(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｂ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物：
【化１】
0006840411.tif 000102
但し、
Ａｒは、以下の基であり：
【化２】
0006840411.tif 000103
および
Ｒは、水素、ハロゲン、または水酸基からなる群から選択される。
【請求項２】
下記から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物：
【化３】
0006840411.tif 000104
【化４】
0006840411.tif 000105
および
【化５】
0006840411.tif 000106
。
【請求項３】
下記の式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化６】
0006840411.tif 000107
。
【請求項４】
下記の式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化８】
0006840411.tif 000108
。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物を含む第１容器；
備えても良い、他の治療剤を含む第２容器；および
備えても良い、前記の化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３容器
を含む、充実性腫瘍、肉腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、腫瘍形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、その他の増殖性疾患、転移浸潤性癌、ウイルス感染、およびＣＮＳ障害から選択される疾患の治療及び／又は予防における使用のためのキット。
【請求項７】
充実性腫瘍、肉腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、腫瘍形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）、その他の増殖性疾患、転移浸潤性癌、ウイルス感染、およびＣＮＳ障害から選択される疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製への、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬分野に属する。具体的には、本発明は、Ａｂｅｌｓｏｎタンパク（Ａｂｌ１）、Ａｂｅｌｓｏｎ関連タンパク（Ａｂｌ２）および関連キメラタンパク質、特にＢｃｒ−Ａｂｌ１のチロシンキナーゼ活性に対して阻害作用を有する（ヘテロ）アリールアミド系化合物、それらを含む薬物組成物、ならびにそれらの製造方法と使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫｓ）は、プロティナーゼ系に属するキナーゼであり、ＡＴＰ上のγ−リン酸のプロテインチロシン残基への転移を触媒することができ、複数種のプロテインチロシン残基上のフェノール性水酸基のリン酸化を触媒することにより、機能性タンパク質を活性化させる。プロテインチロシンキナーゼは、細胞内のシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、細胞の成長、分化、死などの一連の生理学的および生化学的過程を調節する。プロテインチロシンキナーゼの異常発現は、細胞増殖調節の乱れを引き起こし、さらに、それによって腫瘍の発生を招く。また、プロテインチロシンキナーゼの異常発現は、腫瘍の浸潤と転移、腫瘍の血管新生、腫瘍の化学療法耐性に密接に関連する。
【０００３】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合遺伝子から発現されるチロシンキナーゼは、細胞の増殖、接着および生存特性の変化を引き起こし、複数種の腫瘍の発生を招き得る。Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼを阻害することにより、腫瘍の増殖を効果的に阻害することができる。
【０００４】
ＡＢＬ−００１（別名Ａｓｃｉｍｉｎｉｂ、化学名：（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド。以下の構造式を有する。）は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社により開発されたＡＢＬ１キナーゼアロステリック阻害剤であり、ＡＢＬ１のミリストイルポケットを標的としてそれを不活性化をさせ、ＡＴＰに対する競合性ＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼの阻害剤との併用により、ＡＴＰ阻害剤及び／又はアロステリック阻害剤の応用に対する薬剤耐性の出現を効果的に予防することができる。ＡＢＬ−００１と第二世代のＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤であるニロチニブ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）との併用により、マウスモデルにおいて、ＣＭＬを根治する効果を奏することが実証された（Ａｎｄｒｅｗ  Ａ．  Ｗｙｌｉｅら（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４３，  ７３３−７３７）。Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社は、ＡＢＬ−００１と、イマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブおよびダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）を含む複数のＡＴＰに対する競合性ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害剤とを併用する臨床治療案を開発している。
【化１】
0006840411.tif 000002
したがって、新たなＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の開発が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、より良いＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害活性（特にＴ３１５Ｉ変異に対する）、より低い副作用および／またはより良い薬力学／薬物動態性能を有し、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼによって媒介される疾患の治療に用いられる、新規（ヘテロ）アリールアミド系化合物、前記化合物を含む組成物、およびその使用を提供する。
【０００６】
これに対して、本発明が採用する技術構成は以下の通りである。
【０００７】
本発明の第一の局面では、式（Ｉ）で表される（ヘテロ）アリールアミド系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物を提供する。
【化２】
0006840411.tif 000003
但し、
Ｙ１は、ＣＲａまたはＮから選択され；
Ｙは、独立してＣＲａまたはＮから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基は、Ｒ１ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基は、Ｒ２ａ基で置換されていてもよく；
Ｚは、化学結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、またはＮＲｂであり、或いは、
−Ｚ−Ｒ２は、全体として−ＳＦ５を表し；
Ａｒは、
【化３】
0006840411.tif 000004
であり；
ここで、Ｘ１〜Ｘ８は、独立してＣＲまたはＮから選択され、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであるか、またはＸ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つはＮであり、
ここで、それぞれのＰ１およびＱ１は、独立してＯ、Ｓ、ＮＲｂまたはＣ（Ｒ）２からなる群から選択され、それぞれのＰ２およびＱ２は、独立してＣＲまたはＮから選択され；
Ｈｅｔは
【化４】
0006840411.tif 000005
であり；
ここで、Ｘ９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂまたはＣ（Ｒ）２からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−６アルコキシル基からなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲは、独立して水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、またはＣ５−１０ヘテロアリール基からなる群から選択され、或いは、
同一原子または隣接した原子上の２つのＲ基は、一緒にＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ５−１０ヘテロアリール基を形成してもよい。
【０００８】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、有効量で前記医薬組成物に提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は治療有効量で提供される。具体的な実施形態において、本発明の化合物は予防有効量で提供される。
【０００９】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物、他の治療薬および薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒介物を含むキットを提供する。
【００１１】
また、別の局面では、本発明は、Ｂｃｒ−Ａｂｌによる疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製への、本発明の化合物の使用を提供する。
【００１２】
また、別の局面では、本発明は、本発明の化合物または本発明の組成物を被験者に投与することで、前記被験者のＢｃｒ−Ａｂｌによる疾患を治療および／または予防することを提供する。
【００１３】
また、別の局面では、本発明は、Ｂｃｒ−Ａｂｌによる疾病の治療および／または予防のための本発明の化合物または本発明の組成物を提供する。
【００１４】
具体的な実施形態において、前記疾患は、充実性腫瘍、肉腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、腫瘍形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）およびその他の増生性または増殖性疾患からなる群から選択される。
【００１５】
具体的な実施形態において、前記Ｂｃｒ−Ａｂｌによる疾病は、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、急性骨髄球白血病、甲状腺癌、転移浸潤性癌またはそれらの組み合わせである。
【００１６】
また、別の局面では、本発明の化合物は、例えばＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、運動ニューロン病（筋萎縮性側索硬化症）、筋ジストロフィー、自己免疫疾患および炎症性疾患（糖尿病および肺線維症）、ウイルス感染、プリオン病のような非悪性疾患または障害を含む、野生型Ａｂｌの異常活性化によるキナーゼ活性と関連する疾患または障害を治療および／または予防することに用いられる。
【００１７】
具体的な実施形態において、経口、皮下、静脈内または筋肉内投与にて、前記化合物を給与する。具体的な実施形態において、前記化合物を長期投与する。
【００１８】
本発明の他の目的および利点は、以下の具体的な実施形態、実施例および特許請求の範囲から、当業者に明らかである。
【００１９】
定義
化学定義
以下、具体的な官能基と化学用語の定義についてより詳細に説明する。
【００２０】
数値範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１−６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、Ｃ５−６アルキル基を含む。
【００２１】
本明細書中に記載される場合、以下に定義される部分のいずれかは、種々の置換基で置換されていてもよいこと、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を含むことが、理解されるべきである。特に記載されない限り、用語「置換」は、以下に記載されるように定義される。
【００２２】
「Ｃ１−６アルキル基」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指し、本明細書では「低級アルキル」とも呼ばれる。一部の実施形態において、Ｃ１−４アルキル基は特に好ましい。前記アルキル基の例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンチル（Ｃ５）、ペンチル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブチル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられるが、それらに限定されない。特に説明されない限り、アルキル基のそれぞれは、独立に任意に置換されていても良く、即ち、置換されていない（「非置換アルキル基」）か、または、例えば１〜５個の置換基、１〜３個の置換基もしくは１個の置換基のような１個以上の置換基で置換されている（「置換アルキル基」）。一部の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１−６アルキル基（例えば−ＣＨ３）である。一部の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１−６アルキル基である。
【００２３】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」とは、−ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、置換もしくは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。一部の実施形態において、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル基は特に好ましい。具体的に、前記のアルコキシル基として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。一部の実施形態において、ハロゲン基はＦ、Ｃｌ或はＢｒである。一部の実施形態において、ハロゲン基はＣｌである。一部の実施形態において、ハロゲン基はＦである。一部の実施形態において、ハロゲン基はＢｒである。
【００２５】
したがって、「Ｃ１−６ハロゲン化アルキル」は、１個以上のハロゲン基に置換されている前記の「Ｃ１−６アルキル」を指す。一部の実施形態において、Ｃ１−４ハロゲン化アルキルが特に好ましく、Ｃ１−２ハロゲン化アルキル基が更に好ましい。例示的な前記ハロゲンアルキルとして、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＣｌＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２６】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、３〜７個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を持つ非芳香族環式炭化水素基を指す。一部の実施形態において、Ｃ３−６シクロアルキル基は特に好ましく、Ｃ５−６シクロアルキル基が更に好ましい。シクロアルキル基には、さらに、前記シクロアルキル環が１個以上のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環に位置し、また、このような場合、炭素の数は依然としてシクロアルキル系中の炭素の数を示す。例示的な前記シクロアルキル基として、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）などが挙げられるが、それらに限定されない。特に明記しない限り、シクロアルキル基は、それぞれ独立して、任意に置換されていてもよく、即ち、置換されていない（「非置換シクロアルキル基」）か、または１個以上の置換基に置換されている（「置換シクロアルキル基」）。一部の実施形態において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３−７シクロアルキル基である。一部の実施形態において、炭素環基は置換Ｃ３−７シクロアルキル基である。
【００２７】
「Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基」は、環炭素原子と１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜７員非芳香環系の基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンとケイ素から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基の中で、結合価が許容される限り、連結点は炭素または窒素原子であってもよい。一部の実施形態において、環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する３〜６員非芳香環系であるＣ３−６ヘテロシクロアルキル基は特に好ましく；環炭素原子と１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香環系であるＣ５−６ヘテロシクロアルキル基は更に好ましい。別段の説明がなければ、ヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立に任意に置換されていても良く、即ち、置換されていない（「非置換ヘテロシクロアルキル基」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクロアルキル基」）。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は非置換のＣ３−７ヘテロシクロアルキル基である。一部の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は置換されたＣ３−７ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、さらに、前記ヘテロシクロアルキル環が一つ或は複数のシクロアルキル基と縮合した環系を含み、ここで、連結点はシクロアルキル環上に位置する；或は、前記ヘテロシクロアルキル環が一つ或は複数のアリール基或はヘテロアリール基と縮合した環系を含み、その中、連結点はヘテロシクロアルキル環上に位置する。且つ、このような情況で、環員数は、依然としてヘテロシクロアルキル基の環の員数を示す。１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクロアルキルの例として、アジリジニル、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクロアルキル基の例として、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるが、それに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクロアルキルの例として、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、オキサゾリジン−２−オンが挙げられるが、これらには限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクロアルキル基の例として、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニル（ｔｈｉａｎｙｌ）が挙げられるが、それらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクロアルキル基の例として、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるが、それらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクロアルキルの例として、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が挙げられるが、それに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクロアルキル基（本明細書では、５，６−二環式ヘテロシクロアルキルとも称される）として、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクロアルキル基（本明細書では、６，６−二環式ヘテロシクロアルキル基とも称される）として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらには限定されない。
【００２８】
「Ｃ６−１０アリール基」は、６〜１０個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有する６または１０個のπ電子を有する）の基を指す。一部の実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル基）。一部の実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチル、２−ナフチルなどのナフチル）。アリール基は、更に前記アリール環が１個以上のシクロアルキル基或はヘテロシクロアルキル基と縮合した環系を含み、且つ、連結点は前記アリール環に位置し、この場合、炭素原子の数は依然として前記アリール環系内の炭素原子の数を示す。別段の説明がない限り、アリール基はそれぞれ独立に置換されていてもよく、すなわち置換されていない（「非置換アリール基」）か、または１個以上の置換基で置換されている（「置換アリール基」）。一部の実施形態において、アリール基は非置換Ｃ６−１０アリール基である。一部の実施形態において、アリールは置換Ｃ６−１０アリール基である。
【００２９】
「Ｃ５−１０ヘテロアリール基」は、環炭素原子および１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列で共有された６または１０個のπ電子を有する）を有する基であり、ここで、各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素および硫黄から選択される。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基において、結合価が許容される限り、連結点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、さらに前記ヘテロアリール環が一つ或は複数のシクロアルキル基或はヘテロシクロアルキル基と縮合した環システムを含み、且つ連結点は前記ヘテロアリール環に位置し、その場合、炭素原子の数は依然として前記ヘテロアリール環系中の炭素原子数を示す。一部の実施形態において、環炭素原子と１−４の環ヘテロ原子を有する５−６員単環式或は双環の４ｎ＋２芳香環系であるＣ５−６ヘテロアリール基は特に好ましい。別段の説明がなければ、ヘテロアリール基はそれぞれ独立に任意に置換されてもよく、すなわち置換されていない（「非置換ヘテロアリール基」）か、または一つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール基」）。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は非置換５〜１０員ヘテロアリール基である。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は置換５〜１０員ヘテロアリール基である。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基として、テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。３または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基として、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基として、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられるが、これらに限定���れない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基として、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
「ニトリル基」は−ＣＮ基を表す。
【００３１】
「ニトロ基」は−ＮＯ２基を表す。
【００３２】
他の定義
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩のことを指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。
【００３３】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。なお、本明細書において、「ヒト」、「患者」、および「被験者」という用語は、交換可能に使用される。
【００３４】
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書では交換可能に使用される。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
【００３５】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量のことを指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防有効量を含む。
【００３６】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは１つより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少するかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００３７】
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１種もしくは複数の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の薬剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を包含し得る。
【００３８】
「Ｂｃｒ−Ａｂｌ１」とは、切断点クラスター領域（ＢＣＲ）遺伝子のＮ末端エキソンおよびＡｂｅｌｓｏｎ（Ａｂｌ１）遺伝子の主要なＣ末端部分（エクソン２−１１）からなる融合タンパク質である。最も一般的な融合転写産物が、２１０−ｋＤａタンパク質（ｐ２１０Ｂｃｒ−Ａｂｌ１）をコードし、一方、より稀な転写産物が１９０−ｋＤａタンパク質（ｐ１９０Ｂｃｒ−Ａｂｌ１）と２３０−ｋＤａタンパク質（ｐ２３０Ｂｃｒ−Ａｂｌ１）をコードする。これらのタンパク質のＡｂｌ１配列は、野生型タンパク質おいて厳密に調節されているが、Ｂｃｒ−Ａｂｌ１融合タンパク質において恒常的に活性化されたＡｂｌ１チロシンキナーゼドメインを含む。前記の失調されたチロシンキナーゼは、細胞の形質転換および増殖失調を招く複数の細胞シグナル伝達経路と相互作用する。
【００３９】
「Ｂｃｒ−Ａｂｌ１変異体」とは、Ｂｃｒ−Ａｂｌ１における多数の単点突然変異を指し、Ｇｌｕ２５５→Ｌｙｓ、Ｇｌｕ２５５→Ｖａｌ、Ｔｈｒ３１５→Ｉｌｅ、Ｍｅｔ２４４→Ｖａｌ、Ｐｈｅ３１７→Ｌｅｕ、Ｌｅｕ２４８→Ｖａｌ、Ｍｅｔ３４３→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ａｌａ、Ｍｅｔ３５１→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ｇｌｕ、Ｇｌｕ３５５→Ｇｌｙ、Ｇｌｎ２５２→Ｈｉｓ、Ｐｈｅ３５８→Ａｌａ、Ｇｌｎ２５２→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３５９→Ｖａｌ、Ｔｙｒ２５３→Ｈｉｓ、Ｖａｌ３７９→Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２５３→Ｐｈｅ、Ｐｈｅ３８２→Ｌｅｕ、Ｇｌｕ２５５→Ｌｙｓ、Ｌｅｕ３８７→Ｍｅｔ、Ｇｌｕ２５５→Ｖａｌ、Ｈｉｓ３９６→Ｐｒｏ、Ｐｈｅ３１１→Ｉｌｅ、Ｈｉｓ３９６→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３１１→Ｌｅｕ、Ｓｅｒ４１７→Ｔｙｒ、Ｔｈｒ３１５→Ｉｌｅ、Ｇｌｕ４５９→Ｌｙｓ及びＰｈｅ４８６→Ｓｅｒが挙げられる。
【００４０】
「ｃ−Ａｂｌ」とは、非突然変異野生型Ａｂｌ１の全長遺伝子生成物である。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、ＢＡ／Ｆ３（ＢＣＲ−ＡＢＬＴ３１５Ｉ）皮下腫瘍モデルにおける治療群マウスおよび対照群マウスの腫瘍体積の増加変化を示す。
【図２】図２は、ＢＡ／Ｆ３（ＢＣＲ−ＡＢＬＴ３１５Ｉ）皮下腫瘍モデルにおける治療時間に対する実験マウスの体重の変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
化合物
本明細書において、「本発明の化合物」とは、以下の式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）で表れる化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、または水和物を指す。
【００４３】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化５】
0006840411.tif 000006
但し、
Ｙ１は、ＣＲａまたはＮから選択され；
Ｙは、独立してＣＲａまたはＮから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基は、Ｒ１ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基は、Ｒ２ａ基で置換されていてもよく；
Ｚは、化学結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、またはＮＲｂであり、或いは、
−Ｚ−Ｒ２は、全体として−ＳＦ５を表し；
Ａｒは、
【化６】
0006840411.tif 000007
であり；
ここで、Ｘ１〜Ｘ８は、独立してＣＲまたはＮから選択され、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであるか、またはＸ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つはＮであり、
ここで、それぞれのＰ１およびＱ１は、独立してＯ、Ｓ、ＮＲｂまたはＣ（Ｒ）２からなる群から選択され、それぞれのＰ２およびＱ２は、独立してＣＲまたはＮから選択され；
Ｈｅｔは
【化７】
0006840411.tif 000008
であり；
ここで、Ｘ９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂまたはＣ（Ｒ）２からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−６アルコキシル基からなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲは、独立して水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、またはＣ５−１０ヘテロアリール基からなる群から選択され、或いは、
同一原子または隣接した原子上の２つのＲ基は、一緒にＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ５−１０ヘテロアリール基を形成してもよい。
【００４４】
一実施態様では、本発明は、前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
但し、
Ａｒは、
【化８】
0006840411.tif 000009
であり；
ここで、Ｘ１は、ＣＲであり、Ｘ２〜Ｘ４は、独立してＣＲまたはＮから選択され、且つＸ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮである。
【００４５】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化９】
0006840411.tif 000010
但し、ＡｒおよびＨｅｔは、本明細書のように定義される。
【００４６】
一実施態様では、本発明は、前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
但し、
Ａｒは、
【化１０】
0006840411.tif 000011
であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ４は本明細書のように定義され；或いは、
Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化１１】
0006840411.tif 000012
ここで、Ｒは本明細書のように定義される。
【００４７】
一実施態様では、本発明は、前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
但し、
Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化１２】
0006840411.tif 000013
【００４８】
一実施態様では、本発明は、前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
但し、
Ａｒは、
【化１３】
0006840411.tif 000014
であり、ここで、Ｘ５〜Ｘ８は、本明細書のように定義され；或いは、
Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化１４】
0006840411.tif 000015
ここで、Ｒは本明細書のように定義される。
【００４９】
一実施態様では、本発明は、前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
但し、
Ａｒは、
【化１５】
0006840411.tif 000016
であり、ここで、Ｐ１、Ｐ２、Ｑ１およびＱ２は本明細書のように定義される。
【００５０】
一実施態様では、本発明は、前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
但し、
Ｈｅｔは、
【化１６】
0006840411.tif 000017
であり、ここで、Ｘ９はＣ（Ｒ）２であり、ｍ、ｎおよびＲは本明細書のように定義され；或いは、
Ｈｅｔは、１、２、３個またはのＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化１７】
0006840411.tif 000018
ここで、Ｒは本明細書のように定義され；或いは、
Ｈｅｔは、以下の基から選択される：
【化１８】
0006840411.tif 000019
【００５１】
一実施態様では、本発明は、前記の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
但し、
Ｈｅｔは、
【化１９】
0006840411.tif 000020
であり、ここで、１つのＸ９は、Ｏ、ＳまたはＮＲｂから選択され、他のＸ９はＣ（Ｒ）２であってもよく、ｍ、ｎ、ＲおよびＲｂは本明細書のように定義され；或いは、
Ｈｅｔは、以下の基から選択される：
【化２０】
0006840411.tif 000021
【００５２】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉｂ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化２１】
0006840411.tif 000022
但し、
Ａｒは、
【化２２】
0006840411.tif 000023
であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ４は本明細書のように定義され；或いは、
Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化２３】
0006840411.tif 000024
Ｒは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される。
【００５３】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉｂ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化２４】
0006840411.tif 000025
但し、
Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化２５】
0006840411.tif 000026
Ｒは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される。
【００５４】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉｂ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化２６】
0006840411.tif 000027
但し、
Ａｒは、以下の基から選択される：
【化２７】
0006840411.tif 000028
Ｒは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される。
【００５５】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉｂ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化２８】
0006840411.tif 000029
但し、
Ａｒは、以下の基から選択される：
【化２９】
0006840411.tif 000030
Ｒは、水素、ハロゲン、または水酸基からなる群から選択される。
【００５６】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉｂ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化３０】
0006840411.tif 000031
但し、
Ａｒは、
【化３１】
0006840411.tif 000032
であり、ここで、Ｘ５〜Ｘ８は、本明細書のように定義され；或いは、
Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化３２】
0006840411.tif 000033
Ｒは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される。
【００５７】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉｃ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化３３】
0006840411.tif 000034
但し、
Ａｒは、以下の基から選択される：
【化３４】
0006840411.tif 000035
【００５８】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉｃ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化３５】
0006840411.tif 000036
但し、
Ａｒは、以下の基から選択される：
【化３６】
0006840411.tif 000037
【００５９】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉｃ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化３７】
0006840411.tif 000038
但し、
Ａｒは、以下の基から選択される：
【化３８】
0006840411.tif 000039
【００６０】
一実施態様では、本発明は、式（Ｉｃ）で表される前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物に関する。
【化３９】
0006840411.tif 000040
但し、
Ａｒは、以下の基から選択される：
【化４０】
0006840411.tif 000041
【００６１】
Ｙ１およびＹについて
一実施形態では、Ｙ１はＮであり；別の実施形態では、Ｙ１はＣＲａであり；別の実施形態では、Ｙ１はＣＨである。
【００６２】
一実施形態では、ＹはＣＲａであり；別の実施形態では、ＹはＮであり；別の実施形態では、ＹはＣＨである。
【００６３】
Ｒ１について
一実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択される。別の実施形態では、Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、またはＣ１−６アルキル基から選択される。別の実施形態では、Ｒ１は水素、またはハロゲンから選択される。別の実施形態では、Ｒ１は水素である。別の実施形態では、Ｒ１はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。別の実施形態では、Ｒ１はニトリル基である。別の実施形態では、Ｒ１はニトロ基である。別の実施形態では、Ｒ１はＣ１−６アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）である。別の実施形態では、Ｒ１はＣ１−６ハロゲン化アルキル基（−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＣｌＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、２，２，２-トリフルオロ-１，１-ジメチル-エチルなど）である。
【００６４】
Ｒ２およびＺについて
一実施形態では、Ｒ２は水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択される。別の実施形態では、Ｒ２はＣ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択される。別の実施形態では、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、Ｒ２はＣ１−６アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなど）である。別の実施形態では、Ｒ２はＣ１−６ハロゲン化アルキル基（−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＣｌＦ２、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ２、２，２，２-トリフルオロ-１，１-ジメチル-エチルなど）である。
【００６５】
一実施形態では、Ｚは化学結合である。別の実施形態では、ＺはＯである。別の実施形態では、ＺはＳ（Ｏ）０−２である。別の実施形態では、ＺはＮＲｂである。別の実施形態では、ＺはＮＨである。
【００６６】
一実施形態では、−Ｚ−Ｒ２は全体として−ＳＦ５を示す。
【００６７】
Ａｒ、Ｘ１〜Ｘ８、Ｐ１、Ｐ２、Ｑ１およびＱ２について
一実施形態では、Ａｒは
【化４１】
0006840411.tif 000042
であり、ここで、Ｘ１〜Ｘ４は、独立してＣＲまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮである。別の実施形態では、Ａｒは
【化４２】
0006840411.tif 000043
であり、ここで、Ｘ５〜Ｘ８は、独立してＣＲまたはＮであり、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８の少なくとも１つはＮである。
【００６８】
前記のＡｒについての実施形態では、Ｘ１はＣＲであり；別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり；別の実施形態では、Ｘ１はＮである。前記のＡｒについての実施形態では、Ｘ２はＣＲであり；別の実施形態では、Ｘ２はＣＨであり；別の実施形態では、Ｘ２はＮである。前記のＡｒについての実施形態では、Ｘ３はＣＲであり；別の実施形態では、Ｘ３はＣＨであり；別の実施形態では、Ｘ３はＮである。前記のＡｒについての実施形態では、Ｘ４はＣＲであり；別の実施形態では、Ｘ４はＣＨであり；別の実施形態では、Ｘ４はＮである。前記のＡｒについての実施形態では、Ｘ５はＣＲであり；別の実施形態では、Ｘ５はＣＨであり；別の実施形態では、Ｘ５はＮである。前記のＡｒについての実施形態では、Ｘ６はＣＲであり；別の実施形態では、Ｘ６はＣＨであり；別の実施形態では、Ｘ６はＮである。前記のＡｒについての実施形態では、Ｘ７はＣＲであり；別の実施形態では、Ｘ７はＣＨであり；別の実施形態では、Ｘ７はＮである。前記のＡｒについての実施形態では、Ｘ８はＣＲであり；別の実施形態では、Ｘ８はＣＨであり；別の実施形態では、Ｘ８はＮである。
【００６９】
一実施形態では、Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化４３】
0006840411.tif 000044
ここで、Ｒは請求項１のように定義される。
【００７０】
一実施形態では、Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化４４】
0006840411.tif 000045
ここで、Ｒは請求項１のように定義される。
【００７１】
一実施形態では、Ａｒは、
【化４５】
0006840411.tif 000046
である。別の実施形態では、Ａｒは
【化４６】
0006840411.tif 000047
である。別の実施形態では、Ａｒは
【化４７】
0006840411.tif 000048
である。別の実施形態では、Ａｒは
【化４８】
0006840411.tif 000049
である。別の実施形態では、Ａｒは
【化４９】
0006840411.tif 000050
である。
【００７２】
前記のＡｒについての実施形態では、Ｐ１はＯであり；別の実施形態では、Ｐ１はＳであり；別の実施形態では、Ｐ１はＮＲｂであり；別の実施形態では、Ｐ１はＮＨであり；別の実施形態では、Ｐ１はＣ（Ｒ）２であり；別の実施形態では、Ｐ１はＣＨ２である。前記のＡｒについての実施形態では、Ｑ１はＯであり；別の実施形態では、Ｑ１はＳであり；別の実施形態では、Ｑ１はＮＲｂであり；別の実施形態では、Ｑ１はＮＨであり；別の実施形態では、Ｑ１はＣ（Ｒ）２であり；別の実施形態では、Ｑ１はＣＨ２である。前記のＡｒについての実施形態では、Ｐ２はＣＲであり；別の実施形態では、Ｐ２はＣＨであり；別の実施形態では、Ｐ２はＮである。前記のＡｒについての実施形態では、Ｑ２はＣＲであり；別の実施形態では、Ｑ２はＣＨであり；別の実施形態では、Ｑ２はＮである。
【００７３】
一実施形態では、前記の
【化５０】
0006840411.tif 000051
部分は、以下の基から選択される：
【化５１】
0006840411.tif 000052
【００７４】
一実施形態では、前記の
【化５２】
0006840411.tif 000053
部分は、以下の基から選択される：
【化５３】
0006840411.tif 000054
【００７５】
一実施形態では、前記の
【化５４】
0006840411.tif 000055
部分は、以下の基から選択される：
【化５５】
0006840411.tif 000056
【００７６】
一実施形態では、前記の
【化５６】
0006840411.tif 000057
部分は、以下の基から選択される：
【化５７】
0006840411.tif 000058
【００７７】
一実施形態では、前記の
【化５８】
0006840411.tif 000059
部分は、以下の基から選択される：
【化５９】
0006840411.tif 000060
【００７８】
一実施形態では、Ａｒは、ＲｂまたはＲによって置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化６０】
0006840411.tif 000061
【化６１】
0006840411.tif 000062
【化６２】
0006840411.tif 000063
【化６３】
0006840411.tif 000064
ここで、ＲｂおよびＲは、本明細書のように定義される。
【００７９】
Ｈｅｔ、Ｘ９、ｍおよびｎについて
一実施形態では、Ｈｅｔは
【化６４】
0006840411.tif 000065
である。
前記のＨｅｔについての実施形態では、Ｘ９はＯであり；別の実施形態では、Ｘ９はＳであり；別の実施形態では、Ｘ９はＮＲｂであり；別の実施形態では、Ｘ９はＣ（Ｒ）２である。前記のＨｅｔについての実施形態では、ｍは０であり；別の実施形態では、ｍは１であり；別の実施形態では、ｍは２である。前記のＨｅｔについての実施形態では、ｎは０であり；別の実施形態では、ｎは１であり；別の実施形態では、ｎは２であり；別の実施形態では、ｎは３であり；別の実施形態では、ｎは４であり；別の実施形態では、ｎは５であり；別の実施形態では、ｎは６である。
【００８０】
一実施形態では、Ｈｅｔは
【化６５】
0006840411.tif 000066
であり、ここで、Ｘ９はＣ（Ｒ）２である。一実施形態では、Ｈｅｔは、１、２、３個またはそれ以上のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
【化６６】
0006840411.tif 000067
【００８１】
一実施形態では、Ｈｅｔは、以下の基から選択される：
【化６７】
0006840411.tif 000068
【００８２】
一実施形態では、Ｈｅｔは
【化６８】
0006840411.tif 000069
であり、ここで、１つのＸ９はＯ、ＳまたはＮＲｂから選択され、他のＸ９はＣ（Ｒ）２であってもよく；一実施形態では、Ｈｅｔ以下の基から選択される：
【化６９】
0006840411.tif 000070
【００８３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲについて
一実施形態では、Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−６アルコキシル基から選択される。別の実施形態では、Ｒａは水素である。別の実施形態では、Ｒａはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒａはニトリル基である。別の実施形態では、Ｒａはニトロ基である。別の実施形態では、Ｒａは水酸基である。別の実施形態では、Ｒａは−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒａは−ＮＨＣ１−６アルキル基である。別の実施形態では、Ｒａは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。別の実施形態では、ＲａはＣ１−６アルキル基である。別の実施形態では、ＲａはＣ１−６ハロゲン化アルキル基である。別の実施形態では、ＲａはＣ１−６アルコキシル基である。
【００８４】
一実施形態では、Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基から選択される。別の実施形態では、Ｒｂは水素である。別の実施形態では、ＲｂはＣ１−６アルキル基である。別の実施形態では、ＲｂはＣ１−６ハロゲン化アルキル基である。
【００８５】
一実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲは、独立して水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、またはＣ５−１０ヘテロアリール基から選択される。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲは、水素である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲはハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲは水酸基である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲは−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲは−ＮＨＣ１−６アルキル基である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲは−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲはＣ１−６アルキル基である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲはＣ１−６ハロゲン化アルキル基である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲはＣ１−６アルコキシル基である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲはＣ３−７シクロアルキル基である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲはＣ３−７ヘテロシクロアルキル基である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲはＣ６−１０アリール基である。別の実施形態では、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲはＣ５−１０ヘテロアリール基である。
【００８６】
一実施形態では、同一の原子または隣接の原子上の２個のＲ基は、一緒にＣ３−７シクロアルキル基またはＣ３−７ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。別の実施形態では、同一の原子または隣接の原子上の２個のＲ基は、一緒にＣ３−７シクロアルキル基を形成していてもよい。別の実施形態では、同一の原子または隣接の原子上の２個のＲ基は、一緒にＣ３−７ヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。
【００８７】
上記の実施形態におけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組合せは、他の実施形態におけるいずれかの技術構成またはそれらの任意の組合せと組み合わせることができる。例えば、Ｙ１のいずれかの技術構成またはそれらの任意の組合せは、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ａｒ、Ｘ１〜Ｘ８、Ｐ１、Ｐ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｈｅｔ、ｍ、ｎ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲのいずれかの技術構成またはそれらの任意の組合せと組み合わせることができる。本発明は、これらの技術構成のすべての組合せを含むが、ここでは挙げない。
【００８８】
一部の実施例では、本発明の化合物は、以下の化合物から選択される：
【化７０】
0006840411.tif 000071
【００８９】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体を多く含む混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。
【００９０】
当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００９１】
薬理および効果
本発明の化合物は、特にＢｃｒ−Ａｂｌ１の活性に依存する疾患または障害に治療効果を示す。特に、本発明の化合物は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ１のＡＴＰ結合部位を阻害する（野生型Ｂｃｒ−Ａｂｌ１および／またはその変異を含む（Ｔ３１５Ｉ変異を含む））。
【００９２】
癌細胞は、腫瘍の浸潤と転移の期間に侵襲仮足（ｉｎｖａｐｏｄｉａ）を利用して細胞外マトリクスを分解する。Ａｂｌキナーゼ活性は、Ｓｒｃ−誘導の侵襲仮足の形成に必要なものであり、それは仮足の組み立ての異なる段階と機能を調節する。したがって、Ａｂｌ阻害剤である本化合物は、転移する浸潤性癌の治療法に応用する可能性がある。
【００９３】
ｃ−Ａｂｌキナーゼの阻害剤は、最も一般的な侵襲性強い悪性原発性脳腫瘍のグリア芽細胞腫を含む脳癌の治療に適用でき、その中、一名のサブクラスの患者においては、免疫組織化学法によりｃ−Ａｂｌの発現を検出した。したがって、高い脳曝露を有する新たなｃ−Ａｂｌ阻害剤は、神経膠芽腫やその他の脳癌に対する固体治療を代表する。
【００９４】
本発明の化合物は、ウィルスの治療に適用できる。例えば、ウイルス感染は、例えばポックスウイルス類とエボラウイルスのように、Ａｂｌ１キナーゼ活性によって媒介される。イマチニブとニロチニブは、エボラウイルス粒子の感染細胞からの放出を停止することが示された。したがって、ｃ−Ａｂｌキナーゼを阻害できる本発明の化合物は、病原体の複製能力を低下させるために適用できる。
【００９５】
パーキンソン病は、２番目の普遍な慢性神経変性疾患であり、最も一般的なＥ３ユビキチンリガーゼ（Ｐａｒｋｉｎタンパク質）上の突然変異による家族性常染色体劣性形式を有する。最新研究では、散発性パーキンソン病患者の線条体に活性化ｃ−ＡＢＬが発見された。また、Ｐａｒｋｉｎ蛋白はチロシンリン酸化されたものであり、Ｐａｒｋｉｎ蛋白基質の蓄積に示されているように、ユビキチン蛋白のリガーゼや細胞保護活性の損失を引き起こす。
【００９６】
本発明の化合物または組成物は、また、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼによって媒介される、呼吸器疾患、アレルギー、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、増殖性疾患、アテローム性動脈硬化、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満症又は再狭窄、白血病、間質瘤、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症、線維症、多発性関節炎、硬皮症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高血圧症、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、未分化胚細胞腫、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫、乳頭状／濾胞型副甲状腺過形成／腺腫、結腸がん、結腸直腸腺腫、卵巣がん、前立腺癌、神経膠芽腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、すい臓がん、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腫、膀胱がん、胃がん、直腸がん、膣がん、子宮頚癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頚部と頭部腫瘤、腫瘍形成及びその他の増生性或いは増殖性疾病、あるいはそれらの組み合わせなどの疾患、障害または病態を治療することに用いられる。
【００９７】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の本発明化合物を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の本発明化合物を含む。
【００９８】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
本発明は、更に、キット（例えば、医薬パック）を含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。一部の実施形態において、提供されるキットは、また、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【０１００】
以下の製剤の実施例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を説明する。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１０１】
例示的な製剤１−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物を含む）に形成する。
【０１０２】
例示的な製剤２−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物を含む）に形成する。
【０１０３】
例示的な製剤３−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物を含む）に形成する。
【０１０４】
例示的な製剤４−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物を含む）に形成する。
【０１０５】
例示的な製剤５−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物を含む）に形成する。
【０１０６】
例示的な製剤６−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物を含む）に形成する。
【０１０７】
例示的な製剤７−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混合し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性な化合物を含む）に形成する。
【０１０８】
例示的な製剤８−カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混合し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物を含む）に充填する。
【０１０９】
例示的な製剤９−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合し、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、予め調製された微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにする。
【０１１０】
例示的な製剤１０−注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁する。
【０１１１】
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
【０１１２】
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【０１１３】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的に、前記の病状の家族の歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【０１１４】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。
【０１１６】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、組成物を、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【０１１７】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【０１１８】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０１１９】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を超えない。
【０１２０】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）；崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１２１】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１２２】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０１２４】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１２５】
本発明の化合物は、更に、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１２６】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１２７】
治療
本発明の化合物は、また、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼによって媒介される、呼吸器疾患、アレルギ反応、リウマチ性関節炎、骨関節炎、リウマチ性疾患、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症性ショック、増殖性疾患、粥状動脈硬化、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満、または再狭窄、白血病、間質瘤、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症、線維症、多発性関節炎、硬皮症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高圧、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、未分化胚細胞腫、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳がん、神経芽細胞腫、乳頭状／濾胞型副甲状腺過形成／腺腫、結腸がん、結腸直腸腺腫、卵巣がん、前立腺癌、神経膠芽腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、すい臓がん、悪性胸膜中皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓がん、肝臓がん、副腎腫、膀胱がん、胃がん、直腸がん、膣がん、子宮頚癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頚部と頭部腫瘤、腫瘍形成及びその他の増生性或いは増殖性疾病、あるいはその組み合わせなどの疾病、障害または病態の治療に用いられる。
【０１２８】
本発明は、治療中、特に不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性によって仲介される疾病と病態を治療するために使用する本発明の化合物を提供する。
【０１２９】
本明細書で言及した不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性は、特定の哺乳類対象において、予期される正常Ｂｃｒ−Ａｂｌ活性から外れた任意のＢｃｒ−Ａｂｌ活性である。不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性は、例えば、活性異常の増加、あるいはＢｃｒ−Ａｂｌ活性のタイミングや制御の異常などの形を含む。当該不適切な活性は、例えば不適切または制御不能な活性化を招くプロテインキナーゼの過剰発現または突然変異によって引き起こされる。
【０１３０】
他の実施形態では、本発明は、失調または不適切なＢｃｒ−Ａｂｌ活性と関連する病態を予防および／または治療するために、Ｂｃｒ−Ａｂｌを調節、制御または阻害する方法に関する。
【０１３１】
他の実施形態では、前記Ｂｃｒ−Ａｂｌ活性により介される病態は呼吸器疾患である。他の実施形態では、前記病態は増殖性疾患である。他の実施形態では、前記病態は癌である。他の実施形態では、前記病態は白血病である。
【０１３２】
他の実施形態では、本発明の化合物は、また神経変性の治療に用いられる。
【０１３３】
健康な成人の脳の中に、天然ｃ−ＡＢＬチロシンキナーゼは相対的に静止しているが、例えばアルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ｆｒｏｎｔｏｔｅｍｐｏｒａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＦＴＤ）、ピック病、Ｃ型ニーマン・ピック病（ＮＰＣ）及び他の変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫性疾患、並びに老化を含むＣＮＳ疾患患者の脳の中で、活性化される。
【０１３４】
本発明の化合物の有効量は、通常、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ化合物／ｋｇ患者の体重、好ましいは０．１ｍｇ〜２５ｍｇの化合物／ｋｇ患者の体重で、１回または複数回投与する。通常、本発明の化合物は、この治療を必要とする患者に、患者１人当たり約１ｍｇ〜約３５００ｍｇの範囲の1日投与量で、好ましいは１０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の1日投与量で投与することができる。例えば、患者あたりの1日投与量は１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇであってもよい。毎日、毎週（または数日間隔）、または間歇スケジュールで、１回または複数回投与することができる。例えば、毎週（例えば毎週の月曜日）に加え、１日に１回または複数回、不定期または数週間で、例えば、４〜１０循環で、前記の化合物を投与することができる。数日間（例えば、２〜１０日間）毎日投与した後に、数日間（例えば、１〜３０日間）化合物を投与せず、そして、このサイクルを任意に繰り返すか、または所定の回数、例えば４〜１０回で繰り返す。例えば、本発明の化合物は、５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断し、さらに５日間毎日連続的に投与し、次いで９日間中断するようなサイクルを任意に繰り返すか、または計４〜１０回で繰り返すことができる。
【実施例】
【０１３５】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することではなく、本発明を例示することを目的として本発明の請求項で保護する方法と化合物を実施、製造、評価する完全な開示および説明を当業者に提供するために、提供される。
【０１３６】
合成方法
本発明の化合物は、本分野における通常の方法で、適宜な試薬、原料を用いて、当業者に既知された精製方法により調製された。
【０１３７】
以下、本発明の式（Ｉ）で表れる構造の化合物の調製方法をより具体的に説明するが、これらの具体的な方法は、本発明を何ら限定するものではない。本発明の化合物は、本明細書に記載する合成方法、または当業者に知られている各種の合成方法を任意に組み合わせて容易に製造することもできる。このような組み合わせは、当業者が容易に行うことができる。
【０１３８】
通常、調製において、各反応は一般的に不活性溶媒中に室温〜還流温度（例えば０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で行う。通常、反応時間は０．１〜６０時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１３９】
実施例１    （Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物６）の調製
【化７１】
0006840411.tif 000072
工程１：６−クロロ−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物３）の合成。
反応フラスコに、６−クロロ−５−ブロモニコチン酸（１．１７ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）、４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（０．８ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬの無水ＤＭＦで溶解させ、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ，２．１ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ，５３４ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス保護下、室温で攪拌し１８時間反応させ、過剰量の水で希釈し、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、真空乾燥して、生成物１．１８ｇを得た。収率：６９．５％。
【０１４０】
工程２：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物４）の合成。
反応フラスコに、化合物３（０．９２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２０９．１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬのイソプロパノールを加え、ＤＩＰＥＡ（５６８．７ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃に加熱し、攪拌して２時間反応させた。室温に冷却し、濃縮して溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物８１３ｍｇを得た。収率：８８．２％。
【０１４１】
工程３：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物５）の合成。
反応フラスコに、化合物４（３２２．７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７１１．０３ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．７１ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（２５．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（４４５．８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍＬの無水ジオキサンを添加して溶解させ、マイクロ波で６０℃に加熱して４時間反応させ、出発原料が完全に消費されていないことをＴＬＣで検出した。そして、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５６ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を追加した後、６０℃で一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２６２ｍｇの生成物を得た。収率：７３．５％。
【０１４２】
工程４：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物６）の合成。
反応フラスコに、化合物５（２００ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピラジン（９２．９ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬのグリコールジメチルエーテルおよび０．４ｍＬの水を添加し、窒素ガスで１０分間バブリングし、マイクロ波で１２０℃に加熱し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８３ｍｇの生成物を得た。収率：４６％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．８７-８．７９（ｍ，２Ｈ），８．７６-８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例２    （Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物７）の調製
【化７２】
0006840411.tif 000073
反応フラスコに、化合物５（２００ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリダジン（９２．９ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬのグリコールジメチルエーテルおよび０．４ｍＬの水を添加し、窒素ガスで１０分間バブリングし、マイクロ波で１２０℃に加熱し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５７ｍｇの生成物を得た。収率：３１．７％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．４４-３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
実施例３    （Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（ピリダジン−４−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物８）の調製
【化７３】
0006840411.tif 000074
反応フラスコに、化合物５（２００ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリダジン（９２．９ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬのグリコールジメチルエーテルおよび０．４ｍＬの水を添加し、窒素ガスで１０分間バブリングし、マイクロ波で１２０℃に加熱し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、９６ｍｇの生成物を得た。収率：５３．１％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６-７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２-１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例４    （Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１１）の調製
【化７４】
0006840411.tif 000075
工程１：３−アミノ−６−ブロモ−１，２，４−トリアジン（化合物１０）の合成。
反応フラスコに、３−アミノ−１，２，４−トリアジン（５００ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのアセトニトリルおよび７．８ｍＬの水を添加し溶解させ、氷浴中で０℃に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ，９７１ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を加え、攪拌して４０分間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、酢酸エチルで３〜４回抽出し、有機相を合わせて、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物３１２ｍｇを得た。収率：３４．４％。
【０１４６】
工程２：（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（３−アミノ−１，２，４−トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（１１）の合成。
反応フラスコに、化合物５（２００ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、化合物１０（１０２．３ｍｇ，０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１２６ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、２ｍＬのグリコールジメチルエーテルおよび０．４ｍＬの水を添加し、窒素ガスで１０分間バブリングし、マイクロ波で１２０℃に加熱し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０５ｍｇの生成物を得た。収率：５６．１％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．４５-３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０-１．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例５    （Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１，２，４−トリアジン−６−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１２）の調製
【化７５】
0006840411.tif 000076
反応フラスコに、化合物１１（１００ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）および亜硝酸イソアミル（７５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、１０ｍＬの無水テトラヒドロフランで溶解させ、窒素ガス保護下、６５℃に加熱し、３時間反応させ、出発原料が完全に消費されていないことをＴＬＣで検出した。そして、亜硝酸イソアミル（７５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を追加し、７５℃に昇温し、１８時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２２ｍｇの生成物を得た。収率：２２．２％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例６    （Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１，２，４−トリアジン−３−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１３）の調製
【化７６】
0006840411.tif 000077
反応フラスコに、化合物５（２００ｍｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、３−メチルチオ−１，２，４−トリアジン（１４９．３ｍｇ，１．１７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３．１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（７．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え、３ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、窒素ガスで１０分間バブリングし、マイクロ波で１２０℃に加熱し、１時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３２ｍｇの生成物を得た。収率：１７．６％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋１）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
実施例７    （Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１７）の調製
【化７７】
0006840411.tif 000078
工程１：（Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１５）の合成。
反応フラスコに、化合物３（０．９０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（３３０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍＬのイソプロパノールを加え、ＤＩＰＥＡ（６２１ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃に加熱し、攪拌して２時間反応させ、室温に冷却し、濃縮し、溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物８４１ｍｇを得た。収率：８３％。
【０１５０】
工程２：（Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１６）の合成。
反応フラスコに、化合物１５（６２８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８６１ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬの無水ジオキサンで溶解させ、マイクロ波で６０℃に加熱し、４時間反応させ、出発原料が完全には消費されていないことをＴＬＣで検出した。そして、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を追加した後、６０℃で一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５１４．３ｍｇの生成物を得た。収率：７５％。
【０１５１】
工程３：（Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１７）の合成。
反応フラスコに、化合物１６（２００ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピラジン（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのグリコールジメチルエーテルおよび０．９ｍＬの水を添加し、窒素ガスで１０分間バブリングし、マイクロ波で１００℃に加熱し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３５ｍｇの生成物を得た。収率：２０．３％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），３．７０-３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６-２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１５２】
実施例８    （Ｒ）−６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物１８）の調製
【化７８】
0006840411.tif 000079
具体的な合成工程は、実施例７の工程３を参照して、最終的に目的生成物である化合物１８を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．８（Ｍ＋１）＋。
【０１５３】
実施例９    （Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２２）の調製
【化７９】
0006840411.tif 000080
工程１：（Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２０）の合成。
反応フラスコに、化合物１９（０．９０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン塩酸塩（３００ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍＬのイソプロパノールを添加し、ＤＩＰＥＡ（６２１ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃に加熱し攪拌して２時間反応させ、室温に冷却し、濃縮して溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物１．０６ｇを得た。収率：９９％。
【０１５４】
工程２：（Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２１）の合成。
反応フラスコに、化合物２０（６３３ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９８ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８２６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬの無水ジオキサンで溶解させ、マイクロ波で６０℃に加熱し、４時間反応させ、出発原料が完全に消費されていないことをＴＬＣで検出した。そして、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９８ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）を追加した後、６０℃で一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５６４ｍｇの生成物を得た。収率：８１％。
【０１５５】
工程３：（Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２２）の合成。
反応フラスコに、化合物２１（１００ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピラジン（５０ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのグリコールジメチルエーテルおよび０．９ｍＬの水を添加し、窒素ガスで１０分間バブリングし、マイクロ波で１００℃に加熱し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、７２ｍｇの生成物を得た。収率：７９．１％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．７（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５-３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝２０．１，８．５Ｈｚ，３Ｈ），２．７５-２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８５-１．７４（ｍ，１Ｈ）．
【０１５６】
実施例１０    （Ｒ）−６−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−５−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２３）の調製
【化８０】
0006840411.tif 000081
具体的な合成工程は、実施例９の工程３を参照して、最終的に目的生成物である化合物２３を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．９（Ｍ＋１）＋。
【０１５７】
実施例１１    ６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２９）の調製
【化８１】
0006840411.tif 000082
工程１：３−ヒドロキシ−４−フルオロ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン（化合物２５）の合成。
反応フラスコに、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．１１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンフッ化水素酸塩（９６７．３ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、攪拌して一晩反応させ、室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物８８１ｍｇを得た。収率：７１．６％。
【０１５８】
工程２：３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン（化合物２６）の合成。
反応フラスコに、化合物２５（８８１ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）および４Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（２７ｍＬ，１０７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌して３〜４時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮して溶剤を除き、精製せずにそのまま次の工程に供した。
【０１５９】
工程３：６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２７）の合成。
反応フラスコに、化合物３（８８３ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）および化合物２６（２７６．１ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、１５ｍＬのイソプロパノールを添加し、ＤＩＰＥＡ（６１０ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃に加熱し攪拌して２時間反応させ、室温に冷却し、濃縮して溶剤を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物８９６ｍｇを得た。収率：８７％。
【０１６０】
工程４：６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２８）の合成。
反応フラスコに、化合物２７（６５０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８６１ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬの無水ジオキサンで溶解させ、マイクロ波で６０℃に加熱し、４時間反応させ、出発原料が完全に消費されていないことをＴＬＣで検出した。そして、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０３ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を追加した後、６０℃で一晩反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６６４ｍｇの生成物を得た。収率：９３．４％。
【０１６１】
工程５：６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（ピラジン−２−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物２９）の合成。
反応フラスコに、化合物２８（１００ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、２−ブロモピラジン（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬのグリコールジメチルエーテルおよび０．９ｍＬの水を添加し、窒素ガスで１０分間バブリングし、マイクロ波で１００℃に加熱し、０．５時間反応させ、ＴＬＣで反応の完了を検出した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４１ｍｇの生成物を得た。収率：４５．３％。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝５０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３６．４，２３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７-３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６２】
実施例１２    ６−（３−ヒドロキシ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−５−（ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（化合物３０）の調製
【化８２】
0006840411.tif 000083
具体的な合成工程は、実施例１１の工程５を参照して、最終的に目的生成物である化合物３０を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．４（Ｍ＋１）＋。
【０１６３】
生物活性試験
実施例１３：細胞毒性実験
Ｂａ／Ｆ３親細胞、Ｂａ／Ｆ３Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５Ｉ細胞の活性に対する実施例の化合物の阻害効果を測定した。
材料及び試薬：ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ１０４９１−０１）、ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１００９９１４１）、抗生物質（ペニシリン−ストレプトマイシン）、ＩＬ−３（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）、ピューロマイシン；細胞系：Ｂａ／Ｆ３親細胞、Ｂａ／Ｆ３Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５Ｉ（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ＡＴＣＣ）、生細胞アッセイキットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ４（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ７５７２）、９６ウェル黒壁透明フラット細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃａｔ．Ｎｏ．３３４０）。
【０１６４】
実験方法：
１．細胞プレートの調製：Ｂａ／Ｆ３親細胞、Ｂａ／Ｆ３Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５Ｉ細胞を、それぞれ９６ウェルプレートに播種し、Ｂａ／Ｆ３親細胞に８ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３を加え、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩インキュベートする。
２．試験化合物の調製：ＤＭＳＯで試験化合物を溶解し、３．１６倍の勾配で希釈し、９個の化合物濃度を設定し、三重実験を行い、化合物の初期濃度は１０μＭである。
３．細胞の化合物処理：各濃度の化合物を細胞プレートに移した。細胞板は、二酸化炭素インキュベーターで３日間インキュベートした。
４．検出：細胞プレートにＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ４試薬を加え、室温で３０分間インキュベートして、発光シグナルを安定させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉ−ｌａｂｅｌ  ａｎａｌｙｚｅｒを用いてデータを読み取った。
【０１６５】
実施例における細胞のインビトロ増殖の阻害作用の結果を以下の表１に示し、ここで、ＡはＩＣ５０≦１００ｎＭ、Ｂは１００ｎＭ＜ＩＣ５０≦５００ｎＭ、Ｃは５００ｎＭ＜ＩＣ５０≦１０００ｎＭ、ＤはＩＣ５０＞１０００ｎＭをそれぞれ表す。
【０１６６】
【表１】
0006840411.tif 000084
【０１６７】
実験結果から、本発明の化合物は、薬物の副作用に関連するＢａ／Ｆ３細胞に対して比較的低い阻害活性（ＩＣ５０が１０００ｎＭより大きい）を示し、Ｂａ／Ｆ３Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５Ｉ変異体の細胞に対して優れた阻害活性（最適なＩＣ５０≦１００ｎＭ）を示した。従って、本発明の化合物は、Ｂｃｒ−Ａｂｌの阻害剤として、従来のチロシンキナーゼ阻害薬（ＴＫＩ）の薬剤耐性或いは抵抗性の腫瘍患者、例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の慢性期、急性期、加速期患者及びフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）の慢性顆粒球白血病と急性リンパ細胞白血病患者に対して良好な未来がある。
【０１６８】
さらに、本発明の化合物は、極めて良い治療係数（Ｂａ／Ｆ３親細胞のＩＣ５０をＢａ／Ｆ３Ｂｃｒ−ＡｂｌＴ３１５ＩのＩＣ５０で割ることにより獲得する）を有し、例えば、実施例１および７の化合物は、２００より高い治療係数を有する。
【０１６９】
実施例１４：ラットにおける薬物動態実験
９匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７〜８週齢、体重２１０ｇ）を、１群あたり３匹で３つの群に分け、静脈内（２ｍｇ／ｋｇ）または経口（２０ｍｇ／ｋｇ）で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称と時点を表記した。分析まで血漿を−８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
本実験において、陽性対照として、ＡＢＬ−００１を用いた。実験結果を以下の表２に示す。
【０１７０】
【表２】
0006840411.tif 000085
【０１７１】
この実験結果は、本発明の化合物がより良い薬物動態特性を有することを示す。例えば、実施例１および実施例７の化合物をＡＢＬ−００１と同時に、ラットに経口投与した後、実施例１および実施例７の化合物はより良い代謝パラメーターである最大血漿中曝露濃度（Ｃｍａｘ）、血漿中曝露量（ＡＵＣｌａｓｔ）および経口利用率（Ｆ％）を有する。
【０１７２】
実施例１５：ＢＡ／Ｆ３（ＢＣＲ−ＡＢＬＴ３１５Ｉ）皮下腫瘍モデルにおける薬力学評価
実験動物：ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス、メス、７〜８週（腫瘍細胞接種時のマウス週齢）、平均体重２１．８ｇ、３２匹、Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｈｕａｆｕｋａｎｇ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社から購入し、動物合格証番号：１１４０１３０００６８１６６である。飼育環境：ＳＰＦ級。
【０１７３】
実験動物飼育室の環境条件：実験動物は、いずれも恒温恒湿の独立換気ケース内で飼育し、飼育室の温度は２２．３〜２４．５℃、湿度は５１〜５８％、換気は１０〜２０回／時間、昼夜の交替時間は１２ｈ／１２ｈであり；コバルト６０放射線で滅菌されたマウスの全価ペレット飼料を持続的に供給し、制限なく自由に摂取可能であり、水道水（高圧蒸気滅菌）を持続的に供給し、自由に摂取可能である。飼育ケースは、ポリスルホンマウスケースであり、加圧滅菌後に使用し、規格は３２５ｍｍ×２１０ｍｍ×１８０ｍｍとし；敷料は、加圧滅菌コーンコブであり、１箱４匹で、ＩＡＣＵＣ承認番号、実験番号、実験開始時間、課題担当者、実験者、動物由来、群、および動物番号などが記載された。実験動物に耳標を付け、標記した。
【０１７４】
方法：各ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスの右側背部に５×１０６ＢＡ／Ｆ３（ＢＣＲ−ＡＢＬＴ３１５Ｉ）細胞を皮下接種し、ＰＢＳ（０．１ｍｌ／匹）に再懸濁し、皮下腫瘍モデルを確立した。実験は、溶媒対照群、１５ｍｇ／ｋｇ陽性対照ＡＢＬ００１の群、１５ｍｇ／ｋｇ実施例７の化合物の群に、１群あたり６匹で分け、１日２回投与し、溶剤対照群は１５日間投与し、１５ｍｇ／ｋｇ陽性対照ＡＢＬ００１の群は１９日間投与し、１５ｍｇ／ｋｇ実施例７の化合物の群は２１日投与した。治療効果の評価は、相対的腫瘍抑制率（ＴＧＩ）に従って行った。安全性の評価は、動物の体重変動および死亡状況に従って行った。
本実験において、動物実験のプロトコルは、いずれもＣｒｏｗｎＢｉｏ  ＩＡＣＵＣ委員会による審査を経て承認された。実験において、動物実験の操作は、すべてＡＡＡＬＡＣの要件に従って実施した。腫瘍を接種した後に、実験動物の活動性、食と水の摂取、体重の増減、目、毛及び他の異常などの具体的な内容を含む腫瘍の増殖及び治療が正常な動物の行動に及ぼす影響、を日常的にモニタリングした。実験中に観察された異常な臨床症状は、すべて生データとして記録された。実験において、１週間に３回で、マウスの体重と腫瘍の大きさを測定し、記録した。毎回の投与前に、マウスの体重を秤量し、マウスの体重に応じて投与した。
【０１７５】
相対的腫瘍抑制率ＴＧＩ（％）：ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００％。Ｔ／Ｃ％は、相対的腫瘍増殖率、即ち、ある時点における治療群と対照群の相対的な腫瘍体積または腫瘍重量の百分率である。ＴおよびＣは、それぞれ、ある特定時点における治療群と対照群の相対的な腫瘍体積（ＲＴＶ）または腫瘍重量（ＴＷ）である。
【０１７６】
統計分析：すべての実験結果は、平均値±標準誤差
【数１】
0006840411.tif 000086
として表し、対照群と各治療群との間には、一元配置分散分析（ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）で群分け後１２日目に、腫瘍体積の有意差があるかどうかについて比較した。その後、Ｇａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌ（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ）により対照群と各治療群との間、または各治療群間の腫瘍体積の有意差を比較した。ｐ＜０．０５の場合は、有意差があると評価した。
【０１７７】
実験結果：
１．ＢＡ／Ｆ３（ＢＣＲ−ＡＢＬＴ３１５Ｉ）皮下腫瘍モデルにおける抗腫瘍作用の研究結果
群分け後１５日目に、溶媒対照群のマウスの平均腫瘍体積は２４９２ｍｍ３であった。陽性薬物ＡＢＬ−００１の用量は１５ｍｇ／ｋｇの場合、溶媒対照群と比べて有意な抗腫瘍効果（ｐ値０．００７）を示し、平均腫瘍体積は１５４５ｍｍ３であり、相対的腫瘍抑制率ＴＧＩは３６．５％であった。実施例７の試験薬物の用量は１５ｍｇ／ｋｇの場合、非常に有意な抗腫瘍効果（ｐ値＜０．００１）を示し、平均腫瘍体積は１１４５ｍｍ３であり、相対腫瘍抑制率ＴＧＩは５３．１％であった。１５ｍｇ／ｋｇ陽性薬物ＡＢＬ−００１の群と比べて、１５ｍｇ／ｋｇ実施例７の試験薬物の群は有意により効果であった。
各治療群および対照群の腫瘍増殖の情況を表３、表４および図１に示す。
【０１７８】
【表３】
0006840411.tif 000087
【０１７９】
【表４】
0006840411.tif 000088
【０１８０】
２．ＢＡ／Ｆ３（ＢＣＲ−ＡＢＬＴ３１５Ｉ）皮下腫瘍モデルにおける安全性試験の結果
実験において、１５ｍｇ／ｋｇＡＢＬ−００１の群のマウスのいくつかは体重の減少を示したが、１５ｍｇ／ｋｇ実施例７の群のマウスは体重の減少を示さなかった。群分け後１５日目に、１５ｍｇ／ｋｇＡＢＬ−００１の群のマウスの平均体重は０．５％減少したが、群分け後２２日目に、１５ｍｇ／ｋｇ実施例７の群のマウスの平均体重は１．３％増加した。具体的には、各治療群および対照群における投与後の体重変化を図２に示す。実験中のマウスの体重変化から、実施例７の安全性はＡＢＬ−００１より高いと結論付けられる。
【０１８１】
これらの実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。実施例における具体的な条件を記載しない実験方法は、通常、慣用の条件または製造業者の推奨条件に従う。特に説明のない限り、部および百分率は重量部および重量百分率である。
【０１８２】
上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態がこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を行うことができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
〔項１〕
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化１〕
0006840411.tif 000089
但し、
Ｙ１は、ＣＲａまたはＮから選択され；
Ｙは、独立してＣＲａまたはＮから選択され；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基は、Ｒ１ａ基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基は、Ｒ２ａ基で置換されていてもよく；
Ｚは、化学結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０−２、またはＮＲｂであり、或いは、
−Ｚ−Ｒ２は、全体として−ＳＦ５を表し；
Ａｒは
〔化２〕
0006840411.tif 000090
であり；
ここで、Ｘ１は、ＣＲであり、Ｘ２〜Ｘ４は、独立してＣＲまたはＮから選択され、且つＸ２、Ｘ３およびＸ４の少なくとも１つはＮであり；
Ｈｅｔは
〔化３〕
0006840411.tif 000091
であり；
ここで、Ｘ９は、Ｏ、Ｓ、ＮＲｂまたはＣ（Ｒ）２からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒａは、独立して水素、ハロゲン、ニトリル基、ニトロ基、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、またはＣ１−６アルコキシル基からなる群から選択され；
Ｒｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロゲン化アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲは、独立して水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル基、Ｃ１−６アルコキシル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、またはＣ５−１０ヘテロアリール基からなる群から選択され、或いは、
同一原子または隣接した原子上の２つのＲ基は、一緒にＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基またはＣ５−１０ヘテロアリール基を形成してもよい。
〔項２〕
式（Ｉａ）で表される化合物であることを特徴とする、項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化４〕
0006840411.tif 000092
但し、ＡｒおよびＨｅｔは、項１における定義と同じである。
〔項３〕
Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択されることを特徴とする、項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化５〕
0006840411.tif 000093
但し、Ｒは、項１における定義と同じである。
〔項４〕
Ｈｅｔは
〔化６〕
0006840411.tif 000094
であり；ここで、Ｘ９はＣ（Ｒ）２であり、且つｍ、ｎおよびＲは項１における定義と同じであり；或いは、
Ｈｅｔは、１、２、３個またはそれ以上のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
〔化７〕
0006840411.tif 000095
ここで、Ｒは項１における定義と同じであり；或いは、
Ｈｅｔは、以下の基から選択されることを特徴とする、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化８〕
0006840411.tif 000096
〔項５〕
式（Ｉｂ）で表される化合物であることを特徴とする、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化９〕
0006840411.tif 000097
但し、
Ａｒは、１、２または３個のＲで置換されていてもよい以下の基から選択される：
〔化１０〕
0006840411.tif 000098
Ｒは、水素、ハロゲン、水酸基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−６アルキル基、または−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２からなる群から選択される。
〔項６〕
式（Ｉｂ）で表される化合物であることを特徴とする、項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化１１〕
0006840411.tif 000099
但し、
Ａｒは、以下の基から選択される：
〔化１２〕
0006840411.tif 000100
Ｒは、水素、ハロゲン、または水酸基からなる群から選択される。
〔項７〕
下記の式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物。
〔化１３〕
0006840411.tif 000101
〔項８〕
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
〔項９〕
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物を含む第１容器；
備えても良い、他の治療剤を含む第２容器；および
備えても良い、前記の化合物および／または他の治療剤を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３容器
を含む、キット。
〔項１０〕
Ｂｃｒ−Ａｂｌによる疾患を治療及び／又は予防するための薬物の調製への、項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物の使用。
〔項１１〕
被験者に、項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物、或いは項８に記載の医薬組成物を投与することを特徴とする、被験者におけるＢｃｒ−Ａｂｌによる疾患を治療及び／又は予防する方法。
〔項１２〕
Ｂｃｒ−Ａｂｌによる疾患を治療及び／又は予防するための、項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは水和物、或いは項８に記載の医薬組成物。
〔項１３〕
前記のＢｃｒ−Ａｂｌによる疾患は、充実性腫瘍、肉腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胃癌、直腸癌、多発性骨髄腫、腫瘍形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ）およびその他の増生性または増殖性疾患であり；あるいは、前記のＢｃｒ−Ａｂｌによる疾患は、転移浸潤性癌、ウイルス感染、またはＣＮＳ障害であることを特徴とする、項１０に記載の使用、項１１に記載の方法、又は項１２に記載の使用。
【図１】
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【図２】
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