(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１１．６９、１６．２２および２１．１４オングストロームのｄ間隔に対応する、銅Ｋα放射線を使用して収集されたＸ線粉末回折パターンを有する、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの結晶性シトラート（ｃｉｔｒａｔｅ）形態Ａ。
【請求項２】
９．３８および２６．３１オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる、請求項１記載の結晶性シトラート形態Ａ。
【請求項３】
１４．４１および１９．５１オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる、請求項２記載の結晶性シトラート形態Ａ。
【請求項４】
化合物Ａとシトラートとの１：１の比を示すプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）データにより更に特徴づけられる、請求項１記載の結晶性シトラート形態Ａ。
【請求項５】
１６０℃までの無視しうる重量減少および１６０℃〜２５０℃における２４重量％の段階的重量減少を示すＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムによって更に特徴づけられる、請求項１記載の結晶性シトラート形態Ａ。
【請求項６】
請求項１記載の結晶性シトラート形態Ａと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
１１．２５、１８．７３および２２．６７オングストロームのｄ間隔に対応する、銅Ｋα放射線を使用して収集されたＸ線粉末回折パターンを有する、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドの結晶性タルトラート（ｔａｒｔｒａｔｅ）形態Ｆ。
【請求項８】
１２．０６および１７．７４オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる、請求項７記載の結晶性タルトラート形態Ｆ。
【請求項９】
９．２２および２６．５２オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる、請求項８記載の結晶性タルトラート形態Ｆ。
【請求項１０】
化合物Ａとタルトラートとの２：１の比を示すプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）データにより更に特徴づけられる、請求項７記載の結晶性タルトラート形態Ｆ。
【請求項１１】
ＴＧＡによる２７〜１００℃における６．６重量％の初期重量減少段階およびＤＳＣによる１２５℃での広範な吸熱を示すＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムによって更に特徴づけられる、請求項７記載の結晶性タルトラート形態Ｆ。
【請求項１２】
請求項７記載の結晶性タルトラート形態Ｆと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（「化合物Ａ」）またはその塩の結晶形態に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸道または気道は、酸素摂取および二酸化炭素排出の要求を支持するために、ガス交換の重要な過程に関与している。迷走自律神経は気管気管支樹の平滑筋を制御して、気道の内径ならびに分泌物（粘液および流体）の放出および移動を制御する。制御は、気道組織からの迷走神経感覚シグナルの豊富な入力に応じて随意的および自律的流出を調節する脳幹核内で調整され、そしてそれは意識感覚を伝達し、自律神経反射を引き起こす。迷走神経知覚線維は大部分が頸神経節内および下神経節内の細胞体から生じ、それらの活性はＡＴＰのような一連の化学物質により調節され、これは迷走神経求心性を感作し、収束性機械感覚性気道シグナルとして働く。
【０００３】
ＡＴＰは、多数の生理学的および病理学的役割を果たすプリン受容体（例えば、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３）を活性化する。ＡＴＰは感覚神経終末を刺激し、感作して、激しい感覚、例えば痛み、不快感、切迫感、かゆみおよび衝動、ならびに感覚神経放電の著しい増加をもたらし、これは主として、げっ歯類およびヒトの組織および器官、特に管腔臓器を神経支配する求心性神経線維上のＰ２Ｘ３受容体活性化によるものである。
【０００４】
化合物Ａは国際公開ＷＯ２００５／０９５３５９（２００５年１０月１３日に付け公開）および米国特許第７，８５８，６３２号（２００５年９月２２日付けに公開）（それらの全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。化合物ＡはＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３インヒビターであり、とりわけ、呼吸器の病態および障害における咳、慢性咳および咳衝動の治療に潜在的に有用である。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概略
化合物Ａの塩形態および多形を本明細書において開示する。１つの実施形態においては、多形は化合物Ａの結晶性遊離塩基形態Ａである。もう１つの実施形態においては、多形は化合物Ａの結晶性クエン酸塩形態Ａである。もう１つの実施形態においては、多形は化合物Ａの結晶性クエン酸塩形態Ｂである。もう１つの実施形態においては、多形は化合物Ａの結晶性酒石酸塩形態Ａである。更にもう１つの実施形態においては、多形は化合物Ａの結晶性酒石酸塩形態Ｆである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１は化合物Ａ遊離塩基形態Ａの特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は化合物Ａ遊離塩基形態Ｂの特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図３】図３は化合物Ａのクエン酸塩形態Ａの特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図４】図４は化合物Ａのクエン酸塩形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡの重ね合わせである。
【図５】図５は化合物Ａのクエン酸塩形態ＡのＤＶＳ等温線である。
【図６】図６は化合物Ａのクエン酸塩形態Ｂの特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図７】図７は化合物Ａの酒石酸塩形態Ａの特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図８】図８は化合物Ａの酒石酸塩形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡの重ね合わせである。
【図９】図９は化合物Ａの酒石酸塩形態Ａ、形態Ｂおよび形態ＣのＸＲＰＤの重ね合わせである。
【図１０】図１０は化合物Ａの酒石酸塩形態Ｄの特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図１１】図１１は化合物Ａの酒石酸塩形態Ｆの特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図１２】図１２は化合物Ａの酒石酸塩形態ＦのＤＳＣおよびＴＧＡの重ね合わせである。
【図１３】図１３は化合物Ａの酒石酸塩形態ＦのＤＶＳ等温線である。
【図１４】図１４は化合物Ａの酒石酸塩形態Ｇの特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図１５】図１５は化合物Ａの酒石酸塩形態Ｈの特徴的なＸＲＰＤパターンである。
【図１６】図１６は、モル当量のクエン酸を含有する化合物Ａの乾式粉砕のＸＲＰＤの重ね合わせである。
【図１７】図１７は、モル当量のクエン酸を含有する化合物Ａの湿式粉砕のＸＲＰＤの重ね合わせである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
本明細書は、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体のインヒビターである化合物Ａの新規塩および結晶形態を開示する。化合物Ａ、すなわち、５−（２，４−ジアミノ−ピリミジン−５−イルオキシ）−４−イソプロピル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミドは以下の式を有する。
【化１】
0006934945.tif 000002
【０００８】
化合物Ａは、国際公開ＷＯ２００５／０９５３５９（２００５年１０月１３日付け公開）および米国特許第７，８５８，６３２号（２００５年９月２２日付け公開）に記載されている方法を用いて製造されうる。
【０００９】
本明細書に記載されている化合物Ａまたはその塩、特にクエン酸塩形態Ａ、酒石酸塩形態Ａおよび酒石酸塩形態Ｆの新規結晶形態は、製造方法の観点からは、安定に且つ絶えず提供されることが可能であり、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３媒介病態の潜在的な治療において有用である。これらの結晶性多形は、後記に更に詳細に記載されているとおり、遊離塩基形態と比較して多数の予想外の特性を有する。
【００１０】
１つの実施形態においては、本明細書に記載されている結晶性多形は、他の形態と比較して改善された特性を有する。
【００１１】
本明細書に開示されている化合物Ａの新規結晶形態はＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３阻害効果を有し、したがって、対象における尿路障害（別名：尿路疾患）、尿路に関連した病態（別名：尿路病態）、過活動膀胱（別名：排尿筋活動亢進または切迫性尿失禁）、排出口閉塞（別名：良性前立腺肥大）、排出口機能不全、骨盤過敏症、膀胱痛症候群、子宮内膜症、呼吸器症状、呼吸器疾患に関連した咳または咳衝動、喘息、高血圧、心不全、呼吸困難（別名：息切れ）、睡眠時無呼吸、頸動脈小体高緊張性および反射亢進の徴候および症状（例えば、息切れおよび疲労）ならびに交感神経活動亢進（これらに限定されるものではない）を含む病態または障害の治療のための医薬として潜在的に有用である。また、上気道感染の徴候および症状、例えば、咽頭炎、鼻炎、鼻づまり、過剰な咳、鼻漏およびくしゃみの対象病態の、風邪およびインフルエンザの症状が、本明細書に開示されている化合物Ａによって潜在的に治療されうる。
【００１２】
特に、化合物Ａまたはその塩の新規結晶形態および化合物Ａ自体は、例えば呼吸器症状、呼吸器疾患に関連した咳または咳衝動、喘息の治療のための医薬として潜在的に有用である。
【００１３】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）研究は、分子構造、結晶化度および多形を特徴づけるために広く用いられている。本明細書に開示されている新規多形のＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘ長精密焦点ソースを使用して生成されたＣｕ線の入射ビームを用いて、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計において生成された。より詳細なＸＲＰＤ条件は実施例において記載されている。
【００１４】
化合物Ａの遊離塩基形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１に示す。この物質は、実施例に更に詳細に記載されているとおり、他の形態を製造するための出発物質として使用した。
【００１５】
１つの実施形態においては、化合物Ａのクエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ  ｓａｌｔ）形態ＡのＸＲＰＤパターンが図３に示されている。１つの実施形態においては、シトラート（ｃｉｔｒａｔｅ）形態Ａは、１１．６９、１６．２２および２１．１４オングストロームのｄ間隔に対応する特徴的回折ピークを示す。もう１つの実施態様においては、シトラート形態Ａは９．３８および２６．３１オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる。もう１つの実施形態においては、シトラート形態Ａは１４．４１および１９．５１オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる。もう１つの実施形態においては、シトラート形態Ａは１６．９５および２２．１８オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる。
【００１６】
１つの実施形態においては、シトラート形態ＡのＸＲＰＤパターンは、９．３８、１１．６９、１４．４１、１６．２２、１６．９５、１９．５４、２１．１４、２２．１８および２６．３１オングストロームのｄ間隔に対応する特徴的回折ピークを示す。
【００１７】
前記のＸＲＰＤパターンに加えて、シトラート形態Ａはプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルによっても特徴づけられた。１つの実施形態においては、プロトンＮＭＲデータは１：１の化合物Ａ対シトラートの比を示した。
【００１８】
シトラート形態Ａは更に、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）およびＴＧＡ（熱重量分析）を用いて特徴づけられた。１つの実施形態においては、シトラート形態ＡのＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムが図４に示されている。無水／非溶媒和物質と合致して、１６０℃までは、無視しうる重量減少がＴＧＡにより観察された。１６０℃から２５０℃の間で約２４重量％の段階的な重量減少、および２００℃から開始するＤＳＣによる吸熱事象は、おそらく、該物質の同時融解および分解を示している。
【００１９】
１つの実施形態においては、シトラート形態Ａのホットステージ画像は約１９３℃での融解開始を証明しており、これは、図４のＤＳＣサーモグラムに示されている融解開始温度（２００℃）より若干低い。
【００２０】
シトラート形態ＡはＤＶＳ（動的蒸気収着）分析によって更に特徴づけられた。１つの実施形態においては、図５に示されているＤＶＳ等温線は低い動的吸湿性（５％〜９５％  ＲＨにおける０．１１％の総重量増加／減少）を示した。
【００２１】
シトラート形態Ａは、遊離塩基形態Ａと比較して予想外の特性を有する。１つの実施形態においては、シトラート形態Ａは、遊離塩基形態Ａと比較して改善された水溶性を示し、６ｍｇ／ｍＬ濃度で、最大１ヶ月間にわたり、不均一化の兆候を示さなかった。また、該塩を約９７％の相対湿度で１４日間にわたってストレスをかけても潮解は認められなかった。
【００２２】
１つの実施形態においては、化合物Ａのクエン酸塩形態ＢのＸＲＰＤパターンが図６に示されている。１つの実施形態においては、シトラート形態Ｂは、８．４２、１６．１５および２３．０４オングストロームのｄ間隔に対応する特徴的回折ピークを示す。もう１つの実施態様においては、シトラート形態Ａは５．７１および１８．７７オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる。もう１つの実施態様においては、シトラート形態Ａは１１．３０および２６．０１オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる。もう１つの実施形態においては、シトラート形態Ａは、１２．９３および２５．０２オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる。
【００２３】
１つの実施形態においては、シトラート形態ＢのＸＲＰＤパターンは、５．７１、８．４２、１１．３０、１２．９３、１６．１５、１８．７７、２３．０４、２５．０２および２６．０１オングストロームのｄ間隔に対応する特徴的回折ピークを示す。
【００２４】
１つの実施形態においては、シトラート形態ＢのプロトンＮＭＲは１：１の化合物Ａとクエン酸塩との比を示し、ごく僅かな残留エタノールが存在していた。ＮＭＲ溶媒（重水素化ＤＭＳＯ）中の水の固有の存在ゆえに、存在しうる水はプロトンＮＭＲによっては定量できなかった。
【００２５】
１つの実施形態においては、カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）分析は、シトラート形態Ｂを含有するサンプルが約３重量％の水を含有することを示した。水のこの量は１：１  クエン酸塩の一水和物と相関する。
【００２６】
１つの実施形態においては、化合物Ａの酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ  ｓａｌｔ）形態ＡのＸＲＰＤパターンが図７に示されている。１つの実施形態においては、タルトラート（ｔａｒｔｒａｔｅ）形態ＡのプロトンＮＭＲスペクトルは、化合物Ａの１モル当たり０．４モルのＥｔＯＨを含有する２：１の塩を示し、これは約２：１：１の化合物Ａ／酸／ＥｔＯＨの化学量論を示唆している。
【００２７】
１つの実施形態においては、タルトラート形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの重ね合わせが図８に示されている。ＤＳＣサーモグラムにおける７８℃のピーク最大および９５℃のショルダーピークを有する広範な吸熱はＴＧＡによる２３〜１１５℃の約５％の重量減少に相当し、これは溶媒の喪失に合致している。重量減少の大きさは２：１の化合物Ａ酒石酸塩１モル当たり約１モルのＥｔＯＨに合致し、これは、プロトンＮＭＲにより測定されたＥｔＯＨの量に合致している。約４重量％の追加的な重量減少段階は、１５８℃のピーク最大を有する吸熱事象に対応し、これはおそらく、該塩の同時融解、解離および分解に対応する。
【００２８】
１つの実施形態においては、化合物Ａの酒石酸塩形態ＦのＸＲＰＤパターンが図１１に示されている。１つの実施形態においては、タルトラート形態Ｆは、１１．２５、１８．７３および２２．６７オングストロームのｄ間隔に対応する特徴的回折ピークを示す。もう１つの実施形態においては、タルトラート形態Ｆは１２．０６および１７．７４オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる。もう１つの実施形態においては、タルトラート形態Ｆは９．２２および２６．５２オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる。もう１つの実施形態においては、タルトラート形態Ｆは１６．３７および２１．６９オングストロームのｄ間隔によって更に特徴づけられる。
【００２９】
１つの実施形態においては、タルトラート形態ＦのＸＲＰＤパターンは、９．２２、１１．２５、１２．０６、１６．３７、１７．７４、１８．７３、２１．６９、２２．６７および２６．５２オングストロームのｄ間隔に対応する特徴的回折ピークを示す。
【００３０】
前記のＸＲＰＤパターンに加えて、タルトラート形態Ｆはプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析によっても特徴づけられた。１つの実施形態においては、プロトンＮＭＲスペクトルは２：１の化合物Ａ酒石酸塩を示した。
【００３１】
タルトラート形態ＦはＤＳＣおよびＴＧＡによって更に特徴づけられた。１つの実施形態においては、タルトラート形態ＦのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの重ね合わせが図１２に示されている。ＴＧＡによる２７〜１００℃における約６．６重量％の初期重量減少段階は１２５℃におけるＤＳＣによる広範な吸熱に対応し、これはおそらく、溶媒の喪失に対応している。重量減少は２：１の塩の１モル当たり約３モルの水に相当し、これは、単位格子体積により許容される水の量に合致している。１００〜１８０℃では重量減少は実質的に認められない。１７９℃における比較的急激な吸熱の直後に、１８０℃以降の急激な重量減少が見られ、これはおそらく、該脱水物質の同時融解および分解を示している。
【００３２】
１つの実施形態においては、タルトラート形態Ｆのホットステージ顕微鏡写真分析は、７０℃〜９８℃で認められる複屈折の変化を示しており、これは、ＴＧＡおよびＤＳＣデータにおいて認められる段階的重量減少および広範な吸熱に対応しており、これはおそらく、加熱時のサンプルの脱水を示している。約１７１℃〜１７６℃で融解が認められ、これは、開始温度１７３℃での急激なＤＳＣ吸熱が該脱水物質の融解と合致することを証明している。
【００３３】
１つの実施形態においては、タルトラート形態Ｆのカール・フィッシャー分析は約７．３％の水を示しており、これは２：１の塩の１モル当たり約３．７モルの水に相当する。この含水量は、ＴＧＡ重量減少により示される約３モルの水より若干多い。
【００３４】
１つの実施形態においては、タルトラート形態ＦのＤＶＳ等温線が図１３に示されている。該物質は、平衡化の際に５％ＲＨ（０．２９重量％）への比較的小さい重量減少を示し、このことは、該水和物が吸着開始時に無傷のままである可能性が高いことを示している。有意な吸湿性が５％〜９５％  ＲＨにおいて認められ、サンプルは合計約４．２３重量％の増加を示した。重量増加の約半分は５％〜８５％  ＲＨにおいて徐々に生じ、一方、残り半分は、８５％〜９５％  ＲＨにおける単一段階中に生じた。
【００３５】
ＤＶＳ実験からは有意な重量増加が観察されたが、水和物質はスクリーニング中に約９７％  ＲＨにおける潮解の兆候を示さなかった。脱着プロファイルは、ヒステリシスがほとんどない観察されない吸着プロファイルを反映している。約４．２５重量％の総重量減少が９５％〜５％  ＲＨにおいて生じ、重量減少の約半分は９５％〜８５％  ＲＨにおける１段階で生じた。ＤＶＳ後のサンプルのＸＲＰＤは形態変化を示さなかった。
【００３６】
純水中の不均一化が１日後に始まることが観察されたが、タルトラート形態Ｆは、化合物Ａ遊離塩基形態Ａと比較して改善された、溶媒添加による水溶性を示した。
【００３７】
実施例
実施例１：化合物Ａの遊離塩基形態Ａの特徴づけ
化合物Ａの遊離塩基形態Ａを、他の塩および形態を得るための出発物質として使用した。遊離塩基形態ＡをＸＲＰＤおよびプロトンＮＭＲ分光法により特徴づけした。ＸＲＰＤパターン（図１）は、結晶性物質と合致する鋭いピークを示し、成功裏に指標化（ｉｎｄｅｘ）された。指標溶液から得られる単位格子体積は無水／非溶媒和化合物Ａと合致する。該物質のプロトンＮＭＲスペクトルは化合物Ａ遊離塩基の化学構造と合致する。
【００３８】
遊離塩基形態Ａを使用する塩スクリーニングを行い、後記に更に詳細に記載されている塩および多形を得た。
【００３９】
種々の溶媒中の化合物Ａ遊離塩基形態Ａの（溶媒添加による）溶解度推定値を表１に示す。この物質は、試験した溶媒の全てにおいて、低い乃至限られた溶解度を示した。
【表１】
0006934945.tif 000003
【００４０】
実施例２：化合物Ａの遊離塩基形態Ｂ
遊離塩基形態Ｂは化合物Ａ遊離塩基のアセトン溶媒和物からなりうるが、化学組成は確認されなかった。ＸＲＰＤパターン（図２）は成功裏に指標化（ｉｎｄｅｘ）され、これは、サンプルが、主に又は専ら、単結晶相からなることを証明した。指標化溶液から得られた単位格子体積は、化合物Ａ遊離塩基１モル当たり最大約１モルのアセトンを収容しうる。
【００４１】
実施例３：化合物Ａの塩スクリーニング
遊離塩基形態Ａならびにクエン酸およびＬ−酒石酸をそれぞれ使用して、塩スクリーニングを準備した。スクリーニングは、化合物Ａ遊離塩基と、選択された酸とを１：１のモル比で一緒にすることにより、開始させた。遊離塩基の溶解度が低いため、ほとんどの実験は遊離塩基のスラリーへの（固体または溶液としての）酸の添加を含んでいた。幾つかの実験においては、接触時に透明またはほぼ透明な溶液が得られ、ついで沈殿が生じた。これは塩形成を示すものであった。クエン酸塩および酒石酸塩を得るための詳細な実験条件を表２に一覧する。
【表２】
0006934945.tif 000004
0006934945.tif 000005
0006934945.tif 000006
【００４２】
実験の最初のラウンドから幾つかの新規物質が見出されたが、過剰な未反応遊離塩基がＸＲＰＤパターンの多数において観察された。遊離塩基の沈殿を回避するために、次の実験ラウンドにおいては過剰の酸（１：１．２〜１：１．５の化合物Ａ／酸）を加えた。この技術は、新規物質を単一固相として製造するのに、より成功裏に用いられた。一般に、指標化（ｉｎｄｅｘｉｎｇ）が成功した場合、単位格子体積により許容される可能な化学量論比および相純度を測定するために、特有（ユニーク）の物質をＸＲＰＤ指標化に付した。
【００４３】
選択された物質を、化学組成を確認するためにプロトンＮＭＲによって更に特徴づけした。溶媒和されていることが判明した、関心のある或る物質を、無水／非溶媒和塩形態を製造するために、種々の条件下で乾燥させた。また、選択された塩に関して、おおよその水溶性および物理的安定性を評価した。
【００４４】
初期スクリーニングから、シトラート形態Ａならびにタルトラート形態Ａ、ＤおよびＦを含む特有の形態が得られた。
【００４５】
見出された確認された及び潜在的な塩に加えて、アセトン中で行われた幾つかの塩スクリーニング実験により、遊離塩基形態Ｂである可能性が高いされる物質が得られた。ＸＲＰＤ指標化溶液から得られた単位格子体積は、化合物Ａの１モル当たり最大１モルのアセトンと共に化合物Ａ遊離塩基を収容しうる。それらの複数の調製物が全てアセトン含有溶媒系からのものであること、および該単位格子体積を考慮すると、該物質は化合物Ａ遊離塩基のアセトン溶媒和物からなる可能性が高い。
【００４６】
酒石酸塩に関しては、複数の形態が観察された。化合物Ａタルトラートは幾つかの溶媒和形態および水和物を形成する傾向を示した。
【００４７】
タルトラート形態Ａは、１Ｍ  水性Ｌ−酒石酸を使用するＥｔＯＨ中の塩形成実験から得られた。タルトラート形態Ａに関する特徴づけデータはＥｔＯＨ溶媒和半酒石酸塩を示している。これに基づいて、タルトラート形態Ａを約６６℃で１日間真空乾燥させて、タルトラート形態Ｂと称される新規物質への変換、および約９％の重量減少がもたらされた。ＸＲＰＤピーク位置の幾つかにおける、形態Ａの場合との類似性が認められた。これはおそらく、試験された条件における部分的溶媒和を示している。したがって、形態Ｂのサンプルを真空下、約８３〜８６℃で１日間、更に乾燥させて、タルトラート形態Ｃと称されるもう１つの新規物質に変換した。形態Ｂに関しては、形態Ｃおよび形態Ａに関するＸＲＰＤパターンにおける類似性が認められたが、これはおそらく、不完全な乾燥を示している。無水／非溶媒和形態を得るために、幾つかの酒石酸塩形成実験のための種晶として、形態Ｃを使用した。
【００４８】
酒石酸塩が溶媒和物として存在する傾向を考慮して、無水／非溶媒和酒石酸塩を製造するために、幾つかの追加的な実験を準備した。タルトラート形態Ｃの種晶および２：１のモル比（これまでに得られたタルトラートサンプルの特徴づけに基づく、好ましいと考えられうる化学量論）の化合物Ａ／酸を使用して、塩形成実験をＥｔＯＨ中、約７０℃で行った。得られたスラリーを約７０〜７１℃で１日間攪拌し、確認されたＥｔＯＨ溶媒和物であるタルトラート形態Ｄが得られた。化学的に更に嵩高い溶媒を使用することにより溶媒和物形成を妨げるために、同様に形態Ｃを種晶として加える２−ＢｕＯＨ中の追加的な塩形成実験を準備した。この実験により、２−ＢｕＯＨ溶媒和塩である形態Ｅが得られた。
【００４９】
酒石酸塩の幾つかの溶媒和形態の確認の際には、水和物の形成に焦点を合せた。水中、約５０℃の塩形成実験を準備した。僅かに上昇した温度を用いて、遊離塩基の溶解度を増加させた。それはおそらく、反応速度を増加させ、塩の形成を促進するであろう。タルトラート形態Ｆと称される水和半酒石酸塩を該実験から得、更なる研究のために選択した。
【００５０】
高い相対湿度でのストレスに付し、周囲温度での水溶性を評価することにより、選択されたシトラートおよびタルトラート物質を評価した。シトラート形態Ａおよびタルトラート形態Ｂ（乾燥ＥｔＯＨ溶媒和物）は、７〜１４日後に、約９７％  ＲＨで潮解の兆候を示さなかった。シトラート形態Ａおよびタルトラート形態Ｆは共に、溶媒添加により、化合物Ａ遊離塩基形態Ａと比較して改善された水溶性を示した（シトラートに関しては６ｍｇ／ｍＬ、タルトラートに関しては２ｍｇ／ｍＬ、遊離塩基に関しては１ｍｇ／ｍＬ未満）。シトラート形態Ａは不均一化の兆候を示さず、６ｍｇ／ｍＬの濃度で約４の測定ｐＨで最大１ヶ月間、透明な溶液を維持した。タルトラート形態Ｆの溶解度サンプルに関しては、おそらく、不均一化が観察された。なぜなら、周囲条件で１日間放置した後、少量の白色沈殿物が観察されたからである。
【００５１】
シトラート形態Ａ（無水／非溶媒和１：１クエン酸塩）およびタルトラート形態Ｆ（水和２：１化合物Ａ酒石酸塩）を更に特徴づけした。どちらの物質も、約１〜１．２ｇの規模で成功裏に再現された。１Ｍ  水性クエン酸を、ＥｔＯＨ中の化合物Ａ遊離塩基形態Ａのスラリーと一緒にすることにより、シトラート形態Ａを製造した。該実験を約５．６ｇの規模で繰り返して、シトラート形態Ａを成功裏に得た。得られた物質をシトラート形態Ａの簡略化安定形態スクリーニングにおいて使用した。約１ｇの規模でのタルトラート形態Ｆの大規模化（スケールアップ）も成功した。これは、Ｌ−酒石酸の水溶液を遊離塩基形態Ａと約５１℃で一緒にし、タルトラート形態Ｆの種晶を加え、該混合物を約５１℃で１日間撹拌することにより行った。大規模化タルトラート形態Ｆ物質を、後記で更に詳細に記載されているとおりに、乾燥およびスラリー研究のために使用した。両方の物質の大規模化のための詳細な手順は後記に記載されている。
【００５２】
実施例４：化合物Ａのシトラート形態Ａ
シトラート形態Ａは無水／非溶媒和１：１化合物Ａクエン酸塩からなり、ＥｔＯＨ中の化合物Ａ遊離塩基のスラリーに水性クエン酸を加え、長時間攪拌することにより、再現可能な様態で製造された。１つの実施形態においては、シトラート形態Ａを、表２に挙げられている条件を用いて製造した。
【００５３】
化合物Ａのシトラート形態ＡのＸＲＰＤパターンを図３に示す。観察されたピークおよび顕著なピークの一覧を、それぞれ、表３および４に示す。
【表３】
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0006934945.tif 000008
【表４】
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【００５４】
シトラート形態ＡをプロトンＮＭＲにより分析したところ、スペクトルは、少量の残留ＥｔＯＨが存在する１：１化合物Ａシトラート塩に合致した。
【００５５】
シトラート形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの重ね合わせを図４に示します。１６０℃までは、ＴＧＡにより、無視しうる重量減少が観察された。これは無水／非溶媒和物質に合致していた。１６０℃〜２５０℃における約２４重量％の段階的な重量減少は、２００℃から開始するＤＳＣによる吸熱事象に対応しており、これはおそらく、該物質の同時融解および分解を示している。
【００５６】
該物質のホットステージ画像は約１９３℃での融解開始を証明しており、これは、図４のＤＳＣサーモグラムに示されている融解開始温度（２００℃）より僅かに低い。
【００５７】
図５に示されているＤＶＳ（動的蒸気吸着）等温線は低い動的吸湿性（５％〜９５％  ＲＨにおいて約０．１１％の総重量増加／減少）を示している。
【００５８】
シトラート形態Ａは幾つかの予想外の特性を有する。それは、遊離塩基形態Ａと比較して、溶媒添加（６ｍｇ／ｍＬ）によって改善された水溶性を示し、６ｍｇ／ｍＬの濃度で最大約１ヶ月間にわたり、不均一化の兆候を示さなかった。それは、種々の条件下、改善された物理的安定性を有し、塩に９７％  ＲＨで１４日間のストレスを付した際、潮解性を示さなかった。更に、ＸＲＰＤ指標化溶液から得られた単位格子体積は無水／非溶媒和１：１化合物Ａクエン酸塩に合致する。
【００５９】
実施例５．化合物Ａシトラート形態Ｂ
シトラート形態Ｂは、おそらく、１：１化合物Ａクエン酸塩の一水和物からなり、クエン酸塩の大規模化から得られた。サンプルをＸＲＰＤ（指標化を伴う）およびプロトンＮＭＲにより分析した。
【００６０】
シトラート形態ＢのＸＲＰＤパターン（図６）は成功裏に指標化された。このことは、該サンプルが、主に又は専ら、単結晶相からなることを示している。単位格子体積は１：１化合物Ａクエン酸塩に合致し、最大１モルの水を収容しうるであろう。
【００６１】
シトラート形態ＢのＸＲＰＤパターンをピークピッキングし、観察されたピークおよび顕著なピークの一覧を、それぞれ、表５および６に示す。
【表５】
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【表６】
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【００６２】
サンプルのプロトンＮＭＲは、少量の残留エタノールのみが存在する１：１化合物Ａシトラート塩を証明している。
【００６３】
カール・フィッシャー（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ）のデータは、シトラート形態Ｂを含有するサンプルが約３重量％の水を含有することを示した。水のこの量は１：１クエン酸塩の一水和物と相関する。
【００６４】
実施例６．化合物Ａのタルトラート形態Ａ
タルトラート形態Ａは約２：１：１の化合物Ａ／酸／ＥｔＯＨ溶媒和化合物Ａ酒石酸塩からなる。１つの実施形態においては、該物質は、表２に示されているとおり、ＥｔＯＨ中のＬ−酒石酸を使用する塩形成実験から得られた。
【００６５】
タルトラート形態ＡのＸＲＰＤパターン（図７）は成功裏に指標化された。このことは、該サンプルが、主に又は専ら、単結晶相からなることを示している。指標化溶液から得られた単位格子体積は、２：１塩の１モル当たり最大２モルのＥｔＯＨが存在する２：１化合物Ａ酒石酸塩を収容しうる。
【００６６】
タルトラート形態ＡのプロトンＮＭＲスペクトルは、化合物Ａの１モル当たり０．４モルのＥｔＯＨを含有する２：１の塩に合致し、これは約２：１：１の化合物Ａ／酸／ＥｔＯＨの化学量論を示している。
【００６７】
タルトラート形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの重ね合わせを図８に示す。ＤＳＣサーモグラムにおいて７８℃のピーク最大および９５℃のショルダーピークを有する広範な吸熱はＴＧＡによる２３〜１１５℃における約５％の重量減少に相当し、これは溶媒の喪失に合致する。重量減少の大きさは２：１化合物Ａ酒石酸塩の１モル当たり約１モルのＥｔＯＨに合致し、これは、プロトンＮＭＲにより測定されたＥｔＯＨの量に合致する。約４重量％の追加的な重量減少段階は、１５８℃のピーク最大を有する吸熱事象に対応し、これはおそらく、塩の同時融解、解離および分解に対応する。
【００６８】
実施例７．化合物Ａのタルトラート形態Ｂおよび形態Ｃ
タルトラート形態Ａは、約６６℃で１日間の真空乾燥に際して、タルトラート形態Ｂと称される新規物質に変換されることが判明した。形態Ａ（図９、上パターン）と形態Ｂ（図９、中パターン）との間でＸＲＰＤピーク位置における類似性が認められ、これはおそらく、物質の混合物、およびそれらの条件における形態Ａの部分的脱溶媒和を示している。
【００６９】
タルトラート形態Ｂは、約８３〜８６℃での更なる真空乾燥に際して、形態Ｃに変換されることが判明した（図９、下パターン）。タルトラート形態Ｂは約９７％  ＲＨで１４日間、ストレスに付されたが、潮解の兆候を示さなかった。
【００７０】
実施例８．化合物Ａのタルトラート形態Ｄ
タルトラート形態Ｄは約２：１：１の化合物Ａ／酸／ＥｔＯＨ溶媒和化合物Ａ酒石酸塩からなり、最初は約７０℃でのＥｔＯＨ中の塩形成実験から得られた（表２）。ＸＲＰＤパターンは成功裏に指標化された。このことは、該物質が、主に又は専ら、単結晶相からなることを示している（図１０）。単位格子体積は、２：１の塩１モル当たり最大約２モルのＥｔＯＨを含有する２：１化合物Ａ酒石酸塩を収容しうる。
【００７１】
タルトラート形態ＤのプロトンＮＭＲは２：１：１の化合物Ａ／酸／ＥｔＯＨモル比のＥｔＯＨ溶媒和半酒石酸塩に合致する。
【００７２】
実施例９．化合物Ａのタルトラート形態Ｆ
タルトラート形態Ｆは約２：１：３の化合物Ａ／酸／水の水和化合物Ａ酒石酸塩からなるが、含水量は可変性でありうる。該物質は、化合物Ａ遊離塩基形態Ａを水性Ｌ−酒石酸と約５０℃で一緒にすることにより、再現可能な様態で製造された（表７）。
【表７】
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【００７３】
タルトラート形態Ｆは、化合物Ａ遊離塩基と比較して改善された水溶性を有する（それぞれ２ｍｇ／ｍＬ対１ｍｇ／ｍＬ未満）。この物質は純水中の幾らかの不均一性、吸湿性、および多数の溶媒和形態に変換される傾向を示す。タルトラート形態ＦはＸＲＰＤ（図１１）、プロトンＮＭＲ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ホットステージ顕微鏡検査、ＤＶＳおよびカール・フィッシャー滴定により特徴づけられた。
【００７４】
指標化溶液からの単位格子体積は、最大約３モルの水が存在する２：１化合物Ａ酒石酸塩に合致する（すなわち、単位格子は２：１：３の化合物Ａ／酸／水を収容しうるであろう）。選択されたピークに関するマイナーピークシフトが複数の調製物間で認められ、これは可変性含水量を示している可能性がある。
【００７５】
タルトラート形態ＦのＸＲＰＤパターンをピークピッキングし、観察されたピークおよび顕著なピークの一覧を、それぞれ、表８および９に示す。
【表８】
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【表９】
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【００７６】
タルトラート形態ＦのプロトンＮＭＲスペクトルは２：１化合物Ａ酒石酸塩に合致する。
【００７７】
タルトラート形態ＦのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの重ね合わせを図１２に示す。ＴＧＡによる２７〜１００℃における約６．６重量％の初期重量減少段階は１２５℃でのＤＳＣによる広範な吸熱に対応し、これはおそらく、溶媒の喪失に対応する。重量減少は２：１塩の１モル当たり約３モルの水に相当し、これは、単位格子体積により許容される水の量に合致する。１００〜１８０℃においては重量減少は実質的に認められない。
【００７８】
タルトラート形態Ｆのホットステージ顕微鏡写真分析は、７０℃〜９８℃において認められた複屈折の変化を示した。これは、おそらくは加熱の際のサンプルの脱水を示すＴＧＡおよびＤＳＣデータにおいて認められる広範な吸熱および段階的重量減少に対応する。約１７１℃〜１７６℃において融解が観察され、このことは、開始温度１７３℃での急激なＤＳＣ吸熱が脱水物質の融解に対応することを証明している。
【００７９】
タルトラート形態Ｆのカール・フィッシャー分析は、２：１の塩の１モル当たり約３．７モルの水に相当する約７．２９８％の水を示した。この含水量は、ＴＧＡ重量減少により示され単位格子体積により許容される約３モルの水より僅かに多い。
【００８０】
タルトラート形態ＦのＤＶＳ等温線を図１３に示す。該物質は平衡化の際に５％  ＲＨ（０．２９重量％）への比較的小さい重量減少を示した。このことは、該水和物が吸着の開始時に無傷のままであった可能性があることを示している。顕著な吸湿性が５％〜９５％  ＲＨにおいて認められ、サンプルは合計約４．２３重量％の増加を示した。重量増加の約半分は５％〜８５％  ＲＨにおいて徐々に生じ、残り半分は８５％〜９５％  ＲＨにおける単一段階中に生じた。
【００８１】
ＤＶＳ実験からは有意な重量増加が観察されたが、水和物質はスクリーニング中に約９７％  ＲＨにおける潮解の兆候を示さなかった。脱着プロファイルは、ヒステリシスがほとんどない観察されない吸着プロファイルを反映している。約４．２５重量％の総重量減少が９５％〜５％  ＲＨにおいて生じ、重量減少の約半分は９５％〜８５％  ＲＨにおける１段階で生じた。ＤＶＳ後のサンプルのＸＲＰＤは形態変化を示さなかった。
【００８２】
純水中の不均一化が１日後に始まることが観察されたが、タルトラート形態Ｆは、化合物Ａ遊離塩基形態Ａと比較して改善された、溶媒添加による水溶性を示した。
【００８３】
タルトラート形態Ｆは、脱水に際して、異なるタルトラート形態に変換されることが判明し、約９７％  ＲＨのストレスに付すことにより、形態Ｆ（少量の追加的なＸＲＰＤピークを有する）に再び変換された。
【００８４】
実施例１０．化合物Ａのタルトラート形態Ｇ
タルトラート形態Ｇは約２：１：２の化合物Ａ／酸／ＡＣＮ溶媒和酒石酸塩からなり、約７６℃のＡＣＮ中のタルトラート形態Ｆのスラリーから得られた。形態ＧのＸＲＰＤパターンを図１４に示す。これは、サンプルが、主に又は専ら、単結晶相からなることを示している。指標化溶液から得られた単位格子体積は、２：１の塩の１モル当たり最大２モルのＡＣＮを含有する２：１化合物Ａ酒石酸塩を収容しうるであろう。
【００８５】
タルトラート形態ＧのプロトンＮＭＲスペクトルは約２：１：２の化合物Ａ／タルトラート／ＣＡＮ溶媒和塩に合致する。
【００８６】
実施例１１．化合物Ａのタルトラート形態Ｈ
タルトラート形態Ｈは約２：１：１．５の化合物Ａ／酸／ＴＨＦ溶媒和酒石酸塩からなり、おそらく、ＩＰＡで同形に溶媒和される。該物質は、ＴＨＦ中（形態Ｈを与える）およびＩＰＡ中（形態Ｈと形態Ｄとの混合物を与える）でタルトラート形態Ｆから開始するスラリー実験から得られた。ＴＨＦから生成された形態ＨのＸＲＰＤパターンは成功裏に指標化された。このことは、該物質が、主に又は専ら、単結晶相からなることを示している（図１５）。形態Ｈの単位格子パラメーターはタルトラート形態Ｆ（水和物）のものに類似しており、これはおそらく、同形物質を示唆している。尤も、該ＸＲＰＤパターンはピーク位置およびピーク強度における有意な差異を示している。Ｈ型の単位格子体積はＦ型のものよりも有意に大きく、２：１の化合物Ａ／酒石酸塩当たり最大２モルのＴＨＦを収容しうるであろう。
【００８７】
ＴＨＦからの形態ＨのサンプルのプロトンＮＭＲスペクトルは約２：１：１．５の化合物Ａ／タルトラート／ＴＨＦ溶媒和塩に合致する。
【００８８】
それが製造された種々の溶媒および単位格子パラメータの比較を考慮すると、形態Ｈは、ＴＨＦ、ＩＰＡおよび水を含む半酒石酸塩の同形溶媒和物のファミリーからなりうる。
【００８９】
実施例１２．粉砕試験および簡略化安定形態スクリーニング
製剤製造中に生じうるクエン酸塩形成を評価するために、表１０に示されているとおりに、遊離塩基形態Ａおよび１モル当量のクエン酸を使用する２つの粉砕（ｍｉｌｌｉｎｇ）実験を行った。
【表１０】
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【００９０】
それらの実験の一方においては、成分を乾燥条件下で一緒に粉砕し、他方の粉砕実験においては、湿式造粒を模擬するために少量の水を加えた。乾式粉砕は遊離塩基とクエン酸との物理的混合物をもたらし（図１６）、一方、湿式粉砕は、少量の未反応遊離塩基を含有するシトラート形態Ａを生成した（図１７）。これらの結果は、湿式造粒のような製剤化方法が、化合物Ａ遊離塩基とクエン酸とを含有する製剤中のクエン酸塩の形成を促進しうることを示している。また、製剤中の塩形成は製剤錠剤の幾つかのロットのＸＲＰＤ分析により確認され、それは、製剤中の他の結晶性成分に加えて、クエン酸塩形態に合致するピークを示した。
【００９１】
シトラート形態Ａのおおよその溶解度値を表１１に示す。
【表１１】
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【００９２】
シトラート形態Ａは、ほとんどの有機溶媒系において、低い乃至限られた溶解度を示し、最高の溶解度値はＤＭＳＯ（約３３ｍｇ／ｍＬ）、ＨＦＩＰＡ（約１０ｍｇ／ｍＬ）、ＭｅＯＨ（約９ｍｇ／ｍＬ）および水（６ｍｇ／ｍＬ）において認められた。これらの値は、安定形態スクリーニングに使用される溶媒系の選択を促進した。長期スラリー実験のための最適な溶解度値を見出すために、溶媒混合物を調べた。
【００９３】
種々の有機溶媒系中および純水中でシトラート形態Ａを使用して、１２種類のスラリー実験を準備した（表１２）。全ての溶媒系を室温（ＲＴ）で調べ、追加的な亜周囲（ｓｕｂ−ａｍｂｉｅｎｔ）スラリーをＭｅＯＨ中および水中で準備した。
【表１２】
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【００９４】
スラリーの全てがシトラート塩形態Ａを与えた。該塩は、用いた溶媒系の多数において、溶媒添加により、測定可能な溶解度を示し、これは、より安定な形態が存在すれば形態変換の速度論を促進するであろう。また、スラリーの全てを２４〜２５日間攪拌した。これは、より安定な形態が存在すれば、それへの変換のための適度な時間をもたらした十分な期間であろう。これらの要因を考慮すると、シトラート形態Ａは、試験した条件において、熱力学的に最も安定なクエン酸塩無水形態である可能性が高い。
【００９５】
実施例１３．選択された化合物Ａの塩の製造
前記の方法に加えて、以下の手順を用いて、化合物Ａの種々の塩が製造されうる。
【００９６】
化合物Ａシトラート形態Ａ  −  化合物Ａ遊離塩基形態Ａの固体（１．１９５７ｇ）を１７ｍｇ／ｍＬの濃度でＥｔＯＨ（７０ｍＬ）と混合してスラリーを得た。１Ｍ  クエン酸水溶液（１．２モル当量、４．０６ｍＬ）を該スラリーに加えたところ、視認可能な変化は認められなかった。混合物を周囲温度で１２日間撹拌したままにして、不透明白色懸濁液を得た。固体を真空濾過により濾紙上に集め、該濾紙上で減圧下で約４分間風乾した。固体を清潔なバイアルに移して、約９８％の収率を得た。
【００９７】
あるいは、化合物Ａの固体（５．５９８７ｇ）を１７ｍｇ／ｍＬの濃度でＥｔＯＨ（３３０ｍＬ）と混合してスラリーを得た。１Ｍ  クエン酸水溶液（１．２モル当量、１９ｍＬ）を該スラリーに加えたところ、視認可能な変化は認められなかった。シトラート形態Ａの種晶を１％  種晶負荷（５５．６ｍｇ）で加えたが、視認可能な変化は認められなかった。混合物を周囲温度で３日間撹拌したままにして、不透明白色懸濁液を得た。固体を真空濾過により濾紙上に集め、該濾紙上で減圧下で約１０分間風乾し、固体を清潔なバイアルに移した。
【００９８】
化合物Ａタルトラート形態Ｆ  −  化合物Ａ遊離塩基形態Ａの固体（１．００２２ｇ）を１．５モル当量の水性Ｌ−酒石酸水溶液（１２ｍＬの水に溶解した０．６３１９ｇの酸）と、攪拌しながら約５１℃で混合して、不透明白色懸濁液を得た。タルトラート形態Ｆの少量の種晶を加え、混合物を約５１℃で１日間撹拌して、不透明白色懸濁液を得た。固体を熱時真空濾過により濾紙上に集め、該濾紙上で減圧下で約４分間乾燥させた。
【００９９】
実施例１４．結晶化技術
塩スクリーニングおよび／または製造方法において用いられる以下の結晶化技術を以下に更に詳細に説明する。
【０１００】
高速冷却（ＦＣ）  −  与えられた化合物Ａ塩物質の飽和溶液を、与えられた溶媒中、高温で調製した。バイアルに蓋をし、実験室のベンチ上に配置して、周囲温度に素早く冷却した。固体を単離し、分析した。
【０１０１】
粉砕  −  与えられた化合物Ａ物質（例えば、与えられた酸を含有する化合物Ａ遊離塩基）の秤量した量をメノウ粉砕容器に移した。メノウ粉砕ボールおよび少量の与えられた溶媒（特定されている場合）を該容器に加え、ついでこれをレッチュ（Ｒｅｔｓｃｈ）ミルに取り付けた。該混合物を３０Ｈｚで１０分間の３サイクルで粉砕し、固体をサイクルの間にジャーの壁からこすり落とした。得られた固体を清潔なバイアルに移し、分析した。
【０１０２】
スラリー実験  −  与えられた化合物Ａ物質（例えば、製造された塩、または化合物Ａ遊離塩基と種々の酸との混合物）の懸濁液を、未溶解固体が存在するように、示されている温度で所定溶媒または溶媒系に十分な固体を加えることにより調製した。示されている場合には、選択された物質の種晶を加えた。ついで該混合物を密封バイアル内で、示されている条件で（典型的には撹拌または振動により）長時間撹拌した。固形物を単離し、分析した。
【０１０３】
相対湿度ストレス  −  与えられた化合物Ａ物質の固体をバイアルに移し、ついでそれを開封し、約９７％  ＲＨのための飽和硫酸カリウム水溶液を含有ジャーの中に入れた。相対湿度ストレス実験は周囲温度で行った。
【０１０４】
真空濾過  −  固体を紙またはナイロンフィルター上に真空濾過により集め、減圧下で該フィルター上で手短に風乾させた後、バイアルに移した。
【０１０５】
ＸＲＰＤピークの特定  −  本開示における図１〜３、６〜７、９〜１１、および１４〜１７は、ラベル付きピークを一部が有するＸ線回折パターンおよび／またはピーク一覧を含む表を含む。最大約３０°２θの範囲内のピークを選択した。丸めアルゴリズムを用いて、各ピークを最も近い０．０１°２θに丸めた。図および一覧の両方におけるｘ軸に沿ったピークの位置（°２θ）を、専用ソフトウェア（ＴＲＩＡＤＳＴＭ  ｖ２．０）を使用して決定し、小数点以下２桁の有効数字に丸めた。ピーク位置の変動性は、Ｘ線粉末回折における変動性のＵＳＰ議論（ＵＳＰ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）において概説されている推奨に基づいて、±０．２°２θ以内とされている。
【０１０６】
ｄ間隔の一覧に関しては、ｄ間隔を計算するために用いた波長は、１．５４０５９２９オングストローム、Ｃｕ−Ｋα１波長であった。ｄ間隔推定値に関連した変動性は、各ｄ間隔において、ＵＳＰの推奨から計算され、それぞれのデータ表に示されている。
【０１０７】
ＵＳＰ指針に従い、可変水和物および溶媒和物は、０．２°２θより大きなピーク分散を示すことが可能であり、したがって、０．２°２θのピーク分散はこれらの物質には適用されない。
【０１０８】
複数の回折パターンが利用可能である場合には、粒子統計（ＰＳ）および／または優先配向（ＰＯ）の評価が可能である。単一の回折計で分析された複数のサンプルからのＸＲＰＤパターンの間の再現性は、粒子統計が適切であることを示している。複数の回折計からのＸＲＰＤパターンの間の相対強度の一貫性は、良好な配向統計を示している。あるいは、観察されたＸＲＰＤパターンは、利用可能であれば、単結晶構造に基づく計算ＸＲＰＤパターンと比較されうる。面積検出器を使用する二次元散乱パターンも、ＰＳ／ＰＯを評価するために用いられうる。ＰＳおよびＰＯの両方の影響が無視しうると判定された場合には、ＸＲＰＤパターンはサンプルの粉末平均強度を表し、顕著なピークは「代表的ピーク」として特定されうる。
【０１０９】
「特徴的なピーク」は、それが存在する限りにおいて、代表的なピークのサブセットであり、ある結晶性多形を別の結晶性多形から区別するために用いられる（多形は、同じ化学組成を有する結晶性形態である）。特徴的なピークは、存在する場合のどの代表的なピークが化合物の結晶性多形の１つに±０．２°２θ以内に存在するのかを、その化合物の全ての他の既知結晶性多形に対して評価することにより決定される。化合物の結晶性多形の全てが少なくとも１つの特徴的なピークを必ずしも有するわけではない。
【０１１０】
実施例１５．機器技術
塩のスクリーニングおよび特徴づけ方法において用いられる機器技術を以下に更に詳細に説明する。
【０１１１】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）  −  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００示差走査熱量計を使用して、ＤＳＣを行った。ＮＩＳＴ追跡可能インジウム金属を使用して、温度較正を行った。サンプルをアルミニウムＤＳＣパン内に配置し、蓋で覆い、重量を正確に記録した。サンプルパンとして設計された秤量されたアルミニウムパンをセルの基準面に配置した。各サーモグラムに関するデータ取得パラメーターおよびパン構成は本開示のデータの節における画像に示されている。サーモグラム上の方法表記は開始温度および終了温度ならびに加熱速度の略語である。例えば、−３０−２５０−１０は「１０℃／分で−３０℃から２５０℃まで」を意味する。以下の表は、パン構成に関して各画像において用いられている略語を要約したものである。
【０１１２】
略語（コメント内）：  意味
Ｔ０Ｃ：  Ｔｚｅｒｏでクリンプされたパン
ＨＳ：  密封された蓋
ＨＳＬＰ：  密封され、レーザーピンホールで穿孔された蓋
Ｃ：  クリンプされた蓋
ＮＣ：  クリンプされていない蓋
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）  −  動的蒸気吸着（ＤＶＳ）データをＶＴＩ  ＳＧＡ−１００蒸気吸着分析器で収集した。較正標準としてＮａＣｌとＰＶＰを使用した。分析前にサンプルを乾燥させなかった。吸着および脱着のデータを、窒素パージ下、１０％  ＲＨの増分で、５％〜９５％  ＲＨの範囲にわたって収集した。分析に使用した平衡基準は５分間で０．０１００％未満の重量変化であり、最大平衡時間は３時間であった。サンプルの初期含水量に関してはデータを補正しなかった。
【０１１３】
ホットステージ顕微鏡検査  −  ＳＰＯＴ  Ｉｎｓｉｇｈｔ（商標）カラーデジタルカメラを備えたＬｅｉｃａ  ＤＭ  ＬＰ顕微鏡に取り付けられたＬｉｎｋａｍホットステージ（ＦＴＩＲ  ６００）を使用して、ホットステージ顕微鏡検査を行った。ＵＳＰ融点標準を用いて温度較正を行った。サンプルをカバーガラス上に配置し、第２のカバーガラスをサンプルの上に配置した。ステージを加熱しながら、交差偏光子と一次赤補償板とを備えた２０’０．４０  Ｎ．Ａ．長作動距離対物レンズを使用して、各サンプルを目視観察した。ＳＰＯＴソフトウェア（ｖ.４．５．９）を使用して、画像（イメージ）を取得した。
【０１１４】
光学顕微鏡検査  −  ２’または４’対物レンズで交差偏光板を備えたＷｏｌｆｅ光学顕微鏡下、または０．８倍〜１０倍対物レンズで交差偏光板と共に一次赤補償板を供えたＬｅｉｃａ実体顕微鏡下、サンプルを観察した。
【０１１５】
溶液１Ｈ  ＮＭＲ分光法  −  Ａｇｉｌｅｎｔ  ＤＤ２−４００分光計を使用して溶液ＮＭＲスペクトルを取得した。ＴＭＳを含有するＤＭＳＯ−ｄ６中に約５〜１０ｍｇのサンプルを溶解することにより、サンプルを調製した。データ取得パラメーターは本開示のデータの節におけるスペクトルの最初のプロットに表示されている。不完全に重水素化されたＤＭＳＯからの残留ピークは約２．５０ｐｐｍに存在する。約３．３ｐｐｍにおける比較的広いピークが存在する場合、それは水によるものである。
【０１１６】
あるいは、データ取得パラメーターは本開示のデータの節における各スペクトルの最初のページに表示されている。不完全に重水素化されたＤＭＳＯからの残留ピークは約２．５０ｐｐｍに存在する。約３．３ｐｐｍにおける比較的広いピークが存在する場合、それは水によるものである。
【０１１７】
熱重量分析（ＴＧＡ）  −  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析計を使用して、ＴＧ分析を行った。ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（登録商標）を使用して、温度校正を行った。各サンプルをアルミニウムパン内に配置し、ＴＧ炉内に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。データ取得パラメーターは本開示のデータの節における各サーモグラムの上に表示されている。サーモグラム上の方法表記は開始温度および終了温度ならびに加熱速度の略語である。例えば、２５−３５０−１０は「１０℃／分で２５℃から３５０℃まで」を意味する。
【０１１８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）  −  Ｏｐｔｉｘ長精密焦点ソースを使用して生成されたＣｕ放射の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計で、ＸＲＰＤパターンを収集した。楕円傾斜多層ミラーを使用して、試料を通して検出器上にＣｕ  ＫαＸ線を集束させた。分析前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ  １１１ピークの観察位置がＮＩＳＴ認定位置に合致することを確認した。サンプルの試料を厚さ３μｍのフィルムの間に挟み、透過幾何学において分析した。ビームストップ（ｂｅａｍ−ｓｔｏｐ）、短い飛散防止エクステンションおよび飛散防止ナイフエッジを使用して、空気によって生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸方向発散からの広がりを最小化した。試料から２４０ｍｍの位置にある走査型位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｌａｔｏｒ）およびＤａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して、回折パターンを収集した。適用可能であればミラーの前の発散スリット（ＤＳ）および入射ビーム散乱防止スリット（ＳＳ）を含む、本開示のデータの節における画像の上に、各パターンに関するデータ取得パラメーターが表示されている。
【０１１９】
あるいは、長精密焦点ソースおよびニッケルフィルターを使用して生成されたＣｕ  Ｋα線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計で、ＸＲＰＤパターンを収集した。回折計は、対称ブラッグ−ブレンタノ幾何学を用いて構成された。分析前に、シリコン試料（ＮＩＳＴ  ＳＲＭ  ６４０ｄ）を分析して、Ｓｉ  １１１ピークの観察位置がＮＩＳＴ認定位置に合致することを確認した。シリコンゼロバックグラウンド基板上を中心とする薄い円形層として、サンプルの試料を調製した。散乱防止スリット（ＳＳ）を使用して、空気によって生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビームおよび回折ビーム用のソーラースリットを使用して、軸方向発散からの広がりを最小化した。試料から２４０ｍｍの位置にある走査型位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｌａｔｏｒ）およびＤａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して、回折パターンを収集した。各パターンに関するデータ取得パラメーターは、発散スリット（ＤＳ）および入射ビームＳＳを含む本開示のデータの節における画像の上に表示されている。
【０１２０】
実施例１６：化合物Ａおよび酒石酸を含有する錠剤の製造
化合物Ａと酒石酸とを含有する錠剤の、２つのバッチを、同じ手順に従い、湿式造粒を用いて製造した。バッチ処方および製造手順を表１３に示した。これは、バッチ１およびバッチ２における錠剤の処方および後続組成物において使用される成分の量を示す。
【表１３】
0006934945.tif 000020
【０１２１】
錠剤バッチ１およびバッチ２を製造するための製造手順：
１．顆粒内成分（ＩＧ）の全てを秤量し、スパーテルを使用して乳鉢内で少なくとも１分間混合した。
【０１２２】
２．混合しながら、適切な顆粒湿潤度が達成されるまで、水を５％の増量でゆっくりと加えた。加えた水の総量は成分の混合物の約２０％  ｗ／ｗであった。
【０１２３】
３．湿性塊を１８メッシュスクリーンに通し、顆粒を集め、オーブン内で３５℃で一晩乾燥させた。
【０１２４】
４．収集した顆粒を測定し、それに応じて、顆粒外成分（ＥＧ）のそれぞれの量を計算した。
【０１２５】
５．顆粒外Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌおよびＡｖｉｃｅｌ（アビセル）を秤量し、顆粒と２分間混合した。
【０１２６】
６．ステアリン酸マグネシウムを秤量し、工程５の混合物と０．５分間混合した。
【０１２７】
７．得られた混合物を圧縮して、３／８インチの標準的丸型凹型工具を使用し４００ｍｇの錠剤重量で錠剤を得た。圧縮のための混合物の重量範囲は３９０〜４１０ｍｇであった。１０〜１５ｋｐの硬度が得られるように、圧縮力を調節した。
【０１２８】
実施例１７  −  化合物Ａとクエン酸とを含有する錠剤の製造
実施例１６における酒石酸錠剤と同様の手順に従い、湿式造粒法を用いて、化合物Ａとクエン酸とを含有する錠剤を製造した。バッチ処方および製造手順を表１４に示した。これは、バッチ１における錠剤の処方および後続組成物において使用される成分の量を示す。
【表１４】
0006934945.tif 000021
【０１２９】
錠剤バッチ１を製造するための製造手順：
１．顆粒内成分（ＩＧ）の全てを秤量し、造粒機内で少なくとも１分間混合した。
【０１３０】
２．混合しながら、適切な顆粒湿潤度が達成されるまで、水をゆっくりと加えた。加えた水の総量は成分の混合物の約２０％  ｗ／ｗであった。
【０１３１】
３．湿性塊を２５℃で一晩乾燥させ、ついで流動床内で５０℃で約４０分間乾燥させた。
【０１３２】
４．顆粒を収集し、粉砕し、測定し、それに応じて、顆粒外成分（ＥＧ）のそれぞれの量を計算した。
【０１３３】
５．顆粒外Ａｃｄｉｓｏｌ（アクジソール）およびＡｖｉｃｅｌ（アビセル）を秤量し、顆粒と２分間混合した。
【０１３４】
６．ステアリン酸マグネシウムを秤量し、工程５の混合物と０．５分間混合した。
【０１３５】
７．得られた混合物を圧縮して、７ｍｍの標準的丸型凹型工具を使用し１５０ｍｇの錠剤重量で錠剤を得た。１０〜１５ｋｐの硬度が得られるように、圧縮力を調節した。
【０１３６】
８．約３パーセントの重量増加が達成されるまで、得られた錠剤コアをパンコーター内で水性Ｏｐａｄｒｙでコーティングした。
【０１３７】
実施例１８  −  化合物Ａとクエン酸または酒石酸とを含有する錠剤のｐＨ６．８での溶解
この実施例で使用した錠剤を、実施例１６および１７に概説されている手順を用いて製造した。錠剤は、５０ｍｇの化合物Ａを含有する総重量約１５０ｍｇになるように製造した。
【０１３８】
表１５は、５０ｍＭ  リン酸緩衝食塩水（ｐＨ６．８）５００ｍＬ中に化合物Ａおよびクエン酸、同等量のラクトースまたは酒石酸を含有する錠剤の溶解速度を示す。各組成物（クエン酸、ラクトースおよび酒石酸）を３つの別々の実験で試験した。
【表１５】
0006934945.tif 000022
【０１３９】
表１５における結果から理解されうるとおり、クエン酸錠剤および酒石酸錠剤中の化合物Ａは、ｐＨ６．８において、ラクトース錠剤中より容易に溶解した。
【０１４０】
実施例１９  −  化合物Ａと酒石酸とを含有する錠剤のインビボ試験
バッチ２の錠剤（実施例１６、表１３）を使用して、この試験を行った。錠剤を１１頭のイヌに経口投与した。４頭のイヌに該錠剤の投与の３０分前にペンタガストリン（６μｇ／ｋｇ）を筋肉内投与した。４頭のイヌに該錠剤の投与の２時間前にファモチジン（４０ｍｇ／イヌ）を経口投与した。３頭のイヌは前処置を受けなかった。
【０１４１】
ファモチジンは胃酸産生を抑制し、胃ｐＨを上昇させるために（すなわち、それをより中性にするために）使用される。ペンタガストリンは胃酸の産生を刺激し、胃ｐＨを低下させるために（すなわち、それをより酸性にするために）使用される。
【０１４２】
イヌを一晩絶食させ、１５０ｍｇの化合物Ａを含有する単一錠剤を各イヌに投与した。イヌはそれぞれ約１０ｋｇの体重を有し、目標用量は１５ｍｇ／ｋｇであった。
【０１４３】
化合物Ａ（すなわち、酒石酸またはクエン酸を含有するもの）の懸濁液を使用して同様の先行試験を行い、この先行試験の結果と本試験の結果を比較する。
【０１４４】
投与前ならびに投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４、３２および４８時間の時点で血液サンプルを採取した。血液を遠心分離して血漿を得、これをＬＣ−ＭＳにより化合物Ａのレベルに関してアッセイし、薬物動態学的パラメーターを計算した。薬物動態学的パラメーターは実際の測定濃度に関して示されており、また、個々のイヌの体重に関して調整された。検出限界未満（ＢＬＱ）の濃度は計算上はゼロとみなされた。
【０１４５】
表１６は、イヌに経口投与されたバッチ２の酒石酸錠剤中の化合物Ａの平均薬物動態パラメーターを示す。
【表１６】
0006934945.tif 000023
【０１４６】
ペンタガストリン、ファモチジンで前処置されたイヌ、および前処置を受けなかったイヌは、ほぼ等しい群平均ＣｍａｘおよびＡＵＣ値を示した（表１６）。
【０１４７】
この研究の結果は、胃腸ｐＨの差異による化合物Ａの吸収の変動性が、酒石酸含有錠剤中に化合物Ａを配合することにより克服されうることを示唆している。これは、酒石酸含有製剤中で形成された酒石酸塩の改善された特性によるものであると仮定される。
【０１４８】
本開示は、記載されている目的および利点ならびにそれらに固有のものを得るために、十分に適合される、と当業者は容易に認識するであろう。好ましい実施形態の現時点での代表例として本明細書に記載されている方法、変形および構成（組成物）は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。それらにおける変更および他の使用も当業者によって認識され、それらは、特許請求の範囲により定義される本開示の精神の範囲内に含まれる。
【図１】
0006934945.tif 000024
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
0006934945.tif 000033
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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