(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）溶媒中の式（ＩＩ）：
【化１】
0006984054.tif 000014
で表される化合物に塩基溶液を添加する工程、
（２）工程（１）における水および溶媒を除去する工程、および
（３）無溶媒（ｎｅａｔ）状態で、大気圧下で加熱することにより、式（Ｉ）：
【化２】
0006984054.tif 000015
［Ｒ1は、Ｈ、アルキル基または保護基であり、Ｒ2は、アルキル基またはエーテル基であり、Ｒ3は、アルキル基または保護基であり、Ａは、Ｈまたはカルボン酸エステル基である。］
で表されるカンナビジオールを得る工程、
を含む、式（Ｉ）で表されるカンナビジオールの製造方法。
【請求項２】
除去される前記溶媒は、３０℃より高く１００℃より低い沸点を有するＣ5〜Ｃ7炭化水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒は、ヘキサンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記加熱は、１０１℃〜１３０℃の範囲で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記の塩基は、３〜５の当量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記の塩基は、アルカリ金属の水酸化物である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記の塩基は、ＫＯＨまたはＮａＯＨである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ルイス酸またはブレンステッド酸によって促進される、式（ＩＩＩ）：
【化３】
0006984054.tif 000016
で表される化合物と、式（ＩＶ）：
【化４】
0006984054.tif 000017
で表される化合物との縮合により、前記の式（ＩＩ）で表される化合物を製造することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記のルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化アルミニウム、塩化インジウム、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、塩化第二スズ、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、塩化第二鉄、塩化第一鉄、塩化チタン、スカンジウムトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、およびランタントリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記のルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記のブレンステッド酸は、ｐ-トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記の式（ＩＩＩ）で表される化合物において、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＣ5アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-Ｃ2アルキル基であり、ＡがＨである、請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＣ5アルキル基であり、ＡがＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記の式（ＩＩ）で表される化合物において、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＣ5アルキル基であり、Ｒ3がＣ1-Ｃ2アルキル基であり、ＡがＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記の保護基は、トリ−ｉ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ベンゾアート（Ｂｚ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリ（トリメチルシリル）シリル（ＴＴＭＳＳ）、およびｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、カンナビノイドの製造方法、特にカンナビジオール（ＣＢＤ）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビジオールは、植物性カンナビノイドであり、大麻植物で特定されたいくつかのカンナビノイドの１つであり、前記植物の抽出物の最大４０％を占める。
【０００３】
その対応する中間体であるテルペン置換オリベトレート（ｔｅｒｐｅｎｅ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｏｌｉｖｅｔｏｌａｔｅ）の加水分解脱炭酸（ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｉｏｎ）により、合成カンナビジオール（ＣＢＤ）を提供することが実証されている。このようなプロセスによる合成カンナビジオールの製造の初期の例の１つは、Ｐｅｔｒｚｉｌｋａ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ５２，４，ｐｐ．１１０２−１１３４（１９６９）に記載されており、以下のスキーム１に示される。スキーム１では、Ｍｅはメチル基を指し、Ｅｔはエチル基を指し、ａｑは水溶液を指す。
【０００４】
【化１】
0006984054.tif 000002
【０００５】
オリベトレート（ｏｌｉｖｅｔｏｌａｔｅ）の加水分解脱炭酸によるカンナビジオール合成の別の初期の例は、Ｇａｏｎｉ  ｉｎ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２１，５，ｐｐ．１２２３−１２２９（１９６５）に記載されており、以下のスキーム２に示される。
【０００６】
【化２】
0006984054.tif 000003
【０００７】
最近、米国特許第７，６７４，９２２号に開示されているように、カンナビノイドの加水分解脱炭酸のプロセスにより合成カンナビジオールを得ることは、メンタジエノール置換エチルオリベトレート（ｍｅｎｔｈａｄｉｅｎｏｌ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｅｔｈｙｌ  ｏｌｉｖｅｔｏｌａｔｅ）を用いて行われた（下記のスキーム３に示される）。特に、エチルカンナビジオラートをメタノールに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。次に、混合物を加熱して還流させ、３．５時間保持した後、室温まで冷却した。そして、反応混合物をクエン酸水溶液でクエンチした。その後、ヘプタンを混合物に加え、生成物をヘプタン相に抽出した。ヘプタンを使用して２回目の抽出を行った。合わせた有機物を水の共沸蒸留によって乾燥させ濃縮し、続いて冷却して、固体のカンナビジオールを得た。この合成方法では、エチルオリベトレート（ｅｔｈｙｌ  ｏｌｉｖｅｔｏｌａｔｅ）から、２つの工程で、カンナビジオールを５７．５％の収率で得ることができた。
【０００８】
【化３】
0006984054.tif 000004
【０００９】
さらに、欧州特許第２，３１４，５８０号は、メタノールのような低沸点溶媒を含む密閉反応タンク（下記のスキーム４に示される）、または大気圧下でのエチレングリコールのような高沸点のアルコール（下記のスキーム５に示され）の使用により、メンタジエノール置換メチルオリベトレート（ｍｅｔｈｙｌ  ｏｌｉｖｅｔｏｌａｔｅ）の加水分解脱炭酸が９５％を超える反応収率を得ると主張した。
【００１０】
【化４】
0006984054.tif 000005
【００１１】
【化５】
0006984054.tif 000006
【００１２】
しかしながら、工業生産のための場合、欧州特許第２，３１４，５８０号に開示された加水分解脱炭酸法については、いくつかの懸念があった。例えば、前記反応は低沸点溶媒中で加圧下で行われると主張されているが、大量生産においては重大な安全上の危険をもたらす可能性がある。具体的には、メタノールと水との組み合わせを密閉反応タンクにおいて反応温度１４０℃〜１５０℃で使用したため、密閉反応タンク内で大量のメタノール／水蒸気を生成する可能性があり、工業規模の生産では危険である。また、高沸点アルコールを使用する加水分解脱炭酸反応の代替方法では、製造後に水性有機廃棄物に追加の処理が必要になる場合がある。さらに、高沸点アルコールを使用すると、エチレングリコールのような潜在的な残留溶媒によってカンナビジオール製品の品質が損なわれるリスクが高まる可能性があり、当該エチレングリコールは、米国薬局方（ＵＳＰ）でクラスＩＩ残留溶媒として分類されており、医薬品では避けるべきである。
【００１３】
したがって、工業規模でカンナビジオールを合成製造するための安全的で、効果的で、環境に優しい方法については、未だに満たされていないニーズがある。
【発明の概要】
【００１４】
前記の観点から、本開示は、以下の式（ＩＩ）：
【００１５】
【化６】
0006984054.tif 000007
［Ｒ１は、Ｈ、アルキル基または保護基であり、Ｒ２は、アルキル基またはエーテル基であり、Ｒ３は、アルキル基または保護基であり、Ａは、Ｈまたはカルボン酸エステル基である。］
で表される化合物の加水分解脱炭酸を含む、以下の式（Ｉ）：
【００１６】
【化７】
0006984054.tif 000008
で表されるカンナビジオールの製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下の例示的な実施形態は、本明細書の開示を説明するために提供される。これらおよび他の態様ならびに効果は、当業者が本開示を読んだ後に理解することができる。また、本開示は他の異なる実施形態によって実行または適用され得る。本明細書の詳細は、異なる点および用途に基づく場合があり、本開示の精神から逸脱することなく、多数の修正および変形を考案することができる。
【００１８】
本開示の前に、アルコール、例えば、ＭｅＯＨは、カンナビジオール合成の加水分解脱炭酸工程において溶媒として使用される。本開示は、溶媒の非存在下での加水分解脱炭酸を含むカンナビジオールの製造方法を提供する。例えば、本開示は、アルコールを使用せずに加水分解脱炭酸を含むカンナビジオールの製造方法を提供する。本開示で提供されるこのような方法は、環境に優しく、費用対効果が高く、安全であり、良好な収率および品質を有する。
【００１９】
本開示は、以下の式（ＩＩ）：
【００２０】
【化８】
0006984054.tif 000009
で表される中間体化合物の加水分離脱炭酸を含む、以下の式（Ｉ）：        
【００２１】
【化９】
0006984054.tif 000010
［Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基または保護基である。Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１６基またはＯ−Ｃ１〜Ｃ１６基であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ１６基は、ある位置に１つ以上の二重結合または三重結合を有するか、または置換基（例えば、重水素またはハロゲン原子、フェニル基、置換フェニル基、シクロアルキル基、ニトリル基、アルコキシ基、またはケト基）を有する、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖である。Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ１６アルキル基または保護基である。Ａは、ＨまたはＣＯＯ−Ｃ１〜Ｃ５基であり、ここで、Ｃ１〜Ｃ５基は、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖である。］
で表されるカンナビジオールの製造方法を提供する。
【００２２】
本開示の一実施形態では、保護基は、ヒドロキシル保護基であってもよい。別の実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリ−ｉ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ベンゾアート（Ｂｚ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリ（トリメチルシリル）シリル（ＴＴＭＳＳ）、およびｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）からなる群から選択される。さらなる実施形態では、保護基は、式Ｏ−ＳｉＲｘＲｙＲｚで表され、ここで、Ｓｉ原子上の置換基、すなわち、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚは、Ｓｉ原子の結合軌道を満たすために必要とされる。特定の置換基Ｒｘ、ＲｙまたはＲｚの使用は特に限定されない。本開示の一実施形態では、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚのそれぞれは、Ｃ１またはＣ２ヒドロカルビル基（すなわち、メチル基またはエチル基）であり、その原因は単にそのような材料が市販の材料から容易に合成されるからである。
【００２３】
本開示の一実施形態では、前記の方法は、式（ＩＩ）で表される中間体化合物の製造をさらに含み、前記の製造は、ルイス酸またはブレンステッド酸によって促進される、式（ＩＩＩ）：
【００２４】
【化１０】
0006984054.tif 000011
で表されるエステル化オリベトール（ｅｓｔｅｒｉｆｉｅｄ  ｏｌｉｖｅｔｏｌ）と、式（ＩＶ）：
【００２５】
【化１１】
0006984054.tif 000012
［ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＡは、上記の通りである。］
で表されるテルペンとの縮合を含む。
【００２６】
本開示の一実施形態では、前記方法は、式（ＩＩＩ）で表されるエステル化オリーブトールのルイス酸またはブレンステッド酸によって促進される縮合の後、溶媒による式（ＩＩ）で表される中間体化合物の抽出をさらに含む。さらなる実施形態では、溶媒は、有機溶媒である。別の実施形態では、溶媒は、非プロトン性である。さらに別の実施形態では、溶媒は、低沸点を有するものである。一実施形態では、溶媒は、３０℃を超え１００℃未満で沸騰するＣ５〜Ｃ７炭化水素である。さらなる実施形態では、溶媒は、ペンタン、シクロペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、またはそれらの混合物である。別の実施形態では、溶媒は、ヘキサンである。
【００２７】
本開示の一実施形態において、式（Ｉ）で表されるカンナビジオールの製造方法は、以下に示されるスキーム６によって例示される。
【００２８】
【化１２】
0006984054.tif 000013
上記のスキームでは、式（ＩＩ）の加水分解脱炭酸の前に、単純な蒸留を行って、有機溶媒、ヘキサンおよび水を除去することにより、無溶媒（ｎｅａｔ）の式（ＩＩ）を得る。留出物を収集して、さらに精製する前に式（Ｉ）の抽出に再利用することができる。蒸留後、反応物を１００℃を超える温度に加熱し、無溶媒の式（ＩＩ）を大気圧下で無溶媒状態で式（Ｉ）に変換する。
【００２９】
本開示の一実施形態において、式（Ｉ）は、溶媒の非存在下での式（ＩＩ）の加水分解脱炭酸により製造される。本開示のさらなる実施形態において、式（Ｉ）は、アルコールの非存在下での式（ＩＩ）の加水分解脱炭酸により製造される。一実施形態では、式（ＩＩ）の加水分解脱炭酸は、無溶媒状態で反応する。一実施形態では、式（ＩＩ）の加水分解脱炭酸は、反応中の水および溶媒を除去することにより、無溶媒状態で反応する。さらなる実施形態において、水および溶媒は、式（ＩＩ）の加水分解脱炭酸が溶媒の非存在下で無溶媒状態で反応するように、単純な蒸留により、式（ＩＩ）の加水分解脱炭酸の反応から除去される。一実施形態では、式（ＩＩ）の加水分解脱炭酸は、塩基、例えば、ＮａＯＨ溶液の存在下で、無溶媒状態で反応する。一実施形態では、式（ＩＩ）の加水分解脱炭酸は、大気圧下で行われる。
【００３０】
本開示の一実施形態では、式（ＩＩ）で表される中間体化合物の加水分解脱炭酸は、１００℃を超える温度で行われる。本開示の一実施形態では、前記温度は、１０１℃〜１３０℃の範囲である。本開示の一実施形態では、前記温度は、１０５℃〜１２５℃の範囲である。本開示の別の実施形態では、式（ＩＩ）で表される中間体化合物の加水分解脱炭酸を実施するための温度は、１０１℃、１０２℃、１０３℃、１０４℃、１０５℃、１０６℃、１０７℃、１０８℃、１０９℃、１１０℃、１１１℃、１１２℃、１１３℃、１１４℃、１１５℃、１１６℃、１１７℃、１１８℃、１１９℃、１２０℃、１２１℃、１２２℃、１２３℃、１２４℃、１２５℃、１２６℃、１２７℃、１２８℃、１２９℃または１３０℃である。
【００３１】
本開示の一実施形態では、式（ＩＩ）で表される中間体化合物の加水分解脱炭酸は、塩基の存在下で行われる。一実施形態では、塩基は、アルカリ金属の水酸化物である。本開示の一実施形態では、塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨである。
【００３２】
本開示の一実施形態では、塩基の当量は、３〜５である。
【００３３】
本開示の一実施形態では、塩基は、ＮａＯＨであり、ＮａＯＨの当量は、３〜５である。本開示の別の実施形態では、塩基は、ＫＯＨであり、ＫＯＨの当量は、３〜５である。
【００３４】
本開示の一実施形態では、式（ＩＩＩ）と式（ＩＶ）との縮合は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）の存在下でルイス酸またはブレンステッド酸によって促進される。本開示の一実施形態では、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラート、塩化アルミニウム、塩化インジウム、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、塩化第二スズ、塩化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、塩化第二鉄、塩化第一鉄、塩化チタン、スカンジウムトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、またはランタントリフルオロメタンスルホネートである。本開示の別の実施形態では、ブレンステッド酸は、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００３５】
本開示の一実施形態では、ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラート（ＢＦ３・ＯＥｔ２）である。
【００３６】
本開示は、従来方法の欠点を克服する、カンナビジオールを工業的に生産する方法を提供する。例えば、（ａ）反応に必要とされない原料であるアルコールのコストを節約すること、（b）アルコール廃棄物の処理コストを節約すること、（c）留出物を再利用することにより、経済的で環境に優しくすること、および（ｄ）加熱中に溶媒により引き起こされる高圧の安全性を懸念せずに、大気圧下で無溶媒反応で加水分解脱炭酸を行うこと、が可能となる。したがって、本開示は、安全で経済的で、従来方法よりも優れて、工業規模の操作において容易に採用することができる、カンナビジオール合成のための方法を提供する。
【００３７】
以下は、本開示の有効性をさらに実証する例であるが、本開示の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３８】
実施例１：無溶媒反応として１１５℃で加熱された加水分解脱炭酸を介して、エチルオリベトレート（式ＩＩＩ）およびＮａＯＨによる、式（Ｉ）の製造
【００３９】
エチルオリベトレート（式ＩＩＩ）（２５２ｇ、１モル）をジクロロメタンで希釈し、混合物を０℃に冷却した後、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２８ｇ、０．２モル）を加えた。ジクロロメタン中のｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（１５２ｇ、１モル）の混合物を０℃でエチルオリベトレート溶液に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。続いて、相分離後に有機層を収集して濃縮し、残留物をヘキサンで希釈した後、水で２回洗浄して、式ＩＩの粗化合物（３０１．３ｇ、７８．１重量％、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）により分析された）を得た。
【００４０】
ヘキサン中の式ＩＩの化合物（総重量６００ｇ）を、さらに精製することなく、式Ｉの化合物に変換した。ヘキサン中の式ＩＩの粗化合物（１２０ｇ、０．２モル）を周囲温度でステンレス製反応器内で２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１６０ｇ、０．８モル）と混合した。反応混合物中のヘキサンと水を除去するために、単純な蒸留を行い、次に１１５℃で２時間加熱して、式Ｉの粗化合物（４４．１ｇ、７０．３重量％、エチルオリベトレートからの２段階反応によるもの、ＵＰＬＣにより分析された）を得た。
【００４１】
この実施例で行われた反応について、加水分解脱炭酸の収率は９０．１％と計算された。
【００４２】
実施例２：無溶媒反応として１２５℃で加熱された加水分解脱炭酸を介して、エチルオリベトレート（式ＩＩＩ）およびＮａＯＨによる、式（Ｉ）の製造
【００４３】
エチルオリベトレート（式ＩＩＩ）（２５２ｇ、１モル）をジクロロメタンで希釈し、混合物を０℃に冷却した後、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２８ｇ、０．２モル）を加えた。ジクロロメタン中のｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（１５２ｇ、１モル）の混合物を０℃でエチルオリベトレート溶液に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。続いて、相分離後に有機層を収集して濃縮し、残留物をヘキサンで希釈した後、水で２回洗浄して、式ＩＩの粗化合物（３０１．３ｇ、７８．１重量％、ＵＰＬＣにより分析された）を得た。ヘキサン中の式ＩＩの化合物（総重量６００ｇ）を、さらに精製することなく、式Ｉの化合物に変換した。
【００４４】
ヘキサン中の式ＩＩの粗化合物（１２０ｇ、０．２モル）を周囲温度でステンレス製反応器内で２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１６０ｇ、０．８モル）と混合した。反応混合物中のヘキサンと水を除去するために、単純な蒸留を行い、次に１２５℃で２時間加熱して、式Ｉの粗化合物（４２．４ｇ、６７．６重量％、エチルオリベトレートからの２段階反応によるもの、ＵＰＬＣにより分析された）を得た。
【００４５】
この実施例で行われた反応について、加水分解脱炭酸の収率は８６．６％と計算された。
【００４６】
実施例３：無溶媒反応として１０５℃で加熱された加水分解脱炭酸を介して、エチルオリベトレート（式ＩＩＩ）およびＮａＯＨによる、式（Ｉ）の製造
【００４７】
エチルオリベトレート（式ＩＩＩ）（２５２ｇ、１モル）をジクロロメタンで希釈し、混合物を０℃に冷却した後、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２８ｇ、０．２モル）を加えた。ジクロロメタン中のｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（１５２ｇ、１モル）の混合物を０℃でエチルオリベトレート溶液に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。続いて、相分離後に有機層を収集して濃縮し、残留物をヘキサンで希釈した後、水で２回洗浄して、式ＩＩの粗化合物（３０１．３ｇ、７８．１重量％、ＵＰＬＣにより分析された）を得た。ヘキサン中の式ＩＩの化合物（総重量６００ｇ）を、さらに精製することなく、式Ｉの化合物に変換した。
【００４８】
ヘキサン中の式ＩＩの粗化合物（１２０ｇ、０．２モル）を周囲温度でステンレス製反応器内で２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１６０ｇ、０．８モル）と混合した。反応混合物中のヘキサンと水を除去するために、単純な蒸留を行い、次に１０５℃で２時間加熱して、式Ｉの粗化合物（４３．２ｇ、６８．８重量％、エチルオリベトレートからの２段階反応によるもの、ＵＰＬＣにより分析された）を得た。
【００４９】
この実施例で行われた反応について、加水分解脱炭酸の収率は８８．２％と計算された。
【００５０】
実施例４：無溶媒反応として１１５℃で加熱された加水分解脱炭酸を介して、エチルオリベトレート（式ＩＩＩ）およびＫＯＨによる、式（Ｉ）の製造
【００５１】
エチルオリベトレート（式ＩＩＩ）（２５２ｇ、１モル）をジクロロメタンで希釈し、混合物を０℃に冷却した後、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２８ｇ、０．２モル）を加えた。ジクロロメタン中のｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（１５２ｇ、１モル）の混合物を０℃でエチルオリベトレート溶液に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。続いて、相分離後に有機層を収集して濃縮し、残留物をヘキサンで希釈した後、水で２回洗浄して、式ＩＩの粗化合物（３０１．３ｇ、７８．１重量％、ＵＰＬＣにより分析された）を得た。ヘキサン中の式ＩＩの化合物（総重量６００ｇ）を、さらに精製することなく、式Ｉの化合物に変換した。
【００５２】
ヘキサン中の式ＩＩの粗化合物（１２０ｇ、０．２モル）を周囲温度でステンレス製反応器内で２０％ＫＯＨ（ａｑ）（２０９ｇ、０．８モル）と混合した。反応混合物中のヘキサンと水を除去するために、単純な蒸留を行い、次に１１５℃で１時間加熱して、式Ｉの粗化合物（４２．０ｇ、７１．２重量％、エチルオリベトレートからの２段階反応によるもの、ＵＰＬＣにより分析された）を得た。
【００５３】
この実施例で行われた反応について、加水分解脱炭酸の収率は９１．２％と計算された。
【００５４】
実施例５：無溶媒反応として１１５℃で加熱された加水分解脱炭酸を介して、メチルオリベトレート（式ＩＩＩ）およびＮａＯＨによる、式（Ｉ）で表される化合物の製造
【００５５】
メチルオリベトレート（式ＩＩＩ）（４７．６ｇ、０．２モル）をジクロロメタンで希釈し、混合物を０℃に冷却した後、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６ｇ、０．０４モル）を加えた。ジクロロメタン中のｐ−メンタ−２，８−ジエン−１−オール（３０．４ｇ、０．２モル）の混合物を０℃でメチルオリベトレート溶液に加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。続いて、相分離後に有機層を収集して濃縮し、残留物をヘキサンで希釈した後、水で２回洗浄して、式ＩＩの粗化合物（６３．６ｇ、８５重量％、ＵＰＬＣにより分析された）を得た。ヘキサン中の式ＩＩの化合物（総重量２０８ｇ）を、さらに精製することなく、式Ｉの化合物に変換した。
【００５６】
ヘキサン中の式ＩＩの粗化合物（６３．６ｇ、０．２モル）を周囲温度でステンレス製反応器内で２０％ＮａＯＨ（ａｑ）（１６０ｇ、０．８モル）と混合した。反応混合物中のヘキサンと水を除去するために、単純な蒸留を行い、次に１１５℃で１時間加熱して、式Ｉの粗化合物（３９．８ｇ、６３．８重量％、エチルオリベトレートからの２段階反応によるもの、ＵＰＬＣにより分析された）を得た。
【００５７】
この実施例で行われた反応について、加水分解脱炭酸の収率は７５．１％と計算された。
【００５８】
本開示のいくつかの実施形態は以上で詳細に説明されてきたが、当業者は、本開示の教示および利点から実質的に逸脱することなく、示された特定の実施形態に対して様々な修正および変更を行うことが可能である。そのような修正および変更は、添付の特許請求の範囲に記載されている本開示の精神および範囲に包含される。