(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、第一選択薬としてのプロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者において、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させて、該患者の視野障害の発生または進行を抑制する方法において使用するための組成物であって、該方法は、
ａ）該患者がプロスタグランジン関連薬による効果が不十分であるかどうかを診断する工程と、
ｂ）該患者の眼圧をGoldmann圧平眼圧計を使用して測定する工程と、
ｃ）プロスタグランジン関連薬による効果が不十分であり、かつ該患者の第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合に、プロスタグランジン関連薬の併用薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を第二選択薬として選択して、該患者に該組成物を投与する工程と
を含み、
該眼圧下降率は、眼圧の評価日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）と、眼圧の評価日の２時間値（該０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）との平均を用いて算出され、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、第二選択薬の投与開始日の２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の０時間値が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の０時間値（８：３０〜１０：３０に測定した眼圧値）が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、該患者は、該投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の時点において、少なくとも１週間プロスタグランジン関連薬のみが投与されており、プロスタグランジン関連薬以外の緑内障治療薬が投与されていない患者であり、
前記０時間値および前記２時間値が、Goldmann圧平眼圧計にて測定された値である、
組成物。
【請求項２】
前記組成物が、前記プロスタグランンジン関連薬以外の他の緑内障治療薬とは併用されない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記プロスタグランジン関連薬が、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストおよびイソプロピルウノプロストンからなる群から選択される有効成分を含む製剤である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記患者が、緑内障および／または高眼圧症を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、少なくとも４週間前記患者に投与され、前記眼圧の評価日が投与開始日から少なくとも４週間後であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、ブリモニジン酒石酸塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が点眼薬である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物のブリモニジンの濃度が約０．１％ｗ／ｖである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が、前記患者に1回1滴、1日2回点眼投与されることを特徴とし、点眼投与が８：３０〜１０：３０に１回、２０：００〜２２：００に１回であり、前記組成物の第二選択薬としての初回投与が、投与開始日の２０：００〜２２：００である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
患者における投与前眼圧を、第二選択薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、第一選択薬としてのプロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物が、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させ得るかどうかの指標とする方法であって、
該患者の第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、第二選択薬としての該組成物が、該患者の眼圧を約２０％以上下降させ得ることを示し、
該眼圧下降率は、眼圧の評価日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）と、眼圧の評価日の２時間値（該０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）との平均を用いて算出され、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、第二選択薬の投与開始日の２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の０時間値が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の０時間値（８：３０〜１０：３０に測定した眼圧値）が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、該患者は、該投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の時点において、少なくとも１週間プロスタグランジン関連薬のみが投与されており、プロスタグランジン関連薬以外の緑内障治療薬が投与されていない患者であり、
前記０時間値および前記２時間値が、Goldmann圧平眼圧計にて測定された値である、
方法。
【請求項１１】
患者における投与前眼圧を、第二選択薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、第一選択薬としてのプロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物が、該患者の視野障害の発生または進行を抑制し得るかどうかの指標とする方法であって、
該患者の第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者の視野障害の発生または進行を抑制し得ることを示し、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の０時間値が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の０時間値（８：３０〜１０：３０に測定した眼圧値）が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、該患者は、該投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の時点において、少なくとも１週間プロスタグランジン関連薬のみが投与されており、プロスタグランジン関連薬以外の緑内障治療薬が投与されていない患者であり、
前記０時間値および前記２時間値が、Goldmann圧平眼圧計にて測定された値である、
方法。
【請求項１２】
患者における投与前眼圧を、第二選択薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、第一選択薬としてのプロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物による治療が有効であるかどうかの指標とする方法であって、
該患者の第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者に有効であり得ることを示し、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、第二選択薬の投与開始日の２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の０時間値が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の０時間値（８：３０〜１０：３０に測定した眼圧値）が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、該患者は、該投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の時点において、少なくとも１週間プロスタグランジン関連薬のみが投与されており、プロスタグランジン関連薬以外の緑内障治療薬が投与されていない患者であり、
前記０時間値および前記２時間値が、Goldmann圧平眼圧計にて測定された値である、
方法。
【請求項１３】
第一選択薬としてプロスタグランジン関連薬が所定期間投与された患者における眼圧を、第二選択薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を選択するか否かの指標とする方法であって、
該患者の第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者に有効であり得ることを示し、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、第二選択薬の投与開始日の２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の０時間値が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、
該患者の第二選択薬の投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の０時間値（８：３０〜１０：３０に測定した眼圧値）が１８．０ｍｍＨｇ以上であり、該患者は、該投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の時点において、少なくとも１週間プロスタグランジン関連薬のみが投与されており、プロスタグランジン関連薬以外の緑内障治療薬が投与されていない患者であり、
前記０時間値および前記２時間値が、Goldmann圧平眼圧計にて測定された値である、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ブリモニジンを含む、患者における眼圧を下降させるための組成物および関連発明に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障治療の第一選択薬として使用されているプロスタグランジン関連薬（以下「PG関連薬」と称する場合がある）の治療による効果が不十分である患者には、眼圧を低下させるために、ブリモニジン含有点眼液やリパスジル含有点眼薬が投与される場合がある。ブリモニジン含有点眼液としては、アイファガン点眼液が知られている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明者らは、ブリモニジン含有点眼液を投与する前の初期眼圧値（対象薬の投与開始日の２時間値（対象薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）について層別解析を行ったところ、ブリモニジン含有点眼液が、初期眼圧値が特定の範囲の眼圧である被験者において高い眼圧下降作用を示すことを新たに見出し、他方、汎用される層別解析（例えば、対象薬の投与開始日の０時間値での解析）ではそのような傾向が見られないことを見出した。したがって、本開示は、ブリモニジンを含む眼圧を下降させるための組成物に関し、特に、特定の群の緑内障および／または高眼圧症の患者に対して優れた治療効果を示すものである。また、本開示は、第一選択薬として投与されているプロスタグランジン関連薬の効果が不十分である患者において、第二選択薬として有効な薬剤を提供することが可能である。
【０００４】
本開示は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１Ａ）
ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、第一選択薬としてのプロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者において、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させて、該患者の視野障害の発生または進行を抑制する方法において使用するための組成物であって、該方法は、
ａ）該患者がプロスタグランジン関連薬による効果が不十分であるかどうかを診断する工程と、
ｂ）該患者の眼圧を測定する工程と、
ｃ）プロスタグランジン関連薬による効果が不十分であり、かつ該患者の第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合に、プロスタグランジン関連薬の併用薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を第二選択薬として選択して、該患者に該組成物を投与する工程と
を含み、
該眼圧下降率は、眼圧の評価日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）と、眼圧の評価日の２時間値（該０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）との平均を用いて算出され、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、第二選択薬の投与開始日の２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）である、
組成物。
（項目２Ａ）
前記患者の第二選択薬の投与開始日の０時間値が１８．０ｍｍＨｇ以上である、
項目１Ａに記載の組成物。
（項目３Ａ）
前記患者の第二選択薬の投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の０時間値（８：３０〜１０：３０に測定した値）の眼圧値が１８．０ｍｍＨｇ以上である、
項目１Ａに記載の組成物。
（項目３Ａ’）
前記患者は、前記投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の時点において、少なくとも１週間プロスタグランジン関連薬のみが投与されており、プロスタグランジン関連薬以外の緑内障治療薬が投与されていない患者である、項目３Ａに記載の組成物。
（項目４Ａ）
前記組成物が、前記プロスタグランジン関連薬と一緒に投与されることを特徴とする、項目１Ａ〜３Ａのいずれか一項に記載の組成物。
（項目４Ａ’）
前記プロスタグランンジン関連薬以外の他の緑内障治療薬とは併用されない、項目１Ａ〜３Ａのいずれか一項に記載の組成物。
（項目５Ａ）
前記プロスタグランジン関連薬が、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストおよびイソプロピルウノプロストンからなる群から選択される有効成分を含む製剤である、項目１Ａ〜４Ａのいずれか一項に記載の組成物。
（項目６Ａ）
前記患者が、緑内障および／または高眼圧症を患っている、項目１Ａ〜５Ａのいずれか一項に記載の組成物。
（項目７Ａ）
前記組成物が、少なくとも４週間前記患者に投与されることを特徴とする、項目１Ａ〜６Ａのいずれか一項に記載の組成物。
（項目７Ａ’）
前記眼圧の評価日が投与開始日から少なくとも４週間後である、項目７Ａに記載の組成物。
（項目８Ａ）
前記ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、ブリモニジン酒石酸塩である、項目１Ａ〜７Ａのいずれか一項に記載の組成物。
（項目９Ａ）
前記組成物が点眼薬である、項目１Ａ〜８Ａのいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０Ａ）
前記組成物のブリモニジンの濃度が約０．１％ｗ／ｖである、項目１Ａ〜９Ａのいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１Ａ）
前記組成物が、前記患者に1回1滴、1日2回点眼投与されることを特徴とする、項目１０Ａに記載の組成物。
（項目１１Ａ’）
点眼投与が８：３０〜１０：３０に１回、２０：００〜２２：００に１回であり、前記組成物の第二選択薬としての初回投与が、投与開始日の２０：００〜２２：００である、項目１０Ａに記載の組成物。
（項目１２Ａ）
患者における投与前眼圧を、第二選択薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、第一選択薬としてのプロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物が、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させ得るかどうかの指標とする方法であって、
該患者の第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、第二選択薬としての該組成物が、該患者の眼圧を約２０％以上下降させ得ることを示し、
該眼圧下降率は、眼圧の評価日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）と、眼圧の評価日の２時間値（該０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）との平均を用いて算出され、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、第二選択薬の投与開始日の２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）である、
方法。
（項目１３Ａ）
患者における投与前眼圧を、第二選択薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、第一選択薬としてのプロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物が、該患者の視野障害の発生または進行を抑制し得るかどうかの指標とする方法であって、
該患者の第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者の視野障害の発生または進行を抑制し得ることを示し、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）である、
方法。
（項目１４Ａ）
患者における投与前眼圧を、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、第一選択薬としてのプロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物による治療が有効であるかどうかの指標とする方法であって、
該患者の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者に有効であり得ることを示し、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、第二選択薬の投与開始日の２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）である、
方法。
（項目１５Ａ）
第一選択薬としてプロスタグランジン関連薬が所定期間投与された患者における眼圧を、第二選択薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を選択するか否かの指標とする方法であって、
該患者の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者に有効であり得ることを示し、
該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、第二選択薬の投与開始日の２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）である、
方法。
（項目１Ｂ）
患者における投与前眼圧を、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、プロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物が、該患者の眼圧を約２０％以上下降させ得るかどうかの指標とする方法であって、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が投与された該患者における眼圧下降率が約２０％以上であり得ることを示し、該投与前眼圧が、１０時３０分から１２時３０分までの時間帯に測定されたものであり、該眼圧の下降が、以下の式：
眼圧下降率＝｛（該組成物を投与する前の眼圧値−該組成物を所定期間投与した後の眼圧値）／該組成物を投与する前の眼圧値｝×１００
によって算出される、方法。
（項目２Ｂ）
患者における投与前眼圧を、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、プロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物が、該患者の視野障害の発生または進行を抑制し得るかどうかの指標とする方法であって、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者の視野障害の発生または進行を抑制し得ることを示し、該投与前眼圧が、１０時３０分から１２時３０分までの時間帯に測定されたものである、方法。
（項目３Ｂ）
患者における投与前眼圧を、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、プロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物による治療が有効であるかどうかの指標とする方法であって、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者に有効であり得ることを示し、該投与前眼圧が、１０時３０分から１２時３０分までの時間帯に測定されたものである、方法。
（項目４Ｂ）
第一選択薬としてプロスタグランジン関連薬が所定期間投与された患者における眼圧を、第二選択薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を選択するか否かの指標とする方法であって、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者に有効であり得ることを示し、該投与前眼圧が、１０時３０分から１２時３０分までの時間帯に測定されたものである、方法。
（項目５Ｂ）
前記組成物が該患者に有効であることが、前記組成物が投与された前記患者における眼圧下降率が約２０％以上であることを含む、項目３Ｂおよび４Ｂに記載の方法。
（項目６Ｂ）
前記眼圧下降率が、以下の式：
眼圧下降率＝｛（前記組成物を投与する前の眼圧値−前記組成物を所定期間投与した後の眼圧値）／前記組成物を投与する前の眼圧値｝×１００
によって算出される、項目５Ｂに記載の方法。
（項目７Ｂ）
前記式中、前記組成物を投与する前の眼圧値が、前記組成物を投与する前の複数の時点で測定された眼圧値の平均値であり、前記組成物を所定期間投与した後の眼圧値が、前記組成物を投与した後の複数の時点で測定された眼圧値の平均値である、項目１Ｂおよび６Ｂに記載の方法。
（項目８Ｂ）
前記複数の時点が、０時間値および２時間値である、項目７Ｂに記載の方法。
（項目９Ｂ）
前記０時間値が、８時３０分から１０時３０分までの時間帯に測定された値であり、前記２時間値が、前記０時間値の２時間±３０分以内かつ１２時３０分までに測定された値である、項目８Ｂに記載の方法。
（項目１０Ｂ）
前記患者の投与開始日の０時間値（８：３０〜１０：３０に測定された眼圧値）の眼圧値が１８．０ｍｍＨｇ以上である、または前記患者の投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の０時間値（８：３０〜１０：３０に測定した値）の眼圧値が１８．０ｍｍＨｇ以上である項目８Ｂまたは９Ｂに記載の方法。
（項目１１Ｂ）
前記患者は、前記プロスタグランジン関連薬が９０日以上投与されている患者である、項目１Ｂ〜１０Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目１２Ｂ）
前記組成物が、前記プロスタグランジン関連薬と一緒に投与されることを特徴とする、項目１Ｂ〜１１Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目１３Ｂ）
前記プロスタグランジン関連薬が、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストおよびイソプロピルウノプロストンからなる群から選択される有効成分を含む製剤である、項目１Ｂ〜１２Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目１４Ｂ）
前記患者が、緑内障および／または高眼圧症を患っている、項目１Ｂ〜１３Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目１５Ｂ）
前記組成物が、少なくとも４週間前記患者に投与されることを特徴とする、項目１Ｂ〜１４Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目１６Ｂ）
前記ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、ブリモニジン酒石酸塩である、項目１Ｂ〜１５Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目１７Ｂ）
前記組成物が点眼薬である、項目１Ｂ〜１６Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目１８Ｂ）
前記組成物のブリモニジンの濃度が約０．１％ｗ／ｖである、項目１Ｂ〜１７Ｂのいずれか一項に記載の方法。
（項目１９Ｂ）
前記組成物が、前記患者に1回1滴、1日2回点眼投与されることを特徴とする、項目１７Ｂに記載の方法。
【０００５】
本開示において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本開示のさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
【発明の効果】
【０００６】
本開示によれば、PG関連薬の治療による効果が不十分である患者の特定の群に対して、優れた眼圧下降作用を示す、ブリモニジンを含む組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
以下、本開示を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。本明細書において、「約」とは、後に続く値の±１０％を意味する。本明細書では、時刻の表示は特に断らない限り24時間制で表示する。
【０００８】
（定義）
本明細書において「ブリモニジン」とは、以下の式
【０００９】
【化１】
0006912637.tif 000002
【００１０】
として示される、化学名５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−６−アミンで示される化合物である。ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩は医薬の成分として使用されており、代表的にブリモニジン酒石酸塩（化学名５−ブロモ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）キノキサリン−６−アミン−一−（２Ｒ，３Ｒ）−酒石酸塩）として提供される。ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、選択的アドレナリンα２受容体作動薬であり、一般的な水性液剤、特に点眼剤において有効成分として配合され、その酒石酸塩がアイファガン（Ａｉｐｈａｇａｎ）という販売名で市販される。ブリモニジン及びその薬学的に受容可能な塩は商業的に入手可能である。ブリモニジンの薬学的に受容可能な塩としては、限定するものではないが、酒石酸塩、塩酸塩又は酢酸塩が挙げられる。点眼薬として緑内障、高眼圧症の治療薬として使用され、塗布剤として酒さの皮膚発赤の治療にも使用される。ブリモニジンは（開放隅角）緑内障または高眼圧症の患者の眼圧の下降のために使用される。
【００１１】
本明細書において「緑内障」とは、視神経と視野に特徴的変化を有し、通常、眼圧を十分に下降させることにより視神経障害を改善もしくは抑制しうる眼の機能的構造的異常を特徴とする疾患を意味し（日本緑内障学会緑内障診療ガイドライン作成委員会.  緑内障診療ガイドライン（第4版）.  日本眼科学会雑誌.  122巻1号.  p.5-53(2018.01)（以下「緑内障診療ガイドライン（第4版）」と称する）、原発緑内障、続発緑内障、および小児緑内障に分類できる。原発緑内障には、原発開放隅角緑内障（広義）および原発閉塞隅角緑内障が含まれ、原発開放隅角緑内障（広義）には原発開放隅角緑内障（狭義）、正常眼圧緑内障、および前視野緑内障が含まれる。続発緑内障には、続発開放隅角緑内障および続発閉塞隅角緑内障が含まれ、小児緑内障には、原発先天緑内障、若年開放隅角緑内障、および先天眼形成異常に関連した緑内障、先天全身疾患に関連した緑内障などが挙げられる。
【００１２】
本明細書において「高眼圧症」とは、視野や視神経には明確な異常は認められないが、眼圧が正常値より高値であることを特徴とする疾患である。高眼圧症は将来的に緑内障へ進行する可能性が高く、眼圧を正常に保つための点眼治療が行われ得る。
【００１３】
本明細書において、「投与前眼圧」とは、目的とする医薬の投与を開始する当日（投与開始日）であって、当該医薬を投与する前に測定された眼圧をいい、その値を「投与前眼圧値」という。投与前眼圧は、投与開始日の投与前眼圧（値）であり、いわゆる「２時間値」が採用される（この場合初期眼圧値ということがある。）。
【００１４】
本明細書において、投与開始日、評価日等の「０時間値」は、対象となる日（例えば投与開始日、評価日）の８：３０〜１０：３０に測定された眼圧値をいい、投与開始日、評価日等の「２時間値」は、対象となる日（例えば投与開始日、評価日）の０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定された眼圧値を指す。評価日において、「０時間値」は、当該医薬投与の直前に測定された眼圧である。「０時間値」や「２時間値」は、当該分野では、患者の眼圧について一定の値を示すものとして使用されており、患者を特定するのに十分な値として使用されている。
【００１５】
本明細書において「投与開始日」は、ある医薬の投与を開始する日（予定を含む）をいう。したがって、コンパニオン医薬などでは、投与開始日は、投与を開始するかどうかの判断を行う日を意味し、投与開始しないと判断した場合は実際の投与はなされないが、本明細書では、投与開始日として扱う。
【００１６】
本明細書において「評価日」は、眼圧を評価する日を指す。任意の日が該当し得るが、例えば、投与開始日から約４週間後、約１２週間後、約３か月後、約６か月後、約１年後、約３年後等の期間が対象となり得る。
【００１７】
本明細書において「眼圧下降率」とは、同一の患者において、評価対象である評価日の眼圧を、評価基準である投与開始日の眼圧と比較した変動率をいう。本開示では、代表的に、眼圧下降率は、眼圧の評価日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）と、眼圧の評価日の２時間値（該０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）との平均を用いて算出される。理論に束縛されることを望まないが、眼圧下降率としてこのような平均値を用いるのは、薬効がみられやすい時間帯とみられにくい時間帯の代表的時間値を選択し、これらの平均を取ることで、より対象となる医薬の適切な評価を行うことができるからである。
【００１８】
また、本明細書において、「通常の眼圧」とは、投与開始日に測定される投与前眼圧以外に測定された日常的に測定される眼圧を指す。「通常の眼圧」は、投与開始日よりも前の日（例えば、投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日）に測定された眼圧であっても、投与開始日に測定された眼圧であってもよい。なお、眼圧は、1日の間でも時刻により変動するうえに、どの時間帯に眼圧が高くなるのかというパターンには、個人差があるものの、概ね1日を１周期として変動すると考えられており、０時間値および２時間値を用いることで、患者群を特定することができ、適切な評価が可能であるとされている。
【００１９】
本明細書において「プロスタグランジン関連薬」とは、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体であって、プロスタグランジンと同等の作用を示すもの、またはそれらの薬学的に許容され得る塩を含む医薬を指す。プロスタグランジン関連薬は、房水流出促進作用により、副経路（ぶどう膜強膜流経由）として、緑内障に適用される。プロスタグランジン関連薬としては、例えば、限定するものではないが、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストなどのプロスタグランジンF2α誘導体や、プロスタマイド誘導体などを挙げることができる。好ましくは、プロスタグランジン関連薬としては、例えば、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロストなどのプロスタグランジンF2α誘導体や、プロスタマイド誘導体などを挙げることができる。プロスタグランジン関連薬はしばしば、第一選択薬として使用される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、プロスタグランジン関連薬以外の他の緑内障治療薬は、眼圧下降薬であり、例えば、β受容体遮断薬、ＲＯＣＫ阻害薬、炭酸脱水酵素阻害薬、およびα１受容体遮断薬、選択的ＥＰ２受容体作動薬またはこれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。β受容体遮断薬としては、チモロール、レボブノロール、ベタキソロール、ニプラジロール、またはカルテオロールを有効成分とする製剤が挙げられるが、これらに限定されない。ＲＯＣＫ阻害薬としては、リパスジルまたはネタルスジル（netarsudil）を有効成分とする製剤が挙げられるが、これに限定されない。炭酸脱水酵素阻害薬としては、ドルゾラミドまたはブリンゾラミドを有効成分とする製剤が挙げられるが、これらに限定されない。α１受容体遮断薬としては、ブナゾシンを有効成分とする製剤が挙げられるが、これに限定されない。選択的ＥＰ２受容体作動薬としては、オミデネパグ  イソプロピルを有効成分とする製剤が挙げられるが、これらに限定されない。プロスタグランジン関連薬以外の他の緑内障治療薬としては上記以外に例えば、交換神経非選択性刺激薬、副交感神経刺激薬なども、更に挙げられるが、これらに限定されない。交感神経非選択性刺激薬としては、ジピベフリンを有効成分とする製剤が挙げられるが、これに限定されない。副交感神経刺激薬としては、ピロカルピンを有効成分とする製剤が挙げられるが、これに限定されない。
【００２１】
本明細書において「指示書」は、本開示を使用する方法を使用者に対する説明を記載したものであり、日本では「添付文書」、米国などではラベル（ｌａｂｅｌ）と称される。この指示書は、本開示の使用方法を指示する文言が記載されている。この指示書は、必要な場合は、本開示が実施される国の監督官庁（例えば、日本であれば厚生労働省または農林水産省等、米国であれば食品医薬品局（ＦＤＡ）、農務省（ＵＳＤＡ）など）が規定した様式に従って作成され、その監督官庁により承認を受けた旨が明記される。指示書は、紙媒体で提供され得るが、それに限定されず、例えば、電子媒体（例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール）のような形態でも提供され得る。
【００２２】
本明細書において「第一選択薬」（ファーストライン、ファーストチョイスなどとも呼ばれる）とは、ある疾患に対して最初に投与すべき治療薬をいう。通常第一選択薬には、副作用が少なく、有効性がある程度高いとされる薬が選ばれるとされている。第一選択薬を投与した後も改善が見られない場合は、他の作用機序などを考慮し効果を重視した第二選択薬が投与される。緑内障では、プロスタグランジン関連薬が第一選択薬として投与されている。
【００２３】
本明細書において「第二選択薬」（セカンドライン、セカンドチョイスなどとも呼ばれる）とは、第一選択薬を投与しても改善がみられない場合や、副作用のため治療の継続が困難な場合などに、次に使用される治療薬をいう。緑内障の第二選択薬は多数あり、炭酸脱水酵素阻害薬点眼薬や，α2受容体刺激薬，ROCK阻害薬、α１受容体遮断薬、交換神経非選択性刺激薬、副交感神経刺激薬などの種類があり、それぞれ作用効果や適切な患者が異なることから、第二選択薬の適切な選択は緑内障の適切な治療において重要である。
【００２４】
（好ましい実施形態）
以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
【００２５】
（ブリモニジンを含む組成物）
一つの局面において、本開示は、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩（例えば、ブリモニジン酒石酸塩）を含む、患者における眼圧を下降させるための組成物（例えば、点眼薬）を提供する。本明細書において「点眼薬」とは「点眼液」と同義である。ここで、この組成物が対象とする患者は、プロスタグランジン関連薬が投与されているが、効果不十分とされており、該患者の投与前眼圧が１８ｍｍＨｇ未満である。本発明者らは、プロスタグランジン関連薬が投与されている患者のうちの一部の特定の特徴を有する患者群において、本開示の組成物を投与することによって、その他の群と比べてより優れた治療効果を示すことを新たに見出した。このような組成物は、緑内障および／または高眼圧症の治療に使用され得る。
【００２６】
さらなる局面において、本開示は、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、第一選択薬としてのプロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者において、眼圧下降率で評価する場合に眼圧を約２０％以上下降させて、該患者の視野障害の発生または進行を抑制する方法において使用するための組成物を提供する。この方法は、ａ）該患者がプロスタグランジン関連薬による効果が不十分であるかどうかを診断する工程と、ｂ）該患者の眼圧を測定する工程と、ｃ）プロスタグランジン関連薬による効果が不十分であり、かつ該患者の第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合に、プロスタグランジン関連薬の併用薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を第二選択薬として選択して、該患者に該組成物を投与する工程とを含む。ここで、採用される眼圧下降率は、眼圧の評価日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）と、眼圧の評価日の２時間値（該０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）との平均を用いて算出され、該第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値は、第二選択薬の投与開始日の２時間値（第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）である。このような組成物は、第一選択薬として、プロスタグランジン関連薬が投与された患者のうち、（ｉ）プロスタグランジン関連薬による効果が不十分な患者を選択して、（ｉｉ）その患者の中から、さらに第二選択薬の投与開始日の投与前眼圧値として２時間値を採用した時の値が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である患者を選択して、（ｉｉｉ）第二選択薬として、ブリモニジンを選択する、という「３つの選択」によって、眼圧を約２０％以上下降させるという優れた治療効果を提供するものである。眼圧の評価で通常利用される０時間値での層別化では、このような特別の効果を与える患者群が見いだされなかったことから、本開示は、従来の第二選択薬の選択に関する技術に照らし、予想外に顕著な効果を与えるものであるといえる。
【００２７】
好ましい実施形態では、本開示ではまた、対象患者が、さらに、第二選択薬の投与開始日の０時間値が１８．０ｍｍＨｇ以上であること、または第二選択薬の投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の０時間値（８：３０〜１０：３０に測定した眼圧値）が１８．０ｍｍＨｇ以上である患者が選択されていることも特徴の一つである。この実施形態では、本明細書に示すように、本開示において、０時間値では比較的高い眼圧値を示すものの、２時間値では低減する患者群において、著効（約２０％以上の眼圧下降率）を示すことが見いだされたものであるが、このような事象は当該分野から予想外に顕著な効果であるといえる。
【００２８】
この組成物は、例えば、眼科用の組成物（特に水性点眼剤）に一般的に使用され得る等張化剤、緩衝剤、粘稠剤、保存剤、ｐＨ調節剤、又は溶剤等を含んでいてもよい。より具体的には、塩化マグネシウム、ホウ酸、ホウ砂、カルメロースナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩酸、水酸化ナトリウムなどの添加成分を一種または複数種含んでいてもよい。本開示の組成物において、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩は、特に制限されず、適用対象となる患者の症状の程度、１回当たりの適用量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば約０．０５〜約０．２ｗ/ｖ％、好ましくは約０．１〜約０．２ｗ/ｖ％、特に好ましくは約０．１ｗ/ｖ％が挙げられる。本明細書において、ブリモニジン及び／又はその薬学的に受容可能な塩の含有量又は濃度に関する言及は、そうではないと明記しない限り、ブリモニジン酒石酸塩に換算された含有量又は濃度を意味する。
【００２９】
本開示の組成物は、代表的には、水性点眼剤として提供される。本開示の組成物は、微黄緑〜黄緑色澄明でありうる。本開示の組成物は、ｐＨ６．７〜７．５で提供されうる。本開示の組成物の浸透圧比生理食塩液に対する比が約1でありうる。本開示の組成物は、緑内障、高眼圧症で、他の緑内障治療薬が効果不十分又は使用できない場合に適応されうる。本開示の組成物はまた、プロスタグランジン関連薬および／またはβ遮断薬等の他の緑内障治療で効果不十分又は副作用等で使用できない場合に本剤の使用を検討するものであってもよい。本開示の組成物は、点眼剤として提供され得、例えば、通常、1回1滴、1日2回点眼されうるが、それに限定されない。
【００３０】
いくつかの実施形態において、投与前眼圧が１８ｍｍＨｇ未満、例えば１４ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満、より好ましくは１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である患者に対して、本開示の組成物を投与することで、より高い治療効果（すなわち、眼圧下降作用）が期待される。本開示の組成物は、プロスタグランジン関連薬の治療効果が不十分である患者に対して投与され得る。プロスタグランジン関連薬の治療効果が不十分であることの指標として、通常、視神経乳頭所見，視野所見などの悪化が抑制されない場合や、無治療時眼圧からの眼圧下降率が小さい場合、プロスタグランジン関連薬の治療効果が不十分であると判断される。また、前記患者は、プロスタグランジン関連薬を３０日以上、４５日以上、６０日以上、７５日以上、９０日以上、１０５日以上、または１２０日以上投与されている患者であり得、プロスタグランジン関連薬が有効であるかどうかがわかるのは、およそ９０日ほどであり、典型的には９０日以上投与された患者であり得る。
【００３１】
いくつかの実施形態において、プロスタグランジン関連薬の治療効果が不十分であることの指標の１つとして、患者の第二選択薬の投与開始日の０時間値（８：３０〜１０：３０）の眼圧値が１８．０ｍｍＨｇ以上であることを用いてもよい。プロスタグランジン関連薬の治療効果が不十分であることを判断するために、患者は、第二選択薬の投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の０時間値において、１８．０ｍｍＨｇ以上である患者を選択してもよい。また、患者は、前記投与開始日の１〜２８日前のうちの少なくとも１日の時点において、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、または少なくとも４週間プロスタグランジン関連薬のみが投与されており、プロスタグランジン関連薬以外の緑内障治療薬が投与されていない患者であり得る。
【００３２】
いくつかの実施形態において、投与前眼圧は昼間眼圧（例えば１０時〜１３時の間、より具体的には１０時半〜１２時半に測定された眼圧）であり得る。
【００３３】
通常の眼圧は、投与前眼圧以外に日常的に測定されている眼圧を指すが、典型的には、８時〜１１時、より具体的には、８時半〜１０時半の間に測定したものであり得る。通常の眼圧は、投与前眼圧の測定の約１時間半、２時間、または２時間半前に測定された眼圧であってもよい。特定の実施形態において、通常の眼圧は、投与前眼圧の測定の約２時間前に測定された眼圧であってもよい。例えば、後述する実施例の0時間値が挙げられる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、プロスタグランジン関連薬と一緒に投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、プロスタグランンジン関連薬以外の他の緑内障治療薬とは併用されない。プロスタグランジン関連薬としては、例えば、ラタノプロストを有効成分とする製剤、トラボプロストを有効成分とする製剤、タフルプロストを有効成分とする製剤、およびイソプロピルウノプロストンを有効成分とする製剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、プロスタグランジン関連薬は、ラタノプロストを有効成分とする製剤、トラボプロストを有効成分とする製剤、またはタフルプロストを有効成分とする製剤が好ましい。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６時間、少なくとも７週間、または少なくとも８週間患者に投与され得る。特定の実施形態において、本開示の組成物は、少なくとも４週間患者に投与され得る。典型的には、α２受容体作動薬の効果は、約４週間で評価可能であり得る。
【００３６】
いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、眼圧下降率で評価する場合に患者の眼圧を約５％以上、約１０％以上、約１５％以上、または約２０％以上下降させ得る。別の実施形態において、本開示の組成物は、眼圧下降率で評価する場合に患者の眼圧を、０％より大きく１０％未満、１０％以上２０％未満、または２０％以上下降させ得る。緑内障治療において、眼圧を下降させることは視野障害進行リスクの低減につながることが知られている。眼圧が1mmHg下降すると、視野障害進行リスクが10%軽減するとの報告もされている。また緑内障治療においては、無治療時眼圧からの眼圧下降率を目標として設定することが推奨されており、20%以上が一つの目標とされている（緑内障診療ガイドライン（第4版）、川瀬和秀.眼科.  48巻6号.  p.871〜881(2006)、Akira  Aoyama  et  al.,  Japanese  Journal  of  Ophthalmology  54巻2号.  P.117-23  (2010)(DOI:  10.1007/s10384-009-0779-z)）。したがって、好ましい実施形態において、本開示の組成物は、眼圧下降率で評価する場合に患者の眼圧を約２０％以上下降させ得る。眼圧下降率は、以下の式：
眼圧下降率＝｛（本開示の組成物を投与する前の眼圧値−本開示の組成物を所定期間投与した後の眼圧値）／本開示の組成物を投与する前の眼圧値｝×１００によって算出され得る。式中の眼圧値は、複数の時点で測定された眼圧の平均値であってもよく、典型的には、０時間値および２時間値の平均値であり得る。したがって、この場合、眼圧下降率＝｛（本開示の組成物を投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）と、投与開始日の２時間値（該０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）との平均−本開示の組成物を所定期間投与した後の眼圧の評価日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）と、眼圧の評価日の２時間値（該０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）との平均）／本開示の組成物を投与開始日の０時間値（８：３０−１０：３０に測定した眼圧値）と、眼圧の評価日の２時間値（該０時間値の測定後２時間±３０分以内かつ１２：３０までに測定した眼圧値）との平均｝×１００によって算出され得る。
【００３７】
眼圧の評価日は、投与開始日から少なくとも４週間後（例えば、４週間後、２ヶ月後、３ヶ月後、６ヶ月後、１年後、またはそれ以降）であり得る。
【００３８】
別の局面において、本開示は、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、患者における眼圧を下降させるための組成物であって、該患者は、プロスタグランジン関連薬が投与されており、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満であり、該組成物が、1回1滴、1日2回患者に点眼投与され、該組成物のブリモニジンの濃度が約０．１％ｗ／ｖであり、該組成物が、眼圧下降率で評価する場合に該患者の眼圧を約２０％以上下降させる、組成物を提供する。
【００３９】
特定の実施形態において、点眼投与は、朝と夜の２回であり得、典型的には、８：３０〜１０：３０に１回、２０：００〜２２：００に１回であり、本開示の組成物の第二選択薬としての初回投与は、投与開始日の２０：００〜２２：００であり得る。
【００４０】
さらなる局面において、本開示は、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、患者における眼圧を下降させるための組成物であって、該患者は、プロスタグランジン関連薬が９０日以上投与されており、該患者の通常の眼圧が、１８ｍｍＨｇ以上であり、該通常の眼圧が、８時半〜１０時半の間に測定したものであり、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満であり、該投与前眼圧が、１０時半〜１２時半の間に測定したものであり、該組成物が、少なくとも４週間、1回1滴、1日2回患者に点眼投与され、前記組成物のブリモニジンの濃度が約０．１％ｗ／ｖであり、前記組成物が、眼圧下降率で評価する場合に該患者の眼圧を約２０％以上下降させる、組成物を提供する。
【００４１】
（治療有効性を予測する方法）
一つの局面において、本開示は、患者における投与前眼圧を、ブリモニジンを含む眼圧を下降させるための組成物による治療が有効であるかどうかの指標とする方法であって、前記患者の投与前眼圧が１８ｍｍＨｇ未満である場合、前記組成物が前記患者に有効であることを示し、前記患者は、プロスタグランジン関連薬が投与されている患者である、方法を提供する。
【００４２】
さらなる局面において、患者における投与前眼圧を、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、プロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物が、該患者の眼圧を約２０％以上下降させ得るかどうかの指標とする方法であって、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が投与された該患者における眼圧下降率が約２０％以上であり得ることを示す、方法を提供する。
【００４３】
さらなる局面において、患者における投与前眼圧を、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、プロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物が、該患者の視野障害の発生または進行を抑制し得るかどうかの指標とする方法であって、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者の視野障害の発生または進行を抑制し得ることを示す、方法を提供する。
【００４４】
さらなる局面において、本開示は、患者における投与前眼圧を、ブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む、プロスタグランジン関連薬による効果が不十分である患者における眼圧を下降させるための組成物による治療が有効であるかどうかの指標とする方法であって、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者に有効であり得ることを示す、方法を提供する。
【００４５】
さらなる局面において、第一選択薬としてプロスタグランジン関連薬が所定期間投与された患者における眼圧を、第二選択薬としてブリモニジンまたはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物を選択するか否かの指標とする方法であって、該患者の投与前眼圧が１６ｍｍＨｇ以上１８ｍｍＨｇ未満である場合、該組成物が該患者に有効であり得ることを示す、方法を提供する。
本方法の実施形態は、上記「ブリモニジンを含む組成物」に記載の１つまたは複数の実施形態を適宜採用し得る。
【００４６】
以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例に基づいて本開示をより具体的に説明する。
【００４８】
（実施例１：層別解析）
本実施例では、投与前眼圧によって患者を層別化し、本開示の点眼剤（ブリモニジン含有点眼液）がどの層で最も治療効果が高いかを検討した。
【００４９】
原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症を対象として、多施設共同無作為化二重盲検並行群間比較試験を行った。本試験では、PG関連薬との併用時におけるブリモニジン含有点眼液（アイファガン点眼液（主薬：0.1%ブリモニジンを含有、添加剤：塩化マグネシウム、ホウ酸、ホウ砂、カルメロースナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩酸、水酸化ナトリウムを含有））を1回1滴、1日2回、4週間継続点眼投与したときの眼圧下降効果について、当該点眼液の基剤（プラセボ）を対照に比較検討した。併用するPG関連薬としては、イソプロピルウノプロストンを除く国内で市販されている点眼剤を1日1回点眼した。
【００５０】
被験者の主な選択基準は以下の通りとした。
・同意取得時に確認する事項：
1)原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者
2)両眼とも眼圧値が25.0mmHg以下の者
3)両眼とも矯正視力が0.5以上の者
・眼圧確認日に確認する事項：
4)規定のWashoutが終了していること
治療前投与歴を確認し、併用するPG関連薬以外の他の緑内障治療薬を使用している場合は、当該他の緑内障治療薬の使用を中止し、眼圧確認日までに所定の期間（Washout期間、少なくとも１週間以上）が経過することを必須とした。
5)両眼ともPG関連薬による治療期間が90日以上の者
・眼圧確認日及び投与開始日に確認する事項：
6)両眼とも0時間値（8:30〜10:30）の眼圧値が25.0mmHg以下の者
7)有効性評価対象眼の0時間値（8:30〜10:30）の眼圧値が18.0mmHg以上であること
また、除外基準は以下の通りとした。
1)投与開始日に、いずれかの眼に緑内障、高眼圧症以外の活動性の眼科疾患を有する者（例：外眼部及び内眼部の炎症、感染症、重度の眼乾燥症）
2)同意取得時に、いずれかの眼に試験期間中に病状が進行する恐れのある網膜疾患を有する者（例：糖尿病網膜症、網膜剥離、黄斑部疾患、網膜色素変性症）。
3)同意取得時に、肝障害、腎障害、うつ病、レイノー病、閉塞性血栓血管炎、起立性低血圧、脳血管不全、冠血管不全、重篤な心血管系疾患等の循環不全を有する者で、医師から本試験への参加が不適切と判断された者
4)同意取得時に、α2刺激薬に重大な副作用の既往のある者
医師により、スクリーニング時、眼圧確認日、投与開始日、投与2及び4週間後に以下の表１に示す測定ポイントにおいてGoldmann圧平眼圧計にて被験者の両眼の眼圧がそれぞれ2回ずつ測定された。2回の実測値の平均を眼圧値とした。
【００５１】
対照薬は、当該点眼剤の基剤（以下「プラセボ」と称する）を用いた。
【００５２】
被験者は、ブリモニジン含有点眼液又はプラセボのいずれかを両眼に1日2回（朝及び夜（8:30〜10:30及び20:00〜22:00））、1滴ずつ4週間点眼した。なお、投与開始日の点眼は夜のみ、投与4週間後の点眼は朝のみ行った。また、投与2及び4週間後の朝の点眼は、0時間値（8:30-10:30）の眼圧測定後かつ8:30〜10:30の間に行った。
【００５３】
併用するPG関連薬以外の緑内障の治療薬を投与していた被験者については、使用中止日から眼圧確認日までに１週間以上のWashout期間を設定した。
【００５４】
併用するPG関連薬としては、ラタノプロスト点眼液、トラボプロスト点眼液、又はタフルプロスト点眼液を1日1回点眼した。
【００５５】
PG関連薬以外の緑内障・高眼圧症に対する治療剤等について、眼圧確認日から本点眼剤投与期間中を通じて、併用を禁止した。
【００５６】
また、眼局所の治療薬を併用し、本点眼剤と同時間帯に点眼する場合は、本点眼剤を最後に点眼した。なお、点眼間隔は5分以上とした。
【００５７】
さらに眼圧確認日から試験期間中を通じて、角膜屈折矯正手術、緑内障手術及びその他の内眼手術、コンタクトレンズ装用等、本点眼剤の評価に影響を及ぼす処置を禁止とした。なお、コンタクトレンズ装用については眼圧確認日の1週間前から禁止した。
【００５８】
本試験の測定ポイントである検査・観察時期を以下の表にまとめた。注釈については表の下部に記載している。
【００５９】
【表１】
0006912637.tif 000003
【００６０】
※１：スクリーニング実施前に文書による同意を取得した。
※２：眼圧確認日から1-28日後の間に実施した。
※３：眼圧測定ポイントは以下の通りとした。
（眼圧確認日）  0時間値（8:30-10:30）
（投与開始日）  0時間値（8:30-10:30）、2時間値（0時間値の測定後2時間±30分以内かつ12:30まで）
（投与4週間後）  0時間値（本点眼剤の朝の点眼前かつ8:30-10:30）、2時間値（点眼後2時間±30分以内かつ12:30まで）
（スクリーニング時）任意の時間に測定した。
※４：投与4週間後の眼底検査は本点眼剤の朝の点眼後に行った。
【００６１】
（結果）
本層別解析の解析対象は、ブリモニジン含有点眼液群133例、プラセボ群130例であった。投与4週間後の眼圧変化値（0時間値と2時間値の平均値）を用いて眼圧の下降率を算出し、投与開始日の2時間値（投与前眼圧値）を初期眼圧値として用いて層別解析を行った。眼圧の下降率の算出方法は以下の通りである。
眼圧下降率＝（投与開始日の0時間値と2時間値の平均値−投与4週間後の0時間値と2時間値の平均値）／投与開始日の0時間値と2時間値の平均値＊１００
得られた結果を、（＋＋）：眼圧下降率≧20%、（＋）：20%>眼圧下降率≧10%、（±）：眼圧下降率<10%として評価し、各初期眼圧値群について、全症例数に対する（＋＋）、（＋）、（±）の症例数の割合を算出し、その結果を以下の表に示した。
【００６２】
【表２】
0006912637.tif 000004
【００６３】
その結果、ブリモニジン含有点眼液は、初期眼圧値が18mmHg未満の群において、他の初期眼圧値の群に比べて、（＋＋）（眼圧下降率≧20%）を示した被験者の割合が高いことが分かった。特にブリモニジン含有点眼液は初期眼圧値が１６≦ｘ＜１８（ｍｍＨｇ）の群に効果的であると考えられた。緑内障治療において、眼圧を下降させることは視野障害進行リスクの低減につながることが知られている。眼圧が1mmHg下降すると、視野障害進行リスクが10%軽減するとの報告もされている。緑内障治療においては、無治療時眼圧からの眼圧下降率を目標として設定することが推奨されており、20%以上が一つの目標とされている（緑内障診療ガイドライン（第4版）、川瀬和秀.眼科.  48巻6号.  p.871〜881(2006)、Akira  Aoyama  et  al.,  Japanese  Journal  of  Ophthalmology  54巻2号.  P.117-23  (2010)(DOI:  10.1007/s10384-009-0779-z)）。本実施例においては、投与開始日からの眼圧下降率を示しているため、無治療時眼圧からの眼圧下降率は更に大きいと考えられ、視野障害進行リスクの低減に寄与するものと考えられる。
【００６４】
また、０時間値で層別した場合は、眼圧下降率が高い患者の割合が多い群は認められなかった。
【００６５】
なお、本臨床試験における被験者の選択（眼圧値が18mmHg以上）は、0時間値、被験者の層別解析は投与開始日の2時間値を用いている。投与開始日の2時間値で18mmHg未満を示した理由としては、眼圧の日内変動による可能性が考えられる。
【００６６】
以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【００６７】
緑内障および／または高眼圧症を治療するための組成物が提供される。この技術は、製薬等の分野において利用可能である。