(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の分子機能(MF)プロファイルクラスターから、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程によって、前記対象の、化学療法、放射線療法、免疫療法、及び標的療法からなる群から選択される第1の抗がん療法を特定する工程を含む方法であって、前記特定する工程は、
前記対象に由来する生物学的試料の第1のRNA発現データを得る工程;
少なくとも部分的には、前記第1のRNA発現データを使用して、一組の遺伝子群の各群の遺伝子群発現レベルを決定して前記対象の遺伝子群発現レベルを得ることにより、前記対象のMFプロファイルを決定する工程であって、前記一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;並びに
前記対象の遺伝子群発現レベルを、前記MFプロファイルクラスターと関連する遺伝子群発現レベルと比較することにより、前記対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、前記MFプロファイルクラスターは、
炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、
炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、
非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、及び
非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む工程
を含む方法。
【請求項２】
(a)前記がん悪性度と関連する遺伝子群は、腫瘍特性群を含み、前記対象のMFプロファイルを決定する工程は、前記腫瘍特性群の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含み、及び/又は
(b)前記がん微小環境に関連する遺伝子群は、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群であり、前記対象のMFプロファイルを決定する工程は、前記腫瘍促進性免疫微小環境群、前記抗腫瘍免疫微小環境群、前記血管新生群、及び前記線維芽細胞群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記がん悪性度に関連する遺伝子群は:
前記腫瘍特性群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHLから少なくとも3つの遺伝子を含み、
前記MFプロファイルを決定する工程は、前記腫瘍特性群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記腫瘍特性群の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記がん微小環境に関連する遺伝子群は、以下の群:
前記抗腫瘍免疫微小環境群:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;
前記腫瘍促進性免疫微小環境群:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1;
前記線維芽細胞群:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、及びCOL6A3;並びに
前記血管新生群:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3
の各々から少なくとも3つの遺伝子を含み、
前記MFプロファイルを決定する工程は、
前記抗腫瘍免疫微小環境群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記抗腫瘍免疫微小環境群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記腫瘍促進性免疫微小環境群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記腫瘍促進性免疫微小環境群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記線維芽細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記線維芽細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、及び
前記血管新生群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記血管新生群の遺伝子群発現レベルを決定する工程
を含む、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記がん悪性度に関連する遺伝子群は、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群であり、前記対象のMFプロファイルを決定する工程は、前記増殖速度群、前記PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、前記RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、前記受容体チロシンキナーゼ発現群、前記腫瘍抑制因子群、前記転移シグネチャー群、前記抗転移因子群、及び前記突然変異ステータス群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含み、並びに/又は
前記がん微小環境に関連する遺伝子群は、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群であり、並びに
前記対象のMFプロファイルを決定する工程は、前記抗原提示群、前記細胞傷害性T及びNK細胞群、前記B細胞群、前記抗腫瘍微小環境群、前記チェックポイント阻害群、前記Treg群、前記MDSC群、前記顆粒球群、前記がん関連線維芽細胞群、前記血管新生群、及び前記腫瘍促進性免疫群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む、
請求項1に記載の方法。
【請求項６】
前記がん悪性度に関連する遺伝子群は、以下の群:
前記増殖速度群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、及びMCM6;
前記PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、及びAKT3;
前記RAS/RAF/MEKシグナル伝達群:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、及びMKNK2;
前記受容体チロシンキナーゼ発現群:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、及びPDGFRB;
前記腫瘍抑制因子群:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、及びRB1;
前記転移シグネチャー群:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、及びHPSE;
前記抗転移因子群:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、及びMITF;並びに
前記突然変異ステータス群:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHL
の各々から少なくとも3つの遺伝子を含み、
前記MFプロファイルを決定する工程は、
前記増殖速度群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記増殖速度群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記受容体チロシンキナーゼ発現群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記受容体チロシンキナーゼ発現群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記腫瘍抑制因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記腫瘍抑制因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記転移シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記転移シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記抗転移因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記抗転移因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、及び
前記突然変異ステータス群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記突然変異ステータス群の遺伝子群発現レベルを決定する工程
を含む、請求項5に記載の方法。
【請求項７】
前記がん微小環境に関連する遺伝子群は、以下の群:
前記がん関連線維芽細胞群:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、及びCOL6A3;
前記血管新生群:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3;
前記抗原提示群:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、及びCD28;
前記細胞傷害性T及びNK細胞群:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、及びTRAT1;
前記B細胞群:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、及びBLK;
前記抗腫瘍微小環境群:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;
前記チェックポイント阻害群:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、及びVSIR;
前記Treg群:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、及びCCL28;
前記MDSC群:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、及びCXCL8;
前記顆粒球群:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、及びCTSG;
前記腫瘍促進性免疫群:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1
の各々から少なくとも3つの遺伝子を含み、
前記MFプロファイルを決定する工程は、
前記がん関連線維芽細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記がん関連線維芽細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記血管新生群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記血管新生群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記抗原提示群中の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記抗原提示群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記細胞傷害性T及びNK細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記細胞傷害性T及びNK細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記B細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記B細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記抗腫瘍微小環境群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記抗腫瘍微小環境群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記チェックポイント阻害群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記チェックポイント阻害群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記Treg群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記Treg群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記MDSC群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記MDSC群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記顆粒球群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記顆粒球群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記腫瘍促進性免疫群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記腫瘍促進性免疫群の遺伝子群発現レベルを決定する工程
を含む、請求項5に記載の方法。
【請求項８】
前記がん悪性度に関連する遺伝子群は、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群であり、前記対象のMFプロファイルを決定する工程は、前記増殖速度群、前記PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、前記RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、前記受容体チロシンキナーゼ発現群、前記増殖因子群、前記腫瘍抑制因子群、前記転移シグネチャー群、前記抗転移因子群、及び前記突然変異ステータス群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含み、並びに/又は
前記がん微小環境に関連する遺伝子群は、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群であり、並びに、
前記対象のMFプロファイルを決定する工程は、前記がん関連線維芽細胞群、前記血管新生群、前記MHCI群、前記MHCII群、前記同時活性化分子群、前記エフェクター細胞群、前記NK細胞群、前記T細胞輸送群、前記T細胞群、前記B細胞群、前記M1シグネチャー群、前記Th1シグネチャー群、前記抗腫瘍サイトカイン群、前記チェックポイント阻害群、前記Treg群、前記MDSC群、前記顆粒球群、前記M2シグネチャー群、前記Th2シグネチャー群、前記腫瘍促進サイトカイン群、及び前記補体阻害群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む、
請求項1に記載の方法。
【請求項９】
前記がん悪性度に関連する遺伝子群は、以下の群:
前記増殖速度群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、及びMCM6;
前記PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、及びAKT3;
前記RAS/RAF/MEKシグナル伝達群:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、及びMKNK2;
前記受容体チロシンキナーゼ発現群:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、及びPDGFRB;
前記増殖因子群:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、及びFGF2;
前記腫瘍抑制因子群:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、及びRB1;
前記転移シグネチャー群:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、及びHPSE;
前記抗転移因子群:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、及びMITF;並びに
前記突然変異ステータス群:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHL
の各々から少なくとも3つの遺伝子を含み、
前記MFプロファイルを決定する工程は、
前記増殖速度群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記増殖速度群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記受容体チロシンキナーゼ発現群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記受容体チロシンキナーゼ発現群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記増殖因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記増殖因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記腫瘍抑制因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記腫瘍抑制因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記転移シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記転移シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記抗転移因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記抗転移因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、及び
前記突然変異ステータス群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記突然変異ステータス群の遺伝子群発現レベルを決定する工程
を含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１０】
前記がん微小環境に関連する遺伝子群は、以下の群:
前記がん関連線維芽細胞群:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、及びCOL6A3;
前記血管新生群:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3;
前記MHCI群:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、及びTAP2;
前記MHCII群:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、及びHLA-DRB6;
前記同時活性化分子群:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、及びCD28;
前記エフェクター細胞群:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、及びCD8B;
前記NK細胞群:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、及びKIR2DS5;
前記T細胞輸送群:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、及びCCL5;
前記T細胞群:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、及びTRAT1;
前記B細胞群:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、及びBLK;
前記M1シグネチャー群:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、及びSOCS3;
前記Th1シグネチャー群:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、及びIL21;
前記抗腫瘍サイトカイン群:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;
前記チェックポイント阻害群:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、及びVSIR;
前記Treg群:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、及びCCL28;
前記MDSC群:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、及びCXCL8;
前記顆粒球群:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、及びCTSG;
前記M2シグネチャー群:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、及びCSF1R;
前記Th2シグネチャー群:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、及びGATA3;
前記腫瘍促進サイトカイン群:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、及びMIF;並びに
前記補体阻害群:CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1
の各々から少なくとも3つの遺伝子を含み、
前記MFプロファイルを決定する工程は、
前記がん関連線維芽細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記がん関連線維芽細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記血管新生群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記血管新生群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記MHCI群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記MHCI群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記MHCII群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記MHCII群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記同時活性化分子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記同時活性化分子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記エフェクター細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記エフェクター細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記NK細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記NK細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記T細胞輸送群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記T細胞輸送群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記T細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記T細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記B細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記B細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記M1シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記M1シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記Th1シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記Th1シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記抗腫瘍サイトカイン群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記抗腫瘍サイトカイン群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記チェックポイント阻害群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記チェックポイント阻害群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記Treg群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記Treg群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記MDSC群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記MDSC群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記顆粒球群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記顆粒球群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記M2シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記M2シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記Th2シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記Th2シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、
前記腫瘍促進サイトカイン群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記腫瘍促進サイトカイン群の遺伝子群発現レベルを決定する工程、及び
前記補体阻害群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、前記補体阻害群の遺伝子群発現レベルを決定する工程
を含む、請求項8に記載の方法。
【請求項１１】
前記対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程は、前記炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料と関連する第1のMFプロファイルクラスターを特定する工程を含み、
前記第1の抗がん療法を特定する工程は、免疫チェックポイント阻害剤;Treg、MDSC、及び免疫抑制因子の遮断剤;血管新生及びCAF阻害剤;並びに悪性細胞又は腫瘍増殖因子の転移活性又は増殖シグナル伝達活性の阻害剤の1つ又は複数を特定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程は、前記炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料と関連する第2のMFプロファイルクラスターを特定する工程を含み、
前記第1の抗がん療法を特定する工程は、免疫チェックポイント阻害剤;Treg、MDSC、及び免疫抑制因子の遮断剤;並びに悪性細胞又は腫瘍増殖因子の転移活性又は増殖シグナル伝達活性の阻害剤の1つ又は複数を特定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程は、前記非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料と関連する第3のMFプロファイルクラスターを特定する工程を含み、
前記第1の抗がん療法を特定する工程は、血管新生の阻害剤、CAF及び/又は免疫抑制因子の阻害剤、並びにM2マクロファージ及びMDSCを標的化する分子の1つ又は複数を特定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程は、前記非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料と関連する第4のMFプロファイルクラスターを特定する工程を含み、
前記第1の抗がん療法を特定する工程は、化学療法レジメン、放射線療法、標的化チロシンキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、又は腫瘍内へのT細胞、Th1、及びNK細胞の輸送を標的化する療法の1つ又は複数を特定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１５】
前記第1の抗がん療法は、抗がん療法剤を含み、任意選択で、前記抗がん療法剤は、小分子、ポリヌクレオチド、発現ベクター、サブゲノムポリヌクレオチド、ポリペプチド、ペプチド、タンパク質、ベクター、又は真核細胞を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１６】
前記第1の抗がん療法は、化学療法を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１７】
前記第1の抗がん療法は、放射線療法を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１８】
前記第1の抗がん療法は、免疫療法を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項１９】
前記第1の抗がん療法は、標的療法を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２０】
前記第1の抗がん療法を特定する工程は、
HGFR阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、CXR2阻害剤、CXCR4阻害剤、DPP-4阻害剤、ガレクチン阻害剤、抗線維化剤、LPR1阻害剤、TGF-ベータ阻害剤、IL5阻害剤、IL4阻害剤、IL13阻害剤、IL22阻害剤、CSF1R阻害剤、IDO阻害剤、LPR1阻害剤、CD25阻害剤、GITR阻害剤、PD1阻害剤、CTLA1阻害剤、PDL1阻害剤、LAG3阻害剤、TIM3阻害剤、ワクチン、PRIMA-1類似体、CD40アゴニスト、ICOSアゴニスト、OX40アゴニスト、Bcl-2阻害剤、AKT阻害剤、MYC標的化siRNA、汎チロシンキナーゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、Aurora A阻害剤、ワクチン、LAG3阻害剤、及び任意の抗体-薬物コンジュゲートからなる群、
HGFR阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、CXR2阻害剤、ガレクチン阻害剤、抗線維化剤、LPR1阻害剤、TGF-ベータ阻害剤、IL5阻害剤、IL4阻害剤、IL13阻害剤、IL22阻害剤、CSF1R阻害剤、IDO阻害剤、CXCR4阻害剤、CD25阻害剤、GITR阻害剤、PD1阻害剤、CTLA1阻害剤、PDL1阻害剤、LAG3阻害剤、TIM3阻害剤、及びワクチンからなる群、
HGFR阻害剤、EGFR阻害剤、PRIMA-1類似体、TGF-ベータ阻害剤、IL22阻害剤、CSF1R阻害剤、IDO阻害剤、LPR1阻害剤、CXCR4阻害剤、CD25阻害剤、GITR阻害剤、CD40アゴニスト、ICOSアゴニスト、OX40アゴニスト、及びワクチンからなる群、
Bcl-2阻害剤、AKT阻害剤、MYC標的化siRNA、PRIMA-1類似体、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、CXR2阻害剤、ガレクチン阻害剤、抗線維化剤、LPR1阻害剤、TGF-ベータ阻害剤、IL5阻害剤、IL4阻害剤、IL13阻害剤、CSF1R阻害剤、IDO阻害剤、CXCR4阻害剤、及びワクチンからなる群、
抗体-薬物コンジュゲート、HGFR阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、CXCR2阻害剤、ガレクチン阻害剤、抗線維化剤、LPR1阻害剤、TGF-ベータ阻害剤、IL22阻害剤、及びCXCL10破壊阻害剤からなる群、又はBcl-2阻害剤、AKT阻害剤、MYC標的化siRNA、化学療法、汎チロシンキナーゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、Aurora A阻害剤、及びDPP-4阻害剤からなる群
から選択される療法を特定する工程を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項２１】
複数の分子機能(MF)プロファイルクラスターから、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程によって、前記対象の、抗体-薬物コンジュゲート、ホルモン療法、ウイルス療法、遺伝子療法、非免疫タンパク質療法、抗血管新生剤、抗がんワクチン、可溶性受容体療法、及び細胞に基づく療法からなる群から選択される第1の抗がん療法を特定する工程を含む方法であって、前記特定する工程は、
前記対象に由来する生物学的試料の第1のRNA発現データを得る工程;
少なくとも部分的には、前記第1のRNA発現データを使用して、一組の遺伝子群の各群の遺伝子群発現レベルを決定して前記対象の遺伝子群発現レベルを得ることにより、前記対象のMFプロファイルを決定する工程であって、前記一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;並びに
前記対象の遺伝子群発現レベルを、前記MFプロファイルクラスターと関連する遺伝子群発現レベルと比較することにより、前記対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定し、前記MFプロファイルクラスターは、
炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料と関連する第1のMFプロファイルクラスター、
炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料と関連する第2のMFプロファイルクラスター、
非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料と関連する第3のMFプロファイルクラスター、及び
非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料と関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む工程
を含む方法。
【請求項２２】
(a)前記がん悪性度と関連する遺伝子群は、腫瘍特性群を含み、前記対象のMFプロファイルを決定する工程は、前記腫瘍特性群の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含み、及び/又は
(b)前記がん微小環境に関連する遺伝子群は、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群であり、前記対象のMFプロファイルを決定する工程は、前記腫瘍促進性免疫微小環境群、前記抗腫瘍免疫微小環境群、前記血管新生群、及び前記線維芽細胞群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
前記第1の抗がん療法は、抗体薬物コンジュゲートを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
前記第1の抗がん療法は、ホルモン療法を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
前記第1の抗がん療法は、ウイルス療法を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
前記第1の抗がん療法は、遺伝子療法を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２７】
前記第1の抗がん療法は、非免疫タンパク質療法を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２８】
前記第1の抗がん療法は、抗血管新生剤を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２９】
前記第1の抗がん療法は、抗がんワクチンを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項３０】
前記第1の抗がん療法は、可溶性受容体療法又は細胞に基づく療法を含む、請求項21に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2017年6月13日に出願された「Systems and Methods for Identifying Cancer Treatments from Sequence Data」という名称の米国仮特許出願第62/518,787号及び2017年12月13日に出願された「Systems and Methods Identifying Cancer Treatments from Sequence Data」という名称の米国仮特許出願第62/598,440号の出願日の米国特許法第119条(e)に基づく利益を主張するものであり、これらの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に記載の技術の態様は、がん患者の分子機能(MF)プロファイルを生成すること、視覚化すること、及び分類することに関する。
【０００３】
本明細書に記載の技術の一部の態様は、がん患者の分子機能プロファイルを視覚化するためのグラフィカルユーザインターフェース(GUI)を生成することに関する。
【０００４】
本明細書に記載の技術の一部の態様は、患者のMFプロファイルのタイプを特定すること、並びに特定されたタイプを使用して予後を予測すること、療法を特定すること、及び/又はその他の形で患者の個別化医療を支援することに関する。
【背景技術】
【０００５】
患者又は対象が有するがんの1つ又は複数のタイプを正しく特徴付けること、及び潜在的には、患者のための1つ又は複数の有効な療法を選択することは、その患者の生存及び全体的健康にとって重要であり得る。がんの特徴付け、予後の予測、有効な療法の特定、及びその他の形でのがんを有する患者の個別化医療の支援における進歩が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】PCT公開第WO00/53211号
【特許文献２】米国特許第5,981,568号
【特許文献３】PCT公開第WO90/07936号
【特許文献４】PCT公開第WO94/03622号
【特許文献５】PCT公開第WO93/25698号
【特許文献６】PCT公開第WO93/25234号
【特許文献７】PCT公開第WO93/11230号
【特許文献８】PCT公開第WO93/10218号
【特許文献９】PCT公開第WO91/02805号
【特許文献１０】米国特許第5,219,740号
【特許文献１１】米国特許第4,777,127号
【特許文献１２】英国特許第2,200,651号
【特許文献１３】欧州特許第0345242号
【特許文献１４】PCT公開第WO94/126496号
【特許文献１５】PCT公開第WO93/037696号
【特許文献１６】PCT公開第WO93/191916号
【特許文献１７】PCT公開第WO94/289386号
【特許文献１８】PCT公開第WO95/119846号
【特許文献１９】PCT公開第WO95/006556号
【特許文献２０】米国特許第5,814,482号
【特許文献２１】PCT公開第WO95/07994号
【特許文献２２】PCT公開第WO96/17072号
【特許文献２３】PCT公開第WO95/30763号
【特許文献２４】PCT公開第WO97/423386号
【特許文献２５】PCT公開第WO90/11092号
【特許文献２６】米国特許第5,580,859号
【特許文献２７】米国特許第5,422,120号
【特許文献２８】PCT公開第WO95/13796号
【特許文献２９】PCT公開第WO94/23697号
【特許文献３０】PCT公開第WO91/14445号
【特許文献３１】欧州特許第0524968号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】de Wildtら、Eur J Immunol. 1996年;26巻(3号):629〜39頁
【非特許文献２】Findeisら、Trends Biotechnol.(1993)、11:202
【非特許文献３】Chiouら、「Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer」(J. A. Wolff編)(1994)
【非特許文献４】Wuら、J. Biol. Chem.(1988)、263:621
【非特許文献５】Wuら、J. Biol. Chem.(1994)、269:542
【非特許文献６】Zenkeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1990)、87:3655
【非特許文献７】Wuら、J. Biol. Chem.(1991)、266:338
【非特許文献８】Jolly、Cancer Gene Therapy(1994)、1:51
【非特許文献９】Kimura、Human Gene Therapy(1994)、5:845
【非特許文献１０】Connelly、Human Gene Therapy(1995)、1:185
【非特許文献１１】Kaplitt、Nature Genetics(1994)、6:148
【非特許文献１２】Curiel、Hum. Gene Ther.(1992)、3:147
【非特許文献１３】Wu、J. Biol. Chem. (1989) 264:16985
【非特許文献１４】Philip、Mol. Cell. Biol.(1994)、14:2411
【非特許文献１５】Senbabaogluら、「Tumor immune microenvironment characterization in clear cell renal cell carcinoma identifies prognosis and immunotherapeutically relevant messenger RNA signature」、Genome Biology(2016)、17:231
【非特許文献１６】Nathanson Tら、「Somatic Mutations and Neoepitope Homology in Melanomas Treated with CTLA-4 Blockade」、Cancer Immunol Res.、2017年1月、5(1):84〜91
【非特許文献１７】Van Allen EMら、「Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma」、Science、2015年10月9日、350(6257):207〜211
【非特許文献１８】Hugo Wら、「Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma」、Cell.、2016年3月24日;165(1):35〜44
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書には、とりわけ、対象の分子機能(MF)プロファイルを生成し、生成されたMFプロファイルに関連する既存のMFプロファイルクラスターを特定するためのシステム及び方法が提供される。そのような情報は、一部の実施形態では、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)で使用者に出力される。
【０００９】
対象のMFプロファイルを関連付ける分子機能(MF)プロファイルクラスターを特定するためのシステム及び方法は、一部の実施形態では、対象のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;部分的には、RNA発現データ及び/又はWESデータを使用して、一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象のMFプロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度(cancer malignancy)に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;及び各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、複数の対象の生物学的試料から得られるRNA発現データを使用して決定することにより生成されていた複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程;及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程を含む。本明細書には、とりわけ、MFプロファイルクラスターを生成するためのシステム及び方法が提供される。そのような情報は、一部の実施形態では、1つ又は複数のデータベースに保存される。
【００１０】
MFプロファイルクラスターを生成するためのシステム及び方法は、一部の実施形態では、特定のタイプのがんを有する複数の対象のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;部分的には、各対象について、RNA発現データ及び/又はWESデータを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数のMFプロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、第1のMFプロファイルクラスター、第2のMFプロファイルクラスター、第3のMFプロファイルクラスター、及び第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;及び複数のMFプロファイルを、特定のがんタイプを特定する情報と関連付けて保存する工程を含む。
【００１１】
本明細書には、とりわけ、少なくとも4つ(例えば、少なくとも5つ)の遺伝子群発現レベルを使用して、対象の分子機能(MF)プロファイルを生成し、生成されたMFプロファイルに関連する既存のMFプロファイルクラスターを特定するためのシステム及び方法が提供される。そのような情報は、一部の実施形態では、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)で使用者に出力される。
【００１２】
対象のMFプロファイルを関連付ける分子機能(MF)プロファイルクラスターを特定するためのシステム及び方法は、一部の実施形態では、対象のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;部分的には、RNA発現データ及び/又はWESデータを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象のMFプロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる遺伝子群と、がん微小環境と関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる遺伝子群とを含む工程;及び各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、複数の対象の生物学的試料から得られるRNA発現データを使用して決定することにより生成されていた複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程;及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程を含む。
【００１３】
本明細書には、とりわけ、分子機能(MF)プロファイルクラスターを生成し、対象のMFプロファイルを生成し、患者のMFプロファイルをMFプロファイルクラスターと関連付けるためのシステム及び方法が提供される。そのような情報は、一部の実施形態では、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)で使用者に出力される。
【００１４】
分子機能(MF)プロファイルクラスターを生成し、対象のMFプロファイルを生成し、患者のMFプロファイルをMFプロファイルクラスターと関連付けるためのシステム及び方法は、一部の実施形態では、複数の対象のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;部分的には、各対象について、RNA発現データ及び/又はWESデータを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数のMFプロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、第1のMFプロファイルクラスター、第2のMFプロファイルクラスター、第3のMFプロファイルクラスター、及び第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;対象から第2のRNA発現データを得る工程;部分的には、第2のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象のMFプロファイルを決定する工程;及び複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程を含む。
【００１５】
本明細書には、とりわけ、MFプロファイルを生成し、MFプロファイルをグラフィカルユーザインターフェース(GUI)に視覚化するためのMFポートレイトを生成するためのシステム及び方法が提供される。
【００１６】
MFプロファイルを生成し、MFプロファイルをグラフィカルユーザインターフェース(GUI)に視覚化するためのMFポートレイトを生成するためのシステム及び方法は、一部の実施形態では、対象のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;部分的には、RNA発現データ及び/又はWESデータを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象のMFプロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群発現レベルを使用して、第1のGUI要素の第1の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群発現レベルを使用して、第2のGUI要素の第2の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程;及び生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を含む。
【００１７】
本明細書には、とりわけ、例えば4つ又は5つの遺伝子群の発現レベルを決定することによりMFプロファイルを生成し、MFプロファイルをグラフィカルユーザインターフェース(GUI)に視覚化するためのMFポートレイトを生成するためのシステム及び方法が提供される。
【００１８】
例えば4つ又は5つの遺伝子群の発現レベルを決定することによりMFプロファイルを生成し、MFプロファイルをグラフィカルユーザインターフェース(GUI)に視覚化するためのMFポートレイトを生成するためのシステム及び方法は、一部の実施形態では、対象のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;部分的には、RNA発現データ及び/又はWESデータを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象のMFプロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、Xからなる遺伝子群と、がん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる遺伝子群とを含む工程;第1の遺伝子群発現レベルを使用して、第1のGUI要素の第1の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群発現レベルを使用して、第2のGUI要素の第2の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程;及び生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を含む。
【００１９】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;並びに複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、複数の対象に由来する生物学的試料から得られるRNA発現データを使用して決定する工程;及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、システムが提供される。
【００２０】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;並びに複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を含み、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、複数の対象に由来する生物学的試料から得られるRNA発現データを使用して決定する工程;及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程を実施する工程により生成されていた、方法が提供される。
【００２１】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;並びに複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、複数の対象に由来する生物学的試料から得られるRNA発現データを使用して決定する工程;及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００２２】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、複数の対象に由来する生物学的試料からRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程であって、対象の少なくとも一部は、特定のタイプのがんを有する工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、MFプロファイルクラスターを得る工程;並びに複数のMFプロファイルを、特定のがんタイプを特定する情報と関連付けて保存する工程を実施させる、システムが提供される。
【００２３】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、複数の対象に由来する生物学的試料からRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程であって、対象の少なくとも一部は、特定のタイプのがんを有する工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;並びに複数のMFプロファイルを、特定のがんタイプを特定する情報と関連付けて保存する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【００２４】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、複数の対象に由来する生物学的試料からRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程であって、対象の少なくとも一部は、特定のタイプのがんを有する工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;及び複数のMFプロファイルを、特定のがんタイプを特定する情報と関連付けて保存する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００２５】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する第1の遺伝子群及びがん微小環境に関連する第2の遺伝子群を含み、第1及び第2の遺伝子群は異なり、決定する工程は、第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程及び第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む工程;第1の遺伝子群発現レベルを使用して、第1のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群発現レベルを使用して、第2のGUI要素の第2の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、GUIは、がん悪性度に関連し、第1の視覚的特徴を有する第1のGUI要素を含む第1のGUI部分、及びがん微小環境に関連し、第2の視覚的特徴を有する第2のGUI要素を含む第2のGUI部分を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる、システムが提供される。
【００２６】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する第1の遺伝子群及びがん微小環境に関連する第2の遺伝子群を含み、第1及び第2の遺伝子群は異なり、決定する工程は、第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程及び第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む工程;第1の遺伝子群発現レベルを使用して、第1のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群発現レベルを使用して、第2のGUI要素の第2の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、GUIは、がん悪性度に関連し、第1の視覚的特徴を有する第1のGUI要素を含む第1のGUI部分、及びがん微小環境に関連し、第2の視覚的特徴を有する第2のGUI要素を含む第2のGUI部分を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【００２７】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する第1の遺伝子群及びがん微小環境に関連する第2の遺伝子群を含み、第1及び第2の遺伝子群は異なり、決定する工程は、第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程及び第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む工程;第1の遺伝子群発現レベルを使用して、第1のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群発現レベルを使用して、第2のGUI要素の第2の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、GUIは、がん悪性度に関連し、第1の視覚的特徴を有する第1のGUI要素を含む第1のGUI部分、及びがん微小環境に関連し、第2の視覚的特徴を有する第2のGUI要素を含む第2のGUI部分を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００２８】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラス
ターを得る工程により生成されていた、システムが提供される。
【００２９】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施する工程を含み、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、方法が提供される。
【００３０】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、少なくとも1つの非一過性コンピュータ
読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００３１】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルク
ラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、システムが提供される。
【００３２】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施する工程を含み、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリ
ングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、方法が提供される。
【００３３】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、
各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００３４】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び補体阻害群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイ
ルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、システムが提供される。
【００３５】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び補体阻害群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施する工程を含み、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複
数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、方法が提供される。
【００３６】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び補体阻害群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維
芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００３７】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、複数の対象に由来する生物学的試料から第1のRNA発現データ及び/又は第1の全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、第1のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、MFプロファイルクラスターを得る工程;対象に由来する生物学的試料の第2のRNA発現データを得る工程;少なくとも部分的には、第2のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程を実施させる、システムが提供される。
【００３８】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、複数の対象に由来する生物学的試料から第1のRNA発現データ及び/又は第1の全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、第1のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;対象に由来する生物学的試料の第2のRNA発現データを得る工程;少なくとも部分的には、第2のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びにMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【００３９】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、複数の対象に由来する生物学的試料から第1のRNA発現データ及び/又は第1の全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、第1のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;対象に由来する生物学的試料の第2のRNA発現データを得る工程;少なくとも部分的には、第2のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びにMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００４０】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の遺伝子群を含む一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる、システムが提供される。
【００４１】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【００４２】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００４３】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の遺伝子群を含む一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる、システムが提供される。
【００４４】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【００４５】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００４６】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群からなる第2の遺伝子群を含む一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる、システムが提供される。
【００４７】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【００４８】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【００４９】
多様な態様及び実施形態について、以下の図面を参照しながら記載する。図面は、必ずしも縮尺通りではない。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、分子機能プロファイル(MFプロファイル)の中の、腫瘍機能特性を決定するための、例示的なバイオインフォマティクスパイプラインについてのグラフ表示である。
【図１Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従う、28の機能モジュールを含む、MFプロファイルの中の、腫瘍機能特性についてのグラフ表示である。モジュールのサイズは、それらの強度率に対応する。色は、モジュールのがん促進活性又は抗がん活性を反映する。十字印を伴わない黒色の影が、腫瘍の増殖を促進するモジュールへと割り当てられるのに対し、十字印を伴う影は、抗がん活性を有するモジュールへと割り当てられる。悪性度モジュールは、グラフ表示の右上の区画に位置する、腫瘍量セクター内に集められる。
【図１Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、例示的なMFプロファイルを示す図である。
【図２Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態を実施し得る、例示的な環境200についてのブロック図である。
【図２Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、使用者(例えば、医師)へと提示される患者データを含む、例示的なグラフィカルユーザインターフェース250についてのブロック図である。
【図２Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、図2Bのグラフィカルユーザインターフェース250についての例示的な例を示す図である。
【図３】ソフトウェアプログラムの使用者へと示され得る、異なるタイプの画面を例示するグラフである。
【図４】ソフトウェアプログラムにログインする使用者に応答して、使用者へと提示される、ユーザアカウントプロファイル画面のスクリーンショットである。
【図５】選択された患者の情報を提示するスクリーンショットであって、患者を選択する使用者に応答して、使用者へと提供されるスクリーンショットである。
【図６】患者の腫瘍生検配列決定データがダウンロードされたこと(右下パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。
【図７】患者の配列決定データ、患者、及び患者のがんに関する情報を含む、選択された患者の報告書を提示するスクリーンショットである。
【図８】抗PD1免疫療法に関する情報を提示するスクリーンショットであって、画面の免疫療法バイオマーカー部分(左パネルにおいて示される)内の、抗PD1免疫療法(強調表示により示される)を選択することに応答して提供されるスクリーンショットである。
【図９】使用者による、突然変異負荷バイオマーカーの選択を提示するスクリーンショットである。
【図１０】突然変異負荷バイオマーカー(中パネルにおいて示される)に関する情報(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、突然変異負荷バイオマーカーを選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【図１１】突然変異負荷バイオマーカー(強調表示において示される)を選択する使用者に応答して、MFプロファイルの中の突然変異ステータス遺伝子群及びネオ抗原負荷遺伝子群が強調されることを提示するスクリーンショットである。
【図１２】CD8 T細胞バイオマーカー(強調表示において示される)を選択する使用者に応答して、MFプロファイルの中のT細胞遺伝子群が強調されることを提示するスクリーンショットである。
【図１３】PDL1発現バイオマーカーを選択する使用者に応答して、MFプロファイルの中のチェックポイント阻害遺伝子群が強調されることを提示するスクリーンショットである。
【図１４】スニチニブ療法に関する情報を提示するスクリーンショットであって、画面の標的療法バイオマーカー部分(左パネルにおいて示される)内の、スニチニブ(強調表示により示される)を選択することに応答して提供されるスクリーンショットである。
【図１５】病期IVの転移性黒色腫を有する患者における、抗PD1療法の有効性に関する臨床試験データ(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、抗PD1免疫療法(左パネルにおいて示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【図１６】病期IVの転移性黒色腫を有する患者における、抗CTLA4療法の有効性に関する臨床試験データ(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、抗CTLA4免疫療法(左パネルにおいて示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【図１７】抗PD1処置についての、NCT01295827臨床試験に関するデータ(中パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、NCT01295827臨床試験(右パネルにおいて示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【図１８】選択された臨床データの処置レジメンを提示するスクリーンショットであって、治療クラス記載部分及び薬物記載部分を最小化する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。画面はまた、進行中の臨床試験に関する情報(文字Aによりマークされる)も提示し得る。
【図１９】患者のMFプロファイル(中パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。
【図２０】腫瘍特性遺伝子群を選択することに応答して、使用者へと提供される、腫瘍特性遺伝子群に関連する、更なる遺伝子群を提示するスクリーンショットである。
【図２１】腫瘍増殖速度に関する情報(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、MFプロファイルの中の、腫瘍増殖速度遺伝子群(強調表示において示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【図２２】腫瘍純度部分の中の、患者の腫瘍の純度(右下パネルにおいて示される)に関する情報と、腫瘍クローン進化部分の中の、患者の腫瘍のクローン進化(右下パネルにおいて示される)に関する情報とを提示するスクリーンショットである。
【図２３】抗腫瘍免疫環境(左パネルにおいて示される)に関する情報を提示するスクリーンショットであって、抗腫瘍免疫環境遺伝子群を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショット、及び腫瘍促進性免疫環境(右パネルにおいて示される)に関する情報を提示するスクリーンショットであって、腫瘍促進性免疫環境遺伝子群を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【図２４】MFプロファイルの中のT細胞遺伝子群(強調表示により示される)を選択する使用者に応答して提供される、抗腫瘍微小環境部分の中の、腫瘍内のT細胞活性を決定する遺伝子の発現(左下パネルにおいて示される)に関する情報を提示するスクリーンショットである。
【図２５】腫瘍促進微小環境部分の中の、腫瘍内のがん関連線維芽細胞活性を決定する遺伝子の発現(右下パネルにおいて示される)に関する情報(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、MFプロファイルの中の、がん関連線維芽細胞遺伝子群(強調表示により示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【図２６】患者の腫瘍内の、非悪性細胞の数(左下パネルにおいて示される)に関する情報(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、抗腫瘍免疫環境部分の中の、腫瘍浸潤物(左上パネルにおいて示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【図２７】患者の腫瘍内のTCRレパートリー(右下パネルにおいて示される)に関する情報(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、腫瘍促進性免疫環境部分の中の、腫瘍浸潤物(右上パネルにおいて示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【図２８】28の遺伝子群が、中に示されていることを提示するMFプロファイル(中パネルにおいて示される)を示すスクリーンショットである。
【図２９】組合せ療法部分(中パネルにおいて示される)を選択することに応答して、使用者へと提供される、コンボ療法部分(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。
【図３０】コンボ療法部分へと組み込まれた抗PD1療法(右上パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。
【図３１】標的療法バイオマーカー部分の中のスニチニブ(強調表示により示される)を選択する使用者に応答して、治療の生物学的影響部分の中のスニチニブ処置(中下パネルパネルにおいて示される)に関する情報を提示するスクリーンショットである。
【図３２】スニチニブを選択する使用者に応答して、コンボ療法部分の中の、スニチニブの組込みを提示するスクリーンショットである。
【図３３】免疫療法バイオマーカー部分の中のワクチン(左パネルにおいて示される)を選択することに応答して、使用者へと提供される、個別化ネオ抗原ワクチン及び市販品ワクチン等、潜在的なワクチン療法を提示するスクリーンショットである。
【図３４】個別化ネオ抗原ワクチン(強調表示により示される)を選択することに応答して、使用者へと提供される、個別化ネオ抗原ワクチンによる処置に関する情報(中下パネルパネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。
【図３５】個別化ネオ抗原ワクチンの、コンボ療法部分の中の組込みを提示するスクリーンショットであって、個別化ネオ抗原ワクチンを選択する使用者に応答して、使用者へと提供されるスクリーンショットである。
【図３６】コンボ療法部分の中の、個別化ネオ抗原ワクチン療法、抗PD1療法、及びスニチニブ療法を提示するスクリーンショットであって、これらの療法の各々を、コンボ療法部分へと組み込む使用者に応答して、使用者へと提供されるスクリーンショットである。
【図３７】スニチニブ療法の、ベムラフェニブ療法による代替が、ソフトウェアにより、患者に不適切な組合せとして認知されることの警告を提示するスクリーンショットである。
【図３８】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態の実施に使用され得る、例示的なコンピュータシステムについてのブロック図である。
【図３９Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定するための、例示的な方法3900についてのフローチャートである。
【図３９Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、特定のタイプのがんを有する対象から得られたRNA発現データを使用して、MFプロファイルクラスターを生成するための、例示的な方法3920についてのフローチャートである。
【図３９Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、複数の遺伝子群についての、対象の発現レベルを決定することにより、対象について少なくとも部分的に決定されたMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定するための、例示的な方法3940についてのフローチャートである。
【図３９Ｄ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、特定のタイプのがんを有する対象から得られたRNA発現データを使用して、MFプロファイルクラスターを生成し、対象を、対象のMFプロファイルに基づき生成されたMFクラスターのうちの1つと関連付けるための、例示的な方法3960についてのフローチャートである。
【図４０Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、MFプロファイルを生成し、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)内で、MFプロファイルを視覚化するための、MFポートレイトを生成するための、例示的な方法4000についてのフローチャートである。
【図４０Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、複数の遺伝子群についての発現レベルを決定することにより、MFプロファイルを生成し、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)内で、MFプロファイルを視覚化するための、MFポートレイトを生成するための、例示的な方法4020についてのフローチャートである。
【図４１Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、ランダムに選び出された黒色腫患者(n=45)についての、一連のMFプロファイルを示す図である。
【図４１Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、患者の黒色腫腫瘍(n=470例の患者)についてのRNA-Seqデータから計算された、腫瘍機能過程についての、教師なしの稠密サブグラフネットワークによるクラスター分析によるデータを示す図である。決定されたクラスターを、タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)と表示した。
【図４１Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い決定されたクラスターを示す、患者についての相関ベースのグラフネットワークのグラフ表示である。各ドットは、その相関値に対応する重みで、他の患者へと接続された、個別の黒色腫患者を表す。ドットのサイズは、次数に対応する。
【図４１Ｄ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、黒色腫腫瘍(n=470例の患者の腫瘍)についてのRNA-Seqデータから計算された、腫瘍機能過程についてのk-平均クラスタリング分析によるデータを示す図である。決定されたクラスターを、タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)と表示した。
【図４１Ｅ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、MCPカウンター及びCIBERSORTを使用して決定されたクラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)へと群分けされた、黒色腫腫瘍についての細胞組成分析によるデータを示す図である。
【図４１Ｆ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、決定されたクラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)へと群分けされた、黒色腫腫瘍についての遺伝子セット濃縮分析からのデータを示す図である。
【図４１Ｇ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い決定されたクラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)のがんにおける、腫瘍の増殖に関連する機能過程の強度(例えば、CAF、血管新生、又は増殖速度)、又は腫瘍内免疫浸潤物(例えば、エフェクター細胞又は調節的T細胞(Treg))についてのグラフ表示である。
【図４１Ｈ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い決定されたクラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)のがんの間の、過程活性(濃縮スコア)の、log(p値)によるt検定の差違からのデータを示す図である。
【図４１Ｉ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、教師なしの稠密サブグラフネットワークによるクラスタリングを使用して、それらのMFプロファイルにより決定されたクラスタータイプ(タイプA〜D;これらは、それぞれ、本明細書で記載されるポートレイトの第1〜第4のタイプと同等である)に従うコホートへと分割された黒色腫患者についてのカプラン-マイヤー生存曲線を示す図である。
【図４１Ｊ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、k-平均クラスタリングを使用して、それらのMFプロファイルにより決定されたクラスタータイプ(タイプA〜D;これらは、それぞれ、本明細書で記載されるポートレイトの第1〜第4のタイプと同等である)に従うコホートへと分割された黒色腫患者についてのカプラン-マイヤー生存曲線を示す図である。
【図４１Ｋ】それらの決定されたクラスタータイプA〜D(これらは、それぞれ、本明細書で記載されるポートレイトの第1〜第4のタイプと同等である)、に従い、本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い群分けされた、黒色腫腫瘍についての純度、突然変異負荷、突然変異ステータス分析によるデータを示す図である。
【図４２Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い決定される、MFプロファイルタイプA(第1のタイプ)を示す図である。
【図４２Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い決定される、MFプロファイルタイプB(第2のタイプ)を示す図である。
【図４２Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い決定される、MFプロファイルタイプC(第3のタイプ)を示す図である。
【図４２Ｄ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い決定される、MFプロファイルタイプD(第4のタイプ)を示す図である。
【図４３Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、非正規化過程濃縮スコアについてのtSNE分析を示す図である。各データ点は、分析される、個別の腫瘍試料に対応する。異なるデータの組(例えば、がんタイプ)は、多様なグレースケール強度により指し示される。
【図４３Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、特異的がんタイプ内で正規化された過程濃縮スコアについてのtSNE分析を示す図である。各データ点は、分析される、個別の腫瘍試料に対応する。異なるデータの組(例えば、がんタイプ)は、多様なグレースケール強度により指し示される。
【図４３Ｃ】異なる患者腫瘍についてのRNA-Seqデータから計算された、腫瘍機能過程についての、教師なしの稠密サブグラフネットワークによるクラスター分析によるデータを示す図である。TCGAデータ(列挙されたnの値は、個別の患者の数を指し示す)を使用して、以下のがん:ACC(副腎皮質癌)(n=80)、BLCA(膀胱尿路上皮癌)(n=412)、BRCA(浸潤性乳癌)(n=1100)、CESC(子宮頚部扁平細胞がん及び子宮頸管内腺癌)(n=308)、COAD(結腸腺癌)(n=461)、ESCA(食道癌)(n=185)、KIRC(腎明細胞癌)(n=536)、KIRP(腎乳頭細胞癌)(n=291)、LIHC(肝細胞癌)(n=377)、LUAD(肺腺癌)(n=521)、LUSC(肺扁平上皮がん)(n=510)、OV(卵巣漿液性嚢胞腺腫)(n=586)、PAAD(膵臓腺癌)(n=185)、PRAD(前立腺癌)(n=498)、READ(直腸腺癌)(n=172)、SKCM(皮膚黒色腫)(n=470)、STAD(胃腺癌)(n=445)、THCA(甲状腺癌)(n=507)、UCEC(子宮体部内膜癌)(n=548)、CHOL(胆管癌)(n=36)について分析した。
【図４３Ｄ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、異なる悪性新生物を有する患者において決定されたがんクラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)の頻度を示す図である。
【図４３Ｅ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、異なる悪性新生物を有する患者についてのRNA-Seqデータから計算された、腫瘍機能過程についての、教師なしの稠密サブグラフネットワークによるクラスター分析によるデータを示す図である。決定されたクラスターを、タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)と表示した。
【図４３Ｆ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、それらの決定されたがんクラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)に従うコホートへと分割された、異なる悪性新生物を有する患者についてのカプラン-マイヤー生存曲線を示す図である。
【図４４Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、各がん試料についてのRNA-Seqデータから計算された腫瘍機能過程についての、k-平均クラスタリング分析によるデータを示す図である。決定されたクラスターを、タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)と表示した。
【図４４Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、併合汎がん腫瘍についてのRNA-Seqデータから計算された腫瘍機能過程についての、k-平均クラスタリング分析によるデータを示す図である。決定されたクラスターを、タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)と表示した。
【図４４Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、併合汎がん腫瘍についての決定されたがんクラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)の間の、過程活性濃縮スコアの、log(p値)によるt検定の差違からのデータを示す図である。
【図４４Ｄ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、黒色腫試料(n=470)と、発現が最高度である10,000の遺伝子との間の相関についてのヒートマップを示す図である。完全連結法により測定されるユークリッド距離を使用して、ピアソン相関行列をクラスタリングした。稠密クラスターは、カラムバーの中で強調される。
【図４４Ｅ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、黒色腫試料(n=470)と、機能過程を構成する298の遺伝子との間の相関についてのヒートマップを示す図である。
【図４４Ｆ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、黒色腫試料(n=470)と、28の機能過程のスコアとの間の相関についてのヒートマップを示す図である。
【図４４Ｇ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、20の異なる癌腫瘍の間の相関についてのヒートマップを示す図である。パネル(1)は、発現が最高度である10,000の遺伝子との相関を示し;パネル(2)は、機能過程を構成する298の遺伝子との相関を示し;パネル(3)は、28の機能過程のスコアとの相関を示す。完全連結法により測定されるユークリッド距離を使用して、ピアソン相関行列をクラスタリングした。稠密クラスターは、カラムバーの中で強調される。
【図４５Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、患者の神経膠芽腫腫瘍(n=159)及び神経膠腫腫瘍(n=516)についてのRNA-Seqデータから計算された腫瘍機能過程についての、教師なしの稠密サブグラフネットワーククラスター分析によるデータを示す図である。決定されたクラスターを、タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)と表示した。
【図４５Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、クラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)内に収まることが決定された脳腫瘍の間の過程活性濃縮スコアの、log(p値)によるt検定の差違からのデータを示す図である。
【図４５Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、患者の肉腫腫瘍(n=261)についてのRNA-Seqデータから計算された腫瘍機能過程についての、教師なしの稠密サブグラフネットワーククラスター分析によるデータを示す図である。決定されたクラスターを、タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)と表示した。
【図４５Ｄ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、クラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)内に収まることが決定された肉腫腫瘍の間の過程活性濃縮スコアの、log(p値)によるt検定の差違からのデータを示す図である。
【図４６Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、抗CTLA4療法で処置された黒色腫患者についての、腫瘍MFプロファイル法を示すヒートマップを示す図である。レスポンダー及び非レスポンダーについての注釈、決定されたクラスタータイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)についてのMFプロファイルの分類、及び突然変異の総数を、ヒートマップの上方に示す。ヒートマップからの、患者に対応する平均MFプロファイル、並びに表示の腫瘍タイプを有する患者についての、レスポンダー(R)パーセント及び非レスポンダー(N)パーセントを、ヒートマップの下に示す。
【図４６Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、抗PD1療法で処置された黒色腫患者についての、腫瘍MFプロファイル法を示すヒートマップを示す図である。
【図４６Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、MAGE-A3ワクチンで処置された黒色腫患者についての、腫瘍MFプロファイル法を示すヒートマップを示す図である。
【図４６Ｄ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、セツキシマブで処置されたGSE5851に由来するmCRC患者、及びGSE65021に由来するHNSCC患者についての、腫瘍MFプロファイル法を示すヒートマップを示す図である。EGFR発現ステータスもまた指し示す。
【図４６Ｅ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、スニチニブで処置されたccRCC患者についての、腫瘍MFプロファイル法を示すヒートマップを示す図である。
【図４６Ｆ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、MFプロファイルタイプ及びAUCスコアに基づく治療応答の予測についての受信者動作特性のデータを示す図である。
【図４６Ｇ】抗CTLA4療法により処置された黒色腫患者であって、本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、それらの決定されたMFプロファイルタイプ(タイプA〜D;それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)に従うコホートへと分割された黒色腫患者についてのカプラン-マイヤー生存曲線を示す図である。
【図４６Ｈ】抗PD1療法により処置された黒色腫患者であって、本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、それらの決定されたMFプロファイルタイプ(タイプA〜D;それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)に従うコホートへと分割された黒色腫患者についてのカプラン-マイヤー生存曲線を示す図である。
【図４６Ｉ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、スニチニブで処置された、増殖速度が大きい腫瘍を有する患者、又は増殖速度が小さい腫瘍を有する患者についてのカプラン-マイヤー生存曲線を示す図である。
【図４７Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、T細胞と、MFプロファイルに由来する、がん関連線維芽細胞過程の強度とについての二次元座標上の、黒色腫患者(ドット)(zスコア)についてのグラフ表示を示す図である。MFプロファイルタイプ(タイプA〜D;それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)を、各患者について指し示す。5例の患者の腫瘍MFプロファイルの動的変化を、矢印により示す。大型のドットは、処置前の腫瘍を指し示す。
【図４７Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、抗PD1療法による処置の前及び後における、黒色腫患者について決定されたMFプロファイルタイプ(タイプA〜D;それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)の過程を示すヒートマップを示す図である。レスポンダー及び非レスポンダーについての注釈、MFプロファイルの分類、並びに突然変異の総数を、ヒートマップの上方に示す。各患者についての、処置前のMFプロファイルを、ヒートマップの下に示す。
【図４７Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、処置前の腫瘍分類に基づく治療応答の予測についての受信者動作特性のグラフを示す図である。
【図４８Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、組合せ療法をデザインするために有用な、例示的なMFプロファイルを示す図である。
【図４８Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、組合せ療法をデザインするために有用な、例示的なMFプロファイルタイプBを示す図である。
【図４８Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、組合せ療法をデザインするために有用な、例示的なMFプロファイルタイプCを示す図である。
【図４８Ｄ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、組合せ療法をデザインするために有用な、例示的なMFプロファイルタイプDを示す図である。
【図４９Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、28の機能過程を有する、例示的なMFプロファイルについてのグラフ表示である。
【図４９Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、19の機能過程を有する、例示的なMFプロファイルの視覚化を示すグラフ表示である。
【図４９Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、5つの機能過程を有する、例示的なMFプロファイルの視覚化を示すグラフ表示である。
【図５０Ａ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、腫瘍MFプロファイルについてのベースを形成する機能モジュールのピアソン相関分析によるデータを示す図である。
【図５０Ｂ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、エフェクター細胞機能活性モジュールの、NK細胞モジュール、チェックポイント阻害モジュール、MHCクラスIIモジュール、及び転移モジュールとのピアソン相関分析によるデータを示す図である。
【図５０Ｃ】本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、異なるエッジ重み閾値における、SKCM及び汎がんについての、グラフノード連結度パーセント(%)を示すグラフを示す図である。実線は、1%のノード連結度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
個別化ゲノム配列決定及びがんゲノム配列決定技術における近年の進歩により、個々の患者から得られる1つ又は複数の生物学的試料から、がん細胞(例えば、腫瘍細胞)及びがん微小環境に関する患者特異的な情報を得ることが可能になった。この情報を使用して、患者又は対象が有するがんの1つ又は複数のタイプを特徴付け、潜在的には、患者のための1つ又は複数の有効な療法を選択することができる。また、この情報を使用して、患者が治療に対して経時的にどのように応答するかを決定し、必要であれば、患者のための1つ又は複数の新しい療法を必要に応じて選択することができる。また、この情報を使用して、患者が臨床治験に参加に含まれるべきか又は除外されるべきかを決定することができる。
【００５２】
本発明者らは、これらに限定されないが、黒色腫、肉腫、及び神経膠芽腫を含む多数の異なるタイプのがんを、本明細書では第1の分子機能(MF)プロファイル(第1MFプロファイル)、第2のMFプロファイル(第2MFプロファイル)、第3のMFプロファイル(第3MFプロファイル)、及び第4のMFプロファイル(第4MFプロファイル)とされる4つのMFプロファイルの1つとして特徴付け又は分類することができることを認識及び理解している。
【００５３】
また、第1のMFプロファイルがんは、「炎症性/血管化」及び/又は「炎症性/線維芽細胞富化」と記載される場合もあり、第2のMFプロファイルがんは、「炎症性/非血管化」及び/又は「炎症性/非線維芽細胞富化」と記載される場合もあり、第3のMFプロファイルがんは、「非炎症性/血管化」及び/又は「非炎症性/線維芽細胞富化」と記載される場合もあり、第4のMFプロファイルがんは、「非炎症性/非血管化」及び/又は「非炎症性/非線維芽細胞富化」及び/又は「免疫砂漠」と記載される場合もある。MFクラスターのそのような特徴は、多くの様式で計算することができる。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「炎症性」は、がん(例えば、腫瘍)における、炎症に関する組成物及びプロセスのレベルを指す。一部の実施形態では、炎症性がん(例えば、腫瘍)は、免疫細胞による浸潤が高度であり、抗原提示及びT細胞活性化に関して高度に活性である。一部の実施形態では、炎症性がん(例えば、腫瘍)は、NK細胞及び/又はT細胞zスコアが、例えば、少なくとも.60、少なくとも0.65、少なくとも0.70、少なくとも0.75、少なくとも0.80、少なくとも0.85、少なくとも0.90、少なくとも0.91、少なくとも0.92、少なくとも0.93、少なくとも0.94、少なくとも0.95、少なくとも0.96、少なくとも0.97、少なくとも0.98、又は少なくとも0.99であってもよい。一部の実施形態では、炎症性がん(例えば、腫瘍)は、NK細胞及び/又はT細胞zスコアが、.60以上、0.65以上、0.70以上、0.75以上、0.80以上、0.85以上、0.90以上、0.91以上、0.92以上、0.93以上、0.94以上、0.95以上、0.96以上、0.97以上、0.98以上、又は0.99以上であってもよい。一部の実施形態では、非炎症性腫瘍は、免疫細胞による浸潤が不良であり、抗原提示及びT細胞活性化に関して低い活性を有する。一部の実施形態では、非炎症性がん(例えば、腫瘍)は、NK細胞及び/又はT細胞zスコアが、例えば、-0.20未満、-0.25未満、-0.30未満、-0.35未満、-0.40未満、-0.45未満、-0.50未満、-0.55未満、-0.60未満、-0.65未満、-0.70未満、-0.75未満、-0.80未満、-0.85未満、-0.90未満、-0.91未満、-0.92未満、-0.93未満、-0.94未満、-0.95未満、-0.96未満、-0.97未満、-0.98未満、又は-0.99未満であってもよい。一部の実施形態では、非炎症性がん(例えば、腫瘍)は、NK細胞及び/又はT細胞zスコアが、例えば、-0.20以下、-0.25以下、-0.30以下、-0.35以下、-0.40以下、-0.45以下、-0.50以下、-0.55以下、-0.60以下、-0.65以下、-0.70以下、-0.75以下、-0.80以下、-0.85以下、-0.90以下、-0.91以下、-0.92以下、-0.93以下、-0.94以下、-0.95以下、-0.96以下、-0.97以下、-0.98、又は-0.99であってもよい。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「血管化」は、がん(例えば、腫瘍)における血管の形成を指す。一部の実施形態では、血管化がん(例えば、腫瘍)は、血管形成に関する高レベルの細胞組成物及びプロセスを含む。一部の実施形態では、血管化がん(例えば、腫瘍)は、血管新生zスコアが、例えば、少なくとも.60、少なくとも0.65、少なくとも0.70、少なくとも0.75、少なくとも0.80、少なくとも0.85、少なくとも0.90、少なくとも0.91、少なくとも0.92、少なくとも0.93、少なくとも0.94、少なくとも0.95、少なくとも0.96、少なくとも0.97、少なくとも0.98、又は少なくとも0.99であってもよい。一部の実施形態では、血管化がん(例えば、腫瘍)は、NK細胞及び/又はT細胞zスコアが、例えば、.60以上、0.65以上、0.70以上、0.75以上、0.80以上、0.85以上、0.90以上、0.91以上、0.92以上、0.93以上、0.94以上、0.95以上、0.96以上、0.97以上、0.98以上、又は0.99以上であってもよい。一部の実施形態では、非血管化がん(例えば、腫瘍)は、血管形成に関する組成物及びプロセスをほとんど含まないか又は含まない。一部の実施形態では、非血管化がん(例えば、腫瘍)は、血管新生zスコアが、例えば、-0.20未満、-0.25未満、-0.30未満、-0.35未満、-0.40未満、-0.45未満、-0.50未満、-0.55未満、-0.60未満、-0.65未満、-0.70未満、-0.75未満、-0.80未満、-0.85未満、-0.90未満、-0.91未満、-0.92未満、-0.93未満、-0.94未満、-0.95未満、-0.96未満、-0.97未満、-0.98未満、又は-0.99未満であってもよい。一部の実施形態では、非血管化がん(例えば、腫瘍)は、血管新生zスコアが、例えば、-0.20以下、-0.25以下、-0.30以下、-0.35以下、-0.40以下、-0.45以下、-0.50以下、-0.55以下、-0.60以下、-0.65以下、-0.70以下、-0.75以下、-0.80以下、-0.85以下、-0.90以下、-0.91以下、-0.92以下、-0.93以下、-0.94以下、-0.95以下、-0.96以下、-0.97以下、-0.98以下、又は-0.99以下であってもよい。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「線維芽細胞富化」は、がん(例えば、腫瘍)における線維芽細胞のレベル又は量を指す。一部の実施形態では、線維芽細胞富化腫瘍は、高レベルの線維芽細胞を含む。一部の実施形態では、線維芽細胞富化がん(例えば、腫瘍)は、線維芽細胞(がん関連線維芽細胞)zスコアが、例えば、少なくとも.60、少なくとも0.65、少なくとも0.70、少なくとも0.75、少なくとも0.80、少なくとも0.85、少なくとも0.90、少なくとも0.91、少なくとも0.92、少なくとも0.93、少なくとも0.94、少なくとも0.95、少なくとも0.96、少なくとも0.97、少なくとも0.98、又は少なくとも0.99であってもよい。一部の実施形態では、線維芽細胞富化がん(例えば、腫瘍)は、NK細胞及び/又はT細胞zスコアが、例えば、.60以上、0.65以上、0.70以上、0.75以上、0.80以上、0.85以上、0.90以上、0.91以上、0.92以上、0.93以上、0.94以上、0.95以上、0.96以上、0.97以上、0.98以上、又は0.99以上であってもよい。一部の実施形態では、非線維芽細胞富化がん(例えば、腫瘍)は、線維芽細胞をほとんど含まないか又は含まない。一部の実施形態では、非線維芽細胞富化がん(例えば、腫瘍)は、線維芽細胞(がん関連線維芽細胞)zスコアが、例えば、-0.20未満、-0.25未満、-0.30未満、-0.35未満、-0.40未満、-0.45未満、-0.50未満、-0.55未満、-0.60未満、-0.65未満、-0.70未満、-0.75未満、-0.80未満、-0.85未満、-0.90未満、-0.91未満、-0.92未満、-0.93未満、-0.94未満、-0.95未満、-0.96未満、-0.97未満、-0.98未満、又は-0.99未満であってもよい。一部の実施形態では、非線維芽細胞富化がん(例えば、腫瘍)は、線維芽細胞(がん関連線維芽細胞)zスコアが、例えば、-0.20以下、-0.25以下、-0.30以下、-0.35以下、-0.40以下、-0.45以下、-0.50以下、-0.55以下、-0.60以下、-0.65以下、-0.70以下、-0.75以下、-0.80以下、-0.85以下、-0.90以下、-0.91以下、-0.92以下、-0.93以下、-0.94以下、-0.95以下、-0.96以下、-0.97以下、-0.98以下、又は-0.99以下であってもよい。
【００５７】
各対象生物学的試料は、k-最近傍分類子を使用して、4つの事前に規定されたMFプロファイルクラスターの1つに割り当てることができる。分類子は、MFプロファイルクラスターがそれにより規定されるデータ及びそれらの対応するラベルでトレーニングすることができる。k-最近傍分類子の標本ベクトルは、下記のTable 1(表1)に見出すことができる。その後、分類子は、その関連プロセス強度値を使用して、対象試料のMFプロファイル(MFプロファイルクラスター)のタイプを予測することができる。関連プロセス強度値は、本明細書に記載のように対象試料のRNA配列データから推測されるssGSEAアルゴリズム出力のZ値(トレーニングセットの試料に対する標準正規分布の引数として算出することができる。
【００５８】
【表１】
0006812580.tif 000002
【００５９】
本明細書に記載の第1〜第4MFプロファイルクラスタータイプの特定及び分類は、当技術分野において公知ではなく、そのような分類は、いかなる単一マーカーの使用でも又は複雑性のより低い要素の組合せでも実現し得ないより正確な診断を提供する。本明細書に記載のそのような分類に基づく方法、システム、及びグラフィカルユーザインターフェース(GUI)は、新たに利用可能になったものであり、こうした技法の要素を実施するための既述の技法又は方法は存在しなかった。更に、4つの分子機能(MF)プロファイルは、以前の存在が知られておらず、したがって当技術分野には、こうしたがんタイプを規定しようとする動機は存在し得ない。加えて、本明細書に記載の分析のタイプは、関与する因子の多重性及び突然変異性に基づくそのような複雑な分析から導かれ得る潜在的利益を理解しなければ、実施があまりにも入り組んでおり、高価であり、及び/又は多大の時間を必要とするとみなされるだろう。
【００６０】
本発明者らは、本明細書に記載の要素の幾つかが、当分野における他者より提案される、十分に理解されているもの、日常作業、又は従来活性を超えるものを追加することを認識及び理解している。こうした有意義な非日常的工程は、本明細書に記載の方法、システム、及びGUIで実現される向上をもたらす。それらには、限定ではないが、以下のものが挙げられる:がん悪性度及びがん微小環境の両方の遺伝子発現レベル及び遺伝子群発現レベルの分析;本明細書で提供される遺伝子群(又はモジュール)に使用される特定の遺伝子の組合せ;多数の異なるがんを、第1〜第4MFプロファイルがんタイプの1つとして特定可能になるように分類することができるという認識;がんをより正確に特定し、患者の転帰向上をもたらすことを可能にする分析における技術的向上;個々の患者のがんを第1〜第4MFプロファイルがんタイプに分析するのを支援するための向上したグラフィカルユーザインターフェースの創造;患者の1つ又は複数のがんの特定された分類(つまり、第1〜第4MFプロファイルがんタイプ)及び/又は患者若しくは患者のがんに関する追加情報に基づく、個々の患者のための治療の特定。
【００６１】
したがって、本開示の態様は、患者の又は患者内の1つ又は複数のがん(例えば、腫瘍)を特徴付けるための方法及び組成物に関する。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)の特徴付けは、がん(例えば、腫瘍)を有する対象(例えば、患者)に由来する試料中の発現が異なる遺伝子を決定することを含む。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)の特徴付けは、がん(例えば、腫瘍)を有する対象に由来する試料中の1つ又は複数の遺伝子が突然変異しているか否かを決定することを含む。ある特定の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)の特徴付けは、がん(例えば、腫瘍)を、第1MFプロファイルがんタイプ(炎症性/血管化及び/又は炎症性/線維芽細胞富化)、第2MFプロファイルがんタイプ(炎症性/非血管化及び/又は炎症性/非線維芽細胞富化)、第3MFプロファイルがんタイプ(非炎症性/血管化及び/又は非炎症性/線維芽細胞富化)、及び第4MFプロファイルがんタイプ(非炎症性/非血管化及び/又は非炎症性/非線維芽細胞富化、本明細書では「免疫砂漠」としても特定される)から選択される特定のサブタイプのがんとして特定することを含む。
【００６２】
そのような方法及び組成物は、例えば、治療の選択、がん進行のモニタリング、がんに対する治療有効性の評価、臨床治験への参加に関する患者の適合性の評価、又は対象(例えば、患者)の治療経過の決定を含む臨床目的に有用であり得る。
【００６３】
本明細書に記載の方法及び組成物は、例えば、がん発症の機序並びに/又はがんに関与する生物学的経路及び/若しくは生物学的プロセスを研究すること、並びにそのような研究に基づき新しいがん療法を開発すること等の研究目的を含む(非限定的な例として)非臨床応用にも有用であり得る。
【００６４】
更に、そのような状態を有する患者の治療を容易にするために、この情報を包括的及び使用可能な形式で提示するシステムが必要とされるだろう。したがって、本明細書には、患者のがん性細胞(例えば、腫瘍細胞)(本明細書では、例えば、「がん悪性度」と呼ばれる)の重要な特徴、並びにがん(例えば、腫瘍)微小環境(本明細書では、例えば「がん微小環境」として考察されている)における全ての重要なプロセスを簡潔及び明確に記載するようにデザインされているプロファイルをもたらす、特定の患者のがん-免疫相互関係性のモデル及びシステムが提供される。
【００６５】
そのようなモデルは、線維芽細胞及び細胞外マトリックス、血管及びリンパ管のネットワーク、組織マクロファージ、樹状突起細胞及び肥満細胞、腫瘍に向かって遊走するか又は腫瘍内で増殖する様々な種類の白血球/リンパ球、並びに悪性細胞の固有な特性を含む、がん微小環境における広範囲の非悪性成分を考慮に入れることができる。
【００６６】
本記載のモデル又はシステムのある特定の態様は、がん性細胞(例えば、腫瘍)の細胞組成物を表すが、他の態様は、生物学的試料及び/又は患者のがん性(例えば、腫瘍)細胞のプロセスの強度を反映する。また、任意の細胞タイプの存在及び数は、がん(例えば、腫瘍)を作り上げるプロセス内においてそうした細胞がどのように機能するかを理解することも必要であるため、重要ではあるが不十分なパラメータである。例えば、そうしたモジュールで進行中のプロセスの強度を含む、特定の機能モジュールのサイズは、実際に、細胞タイプの濃度及び機能活性を両方とも含む。したがって、それらの強度が推定されている一組の機能モジュールを含むがん(例えば、腫瘍)「プロファイル」は、がん(例えば、腫瘍)内の様々な細胞タイプの含有量を黙示的に反映する。
【００６７】
したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載のモデルは、特定の患者の腫瘍及び/又はがん性細胞の構造-機能組成物に関する研究を可能にし、また、異なる患者及び患者群にわたる構造-機能組成物の比較を可能にする。非限定的な例として、本記載のモデルを使用して、470人の黒色腫患者に由来するヒト皮膚の皮膚黒色腫(SKCM)腫瘍を比較した。4つの基本タイプの腫瘍が(ここでは、第1MFプロファイルタイプ、第2MFプロファイルタイプ、第3MFプロファイルタイプ、及び第4MFプロファイルタイプと記載される)、黒色腫患者のそれぞれ22%、28%、24%、及び24%を占めることが明らかになった(全患者の98%になる)。第1MFプロファイルタイプ及び第2MFプロファイルタイプの腫瘍タイプは、免疫系の細胞による過度の浸潤により特徴付けられる(いわゆる「炎症性」又は「ホット」腫瘍)、第3MFプロファイルタイプ及び第4MFプロファイルタイプは、浸潤が不良であるとみなされ(いわゆる「非炎症性」又は「コールド」腫瘍)、これは、第3MFプロファイルタイプ及び第4MFプロファイルタイプが免疫細胞の浸潤又は動員の明白な徴候を示さないことを意味する。
【００６８】
一般的には、本明細書に記載の技法は、発現データ(例えば、RNA発現データ)を評価すること、及び1つ又は複数の療法(例えば、標的療法及び/又は免疫療法)が対象の治療に有効となるか否かを決定すること等、医療データを分析するための従来のコンピュータ実装技法に対する向上を提供する。加えて、本明細書で提供される技術の一部の実施形態は、腫瘍学的データを、コンパクトで高度に情報価値のある新しい様式で提示するグラフィカルユーザインターフェースに関する。こうしたグラフィカルユーザインターフェースは、それらを用いて作業する使用者の認識負荷を低減するだけでなく、単一のインタラクティブのインターフェースに全ての必要情報を提供することにより、臨床医の誤りを低減し、コンピュータの機能性を向上する役目を果たすことができる。これにより、臨床医が様々な情報源を調べる必要性(例えば、複数の異なるウェブページを見ること、複数の異なるアプリケーションプログラムを使用すること等)が排除される。そうした必要性は、さもなければ、臨床医により使用されるコンピュータの処理、メモリ、及び通信資源に追加の負担を課すことになるだろう。
【００６９】
本明細書に記載のように、一部の実施形態は、患者のがんに関する情報を使用者(例えば、がん専門医又は他の医師、医療サービス提供者、研究者、患者等)に提供するためのソフトウェアプログラムに関する。ソフトウェアプログラムは、患者に関する情報、例えば、患者の年齢、全体的状態、診断、及び治療履歴を提供することができる。
【００７０】
別の態様では、ソフトウェアプログラムは、患者のがんに関する情報、例えば、腫瘍組織学的特徴、腫瘍純度、腫瘍クローン性進化、腫瘍細胞組成物、腫瘍細胞浸潤、遺伝子発現レベル、遺伝子突然変異、医学的検査の結果(例えば、MRI結果)、及び配列決定データ(例えば、RNA配列決定データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データ)を提供することができる。
【００７１】
別の態様では、ソフトウェアプログラムは、潜在的な治療(例えば、免疫療法、標的療法等)に関する情報、及び潜在的な治療に関する情報、例えば、予後因子、療法有効性、臨床治験有効性、進行中の臨床治験、及び関連刊行物を提供することができる。
【００７２】
別の態様では、ソフトウェアプログラムは、患者のバイオマーカー(例えば、遺伝子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、及び発現バイオマーカー)に関する情報、及び患者のバイオマーカーに関する情報(例えば、バイオマーカーの説明、バイオマーカー値を算出した方法、他の患者と比較した患者の特定のバイオマーカー値、及び関連刊行物)を提供することができる。
【００７３】
更なる別の態様では、ソフトウェアプログラムは、使用者が、患者及び/又は患者の併用療法に特異的な一パネルの配列決定結果(例えば、指定されたバイオマーカー又は遺伝子の配列又はレベルに関する結果)をインタラクティブにデザインすることを可能にすることもできる。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「患者」は、マウス、ウサギ、及びヒトを含む、任意の哺乳動物を意味する。一実施形態では、患者は、ヒト又は非ヒト霊長類である。用語「個体」又は「対象」は、「患者」と同義的に使用することができる。
【００７５】
発現データの取得
本明細書に記載のような発現データ(例えば、RNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データ)は、様々な供給源から得ることができる。一部の実施形態では、発現データは、患者に由来する生物学的試料を分析することにより得ることができる。生物学的試料は、MFクラスターを生成し、患者のMFプロファイルをMFクラスターの1つと関連付け、患者のMFプロファイルからMFポートレイトを生成して、MFプロファイルの視覚化を提供するための技法を含む、本明細書に記載の技法を実施する前に分析されていてもよい。一部のそのような実施形態では、生物学的試料から得られるデータは、本明細書に記載の技法の実施中に保存(例えば、データベースに)及びアクセスすることができる。一部の実施形態では、発現データは、少なくとも1人の患者の発現データを含むデータベースから得られる。
【００７６】
生物学的試料
本方法、システム、アッセイ、又は他の特許請求されている要素はいずれも、対象(つまり、患者又は個体)に由来する任意の生物学的試料を分析するために使用し得るか又は使用され得る。一部の実施形態では、生物学的試料は、がん性細胞又は前がん性細胞を有することが知られているか又は有することが疑われる対象に由来する任意の試料であってもよい。
【００７７】
生物学的試料は、これらに限定されないが、以下のものを含む、対象の身体の任意の供給源に由来してもよい:任意の流体[血液(例えば、全血、血清、又は血漿)、唾液、涙、滑液、脳脊髄液、胸水、囲心腔液、腹水、及び/又は尿等]、毛、皮膚(表皮、真皮、及び/又は下皮の部分を含む)、中咽頭、咽頭喉頭部、食道、胃、気管支、唾液腺、舌、口腔、鼻腔、膣腔、肛門腔、骨、骨髄、脳、胸腺、脾臓、小腸、盲腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、胆管、膵臓、腎臓、尿管、膀胱、尿道、子宮、膣、外陰、卵巣、頚部、陰嚢、陰茎、前立腺、睾丸、精嚢、及び/又は任意のタイプの組織(例えば、筋組織、上皮組織、結合組織、又は神経組織)。
【００７８】
生物学的試料は、例えば、体液、1つ又は複数の細胞、組織片、又は器官の一部若しくは全ての試料を含む、任意のタイプの試料であってもよい。一部の実施形態では、試料は、がん性組織若しくは器官、又は1つ若しくは複数のがん性細胞を有する疑いのある組織若しくは器官に由来してもよい。一部の実施形態では、試料は、健康な(例えば、非がん性の)組織又は器官に由来してもよい。一部の実施形態では、対象に由来する試料(例えば、対象に由来する生検)は、健康な及びがん性の細胞及び/又は組織を両方とも含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、1つの試料を、分析のために対象から採取することになる。一部の実施形態では、1つよりも多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個、又はそれよりも多くの)試料を、分析のために対象から採取してもよい。一部の実施形態では、対象に由来する1つの試料が分析されることになる。ある特定の実施形態では、1つよりも多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個、又はそれよりも多くの)試料を分析してもよい。対象に由来する1つよりも多くの試料を分析する場合、試料を同時に調達してもよく(例えば、1つよりも多くの試料を同じ手順で採取してもよく)、又は試料を異なる時点で採取してもよい(例えば、最初の手順の1、2、3、4、5、6、7、8、9、10日後;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10週後;1、2、3、4、5、6、7、8、9、10カ月後、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10年後、又は10、20、30、40、50、60、70、80、90、100年後の手順を含む異なる手順中に)。2番目又はその後の試料は、同じ領域(例えば、同じ腫瘍又は組織区域)又は異なる領域(例えば、異なる腫瘍を含む)から採取又は得てもよい。2番目又はその後の試料は、1つ又は複数の治療後に対象から採取又は得てもよく、同じ領域又は異なる領域から採取してもよい。非限定的な例として、2番目又はその後の試料は、各試料中のがんが異なる特徴を有するか否か(例えば、患者の2つの物理的に別個の腫瘍から採取された試料の場合)、又はがんが1つ又は複数の治療に応答したか否か(例えば、治療前後の同じ腫瘍に由来する2つ以上の試料の場合)の決定に有用であり得る。
【００７９】
本明細書に記載の生物学的試料はいずれも、任意の公知の技法を使用して対象から得ることができる。一部の実施形態では、生物学的試料は、外科手技(例えば、腹腔鏡下手術、顕微鏡下手術、又は内視鏡検査)、骨髄生検、パンチ生検、内視鏡生検、又は針生検(例えば、細針吸引、コア針生検、真空生検、又は画像誘導下生検)から得ることができる。一部の実施形態では、少なくとも1つの生物学的試料の各々は、体液試料、細胞試料、又は組織生検である。
【００８０】
一部の実施形態では、1つ又は1つよりも多くも細胞(つまり、細胞試料)は、スクレイプ(scrape)法又はブラシ(brush)法を使用して対象から得られる。細胞試料は、例えば、以下の区域:頚部、食道、胃、気管支、又は口腔の1つ又は複数からを含む、対象の身体の任意の区域から又は対象の身体から得ることができる。一部の実施形態では、対象に由来する1つ又は1つよりも多くの組織片(例えば、組織生検)を使用してもよい。ある特定の実施形態では、組織生検は、がん性細胞を有することが知られているか又は有することが疑われる1つ又は複数の腫瘍又は組織に由来する1つ又は1つよりも多くの(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10個、又は10個よりも多くの)試料を含んでいてもよい。
【００８１】
試料分析
本明細書に記載の方法及び組成物は、少なくとも部分的には、がん(例えば、腫瘍)内及び/又は周囲に存在するある生物学的プロセス並びに/又は分子及び細胞組成物の特定及び特徴付けに基づく。
【００８２】
がん(例えば、腫瘍)内及び/又は周囲の生物学的プロセスとしては、これらに限定されないが、血管新生、転移、増殖、細胞活性化(例えば、T細胞活性化)、腫瘍侵襲、免疫応答、細胞シグナル伝達(例えば、HER2シグナル伝達)、及びアポトーシスが挙げられる。
【００８３】
がん(例えば、腫瘍)内及び/又は周囲の分子及び細胞組成物としては、これらに限定されないが、核酸(例えば、DNA及び/又はRNA)、分子(例えば、ホルモン)、タンパク質(例えば、野生型及び/又は突然変異タンパク質)、及び細胞(例えば、悪性及び/又は非悪性細胞)が挙げられる。
【００８４】
がん微小環境は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、腫瘍を取り囲む及び/又は腫瘍の内部にある血管、免疫細胞、線維芽細胞、骨髄由来炎症細胞、リンパ球、シグナル伝達分子、及び細胞外マトリックス(ECM)を含む、がん(例えば、腫瘍)が存在する分子及び細胞環境を指す。
【００８５】
腫瘍内に存在する及び/又は腫瘍を取り囲む分子及び細胞組成物並びに生物学的プロセスは、がん(例えば、腫瘍)成長及び生存の促進(例えば、腫瘍促進性)及び/又はがん(例えば、腫瘍)成長及び生存の阻害(例えば、抗腫瘍性)に対して向けられてもよい。
【００８６】
がん(例えば、腫瘍)微小環境は、がん(例えば、腫瘍)成長及び生存の促進(例えば、腫瘍促進性微小環境)及び/又はがん(例えば、腫瘍)成長及び生存の阻害(例えば、抗腫瘍性微小環境)に対して向けられる細胞組成物及び生物学的プロセスを含んでいてもよい。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)微小環境は、がん(例えば、腫瘍)促進性微小環境を含む。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)微小環境は、抗がん(例えば、腫瘍)性微小環境を含む。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)微小環境は、がん(例えば、腫瘍)促進性微小環境及び抗がん(例えば、腫瘍)性微小環境を含む。
【００８７】
がん(例えば、腫瘍)内及び/又は周囲に存在する分子及び細胞組成物並びに生物学的プロセスに関する任意の情報を、本明細書に記載のような、がん(例えば、腫瘍)を特徴付けるための方法及び組成物に使用することができる。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)は、遺伝子群発現レベルに(例えば、遺伝子群RNA発現レベルに)基づいて特徴付けることができる。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)は、タンパク質発現に基づいて特徴付けられる。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)は、少なくとも1つの突然変異の非存在又は存在(例えば、突然変異負荷)に基づいて特徴付けられる。一部の実施形態では、突然変異負荷は、全エクソーム配列決定データ(WES)から推定される。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)は、組織学的特徴に基づいて特徴付けられる。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)は、腫瘍純度に基づいて特徴付けられる。腫瘍純度は、これに限定されないが、細胞選別に基づく技術(例えば、蛍光活性化細胞選別(FACS))を含む、当技術分野で公知の任意の手段を使用して決定することができる。一部の実施形態では、腫瘍純度は、腫瘍組織及び非がん性(例えば、正常)組織の対の全エクソーム配列決定(WES)データから決定される。一部の実施形態では、がん(例えば、腫瘍)は、ネオ抗原の数に基づいて特徴付けられる。ネオ抗原の個数は、これに限定されないが、がん(例えば、腫瘍)組織及び非がん性組織の対の全エクソーム配列決定(WES)データを使用することを含む、当技術分野で公知の任意の手段を使用して決定することができる。
【００８８】
本明細書に記載のような、がんを特徴付けるための方法及び組成物は、任意のがん(例えば、任意の腫瘍)に適用することができる。例示的がんとしては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:副腎皮質癌、膀胱尿路上皮癌、胸部浸潤癌、頚部扁平上皮癌、子宮頚内膜腺癌、結腸腺癌、食道癌、腎明細胞癌、腎乳首細胞癌、肝細胞癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、膵臓腺癌、前立腺腺癌、直腸腺癌、皮膚黒色腫、胃腺癌、甲状腺癌、子宮体子宮内膜癌、及び胆管癌。
【００８９】
一実施形態では、任意のタイプのがん(本明細書で列挙されているタイプのがんを全て含む)は、第1MFプロファイルタイプ(炎症性/血管化及び/又は炎症性/線維芽細胞富化)、第2MFプロファイルタイプ(炎症性/非血管化及び/又は炎症性/非線維芽細胞富化)、第3MFプロファイルタイプ(非炎症性/血管化及び/又は非炎症性/線維芽細胞富化)、又は第4MFプロファイルタイプ(非炎症性/非血管化及び/又は非炎症性/非線維芽細胞富化)がん(例えば、腫瘍)であると分類することができる。
【００９０】
発現データ
複数の遺伝子の発現データ(例えば、発現レベルを示す)は、本明細書に記載の方法の又は組成物のいずれにも使用することができる。調査可能な遺伝子の数は、対象の遺伝子の最大で全て及び全てを含んでいてもよい。一部の実施形態では、対象の遺伝子の全てについて、発現レベルを調査してもよい。非限定的な例として、4つ若しくはそれよりも多くの、5つ若しくはそれよりも多くの、6つ若しくはそれよりも多くの、7つ若しくはそれよりも多くの、8つ若しくはそれよりも多くの、9つ若しくはそれよりも多くの、10個若しくはそれよりも多くの、11個若しくはそれよりも多くの、12個若しくはそれよりも多くの、13個若しくはそれよりも多くの、14個若しくはそれよりも多くの、15個若しくはそれよりも多くの、16個若しくはそれよりも多くの、17個若しくはそれよりも多くの、18個若しくはそれよりも多くの、19個若しくはそれよりも多くの、20個若しくはそれよりも多くの、21個若しくはそれよりも多くの、22個若しくはそれよりも多くの、23個若しくはそれよりも多くの、24個若しくはそれよりも多くの、25個若しくはそれよりも多くの、26個若しくはそれよりも多くの、27個若しくはそれよりも多くの、28個若しくはそれよりも多くの、29個若しくはそれよりも多くの、30個若しくはそれよりも多くの、40個若しくはそれよりも多くの、50個若しくはそれよりも多くの、60個若しくはそれよりも多くの、70個若しくはそれよりも多くの、80個若しくはそれよりも多くの、90個若しくはそれよりも多くの、100個若しくはそれよりも多くの、125個若しくはそれよりも多くの、150個若しくはそれよりも多くの、175個若しくはそれよりも多くの、200個若しくはそれよりも多くの、225個若しくはそれよりも多くの、250個若しくはそれよりも多くの、275個若しくはそれよりも多くの、又は300個若しくはそれよりも多くの遺伝子を、本明細書に記載の任意の評価に使用することができる。別の一組の非限定的な例として、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少な
くとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個、少なくとも100個、少なくとも125個、少なくとも150個、少なくとも175個、少なくとも200個、少なくとも225個、少なくとも250個、少なくとも275個、又は少なくとも300個の遺伝子を、本明細書に記載の任意の評価に使用することができる。一部の実施形態では、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも40個、少なくとも50個、少なくとも60個、少なくとも70個、少なくとも80個、少なくとも90個、少なくとも100個、少なくとも125個、少なくとも150個、少なくとも175個、少なくとも200個、少なくとも225個、少なくとも250個、少なくとも275個、又は少なくとも300個の遺伝子を、本明細書に記載の各遺伝子群又はモジュール評価のために調査することができる。一部の実施形態では、最大で50個(例えば、最大で2つ、最大で3つ、最大で4つ、最大で5つ、最大で6つ、最大で7つ、最大で8つ、最大で9つ、最大で10個、最大で11個、最大で12個、最大で13個、最大で14個、最大で15個、最大で16個、最大で17個、最大で18個、最大で19個、最大で20個、最大で21個、最大で22個、最大で23個、最大で24個、最大で25個、最大で26個、最大で27個、最大で28個、最大で29個、最大で30個、最大で31個、最大で32個、最大で33個、最大で34個、最大で35個、最大で36個、最大で37個、最大で38個、最大で39個、最大で40個、最大で41個、最大で42個、最大で43個、最大で44個、最大で45個、最大で46個、最大で47個、最大で48個、最大で49個、又は最大で50個)のモジュール又は遺伝子群を、本明細書に記載の任意の評価に使用することができる。
【００９１】
複数の遺伝子の発現データ(例えば、発現レベルを示す)を獲得するためには、対象に由来する試料に対して、任意の方法を使用することができる。一組の非限定的な例として、発現データは、RNA発現データ、DNA発現データ、又はタンパク質発現データであってもよい。
【００９２】
DNA発現データは、一部の実施形態では、対象に由来する試料中のDNAのレベルを指す。がんを有する対象に由来する試料中のDNAのレベルは、がん、例えばがん患者の試料中の遺伝子複製を有しない対象に由来する試料中のDNAのレベルと比較して上昇している場合がある。がんを有する対象に由来する試料中のDNAのレベルは、がん、例えばがん患者の試料中の遺伝子枯渇を有しない対象に由来する試料中のDNAのレベルと比較して低減されている場合がある。
【００９３】
DNA発現データは、一部の実施形態では、試料中の発現されたDNA(又は遺伝子)のデータ、例えば、患者の試料中の発現された遺伝子の配列決定データを指す。そのようなデータは、一部の実施形態では、患者が、特定のがんに関連する1つ又は複数の突然変異を有するか否かを決定するのに有用であり得る。
【００９４】
RNA発現データは、これらに限定されないが、以下のものを含む、当技術分野で公知の任意の方法を使用して獲得することができる:全トランスクリプトーム配列決定、全RNA配列決定、mRNA配列決定、標的化RNA配列決定、低分子RNA配列決定、リボソームプロファイリング、RNAエクソームキャプチャーシーケンシング、及び/又はディープRNAシーケンシング。DNA発現データは、DNA配列決定の任意の公知の方法を含む、当技術分野で公知の任意の方法を使用して獲得することができる。例えば、DNA配列決定を使用して、対象のDNAの1つ又は複数の突然変異を特定することができる。DNAを配列決定するための当技術分野で使用される任意の技法を、本明細書に記載の方法及び組成物と共に使用することができる。一組の非限定的な例として、DNAは、単一分子リアルタイムシーケンシング、イオントレントシーケンシング、ピロシーケンシング、合成による配列決定法、ライゲーションによる配列決定法(SOLiD配列決定)、ナノポアシーケンシング、又はサンガー配列決定法(チェーンターミネーションシーケンシング)により配列決定することができる。タンパク質発現データは、これらに限定されないが、以下のものを含む、当技術分野で公知の任意の方法を使用して獲得することができる:N末端アミノ酸分析法、C末端アミノ酸分析法、エドマン分解法(タンパク質配列決定装置等の機械の使用によることを含む)、又は質量分析法。
【００９５】
一部の実施形態では、発現データは、全エクソーム配列決定(WES)データを含む。一部の実施形態では、発現データは、全ゲノム配列決定(WGS)データを含む。一部の実施形態では、発現データは、次世代配列決定(NGS)データを含む。一部の実施形態では、発現データは、マイクロアレイデータを含む。
【００９６】
一部の実施形態では、発現データを使用して、遺伝子群発現レベルを決定する。一部の実施形態では、遺伝子群発現レベルは、遺伝子群の遺伝子セット濃縮分析(GSEA)スコアとして算出される。一部の実施形態では、GSEAは、濃縮スコア(ES)を算出すること、ES有意性を評価すること、多重仮説検定のためにESを調整すること、及び各遺伝子に重み付けを行うことを含む。一部の実施形態では、各遺伝子には、等しく重み付けが行われる。一部の実施形態では、各遺伝子には、それらの表現型との関連性に応じて重み付けが行われる。
【００９７】
一部の実施形態では、ESの算出は、それらの発現差違により遺伝子を順位付けすること、順位付けられた遺伝子の累積合計を算出すること、及びゼロからの最大偏差をESとして記録することを含む。一部の実施形態では、順位付けられた遺伝子の累積合計の算出は、遺伝子が遺伝子群に存在する場合には合計を増加させること、及び遺伝子が遺伝子群に存在しない場合には合計を減少させることを含む。一部の実施形態では、増分の大きさは、遺伝子と表現型との相関性に依存する。
【００９８】
一部の実施形態では、ES有意性の評価は、表現型ラベルを並べ替えることを含む。一部の実施形態では、ES有意性の評価は、並べ替えられたデータのESを算出することを含む。一部の実施形態では、ES有意性の評価は、並べ替えられていないデータのESを、並べ替えられたデータのESと比較することを含む。
【００９９】
一部の実施形態では、多重仮説検定のためのESの調整は、正規化濃縮スコア(NES)を決定することを含む。一部の実施形態では、多重仮説検定のためのESの調整は、NESの偽発見率(FDR)を決定することを含む。一部の実施形態では、FDRの決定は、NESの観察された帰無分布の尾部を比較することを含む。一部の実施形態では、GSEAスコアを、少なくとも1回算出する。一部の実施形態では、GSEAスコアを、少なくとも2回算出する。一部の実施形態では、GSEAスコアを、正スコア遺伝子群に関して1回及び負スコア遺伝子群について1回算出する。
【０１００】
データセット
発現データを含む任意のデータセットを使用して、本明細書に記載のようなMFプロファイルを生成することができる。一部の実施形態では、発現データは、1つ又は複数のデータベース及び/又は任意の他の好適な電子データレポジトリから得ることができる。データベースの例としては、これらに限定されないが、CGP(Cancer Genome Project)、CPTAC(Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium)、ICGC(International Cancer Genome Consortium)、及びTCGA(The Cancer Genome Atlas)が挙げられる。一部の実施形態では、発現データは、臨床治験に関連するデータから得ることができる。一部の実施形態では、発現データは、1つ又は複数の類似薬物(例えば、PD-1阻害剤等の類似クラスの薬物)に基づく臨床治験との関連で予測することができる。一部の実施形態では、発現データは、病院データベースから得ることができる。一部の実施形態では、発現データは、商業的配列決定供給業者から得ることができる。一部の実施形態では、発現データは、対象(例えば、患者)及び/又は対象(例えば、患者)の親族、保護者、若しくは代理人から得ることができる。
【０１０１】
アッセイ
本明細書に記載の生物学的試料はいずれも、従来のアッセイ又は本明細書に記載のものを使用して発現データを得るために使用することができる。発現データは、一部の実施形態では、遺伝子発現レベルを含む。遺伝子発現レベルは、mRNA及び/又はタンパク質等の、遺伝子発現の産物を検出することにより検出することができる。
【０１０２】
一部の実施形態では、遺伝子発現レベルは、試料中のタンパク質のレベルを検出することにより、及び/又は試料中のタンパク質の活性レベルを検出することにより決定される。本明細書で使用される場合、用語「決定する」又は「検出する」は、そのような物質の質的又は量的濃度レベルの導出、又はその他の形で対象に由来する試料中のそのような物質の値及び/又はカテゴリー化を評価することを含む、試料内の物質の存在、非存在、分量、及び/又は量(有効量であってよい)を評価することを含み得る。
【０１０３】
タンパク質のレベルは、イムノアッセイを使用して測定することができる。イムノアッセイの例としては、任意の公知のアッセイが挙げられ(限定ではないが)、以下のものをいずれも挙げることができる:イムノブロッティングアッセイ(例えば、ウエスタンブロット)、免疫組織化学的分析、フローサイトメトリーアッセイ、免疫蛍光アッセイ(IF)、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)(例えば、サンドイッチELISA)、ラジオイムノアッセイ、電気化学発光に基づく検出アッセイ、磁気イムノアッセイ、側方流動アッセイ、及び関連技法。本明細書で提供されるタンパク質レベルの検出に好適な追加のイムノアッセイは、当業者であれば明白であろう。
【０１０４】
そのようなイムノアッセイは、標的タンパク質に特異的な作用剤(例えば、抗体)の使用を含んでいてもよい。標的タンパク質に「特異的に結合する」抗体等の作用剤は、当技術分野で十分に理解されている用語であり、そのような特異的結合を決定するための方法も、当技術分野で周知である。抗体は、別のタンパク質に対するよりも、より頻繁に、より迅速に、より長期間にわたって、及び/又はより大きな親和性で、特定の標的タンパク質と反応又は付随する場合、「特異的結合」を示すと言われる。また、例えば、第1の標的ペプチドに特異的に結合する抗体は、第2の標的ペプチドに特異的に又は優先的に結合してもよく又は結合しなくともよいことが、この定義を読むことにより理解される。そのため、「特異的結合」又は「優先的結合」は、必ずしも排他的な結合を必要としない(含んでいてもよいが)。一般的には、必ずというわけではないが、結合への言及は、優先的結合を意味する。一部の例では、標的ペプチド又はそのエピトープに「特異的に結合する」抗体は、他のペプチド又は同じ抗原の他のエピトープには結合しない場合がある。一部の実施形態では、試料を、異なるタンパク質に結合する1つよりも多くの結合性作用剤と同時に又は順次に接触させてもよい(例えば、多重分析)。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、少なくとも1つの免疫グロブリン可変ドメイン又は免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を指す。例えば、抗体は重(H)鎖可変領域(本明細書ではVHと略される)及び軽(L)鎖可変領域(本明細書ではVLと略される)を含んでいてもよい。別の例では、抗体は、2つの重(H)鎖可変領域及び2つの軽(L)鎖可変領域を含む。用語「抗体」は、抗体の抗原結合性断片(例えば、単鎖抗体、Fab及びsFab断片、F(ab')2、Fd断片、Fv断片、scFv、及びドメイン抗体(dAb)断片(de Wildtら、Eur J Immunol. 1996年; 26巻(3号):629〜39頁)並びに完全抗体を包含する。抗体は、IgA、IgG、IgE、IgD、IgM(並びにそれらのサブタイプ)の構造特徴を有していてもよい。抗体は、これらに限定されないが、霊長類(ヒト及び非ヒト霊長類)及び霊長類化(ヒト化等)抗体を含む任意の供給源に由来してもよい。
【０１０６】
一部の実施形態では、本明細書に記載のような抗体は、検出可能な標識とコンジュゲートすることができ、目的のペプチドに対する検出試薬の結合は、検出可能な標識から放出されるシグナルの強度に基づいて決定することができる。或いは、検出試薬に特異的な二次抗体を使用することができる。1つ又は複数の抗体を、検出可能な標識にカップリングしてもよい。当技術分野で公知の任意の好適な標識を、本明細書に記載のアッセイ法で使用することができる。一部の実施形態では、検出可能な標識は、フルオロフォアを含む。本明細書で使用される場合、用語「フルオロフォア」(「蛍光性標識」又は「蛍光色素」とも呼ばれる)は、規定の励起波長の光エネルギーを吸収し、異なる波長の光エネルギーを放射する部分を指す。一部の実施形態では、検出部分は、酵素であるか又は酵素を含む。一部の実施形態では、酵素は、無色基質から有色産物を産生するもの(例えば、β-ガラクトシダーゼ)である。
【０１０７】
当業者であれば、本開示はイムノアッセイに限定されないことを理解するだろう。質量分析法等の、抗体に基づかない検出アッセイも、本明細書で提供されるようなタンパク質及び/又はタンパク質のレベルの検出及び/又は定量化に有用である。発色性基質に依存するアッセイも、本明細書で提供されるようなタンパク質及び/又はタンパク質のレベルの検出及び/又は定量化に有用であり得る。
【０１０８】
或いは、試料中の遺伝子をコードする核酸のレベルは、従来法により測定することができる。一部の実施形態では、遺伝子をコードする核酸の発現レベルの測定は、mRNAを測定することを含む。一部の実施形態では、遺伝子をコードするmRNAの発現レベルは、リアルタイム逆転写(RT)Q-PCR又は核酸マイクロアレイを使用して測定することができる。核酸配列を検出する方法としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、逆転写PCR(RT-PCR)、in situ PCR、定量PCR(Q-PCR)、リアルタイム定量PCR(RT Q-PCR)、in situハイブリダイゼーション、サザンブロット、ノーザンブロット、配列分析、マイクロアレイ分析、レポーター遺伝子の検出、又は他のDNA/RNAハイブリダイゼーションプラットフォーム。
【０１０９】
一部の実施形態では、試料中の遺伝子をコードする核酸のレベルは、ハイブリダイゼーションアッセイにより測定することができる。一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションアッセイは、少なくとも1つの結合性パートナーを含む。一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションアッセイは、少なくとも1つのオリゴヌクレオチド結合性パートナーを含む。一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションアッセイは、少なくとも1つの標識オリゴヌクレオチド結合性パートナーを含む。一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションアッセイは、少なくとも1対のオリゴヌクレオチド結合性パートナーを含む。一部の実施形態では、ハイブリダイゼーションアッセイは、少なくとも1対の標識オリゴヌクレオチド結合性パートナーを含む。
【０１１０】
所望の核酸又はタンパク質に特異的に結合する任意の結合性作用剤を、本明細書に記載の方法及びキットで使用して、試料中の発現レベルを測定することができる。一部の実施形態では、結合性作用剤は、所望のタンパク質に特異的に結合する抗体又はアプタマーである。他の実施形態では、結合性作用剤は、核酸又はその部分に相補的な1つ又は複数のオリゴヌクレオチドであってもよい。一部の実施形態では、試料を、異なるタンパク質又は異なる核酸に結合する1つよりも多くの結合性作用剤と、同時に又は順次に接触させてもよい(例えば、多重分析)。
【０１１１】
タンパク質又は核酸の発現レベルを測定するために、試料を、好適な条件下で結合性作用剤と接触させてもよい。一般的に、用語「接触」は、結合性作用剤と、存在する場合は試料中の標的タンパク質又は標的核酸との複合体の形成に十分な好適な期間にわたって、結合性作用剤を、試料又はそれから収集した細胞に曝露することを指す。一部の実施形態では、接触は、試料が支持膜の表面を横切って移動する毛細管作用により実施される。
【０１１２】
一部の実施形態では、アッセイは、単一のアッセイ形式を含む、低スループットプラットフォームで実施してもよい。一部の実施形態では、アッセイは、ハイスループットプラットフォームで実施してもよい。そのようなハイスループットアッセイは、固体支持体(例えば、1つ又は複数のチップ)に固定された結合性作用剤を使用することを含んでもよい。結合性作用剤を固定するための方法は、結合性作用剤の性質及び固体支持体の材料等の因子に依存することになり、特定の緩衝液を必要とする場合がある。そのような方法は、当業者であれば明らかであろう。
【０１１３】
遺伝子
本明細書で挙げられている種々の遺伝子は、一般的に、ヒト遺伝子命名法を使用して命名される。種々の遺伝子は、一部の実施形態では、発表された学術雑誌論文等の公的に入手可能な資源に記載されている。遺伝子名は、例えば、www.ncbi.nlm.nih.govにて利用可能なNCBI GenBank(登録商標)データベース;www.genenames.orgにて利用可能なHUGO(Human Genome Organization) Gene Nomination Committee (HGNC)データベース;www.david.ncifcrf.govにて利用可能なDAVID Bioinformatics Resourceを使用することにより追加情報(配列情報を含む)と関連付けることができる。遺伝子名は、上述の組織からの印刷刊行物により追加情報と関連付けることもできる。そのような印刷刊行物は、本目的のため参照により本明細書に組み込まれる。遺伝子は、その遺伝子のバリアントを全て包含することができることが認識されるべきである。ヒト対象以外の生物又は対象の場合、対応する特異的な特定の遺伝子(specific-specific gene)を使用してもよい。別名、等価物、及び密接に関連する遺伝子(他の生物に由来する遺伝子を含む)は、上記に記載のNCBI GenBank(登録商標)データベースを含む、類似のデータベースを使用して特定することができる。
【０１１４】
一部の実施形態では、遺伝子MK167は、GenBank(登録商標)受入番号NM_002417.4又はNM_001145966.1として特定することができ;遺伝子ESCO2は、GenBank(登録商標)受入番号NM_001017420.2として特定することができ;遺伝子CETN3は、GenBank(登録商標)受入番号NM_001297765.1、NM_004365.3、又はNM_001297768.1として特定することができ;遺伝子CDK2は、GenBank(登録商標)受入番号NM_001798.4、NM_052827.3、又はNM_001290230.1として特定することができ;遺伝子CCND1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_053056.2として特定することができ;遺伝子CCNE1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_001238.3、NM_001322259.1、NM_001322261.1、又はNM_001322262.1として特定することができ;遺伝子AURKAは、GenBank(登録商標)受入番号NM_198433.2、NM_003600.3、NM_198434.2、NM_198435.2、NM_198436.2、NM_198437.2、NM_001323303.1、NM_001323304.1、又はNM_001323305.1として特定することができ;遺伝子AURKBは、GenBank(登録商標)受入番号NM_004217.3、NM_001256834.2、NM_001284526.1、NM_001313950.1、NM_001313951.1、NM_001313952.1、NM_001313954.1、NM_001313953.2、又はNM_001313955.1として特定することができ;遺伝子CDK4は、GenBank(登録商標)受入番号NM_000075.3として特定することができ;遺伝子CDK6は、GenBank(登録商標)受入番号NM_001145306.1として特定することができ;遺伝子PRC1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_199413.2又はNM_003981.3として特定することができ;遺伝子E2F1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_005225.2として特定することができ;遺伝子MYBL2は、GenBank(登録商標)受入番号NM_002466.3又はNM_001278610.1として特定することができ;遺伝子BUB1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_004336.4、NM_001278616.1、NM_001278617.1として特定することができ;遺伝子PLK1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_005030.5として特定することができ;遺伝子CCNB1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_031966.3、NM_001354845.1、NM_001354844.1として特定することができ;遺伝子MCM2は、GenBank(登録商標)受入番号NM_004526.3として特定することができ;遺伝子MCM6は、GenBank(登録商標)受入番号NM_005915.5として特定することができ;遺伝子PIK3CAは、GenBank(登録商標)受入番号NM_006218.3として特定することができ;遺伝子PIK3CBは、GenBank(登録商標)受入番号NM_006219.2又はNM_001256045.1として特定することができ;遺伝子PIK3CGは、GenBank(登録商標)受入番号NM_002649.3、NM_001282427.1、又はNM_001282426.1として特定することができ;遺伝子PIK3CDは、GenBank(登録商標)受入番号NM_005026.4、NM_001350234.1、又はNM_001350235.1として特定することができ;遺伝子AKT1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_005163.2、NM_001014431.1、又はNM_001014432.1として特定することができ;遺伝子MTORは、GenBank(登録商標)受入番号NM_004958.3として特定することができ;遺伝子PTENは、GenBank(登録商標)受入番号NM_001304717.2、NM_000314.6、又はNM_001304718.1として特定することができ;遺伝子PRKCAは、GenBank(登録商標)受入番号NM_002737.2として特定することができ;遺伝子AKT2は、GenBank(登録商標)受入番号NM_001330511.1、NM_001243027.2、NM_001243028.2、NM_001626.5として特定することができ;遺伝子AKT3は、GenBank(登録商標)受入番号NM_005465.4、NM_181690.2、又はNM_001206729.1として特定することができ;遺伝子BRAFは、GenBank(登録商標)受入番号NM_001354609.1又はNM_004333.5として特定することができ;遺伝子FNTAは、GenBank(登録商標)受入番号NM_002027.2として特定することができ;遺伝子FNTBは、GenBank(登録商標)受入番号NM_002028.3として特定することができ;遺伝子MAP2K1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_002755.3として特定することができ;遺伝子MKNK1は、GenBank(登録商標)受入番号NM_003684.6、NM_198973.4、又はNM_001135553.3として特定することができ;遺伝子MKNK2は、GenBank(登録商標)受入番号NM_017572.3又はNM_199054.2として特定することができる。
【０１１５】
MFプロファイル
本明細書に記載のような「分子機能腫瘍ポートレイト(MFプロファイル)」は、腫瘍内及び/又は周囲に存在する分子及び細胞組成物並びに生物学的プロセスに関する腫瘍の図示表記を指す。腫瘍内及び/又は周囲に存在する関連組成物及びプロセスは、MFプロファイルの機能モジュール(本明細書では「遺伝子群」とも記載される)に提示される。
【０１１６】
MFプロファイルは、一部の実施形態では、正常組織及び/又は腫瘍組織の遺伝子発現データ(例えば、配列決定データ、例えば、全エクソーム配列決定データ、RNA配列決定データ、又は他の遺伝子発現データ)から構築することができる。図1Aには、配列決定データから腫瘍ポートレイトを構築するための例示的なバイオインフォマティクスパイプラインが示されている。図1Aのバイオインフォマティクスパイプラインに従って作成されるMFプロファイルは、円として描かれている機能モジュールを含んでいてもよく、図1Bに示されるような環状パターンに配置してもよい。図1BのMFプロファイルの各円は機能モジュールを表し、線を使用してラベル付けされている。関連機能モジュールを組み合わせて、単一の機能モジュールにしてもよい。例えば、図1Bは、抗転移因子モジュール、転移因子モジュール、及び腫瘍抑制因子モジュールを組み合わせて、悪性細胞特性モジュールにすることができることを示す。
【０１１７】
図1Cには、本明細書で提供されるようなMFプロファイルの一実施形態が示されている。図1Cに示されているように、MFプロファイル100は、28個の機能モジュールを含み、それらの3つは、110、120、及び130とラベル付けされている。モジュールサイズは、モジュール強度を示す。例えば、モジュール110は、モジュール120よりも大きく、それは、モジュール110が、モジュール120と比較して、増加したモジュール強度を有することを示す。モジュールの網目状線影の有無は、モジュールが腫瘍促進性モジュール又は抗腫瘍モジュールのいずれであるかを示す。腫瘍促進性モジュール(例えば、モジュール120)は、その網目状マーキングのない塗潰陰影で示されており、抗腫瘍モジュール(例えば、モジュール130)は、その網目状マーキングで示されている。モジュールの陰影の濃さは、モジュール強度を示す。腫瘍悪性度140に関するモジュールは、円の右上4分の1に描かれている。
【０１１８】
MFプロファイルモジュール
本明細書に記載のような「機能モジュール」又は「遺伝子群」は、腫瘍内及び/又は周囲に存在する関連組成物及び/又はプロセスを指す。
【０１１９】
例えば、免疫応答/炎症モジュールは、腫瘍内の免疫系組成物及び活性に関する情報を提供する。免疫応答/炎症モジュールに存在する腫瘍内の免疫系組成物及び活性の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる:固有な腫瘍抗原の数、MHC限定抗原提示、T細胞活性化に関与する同時刺激化合物の発現、適応及び自然免疫応答の活性化及びエフェクター相の強度、腫瘍内の様々なリンパ系及び骨髄性細胞集団の割合、がん促進及び抗がんサイトカインの発現率、及び免疫応答プロセス(例えば、免疫抑制細胞の活性及び免疫チェックポイント阻害分子の発現)の強度。
【０１２０】
MFプロファイル中の例示的モジュールとしては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられ得る:主要組織適合複合体I(MHCI)モジュール、主要組織適合複合体II(MHCII)モジュール、同時活性化分子モジュール、エフェクター細胞モジュール、エフェクターT細胞モジュール、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)モジュール、T細胞輸送モジュール、T細胞モジュール、B細胞モジュール、B細胞輸送モジュール、良性B細胞モジュール、悪性B細胞マーカーモジュール、M1シグネチャーモジュール、Th1シグネチャーモジュール、抗腫瘍サイトカインモジュール、チェックポイント阻害(又はチェックポイント分子)モジュール、濾胞性樹状細胞モジュール、濾胞性BヘルパーT細胞モジュール、腫瘍促進サイトカインモジュール、制御性T細胞(Treg)モジュール、Treg輸送モジュール、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)モジュール、MDSC及びTAM輸送モジュール、顆粒球モジュール、顆粒球輸送モジュール、好酸球シグネチャーモデル、好中球シグネチャーモデル、肥満細胞シグネチャーモジュール、M2シグネチャーモジュール、Th2シグネチャーモジュール、Th17シグネチャーモジュール、腫瘍促進サイトカインモジュール、補体阻害モジュール、線維芽細胞性細網細胞モジュール、がん関連線維芽細胞(CAF)モジュール、マトリックス形成(又はマトリックス)モジュール、血管新生モジュール、内皮モジュール、低酸素因子モジュール、凝固モジュール、血液内皮モジュール、リンパ内皮モジュール、増殖速度(又は腫瘍増殖速度)モジュール、オンコジーンモジュール、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達モジュール、RAS/RAF/MEKシグナル伝達モジュール、受容体チロシンキナーゼ発現モジュール、増殖因子モジュール、腫瘍抑制因子モジュール、転移シグネチャーモジュール、抗転移因子モジュール、及び突然変異ステータスモジュール。ある特定の実施形態では、モジュールは、「遺伝子群」と記載される場合がある。
【０１２１】
一部の実施形態では、モジュールの遺伝子群は、少なくとも2つの遺伝子を含んでいてもよく(例えば、以下のリストに示されるような、少なくとも2つの遺伝子、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子;一部の実施形態では、列挙されている遺伝子の全てが各群から選択され、一部の実施形態では、各選択された群中の遺伝子の数は同じではない)。
【０１２２】
一部の実施形態では、MFプロファイル中のモジュールは、以下のものを含んでいてもよく又はからなっていてもよい:主要組織適合複合体I(MHCI)モジュール、主要組織適合複合体II(MHCII)モジュール、同時活性化分子モジュール、エフェクター細胞(又はエフェクターT細胞)モジュール、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)モジュール、T細胞モジュール、B細胞モジュール、M1シグネチャーモジュール、Th1シグネチャーモジュール、抗腫瘍サイトカインモジュール、チェックポイント阻害(又はチェックポイント分子)モジュール、制御性T細胞(Treg)モジュール、骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)モジュール、好中球シグネチャーモデル、M2シグネチャーモジュール、Th2シグネチャーモジュール、腫瘍促進サイトカインモジュール、補体阻害モジュール、がん関連線維芽細胞(CAF)モジュール、血管新生モジュール、内皮モジュール、増殖速度(又は腫瘍増殖速度)モジュール、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達モジュール、RAS/RAF/MEKシグナル伝達モジュール、受容体チロシンキナーゼ発現モジュール、増殖因子モジュール、腫瘍抑制因子モジュール、転移シグネチャーモジュール、及び抗転移因子モジュール。MFプロファイルは、加えて、以下のものを含んでいてもよい:T細胞輸送モジュール、抗腫瘍サイトカインモジュール、Treg輸送モジュール、MDSC及びTAM輸送モジュール、顆粒球又は顆粒球輸送モジュール、好酸球シグネチャーモデル、肥満細胞シグネチャーモジュール、Th17シグネチャーモジュール、マトリックス形成(又はマトリックス)モジュール、並びに低酸素因子モジュール。そのようなMFプロファイルは、固形がん(例えば、黒色腫)を有する対象に有用であり得る。
【０１２３】
一部の実施形態では、MFプロファイル中のモジュールは、以下のものを含んでいてもよく又はからなっていてもよい:エフェクター細胞(又はエフェクターT細胞)モジュール、ナチュラルキラー細胞(NK細胞)モジュール、T細胞モジュール、悪性B細胞マーカーモジュール、M1シグネチャーモジュール、Th1シグネチャーモジュール、チェックポイント阻害(又はチェックポイント分子)モジュール、濾胞性樹状細胞モジュール、濾胞性BヘルパーT細胞モジュール、腫瘍促進サイトカインモジュール、制御性T細胞(Treg)モジュール、好中球シグネチャーモデル、M2シグネチャーモジュール、Th2シグネチャーモジュール、補体阻害モジュール、線維芽細胞性細網細胞モジュール、血管新生モジュール、血液内皮モジュール、増殖速度(又は腫瘍増殖速度)モジュール、オンコジーンモジュール、及び腫瘍抑制因子モジュール。MFプロファイルは、加えて、以下のものを含んでいてもよい:主要組織適合複合体I(MHCI)モジュール、主要組織適合複合体II(MHCII)モジュール、同時活性化分子モジュール、B細胞輸送モジュール、良性B細胞モジュール、抗腫瘍サイトカインモジュール、Treg輸送モジュール、肥満細胞シグネチャーモジュール、Th17シグネチャーモジュール、マトリックス形成(又はマトリックス)モジュール、低酸素因子モジュール、凝固モジュール、及びリンパ内皮モジュール。そのようなMFプロファイルは、濾胞性リンパ腫を有する対象に有用であり得る。一部の実施形態では、モジュールの遺伝子群は、少なくとも2つの遺伝子を含んでいてもよい(例えば、以下のリストに示されているような、少なくとも2つの遺伝子、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子;一部の実施形態では、列挙されている遺伝子の全てが、各群から選択され、一部の実施形態では、各選択された群中の遺伝子の数は同じではない):主要組織適合複合体I(MHCI)モジュール:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、及びTAP2;主要組織適合複合体II(MHCII)モジュール:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、及びHLA-DRB6;同時活性化分子モジュール:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28;エフェクター細胞モジュール:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、及びCD8B;エフェクターT細胞モジュール:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、及びCD8B;ナチュラルキラー細胞(NK細胞)モジュール:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、EOMES、CLIC3、FGFBP2、KLRF1、及びSH2D1B;T細胞輸送モジュール:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、及びCCL5;T細胞モジュール:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD5、及びCD28;B細胞モジュール:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、FCRL5、PAX5、及びSTAP1;B細胞輸送モジュール:CXCL13及びCXCR5;良性B細胞モジュール:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、及びBLK;悪性B細胞マーカーモジュール:MME、CD70、CD20、CD22、及びPAX5;M1シグネチャーモジュール:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、及びSOCS3;Th1シグネチャーモジュール:IFNG、IL2、CD40LG、
IL15、CD27、TBX21、LTA、及びIL21;抗腫瘍サイトカインモジュール:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;チェックポイント阻害(又はチェックポイント分子)モジュール:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、及びVSIR;濾胞性樹状細胞モジュール:CR1、FCGR2A、FCGR2B、FCGR2C、CR2、FCER2、CXCL13、MADCAM1、ICAM1、VCAM1、BST1、LTBR、及びTNFRSF1A;濾胞性BヘルパーT細胞モジュール:CXCR5、B3GAT1、ICOS、CD40LG、CD84、IL21、BCL6、MAF、及びSAP;腫瘍促進サイトカインモジュール:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、TNFSF13B、IL6、及びIL7;制御性T細胞(Treg)モジュール:TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF18、TNFR2、及びTNFRSF1B;Treg輸送モジュール:CCL17、CXCL12、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、及びCCL28;骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)モジュール:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、及びCD33;MDSC及びTAM輸送モジュール:CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、及びCXCL8;顆粒球モジュール:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、FCGR3B、CXCR1、CXCR2、CD177、PI3、FFAR2、PGLYRP1、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、及びSIGLEC8;顆粒球輸送モジュール:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、及びCCL26;
好酸球シグネチャーモデル:PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、及びPRG3;好中球シグネチャーモデル:MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、FCGR3B、CXCR1、CXCR2、CD177、PI3、FFAR2、及びPGLYRP1;肥満細胞シグネチャーモジュール:CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、及びSIGLEC8;M2シグネチャーモジュール:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、及びCSF1R;Th2シグネチャーモジュール:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、及びGATA3;Th17シグネチャーモジュール:IL17A、IL22、IL26、IL17F、IL21、及びRORC;腫瘍促進サイトカインモジュール:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、及びMIF;補体阻害モジュール:CFD、CFI、CD55、CD46、CR1、及びCD59;線維芽細胞性細網細胞モジュール:DES、VIM、PDGFRA、PDPN、NT5E、THY1、ENG、ACTA2、LTBR、TNFRSF1A、VCAM1、ICAM1、及びBST1;がん関連線維芽細胞(CAF)モジュール:COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、COL6A3、FBLN1、LUM、MFAP5、LGALS1、及びPRELP;マトリックス形成(又はマトリックス)モジュール:MMP9、FN1、COL1A1、COL1A2、COL3A1、COL4A1、CA9、VTN、LGALS7、TIMP1、MMP2、MMP1、MMP3、MMP12、LGALS9、MMP7、及びCOL5A1;血管新生モジュール:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3;内皮モジュール:VEGF
A、NOS3、KDR、FLT1、VCAM1、VWF、CDH5、MMRN1、CLEC14A、MMRN2、及びECSCR;低酸素因子モジュール:LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3;凝固モジュール:HPSE、SERPINE1、SERPINB2、F3、及びANXA2;血液内皮モジュール:VEGFA、NOS3、KDR、FLT1、VCAM1、VWF、CDH5、及びMMRN1;リンパ内皮モジュール:CCL21及びCXCL12;増殖速度(又は腫瘍増殖速度)モジュール:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、PRC1、CCNB1、MCM2、MCM6、CDK4、及びCDK6;オンコジーンモジュール:MDM2、MYC、AKT1、BCL2、MME、及びSYK;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達モジュール:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、及びAKT3;RAS/RAF/MEKシグナル伝達モジュール:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、及びMKNK2;受容体チロシンキナーゼ発現モジュール:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、及びABL1;増殖因子モジュール:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、及びFGF2;腫瘍抑制因子モジュール:TP53、MLL2、CREBBP、EP300、ARID1A、HIST1H1、EBF1、IRF4、IKZF3、KLHL6、PRDM1、CDKN2A、RB1、EPHA7、TNFAIP3、TNFRSF14、FAS、SHP1、SOCS1、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、及びMITF;転移シグネチャーモジュール:ESRP1、HOXA1、SMARCA4、TWIST1、NEDD9、PAPPA、CTSL、SNAI2、及びHPSE;抗転移因子モジュール:NCAM1、CDH1、KISS1、BRMS1、ADGRG1、TCF21、PCDH10、及び
MITF;並びに突然変異ステータスモジュール:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHL。ある特定の実施形態では、列挙されているモジュールの任意の組合せの2つ以上の遺伝子が、MFポートレイトに含まれていてもよい。
【０１２４】
一部の実施形態では、モジュールの遺伝子群は、少なくとも2つの遺伝子を含んでいてもよい(例えば、以下のリストに示されるような、少なくとも2つの遺伝子、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子;一部の実施形態では、列挙されている遺伝子の全てが各群から選択され、一部の実施形態では、各選択された群中の遺伝子の数は同じではない):主要組織適合複合体I(MHCI)モジュール:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、及びTAP2;主要組織適合複合体II(MHCII)モジュール;HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、及びHLA-DRB6;同時活性化分子モジュール:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28;エフェクター細胞(又はエフェクターT細胞)モジュール:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、及びCD8B;ナチュラルキラー細胞(NK細胞)モジュール:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GNLY、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、EOMES、CLIC3、FGFBP2、KLRF1、及びSH2D1B;T細胞モジュール:TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD5、及びCD28;B細胞モジュール:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、FCRL5、PAX5、及びSTAP1;M1シグネチャーモジュール:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、及びSOCS3;Th1シグネチャーモジュール:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、及びIL21;チェックポイント阻害(又はチェックポイント分子)モジュール:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、及びVSIR;制御性T細胞(Treg)モジュール:TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、及びTNFRSF1B;骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)モジュール:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、及びCD33;好中球シグネチャーモデル:MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、FCGR3B、CXCR1、CXCR2、CD177、PI3、FFAR2、及びPGLYRP1;M2シグネチャーモジュール:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、及びCSF1R;Th2シグネチャーモジュール:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、及びGATA3;腫瘍促進サイトカインモジュール:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、及びMIF;補体阻害モジュール:CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1;がん関連線維芽細胞(CAF)モジュール:COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、COL6A3、FBLN1、LUM、MFAP5、及びPRELP;血管新生モジュール:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、VCAM1、及びMMRN1;内皮モジュール:VEGFA、NOS3、KDR、FLT1、VCAM1、VWF、CDH5、MMRN1、CLEC14A、MMRN2、及びECSCR;増殖速度(又は腫瘍増殖速度)モジュール:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、M
CM2、MCM6、CDK4、及びCDK6;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達モジュール:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、及びAKT3;RAS/RAF/MEKシグナル伝達モジュール:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、及びMKNK2;受容体チロシンキナーゼ発現モジュール:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、及びABL1;増殖因子モジュール:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、及びFGF2;腫瘍抑制因子モジュール:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、及びMITF;転移シグネチャーモジュール:ESRP1、HOXA1、SMARCA4、TWIST1、NEDD9、PAPPA、及びHPSE;並びに抗転移因子モジュール:NCAM1、CDH1、KISS1、及びBRMS1。一部の実施形態では、モジュールの遺伝子群は、少なくとも2つの遺伝子を更に含んでいてもよい(例えば、以下のリストに示されるような、少なくとも2つの遺伝子、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子;一部の実施形態では、列挙されている遺伝子の全てが各群から選択され、一部の実施形態では、各選択された群中の遺伝子の数は同じではない):T細胞輸送モジュール:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、及びCCL5;抗腫瘍サイトカインモジュール:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;Treg輸送モジュール:CCL17、CXCL12、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、及びCCL28;MDSC及びTAM輸送モジュール:CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、及びCXCL8;顆粒球輸送モジュール:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、及びCCL26;好酸球シグネチャーモデル:PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、及びPRG3;肥満細胞シグネチャーモジュール:CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、及びSIGLEC8;Th17シグネチャーモジュール:IL17A、IL22、IL26、IL17F、IL21、及びRORC;マトリックス形成(又はマトリックス)モジュール:FN1、CA9、MMP1、MMP3、MMP12、LGALS9、MMP7、MMP9、COL1A1、COL1A2、COL4A1、及びCOL5A1;低酸素因子モジュール:LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3。ある特定の実施形態では、列挙されているモジュールの各々から2つ以上の遺伝子が含まれる。上述の組のモジュールはいずれも、固形がん(例えば、黒色腫)を有する対象のMFポートレイトに使用することができる。
【０１２５】
一部の実施形態では、モジュールの遺伝子群は、少なくとも2つの遺伝子を含んでいてもよい(例えば、以下のリストに示されるような、少なくとも2つの遺伝子、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子;一部の実施形態では、列挙されている遺伝子の全てが各群から選択され、一部の実施形態では、各選択された群中の遺伝子の数は同じではない):エフェクターT細胞モジュール:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、及びCD8B;ナチュラルキラー細胞(NK細胞)モジュール:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、及びKIR2DS5;T細胞モジュール:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、及びTRAT1;良性B細胞モジュール:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、及びBLK;悪性B細胞マーカーモジュール:MME、CD70、CD20、CD22、及びPAX5;M1シグネチャーモジュール:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、及びSOCS3;Th1シグネチャーモジュール:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、及びIL21;チェックポイント阻害(又はチェックポイント分子)モジュール:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、及びHAVCR2;濾胞性樹状細胞モジュール:CR1、FCGR2A、FCGR2B、FCGR2C、CR2、FCER2、CXCL13、MADCAM1、ICAM1、VCAM1、BST1、LTBR、及びTNFRSF1A;濾胞性BヘルパーT細胞モジュール:CXCR5、B3GAT1、ICOS、CD40LG、CD84、IL21、BCL6、MAF、及びSAP;腫瘍促進サイトカインモジュール:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、TNFSF13B、IL6、及びIL7;制御性T細胞(Treg)モジュール:TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF18、及びTNFR2;好中球シグネチャーモデル:MPO、ELANE、PRTN3、及びCTSG;M2シグネチャーモジュール:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、及びCSF1R;Th2シグネチャーモジュール:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、及びGATA3;補体阻害モジュール:CFD、CFI、CD55、CD46、CR1、及びCD59;線維芽細胞性細網細胞モジュール:DES、VIM、PDGFRA、PDPN、NT5E、THY1、ENG、ACTA2、LTBR、TNFRSF1A、VCAM1、ICAM1、及びBST1;血管新生モジュール:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、及びCDH5;血液内皮モジュール:VEGFA、NOS3、KDR、FLT1、VCAM1、VWF、CDH5、及びMMRN1;増殖速度(又は腫瘍増殖速度)モジュール:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、及びMCM6;オンコジーンモジュール:MDM2、MYC、AKT1、BCL2、MME、及びSYK;並びに腫瘍抑制因子モジュール:TP53、MLL2、CREBBP、EP300、ARID1A、HIST1H1、EBF1、IRF4、IKZF3、KLHL6、PRDM1、CDKN2A、RB1、EPHA7、TNFAIP3、TNFRSF14、FAS、SHP1、及びSOCS1。一部の実施形態では、モジュールの遺伝子群は、少なくとも2つの遺伝子を更に含んでいてもよい(例えば、以下のリストに示されるような、少なくとも2つの遺伝子、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子;一部の実施形態では、列挙されている遺伝子の全てが各群から選択され、一部の実施形態では、各選択された群中の遺��子の数は同じではない):同時活性化分子モジュール:TNFRSF4及びCD28;B細胞輸送モジュール:CXCL13及びCXCR5;抗腫瘍サイトカインモジュール:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;Treg輸送モジュール:CCL17、CCR4、CCL22、及びCXCL13;好酸球シグネチャーモデル:PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、及びPRG3;肥満細胞シグネチャーモジュール:CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、及びSIGLEC8;Th17シグネチャーモジュール:IL17A、IL22、IL26、IL17F、IL21、及びRORC;マトリックス形成(又はマトリックス)モジュール:MMP9、FN1、COL1A1、COL1A2、COL3A1、COL4A1、CA9、VTN、LGALS7、TIMP1、及びMMP2;低酸素因子モジュール:LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3;凝固モジュール:HPSE、SERPINE1、SERPINB2、F3、及びANXA2;並びにリンパ内皮モジュール:CCL21及びCXCL12。ある特定の実施形態では、列挙されているモジュールの各々から2つ以上の遺伝子が含まれる。上述の組のモジュールはいずれも、濾胞性リンパ腫を有する対象のMFポートレイトに使用することができる。
【０１２６】
一部の実施形態では、がん悪性度に関連する複数の遺伝子群(又はモジュール)は、腫瘍特性群である。一部の実施形態では、がん微小環境に関連する複数の遺伝子群は、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群である。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、がん悪性度に関連する複数の遺伝子群は、以下の群から少なくとも3つの遺伝子を含む(例えば、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子が、各群から選択される;一部の実施形態では、列挙されている遺伝子の全てが、各群から選択される):腫瘍特性群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHL。ある特定の実施形態では、がん微小環境に関連する複数の遺伝子群は、以下の群の各々から少なくとも3つの遺伝子を含む(例えば、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子が、各群から選択される;一部の実施形態では、列挙されている遺伝子の全てが、各群から選択される):抗腫瘍免疫微小環境群:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;腫瘍促進性免疫微小環境群:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、
IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1;線維芽細胞群:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、及びCOL6A3;並びに血管新生群:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3。一部の実施形態では、等しくない数の遺伝子が、使用のために、列挙されている群の各々から選択されてもよい。特定の実施形態では、列挙されている遺伝子の全て又はほとんど全てが使用される。
【０１２８】
一部の実施形態では、がん悪性度に関連する複数の遺伝子群は、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群である。一部の実施形態では、がん微小環境に関連する複数の遺伝子群は、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、及び腫瘍促進性免疫群である。
【０１２９】
一部の実施形態では、がん悪性度に関連する複数の遺伝子群は、以下の群の各々から少なくとも3つの遺伝子を含む(例えば、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子が、各群から選択される):増殖速度群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、及びMCM6;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、及びAKT3;RAS/RAF/MEKシグナル伝達群:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、及びMKNK2;受容体チロシンキナーゼ発現群:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、及びPDGFRB;腫瘍抑制因子群:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、及びRB1;転移シグネチャー群:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、及びHPSE;抗転移因子群:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、及びMITF;並びに突然変異ステータス群:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHL。
【０１３０】
一部の実施形態では、がん微小環境に関連する複数の遺伝子群は、以下の群の各々から少なくとも3つの遺伝子を含む(例えば、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子が、各群から選択される):がん関連線維芽細胞群:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、及びCOL6A3;血管新生群:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3;抗原提示群:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、及びCD28;細胞傷害性T及びNK細胞群:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、及びTRAT1;B細胞群:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、及びBLK;抗腫瘍微小環境群:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;チェックポイント阻害群:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、及びVSIR;Treg群:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、及びCCL28;MDSC群:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、及びCXCL8;顆粒球群:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、及びCTSG;腫瘍促進性免疫群:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1。一部の実施形態では、等しくない数の遺伝子が、使用のために、列挙されている群の各々から選択されてもよい。特定の実施形態では、列挙されている遺伝子の全て又はほとんど全てが使用される。
【０１３１】
一部の実施形態では、がん悪性度に関連する複数の遺伝子群は、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群である。一部の実施形態では、がん微小環境に関連する複数の遺伝子群は、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群である。
【０１３２】
一部の実施形態では、がん悪性度に関連する複数の遺伝子群は、以下の群の各々から少なくとも3つの遺伝子を含む(例えば、少なくとも3つの遺伝子、少なくとも4つの遺伝子、少なくとも5つの遺伝子、少なくとも6つの遺伝子、少なくとも7つの遺伝子、少なくとも8つの遺伝子、少なくとも9つの遺伝子、少なくとも10個の遺伝子、又は10個よりも多くの遺伝子が、各群から選択される):増殖速度群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、及びMCM6;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、及びAKT3;RAS/RAF/MEKシグナル伝達群:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、及びMKNK2;受容体チロシンキナーゼ発現群:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、及びPDGFRB;増殖因子群:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、及びFGF2;腫瘍抑制因子群:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、及びRB1;転移シグネチャー群:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、及びHPSE;抗転移因子群:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、及びMITF;並びに突然変異ステータス群:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHL。一部の実施形態では、がん微小環境に関連する複数の遺伝子群は、以下の群の各々から少なくとも3つの遺伝子を含む:がん関連線維芽細胞群:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、及びCOL6A3;血管新生群:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3;MHCI群:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、及びTAP2;MHCII群:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、及びHLA-DRB6;同時活性化分子群:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、及びCD28;エフェクター細胞群:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、及びCD8B;NK細胞群:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、及びKIR2DS5;T細胞輸送群:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、及びCCL5;T細胞群:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、及びTRAT1;B細胞群:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、及びBLK;M1シグネチャー群:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、及びSOCS3;Th1シグネチャー群:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、及びIL21;抗腫瘍サイトカイン群:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;チェックポイント阻害群:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、及びVSIR;Treg群:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、及びCCL28;MDSC群:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、及びCXCL8;顆粒球群:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、及びCTSG;M2シグネチャー群:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、及びCSF1R;Th2シグネチャー群:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、及びGATA3;腫瘍促進サイトカイン群:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、及びMIF;並びに補体阻害群:CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1。一部の実施形態では、等しくない数の遺伝子が、使用のために、列挙されている群の各々から選択されてもよい。特定の実施形態では、列挙されている遺伝子の全て又はほとんど全てが使用される。
【０１３３】
MFプロファイルは、識別特徴(例えば、色、陰影若しくはパターン、サイズ、及び/又は形状)を使用して、モジュール又は遺伝子群の強度(例えば、量)を描写することができる。本明細書で使用される場合、「強度」は、MFプロファイル内の遺伝子群発現レベルの量を指す。例えば、第2MFプロファイルタイプがんは、そのようながんの増殖速度が高いことを示す高強度増殖速度モジュールを有する。したがって、第2MFプロファイルタイプがんでは、増殖速度モジュールは、このモジュールがその腫瘍において他のモジュールよりも大量であることを示すものとして、より大きなサイズで描写される。一部の実施形態では、MFプロファイルは、モジュールサイズがモジュール強度を示す種々のサイズのモジュールを含む。一部の実施形態では、MFプロファイルは、モジュールサイズの増加がモジュール強度の増加を示す、増加するサイズのモジュールを含む。
【０１３４】
MFプロファイルは、識別特徴(例えば、色、陰影若しくはパターン、サイズ、及び/又は形状)を使用して、モジュールを腫瘍促進モジュール又は抗腫瘍モジュールとして描写することができる。一部の実施形態では、MFプロファイルは、1つの色又はパターンとしての腫瘍促進モジュール及び別の色又はパターンとしての抗腫瘍モジュールを含む。一部の実施形態では、MFプロファイルは、赤紫色又はその陰影としての腫瘍促進モジュール及び青色又はその陰影としての抗腫瘍モジュールを含む。一部の実施形態では、MFプロファイルは、網目状マーキングのない塗潰陰影としての腫瘍促進モジュール及び網目状マーキングのある陰影としての抗腫瘍モジュールを含む。
【０１３５】
MFプロファイルは、任意の数の機能モジュールを含んでいてもよい。一部の実施形態では、MFプロファイルは、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、少なくとも5つ、少なくとも6つ、少なくとも7つ、少なくとも8つ、少なくとも9つ、少なくとも10個、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、又は少なくとも28個のモジュールを含む。一部の実施形態では、MFプロファイルは、最大で2つ、最大で3つ、最大で4つ、最大で5つ、最大で6つ、最大で7つ、最大で8つ、最大で9つ、最大で10個、最大で11個、最大で12個、最大で13個、最大で14個、最大で15個、最大で16個、最大で17個、最大で18個、最大で19個、最大で20個、最大で21個、最大で22個、最大で23個、最大で24個、最大で25個、最大で26個、最大で27個、又は最大で28個のモジュールを含む。
【０１３６】
MFプロファイルタイプ
本開示は、部分的には、種々のがん(例えば、腫瘍)を、がん又は腫瘍のある特性(例えば、発現データ)に基づき、4つのタイプ(つまり、第1のMFプロファイルタイプ又は「第1MFプロファイル」、第2のMFプロファイルタイプ又は「第2MFプロファイル」、第3のMFプロファイルタイプ又は「第3MFプロファイル」、及び第4のMFプロファイルタイプ又は「第4MFプロファイル」がん)にカテゴリー化することができるという知見に基づく。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、用語「がんタイプ」、「腫瘍タイプ」、又は「MFプロファイルタイプ」は、ある分子及び細胞組成物並びに生物学的プロセスを含むある特徴を有するがん(例えば、腫瘍)を指す。
【０１３８】
MFプロファイルタイプは、一部の実施形態では、腫瘍内及び/又は周囲の免疫細胞のレベルに関する情報を提供することができる。例えば、「炎症性」又は「ホット」MFプロファイルタイプは、免疫細胞により高度に浸潤されているがん(例えば、腫瘍)を含み、「非炎症性」又は「コールド」MFプロファイルタイプは、免疫細胞による浸潤が不良であるがん(例えば、腫瘍)を記述する。一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が炎症性であることを示す。一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が炎症性であることを示す。一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が非炎症性であることを示す。一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が非炎症性であることを示す。
【０１３９】
MFプロファイルタイプは、一部の実施形態では、腫瘍(例えば、腫瘍純度)の、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比に関する情報を提供する。一部の実施形態では、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比は、MFプロファイルタイプと共に増加する。例えば、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比に関しては、第4MFプロファイル>第3MFプロファイル>第2MFプロファイル>第1MFプロファイル。
【０１４０】
一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると記述することは、腫瘍が、悪性細胞の約2倍(二倍)の非悪性細胞を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると記述することは、腫瘍が、0.4〜0.6の、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がんが、約0.5の、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比を有することを示す。
【０１４１】
一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がんが、悪性細胞の約1.5倍の非悪性細胞を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がんが、0.6〜0.7の、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がんが、約0.65の、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比を有することを示す。
【０１４２】
一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がんが、悪性細胞の約1.3倍の非悪性細胞を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がんが、0.7〜0.8の、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプがんであると記述することは、腫瘍が、約0.8の、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比を有することを示す。
【０１４３】
一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がんが、悪性細胞の約1.1倍の非悪性細胞を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がんが、0.8〜0.9の、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がんが、約0.85の、悪性細胞の非悪性細胞に対する平均比を有することを示す。
【０１４４】
MFプロファイルタイプは、一部の実施形態では、腫瘍血管化に関する情報を提供する。一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が血管化されていることを示す。一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が血管化されていないことを示す。一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が血管化されていることを示す。一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が血管化されていないことを示す。
【０１４５】
MFプロファイルタイプは、一部の実施形態では、腫瘍内及び/又は周囲のがん関連線維芽細胞(CAF)のレベルに関する情報を提供する。一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)がCAFを含むことを示す。一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)がCAFを欠いていることを示す。一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)がCAFを含むことを示す。一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)がCAFを欠いていることを示す。
【０１４６】
MFプロファイルタイプは、一部の実施形態では、腫瘍増殖速度に関する情報を提供する。一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が平均的な増殖速度を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が高い増殖速度を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が平均的な増殖速度を有することを示す。一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプがんであると記述することは、がん(例えば、腫瘍)が高い増殖速度を有することを示す。
【０１４７】
MFプロファイルタイプは、一部の実施形態では、患者生存率に関する情報を提供する。一部の実施形態では、患者生存率は、MFプロファイルタイプと共に増加する。例えば、患者生存率に関しては、第1MFプロファイル>第2MFプロファイル>第3MFプロファイル>第4MFプロファイル。
【０１４８】
一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると記述することは、良好な患者生存率を示す。一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると記述することは、最適な患者生存率を示す。一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプがんであると記述することは、不良な患者生存率を示す。一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプがんであると記述することは、不良な患者生存率を示す。
【０１４９】
MFプロファイルタイプは、一部の実施形態では、患者治療に関する情報を提供する。一部の実施形態では、MFプロファイルタイプは、療法の予想治療転帰に関する情報を提供する。一部の実施形態では、MFプロファイルは、特定の治療選択肢が推奨されることを示す。一部の実施形態では、MFプロファイルは、特定の治療選択肢が非治癒性であることを示す。一部の実施形態では、MFプロファイルは、特定の治療選択肢が、腫瘍のある特徴、例えば、腫瘍の突然変異ステータスに依存することを示す。
【０１５０】
一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると特定することは、血管新生阻害剤、CAF阻害剤、免疫抑制因子阻害剤、MDSC阻害剤、Treg阻害剤、転移活性阻害剤、及び免疫療法からなる群から選択される治療が推奨又は使用されるべきであることを示す。一部の実施形態では、がんを第1MFプロファイルタイプがんであると特定することは、腫瘍のある特徴(例えば、突然変異ステータス)に応じた増殖因子阻害剤の使用による治療が推奨又は使用されるべきであることを示す。
【０１５１】
一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると特定することは、免疫抑制因子阻害剤、MDSC阻害剤、Treg阻害剤、転移活性阻害剤、チェックポイント阻害剤、及び免疫療法からなる群から選択される治療が推奨又は使用されるべきであることを示す。一部の実施形態では、がんを第2MFプロファイルタイプがんであると特定することは、腫瘍のある特徴(例えば、突然変異ステータス)に応じた増殖因子阻害剤の使用による治療が推奨又は使用されるべきであることを示す。
【０１５２】
一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプがんであると特定することは、血管新生阻害剤、CAF阻害剤、免疫抑制因子阻害剤、M2マクロファージ阻害剤、MDSC阻害剤、及びTreg阻害剤からなる群から選択される治療が推奨又は使用されるべきであることを示す。一部の実施形態では、がんを第3MFプロファイルタイプであると特定することは、チェックポイント阻害剤が推奨又は使用されるべきであることを示す。
【０１５３】
一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプがんであると特定することは、血管新生阻害剤及び/又は免疫療法等の治療が推奨又は使用されるべきであることを示す。一部の実施形態では、がんを第4MFプロファイルタイプであると特定することは、非治癒性治療選択肢が、キナーゼ阻害剤、放射線療法、及び化学療法からなる群から選択され得ることを示す。
【０１５４】
MFプロファイルの視覚化
一部の実施形態では、ソフトウェアプログラムは、インタラクティブのグラフィカルユーザインターフェース(GUI)を使用して、使用者に、患者のMFプロファイル及び/又は患者のがんに関する他の情報についての視覚的表示を提供し得る。
【０１５５】
開始に応答して、インタラクティブのGUIは、ソフトウェアプログラムの使用者に、患者のがんに関する初期情報を提供し得る。その後、使用者は、GUIとインタラクトして、患者のがんに関する、更なる情報及び/又は代替的情報を得ることができる。図3〜図37は、インタラクティブのグラフィカルユーザインターフェースの、例示的なスクリーンショットを示し、下記でも記載される。
【０１５６】
図3は、ソフトウェアプログラムの使用者へと示され得る、異なるタイプの画面を例示するグラフである。図3に例示される、異なる画面の各々を使用して、異なるタイプの情報を、使用者へと提示することができる。ソフトウェアプログラムの制御画面のスクリーンショットを、図3の中央部に示す。制御画面は、処置の選択、腫瘍の特性、及び処置の有効性についての臨床エビデンスに関する情報を提示する部分を含み、図7〜図37との関連でも更に記載される。
【０１５７】
使用者は、制御画面とインタラクトして、例えば、免疫療法の選択、標的療法の選択、組合せ療法のデザイン、腫瘍特性及び腫瘍微小環境、標的療法の有効性の臨床エビデンス、並びに免疫療法の有効性の臨床エビデンスについての更なる情報を得ることができる。使用者は、制御画面の部分(例えば、免疫療法部分)を選択して、1つ又は複数の、更なる選択部分に関する情報を提示する画面を検討することができる。図3に示す通り、矢印は、選択され得る制御画面の部分から、選択された部分に関する更なる情報を提示する画面を指示する。
【０１５８】
例えば、使用者は、制御画面の免疫療法選択部分を選択して、多様な免疫療法、免疫療法に関連するバイオマーカー(例えば、遺伝子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、及び発現バイオマーカー)、患者の腫瘍の免疫細胞特性、及び臨床試験(例えば、公表された臨床試験及び進行中の臨床試験に由来する情報並びに/又はこれらに関する情報)に関する情報を提示する、1つ又は複数の画面を検討することができる。
【０１５９】
別の例では、使用者は、制御画面の標的療法選択部分を選択して、多様な標的療法、標的療法に関連するバイオマーカー(例えば、遺伝子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、及び発現バイオマーカー)、標的療法に関連する患者の腫瘍特性、及び臨床試験(例えば、公表された臨床試験及び進行中の臨床試験に由来する情報並びに/又はこれらに関する情報)に関する情報を提示する、1つ又は複数の画面を検討することができる。
【０１６０】
別の例では、使用者は、制御画面の分子機能ポートレイト(MFプロファイル)部分を選択して、患者の腫瘍微小環境に関する情報を提示する、1つ又は複数の画面を検討することができる。このような情報は、腫瘍特性(例えば、増殖速度)、血管新生、転移、細胞組成、がん関連線維芽細胞、腫瘍促進性免疫環境、及び抗腫瘍免疫環についての情報を含み得る。
【０１６１】
更に別の例では、使用者は、制御画面の、処置有効性の臨床エビデンス部分を選択して、1つ又は複数の療法(例えば、免疫療法又は標的療法)に関する情報を提示する画面を検討することができる。このような情報は、療法についての記載、療法の有効性、潜在的な有害作用、関連の刊行物、処置レジメン、及び患者生存データを含み得る。
【０１６２】
ソフトウェアプログラムの使用者は、GUIとインタラクトして、ソフトウェアプログラムにログインすることができる。図4は、ソフトウェアプログラムにログインする使用者に応答して、使用者へと提示される、ユーザアカウントプロファイル画面のスクリーンショットである。ユーザアカウントプロファイル画面は、患者選択部分の中の、患者識別及び診断(例えば、Hugo27、黒色腫、病期:IV)等、1例以上の患者についての情報(左上パネルにおいて示される)を提供し得る。ユーザアカウントプロファイル画面はまた、報告書レイアウト部分の中の、ソフトウェアプログラムにより、患者の情報から生成された報告書(右パネルにおいて示される)も提供し得る。報告書レイアウト部分は、使用者に、ソフトウェアプログラムにより既に生成された、保存済みの報告書を検討するか、又は新たな報告書を創出するための部分を提供し得る。
【０１６３】
使用者による選択に応答して、選択されたGUIの部分は、視覚的に強調することができる。非限定的な例の組として述べると、「視覚的に強調された」要素は、フォントの差違を通して(例えば、斜字体にすること、太字にすること、及び/又は下線を付すことにより)、一部を視覚的オブジェクト(例えば、ボックス)で囲うことにより、要素を「ポップアウト表示する」ことにより(例えば、この要素に対する拡大率を増大させることにより)、要素の色を変化させることにより、要素に影を付すことにより、要素へと動きを組み込むことにより(例えば、要素を動かすことにより)、要素の一部若しくは全体における前出の任意の組合せにより、又は他の任意の適する形で強調することができる。
【０１６４】
ユーザアカウントプロファイル画面が、1例の患者についての情報を提供する場合、患者は、患者の情報を提示する画面を検討する使用者により選択され得る。ユーザアカウントプロファイル画面が、1例を超える患者についての情報を提供する場合、患者のうちのいずれか1例は、選択された患者の情報を提示する画面を検討する使用者により選択され得る。使用者は、保存された報告書を選択して、選択された報告書に関する情報を提示する画面を検討することができる。使用者は、新たな報告書の創出部分を選択して、新たな報告書を創出するための画面を検討することができる。例えば、使用者は、左上パネルにおいて示される通り、患者であるHugo27を選択することができる。
【０１６５】
図5は、選択された患者の情報を提示するスクリーンショットであって患者を選択する使用者に応答して、使用者へと提供されるスクリーンショットである。患者の情報についての概観は、患者の疾患の臨床特徴(例えば、組織学報告書)を含む、患者概観部分(左パネルにおいて示される)に提示される。全般的ステータス、疾患特徴、及び一般的な推奨(上中パネルにおいて示される)を含む、患者又は患者のがんについての、更なる情報が提供される。選択された患者の配列決定データに関する情報は、全エクソーム配列決定データ(WES)を含むデータファイル部分(右パネルにおいて示される)に提示される。使用者は、画面のアップロードデータファイル部分を使用して、患者の腫瘍生検配列決定データをアップロードすることができる。
【０１６６】
図6は、患者の腫瘍生検配列決定データがダウンロードされたこと(右下パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。使用者は、画面の分析開始部分の中の開始(中下パネルパネルにおいて示される)を選択して、患者の配列決定データから創出された報告書、及び患者又は患者のがんに関する他の情報を検討することができる。
【０１６７】
図7は、患者の配列決定データ、患者、及び患者のがんに関する情報を含む、選択された患者の報告書を提示するスクリーンショットである。治療バイオマーカー部分(左パネルにおいて示される)は、選択された患者における、利用可能な治療(例えば、免疫療法及び標的療法)及びそれらの予測される有効性に関する情報を提示する。患者における治療の有効性についての更なる予測については、マシン予測因子部分及び更なる部分(左パネルにおいて示される)に提示する。MFプロファイル部分は、腫瘍遺伝学、腫瘍促進微小環境因子、及び抗腫瘍免疫応答因子を含む、腫瘍の分子特徴(中パネルにおいて示される)に関する情報を提示する。臨床試験部分は、臨床試験(右パネルにおいて示される)に関する情報を提供する。単剤療法又は組合せ療法部分(中パネルにおいて示される)は、患者についての個別化処置を、インタラクティブでデザインするように、使用者により選択され得る。
【０１６８】
使用者は、画面の多様な部分を選択して、更なる情報を検討することができる。例えば、使用者は、画面の免疫療法バイオマーカー部分の中の抗PD1(左パネルにおいて示される)を選択して、抗PD1処置に関する情報であって、抗PD1に関連するバイオマーカー、及び抗PD1処置に関連する腫瘍細胞過程を含む情報を検討することができる。
【０１６９】
図8は、抗PD1免疫療法に関する情報を提示するスクリーンショットであって、画面の免疫療法バイオマーカー部分(左パネルにおいて示される)内の、抗PD1免疫療法(強調表示により示される)を選択することに応答して提供されるスクリーンショットである。抗PD1免疫療法に関連するバイオマーカーに関する情報は、バイオマーカー部分(右パネルにおいて示される)に提供される。バイオマーカー部分は、遺伝子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、及び発現バイオマーカーのほか、これらのバイオマーカーに関する患者特異的情報を提示する。
【０１７０】
使用者は、バイオマーカー部分で提示されたバイオマーカーのうちのいずれか1つを選択して、このバイオマーカーに関する更なる情報であって、選択されたバイオマーカーについての一般的情報、選択されたバイオマーカーに関する患者特異的情報、選択されたバイオマーカーに関連する腫瘍分子過程に関する情報、及び選択されたバイオマーカーに関連する、処置に関する情報を含む情報を検討することができる。
【０１７１】
使用者による選択に応答して、選択されたバイオマーカーは、強調され得る。図9は、突然変異負荷バイオマーカー(強調表示により示される)が、使用者により選択されたことを提示するスクリーンショットである。使用者は、突然変異負荷バイオマーカーの別の部分を選択して、重要な刊行物等、突然変異負荷バイオマーカーに関する情報を提示する画面を検討することができる。
【０１７２】
図10は、突然変異負荷バイオマーカー(中パネルにおいて示される)に関する情報(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、突然変異負荷バイオマーカーを選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。情報は、バイオマーカーについての記載、バイオマーカーがどのようにして計算されたのか、他の患者と比較した、患者の特定のバイオマーカー値(ヒストグラムにおいて示される)、及び選択されたバイオマーカーに関する刊行物に由来する情報を含み得る。
【０１７３】
バイオマーカーは、腫瘍微小環境内で生じる分子過程を示す。したがって、患者のバイオマーカーは、患者の腫瘍微小環境に特異的な情報を提供する。システムは、腫瘍内の分子過程に関するので、使用者が、バイオマーカー情報を、インタラクティブで検討することを可能とする。特定のバイオマーカーに関連する腫瘍分子過程に関する遺伝子群は、このバイオマーカーを選択することに応答して強調される。
【０１７４】
図11〜図13は、選択されたバイオマーカーに関連するMFプロファイルに提示される腫瘍分子過程遺伝子群が、このバイオマーカーを選択する使用者に応答して強調されることを裏付けるスクリーンショットである。
【０１７５】
例えば、使用者は、腫瘍微小環境内の、突然変異ステータス遺伝子群及びネオ抗原負荷遺伝子群に関連する突然変異負荷バイオマーカーを選択することができる。図11は、突然変異負荷バイオマーカー(強調表示において示される)を選択する使用者に応答して、MFプロファイルの中の、突然変異ステータス遺伝子群及びネオ抗原負荷遺伝子群が強調されることを提示するスクリーンショットである。
【０１７６】
別の例では、使用者は、腫瘍微小環境内の、T細胞遺伝子群に関連するCD8 T細胞バイオマーカーを選択することができる。図12は、CD8 T細胞バイオマーカー(強調表示において示される)を選択する使用者に応答して、MFプロファイルの中のT細胞遺伝子群が強調されることを提示するスクリーンショットである。
【０１７７】
更に別の例では、使用者は、腫瘍微小環境内の、チェックポイント阻害遺伝子群に関連するPDL1発現バイオマーカーを選択することができる。図13は、PDL1発現バイオマーカーを選択する使用者に応答して、MFプロファイルの中のチェックポイント阻害遺伝子群が強調されることを提示するスクリーンショットである。
【０１７８】
使用者は、標的療法を選択して、選択された治療に関連するバイオマーカーと、選択された治療に関連する腫瘍細胞過程とを含む、選択された標的療法を伴う処置に関する情報を検討することができる。例えば、使用者は、スニチニブによる標的療法を選択することができる。
【０１７９】
図14は、スニチニブ療法に関する情報を提示するスクリーンショットであって、画面の標的療法バイオマーカー部分(左パネルにおいて示される)内の、スニチニブ(強調表示により示される)を選択することに応答して提供されるスクリーンショットである。スニチニブ療法に関連するバイオマーカーに関する情報は、バイオマーカー部分(右パネルにおいて示される)に提供される。バイオマーカー部分は、遺伝子バイオマーカー、細胞バイオマーカー、及び発現バイオマーカーのほか、これらのバイオマーカーに関する患者特異的情報を提示する。
【０１８０】
バイオマーカーは、治療の有効性を予測する。したがって、患者のバイオマーカーは、治療に対する患者の応答を予測する。システムは、治療に対する応答の予測に関するので、使用者が、バイオマーカー情報を、インタラクティブで検討することを可能とする。治療(例えば、免疫療法又は標的療法)についての処置有効性の臨床エビデンスは、使用者のインタラクティブで検討され得る。図15〜図18は、使用者が、治療を選択して、選択された治療に関する臨床試験データを提示する画面を検討し得ることを裏付けるスクリーンショットである。
【０１８１】
例えば、使用者は、抗PD1免疫療法による処置を選択することができる。図15は、病期IVの転移性黒色腫を有する患者における、抗PD1療法の有効性に関する臨床試験データ(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、抗PD1免疫療法(左パネルにおいて示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【０１８２】
別の例では、使用者は、抗CTLA4免疫療法による処置を選択することができる。図16は、病期IVの転移性黒色腫を有する患者における、抗CTLA4療法の有効性に関する臨床試験データ(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、抗CTLA4免疫療法(左パネルにおいて示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【０１８３】
特定の臨床試験を選択して、治療の有効性、治療の有害作用、処置レジメン、及び公表された結果等、臨床試験に関する更なる情報を検討することができる。図17は、抗PD1処置についての、NCT01295827臨床試験データ(中パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、NCT01295827臨床試験(右パネルにおいて示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【０１８４】
使用者は、臨床試験に関する情報を、インタラクティブで検討することができる。例えば、使用者は、情報の多様な部分を最小化して、他の部分の中の情報を検討することができる。図18は、選択された臨床データの処置レジメンを提示するスクリーンショットであって、治療クラス記載部分及び薬物記載部分を最小化する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。画面はまた、進行中の臨床試験に関する情報(文字Aによりマークされる)も提示し得る。
【０１８５】
患者の腫瘍微小環境に関する情報は、腫瘍微小環境内の遺伝子の発現に基づく。MFプロファイルとは、腫瘍微小環境内内の遺伝子群についての視覚的表示であって、腫瘍特性、腫瘍過程(例えば、血管新生)、腫瘍免疫環境、及び細胞組成(例えば、がん関連線維芽細胞)についての情報を提供する視覚的表示である。図19〜図37は、使用者が、MFプロファイルの部分を選択して、腫瘍微小環境に関する情報を提示する画面を検討し得ることを裏付けるスクリーンショットである。
【０１８６】
図19は、患者のMFプロファイル(中パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。MFプロファイルは、任意の数の遺伝子群を提示し得る。非限定的な例として、図19は、腫瘍特性遺伝子群、血管新生遺伝子群、がん関連線維芽細胞遺伝子群(線維芽細胞群)、腫瘍促進性免疫環境遺伝子群(腫瘍促進性免疫微小環境群)、及び抗腫瘍免疫環境遺伝子群(抗腫瘍免疫微小環境群)を含む、5つの遺伝子群を提示する。これらの遺伝子群のうちの1つは、選択された遺伝子群に関連する、更なる遺伝子群と、選択された遺伝子群に関する情報とを提示する画面を検討するように選択され得る。例えば、使用者は、腫瘍特性遺伝子群に関連する、更なる遺伝子群と、特定の腫瘍特性(例えば、腫瘍遺伝学及び腫瘍細胞特性)に関する情報とを検討するように、MFプロファイルの腫瘍特性遺伝子群を選択することができる。
【０１８７】
図20は、腫瘍特性遺伝子群を選択することに応答して、使用者へと提供される、腫瘍特性遺伝子群に関連する、更なる遺伝子群を提示するスクリーンショットである。これらの遺伝子群は、突然変異(mutational)ステータス(突然変異(mutation)ステータス)遺伝子群、抗転移(抗転移性)因子遺伝子群、転移因子(転移シグネチャー)遺伝子群、腫瘍増殖因子(増殖因子)遺伝子群、腫瘍抑制因子遺伝子群、がん遺伝子遺伝子群(活性化シグナル伝達経路遺伝子群;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達遺伝子群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達遺伝子群、及び受容体チロシンキナーゼ発現遺伝子群を含む)、及び増殖速度遺伝子群を含む。腫瘍遺伝学(左パネルにおいて示される)及び腫瘍細胞特性(右パネルにおいて示される)に関する情報は、腫瘍特性遺伝子群を選択する使用者に応答して提供される。更なる遺伝子群の各々は、選択された遺伝子群に関する情報を検討するように選択され得る。例えば、使用者は、MFプロファイルの中の増殖速度遺伝子群を選択することができる。
【０１８８】
図21は、腫瘍増殖速度に関する情報(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、MFプロファイルの中の、腫瘍増殖速度遺伝子群(強調表示において示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。使用者はまた、患者の腫瘍の特性に関する、更なる情報も検討することができる。
【０１８９】
使用者は、腫瘍純度及び腫瘍のクローン進化に関する情報を提示する画面等、異なる腫瘍特性に関する情報を提示する、異なる画面を検討することができる。図22は、腫瘍純度部分の中の患者の腫瘍の純度(右下パネルにおいて示される)に関する情報及び腫瘍クローン進化部分の中の患者の腫瘍のクローン進化(右下パネルにおいて示される)に関する情報を提示するスクリーンショットである。
【０１９０】
MFプロファイルは、腫瘍促進性免疫環境(腫瘍促進性免疫微小環境)、及び抗腫瘍免疫環境(抗腫瘍免疫微小環境)に関する情報を提供する。例えば、使用者は、MFプロファイルの中の抗腫瘍免疫環境(抗腫瘍免疫微小環境)遺伝子群を選択して、抗腫瘍免疫環境に関する情報を検討することができ、使用者は、MFプロファイルの中の腫瘍促進性免疫環境(腫瘍促進性免疫微小環境)遺伝子群を選択して、腫瘍促進性免疫環境(腫瘍促進性免疫微小環境)に関する情報を検討することができる。
【０１９１】
図23は、抗腫瘍免疫環境(左パネルにおいて示される;抗腫瘍免疫微小環境)に関する情報を提示するスクリーンショットであって、抗腫瘍免疫環境(抗腫瘍免疫微小環境)遺伝子群を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショット、及び腫瘍促進性免疫環境(右パネルにおいて示される;腫瘍促進性免疫微小環境)に関する情報を提示するスクリーンショットであって、腫瘍促進性免疫環境(腫瘍促進性免疫微小環境)遺伝子群を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。MFプロファイルの中の、抗腫瘍免疫環境遺伝子群及び腫瘍促進性免疫環境遺伝子群(抗腫瘍免疫微小環境及び腫瘍促進性免疫微小環境)(中パネルにおいて示される)を選択することに応答して、MFプロファイルの中の、腫瘍微小環境に関する、更なる遺伝子群が提示される。
【０１９２】
MFプロファイルの中の、これらの更なる遺伝子群の任意の1つを選択して、この遺伝子群に関する情報を検討することができる。例えば、使用者は、MFプロファイルの中のT細胞遺伝子群を選択することができる。図24は、抗腫瘍微小環境部分の中の、腫瘍内のT細胞活性を決定する遺伝子の発現(左下パネルにおいて示される)に関する情報(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットであって、MFプロファイルの中のT細胞遺伝子群(強調表示により示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【０１９３】
図25は、腫瘍促進微小環境(抗腫瘍免疫微小環境)部分の中の、腫瘍内のがん関連線維芽細胞活性を決定する遺伝子の発現(右下パネルにおいて示される)に関する情報を提示するスクリーンショットであって、MFプロファイルの中の、がん関連線維芽細胞(線維芽細胞)遺伝子群(強調表示により示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【０１９４】
使用者は、抗腫瘍免疫環境部分(左パネルにおいて示される;抗腫瘍免疫微小環境)及び腫瘍促進性免疫環境部分(右パネルにおいて示される;腫瘍促進性免疫微小環境)の中の部分を選択して、腫瘍微小環境(抗腫瘍免疫微小環境及び腫瘍促進性免疫微小環境)内の、抗腫瘍細胞及び腫瘍促進(又は腫瘍を促進する)細胞に関する、更なる情報を検討することができる。
【０１９５】
図26は、患者の腫瘍内の、非悪性細胞の数(左下パネルにおいて示される)に関する情報を提示するスクリーンショットであって、抗腫瘍免疫環境部分の中の、腫瘍浸潤物(左上パネルにおいて示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【０１９６】
図27は、患者の腫瘍内のTCRレパートリー(右下パネルにおいて示される)に関する情報を提示するスクリーンショットであって、腫瘍促進性免疫環境部分の中の、腫瘍浸潤物(右上パネル;腫瘍促進性免疫浸潤物において示される)を選択する使用者に応答して提供されるスクリーンショットである。
【０１９７】
本明細書で開示される通り、MFプロファイルは、腫瘍特性遺伝子群、血管新生遺伝子群、がん関連線維芽細胞遺伝子群(線維芽細胞群)、腫瘍促進性免疫環境遺伝子群(腫瘍促進性免疫微小環境群)、及び抗腫瘍免疫環境遺伝子群(抗腫瘍免疫微小環境群)を含む、5つの遺伝子群を提示し得る。これらの遺伝子群の各々は、関連する遺伝子群を検討するように、使用者により選択され得る。これらの遺伝子群の各々を選択する場合、MFプロファイルは、28の遺伝子群を提示し得る。28の遺伝子群を提示するMFプロファイルを提示する画面(本明細書の他の箇所にもまた記載する)を、図28(中パネルに示す)に示す。
【０１９８】
「コンボ療法」(又は「組合せ療法」)部分を使用して、1つ又は複数の治療に基づき、組合せ療法をデザインすることができる。組合せ療法は、MFプロファイルで提示されたがん(例えば、腫瘍)特性を標的化するようにデザインすることができる。例えば、腫瘍促進過程を抑制する処置を含む組合せ療法を、MFプロファイルが、活性の腫瘍促進過程を示した患者のためにデザインすることができる。
【０１９９】
コンボ療法部分は、選択された療法に関する情報であって、選択された療法についての記載、選択された療法により標的化される遺伝子群、選択された療法に関する臨床データ、並びに患者及び患者のがんに関する情報に基づき選択された治療に対する、患者の応答の予測に関する情報を含む情報を、使用者へと提示し得る。図29〜図37は、使用者が、コンボ療法部分を使用して、組合せ療法を、インタラクティブでデザインし得ることを裏付けるスクリーンショットである。
【０２００】
図29は、組合せ療法部分(中パネルにおいて示される)を選択することに応答して、使用者へと提供される、コンボ療法部分(右パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。
【０２０１】
図30は、コンボ療法部分へと組み込まれた抗PD1療法(右上パネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。MFプロファイルの中の抗PD1療法により標的化される遺伝子群は、矢印によりマークされる。抗PD1療法の生物学的影響に関する情報は、治療の生物学的影響部分(中下パネルパネルにおいて示される)に提示される。
【０２０２】
図31は、標的療法バイオマーカー部分の中のスニチニブ(強調表示により示される)を選択する使用者に応答して、治療の生物学的影響部分の中のスニチニブ処置(中下パネルにおいて示される)に関する情報を提示するスクリーンショットである。使用者は、この情報に基づき、選択された処置を、組合せ療法へと組み込むべきであるのかどうかを決定することができる。
【０２０３】
図32は、スニチニブを選択する使用者に応答して、コンボ療法部分の中の、スニチニブの組込みを提示するスクリーンショットである。抗PD1とスニチニブとの組合せ療法により標的化される遺伝子群は、MFプロファイルの中の矢印によりマークされる。抗PD1療法とスニチニブ療法との組合せに関する情報は、提起される有効性部分(右パネルにおいて示される)、及び潜在的な有害作用部分(右パネルにおいて示される)に提示される。選択された組合せ療法に合致する、公表された臨床試験及び進行中の臨床試験に関する情報を、進行中及び終了したコンボ試験部分(右パネルにおいて示される)に提示する。
【０２０４】
組合せ療法は、2つを超える療法を含み得る。例えば、使用者は、ワクチン療法を、使用者によりデザインされた、抗PD1とスニチニブとの組合せ療法へと追加することができる。
【０２０５】
図33は、免疫療法バイオマーカー部分の中のワクチン(左パネルにおいて示される)を選択することに応答して、使用者へと提供される、個別化ネオ抗原ワクチン及び市販品ワクチン等、潜在的なワクチン療法を提示するスクリーンショットである。
【０２０６】
図34は、個別化ネオ抗原ワクチン(強調表示により示される)を選択することに応答して、使用者へと提供される、個別化ネオ抗原ワクチンによる処置に関する情報(中下パネルパネルにおいて示される)を提示するスクリーンショットである。
【０２０７】
図35は、個別化ネオ抗原ワクチンの、コンボ療法部分の中の組込みを提示するスクリーンショットであって、個別化ネオ抗原ワクチンを選択する使用者に応答して、使用者へと提供されるスクリーンショットである。
【０２０８】
図36は、コンボ療法部分の中の、個別化ネオ抗原ワクチン療法、抗PD1療法、及びスニチニブ療法を提示するスクリーンショットであって、これらの療法の各々を、コンボ療法部分へと組み込む使用者に応答して、使用者へと提供されるスクリーンショットである。
【０２０９】
組合せ療法中の療法のうちのいずれか1つを、異なる療法で代替することができる。しかし、特定の組合せ療法は、患者に不適切であり得る。使用者による、不適切な組合せ療法のデザインに応答して、ソフトウェアは、使用者へと、デザインされたコンボ療法が、患者に不適切であるか、又は不適切であり得ることを指し示す警告を発するであろう。使用者は、デザインされた組合せの有効性スコアが小さい場合もまた、警告受け取り得る。
【０２１０】
図37は、スニチニブ療法の、ベムラフェニブ療法による代替が、ソフトウェアにより、患者に不適切な組合せとして認知されることの警告を提示するスクリーンショットである。
【０２１１】
MFプロファイルを生成、視覚化、及び分類するためのコンピュータ実施方法
本明細書で記載される技術の態様は、がん患者についての分子機能(MF)プロファイルを生成、視覚化、及び分類するためのコンピュータ実施方法を提供する。
【０２１２】
一部の実施形態では、ソフトウェアプログラムは、インタラクティブのグラフィカルユーザインターフェース(GUI)を使用して、使用者に、患者のMFプロファイル及び/又は患者のがんに関する他の情報についての視覚的表示を提供し得る。このようなソフトウェアプログラムは、任意の適切なコンピューティング環境を含むがこれらに限定されない、クラウドコンピューティング環境、使用者(例えば、使用者のラップトップ、デスクトップ、スマートフォン等)と同一の場所に設置されたデバイス、使用者から遠隔の、1つ又は複数のデバイス(例えば、1つ又は複数のサーバー)等においてを実行し得る。
【０２１３】
例えば、一部の実施形態では、本明細書で記載される技法は、図2Aに示される、例示的な環境200において実施することができる。図2Aに示す通り、例示的な環境200内で、患者202の、1つ又は複数の生物学的試料を、実験室204へと提供することができる。実験室204は、生物学的試料を加工して、発現データ(例えば、DNA、RNA、及び/又はタンパク質発現データ)を得、ネットワーク208を介して、患者202についての情報を保存する、少なくとも1つのデータベース206へと提供することができる。
【０２１４】
ネットワーク208は、ワイドエリアネットワーク(例えば、インターネット)の場合もあり、ローカルエリアネットワーク(例えば、企業によるイントラネット)の場合もあり、かつ/又は他の任意の適切なタイプのネットワークの場合もある。図2Aに示されるデバイスのうちのいずれかは、1つ又は複数の有線連結、1つ又は複数の無線連結、及び/又はこれらの任意の適する組合せを使用して、ネットワーク208へと接続され得る。
【０２１５】
図2Aについての、例示された実施形態では、少なくとも1つのデータベース206は、患者についての発現データ、患者についての診療履歴データ、患者についての検査結果データ、及び/又は患者202についての、他の任意の適切な情報を保存し得る。患者についての、保存された検査結果データの例は、生検検査結果、イメージング検査結果(例えば、MRI結果)、及び血液検査結果を含む。本明細書で記載される技術の態様は、この点で限定されないので、少なくとも1つのデータベース206内に保存される情報は、任意の適切なフォーマットで、かつ/又は任意の適切なデータ構造を使用して保存することができる。少なくとも1つのデータベース206は、任意の適切な形(例えば、1つ又は複数のデータベース、1つ又は複数のファイル)で、データを保存し得る。少なくとも1つのデータベース206は、単一のデータベース又は複数のデータベースであり得る。
【０２１６】
図2Aに示す通り、例示的な環境200は、患者202以外の患者についての情報を保存し得る、1つ又は複数の外部データベース216を含む。例えば、外部データベース216は、1例以上の患者についての(任意の適切なタイプの)発現データ、1例以上の患者についての診療履歴データ、1例以上の患者についての検査結果(例えば、イメージング結果、生検結果、血液検査結果)データ、1例以上の患者についての、人口学的情報及び/若しくは経歴情報、並びに/又は1例以上の患者についての、他の任意の適切なタイプの情報を保存し得る。一部の実施形態では、外部データベース216は、TCGA(がんゲノムアトラス)等、1つ又は複数の一般にアクセス可能なデータベース、臨床試験情報についての、1つ又は複数のデータベース、及び/又は市販の配列決定供給元により維持される、1つ又は複数のデータベースにおいて入手可能な情報を保存し得る。本明細書で記載される技術の態様は、この点で限定されないので、外部データベース216は、任意の適切なハードウェアを使用して、任意の適切な形で、このような情報を保存し得る。
【０２１７】
一部の実施形態では、本明細書で記載される技術の態様は、この点で限定されないので、少なくとも1つのデータベース206と、外部データベース216とは、同じデータベースの場合もあり、同じデータベースシステムの部分の場合もあり、物理的に同一の場所に設置されている場合もある。
【０２１８】
一部の実施形態では、患者情報データベース206内及び/又は外部データベース216内に保存された情報を使用して、対象が、免疫チェックポイント遮断療法に対して、肯定的に応答する可能性が高いのか、肯定的に応答する可能性が高くないのかを決定することに関して、本明細書で記載される技法のうちのいずれかを実施することができる。例えば、データベース206及び/又は216内に保存された情報は、図39A、図39B、図39C、図39D、図40A、及び図40Bを参照しながら、本明細書で記載される技法のうちの任意の1又は複数を実施するように、サーバー210上で実行されるソフトウェアにより、ネットワーク208を介してアクセスすることができる。
【０２１９】
例えば、一部の実施形態では、サーバー210は、データベース206及び/又は216に保存された情報にアクセスすることが可能であり、この情報を使用して、図39Aを参照しながら記載される方法3900であって、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定するための方法3900を実施する。
【０２２０】
別の例として、一部の実施形態では、サーバー210は、データベース206及び/又は216に保存された情報にアクセスすることが可能であり、この情報を使用して、図39Bを参照しながら記載される方法3920であって、特定のタイプのがんを有する対象から得られたRNA発現データを使用して、MFプロファイルクラスターを生成するための方法3920を実施する。
【０２２１】
別の例として、一部の実施形態では、サーバー210は、データベース206及び/又は216に保存された情報にアクセスすることが可能であり、この情報を使用して、図39Cを参照しながら記載される方法3940であって、複数の遺伝子群についての、対象の発現レベルを決定することにより、対象について少なくとも部分的に決定されたMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定するための方法3940を実施する。
【０２２２】
別の例として、一部の実施形態では、サーバー210は、データベース206及び/又は216に保存された情報にアクセスすることが可能であり、この情報を使用して、図39Dを参照しながら記載される方法3960であって、特定のタイプのがんを有する対象から得られたRNA発現データを使用して、MFプロファイルクラスターを生成し、対象を、対象のMFプロファイルに基づき生成されたMFクラスターのうちの1つと関連付けるための方法3960を実施する。
【０２２３】
別の例として、一部の実施形態では、サーバー210は、データベース206及び/又は216に保存された情報にアクセスすることが可能であり、この情報を使用して、図40Aを参照しながら記載される方法4000であって、グラフィカルユーザインターフェース内で、MFプロファイルを視覚化するために、対象についてのMFプロファイを生成し、MFポートレイトを生成するための方法4000を実施する。
【０２２４】
別の例として、一部の実施形態では、サーバー210は、データベース206及び/又は216に保存された情報にアクセスすることが可能であり、この情報を使用して、図40Bを参照しながら記載される方法4020であって、生成された、個別化グラフィカルユーザインターフェース(GUI)を、使用者へと提示するための方法4020を実施する。
【０２２５】
一部の実施形態では、サーバー210は、1つ又は複数のコンピューティングデバイスを含み得る。サーバー210が、複数のコンピューティングデバイスを含む場合、デバイスは、物理的に、同一の場所に(例えば、単一の室内に)設置することもでき、物理的に複数の場所にわたり分配することもできる。一部の実施形態では、サーバー210は、クラウドコンピューティングインフラストラクチャーの一部であり得る。一部の実施形態では、1つ又は複数のサーバー210を、医師214が関係する実体(例えば、病院、研究機関)により運営されている施設内の、同一の場所に設置することができる。このような実施形態では、サーバー210が、患者202についての個人的な診療データにアクセスすることを可能とすることが容易であり得る。
【０２２６】
図2Aに示す通り、一部の実施形態では、サーバー210により実施された分析の結果を、コンピューティングデバイス214(ラップトップ又はスマートフォン等の携帯型コンピューティングデバイスの場合もあり、デスクトップコンピュータ等の固定型コンピューティングデバイスの場合もある)を通して、医師214へと提供することができる。結果は、紙の報告書、電子メール、グラフィカルユーザインターフェース、及び/又は他の任意の適切な形で提供することができる。図2Aの実施形態では、結果は、医師へと提供されるが、他の実施形態では、分析の結果は、患者202又は患者202の介護者、看護師若しくは臨床試験の関係者等の医療従事者へと提供され得ることを理解されたい。
【０２２７】
一部の実施形態では、結果は、コンピューティングデバイス212を介して、医師214へと提示される、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)の一部であり得る。一部の実施形態では、GUIを、コンピューティングデバイス212上で実行されるウェブブラウザーにより表示されるウェブページの一部として、使用者へと提示することができる。一部の実施形態では、GUIを、コンピューティングデバイス212上で実行されるアプリケーションプログラム(ウェブブラウザーと異なる)を使用して、使用者へと提示する。例えば、一部の実施形態では、コンピューティングデバイス212は、モバイルデバイス(例えば、スマートフォン)であることが可能であり、GUIを、モバイルデバイス上で実行されるアプリケーションプログラム(例えば、「app」)を介して、使用者へと提示することができる。
【０２２８】
コンピューティングデバイス212上に提示されたGUIは、患者及び患者のがんの両方に関する、広範にわたる腫瘍学データを、凝縮され、かつ、高度に有用である、新たな形で提供する。かつて、腫瘍学データは、複数のデータ源から、複数回にわたり得たことから、このような情報を得る方法を、時間及び費用の両方の面で高価なものとしていた。本明細書で例示される技法及びグラフィカルユーザインターフェースを使用して、使用者は、同じ量の情報に、同時に、かつ、このような情報を提供するのに必要とされる、使用者に対する要求及びコンピューティングリソースに対する要求を軽減してアクセスすることができる。使用者に対する要求の軽減は、多様な情報源の検索に関連する、臨床医の誤りを低減するのに役立つ。コンピューティングリソースに対する要求の軽減は、広範にわたる腫瘍学データを提供するのに必要とされる、プロセッサーの消費電力、ネットワークのバンド帯域、及びメモリを低減するのに役立ち、これは、コンピューティング技術の改善である。
【０２２９】
図2Bは、患者202についての情報を含有する、例示的なGUI 250についてのブロック図を示す。GUI 250は、患者202についての、異なるタイプの情報をもたらす、個別の部分を含み得る。例示的なGUI 150は、以下の部分:患者情報部分252、分子機能(MF)ポートレイト部分260、臨床試験情報部分262、免疫療法部分254、有効性予測因子部分256、及び標的療法選択部分258を含む。
【０２３０】
患者情報部分252は、患者及び患者のがんについての一般的な情報を提供し得る。患者についての一般的な情報は、患者の氏名及び生年月日、患者の健康保険提供元、並びに住所及び電話番号等、患者についての連絡先の情報等の情報を含み得る。患者のがんについての一般的な情報は、患者の診断、患者の再発歴及び/又は寛解歴、並びに患者のがんの病期に関する情報を含み得る。患者情報部分252はまた、患者のための潜在的な処置選択肢及び/又は既に投与された処置に関する情報も提供し得る。
【０２３１】
分子機能(MF)ポートレイト部分260は、その分子の及び細胞組成、並びに腫瘍内及び/又は周囲に存在する生物学的過程に関する、腫瘍についての、グラフによる描示を指す、腫瘍分子機能ポートレイト(MFプロファイル)を含み得る。本明細書では、患者のMFプロファイルに関する、更なる態様を提示する。
【０２３２】
臨床試験情報部分262は、患者へと投与される可能性があり、かつ/又は投与される治療のための、臨床試験に関する情報を含み得る。臨床試験情報部分262は、進行中の臨床試験又は完了した臨床試験についての情報を提供し得る。臨床試験情報部分262に提供され得る情報は、投与量及び投与レジメン、臨床試験に参加する患者の数及び診断、並びに患者の転帰等、臨床試験において使用される治療に関する情報を含み得る。
【０２３３】
免疫療法部分254は、免疫療法に関するので、患者特異的情報を含み得る。免疫療法部分254は、異なる免疫療法、例えば、免疫チェックポイント遮断療法、抗がんワクチン療法、及びT細胞療法についてのこのような情報を提供し得る。免疫療法に関する患者特異的情報は、免疫療法に関連する、患者のバイオマーカー等、患者についての情報、及び/又は患者の腫瘍内の免疫細胞の組成等、患者のがんについての情報を含み得る。
【０２３４】
有効性予測因子部分256は、免疫療法部分254で提示された患者特異的情報に基づき、免疫療法に対する患者の予測される応答を示す情報を含み得る。
【０２３５】
標的療法選択部分258は、標的療法に関するので、患者特異的情報を含み得る。標的療法選択部分258は、異なる標的療法、例えば、キナーゼ阻害剤療法、化学療法、及び抗がん性抗体療法についてのこのような情報を提供し得る。標的療法に関する患者特異的情報は、標的療法に関連する、患者のバイオマーカー等、患者についての情報、及び/又は突然変異が、患者の腫瘍内に存在するのかどうか等、患者のがんについての情報を含み得る。
【０２３６】
図2Bのグラフィカルユーザインターフェース250の例示的な例を、図2Cのグラフィカルユーザインターフェース270として示す。図2Cに示す通り、患者情報部分272は、異なるパネル内、例えば、全般的ステータスパネル内、疾患特徴パネル内、及び一般的推奨パネル内に、異なる情報を提供し得る。一部の実施形態では、全般的ステータスパネルは、患者の氏名及び患者の年齢等、患者についての一般的な情報を提供し得る。一部の実施形態では、疾患特徴パネルは、がんのタイプ及びがんの病期等、患者のがんについての情報を提供し得る。一部の実施形態では、一般的推奨パネルは、患者について、かつての処置及び可能な処置選択肢を提供し得る。
【０２３７】
臨床試験情報部分282aは、抗PD1療法についての臨床試験に関する情報を提供する。臨床試験情報部分282a(上部分において示される)は、抗PD1療法、及びワクチン療法又はIFNα療法等の他の療法について、患者の全奏効率(ORR)を提示するグラフを示す。使用者は、臨床試験情報部分282aの部分を選択して、患者の無進行生存(PFS)及び/又は患者の全生存(OS)に関する情報にアクセスすることができる。臨床試験情報部分282a(下部分において示される)は、使用者へと提示され得る、異なる臨床試験に関する情報であって、臨床試験についての簡単な記載を含む情報を提供する。
【０２３８】
臨床試験情報部分282bは、異なる標的療法についての臨床試験に関する情報を提供する。臨床試験情報部分282b(上部分において示される)は、スニチニブ(SU)、イマチニブ(IM)、ベムラフェニブ(VER)、及びダブラフェニブ(DAB)を含む、異なる標的療法について、患者の全奏効率(ORR)を提示するグラフを示す。使用者は、臨床試験情報部分282bの部分を選択して、患者の無進行生存(PFS)及び/又は患者の全生存(OS)に関する情報にアクセスすることができる。臨床試験情報部分282b(下部分において示される)は、使用者へと提示され得る、異なる臨床試験に関する情報であって、臨床試験についての簡単な記載を含む情報を提供する。
【０２３９】
免疫療法部分274は、免疫療法に関連する患者特異的情報、及びこの免疫療法に対する、患者の予測される応答を示す情報を提供する。免疫療法部分274は、抗PD1療法、治療的がんワクチン、IFNα療法、IL2療法、抗CTLA4療法、及び抗血管新生療法についてのこのような情報を提供する。免疫療法部分274に示される患者特異的情報は、多様な免疫療法に関する、患者のバイオマーカー情報、及びそれらのバイオマーカーから計算される、患者の治療スコアを含む。
【０２４０】
有効性予測因子部分276aは、免疫療法部分274で提示された患者特異的情報に基づき、抗PD1療法に対する、患者の予測される応答を示す情報を提供する。有効性予測因子部分276bは、免疫療法部分274で提示された患者特異的情報に基づき、抗CTLA4療法に対する、患者の予測される応答を示す情報を提供する。
【０２４１】
標的療法選択部分278は、標的療法に関連する患者特異的情報、及び標的療法に対する、患者の予測される応答を示す情報を提供する。標的療法選択部分278は、スニチニブ(SU)、イマチニブ(IM)、ベムラフェニブ(VER)、ダブラフェニブ(DAB)、トラメチニブ、及びパゾパニブについてのこのような情報を提供する。標的療法部分278に示される患者特異的情報は、多様な標的療法に関する、患者のバイオマーカー情報、及びそれらのバイオマーカーから計算される、患者の治療スコアを含む。
【０２４２】
本明細書で記載される技術についての実施形態のうちのいずれかとの関連で使用され得る、コンピュータシステム3800の例示的な実装を、図38に示す。コンピュータシステム600は、1つ又は複数のコンピュータハードウェアプロセッサー3810、及び非一時的なコンピュータ読取り可能な記憶媒体(例えば、メモリ3820及び1つ又は複数の非揮発性記憶デバイス3830)を含む、1つ又は複数の製品を含み得る。プロセッサー3810は、メモリ3820及び非揮発性記憶デバイス3830への、データの書込み、並びにこれらからのデータの読取りを、任意の適切な形で制御し得る。本明細書で記載される機能性のうちのいずれかを実施するために、プロセッサー3810は、プロセッサー3810による実行のための、プロセッサー実行可能な命令を保存する、非一時的なコンピュータ読取り可能な記憶媒体として用いられ得る、1つ又は複数の非一時的なコンピュータ読取り可能な記憶媒体(例えば、メモリ3820)内に保存された、1つ又は複数のプロセッサー実行可能な命令を実行し得る。
【０２４３】
本明細書で記載されるシステム及び方法は、対象のMFプロファイルを計算し、MFプロファイルを、既存のMFプロファイルクラスターと関連付けることを提供する。例えば、対象のMFプロファイルを計算し、計算されたMFプロファイルを、既存のMFプロファイルクラスターと関連付けるための、コンピュータ実行可能な方法について、図39A及び図39Cを参照しながら記載する。
【０２４４】
図39Aは、本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、対象(例えば、がん患者)のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定するための、例示的な、コンピュータ実行可能な方法3900についてのフローチャートである。方法3900は、任意の適切なコンピューティングデバイスにより実施することができる。例えば、方法3900は、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、クラウドコンピューティング環境内の、1つ又は複数のサーバー、又は他の任意の適切な形で実施することができる。
【０２４５】
方法3900は、対象についてのRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る、工程3902において始まる。RNA発現データは、当技術分野で公知である任意の方法、例えば、全トランスクリプトーム配列決定、全RNA配列決定、及びmRNA配列決定を使用して収集することができる。一部の実施形態では、RNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程は、患者に由来する生物学的試料から発現データを得る工程、及び/又はこのような発現データを保存するデータベースから発現データを得る工程を含む。発現データを得る工程に関する、更なる態様については、「発現データを得る工程」と題する節に提示する。
【０２４６】
次に、方法3900は、がん悪性度に関連する遺伝子群と、がん微小環境に関連する遺伝子群とを含む、それぞれの複数組の遺伝子群について、一組ずつの発現レベルを決定することにより、対象についてのMFプロファイルを決定する、工程3904へと進む。MFプロファイルは、本明細書で記載されるタイプのうちのいずれかを含む、任意のタイプのがんを有する対象について決定することができる。MFプロファイルは、組成物及び方法に関する、任意の数の遺伝子群であって、対象の腫瘍内及び/又は周囲に存在する遺伝子群を使用して決定することができる。一部の実施形態では、遺伝子群発現レベルは、遺伝子群についての遺伝子セット濃縮(GSEA)スコアとして計算することができる。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」と題する節に提示する。
【０２４７】
次に、方法3900は、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する、工程3906へと進む。対象のMFプロファイルは、本明細書で記載されるMFプロファイルクラスターのタイプのうちのいずれかと関連付けることができる。対象のMFプロファイルは、MFプロファイルクラスターのうちの1つ又は複数と、任意の適切な形で関連付けることができる。例えば、MFプロファイルは、MFプロファイルクラスターのうちの1つと、類似性計量を使用して(例えば、MFプロファイルを、その重心が、類似性計量に従うMFプロファイルに最も近接する、MFプロファイルクラスターと関連付けることにより)関連付けることができる。別の例として、統計学的分類子(例えば、k-平均分類子、又は他の任意の適切なタイプの統計学的分類子)をトレーニングして、MFプロファイルを、MFクラスターのうちの1つ又は複数に属するものとして分類することができる。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」という節に提示する。
【０２４８】
任意選択で、方法3900は、対象のための治療を、特定されたMFプロファイルクラスターに基づき特定する、工程3908へと進む。特定された治療は、患者のがん、及びそれらの特定されたMFプロファイルクラスターに応じて、任意のタイプの抗がん治療であり得る。単一の抗がん治療、又は抗がん治療の組合せは、工程3908において特定することができる。MFプロファイルクラスターに基づき、治療を特定することは、対象に適する治療を特定するために、対象に有効でないか、又は有害であり得る治療を除外することを含む。臨床を目的として、特定された、患者のMFプロファイルクラスターを使用することに関する、更なる態様については、「適用」という節に提示する。
【０２４９】
一部の実施形態では、対象のMFプロファイルは、報告書中の、MFプロファイルについての情報を含む、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)により、MFプロファイルを、使用者へと表示すること、電子メールを、使用者へと送付することによる、及び/又は他の任意の適する形の使用者への出力であり得る。例えば、対象のMFプロファイル、及び他の患者に関する情報は、図3〜図37に示されるGUIにより、使用者へと提供することができる。
【０２５０】
このようにして、患者のMFプロファイルを特定し、がんに対する処置の有効性を評価すること、及び/又は臨床試験に参加するための患者の適性を査定することを含む、多様な臨床目的で使用することができる。
【０２５１】
図39Cは、本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、対象(例えば、がん患者)のMFプロファイルを関連付ける既存のMFプロファイルクラスターを特定するための、例示的な、コンピュータ実行可能な方法3940についてのフローチャートである。方法3940は、任意の適切なコンピューティングデバイスにより実施することができる。例えば、方法3940は、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、クラウドコンピューティング環境内の、1つ又は複数のサーバー、又は他の任意の適切な形で実施することができる。
【０２５２】
方法3940は、特定のタイプのがんを有する対象についてのRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る、工程3942において始まる。RNA発現データは、当技術分野で公知である任意の方法、例えば、全トランスクリプトーム配列決定、全RNA配列決定、及びmRNA配列決定を使用して収集することができる。一部の実施形態では、RNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程は、患者に由来する生物学的試料から発現データを得る工程、及び/又はこのような発現データを保存するデータベースから発現データを得る工程を含む。発現データを得る工程に関する、更なる態様については、「発現データを得る工程」という節に提示する。
【０２５３】
次に、方法3940は、少なくとも1つの、がん悪性度に関連する遺伝子群と、少なくとも4つの、がん微小環境に関連する遺伝子群とを含む、それぞれの複数組の遺伝子群について、一組ずつの発現レベルを決定することにより、対象についてのMFプロファイルを決定する、工程3944へと進む。一部の実施形態では、少なくとも1つの、がん悪性度に関連する遺伝子群は、腫瘍特性遺伝子群からなる。一部の実施形態では、少なくとも4つの、がん微小環境に関連する遺伝子群は、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる。
【０２５４】
工程3944は、任意の数の、がん悪性度に関連する遺伝子群と、がん微小環境に関連する遺伝子群とを使用して実施し得ることを理解されたい。例えば、MFプロファイルは、がん悪性度に関連する遺伝子群が、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなり、がん微小環境に関連する遺伝子群が、抗原提示群、細胞傷害性T細胞/NK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群からなる、19の遺伝子群を含む、複数組の遺伝子群を使用して決定することができる。
【０２５５】
別の例では、MFプロファイルは、がん悪性度に関連する遺伝子群が、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなり、がん微小環境に関連する遺伝子群が、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び補体阻害群からなる、30の遺伝子群を含む、複数組の遺伝子群を使用して決定することができる。
【０２５６】
MFプロファイルは、組成物及び方法に関する、任意の数の遺伝子群(又は機能モジュール)であって、対象の腫瘍内及び/又は周囲に存在する遺伝子群(又は機能モジュール)を使用して決定することができる。遺伝子群は、任意の数の遺伝子を含むことが可能であり、任意の組成物及び方法に関し得る。遺伝子群に関する、更なる態様については、「MFプロファイルモジュール」という節に提示する。一部の実施形態では、遺伝子群発現レベルは、遺伝子群についての遺伝子セット濃縮(GSEA)スコアとして計算することができる。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」という節に提示する。
【０２５７】
次に、方法3940は、特定のがんタイプについてのMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする、工程3946へと進む。異なるがんについて、異なるMFプロファイルクラスターにアクセスする。例えば、肺がんを有する患者について、方法3940を実施する場合は、肺がんに関連するMFプロファイルクラスターにアクセスし、黒色腫を有する患者について、方法3940を実施する場合は、黒色腫に関連するMFプロファイルクラスターにアクセスする。特定のがんについて、少なくとも2つ、少なくとも5つ、少なくとも10、又は少なくとも20を含む、任意の数のMFプロファイルクラスターにアクセスすることができる。一部の実施形態では、アクセスされるMFプロファイルの数は、2〜20の間、2〜10の間、又は15〜20の間であり得る。アクセスされるMFプロファイルの数は、MFプロファイルクラスターが関連する、特定のがんに応じて変動し得る。例えば、特定のがんタイプが、肺がんである場合、5つのMFプロファイルクラスターにアクセスすることができ、特定のがんが、黒色腫である場合、12つのMFプロファイルクラスターにアクセスすることができる。特定のがんについてMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスすることは、様々な情報源及び/又は様々なデータベースからの情報にアクセスすることを含み得る。
【０２５８】
次に、方法3940は、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する、工程3948へと進む。対象のMFプロファイルは、本明細書で記載されるMFプロファイルクラスターのタイプのうちのいずれかと関連付けることができる。対象のMFプロファイルは、MFプロファイルクラスターのうちの1つ又は複数と、任意の適切な形で関連付けることができる。例えば、MFプロファイルは、MFプロファイルクラスターのうちの1つと、類似性計量を使用して(例えば、MFプロファイルを、その重心が、類似性計量に従うMFプロファイルに最も近接する、MFプロファイルクラスターと関連付けることにより)関連付けることができる。別の例として、統計学的分類子(例えば、k-平均分類子、又は他の任意の適切なタイプの統計学的分類子)をトレーニングして、MFプロファイルを、MFクラスターのうちの1つ又は複数に属するものとして分類することができる。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」という節に提示する。
【０２５９】
一部の実施形態では、対象のMFプロファイルは、報告書中の、MFプロファイルについての情報を含む、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)により、MFプロファイルを、使用者へと表示すること、電子メールを、使用者へと送付することによる、及び/又は他の任意の適する形の使用者への出力であり得る。例えば、対象のMFプロファイル、及び他の患者に関する情報は、図3〜図37に示されるGUIにより、使用者へと提供することができる。
【０２６０】
このようにして、患者のMFプロファイルを特定し、がんに対する処置の有効性を評価すること、及び/又は臨床試験に参加するための患者の適性を査定することを含む、多様な臨床目的で使用することができる。
【０２６１】
本明細書で記載されるシステム及び方法は、MFプロファイルクラスターを生成することと、患者についてのMFプロファイルを生成し、このMFプロファイルを、生成されたMFクラスターと関連付けることとを提供する。例えば、特定のタイプのがんを有する対象から得られたRNA発現データを使用して、MFプロファイルクラスターを生成するための、コンピュータ実行可能な方法3920について、図39Bを参照しながら記載する。別の例として、特定のタイプのがんを有する対象から得られたRNA発現データを使用して、MFプロファイルクラスターを生成し、対象を、対象のMFプロファイルに基づき生成されたMFクラスターのうちの1つと関連付けるための、コンピュータ実行可能な方法3960について、図39Dを参照しながら記載する。
【０２６２】
図39Bは、本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、特定のタイプのがんを有する対象から得られた発現データを使用して、MFプロファイルクラスターを生成するための、例示的な、コンピュータ実行可能な方法3920についてのフローチャートである。MFプロファイルクラスターは、任意のがんについて、このタイプのがんを有する患者から得られた発現データを使用して生成することができる。例えば、黒色腫に関連するMFプロファイルクラスターは、黒色腫患者に由来する発現データを使用して生成することができる。別の例では、肺がんに関連するMFプロファイルクラスターは、肺がん患者に由来する発現データを使用して生成することができる。
【０２６３】
方法3920は、特定のがんを有する、複数の対象についてのRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る、工程3922において始まる。それらについての発現データを得る、複数の対象は、特定のがんを有する、任意の数の患者を含み得る。例えば、発現データは、技術は、そのように限定されないので、複数の黒色腫患者、例えば、100例の黒色腫患者、1000例の黒色腫患者、又は任意の数の黒色腫患者について得ることができる。RNA発現データは、当技術分野で公知である任意の方法、例えば、全トランスクリプトーム配列決定、全RNA配列決定、及びmRNA配列決定を使用して収集することができる。発現データを得る工程に関する、更なる態様については、「発現データを得る工程」という節に提示する。
【０２６４】
次に、方法3920は、がん悪性度に関連する遺伝子群と、がん微小環境に関連する遺伝子群とを含む、それぞれの複数組の遺伝子群について、一組ずつの発現レベルを決定することにより、複数の対象における、各対象についてのMFプロファイルを決定する、工程3924へと進む。MFプロファイルは、組成物及び方法に関する、任意の数の遺伝子群であって、対象の腫瘍内及び/又は周囲に存在する遺伝子群を使用して決定することができる。一部の実施形態では、遺伝子群発現レベルは、遺伝子群についての遺伝子セット濃縮(GSEA)スコアとして計算することができる。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」と題する節に提示する。
【０２６５】
次に、方法3920は、複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る、工程3926へと進む。MFプロファイルは、例えば、コミュニティー検出クラスタリング、稠密クラスタリング、k-平均クラスタリング、又は階層的クラスタリングのうちのいずれかを含む、本明細書で記載される技法を使用してクラスタリングすることができる。MFプロファイルは、任意タイプのがんについて、このタイプのがんを有する患者について生成されたMFプロファイルを使用してクラスタリングすることができる。一部の実施形態では、MFプロファイルクラスターは、第1のMFプロファイルクラスター、第2のMFプロファイルクラスター、第3のMFプロファイル、及び第4のMFプロファイルを含む。第1〜第4のMFクラスターの相対サイズは、がんタイプ間で変動し得る。例えば、第3のMFプロファイルクラスター(Cとして示す)のサイズは、ACC(副腎皮質癌)について、BLCA(膀胱尿路上皮癌)の場合より大きかった。MFプロファイルを、実施例4に示す通り、異なるがんについてクラスタリングした。MFプロファイルクラスターに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」と題する節に提示する。
【０２６６】
次に、方法3920は、特定のがんタイプを特定する情報に関連する、複数のMFプロファイルを保存する、工程3928へと進む。本明細書で記載される技術の態様は、この点で限定されないので、MFプロファイルは、任意の適切なフォーマットで、かつ/又は任意の適切なデータ構造を使用して、データベース内に保存することができる。データベースは、任意の適切な形で、例えば、1つ又は複数のデータベース、及び/又は1つ又は複数のファイルに、データを保存し得る。データベースは、単一のデータベース又は複数のデータベースであり得る。
【０２６７】
このようにして、MFプロファイルクラスターは、保存し、患者のMFプロファイルが関連し得る、既存のMFプロファイルクラスターとして使用することができる。一部の実施形態では、既存のMFプロファイルクラスターは、図39Cに関して記載される、5つの遺伝子群、19の遺伝子群、又は30の遺伝子群を使用して生成される、患者のMFプロファイルと関連し得る。
【０２６８】
図39Dは、本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、特定のタイプのがんを有する対象から得られた発現データを使用して、MFプロファイルクラスターを生成し、対象を、対象のMFプロファイルに基づき生成されたMFクラスターのうちの1つと関連付けるための、例示的な、コンピュータ実行可能な方法3960についてのフローチャートである。方法3960は、任意の適切なコンピューティングデバイスにより実施することができる。例えば、方法3960は、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、クラウドコンピューティング環境内の、1つ又は複数のサーバー、又は他の任意の適切な形で実施することができる。
【０２６９】
方法3960は、特定のタイプのがんを有する、複数の対象中の、各対象についてのRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る、工程3962において始まる。RNA発現データは、当技術分野で公知である任意の方法、例えば、全トランスクリプトーム配列決定、全RNA配列決定、及びmRNA配列決定を使用して収集することができる。一部の実施形態では、RNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程は、患者に由来する生物学的試料から発現データを得る工程、及び/又はこのような発現データを保存するデータベースから発現データを得る工程を含む。発現データを得る工程に関する、更なる態様については、「発現データを得る工程」という節に提示する。
【０２７０】
次に、方法3960は、少なくとも1つの、がん悪性度に関連する遺伝子群と、少なくとも4つの、がん微小環境に関連する遺伝子群とを含む、それぞれの複数組の遺伝子群について、一組ずつの発現レベルを決定することにより、複数の対象における、各対象についてのMFプロファイルを決定する、工程3964へと進む。MFプロファイルは、組成物及び方法に関する、任意の数の遺伝子群(又は機能モジュール)であって、対象の腫瘍内及び/又は周囲に存在する遺伝子群(又は機能モジュール)を使用して決定することができる。遺伝子群は、任意の数の遺伝子を含むことが可能であり、任意の組成物及び方法に関し得る。遺伝子群に関する、更なる態様については、「MFプロファイルモジュール」という節に提示する。一部の実施形態では、遺伝子群発現レベルは、遺伝子群についての遺伝子セット濃縮(GSEA)スコアとして計算することができる。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」という節に提示する。
【０２７１】
次に、方法3960は、複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る、工程3966へと進む。MFプロファイルは、例えば、コミュニティー検出クラスタリング、稠密クラスタリング、k-平均クラスタリング、又は階層的クラスタリングのうちのいずれかを含む、本明細書で記載される技法を使用してクラスタリングすることができる。MFプロファイルは、任意タイプのがんについて、このタイプのがんを有する患者について生成されたMFプロファイルを使用してクラスタリングすることができる。一部の実施形態では、MFプロファイルクラスターは、第1のMFプロファイルクラスター、第2のMFプロファイルクラスター、第3のMFプロファイル、及び第4のMFプロファイルを含む。第1〜第4のMFクラスターの相対サイズは、がんタイプ間で変動し得る。例えば、第3のMFプロファイルクラスター(Cとして示す)のサイズは、ACC(副腎皮質癌)について、BLCA(膀胱尿路上皮癌)の場合より大きかった。MFプロファイルを、実施例4に示す通り、異なるがんについてクラスタリングした。MFプロファイルクラスターに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」と題する節に提示する。
【０２７２】
次に、方法3960は、更なる対象についてのRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る、工程3968へと進む。更なる対象についての発現データは、「発現データを得る工程」という節において、更に詳細に記載する通り任意の適する手段により得ることができる。更なる対象についての発現データは、複数の対象についての発現データを得るために使用される、同じ方式で得ることができる。代替的に、又は加えて、更なる対象についての発現データは、複数の対象についての発現データを得るために使用される方式と、異なる方式で得ることができる。発現データを得る工程に関する、更なる態様については、「発現データを得る工程」という節に提示する。
【０２７３】
次に、方法3960は、更なる対象の発現データを使用して、更なる対象についてのMFプロファイルを決定する、工程3970へと進む。更なる少なくとも1つの、がん悪性度に関連する遺伝子群と、少なくとも4つの、がん微小環境に関連する遺伝子群とを含む、それぞれの複数組の遺伝子群について、一組ずつの発現レベルを決定することにより、対象についてのMFプロファイルを決定する。MFプロファイルは、組成物及び方法に関する、任意の数の遺伝子群(又は機能モジュール)であって、対象の腫瘍内及び/又は周囲に存在する遺伝子群(又は機能モジュール)を使用して決定することができる。遺伝子群は、任意の数の遺伝子を含むことが可能であり、任意の組成物及び方法に関し得る。遺伝子群に関する、更なる態様については、「MFプロファイルモジュール」という節に提示する。一部の実施形態では、遺伝子群発現レベルは、遺伝子群についての遺伝子セット濃縮(GSEA)スコアとして計算することができる。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」という節に提示する。
【０２７４】
次に、方法3960は、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する、工程3972へと進む。対象のMFプロファイルは、工程3966において決定されたMFプロファイルクラスターのタイプのうちのいずれかと関連付けることができる。対象のMFプロファイルは、MFプロファイルクラスターのうちの1つ又は複数と、任意の適切な形で関連付けることができる。例えば、MFプロファイルは、MFプロファイルクラスターのうちの1つと、類似性計量を使用して(例えば、MFプロファイルを、その重心が、類似性計量に従うMFプロファイルに最も近接する、MFプロファイルクラスターと関連付けることにより)関連付けることができる。別の例として、統計学的分類子(例えば、k-平均分類子、又は他の任意の適切なタイプの統計学的分類子)をトレーニングして、MFプロファイルを、MFクラスターのうちの1つ又は複数に属するものとして分類することができる。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」という節に提示する。
【０２７５】
任意選択で、方法3960は、対象のための治療を、特定されたMFプロファイルクラスターに基づき特定する、工程3974へと進む。特定された治療は、患者のがん、及びそれらの特定されたMFプロファイルクラスターに応じて、任意のタイプの抗がん治療であり得る。単一の抗がん治療、又は抗がん治療の組合せは、工程3974において特定することができる。MFプロファイルクラスターに基づき、治療を特定することは、対象に適する治療を特定するために、対象に有効でないか、又は有害であり得る治療を除外することを含む。臨床を目的として、特定された、患者のMFプロファイルクラスターを使用することに関する、更なる態様については、「適用」という節に提示する。
【０２７６】
一部の実施形態では、対象のMFプロファイルは、報告書中の、MFプロファイルについての情報を含む、グラフィカルユーザインターフェース(GUI)により、MFプロファイルを、使用者へと表示すること、電子メールを、使用者へと送付することによる、及び/又は他の任意の適する形の使用者への出力であり得る。例えば、対象のMFプロファイル、及び他の患者に関する情報は、図3〜図37に示されるGUIにより、使用者へと提供することができる。
【０２７７】
このようにして、患者のMFプロファイルを特定し、がんに対する処置の有効性を評価すること、及び/又は臨床試験に参加するための患者の適性を査定することを含む、多様な臨床目的で使用することができる。
【０２７８】
本明細書で記載されるシステム及び方法は、患者についてのMFプロファイルを生成し、生成されたMFプロファイルの、MFポートレイトとしての視覚化を生成することを提供する。例えば、MFプロファイルと、関連するMFポートレイトとを生成するための、コンピュータ実行可能な方法を、図40Aに示し、5つの遺伝子群を使用して、MFプロファイルを生成し、関連するMFポートレイトを生成するための、コンピュータ実行可能な方法を、図40Bに示す。
【０２７９】
図40Aは、本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、MFプロファイルと、関連するMFポートレイトとを生成するための、例示的な、コンピュータ実行可能な方法4000についてのフローチャートである。方法4000は、任意の適切なコンピューティングデバイスにより実施することができる。例えば、方法4000は、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、クラウドコンピューティング環境内の、1つ又は複数のサーバー、又は他の任意の適切な形で実施することができる。
【０２８０】
方法4000は、特定のタイプのがんを有する対象についてのRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る、工程4002において始まる。RNA発現データは、当技術分野で公知である任意の方法、例えば、全トランスクリプトーム配列決定、全RNA配列決定、及びmRNA配列決定を使用して収集することができる。一部の実施形態では、RNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程は、患者に由来する生物学的試料から発現データを得る工程、及び/又はこのような発現データを保存するデータベースから発現データを得る工程を含む。発現データを得る工程に関する、更なる態様については、「発現データを得る工程」という節に提示する。
【０２８１】
次に、方法4000は、がん悪性度に関連する遺伝子群と、がん微小環境に関連する遺伝子群に関連する遺伝子群を含む、それぞれの複数組の遺伝子群について、一組ずつの発現レベルを決定することにより、対象についてのMFプロファイルを決定する、工程4004へと進む。MFプロファイルは、本明細書で記載されるタイプのうちのいずれかを含む、任意のタイプのがんを有する対象について決定することができる。MFプロファイルは、組成物及び方法に関する、任意の数の遺伝子群(又は機能モジュール)であって、対象の腫瘍内及び/又は周囲に存在する遺伝子群(又は機能モジュール)を使用して決定することができる。一部の実施形態では、遺伝子群発現レベルを、遺伝子群についての遺伝子セット濃縮(GSEA)スコアとして計算する。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」という節に提示する。
【０２８２】
次に、方法4000は、第1の遺伝子群の発現レベルを使用して、第1の複数のGUI要素についての第1の組の視覚的特徴を決定する、工程4006へと進む。GUI要素についての視覚的特徴の例は、色、シェーディング若しくはパターン、サイズ、及び/又は形状を含む。一組の視覚的特徴は、任意の数の視覚的特徴を含有し得る。GUI要素は、例えば、遺伝子、遺伝子群、バイオマーカー、及びバイオマーカー情報を含む。複数のGUI要素は、任意の数のGUI要素を含有し得る。視覚的特徴及びGUI要素についての、更なる態様を、図3〜図37に示し、かつ/又はこれらを参照しながら記載する。
【０２８３】
次に、方法4000は、第2の遺伝子群の発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素についての第2の組の視覚的特徴を決定する、工程4008へと進む。GUI要素についての視覚的特徴の例は、色、シェーディング若しくはパターン、サイズ、及び/又は形状を含む。一組の視覚的特徴は、任意の数の視覚的特徴を含有し得る。GUI要素は、例えば、遺伝子、遺伝子群、バイオマーカー、及びバイオマーカー情報を含む。複数のGUI要素は、任意の数のGUI要素を含有し得る。視覚的特徴及びGUI要素についての、更なる態様を、図3〜図37に示し、かつ/又はこれらを参照しながら記載する。
【０２８４】
次に、方法4000は、第1のGUI要素を含む第1の部分と、第2のGUI要素を含む第2の部分とを含有するGUIを生成する、工程4010へと進む。例えば、対象のMFプロファイル、及び他の患者に関する情報は、図3〜図37に示されるGUIにより、使用者へと提供することができる。図3〜図37に示されるGUIに関する、更なる態様については、「MFプロファイルの視覚化」という節に提示する。
【０２８５】
次に、方法4000は、生成された個別化GUIを、使用者へと提示する、工程4012へと進む。一部の実施形態では、GUIを、ウェブブラウザーにより表示されるウェブページの一部として、使用者へと提示する。一部の実施形態では、GUIを、アプリケーションプログラム(ウェブブラウザーと異なる)を使用して、使用者へと提示する。例えば、一部の実施形態では、GUIを、モバイルデバイス上で実行されるアプリケーションプログラム(例えば、「app」)を介して、使用者へと提示する。
【０２８６】
図40Bは、本明細書で記載される技術についての、一部の実施形態に従い、少なくとも1つの、がん悪性度に関連する遺伝子群と、少なくとも4つの、がん微小環境に関連する遺伝子群とを使用して、MFプロファイルを生成し、関連するMFポートレイトを生成するための、例示的な、コンピュータ実行可能な方法4020についてのフローチャートである。方法4020は、任意の適切なコンピューティングデバイスにより実施することができる。例えば、方法4020は、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、クラウドコンピューティング環境内の、1つ又は複数のサーバー、又は他の任意の適切な形で実施することができる。
【０２８７】
方法4020は、特定のタイプのがんを有する対象についてのRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る、工程4022において始まる。RNA発現データは、当技術分野で公知である任意の方法、例えば、全トランスクリプトーム配列決定、全RNA配列決定、及びmRNA配列決定を使用して収集することができる。一部の実施形態では、RNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程は、患者に由来する生物学的試料から発現データを得る工程、及び/又はこのような発現データを保存するデータベースから発現データを得る工程を含む。発現データを得る工程に関する、更なる態様については、「発現データを得る工程」という節に提示する。
【０２８８】
次に、方法4020は、少なくとも1つの、がん悪性度に関連する遺伝子群と、少なくとも4つの、がん微小環境に関連する遺伝子群とを含む、それぞれの複数組の遺伝子群について、一組ずつの発現レベルを決定することにより、対象についてのMFプロファイルを決定する、工程4024へと進む。一部の実施形態では、少なくとも1つの、がん悪性度に関連する遺伝子群は、腫瘍特性遺伝子群からなる。一部の実施形態では、少なくとも4つの、がん微小環境に関連する遺伝子群は、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる。
【０２８９】
工程4024は、任意の数の、がん悪性度に関連する遺伝子群と、がん微小環境に関連する遺伝子群とを使用して実施し得ることを理解されたい。例えば、MFプロファイルは、がん悪性度に関連する遺伝子群が、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなり、がん微小環境に関連する遺伝子群が、抗原提示群、細胞傷害性T細胞/NK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群からなる、19の遺伝子群を含む、複数組の遺伝子群を使用して決定することができる。
【０２９０】
別の例では、MFプロファイルは、がん悪性度に関連する遺伝子群が、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなり、がん微小環境に関連する遺伝子群が、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び補体阻害群からなる、30の遺伝子群を含む、複数組の遺伝子群を使用して決定することができる。
【０２９１】
MFプロファイルは、組成物及び方法に関する、任意の数の遺伝子群(又は機能モジュール)であって、対象の腫瘍内及び/又は周囲に存在する遺伝子群(又は機能モジュール)を使用して決定することができる。遺伝子群は、任意の数の遺伝子を含むことが可能であり、任意の組成物及び方法に関し得る。遺伝子群に関する、更なる態様については、「MFプロファイルモジュール」という節に提示する。一部の実施形態では、遺伝子群発現レベルは、遺伝子群についての遺伝子セット濃縮(GSEA)スコアとして計算することができる。MFプロファイルを決定することに関する、更なる態様については、「MFプロファイル」という節に提示する。
【０２９２】
次に、方法4020は、第1の遺伝子群の発現レベルを使用して、第1の複数のGUI要素についての第1の組の視覚的特徴を決定する、工程4026へと進む。GUI要素についての視覚的特徴の例は、色、シェーディング若しくはパターン、サイズ、及び/又は形状を含む。一組の視覚的特徴は、任意の数の視覚的特徴を含有し得る。GUI要素は、例えば、遺伝子、遺伝子群、バイオマーカー、及びバイオマーカー情報を含む。複数のGUI要素は、任意の数のGUI要素を含有し得る。視覚的特徴及びGUI要素についての、更なる態様を、図3〜図37に示し、かつ/又はこれらを参照しながら記載する。
【０２９３】
次に、方法4020は、第2の遺伝子群の発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素についての第2の組の視覚的特徴を決定する、工程4028へと進む。GUI要素についての視覚的特徴の例は、色、シェーディング若しくはパターン、サイズ、及び/又は形状を含む。一組の視覚的特徴は、任意の数の視覚的特徴を含有し得る。GUI要素は、例えば、遺伝子、遺伝子群、バイオマーカー、及びバイオマーカー情報を含む。複数のGUI要素は、任意の数のGUI要素を含有し得る。視覚的特徴及びGUI要素についての、更なる態様を、図3〜図37に示し、かつ/又はこれらを参照しながら記載する。
【０２９４】
次に、方法4020は、第1のGUI要素を含む第1の部分と、第2のGUI要素を含む第2の部分とを含有するGUIを生成する、工程4030へと進む。例えば、対象のMFプロファイル、及び他の患者に関する情報は、図3〜図37に示されるGUIにより、使用者へと提供することができる。図3〜図37に示されるGUIに関する、更なる態様については、「MFプロファイルの視覚化」という節に提示する。
【０２９５】
次に、方法4020は、生成された個別化GUIを、使用者へと提示する、工程4032へと進む。一部の実施形態では、GUIを、ウェブブラウザーにより表示されるウェブページの一部として、使用者へと提示する。一部の実施形態では、GUIを、アプリケーションプログラム(ウェブブラウザーと異なる)を使用して、使用者へと提示する。例えば、一部の実施形態では、GUIを、モバイルデバイス上で実行されるアプリケーションプログラム(例えば、「app」)を介して、使用者へと提示する。
【０２９６】
GUIにより提供されるこのようなMFポートレイトは、がんに対する処置の有効性を評価すること、及び/又は臨床試験に参加するための患者の適性を査定することを含む、本明細書で記載される、多様な臨床目的で使用することができる。
【０２９７】
適用
本明細書で記載される、腫瘍タイプの特徴付けのための方法及び組成物は、対象におけるがんの進行をモニタリングすること、がんに対する処置の有効性を評価すること、特定の処置に適する患者を特定すること、臨床試験に参加するための患者の適性を査定すること、及び/又は対象における再発を予測することを含むがこれらに限定されない、多様な臨床目的で使用することができる。したがって、本明細書では、本明細書で記載される腫瘍タイプに基づく、がん処置のための診断法及び予後診断法が記載される。
【０２９８】
本明細書で記載される方法及び組成物を使用して、がんタイプ(例えば、腫瘍タイプ)とがんの予後診断との相関を踏まえ、本明細書で記載されるがん処置等、がん処置の有効性について査定することができる。例えば、本明細書で記載される生物学的試料等、複数の生物学的試料を、処置を実施する対象から、処置の前及び後に、又は処置コース中に回収することができる。対象に由来する生物学的試料中のがんタイプ(例えば、腫瘍タイプ)は、本明細書で記載される方法のうちのいずれかを使用して決定することができる。例えば、がんタイプが、対象の予後診断は不良であることを指し示し、処置の後における、又は処置コースにわたる、がんタイプからがんタイプへの変化(例えば、早期に回収された試料中の、第4のMFプロファイルがんタイプと比較した場合の、後期に回収された試料中の、第1のMFプロファイルがんタイプ)が、予後診断の良好を示す場合、これは、処置が有効であることを指し示す。
【０２９９】
対象が、がんタイプに基づき、処置に対して応答性ではないと特定される(例えば、処置に応答する、がんタイプの変化が特定されない)場合、高用量及び/又は高頻度の抗がん治療剤の投与を、特定された対象へと実施することができる。代替的に、代替処置を、第1の処置又は後続の処置に対して応答性でないことが見出された対象へと投与することができる。一部の実施形態では、処置に対して応答性であるか、又は更なる処置を必要としないと特定された対象において、治療剤の投与量又は投与頻度を、維持する場合もあり、低下させる場合もあり、打ち切る場合もある。ある特定の実施形態では、処置に対して非応答性であると特定された対象において、治療剤の投与量又は投与頻度を増大させる。一部の実施形態では、第1の治療剤を中止し、新たな(第2の)治療剤を使用して、対象を処置するか;又は(代替的に)更なる(第2の)治療剤を、第1の治療剤に対して、非応答性であると特定された対象において追加する。
【０３００】
一部の実施形態では、がんタイプもまた、特異的抗がん治療剤(例えば、化学療法)を使用して処置可能であり得るがんを特定するのに使用することができる。この方法を実施するために、本明細書で記載される方法を使用して、がんを有する対象から回収された試料(例えば、腫瘍生検)中のがんタイプ決定することができる。がんタイプを、抗がん治療剤による処置に感受性であることとして特定する場合、方法は、がんを有する対象へと、有効量の抗がん治療剤を投与する工程を更に含み得る。
【０３０１】
一部の実施形態では、がんのための新たな治療剤の開発において、本明細書で記載される、がんタイプの特徴付けのための方法及び組成物に依拠することができる。一部の実施形態では、がんタイプは、新たな治療の投与前に、投与中に、又は投与後に、新たな治療剤の有効性、又は対象におけるがんの進行を指し示すか、又は予測し得る。
【０３０２】
一部の実施形態では、本明細書で記載される、がんタイプの特徴付けのための方法及び組成物を使用して、臨床試験に参加するための患者の適性を査定することができる。一部の実施形態では、がんタイプを使用して、患者を、臨床試験に組み入れることができる。一部の実施形態では、指定されたがんタイプ(例えば、タイプA又は第1のMFプロファイル)を有する患者を、臨床試験に組み入れる。本明細書では、がんタイプA〜Dは、それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルタイプに対応する。一部の実施形態では、2つの指定されたがんタイプのうちの、いずれか1つ(例えば、第1のMFプロファイル又は第4のMFプロファイル)を有する患者を、臨床試験に組み入れる。一部の実施形態では、3つの指定されたがんタイプのうちの、いずれか1つを有する患者(例えば第1のMFプロファイル、第2のMFプロファイル、又は第3のMFプロファイルを有する患者)を、臨床試験に組み入れる。一部の実施形態では、4つの指定されたがんタイプのうちの、いずれか1つを有する患者(例えば、第1のMFプロファイル、第2のMFプロファイル、第3のMFプロファイル、又は第4のMFプロファイルを有する患者)を、臨床試験に組み入れる。
【０３０３】
一部の実施形態では、がんタイプを使用して、患者を臨床試験から除外することができる。一部の実施形態では、指定されたがんタイプ(例えば、第1のMFプロファイル)を有する患者を、臨床試験から除外する。一部の実施形態では、2つの指定されたがんタイプのうちの、いずれか1つを有する患者(例えば、第1のMFプロファイル又は第4のMFプロファイル)を、臨床試験から除外する。一部の実施形態では、3つの指定されたがんタイプのうちの、いずれか1つを有する患者(例えば、第1のMFプロファイル、第2のMFプロファイル、又は第3のMFプロファイルを有する患者)を、臨床試験から除外する。一部の実施形態では、4つの指定されたがんタイプのうちの、いずれか1つを有する患者(例えば、第1のMFプロファイル、第2のMFプロファイル、第3のMFプロファイル、又は第4のMFプロファイルを有する患者)を、臨床試験から除外する。
【０３０４】
更に、本明細書で記載される、腫瘍タイプの特徴付けのための方法及び組成物は、例えば、研究目的を含む、非臨床使用に適用することができる。一部の実施形態では、本明細書で記載される方法を使用して、がん細胞機能を研究することができる。例えば、本明細書で記載される方法を使用して、腫瘍過程(例えば、腫瘍の転移)について査定することができ、これを、査定される腫瘍過程に、特異的に影響を及ぼす標的を特定することを含む、多様な目的で使用することができる。
【０３０５】
処置法
本明細書で記載される、ある特定の方法では、有効量の、本明細書で記載される抗がん治療を、適切な経路(例えば、静脈内投与)を介して、処置を必要とする対象(例えば、ヒト)へと投与するか、又はこれへの投与のために推奨することができる。
【０３０６】
本明細書で記載される方法により処置される対象は、がんを有するか、がんを有することが疑われるか、又はがんに対する危険性があるヒト患者であり得る。がんの例は、黒色腫、肺がん、脳がん、乳がん、結腸直腸がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、皮膚がん、腎臓がん、膀胱がん、又は前立腺がんを含むがこれらに限定されない。本明細書で記載される方法により処置される対象は、哺乳動物(例えば、ヒトであり得る)であり得る。哺乳動物は、農場動物(例えば、家畜)、競技動物、実験動物、愛玩動物、霊長動物、ウマ、イヌ、ネコ、マウス、及びラットを含むがこれらに限定されない。
【０３０７】
がんを有する対象は、規定の医学的検査、例えば、検査室検査、生検、PETスキャン、CTスキャン、又は超音波により特定することができる。がんを有することが疑われる対象は、障害の1つ又は複数の症状、例えば、説明不能の体重減少、発熱、疲労感、咳、疼痛、皮膚の変化、異常な出血若しくは分泌物、及び/又は体内の部分における肥厚若しくは塊を示し得るであろう。がんに対する危険性がある対象は、この障害に対する危険性因子のうちの1又は複数を有する対象であり得る。例えば、がんに関連する危険性因子は、(a)ウイルス感染(例えば、ヘルペスウイルス感染)、(b)年齢、(c)家族歴、(d)大量のアルコール摂取、(e)肥満、及び(f)喫煙を含むがこれらに限定されない。
【０３０８】
本明細書において使用される「有効量」とは、単独で、又は1つ又は複数の他の活性薬剤と組み合わせて、対象に治療効果を付与するのに要求される、各活性薬剤の量を指す。当業者により認識されている通り、有効量は、処置される特定の状態、状態の重症度、個々の患者のパラメータであって、医療従事者の知見及び専門知識の範囲内にある、年齢、健康状態、体格、性別及び体重、処置の持続期間、併用療法(存在する場合)の性格、具体的な投与経路等の因子を含むパラメータに応じて変動する。これらの因子は、当業者に周知であり、規定の実験だけにより対処され得る。個々の成分又はそれらの組合せの最大用量、すなわち、穏当な医学的判断に従う安全最高用量を使用することが一般に好ましい。しかし、当業者により、患者が、医学的理由、心理的理由、又は事実上他の任意の理由のために、低用量又は忍容可能用量を主張することが理解される。
【０３０９】
治療用化合物の半減期等、経験的な検討事項は一般に、投与量の決定に寄与する。例えば、抗体の半減期を延長し、抗体が宿主の免疫系に攻撃されることを防止するように、ヒト化抗体又は完全ヒト抗体等、ヒト免疫系に適合性の抗体を使用することができる。投与頻度は、治療の経過にわたり決定及び調整することができ、一般に(そうであるが、必ずしもそうではない)、がんの処置、及び/又は抑制、及び/又は改善、及び/又は遅延に基づく。代替的に、抗がん治療剤の持続放出製剤も、適切であり得る。当技術分野では、持続放出を達成するための、多様な製剤及びデバイスが公知である。
【０３１０】
一部の実施形態では、本明細書で記載される抗がん治療剤の投与量は、抗がん治療剤の1回以上の投与を施された個体において、経験的に決定することができる。個体には抗がん治療剤の投与量を漸増させて施すことができる。投与される抗がん治療剤の有効性を評価するために、がんの1つ又は複数の側面(例えば、腫瘍の形成、腫瘍の増殖、又はがん若しくは腫瘍のタイプA〜D)について分析することができる。
【０３１１】
一般に、本明細書で記載される抗がん性抗体のうちのいずれかを投与するための、初期候補投与量は、約2mg/kgであり得る。本開示の目的で、典型的な毎日の投与量は、上記で言及した因子に応じて、約0.1μg/kg〜3μg/kg〜30μg/kg〜300μg/kg〜3mg/kg〜30mg/kg〜100mg/kg、又はこれを超える投与量のうちのいずれかの範囲であり得るであろう。数日間又はこれを超える繰返し投与では、状態に応じて、症状の所望の抑制又は改善が生じるまで、又はがん若しくはその1つ又は複数の症状を緩和するのに十分な治療レベルが達成されるまで、処置を持続する。例示的な投与レジメンは、約2mg/kgの初期用量、その後毎週の維持用量約1mg/kgの抗体、又はその後隔週の維持用量約1mg/kgを投与することを含む。しかし、他の投与レジメンも、医療従事者(例えば、医師)が達成したいと望む薬物動態的減衰のパターンに応じて、有用であり得る。例えば、毎週1〜4回の投与が想定される。一部の実施形態では、約3μg/mg〜約2mg/kg(約3μg/mg、約10μg/mg、約30μg/mg、約100μg/mg、約300μg/mg、約1mg/kg、及び約2mg/kg等)の範囲の投与を使用することができる。一部の実施形態では、投与頻度は、毎週、2週間ごと、4週間ごと、5週間ごと、6週間ごと、7週間ごと、8週間ごと、9週間ごと、若しくは10週間ごと1回;又は毎月、2カ月ごと、若しくは3カ月ごと、又はこれより長い間隔ごと1回である。この治療の進捗状況は、従来の技法及びアッセイにより、かつ/又は本明細書で記載されるがんタイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)をモニタリングすることにより、容易にモニタリングされる。投与レジメン(使用される治療剤を含む)は、時間と共に変動し得る。
【０３１２】
抗がん治療剤が、抗体ではない場合は、患者の体重1kg当たり約0.1〜300mgの割合で、1〜3回の投与に分けて、又は本明細書で開示される通りに投与することができる。一部の実施形態では、通常の体重の成人患者に、約0.3〜5.00mg/kgの範囲の用量を投与することができる。特定の投与レジメン、例えば、用量、タイミング、及び/又は反復回数は、特定の対象及びこの個人の診療履歴のほか、個別の薬剤の特性(薬剤の半減期、及び当技術分野で周知の他の検討事項)に依存するであろう。
【０３１３】
本開示の目的で、抗がん治療剤の適切な投与量は、援用される特異的抗がん治療剤(又はその組成物)、がんのタイプ及び重症度、抗がん治療剤が防止目的で投与されるのか、治療目的で投与されるのか、既往の治療、患者の臨床歴及び抗がん治療剤への応答、並びに主治医の判断に依存するであろう。典型的に、臨床医は、所望の結果を達成する投与量に到達するまで、抗体等の抗がん治療剤を投与するであろう。
【０３１４】
抗がん治療剤の投与は、例えば、レシピエントの生理学的状態、投与の目的が、治療的であるのか、予防的であるのか、及び当業者に公知の他の因子に応じて、連続的な場合もあり、間欠的な場合もある。抗がん治療剤(例えば、抗がん性抗体)の投与は、あらかじめ選択された期間にわたり、本質的に連続的な場合もあり、例えば、がんの発症前、発症時、又は発症後における、間隔を置いた一連の投与の場合もある。
【０３１５】
本明細書において使用される「〜を処置すること」という用語は、1つ又は複数の活性薬剤を含む組成物の、がん、がんの症状、又はがんに対する素因を有する対象への、がん、1つ又は複数のがんの症状、又はがんに対する素因を治癒させるか、治すか、緩和するか、和らげるか、変更するか、修復するか、改善する(ameliorate)か、改善する(improve)か、又はこれらに影響を及ぼすことを目的とする適用又は投与を指す。
【０３１６】
がんを緩和することは、疾患の発症若しくは進行を遅延させること、又は疾患の重症度を軽減することを含む。疾患を緩和することは、必ずしも、治癒結果を要求しない。本明細書で使用される、疾患(例えば、がん)の発症「を遅延させること」とは、疾患の進行を延期し、妨害し、遅らせ、妨げ、安定化させ、かつ/又は先送りすることを意味する。この遅延は、処置される疾患及び/又は個体の履歴に応じて、時間の長さが変動する場合がある。疾患の発症「を遅延させる」か、若しくは疾患を緩和するか、又は疾患の発病を遅延させる方法とは、所与の時間枠内における、疾患の1つ又は複数の症状の発症の可能性を、方法を使用しない場合と比較して低減し、かつ/又は所与の時間枠内における、症状の広がりを、方法を使用しない場合と比較して軽減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な結果をもたらすのに十分な多数の対象を使用する臨床研究に基づくことが典型的である。
【０３１７】
疾患の「発症」又は「進行」とは、疾患の初期の発現及び/又はその後の進行を意味する。疾患の発症は、当技術分野で公知の、臨床法を使用して、検出及び評価することができる。代替的に、又は当技術分野で公知の臨床法に加えて、疾患の発症は、本明細書で記載されるがんタイプ(第1〜第4のMFプロファイルタイプ)に基づき、検出及び評価することもできる。しかし、発症とはまた、検出不能であり得る進行も指す。本開示の目的で、発症又は進行とは、症状の生物学的経過を指す。「発症」は、発生、再発、及び発病を含む。本明細書で使用される、がんの「発病」又は「発生」は、初期の発病及び/又は再発を含む。
【０３１８】
一部の実施形態では、本明細書で記載される抗がん治療剤(例えば、抗体)を、がん(例えば、腫瘍)の増殖を、少なくとも10%(例えば、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又はこれを超えて)低減するのに十分な量で、処置を必要とする対象へと投与する。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗がん治療剤(例えば、抗体)を、がん細胞の数又は腫瘍のサイズを、少なくとも10%(例えば、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、又はこれを超えて)低減するのに十分な量で、処置を必要とする対象へと投与する。他の実施形態では、抗がん治療剤を、がんタイプの変更(例えば、がんタイプDから、がんタイプAへと)において有効な量で投与する。代替的に、抗がん治療剤を、腫瘍の形成又は転移の低減に有効な量で投与する。
【０３１９】
医療技術分野の当業者に公知である、従来の方法を使用して、処置される疾患のタイプ又は疾患の部位に応じて、抗がん治療剤を対象へと投与することができる。抗がん治療剤はまた、他の従来の経路を介して、例えば、経口投与、非経口投与することもでき、吸入スプレーにより投与することもでき、局所投与、直腸内投与、鼻腔内投与、口腔内投与、膣内投与することもでき、植込み式リザーバーを介して投与することもできる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下注射法又は皮下注入法、皮内注射法又は皮内注入法、静脈内注射法又は静脈内注入法、筋内注射法又は筋内注入法、関節内注射法又は関節内注入法、動脈内注射法又は動脈内注入法、滑膜内注射法又は滑膜内注入法、胸骨下注射法又は胸骨下注入法、髄腔内注射法又は髄腔内注入法、病変内注射法又は病変内注入法、及び頭蓋内注射法又は頭蓋内注入法を含む。加えて、抗がん治療剤は、対象へと、1カ月、3カ月、若しくは6カ月にわたるデポ剤注射用の材料及び方法、又は生体分解性の材料及び方法等を使用する、注射用デポ剤の投与経路を介して投与することもできる。
【０３２０】
注射用組成物は、植物油、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、乳酸エチル、炭酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、エタノール、及びポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)等、多様な担体を含有し得る。静脈内注射のためには、水溶性の抗がん治療剤を、点滴法により投与することができ、これにより、抗体と生理学的に許容される賦形剤とを含有する医薬製剤を注入する。生理学的に許容される賦形剤は、例えば、5%のテキストロース、0.9%の生理食塩液、リンゲル液、又は他の適切な賦形剤を含み得る。筋内調製物、例えば、抗がん治療剤の適切な可溶性塩形態による滅菌製剤は、注射用水、0.9%の生理食塩液、又は5%のグルコース溶液等の医薬賦形剤中に溶解させ、投与することができる。
【０３２１】
一実施形態では、部位特異的局所送達法又は標的局所送達法を介して、抗がん治療剤を投与する。部位特異的局所送達法又は標的局所送達法の例は、薬剤の多様な植込み式デポ剤供給源、又は注入用カテーテル、留置用カテーテル、若しくは注射針付きカテーテル等の局所送達カテーテル、合成グラフト、外膜ラップ、シャント及びステント又は他の植込み式デバイス、部位特異的担体、直接的注射、或いは直接的適用を含む。例えば、この目的で、参照によりそれらの各々の内容が本明細書に組み込まれる、PCT公開第WO00/53211号及び米国特許第5,981,568号を参照されたい。
【０３２２】
アンチセンスポリヌクレオチド、発現ベクター、又はサブゲノムポリヌクレオチドを含有する治療用組成物の標的送達もまた使用することができる。受容体媒介型DNA送達法については、例えば、Findeisら、Trends Biotechnol.(1993)、11:202;Chiouら、「Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer」(J. A. Wolff編)(1994);Wuら、J. Biol. Chem.(1988)、263:621;Wuら、J. Biol. Chem.(1994)、269:542;Zenkeら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1990)、87:3655;Wuら、J. Biol. Chem.(1991)、266:338において記載されている。前出の各々の内容は、この目的で、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２３】
ポリヌクレオチドを含有する治療用組成物は、遺伝子治療プロトコールにおける局所投与のために、約100ng〜約200mgのDNAの範囲で投与することができる。一部の実施形態では、約500ng〜約50mg、約1μg〜約2mg、約5μg〜約500μg、及び約20μg〜約100μg、又はこれを超えるDNAの濃度範囲もまた、遺伝子治療プロトコールにおいて使用することができる。
【０３２４】
治療用ポリヌクレオチド及び治療用ポリペプチドは、遺伝子送達媒体を使用して送達することができる。遺伝子送達媒体は、ウイルス由来の場合もあり、非ウイルス由来の場合もある(例えば、Jolly、Cancer Gene Therapy(1994)、1:51;Kimura、Human Gene Therapy(1994)、5:845;Connelly、Human Gene Therapy(1995)、1:185;及びKaplitt、Nature Genetics(1994)、6:148)。前出の各々の内容は、この目的で、参照により本明細書に組み込まれる。このようなコード配列の発現は、内因性の哺乳動物プロモーター及び/若しくは哺乳動物エンハンサー、又は異種プロモーター及び/若しくは異種エンハンサーを使用して誘導することができる。コード配列の発現は、構成的な場合もあり、調節的な場合もある。
【０３２５】
当技術分野では、所望のポリヌクレオチドを送達し、所望の細胞内で発現させるためのウイルスベースのベクターが周知である。例示的なウイルスベースの媒体は、組換えレトロウイルス(例えば、PCT公開第WO90/07936号;同第WO94/03622号;同第WO93/25698号;同第WO93/25234号;同第WO93/11230号;同第WO93/10218号;同第WO91/02805号;米国特許第5,219,740号及び同第4,777,127号;英国特許第2,200,651号;及び欧州特許第0345242号を参照されたい)、アルファウイルスベースのベクター(例えば、シンドビスウイルスベクター、セムリキ森林ウイルス(ATCC VR-67;ATCC VR-1247)、ロスリバーrウイルス(ATCC VR-373;ATCC VR-1246)、及びベネズエラウマ脳炎ウイルス(ATCC VR-923;ATCC VR-1250;ATCC VR1249;ATCC VR-532))、及びアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクター(例えば、PCT公開第WO94/126496号、同第WO93/037696号;同第WO93/191916号;同第WO94/289386号;同第WO95/119846号;及び同第WO95/006556号を参照されたい)を含むがこれらに限定されない。Curiel、Hum. Gene Ther.(1992)、3:147において記載されている通り、死滅させたアデノウイルスへと連結されたDNAの投与もまた、援用することができる。前出の各々の内容は、この目的で、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２６】
死滅させたアデノウイルス単独へと連結されるか、又は連結されない、ポリカチオン性縮合DNA(例えば、Curiel、Hum. Gene Ther.(1992)、3:147を参照されたい);リガンド連結DNA(例えば、Wu、J. Biol. Chem. (1989) 264:16985を参照されたい);真核細胞による送達媒体細胞(例えば、米国特許第5,814,482号;PCT公開第WO95/07994号;同第WO96/17072号;同第WO95/30763号;及び同第WO97/423386号を参照されたい);及び核酸電荷の中和、又は細胞膜との融合を含むがこれらに限定されない、非ウイルス性送達媒体及び非ウイルス性送達法もまた、援用することができる。ネイキッドDNAもまた、援用することができる。例示的なネイキッドDNA導入法については、PCT公開第WO90/11092号及び米国特許第5,580,859号において記載されている。遺伝子送達媒体として作用し得るリポソームについては、米国特許第5,422,120号;PCT公開第WO95/13796号;同第WO94/23697号;同第WO91/14445号;及び欧州特許第0524968号において記載されている。更なる手法については、Philip、Mol. Cell. Biol.(1994)、14:2411、及びWoffendin、Proc. Natl. Acad. Sci.(1994)、91:1581において記載されている。前出の各々の内容は、この目的で、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３２７】
また、発現ベクターを使用して、タンパク質ベースの抗がん治療剤(例えば、抗がん抗体)のうちのいずれかの発現を方向付け得ることも明らかである。例えば、当技術分野では、がんを引き起こす生物学的活性の遮断(部分的な遮断〜完全な遮断)が可能なペプチド阻害剤が公知である。
【０３２８】
一部の実施形態では、抗体及び低分子阻害性化合物等、1つを超える抗がん治療剤を、処置を必要とする対象へと投与することができる。薬剤は、互いと同じタイプの場合もあり、異なるタイプの場合もある。少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つ、又は少なくとも5つの、異なる薬剤を同時投与することができる。一般に、投与のための抗がん剤は、互いに有害な影響を及ぼさない、相補的な活性を有する。抗がん治療剤はまた、薬剤の有効性を増強及び/又は補完するのに役立つ、他の薬剤と共に使用することもできる。
【０３２９】
処置の有効性は、当技術分野で周知の方法、例えば、処置にかけられた患者における腫瘍の増殖又は形成をモニタリングすることにより評価することができる。代替的に、又は加えて、処置の有効性は、処置の経過(例えば、処置前、処置時、及び処置後)にわたり、腫瘍タイプをモニタリングすることにより評価することができる。例えば、下記の実施例5を参照されたい。
【０３３０】
組合せ療法
単剤療法と比較して、処置法の組合せは、多くの研究において、高度な有効性を示したが、組み合わされる治療法の選出し、及び組合せ療法レジメンのデザインについては、依然として手探りのままである。今や、可能な組合せの数は、著しく大きいので、特定の患者についての客観的な情報に基づき、薬物及び治療法の組合せを選択する一助となるツールが、強く必要とされている。特異的組合せ療法をデザインするか、又は選択するための、がんMFプロファイルの使用は、調製物の最適な組合せを選び出すための、科学的な基礎を確立する。
【０３３１】
組合せ療法をデザインするために、MFプロファイルを使用する場合、ポートレイトの詳細のレベルを規定することができる。公知の治療的エフェクターを伴うモジュールについてのポートレイトを創出することが望ましい一方で、医学的手法を使用して、現在影響を受ける可能性がないモジュールは、除外し得るであろう。同時に、薬物又は他の治療(例えば、放射線、細胞療法、腫瘍溶解性ウイルス等)において具体化されるエフェクターを有さないが、疾患の転帰に重要なモジュールも存在し得る。このようなモジュールは、科学的な価値を有する場合があり、研究作業のために意図されるポートレイトにおける、それらの保存は妥当である。
【０３３２】
上記で言及した通り、本明細書ではまた、抗がん治療剤、又は1つ又は複数の抗がん治療剤と、1つ又は複数の更なる治療(例えば、手術及び/又は放射線療法)との任意の組合せを使用して、がんを処置するか、又はがんを処置することを推奨する方法も提示される。本明細書で使用される組合せ療法という用語は、1つを超える処置(例えば、抗体及び低分子又は抗体及び放射線療法)の、逐次的な投与であって、各治療剤を、異なる時点において投与する逐次的な投与のほか、これらの治療剤、又は薬剤若しくは療法のうちの少なくとも2つの、実質的に同時的な投与を包摂する。
【０３３３】
各薬剤又は治療の、逐次的投与又は実質的に同時的な投与は、経口経路、静脈内経路、筋内、皮下経路、及び粘膜組織を通した直接的吸収を含むがこれらに限定されない、任意の適切な経路の影響を受ける場合がある。薬剤又は治療は、同じ経路により投与することもでき、異なる経路により投与することもできる。例えば、第1の薬剤(例えば、低分子)を、経口投与し、第2の薬剤(例えば、抗体)を、静脈内投与することができる。
【０３３４】
本明細書で使用される「逐次的」という用語は、そうでないことが指定されない限りにおいて、規則的な序列又は順序を特徴とすること、例えば、投与レジメンが、抗体及び低分子の投与を含む場合、逐次的投与レジメンは、低分子の投与の前、これと同時、実質的に同時、又はこの後における抗体の投与を含むが、いずれの薬剤も、規則的な序列又は順序で投与されることを意味する。「別個の」という用語は、そうでないことが指定されない限りにおいて、一方を、他方から隔てておくことを意味する。「同時に」という用語は、そうでないことが指定されない限りにおいて、同時に起こるか、又は同時になされること、すなわち、本発明の薬剤を、同時に投与することを意味する。「実質的に同時に」という用語薬剤を、投与された互いから数分間以内に(例えば、互いから10分間以内に)投与することを意味し、併合投与並びに連続投与を包摂することを意図するが、投与が連続的である場合、それを隔てる時間は、短時間(例えば、医療従事者が、2つの薬剤を、別個に投与するのに要する時間)であるに過ぎない。本明細書で使用される、共時的投与と、実質的に同時的投与とは、互換的に使用される。逐次的投与とは、本明細書で記載される薬剤又は治療の、時間的に隔てられた投与を指す。
【０３３５】
組合せ療法はまた、抗がん治療剤(例えば、抗体)の、他の生物学的有効成分(例えば、ビタミン)及び非薬物療法(例えば、手術又は放射線療法)と更に組み合わせた投与も包摂し得る。
【０３３６】
がんを処置するために、抗がん治療剤の任意の組合せを、任意の序列で使用し得ることを理解されたい。本明細書で記載される組合せは、特定された腫瘍タイプ(例えば、タイプA〜D)を変更すること、腫瘍の形成若しくは腫瘍の増殖を低減すること、及び/又は少なくとも1つの症状に関連するがんを緩和することの有効性、或いは組合せの別の薬剤の副作用を和らげる有効性を含むがこれらに限定されない、多数の因子に基づき選択され得る。例えば、本明細書で提示される組合せ療法は、各個別の組合せのメンバーに関連する副作用、例えば、投与される抗がん薬剤に関連する副作用のうちのいずれかを軽減し得る。
【０３３７】
一部の実施形態では、抗がん治療剤は、抗体、免疫療法、放射線療法、外科療法、及び/又は化学療法である。
【０３３８】
抗体による抗がん剤の例は、アレムツズマブ(Campath)、トラスツズマブ(Herceptin)、イブリツモマブチウキセタン(Zevalin)、ブレンツキシマブベドチン(Adcetris)、Ado-トラスツズマブエムタンシン(Kadcyla)、ブリナツモマブ(Blincyto)、ベバシズマブ(Avastin)、セツキシマブ(Erbitux)、イピリムマブ(Yervoy)、ニボルマブ(Opdivo)、ペムブロリズマブ(Keytruda)、アテゾリズマブ(Tecentriq)、アベルマブ(Bavencio)、ヅルバルマブ(Imfinzi)、及びパニツムマブ(Vectibix)を含むがこれらに限定されない。
【０３３９】
免疫療法の例は、PD-1阻害剤又はPD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、養子細胞移入、治療的がんワクチン、腫瘍溶解性ウイルス療法、T細胞療法、及び免疫チェックポイント阻害剤を含むがこれらに限定されない。
【０３４０】
放射線療法の例は、イオン化放射線、ガンマ-放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、小線源療法、全身放射性同位元素、及び放射線増感剤を含むがこれらに限定されない。
【０３４１】
外科療法の例は、治癒的手術(例えば、腫瘍除去手術)、防止的手術、腹腔鏡手術、及びレーザー手術を含むがこれらに限定されない。
【０３４２】
化学療法剤の例は、カルボプラチン又はシスプラチン、ドセタキセル、ゲムシタビン、Nab-パクリタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、及びビノレルビンを含むがこれらに限定されない。
【０３４３】
化学療法の更なる例は、カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、サトラプチン、ロバプラチン、トリプラチン、四硝酸、ピコプラチン、プロリンダック、アロプラチン及び他の誘導体等の白金化剤;カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン/SN38、ルビテカン、ベロテカン及び他の誘導体等のトポイソメラーゼI阻害剤;エトポシド(VP-16)、ダウノルビシン、ドキソルビシン剤(例えば、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ドキソルビシン類似体、又はリポソーム内のドキソルビシン及びその塩若しくは類似体)、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、テニポシド、及び他の誘導体等のトポイソメラーゼII阻害剤;葉酸ファミリー(メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アミノプテリン、及びこれらの類縁体又は誘導体);プリンアンタゴニスト(チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ペントスタチン、クロファラビン、及びこれらの類縁体又は誘導体)及びピリミジンアンタゴニスト(シタラビン、フロクスウリジン、アザシチジン、テガフール、カルモフール、カパシタビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、5-フルオロウラシル(5FU)、及びこれらの類縁体又は誘導体)等の代謝拮抗剤;窒素マスタード(例えば、シクロホスファミド、メルファラン、クロランブシル、メクロレタミン、イホスファミド、メクロレタミン、トロホスファミド、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、及びこれらの類縁体又は誘導体);ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、及びこれらの類縁体又は誘導体);トリアゼン(例えば、ダカルバジン、アルトレタミン、テモゾロミド、及びこれらの類縁体又は誘導体);スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、及びこれらの類縁体又は誘導体);プロカルバジン;ミトブロニトール及びアジリジン(例えば、カルボコン、トリアジコン、チオテパ、トリエチレンマラミン、及びこれらの類縁体又は誘導体)等のアルキル化剤;ヒドロキシウレア、アントラサイクリン(例えば、ドキソル
ビシン薬剤、ダウノルビシン、エピルビシン、及びこれらの類縁体又は誘導体);アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン及びこれらの類縁体又は誘導体);ストレプトマイセス属(Streptomyces)ファミリーの抗生剤(例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンC、アクチノマイシン、及びプリカマイシン)等の抗生剤;並びに紫外光を含むがこれらに限定されない。
【実施例】
【０３４４】
本明細書で記載される本発明を、より完全に理解するために、以下の例を明示する。本出願で記載される例は、本明細書で提示される方法、組成物、及びシステムを例示するために提供されるものであり、いかなる形であれ、それらの範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【０３４５】
(実施例1)
方法
分子データ及び臨床データ
がんゲノムアトラス(TCGA)による、23の充実性腫瘍についての、ゲノムデータ、トランスクリプトームデータ、及び臨床データは、TCGAデータポータル(https://tcga-data.nci.nih.gov)を介してダウンロードした。突然変異は、対応するTCGA MAFファイルから得た。RNA配列決定データをダウンロードし、FPKM単位で加工した。腫瘍試料を使用した。
【０３４６】
生物学的に関与性の遺伝子組を創出して、腫瘍微小環境内の過程について査定すること
患者の腫瘍微小環境の組成及び腫瘍内で生じる免疫系の過程を視覚化するために、シグネチャー遺伝子リストについての分析に基づく手法を使用した。分析は、標的遺伝子の発現を、生物学的過程及び/又は細胞機能と関連付けることを要求した。分析で使用されるシグネチャーは、適応免疫細胞タイプ及び生得免疫細胞の多様な組のほか、腫瘍組織の機能及び増殖に関連する過程を含んだ。後者は、微小環境の腫瘍支持構成要素:がん関連線維芽細胞、腫瘍血管系の存在度、及び血管新生誘導過程を含んだ。悪性コンパートメントのサイズを表すように、患者のがん-免疫ポートレイトの視覚化には、悪性細胞の、腫瘍内百分率を指し示す腫瘍純度(細胞充実度)もまた含んだ。免疫関連遺伝子発現シグネチャーは、327の遺伝子を含んだ。それらが記載する機能過程に高度に特異的な遺伝子を選択した。
【０３４７】
遺伝子組注釈のリストを、Table 2(表2)に示す。創出された遺伝子組を、注釈された遺伝子組の、一般に利用可能なコレクションである、The Molecular Signatures Database(MSigDB)と比較した。超幾何検定(FDR<0.05)を使用して、提起された遺伝子組と、MSigDBコレクションとの類似性を計算した。各遺伝子を、それが指定された過程に対する、その真の影響を表すように、科学的に検証した。学術刊行物を使用して、遺伝子注釈を確認した。
【０３４８】
【表２Ａ】
0006812580.tif 000003
【０３４９】
【表２Ｂ】
0006812580.tif 000004
【０３５０】
【表２Ｃ】
0006812580.tif 000005
【０３５１】
【表２Ｄ】
0006812580.tif 000006
【０３５２】
過程強度の定量化
デフォルトのパラメータ(タイプ=「ssgsea」;正規化=真とするgsea法)によるGSVARパッケージを使用してssGSEA濃縮スコア(ES)を計算した。次いで、ESを、zスコアへと変換し、各データ組の中の、各機能過程について、範囲[-4、4]へと縮約した。
【０３５３】
腫瘍純度を推定するために、Aranら、「Systematic pan-cancer analysis of tumour purity」、Nat Commun.、Nature Publishing Group、2015、6:8971から得られたCPE計量値を使用した。腫瘍浸潤細胞数(非悪性細胞数)は、1-腫瘍純度として計算した。
【０３５４】
「突然変異ステータス」ノードについて、ドライバー突然変異の存在と、非同義突然変異の総数とを含む突然変異データを、TCGA MAFファイルから得た。
【０３５５】
デコンボリューション法による腫瘍微小環境の定量化
LM22行列及びMCPカウンターを伴うCIBERSORTを使用して、遺伝子発現に従い、組織浸潤免疫及び間質細胞集団の存在度を推定することが可能な、細胞タイプのデコンボリューションを実施した。加えて、遺伝子セット濃縮分析(GSEA)の拡張である、単一試料GSEA(ssGSEA)を、広く使用される、免疫浸潤物の遺伝子シグネチャーに対して実施した。
【０３５６】
過程の階層構成
腫瘍微小環境及び腫瘍過程について記載する生物学的特性を、それらの関連する生物学に従い、階層的に構成した。遺伝子、高レベル及び低レベルの過程を含む生物学的過程、並びに生物学的類型を含む、最高粒度〜最低粒度の記載から、クラスタリンググラフ構造を創出した。高レベルの過程は、以下:腫瘍(腫瘍量又は腫瘍純度)、血管新生モジュールを構成する非悪性腫瘍微小環境、がん関連線維芽細胞、腫瘍促進浸潤物、及び抗腫瘍免疫浸潤物の通りに選び出した。非限定的な例として、CD80遺伝子を、「同時活性化分子」過程の一部とし、これを、「抗原提示」過程の一部とし、これを、「抗腫瘍免疫浸潤」モジュールの一部とした。各高レベル又は低レベルの過程についての遺伝子注釈を、Table 2(表2)に提示する。腫瘍過程について決定された階層構成を使用して、がん免疫ポートレイトを、異なるレベル詳細において視覚化した。
【０３５７】
がん免疫ポートレイトの視覚化
ポートレイトは、Mathematica 11標準パッケージ(Wolfram Research社、USA)を使用して、グラフベースの構造として視覚化した。特定の患者における過程の強度を記載するノードサイズは、過程強度について計算された正規化スコアに従い定めた。対応するTCGAコホート内の累積分布関数(CDF)により、各過程についての、ssGSEA濃縮スコアの分布を、(0,1)の範囲へとマッピングした。治療転帰及び予後診断転帰に影響を及ぼすドライバー突然変異が、患者腫瘍内に見出される、非同義突然変異の総数を表示する「突然変異ステータス」ノードとして、腫瘍特性群内に描示される一方で、このノードから発する上方の遺伝子は、反復突然変異を裏付けた。「突然変異ステータス」ノードサイズもまた、CDFにより、対応するコホート分布から、(0,1)の範囲へと変換した。
【０３５８】
全ての過程を、抗腫瘍過程又は腫瘍促進過程と名指した。抗腫瘍過程は、青色階調で着色し、腫瘍促進過程は、赤紫色階調で着色した。強度(すなわち、影の強度又は暗度/明度)は、過程の強度を表した。遺伝子ノードにも、過程と同じ方法を使用して、一定のサイズ及び色を施した。「悪性細胞」のサイズのほか、「非悪性微小環境」ノードも、腫瘍純度に基づき視覚化した。同じ視覚化原理を、詳細のレベルが異なる、分子機能ポートレイトへも適用した。
【０３５９】
生存分析
生存曲線は、カプラン-マイヤー法に従い計算し、曲線の間の差違は、ログランク検定を使用して評価した。
【０３６０】
稠密クラスタリング
<40%の試料相関を表すエッジを除去して、ノード連結度を<1%(汎がん及びSKCMについて、約0.6%)とするグラフを得た。ノード連結度は、NetworkX pythonパッケージを使用して計算した。重みが>50である、全てのエッジを除去したところ、非連結のグラフが得られた。
【０３６１】
腫瘍試料の類似性は、過程強度(ssGSEA濃縮スコア)間の、[-1、1]におけるピアソン相関を使用して測定した。28の過程による空間内の類似性は、pythonのpandas及びSciPyを使用して計算した。距離行列は、以下の通りに、NetworkXグラフへと転換した:各試料は、ノードを形成し;2つのノードは、それらのピアソン相関と等しい重みを伴うエッジを形成した。その後、重みが<0.4であるエッジを除去した。python-louvainを、デフォルトパラメータで使用して、グラフの、クラスターへのパーティション化を計算するのに、Louvainコミュニティー検出アルゴリズムを適用した。最終的なパーティションを、タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)と名指した。
【０３６２】
稠密クラスターは、Cytoscape(v3.4.0)により視覚化した。ノードは、「Perfuse force directed layout」(デフォルトのバネ係数=1×10-5、反復回数=100)を使用して構成した。ノードサイズは、その近傍(隣接するエッジ)の数を表す。ノード色は、そうでないことが指定されない限りにおいて、腫瘍のサブタイプ(A〜D)に対応する。
【０３６３】
K-平均クラスタリング
ピアソン相関を、距離計量として使用する、20,000回の反復を伴う、GENE-E k-平均アルゴリズムを使用して、28の機能過程を、4つのクラスターへと構成した。
【０３６４】
過程値によるクラスターの比較
クラスター対の間の、各過程活性の比較は、t検定により実施した。クラスターごとの、ドライバー遺伝子内の突然変異の頻度及び欠損は、フィッシャーの正確検定により分析した。
【０３６５】
ヒートマップ
Python-matplotlib(v1.5.1)又はpython-seaborn(v0.7.1)又はGENE-Eを使用して、ヒートマップを創出した。ピアソン相関を、相関行列のためのデフォルトの類似性計量として(そうでないことが言及されない限りにおいて)使用した。階層的クラスタリングは、相関行列クラスタリングのための、完全連結及びユークリッド距離を使用して実施した。
【０３６６】
tSNE
tSNE分析を、R内のRtsne(v0.13)パッケージにより実施し、Rプロット関数により視覚化した。
【０３６７】
がんの高頻度(上位)の分子機能タイプの検証
がん構成について提起された分子機能タイプを検証するために、更なる分析を実施した。更なる分析は、20例の上皮がんにおける、MFプロファイルについての、上位のクラスターを示した。更なる分析は、機能過程スコアにより定量化された黒色腫微小環境の活性は、明示的なクラスターを形成するが、発現が最高度である10,000の遺伝子の根底的な発現は、複数の、不要で関連しない遺伝子の追加により生成されるノイズの増大に起因して、明示的なクラスターを形成しないことを更に示した。この意味で、機能過程を構成する、298の遺伝子の発現プロファイルは、機能過程スコアの発現プロファイルほど顕著に異ならないクラスターを伴う、より曖昧な構造を示した。汎がん患者相関分析もまた、がん分子機能ポートレイトの、顕著に異なるタイプの形成を確認した。
【０３６８】
高頻度タイプの分析
MCPカウンター、CIBERSORT、及び細胞デコンボリューションアルゴリズムを、470例の黒色腫患者の、RNA-Seqデータへと適用した。この分析は、タイプA、B、C、及びDのクラスター(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)が、MCPカウンターを使用すると分離されるが、CIBERSORTでは分離されないことを裏付けた。注目すべきことに、MCPカウンターは、白血球及びリンパ球、腫瘍関連線維芽細胞、及び内皮細胞の主要タイプを明らかにした。
【０３６９】
LM22行列を伴うCIBERSORTは、白血球/リンパ球浸潤物の組成を提示したが、内皮細胞及びCAFを考慮に入れなかった。しかし、CIBERSORT/LM22を使用して、上位のCD8T細胞を表示する、タイプA及びB(それぞれ、第1及び第2のMFプロファイルクラスター)の黒色腫は、上位の腫瘍関連マクロファージ(例えば、M2マクロファージ)を表示する、タイプC及びD(それぞれ、第3及び第4のMFプロファイルクラスター)から分離された。
【０３７０】
Senbabaogluらにより提起された、遺伝子組に基づくデコンボリューション法について分析した。参照によりこの目的で本明細書に組み込まれる、Senbabaogluら、「Tumor immune microenvironment characterization in clear cell renal cell carcinoma identifies prognosis and immunotherapeutically relevant messenger RNA signature」、Genome Biology(2016)、17:231を参照されたい。しかし、この分析は、タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)に対応する、4つの腫瘍細胞クラスターを鑑別することはできなかった。
【０３７１】
ドライバー突然変異は、腫瘍形成の鍵となる因子であると考えられる。ドライバー突然変異が、高頻度の4つのタイプの黒色腫のうちのいずれかに関連するのかどうかについて分析するために、各クラスター内の、このような突然変異の存在度を、クラスター内の、それらの濃縮又は欠損と共に算出した。フィッシャーの正確検定を使用して、所与の任意の遺伝子内に突然変異を含有する試料について、クラスターの濃縮を査定した。しかし、多重検定についての補正の後で、ドライバー遺伝子は、有意な(FDR<0.05)濃縮を示さなかった。APC遺伝子(FDR=0.084)は、タイプDの黒色腫内で過剰表示される遺伝子(発生率2.38)として、有意なカットオフに、ほぼ到達した。
【０３７２】
異なる黒色腫タイプ内で見出された、38のドライバー突然変異についての結果を、Table 3(表3)に提示する。単一の検定において、統計学的に有意(p値<0.05)な値にマークする。突然変異リッチな黒色腫タイプ(下線を付した)は、1.0を超える相対存在度を有し、突然変異が欠損した黒色腫タイプ(太字)は、1.0を下回る相対存在度を有した。
【０３７３】
【表３Ａ】
0006812580.tif 000007
【０３７４】
【表３Ｂ】
0006812580.tif 000008
【０３７５】
高頻度の黒色腫タイプは、ドライバー突然変異の、顕著に異なる組において、濃縮又は欠損すると考えられた。鍵となるMAPK経路の遺伝子は、4つの黒色腫タイプ間の突然変異率に従い変動すると考えられた。加えて、単一の因子が、黒色腫タイプを、特異的突然変異へと明示的に規定することはなかった。まとめると、これらの結果は、突然変異が、これらのがんの分子機能タイプ(すなわち、それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスターである、がんタイプA〜D)に関連するが、これらを決定しないことを示唆した。
【０３７６】
腫瘍構成の、4つの高頻度タイプへの分類
TCGAからのデータを前処理するために、以下の手順を使用した:
1)ssGSEAを使用して、TCGA Xがんコホート過程値を計算した。各過程の平均値及び標準値を計算した。ZスコアによるTCGA Xがんコホートを得た。
【０３７７】
【数１】
0006812580.tif 000009
【０３７８】
2)ssGSEAを使用して、患者の過程値を計算した。先行する工程によるがんコホートからの平均値及び標準値を使用して、Zスコアによる患者の過程値を得た。
【０３７９】
【数２】
0006812580.tif 000010
【０３８０】
3)患者の試料を、患者過程のzスコア化ベクター〜MFPがんコホートの重心の距離が最も近い(最小である)MFプロファイルタイプに従い分類した。
4)距離は、zスコア化された過程空間内のユークリッドの距離、又は(1-ピアソン/スピアマン相関)として計算した。
5)1-[MFプロファイルタイプの各々までの距離]を、中間的症例(例えば、患者の試料が、2つの高頻度タイプに極めて近い結果として、両方のタイプに由来する混合型の特徴をもたらす場合)の場合における、類似性尺度として扱った。
【０３８１】
他のデータタイプ(例えば、DNAマイクロアレイ、他の参考文献、TCGA Xがんコホートについての、PCAによる、二次元空間への投影に由来する、異常値の患者データ)を前処理するために、以下の手順を使用した:
1)ssGSEA、ZスコアによるTCGA Xがんコホートを使用して、TCGA Xがんコホートの過程値を計算した。
2)Xがんを伴う患者のコホートAを得、それらを、患者(>40例の試料)として、同様に処理した。ssGSEAを使用して、コホートAの過程値を計算した。
3)ssGSEAを使用して、患者の過程値を計算した。コホートAと患者との組合せについてのZスコアを得た。
4)zスコア化されたTCGA Xがんコホートと、zスコア化されたコホートAとを、組合せ型PCAによる二次元投影上で併合する場合、手順は、本明細書で記載した、工程3により継続された。
【０３８２】
(実施例2)
腫瘍の分子機能(MF)ポートレイトの創出
バイオインフォマティクスパイプラインは、腫瘍特性(例えば、悪性特性、非悪性特性)を決定し、分子機能ポートレイト(MFプロファイル)の中の腫瘍特性について描示するように構築した。MFプロファイルは、腫瘍の細胞組成及び機能活性について描示し、がん治療における、このような情報の実際的な使用を容易とするようにデザインした。腫瘍ポートレイトを構築するための、例示的なバイオインフォマティクスパイプラインを、図1Aに示す。例示的なMFプロファイルを、図1Bに示す。
【０３８３】
略述すると、バイオインフォマティクスパイプラインを使用して、(i)発がん性経路、増殖速度、上皮間葉転換(EMT)、及び転移能等、腫瘍細胞の内因特性について査定し;(ii)腫瘍微小環境の、免疫、間質、及び血管の包括的ネットワークを再構築し;(iii)異なる腫瘍関連細胞タイプの機能活性を定量化し;(iv)進行性腫瘍の増殖を、総体として刺激又は阻害する過程の強度を決定した。
【０３８４】
腫瘍純度を推論するためのコンピュータ法を使用して、かつ、浸潤性の造血細胞及び間質細胞の両方の機能的サブセットを評価するための、発現プロファイルのデコンボリューションを通して、腫瘍組織及び正常組織についての、RNA-Seqデータ及びExome-Seqデータから、腫瘍細胞組成を再構築した。RNA-Seqデータはまた、抗原提示、転移、及び炎症等、異なる細胞タイプ間に分配された、規定された生物学的機能に関連する、特異的遺伝子シグネチャーの発現に基づく、ある特定の細胞過程についての尺度ももたらした。
【０３８５】
373を超える刊行物の分析により、包括的ながんモデルを定式化し、Table 2(表2)に列挙される、28の機能モジュールをもたらした。38のドライバー遺伝子における突然変異を定量化することにより、「突然変異ステータス」モジュールの強度を査定した。残りの27モジュールの強度は、特注シグネチャーについての、遺伝子セット濃縮分析(ssGSEA)により査定し、これは、異なる腫瘍内過程の活性の推定を可能とした。まとめると、これらのモジュールは、腫瘍組織内の、主要な細胞タイプの相対含量を、内在的に反映した。
【０３８６】
28の機能モジュールの中の過程の強度としての、定性的機能特性及び定量的機能特性を、図1Bにグラフの形で描示した。モジュールサイズは、同じTCGAコホート内の、そのssGSEA濃縮スコア(又は突然変異カウント)による正規化に対応する。色は、モジュールのがん促進活性又は抗がん活性を反映する。十字印を伴わない黒色の影が、腫瘍の増殖を促進するモジュールへと割り当てられるのに対し、十字印を伴う影は、抗がん活性を促進するモジュールへと割り当てられた。モジュールの色分けもまた、ssGSEAスコアに依存した。
【０３８７】
(実施例3)
MFプロファイルを介して明らかにされる、それらの構造-機能的構成に従う、黒色腫の高頻度タイプ
本明細書で記載される視覚化法は、使用者が、特定の患者の腫瘍の構造的かつ機能的な組成を研究するほか、異なる患者に由来する腫瘍を比較することを可能とする。TCGAから入手可能なデータを使用して、470例の患者のヒト皮膚黒色腫(SKCM)腫瘍についてのMFプロファイルを構築した。各特定の患者腫瘍についてのMFプロファイルは、固有であったが、モデルは、異なる患者間の腫瘍MFプロファイルの類似性を、明確に明らかにした(図41A)。
【０３８８】
患者の相関グラフ内の、類似する患者の、緊密に接続されたネットワークの検出に基づく、教師なしの稠密クラスタリング分析を使用して、高頻度タイプの黒色腫腫瘍を、更に明らかにした(図41B)。この分析は、グラフが、4つの顕著に異なる稠密亜集団を含有することを明らかにした(図41C)。これらの4つの腫瘍タイプを、タイプA、B、C、及びD(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)と名指した。腫瘍タイプの存在度についての分析は、タイプA、B、C、及びDの腫瘍が、それぞれ、黒色腫患者のうちの、22%、28%、24%、及び24%において存在することを裏付けた。言い換えれば、黒色腫患者のうちの98%は、4つの高頻度腫瘍タイプのうちの1つを有することが決定され得るであろう。
【０３８９】
代替法として、教師なしの稠密クラスタリング法と、ほぼ同じ患者のクラスターをもたらす、k-平均クラスタリングを適用した(図41D)。これらのクラスターはまた、MCPカウンターセルを使用する腫瘍の精査(図41E)、CIBERSORTデコンボリューションアルゴリズム(図41E)、及び表現型特異的遺伝子シグネチャーに基づく精査(図41F)によっても裏書きされた。
【０３９０】
これらの4つのタイプのMFプロファイルは、28の機能モジュールの活性に従い、著明に異なる。クラスター間分析は、クラスター間の差違が、それらの基礎過程の活性にあることを明らかにした(図41G)。t検定を使用して、クラスター対の間の過程活性を比較した。p値を<10-7として、クラスターの各対は、少なくとも6つの過程の活性だけ異なった(図41H)。
【０３９１】
4つの腫瘍タイプを、患者の予後診断及びドライバー突然変異の存在度の点で特徴付けた。タイプA及びB(それぞれ、第1及び第2のMFプロファイルクラスター)の黒色腫を有する患者は、タイプC及びD(それぞれ、第3及び第4のMFプロファイルクラスター)の黒色腫を伴う患者と比較して、著明に長い生存時間を有した(図41I及び図41J)。4つの高頻度の黒色腫タイプは、ドライバー突然変異の顕著に異なる組が濃縮又は欠損したが、突然変異は、黒色腫腫瘍の分子機能タイプに関連するが、これらを決定するわけではないことが明らかにされた(図41K)。
【０３９２】
タイプA〜Dの黒色腫(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)を表す、詳細なMFプロファイルを、図42A〜図42Dに示す。タイプA及びB(それぞれ、第1及び第2のMFプロファイルクラスター)を、「炎症性」腫瘍として特徴付け、タイプC及びD(それぞれ、第3及び第4のMFプロファイルクラスター)を、「非炎症性」腫瘍として特徴付けた。「炎症性」腫瘍は、免疫細胞による、過剰な浸潤を特徴とする。「非炎症性」腫瘍は、造血細胞による浸潤が不良である。
【０３９３】
MFプロファイルタイプAとして特徴付けられたヒト皮膚黒色腫は、免疫細胞の夥多な浸潤、並びにT細胞への抗原提示及びそれらの活性化(例えば、MHCクラスI及びII、CD86、CD40等)に必要な因子の存在を特徴とした。このタイプの黒色腫における、悪性細胞の、非悪性細胞(腫瘍純度)に対する平均比は、0.57であった。タイプAのがんは、抗がんエフェクター活性を有することが公知の免疫細胞(例えば、細胞傷害性T細胞、NK細胞、Th1細胞、及びM1細胞)による腫瘍への浸潤の顕著な徴候を有する。抗がん(例えば、抗腫瘍)過程と平衡して、タイプAの腫瘍はまた、チェックポイント阻害剤分子の活性の発現、及び抑制因子細胞(例えば、MDSC及びTreg)の動員のほか、腫瘍の増殖を支援する、他のタイプの細胞(例えば、M2及びTh2)も裏付けた。タイプAの腫瘍は、血管のネットワークを高度に発生させ、上皮間葉転換及び悪性細胞の転移性の拡大を促進する、がん関連線維芽細胞の濃度を上昇させた。まとめると、分析は、タイプAの腫瘍が、抗がん免疫過程及びがん促進免疫過程の両方の高強度を特徴とすることを明らかにした。
【０３９４】
タイプBの黒色腫腫瘍は、タイプB腫瘍が、低強度の腫瘍免疫/炎症性浸潤を裏付け、広範な血管新生及びCAFネットワークを欠くことを除き、タイプAの黒色腫腫瘍と類似の特徴を有した。タイプBの黒色腫腫瘍は、平均で0.64の腫瘍純度を有した。
【０３９５】
タイプCの黒色腫腫瘍及びタイプDの黒色腫腫瘍は、白血球/リンパ球浸潤が不良又は非存在であることを裏付けられた。タイプCの黒色腫腫瘍は、広範な血管化及びCAFレベルの上昇を示した。これに対し、タイプDの黒色腫腫瘍では、過剰な血管新生及びCAFネットワークが見出されなかった。タイプCの黒色腫腫瘍及びタイプDの黒色腫腫瘍についての平均腫瘍純度は、それぞれ、0.81及び0.85であったことから、悪性細胞の優位が反映される。
【０３９６】
タイプBの黒色腫腫瘍及びタイプDの黒色腫腫瘍は、高腫瘍増殖速度と、集中的な血管新生及びCAFネットワークの欠如とを特徴とした。
【０３９７】
まとめると、黒色腫患者の大規模コホート(n=470)において明らかにされた、極めて高頻度のMFプロファイルは、黒色腫腫瘍が、抗腫瘍免疫微小環境との動的平衡において、腫瘍促進微小環境を含む、それらの機能的な構成の点で、限定数の、主要な変異体を含むことを示唆した。
【０３９８】
黒色腫腫瘍タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)の特徴は、患者の生存、細胞浸潤の強度(例えば、免疫細胞、間質細胞、及び炎症性細胞)、及び腫瘍の血管化と相関して、4つの黒色腫MFプロファイルについての簡単な記載をもたらした。処置の観点において特定されたMFプロファイル(例えば、良好、最適、不良)及び細胞浸潤物(例えば、免疫、血管、線維)についての簡単な記載は、
A:良好(免疫、血管、線維);
B:最適(免疫);
C:不良(免疫抑制性、血管、線維);及び
D:不良(免疫「砂漠」)
であった。
【０３９９】
(実施例4)
異なるがんを通して、MFプロファイルの、4つの一般的なタイプを明らかにした
MFプロファイル分類法が、組織特異性を表示したのかどうかを決定するために、t分布型確率的近傍埋込み(tSNE)分析は、20例の上皮がん(n=7920、TCGA)について、過程活性値(ESスコア)にわたり実施した。この分析は、過程活性値が、組織由来の顕著に異なる、特異的試料サブセットを形成したことを示した(図43A)。結腸がん(COAD)及び直腸がん(READ)についての一般的なクラスターは、それらが、類似の分子由来及び細胞由来を有するという現在の考え方と符合した。がんの特異性を最小化するために、過程活性値を、各がんタイプ内のZスコア変換により正規化した。このような正規化の後、MFプロファイルは、tSNE分析における、均一な単一の組を形成した(図43B)。
【０４００】
本明細書で記載される、腫瘍MFプロファイルを構築する方法を、組織由来の異なる癌腫へと適用した。TCGAから入手可能な、がん患者についてのNGSデータを使用して、教師なしの稠密サブグラフクラスタリング分析を実施し、20の異なる上皮がんを伴う、7920例の患者についての腫瘍MFプロファイルを再構築した。異なる被験癌腫患者の中で、黒色腫についてのMFプロファイルの構成と著しく類似する、分子機能構成の、4つの高頻度タイプを特定した。A、B、C、及びDのクラスターの相対サイズは、がんタイプ間で変動した(図43C)。4つのMFプロファイルタイプはまた、20のがんタイプによるデータ組の組合せについての分析においても、明確に明らかであった(図43E)。同様の結果は、k-平均汎がんクラスタリングアルゴリズムによっても得た(図44A〜図44G)。
【０４０１】
MFプロファイルタイプを、異なるがん及び患者生存について査定した。癌腫患者のタイプC(例えば、免疫抑制、血管、線維)クラスターが、最も不良な全生存と連関したのに対し、タイプB(例えば、免疫)クラスターは、最良の予後診断と連関した(図43F)。これらの結果は、黒色腫コホート内で見られた結果と同様であった。
【０４０２】
肉腫、神経膠芽腫、及び神経膠腫を含む、非上皮新生物の分子機能構成を分析した。この分析は、神経膠芽腫及び神経膠腫タイプ(図45A〜図45B)、並びに肉腫タイプ(図45C〜図45D)を、癌腫と同様の形で分類し得ることを明らかにした。しかし、分析される非上皮がんのタイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)は、1つのタイプを、別のタイプから弁別する、顕著に異なる分子過程の組を裏付けた(図45B及び図45D)。
【０４０３】
(実施例5)
免疫療法及び標的療法に対する応答のベースとしての腫瘍タイプ
MFプロファイルは、患者の腫瘍微小環境の、個別化された描像となるように創出した。したがって、MFプロファイルは、異なる療法の有効性に対する、微小環境の影響を理解するためのベースとして使用することができるであろう。
【０４０４】
腫瘍構成の、4つの高頻度タイプが、ある特定の療法に対する患者の応答を示すのかどうかについて検討するために、患者のMFプロファイルと、療法に対する応答との連関について分析した。
【０４０５】
免疫チェックポイント遮断療法(例えば、抗CTLA-4療法及び抗PD-1療法)の有効性は、腫瘍微小環境内の、活性の免疫浸潤物の量、及び腫瘍の抗原性に依存する。免疫チェックポイント阻害剤分子の発現レベルは、チェックポイント遮断療法自体の有効性を予測できない。抗CTLA-4で処置された患者についての、連結されたデータの組では(Nathansonら、2016; Van Allenら、2015)、高腫瘍内免疫含量及び高突然変異負荷を有する、腫瘍MFタイプA及びB(それぞれ、第1及び第2のMFプロファイルクラスター)を伴う患者は、治療に対して応答する可能性が高いことが決定された(図46A)。しかし、MFタイプCの免疫抑制性線維性腫瘍(第3のMFプロファイルクラスター)を伴う患者は、それらの腫瘍内の突然変異負荷に関わらず、完全に非応答性であると考えられた。Nathanson Tら、「Somatic Mutations and Neoepitope Homology in Melanomas Treated with CTLA-4 Blockade」、Cancer Immunol Res.、2017年1月、5(1):84〜91を参照されたい。また、Van Allen EMら、「Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma」、Science、2015年10月9日、350(6257):207〜211も参照されたい。前出の各々は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。
【０４０６】
抗PD1で処置された患者のコホートについての分析(Hugoら)も、同様の結果をもたらした。参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Hugo Wら、「Genomic and Transcriptomic Features of Response to Anti-PD-1 Therapy in Metastatic Melanoma」、Cell.、2016年3月24日;165(1):35〜44を参照されたい。腫瘍タイプCを有する患者は、治療に対して応答しなかった(図46B)。MFプロファイルBの患者は、それらの腫瘍突然変異ステータスから独立に、免疫療法に対して応答した(図46B)が、これは、低レベルの腫瘍促進血管新生活性及び線維活性を有するものとしての、タイプB腫瘍の特徴付けと符合した。しかし、分析は、免疫過程及び線維性過程のいずれのレベルも上昇させた、タイプAの腫瘍が、応答の確率を増大させるのに、高突然変異負荷を有する必要があることを明らかにした。高免疫含量を伴う腫瘍(例えば、タイプA)はまた、T細胞チェックポイント阻害機構から独立に、T細胞の活性化を抑制する、多くの、高度に抑制性のがん関連線維芽細胞も含有し得ることが決定される。
【０４０７】
抗CTLA-4療法及び抗PD-1療法で処置された患者のデータの組への、MFプロファイルの適用は、それぞれ、応答予測について、0.72及び0.76のAUCスコアを結果としてもたらした(図46F)。処置に対する応答に関して、タイプB腫瘍を伴う患者は、最も良好な生存率を表示したが、タイプC腫瘍を伴う患者は、生存率の不良を表示した(図46G〜図46H)。
【０４０８】
MAGEA3-ワクチンの使用の治療有効性は、腫瘍MFタイプに依存する(図46F;0.72のAUCスコア)。チェックポイント阻害剤療法について、同様に決定した通り、タイプB腫瘍は、ワクチン接種に対する応答の増大に関連する(図46C)。非レスポンダーは、抗腫瘍免疫応答を駆動する免疫浸潤を有さない、「免疫砂漠」のタイプD腫瘍を有した(図46C)。
【０４０９】
MFプロファイルはまた、標的療法の転帰とも関連した。個別の患者の突然変異ステータスは、適切な標的療法を選び出す場合に、最も重要な特徴であると考えられたが、一部の標的療法もまた、腫瘍微小環境に影響を及ぼしたので、それらに対する応答は、腫瘍構成に強く依存することが見出された。
【０４１０】
セツキシマブ(EGFR阻害剤)で処置された患者であって、2つの独立コホート(GSE5851、GSE65021)に由来する患者を、最大免疫〜最小免疫(B、A、D、C)にわたる腫瘍タイプにより並べ替え、EGFR発現ステータスにより層別化した。腫瘍タイプA及びB(それぞれ、第1及び第2のMFプロファイルクラスター)を伴う患者は、抗EGFR療法から利益を得る可能性が低かった(図46D)。逆に、腫瘍タイプC及びD(それぞれ、第3及び第4のMFプロファイルクラスター)を伴う患者の中では、レスポンダーの数が大きかった(図46D)。これらの腫瘍タイプは、EGFRを介して作用する、増殖因子の活性に強く依存すると考えられた。実際、腫瘍MFタイプ分類(タイプD及びC)の、EGFR発現ステータスとの組合せは、応答の予測を、患者のうちの80%まで増大させ、0.8の全AUCスコアを有した(図46D及び図46F)。
【０４１１】
上記の例は、腫瘍タイプを、突然変異負荷又はEGFR発現ステータス等の形質と組み合わせることによる、患者の腫瘍MFプロファイルの更なる個別化が、異なるがんにおいて、多様な治療に対する応答予測のために、ポートレイトを使用する可能性をもたらすことを示す。
【０４１２】
代替的に、腫瘍MFプロファイルの中に含まれる、ただ1つの過程が、ある特定の治療有効性の、鍵となる予測因子として用いられる場合もあろう。例えば、汎チロシンキナーゼ阻害剤である、スニチニブの処置有効性は、MFプロファイルの単一の過程である、腫瘍の増殖速度(0.91のAUCスコア)だけに依存した(図46E〜図46F及び図46I)。
【０４１３】
(実施例6)
腫瘍MFプロファイルの動的進化は、免疫チェックポイント阻害剤に対する応答を予測する
抗PD1療法で処置された、3例の非レスポンダー黒色腫患者及び2例のレスポンダー黒色腫患者によるデータ組であって、それらの腫瘍を、処置の前及び後に測定したデータ組を得た。各患者の腫瘍の動態を、470例の黒色腫患者(TCGA)を使用して創出したマップ上にプロットした。
【０４１４】
3例の非応答患者について、処置前の腫瘍を、タイプC(Pt3、Pt4)腫瘍及びタイプA(Pt5)腫瘍としての、それらのMFプロファイルに従い分類した。Hugoらのデータ組についての分析に従い、これらの腫瘍タイプは、低突然変異負荷と関連し、応答の非存在と関連した。非レスポンダー腫瘍の進化は、PCA時にプロットされ、MFプロファイルタイプに従い着色された、黒色腫患者についてのマップ上で見ることができる(図47A)。非応答患者(Pt3、Pt4、Pt5)は、Hugoらのデータ組についての分析に従い、非レスポンダーの「不良」帯域を構成する、タイプC腫瘍へと重篤化した(図47A〜図47B)。
【０４１５】
代替的に、レスポンダー腫瘍を、処置前における突然変異数が多数及び中程度数である、免疫富化タイプB(Pt2)及び免疫砂漠タイプD(Pt1)として分類した。処置後において、レスポンダー腫瘍は、腫瘍タイプB(Pt1)及びA(Pt2)による、「最良のレスポンダー」の帯域へと、なお更に移行した(図47A)。タイプDの患者(Pt1)では、免疫細胞の数は増大し、患者の腫瘍は、タイプBとなった(図47B)。AUCスコアによる、処置前の腫瘍分類に基づく、治療応答の予測についての受信者動作特性を決定した(図47C)。
【０４１６】
(実施例7)
個別化組合せ療法デザインのための、腫瘍MFプロファイルの適用
腫瘍分子機能ポートレイト(MFプロファイル)は、組合せ療法の開発を容易とし得る。例えば、MDSCによる、目視可能な腫瘍浸潤が見られない場合、MDSCを指向する治療法を使用する理由は存在しない。逆に、腫瘍内に、血管ネットワークを過剰発現させる、明らかな徴候が見られる場合、これは、処置時に、抗血管新生剤を適用する、妥当な要求を指し示す。加えて、機能モジュールが実質的である場合、この機能モジュールの調節を指向する治療を選択することができる。別の例では、腫瘍モジュールが存在しない場合も、適切な誘導因子が存在すれば、モジュールの出現を誘導する治療を選択することができる。
【０４１７】
特異的組合せ療法の開発を容易とするために、MFプロファイルを、特定の機能モジュールを指向する、公知の医薬化合物のリストで補完した(図48A〜図48D)。MFプロファイルは、使用者が、どの機能モジュールを標的化すべきなのかを指定することを可能とする。最終的に、特定の選択肢を使用するのかどうか、かつ、使用する場合に、どのようにしてそれを使用するのかは、臨床医の決定である。図48A〜図48Dに示した概略図は、使用者が、患者の腫瘍を、既存の治療的介入方式のための、主要な分子標的及び細胞標的の存在又は非存在について、客観的に査定することを可能とするために創出された、インターフェースの表示である。重要なことは、これらの治療法が指向する機能モジュールが存在しないために、概略図が、この特定の患者に非関与性の治療法を、たやすく棄却することである。
【０４１８】
タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)の腫瘍についての、高頻度のMFプロファイルは、これらの4つの腫瘍タイプの各々に関与性の治療プロトコールをデザインするためのベースを形成する。本明細書では、最も単純な分子機能構成を有するものとしてのMFプロファイルから始めて、タイプA、B、C、及びD(それぞれ、第1〜第4のMFプロファイルクラスター)のMFプロファイルを有する腫瘍のための、あらかじめ集約された組合せ療法デザインが記載される。
【０４１９】
タイプDの腫瘍(第4のMFプロファイルクラスター)は、モジュールをほぼ欠くが、がんシグナル伝達経路の発現及び悪性細胞の高増殖活性を増大させる、最も単純なMFプロファイルを表す(図42D)。タイプDの腫瘍を伴う患者のために、細胞分裂を遮断するように、化学療法レジメン、放射線療法、標的型チロシンキナーゼ、又はサイクリン依存型キナーゼ阻害剤を適用し得るが、これらの標準治療のいずれも、治癒的とはならない可能性が極めて高く、腫瘍は、再発する可能性が高いであろう。このような患者では、従来型の治療を回避し得る、腫瘍細胞変異体を破壊する方途としての免疫系を呼び起こすことが必要とされる。このような「非炎症性」がんには、細胞傷害性T細胞、Th1、及びNK細胞を、腫瘍へと、効果的に誘引する処置選択肢が、有用であり得るであろう。
【０４２０】
タイプCの腫瘍もまた、「無炎症性」又は「非炎症性」であることが特定された(図42C)。同時に、タイプCの腫瘍は、がんシグナル伝達経路の発現及び/又は転移能も増大させた。タイプCの腫瘍はまた、腫瘍促進CAFの卓越、広範に発生した腫瘍血管系ネットワーク、及び腫瘍促進サイトカインの発現の増大も特徴とする。加えて、タイプCの腫瘍では、腫瘍の進行を大幅に促進する、骨髄系列コンパートメント(MDSC、顆粒球、M2マクロファージ)も顕著である。したがって、タイプCの腫瘍(図48B)の患者のための組合せ療法をデザインする場合、精細ながんシグナル伝達経路に干渉する療法のほか、血管新生、CAF、及び/又はこれらの細胞により産生される免疫抑制性因子(例えば、TGFβ)の阻害剤であれば、使用される可能性が高いであろう。加えて、M2マクロファージ及びMDSCの再プログラム化が可能な治療法も、タイプCの腫瘍を有する患者のための組合せ療法に有用となる可能性が高いであろう。
【０４２１】
「炎症性」腫瘍のための処置戦略は、更に多種多様である。タイプBの腫瘍(図48C)を伴う患者のためには、Treg、MDSC、及び免疫抑制性(例えば、TGFβ、IDO-1)因子の遮断剤と組み合わせた、チェックポイント阻害剤を使用し得るであろう。タイプB(第2のタイプ)の腫瘍と比較して、タイプA(第1のタイプ)の腫瘍(図42A)は、血管新生阻害剤及びCAF阻害剤の追加を要求する。浸潤性T細胞コンパートメントは、タイプA及びBの腫瘍(それぞれ、第1及び第2のタイプの腫瘍)内の発現が高度であるので、個別化ワクチン若しくは共通の腫瘍特異的抗原に基づくワクチン、又はこれらの両方により、完全に利用され得るであろう。加えて、タイプA及びB(それぞれ、第1及び第2のタイプ)の腫瘍を処置するために、悪性細胞の、転移性シグナル伝達活性若しくは増殖シグナル伝達活性を阻害する治療、又は特定の患者のMFプロファイルの中で顕著に発現する場合の、腫瘍増殖因子の作用を遮断する治療との、基準治療の組合せも、使用し得るであろう。
【０４２２】
タイプA、B、C、及びDの腫瘍(それぞれ、第1〜第4のタイプの腫瘍)のために集約された治療的組合せを、特定の患者に適合させることができる。特定及び記載されたがんMFプロファイルは、治療構成要素の、機能的に関与性の組合せを選び出すための、客観的基礎をもたらす。タイプA〜D(それぞれ、第1〜第4のタイプ)の腫瘍(「処置基準」)のための治療の特異的な組合せを、あらかじめデザインし、患者の腫瘍の固有特徴に基づき、ある特定の治療法を追加又は除外することにより調整することができる。
【０４２３】
標的型阻害剤の効能及び広範な応用を踏まえ、がん遺伝子内で最も重要な、反復突然変異及び治療関与性の突然変異を表示する、突然変異ステータスモジュールを含むように、MFプロファイルを、更に拡張した。これらの突然変異の存在は、標的型阻害剤を選択するためのバイオマーカーとして使用することができる。別の例では、黒色腫患者の腫瘍内に見出される、ドライバー突然変異(KIT)と関与性である、標的型阻害剤を含む組合せ療法をデザインするように、MFプロファイルを改変した(図48D)。特定された突然変異はまた、個別化ネオ抗原ワクチンをデザインするために有用な情報ももたらし得るであろう。
【０４２４】
(実施例8)
MFプロファイルの複雑性
関連する機能過程をコラプシングすることにより、MFプロファイルの詳細度を、28モジュール(図49A)から、19モジュール(図49B)又は5モジュール(図49C)へと減殺した。内在的に関連するモジュールを併合することにより、モデルの複雑性の低減を達成した。例えば、T細胞モジュール、T細胞輸送モジュール、及び細胞傷害性T細胞モジュールを、NK細胞モジュールと共に、組合せエフェクターT細胞/NK細胞モジュールに併合した。同様に、Th2細胞、M2マクロファージ、及び腫瘍促進サイトカインを、腫瘍促進性免疫浸潤物モジュール内に参入させた。
【０４２５】
詳細のレベルは、タスクに応じて選択することができる。例えば、最も簡略化されたMFプロファイルは、主要な腫瘍のタイプ、例えば、「非炎症性」若しくは「炎症性」、又は広範な血管新生を有するタイプ、又は過剰ながん関連線維芽細胞を含有するタイプ、又は抑制因子細胞の過形成を提示するタイプを分類するのに用いられ得る。腫瘍の機能的構成についての、精細な分析のために、より精緻なMFプロファイルを援用して、とりわけ、浸潤性免疫細胞の組成、抗がん細胞傷害性機構の強度、免疫抑制性細胞及び免疫抑制性分子のタイプ、CAFの数、分化フェーズ、及び活性、並びに、最後に、がん性細胞の悪性度の詳細を特定することができる。
【０４２６】
(実施例9)
機能モジュール間の関係についての分析
タイプA〜Dの腫瘍(それぞれ、第1〜第4タイプの腫瘍)についてのMFプロファイルは、28の機能モジュールへと割り当てられた過程の強度により異なる。これらの過程は、ある特定の細胞タイプの存在及び機能活性(悪性細胞、内皮細胞、線維芽細胞のほか、多様な分化系列の白血球/リンパ球)を反映する。各細胞タイプの存在及び機能的なステータスは、腫瘍微小環境内の、他の細胞タイプの存在及び機能に影響を及ぼし、これは、前者の細胞タイプの存在及び機能に影響を及ぼす。
【０４２７】
細胞タイプ間の相互作用の、3つの主要な変化形が生じ、したがって、機能モジュール間の相互作用に影響を及ぼす。第1の変化形は、2つの特定の細胞タイプ又は2つの機能モジュールの相乗作用であり、これは、1つのモジュールの活性化が、他のモジュールの活性化を促進することを意味する。第2の変化形は、1つのモジュールの活性化が、他のモジュールを抑制する場合における、2つの特定の細胞タイプ又は2つの機能モジュールのアンタゴニズムである。第3の変化形は、2つのモジュールの、互いに対する、相互的な影響の非存在である。
【０４２８】
正の関係の場合、機能的に接続されたモジュールは、同時活性化又は同時不活化し得る(例えば、活性化しない)であろう。アンタゴニスト性機能モジュールの強度は、逆向き(一方は活性であり、他方は活性でない)であるものとする。相互的な影響の非存在下では、モジュールは、接続の徴候を伴わずに、ポートレイトから、ポートレイトへと、ランダムに変動するものとする。
【０４２９】
28の機能モジュールのうちの、任意の2つの間の関係についての、ピアソン相関分析は、正の相関により結合した、2つのモジュール群を明らかにした(図50A〜図50C)。正の関係を有する、第1の群内のモジュールは、T細胞シグネチャーモジュール、T細胞輸送モジュール、Th1細胞モジュール、エフェクターT細胞モジュール、NK細胞モジュール、MHCクラスII発現モジュールのほか、チェックポイント阻害モジュール及びTregモジュールを含んだ。正の相関係数を小さく取ると、MHCクラスIモジュール、同時活性化分子モジュール、抗腫瘍サイトカインモジュール、及びB細胞モジュールが、このモジュール群と隣接した。この第1群のモジュールは、一般に、効果的な抗腫瘍応答に関した。注目すべきことに、これらのモジュールは、腫瘍増殖速度モジュール及びがんシグナル伝達(RAS/RAF/MEK)モジュール等、腫瘍悪性度モジュールと、負の相関を有した。言い換えれば、腫瘍の悪性度が増悪するほど、腫瘍内の免疫応答の発生は低下する。逆に、腫瘍が、悪性度の顕著な徴候を有さない場合、集中的な免疫応答は観察されなかった。
【０４３０】
アンタゴニスト性関係を有する、第2の群内のモジュールは、CAFモジュール、血管新生モジュール、及び腫瘍促進増殖因子モジュールのほか、腫瘍促進サイトカインモジュール、M2マクロファージモジュール、顆粒球モジュール、及びMDSCモジュールを含んだ。この第2のモジュール群は、腫瘍の増生を制御する免疫応答を抑制する一方で、腫瘍の増殖、生存、及び転移を促進するように機能する。加えて、この第2のモジュール群は、がんシグナル伝達(RAS/RAF/MEK)モジュール及び増殖モジュールと、負に相関した。
【０４３１】
まとめると、モジュール間の関係は、ドライバー突然変異及び/又は高増殖速度を含む腫瘍が、腫瘍免疫防御モジュール及び腫瘍促進モジュール(例えば、CAF、血管新生、M2、MDSC)を欠くことを示唆した。したがって、ある特定の細胞の悪性度は、「非炎症性」腫瘍を発生させるための基盤であって、微小環境の活性を、最小まで低減した基盤を形成する。
【０４３２】
実施形態の例
【０４３３】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;並びに複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、複数の対象に由来する生物学的試料から得られるRNA発現データを使用して決定する工程;及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、システムが提供される。
【０４３４】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;並びに複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を含み、、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、複数の対象に由来する生物学的試料から得られるRNA発現データを使用して決定する工程;及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程を実施する工程により生成されていた、方法が提供される。
【０４３５】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;並びに複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、複数の対象に由来する生物学的試料から得られるRNA発現データを使用して決定する工程;及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４３６】
一部の実施形態では、がん悪性度に関連する遺伝子群は、腫瘍特性群であり;対象についてのMFプロファイルは、腫瘍特性群について、遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。一部の実施形態では、がん微小環境に関連する遺伝子群は、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群であり;対象についてのMFプロファイルを決定する工程は、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群の各々について、遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。一部の実施形態では、がん悪性度に関連する遺伝子群は、以下の群:腫瘍特性群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、MCM6、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、AKT3、BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、MKNK2、ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、PDGFRB、NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、FGF2、TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、RB1、ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、HPSE、KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、MITF、APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHLから少なくとも3つの遺伝子を含む。
【０４３７】
一部の実施形態では、MFポートレイトを決定する工程は、腫瘍特性群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、腫瘍特性群についての遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。ある特定の実施形態では、がん微小環境に関連する遺伝子群は、以下の群:抗腫瘍免疫微小環境群:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、CD28、IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、TRAT1、CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、BLK、NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;腫瘍促進性免疫微小環境群:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、VSIR、CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、
CXCL13、CCL28、IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、CXCL8、CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、CTSG、IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1;線維芽細胞群:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、及びCOL6A3;並びに血管新生群:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3の各々から少なくとも3つの遺伝子を含む。一部の実施形態では、MFポートレイトを決定する工程は、抗腫瘍免疫微小環境群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、抗腫瘍免疫微小環境群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;腫瘍促進性免疫微小環境群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、腫瘍促進性免疫微小環境群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;線維芽細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、線維芽細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;及び血管新生群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、血管新生群の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。ある特定の実施形態では、がん悪性度に関連する遺伝子群は、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群であり;対象のMFプロファイルを決定する工程は、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。一部の実施形態では、がん微小環境に関連する遺伝子群は、抗原提示群、細胞傷害性T細胞/NK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群であり;  対象のMFプロファイルを決定する工程は、抗原提示群、細胞傷害性T細胞/NK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。
【０４３８】
ある特定の実施形態では、がん悪性度に関連する遺伝子群は、以下の群:増殖速度群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、及びMCM6;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、及びAKT3;RAS/RAF/MEKシグナル伝達群:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、及びMKNK2;受容体チロシンキナーゼ発現群:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、及びPDGFRB;腫瘍抑制因子群:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、及びRB1;転移シグネチャー群:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、及びHPSE;抗転移因子群:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、及びMITF;並びに突然変異ステータス群:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHLの各々から少なくとも3つの遺伝子を含む。ある特定の実施形態では、MFポートレイトを決定する工程は、増殖速度群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、増殖速度群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;受容体チロシンキナーゼ発現群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、受容体チロシンキナーゼ発現群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;腫瘍抑制因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、腫瘍抑制因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;転移シグネチャー群内の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、転移シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;抗転移因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、抗転移因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;及び突然変異ステータス群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、突然変異ステータス群の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。ある特定の実施形態では、がん微小環境に関連する遺伝子群は、以下の群:がん関連線維芽細胞群:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、及びCOL6A3;血管新生群:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3;抗原提示群:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、TAP2、HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、HLA-DRB6、CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、及びCD28;細胞傷害性T細胞/NK細胞群:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、CD8B、NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、及びTRAT1;B細胞群:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、及びBLK;抗腫瘍微小環境群:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、SOCS3、IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、IL21、HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;チェックポイント阻害群:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、及びVSIR;Treg群:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、及びCCL28;MDSC群:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、及びCXCL8;顆粒球群:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、及びCTSG;腫瘍促進性免疫群:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、CSF1R、IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、GATA3、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、MIF、CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1の各々から少なくとも3つの遺伝子を含む。ある特定の実施形態では、MFポートレイトを決定する工程は、がん関連線維芽細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、がん関連線維芽細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;血管新生群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、血管新生群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;抗原提示群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、抗原提示群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;細胞傷害性T細胞/NK細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、細胞傷害性T細胞/NK細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;B細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、B細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;抗腫瘍微小環境群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、抗腫瘍微小環境群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;チェックポイント阻害群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、チェックポイント阻害群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;Treg群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、Treg群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;MDSC群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、MDSC群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;顆粒球群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、顆粒球群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;及び腫瘍促進性免疫群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、腫瘍促進性免疫群の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。
【０４３９】
一部の実施形態では、がん悪性度に関連する遺伝子群は、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群であり;対象のMFプロファイルを決定する工程は、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。ある特定の実施形態では、がん微小環境に関連する遺伝子群は、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群であり;対象のMFプロファイルを決定する工程は、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。ある特定の実施形態では、がん悪性度に関連する遺伝子群は、以下の群:増殖速度群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、及びMCM6;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、及びAKT3;RAS/RAF/MEKシグナル伝達群:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、及びMKNK2;受容体チロシンキナーゼ発現群:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、及びPDGFRB;増殖因子群:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、及びFGF2;腫瘍抑制因子群:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、及びRB1;転移シグネチャー群:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、及びHPSE;抗転移因子群:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、及びMITF;並びに突然変異ステータス群:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHLの各々から少なくとも3つの遺伝子を含む。ある特定の実施形態では、MFポートレイトを決定する工程は、増殖速度群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、増殖速度群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;受容体チロシンキナーゼ発現群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られ��遺伝子発現レベルを使用して、受容体チロシンキナーゼ発現群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;増殖因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、増殖因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;腫瘍抑制因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、腫瘍抑制因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;転移シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、転移シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;抗転移因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、抗転移因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;及び突然変異ステータス群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、突然変異ステータス群の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。
【０４４０】
一部の実施形態では、がん微小環境に関連する遺伝子群は、以下の群:がん関連線維芽細胞群:LGALS1、COL1A1、COL1A2、COL4A1、COL5A1、TGFB1、TGFB2、TGFB3、ACTA2、FGF2、FAP、LRP1、CD248、COL6A1、COL6A2、及びCOL6A3;血管新生群:VEGFA、VEGFB、VEGFC、PDGFC、CXCL8、CXCR2、FLT1、PIGF、CXCL5、KDR、ANGPT1、ANGPT2、TEK、VWF、CDH5、NOS3、KDR、VCAM1、MMRN1、LDHA、HIF1A、EPAS1、CA9、SPP1、LOX、SLC2A1、及びLAMP3;MHCI群:HLA-A、HLA-B、HLA-C、B2M、TAP1、及びTAP2;MHCII群:HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DOB、HLA-DPB2、HLA-DMA、HLA-DOA、HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DMB、HLA-DQB1、HLA-DQA1、HLA-DRB5、HLA-DQA2、HLA-DQB2、及びHLA-DRB6;同時活性化分子群:CD80、CD86、CD40、CD83、TNFRSF4、ICOSLG、及びCD28;エフェクター細胞群:IFNG、GZMA、GZMB、PRF1、LCK、GZMK、ZAP70、GNLY、FASLG、TBX21、EOMES、CD8A、及びCD8B;NK細胞群:NKG7、CD160、CD244、NCR1、KLRC2、KLRK1、CD226、GZMH、GNLY、IFNG、KIR2DL4、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、及びKIR2DS5;T細胞輸送群:CXCL9、CXCL10、CXCR3、CX3CL1、CCR7、CXCL11、CCL21、CCL2、CCL3、CCL4、及びCCL5;T細胞群:EOMES、TBX21、ITK、CD3D、CD3E、CD3G、TRAC、TRBC1、TRBC2、LCK、UBASH3A、及びTRAT1;B細胞群:CD19、MS4A1、TNFRSF13C、CD27、CD24、CR2、TNFRSF17、TNFRSF13B、CD22、CD79A、CD79B、及びBLK;M1シグネチャー群:NOS2、IL12A、IL12B、IL23A、TNF、IL1B、及びSOCS3;Th1シグネチャー群:IFNG、IL2、CD40LG、IL15、CD27、TBX21、LTA、及びIL21;抗腫瘍サイトカイン群:HMGB1、TNF、IFNB1、IFNA2、CCL3、TNFSF10、及びFASLG;チェックポイント阻害群:PDCD1、CD274、CTLA4、LAG3、PDCD1LG2、BTLA、HAVCR2、及びVSIR;Treg群:CXCL12、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FOXP3、CTLA4、IL10、TNFRSF1B、CCL17、CXCR4、CCR4、CCL22、CCL1、CCL2、CCL5、CXCL13、及びCCL28;MDSC群:IDO1、ARG1、IL4R、IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、NOS2、CYBB、CXCR4、CD33、CXCL1、CXCL5、CCL2、CCL4、CCL8、CCR2、CCL3、CCL5、CSF1、及びCXCL8;顆粒球群:CXCL8、CXCL2、CXCL1、CCL11、CCL24、KITLG、CCL5、CXCL5、CCR3、CCL26、PRG2、EPX、RNASE2、RNASE3、IL5RA、GATA1、SIGLEC8、PRG3、CMA1、TPSAB1、MS4A2、CPA3、IL4、IL5、IL13、SIGLEC8、MPO、ELANE、PRTN3、及びCTSG;M2シグネチャー群:IL10、VEGFA、TGFB1、IDO1、PTGES、MRC1、CSF1、LRP1、ARG1、PTGS1、MSR1、CD163、及びCSF1R;Th2シグネチャー群:IL4、IL5、IL13、IL10、IL25、及びGATA3;腫瘍促進サイトカイン群:IL10、TGFB1、TGFB2、TGFB3、IL22、及びMIF;並びに補体阻害群:CFD、CFI、CD55、CD46、及びCR1の各々から少なくとも3つの遺伝子を含む。ある特定の実施形態では、MFポートレイトを決定する工程は、がん関連線維芽細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、がん関連線維芽細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;血管新生群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、血管新生群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;MHCI群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、MHCI群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;MHCII群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、MHCII群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;同時活性化分子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、同時活性化分子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;エフェクター細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、エフェクター細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;NK細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、NK細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;T細胞輸送群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、T細胞輸送群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;T細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、T細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;B細胞群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、B細胞群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;M1シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、M1シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;Th1シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、Th1シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;抗腫瘍サイトカイン群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、抗腫瘍サイトカイン群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;チェックポイント阻害群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、チェックポイント阻害群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;Treg群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、Treg群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;MDSC群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、MDSC群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;顆
粒球群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、顆粒球群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;M2シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、M2シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;Th2シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、Th2シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;腫瘍促進サイトカイン群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、腫瘍促進サイトカイン群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;及び補体阻害群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、補体阻害群の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。
【０４４１】
一部の実施形態では、システム、方法、又はコンピュータ読取り可能な記憶媒体は、特定されたMFプロファイルクラスターに基づいて、前記対象のための少なくとも1つの第1の療法を特定する工程を更に含む。一部の実施形態では、少なくとも1つの第1の療法を特定する工程は、単一の療法を特定する工程からなる。一部の実施形態では、少なくとも1つの第1の療法を特定する工程は、2つ以上の療法を特定する工程からなる。一部の実施形態では、少なくとも1つの療法を特定する工程は、化学療法、抗体薬物コンジュゲート、ホルモン療法、ウイルス療法、遺伝子療法、非免疫タンパク質療法、抗血管新生剤、抗がんワクチン、放射線療法、可溶性受容体療法、細胞に基づく療法、免疫療法、及び標的療法からなる群から選択される、少なくとも1つの療法を特定する工程を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも1つの療法を特定する工程は、HGFR阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、CXR2阻害剤、CXCR4阻害剤、DPP-4阻害剤、ガレクチン阻害剤、抗線維化剤、LPR1阻害剤、TGFベータ阻害剤、IL5阻害剤、IL4阻害剤、IL13阻害剤、IL22阻害剤、CSF1R阻害剤、IDO阻害剤、LPR1阻害剤、CD25阻害剤、GITR阻害剤、PD1阻害剤、CTLA1阻害剤、PDL1阻害剤、LAG3阻害剤、TIM3阻害剤、ワクチン、PRIMA-1アナログ、CD40アゴニスト、ICOSアゴニスト、OX40アゴニスト、Bcl-2阻害剤、AKT阻害剤、MYC標的化siRNA、汎チロシンキナーゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、Aurora A阻害剤、ワクチン、LAG3阻害剤、及び任意の抗体-薬物コンジュゲートからなる群から選択される、少なくとも1つの療法を特定する工程を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも1つの療法を特定する工程は、HGFR阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、CXR2阻害剤、ガレクチン阻害剤、抗線維化剤、LPR1阻害剤、TGFベータ阻害剤、IL5阻害剤、IL4阻害剤、IL13阻害剤、IL22阻害剤、CSF1R阻害剤、IDO阻害剤、CXCR4阻害剤、CD25阻害剤、GITR阻害剤、PD1阻害剤、CTLA1阻害剤、PDL1阻害剤、LAG3阻害剤、TIM3阻害剤、及びワクチンからなる群から選択される、少なくとも1つの療法を特定する工程を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも1つの療法を特定する工程は、HGFR阻害剤、EGFR阻害剤、PRIMA-1アナログ、TGFベータ阻害剤、IL22阻害剤、CSF1R阻害剤、IDO阻害剤、LPR1阻害剤、CXCR4阻害剤、CD25阻害剤、GITR阻害剤、CD40アゴニスト、ICOSアゴニスト、OX40アゴニスト、及びワクチンからなる群から選択される、少なくとも1つの療法を特定する工程を含む。一部の実施形態では、少なくとも1つの療法を特定する工程は、Bcl-2阻害剤、AKT阻害剤、MYC標的化siRNA、PRIMA-1アナログ、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、CXR2阻害剤、ガレクチン阻害剤、抗線維化剤、LPR1阻害剤、TGFベータ阻害剤、IL5阻害剤、IL4阻害剤、IL13阻害剤、CSF1R阻害剤、IDO阻害剤、CXCR4阻害剤、及びワクチンからなる群から選択される、少なくとも1つの療法を特定する工程を含む。
【０４４２】
一部の実施形態では、少なくとも1つの療法を特定する工程は、抗体-薬物コンジュゲート、HGFR阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、PDGF阻害剤、CXCR2阻害剤、ガレクチン阻害剤、抗線維化剤、LPR1阻害剤、TGFベータ阻害剤、IL22阻害剤、及びCXCL10破壊阻害剤からなる群から選択される、少なくとも1つの療法を特定する工程を含む。ある特定の実施形態では、少なくとも1つの療法を特定する工程は、Bcl-2阻害剤、AKT阻害剤、MYC標的化siRNA、化学療法、汎チロシンキナーゼ阻害剤、CDK4/6阻害剤、Aurora A阻害剤、及びDPP-4阻害剤からなる群から選択される、少なくとも1つの療法を特定する工程を含む。
【０４４３】
一部の実施形態では、RNA発現データを得る工程は、全トランスクリプトーム配列決定又はmRNA配列決定を使用して実施される。ある特定の実施形態では、生物学的試料の各々は、がん性細胞を有することが知られているか又は有することが疑われる腫瘍又は組織に由来する。
【０４４４】
一部の実施形態では、システム、方法、又はコンピュータ読取り可能な記憶媒体は、MFプロファイルクラスターを生成する工程を更に含み、生成する工程は、複数の対象から得られる生物学的試料からRNA発現データを得る工程、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、複数の対象の各々の複数のMFプロファイルを決定する工程、及び複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程を含む。ある特定の実施形態では、複数のMFプロファイルをクラスタリングする工程は、k-平均クラスタリング技法を使用することにより実施される。
【０４４５】
一部の実施形態では、システム、方法、又はコンピュータ読取り可能な記憶媒体は、がん悪性度に関連する少なくとも1つの遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを使用して第1のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の少なくとも1つの視覚的特徴を、がん微小環境と関連する少なくとも1つの遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを使用して第2のGUI要素の少なくとも1つの視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、GUIが、がん悪性度に関連し、第1のGUI要素を含む第1の部分;がん微小環境に関連し、第2のGUI要素を含む、第1の部分とは異なる第2の部分を含む工程;生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を更に含む。一部の実施形態では、第1のGUI要素の少なくとも1つの視覚的特徴を決定する工程は、第1の遺伝子群の発現レベルを使用して、第1のGUI要素のサイズを決定する工程を含む。ある特定の実施形態では、第1のGUI要素の少なくとも1つの視覚的特徴を決定する工程は、第1の遺伝子群の発現レベルを使用して、第1のGUI要素の色を決定する工程を含む。ある特定の実施形態では、第1の部分は、がん悪性度に関連する各々の複数の遺伝子群を表す第1の複数のGUI要素を含む。ある特定の実施形態では、がん微小環境に関連する各々の複数の遺伝子群を表す第2の複数のGUI要素を含む。
【０４４６】
一部の実施形態では、システム、方法、又はコンピュータ読取り可能な記憶媒体は、少なくとも1つの第1の療法の投与後に対象から得られる少なくとも1つの追加の生物学的試料のRNA発現データを得る工程;少なくとも1つの療法の投与後に対象から得られる少なくとも1つの追加の生物学的試料のRNA発現データを使用して、対象の第2のMFプロファイルを決定する工程であって、第2のMFプロファイルは、少なくとも部分的には、少なくとも1つの療法の投与後に対象から得られる少なくとも1つの追加の生物学的試料のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより決定され、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;MFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程を更に含む。
【０４４７】
ある特定の実施形態では、システム、方法、又はコンピュータ読取り可能な記憶媒体は、少なくとも1つの第1の療法が、対象を有効に治療していることを決定する工程を更に含む。一部の実施形態では、システム、方法、又はコンピュータ読取り可能な記憶媒体は、少なくとも1つの第1の療法が、対象を有効に治療していなないことを決定する工程;第2のMFプロファイルクラスターに基づき、対象のための少なくとも1つの第2の療法を特定する工程を更に含む。ある特定の実施形態では、対象のMFプロファイルを決定する工程は、遺伝子セット濃縮分析(GSEA)技法を使用して、がん悪性度に関連する遺伝子群の第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程、及び遺伝子セット濃縮分析(GSEA)技法を使用して、がん微小環境に関連する遺伝子群の第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。
【０４４８】
一部の実施形態では、対象のMFプロファイルを決定する工程は、突然変異カウント技法を使用して、がん悪性度に関連するに関連する遺伝子群の第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程、及び突然変異カウント技法を使用して、がん微小環境に関連する遺伝子群の第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。一部の実施形態では、WESデータを使用して、腫瘍量(純度)を定量化し、特定の突然変異を特定し、かつ/又はネオ抗原の数を算出する。
【０４４９】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、複数の対象に由来する生物学的試料からRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程であって、対象の少なくとも一部は、特定のタイプのがんを有する工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;  並びに複数のMFプロファイルを、特定のがんタイプを特定する情報と関連付けて保存する工程を実施させる、システムが提供される。
【０４５０】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、複数の対象に由来する生物学的試料からRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程であって、対象の少なくとも一部は、特定のタイプのがんを有する工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;並びに複数のMFプロファイルを、特定のがんタイプを特定する情報と関連付けて保存する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【０４５１】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、複数の対象に由来する生物学的試料からRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程であって、対象の少なくとも一部は、特定のタイプのがんを有する工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;並びに複数のMFプロファイルを、特定のがんタイプを特定する情報と関連付けて保存する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４５２】
一部の実施形態では、システム、方法、又はコンピュータ読取り可能な記憶媒体は、追加の対象から得られる少なくとも1つの生物学的試料のRNA発現データを得る工程;追加の対象から得られる少なくとも1つの追加の生物学的試料のRNA発現データを使用して、追加の対象のMFプロファイルを決定する工程であって、追加の対象のMFプロファイルは、少なくとも部分的には、追加の対象から得られる少なくとも1つの追加の生物学的試料のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより決定され、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;MFプロファイルクラスターの中から、追加の対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程を更に含む。
【０４５３】
一部の実施形態では、システム、方法、又はコンピュータ読取り可能な記憶媒体は、がん悪性度に関連する少なくとも1つの遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを使用して第1のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の少なくとも1つの視覚的特徴を、がん微小環境に関連する少なくとも1つの遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを使用して第2のGUI要素の少なくとも1つの視覚的特徴を決定する工程;追加の対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、GUIは、がん悪性度に関連し、前記第1のGUI要素を含む第1の部分、及びがん微小環境に関連し、第2のGUI要素を含む、前記第1の部分とは異なる第2の部分を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を更に含む。
【０４５４】
ある特定の実施形態では、第1の部分は、がん悪性度に関連する各々の複数の遺伝子群を表す第1の複数のGUI要素を含む。ある特定の実施形態では、第2の部分は、がん微小環境に関連する各々の複数の遺伝子群を表す第2の複数のGUI要素を含む。一部の実施形態では、一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程は、遺伝子セット濃縮分析(GSEA)技法を使用して実施される。一部の実施形態では、一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定する工程は、突然変異カウント技法を使用して実施される。ある特定の実施形態では、クラスタリングする工程は、コミュニティー検出クラスタリング技法を使用して実施される。ある特定の実施形態では、クラスタリングする工程は、k-平均クラスタリング技法を使用して実施される。
【０４５５】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する第1の遺伝子群及びがん微小環境に関連する第2の遺伝子群を含み、第1及び第2の遺伝子群は異なり、決定する工程は、第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程及び第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む工程;第1の遺伝子群発現レベルを使用して、第1のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群発現レベルを使用して、第2のGUI要素の第2の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、GUIは、がん悪性度に関連し、第1の視覚的特徴を有する第1のGUI要素を含む第1のGUI部分、及びがん微小環境に関連し、第2の視覚的特徴を有する第2のGUI要素を含む第2のGUI部分を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる、システムが提供される。
【０４５６】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する第1の遺伝子群及びがん微小環境に関連する第2の遺伝子群を含み、第1及び第2の遺伝子群は異なり、決定する工程は、第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程及び第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む工程;第1の遺伝子群発現レベルを使用して、第1のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群発現レベルを使用して、第2のGUI要素の第2の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、GUIは、がん悪性度に関連し、第1の視覚的特徴を有する第1のGUI要素を含む第1のGUI部分、及びがん微小環境に関連し、第2の視覚的特徴を有する第2のGUI要素を含む第2のGUI部分を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【０４５７】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する第1の遺伝子群及びがん微小環境に関連する第2の遺伝子群を含み、第1及び第2の遺伝子群は異なり、決定する工程は、第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程及び第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む工程;第1の遺伝子群発現レベルを使用して、第1のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群発現レベルを使用して、第2のGUI要素の第2の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、GUIは、がん悪性度に関連し、第1の視覚的特徴を有する第1のGUI要素を含む第1のGUI部分、及びがん微小環境に関連し、第2の視覚的特徴を有する第2のGUI要素を含む第2のGUI部分を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４５８】
一部の実施形態では、第1のGUI要素について、第1の視覚的特徴を決定する工程は、第1の遺伝子群の発現レベルを使用して、第1のGUI要素のサイズを決定する工程を含み;第2のGUI要素について、第2の視覚的特徴を決定する工程は、第2の遺伝子群の発現レベルを使用して、第2のGUI要素のサイズを決定する工程を含む。一部の実施形態では、第1のGUI要素について、第1の視覚的特徴を決定する工程は、第1の遺伝子群の発現レベルを使用して、第1のGUI要素の色及び/又はパターンを決定する工程を含み;第2のGUI要素について、第2の視覚的特徴を決定する工程は、第2の遺伝子群の発現レベルを使用して、第2のGUI要素の色及び/又はパターンを決定する工程を含む。一部の実施形態では、第1のGUI要素について、第1の視覚的特徴を決定する工程は、第1の遺伝子群の発現レベルを使用して、第1のGUI要素の形状を決定する工程を含み;第2のGUI要素について、第2の視覚的特徴を決定する工程は、第2の遺伝子群の発現レベルを使用して、第2のGUI要素の形状を決定する工程を含む。ある特定の実施形態では、GUIは、第1のGUI要素の使用者選択に応答して、がん悪性度に関連する少なくとも1つの追加の遺伝子群に関する情報を提示するように構成されている。ある特定の実施形態では、GUIは、第2のGUI要素の使用者選択に応答して、がん微小環境に関連する少なくとも1つの追加の遺伝子群に関する情報を提示するように構成されている。
【０４５９】
一部の実施形態では、個別化GUIを生成する工程は、がん悪性度に関連し、前記第1のGUI要素を含む第1の部分;及びがん微小環境に関連し、前記第2のGUI要素を含む、前記第1の部分とは異なる第2の部分を含むGUIを生成する工程を含む。
【０４６０】
一部の実施形態では、第1の部分は、がん悪性度に関連する遺伝子群の各々のGUI要素を含む第1の複数のGUI要素を含み、第1の複数のGUI要素は、第1のGUI要素を含み;第2の部分は、がん微小環境に関連する遺伝子群の各々のGUI要素を含む第2の複数のGUI要素を含み、第2の複数のGUI要素は、第2のGUI要素を含む。
【０４６１】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラス
ターを得る工程により生成されていた、システムが提供される。
【０４６２】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施する工程を含み、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程を実施する工程により生成されていた、方法が提供される。
【０４６３】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、少なくとも1つの非一過性コンピュータ
読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４６４】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルク
ラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、システムが提供される。
【０４６５】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施する工程を含み、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリ
ングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、方法が提供される。
【０４６６】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、
各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４６７】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び補体阻害群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイ
ルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、システムが提供される。
【０４６８】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び補体阻害群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施する工程を含み、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複
数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、方法が提供される。
【０４６９】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、特定のタイプのがんを有する対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定すること、並びにRNA発現データ及び参照RNA発現データを使用して、がん微小環境に関連し、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、及び補体阻害群からなる第2の一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びに特定のがんタイプについて複数のMFプロファイルクラスターを指定する情報にアクセスする工程;複数のMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付けるMFプロファイルクラスターを特定する工程であって、MFプロファイルクラスターは、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維
芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、工程を実施させ、MFプロファイルクラスターは、各々が一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを含む、各々の複数の対象の複数のMFプロファイルを、参照RNA発現データ、及び複数の対象から得られる生物学的試料のRNA発現データを使用して決定する工程;並びに複数のMFプロファイルをクラスタリングして、MFプロファイルクラスターを得る工程により生成されていた、少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４７０】
一部の実施形態では、がん悪性度に関連する遺伝子群は、以下の群:増殖速度群:MKI67、ESCO2、CETN3、CDK2、CCND1、CCNE1、AURKA、AURKB、CDK4、CDK6、PRC1、E2F1、MYBL2、BUB1、PLK1、CCNB1、MCM2、及びMCM6;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群:PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG、PIK3CD、AKT1、MTOR、PTEN、PRKCA、AKT2、及びAKT3;RAS/RAF/MEKシグナル伝達群:BRAF、FNTA、FNTB、MAP2K1、MAP2K2、MKNK1、及びMKNK2;受容体チロシンキナーゼ発現群:ALK、AXL、KIT、EGFR、ERBB2、FLT3、MET、NTRK1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、ERBB4、ERBB3、BCR-ABL、PDGFRA、及びPDGFRB;増殖因子群:NGF、CSF3、CSF2、FGF7、IGF1、IGF2、IL7、及びFGF2;腫瘍抑制因子群:TP53、SIK1、PTEN、DCN、MTAP、AIM2、及びRB1;転移シグネチャー群:ESRP1、CTSL、HOXA1、SMARCA4、SNAI2、TWIST1、NEDD9、PAPPA、及びHPSE;抗転移因子群:KISS1、ADGRG1、BRMS1、TCF21、CDH1、PCDH10、NCAM1、及びMITF;並びに突然変異ステータス群:APC、ARID1A、ATM、ATRX、BAP1、BRAF、BRCA2、CDH1、CDKN2A、CTCF、CTNNB1、DNMT3A、EGFR、FBXW7、FLT3、GATA3、HRAS、IDH1、KRAS、MAP3K1、MTOR、NAV3、NCOR1、NF1、NOTCH1、NPM1、NRAS、PBRM1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN、RB1、RUNX1、SETD2、STAG2、TAF1、TP53、及びVHLの各々から少なくとも3つの遺伝子を含む。
【０４７１】
一部の実施形態では、MFポートレイトを決定する工程は、増殖速度群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、増殖速度群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;受容体チロシンキナーゼ発現群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、受容体チロシンキナーゼ発現群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;増殖因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、増殖因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;腫瘍抑制因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、腫瘍抑制因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;転移シグネチャー群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、転移シグネチャー群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;抗転移因子群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、抗転移因子群の遺伝子群発現レベルを決定する工程;及び突然変異ステータス群の少なくとも3つの遺伝子のRNA配列データから得られる遺伝子発現レベルを使用して、突然変異ステータス群の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。
【０４７２】
一部の実施形態では、対象のMFプロファイルを決定する工程は、遺伝子セット濃縮分析(GSEA)技法を使用して、がん悪性度に関連する遺伝子群の第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程、及び遺伝子セット濃縮分析(GSEA)技法を使用して、がん微小環境に関連する遺伝子群の第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。
【０４７３】
一部の実施形態では、対象のMFプロファイルを決定する工程は、突然変異カウント技法を使用して、がん悪性度に関連する遺伝子群の第1の遺伝子群の第1の遺伝子群発現レベルを決定する工程、及び突然変異カウント技法を使用して、がん微小環境に関連する遺伝子群の第2の遺伝子群の第2の遺伝子群発現レベルを決定する工程を含む。
【０４７４】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、複数の対象に由来する生物学的試料から第1のRNA発現データ及び/又は第1の全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、第1のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含む、MFプロファイルクラスターを得る工程;対象に由来する生物学的試料の第2のRNA発現データを得る工程;少なくとも部分的には、第2のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びにMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程を実施させる、システムが提供される。
【０４７５】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、複数の対象に由来する生物学的試料から第1のRNA発現データ及び/又は第1の全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、第1のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;対象に由来する生物学的試料の第2のRNA発現データを得る工程;少なくとも部分的には、第2のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びにMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【０４７６】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、複数の対象に由来する生物学的試料から第1のRNA発現データ及び/又は第1の全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、複数の対象の各々について、第1のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の各々の遺伝子群発現レベルを決定することにより、複数の対象の各々の複数の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連する遺伝子群及びがん微小環境に関連する異なる遺伝子群を含む工程;複数のMFプロファイルをクラスタリングして、炎症性血管化生物学的試料及び/又は炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第1のMFプロファイルクラスター、炎症性非血管化生物学的試料及び/又は炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第2のMFプロファイルクラスター、非炎症性血管化生物学的試料及び/又は非炎症性線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第3のMFプロファイルクラスター、並びに非炎症性非血管化生物学的試料及び/又は非炎症性非線維芽細胞富化生物学的試料に関連する第4のMFプロファイルクラスターを含むMFプロファイルクラスターを得る工程;対象に由来する生物学的試料の第2のRNA発現データを得る工程;少なくとも部分的には、第2のRNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;並びにMFプロファイルクラスターの中から、対象のMFプロファイルを関連付ける特定のMFプロファイルクラスターを特定する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４７７】
一部の実施形態では、第1の部分は、がん悪性度に関連する各々の複数の遺伝子群を表す第1の複数のGUI要素を含み;第2の部分は、がん微小環境に関連する各々の複数の遺伝子群を表す第2の複数のGUI要素を含む。
【０４７８】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の遺伝子群を含む一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる、システムが提供される。
【０４７９】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【０４８０】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、腫瘍特性群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、腫瘍促進性免疫微小環境群、抗腫瘍免疫微小環境群、血管新生群、及び線維芽細胞群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４８１】
一部の実施形態では、第1の複数のGUI要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程は、第1の遺伝子群について決定された遺伝子発現レベルを使用して、第1の複数のGUI要素の各々のサイズを決定し;第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程は、第2の遺伝子群について決定された遺伝子発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の各々のサイズを決定する。
【０４８２】
一部の実施形態では、対象のMFプロファイルを決定する工程は、遺伝子セット濃縮分析(GSEA)技法を使用して、第1の遺伝子群の各々の遺伝子発現レベルを決定する工程を含み;対象のMFプロファイルを決定する工程は、遺伝子セット濃縮分析(GSEA)技法を使用して、第2の遺伝子群の各々の遺伝子発現レベルを決定する工程を含む。
【０４８３】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の遺伝子群を含む一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる、システムが提供される。
【０４８４】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【０４８５】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、抗原提示群、細胞傷害性T及びNK細胞群、B細胞群、抗腫瘍微小環境群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、及び腫瘍促進性免疫群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４８６】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーと、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体とを含むシステムであって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群からなる第2の遺伝子群を含む一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる、システムが提供される。
【０４８７】
一態様では、本明細書には、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーを使用して、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施する工程を含む方法が提供される。
【０４８８】
一態様では、本明細書には、プロセッサー実行可能な命令を格納する少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体であって、プロセッサー実行可能な命令は、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーにより実行されると、少なくとも1つのコンピュータハードウェアプロセッサーに、対象に由来する生物学的試料のRNA発現データ及び/又は全エクソーム配列決定(WES)データを得る工程;少なくとも部分的には、RNA発現データを使用して一組の遺伝子群の各遺伝子群の遺伝子群発現レベルを決定することにより、対象の分子機能(MF)プロファイルを決定する工程であって、一組の遺伝子群は、がん悪性度に関連し、増殖速度群、PI3K/AKT/mTORシグナル伝達群、RAS/RAF/MEKシグナル伝達群、受容体チロシンキナーゼ発現群、増殖因子群、腫瘍抑制因子群、転移シグネチャー群、抗転移因子群、及び突然変異ステータス群からなる第1の遺伝子群、並びにがん微小環境に関連し、がん関連線維芽細胞群、血管新生群、MHCI群、MHCII群、同時活性化分子群、エフェクター細胞群、NK細胞群、T細胞輸送群、T細胞群、B細胞群、M1シグネチャー群、Th1シグネチャー群、抗腫瘍サイトカイン群、チェックポイント阻害群、Treg群、MDSC群、顆粒球群、M2シグネチャー群、Th2シグネチャー群、腫瘍促進サイトカイン群、及び補体阻害群からなる第2の遺伝子群を含む工程;第1の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第1の複数のグラフィカルユーザインターフェース(GUI)要素の第1の一組の視覚的特徴を決定する工程;第2の遺伝子群について決定された遺伝子群発現レベルを使用して、第2の複数のGUI要素の第2の一組の視覚的特徴を決定する工程;対象に個別化された個別化GUIを生成する工程であって、がん悪性度に関連し、決定された第1の一組の視覚的特徴を有する第1の複数のGUI要素を含む第1のGUI部分を生成する工程、及びがん微小環境に関連し、決定された第2の一組の視覚的特徴を有する第2の複数のGUI要素を含む第2のGUI部分を生成する工程を含む工程;並びに生成された個別化GUIを使用者に提示する工程を実施させる少なくとも1つの非一過性コンピュータ読取り可能な記憶媒体が提供される。
【０４８９】
同等物及び範囲
本明細書では、「プログラム」又は「ソフトウェア」という用語は、上記で論じた実施形態の多様な態様を実施する、コンピュータ又は他のプロセッサー(物理的なコンピュータ若しくは他のプロセッサー又はバーチャルのコンピュータ若しくは他のプロセッサー)をプログラムするのに援用され得る、任意のタイプのコンピュータコード又はプロセッサー実行可能な命令の組を指すように、一般的な意味で使用される。加えて、一態様に従い、実行されると、本明細書で記載される技術の方法を実施する、1つ又は複数のコンピュータプログラムは、単一のコンピュータ又はプロセッサーに常駐される必要がなく、異なるコンピュータ又はプロセッサーの間で、モジュール的に分配して、本明細書で記載される技術の多様な態様を実施することができる。
【０４９０】
プロセッサー実行可能な命令は、1つ又は複数のコンピュータ又は他のデバイスにより実行されるプログラムモジュール等、多くの形態であり得る。一般に、プログラムモジュールは、特定のタスクを実施するか、又は特定の抽象データタイプを実施する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造等を含む。典型的に、プログラムモジュールの機能性は、組み合わせることもでき、分配することもできる。
【０４９１】
また、データ構造も、任意の適切な形態の、1つ又は複数の非一時的なコンピュータ読取り可能な記憶媒体に保存することができる。例示の簡便さのために述べると、データ構造は、データ構造内の記憶場所を通して関連するフィールドを有することが示され得る。このような関係はまた、非揮発性のコンピュータ読取り可能な媒体内に記憶場所を伴う、フィールドのための記憶装置であって、フィールド間の関係をコンベイする記憶装置を割り当てることによっても達成することができる。しかし、ポインター、タグ、又はデータ要素間の関係を確立する他の機構の使用を介することを含む、任意の適切な機構を使用して、データ構造のフィールド内の情報間の関係を確立することができる。
【０４９２】
本発明の多様な概念は、1つ又は複数の方法として実施し得るが、これらについての例を提示してきた。各方法の一部として実施される工程は、任意の適切な形で順序づけることができる。したがって、例示された順序とは異なる順序で工程を実施する実施形態を構築し得るが、これは、一部の工程を、例示的な実施形態では、逐次的工程として示されていてもなお、同時に実施することを含み得る。
【０４９３】
本明細書及び特許請求の範囲において、1つ又は複数の要素のリストに言及して使用される「少なくとも1つの」という語句は、要素のリスト内の要素のうちの任意の1又は複数から選択されるが、要素のリスト内で具体的に列挙される各要素及びあらゆる要素のうちの少なくとも1つを必ずしも含むわけではないが、要素のリスト内の要素の任意の組合せを必ずしも除外するわけでもない、少なくとも1つの要素を意味するものと理解されたい。この定義はまた、「少なくとも1つの」という語句が言及する要素のリスト内で具体的に特定される要素以外の要素が、具体的に特定されたこれらの要素に関連する場合であれ、関連しない場合であれ、任意選択で存在し得ることも許容する。したがって、非限定的な例として述べると、一実施形態では、「A及びBのうちの少なくとも1つ」(又は、同義で、「A又はBのうちの少なくとも1つ」、又は、同義で、「A及び/又はBのうちの少なくとも1つ」)とは、Bの存在を伴わず(かつ、任意選択で、B以外の要素を含み)、任意選択で、1つを超えるAを含む、少なくとも1つのAを指す場合もあり;別の実施形態では、Aの存在を伴わず(かつ、任意選択で、A以外の要素を含み)、任意選択で、1つを超えるBを含む、少なくとも1つのBを指す場合もあり;更に別の実施形態では、任意選択で、1つを超えるAを含む(かつ、任意選択で、他の要素を含む)、少なくとも1つのA、及び任意選択で、1つを超えるBを含む(かつ、任意選択で、他の要素を含む)、少なくとも1つのBを指す場合もある等である。
【０４９４】
本明細書及び特許請求の範囲で使用される「及び/又は」という語句は、このように接続された要素の「一方又は両方」、すなわち、ある場合には、連言的に存在し、他の場合には、選言的に存在する要素を意味するものと理解されたい。「及び/又は」を伴って列挙される複数の要素は、同じ様式で、すなわち、このように接続された要素のうちの「1つ又は複数」と解釈されるものとする。「及び/又は」節により具体的に特定される要素以外の他の要素も、具体的に特定されるこれらの要素に関連する場合であれ、関連しない場合であれ、任意選択で存在し得る。したがって、非限定的な例として述べると、「A及び/又はB」に対する言及は、「〜を含むこと」等のオープンエンドの表現と共に使用される場合、一実施形態では、Aだけ(任意選択で、B以外の要素を含む)を指す場合もあり;別の実施形態では、Bだけ(任意選択で、A以外の要素を含む)を指す場合もあり;更に別の実施形態では、A及びBの両方(任意選択で、他の要素を含む)を指す場合もある等である。
【０４９５】
特許請求の範囲では、「ある(a)」、「ある(an)」、及び「その」等の冠詞は、反対のことが指し示されるか、又はそうでないことが文脈から明らかでない限りにおいて、「1つ又は複数」を意味する場合がある。反対のことが指し示されるか、又はそうでないことが文脈から明らかでない限りにおいて、群の1つ又は複数のメンバーの間の「又は」を含む、特許請求の範囲又は記載は、群のメンバーのうちの1つ、1つを超えるメンバー、又は全てが、所与の生成物又は方法において存在するか、これにおいて援用されるか、又は他の形でこれに関与性であれば満たされると考えられる。本開示は、群のうちの正確に1つのメンバーが、所与の生成物又は方法において存在するか、これにおいて援用されるか、又は他の形でこれに関与性である実施形態を含む。本開示はまた、群のメンバーのうちの1つを超えるメンバー又は全てが、所与の生成物又は方法において存在するか、これにおいて援用されるか、又は他の形でこれに関与性である実施形態も含む。
【０４９６】
更に、記載される方法及びシステムは、1つ又は複数の限定、要素、条項、記載用語等を、列挙された請求項のうちの1つ又は複数から、別の請求項へと導入する場合の、全ての変動、組合せ、及び順列を包摂する。例えば、別の請求項に従属する、任意の請求項は、同じ基礎請求項に従属する、他の任意の請求項において見出される、1つ又は複数の限定を含むように改変することができる。要素を、例えば、マーカッシュ群のフォーマットによるリストとして提示する場合、要素の各亜群もまた開示され、任意の要素を群から除外することもできる。一般に、本明細書で記載されるシステム及び方法(又はこれらの態様)が、特定の要素及び/又は特徴を含むと称する場合、本発明のシステム及び方法又は態様についての、ある特定の実施形態は、このような要素及び/又は特徴等からなるか、又はこれらから本質的になることを理解されたい。簡便さを目的とすると、本明細書では、これらの実施形態が、言葉通りに、具体的に明示されているわけではない。
【０４９７】
また、「〜を含むこと(including)」、「〜を含むこと(comprising)」、「〜を有すること」、「〜を含有すること」、「〜を伴うこと」という用語は、オープンであることを意図し、更なる要素又は工程の包含を許容するが要求はしないことも注目される。範囲を与える場合、端点を含む。更に、そうでないことが指し示されるか、又はそうでないことが文脈及び当業者の理解から明らかでない限りにおいて、範囲として表される値は、記載されるシステム及び方法についての異なる実施形態で言明される範囲内の、文脈によりそうでないことが明確に指示されない限りにおいて、下限の単位の10分の1までの、任意の具体的な値又は部分範囲を仮定し得る。
【０４９８】
特許請求の範囲における、「第1の」、「第2の」、「第3の」等、序数用語の使用であって、特許請求の範囲の要素を改変する使用は、それ自体、1つの特許請求の範囲の要素の、別の要素に対する、いかなる優先性、先行性、若しくは順序を含意するものでも、方法の工程を実施する時間的な順序を含意するものでもない。このような用語は、ある特定の名称を有する、1つの特許請求の範囲の要素を、同じ名称を有する(序数用語の使用を除き)別の要素から識別する標識としてだけ使用される。
【０４９９】
加えて、本明細書で使用される、「患者」及び「対象」という用語は、互換的に使用することができる。このような用語は、ヒト対象又はヒト患者を含み得るがこれらに限定されない。このような用語はまた、非ヒト霊長動物又は他の動物も含み得る。
【０５００】
本出願は、参照によりそれらの全てが本明細書に組み込まれる、交付された多様な特許、特許出願公開、雑誌論文、及び他の刊行物に言及する。組み込まれた参考文献のうちのいずれかと、本明細書とで齟齬が生じた場合は、本明細書に従うものとする。加えて、先行技術の範囲内に収まる、本開示の、任意の特定の実施形態は、請求項のうちの任意の1つ又は複数から、明示的に除外することができる。このような実施形態は、当業者に公知であるとみなされるため、本明細書で、除外が、明示的に示されない場合であってもなお、除外することができる。本明細書で記載されるシステム及び方法についての、任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するのであれ、関連しないのであれ、任意の理由で、任意の請求項から除外することができる。
【０５０１】
当業者は、規定の実験だけを使用して、本明細書で記載される、具体的な実施形態の多くの同等物を認識又は確認することが可能であろう。本明細書で記載される、本実施形態の範囲は、上記の記載に限定されることを意図するものではなく、付属の特許請求の範囲で明示される通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲で規定される、本開示の精神又は範囲から逸脱しない限りにおいて、この記載に対して、多様な変動及び改変を施し得ることを理解するであろう。
【符号の説明】
【０５０２】
100 MFプロファイル
110、120、130 機能モジュール
140 腫瘍悪性度
150 GUI
200 環境
202 患者
204 実験室
206 患者情報データベース/データベース
208 ネットワーク
210 サーバー
212 コンピューティングデバイス
214 医師
216 外部データベース/データベース
250 グラフィカルユーザインターフェース/GUI
252 患者情報部分
254 免疫療法部分
256 有効性予測因子部分
258 標的療法選択部分
260 分子機能(MF)ポートレイト部分
270 グラフィカルユーザインターフェース
272 患者情報部分
274 免疫療法部分
276a 有効性予測因子部分
276b 有効性予測因子部分
278 標的療法選択部分
282a 臨床試験情報部分
282b 臨床試験情報部分
3800 コンピュータシステム
3810 コンピュータハードウェアプロセッサー
3810 プロセッサー
3820 メモリ
3830 非揮発性記憶デバイス
3900 コンピュータ実行可能な方法/方法
3902 工程
3906 工程
3908 工程
3920 コンピュータ実行可能な方法/方法
3922 工程
3924 工程
3926 工程
3940 コンピュータ実行可能な方法/方法
3942 工程
3944 工程
3946 工程
3948 工程
3960 コンピュータ実行可能な方法/方法
3962 工程
3964 工程
3966 工程
3970 工程
3972 工程
3974 工程
4000 コンピュータ実行可能な方法/方法
4002 工程
4004 工程
4006 工程
4008 工程
4010 工程
4012 工程
4020 コンピュータ実行可能な方法/方法
4022 工程
4024 工程
4026 工程
4028 工程
4030 工程
4032 工程
600 コンピュータシステム
【図１Ａ】
0006812580.tif 000011
【図１Ｂ】
0006812580.tif 000012
【図１Ｃ】
0006812580.tif 000013
【図２Ａ】
0006812580.tif 000014
【図２Ｂ】
0006812580.tif 000015
【図２Ｃ】
0006812580.tif 000016
【図３】
0006812580.tif 000017
【図４】
0006812580.tif 000018
【図５】
0006812580.tif 000019
【図６】
0006812580.tif 000020
【図７】
0006812580.tif 000021
【図８】
0006812580.tif 000022
【図９】
0006812580.tif 000023
【図１０】
0006812580.tif 000024
【図１１】
0006812580.tif 000025
【図１２】
0006812580.tif 000026
【図１３】
0006812580.tif 000027
【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ】
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【図３９Ｃ】
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【図３９Ｄ】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４１Ｃ】
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【図４１Ｅ】
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【図４２Ａ】
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【図４３Ａ】
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【図４４Ａ】
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【図４４Ｅ】
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【図４４Ｆ】
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【図４４Ｇ】
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【図４５Ａ】
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【図４６Ａ】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４７Ｃ】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ】
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【図４８Ｃ】
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【図４８Ｄ】
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【図４９Ａ】
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【図４９Ｂ】
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【図４９Ｃ】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ】
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【図５０Ｃ】
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