(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006836693.tif 000091
［ただし、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３又はＴ４の１又は２個はＮから選ばれ、残りはそれぞれ独立にＣＨから選ばれ，
Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ，
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ，
ｎは０、１、２及び３から選ばれ，
ｍは０、１、２及び３から選ばれ，
環Ａは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、６〜１０員アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ，
環Ｂはフェニル基及び５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ，
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＮから選ばれ，
前記５〜６員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ，
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２、３及び４から選ばれる。］
【請求項２】
Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＭｅ及びＥｔから選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３及びＥｔから選ばれる、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｍｅから選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２又はＭｅから選ばれる、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａはフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、キノキサリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル基、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、及び、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
構造単位
【化２】
0006836693.tif 000092
は、
【化３】
0006836693.tif 000093
から選ばれる、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
構造単位
【化４】
0006836693.tif 000094
は、
【化５】
0006836693.tif 000095
から選ばれる、請求項３又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
環Ｂはフェニル基、フリル基、チエニル基及びピラゾリル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
構造単位
【化６】
0006836693.tif 000096
は、
【化７】
0006836693.tif 000097
から選ばれる、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化８】
0006836693.tif 000098
は、
【化９】
0006836693.tif 000099
から選ばれる、請求項５又は１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造単位
【化１０】
0006836693.tif 000100
は、
【化１１】
0006836693.tif 000101
から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
【化１２】
0006836693.tif 000102
から選ばれる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［ここで、
Ｒ１及びＲ２は請求項１〜５で定義された通りであり、
環Ｃは５〜６員ヘテロアリール基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Ｄは５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」はＮ、S及びＮＨから選ばれ、
前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」はＮＨから選ばれ、
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２、３及び４から選ばれる。］
【請求項１４】
構造単位
【化１３】
0006836693.tif 000103
は、
【化１４】
0006836693.tif 000104
から選ばれる、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
構造単位
【化１５】
0006836693.tif 000105
は、
【化１６】
0006836693.tif 000106
から選ばれる、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
以下の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１７】
0006836693.tif 000107
【請求項１７】
Ａ２Ａ受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本願は以下の優先権を要求する、
ＣＮ２０１７１０９００５４２．８、出願日２０１７−０９−２８、
ＣＮ２０１８１０２３９８２４．２、出願日２０１８−０３−２１。
【０００２】
技術分野
本発明は式 （Ｉ） で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩に関し、Ａ２Ａ受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アデノシンＡ２Ａ受容体は、ヒトの組織に広く分布しており、脾臓、胸腺、白血球、血小板、ＧＡＢＡ型ニューロン、嗅球等の組織と臓器の中で高い発現性がある。それと同時に、心臓、肺、血管及び脳などの他の部分でも発現性がある。アデノシンＡ２Ａ受容体は一般的にほかのＧＰＣＲと共存し、互いに結合し、ヘテロダイマーを形成する、例えば、Ａ２Ａ受容体はドーパミンＤ２、カンナビノイドＣＢ１、及びグルタミン酸ｍＧｌｕＲ５等とヘテロダイマーを形成することができる。アデノシンＡ２Ａ受容体は、血管拡張の調節、新しい血管の形成のサポート、及び炎症による損傷からの身体の組織の保護等、生体活動において重要な役に立ち、アデノシンＡ２Ａ受容体は、脳基底核の間接経路の活性にも影響する。
【０００４】
固形腫瘍では、細胞組織の分解及び酸欠によって大量のＡＴＰが分解され、細胞外のアデノシンの濃縮をもたらし、その濃度は異常に高く、通常の１０〜２０倍になる。高濃度のアデノシンとＡ２Ａ受容体の結合は、アデノシンシグナル伝達経路を活性化する。このシグナル伝達経路は、組織が損傷した場合に、免疫抑制を通じて組織を保護するメカニズムである。アデノシンシグナル伝達経路の活性化は、先天性免疫応答の長期的な抑制を引き起こし、この長期的な抑制は、免疫寛容をもたらし、更に悪性腫瘍の制御されない成長を引き起こし、白血球（リンパ球、Ｔリンパ球、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞など）の中でのアデノシンとＡ２Ａ受容体の結合は、これらの白血球の免疫システムに持つべきエフェクター機能を阻害する。アデノシンとＡ２Ａ受容体の結合は、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びＣＴＬＡ４（Ｔ細胞チェックポイント）の発現性を増加させ、より強い免疫抑制活性のあるＴｒｅｇ細胞の数を増やす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
Ａ２Ａ受容体のアデノシンシグナル伝達経路を阻害すると、免疫システムへの抑制効果を低減、Ｔ細胞の免疫機能を強化させることができるため、腫瘍の成長を阻害することができる有望な負のフィードバックメカニズムであると考えられる。
【０００６】
モノクローナル抗体ＣＳ１００３はＰＤ−１に対する完全長、完全ヒト化免疫グロブリンＧ４（ＩｇＧ４）モノクローナル抗体である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の概要
本発明は式（Ｉ）で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
0006836693.tif 000002
ただし、
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３及びはＴ４の１又は２個はＮから選ばれ、残りはそれぞれ独立にＣＨから選ばれ、
Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＣ１−３アルキル基から選ばれ、
Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｃ１−３アルキル基から選ばれ、
ｎは０、１、２及び３から選ばれ、
ｍは０、１、２及び３から選ばれ、
環Ａは６〜１０員アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｂはフェニル基及び５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
ＲはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＣＮから選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、それぞれ独立にＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２、３及び４から選ばれる。
【０００８】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換された、Ｍｅ及びＥｔから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【０００９】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｍｅ、ＣＦ３及びＥｔから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１０】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２から選ばれ、或は任意に１、２又は３個のＲで置換されたＭｅから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１１】
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２はそれぞれ独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２及びＭｅから選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１２】
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、キノキサリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル基及び１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１３】
本発明の一部の形態において、上記環Ａはフェニル基、ピリジル基、キノリニル基、キノキサリニル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル基、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、１Ｈ−インダゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル基、１Ｈベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル基、１Ｈ−インダゾリル基及びベンゾ［ｄ］チアゾリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１４】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化２】
0006836693.tif 000003
は、
【化３】
0006836693.tif 000004
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化４】
0006836693.tif 000005
は、
【化５】
0006836693.tif 000006
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１６】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化６】
0006836693.tif 000007
は、
【化７】
0006836693.tif 000008
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１７】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化８】
0006836693.tif 000009
は
【化９】
0006836693.tif 000010
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１８】
本発明の一部の形態において、上記環Ｂはフェニル基、フリル基、チエニル基及びピラゾリル基から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００１９】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１０】
0006836693.tif 000011
は、
【化１１】
0006836693.tif 000012
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２０】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１２】
0006836693.tif 000013
は、
【化１３】
0006836693.tif 000014
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２１】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１４】
0006836693.tif 000015
は、
【化１５】
0006836693.tif 000016
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２２】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１６】
0006836693.tif 000017
は、
【化１７】
0006836693.tif 000018
から選ばれ、ほかの変量は本発明で定義された通りである。
【００２３】
本発明の一部の形態において、上記化合物或いはその薬学的に許容される塩は、
【化１８】
0006836693.tif 000019
から選ばれ、
ここで、Ｒ１及びＲ２は本発明で定義された通りであり、
環Ｃは５〜６員ヘテロアリール基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
環Ｄは５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
前記５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」はＮ、Ｓ及びＮＨから選ばれ、
前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」はＮＨから選ばれ、上記ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に１、２、３及び４から選ばれる。
【００２４】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化１９】
0006836693.tif 000020
は、
【化２０】
0006836693.tif 000021
から選ばれる。
【００２５】
本発明の一部の形態において、上記構造単位
【化２１】
0006836693.tif 000022
は、
【化２２】
0006836693.tif 000023
から選ばれる。
【００２６】
本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせからなる。
【００２７】
本発明は更に下記の化合物或いはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化２３】
0006836693.tif 000024
【００２８】
本発明は更に上記の化合物或いはその薬学的に許容される塩がＡ２Ａ受容体に関連する疾患を治療するための医薬の製造における使用を提供する。
【００２９】
技術効果
本発明は式 （Ｉ） の化合物を合成し、新しいアデノシンＡ２Ａアンタゴニストを得、単独に又は抗体と併用して腫瘍免疫治療に使用される。本発明の化合物が有する良い溶解性を有し、同時に薬物動態学特性を大幅に改善した。
【００３０】
本発明の化合物はＣＳ１００３と併用する場合は、良い抗腫瘍効果を得、本発明の化合物はＣＳ１００３と併用する時、協同作用を有する。
【００３１】
本発明の化合物は血漿及び腫瘍組織において十分な曝露量を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
定義と説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
【００３３】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、ベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
【００３４】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。
【００３５】
塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学又は生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。
【００３６】
本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態又は溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。
【００３７】
本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合又はほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、Ｅ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−鏡像異性体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
【００３９】
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
【００４０】
別途に説明しない限り、用語「シス−トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによる。
【００４１】
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
【００４２】
別途に説明しない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋を、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋を、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを表す。
【００４３】
別途に説明しない限り、
【化２４】
0006836693.tif 000025
で一つの立体中心の絶対配置を、
【化２５】
0006836693.tif 000026
で一つの立体中心の相対配置を、
【化２６】
0006836693.tif 000027
で
【化２７】
0006836693.tif 000028
を、或は、
【化２８】
0006836693.tif 000029
で
【化２９】
0006836693.tif 000030
を表す。
【００４４】
本発明の化合物は、特定のものが存在してもよい。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換する。互変異性体が可能であれば（溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、たとえばケト−エノール異性化やイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト−エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシ−３−ペンテン−２−オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
【００４５】
別途に説明しない限り、用語「一つの異性体を豊富に含む」、「異性体が豊富に含まれる」、「一つの鏡像異性体を豊富に含む」又は「鏡像異性体が豊富に含まれる」とは、含まれる一つの異性体又は鏡像異性体の含有量が１００％未満で、かつ当該異性体又は鏡像異性体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上である。
【００４６】
別途に説明しない限り、用語「異性体の過剰量」又は「鏡像異性体の過剰量」とは、二つの異性体又は二つの鏡像異性体の間の相対百分率の差の値である。たとえば、その一方の異性体又は鏡像異性体の含有量が９０％で、もう一方の異性体又は鏡像異性体の含有量が１０％である場合、異性体又は鏡像異性体の過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
【００４７】
光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。或は、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つ又は複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。また、たとえば、水素を重水素で置換して重水素化薬物を形成し、重水素と炭素からなる結合は水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化薬物と比べ、重水素化薬物は毒性・副作用の低下、薬物の安定性の増加、治療効果の増強、薬物の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主又は患者に毒・副作用がない任意の製剤又は担体媒体を指し、代表的な担体は水、油、ミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野又は局部薬物分野の技術者に周知である。
【００４８】
用語「賦形剤」とは通常の場合、有効な薬物組合物を調合するとき必要な担体、希釈剤及び／又は媒体を指す。
【００４９】
薬物又は薬理学的活性剤について、用語「有効量」又は「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物又は薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢及び基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。
【００５０】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患又は病症を治療することができる。
【００５１】
「任意の」又は「任意に」とは後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合及びその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００５２】
用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
【００５３】
変量（たとえばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０〜２個のＲで置換された場合、前記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲが独立の選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００５４】
連結基の数が０の場合、たとえば−（ＣＲＲ）０−は、当該連結基が単結合であることを意味する。
【００５５】
そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している２つの基が直接連結しており、たとえばＡ−Ｌ−ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ−Ｚになる。
【００５６】
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばＡ−ＸにおけるＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。一つの置換基の結合は一つの環における一つ以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよい。たとえば、構造単位
【化３０】
0006836693.tif 000031
の置換基Ｒは、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよい。たとえば、ピリジル基は置換基として、ピリジン環における任意の炭素原子を通して置換された基に連結する。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、
【化３１】
0006836693.tif 000032
における連結基Ｌは−Ｍ−Ｗ−で、この時−Ｍ−Ｗ−は左から右への読む順と同様の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化３２】
0006836693.tif 000033
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Ａと環Ｂを連結して
【化３３】
0006836693.tif 000034
を構成してもよい。前述の連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
【００５７】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（すなわちヘテロ原子を含有する原子団）を指し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び任意に置換された−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００５８】
別途に定義しない限り、「環」は置換又は無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基或はヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環又は架橋環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「５〜７員環」とは環状に並ぶ５〜７個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に１〜３個のヘテロ原子を含む。そのため、「５〜７員環」はたとえばフェニルピリジン及びピペリジル基を含む。一方、用語「５〜７員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は更に少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。
【００５９】
別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」又は「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有する単環又は二環又は三環で、飽和、部分不飽和又は不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されたほかの置換基である）。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素又は窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計が１を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員の単環又は二環或は７、８、９又は１０員の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と１、２、３又は４個の独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい（すなわちＮ又はＮＲで、ここで、ＲはＨ又は本明細書で定義されたほかの置換基である）。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい（すなわちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐで、ｐは１又は２である）。注意すべきなのは、芳香族ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計が１以下であることである。架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。一つ又は複数の原子（すなわちＣ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が２つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結すると架橋環になる。好適な架橋環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきなのは、一つの架橋はいつも単環を三環に変換させることである。架橋環において、環における置換基も架橋に現れてもよい。
【００６０】
ヘテロ環化合物の実例は、アクリジニル、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、４−ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、４Ｈ−キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。更に、縮合環及びスピロ環の化合物を含む。
【００６１】
特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのもの又はほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団或はその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、単不飽和又は多不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばＣ１−Ｃ１２は１〜１２個の炭素原子を表し、Ｃ１−１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から、Ｃ３−１２はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１及びＣ１２から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状及び環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は６〜１２員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団或はその組合せを表し、完全飽和、単不飽和又は多不飽和のものでもよく、２価又は多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団の同族体及び異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つ又は複数の二重結合又は三重結合を有し、実例は、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖又は環状の炭化水素原子団或はその組合せを表し、所定の数の炭素原子及び一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのもの又はもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団或はその組合せを表し、所定の数の炭素原子及び一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子又はヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基又はイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３及び-ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【００６３】
別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」又はその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのもの又はほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基又はヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基、３−ピペリジニル基、４−モルホリニル基、３−モルホリニル基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフリルインドール−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル基、テトラヒドロチエン−３−イル基、１−ピペラジニル基及び２−ピペラジル基を含む。
【００６４】
特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば−ＣＨ２Ｆ）でも多置換のもの（たとえば−ＣＦ３）でもよく、１価のもの（たとえばメチル基）、２価のもの（たとえばメチレン基）又は多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル基やイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などを含む。
【００６５】
特別に定義しない限り、「アルケニル基」とは鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。
【００６６】
特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。
【００６７】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の不飽和の炭素−炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００６９】
特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状又は多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に１つ又は複数の炭素−炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよい。
【００７０】
別途に定義しない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」そのもの又はもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、Ｃ１−６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基及びＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、１価のもの、２価のもの又は多価のものでもよく、単環又は多環（たとえば１〜３個の環で、ここで、少なくとも１個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はＢ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、その中では、窒素及び硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニルオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、キノリル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリル基、５−イソキノリル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリル基及び６−キノリル基を含む。上記アリール基及びヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。
【００７３】
別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基及びヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフトキシ）プロピル基などを含む。
【００７４】
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。
【００７５】
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のようなアシル基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）基及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、１，１−ビス（４´−メトキシフェニル）メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基及びｔ−ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）のようなアシル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）基及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基及びｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
【００７７】
本発明で使用される溶媒は市販で得られる。本発明は以下のような略号を使用する：ａｑは水を、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを、ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ´−エチルカルボジイミド塩酸塩を、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を、ｅｑは当量、等量を、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを、ＤＣＭはジクロロメタンを、ＰＥは石油エーテルを、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを、ＥｔＯＨはエタノールを、ＭｅＯＨはメタノールを、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニル基で、１種類のアミン保護基を、ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニル基で、１種類のアミン保護基を、ＨＯＡｃは酢酸を、ＮａＣＮＢＨ３はシアンホウ素水化ナトリウムを、ｒ．ｔ．は室温を、Ｏ／Ｎは一夜を、ＴＨＦはテトラヒドロフランを、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルを、ＣＳ２は二硫化炭素を、ＴｓＯＨはトルエンスルホン酸を、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを、ＮＣＳは１−クロロピロリジン−２，５−ジオンを、ｎ−Ｂｕ４ＮＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを、ｍｐは融点を、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを表す。
【００７８】
化合物は人工的に又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。中間体の合成は次のとおりである。
【００７９】
具体的な実施形態
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。ここで、本発明を詳しく説明し、その具体的な実施例の形態も公開したため、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更や改良を加えることができることは、当業者にとって明らかである。
【００８０】
中間体３Ｃの合成：
【化３４】
0006836693.tif 000035
【００８１】
化合物ビス（ピナコラート）ジボロン（２５．６１ ｇ、１００．８５ ｍｍｏｌ、０．６５ ｅｑ） 、（１，５）−シクロオクタジエンメトキシイリジウム二量体（３０８．５６ ｍｇ、４６５．４８ μｍｏｌ、０．００３ ｅｑ） 及び４，４´−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２´ビピリジン（２４９．８８ ｍｇ、９３０．９６ μｍｏｌ、０．００６ ｅｑ） をｎ−ヘキサン（２５０ ｍＬ）に溶解し、反応液は窒素ガスの保護下、５０℃で暗赤色になるまでに撹拌した。上記の溶液に化合物３Ｃ−１を入れ、次に反応液を窒素ガスの保護下、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物３Ｃホウ酸エステルの加水分解物に完全になったことが示された。反応液をろ過し、減圧濃縮し、粗化合物３Ｃを得、精製せずに次の工程で直接に使用した。
【００８２】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］（ホウ酸エステルがホウ酸に加水分解したことを示した）。
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
【００８３】
中間体５Ｅの合成：
【化３５】
0006836693.tif 000036
【００８４】
化合物５Ｅ−１（０．５ ｇ、２．３９ ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６８．１２ ｍｇ、２．６３ ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８７．５１ ｍｇ、１１９．５９ μｍｏｌ，０．０５ｅｑ） 、酢酸カリウム（３５２．１１ ｍｇ、３．５９ ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑ） を１０ ｍＬのジオキサンに溶解し、窒素ガスの保護下、８０℃で、１２時間反応した。ＬＣＭＳは、産物に完全になったことが示された。反応液をろ過し、減圧濃縮し、粗化合物５Ｅを得、精製せずに次の工程で直接に使用した。
【００８５】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５７．２ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２０．４、８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｓ，１２Ｈ）。
【００８６】
中間体６Ｆの合成：
【化３６】
0006836693.tif 000037
【００８７】
化合物６Ｆ−１（０．５ ｇ、２．３９ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７６９．４３ ｍｇ、３．０３ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９２．３８ ｍｇ、１２６．２５ μｍｏｌ、０．０５ ｅｑ） 、酢酸カリウム（７４３．４３ ｍｇ、７．５７ ｍｍｏｌ、３ ｅｑ） を５ ｍＬのジオキサンに溶解し、窒素ガスの保護下、８０℃で、１２時間反応した。ＬＣＭＳは、産物に完全になったことが示された。反応液をろ過し、減圧濃縮し、粗化合物６Ｆを得、精製せずに次の工程で直接に使用した。
【００８８】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２４６．１ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０、２３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【００８９】
中間体７Ｇの合成：
【化３７】
0006836693.tif 000038
【００９０】
化合物７Ｇ−１（０．１３５ ｇ、６８１．７５ μｍｏｌ、１ ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１９０．４３ ｍｇ、７４９．９２ μｍｏｌ、１．１ ｅｑ）、酢酸カリウム（７４３．４３ ｍｇ、７．５７ ｍｍｏｌ、３ ｅｑ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３１．２１ ｍｇ、３４．０９ μｍｏｌ、０．０５ ｅｑ）、ＰＣｙ３（１９．１２ ｍｇ、６８．１７ μｍｏｌ、２２．１０ μＬ、０．１ ｅｑ）を２ ｍＬのジオキサンに溶解した。窒素ガスの保護下、８０℃で、１２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、産物に完全になったことが示された。反応液をろ過し、減圧濃縮し、粗化合物７Ｇを得、精製せずに次の工程で直接に使用した。
【００９１】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］（化合物８Ｈの加水分解のＭＳ）；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，１２Ｈ）。
【００９２】
中間体８Ｈの合成：
【化３８】
0006836693.tif 000039
【００９３】
ビス（ピナコラート）ジボロン（７１８．４０ ｍｇ、２．８３ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ ｍＬ）溶液に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４５．００ ｍｇ、４７１．５１ μｍｏｌ、０．２ ｅｑ）、酢酸カリウム（６９４．１２ ｍｇ、７．０７ ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑ）及び化合物８Ｈ−１（５００ ｍｇ、２．３６ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）を入れ、混合物を窒素ガスの保護下、９０℃に加熱し、１０時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル勾配溶出、体積比２０／１から１０／１まで）によって精製し、化合物８Ｈを得た。
【００９４】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【００９５】
中間体９Ｉの合成：
【化３９】
0006836693.tif 000040
【００９６】
第一工程（化合物９Ｉ−２の合成）
【化４０】
0006836693.tif 000041
【００９７】
化合物９Ｉ−１（５ ｇ、２６．５９ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のオルトギ酸トリエチル（５０ ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２２８．９６ ｍｇ、１．３３ ｍｍｏｌ、０．０５ ｅｑ）を入れ、１１０℃で、１２時間撹拌し、反応させた。反応液を室温に冷却し、濃縮し、スピン乾燥し、水（５０ ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨ ９に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル勾配溶出、体積比３／１から純酢酸エチルまで）によって精製し、化合物９Ｉ−２を得た。
【００９８】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１９７．９ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．６、９．６ Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９９】
第二工程（化合物９Ｉの合成）
【化４１】
0006836693.tif 000042
【０１００】
窒素ガスの保護下、化合物９Ｉ−２（０．５ ｇ、２．５２ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（７０５．３１ ｍｇ、２．７８ ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１０３．１０ ｍｇ、１２６．２５ μｍｏｌ、０．０５ ｅｑ）及び酢酸カリウム（３７１．７１ ｍｇ、３．７９ ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑ）のジオキサン（５ ｍＬ）溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示された。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥され、粗化合物９Ｉを得た。
【０１０１】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１９７．９ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
【０１０２】
中間体１３Ｊの合成：
【化４２】
0006836693.tif 000043
【０１０３】
化合物１３Ｊ−１（５０ ｍｇ、２３９．１９ μｍｏｌ、１ ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６６．８１ ｍｇ、２６３．１０ μｍｏｌ、１．１ ｅｑ）、酢酸カリウム（４６．９５ ｍｇ、４７８．３７ μｍｏｌ、２ ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１５．５９ ｍｇ、２３．９２ μｍｏｌ、０．１ ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２ ｍＬ）に入、混合物を窒素ガスの保護下、８０℃に加熱し、８０℃で１０時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、原料が消失したことを示し、１３Ｊに相応するホウ酸のＭＳ値が検出され、ＴＬＣの経験に基づいて産物がホウ酸エステルであると判断した。ろ過し、濃縮し、化合物１３Ｊの粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。
【０１０４】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０５】
中間体１４Ｋの合成：
【化４３】
0006836693.tif 000044
【０１０６】
原料１４Ｋ−１（２００ ｍｇ、９５６．７４ μｍｏｌ、１ ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６７．２５ ｍｇ、１．０５ ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）、酢酸カリウム（１８７．７９ ｍｇ、１．９１ ｍｍｏｌ、２ ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（６２．３６ ｍｇ、９５．６７ μｍｏｌ、０．１ ｅｑ）を１，４−ジオキサンに入れ、混合物を窒素ガスの保護下、８０℃に加熱し、８０℃で４時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳが原料が消失したことを示し、１４Ｋに相応するホウ酸のＭＳ値が検出された。ろ過し、濃縮し、シリカゲル分取用プレート（ＳｉＯ２、ＥＡ／ＰＥ＝３／１）によって精製し、１４Ｋを得た。
【０１０７】
関連特性データ：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０８】
中間体１７Ｍの合成：
【化４４】
0006836693.tif 000045
【０１０９】
第一工程（化合物１７Ｍ−２の合成）
【化４５】
0006836693.tif 000046
【０１１０】
化合物１７Ｍ−１（５ ｇ、２０．８３ ｍｍｏｌ、２．９２ ｍＬ、１ ｅｑ）及びヨウ化ナトリウム（６２．４５ ｍｇ、４１６．６３ μｍｏｌ、０．０２ ｅｑ）の濃硫酸（２０ ｍＬ）溶液にグリセロール（２．８８ ｇ、３１．２５ ｍｍｏｌ、２．３４ ｍＬ、１．５ ｅｑ）を入れ、１１０℃で５時間攪拌反応し、その後１２０℃に加熱し、１２時間撹拌反応した。反応液を氷水（３０ ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（２５ ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２５ ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、粗化合物１７Ｍ−２を得た。
【０１１１】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７５．９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１２】
第二工程（化合物１７Ｍの合成）
【化４６】
0006836693.tif 000047
【０１１３】
窒素ガスの保護下、化合物１７Ｍ−２（１ ｇ、３．６２ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（４．６０ ｇ、１８．１１ ｍｍｏｌ、５ ｅｑ）、酢酸カリウム（１．０７ ｇ、１０．８７ ｍｍｏｌ、３ ｅｑ）及びＰｄ（ｄｂｃｐ）２Ｃｌ２（１１８．０５ ｍｇ、１８１．１３ μｍｏｌ、０．０５ ｅｑ）のジオキサン溶液（５０ ｍＬ）を９０℃で、３０分間攪拌反応した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１、１００−２００メッシュのシリカゲル）によって精製し、粗化合物１７Ｍを得た。
【０１１４】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２４．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１５】
中間体１８Ｎの合成：
【化４７】
0006836693.tif 000048
【０１１６】
原料１８Ｎ−１（５００ ｍｇ、２．４０ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６１０．２７ ｍｇ、２．４０ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７５．８５ ｍｇ、２４０．３２ μｍｏｌ、０．１ ｅｑ）、酢酸カリウム（４７１．７０ ｍｇ、４．８１ ｍｍｏｌ、２ ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２２ ｍＬ）に溶解し、混合物を窒素ガスの保護下、９０℃に加熱し、９０℃で１０時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは、原料が消失したことを示し、１８Ｎに相応するホウ酸のＭＳ値が検出され、ＴＬＣの経験に基づいて産物がホウ酸エステルであると判断した。ろ過し、濃縮し、化合物１８Ｎの粗化合物を得た。
【０１１７】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１８】
中間体１９Ｏの合成：
【化４８】
0006836693.tif 000049
【０１１９】
化合物１９Ｏ−１（２．０ ｇ、１０．１５ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３０ ｍＬ）溶液にボロン酸ピナコールエステル（３．０９ ｇ、１２．１８ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）及び酢酸カリウム（２．９９ ｇ、３０．４５ ｍｍｏｌ、３ ｅｑ）を入れ、混合物を窒素で三回置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７１２．４７ ｍｇ、１．０２ ｍｍｏｌ、０．１ ｅｑ）を入れ、システムを窒素で数回置換した後、９０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが原料が消失したことを示し、１９Ｏに相応するホウ酸のＭＳ値を検出し、ＴＬＣの経験に基づいて産物がホウ酸エステルであると判断した。反応液を冷却した後ろ過し、濃縮し、化合物１９Ｏの粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。
【０１２０】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１６３．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２１】
中間体２１Ｑの合成：
【化４９】
0006836693.tif 000050
【０１２２】
第一工程（化合物２１Ｑ−２の合成）
【化５０】
0006836693.tif 000051
【０１２３】
−５℃で、化合物２１Ｑ−１（４ ｇ、１８．１４ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）の塩酸塩水溶液（５ ｍＬ、重量含有量２４％）にゆっくり亜硝酸ナトリウム（１．３１ ｇ、１９．０５ ｍｍｏｌ、１．０５ ｅｑ）の水溶液（２ ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌し、固体酢酸ナトリウムを入れ、ＰＨ ５に調整し、０℃で、反応液にｔｅｒｔ−ブチルメルカプタン（１．６４ ｇ、１８．１４ ｍｍｏｌ、２．０４ ｍＬ、１ ｅｑ）のエタノール溶液（２０ ｍＬ）を入れ、続いて１時間撹拌反応した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液に氷水を入クエンチングし、沈殿が生じ、ろ過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥した。化合物２１Ｑ−２の粗化合物を得た。粗化合物を更なる精製をせずに次の工程で直接に使用した。
【０１２４】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２２．９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２５】
第二工程（化合物２１Ｑ−３の合成）
【化５１】
0006836693.tif 000052
【０１２６】
化合物２１Ｑ−２（３ ｇ、９．１４ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のジメチルスルホキシド（３５ ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．２６ ｇ、９１．４０ ｍｍｏｌ、１０ ｅｑ）を入れ、２５℃で３０分間攪拌した。ＴＬＣが原料が消失したことを示し、ＬＣＭＳは産物が生成したことを示した。反応液に水（５０ ｍＬ）を入れ希釈し、酢酸エチル（３５ ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３５ ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥され、粗化合物２１Ｑ−３の粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。
【０１２７】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３２．９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２８】
第三工程（化合物２１Ｑの合成）
【化５２】
0006836693.tif 000053
【０１２９】
化合物２１Ｑ−３（０．５ ｇ、２．１６ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（８７７．６３ ｍｇ、３．４６ ｍｍｏｌ、１．６ ｅｑ）、酢酸カリウム（６３５．９７ ｍｇ、６．４８ ｍｍｏｌ、３ ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（７９．０３ ｍｇ、１０８．００ μｍｏｌ、０．０５ ｅｑ）のジメチルスルホキシド（２ ｍＬ）溶液をマイクロ波において、１２０℃で１時間攪拌反応した。ＬＣＭＳは産物を生成されたことを示され。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製し、粗化合物２１Ｑを得、次の工程で直接に使用した。
【０１３０】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３１】
中間体２２Ｒの合成：
【化５３】
0006836693.tif 000054
【０１３２】
第一工程（化合物２２Ｒ−２の合成）
【化５４】
0006836693.tif 000055
【０１３３】
化合物２２Ｒ−１（１ ｇ、５．０８ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のアセトニトリル溶液（１０ ｍＬ）にＮＣＳ（７４５．４９ ｍｇ、５．５８ ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）を入れ、６０℃で５時間攪拌反応した。ＬＣ−ＭＳは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を室温に冷却し、水（２０ ｍＬ）を入れて希釈し、酢酸エチル（２０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ ｍＬ × ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥され、粗化合物２２Ｒ−２を得た。
【０１３４】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３２．９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３５】
第二工程（化合物２２Ｒの合成）
【化５５】
0006836693.tif 000056
【０１３６】
窒素ガスの保護下、化合物２２Ｒ−２（０．２ ｇ、８６４．０２ μｍｏｌ、１ ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（４３８．８１ ｍｇ、１．７３ ｍｍｏｌ、２ ｅｑ）、酢酸カリウム（１６９．５９ ｍｇ、１．７３ ｍｍｏｌ、２ ｅｑ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（５６．３１ ｍｇ、８６．４０ μｍｏｌ、０．１ ｅｑ）のジオキサン溶液（１０ ｍＬ）を９０℃で、１２時間攪拌反応した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）によって精製し、粗化合物２２Ｒを得た。
【０１３７】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３８】
中間体２３Ｓの合成：
【化５６】
0006836693.tif 000057
【０１３９】
原料２３Ｓ−１（５００ ｍｇ、２．３４ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６５２．３９ ｍｇ、２．５７ ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７０．８９ ｍｇ、２３３．５６ μｍｏｌ、０．１ ｅｑ）、酢酸カリウム（４５８．４３ ｍｇ、４．６７ ｍｍｏｌ、２ ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２２ ｍＬ）で溶解し、混合物を窒素ガスの保護下、８０℃に加熱し、８０℃で１０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。ろ過し、濃縮し、粗化合物２３Ｓを得、粗化合物を更なる精製をせずに次の工程で直接に使用した。
【０１４０】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６２．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４１】
中間体３４−３の合成：
【化５７】
0006836693.tif 000058
【０１４２】
第一工程（化合物３４−２の合成）
化合物３４−１（２．０ ｇ、９．６４ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）及びＤＭＦ−ＤＭＡ（１．７２ ｇ、１４．４６ ｍｍｏｌ、１．５ ｅｑ）をメタノール（５０ ｍＬ）で溶解し、反応液を７０℃に加熱し、６．５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。冷却し、減圧でメタノールを留去し、化合物３４−２を得た。粗化合物を更なる精製をせずに次の工程で直接に使用した。
【０１４３】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２６４．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
第二工程（化合物３４−３の合成）
化合物３４−２（２．４９ ｇ、９．４８ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）をメタノール（４０ ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却し、窒素ガスの保護下、ピリジン（１．５０ ｇ、１８．９７ ｍｍｏｌ、１．５３ ｍＬ、２ ｅｑ）及びヒドロキサム酸（１．３９ ｇ、１２．３３ ｍｍｏｌ、１．３ ｅｑ）を入れ、混合物をゆっくり２５℃に加熱した後、４時間攪拌した。その後、７０℃に加熱し、１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ ｍＬ）を入れ、混合液を酢酸エチル（２０ ｍＬ × ３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８／１〜６／１）によって精製し、化合物３４−３を得た。
【０１４５】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３４．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４６】
実施例１
【化５８】
0006836693.tif 000059
【０１４７】
合成実施例１では、出発原料として（１−１）を使用し、詳細な合成経路１を以下に示した。
【化５９】
0006836693.tif 000060
【０１４８】
第一工程（化合物１−２の合成）
原料１−１（１５．０ ｇ、７２．１１ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）はメタノール（３５０ ｍＬ）に溶解し、０〜３℃に冷却し、それにバッチでメチルメルカプタンナトリウム（６．３０ ｇ、８９．８９ ｍｍｏｌ、５．７３ ｍＬ、１．２５ ｅｑ）を分割して入れ、１５分間以内に完了した後、反応液の内部温度は１５℃に上昇した。この時黄色い固体がますます析出し、混合物を２５℃で１５分間撹拌した。混合物を氷水（４００ ｍＬ）に注ぎ、撹拌し、固体を吸引ろ過した後、酢酸エチル（４００ ｍＬ）に溶解し、水（１００ ｍＬ）で、水相を合わせた後、酢酸エチル（１００ ｍＬ）で二回抽出した。酢酸エチル相を合わせた後、飽和食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物１−２を得た。
【０１４９】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５０】
第二工程（化合物１−３の合成）
化合物１−２（１５．７ ｇ、７１．４８ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１２．００ ｇ、８５．７７ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２２．７ ｇ、２１４．１７ ｍｍｏｌ、３ ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２０ ｍＬ）に入れ，混合物を窒素で三回置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４ ｇ、３．４６ ｍｍｏｌ、４．８４ｅ−２ ｅｑ）を入れ、システムを再度に窒素で数回置換した後、９０〜１００℃に加熱し、１２時間攪拌した。冷却し、減圧で１，４−ジオキサンを留去し、水（２００ ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ ｍＬ）で残渣を希釈し、水相を分離した後、酢酸エチル（２００ ｍＬ）で二回抽出し、酢酸エチル層を合わせて塩水（２００ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、前のバッチと合わせた後濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、４００ ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、乾燥し、化合物１−３を得、次の工程で直接に使用した。
【０１５１】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
第三工程（化合物１−４の合成）
化合物１−３（１７．４ ｇ、５０．０４ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）をアセトニトリル（３５０ ｍＬ）に入れ、０℃以下に冷却し、窒素ガスの保護下、バッチでＮＢＳ（１１．５ ｇ、６４．６１ ｍｍｏｌ、１．２９ ｅｑ）を入れた。混合物はすぐに暗褐色になり、混合物を２５℃にゆっくり加熱し、１５時間反応した。反応液を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ ｍＬ）でクエンチングし、析出した黄色い固体をろ過し、水（３０ ｍＬ）で洗浄し、部分の化合物１−４を得た。濾液を酢酸エチル（１００ ｍＬ）で１回抽出し、有機相を水（１００ ｍＬ）で１回、塩水（１００ ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、黄色い固体を得、アセトニトリル（２００ ｍＬ）でスラリー化し、ろ過し、乾燥し、製品を得、２つの固体を合わせ、真空で乾燥され、すなわち化合物１−４であった。
【０１５３】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
第四工程（化合物１−５の合成）
化合物１−４（１４．２ ｇ、３９．６４ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）はメタノール（１５０ ｍＬ）に懸濁し、その中に鉄粉（１１．０ ｇ、１９６．９７ ｍｍｏｌ、４．９７ ｅｑ）を入れ、０〜１５℃で濃塩酸（６０ ｍＬ、１５．２４ ｅｑ）を滴下し、滴下は１５分間以内に完了し、その後、反応液を２５〜３０℃に加熱し、１４時間攪拌し、鉄粉（２．２ ｇ、３９．３９ ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１０ ｍＬ、２．５４ ｅｑ）を追加し、反応液を２５〜３０℃で２時間攪拌した。混合物を珪藻土でろ過し、メタノールで（２０ ｍＬ）洗浄し、濾液を２０％水酸化ナトリウム溶液（３００ ｍＬ）でＰＨ ８に調整し（この時、青い固体が析出し、ろ過し、固体を得る。）、濾液に酢酸エチル（５００ ｍＬ）を入れ、３０分間攪拌した後、再度に珪藻土でろ過し、有機相を分離し、食塩水（２００ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、固体を得、２つの固体を合わせ、真空で乾燥した化合物、すなわち化合物１−５であった。
【０１５５】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５６】
第五工程（化合物１−６の合成）
化合物１−５（２１．０ ｇ、６３．９８ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）をエタノール（２５０ ｍＬ）に懸濁し、窒素ガスの保護下、この懸濁物に４０％アセトアルデヒド溶液（１３．８８ ｇ、９５．６３ ｍｍｏｌ、１２．５ ｍＬ、１．４９ ｅｑ）に入れ、反応液を９０〜１００℃で２時間攪拌し、２５℃に冷却し、固体が析出するとろ過し、固体をエタノール（２０ ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥し、化合物１−６を得た。
【０１５７】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５１．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ ＭＨｚ） δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）．
【０１５８】
第六工程（化合物１−７の合成）
室温で化合物１−６（１０ ｇ、２８．５５ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のジクロロメタン（２００ ｍＬ）混合物にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１７．３９ ｇ、８５．６６ ｍｍｏｌ、純度８５％、３．０ ｅｑ）を入れ、混合物を室温で１０分間攪拌し、ジクロロメタン（１５０ ｍＬ）を入れ、ろ過した後の濾液を水（１００ ｍＬ × ３）、飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ ｍＬ × ３）、食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム固体で乾燥し、濾過濃縮した後、化合物１−７を得た。
【０１５９】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８３．９ ［Ｍ＋１］。
【０１６０】
第七工程（化合物１−８の合成）
化合物１−７（７．８ ｇ、２０．４１ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のイソプロパノール（３００ ｍＬ）の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５９ ｇ、５１．０２ ｍｍｏｌ、８．８９ ｍＬ、２．５ ｅｑ）及び２，４−ジメトキシベンジルアミン（４．０９ ｇ、２４．４９ ｍｍｏｌ、３．６９ ｍＬ、１．２ ｅｑ）を入れ、混合物を８０℃に加熱し、８０℃で８時間攪拌した。ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は原料が完全に消失し、新しいスポットが形成され、反応が完了したことが示された。混合物を濃縮し、エタノール（２０ ｍＬ）を入れ、大量の黄色い固体が出、ろ過し、固体をエタノール（１０ ｍＬ × ３）で洗浄し、固体を得る。濾液を濃縮した後、黄色い固体を得、エタノール（１０ ｍＬ × ３）で洗浄し、２つの固体を合わせ、真空で乾燥した化合物、すなわち化合物１−８であり、次の工程で直接に使用した。
【０１６１】
第八工程（化合物１−９の合成）
化合物１−８（１．０ ｇ、２．１３ ｍｍｏｌ、１．０ ｅｑ）に１，４−ジオキサン（１０ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）を入れ、再度に化合物２，６−ジメチル−４−ピリジンボロン酸（３８６．０３ ｍｇ、２．５６ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ、化合物１Ａ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（３４８．０２ ｍｇ、４２６．１６ μｍｏｌ、０．２ ｅｑ）及び炭酸カリウム（８８３．５０ ｍｇ、６．３９ ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑ）を入れ、窒素ガスの保護下、混合物を９０℃に加熱し、９０℃で３０分間攪拌した。混合物は濃縮した後、カラム（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル 体積比１／１）によって精製し、黄褐色の油状物質を得、すなわち化合物１−９である。
【０１６２】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４９６．１ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６３】
第九工程（実施例１の合成）
化合物１−９（２００ ｍｇ、４０３．５９ μｍｏｌ、１ ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）に入れ、混合物を７０℃に加熱し、７０℃で２時間攪拌し、濃縮し、逆相カラム（（カラム：フィロメン Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ−Ｈｅｘｙｌ  １５０ × ３０ ｍｍ  ５ ｕｍ；移動相：［水（１０ ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３５％〜６５％、３分））によって精製し、実施例１を得た。
【０１６４】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４６．０ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）。
【０１６５】
表１の実施例化合物の調製は、前述の実施例１の経路１の類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程８において、原料１Ａの代わりに出発原料として以下の表のホウ酸誘導体を使用し、相応化合物を得る。
【０１６６】
【表１−１】
0006836693.tif 000061
【表１−２】
0006836693.tif 000062
【０１６７】
化合物の塩酸塩の調製、実施例６を例として：
２５℃で、反応瓶にアセトニトリル２００ ｍＬ、水２００ ｍＬを入れ、その後、実施例６のフリーベース（６ ｇ）を入れた後、１Ｍ希塩酸を入れ、ｐＨを３〜５に調整した。反応液を２５℃で０．５時間続いて攪拌した。実施例６の塩酸塩を得た。
【０１６８】
産物ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ ３５８．２
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．２４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ、２Ｈ）
【０１６９】
実施例１０
【化６０】
0006836693.tif 000063
【０１７０】
（１−６）を出発原料として実施例２を合成した、詳しい合成経路：
【化６１】
0006836693.tif 000064
【０１７１】
第一工程（化合物１０−２の合成）
化合物１−６（１．０ ｇ、２．８６ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）に１，４−ジオキサン（２０ ｍＬ）及び水（４ ｍＬ）を追加した溶液にフェロセン塩化パラジウム（２０８．９４ ｍｇ、２８５．５４ μｍｏｌ、０．１ ｅｑ）、炭酸カリウム（７８９．３０ ｍｇ、５．７１ ｍｍｏｌ、２ ｅｑ）、２−メチル−６−トリフルオロメチル−４−ピナコールボレート（９８３．７１ ｍｇ、３．４３ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）を入れ、窒素ガスで三回置換し、９０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示された時、反応液を濃縮し、粗化合物を得、粗化合物をシリカゲルカラム（１００〜２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル 体積比１０／１から５／１までの勾配溶出）によって精製し、化合物１０−２を得た。
【０１７２】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７３】
第二工程（化合物１０−３の合成）
１０℃で、化合物１０−２（１．４５ ｇ、３．３７ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のジクロロメタン（２ ｍＬ）溶液にｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．７１ ｇ、８．４２ ｍｍｏｌ、純度８５％、２．５ ｅｑ）を入れ、反応液を２５℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示され、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（２０ ｍＬ）、飽和亜硫酸ナトリウム（２０ ｍＬ）を入れ、ジクロロメタン（３０ ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮乾固し、化合物１０−３を得た。
【０１７４】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４６３．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７５】
第三工程（化合物１０−４の合成）
化合物１０−３（１．５７ ｇ、３．４０ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のイソプロパノール（２０ ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（（８７７．６１ ｍｇ、６．７９ ｍｍｏｌ、１．１８ ｍＬ、２ ｅｑ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（８５１．５４ ｍｇ、５．０９ ｍｍｏｌ、７６７．１５ μＬ、１．５ ｅｑ）を入れ、反応液を８５℃で１７時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示され、反応液を濃縮乾固し、水（５０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗化合物１０−４（２．４ ｇ）を得た。
【０１７６】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５５０．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７７】
第四工程（実施例１０の合成）
化合物１０−４（２．４ ｇ、４．３７ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（２０ ｍＬ）溶液を９０℃で２時間攪拌反応した。減圧で濃縮乾固し、飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチル（３０ ｍＬ × ２）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過濃縮し、分取用クロマトグラフィーカラムによって精製し、実施例１０を得た。
【０１７８】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４００．０ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１０（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７９】
実施例１１
【化６２】
0006836693.tif 000065
【０１８０】
（１１−１）を出発原料として実施例１１を合成した、詳しい合成経路：
【化６３】
0006836693.tif 000066
第一工程（化合物１１−２の合成）
【０１８１】
化合物１１−１（０．４ ｇ、２．１９ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、４−フルオロフェニルアセチレン（５２５．１１ ｍｇ、４．３７ ｍｍｏｌ、５００．１１ μＬ、２ ｅｑ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０６．８３ ｍｇ、４３７．１５ μｍｏｌ、０．２ ｅｑ）、ヨウ化第一銅（８３．２５ ｍｇ、４３７．１５ μｍｏｌ、０．２ ｅｑ）及びトリエチルアミン（８８４．７０ ｍｇ、８．７４ ｍｍｏｌ、１．２２ ｍＬ、４ ｅｑ）のＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）溶液を真空で窒素ガスで三回置換し、その後、窒素ガスの雰囲気下において、２５℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳで完全に反応したことが示された後、水２０ ｍＬ及び酢酸エチル３０ ｍＬを反応液に入れ、層を別々に抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後の残渣をシリカゲルカラム（移動相：石油エーテル／酢酸エチル 体積比９／１〜６／１）によって精製し、化合物１１−２を得た。
【０１８２】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２３．０ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４（ｄｄ，Ｊ＝４．８、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８３】
第二工程（化合物１１−３の合成）
化合物１１−２（０．４４ ｇ、１．９８ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）及びアンモニア（１０ ｍＬ）に溶液に、炭酸カリウム（３５５．７５ ｍｇ、２．５７ ｍｍｏｌ、１．３ ｅｑ）を入れ、得られた混合液を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示された時、反応液を２５℃に冷却し、その後、３０ ｍＬの水を入れ希釈し、４０ ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を水で二回洗浄し、毎回２０ ｍＬで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で化合物１２−３を濃縮し、化合物１１−３を精製せずに次の工程で直接に使用した。
【０１８４】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２４０．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８５】
第三工程（化合物１１−４の合成）
０℃で、化合物１２−３（０．４ ｇ、１．６７ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のアセトニトリル（３０ ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３５７．０８ ｍｇ、２．０１ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）を入れ、得られた混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳで完全に反応したことが示された時、反応液を濃縮し、得られた残渣を混合液（２０ ｍＬ、ジクロロメタン／石油エーテル＝１／５）でスラリー化し、化合物１１−４を得、化合物１１−４を精製せずに次の工程で直接に使用した。
【０１８６】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１９．８ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８７】
第四工程（実施例１１の合成）
化合物１１−４（０．０５ ｇ、１５７．１６ μｍｏｌ、１ ｅｑ）及び２−メチル−６−クロロ−４−ピリジンボロン酸（４７．８１ ｍｇ、１８８．５９ μｍｏｌ、１．２ ｅｑ）のジオキサン（１０ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）の混合液を真空で窒素ガスで三回置換し、リン酸カリウム（６６．７２ ｍｇ、３１４．３２ μｍｏｌ、２ ｅｑ）及び［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２０．４９ ｍｇ、３１．４３ μｍｏｌ、０．２ ｅｑ）を入れ、窒素ガスの保護下、得られた混合液を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応が完成したことが示され、反応液を真空で濃縮した後の得られた残渣をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、その後、残渣を分取用（フェロメンＳｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８  １５０×３０ ｍｍ × ４ μｍ；移動相：［水（０．０５％塩酸）−アセトニトリル］；２０％−４１％、７分）によって更に精製し、実施例１１を得た。
【０１８８】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６４．９ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．４、８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．４、８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
実施例１２
【化６４】
0006836693.tif 000067
【０１９０】
実施例１２の調製は、前述の実施例１１の経路と類似した工程を参照して実施できる相違点は工程４において、原料２Ｂ（２−メチル−６−クロロ−４−ピリジンボロン酸）の代わりに原料６Ｆを使用して相応的な実施例１２を得たことにある。
【０１９１】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６、４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７−８．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．４、８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．１４−７．０２（ｍ，２Ｈ）。
【０１９２】
表２の実施例化合物の調製は、前述の実施例１の経路１の類似した工程を参照して実施できる。相違点は工程８において、原料１Ａの代わりに出発原料として以下の表のホウ酸誘導体を使用し、相応化合物を得る。
【０１９３】
【表２−１】
0006836693.tif 000068
【表２−２】
0006836693.tif 000069
【表２−３】
0006836693.tif 000070
【０１９４】
実施例２４
【化６５】
0006836693.tif 000071
【０１９５】
（２４−１）を出発原料として実施例２４を合成した、詳しい合成経路：
【化６６】
0006836693.tif 000072
【０１９６】
第一工程（化合物２４−２の合成）
ｐ−フルオロフェニルアセチレン（７２２．０４ ｍｇ、６．０１ ｍｍｏｌ、６８７．６５ μＬ、１．１ ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ ｍＬ）溶液に、化合物２４−１（１．０ ｇ、５．４６ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、トリエチルアミン（１．６６ ｇ、１６．３９ ｍｍｏｌ、２．２８ ｍＬ、３．０ ｅｑ） 、ヨウ化第一銅（２０８．１４ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑ）及びビス（トリフェニルホスホニウム）パラジウムジクロリド（７６７．０８ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ、０．２ ｅｑ）を入れ、窒素ガスで数回置換した後、反応液を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことを示され、混合物に水（５０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（５０ ｍＬ × ２）で抽出し、合わせた有機相を水（３０ ｍＬ × ２）及び飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した後、カラム（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、化合物２４−２を得た。
【０１９７】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
第二工程（化合物２４−３の合成）
化合物２４−２（１．１ ｇ、４．９５ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）溶液にアンモニア（１８．５９ ｇ、１４８．５０ ｍｍｏｌ、２０．４３ ｍＬ、重量含有量２８％、３０ ｅｑ）及び炭酸カリウム（１．３７ ｇ、９．９０ ｍｍｏｌ、２．０ ｅｑ）を入れ、混合物を８０℃に加熱し、８０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは産物を生成されたことを示され、混合物に水（５０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ ｍＬ × ３）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ ｍＬ × ３）及び飽和食塩水（２０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物２４−３の粗化合物を得た。
【０１９９】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
第三工程（化合物２４−４の合成）
０℃で、窒素ガスの雰囲気下において、化合物２４−３（１．０ ｇ、４．１８ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のアセトニトリル（５ ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８１８．３３ ｍｇ、４．６０ ｍｍｏｌ、１．１ ｅｑ）を入れ、混合物を２５℃に加熱し、２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物を濃縮した後、水（２０ ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１５ ｍＬ × ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和亜硫酸ナトリウム（１５ ｍＬ × ２）溶液及び飽和食塩水（１５ ｍＬ）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮した後、化合物２４−４の粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。
【０２０１】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１８．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
第四工程（実施例２４の合成）
化合物２Ｂ（１５９．３８ ｍｇ、６２８．６５ μｍｏｌ、１．０ ｅｑ）のジオキサン（１０ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）の混合物に化合物２４−４（２００ ｍｇ、６２８．６５ μｍｏｌ、１ ｅｑ）、リン酸カリウム（４００．３２ ｍｇ、１．８９ ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑ）及び１，１’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリド（８１．９４ ｍｇ、１２５．７３ μｍｏｌ、０．２ ｅｑ）を入れ、窒素ガスの雰囲気下において、混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物をろ過し濾液を濃縮した後の残渣をＴＬＣ分取用プレート（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製し、実施例２４を得た。
【０２０３】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．２、８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．８３（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２０４】
実施例２５
【化６７】
0006836693.tif 000073
【０２０５】
実施例２５の調製は、前述の実施例２４の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程１において、原料２４−１の代わりに原料４−クロロ−５−シアノピリミジンを使用し、相応的な実施例２５を得たことにある。
【０２０６】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．８０（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｓ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２０７】
実施例２６
【化６８】
0006836693.tif 000074
【０２０８】
（１−８）を出発原料として実施例２６を合成した、詳しい合成経路：
【化６９】
0006836693.tif 000075
【０２０９】
第一工程（化合物２６−１の合成）
窒素ガスの保護下、化合物１−８（０．９ ｇ、１．９２ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）、ボロン酸ピナコールエステル（２．４３ ｇ、９．５９ ｍｍｏｌ、５ ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｂｃｐ）２Ｃｌ２（１２４．９９ ｍｇ、１９１．７７ μｍｏｌ、０．１ ｅｑ）及び酢酸カリウム（５６４．６３ ｍｇ、５．７５ ｍｍｏｌ、３ ｅｑ）のジオキサン（２０ ｍＬ）溶液を９０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜５：１、１００〜２００メッシュのシリカゲル）によって精製し、化合物２６−１を得た。
【０２１０】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５１７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
第二工程（化合物２６−３の合成）
窒素ガスの保護下、化合物２６−１（０．２ ｇ、１３２．５８ μｍｏｌ、１ ｅｑ）、化合物２６−２（６４．３０ ｍｇ、２６５．１６ μｍｏｌ、２ ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｂｃｐ）２Ｃｌ２（８．６４ ｍｇ、１３．２６ μｍｏｌ、０．１ ｅｑ）及び炭酸カリウム（５４．９７ ｍｇ、３９７．７４ μｍｏｌ、３ ｅｑ）のジオキサン（２ ｍＬ）及び水（０．４ ｍＬ）溶液を９０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を室温に冷却し、ろ過し、濾液をスピン乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１〜１／１、１００〜２００メッシュのシリカゲル）によって精製し、化合物２６−３を得た。
【０２１２】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
第三工程（実施例２６の合成）
化合物２６−３（０．０６ ｇ、１０３．６３ μｍｏｌ、１ ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）溶液を７０℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応液を濃縮し、スピン乾燥し、水（１０ ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でＰＨ ９に調整し、酢酸エチル（１５ ｍＬ × ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１５ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗化合物を分取用薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、実施例２６を得た。
【０２１４】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．０２−８．９７（ｍ，２Ｈ）、８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１−８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２１５】
実施例２７
【化７０】
0006836693.tif 000076
【０２１６】
実施例２７の調製は、前述の実施例２４の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程１において、出発原料２４−１の代わりに出発原料２−ブロモ−３−シアノピリジンを使用し、同時にｐ−フルオロフェニルアセチレンの代わりにフェニルアセチレンを使用し、工程４において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例２７を得たことにある。
【０２１７】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝８．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．２、４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．２、８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．４、８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．６、９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ）。
【０２１８】
実施例２８
【化７１】
0006836693.tif 000077
【０２１９】
（２８−１）を出発原料として実施例２８を合成した、詳しい合成経路：
【化７２】
0006836693.tif 000078
【０２２０】
第一工程（化合物２８−２の合成）
化合物２８−１（５．００ ｇ、２４．０４ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のエタノール（１００ ｍＬ）溶液に鉄粉（６．７１ ｇ、１２０．１９ ｍｍｏｌ、５．０ ｅｑ）を入れ、その後、０℃で塩酸（３６．５２ ｇ、３６０．５７ ｍｍｏｌ、３５．８０ ｍＬ、重量含有量３６％、１５ ｅｑ）を入れ、０〜１５℃で、混合物を１０分間撹拌し、次に２５℃に加熱し、２５℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物をろ過し、ケーキを水（１５ ｍＬ × ３）で洗浄し、濾液を合わせた。濾液のｐＨを１０に調整し（ＮａＯＨ水溶液、６Ｍ）、大量の沈殿物が形成され、酢酸エチル（２００ ｍＬ）を入れ、室温で３０分間攪拌し、ろ過し、濾液を得た。濾液を酢酸エチル（５０ ｍＬ × ４）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮し、化合物２８−２を得た。
【０２２１】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
第二工程（化合物２８−３の合成）
化合物２８−２（４．２ ｇ、２３．５９ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のエタノール（４０ ｍＬ）溶液にグリオキサール（５．１３ ｇ、３５．３９ ｍｍｏｌ、４．６３ ｍＬ、１．５ ｅｑ） を入れ、混合物を８０℃に加熱し、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。システムに大量の黄色い沈殿物があり、混合物をろ過し、乾燥し、化合物２８−３を得た。
【０２２３】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２００．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２４】
第三工程（化合物２８−４の合成）
室温で、化合物２８−３（１．０ ｇ、５．００ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）溶液に２，４−ジメトキシアニリン（８３５．９２ ｍｇ、５．００ ｍｍｏｌ、７５３．０８ μＬ、１．０ ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７５．３６ ｍｇ、６．００ ｍｍｏｌ、１．０４ ｍＬ、１．２ ｅｑ）を入れ、混合物を２５℃で４時間攪拌し、その後、６６℃に加熱し、６６℃で１時間攪拌した。ＴＬＣは原料が消失したことを示し、ＬＣＭＳは産物を生成されたことを示した。混合物を濃縮し、化合物２８−４を得た。
【０２２５】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３１．０ ［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２６】
第四工程（化合物２８−５の合成）
化合物２８−４（５００ ｍｇ、１．５１ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３ ｍＬ）に入れ、システムを７０℃に加熱し、７０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０ ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（１５ ｍＬ × ３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗化合物を得、カラム（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、化合物２８−５を得た。
【０２２７】
関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２２８】
第五工程（化合物２８−６の合成）
化合物２８−５（２００ｍｇ、１．１１ ｍｍｏｌ、１ ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、化合物５−メチル−２−フランピナコールボレート（２７６．５０ｍｇ、１．３３ ｍｍｏｌ、１．２ ｅｑ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１６２．０７ｍｇ、２２１．４９μｍｏｌ、０．２ ｅｑ）及びリン酸カリウム（７０５．２３ｍｇ、３．３２ ｍｍｏｌ、３．０ ｅｑ）を入れ、混合物を窒素ガスの雰囲気下において、９０℃に加熱し、９０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物をろ過し得られた濾液、ろ過してケーキを酢酸エチル（１５ ｍＬ × ３）で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、濃縮した粗化合物をカラム（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって精製し、化合物２８−６を得た。
【０２２９】
関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３０】
第六工程（化合物２８−７の合成）
化合物２８−６（５０ｍｇ、２２１．０１μｍｏｌ、１ ｅｑ）のアセトニトリル（３ ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５９．６７ｍｇ、２６５．２１μｍｏｌ、１．２ ｅｑ）を入れ、混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。混合物を濃縮し、化合物２８−７の粗化合物を得た。粗化合物を精製せずに次の工程で直接に使用した。
【０２３１】
関連特性データ：
ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３２】
第七工程（実施例２８の合成）
化合物２Ｂ（６０．４８ｍｇ、２３８．５５μｍｏｌ、１．２ ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３ ｍＬ）及び水（０．０５ ｍＬ）の混合溶媒に入れ、化合物２８−７（７０ｍｇ、１９８．７９μｍｏｌ、１ ｅｑ）、リン酸カリウム（１２６．５９ｍｇ、５９６．３７μｍｏｌ、３．０ ｅｑ）及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン塩化パラジウム（２９．０９ｍｇ、３９．７６μｍｏｌ、０．２ ｅｑ）を入れ、混合物を窒素ガスの雰囲気下において９０℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料が消失し、産物を生成されたことが示された。反応が終了した後、混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチル（１０ ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮し、カラムで精製した後、ＴＬＣプレート（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって調製し、粗化合物を得た。粗化合物を逆相分取用によって分離し（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０ × ２５ ｍｍ × １０ μｍ；移動相：［水（１０ ｍＭ炭酸水素アンモニウム）−アセトニトリル］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）、濃縮し、実施例２８を得た。
【０２３３】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３５２．０ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝８．９２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
実施例２９
【化７３】
0006836693.tif 000079
【０２３５】
実施例２９の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、２８−５を原料とする。相違点は工程５において、５−メチル−２−フランピナコールボレートの代わりに原料１−メチルピラゾール−３−パナコールボレートを使用し、工程７において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例２９を得たことにある。
【０２３６】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ（Ｍ−１）：３４２．２；ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３７】
実施例３０
【化７４】
0006836693.tif 000080
【化７５】
0006836693.tif 000081
【０２３８】
実施例３０の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程５において、原料５−メチル−２−フランピナコールボレートの代わりに原料２−フランボロン酸を使用し、工程７において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例３０を得たことにある。
【０２３９】
第八工程（実施例３０の合成）
化合物３０−３（０．０８ ｇ、１８６．４０ μｍｏｌ、１ ｅｑ）のＤＭＦ（２ ｍＬ）溶液にＮＣＳ（２６．１３ ｍｇ、１９５．７２ μｍｏｌ、１．０５ ｅｑ）を入れ、６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、原料がわずかに残り、産物を生成されたことが示された。反応液を水（１０ ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（１５ ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗化合物をＴＬＣ薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２５／１）及びＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０ × ２５ ｍｍ  ５ μｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニアｖ／ｖ）−アセトニトリル］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）によって精製し、実施例３０を得た。
【０２４０】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ、２Ｈ）、８．８１（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ，２Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．４６（ｍ，２Ｈ）。
【０２４１】
実施例３１
【化７６】
0006836693.tif 000082
【０２４２】
実施例３１の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、２８−７を原料とする。相違点は工程７において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例３１を得たことにある。
【０２４３】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝８．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ、２Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例３２
【化７７】
0006836693.tif 000083
【０２４５】
実施例３２の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、２８−５を原料とする。相違点は工程５において、原料５−メチル−２−フランピナコールボレートの代わりに原料５−クロロチオフェン−２−ボロン酸を使用し、工程７において、原料２Ｂの代わりに原料６Ｆを使用し、相応的な実施例３２を得たことにある。
【０２４６】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８０．１ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．５６（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４７】
実施例３３
【化７８】
0006836693.tif 000084
【０２４８】
実施例３３の調製は、前述の実施例２８の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程５において、原料５−メチル−２−フランピナコールボレートの代わりに原料５−クロロチオフェン−２−ボロン酸を使用して相応的な実施例３３を得たことにある。
【０２４９】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８８．０ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例３４
【化７９】
0006836693.tif 000085
【０２５１】
実施例３４の調製は、前述の実施例２６の経路と類似した工程を参照して実施でき、相違点は工程２において、原料２６−２の代わりに原料３４−３を使用して相応的な実施例３４を得たことにある。
【０２５２】
関連特性データ：
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］；
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ＝８．９４（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２−８．７１（ｍ，１Ｈ）、８．４４−８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６、８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０２５３】
生物テストのデータ：
【０２５４】
実験例１：本発明の化合物の体外活性テスト実験
ヒトアデノシンＡ２ａ受容体のカルシウムフロー検出実験
【０２５５】
細胞由来：
Ａ２ａ安定細胞株は、上海薬明康徳公司で構築され、宿主細胞はＣＨＯである。
【０２５６】
テストキット：
Ｆｌｕｏ−４ Ｄｉｒｅｃｔキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、製品番号Ｆ１０４７１）。キット内の蛍光検出試薬（特にカルシウムイオンに結合し、蛍光シグナルの増加を引き起こす）と細胞を適切な時間にインキュベートした後、化合物を入れ、細胞を刺激して細胞内のカルシウムの流れが変化し、それにより蛍光シグナルの変化を引き起こし、化合物の興奮活性又は阻害活性の強さを示すことができる。
【０２５７】
細胞培地：
Ｆ１２＋１０％ 牛胎児血清＋ジェネティシン３００ｕｇ／ｍｌ＋ブラスティシジン２ｕｇ／ｍｌ
【０２５８】
化合物を希釈する緩衝液：
Ｈａｎｋｓ平衡塩緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、毎回使用前に配合する。
【０２５９】
アゴニスト：
ＮＥＣＡ（Ｓｉｇｍａ−Ｅ２３８７）
【０２６０】
参照化合物（アンタゴニスト）：
ＣＧＳ−１５９４３（Ｓｉｇｍａ−Ｃ１９９）
【０２６１】
化合物の希釈：
被験化合物をＤＭＳＯに溶解して１０ ｍＭの母液を調製した。被験化合物をＤＭＳＯで０．２ ｍＭに希釈し、参照化合物ＣＧＳ−１５９４３をＤＭＳＯで０．０１５ ｍＭに希釈した。次に、ＥＣＨＯで１０ポイントの３倍連続希釈し、９００ｎｌを化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ−７８１２８０）に移し、化合物希釈バッファー３０μＬを入れた。被験化合物の最終出発濃度は１μＭで、ＣＧＳ−１５９４３は０．０７５ｕＭであった。
【０２６２】
測定方法：
細胞準備：
凍結したＡ２Ａ細胞を取り出し、復活した後、培養培地で１ｘ１０６細胞／ｍｌに再懸濁し、３８４ウェルポリリジン被覆細胞プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ−７８１９４６）を２０μＬ／ウェルで接種し、５％ ＣＯ２、３７℃でインキュベーターで一晩インキュベートした。
【０２６３】
前日に準備した細胞プレートをインキュベーターから取り出し、ウェルあたり２０μＬ ２ × Ｆｌｕｏ−４ ＤｉｒｅｃｔＴＭバッファーを入れ、５％ ＣＯ２、３７°Ｃのインキュベーターで５０分間インキュベートし、室温で１０分間放置した。
【０２６４】
アゴニストＮＥＣＡのＥＣ８０測定：
アゴニストＮＥＣＡ希釈：０．１５ ｍＭの出発濃度のＮＥＣＡをＥｃｈｏで１０ポイントで３倍連続希釈し、続いて９００ ｎＬを相応する化合物プレートに移し、化合物希釈バッファー３０ μＬを相応する化合物プレートに入れた。最終の出発濃度は７５０ ｎＭであった。
【０２６５】
ＦＬＩＰＲ機器ソフトウェアを実行し、設定手順に従って、１０ μＬ化合物希釈バッファーを細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。更に、１０ μＬ既定濃度のアゴニスト参照化合物を細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。データを読み取った後、ソフトウェアの「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」及び「Ｒｅａｄ ９０ ｔｏ Ｍａｘｉｍｕｍ ａｌｌｏｗｅｄ」方法によってデータをエクスポートし、Ａ２Ａ細胞株のＥＣ８０を計算し、６ × ＥＣ８０濃度のアゴニストを調製した。緩衝塩溶液で相応する細胞の６ × ＥＣ８０濃度の参照化合物アゴニストを準備し、相応する化合物プレートに３０ μＬ／ウェルを入れ、準備した。
【０２６６】
被験化合物のＩＣ５０の測定：
ＦＬＩＰＲ機器ソフトウェアを実行し、設定手順に従って、１０ μＬ既定濃度の試験化合物と参照化合物を細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。更に、１０ μＬ  ６ × ＥＣ８０濃度の参照化合物アゴニストを細胞プレートに入れ、蛍光シグナルを読み取った。化合物のアゴニスト検出は、ソフトウェアの「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」、「Ｒｅａｄ １ ｔｏ ９０」方法によってデータをエクスポートされた。化合物アンタゴニストの検出は、ソフトウェア「Ｍａｘ−Ｍｉｎ」及び「Ｒｅａｄ ９０ ｔｏ Ｍａｘｉｍｕｍ ａｌｌｏｗｅｄ」方法によってデータをエクスポートされた。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０で解析し、被験化合物ＩＣ５０の値を計算した。
【０２６７】
【表３】
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【０２６８】
結論：
表３に示すように、本発明の化合物は優れたアデノシンＡ２Ａ受容体拮抗活性を示した。
【０２６９】
実験例２：薬物動態学の評価
【０２７０】
実験材料：
Ｂａｌｂ／ｃマウス（雌、１５〜３０ｇ、７〜９週齢、上海霊暢実験動物有限公司）を使用した。
【０２７１】
実験方法：
標準プロトコルで化合物の静脈内及び経口投与後のげっ歯類の薬物動態特性をテストし、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、マウスに単回静脈注射又は単回経口投与した。静脈内（ＩＶ）溶媒は５％ＤＭＳＯ／５％ポリエチレングリコールヒドロキシステアレート／９０％水の混合溶媒であり、経口（ＰＯ）溶媒は１％ｔｗｅｅｎ８０、９％ＰＥＧ４００、９０％水（ＰＨ＝３）混合溶媒であった。４８時間以内の全血サンプルを収集し、３０００ ｇを４℃で１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、内部標準品を含有するアセトニトリル溶液をボリュームの２０倍量を入れ、タンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を得て、等量の水を入れ、再度に遠心分離し、上清を取り、注入し、血漿薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析法によって定量的に分析し、薬物動態パラメーター、例えば、ピーク濃度、ピーク時間、クリアランス、半減期、薬物時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどを計算した。
【０２７２】
【表４】
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【０２７３】
結論：
本発明の化合物は、マウスの薬物動態学指標を顕著に改善することができる。
【０２７４】
実験例３：本発明の化合物の体内薬物効果の試験
【０２７５】
実験材料：
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雌）、マウス結腸癌ＣＴ２６細胞（中国科学院典型培養物保存委員会細胞バンク）を体外で単層培養し、培養条件は１０％牛胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地及び３７°Ｃ、５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。トリプシン−ＥＤＴＡで従来の消化し、継代した。細胞が指数増殖期にあり、飽和度が８０％〜９０％の場合、細胞を収集してカウントする。
【０２７６】
化合物の調製：
実施例１９を量りとって、溶媒（１０％ＰＥＧ４００ ＋ ９０％（１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ水溶液））に入れ、それぞれ２．５ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬのサンプルを作成した。７２μＬのＣＳ１００３（ＰＤ−１抗体）溶液（２５ｍｇ／ｍｌ）を取り、１．７２８ｍｌダルベッコのリン酸緩衝液（ＤＰＢＳ）を入れ、１ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、次に１６．２ｍｌ ＤＰＢＳを入れ、０．１ ｍｇ／ｍｌ透明な溶液を調製した。
【０２７７】
実験操作：
細胞を３×１０６細胞／ｍＬの密度でダルベッコのリン酸緩衝液に再懸濁した。０．１ ｍＬ ＤＰＢＳ（３×１０５ＣＴ２６細胞を含む）を各マウスの右側の背部に皮下接種し、接種当日のマウスの体重によってグルプあたり９匹になるようにランダムにグループに分け、投与を開始し、２０日間続けた。実験期間中、毎日重さを測り、動物の健康を監視し、特別な状況がある場合は、直ちに関連するプロジェクトリーダーに通知し、相応する記録を作成する必要がある。毎週２回ノギスで腫瘍体積を測定した。腫瘍体積の計算式はＶ＝０．５×ａ×ｂ２で、ここで、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である。
【０２７８】
【表５】
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【０２７９】
化合物の抗腫瘍効果は、ＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）によって評価した。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝  Ｖｔ／Ｖｃ×１００％（Ｖｔ：治療グループの平均腫瘍体積、Ｖｃ：陰性対照グループの平均腫瘍体積）。ＶｔとＶｃは同じ日のデータを取った。
【０２８０】
ＧＩ（％）、腫瘍抑制率。ＧＩ（％）＝１−Ｖｔ／Ｖｃ×１００％。
【０２８１】
統計分析は、実験終了時の相対腫瘍体積及び腫瘍重量をＳＰＳＳソフトウェアで分析された。２つのグループ間の比較はｔ−ｔｅｓｔによって分析され、３つ以上のグループ間の比較はｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡによって分析し、分散が均一である場合（Ｆ値に有意差はない）、Ｔｕｋｅｙ’ｓ法で分析され、分散が不均一である場合（Ｆ値に有意差がある）、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ法で検定した。Ｐ＜０．０５は有意差があると見なされた。
投与開始後２０日目に、溶媒グループの腫瘍体積は８４７．０９±７９．６５ ｍｍ３に達し、ＣＳ１００３（１ｍｇ／ｋｇ）グループの腫瘍体積は４８７．３４±１０９．０７ ｍｍ３であり、その腫瘍抑制率は４２．４７％（対照グループと有意差なし）であった。溶媒グループと比較して、併用薬の各グループは全部生体内で移植腫瘍の成長を著しく阻害することができ、その内、実施例６の塩酸塩とＣＳ１００３の併用の効力は、投与量及び投与頻度に正の関係があった。２５ ｍｇ／ｋｇ、５０ ｍｇ／ｋｇ及び１００ ｍｇ／ｋｇの実施例６の塩酸塩と１ ｍｇ／ｋｇのＣＳ１００３の併用のエンドポイントでの腫瘍体積は、３１２．０６±８０．１７ ｍｍ３、２４６．４８±６２．５７ ｍｍ３及び２３３．１０±５９．５５ ｍｍ３で、腫瘍抑制率はそれぞれ６３．１６％、７０．９０％及び７２．４８％であった（Ｐ＜０．００１）。一方、１日２回の実施例６の塩酸塩（５０ｍｇ／ｋｇ）とＣＳ１００３の併用の投与はより強い抗腫瘍効果を示し、実験終了時に、このグループの平均腫瘍体積は１４２．１７±４０．３０ ｍｍ３であり、腫瘍抑制率は８３．２２％であった（Ｐ＜０．００１）。これにより実施例６の塩酸塩はＣＳ１００３と併用する場合、マウス結腸癌細胞ＣＴ２６の体内同種腫瘍の成長を著しく阻害できることが分かった。
【０２８２】
実施例６の塩酸塩（５０ ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＳ１００３（１ ｍｇ／ｋｇ）、実施例６の塩酸塩（１００ ｍｇ／ｋｇ）＋ＣＳ１００３、及び実施例６の塩酸塩（５０ ｍｇ／ｋｇ、１日２回）＋ＣＳ１００３は、実施例６の塩酸塩単一薬と比較して、有意差があり、その内、実施例６の塩酸塩５０ ｍｇ／ｋｇと比較して、３つのグループのＰ値はそれぞれ０．０３２、０．０２３及び０．００２であり、実施例６の塩酸塩１００ｍｇ／ｋｇと比較して、３つのグループのＰ値はそれぞれ０．０３８、０．０２７及び０．００２であった。同時に、Ｑ値をキング式で計算して、実施例６の塩酸塩（５０ ｍｇ／ｋｇ）はＣＳ１００３と一定の相加効果があるが、実施例６の塩酸塩（１００ ｍｇ／ｋｇ）とＣＳ１００３は協同作用を有することが分かった。
【０２８３】
結論：
本発明の化合物はＣＳ１００３と併用する場合は、良い抗腫瘍効果を得、本発明の化合物はＣＳ１００３と併用する時、協同作用を有する。
【０２８４】
実施例４：本発明の化合物の体内薬物効果のＰＫ実験
実験は、実験例３の投与の２０日目、投与後の異なる時点（０時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間及び２４時間）で、実験の各グループに対して血液及び組織を収集した。
【０２８５】
【表６】
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【表７】
0006836693.tif 000090
【０２８６】
結論：
本発明の化合物は、血漿及び腫瘍組織に十分な曝露量がある。