(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子状水素を有効成分として含む、ヒトにおいて、潰瘍性大腸炎と潰瘍性大腸炎に伴う症状を予防および／または改善するための組成物。
【請求項２】
前記潰瘍性大腸炎に伴う症状が、慢性的な下痢、血便、腹痛、発熱、貧血、痔、体重の減少、ポリープの発生、不眠、および、これらの症状に伴ううつ症状などの精神疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記分子状水素を含む液体または気体である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記分子状水素を含む液体が、１〜１０ｐｐｍの水素濃度を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記分子状水素を含む気体が、ゼロ（０）より大きく、かつ１８．５体積％以下の水素濃度を有する、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
前記請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物を作製する方法であって、前記組成物が水素ガス生成装置、水素水生成装置、または、水素ガス添加装置を用いて作製されることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、被験体において、炎症性腸疾患を予防および／または改善するための分子状水素含有組成物を提供する。
【背景技術】  炎症性腸疾患とは、ヒトの免疫機構が異常をきたし、自分の免疫細胞が腸の細胞を攻撃することにより腸に炎症を起こす疾患で、患者は慢性的な下痢や血便、腹痛などの症状を伴う。炎症性腸疾患は主として、潰瘍性大腸炎とクローン病の２種類があり、両疾患とも比較的若年のヒトに発症しやすく、日本の患者数は年々増加傾向にある。また、腸管ベーチェット病という比較的まれな炎症性腸疾患も存在する。通常、命にかかわることはないが、一旦発症すると根治することはまれであり、生涯治療を継続する必要がある。
本発明の有効成分である水素は、活性酸素種に起因する酸化ストレスを抑制する抗酸化反応性を有し、バクテリアル・トランスロケーションの治療し、腸内細菌叢を改善させることができることが指摘されている（特許文献１）。しかしながら、難治性の炎症性腸疾患での臨床効果が確認された症例はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【特許文献１】特許第６６０１８５１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】  炎症性腸疾患を予防および／または改善することができるならば、患者の苦痛を軽減し、かつ生活の質を改善することができるだけでなく、医療費の削減にも貢献できるだろうと考えられる。上記のとおり、炎症性腸疾患を予防および／または改善に有用な成分もしくは物質は、ほとんど知られていない。
このような状況下で、本発明の目的は、分子状水素を使用することによって炎症性腸疾患を予防および／または改善し、及び／又は、炎症性腸疾患と関連する症状の改善を促進することである。
【課題を解決するための手段】  すなわち、本発明は、以下の特徴を包含する。
（１）分子状水素を有効成分として含む、被験体において、炎症性腸疾患と炎症性腸疾患と関連する症状を予防および／または改善するための組成物。
（２）前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管ベーチェット病からなる群から選択されることを特徴とする（１）に記載の組成物。
（３）前記炎症性腸疾患と関連する症状が、慢性的な下痢、血便、腹痛、発熱、貧血、痔、体重の減少、ポリープの発生、またこれらの症状に伴ううつ症状、不眠などの精神疾患からなる群から選択されることを特徴とする（１）または（２）に記載の組成物。
（４）前記分子状水素を含む液体又は気体である、（１）から（３）のいずれかに記載の組成物。
（５）前記分子状水素を含む液体が、１〜１０ｐｐｍの水素濃度を有する、（４）に記載の組成物。
（６）前記分子状水素を含む気体が、ゼロ（０）より大きく、かつ１８．５体積％以下の水素濃度を有する、（４）に記載の組成物。
（７）前記被験体が、ヒトを含む哺乳動物である（１）〜（６）のいずれかに記載の組成物。
（８）水素ガス生成装置、水素水生成装置、又は水素ガス添加装置を用いて作製される、（１）〜（７）のいずれかに記載の組成物。
【発明の効果】  本発明は、被験体において、炎症性腸疾患を予防および／または改善することができる。
【発明を実施するための形態】
本発明をさらに詳細に説明する。
１．炎症性腸疾患を予防および／または改善するための組成物
本発明は、分子状水素を有効成分として含む、手術を受けた被験体において、手術の侵襲からの、及び／又は、手術と関連する症状からの回復又は改善を促進するための組成物を提供する。
本発明中「腸」とは、口腔にはじまり、咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）大腸、肛門までの食物の消化に関連する消化器官のことをいう。
本明細書中「炎症性腸疾患」という用語は、ヒトの免疫機構が異常をきたし、自分の免疫細胞が腸の細胞を攻撃することにより腸に炎症を起こす疾患のことをいう。炎症性腸疾患として、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸管ベーチェット病からなる群から選択される疾病をさす。
本明細書中「炎症性腸疾患と関連する症状」という用語は、炎症性腸疾患に伴う症状のことをいう。そのような症状としては、例えば、慢性的な下痢、血便、腹痛、発熱、貧血、痔、体重の減少、ポリープの発生、またこれらの症状に伴ううつ症状、不眠などの精神疾患を含む。
本明細書中「炎症性太腸炎」という用語は、２０２０年１月現在、日本国の厚生労働省により指定されている指定難病９７のことをいう。
本明細書中「クローン病」という用語は、２０２０年１月現在、日本国の厚生労働省により指定されている指定難病９６のことをいう。
本明細書中「腸管ベーチット病」という用語は、２０２０年１月現在、日本国の厚生労働省により指定されている指定難病５６のことをいう。
本明細書中「被験体」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒトを含む霊長類、イヌ、ネコなどのペット動物、動物園などの観賞用動物などを含む。好ましい被験体はヒトである。
本明細書中、本発明の組成物の有効成分である「水素」は分子状水素（すなわち、気体状水素もしくは水素ガス）であり、特に断らない限り、単に「水素」又は「水素ガス」と称する。また、本明細書中で使用する用語「水素」は、分子式でＨ２、Ｄ２（重水素）、ＨＤ（重水素化水素）、又はそれらの混合ガスを指す。Ｄ２は、高価であるが、Ｈ２よりスーパーオキシド消去作用が強いことが知られている。本発明で使用可能な水素は、Ｈ２、Ｄ２（重水素）、ＨＤ（重水素化水素）、又はそれらの混合ガスであり、好ましくはＨ２であり、或いはＨ２に代えて、又はＨ２と混合して、Ｄ２及び／又はＨＤを使用してもよい。
本発明の組成物の好ましい形態は、分子状水素を含む気体又は液体であり、好ましくは分子状水素を含む気体である。
分子状水素を含む気体は、好ましくは、水素ガスを含む空気又は、水素ガスと酸素ガスを含む混合ガスである。分子状水素を含む気体（すなわち、本発明の組成物）の水素ガスの濃度は、ゼロ（０）より大きく、かつ１８．５体積％以下、例えば０．５〜１８．５体積％であり、好ましくは１〜１０体積％、例えば２〜１０体積％、２〜９体積％、２〜８体積％、３〜１０体積％、３〜９体積％、３〜８体積％、３〜７体積％、３〜６体積％、４〜１０体積％、４〜９体積％、４〜８体積％、４〜７体積％、４〜６体積％、４〜５体積％、５〜１０体積％、５〜９体積％、５〜８体積％、６〜１０体積％、６〜９体積％、６〜８体積％、６〜７体積％などである。本発明では、爆発限界以下で水素ガス濃度が高いほど、或いは１日あたりの水素投与量が高いほど、炎症性腸疾患を予防および／または改善する（例えば抑制又は軽減）を促進する効果が大きい傾向がある。
水素は可燃性かつ爆発性ガスであるため、炎症性腸疾患を予防および／または改善するにおいては、ヒトなどの被験体に安全な条件で本発明の組成物に水素を含有させて被験体に投与することが好ましい。
水素ガス以外の気体が空気であるときには、空気の濃度は、例えば８１．５〜９９．５体積％の範囲である。
水素ガス以外の気体が酸素ガスを含む気体であるときには、酸素ガスの濃度は、例えば２１〜９９．５体積％の範囲である。
その他の主気体として例えば窒素ガスをさらに含有させることができる。
分子状水素を含む液体は、具体的には、水素ガスを溶存させた水性液体であり、ここで、水性液体は、非限定的に、例えば水（例えば精製水、滅菌水）、生理食塩水、緩衝液（例えばｐＨ４〜７．４の緩衝液）、点滴液、輸液、注射溶液、飲料（例えば、緑茶、紅茶などの茶飲料、果汁、青汁、野菜ジュース、など）などである。分子状水素を含む液体の水素濃度は、非限定的に、例えば１〜１０ｐｐｍ、好ましくは１．２〜９ｐｐｍ、例えば１．５〜９ｐｐｍ、１．５〜８ｐｐｍ、１．５〜７ｐｐｍ、１．５〜６ｐｐｍ、１．５〜５ｐｐｍ、１．５〜４ｐｐｍ、２〜１０ｐｐｍ、２〜９ｐｐｍ、２〜８ｐｐｍ、２〜７ｐｐｍ、２〜６ｐｐｍ、２〜５ｐｐｍ、３〜１０ｐｐｍ、３〜９ｐｐｍ、３〜８ｐｐｍ、３〜７ｐｐｍ、４〜１０ｐｐｍ、４〜９ｐｐｍ、４〜８ｐｐｍ、４〜７ｐｐｍ、５〜１０ｐｐｍ、５〜９ｐｐｍ、５〜８ｐｐｍ、５〜７ｐｐｍなどである。
本発明では、爆発限界以下で溶存する水素濃度が高いほど、或いは１日あたりの水素投与量が高いほど、炎症性腸疾患を予防および／または改善する効果が大きい傾向がある。
分子状水素を含む気体又は液体は、所定の水素ガス濃度になるように配合されたのち、例えば耐圧性の容器（例えば、ステンレスボンベ、アルミ缶、好ましくは内側をアルミフィルムでラミネーションした、耐圧性プラスチックボトル（例えば耐圧性ペットボトル）及びプラスチックバッグ、アルミバッグ、等）に充填される。アルミは水素分子を透過させ難いという性質を有している。或いは、分子状水素を含む気体又は分子状水素を含む液体は、投与時に、水素ガス生成装置、水素水生成装置、又は水素ガス添加装置、例えば、公知のもしくは市販の水素ガス供給装置（分子状水素を含む気体の生成用装置）、水素添加器具（水素水生成用装置）、非破壊的水素含有器（例えば点滴液などの生体適用液バッグ内部へ非破壊的に水素ガスを添加するための装置）などの装置を用いてその場で作製されてもよい。
水素ガス供給装置は、水素発生剤（例えば金属アルミニウム、水素化マグネシウム、等）と水の反応により発生する水素ガスを、希釈用ガス（例えば空気、酸素、等）と所定の比率で混合することを可能にする（日本国特許第５２２８１４２号公報、等）。あるいは、水の電気分解を利用して発生した水素ガスを、酸素、空気などの希釈用ガスと混合する（日本国特許第５５０２９７３号公報、日本国特許第５９００６８８号公報、等）。これによって、例えば０．５〜１８．５体積％の範囲内の水素濃度の分子状水素を含む気体を調製することができる。
水素添加器具は、水素発生剤とｐＨ調整剤を用いて水素を発生し、水などの生体適用液に溶存させる装置である（日本国特許第４７５６１０２号公報、日本国特許第４６５２４７９号公報、日本国特許第４９５０３５２号公報、日本国特許第６１５９４６２号公報、日本国特許第６１７０６０５号公報、特開２０１７−１０４８４２号公報、等）。水素発生剤とｐＨ調整剤の組み合わせは、例えば、金属マグネシウムと強酸性イオン交換樹脂もしくは有機酸（例えばリンゴ酸、クエン酸、等）、金属アルミニウム末と水酸化カルシウム粉末、などである。これによって、例えば１〜１０ｐｐｍ程度の溶存水素濃度の分子状水素を含む液体を調製できる。
非破壊的水素含有器は、点滴液などの市販の生体適用液（例えば、ポリエチレン製バッグなどの水素透過性プラスチックバッグに封入されている。）に水素ガスをパッケージの外側から添加する装置又は器具であり、例えばＭｉＺ（株）から市販されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅ−ｍｉｚ．ｃｏ．ｊｐ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ）。この装置は、生体適用液を含むバッグを飽和水素水に浸漬することによってバッグ内に水素を透過し濃度平衡に達するまで無菌的に水素を生体適用液に溶解させることができる。当該装置は、例えば電解槽と水槽から構成され、水槽内の水が電解槽と水槽を循環し電解により水素を生成することができる。或いは、簡易型の使い捨て器具は同様の目的で使用することができる（特開２０１６−１１２５６２号公報、等）。この器具は、アルミバッグの中に生体適用液含有プラスチックバッグ（水素透過性バッグ、例えばポリエチレン製バッグ）と水素発生剤（例えば、金属カルシウム、金属マグネシウム／陽イオン交換樹脂、等）を内蔵しており、水素発生剤は例えば不織布（例えば水蒸気透過性不織布）に包まれている。不織布に包まれた水素発生剤を水蒸気などの少量の水で濡らすことによって発生した水素が生体適用液に非破壊的かつ無菌的に溶解される。
或いは、精製水素ガスボンベ、精製酸素ガスボンベもしくは精製空気ボンベを用意し、所定の水素濃度、所定の酸素もしくは空気濃度になるように調整した分子状水素を含む気体や液体を作製してもよい。
上記の装置又は器具を用いて調製された、分子状水素を含む気体や分子状水素を含む液体（例えば水（例えば精製水、滅菌水）、生理食塩水、点滴液、等）は、炎症性腸疾患の被験体に、手術の前、手術の間、手術の後に、経口的に又は非経口的に投与されうる。
本発明の組成物の別の形態には、被験体に経口投与（もしくは摂取）するように調製された、消化管内で水素の発生を可能にする水素発生剤を含有する剤型（例えば、錠剤、カプセル剤、等）が含まれる。水素発生剤は、例えば食品もしくは食品添加物として承認されている成分によって構成されることが好ましい。
本発明の組成物を被験体に投与する方法としては、分子状水素を有効成分とするとき、例えば吸入、吸引等による投与、例えば経肺投与が好ましい、また、分子状水素を含む液体を有効成分とするとき経口投与又は静脈内投与（点滴を含む）が好ましい。ガスを吸入するときには、鼻カニューラや、口と鼻を覆うマスク型の器具を介して口又は鼻からガスを吸入して肺に送り、血液を介して全身に送達することができる。
経口投与する分子状水素を含む液体については、冷却した液体又は常温で保存した液体を被験体に投与してもよい。水素は常温常圧下で約１．６ｐｐｍ（１．６ｍｇ／Ｌ）の濃度で水に溶解し、温度による溶解度差が比較的小さいことが知られている。或いは、分子状水素を含む液体は、例えば上記の非破壊的水素含有器を用いて調製された水素ガスを含有させた点滴液又は注射液の形態であるときには、静脈内投与、動脈内投与などの非経口投与経路によって被験体に投与してもよい。
上記水素濃度の分子状水素を含む気体又は上記溶存水素濃度の分子状水素を含む液体を１日あたり１回又は複数回（例えば２〜３回）、１週間〜３か月又はそれ以上の期間、例えば１週間〜６か月又はそれ以上（例えば、１年以上、２年以上、など）にわたりヒトに投与することができる。分子状水素を含む気体が投与されるときには、１回あたり少なくとも３０分吸入することが好ましい。吸入時間は長いほど改善効果があることから、例えば、３０分から１時間、１時間から２時間、２時間から３時間、もしくはそれ以上かけて投与することができる。また、分子状水素を含む気体を吸入又は吸引によって経肺投与するときには、大気圧環境下で、或いは、例えば標準大気圧（約１．０１３気圧をいう。）を超える且つ７．０気圧以下の範囲内の高気圧、例えば１．０２〜７．０気圧、好ましくは１．０２〜５．０気圧、より好ましくは１．０２〜４．０気圧、さらに好ましくは１．０２〜１．３５気圧の範囲内の高気圧環境下（分子状水素含有気体を含む）で被験体に当該気体を投与することができる。
２．炎症性腸疾患を予防および／または改善するための方法
本発明はさらに、上記の分子状水素を有効成分として含む組成物を、炎症性腸疾患の被験体において、手術の侵襲からの、及び／又は、手術と関連する症状からの回復又は改善を促進するための方法を提供する。
分子状水素を含む組成物、炎症性腸疾患、炎症性腸疾患と関連する症状、投与量、投与方法、などについては、上記１．で説明したとおりである。
本発明の方法では、被験体に、ゼロ（０）より大きく、かつ１８．５体積％以下、例えば０．５〜１８，５体積％、２〜１０体積％、２〜９体積％、２〜８体積％、３〜１０体積％、３〜９体積％、３〜８体積％、３〜７体積％、３〜６体積％、４〜１０体積％、４〜９体積％、４〜８体積％、４〜７体積％、４〜６体積％、４〜５体積％、５〜１０体積％、５〜９体積％、５〜８体積％、６〜１０体積％、６〜９体積％、６〜８体積％、６〜７体積％など、好ましくは５〜１０体積％、５〜８体積％、例えば６〜１０体積％、６〜８体積％、６〜７体積％など、の分子状水素を含有する気体（好ましくは、空気もしくは酸素）を１日あたり例えば１〜３時間もしくはそれ以上にわたり吸入又は吸引し、例えば１〜３か月もしくはそれ以上、４〜７か月もしくはそれ以上、１〜３年もしくはそれ以上継続することができる。
或いは、本発明の方法では、被験体に、例えば１〜１０ｐｐｍ、１．５〜９ｐｐｍ、１．５〜８ｐｐｍ、１．５〜７ｐｐｍ、１．５〜６ｐｐｍ、１．５〜５ｐｐｍ、１．５〜４ｐｐｍ、２〜１０ｐｐｍ、２〜９ｐｐｍ、２〜８ｐｐｍ、２〜７ｐｐｍ、２〜６ｐｐｍ、２〜５ｐｐｍ、３〜１０ｐｐｍ、３〜９ｐｐｍ、３〜８ｐｐｍ、３〜７ｐｐｍ、４〜１０ｐｐｍ、４〜９ｐｐｍ、４〜８ｐｐｍ、４〜７ｐｐｍ、５〜１０ｐｐｍ、５〜９ｐｐｍ、５〜８ｐｐｍ、５〜７ｐｐｍなど、好ましくは３〜１０ｐｐｍ、４〜１０ｐｐｍ、５〜１０ｐｐｍ、５〜９ｐｐｍ、５〜８ｐｐｍ、５〜７ｐｐｍなど、の分子状水素含有液体を、静脈内投与の場合１回あたり例えば２００〜５００ｍＬ、また経口投与の場合１回あたり例えば５００〜１０００ｍＬを投与し、例えば０．５〜３か月もしくはそれ以上、４〜７か月もしくはそれ以上、１〜３年もしくはそれ以上継続することができる。
本発明の方法はさらに、必要に応じて、炎症性腸疾患の治療に用いられる治療薬を併用してもよい。併用することによって、炎症性腸疾患を予防および／または改善が高まることが期待される。
【実施例】  以下の実施例を参照しながら本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は当該実施例によって制限されないものとする。
【実施例１】＜水素吸入による潰瘍性大腸炎改善の症例＞
潰瘍性大腸炎と診断された６０歳の男性の患者は、排便時に５０％の確率で下血の症状があり、貧血を起こしていた。２０１８年１月頃から潰瘍性大腸炎の治療薬を服用していたが、改善と悪化を繰り返し、一向によくならないことに悩んでいた。また、潰瘍性大腸炎の長引く症状によりうつになり、気持ちが暗くなっており、不眠の症状、体重の減少もあった。
カメラによる観察では、直腸（大腸と肛門の間）が血まみれになっており、小腸から大腸の腸壁が荒れていた。
患者は２０１９年６月３日より水素ガスの吸入を開始した。水素ガスの１日当たりの吸入時間は、ＭｉＺ（株）製の水素発生機（タイプＪｏｂｓ−α、水素濃度約５．０％、水素ガス発生量約２００ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて１〜３時間であった。
水素ガスの吸入と水素水（ＭｉＺ株式会社製  ７ｗａｔｅｒ、濃度７ｐｐｍ、５００ｍｌペットボトル入り）の飲用を併用した。水素水は、１日に５００ｍｌのペットボトルで２本飲用した。
水素ガスの吸入は、吸入を終了した８月２２日まで、１、２日吸入できない日もあったが、ほぼ毎日吸入を継続した。
水素ガス吸入から６日後の６月９日頃より、排便時の下血の量が少なくなった。また、睡眠の症状も改善し、気力が戻り、気持ちが若返る感覚があり体調が回復した。
同年６月１７日には、排便の際の出血がさらに減少した。便の形状も液状だったものが、しっかりした固体の形状になり、少量の血液が便に付着しているだけにまで回復した。便の回数も発症前の状態に戻り、活力が発症前に回復した。
同年７月３１日には、酒を飲んだ翌日のみ便に血液が付着するのみで、それ以外は出血はなくなった。
同年８月２２日には、出血はまったくなくなり、体重も発症前の健康な状態にまで増えてきた。
８月２２日以降は水素ガスの吸入を中止し、水素水の飲用のみを継続したが、症状は良好で、潰瘍性大腸炎が再発することはなかった。
同年９月２５日のカメラでの検査では、血まみれだった直腸の出血もなく、小腸から大腸の腸壁もきれいに回復していた。さらに、胃の中の数か所にあったポリープが無くなっており、水素ガスの吸入と水素水の飲用によりポリープが消失したことを認めた。
【産業上の利用可能性】  本発明により、分子状水素を含む組成物を投与することによって、炎症性腸疾患を予防および／または改善が可能である。