のソフトウェアを使用する必要があり、これは不必要であるように思われる。最後に、加熱時間および冷却時間の値はそのまま治療に使用することができるか、またはナノ粒子分布の差など、事前検量線および治療に使用する異なる条件を考慮するように修正することができるか、または平均化することができ、その後、平均加熱時間および平均冷却時間を治療に使用することができる。
【０２９６】
本発明の一実施形態では、好ましくは低周波サイクル中に達する最高温度Ｔｍａｘおよび最低温度Ｔｍｉｎは、最適な治療活性をもたらすものである。そのような最適な治療活性は、１、２、５、１０、１０２、１０３、１０５、１０１０または１０２０を超える細胞、好ましくは、ウイルス、細菌の腫瘍細胞、好ましくは病原性細菌、器官、組織、血管、個体の身体部分の破壊に対応し得る。そのような破壊は、いくつかの場合において熱によって直接生じる可能性があり、他の場合においては免疫系などの間接的な機構に関与する。
【０２９７】
本発明の別の実施形態では、低周波サイクル中に好ましくは達するＴｍａｘおよびＴｍｉｎは、治療から生じる望ましくない効果を最も少なくもたらす。これは、健康な細胞１、２、５、１０、１０２、１０３、１０５、１０１０または１０２０個未満の破壊、または健康な細胞に対する損傷がないことに対応し得る。
【０２９８】
本発明の別の実施形態では、低周波サイクル中に好ましくは達するＴｍａｘおよびＴｍｉｎは、最も低い治療毒性で最も高い抗腫瘍効果をもたらす。
【０２９９】
本発明の一実施形態では、低周波サイクル中に好ましくは達するＴｍａｘは、生理学的温度よりも０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、１００、５００、１０３、１０４または１０５℃高い。Ｔｍａｘは、０〜１００℃、２０〜７５℃、３０〜６０℃、３７〜５０℃、３７〜４５℃、または３７〜４１℃であり得る。
【０３００】
本発明の一実施形態では、低周波サイクル中に好ましくは達するＴｍｉｎは、生理学的温度よりも０．１、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、７５、１００、５００または１０３℃高いかまたは低い。Ｔｍｉｎは、０〜１００℃、２０〜７５℃、３０〜６０℃、３７〜５０℃、３７〜４５℃、または３７〜４１℃であり得る。
【０３０１】
本発明の一実施形態では、低周波サイクル中に好ましくは達する最高温度、および／または最低温度と最高温度との差は、免疫機構など、感染症、好ましくは腫瘍の間接的な破壊機構に有利に働く。これは最高温度が中程度、好ましくは１００、８０、６０、５５、５０、４５または４３℃よりも低い場合に発生し得る。これは最低温度と最高温度との差が中程度、好ましくは１００、７５、５０、２５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１℃未満の場合にも発生し得る。
【０３０２】
本発明の別の実施形態では、低周波サイクル中に好ましくは達する最高温度、または最高温度と最低温度との差は、感染症、好ましくは腫瘍の直接的な熱的破壊機構に有利に働く。これは最高温度が高く、好ましくは１００、８０、６０、５０、４５または４３℃よりも高い場合に発生し得る。これは最低温度と最高温度との差が１００、７５、５０、２５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１℃を超える場合にも発生し得る。
【０３０３】
本発明の一実施形態では、最高温度および最低温度は、個体の身体部分、そのサイズ、形状、組成、性質、および所望の治療効果に応じて、治療の開始前に固定される。
【０３０４】
本発明はまた、癌、腫瘍および感染症から選択される疾患の予防または治療に使用するための磁性ナノ粒子に関する。
【０３０５】
本発明の一実施形態では、疾患は、世界保健機関によって維持されている、国際統計的疾患分類および関連健康問題（ＩＣＤ）の第１０改訂版に記載されている疾患のうちの１つから選択される。
【０３０６】
本発明の一実施形態では、疾患は、細菌、好ましくは病原性、ウイルス、または細胞、好ましくは腫瘍の増殖に起因する疾患などの感染症である。
【０３０７】
本発明の一実施態様において、疾患は、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸直腸癌、皮膚腫瘍、子宮体癌、胃癌、肝臓癌、消化管間質腫瘍、悪性血液疾患、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、ホジキン病、非−ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、癌腫、カポジ肉腫、喉頭癌、中皮腫、食道癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、口腔癌、肺癌、小細胞肺癌、前立腺癌、横紋筋肉腫、腎臓癌、乳癌、精巣癌、甲状腺癌、軟部肉腫、膀胱癌、骨髄腫（骨癌）、形質細胞腫、骨髄腫、胚細胞癌、神経芽細胞腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、中枢神経系の癌、ウィルムス腫瘍または腎芽細胞腫である。
【０３０８】
本発明の一実施形態では、疾患は、正常状態とは異なる個体の状態または個体の身体部分の状態に関連付けられる。疾患は局所的にも、生物全体または個体全体にも発生し得る。
【０３０９】
本発明はまた、高周波、および中周波および／または低周波で振動する磁場の発生器と、少なくとも１つの磁性ナノ粒子とを含む装置に関する。
【０３１０】
本発明の一実施形態では、磁場発生器は、高周波、および中周波および／または低周波で振動する磁場を発生させる。
【０３１１】
本発明のさらに別の実施形態では、装置は医療装置またはいくつかの医療装置の組み合わせ、あるいは薬物、またはいくつかの薬物の組み合わせ、あるいは少なくとも１つの医療装置と少なくとも１つの薬物、または少なくとも治療物質との組み合わせである。
【０３１２】
本発明はまた、使用のための磁性ナノ粒子に関し、ここで、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の印加は、振動磁場を発生させる装置と身体部分との間の５０ｃｍを超える距離に達することを可能にする。
【０３１３】
本発明の一実施形態では、振動磁場を生成する装置と身体部分との間の距離は、１、１０、２０、５０、７５、１００または１０００ｃｍよりも大きい。
【０３１４】
本発明はまた、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場の発生器を含む、磁気温熱療法に適した装置に関する。
【０３１５】
本発明の一実施形態では、装置は、コイルを含む振動磁場を生成する装置の部品、部品または交番磁場電流を発生もしくは生成する発生器、交番磁場の生成を担う部品、冷却システムまたは電源の、任意の部品、または組み合わせを表すことができる。
【０３１６】
本発明の別の実施形態では、磁性ナノ粒子は、個体の身体部分に投与されるかまたは含まれる全ナノ粒子の集合体、または９０、７０、５０、２５、１０もしくは１％未満の磁性ナノ粒子の集合体を表す。
【０３１７】
本発明の一実施形態では、装置と磁性ナノ粒子との間の距離は、１、１０もしくは１００ｎｍ、または１、１０もしくは１００μｍ、または１、１０もしくは１００ｍｍ、または１、１０もしくは１００ｃｍ、または１、１０もしくは１００ｍよりも大きい。
【０３１８】
本発明の別の実施形態では、装置と磁性ナノ粒子との間の距離は、１、１０もしくは１００ｎｍ、または１、１０もしくは１００μｍ、または１、１０もしくは１００ｍｍ、または１、１０もしくは１００ｃｍ、または１、１０もしくは１００ｍよりも小さい。
【０３１９】
一実施形態では、磁場の発生器は交流電流の発生器であり、好ましくは、交流電流が振動磁場の発生の原因となる。
【０３２０】
本発明によれば、装置は、身体部分１ｃｍ３当たり１０−６、１０−４、１０−２、１、１０または１０３ワットよりも大きい電力を有する。
【０３２１】
本発明の一実施形態では、装置によって生成される電流、好ましくは交流電流は、１、１０、５０、１００、５００または１０００Ａよりも大きい。
【０３２２】
本発明の一実施形態では、装置によって生成される電流、好ましくは交流電流は、１、１０、５０、１００、５００または１０００Ａよりも小さい。
【０３２３】
本発明の別の実施形態では、電力、好ましくは装置または装置の電源の電力は、１０−６、１０−４、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０４または１０６ＫＷよりも大きい。
【０３２４】
本発明の別の実施形態では、電力、好ましくは装置または装置の電源の電力は、１０−６、１０−４、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０４または１０６ＫＷよりも小さい。
【０３２５】
本発明のさらに別の実施形態では、装置によって発生する磁場の強度または振幅、最大磁場または平均磁場は、１０−６、１０−４、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０４または１０６Ｔよりも低い。
【０３２６】
本発明のさらに別の実施形態では、装置によって発生する磁場の強度または振幅、最大磁場または平均磁場は、１０−６、１０−４、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０４または１０６Ｔよりも高い。
【０３２７】
本発明のさらに別の実施形態では、装置によって発生する磁場の強度または振幅、最大磁場または平均磁場は、１０−６、１０−４、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０４または１０６Ｔよりも小さい。
【０３２８】
本発明のさらに別の実施形態では、装置によって発生する磁場の強度または振幅、最大磁場または平均磁場は、１０−６、１０−４、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０４または１０６Ｔよりも大きい。
【０３２９】
本発明によれば、磁場は、装置から１、１０もしくは１００ｎｍ、または１、１０もしくは１００μｍ、または１、１０もしくは１００ｍｍ、または１、１０もしくは１００ｃｍ、または１、１０もしくは１００ｍよりも大きいかまたは小さい距離で好ましくは発生させることができ、ここで、磁場は、１０９、１０７、１０５、１０３、１０２、１０、１、１０−１、１０−２、１０−３、１０−５、１０−７または１０−９秒よりも長いかまたは短い時間内で好ましくは発生させることができる。
【０３３０】
本発明のさらに別の実施形態では、装置によって発生する振動の高周波、中周波および／または低周波は、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９Ｈｚよりも小さい。
【０３３１】
本発明のさらに別の実施形態では、装置によって発生する振動の高周波、中周波および／または低周波は、１０−９、１０−８、１０−７、１０−６、１０−５、１０−４、１０−３、１０−２、１０−１、１、１０、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８または１０９Ｈｚよりも大きい。
【０３３２】
本発明の一実施形態では、高周波、中周波、および／または低周波で振動する磁場を発生させる装置は、高周波でのみ振動する磁気を発生させるシステムと比較して、装置と磁性ナノ粒子との間の距離を１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２または１０３倍増加させることを可能にする。
【０３３３】
本発明の一実施形態では、高周波および中周波で振動する磁場を発生させる装置は、高周波でのみ振動する磁気を発生させるシステムと比較して、装置と磁性ナノ粒子との間の距離を１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２または１０３倍増加させることを可能にする。
【０３３４】
本発明の一実施形態では、高周波および低周波で振動する磁場を発生させる装置は、高周波でのみ振動する磁場を発生させるシステムと比較して、装置と磁性ナノ粒子との間の距離を１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２または１０３倍増加させることを可能にする。
【０３３５】
本発明の一実施形態では、装置と磁性ナノ粒子との間の距離が１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２または１０３倍増加すると、好ましくは振動磁場に曝される個体の身体部分のナノ粒子のパーセンテージは、１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２または１０３倍減少する。
【０３３６】
本発明の別の実施形態では、高周波および中周波および／または低周波で振動する磁場は、高周波でのみ振動する磁場と比較して、より高いまたはより大きい最大磁場に達することを可能にし、および／または個体の身体部分の外側の磁性ナノ粒子の拡散を低減することを可能にする。そのため、好ましくは振動磁場に曝された個体の身体部分における磁性ナノ粒子の７０、５０、３０、２０、１０、５、２、１または０．１％未満で、または、振動磁場に曝された、好ましくは磁性ナノ粒子を含む個体の身体部分の７０、５０、３０、２０、１０、５、２、１または０．１％未満で治療および／または加熱効果を好ましくはもたらすこともできる。
【０３３７】
本発明はまた、高振動周波数が中振動周波数によって変調される装置に関し、ここで変調は、変調なしで達する最大磁場よりも大きい最大磁場に達することを可能にする。
【０３３８】
本発明の別の実施形態では、中振動周波数で変調された高振動周波数を生成する装置は、変調なしで達する最大磁場に比べて１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、２．５、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０または５０倍大きいか、または１、２、５、１０、２０、３０または５０ｍＴ高いかまたは大きい最大磁場に達することを可能にする。
【０３３９】
本発明の他の実施形態では、中振動周波数で変調された高振動周波数を生成する装置は、変調なしで達する平均磁場と１、２、２、５、１０、２５、５０、７５、８５、９５％未満で異なる平均磁場に達することを可能にし、このパーセンテージは［（Ｈａｖｗｏｍｏｄ−Ｈａｖｗｍｏｄ）／Ｈａｖｗｏｍｏｄ］に対応し、ここで、ＨａｖｗｏｍｏｄとＨａｖｗｍｏｄはそれぞれ変調なしと変調ありの平均磁場に対応する。
【０３４０】
本発明の別の実施形態では、中振動周波数の使用は、磁性ナノ粒子を加熱することができる振動磁場を生成するのに必要な発生器の電力を係数１、２、５、１０、１００または１０００で割ることを可能にする。
【０３４１】
本発明の別の実施形態では、少なくとも１つの高振動周波数、および中および／または低振動周波数の使用は、ナノ粒子を加熱するために２００、１００、５０、２０、１０、５、２または１ｋＷよりも低い電力を有する交流電流を発生させる発生器の使用を可能にする。
【０３４２】
本発明はまた、振動磁場を発生させる装置の一部と磁気温熱療法によって治療されるべき身体部分との間の距離が５０ｃｍを超えるような装置に関する。
【０３４３】
一実施形態では、振動磁場を発生させる装置の一部は、交流電流が循環している装置の一部である。
【０３４４】
本発明の一実施形態では、距離の増加は、個体または個体の身体部分と装置との間の距離の増加を好ましくはもたらし、装置と個体または個体の身体部分との直接接触のリスクを最小限に抑えるので、治療の安全性を改善することを可能にする。
【０３４５】
本発明の一実施形態では、高周波および中周波で振動する磁場を発生させる装置は、高周波でのみ振動する磁場を発生させるシステムで測定される磁性ナノ粒子のＳＡＲと比較して、磁性ナノ粒子のＳＡＲを１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２または１０３倍増加させることを可能にするか、またはこのＳＡＲを０．１、１、５、１０、５０、１００、５００または１０００Ｗ／ｇＦｅを超えて増加させることを可能にする。
【０３４６】
本発明の一実施形態では、高周波および低周波で振動する磁場を発生させる装置は、高周波でのみ振動する磁場を発生させるシステムで測定される磁性ナノ粒子のＳＡＲと比較して、磁性ナノ粒子のＳＡＲを１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２または１０３倍増加させることを可能にするか、またはこのＳＡＲを０．１、１、５、１０、５０、１００、５００または１０００Ｗ／ｇＦｅを超えて増加させることを可能にする。
【０３４７】
本発明の一実施形態では、高周波、中周波および低周波で振動する磁場を発生させる装置は、高周波でのみ振動するか、高周波および中周波で振動するか、または高周波および低周波で振動する磁場を発生させるシステムで測定される磁性ナノ粒子のＳＡＲと比較して、磁性ナノ粒子のＳＡＲを１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２または１０３倍増加させることを可能にするか、またはこのＳＡＲを０．１、１、５、１０、５０、１００、５００または１０００Ｗ／ｇＦｅを超えて増加させることを可能にする。
【０３４８】
本発明の別の実施形態では、高周波および中周波で振動する磁場を発生させる装置は、治療効果を高めることを可能にし、すなわち、高周波のみで振動する磁場によって破壊される病理学的細胞の数または個体の身体部分のパーセンテージと比較して、振動磁場によって破壊される病理学的細胞の数を、好ましくは１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２もしくは１０３倍を超えて増加させるか、または破壊される病理学的細胞の数を、好ましくは細胞１、１０、１０２、１０３、１０６、１０９、１０１２もしくは１０１５個を超えて増加させるか、または破壊される個体の身体部分のパーセンテージを、好ましくは１、２、５、１０、２５、５０、７５、８０または９０％を超えて増加させることを可能にする。
【０３４９】
本発明の一実施形態では、破壊される個体の身体部分のパーセンテージは、好ましくは振動磁場の印加後に測定される、破壊される個体の身体部分の体積と、好ましくは振動磁場の印加後に測定される個体の身体部分の総体積との比を表す。
【０３５０】
本発明の別の実施形態では、破壊された病理学的細胞の数または破壊される個体の身体部分のパーセンテージにおける増加は、好ましくは個体の身体部分に含まれる、アポトーシス細胞または壊死細胞の数の１、１０、１０３、１０６または１０９を超える増加に対応する。
【０３５１】
本発明の別の実施形態では、高周波および低周波で振動する磁場を発生させる装置は、治療効果を高めることを可能にし、すなわち、高周波のみで振動する磁場によって破壊される病理学的細胞の数または個体の身体部分のパーセンテージと比較して、振動磁場によって破壊される病理学的細胞の数を、１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２もしくは１０３倍を超えて増加させるか、または破壊される病理学的細胞の数を、細胞１、１０、１０２、１０３、１０６、１０９、１０１２もしくは１０１５個を超えて増加させるか、または破壊される個体の身体部分のパーセンテージを、１、２、５、１０、２５、５０、７５、８０または９０％を超えて増加させることを可能にする。
【０３５２】
本発明の別の実施形態では、高周波および中周波で振動する磁場を発生させる装置は、治療効果を高めることを可能にし、すなわち、高周波のみで振動する磁場によって破壊される病理学的細胞の数または個体の身体部分のパーセンテージと比較して、振動磁場によって破壊される病理学的細胞の数を、１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２もしくは１０３倍を超えて増加させるか、または破壊される病理学的細胞の数を、細胞１、１０、１０２、１０３、１０６、１０９、１０１２もしくは１０１５個を超えて増加させるか、または破壊される個体の身体部分のパーセンテージを、１、２、５、１０、２５、５０、７５、８０、９０％を超えて増加させることを可能にする。
【０３５３】
本発明の別の実施形態では、高周波、中周波および低周波で振動する磁場を発生させる装置は、治療効果を高めることを可能にし、すなわち、高周波のみで振動するか、または高周波および中周波で振動するか、または高周波および低周波で振動する磁場によって破壊される病理学的細胞の数または個体の身体部分のパーセンテージと比較して、振動磁場によって破壊される病理学的細胞の数を、１．００１、１．０１、１．１、１．２、１．５、２、３、５、１０、１０２もしくは１０３倍を超えて増加させるか、または破壊される病理学的細胞の数を、細胞１、１０、１０２、１０３、１０６、１０９、１０１２もしくは１０１５個を超えて増加させるか、または破壊される個体の身体部分のパーセンテージを、１、２、５、１０、２５、５０、７５、８０または９０％を超えて増加させることを可能にする。
【０３５４】
本発明はまた、治療的または予防的治療または診断の温熱療法方法において使用するための磁性ナノ粒子に関し、ここで、磁性ナノ粒子は個体の身体部分に投与され、身体部分は低周波および超長波で振動する磁場に曝される。
【０３５５】
本発明の別の実施形態では、治療的または予防的治療または診断の温熱療法方法は、磁性ナノ粒子を低周波で振動する放射線に曝す方法である。この方法では、磁性ナノ粒子を磁場に曝すと、温度上昇および／またはナノ粒子の運動を好ましくは誘発し、それが好ましくは個体の身体部分の特異的な相互作用および／または変態をもたらす。このような特異的な相互作用および／または変態は、細胞内／細胞からのナノ粒子の内在化または外在化、好ましくはアポトーシスまたは壊死による細胞の死滅であり得、これらの細胞は好ましくは個体の身体部分に属する。
表の説明
【０３５６】
表１は、コイル１〜５について高周波（ｆｈ）および中周波（ｆｍ）で振動する、磁場を発生させるために使用する異なるコイルの特性を示す。これらの特性は、磁場が安定したときに磁場を印加してから５分後に各コイルの中心で測定する。異なるコイルの長さおよび直径をｃｍで示し、各コイル内の交流電流の強度をアンペア（Ａ）で示し、各コイルの中心で測定した平均磁場（Ｈａｖ）および最大磁場（Ｈｍａｘ）をｍＴで示し、比Ｈｍａｘ／Ｈａｖならびに各コイルの巻き数を示す。
【０３５７】
表２は、表１で示したｆｈ、ｆｍ、ＨｍａｘおよびＨａｖ値で振動する磁場（コイル１〜５の中心）に６５０秒間曝したＭ−ＰＬＬまたはＢＦスターチの懸濁液について、Ｍ−ＰＬＬまたはＢＮＦスターチに含まれる鉄１グラム当たりのワットで測定した比吸収率（ＳＡＲ）を示す。ＳＡＲは、ＳＡＲ＝（Ｃｅａｕ／ＸＦｅ）ΔＴ／δｔの関係式を使用して推定され、ここで、Ｃｅａｕ＝４．２Ｊｇ−１．Ｋ−１は水の熱容量であり、ＸＦｅ＝０．０１ｇ／ｍＬはＭ−ＰＬＬまたはＢＮＦスターチ懸濁液の鉄濃度であり、ΔＴ／δｔは、Ｍ−ＰＬＬまたはＢＮＦスターチ懸濁液の経時的な温度変動の初期勾配であり、℃／秒で測定される。ΔＴは、表１（コイル１〜５）に示したＨｍａｘおよびＨａｖ値を用いて、ｆｈおよびｆｍ値で振動する磁場を印加してから６５０秒後の温度の上昇である。
【０３５８】
表３は、コイル２の端部からの距離の関数としての、コイル２による振動磁場の印加条件を示す。図４（ａ）の概略図は、コイル２の端部から５ｃｍ（−５）および８ｃｍ（−８）に位置する２つの位置を示す。コイル２の端部から５ｃｍの距離では、ｆｈ＝１９２ｋＨｚ、Ｈｍａｘ＝１３ｍＴ、Ｈａｖ＝１２ｍＴおよびＨｍａｘ／Ｈａｖ＝１．１と測定された。コイル２の端部から８ｃｍの距離では、ｆｈ＝１８９ｋＨｚ、Ｈｍａｘ＝５ｍＴ、Ｈａｖ＝５ｍＴおよびＨｍａｘ／Ｈａｖ＝１．１と測定された。磁場の特性は磁場安定化後に測定する。
【０３５９】
表４は、表３で示したＨｍａｘおよびＨａｖ値を有するｆｈ、ｆｍで振動する磁場（コイル２）に６５０秒間曝した化学ナノ粒子の懸濁液（ＳＩＧＭＡ、参照：５４４８８４）について、化学ナノ粒子に含まれる鉄１グラム当たりのワットで測定した比吸収率（ＳＡＲ）を示す。ＳＡＲは、ＳＡＲ＝（Ｃｅａｕ／ＸＦｅ）ΔＴ／δｔの関係式を使用して推定され、ここで、Ｃｅａｕ＝４．２Ｊｇ−１．Ｋ−１は水の熱容量であり、ＸＦｅは化学ナノ粒子懸濁液の鉄濃度（ｇ／ｍＬ）であり、ΔＴ／δｔは、化学ナノ粒子懸濁液の経時的な温度変動の初期勾配であり、℃／秒で測定される。ΔＴは、表３（コイル２）に示したｆｈ、ｆｍ、ＨｍａｘおよびＨａｖ値で振動する磁場を印加してから６５０秒後の温度の上昇である。ＳＡＲおよびΔＴは、ナノ粒子の鉄中、５７、８７、１９４および４２２ｍｇ／ｍＬのナノ粒子濃度を有する、コイル２の端部から５ｃｍおよび８ｃｍに位置する化学ナノ粒子を含有する試験管について測定する。
【０３６０】
表５では、ＧＬ−２６１細胞を２ｍＬ中のＢＮＦスターチ２ｍｇと接触させ、これをＨａｖ＝６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝８５ｍＴでｆｈ＝１９６ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場に曝し、加熱工程の間に４５℃に達するように加熱時間ｔ７の間印加し、次に冷却工程の間に３７℃に達するように冷却時間ｔ８の間磁場に曝さない（実施例３の条件４）。加熱工程と冷却工程を１０回繰り返す。低周波シーケンスから推論されるｔ７およびｔ８、ならびにＨａｖ、Ｈｍａｘおよび低周波数ｆｌの値を、１０サイクルについて推定する。
【０３６１】
表６では、ＧＬ−２６１細胞を２ｍＬ中のＢＮＦスターチ２ｍｇと接触させ、これをＨａｖ＝６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝８５ｍＴでｆｈ＝１９６ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場に曝し、加熱工程の間に５０℃に達するように加熱時間ｔ７の間印加し、次に冷却工程の間に３７℃に達するように冷却時間ｔ８の間磁場に曝さない（実施例３の条件７）。加熱工程と冷却工程を６回繰り返す。低周波シーケンスから推論されるｔ７およびｔ８、ならびにＨａｖ、Ｈｍａｘおよび低周波数ｆｌの値を、６サイクルについて推定する。
【０３６２】
表７では、ＧＬ−２６１細胞をＢＮＦスターチ２ｍｇと接触させ、これをＨａｖ＝６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝８５ｍＴでｆｈ＝１９６ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場に曝し、加熱工程の間に５５℃に達するように加熱時間ｔ７の間印加し、次に冷却工程の間に３７℃に達するように冷却時間ｔ８の間磁場に曝さない（実施例３の条件１０）。加熱工程と冷却工程を４回繰り返す。低周波シーケンスから推論されるｔ７およびｔ８、ならびにＨａｖ、Ｈｍａｘおよび低周波数ｆｌの値を、４サイクルについて推定する。
【０３６３】
表８では、腫瘍１ｍｍ３当たり鉄中２５μｇのＢＮＦスターチを含有する懸濁液を皮下膠芽腫ＧＬ−２６１腫瘍６０〜９０ｍｍ３に投与し、２１回の温熱療法セッションに曝し、その間、Ｈａｖ＝２７ｍＴおよびＨｍａｘ＝５７ｍＴでｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場を、加熱工程中に温度３９〜４７℃に達するように最初に加熱時間ｔ７の間印加し、次に、冷却時間中に温度３４−３７°Ｃに達するように冷却時間ｔ８の間印加しない。温熱療法セッション２１回の各々の間に、４〜８６の低周波サイクルがある。低周波シーケンスから推論されるｔ７およびｔ８、ならびにＨａｖ、Ｈｍａｘおよび低周波数ｆｌの値を、異なるサイクルについて推定する。
【０３６４】
表９では、腫瘍１ｍｍ３当たり鉄中２５μｇのＢＮＦスターチを含有する懸濁液を皮下膠芽腫ＧＬ−２６１腫瘍６０〜９０ｍｍ３に投与し、１５回の温熱療法セッションに曝し、その間、Ｈａｖ＝２４〜３１ｍＴおよびＨｍａｘ＝５４〜６７ｍＴでｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場を、各温熱療法セッションの間に３７〜４７℃の温度に達するように継続的に印加する。
【図面の簡単な説明】
【０３６５】
（図１（ａ））高周波ｆｈでのみ振動する磁場について、経時的な磁束密度の大きさの変動を示す図であり、磁場振幅が増加する時間ｔ１、磁場振幅が減少する時間ｔ２、磁場振幅が一定である時間ｔ３の表示を含み、Ｈｍａｘ、ｉの異なる値の中で最大の磁場振幅に対応するＨｍａｘの表示を含み、ここで、Ｈｍａｘ、ｉは各高周波振動における磁場振幅の極大値に対応する。ｆｈは、１／［２（ｔ１＋ｔ２＋ｔ３）］に等しいかまたは比例し得る。
（図１（ｂ））１／［（ｔ４＋ｔ５＋ｔ６）］に等しいかまたは比例し得る高周波数ｆｈおよび中周波数ｆｍで振動する磁場について、磁束密度の大きさの経時変動を示す図であり、磁場振幅が増加する時間ｔ４、磁場振幅が減少する時間ｔ５、磁場が一定である時間ｔ６の表示を含み、Ｈｍａｘ、ｉの異なる値の中で最大の磁場振幅に対応するＨｍａｘの表示を含み、ここで、Ｈｍａｘ、ｉは各高周波振動における磁場振幅の極大値に対応し、Ｈａｖは、
0006924510.tif 000008
に等しいかまたは比例し、ここでｎは高周波振動の数である。
（図２（ａ））１９５Ａの交流電流Ｉで作動するコイル２の電源投入後の時間の関数としてのＨｍａｘおよびＨａｖのパーセンテージを示す図である。同様の曲線が、コイル１については５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００Ａに等しいＩにおいて、コイル２については５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００または４５０Ａに等しいＩにおいて、コイル３については２５、５０、１００、１５０または２００Ａに等しいＩにおいて、およびコイル４については２５、５０、１００、１５０、２００または２５０Ａに等しいＩにおいて得られた。
（図２（ｂ））高周波、中周波および低周波で振動する磁場について、時間の関数としての磁場振幅の変動を示す図であり、ｔ７の間に行われ加熱工程に対応する低周波シーケンスＡ７と、続いてｔ８の間に行われ冷却工程に対応する低周波シーケンスＡ８とを示している。ｆｌは、１／（ｔ７＋ｔ８）に等しいかまたは比例し得る。
（図２（ｃ））高周波および低周波で振動する磁場について、時間の関数としての磁場振幅の変動を示す図であり、ｔ９の間に行われ加熱工程に対応する低周波シーケンスＡ９と、続いてｔ１０の間に行われ冷却工程に対応する周波シーケンスＡ１０とを示している。ｆｌは、１／（ｔ９＋ｔ１０）に等しいかまたは比例し得る。
（図３（ａ））時間の関数としての軸方向の磁束密度の変動を示す図であり、高振動周波数ｆｈ＝１９５ｋＨｚと中振動周波数ｆｍ＝１５ｋＨｚの両方を示している。
（図３（ｂ））時間の関数としての半径方向の最大磁束密度の変動を示す図であり、高振動周波数ｆｈ＝１９５ｋＨｚと中振動周波数ｆｍ＝１５ｋＨｚの両方を示している。
（図３（ｃ））時間の関数としての磁束密度の大きさを示す図であり、２倍の高振動周波数２．ｆｈ＝３９０ｋＨｚと、中振動周波数ｆｍ＝１５ｋＨｚの両方を示している。Ｈｍａｘは、Ｈｍａｘ、ｉの異なる値のうちの磁束密度の大きさの最大値に対応し、ここで、Ｈｍａｘ、ｉは各高周波振動について推定される磁束密度の最大値である。Ｈａｖは、Ｈｍａｘ、ｉの全ての値のうちの平均値に対応する。磁場の強度とも呼ばれる磁束密度は、円筒形プローブの半径方向および軸方向に測定され、プローブは、その軸方向がコイル２によって発生する主磁場と平行になるように配置される。これが、軸方向の磁場の強度が半径方向の磁場の強さよりもはるかに高いかまたは大きい理由である。磁束密度の大きさは、磁場の振幅とも呼ばれる。
（図４（ａ））ｃｍで測定されるコイル２の端部（０）からの距離の関数として、コイル２の磁場の強度または振幅を測定するために使用されるプローブの位置決めを示す図である。
（図４（ｂ））５００Ａの交流電流を用いてコイル２の中心から測定した距離の関数としてのＨｍａｘおよびＨａｖの測定値を示す図であり、ここで１．５ｃｍはコイルの中心に相当し、０は図４（ａ）に示すようにコイルの端部に相当する。
（図５（ａ））表１に記載されている条件（Ｈａｖ、Ｈｍａｘ、ｆｍ、ｆｈ）に応じて、コイル２およびコイル４によって発生させた振動磁場に曝した濃度１０ｍｇ／ｍＬのＭ−ＰＬＬの懸濁液１００μｌにおける、時間の関数としての温度変動を示す図である。
（図５（ｂ））表１に記載されている条件（Ｈａｖ、Ｈｍａｘ、ｆｍ、ｆｈ）に応じて、コイル２およびコイル４によって発生させた振動磁場に曝した濃度１０ｍｇ／ｍＬのＢＮＦ−Ｓｔａｒｃｈの懸濁液１００μｌにおける、時間の関数としての温度変動を示す図である。
（図６（ａ））コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を、２ｍＬ中２ｍｇのＢＮＦスターチと接触させ、固定されたＨａｖ＝６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝８５ｍＴ（−・−）、４５℃に達するためのＨａｖ＝４９〜６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝６８〜８５ｍＴ（−■−）、５０℃に達するためのＨａｖ＝５３〜６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝７５〜８５ｍＴ（−◆−）、５５℃に達するためのＨａｖ＝５５〜６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝７７〜８５ｍＴ（−▼−）のｆｈ＝１９６ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場に３０分間曝した時間の関数としての温度変動を示す図である。対照においては、コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を、ｆｈ＝１９６ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚ、およびＨａｖ＝６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝８５ｍＴで振動する磁場に曝した。
（図６（ｂ））上の曲線は、ＧＬ−２６１細胞を２ｍＬ中２ｍｇのＢＮＦスターチと接触させ、加熱工程に対応するｆｈ＝１９６ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚ、Ｈａｖ＝６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝８５ｍＴで振動する磁場の印加のシーケンスに曝し、その後、冷却工程に対応する磁場の非印加シーケンスが続く、時間の関数としての温度変動を示す。加熱時間ｔ７は４５℃に達するのに必要な時間に対応し、冷却時間ｔ８は温度が４５℃から３５℃に低下するのに必要な時間に対応する。この場合、振動磁場は１．６〜２．５×１０−３Ｈｚの低周波で振動する。下の曲線は、ＢＮＦスターチを含まないＧＬ−２６１細胞を、上の曲線と同じ磁場の印加および非印加のシーケンスに曝した時間の関数としての温度変動を示す。
（図６（ｃ））上の曲線は、ＧＬ−２６１細胞を２ｍＬ中２ｍｇのＢＮＦスターチと接触させ、加熱工程に対応するｆｈ＝１９６ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、Ｈａｖ＝６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝８５ｍＴで振動する磁場の印加のシーケンスに曝し、その後、冷却工程に対応する磁場の非印加シーケンスが続く、時間の関数としての温度変動を示す。加熱時間ｔ７は５０℃に達するのに必要な時間に対応し、冷却時間ｔ８は温度が５０℃から３７℃に低下するのに必要な時間に対応する。この場合、磁場は１．２〜１．７×１０−３Ｈｚの低周波で振動する。下の曲線は、ＢＮＦスターチを含まないＧＬ−２６１細胞を、上の曲線と同じ磁場の印加および非印加のシーケンスに曝した時間の関数としての温度変動を示す。
（図６（ｄ））上の曲線は、ＧＬ−２６１細胞を２ｍＬ中２ｍｇのＢＮＦスターチと接触させ、加熱工程に対応するｆｈ＝１９６ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚ、Ｈａｖ＝６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝８５ｍＴで振動する磁場の印加のシーケンスに曝し、その後、冷却工程に対応する磁場の非印加シーケンスが続く、時間の関数としての温度変動を示す。加熱時間ｔ７は５５℃に達するのに必要な時間に対応し、冷却時間ｔ８は温度が５５℃から３７℃に低下するのに必要な時間に対応する。この場合、磁場は０．９〜１．１×１０−３Ｈｚの低周波で振動する。下の曲線は、ＢＮＦスターチを含まないＧＬ−２６１細胞を、上の曲線と同じ磁場の印加および非印加のシーケンスに曝した時間の関数としての温度変動を示す。
（図７（ａ））最初の温熱療法セッションにおいて、ＧＬ−２６１腫瘍に、腫瘍１ｍｍ３当たり鉄中２５μｇのＢＮＦスターチを導入し、Ｈａｖ＝２７ｍＴおよびＨｍａｘ＝５７ｍＴでｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場に３０分間連続的に曝した時間の関数としての温度変動を示す。最初の温熱療法セッションに続いて、１４回の追加の温熱療法セッションを行い、その間、磁場は、Ｈａｖ＝２４〜３１ｍＴおよびＨｍａｘ＝５４〜６７ｍＴでｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する。
（図７（ｂ））最初の温熱療法セッションにおいて、ＧＬ−２６１腫瘍に、腫瘍１ｍｍ３当たり鉄中２５μｇのＢＮＦスターチを導入し、ｔ７の間印加されるＨａｖ＝１１ｍＴおよびＨｍａｘ＝５７ｍＴでｆｈ＝２０２ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場に２０分間曝し、その後、ｔ８の間磁場の非印加が続く、時間の関数としての温度変動を示す。最初の温熱療法セッションの後、各々２０分間の２０回の温熱療法セッションが続き、その間、ｆｈ＝２０２ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚおよびｆｌ＝１９×１０−３Ｈｚで振動する磁場を印加した。異なるサイクルの加熱工程および冷却工程に関連付けられる時間ｔ７およびｔ８を表８に示す。
（図７（ｃ））温熱療法セッションの関数としての加熱時間ｔ７を示す図である。
（図７（ｄ））温熱療法セッションの関数としての冷却時間ｔ８を示す図である。
（図７（ｅ））温熱療法セッションの関数としての振動の低周波、ｆｌ＝［１／（ｔ７＋ｔ８）］を示す図である。
（図８（ａ））ＢＮＦスターチ投与日である０日目に続く時間（日）の関数としての腫瘍体積の変動を示す図であり、ここで、ＢＮＦスターチは磁場を印加せずに投与するか（・）、ＢＮＦスターチを投与した後、１５回（週３回）の温熱療法セッションが続き、その間、Ｈａｖ＝２４〜３１ｍＴおよびＨｍａｘ＝５４〜６７ｍＴでｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場を３０分間印加するか（▲）、ＢＮＦスターチを投与した後、２１回（週３回）の温熱療法セッションが続き、その間、Ｈａｖ＝７〜２３ｍＴおよびＨｍａｘ＝５７ｍＴでｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚ、ｆｌ＝４−２５ｍＨｚで振動する磁場を２０分間印加する（▼）。
（図８（ｂ））ＢＮＦスターチ投与日である０日目に続く時間（日）の関数としてのマウス生存率を示す図であり、ここで、ＢＮＦスターチは磁場を印加せずに投与するか（・）、ＢＮＦスターチを投与した後、１５回（週３回）の温熱療法セッションが続き、その間、Ｈａｖ＝２４〜３１ｍＴおよびＨｍａｘ＝５４〜６７ｍＴでｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場を３０分間印加するか（▲）、ＢＮＦスターチを投与した後、２１回（週３回）の温熱療法セッションが続き、その間、Ｈａｖ＝７〜２３ｍＴおよびＨｍａｘ＝５７ｍＴでｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚ、ｆｌ＝４−２５ｍＨｚで振動する磁場を２０分間印加する（▼）。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【０３６６】
（実施例１）
例１：ナノ粒子を加熱するための高周波ｆｈおよび中周波ｆｍで振動する磁場の印加
ポリ−Ｌ−リジンでコーティングされた非発熱性マグネトソーム（ポリ−Ｌ−リジンでコーティングされたマグネトソームの中心部とも呼ばれる）、またはポリ−Ｌ−リジンでコーティングされたマグネトソーム鉱物（Ｍ‐ＰＬＬ）、または鉄中１０ｍｇ／ｍＬの濃度のＢＮＦスターチ（Ｍｉｃｒｏｍｏｄ、参照：１０−００−８０１）のいずれかを含有する懸濁液１００μＬの量を、２５０μＬの試験管に導入した。Ｍ−ＰＬＬの調製、特徴付けおよび特性は、特許ＰＣＴ／ＦＲ２０１６／００００９５号明細書に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。試験管を５つの誘導コイルの各々の中心に置き、その特性を表１にまとめた。各コイルを、７３〜６８２Ａの間で変動する強さの交流電流を発生させる電源（Ｅａｓｙ  Ｈｅａｔ  １０ｋＷ、Ａｍｂｒｅｌｌ）に接続し、同じＨａｖを得、ここで交流電流は７００秒間振動磁場を生成した。交番磁場を印加した後の試験管内の温度変動は、熱電対（ＩＴ−１８、Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ）を使用して測定した。交番磁場の測定は、各誘導コイルの中心に置いた磁気プローブ（磁界プローブ、ＡＭＦライフシステム）とオシロスコープを用いて行った。プローブで軸方向電圧Ｕａと半径方向電圧Ｕｒの経時変動を測定した。ＵａとＵｒから、磁束密度の経時変動を半径方向Ｈｒ＝Ｕｒ／［０．７ｆｈ］、および軸方向Ｈａ＝Ｕａ／［０．６ｆｈ］において推論し、ここで、ｆｈは振動の高周波である。また、関係式Ｈ＝［（Ｈａ）２＋（Ｈｒ）２］１／２を用いて、磁束密度の大きさの経時変動を推論した。
【０３６７】
このプローブを用いて、６５０×１０−６秒の間に軸方向および半径方向の磁束密度の変動と磁束密度の大きさとを測定し、磁場の測定は０．１６×１０−６秒ごとに行った。６５０×１０−６秒の測定時間中、各高周波振動の磁場の振幅の最大値Ｈｍａｘ、ｉを考慮して、平均磁場Ｈａｖおよび最大磁場Ｈｍａｘを推定した。
【０３６８】
高周波でのみ振動する磁場について、磁場振幅の経時変動を図１（ａ）に示し、高周波および中周波で振動する磁場について、磁場振幅の経時変動を図１（ｂ）に示す。コイル１〜４の場合、ｆｍ＝１５ｋＨｚの中周波は周期Ｔｍ＝１／ｆｍ＝６７×１０−６秒に対応し、これは測定時間よりもはるかに短いため、コイル１〜４についてｆｍを測定することができる。コイル５の場合、中周波数ｆｍ＝２ｋＨｚは周期Ｔｍ＝１／ｆｍ＝５００×１０−６秒に対応し、これも測定時間よりも短いため、コイル５についてｆｍを測定することができる。
【０３６９】
コイル２について、図２（ａ）は、振動磁場を生成する装置の電源投入後の時間の関数として到達したＨｍａｘおよびＨａｖのパーセンテージを示す。安定した磁場に対応する１００％のＨｍａｘおよびＨａｖには、振動磁場を生成する装置の電源投入後３０秒で達するとみられる。他のコイル（１、３、４）についても、３０秒後に安定磁場に達し、安定化時間は常に３０秒未満であることが観察された。
【０３７０】
図２（ｂ）は、高周波、中周波、および低周波で振動する磁場についての時間の関数としての磁場振幅の変動を示し、低周波シーケンスＡ７およびＡ８について示している。図２（ｃ）は、高周波および低周波で振動する磁場についての時間の関数としての磁場振幅の変動を示し、低周波シーケンスＡ９およびＡ１０について示している。
【０３７１】
図３（ａ）、図３（ｂ）、図３（ｃ）は、コイル２について測定した軸方向の磁束密度の経時変動（図３（ａ））、半径方向の磁束密度の経時変動（図３（ｂ））、磁束密度の大きさの経時変動（図３（ｄ））を示す。
【０３７２】
コイル１〜５について、磁場は、ｆｈ＝２０２ｋＨｚ（コイル１）、ｆｈ＝１９５ｋＨｚ（コイル２）、ｆｈ＝２３１ｋＨｚ（コイル３）、ｆｈ＝３２９ｋＨｚ（コイル４）、ｆｈ＝９１ｋＨｚ（コイル５）、およびｆｍ＝１５ｋＨｚ（コイル１〜４）またはｆｍ＝２ｋＨｚ（コイル５）で振動し、これらの周波数は図１（ａ）および図１（ｂ）に記載したように測定される。
【０３７３】
最大磁場Ｈｍａｘは、異なるＨｍａｘ、ｉ間の磁場振幅の最大値に対応し
0006924510.tif 000009
、ここで、Ｈｍａｘ、ｉは各高周波振動の最大磁場振幅であり、ｎは測定で考慮される振動の数である。Ｈｍａｘは、１９０Ａ（コイル１）の強さＩの交流電流についてはＨｍａｘ＝５８ｍＴに等しく、Ｉ＝１９５Ａ（コイル２）についてはＨｍａｘ＝３４ｍＴ、Ｉ＝７３Ａ（コイル３）についてはＨｍａｘ＝５３ｍＴ、Ｉ＝１４９Ａ（コイル４）についてはＨｍａｘ＝５６ｍＴ、Ｉ＝６８２Ａ（コイル５）についてはＨｍａｘ＝３３ｍＴに等しい（表１）。
【０３７４】
式
0006924510.tif 000010
を使用して推定される平均磁場Ｈａｖは、Ｉ＝１９０Ａ（コイル１）についてはＨａｖ＝２６ｍＴ、Ｉ＝１９５Ａ（コイル２）についてはＨａｖ＝２５ｍＴ、Ｉ＝７３Ａ（コイル３）についてはＨａｖ＝２６ｍＴ、Ｉ＝１４９Ａ（コイル４）についてはＨａｖ＝２４ｍＴ、Ｉ＝６８２ＡについてはＨａｖ＝２６ｍＴである（表１）。
【０３７５】
この実験では、同じような平均磁場を生じる交流電流の値を各コイルに使用した。
【０３７６】
コイル２およびコイル５は、比Ｈｍａｘ／Ｈａｖ＝１．３〜１．４を生成し、これは１に近い（表１）。
【０３７７】
コイル１、コイル３およびコイル４は、２〜２．３の高いかまたは大きい比Ｈｍａｘ／Ｈａｖを生成する（表１）。
【０３７８】
単一コイル１の直径よりも約２倍小さい直径を有する二重コイル（コイル３）を使用することによって、同様の最大磁場および平均磁場で比較的類似の高周波数ｆｈ（コイル１に対するｆｈ＝２０２ｋＨｚと比較して、コイル３ではｆｈ＝２３１ｋＨｚ）に達するのに必要な電流は、２．６倍低い（表１）。
【０３７９】
コイル４の場合、直径および長さはコイル１の場合よりも小さく、高振動周波数をもたらし、これはより高いかまたは大きい（コイル１の２０２ｋＨｚと比較して、コイル４では３２９ｋＨｚ）。最大磁場および平均磁場は、コイル１およびコイル４について５６〜５８ｍＴおよび２４〜２６ｍＴで同様である（表１）。
【０３８０】
コイル５の場合、直径と長さはそれぞれ２８ｃｍと１５ｃｍで他のコイルよりもかなり大きく、中振動周波数と高振動周波数はｆｍ＝２ｋＨｚとｆｈ＝９１ｋＨｚで小さい（表１）。
【０３８１】
また、Ｍ−ＰＬＬについてはコイル１〜５、ＢＮＦスターチについてはコイル２およびコイル４によって発生する振動磁場に曝されたＭ−ＰＬＬ懸濁液およびＢＮＦスターチの加熱特性が研究されてきた。１０ｍｇ／ｍＬのＭ−ＰＬＬまたはＢＮＦスターチ懸濁液１００μＬについて、これら２つの懸濁液をコイル２（Ｉ＝１９５Ａ、Ｈｍａｘ＝３４ｍＴ、Ｈａｖ＝２５ｍＴ）およびコイル４（Ｉ＝１４９Ａ、Ｈｍａｘ＝５６ｍＴ、Ｈａｖ＝２４ｍＴ）によって発生させた交番磁場に曝したときの経時的な温度変動を図５（ａ）および図５（ｂ）に示す。Ｍ−ＰＬＬおよびＢＮＦスターチ懸濁液の比吸収率ＳＡＲは、ＳＡＲ＝（Ｃｅａｕ／ＸＦｅ）（ΔＴ／δｔ）の関係式を用いて測定し、ここで、ＳＡＲは鉄１グラム当たりのワットで測定し、Ｃｅａｕ＝４．２Ｊｇ−１．Ｋ−１は水の熱容量であり、ＸＦｅ＝０．０１ｇ／ｍＬはＭ−ＰＬＬまたはＢＮＦスターチ懸濁液の鉄濃度であり、ΔＴ／δｔは℃／秒で測定した経時的な温度変動の初期勾配である。ΔＴで示される温度変動は、１）振動磁場の印加から６５０秒後にＭ−ＰＬＬまたはＢＮＦスターチ懸濁液が達する温度から、２）振動磁場の印加前に測定された温度を減算することによって計算される。
【０３８２】
Ｍ−ＰＬＬに関して、表２の結果は、最も高いＳＡＲである１９２〜２４４Ｗ／ｇＦｅ、およびΔＴ６８〜７５℃を生成する誘導コイルがコイル１、コイル３およびコイル４であり、これらは、最大磁場の最大値５３〜５８ｍＴおよびＨｍａｘ／Ｈａｖの最大値２〜２．３を有する振動磁場を発生させることを示す。対照的に、最も低いＳＡＲである６〜８４Ｗ／ｇＦｅ、およびΔＴ５〜５７℃を生成する誘導コイルは、コイル２およびコイル５であり、これらは、最大磁場の最低値３３〜３４ｍＴ、およびＨｍａｘ／Ｈａｖ１．３〜１．４を生成する。
さらに、コイル５は、コイル２の最大磁場３４ｍＴおよび平均磁場３５ｍＴと同様に、それぞれ最大磁場３３ｍＴおよび平均磁場２６ｍＴを生成するが、より低いｆｈ値およびｆｍ値を有し（コイル２のｆｈ＝１９５ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚと比較して、コイル５ではｆｈ＝９１ｋＨｚおよびｆｍ＝２ｋＨｚ）、コイル５ではコイル２よりも１０〜１４倍低いＳＡＲおよびΔＴが得られる（表２）。
【０３８３】
ＢＮＦスターチに関して、表２の結果は、最も高いＳＡＲである１３Ｗ／ｇＦｅ、およびΔＴ１２℃を生成する誘導コイルがコイル４であり、これは、最大磁場の最大値５６ｍＴおよびＨｍａｘ／Ｈａｖの最大値２．３を有する振動磁場を発生させることを示す。対照的に、最も低いＳＡＲである８Ｗ／ｇＦｅ、およびΔＴ７℃を生成する誘導コイルは、コイル２であり、これは、最大磁場の最低値３４ｍＴ、およびＨｍａｘ／Ｈａｖ１．４を生成する。さらに、ＢＮＦスターチは、コイル２およびコイル４の両方に関して、Ｍ−ＰＬＬよりもはるかに低いＳＡＲおよびΔＴを生成し、これは、より低い保磁力（ＢＮＦスターチに対するＨｃは１０ｍＴ、Ｍ−ＰＬＬに対するＨｃは６ｍＴ）、ならびに残留磁化と飽和磁化とのより低い比（Ｍ−ＰＬＬではＭｒ／Ｍｓ＝０．１９、ＢＮＦスターチではＭｒ／Ｍｓ＝０．１５）によって説明することができる。
この例から次のように結論づけることができる。
【０３８４】
ｉ）最良の加熱特性、すなわちＳＡＲおよびΔＴの最高値は、コイル１、３および４について、最高最大磁場５５±３ｍＴおよび最高比Ｈｍａｘ／Ｈａｖ２〜２．３で得られ、振動磁場の印加下で最良のナノ粒子加熱特性に達するためには、最大磁場および／またはＨｍａｘ／Ｈａｖを最大にするべきであることを示唆している。
【０３８５】
ｉｉ）Ｈｍａｘ＝５５±３ｍＴおよび最高比Ｈｍａｘ／Ｈａｖ２〜２．３（コイル１、３および４）の同様の値で、同様の加熱特性、すなわち同様のＳＡＲおよびΔＴの値を得ることが可能であり、これは、所望の加熱特性をもたらすためにＨｍａｘ＝５５±３ｍＴおよびＨｍａｘ／Ｈａｖを修正または調整できることを示唆している。
【０３８６】
ｉｉｉ）異なる直径、コイル数およびコイル長のコイル（コイル１、３、４）で、同様の加熱特性、すなわち同様のＳＡＲおよびΔＴの値を得ることが可能であり、これは、コイル直径、コイル数およびコイルの長さは、必ずしも加熱特性を改変することなく修正または調整できることを示唆している。
【０３８７】
ｉｖ）ＨｍａｘおよびＨｍａｘ／Ｈａｖの同様の値を発生するコイル（コイル２およびコイル５）の場合、より良好な加熱特性、すなわちより高いかまたはより大きいＳＡＲおよびΔＴの値は、最も高いｆｍ値およびｆｈ値を有するコイル（コイル２）で得られ、これは、振動磁場の印加下で最良のナノ粒子加熱特性に達するためには、ｆｍおよび／またはｆｈを最大にするべきであることを示唆している。
【０３８８】
ｖ）Ｍ−ＰＬＬは、コイル２およびコイル４の両方に関してＢＮＦスターチよりも良好な加熱特性をもたらし、高周波および中周波で振動する磁場の印加下で最良のナノ粒子加熱特性に達するためには、ＨｃおよびＭｒ／Ｍｓなどのナノ粒子磁気特性を最大にするべきであることを示唆している。
【０３８９】
ｖｉ）Ｍ−ＰＬＬまたはＢＮＦスターチを加熱するために印加される最大磁場および／または平均磁場は、ナノ粒子の保磁力よりも大きく（室温でＢＮＦスターチについてはＨｃ＝１０ｍＴ、Ｍ−ＰＬＬについてはＨｃ＝６ｍＴ）、これは、交番磁場の印加によってナノ粒子の磁気モーメントの回転を可能にするはずである。
【０３９０】
（実施例２）
コイルの外側のナノ粒子懸濁液を加熱するための振動磁場の印加
異なる濃度（鉄中４２２、１９４、８７および５７ｍｇ／ｍＬ）の未被覆酸化鉄ナノ粒子（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、参照番号５４４８８４）を含有する１００μＬの懸濁液を、２５０μＬの試験管に導入した。次いで試験管をコイル２の端部から５ｃｍおよび８ｃｍに配置した。試験管の位置を概略図（図４（ａ））の−５および−８に示す。試験管を、５００Ａの交流電流を１５００秒間発生させるＡｍｂｒｅｌｌ  Ｅａｓｙ  Ｈｅａｔ  ＬＩ  １０  ＫＷを用いて磁場に曝した。ナノ粒子を含む試験管の温度の変動は、熱電対（ＩＴ−１８、Ｐｈｙｓｉｔｅｍｐ）を用いて測定し、一方、磁場の特性は、磁気プローブ（ＡＭＦライフシステム）およびオシロスコープを用いて測定した。
【０３９１】
図４（ａ）に０として示されるコイル２の端部からの距離の関数として、平均Ｈａｖおよび最大Ｈｍａｘの磁場の変動を測定した。図４（ｂ）は、コイルの中心１．５ｃｍからの距離の関数としてのＨｍａｘおよびＨａｖの同様の変動を示す。図４（ｂ）からわかるように、平均磁場および最大磁場はコイル２の外側で指数関数的に減少するが、コイルの外側６ｃｍまでは無視できないため、ナノ粒子を加熱するために潜在的に使用することができる。コイル２の中心の外側では、磁場は「エバネッセント」であるように見えるか、または振動の大きさまたは周波数によって特徴付けられ、好ましくはコイルの中心または内側で測定されるものよりも低い（表３）。
【０３９２】
表３は、磁場がコイル２の端部から５ｃｍのところではｆｈ＝１９２ｋＨｚで振動し、コイル２の端部から８ｃｍのところではｆｈ＝１８９ｋＨｚで振動することを示している。中周波は、６５０×１０−６秒の測定時間の間には検出できなかった。さらに、平均磁場および最大磁場は、コイルの端部から５ｃｍのところ（Ｈａｖ＝Ｈｍａｘ＝１２〜１３ｍＴ）よりもコイルの端部から８ｃｍのところ（Ｈａｖ＝Ｈｍａｘ＝５ｍＴ）で約２倍低い（表３）。
【０３９３】
化学ナノ粒子のＳＡＲとΔＴ（ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨ、参照番号５４４８８４）を、コイル２の端部から８ｃｍおよび５ｃｍに位置し、表３に示すＨｍａｘおよびＨａｖでｆｈ＝１８９〜１９２ｋＨｚで振動するこれらのナノ粒子１００μＬを含む試験管について推定した。ナノ粒子懸濁液を含む試験管がコイル２の端部から８ｃｍのところに配置されたとき、表４はＳＡＲおよびΔＴの値がそれぞれ０．４〜０．６Ｗ／ｇＦｅおよび１〜８℃で低いことを示し、これは、平均磁場と最大磁場が５ｍＴと小さいことにより説明することができる（表３）。ナノ粒子懸濁液を含む試験管がコイル２の端部から５ｃｍのところに配置されたとき、ＳＡＲおよびΔＴの値はそれぞれ２〜３Ｗ／ｇＦｅおよび１３〜４５℃でより高いかまたは大きく、平均磁場と最大磁場が１２〜１３ｍＴとより大きいことにより説明される（表３）。
【０３９４】
したがって、１０ｍＴよりも大きい最大磁場を有する振動磁場を印加することによって、コイル２の端部から５ｃｍのところで、このコイルの外側にナノ粒子の懸濁液を含む試験管を配置することによって、ナノ粒子の懸濁液を加熱することが可能である。
【０３９５】
（実施例３）
インビトロで腫瘍細胞を破壊するための、低周波数ｆｌ、中周波数ｆｍおよび高周波ｆｈで振動する磁場の印加
様々な処理の説明：５００、０００個のＧＬ−２６１細胞を、１．６ｍｌのＲＰＭＩおよび０．４ｍｌのウシ血清で構成される培養培地を含むペトリ皿に播種した。５％ＣＯ２の存在下、３７℃で１２時間インキュベートした後、細胞はペトリ皿の表面に接着し、コンフルエントにした。振動磁場の印加にはコイル２を用いた。
以下の１１の処理条件を試験した。
【０３９６】
条件１：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を培養培地と接触させ、３７℃で１２時間インキュベートした。
【０３９７】
条件２：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を培養培地と接触させ、磁場に曝し、Ｈａｖ＝６１ｍＴおよびＨｍａｘ＝８５ｍＴで、３０分間連続して印加した高周波数ｆｈ＝１９６ｋＨｚおよび中周波数ｆｍ＝１５ｋＨｚで振動させた。
【０３９８】
条件３：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を培養培地および鉄中のＢＮＦスターチ２ｍｇと接触させ、次いで、ｆｈ＝１９６ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場に曝し、平均磁場を４９〜６１ｍＴで変動させ、最大磁場を６８〜８５ｍＴで変動させ、３０分間連続して４５℃の平均温度に達した。
【０３９９】
条件４：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を、培養培地および鉄中のＢＮＦスターチ２ｍｇと接触させ、次いで１０サイクルに供した。各サイクルの間に、平均磁場６１ｍＴおよび最大磁場８５ｍＴで高周波１９６ｋＨｚ、中周波１５ｋＨｚで振動する磁場を印加し、４５°までの加熱工程をもたらし、その後、交番磁場の非印加が続き、温度が４５℃から３４〜３５℃に低下する冷却工程をもたらす。加熱工程および冷却工程の時間ｔ７およびｔ８、ならびにｔ７およびｔ８から推論される低振動周波数、平均磁場および最大磁場を表５に示す。これらの低周波サイクル中の温度の経時変動を図６（ｂ）の上の曲線に示す。
【０４００】
条件５：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を、ＢＮＦスターチを含まない培養培地と接触させ、次いで、同じ磁場、ｔ７値およびｔ８値を用いて条件４と同じ１０サイクルに曝した。低周波サイクル中の温度の経時変動を図６（ｂ）の下の曲線に示す。
【０４０１】
条件６：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を培養培地および鉄中のＢＮＦスターチ２ｍｇと接触させ、次いで、高周波１９６ｋＨｚおよび中周波１５ｋＨｚで振動する磁場に曝し、平均磁場を５３〜６１ｍＴで変動させ、最大磁場を６８〜８５ｍＴで変動させ、３０分間連続して５０℃の平均温度に達した。
【０４０２】
条件７：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を培養培地および鉄中２ｍｇのＢＮＦスターチと接触させ、次いで６サイクルに曝した。各サイクルの間に、平均磁場６１ｍＴおよび最大磁場８５ｍＴで高周波１９６ｋＨｚ、中周波１５ｋＨｚで振動する磁場を印加し、５０°までの加熱工程をもたらし、その後、冷却工程中に温度を５０℃から３７℃に低下させるために交番磁場を印加しない。加熱工程および冷却工程の時間ｔ７およびｔ８、ならびにｔ７およびｔ８から推論される低振動周波数、平均磁場および最大磁場を表６に示す。これらの低周波サイクル中の温度の経時変動を図６（ｃ）の上の曲線に示す。
【０４０３】
条件８：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を、ＢＮＦスターチを含まない培養培地と接触させ、次いで、条件７と同じ磁場、同じ時間ｔ７およびｔ８を用いて、条件７と同じ６サイクルに曝した。これらの低周波サイクル中の温度の経時変動を図６（ｃ）の下の曲線に示す。
【０４０４】
条件９：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を培養培地および鉄中のＢＮＦスターチ２ｍｇと接触させ、次いで、高周波１９６ｋＨｚおよび中周波１５ｋＨｚで振動する磁場に曝し、平均磁場を５５〜６１ｍＴで変動させ、最大磁場を７７〜８５ｍＴで変動させ、３０分間連続して５５℃の平均温度に達した。
【０４０５】
条件１０：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を、培養培地および鉄中のＢＮＦスターチ２ｍｇと接触させ、次いで４サイクルに曝した。各サイクルの間に、平均磁場６１ｍＴおよび最大磁場８５ｍＴで高周波１９６ｋＨｚおよび中周波１５ｋＨｚで振動する磁場を印加し、５５°の加熱工程をもたらし、その後、冷却工程中に温度を５５℃から３７℃に低下させるために交番磁場を印加しない。加熱工程および冷却工程の時間ｔ７およびｔ８、ならびにｔ７およびｔ８から推論される低振動周波数、平均磁場および最大磁場を表７に示す。これらの低周波サイクル中の温度の経時変動を図６（ｄ）の上の曲線に示す。
【０４０６】
条件１１：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を、ＢＮＦスターチを含まずに接触させ、次いで、条件１０と同じ磁場、同じ時間ｔ７およびｔ８を用いて、条件１０と同じ４サイクルに曝した。これらの低周波サイクル中の温度の経時変動を図６（ｄ）の下の曲線に示す。
【０４０７】
条件１２：コンフルエントなＧＬ−２６１細胞を、培養培地および鉄中のＢＮＦスターチ２ｍｇと接触させ、３７℃で３０分間インキュベートした。
【０４０８】
処理後、培養培地を除去し、細胞をＰＢＳですすぎ、ＰＢＳを培養培地に交換し、次いで細胞を５％ＣＯ２の存在下、３７℃で１２時間インキュベートした。処理１〜１２の各条件について、死細胞、生細胞のパーセンテージ、ならびに壊死細胞およびアポトーシス細胞のパーセンテージを測定した。そのために、ペトリ皿をＰＢＳですすぎ、細胞を分離するためにトリプシンを添加し、１ミリリットルの培地を細胞に添加し、混合物を１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除去し、次いで１ｍｌ当たり約２．１０６個の細胞を得るために２００μｌのＰＢＳと交換した。アネキシンＶ  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒｉｄｅ５μｌおよびヨウ化プロピジウム１μｌを１ｍｌ当たり１ｍｇで細胞に添加した。１５分後、８００μｌのアネキシン１Ｘ結合緩衝液を細胞に添加し、混合物の蛍光をフローサイトメーターを使用して測定し、これにより、生細胞、壊死細胞およびアポトーシス細胞のパーセンテージを推論することが可能になる。
【０４０９】
条件２では、振動磁場を３０分間連続して印加している間に温度が１１℃上昇した（図６（ａ））。この条件では、生細胞のパーセンテージは９２％であり、未処理細胞で得られた９７％（条件１）と同様であり、１１℃の連続的な温度上昇をもたらす連続的磁場印加が有意な細胞死を誘発しないことを示す。
【０４１０】
条件５、８、および１１では、磁場印加のシーケンス中、渦電流またはフーコー電流に起因して、２５℃〜３０℃で平均５℃（条件５、図６（ｂ）、下の曲線）、２７°Ｃ〜３１°Ｃで平均４℃（条件８、図６（ｃ）、下の曲線）、または２７°Ｃ〜３４°Ｃで平均７°Ｃ（条件１１、図６（ｄ）、下の曲線）温度が上昇し、磁場の非印加シーケンス中は温度は比較的類似した量で低下した。これらの条件では、生細胞のパーセンテージは９４％であり、未処理細胞で得られた９７％（条件１）と同様であり、これは渦電流またはフーコー電流が有意な細胞死を誘発しなかったことを示している。
【０４１１】
条件３および４の場合、温度は３０分間連続して１８℃上昇するか（条件３、図６（ａ））、または最初のサイクルで２０℃上昇して１０℃低下し、残りの９サイクルの間に１０℃上昇して１０℃低下した（条件４、図６（ｂ）、上の曲線）。生細胞のパーセンテージは、連続加熱後（条件３）には９５％であり、逐次加熱後（条件４）には５６％であり、この加熱温度４５℃では、高周波、中周波、低周波で振動する磁場の印加（条件４）は、高周波および中周波で振動する磁場（条件３）と比較して、癌細胞に対する増強された毒性をもたらすことを示す。
【０４１２】
条件６および７の場合、温度は３０分間連続して２３℃上昇するか（条件６、図６（ａ））、または最初のサイクルで２４℃上昇して９℃低下し、残りの５サイクルの間に１５℃上昇して１５℃低下した（条件７、図６（ｃ）、上の曲線）。生細胞のパーセンテージは、連続加熱後（条件６）には９１％であり、逐次条件（条件７）後は０．４％であり、この加熱温度５０℃では、高周波、中周波、低周波で振動する磁場の印加（条件７）は、高周波および中周波で振動する磁場（条件６）と比較して、癌細胞に対する増強された毒性をもたらすことを示す。
【０４１３】
条件９および１０の場合、温度は３０分間連続して２８℃上昇するか（条件９、図６（ａ））、または最初のサイクルで２９℃上昇して１８℃低下し、残りの３サイクルの間に１８℃上昇して１８℃低下した（条件１０、図６（ｄ）、上の曲線）。生細胞のパーセンテージは、連続加熱後（条件９）には２％であり、逐次条件（条件１０）下で１．６％であり、この最も高い加熱温度５５℃では、高周波、中周波および低周波、あるいは高周波および中周波で振動する磁場の印加は、どちらもほとんどの癌細胞の破壊につながることを示す。
【０４１４】
条件１２では、温度は上昇しなかった。生細胞のパーセンテージは９９％であり、ナノ粒子が振動磁場に曝されたときに観察される細胞毒性効果はナノ粒子の毒性に起因するものではなく磁場の印加に起因するものであることを示している。
この例から次のように結論づけることができる。
【０４１５】
高周波、中周波および低周波で振動する磁場の印加は、治療の安全性を強化すること（ｉ〜ｖ）、治療の効力を強化すること（ｖｉ）、および加熱工程中に所望の温度に達するために磁場または周波数を変動させる必要のない方法を使用することを可能にする。
【０４１６】
ｉ）ナノ粒子が存在しない場合、渦電流またはフーコー電流によって発生する熱の存在下で、交番磁場によって誘発される細胞毒性は観察されない。
【０４１７】
ｉｉ）ナノ粒子が存在しない場合、ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、およびｆｌ＝０．９〜２．５ｍＨｚで振動する磁場の印加は、逐次的に加熱することを可能にし、ｆｈ＝１９５ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場の印加と比較して、温度の上昇を制限する。渦電流またはフーコー電流に起因する温度上昇は、ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、ｆｌ＝０．９〜２．５ｍＨｚで振動する磁場の印加下では６−８℃であることと比較して、ｆｈ＝１９５ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場の印加下では１１℃である。
【０４１８】
ｉｉｉ）ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚおよびｆｌ＝０．９〜２．５ｍＨｚで振動する磁場の場合、平均磁場は、ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場の６１ｍＴと比較して、３１〜４４ｍＴである。したがって、低周波を加えることによって平均磁場を約１．４〜２倍減少させることが可能であり、したがって、高すぎる平均磁場の印加に関連付けられる潜在的な毒性を減少させることが可能である。
【０４１９】
ｉｖ）ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、およびｆｌ＝１．６〜２．５ｍＨｚで振動する磁場を使用して、３３秒間４４〜４５°Ｃの温度に達するのに対し（図６（ｂ））、ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場を使用すると、２４分間４４〜４５°Ｃの温度に達する（図６（ａ））。ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、およびｆｌ＝１．２〜１．７ｍＨｚで振動する磁場を使用して、４７秒間４９〜５０°Ｃの温度に達するのに対し（図６（ｃ））、ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場を使用すると、２３分間４９〜５０°Ｃの温度に達する（図６（ａ））。ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、およびｆｌ＝０．９〜１．１ｍＨｚで振動する磁場を使用して、５５秒間５２．５〜５３．５°Ｃの温度に達するのに対し（図６（ｄ））、ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場を使用すると、１６分間５２．５〜５３．５°Ｃの温度に達する（図６（ａ））。低振動周波数を使用することは、低周波なしで振動磁場を印加することと比較して、最高温度が達成される時間を１７〜４４倍短縮することを可能にする。これは治療の安全性を高めるはずであり、磁場による細胞破壊の効力を低下させることはない。
【０４２０】
ｖ）高周波、中周波および低周波で振動する磁場の印加は、一連の温度勾配の増加（＋ΔＴ）とそれに続く温度勾配の減少（−ΔＴ）を得ることを可能にする。ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、およびｆｌ＝１．６〜２．５ｍＨｚで振動する磁場を印加することによって、ΔＴ８〜２０℃に続く−ΔＴ８〜１０℃の後４４〜４５℃の温度に１０回達したのに対して（図６（ｂ））、ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚで振動する磁場を印加することによって、ΔＴ１７〜２０℃の後一度だけ４４〜４５℃の温度に達した。ｆｈ、ｆｍ、およびｆｌで振動する磁場を用いて観察された増強された効力は、ｆｈおよびｆｍでのみ振動する磁場と比較してより多数の（＋ΔＴ）および（−ΔＴ）によって説明することができる。
【０４２１】
ｖｉ）癌細胞をナノ粒子と接触させて５５℃未満の温度に加熱すると、高周波、中周波、および低周波で振動する磁場の印加は、高周波および中周波で振動する磁場の印加と比較して、増強された細胞毒性をもたらす。
【０４２２】
ｖｉｉ）磁場の印加は治療を可能にし、ここで、磁場印加のシーケンスの数、磁場を印加しないシーケンスの数、平均磁場および最大磁場、印加した磁場の周波数、磁場の印加時間および非印加時間は、到達したい温度に応じて治療の開始時に固定される。この方法では、一連の磁場印加中に所望の温度に達するために磁場強度または振幅を変える必要はない。さらに、関連する加熱時間および冷却時間を伴うサイクルを一旦推定すると、治療中に温度を測定する必要はない。規定の加熱時間および冷却時間を有するサイクルを治療に使用することができる。
【０４２３】
（実施例４）
腫瘍の効率的なインビボ破壊のための、高周波１９６ｋＨｚ、中周波１５Ｈｚおよび低周波４〜２５ｍＨｚで振動する磁場の印加
１ｍＬ  ２５ｇのシリンジを使用して、１０７個のＧＬ−２６１マウス膠芽腫細胞を含む１００μｌの量を、黒色マウス６Ｃ５７ＢＬ／６Ｊの雌マウスの足と背中の間の左側横腹に皮下投与した。腫瘍が６０〜９０ｍｍ３のサイズに達するまで１０〜１５日間腫瘍を増殖させた。腫瘍がこの大きさに達したら、マウスをイソフルランガスで麻酔し、加熱プレートを用いて３７℃に維持した。同じシリンジを使用して、鉄濃度５０ｍｇ／ｍＬのＢＮＦスターチナノ粒子の懸濁液５０μｌを、腫瘍の中心に投与した。ＢＮＦスターチの懸濁液を、ナノ粒子中に含まれる鉄のμｇで測定した２５．ｔの量で投与し、ここで、ｔは治療した腫瘍のサイズ（ｍｍ３）である。異なる３群のマウスを以下のように処置した。
【０４２４】
４匹のマウスを含む第１の群は、週３回のセッションで７週間続く２１回の温熱療法セッションに曝した。温熱療法の各セッションは、４〜８６サイクルで構成した（表８）。各サイクルの開始時に、加熱工程を開始するために、ｆｈ＝１９５ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、Ｈａｖ＝２７ｍＴおよびＨｍａｘ＝５７ｍＴを有する高周波および中周波で振動する磁場を、時間ｔ７の間電源投入した。腫瘍内温度が３９．３〜４７．４℃に達するとすぐに振動磁場を止め、冷却工程を開始して、腫瘍内温度を３５〜３７．９℃に低下させた。各温熱療法セッションについて約２０分の総曝露時間が得られるまで、サイクルを繰り返した。各温熱療法セッションの異なるサイクルの間に測定された加熱時間ｔ７および冷却時間ｔ８、ならびにｔ７およびｔ８の値から推論されたＨａｖ、Ｈｍａｘ、およびｆｌを表８に示し、これらはマウス４匹の平均値である。
【０４２５】
１０匹のマウスを含む第２の群は、週３回のセッションで５週間続く１５回の温熱療法セッションに曝した。温熱療法の各セッションは、ｆｈ＝２０２ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、Ｈａｖ＝２４〜３１ｍＴおよびＨｍａｘ＝５４〜６７ｍＴで振動する磁場の３０分間の印加であり、腫瘍内温度３７〜４８℃を目標とした。最初の温熱療法セッションでは、目標の腫瘍内温度に常に達したが、その後の温熱療法セッションでは、目標の腫瘍内温度に達することが常に可能とは限らず、その後平均磁場および最大磁場をｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚでＨａｖ＝３１ｍＴおよびＨｍａｘ＝６７ｍＴに設定した。腫瘍体積が初期腫瘍サイズの１５０％を超え、目標温度４３〜４６℃に達しなかったマウスについては、腫瘍１ｍｍ３当たり鉄のナノ粒子中のＢＮＦスターチ２５μｇで２回目の腫瘍内ナノ粒子投与をマウスに行った。
【０４２６】
１０匹のマウスを含む第３の群は、ＢＮＦスターチ投与の後さらなる治療を行わなかった。
【０４２７】
群１および群２では、腫瘍の中心に配置した光ファイバー（Ｌｕｘｔｒｏｎ、ＬｕｍａＳｅｎｓｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して腫瘍内温度を測定した。これらの群において、マウスの体重が２０％を超えて減少したとき／場合、マウスを安楽死させた。
【０４２８】
群１について、加熱時間ｔ７および冷却時間ｔ８は、図７（ｃ）および図７（ｄ）では温熱療法セッションの数の関数として示されている。加熱時間は、最初の１３回の温熱療法セッションの間、２０秒で比較的低く一定であることが観察され、その後１３回目〜２２回目の温熱療法セッションでは２０秒〜３２０秒に強く増加し、これは、１３回目の温熱療法セッションの後、ＢＮＦスターチが累進的に腫瘍を離れたことおよび／または分解されたことに起因し得る。腫瘍中のより少量のナノ粒子は、実際、類似の温度に達するためにより長い加熱時間を必要とするであろう。対照的に、冷却時間は、様々な温熱療法セッションの間、４０秒で比較的一定のままであり、冷却時間がナノ粒子の分布および／または分解に依存しないことを示唆している。代わりに、冷却時間は確かに、腫瘍の組織の種類、臓器または血液灌流などのナノ粒子の環境に依存し得る。振動の低周波は温熱療法セッションの数の関数として図７（ｄ）にプロットされている。低周波振動は、最初の１０回の温熱療法セッションの間は１６  １０−３Ｈｚと比較的一定で高く、１０回目〜２２回目の温熱療法セッションの間に４  １０−３Ｈｚまで低下する。これは、抗腫瘍活性を達成するために必要であり得る十分に高い低周波の振動を達成するために、ナノ粒子濃度は十分に高くなければならず、および／またはナノ粒子は分解されるべきではないことを示すとみられる。
【０４２９】
腫瘍の長さＬおよび幅ｌは、異なるマウスにおいてキャリパーを使用して２日ごとに測定し、腫瘍体積は式Ｖｔｕｍｏｒａｌ＝０．５（Ｌ．ｌ２）を使用して推定した。３群のマウスの平均腫瘍体積を、０日目（ＢＮＦスターチ投与日）に続く時間の関数として図８（ａ）にプロットする。群３では平均腫瘍体積が大幅に増加し、１６日目にマウスを安楽死させ、これは群３に抗腫瘍活性がないことを示唆している（図８（ａ）および図８（ｂ））。平均腫瘍体積は、群３に比べて群２では大幅に増加せず（図８（ａ））、群２ではＢＮＦスターチ投与後２４５日目にマウスの２０％がなお生存しており（図８（ｂ））、これは群２における部分的な抗腫瘍活性を示唆している。平均腫瘍体積は、群１では４４日目にゼロまで減少し、群１のマウスの１００％がＢＮＦスターチ投与の２４５日後もなお生存しており（図８（ｂ））、これは群１についての強い抗腫瘍活性を示している。
この例から次のように結論づけることができる。
【０４３０】
ｉ）腫瘍に含まれる磁性ナノ粒子を、３つの周波数（ｆｈ＝２０２ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、およびｆｌ＝４〜２５ｍＨｚ）で振動する磁場を使用して加熱することによって、２つの周波数（ｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚ）で振動する磁場を使用する場合よりも強い抗腫瘍効果を達成することができた。
【０４３１】
ｉｉ）３つの周波数（ｆｈ＝２０２ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、およびｆｌ＝４−２５ｍＨｚ）で振動する磁場を使用した場合、ナノ粒子を再投与しなくても強い抗腫瘍効果を達成することができたのに対して、２つの周波数（ｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚ）で振動する磁場を使用した場合、ナノ粒子を再投与すると部分的な抗腫瘍活性のみ達成することができた。これは、３つの周波数（ｆｈ＝２０２ｋＨｚ、ｆｍ＝１５ｋＨｚ、およびｆｌ＝４−２５ｍＨｚ）で振動する磁場の印加によって、２つの周波数（ｆｈ＝２０２ｋＨｚおよびｆｍ＝１５ｋＨｚ）で振動する磁場の印加と比べて、分解がより少ない、および／またはよりゆっくりと腫瘍から離れるナノ粒子をもたらすことを示唆する。
【０４３２】
ｉｉｉ）加熱時間は温熱療法セッションの数と共に増加し、したがってナノ粒子濃度に依存するように思われるが、冷却時間は様々な温熱療法セッションの間比較的一定のままであり、したがってナノ粒子濃度とは無関係であるように思われる。
【０４３３】
ｉｖ）振動の低周波は、１６  １０−３Ｈｚでの１回目〜１１回目の温熱療法セッションの間、１６回目〜２２回目の温熱療法セッションの間に比べて高いかより大きく、ここで、ｆｌは４×１０−３Ｈｚである。これは、ナノ粒子が累進的に腫瘍を離れる、および／または分解されるにつれて、ｆｌが減少することを示唆する。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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