(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0006808088.tif 000042
〔式中、
Ｒ１はフェニルまたはピリジルを表し；ここでフェニルまたはピリジルは場合により、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ３は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；またはＲ２およびＲ３は一体となって(Ｃ３−６)シクロアルキルを形成し得て；
Ｒ４は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ５は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルキルまたは−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−６)シクロアルキルを表す〕
のフルオロピペリジン化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩。
【請求項２】
化合物が
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−２−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−４−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；および
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
から成る群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩。
【請求項３】
化合物が
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−１：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８１−１.８４(ｍ、１Ｈ)、２.２４−２.３２(ｍ、１Ｈ)、３.１０−３.１６(ｍ、１Ｈ)、３.３６−３.４１(ｍ、２Ｈ)、３.４６−３.５３(ｍ、３Ｈ)、４.０９−４.１８(ｍ、２Ｈ)、４.３２−４.３８(ｍ、１Ｈ)、５.０５−５.１７(ｄ、Ｊ＝４７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４−７.０６(ｄ、Ｊ＝８.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.１８(ｄ、Ｊ＝２.０５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３−７.３６(ｍ、１Ｈ)、７.５５−７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.８８−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、８.７３(ｂｓ、１Ｈ)、９.５２(ｂｓ、１Ｈ)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−２：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８７−１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.９７−２.０９(ｍ、１Ｈ)、３.０４−３.１０(ｍ、２Ｈ)、３.３７−３.３９(ｍ、３Ｈ)、３.６３−３.６６(ｍ、１Ｈ)、４.１４−４.１８(ｍ、２Ｈ)、４.４６−４.４８(ｍ、１Ｈ)、５.００−５.１５(ｍ、１Ｈ)、７.０７−７.１１(ｄ、Ｊ＝８.８４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１５−７.１６(ｄ、Ｊ＝１.６９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４−７.３６(ｄｄ、Ｊ＝１.２７、８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５−７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.３８Ｈｚ、２Ｈ)、８.５６(ｂｓ、１Ｈ)、９.３８(ｂｓ、１Ｈ)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−３：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８９−１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.９９−２.０２(ｍ、１Ｈ)、３.０７−３.１６(ｍ、２Ｈ)、３.３９−３.４０(ｍ、３Ｈ)、３.６４−３.６６(ｍ、１Ｈ)、４.１３−４.１９(ｍ、２Ｈ)、４.４６−４.４８(ｍ、１Ｈ)、５.１３−５.１５(ｍ、１Ｈ)、７.０９−７.１１(ｄ、Ｊ＝８.９１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１５−７.１６(ｄ、Ｊ＝２.６１Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４−７.３６(ｄｄ、Ｊ＝１.７６、８.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５−７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、８.５３(ｂｓ、１Ｈ)、９.３４(ｂｓ、１Ｈ)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−４：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８１−１.８４(ｍ、１Ｈ)、２.２７−２.３４(ｍ、１Ｈ)、３.１２−３.１５(ｍ、１Ｈ)、３.３７−３.５２(ｍ、５Ｈ)、４.１０−４.１６(ｍ、２Ｈ)、４.３１−４.３７(ｍ、１Ｈ)、５.０５−５.１７(ｄ、Ｊ＝４７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５−７.０７(ｄ、Ｊ＝８.８６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.１７(ｄ、Ｊ＝１.９９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３−７.３５(ｄｄ、Ｊ＝１.８７、８.６６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６−７.６３(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.３８Ｈｚ、２Ｈ)、８.６８(ｂｓ、１Ｈ)、９.６６(ｂｓ、１Ｈ)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−１：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.９０−２.０１(ｍ、２Ｈ)、３.０５−３.１５(ｍ、３Ｈ)、３.３４−３.３９(ｍ、２Ｈ)、３.６４−３.６７(ｍ、１Ｈ)、４.１２−４.１９(ｍ、２Ｈ)、４.４５−４.４９(ｍ、１Ｈ)、４.９４−５.１３(ｍ、１Ｈ)、７.０８−７.１０(ｄ、Ｊ＝８.９０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０−７.２１(ｄ、Ｊ＝２.０９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７−７.４０(ｄｄ、Ｊ＝２.０４、８.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９−７.５１(ｍ、１Ｈ)、７.６１−７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.７１−７.７５(ｍ、２Ｈ)、９.０９(ｂｓ、１Ｈ)、９.２９(ｂｓ、１Ｈ)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−２：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.９０−２.０１(ｍ、２Ｈ)、３.０６−３.１５(ｍ、３Ｈ)、３.３５−３.３９(ｍ、２Ｈ)、３.６４−３.６７(ｍ、１Ｈ)、４.１２−４.１９(ｍ、２Ｈ)、４.４５−４.５０(ｍ、１Ｈ)、４.９４−５.１０(ｍ、１Ｈ)、７.０８−７.１０(ｄ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０−７.２１(ｄ、Ｊ＝２.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７−７.４０(ｄｄ、Ｊ＝２.０２、８.７４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６−７.５１(ｍ、１Ｈ)、７.５９−７.６４(ｍ、１Ｈ)、７.７１−７.７５(ｍ、２Ｈ)、９.０９(ｂｓ、１Ｈ)、９.２９(ｂｓ、１Ｈ）；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−３：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８１−１.８４(ｍ、１Ｈ)、２.１７−２.３１(ｍ、１Ｈ)、３.１２−３.１５(ｍ、１Ｈ)、３.３１−３.３６(ｍ、２Ｈ)、３.４６−３.５７(ｍ、３Ｈ)、４.１１−４.１７(ｍ、２Ｈ)、４.２９−４.４０(ｍ、１Ｈ)、５.５０−５.１７(ｄ、Ｊ＝４７.６８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２−７.０４(ｄ、Ｊ＝８.８７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２−７.２２(ｄ、Ｊ＝１.６９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７−７.３９(ｄｄ、Ｊ＝１.５２、８.６８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７−７.５１(ｍ、１Ｈ)、７.６０−７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.７２−７.７６(ｍ、２Ｈ)、８.４５−８.６８(ｂｓ、１Ｈ)、９.３６(ｂｓ、１Ｈ）；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−４：１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８１−１.８４(ｍ、１Ｈ)、２.２５−２.３１(ｍ、１Ｈ)、３.１１−３.１３(ｍ、１Ｈ)、３.３２−３.３６(ｍ、２Ｈ)、３.４６−３.５７(ｍ、３Ｈ)、４.１３−４.１４(ｍ、２Ｈ)、４.２８−４.４０(ｍ、１Ｈ)、５.０５−５.１７(ｄ、Ｊ＝４７.７１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０１−７.０３(ｄ、Ｊ＝８.７４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２−７.２２(ｄ、Ｊ＝１.６５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７−７.３９(ｍ、１Ｈ)、７.４７−７.５１(ｍ、１Ｈ)、７.５９−７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.７２−７.７６(ｍ、２Ｈ)、８.６６(ｂｓ、１Ｈ)、９.２４(ｂｓ、１Ｈ）；
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−２−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩；
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−４−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するジアステレオマー−１；１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.４６−１.５２(ｄ、Ｊ＝２４.５Ｈｚ、３Ｈ)、２.０２−２.０５(ｍ、２Ｈ)、３.０７−３.０８(ｍ、１Ｈ)、３.２９−３.３１(ｍ、２Ｈ)、３.３９−３.４７(ｍ、３Ｈ)、４.１２−４.１８(ｍ、２Ｈ)、４.３９−４.４５(ｍ、１Ｈ)、７.０７−７.０９(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３(ｄ、Ｊ＝１.８１Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０−７.３３(ｄｄ、Ｊ＝１.５、８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４−７.６３(ｍ、３Ｈ)、７.８５−７.８７(ｄ、Ｊ＝７.４９Ｈｚ、２Ｈ)、８.９７(ｂｓ、１Ｈ)、９.６３(ｂｓ、１Ｈ）；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するジアステレオマー−２；１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.２６−１.３２(ｄ、Ｊ＝２２.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.７６−１.７９(ｍ、１Ｈ)、２.１７−２.２６(ｍ、１Ｈ)、３.０５−３.１０(ｍ、１Ｈ)、３.３２−３.４９(ｍ、５Ｈ)、４.０８−４.２０(ｍ、２Ｈ)、４.２９−４.３９(ｍ、１Ｈ)、７.１２−７.１５(、２Ｈ)、７.３１−７.３３(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、８.６７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４−７.６４(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.４４Ｈｚ、２Ｈ)、８.６６(ｂｓ、１Ｈ)、９.５３(ｂｓ、１Ｈ)；
ラセミ−６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン（キラルカラムクロマトグラフィー（カラムＩＤ：２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；移動相：０．１％  ジエチルアミン  メタノール溶液；流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃）における、５．２分の保持時間（ＲＴ）を有するエナンチオマー−１）；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン（キラルカラムクロマトグラフィー（上記と同じ条件）における、５．９分の保持時間（ＲＴ）を有するエナンチオマー−２）；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン（キラルカラムクロマトグラフィー（上記と同じ条件）における、８.１分の保持時間（ＲＴ）を有するエナンチオマー−３）；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン（キラルカラムクロマトグラフィー（上記と同じ条件）における、１５.１分の保持時間（ＲＴ）を有するエナンチオマー−４）；
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−１；１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.２６−１.３２(ｄ、Ｊ＝２２.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.７６−１.７９(ｍ、１Ｈ)、２.１７−２.２６(ｍ、１Ｈ)、３.０５−３.１０(ｍ、１Ｈ)、３.３２−３.４９(ｍ、５Ｈ)、４.０８−４.２０(ｍ、２Ｈ)、４.２９−４.３９(ｍ、１Ｈ)、７.１２−７.１５(、２Ｈ)、７.３１−７.３３(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、８.６７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４−７.６４(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.４４Ｈｚ、２Ｈ)、８.６６(ｂｓ、１Ｈ)、９.５３(ｂｓ、１Ｈ)；および
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン（プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルにおける以下の分光シグナル特性を有するエナンチオマー−２；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.６２−１.６８(ｍ、１Ｈ)、２.４０−２.４４(ｍ、２Ｈ)、２.７８−２.８６(ｍ、２Ｈ)、３.１６−３.１８(ｍ、１Ｈ)、３.３０−３.３３(ｍ、１Ｈ)、３.４５−３.４８(ｍ、２Ｈ)、３.５９−３.６３(ｍ、１Ｈ)、３.６４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、４.１４−４.１７(ｍ、２Ｈ)、４.５３−４.５７(ｍ、１Ｈ)、４.６５−４.６９(ｍ、１Ｈ)、４.８２−４.９４(ｄ、Ｊ＝４９.３５Ｈｚ、１Ｈ)、６.５６−６.５８(ｄ、Ｊ＝８.７２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９−７.３０(ｍ、１Ｈ)、７.１１−７.５２(ｍ、４Ｈ)、７.８９−７.９１(ｄ、Ｊ＝７.２７Ｈｚ、２Ｈ）
から成る群から選択される、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項５】
５−ヒドロキシトリプタミン６受容体介在性認知障害の処置に使用するための請求項４に記載の医薬組成物であって、前記認知障害がアルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ＨＩＶにおける認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病における認知症、物質誘発性持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、一般的な医学的状態における認知症および老人性認知症から成る群から選択されるものである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ＨＩＶにおける認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病における認知症、物質誘発性持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、一般的な医学的状態における認知症および老人性認知症から成る群から選択される認知障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
認知障害の処置における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む組合せ剤。
【請求項８】
認知障害の処置における使用のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む組合せ剤。
【請求項９】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、およびタクリンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項７または８に記載の組合せ剤。
【請求項１０】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがメマンチンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項８に記載の組合せ剤。
【請求項１１】
認知障害がアルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ＨＩＶにおける認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病における認知症、物質誘発性持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、一般的な医学的状態における認知症および老人性認知症から選択される、請求項７または８に記載の組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン６受容体(５−ＨＴ６Ｒ)アンタゴニストとしてのフルオロピペリジン化合物、その立体異性体、同位体形態またはその薬学的に許容される塩に関する。特に、本発明はフルオロピペリジン化合物、その立体異性体、同位体形態またはその薬学的に許容される塩の製造方法、医薬組成物、組合せ剤および使用を開示する。
【背景技術】
【０００２】
神経伝達物質、５−ヒドロキシトリプタミン(５−ＨＴ)またはセロトニンの撹乱は、不安、うつ病、神経変性障害、認知障害または運動協調障害のような多様な中枢神経系障害と関連付けがなされている。セロトニンは中枢および末梢神経系(ＣＮＳおよびＰＮＳ)に局在し、多くの生物学的過程において重要な役割を果たすことが知られている。その上方調節または調節解除は、認知障害、精神障害、運動協調性障害、摂食行動障害、性障害、神経内分泌調節障害などを含む状態と関係する。５−ＨＴ受容体サブタイプは、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、５−ＨＴ７およびアイソフォーム、例えば、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ４Ａ、５−ＨＴ４Ｂ、５−ＨＴ４Ｄおよび５−ＨＴ４Ｅを含む。
【０００３】
５−ヒドロキシトリプタミン６受容体(５−ＨＴ６Ｒ)サブタイプは、１９９３年に初めて同定され、それはＧＰＣＲファミリーのメンバーである。５−ＨＴ６Ｒは、脳、特に認知に関連する海馬および前頭部皮質においてほぼ排他的に発現される(Molecular Pharmacology, 1993, 43, 320-327)。５−ＨＴ６Ｒの活性化は、通常、コリン作動性の機能を抑制し(British Journal of Pharmacology, 1999, 126, 1537-1542)、一方受容体の遮断は認知機能を改善する。
【０００４】
近年の研究により、いくつかの治験化合物によるこの受容体の拮抗作用が、動物モデルにおいて学習および記憶を改善したことが示された(CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, 2004, 3, 59-79)。従って、５−ＨＴ６受容体の拮抗作用は潜在的に、種々の認知障害について有効な処置を提供し得る。
【０００５】
米国第７３７８４１５号特許では、下に示すような、あるＣＮＳ障害の処置のための５−ＨＴ６および５−ＨＴ２Ａ受容体親和性を有するベンゾオキサジンおよびキノキサリン化合物が開示された。
【化１】
0006808088.tif 000002
【０００６】
臨床候補化合物である、５−ＨＴ６Ｒアンタゴニストであり、かつ５−ＨＴ２Ａ受容体に対する親和性もまた示すイダロピルジン(Ｌｕ  ＡＥ５８０５４)およびセルラピルジン(ＳＡＭ−５３１)は臨床治験が中止された。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対して最小限の親和性を有するまたは親和性を有さない強力な５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物を提供すること、および良好な安全性プロファイルを有する化合物もまた、提供することである。本発明は、５−ＨＴ２Ａ受容体に対する最小限の親和性を有するまたは親和性を有さない５−ＨＴ６受容体に対して高選択的なフルオロピペリジン化合物を提供する。当業者は、フルオロピペリジン誘導体の特定の位置への特定の基(フルオロ)の導入が５−ＨＴ２Ａ受容体への選択性の改善をもたらし、より良好な安全性プロファイルを有することに想到しなかった。これらの知見は極めて驚くべきものであり、かつ予想しないものであった。
【発明の概要】
【０００８】
第一の態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化２】
0006808088.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はフェニルまたはピリジルを表し；ここでフェニルまたはピリジルは場合により、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよいく；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ３は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；またはＲ２およびＲ３は一体となって(Ｃ３−６)シクロアルキルを形成し得て；
Ｒ４は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ５は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルキルまたは−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−６)シクロアルキルを表す〕
のフルオロピペリジン化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの式(Ｉ)の化合物、またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、認知障害の処置における使用のための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的な塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの組合せ剤に関する。
【００１２】
さらに別の態様において、本発明は、認知障害の処置における使用のための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的な塩およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ剤に関する。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、認知障害の処置における使用のための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的な塩およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの組合せ剤に関する。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストとして使用するための式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、認知障害の処置における使用のための式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩を投与することを含む認知障害の処置方法に関する。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、認知障害の処置のための医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】雄性Ｗｉｓｔａｒラットの海馬前面におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する実施例１の化合物およびドネペジル組合せ剤の効果を示す。
【図２】雄性Ｗｉｓｔａｒラットの海馬前面におけるアセチルコリンの細胞外レベルに対する実施例１の化合物、ドネペジルおよびメマンチン組合せ剤の効果を示す。
【００１９】
発明の詳細な説明
特に断らない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される次の用語は、下記の意義を有する。
【００２０】
本明細書で使用される用語「(Ｃ１−６)アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖脂肪族炭化水素をいう。(Ｃ１−６)アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２１】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。好ましくは、ハロゲンはフッ素、塩素または臭素である。より好ましくは、ハロゲンはフッ素である。
【００２２】
本明細書で使用される用語「ハロ(Ｃ１−６)アルキル」は、上で定義される(Ｃ１−６)アルキルであって、同一または異なる炭素原子の１以上の水素が同一または異なるハロゲンで置換されたものをいう。ハロ(Ｃ１−６)アルキルの例は、フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロエチル、クロロフルオロエチルなどを含む。
【００２３】
本明細書で使用される用語「(Ｃ３−６)シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を含む飽和単環式炭化水素環をいう。(Ｃ３−６)シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
【００２４】
語句「治療有効量」は、(ｉ)本明細書に記載の特定の疾患、状態または障害を処置する、(ii)本明細書に記載の特定の疾患、状態または障害の１以上の症状を排除する、(iii)本明細書に記載の特定の疾患、状態または障害の症状を低減する、(iv)本明細書に記載の特定の疾患、状態または障害の症状の発生を遅延させる本発明の化合物の量として定義される。
【００２５】
本明細書で使用される用語「同位体形態」は、式(Ｉ)の化合物であって、式(Ｉ)の化合物の１以上の原子がそれぞれの同位体により置換されたものをいう。例えば、水素の同位体は２Ｈ(重水素)および３Ｈ(トリチウム)を含む。
【００２６】
本明細書で使用される用語「立体異性体」は、空間における原子の配置が異なる式(Ｉ)の化合物の異性体をいう。本明細書に開示される化合物は、単一の立体異性体、ラセミ体および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在し得る。全てのこのような単一の立体異性体、ラセミ体およびその混合物は、本発明の範囲内であると意図される。
【００２７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、活性化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物の塩をいい、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基によって適切な酸または酸誘導体との反応により製造される。
【００２８】
本明細書で使用される用語「認知障害」は、学習、記憶、認知、問題解決に主に影響を与え、健忘症、認知症およびせん妄を含む、一群の精神健康障害をいう。認知障害は特発性であり得るか、疾患、障害、病気または毒性により生じ得る。好ましくは、ここで言及される認知障害は、認知症である。認知症の例は、限定されないが、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ＨＩＶにおける認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病における認知症、物質誘発性持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、一般的な医学的状態における認知症および老人性認知症を含む。
【００２９】
実施態様
本発明は、いかなる限定もなく、式(Ｉ)の化合物により表される全ての化合物を包含する。しかしながら、好ましい本発明の態様および要素が、次の実施態様の形態でここに考察される。
【００３０】
第二の態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化３】
0006808088.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はフェニルまたはピリジルを表し；ここでフェニルまたはピリジルは場合により、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ３は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；またはＲ２およびＲ３は一体となって(Ｃ３−６)シクロアルキルを形成し得て；
Ｒ４は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ５は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルキルまたは−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−６)シクロアルキルを表す〕
の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に由来する式(Ia)、
【化４】
0006808088.tif 000005
〔式中、
Ｒ１はフェニルまたはピリジルを表し；ここでフェニルまたはピリジルは場合により、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ３は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；またはＲ２およびＲ３は一体となって(Ｃ３−６)シクロアルキルを形成し得て；
Ｒ４は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ５は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルキルまたは−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−６)シクロアルキルを表す〕
の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物に由来する式(Ib)
【化５】
0006808088.tif 000006
〔式中、
Ｒ１はフェニルまたはピリジルを表し；ここでフェニルまたはピリジルは場合により、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよく；
Ｒ２は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ３は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；またはＲ２およびＲ３は一体となって(Ｃ３−６)シクロアルキルを形成し得て；
Ｒ４は水素、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ５は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルキルまたは−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−６)シクロアルキルを表す〕
の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が場合によりハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよいフェニルを表す式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００３４】
別の態様において、本発明は、Ｒ１が場合によりハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよいピリジルを表す式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルを表す式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)
【化６】
0006808088.tif 000007
〔式中、
Ｒ１は場合により、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキルまたはハロ(Ｃ１−６)アルキルから選択される１以上の基で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２は水素を表し；
Ｒ３は水素を表し；
Ｒ４は水素または(Ｃ１−６)アルキルを表し；
Ｒ５は水素を表す〕
の化合物またはその立体異性体、同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００３７】
別の実施態様において、本発明の化合物は：
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−２−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−４−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；および
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
またはその立体異性体または薬学的に許容される塩から成る群から選択される。
【００３８】
別の実施態様において、好ましい本発明の化合物は：
ラセミ−７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークＩ)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークII)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIII)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIV)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークＩ)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークII)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIII)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIV)；
ラセミ−７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークＩ)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークII)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIII)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIV)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークＩ)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークII)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIII)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIV)；
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−２−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−２−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩；
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−４−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−４−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩；
ラセミ−７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(初めに溶出する異性体)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(２番目に溶出する異性体)；
ラセミ−６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン；
ラセミ−６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークＩ)；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークII)；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIII)；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIV)；
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIII)；
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIV)；
またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩から成る群から選択される。
【００３９】
別の実施態様において、好ましい本発明の化合物は：
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIII)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークＩ)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークII)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIV)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークＩ)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークII)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIII)；
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIV)；
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−２−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩；
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−４−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(初めに溶出する異性体)；
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(２番目に溶出する異性体)；
ラセミ−６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークＩ)；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークII)；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIII)；
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIV)；
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIII)；および
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIV)；
またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩から成る群から選択される。
【００４０】
実験方法：
スキーム１は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が第一の態様で定義されるとおりである式(Ｉ)の化合物の製造のための一般的方法を示す。
【化７】
0006808088.tif 000008
【００４１】
工程１：式(２)の化合物の製造
ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ジクロロメタン(ＤＣＭ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、アセトニトリル(ＡＣＮ)およびジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)から選択される溶媒中、炭酸アンモニウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムから選択される塩基の存在下、式(１)の化合物を化合物Ｒ１ＳＨ(式中、Ｒ１は第一の態様で定義されるとおりである)と２５〜３０℃の範囲の温度で２〜４時間反応させて式(２)の化合物を得る。
【００４２】
工程２：式(３)の化合物の製造
ＤＣＭ、クロロホルム(ＣＨＣｌ３)、トルエンから選択される溶媒中、工程２で得られた式(２)の化合物をメタ−クロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ)またはオキソンのような酸化剤と２５〜３０℃の範囲の温度で２２〜２６時間反応させて式(３)の化合物を得る。
【００４３】
工程３：式(４)の化合物の製造
ＴＨＦ：エタノール：水のような溶媒混合物の存在下、工程２で得られた式(３)の化合物のニトロ基を室温から還流条件下で２〜６時間、Ｆｅ／ＮＨ４Ｃｌ、亜鉛／酢酸またはＮａＢＨ４／ＮｉＣｌで還元して式(４)の化合物を得る。
【００４４】
工程４：式(６)の化合物の製造
ＤＣＭ、ジクロロエタン(ＥＤＣ)、ＣＨＣｌ３、メタノール、酢酸およびトルエンから選択される溶媒中、還元的アミノ化状態で、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて、工程３で得られた式(４)の化合物を式(５)
【化８】
0006808088.tif 000009
の化合物と２５〜３０℃の範囲の温度で２２〜２６時間反応させて式(６)の化合物を得る。
【００４５】
工程５：式(７)の化合物の製造
ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＡＣＮおよびＤＭＦから選択される溶媒中、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムのようなヨウ素化試薬および炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのような塩基の存在下、工程４で得られた式(６)の化合物を式(Ａ)
【化９】
0006808088.tif 000010
の化合物と室温から還流状態で４〜８時間反応させて式(７)の化合物を得る。
【００４６】
工程６：式(８)の化合物の製造
ＴＨＦ、ＡＣＮおよびＤＭＦから選択される溶媒中、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて、工程５で得られた式(７)の化合物を２５〜３０℃の範囲の温度で２〜６時間環化させて式(８)の化合物を得る。
【００４７】
工程７：式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ５は水素である)の製造
室温から還流条件下で２〜６時間、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、１,４−ジオキサンのような溶媒および塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸のような酸を用いて工程６で得られた式(８)の化合物のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を除去し、式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ５は水素である)を得る。
【００４８】
工程８：式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ５は(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルキルまたは−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−６)シクロアルキルである)の製造
ホルムアルデヒド／ギ酸混合物、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化シクロアルキルを用いて、工程７で得られた式(Ｉ)の化合物を場合によりアルキル化して式(Ｉ)の化合物(式中、Ｒ５は(Ｃ１−６)アルキル、ハロ(Ｃ１−６)アルキルまたは−(ＣＨ２)０−３−(Ｃ３−６)シクロアルキルである)を得る。
【００４９】
エナンチオマーの分離
キラルカラムクロマトグラフィー分離を用いて式(８)の化合物、式(Ｉ)の化合物のジアステレオ異性体を、分離して純粋なエナンチオマー形態を得る。
【００５０】
式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される塩の製造
式(Ｉ)の化合物は場合により、適切な酸または酸誘導体との反応により薬学的に許容される塩に変換され得る。適切な薬学的に許容される塩は当業者に明らかである。塩は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸およびリン酸または有機酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、トルイル酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される。
【００５１】
スキーム２は式(３ａ)の化合物の製造方法を示す。
【化１０】
0006808088.tif 000011
塩化アルミニウム存在下、式(１ａ)の化合物をＲ１ＳＯ２Ｃｌと１３０〜１５０℃の温度で８〜１６時間反応させて式(３ａ)の化合物を得る。式(３ａ)の化合物はまた、スキーム１のプロセスに従って式(Ｉ)の化合物に変換され得る。
【００５２】
式(Ｉ)の化合物の立体異性体
式(Ｉ)の化合物の立体異性体は、１以上の次に示す従来法で製造され得る。
ａ．その光学活性形態において１以上の試薬を使用し得る。
ｂ．還元プロセスにおいて光学的に純粋な触媒または金属触媒を有するキラルリガンドを使用し得る。金属触媒はロジウム、ルテニウム、インジウムなどであり得る。キラルリガンドは、好ましくはキラルホスフィンであり得る。
ｃ．立体異性体の混合物は、キラル酸またはキラルアミンまたはキラルアミノアルコールまたはキラルアミノ酸とのジアステレオマー塩の形成のような従来法により分割され得る。その後、得られたジアステレオマー混合物を分別結晶、クロマトグラフィーなどのような方法で分離し、分離された物質／塩から光学活性な生成物を単離するさらなる工程を実施する。
ｄ．立体異性体混合物は、キラル酸またはキラル塩基と形成されたジアステレオマー塩を分割する微生物分解のような従来法により分割され得る。使用されるキラル酸は酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、キラルアミノ酸などであり得る。使用されるキラル塩基はキナアルカロイド、ブルシンまたはリシン、アルギニンのような塩基性アミノ酸などであり得る。
【００５３】
別の実施態様において、適切な薬学的に許容される塩は、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩およびコハク酸塩を含む。
【００５４】
本発明の別の態様において、式(Ｉ)の化合物は５−ヒドロキシトリプタミン６受容体(５−ＨＴ６Ｒ)アンタゴニストである。
【００５５】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩を投与することを含む、認知障害の処置方法に関する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に治療有効量の式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩を投与することを含む、アルツハイマー病における認知症、パーキンソン病における認知症、ハンチントン病における認知症、ダウン症に関連する認知症、トゥレット症候群に関連する認知症、閉経後に関連する認知症、前頭側頭骨性認知症、レヴィー小体認知症、血管性認知症、ＨＩＶにおける認知症、クロイツフェルト−ヤコブ病における認知症、物質誘発性持続性認知症、ピック病における認知症、統合失調症における認知症、一般的な医学的状態における認知症および老人性認知症を含む認知障害の処置方法に関する。
【００５７】
さらに別の態様において、本発明は、認知障害から選択される疾患または障害の処置における使用のための、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩に関する。
【００５８】
さらに別の態様において、本発明は、認知障害の処置のための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５９】
さらに別の態様において、本発明は、認知障害の処置のための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体または同位体形態または薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６０】
さらに別の実施態様において、本発明は、認知障害の処置における使用のための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的な塩、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの組合せ剤に関する。
【００６１】
さらに別の実施態様において、本発明は、認知障害の処置における使用のための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的な塩およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ剤に関する。
【００６２】
さらに別の実施態様において、本発明は、認知障害の処置における使用のための式(Ｉ)の化合物またはその薬学的な塩およびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの組合せ剤に関する。
【００６３】
別の実施態様において、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンまたはその薬学的に許容される塩から選択される組合せ剤に関する。
【００６４】
別の実施態様において、本発明は、組合せ剤中のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジル塩酸塩である組合せ剤に関する。
【００６５】
別の実施態様において、本発明は、組合せ剤中のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがメマンチンまたはその薬学的に許容される塩である組合せ剤に関する。別の実施態様において、本発明は、組合せ剤中のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがメマンチン塩酸塩である組合せ剤に関する。
【００６６】
さらに別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の医薬組成物に関する。治療において式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体およびその薬学的に許容される塩を使用するために、それらは通常、標準的な薬務に従って製剤される。
【００６７】
本発明の医薬組成物は、１以上の薬学的に許容される賦形剤を用いて従来の方法で製剤され得る。薬学的に許容される賦形剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、ポリマー、コーティング剤、溶媒、共溶媒、防腐剤、湿潤剤、濃化剤、消泡剤、甘味剤、風味剤、抗酸化剤、着色剤、可溶化剤、可塑剤、分散剤などである。賦形剤は、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチもしくはそれらの誘導体、ポビドン、クロスポビドン、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、グリセリルパルミトステアレート、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸もしくは水素化された植物油、アラビアゴム、苦土、グルコース、脂質、ワックス、天然油もしくは硬化油、水、生理食塩水もしくはアルコール、例えばエタノール、プロパノールもしくはグリセロール、糖溶液、例えばグルコース溶液もしくはマンニトール溶液または多様な賦形剤の混合物から選択される。
【００６８】
さらに別の態様において、本発明の活性化合物は、ピル剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ペレット剤、パッチ剤、インプラント剤、フィルム剤、液剤、半固体剤、ゲル剤、エアロゾル剤、エマルジョン剤、エリキシル剤などの形態に製剤され得る。このような医薬組成物およびその製造方法は、当分野において既知である。
【００６９】
さらに別の態様において、本発明の医薬組成物は、１〜９０重量％、５〜７５重量％および１０〜６０重量％の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物中の活性化合物またはその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約４００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇまたは約７ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲または１ｍｇ〜５００ｍｇの広い範囲に入る任意の範囲内であり得る。
【００７０】
活性化合物の用量は、患者の年齢および体重、処置される疾患の性質および重篤度ならびに同様の他の要因により変化し得る。従って、一般式(Ｉ)の化合物、立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩の薬理学的に有効量の何らかの言及は、前記因子を指す。
【００７１】
略語
次の略語がここで使用される。
【表１−１】
0006808088.tif 000012
【表１−２】
0006808088.tif 000013
【実施例】
【００７２】
本発明の化合物は、適切な原料および条件を用いて次の実験方法に従って製造され得る。次の実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、説明の手段としてのみ提供される。
【００７３】
中間体１：２−ニトロ−５−(フェニルスルファニル)フェノール
【化１１】
0006808088.tif 000014
２５〜３５℃で、５−フルオロ−２−ニトロフェノール(３１.４ｇ、０.２モル)およびチオフェノール(２４.２ｇ、０.２２モル)のＤＭＦ(６００ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(７８ｇ、０.２４モル)を分割して添加した。得られた物質を室温で１時間撹拌し、冷水(１０００ｍＬ)に注ぎ、その間に固体が沈殿した。これらの固体をろ過し、ＣＨＣｌ３(１０００ｍＬ)に溶解した。有機層を塩水(２５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗製物質を得て、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン(３０：７０)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−ニトロ−５−(フェニルスルファニル)フェノールを得た。
収量：４７.２ｇ(９５％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：６.６７−６.６８(ｍ、２Ｈ)、７.４７−７.５２(ｍ、３Ｈ)、７.５５−７.５８(ｍ、２Ｈ)、７.９３−７.９５(ｄ、Ｊ＝９.５２Ｈｚ、１Ｈ)、１０.７(ｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：２４７.９(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７４】
中間体２：５−(フェニルスルホニル)−２−ニトロフェノール
【化１２】
0006808088.tif 000015
室温で、２−ニトロ−５−(フェニルスルファニル)フェノール(４７ｇ、０.１９モル)のＤＣＭ(１０００ｍＬ)溶液にｍ−ＣＰＢＡ(８２.４ｇ、０.４７モル)を分割して添加した(発熱、溶媒を穏やかに還流)。反応混合物を室温で１８時間さらに撹拌し、水(５００ｍＬ)に注いだ。有機層を分離し、１０％  ＮａＨＣＯ３水溶液(２５０ｍＬ×２)、塩水(２５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して５−フェニルスルホニル−２−ニトロフェノールを得た。
収量：５２.２ｇ(約１００％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：７.４９−７.５２(ｄｄ、Ｊ＝１.５２、８.７６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５−７.５８(ｍ、２Ｈ)、７.６３−７.６７(ｍ、１Ｈ)、７.７６−７.７６(ｄ、Ｊ＝１.３６Ｈｚ、１Ｈ)、７.９６−７.９８(ｄ、Ｊ＝７.４８Ｈｚ、２Ｈ)、８.２２−８.２４(ｄ、Ｊ＝８.８４Ｈｚ、１Ｈ)、１０.５８(ｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：２７８.２(Ｍ−Ｈ)＋。
【００７５】
中間体３：２−アミノ−５−(フェニルスルホニル)フェノール
【化１３】
0006808088.tif 000016
５−(フェニルスルホニル)−２−ニトロフェノール(５２ｇ、０.１８モル)、Ｆｅ(４１ｇ、０.７４モル)およびＮＨ４Ｃｌ(４９.８ｇ、０.９３モル)のＨ２Ｏ、エタノール(Ｄ.Ｓ)およびＴＨＦ(１０００ｍＬ：２５０ｍＬ：２５０ｍＬ)中の懸濁液を約４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して残渣を得た。上記混合物に水(５００ｍＬ)を添加し、ＮａＨＣＯ３(ｐＨ約９)で塩基性化し、生成物をＣＨＣｌ３(５００ｍＬ×３)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水(２５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して２−アミノ−５−(フェニルスルホニル)フェノールを得た。
収量：４１.７ｇ(約９０％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：６.７１−６.７１(ｍ、１Ｈ)、７.１３−７.２２(ｍ、２Ｈ)、７.５１−７.５３(ｍ、３Ｈ)、７.８３−７.８５(ｍ、２Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：２５０.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７６】
中間体４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(４−フェニルスルホニル−２−ヒドロキシフェニルアミノ)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化１４】
0006808088.tif 000017
２−アミノ−５−(フェニルスルホニル)フェノール(４０ｇ、０.１６モル)、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート(４１.８ｇ、.１９モル)のＥＤＣ(１０００ｍＬ)中の懸濁液を４時間還流して透明な溶液を得た。反応混合物を室温まで冷却し、上記溶液にＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１０２ｇ、０.４８モル)を３つの等量のロットで、それぞれ１時間間隔で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、再び１時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水(５００ｍＬ)を添加し、ＮＨ３水溶液(ｐＨ約９)で塩基性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(５００ｍＬ×３)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水(２５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗製物質を得て、これを酢酸エチル：ｎ−ヘキサン(３０：７０)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル  ４−(４−フェニルスルホニル−２−ヒドロキシフェニルアミノ)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートをジアステレオマー混合物として得た。
収量：６０.３ｇ(約８３％)；ＨＰＬＣ(５５.５％および４０.８％)；一対のジアステレオマー；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４４９.４(Ｍ−Ｈ)＋。
【００７７】
中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−[４−フェニルスルホニル−２−(２−クロロエトキシ)フェニルアミノ]−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化１５】
0006808088.tif 000018
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−(４−フェニルスルホニル−２−ヒドロキシフェニルアミノ)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート(６０ｇ、０.１３モル)、１−ブロモ−２−クロロエタンおよびＮａＩ(２ｇ、０.０１３モル)の混合物のアセトニトリル(１０００ｍＬ)溶液に、炭酸カリウム(７３.５ｇ、０.５３モル)を添加した。反応混合物を５時間還流し、室温まで冷却し、水(１０００ｍＬ)に注ぎ、酢酸エチル(１０００ｍＬ×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗製物質を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製した。初めに(一部２番目に溶出する異性体とともに)溶出するジアステレオマーを酢酸エチル：ＣＨＣｌ３(３：９７)で得て、２番目に(一部初めに溶出する異性体とともに)溶出するジアステレオマーを酢酸エチル：ＣＨＣｌ３(５：９５、その後酢酸エチルを勾配で増加させた)で得た。
初めに溶出する異性体：
収量：１２.７４ｇ(約１８.６％)；ＨＰＬＣ  ８５.５％；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.４９(ｓ、９Ｈ)、１.５３−１.５９(ｍ、１Ｈ)、２.１３−２.１６(ｍ、１Ｈ)、３.１２−３.２５(ｍ、２Ｈ)、３.６２−３.６５(ｍ、１Ｈ)、３.８５−３.８８(ｍ、２Ｈ)、４.１１−４.１５(ｍ、１Ｈ)、４.３１−４.３４(ｍ、３Ｈ)、４.４５−４.４６(ｍ、１Ｈ)、４.９２−４.９４(ｄ、Ｊ＝７.３８Ｈｚ、１Ｈ)、６.７４−６.７６(ｄ、Ｊ＝８.５８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２４−７.２５(ｍ、１Ｈ)、７.４６−７.５４(ｍ、４Ｈ)、７.８９−７.９１(ｄ、Ｊ＝７.２６Ｈｚ、２Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：５１３.６、５１５.５(Ｍ＋Ｈ)＋。
２番目に溶出する異性体：
収量：２４.６９ｇ(約３６％)；ＨＰＬＣ  ９１.５％；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.４９(ｓ、９Ｈ)、１.７９−１.８７(ｍ、２Ｈ)、２.８６−３.１２(ｍ、２Ｈ)、３.５５−３.６２(ｍ、１Ｈ)、３.８４−３.８７(ｍ、２Ｈ)、４.１２−４.１７(ｍ、１Ｈ)、４.３０−４.３３(ｍ、２Ｈ)、４.４１−４.５３(ｍ、１Ｈ)、４.６９−４.９２(ｍ、１Ｈ)、５.１３−５.１５(ｄ、Ｊ＝９.１２Ｈｚ、１Ｈ)、６.５９−６.６１(ｄ、Ｊ＝８.４６Ｈｚ、１Ｈ)、７.２７−７.２９(ｍ、１Ｈ)、７.４７−７.５６(ｍ、４Ｈ)、７.９０−７.９１(ｄ、Ｊ＝７.１Ｈｚ、２Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：５１３.４、５１５.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７８】
中間体６：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(７−フェニルスルホニル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化１６】
0006808088.tif 000019
室温で、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−[４−フェニルスルホニル−２−(２−クロロエトキシ)フェニルアミノ]−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート(２番目に溶出する異性体、２２ｇ、０.０４モル)およびＮａＩ(０.３２ｇ、０.００２モル)の混合物のＤＭＦ(２２０ｍＬ)溶液に水素化ナトリウム(２.６ｇ、０.０６４モル、鉱油中６０％分散)を添加し、１８時間撹拌した。反応混合物をその後水(５００ｍＬ)に注ぎ、ＣＨＣｌ３(３００ｍＬ×３)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮してｔｅｒｔ−ブチル  ４−(７−フェニルスルホニル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートを灰白色固体として得た。この固体をｎ−ヘキサン(１００ｍＬ×３)で磨砕し、生成物をロータリーエバポレーターで真空乾燥させた。
収量：１８.３ｇ(約８９％)；ＨＰＬＣ(９０.１％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.４７(ｓ、９Ｈ)、１.６４−１.６５(ｍ、１Ｈ)、２.２１−２.３１(ｍ、１Ｈ)、２.８２−３.０５(ｍ、２Ｈ)、３.３７−３.４７(ｍ、１Ｈ)、３.５４−３.５７(ｍ、１Ｈ)、３.７８−３.８９(ｍ、１Ｈ)、４.１２−４.１８(ｍ、２Ｈ)、４.４２−４.５９(ｍ、２Ｈ)、４.７８−４.９０(ｍ、１Ｈ)、６.５８−６.６０(ｄ、Ｊ＝８.７４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１−７.３１(ｄ、Ｊ＝１.９４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.５１(ｍ、４Ｈ)、７.８９−７.９０(ｄ、Ｊ＝７.２１Ｈｚ、２Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００７９】
中間体７：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(７−フェニルスルホニル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートのキラル分離
下記の方法を用いて、中間体６(ＨＰＬＣより、１０％の少量フラクションおよび９０％の主要フラクションを含む)をキラルカラムクロマトグラフィーにより４個の別個のピークとして中間体７に分離した。
方法：カラムＩＤ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、移動相：ＤＣＭ：酢酸エチル(７５：２５)、流速：１ｍＬ／分、温度：２５℃、波長３２０ｎＭ。
【００８０】
中間体７(ピークＩ)：キラルＨＰＬＣ  ９９.９％、(ＲＴ：８.６分)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.４７(ｓ、９Ｈ)、１.６１−１.６８(ｍ、２Ｈ)、１.８２−１.８６(ｍ、１Ｈ)、２.７８−２.８４(ｍ、２Ｈ)、３.３４−３.４４(ｍ、２Ｈ)、３.８８−３.９１(ｍ、１Ｈ)、４.１６−４.２２(ｍ、３Ｈ)、４.５７−４.６２(ｍ、１Ｈ)、６.７７−６.７９(ｄ、Ｊ＝８.７６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１−７.３１(ｄ、Ｊ＝１.７２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２−７.５２(ｍ、４Ｈ)、７.８８−７.９０(ｄ、Ｊ＝７.４８Ｈｚ、２Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４７７.３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８１】
中間体７(ピークII)：キラルＨＰＬＣ  ９９.８％、(ＲＴ：１０.７分)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.４７(ｓ、９Ｈ)、１.６１−１.６８(ｍ、２Ｈ)、１.８２−１.８６(ｍ、１Ｈ)、２.７８−２.８４(ｍ、２Ｈ)、３.３４−３.４４(ｍ、２Ｈ)、３.８８−３.９１(ｍ、１Ｈ)、４.１６−４.２２(ｍ、３Ｈ)、４.５７−４.６２(ｍ、１Ｈ)、６.７７−６.７９(ｄ、Ｊ＝８.７６Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１−７.３１(ｄ、Ｊ＝１.７２Ｈｚ、１Ｈ)、７.４２−７.５２(ｍ、４Ｈ)、７.８８−７.９０(ｄ、Ｊ＝７.４８Ｈｚ、２Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４７７.５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８２】
中間体７(ピークIII)：キラルＨＰＬＣ  ９９.９％、(ＲＴ：１２.２分)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.４７(ｓ、９Ｈ)、１.６２−１.６４(ｍ、１Ｈ)、２.２４−２.２８(ｍ、１Ｈ)、２.８４−３.０１(ｍ、２Ｈ)、３.４２−３.４７(ｍ、１Ｈ)、３.５４−３.５８(ｍ、１Ｈ)、３.７６−３.８７(ｍ、１Ｈ)、４.１４−４.１９(ｍ、２Ｈ)、４.４３−４.５０(ｍ、２Ｈ)、４.７８−４.９１(ｍ、１Ｈ)、６.５８−６.６０(ｄ、Ｊ＝８.７４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１−７.３２(ｄ、Ｊ＝１.７０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.５３(ｍ、４Ｈ)、７.８９−７.９１(ｄ、Ｊ＝７.３１Ｈｚ、２Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４７７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８３】
中間体７(ピークIV)：キラルＨＰＬＣ  ９９.７％、(ＲＴ：１７.８分)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.４７(ｓ、９Ｈ)、１.６２−１.６４(ｍ、１Ｈ)、２.２４−２.２８(ｍ、１Ｈ)、２.８４−３.０１(ｍ、２Ｈ)、３.４２−３.４７(ｍ、１Ｈ)、３.５４−３.５８(ｍ、１Ｈ)、３.７６−３.８７(ｍ、１Ｈ)、４.１４−４.１９(ｍ、２Ｈ)、４.４３−４.５０(ｍ、２Ｈ)、４.７８−４.９１(ｍ、１Ｈ)、６.５８−６.６０(ｄ、Ｊ＝８.７４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３１−７.３２(ｄ、Ｊ＝１.７０Ｈｚ、１Ｈ)、７.４１−７.５３(ｍ、４Ｈ)、７.８９−７.９１(ｄ、Ｊ＝７.３１Ｈｚ、２Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４７７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００８４】
実施例１：
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIII)
【化１７】
0006808088.tif 000020
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル  (４−(７−フェニルスルホニル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート(中間体７(ピークIII)、０.５ｇ、０.００１モル)のメタノール(１０ｍＬ)中の懸濁液にメタノール性ＨＣｌ(１６％  ｗ／ｖ溶液、１.３ｍＬ、０.００５モル)を添加し、得られた混合物を約４時間還流して透明な溶液を得た。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで真空乾燥させて結晶固体を得た。
収量：０.４１ｇ(９５％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８１−１.８４(ｍ、１Ｈ)、２.２４−２.３２(ｍ、１Ｈ)、３.１０−３.１６(ｍ、１Ｈ)、３.３６−３.４１(ｍ、２Ｈ)、３.４６−３.５３(ｍ、３Ｈ)、４.０９−４.１８(ｍ、２Ｈ)、４.３２−４.３８(ｍ、１Ｈ)、５.０５−５.１７(ｄ、Ｊ＝４７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４−７.０６(ｄ、Ｊ＝８.８９Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.１８(ｄ、Ｊ＝２.０５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３−７.３６(ｍ、１Ｈ)、７.５５−７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.８８−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、８.７３(ｂｓ、１Ｈ)、９.５２(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７７.０(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９９.９３。
【００８５】
実施例２：
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークＩ)
実施例１の実験方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(７−フェニルスルホニル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート(中間体７(ピークＩ))から表題化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８７−１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.９７−２.０９(ｍ、１Ｈ)、３.０４−３.１０(ｍ、２Ｈ)、３.３７−３.３９(ｍ、３Ｈ)、３.６３−３.６６(ｍ、１Ｈ)、４.１４−４.１８(ｍ、２Ｈ)、４.４６−４.４８(ｍ、１Ｈ)、５.００−５.１５(ｍ、１Ｈ)、７.０７−７.１１(ｄ、Ｊ＝８.８４Ｈｚ、１Ｈ)、７.１５−７.１６(ｄ、Ｊ＝１.６９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４−７.３６(ｄｄ、Ｊ＝１.２７、８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５−７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.３８Ｈｚ、２Ｈ)、８.５６(ｂｓ、１Ｈ)、９.３８(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９９.９６。
【００８６】
実施例３：
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークII)
実施例１の実験方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(７−フェニルスルホニル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート(中間体７(ピークII))から表題化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８９−１.９０(ｍ、１Ｈ)、１.９９−２.０２(ｍ、１Ｈ)、３.０７−３.１６(ｍ、２Ｈ)、３.３９−３.４０(ｍ、３Ｈ)、３.６４−３.６６(ｍ、１Ｈ)、４.１３−４.１９(ｍ、２Ｈ)、４.４６−４.４８(ｍ、１Ｈ)、５.１３−５.１５(ｍ、１Ｈ)、７.０９−７.１１(ｄ、Ｊ＝８.９１Ｈｚ、１Ｈ)、７.１５−７.１６(ｄ、Ｊ＝２.６１Ｈｚ、１Ｈ)、７.３４−７.３６(ｄｄ、Ｊ＝１.７６、８.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.５５−７.６５(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.４Ｈｚ、２Ｈ)、８.５３(ｂｓ、１Ｈ)、９.３４(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９４.００。
【００８７】
実施例４：
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIV)
実施例１の実験方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(７−フェニルスルホニル−２,３−ジヒドロベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート(中間体７(ピークIV))から表題化合物を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８１−１.８４(ｍ、１Ｈ)、２.２７−２.３４(ｍ、１Ｈ)、３.１２−３.１５(ｍ、１Ｈ)、３.３７−３.５２(ｍ、５Ｈ)、４.１０−４.１６(ｍ、２Ｈ)、４.３１−４.３７(ｍ、１Ｈ)、５.０５−５.１７(ｄ、Ｊ＝４７.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０５−７.０７(ｄ、Ｊ＝８.８６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.１７(ｄ、Ｊ＝１.９９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３−７.３５(ｄｄ、Ｊ＝１.８７、８.６６Ｈｚ、１Ｈ)、７.５６−７.６３(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.３８Ｈｚ、２Ｈ)、８.６８(ｂｓ、１Ｈ)、９.６６(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９９.６３。
【００８８】
実施例５〜８：実施例１〜４に記載の実験方法に従って、いくつか重要ではない変更をして、適切な中間体を用いて実施例５〜８の化合物を製造した。
【００８９】
実施例５：
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークＩ)
【化１８】
0006808088.tif 000021
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.９０−２.０１(ｍ、２Ｈ)、３.０５−３.１５(ｍ、３Ｈ)、３.３４−３.３９(ｍ、２Ｈ)、３.６４−３.６７(ｍ、１Ｈ)、４.１２−４.１９(ｍ、２Ｈ)、４.４５−４.４９(ｍ、１Ｈ)、４.９４−５.１３(ｍ、１Ｈ)、７.０８−７.１０(ｄ、Ｊ＝８.９０Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０−７.２１(ｄ、Ｊ＝２.０９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７−７.４０(ｄｄ、Ｊ＝２.０４、８.７５Ｈｚ、１Ｈ)、７.４９−７.５１(ｍ、１Ｈ)、７.６１−７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.７１−７.７５(ｍ、２Ｈ)、９.０９(ｂｓ、１Ｈ)、９.２９(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３９５.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９９.８。
【００９０】
実施例６：
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークII)
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.９０−２.０１(ｍ、２Ｈ)、３.０６−３.１５(ｍ、３Ｈ)、３.３５−３.３９(ｍ、２Ｈ)、３.６４−３.６７(ｍ、１Ｈ)、４.１２−４.１９(ｍ、２Ｈ)、４.４５−４.５０(ｍ、１Ｈ)、４.９４−５.１０(ｍ、１Ｈ)、７.０８−７.１０(ｄ、Ｊ＝９.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２０−７.２１(ｄ、Ｊ＝２.０２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７−７.４０(ｄｄ、Ｊ＝２.０２、８.７４Ｈｚ、１Ｈ)、７.４６−７.５１(ｍ、１Ｈ)、７.５９−７.６４(ｍ、１Ｈ)、７.７１−７.７５(ｍ、２Ｈ)、９.０９(ｂｓ、１Ｈ)、９.２９(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３９５.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９９.８。
【００９１】
実施例７：
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIII)
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８１−１.８４(ｍ、１Ｈ)、２.１７−２.３１(ｍ、１Ｈ)、３.１２−３.１５(ｍ、１Ｈ)、３.３１−３.３６(ｍ、２Ｈ)、３.４６−３.５７(ｍ、３Ｈ)、４.１１−４.１７(ｍ、２Ｈ)、４.２９−４.４０(ｍ、１Ｈ)、５.５０−５.１７(ｄ、Ｊ＝４７.６８Ｈｚ、１Ｈ)、７.０２−７.０４(ｄ、Ｊ＝８.８７Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２−７.２２(ｄ、Ｊ＝１.６９Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７−７.３９(ｄｄ、Ｊ＝１.５２、８.６８Ｈｚ、１Ｈ)、７.４７−７.５１(ｍ、１Ｈ)、７.６０−７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.７２−７.７６(ｍ、２Ｈ)、８.４５−８.６８(ｂｓ、１Ｈ)、９.３６(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３９５.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９９.３９。
【００９２】
実施例８：
７−(３−フルオロフェニルスルホニル)−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(ピークIV)
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８１−１.８４(ｍ、１Ｈ)、２.２５−２.３１(ｍ、１Ｈ)、３.１１−３.１３(ｍ、１Ｈ)、３.３２−３.３６(ｍ、２Ｈ)、３.４６−３.５７(ｍ、３Ｈ)、４.１３−４.１４(ｍ、２Ｈ)、４.２８−４.４０(ｍ、１Ｈ)、５.０５−５.１７(ｄ、Ｊ＝４７.７１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０１−７.０３(ｄ、Ｊ＝８.７４Ｈｚ、１Ｈ)、７.２２−７.２２(ｄ、Ｊ＝１.６５Ｈｚ、１Ｈ)、７.３７−７.３９(ｍ、１Ｈ)、７.４７−７.５１(ｍ、１Ｈ)、７.５９−７.６５(ｍ、１Ｈ)、７.７２−７.７６(ｍ、２Ｈ)、８.６６(ｂｓ、１Ｈ)、９.２４(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３９５.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９８.７８。
【００９３】
実施例９：
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−２−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩
【化１９】
0006808088.tif 000022
工程１：２−ニトロ−５−(ピリジン−２−スルホニル)フェノール
【化２０】
0006808088.tif 000023
撹拌中の２−ニトロ−５−(ピリジン−２−イルスルファニル)フェノール(６.８ｇ、０.０２７モル)の混合物のＩＰＡ：Ｈ２Ｏ(１００ｍＬ：２００ｍＬ)溶液にＮａＩＯ４(２９ｇ、０.１３モル)を添加し、反応混合物を２４時間還流した。反応混合物をその後室温まで冷却し、ＤＣＭ(１５０ｍＬ×３)を用いて抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗製物質を得て、これを酢酸エチル：ｎ−ヘキサン(３０：７０)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して２−ニトロ−５−(ピリジン−２−スルホニル)−フェノールを得た。
収量：６.２ｇ(８１％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：７.４５−７.４８(ｍ、１Ｈ)、７.６９−７.７５(ｍ、２Ｈ)、８.０２−８.０４(ｄ、Ｊ＝８.５６Ｈｚ、１Ｈ)、８.１６−８.２８(ｍ、２Ｈ)、８.７２−８.７３(ｄ、Ｊ＝４.２Ｈｚ、１Ｈ)、１１.９６(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：２７９.２(Ｍ−Ｈ)＋。
【００９４】
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−２−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩
中間体４〜６に記載の実験方法に従って、いくつか重要ではない変更をして、２−ニトロ−５−(ピリジン−２−スルホニル)フェノール(上記工程で得られたもの)および適切な中間体を用いて、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.８２−１.８５(ｍ、１Ｈ)、２.２４−２.３２(ｍ、１Ｈ)、３.１１−３.１５(ｍ、２Ｈ)、３.４７−３.５３(ｍ、４Ｈ)、４.０９−４.１８(ｍ、２Ｈ)、４.３０−４.３９(ｍ、１Ｈ)、５.０６−５.１８(ｄ、Ｊ＝４７.８１Ｈｚ、１Ｈ)、７.０４−７.０７(ｄ、Ｊ＝８.８６Ｈｚ、１Ｈ)、７.１７−７.１７(ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ)、７.３３−７.３６(ｄｄ、Ｊ＝１.８４、８.６８Ｈｚ、１Ｈ)、７.６１−７.６４(ｍ、１Ｈ)、８.０６−８.１１(ｍ、２Ｈ)、８.６６−８.７０(ｍ、２Ｈ)、９.４９(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７８.２(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９７.５４。
【００９５】
実施例１０：
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−４−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩
【化２１】
0006808088.tif 000024
工程１：２−ニトロ−５−(ピリジン−４−スルホニル)フェノール
【化２２】
0006808088.tif 000025
実施例９の工程１に記載の方法に従って、２−ニトロ−５−(ピリジン−４−イルスルファニル)フェノールから表題化合物を合成した。
収量：１.４ｇ(９５％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：７.５３−７.５５(ｄ、Ｊ＝８.０４Ｈｚ、１Ｈ)、７.６６−７.６７(ｍ、１Ｈ)、７.９１−７.９３(ｍ、２Ｈ)、８.０５−８.０７(ｄ、Ｊ＝８.１６Ｈｚ、１Ｈ)、８.９０−８.９２(ｍ、２Ｈ)、１２.０３(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：２７９.２(Ｍ−Ｈ)＋。
【００９６】
ラセミ−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−７−(ピリジン−４−スルホニル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩
中間体４〜６に記載の実験方法に従って、いくつか重要ではない変更をして、２−ニトロ−５−(ピリジン−４−スルホニル)フェノール(上の工程で得られたもの)および適切な中間体を用いて、表題化合物を合成した。
質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７８.４(Ｍ＋Ｈ)＋。
【００９７】
実施例１１：
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(初めに溶出する異性体)
【化２３】
0006808088.tif 000026
中間体６に記載の実験方法に従って、いくつか重要ではない変更をして、適切な中間体を用いて、本実施例化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.４６−１.５２(ｄ、Ｊ＝２４.５Ｈｚ、３Ｈ)、２.０２−２.０５(ｍ、２Ｈ)、３.０７−３.０８(ｍ、１Ｈ)、３.２９−３.３１(ｍ、２Ｈ)、３.３９−３.４７(ｍ、３Ｈ)、４.１２−４.１８(ｍ、２Ｈ)、４.３９−４.４５(ｍ、１Ｈ)、７.０７−７.０９(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.１３(ｄ、Ｊ＝１.８１Ｈｚ、１Ｈ)、７.３０−７.３３(ｄｄ、Ｊ＝１.５、８.７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４−７.６３(ｍ、３Ｈ)、７.８５−７.８７(ｄ、Ｊ＝７.４９Ｈｚ、２Ｈ)、８.９７(ｂｓ、１Ｈ)、９.６３(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３９１.３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９９.７９。
【００９８】
実施例１２：
７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロ−３−メチルピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(２番目に溶出する異性体)
【化２４】
0006808088.tif 000027
１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.２６−１.３２(ｄ、Ｊ＝２２.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.７６−１.７９(ｍ、１Ｈ)、２.１７−２.２６(ｍ、１Ｈ)、３.０５−３.１０(ｍ、１Ｈ)、３.３２−３.４９(ｍ、５Ｈ)、４.０８−４.２０(ｍ、２Ｈ)、４.２９−４.３９(ｍ、１Ｈ)、７.１２−７.１５(、２Ｈ)、７.３１−７.３３(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、８.６７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４−７.６４(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.４４Ｈｚ、２Ｈ)、８.６６(ｂｓ、１Ｈ)、９.５３(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３９１.３(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９９.０７。
【００９９】
実施例１３：
ラセミ−６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩
【化２５】
0006808088.tif 000028
工程１：４−フェニルスルホニル−２−ニトロフェノール
【化２６】
0006808088.tif 000029
機械撹拌下、室温で、２−ニトロフェノール(５ｇ、０.０３５モル)にＡｌＣｌ３(７.２ｇ、０.５３モル)を添加して約１５分間維持し、ベンゼンスルホニルクロライド(７.６ｇ、０.０４３モル)を添加した。反応混合物を１４０℃に加熱し、３時間維持して濃暗色の物質を得た。反応混合物を室温まで冷却し、冷水(２５０ｍＬ)を添加し、酢酸エチル(１００ｍＬ×３)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗製物質を得て、これを酢酸エチル：ｎ−ヘキサン(２０：８０)を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して４−フェニルスルホニル−２−ニトロフェノールを得た。
収量：４.３ｇ(４３％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：７.２８−７.３０(ｄ、Ｊ＝８.９Ｈｚ、１Ｈ)、７.５９−７.６３(ｍ、２Ｈ)、７.６７−７.７１(ｍ、１Ｈ)、７.９５−７.９７(ｄ、Ｊ＝８.８１Ｈｚ、２Ｈ)、８.０２−８.０４(ｄｄ、Ｊ＝２.１８、８.９５Ｈｚ、１Ｈ)、８.４０−８.４１(ｄ、Ｊ＝２.１４Ｈｚ、１Ｈ)。
【０１００】
工程２：２−アミノ−４−フェニルスルホニルフェノール
【化２７】
0006808088.tif 000030
中間体３に記載の方法に従って、４−フェニルスルホニル−２−ニトロフェノールから表題化合物を合成した。
収量：３.４ｇ(８９％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：５.０３(ｂｓ、２Ｈ)、６.７４−６.７６(ｄ、Ｊ＝８.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９８−７.００(ｄｄ、Ｊ＝２.１２、８.１６Ｈｚ、１Ｈ)、７.０７−７.０８(ｄ、Ｊ＝２.０８Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４−７.６３(ｍ、３Ｈ)、７.７９−７.８１(ｄ、Ｊ＝７.２Ｈｚ、２Ｈ)、１０.２(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：２４８.４(Ｍ−Ｈ)＋。
【０１０１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(５−フェニルスルホニル−２−ヒドロキシフェニルアミノ)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化２８】
0006808088.tif 000031
中間体４に記載の方法に従って、２−アミノ−４−フェニルスルホニルフェノールから表題化合物を合成した。本化合物をジアステレオマー混合物として単離した。
収量：２.４ｇ(８５％)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４４９.１(Ｍ−Ｈ)＋。
【０１０２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−[５−フェニルスルホニル−２−(２−クロロエトキシ)フェニルアミノ]−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化２９】
0006808088.tif 000032
中間体５に記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(５−フェニルスルホニル−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を合成した。本化合物をジアステレオマー混合物として単離した。
収量：１.８７ｇ(６８％)；ＨＰＬＣ(４０.３％、５３.７％)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：５１３.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０３】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(６−フェニルスルホニル−３,４−ジヒドロベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート
【化３０】
0006808088.tif 000033
中間体６に記載の実験方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−[５−フェニルスルホニル−２−(２−クロロエトキシ)フェニルアミノ]−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を合成した。本化合物をジアステレオマー混合物として単離した。
収量：０.３９ｇ(２３％)；ＨＰＬＣ(４０.３％、５３.７％)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０４】
工程６：ラセミ−６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩
【化３１】
0006808088.tif 000034
実施例１に記載の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−(６−フェニルスルホニル−３,４−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]オキサジン−４−イル)−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を合成した。本化合物をジアステレオマー混合物として単離した。
収量：０.６２ｇ(８７％)；ＨＰＬＣ(４７.０８％、４７.３０％)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７７.２(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０５】
実施例１４〜１７：下記の方法を用いて、６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(実施例１３)のキラル分離により実施例１４〜１７を得た。
方法：カラムＩＤ：２５０×４.６ｍｍ、５μｍ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ；移動相：０.１％  ジエチルアミン  メタノール溶液；流速：１ｍＬ／分；温度：２５℃；波長：２４３ｎＭ。
【０１０６】
実施例１４：
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークＩ)
キラルＨＰＬＣ  ９３.５％、(ＲＴ：５.２分)、質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０７】
実施例１５：
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークII)
キラルＨＰＬＣ  ９８.１％、(ＲＴ：５.９分)、質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７７.５(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０８】
実施例１６：
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIII)
キラルＨＰＬＣ  ９６.５０％、(ＲＴ：８.１分)、質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７７.１(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１０９】
実施例１７：
６−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIV)
キラルＨＰＬＣ  ９８.１％、(ＲＴ：１５.１分)、質量スペクトル(ｍ／ｚ)：３７７.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１１０】
実施例１８：
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIII)
【化３２】
0006808088.tif 000035
撹拌している７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(０.０４ｇ、０.００００９モル、実施例１)および１−ブロモ−２−フルオロエタン(０.０３７ｇ、０.０００３モル)のアセトニトリル(５ｍＬ)溶液にＣｓ２ＣＯ３(０.０９７ｇ、０.０００３モル)を添加し、８時間還流した。反応混合物をその後室温まで冷却し、水(５ｍＬ)に注ぎ、酢酸エチル(１５ｍＬ×３)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗製物質を得て、これを酢酸エチル：メタノール(２：９８)を用いてカラムクロマトグラフィーにより表題化合物に精製した。
収量：０.０２８ｇ(７０％)、１Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.２６−１.３２(ｄ、Ｊ＝２２.３Ｈｚ、３Ｈ)、１.７６−１.７９(ｍ、１Ｈ)、２.１７−２.２６(ｍ、１Ｈ)、３.０５−３.１０(ｍ、１Ｈ)、３.３２−３.４９(ｍ、５Ｈ)、４.０８−４.２０(ｍ、２Ｈ)、４.２９−４.３９(ｍ、１Ｈ)、７.１２−７.１５(、２Ｈ)、７.３１−７.３３(ｄｄ、Ｊ＝１.５３、８.６７Ｈｚ、１Ｈ)、７.５４−７.６４(ｍ、３Ｈ)、７.８７−７.８９(ｄ、Ｊ＝７.４４Ｈｚ、２Ｈ)、８.６６(ｂｓ、１Ｈ)、９.５３(ｂｓ、１Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４２３.１(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９９.０７。
【０１１１】
実施例１９：
７−フェニルスルホニル−４−[３−フルオロ−１−(２−フルオロエチル)ピペリジン−４−イル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン(ピークIV)
【化３３】
0006808088.tif 000036
実施例１８に記載の方法に従って、７−フェニルスルホニル−４−(３−フルオロピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン塩酸塩(実施例４)から表題化合物を合成した。
収量：０.０３１ｇ(７５％)；１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ)  δ  ｐｐｍ：１.６２−１.６８(ｍ、１Ｈ)、２.４０−２.４４(ｍ、２Ｈ)、２.７８−２.８６(ｍ、２Ｈ)、３.１６−３.１８(ｍ、１Ｈ)、３.３０−３.３３(ｍ、１Ｈ)、３.４５−３.４８(ｍ、２Ｈ)、３.５９−３.６３(ｍ、１Ｈ)、３.６４−３.６９(ｍ、１Ｈ)、４.１４−４.１７(ｍ、２Ｈ)、４.５３−４.５７(ｍ、１Ｈ)、４.６５−４.６９(ｍ、１Ｈ)、４.８２−４.９４(ｄ、Ｊ＝４９.３５Ｈｚ、１Ｈ)、６.５６−６.５８(ｄ、Ｊ＝８.７２Ｈｚ、１Ｈ)、７.２９−７.３０(ｍ、１Ｈ)、７.１１−７.５２(ｍ、４Ｈ)、７.８９−７.９１(ｄ、Ｊ＝７.２７Ｈｚ、２Ｈ)；質量スペクトル(ｍ／ｚ)：４２３.４(Ｍ＋Ｈ)＋；ＨＰＬＣ(％純度)：９８.７１。
【０１１２】
実施例２０：
５−ＨＴ６受容体についてのＫｂの決定：
組み換えヒト５−ＨＴ６受容体およびｐＣＲＥ−Ｌｕｃレポーター系を発現する安定なＣＨＯ細胞株を細胞ベースアッセイに使用した。このアッセイは化合物のＧＰＣＲへの結合を決定するための非放射性アプローチを提供する。この特異的アッセイにおいて、受容体の活性化または阻害により調節される細胞内サイクリックＡＭＰレベルが測定される。組み換え細胞は、ｃＡＭＰ応答配列の制御下でルシフェラーゼレポーター遺伝子を有する。１０％  ウシ胎仔血清(ＦＢＳ)を含むＨａｍｓ  Ｆ１２培地を用いて、上記細胞を９６ウェル透明底白色プレートに５×１０４細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートし、続いて１８〜２０時間血清飢餓させた。増加させた濃度の試験化合物を１０μＭ  セロトニン  Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ溶液とともに細胞に添加した。ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃でインキュベートを４時間継続した。４時間後、溶解緩衝液を用いて細胞を溶解し、ルシフェラーゼアッセイ緩衝液を各ウェルに添加し、発光カウンターを用いて１秒ごとのカウントを記録した。得られた１秒ごとのカウント(ＣＰＳ)から、１０μＭ  ５−ＨＴを１００％結合とし、ビークルを０％結合とすることにより、各ウェルについてパーセント結合を計算した。パーセント結合値を化合物濃度に対してプロットし、Graph pad Prism 4ソフトウェアの非線形カーブフィッティングコンピュータプログラムを用いてデータを解析した。アッセイに使用されたアゴニストの濃度を用いてＫｂ値を計算した。
引用文献：
Br. J. Pharmacol. 2006, 148, 1133-1143
Mol. Brain Res. 2001, 90, 110-117
【０１１３】
５−ＨＴ２Ａ結合の決定：
組み換えヒト５−ＨＴ２Ａ細胞株由来膜調製物(カタログ番号ＥＳ−３１３−Ｍ４００ＵＡ)および放射性リガンドケタンセリン塩酸塩、[エチレン−３Ｈ]−(Ｒ−４１４６８)(カタログ番号ＮＥＴ７９１２５０ＵＣ)をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒから購入した。緩衝液調製に使用される全ての他の試薬をＳｉｇｍａから購入した。最終リガンド濃度は１.７５ｎＭであった；非特異的決定因子は１−ＮＰ[１０μＭ]および５−ＨＴ２Ａ膜タンパク質(５μｇ／ウェル)であった。陽性対照として１−ＮＰを用いた。０.５ｍＭ  ＥＤＴＡ緩衝液を含む６７ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７.６中、２５℃で６０分間反応を実施した。急速ろ過により反応を停止させ、０.３３％  ポリエチレンイミンでプレコートされた９６ウェル収集プレート(Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  カタログ番号ＭＳＦＢＮＸＢ５０)を用いて結合混合物を６回洗浄した。プレートを乾燥させ、MicroBeta TriLuxを用いるシンチレーションカウントにより、ろ紙上に回収した結合した放射活性を決定した。非標識化合物の存在下で結合している放射性リガンドを全結合のパーセントとして表し、化合物の濃度に対してプロットした。Graph pad Prism 4ソフトウェアの非線形反復的カーブフィッティングコンピュータプログラムを用いてＫｉ値を決定した。
引用文献：
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 1272-1279
【０１１４】
【表２】
0006808088.tif 000037
結論：
上記データは、本発明の化合物が米国特許第７３７８４１５号の比較実例化合物と比較して５−ＨＴ２Ａ受容体に対する高い選択性を示すことを明確に示す。
【０１１５】
比較例：
７−フェニルスルホニル−４−(ピペリジン−４−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン。
比較例化合物は、米国特許第７３７８４１５号の方法のとおりに合成される。
【０１１６】
実施例２１：
齧歯類薬物動態研究
雄性Ｗｉｓｔａｒラット(２６０±５０グラム)を実験動物として使用した。動物をポリプロピレン製ケージで個々に飼育した。試験２日前に、頸静脈カテーテルの外科的埋入のために、雄性Ｗｉｓｔａｒラットにイソフルランで麻酔をかけた。ラットを経口(３ｍｇ／ｋｇ)および静脈内(１ｍｇ／ｋｇ)投与のために無作為に分割し(ｎ＝３／群)、経口投与(ｐ.ｏ.)前に一晩絶食させた。しかしながら、静脈内投与に割り当てたラットには、餌および水を不断で与えた。
【０１１７】
所定の位置で、頸静脈を経て血液を採取し、同体積の生理食塩水を補充した。採取した血液を、１０μＬの抗凝固剤としてのヘパリンを含むラベル付きのエッペンドルフチューブに移した。典型的に、次の時点：投与後０.０８時間、０.２５時間、０.５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間で血液サンプルを採取した。血液を４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿を分離し、分析まで−８０℃で凍結保存した。適切な抽出技術を用いて、クオリファイド(qualified)ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により試験化合物の濃度を定量化した。試験化合物を血漿中の較正範囲約１〜１０００ｎｇ／ｍＬで定量化した。バッチ中の較正サンプルおよびバッチに全体に広がる品質管理サンプルを用いて、試験サンプルを分析した。
【０１１８】
Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６.２または６.４バージョンソフトウェアパッケージを用いることにより、標準的な非隔壁モデルを用いた非隔壁モデルにより薬物動態パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣｔ、Ｔ１／２、クリアランスおよびバイオアベイラビリティ(Ｆ)を計算した。
【表３】
0006808088.tif 000038
【０１１９】
実施例２２：
齧歯類脳浸透研究
雄性Ｗｉｓｔａｒラット(２６０±４０グラム)を実験動物として使用した。３匹の動物をそれぞれのケージで飼育した。試験中、動物に不断で水および餌を与え、１２時間の明／暗サイクルに維持した。
【０１２０】
ラットにおいて、脳透過性を個別的方式で決定した。投与日の１日前に、雄性Ｗｉｓｔａｒラットを順応させ、それらの体重に応じて無作為にグループ化した。各時点(０.５０時間、１時間および２時間)で、ｎ＝３の動物を使用した。
【０１２１】
試験化合物を適切に製剤化し、３ｍｇ／ｋｇ(遊離塩基当量)経口投与した。イソフルラン麻酔を用いることにより、血液サンプルを心臓穿刺により採取した。脳組織を採取するために、動物を屠殺した。血漿を分離し、脳サンプルをホモジナイズし、分析まで−２０℃で凍結保存した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて、血漿および脳中の試験化合物の濃度を決定した。
【０１２２】
適切な抽出技術を用いて、クオリファイドＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により血漿および脳ホモジネート中で試験化合物を定量化した。血漿および脳ホモジネート中の較正範囲１〜１０００ｎｇ／ｍＬで試験化合物を定量化した。バッチ中の較正サンプルおよびバッチに全体に広がる品質管理サンプルを用いて、試験サンプルを分析した。脳−血漿比(Ｃｂ／Ｃｐ)の程度を計算した
【表４】
0006808088.tif 000039
【０１２３】
実施例２３：
物体認識タスクモデル
認識、すなわち物体認識タスクの動物モデルを用いて、本発明の化合物の認識向上特性を評価した。
【０１２４】
雄性Ｗｉｓｔａｒラット(約２３０〜２８０グラム)を実験動物として使用した。４匹の動物をそれぞれのケージで飼育した。１日前に動物に２０％の摂食制限をさせ、試験中水は不断で与え、１２時間明／暗サイクルに維持した。ラットを物体が全く存在しない状態で２０時間、個々の試験場に慣れさせた。
【０１２５】
１２匹のラットの一群は、ビークル(１ｍＬ／ｋｇ)を経口で与えられ、動物の別の一群は、馴染(Ｔ１)および選択試験(Ｔ２)の３０分前に式(Ｉ)の化合物を与えられた。
【０１２６】
アクリル製の５０×５０×５０ｃｍのオープンフィールドで試験を実施した。体験(familiarization)期(Ｔ１)の間、黄色のマスキングテープで覆われた２つの同一の物体(プラスチックボトル、高さ１２.５×直径５.５ｃｍ)(ａ１およびａ２)のみが２箇所の隣接する角(壁から１０ｃｍ)に配置されたオープンフィールドにラットを３分間、個別に入れた。(Ｔ１)試験の２４時間後、同一のラットをＴ１試験で入れたときと同一の試験場に入れた。選択期(Ｔ２)中、１個の馴染物体(ａ３)および１個の新奇物体(ｂ)(飴色のガラスボトル、高さ１２ｃｍおよび直径５ｃｍ)の存在下、ラットに３分間、オープンフィールドを探索させた。Ｔ１およびＴ２試験中、各物体の探索(匂いを嗅ぐ、舐める、噛むまたは１ｃｍ未満の距離で物体に鼻を向けながら感覚毛を動かすと定義される)をストップウォッチにより別々に記録した。
Ｔ１は馴染物体(ａ１＋ａ２)を探索するのに費やした合計時間である。
Ｔ２は馴染物体および新奇物体(ａ３＋ｂ)を探索するのに費やした合計時間である。
引用文献：
Behavioural Brain Research, 1988, 31, 47-59
【表５】
0006808088.tif 000040
【０１２７】
実施例２４：
非臨床的毒物学
本発明の実施例１の化合物と米国特許第７３７８４１５号の比較例化合物の安全性を、ラットにおける反復用量毒性試験で評価した。
【０１２８】
本発明の実施例１の化合物と米国特許第７３７８４１５号の比較例化合物の毒性プロファイルを評価するために、雌性ラットを試験動物として使用した。
【０１２９】
試験中、雌性ラットに漸増用量で最短４日間投与した。死亡率、臨床所見、体重変化、摂食量、臨床的および解剖学的病理について毒性評価を実施した。全身曝露もまた、両化合物について評価した。一元配置ＡＮＯＶＡおよびその後にＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ソフトウェア、バージョン４、２００３でのダネットポストホック検定を使用して、全ての定量的変数を対照群と比較した。
【表６】
0006808088.tif 000041
【０１３０】
結果：
試験された前臨床動物種において、実施例１の化合物は、米国特許第７３７８４１５号の比較例化合物と比較して驚くほど優れた安全性プロファイルを示した。実施例１の化合物が投与された試験において、３００ｍｇ／ｋｇ程度の高用量および３８１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬ(ＡＵＣ)程度の高さに達する血漿曝露での死亡は観測されなかった。対照的に、米国特許第７３７８４１５号の比較例化合物を評価した試験において、用量＞１００ｍｇ／ｋｇで投与２日目に死亡が観測され、見られた血漿濃度は４０５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬ(ＡＵＣ)程度の低さであった。
【０１３１】
実施例２５：
雄性Ｗｉｓｔａｒラットの海馬前面におけるアセチルコリン調節の評価
実験方法：
イソフルラン麻酔下、４群の雄性Ｗｉｓｔａｒラット(２４０〜３００ｇ体重)に、微小透析ガイドカニューレを腹側海馬(ＡＰ：−５.２ｍｍ、ＭＬ：＋５.０ｍｍ、ＤＶ：−３.８ｍｍ)に定位的に埋入した。十字縫合および頭蓋骨から垂直にとられた基準点を用いて、ラット脳のアトラス(PaxinosおよびWatson 2004)に従って座標をとった。ラットを丸底プレキシガラスボウルで４〜５日間、飼料および水を自由に摂取させながら、別々に回復させた。
【０１３２】
４〜５日の術後回復の後、雄性Ｗｉｓｔａｒラットを、動物の無制限の行動を可能にする天秤レバーアーム上で二重石英裏打ち２チャンネル液体スイベル(Ｉｎｓｔｅｃｈ、イギリス)と接続した。試験の開始１６時間前に、予め平衡化した微小透析プローブ(４ｍｍの透析膜)をガイドカニューレにより腹側海馬に挿入した。試験日に、プローブを流速１.５μＬ／分で、人工脳脊髄液(ａＣＳＦ；ＮａＣｌ  １４７ｍＭ、ＫＣｌ  ３ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  １.３ｍＭ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ０.２ｍＭおよびＮａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ  １ｍＭ、ｐＨ  ７.２)で灌流し、２時間の安定化時間維持された。実施例１の化合物(１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ.ｏ.)またはビークルの処置前に、５つの基底サンプルを２０分間隔で採取した。
【０１３３】
２群の雄性Ｗｉｓｔａｒラットに、実施例１の化合物の投与３０分後にドネペジル(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)を投与し、別の群のラットに、実施例１の化合物の投与３０分後にドネペジル(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)＋メマンチン(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)組合せ剤を投与した。実施例１の化合物の処置後さらに４時間、透析液サンプルを採取した。透析液を分析前に−５０℃以下で保存した。
【０１３４】
アセチルコリンの定量
０.０９９ｎｍｏｌ／Ｌ〜７０.１７１ｎｍｏｌ／Ｌの較正範囲でＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法を用いて透析液中のアセチルコリンを定量化した。
【０１３５】
統計分析
アセチルコリンについての全ての微小透析データを、５つの投与前値の平均を１００％として定義した平均透析液基底濃度からのパーセント変化としてプロットした。二元配置分散分析(時間および処置)、その後のボンフェローニ事後検定を用いて、アセチルコリンレベルにおけるパーセント変化をドネペジル単独またはドネペジルおよびメマンチンの組合せ剤と比較した。アセチルコリンレベルにおけるパーセント変化についての曲線下面積(ＡＵＣ)値を計算し、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後のデュネット検定を用いて平均ＡＵＣ値との統計的有意差をドネペジル単独およびドネペジルまたはメマンチン組合せ剤処置と比較した。統計的有意差はｐ値０.０５未満で考慮した。不正確なプローブ配置は動物からのデータを排除する基準として考慮した。
引用文献：Paxinos G. and Watson C. (2004) Rat brain in stereotaxic coordinates. Academic Press, New York.
【０１３６】
結果：
(Ｉ)ドネペジル(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)での処置は海馬におけるアセチルコリンレベルの増加をもたらし、最大で基底レベルの８８８±８５％に達した。実施例１の化合物(１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ.ｏ.)とドネペジル(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)の組合せ剤はアセチルコリンレベルの有意な増加をもたらし、ピークレベルは最大で投与前レベルの１４４５±２４７％に達した(図１ａ)。
【０１３７】
実施例１の化合物(１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ.ｏ.)とドネペジルの組合せ剤処置後に計算した平均曲線下面積値(ＡＵＣ)は、ドネペジル(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)単独と比較して有意に高かった(図１ｂ)。
【０１３８】
(II)ドネペジル(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)とメマンチン(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)の組合せ剤での処置は、最大で基底レベルの１１７０±２７０％の海馬におけるアセチルコリンレベルの増加をもたらした。実施例１の化合物(１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ.ｏ.)とドネペジル(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)およびメマンチン(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)の組合せ剤は有意なアセチルコリンレベルの増加をもたらし、ピークレベルは最大で投与前レベルの２８２２±４１５％に達した(図２(ａ))。
【０１３９】
実施例１の化合物(１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ.ｏ.)、ドネペジル(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)およびメマンチン(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)の処置後に計算した平均曲線下面積値(ＡＵＣ)は、ドネペジル(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)およびメマンチン(１ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.)の組合せ剤と比較して有意に高かった(図２(ｂ))。
【図１】
0006808088.tif 000043
【図２】
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