(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ−１）単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度を測定する段階；
（ａ−２）前記１０倍抽出物からシード（ｓｅｅｄ）用濃縮液を製造する段階、
（ａ−３）前記１０倍抽出物から前記シード用濃縮液に比べて糖度が低い被覆用濃縮液を製造する段階；
（ｂ）前記シード用濃縮液及び賦形剤を混合してシードを成形する段階；及び
（ｃ）前記被覆用濃縮液及び賦形剤を混合した混合物を調製し、流動層機を用い、前記シード表面に前記混合物を被覆してペレット製剤を製造する段階；
を含み、
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である場合、前記段階（ａ−２）は、前記１０倍抽出物を糖度４５ブリックス〜６５ブリックスに濃縮したシード用濃縮液を製造する、
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である場合、前記段階（ａ−２）は、前記１０倍抽出物を糖度４０ブリックス〜６０ブリックスに濃縮したシード用濃縮液を製造する、又は
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上〜３．０ブリックス未満である場合、前記段階（ａ−２）は、前記１０倍抽出物を糖度３０ブリックス〜６０ブリックスに濃縮したシード用濃縮液を製造する、
ことを特徴とする単味薬材又は複合薬材の抽出物を含むペレット製剤の製造方法。
【請求項２】
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である場合、前記段階（ａ−３）は、前記１０倍抽出物を糖度１５ブリックス〜３５ブリックスに濃縮した被覆用濃縮液を製造する、
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である場合、前記段階（ａ−３）は、前記１０倍抽出物を糖度２５ブリックス〜４５ブリックスに濃縮した被覆用濃縮液を製造する、又は
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上〜３．０ブリックス未満である場合、前記段階（ａ−３）は、前記１０倍抽出物を糖度２０ブリックス〜３５ブリックスに濃縮した被覆用濃縮液を製造する、
請求項１に記載のペレット製剤の製造方法。
【請求項３】
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である場合、前記段階（ｂ）は、シードの総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を３５重量％〜５５重量％含むシード用濃縮液及び残量の賦形剤を混合することである、
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である場合、前記段階（ｂ）は、シードの総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を４５重量％〜６５重量％含むシード用濃縮液及び残量の賦形剤を混合することである、又は
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上３．０ブリックス未満である場合、前記段階（ｂ）は、シードの総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を５０重量％〜７０重量％含むシード用濃縮液及び残量の賦形剤を混合することである、
請求項１から２のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
【請求項４】
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である場合、前記ペレット製剤は、ペレット製剤の総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を５５重量％〜８０重量％含む、
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である場合、前記ペレット製剤は、ペレット製剤の総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を６０重量％〜９０重量％含む、又は
前記段階（ａ−１）において前記１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上３．０ブリックス未満である場合、前記ペレット製剤は、ペレット製剤の総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を７０重量％〜９５重量％含む、
請求項１から３のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
【請求項５】
前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物が芳香性を有する場合、抽出及び濃縮時に揮発される精油（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｏｉｌ）を収得する段階、及び前記精油をアルギン酸又はベータ−シクロデキストリンを用いて封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）した封入物を調製し、前記被覆用濃縮液に前記封入物を添加する段階をさらに含む、請求項１から４のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
【請求項６】
前記段階（ｂ）における前記賦形剤は、沈降炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ＣａＣＯ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、ケイ酸カルシウム（ＣａＳｉＯ３）、ケイ酸マグネシウム（３ＭｇＳｉＯ３・５Ｈ２Ｏ）、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、ベントナイト、カオリン、タルク、ＣＭＣ−Ｃａ、カゼイン、デキストリン、ＨＰＭＣ（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、プルラン（Ｐｕｌｌｕｌａｎ）、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ＭＣＣ）、乳糖、ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｍｇ）、ステアリン酸カルシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｃａ）、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン粉末、ゼイン（Ｚｅｉｎ）粉末、オクテニルコハク酸澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｃｔｅｎｙｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，ＳＳＯＣ）、及び蔗糖脂肪酸エステルから構成された群から選ばれる１種以上である、請求項１から５のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
【請求項７】
前記段階（ｃ）における前記賦形剤は、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びＰＥＧ  ６０００から構成された群から選ばれる１種以上である、請求項１から６のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
【請求項８】
前記段階（ｃ）において製造されたペレット製剤の表面をコーティングする段階をさらに含む、請求項１から７のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、単味薬材又は複合薬材の抽出物を高濃度で含むペレット製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
漢薬製剤とは、主に植物性生薬材を漢方原理によって製造した医薬品であり、病症治療に適するように複合させて構成された処方剤を意味する。漢薬製剤は調剤方式によって、最も一般的な貼薬型処方箋に基づく煎剤と、剤形の変化による服用の便利性及び保管の長期化を図るために薬材１種を抽出、濃縮、乾燥後に多数の賦形剤を添加して粒状或いは粉末にした単味エキス製剤と、処方箋構成薬材に該当する単味エキス製剤で作った混合単味エキス製剤と、処方の構成薬材を一度に混合、抽出、濃縮、乾燥、及び多数の賦形剤の添加によって粒状或いは粉末として加工した複合エキス製剤と、に大別され、複合エキス製剤は、構成される主な薬材を加減する加味方に区分できる。
【０００３】
一方、西洋医学では、患者は医師から処方箋を受令し、それに対して処方された薬を薬局で直ちに受け取ることができる。これに対し、漢方では、通常、診療後に発行された処方箋が共同湯煎室を経由するので、３日間〜５日間後に患者に薬が提供されるので、携帯と服用の便利性が低いという短所がある。
【０００４】
そこで、最近では漢方薬の処方及び製剤の製造工程の現代化、薬材に含まれている指標成分含量の調節による薬効増進方法、携帯及び服用の便宜を提供するための一部の方案が提案されているが、まだ不十分であり、それに対する多くの開発が切に望まれている。
【０００５】
噴霧乾燥は抽出固形物粉末を作る物理的な方法として、液体試料を数十μｍ〜数百μｍ（１０μｍ〜２００μｍ）の微小液滴として噴霧しながら高温熱風で乾燥させて粉末製品にする乾燥法は、乾燥時間は略５秒間〜３０秒間であり、粉末化方法の８０％以上を占めている。しかし、噴霧乾燥した粉末は、その次の処理過程中に、又は使用者の取扱いにおいて粉塵が多く、流動性が不良であり、吸湿・酸化しやすく、くっつき合って塊を形成する、という不具合がある。特に、植物性抽出固形物粉末は糖成分を含有する炭水化物含量が高いため、吸湿性が非常に強い。
【０００６】
熱風噴霧乾燥法による乾燥した抽出物粉末は、植物性抽出物の特性上、必ず乾燥補助剤を３０％〜６０％の範囲で添加して生産している。また、これを基礎原料として使用する微細な細粒剤、顆粒剤、及びペレット剤の製造時に１０％〜４０％の賦形剤をさらに添加するので、工程期間が長く、指標成分含量が低く、特に夏期には吸湿性によって原料取扱に多くの困難がある。
【０００７】
抽出物中の糖含量が高くて製剤化において困難が多い漢方薬材には、甘草、羌活、金銀花、桔梗、ナツメ、ビャクシ、熟地黄、知母、陳皮などがある。
【０００８】
植物性抽出物粉末の生産に当たり、経済性を確保すべき産業的側面において、噴霧乾燥は乾燥した粉末の流動性（Ｆｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ）及び粘性（Ｓｔｉｃｋｉｎｅｓｓ）が重要な要素であり、これらは乾燥粉末の効率的な生産性、包装、及び取扱いの容易性を左右する要因である。特に、植物性材料抽出物において含量の高い様々な糖類成分（ブドウ糖、果糖、蔗糖など）と各種有機酸は分子量が低い成分であるため、噴霧乾燥では低いガラス転移温度（Ｌｏｗ  Ｇｌａｓｓ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ＝Ｔｇ）を示す特性から粘性が発生し、噴霧乾燥の重要な障害要因である。したがって、植物性抽出物の噴霧乾燥では、ガラス転移温度の高い乾燥用補助剤を添加することが必須である。
【０００９】
乾燥補助剤としては、通常、分子量が高い炭水化物類、すなわち様々な澱粉、変性澱粉、デキストリン類、固形コーンシロップ（Ｓｏｌｉｄ  ｃｏｒｎ  ｓｙｒｕｐｓ）、アラビアガム、及びシクロデキストリンなどを、乾燥した固形物含量基準３０％〜７０％の範囲で添加してガラス転移温度を上昇させ、商業的な粉末を生産している。ＤＥ３６マルトデキストリンを乾燥補助剤として使用すれば乾燥温度を１００℃まで上げることができるが、ＤＥ５のマルトデキストリンを使用すれば、乾燥温度を１８８℃に増加させることができ、生産効率が増加する。
【００１０】
従来技術では、抽出物粉末含量が増加した乾燥粉末を製造するために賦形剤使用量を極力制限する方法が提示されたことがあるが、このような方法は、噴霧乾燥においてガラス転移温度に関連している乾燥温度を増加させることができず、生産効率がきわめて不良であり、産業的な活用が不可能である。このため、生産される抽出物乾燥粉末は賦形剤を通常３０％〜６０％の含量で含まざるを得ないのが実情である。
【００１１】
また、糖含量の高いナツメ、地黄、人参、或いは紅参濃縮液粉末は、その吸湿性の故に常温で品質安定性が低下し易く、過度な吸湿性の故に流動性がきわめて低いため、製品化過程において錠剤化及びカプセル充填も極めて難しい。これを克服するためにその他賦形剤を多量添加すると、有効成分含量が低くなるという短所がある。
【００１２】
一方、西洋薬において球形ペレット調製方法によく適用される押出／球形化（Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ／ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ；Ｅ／Ｓ）方法によって作られたペレットは、材料配合に使われる水の含量が増加すれば、湿し塊（ｄａｍｐｅｎｉｎｇ  ｍａｓｓ）特性、すなわち、圧着される可塑性塊（ｐｌａｓｔｉｃ  ｍａｓｓ）の形成力が増加するため、押出用ダイを通過するフロー（ｆｌｏｗ）が圧縮され、丸棒（ｃｙｌｉｎｄｒｉｃａｌ  ｒｏｄｓ）に粒子が付着する。微結晶セルロースと乳糖で製造したペレットの硬度は、０．４８ｋｇｆ〜０．７３ｋｇｆの範囲である。微結晶セルロースと乳糖でペレットを作る場合、乳糖が水分を吸収すればバインダ（Ｂｉｎｄｅｒ）として働くため、乳糖含量を減らせばペレットの硬度が減少する。そして、ペレットの密度が増加すると摩損度が減少し、圧縮圧力が増加すると摩損度が減少する。摩損度は０．７１％以下が適当と知られている。
【００１３】
Ｅ／Ｓで圧縮圧力が増加すると摩損度が減少する。押出は、スクリュー圧力が他の方法に比べて高いため、それによって製造されるペレットの硬度と密度は増加し、摩損度は減少し、溶出率は多少遅延される傾向を示す。他の報告によれば、直径０．５ｍｍ〜０．６ｍｍの球形白糖（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）の硬度は０．０９ｋｇｆ±０．０４ｋｇｆで、摩損度は３．７２％±０．０６％であり、摩損度が非常に高いレベルと示される。この報告において適正レベルの摩損度は１．７％以下である。
【００１４】
また、一般に、摩損度率は、摩損度率測定器で５分間〜１０分間、１００ｒｐｍ〜２００ｒｐｍの速度で回転後、分離された粉末の重さを測定して決定する。しかし、本発明では、実際の流動層作業において調製液の噴霧圧力は２．０ｋｇ／ｃｍ２〜４．０ｋｇ／ｃｍ２の範囲であり、非常に高い苛酷な条件にシードが置かれることになる。結果的に、シードの小さく砕けられた粒子が最終製品の外部に付着したり、流動層工程中に半分に割れたペレットが発生し、完成された製品の外観品質に致命的な損傷を招く。
【００１５】
澱粉の含まれた球形白糖及びセルロースの球形ペレットをシードとして使用する場合、流動層機器における作業時に噴霧空気圧による摩擦と衝突現象が発生し、弱い硬度によってシードが破られて摩損度が増加する。また、抽出物乾燥粉末を使用すれば、噴霧乾燥器で粉末の製造、シードの製造、及び流動層機で噴霧用調製液の製造時に多種の賦形剤が添加されるので、最終製品に含まれる生薬抽出固形物含量或いは指標成分含量が次第に減少する問題点がある。
【００１６】
流動層機で基礎シードとして使用するために、植物性漢方薬抽出乾燥粉末及び濃縮液と賦形剤を高速剪断ミキサー（Ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒｉｎｇ  ｍｉｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  ｏｒ  Ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  ｏｒ  ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて混合し、不定形の顆粒状ペレット或いは従来の押出機（Ｅｘｔｒｕｄｅｒ）を用いて顆粒を製造した場合、西洋薬の吐出物とは違い、吐出物の粘着性が非常に強いため、自然に容易に切れることなく、麺類のように長く吐出される。これを球形ペレットに作るために球形化機（Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）でグラインド（Ｇｒｉｎｄｉｎｇ）すれば、両側縁が摩耗された断面長方形の円筒（円柱）の形態になる。これを流動層機でシードとして使用すれば、同一抽出液を被覆しても最終形状の球形化が不可能である。
【００１７】
したがって、従来のペレット製造方法によって棒状顆粒又は線形の顆粒剤の形態に形成された結果物を球形化機でグラインドすれば、図２の形態例示に見られるように、完全な球形のペレット製造が不可能であり、これを流動層機に投入し、抽出液を噴霧及び被覆すると、最終製品の形態が不均一になり、商品性に劣る。また、高速剪断ミキサーによる棒状顆粒などは硬度が弱いため、続く流動層機器被覆過程でシードが破られ、破られた小粒子が付着した顆粒は全体的な外観の均一性と商品性に欠いた結果となる。
【００１８】
漢方では、原材料の特性によって含まれた芳香成分の存在を重要視する単味製剤及び芳香性単味薬材の含有比率が高い複合製剤の場合、従来技術では芳香成分の最終剤形への含有の有無又は移行率を全く考慮しなかった。漢方湯液は長年摂取してきた経験を確保している高安定性の医薬品であり、漢方理論の根拠とされる気味論、すなわち、芳香成分が最終製品に含まれるべき当為性が存在し、香りを用いる現代のアロマ療法でもその効能が証明されている。
【００１９】
従来のペレット剤形製造方法では抽出物に含まれる糖含量と粘度などの物性学的特性を考慮しておらず、通常の撹拌及び押出法によるペレット製造時に粘性が増加しつつ発熱現象が発生する。このため、まだ吐出されなかった生地が硬く硬化する現象が起きて機械的抵抗が一瞬で発生し、スクリューが停止しながらスクリーン孔が塞がる現象が発生し、最終的には製粒機が作動不可能な状態になる問題点がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明者らは、単味薬材又は複合薬材の抽出物を高濃度で含有するペレット製剤の製造方法を開発するために鋭意努力した。その結果、原材料抽出物の特性を糖度基準で細分化して分類し、それに伴う様々な要因を最適化することによって、単味薬材又は複合薬材の抽出物を高濃度で含有し、含まれる抽出固形物の含量及び指標成分の含量を確認できるペレット製剤と抽出された精油物が封入（Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）されたカプセルを含むペレット製剤の製造方法を開発し、本発明を完成するに至った。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、単味薬材又は複合薬材の抽出物を含むペレット製剤の製造方法を提供することにある。
【００２２】
本発明の他の目的は、前記方法によって製造された単味薬材又は複合薬材の抽出物を含むペレット製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明の一態様によれば、本発明は、次の段階を含む単味薬材又は複合薬材の抽出物を含むペレット製剤の製造方法を提供する：
（ａ）糖度が確認された単味薬材又は複合薬材の抽出物を用いてシード（ｓｅｅｄ）用濃縮液及び該シード用濃縮液に比べて糖度が低い流動層機被覆用濃縮液を製造する段階；
（ｂ）前記シード用濃縮液及び賦形剤を混合してシードを成形する段階；及び
（ｃ）前記流動層機被覆用濃縮液及び賦形剤を混合して前記シード表面に被覆する段階。
【００２４】
本発明者らは、単味薬材又は複合薬材の抽出物を高濃度で含有するペレット製剤の製造方法を開発するために鋭意努力した。その結果、原材料抽出物の特性を糖度基準で細分化して分類し、それに伴う様々な要因を最適化することによって、単味薬材又は複合薬材の抽出物を高濃度で含有し、含まれる抽出固形物の含量及び指標成分の含量を確認できるペレット製剤の製造方法を開発した。
【００２５】
以下、単味薬材又は複合薬材の抽出物を高濃度で含むペレット製剤を製造するための本発明の方法を段階別に詳細に説明する：
【００２６】
（ａ）シード（ｓｅｅｄ）用濃縮液及び流動層機被覆用濃縮液の製造
本発明のペレット製剤製造方法は、大きく、シードの製造段階及び製造されたシードを被覆する流動層コーティング段階で構成される。
【００２７】
本明細書において前記シード（ｓｅｅｄ）は、本発明のペレット製剤を製造するとき、ペレットのコアになる小さい粒子を意味する。前記シードに抽出物及び賦形剤などが被覆されながら所望のサイズに粒子が成長することでペレットが製造される。
【００２８】
シードの製造及びシードの被覆のために、単味薬材又は複合薬材の抽出物を、それぞれ異なる濃縮条件下でシード用濃縮液及び流動層機被覆用濃縮液に濃縮する。
【００２９】
本明細書において用語“単味薬材”とは、１種の漢方薬材であり、（ｉ）植物性の草材、（ｉｉ）草根・木皮・花・果実・種子又は犀角などであって、そのまま薬品として用いるか、製薬の原料とする天然的産物を意味する。
【００３０】
本発明において単味薬材は、葛根、甘菊、甘草、羌活、乾姜、桂枝、カッ香、か楼仁、金銀花、桔梗、当帰、ナツメ、大黄、桃仁、独活、麻黄、蔓荊子、麦門冬、麦芽、牧丹皮、木香、ハッカ、半夏、防風、ビャクシ、白朮、茯苓、縮砂、山査、三稜、桑白皮、生姜、生地黄、細辛、熟地黄、升麻、柴胡、神ぎく、莪朮、連翹、五味子、肉桂、人参、茵ちん蒿、紫蘇葉、芍薬、前胡、浙貝母、枳殼、知母、枳實、陳皮、蒼朮、川きゅう、天麻、青皮、梔子、沢瀉、杏仁、香附子、荊芥、黄岑、キバナオギ、黄連、黄柏、及び厚朴を含むが、これに制限されるものではない。
【００３１】
本明細書において用語“複合薬材”とは、１種以上の漢方薬材で構成されたものであり、漢方薬製造指針書或いは処方箋に基づく個別薬材組成物を含む。前記複合薬材は１種以上の単味薬材の組合せ、１種以上の単味薬材及び一つ以上の処方箋に基づく個別薬材組成物の組合せなど、単味薬材及び個別薬材組成物を任意の適切な方式で組み合わせたものを含むことができる。
【００３２】
本発明において複合薬材として、処方箋による個別薬材組成物は、加味逍遥散、葛根湯、葛根解肌湯、九味羌活湯、当帰六黄湯、大柴胡湯、大青龍湯、大和中飲、大黄牡丹皮湯、桃核承気湯、麻黄湯、半夏白朮天麻湯、半夏瀉心湯、半夏厚朴湯、白朮湯、補中益気湯、補虚湯、茯苓補心湯、不換金正気散、参蘇飲、参朮健脾湯、生脈散、小柴胡湯、栄養地黄湯、八物湯、及び平胃散を含むが、これによって限定されるものではない。
【００３３】
本発明において前記段階（ａ）は、単味薬材又は複合薬材の抽出物を得るための抽出段階をさらに含むことができる。前記抽出は、当業界に公知の様々な抽出方法を用いることができる。
【００３４】
本発明において用語“抽出物”は、前記単味薬材又は複合薬材に対する溶媒粗抽出物、特定溶媒可溶抽出物（溶媒分画物）及び溶媒粗抽出物の溶媒分画物を意味する。
【００３５】
前記抽出物は、単味薬材及び／又は複合薬材を水、及び炭素数１〜４の直鎖又は分岐状アルコールからなる群から選ばれる１種以上の溶媒で抽出して得られた粗抽出物でよく、例えば、水を溶媒にして抽出して得られた粗抽出物であることができる。
【００３６】
本発明の粗抽出物の製造に用いられる溶媒として水とアルコールの混合物を使用する場合には、１０％以上〜１００％（ｖ／ｖ）未満、２０％以上〜１００％（ｖ／ｖ）未満、３０％以上〜１００％（ｖ／ｖ）未満、４０％以上〜１００％（ｖ／ｖ）未満、５０％以上〜１００％（ｖ／ｖ）未満、６０％以上〜１００％（ｖ／ｖ）未満、又は７０％以上〜１００％（ｖ／ｖ）未満の炭素数１〜４の直鎖又は分岐状アルコール水溶液を使用することができる。
【００３７】
また、前記アルコール水溶液は、メタノール水溶液、エタノール水溶液、プロパノール水溶液、及びブタノール水溶液からなる群から選ばれる１種以上であり得る。
【００３８】
本発明に係る抽出物は、溶媒粗抽出物を追加の溶媒で分画した溶媒分画物でよく、例えば、前記溶媒粗抽出物にエチルエーテル、酢酸エチル、及びブタノールからなる群から選ばれる１種以上の溶媒を使用した溶媒分画物であり得る。
【００３９】
例えば、前記単味薬材及び／又は複合薬材を、水及び炭素数１〜４の直鎖又は分岐状アルコールからなる群から選ばれる１種以上の溶媒で抽出した溶媒粗抽出物を、エチルエーテル、酢酸エチル、及びブタノールからなる群から選ばれる１種以上の溶媒を用いて分画した溶媒分画物であり得る。
【００４０】
本発明の一具現例によれば、前記抽出物は、単味薬材及び／又は複合薬材に溶媒として水を加えて浸漬することによって得ることができる。
【００４１】
本発明において用語“抽出固形物”は、前記抽出物内に含まれた固形の物質であり、前記抽出物を乾燥、例えば、噴霧乾燥して得ることができるが、これに限定されるものではない。
【００４２】
本発明によれば、前記（ａ）段階前に、前記単味薬材又は複合薬材の糖含量を測定する段階をさらに含むことができる。
【００４３】
単味薬材又は複合薬材を、前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度によって分類し、シード（ｓｅｅｄ）用濃縮液及び該シード用濃縮液よりも糖度が低い流動層機被覆用濃縮液を製造する。
【００４４】
前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である場合、前記段階（ａ）のシード用濃縮液は、前記単味薬材又は複合薬材の抽出物を糖度４５ブリックス〜６５ブリックスに濃縮して製造することができる。
【００４５】
前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である場合、前記段階（ａ）の流動層機被覆用濃縮液は、前記単味薬材又は複合薬材の抽出物を糖度１５ブリックス〜３５ブリックスに濃縮して製造することができる。
【００４６】
本発明の一具現例によれば、１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である単味薬材には、甘草、羌活、金銀花、桔梗、当帰、ナツメ、牧丹皮、防風、ビャクシ、白朮、山査、生地黄、熟地黄、人参、知母、陳皮、及び黄岑が含まれ、複合薬材には九味羌活湯及び栄養地黄湯が含まれ得るが、これに限定されるものではない。
【００４７】
前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である場合、前記段階（ａ）のシード用濃縮液は、前記単味薬材又は複合薬材の抽出物を糖度４０ブリックス〜６０ブリックスに濃縮して製造することができる。
【００４８】
前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である場合、前記段階（ａ）の流動層機被覆用濃縮液は、前記単味薬材又は複合薬材の抽出物を糖度２５ブリックス〜４５ブリックスに濃縮して製造することができる。
【００４９】
本発明の他の具現例によれば、１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である単味薬材には、独活、麻黄，麦門冬、木香、生姜、升麻、五味子、芍薬、枳殼、蒼朮、天麻、青皮、梔子、キバナオギ、及び黄連が含まれ、複合薬材には葛根湯、当帰六黄湯、大和中飲、麻黄湯、半夏瀉心湯、白朮湯、補中益気湯、補虚湯、不換金正気散、参蘇飲、参朮健脾湯、生脈散、小柴胡湯、八物湯、及び平胃散が含まれ得るが、これに限定されるものではない。
【００５０】
前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上〜３．０ブリックス未満である場合、前記段階（ａ）のシード用濃縮液は、前記単味薬材又は複合薬材の抽出物を糖度３０ブリックス〜６０ブリックスに濃縮して製造することができる。
【００５１】
前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上〜３．０ブリックス未満である場合、前記段階（ａ）の流動層機被覆用濃縮液は、前記単味薬材又は複合薬材の抽出物を糖度２０ブリックス〜３５ブリックスに濃縮して製造することができる。
【００５２】
本発明の他の具現例によれば、１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上〜３．０ブリックス未満である単味薬材には、葛根、甘菊、乾姜、桂枝、カッ香、か楼仁、大黄、桃仁、蔓荊子、麦芽、ハッカ、半夏、茯苓、縮砂、三稜、桑白皮、細辛、柴胡、神ぎく、莪朮、連翹、肉桂、茵ちん蒿、紫蘇葉、前胡、浙貝母、枳實、川きゅう、沢瀉、杏仁、香附子、荊芥、黄柏、及び厚朴が含まれ、複合薬材には加味逍遥散、葛根解肌湯、大柴胡湯、大青龍湯、大黄牡丹皮湯、桃核承気湯、半夏白朮天麻湯、半夏厚朴湯、及び茯苓補心湯が含まれ得るが、これに限定されるものではない。
【００５３】
漢方では原材料の特性によって含まれた芳香成分の存在が重要であるが、抽出及び濃縮過程で芳香成分が相当量揮散し、結果物として得た抽出物及び濃縮物では芳香成分がほとんど含まれない場合がある。
【００５４】
本発明のペレット製剤製造方法では、原材料が持つ芳香成分の損失を防止するために、単味薬材又は複合薬材の抽出物が芳香性を有する場合、抽出及び濃縮時に揮発する精油（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｏｉｌ）を収得する段階、及び精油を封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）する段階をさらに含むことができる。
【００５５】
前記精油は、精油の封入、凝縮及び分離装置が設けられている抽出濃縮機で単味薬材又は複合薬材の抽出及び濃縮を行うことによって得ることができ、得られた精油成分は、アルギン酸又はベータ−シクロデキストリンを用いて封入し、段階（ｃ）の流動層機被覆用濃縮液に添加することができる。
【００５６】
前記芳香性単味薬材には、甘松香、降香、羌活、カッ香、桂枝、木香、防風、伊豆縮砂、ハッカ、白檀香、麝香、百里香、蘇合香、零陵香、乳香、肉桂、肉豆蒄粉、紫檀香、丁香、蒼朮、沈香、土木香、海松子、及びコウジュが含まれるか、これに限定されるものではない。
【００５７】
（ｂ）シード成形
次に、シード用濃縮液及び賦形剤を混合してシードを成形する。
前記賦形剤は、沈降炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ＣａＣＯ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、ケイ酸カルシウム（ＣａＳｉＯ３）、ケイ酸マグネシウム（３ＭｇＳｉＯ３・５Ｈ２Ｏ）、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、ベントナイト、カオリン、タルク、ＣＭＣ−Ｃａ、カゼイン、デキストリン、ＨＰＭＣ（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、プルラン（Ｐｕｌｌｕｌａｎ）、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ＭＣＣ）、乳糖、ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｍｇ）、ステアリン酸カルシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｃａ）、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン粉末、ゼイン（Ｚｅｉｎ）粉末、オクテニルコハク酸澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｃｔｅｎｙｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，ＳＳＯＣ）、及び蔗糖脂肪酸エステルから構成された群から選ばれる１種以上であり得る。
【００５８】
本発明の一具現例によれば、前記段階（ａ）において前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である場合、シードの総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を３５重量％〜５５重量％含むシード用濃縮液及び残量の賦形剤を混合することができる。前記賦形剤は総賦形剤重量に対して、微結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン粉末、ゼイン粉末、及びオクテニルコハク酸澱粉から構成された群から選ばれる１種以上の離型剤７４重量％〜８３重量％；沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、ベントナイト、カオリン、及びタルクから構成された群から選ばれる１種以上の鉱物性添加剤１５重量％〜２５重量％；及び乳化剤として蔗糖脂肪酸エステルを１重量％〜２重量％含むことができる。
【００５９】
本発明の他の具現例によれば、前記段階（ａ）において前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である場合、シードの総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を４５重量％〜６５重量％含むシード用濃縮液及び残量の賦形剤を混合することができる。前記賦形剤は総賦形剤重量に対して、微結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン粉末、ゼイン粉末、及びオクテニルコハク酸澱粉から構成された群から選ばれる１種以上の離型剤７８重量％〜８８重量％；沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、ベントナイト、カオリン、及びタルクから構成された群から選ばれる１種以上の鉱物性添加剤１０重量％〜２０重量％；及び乳化剤として蔗糖脂肪酸エステルを１重量％〜２重量％含むことができる。
【００６０】
本発明の他の具現例によれば、前記段階（ａ）において前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上３．０ブリックス未満である場合、シードの総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を５０重量％〜７０重量％含むシード用濃縮液及び残量の賦形剤を混合することができる。前記賦形剤は総賦形剤重量に対して、微結晶セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン粉末、ゼイン粉末、及びオクテニルコハク酸澱粉から構成された群から選ばれる１種以上の離型剤８３重量％〜９４重量％；沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、ベントナイト、カオリン、及びタルクから構成された群から選ばれる１種以上の鉱物性添加剤５重量％〜１５重量％；及び乳化剤として蔗糖脂肪酸エステルを１重量％〜２重量％含むことができる。
【００６１】
前記シード用濃縮液及び賦形剤を混合してシードを成形する段階は、シード濃縮液及び賦形剤の混合物を押出機に通過させて押出物を切断する段階；及び前記切断された押出物を球形化機（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）に投入してグラインド（ｇｒｉｎｄｉｎｇ）する段階を含むことができる。
【００６２】
通常、単味薬材又は複合薬材の抽出物の濃縮液は２０ブリックス〜７０ブリックス範囲と糖度が高いため、賦形剤を添加して混合した生地は糖成分によって粘性が上がる。前記混合生地は、押出機（Ｅｘｔｒｕｄｅｒ）のシリンダー内部でスクリュー回転によって再混合及び圧縮されつつ、シリンダー内部で粘性が急に増加するとともに摩擦による熱が発生して内容物が硬化するため、スクリーン孔が塞がったり、又は長く吐出されて切断し難くなる。
【００６３】
このような問題点を解決するために、本発明では、１．０ｃｍ〜２．０ｃｍ、１．０ｃｍ〜１．９ｃｍ、１．０ｃｍ〜１．８ｃｍ、１．０ｃｍ〜１．７ｃｍ、１．０ｃｍ〜１．６ｃｍ、１．１ｃｍ〜２．０ｃｍ、１．１ｃｍ〜１．９ｃｍ、１．１ｃｍ〜１．８ｃｍ、１．１ｃｍ〜１．７ｃｍ、１．１ｃｍ〜１．６ｃｍ、１．３ｃｍ〜２．０ｃｍ、１．３ｃｍ〜１．９ｃｍ、１．３ｃｍ〜１．８ｃｍ、１．３ｃｍ〜１．７ｃｍ、１．３ｃｍ〜１．６ｃｍ、１．４ｃｍ〜２．０ｃｍ、１．４ｃｍ〜１．９ｃｍ、１．４ｃｍ〜１．８ｃｍ、１．４ｃｍ〜１．７ｃｍ、又は１．４ｃｍ〜１．６ｃｍの孔径、及び１．０ｍｍ〜２．０ｍｍ、１．０ｍｍ〜１．９ｍｍ、１．０ｍｍ〜１．８ｍｍ、１．０ｍｍ〜１．７ｍｍ、１．０ｍｍ〜１．６ｍｍ、１．１ｍｍ〜２．０ｍｍ、１．１ｍｍ〜１．９ｍｍ、１．１ｍｍ〜１．８ｍｍ、１．１ｍｍ〜１．７ｍｍ、１．１ｍｍ〜１．６ｍｍ、１．３ｍｍ〜２．０ｍｍ、１．３ｍｍ〜１．９ｍｍ、１．３ｍｍ〜１．８ｍｍ、１．３ｍｍ〜１．７ｍｍ、１．３ｍｍ〜１．６ｍｍ、１．４ｍｍ〜２．０ｍｍ、１．４ｍｍ〜１．９ｍｍ、１．４ｍｍ〜１．８ｍｍ、１．４ｍｍ〜１．７ｍｍ、又は１．４ｍｍ〜１．６ｍｍの直径を有する吐出部ディスク、例えば、１．５ｃｍの孔径及び１．５ｍｍの直径を有する吐出部ディスクを装着した押出機に前記シード用濃縮液及び賦形剤の混合物を通過させ、押出物の直径と同じ長さで押出物を切断できるようにした。
【００６４】
前記切断された押出物を球形化機に投入してグラインドし、本発明のペレット製剤の基礎シードとして使用可能な球形ペレットを製造することができる。前記シードは、本発明のペレット製剤のコア（ｃｏｒｅ）として使用される。
【００６５】
（ｃ）被覆段階
この段階では、前記段階（ｂ）で生成したシードを流動層機器に投入して流動化し、流動層機被覆用濃縮液及び賦形剤を混合した混合物を噴霧してペレット製剤として成長させる。
【００６６】
本発明の一具現例によれば、シードを流動層機器に投入し、流動層機被覆用濃縮液及び賦形剤を混合した混合物を、流動層機器の下部からボトム−スプレー方式で噴霧したり、或いは上部からトップ−スプレー方式で噴霧したりすることができ、例えば、流動層機器の下部からボトム−スプレー方式で噴霧することができる。
【００６７】
流動層被覆過程で調製液が噴霧されると、水分が蒸発しながら糖成分が濃縮して粘性が急に増加し、ペレット粒子間にアグラマレイション（Ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｉｏｎ）現象（凝集塊形成）が発生する。したがって、噴霧される調製液は、適切な粘度と接着力が要求され、粒子表面に均等に広がる必要があり、糖成分の接着力を緩和させて凝集が防止されるような特性が要求される。そこで、本発明では、流動層機被覆用に使用する濃縮液の糖度を漢方薬材の特性に従って個別に調節し、使用する賦形剤の種類と添加量を調節することによって、乾燥を迅速にさせ、且つ液が濃縮されても糖成分によって過度な接着力が生じないようにした。
【００６８】
本発明の一具現例によれば、前記段階（ａ）において、前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である場合、流動層機被覆用濃縮液と混合する賦形剤は、流動層機被覆用濃縮液に含まれる単味薬材又は複合薬材抽出固形物を基準に１０重量％〜１５重量％使用することができる。前記賦形剤は、総賦形剤重量に対して沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びＰＥＧ  ６０００から構成された群から選ばれる１種以上を４０重量％〜５０重量％含み、ＨＰＭＣ、プルラン、及びもち米澱粉から構成された群から選ばれる１種以上を５重量％〜１５重量％含み、オクテニルコハク酸澱粉を３５重量％〜４５重量％含み、蔗糖脂肪酸エステルを２重量％〜８重量％含むことができる。
【００６９】
本発明の他の具現例によれば、前記段階（ａ）において前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である場合、流動層機被覆用濃縮液と混合する賦形剤は、流動層機被覆用濃縮液に含まれる単味薬材又は複合薬材抽出固形物を基準に５重量％〜１０重量％使用することができる。前記賦形剤は、総賦形剤重量に対して沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びＰＥＧ  ６０００から構成された群から選ばれる１種以上を１５重量％〜２５重量％含み、ＨＰＭＣ、プルラン、及びもち米澱粉から構成された群から選ばれる１種以上を２５重量％〜３５重量％含み、オクテニルコハク酸澱粉を３５重量％〜４５重量％含み、蔗糖脂肪酸エステルを２重量％〜８重量％含むことができる。
【００７０】
本発明の他の具現例によれば、前記段階（ａ）において前記単味薬材又は複合薬材に対する１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上〜３．０ブリックス未満である場合、流動層機被覆用濃縮液と混合する賦形剤は、流動層機被覆用濃縮液に含まれる単味薬材又は複合薬材抽出固形物を基準に３重量％〜８重量％使用することができる。前記賦形剤は総賦形剤重量に対して、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びＰＥＧ  ６０００から構成された群から選ばれる１種以上を５重量％〜１５重量％含み、ＨＰＭＣ、プルラン、及びもち米澱粉から構成された群から選ばれる１種以上を５０重量％〜７０重量％含み、オクテニルコハク酸澱粉を３５重量％〜４５重量％含み、蔗糖脂肪酸エステルを２重量％〜８重量％含むことができる。
【００７１】
本発明によれば、前記段階（ｃ）の後に、該段階（ｃ）で生成されたペレット製剤の表面をコーティングする段階をさらに含むことができる。
【００７２】
前記コーティング段階では当業界に公知の様々な防湿用被覆材料を選択して使用することができる。
【００７３】
前記防湿用被覆材料は、澱粉、ゼラチン、天然食用色素、人工食用色素、セルロース、生分解性重合体、生分解性オリゴマー、乳化ワックス、シェラック、香味剤、疎水化剤又は親水化剤、脂質、タンパク質又はミネラルを含む。前記防湿用被覆材料として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙ  ｐｒｏｐｙｌ  ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈｙｄｒｏｘｙ  ｐｒｏｐｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、エチルセルロース、メチルセルロース、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、ポリメタクリレート、酢酸酪酸セルロース、カルナウバ蝋（Ｃａｒｎａｕｂａ  ｗａｘ）、カンデリラ蝋（Ｃａｎｄｅｌｉｌｌａ  ｗａｘ）、石油蝋（Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｗａｘ）、蜜蝋（Ｂｅｅｓｗａｘ）、及びパーム油（Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｆａｔ）から構成された群から選ばれた１種以上を使用することができ、例えば、シェラック又はエチルセルロースを使用することができるが、これに限定されるものではない。
【００７４】
前記防湿用被覆材料は、前記段階（ｃ）において流動層機器に投入されたシードの重量と前記シード表面に噴霧された流動層機被覆用濃縮液及び賦形剤を混合した混合物の乾燥重量との和に対して１重量％〜５重量％、１重量％〜４重量％、又は１重量％〜３重量％使用することができ、例えば、２重量％を使用することができる。
【００７５】
本発明の段階（ｃ）で生成されたペレット製剤の表面を防湿用材料でコーティングすることによって、貯蔵上の安定性及び流通過程における安全性を向上させることができる。
【００７６】
本発明によれば、本発明の製造方法を用いてペレット製剤を製造する場合、生薬抽出物の固形物含量及び指標成分の含量をモニタリングすることができる。したがって、本発明の方法によって製造されたペレット製剤を組み合わせることによって漢方薬処方箋を容易に構成でき、したがって、最終的に投与される抽出固形物に含まれる薬物の含量を容易に調節できるので、漢方薬処方箋において特定指標成分の含量を上げたり下げたりして、患者個人の病症程度及び体質にしたがって処方を容易に修正して対応できるという長所がある。また、副作用の発生時に正確な原因の把握及び解決方案の導出が容易である。
【００７７】
本発明の他の態様によれば、本発明は、本発明の方法によって製造された単味薬材又は複合薬材の抽出物を含むペレット製剤を提供する。
【００７８】
本発明の単味薬材又は複合薬材の抽出物を含むペレット製剤は、上述した本発明の製造方法によって製造されるので、この両者に共通する内容は、反復記載による明細書の過度な複雑性を避けるために、その記載を省略する。
【００７９】
本発明の方法によって製造されたペレット製剤は、球形又は楕円形の形態でよく、例えば、球形であり得る。
【００８０】
本発明の方法によって製造された単味薬材又は複合薬材の抽出物を含むペレット製剤は、薬理効果などを示す有効成分である抽出物の抽出固形物を５５重量％〜９５重量％含む。
【００８１】
具体的に１０倍抽出物の糖度が５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満である単味薬材又は複合薬材の抽出物を用いて製造したペレット製剤は、単味薬材又は複合薬材の抽出物の抽出固形物を５５重量％〜８０重量％含み、１０倍抽出物の糖度が３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満である単味薬材又は複合薬材の抽出物を用いて製造したペレット製剤は、単味薬材又は複合薬材の抽出物の抽出固形物を６０重量％〜９０重量％含み、１０倍抽出物の糖度が０．０１ブリックス以上３．０ブリックス未満である単味薬材又は複合薬材の抽出物を用いて製造したペレット製剤は、単味薬材又は複合薬材の抽出物の抽出固形物を７０重量％〜９５重量％含む。
【００８２】
本発明のペレット製剤は、薬学組成物、食品組成物、健康機能食品、漢方医薬品、及び様々な基礎加工品として活用することができる。
【００８３】
本発明のペレット製剤は、処方箋無しで購入する一般医薬品、植物性薬品（Ｂｏｔａｎｉｃａｌ  ｄｒｕｇ）、漢方薬（Ｈｅｒｂａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、同種療法物質（Ｈｏｍｅｏｐａｔｈｉｃ  ａｇｅｎｔ）供給剤、又は補充剤として用いることができ、食べ物、機能食品、飲料、バー（Ｂａｒ）、食品添加剤、医療食品、食餌補充剤、又はハブ製品において栄養成分として含むことができる。
【発明の効果】
【００８４】
本発明は、単味薬材又は複合薬材の抽出物を含むペレット製剤及びその製造方法に関する。本発明は、シードの製造と製造されたシードを被覆する流動層コーティング工程によるペレット製剤製造過程において、薬材抽出物の特性を糖度を基準に細分化して分類し、それに伴う様々な要因を最適化することによって、抽出固形物の含量が高いとともに生産効率の向上したペレット製剤製造方法を完成した。
【００８５】
本発明の製造方法を用いてペレット製剤を製造する場合、生薬抽出物の固形物含量及び有效成分の含量をモニタリングでき、製造されたペレット製剤を組み合わせることによって漢方薬処方箋を容易に構成することができる。また、投与される抽出固形物の含量を容易に調節できるので、漢方薬処方箋において特定有效成分の含量を上げたり下げたりして、患者個人の病症程度及び体質によって処方を容易に修正して対応でき、副作用の発生時に正確な原因の把握及び解決方案の導出が容易であるという長所がある。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１Ａ】澱粉が含まれた球形白糖及びセルロースの球形ペレットをシードとして使用してペレットを製造した写真である。
【図１Ｂ】本発明のペレット製剤製造方法によって製造されたペレットの写真である。
【図２】シード製造に用いられる押出物とグラインド後のペレット形態を示す例示図である。
【図３】本発明のペレット製剤製造方法で用いられる押出機の吐出ダイ（Ｄｉｅ）モールド部を示す図である。
【図４Ａ】既存ドーム（Ｄｏｍｅ）型スクリーンを装着した押出機で生産したシード及びそれを用いて製造したペレットの形態を示す写真である。
【図４Ｂ】本発明で用いられたモールド型吐出ダイを装着した押出機で生産したシード及びそれを用いて製造したペレットの形態を示す写真である。
【図４Ｃ】吐出孔径１．５ｍｍ、１．２ｍｍ、及び１ｍｍを通過したシードに対して流動層機被覆後に完成された最終球形ペレットの形態を示す写真である。
【図５】完成された球形ペレットの表面に色を被覆した写真である。
【図６】芳香性単味薬材の精油成分を捕集して得たスラリー層に対する写真である。
【図７】高糖含量薬材として分類された単味薬材を用いて製造した球形ペレットを示す写真である。
【図８】中糖含量薬材として分類された単味薬材を用いて製造した球形ペレットを示す写真である。
【図９】低糖含量薬材として分類された単味薬材を用いて製造した球形ペレットを示す写真である。
【図１０】複合薬材を用いて製造した球形ペレットを示す写真である。
【図１１】麻黄湯に対する球形ペレットに含まれたエフェドリンを分析したクロマトグラム結果である。
【発明を実施するための形態】
【００８７】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は単に本発明をより具体的に説明するためのもので、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されないということは、当業界で通常の知識を有する者にとって明らかであろう。
【実施例】
【００８８】
本明細書全体を通じて、特定物質の濃度を示すために用いられる“％”は、特に言及しない限り、固体／固体は（重量／重量）％、固体／液体は（重量／体積）％、そして液体／液体は（体積／体積）％である。
【００８９】
比較例１．既存方法との比較
１．１．球形白糖及びセルロースの球形ペレットをシードにした場合との比較
韓国特許出願第１０−２００４−００７５８０４号“植物抽出物を含有する製剤及びその製造方法”並びに韓国特許出願第１０−２０１１−０１０５３５１号“引湿性を改善した生薬抽出エキスを含むペレット製剤及びその製造方法”に記載された、澱粉が含まれた球形白糖及びセルロースの球形ペレットをシードとして使用した場合と本発明の方法によって製造されたシードとを比較した。
【００９０】
澱粉が含まれた球形白糖及びセルロースの球形ペレットをシードとして使用した場合、流動層機器内作業時に噴霧空気圧による摩擦及び衝突の現象が発生し、硬度が弱くてシードが破られる現象が現れ、摩損度が増加した（図１Ａ）。
【００９１】
１．２．既存方法の製造過程における問題点
抽出物乾燥粉末を使用すると、噴霧乾燥器で粉末の製造、シードの製造及び流動層機噴霧用調製液の製造時に様々な種類の賦形剤が添加されるので、最終製品に含まれる生薬抽出固形物含量或いは指標成分含量が次第に減少する問題点がある。
【００９２】
流動層機で基礎シードとして使用するために植物性漢方薬抽出乾燥粉末及び濃縮液と賦形剤を高速剪断ミキサー（Ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒｉｎｇ  ｍｉｘｉｎｇ  ａｎｄ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  ｏｒ  Ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ  ｏｒ  ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて混合すると、不定形の顆粒状ペレット或いは従来の押出機（Ｅｘｔｒｕｄｅｒ）を用いた顆粒の製造時に、西洋薬の吐出物とは違い、吐出物の粘性が非常に強いため自然に容易に切断されず、麺類のように長く吐出される。これを球形ペレットにするために球形化機でグラインドすれば、両側縁が摩耗された断面長方形の円筒（円柱）の形態になる。これを流動層機でシードとして使用して同一抽出液を被覆しても最終形態の球形化が不可能である。
【００９３】
背景技術に記載の出願に開示された棒状顆粒又は線形の顆粒剤の形態に形成された結果物を球形化機でグラインドすれば、図２の形態例示に見られるように、完全な球形のペレット製造が不可能であり、これを流動層機に投入し、抽出液を噴霧及び被覆すると、最終製品の形態が不均一となって商品性に欠ける。しかも、高速剪断ミキサーによる棒状顆粒などは硬度が弱いので、続く流動層機器被覆過程においてシードが割れ、割れた小さな粒子が付着した顆粒は、全体的な外観の均一性と商品性を欠いた結果となる。
【００９４】
漢方では原材料の特性によって含まれた芳香成分の存在を重要視する単味製剤及び芳香性単味薬材含有比率が高い複合製剤の場合、従来技術では最終剤形における芳香成分含有の有無又は移行率を全く考慮しなかった。漢方煎剤は長年摂取してきた経験を確保している高安定性の医薬品であり、漢方理論の根拠とされる気味論、すなわち、芳香成分に含まれるべき当為性が存在し、香りを用いる現代のアロマ療法でもその効能が証明されている。
【００９５】
従来技術のペレット剤形製造方法では、抽出物中の糖含量と粘度などの物性学的特性を考慮しておらず、通常の撹拌及び押出法によるペレット製造時には粘性が連続して増加しつつ発熱現象が発生する。このため、まだ吐出されなかった生地が硬く硬化する現象の発生によって機械的抵抗が一瞬で起き、スクリューが停止しながらスクリーン孔が塞がる現象が発生し、最終的には製粒機が作動不可能な状態になる問題点があった。
【００９６】
１．３．既存方法によって製造された最終製品の活用的側面に対する問題点
従来の漢薬製剤は、患者に投与される正確な有效成分含量が分からず、患者の個人的特性及び病症の増減にしたがって主な薬材又は有效成分含量を現場で調節することが不可能だった。
【００９７】
本発明の方法で製造した単味製剤を用いて調合した複合製剤処方は現場で迅速な伝達が可能である。そして、本発明の方法で製造した複合製剤において患者の病症を効果的に軽減させる必要がある場合、それに相応する主な有效成分が含まれた単味製剤の増量又は減量がしやすく、最終的には個人別カスタマイズ漢薬処方が迅速にできる。したがって、本願出願の漢薬剤形は、漢薬処方箋自動配合及び製造器において効果的に適用可能である。
【００９８】
実施例１．抽出物の糖度基準による単味薬材抽出物と複合剤の分類
１．１．単味薬材抽出物の製造及び分類
大韓薬典に収録された漢薬単味薬材は６８種であり、それらのうち、鉱物性薬材である芒硝（硫酸ナトリウム）と石膏（硫酸カルシウム）を除く６６種の薬材である葛根、甘菊、甘草、羌活、乾姜、桂枝、カッ香、か楼仁、金銀花、桔梗、当帰、ナツメ、大黄、桃仁、独活、麻黄、蔓荊子、麦門冬、麦芽、牧丹皮、木香、ハッカ、半夏、防風、ビャクシ、白朮、茯苓、縮砂、山査、三稜、桑白皮、生姜、生地黄、細辛、熟地黄、升麻、柴胡、神ぎく、莪朮、連翹、五味子、肉桂、人参、茵ちん蒿、紫蘇葉、芍薬、前胡、浙貝母、枳殼、知母、枳實、陳皮、蒼朮、川きゅう、天麻、青皮、梔子、沢瀉、杏仁、香附子、荊芥、黄岑、キバナオギ、黄連、黄柏、厚朴に対する抽出物を製造した。結果は表１に示し、知られた主な指標成分名も表記した。
【００９９】
それぞれの漢薬２００ｇを抽出機に入れ、１０倍の精製水２，０００Ｌを入れて９５℃で２時間抽出した。抽出溶液の糖度（アタゴデジタル糖度計Ｐａｌ−３）を測定し、抽出液に含まれた固形物含量は、赤外線水分計（Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ａｎａｌｙｚｅｒ）（ＦＤ−７２０、ＫＥＴＴ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、日本）で測定した。それぞれ３反復で実施した。
【０１００】
【表１−１】
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【０１０１】
【表１−２】
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【０１０２】
【表１−３】
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【０１０３】
表１の単味薬材６６種抽出物の糖度及び固形物含量の測定結果に基づき、（１）高糖含量薬材は抽出物の糖度５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満、（２）中糖含量薬材は抽出物の糖度３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満、（３）低糖含量薬材は抽出物の糖度０．０１ブリックス以上３．０ブリックス未満、と分類した。
【０１０４】
分析された結果を見ると、高糖含量単味薬材は、糖度が白朮抽出物５．８から熟地黄９．０までの範囲と測定され、１７種がそれに該当して２５．８％のシェアを占めており、中糖含量単味薬材は、独活３．２、天麻３．１５から五味子５．０までの範囲であり、１５種が該当して２２．７％のシェアを占めていた。低糖含量は、茯苓０．０４、厚朴０．７から葛根２．９５までの範囲と広い範囲であり、３４種が該当して占有率は５１．５％と評価された。次に、前記６６種の単味薬材から、高、中、及び低糖含量の単味薬材として表２のようにそれぞれ５種を無作為に選定し、それらのうち、芳香性素材には蒼朮と肉桂が当たる。
【０１０５】
【表２】
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【０１０６】
１．２．複合製剤抽出物の製造及び分類
２種以上の単味薬材で構成された複合薬材も単味薬材と同様に、薬材重量の１０倍量の精製水を入れて２時間９５℃で抽出した溶液の糖度（アタゴデジタル糖度計Ｐａｌ−３）を測定し、抽出液に含まれた固形物含量は赤外線水分計（ＦＤ−７２０、ＫＥＴＴ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、日本）で測定し、それぞれ３反復で実施した。表３に糖度及び固形物含量測定の結果を示す。
【０１０７】
【表３】
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【０１０８】
表３の結果を見みると、複合煎剤の薬材重さ基準１０倍抽出物は、単味薬材である中−低糖含量素材と類似な範囲と測定された。したがって、複合煎剤の場合も単味薬材と同様に、表３の複合煎剤２６種抽出物の糖度及び固形物含量の測定結果に基づき、（１）高糖含量複合煎剤は抽出物の糖度５．５ブリックス以上１０．０ブリックス未満、（２）中糖含量複合煎剤は抽出物の糖度３．０ブリックス以上５．５ブリックス未満、（３）低糖含量複合煎剤は抽出物の糖度０．０１ブリックス以上３．０ブリックス未満、と分類した。
【０１０９】
すなわち、複合煎剤抽出物では、高糖含量単味薬材に該当する原料及び含有比率が増加すると、それに従って抽出物の糖度も増加する傾向を見せた。実施した２６種の複合製剤において、高、中、及び低糖含量抽出物に該当する種類はそれぞれ、２種（７．７％）、１５種（５７．７％）、及び９種（３４．６％）だった。結果的に、多数の単味薬材が混合されると、中糖含量の抽出物状態に変化して５７％以上を占有し、その結果、複合煎剤は９０％以上が中及び低糖含量の複合煎剤に属した。
【０１１０】
次に、１種以上の単味薬材で構成される前記２６種の複合薬材から、シードを製造するための高、中、及び低糖度範囲に該当する複合煎剤をそれぞれ１種ずつ選定した。それを表４に示した。
【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
実施例２．押出機と球形化機によるシード製造及び流動層機によるシードの球形ペレット化方法
２．１．断面正方形の円筒形シードペレットの製造方法
従来の方法による球形ペレットの製造はドーム型スクリーンが装着された押出機と球形化機（Ｅｎｇｅｒ  Ｅ−５０  ｅｘｔｒｕｄｅｒ及びＳ−２５０  Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｒ）を使用し、本願で使用した押出機（押出成形機）は、スクリーンの代わりに、図３のように吐出ダイ（Ｄｉｅ）モールド部に多数の円形吐出孔が設けられている。圧縮物が通過する吐出孔は、１ｃｍ〜２ｃｍの長さ及び１ｍｍ〜１．５ｍｍの直径に形成された形態であり、吐出物を長さ１ｍｍ〜１．５ｍｍに切断するための多数の回転型刃が装着された切断部がダイ部の正面に位置している。
【０１１３】
既存の押出成形方式は、漢薬抽出濃縮液或いは乾燥粉末と賦形剤が添加された生地物が押出機のシリンダー内に移送されると、スクリューが回転しながら再混合及び圧縮されながらシリンダー内部で粘性が急に増加し、摩擦による熱が発生しながら内容物が硬化するため、既存のスクリーン孔が塞がったり長く吐出されたりし、西洋薬吐出物とは違い、自然に容易に切断されない。
【０１１４】
しかも、西洋薬では、円柱形吐出物は直径２倍〜４倍の長さで容易に切れ、吐出物の粘着力と硬度が弱いため、直径２倍〜４倍の長さで切断されたものを球形化機に投入すると比較的容易にグラインドされるので、通常、５分間〜１０分間以内に球形のペレットの形態にすることができる。これに対し、漢方薬抽出濃縮液或いは乾燥粉末で製造した断面長方形の円柱形吐出物は、高い粘性によって硬度が強いため、球形化機の駆動時に内部の摩擦と衝突によってより短い長さにはよく切断できず、また、西洋薬の吐出物のように直径２倍〜４倍の長さに人為的に切断して投入しても、断面長方形の円筒の形態となる。このため、これを流動層機で再び漢薬抽出濃縮物で被覆すると、非常に膨らんだ外形のペレットになるという問題点がある。
【０１１５】
２．２．シード製造方法及び製造されたシードを使用した流動層機被覆完了後の完成品の比較
円筒形吐出物を直径の２倍〜４倍の長さに切断したペレット（図４Ａ）及び本願で適用した円筒形吐出物の直径と同じ長さに切断した断面正方形の円筒形態のペレット（図４Ｂ）を球形化機にそれぞれ投入し、同一条件、すなわち１，５００ｒｐｍ及び１０分間グラインド後、篩で選別した。次に、篩目（Ｓｉｅｖｅ  ｓｉｚｅ）のうち最も多い比率で選別されたペレットを、下部噴射式流動層機に同一量をシードとして投入した後、同一濃縮液及び噴霧時間で形成された結果物を写真で示した。図４に見られるように、ペレットの長さが増加すれば、グラインド後にも細長い長方形の形態となる。
【０１１６】
２．２．１．吐出条件にしたがってグラインドしたシードの製造及び製造されたシードを流動層被覆した最終剤形の形態比較実験
（１）既存の押出機にドーム型１．５ｍｍ孔径スクリーンを装着した後、麻黄湯濃縮液と賦形剤の混合物を４０ｒｐｍの条件で吐出物の製作後に、吐出物の直径の２倍〜３倍、すなわち、３．０ｍｍ〜４．５ｍｍの長さに切断した試料を、球形化機で１，５００ｒｐｍで１０分間グラインドしたものを篩で選別して２．０ｍｍ〜２．８ｍｍサイズのシードを流動層機に投入し、麻黄濃縮液を噴霧して最終剤形を製作した。
【０１１７】
（２）押出機に、本願で作製した図３の孔径１．５ｃｍ及び直径１．５ｍｍ規格の吐出部ディスクを使用し、吐出物の切断長さは１．５ｍｍ、すなわち吐出物直径と同一に切断したものを、（１）の条件と同一に、球形化機で１，５００ｒｐｍで１０分間グラインドしたものを篩で選別して１．０ｍｍ〜１．４ｍｍ長さのシードを流動層機に投入し、麻黄濃縮液を噴霧して最終剤形を製作した。
【０１１８】
（３）シードを製造するための麻黄湯抽出濃縮液は、糖度が６２．５ブリックス及び固形物含量６０．２％の濃縮液を使用し、流動層被覆過程では、濃縮液の糖度が３５．２ブリックス及び固形物含量が３３．１％である濃縮液を使用した。シードの製造は、濃縮液固形物含量と賦形剤含量が１：１で含まれるように賦形剤を添加して混合された生地を使用した。
【０１１９】
表５には既存方法によって製造された吐出物及び本発明の方法によって製造された吐出物に対するグラインド結果を示し、１回２００ｇずつ７回反復した。それぞれ２．８ｍｍ〜２．０ｍｍ、及び１．４ｍｍ〜１．０ｍｍサイズのシードを流動層機用シードとして使用した。
【０１２０】
【表５】
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【０１２１】
表５の結果に見られるように、シードとして使用したサイズのペレット生産効率はそれぞれ８３．０％及び９２．２％であり、吐出物の長さと直径が同一の場合に増加する傾向を見せた。ドーム型スクリーンの場合、２．０ｍｍ〜２．８ｍｍサイズにおいて偏差が大きいことは、篩にかける間に直立のペレットが篩を通過するためである。完成されたシードの硬度はいずれも１７ｋｇｆ〜１９ｋｇｆであり、かなり硬いと考えられた。
【０１２２】
（４）製造されたシードは流動層機に１，０００ｇを投入し、流動層機用として準備した抽出濃縮液と抽出濃縮液の固形物基準に賦形剤を８％添加した調製液を、ボトムスプレー（下部から上部に噴射）方式で噴霧した。すなわち、それぞれのシードは１，０００ｇを投入し、同一の麻黄湯濃縮液（抽出固形物３３．１％）３，５００ｇと賦形剤９２．７ｇ（麻黄濃縮液抽出固形物１，１５８．５ｇの８％含量）を均質化した調製液をシードに被覆した。
【０１２３】
麻黄湯は中糖含量に属する本願の分類基準に属し、流動層機駆動条件は、下表６に提示された条件に準じた。
【０１２４】
【表６】
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【０１２５】
（５）図４Ａ及び図４Ｂでは、前記の進行過程のうち、シードから完成された球形ペレットへと進行されていく変化、及び吐出口径別に作製されたシードを使用して完成された球形ペレットを示す。図５では、完成された球形ペレットの表面に色を被覆した写真である。ＴｉＯ２使用重量は、被覆する球形ペレット重量当たり１％を使用して白色に被覆した後、赤色ダイコンから抽出した色素を被覆した。
【０１２６】
本発明では濃縮液と賦形剤を混合して生地を製造した後、それぞれ吐出孔の長さが１ｃｍ、１．５ｃｍ、及び２ｃｍであるディスクにそれぞれ１ｍｍ、１．２ｍｍ、及び１．５ｍｍ直径吐出孔を適用した吐出ダイ部を含む押出機に、前記生地を通過させた。これによって得た断面正方形円筒形態の押出物を球形化機に投入して１，５００ｒｐｍ及び１０分間グラインドし、基礎シードとして使用可能な球形ペレットを製造した。スクリュー圧縮による吐出物の硬度も１７ｋｇｆ〜１９ｋｇｆの範囲と測定され、破られたり摩損度のない流動層機用シードとして使用でき、最終製造物の外観形態を向上させる。
【０１２７】
実施例３．単味製剤と複合製剤球形ペレット製造の全工程要約
３．１．全工程
通常、単味剤及び複合剤抽出濃縮物は２０ブリックス〜７０ブリックスと糖度が高いため、賦形剤を添加した混合生地は糖成分によって粘性が高い生地となる。それらは押出機内部でスクリュー回転によって圧縮されて密度が大きく増加しながら可塑性塊（Ｐｌａｓｔｉｃ  ｍａｓｓ）形成力が大きく上昇する。したがって、押出用ダイを通過する流れが減少しながら発生する摩擦熱によって硬い硬化物が形成され、押出機は運転不可能な状態となる。
【０１２８】
植物性漢薬抽出物の噴霧乾燥方法及び噴霧乾燥物或いは濃縮液を使用してペレットを製造する方法においても様々な結合剤、固結防止用添加剤、及び被膜コーティング剤が使用されており、使用含量及び種類、最終製品に含まれる抽出物含量などによって様々な組成比が提示されている。
【０１２９】
本発明の実施例では、
１）全工程を、シードの製造と製造されたシードを被覆する流動層工程とに分け、
２）シードの製造は、薬材抽出物の特性によってシードに含まれる抽出固形物含量を最大で増加させるための条件を確立し、
３）一次に製造されたシードを使用する流動層工程では、被覆と同時に抽出固形物が増加する含量を最適化させて、最終的に目的する球形ペレットを完成した。下表７に全工程を要約する。
【０１３０】
【表７】
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【０１３１】
使用する賦形剤及び添加剤には、乳化剤として蔗糖脂肪酸エステル、離型剤及び固結防止剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン粉末、コロイド性二酸化ケイ素（Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｄｉｏｘｉｄｅ）、二酸化ケイ素微細粉末（Ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ）、ゼイン（Ｚｅｉｎ）粉末、オクテニルコハク酸澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｃｔｅｎｙｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、乳糖、沈降炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、微結晶セルロース、カオリン、タルク、ＣＭＣ−Ｃａ、カゼイン、デキストリン（ＤＥ  １０以下）を組み合わせて使用し、結着剤としてはＨＰＭＣとプルラン（Ｐｕｌｌｕｌａｎ）を使用した。
【０１３２】
例えば、（１）高糖含量単味薬材と複合製剤においてシード用抽出濃縮液を使用した生地には、微結晶セルロース、ベータ−シクロデキストリン粉末、オクテニルコハク酸澱粉などで構成される賦形剤の１種以上を、総賦形剤１００ｇ当たり７４ｇ〜８３ｇ重量で使用し、沈降炭酸カルシウム、微細粉末二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなどで構成される賦形剤の１種以上を１５ｇ〜２５ｇ重量、及び乳化剤として蔗糖脂肪酸エステルを１ｇ〜２ｇ重量の比率で使用する。
【０１３３】
（２）中糖含量単味薬材と複合製剤のシード用抽出濃縮液を使用した生地には微結晶セルロース、ベータ−シクロデキストリン粉末、オクテニルコハク酸澱粉などで構成される賦形剤の１種以上を、総賦形剤１００ｇ当たり７８ｇ〜８８ｇ重量で使用し、沈降炭酸カルシウム、微細粉末二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなどで構成される賦形剤の１種以上を１０ｇ〜２０ｇ重量、及び蔗糖脂肪酸エステルは１ｇ〜２ｇ重量の比率で使用する。
【０１３４】
（３）低糖含量単味薬材と複合製剤のシード用抽出濃縮液を使用した生地には、微結晶セルロース、ベータ−シクロデキストリン粉末、オクテニルコハク酸澱粉で構成される賦形剤の１種以上を、総賦形剤１００ｇ当たり８３ｇ〜９４ｇ重量で使用し、沈降炭酸カルシウム、微細粉末二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムで構成される賦形剤の１種以上を５ｇ〜１５ｇ重量、及び乳化剤として蔗糖脂肪酸エステルを１ｇ〜２ｇ重量の比率で使用する。
【０１３５】
３．２．シード製造用濃縮液と流動層機被覆用濃縮液の製造
３．２．１．高糖含量の単味薬材抽出物製造後にシード用及び流動層機被覆用濃縮液の準備
高糖含量単味薬材のうち、選定されたナツメ、陳皮、人参、甘草、及び黄岑に対する大量抽出及び濃縮液を製造した。それぞれの抽出物に対する濃縮液は２種の用途に区分する。すなわち、シード製造用と流動層被覆用とに区分して準備する。
【０１３６】
それぞれの単味薬材２５ｋｇ当たり精製水２５０ｋｇを加えて３０分間浸漬した後、９５℃〜１００℃で３時間抽出し、１０倍抽出液は減圧濃縮機に移送して６０℃に維持しながら減圧濃縮した。１０倍抽出液総量のうち、１／３はシード用に、２／３は流動層機用に、異なる糖度で濃縮した。糖濃度はアタゴデジタル糖度計（Ｐａｌ−３）で測定し、固形物は赤外線水分計（ＦＤ−７２０、ＫＥＴＴ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、日本）で測定して計算した。表８に抽出及び濃縮結果を示す。
【０１３７】
【表８】
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【０１３８】
３．２．２．中糖含量の単味薬材抽出物製造後にシード用及び流動層機被覆用濃縮液の準備
中糖含量単味薬材のうち、選定された蒼朮、黄連、生姜、芍薬、麻黄に対する大量抽出及び濃縮液を製造した。それぞれの抽出物に対する濃縮液は２種に区分する。すなわち、シード製造用と流動層被覆用とに区分して準備する。
【０１３９】
それぞれの単味薬材２５ｋｇ当たり精製水２５０ｋｇを加えて３０分間浸漬した後に９５℃〜１００℃で３時間抽出し、１０倍抽出液は減圧濃縮機に移送して６０℃に維持しながら減圧濃縮した。１０倍抽出液総量の１／３はシード用に、２／３は流動層機用に、異なる糖度で濃縮した。糖度の異なる流動層被覆用及びシード用濃縮液に区分した。糖濃度はアタゴデジタル糖度計（Ｐａｌ−３）で測定し、固形物は赤外線水分計（ＦＤ−７２０、ＫＥＴＴ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、日本）で測定して計算した。表９に抽出濃縮結果を示した。そして、蒼朮抽出物に対する濃縮及び精油層の回収は、次の実施例３．４．で詳細に説明した。
【０１４０】
【表９】
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【０１４１】
３．２．３．低糖含量の単味薬材抽出物製造後にシード用及び流動層機被覆用濃縮液の準備
低糖含量単味薬材のうち、選ばれた半夏、肉桂、枳實、柴胡、厚朴に対する大量抽出及び濃縮液を製造した。それぞれの抽出物に対する濃縮液は２種に区分した。すなわち、シード製造用と流動層被覆用に区分して準備した。
【０１４２】
それぞれの単味薬材１００ｋｇ当たり精製水１，０００ｋｇを加えて３０分間浸漬した後に９５℃〜１００℃で３時間抽出し、１０倍抽出液は減圧濃縮機に移送して６０℃に維持しながら減圧濃縮した。厚朴は、薬材１５０ｋｇに１０倍の精製水を参加した。そして、１０倍抽出液総量の１／３はシード用に、２／３は流動層機用に、異なる糖度で濃縮した。糖濃度はアタゴデジタル糖度計（Ｐａｌ−３）で測定し、固形物は赤外線水分計（ＦＤ−７２０、ＫＥＴＴ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、日本）で測定して計算した。表１０に抽出濃縮結果を示した。そして、肉桂抽出物に対する濃縮及び精油層の回収は、下の実施例３．４．で詳細に説明した。
【０１４３】
例外として、半夏は、流動層用に使用するための調製用濃縮物においては原料の特性上、１０倍抽出物に含まれる可溶性澱粉類の含量が非常に高いため、１０ブリックス〜１５ブリックス範囲に濃縮しなければならない。１５ブリックス以上に濃縮すると連動ポンプへの移送が不可能であり、さらに精製水を添加して粘度を下げなければならないわけである。
【０１４４】
【表１０】
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【０１４５】
３．３．複合煎剤抽出物製造後にシード用及び流動層機被覆用濃縮液の準備
２種以上の単味薬材で構成される複合煎剤は、抽出物の糖度と固形物含量の範囲が単味薬材の物性とほぼ同様だったので、それぞれの代表となる複合煎剤１種ずつを選択した。すなわち、それぞれの糖度基準を代表するものとして九味羌活湯、麻黄湯、及び桃核承気湯を選択し、単味薬材の抽出及び濃縮物の製造と同一に実施した。
【０１４６】
複合煎剤である九味羌活湯と麻黄湯は、複合薬材５０ｋｇ当たり精製水５００ｋｇを加え、桃核承気湯は、複合薬材１００ｋｇ当たり精製水１，０００ｋｇを加えて３０分間浸漬した後に９５℃〜１００℃で３時間抽出し、１０倍抽出液は減圧濃縮機に移送して６０℃に維持しながら減圧濃縮した。１０倍抽出液総量の１／３はシード用に、２／３は流動層機用に、異なる糖度で濃縮した。糖濃度はアタゴデジタル糖度計（Ｐａｌ−３）で測定し、固形物は赤外線水分計（ＦＤ−７２０、ＫＥＴＴ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ、日本）で測定して計算した。表１１に抽出濃縮結果を示した。そして、九味羌活湯抽出物に対する濃縮及び精油層の回収は、次の実施例３．４．で詳細に説明した。
【０１４７】
【表１１】
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【０１４８】
３．４．芳香性単味薬材及び芳香性単味薬材含有複合煎剤の抽出、濃縮液の製造、及び精油層の回収と封入
漢方薬単味薬材のうち、特有の臭い或いは香りを強く発散する芳香性単味薬材には、甘松香、降香、羌活、カッ香、桂枝、木香、防風、伊豆縮砂、ハッカ、白檀香、麝香、百里香、蘇合香、零陵香、乳香、肉桂、肉豆蒄粉、紫檀香、丁香、蒼朮、沈香、土木香、海松子、コウジュなどが該当する。したがって、漢方では原材料の特性によって含まれた芳香成分の存在を重要視する単味製剤及び芳香性単味薬材の含有比率が高い複合製剤の場合、芳香成分の最終製剤への移行率又は含有の有無が考慮される必要があり、最終製剤に含まれるべき当為性が存在する。ここで、芳香性成分は精油（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｏｉｌ）を意味し、植物性漢薬に含まれる大部分の精油成分はモノテルペン（ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅ）類とセスキテルペン（ｓｅｓｑｕｉｔｅｒｐｅｎｅ）類で構成され、これは抽出と濃縮物の製造過程で相当量が揮散され、得られた抽出濃縮物にほとんど含まれなくなる場合も発生する。
【０１４９】
したがって、上記で実施したシード製造用及び流動層機被覆用の調製液として使用するためのそれぞれの濃縮物製造過程のうち、蒼朮、肉桂、そして複合製剤の場合に羌活、防風、及び蒼朮が含まれる九味羌活湯の抽出及び濃縮は、揮発される精油成分（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｏｉｌ）の封入、凝縮及び分離装置が設けられた抽出濃縮機で行った。抽出及び濃縮の条件は上記の実施例２、３、及び４と同一にし、ただし、選定された試料は、精油層の回収設備が設けられた濃縮機で実施した。
【０１５０】
それぞれの抽出前原料或いは配合された薬材の重さ（蒼朮が２５ｋｇ、肉桂は１００ｋｇ、及び九味羌活湯は５０ｋｇ）に対してそれぞれ１０倍量の精製水を加えて３０分間浸漬した後に９５℃〜１００℃で３時間抽出し、抽出液は減圧濃縮機に移送して５５℃〜６０℃に維持しながら減圧濃縮した。
【０１５１】
精油層を回収するために、１０倍抽出液が移送された濃縮機は、濃縮機の上部に蒸気が通過する管が設けられ、これは、気化した水蒸気が液体状態に切り替わる凝縮機（コンデンサー）と連結される。凝縮機を通過した液体はまず、凝縮収容水槽で静置後、着脱自在の分液機で精油成分層と水の部分を分離した。分液機は、容量測定が可能な目盛が表示されたものを使用した。
【０１５２】
表１２では、回収した精油部分は、シード用及び流動層用に使用するための濃縮液製造過程でそれぞれ回収した結果を示している。そして、それぞれの用途別濃縮液に対する糖度は、前記の結果と同一である。
【０１５３】
【表１２】
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【０１５４】
精油層の使用は、シード製造用及び流動層機工程で使用したそれぞれの濃縮液重量に該当する比率を算出し、これに相応する割合で計算されたそれぞれの分量を合わせた合計量を封入して、流動層機用に調製した噴霧溶液に添加して使用した。
【０１５５】
抽出濃縮の完了後に精油層を分離し、精油成分をアルギン酸或いはベータ−シクロデキストリンを用いて封入し（表１３）、次いで、図６のように沈殿されたスラリー層を流動層用調製液に添加して共に被覆した。
【０１５６】
【表１３】
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【０１５７】
３．４．１．アルギン酸被膜形成による蒼朮及び肉桂精油の封入
１回アルギン酸による封入基準：
２％アルギン酸溶液１，０００ｍｌに蒼朮精油２０ｇ、大豆油２ｇ、及び蔗糖脂肪酸エステル２ｇを加え、ホモゲナイザーで１７，０００ｒｐｍで１５分間混合した均質溶液を製造した後、次いでＣａＣｌ２  ４％溶液５，０００ｍｌを作った。図５に見られるように、５，０００ｍｌ三角フラスコに４％  ＣａＣｌ２溶液４，０００ｍｌを入れ、１ｍｍ直径のノズル及び噴霧圧力１．０Ｂａｒ、連動ポンプ２０ｍｌ／分間の速度でアルギン酸と精油の均質溶液を噴霧し、蒼朮精油の封入された反応物を製造した。反応物は、沈殿後に精製水で３回洗浄した。残りの蒼朮精油も同様の方法で反応物を製造し、回収した反応物を遠心分離して全體量を最小に減少させた総生産量は２４７ｇだった。
なお、肉桂精油１４７ｇも同様の方法で封入した。遠心分離後に上澄液を除去後、回収された肉桂精油包接物を３２５ｇ得た。
【０１５８】
３．４．２．ベータ−シクロデキストリンによる九味羌活湯精油の封入
１）１０％  β−ＣＤ溶液５００ｇ準備：エタノールと精製水の比率が２：１（ｗ／ｗ）である溶液を作るためにエタノール５００ｇと精製水２５０ｇを混合し、５５℃に加温した。加温されたエタノール溶液４５０ｇを取り、β−ＣＤ粉末５０ｇ入れながら撹拌して溶解させた。
２）回収された九味羌活湯精油２１．３ｍｌ（重量で１８．５ｇ）をエタノール２００ｍｌに溶解させた。
３）加温された１０％  β−ＣＤ溶液５００ｇをホットプレートで１００ｒｐｍの速度で撹拌しながら、２）の九味羌活湯精油−エタノール溶液を徐々に一定の速度で添加後、４時間撹拌した。
４）撹拌反応が完了すると、反応溶液を４℃冷蔵庫に１２時間静置して反応を完了させた。沈殿された反応物スラリー１３０ｇを分離し、九味羌活湯シードを被覆するために準備した流動層噴霧用調製液に添加して使用した。
【０１５９】
表１４には、精油が封入されたカプセル物に対する特性評価結果を示した。精油を封入する被覆物質は、公知の文献を参考して十分に使用した。反応物から発散する揮發成分がほとんど感知されず、使用した精油が１００％封入されたと評価した。
【０１６０】
反応後に分離された製造物はいずれも同一に５ｇを取って水分含量の測定に使用し、残りは流動層工程で使用する被覆用濃縮液調製時に添加した。乾燥したカプセルの精油含量は、蒼朮５２．２％、肉桂５６．６％、及び九味羌活湯２０．５％と評価された。
【０１６１】
【表１４】
0006934983.tif 000017
【０１６２】
３．４．３．芳香強度測定
芳香成分の強度測定は、電子鼻を利用した。測定は、揮発性有機化合物の測定に感度が高く、反応が迅速である、異なる１０個のＭＯＳ（Ｍｅｔａｌ  ｏｘｉｄｅｓ  ｓｅｍｉ−ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ）センサーが設けられたＰＥＮ  ３  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｎｏｓｅ（ドイツＡＩＲＳＥＮＳＥ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ）を用いた電子鼻センサーシステムで測定した。３反復で実施した測定は、ＤＣ  ｍＶによる平均測定値（Ｓｅｎｓｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｉｇｎａｌ）で表記し、同一条件で測定値の強度を比較した。
【０１６３】
測定した試料は、１０倍抽出物、２種の濃縮液（シード用及び流動層被覆用濃縮液）及び２種の球形ペレット（精油封入カプセル液無添加及び添加）であり、５種の試料は、抽出固形物含量基準で１ｇに該当する重量を採取し、乾燥した試料である球形ペレットは１０ｇを乳鉢で粉砕し、抽出固形物基準で１ｇを採取した。１０倍抽出物を除外したそれぞれの試料は、１０倍抽出物の重量基準に満たない部分は蒸留水を添加して同一重量に補正した。したがって、抽出固形物１ｇに相応する蒼朮（表９）、肉桂（表１０）及び九味羌活湯（表１１）の１０倍抽出物はそれぞれ、２０ｇ、６６．７ｇ、及び１３．９ｇであり、蒼朮と九味羌活湯試料は５０ｍｌガラスバイアルに、肉桂は１００ｍｌガラスバイアルに入れてセプタム付スクリューキャップ（Ｓｅｐｔｕｍ  ｓｃｒｅｗ  ｃａｐ）で密封及び混合した。バイアルは６０℃恒温水槽で３０分間静置する。次いで電子鼻のガス流量（Ｇａｓ  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ）は３０ｍｌ／分間、ガスサンプリング時間（Ｇａｓ  ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｉｍｅ）は４０秒間、及び測定時間は２０秒間にし、ゼロ洗浄時間（Ｚｅｒｏ  ｗａｓｈｉｎｇ  Ｔｉｍｅ）は１８０秒間にした。洗浄は、蒸留水を入れた５００ｍｌビーカー上部をアルミホイルで密封後、同一条件で恒温水槽に静置した後、洗浄ガス（ｗａｓｈｉｎｇ  ｇａｓ）として使用した。
【０１６４】
【表１５】
0006934983.tif 000018
【０１６５】
表１５の結果を見ると、２種の濃縮液に残留するセンサー応答信号（Ｓｅｎｓｏｒ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｉｇｎａｌ）ｍＶレベル（Ｌｅｖｅｌ）において、単味剤である肉桂と蒼朮を比較すると、格別な差が見つけられており、それぞれの主な芳香性成分は桂皮酸及びベータ−オイデスモール（β−ｅｕｄｅｓｍｏｌ）成分と報告されている。したがって、桂皮酸の融点は１３３℃であり、ベータ−オイデスモールは融点が７２℃であって、より低い特性による差と考えられた。実際にも蒼朮濃縮液の芳香性は、人の鼻ではほとんど感知できなかった。
【０１６６】
１０倍の精製水抽出物の芳香レベルを１００％と評価したとき、濃縮過程で揮発される精油を回収して戻すと、最終球形ペレット（表３３、表３４、表３５）に含まれる比率が６０％〜８０％レベルと大きく向上し、封入された精油スラリーを添加しないと、芳香レベルが４％〜１７％レベルと測定され、明確な差異と評価された。
【０１６７】
実施例４．単味製剤及び複合製剤用シードの製造
単味製剤及び複合製剤に対するシード製造は、まず押出機による断面正方形の円筒形ペレットを製造後、球形化機でグラインドして球形ペレットとする過程で構成される。押出機による一次製造物は、前記で検討した製造方法上の問題点を解消するために、シード製造用に準備した抽出濃縮液に添加する賦形剤の種類、相互比率及び添加レベル、賦形剤と混合された生地の水分含量を調節した。表１６にシードの製造条件を示した。
【０１６８】
使用する賦形剤は、鉱物性添加剤、離型剤、及び乳化剤に分類した。選択された鉱物性添加剤は、微細粒子の沈降炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ＣａＣＯ３）、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、二酸化チタン、ベントナイト、カオリン、タルクのいずれか１種以上を使用し、異型剤としては、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ＝ＭＣＣ）、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン粉末、ゼイン粉末、オクテニルコハク酸澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｃｔｅｎｙｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ＝ＳＳＯＣ）のいずれか１種以上を使用し、乳化剤は、蔗糖脂肪酸エステル粉末を使用した。
【０１６９】
【表１６】
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【０１７０】
４．１．高糖含量抽出濃縮液が含まれたシードの製造
前記で選定された高糖含量素材はナツメ、陳皮、人参、甘草、及び黄岑であり、シード製造用賦形剤が混合された生地の製造を詳細に説明した。
【０１７１】
４．１．１．押出機による断面正方形の円筒形ペレットの製造
鉱物性添加剤としては、微細粒子の沈降炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ＣａＣＯ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、ケイ酸カルシウム（ＣａＳｉＯ３）、ケイ酸マグネシウム（３ＭｇＳｉＯ３・５Ｈ２Ｏ）、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、ベントナイト、カオリン、タルクの中から一つ以上を選択して使用する。使用基準は、添加される総賦形剤１００ｇ重量当たり２５％〜１５％レベルで含まれる。
【０１７２】
そして、異型剤としては、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ＝ＭＣＣ）、乳糖、ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｍｇ）、ステアリン酸カルシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｃａ）、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン（ＣＤ）粉末、ゼイン粉末（Ｚｅｉｎ）、オクテニルコハク酸澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｃｔｅｎｙｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ＝ＳＳＯＣ）のいずれか１種以上を選択して使用し、乳化剤としては、蔗糖脂肪酸エステル粉末を使用する。離型剤は総賦形剤１００ｇ当たり７４％〜８３％レベルにし、残り１％〜２％は、乳化剤が占める。表１７に賦形剤使用に関する細部事項を示した。
【０１７３】
【表１７】
0006934983.tif 000020
【０１７４】
次いで、まず、処理当たりに要される賦形剤をよく配合した後、濃縮液と混合し、調製された混合生地物の水分含量を確認する。一例として、シード製造用ナツメ濃縮液２０００ｇと賦形剤２，０５０ｇの混合生地の水分含量は２２．５％と分析された。高糖含量単味剤５種に対する押出成形（Ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）用調製物に関する詳細な結果は、表１８に示した。断面正方形の円筒の形態に成形された製造物は、常温で一晩風乾後、球形ペレットを製造する球形化機によるグラインド段階に進行する。
【０１７５】
【表１８】
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【０１７６】
４．１．２．球形化機による球形ペレットの製造
押出機によって成形された断面正方形の円筒形製造物を一晩風乾後、ナツメ３，８４７．５ｇ、陳皮３，４３９ｇ、人参３，３４４ｇ、甘草３，１０６．５ｇ、及び黄岑２，８８８ｇを得た。それらに対して、１回グラインドする重量は２００ｇにし、単味剤別にそれぞれ７回グラインドを行った。篩がけ（Ｓｉｅｖｉｎｇ）後、選定されたサイズの球形ペレットに対する硬度の測定は、硬度計（米国、Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＢＦ１０００）を使用し、ロードセル（Ｌｏａｄ  Ｃｅｌｌ）は０．２ｍｍ／秒間の速度で破断荷重（Ｂｒｅａｋｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）を測定してｋｇｆで表記した。表１９に、球形化（Ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ）条件及び結果を示し、篩がけ（Ｓｉｅｖｉｎｇ）した結果は平均値で表記した。
【０１７７】
【表１９】
0006934983.tif 000022
【０１７８】
表１９に見られるように、グラインド後に流動層機でシードとして使用した球形ペレットは、ナツメ、陳皮、及び人参は１．１８ｍｍ〜０．８５ｍｍサイズであり、甘草と黄岑は１．４ｍｍ〜１．０ｍｍサイズだった。ナツメは１，３０２ｇ、陳皮１，３０２ｇ、人参は１，３３０ｇ、甘草は１，３０９ｇ、及び黄岑は１，３３０ｇを、流動層機での使用に適した製造物とし、投入量に対する生産効率は９３％〜９５％の範囲と示された。流動層機に投入する球形シードの重量は１，０００〜１，３００ｇの範囲にした。
【０１７９】
硬度に関連して、西洋薬では一般に、３．７ｋｇｆ〜７．０ｋｇｆの圧力で砕けられると最低レベルの硬度と見なされ、一般錠剤の硬度が１０ｋｇｆであれば普通の適合なレベルと認められ、硬度が１５ｋｇｆ〜１７ｋｇｆであれば非常に堅固と判断する。したがって、上で測定された硬度範囲は１６ｋｇｆ〜２０ｋｇｆの範囲であり、非常に堅固であることを意味する。このような傾向は、抽出固形物に含まれた糖成分による決着力が影響を及ぼしたものと考えられる。
【０１８０】
しかし、西洋薬は、完成品として流通過程中の揺れ或いは摩擦による損傷を防止する目的には十分なレベルであるが、本願の場合は、製造されたシードが半製品であり、後に進行される流動層工程の流動化過程で調製液の噴霧圧力による持続的な衝撃及び摩擦が発生し、粒子が無数に上下に運動することから、より硬度の高いものがより好適であるとされている。実際に適用した結果でも、下記に実施した流動層機による調製液の被覆過程で摩擦及び摩耗による屑などの結果物が全く発見されておらず、完成品の表面もきれいだった。これに対し、既存の球形白糖（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）の硬度は０．８５ｋｇｆ〜１．５８ｋｇｆの範囲であり、平均硬度１．２５ｋｇｆレベルでは、流動層用シードとして使用すると砕られたり割れる蓋然性が多分に存在している。
【０１８１】
４．２．中糖含量抽出濃縮液が含まれたシードの製造
前記で選定された中糖含量素材は蒼朮、黄連、生姜、芍薬、及び麻黄であり、シード製造用賦形剤が混合された生地の製造を詳細に説明した。
【０１８２】
４．２．１．押出機による断面正方形の円筒形ペレットの製造
鉱物性添加剤としては、微細粒子の沈降炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ＣａＣＯ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、ケイ酸カルシウム（ＣａＳｉＯ３）、ケイ酸マグネシウム（３ＭｇＳｉＯ３・５Ｈ２Ｏ）、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、ベントナイト、カオリン、タルクの中から一つ以上を選択して使用した。使用基準は、添加される総賦形剤１００ｇ重量当たり１０％〜２０％レベルで含まれる。
【０１８３】
異型剤としては、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ＝ＭＣＣ）、乳糖、ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｍｇ）、ステアリン酸カルシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｃａ）、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン（ＣＤ）粉末、ゼイン粉末（Ｚｅｉｎ）、オクテニルコハク酸澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｃｔｅｎｙｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ＝ＳＳＯＣ）のいずれか１種以上を選択して使用し、乳化剤としては蔗糖脂肪酸エステル粉末を使用した。それらの離型剤は、総賦形剤１００ｇ当たり７８％〜８８％レベルにし、残りの１％〜２％は、乳化剤が占める。表２０に、賦形剤使用に関する細部事項を示した。
【０１８４】
【表２０】
0006934983.tif 000023
【０１８５】
次いで、まず、処理当たりに要される賦形剤をよく配合した後、濃縮液と混合し、調製された混合生地物の水分含量を確認した。一例として、シード製造用蒼朮濃縮液２，５００ｇと賦形剤１，６４０ｇの混合生地の水分含量は２７．９％と分析された。中糖含量単味剤５種に対する押出用調製物に関する詳細な結果は、表２１に示した。断面正方形の円筒の形態に成形された製造物は常温で一晩風乾後、球形ペレットを製造する球形化機によるグラインド段階に進行する。
【０１８６】
【表２１】
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【０１８７】
４．２．２．球形化機による球形ペレットの製造
押出機によって成形された断面正方形の円筒形製造物を一晩風乾後、蒼朮３，９２０ｇ、黄連４，４３５ｇ、生姜３，５５０ｇ、芍薬３，４６５ｇ、及び麻黄３，８３５ｇを得た。それらに対して、１回グラインドする重量は２００ｇにし、単味剤別にそれぞれ７回グラインドを行った。篩がけ後、流動層機で使用した球形ペレットに対する硬度の測定は、硬度計（米国、Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＢＦ  １０００）を使用し、ロードセルは０．２ｍｍ／秒間の速度で破断荷重を測定し、ｋｇｆで表記した。表２２に、球形化した条件及び結果を示し、篩がけした結果は平均値で表記した。
【０１８８】
【表２２】
0006934983.tif 000025
【０１８９】
表２２に見られるように、中糖含量単味剤の場合、グラインド後に流動層機でシードとして使用した球形ペレットはいずれも１．４０ｍｍ〜１．００ｍｍサイズだった。規格に適したサイズの製造量は、蒼朮が１，３００ｇ、黄連１，３２５ｇ、生姜１，２７５ｇ、芍薬１，３００ｇ、及び麻黄が１，３４５ｇであり、投入量基準規格品の生産効率は、９１％〜９６％の範囲を示した。そして、選定されたサイズの球形ペレットにおいて測定された硬度範囲も、高糖含量単味剤シードと類似の範囲と測定された。
【０１９０】
４．３．低糖含量抽出濃縮液が含まれたシードの製造
前記で選定された低糖含量素材は半夏、肉桂、枳實、柴胡、及び厚朴であり、シード製造用賦形剤が混合された生地の製造を詳細に説明した。
【０１９１】
４．３．１．押出機による断面正方形の円筒形ペレットの製造
鉱物性添加剤としては、微細粒子の沈降炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ＣａＣＯ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、ケイ酸カルシウム（ＣａＳｉＯ３）、ケイ酸マグネシウム（３ＭｇＳｉＯ３・５Ｈ２Ｏ）、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、ベントナイト、カオリン、タルクの中から一つ以上を選択して使用した。使用基準は、添加される総賦形剤１００ｇ重量当たり５％〜１５％レベルで含まれる。
【０１９２】
異型剤としては、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ＝ＭＣＣ）、乳糖、ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｍｇ）、ステアリン酸カルシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｃａ）、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン（ＣＤ）粉末、ゼイン粉末（Ｚｅｉｎ）、オクテニルコハク酸澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｃｔｅｎｙｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ＝ＳＳＯＣ）の中から２種以上を選択して使用し、乳化剤としては蔗糖脂肪酸エステル粉末を使用した。離型剤は、総賦形剤１００ｇ当たり８３％〜９４％レベルにし、残り１％〜２％は、乳化剤が占める。表２３に、賦形剤使用に関する細部事項を示した。
【０１９３】
【表２３】
0006934983.tif 000026
【０１９４】
まず、処理当たりに要される賦形剤をよく配合した後、濃縮液と混合し、調製された混合生地物の水分含量を確認した。一例として、シード製造用半夏濃縮液４，０００ｇと賦形剤２，４２０ｇの混合生地の水分含量は、２４．６％と分析された。低糖含量単味剤５種に対する押出用調製物に関する詳細な結果は、表２４に示す。断面正方形の円筒の形態で成形された製造物は、常温で一晩風乾後、球形ペレットを製造する球形化機によるグラインド段階に進行する。
【０１９５】
【表２４】
0006934983.tif 000027
【０１９６】
４．３．２．球形化機による球形ペレットの製造
押出機によって成形された断面正方形の円筒形製造物を一晩風乾後、半夏６，１００ｇ、肉桂５，５６０ｇ、枳實５，２８５ｇ、柴胡６，４１５ｇ、及び厚朴５，０５５ｇを得た。それらに対して、１回グラインドする重量は２００ｇにし、単味剤別にそれぞれ７回グラインドを行った。篩がけ後、流動層機で使用した球形ペレットに対する硬度の測定は、硬度計（米国、Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＢＦ  １０００）を使用し、ロードセルは０．２ｍｍ／秒間の速度で破断荷重を測定し、ｋｇｆで表記した。表２５に、球形化した条件及び結果を示し、篩がけした結果は平均値で表記した。
【０１９７】
【表２５】
0006934983.tif 000028
【０１９８】
表２５に見られるように、低糖含量単味剤の場合、グラインド後に流動層機でシードとして使用した球形ペレットはいずれも１．４０ｍｍ〜１．００ｍｍサイズだった。規格に適したサイズの製造量は、半夏１，３２０ｇ、肉桂１，２５５ｇ、枳實１，２９５ｇ、柴胡１，３２５ｇ、及び厚朴１，３２０ｇであり、投入量基準規格品の生産効率は、半夏９４．３％、肉桂８９．６％、枳實９２．５％、柴胡９４．６％、及び厚朴９４．３％であり、８９％〜９５％の範囲を示した。そして、選定されたサイズの球形ペレットにおいて測定された硬度範囲は、高及び中糖含量単味剤シードに比べてやや低い範囲と測定された。
【０１９９】
４．４．複合煎剤濃縮液が含まれたシードの製造
複合煎剤濃縮液が含まれたシードの製造も、表１６の全体的なシード製造条件で示したように、単味剤シードの製造条件と同一にして行った。それぞれの糖含量を代表する複合煎剤は、九味羌活湯、麻黄湯、桃核承気湯とした。
【０２００】
４．４．１．押出機による断面正方形の円筒形ペレットの製造
鉱物性添加剤としては、微細粒子の沈降炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ＣａＣＯ３）、酸化マグネシウム（ＭｇＯ）、ケイ酸カルシウム（ＣａＳｉＯ３）、ケイ酸マグネシウム（３ＭｇＳｉＯ３・５Ｈ２Ｏ）、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、二酸化チタン（ＴｉＯ２）、ベントナイト、カオリン、タルクの中から一つ以上を選択して使用した。鉱物性添加剤の種類及び使用範囲は単味剤と同一に、すなわち、添加される総賦形剤１００ｇ重量当たり、高糖含量複合剤は１５％〜２５％、中糖含量複合剤は１０％〜２０％、及び低糖含量複合剤は５％〜１５％レベルで含まれる。
【０２０１】
異型剤としては、微結晶セルロース（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ＝ＭＣＣ）、乳糖、ステアリン酸マグネシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｍｇ）、ステアリン酸カルシウム（Ｓｔｅａｒａｔｅ−Ｃａ）、ＰＥＧ  ６０００、ベータ−シクロデキストリン（ＣＤ）粉末、ゼイン粉末（Ｚｅｉｎ）、オクテニルコハク酸澱粉（Ｓｔａｒｃｈ  ｓｏｄｉｕｍ  ｏｃｔｅｎｙｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ＝ＳＳＯＣ）のいずれか１種以上を選択して使用し、乳化剤として蔗糖脂肪酸エステル粉末を使用した。表２６に、賦形剤使用に関する細部事項を示した。
【０２０２】
【表２６】
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【０２０３】
まず、処理当たりに要される賦形剤をよく配合した後、濃縮液と混合し、調製された混合生地物の水分含量を確認した。一例として、シード製造用九味羌活湯濃縮液３，０００ｇと賦形剤１，４５０ｇの混合生地の水分含量は２７．７％と分析された。残りの２種の複合煎剤押出用調製物に関する詳細な結果は、表２７に示す。断面正方形の円筒の形態で成形された製造物は、常温で一晩風乾後、球形ペレットを製造する球形化機によるグラインド段階に進行した。
【０２０４】
【表２７】
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【０２０５】
４．４．２．球形化機による球形ペレットの製造
押出機によって成形された断面正方形の円筒形製造物を一晩風乾後、九味羌活湯４，１９０ｇ、麻黄湯５，０４５ｇ、及び桃核承気湯４，７７０ｇを得た。それらに対して、１回グラインドする重量は２００ｇにし、単味剤別にそれぞれ７回グラインドを行った。篩がけ後、流動層機で使用した球形ペレットに対する硬度の測定は、硬度計（米国、Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｈａｒｄｎｅｓｓ  Ｔｅｓｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＢＦ  １０００）を使用し、ロードセルは０．２ｍｍ／秒間の速度で破断荷重を測定し、ｋｇｆで表記した。表２８には球形化した条件及び結果を示し、篩がけした結果は平均値で表記した。
【０２０６】
【表２８】
0006934983.tif 000031
【０２０７】
表２８に見られるように、グラインド後に流動層機でシードとして使用した球形ペレットのサイズは、九味羌活湯１．１８ｍｍ〜０．８５ｍｍ、麻黄湯と桃核承気湯１．４０ｍｍ〜１．００ｍｍだった。規格に適したサイズの製造量は、九味羌活湯のシード１，３４０ｇ、麻黄湯及び桃核承気湯のシードはそれぞれ１，３３０ｇ及び１，３３５ｇだった。投入量基準規格品の生産効率は９５％レベルであり、類似の値を示した。そして、選定されたサイズの球形ペレットで測定された硬度は、低糖含量抽出物である桃核承気湯製剤においてやや低い傾向を示した。
【０２０８】
実施例５．シードを使用した流動層機で濃縮液の被覆
最終剤形の製造において、流動層工程は、最終生産物を、表面を美麗にし、球形にきれいに作ることはできるが、基本工程の所要時間が長く、糖含量が高い場合には、添加剤を追加した噴霧液の製造及び噴霧に長時間がかかるため、先に被覆された成分が表面に濃縮して粒子同士がくっつくなどの問題が発生し、また、押出機及びグラインドを用いる剤形は、流動層工程に比べてやや容易ではあるが、形態と表面がきれいでないことがある。そこで、本願では押出機及びグラインド過程ではできるだけ多くの抽出物固形物が含まれるようにし、流動層過程ではできるだけ少ないか又は適度の量が使用されるようにした。
【０２０９】
そのために、抽出物の特性別に分類して、最終剤形に含まれる抽出固形物含量の範囲をある程度設定しておき、これに基づいて実験した後、設定した範囲をさらに調節した。
【０２１０】
流動層機器において濃縮液の被覆過程は次の順序に準じて実施した。すなわち、前記の実施例で準備した流動層機用抽出濃縮液の特性を考慮して最適の賦形剤の選定及び添加量の決定を行い、別途に準備した精油カプセルは共に添加して噴霧用調製液を作る。流動層被覆過程で調製液が噴霧されると、水分が蒸発しながら糖成分が濃縮して粘性が急に増加し、ペレット粒子間にアグラマレイション現象（凝集塊の形成）が発生する。したがって、噴霧される調製液は、適当な粘度と接着力を有し、粒子表面に均等に広がり、また糖成分の接着力を緩和させて凝集性を抑えさせる、という特性が要求される。したがって、本発明では、シード製造用濃縮液は、抽出固形物含量を増加させるために濃縮程度を増加させ、製造されるシードに含まれる抽出固形物含量を高く維持し、一方、流動層機用に使用する濃縮液の固形物含量と糖度は、漢方薬剤の特性にしたがってより低い範囲に個別に調節した。なお、流動層工程で使用する被覆用濃縮液に添加する賦形剤の範囲は、それぞれ１０％〜１５％、５％〜１０％、及び３％〜８％の範囲に設定し（表２９）、使用する賦形剤の種類と添加量を調節（表３１）することで、迅速な乾燥を可能にするとともに、液が濃縮して糖成分による過度な接着力を有することを防止した。そして、流動層工程で増加する抽出固形物の含量は２０％〜２５％範囲（表２９）で増加させ、最終目的する抽出固形物が含まれた球形ペレットを迅速に製造しようとした。
【０２１１】
表２９に、流動層機工程による最終球形ペレットの製造条件を要約して示した。ただし、抵糖含量素材である半夏は、流動層用濃縮液の糖度を１０ブリックス〜１５ブリックスの範囲にした。
【０２１２】
【表２９】
0006934983.tif 000032
【０２１３】
そして、流動層機器の運転条件は、表３０に要約した。表３０において、最終被覆段階とは、エタノールに溶解したエチルセルロース（ＥＣ）或いはシェラックの被覆段階を意味する。
【０２１４】
【表３０】
0006934983.tif 000033
【０２１５】
流動層機において、噴霧用調製液の製造には一般に様々な添加剤が使用されているが、本発明では予備実験によって選定した添加剤に限定した。選定された添加剤は、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びＰＥＧ  ６０００の混合物、ＨＰＭＣ、プルラン、及びもち米澱粉の混合物、オクテニルコハク酸澱粉と、乳化剤として蔗糖脂肪酸エステルを使用し、配合に関する事項は表３１に示した。賦形剤の添加レベルは、流動層用濃縮液の抽出固形物を基準に、高糖含量は１０％〜１５％、中糖含量は５％〜１０％、及び低糖含量は３％〜８％の範囲で賦形剤を添加した。
【０２１６】
【表３１】
0006934983.tif 000034
【０２１７】
そして、完成された球形ペレットの最終外部被覆は、ＥＣ或いはシェラックを使用し、使用する量は、流動層機に投入したシード重量と噴霧された調製液乾燥物重量との総重さ基準で２％となる被覆剤を使用した。
【０２１８】
最終完成されたそれぞれの球形ペレットに含まれる指標成分含量の分析は、高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ；Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ｕｌｔｒａ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ，ＵＳＡ）を利用し、Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭフォトダイオードアレイ検出器（ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  ａｒｒａｙ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ；ＰＤＡ）及び指標成分による２０８ｎｍ〜３４５ｎｍの検出波長を利用し、カラムは、Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ  ＢＥＨ  Ｃ１８（Ｏｃｔａｄｅｃｙｌｓｉｌｃａ  ｇｅｌ）カラム（１．７μｍ、２．１Ｘ１００）を使用し、ソフトウェアはＥｍｐｏｗｅｒを使用した。
【０２１９】
５．１．高糖含量単味剤
前記で製造した高糖含量単味剤としてナツメ、陳皮、人参、甘草、及び黄岑の抽出物が含まれたシードをそれぞれ１，０００ｇずつ流動層機に投入し、最終完成される球形ペレットに含まれる抽出固形物含量にしたがって所要の流動層用濃縮液と所要の添加剤を加え、均質化された調製液を作った。流動層噴霧用調製液の製造時に添加される賦形剤含量及び比率は、表３１及び表３２に見られるように、高糖含量の場合は１０％〜１５％の範囲であり、ナツメは１５％、陳皮は１２％、人参、甘草、及び黄岑は１０％で使用した。
【０２２０】
そして、流動層機運転条件を表３０にして完成された最終球形ペレットに含まれる抽出固形物含量及び分析された指標成分含量を、下表３２に製剤別に示す。また、完成された形態は、それぞれ透明硬質カプセルに充填されたものを図７に示す。
【０２２１】
したがって、球形ペレットを完成するための最終段階は、流動層機で使用するために前記で準備しておいた流動層機噴霧用抽出濃縮液をシードの表面に被覆する過程であり、下表３２に、流動層被覆用濃縮液使用量を示した。一実施例として、高糖含量単味剤シードとして準備したナツメ抽出固形物が含まれたシードに関する流動層機被覆過程を詳細に説明した。
【０２２２】
（１）ナツメシード１，０００ｇをボトムスプレー方式の流動層機に投入する。
（２）流動層機被覆用に前記で準備しておいた固形物含量１８．７％の抽出濃縮液３，５００ｇを準備する。ここには固形物が６５４．５ｇ含まれる。
（３）固形物６５４．５ｇの１５％重量の添加剤を準備する。添加剤種類と相互比率は表３１に提示した通りである。すなわち、１）沈降ＣａＣＯ３：ステアリン酸マグネシウム：ＰＥＧ６００の比率が５０：３０：２０の比率で混合された添加剤は４５％、２）ＨＰＭＣ：プルラン：もち米澱粉の比率が６０：２０：２０で混合された添加剤は１０％、３）オクテニルコハク酸澱粉は４０％、及び４）蔗糖脂肪酸エステルが５％で含まれる、すなわち、４種がそれぞれ４５％、１０％、４０％、及び５％に含まれる添加剤９８．２ｇを濃縮液と混合して均質液を製造する。
（４）次いで、流動層機運転条件は、表３０と同様に、噴霧圧力、噴霧量、ボトムプレートと分配カラム（Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  ｃｏｌｕｍｎ）間のギャップ、及び流動室温度（製品温度）を調節及び次第に上昇させながら濃縮液をシード表面に被覆する。
（５）調製した濃縮液の被覆が完了すると、流動室温度は４０℃に下げ、計算された総固形物重量、すなわちシード１，０００ｇ、濃縮液抽出固形物６５４．５ｇ、添加剤９８．２ｇの総重量である１，７５２．７ｇの２％重量である３５ｇのエチルセルロースを計量する。エチルセルロースは酒精を溶媒にして溶解した１％エチルセルロース溶液を噴霧及び被覆して完成する。
（６）完成された球形ペレットの指標成分を分析する。ナツメは、特に明示された指標成分がないため、総糖含量を測定し、他の単味製剤は、該当する成分をＵＰＬＣで分析した。使用した単味剤原料としてナツメの総糖含量は６５％、陳皮のヘスペリジン含量は４．０％、人参のジンセノサイド（Ｒｇ１＋Ｒｂ１）は０．３％、甘草グリチルリチン酸は２．５％、及び黄岑の指標成分（バイカリン＋バイカレイン＋オウゴニン）は１０％と分析された。そして、完成された球形ペレットに含まれる指標成分含量は、表３２に示した。
【０２２３】
残りの単味製剤及び複合製剤もそれに相応する方法で実施した。球形ペレットに対する製造結果及び図は、下記に順次に示した。流動層機作業完了後に得られた実球形ペレットに含まれる抽出固形物含量又は抽出固形物含量に含まれる精油量の総比率は、流動層機作業完了後に得られた実重量基準で算出した。
【０２２４】
【表３２−１】
0006934983.tif 000035
【０２２５】
【表３２−２】
0006934983.tif 000036
【０２２６】
５．２．中糖含量単味剤
前記で製造した中糖含量単味剤として蒼朮、黄連、生姜、芍薬、及び麻黄の抽出物が含まれたシードをそれぞれ１，０００ｇ〜１，３００ｇずつ流動層機に投入し、最終完成される球形ペレットに含まれる抽出固形物含量にしたがって所要の流動層用濃縮液と所要の添加剤を加え、均質化された調製液を作った。流動層噴霧用調製液の製造時に添加される賦形剤量及び比率は、表３１及び表３３に見られるように、中糖含量の場合は５％〜１０％の範囲であり、蒼朮は１０％、黄連６％、生姜８％、芍薬７％、及び麻黄は５％で使用した。使用した単味剤原料として蒼朮のアトラクチロジン含量は０．１５％、黄連のベルベリン含量は４．２％、生姜の６−ギンゲロール０．４％、芍薬のアルビフロリン及びペオニフロリン含量は２．５％、及び麻黄のエフェドリン含量は１．５１％と分析された。そして、完成された球形ペレットに含まれる指標成分含量は、表３３に示した。
【０２２７】
蒼朮は、前記で準備しておいた精油が封入されたスラリー２４２ｇを調製液に添加して使用し、残りは水分含量を測定した。そして、使用した精油は１００％包接されたと設定して、流動層用調製液に添加されるスラリーに含まれる精油含量を計算し、表３３の蒼朮ペレット製造事項に詳細に表記した。
【０２２８】
そして、流動層機運転条件は、表３０にしたがって実施して完成された最終球形ペレットに含まれる抽出固形物含量及び分析された指標成分含量を、下表３３に単味剤別に示した。また、完成された形態は、それぞれ透明硬質カプセルに充填されたものを図８に示した。
【０２２９】
【表３３−１】
0006934983.tif 000037
【０２３０】
【表３３−２】
0006934983.tif 000038
【０２３１】
５．３．低糖含量単味剤
前記で製造した低糖含量単味剤として半夏、肉桂、枳實、柴胡、及び厚朴の抽出物が含まれたシードをそれぞれ１，０００ｇ〜１，３００ｇずつ流動層機に投入し、最終完成される球形ペレットに含まれる抽出固形物含量にしたがって所要の流動層用濃縮液と所要の添加剤を加え、均質化された調製液を作った。流動層噴霧用調製液の製造時に添加される賦形剤レベルと比率は、表３１及び表３４に見られるように、高糖含量の場合は３％〜８％の範囲であり、半夏は４％、肉桂５％、枳實６％、柴胡８％、及び厚朴３％レベルで使用した。最終被覆剤であるセルラックはいずれも同一に２％含量を使用した。使用した単味剤原料として半夏のアデニン含量は０．００６％、肉桂の桂皮酸含量は０．０４％、枳實のポンシリンとナリンギンは３．２％、柴胡のサイコサポニンａ含量は０．４％、及び厚朴のマグノロール及びホノキオール含量は１．５％と分析された。そして、完成された球形ペレットに含まれる指標成分含量は、表３４に示す。
【０２３２】
肉桂の場合は、前記で準備しておいた精油が封入されたスラリー３２０ｇを調製液に添加して使用し、残りは水分含量を測定した。そして、使用した精油は１００％包接されたと設定して、流動層用調製液に添加されるスラリーに含まれる精油含量を計算し、表３４の肉桂ペレット製造事項に詳細に表記した。
【０２３３】
そして、流動層機運転条件は表３０にしたがって実施して完成された最終球形ペレットに含まれる抽出固形物含量及び分析された指標成分含量を、下表３４に単味剤別に示した。また、完成された形態は、それぞれ透明硬質カプセルに充填されたものを図９に示した。
【０２３４】
【表３４−１】
0006934983.tif 000039
【０２３５】
【表３４−２】
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【０２３６】
５．４．複合煎剤
複合煎剤に対する最終球形ペレット製造も、前記の単味製剤で実施した条件と同一に実施した。前記で製造された高糖含量複合剤である九味羌活湯、中糖含量複合剤である麻黄湯、及び低糖含量複合剤である桃核承気湯抽出物が含まれたシードにそれぞれの抽出固形物濃縮液を流動層機で被覆して抽出固形物含量を増加させた。
【０２３７】
シードはそれぞれ１，０００ｇ〜１３００ｇずつ流動層機に投入し、最終完成される球形ペレットに含まれる抽出固形物含量にしたがって所要の流動層用濃縮液と所要の添加剤を加え、均質化された調製液を作った。流動層噴霧用調製液の製造時に添加される賦形剤含量と比率は、表２９及び表３１に見られるように、及び実使用量は表３５に見られるように、高糖含量複合剤は１０％〜１５％の範囲であり、流動層用に準備した九味羌活湯濃縮液には１２％添加し、及び中糖含量複合剤は５％〜１０％の範囲であり、準備した麻黄湯濃縮液には８％添加し、及び低糖含量複合剤は３％〜８％の範囲であり、準備した桃核承気湯抽出濃縮液には５％レベルで使用した。
【０２３８】
九味羌活湯の場合は、前記で準備しておいた精油が封入されたスラリー１２５ｇを調製液に添加して使用し、残りは水分含量を測定した。そして、使用した精油は１００％包接されたと設定して、流動層用調製液に添加されるスラリーに含まれる精油含量を計算し、表３５のペレット製造事項に詳細に表記した。
【０２３９】
そして、流動層機運転条件は表３０にしたがって実施して完成された最終球形ペレットに含まれる抽出固形物含量及び分析された指標成分含量を、下表３５に示した。また、完成された形態は図１０に示した。
【０２４０】
【表３５】
0006934983.tif 000041
【０２４１】
実施例６．完成された単味製剤を使用した処方箋及び加味処方利用方法
前記で製造した単味製剤１５種を用いて平胃散、半夏瀉心湯、小柴胡湯、柴胡桂枝湯、厚朴湯、及び理中湯の処方箋を容易に構成することができる。なお、本願の単味製剤を使用した単味混合製剤に含まれる様々な指標成分の含量をモニタリングすることができる。表３６〜表４１では、前記で作製された単味剤を使用して構成される混合製剤に関する結果を例示した。表３６〜表４１において“乾燥エキス”は抽出固形物を意味し、大韓薬典の漢方健康保険基準処方から引用しており、賦形剤のない乾燥エキスを意味する。したがって、比較の便宜のために、従来の通常の賦形剤添加量５０％を基準に１回量も表記した。
【０２４２】
【表３６】
0006934983.tif 000042
【０２４３】
【表３７−１】
0006934983.tif 000043
【０２４４】
【表３７−２】
0006934983.tif 000044
【０２４５】
【表３８−１】
0006934983.tif 000045
【０２４６】
【表３８−２】
0006934983.tif 000046
【０２４７】
【表３９−１】
0006934983.tif 000047
【０２４８】
【表３９−２】
0006934983.tif 000048
【０２４９】
【表４０−１】
0006934983.tif 000049
【０２５０】
【表４０−２】
0006934983.tif 000050
【０２５１】
【表４１】
0006934983.tif 000051
【０２５２】
表３６〜表４１で評価した結果を見ると、既存の単味エキス散剤の場合、通常の賦形剤添加量である５０％基準で比較すると、１回摂取量では本願の単味製剤服用重量が、平胃散は２６．８２％より少なく、半夏瀉心湯４１．９３％、小柴胡湯４４．２８％、柴胡桂枝湯４３．２５％、厚朴湯３２．７６％及び理中湯は３６．３２％より少ない重量を示した。
【０２５３】
加味処方箋の場合、構成される単味混合製剤において重要な単味剤重量を２倍増量する。例えば、平胃散では蒼朮、陳皮、及び厚朴の重量を上げ、半夏瀉心湯は半夏及び黄岑、小柴胡湯は柴胡及び黄岑、柴胡桂枝湯は柴胡、半夏、及び人参、厚朴湯は厚朴及び枳實の単味剤重量を増加させる。
【０２５４】
前記“加味処方箋”又は“加味方”とは、“該当する指標成分含量が強化された（ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｆｏｒ）”供給源の重量で認識される一つ以上の指標成分含量が増加した互いに異なる調製物のことを指す。
【０２５５】
なお、本願で製造された単味製剤は、含まれた指標成分含量が表記されるので、医師は患者の病症程度に迅速に対応可能である。このように単味剤形として活用すると、通常用いられている薬材であっても様々な副作用が報告されているが、それに対応できるという利点がある。すなわち、黄連解毒湯及び防風通聖散に入る単味薬材である黄岑に含まれたフラノジテルペノイド（Ｆｕｒａｎｏ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ）成分は、グルタチオン枯渇による肝損傷の誘発が、高濃度及び長期間桂皮及び肉桂に露出時には肝毒性が、柴胡に含まれる指標成分であるサイコサポニンａ成分は脂質代謝の妨害が、甘草成分は低カリウム血症が、附子のアコニチン（ａｃｏｎｉｔｉｎ）成分は心室不整脈の誘発が、麻黄の指標成分であるエフェドリンは不整脈と心筋梗塞症の誘発が報告されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．Ｋｏｒｅａ１９９８，４２（４）：４２２−４３０，Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｍｅｄ．２０１７，３８（３）：１７０〜１８４，Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ａｓｓｏｃ．２００９，２７（４）：４２４−４２７）。
【０２５６】
したがって、本願の単味製剤は、人に投与される抽出固形物の含量を正確に調節することが容易であるという大きな長所があり、万が一副作用発生時に正確な原因の把握及び処理方案の導出が容易である。
【０２５７】
実施例７．複合製剤に単味製剤を追加する処方箋及び利用方法
７．１．麻黄湯複合製剤の総エフェドリン含量を調節した４段階処方に関する実施例
麻黄は肥満治療と関連して複合製剤又は単味剤処方において韓国内で最も頻繁に使用されている漢方薬である。麻黄の指標成分であるエフェドリンは、アドレナリン受容体に作用する交感神経興奮剤として働き、食欲抑制及び熱代謝促進効果を発揮するので体重減少効果があり、ダイエット薬処方に多用されている。しかし、不眠、不安、頭痛、心悸亢進などの副作用、及び心筋梗塞、不整脈、及び心血管系副作用は特別な注意が要る。したがって、麻黄湯は、指標成分であるエフェドリン含量を患者の状況に合わせて微細に調節する必要性があるアルカロイド成分が含まれた毒性薬材である。
【０２５８】
肥満治療剤としてエフェドリンの一日投与量は２０ｍｇ／日〜７０ｍｇ／日の範囲と報告されているが、６０ｍｇ以上の場合は非常に注意が要る。本発明は、複合製剤として基本的な低含量のエフェドリンを含有する麻黄湯製剤を製造し、麻黄だけが含まれる単味剤を製造（表３３）して、肥満治療の段階別にエフェドリン含量が異なる４種の加味方処方箋を容易に構成することができる。
【０２５９】
前記の表３５で製造した球形ペレットに含まれた総エフェドリンを分析した。使用した機器はＨＰＬＣ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ｅ２６９５、Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）、カラムはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５ｕｍ）、及びソフトウェアはＥｍｐｏｗｅｒ  ３（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）を使用した。図１１には、麻黄湯複合製剤（表３５）のエフェドリンを分析したクロマトグラムを示した。
【０２６０】
使用された乾燥した麻黄の総エフェドリン含量は１５．０５ｍｇ／ｇと測定され、２種の製剤に含まれた総エフェドリン含量は、単味製剤が２８．１１６ｍｇ／ｇ（表３３）を含有し、麻黄複合製剤は１４．２５４ｍｇ／ｇを含有した。
【０２６１】
【表４２】
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【０２６２】
表４２の結果に見られるように、段階別に製剤の総摂取量を最小化することができる。基本として製造した麻黄湯複合製剤だけで４段階の総エフェドリン提供量を充足するためには、複合製剤が３．５０８ｇ／日要求され、麻黄単味製剤を追加すると２．４７０ｇ／日が要求される。したがって、麻黄単味製剤基準で４２．０２％の製剤投与量を減少させるので、多量服用すべき患者の不便さを軽減させる。その他にも、Ｓａｉｄａ  Ｉｂｒａｇｉｃ等（Ｕｔｉｌｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｓａｍｐｌｅ  ａｎｄ  ｆａｓｔ  ＨＰＬＣ−ＵＶ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ  ｉｎ  ｈｅｒｂ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｅｐｈｅｄｒａ  Ｓｐｅｃｉｅｓ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ２０１７，５（２）：７−１０）の報告によれば、麻黄の総エフェドリン含量は０．４ｍｇ／ｇ〜７１．９ｍｇ／ｇ乾燥重量の範囲であり、含量範囲が非常に広かった。したがって、使用する原料の総エフェドリン含量が低い場合、麻黄湯複合製剤だけを使用すれば、服用量が比例して増加する。
【０２６３】
したがって、投与量に極めて注意すべき毒性単味薬材に該当する麻黄、附子、川烏、草烏、甘遂、大戟、芫花、狼毒、天南星などは、上記のように該当する単味製剤及び複合製剤を製造して処方すれば、毒性指標成分投与量を安全に調節することができる。
【０２６４】
７．２．九味羌活湯複合製剤と単味剤の併用利用法
九味羌活湯は、韓国健康保険漢方製剤５６種のうち、処方投薬全日数の６．１％、総薬剤費の７．０％を占めている、漢方臨床において重要な処方の一つであり、様々な研究報告から抗炎症効果、解熱及び鎮痛効果が確認された。
【０２６５】
そして、九味羌活湯の構成薬材原料は、羌活５．６２５ｇ、防風５．６２５ｇ、川きゅう４．５ｇ、ビャクシ４．５ｇ、蒼朮４．５ｇ、黄岑４．５ｇ、生地黄４．５ｇ、細辛１．８７５ｇ、甘草１．８７５ｇであり、１回量の薬材重量が３７．５ｇである。前記の実施例に限って利用方法を詳細に説明すると、複合製剤及び単味剤を供給する病院を来院した患者の場合、病症の経過に基づいて現場で速かに処方薬を受領することができる。すなわち、九味羌活湯を構成する単一薬材指標成分が発揮する主な効果、例えば、蒼朮は脚の痛み及び関節通の緩和効果、黄岑も浮腫みの緩和効果、及び甘草は咽喉痛症の治療に効果を発揮するものと知られている。したがって、医師は、前記で製造された該当の単味製剤を容易に選択した加味処方箋を患者に提供することができる。
【０２６６】
このような前記の利用方法のうち、他の方法として、韓国特許登録第１０−１６８１２３５号の個人別カスタマイズ漢方薬調製システムを活用することができる。すなわち、前記に記述された製剤に関する情報及び効能などに関する情報プログラムが内装ソフトウェアと実際に製剤を選択、計量及び包装するハードウェアとで構成される調製システムを利用する。
【０２６７】
結果的に、漢医師は、患者に提供する処方箋を基準に、多数の個別単味剤を選択及び直ちに配合し、現場で患者に直ちに提供することができる。しかも、患者来院後に症状経過に伴う薬物指標成分の増減にも速かに対応可能である。また、日常的に投与される複合製剤においても、構成される主な薬材の増加が要求される加味方の処方は、製造された単味製剤を容易に添加することができる。したがって、最終的には、患者に実際提供される指標成分含量を正確にモニタリングすることができる。
【０２６８】
したがって、本願発明は、患者の年齢、体重、健康状態全般、性別、及び摂生の差異、個人別薬物代謝速度、特定の障害又は状態の重症度などを含む様々な因子を考慮した処方箋の作成が容易である。なお、一つ以上の単味剤或いは処方箋を同時に投与、及びこれらよりも前に又は後に投与できる組合せの便利性を提供する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
0006934983.tif 000061
【図７】
0006934983.tif 000062
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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