(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）ベースのポリマーであって、
ａ）トリメチレンカーボネート及びラクチドの繰り返し単位を含むコポリマー、及び/又は、
ｂ）ポリラクチド（ＰＬＡ）、（ＴＭＣ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）ターポリマーであって、３〜１９ｗｔ％のＰＧＡを含み、ＰＬＡ：ＴＭＣ質量比が３．２５：１〜０．７５：１である、ターポリマー、
を含むＴＭＣベースのポリマーを含む、注射可能な生体吸収性ポリマー、
医薬上許容される賦形剤、
１，２，３−トリアセトキシプロパンである溶媒、及び、
生物活性剤、
を含んでなる徐放性製剤において、
該徐放性製剤は、組織床において固体ゲル構造の形状で固化する注射可能な液体形態にあり、かつ
該組織床は眼であり、その眼圧（ＩＯＰ）の平均正規化値を９０日にわたり１００％以下に維持するように構成された、徐放性製剤。
【請求項２】
前記生物活性剤は、前記注射可能な生体吸収性ポリマーからの放出の半減期が３０日を超える、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
前記コポリマーは非晶性セグメント及び結晶性セグメントを有する、請求項１記載の製剤。
【請求項４】
前記賦形剤はポリエチレングリコール、ポロキサマー及びポリビニルアルコールから選ばれる、請求項１記載の製剤。
【請求項５】
前記製剤はグライド力が１２０Ｎ以下である、請求項１記載の製剤。
【請求項６】
前記コポリマーは４５〜６０ｗｔ％のＰＬＡ及び４０〜５５ｗｔ％のＴＭＣを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項７】
前記コポリマーは５５：４５の質量比のＬ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、５５：４５の質量比のＤ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、又は、５０：５０の質量比のＤ，Ｌ−ＰＬＡ及びＴＭＣを含む、請求項１記載の製剤。
【請求項８】
前記ターポリマーは２５，０００〜４０，０００ｇ/モルの数平均分子量を有する、請求項１記載の製剤。
【請求項９】
前記ターポリマーは０．９０〜１．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
前記生物活性剤は前記注射可能な生体吸収性ポリマーに組み込まれている、請求項１記載の製剤。
【請求項１１】
前記徐放製剤はインビボ又はインサイチュでの遅延放出製剤である、請求項１記載の製剤。
【請求項１２】
前記製剤が組織部位に注入されると、前記製剤は組織部位において固体／ゲル構造を形成し、前記生物活性剤の遅延放出を可能にする、請求項１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本開示は、一般に、注射可能なドラッグデリバリーシステムに関し、より具体的には、所望の治療効果を達成するために標的部位での生物活性剤の長期放出又は持続放出を可能にする生分解性の注射可能なポリマー製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
生物活性剤及び他の小分子で治療できる眼障害、ガン及び炎症性疾患（例えば、クローン病）などの様々な急性及び慢性の状態がある。例えば、幾つかの眼疾患は、治療せずに放置すると、部分的又は完全な失明に至る場合がある。顕著な慢性眼障害の１つは、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）であり、これは、高齢者の失明の主な原因となる。ＡＲＭＤの治療は後眼部の疾患であり、長期の薬理学的治療が必要である。点眼薬などの局所適用治療は、眼球後部の疾患の治療には効果的ではない。というのは、点眼薬が目を有意に貫通できず、生物活性剤を標的部位にデリバリーできないからである。従来の針及び注射器を使用して生物学的薬剤をデリバリーする眼への直接注射は成功しているが、治療を完了するには専門的なトレーニング及び/又は複数回の注射が必要である。
【０００３】
したがって、治療上有効量の薬剤を眼組織部位にデリバリーして疾患を治療及び／又は治癒するのに必要な眼注射治療の回数及び／又は頻度を最小限に抑えることが望ましい。また、疾患を治療及び/又は治癒するための、例として、心臓、腎臓又は肝臓を含む眼以外の組織部位、そして皮下への注射治療の回数及び/又は頻度を最小限に抑えることが望ましい。
【発明の概要】
【０００４】
概要
１つの実施形態は、（１）トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）及びポリラクチド（ＰＬＡ）の繰り返し単位を有する注射可能な生体吸収性コポリマー、（２）少なくとも０．５質量％の医薬上許容可能な賦形剤、（３）１，２，３−トリアセトキシプロパン及び（４）生物活性剤を含む、徐放性製剤に関する。生物活性剤は注射可能な生体吸収性コポリマーに組み込まれていてもよい。少なくとも１つの実施形態において、賦形剤はポリエチレングリコール、ポリキサマー又はポリビニルアルコールであることができる。コポリマーは、５５：４５の質量比のＬ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、５５：４５の質量比のＤ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、又は、５０：５０の質量比のＤ，Ｌ−ＰＬＡ及びＴＭＣであることができる。さらに、製剤はグライド力が１２０Ｎ以下である。さらに、生物活性剤は注射可能な生体吸収性コポリマーからの放出の半減期が３０日を超える。
【０００５】
別の実施形態は、（１）トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）及びポリラクチド（ＰＬＡ）を含む注射可能な生体吸収性コポリマーナノ粒子、及び、（２）架橋可能なポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、眼疾患治療用徐放性製剤に関する。コポリマーは７５：２５のＰＬＡ：ＴＭＣ比を有することができる。製剤はまた、溶媒を含んでもよい。少なくとも１つの実施形態において、溶媒は１，２，３−トリアセトキシプロパン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル又はクエン酸アセチルトリエチルであることができる。さらに、製剤はグライド力が１２０Ｎ以下である。生物活性剤はナノ粒子にカプセル化されており、ナノ粒子からの放出の半減期が３０日を超える。
【０００６】
さらなる実施形態は、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）の繰り返し単位を有するコポリマーを含む生分解性ポリマー、及び、該生分解性ポリマーに組み込まれた生物活性剤を含む、注射可能な生物活性剤徐放製剤に関する。製剤はまた、賦形剤及び/又は溶媒を含んでもよい。少なくとも１つの実施形態において、賦形剤はポリエチレングリコール、ポロキサマー又はポリビニルアルコールであることができ、溶媒は１，２，３−トリアセトキシプロパン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル又はクエン酸アセチルトリエチルであることができる。製剤はグライド力が約１２０Ｎ未満である。コポリマーは、５５：４５の質量比のＬ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、５５：４５の質量比のＤ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、又は、５０：５０の質量比のＤ，Ｌ−ＰＬＡ及びＴＭＣを含むことができる。例示的な実施形態において、８０％の生物活性剤は８０％のコポリマー分解で放出される。
【０００７】
さらに別の実施形態は、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）の繰り返し単位を有するブロックコポリマーを含む生分解性ポリマー、及び、該生分解性ポリマーに組み込まれた生物活性剤を含む、注射可能な生物活性剤徐放性製剤に関する。製剤はまた、賦形剤及び/又は溶媒を含んでもよい。少なくとも１つの実施形態において、賦形剤はポリエチレングリコール、ポロキサマー又はポリビニルアルコールであることができ、溶媒は１，２，３−トリアセトキシプロパン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル又はクエン酸アセチルトリエチルであることができる。製剤はグライド力が１２０Ｎ以下である。幾つかの実施形態において、コポリマーは、５５：４５の質量比のＬ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、５５：４５の質量比のＤ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、又は５０：５０の質量比のＤ，Ｌ−ＰＬＡ及びＴＭＣを含むことができる。例示的な実施形態において、生物活性剤の保持される活性は、放出の期間にわたって９０％を超える。
【０００８】
さらなる実施形態は、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）の繰り返し単位を有するコポリマーを含む生分解性ポリマー、及び、該生分解性ポリマーに組み込まれた生物活性剤を含む、注射可能な生物活性剤徐放性製剤に関する。コポリマーは、非晶性セグメント及び結晶性セグメントを有する。製剤はまた、賦形剤及び/又は溶媒を含んでもよい。少なくとも１つの実施形態において、賦形剤はポリエチレングリコール、ポロキサマー又はポリビニルアルコールであることができ、溶媒は１，２，３−トリアセトキシプロパン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル又はクエン酸アセチルトリエチルであることができる。製剤はグライド力が１２０Ｎ以下である。幾つかの実施形態において、コポリマーは、５５：４５の質量比のＬ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、５５：４５の質量比のＤ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、又は５０：５０の質量比のＤ，Ｌ−ＰＬＡ及びＴＭＣを含むことができる。
【０００９】
別の実施形態は、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）ベースのポリマーを含む注射可能な生体吸収性ポリマー、医薬上許容可能な賦形剤、１，２，３−トリアセトキシプロパン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びクエン酸アセチルトリエチルから選ばれる溶媒、及び、生物活性剤を含む、徐放性製剤に関する。ＴＭＣベースのポリマーは、ａ）トリメチレンカーボネート及びラクチドの繰り返し単位を含むコポリマー、及び／又は、ｂ）ポリラクチド（ＰＬＡ）、（ＴＭＣ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）ターポリマーを含み、該ターポリマーは３〜１９質量％のＰＧＡを含み、ＰＬＡ：ＴＭＣ質量比は３．２５：１〜０．７５：１である。生物活性剤は前記注射可能な生体吸収性ポリマーからの放出の半減期が３０日を超える。コポリマーは非晶性セグメント及び結晶性セグメントを有することができる。賦形剤は、ポリエチレングリコール、ポロキサマー及びポリビニルアルコールから選ばれることができる。製剤はグライド力が１２０Ｎ以下であることができる。コポリマーは、４５〜６０質量％のＰＬＡ及び４０〜５５質量％のＴＭＣを含むことができる。幾つかの態様において、コポリマーは、５５：４５の質量比のＬ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、５５：４５の質量比のＤ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、又は５０：５０の質量比のＤ，Ｌ−ＰＬＡ及びＴＭＣを含む。ターポリマーは、２５，０００〜４０，０００g/モルの数平均分子量を有することができる。ターポリマーは、０．９０〜１．２ｄＬ/ｇの固有粘度を有することができる。生物活性剤は前記注射可能な生体吸収性ポリマーに組み込まれていてもよい。徐放性製剤は、インビボ又はインサイチュでの遅延放出製剤であってもよい。製剤は組織部位に注入されてもよく、注入されると、製剤は組織部位に固体/ゲル構造を形成し、生物活性剤の遅延放出を可能にする。
【００１０】
さらなる実施形態は、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）ベースのポリマーを含む注射可能な生体吸収性ポリマーナノ粒子、架橋可能なポリエチレングリコール、及び、前記ナノ粒子にカプセル化された生物活性剤を含む、徐放性製剤に関する。ＴＭＣベースのポリマーは、ａ）トリメチレンカーボネート及びラクチドの繰り返し単位を含むコポリマー、及び/又は、ｂ）ポリラクチド（ＰＬＡ）、（ＴＭＣ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）ターポリマーを含み、該ターポリマーは３〜１９質量％のＰＧＡを含み、ＰＬＡ：ＴＭＣの質量比は３．２５：１〜０．７５：１である。生物活性剤は前記ナノ粒子からの放出の半減期が３０日を超えることができる。コポリマーは、６０〜９０質量％のＰＬＡ及び１０〜４０質量％のＴＭＣを含むことができる。コポリマーは、７５：２５のＰＬＡ：ＴＭＣ質量比を有することができる。ターポリマーは、２５，０００〜４０，０００ｇ/モルの数平均分子量を有することができる。ターポリマーは、０．９０〜１．２ｄＬ/ｇの固有粘度を有することができる。生物活性剤は、前記注射可能な生体吸収性ポリマーにカプセル化されていてもよい。徐放性製剤は、インビボ又はインサイチュでの遅延放出製剤であってもよい。製剤は組織部位に注入されてもよく、注入されると、製剤は組織部位に固体/ゲル構造を形成し、生物活性剤の遅延放出を可能にする。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
図面の簡単な説明
添付図面は、本開示のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に取り込まれ、本明細書の一部を構成し、実施形態を示し、記載とともに本開示の原理を説明する役割を果たす。
【００１２】
【図１】図１は、例１のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（５５：４５）製剤（黒三角）、例２のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（５５：４５）製剤（黒丸）、ＰＬＧＡ低ＭＷ製剤（Evonik IndustriesのRS752S、黒ひし形）及びＰＬＧＡ高ＭＷ製剤（Evonik IndustriesのRS756S、黒正方形）について経時的に放出されるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）のパーセント累積質量を示すグラフである。すべての曲線は、理論上のＢＳＡ装填量に基づく。
【００１３】
【図２】図２は、１ｗｔ％のＰＥＧ（黒丸）及び５％のＰＥＧ（黒正方形）を含む例１のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（５５：４５）製剤、１ｗｔ％のＰＥＧ（黒ひし形）及び５ｗｔ％のＰＥＧ（黒正方形）を含む例２のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（５５：４５）製剤、１ｗｔ％のＰＥＧ（白正方形）及び５ｗｔ％のＰＥＧ（白ひし形）を含むＰＬＧＡ高ＭＷ製剤（Evonik IndustriesのRS756S）について経時的に放出されるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）のパーセント累積質量を示すグラフである。すべての曲線は、理論上のＢＳＡ装填量に基づく。
【００１４】
【図３】図３は、０ｗｔ％のＰＥＧ（黒丸）、１ｗｔ％のＰＥＧ（黒正方形）、３ｗｔ％のＰＥＧ（黒三角）及び５ｗｔ％のＰＥＧ（黒ひし形）を含むＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ７５：２５製剤から経時的に放出されるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）のパーセント累積質量を示すグラフである。すべての曲線は、理論上のＢＳＡ装填量に基づく。
【００１５】
【図４】図４は、２０，０００×で撮影した７５：２５の質量比を有するＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣのナノ粒子の走査型電子顕微鏡写真である。
【００１６】
【図５】図５は、２０，０００×で撮影したＢＳＡカプセル化ミクロスフェアの走査型電子顕微鏡写真である。
【００１７】
【図６】図６は、Ｄ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ及びＰＥＧシステムから放出されたＢＳＡを示すグラフである。
【００１８】
【図７】図７は、ＤＬＴＧ/ポロゼマーシステムからのＢＳＡ放出プロファイルを示すグラフである。
【００１９】
【図８】図８は、Ｄ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ及びＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣブレンドから放出されたＢＳＡを示すグラフである。
【００２０】
【図９】図９は、ＰＥＧ微粒子溶出を示すグラフである。
【００２１】
【図１０】図１０は、ＰＬＧＡ、ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＬＧＡ及びＰＬＡ：ＴＭＣを有する架橋ＰＥＧについての９０日間の移植にわたる正規化された平均ＩＯＰを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
本開示の様々な態様は、意図された機能を発揮するように構成された任意の数の方法及び装置によって実現できることを当業者は容易に理解するであろう。また、本明細書で言及される添付の図は必ずしも縮尺通りではなく、本開示の様々な態様を示すために誇張される場合があり、その点で、図は限定するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。用語「ＴＭＣベースのコポリマー」、「コポリマー」及び「ポリマー」は、本明細書で互換可能に使用できることに留意されたい。さらに、用語「ターポリマー」及び「ＴＭＣ：ＰＬＡ：ＰＧＡ」は、本明細書において互換可能かつ集合的に使用されうる。ターポリマーはＴＭＣベースであってもよい。本明細書で使用されるときに、「ＴＭＣベースのポリマー」は、最低２０質量パーセント（ｗｔ％）のトリメチレンカーボネートを有するコポリマー又はターポリマーを指す。
【００２３】
本開示は、生物活性剤を標的部位にデリバリーするために使用されるポリ乳酸（ＰＬＡ）及び／又はポリグリコール酸（ＰＧＡ）のモル分率を有するトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）をベースとする生分解性ポリマーを含む注射可能な製剤を対象とする。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの賦形剤を製剤に添加して、射出力を低減し、及び/又は、生物活性剤の放出を調節することができる。さらに、ＴＭＣとＰＬＡとのコポリマー、及び、ＴＭＣとＰＬＡとＰＧＡとのターポリマーはナノ粒子へと形成され、注射可能な架橋可能なポリエチレングリコール系とともに標的部位にデリバリーされうる。少なくとも１つの実施形態において、注射可能な製剤は眼疾患を治療するために使用される。
【００２４】
注射可能な製剤は、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）モノマーを含むＴＭＣベースのコポリマーであることができるコポリマーを含む。コポリマーは、２０，０００ｇ/モルより大きい数平均分子量及び約２ｗｔ％より大きい溶解度を有することができる。ＴＭＣとの使用に適したコモノマーとしては、限定するわけではないが、ポリ（Ｌ−乳酸-ＴＭＣ）（以下「Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ」）を生成するＬ−乳酸コモノマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ＴＭＣ）（以下「Ｄ−ＰＬＡ：ＴＭＣ」）を生成するＤ−乳酸コモノマー、ポリ（ＤＬ−乳酸−ＴＭＣ）（以下「Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ」）を生成するＬ−乳酸及びＤ−乳酸及びＴＭＣのコモノマーが挙げられる。乳酸及びグリコール酸及びＴＭＣのコモノマーを使用して、ターポリマーであるポリ（乳酸及びグリコール酸−ＴＭＣ）（以下「ＰＬＡ：ＰＧＡ：ＴＭＣ」）を形成することができる。コポリマーは、５５%／４５%（５５：４５）又は７５%／２５%（７５：２５）のＤ−ＰＬＡ／ＴＭＣ、５５％／４５％（５５：４５）又は７５％／２５％（７５：２５）のＬ−ＰＬＡ／ＴＭＣ、及び５０％／５０％（５０：５０）又は７５％／２５％（７５：２５）のＤ，Ｌ−ＰＬＡ／ＴＭＣの質量比（すべて質量基準）を有することができる。幾つかの態様において、コポリマーは、４５〜６０ｗｔ％のＰＬＡ及び４０〜５５ｗｔ％のＴＭＣを含むことができる。
【００２５】
注射可能な製剤は、コポリマーの代わりに又はコポリマーに加えて、ターポリマーを含むことができる。ターポリマーは、３〜１９ｗｔ％のＰＧＡを含むことができ、３．２５：１〜０．７５：１の質量比でＰＬＡ：ＴＭＣを含むことができる。ターポリマーは、３．２５：１〜０．７５：１のＤ−ＰＬＡ／ＴＭＣの質量比、３．２５：１〜０．７５：１のＬ−ＰＬＡ／ＴＭＣ、又は、３．２５：１〜０．７５：１のＤ，Ｌ−ＰＬＡ／ＴＭＣの質量比を有することができる。ターポリマーは、２５，０００〜４０，０００g/モルの数平均分子量を有することができる。ＴＭＣベースのコポリマー及びＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡターポリマーは、安定で生体適合性があり、例えば眼に対して生態適合性であり、小ゲージの針（例えば、２５〜３０ゲージ）を通して注入することができる。
【００２６】
ポリマー合成が完了すると、重合したコポリマー又はターポリマーを注射可能な溶液に入れることができる。例示的な実施形態において、コポリマー又はターポリマーは、体内で凝固する注射可能な液体の形態である。生分解性のＴＭＣベースのポリマー及びＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡターポリマーを溶液に入れるために使用される適切な溶媒の例としては、限定するわけではないが、トリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン）、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びクエン酸アセチルトリエチルなどの生体適合性溶媒が挙げられる。本開示の範囲内で、「ａ」又は「ｔｈｅ」溶媒の言及は、少なくとも１つの溶媒を使用できる範囲を包含することを意図していることを当業者は理解すべきである。幾つかの場合において、熱を加えてコポリマーを溶液に溶解させてもよい。ＰＬＡ：ＴＭＣのコポリマーを加熱して溶解度を高めることは、高温がポリマーの分解を促進しうるので、一般に理想的ではない。ＴＭＣベースのコポリマーの幾らかの分解は、１００℃に加熱すると起こるが、１００℃での分解は、本明細書に記載のＰＬＡ：ＴＭＣコポリマーが注射可能な製剤における使用できないほどには有意でない。
【００２７】
幾つかの実施形態において、射出力を低減するため、及び／又は、生物活性剤の放出を調節するために、賦形剤を添加する。幾つかの実施形態において、賦形剤は、注射可能な製剤の少なくとも１ｗｔ％又は少なくとも５ｗｔ％の量で製剤に含まれる。例示的な賦形剤としては、生体適合性賦形剤が挙げられる。例としては、限定するわけではないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポロキサマー及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）が挙げられる。例えば、ＰＥＧを添加すると、注射可能な製剤をより低いグライド力で注入することができる。注射可能な製剤中のＰＥＧの含有量を増加させると、グライド力を有意に低下させることができる。幾つかの態様において、特にターポリマーの場合に、賦形剤は０〜３ｗｔ％、例えば０．００１〜３ｗｔ％又は１．５〜２．３ｗｔ％で存在することができる。幾つかの実施形態において、製剤は、１２０Ｎ以下、他の実施形態において、約１００Ｎ未満のグライド力で注射可能である。
【００２８】
本開示の範囲内で、「ａ」又は「ｔｈｅ」生物活性剤の言及は、少なくとも1つの生物活性剤が注射可能な製剤中に取り込まれる範囲を包含することを意図していることを当業者は理解すべきである。本明細書で使用されるときに、「生物活性剤」は患者に治療的利益を提供する部分又は化合物を含むことを意味する。注射可能な製剤に使用する生物活性剤の例としては、限定するわけではないが、ベバシズマブ（Avastin（登録商標））、ラニビズマブ（Lucentis（登録商標））、アフィベルセプト（aflibercept（Eylea（登録商標））などの湿性黄斑変性用の生物活性剤、及び、ランパリズマブ（lampalizumab）などの乾性黄斑変性用の潜在的な生物活性剤が挙げられる。デキサメタゾン及びフルオシノロンアセトニドなどの抗炎症性グルココルチコイドもまた、又は代わりに、注射可能な製剤に含まれることができる。追加の生物活性剤は本明細書に開示されている。
【００２９】
使用中に、注射可能な製剤（すなわち、ＴＭＣベースのコポリマー又はＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡターポリマー、生物活性剤及び場合により使用する賦形剤）を組織床に注射して、固体塊を形成することができる。塊は、例えば、液体、溶液又は分散液形態ではない固体ゲルであることができる。幾つかの態様において、注射可能な製剤が注射されると、製剤は組織床内に埋め込まれる。本明細書に記載のように、生物活性剤の放出、例えば遅延放出を可能にしうるのは注射及びその後の固体塊の形成である。これにより、放出をインビボ又はインサイチュですることができる。組織床は眼の中にあることができるが、眼に限定されない。注射可能な製剤が注入されうる組織床の追加の例としては、限定するわけではないが、心臓、腎臓、肝臓及び皮下組織が挙げられる。１つの実施形態において、ＴＭＣベースの注射可能な製剤は、固化する、例えば、眼の内部に埋め込まれる注射可能な液体の形態であることができる。固化した塊又は固体ゲル構造（本明細書において、時にデポーと呼ばれる）は、経時的に生体内での生体適合性及び許容性を示す。有利には、注射可能な製剤は、小ゲージの針（例えば、２５〜３０ゲージ）で組織床（例えば、目）に注射されることができる。ＴＭＣベースのコポリマー又はターポリマーは、デポーからの生物活性剤の放出を制御するための放出剤として作用する。したがって、生物活性剤は、ＴＭＣベースのポリマーが生分解するにつれて、時間とともに周囲の組織床に放出される。注射可能な製剤は、生物活性剤が時間の経過とともにゆっくりと放出されるように製剤化されることができ、又は、初期の低レベル放出、次いで、高レベル放出を有することができる。あるいは、治療のために、初期のバースト放出に次いで、残りの生物活性剤の一定の放出が望ましいことがある。注射可能な製剤に賦形剤を含めると、生物活性剤の放出速度が増加することに留意されたい。例えば、注射可能な製剤に添加されるか、又は注射可能な製剤に含まれるＰＥＧの質量分率が大きいほど、生物活性剤はポリマー塊からより迅速に放出される。
【００３０】
生分解性の注射可能なポリマー製剤は、所望の治療効果を達成するために、標的部位での生物活性剤の長期又は持続放出を可能にするように設計されている。生物活性剤は、基礎疾患を治療するように放出されることが望ましい。したがって、生物活性剤は、ＴＭＣベースのコポリマー又はターポリマーから数日、数週間又は数か月にわたって放出されうる。１つの実施形態において、生物活性剤は生体吸収性コポリマーからの放出の半減期が約３０日を超える。他の実施形態において、生物活性剤の放出の半減期は約6ヶ月を超えるか、又は約１年を超える。
【００３１】
別の実施形態において、ＰＬＡ：ＴＭＣコポリマー又はＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡターポリマーは、実質的に球形のナノ粒子に形成されうる。本明細書で使用されるときに、「実質的に球形」は、球形又はほぼ球形のナノ粒子を示すことを意味する。ナノ粒子は、ピノサイトーシス及びファゴサイトーシスなどのプロセスを介した生物活性剤の細胞間デリバリーに利用されうる。さらに、ＴＭＣセグメントは、生物活性剤に対するアジュバントとして機能して、その性能を向上させることができる。図４は、７５：２５の質量比を有するＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣポリマーの例示的なナノ粒子のＳＥＭである。
【００３２】
ＰＬＡとＴＭＣとのコポリマー又はＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡのターポリマーから形成されたナノ粒子は、注射可能な架橋性ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）系に含まれることができる。そのような実施形態において、デュアルシリンジ設備を使用することができる。例えば、ナノ粒子とＰＥＧアミンの混合物（ｐＨ９．０）は一方のシリンジのバレル内に含まれ、一方、ＰＥＧ−スクシンイミジルグルタレートの溶液（ｐＨ ４．０）は他方のシリンジのバレル内に含まれることができる。シリンジは互いに接続されているため、各バレル内の内容物を同時に又はほぼ同時に注入することができる。注入すると、２つのバレルの内容物は混合し、ナノ粒子が中に閉じ込められた剛性のヒドロゲルを形成する。理論に制限されることを望まないが、特定の状況において、ゲルとナノ粒子とを組み合わせるこのシステムは、ゲルを使用してホストの免疫細胞及び/又は否定的な反応を引き起こす可能性がある体内の他のカスケード反応からナノ粒子を隠すシナリオを提供すると考えられる。
【００３３】
本開示の注射可能な製剤は、上記に開示されたものに加えて、生物活性剤と組み合わせて使用することができ、該生物活性剤としては、限定するわけではないが、薬物及び生物製剤、例えば、凝固因子、サイトカイン、エピジェネティックタンパク質ファミリー、成長因子、ホルモン、ペプチド、シグナル伝達分子及びその突然変異が挙げられ、また、アミノ酸、ワクチン及び/又はそれらの組み合わせが挙げられる。生物活性剤としては、さらに、抗体、アンチセンス、上記生物製剤及びそれらの標的受容体に対するＲＮＡ干渉及びそれらの突然変異体が挙げられる。追加の生物活性剤としては、遺伝子治療、初代及び胚性幹細胞が挙げられる。生物活性剤としては、抗体、アンチセンス、プロテインキナーゼに対するＲＮＡ干渉、エステラーゼ、ホスファターゼ、イオンチャネル、プロテアーゼ、構造タンパク質、膜輸送タンパク質、核ホルモン受容体及び/又はそれらの組み合わせを挙げられる。さらに、本明細書に記載のとおりの生物活性剤の組み合わせは、本開示の範囲内であると考えられることを理解されたい。
【００３４】
凝固因子の例としては、限定するわけではないが、フィブリノーゲン、プロトロンビン、因子I、因子V、因子X、因子VII、因子VIII、因子XI、因子XIII、プロテインＣ、血小板、トロンボプラスチン及びVIIaの補助因子が挙げられる。
【００３５】
サイトカインの例としては、限定するわけではないが、リンフォカイン、インターロイキン、ケモカイン、モノカイン、インターフェロン及びコロニー刺激因子が挙げられる。
【００３６】
エピジェネティックタンパク質ファミリーの例としては、限定するわけではないが、ATPaseファミリーAAAドメイン含有タンパク質2（ATAD2A）、ATPaseファミリーAAAドメイン含有2B（ATAD2B）、ATPaseファミリーAAAドメイン含有-2B（ATAD2B）、亜鉛フィンガードメインに隣接するブロモドメイン-1A（BAZ1A）、亜鉛フィンガードメインに隣接するブロモドメイン-1B（BAZ1B）、亜鉛フィンガードメインに隣接するブロモドメイン-2A（BAZ2A）、亜鉛フィンガードメインに隣接するブロモドメイン-2A（BAZ2A）、亜鉛フィンガードメインに隣接するブロモドメイン-2B（BAZ2B）、ブロモドメイン含有タンパク質1（BRD1）、ブロモドメイン含有タンパク質2-1stブロモドメイン（BRD2）、ブロモドメイン含有タンパク質2-1st & 2ndブロモドメイン（BRD2）、ブロモドメイン含有タンパク質2アイソフォーム1-ブロモドメイン2（BRD2（2））、ブロモドメイン含有タンパク質3-ブロモドメイン1（BRD3（1））、ブロモドメイン含有タンパク質3-1stブロモドメイン（BRD3）、ブロモドメイン含有タンパク質3-1st &2ndブロモドメイン（BRD3）、ブロモドメイン含有タンパク質3-ブロモドメイン2（BRD3（2））、ブロモドメイン含有タンパク質4-1stブロモドメイン（BRD4）、ブロモドメイン含有タンパク質4アイソフォーム長-ブロモドメイン1及び2（BRD4（1-2））、ブロモドメイン含有タンパク質4アイソフォーム長-ブロモドメイン2（BRD4（2））、ブロモドメイン含有タンパク質4アイソフォーム短（BRD4（全長-短-イソ））、ブロモドメイン含有タンパク質7（BRD7）、ブロモドメイン含有8-ブロモドメイン1（BRD8（1））、ブロモドメイン含有8-ブロモドメイン2（BRD8（2））、ブロモドメイン含有タンパク質9アイソフォーム1（BRD9）、ブロモドメイン含有精巣特異的-1stブロモドメイン（BRDT）、ブロモドメイン含有精巣特異的-1st & 2ndブロモドメイン（BRDT）、ブロモドメイン精巣特異的-タンパク質アイソフォームb-ブロモドメイン2（BRDT（2））、ブロモドメイン及びPHDフィンガー含有-1（BRPF1）、ブロモドメイン及びPHDフィンガー含有-3（BRPF3）、ブロモドメイン及びPHDフィンガー含有-3（BRPF3）、ブロモドメイン及びWDリピート含有3-2ndブロモドメイン（BRWD3（2））、キャットアイ症候群重要領域タンパク質2（CECR2）、CREB結合タンパク質（CREBBP）、E1A結合タンパク質p300（EP300）、EP300（EP300）、ヌクレオソームリモデリング因子サブユニットBPTFアイソフォーム1（FALZ）、ヌクレオソームリモデリング因子サブユニットBPT（FALZ）、ユークロマチンヒストンリジンN-メチルトランスフェラーゼ2（EHMT2）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ-KAT2A（GCN5L2）、ユークロマチンヒストンリシンN-メチルトランスフェラーゼ1（EHMT1）、ヒストンリシンN-メチルトランスフェラーゼMLL（MLL）、ポリブロモ1-1stブロモドメイン（PB1（1））、ポリブロモ1-2ndブロモドメイン（PB1（2））、ポリブロモ1-ブロモドメイン2（PBRM1（2））、ポリブロモ1-ブロモドメイン5（PBRM1（5））、ヒストンアセチルトランスフェラーゼKAT2B（PCAF）、PH相互作用タンパク質-1stブロモドメイン（PHIP（1））、PH相互作用タンパク質-2ndブロモドメイン（PHIP（2））、プロテインキナーゼC結合タンパク質1（PRKCBP1）、タンパク質アルギニンN-メチルトランスフェラーゼ3（PRMT3）、SWI/SNF関連-マトリックス関連-アクチン依存性クロマチン調節因子-サブファミリーa-メンバー2（SMARCA2）、SWI/SNF関連-マトリックス関連-アクチン依存性クロマチン調節因子-サブファミリーa-メンバー4（SMARCA4）、核小体タンパク質-SP110（SP110）、核小体タンパク質-SP140（SP140）、転写開始因子TFIIDサブユニット1（TAF1（1-2））、TAF1 RNAポリメラーゼII-TATAボックス結合タンパク質（TBP）関連因子-250kDa-ブロモドメイン2（TAF1（2））、転写開始因子TFIIDサブユニット1様-1stブロモドメイン（TAF1L（1））、転写開始因子TFIIDサブユニット1様-2ndブロモドメイン（TAF1L（2））、トリパーティモチーフ含有24（tripartite motif containing 24）（TRIM24（Bromo.））、トリパーティモチーフ含有24（TRIM24（PHD-Bromo.））、E3ユビキチンタンパク質リガーゼTRIM33（TRIM33）、トリパーティモチーフ含有33（TRIM33（PHD -Bromo.））、WDリピート9-1st-ブロモドメイン（WDR9（1））及びWDリピート9-2ndブロモドメイン（WDR9（2））が挙げられる。
【００３７】
成長因子の例としては、限定するわけではないが、神経成長因子（NGF）、血管内皮成長因子（VEGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、C-fos誘導成長因子（FIGF）、血小板活性化因子（PAF）、形質転換成長因子−β（TGF-β）、骨形成タンパク質（BMP）、アクチビン、インヒビン、線維芽細胞成長因子（FGF）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）、成長分化因子-9（GDF9）、表皮成長因子（EGF）、形質転換成長因子-α（TGF-α）、成長因子（KGF）、遊走刺激因子（MSF）、肝細胞成長因子様タンパク質（HGFLP）、肝細胞成長因子（HGF）、肝がん由来成長因子（HDGF）及びインスリン様成長因子が挙げられる。
【００３８】
ホルモンの例としては、限定するわけではないが、アミノ酸由来（メラトニン及びチロキシンなど）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、バソプレッシン、インスリン、成長ホルモン、糖タンパク質ホルモン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、エイコサノイド、アラキドン酸、リポキシン、プロスタグランジン、ステロイド、エストロゲン、テストステロン、コルチゾール及びプロゲストゲンが挙げられる。
【００３９】
タンパク質及びペプチドならびにシグナル伝達分子の例としては、限定するわけではないが、毛細血管拡張性失調症突然変異腫瘍タンパク質p53、チェックポイントキナーゼ2、乳癌感受性タンパク質、二本鎖切断修復タンパク質、DNA修復タンパク質RAD50、ニブリン、p53結合タンパク質、DNA損傷チェックポイントタンパク質のメディエータ、H2AヒストンファミリーメンバーX、マイクロセファリン、C末端結合タンパク質1、染色体タンパク質1Aの構造維持、細胞分裂サイクル25ホモログA（CDC25A）、フォークヘッドボックスO3（フォークヘッドボックスO3）、B細胞阻害剤のκライトポリペプチド遺伝子エンハンサーの核因子，α（NFKBIA）、核因子（赤血球由来2）-様2（NFE2L2）、ナトリウム利尿ペプチド受容体A（NPR1）、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー11a（TNFRSF11A）、v-rel細網内皮症ウイルスオンコジーンホモログA（鳥類）（RELA）、ステロール調節エレメント結合転写因子2（SREBF2）、CREB調節転写コアクチベーター1（CRTC1）、CREB調節転写コアクチベーター2（CRTC2）、Xボックス結合タンパク質1（XBP1）及びカテニンβ1（カドヘリン関連タンパク質又はCTNNB1）が挙げられる。
【００４０】
Gタンパク質共役受容体（GPCR）の例としては、限定するわけではないが、アデノシン受容体ファミリー、アドレナリン受容体ファミリー、アンジオテンシンII受容体、アペリン受容体、バソプレシン受容体ファミリー、脳特異的血管新生阻害剤ファミリー、ブラジキニン受容体ファミリー、ボンベシン受容体ファミリー、補体成分3a受容体1、補体成分5a受容体1、カルシトニン受容体ファミリー、カルシトニン受容体様ファミリー、カルシウム感知受容体、コレシストキニンA受容体（CCK1）、コレシストキニンB受容体（CCK2）、ケモカイン（C-Cモチーフ））受容体ファミリー、スフィンゴシン1-リン酸受容体ファミリー、コハク酸受容体、コリン作動性受容体ファミリー、ケモカイン様受容体ファミリー、カンナビノイド受容体ファミリー、コルチコトロピン放出ホルモン受容体ファミリー、プロスタグランジンD2受容体、ケモカインC-X3-C受容体ファミリー、ケモカイン（C-X-Cモチーフ）受容体ファミリー、バーキットリンパ腫受容体、ケモカイン（C-X-Cモチーフ）受容体ファミリー、システイニルロイコトリエン受容体2（CYSLT2）、ケモカイン受容体（FY）、ドーパミン受容体ファミリー、Gタンパク質共役受容体183（GPR183）、リゾホスファチジン酸受容体ファミリー、エンドセリン受容体ファミリー、凝固因子II（トロンビン）受容体ファミリー、遊離脂肪酸受容体ファミリー、ホルミルペプチド受容体ファミリー、卵胞刺激ホルモン受容体（FSHR）、γ-アミノ酪酸（GABA）B受容体、ガラニン受容体ファミリー、グルカゴン受容体、成長ホルモン放出ホルモン受容体（GHRH）、グレリン受容体（グレリン）、成長ホルモン分泌促進物質受容体1b （GHSR1b）、胃抑制ポリペプチド受容体（GIP）、グルカゴン様ペプチド受容体ファミリー、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（GnRH）、ピログルタミル化RFアミドペプチド受容体（QRFPR）、Gタンパク質共役胆汁酸受容体1（GPBA）、ヒドロキシカルボン酸受容体ファミリー、リゾホスファチジン酸受容体4（LPA4）、リゾホスファチジン酸受容体5（GPR92）、Gタンパク質共役受容体79偽遺伝子（GPR79）、ヒドロキシカルボン酸受容体1（HCA1）、Gタンパク質共役受容体(C5L2, FFA4, FFA4, FFA4, GPER, GPR1, GPR101, GPR107, GPR119, GPR12, GPR123, GPR132, GPR135, GPR139, GPR141, GPR142, GPR143, GPR146, GPR148, GPR149, GPR15, GPR150, GPR151, GPR152, GPR157, GPR161, GPR162, GPR17, GPR171, GPR173, GPR176, GPR18, GPR182, GPR20, GPR22, GPR25, GPR26, GPR27, GPR3, GPR31, GPR32, GPR35, GPR37L1, GPR39, GPR4, GPR45, GPR50, GPR52, GPR55, GPR6, GPR61, GPR65, GPR75, GPR78, GPR83, GPR84, GPR85, GPR88, GPR97, TM7SF1)、代謝型グルタミン酸受容体ファミリー、ガストリン放出ペプチド受容体（BB2）、オレキシン受容体ファミリー、ヒスタミン受容体ファミリー、5-ヒドロキシトリプタミン受容体ファミリー、KISS1由来ペプチド受容体（キスペプチン）、ロイシンリッチリピート含有Gタンパク質共役受容体ファミリー、ホリオゴナドトロピン受容体（LH）、ロイコトリエンB4受容体（BLT1）、アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド1受容体1（mPAC1）、モチリン受容体、メラノコルチン受容体ファミリー、メラニン濃縮ホルモン受容体1（MCH1）、神経ペプチドY1受容体（Y1）、神経ペプチドY2受容体（ NPY2R）、オピオイド受容体ファミリー、オキシトシン受容体（OT）、P2Yプリン受容体12（mP2Y12）、P2Yプリン受容体6（P2Y6）、膵臓ポリペプチド受容体フ���ミリー、血小板活性化因子受容体ファミリー、プロスタグランジンE受容体ファミリー、プロスタノイドIP1受容体（IP1）、MAS関連GPR、メンバーファミリー、ロドプシン（ロドプシン）、リラキシンファミリーペプチド受容体ファミリー、ソマトスタチン受容体ファミリー、タキキニン受容体ファミリー、メラトニン受容体ファミリー、ウロテンシン受容体ファミリー、血管作動性腸管ペプチド受容体1（mVPAC1）、ニューロメジンB受容体（BB1）、ニューロメジンU受容体1（NMU1）、ニューロペプチドB/W受容体ファミリー、ニューロペプチドFF受容体1（NPFF1）、ニューロペプチドS受容体1（NPS受容体）、ニューロペプチドY受容体ファミリー、ニューロテンシン受容体1（NTS1）、オプシン5（OPN5）、オピオイド受容体様受容体（NOP）、オキソエイコサノイド（OXE）受容体1（OXE）、オキソグルタル酸（α-ケトグルタル酸）受容体1（OXGR1）、プリン受容体ファミリー、ピリミジン受容体ファミリー、プロラクチン放出ホルモン受容体（PRRP）、プロキネチシン受容体ファミリー、血小板活性化受容体（PAF）、プロスタグランジンF受容体ファミリー、プロスタグランジンI2（プロスタサイクリン）受容体ファミリー、副甲状腺ホルモン受容体ファミリー、ムスカリン性アセチルコリン受容体（rM4など）、プロスタノイドDP2受容体（rGPR44）、プロキネチシン受容体ファミリー、レラキシンファミリーペプチド受容体ファミリー、セクレチン受容体（セクレチン）、フィズルトクラス（Frizzled class）受容体（Smoothened）、微量アミン関連受容体ファミリー、タキキニンファミリー、トロンボキサンA2受容体（TP）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体（TRH1）及び甲状腺刺激ホルモン受容体（TSH）が挙げられる。
【００４１】
核ホルモン受容体の例としては、限定するわけではないが、アンドロゲン受容体（AR）、エストロゲン関連受容体α（ESRRA）、エストロゲン受容体1（ESR1）、核内受容体サブファミリー1-グループH-メンバー4（NR1H4）、核内受容体サブファミリー3-グループC-メンバー1（グルココルチコイド受容体）（NR3C1）、核内受容体サブファミリー1-グループH-メンバー3（肝臓X受容体α）（NR1H3）、核内受容体サブファミリー1-グループH-メンバー2（肝臓X受容体β）（NR1H2）、核内受容体サブファミリー1-グループH-メンバー2（肝臓X受容体β）（NR1H2）、核内受容体サブファミリー3-グループC-メンバー2（ミネラルコルチコイド受容体）（NR3C2）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（PPARA）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（PPARG）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δ（PPARD）、プロゲステロン受容体α（PGR）、プロゲステロン受容体β（PGR）、レチノイン酸受容体-α（RARA）、レチノイン酸受容体-β（RARB）、レチノイドX受容体-α（RXRA）、レチノイドX受容体-γ（RXRG）、甲状腺ホルモン受容体-α（THRA）、甲状腺ホルモン受容体-β（THRB）、レチノイン酸関連オーファン受容体、肝臓X受容体、ファルネソイドX受容体、ビタミンD受容体、プレグナンX受容体、構成的アンドロスタン受容体、肝細胞核因子4、エストロゲン受容体、エストロゲン関連受容体、グルココルチコイド受容体及び神経成長因子誘導B、生殖細胞核因子が挙げられる。
【００４２】
膜輸送タンパク質の例としては、限定するわけではないが、ATP結合カセット（ABC）スーパーファミリー、溶質キャリア（SLC）スーパーファミリー、多剤耐性タンパク質1（P糖タンパク質）、有機アニオン輸送体1、及び、EAAT3, EAAC1, EAAT1, GLUT1, GLUT2, GLUT9, GLUT10, rBAT, AE1, NBC1, KNBC, CHED2, BTR1, NABC1, CDPD, SGLT1, SGLT2, NIS, CHT1, NET, DAT, GLYT2, CRTR, B0AT1, SIT1, XT3, y+LAT1, BAT1, NHERF1, NHE6, ASBT, DMT1, DCT1, NRAMP2, NKCC2, NCC, KCC3, NACT, MCT1, MCT8, MCT12, SLD, VGLUT3, THTR1, THTR2, PIT2, GLVR2, OCTN2, URAT1, NCKX1, NCKX5, CIC, PiC, ANT1, ORNT1, AGC1, ARALAR, シトリン, STLN2, aralar2, TPC, MUP1, MCPHA, CACT, GC1, PHC, DTD, CLD, DRA, PDS, プレスチン, TAT1, FATP4, ENT3, ZnT2, ZnT10, AT1, NPT2A, NPT2B, HHRH, CST, CDG2F, UGAT, UGTL, UGALT, UGT1, UGT2, FUCT1, CDG2C, NST, PAT2, G6PT1, SPX4, ZIP4, LIV4, ZIP13, LZT-Hs9, FPN1, MTP1, IREG1, RHAG, AIM1, PCFT, FLVCR1, FLVCR2, RFT1, RFT2, RFT3, OATP1B1, OATP1B3及びOATP2A1などのタンパク質が挙げられる。
【００４３】
構造タンパク質の例としては、限定するわけではないが、チューブリン、熱ショックタンパク質、微小管安定化タンパク質、腫瘍タンパク質18、スタスミン、キネシン-8及びキネシン-14ファミリー、Kip3及びKif18Aが挙げられる。
【００４４】
プロテアーゼの例としては、限定するわけではないが、ADAM（ディスインテグリン及びメタロプロテアーゼ）ファミリーが挙げられる。
【００４５】
プロテインキナーゼの例としては、限定するわけではないが、AP2関連キナーゼ、ホモサピエンスABLプロトオンコジーン1-非受容体型チロシンプロテインキナーゼファミリー、c-ablオンコジーン1受容体チロシンキナーゼファミリー、v-abl アベルソンマウス白血病ウイルスオンコジーンホモログ2、アクチビンA受容体ファミリー、シャペロン-bc1複合ホモログのABC1活性（S. pombe）（ADCK3）、aarFドメイン含有キナーゼ4（ADCK4）、v-aktマウス胸腺腫ウイルスオンコジーンホモログファミリー、未分化リンパ腫受容体チロシンキナーゼファミリー、プロテインキナーゼAファミリー、プロテインキナーゼBファミリー、アンキリンリピート及びキナーゼドメイン含有1（ANKK1）、NUAKファミリー-SNF1様キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼファミリーオーロラキナーゼA（AURKA）、オーロラキナーゼB（AURKB）、オーロラキナーゼC（AURKC）、AXL受容体チロシンキナーゼ（AXL）、BMP2誘導性キナーゼ（BIKE）、Bリンパ性チロシンキナーゼ（BLK）、骨形成タンパク質受容体ファミリー、BMX非受容体チロシンキナーゼ（BMX）、v-rafマウス肉腫ウイルスオンコジーンホモログB1（BRAF）、プロテインチロシンキナーゼ6（BRK）、BRセリン/スレオニンキナーゼファミリー、ブルートン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（BTK）、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼファミリー、サイクリン依存性キナーゼファミリー、サイクリン依存性キナーゼ様ファミリー、CHK1チェックポイントホモログ（S. pombe）（CHEK1）、CHK2チェックポイントホモログ（S. pombe）（CHEK2）、インスリン受容体、アイソフォームA（INSR）、インスリン受容体、アイソフォームB（INSR）、rho相互作用セリン/スレオニンキナーゼ（CIT）、v-kit ハーディー-ズッカーマン（Hardy-Zuckerman）4ネコ肉腫ウイルスオンコジーンホモログ（KIT）、CDC様キナーゼファミリー-肝細胞増殖因子受容体（MET）、プロトオンコジーンチロシンプロテインキナーゼ受容体、コロニー刺激因子ファミリー受容体、c-srcチロシンキナーゼ（CSK）、カゼインキナーゼファミリー、巨核球関連チロシンキナーゼ（CTK）、死関連プロテインキナーゼファミリー、ダブルコルチン様キナーゼファミリー、ディスコイジンドメイン受容体チロシンキナーゼ、ジストロフィアミオトニカプロテインキナーゼ（DMPK）、二重特異性チロシン（Y）-リン酸化調節キナーゼファミリー、上皮成長因子受容体ファミリー、真核生物翻訳開始因子2-アルファキナーゼ1（EIF2AK1）、EPH受容体ファミリー、エフリンA型受容体ファミリー、エフリンB型受容体ファミリー、v-erb-b2赤芽球白血病ウイルスオンコジーンホモログファミリー、マイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリー、小胞体から核へのシグナル伝達1（ERN1）、PTK2プロテインチロシンキナーゼ2（FAK）、fer（fps/fes関連）チロシンキナーゼ（FER）、ネコ肉腫オンコジーン（FES）、線維芽細胞成長因子受容体ファミリー、ガードナーラシードネコ肉腫ウイルス（v-fgr）オンコジーンホモログ（FGR）、fms関連チロシンキナーゼファミリー、Fms関連チロシンキナーゼファミリー、fyn関連キナーゼ（FRK）、SRCに関連するFYNオンコジーン、サイクリンG関連キナーゼ（GAK）、真核生物翻訳開始因子2アルファキナーゼ、成長ホルモン受容体、Gタンパク質共役受容体キナーゼ1��GRK1）、Gタンパク質共役受容体キナーゼファミリー、グリコーゲンシンターゼキナーゼファミリー、生殖細胞関連2（ハスピン）（HASPIN）、造血細胞キナーゼ（HCK）、ホメオドメイン相互作用タンパク質キナーゼファミリー、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼファミリー、ホルモンで上方制御されるNeu関連キナーゼ（HUNK）、腸細胞（MAK様）キナーゼ（ICK）、インスリン様成長因子1受容体（IGF1R）、保存されたヘリックスループヘリックスユビキタスキナーゼ（IKK-alpha）、B細胞のκライトポリペプチド遺伝子エンハンサーの阻害剤-キナーゼβファミリー、インスリン受容体（INSR）、インスリン受容体関連受容体（INSRR）、インターロイキン-1受容体関連キナーゼファミリー、IL2誘導性T細胞キナーゼ（ITK）、ヤヌスキナーゼファミリー、キナーゼ挿入ドメイン受容体、v-kitハーディー-ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルスオンコジーンホモログ、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（LCK）、LIMドメインキナーゼファミリー、セリン/スレオニンキナーゼファミリーロイシンリッチリピートキナーゼファミリー、v-yes-1山口肉腫ウイルス関連オンコジーンホモログ（LYN）、男性生殖細胞関連キナーゼ（MAK）; MAP/微小管親和性調節キナーゼファミリー、例えば微小管関連セリン/スレオニンキナーゼファミリー、母体胚性ロイシンジッパーキナーゼ、c-merプロトオンコジーンチロシンキナーゼ（MERTK）、metプロトオンコジーン（肝細胞成長因子受容体）、MAPキナーゼ相互作用セリン/スレオニンキナーゼファミリー、ミオシン軽鎖キナーゼファミリー、混合系統キナーゼドメイン様タンパク質アイソフォーム、CDC42結合タンパク質キナーゼファミリー、セリン/スレオニンキナーゼファミリー、マクロファージ刺激1受容体（c-met関連チロシンキナーゼ）（MST1R）、ラパマイシン（セリン/スレオニンキナーゼ）のメカニスチックターゲット（MTOR）、筋骨格受容体チロシンキナーゼ（MUSK）、ミオシン軽鎖キナーゼファミリー、NIMA（有糸分裂遺伝子aにはない）関連キナーゼファミリー、セリン/スレオニンプロテインキナーゼNIM1（NIM1）、ネモ様キナーゼ（NLK）、酸化ストレス応答1（OSR1）、p21タンパク質（Cdc42/Rac）活性化キナーゼファミリー、PASドメイン含有セリン/スレオニンキナーゼ、血小板由来成長因子受容体ファミリー、3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ-1（PDPK1）、カルシウム依存性プロテインキナーゼ1、ホスホリラーゼキナーゼガンマファミリー、ホスファチジルイノシトール4、5-ビスホスフェート3-キナーゼ、ホスホイノシチド-3-キナーゼファミリー、ホスファチジルイノシトール4-キナーゼファミリー、ホスホイノシチドキナーゼ、FYVEフィンガー含有、Pim-1オンコジーン（PIM1）、pim-2オンコジーン（PIM2）、pim-3オンコジーン（PIM3）、ホスファチジルイノシトール-4-ホスフェート5-キナーゼファミリー、ホスファチジルイノシトール-5-ホスフェート4-キナーゼファミリープロテインキナーゼ、膜結合型チロシン/スレオニン1（PKMYT1）、プロテインキナーゼNファミリー、ポロ様キナーゼファミリー、プロテインキナーゼCファミリー、プロテインキナーゼDファミリー、cGMP依存性プロテインキナーゼファミリー、真核生物翻訳開始因子2-αキナーゼ2（PRKR）、X連鎖タンパク質キナーゼ（PRKX）、プロラクチン受容体（PRLR）、PRP4 pre-mRNAプロセシングファクター4ホモログB（酵母）（PRP4）、PTK2Bプロテインチロシンキナーゼ2β（PTK2B）、SIKファミリーキナーゼ3（QSK）、v-raf-1マウス白血病ウイルスオンコジーンホモログ1（RAF1）、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体タイプファミリー、受容体（TNFRSF）-相互作用セリン-スレオニンキナーゼファミリー、デュアルセリン/スレオニン及びチロシンプロテインキナーゼ（RIPK5）、Rho結合型、コイルドコイル含有プロテインキナーゼファミリー、c-rosオンコジーン1、受容体チロシンキナーゼ（ROS1）、リボソームタンパク質S6キナーゼファミリー、SH3結合ドメインキナーゼ1（SBK1）、血清/糖質コルチコイド調節キナーゼファミリー、推定非特性化セリン/スレオニンプロテインキナーゼ（スーゲンキナーゼ110）（SgK110）、塩誘導性キナーゼファミリー、SNF関連キナーゼ（SNRK）、src関連キナーゼ、SFRSプロテインキナーゼファミリー、脾臓チロシンキナーゼ（SYK）、例えば、TAOキナーゼファミリー、TANK結合キナーゼ1（TBK1）、例えば、tec-プロテインチロシンキナーゼ（TEC）、精巣特異的キナーゼ1（TESK1）、形質転換成長因子、ベータ受容体ファミリー、免疫グロブリン様及びEGF様ドメイン1含有チロシンキナーゼ（TIE1）、TEKチロシンキナーゼ、内皮（TIE2）、アンジオポエチン-1受容体（Tie2）、トスル型キナーゼファミリー（tousled-like kinase family）、TRAF2及びNCK相互作用キナーゼ（TNIK）、非受容体チロシンキナーゼファミリー、TNNI3相互作用キナーゼ（TNNI3K）、一過性受容体電位陽イオンチャネル、精巣特異的セリンキナーゼファミリー、TTKプロテインキナーゼ（TTK）、TXKチロシンキナーゼ（TXK）、チロシンキナーゼ2（TYK2）、TYRO3プロテインチロシンキナーゼ（TYRO3）、unc-51様キナーゼファミリー、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、ワクシニア関連キナーゼ2（VRK2）、WEE1ホモログファミリー、WNKリジン欠損タンパク質キナーゼファミリー、v-yes-山口肉腫ウイルスオンコジーンホモログ1（YES）、無菌アルファモチーフ及びロイシンジッパー含有キナーゼAZK（ZAK）及びゼータ鎖（TCR）関連プロテインキナーゼ70kDa（ZAP70）が挙げられる。
【００４６】
他の既知の生物製剤の非限定的な例としては、限定するわけではないが、アボシナギス（Abbosynagis）、アベグリン（Abegrin）、アクテムラ（Actemra）、AFP-Cide、アントバ（Antova）、アルゼラ（Arzerra）、オレキシス（Aurexis）、アバスチン（Avastin）、ベンリスタ（Benlysta）、ベクサー（Bexxar）、ブロントレス（Blontress）、ボサトリア（Bosatria）、カンパス（Campath）、CEA-Cide, CEA-Scan、チムジア（Cimzia）、サイラムザ（Cyramza）、エクトマブ（Ektomab）、アービタックス（Erbitux）、 フィブリスシント（FibriScint）、ガジヴァ（Gazyva）、ハーセプチン（Herceptin）、hPAM4-Cide, HumaSPECT, HuMax-CD4, HuMax-EGFr、フミラ（Humira）、HuZAF、ヒブリシーカー（Hybri-ceaker）、イラリス（Ilaris）、インディマシス（Indimacis）-125、カドシラ（Kadcyla）、レムトラダ（Lemtrada）、ルークアレスト（LeukArrest）、ロイコスキャン（LeukoScan）、ルセンティス（Lucentis）、リンフォムン（Lymphomun）、リンフォスキャン（LymphoScan）、リンホスタット（LymphoStat）-B, MabThera, マイコグラブ（Mycograb）、ミロターグ（Mylotarg）、ミオシント（Myoscint）、ニューロスペック（NeutroSpec）、ニューマックス（Numax）、ニュビオン（Nuvion）、オムニターグ（Omnitarg）、オプジボ（Opdivo）、オルトクローン（Orthoclone）OKT3, OvaRex, パノレックス（Panorex）、プロリア（Prolia）、プロスタスティン（Prostascint）、ラプティバ（Raptiva）、レミケード（Remicade）、レモバブ（Removab）、レンカレックス（Rencarex）、ReoPro, リクソムン（Rexomun）、リツキサン（Rituxan）、RoActemra、シンティムン（Scintimun）、シンポニ（Simponi）、シムレク（Simulect）、ソリリス（Soliris）、ステララ（Stelara）、シナギス（Synagis）、タクレス（Tactress）、セラシム（Theracim）、セラギン（Theragyn）、セラロック（Theraloc）、ティサブリ（Tysabri）、ベクティビックス（Vectibix）、ヴェルマ（Verluma）、ゾレア（Xolair）、ヤーヴォイ（Yervoy）、ゼナパックス（Zenapax）及びゼバリン（Zevalin）ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４７】
既知のモノクローナル抗体の非限定的な例としては、限定するわけではないが、3F8, 8H9, アバゴボマブ（Abagovomab）、アブシキシマブ（Abciximab）、アビツズマブ（Abituzumab）、アブリルマブ（Abrilumab）、アクトクスマブ（Actoxumab）、アダリムマブ（Adalimumab）、アデカツムマブ（Adecatumumab）、アデュカヌマブ（Aducanumab）、アファセビクマブ（Afasevikumab）、アフェリモマブ（Afelimomab）、アフツズマブ（Afutuzumab）、アラシズマブペゴル（Alacizumab pegol）、ALD518, ALD403、アレムツズマブ（Alemtuzumab）、アリロクマブ（Alirocumab）、アルツモマブペンテテート（Altumomab pentetate）、アマツキシマブ（Amatuximab）、AMG 334、アナツモマブマフェナトックス（Anatumomab mafenatox）、アネツマブラブタンシン（Anetumab ravtansine）、アニフロマブ（Anifrolumab）、アンルキンズマブ（Anrukinzumab）、アポリズマブ（Apolizumab）、アルシツモマブ（Arcitumomab）、アスクリンバツマブ（Ascrinvacumab）、アセリズマブ（Aselizumab）、アテゾリズマブ（Atezolizumab）、アチヌマブ（Atinumab）、アトリズマブ（Atlizumab）、アトロリムマブ（Atorolimumab）、アベルマブ（Avelumab）、バピネズマブ（Bapineuzumab）、バシリキシマブ（Basiliximab）、バビツキシマブ（Bavituximab）、ベクツモマブ（Bectumomab）、ベゲロマブ（Begelomab）、ベリムマブ（Belimumab）、ベンラリズマブ（Benralizumab）、ベルチリムマブ（Bertilimumab）、ベシレソマブ（Besilesomab）、ベバシズマブ（Bevacizumab）、ビズロトツマブ（Bezlotoxumab）、ビシロマブ（Biciromab）、ビマグマブ（Bimagrumab）、ビメキズマブ（Bimekizumab）、ビバツズマブメルタンシン（Bivatuzumab mertansine）、ブレセルマブ（Bleselumab）、ブリナツモマブ（Blinatumomab）、ブロンツベトマブ（Blontuvetmab）、ブロソゾマブ（Blosozumab）、ボコシズマブ（Bococizumab）、ブラジクマブ（Brazikumab）、ブレンツキシマブベドチン（Brentuximab vedotin）、ブリアキヌマブ（Briakinumab）、ブロダルマブ（Brodalumab）、ブロルシズマブ（Brolucizumab）、ブロンチツズマブ（Brontictuzumab）、ブロスマブ（Burosumab）、カビラリズマブ（Cabiralizumab）、カナキヌマブ（Canakinumab）、カンツズマブメルタンシン（Cantuzumab mertansine）、カンツズマブラブタンシン（Cantuzumab ravtansine）、カプラシズマブ（Caplacizumab）、カプロマブペンデチド（Capromab pendetide）、カールマブ（Carlumab）、カロツキシマブ（Carotuximab）、カツマキソマブ（Catumaxomab）、cBR96-ドキソルビツム免疫複合体（cBR96-doxorubicin immunoconjugate）、セデリズマブ（Cedelizumab）、セルグツズマブアムナロイキン（Cergutuzumab amunaleukin）、セルトリズマブペゴル（Certolizumab pegol）、セツキシマブ（Cetuximab）、シタツズマブボガトックス（Citatuzumab bogatox）、シクスツムマブ（Cixutumumab）、クラザキズマブ（Clazakizumab）、クレノリキシマブ（Clenoliximab）、クリバツズマブテトラキセタン（Clivatuzumab tetraxetan）、コドリツズマブ（Codrituzumab）、コルツキシマブラブタンシン（Coltuximab ravtansine）、コナツムマブ（Conatumumab）、コンシズマブ(Concizumab)、CR6261、クレネズマブ（Crenezumab）、クロテツマブ（Crotedumab）、ダセツズマブ（Dacetuzumab）、ダクリズマブ（Daclizumab）、ダロツズマブ（Dalotuzumab）、ダピロリズマブペゴル（Dapirolizumab pegol）、ダラツムマブ（Daratumumab）、デクトレクマブ（Dectrekumab）、デムシズマブ（Demcizumab）、デニンツズマブマフォドチン（Denintuzumab mafodotin）、デノスマブ（Denosumab）、デパツキシズマブマフォドチン（Depatuxizumab mafodotin）、デルロツキシマブビオチン（Derlotuximab biotin）、デツモマブ（Detumomab）、ジヌツキシマブ（Dinutuximab）、ディリダブマブ（Diridavumab）、ドマグロズマブ（Domagrozumab）、ドリリムマブアリトックス（Dorlimomab aritox）、ドロジツマブ（Drozitumab）、デュリゴツマブ（Duligotumab）、デュピルマブ（Dupilumab）、デュルバルマブ（Durvalumab）、デュシジツマブ（Dusigitumab）、エクロメキシマブ（Ecromeximab）、エクリズマブ（Eculizumab）、エドバコマブ（Edobacomab）、エドコロマブ（Edrecolomab）、エファリズマブ（Efalizumab）、エフングマブ（Efungumab）、エルデルマブ（Eldelumab）、エルゲムツマブ（Elgemtumab）、エロツズマブ（Elotuzumab）、エルシリモマブ（Elsilimomab）、エマツツマブ（Emactuzumab）、エミベツズマブ（Emibetuzumab）、エミチズマブ（Emicizumab）、エナバツズマブ（Enavatuzumab）、エンフォルツマブベドチン（Enfortumab vedotin）、エンリモマブペゴル（Enlimomab pegol）、エノブリツズマブ（Enoblituzumab）、エノキズマブ（Enokizumab）、エノチクマブ（Enoticumab）、エンシツキシマブ（Ensituximab）、エピツモマブシツキセタン（Epitumomab cituxetan）、エプラツズマブ（Epratuzumab）、エレヌマブ（Erenumab）、エルリズマブ（Erlizumab）、エルツマキソマブ（Ertumaxomab）、エタラシズマブ（Etaracizumab）、エトロリズマブ（Etrolizumab）、エビナクマブ（Evinacumab）、エボロクマブ（Evolocumab）、エクスビビルマブ（Exbivirumab）、ファノレソマブ（Fanolesomab）、ファラリモマブ（Faralimomab）、ファルレツズマブ（Farletuzumab）、ファシヌマブ（Fasinumab）、FBTA05、フェルビツマブ（Felvizumab）、フェザキヌマブ（Fezakinumab）、フィバツズマブ（Fibatuzumab）、フィクラツズマブ（Ficlatuzumab）、フィギツムマブ（Figitumumab）、フィリブマズ（Firivumab）、フランボツマブ（Flanvotumab）、フレチクマブ（Fletikumab）、フォントリズマブ（Fontolizumab）、フォラルマブ（Foralumab）、フォラビルマブ（Foravirumab）、フレソリムマブ（Fresolimumab）、フラヌマブ（Fulranumab）、フツキシマブ（Futuximab）、ガルカネズマブ（Galcanezumab）、ガリキシマブ（Galiximab）、ガニツマブ（Ganitumab）、ガンテネルマブ（Gantenerumab）、ガビリモマブ（Gavilimomab）、ゲムツズマブオゾガマイシン（Gemtuzumab ozogamicin）、ゲボキズマブ（Gevokizumab）、ギレンツキシマブ（Girentuximab）、グレムバツムマブベドチン（Glembatumumab vedotin）、ゴリムマブ（Golimumab）、ゴミリキシマブ（Gomiliximab）、グセルクマブ（Guselkumab）、イバリズマブ（Ibalizumab）、イブリツモマブチウキセタン（Ibritumomab tiuxetan）、イクルカマブ（Icrucumab）、イダルシズマブ（Idarucizumab）、イゴボマブ（Igovomab）、IMA-638、IMAB362、イマルマブ（Imalumab）、インシロマブ（Imciromab）、インガツズマブ（Imgatuzumab）、インクラクマブ（Inclacumab）、インダツキシマブラブタンシン（Indatuximab ravtansine）、インダサツマブベドチン（Indusatumab vedotin）、インビリズマブ（Inebilizumab）、インフリキシマブ（Infliximab）、イノリモマブ（Inolimomab）、イノツズマブオゾガマイシン（Inotuzumab ozogamicin）、インテツムマブ（Intetumumab）、イピリムマブ（Ipilimumab）、イラツムマブ（Iratumumab）、イサツキシマブ（Isatuximab）、イトリズマブ（Itolizumab）、イキセキズマブ（Ixekizumab）、ケリキシマブ（Keliximab）、ラベツズマブ（Labetuzumab）、ランブロリズマブ（Lambrolizumab）、ランパリズマブ（Lampalizumab）、ラナデルマブ（Lanadelumab）、ランドグロズマブ（Landogrozumab）、ラプリツキシマブエムタンシン（Laprituximab emtansine）、LBR-101/PF0442g7429、レブリキズマブ（Lebrikizumab）、レマレソマブ（Lemalesomab）、レンダリズマブ（Lendalizumab）、レンジルマブ（Lenzilumab）、レルデリムマブ（Lerdelimumab）、レキサツムマブ（Lexatumumab）、リビビルマブ（Libivirumab）、リファツズマブベドチン（Lifastuzumab vedotin）、リゲリズマブ（Ligelizumab）、リロトマブサテトラキセタン（Lilotomab satetraxetan）、リンツズマブ（Lintuzumab）、リリルマブ（Lirilumab）、ロデルシズマブ（Lodelcizumab）、ロキベトマブ（Lokivetmab）、ロボツズマブメルタンシン（Lorvotuzumab mertansine）、ルカツムマブ（Lucatumumab）、ルリズマブペゴル（Lulizumab pegol）、ルミリキシマブ（Lumiliximab）、ルムレツズマブ（Lumretuzumab）、LY2951742、マパツマブ（Mapatumumab）、マルゲツキシマブ（Margetuximab）、マスリモマブ（Maslimomab）、マツズマブ（Matuzumab）、マブリリムマブ（Mavrilimumab）、メポリズマブ（Mepolizumab）、メテリムマブ（Metelimumab）、ミラツズマブ（Milatuzumab）、ミンレツモマブ（Minretumomab）、ミルベツキシマブソラブタンシン（Mirvetuximab soravtansine）、ミツモマブ（Mitumomab）、モガムリズマブ（Mogamulizumab）、モナリズマブ（Monalizumab）、モロリムマブ（Morolimumab）、モタビズマブ（Motavizumab）、モキセツモマブパスドトックス（Moxetumomab pasudotox）、ムロモナブ（Muromonab）-CD3、ナコロマブタフェナトックス（Nacolomab tafenatox）、ナミルマブ（Namilumab）、ナプツモマブエスタフェナトックス（Naptumomab estafenatox）、ナラツキシマブエムタンシン（Naratuximab emtansine）、ナルナツマブ（Narnatumab）、ナタリズマブ（Natalizumab）、ナビチシズマブ（Navicixizumab）、ナビブマブ（Navivumab）、ネバクマブ（Nebacumab）、ネシツムマブ（Necitumumab）、ネモリズマブ（Nemolizumab）、ネレリモマブ（Nerelimomab）、ネスバクマブ（Nesvacumab）、ニモツズマブ（Nimotuzumab）、ニボルマブ（Nivolumab）、ノフェツモマブメルペンタン（Nofetumomab merpentan）、オビルトキシマブ（Obiltoxaximab）、オビヌツズマブ（Obinutuzumab）、オカラツズマブ（Ocaratuzumab）、オクレリズマブ（Ocrelizumab）、オデュリモマブ（Odulimomab）、オファツムマブ（Ofatumumab）、オララツマブ（Olaratumab）、オロキズマブ（Olokizumab）、オマリズマブ（Omalizumab）、オナルツズマブ（Onartuzumab）、オンツシズマブ（Ontuxizumab）、オピシヌマズ（Opicinumab）、オポートズマブモナトックス（Oportuzumab monatox）、オレゴボマブ（Oregovomab）、オルティクマブ（Orticumab）、オテリキシズマブ（Otelixizumab）、オトレツズマブ（Otlertuzumab）、オキセルマブ（Oxelumab）、オザネズマブ（Ozanezumab）、オゾラリズマブ（Ozoralizumab）、パギバキシマブ（Pagibaximab）、パリビズマブ（Palivizumab）、パムレブルマブ（Pamrevlumab）、パニツムマブ（Panitumumab）、パンコマブ（Pankomab）、パノバクマブ（Panobacumab）、パルサツズマブ（Parsatuzumab）、パスコリズマブ（Pascolizumab）、パソツキシマブ（Pasotuxizumab）、パテクリズマブ（Pateclizumab）、パトリツマブ（Patritumab）、ペンブロリズマブ（Pembrolizumab）、ペムツモマブ（Pemtumomab）、ペラキシズマブ（Perakizumab）、ペツズマブ（Pertuzumab）、ペキセリズマブ（Pexelizumab）、ピジリズマブ（Pidilizumab）、ピナツズマブベドチン（Pinatuzumab vedotin）、ピ���ツモマブ（Pintumomab）、プラクルマブ（Placulumab）、プロザリズマブ（Plozalizumab）、ポガリズマブ（Pogalizumab）、ポラツズマブベドチン（Polatuzumab vedotin）、ポネズマブ（Ponezumab）、プレザリズマブ（Prezalizumab）、プリリキシマブ（Priliximab）、プリトキサキシマブ（Pritoxaximab）、プリツムマブ（Pritumumab）、PRO 140、キリズマブ（Quilizumab）、ラコツモマブ（Racotumomab）、ラドレツマブ（Radretumab）、ラフィビルマブ（Rafivirumab）、ラルパンシズマブ（Ralpancizumab）、ラムシルマブ（Ramucirumab）、ラニビズマブ（Ranibizumab）、ラキシバクマブ（Raxibacumab）、レファネズマブ（Refanezumab）、レガビルマブ（Regavirumab）、レズリズマブ（Reslizumab）、リロツムマブ（Rilotumumab）、リヌクマブ（Rinucumab）、リサンキズマブス（Risankizumab）、リツキシマブ（Rituximab）、リババズマブペゴル（Rivabazumab pegol）、ロバツムマブ（Robatumumab）、ロレドズマブ（Roledumab）、ロモソズマブ（Romosozumab）、
ロンタリズマブ（Rontalizumab）、ロバルピツズマブテシリン（Rovalpituzumab tesirine）、ロベリズマブ（Rovelizumab）、ルプリズマブ（Ruplizumab）、サシツズマブゴビテカン（Sacituzumab govitecan）、サマリズマブ（Samalizumab）、サペリズマブ（Sapelizumab）、サリルマブ（Sarilumab）、サツモマブペンデチド（Satumomab pendetide）、セクキヌマブ（Secukinumab）、セリバンツマブ（Seribantumab）、セトキサキシマブ（Setoxaximab）、セビルマブ（Sevirumab）、SGN-CD19A、SGN-CD33A、シマツマズブ（Sibrotuzumab）、シファリムマブ（Sifalimumab）、シルツキシマブ（Siltuximab）、シムツズマブ（Simtuzumab）、シプリズマブ（Siplizumab）、シルクマブ（Sirukumab）、ソフィツズマブベドチン（Sofituzumab vedotin）、ソラネズマブ（Solanezumab）、ソリトマブ（Solitomab）、ソネプシズマブ（Sonepcizumab）、ソンツズマブ（Sontuzumab）、スタムルマブ（Stamulumab）、スレソマブ（Sulesomab）、スビズマブ（Suvizumab）、タバルマブ（Tabalumab）、タカツズマブテトラキセタン（Tacatuzumab tetraxetan）、タドシズマブ（Tadocizumab）、タリズマブ（Talizumab）、タンツベトマブ（Tamtuvetmab）、タネズマブ（Tanezumab）、タプリツモマブパプトックス（Taplitumomab paptox）、タレクツマブ（Tarextumab）、テフィバズマブ（Tefibazumab）、テリママブアリトックス（Telimomab aritox）、テナツママブ（Tenatumomab）、テネリキシマブ（Teneliximab）、テプリズマブ（Teplizumab）、テプロツムマブ（Teprotumumab）、テシドルマブ（Tesidolumab）、テツロマブ（Tetulomab）、テゼペルマブ（Tezepelumab）、TGN1412、チシリムマブ（Ticilimumab）、チガツズマブ（Tigatuzumab）、ティルドラキズマブ（Tildrakizumab）、チモルマブ（Timolumab）、チソツマブベドチン（Tisotumab vedotin）、TNX-650、トシリズマブ（Tocilizumab）、トラリズマブ（Toralizumab）、トサトクスマブ（Tosatoxumab）、トシツモマブ（Tositumomab）、トベツマブ（Tovetumab）、トラロキヌマブ（Tralokinumab）、トラスツズマブ（Trastuzumab）、トラスツズマブエムタンシン（Trastuzumab emtansine）、TRBS07、トレガリズマブ（Tregalizumab）、トレメリムマブ（Tremelimumab）、トレボグルマブ（Trevogrumab）、ツコツズマブセルモロイキン（Tucotuzumab celmoleukin）、ツビルマブ（Tuvirumab）、ウブリツキシマブ（Ublituximab）、ウロクプルマブ（Ulocuplumab）、ウレルマブ（Urelumab）、ウルトキサズマブ（Urtoxazumab）、ウステキヌマブ（Ustekinumab）、ウトミルマブ（Utomilumab）、バダスツキシマブタリリン（Vadastuximab talirine）、バンドルツズマブベドチン（Vandortuzumab vedotin）、ヴァンティツマブ（Vantictumab）、バヌシズマブ（Vanucizumab）、バパリキシマブ（Vapaliximab）、バルリルマブ（Varlilumab）、バテリズマブ（Vatelizumab）、ベツリズマブ（Vedolizumab）、ベルツズマブ（Veltuzumab）、ベパリモマブ（Vepalimomab）、ヴェセンカムブ（Vesencumab）、ビシリズマブ（Visilizumab）、ボバリリズマブ（Vobarilizumab）、ボロキシキシマブ（Volociximab）、ボルセツズマブマホドチン（Vorsetuzumab mafodotin）、ボツムマブ（Votumumab）、センツズマブ（Xentuzumab）、ザルツムマブ（Zalutumumab）、ザノリムマブ（Zanolimumab）、ザツキシマブ（Zatuximab）、ジラリムマブ（Ziralimumab）及びゾリモマブアリトックス（Zolimomab aritox）ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００４８】
ウイルス性疾患用に開発されたワクチンの例としては、限定するわけではないが、A型肝炎ワクチン、B型肝炎ワクチン、E型肝炎ワクチン、HPVワクチン、インフルエンザワクチン、日本脳炎ワクチン、MMRワクチン、MMRVワクチン、ポリオワクチン、狂犬病ワクチン、ロタウイルスワクチン、水痘ワクチン、帯状疱疹ワクチン、天然痘ワクチン、黄熱病ワクチン、アデノウイルスワクチン、コクサッキーBウイルスワクチン、サイトメガロウイルスワクチン、ヒト用デングワクチン、ヒト用東部ウマ脳炎ウイルスワクチン、エボラワクチン、エンテロウイルス71ワクチン、エプスタイン-バーワクチン、C型肝炎ワクチン、HIVワクチン、ヒト用HTLV-1 Tリンパ球性白血病ワクチン、マールブルグウイルス病ワクチン、ノロウイルスワクチン、ヒト用呼吸器合胞体ウイルスワクチン、重症急性呼吸器症候群（SARS）ワクチン、ヒト用西ナイルウイルスワクチンが挙げられる。細菌性疾患の例としては、限定するわけではないが、炭疽病ワクチン、DPTワクチン、Qフィーバーワクチン、Hibワクチン、結核（BCG）ワクチン、髄膜炎菌ワクチン、腸チフスワクチン、肺炎球菌複合ワクチン、肺炎球菌多糖ワクチン、コレラワクチン、カリエスワクチン、エールリヒア症ワクチン、ハンセン病ワクチン、ライム病ワクチン、黄色ブドウ球菌ワクチン、化膿連鎖球菌ワクチン、梅毒ワクチン、野兎病ワクチン及びエルシニアワクチンが挙げられる。寄生虫性疾患の例としては、限定するわけではないが、マラリアワクチン、住血吸虫症ワクチン、シャーガス病ワクチン、H虫ワクチン、ヒト用オンコセルカ症リバー失明ワクチン、トリパノソーマ症ワクチン及び内臓リーシュマニア症ワクチンが挙げられる。非感染性疾患の例としては、限定するわけではないが、アルツハイマー病アミロイドタンパク質ワクチン、乳がんワクチン、卵巣がんワクチン、前立腺がんワクチン及びタリモジーン・ラハーパレプベック（T-VEC）、また、限定するわけではないが、以下の商品名のワクチン：ACAM2000、ActHIB、Adacel、Afluria、AFLURIA QUADRIVALENT、Agriflu、BCGワクチン、BEXSERO、Biothrax、Boostrix、Cervarix、Comvax、DAPTACEL、DECAVAC、Engerix-B、FLUAD、Fluarix、Fluarix Quadrivalent、Flublok、Flucelvax、Flucelvax Quadrivalent、FluLaval、FluMist、FluMist Quadrivalent、Fluvirin、Fluzone Quadrivalent、Fluzone、Fluzone High-Dose及びFluzone Intradermal、Gardasil、Gardasil 9、Havrix、Hiberix、Imovax、Infanrix、IPOL、Ixiaro、JE-Vax、KINRIX、Menactra、MenHibrix、Menomune-A/C/Y/W-135、Menveo、M-M-R II、M-M-Vax、Pediarix、PedvaxHIB、Pentacel、Pneumovax 23、Poliovax、Prevnar、Prevnar 13、ProQuad、Quadracel、Quadrivalent、RabAvert、Recombivax HB、ROTARIX、RotaTeq、TENIVAC、TICE BCG、Tripedia、TRUMENBA、Twinrix、TYPHIM Vi、VAQTA、Varivax、Vaxchora、Vivotif、YF-Vax、Zostavax及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【００４９】
注射可能な薬剤の例としては、限定するわけではないが、アブラバー(ガドホスベセット三ナトリウム注射)、アバレリックスデポー、アボボツリヌストキシンA注射 (Dysport), ABT-263, ABT-869, ABX-EFG, アクレトロピン（ソマトロピン注射）、アセタドート（アセチルシステイン注射）、アセタゾラミド注射（アセタゾラミド注射）、アセチルシステイン注射（アセタドート）、アクテムラ（トシリズマブ注射）、アクスレル（注射用コルチコレリンヒツジトリフルテート）、アクツムネ、アクチバーゼ、注射用アシクロビル（ゾビラックス注射）、アダセル、アダリムマブ、アデノスキャン（アデノシン注射）、アデノシン注射（アデノスキャン）、アドレナクリック、アドレビュー（静脈内使用のためのロベングアネ1123注射）、アフルリア、Ak-Fluor（フルオレセイン注射）、アルデュラザイム（ラロニダーゼ）、アルグルセリン注射剤（セルデラーゼ）、アルケラン注射剤（メルファランHcl注射）、注射用アロプリノールナトリウム（アロプリム）、アロプリム（注射用アロプリノールナトリウム）、アルプロスタジル、アルスマ（スマトリプタン注射）、ALTU-238、アミノ酸注射、アミノシン、アピドラ、 アプレミラスト、注射用アルプロスタジルデュアルチャンバーシステム（Caverject Impulse）、AMG 009、AMG 076、AMG 102、AMG 108、AMG 114、AMG 162、AMG 220、AMG 221、AMG 222、AMG 223、AMG 317、AMG 379、AMG 386、AMG 403、AMG 477、AMG 479、AMG 517、AMG 531、AMG 557、AMG 623、AMG 655、AMG 706、AMG 714、AMG 745、AMG 785、AMG 811、AMG 827、AMG 837、AMG 853、 AMG 951、アミオダロンHCl注射（アミオダロンHCl注射）、アモバルビタールナトリウム注射（アミタルナトリウム）、アミタルナトリウム（アモバルビタールナトリウム注射）、アナキンラ、抗-Abeta、抗-Beta7、抗-Beta20、抗-CD4、抗-CD20、抗CD40、抗IFNα、抗IL13、抗OX40L、抗oxLDS、抗NGF、抗NRP1、アリクストラ、アンファターゼ（ヒアルロニダーゼ注射）、アンモヌル（フェニル酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウム注射）、アナプロックス、アンゼメット注射（メシル酸ドラセトロン注射）、アピドラ（インスリングルリジン[rDNA由来]注射）、アポマブ、アラネスプ（ダルベポエチンアルファ）、アルガトロバン（アルガトロバン注射）、塩酸アルギニン注射（R-Gene 10、アリストコート、アリストスパン、ヒ素三酸化物注射（トリセノックス）、アルチカンHCl及びエピネフリン注射（セプトカイン）、アルゼラ（オファツムマブ注射）、アスクレラ（ポリドカノール注射）、アタルレン、アタルレン-DMD、アテノロール注射（テノルミンI.V.注射）、ベシル酸アトラクリウム注射（ベシル酸アトラクリウム注射）、アバスチン、アザクタム注射（アズトレオナム注射）、アジスロマイシン（ジスロマックス注射）、アズトレオナム注射（アザクタム注射）、バクロフェン注射（リオレサル髄腔内）、静菌水（注射用静菌水）、バクロフェン注射（鞘内鞘）、オイルアンプル入りバル（ジメルカルプロール（Dimercarprol）注射）、BayHepB、BayTet、ベナドリル、塩酸ベンダムスチン注射（トレアンダ）、メシル酸ベンズトロピン注射（コゲンチン）、ベタメタゾン注射懸濁液（セレストンソルスパン）、ベクサール、ビシリンC-R 900/300（ペニシリンGベンザチン及びペニシリンGプロカイン注射）、ブレノキサン（硫酸ブレオマイシン注射）、硫酸ブレ���マイシン注射（ブレノキサン）、ボニバ注射（イバンドロン酸ナトリウム注射）、ボトックス化粧品（注射用オナボツリヌトキシンA）、BR3-FC、ブラベル（ウロフォリトロピン注射）、ブレチリウム（トシル酸ブレチリウム注射）、ブレビタールナトリウム（注射用メトヘキシタールナトリウム）、ブレチン、ブリオバセプト（briobacept）、BTT-1023、ブピバカインHCl、バイエッタ（Byetta）、Ca-DTPA（ペンテテートカルシウム三ナトリウム注射）、カバジタキセル注射（Jevtana）、カフェインアルカロイド（カフェイン及び安息香酸ナトリウム注射）、カルシジェックス注射（カルシトロール）、カルシトロール（カルシジェックス注射）、カルシウム塩化物（塩化カルシウム注射10％）、カルシウム二ナトリウムバーセネート（エデト酸カルシウム二ナトリウム注射）、カンパス（アルテムツズマブ）、カンプトサール注射（塩酸イリノテカン）、カナキヌマブ注射（イラリス）、硫酸カパスタット（注射用カプレオマイシン）、注射用カプリオマイシン（硫酸カパスタット）、カルジオライト（注射用テクネチウムTc99セスタミビ用プレップキット）、カルティセル、キャスフロ、注射用セファゾリン及びデキストロース（セファゾリン注射）、塩酸セフェピム、セフォタキシム、セフトリアキソン、セレザイム、カルニトール注射、カベルジェクト、セレストンソルスパン、セルシオ、セレビックス（フォスフェニトインナトリウム注射）、セレダーゼ（アルグルセラーゼ注射）、セレテック（テクネチウムTc99mエキサメタジム注射）、セルトリズマブ、CF-101、クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム（クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム注射）、クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム注射（クロラムフェニコールコハク酸ナトリウム）、コレスタゲル（コレセベラムHCL）、コリオゴナドトロピンアルファ注射液（オビドレル）、シムジア、シスプラチン（シスプラチン注射）、クロラー（クロファラビン注射）、クエン酸クロミフィン、クロニジン注射（ジュラクロン）、コゲンチン（メシル酸ベンズトロピン注射）、コリスチミテート注射（コリマイシンM）、コリマイシンM（コリスチメチン酸塩注射）、コンパス、コニバプタンHcl注射（バプリゾール）、注射用共役エストロゲン（プレマリン注射）、コパキソン、注射用コルチコレリンヒツジトリフルテート（Acthrel）、コルバート（Corvert）（イブチリドフマル酸塩注射）、キュービシン（Cubicin）（ダプトマイシン注射）、CF-101、シアノキット（Cyanokit）（注射用ヒドロキソコバラミン）、シタラビンリポソーム注射（DepoCyt）、シアノコバラミン、シトベン（ガンシクロビル）、D.H.E. 45、ダセツズマブ、ダコゲン（デシタビン注射）、ダルテパリン、ダントリウムIV（注射用ダントロレンナトリウム）、注射用ダントロレンナトリウム（ダントリウムIV）、ダプトマイシン注射（キュビシン）、ダルベポエチンアルファ、DDAVP注射（デスモプレシンアセテート注射）、デカバックス、デシタビン注射（ダコゲン）、脱水アルコール（脱水アルコール注射）、デノスマブ注射（プロリア）、デラテストリル、デストロストロゲン、デルテパリンナトリウム、デパコン（バルプロ酸ナトリウム注射）、デポメドロール（酢酸メチルプレドニゾロン注射用懸濁液）、デポシト（シタラビンリポソーム注射）、デポジュル（硫酸モルヒネXRリポソーム注射）、酢酸デスモプレシン注射（DDAVP注射）、デポエストラジオール、デポプロベラ104 mg/ml、デポプロベラ150 mg/ml、デポテストステロン、注射用デクスラゾキサン、静脈内注射オンリー（Totect） 、デキストロース/電解質、デキストロース及び塩化ナトリウム注射（0.9％塩化ナトリウム中のデキストロース5％）、デキストロース、ジアゼパム注射（ジアゼパム注射）、ジゴキシン注射（ラノキシン注射）、ジラウジド-HP（塩酸ハイドロモルホン注射）、ジメルカルプロル注射（オイルアンプル入りバル）、ジフェンヒドラミン注射（ベナドリル注射）、ジピリダモール注射（ジピリダモール注射）、DMOAD、注射用ドセタキセル（タキソテール）、メシル酸ドラセトロン注射（アンゼメット注射）、ドリバックス（注射用ドリペネム）、注射用ドリペネム（ドリバックス）、ドキセルカルシフェロール注射（ヘクトロール注射）、ドキシル（ドキソルビシンHclリポソーム注射）、ドキソルビシンHclリポソーム注射（ドキシル）、デュラクロン（クロニジン注射）、デュラモルフ（モルヒネ注射）、ディスポート（アボボツリヌムトキシンA注射）、エカランチド注射（カルビトール）、EC-ナプロシン（ナプロキセン）、エデト酸カルシウム二ナトリウム注射（二ナトリウムカルシウムバーセネート）、エデックス（注射用アルプロスタジル）、エンゲリックス、エドロホニウム注射（エンロン）、エリグリスタット酒石酸塩、エロキサチン（オキサリプラチン注射）、エメンド注射（フォサプレピタントジメグルミン注射）、エナラプリラート注射（エナラプリラート注射）、エンロン（エドロホニウム注射）、エノキサパリンナトリウム注射（ロベノックス）、エオビスト（ガドキセト酸二ナトリウム注射）、エンブレル（エタネルセプト）、エノキサパリン、エピセル、エピネフェリン、エピペン、エピペンJr.、エプラツズマブ、エルビタックス、エルタペネム注射（インバンツ）、エリスロポエテン、必須アミノ酸注射（ネフラミン）、エストラジオールシピオネート、吉草酸エストラジオール、エタネルセプト、エキセナチド注射（ビエッタ）、エブロトラ、ファブラザイム（アダルシダーゼベータ）、ファモチジン注射、FDG（フルデオキシグルコースF 18注射）、フェラヘム（フェルモキシトール注射）、フェリデックスI.V. （フェルモキシド注射液）、フェルチネックス、フェルモキシド注射液（フェリデックスI.V.）、フェルモキシトール注射（フェラヘム）、フラジル注射（メトロニダゾール注射）、フルアリックス、フルダラ（リン酸フルダラビン）、フルデオキシグルコースF18注射（FDG）、フルオレセイン注射（Ak- Fluor）、フォリスチムAQカートリッジ（フォリトロピンベータ注射）、フォリトロピンアルファ注射（Gonal-f RFF）、フォリトロピンベータ注射（フォリスチムAQカートリッジ）、フォロチン（静脈内注射用のプララトレキサート溶液）、フォンダパリヌクス、フォルテオ（テリパラチド（rDNA由来））注射）、フォスタマチニブ、フォサプレピタントジメグルミン注射（エメンド注射）、フォスカルネットナトリウム注射（フォスカビル）、フォスカビル（フォスカルネットナトリウム注射）、フォスフェニトインナトリウム注射（セレビックス）、フォスプロポフォールジナトリウム注射（ルセラ）、フラグミン、フゼオン（エンフビルチド）、GA101、ガドベネートジメグルミン注射（マルチハンス）、ガドフォスベセットトリナトリウム注射（アブラバー）注射、ガドテリドール注射液（ProHance）、ガドベルセタミド注射（OptiMARK）、ガドキセト酸二ナトリウム注射（エオビスト）、ガニレリックス（酢酸ガニレリクス注射）、ガルダシル、GC1008、GDFD、注射用ゲムツズマブオゾガマイシン（ミロターグ）、ジェノトロピン、ゲンタマイシン注射、GENZ-112638、ゴリムマブ注射（Simponi注射）、ゴナール-f RFF（フォリトロピンアルファ注射）、グラニセトロン塩酸塩（キトリル注射）、硫酸ゲンタマイシン、酢酸グラチラマー、グルカゲン、グルカゴン、HAE1、ハルドール（ハロペリドール注射）、ハブリックス、ヘクトール注射（ドキセルカルシフェロール注射）、ヘッジホッグ経路阻害剤、ヘパリン、ハーセプチン、hG-CSF、フマログ（Humalog）、ヒト成長ホルモン、フマトロープ（Humatrope）、HuMax、フメゴン（Humegon）、フミラ（Humira）、フムリン（Humulin）、イバンドロン酸ナトリウム注射（ボニバ注射）、イブプロフェンリジン注射（ネオプロフェン）、フマル酸イブチリド注射（Corvert）、イダマイシンPFS（塩酸イダルビシン注射）、塩酸イダルビシン注射（イダマイシンPFS）、イラリス（カナキヌマブ注射）、注射用イミペネム及びシラスタチン（プリマキシンI.V.）、イミトレクス、注射用インコボツリヌムトキシンA（Xeomin）、インクレレックス（メカセルミン [rDNA由来]注射）、インドシンIV（インドメタシン注射）、インドメタシン注射（インドシンIV）、インファンリクス（Infanrix）、イノヘプ（Innohep）、インシュリン、インシュリンアスパルト [rDNA由来] 注射（NovoLog）、インスリングラルギン[ rDNA由来]注射（ランタス）、インスリングルリシン[rDNA由来]注射（アピドラ）、インターフェロンアルファ-2b、注射用組換え（イントロンA）、イントロンA（インターフェロンアルファ-2b、注射用組換え）、インバンツ（エルタペネム注射）、インベガサステンナ（Invega Sustenna）（パルミチン酸
パリペリドン徐放性注射用懸濁液）、インビラーゼ（Invirase）（メシル酸サキナビル）、静脈内使用のためのイオベングアン（Iobenguane）1123注射（AdreView）、イオプロミド（Iopromide）注射（Ultravist）、イオベルゾル（Ioversol）注射（Optiray注射）、イプレックス（Iplex）（メカセルミンリンファベート[rDNA由来]注射）、イプリバスク、塩酸イリノテカン注射（カンプトサール注射）、鉄スクロース注射（ベノフェル）、イストダックス（注射用ロミデプシン）、イトラコナゾール注射（スポラノックス注射）、ジェフタナ（カバジタキセル注射）、ヨネクサ、カルビトール（エカランチド注射）、D5NS中のKCL（5％デキストロース中の塩化カリウム及び塩化ナトリウム注射）、D5W中のKCL、NS中のKCL、ケナログ10注射（トリアムシノロンアセトニド注射懸濁液）、ケピバンス（パリフェルミン）、ケプラ注射（レベチラセタム）、ケラチノサイト、KFG、キナーゼ阻害剤、キネレット（アナキンラ）、キンリティック（ウロキナーゼ注射）、キンリックス、クロノピン（クロナゼパム）、キトリル注射（塩酸グラニセトロン）、ラコサミドタブレット及び注射（Vimpat）、乳酸リンゲル、ラノキシン注射（ジゴキシン注射）、注射用ランソプラゾール（プレバシドI.V.）、ランタス、ロイコボリンカルシウム（ロイコボリンカルシウム注射）、レンテ（L）、レプチン、レベミール、ロイキンサルグラモスチム、酢酸ロイプロリド、レボチロキシン、レベチラセタム（ケプラ注射）、ロベノックス、レボカルニチン注射（カルニトール注射）、レキシスキャン（レガデノソン注射）、リオレサル髄腔内（バクロフェン注射）、リラグルチド[rDNA]注射（ビクトザ）、ロベノックス（エノキサパリンナトリウム注射）、ルセンティス（ラニビズマブ注射）、ルミザイム、ルプロン（酢酸リュープロリド注射）、ルゼドラ（フォスプロポフォール二ナトリウム注射）、マシ、硫酸マグネシウム（硫酸マグネシウム注射）、マンニトール注射（マンニトールIV）、マルカイン（塩酸ブピバカイン及びエピネフリン注射）、マキシピム（注射用塩酸セフェピム）、テクネチウム注射のMDPマルチドーズキット（テクネチウムTc99mメドロネート注射）、メカセルミン[rDNA由来]注射（Increlex）、メカセルミンリンファベート[rDNA由来]注射（Iplex）、メルファランHcl注射（アルケラン注射）、メトトレキサート、メナクトラ、メノプル（メノトロピン注射）、注射用メノトロピン（レプロネックス）、注射用メトヘキシタールナトリウム（ブレビタールナトリウム）、塩酸メチルドペート注射、溶液（メチルドーパトHcl）、メチレンブルー（メチレンブルー注射）、酢酸メチルプレドニゾロン注射用懸濁液（デポメドロール）、メトマブ（MetMab）、メトクロプラミド注射（レグラン注射）、メトロジン（注射用ウロフォリトロピン）、メトロニダゾール注射（フラギル注射）、ミアカルシン、ミダゾラム（ミダゾラム注射）、ミンパラ（シナカレット）、ミノシン注射（ミノサイクリン注射）、ミノサイクリン注射（ミノシン注射）、ミポメルセン、注射用濃縮物用ミトキサントロン（ノバントロン）、モルヒネ注射（デュラモルフ）、硫酸モルヒネXRリポソーム注射（DepoDur）、モルヒ酸ナトリウム（モルフ酸ナトリウム注射）、モテサニブ、モゾビル（プレレキサフォール注射）、マルチハンス（ガドベネートジメグルミン注射）、複数電解質及びデキストロース注射、複数電解質注射、マイロターグ（注射用ゲムツズマブオゾガマイシン）、ミオザイム（アルグルコシダーゼアルファ）、ナフシリン注射（ナフシリンナトリウム）、ナフシリンナトリウム（ナフシリン注射）、ナルトレキソンXR注射（ビビトロール）、ナプロシン（ナプロキセン）、ネオプロフェン（イブプロフェンリジン注射）、デカン酸ナンドロール、メチル硫酸ネオスチグミン（ネオスチグミンメチル硫酸注射）、NEO-GAA、ネオテクト（NeoTect）（テクネチウムTc 99mデプレオチド注射）、ネフラミン（必須アミノ酸注射）、ニューラスタ（ペグフィルグラスチム）、ニューポゲン（フィルグラスチム）、ノボリン、ノボログ、ネオレコルモン、ニュートレキシン（トリメトレキサートグルクロン酸注射）、NPH（N）、ネクステロン（Nexterone）（アミオダロンHCl注射）、ノルジトロピン（Norditropin）（ソマトロピン注射）、生理食塩水（塩化ナトリウム注射）、ノバントロン（Novantrone）（注射濃縮物用ミトキサントロン）、ノボリン（Novolin） 70/30 イノレット（Innolet）（70％のNPH、ヒトインスリンイソファン懸濁液、及び、30％の通常のヒトインスリン注射）、ノボログ（NovoLog）（インスリンアスパルト[rDNA由来]注射）、Nplate（ロミプロスチム）、ニュートロピン（Nutropin）（注射用ソマトロピン（rDNA由来））、ニュートロピンAQ、ニュートロピンデポ（注射用ソマトロピン（rDNA由来））、酢酸オクトレオチド注射（サンドスタチンLAR）、オクレリズマブ、オファツムマブ注射（アルゼラ）、オランザピン徐放性注射用懸濁液（ジプレキサレルプレブ）、オムニターグ、オムニトロープ（ソマトロピン[rDNA由来]注射）、塩酸オンダンセトロン注射（ゾフラン注射）、OptiMARK（ガドバーセタミド注射）、オプチレイ（Optiray）注射（イノベルソール（Ioversol）注射）、オレンシア（Orencia）、Aviva中のオスミトロール注射（アビバプラスチック容器 250中のマンニトール注射）、Viaflexのオスミトロール注射（バイアフレックスプラスチック容器250中のマンニトール注射）、オステオプロテグリン、オビドレル（コリオゴナドトロピンアルファ注射）、オキサシリン（注射用オキサシリン）、オキサリプラチン注射（エロキサチン）、オキシトシン注射（ピトシン）、パルミチン酸パリペリドン徐放性注射用懸濁液（インベガサステナ）、パミドロネート二ナトリウム注射（パミドロネート二ナトリウム注射）、静脈使用のパニツムマブ注射（ベクチビクス）、塩酸パパベリン注射（パパベリン注射）、パパベリン注射（塩酸パパベリン注射）、副甲状腺ホルモン、パリカルシトール注射フリップトップバイアル（ゼンプラー注射）、PARP阻害剤、ペジアリクス（Pediarix）、PEGlntron、ペグインターフェロン、ペグフィルグラスチム、ペニシリンGベンザチン及びペニシリンGプロカイン、ペンテト酸カルシウム三ナトリウム注射（Ca-DTPA）、ペンテト酸亜鉛三ナトリウム注射（Zn-DTPA）、ペプシド注射（ファモチジン注射）、パーゴナル、ペルツズマブ、メシル酸フェントラミン（注射用メシル酸フェントラミン）、サリチル酸フィゾスチグミン（サリチル酸フィゾスチグミン（注射））、サリチル酸フィゾスチグミン（注射）（サリチル酸フィゾスチグミン）、ピペラシリン及びタゾバクタム注射（Zosyn）、ピトシン（Pitocin）（オキシトシン注射）、血漿（Plasma）-Lyte 148（複数電解質注射）、血漿（Plasma）56及びデクストロース（Dextrose）（Viaflexプラスチック容器250中の複数の電解質及びデクストロース注射）、血漿ライト（PlasmaLyte）、プレリキサフォー（Plerixafor）注射（モゾビル）、ポリドカノール注射（アスクレラ）、塩化カリウム、静脈内注射用プララトレキサート溶液（フォロチン）、酢酸プラムリンチド注射（シムリン）、プレマリン注射（注射用共役エストロゲン）、注射用テクネチウムTc99セスタミビ用製剤キット（カルジオライト）、プレバシッドI.V.（注射用ランソプラゾール）、プリマキシン（Primaxin）I.V.（注射用イミペネム及びシラスタチン）、プロキマー、プロクリット、プロゲステロン、プロハンス（ガドテリドール注射液）、プロリア（デノスマブ注射）、プロメタジンHCl注射（塩酸プロメタジン注射）、塩酸プロプラノロール注射（塩酸プロプラノロール注射）、グルコン酸キニジン注射（キニジン注射）、キニジン注射（グルコン酸キニジン注射）、R-遺伝子10（塩酸アルギニン注射）、ラニビズマブ注射（ルセンティス）、塩酸ラニチジン注射（ザンタック注射）、ラプチバ、リクラスト（ゾレドロン酸注射）、リコンビバリクス（Recombivarix）HB、レガデノソン注射（レキシスキャン）、レグラン注射（メトクロプラミド注射）、レミケード、レナゲル、レンベラ（セベラマー炭酸塩）、レプロネックス（注射用メノトロピン）、レトロビルIV（ジドブジン注射）、rhApo2L/TRAIL、リンガー及び5％デキストロース注射（デキストロース中のリンガー）、リンガーの注射（リンガー注射）、リツキサン、リツキシマブ、ロセフィン（セフトリアキソン）、ロクロニウムブロマイド注射（ゼムロン）、ロフェロン-A（インターフェロンアルファ-2a）、ロマジコン（フルマゼニル）、注射用ロミデプシン（イストダックス）、サイゼン（ソマトロピン注射）、サンドスタチンLAR（酢酸オクトレオチド注射）、スクレロスチンAb、センシパール（シナカルセト）、センサーカイン（ブピバカインHCl注射）、セプトカイン（アルチカイン（Articane） HCl及びエピネフリン注射）、セロスチム（Serostim） LQ（ソマトロピン（rDNA由来）注射）、シンポニ（Simponi）注射（ゴリムマブ注射）、酢酸ナトリウム（酢酸ナトリウム注射）、重炭酸ナトリウム（5％重炭酸ナトリウム注射）、乳酸ナトリウム（AVIVA中の乳酸ナトリウム注射）、フェニル酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウム注射（アンモヌル）、注射用ソマトロピン（rDNA由来）（ニュートロピン）、スポラノクス（Sporanox）注射（イトラコナゾール注射）、ステララ（Stelara）注射（ウステキヌマブ）、ステムゲン（Stemgen）、スフェンタ（クエン酸スフェンタニル注射）、クエン酸スフェンタニル注射（スフェンタ）、スマベル、スマトリプタン注射（アルスマ）、シムリン、シムリンペン、全身ヘッジホッグ拮抗薬、シンビスク-ワン（ハイランGF 20単関節内注射）、タルセバ、タキソテール（注射用ドセタキセル）、テクネチウムTc 99m、注射用テラバンシン（ビバチフ）、テムシロリムス注射（トリセル）、テノーミンI.V.注射（アテノロール注射）、テリパラチド（rDNA由来）注射（フォルテオ）、テストステロンシピオ��ート、テストステロンエナント酸、テストステロンプロピオン酸、テブトロピン（ソマトロピン、rDNA由来、注射用）、tgAAC94、塩化タリウム、テオフィリン、チオテパ（チオテパ注射） 、チモグロブリン（抗胸腺細胞グロブリン（ウサギ）、チロゲン（注射用チロトロピンアルファ）、チカルシリン二ナトリウム及びクラブラン酸カリウムギャラクシー（チメンチン注射）、ティガン注射（塩酸トリメトベンズアミド注射）、チメンチン注射（チカルシリン二ナトリウム及びクラブラン酸カリウムギャラクシー）、TNKase、トブラマイシン注射（トブラマイシン注射）、トシリズマブ注射（アクテムラ）、トリセル（テムシロリムス注射）、トテクト（注射用デキソラゾキサン、静脈内注射のみ）、トラスツズマブ-DM1、トラバゾール（アミノ酸（注射））、トレンダ（塩酸ベンダムスチン注射）、トレルスター（Trelstar）（注射用懸濁液用のトリプトレリンパモエート）、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンジアセテート、トリアムシノロンヘキサアセトニド注射用懸濁液（アリストスパン注射20 mg）、トリエセン（Triesence）（トリアムシノロンアセトニド注射用懸濁液）、注射用塩酸トリメトベンズアミド（Tigan注射）、トリメトレキサートグルクロネート注射（ニュートレキシン）、注射用懸濁液用トリプトレリンパモ酸塩（トレルスター（Trelstar））、ツインジェクト（twinject）、トリバリス（Trivaris）(トリアムシノロンアセトニド注射用懸濁液)、トリセノックス（三酸化ヒ素注射）、ツインリックス、腸チフスVi、ウルトラビスト（イオプロミド注射）、注射用ウロフォリトロピン（メトロジン）、ウロキナーゼ注射（キンリティック）、ウステキヌマブ（ステララ注射）、ウルトラレンテ（U）、バリウム（ジアゼパム）、バルプロ酸ナトリウム注射（デパコン）、バルトロピン（ソマトロピン注射）、塩酸バンコマイシン（塩酸バンコマイシン注射）、塩酸バンコマイシン注射（塩酸バンコマイシン）、バプリゾール（コニバプタンHcl注射）、VAQTA、バソビスト（静脈内使用のガドフォセットトリナトリウム注射）、ベクチビビックス（静脈内使用のパニツムビニビブス注射）、ベノフェル（Venofe
r）（鉄スクロース注射）、ベルテポルフィン（Verteporfin）注射（ビスジン）、ビバティブ（Vibat）（注射用テラバンシン）、ビクトザ（Victoza）（リラグルチド[rDNA]注射）、ビムパット（Vimpat）（ラコサミド錠及び注射）、硫酸ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン注射）、ビンカサー（Vincasar）PFS（硫酸ビンクリスチン注射）、ビクトザ（Victoza）、硫酸ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン注射）、ビスダイン（ベルテポルフィン注射）、ビタミンB-12、ビビトロール（ナルトレキソンXR注射）、ヴォルベン（塩化ナトリウム注射中のヒドロキシエチルデンプン）、ゼローダ、ゼニカル（オルリスタット）、ゼオミン（注射用インコボツリヌムトキシンA）、ゾレア、ザンタック注射（塩酸ラニチジン注射）、ゼムプラー（Zemplar）注射（パリカルシトール注射フリップトップバイアル）、ゼムロン（Zemuron）（臭化ロクロニウム注射）、ゼナパックス（Zenapax）（ダクリズマブ）、ゼバリン（Zevalin）、ジドブジン（Zidovudine）注射（レトロビル（Retrovir） IV）、ジトロマックス（Zithromax）注射（アジスロマイシン）、Zn-DTPA（ペンテテート亜鉛三ナトリウム注射）、ゾフラン（Zofran）注射（塩酸オンダンセトロン注射）、ジンゴ、注射用ゾレドロン酸（ゾメタ）、ゾレドロン酸注射（レクラスト）、ゾメタ（注射用ゾレドロン酸）、ゾシン（ピペラシリン及びタゾバクタム注射）、ジプレキサレルプレブ（オランザピン徐放性注射用懸濁液）及びそれらの組み合わせが挙げられる。
【実施例】
【００５０】
以下に非限定的な実施例を示す。
【００５１】
例
ポリマー合成
【００５２】
例で特定されている生体吸収性ポリマーは、「再吸収性DL-ラクチドトリメチレンカーボネートコポリエステルの分析及び特性評価（Analysis and characterization of resorbable DL-lactide trimethylene carbonate copolyesters）」、Journal of Material Science：Materials in Medicine 4（1993）pp.381-88に記載された方法に従って合成した。
【００５３】
例１
【００５４】
この例は５５：４５の質量比のコポリマーＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣを記載している。表１はこの例の組成物の特性データを示す。
【００５５】
固有粘度（ＩＶ）は、抽出用溶媒としてヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）を用いてCannon MiniPV-HX自動粘度計を使用して測定した。この例では、ＩＶ（ＨＦＩＰ）＝１．０７ｄＬ/ｇである。
【００５６】
例２
【００５７】
この例は５５：４５の質量比のコポリマーＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣを記載している。表１はこの例の組成物の特性データを示す。
【００５８】
固有粘度（ＩＶ）は抽出用溶媒としてヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）を用いてCannon MiniPV-HX自動粘度計を使用して測定した。この例では、ＩＶ（ＨＦＩＰ）＝１．３６ｄＬ/ｇである。
【００５９】
例３
【００６０】
この例は５０：５０の質量比のコポリマーＤ，Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣを記載している。表１はこの例の組成物の特性データを示す。
【００６１】
固有の粘度は、抽出用溶媒としてクロロホルム（ＣＨＣｌ３）を用いてCannon MiniPV-HX自動粘度計を使用して測定した。この例では、ＩＶ（ＣＨＣｌ３）＝０．９３３ｄＬ/ｇであり、ポリマーのガラス転移は７．２℃と決定した。
【００６２】
例４
【００６３】
この例は、７５：２５の質量比のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣのコポリマーを記載している。表１は、この例の組成物の特性データを精製サンプル及びＴ＝１５０ＭＩＮの形で示す。精製サンプルを得るために、コポリマーを２〜５ｗｔ％でクロロホルム（ＣＨＣｌ３）に溶解し、１０ｘイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で沈殿させた後に、真空乾燥した。
【００６４】
固有粘度（ＩＶ）は、抽出用溶媒としてヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）使用を用いてCannon MiniPV-HX自動粘度計を使用して測定した。この例では、ＩＶ（ＨＦＩＰ）＝１．３４９ｄＬ/ｇであり、ポリマーのガラス転移は３２．９５℃であると決定した。
【００６５】
例５
【００６６】
この例は例１〜４のポリマー組成物特性を表１に表形式で示す要約である。
【表１】
0006955577.tif 000002
【００６７】
例６
【００６８】
この例は様々な溶媒におけるＴＭＣベースのポリマーの溶解度特性を記載する。
【００６９】
例１及び２に記載されるように、トリアセチン、クエン酸トリエチル、２−アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、安息香酸ブチル及びＯ−アセチルクエン酸トリブチルを使用して、ＰＬＡ：ＴＭＣコポリマーの溶解度を試験した。室温において、ＰＬＡ：ＴＭＣコポリマーはどの溶媒にも溶解しなかった。混合物を１００℃に加熱すると、コポリマーはトリアセチン中に、７．５ｗｔ％ポリマーまで溶液に溶解した。クエン酸トリエチル及び２−アセチルクエン酸トリエチルでは、１００℃に加熱すると、コポリマーはそれぞれ溶液中に、５ｗｔ％ポリマーまで溶液に溶解した。コポリマーは、混合物を１００℃に加熱しても、クエン酸トリブチル、安息香酸ブチル及びＯ−アセチルクエン酸トリブチル中に不溶性又はほとんど不溶性であるように見えた。
【００７０】
例３及び４のＰＬＡ：ＴＭＣコポリマーはトリアセチン中の溶解度について評価した。両方のコポリマーは室温で７．５ｗｔ％ポリマーで溶液中に可溶性であると決定された。
【００７１】
例７
【００７２】
この例は、本明細書に記載のＴＭＣポリマーの製剤の注入可能性を実証する。
【００７３】
例３で前述したように、Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ５０：５０を２５ｍｌのガラスバイアル中の１１ｇのトリアセチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス）に、混合物をマグネチックスターラーバーを備えた攪拌プレート上に維持することにより溶解して、約６％溶液を得た。この原料溶液から、様々な添加量の分子量４００のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス）を含む製剤を加えて、総質量で０ｗｔ％、１ｗｔ％及び５ｗｔ％ＰＥＧの溶液を形成した。
【００７４】
射出力対変位は、約０．９６μlの溶液を含む２７Ｇ１／２インチ薄壁針を備えたＳｃｈｏｔｔ非シリコン化ＳｙｒｉＱシリンジを使用して、２００ｍｍ/分の速度でＴＡ ＸＴ Ｐｌｕｓ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒで測定した。充填された注射器は、注射器ストッパーとの十分な溶液接触を可能にするために試験前に２４時間保持した。
【００７５】
すべての力対変位データは平坦であり、最大力付近でほぼ同じ値であった。最大力後のデータを、平均グライド力を決定するために利用した。０ｗｔ％、１ｗｔ％及び５ｗｔ％のＰＥＧの平均グライド力は、それぞれ１０４Ｎ、１０３Ｎ及び９８Ｎであると決定した。これにより、グライド力に対するＰＥＧ濃度の明確な効果が実証され、ＰＥＧを増加させると、グライド力が低下される。
【００７６】
例８
【００７７】
この例は、従来のＰＬＧＡポリマーと比較して、本明細書に記載のＴＭＣベースのコポリマーで、より低い射出力を示す。
【００７８】
ドイツのエボニックインダストリーズから購入したＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）RG 756 S、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド-コ-グリコリド）を２５ｍｌのガラスバイアル中の１１ｇのトリアセチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス）に、混合物をマグネチックスターラーバーを備えた攪拌プレート上に維持することにより溶解し、約６％の溶液を得た。この原料溶液から、様々な添加量の分子量４００のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス）を含む製剤を添加して、総質量で０ｗｔ％及び５ｗｔ％のＰＥＧの溶液を形成した。
【００７９】
射出力対変位は、約０．９６μｌの溶液を含む２７Ｇ１／２インチ薄壁針を備えたＳｃｈｏｔｔ非シリコン化ＳｙｒｉＱシリンジを使用して、２００ｍｍ／分の速度でＴＡ ＸＴ Ｐｌｕｓ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（マサチューセッツ州ハミルトン）で測定した。充填された注射器は、注射器ストッパーとの十分な溶液接触を可能にするために、試験前に２４時間保持した。
【００８０】
すべての力対変位データは平坦であり、それらの最大力付近でほぼ同じ値であった。最大力の後のデータのグライド力を決定するために利用した。それぞれ０ｗｔ％及び５ｗｔ％のＰＥＧの平均グライド力は１１７Ｎ及び１１３Ｎであると決定した。これにより、グライド力に対するＰＥＧ濃度の明確な効果が実証され、ＰＥＧを増加させると、グライド力が低下される。
【００８１】
例９
【００８２】
この例は、本明細書に記載されるＴＭＣベースのコポリマーが、小ゲージ針シリンジを通して液体として注射され、単一の塊として組織床内で凝固する能力を実証する。
【００８３】
例１で前述したように、Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ５５：４５を２５ｍｌのガラスバイアル中の１２ｇのトリアセチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス）に、混合物をマグネチックスターラーバーを備えた攪拌プレート上で維持することにより約７．５％の溶液を得て、１００℃に加熱した。この原料溶液から、様々な添加量の分子量４，５００のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（Spectrum Chemical MFG Corp.（ニューブランズウィック、ニュージャージー州））を含む製剤を添加して、総質量で１ｗｔ％及び５ｗｔ％のＰＥＧの溶液を形成した。モデルタンパク質生物活性剤であるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）も、１．５ｗｔ％でポリマーを含む溶液で製剤化された。未処理のＢＳＡ粉末を乳鉢と乳棒で粉砕し、４５μｍのモレキュラーシーブを使用してふるい分けした。ＢＳＡ微粒子を室温でポリマー溶液に加え、次いで混合した。
【００８４】
各製剤を約１００μＬの硝子体内注射（ＩＶＩ）を介して、死後の動物対象の眼にデリバリーした。２７ゲージの針を眼の上側部の強膜に挿入し、ポリマー製剤を１ ｍｌシリンジから注入した。
【００８５】
注射から数時間以内に、目を採取し、各々の目をラベル付けしたデビッドソン溶液（Davidson's Solution）の容器に最低１時間浸漬した。最初の浸漬の後に、硝子体と網膜との完全な固定を容易にするために、メスで小さな開口部を各目の側面に形成した。眼内脂肪と筋肉組織を追加的にトリミングし、各目をデビッドソン溶液に２４〜４８時間再浸漬した。
【００８６】
各眼を、硝子体への明瞭な視界を提供するために二分した後に、低倍率顕微鏡で視覚的に検査した。不透明な球状ポリマー塊は各注射で現れ、それにより製剤が固化し、眼の中に単一の塊として残ったことが実証された。
【００８７】
例１０
【００８８】
この例は、本明細書に記載のＴＭＣベースのコポリマーが、小ゲージの針シリンジを通して液体として注射され、組織床内で単一の塊として固化し、経時的に生体内での生体適合性及び許容性を示す能力を実証している。
【００８９】
例４に記載のとおりのコポリマーＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５及び例３に記載のとおりのＤ，Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ５０：５０を例７に記載のように調製して、５ｗｔ％のＰＥＧを含む６％ポリマー溶液を生成した。各溶液を０．２μｍ滅菌フィルタを介して１ｍｌシリンジに無菌処理した。各シリンジは約２００μＬの製剤を含んだ。
【００９０】
ポリマー製剤を動物対象の眼にデリバリーし、各眼は１回の注射のみを受けた。２７ゲージの針を眼の上側部の強膜に挿入し、約１００μＬのポリマーを注射した。ポリマー製剤注射の寿命は約３０日であった。ほぼ毎週、眼圧（ＩＯＰ）を測定した。
【００９１】
術後すぐに、ＩＯＰは、予想されたように、すべてについて、ベースラインよりもはるかに高かった（３００％超）。注入により、より大きな全体体積は目に追加され、それにより、ＩＯＰは増加した。ＩＯＰの瞬時の上昇は約３０分以内に通常の値に戻った。ポリマー製剤は、注射を受けたすべての目について、眼内に見ることができた。ほぼ毎週ＩＯＰ試験を実施し、すべての値は正常範囲内であると決定された。最初の注射で増加したＩＯＰの消散は生体適合性及び許容性を実証するレベルである。
【００９２】
眼を検査し、眼圧（ＩＯＰ）を得た。回収時に、目を静かに取り外し、肉眼で検査し、デビッドソン溶液で最低２４時間固定した。固定後に、組織学的分析のために目を処理した。
【００９３】
視覚検査により、すべての眼は異常が観察されずに正常な解剖学的考慮事項内にあることが示された。組織のトリミングで、半透明のポリマーの丸い凝集体が硝子体内で特定された。
【００９４】
顕微鏡的に、組織学的スライドの検査により、評価された眼のすべての領域は正常範囲内であり、異常は観察されなかった。組織学的処理中に、硝子体の多くは保存されず、その結果、硝子体内のポリマー製剤系の直接検査はできなかった。
【００９５】
硝子体液内の炎症は組織処理中の硝子体液の損失のために評価／査定できなかった。しかしながら、網膜内で同定された活動的かつ移動性の炎症細胞集団はなかった。硝子体液に到達するために網膜を通る移動は炎症細胞へのアクセスの経路である。
【００９６】
総合すると、この例の知見は硝子体内に注入されたポリマーについて、リスクは特定されず、許容できる安全性プロファイルを裏付ける。全体的に、これは生体適合性及び許容性の指標である。
【００９７】
例１１
【００９８】
この例は、本明細書に記載のＴＭＣベースのコポリマー製剤（ＰＥＧを含まない）を使用したモデルタンパク質生物活性剤の制御放出をＰＬＧＡ製剤（ＰＥＧを含まない）と比較する。
【００９９】
この例において、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）は、モデルタンパク質生物活性剤としてＳｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ミズーリ州セントルイス）から入手した。この例で利用されるコポリマーは例１に記載のとおりのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ５５：４５及び例２に記載のとおりのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ５５：４５であった。
【０１００】
Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣポリマー原料溶液を調製するために、約１．９ｇの例１のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣポリマーを２３．２ｇのトリアセチン中に溶解した。この混合物を攪拌しながら約１００℃で２時間維持し、均一な溶液を得た。未処理のＢＳＡ粉末を乳鉢と乳棒で粉砕し、４５μｍのふるいを使用してふるいにかけた。０．３７ｇのふるいにかけたＢＳＡ微粒子塊を室温でポリマー溶液に加え、そして混合した。最終製剤は７．５ｗｔ％のポリマー及び１．５ｗｔ％のＢＳＡからなった。製剤を１６ゲージ針の付いた１ｍｌシリンジに移す前に、均一性を確保するために製剤を再度短時間攪拌した。約５０μＬの製剤を、３ｍｌの１ｘＰＢＳを含む１３ ｍｌガラス試験管に注入し、該ガラス試験管は０．０１％ｗ/ｖのポリソルベート２０及び０．０２％ｗ/ｖのアジ化ナトリウムを含んでいた。注射すると、製剤の単一のデポーは形成された。ポリマーデポーの質量は製剤注入前後のガラス管の質量測定の差によって決定した。
【０１０１】
例２のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣを用いて上記の手順を繰り返して、７．５ｗｔ％のポリマー及び１．５ｗｔ％のＢＳＡからなる混合物を得た。製剤を１６ゲージ針の付いた１ｍｌシリンジに移す前に、均一性を確保するために製剤を再度短時間攪拌した。約５０μlの製剤を、３ｍｌの１ｘＰＢＳを含む１３ｍｌガラス試験管に注入し、該ガラス試験管は０．０１％ｗ/ｖのポリソルベート20及び０．０２％ｗ/ｖのアジ化ナトリウムを含んでいた。注射すると、製剤の単一のデポーを形成した。ポリマーデポーの質量は製剤注入前後のガラス管の質量測定の差によって決定した。
【０１０２】
同様に、高分子量（RS756S、Evonik Industries、ドイツ）及び低分子量（RS752S、Evonik Industries、ドイツ）の市販のＰＬＧＡポリマーを対照として使用した。最終的な製剤は７．５ｗｔ％のポリマー及び１．５ｗｔ％のＢＳＡからなった。これらの製剤はポリマーを加熱することなく調製された。
【０１０３】
定期的に、３ｍｌのＰＢＳ溶液を収集し、保持し、リフレッシュした。Thermo Scientific（Rockford、IL）Bradfordアッセイキット（製品番号２３２０９）を使用して、保持されたサンプルのＢＳＡ含有分を分析した。
【０１０４】
図１は、経時的に、例１のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（黒三角）、例２のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（黒丸）及びＰＬＧＡ低ＭＷ（RS752S Evonik Industries、ドイツ）（黒ひし形）及びＰＬＧＡ高ＭＷ（RS756S Evonik Industries、ドイツ）（黒正方形）を含有する製剤について放出されるＢＳＡの％累積質量をグラフで示す。すべての曲線は理論上のＢＳＡ装填量に基づいている。ＰＬＧＡ低ＭＷの放出は、最初の数週間でＢＳＡのほとんどが放出されるバーストシステムであり、ＰＬＧＡの高ＭＷ製剤は長期間の二相性放出曲線を示す。Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ製剤は両方ともＰＬＧＡ製剤とは異なり、初期の放出レベルが低く、次いで、放出レベルが高くなっている。これは、Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ製剤が長期放出曲線を生成でき、ＰＬＧＡ製剤とは異なることを示す。
【０１０５】
例１２
【０１０６】
この例は、本明細書に記載のＴＭＣベースのコポリマー製剤（ＰＥＧを含む）を使用したモデルタンパク質生物活性剤の制御放出をＰＬＧＡ製剤（ＰＥＧを含む）と比較する。
【０１０７】
この例では、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をＳｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ（ミズーリ州セントルイス）からモデルタンパク質生物活性剤として入手した。この例で利用されるコポリマーは、例１に記載のとおりのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ５５：４５及び例２に記載のとおりのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ５５：４５であった。この例のすべての配合物は１ｗｔ％又は５ｗｔ％のいずれかでＰＥＧを含んだ。
【０１０８】
例１のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣコポリマーを利用してＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣポリマー原料溶液を調製するために、１ｇのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣポリマーを１２ｇのトリアセチンに溶解した。混合物を約１００℃に加熱し、均質な溶液が得られるまで２時間撹拌した。ポリマー溶液が５０℃に冷却されたときに、０．１４ｇのＰＥＧ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、Ｍｗ＝４．６ＫＤａ）をポリマー溶液に添加し、１ｗｔ％のＰＥＧを含む均質な溶液が得られるまで攪拌した。５ｗｔ％のＰＥＧを含むポリマー溶液を得るために、０．７１ｇのＰＥＧ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、Ｍｗ＝４．６ＫＤａ）をポリマー溶液に添加し、均質な溶液が得られるまで撹拌した。ＢＳＡフレークを粉砕し、４５μｍのモレキュラーシーブを使用してふるいにかけた。０．２ｇのＢＳＡ微粒子をポリマー溶液に、それを室温まで冷却した後に添加した。最終混合物は７．５ｗｔ％のポリマー、１ｗｔ％又は５ｗｔ％のＰＥＧ及び１．５ｗｔ％のＢＳＡを含んでいた。混合物を再度攪拌し、１６ゲージ針を備えた１ｍｌシリンジに入れた。約５０μＬの混合物を、３ｍｌの１ｘＰＢＳを含む１３ｍｌガラス試験管に入れ、該ガラス試験管は０．０１％ｗ/ｖのポリソルベート20及び０．０２％ｗ/ｖのアジ化ナトリウムを含んでいた。ポリマーデポはＰＢＳ溶液に形成された。ポリマーデポの質量は、ポリマー混合物の注入の前後にガラス管を計量することにより計算した。
【０１０９】
例２のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣを用いて上記の手順を繰り返して、７．５ｗｔ％のポリマー、１ｗｔ％又は５ｗｔ％のいずれかのＰＥＧ、及び、１．５ｗｔ％のＢＳＡを含む混合物を得た。約５０μＬの混合物を３ｍｌの１ｘ ＰＢＳを含む１３ｍｌガラス試験管に注入し、該ガラス試験管は０．０１%ｗ/ｖのポリソルベート20及び０．０２%ｗ/ｖのアジ化ナトリウムを含んでいた。ポリマーデポがＰＢＳ溶液中に形成した。ポリマーデポの質量は、ポリマー混合物の注入の前後にガラス管を計量することにより計算した。
【０１１０】
同様に、高分子量（RS756S、Evonik Industries、ドイツ）及び低分子量（RS752S、Evonik Industries、ドイツ）の市販のＰＬＧＡポリマーを対照として使用した。最終的な製剤は７．５ｗｔ％のポリマー及び１．５ｗｔ％のＢＳＡからなった。これらの製剤はポリマーを加熱することなく調製された。
【０１１１】
定期的に、３ｍｌのＰＢＳ溶液を収集し、保持し、リフレッシュした。Thermo Scientific（Rockford、IL）Bradfordアッセイキット（製品番号２３２０９）を使用して、保持されたサンプルのＢＳＡ含有分を分析した。図２は、１ｗｔ％のＰＥＧ（黒丸）及び５ｗｔ％のＰＥＧ（黒正方形）を含むＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（例１）、１ｗｔ％のＰＥＧ（黒三角）及び５ｗｔ％のＰＥＧ（黒ひし形）を含むＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（例２）及び１ｗｔ％のＰＥＧ（白正方形）及び５ｗｔ％のＰＥＧ（白ひし形）のＰＬＧＡ高ＭＷ（ＲＳ７５６Ｓ、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツ）の製剤について、経時的に放出されるＢＳＡの％累積質量をグラフで示す。すべての曲線は、理論的な装填量に基づいている。
【０１１２】
例１３
【０１１３】
この例は、Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５ポリマー（溶解するために加熱を必要としない）及び０ｗｔ％、１ｗｔ％、３ｗｔ％及び５ｗｔ％のＰＥＧを含む製剤からのモデルタンパク質生物活性剤としてのＢＳＡの制御放出を示す。
【０１１４】
例４に記載のように、１ｇのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（７５：２５）ポリマーを１２ｇのトリアセチンに溶解することにより、Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ（７５：２５）ポリマー溶液を調製した。混合物を室温で４日間撹拌して、均一な溶液を得た。Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣポリマー溶液を３７℃に維持しながら、絶えず撹拌しながらＰＥＧを添加して、１ｗｔ％、３ｗｔ％及び５ｗｔ％のＰＥＧを含む製剤を得た。ＢＳＡフレークを粉砕し、４５ μｍのモレキュラーシーブを使用してふるいにかけ、ＢＳＡの微粒子を形成した。次に、約０．２ ｇのＢＳＡ微粒子を上記ポリマー及びＰＥＧ溶液に室温で加えた。この手順は、４つの別個の製剤を得るために実施されたことに留意されたい。最終混合物は、７．５ｗｔ％のポリマー、１．５％のＢＳＡ、及び、０ｗｔ％（ＰＥＧ添加なし）、１ｗｔ％、３ｗｔ％及び５ｗｔ％のＰＥＧを含んでいた。
【０１１５】
混合物を再度攪拌し、１６ゲージの針を備えた１ｍｌシリンジに装填した。約５０μＬの混合物を３ｍｌの１ｘ ＰＢＳを含む１３ｍｌガラス試験管に注入し、該ガラス試験管は０．０１％ｗ/ｖのポリソルベート20及び０．０２％ｗ/ｖのアジ化ナトリウムを含んでいた。ポリマーデポーはＰＢＳ溶液中で形成した。ポリマーデポの質量は、ポリマー混合物の注入の前後にガラス管を計量することにより計算した。
【０１１６】
図３は、０ｗｔ％のＰＥＧ（黒丸）、１ｗｔ％のＰＥＧ（黒正方形）、３ｗｔ％のＰＥＧ（黒三角）及び５ｗｔ％のＰＥＧ（黒ひし形）を含むＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５の製剤から経時的に放出されるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の％累積質量をグラフで示している。系に添加されたＰＥＧの質量分率が大きいほど、ポリマーデポからＢＳＡが急速に放出されることに留意されたい。
【０１１７】
例１４
【０１１８】
この例は、本明細書に記載のとおりのＰＬＡ及びＴＭＣのコポリマーから製造されたナノ粒子を示す。
【０１１９】
ナノ粒子は、室温で２０ｍｌの塩化メチレンに０．４０ｇのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５ポリマー（例４に記載のとおりの）を溶解することにより調製された。次いで、約４０ｍｌの５％ポリビニルアルコール（アルドリッチ、モウィオール４−８８）水溶液を有機ポリマー溶液に加えた。得られた混合物を、1/8”テーパー型プローブを備えたBranson SXF150ソニファイアーを使用して２分間超音波処理した。３０秒オン及び１０秒オフのパルスモードを使用して、７０％の振幅の超音波処理でエマルジョンを生成した。さらに、１００ｍｌの脱イオン水を、５００ｒｐｍで磁気攪拌しながらエマルジョンに添加した。エマルジョンを約１時間撹拌し、次いで、減圧下（Welch、Dryfast2032ポンプを使用）に室温で１時間、ロータリーエバポレーション（IKA、RV10 Basic、100 rpm）で処理して塩化メチレンを抽出した。これにより、硬化粒子が得られ、４０００ｒｐｍで８時間の遠心分離によって回収した（Beckman GS-6KR遠心分離機）。粒子を脱イオン水に再分散させて、残留化学物質を濯ぎ、再び遠心分離した。上清を廃棄して、残っているポリビニルアルコールを除去した。洗浄された粒子を２０ｍｌの脱イオン水に分散させ、凍結乾燥した。２０，０００Ｘで撮影した凍結乾燥粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を図４に示す。ナノ粒子は単一の球形である。
【０１２０】
例１５
【０１２１】
この例は、注射可能な架橋ＰＥＧ系に含まれるＰＬＡ及びＴＭＣのコポリマーのナノ粒子を示す。
【０１２２】
例１４に記載の約０．０２ｇのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５ポリマーナノ粒子を１ｍｌの１ｘＰＢＳに分散させ、７０％の振幅でBranson SXF150を使用して３０秒間超音波処理した。さらに、０．２ｇの４アームＰＥＧアミン（Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ、Ｍｗ＝１０Ｋ）を０．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）でＰＨ＝９．０に調整した０．９ ｍｌの１ＸＰＢＳに溶解した。また、０．０４ｇの４アームＰＥＧスクシンイミジルグルタレート（Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ、Ｍｗ＝２Ｋ）を、０．１Ｎ塩酸溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）で調整したＰＨ＝４．０の１ ｍｌの１ＸＰＢＳに溶解した。次に、約１００ μＬのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５ナノ粒子分散液をＰＥＧ-アミン溶液に加え、磁気攪拌棒を使用して十分に混合した。ＰＥＧ−アミン粒子溶液及びＰＥＧ−ＳＧ溶液は、０．２ μｍフィルタ（Pall Lifesciences、Acrodisc CR 25 mmシリンジフィルター）で個別にろ過した。
【０１２３】
次に、２ｍｌx２ ｍｌの１：１比のデュアルバレルシリンジ（Plas-Pak Industries Inc.）に、ろ過した溶液を別々の側で満たした。変更された先端部及び針の構成をデュアルバレルシリンジに取り付けた。変更された先端部及び針の構成は、２ｍｍx８ｍｍのエレメントマイクロミキサー針先端部（Plas-Pak Industries Inc.）からなり、該先端部のテーパー部分がカットオフされており、ルアーロック先端部（Qosina、部品番号64017）は残りの先端セグメントにスーパーグルーで接着され、そして２７Ｇ針はルアー部分に取り付けられていた。溶液をゆっくりとシリンジから押し出し、ナノ粒子が閉じ込められたヒドロゲルを瞬時に形成した。架橋ゲルを金属スパチュラで突くと、ゲルの剛性が示された。
【０１２４】
ターポリマー合成
【０１２５】
例で特定された生体吸収性ポリマーは、「再吸収性DL-ラクチドトリメチレンカーボネートコポリエステルの分析及び特性評価（Analysis and characterization of resorbable DL-lactide trimethylene carbonate copolyesters）」、Journal of Material Science：Materials in Medicine 4（1993）pp.381-88に記載された方法に従って合成した。
【０１２６】
例１６
【０１２７】
この例は、６７．５：２２．５：１０の質量比のターポリマーＤ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡを記載している。ＰＬＡ／ＴＭＣの比は３である。
【０１２８】
固有粘度（ＩＶ）は、溶媒としてクロロホルム（ＣＨＣｌ３）を用いてCannon MiniPV-HX自動粘度計を使用して測定した。この例では、ＩＶ（ＣＨＣｌ３）＝１．０８６ｄＬ/ｇであり、ポリマーのガラス転移は−３℃であると決定した。インビトロでの分解研究は、ターポリマーが本質的に６〜８ヶ月の時間枠で分解することを示した。
【０１２９】
例１７
【０１３０】
この例は、６３．７５：２１．２５：１５の質量比のターポリマーＤ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡを記載している。ＰＬＡ／ＴＭＣの比は３である。
【０１３１】
固有粘度（ＩＶ）は、溶媒としてクロロホルム（ＣＨＣｌ３）を用いてCannon MiniPV-HX自動粘度計を使用して測定した。この例では、ＩＶ（ＣＨＣｌ３）＝１．１５５ｄＬ/ｇであり、ポリマーのガラス転移は−１℃であると決定した。インビトロでの分解研究は、ターポリマーが本質的に６〜８ヶ月の時間枠で分解することを示した。
【０１３２】
例１８
【０１３３】
この例では、４５：４５：１０の質量比のターポリマーＤ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡを記載している。ＰＬＡ／ＴＭＣの比は１である。
【０１３４】
固有粘度は、Cannon MiniPV-HX自動粘度計を使用して、溶媒としてクロロホルム（ＣＨＣｌ３）を使用して測定した。この例では、ＩＶ（ＣＨＣｌ３）＝１．０９３ｄＬ/ｇであり、ポリマーのガラス転移は１１．３℃であると決定した。インビトロでの分解研究は、ターポリマーが本質的に６〜８ヶ月の時間枠で分解することを示した。
【０１３５】
例１９
【０１３６】
この例では、４２．５：４２．５：１５の質量比のＤ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＨＲ ＰＧＡのターポリマーを記載している。ＰＬＡ／ＴＭＣの比は１である。
【０１３７】
固有粘度（ＩＶ）は、Cannon MiniPV-HX自動粘度計を使用して、溶媒としてクロロホルム（ＣＨＣｌ３）を使用して測定した。この例では、ＩＶ（ＣＨＣｌ３）＝０．９５７６ｄＬ/ｇであり、ポリマーのガラス転移は１３．１℃であると決定した。インビトロでの分解研究は、ターポリマーが本質的に６〜８ヶ月の時間枠で分解することを示した。
【０１３８】
表２は、例１６、１７、１８及び１９で使用したターポリマーの特性評価を詳細に記載している。
【表２】
0006955577.tif 000003
【０１３９】
例２０
【０１４０】
この例は、トリアセチン有機溶媒中のＴＭＣベースのターポリマーの溶解度特性評価について説明する。
【０１４１】
例１６及び１７及び１８及び１９に記載されるとおりのＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡターポリマーの溶解度を、トリアセチンを利用して試験した。室温では、これらのＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡターポリマーは、ポリマーを数日間室温でトリアセチン溶媒中で攪拌した後に、溶媒に可溶であった。ターポリマーは、溶液中で２０ｗｔ％ポリマーまでトリアセチン中に溶解できる。２０ｗｔ％では、溶液の粘度が高くなりすぎて、２７Ｇ針を通して注入できなくなった。
【０１４２】
例２１
【０１４３】
この例は、本明細書に記載のＴＭＣ−ターポリマートリアセチン溶液の注射可能性を実証する。例１６及び１９で前述したように、１グラムのＤ，Ｌ―ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡターポリマーをそれぞれ２５ｍｌのガラスバイアル中の１２ｇのトリアセチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス）に溶解して、磁気攪拌棒を備えた攪拌プレート上に各混合物を維持することにより、約７．５ｗｔ％のポリマー溶液を得た。混合物を室温で数日間攪拌した後に、透明で均質なポリマー溶液を得た。
【０１４４】
射出力対変位は、約０．９６ μｌの溶液を含む２７ Ｇ１/２インチ薄壁針を備えたSchott非シリコン化SyriQシリンジを使用して、２００ｍｍ/分の速度でTA XT Plus Texture Analyzerで測定した。充填されたシリンジは、試験前に３０分間保持され、シリンジストッパーとの十分な溶液接触を可能にした。
【０１４５】
すべての力対変位のデータは平坦で、最大力付近の値はほぼ同じであった。最大力の後のデータを平均グライド力を決定するために利用した。例１６及び１９のターポリマーのそれぞれの平均グライド力は、それぞれ９８Ｎ及び１２０Ｎであると決定された。
【０１４６】
例２２
【０１４７】
この例は、例１６、１７、１８及び１９において本明細書に記載したＴＭＣベースのターポリマーが、小ゲージの針シリンジを通して液体として注入され、単一の塊として組織床内で凝固する能力を示す。これは、溶液を得るために例２１に従って調製された。
【０１４８】
各製剤は、硝子体への明瞭な視界を提供するために二分した後に、低倍率顕微鏡で回収時に検査した。不透明な球状ポリマー塊が各注射で現れ、それにより製剤が固化し、眼の中に単一の塊として残ったことが実証された。
【０１４９】
例２３
【０１５０】
この例は、噴霧乾燥プロセスを使用して微粒子タンパク質モデルのタンパク質生物活性剤を作製することを記載する。
【０１５１】
この例において、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）をモデルタンパク質生物活性剤としてシグマライフサイエンス（ミズーリ州セントルイス）から入手した。
【０１５２】
噴霧乾燥プロセスを使用してＢＳＡ微粒子を調製するために、ＢＳＡ粉末（Ｓｉｇｍａ ９８−９９％Ａ−７９０６ロット番号：３９Ｆ０００１）を８ｗｔ％の濃度で脱イオン水に溶解した。Buchi Model B-290ミニスプレイドライヤーを使用して溶液をスプレー乾燥した。入口温度は１００％のアスピレーター容量で１００℃に設定し、回転計は高さ４０ mmに設定した。これは４７３Ｌ／ｈｒのガス流量に相当する。窒素を噴霧空気として使用した。蠕動ポンプを３０％に設定した。その結果、出口温度は７０℃になった。噴霧乾燥したＢＳＡ微粒子（ＭＳ-２）を清潔な乾燥ガラスバイアルに収集し、さらに使用するまで４℃冷蔵庫に保存した。粒子をＳＥＭで調べ、結果は１〜１０μｍのサイズ範囲にあることを示した。
【０１５３】
例２４
【０１５４】
この例は、０ｗｔ％、１ｗｔ％、１．５ｗｔ％、２．３ｗｔ％又は３ｗｔ％のＰＥＧを含有する本明細書に記載のＴＭＣベースのターポリマー製剤を使用したモデルタンパク質生物活性剤の制御放出を比較する。
【０１５５】
この例において、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）は、モデルタンパク質生物活性剤としてシグマライフサイエンス（ミズーリ州セントルイス）から入手した。この例で利用したターポリマーは例１７に記載されているように、Ｄ/Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ ６３．７５：２１．２５：１５であった。
【０１５６】
ＢＳＡ微粒子を、１ｗｔ％のＢＳＡ水溶液を使用して例２３に従って作製した。ＢＳＡ微粒子をＳＥＭで調べ、結果は１〜１０μｍのサイズ範囲にあることを示した。
【０１５７】
例１７に記載のように、１ｇのＤ/Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ（６３．７５：２１．２５：１５）ポリマーを、適切な量のＰＥＧ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ−３５１５、ロット１７Ｈ０５５１、Ｍｗ＝１０００）を含む１２ｇのトリアセチン中に溶解することにより、Ｄ/Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ（６３．７５：２１．２５：１５）ターポリマー溶液を調製し、０ｗｔ％、１ｗｔ％、１．５ｗｔ％、２．３ｗｔ％、３ｗｔ％及び５ｗｔ％のＰＥＧ（Ｓｉｇｍａ、Ｍｗ＝１０００）を含む製剤を得た。混合物を室温で４日間撹拌して、均一な溶液を得た。次に、約０．２ｇのＢＳＡ微粒子を上記ポリマー及びＰＥＧ溶液に室温で加えた。この手順は５つの別個の製剤を得るために実施されたことに留意されたい。最終混合物は７．５ｗｔ％のポリマー、１．５％のＢＳＡ及び０ｗｔ％（ＰＥＧ添加なし）、１．５ｗｔ％、２ｗｔ％、２．３ｗｔ％又は３ｗｔ％のＰＥＧを含んでいた。
【０１５８】
混合物を再度攪拌し、次いで、１６ゲージ針を備えた１ｍｌシリンジに装填した。約１００μｌの混合物を、３ｍｌの１ｘ ＰＢＳを含む１３ ｍｌガラス試験管に注入し、該ガラス試験管は０．０１％ｗ/ｖのポリソルベート20及び０．０２％ｗ/ｖのアジ化ナトリウムを含んでいた。ポリマーデポーはＰＢＳ溶液中で形成した。ポリマーデポの質量は、ポリマー混合物の注入の前後にガラス管を計量することにより計算した。
【０１５９】
図６は、０ｗｔ％のＰＥＧ（黒三角）、１．５ｗｔ％のＰＥＧ（十字）、２ｗｔ％のＰＥＧ（星型）及び２．３ｗｔ％のＰＥＧ（黒ひし形）、３ｗｔ％のＰＥＧ（黒丸）及び５ｗｔ％のＰＥＧ（黒正方形）を含むＤ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ（６３．７５：２１．２５：１５）製剤から経時的に放出されるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の％累積質量をグラフで示す。３ｗｔ％を超えるＰＥＧがシステムに添加されると、ＢＳＡは最初の１週間で急速に放出されたことに留意されたい。ＰＥＧの総量が１．５〜２．３ｗｔ％である場合に、最初の週に制御放出がもたらされた。
【０１６０】
例２５
【０１６１】
この例は、０．２３ｗｔ％、０．３８ｗｔ％、０．５４ｗｔ％、１ｗｔ％又は１．５ｗｔ％のポロキサマーＦ６８を含有する本明細書に記載のＴＭＣベースのターポリマー製剤を使用したモデルタンパク質生物活性剤の制御放出を比較する。
【０１６２】
この例において、この例で利用されるターポリマーは、例１７に記載のとおりのＤ/Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ ６３．７５：２１．２５：１５であった。モデルタンパク質生物活性剤ＢＳＡ微粒子は例２４に記載のものと同じであった。
【０１６３】
例２１に記載されているとおりの１ｇのＤ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ（６３．７５：２１．２５：１５）ポリマーを適切な量のポロキサマーＦ６８（ＢＡＳＦ、Ｌｕｔｒｏｌ Ｍｉｃｒｏ ６８ ＭＰ、ロット番号Ｗ０４５７４０、Ｍｗ＝８４００）を含む１２ｇトリアセチン中に溶解することにより、Ｄ/Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ（６３．７５：２１．２５：１５）ターポリマー溶液を調製し、０．２３ｗｔ％、０．３８ｗｔ％、０．５４ｗｔ％、１ｗｔ%又は１．５ｗｔ％のポロキサマーを含む製剤を得た。混合物を室温で４日間撹拌して、均一な溶液を得た。次に、約０．２ｇのＢＳＡ微粒子を上記ポリマー及びＰＥＧ溶液に室温で加えた。この手順は５つの別個の製剤を得るために実施されたことに留意されたい。最終混合物は７．５ｗｔ％のポリマー、１．５%のＢＳＡ及び０．２３ｗｔ％、０．３８ｗｔ％、０．５４ｗｔ％、１ｗｔ%又は１．５ｗｔ％のいずれかのポロキサマーＦ６８を含んでいた。
【０１６４】
混合物を再度攪拌し、次いで、１６ゲージ針を備えた１ｍｌシリンジに装填した。約１００μｌの混合物を３ ｍｌの１ｘ ＰＢＳを含む１３ ｍｌガラス試験管に注入し、該ガラス試験管は０．０１%ｗ/ｖのポリソルベート20及び０．０２%ｗ/ｖのアジ化ナトリウムを含んでいた。ポリマーデポーはＰＢＳ溶液中で形成した。ポリマーデポの質量はポリマー混合物の注入の前後にガラス管を計量することにより計算した。
【０１６５】
図７は、０．２３ｗｔ％のポロキサマー（黒正方形）、０．３８ｗｔ％のポロキサマー（黒三角）、０．５４ｗｔ％のポロキサマー（黒丸）及び１ｗｔ％のポロキサマー（黒ひし形）及び１．５ｗｔ％のポロキサマー（黒矩形）を含むＤ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ（６３．７５：２１．２５：１５）製剤から経時的に放出されるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の％累積質量をグラフで示す。１ｗｔ％を超えるポロキサマーを系に添加すると、最初の数日でＢＳＡがバースト放出され、ＢＳＡの８０%〜９０%が１週間以内になくなったことに留意されたい。ポロキサマーの量が０．２〜０．５ｗｔ％であった場合に、ＢＳＡの大量のバースト放出なしに、最初の週内に持続放出が生じた。
【０１６６】
例２６
【０１６７】
この例は、本明細書に記載のＴＭＣベースのコポリマー及びターポリマーブレンド製剤を使用したモデルタンパク質生物活性剤の制御放出を比較する。
【０１６８】
この例において、この例で利用されるターポリマーは例１７に記載されるとおりのＤ/Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ ６３．７５：２１．２５：１５であった。この例で利用されるコポリマーはＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５であった。モデルタンパク質生物活性剤ＢＳＡマイクロ粒子は例２４に記載のものと同じであった。
【０１６９】
総量１ｇの、例１７に記載のとおりのＤ/Ｌ―ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ（６３．７５：２１．２５：１５）ポリマー及び例４に記載のとおりのＬ−ＰＬＡ；ＴＭＣ７５：２５を１２ｇのトリアセチンに溶解することにより、Ｄ/Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ（６３．７５：２１．２５：１５）ターポリマー及びＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５コポリマーブレンド溶液を調製し、０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５％又は１００ｗｔ％のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５ポリマー溶液を含む製剤を得た。混合物を室温で４日間撹拌して、均一な溶液を得た。次に、約０．２ｇのＢＳＡ微粒子を室温で上記ポリマー溶液に加えた。この手順は５つの別個の製剤を得るために実施されたことに留意されたい。最終混合物は７．５ｗｔ％のポリマーブレンド、１．５％のＢＳＡ及び、０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％又は１００ｗｔ％のいずれかのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５を含んでいた。
【０１７０】
混合物を再度攪拌し、１６ゲージの針を備えた１ｍｌシリンジに装填した。約１００μｌの混合物を３ ｍｌの１ｘ ＰＢＳを含む１３ ｍｌガラス試験管に注入し、該ガラス試験管は０．０１％ｗ/ｖのポリソルベート20及び０．０２％ｗ/ｖのアジ化ナトリウムを含んでいた。ポリマーデポーはＰＢＳ溶液中で形成した。ポリマーデポーの質量はポリマー混合物の注入の前後にガラス管を計量することにより計算した。
【０１７１】
図８は、Ｄ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡ（６３．７５：２１．２５：１５）ターポリマー（黒ひし形）、Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５コポリマー（矩形）、及び２５ｗｔ％のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ７５；２５（黒三角）、５０ｗｔ％のＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５（黒正方形）、７５ｗｔ％の Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５（黒丸）を含むポリマーブレンド製剤から経時的に放出されるウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の％累積質量をグラフで示す。例４に記載のとおりのコポリマーＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５を５０ｗｔ％を超えてブレンドに使用すると、最初の２週間で持続的なＢＳＡ放出が観察されたことに留意されたい。
【０１７２】
例２７
【０１７３】
ＢＳＡカプセル化ＬＴ７５ミクロスフェア
【０１７４】
この例は、本明細書に記載のとおりのＰＬＡ及びＴＭＣのコポリマーから製造されたＢＳＡカプセル化ミクロスフェアを示す。
【０１７５】
ＢＳＡカプセル化ミクロスフェアは、０．５０ｇのＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５ポリマー（例４に記載のとおり）を室温で１５ｍｌの塩化メチレンに溶解することにより調製した。１ｇのＢＳＡを１０ ｍＬの１ｘ ＰＢＳ溶液に溶解して、濃度が１００ｍｇ/ｍＬのＢＳＡ溶液を製造した。次に、１．５ｍｇの１００ｍｇ/ｍＬのＢＳＡ溶液を有機ポリマー溶液に加えた。得られた混合物を、1/8”テーパー型プローブを備えたBranson SXF150ソニファイアーを使用して２分間超音波処理した。オン状態で３０秒、オフ状態で１０秒のパルスモードを使用して、５０％の振幅で音波処理して油中水型エマルジョンを生成した。次いで、約１５０ｍＬの５％ポリビニルアルコール（アルドリッチ、モウィオール４−８８）水溶液をエマルジョンに添加した。得られた混合物を、ＩＫＡ Ｔ１８デジタルホモジナイザーを使用して、５０００ｒｐｍで２分間均質化した。さらに、５００ ｒｐｍで磁気攪拌しながら、１Ｌの脱イオン水をエマルジョンに加えた。エマルジョンを約１時間撹拌し、次いで、減圧下（Welch、Dryfast2032ポンプを使用）で室温で１時間、ロータリーエバポレーション（IKA、RV10 Basic、100 rpm）で処理して塩化メチレンを除去した。エマルジョンを遠心分離し、上清を廃棄して、残っているポリビニルアルコールを除去した。粒子を脱イオン水に再分散させ、再び遠心分離した。清浄化された粒子を２０ｍｌの脱イオン水に分散させ、凍結乾燥した。２０，０００Ｘで撮影した凍結乾燥粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を図５に示す。
【０１７６】
ＢＳＡのカプセル化効率及び装填量は、塩化メチレン及びＴＨＦ（１：１体積比）を１回、次にＴＨＦを２回、続いて石油エーテルを使用して凍結乾燥ミクロスフェアからＢＳＡを抽出することにより調べた。抽出したＢＳＡを空気乾燥し、次いで、ＰＢＳに溶解した。ＢＳＡ量をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイで試験した。粒子のカプセル化効率は２２％であり、ＢＳＡの装填量は６．４ｗｔ％であった。
【０１７７】
例２８
【０１７８】
この例は、本明細書に記載のＰＥＧを含むＢＳＡカプセル化ＴＭＣコポリマー微粒子の製剤の注入可能性を実証する。０．０４ Ｇのポリ（エチレンオキシド）の４アームの分子量２ＫＤａのスクシンイミジルグルタレート終端物（ＰＥＧ−ＳＧ）（Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ）及び０．２Ｇのポリ（エチレンオキシド）の４アームの分子量１０ＫＤａのアミン終端物（ＰＥＧ−ＡＭ）（Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ）をそれぞれ２つの清浄なガラスバイアルに計量した。例２７に記載されているように調製された０．０１ｇのＢＳＡカプセル化Ｄ，Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５微粒子を第三の清浄なバイアルに計量した。すべてのバイアルをゴム製セプタム付きスレッドキャップでキャップした。次いで、バイアルを窒素で３０秒間脱気し、シールした。ＰＥＧ及びナノ粒子サンプルを、９〜１１ｋＧｙの線量のガンマ線で滅菌した。０．１Ｎ塩酸溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）で調整されたｐＨ＝４．５の１ｍｌの１ＸＰＢＳ（ＰＢＳ４．５）をＰＥＧ−ＳＧバイアルに注入して、４ｗｔ％のＰＥＧ−ＳＧ溶液を製造した。０．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）でＰＨ＝９．０に調整した１ｍｌの１ＸＰＢＳ（ＰＢＳ ９．０）をＰＬＡ−ＴＭＣナノ粒子バイアルに注入して、ナノ粒子を分散させた。０．５ｍＬのＰＢＳ９．０をＰＥＧ−ＡＭバイアルに注入して、ＰＥＧ−ＡＭを溶解した。ＰＥＧ−ＡＭの透明な溶液が得られた後に、０．５ ｍｌの十分に分散したＰＬＡ―ＴＭＣ/ＰＢＳ９．０分散液をＰＥＧ−ＡＭ/ＰＢＳ９．０溶液に移し、１０ｍｇ/ｍＬのＰＬＡ−ＴＭＣ微粒子を含む２０％ＰＥＧ−ＡＭ溶液を製造した。次に、２つの１ｍｌシリンジにそれぞれＰＥＧ−ＳＧ溶液及びＰＥＧ−ＡＭ/ナノ粒子分散液を充填した。各シリンジは約２００μｌのＰＥＧ製剤を含んでいた。これらのシリンジをデュアルシリンジホルダー（バクスター）に組み立てた。デュアルシリンジの先端部を２本のシリンジに取り付け、２７Ｇ針をシリンジ先端部に取り付けた。溶液をゆっくりとシリンジから押し出し、ナノ粒子が閉じ込められたヒドロゲルを瞬時に形成した。架橋ゲルを金属スパチュラで突くと、ゲルの剛性が示された。
【０１７９】
例２９
【０１８０】
例２８に記載されるように調製されたＰＥＧ−Ａｍ及びＰＥＧ−ＳＧ溶液を２つの３ｍｌシリンジに別々に装填し、バクスターデュアルシリンジホルダーに置いた。射出力対変位は、約０．９６μｌの溶液を含む２７Ｇ１／２インチ薄壁針を備えたバクスターデュアルシリンジキットを使用して、ＴＡ ＸＴ Ｐｌｕｓ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒで２００ｍｍ/分の速度で測定した。
【０１８１】
すべての力対変位データは平坦であり、最大力付近の値はほぼ同じであった。最大力の後のデータを、平均グライド量を決定するために利用した。例２８の架橋可能なＰＥＧゲルの平均グライド力は７９Ｎであると決定した。
【０１８２】
例３０
【０１８３】
この例は、ＰＬＡ及びＴＭＣのコポリマーのＢＳＡカプセル化ミクロスフェアから、及び、注射可能な架橋ＰＥＧ系に含まれるミクロスフェアからのＢＳＡ溶出を示す。
【０１８４】
約１０ｍｇの例２７に記載のＢＳＡカプセル化Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５ポリマーミクロスフェアを、２ｍＬ遠心チューブ（Spin-X（登録商標）Centrifuge Tube Filters、Corning（登録商標））内の１．５ｍｌの１ｘＰＢＳに分散させた。Ｖｏｒｔｅｘを使用して混合物を１分間振とうした後に、粒子はＰＢＳ溶液によく分散した。次に、サンプルを３７℃の水浴でインキュベートした。
【０１８５】
例２７に記載の約５ｍｇのＢＳＡカプセル化Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５ポリマーミクロスフェアを、０．２５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（アルドリッチ）でＰＨ＝９．０に調整した０．５ｍｌの１×ＰＢＳに分散させた。さらに、０．２ｇの４アームＰＥＧアミン（Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ、Ｍｗ＝１０Ｋ）を、０．５ｍｌのｐＨ＝９．０に調整した１ＸＰＢＳに溶解した。次に、ＢＳＡカプセル化Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ ７５：２５ミクロスフェア分散液をＰＥＧ−アミン溶液に加え、磁気攪拌棒を使用して十分に混合した。０．０４ ｇの４アームＰＥＧスクシンイミジルグルタレート（Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ、Ｍｗ＝２Ｋ）を、０．１Ｎ塩酸溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）で調整したＰＨ＝４．０の１ｍｌの１ＸＰＢＳに溶解した。
【０１８６】
２つの１ｍｌシリンジ（BD）を１：１比のデュアルシリンジホルダー（Baxter）に組み立て、粒子/ＰＥＧ−アミン及びＰＥＧ−ＳＧ溶液を別々の側に充填した。デュアルシリンジ先端部（バクスター）をデュアルバレルシリンジに取り付け、２７Ｇ針をルアー部分に取り付けた。１００μｌの溶液をシリンジからゆっくりと押し出し、１．５ｍＬの１ＸＰＢＳを含む２ｍＬ遠心チューブ（Spin-X（登録商標）Centrifuge Tube Filters、Corning（登録商標））中で、閉じ込められたミクロスフィアを含むヒドロゲルを瞬時に形成した。遠心チューブを３７℃の水浴でインキュベートした。
【０１８７】
図９は遊離ＢＳＡカプセル化ミクロスフェアと架橋ＰＥＧゲルに閉じ込められた粒子のＢＳＡ溶出を示している。
【０１８８】
例３１
【０１８９】
この例は、ＰＬＧＡベースのコポリマーが小ゲージの針注射器を通して液体として注入され、単一の塊として組織床内で凝固し、ある程度の炎症反応を示す能力を示している。
【０１９０】
Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ドイツから購入したポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド-コ-グリコシド）コポリマーであるＰＬＡ：ＧＡ Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ ７５６ Ｓのコポリマーを、２５ ｍｌのガラスバイアル中の１１ｇのトリアセチン（Ｓｉｇｍａ―Ａｌｄｒｉｃｈ、セントルイス）中で、混合物を磁気撹拌棒を備えた攪拌プレート上に維持することにより溶解し、約６％の溶液を得た。ＰＬＧＡポリマーの分子量は７６，０００であった。この溶液を０．２ μｍの滅菌フィルタを通して１ｍｌシリンジに入れて無菌的に処理した。各シリンジは約２００ μｌの製剤を含んでいた。
【０１９１】
ポリマー製剤は動物対象の眼にデリバリーされ、各眼は単回注射のみを受けた。２７ゲージの針を眼の上側部の強膜に挿入し、約１００μｌのポリマーを注入した。ポリマー製剤注射の寿命は約９０日であった。ほぼ毎週、眼圧（ＩＯＰ）を測定した。
【０１９２】
施術直後に、予想通り、ＩＯＰはすべてについてベースラインよりもはるかに高かった。注入により、より大きな全体体積が目に追加され、このために、ＩＯＰを増加させた。ＩＯＰの即時上昇は約３０分以内に通常の値に戻った。注射を受けた全ての目について、ポリマー製剤を眼内に見ることができた。ほぼ毎週ＩＯＰ試験を実施し、移植前のベースラインに対する平均正規化値を図１０（白正方形）にグラフで示している。破線の曲線適合線は、ＰＬＡＧ群のＩＯＰの一般的な増加と、データポイントが１００％を超えていることを示していた。さらに、検眼鏡による目視検査では、１回の観察で網膜の発赤、炎症の兆候が明らかになった。
【０１９３】
回収時に、眼を検査し、眼圧（ＩＯＰ）を得た。目を静かに取り出し、検査し、デビッドソン溶液中に最低２４時間固定した。固定後に、組織学的分析のために目を処理した。
【０１９４】
組織サンプルを処理して組織学的スライドを得て、顕微鏡下で炎症を調べた。検査により炎症が明らかになった。
【０１９５】
総合すると、この例の知見は、ベースラインを超えるＩＯＰの増加、網膜の発赤及び組織学的組織反応によって証明されるように、ＰＬＧＡサンプルの炎症の増加を裏付けている。
【０１９６】
例３２
【０１９７】
この例は、本明細書に記載のＴＭＣベースのターポリマーが、小ゲージの針シリンジから液体として注入され、単一の塊として組織床内で固化し、経時的に生体内で生体適合性及び許容性を示す能力を実証する。
【０１９８】
例１７に記載されている６３．７５：２１．２５：１５の質量比のターポリマーＤ／Ｌ−ＰＬＡ：ＴＭＣ：ＰＧＡは例２１に記載されている作業製剤で調製された。０．２μｍ滅菌フィルタを通して１ｍｌシリンジに入れて滅菌処理した。各シリンジは約２００μｌの製剤を含んでいた。
【０１９９】
ポリマー製剤を動物対照の眼にデリバリーし、各眼は１回の注射のみを受けた。２７ゲージ針を眼の上側部の強膜に挿入し、約１００μｌのポリマーを注入した。ポリマー製剤注射の寿命は約９０日であった。ほぼ毎週、眼圧（ＩＯＰ）を測定した。
【０２００】
施術直後に、予想通り、ＩＯＰはすべてのベースラインよりもはるかに高く、注射ともに、より多くの全体体積は眼に追加され、したがってＩＯＰを増加させた。ＩＯＰの即時上昇は約３０分以内に通常の値に戻った。注射を受けたすべての目で眼内にポリマー製剤を見ることができた。ほぼ毎週ＩＯＰ試験を実施し、移植前のベースラインに対する平均正規化値を図１０（黒丸）にグラフで示す。最初の注入で増加したＩＯＰの消散及びＩＯＰ値の１００％以下の維持は生体適合性及び許容性を実証するレベルであった。さらに、検眼鏡での目視検査では、どの観察においても、観察されたら炎症の徴候となりうる網膜の発赤は現れなかった。
【０２０１】
最後に目を検査し、眼圧（ＩＯＰ）を得た。回収時に、目を取り外し、検査し、デビッドソン溶液で最低２４時間固定した。固定後に、組織学的分析のために目を処理した。
【０２０２】
目視検査では、すべての目が正常な解剖学的考慮事項内にあり、異常は観察されないことが示された。半透明ポリマーの丸い凝集体を硝子体内で確認した。
【０２０３】
顕微鏡的に、組織学的スライドの検査により、目のすべての評価領域で検査を実施した。ポリマー移植物（すなわち、固体ゲル構造）の周囲に炎症は認められなかった。
【０２０４】
総合すると、この例の知見は、硝子体に注入されたポリマーについて、リスクが特定されていない許容可能な安全性プロファイルを裏付けている。全体的に、これは生体適合性及び許容性の指標であり、炎症の兆候がない。
【０２０５】
例３３
【０２０６】
この例は、本明細書に記載の架橋可能なＰＥＧを含むＴＭＣベースのポリマーナノ粒子が、小ゲージの針シリンジを通して液体として注入され、ＴＭＣナノ粒子を含む架橋ヒドロゲルとして組織床内で固化し、次いで、生体内での生体適合性及び許容性を経時的に示す能力を示す。
【０２０７】
注射可能なＰＬＡ−ＴＭＣナノ粒子を含む架橋可能なＰＥＧ溶液を例２８に記載のように調製して、無菌製剤を生成した。
【０２０８】
製剤を動物対象の眼にデリバリーし、各眼は単回注射のみを受けた。２７ゲージの針を眼の上側部の強膜に挿入し、約１００μｌのＰＥＧ溶液を注入した。ポリマー製剤注射の寿命は約９０日であった。ほぼ毎週、眼圧（ＩＯＰ）を測定した。
【０２０９】
施術直後に、ＩＯＰは予想通り、ベースラインよりもはるかに高かった。注入により、より大きな体積は目に追加され、したがって、ＩＯＰを増加させた。ＩＯＰの即時上昇は、約３０分以内に通常の値に戻った。注射を受けたすべての目について、ポリマー製剤を眼内に見ることができた。ほぼ毎週ＩＯＰ試験を実施し、移植前のベースラインに対する平均正規化値を図１０にグラフで示している（Xで表示）。ＩＯＰ値を１００％以下に維持することは生体適合性及び許容性を実証するレベルである。さらに、検眼鏡での目視検査では、いかなる観察においても、観察されたら炎症の徴候でありうる網膜の発赤は現れなかった。
【０２１０】
回収後に、眼を検査し、眼圧（ＩＯＰ）を得た。目を取り外し、検査し、デビッドソン溶液で最低２４時間固定した。固定後に、組織学的分析のために目を処理した。
【０２１１】
顕微鏡的に、組織学的スライドの検査により、目のすべての評価領域で検査を実施した。移植物の周囲に最小限の炎症が認められた。
【０２１２】
総合すると、この例の知見は硝子体に注入されたポリマーについて、リスクを特定されず、許容可能な安全性プロファイルを裏付ける。全体的に、これは生体適合性及び許容性の指標であり、最小限の炎症である。
【０２１３】
例３４
【０２１４】
この例は、例４に記載のとおりのＴＭＣベースのコポリマーＬ−ＰＬＡ：ＴＭＣ７５：２５及び例２１において本明細書に記載のとおりのターポリマーが、小ゲージの針シリンジを通して液体として注入され、単一の塊としての組織床内部で凝固する能力を示す。この例で調べた組織床は、腎臓、肝臓及び心臓であった。溶液は例１２及び２１に従って調製した。
【０２１５】
各製剤を、約１００μｌの硝子体内注射（ＩＶＩ）により、死後の標的組織床にデリバリーした。２７ゲージの針を左右の腎臓の頭極及び尾極に挿入し（４点）、１００μｌを肝臓に（１点）、１００μｌを心臓の頂点に（1点）、１ｍｌシリンジから注射した。
【０２１６】
注射から数時間以内に、組織を採取し、それぞれをデビッドソン溶液のラベル付きの容器に２４時間以上浸漬した。
【０２１７】
各組織床を二分した後に、低倍率顕微鏡で視覚的に検査した。不透明な球状固体ゲル塊が各注射で現れ、それにより、製剤が固化し、単一の塊として残ったことを実証した。
【０２１８】
本出願の発明は、一般的にも、また、特定の実施形態に関しても上記で記載されてきた。本開示の範囲から逸脱することなく、実施形態において様々な変更及び変形を行うことができることは当業者に明らかであろう。したがって、実施形態は添付の特許請求の範囲及びそれらの均等形態の範囲内にある限り、本発明の変更形態及び変形形態を包含することが意図されている。以下、本発明の実施態様を列挙する。
[態様１]
トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）ベースのポリマーであって、
ａ）トリメチレンカーボネート及びラクチドの繰り返し単位を含むコポリマー、及び/又は、
ｂ）ポリラクチド（ＰＬＡ）、（ＴＭＣ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）ターポリマーであって、３〜１９ｗｔ％のＰＧＡを含み、ＰＬＡ：ＴＭＣ質量比が３．２５：１〜０．７５：１である、ターポリマー、
を含むＴＭＣベースのポリマーを含む、注射可能な生体吸収性ポリマー、
医薬上許容される賦形剤、
１，２，３−トリアセトキシプロパン、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル及びクエン酸アセチルトリエチルから選ばれる溶媒、及び、
生物活性剤、
を含む、徐放性製剤。
[態様２]
前記生物活性剤は、前記注射可能な生体吸収性ポリマーからの放出の半減期が３０日を超える、態様１記載の製剤。
[態様３]
前記コポリマーは非晶性セグメント及び結晶性セグメントを有する、態様１記載の製剤。
[態様４]
前記賦形剤はポリエチレングリコール、ポロキサマー及びポリビニルアルコールから選ばれる、態様１記載の製剤。
[態様５]
前記製剤はグライド力が１２０Ｎ以下である、態様１記載の製剤。
[態様６]
前記コポリマーは４５〜６０ｗｔ％のＰＬＡ及び４０〜５５ｗｔ％のＴＭＣを含む、態様１記載の製剤。
[態様７]
前記コポリマーは５５：４５の質量比のＬ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、５５：４５の質量比のＤ−ＰＬＡ及びＴＭＣ、又は、５０：５０の質量比のＤ，Ｌ−ＰＬＡ及びＴＭＣを含む、態様１記載の製剤。
[態様８]
前記ターポリマーは２５，０００〜４０，０００ｇ/モルの数平均分子量を有する、態様１記載の製剤。
[態様９]
前記ターポリマーは０．９０〜１．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、態様１記載の製剤。
[態様１０]
前記生物活性剤は前記注射可能な生体吸収性ポリマーに組み込まれている、態様１記載の製剤。
[態様１１]
前記徐放製剤はインビボ又はインサイチュでの遅延放出製剤である、態様１記載の製剤。
[態様１２]
前記製剤が組織部位に注入されると、前記製剤は組織部位において固体／ゲル構造を形成し、前記生物活性剤の遅延放出を可能にする、態様１記載の製剤。
[態様１３]
トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）ベースのポリマーであって、
ａ）トリメチレンカーボネート及びラクチドの繰り返し単位を含むコポリマー、及び/又は
ｂ）ポリラクチド（ＰＬＡ）、（ＴＭＣ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）ターポリマーであって、３〜１９ｗｔ％のＰＧＡを含み、ＰＬＡ：ＴＭＣ質量比が３．２５：１〜０．７５：１である、ターポリマー
を含むＴＭＣベースのポリマーを含む、注射可能な生体吸収性ポリマーナノ粒子、
架橋可能なポリエチレングリコール、並びに
前記ナノ粒子中にカプセル化された生物活性剤
を含んでなる、徐放性製剤。
[態様１４]
前記生物活性剤は前記ナノ粒子からの放出の半減期が３０日を超える、態様１３記載の製剤。
[態様１５]
前記コポリマーは６０〜９０ｗｔ％のＰＬＡ及び１０〜４０ｗｔ％のＴＭＣを含む、態様１３記載の製剤。
[態様１６]
前記コポリマーは７５：２５のＰＬＡ：ＴＭＣ質量比を有する、態様１３記載の製剤。
[態様１７]
前記ターポリマーは２５，０００〜４０，０００ｇ／モルの数平均分子量を有する、態様１３記載の製剤。
[態様１８]
前記ターポリマーは０．９０〜１．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有する、態様１３記載の製剤。
[態様１９]
前記徐放性製剤はインビボ又はインサイチュでの遅延放出製剤である、態様１３記載の製剤。
[態様２０]
前記製剤が組織部位に注入されると、前記製剤は組織部位において固体／ゲル構造を形成し、前記生物活性剤の遅延放出を可能にする、態様１３記載の製剤。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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