(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般構造（ＩＡ）：
【化１１２】
0006900491.tif 000215
（式中、
Ａは、６員芳香族基；５員又は６員複素環式基；及び５員又は６員シクロアルキル基からなる群から選択される縮合環であり；縮合環Ａは、場合により１〜５個のＲｎによって置換されており；
Ｒは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；−ＮＨ２；場合によりハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ２−Ｃ３アルケニル；Ｃ２−Ｃ３アルキニル；及び−ＯＲｔからなる群から選択され；
Ｒ０は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２、及び−ＯＲｔからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲａ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（５〜６員ヘテロアリール基）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニルからなる群から選択され、Ｒ１が水素ではないとき、Ｒ１は、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、及び−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｒ３）３（式中、Ｒ３は、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される）であり；
Ｒａは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、３〜１０員複素環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄであり、Ｒａである任意のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及び３〜１０員複素環式基は、場合により、１つ以上の基Ｒｅで置換されており；
Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、該アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、３〜６員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｃ及びＲｄである任意の３〜６員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ１−Ｃ３アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているか；又はＲｃ及びＲｄは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されている３〜６員複素環式基を形成し；
各Ｒｅは、独立して、オキソ、−ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ハロゲン、３〜１０員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒｅである任意のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ１−Ｃ６アルキルは、場合により、独立して−ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員複素環式基、オキソ、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されており、Ｒｅである任意の３〜１０員複素環式基、及びＲｅであるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキルにおいて置換している任意の３〜１０員複素環式基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲｈＲｋ、３〜６員複素環式基、並びに、場合により独立してハロゲン、オキソ、−ＯＲｆ、及び−ＮＲｈＲｋからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜６員複素環式基、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｒｆ及びＲｇである任意のＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員複素環式基、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により、１つ以上のＲｍによって置換されており；
Ｒｈ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、並びに場合により独立してハロゲン、シアノ、３〜６員複素環式基、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲｈ及びＲｋは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＦ３、並びに場合により独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されている３〜６員複素環式基を形成し；
各Ｒｍは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ、及びＮＲｈＲｋからなる群から選択され、Ｒｍである任意のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲｏ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲｏ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｏ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｏＳ（Ｏ）１−２Ｒｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３〜６員複素環式基）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員複素環式基）、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、各Ｒｎは、独立して、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｒ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｒＲｓによって置換されているか；又は２つのＲｎが一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−若しくは−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−を形成し；
Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、３〜６員複素環式基、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（３〜６員複素環式基）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員複素環式基）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−ＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｒ、−ＮＲｒＳ（Ｏ）１−２Ｒｓ、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｒＲｓであり、該アルキル、シクロアルキル基、及び複素環式基は、独立して、場合によりオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲｒ、ＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、又はハロゲンによって置換されており；
Ｒｐは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、該アルキルは、独立して、場合によりハロゲン又はオキソによって置換されているか；
あるいはＲｏ及びＲｐは、これらが結合している原子と共に、場合により、ハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜６員複素環式基を形成し；
Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素又は場合によりハロゲン若しくはオキソによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲｒ及びＲｓは、これらが結合している原子と共に、場合により、ハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜６員複素環式基を形成し；
Ｒｔは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルである）
を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ａが、１〜５個のＲｎで置換されており、各Ｒｎが、独立して、オキソ；シアノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ（式中、Ｒｏは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は場合により−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ（式中、Ｒｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）で置換されている６員複素環式基からなる群から選択される）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｏ（式中、Ｒｏは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ（式中、Ｒｏは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲｏＲｐ（式中、各Ｒｏ及びＲｐは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）；及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ（式中、各Ｒｏ及びＲｐは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ａが、６員芳香族基である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ａが、５員シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ａが、５員複素環式基である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
前記５員複素環式基が、１〜５個のＲｎで置換されており、Ｒｎが、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
前記５員複素環式基が、５員ヘテロアリール基である、請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
前記５員ヘテロアリール基が、１〜５個のＲｎで置換されており、Ｒｎが、シアノ；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ（式中、Ｒｏは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ（式中、Ｒｏは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は場合により−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ（式中、Ｒｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）で置換されている６員複素環式基からなる群から選択される）；及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ（式中、各Ｒｏ及びＲｐは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）からなる群から選択される、請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ａが、６員複素環式基である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
前記６員複素環式基が、１〜５個のＲｎで置換されており、Ｒｎが、オキソ；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｏＲｐ（式中、各Ｒｏ及びＲｐは、水素である）からなる群から選択されるか；又は２個のＲｎが一緒になって−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−を形成する、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
前記６員複素環式基が、６員ヘテロアリール基である、請求項９記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ａが、フェニル、モルホリニル、チオフェニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１Ｈ−ピラゾリル、シクロペンタニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、及びイソチアゾリル、オキサチイニル、及びジオキシニルからなる群から選択される縮合環であり、これらはそれぞれ場合により１〜５個のＲｎで置換されている、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
各Ｒｎが、独立して、
【化１１３】
0006900491.tif 000216
及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１２記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｒ０が、水素又は−ＮＨ２である、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、水素又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａ（式中、Ｒａは、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである）である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａであり、Ｒａが、
場合により１つ以上のＲｅで置換されている３〜１０員複素環式基であって、Ｒｅが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｆ、及びオキソの中から選択される複素環式基；又は
５員複素環式基若しくは６員複素環式基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、該５員複素環式基若しくは該６員複素環式基が、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、若しくはオキソのうちの１つ以上で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル
のうちの１つである、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮである、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、メチル、又はエチルである、請求項１８記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＲａ（式中、Ｒａは、水素である）である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、５員複素環式基、及び６員複素環式基からなる群から選択される）である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ及び６員複素環式基からなる群から選択される）である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、４員複素環式基、５員複素環式基、又は６員複素環式基であり、該５員複素環式基又は６員複素環式基が、場合によりＲｅで置換されており、Ｒｅが、ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；５員又は６員複素環式基；場合により５員若しくは６員複素環式基、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される）で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；−ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、これらは、場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい）；−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（式中、Ｒｆは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ（式中、Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２５】
Ｒ１が、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、Ｒａが、６員複素環式基であり、該６員複素環式基が、場合によりＲｅで置換されており、Ｒｅが、ヒドロキシ；オキソ；６員複素環式基；場合により６員複素環式基又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される）で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル；−ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、これらは、場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい）；−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（式中、Ｒｆは水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ（式中、Ｒｆは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６】
前記Ｒｅ基が、前記−ＮＲｆＲｇであり、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれが、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、これらは、場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい、請求項２５記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２７】
前記Ｒｅ基が、前記−ＮＲｆＲｇであり、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれが、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、これらは、場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい、請求項２５記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２８】
前記Ｒｅ基が、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆであり、前記Ｒｆ基が、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項２５記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２９】
前記Ｒｅ基が、６員複素環式基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２５記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３０】
前記Ｒｅ基が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される）で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項２５記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３１】
Ｒ１が、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び５員又は６員複素環式基からなる群から選択され、Ｒｂは、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３２】
Ｒ１が、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び５員複素環式基からなる群から選択され、Ｒｂは、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３３】
Ｒ１が、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル及びオキソのうちの１つ以上で置換されているＣ４−Ｃ６員複素環式基である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３４】
Ｒ１が、４員複素環式基又は６員複素環式基であり、前記４員複素環式基又は前記６員複素環式基が、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されている、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、
【化１１４】
0006900491.tif 000217
からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３６】
Ｒ２が、−Ｃ（Ｒ３）３であり、各Ｒ３が、独立して、水素及びフルオロからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３７】
Ｒ２が、−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３８】
各Ｒが、独立して、水素；−ＮＨ２；及び場合によりハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３９】
各Ｒが、水素である、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４０】
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
２−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］酢酸；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−（３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート；
メチル ２−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］アセタート；
tert−ブチル ４−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチオフェン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾチオフェン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）クロマン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
tert−ブチル ４−［２−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］インダゾール−１−イル］アセチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
メチル ２−［３−［２−シアノ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］アセタート；
tert−ブチル ４−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［１−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−３−イル］ベンゾチオフェン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシ−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−カルバモイル−６−メトキシ−ベンゾチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−シアノ−６−メトキシ−ベンゾチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）インダン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メトキシインダン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（３−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（７−メトキシ−６−イソキノリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（６−メトキシベンゾチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシベンゾチオフェン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
エチル ６−メトキシ−５−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−（アミノメチル）−６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（３Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（３Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−３−［（２Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−３−［（２Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシベンゾチオフェン−６−イル）−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−シアノ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−シアノ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−［４−［２−シアノエチル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−［４−［（１−シアノシクロプロピル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
tert−ブチル ４−［２−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（１−メチル−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−エチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
メチル ２−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］アセタート；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［７−（ジフルオロメトキシ）−３，３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−（オキサゾール−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−（オキサゾール−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−（１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−［エチル（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シアノメチル）−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シアノメチル）−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）スピロ［２，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−３，３’−オキセタン］−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；及び
イソプロピル ３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−カルボキシラート
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４１】
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（３Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（３Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；及び
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４２】
請求項１〜４１のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４３】
炎症性疾患を処置する医薬を調製するための、請求項１〜４１のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項４４】
炎症性疾患の処置において使用するための、請求項１〜４１のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４５】
前記炎症性疾患が、喘息である、請求項４３記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、全体が参照により本明細書に組み入れられる２０１６年１２月２９日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１６／１１２９３２号に対する優先権の利益を主張する。
【０００２】
技術分野
本発明の技術分野は、ＪＡＫ１等のヤヌスキナーゼの低分子阻害剤に加えて、これら化合物を含有する組成物、及びＪＡＫキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれらに限定されない使用の方法に関する。
【０００３】
背景技術
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む、広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びII型のサイトカイン受容体に会合し、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質プロテインキナーゼである。サイトカインと同種受容体との結合は、受容体に結合しているＪＡＫの活性化を誘発し、このことは、シグナル伝達兼転写活性化因子（STAT）タンパク質のＪＡＫによって媒介されるチロシンリン酸化、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化につながる（Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示すが、ＪＡＫ３の発現は白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的にはヘテロダイマーとして機能し、その結果、通常１種を超えるＪＡＫキナーゼが、サイトカイン受容体複合体と会合する。様々なサイトカイン受容体複合体と会合する特異的ＪＡＫが、多くの場合遺伝学的研究を通して決定され、他の実験的証拠によって裏付けられている。ＪＡＫ酵素の阻害の例示的な処置上の利点は、例えば、国際公開公報第２０１３／０１４５６７号において論じられている。
【０００４】
ＪＡＫ１は、初めは新規キナーゼのスクリーニングにおいて同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学的及び生化学的な研究によって、ＪＡＫ１が、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、II型インターフェロン（例えば、ＩＦＮガンマ）、並びにＩＬ−２及びＩＬ−６のサイトカイン受容体複合体と機能的に関連し、物理的に会合することが示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、LIF受容体のシグナル伝達が欠損しているため周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の特性評価により、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４、及びＩＬ−６の経路におけるこのキナーゼの重要な役割が立証された。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）は、中〜重度の関節リウマチの処置について欧州委員会によって承認されている（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。
【０００５】
ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−９、及びＩＬ−１３を含む、肺におけるＴＨ２サイトカインの生成を通して、喘息の発病機序において重要な役割を果たしている（Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、粘液産生の増大、好酸球の肺への動員、及びIgE産生の増大を誘導する（Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155）。ＩＬ−９は、肥満細胞の活性化を引き起こすので、喘息の症状を悪化させる（Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、ＪＡＫ１を活性化し、共通ガンマ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖と組み合わされると、各々ＩＬ−４又はＩＬ−１３に結合する（Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283）。共通ガンマ鎖はまた、ＩＬ−９Ｒαと組み合わされてＩＬ−９と結合することもでき、ＩＬ−９ＲαもまたＪＡＫ１を活性化する（Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716）。共通ガンマ鎖はＪＡＫ３を活性化するが、ＪＡＫ１がＪＡＫ３よりも優位であり、共通ガンマ鎖を通じたシグナル伝達を不活化するには、ＪＡＫ３の活性にもかかわらず、ＪＡＫ１を阻害すれば十分であることが示されている（Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323）。前臨床肺炎モデルにおいて、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路をブロックすることによりＩＬ−４、ＩＬ−１３、及びＩＬ−９のシグナル伝達を阻害すると、喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。
【０００６】
生化学的及び遺伝学的な研究によって、ＪＡＫ２と、単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３、及びインターフェロンガンマサイトカイン受容体ファミリーとの関連が示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。このことと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは貧血で死亡する（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトの骨髄増殖性障害と関連している。
【０００７】
ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１のサイトカイン受容体複合体に存在する、ガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に会合する。ＪＡＫ３は、リンパ球様細胞の発生及び増殖にとって重要であり、ＪＡＫ３における突然変異は、重症複合免疫不全（SCID）をもたらす（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、リンパ球の制御におけるその役割に基づいて、免疫抑制性適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的となっている（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692；Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。
【０００８】
ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のサイトカイン受容体複合体と会合する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。このことと一致して、ＴＹＫ２欠損ヒトに由来する初代細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のシグナル伝達が欠損している。ＩＬ−１２及びＩＬ−２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、中〜重度の尋常性乾癬の処置について欧州委員会によって承認されている（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92；Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。更に、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の経路を標的とする抗体は、クローン病の処置について治験が行われた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。
【０００９】
当技術分野では、上記のもの等の、ＪＡＫキナーゼによって媒介される病態の更なる処置又は代替処置が必要とされている。
【００１０】
発明の概要
１つ以上のＪＡＫキナーゼを阻害するピラゾロピリドミン含有化合物が本明細書に提供される。
【００１１】
したがって、本発明の一態様は、一般構造（ＩＡ）：
【化１】
0006900491.tif 000002
（式中、
Ａは、６員芳香族基；５員又は６員複素環式基；及び５員又は６員シクロアルキル基からなる群から選択される縮合環であり；縮合環Ａは、場合により１〜５個のＲｎによって置換されており；
Ｒは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；−ＮＨ２；場合によりハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ２−Ｃ３アルケニル；Ｃ２−Ｃ３アルキニル；及び−ＯＲｔからなる群から選択され；
Ｒ０は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２、及び−ＯＲｔからなる群から選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲａ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（５〜６員ヘテロアリール基）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニルからなる群から選択され、Ｒ１が水素ではないとき、Ｒ１は、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、及び−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｒ３）３（式中、Ｒ３は、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される）であり；
Ｒａは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、３〜１０員複素環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄであり、Ｒａである任意のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基及び３〜１０員複素環式基は、場合により、１つ以上の基Ｒｅで置換されており；
Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、該アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、３〜６員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｃ及びＲｄである任意の３〜６員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ１−Ｃ３アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているか；又はＲｃ及びＲｄは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されている３〜６員複素環式基を形成し；
各Ｒｅは、独立して、オキソ、−ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ハロゲン、３〜１０員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒｅである任意のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ１−Ｃ６アルキルは、場合により、独立して−ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員複素環式基、オキソ、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されており、Ｒｅである任意の３〜１０員複素環式基、及びＲｅであるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキルにおいて置換している任意の３〜１０員複素環式基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲｈＲｋ、３〜６員複素環式基、並びに場合により独立してハロゲン、オキソ、−ＯＲｆ、及び−ＮＲｈＲｋからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されており；
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜６員複素環式基、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｒｆ及びＲｇである任意のＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員複素環式基、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により、１つ以上のＲｍによって置換されており；
Ｒｈ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、並びに場合により独立してハロゲン、シアノ、３〜６員複素環式基、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲｈ及びＲｋは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＦ３、並びに場合により独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されている３〜６員複素環式基を形成し；
各Ｒｍは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ、及びＮＲｈＲｋからなる群から選択され、Ｒｍである任意のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換されており；
各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲｏ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲｏ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｏ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｏＳ（Ｏ）１−２Ｒｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３〜６員複素環式基）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員複素環式基）、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、各Ｒｎは、独立して、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｒ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｒＲｓによって置換されているか；又は２つのＲｎが一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−若しくは−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−を形成し；
Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、３〜６員複素環式基、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（３〜６員複素環式基）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員複素環式基）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−ＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｒ、−ＮＲｒＳ（Ｏ）１−２Ｒｓ、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｒＲｓであり、該アルキル、シクロアルキル基、及び複素環式基は、独立して、場合によりオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲｒ、ＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、又はハロゲンによって置換されており；
Ｒｐは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、該アルキルは、独立して、場合によりハロゲン又はオキソによって置換されているか；
あるいはＲｏ及びＲｐは、これらが結合している原子と共に、場合により、ハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜６員複素環式基を形成し；
Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素又は場合によりハロゲン若しくはオキソによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲｒ及びＲｓは、これらが結合している原子と共に、場合により、ハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜６員複素環式基を形成し；
Ｒｔは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルである）
を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む。
【００１２】
本発明の他の一つの態様は、一般構造（ＩＡ）を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物である。
【００１３】
本発明の更に他の一つの態様は、処置における、一般構造（ＩＡ）を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用である。
【００１４】
本発明の更に他の一つの態様は、処置上有効な量の一般構造（ＩＡ）を有する化合物又はその薬学的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又はその重篤度を低減する方法である。
【００１５】
本発明の実施態様の詳細な説明
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。これらは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードと称される場合もある。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
【００１６】
用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子である（Ｃ１−Ｃ１８）。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。Ｃ０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、及び１−オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００１７】
用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、場合により置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。一例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子である（Ｃ２−Ｃ１８）。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ?ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ?ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルケニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００１８】
用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、場合により置換されていてもよい。一例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子である（Ｃ２−Ｃ１８）。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、又はＣ２−Ｃ３である。例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、及びブタ−３−イニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００１９】
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する飽和、分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。一例では、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ１８）。他の例では、二価アルキレン基は、Ｃ０−Ｃ６、Ｃ０−Ｃ５、Ｃ０−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ１−Ｃ３である。基Ｃ０アルキレンは、結合を指す。アルキレン基の例は、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
【００２０】
用語「ヘテロアルキル」は、指定の数の炭素原子、又は指定されていない場合は１８個以下の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、該窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され、該窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残部に結合している位置（例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３等のように、２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。
【００２１】
「アミノ」は、場合により置換されている、一級（すなわち、−ＮＨ２）、二級（すなわち、−ＮＲＨ）、三級（すなわち、−ＮＲＲ）、及び四級（すなわち、−Ｎ（＋）ＲＲＲ）アミンを意味し、式中、各Ｒは、同じであるか又は異なり、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルから選択され、該アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル基は、本明細書に定義される通りである。具体的な二級及び三級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、アルキル及びアリール部分は、場合により置換されていてもよい。具体的な二級及び三級のアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。幾つかの実施態様では、四級アミンのＲ基は、それぞれ独立して、場合により置換されているアルキル基である。
【００２２】
「アリール」とは、１個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合は１４個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。一例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照）。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基、例えば１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の置換基（例えば、本明細書において指定される基から選択されるもの（「場合により置換されている」の定義を参照）、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニル等）で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば、３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；モノ−又はジ（アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基、例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル、又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル、例えば、３−（���護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル、例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル；あるいは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルを含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及び置換基が異なる四置換フェニル基、例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。幾つかの実施態様では、フェニル等のアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、アリール（例えば、フェニル）置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員又は７員環を形成してもよい。
【００２３】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の飽和又は部分不飽和炭化水素環基を指し、シクロアルキル基は、場合により本明細書に記載される１個以上の置換基で独立して置換されていてもよい。一例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子である（Ｃ３−Ｃ１２）。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０、又はＣ５−Ｃ１０である。他の例では、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６、又はＣ５−Ｃ６である。別の例では、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例では、シクロアルキル基は、スピロ系として、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］、又は［６，６］の環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキルの置換基は、アミドを含む。例えば、シクロアルキル置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置��Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員又は７員環を形成してもよい。
【００２４】
「グアニジン」又は「グアニジニル」は、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリル基は、本明細書に定義する通りである）を意味する。具体的なグアニジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２である。
【００２５】
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、環原子が炭素であり、かつ環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、３〜２０個の環原子を有し、単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和又は不飽和で、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の任意の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、環原子が炭素であり、環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、及びスピロ環系を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環、例えば、５〜６員ヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、例えば、４〜１１員ヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄のヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ−、［ＮＲ４］＋ＯＨ−）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する５員複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、及びオキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）である。２〜４個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、イミダゾリル、例えば、イミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イルを含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、及びベンズイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子及び任意に硫黄又は酸素原子を含有する６員複素環の例は、例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イル；ピリミジル、例えば、ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル；トリアジニル、例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、具体的には、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、並びにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、及び１，３，４−トリアジン−２−イル基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、アリール、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル等の複素環式基の置換基は、アミドを含む。例えば、複素環（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）の置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員環を形成してもよい。
【００２６】
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指し、一例の実施態様では、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基も、この定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、５〜６員単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、Ｎ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯ２ＣＨ３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル、フェニル、及び複素環式の部分は、場合により、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、ヘテロアリール置換基は、−（ＣＨ２）０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原���を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；並びにハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員環を形成してもよい。
【００２７】
具体的な実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素で結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の２位、３位、４位、５位、若しくは６位、ピリダジン環の３位、４位、５位、若しくは６位、ピリミジン環の２位、４位、５位、若しくは６位、ピラジン環の２位、３位、５位、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロール環の２位、３位、４位、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾールの環２位、４位、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾール環の３位、４位、若しくは５位、アジリジン環の２位若しくは３位、アゼチジン環の２位、３位、若しくは４位、キノリン環の２位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位、又はイソキノリン環の１位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位における結合配置を含む。
【００２８】
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎで結合している。一例として、窒素で結合しているヘテロシクリル又はヘテロアリールの基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位における結合配置を含む。
【００２９】
用語「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキルである）によって表される直鎖又は分枝鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、モノ−、ジ−、及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。
【００３０】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルは、本明細書に定義する通りである）によって表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）を含む。
【００３１】
「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、基が、置換されていなくてもよく、その基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、若しくは５個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていてもよいことを意味する。一実施態様では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。
【００３２】
単独、又は別の置換基（例えば、アルコキシ）の一部としてのアルキルラジカルについての、また同じく各々単独、又は別の置換基の一部としての、アルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルについての、任意の置換基は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数の様々な基、例えば、本明細書に記載するもの、更に、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ＮＲ’Ｒ’’；ＳＲ’；ＳｉＲ’Ｒ’’ Ｒ’’’；ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＣＯ２Ｒ’；ＣＯＮＲ’Ｒ’’；ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；（ＣＨ２）１−４ＯＲ’；（ＣＨ２）１−４ＮＲ’Ｒ’’；（ＣＨ２）１−４ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択されるものであってよい。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテ��アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらはその窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００３３】
同様に、アリール及びヘテロアリール基の任意の置換基も様々である。幾つかの実施態様では、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の総数である）の範囲の数で、ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；非置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’；及び−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；非置換Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル；非置換Ｃ６−Ｃ１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ６−Ｃ１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらはその窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。
【００３４】
用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２を指す。
【００３５】
用語「シアノ」又は「ニトリル」は、−Ｃ≡Ｎ又は−ＣＮを指す。
【００３６】
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線
【化２】
0006900491.tif 000003
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印が、結合点を示すために波線のように用いられる。幾つかの実施態様では、官能基、例えば、環状構造は、別の官能基、例えば、別の環状構造にスピロ結合し得る。このような実施態様では、スピロ構造における２つの環状構造間の結合点である原子（すなわち、２つの環状構造間で共有されている原子）には、アスタリスクと一緒に矢印で印がつけられる。
【００３７】
特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置なしで一般的に記載される。特に指定しない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３において、基Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、Ｒ１−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−Ｒ３としてもＲ１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−Ｒ３としても結合し得ると理解される。
【００３８】
語句「薬学的に許容し得る」とは、必要に応じて動物、例えばヒト等に投与したとき、副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。
【００３９】
本発明の化合物は、塩、例えば薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果及び特性を保持し、かつ生物学的にも又は他の点でも望ましくないことのない塩を指し、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等）並びに有機酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸という有機酸のクラスから選択され得るもの）と共に形成される。
【００４０】
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。具体的な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。具体的な有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
【００４１】
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウ−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモ酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。
【００４２】
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生体微生物及びその胞子を含まない。
【００４３】
「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。
【００４４】
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指すが、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００４５】
「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、かつその分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動等の高解像度分析手順及びＨＰＬＣ等のクロマトグラフィー下で分離することができる。
【００４６】
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００４７】
本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（−）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、このような異性体の混合物は、鏡像混合体混合物と呼ばれることが多い。鏡像混合物の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
【００４８】
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等の、プロトンの転位を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
【００４９】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形又は非晶形で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明の範囲内であることが意図される。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００５０】
「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の、体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
【００５１】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボにおいて他の方法で見出されない限り、本発明の化合物の処置的投与のための診断アッセイにおいて有用である。
【００５２】
「アミノ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバメート、アミド、アルキル及びアリール基、並びにイミンに加えて、除去して所望のアミン基を再生することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。
【００５３】
「カルボキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を与えることができる、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指す。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間カルボン酸基をブロック又は保護するために用いることができる。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル、例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル又は置換アルキルエステル、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル、又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル、チオエステル、例えば、ｔ−ブチルチオエステル、シリルエステル、例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。
【００５４】
「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、tert−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ）、tert−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ））基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。
【００５５】
「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。患者に本発明に係る化合物を投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的には、それを必要としている。
【００５６】
用語「ヤヌスキナーゼ」とは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２プロテインキナーゼを指す。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２のうちの１つとして更に定義され得る。任意の実施態様において、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの任意の１つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外する場合がある。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２との組み合わせである。
【００５７】
用語「阻害」及び「低減」、又はこれら用語の任意の変形は、所望の結果を得るための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大で約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲で、活性（例えば、ＪＡＫ１活性）が減少し得る。
【００５８】
幾つかの実施態様では、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物を含む、本発明に係る化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２に対し、ＪＡＫ１の阻害に選択的である。幾つかの実施態様では、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物を含む、本発明に係る化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２、又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２の任意の組み合わせに対し、ＪＡＫ１の阻害に選択的である。幾つかの実施態様では、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物を含む、本発明に係る化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２に対し、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に選択的である。幾つかの実施態様では、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物を含む、本発明に係る化合物は、ＪＡＫ３に対し、ＪＡＫ１の阻害に選択的である。「阻害に選択的」とは、その化合物が、ある特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の阻害剤であって、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性と比較して、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲で優れているか、あるいは、ある特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性の阻害剤であって、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）活性と比較して、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、又は５００倍優れていることを意味する。
【００５９】
「処置上有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、病態、若しくは障害を治療若しくは予防するか、又は（ii）特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、若しくは排除し、場合により（iii）本明細書に記載される特定の疾患、病態、若しくは障害の１つ以上の症状の発症を予防若しくは遅延する、式（ＩＡ）の化合物、又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の、本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、自己免疫性又は炎症性の疾患（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減少させるのに十分な、本明細書に記載される化学実体の量である。癌の場合、薬物の処置上有効な量は、癌細胞の数を低減し、腫瘍サイズを低減し、癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止させ）、腫瘍の転移を阻害し（すなわち、ある程度減速させ、好ましくは停止させ）、腫瘍の増殖をある程度阻害し、又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減しうる。薬物が既存の癌細胞の増殖を妨げるか又は殺傷することができる程度に、該薬物は細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌療法については、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価するか、又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって、効果を測定することができる。
【００６０】
「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、予防のため、又は臨床病理の経過中に実施してよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の何らかの直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、安定化された（すなわち、悪化しない）疾患の状態、疾患増悪率の低減、疾患状態の寛解又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた生存期間の延長、及び緩解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物、又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発現を遅延させるか、又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としている者は、既に病態若しくは障害を有している者に加えて、病態若しくは障害を有しやすい者（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は病態若しくは障害が予防されるべきである者を含む。
【００６１】
「炎症性障害」とは、過剰又は未制御の炎症反応が、過剰の炎症症状、宿主組織の損傷、又は組織機能の喪失につながる任意の疾患、障害、又は症状を指す。「炎症性障害」はまた、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態を指す。
【００６２】
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、傷害性物質及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離（隔絶）する役割を果たす。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、また心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答、及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。したがって、式（ＩＡ）の化合物、又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の、本発明の化合物による処置に適した炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する障害を包含する。
【００６３】
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の構成要素を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な応答、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固形の移植された組織及び器官、例えば、腎臓及び骨髄の移植片の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
【００６４】
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ARDS）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害、例えば脳卒中；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘発毒性等の病態に関連する炎症を含む。
【００６５】
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が身体自身の構成成分に対する体液性又は細胞媒介性の応答に関連している任意の障害群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。
【００６６】
「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、及び血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の処置法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。
【００６７】
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むが、これらに限定されない）における、増殖性細胞応答、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むが、これらに限定されない）の産生、又はメディエーター（主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むが、これらに限定されない）の細胞表面での新規な若しくはより多数の発現の、刺激（サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むが、これらに限定されない）による誘導を指す。これらの細胞における、これらの表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化が、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。
【００６８】
幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的には未制御の細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄性又はリンパ性の悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「NSCLC」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、例えば原発性骨髄線維症、及び慢性骨髄性白血病（CML）を含む。
【００７０】
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な薬物である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、いずれかの化学療法剤の薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。
【００７１】
「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。
【００７２】
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、式（ＩＡ）の化合物、又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物、並びにこれらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。
【００７３】
特に指定しない限り、本明細書に記載される構造は、同位体富化された１つ以上の原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。式（ＩＡ）の化合物、又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等を含む。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及びカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）の同位体は、調製が容易であり、検出可能であるため有用であり得る。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性に起因するある種の処置上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要投与量の低減）を与えることがある。幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物、又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物において、１つ以上の水素原子が、２Ｈ若しくは３Ｈによって置換されているか、又は、１つ以上の炭素原子が、１３Ｃ若しくは１４Ｃが富化された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書の反応スキーム又は実施例に開示されるものと同様の手順に従うことによって調製することができる。
【００７４】
本発明の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に企図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物を、本発明の任意の方法で用いることができ、本発明の任意の方法を用いて、本発明の任意の化合物又は組成物を製造又は利用することができる。
【００７５】
用語「又は」の使用は、選択肢のみを指すことが明示され、又は選択肢が相互排他的でない限り、「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、選択肢のみと、「及び／又は」を共に指す定義を支持する。
【００７６】
本願全体を通して、用語「約」は、ある値が、その値を決定するために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために用いられる。
【００７７】
本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第２又はそれ以上のものを意味する。
【００７８】
本明細書で使用する標題は、構造化上の目的だけを意図するものである。
【００７９】
ヤヌスキナーゼの阻害剤
したがって、本発明の一態様は、式（ＩＡ）：
【化３】
0006900491.tif 000004
の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む。
【００８０】
幾つかの実施態様では、Ａは、６員芳香族基；５員又は６員の複素環式基；及び５員又は６員シクロアルキル基からなる群から選択される縮合環であり、縮合環Ａは、場合により、１〜５個のＲｎで置換されている。
【００８１】
幾つかの実施態様では、Ａは、６員芳香族基である。
【００８２】
幾つかの実施態様では、Ａは、５員シクロアルキル基である。
【００８３】
幾つかの実施態様では、Ａは、５員複素環式基である。
【００８４】
幾つかの実施態様では、Ａは、５員ヘテロアリール基である。
【００８５】
幾つかの実施態様では、Ａは、６員複素環式基である。
【００８６】
幾つかの実施態様では、Ａは、６員ヘテロアリール基である。
【００８７】
幾つかの実施態様では、Ａは、フェニル、モルホリニル、チオフェニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１Ｈ−ピラゾリル、シクロペンタニル、ピリジニル、１Ｈ−イミダゾリル、イソチアゾリル、オキサチイニル、及びジオキシニルからなる群から選択される縮合環であり、これらはそれぞれ場合により１〜５個のＲｎで置換されている。
【００８８】
幾つかの実施態様では、Ａは縮合環であり、そのことにより式（ＩＡ）の化合物は、以下の式（ＩＢ）〜（ＩＶ）：
【化４】
0006900491.tif 000005
0006900491.tif 000006
0006900491.tif 000007
の一般構造のいずれかを有するか、又は上記のいずれかの薬学的に許容し得る塩である。
【００８９】
幾つかの実施態様では、Ａは、１〜５個のＲｎで置換されており、各Ｒｎは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、オキソ、ハロゲン、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＲｏ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲｏ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｏ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｏＳ（Ｏ）１−２Ｒｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｏＲｐ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（３〜６員複素環式基）、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（３〜６員複素環式基）、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルであり、各Ｒｎは、独立して、場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｒ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｒＲｓによって置換されているか；又は、２つのＲｎが一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）１−３Ｏ−若しくは−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−を形成する。
【００９０】
幾つかの実施態様では、Ｒｏは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、３〜６員複素環式基、−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（３〜６員複素環式基）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基）、−Ｃ（Ｏ）（３〜６員複素環式基）、−Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、−ＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＣ（Ｏ）Ｒｓ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｒ、−ＮＲｒＳ（Ｏ）１−２Ｒｓ、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｒＲｓであり、該アルキル、シクロアルキル基、及び複素環式基は、独立して、場合によりオキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＯＲｒ、ＮＲｒＲｓ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、又はハロゲンによって置換されている。
【００９１】
幾つかの実施態様では、Ｒｐは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、該アルキルは、独立して、場合によりハロゲン又はオキソによって置換されている。
【００９２】
幾つかの実施態様では、Ｒｏ及びＲｐは、これらが結合している原子と共に、場合によりハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜６員複素環式基を形成する。
【００９３】
幾つかの実施態様では、Ｒｒ及びＲｓは、独立して、水素又は場合によりハロゲン若しくはオキソによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか；あるいはＲｒ及びＲｓは、これらが結合している原子と共に、場合により、ハロゲン、オキソ、又は場合によりハロゲンによって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルによって置換されている３〜６員複素環式基を形成する。
【００９４】
幾つかの実施態様では、Ａは、１〜５個のＲｎで置換されており、各Ｒｎは、独立して、オキソ；シアノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ（式中、Ｒｏは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は場合により−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ（式中、Ｒｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）で置換されている６員複素環式基からなる群から選択される）；−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｏ（式中、Ｒｏは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ（式中、Ｒｏは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒｏ及びＲｐは各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）；及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒｏ及びＲｐは各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）からなる群から選択される。
【００９５】
幾つかの実施態様では、Ａは、６員芳香族基、すなわち、縮合フェニル環である。
【００９６】
幾つかの実施態様では、Ａは、５員シクロアルキル基、すなわち、縮合シクロペンチル環である。
【００９７】
幾つかの実施態様では、Ａは、５員複素環式基、より具体的には、窒素原子、硫黄原子、酸素原子、又はこれらの任意の組み合わせを含有する５員複素環式基であり、該５員複素環式基は、１〜５個のＲｎで置換されており、Ｒｎは、場合によりヒドロキシで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９８】
幾つかの実施態様では、Ａは、５員ヘテロアリール基、より具体的には、窒素原子、硫黄原子、又は窒素原子及び硫黄原子の両方を含有する５員複素環式基であり、該５員ヘテロアリール基は、１〜５個のＲｎで置換されており、Ｒｎは、シアノ；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ（式中、Ｒｏは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ（式中、Ｒｏは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は場合により−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ（式中、Ｒｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）で置換されている６員複素環式基からなる群から選択される）；及び−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒｏ及びＲｐは各々、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）からなる群から選択される。
【００９９】
幾つかの実施態様では、Ａは、６員複素環式基、より具体的には、窒素原子、硫黄原子、酸素原子、又はこれらの任意の組み合わせを含有する６員複素環式基であり、該６員複素環式基は、１〜５個のＲｎで置換されており、Ｒｎは、オキソ；非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル；及び−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｏＲｐ（式中、Ｒｏ及びＲｐは各々、水素である）からなる群から選択されるか；又は２個のＲｎが一緒になって−（ＣＨ２）１−３−Ｏ−（ＣＨ２）１−３−を形成する。
【０１００】
幾つかの実施態様では、Ａは、６員ヘテロアリール基、より具体的には、窒素原子を含有する６員ヘテロアリール基である。
【０１０１】
幾つかの実施態様では、Ａは、１〜５個のＲｎ、例えば、１個のＲｎ基又は２個のＲｎ基で置換されている。
【０１０２】
幾つかの実施態様では、Ｒｎは、
【化５】
0006900491.tif 000008
及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
【０１０３】
幾つかの実施態様では、Ｒは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；−ＮＨ２；場合によりハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキル；Ｃ２−Ｃ３アルケニル；Ｃ２−Ｃ３アルキニル；及び−ＯＲｔからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒｔは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルである。
【０１０４】
幾つかの実施態様では、各Ｒは、独立して、水素；−ＮＨ２；及び場合によりハロゲンで置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される。
【０１０５】
幾つかの実施態様では、各Ｒは、独立して、水素、−ＮＨ２、−ＣＨ３、ＣＨＦ２、及びハロゲンからなる群から選択される。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、各Ｒは、水素である。
【０１０７】
幾つかの実施態様では、Ｒ０は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、−ＮＨ２、及び−ＯＲｔからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒｔは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）フェニルである。
【０１０８】
幾つかの実施態様では、Ｒ０は、水素又は−ＮＨ２である。
【０１０９】
幾つかの実施態様では、Ｒ０は、水素である。
【０１１０】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、水素、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＲａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＳＲａ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＯ２、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２Ｒａ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲａＳ（Ｏ）１−２Ｒｂ、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲａＲｂ、−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）（５〜６員ヘテロアリール基）、又は−（Ｃ０−Ｃ６アルキル）フェニルからなる群から選択され、Ｒ１が水素ではないとき、Ｒ１は、場合により、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、−ＣＦ３、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＯＲｃ、及び−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＮＲｃＲｄからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されている。
【０１１１】
幾つかの実施態様では、Ｒａは、独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、３〜１０員複素環式基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｒｃ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）１−２Ｒｄ、又は−Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲｃＲｄであり、Ｒａである任意のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基及び３〜１０員複素環式基は、場合により、１つ以上の基Ｒｅで置換されている。
【０１１２】
幾つかの実施態様では、Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルであり、該アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されている。
【０１１３】
幾つかの実施態様では、Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、３〜６員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択され、Ｒｃ及びＲｄである任意の３〜６員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ１−Ｃ３アルキルは、場合により、独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているか；又はＲｃ及びＲｄは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、オキソ、−ＣＦ３、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されている３〜６員複素環式基を形成する。
【０１１４】
幾つかの実施態様では、各Ｒｅは、独立して、オキソ、−ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、ハロゲン、３〜１０員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、Ｒｅである任意のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基及びＣ１−Ｃ６アルキルは、場合により、独立して−ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ハロゲン、３〜１０員複素環式基、オキソ、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されており、Ｒｅである任意の３〜１０員複素環式基、及びＲｅであるＣ３−Ｃ６シクロアルキル基又はＣ１−Ｃ６アルキルにおいて置換している任意の３〜１０員複素環式基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、−ＣＦ３、−ＮＲｈＲｋ、３〜６員複素環式基、並びに場合により独立してハロゲン、オキソ、−ＯＲｆ、及び−ＮＲｈＲｋからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されている。
【０１１５】
幾つかの実施態様では、Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜６員複素環式基、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基からなる群から選択され、Ｒｆ及びＲｇである任意のＣ１−Ｃ６アルキル、３〜６員複素環式基、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により、１つ以上のＲｍによって置換されている。
【０１１６】
幾つかの実施態様では、Ｒｈ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、並びに場合により独立してハロゲン、シアノ、３〜６員複素環式基、及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されるか；又はＲｈ及びＲｋは、これらが結合している原子と共に、場合により、独立してハロゲン、シアノ、オキソ、−ＣＦ３、並びに場合により独立してハロゲン及びオキソからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されているＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基によって置換されている３〜６員複素環式基を形成する。
【０１１７】
幾つかの実施態様では、各Ｒｍは、独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ヒドロキシ、及びＮＲｈＲｋからなる群から選択され、Ｒｍである任意のＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、場合により、独立してハロゲン、オキソ、シアノ、及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される１つ以上の基で置換されている。
【０１１８】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、水素又は−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａ（式中、Ｒａは、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
【０１１９】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａ（式中、Ｒａは、場合により１つ以上のＲｅで置換されている３〜１０員複素環式基であって、Ｒｅが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｆ、及びオキソの中から選択される複素環式基；又は、５員複素環式基若しくは６員複素環式基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、該５員複素環式基若しくは該６員複素環式基が、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、若しくはオキソのうちの１つ以上で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、のうちの１つである）である。
【０１２０】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａ（式中、Ｒａは、５員複素環式基若しくは６員複素環式基であって、該５員複素環式基若しくは該６員複素環式基が、場合により１つ以上のＲｅで置換されており、Ｒｅが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｆ、及びオキソの中から選択される複素環式基；又は５員複素環式基若しくは６員複素環式基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであって、該５員複素環式基若しくは該６員複素環式基が、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、若しくはオキソのうちの１つ以上で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、のうちの１つである）である。
【０１２１】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａ（式中、Ｒａは、５員複素環式基又は６員複素環式基であり、該５員複素環式基又は該６員複素環式基は、場合により、１つ以上のＲｅで置換されており、Ｒｅは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲｆ、及びオキソの中から選択される）である。
【０１２２】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｒａ（式中、Ｒａは、５員複素環式基又は６員複素環式基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、該５員複素環式基又は該６員複素環式基は、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、又はオキソのうちの１つ以上で置換されている）である。
【０１２３】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）ＣＮである。
【０１２４】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）である。
【０１２５】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、メチル、又はエチルである）である。
【０１２６】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）ＯＲａ（式中、Ｒａは、水素である）である。
【０１２７】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ（式中、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）。
【０１２８】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ、５員複素環式基、及び６員複素環式基からなる群から選択される）である。
【０１２９】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、ヒドロキシ及び６員複素環式基からなる群から選択される）である。
【０１３０】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、４員複素環式基、５員複素環式基、又は６員複素環式基であり、該５員複素環式基又は６員複素環式基は、場合によりＲｅで置換されており、Ｒｅは、ヒドロキシ；ハロゲン；オキソ；５員又は６員複素環式基；場合により５員若しくは６員複素環式基、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される）で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル；−ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい）からなる群から選択される）；−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（式中、Ｒｆは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ（式中、Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される）である。
【０１３１】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、６員複素環式基であり、該６員複素環式基は、場合によりＲｅで置換されており、Ｒｅは、ヒドロキシ；オキソ；６員複素環式基；場合により６員複素環式基又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される）で置換されているＣ１−Ｃ３アルキル；−ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい）からなる群から選択される）；−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（式中、Ｒｆは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）；及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ（式中、Ｒｆは、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される）である。
【０１３２】
幾つかの実施態様では、Ｒｅ基は−ＮＲｆＲｇであり、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキル（場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい）からなる群から選択される。
【０１３３】
幾つかの実施態様では、Ｒｅ基は−ＮＲｆＲｇであり、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキル（場合により、シアノ又はシクロプロピル部分で置換されていてもよい）からなる群から選択される。
【０１３４】
幾つかの実施態様では、Ｒｅ基は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆであり、Ｒｆ基は、水素及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
【０１３５】
幾つかの実施態様では、Ｒｅ基は、６員複素環式基で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１３６】
幾つかの実施態様では、Ｒｅ基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ（式中、Ｒｆ及びＲｇのそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される）で置換されているＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１３７】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び５員又は６員複素環式基からなる群から選択され、Ｒｂは、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）である。
【０１３８】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び５員複素環式基からなる群から選択され、Ｒｂは、水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである）である。
【０１３９】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル及びオキソのうちの１つ以上で置換されているＣ４−Ｃ６員複素環式基である。
【０１４０】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、４員複素環式基又は６員複素環式基であり、該４員複素環式基又は該６員複素環式基は、場合により、Ｃ１−Ｃ３アルキルで置換されている。
【０１４１】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、
【化６】
0006900491.tif 000009
からなる群から選択される。
【０１４２】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｒ３）３（式中、Ｒ３は、独立して、水素及びハロゲンからなる群から選択される）である。
【０１４３】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、−Ｃ（Ｒ３）３であり、各Ｒ３は、独立して、水素及びフルオロからなる群から選択される。
【０１４４】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２である。
【０１４５】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化７】
0006900491.tif 000010
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素、メチル、エチル、
【化８】
0006900491.tif 000011
から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４６】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化９】
0006900491.tif 000012
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、−ＣＨ３である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４７】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化１０】
0006900491.tif 000013
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４８】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化１１】
0006900491.tif 000014
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素、メチル、
【化１２】
0006900491.tif 000015
から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４９】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化１３】
0006900491.tif 000016
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素又はメチルであり；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２であり；
Ｒｎは、＝Ｏ、メチル、及び
【化１４】
0006900491.tif 000017
から選択される１つ以上である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５０】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化１５】
0006900491.tif 000018
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素、メチル、
【化１６】
0006900491.tif 000019
から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５１】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化１７】
0006900491.tif 000020
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素、メチル、
【化１８】
0006900491.tif 000021
から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２であり；
Ｒｎは、＝Ｏ、メチル、及び−ＣＨ２ＮＨ２から選択される１つ以上の基である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５２】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化１９】
0006900491.tif 000022
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５３】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化２０】
0006900491.tif 000023
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素又は
【化２１】
0006900491.tif 000024
であり；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５４】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化２２】
0006900491.tif 000025
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２であり；
Ｒｎは、−ＣＨ２ＯＨである）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５５】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化２３】
0006900491.tif 000026
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素、
【化２４】
0006900491.tif 000027
から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５６】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化２５】
0006900491.tif 000028
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素、メチル、
【化２６】
0006900491.tif 000029
から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２であり；
Ｒｎは、メチル、
【化２７】
0006900491.tif 000030
から選択される）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５７】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化２８】
0006900491.tif 000031
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素又は
【化２９】
0006900491.tif 000032
であり；
Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５８】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化３０】
0006900491.tif 000033
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素又は
【化３１】
0006900491.tif 000034
であり；
Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１５９】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化３２】
0006900491.tif 000035
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＣＨ３である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６０】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化３３】
0006900491.tif 000036
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、−ＣＨ３であり；
Ｒｎは、
【化３４】
0006900491.tif 000037
から選択される）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６１】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化３５】
0006900491.tif 000038
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、−ＣＨ３である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６２】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化３６】
0006900491.tif 000039
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素、
【化３７】
0006900491.tif 000040
から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨ３又は−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６３】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化３８】
0006900491.tif 000041
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２であり；
Ｒｎは、
【化３９】
0006900491.tif 000042
である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６４】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化４０】
0006900491.tif 000043
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２であり；
Ｒｎは、＝Ｏ及びメチルから選択される１つ以上の基である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６５】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化４１】
0006900491.tif 000044
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素、
【化４２】
0006900491.tif 000045
及び
【化４３】
0006900491.tif 000046
の中から選択され；
Ｒ２は、−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６６】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物は、以下の構造：
【化４４】
0006900491.tif 000047
（式中、
Ｒ０及びＲのそれぞれは、水素であり；
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、−ＣＨＦ２である）
を有するか、又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６７】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
２−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］酢酸；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−（３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート；
メチル ２−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］アセタート；
tert−ブチル ４−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチオフェン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾチオフェン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）クロマン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
tert−ブチル ４−［２−［６−（ジフルオロメトキシ）−５−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］インダゾール−１−イル］アセチル］ピペリジン−１−カルボキシラート；
メチル ２−［３−［２−シアノ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］アセタート；
tert−ブチル ４−［５−（ジフルオロメトキシ）−６−［１−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−３−イル］ベンゾチオフェン−２−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシ−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−カルバモイル−６−メトキシ−ベンゾチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（２−シアノ−６−メトキシ−ベンゾチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）インダン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メトキシインダン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（３−メトキシ−２−ナフチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（７−メトキシ−６−イソキノリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（６−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［５−（６−メトキシベンゾチオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシベンゾチオフェン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
エチル ６−メトキシ−５−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾチオフェン−２−カルボキシラート；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−（アミノメチル）−６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（３Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（３Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−３−［（２Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−３−［（２Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシベンゾチオフェン−６−イル）−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−シアノ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−シアノ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−［４−［２−シアノエチル（メチル）アミノ］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］−３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−［４−［（１−シアノシクロプロピル）メチルアミノ］−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−［４−（モルホリノメチル）−１−ピペリジル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［２−（４−モルホリノ−１−ピペリジル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
tert−ブチル ４−［２−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］アセチル］ピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イル−エチル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−（１−メチル−３−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−１−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−［［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−ナフチル］−１−エチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾチオフェン−６−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
メチル ２−［３−［２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン−６−イル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−イル］アセタート；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［７−（ジフルオロメトキシ）−３，３−ジメチル−４−オキソ−クロマン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル］−１−［２−（メチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシブチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−（オキサゾール−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−（オキサゾール−２−イルメチル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−（１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−［エチル（メチル）アミノ］−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［（１−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（３−メチルトリアゾール−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（１−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［（２−メチルテトラゾール−５−イル）メチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−［２−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シアノメチル）−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（シアノメチル）−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）スピロ［２，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾキサジン−３，３’−オキセタン］−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（２Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；及び
イソプロピル ３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルアミノ）ピラゾール−１−カルボキシラート
からなる群から選択される。
【０１６８】
幾つかの実施態様では、式（ＩＡ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−（５−メトキシ−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（３Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［（３Ｒ）−６−（ジフルオロメトキシ）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−（オキセタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；及び
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−メチル−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される。
【０１６９】
また、実施例１〜１５４若しくは表１から選択される化合物、又はその任意の組み合わせが提供される。
【表１】
0006900491.tif 000048
0006900491.tif 000049
0006900491.tif 000050
0006900491.tif 000051
0006900491.tif 000052
0006900491.tif 000053
0006900491.tif 000054
0006900491.tif 000055
0006900491.tif 000056
0006900491.tif 000057
0006900491.tif 000058
0006900491.tif 000059
0006900491.tif 000060
0006900491.tif 000061
0006900491.tif 000062
0006900491.tif 000063
0006900491.tif 000064
0006900491.tif 000065
0006900491.tif 000066
0006900491.tif 000067
0006900491.tif 000068
0006900491.tif 000069
0006900491.tif 000070
0006900491.tif 000071
0006900491.tif 000072
0006900491.tif 000073
0006900491.tif 000074
0006900491.tif 000075
0006900491.tif 000076
0006900491.tif 000077
0006900491.tif 000078
0006900491.tif 000079
0006900491.tif 000080
0006900491.tif 000081
0006900491.tif 000082
0006900491.tif 000083
【０１７０】
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体として、ラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用し得る。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって、分離され得るか、又は１つ以上の特定のジアステレオマーが富化され得る。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて、分離又は鏡像異性的に富化することができる。不斉の炭素又は窒素原子は、それぞれ、Ｒ又はＳの配置であってよく、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
【０１７１】
本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が意図され、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す実線の（solid）くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、規定される。特に指定しない限り、実線のくさび又は点線が用いられている場合、相対立体化学が意図される。
【０１７２】
他の一つの態様は、生理学的条件下で取り外されて、例えば加水分解されて本発明の化合物を生成する公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、式ＩＡの化合物、又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩のプロドラッグを含む。
【０１７３】
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、より活性の高い親型に、酵素的に又は加水分解的に活性化され又は変換され得る、薬学的活性物質の前駆体又は誘導体の形態を指す。例えば、Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、リン酸エステル含有プロドラッグ、チオリン酸エステル含有プロドラッグ、硫酸エステル含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンプロドラッグを含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
プロドラッグの具体的なクラスは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジノ基における窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである）、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）で置換されている化合物である。具体的な実施態様では、該窒素原子は、式ＩＡの化合物又はその部分式のアミジノ基の窒素原子のうちの１個である。プロドラッグは、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を、活性化基（例えば、アシル基）と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を、活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製され得る。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、例えば、ハロゲン化アシル、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般に、−７８〜約５０℃等の低温で、不活性溶媒中において実施される。また反応は、炭酸カリウム若しくは重炭酸ナトリウム等の無機塩基、又はピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン等の有機塩基等の存在下で実施されてもよい。
【０１７５】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩の遊離カルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等（これらに限定されない）に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ及びアミノ基のカルバミン酸エステルプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（アシル基は、場合によりエーテル、アミン、及びカルボン酸官能基（これらに限定されない）を含む基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基は、上記のアミノ酸エステルである）としての、ヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然Ｌ−アミノ酸から選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。
【０１７６】
「脱離基」とは、ある化学反応における第１の反応物質の一部分であって、その化学反応において、その第１の反応物質から外れる部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むが、これらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて、又はこれを踏まえて、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（追補を含む）（Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である）、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法によって調製される）。
【０１７８】
化合物は、単独で調製してもよく、又は少なくとも２種、例えば、５〜１，０００種の化合物又は１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製してもよい。化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、又は液相若しくは固相化学のいずれかを用いる複数の平行合成によって、当業者に公知の手順によって調製され得る。したがって、本発明の更なる態様によれば、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を少なくとも２種含む化合物ライブラリが提供される。
【０１７９】
例示を目的として、以下の反応スキーム１〜９は、本発明の化合物に加えて、重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬を以下で反応スキームに示して論じるが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために他の出発物質及び試薬に置き換えることもできる。更に、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用い、本開示を考慮して更に改変することができる。
【０１８０】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要になることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判定される。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
【０１８１】
本発明の化合物の合成において一般的に用いられ、様々な試薬及び条件を用いて実施することができる他の変換は、以下を含む：
（１）カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて行うことができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
（２）一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている、一級又は二級アミンと、アリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物（例えばトリフラート）の反応は、様々な触媒、配位子及び塩基を用いて行うことができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
（３）アリールハロゲン化物と、ビニルボロン酸又はボロン酸エステルのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応のクラスである「鈴木−宮浦クロスカップリング」の１種である。
（４）エステルを加水分解して対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、条件は以下を含む：メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等の水性強塩基、又はＨＣｌ等の水性強鉱酸を使用する；tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、例えば、ジオキサン中ＨＣｌ又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸を用いて行われる。
【０１８２】
以下の反応スキームでは、以下の略号が用いられる：
ＳＥＭは、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル基であり；
ＰｙＡＯＰは、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり；
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドであり；
Ｂｏｃは、tert−ブチルオキシカルボニル保護基であり；
Ｐｄ２ｄｂａ３は、トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）であり；
ＳＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＨＡＴＵは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファートであり；
ＴＢＡＦは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドであり；
ＮＭＯは、ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり；
BrettPhos Palladacycle Gen. 3は、［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（II）メタンスルホナートメタンスルホナートである。
【０１８３】
他の例示的な転換については、以下の反応スキームに従って論じる。
【化４５】
0006900491.tif 000084
【０１８４】
反応スキーム１は、式ＩＡ及びIIAの化合物の合成を示す。水素化ナトリウム及び（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランで処理することによって、市販されている４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）基で保護することができる。得られた化合物１を、パラジウム触媒条件下、臭化又はヨウ化アリールでアリール化して、式２の４−ニトロ−５−アリール−ピラゾールを生成することができる。化合物２のニトロ基を、鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミノピラゾール３を生成することができる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下で、市販されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とアミド結合カップリングさせて、化合物４を与える。エタノール中水性ＨＣｌによってＳＥＭ保護基を除去して化合物５を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下において、ハロゲン化アルキルで、又はMichaelアクセプタでアルキル化して、式ＩＡ及びIIAの化合物を与えることができる。
【化４６】
0006900491.tif 000085
【０１８５】
式５の化合物を合成する別の方法を反応スキーム２に示す。１−ＳＥＭ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール化合物１を、低温においてリチウムヘキサメチルジシラジドで脱プロトン化し、ヨウ素でクエンチして化合物７を生成する。化合物７のニトロ基を鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元し、続いてＢｏｃ保護して、化合物８を生成することができる。化合物８を、鈴木条件下でアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルとカップリングさせて、式９の化合物を生成することができる。四塩化スズで保護基を切断した後、式１０の化合物が得られる。
【化４７】
0006900491.tif 000086
【０１８６】
反応スキーム３に示すようにして、式１３の化合物を合成することができる。ピラゾール化合物５（本明細書に記載の通り調製）を、炭酸セシウムの存在下においてブロモ酢酸ｔ−ブチルでアルキル化して、中間体１１を与えることができる。中間体１１をトリフルオロ酢酸で処理して式１２の酸を与えることができ、次いでこれを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等のカップリング試薬の存在下、一級又は二級アミンと反応させて、式の化合物１３を与えることができる。
【化４８】
0006900491.tif 000087
【０１８７】
式１３の化合物の別の合成を反応スキーム４に示す。化合物５を、炭酸セシウム等の塩基の存在下でα−ハロアミドと反応させて、式１３の化合物を与えることができる。
【化４９】
0006900491.tif 000088
【０１８８】
式５の化合物を、反応スキーム５に従って調製することもできる。ピラゾール化合物７を、鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミノピラゾール１４を生成することができる。ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下でピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドとアミド結合カップリングさせて、化合物１５を与える。化合物１５を、パラジウム触媒条件下においてアリールボロナート及びスタンナンでアリール化して、式４の化合物を生成することができる。式４の化合物を、ＴＦＡ又はＴＢＡＦ等の試薬で処理して、化合物５を与えることができる。
【化５０】
0006900491.tif 000089
【０１８９】
反応スキーム６に記載の合成を用いて、式ＩＡの化合物（式中、Ｒ１はＨではない）を合成することができる。化合物１５を、ＴＦＡ又はＴＢＡＦ等の試薬で処理して、化合物１６を与えることができる。化合物１６を、炭酸セシウム等の塩基の存在下において、好適なアルキル化剤でアルキル化して、化合物１７を与えることができる。化合物１７を、パラジウム触媒条件下においてアリールボロナート及びスタンナンでアリール化して、式ＩＡの化合物を生成することができる。
【化５１】
0006900491.tif 000090
【０１９０】
反応スキーム７に従って、式２２、２３、及び２６の化合物を調製することができる。式１８の化合物を、パラジウム触媒条件下において式１９の試薬で処理して、式２０の化合物を与えることができる。化合物２０とアンモニアの反応を使用して式２１の化合物を与えることができ、次いで、パラジウム触媒条件を使用してこれを環化させて、式２２の化合物を与えることができる。あるいは、式１８の化合物を、パラジウム触媒条件下でエタン−１，２−ジオールとカップリングさせて環化し、式２１の化合物を与えることができる。あるいは、式１８の化合物を式２４の試薬とカップリングさせて、式２５の化合物を与えることができる。BrettPhos Palladacycle Gen. 3等の触媒を使用するパラジウム触媒条件を用いて化合物５を環化させて、式２６の化合物を与えることができる。
【化５２】
0006900491.tif 000091
【０１９１】
反応スキーム８に従って、式３１及び３６の化合物を調製することができる。式２７の化合物を、パラジウム触媒条件下で、式３２のボロナート又は式２８のスタンナン、例えば、トリブチル（プロパ−２−エン−１−イル）スタンナンとカップリングさせて、式２９の化合物を与えることができる。ＮＭＯの存在下で、四酸化オスミウム等の試薬を使用して、化合物２９のジヒドロキシル化を行うことができる。パラジウム触媒条件を使用して式３０の化合物を環化させ、式３１の化合物を与えることができる。あるいは、式２７の化合物を、２−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン等の試薬とカップリングさせてもよい。式３３の化合物をＴＦＡ等の試薬で処理して、化合物３４を与えることができる。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元試薬を使用して、化合物３４におけるアルデヒドを、化合物３５におけるアルコールに還元することができる。パラジウム触媒条件を使用して化合物３５を環化させ、式３６の化合物を与えることができる。
【化５３】
0006900491.tif 000092
【０１９２】
反応スキーム９に従って、式４２の化合物を合成することができる。パラジウム触媒条件下、式３７の化合物をエチル ３−（ブロモジンシオ）プロパノアート等のアルキル亜鉛試薬で処理して、式３８の化合物を生成することができる。ＤＩＢＡＬ−Ｈ等の試薬を使用して、式３８の化合物を式３９の化合物に還元することができる。パラジウム触媒条件下で環化させて、式３９の化合物を与えることができる。化合物４０のニトロ基を、鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミノピラゾール４１を生成することができる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下で、市販されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とアミド結合カップリングさせて、化合物４２を与える。
【化５４】
0006900491.tif 000093
【０１９３】
反応スキーム１０に従って、式４３及び４５の化合物を調製することができる。［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２等の触媒及びｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ等の配位子を用いるパラジウム触媒条件下、式２７の化合物を、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール等の試薬で処理して、式４３の化合物を与えることができる。あるいは、パラジウム触媒条件下、式２７の化合物を２−ヒドロキシエタンチオールとカップリングさせて、式４４の化合物を与えることができる。［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２等の触媒及びｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ等の配位子を用いるパラジウム触媒条件を使用して、式４４の化合物を環化させ、式４５の化合物を与えることができる。
【化５５】
0006900491.tif 000094
【０１９４】
反応スキーム１１に示すようにして、式４６の化合物を合成することができる。ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、式２１の化合物を、クロロギ酸イソプロピル等のアルキル化試薬で処理して、式４６の化合物を与えることができる。
【化５６】
0006900491.tif 000095
【０１９５】
マイクロ波照射下、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2等のパラジウム触媒を用いて、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート等のビニルトリフルオロボロン酸塩と反応させることによって、式３７の化合物を式４７の化合物に変換することができる。次いで、四酸化オスミウムとＮＭＯ等の試薬の組み合わせを使用して、式４７の化合物を酸化し、式４８の化合物を与えることができる。過ヨウ素酸ナトリウム等の試薬を使用して、式４８の化合物を式４９の化合物に変換することができる。式４９の化合物を、２−メチルプロパン−２−チオール等の試薬で処理して、式５０の化合物を与えることができる。ヒドロキシルアミン塩酸塩等の試薬と反応させることによって、式５０の化合物を式５１の化合物に変換することができる。トシル酸等の試薬と共に加熱することによって、式５１の化合物を環化させて、式５２の化合物を与えることができる。鉄等の試薬で処理することによって、式５２の化合物におけるニトロ基を還元して、式５３の化合物を与えることができる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下で、市販されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とアミド結合カップリングさせて、化合物５４を与える。
【化５７】
0006900491.tif 000096
【０１９６】
マイクロ波照射下、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2等のパラジウム触媒を用いて、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート等のビニルトリフルオロボロン酸塩と反応させることによって、式５５の化合物を式５６の化合物に変換することができる。次いで、四酸化オスミウムとＮＭＯ等の試薬の組み合わせを使用して、式５６の化合物を酸化し、式５７の化合物を与えることができる。過ヨウ素酸ナトリウム等の試薬を使用して、式５７の化合物を式５８の化合物に変換することができる。式５８の化合物を、２−メチルプロパン−２−チオール等の試薬で処理して、式５９の化合物を与えることができる。ヒドロキシルアミン塩酸塩等の試薬と反応させることによって、式５９の化合物を式６０の化合物に変換することができる。トシル酸等の試薬と共に加熱することによって、式６０の化合物を環化させて、式６１の化合物を与えることができる。鉄等の試薬で処理することによって、式６１の化合物におけるニトロ基を還元して、式６２の化合物を与えることができる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下で、市販されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とアミド結合カップリングさせて、化合物６３を与える。
【化５８】
0006900491.tif 000097
【０１９７】
反応スキーム１４に示すようにして、式６６の化合物を調製することができる。ベンゾピラノン６３を、カリウムtertブトキシド等の塩基で脱プロトン化し、ヨウ化メチル等のアルキル化剤で処理して、式６５の化合物を与えることができる。炭酸セシウム等の塩基を、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム等のアルキル化剤と共に使用して、式６５の化合物をアルキル化することができる。
【０１９８】
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物、又はその調製において用いられる任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元、又は開裂反応を用いる１つ以上の標準的な合成方法によって、更に誘導体化し得ることが理解される。具体的な置換アプローチは、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含む。
【０１９９】
更なる例では、アシル化によって、一級アミン又は二級アミン基をアミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）に変換することができる。アシル化は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下で適切な酸塩化物と反応させることによって、又は、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）等の好適なカップリング剤の存在下で、適切なカルボン酸と反応させることによって行うことができる。同様に、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で適切な塩化スルホニルと反応させることによって、アミン基をスルホンアミド基（−ＮＨＳＯ２Ｒ’又は−ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’）基に変換することができる。ジクロロメタン等の好適な溶媒中、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で適切なイソシアナートと反応させることによって、一級又は二級アミン基をウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換することができる。
【０２００】
アミン（−ＮＨ２）は、ニトロ（−ＮＯ２）基を、溶媒、例えば酢酸エチル又はメタノール等のアルコール中、金属触媒（炭素等の担体上のパラジウム等）の存在下に、例えば水素を用いて、例えば接触水素化により還元することによって得ることができる。あるいは、塩酸等の酸の存在下、例えばスズ又は鉄等の金属を用いて、化学的還元によって転換を実施してもよい。
【０２０１】
更なる例では、アミン（−ＣＨ２ＮＨ２）基は、ニトリル（−ＣＮ）を、溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテル）中、炭素等の担体上のパラジウム又はラネーニッケル等の金属触媒の存在下、例えば約−７８℃から該溶媒の還流温度まで等の適切な温度で、例えば水素を用いて、例えば接触水素化によって還元することによって得ることができる。
【０２０２】
更なる例では、アミン（−ＮＨ２）基は、カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）から、対応するアジ化アシル（−ＣＯＮ３）への変換、クルチウス転位、及び得られるイソシアナート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって、得ることができる。
【０２０３】
アルデヒド基（−ＣＨＯ）を、溶媒、例えばジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、又はエタノール等のアルコール中、必要な場合は酢酸等の酸の存在下、およそ周囲温度で、アミン及び水素化ホウ素、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”）に変換することができる。
【０２０４】
更なる例では、アルデヒド基を、当業者に公知の標準的な条件下、適切なホスホラン又はホスホナートを用いるWittig反応又はWadsworth-Emmons反応を使用することによって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換することができる。
【０２０５】
アルデヒド基は、エステル基（例えば、−ＣＯ２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）を、トルエン等の好適な溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて還元することによって得ることができる。あるいは、アルデヒド基は、アルコール基を、当業者に公知の任意の好適な酸化剤を用いて酸化することによって得ることもできる。
【０２０６】
エステル基（−ＣＯ２Ｒ’）を、Ｒの性質に依存して酸又は塩基によって触媒される加水分解によって、対応する酸基（−ＣＯ２Ｈ）に変換することができる。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸によって触媒される加水分解を、例えば、水性溶媒中においてトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することによって、又は、水性溶媒中において塩酸等の無機酸で処理することによって、行うことができる。
【０２０７】
カルボン酸基（−ＣＯ２Ｈ）を、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、ＨＡＴＵ等の好適なカップリング剤の存在下、適切なアミンと反応させることによって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”）に変換することができる。
【０２０８】
更なる例では、カルボン酸を、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）に変換し、続いてArndt-Eistert合成を行うことによって、一炭素増炭（homologated）（すなわち、−ＣＯ２Ｈから−ＣＨ２ＣＯ２Ｈに）することができる。
【０２０９】
更なる例では、−ＯＨ基を、対応するエステル（例えば、−ＣＯ２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から、例えば、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウム等の複合金属水素化物を、又はメタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元することによって、生成することができる。あるいは、アルコールは、例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中、水素化アルミニウムリチウムを用いて、又はテトラヒドロフラン等の溶媒中、ボランを用いることによって、対応する酸（−ＣＯ２Ｈ）を還元することによって調製することもできる。
【０２１０】
当業者に公知の条件を用いて、アルコール基を脱離基、例えば、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基（例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ、若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ）に変換することができる。例えば、アルコールをハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を生成することができる。該反応では、塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いてもよい。
【０２１１】
別の例では、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリフェニルホスフィン等のホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチル、ジイソプロピル又はジメチル等の活性化剤の存在下、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール、又はアミド基をアルキル化することができる。あるいは、アルキル化は、水素化ナトリウム等の好適な塩基を用いて脱プロトン化し、続いてハロゲン化アルキル等のアルキル化剤を添加することによって行うこともできる。
【０２１２】
化合物中の芳香族ハロゲン置換基を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、場合により約−７８℃等の低温で、塩基、例えばｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウム等のリチウム塩基で処理することによって、ハロゲン−金属交換に供し、次いで求電子剤でクエンチして、所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば求電子剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることによって、ホルミル基を導入することができる。あるいは、芳香族ハロゲン置換基を金属（例えば、パラジウム又は銅）触媒反応に供して、例えば酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、チオ−、又はアミノ置換基を導入することもできる。使用することができる好適な手順は、Heck、Suzuki、Stille、Buchwald、又はHartwigによって記載されているものを含む。
【０２１３】
また、芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコール等の適切な求核剤との反応後、求核的排除（nucleophilic displacement）を受けてもよい。有利なことに、このような反応は、マイクロ波照射の存在下、高温で実施することができる。
【０２１４】
分離方法
各例示的反応スキームにおいては、反応生成物を互いに、又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって、所望の均一度に分離又は精製（以後、分離）される。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくはトリチュレーション、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高、中、及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を含み得る。
【０２１５】
分離方法の別のクラスは、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するか、又はこれらを他の方法で分離可能にするように選択された試薬で、混合物を処理することを含む。このような試薬は、活性炭、モレキュラーシーブ、イオン交換媒体等の吸着剤又は吸収剤を含む。あるいは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であってもよい。
【０２１６】
適切な分離方法の選択は、関係する物質の性質に依存する。分離方法の例は、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性媒体中の物質の安定性等を含む。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０２１７】
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化等の当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助剤）と反応させることによって、鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって、分離することができる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）でありえ、本発明の一部としてみなされる。また鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することもできる。
【０２１８】
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用い、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成し、分別結晶化又は他の方法によって分離する、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体に変換する、及び（３）キラル条件下で直接、実質的に純粋な、又は富化された立体異性体を分離する。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照。
【０２１９】
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩は、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによる分離が誘導されうる。アミノ化合物の光学異性体を分離する場合、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルなカルボン酸又はスルホン酸の添加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらしうる。
【０２２０】
あるいは、分割される基質をキラル化合物のうちの一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、鏡像異性的に純粋な、メンチル誘導体等のキラル誘導体化試薬と反応させることによって形成することができ、続いてジアステレオマーを分離し、加水分解して純粋な又は富化された鏡像異性体を生成する。光学純度を求める方法は、
ラセミ混合物のキラルエステル、例えば、メンチルエステル（塩基の存在下、（−）クロロギ酸メンチル等）、又はモッシャーエステル（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート）（Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)）を作製し、２種のアトロプ異性の鏡像異性体又はジアステレオマーの存在について、ＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法（参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第９６／１５１１１号）に従って、順相及び逆相のクロマトグラフィーによって分離及び単離することができる。方法（３）によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって２種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。富化又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の、不斉炭素原子を含む他方のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、ｘ線結晶構造解析によって決定することができる。
【０２２１】
位置異性体、例えば、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物、並びにそれを合成するための中間体のＥ型及びＺ型は、ＮＭＲ及び分析ＨＰＬＣ等の特性評価法によって観察することができる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、例えば分取ＨＰＬＣによってＥ異性体及びＺ異性体を分離することができる。
【０２２２】
医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、ＪＡＫ１阻害剤等のＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、幾つかの疾患、例えば、喘息等の炎症性疾患の処置において有用である。
【０２２３】
したがって、別の実施態様は、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を用いてこのような医薬組成物又は医薬を調製する方法を提供する。
【０２２４】
一例では、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲のいずれでもよい。一例では、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で製剤化される。別の実施態様では、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は無菌である。該化合物又はその薬学的に許容し得る塩は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
【０２２５】
組成物は、良質の医療のための原則（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この文脈において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬物の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。
【０２２６】
任意の具体的な患者についての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置を受ける具体的な疾患の重篤度を含む、様々な要因に依存することが理解される。最適な用量レベル及び投与頻度は、薬学分野において必要とされているように、臨床試験によって決定される。一般的に、経口投与のための１日あたりの用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．００１mg〜約１００mg/kg（ヒトの体重）、多くの場合、０．０１mg〜約５０mg/kg、例えば、０．１〜１０mg/kgの範囲内になる。一般的に、吸入投与についての１日あたりの用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．１μg〜約１mg/kg（ヒトの体重）、好ましくは０．１μｇ〜５０μg/kgの範囲内になる。他方、場合によっては、これら限度外の投与量を用いる必要がある場合もある。
【０２２７】
式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、経口、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置に必要な場合の病巣内への投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下への投与が含まれる。幾つかの実施態様では、吸入投与が使用される。
【０２２８】
式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、ロゼンジ、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等の、任意の都合の良い投与形態で投与され得る。このような組成物は、医薬調製物において常用される成分、例えば、希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース、又はマンニトール）、担体、ｐＨ調整剤、緩衝化剤、甘味剤、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、遮光剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、着香剤、風味剤、他の公知の添加剤、並びに更なる活性薬物を含有し得る。
【０２２９】
好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。例えば、担体は、当業者に公知であるような、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、色素、このような類似の物質、及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照）。任意の従来の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、処置組成物又は医薬組成物におけるその使用が企図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、それが固体、液体、又はエアゾールの形態のいずれで投与されるか、及びそれがこのような投与経路のために無菌である必要があるかどうかに依存して、様々な種類の担体又は賦形剤を含んでよい。
【０２３０】
例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提供形態（unit dose presentation form）であってよく、従来の賦形剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン等の結合剤；ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン等の充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ等の打錠用滑沢剤；バレイショデンプン等の崩壊剤、又は、ラウリル硫酸ナトリウム等の許容し得る湿潤剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知である方法に従ってコーティングされてもよい。経口用液体調製物は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、水素化食用脂；乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴム；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油状エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸、及び必要に応じて従来の風味剤又は着色剤等の従来の添加剤を含有し得る。
【０２３１】
皮膚への局所適用については、化合物からクリーム、ローション、又は軟膏を作製することができる。薬物に用いることができるクリーム又は軟膏の製剤は、例えば、英国薬局方等の薬剤学の標準的な教科書に記載されている通り、当技術分野において周知の従来の製剤である。
【０２３２】
式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、吸入用、例えば、鼻用スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアゾール吸入剤として製剤化されてもよい。吸入によって送達する場合、化合物は、典型的には、マイクロ粒子の形態であり、これは、噴霧乾燥、凍結乾燥、及び微粉化を含む様々な技術によって調製することができる。エアゾールの発生は、例えば、圧力駆動ジェット噴霧器又は超音波噴霧器を用い、噴射剤駆動定量エアゾールを用いること、又は、例えば吸入カプセル若しくは他の「乾燥粉末」送達系からの、噴射剤を用いない微粉化化合物の投与などによって、行ってもよい。
【０２３３】
一例として、本発明の組成物は、ネブライザから送達するための懸濁液として、又は、例えば加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）において使用するための、液体噴射剤中エアゾールとして調製することができる。ＰＭＤＩにおいて使用するのに好適な噴射剤は、当業者に公知であり、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）、及びＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２及びイソブタン）を含む。
【０２３４】
幾つかの実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。
【０２３５】
投与によって送達するためのマイクロ粒子は、送達及び放出を支援する賦形剤を用いて製剤化され得る。例えば乾燥粉末製剤では、ＤＰＩから肺への流れを支援する大きな担体粒子を用いてマイクロ粒子を製剤化することができる。好適な担体粒子は公知であって、ラクトース粒子を含み；該粒子は、例えば９０μmを超える空気動力学的質量中央粒径を有し得る。
【０２３６】
エアゾールベースの製剤の場合、例は、以下の通りである：
本発明の化合物＊                  ２４mg／キャニスター
レシチン、ＮＦ  原液              １．２mg／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ    ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ    １２．１５ｇ／キャニスター。
＊式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等。
【０２３７】
式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、用いられる吸入器システムに依存して、記載の通り投与され得る。該投与形態は、該化合物に加えて、上記のような賦形剤又は、例えば、噴射剤（例えば、定量エアゾールの場合はFrigen）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、風味剤、充填剤（例えば、粉末吸入器の場合はラクトース）、又は必要に応じて更なる活性化合物を、更に含有していてもよい。
【０２３８】
吸入目的のために、患者にとって適切な吸入技術を用いて最適な粒径のエアゾールを生成及び投与することができる、多数のシステムが利用可能である。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）及び洋梨形容器（例えば、Nebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、並びに、特に粉末吸入器の場合の、定量エアゾール用のパフ噴霧（puffer spray）を噴出する自動デバイス（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多数の技術的解決策が利用可能である（例えば、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）、又は吸入器（例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，２６３，４７５号に記載されているもの））。更に、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、多室装置で送達されてもよく、それによって、併用剤を送達することが可能になる。
【０２３９】
式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、滅菌媒体中で非経口的に投与することもできる。用いられるビヒクル及び濃度に依存して、該化合物はビヒクルに懸濁又は溶解し得る。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤、又は緩衝剤等の補助剤を、ビヒクルに溶解させることができる。
【０２４０】
標的吸入薬物送達
局所（吸入）投与によって肺に送達するための薬物の最適化について、最近概説されている（Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473）。送達装置における制限のため、非常に強力な分子を必要とするヒトにおいては吸入薬の用量が低くなる（約＜１mg/日）可能性がある。乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物の場合、１〜５μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形を作製できることも必要である。更に、該化合物は、所望の期間薬理学的効果を発揮することができるように所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持し、全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子（タンパク質、ペプチド）に加えて肺半減期の短い小さな分子に対しても本質的に高い透過性を有するので、該化合物の１つ以上の特徴の改変（膜透過性を最小化する、溶解速度を低減する、又はある程度の塩基性を該化合物に導入してリン脂質リッチな肺組織に対する結合を強化する）を通して、又はリソソーム（ｐＨ５）等の酸性細胞内コンパートメントへの捕捉を通して肺吸収速度を抑える必要がある。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、これら特徴のうちの１つ以上を示す。
【０２４１】
ヤヌスキナーゼ阻害剤による処置方法及び使用
式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、ヤヌスキナーゼ、例えば、ＪＡＫ１キナーゼの活性を阻害する。例えば、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、ＪＡＫ１キナーゼによるシグナル伝達性転写因子（STAT）のリン酸化、及びSTATに媒介されるサイトカイン生成を阻害する。式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、細胞内の、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２1、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマ経路等のサイトカイン経路全体にわたる、ＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するのに有用である。したがって、一実施態様では、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を細胞と接触させて、該細胞におけるヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）を阻害する方法が提供される。
【０２４２】
式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマの異常なサイトカインシグナル伝達によって駆動される免疫学的障害を処置するために使用することができる。
【０２４３】
したがって、１つの実施態様は、処置において使用するための、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を含む。
【０２４４】
幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩の使用が提供される。更に、喘息等の炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩の使用も提供される。また、喘息等の炎症性疾患の処置において使用するための、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩も提供される。
【０２４５】
他の一つの態様は、患者における、ＪＡＫ１キナーゼ活性等のヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する、喘息等の疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を含む。該方法は、処置上有効な量の式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を患者に投与する工程を含み得る。一実施態様では、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は病態は、喘息である。
【０２４６】
一実施態様では、疾患又は病態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病態（例えば、移植拒絶反応）、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する病態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞の活性化を伴う病的免疫病態、CNS障害、又は骨髄増殖性障害である。
【０２４７】
一実施態様では、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。一実施態様では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス、又は多発性硬化症である。
【０２４８】
一実施態様では、癌は、乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、精上皮腫、食道、喉頭、胃、胃、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、黒色腫、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆汁道、腎臓、骨、骨髄障害、リンパ球障害、ヘアリーセル、口腔及び咽頭（口）、口唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン又は白血病である。
【０２４９】
一実施態様では、疾患は、骨髄増殖性障害である。一実施態様では、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病（CML）である。
【０２５０】
別の実施態様は、本明細書に記載される疾患（例えば、炎症性障害、免疫学的障害、又は癌）を処置するための医薬を製造するための、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩の使用を含む。一実施態様では、本発明は、ＪＡＫ１等のＪＡＫキナーゼの阻害を標的とすることによって、本明細書に記載される疾患又は病態（例えば、炎症性障害、免疫障害、又は癌）を処置する方法を提供する。
【０２５１】
併用療法
式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、処置のために単独で、又は他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与レジメンの第２の化合物は、典型的には、互いに有害な影響を与えないように、本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的に有効な量で併存する。化合物は、単一の医薬組成物で一緒に、又は別々に投与してよく、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。
【０２５２】
例えば、喘息等の炎症性疾患の予防又は治療のために、他の化合物を、本発明が関係する化合物と組み合わせてよい。したがって、本発明はまた、処置上有効な量の本発明の化合物と、１つ以上の他の処置剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物との併用療法に好適な処置剤は、以下を含むが、これらに限定されない：アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト；抗感染剤；非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）アゴニスト；酸化防止剤；β２アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴｈ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ホルミルペプチド受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ活性化剤；塩素イオンチャネルｈＣＬＣＡ１ブロッカー；上皮ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮＡＣブロッカー；細胞間接着分子１ブロッカー（ＩＣＡＭブロッカー）；ＩＫＫ２阻害剤；ＪＮＫ阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤）；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；二重機能（dual）β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（ＭＡＢＡ化合物）；ＭＥＫ−１阻害剤；ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＭＰＯ阻害剤）；ムスカリン性アンタゴニスト；ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼδ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼδ阻害剤）；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼγ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼγ阻害剤）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニスト）；プロテアーゼ阻害剤；レチノイン酸受容体調節因子（ＲＡＲγ調節因子）；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；ＴＬＲ７受容体アゴニスト；又は血管拡張剤。
【０２５３】
更に、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、以下と組み合わせてよい：（１）コルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、ビクレソニド（biclesonide）、プロピオン酸ブロベタゾール（blobetasol propionate）、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、ヂチプレドノールジクロアセタート（dtiprednol dicloacetate）、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール（局所）又はフロ酸モメタゾン；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、リモテロール（rimoterol）、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール、及び長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、フォルモテロール（フマル酸フォルモテロールを含む）、アルフォルモテロール、カルモテロール、アベジテロール、ビランテロールトリフェナート、オロダテロール；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト組み合わせ製品、例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Advair（登録商標）、Seretide（登録商標）としても販売）、フォルモテロール／ブデソニド（Symbicort（登録商標））、フォルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Flutiform（登録商標））、フォルモテロール／シクレソニド、フォルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、ビランテロールトリフェナート（vilanterol trifenate）／フロ酸フルチカゾン、又はアルフォルモテロール／シクレソニド；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（LAS-34273)、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム；（５）Ｍ３−抗コリン剤／β２−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ製品、例えば、ビランテロール／ウメクリジニウム（Anoro（登録商標）Ellipta（登録商標））、オロダテロール／臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム／インダカテロール（Ultibro（登録商標）、Xoterna（登録商標）としても販売)、臭化水素酸フェノテロール／臭化イプラトロピウム（Berodual（登録商標））、硫酸アルブテロール／臭化イプラトロピウム（Combivent（登録商標））、フマル酸フォルモテロール／グリコピロラート、又は臭化アクリジニウム／フォルモテロール；（６）二重薬理Ｍ３−抗コリン／β２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、コハク酸バテフェンテロール、ＡＺＤ−２１１５、又はＬＡＳ−１９０７９２；（７）ロイコトリエン調節因子、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト、ザフィルラスト（zafirulast）、若しくはプランルカスト、又はロイコトリエン生合成阻害剤、例えばジレウトン、又はＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばアメルバント、又はＦＬＡＰ阻害��、例えばフィボフラポン、ＧＳＫ−２１９０９１５；（８）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口又は吸入）、例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ロリプラム、テトミラスト、ＡＶＥ−８１１２、レバミラスト（revamilast）、ＣＨＦ ６００１；（９）抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト、例えば、フェキソフェナジン、シチリジン（citirizine）、ロラチジン（loratidine）、若しくはアステミゾール、又は二重機能Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト、例えば、ＧＳＫ ８３５７２６若しくはＧＳＫ １００４７２３；（１０）鎮咳剤、例えば、コデイン又はデキストラモルファン（dextramorphan）；（１１）粘液溶解剤、例えば、Ｎ−アセチルシステイン又はフドステイン；（１２）去痰剤/粘液作動調節剤（mucokinetic modulator）、例えばアンブロキソール、高張液（例えば、生理食塩水又はマンニトール）、又は界面活性剤；（１３）ペプチド粘液溶解剤、例えば、組み換えヒトデオキシリボノクレアーゼ（deoxyribonoclease）Ｉ（ドルナーゼ−アルファ及びｒｈＤＮａｓｅ）又はヘリチジン（helicidin）；（１４）抗生物質、例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、又はアズトレオナム；（１５）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン；（１６）ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ；（１７）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる、国際公開公報第９７／０３０９４号及び同第９７／０２２８９号に記載されているもの；（１８）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤、例えば、Remicade（登録商標）及びＣＤＰ−８７０等の抗ＴＮＦモノクローナル抗体、並びにEnbrel（登録商標）等のTNF受容体免疫グロブリン分子；（１９）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤、例えば、ＭＭＰ−１２；（２０）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤、例えば、ＢＡＹ−８５−８５０１、又は、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる、国際公開公報第２００５／０２６１２４号、同第２００３／０５３９３０号、及び同第０６／０８２４１２号に記載されているもの；（２１）Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２００２／４２２９８号に記載されているもの；（２２）ケモカイン受容体機能の調節因子、例えば、ＣＣＲ３及びＣＣＲ８のアンタゴニスト；（２３）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト；DP1アンタゴニスト、例えば、ラロピプラント又はアサピプラント（asapiprant）、CRTH2アンタゴニスト、例えば、ＯＣ０００４５９、フェビピプラント、ＡＤＣ ３６８０、又はＡＲＲＹ ５０２；（２４）ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、フェノフィブラート）、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びバラグリタゾン）を含むＰＰＡＲアゴニスト；（２５）メチルキサンチン、例えばテオフィリン又はアミノフィリン、及びメチルキサンチン／コルチコステロイドの組み合わせ、例えばテオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、���オフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン、及びテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン；（２６）Ａ２ａアゴニスト、例えば、欧州特許第１０５２２６４号及び同第１２４１１７６号に記載されているもの；（２７）ＣＸＣＲ２又はＩＬ−８のアンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ−５０６９、ＡＺＤ−４７２１、ダニリキシン；（２８）ＩＬ−Ｒシグナル伝達調節因子、例えば、キネレット（kineret）及びＡＣＺ ８８５；（２９）ＭＣＰ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＢＮ−９１２；（３０）ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤、例えば、ＢＣＴ１９７、ＪＮＪ４９０９５３９７、ロスマピモド、又はＰＨ−７９７８０４；（３１）ＴＬＲ７受容体アゴニスト、例えば、ＡＺＤ ８８４８；（３２）ＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えばＲＶ１７２９又はＧＳＫ２２６９５５７。
【０２５４】
幾つかの実施態様では、式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、１つ以上の更なる薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤、又は化学療法剤、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１０／００４８５５７号に開示されている薬物等と併用してよい。式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩は、当技術分野において公知である通り、放射線療法又は外科手術と併用してもよい。
【０２５５】
製品
別の実施態様は、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品（例えば、キット）を含む。該キットは、
（ａ）式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を含む第１の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書
を含み得る。
【０２５６】
別の実施態様では、該キットは、
（ｃ）第２の医薬組成物、例えば上記の処置用薬物（炎症性障害を処置するための薬物、又は化学療法剤等）を含む医薬組成物
を更に含む。
【０２５７】
一実施態様では、該説明書には、それを必要としている患者に対する該第１及び第２の医薬組成物の同時、逐次、又は別々の投与について説明されている。
【０２５８】
一実施態様では、該第１及び第２の組成物は、別々の容器に含まれている。別の実施態様では、該第１及び第２の組成物は、同じ容器に含まれている。
【０２５９】
使用するための容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成され得る。該容器は、病態を処置するのに有効な式ＩＡの化合物又は表１若しくは実施例１〜１５４の化合物等の本発明の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る塩、あるいはその組成物を含み、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射用溶液のバッグ又はバイアルであってよい）。ラベル又は添付文書は、喘息又は癌等の選択された病態を処置するために該化合物又は組成物が用いられることを示す。一実施態様では、該ラベル又は添付文書は、障害を処置するために該化合物又は組成物を使用できることを示す。更に、該ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過剰又は異常なＪＡＫ１活性等の、過剰又は異常なヤヌスキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示し得る。また、該ラベル又は添付文書は、他の障害を処置するために該化合物又は組成物を使用できることも示し得る。
【０２６０】
あるいは、又は更に、該キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液等の薬学的に許容し得る緩衝液を含む、第２の（又は第３の）容器を更に含んでよい。該容器は、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的な観点及びユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでよい。
【０２６１】
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これら実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味すると理解されたい。当業者は、記載されている化学反応が、本発明の他の化合物を調製するために容易に適用可能であり、該化合物を調製するための別の方法が、本発明の範囲内であることを認識する。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件の通常の改変によって、等成功裏に実施され得る。あるいは、本明細書に開示されているか、又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識される。
【０２６２】
実施例
本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、単なる一例として行われるものであり、当業者は、特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、各部の組み合わせ及び配置における多くの変更を行うことができると理解される。
【０２６３】
略号
t-BuBrettPhos      ２−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル
Brettphos          ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル
ｔ−ＢｕＯＨ        tertブタノール
ＣＨ３ＣＮ          アセトニトリル
ＣｕＢｒ２          臭化銅（II）
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＣｓＦ              フッ化セシウム
ＣｕＩ              ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＢＡｌ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ              Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６      重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ｇ                  グラム
ＨＡＴＵ            （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＣｌ              塩酸
ＨＭ−Ｎ            Isolute HM-Nは、珪藻土の修飾型である
Ｋ２ＣＯ３            炭酸カリウム
ＫＩ                ヨウ化カリウム
Ｌ                  リットル
ＬｉＨＭＤＳ        リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３        チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ３          亜硫酸ナトリウム  
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ           塩化アンモニウム
ＮＭＯ              Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
mg                  ミリグラム
mL                  ミリリットル
NaBH(OAc)3          トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４          硫酸ナトリウム
ＯｓＯ４             四酸化オスミウム
Pd2(dba)3            トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）
Pd2(dba)3.CHCl3      トリス（ジベンジリジンアセトン）パラジウム（０）とクロロホルムの錯体
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］］−ジ                      クロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体
PdCl2(allyl)2        アリルパラジウム（II）クロリド二量体
Pd(PPh3)4            テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰｙＡＯＰ          （７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジ                      ノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＲＴ                周囲温度
ＲＴ                 保持時間
ＴＢＡＦ            テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ              薄層クロマトグラフィー
XantPhos            ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
X-phos              ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＺｎＣｌ２           塩化亜鉛（II）
【０２６４】
ＮＭＲ分析方法  １Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ＡＴＭ＋Ｚと共に５mm Broadband液体プローブＢＢＦＯを備えるBruker Avance III 300（３００MHz）分光計及びＡＴＭ＋Ｚと共に５mm Broadband液体プローブＢＢＦＯを備えるBruker Avance III HD（４００MHz）分光計を用いて、周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対してppmで表す。以下の略号を用いた：br＝幅広のシグナル、ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、dd＝２重の２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｍ＝多重線。
【０２６５】
ＬＣＭＳ分析法  保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを求めるための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、２２０nm及び２５４nmにおいてモニタリングするＵＶ検出器、又は蒸発光散乱検出のいずれか、並びにＥＳＩ＋イオン化モードで１１０〜８００amuを走査する質量分析を用い、以下の方法のうちの１つを用いて実施した。
【０２６６】
方法Ａ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表２】
0006900491.tif 000098
【０２６７】
方法Ｂ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm Xtimate TM -C18、粒径２．７μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表３】
0006900491.tif 000099
【０２６８】
方法Ｃ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径３．０μm）を備え、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表４】
0006900491.tif 000100
【０２６９】
方法Ｄ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表５】
0006900491.tif 000101
【０２７０】
方法Ｅ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm Xtimate TM -C18、粒径２．６μm）を備え、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。
【表６】
0006900491.tif 000102
【０２７１】
方法Ｆ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm Xtimate TM -C18、粒径２．７μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表７】
0006900491.tif 000103
【０２７２】
方法Ｇ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、粒径３．０μm）を備え、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表８】
0006900491.tif 000104
【０２７３】
方法Ｈ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表９】
0006900491.tif 000105
【０２７４】
方法Ｉ
Ｃ１８逆相カラム（Waters BEH ３０×２．１mm、粒径１．７μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル０．１％ ギ酸で溶出するSHIMADZU LCMS-2020において実験を実施した。勾配：
【表１０】
0006900491.tif 000106
【０２７５】
方法Ｊ
Kinetex XB-C18カラム(５０×２．１mm、粒径１．７μm）を備えるThermo QE LCMSシステムにおいて実験を実施した。移動相Ａ：水＋０．１％ ＦＡ及び移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ＦＡ。
【表１１】
0006900491.tif 000107
【０２７６】
方法Ｋ
Ｃ１８逆相カラム（Waters BEH ５０×２．１mm、粒径１．７μm）を備え、溶媒Ａ：水０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル０．１％ ギ酸で溶出するSHIMADZU LCMS-2020において実験を実施した。勾配：
【表１２】
0006900491.tif 000108
【０２７７】
方法Ｌ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm、Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表１３】
0006900491.tif 000109
【０２７８】
方法Ｍ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Poroshell HPH-C18、粒径２．７μm）を備え、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表１４】
0006900491.tif 000110
【０２７９】
方法Ｎ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表１５】
0006900491.tif 000111
【０２８０】
方法Ｏ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm Ascentis Express C18、粒径２．７μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表１６】
0006900491.tif 000112
【０２８１】
方法Ｐ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表１７】
0006900491.tif 000113
【０２８２】
方法Ｑ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Poroshell HPH-C18、粒径２．７μm）を備え、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ４ＨＣＯ３；Ｂ：アセトニトリルで溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表１８】
0006900491.tif 000114
【０２８３】
方法Ｒ
Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm Ascentis Express C18、粒径２．７μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表１９】
0006900491.tif 000115
【０２８４】
方法Ｓ
Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Shim-Pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備え、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出するSHIMADZU 20A HPLCにおいて実験を実施した。勾配：
【表２０】
0006900491.tif 000116
【０２８５】
中間体１
【化５９】
0006900491.tif 000117
６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン
Ｎ２雰囲気下、氷浴中で、ＤＣＭ（１２mL）中の６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（１．００ｇ、４．１１mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、２１mL、２０．６mmol）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷に注ぎ、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物を１５分間撹拌し、ＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オールを黒色の固体として与え、これをさらなる精製を何らすることなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化なし、保持時間＝２．１６分。
【０２８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５mL）中の６−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−５−オール（９４２mg、４．１１mmol）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．５７ｇ、１０．２８mmol）及び炭酸セシウム（４．０２ｇ、１２．３４mmol）の溶液を、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）により精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン（５３７mg、４８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化なし、保持時間＝２．８４分。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.4, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 73.4 Hz, 1H)。
【０２８７】
中間体２
【化６０】
0006900491.tif 000118
６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０mL）中の６−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニトリル（２．００ｇ、７．８７mmol）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（３．００mg、１９．６８mmol）及び炭酸セシウム（７．６９mg、２３．６１mmol）の溶液を、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド（１７９７mg、７１％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２、保持時間＝２．１２分。
【０２８８】
中間体３
【化６１】
0006900491.tif 000119
メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート
メタノール（１１０mL）中の６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２．５０ｇ、７．７４mmol）の溶液に、触媒量の硫酸（２mL）を加えた。反応混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。粗残留物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）と共に水（５０mL）を加え、沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥させて、メチル ６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（１．２５ｇ、４８％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化なし、保持時間＝２．８７分。
【０２８９】
１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（３０４mg、０．３７２mmol）、ビス−ピナコラト ジボロン（１．７０ｇ、６．６９mmol）、酢酸カリウム（１．８２ｇ、１８．５８mmol）及びメチル ６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（１．２５ｇ、３．７２mmol）の脱気した混合物を、１，４−ジオキサン（１５mL）に溶解し、加熱ブロック中、９５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標記化合物を与えた（１．４４mg、９９％）。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化なし、保持時間＝３．２５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.06 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.17 (s, 12H)。
【０２９０】
中間体４
【化６２】
0006900491.tif 000120
４−［５−ジフルオロメトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）中の６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（５００mg、１．５５mmol）、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４３２mg、２．３２mmol）、ＨＡＴＵ（９１０mg、２．３２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６２mL、９．２９mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル ４−（６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを与えた（３５３mg、４７％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化なし、保持時間＝２．９５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 4H), 3.47-3.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H)。
【０２９１】
１，４−ジオキサン（４mL）中のtert−ブチル ４−（６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３５３mg、０．７２mmol）、ビス−ピナコラト ジボラン（３２８mg、１．２９mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム（II）クロリド（５９mg、０．０７２mmol）及び酢酸カリウム（３５３mg、３．６０mmol）の脱気した混合物を、加熱ブロック中、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラートを与えた（２６４mg、６８％）。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［２Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７７、保持時間＝３．２６分
【０２９２】
中間体５
【化６３】
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３−ブロモ−６−ヨード−５−メトキシ−２−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
テトラヒドロフラン（２４．４mL）中の５−メトキシベンゾチオフェン（１．００ｇ、６．０９mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１Ｍ、７．３１mL、７．３１mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次にヨードメタン（２．５９ｇ、０．８６４mL、１８．３mmol）を加えた。混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘプタン（０〜１００％）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（０．８７ｇ、８０％）を固体として与えた。
【０２９３】
クロロホルム（４．８５mL）及び酢酸（４．８５mL）中の５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（０．８６５ｇ、４．８５mmol）の溶液に、０℃で、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（０．９５０ｇ、５．３４mmol）を加えた。反応混合物を室温まで放温し、１６時間撹拌した。混合物をクロロホルム（５mL）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０mL）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中１％酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（０．６４５ｇ、５２％）を固体として与えた。
【０２９４】
酢酸（９９．２mL）、水（４．９６mL）及び硫酸（３．３１mL）中の３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（０．６３８ｇ、２．４８mmol）の溶液に、過ヨウ素酸（０．２０４ｇ、０．１４６mL、０．８９３mmol）及び分子ヨウ素（０．４７２ｇ、１．８６mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘプタン（０〜５０％）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、３−ブロモ−６−ヨード−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３３１ｇ、３５％）を固体として与えた。
【０２９５】
中間体６
【化６４】
0006900491.tif 000122
エチル ５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２０mL）中の５−ブロモ−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、４．２９mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２．７９６ｇ、８．５８mmol）及びチオグリコール酸エチル（５４２mg、４．５１mmol）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ５−ブロモ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（１０６８mg、７９％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７、保持時間＝２．８４分。
【０２９６】
中間体７
【化６５】
0006900491.tif 000123
６−ブロモ−５−メトキシ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール
ジメチルスルホキシド（１３．７mL）中の４−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（３．２０ｇ、１３．７mmol）、２−メチルプロパン−２−チオール（１．４９ｇ、１６．５mmol）及び炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．７mmol）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘプタン（０〜５％）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−２−（tert−ブチルチオ）−５−メトキシベンズアルデヒド（４．１６ｇ、６７％）を油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｘ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３。
【０２９７】
２−プロパノール（５７．７mL）及び水（１１．５mL）中の４−ブロモ−２−（tert−ブチルチオ）−５−メトキシベンズアルデヒド（２．８０ｇ、９．２３mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（７０６mg、１０．２mmol）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸イソプロピル（２×）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、得られた残留物をヘプタン／ＤＣＭ（３／１）から再結晶化して、４−ブロモ−２−（tert−ブチルチオ）−５−メトキシベンズアルデヒド オキシム（１．９７ｇ、６７％）を固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｘ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０。
【０２９８】
１−プロパノール（８．１７mL）中の４−ブロモ−２−（tert−ブチルチオ）−５−メトキシベンズアルデヒド オキシム（１．９５ｇ、６．１３mmol）及びベンゼンスルホン酸（０．０９６９ｇ、０．６１３mmol）の溶液を、１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン（０〜５０％）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６−ブロモ−５−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール（１．０７ｇ、７２％）を固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｘ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６。
【０２９９】
中間体８
【化６６】
0006900491.tif 000124
５−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−オール（５００mg、２．３４mmol）の溶液に、窒素下で、水素化ナトリウム（８００mg、鉱油中６０％、２０．０mmol）を加えた。メチル ２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート（１．７０ｇ、１１．７mmol）を加え、得られた混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル（１００mL）で希釈した。水（３０mL）を加え、相を分離した。有機相を水（２×）、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（２４０mg、３９％）をオフホワイト色の固体として与えた。
【０３００】
中間体９
【化６７】
0006900491.tif 000125
５−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５mL）及び水（２．５mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−６−オール（１０００mg、４．６９mmol）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１７８９mg、１１．７４mmol）及び炭酸セシウム（４５８８mg、１４．０８mmol）の溶液を、１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、５−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（４３０mg、３５％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３、保持時間＝１．３１分。
【０３０１】
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（５mL）中の５−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール（２００mg、０．７６０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６１mg、鉱油中６０％分散液、１．５２１mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．１８mL、１．０２６mmol）を窒素下で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温まで放温し、３時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１０％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、所望の生成物を２つの位置異性体として与えた。１番目に溶離した生成物のピークからの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１７３mg、５８％）を油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３、保持時間＝１．８７分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (p, J = 0.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.11 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 0.86 - 0.70 (m, 2H), -0.12 (s, 9H)。２番目のピークは、望ましくない位置異性体であった。画分を集め、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール（６９mg、２３％）を油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３、保持時間＝１．８１分。
【０３０２】
中間体１０
【化６８】
0006900491.tif 000126
２−ブロモ−３−ジフルオロメトキシ−ナフタレン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０mL）及び水（４mL）中の３−ブロモナフタレン−２−オール（３．００ｇ、１３．４５mmol）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（５．１３ｇ、３３．６２mmol）及び炭酸セシウム（１３．１５ｇ、４０．３５mmol）の溶液を、１００℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（１００mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン（２．０１mg、５５％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.18 (m, 3H)。
【０３０３】
中間体１１
【化６９】
0006900491.tif 000127
５−ブロモ−６−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（１５mL）中の５−ブロモ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（８００mg、３．５２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（２８２mg、鉱油中６０％分散液、７．０５mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．８４mL、４．７６mmol）を窒素下で滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に室温まで放温し、３時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１５％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、所望の生成物を２つの位置異性体として与えた。１番目に溶離するピークは、所望の位置異性体であった。画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−６−メトキシ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（８３１mg、６６％）を油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７、保持時間＝１．８１分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 2H), -0.11 (s, 9H)。２番目に溶離するピークは、望ましくない位置異性体であった。画分を集め、減圧下で濃縮して、５−ブロモ−６−メトキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−インダゾール（２１４mg、１７％）を油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７、保持時間＝１．７１分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 2H), 0.91-0.78 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。
【０３０４】
中間体１２
【化７０】
0006900491.tif 000128
Ｎ−［５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＣＨ３ＣＮ（１Ｌ）中の５−クロロ−２−ヨードフェノール（１００ｇ、３９３mmol）の溶液に、７０℃で、ＣｕＢｒ２（２６４ｇ、１．１８mol）をいくつかのバッチで加えた。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌し、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、水／氷（３Ｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。反応を同じスケールで繰り返し、２つの反応からの生成物を合わせた。これが、４−ブロモ−５−クロロ−２−ヨードフェノール１４０ｇ（５３％）を白色の固体としてもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.89 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.32 (s, 1H)。
【０３０５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２Ｌ）中の４−ブロモ−５−クロロ−２−ヨードフェノール（１４０ｇ、４２０mmol）の溶液に、ナトリウム ２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート（９５．８ｇ、６２８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２７４ｇ、８４０mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で２時間加熱し、室温まで放冷し、水／氷（２．５Ｌ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２Ｌ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、１−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−ヨードベンゼン１３０ｇ（８１％）を淡黄色の固体として与えた。
【０３０６】
テトラヒドロフラン（１Ｌ）中の４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（６７．０ｇ、２７５mmol）の溶液に、窒素下、−７０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（３４０mL、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌し、その後、ＺｎＣｌ２の溶液（４００mL、ＴＨＦ中０．７Ｍ）を滴下した。混合物を−７０℃で２時間撹拌し、室温まで放温し、窒素で脱気し、１−ブロモ−２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−ヨードベンゼン（１０５ｇ、２７４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．０ｇ、１３．９mmol）を加え、得られた溶液を９０℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１１５ｇ、８４％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８＆５００、保持時間＝１．２７分。
【０３０７】
エタノール（１Ｌ）及び水（１００mL）中の５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１０２ｇ、２０５mmol）の溶液に、鉄粉（１０２ｇ、１．８２mol）及びＮＨ４Ｃｌ（５３ｇ、１．００mol）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。反応物を室温まで放冷し、固体を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル（２Ｌ）に溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０２ｇ 粗）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８＆４７０、保持時間＝１．２９分。
【０３０８】
ＤＭＡ（８００mL）中の５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００ｇ、２１３mmol）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５２．０ｇ、３１９mmol）、ＰｙＡＯＰ（１６６ｇ、３１９mmol）、ＤＩＰＥＡ（８２．３ｇ、６３８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．５９ｇ、２１．２mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。反応物を室温まで放冷し、水／氷（２Ｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。残留物を水（８００mL）中に懸濁し、１時間撹拌した。固体を濾過により集めて、標記化合物（１１２．７ｇ、８６％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ） ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．２＆６１５．２、保持時間＝２．２９分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.56 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.8, 1.5 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 6.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 72.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 2H), 0.94-0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０３０９】
中間体１３
【化７１】
0006900491.tif 000129
Ｎ−（３−（５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（２０mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１１）（６００mg、０．９７７mmol）の溶液に、Ｍｅ３Ｏ＋・ＢＦ４−（１４８mg、１．０３mmol）を加えた。得られた溶液を窒素下、室温で２０時間撹拌し、エタノール（１．０mL）でクエンチし、真空下で濃縮した。残留物をエタノール（５．０mL）に溶解し、ＨＣｌ（濃）（５．０mL）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０mL）及びＤＩＰＥＡ（２mL）で希釈し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、標記化合物（３７０mg、７６％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９、保持時間＝１．５０分。
【０３１０】
中間体１４
【化７２】
0006900491.tif 000130
Ｎ−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（５０mL）中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．１０ｇ、２１．０mmol）の溶液に、窒素下、−７８℃で、テトラヒドロフラン（２７．２mL、２７．２mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ）を１０分間かけて滴下した。混合物を窒素下、−７８℃で４０分間撹拌し、その後、ヨウ素（５．８５ｇ、２３．１０mmol）を一度に加えた。混合物を窒素下、−７８℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（３０mL）の添加によりクエンチした。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０mL）を加え、混合物を室温まで放温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−ヨード−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（７３３１mg、９５％）を黄色のゲルとして与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ イオン化なし、保持時間＝２．９９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.76-3.57 (m, 2H), 1.00-0.82 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０３１１】
ジオキサン（１０mL）中の５−ヨード−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、１３．５４mmol）の溶液を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（３０mL、１２０．００mmol）で処理し、得られた（tresulting）溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（２×２５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を集め、減圧下で濃縮して、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２１１８mg、６６％）をゲルとして与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［２Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７、保持時間＝１．１２分。
【０３１２】
氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン（５０mL）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２１１８mg、８．８６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（７４５mg、鉱油中６０％分散液、１８．６１mmol）を少量ずつ加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．７mL、９．７５mmol）を窒素下で滴下した。溶液を０℃で約１時間撹拌し、次に室温まで放温し、さらに２時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を２つの位置異性体として与えた。第２ピークからの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、所望の位置異性体の３−ヨード−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２９８mg、４０％）を油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化なし、保持時間＝２．９６分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 0.94 - 0.75 (m, 2H), 0.01 - -0.16 (s, 9H)。第１のピークの画分を集め、減圧下で濃縮して、別の位置異性体の５−ヨード−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２０５mg、３７％）を油状物として与え、これは望ましくない位置異性体であった。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化なし、保持時間＝２．９６分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.73 - 3.47 (m, 2H), 0.95 - 0.69 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。
【０３１３】
エタノール（１４mL）及び水（７mL）中の３−ヨード−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３０ｇ、３．５２mmol）の溶液に、室温で、塩化アンモニウム（９４０mg、１７．５８mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、鉄粉（１０２３mg、１７．５８mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃に４時間加熱し、室温まで放冷し、沈殿した固体をセライトに通して濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．１２ｇ、９９％）をゲルとして与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．０、保持時間＝２．１２分。
【０３１４】
ジクロロメタン（１５mL）中の３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．１２ｇ、３．１７mmol）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（７２６mg、３．８０mmol）及びトリエチルアミン（１．７７mL、１２．６６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルでトリチュレートした。沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥して、標記化合物（１．３４ｇ、８７％）を黄褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５、保持時間＝２．７４分。
【０３１５】
中間体１５
【化７３】
0006900491.tif 000131
メチル ２−（３−ヨード−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート
ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１０mL、４０．００mmol）を、ジオキサン（１０mL）中のＮ−（５−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９００mg、１．８６mmol）の溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥して、Ｎ−（５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（７２０mg、１００％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５、保持時間＝１．３５分。
【０３１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中のＮ−（５−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（４５０mg、１．１５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４１mL、８．０６mmol）及びメチル２−ブロモアセタート（０．１６mL、１．７３mmol）で処理し、反応混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥して、メチル ２−（３−ヨード−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（２５３mg、５２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７、保持時間＝１．６０分。
【０３１７】
中間体１６
【化７４】
0006900491.tif 000132
Ｎ−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のＮ−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（実施例１４の手順内に含まれている）（１．７５ｇ、４．９３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１mL）中のヨードメタン（２．５３ｇ、５．４２mmol）、続いて炭酸セシウム（２．１７ｇ、６．６５mmol）を加えた。反応混合物を４０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル（１００mL）で希釈した。得られた混合物を水（５０mL）に注いだ。沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、所望の位置異性体のＮ−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３２０mg、収率１８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９、保持時間＝１．５０分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 9.35 (dd, J= 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.87 (dd, J= 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)。母液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルでトリチュレートした。沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥させて、第２収穫物の所望の生成物を与えた（８７５mg、４８％）。
【０３１８】
中間体１７
【化７５】
0006900491.tif 000133
メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート
メタノール（１１０mL）中の６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２．５ｇ、７．７４mmol）及び硫酸（２mL）の溶液を、６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を蒸発させた。水（５０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）を加え、沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、メチル ６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（１．２５ｇ、４８％）を白色の固体として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化なし、保持時間＝２．８７分。
【０３１９】
１，４−ジオキサン（１５mL）中のメチル ６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（１．２５ｇ、３．７２mmol）、ビスピナコラト ジボロン（１．７０ｇ、６．６９mmol）、酢酸カリウム（１．８２ｇ、１８．５８mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリド（３０４mg、０．３７２mmol）の脱気した混合物を、加熱ブロック中、９５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜４０％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］−チオフェン−２−カルボキシラートを与えた（１．４４ｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝イオン化なし、保持時間＝３．２５分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.06 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.17 (s, 12H)。
【０３２０】
中間体１８
【化７６】
0006900491.tif 000134
Ｎ−（５−（４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
水（５００mL）中の３−ブロモ−４−クロロフェノール（５０．０ｇ、２４１mmol）及び水酸化ナトリウム（１９．０ｇ、４７５mmol）の溶液に、０℃で、Ｉ２（６６．０ｇ、２６０mmol）及びＫＩ（４０．０ｇ、２４１mmol）の水溶液を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌの添加により溶液のｐＨを４に調整した。飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液（１Ｌ）を加え、続いて酢酸エチル（１Ｌ）を加えた。水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードフェノール（２０．１ｇ、２５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.74 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.28 (s, 1H)。
【０３２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨードフェノール（１．００ｇ、３．００mmol）、２−クロロ−２，２−ジフルオロアセタート（６９０mg、４．５３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、５．９９mmol）の溶液を、１２０℃で４時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、氷水（２０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、１−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（１．０１ｇ、８７％）を白色の固体として与えた。
【０３２２】
ＬｉＨＭＤＳ（４０mL、ＴＨＦ中１．０mol／Ｌ、４０．０mmol）を、窒素雰囲気下、−７０℃で、テトラヒドロフラン（１００mL）中の４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（８．００ｇ、３２．９mmol）の溶液に滴下した。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌し、ＺｎＣｌ２（４７mL、ＴＨＦ中０．７０mol／Ｌ、３２．９mmol）を滴下した。混合物を室温まで放温し、１時間撹拌した。１−ブロモ−２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−ヨードベンゼン（１２．６ｇ、３２．９mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９０ｇ、１．６４mmol）を加え、得られた溶液を窒素下、９０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（８．０１ｇ、４９％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８及び５００、保持時間＝１．４２分。
【０３２３】
エタノール（５０mL）及び水（５．０mL）中の５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（５．００ｇ、１０．０mmol）の溶液に、鉄粉（５．００ｇ、８９．５mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（５．５０ｇ、１０３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで放冷した。固体を濾過により除去し、フィルターケークをエタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００mL）に溶解した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５．００ｇ、粗）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８＆４７０、保持時間＝１．１２分。
【０３２４】
ＤＭＡ（５０．０mL）中の５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５．００ｇ、粗）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２．８０ｇ、１７．２mmol）、ＰｙＡＯＰ（９．００ｇ、１７．３mmol）、ＤＩＰＥＡ（５．００ｇ、３８．７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１４０mg、１．１５mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、水（２００mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（５．７０ｇ、２工程で９２％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．０＆６１５．０、保持時間＝１．３１分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.57 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 72.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０３２５】
中間体１９
【化７７】
0006900491.tif 000135
Ｎ−（３−（４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、１．６３mmol、中間体１８）を、ジクロロメタン（２０mL）中のトリメチルオキソニウム テトラフルオロボラート（３１４mg、２．１２mmol）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をエタノールの添加によりクエンチし、塩化水素水溶液の添加により溶液のｐＨを７に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４／６）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［３−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５１５．４mg、６４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｓ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．１、保持時間＝１．３１分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (s, 1H), 9.36 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.35 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H)。
【０３２６】
中間体２０
【化７８】
0006900491.tif 000136
６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−３，３−ジメチルクロマン−４−オン
３−クロロプロパン酸（５７７mg、５．３２mmol）、４−ブロモベンゼン−１，３−ジオール（１．００ｇ、５．２９mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸（３．１８ｇ、２１．２mmol）の混合物を、窒素下、８５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、氷水（２０mL）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９７／３）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−（５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−クロロプロパン−１−オン（２５０mg、１７％）を黄色の固体として与えた。
【０３２７】
１−（５−ブロモ−２，４−ジヒドロキシフェニル）−３−クロロプロパン−１−オン（２５０mg、０．８９４mmol）を、水（４．０mL）中の水酸化ナトリウム（３２０mg、８．００mmol）の冷却した（０℃）溶液に窒素下で加え、得られた溶液を２時間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液で溶液のｐＨを２に調整し、得られた溶液をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１６０mg、７４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H)。
【０３２８】
ｔ−ＢｕＯＫ（１１２mg、０．９９８mmol）を、窒素下、テトラヒドロフラン（２．０mL）中の６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（８０mg、０．３２９mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に加えた。得られた溶液を−７０℃で０．５時間撹拌し、その後、ヨードメタン（９４mg、０．６６２mmol）を加えた。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌し、次に室温まで放温した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（８０mg、９０％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.49 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.07 (s, 6H)。
【０３２９】
ＤＭＦ（２．０mL）中の６−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（８５mg、０．３１４mmol、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６mg、０．６０２mmol）及び２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（９２．０mg、０．６０３mmol）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６−ブロモ−７−（ジフルオロメトキシ）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（８０mg、７９％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (s, 1H), 7.48 (t, J = 72.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 1.11 (s, 6H)。
【０３３０】
実施例１（一般手順Ａ）
【化７９】
0006900491.tif 000137
Ｎ−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８mL）中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８７ｇ、７．６９mmol）、２−ブロモ−３−ジフルオロメトキシナフタレン（中間体１０）（１．５ｇ、５．４９mmol）、ブチル−ジ−１−アダマンチルホスフィン（３３２mg、０．８７９mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２３mg、０．５４９mmol）、炭酸カリウム（２．３５ｇ、１７．０３mmol）及びピバル酸（１４２mg、１．３７mmol）の溶液を、マイクロ波中、１２０℃で１８時間撹拌した。溶液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、沈殿した固体をセライトに通して濾過により除去した。濾液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）で精製して、５−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４１ｇ、９８％）を油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 (dq, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (ddd, J= 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J= 74.0, 71.9 Hz, 1H), 5.57 - 5.46 (m, 1H), 5.32 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), -0.10 (s, 9H)。
【０３３１】
エタノール（２４mL）及び水（１２mL）中の５−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５８ｇ、５．９１mmol）の溶液に、２５℃で、塩化アンモニウム（１．５８ｇ、２９．６mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に加熱し、鉄粉（１．７２ｇ、２９．６mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、固体をセライトに通して濾過により除去し、フィルターケークをメタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２３５４mg、９８％）をゲルとして与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６、保持時間＝１．５６分。
【０３３２】
ジクロロメタン（２０mL）中の５−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．８０ｇ、４．４４mmol）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（８４９mg、４．４４mmol）及びトリエチルアミン（１．８６mL、１３．３mmol）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．３１ｇ、５４％）を泡状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１、保持時間＝１．７３分。
【０３３３】
ジオキサン（１０mL）中の、Ｎ−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、１．８２mmol）及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２０mL、１８．１６mmol）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物（６６７mg、８２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１、保持時間＝１．２２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.31 (dt, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.26-8.12 (m, 1H), 8.10 - 7.96 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.73 - 7.52 (m, 2H), 7.53 - 7.08 (m, 2H)。
【０３３４】
実施例２（一般手順Ｂ）
【化８０】
0006900491.tif 000138
２−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のＮ−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１）（５５８mg、１．３３mmol）、炭酸セシウム（５８４mg、１．７９mmol）及び２−ブロモ酢酸メチル（０．２０mL、１．９９mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥して、メチル２−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（２８８mg、４４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３、保持時間＝１．３７分。
【０３３５】
テトラヒドロフラン（１６mL）及びメタノール（４mL）中のメチル２−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（３２６mg、０．６６２mmol）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４mL、３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（２５mL）で希釈し、次に１Ｎ塩酸の添加によりｐＨ１に調整した。溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、沈殿した固体を濾過により集め、真空中で乾燥させて、標記化合物（２８４mg、収率９０％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９、保持時間＝１．２３分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.31 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 - 8.37 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.70 - 7.13 (m, 4H), 5.09 (s, 2H)。
【０３３６】
実施例３（一般手順Ｃ）
【化８１】
0006900491.tif 000139
Ｎ−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−（２−（４−（モルホリノメチル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の２−（３−（３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（実施例２）（４０mg、０．０８４mmol）及び４−（４−ピペリジルメチル）モルホリン 二塩酸塩−エチルピペラジン（３２mg、０．１２５mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９mg、０．１２５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９mL、０．５０２mmol）及びピリジン（０．０２mL、０．２５１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini-NX C18 ５um、１１０Ａ、１００×３０mm；移動相：水（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（２０％ ＣＨ３ＣＮ〜６０％に１５分で増加）；検出器、ＵＶ ２５４nm）で精製して、標記化合物（２０．６mg、３８％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５、保持時間＝１．０６分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.31 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 5.31 - 5.16 (m, 2H), 4.35 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.57 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 2.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.80 (m, 3H), 1.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 12.7 Hz, 1H)。
【０３３７】
実施例４（一般手順Ｄ）
【化８２】
0006900491.tif 000140
Ｎ−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（４mL）中のＮ−（５−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１の手順内に含まれている）（３０mg、０．０５４５mmol）の溶液に、トリメチルオキソニウム テトラフルオロボラート（１２mg、０．０８１７mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物（１５mg、６４％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５、保持時間＝２．４４分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.32 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 3.97 (s, 3H)。
【０３３８】
実施例５（一般手順Ｅ）
【化８３】
0006900491.tif 000141
Ｎ−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５mL）中のＮ−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１）（５０mg、０．１１９mmol）、炭酸カリウム（５８mg、０．４１６mmol）及び３−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７０mg、０．５９４mmol）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル ３−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６６mg、９２％）を黄色のゲルとして与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０４、保持時間＝３．１８分。
【０３３９】
ジオキサン（１mL）中のtert−ブチル ３−（３−（３−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６６mg、０．１０９mmol）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１mL、４．００mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、キラルＳＦＣ（シアノ、１５０×２１．２mm  ５u、二酸化炭素（１５％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム）でのアイソクラティック溶離）でさらに精製して、標記化合物（２．２mg、４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４、保持時間＝２．０１分。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 9.35 - 9.29 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.46 - 8.37 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.46 (t, J = 73.8Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.7, 4.5Hz, 1H), 4.26 (ddd, J = 14.4, 10.5, 3.9Hz, 1H), 3.27 (d, J = 12.9Hz, 1H), 2.88 (q, J = 12.2, 11.1Hz, 2H), 2.19 (d, J = 9.6Hz, 1H), 1.98 (qd, J = 12.1, 3.9Hz, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.55 (q, J = 12.2Hz, 1H)。
【０３４０】
実施例６（一般手順Ｆ）
【化８４】
0006900491.tif 000142
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のＮ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１１）（１００mg、０．２３４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５６mg、０．４７９mmol）及び２−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン（１００mg、０．４８５mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いたシリカゲルカラムの短いパッドに通した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Xbridge Phenyl OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びアセトニトリル（５％アセトニトリル〜３５％に  １０分で）；検出器、ＵＶ ２２０nm）で精製して、標記化合物（３９．６mg、３１％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３、保持時間＝２．５３分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 - 8.64 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 75.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.17 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.44 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 2H), 1.61 - 1.59 (m, 2 H), 1.52 - 1.46 (m, 4H)。
【０３４１】
実施例７（一般手順Ｇ）
【化８５】
0006900491.tif 000143
メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（８mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４mL）中のＮ−（３−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１４）（１．０ｇ、２．０６mmol）、メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（中間体１７）（１．０３ｇ、２．６８mmol）、炭酸カリウム（１１４１mg、８．２６mmol）及びビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３０８mg、０．４１mmol）の脱気した混合物を、封管中、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（４８４mg、収率３８％）を褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５、保持時間＝３．１６分。
【０３４２】
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１mL、４．００mmol）を、１，４−ジオキサン（０．５mL）中のメチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（５０mg、０．０８１mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル ５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（２３mg、５０％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５  保持時間＝１．９７分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 9.32 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.51 - 6.98 (m, 2H), 3.92 (s, 3H)。
【０３４３】
実施例８（一般手順Ｈ）
【化８６】
0006900491.tif 000144
メチル ２−（３−（５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート
１，４−ジオキサン（４mL）中の６−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾチオフェン（中間体１）（１７２mg、０．６２mmol）、ビスピナコールエステルボロナート（２８３mg、１．１１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン パラジウム（II）クロリド（５０mg、０．０６２mmol）及び酢酸カリウム（３０２mg、３．０８mmol）の脱気した混合物を、封管中、加熱ブロックにて９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷した。ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン）ジクロロパラジウム（ii）（９２mg、０．１３mmol）、炭酸カリウム（３４１mg、２．４６mmol）、メチル ２−（３−ヨード−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（中間体１５）（２６３mg、０．６２mmol）及び１，４−ジオキサン（１．５mL）を加え、混合物を加熱ブロック中、９５℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル ２−（３−（５−（ジフルオロメトキシ）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（１５０mg、４９％）を黄褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９、保持時間＝２．１８分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.32 (dd, J= 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.58 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.00 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
【０３４４】
実施例９（一般手順Ｉ）
【化８７】
0006900491.tif 000145
tert−ブチル ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５mL、０．２５mmol）を、テトラヒドロフラン（１mL）及びメタノール（０．２５mL）中のメチル５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（一般手順Ａ及び中間体３に従って合成した）（１００mg、０．１６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた残留物を水（２５mL）で希釈し、１Ｎ塩酸の添加によりｐＨを１に調整した。沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥させて、５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（７２mg、収率７４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１、保持時間＝２．７４分。
【０３４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（２３５mg、０．３９mmol）及びピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１１０mg、０．５９mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３０mg、０．５９mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１mL、２．３５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、tert−ブチル ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３３２mg、１００％）をゲルとして与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７６９、保持時間＝３．２２分。
【０３４６】
テトラヒドロフラン（４mL）中のtert−ブチル ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９０mg、０．１１７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（１mL、１．００mmol）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次に６５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、以下の条件［カラム：Gemini-NX C18  ５um、１１０Ａ、５０×３０mm；移動相：水（水中０．１％ギ酸）及びＣＨ３ＣＮ（２０％ ＣＨ３ＣＮ〜６０％に  １０分で）；検出器、ＵＶ ２４０nm］を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、tert−ブチル ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６６mg、８４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９、保持時間＝２．２０分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 - 8.50 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 - 7.00 (m, 2H), 3.78 - 3.61 (m, 4H), 3.48-3.43 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
【０３４７】
実施例１０（一般手順Ｊ）
【化８８】
0006900491.tif 000146
Ｎ−（３−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トリフルオロ酢酸（０．５mL、４mmol）を、ジクロロメタン（１mL）中のtert−ブチル ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（実施例７の手順内に含まれている）（５０mg、０．０６５mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。沈殿した固体を濾過により集め、真空下で乾燥して、Ｎ−（３−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０mg、５７％）を黄褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９、保持時間＝１．１２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.41 - 6.92 (m, 2H), 3.71 (dt, J= 10.3, 4.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.48 (m,2H), 2.85 - 2.71 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H)。
【０３４８】
実施例１１（一般手順Ｋ）
【化８９】
0006900491.tif 000147
Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（１０mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１２）（２００mg、０．３２６mmol）の溶液に、tert−ブチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（１０５mg、０．６５１mmol）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（６．０１mg、０．０１６１mmol）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１６．０mg、０．０３２９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２１３mg、０．６５４mmol）を窒素下で加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１９／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル Ｎ−［２−［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］エチル］カルバマート（１８２mg、８０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｇ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４、保持時間＝１．５４分。
【０３４９】
ｔ−ＢｕＯＨ（１５mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−エチル］カルバマート（１８２mg、０．２７０mmol）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ．  ３（ＣＡＳ １４７０３７２−５９−８、vendor J&K Scientific Ltd）（４８．０mg、０．０５３０mmol）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５６．０mg、０．１０４mmol）及び炭酸カリウム（７３．０mg、０．５２８mmol）を窒素下で加えた。反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル ６−（ジフルオロメトキシ）−７−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシラート（９５mg、５３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８、保持時間＝１．１７分。
【０３５０】
メタノール（８．０mL）中のtert−ブチル ６−（ジフルオロメトキシ）−７−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−カルボキシラート（８０mg、０．１２２mmol）の溶液に、ＨＣｌ（６Ｍ）（４．０mL）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm、５um；移動相、水中１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮ（１０．０％ ＣＨ３ＣＮから３８．０％に  １０分で）；検出器、ＵＶ２５４nm）で精製して、標記化合物（１６．１mg、２４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８、保持時間＝２．０５分；1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.57- 8.51 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.40 (t, J = 75.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.11 (m, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H)。
【０３５１】
実施例１２（一般手順Ｌ）
【化９０】
0006900491.tif 000148
Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（１４mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１２）（１．００ｇ、１．６２mmol）、tert−ブチル Ｎ−（２−スルファニルエチル）カルバマート（８６７mg、４．８９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３３８mg、０．３２７mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３８０mg、０．６５７mmol）及び炭酸カリウム（６７６mg、４．８９mmol）の脱気した混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１〜４／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル Ｎ−（２−［［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルファニル］エチル）カルバマート（６７０mg、５８％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７３２、保持時間＝１．４３分。
【０３５２】
トルエン（１４mL）中のtert−ブチル Ｎ−（２−［［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルファニル］−エチル）カルバマート（６７０mg、０．９４３mmol）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ．  ３（ＣＡＳ１４７０３７２−５９−８、vendor J&K Scientific Ltd）（８６．０mg、０．０９５mmol）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０１mg、０．１８８mmol）及び炭酸カリウム（２６０mg、１．８８mmol）の脱気した混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１〜３／２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、tert−ブチル ６−（ジフルオロメトキシ）−７−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキシラート（５３０mg、８３％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４、保持時間＝１．２３分。
【０３５３】
tert−ブチル ６−（ジフルオロメトキシ）−７−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキシラート（３０．０mg、０．０４４５mmol）を、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ml、４Ｍ）に溶解した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（５mL）で希釈した残留物及びＤＩＰＥＡ（１mL）を加えた。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をメタノール／ジクロロメタン（１／１０）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Xbridge Phenyl OBD Column、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（１０％ ＣＨ３ＣＮ〜４０％に  １５分で）；検出器、ＵＶ ２５４nm）で精製して、標記化合物（５．１mg、２６％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．２、保持時間＝０．７５分；1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.56 (t, J = 3.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.99 (m, 2H)。
【０３５４】
実施例１３（一般手順Ｍ）
【化９１】
0006900491.tif 000149
Ｎ−（１−（２−アミノエチル）−３−（６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メタノール（３０mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１２）（２．００ｇ、３．２５８mmol）と濃塩酸（１５mL、１２Ｍ）との混合物を、室温で３時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集めて、Ｎ−［３−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．５７ｇ）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５、保持時間＝０．８７分。
【０３５５】
テトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−［３−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．３０ｇ、粗）、tert−ブチル Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバマート（４．３０ｇ、１９．２mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（６．３０ｇ、１９．３mmol）の混合物を、５５℃で３．５時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル Ｎ−（２−［３−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）カルバマート（２．５ｇ、２工程で収率７６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８、保持時間＝１．０４分。
【０３５６】
テトラヒドロフラン（１００mL）中のtert−ブチル Ｎ−（２−［３−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）カルバマート（３００mg、０．４７９mmol）、tert−ブチル Ｎ−（２−スルファニルエチル）カルバマート（１７０mg、０．９５９mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１２mg、０．１９４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９６．０mg、０．２６２mmol）及び炭酸カリウム（１３３mg、０．９６２mmol）の脱気した混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、tert−ブチル Ｎ−［２−（３−［５−［（２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）スルファニル］−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カルバマート（３１０mg、９０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２３、保持時間＝１．０５分。
【０３５７】
ｔ−ＢｕＯＨ（２０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［２−（３−［５−［（２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］−アミノ］エチル）スルファニル］−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］カルバマート（３１０mg、０．４２９mmol）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（９３mg、０．１７３mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１１９mg、０．８６１mmol）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ  Ｇｅｎ．  ３（ＣＡＳ １４７０３７２−５９−８、vendor J&K Scientific Ltd）（８６．０mg、０．１１１mmol）の脱気した混合物を、１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル ７−［１−（２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキシラート（２１０mg、７１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８７、保持時間＝１．１８分。
【０３５８】
メタノール（１０mL）中のtert−ブチル ７−［１−（２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル）−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−カルボキシラート（２１０mg、０．３０６mmol）の溶液に、濃塩酸（５．０mL、１２Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＤＩＰＥＡ（０．５mL）を加え、混合物を濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５／１で溶離するシリカゲルの短いパッドに通した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、１９＊１５０mm、５um；移動相：水中１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮ（３３％ ＣＨ３ＣＮ〜５５％に  １４分で）；検出器、ＵＶ ２５４nm）で精製して、Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４９．４mg、３３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７、保持時間＝２．２２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.61 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.69 - 3.67 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 - 3.04 (m, 2H)。
【０３５９】
実施例１４（一般手順Ｎ）
【化９２】
0006900491.tif 000150
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（１５mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１２）（４００mg、０．６５２mmol）、メチル２−スルファニルアセタート（２１２mg、１．９９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（６７．０mg、０．０６５mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７５．０mg、０．１３０mmol）及び炭酸カリウム（２７６mg、１．９９mmol）の脱気した混合物を、８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／２〜１／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、メチル２−［［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルファニル］アセタート（１４０mg、４％）を淡黄色の油状物として与えた。
【０３６０】
メチル２−［［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］スルファニル］アセタート（１４０mg、０．２１９mmol）を、ＮＨ３／エタノール（１８％、１０ml）に溶解し、混合物を室温で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、Ｎ−（５−［５−［（カルバモイルメチル）スルファニル］−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３０mg、９５％）を赤色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５、保持時間＝１．２１分。
【０３６１】
ｔ−ＢｕＯＨ（１２mL）中のＮ−（５−［５−［（カルバモイルメチル）スルファニル］−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３０mg、０．２０８mmol）、BrettPhos Palladacycle Gen. 3（ＣＡＳ １４７０３７２−５９−８、vendor J&K Scientific Ltd）（４．００mg、０．００５０１mmol）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．００mg、０．００８９９mmol）及び炭酸カリウム（５５．０mg、０．３９８mmol）の脱気した混合物を、１１０℃で４０時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１〜４／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７０mg、５７％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８、保持時間＝１．０８分。
【０３６２】
Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６０mg、０．１０２mmol）を、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０mL、４Ｍ）に溶解し、混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＤＩＰＥＡの添加により溶液のｐＨを８に調整した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Xbridge Phenyl OBD Column、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（２０％ ＣＨ３ＣＮ〜５０％に  １５分で）；検出器、ＵＶ２５４nm）で精製して、Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２．１mg、２６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８、保持時間＝１．０４分；1H NMR (300MHz DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.68 -8.65 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.57 (s, 2H)。
【０３６３】
実施例１５（一般手順Ｏ）
【化９３】
0006900491.tif 000151
Ｎ−（３−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジオキサン（３０mL）中のＮ−［５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１８）（１．００ｇ、１．６３mmol）、トリブチル（プロパ−２−エン−１−イル）スタンナン（１．０８ｇ、３．２６mmol）、ＣｓＦ（８６６mg、５．７０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８８mg、０．１６３mmol）の脱気した混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（プロパ−２−エン−１−イル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、７０％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７、保持時間＝３．０７分。
【０３６４】
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（１０mL）中のＮ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（プロパ−２−エン−１−イル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．００ｇ）の混合物に、ＮＭＯ（４３０mg、３．６７mmol）及びＯｓＯ４（８４０mg、３．３０４mmol）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に１ＭＮａ２ＳＯ３水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、８４％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１、保持時間＝２．３９分。
【０３６５】
トルエン（１５mL）中のＮ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３００mg）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（７．２１mg、０．０１８７mmol）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２３．９mg、０．０４９３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（４０１mg、１．２３mmol）の脱気した混合物を、９５℃で一晩加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８０mg、３工程で６４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３、保持時間＝２．４０分。
【０３６６】
Ｎ−（５−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg）を、ＨＣｌ／ジオキサン（１０mL、４Ｍ）に溶解した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％ ＮＨ４ＨＣＯ３、０〜４０％ ＣＨ３ＣＮ  ４０分で）で溶離するＣ１８ シリカゲルの逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮して、標記化合物（２５mg、３２％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３、保持時間＝１．５２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.93 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 2H), 6.97 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.08 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 3.78 - 3.52 (m, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H)。
【０３６７】
実施例１６（一般手順Ｐ）
【化９４】
0006900491.tif 000152
Ｎ−（３−（５−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジオキサン（１０mL）及び水（２．０mL）中のＮ−［５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１８）（３００mg、０．４８９mmol）、２−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１９４mg、０．９７９mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４０．０mg、０．０４９０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３２０mg、０．９８２mmol）の脱気した混合物を、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５５／４５）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３４０mg、７５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５、保持時間＝１．５５分。
【０３６８】
ジクロロメタン（１０mL）中のＮ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−［（Ｚ）−２−エトキシエテニル］フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３４０mg）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５mL）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−オキソエチル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４００mg、６０％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７、保持時間＝１．４０分。
【０３６９】
ジクロロメタン（１０．０mL）中のＮ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−オキソエチル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３００mg、ＬＣＭＳにより純度６０％）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２１mg、１．０４mmol）をいくつかのバッチで加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０mg、３工程で収率２４％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｅ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９、保持時間＝０．９９分。
【０３７０】
トルエン（２．０mL）中のＮ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０．０mg、０．０８６４mmol）、Ｐｄ２（アリル）２Ｃｌ２（１．５８mg、０．００４０９mmol）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ（４．２０mg、０．００８６６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（７０．５mg、０．２１６mmol）の脱気した混合物を、９５℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７／３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３５mg、７５％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｄ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３、保持時間＝１．４２分。
【０３７１】
ジクロロメタン（５．０mL）中のＮ−［５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３５mg、０．０６４５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．０mL）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、Xbridge Phenyl OBD Column、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ４ＯＨ）及びＣＨ３ＣＮ（２５．０％ ＣＨ３ＣＮ〜３５．０％に  ７分で）；検出器、ＵＶ ２２０、２５４nm）で精製して、標記化合物（７．７mg、２９％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｈ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３、保持時間＝１．４２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 & 12.94 (s, 1H), 9.80 & 9.72 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 2H), 8.25 & 8.06 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2 H), 6.97 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.64 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 8.6 Hz, 2H)。
【０３７２】
実施例１７（一般手順Ｑ）
【化９５】
0006900491.tif 000153
Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（１０mL）中の５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（中間体１８）（１．５０ｇ、３．００mmol）、エチル ３−（ブロモジンクチオ）プロパノアート（９．０mL、ＴＨＦ中０．５Ｍ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６０mg、０．３１２mmol）の脱気した混合物を、７０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。酢酸エチル（５０ml）を加え、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル／酢酸エチル（６／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、エチル３−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］プロパノアート（１．４５ｇ、９２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５４２、保持時間＝１．４２分。
【０３７３】
テトラヒドロフラン（１５mL）中のエチル ３−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］プロパノアート（１．４５ｇ、２．７８mmol）の溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０．８mL、１０．８mmol、ヘキサン中１Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温まで放温し、１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。酢酸エチル（５０ml）を加え、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製て、３−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］プロパン−１−オール（０．９０ｇ、６８％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５００、保持時間＝１．３１分。
【０３７４】
トルエン（３．０mL）中の３−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］プロパン−１−オール（１００mg、０．２０９mmol）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（３．００mg、０．００７９９mmol）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０．０mg、０．０２０９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１７０mg、０．５２２mmol）の脱気した混合物を、９５℃で１８時間撹拌した。反応を３回繰り返した。３つのバッチを合わせ、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール１９３mg（７０％）を無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２、保持時間＝１．２２分。
【０３７５】
エタノールと水の混合溶媒（５．０mL、ｖ／ｖ＝１０／１）中の５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１９０mg、０．４３０mmol）、鉄粉（１９２mg、３．４３mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（７０．０mg、１．３０mmol）の混合物を、還流下で１０分間加熱した。混合物を室温まで放冷し、沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を酢酸エチルと水に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／３）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１５４ｇ、８７％）を無色の固体として与えた。
【０３７６】
ＤＭＡ（３．０mL）中の５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１５４mg、０．３７４mmol）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（９２．０mg、０．５６４mmol）、４−ＤＭＡＰ（５．００mg、０．０４０９mmol）、ＤＩＰＥＡ（１４５mg、１．１２mmol）及びＰｙＡＯＰ（２９３mg、０．５６２mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと水に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７０mg、８２％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｆ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７、保持時間＝１．２６分。
【０３７７】
ジクロロメタン（８．０mL）中のＮ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７０mg、０．３０５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０mL）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相Ａ：１０ mM ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流量：２５mL／分；勾配：２０％Ｂ〜５５％Ｂに  ８分で；２５４nm）でさらに精製して、標記化合物（９１．４mg、７０％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７、保持時間＝２．２６分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.94 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.20 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 2H)。
【０３７８】
実施例１８
【化９６】
0006900491.tif 000154
tert−ブチル ４−（２−（６−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジオキサン（０．５mL）中のＮ−（５−（６−（ジフルオロメトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２１に含まれている調製物）（３６mg、０．１０４mmol）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌの溶液（２mL）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０mg、９１％）を黄褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１、保持時間＝０．９４分。
【０３７９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中のＮ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０mg、０．０４８７mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２２mg、０．０６５８mmol）及びtert−ブチル ４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２４mg、０．０７３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール）で精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標記化合物（４mg、９．５％）を黄褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６、保持時間＝２．４０分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (br s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.36 - 9.28 (m, 1H), 8.67 - 8.60 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.03 - 7.90 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 - 6.94 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.01 (m, 4H), 2.91 - 2.69 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
【０３８０】
実施例１９（一般手順Ｒ）
【化９７】
0006900491.tif 000155
メチル ２−（３−（２−シアノ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７mL）中のメチル ２−（３−（２−カルバモイル−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（実施例９２）（２５mg、０．０４６mmol）と塩化シアヌル（３０mg、０．１６mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発させて、メチル ２−（３−（２−シアノ−５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセタート（１３mg、５４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４、保持時間＝２．２１分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.33 (dd, J= 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57-8.52 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 - 7.05 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)。
【０３８１】
実施例２０（一般手順Ｓ）
【化９８】
0006900491.tif 000156
tert−ブチル ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１，４−ジオキサン（４mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４mL）中のＮ−（３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（中間体１６）（３０８mg、０．８４mmol）、tert−ブチル ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体３）（１５０mg、０．２８mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ii）（４２mg、０．０５６mmol）及び炭酸カリウム（１５４mg、１．１２mmol）の脱気した混合物を、加熱ブロック中、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、以下の条件［カラム：Cellulose-1、１５０×２１．２mm；移動相：二酸化炭素及び４０％ニートの(neat)メタノール）；検出器、ＵＶ ２４２nm］で、キラルＳＦＣでさらに精製して、tert−ブチル ４−（５−（ジフルオロメトキシ）−６−（１−メチル−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４８．７mg、２６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｃ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３、保持時間＝２．３７分。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.34 (dd, J = 6.9, 1.6Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 4.3, 1.7Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.0, 4.2Hz, 1H), 7.20 (t, J = 73.7Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.70 (s, 4H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
【０３８２】
実施例２１（一般手順Ｔ）
【化９９】
0006900491.tif 000157
Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８mL）中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（９６１mg、３．９５mmol）、５−ブロモ−６−（ジフルオロメトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（中間体９）（１．１１ｇ、２．８２mmol）、ブチル−ジ−１−アダマンチルホスフィン（１７０mg、０．４５２mmol）、酢酸パラジウム（６４mg、０．２８２mmol）、炭酸カリウム（１２０９mg、８．７５mmol）及びピバル酸（７３mg、０．７０５mmol）の溶液を、密閉したバイアル中、１２０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、沈殿した固体をセライトに通して濾過により除去した。濾液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）で精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、６−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１０８１mg、６９％）を油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６、保持時間＝２．０７分。
【０３８３】
エタノール（１２mL）及び水（６mL）中の６−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール（１．０８ｇ、１．９５mmol）と塩化アンモニウム（５２０mg、９．７３mmol）との混合物を、７０℃に加熱し、鉄粉（５６６mg、９．７３mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、室温まで放冷し、沈殿した固体をセライトに通して濾過により除去した。フィルターケークをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（６−（ジフルオロメトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（９３０mg、９１％）をゲルとして与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７、保持時間＝１．９６分。
【０３８４】
ジクロロメタン（１３mL）中の５−（６−（ジフルオロメトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１．３０ｇ、２．５１mmol）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（４８０mg、２．５１mmol）及びトリエチルアミン（１．０５mL、７．５３mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル）で精製して、Ｎ−（５−（６−（ジフルオロメトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７３７mg、４４％）を黄褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｉ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７１、保持時間＝１．９０分。
【０３８５】
ジオキサン（０．５mL）中のＮ−（５−（６−（ジフルオロメトキシ）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７０mg、０．１０４mmol）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、ＳＦＣ（Phenomenex Cellulose-1；１５０×２１．１mm、５um；二酸化炭素（３０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム）でのアイソクラティック溶離）でさらに精製して、標記化合物（９．４mg、２２％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｊ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１、保持時間＝３．９９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 2H), 9.73 (s, 1H), 9.31 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 - 7.04 (m, 3H)。
【０３８６】
実施例２２（一般手順Ｕ）
【化１００】
0006900491.tif 000158
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
中間体５を用い、一般手順Ａに詳述したのと同じ手順を用いて、５−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８
【０３８７】
エタノール（７．６２mL）中の２−［［５−（３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−ベンゾチオフェン−６−イル）−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（２８５mg、０．５７２mmol）の脱気した溶液に、炭素担持パラジウム（０．１００ｇ）を加えた。添加が完了すると、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。固体をセライトに通して濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５−（５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２５１ｇ、＞１００％）を泡状物として与えた。この化合物をさらに精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｘ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０。
【０３８８】
Ｎ−（５−（５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
一般手順Ａと同じ手順を用いて反応を実施した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５
【０３８９】
Ｎ−（３−（５−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
一般手順Ａと同じ手順を用いて反応を実施した。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｙ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５。保持時間＝４．０１分；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.32 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.0, 4.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
【０３９０】
実施例２３（一般手順Ｖ）
【化１０１】
0006900491.tif 000159
Ｎ−（３−（２−カルバモイル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
マイクロ波管中のエチル ６−メトキシ−５−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシラート（一般手順Ａに従って調製した）（１５０mg、０．３３８mmol）に、エタノール（３mL）及び濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（６mL）を加えた。反応混合物を密閉し、５０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過により集めた。固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ−（５−（２−カルバモイル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１９mg、６３％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４、保持時間＝２．２８分。
【０３９１】
ジオキサン（０．５mL）中のＮ−（５−（２−カルバモイル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２６mg、０．０４６１mmol）の溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１mL、４．００mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini-NX C18  ５um、１１０Ａ、５０×３０mm；移動相；水（０．１％水酸化アンモニウム）及びＣＨ３ＣＮ（５％ ＣＨ３ＣＮ〜５０％に  １０分で）；検出器、ＵＶ２５４nm）でさらに精製して、標記化合物（２．７mg、１４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４、保持時間＝１．３８分。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.32 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.13 (d, J = 41.7 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
【０３９２】
実施例２４（一般手順Ｗ）
【化１０２】
0006900491.tif 000160
Ｎ−（３−（２−シアノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）中のＮ−（５−（２−カルバモイル−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２３に含まれている調製物）（５０mg、０．０８８７mmol）の溶液に、塩化シアヌル（８mg、０．０４４３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。別の分の塩化シアヌル（８mg、０．０４４３mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層（organic later）をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物に、ジオキサン（１mL）及びジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２mL）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集めた。濾液を減圧下で濃縮して、生成物のさらなる収穫物を与えた。固体を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。粗固体を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini-NX C18  ５um、１１０Ａ、５０×３０mm；移動相：水（０．１％水酸化アンモニウム）及びＣＨ３ＣＮ（５％ ＣＨ３ＣＮ〜５０％に  １０分で）；検出器、ＵＶ ２５４nm）でさらに精製して、Ｎ−（３−（２−シアノ−６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０．１mg、２７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｋ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６、保持時間＝１．７９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H)。
【０３９３】
実施例２５
【化１０３】
0006900491.tif 000161
Ｎ−（３−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＡ（１５０mL）中の５−ブロモ−２−ヨードフェノール（８．８０ｇ、２９．４mmol）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（１１．２ｇ、７３．６mmol）とＣｓ２ＣＯ３（２１．１ｇ、６４．８mmol）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル（３００mL）と水（３００mL）に分配した。有機相をブライン（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテルで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−１−ヨードベンゼン（８．２１ｇ、８０％）を白色の固体として与えた。
【０３９４】
ＬｉＨＭＤＳ（２７mL、ＴＨＦ中１．０mol／Ｌ、２７．０mmol）を、窒素下、テトラヒドロフラン（６０mL）中の４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（５．４５ｇ、２２．４mmol）の冷却した（−７０℃）溶液に、撹拌しながら滴下した。得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌し、次にＺｎＣｌ２（２７mL、ＴＨＦ中０．７０mol／Ｌ、１８．９mmol）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温まで放温し、１時間撹拌した。４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−１−ヨードベンゼン（８．２０ｇ、２３．５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５９ｇ、２．２４mmol）を加え、得られた溶液を、窒素下、７０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、水（５０mL）の添加によりクエンチし、次に溶液のｐＨが５に達するまで、３Ｎ ＨＣｌ水溶液を注意深く加えた。得られた溶液を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、有機層合わせた。有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５−［４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（４．７１ｇ、４３％）を淡黄色の固体として与えた。
【０３９５】
ジオキサン（５０mL）中の５−［４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（４．７０ｇ、１０．１mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３．８６ｇ、１５．２mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．８３０ｇ、１．０２mmol）及び酢酸カリウム（２．４８ｇ、２５．３mmol）の脱気した混合物を、窒素下、９０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。酢酸エチル（５０mL）を残留物に加え、沈殿した固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、ＴＨＦ（３０mL）及びＨ２Ｏ２（３．０mL、３０％ Ｈ２Ｏ２）を０℃で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ml）で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル（９５／５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（３．８６ｇ、９５％）をオフホワイト色の固体として与えた。
【０３９６】
メタノール（３０mL）中の３−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（２．００ｇ、４．９８mmol）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９mmol）の溶液を、０℃で１０分間撹拌した。ＮＢＳ（８９０mg、５．００mmol）を０℃で数回に分けて加え、得られた溶液を１時間撹拌した。３Ｎ ＨＣｌの添加により溶液のｐＨを５に調整し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を水（３×５０mL）及びブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（１．６８ｇ、７０％）をオフホワイト色の固体として与えた。
【０３９７】
ジクロロメタン（２０mL）中の２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（１．６８ｇ、３．５０mmol）及びピリジン（０．３３０ｇ、４．１７mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）（１．１８ｇ、４．１８mmol）を０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５mL）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（５０ml）を加えた。有機層を水（３×３０mL）及びブライン（２×３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル トリフルオロメタンスルホナート（１．８５ｇ、８６％）を白色の固体として与えた。
【０３９８】
テトラヒドロフラン（８．０mL）中の２−ブロモ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル トリフルオロメタンスルホナート（４００mg、０．６５３mmol）、ブロモ（プロパ−１−イン−１−イル）マグネシウム（１．３mL、０．５mol／Ｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８mg、０．０６６mmol）、ＣｕＩ（５０．０mg、０．２６３mmol）の脱気した混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル及び酢酸エチル（１０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（０．１５７ｇ、４８％）を固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）。
【０３９９】
トリス（プロパン−２−イル）シランチオール（７７．０mg、０．４０４mmol）を、トルエン（５mL）中の水素化ナトリウム（２７mg、鉱油中６０％分散液、０．６６７mmol）の懸濁液に、窒素下、室温で滴下した。混合物を１時間撹拌し、その後、５−［５−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−（プロパ−１−イン−１−イル）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１６０mg、０．３１８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１６．０mg、０．０１５５mmol）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．０mg、０．０３１１mmol）を加えた。得られた溶液を９０℃で３０分間加熱し、室温まで放冷した。ＴＨＦ中ＴＢＡＦ（０．４７mL、１Ｍ、０．４７mmol）の溶液を加え、混合物をさらに５分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０mL）と水（５０mL）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル及び石油エーテル（１／３）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−イル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（０．１３５ｇ、９３％）を白色の固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３５（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）。
【０４００】
エタノール／水（１０／１、５mL）中の５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−イル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１３５mg、０．２９６mmol）、鉄粉（１６５mg、２．９６mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（４８．０mg、０．８９７mmol）の混合物を、還流下で１時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０mL）と水（５０mL）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０８mg、８６％）を固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）。
【０４０１】
ＤＭＡ（３．０mL）中の５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０８mg、０．２５４mmol）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６２．０mg、０．３８０mmol）、ＤＩＰＥＡ（９８．０mg、０．７５８mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．００mg、０．０２４６mmol）及びＰｙＡＯＰ（１９８mg、０．３８０mmol）の混合物を、４５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチル（５０mL）と水（５０mL）に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８７．１mg、６０％）を固体として与えた。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）。
【０４０２】
Ｎ−［５−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８７．０mg、０．１５２mmol）を、トリフルオロ酢酸（２．０mL）にいくつかのバッチで加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶離するシリカゲルカラムで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８．９mg、２８％）を固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｌ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２、保持時間＝２．９０分。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.97 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.32 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 7.21 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H)。
【０４０３】
実施例１４７（一般手順Ｘ）
【化１０４】
0006900491.tif 000162
Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−２，４−ジヒドロスピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３，３’−オキセタン］−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（２．０mL）及びジオキサン（０．５０mL）中のＮ−［３−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６０．０mg、０．１２１mmol、中間体１９）、（３−アミノオキセタン−３−イル）メタノール（２５．０mg、０．２４２mmol）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（４．５０mg、０．０１２３mmol）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１２．０mg、０．０２４６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（７９mg、０．２４２mmol）の脱気した混合物を、６０℃で３日間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１〜２０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びＣＨ３ＣＮ（１５．０％ ＣＨ３ＣＮ〜３５．０％に  ７分で）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で、分取ＨＰＬＣでさらに精製して、Ｎ−［３−［７−（ジフルオロメトキシ）−２，４−ジヒドロスピロ［１，４−ベンゾキサジン−３，３−オキセタン］−６−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド８．３mg（１４％）をオフホワイト色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．２、保持時間＝１．４２分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.63 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.93 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
【０４０４】
実施例１４８（一般手順Ｙ）
【化１０５】
0006900491.tif 000163
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（２．０mL）中のＮ−［５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６５．０mg、０．１０６mmol、中間体１８）、（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（１６．０mg、０．２１３mmol）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（４．００mg、０．０１０９mmol）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１１．０mg、０．０２２５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（７０．０mg、０．２１５mmol）の脱気した混合物を加え、６０℃で２日間加熱した。［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（４．００mg、０．０１０９mmol）及びｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１１．０mg、０．０２２５mmol）を加え、加熱を６０℃で３日間続けた。反応混合物を冷却し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［５−［（２Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３４．０mg、５６％）を淡黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｓ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．３、保持時間＝１．３９分。
【０４０５】
メタノール（４．０mL）中のＮ−［５−［（２Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３４．０mg、０．０５９mmol）と６Ｍ塩化水素水溶液（２．０mL）の混合物を、室温で２時間撹拌し、次に蒸発させた。ジクロロメタン（５．０mL）及びＤＩＰＥＡ（０．１０mL）を加え、得られた混合物を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を以下の条件［カラム、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um  １３nm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びアセトニトリル（２０．０％ ＣＨ３ＣＮ〜３１．０％に  ９分で）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で、分取ＨＰＬＣでさらに精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［３−［（２Ｓ）−６−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６．１mg、２３％）を淡黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２、保持時間＝１．４７分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 8.67 - 8.64 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 6.9, 4.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 74.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.32 (br, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
【０４０６】
実施例１４９
【化１０６】
0006900491.tif 000164
Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（１０mL）中のＮ−［３−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０．０mg、０．１００mmol、中間体１９）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１１．０mg、０．１２３mmol）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（４．００mg、０．０１０９mmol）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１０．０mg、０．０２０６mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（６５．０mg、０．１９９mmol）の脱気した溶液を、６０℃で７日間加熱した。混合物を室温まで放冷し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）及びＣＨ３ＣＮ（３０．０％ ＣＨ３ＣＮ〜４５．０％に ８分で）；検出器、ＵＶ ２５４及び２２０nm］で、分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．２mg、３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｑ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３、保持時間＝２．２２分。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.10 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.52 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)。
【０４０７】
実施例１５０
【化１０７】
0006900491.tif 000165
Ｎ−（３−（７−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（４．０mL）中のＮ−［５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１６３mmol、中間体１２）、エチレングリコール（２１．０mg、０．３３８mmol）、［ＰｄＣｌ（アリル）］２（６．００mg、０．０１６mmol）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１６．０mg、０．０３３mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１０７mg、０．３２８mmol）の脱気した溶液を、６０℃で２日間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９４：６）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［５−［７−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３７．２mg、４１％）を黄色の固体として与えた。
【０４０８】
メタノール（１０mL）中のＮ−［５−［７−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０mg、０．０９０mmol）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２．０mL）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。ＤＩＰＥＡを残留物に加え、次に混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、以下の条件［カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um；移動相、水（１０mmol/L ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＣＨ３ＣＮ（５．０％ ＣＨ３ＣＮ〜５５．０％に  ７分で）；検出器、ｕｖ ２５４、２２０nm］で、分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［３−［７−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１０．４mg、２７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｍ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２、保持時間＝１．４８分。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.10 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.67 - 8.64 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.62 (t, J = 74.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.32 (m, 4H)。
【０４０９】
実施例１５１（一般手順Ｚ）
【化１０８】
0006900491.tif 000166
Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−７−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トルエン（４．０mL）中のＮ−［５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）−エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１６３mmol、中間体１８）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１６．９mg、０．０１６３mmol）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９mg、０．０３２８mmol）、炭酸カリウム（６７．０mg、０．４８５mmol）及び２−スルファニルエタン−１−オール（３８．２mg、０．４８９mmol）の脱気した溶液を、８０℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８５mg、８５％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｒ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１１．２、保持時間＝１．９６分。
【０４１０】
トルエン（３．０mL）中のＮ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−［（２−ヒドロキシエチル）スルファニル］−フェニル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８５．０mg、０．１３９mmol）、［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（５．１０mg、０．０１３９mmol）、ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１３．５mg、０．０２７８mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（９０．６mg、０．２７８mmol）の脱気した溶液を、８０℃で１２時間加熱した。溶液を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３７．７mg、４６％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣ／ＭＳ （（方法Ｒ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．２、保持時間＝２．０５分。
【０４１１】
ジオキサン（４．０mL）中のＮ−［５−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル］−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３７．７mg、０．０６５５mmol）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（１０mL、４Ｍ）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を集め、減圧下で濃縮して、Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７．８mg、２７％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．１、保持時間＝１．４９分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.96 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t, J = 74.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.42 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 4.4 Hz, 2H)。
【０４１２】
実施例１５２（一般手順ＡＡ）
【化１０９】
0006900491.tif 000167
Ｎ−（３−（５−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジオキサン（１０mL）及び水（２．０mL）中の５−［４−ブロモ−５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、２．０１mmol、中間体１８の工程３）、カリウム トリフルオロ（ビニル）ボラート（５３６mg、４．００mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２６mg、０．３９９mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９９mmol）の脱気した溶液を、マイクロ波放射下、１００℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−エテニルフェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（８８０mg、９８％）を褐色の固体として与えた。
【０４１３】
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（５．０mL）中の５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−４−エテニルフェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（８８０mg、１．９７mmol）の溶液に、ＯｓＯ４（９９８mg、３．９３mmol）及びＮＭＯ（４５６mg、３．８９mmol）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジオール（３８０mg、４０％）を褐色の固体として与えた。
【０４１４】
過ヨウ素酸ナトリウム（４６５mg、２．１７mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（１０mL）及び水（１．０mL）中の１−［２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジオール（８７０mg、１．８１mmol）の溶液に加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（７５０mg、９２％）を白色の固体として与えた。
【０４１５】
ＤＭＦ（３．０mL）中の２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３００mg、０．６７０mmol）、Ｋ２ＣＯ３（１８５mg、１．３４mmol）及び２−メチルプロパン−２−チオール（２４１mg、２．６７mmol）の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２−（tert−ブチルスルファニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３２０mg、９５％）を黄色の固体として与えた。
【０４１６】
イソ−プロパノール（４．０mL）及び水（２．０mL）中の２−（tert−ブチルスルファニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（３２０mg、０．６３８mmol）とヒドロキシルアミン塩酸塩（８８．０mg、１．２７mmol）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−［［２−（tert−ブチルスルファニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］メチリデン］ヒドロキシルアミン（２００mg、６１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｓ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．３、保持時間＝１．５２分。
【０４１７】
プロパノール（５．０mL）中の（Ｅ）−Ｎ−［［２−（tert−ブチルスルファニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］メチリデン］ヒドロキシルアミン（１８０mg、０．３４８mmol）と４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１２０mg、０．６９７mmol）の混合物を、窒素下、１００℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ベンゾチアゾール（８０mg、３７％）を無色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｓ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１、保持時間＝１．１７分；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 14.24 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.22 (t, J = 72.9 Hz, 1H)。
【０４１８】
プロパノール（８．０mL）及び水（０．８０mL）中の５−（ジフルオロメトキシ）−６−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ベンゾチアゾール（７５．０mg、０．２４０mmol）、鉄粉（１０８mg、１．９３mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（１０２mg、１．９０７mmol）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（７０mg、粗）を褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｓ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１、保持時間＝０．７９分。
【０４１９】
ＤＭＦ（２．０mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１８mg、０．１１０mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１．００mg、０．００７８mmol）、ＤＩＰＥＡ（２７．０mg、０．２０９mmol）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル トリス（ピロリジン−１−イル）ホスフィニト(phosphinite)；ヘキサフルオロ−ｌ＾［６］−ホスファン（７３．０mg、０．１４０mmol）及び３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２０．０mg、０．０７０９mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を以下の条件［カラム、XBridge Shield RP18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm；移動相、水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）及びアセトニトリル（１８％アセトニトリル〜４５％に  ７分で）；検出器、ＵＶ ２２０nm］を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、Ｎ−［３−［５−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１．０mg、２３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｎ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２、保持時間＝１．４０分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.13 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.32 (t, J = 73.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H)。
【０４２０】
実施例１５３（一般手順ＡＢ）
【化１１０】
0006900491.tif 000168
Ｎ−（３−（６−（ジフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジオキサン（１０mL）及び水（２．０mL）中の５−［５−ブロモ−４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、２．０１mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、３．９９mmol）、カリウム トリフルオロ（ビニル）ボラート（５３６mg、４．００mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３２６mg、０．３９９mmol）の脱気した混合物を、マイクロ波放射下、１００℃で１．５時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５−［４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−エテニルフェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（８００mg、８９％）を黄色の固体として与えた。
【０４２１】
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（５．０mL）中の５−［４−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−５−エテニルフェニル］−４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（１．６０ｇ、３．５９mmol）、ＯｓＯ４（１．８０ｇ、７．０８mmol）及びＮＭＯ（８３９mg、７．１６mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０mL）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１−［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジオール（１．１０ｇ、６４％）を無色の油状物として与えた。
【０４２２】
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）及び水（１．０mL）中の１−［２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エタン−１，２−ジオール（１．１０ｇ、２．２９mmol）及びＮａＩＯ４（５６７mg、２．６５mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン／メタノール（９／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（８７０mg、８５％）を黄色の固体として与えた。
【０４２３】
ＤＭＦ（１０mL）中の２−クロロ−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（８７０mg、１．９４２mmol）、２−メチルプロパン−２−チオール（６９９mg、７．７５mmol）及び炭酸カリウム（５３５mg、３．８７mmol）の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２−（tert−ブチルスルファニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（２４０mg、２５％）を無色の油状物として与えた。
【０４２４】
イソ−プロパノール（４．０mL）及び水（２．０mL）中の２−（tert−ブチルスルファニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアルデヒド（２４０mg、０．４７８mmol）とヒドロキシルアミン塩酸塩（６６．０mg、０．９５０mmol）との混合物を、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−［［２−（tert−ブチルスルファニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］メチリデン］ヒドロキシルアミン（１８０mg、７３％）を黄色の油状物として与えた。
【０４２５】
プロパノール（４．０mL）中の（Ｅ）−Ｎ−［［２−（tert−ブチルスルファニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］メチリデン］ヒドロキシルアミン（１８０mg、０．３４８mmol）と４−メチルベンゼン−１−スルホン酸（１２０mg、０．６９７mmol）との混合物を、窒素下、１００℃で１６時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、６−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ベンゾチアゾール（１００mg、４６％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｓ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１、保持時間＝１．１７分。
【０４２６】
プロパノール（５．０mL）及び水（０．５０mL）中の６−（ジフルオロメトキシ）−５−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ベンゾチアゾール（１０９mg、０．３４９mmol）、鉄粉（１５７mg、２．８１mmol）とＮＨ４Ｃｌ（１４８mg、２．７７mmol）との混合物を、９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、水（２０mL）とジクロロメタン（２０mL）に分配した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００mg、粗）を褐色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｓ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．１、保持時間＝０．８１分。
【０４２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８６．０mg、０．５２７mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５．００mg、０．０４１０mmol）、ＤＩＰＥＡ（１３５mg、１．０５mmol）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル トリス（ピロリジン−１−イル）ホスフィニト；ヘキサフルオロ−ｌ＾［６］−ホスファン（３６５mg、０．７００mmol）及び３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１００mg、０．３５４mmol）の混合物を、６０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２０mg）を、以下の条件［カラム、SunFire Prep C18 OBD Column、１９＊１５０mm、５um；移動相、水（０．１％ギ酸）及びアセトニトリル（１５％アセトニトリル〜５３％に  ７分で）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で、分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−１，２−ベンゾチアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；ギ酸（５．７mg、３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｐ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２、保持時間＝２．１８分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13.07 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 2H), 7.35 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.1, 4.4 Hz, 1H)。
【０４２８】
実施例１５４（一般手順ＡＣ）
【化１１１】
0006900491.tif 000169
プロパン−２−イル ３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート
ジクロロメタン（２．０mL）中のＮ−［３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０．０mg、０．１１７mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５．０mg、０．３４８mmol）、続いてクロロギ酸イソプロピル（２１．４mg、０．１７５mmol）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、粗生成物を以下の条件下［カラム、XBridge Prep C18 OBD Column、１９＊１５０mm  ５um；移動相、水（１０mmol/L ＮＨ４ＨＣＯ３）及びアセトニトリル（３５．０％アセトニトリル〜５０．０％に  １０分で）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］、分取ＨＰＬＣで精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、プロパン−２−イル ３−［６−（ジフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１．６mg、３％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ （方法Ｏ、ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１４．２、保持時間＝１．２９分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.37 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.1, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
【０４２９】
以下の表２における実施例を調製した。以下の各化合物の絶対立体化学については記載しない場合もある：したがって、構造が１つ超記載される場合もあり、それぞれ単一の立体異性体を表す。
【表２１】
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【０４３０】
酵素アッセイ
ＪＡＫ酵素アッセイを以下の通り実施した：
単離された組み換えＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼドメインの活性を、Caliper LabChip（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いて、ＪＡＫ３に由来するペプチド（Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端が蛍光標識されている）のリン酸化をモニタリングすることによって測定した。阻害定数（Ｋｉ）を求めるために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Brij-35、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ２、４mM ＤＴＴを含有するキナーゼ反応液 ５０μLに、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように添加した。反応物を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内において２２℃で３０分間インキュベートし、次いで、ＥＤＴＡ含有溶液 ２５μL（１００mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０mM ＥＤＴＡ）を添加することによって停止させたところ、最終ＥＤＴＡ濃度は５０mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip（登録商標）3000を用いて、総ペプチド基質の分率としてリン酸化生成物の比率を求めた。次いで、ＡＴＰ競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）［Ｋｉ＝Ｋｉ，ａｐｐ／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋｍ，ａｐｐ）］を用いてＫｉ値を求めた。
【０４３１】
細胞株におけるＪＡＫ１経路アッセイを以下の通り実施した：
ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて、阻害剤能（ＥＣ５０）を決定した。上述の通り、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路をブロックすることによるＩＬ−４、ＩＬ−１３、及びＩＬ−９のシグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。
【０４３２】
１つのアッセイアプローチでは、American Type Culture Collection（ATCC；Manassas, VA）から入手したTF-1ヒト赤白血病細胞を用いて、ＩＬ−１３刺激の下流のＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定した。アッセイで使用する前に、０．５％ チャコール／デキストラン処理ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．１mM 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、及び１mM ピルビン酸ナトリウムを補給したＯｐｔｉＭＥＭ培地（Life Technologies, Grand Island, NY）中で、ＴＦ−１細胞を一晩ＧＭ−ＣＳＦ欠乏にした。アッセイは、３８４ウェルプレートで、１ウェルあたり細胞３００，０００個を用い、無血清ＯｐｔｉＭＥＭ培地中で実施した。第２のアッセイアプローチでは、ＡＴＣＣから入手したＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮細胞を、実験の１日前に１００，０００細胞／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングした。完全成長培地（気管支上皮基本培地＋bulletkit；Lonza；Basel, Switzerland）においてＢＥＡＳ−２Ｂアッセイを行った。
【０４３３】
試験化合物をＤＭＳＯで１：２連続希釈し、次いで、使用直前に培地で１：５０希釈した。希釈した化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になるように細胞に添加し、３７℃で３０分間（ＴＦ−１アッセイの場合）又は１時間（ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイの場合）インキュベートした。次いで、それぞれのＥＣ９０濃度（各ロットについてあらかじめ決定）のヒト組み換えサイトカインで細胞を刺激した。細胞を、ＩＬ−１３（R&D Systems, Minneapolis, MN）により３７℃で１５分間刺激した。ＴＦ−１細胞の反応は、１０×lysis緩衝液（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA）を直接添加することによって停止させたが、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞のインキュベートは、培地を除去し、１×lysis緩衝液を添加することによって停止させた。得られたサンプルを−８０℃でプレート内にて冷凍した。MesoScale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, MD）を用いて、細胞溶解物中でのSTAT6リン酸化の化合物媒介阻害を測定した。ＤＭＳＯ対照について測定されたものに対してSTATリン酸化を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として、ＥＣ５０値を決定した。
【０４３４】
表３は、指定の表の言及する実施例についてのＪＡＫ１ Ｋｉ、ＪＡＫ２ Ｋｉ、及びＩＬ−１３-ｐＳＴＡＴ６のＩＣ５０の情報を提供する。
【表２２】
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【０４３５】
前述の明細書、又は以下の特許請求の範囲に開示され、必要に応じて、その具体的な形態で、あるいは、開示されている機能を実行するための手段によって、又は開示されている結果を達成するための方法若しくはプロセスによって表現されている特徴は、本発明をその多様な形態で実現するために、別々に、又はそのような特徴の任意の組み合わせで利用され得る。
【０４３６】
前述の発明は、明確性及び理解のために、説明及び実施例を通して幾分詳細に記載されている。添付の特許請求の範囲内で、変更及び改変を行い得ることが当業者には明らかである。したがって、上記記載は、例示を意図するものであって、限定を意図するものではないことが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記記載を参照して決定されるべきではなく、以下の添付の特許請求の範囲を、それらの特許請求の範囲について認められる均等物の全範囲共々参照して決定されるべきである。
【０４３７】
本明細書において参照される特許、公開出願、及び科学文献は、当業者の知識を確立するものであり、その全体が、それぞれが具体的かつ個々であるのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。