(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（IIIa-3）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
【化８】
0006941900.tif 000075
（ただし、
R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
R12aは水素または重水素から選ばれ、
R13aは(ｉ)C1-8アルキル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基はさらにC3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、または
(ｉｉ) C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基から選ばれ、前記C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R12a、R13aはそれに直接に連結した窒素原子とともに4-10員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。）
【請求項２】
下記の化合物から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の式（IIIa-3）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩：
【化９】
0006941900.tif 000076
0006941900.tif 000077
0006941900.tif 000078
【請求項３】
請求項1又は２に記載の式（IIIa-3）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下に示される工程を含む：
【化１２】
0006941900.tif 000079
ただし、R3、R4、R5、R12ａ、及びR13ａは請求項1に記載の通りである方法。
【請求項４】
請求項1又は２に記載の式（IIIa-3）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物。
【請求項５】
請求項1又は２に記載の式（IIIa-3）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項４に記載の薬物組成物の使用であって、FGFR4阻害剤薬物の製造における使用。
【請求項６】
請求項1又は２に記載の式（IIIa-3）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項４に記載の薬物組成物の使用であって、癌を治療する薬物の製造における使用。
【請求項７】
癌を治療するための薬物として使用されるための、請求項1又は２に記載の式（IIIa-3）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項４に記載の薬物組成物。
【請求項８】
請求項1又は２に記載の式（IIIa-3）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項４に記載の薬物組成物の使用であって、前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物の製造における使用。
【請求項９】
前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療するための薬物として使用されるための、請求項1又は２に記載の式（IIIa-3）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項４に記載の薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的に、FGFR4阻害活性が示されるアルデヒド基ピリジン誘導体、その製造方法と応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
繊維芽細胞増殖因子（FGF）は、22種類の異なる生物学活性を有する構造関連ポリペプチドの一つのファミリーとして、細胞の増殖、分化、遷移を調節することができ、かつ肢体発育、血管新生、組織修復、および腫瘍形成などの過程において重要な作用を発揮する。
【０００３】
FGFに相応する受容体（FGFR）は受容体チロシンキナーゼの一つのファミリーRPTKに属する。現在、すでにFGFR1、FGFR2、FGFR3およびFGFR4という4種類の受容体が発見された。これらと相応するリガンドであるFGFの相互作用は受容体の二量体化および自己リン酸化につながることで、下流のMAPKおよびAKTが含まれるいくつかのシグナル伝達カスケードを開始させる。
【０００４】
FGFR1−3はすでに多くの腫瘍（骨髄腫、乳癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、膜腺癌や肝細胞など）において過剰発現、突然変異、転位が発見され、かつ癌を駆動する遺伝子だと考えられ、いくつかのFGFR阻害剤はすでに臨床および臨床前の研究・開発の過程にある。しかし、従来の研究では、FGFR1は細胞内におけるリン酸化レベルを調節することができることが示されたため、汎FGFR阻害剤による安全性の懸念がある。
【０００５】
肝細胞癌（HCC）は中国の癌に関連する死亡につながる要因の一つにで、毎年発症の人数の増加スピードが一番速い癌の一つでもある。現在の第一選択治療はソラフェニブで、かつ許可された第二選択薬物がなく、まだ抗腫瘍剤を有する標的薬物が必要である。
【０００６】
5〜10％の肝細胞癌の患者には、FGF19の過剰発現があるが、FGFR4はヒト肝細胞に存在する優位なFGFRで、かつその肝細胞における高発現が肝細胞腫瘍の浸潤性に関連すると考えられる。そのため、FGFR4は肝臓癌において非常に重要な作用を有する。また、FGF19とFGFR4の相互作用もほかの種類の癌（たとえば胃癌、前立腺癌、肺癌、結腸・直腸癌、膵臓腺癌、卵巣癌）の浸潤性に関連すると考えられる。
【０００７】
現在、いくつかのFGFR阻害剤がすでに抗腫瘍薬物として臨床研究の段階に入ったが、主にFGFR1、2および3に対する阻害剤として、FGFR4の活性に対する阻害は弱く、かつFGFR1〜3の阻害は高リン酸血症などの標的に関連する副作用がある。FGFR4高選択的阻害剤は有効にFGFR4シグナル経路の異常による癌疾患を治療することができ、かつFGFR1−3の阻害による高リン酸血症などに関連する副作用を避けることができ、FGFR4に対する高選択的小分子阻害剤は腫瘍の標的治療の分野において非常に応用の将来性がある。そのため、選択的にFGFR4を標的とする好適な薬物の候補にできる新規な抗腫瘍試薬は国内の肝臓癌およびほかの腫瘍を標的とする薬物の需要を満足させ、安全性が良くて特異性がより強い利点をもたらすことができる。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、FGFR4阻害剤、その製造方法と薬学的な応用を提供することにある。
【０００９】
本発明の第一の側面では、一般式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
【化１】
0006941900.tif 000002
（ただし、Xは-N(R5)- または-C(R6R7)-から選ばれる。
【００１１】
R1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１２】
R2は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１３】
R3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)(=NR8)R9、-C0-8-P(O)(R9)2、-C0-8-S(O) R9、-C0-8-S(O)2R9、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれるか、或いはR3とR4はそれに直接に連結した窒素原子とともに3-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、
上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１４】
R5は水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１５】
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれるか、あるいはR6とR7およびそれと直接に連結した炭素原子とともにＣ（Ｏ）、C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基を形成しており、
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１６】
各R8は独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C3-10シクロアルキルC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる。
【００１７】
各R9は独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C2-8アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１８】
各R10は独立に水素、重水素、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００１９】
各R11は独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２０】
各R12、各R13はそれぞれ独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、トシル基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R12とR13はそれと直接に連結した窒素原子とともに3-10員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基、3-10員複素環基、3-10員複素環オキシ基、C5-10アリール基、C5-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基またはC1-8アルカノイル基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２１】
各rは独立に0、1または2から選ばれる。）
好適な形態として、前記の式（I）化合物、その立体異性体または薬学的に許容される塩においてR1は水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13または-C0-8-N(R12)-C(O)R11から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２２】
さらに好適な形態として、前記の式（I）化合物、その立体異性体または薬学的に許容される塩においてR1は重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-NR12R13または-C0-4-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-C0-4-O-R10、-C0-4-O-C(O)R11または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２３】
またさらに好適な形態として、前記の式（I）化合物、その立体異性体または薬学的に許容される塩においてR1は重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、ジメチルアミノアシル基、メチルチオ基、スルホニル基またはメチルスルホニル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２４】
好適な形態として、前記の式（I）化合物、その立体異性体または薬学的に許容される塩においてR3、R4はそれぞれ独立に水素、重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-8-C(O)R11または-C0-8-C(O)NR12R13から選ばれるか、あるいはR3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに3-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２５】
さらに好適な形態として、前記の式（I）化合物、その立体異性体または薬学的に許容される塩においてR3は水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、オキセタニル基、トリフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、アミノメチル基またはシアノメチル基から選ばれ、R4は-C0-2-C(O)R11または-C0-2-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-C0-2-O-R10または-C0-2-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、あるい、はR3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-8員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、=O、-C0-2-O-R10または-C0-2-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２６】
またさらに好適な形態として、前記の式（I）化合物、その立体異性体または薬学的に許容される塩においてR3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか
、あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩においてXは-N(R5)-または-C(R6R7)-から選ばれ、
R5は水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基または5-8員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10または-C0-4-NR12R13から選ばれるか、あるいはR6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともにＣ（Ｏ）、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基を形成しており、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、C5-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4-S(O)rR9、-C0-4-O-R10、-C0-4-C(O)OR10、-C0-4-C(O)R11、-C0-4-O-C(O)R11、-C0-4-NR12R13、-C0-4-C(O)NR12R13、-C0-4-N(R12)-C(O)R11または-C0-4-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２７】
さらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩においてXは-N(R5)-または-C(R6R7)-から選ばれ、
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ
、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれるか、あるいはR6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともにＣ（Ｏ）、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００２８】
好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩における式（I）の化合物には下記式（IIa）に示される化合物構成がある。
【００２９】
【化２】
0006941900.tif 000003
（ただし、R1は重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、ジメチルアミノアシル基、メチルチオ基、スルホニル基またはメチルスルホニル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３０】
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３１】
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３２】
R2、R9、R10、R11、R12、R13、rは式（I）化合物の通りである。）
さらに好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1は重水素、ハロゲン、エチニル基またはシクロプロピル基から選ばれ、前記エチニル基またはシクロプロピル基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３３】
最も好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
【００３４】
【化３】
0006941900.tif 000004
0006941900.tif 000005
さらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1はシアノ基から選ばれ、
R2は-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成し、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３５】
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩における式（I）の化合物には下記式（ＩＩＩａ-1）に示される化合物構成がある。
【００３６】
【化４】
0006941900.tif 000006
（ただし、
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３７】
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３８】
R9aは水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-8アルケニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基または5-10員ヘテロアリール基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基、3-8員複素環オキシ基、C5-8アリール基、C5-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００３９】
R9、R10、R11、R12、R13、rは式（I）化合物の通りである。）
最も好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
【００４０】
【化５】
0006941900.tif 000007
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩における式（I）の化合物には下記式（ＩＩＩa-2）に示される化合物構成がある。
【００４１】
【化６】
0006941900.tif 000008
（ただし、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４２】
R10aは(ｉ) C1-4アルキル基から選ばれ、前記C1-4アルキル基はさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
(ｉｉ) C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、前記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボニル基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。）
最も好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
【化７】
0006941900.tif 000009
またさらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩における式（I）の化合物には下記式（ＩＩＩa-3）に示される化合物がある。
【００４４】
【化８】
0006941900.tif 000010
（ただし、
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４５】
R5は重水素、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基または3-8員複素環基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４６】
R12aは水素または重水素から選ばれ、
R13aは(ｉ) C1-8アルキル基から選ばれ、前記C1-8アルキル基はさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、または
(ｉｉ) C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基から選ばれ、前記C3-10シクロアルキル基または3-10員複素環基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、前記C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、ヒドロキシ基またはC1-4アルキルオキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R12a、R13aはそれに直接に連結した窒素原子とともに4-10員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルキルオキシ基、C3-8シクロアルキル基、C3-8シクロアルキルオキシ基、3-8員複素環基または3-8員複素環オキシ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。）
最も好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
【００４７】
【化９】
0006941900.tif 000011
0006941900.tif 000012
0006941900.tif 000013
さらに好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩における式（I）の化合物には下記式（IIb）に示される化合物構成がある。
【００４８】
【化１０】
0006941900.tif 000014
（ただし、R1は重水素、ハロゲン、シアノ基、メチル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、C5-6アリール基、5-6員ヘテロアリール基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アミノアシル基、ジメチルアミノアシル基、メチルチオ基、スルホニル基またはメチルスルホニル基から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換され、上記基はまた任意にさらに重水素、フッ素、塩素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ヒドロキシ基、メトキシ基またはアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００４９】
R6、R7はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9または-O-R10から選ばれるか、あるいは、R6とR7はそれと直接に連結した炭素原子とともにＣ（Ｏ）、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、
上記基はまた任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-8員複素環基、-S-R9、-O-R10または-NR12R13から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５０】
R2、R3、R4、R8、R9、R10、R11、R12、R13、rは式（I）化合物の通りである。）
またさらに好適な形態として、前記式(I)化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1はシアノ基またはエチニル基から選ばれ、前記エチニル基は任意にさらに重水素、フッ素、塩素、メチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、オキセタニル基、ピペリジル基、モルホリル基、メトキシ基、エトキシ基、t-ブトキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよく、
R3は水素、重水素、メチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、トリフルオロメチル基またはトリデューテロメチル基から選ばれ、
R4は-C(O)R11または-C(O)NR12R13から選ばれ、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよいか、
あるいは、R3とR4はそれと直接に連結した窒素原子とともに5-6員複素環基を形成しており、上記基は任意にさらに重水素、フッ素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、オキセタニル基、=O、ヒドロキシ基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基またはジメチルアミノ基から選ばれる1つまたは複数の置換基で置換されてもよい。
【００５１】
最も好適な形態として、前記の式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は以下に示される化合物を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
【化１１】
0006941900.tif 000015
本発明の第二の側面では、前記式（I）化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、Xが-C(R6R7)-から、Yが-C(O)-から選ばれる場合、以下に示される工程を含む：
【００５３】
【化１２】
0006941900.tif 000016
あるいは、Xが-N(R5)-から、Yが-C(O)-から選ばれる場合、以下に示される工程を含む：
【００５４】
【化１３】
0006941900.tif 000017
ただし、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、rは式（I）化合物の通りである方法。
【００５５】
本発明の第三の側面では、前記式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と薬用可能な担体とを含む薬物組成物を提供する。
【００５６】
本発明の第四の側面では、FGFR4阻害剤薬物の製造における、前記式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物の使用を提供する。
【００５７】
本発明の第五の側面では、前記式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物の使用であって、癌、好ましくは前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物の製造における使用。
【００５８】
本発明の第六の側面では、前記式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物の使用であって、癌、好ましくは前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物における使用。
【００５９】
本発明の第七の側面では、癌を治療する方法を提供し、治療が必要な患者に、前記式（I）の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記薬物組成物を投与する工程を含み、好ましくは前記癌は前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫である方法。
【００６０】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
具体的な実施形態
本願の発明者は、幅広く、深く研究したところ、初めて、式（I）の構造を有するFGFR4阻害剤を研究・開発し、当該一連の化合物はFGFR4キナーゼの活性に対して強い阻害作用を有し、かつ非常に高い選択性を有し、癌、特に前立腺癌、肝癌、膵臓腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、結腸癌、皮膚癌、神経膠芽細胞腫または横紋筋肉腫を治療する薬物の製造に幅広く応用することができ、新世代のFGFR4阻害剤薬物として開発されることが期待されている。これに基づき、本発明を完成させた。
【００６２】
詳述：相反する陳述がない限り、以下の明細書と請求の範囲で使用される用語は下記の意味となります。
【００６３】
「アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖含有の飽和の脂肪族炭化水素基をいうが、たとえば、「C1-8アルキル基」とは炭素原子を1〜8個含む直鎖アルキル基および分岐鎖含有アルキル基をいい、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基やその様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。
【００６４】
アルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００６５】
「シクロアルキル基」とは飽和または部分不飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基をいうが、たとえば、「C3-10シクロアルキル基」とは炭素原子を3〜10個含むシクロアルキル基をいい、単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分かれ、中では、
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００６６】
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」とは、単環の間で一つの炭素原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ジスピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分かれ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００６７】
【化１４】
0006941900.tif 000018
「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、その一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合シクロアルキル基に分かれ、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００６８】
【化１５】
0006941900.tif 000019
「架橋シクロアルキル基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する全炭素多環基をいい、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋シクロアルキル基に分かれ、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００６９】
【化１６】
0006941900.tif 000020
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基または複素環基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基で、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７０】
シクロアルキル基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００７１】
「複素環基」とは、飽和または部分飽和の単環または多環の環状炭化水素の置換基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子で、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子が炭素である基をいう。たとえば、「5-10員複素環基」とは、5〜10個の環原子を含む環基を、「3-10員複素環基」とは、3〜10個の環原子を含む環基をいう。
【００７２】
単環式複素環基は、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、ホモピペラジル基などを含むが、これらに限定されない。
【００７３】
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」とは、単環の間で一つの原子（スピロ原子と呼ぶ）を共有する多環式複素環基で、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である基をいう。これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によってスピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分かれる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００７４】
【化１７】
0006941900.tif 000021
「縮合複素環基」とは、系における各環が系におけるほかの環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基をいい、一つまたは複数の環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の縮合複素環基に分かれ、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００７５】
【化１８】
0006941900.tif 000022
「架橋複素環基」とは、任意の二つの環が直接連結しない二つの炭素原子を共有する多環式複素環基をいい、これらの環は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がなく、そのうちの一つまたは複数の環原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素である。構成環の数によって二環、三環、四環または多環の架橋複素環基に分かれ、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００７６】
【化１９】
0006941900.tif 000023
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環は複素環基で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００７７】
【化２０】
0006941900.tif 000024
複素環基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００７８】
「アリール基」とは全炭素の単環または縮合多環（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基で、共役のπ電子系を有する多環（すなわち隣接する炭素原子対を持つ環）の基をいい、たとえば、「C5-10アリール基」とは5〜10個の炭素を含む全炭素アリール基を、「5-10員アリール基」とは5〜10個の炭素を含む全炭素アリール基をいい、フェニル基やナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００７９】
【化２１】
0006941900.tif 000025
アリール基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００８０】
「ヘテロアリール基」とは1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロ芳香族系で、前記ヘテロ原子が窒素、酸素またはS(O)r（ここで、rは整数の0、1、2である）から選ばれるヘテロ原子である基をいうが、たとえば、5-7員ヘテロアリール基とは5〜7個の環原子を含むヘテロ芳香族系を、5-10員ヘテロアリール基とは5〜10個の環原子を含むヘテロ芳香族系をいい、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール環で、以下のものを含むが、これらに限定されない：
【００８１】
【化２２】
0006941900.tif 000026
ヘテロアリール基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００８２】
「アルケニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素二重結合からなる、上記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、C2-8アルケニル基とは2〜8個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基をいう。ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や3-ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００８３】
アルケニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００８４】
「アルキニル基」とは、少なくとも2個の炭素原子および少なくとも1個の炭素-炭素三重結合からなる、上記のように定義されるアルキル基をいうが、たとえば、C2-8アルキニル基とは2〜8個の炭素を含む、直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基をいう。エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基や3-ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
【００８５】
アルキニル基は、置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００８６】
「アルコキシ基」とは-O-(アルキル基)をいうが、そのアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「C1-8アルコキシ基」とは1〜8個の炭素を含むアルコキシ基をいい、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
アルコキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００８８】
「シクロアルキルオキシ基」とは-O-(無置換のシクロアルキル基)をいうが、そのシクロアルキル基の定義は前記の通りで、たとえば、「C3-10シクロアルキルオキシ基」とは3〜10個の炭素を含むシクロアルキルオキシ基をいい、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【００８９】
シクロアルキルオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００９０】
「3-10員複素環オキシ基」とは-O-(無置換の3-10員複素環基)をいうが、その3-10員複素環基の定義は前記の通りで、3-10員複素環オキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００９１】
「C5-10アリールオキシ基」とは-O-(無置換のC5-10アリール基)をいうが、そのC5-10アリール基の定義は前記の通りで、C5-10アリールオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００９２】
「5-10員複素アリールオキシ基」とは-O-(無置換の5-10員複素アリール基)をいうが、その5-10員複素アリール基の定義は前記の通りで、5-10員複素アリールオキシ基は、任意に置換されたものまたは無置換のものでもよいが、置換されたものの場合、置換基は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、3-10員複素環基、C5-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-C0-8-N(R12)-C(O)R11または-C0-8-N(R12)-C(O)OR10から選ばれる1つまたは複数の基であることが好ましい。
【００９３】
「C1-8アルカノイル基」とはC1-8アルキル酸からヒドロキシ基を除いて残った1価の原子団をいうが、通常、「C0-7-C(O)-」とも表示され、たとえば、「C1-C(O)-」とはアセチル基を、「C2-C(O)-」とはプロピオニル基を、「C3-C(O)-」とはブチリル基またはイソブチリル基をいう。
【００９４】
「-C0-8-S(O)rR9」とは-S(O)rR9における硫黄原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【００９５】
「-C0-8-O-R10」とは-O-R10における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【００９６】
「-C0-8-C(O)OR10」とは-C(O)OR10におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【００９７】
「-C0-8-C(O)R11」とは-C(O)R11におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【００９８】
「-C0-8-O-C(O)R11」とは-O-C(O)R11における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【００９９】
「-C0-8-NR12R13」とは-NR12R13における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１００】
「-C0-8-C(O)NR12R13」とは-C(O)NR12R13におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１０１】
「-C0-8-N(R12)-C(O)R11」とは-N(R12)-C(O)R11における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１０２】
「-C0-8-N(R12)-C(O)OR10」とは-N(R12)-C(O)OR10における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものをいうが、そのC0アルキル基とは結合で、C1-8アルキル基の定義は上記の通りである。
【０１０３】
「ハロゲン置換のC1-8アルキル基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素1〜8個のアルキル基をいうが、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基などを含むが、これらに限定されない。
【０１０４】
「ハロゲン置換のC1-8アルコキシ基」とはアルキル基における水素が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の原子で置換された、炭素1〜8個のアルコキシ基をいう。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
【０１０５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「H2O」とは水をいう。「THF」とは、テトラヒドロフランをいう。「EA/EtOAc」とは酢酸エチルをいう。「MeOH」とはメタノールをいう。「EtOH」とはエタノールをいう。「DMSO」とはジメチルスルホキシドをいう。「DMF」とはN,N-ジメチルホルムアミドをいう。「DIPEA」とはジイソプロピルエチルアミンをいう。「PE」とは石油エーテルをいう。「CH2Cl2」とはジクロロメタンをいう。「Et3N」とはトリエチルアミンをいう。「HOAc」とは酢酸をいう。「NaHCO3」とは炭酸水素ナトリウムをいう。「Na2SO4」とは硫酸ナトリウムをいう。「K2CO3」とは炭酸カリウムをいう。「CuI」とはヨウ化第一銅をいう。「Pd2（dba）3」とはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムをいう。「brettPhos」とはジシクロヘキシル[3,6-ジメトキシ-2',4',6'-トリイソプロピル[1,1'-ビフェニル]-2-イル]ホスフィンをいう。「NBS」とはN-ブロモスクシンイミドをいう。「NIS」とはN-ヨードスクシンイミドをいう。「AIBNとはアゾビスイソブチロニトリルをいう。「MeNH2」とはメチルアミンをいう。「NaBH(OAc)3」とはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドをいう。「LDA」とはリチウムジイソプロピルアミドをいう。「NH4Cl」とは塩化アンモニウムをいう。「LiOH」とは水酸化リチウムをいう。「Na2S2O3」とはチオ硫酸ナトリウムをいう。「LiHMDS」とはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドをいう。「EDCI」とは塩酸1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドをいう。
【０１０６】
「任意の」または「任意に」とは後記の事項または環境によって可能であるが必ずしも発生するわけではないという意味で、当該記述は当該事項または環境が発生する場合または発生しない場合を含む。たとえば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」とはアルキル基が存在しうるが必ずしも存在するわけではないという意味で、当該記述は複素環基がアルキル基で置換された場合および複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
【０１０７】
「置換」とは基における1個または複素の水素原子が互いに独立に相応する数の置換基で置換されることをいう。もちろん、置換基はこれらが化学的に可能な位置にあるだけで、当業者は格別な努力を要することなく（実験的にまたは理論的に）置換が可能か不可能か確認することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は不飽和結合を有する炭素原子（たとえばオレフィン）と結合する場合不安定な可能性がある。
【０１０８】
「薬物組成物」とは、一つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理学/薬用可能な塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、たおえば、生理学/薬用可能な担体および賦形剤とを含有するものを表す。薬物組成物の目的は生物体への投与を促進し、活性成分の吸収に貢献することによって生物活性を発揮させることである。
【０１０９】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく、全面的に説明するが、本発明を制限するものではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されないものでもない。
【０１１０】
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（HNMR）および/または液相質量分析（LC-MS）によって確認された。NMRの化学シフト(?)は百万分の一(ppm)の単位で表示する。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400核磁気共鳴装置が使用され、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化メタノール（CD3OD）および重水素化クロロホルム（CDCl3）で、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）であった。
【０１１１】
液相質量分析LC-MSの測定はAgilent 6120質量分析装置を使用した。HPLCの測定はアジレントの1200DAD高圧液相クロマトグラフ(Sunfire C18 150 × 4.6 mmカラム)およびWaters 2695-2996高圧液相クロマトグラフ(Gimini C18 150 × 4.6 mmカラム)を使用した。
【０１１２】
薄層クロマトグラフィーのシリカゲル板は煙台黄海HSGF254または青島GF254のシリカゲル板が使用され、TLCに使用された規格は0.15 mm〜0.20 mmで、薄層クロマトグラフィー法による製品の分離・精製に用いられた規格は0.4 mm〜0.5 mmである。カラムクロマトグラフィーは通常煙台黄海シリカゲルの200〜300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
【０１１３】
本発明の実施例における出発原料は既知の市販品、あるいは本分野で既知の方法によって製造することができるものである。
【０１１４】
特別に説明しない限り、本発明のすべての反応はいずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度( ℃)である。
【０１１５】
一、中間体の製造
1、1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-オンの製造
【０１１６】
【化２３】
0006941900.tif 000027
工程1：3,6-ジブロモ-2-(ジブロモメチル)ピリジンの合成
【０１１７】
【化２４】
0006941900.tif 000028
3,6-ジブロモ-2-メチルピリジン(10.0 g, 39.86 mmol）を四塩化炭素（100 mL）に溶解させ、さらにNBS（14.189 g, 79.71 mmol）およびAIBN（1.307 g, 7.97 mmol）を入れ、還流まで加熱し、一晩反応させた。反応させた後、ジクロロメタンを入れて希釈し、さらに順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル：酢酸エチル=5：1]   3,6-ジブロモ-2-(ジブロモメチル)ピリジンを得た（15.0 g，収率：92%）。ESI-MS 410.0 [M+H]+。
工程2：3,6-ジブロモメチルピリジンアルデヒドの合成
【０１１８】
【化２５】
0006941900.tif 000029
3,6-ジブロモ-2-(ジブロモメチル)ピリジン（20.0 g，48.94 mmol）をエタノール-水の混合溶剤（200 mL / 50 mL）に溶解させ、硝酸銀を入れ（16.63 g，97.87 mmol）、80℃まで加熱し、一晩反応させた。反応させた後、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル：酢酸エチル=5：1]   3,6-ジブロモメチルピリジンアルデヒドを得た（11.0 g，収率：85%）。ESI-MS 266.0 [M+H]+。
工程3：3,6-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジンの合成
【０１１９】
【化２６】
0006941900.tif 000030
3,6-ジブロモメチルピリジンアルデヒド（10.0 g, 37.75 mmol）をトルエン（100 mL）に溶解させ、エチレングリコール（5.85 g, 94.38 mmol）を入れ、さらにp-トルエンスルホン酸（3.23 g, 18.88 mmol）を入れ、分水器で110℃まで加熱し、一晩反応させた。反応させた後、濃縮し、粗製品3,6-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジンを得て、直接に次の反応に使用した。ESI-MS 310.0 [M+H]+。
工程4：5-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メチルピリジン-2-アミンの合成
【０１２０】
【化２７】
0006941900.tif 000031
3,6-ジブロモ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン（8.0 g, 25.89 mmol）をMeNH2/EtOH（70 mL，7.0 M）に溶解させ、試験管に入れ、120℃で一晩反応させた。反応させた後、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル：酢酸エチル=2：1]   5-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メチルピリジン-2-アミンを得た（4.72 g，収率：70%）。ESI-MS 259.2, 261.2 [M+H]+。
工程5：2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ニコチンアルデヒドの合成
【０１２１】
【化２８】
0006941900.tif 000032
5-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メチルピリジン-2-アミン（4.72 g, 18.22 mmol）を乾燥THF（100 mL）に溶解させ、反応液で-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム（28.5 mL，1.6 M，45.54 mmol）を滴下し、低温に維持したまま2時間反応させた後、DMF（13.3 g，182.17 mmol）を滴下し、室温に戻し、一晩反応させた。反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合併し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル：酢酸エチル=2：1]   2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ニコチンアルデヒドを得た（2.0 g，収率：53%）。ESI-MS 209.2 [M+H]+。
工程6：1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-オンの合成
【０１２２】
【化２９】
0006941900.tif 000033
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ニコチンアルデヒド（600 mg, 2.88 mmol）およびエチル N-(2-アミノエチル)-N-メチルグリシン酸塩塩酸（1.847 g, 11.53 mmol）を1,2-ジクロロエタン（100 mL）に溶解させた後、DIPEA（1.859 g，14.41 mmol）、MgSO4（3.47 g，28.82 mmol）およびNaBH (OAc) 3（916 mg，4.32 mmol）を入れ、室温で一晩反応させた。反応させた後、飽和NaHCO3水溶液を入れてクエンチングし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合併し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[ジクロロメタン：メタノール=10：1]   生成物1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-ケトンを得た（602 mg，収率：68%）。ESI-MS 307.4 [M+H]+。
【０１２３】
中間体2〜5は中間体1の合成方法を参照して製造した。
【表Ａ】
0006941900.tif 000034
【０１２４】
6、6-アミノ-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)ニコチンニトリルの製造
【０１２５】
【化３０】
0006941900.tif 000035
6-アミノ-4-フッ素ニコチンニトリル（200 mg, 1.46 mmol）をDMSO（10 mL）に溶解させ、3-メトキシピロリジン塩酸塩（603 mg, 4.38 mmol）およびDIPEA（942 mg, 7.30 mmol）を入れ、80℃まで加熱し、撹拌しながら一晩反応させた。反応させた後、ジクロロメタンを入れて希釈し、順に水、飽和塩で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮し、快速にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ、 [CH2Cl2/MeOH 10:1] 6-アミノ-4-(3-メトキシピロリジン-1-イル)ニコチンニトリルを得た（270 mg，収率：85%）。ESI-MS 219.2 [M+H]+。
【０１２６】
中間体7〜52は中間体6の合成方法を参照して製造した。
【表Ｂ】
0006941900.tif 000036
0006941900.tif 000037
0006941900.tif 000038
0006941900.tif 000039
0006941900.tif 000040
【０１２７】
53、N4-シクロプロピル-5-ヨードピリジン-2,4-ジアミンの製造
【０１２８】
【化３１】
0006941900.tif 000041
4-フッ素-5-ヨードピリジン-2-アミン(1.4g, 5.88mmol)をシクロプロピルアミン（20 mL）に溶解させ、80℃の外気温で96時間反応させ、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤：CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (20:1)] N4-シクロプロピル-5-ヨードピリジン-2,4-ジアミンを得た(1.38g, 収率：85%)。MS m/z (ESI): 276.2 [M+H]+。
【０１２９】
中間体56-58は中間体53の合成方法を参照して製造した。
【表Ｃ】
0006941900.tif 000042
【０１３０】
具体的な実施例の化合物の製造
実施例1  3-（5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素の製造
【０１３１】
【化３２】
0006941900.tif 000043
工程1：フェニル（5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル）カルバメートの合成
【０１３２】
【化３３】
0006941900.tif 000044
6-アミノ-4-(シクロプロピルアミノ)ニコチノニトリル（100 mg，0.574 mmol）を乾燥アセトニトリル（10 mL）に溶解させ、DIPEA（222 mg，1.722 mmol）を入れ、最後フェニルクロロホルメート（180 mg, 1.148 mmol）を滴下し、室温で撹拌しながら1時間反応させた。反応させた後、ジクロロメタンを入れて希釈し、さらに順に水、飽和塩で洗浄し、無水塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、快速にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ、[石油エーテル：酢酸エチル1:1] フェニル（5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル）カルバメート（120 mg, 収率：71%）を得た。ESI-MS 295.3 [M+H]+。
【０１３３】
工程2：1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素の合成
【０１３４】
【化３４】
0006941900.tif 000045
1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-オン（40 mg，0.131 mmol）およびフェニル（5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル）カルバメート（38 mg，0.131 mmol）を乾燥トルエン（10 mL）に溶解させ、マイクロ波で120℃まで加熱し、5時間反応させた。反応させた後、濃縮し、粗製品をPTLCによって分離させ、[ジクロロメタン：メタノール=10:1]  1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素（14 mg，収率：21%）を得た。ESI-MS 507.6 [M+H]+。
【０１３５】
工程3：3-（5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素の合成
【０１３６】
【化３５】
0006941900.tif 000046
1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(5-シアノ-4-(シクロプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)-1-メチル尿素（14 mg, 0.028 mmol）をTHF/H2Oの混合液（10 mL，4:1）に溶解させ、濃塩酸を3滴滴下し、室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応させた後、飽和炭酸水素ナトリウムを入れて弱アルカリ性に中和し、ジクロロメタンで3回抽出し、有機相を合併し、順に水、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮し、PTLCによって分離させ、[ジクロロメタン：メタノール=10:1]  3-（5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素（8 mg，収率：62%）を得た。ESI-MS 463.4 [M+H]+。
【０１３７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.03 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.49(s, 1H), 3.47-3.42(m, 1H), 3.30-3.26(m,2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.70-2.51 (m,1H), 2.43(s, 3H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.69-0.65 (m, 2H). 
実施例2〜51は実施例1の合成方法を参照して製造した。
【表Ｄ】
0006941900.tif 000047
0006941900.tif 000048
0006941900.tif 000049
0006941900.tif 000050
0006941900.tif 000051
0006941900.tif 000052
0006941900.tif 000053
0006941900.tif 000054
【０１３８】
実施例52  N-（5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミルピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-ホルムアミドの製造
【０１３９】
【化３６】
0006941900.tif 000055
工程1：1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ニトリルの合成
【０１４０】
【化３７】
0006941900.tif 000056
シクロプロパンニトリル(800 mg, 11.9 mmol) をテトラヒドロフラン (50 mL)に溶解させ、室温でヘキサメチルジシラジドカリウムのテトラヒドロフラン溶液(14.3 mL, 14.3 mmol)を入れ、20分撹拌した後、さらに2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-フルオロピリジン(4.02 g, 23.8.mmol) を入れ、70℃で撹拌しながら16時間反応させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤：PE ~ PE /EtOAc (3:1)] 1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ニトリル(450 mg, 収率18%)を得た。MS m/z (ESI): 217.2 [M+H]+。
【０１４１】
工程2：1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミドの合成
【０１４２】
【化３８】
0006941900.tif 000057
1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ニトリル(450 mg, 2.08 mmol)をメタノールおよび水の混合溶液 (50 mL)に溶解させ、室温で水酸化ナトリウム(333 mg, 8.33 mmol)を入れ、還流まで16時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤：CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (10:1)] 1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミド(70 mg, 収率：14%)を得た。MS m/z (ESI): 235.2 [M+H]+。
【０１４３】
工程3：1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミドの合成
【０１４４】
【化３９】
0006941900.tif 000058
1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミド(70 mg, 0.29 mmol)、6-クロロ-4-(シクロプロピルアミノ)ニコチンニトリル(69.2 mg, 0.36 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(27.2 mg, 0.03 mmol)、4,5-ビス（ジフェニルホスフィン）-9,9-ジメチルオキサゼピン(17.3 mg, 0.03 mmol)をメタノール (30 mL)に溶解させ、炭酸セシウム(193 mg, 0.59 mmol) を130℃のマイクロ波で2時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤：CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (10:1)] 1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミド(100 mg, 収率：14%)を得た。MS m/z (ESI): 392.0 [M+H]+。
工程4：N-（5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミルピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-ホルムアミドの合成
【０１４５】
【化４０】
0006941900.tif 000059
1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-ホルムアミド(100 mg, 0.25 mmol) をテトラヒドロフランおよび水（10:1）の混合溶液（11 mL）に溶解させ、濃塩酸（0.3 mL）を入れ、4時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(4 mL)で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し(20 mL * 3)、有機相を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、薄層クロマトグラフィー法によって分離させ[溶離剤：CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (10:1)] N-（5-シアノ-4-（シクロプロピルアミノ）ピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミルピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-ホルムアミド(3 mg, 収率：3%)を得た。MS m/z (ESI): 348.3 [M+H]+。
【０１４６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.21 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H).
実施例53〜55は実施例52の合成方法を参照して製造した。
【表Ｅ】
0006941900.tif 000060
【０１４７】
実施例56  3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-ヨードピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素の製造
【０１４８】
【化４１】
0006941900.tif 000061
工程1：N2-ジ（フェノキシオキソ）-N4-シクロプロピル-5-ヨードピリジン-2,4-ジアミンの合成
【０１４９】
【化４２】
0006941900.tif 000062
N4-シクロプロピル-5-ヨードピリジン-2,4-ジアミン(200 mg, 0.73 mmol)をアセトニトリル溶液 (15 mL)に溶解させ、氷水浴でDIPEA (282 mg, 2.19 mmol)、クロロギ酸ベンジル（240 mg, 1.53 mmol）を入れ、0℃で2時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤：CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (20:1)] N2-ジ（フェノキシオキソ）-N4-シクロプロピル-5-ヨードピリジン-2,4-ジアミン(200 mg, 収率：53%)を得た。MS m/z (ESI): 516.2 [M+H]+。
工程2：1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-ヨードピリジン-2-イル)-1-メチル尿素の合成
【０１５０】
【化４３】
0006941900.tif 000063
N2-ジ（フェノキシオキソ）-N4-シクロプロピル-5-ヨードピリジン-2,4-ジアミン(50 mg, 0.10 mmol)、1-((2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)メチル)-4-メチルピペラジン-2-オン(30 mg, 0.10 mmol)をトルエン(4 mL)に溶解させ、120℃のマイクロ波で3時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離させ、[溶離剤：CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (15:1)] 1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-ヨードピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(11 mg, 収率：18%)を得た。MS m/z (ESI): 608.2 [M+H]+。
【０１５１】
工程3：3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-ヨードピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素の合成
【０１５２】
【化４４】
0006941900.tif 000064
1-(6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-((4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)メチル)ピリジン-2-イル)-3-(4-(シクロプロピルアミノ)-5-ヨードピリジン-2-イル)-1-メチル尿素(11 mg, 0.02mmol)をテトラヒドロフランおよび水の混合溶剤（3 mL）に溶解させ、濃塩酸を1滴入れ、室温で30分反応させ、炭酸水素ナトリウムで弱アルカリ性に中和し、酢酸エチルおよび水を入れ、順に有機相、飽和塩で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、準備ボードによって分離させ、[溶離剤：CH2Cl2 ~ CH2Cl2/MeOH (12:1)] 3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-ヨードピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素(4 mg, 収率：39%)を得た。MS m/z (ESI): 564.2 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.50 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.60 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.59 - 0.55 (m, 2H).
実施例57  3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-（シクロプロピルエチニル）ピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素の製造
【０１５３】
【化４５】
0006941900.tif 000065
工程1：3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-（シクロプロピルエチニル）ピリジン-2-イル）-1-（6-（ジメトキシメチル）-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素の合成
【０１５４】
【化４６】
0006941900.tif 000066
3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-ヨードピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素(300 mg, 0.49 mmol)、シクロプロピルアセチレン（162 mg，2.45 mmol）、CuI(19 mg, 0.01 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(7 mg, 0.01 mmol)、トリエチルアミン(148 mg, 1.47 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解させ、窒素による保護で80℃に加熱し、4時間反応させた。酢酸エチルを入れてろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離させ、[DCM/MeOH]   3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-（シクロプロピルエチニル）ピリジン-2-イル）-1-（6-（ジメトキシメチル）-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素(152 mg, 収率：56%)を得た。MS m/z (ESI): 548 [M+H]+。
【０１５５】
工程2：3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-（シクロプロピルエチニル）ピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素の合成
【０１５６】
【化４７】
0006941900.tif 000067
3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-（シクロプロピルエチニル）ピリジン-2-イル）-1-（6-（ジメトキシメチル）-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素(7 mg, 0.013 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)および水(1 mL)の緩和溶剤に溶解させ、濃塩酸を2滴滴下し、完成までLCMS監視を実施し、直ちに氷水浴で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、準備ボードによって分離させ、3-（4-（シクロプロピルアミノ）-5-（シクロプロピルエチニル）ピリジン-2-イル）-1-（6-ホルミル-5-（（4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル）メチル）ピリジン-2-イル）-1-メチル尿素(3 mg, 収率：47%)を得た。MS m/z (ESI): 502 [M+H]+。
【０１５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.22 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.44 - 1.41 (m,1H), 0.85 - 0.75 (m, 8H).
実施例58〜74は実施例57の合成方法を参照して製造した。
【表Ｆ】
0006941900.tif 000068
0006941900.tif 000069
0006941900.tif 000070
【０１５８】
生物学的測定・評価
Ｉ、一、FGFR4の体外の生物化学的キナーゼ分析
本発明では、FGFR4 Caliper Assayによって化合物のFGFR4に対する阻害活性の特性を測定した。具体的な実験過程は以下のようになる。
【０１５９】
１、本発明で行われたキナーゼ反応は、384ウェルプレートで行われ、それぞれ12.5 μMのFGFR4と65 μMのATPおよび1 μMのペプチド（5 Fluo Ahx KKKKEEIYFFFG NH2）を取った。
【０１６０】
２、50 mM HEPES、pH 7.5、1 mM DTT、0.02％Tween 20、0.02％BSA、0.6％DMSO、10 mM β-グリセロリン酸塩および10 μMオルトバナジン酸ナトリウム、6 mM MgCl2の反応系に入れた。
【０１６１】
３、30 ℃でインキュベートして40分間反応させた。
【０１６２】
４、停止溶液（100 mM HEPES、pH7. 5、5％DMSO、0 .1％Caliper塗布試薬、10 mM EDTAおよび0. 015％Brij35）の添加により反応を停止させた。
【０１６３】
５、キナーゼ反応が停止した培養プレートを取ってCaliper LC 3000ワークステーションに移してデータをリードし、Caliperマイクロ流体移動度シフト技術によってリン酸化と未リン酸化のペプチドを分離し、そして一定の緩衝液にチップを通させて分析物を移し、またその標識の蛍光シグナルで基質であるペプチドの移動をモニタリングし、形成したリン酸基ペプチドの量でキナーゼ活性を計算した。
【０１６４】
６、最後に、非線形回帰によって異なる化合物の濃度における阻害百分率を分析してIC50値を測定した。具体的な実施例の化合物の酵素学的活性の検出結果を表1に示す。
ＩＩ、FGFR4細胞増殖実験
本発明では、Cell Titer Glo(CTG)実験によって化合物の細胞増殖に対する機能的作用を評価した。中国科学院細胞ライブラリー由来のHuh7肝細胞癌細胞（カタログ番号TChU182）でDMEM高ブドウ糖(Gibco、カタログ番号1773536)、10％牛胎児血清(Gibco、10099-141)において37 ℃、5％CO2インキュベーターで培養した。細胞増殖/生存の化合物による阻害は細胞のATPレベルの定量で評価し、CTG試薬（Promega, #G7573）を使用した。具体的な実験過程は以下のようになる。
【０１６５】
１、細胞を3500細胞/ウェル/90 μLで新鮮な培地で組織培地で処理された96ウェルプレート（Costar #3904）に接種した。
【０１６６】
２、10 μLのその最終的に必要な濃度の10倍の化合物希釈液を含む培地を入れた。
【０１６７】
３、化合物の5倍段階希釈によって投与量の効果・作用を測定し、10 μMから開始した。
【０１６８】
４、細胞を37 ℃、5％CO2で3日インキュベートした後、50 μLのCTGを入れて発光測定した後、阻害剤の細胞生存に対する影響を定量した。
【０１６９】
５、プレートリーダー（M1000，Tecan）によってGraphpad Prismにおける4パラメーター曲線フィッティングで半数最大生長阻害に達する化合物の濃度（EC50）および絶対半数生長阻害に達する化合物濃度（Absolute IC50）を測定した。具体的な実施例の化合物の細胞活性の検出結果を表1に示す。
【０１７０】
【表１】
0006941900.tif 000071
0006941900.tif 000072
0006941900.tif 000073
0006941900.tif 000074
具体的な実施例の化合物の酵素学的活性のデータから、本発明の一連の化合物のFGFR4キナーゼ活性に対して強い阻害作用を有することがわかった。具体的な実施例の化合物の細胞活性のデータから、本発明の一連の化合物のFGFR4高発現のHuH-7細胞の増殖活性に対して強い阻害作用を有することがわかった。
【０１７１】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。