(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌治療用医薬組成物であって、カペシタビンの抗腫瘍効果を増強し、且つ副作用を低減させるためのものであり、前記医薬組成物中には抗腫瘍の有効量のカペシタビン、抗腫瘍増強効果の有効量のギメラシル、及び副作用を低減させる有効量のオテラシルカリウムが含まれている、癌治療用医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物は、カペシタビン：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．１〜３：０．５〜４とし、その３つの比率はモル比である、請求項１に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物は、カペシタビン：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１とし、その３つの比率はモル比である、請求項１に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項４】
前記ギメラシルにはその薬学的に許容可能な塩が含まれる、請求項１に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項５】
前記オテラシルカリウムにはその薬学的に許容可能な塩が含まれ、酸付加塩及びアルカリ化合物の塩が含まれる、請求項１に記載の癌治療用医薬組成物。
【請求項６】
癌治療用医薬キットであって、前記医薬キットは３つの成分を含み、それぞれを成分（Ｉ）、成分（ＩＩ）、成分（ＩＩＩ）として、前記成分（Ｉ）は抗腫瘍の有効量のカペシタビン、前記成分（ＩＩ）は抗腫瘍増強効果の有効量のギメラシル、前記成分（ＩＩＩ）は副作用を低減させる有効量のオテラシルカリウムである、癌治療用医薬キット。
【請求項７】
前記ギメラシルにはその薬学的に許容可能な塩が含まれる、請求項６に記載の癌治療用医薬キット。
【請求項８】
前記オテラシルカリウムにはその薬学的に許容可能な塩が含まれ、酸付加塩及びアルカリ化合物の塩が含まれる、請求項６に記載の癌治療用医薬キット。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物又はキットの、５−フルオロウラシル感受性の哺乳動物用治療薬を調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がん治療用医薬組成物、試薬キット及びその使用に関し、医薬品の技術分野に属するものである。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍は人の健康に悪影響を及ぼす主要疾患の１つであり、現在では悪性腫瘍の治療のほとんどが化学療法を主としているが、化学療法薬は既に従来の細胞障害性薬剤から標的性を有し且つ腫瘍細胞に対する高い選択性を有する分子標的薬へと移行されつつある。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、悪性腫瘍治療用として最初期から広く使用されてきた代謝拮抗薬の１つであり、チミジル酸合成酵素阻害剤である。５−フルオロウラシルの抗腫瘍効果は治療において確かに効果があるものの、体内での半減期が短く、一般的に臨床使用では持続静脈内投与が必要であり、毒性及び副作用が強いため、臨床における適用は限られていた。上述の欠点を解消するため、研究者は５−フルオロウラシルのプロドラックやその他の医薬品との組み合わせを開発することで、その治療効果を高めると共に副作用を低減させてきた。
【０００３】
１．テガフール
【０００４】
化学名は５−フルオロ−１−［（テトラヒドロフラン）−２−イル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンであり、ピリミジン系抗がん剤の１つに属する。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のプロドラックであり、多数の固形腫瘍に対する阻害効果を有している。体内でＤＮＡ、ＲＮＡ、及びタンパク質の生合成を妨害・阻害して抗がん効果を発揮するものである。しかしながら、重篤な骨髄抑制、消化器症状、及び腎障害等の副作用があるため、臨床において単独で使用されることはまれであり、通常は他の医薬品との併用により重篤な副作用を軽減する必要がある。
【０００５】
テガフールの構造式は以下の通りである。
【０００６】
【化１】
0006845332.tif 000002
【０００７】
２．カペシタビン
【０００８】
化学名は５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオキシ）カルボニル］−シチジンであり、ロシュグループが研究開発し、１９９８年にＦＤＡから承認を受けて米国で発売された新型抗がん剤であり、商品名はＸＥＬＯＤＡ（ゼローダ）である。現在、中国では既にこの製品の輸入が承認されている。カペシタビンは臨床において転移性乳がん、結・直腸がん、及び他の固形腫瘍の治療に使用されており、良好な抗腫瘍効果及びわずかな副作用を有する。
【０００９】
カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）は、高い将来性を有しており、選択的に腫瘍内で活性化する経口フルオロピリミジンカルバメート系抗がん剤であり、肝臓及び腫瘍内の３種類の酵素によってフルオロウラシル（ＦＵ）へと変換される。服用後は胃・腸壁を完全に通過し、最初に肝臓でカルボキシルエステラーゼによる触媒を経て５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）に代謝され、次に肝臓及び腫瘍細胞中のシチジンデアミナーゼによる触媒を経て５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）に変換される。最後にチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）による触媒を経てフルオロウラシル（ＦＵ）へと変換されて細胞障害作用を発揮する。カペシタビン及びテガフールはいずれも５−フルオロウラシルのプロドラックであるが、カペシタビンの腫瘍に対する高い選択性及び特異性は明らかにテガフールより優れており、カペシタビンは抗腫瘍活性を増強すると同時に毒性副作用が大幅に軽減されるため、臨床において広く使用されている。
【００１０】
カペシタビンの構造式は以下の通りである。
【００１１】
【化２】
0006845332.tif 000003
【００１２】
テガフールと比較すると、カペシタビンは分子構造及び体内での代謝方法のいずれにおいても顕著に異なっている。テガフールは副作用が強く、効果に限界があるため、臨床において単独で使用されることは稀である。一方で、カペシタビンはその優れた選択性及び副作用の少なさ故に、臨床では腫瘍を治療する代謝拮抗薬の第一選択薬となっている。フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール（ＦＴ−２０７）、カペシタビンの３つの比較は表１に示す通りである。
【００１３】
【表１】
0006845332.tif 000004
【００１４】
３．ＴＳ−１：
【００１５】
商標：ＴＳ−１、Ｔａｉｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．製造。活性成分としてテガフール、ギメラシル、オキソニン酸又はその塩の３成分を含有する抗がん剤である。
【００１６】
ギメラシル（ＣＤＨＰ）及びオテラシルカリウム（ＯＸＯ）のそれぞれを単独で使用しても顕著な抗がん活性はない。それらは治療効果及び毒性を軽減するためにテガフールと併せて使用されている。
【００１７】
ＣＤＨＰの作用は、テガフール（ＦＴ−２０７）の抗がん治療効果を向上させるためのものであり、ＦＴ−２０７は経口から体内に入った後、最初に肝臓でＰ４５０酵素の触媒により５−ＦＵに返還され、その後１０％前後は腸管に入り、且つオロチン酸リボース転移酵素（ＯＲＴＣ）の触媒によりリン酸化する他、残り９０％前後の５−ＦＵは肝臓でジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）の触媒により、５−ＦＵの代謝経路によってフルオロウリジン三リン酸（ＦＵＴＰ）及びフルオロデオキシウリジン一リン酸（ＦｄＵＭＰ）に変換され、２つの活性代謝物が抗がん作用を発揮する。従って、ＤＰＤは５−ＦＵ分解における主な律速酵素であり、血漿の５−ＦＵレベルの維持はＤＰＤ活性によって決まる。ＣＤＨＰはＤＰＤの可逆的阻害剤であり、ＤＰＤ活性を阻害する効果はウラシルの１８０倍であるため、５−ＦＵの分解を効果的に阻害することができる。
【００１８】
オテラシルカリウムの主な作用は、小腸組織のＯＲＴＣの活性を阻害することである。テガフールの代謝過程中、１０％前後の５−ＦＵは腸管組織に入り、オロチン酸リボース転移酵素の触媒によりリン酸化するが、この過程は腸管に毒性副作用が生じる主な原因と考えられている。ＯＸＯの作用特性としては、ＯＲＴＣを効果的に阻害し、腸管内の５−ＦＵのリン酸化を阻害することができる。ＯＸＯのもう１つの顕著な特性として、経口から体内に入った後、大部分が小腸の上皮細胞の表面に分布し、血液循環、腫瘍組織及び他の正常組織に入るのはわずかな部分だけである。
【００１９】
ギメラシルの効果増強作用によってこの抗がん剤の抗腫瘍効果が増大するため、５−ＦＵの分解に対するギメラシルの阻害効果はウラシルの１８０倍となっている。更に、テガフールとギメラシルを併せて使用する場合、オキソニン酸又はその塩が特に抗腫瘍効果の増強に伴って増加する恐れがある胃腸の中毒性を阻害するため、副作用が軽減される。
【００２０】
４．ＤＰＤ阻害剤＋５−ＦＵプロドラックの組み合わせ
【００２１】
５−ＦＵが活性化されるには、代謝によって修飾塩基のシュードウリジン及びデオキシシュードウリジンに変換されなければならない。この偽ヌクレオチドはＤＮＡ合成及びＲＮＡ機能を妨害することができ、５−ＦＵとそれに対応する天然型ウラシルの違いは５位のフッ素置換だけであるため、がん患者の体内で容易に活性化される。しかし一方で、５−ＦＵとウラシルの構造の類似性は、５−ＦＵを迅速且つ広範に抗腫瘍活性のない分解産物へと変換させ、不活化させてしまう。ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）は、５−ＦＵ分解（不活化）の第１段階及び律速段階である。研究によれば、ＤＰＤを阻害することで５−ＦＵの血漿中半減期を延長させることができる。既に何種類かのＤＰＤ阻害剤が研究されており、それにはＤＰＤを不可逆的に不活化させる阻害剤と、ＤＰＤを可逆的に阻害する阻害剤が含まれる。５−エチニルウラシルはエニルウラシルとも呼ばれるＤＰＤの不可逆的不活化剤であり、５−ＦＵの代謝不活化を減少又はなくすことが可能なため、エニルウラシルがごくわずかに存在する状況において、ＤＰＤが破壊され、５−ＦＵを不活化できなくさせることができる。これに鑑み、特許文献１ではＤＰＤ阻害剤（エニルウラシル）＋５−ＦＵプロドラック（カペシタビン）の組み合わせを抗腫瘍に使用することが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】中国特許第１０１０６８５４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明はがん治療用医薬組成物を提供することを目的としている。それは特に、カペシタビンの抗腫瘍効果を増強し、副作用を低減させることができる医薬組成物である。
【００２４】
本発明の第２の目的は、臨床で使用される、カペシタビンの抗腫瘍効果を増強し、副作用を低減させることができる医薬キットを提供することである。
【００２５】
本発明の第３の目的は、哺乳動物の５−フルオロウラシル感受性の治療方法を提供することである。
【００２６】
上述の現状を基に、本発明者は広範な研究を行い、ＴＳ−１の作用機序及び効果を結合し、カペシタビンの抗腫瘍効果を増強させる医薬組成の研究を行った。その結果、単独治療において無効量のカペシタビンに抗腫瘍効果増強作用の有効量のギメラシル及び副作用を低減させる有効量のオテラシルカリウムを組み合わせて使用した場合、副作用の低減を基礎にカペシタビンの抗腫瘍効果を顕著に増加できることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明はがんを治療する医薬組成物を提供し、該組成物では、カペシタビン：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．１〜３：０．５〜４とし、その３つの比率はモル比である。
【００２８】
組成物は、カペシタビン：ギメラシル：オテラシルカリウム＝１：０．４：１とするのが好ましく、その３つの比率はモル比である。
【００２９】
本発明の３つの成分は既知の化合物であり、いずれも常套の方法で調製することができる。
【００３０】
ギメラシルにはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。そのうち、ギメラシルの塩化物イオンはハロゲン化物イオンで置換することができ、例えばフッ素、臭素、及びヨウ素原子などがあるが、好ましいのは２，４−ジヒドロ−５−クロロピリジン、２，４−ジヒドロ−５−シアノピリジンなどである。
【００３１】
オテラシルカリウムにはその薬学的に許容可能な塩が含まれ、酸付加塩及びアルカリ化合物の塩が含まれる。酸付加塩の形成に利用可能な酸は、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び類似の有機酸である。薬学的に許容可能なアルカリ化合物の塩の形成に利用可能なアルカリ化合物は、例として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等である。
【００３２】
尚、本発明の技術的特徴の重点は、ギメラシルとオテラシルカリウムをカペシタビンと組み合わせることで抗腫瘍効果が増強され、副作用が低減することを見出した点であり、上述の各成分間のモル比は本発明の重要な技術的特徴ではない。３つの化合物はいずれも既知のものであり、哺乳動物における用量についてはいずれも具体的な有効量の範囲が存在するため、本発明は上述のモル比の範囲値に限られず、哺乳動物において安全に使用可能な用量範囲の全てを含むことを理解されたい。
【００３３】
本発明の抗腫瘍増強作用の組成物は、ギメラシル及びオテラシルカリウムの化合物又はそれらを一つの製剤若しくは互いに単独な２つの製剤に調製して得る。一つの製剤又は単独の２つの製剤は、別々に、又は選択可能な剤形に調製されたカペシタビンと同時に投与することができる。
【００３４】
本発明は更にがんを治療する医薬キット１を提供するが、それはカペシタビンの抗腫瘍効果を増強し、且つ医薬品を組み合わせて使用した後のカペシタビンの副作用を低減させるためのものであり、キット１には成分（Ｉ）及び成分（ＩＩ）が含まれ、成分（Ｉ）は抗腫瘍増強効果の有効量のギメラシルであり、成分（ＩＩ）は副作用を低減させる有効量のオテラシルカリウムである。
【００３５】
選択的に、成分（Ｉ）及び成分（ＩＩ）は別々の容器内に収容するのが好ましい。２種類の成分は、別々に薬学的に許容可能な担体と混和され、選択可能な単位用量の形態として提供されてから使用する製剤でよい。
【００３６】
選択的に、成分（Ｉ）及び成分（ＩＩ）は同じ容器内に収容するのが好ましい。２種類の成分は、薬学的に許容可能な担体と相互に混和され、選択可能な単位用量の形態として提供されてから使用する一つの製剤でよい。
【００３７】
上述のキットは、カペシタビン使用時にどのタイミングでも投与することができ、即ち、カペシタビンの使用前に使用するか、カペシタビンと同時に使用するか、カペシタビンの使用後に使用することができる。
【００３８】
本発明は更にがんを治療する医薬キット２を提供するが、医薬キット２は３つの成分を含み、それぞれを成分（Ｉ）、成分（ＩＩ）、成分（ＩＩＩ）として、成分（Ｉ）は抗腫瘍の有効量のカペシタビン、成分（ＩＩ）は抗腫瘍増強効果の有効量のギメラシル、成分（ＩＩＩ）は副作用を低減させる有効量のオテラシルカリウムである。
【００３９】
選択的に、３つの成分は異なる容器内に別々に収容するのが好ましい。３種類の成分（カペシタビン、ギメラシル、及びオテラシルカリウム）はいずれも既知の化合物であり、薬学的に許容可能な担体と相互に混和され、選択可能な単位用量の形態として提供されてから使用する一つの製剤でよい。
【００４０】
選択的に、成分（Ｉ）は単独の容器内に収容し、成分（ＩＩ）及び成分（ＩＩＩ）は同じ容器内に収容するのが好ましい。成分（ＩＩ）及び成分（ＩＩＩ）は、薬学的に許容可能な担体と相互に混和され、選択可能な単位用量の形態として提供されてから使用する一つの製剤でよい。
【００４１】
選択的に、成分（ＩＩ）及び成分（ＩＩＩ）は別々の容器内に収容し、成分（Ｉ）は成分（ＩＩ）及び成分（ＩＩＩ）が含まれた別々の容器内に内包されるのが好ましい。成分（Ｉ）及び成分（ＩＩ）は、薬学的に許容可能な担体と相互に混和され、選択可能な単位用量の形態として提供されてから使用する一つの製剤でよい。成分（Ｉ）及び成分（ＩＩＩ）は、薬学的に許容可能な担体と相互に混和され、選択可能な単位用量の形態として提供されてから使用する一つの製剤でよい。
【００４２】
上述のキット２は、３種類の成分を同時に使用することができるが、３種類の成分の順序を任意の組み合わせで使用してもよく、順不同である。
【００４３】
本発明は、哺乳動物の５−フルオロウラシル感受性のがん疾患を治療するための医薬品を提供するが、それは哺乳動物に抗腫瘍の有効量のカペシタビン、抗腫瘍増強効果の有効量のギメラシル、及び副作用を低減させる有効量のオテラシルカリウムを使用することによる。
【００４４】
上述の使用中、カペシタビンの用量は０．０５〜８００ｍｇ／ｋｇ、ギメラシルの用量は０．０５〜４００ｍｇ／ｋｇ、オテラシルカリウムの用量は０．０５〜８００ｍｇ／ｋｇである。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】実施例１の溶剤群、カペシタビン群及びカペシタビン＋ギメラシル群を投与してから２週間後の腫瘍重量の棒グラフである。
【図２】実施例１の溶剤群、カペシタビン群及びカペシタビン＋ギメラシル群を投与してから２週間後の腫瘍体積の棒グラフである。
【図３】実施例１の溶剤群、カペシタビン群及びカペシタビン＋ギメラシル群を投与してから２週間後の腫瘍体積の折れ線グラフである。
【図４】実施例１の溶剤群、カペシタビン群、カペシタビン＋ギメラシル群、及びカペシタビン＋エニルウラシル群の生存率図である。
【図５】実施例１の溶剤群、カペシタビン群、カペシタビン＋ギメラシル群、及びカペシタビン＋エニルウラシル群の腫瘍体積の折れ線グラフである。
【図６】実施例１の溶剤群、カペシタビン＋ギメラシル群、及び５−ＦＵ＋ギメラシル群の生存率図である。
【図７】実施例１の溶剤群、カペシタビン＋ギメラシル群、及びカペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群の腫瘍体積の折れ線グラフである。
【図８】実施例１の溶剤群、カペシタビン＋ギメラシル群、及びカペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群の体重の折れ線グラフである。
【図９】実施例１の溶剤群、カペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群及びテガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群の生存率図である。
【図１０】実施例１の溶剤群、カペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群及びテガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群の体重の折れ線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下、本発明を図に基づいて更に説明する。以下の実施例は本発明の技術案をより明確に説明するためのものに過ぎず、本発明の保護範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４７】
実施例１
実験方法：
【００４８】
ヌードマウスに結腸がん細胞ＨＣＴ１１６を移植し、腫瘍の体長が２００〜３００ｍｍ３になってからランダムに群分けして各群８匹とし、２週間投与した。投与方法は下記表２の通りである。
【００４９】
【表２】
0006845332.tif 000005
【００５０】
実験データ：
【００５１】
１、目的：ギメラシルはカペシタビンに対する相乗的相互作用を有する。
【００５２】
図１、図２、図３から、この用量のカペシタビン群は２週間内における腫瘍の体積及び重量の減少が認められず、溶剤群に対する統計的有意性はないが、ギメラシル＋カペシタビン群とカペシタビン群を比較すると、腫瘍の体積及び重量が有意に減少しており、溶剤群に対する統計的有意性を有していることが分かる。
【００５３】
２、目的：ギメラシルをカペシタビンと組み合わせて使用した場合の増強作用は、エニルウラシルをカペシタビンと組み合わせて使用した場合の効果よりも優れている。
【００５４】
図５の腫瘍体積の折れ線グラフから、カペシタビン＋ギメラシル群とカペシタビン＋エニルウラシル群の治療効果は同程度であることが分かるが、図４の生存率図からは、カペシタビン＋エニルウラシル群の毒性副作用は、カペシタビン＋ギメラシル群よりも強いことが分かる。
【００５５】
３、目的：５−ＦＵ＋ＤＰＤ阻害剤の作用は、５−ＦＵプロドラック＋ＤＰＤ阻害剤よりも劣る。
【００５６】
ＤＰＤ阻害剤としてギメラシルを用いたが、図６の生存率図からは、５−ＦＵ＋ギメラシル群の毒性副作用は、カペシタビン＋ギメラシル群よりも強いことが分かる。
【００５７】
４、目的：オテラシルカリウムは、カペシタビンをギメラシルと組み合わせて使用した後の副作用を低減させることができる。
【００５８】
図７の腫瘍体積から、カペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群とカペシタビン＋ギメラシル群の治療効果が類似していることが分かる。一方、図８の体重の折れ線グラフから、カペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群と対照群とを比較した場合、体重は基本的に変化していないが、カペシタビン＋ギメラシル群と対照群とを比較した場合、体重減少が比較的多いため、カペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群はカペシタビン＋ギメラシル群よりも有意に副作用を減少させることができる。
【００５９】
５、目的：カペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群の組み合わせはＴＳ−１よりも優れている。
【００６０】
図９の生存率から、時間が経過するにつれてＴＳ−１の生存率が明らかにカペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群よりも悪くなっている。図１０の体重図から、カペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群と対照群の体重に有意差はないが、ＴＳ−１群の体重は有意に減少しているため、カペシタビン＋ギメラシル＋オテラシルカリウム群の副作用はＴＳ−１群よりも少ないことが明らかである。
【００６１】
実施例２
実験方法：
【００６２】
ヌードマウスに結腸がん細胞ＨＣＴ１１６を移植し、腫瘍の体長が１００〜２００ｍｍ３になってからランダムに群分けして各群８匹とし、１９日間投与した。投与方法は下記表３の通りである。
【００６３】
【表３】
0006845332.tif 000006
【００６４】
実験データ：
【００６５】
表３からは、３つの群のモル比の異なる組成物はいずれも、１９日の投与期間において腫瘍の体積及び重量を減少させており、そのうちカギオ２、３群は溶剤群に対する統計的有意性を有していることが分かる。
【００６６】
尚、上述は本発明の好ましい実施例に過ぎず、本技術分野の当業者であれば本発明の技術的原理を逸脱せずにいくらかの改良及び変更を行うことが可能であり、それらの改良及び変更は本発明の保護範囲に属すると解釈されるべきである。
【図１】
0006845332.tif 000007
【図２】
0006845332.tif 000008
【図３】
0006845332.tif 000009
【図４】
0006845332.tif 000010
【図５】
0006845332.tif 000011
【図６】
0006845332.tif 000012
【図７】
0006845332.tif 000013
【図８】
0006845332.tif 000014
【図９】
0006845332.tif 000015
【図１０】
0006845332.tif 000016