(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006866967.tif 000033
（式中、
Ｙは、ｐ−フルオロベンゾイル、Ｎが任意選択でＲ３によって置換されているｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル、及び、Ｎが任意選択でＲ３によって置換されているｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択でＲ４によって置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、及び任意選択でＲ４によって置換されているフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、シアノ及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が塩素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シアノで、任意選択で置換されている４−テトラヒドロピラニル、及びフッ素で、任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３が、アセチル、２−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メチル−２−メトキシエチル、及び（Ｓ）−１−メチル−２−メトキシエチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項５】
化合物が、
４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキシル−１，４−ジアミン；
（１Ｓ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル−１，４−ジアミン；
（１Ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（２−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（ベンジルアミノ）チアゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（４−フルオロベンジル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（（４−（５−クロロ−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（Ｓ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メルカプト）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；及び
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ４−（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は添加剤、及び任意選択の他の治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
サイクリン依存性キナーゼ９活性に関連する疾患、障害、又は状態の処置、予防、又は改善のための薬物の調製における、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物の使用。
【請求項８】
前記疾患、障害、又は状態ががんである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌腫、肺扁平上皮癌腫、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、肝臓がん、皮膚がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣がん、星細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮細胞癌腫、結腸がん、腎臓がん、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、及び鼻咽頭癌腫からなる群から選択される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記疾患、障害、又は状態がＭＤＳ−ＲＡＥＢ（骨髄異形成症候群−芽球増加型）、組織球性リンパ腫、急性Ｂ細胞白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性前骨髄球性白血病からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
サイクリン依存性キナーゼ９活性に関連する疾患、障害、又は状態の処置、予防、又は改善における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
前記疾患、障害、又は状態ががんである、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
前記疾患、障害、又は状態が、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌腫、肺扁平上皮癌腫、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、肝臓がん、皮膚がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣がん、星細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮細胞癌腫、結腸がん、腎臓がん、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、及び鼻咽頭癌腫からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
前記疾患、障害、又は状態が、ＭＤＳ−ＲＡＥＢ（骨髄異形成症候群−芽球増加型）、組織球性リンパ腫、急性Ｂ細胞白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性前骨髄球性白血病からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ９阻害剤として作用する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、並びにこれらの化合物又は組成物を使用してセリンキナーゼ活性を阻害するための方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真核細胞の増殖及び分裂は、正確で複雑な調節過程である。増殖の過程は細胞周期を通して達成され、細胞周期の秩序正しい進行は細胞周期の厳密な分子調節機構を通して達成される。細胞周期の調節に関与する分子の３つの主要なクラス：サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、サイクリン、及びサイクリン依存性キナーゼインヒビター（ＣＫＩ）が存在することが見出されている。３つの主要なクラスのうち、ＣＤＫが中心である。ＣＤＫファミリーの１３のメンバー（ＣＤＫ１〜ＣＤＫ１３）が見出されており、１３のメンバーは細胞内での機能に従って２つの区分：細胞周期を制御するＣＤＫと細胞転写を制御するＣＤＫとに分類される。ＣＤＫ９はセリンキナーゼに属し、対応するサイクリンと共に形成されるＣＤＫ９の複合体は、正の転写伸長因子（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）ｂ（Ｐ−ＴＥＦｂ）と呼ばれる。複合体は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ並びに一部の負の転写伸長因子（ＮＥＬＦ及びＮ−ＴＥＦ）をリン酸化して転写を開始部位から延伸させることができ、転写の伸長のためのコア分子である（Ｓｉｍｓ  ＲＪ  ３ｒｄら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ、２００４、１８、２４３７〜６８ページ；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｙら、Ｍｏｌ  ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ、２００２、２２、２９１８〜２７ページ）。研究により、ＣＤＫ９の異常な発現レベル又は（及び）異常なキナーゼ活性が、細胞における様々なタンパク質の異常な発現又は（及び）様々なタンパク質のｍＲＮＡの異常なレベルを引き起こし得ることが見出されている。様々なタンパク質のうち、Ｂｃｌ−２等の抗アポトーシスタンパク質、サイクリンＤ１等の細胞周期関連調節タンパク質（ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ）、ｐ５３経路関連タンパク質、ＮＦ−κＢ経路のある特定のタンパク質、及びＶＥＧＦ等の腫瘍微小環境に関連するタンパク質等は、腫瘍に密接に関連することが確認されている。ＣＤＫ９は腫瘍の発生に最もクリティカルな分子のうちの１つであると言うことができる（Ｓｈａｐｉｒｏ  ＧＩ、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ、２００６、２４、１７７０〜８３ページ）。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤に関する。特に、本発明では、式（Ｉ）：
【化１】
0006866967.tif 000002
（式中、
Ｙは、ｐ−フルオロベンゾイル、Ｎが任意選択でＲ３によって置換されているｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル、及び、Ｎが任意選択でＲ３によって置換されているｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択でＲ４によって置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、及び任意選択でＲ４によって置換されているフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、シアノ及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグが提供される。
【０００４】
本発明では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体又は添加剤、及び任意選択で他の治療剤を含む、医薬組成物も提供される。
【０００５】
本発明は、セリンキナーゼ活性によって調節される若しくはもたらされる、又はサイクリン依存性キナーゼ活性に関連する疾患、障害、若しくは状態の処置、予防、若しくは改善のための薬物の調製における、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグの使用に更に関する。本発明において、疾患、障害、又は状態は、好ましくはがんである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１ａ】ＭＶ４−１１細胞株における、細胞シグナル伝達経路に対する化合物１の効果を示す図である。
【図１ｂ】ＯＣＩ−ＡＭＬ−３細胞株における、細胞シグナル伝達経路に対する化合物１の効果を示す図である。
【図１ｃ】ＨＬ−６０細胞株における、細胞シグナル伝達経路に対する化合物１の効果を示す図である。
【図１ｄ】ＮＢ４細胞株における、細胞シグナル伝達経路に対する化合物１の効果を示す図である。
【図２ａ】ＭＶ４−１１細胞株における、アポトーシス関連タンパク質に対する化合物１の効果を示す図である。
【図２ｂ】ＯＣＩ−ＡＭＬ−３細胞株における、アポトーシス関連タンパク質に対する化合物１の効果を示す図である。
【図２ｃ】ＨＬ−６０細胞株における、アポトーシス関連タンパク質に対する化合物１の効果を示す図である。
【図２ｄ】ＮＢ４細胞株における、アポトーシス関連タンパク質に対する化合物１の効果を示す図である。
【図３ａ】ＭＶ４−１１細胞株における、細胞周期に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図３ｂ】ＨＬ−６０細胞株における、細胞周期に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図３ｃ】ＮＢ４細胞株における、細胞周期に対する化合物１の効果を示すグラフである。
【図４ａ】化合物１が腫瘍マウスモデルの腫瘍成長を阻害する実験の結果を示すグラフであり、図４ａは、白血病細胞を皮下注射されたマウスの相対的な体重の変化（投与の第１日目の体重に基づいて算出）を経時的に示すグラフであり、図に示されている各データ点の値は、各実験群の平均を反映している。
【図４ｂ】化合物１が腫瘍マウスモデルの腫瘍成長を阻害する実験の結果を示すグラフであり、図４ｂは、マウスに負荷された腫瘍のサイズの変化を経時的に示すグラフであり、図に示されている各データ点の値は、各実験群の平均を反映している。
【図４ｃ】化合物１が腫瘍マウスモデルの腫瘍成長を阻害する実験の結果を示すグラフであり、図４ｃは、最終的に算出された各群の腫瘍抑制率（ＴＧＩ）を示すグラフであり、図に示されている各データ点の値は、各実験群の平均を反映している。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
用語
別段に定義されていない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求される主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【０００８】
別段に指示されていない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学等、当技術分野の技術内の従来の方法が本発明で使用される。具体的な定義が与えられていない限り、本明細書に記載の、分析化学、有機合成化学、並びに医及び薬化学に化学的に関連する命名法並びに実験操作及び技術は、当業者に公知である。一般に、前述の技術及び手順は、当技術分野で周知の従来の方法、並びに本明細書で引用及び議論される様々な一般文献及びより特定的な文献に記載の従来の方法によって実施することができる。
【０００９】
「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖アルキルであってもよい脂肪族炭化水素基を指す。構造に応じて、アルキル基は一価の基又は二価の基（すなわち、アルキレン基）であってもよい。本発明では、アルキル基は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキル基」、より一層好ましくは１〜３個の炭素原子を有する「低級アルキル基」である。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
【００１０】
「アルコキシ」は、アルキルが本明細書で定義されているものと同様である、−Ｏ−アルキル基を指す。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
【００１１】
用語「アリール」は、平面環が非局在化π電子系を有し、４ｎ＋２個のπ電子（ここで、ｎは整数である）を含有していることを意味する。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９個を超える原子で構成され得る。アリール基は、任意選択で置換されていてもよい。用語「アリール」は、炭素環アリール基（例えば、フェニル）、及び複素環アリール（又は「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）を含む。本用語は、単環又は縮合多環（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を含む。
【００１２】
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、アリール環の、環をなす原子のそれぞれが炭素原子であることを意味する。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９個を超える原子で構成され得る。アリール基は、任意選択で置換されていてもよい。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル、フルオレニル、及びインデニルを含むが、これらに限定されない。構造に応じて、アリール基は一価の基又は二価の基（すなわち、アリーレン基）であってもよい。
【００１３】
「アルキル（アリール）」は、本明細書で定義されているアリール基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を指す。非限定的なアルキル（アリール）基は、ベンジル、フェネチル等を含む。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含有する単環又は多環基を指す。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。構造に応じて、シクロアルキル基は一価の基又は二価の基（すなわち、シクロアルキレン基）であってもよい。本発明では、シクロアルキル基は、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基、より一層好ましくは３〜６個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル基」である。
【００１５】
「アルキル（シクロアルキル）」は、本明細書で定義されているシクロアルキル基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を指す。非限定的なアルキル（シクロアルキル）基は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等を含む。
【００１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
【００１７】
用語「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」は、アルキル又はアルコキシの構造を含み、該構造のうち、少なくとも１つの水素はハロゲン原子によって置き換えられている。ある特定の実施形態では、２個以上の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている場合、ハロゲン原子は同じであるか、又は互いに異なっている。
【００１８】
用語「シアノ」は、本明細書で使用する場合、式−ＣＮのラジカルを指す。
【００１９】
用語「カルボニル」は、炭素と酸素の原子２個の二重結合による結合によって形成されている有機官能基（Ｃ＝Ｏ）である。
【００２０】
用語「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」は、アルキル基で更に置換されているカルボニル基を指す。典型的なアルカノイル基は、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。用語「アルキルアミノ」は、１個又は２個のアルキル基で更に置換されているアミノ置換基、特に−ＮＲＲ’基（ここで、Ｒ及びＲ’は、水素又は低級アルキルからそれぞれ独立して選択される、但し、−ＮＲＲ’は−ＮＨ２ではない）を指す。用語「アミノアルキル」は、１個又は複数のアミノ基で更に置換されているアルキル置換基を指す。用語「シアノアルキル」は、１個又は複数のシアノ基で更に置換されているアルキル置換基を指す。用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用する場合、本明細書で定義されているアルキル基の主鎖の１個又は複数の原子がヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、又はそれらの組合せであることを意味する。（１個又は複数の）ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基内の任意の位置、又はヘテロアルキル基が残りの分子に結合している位置に位置することができる。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個又は複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロアリール」部分は、アリール基の環の骨格原子のうちの少なくとも１個が窒素であることを意味する。構造に応じて、ヘテロアリール基は一価の基又は二価の基（すなわち、ヘテロアリーレン基）であってもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾール、イソチアゾリル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジル、及びフロピリジニル等を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用する場合、非アリール環の、環をなす原子のうちの１個又は複数が窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子であることを意味する。ヘテロシクロアルキル環は、３、４、５、６、７、８、９、又は９個を超える原子で構成され得る。ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例は、ラクタム、ラクトン、環状イミン、環状チオイミン、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキセタン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオレン、１，３−ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３−オキサチオランを含むが、これらに限定されない。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は一価の基又は二価の基（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であってもよい。
【００２４】
用語「アルキル（ヘテロアリール）」は、本明細書で定義されているヘテロアリール基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を指す。
【００２５】
用語「アルキル（ヘテロシクロアルキル）」は、本明細書で定義されているヘテロシクロアルキル基で置換されている、本明細書で定義されているアルキル基を指す。
【００２６】
用語「任意選択で置換されている」又は「置換されている」は、言及されている基が１個又は複数の追加の基で置換されていてもよいことを意味し、追加の基のそれぞれは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環基、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アミド、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、メチルスルホニル等から個々に独立して選択される。
【００２７】
本明細書で使用する場合、ＧＩ５０は、細胞成長の５０％を阻害することが必要とされる薬物の濃度、すなわち、５０％の細胞（例えば、がん細胞）の成長が阻害又は制御される場合の薬物の濃度を指す。
【００２８】
本明細書で使用する場合、ＩＣ５０は、効果を測定するアッセイにおいて最大の効果の５０％阻害が得られる、特定の試験化合物の量、濃度、又は用量を指す。
【００２９】
本発明のＣＤＫ９キナーゼ阻害剤
本発明は、サイクリン依存性キナーゼＣＤＫ９の阻害剤に関する。特に、本発明では、式（Ｉ）：
【化２】
0006866967.tif 000003
（式中、
Ｙは、ｐ−フルオロベンゾイル、Ｎが任意選択でＲ３によって置換されているｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル、及び、Ｎが任意選択でＲ３によって置換されているｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシルメチルからなる群から選択され、
Ｚは、ＮＨ、Ｓ、及びＯからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素及びハロゲンからなる群から選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択でＲ４によって置換されているＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、及び任意選択でＲ４によって置換されているフェニルからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、及びＣ１〜Ｃ３アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４は、シアノ及びハロゲンからなる群から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグが提供される。
【００３０】
ある特定の好ましい実施形態では、Ｙは以下の構造：
【化３】
0006866967.tif 000004
から選択される。
【００３１】
好ましい実施形態では、Ｒ１は塩素である。
【００３２】
別の好ましい実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シアノで、任意選択で置換されている４−テトラヒドロピラニル、及びフッ素で、任意選択で置換されているフェニルからなる群から選択される。
【００３３】
別の好ましい実施形態では、Ｒ３は、アセチル、２−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メチル−２−メトキシエチル、及び（Ｓ）−１−メチル−２−メトキシエチルからなる群から選択される。
【００３４】
本発明では、特に好ましい化合物は、以下：
４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキシル−１，４−ジアミン；
（１Ｓ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキシル−１，４−ジアミン；
（１Ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（２−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チアゾール−２−アミン；
Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（ベンジルアミノ）チアゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（４−フルオロベンジル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
４−（（４−（５−クロロ−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（Ｓ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メルカプト）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ４−（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
を含む。
【００３５】
本発明の好ましい化合物の構造は、以下に列挙される。
【表１】
0006866967.tif 000005
0006866967.tif 000006
【００３６】
上記の表は本発明の好ましい化合物の構造を列挙しているが、パラアミノ基にそれぞれ結合しているシクロヘキシル基の２個の炭素原子はキラル中心ではなく、
【化４】
0006866967.tif 000007
又は
【化５】
0006866967.tif 000008
の化学結合の表記は、単にパラアミノ基に対する２種類の化学結合の結びつきがシクロヘキシル基に対してトランス（ｔｒａｎｓ）の構造であることを指し示しているに過ぎず、それゆえ、これら２種類の化学結合
【化６】
0006866967.tif 000009
及び
【化７】
0006866967.tif 000010
を交換することによって表記される化合物もまた本発明の範囲内にあるということが理解されるべきである。
【００３７】
新規キナーゼ阻害剤が本明細書に記載される。本化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、薬学的に活性な代謝物、及びプロドラッグもまた、本明細書に記載される。
【００３８】
追加の又は更なる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、それを必要とする対象に投与され、対象の体内で代謝されて代謝物が産生され、次いで代謝物を使用して、所望の治療効果を含む所望の効果を生み出す。
【００３９】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩にする、及び／又は薬学的に許容される塩として使用することができる。薬学的に許容される塩の種類は、（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等、又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、カプロン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ドデシル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸等と反応させることによって形成される、酸付加塩、（２）親化合物の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン、（例えば、マグネシウム又はカルシウム）、若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられた、又は有機塩基と配位結合した場合に形成される、塩基付加塩を含むが、これらに限定されない。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を含む。
【００４０】
薬学的に許容される塩の対応する対イオンは、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ法、原子吸光法、質量分析法、又はそれらの任意の組合せを含むがこれらに限定されない種々の方法を使用して分析され、特徴付けされ得る。
【００４１】
塩は、以下の技術：ろ過、非溶媒を用いる沈殿とその後に続くろ過、溶媒の蒸発、又は水溶液の場合は凍結乾燥のうちの少なくとも１つを使用して回収される。
【００４２】
薬学的に許容される塩、多形、及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特性分析は、熱分析、Ｘ線回析、分光法、顕微鏡法、及び元素分析を含むがこれらに限定されない種々の技術を使用して達成され得る。使用される様々なスペクトル技術は、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、及びＮＭＲ（液体及び固体状態）を含むが、これらに限定されない。様々な顕微鏡技術は、ＩＲ顕微鏡法及びラマン顕微鏡法を含むが、これらに限定されない。
【００４３】
本発明の医薬組成物
本発明では、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、薬学的に活性な代謝物、若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体又は添加剤、及び任意選択で他の治療剤を含む、医薬組成物も提供される。
【００４４】
処置の間、医薬組成物は、単独で、又は１つ若しくは複数の他の治療剤と適宜組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物を含む薬物は、注射、経口、吸入、直腸、及び経皮投与のうちの少なくとも１つによって患者に投与され得る。
【００４５】
本発明の一実施形態では、本発明に従って患者を処置する際、所与の薬物の量は、いくつかの要因、例えば、特定の投与計画、疾患若しくは障害の種類、及び疾患若しくは障害の重症度、及び処置を必要とする対象、又は宿主の独自性（例えば、体重）に依存するが、例えば、使用されている特定の薬物、投与経路、処置される状態、及び処置される対象又は宿主を含む特定の状況に応じて、投与される投薬量は、当技術分野で通常知られている方法によって決定されてもよい。通例、成人の処置における使用に関して、投与される投薬量は、典型的には、０．０２〜５０００ｍｇ／日、例えば、約１〜１５００ｍｇ／日の範囲である。所望の用量は、単回用量として、或いは同時投与（若しくは短時間内）の、又は、例えば１日当たり２回、３回、４回若しくはそれ以上の、適切な間隔での分割用量として都合よく提示され得る。上記の投薬量範囲が示されているが、具体的な有効量は、患者の状態に応じて、及び医師の診断に関連して適切に調整され得るということが当業者によって理解されるだろう。
【００４６】
本発明の薬物の使用
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグ、或いはそれらを含む医薬組成物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）及びサイクリンの活性、とりわけＣＤＫ９の活性を阻害するために使用することができる。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌腫、扁平上皮細胞肺癌腫、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、肝臓がん、皮膚がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣がん、星細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮細胞癌腫、結腸がん、腎臓がん、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、及び鼻咽頭癌腫からなる群から選択される１つ又は複数の疾患の処置又は予防のために使用することができる。
【００４７】
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物、若しくはプロドラッグ、或いはそれらを含む医薬組成物は、ＣＤＫ９の阻害剤として使用することができることがより好ましく、ＣＤＫ９の阻害剤は、単独で又は他の治療剤と組み合わせて使用することによって、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺腺癌腫、扁平上皮細胞肺癌腫、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、肝臓がん、皮膚がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、悪性神経膠腫、横紋筋肉腫、卵巣がん、星細胞腫、ユーイング肉腫、網膜芽細胞腫、上皮細胞癌腫、結腸がん、腎臓がん、消化管間質腫瘍、白血病、組織球性リンパ腫、及び鼻咽頭癌腫の処置のために使用することができる。
【００４８】
化合物の調製
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な合成技術を使用して、又は当技術分野で公知の方法を本明細書に記載の方法と組み合わせて使用して、合成することができる。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及び他の反応条件は、当技術分野の技術に応じて変動し得る。更なる指針として、以下の合成方法もまた利用することができる。
【００４９】
反応を逐次的に使用して本明細書に記載の化合物を提供することができる、又は反応を使用して断片を合成し、次に断片を、本明細書に記載の方法及び／若しくは当技術分野で公知の方法によって添加することができる。
【００５０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のセリンキナーゼ阻害剤化合物を調製する方法、及びその使用方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、以下の合成スキームを使用して合成することができる。化合物は、適切な出発物質を使用して、以下に記載されるものと類似の方法によって合成してもよい。
【００５１】
本明細書に記載の化合物の合成のための出発物質は、合成することができる、又は商業的供給源から得ることができる。本明細書に記載の化合物、及び異なる置換基を有する他の関連化合物は、当業者に公知の技術及び出発物質を使用して合成することができる。本明細書に開示の化合物を調製する一般的な方法は、当技術分野で公知の反応に由来していてもよく、反応は、本明細書で提供される分子の様々な部分を導入するために、当業者によって適切であると思われる試薬及び条件によって改変されていてもよい。
【００５２】
所望であれば、反応生成物は、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して単離及び精製されてもよい。反応生成物は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の方法を使用して特徴付けすることができる。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の調製のための合成スキームの非限定的な例を以下に記載する。
【実施例】
【００５４】
以下の具体的で非限定的な実施例は、単に例示的なものであって本開示を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。更なる詳細は記載されないが、当業者は本明細書の記載に基づいて本開示を十分に利用することができると考えられる。
【００５５】
実施例１：４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化８】
0006866967.tif 000011
【００５６】
ステップ１：５−クロロ−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの合成
５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−ボロン酸（０．７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びピナコール（０．６３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエンに添加し、混合物を１２０℃に加温し一晩還流したところ、ＴＬＣは少量の物質が残っていることを示した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、オイルポンプによって乾燥させて、０．９２ｇの５−クロロ−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの化合物を白色固体として、収率８０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５７】
ステップ２：（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートの合成
６０％水素化ナトリウムＮａＨ（６．５２ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランＴＨＦ（２００ｍＬ）に添加し、これを氷浴によって０℃に冷却し、窒素下で保護し、次いで（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロパノール（２１ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。滴下添加の完了後、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を０℃に再び冷却し、次いでテトラヒドロフランＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（４５．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、氷冷下での水（５００ｍＬ）の滴下添加によってクエンチし、分離した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で１回抽出した。有機相を合わせ、水（２００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮し、４３ｇの淡黄色油状粗生成物を得、これをカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって単離して、３７ｇの（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネートを淡黄色油状物として、収率６５．１％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５８】
ステップ３：（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（５．８４ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのアセトニトリルに添加し、これを９０℃に加熱し、一晩反応させた。反応に続いて、ＴＬＣを完了するまで行った。反応溶液を冷却して、次いでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルと混合してカラム（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）によって単離して、２．５ｇの（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの化合物を淡黄色液体として、収率６５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾール−２−イルカルバメートの合成
５−ブロモチアゾール−２−アミンヒドロブロミド（１０５ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を５００ｍＬのテトラヒドロフランに懸濁し、ジメチルアミノピリジン（２．４１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加して白濁を形成した。テトラヒドロフラン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１０５．６ｇ、４８４．６ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下添加した。混合物を２日間反応させた。次いで、反応溶液を濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルと混合し、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜６／１の勾配で溶出）によって単離して、４５ｇのｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾール−２−イルカルバメートをオフホワイト色固体として、収率４０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７８．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモチアゾール−２−イルカルバメートの合成
２００ｍＬのテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアミン（６４ｍｌ、４４６ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥三つ口ボトルに添加し、これを窒素下で保護し、０℃に冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１７３ｍｌ、４３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了した後、反応を１時間行った。４００ｍＬのテトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾール−２−イルカルバメートの溶液を０℃で滴下添加し、添加が完了した後、反応を２時間行った。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。０℃で、氷水（５ｍＬ）のゆっくりとした添加によって反応をクエンチし、３０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）水溶液を添加し、分離した。水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１で再結晶化し、３１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモチアゾール−２−イルカルバメートを白色固体として、収率７７．５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７８．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６１】
ステップ６：４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−メチルカルボネートの合成
シアノ酢酸メチル（３９．１ｇ、３９５．３ｍｍｏｌ）及び２，２−ジブロモエチルエーテル（１００ｇ、４３４．８ｍｍｏｌ）を６００ｍＬのジメチルホルムアミドに添加し、ＤＢＵ（９０ｇ、５９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で３時間加熱した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をろ過して固体を除去し、これを酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、褐色油状物を得、これを減圧下で蒸留した。内部温度が６５〜７０℃のときに画分を受け、これは無色液体であり、放置して結晶化させて、４２ｇの４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−メチルカルボネートを白色固体として、収率６２．８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６２】
ステップ７：４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−メチルカルボネート（４２ｇ、２４８．４ｍｍｏｌ）を、４００ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル及び４０ｍｌのメタノールに溶解し、これを氷浴で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１１．１ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加の完了後、混合物を自然に室温に加温して１６時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。次いで、反応溶液を濃縮し、次いでメタノールの添加後に再び濃縮して過剰な水素化ホウ素ナトリウムをクエンチし、次いで濃縮した。残渣をカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって単離して、２８ｇの４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを淡黄色油状物として、収率７９．５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６３】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの合成
４−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモチアゾール−２−イルカルバメート、及びトリフェニルホスフィンを無水テトラヒドロフランＴＨＦに添加し、これを０℃に冷却し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートＤＩＡＤを滴下添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで４０℃に加温して一晩撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルと混合し、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、３０／１、２０／１）によって単離して、３６５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートを白色固体として、収率５０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの合成
５−クロロ−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン及び炭酸ナトリウムを、ジメチルエーテル／Ｈ２Ｏ／ジオキサンの混合物に添加し、これを２回窒素置換し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（（４−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｐｐｈ３）４を添加した。系を３回窒素置換し、次いで７０℃まで加温して６時間反応させた。ＴＬＣが出発物質の半分しか残っていないことを示したとき、加熱を停止し、反応物を処理した。反応溶液を室温に冷却し、次いで酢酸エチル及びメタノールを添加した。混合物をろ過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合し、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１）によって単離して、３．２ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートを白色泡沫状固体として、収率５５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
ステップ１０：４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（３．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４Ｒ）−Ｎ１−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（３．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミンＤＩＰＥＡを、３０ｍＬのジメチルスルホキシドに添加し、これを窒素下で保護し、次いで１００〜１１０℃まで加温して２日間反応させた。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。出発物質のｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートが完全に消費され、ＢＯＣの除去を伴う中間体の一部が残っているとき、反応を停止した。反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）を氷冷下で添加し、分離した。次いで、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、ろ液を濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をカラム（アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸＝８０／２０／０．００１）によって単離して、７００ｍｇの４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｒ，４ｒ）−４−（（（Ｒ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを淡黄色固体として、収率１９．１％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５４〜３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．０４〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．７４〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．１０〜１．３０（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
実施例２：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化９】
0006866967.tif 000012
【００６７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモチアゾール−２−カルバメート（１２．５３ｇ、１０７．９１ｍｍｏｌ）、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（２０ｇ、７１．９４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィンを、３６０ｍＬの無水ＴＨＦ（再蒸留）に添加し、これを−１０℃に冷却し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートＤＩＡＤ（２１．８２ｇ、１０７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで５０℃まで加温して３時間反応させた。ＴＬＣは出発物質の消失を示した。次いで、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルと混合し、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１、２０／１）によって単離して、２１ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートを白色固体として、収率８７．５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．０４ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬのジオキサン及び１００ｍＬの水に添加し、これを窒素下で保護し、次いで９０℃まで加温して一晩反応させた。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートが完全に消費されたとき、反応を停止した。反応溶液を冷却し、次いで水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１、２５：１）によって単離して、１９．４ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートを白色固体として、収率８１．５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート、及びｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−（４−アミノシクロヘキシル）カルバメートをＤＭＳＯに添加し、ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡを添加した。混合物を１００℃まで加温して２日間反応させた。ＴＬＣが、出発物質が消失したことを示したとき、加熱を停止し、反応物を処理した。反応溶液を室温に冷却し、氷水に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合し、カラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１、２：１、１：１）によって単離して、３．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを淡黄色固体として、収率４０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
ステップ４：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（２．９ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／ジクロロメタン（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に添加し、これを窒素下で保護し、０℃に冷却し、次いで２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下添加した。混合物を室温で２時間反応させた。反応をＴＬＣによってモニターした。反応溶液を濃縮し、次いで氷水にゆっくりと注いだ。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジクロロメタン：酢酸エチル＝２：１と共に激しく撹拌し（ｂｅａｔ）、ろ過し、乾燥させて、１．６ｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを白色固体として、収率６８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．２１〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ））、３．９９〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６８〜２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜２．１３（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜１．４５（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
実施例３：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミドの合成
【化１０】
0006866967.tif 000013
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．４２２ｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、これを窒素下で保護し、塩化アセチルを添加した。大量の固体が沈殿し、ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をろ過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル共に激しく撹拌し、乾燥させて、１８７ｍｇのＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミドを白色固体として、収率４１％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．３０〜５．３４（ｍ，１Ｈ）、５．２０〜５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．４９（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
実施例４：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１１】
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（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．３５７ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１１８ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１１６ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに添加し、これを窒素下で保護し、次いで１００℃まで加温して２日間反応させた。反応を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターし、反応が停止した後、処理した。反応溶液を冷却し、次いで氷水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１、１５：１、１０：１）によって単離して、０．０７０ｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを淡黄色固体として、収率１７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２８〜３．４５（ｍ，５Ｈ）、３．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６〜３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２０８１（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２８（ｍ，６Ｈ）、１．８５〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．１３〜１．４０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
実施例５：（１Ｓ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１２】
0006866967.tif 000015
【００７４】
ステップ１：（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートの合成
水素化ナトリウムＮａＨ（１．４６ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランＴＨＦ（１Ｌ）に添加し、これを氷冷下で０℃に冷却し、窒素下で保護し、次いで（Ｒ）−（−）−１−メトキシプロパン−２−オール（３ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。滴下添加の完了後、混合物を室温まで加温して１．５時間撹拌した。反応溶液を０℃に再び冷却し、次いでテトラヒドロフランＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリドＴｏｓＣｌ（６．４７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加の間、温度は１０℃未満であった。添加後、混合物を室温（３２℃）で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を、氷冷下での飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の滴下添加によってクエンチして、分離した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を淡黄色油状物として得た。粗製物をカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって単離して、４．２ｇの（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートを淡黄色油状物として、収率５２％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
ステップ２：（１Ｓ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネート（２９３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３２７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのアセトニトリルに添加し、これを窒素下で保護し、９０℃まで加温して一晩撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによってモニターした。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して、粗製物を淡黄色油状物として得た。粗製物を厚層分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）によって単離して、３０ｍｇの（１Ｓ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを白色固体として、収率４．３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．４９〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２２〜３．３９（ｍ，６Ｈ）、３．１１〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９５〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０８〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．７９〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．０９〜１．４０（ｍ，１２Ｈ）、０．７２〜０．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
実施例６：（１Ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１３】
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【００７７】
ステップ１：（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートの合成
水素化ナトリウムＮａＨ（６０％、１．４６ｇ、０．０３７ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランＴＨＦ（１Ｌ）に添加し、これを氷冷下で０℃に冷却し、窒素下で保護し、次いで（Ｓ）−（＋）−１−メトキシプロパン−２−オール（３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を滴下添加した。滴下添加の完了後、混合物を室温まで加温して１．５時間撹拌した。反応溶液を０℃に再び冷却し、次いでテトラヒドロフランＴＨＦ中のｐ−トルエンスルホニルクロリドＴｏｓＣｌの溶液を滴下添加した。添加の間、温度は１０℃未満であった。添加後、混合物を室温（３２℃）で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応を、氷冷下での飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の滴下添加によってクエンチして、分離した。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を淡黄色油状物として得た。粗製物をカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって単離して、４．５ｇの（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネートを淡黄色油状物として、収率５５％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
ステップ２：（１Ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネート（１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのアセトニトリルに添加し、これを窒素下で保護し、９０℃まで加温して一晩撹拌した。反応をＬＣ−ＭＳによって、反応が２５％完了するまでモニターした。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、濃縮して、粗製物を淡黄色油状物として得た。粗製物を厚層分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝８／１）によって単離して、８３ｍｇの（１Ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを白色固体として、収率１７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．１６〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０６〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．００〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．１２〜１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
実施例７：４−（２−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チアゾール−２−アミンの合成
【化１４】
0006866967.tif 000017
【００８０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−４−（アミノメチル）シクロヘキシルカルバメート（０．７４８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．４５８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジメチルスルホキシドに添加した。混合物を１１０℃に加熱して４８時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。室温に冷却した後、反応溶液を氷水に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１、２：１）によって単離して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメートを黄色固体として、収率２６％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
ステップ２：４−（２−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チアゾール−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に添加し、これを窒素下で保護し、０℃に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸を滴下添加した。混合物を室温で１時間反応させた。反応をＴＬＣによってモニターした。反応溶液を濃縮し、次いで氷水にゆっくりと注いだ。混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を厚層分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝５／１）によって単離して、０．０６５ｇの４−（２−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）アミノ）−５−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）チアゾール−２−アミンを淡黄色油状物として、収率３４．８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、３．８４〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１６〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．９２（ｍ，５Ｈ）、１．６１〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４９〜１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．１２〜１．２９（ｍ，５Ｈ）、０．９２〜１．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
実施例８：Ｎ−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミドの合成
【化１５】
0006866967.tif 000018
４−フルオロベンズアミド（０．６５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（０．１９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応溶液を室温で１０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（１ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を５５℃まで加温して４時間反応させた。反応をＴＬＣによってモニターした。反応を停止し、次いで反応溶液を水に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を厚層分取プレート（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって単離して、０．０３２ｇのＮ−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−フルオロベンズアミドを白色固体として、収率３．１％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９３〜７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５〜５．３８（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５〜２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７２〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．４５（ｍ，２Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
実施例９：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１６】
0006866967.tif 000019
【００８４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１ｒ，４ｒ）−（４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１０．０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（５．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２．９ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に添加した。反応を８０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。出発物質がほとんど残っていないとき、反応を停止した。反応溶液を室温に冷却してろ過した。ろ液を回転蒸発によって乾燥させ、シリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって単離して、６．３ｇのｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを黄白色固体として、収率５０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、希塩酸−テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解した。反応を室温で２時間撹拌したところ、大量の固体が沈殿した。反応溶液をろ過した。ケーキを乾燥させて、５．１ｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（ジヒドロクロリド）を白色固体として、収率９４．８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  １７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモチアゾール−２−イルカルバメート（２０．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３７．０ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（２２．８ｇ、２４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶解し、これを３回窒素置換して、次いで９０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。出発物質が少し残っており、５−クロロ−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１８．５ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）を更に添加した。反応物を３回窒素置換して、８５℃で、追加で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。約９５％の出発物質が生成物に変換された。反応溶液を室温に冷却してろ過した。ろ液を回転蒸発によって乾燥させ、シリカゲルと混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって単離して、１１．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメートを白色固体として、収率４７％で得て、別に１０ｇの粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
ステップ４：Ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、これを３回窒素置換し、メタノールＭｅＯＨ（７８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１分間撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートＤＩＡＤ（１８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフによって単離して、２０５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを白色固体として、収率９８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
ステップ５：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（３７５ｍｇ、２．９ｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（２６５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解した。反応を１２０℃で２日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。生成物が生成したとき、水（４０ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでジクロロメタン／メタノール＝６：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって単離して、８０ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（メチルアミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを淡黄色固体として、収率３５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．４２（ｍ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．１２〜１．２３（ｍ，４Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８９】
実施例１０：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１７】
0006866967.tif 000020
【００９０】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（シクロヘキシルメチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、これを３回窒素置換し、シクロヘキシルメタノール（２０７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートＤＩＡＤ（１８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフによって単離して、２５５ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（シクロヘキシルメチル）カルバメートを白色固体として、収率９９％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（シクロヘキシルメチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（３７９ｍｇ、２．９３ｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（２６８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解した。反応物を１２０℃で２日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。生成物が生成したとき、水（３０ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン／イソプロパノール＝３：１（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０：１→２０：１）によって単離して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール＝８：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって単離して、１００ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（シクロヘキシルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを淡黄色固体として、収率３０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．６１〜１．７７（ｍ，５Ｈ）、１．１９〜１．３３（ｍ，７Ｈ）、０．９１〜１．０１（ｍ，２Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９２】
実施例１１：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（ベンジルアミノ）チアゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１８】
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【００９３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、これを３回窒素置換し、次いでベンジルアルコール（１３１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（１８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、石油エーテル／酢酸エチル＝８：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフによって単離して、２４６ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルベンジル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメートを白色固体として、収率９７％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（ベンジルアミノ）チアゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（３６９ｍｇ、２．８６ｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（２６８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に溶解した。反応物を１２０℃で３日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。生成物が生成したとき、水（３０ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン／イソプロパノール＝３：１（２×３５ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって単離して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール＝６：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって単離して、１００ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（ベンジルアミノ）チアゾール−４−イル）−５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを淡黄色固体として、収率３０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６〜３．５３（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．９９〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．１８〜１．３４（ｍ，４Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１２：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（４−フルオロベンジル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化１９】
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【００９６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（４−フルオロベンジル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、これを３回窒素置換し、次いで４−フルオロベンジルアルコール（１５３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでＤＩＡＤ（１８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、ＰＥ／ＥＡ＝１０：１の展開溶液の分取ＴＬＣクロマトグラフによって単離して、２４８ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（４−フルオロベンジル）カルバメートを淡黄色固体として、収率９３％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（４−フルオロベンジル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（４−フルオロベンジル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２６８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（３５３ｍｇ、２．７４ｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（２５１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。反応物を１２０℃で３日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。生成物が生成したとき、水（３５ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン／イソプロパノール＝３：１（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって単離して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール＝８：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって単離して、１００ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（４−フルオロベンジル））アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを淡黄色固体として、収率３０％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．９８〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．２１〜１．２３（ｍ，４Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
実施例１３：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化２０】
0006866967.tif 000023
【００９９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（シクロプロピルメチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、これを３回窒素置換し、次いでシクロプロピルメタノール（１３１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシレートＤＩＡＤ（１８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフによって単離して、２３０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（シクロプロピルメチル）カルバメートを黄白色固体として、収率９８％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１００】
ステップ２：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（シクロプロピルメチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２８０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（３７０ｍｇ、２．８６ｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（２６２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。反応物を１２０℃で２日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。生成物が生成したとき、水（３５ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン／イソプロパノール＝３：１（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０：１）によって単離して、粗製物を黄色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール＝７：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって単離して、１００ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを淡黄色固体として、収率３５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２〜３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７０〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９７〜２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．１８〜１．２３（ｍ，５Ｈ）、０．４６〜０．４９（ｍ，２Ｈ）、０．２３〜０．２４（ｍ，２Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０１】
実施例１４：４−（（４−（５−クロロ−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化２１】
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ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミンＤＩＥＡ（３５５ｍｇ、２．７５ｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（２５１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解した。反応物を１２０℃で３日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。生成物が生成したとき、水（３０ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン／イソプロパノール＝３：１（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって単離して、粗製物を黄色固体として得た。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール＝５：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって単離して、８０ｍｇの４−（（４−（５−クロロ−２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを淡黄色固体として、収率２８％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５〜３．５４（ｍ，６Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．００〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．１９〜１．３２（ｍ，５Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
実施例１５：４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（Ｓ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
【化２２】
0006866967.tif 000025
【０１０３】
ステップ１：（１ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール４−メチルベンゼンスルホネート（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（２．３４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で１６時間撹拌還流した。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。反応溶液を室温に冷却してろ過した。ろ液を回転蒸発によって乾燥させ、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（２８％アンモニア水溶液を０．１％含有）＝１０：１）によって単離して、６００ｍｇの（１ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを黄色油状物として、収率４０％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０４】
ステップ２：４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（Ｓ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（４−シアノ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４Ｓ）−Ｎ１−（（Ｓ）−１−メトキシプロパン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミンＤＩＰＥＡ（２８４ｍｇ、２．９ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解した。反応物を１３０℃で２．５日間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。生成物が生成したとき、水（３０ｍＬ）を反応溶液に添加した。混合物をジクロロメタン／イソプロパノール＝３：１（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発によって濃縮し、次いでシリカゲルと混合してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）によって単離して、粗製物を褐色油状物として得た。粗製物を、ジクロロメタン／メタノール＝８：１の展開溶媒を用いた分取ＴＬＣクロマトグラフィーによって単離して、５０ｍｇの４−（（（４−（５−クロロ−２−（（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（Ｓ）−１−メトキシプロピル−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを淡黄色固体として、収率２２％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．５１（ｍ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６〜１．９９（ｍ，６Ｈ）、１．６６〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、０．９９〜１．２６（ｍ，８Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１６：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化２３】
0006866967.tif 000026
【０１０６】
ステップ１：４−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾールの合成
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解して、次いでＮａＨ（９９６ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌して、次いで２，４−ジブロモチアゾール（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を反応溶液に添加した後、混合物を、各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで回転蒸発によって濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１）によって単離して、４．２ｇの４−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾールを白色固体として、収率７３％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０７】
ステップ２：４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾールの合成
４−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾール（２．０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．７１ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのジオキサンと４ｍｌの水との混合溶媒に添加し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．３ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）を更に添加した。混合物を、窒素下で保護しながら、８０℃に加熱し、一晩撹拌した。５０ｍｌの水を反応溶液に添加した後、混合物を、各回５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。次いで、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで回転蒸発によって濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１）によって単離して、１．４５ｇの４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾールを白色固体として、収率６１．２％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０８】
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾール（３００ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２４５ｍｇ、１．００６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１０４ｍｇ、２．７４５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＳＯに添加した。次いで、混合物を、撹拌しながら１００℃に加熱して４８時間反応させた。反応をＬＣＭＳによってモニターし、ほとんどの出発物質は完全に反応した。反応溶液を室温に冷却して、次いで５０ｍＬの水を添加した。次いで、混合物を、各回１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで回転蒸発によって濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）によって単離した。最後に、１１１．０ｍｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを、淡褐色固体として、収率２５．３％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．１８（ｍ，３Ｈ）、２．００〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４６〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．１５〜１．３７（ｍ，５Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例１７：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メルカプト）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化２４】
0006866967.tif 000027
【０１１０】
ステップ１：４−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（８．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミドＮＢＳ（１３．７１ｇ、２４４８ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのジクロロメタンに添加し、これを０℃に冷却し、次いでトリフェニルリンをゆっくりと少しずつ添加した。反応物を室温で１〜２時間撹拌し、ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）によって単離して、６．２ｇの４−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを無色液体として、収率４９％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
ステップ２：メチルＳ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオアセテートの合成
４−（ブロモメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン及びチオ酢酸カリウムを６０ｍＬのＤＭＦに添加した。混合物を９０℃まで加温して２時間反応させた。ＴＬＣが、出発物質が消失したことを示したとき、加熱を停止し、反応物を処理した。反応溶液を室温に冷却し、氷水に注いだ。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過した。ろ液をシリカゲルと混合してカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１、２０：１、１０：１）によって単離して、１．８ｇのメチルＳ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオアセテートを黄色油状物として、収率６９％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
ステップ３：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメルカプタンの合成
メチルＳ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオアセテートをＴＨＦに添加し、これを窒素下で保護し、０℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウムをバッチにゆっくりと添加し、一晩反応させた。反応をＴＬＣによってモニターした。反応溶液をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈し、適切な量の硫酸ナトリウム十水和物をバッチにゆっくりと添加した。混合物を１０分間撹拌し、ろ過し、濃縮して、０．６８ｇの粗生成物である（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメルカプタンを黄色油状物として、収率１００％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  １３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
ステップ４：４−ブロモ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルフヒドリル）チアゾールの合成
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルメルカプタン（０．６３２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフランＴＨＦに溶解し、これを窒素下で保護し、０℃に冷却し、次いで水素化ナトリウムＮａＨ（０．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をバッチにゆっくりと添加し、室温で１０分間反応させた。３０ｍＬのテトラヒドロフランＴＨＦ中の２，４−ジブロモチアゾールの溶液を滴下添加して一晩反応させた。ＴＬＣが、反応がほとんど完了したことを示したとき、反応を停止した。反応溶液を飽和塩化アンモニウムに注いでクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２５：１、２０：１）によって単離して、０．７ｇの４−ブロモ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルフヒドリル）チアゾールをオフホワイト色固体として、収率６０％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
ステップ５：４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルフヒドリル）チアゾールの合成
４−ブロモ−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルフヒドリル）チアゾール（０．４５ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．７８８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．４０５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジオキサン及び４ｍＬの水に添加し、これを窒素下で保護し、次いで９０℃まで加温して一晩反応させた。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。出発物質が完全に消失したとき、反応を停止した。反応溶液を冷却して、次いで水（８０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１、２５：１）によって単離して、０．２７ｇの４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルフヒドリル）チアゾールを黄色油状物として、収率４２％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
ステップ６：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）メルカプト）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルフヒドリル）チアゾール（０．２７ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）、（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．２０３ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．３１３ｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯに添加し、これを窒素下で保護し、次いで１００℃まで加温して２日間反応させた。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。出発物質である４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルフヒドリル）チアゾールが残っていたが、反応を停止した。反応混合物を冷却して酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（８００ｍＬ）を氷浴下で添加し、分離した。次いで、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１５：１）によって単離して、０．１３５ｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（５−クロロ−４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）スルフヒドリル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを黄色固体として、収率３４．５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９１〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．７１（ｍ，３Ｈ）、２．８３〜３．５２（ｍ，１２Ｈ）、２．１３〜２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．０２〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、０．７９〜０．９５（ｍ，１Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例１８：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ４−（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
【化２５】
0006866967.tif 000028
【０１１７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモチアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（１ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．９５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２２ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（０．７０３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのジオキサン及び３０ｍＬの水に添加し、これを窒素下で保護し、次いで８０℃まで加温して一晩反応させた。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。出発物質が完全に消失したとき、反応を停止した。反応溶液を冷却して、次いで水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１）によって単離して、０．２７ｇのｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメートを黄色油状物として、収率４２％で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ステップ２：（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）カルバメート（０．３８８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（０．２４４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、（±）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルＢＩＮＡＰ（０．０３５ｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）をトルエンに添加し、これを窒素下で保護し、次いで１２０℃まで加温して一晩反応させた。反応をＴＬＣによってモニターした。出発物質が完全に消失したとき、反応を停止した。反応溶液を冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（２０ｍＬ）に注いで分離した。次いで、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、６００ｍｇの（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートを黄褐色油状物として得た。粗生成物を次のステップに直接使用し、収率は次のステップで算出した。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ステップ３：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（０．６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をメタノールに添加し、５ｍＬの塩酸（６Ｎ）を添加して一晩反応させた。次いで、反応溶液を濃縮し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加して、ｐＨ＝７に調整した。次いで、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出して濃縮した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１に一晩浸漬し、ろ過した。ろ液を濃縮して、０．１２ｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを淡黄色油状物として、収率３１％（２ステップ）で得た。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ステップ４：（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ４−（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンの合成
（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．６６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．２４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドに添加して、これを窒素下で保護し、次いで１００℃まで加温して２日間反応させた。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。出発物質が少し残っていたが、反応を停止した。反応溶液を冷却して、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物を黄褐色油状物として得た。粗製物を厚層分取プレート（ジクロロメタン／メタノール＝８：１）によって単離して、０．０５７ｇの（１ｒ，４ｒ）−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−Ｎ４−（４−（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミンを黄色油状物として、収率１５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６５〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．５７〜３．６１（ｍ，３Ｈ）、３．３５〜３．４２（ｍ，５Ｈ）、３．１８〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．６１〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．０４〜２．０８（ｍ，３Ｈ）、１．８７〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．５０（ｍ，１０Ｈ）、０．７９〜０．９５（ｍ，２Ｈ）。（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２１】
実施例１９：がん細胞成長に対するＣＤＫ９阻害剤の効果
がん細胞成長に対するＣＤＫ９阻害剤の効果を試験することによって、本発明者らは、がん細胞増殖を阻害することに関する化合物の選択性を評価した。
【０１２２】
実施例では、本発明者らは、急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ−３、急性前骨髄球性白血病細胞株ＮＢ−４、ＭＤＳ−ＲＡＥＢ（骨髄異形成症候群−芽球増加型）細胞株ＳＫＭ−１、ヒト白血病細胞Ｎｏｍｏ−１、急性骨髄性白血病細胞株ＭＯＬＭ１４、急性骨髄性白血病細胞株ＭＯＬＭ１３、急性骨髄性白血病細胞株ＭＶ４−１１、急性骨髄性白血病細胞株ＨＬ−６０、急性骨髄性白血病細胞株ＯＣＩ−ＡＭＬ−２、組織球性リンパ腫Ｕ−９３７、急性Ｂ細胞白血病細胞株ＭＥＣ−１、急性Ｂ細胞白血病細胞株ＭＥＣ−２、急性巨核芽球性白血病ＣＭＫ、ハムスター肺細胞ＣＨＬ、ハムスター卵巣細胞ＣＨＯ、ヒト非小細胞肺がん細胞Ｈ１９７５、ヒト非小細胞肺がん細胞Ｈ３５８、ヒト小細胞肺がん細胞Ｈ２０９、ヒト肺腺癌腫細胞Ｈ１３９５、ヒト非小細胞肺がん細胞ＰＣ−９、ヒト肺がん細胞Ｈ３１２２、ヒト非小細胞肺がん細胞Ｈ２１２２、ヒト非小細胞肺がん細胞Ｈ１９１５、ヒト肺腺癌腫細胞Ｈ１３５５、ヒト非小細胞肺がん細胞ＨＣＣ８２７、ヒト乳がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ヒト乳がん細胞ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ヒト乳がん細胞ＭＣＦ−７、ヒト乳がん細胞Ｔ４７Ｄ、ヒト乳がん細胞ＳＫ−Ｂｒ−３を使用し、上記細胞をＡＴＣＣから購入した。加えて、パルボシクリブ（ＣＤＫ４／６選択的阻害剤、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｏｙｕａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから購入）、ＨＹ−１６４６２（ＣＤＫ９−ＩＮ−２、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｏｙｕａｎから購入）、及びジナシクリブ（ＣＤＫ１／２／５／９阻害剤、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｏｙｕａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから購入）を対照化合物として使用した。
【０１２３】
実施例では、異なる濃度（０．０００５０８μＭ、０．００１５２μＭ、０．００４５７μＭ、０．０１３７μＭ、０．０４１１μＭ、０．１２３μＭ、０．３７０μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ、１０μＭ）を有する本発明の化合物、及び対照化合物を、７２時間インキュベートした上記細胞に、別々に添加した。セルタイターグロ（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ）（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、ＵＳＡ）化学的自己発光細胞生存率アッセイキットを使用して、生細胞のＡＴＰを定量的に測定することによって生存細胞数を検出し、生存細胞数に従ってＧＩ５０及びＩＣ５０を算出した。結果を表１〜３に示した：表１及び２は、試験された血液系疾患細胞株に対する本発明の化合物のＧＩ５０を示し、表３は、血液学的がん以外のがん種の細胞に対する化合物１のＩＣ５０を示した。
【０１２４】
表１及び２の結果に基づいて、試験された本発明の化合物は、試験されたがん細胞、例えば、白血病細胞及びリンパ腫細胞に対して強力な阻害効果を有することが見出され、化合物１及び１４はまた良好な選択性を示した。参照薬物であるジナシクリブ及びＨＹ−１６４６２が正常細胞であるＣＨＬ及びＣＨＯ細胞に対して一定の阻害効果を有していたのに対し、化合物１及び１４は、ＣＨＬ及びＣＨＯに対して阻害効果を有していなかった。表３の結果はまた、パルボシクリブが試験されたがん細胞に対して明らかな阻害作用を有していなかったのに対し、本発明の化合物１はまた、ヒト非小細胞肺がん細胞、ヒト小細胞肺がん細胞、肺腺癌腫細胞、及び乳がん細胞に対して有意な阻害効果を示すということを示した。これらの結果は、これらのがんの処置のための、より毒性の少ない選択的ＣＤＫ９キナーゼ阻害剤としての化合物１の使用に関する重要な理論的根拠をもたらした。
【表２】
0006866967.tif 000029
【表３】
0006866967.tif 000030
【表４】
0006866967.tif 000031
【０１２５】
実施例２０：ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＣＤＫタンパク質の阻害に関する酵素アッセイ
ＤＭＳＯに希釈した化合物１及び１４を、検出されたＣＤＫタンパク質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）とそれぞれ混合し、室温で３０分間インキュベートし、次いでキナーゼ／Ｚ’−ＬＹＴＥ（Ｋｉｎａｓｅ／Ｚ’−ＬＹＴＥ）（商標）ペプチド基質混合物（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）と４×ＡＴＰとを混合した。混合系を３８４ウェル白色不透明プレートに移し、室温で１時間反応させ、５μＬの展開溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）を添加し、室温で１時間反応させ、最後に、停止試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）を添加して反応を終了し、ＭＤ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｉ３Ｘマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＳＡ）を使用して蛍光値を読み取った。試験されたＣＤＫタンパク質に対する化合物１及び１４のＩＣ５０値を、読み取った蛍光値に基づいて、Ｐｒｉｓｍ５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して算出し、以下の表４に示した。
【表５】
0006866967.tif 000032
【０１２６】
実施例２１：シグナル伝達経路に対するＣＤＫ９阻害剤の効果
４種の細胞、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＯＣＩ−ＡＭＬ−３、急性前骨髄球性白血病細胞株ＮＢ−４、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＨＬ−６０、及び急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＭＶ４−１１（全てＡＴＣＣから購入）に対し、多数の細胞の生化学的エンドポイント及び機能的エンドポイントを測定することによって、細胞のＣＤＫ９及び細胞のシグナル伝達経路に関連する他のタンパク質キナーゼ、例えば、ＲＮＡＰＩＩ、ＸＩＡＰ、ＭＣＬ−１、ｃ−ＭＹＣ、ＢＣＬ−２等に対する化合物１の効果を評価した。０μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、及び３μＭの異なる濃度の化合物１（ＤＭＳＯ中）、並びに１μＭの参照薬物であるジナシクリブ及びＨＹ−１６４６２（ＣＤＫ９−ＩＮ−２）（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｈａｏｙｕａｎから購入）（ＤＭＳＯ中）を使用して、これらの細胞株を２時間処理して、次いで試料を採取した。これらの細胞株におけるＣＤＫ９、ＲＮＡＰＩＩ、ＸＩＡＰ、ＭＣＬ−１、ｃ−ＭＹＣ、ＢＣＬ−２のリン酸化に対する化合物１の効果を決定した（図１ａ〜ｄ）。
【０１２７】
４種の細胞株、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＯＣＩ−ＡＭＬ−３、急性前骨髄球性白血病細胞株ＮＢ−４、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＨＬ−６０、及び急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＭＶ４−１１では、化合物１は、ＣＤＫ９タンパク質の直接下流のＲＮＡＰＩＩ、ＭＣＬ−１、及びｃ−ＭＹＣのリン酸化に対する有意な阻害効果を有することが見出された。
【０１２８】
実施例２２：アポトーシスに対する新規キナーゼ阻害剤の効果
細胞死がアポトーシスによるものか壊死によるものかを証明するために、４種の細胞株、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＯＣＩ−ＡＭＬ−３、急性前骨髄球性白血病細胞株ＮＢ−４、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＨＬ−６０、及び急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＭＶ４−１１（全てＡＴＣＣから購入）において、アポトーシスに密接に関連するＤＮＡ修復酵素であるポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼＰＡＲＰ、及びシステイン含有アスパラギン酸タンパク質分解酵素であるカスパーゼ３のタンパク質剪断に対する化合物１の効果を細胞で検出した。０μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、及び０．１μＭの異なる濃度の化合物１（ＤＭＳＯ中）、０．０１μＭのジナシクリブ（ＤＭＳＯ中）、並びに０．１μＭのＨＹ−１６４６２（ＤＭＳＯ中）を使用して、異なる細胞を処理して、次いで細胞を２４時間後に採取した。ウェスタンブロットを使用して、ＤＮＡ修復酵素であるポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼＰＡＲＰ、及びシステイン含有アスパラギン酸タンパク質分解酵素であるカスパーゼ３のタンパク質剪断に対する、異なる濃度の薬物の効果を、異なる時間間隔で検出した。
【０１２９】
実験結果を図２ａ〜ｄに示した：４種の細胞株、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＯＣＩ−ＡＭＬ−３、急性前骨髄球性白血病細胞株ＮＢ−４、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＨＬ−６０、及び急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＭＶ４−１１では、一部のＤＮＡ修復酵素であるポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼＰＡＲＰ又はＰＡＲＰの下流のカスパーゼ３の剪断があったことが明らかに見出された。このことは、化合物１が４種の細胞、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＯＣＩ−ＡＭＬ−３、急性前骨髄球性白血病細胞株ＮＢ−４、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＨＬ−６０、及び急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＭＶ４−１１においてアポトーシスを引き起こし得るということを実証した。
【０１３０】
実施例２３：細胞周期に対する新規キナーゼ阻害剤の効果
細胞が、投与後、どの周期で阻止されるかを研究するために、３種の細胞株、急性前骨髄球性白血病細胞株ＮＢ−４、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＨＬ−６０、及び急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＭＶ４−１１において、これらの細胞株の細胞周期分布に対する化合物１の効果を試験した。０μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、及び０．１μＭの異なる濃度の化合物１（ＤＭＳＯ中）、０．０１μＭのＣＤＫ９キナーゼ阻害剤であるジナシクリブ（ＤＭＳＯ中）、並びに０．１μＭのＨＹ−１６４６２（ＤＭＳＯ中）を使用して、ＨＬ−６０、ＭＶ４−１１、又はＮＢ−４細胞株を、１２時間、２４時間、又は４８時間処理し、次いで細胞を採取し、１×ＰＢＳ緩衝液で２回洗浄し、７５％エタノールによって−２０℃で２４時間固定し、次いで１×ＰＢＳ緩衝液で２回洗浄した。０．５ｍＬの１×ＰＢＳ緩衝液及び０．５ｍＬのＰＩ染色溶液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＵＳＡから購入）を細胞に添加し、細胞を、３７℃で１５分間、染色のために暗所に置いた。細胞周期分布をフローサイトメトリー（ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ）によって測定した。結果を図３ａ〜ｃに示した。
【０１３１】
結果を図３ａ〜ｃに示した：３種の細胞株、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＨＬ−６０、急性骨髄球性白血病細胞株（ＡＭＬ）ＭＶ４−１１、及び急性前骨髄球性白血病細胞株ＮＢ−４を、１２時間、２４時間、又は４８時間それぞれ処理した後、化合物１がこれら３種の細胞の細胞周期に対して効果を有する、すなわち、化合物１がＧ０〜Ｇ１期に細胞を遮断することが見出された。
【０１３２】
実施例２４：ヒト急性顆粒球白血病ＭＶ４−１１マウスモデルにおける化合物１の実験結果
４〜６週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウス２４匹をＳｈａｎｇｈａｉ  Ｓｌａｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．から購入し、ＳＰＦ実験室で飼育した。飲料水及び詰め材（ｐａｄｄｉｎｇ）をオートクレーブによって無菌処理した。全ての操作を無菌状態で実行した。０日目に、５×１０６個のＭＶ４−１１急性顆粒球白血病細胞（ＡＴＣＣから購入）を全マウスの背中の左側に皮下注射した。１５日目の開始時に全マウスを４つの群（１群当たり６匹）に分け、第１の群のマウスには、メチルセルロース（ＨＫＩ）溶媒を毎日経口投与し、第２の群のマウスには、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇマウス体重の用量の化合物１を経口投与し、第３の群のマウスには、１日当たり２０ｍｇ／ｋｇマウス体重の用量の化合物１を経口投与し、第４の群のマウスには、１日当たり３０ｍｇ／ｋｇマウス体重の用量の化合物１を毎日経口投与した。投与の開始から、皮下腫瘍の長さ／幅をノギスで毎日測定し、マウスの体重を毎日記録し、マウスの体重に対する化合物１の効果を観察した。４３日目に、マウスを犠牲にし、皮下腫瘍を取り出し、腫瘍を秤量及び比較し、次いでタンパク質溶解物の試料を、使用のために、腫瘍試料組織から調製した。１６日目〜４３日目以内の皮下腫瘍成長の傾向を計数し、腫瘍体積を、長さ×幅×幅／２ｍｍ３として算出した。
【０１３３】
実験結果を図に示した。結果は、本発明に開示の阻害剤化合物１に関して、高用量群（２０、３０ｍｇ／ｋｇ）はＢａｌｂ／ｃマウスの体重に影響を及ぼしたが、低用量群（１０ｍｇ／ｋｇ）では、皮下腫瘍の重量が有意に低減し、マウスの体重に対する有意な効果はなく、高用量群（２０、３０ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍成長阻害率（ＴＧＩ）は９８．７％に達し得たことを示した。このことは、化合物１が皮下腫瘍の成長を阻害するのに有効であることを指し示した（図４ａ〜ｃ）。
【産業上の利用可能性】
【０１３４】
本発明は、セリンキナーゼ活性によって調節される若しくは影響を及ぼされる、又はサイクリン依存性キナーゼ活性に関連する疾患、障害、又は状態の処置、予防、又は改善において使用することができるサイクリン依存性キナーゼＣＤＫ９の阻害剤を提供する。それゆえ、本発明は、産業上の利用に好適な対応する薬物にすることができる。
【０１３５】
本明細書において本発明を詳細に説明したが、本発明はこれに限定されず、当業者は本発明の原理に従って変更を行うことができる。したがって、本発明の原理に従った様々な変更は本発明の範囲内にあると理解されるべきである。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図１ｃ】
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【図１ｄ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図２ｃ】
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【図２ｄ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図３ｃ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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