(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ステントフレームワーク；
ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド５０／５０（ＰＬＧＡ）を含む薬物含有層；
薬物含有層に包埋された薬物；および
ステントフレームワーク上に設けられ、薬物含有層を支持する生体適合性ベース層
を含む薬物溶出ステントであって、
薬物含有層は、不均一なコーティング厚を有し、任意選択的に、薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後４５日から６０日の間に完全に溶解する構成とされ、
管腔側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、２：３から１：７の間であり、
側方側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、２：３から１：７の間であり、
ステントの管腔側の薬物含有層の厚み、およびステントの側方側の薬物含有層の厚みは、ステントの反管腔側の薬物含有層の厚み未満であり、
ステントの管腔側の薬物含有層およびステントの側方側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーは、ステントの反管腔側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーよりも速く分解する、薬物溶出ステント。
【請求項２】
薬物含有層は、血管内への移植から３０日以内に薬物を放出する構成とされている、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項３】
薬物は、ステントの反管腔側の薬物含有層にのみ包埋されている、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項４】
ステントフレームワークは、金属、ワイヤ、またはチューブの単一片から作製されている、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項５】
金属は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト−クロムＭＰ３５ＮまたはＭＰ２０Ｎ合金、白金、およびチタンのうちの少なくとも１種を含む、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項６】
ステントフレームワークは、生分解性材料から作製されている、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項７】
薬物は、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えＤＮＡ産物、組換えＲＮＡ産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および／または生存の促進剤、およびその組合せのうちの少なくとも１種を含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬物溶出ステント。
【請求項８】
薬物は、シロリムスおよび／または誘導体もしくは類似物を含む、請求項７に記載の薬物溶出ステント。
【請求項９】
薬物含有層は、５μｍから１２μｍの間の厚みを有する、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１０】
生体適合性ベース層は、ポリメタクリル酸ｎ−ブチル、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ−ＨＦＰ、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）、パリレンＣ、ＰＶＰ、ＰＥＶＡ、ＳＢＳ、ＰＣ、またはＴｉＯ２のうちの少なくとも１種を含む、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１１】
生体適合性ベース層は、薬物含有層を備えた交互嵌合表面を有する電気グラフト化ポリマー層を含む、請求項１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１２】
電気グラフト化ポリマー層は、１０ｎｍから１０００ｎｍの間の厚みを有する、請求項１１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１３】
電気グラフト化ポリマー層は、ビニル、エポキシド、および開環重合を受ける環状モノマーおよびアリールジアゾニウム塩からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項１１に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１４】
モノマーは、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、イプシロンカプロラクトン、および４−アミノフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートからなる群からさらに選択される、請求項１３に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１５】
ステントフレームワーク；
ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド５０／５０（ＰＬＧＡ）を含む生分解性薬物含有層；
薬物含有層に包埋された薬物；および
ステントフレームワーク上に設けられ、薬物含有層を支持する生体適合性ベース層
を含む薬物溶出ステントであって、
薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後４５日から６０日の間に有意に溶解する構成とされ、
管腔側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、２：３から１：７の間であり、
側方側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、２：３から１：７の間であり、
ステントの管腔側の薬物含有層の厚み、およびステントの側方側の薬物含有層の厚みは、ステントの反管腔側の薬物含有層の厚み未満であり、
ステントの管腔側の薬物含有層およびステントの側方側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーは、ステントの反管腔側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーよりも速く分解する、薬物溶出ステント。
【請求項１６】
薬物含有層は、複数のポリマーから形成されている、請求項１５に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１７】
ステントフレームワークは、金属、ワイヤ、またはチューブの単一片から作製されている、請求項１５に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１８】
金属は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト−クロムＭＰ３５ＮまたはＭＰ２０Ｎ合金、白金、およびチタンのうちの少なくとも１種を含む、請求項１７に記載の薬物溶出ステント。
【請求項１９】
ステントフレームワークは、生分解性材料から作製されている、請求項１６に記載の薬物溶出ステント。
【請求項２０】
薬物は、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えＤＮＡ産物、組換えＲＮＡ産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および／または生存の促進剤、およびその組合せのうちの少なくとも１種を含む、請求項１５に記載の薬物溶出ステント。
【請求項２１】
薬物は、シロリムスおよび／または誘導体もしくは類似物を含む、請求項１５に記載の薬物溶出ステント。
【請求項２２】
薬物含有層は、５μｍから１２μｍの間の厚みを有する、請求項１５に記載の薬物溶出ステント。
【請求項２３】
生体適合性ベース層は、ポリメタクリル酸ｎ−ブチル、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ−ＨＦＰ、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）、パリレンＣ、ＰＶＰ、ＰＥＶＡ、ＳＢＳ、ＰＣ、またはＴｉＯ２のうちの少なくとも１種を含む、請求項１５に記載の薬物溶出ステント。
【請求項２４】
生体適合性ベース層は、薬物含有層を備えた交互嵌合表面を有する電気グラフト化ポリマー層を含む、請求項１５に記載の薬物溶出ステント。
【請求項２５】
電気グラフト化ポリマー層は、１０ｎｍから１０００ｎｍの間の厚みを有する、請求項２４に記載の薬物溶出ステント。
【請求項２６】
電気グラフト化ポリマー層は、ビニル、エポキシド、および開環重合を受ける環状モノマー、およびアリールジアゾニウム塩からなる群から選択されるモノマーを含む、請求項２４に記載の薬物溶出ステント。
【請求項２７】
モノマーは、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、イプシロンカプロラクトン、および４−アミノフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートからなる群からさらに選択される、請求項２６に記載の薬物溶出ステント。
【請求項２８】
薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後４５日から６０日の間に有意に溶解する構成とされ、
管腔側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、２：３から１：７の間であり、
側方側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、２：３から１：７の間であり、
ステントの管腔側の薬物含有層の厚み、およびステントの側方側の薬物含有層の厚みは、ステントの反管腔側の薬物含有層の厚み未満であり、
薬物含有層は、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド５０／５０（ＰＬＧＡ）を含み、
ステントの管腔側の薬物含有層およびステントの側方側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーは、ステントの反管腔側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーよりも速く分解する薬物溶出ステントを作製する方法であって、
ステントフレームワークを準備すること；、および
ステントフレームワークを、少なくとも１種の薬物と混合した少なくとも１種のポリマーで不均一にコーティングすること
を含む、方法。
【請求項２９】
不均一にコーティングすることは、ステントの管腔および／または側方側を、反管腔側のコーティングよりも薄いコーティングでコーティングすることを含み、好ましくは、より薄いコーティングは、薬物含有層および／または薬物含有層直下の生体適合性ベース層である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも１種の薬物を溶解させて、少なくとも１種の薬物と混合した少なくとも１種のポリマーを形成することをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
ステントフレームワークを不均一にコーティングすることは、ステントフレームワークを、少なくとも１種の薬物と混合した少なくとも１種のポリマーで噴霧コーティングすることを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
ステントフレームワークを不均一にコーティングすることは、噴霧コーティングの間にステントフレームワークを回転させて、遠心力を生じさせることを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
遠心力は、ステントフレームワークの管腔側およびステントフレームワークの側方側に対して、ステントフレームワークの反管腔側に混合物のより大きな厚みを生じさせる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
コーティングされたステントフレームワークを真空オーブン中で乾燥させることをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３５】
コーティングされたステントフレームワークを４０℃から５０℃の間で乾燥させる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
噴霧の流量は、２４μＬ／秒以下である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
噴霧の容量は、１９２μＬ／秒以下である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
噴霧コーティングは、０．３ｂａｒ以下の圧力で行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
ステントの回転のスピードは、少なくとも２０００ｒｐｍである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
噴霧コーティングを行うノズルとステントフレームワークとの間の距離は６．５ｍｍ以下である、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
取り付けられたフレームワークを噴霧コーティングする前に、少なくとも１種のポリマーをステントフレームワーク上に電気グラフト化することをさらに含む、請求項２８から４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
取り付けられたフレームワークを噴霧コーティングする前に、室温以上で電気グラフト化ポリマーを焼成することをさらに含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
焼成は、雰囲気条件で行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
焼成は、窒素中で行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
焼成は、真空中で行われる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
薬物含有層の不均一な厚みは、薬物含有層の噴霧コーティングにて達成される、請求項１から２７のいずれか一項に記載のステント。
【請求項４７】
薬物含有層のより薄い部分は、好ましくは１０日から２０日以内に、薬物含有層のより厚い部分よりも速く薬物を放出し、薬物含有層からの薬物のほぼ完全な放出がステント移植から３０日以内に起こる、請求項１から２７のいずれか一項に記載のステント。
【請求項４８】
クラウン幅がポール幅より大きい、請求項１から２７のいずれか一項に記載のステント。
【請求項４９】
ステントは、非ステンレス鋼ステントである、請求項１から２７のいずれか一項に記載のステント。
【請求項５０】
ステントは、コバルト−クロム合金を含む、請求項４９に記載のステント。
【請求項５１】
薬物含有層の不均一な厚みは、薬物含有層の噴霧コーティングにて達成される、請求項２８から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
薬物含有層のより薄い部分は、好ましくは１０日から２０日以内に、薬物含有層のより厚い部分よりも速く薬物を放出し、薬物含有層からの薬物のほぼ完全な放出がステント移植から３０日以内に起こる、請求項２８から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
クラウン幅がポール幅より大きい、請求項２８から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
ステントは、非ステンレス鋼ステントである、請求項２８から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
ステントは、コバルト−クロム合金を含む、請求項２８から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
コーティングは、好ましくは１０日から２０日以内に、より薄い層が、少なくとも１種の薬物を、より厚い層からよりも速く薬物含有層から放出するように設計され、より好ましくは、ほぼ完全な放出がステント移植から３０日以内に達成される、請求項２９に記載の方法。
【請求項５７】
薬物含有層は、ステント移植後に、平滑筋細胞増殖を抑制し、ならびに／または内皮細胞の移動、増殖、および／もしくは生存を促進する１つまたは複数の薬物、好ましくはシロリムスを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
コーティングは、内皮機能回復がステント移植から１２カ月以内に達成するように、ステント移植から数カ月以内にステントの機能的再内皮化を促進する設計とされる、請求項５６に記載の方法。
【請求項５９】
コーティングは、移植から４５日から６０日の間に完全に溶解するように設計される、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
生体適合性ベース層が存在する場合に、ＰＢＭＡを含む、請求項２９および５６から５９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／４３８，４３２号に対する優先権の利益を主張し、その全ての内容が参照され本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、薬物溶出ステント、薬物溶出ステントを作製および使用する方法、ならびに薬物溶出ステントの移植後における長期ステント効力および患者安全性を予測する方法に関する。さらに具体的には、限定されるものではないが、本開示は、薬物溶出ステントの移植に関連する患者の危険性が最小化または排除されるように、薬物を収容し、それを持続的に放出できる、（例えば、金属ベース、または生分解性材料で作製された）ステントフレームワークおよび前記ステントの表面の全部または一部を被覆する１つまたは複数の層を含む前記薬物溶出ステントの設計に関する。本明細書に開示するステントは、移植後に内皮細胞層の機能的回復を可能にする。
【背景技術】
【０００３】
何年かに亘って、医療機器用のコーティングおよび薬物送達の使用は、とりわけ、医療機器およびインプラントの性能を増加させるために不可欠であった。薬物溶出医療機器は、心血管疾患の治療のための先導的生物医学的機器として出現した。
【０００４】
心臓疾患および心不全は、合衆国および世界で最も見られる健康状態のうちの２つである。冠動脈疾患では、心臓中の血管が狭くなる。これが起こると、心筋への酸素供給が低下する。冠動脈疾患の主たる治療は、最初、心臓外科医にて行われる通常の有効な手法である外科的処置、例えばＣＡＢＧ（冠動脈バイパス移植）にて行われた。しかしながら、死亡率および罹患率は、かなり高かった。
【０００５】
１９６０年代において、幾人かの医師が、医療機器を使用して低侵襲的治療を開発した。これら機器は、大腿動脈にて小さな切開を通じて挿入された。例えば（膨張して動脈を開けるバルーンカテーテルを用いて狭くなった動脈を広げるために用いられ、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）とも呼ばれる）バルーン血管形成術が、冠動脈疾患を持つ患者に用いられる。バルーン血管形成術後に、冠動脈のほぼ４０％〜５０％は、一般には、血栓症（血管を詰まらせ、血流を停止させかねない血管中での血餅の発生）または異常な組織成長のいずれかのため、通常３月〜６月以内に、再狭窄（通常、バルーン血管形成術にて血管が開かれた後の血管の再狭化）に冒される。その結果、再狭窄は、ＰＴＣＡの有効性に対する主たる制限の１つになっている。
【０００６】
１９８０年代後期におけるベアメタルステント（ＢＭＳ）の導入は、冠動脈を拡大して維持するために用いる場合、この問題、ならびにＰＴＣＡ手法におけるバルーン膨張に際しての動脈の解離の問題を部分的に緩和した。
【０００７】
ステントは、バルーンカテーテルに取り付けられたメッシュチューブ（例えば、身体に挿入できる長く薄い可撓性チューブ）である。この例において、ステントは心臓に通される。しかしながら、ＢＭＳは、最初は、ステント挿入から６月後に冒された患者の２５％前後の一般的再狭窄率に継続して行われた。通常、ステントストラットは、成長中の動脈組織にて最終的に包埋される。この組織は、典型的には、その増殖が、ステント並置に際して動脈の最初の損傷にて引き起こされる平滑筋細胞（ＳＭＣ）からなる。
【０００８】
図１に示すように、血管１００の全内表面は、機能的ＥＣ１０１、すなわち自然に酸化窒素（ＮＯ）を放出し、直下のＳＭＣ１０３の増殖を停止させるシグナルとして作用する小分子を生成する内皮細胞の「活動」にて覆われている。ＥＣ１０１によるＮＯのこの自然放出は、一般には、ＥＣ１０１が相互に直接接触している場合に起こり、例えば、連続的かつ密にパッキングされたフイルムにて動脈の内表面を覆う。
【０００９】
ステント（またはバルーン）が血管１５０内部で膨張すると、血管壁と接触しているステントストラットは、例えば接触点１０５ａ，１０５ｂにてＥＣ層を部分的に破壊し、動脈を負傷させるおそれがある。ＮＯの自然放出は、したがって−接触点１０５ａ，１０５ｂにおいて少なくとも局所的に−かなり乱される。この負傷は、修復メカニズムとしてＳＭＣ、例えばＳＭＣ１０７ａ，１０７ｂの増殖をトリガーとし得る。ＳＭＣの制御されていない増殖は、血管の再閉鎖、または「再狭窄」を引き起こすおそれがある。もし、ＳＭＣ１０７ａ，１０７ｂが増殖している間は、ＥＣ１０１もまた増殖し、結局は、連続フイルムを介してステントストラットならびにＳＭＣ１０７ａ，１０７ｂを再度被覆する場合に、ＮＯ放出が回復され、ＳＭＣの増殖は停止される。結果として、再狭窄の危険性は（もし排除されなくても）低下し、状況は安定化する。
【００１０】
１９９０年代以来のインターベンション（介入性）心臓病学産業の最大の挑戦の１つは、まず、完全なＥＣ網羅範囲についてのこの「競争」およびＥＣ層機能の回復を理解し、それを確保することであった。内皮は、全ての血液およびリンパ脈管系の内側をライニングする細胞の単層である。内皮の１つの重要な機能は、流体、マクロ分子、および白血球細胞の脈管系および間質組織の間の移動を調節することである。これは、部分的には、ＶＥ−カドヘリンおよびｐ１２０−カテニンを含めた、多数の膜貫通接合蛋白質を使用することで、強力な細胞−細胞接触を形成する内皮細胞の能力にて媒介される。２つの蛋白質の共局所化は、良好に機能している内皮細胞層の表示である。
【００１１】
２つの戦略が、歴史的には、ステント移植に続いて動脈を回復させると考えられてきた。ほとんどの薬物溶出ステント（ＤＥＳ）の設計の１つの目標は、活性な内皮細胞（ＥＣ）の増殖を促進して、それらの移動、およびステントの表面の結果としての被覆を加速させることである。もしこれらの新しいＥＣが活性であれば、例えば連続的かつ密にパッキングされたフイルムを形成する場合に、それらは、通常、自然にＮＯを放出し、それにより、ＳＭＣの増殖を妨げる。
【００１２】
ほとんどのＤＥＳ設計のもう１つの目標は、平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖を阻害することである。一般に、これは、ステントの表面からの抗増殖剤（通常、抗がん剤に似た抗血管新生薬物）の局所的放出を介して標的化されてきた。
【００１３】
市場で多くのＤＥＳは、薬物がそれから溶出されるポリマー放出マトリックスに基づいて作製される。第１および第２世代のステントは、しばしば、生体安定性ポリマーでコーティングされた。そのようなステントにおいて、ポリマーは、ステント上に永久に留まり、一般には、炎症性応答およびＥＣの増殖双方に対してほとんど効果を有しないと推定される。しかしながら、いくつかの場合に、これらのステントは、それらのコーティングが収容する薬物の１００％を放出しない。特に、時々、薬物の大部分は、長期間、ポリマーコーティングに残存する。さらに、これまでに用いられたほとんどの薬物は選択的ではなく、ＥＣの増殖をＳＭＣよりも阻害する傾向がある。
【００１４】
この欠点は、患者に対して、およびＤＥＳ産業に対して劇的かつ潜在的に致命的な結果を有する。事実、最初の年における、再狭窄の、ベアメタルステント（ＢＭＳ）での約２０％から、薬物溶出ステント（ＤＥＳ）での約５％への可能な低下に拘わらず、ＤＥＳの大々的な導入は、２つの新しい挑戦：（１）晩期血栓症の現象、すなわちステント移植から１年以上後の動脈の再凝固、および（２）再狭窄に再び導く新生内膜層の漸進的成長をもたらした。よって、ＤＥＳが一般的に達成したものは、再狭窄の発生を遅延させることだが、ＤＥＳ移植後何年以内に血栓症などの他の合併症を引き起こす。
【００１５】
ベアメタルステントの移植は、再狭窄に加えて、血栓症の原因であると解されているが、前者は、一般的には、２つの抗血栓剤、例えばアスピリンおよびクロピドグレルを伴う全身抗血小板薬２剤併用療法（ＤＡＰＴ）にて扱われる。例えば、ステントが移植された患者は、しばしば、１〜２カ月の間、そのようなＤＡＰＴが処方された。薬物溶出ステントに関し、ＤＡＰＴの中断後の凝固（血栓症）による動脈の再凝固の多数の症例が報告されている。よって、多くの循環器専門医は、ＤＡＰＴを３、６、９、および今や１２月以上の間維持する。２００５年〜２００６年までに、全ステント血栓症での心筋梗塞は、１８月のＤＡＰＴの中断から数週間後のみに起こるといういくつかの症例が報告された。
【００１６】
晩期血栓症は、もし患者が医学的追跡下にないならば、または−例え患者がそうであっても−患者はカテーテル処置室から、または適切に装備された医療センターから離れている間に起こると致命的となり得る突然の合併症である。さらに、ＤＡＰＴは管理するのが困難な障害を表し得るが、これは、幾人かの患者が一定期間の使用後にそれを停止すると自分で判断でき、またはそれらの医薬を再充填し、またはそれらの医薬を摂取するのを忘れかねず、または予測できない臨床的介入を受けなければならない場合があることから、抗血栓治療を停止しなければならない立場にいるからである。
【００１７】
晩期血栓症の正確な原因は、未だ十分に理解されていない。病理学者は、晩期血栓症はＥＣによるステントの不完全な被覆を明らかとし、金属またはポリマー材料を、血小板接着がそれに対して起こりそうな長期間に亘って血液と接触させたままとし、これは、血栓の破局的沈殿に導き得ると見積もっている。別の解釈は、ＥＣによる不完全な被覆は、放出層からの薬物の不完全な放出の結果であり、これは、移動し、前記ポリマー＋薬物＋ＳＭＣ層の表面を被覆するそれらの試みにてＥＣの増殖を阻害し得ることを提言している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第８０１７１４４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１１／００９８８０３号明細書
【特許文献３】米国特許第６３２９３８６号明細書
【特許文献４】米国特許第５６４８４４２号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１４／０２９６９６７号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００７／０２８８０８８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
ステントストラットの厚みは、さらに、ＥＣの増殖の妨げの原因を表す。ＥＣが表面上で増殖しなければならない場合は、常に、それらの増殖の速度は、しばしばそれらが完全な被覆に向けてこの表面上で克服しなければならない障害の高さにて負に（かつ大いに）影響される。したがって、全てのステント設計および薬物放出プロフィールが同等であるのではない。例えば、ＤＥＳが動脈中に並置された場合、傷つけられたＥＣ層は、ステントストラットの厚み＋薬物放出ポリマー層の厚み＋形成することを開始したＳＭＣ層の厚みとほぼ同等な高さを有する障害を克服しなければならない。前者の２つの厚みはＤＥＳの設計に関連し、他方、後者の厚みは薬物の効力、放出層中へのその充填、およびその放出速度に関連する。したがって、新しいステント、およびステントの移植に関連する患者の危険性（例えば、再狭窄、血栓症、ＭＡＣＥ）を減少できるステントを作製する方法の開発に対する要望が依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本開示は、薬物溶出ステント、ならびに薬物溶出ステントを作製および使用する方法、ならびにステント効力および患者安全性を予測する方法に関する。一実施形態において、薬物溶出ステント（１）は４つの部品：ステントフレームワーク（２）、薬物含有層（３）、薬物（４）、および薬物含有層を支持する生体適合性ベース層（５）を組み合わせている。一実施形態において、ステントおよびステントを作製する方法は、時間を操作して、ステント表面／血管壁の十分な再内皮化を達成し、薬物含有層の厚みおよびその厚みの分布を操作することで内皮機能回復を改善するように設計される。一実施形態において、管腔側における薬物含有層の厚みは、反管腔側における厚みとは異なる。一実施形態において、ステントは、晩期血栓症、すなわちステント移植から１年以上後の動脈の再凝固、および再狭窄に再度導く新生内膜層の漸進的厚みを最小化する。一実施形態において、ステントおよびステントを作製する方法は、それらが主要有害心イベント（ＭＡＣＥ）の数または頻度を低下させるものである。一実施形態において、９０日以内のステントストラットの表面の新生内膜被覆または再内皮化は、強度有効性および患者安全性を有意に改善する。
【００２１】
ステントフレームワーク（２）は、金属またはワイヤまたはチューブの単一（またはそれ以上の）片から製作される。例えば、ステントフレームワークは、コバルト−クロム（例えばＭＰ３５ＮまたはＭＰ２０Ｎ合金）、ステンレス鋼（例えば３１６Ｌ）、ニチノール、タンタル、白金、チタン、適切な生体適合性合金、その他の適切な生体適合性材料、および／またはそれらの組合せを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ステントフレームワーク（２）は生体適合性とできる。例えば、ステントフレームワーク（２）は、マグネシウム合金、ポリ乳酸、ポリカルボネートポリマー、サリチル酸ポリマー、および／またはそれらの組合せから製作できる。換言すれば、ラジカル力（ｒａｄｉｃａｌ  ｆｏｒｃｅ）が十分強く、移植可能で、病巣および血管引込を安定化させることを支持するように製作されたいずれの生体適合性のみならず生分解性の材料でもあり、ステントの厚みは１２０ｕｍ未満である。
【００２３】
他の実施形態において、ステントフレームワーク（２）は、１または複数種のプラスチック、例えばポリウレタン、テフロン（登録商標）、ポリエチレン等から製作できる。
【００２４】
薬物含有層（３）は、ポリマーから作製でき、ステント表面の全部または一部を被覆する１または複数の層を含む。さらに、薬物含有層（３）は、薬物（４）を収容し、薬物（４）を持続的に放出できる。
【００２５】
一実施形態において、薬物含有層は、不均一なコーティング厚を有する。例えば、ステントの管腔側の薬物含有層の厚みおよびステントの側方側の薬物含有層の厚みは、ステントの反管腔側の薬物含有層の厚み未満である。
【００２６】
一実施形態において、例えば、不均一なコーティング厚のため、薬物含有層は、血管内への移植から３０日以内に薬物を放出できる。放出時間は、例えば標準的な動物ＰＫ実験を用いて検証できる。したがって、薬物溶出ステント（１）をヒトの身体の血管に移植すると、薬物（４）は、３０日以内にコーティング（３）から放出される。他の実施形態において、薬物は、４５日以下、６０日以下、９０日以下、１２０日以下などの異なる速度で放出される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、薬物は、ステントの反管腔側にのみ含ませることができる。
【００２８】
薬物含有層（３）が生分解性または生体吸収性ポリマーから作製される実施形態において、ポリマーは、ステントの移植から４５日〜６０日の間に、生分解され、または生体吸収される。他の実施形態において、ポリマーは、４５日以下、６０日以下、９０日以下、１２０日以下などの内に生分解され、または生体吸収される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、ステントの管腔側および／または側方側のポリマーは、反管腔側のポリマーとは異なる。例えば、ステントの管腔側の薬物含有層およびステントの側方側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーは、ステントの反管腔側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーよりも速く分解する。
【００３０】
生体適合性ベース層（５）は、ステントフレームワーク（２）上に形成でき、ステントフレームワーク（２）よりも生体適合性である表面を有する。例えば、生体適合性ベース層（５）は、ポリメタクリル酸ｎ−ブチル、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ−ＨＦＰ、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）、パリレンＣ、ＰＶＰ、ＰＥＶＡ、ＳＢＳ、ＰＣ、ＴｉＯ２または良好な生体適合性を有するいずれかの材料（またはそれらの組合せ）から作製できる。
【００３１】
本開示のさらなる例示的な実施形態が以下に提供され、参照目的でのみ番号付けされている：
１．ステントフレームワーク；
薬物含有層；
薬物含有層に包埋された薬物；および
ステントフレームワーク上に設けられ、薬物含有層を支持する生体適合性ベース層
を含む薬物溶出ステントであって、
薬物含有層は、不均一なコーティング厚を有し、任意選択的に、薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後４５日から６０日の間に完全に溶解する構成とされている、薬物溶出ステント。
２．薬物含有層は、血管内への移植から３０日以内に薬物を放出する構成とされている、実施形態１に記載の薬物溶出ステント。
３．ステントの管腔側の薬物含有層の厚み、およびステントの側方側の薬物含有層の厚みは、ステントの反管腔側の薬物含有層の厚み未満である、実施形態１に記載の薬物溶出ステント。
４．管腔側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、２：３から１：７の間である、実施形態３に記載の薬物溶出ステント。
５．側方側の薬物含有層の厚み、および反管腔側の薬物含有層の厚みの間の比率が、２：３から１：７の間である、実施形態３または４に記載の薬物溶出ステント。
６．薬物は、ステントの反管腔側の薬物含有層にのみ包埋されている、実施形態１から５のいずれか１つに記載の薬物溶出ステント。
７．ステントフレームワークは、金属、ワイヤ、またはチューブの単一片から作製されている、実施形態１から６のいずれか１つに記載の薬物溶出ステント。
８．金属は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト−クロムＭＰ３５ＮまたはＭＰ２０Ｎ合金、白金、およびチタンのうちの少なくとも１種を含む、実施形態７に記載の薬物溶出ステント。
９．ステントフレームワークは、生分解性材料から作製されている、実施形態１から６のいずれか１つに記載の薬物溶出ステント。
１０．薬物は、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えＤＮＡ産物、組換えＲＮＡ産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物（アナログ）、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および／または生存の促進剤、およびその組合せのうちの少なくとも１種を含む、実施形態１から９のいずれか１つに記載の薬物溶出ステント。
１１．薬物は、シロリムスおよび／または誘導体もしくは類似物（アナログ）を含む、実施形態１０に記載の薬物溶出ステント。
１２．薬物含有層は、５μｍから１２μｍの間の厚みを有する、実施形態１に記載の薬物溶出ステント。
１３．薬物含有層は、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）（ＰＨＡ）、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート−ｃｏ−エステルアミド）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（プロピレンフマレート）（ＰＰＦ）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−メソ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−メソ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−メソ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカルボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカルボネート）、ポリ（トリメチレンカルボネート）、ＰＨＡ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ（ポリアクティブ（ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ）（登録商標））、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧ（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標））、およびＰＰＦ−ｃｏ−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン、ポリグリセロールセバケート、ポリカルボネート、バイオポリエステル、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート、ポリジオキサノン、ハイブリッド、複合体、増殖調節因子を含むコラーゲンマトリックス、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、真空形成小腸粘膜下層、繊維、キチン、デキストランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態１に記載の薬物溶出ステント。
１４．薬物含有層は、チロシン由来ポリカルボネートから選択される、実施形態１３に記載の薬物溶出ステント。
１５．薬物含有層は、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）およびその誘導体から選択される、実施形態１３に記載の薬物溶出ステント。
１６．薬物含有層は、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド５０／５０（ＰＬＧＡ）を含む、実施形態１３に記載の薬物溶出ステント。
１７．生体適合性ベース層は、ポリメタクリル酸ｎ−ブチル、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ−ＨＦＰ、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）、パリレンＣ、ＰＶＰ、ＰＥＶＡ、ＳＢＳ、ＰＣ、またはＴｉＯ２のうちの少なくとも１種を含む、実施形態１に記載の薬物溶出ステント。
１８．生体適合性ベース層は、薬物含有層を備えた交互嵌合表面を有する電気グラフト化ポリマー層を含む、実施形態１に記載の薬物溶出ステント。
１９．電気グラフト化ポリマー層は、１０ｎｍから１０００ｎｍの間の厚みを有する、実施形態１８に記載の薬物溶出ステント。
２０．電気グラフト化ポリマー層は、ビニル、エポキシド、および開環重合を受ける環状モノマーおよびアリールジアゾニウム塩からなる群から選択されるモノマーを含む、実施形態１８に記載の薬物溶出ステント。
２１．モノマーは、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、イプシロンカプロラクトン、および４−アミノフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートからなる群からさらに選択される、実施形態２４に記載の薬物溶出ステント。
２２．ステントフレームワーク；
生分解性薬物含有層；
薬物含有層に包埋された薬物；および
ステントフレームワーク上に設けられ、薬物含有層を支持する生体適合性ベース層
を含む薬物溶出ステントであって、
薬物含有層は、薬物溶出ステントの移植後４５日から６０日の間に有意に溶解する構成とされている、薬物溶出ステント。
２３．薬物含有層は、複数のポリマーから形成されている、実施形態２２に記載の薬物溶出ステント。
２４．ステントの管腔側の薬物含有層およびステントの側方側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーは、ステントの反管腔側の薬物含有層を形成する１または複数種のポリマーよりも速く分解する、実施形態２３に記載の薬物溶出ステント。
２５．ステントフレームワークは、金属、ワイヤ、またはチューブの単一片から作製されている、実施形態２２に記載の薬物溶出ステント。
２６．金属は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト−クロムＭＰ３５ＮまたはＭＰ２０Ｎ合金、白金、およびチタンのうちの少なくとも１種を含む、実施形態２５に記載の薬物溶出ステント。
２７．ステントフレームワークは、生分解性材料から作製されている、実施形態２３に記載の薬物溶出ステント。
２８．薬物は、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えＤＮＡ産物、組換えＲＮＡ産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物（アナログ）、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および／または生存の促進剤、およびその組合せのうちの少なくとも１種を含む、実施形態２２に記載の薬物溶出ステント。
２９．薬物は、シロリムスおよび／または誘導体もしくは類似物（アナログ）を含む、実施形態２２に記載の薬物溶出ステント。
３０．薬物含有層は、５μｍから１２μｍの間の厚みを有する、実施形態２２に記載の薬物溶出ステント。
３１．薬物含有層は、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）（ＰＨＡ）、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート−ｃｏ−エステルアミド）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（プロピレンフマレート）（ＰＰＦ）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−メソ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−メソ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−メソ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカルボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカルボネート）、ポリ（トリメチレンカルボネート）、ＰＨＡ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ（ポリアクティブ（ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ）（登録商標））、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧ（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標））、およびＰＰＦ−ｃｏ−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン、ポリグリセロールセバケート、ポリカルボネート、バイオポリエステル、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート、ポリジオキサノン、ハイブリッド、複合体、増殖調節因子を含むコラーゲンマトリックス、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、真空形成小腸粘膜下層、繊維、キチン、デキストランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態２２に記載の薬物溶出ステント。
３２．薬物含有層は、チロシン由来ポリカルボネートから選択される、実施形態３１に記載の薬物溶出ステント。
３３．薬物含有層は、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）およびその誘導体から選択される、実施形態３１に記載の薬物溶出ステント。
３４．薬物含有層は、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド５０／５０（ＰＬＧＡ）を含む、実施形態３１に記載の薬物溶出ステント。
３５．生体適合性ベース層は、ポリメタクリル酸ｎ−ブチル、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ−ＨＦＰ、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）、パリレンＣ、ＰＶＰ、ＰＥＶＡ、ＳＢＳ、ＰＣ、またはＴｉＯ２のうちの少なくとも１種を含む、実施形態２２に記載の薬物溶出ステント。
３６．生体適合性ベース層は、薬物含有層を備えた交互嵌合表面を有する電気グラフト化ポリマー層を含む、実施形態２２に記載の薬物溶出ステント。
３７．電気グラフト化ポリマー層は、１０ｎｍから１０００ｎｍの間の厚みを有する、実施形態３６に記載の薬物溶出ステント。
３８．電気グラフト化ポリマー層は、ビニル、エポキシド、および開環重合を受ける環状モノマー、およびアリールジアゾニウム塩からなる群から選択されるモノマーを含む、実施形態３６に記載の薬物溶出ステント。
３９．モノマーは、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、イプシロンカプロラクトン、および４−アミノフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートからなる群からさらに選択される、実施形態３８に記載の薬物溶出ステント。
４０．実施形態１から３９のいずれか１つに記載のステントを使用する方法であって、
血管狭窄の治療、または再狭窄、血栓症、腫瘍成長、血管腫もしくは涙腺の閉塞を予防するために、ステントを対象に移植することを含む、方法。
４１．ステントは、血管に移植される、実施形態４０に記載の方法。
４２．血管は、左主冠動脈、回旋動脈、左前下行冠動脈、腸骨血管、頸動脈、または神経血管である、実施形態４１に記載の方法。
４３．実施形態１から３９のいずれか１つに記載のステントを管腔中に送達する工程；
ステントを管腔内で半径方向に拡張させる工程；、および
ステントの表面中の薬物コーティング層から薬物を溶出させ、薬物が管腔および／または反管腔表面で作用することを可能にする工程
を含む、治療方法。
４４．実施形態１から３９のいずれか１つに記載のステントのうちのいずれか１つを使用することによって、ステントの移植に関連する患者の危険性を低下させ、最小化し、または排除する方法。
４５．薬物溶出ステントを作製する方法であって、
ステントフレームワークを準備すること；、および
ステントフレームワークを、少なくとも１種の薬物と混合した少なくとも１種のポリマーで不均一にコーティングすること
を含む、方法。
４６．不均一にコーティングすることは、ステントの管腔および／または側方側を、反管腔側のコーティングよりも薄いコーティングでコーティングすることを含み、好ましくは、より薄いコーティングは、薬物含有層および／または薬物含有層直下の生体適合性ベース層である、実施形態４５に記載の方法。
４７．少なくとも１種のポリマーおよび少なくとも１種の薬物を溶解させて、少なくとも１種の薬物と混合した少なくとも１種のポリマーを形成することをさらに含む、実施形態４５に記載の方法。
４８．ステントフレームワークを不均一にコーティングすることは、ステントフレームワークを、少なくとも１種の薬物と混合した少なくとも１種のポリマーで噴霧コーティングすることを含む、実施形態４５に記載の方法。
４９．ステントフレームワークを不均一にコーティングすることは、噴霧コーティングの間にステントフレームワークを回転させて、遠心力を生じさせることを含む、実施形態４６に記載の方法。
５０．遠心力は、ステントフレームワークの管腔側およびステントフレームワークの側方側に対して、ステントフレームワークの反管腔側に混合物のより大きな厚みを生じさせる、実施形態４９に記載の方法。
５１．コーティングされたステントフレームワークを真空オーブン中で乾燥させることをさらに含む、実施形態４５に記載の方法。
５２．コーティングされたステントフレームワークを４０℃から５０℃の間で乾燥させる、実施形態５１に記載の方法。
５３．噴霧の流量は、２４μＬ／秒以下である、実施形態４８に記載の方法。
５４．噴霧の容量は、１９２μＬ／秒以下である、実施形態４８に記載の方法。
５５．噴霧コーティングは、０．３ｂａｒ以下の圧力で行われる、実施形態４８に記載の方法。
５６．ステントの回転のスピードは、少なくとも２０００ｒｐｍである、実施形態４９に記載の方法。
５７．噴霧コーティングを行うノズルとステントフレームワークとの間の距離は６．５ｍｍ以下である、実施形態４８に記載の方法。
５８．取り付けられたフレームワークを噴霧コーティングする前に、少なくとも１種のポリマーをステントフレームワーク上に電気グラフト化することをさらに含む、実施形態４５から５７のいずれかに記載の方法。
５９．取り付けられたフレームワークを噴霧コーティングする前に、室温以上で電気グラフト化ポリマーを焼成することをさらに含む、実施形態５８に記載の方法。
６０．焼成は、雰囲気条件で行われる、実施形態５９に記載の方法。
６１．焼成は、窒素中で行われる、実施形態５９に記載の方法。
６２．焼成は、真空中で行われる、実施形態５９に記載の方法。
６３．ウサギ動物モデルへの移植を通じてヒトにおけるステントの長期効力および安全性を検証する方法であって、
ウサギモデルに移植されたステントを、移植後９０日から１２０日の間に走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）またはエバンスブルー取込みのうちの少なくとも一方で画像化して、血管の内皮層がステントの表面の少なくとも９０％を被覆し、ステントを被覆する内皮のエバンスブルー取込みが３０％未満であることを検証すること
を含む、方法。
６４．ステント移植に関連する血管の再狭窄、血栓症またはＭＡＣＥを低下させ、および／または排除する方法であって、
ａ）ステント移植の最初の３０日以内にステント移植後の血管の平滑筋細胞増殖を抑制する工程；
ｂ）内皮機能回復がステント移植から１２カ月以内に達成できるように、ステント移植から３カ月以内に血管の十分な再内皮化を達成する工程
を含む方法。
６５．血管は、脈管構造血管である、実施形態６４に記載の方法。
６６．平滑筋増殖を抑制する工程は、適当な用量および放出曲線を通じて、移植されたステントからの適切な薬物の制御された放出にて達成される、実施形態６４に記載の方法。
６７．薬物は、ステント移植後３０日までに完全に放出される、実施形態６６に記載の方法。
６８．移植から３０日以内の完全な薬物放出を促進するために、移植されたステントが生体適合性かつ生分解性の担体材料の層を有する、実施形態６４に記載の方法。
６９．生体適合性かつ生分解性の担体材料は、ＰＬＧＡまたはＰＬＡである、実施形態６４に記載の方法。
７０．薬物担体層は、移植から６０日以内に完全に消失する、実施形態６８に記載の方法。
７１．細胞の間での適当な相互作用を再度確立し、ステントストラット表面を被覆するために、移植されたステントの表面が平滑、またはその上で内皮細胞が成長するのに有意な障害がない、実施形態６７に記載の方法。
７２．ステントの表面は、電気的または化学的グラフト化コーティング技術を使用してポリマーでコーティングされる、実施形態６６に記載の方法。
７３．ステントは、約８０ｕｍから１１０ｕｍの厚みを有する、実施形態６６に記載の方法。
７４．ステントの厚みは、約１００ｕｍから１１０ｕｍである、実施形態７３に記載の方法。
７５．適切な薬物は、シロリムス、パクリタクセル、エベロリムス、バイオリムス、ノボリムス、タクロリムス、ピメクロリムスおよびゾタロリムスからなる群から選択される、実施形態６８に記載の方法。
７６．適切なステントは、金属ステント、または生分解性ステントである、実施形態６６に記載の方法。
７７．適切なステントは、部分的にまたは完全に生分解性なポリマーステントである、実施形態６６に記載の方法。
７８．薬物溶出ステントの移植後の長期ステント効力および患者安定性を予測する方法であって、
動物モデルにおけるステント移植後にステントおよび／または血管の内皮被覆の機能的回復のパーセンテージを評価することを含み、
ステント移植後約９０日におけるほぼ完全な再内皮化が、ステント移植後の長期ステント効力および患者安全性を予測する、方法。
例えば、評価は、動物モデルを用いて、被覆のパーセンテージ、内皮層の厚みおよび浸透性、および内皮層の構造を評価することを含む。構造は、組織のタイプ、例えば、平滑筋細胞、マトリックス、および内皮細胞に関する組織組成を含む。
７９．長期ステント効力は、ステント移植の面積における血管の有意な再狭窄の不存在を含む、実施形態７８に記載の方法。
８０．患者安全性は、ステント移植後１年以内における血管の血栓症の不存在を含む、実施形態７８に記載の方法。いくつかの実施形態において、血栓症は、ステント移植後５年において不存在である。
８１．患者安全性は、ステント移植後１年以内におけるＭＡＣＥの有意な不存在を含む、実施形態７８に記載の方法。いくつかの実施形態において、ＭＡＣＥの不存在は、ステント移植後５年におけるものである。
８２．薬物含有層の不均一な厚みは、薬物含有層の噴霧コーティングにて達成される、実施形態１から８１のいずれか１つに記載のステントまたは方法。
８３．薬物含有層のより薄い部分は、好ましくは１０日から２０日以内に、薬物含有層のより厚い部分よりも速く薬物を放出し、薬物含有層からの薬物のほぼ完全な放出がステント移植から３０日以内に起こる、実施形態１から８１のいずれか１つに記載のステントまたは方法。
８４．血管疾患、好ましくは血管狭窄を治療もしくは予防するための、または再狭窄、血栓症、腫瘍成長、血管腫もしくは涙腺の閉塞を予防するための医薬品またはデバイスの製造における、実施形態１から３９のいずれか１つに記載のステントの使用。
８５．ステントフレームワークは、８クレスト設計を含む、実施形態１から８３のいずれか１つに記載のステントまたは方法。
８６．ステントフレームワークは、１０クレスト設計を含む、実施形態１から８３のいずれか１つに記載のステントまたは方法。
８７．ステントフレームワークは、１１クレスト設計を含む、実施形態１から８３のいずれか１つに記載のステントまたは方法。
８８．ステントフレームワークは、ウエーブ設計を有する複数のステントポールを含む、実施形態１から８３のいずれか１つに記載のステントまたは方法。
８９．ステントフレームワークは、２つの連結ポールの間を行き来する複数の単一連結ポール、および軸方向のステントポールの間の３つの連結ポールを含む、実施形態１から８３のいずれか１つに記載のステントまたは方法。
９０．ステントフレームワークは、軸方向の第１の端部に４つの連結ポールを含み、軸方向の第２の端部に４つの連結ポールを含む、実施形態１から８３のいずれか１つに記載のステントまたは方法。
９１．クラウン幅がポール幅より大きい、実施形態１から８３のいずれか１つに記載のステントまたは方法。
９２．ステントは、非ステンレス鋼ステントである、実施形態１から３９および８５から９１のいずれか１つに記載のステント。
９３．ステントは、コバルト−クロム合金を含む、実施形態９２に記載のステント。
９４．コーティングは、好ましくは１０日から２０日以内に、より薄い層が、少なくとも１種の薬物を、より厚い層からよりも速く薬物含有層から放出するように設計され、より好ましくは、ほぼ完全な放出がステント移植から３０日以内に達成される、実施形態４６に記載の方法。
９５．薬物含有層は、ステント移植後に、平滑筋細胞増殖を抑制し、ならびに／または内皮細胞の移動、増殖、および／もしくは生存を促進する１つまたは複数の薬物、好ましくはシロリムスを含む、実施形態９４に記載の方法。
９６．コーティングは、内皮機能回復がステント移植から１２カ月以内に達成するように、ステント移植から数カ月以内にステントの機能的再内皮化を促進する設計とされる、実施形態９４に記載の方法。
９７．コーティングは、移植から４５日から６０日の間に完全に溶解するように設計される、実施形態９４に記載の方法。
９８．薬物含有層は、ＰＬＧＡを含み、生体適合性ベース層が存在する場合に、ＰＢＭＡを含む、実施形態４６および９４から９８のいずれか１つに記載の方法。
９９．患者におけるステントおよび／または血管の内皮被覆の機能的回復のパーセンテージは、動物モデル、好ましくはウサギ動物モデルにおける実験から合理的に予測可能である、実施形態７８に記載の方法。
１００．ステントの内皮被覆の機能的回復のパーセンテージは、ＳＥＭ、エバンスブルー染色、ＯＣＴ、ＶＥ−カドヘリン／Ｐ１２０共焦点染色共局所化、またはその組合せにて評価される、実施形態７８または７９に記載の方法。
１０１．ステントは、心臓血管に移植される、実施形態７８に記載の方法。
１０２．ステントは、ステンレス鋼ステントである、実施形態７８または７９に記載の方法。
１０３．ステントは、非ステンレス鋼ステントである、実施形態７８または７９に記載の方法。
１０４．ステントは、コバルト−クロム合金を含む、実施形態７８または７９に記載の方法。
１０５．ステントは、薬物溶出ステントである、実施形態７８から８９および９９から１０４のいずれか１つに記載の方法。
１０６．薬物溶出ステントは、ステント移植後に、平滑筋細胞増殖を抑制し、ならびに／または内皮細胞の移動、増殖、および／もしくは生存を促進する１つまたは複数の薬物、好ましくはシロリムスを含む、実施形態１０５に記載の方法。
１０７．ステントは、実施形態１から３９および８４から９３のいずれか１つに記載のステントのうちのいずれか１つから選択される、実施形態１０５に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
図面は本開示の例示的な実施形態のみを示しており、その範囲を制限しない。それらは具体性および詳細を加えるために機能する。
【図１Ａ】図１Ａは、ステントの移植前の血管１００を示す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ステントの移植後の血管１５０を示す。
【図２】図２は、ＳＥＭを用いて画像化された移植後６０日における、Ｘｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステント６０を示す。ＳＥＭ像は、ステントの中央および末端領域に制限された被覆されていない面積を有する部分的なストラット被覆を示す。ステントストラット上方の内皮被覆のパーセンテージは、約５０％である。
【図３】図３は、ＳＥＭを用いて画像化された移植後６０日における、本開示のいくつかの実施形態による薬物溶出ステントを示す。ＳＥＭ像は、ステントの中央に局所化された数個の被覆されていないストラット付きのよく被覆されたステントを示す。ステントストラット上方の内皮被覆のパーセンテージは、約８０％である。
【図４Ａ】図４Ａは、エバンスブルー取込みでの粗像を用いて画像化された移植後６０日における、Ｘｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステント６０を示し、陽性染色面積は４１．８％であった。
【図４Ｂ】図４Ｂは、対物レンズ１０倍傾斜、およびＶＥ−カドヘリン（赤色チャネル）およびＰ１２０（内皮ｐ１２０−カテニン）（緑色チャネル）の二重免疫蛍光染色での移植後６０日における図４ＡのＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステントの共焦点顕微鏡像を示す。スケールバーは１ｍｍである。
【図４Ｃ】図４Ｃは、対物レンズ２０倍での移植後６０日における、図４ＢのＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステントの領域の共焦点顕微鏡像を示し、領域は、内皮境界で貧弱に発現されたＶＥ−カドヘリンを有し、一般には貧弱なバリア機能を示す。ＶＥ−カドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）であり、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）であり、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。スケールバーは５０μｍである。
【図４Ｄ】図４Ｄは、対物レンズ２０倍での、図４ＢのＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステントのもう１つの領域の共焦点顕微鏡像を示し、領域は、内皮境界で貧弱に発現されたＶＥ−カドヘリンを有し、一般には貧弱なバリア機能を示す。ＶＥ−カドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。スケールバーは５０μｍである。図４Ａ〜図４Ｄに示すように、両マーカーからの内皮被覆はストラット上で２１．２％で、ストラットの間で２１．２％であった。
【図５Ａ】図５Ａは、エバンスブルー取込みでの粗像を用いて画像化された移植後６０日における、本開示のいくつかの実施形態による薬物溶出ステントを示し、陽性染色面積は３５．７％であった。
【図５Ｂ】図５Ｂは、対物レンズ１０倍傾斜、およびＶＥ−カドヘリン（赤色チャネル）およびＰ１２０（緑色チャネル）の二重免疫蛍光染色での移植後６０日における図５Ａの薬物溶出ステントの共焦点顕微鏡像を示す。スケールバーは１ｍｍである。
【図５Ｃ】図５Ｃは、対物レンズ２０倍での移植後６０日における、図５Ｂの薬物溶出ステントの領域の共焦点顕微鏡像を示し、領域は、部分的に内皮バリア機能化された面積を有した。ＶＥ−カドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。スケールバーは５０μｍである。
【図５Ｄ】図５Ｄは、対物レンズ２０倍での移植後６０日における、図５Ｂの薬物溶出ステントのもう１つの領域の共焦点顕微鏡像を示し、領域は、内皮境界で貧弱に発現されたＶＥ−カドヘリンを有し、一般には貧弱なバリア機能を示す。ＶＥ−カドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。スケールバーは５０μｍである。図５Ａ〜図５Ｄに示すように、両マーカーからの内皮被覆はストラット上方で３６．８％で、ストラット間で３８．８％であった。
【図６】図６は、ＳＥＭを用いて画像化された移植後９０日における、Ｘｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステント９０を示す。ＳＥＭ像は、ほとんどは中央部分における被覆されていない面積での部分的ステント被覆を示す。ステントストラット上方での内皮被覆のパーセンテージは約７０％である。
【図７】図７は、ＳＥＭを用いて画像化された移植後９０日における、本開示のいくつかの実施形態による薬物溶出ステントを示す。ＳＥＭ像は、完全なステント被覆を示す。ステントストラット上方での内皮被覆のパーセンテージは約９９％である。
【図８Ａ】図８Ａは、エバンスブルー取込みでの粗像を用いる移植後９０日における、Ｘｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステント９０を示し、陽性染色面積は３１．８％であった。
【図８Ｂ】図８Ｂは、対物レンズ１０倍傾斜、およびＶＥ−カドヘリン（赤色チャネル）およびＰ１２０（緑色チャネル）の二重免疫蛍光染色での移植後９０日における、図８ＡのＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステントの共焦点顕微鏡像を示す。スケールバーは１ｍｍである。
【図８Ｃ】図８Ｃは、対物レンズ２０倍での移植後９０日における、図８ＢのＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステントの領域の共焦点顕微鏡像を示し、領域は、有力な内皮バリア機能（すなわち、共局所化されたｐ１２０／ＶＥ−カドヘリン）の証拠を有した。ＶＥ−カドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。スケールバーは５０μｍである。
【図８Ｄ】図８Ｄは、対物レンズ２０倍での移植後９０日における、図８ＢのＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステントのもう１つの領域の共焦点顕微鏡像を示し、領域は、内皮境界で貧弱に発現されたＶＥ−カドヘリンを有し、一般的には貧弱なバリア機能を示す。ＶＥ−カドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。スケールバーは５０μｍである。図８Ａ〜図８Ｄに示すように、両マーカーからの内皮被覆はストラット上方で４６．８％、およびストラット間で４６．１％であった。
【図９Ａ】図９Ａは、エバンスブルー取込みでの粗像を用いて画像化された移植後９０日における、本開示のいくつかの実施形態による薬物溶出ステントを示し、陽性染色面積は６．４％であった。
【図９Ｂ】図９Ｂは、対物レンズ１０倍傾斜、およびＶＥ−カドヘリン（赤色チャネル）およびＰ１２０（緑色チャネル）の二重免疫蛍光染色での移植後９０日における、図９Ａの薬物溶出ステントの共焦点顕微鏡像を示す。スケールバーは１ｍｍである。
【図９Ｃ】図９Ｃは、対物レンズ２０倍での移植後９０日における、図９Ｂの薬物溶出ステントの領域の共焦点顕微鏡像を示し、領域は、有力な内皮バリア機能（すなわち、共局所化されたｐ１２０／ＶＥ−カドヘリン）の証拠を有した。ＶＥ−カドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。スケールバーは５０μｍである。
【図１０】図１０は、約１２０日としての、ＸＩＥＮＣＥ  ＶステントおよびＸＩＥＮＣＥ  ＰＲＩＭＥの薬物放出時間枠を示す。約１８０日としてのＥＮＤＥＡＶＯＲ  ＲＥＳＯＬＵＴＥ（すなわち、本開示のいくつかの実施形態によるステント）の薬物放出時間。
【図１１】図１１は、本開示のいくつかの実施形態によるステントの層の相対的位置を示す。管腔側（６０）は血流に面し、反管腔側（８）は血管壁に面しているかそれに接触している。
【図１２Ａ】図１２Ａは、エバンスブルー取込みを用いて画像化された移植後４５日における、本開示のいくつかの実施形態による薬物溶出ステントを示し、陽性染色面積は２８．５７％であった。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、エバンスブルー取込みを用いる移植後４５日における薬物溶出ステントを示し、陽性染色面積は５５．０％であった。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、エバンスブルー取込みを用いて画像化された、植後４５日における薬物溶出ステントを示し、陽性染色面積は５６．７９％であった。
【図１２Ｄ】図１２Ｄは、本開示の実施形態によるステント（ＢｕＭＡ  Ｓｕｐｒｅｍｅ）および本開示によらないステント（ＸｉｅｎｃｅおよびＳｙｎｅｒｇｙ）でされた実験から４５日におけるエバンスブルー取込みデータの結果をまとめた表である。
【図１３Ａ】図１３Ａは、対物レンズ２０倍での薬物溶出ステントの領域の共焦点顕微鏡像を示す、移植後４５日における、本開示のいくつかの実施形態による薬物溶出ステントを示し、領域は、有力な内皮バリア機能（すなわち、共局所化されたｐ１２０／ＶＥ−カドヘリン）の証拠を有した。ＶＥカドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、対物レンズ２０倍での薬物溶出ステントの領域の共焦点顕微鏡像を示す、移植後４５日における薬物溶出ステントを示し、領域は、有力な内皮バリア機能（すなわち、共局所化されたｐ１２０／ＶＥ−カドヘリン）の証拠を有した。ＶＥカドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）であり、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）であり、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。
【図１３Ｃ】図１３Ｃは、対物レンズ２０倍での薬物溶出ステントの領域の共焦点顕微鏡像を示す、移植後４５日における薬物溶出ステントを示し、領域は、有力な内皮バリア機能（すなわち、共局所化されたｐ１２０／ＶＥ−カドヘリン）の証拠を有した。ＶＥカドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）であり、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）であり、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。
【図１３Ｄ】図１３Ｄは、本開示の実施形態によるステント（ＢｕＭＡ  Ｓｕｐｒｅｍｅ）および本開示によらないステント（ＸｉｅｎｃｅおよびＳｙｎｅｒｇｙ）でなされた実験から４５日におけるＶＥ−カドヘリン／Ｐ１２０共局所化データの結果をまとめる表である。
【図１４Ａ】図１４Ａは、エバンスブルー取込みを用いて画像化された、移植後９０日における、本開示のいくつかの実施形態による薬物溶出ステントを描き、陽性染色面積は２３．２１％であった。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、エバンスブルー取込みを用いる、移植後９０日における薬物溶出ステントを描き、陽性染色面積は４２．９５％であった。
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、エバンスブルー取込みを用いて画像化された、移植後９０日における薬物溶出ステントを描き、陽性染色面積は４１．７９％であった。
【図１４Ｄ】図１４Ｄは、本開示の実施形態によるステント（ＢｕＭＡ  Ｓｕｐｒｅｍｅ）および本開示によらないステント（ＸｉｅｎｃｅおよびＳｙｎｅｒｇｙ）でされた実験から９０日におけるエバンスブルー取込みデータの結果をまとめた表である。
【図１５Ａ】図１５Ａは、対物レンズ２０倍での薬物溶出ステントの領域の共焦点顕微鏡像を示す、移植後９０日における、本開示のいくつかの実施形態による薬物溶出ステントを示し、領域は、有力な内皮バリア機能（すなわち、共局所化されたｐ１２０／ＶＥ−カドヘリン）の証拠を有した。ＶＥカドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、対物レンズ２０倍での薬物溶出ステントの領域の共焦点顕微鏡像を示す、移植後９０日における薬物溶出ステントを示し、領域は、有力な内皮バリア機能（すなわち、共局所化されたｐ１２０／ＶＥ−カドヘリン）の証拠を有した。ＶＥカドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。
【図１５Ｃ】図１５Ｃは、対物レンズ２０倍での薬物溶出ステントの領域の共焦点顕微鏡像を示す、移植後９０日における薬物溶出ステントを示し、領域は、有力な内皮バリア機能（すなわち、共局所化されたｐ１２０／ＶＥ−カドヘリン）の証拠を有した。ＶＥカドヘリンは赤色チャネル（５５５ｎｍ）で、Ｐ１２０は緑色チャネル（４８８ｎｍ）で、青色チャネル（４０５ｎｍ）はＤＡＰＩ対比染色であった。
【図１５Ｄ】図１５Ｄは、本開示の実施形態によるステント（ＢｕＭＡ  Ｓｕｐｒｅｍｅ）および本開示によらないステント（ＸｉｅｎｃｅおよびＳｙｎｅｒｇｙ）でされた実験から９０日におけるＶＥ−カドヘリン／Ｐ１２０共局所化データの結果をまとめた表である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本開示は、薬物溶出ステント、薬物溶出ステントを作製および使用する方法、ならびに薬物溶出ステントの移植後における長期ステント効力および患者安全性を予測する方法に関する。本開示のいくつかの実施形態によると、薬物溶出ステント（１）は、４つの部品：ステントフレームワーク（２）、薬物含有層（３）、薬物（４）、および生体適合性ベース層（５）を含む。一実施形態において、ステントは、ステンレス鋼で作製し得る。もう一つの実施形態において、ステントは、ＣｏＣｒ合金で作製され得る。一実施形態において、ステントは８０〜１２０ｕｍの間を有する。薬物含有層はＰＬＧＡで形成され得、生体適合性ベース層はＰＢＭＡで形成され得る。生体適合性ベース層は、電気グラフト化プロセスを用いて形成され得る。
【００３４】
ステントフレームワーク：
ステントは、典型的に、円筒状に巻かれた材料のワイヤ、チューブ、またはシートから形成された、相互連結構造エレメントまたはストラットのパターンまたはネットワークを含むスキャフォールドまたはスキャフォールディングから構成される。このスキャフォールドは、それが物理的に患者における通路の壁を開いて保持し、所望な場合、それを拡張するため、その名称を有する。典型的に、ステントは、それらを治療部位まで送達して配置できるように、カテーテル上に圧縮または圧着できる。送達は、カテーテルを用いてステントを小さな管腔を通じて挿入、およびそれを治療部位まで輸送することを含む。配置は、一旦ステントが所望の位置にあると、それをより大きな直径まで拡張することを含む。
【００３５】
ステントフレームワーク（２）は、３Ｄプリンティング、および（例えば、ワイヤから開始する）レーザー切断を含めた、金属またはワイヤまたはチューブの単一（またはそれ以上の）片から製作され得る。例えば、ステントフレームワークは、非ステンレス鋼でもよく、またはステンレス鋼、ニチノール、タンタル、コバルト−クロム（例えば、ＭＰ３５ＮまたはＭＰ２０Ｎ合金）、白金、チタン、適切な生体適合性合金、他の適切な生体適合性材料、および／またはそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、ステントは非ステンレス鋼ステントである。他の実施形態において、ステントフレームワークは、限定されるものではないが、コバルトクロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ）、ステンレス鋼（３１６Ｌ）、高窒素ステンレス鋼、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８、コバルトクロム合金Ｌ−６０５、ＥＬＡＳＴＩＮＩＴＥ（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、金、マグネシウム、またはそれらの組合せなどの金属材料または合金から製作され得る。「ＭＰ３５Ｎ」および「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．，Ｊｅｎｋｉｎｔｏｗｎ，Ｐａから入手可能な、コバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金に対する商品名である。「ＭＰ３５Ｎ」は、３５％のコバルト、３５％のニッケル、２０％のクロム、および１０％のモリブデンからなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、５０％のコバルト、２０％のニッケル、２０％のクロム、および１０％のモリブデンからなる。
【００３６】
他の実施形態において、ステントフレームワーク（２）は、１または複数種のプラスチック、例えばポリウレタン、テフロン（登録商標）、ポリエチレン等から製作され得る。そのような実施形態において、ステントフレームワーク（２）は、例えば３−Ｄプリンティングを用いて製作され得る。
【００３７】
ステントフレームワーク（２）は、メッシュを形成し得る。したがって、ステントフレームワーク（２）は、バルーンカテーテルからなどの外部力、および／または血管内の上昇した温度にて引き起こされたメッシュの拡張などの内部力から、移植に際して拡張し得る。拡張に際して、ステントフレームワーク（２）は、血管を開いて保持し得る。
【００３８】
いくつかの実施形態において、ステントフレームワーク（２）は、生体適合性であり得る。病的な血管の治癒を行うためには、ステントの存在は、限定された期間のみ必要である。その理由は、動脈は、配置後に経時的に生理学的再形成を受けるからである。生体吸収性ステントまたはスキャフォールドの開発は、血管における永久的金属移植を緩和し得るもので、遅い拡張性管腔および血管再形成を可能とし、スキャフォールドの十分な再吸収後に治癒された天然血管組織のみを残し得る。生体吸収性ポリマーなどの、生体再吸収性、生分解性、生体吸収性、および／または生体侵食性材料から製作されたステントは、それらに対する臨床的必要性が終了した後のみに、または終了からある程度の時間後に、完全に吸収されるように設計し得る。結果として、生体吸収性のステントは、潜在的な長期合併症および晩期血栓症の危険性を十分に低下または排除し、非侵襲的診断ＭＲＩ／ＣＴイメージングを容易とし、正常な血管運動の回復を可能とし、プラーク退行に対する可能性を提供し得る。例えば、ステントフレームワーク（２）は、キトサン、マグネシウム合金、ポリ乳酸、ポリカルボネートポリマー、サリチル酸ポリマー、および／またはそれらの組合せから製作し得る。好ましくは、生分解性ステントフレームワーク（２）は、閉塞が解除され、流動がステント（１）にて回復された後に、血管が正常に戻ることを可能とし得る。本明細書で用いる用語「生分解性」は、用語「生体吸収性」または「生体侵食性」と相互交換可能であり、一般に、血液などの体液に暴露された場合に完全に分解され、および／または侵食され、身体にて徐々に再吸収され、吸収され、および／または排除される、ポリマー、またはマグネシウム合金などのある種の特殊な合金をいう。ステントにおけるポリマーの分解および吸収のプロセスは、例えば加水分解および代謝プロセスにて引き起こし得る。
【００３９】
「生分解性ステント」は、本明細書において、生分解性ポリマーから作製されたステントを意味することに用いる。生分解性ステントを作製するのに用い得るポリマーのさらなる代表例としては、限定されるものではないが、ポリ（Ｎ−アセチルグルコサミン）（キチン）、キトサン、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（トリメチレンカルボネート）、ポリエステルアミド、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカルボネート）、ｃｏ−ポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリホスファゼン、（フィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、澱粉、コラーゲンおよびヒアルロン酸などの）生体分子、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレンおよびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびポリアクリレート以外のコポリマー、（ポリ塩化ビニルなどの）ビニルハライドポリマーおよびコポリマー、（ポリビニルメチルエーテルなどの）ポリビニルエーテル、（ポリ塩化ビニリデンなどの）ポリビニリデンハライド、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、（ポリスチレンなどの）ポリビニル芳香族、（ポリ酢酸ビニルなどの）ポリビニルエステル、アクリロニトリルスチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、（ナイロン６６およびポリカプロラクタムなどの）ポリアミド、ポリカルボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリウレタン、レーヨン、レーヨントリアセテート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、およびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。用いることができるポリ（乳酸）に基づくもう１つのタイプのポリマーは、グラフトコポリマー、およびＡＢブロック−コポリマー（「ジブロック−コポリマー」）またはＡＢＡブロック−コポリマー（「トリブロック−コポリマー」）などのブロックコポリマー、またはそれらの混合物を含む。
【００４０】
生分解性ステントの製作で使用するのに適し得るコポリマーのさらなる代表例としては、（総称ＥＶＯＩ−Ｉ、または商品名ＥＶＡＬにて通常知られた）エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（例えば、Ｓｏｌｖａｙ  Ｓｏｌｅｘｉｓ  ＰＶＤＦ，Ｔｈｏｒｏｆａｒｅ，Ｎ．Ｊ．から入手可能なＳＯＬＥＦ２１５０８）、（そうでなければ、ＡＴＯＦＩＮＡ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．から入手可能なＫＹＮＡＲとして知られた）ポリフッ化ビニリデン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、およびポリエチレングリコールが挙げられる。これらの生分解性ポリマーの特性および用法は、例えば米国特許第８０１７１４４号および米国出願公開第２０１１／００９８８０３号に開示のように当分野で公知である。
【００４１】
いくつかの態様において、本明細書に記載された生分解性ステントは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、またはそれらのコポリマーから作製し得る。
【００４２】
いくつかの態様において、本明細書に記載された生分解性ステントは、ポリヒドロキシ酸、ポリアルカノエート、ポリアンヒドリド、ポリホスファゼン、ポリエーテルエステル、ポリエステルアミド、ポリエステル、およびポリオルトエステルから作製し得る。
【００４３】
いくつかの好ましい態様において、本明細書に記載された生分解性ステントは、キトサン、コラーゲン、エラスチン、ゼラチン、フィブリン糊、またはそれらの組合せから作製し得る。
【００４４】
本明細書に記載された「キトサンベースのステント」、「キトサンステント」は、ステントの主成分がキトサンに由来することを意味する。例えば、本明細書に記載されたキトサンベースのステントは、キトサンを、少なくとも、合計ステント重量の５０％を超える、または６０％を超える、または７０％を超える、または８０％を超える重量％の量で含有し得る。なお、より特別には、本明細書に記載されたキトサンベースのステントは、全キトサンステントの約７０％および約８５％の重量％の間の量のキトサン含有量を有し得る。
【００４５】
本明細書に記載されたキトサンベースのステントは、分解時間を調整するために、ポリマー層でコーティングされてもよい。例えば、本明細書に記載されたキトサンベースのステントは、アセトン中のポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）の溶液で浸漬コーティングされ得る。
【００４６】
キトサンベースのステントは、ステントを硫酸バリウムの水性懸濁液中に浸漬することによって、硫酸バリウムの層でコーティングされてもよい。いくつかの態様において、コーティングされた硫酸バリウムの重量は、ステントの合計重量の約１５〜約３０重量％の間の量とし得る。加えて、キトサンステントは穴が開けられていてもよい。
【００４７】
本開示の基準に従って設計されたステントは、冠動脈ステント、血管ステント、または血管系用のいずれかの他の薬物含有移植可能デバイス、ならびに再狭窄および血栓症の率を持続的に降下させて、長期間の患者安全性を確保するために効果的ないずれの医療機器であってよい。
【００４８】
一実施形態において、より薄いステントが用いられる。しかしながら、ステントストラットは、経時的な分解の危険性なくして、ステント構造の安定性を確保する十分な厚みを有するべきである。例として、３１６Ｌステンレス鋼ステントについてのステントの厚みは約１００〜１１０ｕｍであり、ＣｏＣｒステントでは約８０ｕｍである。
【００４９】
薬物含有層：
本開示は、患者安全性およびステント効力の関連で、心臓血管へのステントの移植後における内皮の血管回復のための機会があることを提供する。一実施形態において、ステントの再内皮化は、十分に達成される必要であり、内皮の適当な構造の基礎または内皮細胞の整列は、ステントの内皮被覆の機能的回復を得ることができ、再狭窄および／または血栓症が有意に予防され、または低下されるように、本明細書に開示されるウィンドウ期間内に確立される。一実施形態において、ステント／血管壁の十分な再内皮化は、血管内皮機能回復を１２カ月以内に達成できるように、最初の２〜３カ月以内に得られる。内皮の回復の十分性は、産業界で知られたいずれかの手段にて決定し得る。動物モデルにおいては、エバンスブルー染色（染色の存在は、望ましい内皮細胞層機能について陰性マーカーである）、ＶＥ−カドヘリン／ｐ１２０染色（染色における良好な重複の存在は、望ましい内皮細胞層機能の陽性マーカーである）およびその他を含む方法にて測定し得る。イン・ビボでは、例えば、異なる時点において当分野で知られたＯＣＴ方法にて測定されたステントストラットの表面の新生内膜被覆、および新生内膜厚みにて測定され得る。例えば、第１の閾値未満の厚みは、十分な基礎構造が形成されておらず、この結果、内皮層の機能の十分でない回復がもたらされることを示し得るが、他方、より高い第２の閾値を超える厚みは、あまりにも高い内皮細胞に対する平滑筋細胞の比率を示し得るもので、時々、それは平滑筋細胞の過剰増殖の良好な表示である。
【００５０】
一実施形態において、内皮回復は、内皮細胞の間の正しい連結が再度確立され、内皮の生物学的機能が、ステントの表面上で、または血管壁／新生内膜に沿って回復していることを意味する。内皮とは、機能的内皮層をいう。血管機能回復は、産業界で知られたいずれかの手段にて測定できる。例えば、ＯＣＴ（例えば、１〜３カ月）、または異なる時点において当分野で知られた他の方法（例えば、ステントコーティングのＳＥＭ調査）にて測定された、ステントストラットの表面の新生内膜被覆、および新生内膜厚みにて測定できる。内皮の機能を測定する他の手段を用いることもできる（エバンスブルー（例えば、３０、６０、および９０日の時点；内皮層を染色すべきでない）、ＶＥカドヘリン／Ｐ１２０共焦点顕微鏡観察染色重複が望ましい）。
【００５１】
一実施形態において、薬物溶出ステントは、それが３０日以内に完全な薬物放出をし、かつ３カ月において実質的な新生内膜被覆を達成できるように設計される。
【００５２】
本開示の目的で、ステント（薬物含有層）からの「完全な薬物放出」は、薬物の約９５％〜約１００％、好ましくは薬物の約９５％〜約９６％、約９６％〜約９７％、約９７％〜約９８％、約９８％〜約９９％、約９９％〜約１００％の放出を意味する。薬物放出は、動物モデル（例えば、ウサギモデル）において、当業者は、本開示のステントが移植される対象において薬物放出が予測可能であると理解されるイン・ビトロモデルにて評価される。一実施形態において、「完全に放出される」とは、残存する薬物が検出可能なレベル未満、および／または治療レベル未満であるレベルをいう。
【００５３】
本開示の目的では、薬物含有層の約９５％〜約１００％、好ましくは薬物含有層の約９５％〜約９６％、約９６％〜約９７％、約９７％〜約９８％、約９８％〜約９９％、約９９％〜約１００％がステントから溶解した（生分解したともいう）場合に、薬物含有層は「完全に溶解した」（生分解したともいう）と言われる。ステントからの（生分解ともいう）薬物含有層溶解は、動物モデル（例えば、ウサギモデル）において、または当業者によって、本開示のステントが移植される対象においてステントからの薬物含有層溶解（生分解ともいう）が予測可能であると理解されるイン・ビトロモデルにて評価される。一実施形態において、「完全に溶解した」とは、残存する材料が検出可能なレベル未満であるレベルをいう。
【００５４】
薬物含有層（３）は、ポリマーから作製してよく、ステント表面の全部または一部を被覆する１つまたは複数の層を含み得る。さらに、薬物含有層（３）は、薬物（４）を収容し、薬物（４）を持続的に放出でき得る。薬物含有層（３）に用いるポリマーの例としては、限定されるものではないが、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）（ＰＨＡ）、ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート−ｃｏ−エステルアミド）、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ）、ポリ（プロピレンフマレート）（ＰＰＦ）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−メソ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−メソ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−メソ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカルボネート）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカルボネート）、ポリ（トリメチレンカルボネート）、ＰＨＡ−ＰＥＧ、ＰＢＴ−ＰＥＧ（ポリアクティブ（ＰｏｌｙＡｃｔｉｖｅ）（登録商標））、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧ（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標））、およびＰＰＦ−ｃｏ−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン、ポリグリセロールセバケート、ポリカルボネート、バイオポリエステル、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート、ポリジオキサノン、ハイブリッド、複合体、増殖調節因子を含むコラーゲンマトリックス、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、真空形成小腸粘膜下層、繊維、キチン、デキストランおよびそれらの混合物を挙げることができる。
【００５５】
薬物含有ポリマー層の分解の速度は、一般に、その組成にて決定される。当業者であれば、標準的なＰＫ動物試験を用いて１または複数種のポリマーを選択し、ポリマーが移植後４５〜６０日の間に分解することを確認し得る。加えて、ポリマーまたはポリマーマトリックスの製造業者は、薬物含有層の分解性能、例えば、分解曲線を提供し得る。当業者であれば、分解性能から薬物含有ポリマーの分解の速度を誘導し、分解の速度に基づいてポリマーを選択し得る。
【００５６】
一実施形態において、薬物含有層（３）は、１〜２００μｍの間、例えば、５〜１２μｍの間の厚みを有し得る。一実施形態において、薬物含有層は、３．５〜１０μｍの間の厚みを有する。一実施形態において、反管腔側の厚みは１．５〜２００μｍの間であり、管腔側の厚みは１〜６６μｍの間である。
【００５７】
いずれかの態様において、薬物含有層（３）は、不均一なコーティング厚を有し得る。例えば、管腔側（６）および側方側（７）のコーティング厚は、ステントの反管腔側（８）よりも薄くし得る。一実施形態において、管腔側（６）および反管腔側（８）の間のコーティング厚の比は、２：３〜１：７の範囲とし得る。同様に、側方側（７）および反管腔側（８）の間のコーティング厚の比は、２：３〜１：７の範囲とし得る。したがって、管腔側（６）および側方側（７）の薬物放出は、反管腔側（８）よりも速くし得る。管腔側（６）および側方側（７）の薬物のより速い放出は、反管腔側（８）と比較して、管腔側（６）および側方側（７）の内皮層のより速い回復を可能とし得る。もう一つの実施形態において、管腔側（６）および反管腔側（８）の間のコーティング厚の比は、１：１とし得る。本明細書において提供される範囲は、範囲内の値の全てについての簡略表記法であると理解される。例えば、１〜１０の範囲は、１、１．５、２．０、２．８、３．９０、４、５、６、７、８、９、および１０などの、いずれもの数、数の組合せ、または部分範囲を含むと理解される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、薬物含有層（３）は、ステントの反管腔側（８）のみにコーティングし得る。そのような実施形態において、管腔側（６）および側方側（７）からの薬物の放出の欠如は、管腔側（６）および側方側（７）の内皮層の早い回復を可能とし得る。他の実施形態において、管腔側（６）および側方側（７）からの薬物放出は、１５日未満、または１０〜２０日とし得るものであり、これは、管腔側（６）および側方側（７）の内皮層の早い回復を可能とし得る。
【００５９】
さらに、そのような実施形態において、管腔側（６）および側方側（７）のポリマーの分解は、反管腔側（８）のポリマーの分解よりも速くし得る。例えば、管腔側（６）および側方側（７）のポリマーはＰＬＧＡを含み得るものであり、反管腔側（８）のポリマーはＰＬＡを含み得る。一般的に、ＰＬＧＡの分解はＰＬＡよりも速く、この情報は、ポリマー製造業者から容易に得ることができる。
【００６０】
いくつかの実施形態において、時々有利には、３０日の薬物（４）放出時間枠および４５〜６０日の薬物含有コーティング（３）生分解性／溶解時間枠は、内皮層の機能的回復を可能とし得る。前記した時間枠内では、機能的ＥＣ層の回復は、ウサギ動物モデルにおいて測定して、９０日以内に十分に完了し得る。したがって、それは、ヒトにおいて薬物溶出ステントの長期安全性を可能とし得る。一実施形態において、ステントは、薬物含有層にて不均一にコーティングされ、ステントの管腔もしくは管腔側のより薄い薬物コーティングを生じ、薬物を１０〜２０日の間にステントから消失し得る。
【００６１】
薬物含有コーティングは、ステントから柔軟化し、溶解し、または侵食されて、少なくとも１種の生物活性剤を溶出させ得る。この溶出メカニズムは、薬物−ポリマーコーティングの外側表面が溶解し、分解し、または身体にて吸収される表面侵食；または薬物−ポリマーコーティングのバルクが生分解して、生物活性剤を放出するバルク侵食といい得る。薬物−ポリマーコーティングの侵食された部分は、身体にて吸収され、代謝され、またはそうでなければ排出され得る。
【００６２】
薬物含有コーティングは、ポリマーマトリックスも含み得る。例えば、ポリマーマトリックスは、カプロラクトン系ポリマーもしくはコポリマー、または種々の環状ポリマーを含み得る。ポリマーマトリックスは、種々の合成および非合成、または天然に生じるマクロ分子およびそれらの誘導体を含み得る。ポリマーは、好ましくは、ポリマー、コポリマー、およびブロックポリマーなどの、種々の組合せの１または複数種の生分解性ポリマーからなる群において選択される。そのような生分解性（または生体再吸収性または、その他、生体吸収性）ポリマーのいくつかの例としては、ポリグリコリド、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリセロールセバケート、ポリカルボネート、例えば、チロシン由来、ポリ（β−ヒドロキシアルカノエート）（ＰＨＡ）などのバイオポリエステルおよび誘導化合物、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート、ポリジオキサノン、ハイブリッド、複合体、増殖調節因子を含むコラーゲンマトリックス、プロテオグリカン、グリコサミノグリカン、真空形成ＳＩＳ（小腸粘膜下層）、繊維、キチン、およびデキストランが挙げられる。これらの生分解性ポリマーのいずれも、単独または種々の組成のこれらまたは他の生分解性ポリマーと組み合わせて使用され得る。ポリマーマトリックスは、好ましくは、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）ポリマー、ポリ（ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリアクリレート、ポリメタクリレートなどの生分解性ポリマー、または他のコポリマーを含む。薬剤は、ポリマーマトリックス全体に分散され得る。薬剤または生物活性剤は、ポリマーマトリックスから拡散して、生物活性剤を溶出させ得る。薬剤は、ポリマーマトリックスを出て、ステントを囲む生体材料中に拡散し得る。生物活性剤は、薬物−ポリマー内から離れ、ポリマーマトリックスから周囲の生体材料中に拡散し得る。さらなる実施形態において、薬物コーティング組成物は、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ，Ｉｌｌ．に譲渡された米国特許第６３２９３８６号に記載された薬物４２−エピ−（テトラゾリル）−シロリムスを用いて作製され、米国特許第５６４８４４２号に記載されたＢｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐ．Ｌ．Ｃ．のホスホリルコリンコーティングから作製されたコーティング内に分散させ得る。
【００６３】
薬物含有層のポリマーマトリックスは、薬物／生物活性剤の所望の溶出速度を提供するように選択され得る。薬剤は、特定の生物活性剤が２つの異なる溶出速度を有し得るように合成され得る。２つの異なる溶出速度を持つ生物活性剤は、例えば、外科的処置から２４時間以内の薬理学的に活性な薬物の迅速な送達を可能とし、薬物のより遅い定常的送達は、例えば次の２〜６カ月に亘るものである。電気グラフト化プライマーコーティングは、ポリマーマトリックスを、ステントフレームワークにしっかりと固定するように選択され得るものであり、ポリマーマトリックスは、迅速に配置された生物活性剤、およびゆっくりと溶出する薬剤を含有する。
【００６４】
いくつかの実施形態において、薬物（４）は、プライマーをコーティングしたステント上への適用に先立って、アルブミン、リポソーム、フェリチンまたは他の生分解性蛋白質およびリン脂質と共に、ミクロビーズ、ミクロ粒子またはナノカプセル化技術を使用して、薬物含有層（３）中にカプセル化し得る。
【００６５】
薬物または生物活性剤
例として、薬物（４）は、例えば、抗血栓剤、抗凝固剤、抗血小板剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗炎症剤、遺伝子治療剤、組換えＤＮＡ産物、組換えＲＮＡ産物、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質類似物（アナログ）、糖、糖誘導体、平滑筋細胞増殖の阻害剤、内皮細胞の移動、増殖、および／または生存の促進剤、およびその組合せを含み得る。一実施形態において、薬物は、抗血管新生薬物である。もう一つの実施形態において、薬物は、血管新生薬物である。いくつかの実施形態において、薬物／生物活性剤は、細胞増殖を制御し得る。細胞増殖の制御は、標的化細胞または細胞型の成長の増強、または阻害を含み得る。いくつかの実施形態において、細胞は、血管平滑筋細胞、内皮細胞、または双方である。いくつかの実施形態において、薬物は、平滑筋細胞の増殖を抑制し、および／または内皮細胞の増殖を促進する。
【００６６】
より広く、薬物（４）は、疾患または障害の予防および治療に特徴的な治療剤を提供するいずれかの治療物質であり得る。例えば、抗新生物剤は、ステントの近傍におけるがん細胞の成長または拡大を予防し、殺傷し、またはブロックし得る。もう一つの例において、抗増殖剤は、細胞が成長することを予防し、または停止させ得る。なお、さらなる例において、アンチセンス剤は、遺伝子レベルで働いて、疾患を引き起こす蛋白質が生産されるプロセスを中断させ得る。４番目の例において、抗血小板剤は、血小板に作用し、血液凝固におけるそれらの機能を阻害し得る。５番目の例において、抗血栓剤は、血餅形成を能動的に遅延させ得る。６番目の例によると、抗凝固剤は、ヘパリンおよびクマリンなどの化合物を用い、抗凝固剤療法で血液凝固を遅延させ、または妨げ得る。７番目の例において、抗生物質は、微生物を殺傷し、または微生物の成長を阻害し得るものであり、疾患および感染と戦うのに使用され得る。８番目の例において、抗炎症剤を用いてステントの近傍における炎症に対抗し、またはそれを低減させ得る。９番目の例によると、遺伝子治療剤は、個人の遺伝子の発現を変化させて、疾患を治療し、治癒させ、究極的には予防し得る。加えて、有機薬物は、いずれかの小分子治療物質とし得るが、同様に、医薬化合物は、治療効果を生じるいずれかの化合物とし得る。組換えＤＮＡ産物または組換えＲＮＡ産物は、改変されたＤＮＡまたはＲＮＡ遺伝物質を含み得る。もう一つの例において、薬学的価値がある生物活性剤は、コラーゲンおよび他の蛋白質、糖、およびそれらの誘導体も含み得る。例えば、生物活性剤は、血管再狭窄、ステントが設置される身体管腔の狭化または身体管腔の半径の収縮に対応する状態を阻害するように選択され得る。
【００６７】
別法として、または同時に、生物活性剤は、限定されるものではないが、冠動脈再狭窄、心血管再狭窄、血管造影再狭窄、アテローム性動脈硬化症、過形成、および他の疾患および状態を含めた、１つまたは複数の状態に対する作用剤であり得る。例えば、生物活性剤は、血管再狭窄、ステントが設置される身体管腔の狭化または身体管腔の直径の縮小に対応する状態を阻害し、または予防するように選択され得る。生物活性剤は、別法として、または同時に、細胞増殖を制御し得る。細胞増殖の制御は、標的化細胞または細胞型の成長の増強、または阻害を含み得る。
【００６８】
抗血小板剤、抗凝固剤、抗フィブリン剤、および抗トロンビン剤の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン類似物（アナログ）、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体アンタゴニスト抗体、組換えヒルジン、Ａｎｇｉｏｍａｘ（商標）（ビバリルジン、Ｂｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓ．）などのトロンビン阻害剤、（ニフェジピンなどの）カルシウムチャネルブロッカー、コルヒチン、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）アンタゴニスト、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミンアンタゴニスト、ロバスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤、コレステロール降下薬、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．からの商標名Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標））、（血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体に対して特異的なものなどの）モノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニンブロッカー、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦアンタゴニスト）、一酸化窒素、一酸化窒素ドナー、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼミメティック、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、エストラジオール、種々のビタミンなどのダイエットサプリメント、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００６９】
いくつかの実施形態において、生物活性剤は、ポドフィロトキシン、エトポシド、カンプトテシン、カンプトテシン類似物（アナログ）、ミトキサントロン、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムスＡ９、ミオリムス、デフォロリムス、ＡＰ２３５７２、タクロリムス、テムシロリムス、ピメクロリムス、ノボリムス、ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル）ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、４０−Ｏ−テトラゾリルラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン、およびそれらの誘導体または類似物（アナログ）を含み得る。ポドフィロトキシンは、一般に、抗腫瘍特性を有し、ＤＮＡ合成を阻害し得る有機性の高度に毒性の薬物である。エトポシドは、一般に、単球性白血病、リンパ腫、小細胞肺がん、および精巣がんを治療するための、ポドフィロトキシンの半合成形態から由来し得る抗新生物薬である。カンプトテシンは、一般に、トポイソメラーゼ阻害剤として機能し得る抗がん薬物である。カンプトテシンに対する構造に関連して、アミノカンプトテシンなどのカンプトテシン類似物（アナログ）もまた、抗がん薬物として使用し得る。ミトキサントロンは、一般に、白血病、リンパ腫、および乳がんを治療するのに用いられる抗がん薬物である。シロリムスは、一般に、正常な細胞増殖サイクルに干渉する薬剤であって、再狭窄を低減するのに使用し得る。生物活性剤は、別法として、または同時に、これらの剤の類似物（アナログ）および誘導体を含み得る。抗酸化剤は、それらの抗再狭窄特性および治療効果について、上記例と組み合わせて、またはそれから個々に使用し得る。
【００７０】
抗炎症剤は、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、またはそれらの組合せとできる。いくつかの実施形態において、抗炎症薬物は、限定されるものではないが、アルクロフェナック、二プロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファール、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラック、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラック、プロピオン酸クロチカゾン、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコルト、デソニド、デソキシメタゾン、二プロピオン酸デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルフォキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナック、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドザール、フェンピパロン、フェンチアザック、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメトロン、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モミフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロクアゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、塩化サンギナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダック、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、ピバリン酸チキソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラックナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメコルリムス、それらのプロドラッグ、それらのコ−ドラッグ、およびそれらの組合せを含む。
【００７１】
血餅および血栓の除去について、治療剤の例としては、（ｉ）組織プラスミノーゲンアクチベーター、ｔＰＡ、ＢＢ−１０１５３、ｒＴＰＡ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼおよびデスモテプラーゼ、（ｉｉ）アスピリン、クロピドルゲル（Ｃｌｏｐｉｄｏｒｇｅｌ）およびティククロピジンなどの抗血小板剤、および（ｉｉｉ）アブシキマブ、チロフィバンおよびエプチフィバチドなどのＧＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤が挙げられる。
【００７２】
好適な治療効果を生じさせるのに必要な薬物の用量または濃度は、薬物が毒性効果を生じるレベル未満であって、非治療結果が得られるレベルよりも大きくすべきである。これは、抗増殖剤、プロヒーリング剤（ｐｒｏｈｅａｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、または本発明の種々の実施形態のいずれかに含まれるいずれかの他の活性剤に当てはまる。治療上有効な用量は、限定されるものではないが、ＩＩ相またはＩＩＩ相実験などの適切な臨床実験からも決定できる。有効用量は、ヒトまたは他の動物における適切な薬物動態−薬力学モデルの適用でも決定できる。用量を決定するための標準的薬理学試験手法は、当業者にて理解される。いくつかの実施形態において、ステントは、約５μｇ〜約５００μｇの薬物含有量を有する。いくつかの実施形態において、ステントは、約１００μｇ〜約１６０μｇの薬物含有量を有する。一実施形態において、薬物含有層中の薬物の含有量は０．５〜５０重量％である。他の実施形態において、薬物含有層は、０．５〜１０ｕｇ／ｍｍ２の薬物（例えば、１．４ｕｇ／ｍｍ２）を含む。
【００７３】
薬物溶出ステント（１）がヒト身体血管に移植されると、薬物（４）は、３０日以内に、薬物含有コーティング（３）から放出され得る。別法として、例えば、薬物は、４５日、６０日、または１２０日以内に放出され得る。薬物放出の速度は、標準ＰＫ動物実験を通じて測定され得るが、そこでは、流体試料および組織、およびステントが、選択された時点にて動物から抽出され、ステントの特性を最良に設計するために、薬物の濃度が測定される。これらの動物実験は、当業者にてよく理解されるように、ヒトにおいて起こることを合理的に予測する。さらに、薬物含有コーティング（３）が生分解性または生体吸収性ポリマーから作製される実施形態において、ポリマーは、４５日および６０日の間に生分解され、または生体吸収され得る。例えば、（以下の実施例１に記載された）５０：５０ＰＬＧＡは、約６０日のイン・ビボ分解時間を呈し得る。
【００７４】
生体適合性ベース層（５）
ステントフレームワーク（２）の上、および薬物含有層（３）の直下で、生体適合性ベース層（５）が形成され得るが、これは、ステントフレームワーク（２）よりも良好な生体適合性表面を有し得る。例えば、フレームワークのベアメタル表面と比較して、生体適合性ベース層（５）の生体適合性表面は、ステントの管腔側（６）および側方側（７）の内皮層の早い機能的回復を可能とし得るが、この結果、ベアメタル表面と比較して、ＥＣの移動および複製のより速い速度がもたらされ得る。
【００７５】
生体適合性ベース層（５）は、ポリメタクリル酸ｎ−ブチル、ＰＴＦＥ、ＰＶＤＦ−ＨＦＰ、ポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）、パリレンＣ、ＰＶＰ、ＰＥＶＡ、ＳＢＳ、ＰＣ、ＴｉＯ２から作製され得るか、またはいずれの材料も良好な生体適合性を有する（あるいはそれらの組合せ）。一実施形態において、ベース層は、ＰＢＭＡを含み、または実質的にそれよりなる。
【００７６】
他の材料
全ての実施形態は、限定されるものではないが、潤滑剤、充填剤、可塑剤、界面活性剤、希釈剤、離型剤、活性剤の担体またはバインダーとして働く剤、粘着防止剤、消泡剤、粘度修飾剤、潜在的に残存するレベルの溶媒、および潜在的には、材料の加工を助ける、または加工で望ましい、および／または最終製品の成分として、またはもし最終製品に含まれるならば、有用であり、または望ましいいずれかの他の剤などのさらなる成分も含み得る。
【００７７】
ステントを使用する方法：
一実施形態において、ステントは、血管、胆管（しばしば、プラスチックステント）、気管、食道、気道、尿道などの生物における管腔中の狭窄した領域または閉塞された領域を改善するのに用いられる医療機器である。ステントは、これらおよび他の中空器官に挿入されて、これらの中空器官が十分なクリアランスを維持することを確保する。
【００７８】
医療ステントについての１つの用途は、例えば、粥腫と呼ばれる病巣の効果またはがん性腫瘍の発生を通じて直径が縮小した、血管などの身体管腔を拡張することである。粥腫とは、血管を通じて血流を閉塞できるプラーク蓄積を含む動脈内の病巣をいう。経時的に、プラークは、サイズおよび厚みが増大し得るものであり、結局は、動脈の臨床的に重要な狭化、または完全な閉塞さえ導き得る。直径が縮小した身体管腔に対して拡張された場合、医療ステントは、身体管腔内部のチューブ様支持体構造を提供する。ステントは、動脈瘤、身体管腔の壁における脆弱性に関連し得る身体管腔の一部の異常な広がりまたは風船様拡大の血管内修復で用い得る。
【００７９】
ステントは、機械的な介入のためのみならず、生物学的療法を提供するための媒介物として用い得る。生物学的療法は、薬用ステントを用いて、治療物質を局所投与する。治療物質は、ステントの存在に対する有害な生物学的応答を軽減し得る。薬用ステント（すなわち、薬物を含むステント）は、活性または生物活性な剤または薬物を含むポリマー担体を含むように、本明細書に開示される方法にて製作され得る。
【００８０】
一実施形態において、ステントは、対象に対して疾患または障害を治療する方法として用いられる。ステントを用いることができる疾患または障害の例としては、血管系の疾患（心臓疾患、血栓症）、腫瘍、血管腫、涙腺の閉塞、および管腔の他の疾患が挙げられる。ステントは、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）、ならびに浅大腿動脈（ＳＦＡ）などの末梢適用に用い得る。いくつかの実施形態において、ステントは、薬物としての細胞静止薬（例えば、パクリタキセル）または免疫抑制剤などの細胞増殖抑制剤を利用することによって、血管狭窄の治療のために、または再狭窄の予防のために用い得る。いくつかの実施形態において、本開示の尿管ステントは、対象の腎臓および／または膀胱に導入し得る。
【００８１】
本明細書で用いる場合、用語「対象」とは、獣医学的対象を含めた、ヒトおよび非ヒト動物をいう。用語「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類などの、哺乳動物および非哺乳動物を含む。好ましい実施形態において、対象はヒトであり、患者と呼んでもよい。
【００８２】
本明細書で用いる場合、用語「治療する」、「治療している」、または「治療」とは、好ましくは、限定されるものではないが、検出可能または検出不能であるかを問わず、疾患または状態の１つまたは複数の徴候または症状の緩和または改善、疾患の程度の低下、疾患の安定（すなわち、悪化しない）状態、疾患状態の改善または寛解、進行の速度の減少、または進行までの時間の減少、および緩解（部分的または全部を問わない）を含めた、有益または所望の臨床的結果を得るための行為をいう。「治療」は、治療の不存在下における予測される生存と比較した生存の延長を意味することもできる。治療は、治癒的である必要はない。
【００８３】
ステントを対象に導入する方法
一実施形態において、ステントは、カテーテルを介して、または移植によって、対象の身体に導入される。他の実施形態において、ステントは、バルーンカテーテルにて導入される。
【００８４】
用語「ステントを導入する」、「ステントを送達する」、「ステントを設置する」、「ステントを使用する」、および本明細書に記載された同様な表現は、全て、ガイドワイヤ、バルーンカテーテル、または自己拡張性ステントのための他の送達システムなどのメカニズムによって、治療を必要とする領域に、身体管腔を通じてステントを導入および輸送することを意味する。一般に、それは、ステントをガイドワイヤの一端に位置させ、ガイドワイヤの端部を対象の身体管腔を通じて挿入し、ガイドワイヤを身体管腔中にて治療部位まで進め、ガイドワイヤを管腔から取り出すことでなされる。挿入は、送達シース、プッシュロッド、カテーテル、プッシャー、ガイドカテーテル、内視鏡、膀胱鏡、または蛍光透視法などの他の用具にて促進させ得る。ステントを送達する他の方法は、当分野でよく知られている。
製造プロセス
金属ステントフレームを例として挙げる：
１）ステントの製造
ステントフレームを金属チューブからレーザー切断する。レーザー切断の後、ステントフレームは、ステントフレームの縁を平滑とするために電解研磨プロセスを受ける。
２）ベース層の製造
ステントフレームをメタクリル酸ブチル（モノマー）を満たした容器に入れる。電気グラフト化プロセスの間に、メタクリル酸ブチルの重合が、いくつかの開始剤にて開始され、ベース層（ポリメタクリル酸ブチル）は、ステントフレーム上に結合され（共有結合）て、良好な生体適合性を備えた表面を提供する。
３）薬物含有層の製造
５０／５０ＰＬＧＡ（生分解性ポリマー）およびシロリムス（薬物）を、一定の重量比で混合し、クロロホルムに溶解させて噴霧溶液を作製する。ベース層付きのステントフレームを回転子上に固定し、噴霧溶液で噴霧コーティングする。
【００８５】
ステントフレームワーク（２）の作製例：
いくつかの実施形態において、ステントフレームワークは、マグネシウム合金の予め製作されたメッシュを含み得る。合金は、移植後６および９カ月の間、十分に生分解性であり得る。加えて、または別法として、ステントフレームワークは、少なくとも３カ月の間、機械的ラジカル強度（ｒａｄｉｃａｌ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）を維持し得る。同様に、ステントフレームワークは、予め製作されたポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）または他の生体適合性の十分に生分解性のポリマーを含み得る。そのようなポリマーは、少なくとも３カ月の間、機械的ラジカル強度を維持し得る。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ステントフレームワークは、例えば、レーザーを用いて金属チューブから切断し得る。電解研磨プロセスは、切断の後にステントフレームワークを平滑とし得る。
【００８７】
生体適合性ベース層（５）の作製例：
電気化学反応
一実施形態において、メタクリル酸ｎ−ブチルモノマーを、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド溶媒（ＤＭＦ）中に溶解し得る。いずれかの態様において、塩化ナトリウムを電解質として加え、溶液の電導度を増大させ得る。溶液を回転させ、１２０分間混合し得る。１つの例において、メタクリレートの濃度は２０％とし、塩化ナトリウムの濃度は５．０×１０−２Ｍとし、ＤＭＲの濃度は８０％とし得る。
【００８８】
上記プライマー層コーティング溶液を含有するリアクターは、電気化学反応を用いて、ステントフレームワークを溶液でコーティングし得る。例えば、リアクターは、２０Ｖの電圧を用いて、フレームワークを２ｂａｒの圧力にてほぼ１２０分間コーティングし得る。リアクターは、窒素環境を含み得る。
【００８９】
生体適合性ベース層は、次いで、真空中で（例えば１０ｍｂａｒ以下にて）焼成し得る。１つの例において、焼成は、ほぼ４０℃にて１８０分間で起こり得る。このプロセスで形成された生体適合性ベース層は、ほぼ２００ｎｍの厚みを有し得る。
薬物含有層（３）の作製例：
一実施形態において、薬物含有層を、噴霧コーティングプロセスを介してステントに適用する。他の実施形態において、薬物含有層を（直接的、または生体適合性ベース層の表面上で）ステントに適用するプロセスは、例えば、浸漬、気相蒸着、および／またはブラッシングを含む。
【実施例１】
【００９０】
噴霧コーティングプロセス
Ａ．プロセス
いくつかの実施形態において、薬物含有層（３）は、ポリマーコーティングをステントフレームワーク上に（またはポリマーをコーティングしたステント、例えば、以下に記載する電気グラフト化コーティングにおいてコーティングされたステント上に）設けるための噴霧コーティングプロセスを用いて形成し得る。１つの例において、２０ｍｍ長の電気グラフト化ステントを、シロリムスを含有する生分解性ポリエステル（ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド５０／５０、ＰＬＧＡ）で噴霧コーティングした。コポリマー（０．２５％ｗ／ｖ）をクロロホルムに溶解させた。次いで、シロリムスを、クロロホルム／ポリマー混合物に溶解させて、（１／５）の最終比率シロリムス／ポリマーを得た。もう１つの例において、混合物は、クロロホルム（例えば、６００ｍＬ）に溶解させたラパマイシン（例えば、０．５ｇ）を含む５０／５０ＰＬＧＡ（例えば、５ｇ）を含み得る。次いで、混合物をステントに適用し、以下のパラメータを持つ微細ノズルで噴霧することによって、回転マンドレル上に取り付けた。
【００９１】
【表１】
0006955553.tif 000002
【００９２】
別法として、そのようなパラメータは、当業者が調整して、本開示の条件を満足させ、（管腔側面上のより薄い）ステント表面上に薬物層の不均一な分布を生じさせ得る。いくつかの実施形態において、パラメータは、その全てを、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、（２０１４／０２９６９６７Ａ１として公開された）米国特許出願第１３／８５０６７９号、（２００７／０２８８０８８Ａ１として公開された）米国特許出願第１１／８０８９２６号、および米国仮特許出願第６０／８１２，９９０号で用いられたものから調整できる。
【００９３】
薬物噴霧の条件は、薬物含有層（３）を、ステントの管腔側（６）、側方側（７）、および反管腔側（８）に適用するように調整し得る。図１０を参照されたい。高速回転噴霧および遠心効果のため、薬物含有層（３）は、（血流に面する）管腔側（６）および側方側（７）に対して、（血管壁に面する）反管腔側（８）においてより大きな（かつ調整できる）厚みを有し得る。この実施形態は、このような不均一なコーティングを備えたステントである。一実施形態において、相対的に高いスピードのスピニング、およびステントを薬物含有溶液でコーティングする上の低加圧プロセスは、この結果を生じ得ることが判明した。次いで、４０℃における乾燥を、真空オーブン中で行った。上記パラメータを用い、この例のステント上のコーティングは８００＋／−８０μｇの重量であり、約５〜７μｍの厚みを有する。この例のステントにおける薬物負荷は１６４＋／−１６μｇであった。
Ｂ．ウサギにおけるイン・ビボ実験
この方法で調製されたステントをイン・ビボで用いた。第１のステントは、以下のステントフレームワーク構造にて、この例の方法に従って調製した：この例において、ステントフレームワークは、１０クレスト設計を備えたステンレス鋼を含んだ。この設計の結果、より少数のクレストを有する設計と比較して、ステント拡張の後に、改善された半径方向の強度およびより大きな均一性がもたらされ得る。ステント（コバルトクロム）は以下の追加の特徴を保有した：１．４ｕｇ／ｍｍ２のシロリムスを含む生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ、３．５〜１０ｕｍ）の薬物含有層での絶縁保護コーティング；８０ｕｍのストラット厚；および１００ｎｍ〜２００ｎｍの厚みを有するＰＢＭＡで作製された（薬物含有層を支持する）電気グラフト化された持続性／生体適合性ベース層。
【００９４】
これらの特性を備えた多数のステントをウサギに移植した。全ての外科的処置は、無菌技術を使用して行った。ウサギを仰臥位に設置し、後肢を外転させ、膝を伸ばした状態で臀部にて外部から回転させた。動物の生理学的ホメオスタシスを安定化させるための外科的処置の間、動物を１０〜２０ｍｌ／ｋｇ／時間の速度の０．９％塩化ナトリウムＵＳＰ静脈内点滴に維持し、温かいウォーターブランケット上に維持した。動物の心拍、血圧、体温、呼吸速度、Ｏ２飽和、ＣＯ２レベル、およびイソフルラン濃度をモニターし、１５分毎に記録した。左および右腸骨動脈を、バルーン内皮露出にて傷つけた。３．０ｍｍ×８ｍｍ標準血管形成術バルーンカテーテルを、透視を用い、ガイドワイヤ上にて遠位側腸骨大腿骨動脈中に設置し、５０：５０コントラスト／生理食塩水で８ＡＴＭまで膨張させた。次いで、カテーテルを、その膨張した状態で、ほぼ腸骨分岐点のレベルまで引き抜いた。バルーンを萎ませ、遠位側腸骨に再度位置させ、次いで、１０ＡＴＭにおける血管露出を、最初に露出した血管の同一セクションに亘って反復した。バルーン露出の直後に、ＢｕＭＡ  ＢＭＳ（３．０ｍｍ×１５．０ｍｍ）の冠動脈ステント（ＢｕＭＡ  Ｓｕｐｒｅｍｅ、Ｘｉｅｎｃｅ［Ｘｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎ］を、予定した割り当てに従って、腸骨大腿骨動脈の露出したセグメントに移植した。予め設置したステント／カテーテルを、透視を用い、ガイドワイヤ上の遠位側腸骨大腿骨動脈中に送達した。ステントは、３０秒間に亘って送達された、約１．３〜１．０の標的バルーン対動脈比にて、提案された称呼膨張圧力（１０ＡＴＭ）で配置した。反復血管造影検査を行って、ステント設置および開通性を評価した。ポストインプラント血管造影検査に従い、次いで、全てのカテーテル／シースを引き抜き、外科的創傷を閉じ、動物を回復させた。例えば、図３に示すように、本開示によるステント（Ｂｕｍａ  Ｓｕｐｒｅｍｅ）を６０日間ウサギ中に移植すると、ステントは、走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）にて評価し、図２に示すＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎ（５０％）と比較して、良好な内皮被覆（８０％）を呈した。
【００９５】
さらに、図５Ａ〜図５Ｄに示すように、ウサギへの移植から６０日後に、本開示のステントは、図４Ａ〜図４Ｄに示すＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステント（２１％）と比較して、良好な機能的内皮被覆（３８％）を呈した。
【００９６】
さらに、図７に示すように、ウサギへの移植から９０日後に、本開示のステントは、図６に示すＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステント（７０％）と比較して、良好な内皮被覆（９９％）を呈した。
【００９７】
最後に、図９Ａ〜図９Ｃに示すように、ウサギへの移植から９０日後に、本開示のステントは、図８Ａ〜図８Ｄに示すＸｉｅｎｃｅ  Ｘｐｅｄｉｔｉｏｎステント（４６％）と比較して、良好な機能的内皮被覆（１００％）を呈した。
【００９８】
以下のステントフレームワーク構造にて、この例の方法に従って、実験の第２組を調製した。
【００９９】
ステント（ＢｕＭＡ  Ｓｕｐｒｅｍｅ）を、生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）の絶縁保護コーティングで、上記した同一の噴霧コーティングプロセスにてコーティングした。ストラットの厚みは８０ｕｍであり、ステントはコバルト−クロム合金で作製された。ｅＧ−層は、ＰＢＭＡ（１００ｎｍ〜２００ｎｍ）、および１．４ｕｇ／ｍｍ２のシロリムスを含むＰＬＧＡ（３．５〜１０ｕｍ）の薬物含有層から作製された。
【０１００】
従前の実験と同様に、ステントをウサギに移植し、それらの内皮化を、エバンスブルーおよびＶＥ−カドヘリン／Ｐ１２０共局所化を用いて、経時的に（例えば、４５日および９０日）調べた。その結果を、４５日のエバンスブルーについては図１２Ａ〜図１２Ｄ；４５日におけるＶＥ−カドヘリン／Ｐ１２０共局所化については図１３Ａ〜図１３Ｄ；９０日のエバンスブルーについては図１４Ａ〜図１４Ｄ；および９０日におけるＶＥ−カドヘリン／Ｐ１２０共局所化については図１５Ａ〜図１５Ｄに示す。これら図に示すように、本開示によるステント（ＢｕＭＡ  Ｓｕｐｒｅｍｅステント）は、本開示によらずに試験した他の薬物溶出ステントよりも、ＶＥ−カドヘリン／Ｐ１２０の内皮細胞共局所化のより大きなパーセンテージを有する（すなわち、内皮はより良好でより機能的である）。加えて、エバンスブルー染色にて評価して、本開示のステント（ＢｕＭＡ  Ｓｕｐｒｅｍｅステント）を被覆する内皮細胞層の許容性は、本開示によらない他の試験された薬物溶出ステントのそれよりも低く、内皮がＢｕＭＡ  Ｓｕｐｒｅｍｅステントにおいて、より機能的であることを示す。
【０１０１】
ステントフレームワークは、軸方向に螺旋状に配置された２−３−２−３連結ポールの交互パターンを持つウエーブ設計を含み得る。この設計は、ステントの曲げ性を改善し、その結果、ステント拡張後における血管へのより良好な装着をもたらし得る。いくつかの実施形態において、ステントの両端部は、２−３−２−３パターンに従った、２つの連結ポールまたは３つの連結ポールを有し得る。他の実施形態において、ステントの両端部は、ステントの軸方向強度を増加し得る４つの連結ポールを有し得る。この例の設計の寸法は、例えば、９０μｍのポール幅、および１００μｍのクラウン幅を含み得る。ポール幅よりも大きなクラウン幅を有することにおいて、ステントは、より大きな半径方向強度を有し、ステント拡張後に、血管との低下した交差プロフィールを有し得る。加えて、この例の設計の寸法は、８０μｍまたは９０μｍの壁厚みを含み得る。
【０１０２】
Ｃ．ヒト臨床試験
ヒト臨床試験は、ステンレス鋼（３１６Ｌ）で作製されたステント（ＢＵＭＡステント）で行った。ステントは、ＯＤ：１．６および６クレスト（第１設計）または１．８のＯＤおよび９クレスト（第２設計）のいずれかを有するように設計した。第１設計のポール幅は１１０μｍであり、第２設計のポール幅は９０μｍであった。第１設計の壁厚みは１００μｍであり、第２設計の壁厚みは１１０μｍであった。これらのステントを、上記した噴霧コーティング方法にてコーティングした。
【０１０３】
「新規なシロリムス溶出ステントＢＵＭＡおよびエベロリムス溶出ステントＸＩＥＮＣＥ  Ｖの間の内皮治癒を評価するための、ランダム化され制御された３〜１２カ月ＯＣＴ前向き試験」と題した臨床試験を行った。ＢＵＭＡステントは、３０日薬物放出時間枠および６０日コーティング／薬物含有層生分解性時間枠で設計し、上記実施例１に従って製作した。他方、Ｘｉｅｎｃｅ  Ｖステントは、１２０日薬物放出時間枠で設計し、コーティングは生体安定性とした。２０人の患者を試験で登録した。ＢＵＭＡおよびＸＩＥＮＣＥ  Ｖステントを、同一患者の同一血管中の同一病巣に重複して移植した。試験は、両ステントのストラットが、３カ月および１２カ月のＯＣＴ追跡にてよく被覆されたことを示した。しかしながら、ＢＵＭＡステントのストラットは、１２カ月においてＸＩＥＮＣＥ  Ｖステントのストラットと比較して有意に被覆を有した（Ｐ＜０．００１にて、９９．２％ＢＵＭＡ  ｖｓ．  ９８．２％ＸＩＥＮＣＥ  Ｖ）。さらに、ＢＵＭＡステントのストラットは、ＸＩＥＮＣＥ  Ｖステントのストラットよりも厚い新生内膜過形成厚みおよびより大きな新生内膜面積を有した（Ｐ＜０．００１にて、０．１５±０．１０ｍｍ  ＢＵＭＡ  ｖｓ．  ０．１２±０．５６ｍｍ  ＸＩＥＮＣＥ  Ｖ）。上記で説明したように、第１の閾値（例えば、０．１ｍｍ）未満の厚みは、内皮細胞の不十分な数を示し得るが、他方、より高い第２の閾値（例えば、０．５０ｍｍ）を超える厚みは、あまりにも高い内皮細胞に対する平滑細胞の比を示し得る。加えて、ＢＵＭＡステントは、ＸＩＥＮＣＥ  Ｖステントと比較して、より均一なストラット被覆を有した。試験は、ＢＵＭＡステントが、ＸＩＥＮＣＥ  Ｖステントよりも良好な長期安全性を有したことを示す。
【０１０４】
「異なる溶出および吸収動態を持つ生分解性ポリマーベースのシロリムス溶出ステント」と題したもう１つの臨床試験を行った。ＢＵＭＡステントは、３０日薬物放出時間枠および６０日コーティング生分解性（薬物含有層の消失／溶解／消散）時間枠で設計し、上記実施例１に従って製作した。ＥＸＣＥＬステントは、１８０日薬物放出時間枠および１８０〜２７０日コーティング生分解性時間枠にて設計した。２３４８人の患者を試験で登録した。ＢＵＭＡステントは、ＥＸＣＥＬステントよりもステント血栓症のより低い発生率を呈した。特に、ステント血栓症の１年の率は、ＥＸＣＥＬステントよりもＢＵＭＡステントでより低く、これは、移植後の最初の月以内に証明された差である。
【０１０５】
「パイオニア（ＰＩＯＮＥＥＲ）−ＩＩ試験」と題したもう１つの臨床試験は、ＢＵＭＡステントおよびＸｉｅｎｃｅ  Ｖステントの間の、１カ月光干渉断層撮影（ＯＣＴ）の結果を比較した。ＢＵＭＡステントは、薬物含有層について、３０日薬物放出時間枠および６０日生分解性時間枠にて設計し、上記実施例１に従って製作した。Ｘｉｅｎｃｅ  Ｖステントは、１２０日薬物放出時間枠にて設計し、コーティングは生体安定性であった。１５人の患者を試験に登録した。試験は、ＢＵＭＡステントについてのＯＣＴ追跡による１カ月におけるストラット新生内膜被覆が、Ｘｉｅｎｃｅ  Ｖステントと比較してより良好な被覆を呈したことを示した（Ｐ＜０．００１にて、８３．８％ＢＵＭＡ  ｖｓ．７３．０％Ｘｉｅｎｃｅ  Ｖ）。
【実施例２】
【０１０６】
分注コーティングプロセス
Ａ．プロセス
いくつかの実施形態において、薬物含有層（３）は、ステントフレームワーク上（またはポリマーをコーティングしたステント、例えば、以下に記載する電気グラフト化コーティングにおいてコーティングされたステント上）にポリマーコーティングを設けるために分注コーティングプロセスを用いて形成し得る。１つの例において、乾燥後に、２０ｍｍのステントを、シロリムスを含有する生分解性ポリエステル（ポリラクチド、ｐ−ＰＬＡ）で分注コーティングした。コポリマー（５％ｗ／ｖ）をクロロホルムに溶解させた。次いで、シロリムスをクロロホルム／ポリマー混合物に溶解させて、（１／５）の最終比１：５シロリムス／ポリマーを得た。ミクロディスペンサーをステントストラットおよびリンクに沿って動かし、以下のパラメータを用いるミクロディスペンサーによって、混合物をステントの反管腔側（８）上に分注した。
【０１０７】
【表２】
0006955553.tif 000003
【０１０８】
コーティングを、ステントの反管腔側（８）のみに適用した。４０℃での乾燥を真空オーブン中で行った。この例において、ステント上のコーティングは５００±５０μｇの重量であり、コーティング厚は約９〜１２μｍであった。さらに、この例において、薬物負荷は１２５±１２μｇであった。
【０１０９】
電気グラフト化コーティング（ｅＧコーティング）
いくつかの実施形態において、生体適合性ベース層（５）は、さらに、電気グラフト化コーティングを含み得る／電気グラフト化コーティングにて作製し得る。ステントの電気グラフト化コーティングのプロセスについてのより多くの詳細は、例えば、その全てが参照されて本明細書に組み込まれる、（２０１４／０２９６９６７Ａ１として公開された）米国特許出願第１３／８５０６７９号、（２００７／０２８８０８８Ａ１として公開された）米国特許出願第１１／８０８９２６号、および米国仮特許出願第６０／８１２９９０号を含め、当分野において入手可能である。
【０１１０】
電気グラフト化層は、（例えば、製造、圧着および／またはステント留置の間）薬物含有層（３）に対して接着プライマーとして機能し得る。電気グラフト化プライマーコーティングは均一とし得る。この層は、１０ｎｍ〜１．０μｍ間、例えば１０ｎｍ〜０．５μｍの間、または１００ｎｍ〜３００ｎｍの間の厚みを有し得る。そのような厚みは、コーティングが割れないことを確実とし得る。電気グラフト化層は、しばしば、生分解性ポリマー層のクラッキングおよび層剥離を妨げ得、しばしば、もし良好な再定着でなくても、ステンレス鋼ＢＭＳよりも同等となる。さらに、少なくとも約数十〜１００ｎｍの厚みを有する電気グラフト化層の使用は、２つのポリマー層の間の相互嵌合のため、薬物含有層（３）の接着の良好な補強を確保し得る。したがって、電気グラフト化ポリマーの性質の選択は、放出マトリックスポリマーの性質に基づき得るが、これは、それ自体、所望の薬物放出の負荷および動態に基づいて選択し得る。いくつかの実施形態において、電気グラフト化ポリマーおよび放出マトリックスポリマーは、良好な界面を構成するために少なくとも部分的に混和性とし得る。これは、例えば、２つのポリマーが近い溶解性またはヒルデブランドパラメータを有する場合、またはポリマーのうちの１つの溶媒が他方に対して少なくとも良好な湿潤剤である場合である。
【０１１１】
一般に、電気グラフト化ポリマーは、生体適合性であることが知られたポリマーから選択し得る。例えば、ポリマーは、ビニル、エポキシド、開環重合を受ける環状モノマーなどの、連鎖成長反応を介して得られるものから選択し得る。したがって、ポリメタクリル酸ブチル（ｐ−ＢｕＭＡ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、またはポリイプシロンカプロラクトン（ｐ−ＥＣＬ）を用い得る。別法または同時に、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ｐ−ＨＥＭＡ）も用い得る。
【０１１２】
電気グラフト化層（例えば、ｐ−ＢｕＭＡ層）は、さらに、不動態化挙動を有し得るものであり、ステントフレームワークからの（例えば、血流中または動脈壁中の）重金属イオンの放出をブロックし得る。前記重金属イオンは、血液中への金属ステントの導入にて引き起こされた初期の炎症に寄与し得るが、これは、ネルンスト平衡に到達するまで、いずれかの金属の部分的酸化を誘発し得る。特に、電気グラフト化層および（薬物を含まない）生分解性ブランチの動脈壁の厚みは、通常、ベアメタルステントブランチのそれよりも小さく、より少ない肉芽腫、すなわち、より少ない炎症を証明する。
【０１１３】
一実施形態において、電気グラフト化層は、生分解性とし得るものであり、したがって、薬物含有層も消失した後にステントの表面から消失し得る。
【０１１４】
電気グラフト化層は、非血栓（または抗血栓性）効果およびプロヒーリング（ｐｒｏ−ｈｅａｌｉｎｇ）効果（例えば、活性ＥＣの増殖および接着の促進）を有し得る。もしＥＣが、（例えば、それが十分に消失する前に）薬物含有層の頂部で増殖を開始する場合、生分解性ポリマーの加水分解は、それにもかかわらず、直下で継続し得るものであり、ＥＣは、結局は、電気グラフト化層に接触し得る。そのようなプロヒーリング効果は、もし電気グラフト化層が、それ自体が生分解性であれば、ステントフレームワークのそれと同様であり得る。プロヒーリング効果は、より長い期間において、ＥＣによる適当な再定着を確保する生体安定性電気グラフト化層にて、より大きくなり得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、電気グラフト化層は、加えて、防汚材料で作製し得る。
【０１１６】
限定されるものではないが、アクリロニトリル、メタクリロニトリル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシルプロピル、シアノアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、スチレンおよびそれら誘導体の、Ｎ−ビニルピロリドン、ビニルハライドおよびポリアクリルアミド、イソプレン、エチレン、プロピレン、エチレンオキシド、ラクトン、特に、ε−カプロラクトンなどの切断可能な環を含有する分子、ラクチド、グリコール酸、エチレングリコールのポリマーなどのビニルポリマーならびにポリアミド、ポリウレタン、ポリ（オルトエステル）、ポリアスパルテート等を含めた、電気グラフト化コーティングとして用い得るポリマーが挙げられる。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、電気グラフト化コーティングは、ポリメタクリル酸ブチル（ポリ−ＢＵＭＡ）、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル（ポリ−ＨＥＭＡ）、ポリ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン／メタクリル酸ブチル（ポリ−ＭＰＣ／ＢＵＭＡ）、ポリ−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン／メタクリル酸ドデシル／メタクリル酸トリメチルシリルプロピル（ポリ−ＭＰＣ／ＤＭＡ／ＴＭＳＰＭＡ）等などのビニルポリマーまたはコポリマーであり得る。ある態様において、電気グラフト化コーティングは、ポリカプロラクトン、ポリラクチド（ＰＬＡ）またはポリグリコラクチド（ＰＬＧＡ）などの生分解性ポリマーであり得る。
【０１１８】
電気グラフト化コーティングおよび生分解性層（薬物含有層またはトップコート層）の間の接着
薬物含有層は、電気グラフト化ポリマーとで化学結合を形成し；電気グラフト化ポリマーに、薬物含有層の化学的前駆体を挿入して、電気グラフト化ポリマーフイルム内部でのその形成を誘発し；嵌合にて電気グラフト化層内部で予め形成された生分解性ポリマーの相互貫通を行う等によって、電気グラフト化層上に接着し得る。嵌合は、一般に、生分解性ポリマーのポリマー鎖が電気グラフト化層内部で「クリープを起こし」または「レプテーションを起こし」、電気グラフト化層内部で少なくとも１つの「ループ」を形成し得る事実に関する。ポリマーにおいて、１つの「ループ」とは、ランダムな立体配置にある場合、鎖の典型的なサイズをいい、ポリマーの回転の半径を用いて見積もり得る。一般には、ポリマーの回転の半径は、１００ｎｍより小さく、改善された接着を可能とするためには、電気グラフト化層は、薬物含有層のポリマーの少なくとも１つのループを収容できるようにこの閾値よりも厚くし得ることを示唆する。
【０１１９】
嵌合を用いる実施形態において、電気グラフト化層は、約１００ｎｍよりも厚くし得、薬物含有層のポリマーとそれと同一の湿潤性（例えば、疎水性／親水性）を有し得、薬物含有層のポリマーのそれよりも低いガラス転移温度を有し得、および／または薬物含有層のポリマーの溶媒によって、または薬物含有層のポリマーの分散液を含有する溶媒にて少なくとも部分的に膨潤され得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、嵌合は、薬物含有層（および、任意選択的に薬物）を含有する溶液を、電気グラフト化層でコーティングされたステントフレームワーク上に塗ることで引き起こされ得る。例えば、薬物含有層は、任意選択的に、シロリムス、パクリタキセル、ＡＢＴ−５７８等などの疎水性薬物を含む、ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等に溶解し得るＰＬＧＡを含み得る。そのような例において、電気グラフト化層は、ｐ−ＢｕＭＡを含み得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、この塗布は、浸漬または噴霧にて行い得る。噴霧を用いる実施形態において、上記溶液を噴霧するノズルは、全てを、噴霧に対して表面の外側に存在させるために回転し得るステントフレームに面し得る。ある態様において、噴霧すべき溶液は、低い粘度（例えば＜１ｃＰ、純粋なクロロホルムの粘度は約０．５８ｃＰである）を有し得るが、ノズルは回転するステントから短い距離のところに存在し得、ノズル中の不活性なベクトルガス（例えば窒素、アルゴン、圧縮空気等）の圧力は１ｂａｒ未満とし得る。これらの条件は、噴霧チャンバー雰囲気中を進んで、ステントの電気グラフト化層の表面に当たり得る小さな液滴への液体の噴霧化に導き得る。電気グラフト化ポリマー層および噴霧溶液が同一の湿潤性を有する実施形態において、液滴は非常に小さな接触角となり得るもので、表面へ液滴を集めると、フイルム形成性となり得る。そのような噴霧系は、ストラット間に網状組織（ｗｅｂｂｉｎｇ）がほとんどない、コーティングされたステントの製造を可能とし得る。
【０１２２】
ステントに対するノズルの相対的運動は、単一のショットにおける均一および／または比較的薄い（例えば＜１μｍ）層の堆積を可能とし得る。回転および／または空気交換は、溶媒の蒸発を可能とし得るが、表面に（任意選択的に、薬物を含む）ポリマー層を残す。次いで、第２の層を、第１の層の上に噴霧するなどして、所望の厚みに到達し得る。数回の噴霧を用いて、所望の厚みに到達する実施形態において、「低圧」噴霧系は、バッチ方式で行い得るが、そこでは、数個のステントが、順次に各およびあらゆるステント上に噴霧する１つのノズルと平行に回転し、もう１つのステントが噴霧されている間に他のステントは蒸発するのを可能とする。
【０１２３】
これらの実施形態に加え、製造プロセスは、参照されて本明細書に組み込まれる、米国出願公開第２００７／０２８８０８８号に開示された製造の方法のいずれも含み得る。
【０１２４】
記載された実施形態は、全ての点において、説明的なもの過ぎず、かつ限定的でないと考えられるべきである。したがって、本開示の範囲は、これまでの記載によるよりはむしろ添付の請求の範囲にて示される。請求の範囲の同等物の意味および範囲内に入る全ての変形は、それらの範囲内に含まれるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１４Ｄ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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