(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）
【化２６６】
0006820241.tif 000294
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜２アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキルであって、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、−ＯＨ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、および−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂから選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキルであり；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲンから選択され、
ここで、該化合物は、構造：
【化３０１】
0006820241.tif 000295
ならびにその薬学的に受容可能な塩のいずれも有さない、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＶａ）
【化２６７】
0006820241.tif 000296
の化合物であり、式（ＩＶａ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており、そして、Ｒａは、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキルであり、該置換基は独立して、−ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、および−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜３アルキルから選択され；そして
Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルであり；
ここで、該化合物は、構造：
【化３０２】
0006820241.tif 000297
ならびにその薬学的に受容可能な塩のいずれも有さない、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群より選択され；そして
Ｒ３は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびフルオロからなる群より選択され；そして
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群より選択される、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１１はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１２は、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、−ＯＨまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、およびＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅからなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１１は、メチルまたはＣＦ３であり；
Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；そして
Ｒ１３は、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１１】
部分
【化２６９】
0006820241.tif 000298
は
【化２７０】
0006820241.tif 000299
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
前記化合物は、式（ＩＶｃ）
【化２７３】
0006820241.tif 000300
の化合物であり、式（ＩＶｃ）において、
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１２は、−ＯＨおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたメチルであり；そして
Ｒ１３は、プロピルおよびブチルからなる群より選択される、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
【化３０３】
0006820241.tif 000301
【化３０４】
0006820241.tif 000302
から選択される、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１７】
【化３０５】
0006820241.tif 000303
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１８】
【化３０６】
0006820241.tif 000304
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１９】
【化３０７】
0006820241.tif 000305
である化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項２１】
１つまたはより多くのさらなる治療剤をさらに含有する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含めたＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、組換えチモシンα−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、組換えヒトインターロイキン−２、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロン、およびセルモロイキン、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１または２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、エンテカビル、アデホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジンからなる群より選択される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
ＴＬＲ−８を調節するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項２７】
ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項２８】
前記組成物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の組成物。
【請求項２９】
Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３０】
前記組成物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含めたＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、組換えチモシンα−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記組成物は、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記組成物は、エンテカビル、アデホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジンから選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３４】
ＨＩＶ感染を処置または予防するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３５】
前記組成物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、キャプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置または予防するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３４または３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物は、トリーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、エプジコム（登録商標）（リベキサ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、スタリビルド（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、コムプレラ（登録商標）（エビプレラ（登録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、コビシスタット、アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、アルビア（登録商標）（カレトラ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ラーダ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌビラル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、フォスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、アバカビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３８】
ＴＬＲ−８の調節に応答性であるがんを処置するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項３９】
前記組成物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がん、または再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を備えるキット。
【請求項４２】
単位投薬量の、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を備える製品。
【請求項４３】
医学的治療において使用するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項４４】
ヒトにおいてＨＢＶ感染を処置または予防することにおいて使用するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【請求項４５】
ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４６】
前記医薬は、１つまたはより多くのさらなる治療剤をさらに含む、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項４８】
前記医薬は、１つまたはより多くのさらなる治療剤をさらに含む、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記医薬は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含めたＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、組換えチモシンα−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項４７または４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記医薬は、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５１】
前記医薬は、エンテカビル、アデホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジンから選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項４７〜４９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５２】
ＨＩＶ感染を処置または予防するための医薬の製造における、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項５３】
前記医薬は、１つまたはより多くのさらなる治療剤をさらに含む、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
前記医薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、キャプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置または予防するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項５２または５３に記載の使用。
【請求項５５】
前記医薬は、トリーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、エプジコム（登録商標）（リベキサ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、スタリビルド（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、コムプレラ（登録商標）（エビプレラ（登録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、コビシスタット、アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、アルビア（登録商標）（カレトラ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ラーダ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌビラル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、フォスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、アバカビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５６】
ｔｏｌｌ様レセプターをインビトロで刺激することにおいて使用するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／１２８３９７号（２０１５年３月４日出願）、および第６２／２５０４０３号（２０１５年１１月３日出願）に対する優先権を主張する。これらの仮出願の両方は、全ての目的で、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
分野
本願は一般に、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター化合物（ジアミノピリド［３，２  Ｄ］ピリミジン化合物が挙げられる）、およびとりわけｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ−８）を調節する薬学的組成物、ならびにこれらを作製する方法および使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）ファミリーは、病原体認識および先天免疫の活性化において、基礎的な役割を果たす。Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ−８）は、骨髄性免疫細胞によって優勢に発現され、そしてこのレセプターの活性化は、広範な免疫学的応答を刺激する。ＴＬＲ−８のアゴニストは、骨髄性樹状細胞、単球、単球由来の樹状細胞およびクップファー細胞を活性化させて、前炎症サイトカインおよびケモカイン（例えば、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、およびインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ））の産生をもたらす。このようなアゴニストはまた、共起刺激分子（例えば、ＣＤ８＋細胞、主要な組織適合性複合体分子（ＭＡＩＴ、ＮＫ細胞）、およびケモカインレセプター）の増大した発現を促進する。
【０００４】
集合的に、これらの先天免疫応答および適応免疫応答の活性化は、免疫応答を誘導し、そして自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）、感染、がん、および免疫欠損が関与する、種々の状態において、治療的利点を提供する。例えば、Ｂ型肝炎に関して、プロフェッショナル抗原提示細胞（ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ）（ｐＡＰＣ）および他の肝臓内の免疫細胞におけるＴＬＲ８の活性化は、ＩＬ−１２および前炎症サイトカインの誘導に関連しており、これは、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞応答を増強し、肝臓内ＮＫ細胞を活性化させ、そして抗ウイルス免疫の再形成を駆動すると予測される。例えば、Ｗｉｌｌｅ−Ｒｅｅｃｅ，Ｕ．ら．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０３，１２４９−１２５８（２００６）；Ｐｅｎｇ，Ｇ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０９，１３８０−１３８４（２００５）；Ｊｏ，Ｊ．ら，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ  １０，ｅ１００４２１０（２０１４）およびＷａｔａｓｈｉ，Ｋ．ら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８８，３１７１５−３１７２７（２０１３）を参照のこと。
疾患の広範なアレイを処置する可能性を考慮すると、ｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ−８）の新規モジュレーターが依然として必要とされている。オフターゲットになりやすい可能性が低下した、強力かつ選択的なＴＬＲ−８のモジュレーターが、特に望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｗｉｌｌｅ−Ｒｅｅｃｅ，Ｕ．ら．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０３，１２４９−１２５８（２００６）
【非特許文献２】Ｐｅｎｇ，Ｇ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０９，１３８０−１３８４（２００５）
【非特許文献３】Ｊｏ，Ｊ．ら，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ  １０，ｅ１００４２１０（２０１４）
【非特許文献４】Ｗａｔａｓｈｉ，Ｋ．ら，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８８，３１７１５−３１７２７（２０１３）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本開示は、式（Ｊ）：
【化１】
0006820241.tif 000002
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｊ）において：
Ｘは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
ここで各Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
ただし、ＸがＮであり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がＨである場合、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない。
【０００７】
本開示は、式（Ｉ）：
【化２】
0006820241.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
ここで各Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールは、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がＨである場合、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない。
【０００８】
本開示は：
【化３】
0006820241.tif 000004
の化合物を提供し、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、およびＮＨ２から選択される。
【０００９】
特定の実施形態において、本開示は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、この薬学的組成物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を含有する。
【００１０】
特定の実施形態において、ＴＬＲ−８を調節する方法が提供され、この方法は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、個体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
【００１１】
特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置または予防の必要がある個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防する方法は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
【００１２】
特定の実施形態において、ウイルス感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置または予防の必要がある個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００１３】
特定の実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置または予防の必要がある個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＢ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この個体は、Ｂ型肝炎に感染したヒトである。
【００１４】
特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、その個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＨＩＶ感染を処置または予防する方法は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この個体は、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）に感染したヒトである。
【００１５】
特定の実施形態において、過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置する方法が提供され、この方法は、その個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置する方法は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この個体はヒトである。
【００１６】
特定の実施形態において、医学的治療において使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００１７】
特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防することにおいて使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、この疾患または状態は、ウイルス感染である。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｂ型肝炎を処置または予防することにおいて使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【００１９】
特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造のための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００２０】
特定の実施形態において、Ｂ型肝炎を処置または予防するための医薬の製造のための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。
【００２１】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
式（Ｊ）：
【化２４５】
0006820241.tif 000005
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｊ）において：
Ｘは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、
該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、ここで該５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ただし、ＸがＮであり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨである場合、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
式（Ｉ）：
【化２４６】
0006820241.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（Ｉ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され、ここで該５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨである場合、Ｒ４はＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；そしてＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている、項目１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４）
Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５）
Ｒ４は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６）
Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ここで各Ｃ１〜４アルキルは、−ＮＨ２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７）
Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、該置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目８）
Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目９）
Ｒ４は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０）
Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ここで各Ｃ１〜４アルキルは、−ＮＨ２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１１）
Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、該置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１２）
Ｒ４は、ＯＨで必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルである、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１３）
Ｒ４は、少なくとも１つのキラル中心を有する、前出の項目のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１４）
前記少なくとも１つのキラル中心はＳ立体配置にある、項目１３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５）
前記少なくとも１つのキラル中心はＲ立体配置にある、項目１３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１６）
Ｒ４は、
【化２４７】
0006820241.tif 000007
【化２４８】
0006820241.tif 000008
からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１７）
Ｒ４は、
【化２４９】
0006820241.tif 000009
【化２５０】
0006820241.tif 000010
からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１８）
Ｒ４は、
【化２５１】
0006820241.tif 000011
からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１９）
Ｒ４は、
【化２５２】
0006820241.tif 000012
【化２５３】
0006820241.tif 000013
からなる群より選択される、前出の項目のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２０）
Ｒ４は
【化２５４】
0006820241.tif 000014
である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２１）
前記化合物は、式（ＩＩ）
【化２５５】
0006820241.tif 000015
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ）において：
Ｒ５は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択されるか；またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され；
Ｒ８は、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ピリジル、およびＣ１〜６ハロアルキルからなる群より選択される、
項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２２）
前記化合物は、式（ＩＩａ）
【化２５６】
0006820241.tif 000016
の化合物である、項目１〜３もしくは２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２３）
【化２５７】
0006820241.tif 000017
は
【化２５８】
0006820241.tif 000018
から選択される、項目２２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２４）
前記化合物は、式（ＩＩｂ）
【化２５９】
0006820241.tif 000019
の化合物である、項目１〜３もしくは２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２５）
【化２６０】
0006820241.tif 000020
は
【化２６１】
0006820241.tif 000021
および
【化２６２】
0006820241.tif 000022
から選択される、項目２４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２６）
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素であるか；またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ７は、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり；
Ｒ８は水素であり；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルまたは−ＳＣＨ３であり；そして
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜４アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ピリド−２−イル、およびＣＦ３から選択される、
項目２１、２２および２４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２７）
Ｒ７は、ＯＨまたはＮＨ２である、項目２１、２２、２４、もしくは２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２８）
前記化合物は、式（ＩＩＩ）
【化２６３】
0006820241.tif 000023
の化合物であり、式（ＩＩＩ）において
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素であるか；またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ７は、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択される、
項目１〜１５もしくは２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２９）
前記化合物は、式（ＩＩＩａ）
【化２６４】
0006820241.tif 000024
の化合物である、項目１〜１５、２１、もしくは２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３０）
式（ＩＩＩｂ）
【化２６５】
0006820241.tif 000025
の化合物である、項目１〜１５、２１、もしくは２８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３１）
Ｒ５とＲ６との両方が水素であり、そしてＲ７はＯＲａであり、ここでＲａは水素またはＣ１〜３アルキルである、項目２８〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ５とＲ６との両方が水素であり、そしてＲ７はＯＨである、項目２８〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
式（ＩＶ）
【化２６６】
0006820241.tif 000026
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式（ＩＶ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで該Ｃ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、ここで該Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールから選択され、ここで該３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し、そして該５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有し；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３４）
前記化合物は、式（ＩＶａ）
【化２６７】
0006820241.tif 000027
の化合物である、項目３３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３５）
前記化合物は、式（ＩＶｂ）
【化２６８】
0006820241.tif 000028
の化合物である、項目３３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３６）
Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており；そして
Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、
項目３３〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３７）
Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群より選択され；そして
Ｒ３は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、
項目３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３８）
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は、水素およびフルオロからなる群より選択され；そして
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群より選択される、
項目３３〜３７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３９）
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルからなる群より選択される、項目３３〜３８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４０）
Ｒ１１はメチルである、項目３３〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４１）
Ｒ１１は水素である、項目３３〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４２）
Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および１個〜３個の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでＣ１〜２アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
項目３３〜４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４３）
Ｒ１２は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキルであり、該置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択される、項目３３〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４４）
Ｒ１２は、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、−ＯＨまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されている、項目３３〜４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４５）
Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イルメチル）、イミダゾリル、およびトリアゾリルからなる群より選択される、項目３３〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４６）
Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅからなる群より選択される、項目３３〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４７）
Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、項目３３〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４８）
Ｒ１２は、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂで置換されたＣ１〜２アルキルであり、ここでＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、項目３３〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４９）
Ｒ１３は、ハロゲンおよび−ＯＨから独立して選択される１個〜２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルである、項目３３〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５０）
Ｒ１３はＣ３〜６アルキルである、項目３３〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５１）
Ｒ１３は、プロピル、ブチルまたはペンチルである、項目３３〜５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５２）
Ｒ１３は、プロピルまたはブチルである、項目３３〜５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５３）
Ｒ１１は、メチルまたはＣＦ３であり；
Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり；そして
Ｒ１３は、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される、
項目３３〜３９、４２〜４６、もしくは４９〜５１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５４）
部分
【化２６９】
0006820241.tif 000029
は
【化２７０】
0006820241.tif 000030
である、項目３３、３４、または３６〜３８に記載の化合物。
（項目５５）
部分
【化２７１】
0006820241.tif 000031
は
【化２７２】
0006820241.tif 000032
である、項目３３または３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
前記化合物は、式（ＩＶｃ）
【化２７３】
0006820241.tif 000033
の化合物であり、式（ＩＶｃ）において、
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ１２は、−ＯＨおよび−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから独立して選択される１個または２個の置換基で置換されたメチルであり；そして
Ｒ１３は、プロピルおよびブチルからなる群より選択される、
項目３３もしくは３４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５７）
前記化合物は、式（ＩＶｄ）
【化２７４】
0006820241.tif 000034
の化合物であり、式（ＩＶｄ）において、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１〜２アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される、
項目３３もしくは３４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５８）
前記式（ＩＶｄ）の化合物は、構造：
【化２７５】
0006820241.tif 000035
を有し、
Ｒ２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１３はＣ３〜６アルキルであり；そして
Ｒｂは、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている、
項目３３、３４もしくは５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５９）
前記式（ＩＶｄ）の化合物は、構造：
【化２７６】
0006820241.tif 000036
を有し、
Ｒ１３はＣ３〜６アルキルである、
項目３３、３４もしくは５７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６０）
前記式（ＩＶｄ）の化合物は、構造：
【化２７７】
0006820241.tif 000037
を有し、
Ｒ２は、水素、Ｃｌ、およびＦからなる群より選択され；そして
Ｒ１３はＣ３〜６アルキルである、
項目３３、３４、５７もしくは５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６１）
前記式（ＩＶｄ）の化合物は、構造：
【化２７８】
0006820241.tif 000038
を有し、
Ｒ３は、水素およびメチルからなる群より選択され；そして
Ｒ１３はＣ３〜６アルキルである、
項目３３、３４、５７もしくは５９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６２）
構造：
【化２７９】
0006820241.tif 000039
を有し、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
項目１、２、３３、もしくは３４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６３）
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである、項目１〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６４）
Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである、項目１〜３５もしくは６３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６５）
Ｒ１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３である、項目１〜３５、６３もしくは６４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６６）
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである、項目１〜３５もしくは６３〜６５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６７）
Ｒ２は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである、項目１〜３５もしくは６３〜６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６８）
Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮである、項目１〜３５もしくは６３〜６７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６９）
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである、項目１〜３５もしくは６３〜６８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７０）
Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである、項目１〜３５もしくは６３〜６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７１）
Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ３である、項目１〜３５もしくは６３〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７２）
【化２８０】
0006820241.tif 000040
【化２８１】
0006820241.tif 000041
【化２８２】
0006820241.tif 000042
【化２８３】
0006820241.tif 000043
【化２８４】
0006820241.tif 000044
【化２８５】
0006820241.tif 000045
から選択される、項目１〜３３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７３）
【化２８６】
0006820241.tif 000046
から選択される、項目１〜３４、５４、もしくは６３〜７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７４）
項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項目７５）
１つまたはより多くのさらなる治療剤をさらに含有する、項目７４に記載の薬学的組成物。
（項目７６）
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含めたＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、組換えチモシンα−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目７５に記載の薬学的組成物。
（項目７７）
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、組換えヒトインターロイキン−２、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロン、およびセルモロイキン、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目７５または７６に記載の薬学的組成物。
（項目７８）
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、エンテカビル、アデホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジンからなる群より選択される、項目７５〜７７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目７９）
１つまたはより多くのさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびこれらの組み合わせから選択される、項目７５に記載の組成物。
（項目８０）
ＴＬＲ−８を調節する方法であって、項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をヒトに投与する工程を包含する、方法。
（項目８１）
ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防する方法であって、ヒトに、治療有効量の項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目８２）
１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目８０または８１に記載の方法。
（項目８３）
ウイルス感染を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする個体に、治療有効量の項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目８４）
Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする個体に、治療有効量の項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目８５）
１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含めたＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、組換えチモシンα−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤を投与する工程を包含する、項目８４または８５に記載の方法。
（項目８７）
アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤を投与する工程を包含する、項目８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
エンテカビル、アデホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジンから選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤を投与する工程を包含する、項目８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８９）
ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、該処置または予防を必要とする個体に、治療有効量の項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目９０）
１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、キャプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置または予防するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤を投与する工程を包含する、項目８９または９０に記載の方法。
（項目９２）
トリーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、エプジコム（登録商標）（リベキサ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、スタリビルド（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、コムプレラ（登録商標）（エビプレラ（登録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、コビシスタット、アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、アルビア（登録商標）（カレトラ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ラーダ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌビラル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、フォスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、アバカビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、または４つのさらなる治療剤を投与する工程を包含する、項目８９〜９１のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
過剰増殖性疾患を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に、治療有効量の項目１〜７３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項目９４）
１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記過剰増殖性疾患はがんである、項目９３または９４に記載の方法。
（項目９６）
前記がんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がん、または再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を備えるキット。
（項目９８）
単位投薬量の、項目１〜７３のいずれかに記載の化合物を備える製品。
（項目９９）
医学的治療において使用するための、項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１００）
ヒトにおいてＨＢＶ感染を処置または予防することにおいて使用するための、項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１０１）
医学的治療において使用するための医薬の製造のための、項目１〜７３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
（項目１０２）
ｔｏｌｌ様レセプターをインビトロで調節することにおいて使用するための、項目１〜７３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
上記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは上記のものの薬学的組成物を含有するキットもまた提供される。上記化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、あるいは上記のものの薬学的組成物の単位用量を含む製品もまた提供される。本開示の化合物を調製する方法もまた提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
以下の説明は、本開示が本願発明の主題の例示であると考えられることを理解してなされるのであり、添付の特許請求の範囲を記載される具体的な実施形態に限定することは意図されない。本開示全体にわたって使用される見出しは、簡便にするために提供されるのであり、いかなる方法でも請求項に対する限定であると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に記載される実施形態は、他の任意の見出しの下に記載される実施形態と、組み合わせられてもよい。
Ｉ．定義
【００２３】
他に定義得されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。化学基の最初または最後のダッシュは、簡便さの問題であり、親部分への結合点を示す。化学基は、その元の意味を失うことなく、１つまたはより多くのダッシュありまたはなしで、描かれ得る。「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）などの接頭辞は、その後の基がｕ個〜ｖ個の炭素原子を有することを示し、ここでｕおよびｖは整数である。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、このアルキル基が１個〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００２４】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の、飽和一価炭化水素である。例えば、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜１０）アルキル）、または１個〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜８）アルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜６アルキル）、または１個〜４個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜４）アルキル）を有し得る。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルである。例えば、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルケニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルケニル）、または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルケニル）を有し得る。適切なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、および３−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の一価炭化水素ラジカルである。例えば、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜８アルキン）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜６アルキニル）、または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜４アルキニル）を有し得る。アルキニル基の例としては、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、フルオロ（−Ｆ）、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）およびヨード（−Ｉ）をいう。
【００２８】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルの１個またはより多くの水素原子が独立して、ハロ置換基（これは、同じであっても異なっていてもよい）によって置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルキルをいう。例えば、Ｃ１〜８ハロアルキルは、Ｃ１〜８アルキルの水素原子のうちの１つまたはより多くがハロ置換基によって置き換えられている、Ｃ１〜８アルキルである。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルの炭素原子のうちの１つまたはより多くが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｑによって置き換えられており、ここで各Ｒｑは独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルである、本明細書中で定義されたようなアルキルをいう。例えば、Ｃ１〜８ヘテロアルキルとは、１個またはより多くの炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲｑ、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒｑ）２であり、これらは同じであっても異なっていてもよい）によって置き換えられている、１個〜８個の炭素のヘテロアルキルを意図する。ヘテロアルキルの例としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、２−ヒドロキシエチルおよびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキルのヘテロ原子は、必要に応じて酸化またはアルキル化され得る。ヘテロ原子は、このヘテロアルキル基の任意の内部位置に、またはこの基がその分子の残部に結合する位置に、位置し得る。例としては、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨＣＨＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＮＯＣＨ３、−ＣＨＣＨＮ（ＣＨ３）ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＳ（ＣＨ３）３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、全て炭素である単一の芳香環、または全て炭素である複数の縮合した環系であって、これらの環のうちの少なくとも１個は芳香族であるものをいう。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有する。アリールとしては、フェニルラジカルが挙げられる。アリールとしてはまた、約９個〜２０個の炭素原子を有する複数の縮合した環系（例えば、２個、３個、または４個の環を含む環系）であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして他の環は芳香族であっても芳香族でなくても（すなわち、炭素環）よいものが挙げられる。このような複数の縮合した環系は、１個またはより多く（例えば、１個、２個または３個）のオキソ基で、この複数の縮合した環系の任意の炭素環の位置で、必要に応じて置換される。この複数の縮合した環系の環は、原子価の要求により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および橋架け結合によって、互いに結合され得る。特定の原子範囲のメンバーのアリール（例えば、６員〜１０員のアリール）が参照される場合、この原子範囲は、このアリールの全ての環原子についてのものであることもまた理解されるべきである。例えば、６員アリールとしては、フェニルが挙げられ、そして１０員アリールとしては、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびアントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、炭素以外の少なくとも１つの原子をその環内に有する、単一の芳香環をいい、ここでこの原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される。「ヘテロアリール」はまた、少なくとも１つのこのような芳香環を有する、を包含し、これらの複数の縮合した環系は、以下にさらに記載される。従って、「ヘテロアリール」は、約１個〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１個〜４個のヘテロ原子の、単一の芳香環を包含する。この硫黄原子および窒素原子はまた、その環が芳香族である限り、酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、複数の縮合した環系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）を含み得、ここで上で定義されたようなヘテロアリール基は、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つまたはより多くの環と縮合して、複数の縮合した環系を形成する。従って、ヘテロアリール（単一の芳香環または複数の縮合した環系）は、約１個〜２０個の炭素原子、ならびに約１個〜６個のヘテロ原子を、そのヘテロアリール環内に有する。このような複数の縮合した環系は、１つまたはより多く（例えば、１個、２個、３個または４個）のオキソ基で、その縮合環の炭素環部分または複素環部分で必要に応じて置換され得る。複数の縮合した環系の環は、原子価の要求により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および橋架け結合を介して、互いに結合し得る。複数の縮合した環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合し得ることが理解されるべきである。ヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合した環系についての結合点は、このヘテロアリールまたはヘテロアリールの複数の縮合した環系の任意の適切な原子（炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）が挙げられる）にあり得ることが、理解されるべきである。特定の原子範囲の員のヘテロアリール（例えば、５員〜１０員のヘテロアリール）が参照される場合、この原子範囲は、このヘテロアリールの全ての環原子についてであり、そして炭素原子とヘテロ原子とを含めることもまた、理解されるべきである。例えば、５員ヘテロアリールは、チアゾリルを含み、そして１０員ヘテロアリールは、キノリニルを含む。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル���キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「シクロアルキル」とは、３個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３〜２０シクロアルキル）、例えば、３個〜１２個の環原子、例えば、３個〜１０個の環原子を有する、飽和または部分不飽和の、全てが炭素である単一の環をいう。用語「シクロアルキル」はまた、複数の縮合した、飽和または部分不飽和の、全てが炭素である環系（例えば、２個、３個または４個の炭素環式環を含む環系）を含む。従って、シクロアルキルは、二環式炭素環（例えば、約６個〜１２個の環炭素原子を有する二環式炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン））、ならびに多環式炭素環（例えば、約２０個までの環炭素原子を有する三環式および四環式の炭素環）などの、多環式炭素環を含む。複数の縮合した環系の環は、原子価の要求により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および橋架け結合を介して、互いに結合し得る。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、その環内に少なくとも１個のヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、および硫黄から選択される、少なくとも１個の環ヘテロ原子）を有する、飽和または部分不飽和の、非芳香族の単環または非芳香族の多環系をいう。他に特定されない限り、ヘテロシクリル基は、５個〜約２０個の環原子、例えば、３個〜１２個の環原子、例えば、５個〜１０個の環原子を有する。従って、この用語は、約１個〜６個の環炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１個〜３個のヘテロ素原子をその環内に有する、飽和または部分不飽和の単一の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員の環）を包含する。複数の縮合した環系の環は、原子価の要求により許容される場合、縮合結合、スピロ結合および橋架け結合によって、互いに結合され得る。複素環としては、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、キヌクリジン、Ｎ−ブロモピロリジン、およびＮ−クロロピペリジンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「オキソ」とは、本明細書中で使用される場合、＝Ｏをいう。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、「処置」または「処置する」とは、有利な結果または所望の結果を得るためのアプローチである。本開示の目的で、有利な結果または所望の結果としては、疾患もしくは状態に関連する症状の軽減、および／または症状の程度の減少、および／または症状の悪化の予防が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、「処置」または「処置する」は、以下のもののうちの１つまたはより多くを包含する：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、この疾患または状態から生じる１つまたはより多くの症状を縮小すること、および／あるいはこの疾患または状態の程度を減少させること）；ｂ）この疾患または状態に関連する１つまたはより多くの症状の発達を遅くするかまたは止めること（例えば、この疾患または状態を安定化させること、この疾患または状態の悪化または進行を遅延させること）；ならびにｃ）この疾患または状態を軽減すること、例えば、臨床症状の後退を引き起こすこと、疾患状態を改善すること、この疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を延長させること。
【００３６】
「本開示の化合物」は、本明細書中に開示される化合物を包含し、例えば、本開示の化合物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）の化合物、および表１に列挙される化合物を包含する。本開示の化合物はまた、式（Ｊ）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）の化合物、実施例１〜１１３の化合物、ならびに表１および３に列挙される化合物を包含する。本開示の化合物はまた、実施例１〜１１８の化合物を包含する。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、疾患または状態の発達を「遅延させる」とは、この疾患または状態の発達を遅延させる、妨げる、遅くする、妨害する、安定化させる、そして／または延期することを意味する。この遅延は、その疾患および／または処置される個体の履歴に依存して、様々な長さの時間であり得る。当業者に明らかであるように、十分または有意な遅延は、事実上、その個体がその疾患または状態を発達しないという意味で、予防を含み得る。例えば、ＡＩＤＳの発達を「遅延させる」方法とは、この方法を使用しない場合と比較して、所定の時間枠において疾患の発達の可能性を減少させ、そして／または所定の時間枠においてこの疾患の程度を減少させる、方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を使用する、臨床研究に基づき得る。例えば、ＡＩＤＳの発達は、公知の方法（例えば、個体のＨＩＶ＋状態を確認すること、およびその個体のＴ細胞計数または他のＡＩＤＳ発達の指標（例えば、極度の疲労、体重損失、持続性の下痢、高熱、頸部、腋窩もしくは鼡径部での腫脹したリンパ節、またはＡＩＤＳに関連することが既知である日和見性の状態（例えば、免疫系が機能している個体においては一般に存在しないが、ＡＩＤＳ患者においては存在する状態）の存在）を評価すること）を使用して検出され得る。発達とはまた、最初は検出不可能であり得る疾患の進行をいい得、そして発症、再発および発病を含む。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「予防」または「予防する」とは、疾患または障害が発病しないように保護し、この疾患の臨床症状が発達しないようにする、養生法をいう。従って、「予防」は、疾患の兆候が被験体において検出可能になる前に、この被験体に治療（例えば、治療物質の投与）を施すこと（例えば、検出可能な感染性因子（例えば、ウイルス）がこの被験体に存在しない状態での、被験体への治療物質の投与）に関する。この被験体は、この疾患または障害を発達させる危険性がある個体（例えば、この疾患または障害の発達または発病に関連することが既知である１つまたはより多くの危険因子を有する個体）であり得る。従って、特定の実施形態において、用語「ＨＢＶ感染を予防する」とは、検出可能なＨＢＶ感染を有さない被験体に、抗ＨＢＶ治療物質を投与することをいう。抗ＨＢＶ予防治療のための被験体は、ＨＢＶウイルスを獲得する危険性がある個体であり得ることが理解される。従って、特定の実施形態において、用語「ＨＩＶ感染を予防する」とは、検出可能なＨＩＶ感染を有さない被験体に、抗ＨＩＶ治療物質を投与することをいう。抗ＨＩＶ予防治療のための被験体は、ＨＩＶウイルスを獲得する危険性がある個体であり得ることが理解される。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、「危険性がある」個体とは、処置されるべき状態を発達させる危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患または状態を有しても有さなくてもよく、そして本明細書中に記載される処置の方法の前に、検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「危険性がある」とは、個体が、１つまたはより多くのいわゆる危険因子（これらは、疾患または状態の発達と相関する測定可能なパラメータであり、当該分野において公知である）を有することを意味する。これらの危険因子のうちの１つまたはより多くを有する個体は、その危険因子（単数または複数）を有さない個体よりも高い、その疾患または状態を発達させる可能性を有する。例えば、ＡＩＤＳの危険性がある個体とは、ＨＩＶを有する個体である。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「治療有効量」または「有効量」とは、所望の生物学的応答または医学的応答を惹起するために有効な量をいい、疾患を処置するために被験体に投与される場合に、この疾患のこのような処置を行うために十分である、化合物の量が挙げられる。有効量は、化合物、疾患、およびその重篤度、ならびに処置されるべき被験体の年齢、体重などに依存して変わる。有効量は、量の範囲を含み得る。当該分野において理解されるように、有効量は、１用量またはより多くの用量であり得る。すなわち、所望の処置の終点を達成するために、単一の用量または複数の用量が必要とされ得る。有効量は、１つまたはより多くの治療剤を投与する文脈で考えられ得、そして１つまたはより多くの他の剤と関連して、所望の結果または有利な結果が達成され得るかまたは達成される場合、単一の剤が、有効量内に与えられると考えられ得る。任意の共投与される化合物の適切な用量は、これらの化合物の組み合わせられた作用（例えば、相加効果または相乗効果）に起因して、必要に応じて低下され得る。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、「アゴニスト」とは、その結合パートナー（代表的にはレセプター）を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、あるいは特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として認容される因子または物質の比較を、当業者によって理解されるような実質的に類似の状況下で行う、本明細書中の議論から文献において明らかであり得る。刺激は、このアゴニストまたは部分アゴニストと結合パートナーとの相互作用によって誘導される特定の効果または機能（アロステリック効果を含み得る）の増大に関して定義され得る。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「アンタゴニスト」とは、その結合パートナー（代表的にはレセプター）を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイの文脈で定義されるか、あるいは特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として認容される因子または物質の比較を、当業者によって理解されるような実質的に類似の状況下で行う、本明細書中の議論から文献において明らかであり得る。阻害は、このアンタゴニストと結合パートナーとの相互作用によって誘導される特定の効果または機能（アロステリック効果を含み得る）の減少に関して定義され得る。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「部分アゴニスト」または「部分アンタゴニスト」とは、十分または完全には、それぞれ作用的または拮抗的ではないその結合パートナーに対して、あるレベルの刺激または阻害をそれぞれ提供する物質である。刺激、および従って、阻害は、アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アゴニストとして定義されるべき任意の物質または物質のカテゴリーについて、固有に定義されることが認識される。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「内因性活性」または「効力」は、結合パートナー複合体のある程度の生物学的有効性に関する。レセプターの薬理学に関して、内因性活性または効力が定義されるべき状況は、結合パートナー（例えば、レセプター／リガンド）複合体の状況、および具体的な生物学的結果に関連する活性の考慮に依存する。例えば、いくつかの状況において、内因性活性は、関与する特定の第二メッセンジャー系に依存して変わり得る。このような前後関係上具体的な評価がどこで関連するか、および本開示の文脈においてこれらがどのように関連し得るかは、当業者に明らかである。
【００４５】
「薬学的に受容可能な賦形剤」としては、限定されないが、任意のアジュバント、キャリア、賦形剤、グライダント、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤であって、米国食品医薬品局によって、ヒトまたは家庭用動物における使用について認可されたものが挙げられる。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、レセプターの調節は、レセプターのアゴニズム、部分アゴニズム、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、または逆アゴニズムを含む。
【００４７】
本発明の化合物を命名するために本明細書中で使用される命名法は、実施例および本明細書中の他の箇所に説明される。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、「共投与」は、単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の前または後の投与（例えば、１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の数秒間、数分間、または数時間以内での、本明細書中に開示される化合物の投与）を包含する。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の本開示の化合物が最初に投与され、その後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、単位用量の本開示の化合物が数秒以内または数分以内に投与される。いくつかの実施形態において、単位用量の本開示の化合物が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の後に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が投与される。他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の後に、単位用量の本開示の化合物が投与される。
【００４９】
本明細書中に記載される化合物の、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形、およびプロドラッグもまた、提供される。「薬学的に受容可能」または「生理学的に受容可能」とは、獣医学またはヒトの薬学的用途に適切な薬学的組成物を調製する際に有用な、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料をいう。
【００５０】
本明細書中に記載される化合物は、薬学的に受容可能な塩として調製および／または製剤化され得る。薬学的に受容可能な塩とは、化合物の遊離塩基形態の、この遊離塩基の所望の薬理学的活性を有する非毒性の塩である。これらの塩は、無機酸または無機塩基、あるいは有機酸または有機塩基から誘導され得る。例えば、塩基性窒素を含む化合物は、この化合物を無機酸または有機酸と接触させることによって、薬学的に受容可能な塩として調製され得る。薬学的に受容可能な塩の非限定的な例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素−リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、およびマンデル酸塩が挙げられる。他の適切な薬学的に受容可能な塩の列挙は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出される。
【００５１】
本明細書中に開示される化合物の「薬学的に受容可能な塩」の例としてはまた、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（ここでＸはＣ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導される塩が挙げられる。ナトリウム塩またはカリウム塩などの塩基付加塩もまた、包含される。
【００５２】
炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素原子が、ジュウテリウム原子すなわちＤで置き換えられ得る、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、あるいはその混合物もまた提供され、ここでｎは、この分子内の水素原子の数である。当該分野において公知であるように、ジュウテリウム原子とは、水素原子の非放射性同位体である。このような化合物は、哺乳動物に投与される場合に、代謝に対する抵抗性を増大させ得、従って、本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、あるいはその混合物の半減期を増大させるために有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはより多くの水素原子がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を使用することによって、合成される。
【００５３】
本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としてはまた、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉ）が挙げられる。陽電子放射性同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）での置換は、基質レセプター占有性を試験するための陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、当業者に公知である従来の技術によって、または以下に記載されるような実施例に記載されるプロセスと類似のプロセスによって、以前に使用された非標識試薬の代わりに同位体標識試薬を使用して、調製され得る。
【００５４】
本明細書中に開示される実施形態の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩は、１つまたはより多くの不斉中心を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じ得、これらは、絶対立体化学の観点で、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸については（Ｄ）−または（Ｌ）−として、定義され得る。本開示は、全てのこのような可能な異性体、ならびにこれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を包含することを意図される。光学的に活性な、（＋）および（−）異性体、（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術（例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶）を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいはラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する分割が挙げられる。本明細書中に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含む場合、他に特定されない限り、この化合物は、ＥとＺとの両方の幾何異性体を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態もまた、包含されることが意図される。
【００５５】
「立体異性体」とは、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されるが、交換不可能な異なる三次元構造を有する、化合物をいう。本開示は、種々の立体異性体およびその混合物を想定し、そして「エナンチオマー」を包含する。エナンチオマーとは、その分子が互いに重ね合わせられない鏡像である、２つの立体異性体をいう。
【００５６】
「互変異性体」とは、ある分子の１個の原子から、同じ分子の別の原子への、プロトン移動をいう。本開示は、任意のこれらの化合物の互変異性体を包含する。
【００５７】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載される化合物の塩の溶媒和物もまた提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物もまた提供される。
【００５８】
「プロドラッグ」は、被験体に投与されるときに、例えば、このプロドラッグの代謝プロセスの際に、本明細書中に記載される化合物になる、任意の化合物を包含する。
【００５９】
用語「併用抗レトロウイルス性治療」（「ｃＡＲＴ」）とは、ヒトウイルス感染（ＨＩＶ感染が挙げられる）を処置するために使用される抗レトロウイルス薬物の組み合わせ物または「カクテル」をいう。本明細書中で使用される場合、用語「併用抗レトロウイルス性治療」および「ｃＡＲＴ」は、高活性抗レトロウイルス性治療（ＨＡＡＲＴ）としばしば称される、組み合わせ物および養生法を包含する。ＨＡＡＲＴおよびｃＡＲＴの組み合わせ物および養生法は通常、複数（頻繁には２つまたはより多く）の薬物（例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、融合阻害剤、ＣＣＲ５アゴニスト、および／またはインテグラーゼ阻害剤）を含む。
【００６０】
用語「潜在性ＨＩＶ保有宿主」、「ＨＩＶ潜在性保有宿主」、「ＨＩＶ保有宿主」、「潜在性保有宿主」、および「潜在性ＨＩＶ感染」とは、静止ＣＤ４＋Ｔリンパ球または他の細胞がＨＩＶに感染しているが、ＨＩＶを能動的に産生していない状態をいう。現在不活性であるＨＩＶ感染細胞は、「潜在的に感染した細胞」と称される。抗レトロウイルス性治療（ＡＲＴ）は、血液中のＨＩＶのレベルを検出不可能なレベルまで低下させ得、一方で、ＨＩＶの潜在性保有宿主は、生存し続ける。潜在的に感染した細胞が再度活性化されると、この細胞はＨＩＶを産生し始める（ＨＩＶ複製）。
ＩＩ．化合物
【００６１】
本開示は、式（Ｊ）：
【化４】
0006820241.tif 000047
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｊ）において：
Ｘは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
ただし、ＸがＮであり、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がＨである場合、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない。
【００６２】
式（Ｊ）の特定の実施形態において、ＸはＣＲ１０である。式（Ｊ）の特定の実施形態において、ＸはＮである。
【００６３】
本開示は、式（Ｉ）：
【化５】
0006820241.tif 000048
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式（Ｉ）において：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；
各Ｒ２１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択され；
ただし、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がＨである場合、Ｒ４は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅでもＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅでもない。
【００６４】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）からなる群より選択され；そしてＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。
【００６５】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル、およびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜５個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。
【００６６】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、−Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されている。
【００６７】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールで選択され、ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されており、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ここでこのＣ１〜４アルキルは、−ＮＨ２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールからなる群より選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ここで各Ｃ１〜４アルキルは、−ＮＨ２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている。
【００６８】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルからなる群より選択される。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【００６９】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジルからなる群より選択される。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【００７０】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、ＯＨで必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、ＯＨで必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルである。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換されたＣ３〜８アルキルである。
【００７１】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、ＯＨで必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルである。式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルである。
【００７２】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、少なくとも１つのキラル中心を有する。特定の実施形態において、この少なくとも１つのキラル中心は、Ｓ立体配置にある。特定の実施形態において、この少なくとも１つのキラル中心は、Ｒ立体配置にある。
【００７３】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化６】
0006820241.tif 000049
からなる群より選択される。
【００７４】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化７】
0006820241.tif 000050
【化８】
0006820241.tif 000051
からなる群より選択される。
【００７５】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化９】
0006820241.tif 000052
【化１０】
0006820241.tif 000053
からなる群より選択される。
【００７６】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化１１】
0006820241.tif 000054
からなる群より選択される。
【００７７】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化１２】
0006820241.tif 000055
からなる群より選択される。
【００７８】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化１３】
0006820241.tif 000056
からなる群より選択される。
【００７９】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化１４】
0006820241.tif 000057
からなる群より選択される。
【００８０】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化１５】
0006820241.tif 000058
【化１６】
0006820241.tif 000059
からなる群より選択される。
【００８１】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化１７】
0006820241.tif 000060
【化１８】
0006820241.tif 000061
からなる群より選択される。
【００８２】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化１９】
0006820241.tif 000062
からなる群より選択される。
【００８３】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２０】
0006820241.tif 000063
からなる群より選択される。
【００８４】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２１】
0006820241.tif 000064
からなる群より選択される。
【００８５】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２２】
0006820241.tif 000065
【化２３】
0006820241.tif 000066
からなる群より選択される。
【００８６】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２４】
0006820241.tif 000067
からなる群より選択される。
【００８７】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２５】
0006820241.tif 000068
からなる群より選択される。
【００８８】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２６】
0006820241.tif 000069
からなる群より選択される。
【００８９】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２７】
0006820241.tif 000070
からなる群より選択される。
【００９０】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２８】
0006820241.tif 000071
からなる群より選択される。
【００９１】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は、
【化２９】
0006820241.tif 000072
からなる群より選択される。
【００９２】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は
【化３０】
0006820241.tif 000073
である。
【００９３】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は
【化３１】
0006820241.tif 000074
である。
【００９４】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は
【化３２】
0006820241.tif 000075
である。
【００９５】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は
【化３３】
0006820241.tif 000076
である。
【００９６】
式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ４は
【化３４】
0006820241.tif 000077
である。
【００９７】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化３５】
0006820241.tif 000078
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であり、式（ＩＩ）において：
Ｒ５は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびメチルからなる群より選択されるか；またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され；
Ｒ８は、水素およびメチルからなる群より選択され；
Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、および−Ｓ−Ｃ１〜４アルキルからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、およびピリジルからなる群より選択され；そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で他に定義されたとおりである。
【００９８】
例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；そしてＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【００９９】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）
【化３６】
0006820241.tif 000079
の化合物である。
【０１００】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩｂ）
【化３７】
0006820241.tif 000080
の化合物である。
【０１０１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素であるか；またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し；Ｒ７は、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり；Ｒ８は水素であり；Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルまたは−ＳＣＨ３であり；ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜４アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ピリド−２−イル、およびＣＦ３から選択され、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で他に定義されたとおりである。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ７は、ＯＨまたはＮＨ２である特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
【０１０２】
式（ＩＩａ）の化合物の特定の実施形態において、
【化３８】
0006820241.tif 000081
は
【化３９】
0006820241.tif 000082
から選択される。
【０１０３】
式（ＩＩａ）の化合物の特定の実施形態において、
【化４０】
0006820241.tif 000083
は
【化４１】
0006820241.tif 000084
【化４２】
0006820241.tif 000085
から選択される。
【０１０４】
式（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
【化４３】
0006820241.tif 000086
は
【化４４】
0006820241.tif 000087
から選択される。
【０１０５】
式（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
【化４５】
0006820241.tif 000088
は
【化４６】
0006820241.tif 000089
【化４７】
0006820241.tif 000090
から選択される。
【０１０６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は水素であるか、またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ７は、ＯＲａまたはＮＲａＲｂであり、Ｒ８は水素であり、Ｒ９は、Ｃ１〜４アルキル、シクロプロピルまたは−ＳＣＨ３であり、そしてＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜４アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ピリド−２−イル、およびＣＦ３から選択される。式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７は、ＯＨまたはＮＨ２である。
【０１０７】
式（Ｊ）、式（Ｉ）、または式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態において、この化合物は、式（ＩＩＩ）
【化４８】
0006820241.tif 000091
の化合物であり、式（ＩＩＩ）において、
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素であるか；またはＲ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し；
Ｒ７は、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され；ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲンおよびヒドロキシルからなる群より選択され、そしてＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で他に定義されたとおりである。
【０１０８】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）
【化４９】
0006820241.tif 000092
の化合物である。
【０１０９】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩｂ）
【化５０】
0006820241.tif 000093
の化合物である。
【０１１０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６との両方が水素であり、そしてＲ７はＯＲａであり、ここでＲａは、水素またはＣ１〜３アルキルである。式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６との両方が水素であり、そしてＲ７はＯＨである。式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素であり、そしてＲ７はＯＨである。
【０１１１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し、そしてＲ７は、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択される。式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５とＲ６とは一緒になって、オキソ基を形成し、そしてＲ７は、ＯＲａおよびＮＲａＲｂからなる群より選択され、ここでＲａおよびＲｂは独立して、水素およびメチルからなる群より選択される。
【０１１２】
式（Ｊ）、または式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、この化合物は、式（ＩＶ）：
【化５１】
0006820241.tif 000094
の化合物である。
【０１１３】
式（ＩＶ）のＲ１基、Ｒ２基、およびＲ３基は、上で式（Ｊ）または（Ｉ）について定義されたとおりである。Ｒ１１基、Ｒ１２基およびＲ１３基は、上で式（Ｊ）または式（Ｉ）においてＲ４について定義されたとおりである。
【０１１４】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式（ＩＶａ）：
【化５２】
0006820241.tif 000095
の化合物である。
【０１１５】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式（ＩＶｂ）：
【化５３】
0006820241.tif 000096
の化合物である。
【０１１６】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、上で式（Ｊ）、（Ｉ）もしくは（ＩＶ）について定義されたとおりであるか、または以下で定義されるとおりであるか、あるいはこれらの任意の組み合わせである。
【０１１７】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択される任意の適切な基であり得、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルであり得、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはエチルであり得、ここでメチル基またはエチル基の各々は、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはエチルであり得、ここでメチル基またはエチル基の各々は、１個〜５個のフルオロ基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ３であり得る。特定の実施形態において、Ｒ１は水素であり得る。特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【０１１８】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａから選択される任意の適切な基であり得、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素およびフルオロから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選択される。
【０１１９】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択される任意の適切な基であり得、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ３水素およびメチルから選択され得る。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａから選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている。
【０１２０】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、そしてＲ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されている、化合物である。
【０１２１】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており、そしてＲ３が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択される、化合物である。
【０１２２】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群より選択され、そしてＲ３が、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、化合物である。
【０１２３】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、メチル、フルオロ、クロロ、およびＣＦ３からなる群より選択され、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、ＮＨ２、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔからなる群より選択され、そしてＲ３が、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択される、化合物である。
【０１２４】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、およびブロモからなる群より選択され、そしてＲ３が、水素およびメチルからなる群より選択される、化合物である。
【０１２５】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が水素である、化合物である。Ｒ２は、水素およびフルオロからなる群より選択され、そしてＲ３は、水素およびメチルからなる群より選択される。
【０１２６】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択される任意の適切な基であり得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルからなる群より選択される、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜２ハロアルキルからなる群より選択される、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、水素、メチル、エチルまたはＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、メチル、エチルまたはＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、水素、メチル、またはＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、メチル、またはＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が、水素またはメチルから選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１１は、メチルおよびＣＦ３からなる群より選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１がメチルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１１が水素である、化合物である。
【０１２７】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される任意の適切な基であり得、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される。
【０１２８】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および１個〜３個の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され得、ここでＣ１〜２アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され、そしてＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜２アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、メチルまたはエチルであり、ここでこのメチルまたはエチルは、１個または２個の置換基で置換されており、この置換基は独立して、−ＯＨおよび−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イルメチル）、イミダゾリル、およびトリアゾリルから選択され得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択され得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択され得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１２９】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、でＲ１２は、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂで置換されたＣ１〜２アルキルであり、ここでＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。
【０１３０】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される任意の適切な基であり得、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択される。
【０１３１】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、１個〜２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３がＣ３〜６アルキルである、化合物である。Ｒ１３についての代表的なＣ３〜６アルキル基としては、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチルおよび３−ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、プロピル、ブチルまたはペンチルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチルである、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１３が、プロピルまたはブチルである、化合物である。
【０１３２】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲ２０は、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａから選択される任意の適切な基であり得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａから選択され得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａから選択され得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、ハロゲンであり得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＮ、−ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選択され得る。特定の実施形態において、各Ｒ２０は独立して、フルオロおよびクロロから選択され得る。
【０１３３】
式（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群より選択される任意の適切な基であり得；ここで各Ｃ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され得、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され得、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ヒドロキシルおよびアミノから選択される。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され得、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、ヒドロキシルおよびアミノから選択される１個の置換基で必要に応じて置換されている。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびＣ１〜３アルキルから選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、メチル、エチル、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、メチル、エチル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２から選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され得る。特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは各々独立して、水素およびメチルから選択され得る。
【０１３４】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
化合物である。
【０１３５】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２ＲａおよびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、そしてＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
化合物である。
【０１３６】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
化合物である。
【０１３７】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、およびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１〜３アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜３アルキル基は、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
Ｒ１３は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され、ここでこのＣ１〜６アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリル（ここでこの３員〜６員のヘテロシクリルは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）、Ｃ６〜１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリール（ここでこの５員〜１０員のヘテロアリールは、酸素、窒素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する）から選択され；
各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、およびＯＲａからなる群より選択され；そして
ＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、
化合物である。
【０１３８】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１１は、メチルまたはＣＦ３であり、Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３は、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される。
【０１３９】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１１は、メチルまたはＣＦ３であり、Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３は、プロピル、ブチルおよびペンチルからなる群より選択される。
【０１４０】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、Ｒ１１はメチルであり、Ｒ１２は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３は、プロピルおよびブチルからなる群より選択される。
【０１４１】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、部分
【化５４】
0006820241.tif 000097
は
【化５５】
0006820241.tif 000098
である。
【０１４２】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、部分
【化５６】
0006820241.tif 000099
は
【化５７】
0006820241.tif 000100
である。
【０１４３】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、部分
【化５８】
0006820241.tif 000101
は
【化５９】
0006820241.tif 000102
である。
【０１４４】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、部分
【化６０】
0006820241.tif 000103
は
【化６１】
0006820241.tif 000104
である。
【０１４５】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、部分
【化６２】
0006820241.tif 000105
は
【化６３】
0006820241.tif 000106
である。
【０１４６】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、部分
【化６４】
0006820241.tif 000107
は
【化６５】
0006820241.tif 000108
である。
【０１４７】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、部分
【化６６】
0006820241.tif 000109
はまた、部分
【化６７】
0006820241.tif 000110
と描かれ得る。
【０１４８】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、部分
【化６８】
0006820241.tif 000111
は
【化６９】
0006820241.tif 000112
である。
【０１４９】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶｂ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩において、部分
【化７０】
0006820241.tif 000113
はまた、部分
【化７１】
0006820241.tif 000114
と描かれ得る。
【０１５０】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式（ＩＶｃ）
【化７２】
0006820241.tif 000115
の化合物である。
【０１５１】
式（ＩＶｃ）のＲ２基、Ｒ１２基およびＲ１３基は、上で式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）または（ＩＶａ）について定義されたとおりであるか、あるいはこれらの任意の組み合わせであり得る。例えば、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、ＣＮおよびＯＲａから選択され得、ここでＣ１〜３アルキルは、１個〜５個のハロゲン基で必要に応じて置換されており、Ｒ１２は、Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、および１個〜３個の窒素ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールから選択され得、ここでＣ１〜２アルキルは、１個〜５個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＣ１〜３ハロアルキルから選択され、そしてＲ１３は、１個〜２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり得、この置換基は独立して、ハロゲンおよび−ＯＨから選択される。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ２が、水素、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、およびＯＥｔから選択され得、そしてＲ１２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨＦ２）ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＣＨ２ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ピリジン−２−イルメチル）、イミダゾリル、およびトリアゾリルから選択され得、そしてＲ１３が、プロピル、ブチルまたはペンチルであり得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ２が、水素、メチル、フルオロ、およびクロロから選択され得、そしてＲ１２が、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（Ｍｅ）ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）ＯＨ、およびＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅから選択され得、そしてＲ１３が、プロピル、ブチルまたはペンチルであり得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ２が、水素またはフルオロであり、Ｒ１２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３が、プロピルおよびブチルから選択される、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、もしくは（ＩＶｃ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ２が、水素、クロロ、またはフルオロであり、Ｒ１２が、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、そしてＲ１３が、ブチルまたはペンチルから選択される、化合物である。
【０１５２】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶａ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、式（ＩＶｄ）
【化７３】
0006820241.tif 000116
の化合物である。
【０１５３】
式（ＩＶｄ）のＲ１基、Ｒ２基、Ｒ３基、Ｒ１１基、Ｒ１３基、Ｒａ基およびＲｂ基は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、もしくは（ＩＶａ）について上で定義されたとおりであり得るか、またはその任意の組み合わせであり得る。Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから選択される任意の適切な基であり得る。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１２ａが、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルから選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１２ａが、水素、メチル、エチルおよびＣＦ３から選択され得る、化合物である。特定の実施形態において、式（ＩＶ）、（ＩＶａ）もしくは（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１２ａが水素であり得る、化合物である。
【０１５４】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ１１が、Ｃ１〜２アルキルまたはＣＦ３であり、Ｒ１２ａが、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３が、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、各Ｒ２０が独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、そしてＲａおよびＲｂの各々が独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、化合物である。
【０１５５】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、Ｒ１が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ２が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ３が、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ１１が、Ｃ１〜２アルキルまたはＣＦ３であり、Ｒ１２ａが、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３が、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂの各々が独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される、化合物である。
【０１５６】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７４】
0006820241.tif 000117
を有し、ここでＲ２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され、Ｒ３は、水素およびメチルからなる群より選択され、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルであり、そしてＲｂは、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
【０１５７】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７５】
0006820241.tif 000118
を有し、ここでＲ２は、水素、メチル、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルであり、そしてＲｂは、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ１３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）について上で定義されたとおりであり得るか、あるいはその任意の組み合わせであり得る。
【０１５８】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７６】
0006820241.tif 000119
を有し、ここでＲ３は、水素およびメチルからなる群より選択され、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、Ｃ３〜６アルキルであり、そしてＲｂは、メチルまたはエチルであり、それぞれが必要に応じて、ヒドロキシルまたはアミノで置換されている。
【０１５９】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７７】
0006820241.tif 000120
を有し、ここでＲ１３は、Ｃ３〜６アルキルである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｄ）について上で定義されたとおりであり得る。
【０１６０】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７８】
0006820241.tif 000121
を有し、ここでＲ２は、水素およびＦからなる群より選択され、そしてＲ１３はＣ３〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ１３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）について上で定義されたとおりであり得るか、あるいはその任意の組み合わせであり得る。
【０１６１】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化７９】
0006820241.tif 000122
を有し、ここでＲ２は、水素、Ｃｌ、およびＦからなる群より選択され、そしてＲ１３はＣ３〜６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ１３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）について上で定義されたとおりであり得るか、あるいはその任意の組み合わせであり得る。
【０１６２】
特定の実施形態において、式（ＩＶｄ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、構造：
【化８０】
0006820241.tif 000123
を有し、ここでＲ３は、水素およびメチルからなる群より選択され、そしてＲ１３はＣ３〜６アルキルである。
【０１６３】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物は：
【化８１】
0006820241.tif 000124
；あるいはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６４】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、または（ＩＶ）の化合物は：
【化８２】
0006820241.tif 000125
【化８３】
0006820241.tif 000126
；あるいはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１６５】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の式：
【化８４】
0006820241.tif 000127
の化合物であり、ここでＲ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、およびＯＲａからなる群より選択され、ここでＣ１〜６アルキルは、１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されており、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、各Ｒ２０は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒａ、およびＯＲａからなる群より選択され、そしてＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
【０１６６】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の式：
【化８５】
0006820241.tif 000128
の化合物であり、ここでＲ１は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ２は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ３は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、Ｒ１２ａは、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびＣ１〜３ハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ１３は、１個〜２個のハロゲン置換基で必要に応じて置換されたＣ３〜６アルキルであり、そしてＲａおよびＲｂの各々は独立して、水素およびＣ１〜３アルキルからなる群より選択され、ここで各Ｃ１〜３アルキルは、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、この置換基は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される。
【０１６７】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、もしくは（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の式：
【化８６】
0006820241.tif 000129
の化合物であり、ここでＲ１３は、Ｃ３〜６アルキルである。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｄ）について上で定義されたとおりであり得る。
【０１６８】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１６９】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。
【０１７０】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３、またはＣＦ３である。
【０１７１】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１７２】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。
【０１７３】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮである。
【０１７４】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。
【０１７５】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである。
【０１７６】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ３である。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
【０１７７】
式（Ｊ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３である。
【０１７８】
式（Ｊ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【０１７９】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素である。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は水素である。
【０１８０】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は水素であり、そしてＲ２はＦである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ３は水素であり、そしてＲ２はＦである。
【０１８１】
可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の各々は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）についての他の任意の可変物（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）と組み合わせられ得ることが理解される。さらに、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物を記載する例において、これらの可変物はまた、他の式（例えば、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＩＩｂ））の化合物を記載し、これらは式（Ｊ）または（Ｉ）の範囲に入ることが理解される。
【０１８２】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）のＲ１についての任意の可変物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）におけるＲ４の任意の可変物と、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同程度に、組み合わせられ得ることが理解される。例えば、式（Ｊ）または（Ｉ）の１つのバリエーションにおいて、Ｒ１は、水素、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３であり、そしてＲ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１８３】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）のＲ２についての任意の可変物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）におけるＲ４の任意の可変物と、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同程度に、組み合わせられ得ることが理解される。例えば、式（Ｊ）または（Ｉ）の１つのバリエーションにおいて、Ｒ２は、水素、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＣＮであり、そしてＲ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１８４】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）のＲ３についての任意の可変物は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）におけるＲ４の任意の可変物と、各全ての組み合わせが具体的に個々に列挙されていると同程度に、組み合わせられ得ることが理解される。例えば、式（Ｊ）または（Ｉ）の１つのバリエーションにおいて、Ｒ３は、水素、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、そしてＲ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される。
【０１８５】
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
（ａ）Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ハロゲン、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、３員〜６員のヘテロシクリルおよびＣ６〜１０アリールから選択され；ここでＣ３〜６シクロアルキルおよびＣ６〜１０アリールの各々は、１個〜３個のＲ２１基で必要に応じて置換されており、そしてＲａおよびＲｂは各々独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、ここで各Ｃ１〜４アルキルは、−ＮＨ２、ＯＨ、またはピリジルで必要に応じて置換されている；
（ｂ）Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである；
（ｃ）Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである；ならびに
（ｄ）Ｒ３は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のＲ２０基で必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである
から選択される１つまたはより多くの特徴を有する。
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ａ）〜（ｄ）から選択される２つまたはより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ａ）〜（ｄ）から選択される３つまたはより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ａ）〜（ｄ）から選択される４つの特徴を有する。
【０１８６】
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：
（ｅ）Ｒ４は、１個または２個の置換基で必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、この置換基は独立して、ＯＨ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−ピリジル、フェニル、テトラヒドロフラニル、およびシクロプロピルから選択される、
（ｆ）Ｒ１は、水素、ハロゲン、または１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである；
（ｇ）Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮまたは１個〜５個のハロゲンで必要に応じて置換されたＣ１〜３アルキルである；ならびに
（ｈ）Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルである、
から選択される１つまたはより多くの特徴を有する。
特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ｅ）〜（ｈ）から選択される２つまたはより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ｅ）〜（ｈ）から選択される３つまたはより多くの特徴を有する。特定の実施形態において、式（Ｊ）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上に列挙されるような（ｅ）〜（ｈ）から選択される２つまたはより多くの特徴を有する。
【０１８７】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は：
【化８７】
0006820241.tif 000130
【化８８】
0006820241.tif 000131
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１８８】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は：
【化８９】
0006820241.tif 000132
および
【化９０】
0006820241.tif 000133
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１８９】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は：
【化９１】
0006820241.tif 000134
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１９０】
特定の実施形態において、式（Ｊ）の化合物は：
【化９２】
0006820241.tif 000135
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１９１】
特定の実施形態において、式（Ｊ）または（Ｉ）の化合物は：
【化９３】
0006820241.tif 000136
【化９４】
0006820241.tif 000137
【化９５】
0006820241.tif 000138
【化９６】
0006820241.tif 000139
【化９７】
0006820241.tif 000140
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１９２】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は：
【化９８】
0006820241.tif 000141
【化９９】
0006820241.tif 000142
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１９３】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は：
【化１００】
0006820241.tif 000143
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１９４】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は：
【化１０１】
0006820241.tif 000144
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１９５】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は：
【化１０２】
0006820241.tif 000145
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１９６】
特定の実施形態において、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＶ）、または（ＩＶａ）の化合物は：
【化１０３】
0006820241.tif 000146
；またはその薬学的に受容可能な塩から選択される。
【０１９７】
本明細書中で使用される場合、「式（Ｉ）の化合物」は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）についての化合物を包含する。
ＩＩＩ．組成物
【０１９８】
特定の実施形態において、本開示は、本開示の化合物（例えば、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【０１９９】
特定の実施形態において、この薬学的組成物は、以下により完全に記載されるような、１つまたはより多くのさらなる治療剤を含有する。
【０２００】
本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物は、通常の実施に従って選択され得る、１つまたはより多くの薬学的に受容可能な賦形剤を用いて調製され得る。錠剤は、グライダント、充填剤、および結合剤などが挙げられる、賦形剤を含有し得る。水性組成物は、滅菌形態で調製され得、そして経口投与以外による送達を意図される場合、一般に、等張性であり得る。全ての組成物は、Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００９に記載されるもののような賦形剤を、必要に応じて含有し得る。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤（例えばＥＤＴＡ）、炭水化物（例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース）、ならびにステアリン酸などが挙げられ得る。特定の実施形態において、この組成物は、固体剤形（固体経口剤形が挙げられる）として提供される。
【０２０１】
これらの組成物は、種々の投与経路（経口投与が挙げられる）のために適切なものを包含する。これらの組成物は、単位剤形で提示され得、そして製剤学の分野において周知である方法のいずれかによって、調製され得る。このような方法は、活性成分（例えば、本開示の化合物またはその薬学的な塩）を、１つまたはより多くの薬学的に受容可能な賦形剤と混ぜ合わせる工程を包含する。これらの組成物は、この活性成分を、液体賦形剤または微細に分割した固体賦形剤、あるいはその両方と、均一に緊密に混ぜ合わせ、次いで、必要であれば、その生成物を成型することによって、調製され得る。技術および製剤は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００６に見出される。
【０２０２】
経口投与に適した、本明細書中に記載される組成物は、不連続な単位（単位剤形）として提示され、これらとしては、予め決定された量の活性成分を各々が含有する、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、この薬学的組成物は錠剤である。
【０２０３】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、１つまたはより多くの本明細書中に開示される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な賦形剤、および必要に応じて、他の治療剤と一緒に含有する。この活性成分を含有する薬学的組成物は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば、経口用途のために使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁物、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、シロップまたはエリキシルが、調製され得る。経口用途を意図される組成物は、薬学的組成物の製造についての分野に公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供する目的で、１つまたはより多くの賦形剤（甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および防腐剤が挙げられる）を含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適切である非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物中に含有する錠剤は、認容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または公知の技術（マイクロカプセル化が挙げられる）によってコーティングされて、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、これによって長期間にわたり持続された作用を提供してもよい。例えば、時間遅延材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が、単独でか、あるいは蝋と一緒に、使用され得る。
【０２０４】
剤形を製造するために不活性成分と合わせられ得る活性成分の量は、意図される処置対象および特定の投与様式に依存して、変わり得る。例えば、いくつかの実施形態において、ヒトへの経口投与のための剤形は、適切な簡便な量の薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に製剤化された、およそ１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。特定の実施形態において、この薬学的に受容可能な賦形剤は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）まで変わる。
【０２０５】
特定の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、もしくは（ＩＶｄ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する組成物は、１つのバリエーションにおいて、活性成分が代謝される割合に影響を与える剤を含有しない。従って、本開示の化合物を含有する組成物は、１つの局面において、本開示の化合物、または他の任意の活性成分（本開示の化合物と別々にか、順番にか、もしくは同時に投与される）の代謝に影響を与える（例えば、遅くする、妨げるもしくは妨害する）剤を含有しないことが理解される。本明細書中で詳述される方法、キット、および製品などのいずれも、１つの局面において、本開示の化合物、または他の任意の活性成分（本開示の化合物と別々にか、順番にか、もしくは同時に投与される）の代謝に影響を与える（例えば、遅くする、妨げるもしくは妨害する）剤を含有しないこともまた理解される。
ＩＶ．方法
【０２０６】
本開示は、ｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ−８レセプター）の調節に応答性である疾患または状態を処置する方法を提供する。いずれの１つの理論によっても束縛されることを望まないが、本開示の化合物は、ＴＬＲ−８レセプターを、アゴニストとして調節すると考えられる。当業者によって理解されるように、ＴＬＲ−８のモジュレーターは、ある程度まで、他のｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ−７）を調節し得る。従って、特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物はまた、ＴＬＲ−７を、測定可能な程度まで調節し得る。特定の実施形態において、ＴＬＲ−８を、ＴＬＲ−７より高い程度まで調節する化合物が、ＴＬＲ−８の選択的モジュレーターとみなされる。各化合物の、それぞれＴＬＲ−７とＴＬＲ−８との調節を測定する例示的な方法は、本明細書中に提供される実施例に記載されている。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、ＴＬＲ−８の選択的モジュレーターである。
【０２０７】
特定の実施形態において、ＴＬＲ−８を調節する方法が提供され、この方法は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、個体（例えば、ヒト）に投与する工程を包含する。
【０２０８】
特定の実施形態において、インビトロでＴＬＲ−８を調節する方法が提供される。
【０２０９】
特定の実施形態において、本開示は、研究ツールとして使用するための、例えば、ＴＬＲ−８のモジュレーターを同定することにおいて使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０２１０】
特定の実施形態において、本開示は、処置または予防を必要とする個体（例えば、ヒト）における、疾患または状態の処置または予防のための方法を提供し、この方法は、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、これらの方法は、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。本開示の化合物での処置は代表的に、処置される特定の疾患または状態に対する免疫応答の刺激をもたらす。本開示により想定される疾患または状態としては、ｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ−８）の調節によって影響を受けるものが挙げられる。特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防する方法が提供され、この方法は、ヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。例示的な疾患、障害および状態としては、自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、対宿主性移植片病（ＧｖＨＤ）、感染症、がん、および免疫欠損が関与する状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
特定の実施形態において、感染症としては、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）、Ｄ型肝炎（ＨＤＶ）、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ、サイトメガロウイルス、デング熱、単純疱疹ウイルス−１、単純疱疹ウイルス−２、リーシュマニア感染、およびＲＳウイルスなどの疾患が挙げられる。特定の実施形態において、感染症としては、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ）、Ｄ型肝炎（ＨＤＶ）、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、インフルエンザ、パラインフルエンザ、サイトメガロウイルス、デング熱、単純疱疹ウイルス−１、単純疱疹ウイルス−２、リーシュマニア感染、およびＲＳウイルスなどの疾患が挙げられる。
【０２１２】
特定の実施形態において、ウイルス感染を処置または予防する方法が提供され、この方法は、個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。１つの実施形態において、この方法は、ヒトにおけるウイルス感染の複数のエピトープに対して免疫応答を誘導するために使用され得る。ウイルス感染に対する免疫応答の誘導は、免疫応答が起こったか否かを決定するために、当業者によって公知である任意の技術を使用して評価され得る。本開示のために免疫応答を検出する適切な方法としては、とりわけ、被験体の血清中のウイルス負荷または抗原の減少を検出すること、ＩＦＮ−ガンマ分泌ペプチド特異的Ｔ細胞の検出、ならびに１つまたはより多くの肝臓酵素（例えば、アラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇レベルの検出が挙げられる。１つの実施形態において、ＩＦＮ−ガンマ分泌ペプチド特異的Ｔ細胞の検出は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して達成される。別の実施形態は、ＨＢＶ感染に関連するウイルス負荷を減少させること（ＰＣＲ試験により測定されるような減少が挙げられる）を包含する。
【０２１３】
特定の実施形態において、本発明は、ワクチンの効力を、このワクチンと一緒に治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を個体（例えば、ヒト）に供投与することによって、増強するための方法を提供する。特定の実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、より高い量の抗体の産生を可能にすることによって、またはより長く続く保護を可能にすることによって、免疫応答をブーストするために、ワクチンと共投与され得る。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、効力を増大させるため、および特定の抗原での免疫に応答するための、ワクチンアジュバントとして使用され得る。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ワクチンと共投与することによって、ワクチンの抗原がその免疫系に提示されてこのワクチンの効力を増強する方法に影響が与えられ得る。
【０２１４】
特定の実施形態において、医学的治療において使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防することにおいて使用するための、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、この疾患または状態は、本明細書中に記載されるようなウイルス感染である。
【０２１５】
特定の実施形態において、ＴＬＲ−８の調節に応答性である疾患または状態を処置または予防するための医薬の製造のための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。
【０２１６】
特定の実施形態において、本開示はまた、Ｂ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。代表的に、この個体は慢性的なＢ型肝炎感染に悩まされるが、ＨＢＶに急性に感染したヒトを処置することは、本開示の範囲内である。
【０２１７】
本開示はまた、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。代表的に、この個体は慢性的なＣ型肝炎感染に悩まされるが、ＨＣＶに急性に感染したヒトを処置することは、本開示の範囲内である。
【０２１８】
本開示によるＨＢＶまたはＨＣＶの処置は代表的に、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染した個体（例えば、ヒト）において、それぞれＨＢＶまたはＨＣＶに対する免疫応答の刺激、およびその後、この感染した個体におけるＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス負荷の減少をもたらす。免疫応答の例としては、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の産生および／またはこの免疫系の活性を調節するサイトカイン（例えば、インターフェロン）の産生が挙げられる。この免疫系応答は、新たに誘導された応答であり得るか、または既存の免疫応答のブーストであり得る。具体的には、この免疫系応答は、１つまたはより多くのＨＢＶ抗原またはＨＣＶ抗原に対するセロコンバージョンであり得る。
【０２１９】
本明細書中により十分に記載されるように、本開示の化合物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と一緒に、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染した個体（例えば、ヒト）に投与され得る。このさらなる治療剤（単数または複数）は、この感染した個体（例えば、ヒト）に、本開示の化合物と同時にか、または本開示の化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。例えば、特定の実施形態において、ＨＣＶを処置または予防するために使用される場合、本開示の化合物は、インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ
ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＣＶを処置するための他の薬物、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つまたはより多くのさらなる治療剤と一緒に投与され得る。具体的な例は、以下により完全に記載される。
【０２２０】
さらに、特定の実施形態において、ＨＢＶを処置または予防するために使用される場合、本開示の化合物は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ  ＲＮＡ）（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体が挙げられる）、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、組換えチモシンα−１およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、１つまたはより多くのさらなる治療剤と一緒に投与され得る。具体的な例は、以下により完全に記載される。
【０２２１】
特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染またはＨＣＶ感染に関連する症状を改善する方法を提供し、ここでこの方法は、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここでこの治療有効量は、このＨＢＶ感染またはＨＣＶ感染に関連する症状を改善するために十分である。このような症状としては、血液中でのＨＢＶウイルス粒子（またはＨＣＶウイルス粒子）の存在、肝臓の炎症、黄疸、筋肉痛、衰弱および疲労が挙げられる。
【０２２２】
特定の実施形態において、本開示は、個体（例えば、ヒト）におけるＢ型肝炎ウイルス感染またはＣ型肝炎ウイルス感染の進行の速度を低下させる方法を提供し、ここでこの方法は、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここでこの治療有効量は、Ｂ型肝炎ウイルス感染またはＣ型肝炎ウイルス感染の進行の速度を低下させるために十分である。この感染の進行の速度は、血液中のＨＢＶウイルス粒子またはＨＣＶウイルス粒子の量を測定することによって、追跡され得る。
【０２２３】
特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染またはＨＣＶ感染に関連するウイルス負荷を減少させる方法を提供し、ここでこの方法は、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含し、ここでこの治療有効量は、この個体におけるＨＢＶウイルス負荷またはＨＣＶウイルス負荷を減少させるために十分である。
【０２２４】
特定の実施形態において、本開示は、個体（例えば、ヒト）において、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対する免疫応答を誘導またはブーストする方法を提供し、ここでこの方法は、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩をこの個体に投与する工程を包含し、ここでＢ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対する新たな免疫応答がこの個体において誘導されるか、あるいはＢ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対してあらかじめ存在する免疫応答がこの個体においてブーストされる。ＨＢＶまたはＨＣＶに関するセロコンバージョンが、この個体において誘導され得る。免疫応答の例としては、抗原（例えば、ＩｇＧ抗体分子）の産生、および／またはヒト免疫系の１つもしくはより多くの構成要素の活性を調節するサイトカイン分子の産生が挙げられる。
【０２２５】
特定の実施形態において、免疫応答は、ＨＢＶまたはＨＣＶの１つまたはより多くの抗原に対して誘導され得る。例えば、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の小型形態（小Ｓ抗原）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の中型形態（中Ｓ抗原）に対して、またはこれらの組み合わせに対して、誘導され得る。再度例として、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、およびまた、他のＨＢＶ由来抗原（例えば、コアポリメラーゼまたはｘ−タンパク質）に対して誘導され得る。
【０２２６】
ＨＣＶまたはＨＢＶに対する免疫応答の誘導は、免疫応答が起こったか否かを決定するための、当業者によって公知である任意の技術を使用して評価され得る。本開示のための、免疫応答を検出する適切な方法としては、とりわけ、個体の血清中のウイルス負荷の減少を検出すること（例えば、被験体の血液中のＨＢＶ  ＤＮＡまたはＨＣＶ  ＤＮＡの量を、ＰＣＲアッセイを使用して測定することによる、および／あるいは被験体の血液中の抗ＨＢＶ抗体または抗ＨＣＶ抗体の量を、ＥＬＩＳＡなどの方法を使用して測定することによる）が挙げられる。
【０２２７】
特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を処置または予防することにおいて使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＨＣＶ感染を処置または予防することにおいて使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を処置または予防するための医薬の製造のための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。特定の実施形態において、ＨＣＶ感染を処置または予防するための医薬の製造のための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０２２８】
特定の実施形態において、本開示はまた、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（例えば、ＨＩＶウイルス感染）を個体（例えば、ヒト）において処置する方法を提供し、この方法は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この個体に投与する工程を包含する。
【０２２９】
特定の実施形態において、本開示はまた、ＨＩＶ感染（例えば、ＨＩＶ−１感染）を処置する方法を提供し、この方法は、ＨＩＶウイルスに感染した個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがあるヒトである。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがあるが、ＡＩＤＳを発達させていないヒトである。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＡＩＤＳを発達させる危険性がある個体である。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがあり、そしてＡＩＤＳを発達させているヒトである。
【０２３０】
特定の実施形態において、ＨＩＶウイルス感染を個体（例えば、ヒト）において処置または予防する方法であって、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この個体に投与する工程を包含する、方法が提供される。
【０２３１】
特定の実施形態において、個体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの複製を阻害するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳの発病を遅延させる方法であって、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この個体に投与する工程を包含する、方法が提供される。
【０２３２】
特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を個体（例えば、ヒト）において予防する方法であって、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この個体に投与する工程を包含する、方法が提供される。特定の実施形態において、この個体は、ＨＩＶウイルスに罹患する危険性がある個体（例えば、ＨＩＶウイルスに罹患することに関連することが既知である１つまたはより多くの危険因子を有する個体）である。
【０２３３】
特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を個体（例えば、ヒト）において処置する方法であって、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、この個体に投与する工程を包含する、方法が提供される。
【０２３４】
特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を個体（例えば、ヒト）において処置する方法であって、その必要がある個体に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、キャプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される、治療有効量の１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する、方法が提供される。
【０２３５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、能動的なＨＩＶ遺伝子発現が、抗レトロウイルス性治療（「併用抗レトロウイルス性治療」または「ｃＡＲＴ」が挙げられる）を施すことによって抑制されている患者に、投与される。
【０２３６】
特定の実施形態において、潜在性ＨＩＶ保有宿主を、ＨＩＶに感染しているヒトにおいて減少させる方法が提供され、この方法は、このヒトに、薬学的有効量の本開示の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この方法は、１つまたはより多くの抗ＨＩＶ抗原を投与する工程をさらに包含する。特定の実施形態において、この方法は、抗レトロウイルス性治療（「併用抗レトロウイルス性治療」または「ｃＡＲＴ」が挙げられる）を施す工程をさらに包含する。特定の実施形態において、このヒトにおける能動的なＨＩＶ遺伝子発現が、抗レトロウイルス性治療（「併用抗レトロウイルス性治療」または「ｃＡＲＴ」が挙げられる）を施すことによって、抑制されている。
【０２３７】
特定の実施形態において、ＨＩＶウイルス感染（例えば、ＨＩＶ−１またはＨＩＶウイルス（例えば、ＨＩＶ−１）の複製またはＡＩＤＳ、あるいは個体（例えば、ヒト）におけるＡＩＤＳの発病の遅延）の医学的治療において使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０２３８】
特定の実施形態において、個体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルス感染、またはＨＩＶウイルスの複製またはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡＩＤＳの発病を遅延させるための医薬の製造において使用するための、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。１つの実施形態は、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防処置または治療処置において使用するため、あるいはＡＩＤＳの発病の治療処置または遅延において使用するためのものが提供される。
【０２３９】
特定の実施形態において、個体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶウイルス感染のための医薬の製造のための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。特定の実施形態において、ＨＩＶウイルス感染の予防処置または治療処置において使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される。
【０２４０】
特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、処置の必要がある個体（例えば、ヒト）に対してである。特定の実施形態において、使用の方法において、投与は、ＡＩＤＳを発達させる危険性がある個体（例えば、ヒト）に対してである。
【０２４１】
治療において使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩が、本明細書中に提供される。１つの実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、個体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルス感染、またはＨＩＶウイルスの複製またはＡＩＤＳを処置するか、あるいはＡＩＤＳの発病を遅延させるために、使用するためのものである。
【０２４２】
その必要がある個体において、ＨＩＶを処置または予防する方法において使用するための本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供される。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがあるヒトである。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがあるが、ＡＩＤＳを発達させていないヒトである。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＡＩＤＳを発達させる危険性がある個体である。特定の実施形態において、その必要がある個体は、ＨＩＶに感染したことがあり、ＡＩＤＳを発達させているヒトである。
【０２４３】
ＡＩＤＳの発病の治療処置または遅延において使用するための本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供される。
【０２４４】
ＨＩＶ感染の予防処置または治療処置において使用するための本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供される。
【０２４５】
特定の実施形態において、このＨＩＶ感染はＨＩＶ−１感染である。
【０２４６】
さらに、本開示の化合物は、がんまたは腫瘍（卵巣形成異常症などの形成異常症が挙げられる）の処置において有用である。これらとしては、血液学的悪性疾患、口の癌腫（例えば、唇、舌または咽頭）、消化器官（例えば、食道、胃、小腸、結腸、大腸、または直腸）、腹膜、肝臓および胆汁通路、膵臓、呼吸器系（例えば、喉頭または肺（小細胞および非小細胞））、骨、結合組織、皮膚（例えば、黒色腫）、乳房、生殖器官（ファローピウス管、子宮、子宮頸部、精巣、卵巣、または前立腺）、尿路（例えば、膀胱または腎臓）、脳、ならびに内分泌腺（例えば、甲状腺）が挙げられる。要約すると、本開示の化合物は、血液学的悪性疾患のみでなく、全ての種類の固形腫瘍もまた含めた、任意の新生物を処置するために使用される。特定の実施形態において、これらの化合物は、卵巣がん、乳がん、頭頚部がん、腎臓がん、膀胱がん、肝細胞がん、および結腸直腸がんから選択されるがんの形態を処置するために有用である。
【０２４７】
血液学的悪性疾患は、血液細胞および／またはその先祖の増殖性障害と広く定義され、ここでこれらの細胞は、制御されない様式で増殖する。解剖学的に、血液学的悪性疾患は、２つの主要な群に分割される。すなわち、リンパ腫（排他的ではないが主としてリンパ節における、リンパ系細胞の悪性の塊）ならびに白血病（リンパ系細胞または骨髄性細胞に代表的に由来する新生物であり、主として骨髄および末梢血に影響を与える）である。これらのリンパ腫は、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に細分され得る。後者の群は、数個の異なる実体を含み、これらは、臨床的に（例えば、侵攻性リンパ腫（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、緩慢性リンパ腫（ｉｎｄｏｌｅｎｔ  ｌｙｍｐｈｏｍａ））、組織学的に（例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）、または悪性細胞の起源（例えば、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球）に基づいて、区別され得る。白血病および関連する悪性疾患としては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。他の血液学的悪性疾患としては、形質細胞異形成（多発性骨髄腫、および骨髄異形成症候群が挙げられる）が挙げられる。
【０２４８】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｏｉｄ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、ファローピウス管がん、頭頚部がん、卵巣がん、および腹膜がんの処置において有用である。
【０２４９】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、肝細胞癌、胃がん、および／または結腸直腸がんの処置において有用である。特定の実施形態において、本開示の化合物は、前立腺がん、乳がん、および／または卵巣がんの処置において有用である。特定の実施形態において、本開示の化合物は、再発性または転移性の扁平上皮癌の処置において有用である。
【０２５０】
特定の実施形態において、過剰増殖性疾患を処置する方法であって、その必要がある個体（例えば、ヒト）に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法が提供される。特定の実施形態において、この過剰増殖性疾患はがんである。特定の実施形態において、このがんは固形腫瘍である。特定の実施形態において、このがんは、卵巣がん、乳がん、頭頚部がん、腎臓がん、膀胱がん、肝細胞がん、および結腸直腸がんから選択される。特定の実施形態において、このがんはリンパ腫である。特定の実施形態において、このがんはホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、このがんは非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態において、このがんはＢ細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、このがんは、Ｂ細胞リンパ腫；ファローピウス管がん、頭頚部がん、卵巣がんおよび腹膜がんから選択される。特定の実施形態において、この方法は、本明細書中により十分に記載されるような、１つまたはより多くのさらなる治療剤を投与する工程をさらに包含する。
【０２５１】
特定の実施形態において、このがんは、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、肝細胞癌、胃がん、結腸直腸がんおよび／または再発性もしくは転移性の扁平上皮癌である。特定の実施形態において、このがんは、前立腺がん、乳がん、および／または卵巣がんである。特定の実施形態において、このがんは、肝細胞癌、胃がん、および／または結腸直腸がんである。特定の実施形態において、このがんは、再発性または転移性の扁平上皮癌である。
Ｖ．投与
【０２５２】
いくつかの実施形態において、使用の方法において、その投与は、処置を必要とする個体（例えば、ヒト）に対してである。
【０２５３】
疾患、障害、または状態のさらなる例としては、乾癬、全身性エリテマトーデス, およびアレルギー性鼻炎.が挙げられる。
【０２５４】
１つの実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、個体（例えば、ヒト）における過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置する方法において使用するためのものである。
【０２５５】
過剰増殖性疾患（例えば、がん）を処置するための医薬の製造のための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその薬学的に受容可能な塩の使用もまた、本明細書中に提供される。
ＶＩ．投与
【０２５６】
本開示の化合物（本明細書中で活性成分とも称される）のうちの１つまたはより多くは、処置されるべき状態のために適切な任意の経路によって、投与され得る。適切な経路としては、経口、経直腸、経鼻、局所（頬および舌下が挙げられる）、経皮、経膣ならびに非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内および硬膜外が挙げられる）などが挙げられる。好ましい経路は、例えばそのレシピエントの状態によって変わり得ることが理解される。本明細書中に開示される特定の化合物の利点は、これらの化合物が経口で生体適合性であり、そして経口投与され得ることである。
【０２５７】
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、個体に、有効な投薬養生法に従って、所望の期間または持続時間（例えば、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約６か月、または少なくとも約１２か月、またはより長期間）にわたって投与され得る。１つのバリエーションにおいて、この化合物は、その個体の寿命にわたって、毎日、または断続的な計画で、投与される。
【０２５８】
本開示の化合物の投薬量または投薬頻度は、その処置の経過にわたって、投与する医師の判断に基づいて、調節され得る。
【０２５９】
この化合物は、個体（例えば、ヒト）に有効量で投与され得る。特定の実施形態において、この化合物は、１日１回投与される。
【０２６０】
特定の実施形態において、ヒトにおいて疾患または状態を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。ＴＬＲ−８のモジュレーターは、種々の疾患または状態の処置において使用され得るので、このさらなる治療剤の具体的な正体は、処置される特定の疾患または状態に依存する。
【０２６１】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物は、任意の有用な経路および手段によって（例えば、経口または非経口（例えば、静脈内）投与によって）、投与され得る。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の治療有効量は、約０．００００１ｍｇ／体重のｋｇ／日〜約１０ｍｇ／体重のｋｇ／日、例えば、約０．０００１ｍｇ／体重のｋｇ／日〜約１０ｍｇ／体重のｋｇ／日、または例えば、約０．００１ｍｇ／体重のｋｇ／日〜約１ｍｇ／体重のｋｇ／日、または例えば、約０．０１ｍｇ／体重のｋｇ／日〜約１ｍｇ／体重のｋｇ／日、または例えば、約０．０５ｍｇ／体重のｋｇ／日〜約０．５ｍｇ／体重のｋｇ／日、または例えば、約０．３μｇ〜約３０ｍｇ／日、または例えば、約３０μｇ〜約３００μｇ／日である。
【０２６２】
本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の任意の化合物）は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と、本開示の化合物の任意の投薬量で（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）組み合わせられ得る。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の治療有効量は、１用量あたり約０．０１ｍｇ〜１用量あたり約１０００ｍｇ、例えば、１用量あたり約０．０１ｍｇ〜１用量あたり約１００ｍｇ、または例えば、１用量あたり約０．１ｍｇ〜１用量あたり約１００ｍｇ、または例えば、１用量あたり約１ｍｇ〜１用量あたり約１００ｍｇ、または例えば、１用量あたり約１ｍｇ〜１用量あたり約１０ｍｇである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の他の治療有効量は、１用量あたり約１ｍｇ、あるいは１用量あたり約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇである。式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の他の治療有効量は、１用量あたり約１００ｍｇ、あるいは１用量あたり約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇである。単一用量は、時間単位で、日数単位で、または週単位で、投与され得る。例えば、単一用量は、１時間ごと、２時間ごと、３時間ごと、４時間ごと、６時間ごと、８時間ごと、１２時間ごと、１６時間ごと、または２４時間とごに、１回投与され得る。単一用量はまた、１日ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、または７日ごとに、１回投与され得る。単一用量はまた、１週間ごと、２週間ごと、３週間ごと、または４週間ごとに、１回投与され得る。特定の実施形態において、単一用量は、毎週１回投与され得る。単一用量はまた、毎月１回投与され得る。
【０２６３】
式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の投薬の頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、そして例えば、１日あたり１回もしくは２回、または１日あたりより多くの回数であり得る。化合物の投与は、ＨＢＶ感染またはＨＣＶ感染を処置するために必要なだけ長期間にわたって続く。例えば、化合物Ｉは、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染しているヒトに、２０日間〜１８０日間の期間、または例えば、２０日間〜９０日間の期間、または例えば、３０日間〜６０日間の期間にわたって投与され得る。
【０２６４】
投与は断続的であり得、数日間またはより多くの日数の期間の間、患者は、式（Ｊ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、または（ＩＶｄ）の化合物の１日の用量を受け、その後、数日間またはより多くの日数の期間の間、患者は、この化合物の１日の用量を受けない。例えば、患者は、１用量の化合物を、１日置き、または１週間あたり３回受け得る。再度例として、患者は、１用量の化合物を、１日〜１４日間の期間に毎日受け得、その後、７日〜２１日間の期間の間、患者は、１用量の化合物を受けず、その後、引き続く期間（例えば、１日〜１４日間）の間、患者は再度、この化合物の１日の用量を受ける。化合物の投与とその後の非投与との交互の期間は、この患者を処置するために臨床的に必要とされる限り、繰り返され得る。
【０２６５】
１つの実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤、および薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含有する薬学的組成物が、提供される。
【０２６６】
１つの実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて備えるキットが、提供される。
【０２６７】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２つのさらなる治療剤と合わせられる。他の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３つのさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４つのさらなる治療剤と合わせられる。この１つ、２つ、３つ、４つまたはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、そして／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
【０２６８】
特定の実施形態において、本開示の化合物が、本明細書中に記載されるような１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせられる場合、この組成物の成分は、同時の養生法または順番の養生法として投与される。順番に投与される場合、この組み合わせ物は、２回またはより多くの投与で投与され得る。
【０２６９】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、患者への同時の投与のためのユニタリ剤形に、例えば、経口投与のための固形剤形として、１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせられる。
【０２７０】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、１つまたはより多くのさらなる治療剤と一緒に投与される。本開示の化合物と、１つまたはより多くのさらなる治療剤との共投与は一般に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物と、１つまたはより多くのさらなる治療剤との両方が、患者の身体内に存在するような、本開示の化合物と、１つまたはより多くのさらなる治療剤との、同時または順番の投与をいう。
【０２７１】
共投与は、単位投薬量の本明細書中に開示される化合物の、単位投薬量の１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与前または投与後の投与（例えば、１つまたはより多くのさらなる治療剤の投与の数秒以内、数分以内、または数時間以内での、本明細書中に開示される化合物の投与）を包含する。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の本開示の化合物が最初に投与され、その後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が投与される。あるいは、他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、単位用量の本開示の化合物が、数秒以内または数分以内に投与される。いくつかの実施形態において、単位用量の本開示の化合物が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の後に、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が投与される。他の実施形態において、単位用量の１つまたはより多くのさらなる治療剤が最初に投与され、その後、数時間（例えば、１〜１２時間）の後に、単位用量の本開示の化合物が投与される。
ＶＩＩ．ＨＢＶのための併用療法
【０２７２】
特定の実施形態において、ＨＢＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＢＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜４つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０２７３】
特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＢＶ感染を処置するために適切である、治療有効量の１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。特定の実施形態において、１つまたはより多くのさらなる治療剤は、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜４つの、さらなる治療剤を包含する。
【０２７４】
上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗ＨＢＶ剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＢＶ併用薬物、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸塩共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｈｏｒｔ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｈａｉｒｐｉｎ  ＲＮＡ）（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（ＤＡＲＴ）（登録商標）、デュオボディ（Ｄｕｏｂｏｄｙ）（登録商標）、バイト（Ｂｉｔｅ）（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（ＴａｎｄＡｂ）（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエデ���ター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９が挙げられる）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ））、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、米国公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１／０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ
Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、米国公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）  、米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１４／００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１３／０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１３／０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開第２０１４／０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、米国公開第２０１３／０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開第２０１４／０３３００１５号（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国公開第２０１３／００７９３２７号（Ｏｎｏ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国公開第２０１３／０２１７８８０号（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されるもののような化合物、およびＨＢＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤はさらに、Ｂ型肝炎表面抗原  （ＨＢｓＡｇ）
分泌またはアセンブリ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ  エピゲノム修飾因子（ｃｃｃＤＮＡ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、ＩＡＰｓ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、およびＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）に開示されるもののような化合物から選択される。
【０２７５】
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＢＶ併用薬物、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様レセプター７モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプター８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様レセプター３モジュレーター、インターフェロンαセレプターリガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体が挙げられる）、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤およびＩＤＯ阻害剤から選択される。
【０２７６】
特定の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、ＨＢＶを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の化合物を必要に応じて含有し得る。特定の実施形態において、この錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分（例えば、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、ｔｌｒ７のモジュレーター、ｔｌｒ８のモジュレーター、ｔｌｒ７およびｔｌｒ８のモジュレーター、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨｂｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸塩共輸送ポリペプチド）阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組み合わせ）を含有し得る。特定の実施形態において、この錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピゲノム修飾因子、ＩＡＰｓ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、およびＩＤＯ阻害剤）を含有し得る。
【０２７７】
特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。
【０２７８】
特定の実施形態において、さらなる治療剤は：
（１）フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））；アデホビル＋クレブジンおよびＧＢＶ−０１５からなる群より選択される併用薬物、ならびにＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮα、ＡＢＸ−２０３＋アデホビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮα、およびＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）から選択される併用薬物；
（２）ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（タイゼカ（Ｔｙｚｅｋａ）（登録商標））、プラデフォビル（ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒ）、クレブジン、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、フォスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フソリン（ｆｕｓｏｌｉｎ）、ＡＧＸ−１００９およびメタカビル（ｍｅｔａｃａｖｉｒ）からなる群より選択されるＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにＡＲ−ＩＩ−０４−２６およびＨＳ−１０２３４から選択されるＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
（３）リンタトロミド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、イミドール塩酸塩、インガロン（Ｉｎｇａｒｏｎ）、デルマビル（ｄｅｒｍａＶｉｒ）、プラケニル（ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）（ヒドロキシクロロキン）、プロリューキン（ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲポン（Ｇｅｐｏｎ）、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫調節薬、ならびにＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲポン、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およびＩＲ−１０３から選択される免疫調節薬；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモッド、レシキモッド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、リムトップ（Ｌｉｍｔｏｐ）、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２  ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター７モジュレーター；
（５）モトリモッド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、レシキモッド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター８モジュレーター；
（６）リンタトロミド、ポリ−ＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、リボキソン（Ｒｉｂｏｘｘｏｎ）、リボキシム（Ｒｉｂｏｘｘｉｍ）およびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様レセプター３モジュレーター；
（７）インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、ベルドナ（Ｖｅｌｄｏｎａ）、インフラデュア（Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ）、ロフェロン−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα−２ａ）、Ｐ−１１０１、アルゲロン（Ａｌｇｅｒｏｎ）、アルファロナ（Ａｌｆａｒｏｎａ）、インガロン（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換えスーパー化合物インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮα−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、ビオフェロン（Ｂｉｏｆｅｒｏｎ）、ノバフェロン（Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ）、インムタグ（Ｉｎｍｕｔａｇ）（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）（登録商標））、シャフェロン（Ｓｈａｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ラフェロナム（Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ）、ビペグ（Ｖｉｐｅｇ）、ブラウフェロン（ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ）−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα（Ｉｎｔｅｒｍａｘ  Ａｌｐｈａ）、レアルジロン（Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ）、ランスチオン（Ｌａｎｓｔｉｏｎ）、ペガフェロン（Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ）、ＰＤフェロン−Ｂ（ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ）ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ（ａｌｆａｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａ  ２ｂ）、カルフェロン（Ｋａｌｆｅｒｏｎ）、ペグナノ（Ｐｅｇｎａｎｏ）、フェロンスレ（Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ）、ペギヘプ（ＰｅｇｉＨｅｐ）、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ（Ｏｐｔｉｐｅｇ  Ａ）、レアルファ２Ｂ（Ｒｅａｌｆａ  ２Ｂ）、レリフェロン（Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ（Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ）、プロキフェロン（Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ）、ユニフェロン（Ｕｎｉｆｅｒｏｎ）、ウリフロン（Ｕｒｉｆｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン（Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、シャンフェロン（Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ）、ライフェロン（Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ）、シャン・シェン・レイ・タイ（Ｓｈａｎｇ  Ｓｈｅｎｇ  Ｌｅｉ  Ｔａｉ）、インテフェン（ＩＮＴＥＦＥＮ）、シノゲン（ＳＩＮＯＧＥＮ）、フカンタイ（Ｆｕｋａｎｇｔａｉ）、ペグスタット（Ｐｅｇｓｔａｔ）、ｒＨＳＡ−ＩＦＮα−２ｂおよびインテラポ（Ｉｎｔｅｒａｐｏ）（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンαセレプターリガンド；
（８）アストドリマー（ａｓｔｏｄｒｉｍｅｒ）からなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０の調節因子；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ  ９ＡＣ、ＲＥＰ−９ＣおよびＲＥＰ  ９ＡＣ’からなる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤、ならびにＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１およびＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’から選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤、
（１１）ＣＹＴ００３から選択されるＴｏｌｌ様レセプター９モジュレーター、ならびにＣＹＴ−００３、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、ＩＭＯ−３１００、ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−９２００、アガトリモッド（ａｇａｔｏｌｉｍｏｄ）、ＤＩＭＳ−９０５４、ＤＶ−１１７９、ＡＺＤ−１４１９、ＭＧＮ−１７０３、およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０から選択されるＴｏｌｌ様レセプター９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択されるシクロフィリン阻害剤；
（１３）ヘキサキシム（Ｈｅｘａｘｉｍ）、ヘプリサブ（Ｈｅｐｌｉｓａｖ）、モスキリックス（Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ）、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、ヘベルペンタＬ（Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ  Ｌ）、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、テトラブハイ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ  Ｓｕｐｅｒ  Ｄ）、ヘパトロール−０７（Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７）、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、エンゲリックスＢ（Ｅｎｇｅｒｉｘ  Ｂ）（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、ビームゲン、ユーフォラバク（Ｅｕｆｏｒａｖａｃ）、ユートラバク（Ｅｕｔｒａｖａｃ）、アンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ（ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ）、インファンリックス−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂ（Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂ）、ペンタビオバクシン（Ｐｅｎｔａｂｉｏ  Ｖａｋｓｉｎ）ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、コンバク（Ｃｏｍｖａｃ）４、ツインリックス（Ｔｗｉｎｒｉｘ）、ユーバックス−Ｂ（Ｅｕｖａｘ−Ｂ）、トリタンリックス（Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ）ＨＢ、インファンリックスＨｅｐ  Ｂ、コンバックス（Ｃｏｍｖａｘ）、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、イ・タイ（Ｙｉ  Ｔａｉ）、ヘベルビオバク（Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ）ＨＢ、トリバク（Ｔｒｉｖａｃ）ＨＢ、ゲルバックス（ＧｅｒＶａｘ）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ  Ｂ−Ｈｉｂワクチン、ビリベ（Ｂｉｌｉｖｅ）、ヘパバックス−ジーン（Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ）、スーパーバックス（ＳＵＰＥＲＶＡＸ）、コンバク５、シャンバク−Ｂ（Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ）、ヘブスリン（Ｈｅｂｓｕｌｉｎ）、レコンビバックス（Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ）ＨＢ、レバク（Ｒｅｖａｃ）Ｂ  ｍｃｆ、レバクＢ＋、フェンドリックス（Ｆｅｎｄｒｉｘ）、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、アビ−ＨＢ（ａｂｉ−ＨＢ）（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、テトラブハイ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（イプシロンＰＡ−４４）、ヘパトロール−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ベバク（Ｂｅｖａｃ）、レバクＢ  ｍｃｆ、レバクＢ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＮＯ−１８００、組換えＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染、ＶＬＰ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０  ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ  ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン、ならびにＦＰ−０２．２およびＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）から選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）ミルクルデックス（Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ）Ｂからなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択される、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）トリミドックス（Ｔｒｉｍｉｄｏｘ）からなる群より選択されるリボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染、Ｈｕｍａｂｓ  ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択される、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびにＩＶヘパブリンＳＮ（ＩＶ  Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ  ＳＮ）から選択される、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）ズテクトラ（Ｚｕｔｅｃｔｒａ）、シャン・シェン・ガン・ディ（Ｓｈａｎｇ
Ｓｈｅｎｇ  Ｇａｎ  Ｄｉ）、ユーマンビッグ（Ｕｍａｎ  Ｂｉｇ）（Ｂ型肝炎超免疫）、オムリ−Ｈｅｐ−Ｂ（Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ）、ナビ−ＨＢ（Ｎａｂｉ−ＨＢ）、ヘパテクト（Ｈｅｐａｔｅｃｔ）ＣＰ、ヘパガム（ＨｅｐａＧａｍ）Ｂ、イガンチベ（ｉｇａｎｔｉｂｅ）、ニウリバ（Ｎｉｕｌｉｖａ）、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＲＡＡＳ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびフォベプタ（Ｆｏｖｅｐｔａ）（ＢＴ−０８８）からなる群より選択される、モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含めたＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
（２４）シマルファシン（Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）からなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換えＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン、ならびにＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４から選択されるサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ  ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択される、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化サイモシンα１からなる群より選択される組換えチモシンα−１；
（３０）イソチアフルジン（ｉｓｏｔｈｉａｆｌｕｄｉｎｅ）、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびキシンガンチー（Ｘｉｎｇａｎｔｉｅ）からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、リゴセルチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート（ＣＡＩ  ｏｒｏｔａｔｅ）、ペリホシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ
ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６、ＡＣ−００２５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）ゲンチオピクリン（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｉｎ）（ゲンチオピクロシド（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｏｓｉｄｅ））、ニタゾキサニド、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、オリゴチド（Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ）、ミボチレート（Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ）、フエロン、レバミゾール、カ・シュ・ニン（Ｋａ  Ｓｈｕ  Ｎｉｎｇ）、アロフェロン（Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ）、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ  Ｆｅｎ  Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸（ｏｌｅａｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、ヘプバルナ（Ｈｅｐｂａｒｎａ）、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、ヘプインフェン（Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ）、ダスクロスター（ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ）００１４−０１、ジアンガンタイ（Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ）（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド（ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ）、ＧＡ５  ＮＭ−ＨＢＶ、ダスクロスター−００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｕｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００ＢおよびＺＨ−２Ｎからなる群より選択される、ＨＢＶを処置するための他の薬物、ならびに還元グルタチオン、およびＲＯ−６８６４０１８から選択される、ＨＢＶを処置するための他の薬物；ならびに
（３７）ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ  Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、およびＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示される化合物、ならびにＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）に開示される化合物
のうちの１つまたはより多くから選択される。
【０２７９】
上記リストにはまた：
（３８）エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、およびインドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）からなる群より選択されるＩＤＯ阻害剤；
（３９）ＣＢ−１１５８、Ｃ−２０１、およびレスミノスタットから選択されるアルギナーゼ阻害剤；ならびに
（４０）イピルミマブ（ｉｐｉｌｕｍｉｍａｂ）、ベラタセプト（ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）、ＰＳＩ−００１、ＰＲＳ−０１０、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、およびＪＨＬ−１１５５から選択される細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤
が含まれる。
【０２８０】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２つのさらなる治療剤と合わせられる。他の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３つのさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４つのさらなる治療剤と合わせられる。この１つ、２つ、３つ、４つまたはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、そして／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
【０２８１】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに：免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチンＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えチモシンα−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９が挙げられる）））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、この少なくとも１つのさらなる治療剤はさらに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、ｃｃｃＤＮＡエピゲノム修飾因子、ＩＡＰｓ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、およびＩＤＯ阻害剤から選択される。
【０２８２】
別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。
【０２８３】
別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶ  ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤、ならびに：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、１つもしくは２つのさらなる治療剤はさらに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、およびＩＤＯ阻害剤から選択される。
【０２８４】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン（ツルバダ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））、クレブジン（登録商標）、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ  Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンから選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられる。
【０２８５】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））と合わせられる。
【０２８６】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））と合わせられる。
【０２８７】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＰＤ−１阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＤＯ阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＤＯ阻害剤およびＰＤ−１阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＤＯ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−９６２０などのＴＬＲ７モジュレーターと合わせられる。
【０２８８】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＴＬＲ７モジュレーターおよびＩＤＯ阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−９６２０などのＴＬＲ７モジュレーター、およびエパカドスタットなどのＩＤＯ阻害剤と合わせられる。
【０２８９】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、（４−アミノ−２−ブトキシ−８−（｛３−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン）またはその薬学的に受容可能な塩と合わせられる。
【０２９０】
本明細書中で使用される場合、ＧＳ−９６２０（４−アミノ−２−ブトキシ−８−（｛３−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン）は、その薬学的に受容可能な塩を包含する。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５６（１８），ｐｐ７３２４−７３３３。
【０２９１】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、インターフェロンαセレプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、組換えチモシンα−１、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプターアクチベーター、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰαのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子修飾因子またはエディター（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ  Ｃａｓ９が挙げられる））、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ）、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、この少なくとも１つのさらなる治療剤はさらに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピゲノム修飾因子、ＩＡＰｓ阻害剤、およびＳＭＡＣ模倣物から選択される。
【０２９２】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ペグ−イントロン（登録商標））、マルチフェロン（登録商標）、インターフェロンα１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンα−２ｂ（イントロンＡ（登録商標））、ペグ化インターフェロンα−２ａ（ペガシス（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（アボネックス（登録商標））、ビオフェロン、インガロン、インムタグ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、アルゲロン、ロフェロン−Ａ、オリゴチド、ズテクトラ、シャフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、アルファフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ  Ｐｈａｒｍａ）、フエロン、インターフェロン−α２（ＣＪ）、ベバク、ラフェロナム、ビペグ、ブラウフェロン−Ｂ、ブラウフェロン−Ａ、インターマックスα、レアルジロン、ランスチオン、ペガフェロン、ＰＤフェロン−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロナ２ｂ、カルフェロン、ペグナノ、フェロンスレ、ペギヘプ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、オプティペグＡ、レアルファ２Ｂ、レリフェロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、レアフェロン−ＥＣ、プロキフェロン、ユニフェロン、ウリフロン、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、アンターフェロン、シャンフェロン、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ
Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ライフェロン、カ・シュ・ニン、シャン・シェン・レイ・タイ、インテフェン、シノゲン、フカンタイ、アロフェロンおよびセルモロイキンからなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。
【０２９３】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療剤と合わせられる。
【０２９４】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：エンテカビル（バラクルード（登録商標））、アデホビル（ヘプセラ（登録商標））、フマル酸テノホビルジソプロキシル（ビリアード（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（タイゼカ（登録商標））またはラミブジン（エピビル−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、免疫調節薬、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ならびに二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）が挙げられる）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導可能遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ショート合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質阻害剤（ＨＢＶコアまたはキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される１つもしくは２つのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、この１つもしくは２つのさらなる治療剤はさらに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌またはアセンブリ阻害剤、ＴＣＲ様抗体、およびＩＤＯ阻害剤から選択される。
【０２９５】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜１０ｍｇ；５〜１５ｍｇ；５〜２０ｍｇ；５〜２５ｍｇ；２５〜３０ｍｇ；２０〜３０ｍｇ；１５〜３０ｍｇ；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと合わせられる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの化合物）で合わせられ得る。
【０２９６】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１００〜１５０ｍｇ；１００〜２００ｍｇ、１００〜２５０ｍｇ；１００〜３００ｍｇ；１００〜３５０ｍｇ；１５０〜２００ｍｇ；１５０〜２５０ｍｇ；１５０〜３００ｍｇ；１５０〜３５０ｍｇ；１５０〜４００ｍｇ；２００〜２５０ｍｇ；２００〜３００ｍｇ；２００〜３５０ｍｇ；２００〜４００ｍｇ；２５０〜３５０ｍｇ；２５０〜４００ｍｇ；３５０〜４００ｍｇまたは３００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２５０ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１５０ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと合わせられる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの化合物）で合わせられ得る。
【０２９７】
ＨＢＶを処置または予防する方法において使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＨＢＶを処置するための１つまたはより多くのさらなる活性成分もまた、本明細書中に提供される。
【０２９８】
ＨＢＶを処置または予防する方法において使用するための本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され、ここでこの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＢＶを処置するための１つまたはより多くのさらなる治療剤と同時にか、別々にか、または順番に投与される。
ＶＩＩＩ．ＨＣＶのための併用療法
【０２９９】
特定の実施形態において、ＨＣＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＣＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０３００】
特定の実施形態において、本開示は、ＨＣＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＣＶ感染を処置するために適切である、治療有効量の１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０３０１】
上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗ＨＣＶ剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、および薬物動態エンハンサー、ＵＳ２０１０／０３１０５１２、ＵＳ２０１３／０１０２５２５、およびＷＯ２０１３／１８５０９３に開示されるもののような化合物、あるいはこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０３０２】
特定の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、ＨＣＶを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の化合物を必要に応じて含有し得る。特定の実施形態において、この錠剤は、ＨＣＶを処置するための別の活性成分（例えば、インターフェロン、リバビリンまたはそのアナログ、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＴＬＲ−７アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、および薬物動態エンハンサー、あるいはこれらの組み合わせ）を含有し得る。
【０３０３】
特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。
【０３０４】
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は：
（１）ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ（ペグ−イントロン）、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ（ペガシス）、ｒＩＦＮ−α２ｂ（イントロンＡ）、ｒＩＦＮ−α２ａ（ロフェロン−Ａ）、インターフェロンα（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン、アルファナチブ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）、マルチフェロン、スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（インフェルゲン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、インターフェロンα−ｎ１（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンα−ｎ３（アルフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロン−ベータ（アボネックス、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ  ５１０）、アルブインターフェロンα−２ｂ（ａｌｂｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  α−２ｂ）（アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ））、ＩＦＮαＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インフェルゲン、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化ＩＬ−２９）、またはベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）、ＩＦＮα−２ｂ  ＸＬ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα、インフェルゲン、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンα、フエロン、レアフェロン、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、ならびにインフェルゲン＋アクチムネリバビリン（ａｃｔｉｍｍｕｎｅｒｉｂａｖｉｒｉｎ）およびリバビリンアナログ（例えば、レベトール、コペガス、ＶＸ−４９７、およびビラミジン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ）（タリバビリン（ｔａｒｉｂａｖｉｒｉｎ）））からなる群より選択されるインターフェロン；
（２）リバビリン（レベトール、コペガス）、およびタリバビリン（ビラミジン）からなる群より選択されるリバビリンおよびそのアナログ；
（３）化合物Ａ．１（下に記載される）、化合物Ａ．２（下に記載される）、化合物Ａ．３（下に記載される）、ＡＢＴ−２６７、化合物Ａ．４（下に記載される）、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢＴ−２６７、サマタスビル（Ｓａｍａｔａｓｖｉｒ）、ＭＫ−８７４２、ＭＫ−８４０４、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２からなる群より選択されるＮＳ５Ａ阻害剤；
（４）ソホスブビル（ＧＳ−７９７７）、化合物Ａ．５（下に記載される）、化合物Ａ．６（下に記載される）、ＡＢＴ−３３３、化合物Ａ．７（下に記載される）、ＡＢＴ−０７２、化合物Ａ．８（下に記載される）、テゴブビル（ｔｅｇｏｂｕｖｉｒ）（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、セトロブビル（ｓｅｔｒｏｂｕｖｉｒ）（ＡＮＡ−５９８）、ＩＤＸ−２１４３７、フィリブビル（ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ）（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ｖａｌｏｐｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＮＭ−２８３）、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ｎｅｓｂｕｖｉｒ）（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ  １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、ＢＩＬＢ−１９４１、ＡＬ−３３５、ＡＬ−５１６およびＡＣＨ−３４２２からなる群より選択されるＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤；
（５）化合物Ａ．９、化合物Ａ．１０、化合物Ａ．１１、ＡＢＴ−４５０、化合物Ａ．１２（下に記載される）、シメプレビル（ｓｉｍｅｐｒｅｖｉｒ）（ＴＭＣ−４３５）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ｄａｎｏｐｒｅｖｉｒ）（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ｓｏｖａｐｒｅｖｉｒ）（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ｎｅｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ｆａｌｄａｐｒｅｖｉｒ）（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１からなる群より選択されるプロテアーゼ（ＮＳ３、ＮＳ３−ＮＳ４）阻害剤；
（６）セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂからなる群より選択されるα−グルコシダーゼ１阻害剤；
（７）エメリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、およびミトＱ（ＭｉｔｏＱ）からなる群より選択される肝臓保護剤；
（８）イミキモッド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、およびＳＭ−３６０３２０からなる群より選択されるＴＬＲ−７アゴニスト；
（９）ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、およびＮＩＭ８１１からなる群より選択されるサイクロフィリン（Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｌｉｎ）阻害剤；
（１０）ＭＣＩ−０６７からなる群より選択されるＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤；
（１１）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）からなる群より選択される薬物動態エンハンサー；ならびに
（１２）サイモシンα１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド（アリネア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ｖｉｒｏｓｔａｔ）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ  ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ  ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＭＳ−７９１３２５、バビツキシマブ（Ｂａｖｉｔｕｘｉｍａｂ）、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド（Ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）、ＶＸ−４９７（メリメポジブ（ｍｅｒｉｍｅｐｏｄｉｂ））ＮＩＭ８１１、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体からなる群より選択される他の抗ＨＣＶ剤；
のうちの１つまたはより多くから選択される。
【０３０５】
化合物Ａ．１は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質の阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【化１０４】
0006820241.tif 000147
によって表される（例えば、米国出願公開第２０１００３１０５１２  Ａ１号を参照のこと）。
【０３０６】
化合物Ａ．２は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【化１０５】
0006820241.tif 000148
によって表される。
【０３０７】
化合物Ａ．３は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【化１０６】
0006820241.tif 000149
によって表される。
【０３０８】
化合物Ａ．４は、ＮＳ５Ａ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【化１０７】
0006820241.tif 000150
によって表される（米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献を参照のこと）。
【０３０９】
化合物Ａ．５は、ＮＳ５Ｂ  Ｔｈｕｍｂ  ＩＩポリメラーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【化１０８】
0006820241.tif 000151
によって表される。
【０３１０】
化合物Ａ．６は、ＨＣＶ  ＮＳ５ＢポリメラーゼによるウイルスＲＮＡの複製を阻害するように設計された、ヌクレオチド阻害剤プロドラッグであり、そして以下の化学構造：
【化１０９】
0006820241.tif 000152
によって表される。
【０３１１】
化合物Ａ．７は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、そして以下の構造：
【化１１０】
0006820241.tif 000153
によって表される（米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献を参照のこと）。
【０３１２】
化合物Ａ．８は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり、そして以下の構造：
【化１１１】
0006820241.tif 000154
によって表される（米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献を参照のこと）。
【０３１３】
化合物Ａ．９は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【化１１２】
0006820241.tif 000155
によって表される。
【０３１４】
化合物Ａ．１０は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【化１１３】
0006820241.tif 000156
によって表される。
【０３１５】
化合物Ａ．１１は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【化１１４】
0006820241.tif 000157
によって表される。
【０３１６】
化合物Ａ．１２は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、そして以下の化学構造：
【化１１５】
0006820241.tif 000158
によって表される（米国出願公開第２０１３／０１０２５２５号およびその中の参考文献を参照のこと）。
【０３１７】
１つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。非限定的な例としては、以下のもの：
【化１１６】
0006820241.tif 000159
が挙げられる。
【０３１８】
別の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物と組み合わせて使用されるさらなる治療剤は、サイクロフィリン阻害剤（例えば、ＷＯ２０１３／１８５０９３に開示されるシクロフィリン阻害剤が挙げられる）である。上に列挙されたものに加えて、非限定的な例としては、以下のもの：
【化１１７】
0006820241.tif 000160
、ならびにその立体異性体および立体異性体の混合物が挙げられる。
【０３１９】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４プロテアーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサーおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤と合わせられる。
【０３２０】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、シメプレビル、ＭＫ−８７４２、ＭＫ−８４０８、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−２６７、ＡＢＴ−３３３、ソホスブビル、ソホスブビル＋レジパスビル（ｌｅｄｉｐａｓｖｉｒ）、ソホスブビル＋ＧＳ−５８１６、ソホスブビル＋ＧＳ−９８５７＋レジパスビル、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リトナビル、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋リトナビル、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋ＡＢＴ−３３３＋リトナビル、ＡＢＴ−５３０＋ＡＢＴ−４９３、ＭＫ−８７４２＋ＭＫ−５１７２、ＭＫ−８４０８＋ＭＫ−３６８２＋ＭＫ−５１７２、ＭＫ−８７４２＋ＭＫ−３６８２＋ＭＫ−５１７２、ダクラタスビル、インターフェロン、ペグ化インターフェロン、リバビリン、サマタスビル、ＭＫ−３６８２、ＡＣＨ−３４２２、ＡＬ−３３５、ＩＤＸ−２１４３７、ＩＤＸ−２１４５９、テゴブビル、セトロブビル、バロピシタビン、ボセプレビル、ナルラプレビル、バニプレビル、ダノプレビル、ソバプレビル、ネセプレビル、テラプレビル、ファルダプレビル、アスナプレビル、レジパスビル、ＧＳ−５８１６、ＧＳ−９８５７、ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−３４２２＋ＡＣＨ−３１０２、ＡＣＨ−３４２２＋ソバプレビル＋ＡＣＨ−３１０２、アスナプレビル、アスナプレビル＋ダクラタスビル、ＡＬ−５１６、およびベドロプレビル（ｖｅｄｒｏｐｒｅｖｉｒ）から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられる。
【０３２１】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、シメプレビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＭＫ−８７４２またはＭＫ−８４０８と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＭＫ−５１７２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＢＴ−４５０、ＡＢＴ−２６７、またはＡＢＴ−３３３と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ビーキラト（Ｖｉｅｋｉｒａｔ）（ＡＢＴ−４５０と、ＡＢＴ−２６７と、リトナビルとの組み合わせ物）と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ダクラタスビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ソホスブビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ハーボニー（ソホスブビル＋レジパスビル）と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ソホスブビルおよびＧＳ−５８１６と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ソホスブビル＋ＧＳ−９８５７＋レジパスビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋リトナビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＢＴ−４５０＋ＡＢＴ−２６７＋リバビリン＋ＡＢＴ−３３３＋リトナビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＢＴ−５３０＋ＡＢＴ−４９３と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＭＫ−８４０８＋ＭＫ−３６８２＋ＭＫ−５１７２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＭＫ−８７４２＋ＭＫ−５１７２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＭＫ−３６８２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＣＨ−３４２２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＬ−３３５と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＣＨ−３４２２＋ＡＣＨ−３１０２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＣＨ−３４２２＋ソバプレビル＋ＡＣＨ−３１０２と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−５８１６と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＧＳ−９８５７と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＤＸ−２１４５９と共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ボセプレビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、レジパスビルと共投与される。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、ＡＬ−５１６と共投与される。
【０３２２】
種々の方法において、化合物Ａ．１は、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲の量で投与される。例えば、化合物Ａ．１の量は、約３０ｍｇ／日、約４５ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１２０ｍｇ／日、約１３５ｍｇ／日、約１５０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ／日であり得る。いくつかの方法において、化合物Ａ．１は、約９０ｍｇ／日で投与される。種々の方法において、化合物Ａ．２は、約５０ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日の範囲の量で投与される。例えば、化合物Ａ．２の量は、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、または約４００ｍｇ／日であり得る。いくつかの方法において、化合物Ａ．３の量は、約１０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日である。例えば、化合物Ａ．３の量は、約２５ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日であり得る。
【０３２３】
種々の方法において、ソホスブビルは、約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の範囲の量で投与される。例えば、ソホスブビルの量は、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日、約８００ｍｇ／日であり得る。いくつかの方法において、ソホスブビルは、約４００ｍｇ／日で投与される。
【０３２４】
ＨＣＶを処置または予防する方法において使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＨＣＶを処置するための１つまたはより多くのさらなる治療剤もまた、本明細書中に提供される。
【０３２５】
ＨＣＶを処置または予防する方法において使用するための本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され、ここでこの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＣＶを処置するための１つまたはより多くのさらなる治療剤と同時にか、別々にか、または順番に投与される。
ＩＸ．ＨＩＶのための併用療法
【０３２６】
特定の実施形態において、ＨＩＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置または予防する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、ＨＩＶ感染を、この感染を有するかまたは有する危険性があるヒトにおいて処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０３２７】
特定の実施形態において、本開示は、ＨＩＶ感染を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、ＨＩＶ感染を処置するために適切である、治療有効量の１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。特定の実施形態において、１つまたはより多くのさらなる治療剤は、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、１つもしくは２つ、１つ〜３つ、または１つ〜４つの、さらなる治療剤を包含する。
【０３２８】
上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４結合阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏逆転剤（ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶキャプシドを標的とする化合物（「キャプシド阻害剤」；例えば、キャプシド重合阻害剤またはキャプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオキャプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ  ｐ２４キャプシドタンパク質阻害剤）、薬物動態エンハンサー、免疫ベースの治療薬（例えば、Ｐｄ−１モジュレーター、Ｐｄ−Ｌ１モジュレーター、ｔｏｌｌ様レセプターモジュレーター、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）（ＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものが挙げられる）、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶ  ｐ１７基質タンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａレセプターアンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤（ＨＩＶ−１  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ−３（ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｋｉｎａｓｅ−３）（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリン（Ｒｅｔｒｏｃｙｃｌｉｎ）モジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤（Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ＩＣＡＭ−３  ｇｒａｂｂｉｎｇ  ｎｏｎｉｎｔｅｇｒｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤プロタンパク質コンバターゼＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤（ｒ��ｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  ｐｒｉｍｉｎｇ
ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＷＯ  ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ  ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＷＯ  ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ
２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ  ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ  ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ
Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示されるもののような化合物、ならびにＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤はさらに、Ｖｉｆ二量化アンタゴニストおよびＨＩＶ遺伝子療法から選択される。
【０３２９】
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０３３０】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、ＨＩＶを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の化合物を必要に応じて含有し得る。特定の実施形態において、この錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびこれらの組み合わせ）を含有し得る。
【０３３１】
特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。
【０３３２】
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は：
（１）アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、コムプレラ（登録商標）（エビプレラ（Ｅｖｉｐｌｅｒａ）（登録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、スタリビルド（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、トリーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット＋エルビテグラビル、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ダルナビル＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、カレトラ（登録商標）（アルビア（ＡＬＵＶＩＡ）（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、硫酸アタザナビル＋リトナビル、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エプジコム（登録商標）（リベキサ（Ｌｉｖｅｘａ）（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、テノホビル＋ラミブジンおよびラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシルからなる群より選択される併用薬物、ならびにドルテグラビル＋リルピビリン塩酸塩、アタザナビル＋コビシスタット、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン＋リルピビリン、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、ドラビリン＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルから選択される併用薬物；
（２）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群より選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（３）デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レンチナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群より選択される、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（４）ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン（ｃｅｎｓａｖｕｄｉｎｅ）、アバカビル、硫酸アバカビル、アモドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、アロブジン（ａｌｏｖｕｄｉｎｅ）、フォスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄ）、フォジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、アモドキソビル、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、アデホビル、アデホビルジピボキシル（ａｄｅｆｏｖｉｒ  ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、およびフェスチナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）からなる群より選択される、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸（ｃｈｉｃｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸（３，５−ｄｉｃａｆｆｅｏｙｌｑｕｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、オーリントリカルボン酸、オーリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびカボテグラビル（ｃａｂｏｔｅｇｒａｖｉｒ）からなる群より選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ならびにＪＴＫ−３５１から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群より選択される、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックの、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）およびアルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）からなる群より選択されるＨＩＶ  ｇｐ４１阻害剤；
（８）セニクリビロク（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）からなる群より選択されるＨＩＶ侵入阻害剤；
（９）ラーダ−１０８（Ｒａｄｈａ−１０８）（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８からなる群より選択されるＨＩＶ  ｇｐ１２０阻害剤；
（１０）アプラビロク（ａｐｌａｖｉｒｏｃ）、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、マラビロク、セニクリビロク、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（Ａｄａｐｔａｖｉｒ）（ＲＡＰ−１０１）、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）、ニフェビロク（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（ハイミプ（Ｈａｉｍｉｐｕ））からなる群より選択されるＣＣＲ５阻害剤；
（１１）イバリツマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）からなる群より選択されるＣＤ４結合阻害剤；
（１２）プレリキサフォル（ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ）、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰおよびハイミプからなる群より選択されるＣＸＣＲ４阻害剤；
（１３）コビシスタットおよびリトナビルからなる群より選択される薬物動態エンハンサー；
（１４）デルマビル、インターロイキン−７、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロリューキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ゲポン、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ｔｏｌｌ様レセプタージュレーター（ＴＬＲ−１、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−３、ＴＬＲ−４、ＴＬＲ−５、ＴＬＲ−６、ＴＬＲ−７、ＴＬＲ−８、ＴＬＲ−９、ＴＬＲ−１０、ＴＬＲ−１１、ＴＬＲ−１２およびＴＬＲ−１３）、リンタトロミドならびにＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫ベースの治療薬；
（１５）ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（ｐｓｅｕｄｏｖｉｒｉｏｎ  ｖａｃｃｉｎｅ）、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ物、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、レミューン（Ｒｅｍｕｎｅ）、ＩＴＶ−１、コントレビル（Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ）、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレード（ｍｕｌｔｉｃｌａｄｅ）ＤＮＡ組換えアデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、ペンバックス−Ｇ（Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ）、ＶＲＣ−ＨＩＶ  ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ  ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバントワクチン、タットイミューン（ＴａｔＩｍｍｕｎｅ）、ＧＴＵ−マルチＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ビクレポル（Ｖｉｃｈｒｅｐｏｌ）、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ  Ｃｌａｄｅ  Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、コンビＨＩＶｖａｃ（ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ）、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＥＴＶ−０１およびＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群より選択されるＨＩＶワクチン、ならびに単量体ｇｐ１２０  ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡ、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、およびｒｃＡｄ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖから選択されるＨＩＶワクチン；
（１６）バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ））、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８およびＶＲＣ０７からなる群より選択される、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ダート（登録商標）、デュオボディ（登録商標）、バイト（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、タンダブ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）（ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的化するものが挙げられる）、ならびにＶＲＣ−０７−５２３などのＨＩＶ抗体；
（１７）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、ロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタット）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ベルケード）；プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子（例えば、インドラクタム（Ｉｎｄｏｌａｃｔａｍ）、プロストラチン、インゲノールＢ（Ｉｎｇｅｎｏｌ  Ｂ）およびＤＡＧ−ラクトン、イオノマイシン、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、およびアンホテリシンＢ）からなる群より選択される潜伏逆転剤；
（１８）アゾジカーボンアミドからなる群より選択されるＨＩＶヌクレオキャプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤；
（１９）ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群より選択されるＨＩＶ成熟阻害剤；
（２０）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（２１）ＷＯ  ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ  ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ  ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＷＯ  ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ  ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ  ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ  ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物；ならびに
（２２）ＢａｎＬｅｃ、ＭＫ−８５０７、ＡＧ−１１０５、ＴＲ−４５２、ＭＫ−８５９１、ＲＥＰ  ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）、ＮＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、メトエンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ＰＧＮ−００７、アセマンナン、ガミムン（Ｇａｍｉｍｕｎｅ）、プロラスチン、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌビラル（Ｈｌｖｉｒａｌ）、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子療法、ブロックエイド（ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ）、ＡＢＸ−４６４、ＳＣＹ−６３５、ナルトレキソンおよびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物；ならびにＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、デフェリプロン（ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ）、およびＨＳ−１０２３４から選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物
のうちの１つまたはより多くから選択される。
【０３３３】
特定の実施形態において、このさらなる治療剤は、ＵＳ  ２０１４−０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示される化合物（例えば、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド）、ＵＳ２０１５−００１８２９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）およびＵＳ２０１５−００１８３５９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示される化合物である。
【０３３４】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２つのさらなる治療剤と合わせられる。他の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３つのさらなる治療剤と合わせられる。さらなる実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、４つのさらなる治療剤と合わせられる。この１つ、２つ、３つ、４つまたはより多くのさらなる治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得、そして／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択され得る。
【０３３５】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と合わせられる。別の特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と合わせられる。さらなる実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態エンハンサーと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態エンハンサーから選択される、１つまたはより多くのさらなる治療剤と合わせられる。別の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２つの逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と合わせられる。
【０３３６】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、トリーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、エプジコム（登録商標）（リベキサ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、スタリビルド（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、コムプレラ（登録商標）（エビプレラ（登録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、コビシスタット、アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、アルビア（登録商標）（カレトラ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ラーダ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌビラル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、フォスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられる。特定の実施形態において、この１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤は、ラルテグラビル＋ラミブジン、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタットからさらに選択される。
【０３３７】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、トリーメク（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ツルバダ（登録商標）（フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフビルチド、エプジコム（登録商標）（リベキサ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、トリジビル（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、スタリビルド（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、コムプレラ（登録商標）（エビプレラ（登録商標）、リルピビリン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、コビシスタット、アトリプラ（登録商標）（エファビレンツ＋フマル酸テノホビルジソプロキシル＋エムトリシタビン）、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、アルビア（登録商標）（カレトラ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、プロラスチン、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、コンビビル（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ラーダ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌビラル、ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、エファビレンツ＋ラミブジン＋フマル酸テノホビルジソプロキシル、フォスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、および（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド  アバカビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられる。
【０３３８】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と合わせられる。
【０３３９】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と合わせられる。
【０３４０】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第二のさらなる治療剤と合わせられる。
【０３４１】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は：テノホビル、テノホビルジソプロキシル、フマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群より選択される第一のさらなる治療剤、ならびに第二のさらなる治療剤と合わせられ、ここでこの第二のさらなる治療剤はエムトリシタビンである。
【０３４２】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、５〜１０ｍｇ；５〜１５ｍｇ；５〜２０ｍｇ；５〜２５ｍｇ；２５〜３０ｍｇ；２０〜３０ｍｇ；１５〜３０ｍｇ；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。
【０３４３】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２００〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、２００〜２５０ｍｇ；２００〜３００ｍｇ；２００〜３５０ｍｇ；２５０〜３５０ｍｇ；２５０〜４００ｍｇ；３５０〜４００ｍｇ；３００〜４００ｍｇ；または２５０〜４００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、３００ｍｇのフマル酸テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと合わせられる。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で合わせられ得る。本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、投薬量の各組み合わせが具体的に個々に列挙されると同程度に、本明細書中に提供される剤と、この化合物の任意の投薬量（例えば、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇの化合物）で合わせられ得る。
【０３４４】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（２Ｓ，５Ｒ，１３ａＳ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、（１Ｓ，４Ｒ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミド、（２Ｒ，５Ｓ，１３ａＲ）−８−ヒドロキシ−７，９−ジオキソ−Ｎ−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−２，３，４，５，７，９，１３，１３ａ−オクタヒドロ−２，５−メタノピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゼピン−１０−カルボキサミド、または（１Ｒ，４Ｓ，１２ａＲ）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−７−ヒドロキシ−６，８−ジオキソ−１，２，３，４，６，８，１２，１２ａ−オクタヒドロ−１，４−メタノジピリド［１，２−ａ：１’，２’−ｄ］ピラジン−９−カルボキサミドと合わせられる。
【０３４５】
ＨＩＶを処置または予防する方法において使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、および１つまたはより多くの、ＨＩＶを処置するためのさらなる治療剤もまた、本明細書中に提供される。
【０３４６】
ＨＩＶを処置または予防する方法において使用するための本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され、ここでこの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＨＩＶを処置するための１つまたはより多くのさらなる治療剤と同時にか、別々にか、または順番に投与される。
【０３４７】
特定の実施形態において、がんなどの過剰増殖性障害をヒトにおいて処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。１つの実施形態において、がんなどの過剰増殖性障害をヒトにおいて処置する方法が提供され、この方法は、このヒトに、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の１つまたはより多く（例えば、１つ、２つ、３つ、１つもしくは２つ、または１つ〜３つ）のさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
Ｘ．がんについての併用療法
【０３４８】
特定の実施形態において、本開示は、がんなどの過剰増殖性障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、治療有効量の本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、治療有効量の、がんなどの過剰増殖性障害を処置するために適切な１つまたはより多くのさらなる治療剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０３４９】
上記実施形態において、このさらなる治療剤は抗がん剤であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、このさらなる治療剤は、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗ホルモン剤、抗脈管形成剤、抗線維症剤、治療用抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ジスコイジン（Ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ）ドメインレセプター（ＤＤＲ）阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）の遮断薬、ＣＤＫ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、Ｔｉｅ２阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、ホスホリパーゼＣ遮断薬、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ  ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、個々の患者の腫瘍の遺伝構成に基づくがんワクチン、ＩＤＨ１阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤；Ａ２Ｂ阻害剤；ＴＢＫ１阻害剤；ＩＫＫ阻害剤；ＢＣＲ阻害剤、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ経路を阻害する剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）モジュレーター、増殖因子レセプター（例えば、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮細胞増殖因子レセプター（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）レセプター、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）レセプター、Ｔｒｋレセプター（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）レセプター、およびＲＥＴプロトオンコジーン）のモジュレーター、チロシンキナーゼ（ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる）のモジュレーター、ＰＫＢファミリーキナーゼのモジュレーター、ＴＧＦベータレセプターキナーゼのモジュレーター、Ｒａｓオンコジーンの阻害剤（ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤が挙げられる）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、プロテアソーム阻害剤、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤、併用薬物および免疫療法、ならびにがんなどの過剰増殖性障害を処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０３５０】
特定の実施形態において、本開示の化合物は、錠剤として製剤化され、この錠剤は、がんを処置するために有用な、１つまたはより多くの他の化合物を必要に応じて含有し得る。特定の実施形態において、この錠剤は、がんを処置するための別の活性成分（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、放射線療法剤、抗腫瘍剤、抗線維症剤、抗ホルモン剤、抗脈管形成剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ジスコイジンドメインレセプター（ＤＤＲ）阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＬＯＸＬ阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）の遮断薬、ＣＤＫ阻害剤、ＪＮＫ阻害剤、ＭＡＰＫ阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＲＯＣＫ阻害剤、Ｔｉｅ２阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、ホスホリパーゼＣ遮断薬、ＩＤＨ１阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＴＰＬ２阻害剤；Ａ２Ｂ阻害剤；ＴＢＫ１阻害剤；ＩＫＫ阻害剤；ＢＣＲ阻害剤、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ経路を阻害する剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）モジュレーター、増殖因子レセプター（例えば、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮細胞増殖因子レセプター（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）レセプター、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）レセプター、Ｔｒｋレセプター（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）レセプター、ならびにＲＥＴプロトオンコジーン）のモジュレーター、チロシンキナーゼ（ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（フォーカルアドヒージョンキナーゼ）およびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる）のモジュレーター、ＰＫＢファミリーキナーゼのモジュレーター、ＴＧＦベータレセプターキナーゼのモジュレーター、Ｒａｓオンコジーンの阻害剤（ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤が挙げられる）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、プロテアソーム阻害剤、熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤、併用薬物および免疫療法、ならびにがんなどの過剰増殖性障害を処置するための他の薬物、ならびにこれらの組み合わせ）を含有し得る。
【０３５１】
特定の実施形態において、このような錠剤は、１日１回の投薬に適切である。特定の実施形態において、このさらなる治療剤は：
（１）代謝拮抗物質／抗がん剤（例えば、ピリミジンアナログ（フロクスウリジン、カペシタビン、およびシタラビン）；プリンアナログ、フォレートアンタゴニストおよび関連する阻害剤）、抗増殖／抗有糸分裂剤剤（天然産物（例えば、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）ならびに微小管（例えば、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビン）、エピジポドフィロトキシン（ｅｐｉｄｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎ）（エトポシド、テニポシド）が挙げられる）；ＤＮＡ損傷剤（アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、サイトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イフォスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｈｔａｍｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソ尿素、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシド、トリエチレンチオホスホルアミド）；抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）およびマイトマイシン）；酵素（Ｌ−アスパラギンを全身代謝して、その独自のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞を剥奪するＬ−アスパラギナーゼ）；抗血小板剤；抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタードのシクロホスファミドおよびアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、および（ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、アルキルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ストレプトゾシン、トラゼン−ダカルバジニン（ｔｒａｚｅｎｅｓ−ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ））；抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗物質（例えば、葉酸アナログ（メトトレキサート））；白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチニム（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトーテン、アミノグルテチミド；ホルモン、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）；抗血液凝固剤（ヘパリン、合成ヘパリン塩および他のトロンビンの阻害剤）；フィブリン溶解剤（例えば、組織プラスミノゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼ）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル；抗遊走剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）；抗分泌剤（ブレデルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；免疫抑制剤のタクロリムス、シロリムス  アザチオプリン、ミコフェノーレート；化合物（ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）および増殖因子阻害剤（血管内皮細胞増殖因子阻害剤、線維芽細胞増殖因子阻害剤）；アンギオテンシンレセプター遮断薬、一酸化窒素供与体；アンチセンスオリゴヌクレオチド；細胞周期阻害剤および分化誘発因子（トレチノイ��）；阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、イダルビシン、イリノテカンおよびミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）、コルチコステロイド（コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、およびプレドニゾロン）；増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；機能不全誘導因子（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ）、毒素（例えば、コレラ毒素、リシン、緑膿菌外毒素、百日咳菌アデニレートシクラーゼ毒素、またはジフテリア毒素）、およびカスパーゼアクチベーター、クロマチン、アルキル化剤（例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（サイトキサン、エンドキサン、エンドキサナ（Ｅｎｄｏｘａｎａ）、シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファン）；アジリジン（例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ））；エミレルミン（ｅｍｙｌｅｒｕｍｉｎｅ）およびメチルメラミン（ｍｅｍｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）（アルフレタミン（ａｌｆｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン（ｔｒｉｅｍｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ）、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）が挙げられる）；アセトゲニン（ａｃｅｔｏｇｅｎｉｎ）（特にブラタシンおよびブラタシノン（ｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ））；カンプトテシン（合成アナログトポテカンが挙げられる）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ）、カルゼレシン（ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎ）およびビゼレシン（ｂｉｚｅｌｅｓｉｎ）合成アナログが挙げられる）；クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）；デュオカルマイシン（その合成アナログ、ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩが挙げられる）；エレウテロビン（ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）；パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロフォスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン）；抗生物質（例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアミシン、特にカリケアミシンガンマＩＩおよびカリケアミシンファイＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照のこと））；ディネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）（ディネミシンＡが挙げられる）；ビホスホネート（例えば、クロドロネート）；エスペラミシン；ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素蛋白エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ））、アクラシノマシイン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルニノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンが挙げられる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ルベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン）；代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））；葉酸アナログ（例えば、デモプテリン（ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート）；プリンアナログ（例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）；ピリミジンアナログ（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン）；アンドロゲン（例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン）；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）（例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン）；葉酸補充剤（ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）（例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ））；アセグラトン；アルドフォスファミドグリコシド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ  ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；アミノレブリン酸；エニルウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）；アムサクリン；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎ））；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモー��；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（ｒ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン（２，２’，２’’−ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；トリコテセン（ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅ）（特に、Ｔ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎ）Ａおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）、パクリタキセル（タキソール）およびドセタキセル（タキソテール）；クロラムブシル；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金アナログ（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）；白金；イホスファミド；ミトロキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；バンクリスチン（ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）；ビノレルビン（ナベルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド（例えば、レチノイン酸）；カペシタビンおよびＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリン、およびイリノテカン）からなる群より選択される化学療法剤；
（２）抗エストロゲンおよび選択的エストロゲンレセプターモジュレーター（ＳＥＲＭ）（例えば、タモキシフェン（ノルバデックスが挙げられる）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェンが挙げられる）；酵素アロマターゼ（これは、副腎でのエストロゲン産生を調節する）の阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾールおよびアナストロゾール）、ならびに抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン）からなる群より選択される抗ホルモン剤；
（３）レチノイド酸（ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ａｃｉｄ）およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、エンドスタチン、スラミン、スクアラミン、メタロプロテアーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテアーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ナブ−パクリタキセル（ｎａｂ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ））、血小板第４因子、硫酸プロタミン（クルペイン（ｃｌｕｐｅｉｎｅ））、硫酸化キチン誘導体（クイーンクラブ（ｑｕｅｅｎ  ｃｒａｂ）の殻から調製）、硫酸化多糖類ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、基質代謝のモジュレーター（例えば、プロリンアナログ（（１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、．α．−ジピリジル，β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、チンプ−３（ｃｈｉｍｐ−３）、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシンが挙げられる）；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、β−１−抗コラーゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸二ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド；アンギオスタチックステロイド（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ）、カルグボキシンアミノルミダゾール（ｃａｒｇｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；メタロプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＢＢ９４）、抗体（好ましくは、脈管形成増殖因子：ベータ−ＦＧＦ、α−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦ、Ａｎｇ−１／Ａｎｇ−２およびＦｅｒｒａｒａ  Ｎ．ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，Ｋ．「Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４に開示される化合物に対するモノクローナル抗体）からなる群より選択される抗脈管形成剤；
（４）β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、リジルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、およびより特定すると、このカルボニルと結合した後に、共鳴により安定化された生成物を生成する第一級アミン（例えば、以下：エチレンアミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、およびそれらの誘導体、セミカルバジド、および尿素誘導体、アミノニトリル（例えば、β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）、または２−ニトロエチルアミン）、不飽和または飽和ハロアミン（例えば、２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミン、ｐ−ハロベンジルアミン）、セレノホモシステインラクトンの第一級アミン）、銅キレート剤、間接的阻害剤（例えば、リジルオキシダーゼによるリジル残基およびヒドロキシリジル残基の酸化的脱アミノ化から発生するアルデヒド誘導体を遮断する化合物であって、例えば、チオールアミン、特に、Ｄ−ペニシラミンまたはそのアナログ（例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、硫酸ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタン、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート、ナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート三水和物、米国特許第４，９６５，２８８号、米国特許第４，９９７，８５４号、米国特許第４，９４３，５９３号、米国特許第５，０２１，４５６号；米国特許第５，５０５９，７１４号；米国特許第５，１２０，７６４号；米国特許第５，１８２，２９７号；米国特許第５，２５２，６０８および米国特許出願第２００４／０２４８８７１号に開示される化合物））からなる群より選択される抗線維症剤；
（５）アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ（ａｍａｔｕｘｉｍａｂ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カンツズマブ（ｃａｎｔｕｚｕｍａｂ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シクスツムマブ（ｃｉｘｕｔｕｍｕｍａｂ）、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダラツムマブ（ｄａｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、ヅリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ヅシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、デツモマブ（ｄｅｔｕｍｏｍａｂ）、ダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ（ｅｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシツマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファリエツズマブ（ｆａｒｉｅｔｕｚｕｍａｂ）、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ（ｆｉｇｉｔｕｍｕｍａｂ）、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イムガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、レキサツムマブ（ｌｅｘａｔｕｍｕｍａｂ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツムマブ（ｍａｐａｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、ミラツズマブ（ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ナプツモマブ（ｎａｐｔｕｍｏｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂｎ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｒａｔｕｍａｂ）、オナルツズマブ（ｏｎａｒｔｕｚｕｍａｂ）、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ（ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ）、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ（ｔｅｐｒｏｔｕｍｕｍａｂ）、チガツズマブ（ｔｉｇａｔｕｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ（ｕｂｌｉｔｕｘｉｍａｂ）、ベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ、ベルツズマブ、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、トシツモマブ、ガリキシマブ（ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、イブリツモマブ、ルミリキシマブ（ｌｕｍｉｌｉｘｉｍａｂ）、ミラツズマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、ＣＣ４９および３Ｆ８からなる群より選択される治療用抗体であって、ここでこの抗体は、放射性同位体粒子（例えば、インジウムＩｎ  １１１、イットリウムＹ  ９０、ヨウ素Ｉ−１３１）でさらに標識または結合され得る、治療用抗体；
（６）；ルキソリチニブ、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＸＬ０１９、ＡＺＤ１４８０、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ９１１５４３、およびＮＳ０１８からなる群より選択されるＪＡＫ阻害剤；
（７）サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）からなる群より選択されるヘッジホッグ阻害剤；
（８）プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン、ボリノスタットおよびパノビノスタットからなる群より選択されるヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
（９）レスタウルチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）およびスニチニブからなる群より選択されるチロシンキナーゼ阻害剤；
（１０）ＵＳ２００９／０１４２３４５、ＵＳ２０１１／０２８７０１１、ＷＯ２０１３／０２７８０２、ＷＯ２０１３／０３４９３３、および米国仮出願第６１／７０５，０４４号に開示される阻害剤からなる群より選択される、ジスコイジンドメインレセプター（ＤＤＲ）阻害剤；
（１１）マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（ｃｉｐｅｍａｓｔａｔ）（Ｒｏ  ３２−３５５５）、およびＷＯ２０１２／０２７７２１に開示される阻害剤からなる群より選択されるＭＭＰ９阻害剤；
（１２）ＷＯ２００９／０１７８３３に記載される抗体、ＷＯ２００９／０１７８３３、ＷＯ２００９／０３５７９１およびＷＯ／２０１１／０９７５１３に記載される抗体からなる群より選択されるＬＯＸＬ阻害剤；
（１３）ＷＯ２０１１／００８７０９およびＷＯ／２０１３／１１２７４１に記載される化合物からなる群より選択されるＡＳＫ１阻害剤；
（１４）米国特許第７，９３２，２６０号、米国仮出願第６１／５４３，１７６号；同第６１／５８１，５２８号；同第６１／７４５，４２９号；同第６１／７４５，４３７号；および同第６１／８３５，３３３号に記載される化合物、ＰＩ３Ｋ  ＩＩ、ＴＧＲ−１２０２、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、デュベリシブ、ＩＰＩ−４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ  １０８２４３９１、ＴＧＸ２２１、ＲＧ−７６６６、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシレート、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＢＡＹ  ８０−６９４６、ＢＹＬ７１９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ−０３７、ＡＥＺＳ−１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＲＰ−６５３０、ＡＳ２５２４２４、ＬＹ２９４００２、ＴＧ１００１１５、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＳＡＲ−２４５４０９、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ１２０、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＧＤＣ−０９８０、ＣＬＲ−１４０１、ペリホシンおよびウォルトマンニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（１５）イブルチニブ、ＨＭ７１２２４、ＯＮＯ−４０５９およびＣＣ−２９２からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（１６）タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ４０６）、フォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ７８８）、ＰＲＴ０６２６０７、ＢＡＹ−６１−３６０６、ＮＶＰ−ＱＡＢ  ２０５  ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、および米国特許第８，４５０，３２１号に記載される化合物からなる群より選択されるＳＹＫ阻害剤；
（１７）テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス（ｒｉｄａｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、デフォロリムス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、ＯＳＩ−０２７、ＡＺＤ２０１４、ＣＣ−２２３、ＲＡＤ００１、ＬＹ２９４００２、ＢＥＺ２３５、ラパマイシン、Ｋｕ−００６３７９４、およびＰＰ２４２からなる群より選択されるｍＴＯＲ阻害剤；
（１８）ペリホシン、ＭＫ−２２０６、ＧＤＣ−００６８およびＧＳＫ７９５からなる群より選択されるＡＫＴ阻害剤；
（１９）トラメチニブ、セルメチニブ（ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−０３５９０１、ＡＺＤ６２４４、およびＣＩ−１０４０からなる群より選択されるＭＥＫ阻害剤；
（２０）ＡＴ−７５１９、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）およびＳＮＳ−０３２からなる群より選択されるＣＤＫ阻害剤；
（２１）ＣＣ−４０１からなる群より選択されるＪＮＫ阻害剤；
（２２）ＶＸ−７０２、ＳＢ２０３５８０およびＳＢ２０２１９０からなる群より選択されるＭＡＰＫ阻害剤；
（２３）ＰＬＸ４７２０からなる群より選択されるＲａｆ阻害剤；
（２４）Ｒｈｏ−１５からなる群より選択されるＲＯＣＫ阻害剤；
（２５）ＡＭＧ−Ｔｉｅ２−１からなる群より選択されるＴｉｅ２阻害剤；
（２６）Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されるホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトールアナログなどの、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤；
（２７）ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９およびＡＢＴ−７３７からなる群より選択されるＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤；
（２８）ＢＭＳ−３４５５４１からなる群より選択されるＩＫＫ阻害剤；
（２９）ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）からなる群より選択されるプロテアソーム阻害剤；
（３０）ブリオスタチン１およびエンザスタウリンからなる群より選択されるプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；
（３１）ゲルダナマイシン（Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）からなる群より選択される熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤；
（３２）ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブプラスＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブプラスＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブプラスＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ハイパーＣＶＡＤ（ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ）（過剰分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）、ＩＣＥ（イフォスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、ならびにＲ  ＭＣＰ（Ｒ  ＭＣＰ）からなる群より選択される併用薬物；ならびに
（３３）アルデスロイキン、アルボシジブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、ｈａ２０、チウキセタン（ｔｉｕｘｅｔａｎ）、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１  １２６−１３４ペプチドワクチン、自己由来ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、ベータアレチン（ｂｅｔａ  ａｌｅｔｈｉｎｅ）、三酸化ヒ素、アミホスチン、アミノカンプトテシン、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、カスポフンギン（ｃａｓｐｏｆｕｎｇｉｎ）、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、クラドリビン、クロラムブシル、クルクミン、ビノレルビン、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、タネスピマイシン、クエン酸シルデナフィル、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、シンバスタチン、エポエチンアルファ、フェンレチニド、フィルグラスチム、メスナ、ミトキサントロン、レナリドミド、フルダラビン、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、オクトレオチド、オキサリプラチン、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、サルグラモスチン、リンホカイン活性化キラー細胞、ω−３脂肪酸、組換えインターフェロンアルファ、治療用同種異系リンパ球およびシクロスポリンアナログからなる群より選択されるがんを処置するための他の薬物
のうちの１つまたはより多くから選択される。
【０３５２】
特定の実施形態において、本開示の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、イブルチニブ、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３７、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、カンパス−１Ｈ（ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ）、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、酢酸カスポフンギン、クロファラビン、シスプラチン、クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ））、クロラムブシル（リューケラン）、クルクミン、シクロスポリン、シクロホスファミド（サイロキサン（Ｃｙｌｏｘａｎ）、エンドキサン、エンドキサナ、シクロスチン）、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ  ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標）、アドリブラスチン（Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ））、ドキソルビシン塩酸塩、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）、フルダラビン（フルダラ）、ゲルダナマイシン（１７  ＡＡＧ）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテキサフィンガドリニウム（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ  ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ）、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセンオバトクラクス（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ  Ｏｂａｔｏｃｌａｘ）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、ω−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペグフィルグラスチム、ペンタスタチン（Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ）、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、セリシリブ（ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ジ酒石酸ビノレルビン、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、ボリノスタット、ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（過剰分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）、Ｉ��Ｅ（イフォスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシル、およびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブプラスＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブプラスＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブプラスＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）、およびＲ  ＭＣＰ（Ｒ  ＭＣＰ）から選択される、１つ、２つ、３つ、４つ、またはより多くの、さらなる治療剤と合わせられる。
【０３５３】
提供される処置方法の任意のものが、種々の段階のがんを処置するために使用され得る。例として、このがんの段階としては、早期、進行、局所的進行、寛解期、難治性、寛解期後の再発、および進行性が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５４】
さらに、被験体は、１つまたはより多くの標準的な治療（例えば、化学療法、放射線治療、免疫療法、外科手術、またはこれらの組み合わせ）を受けているヒトであり得る。従って、１つまたはより多くの抗がん剤は、化学療法、放射線治療、免疫療法、外科手術またはこれらの組み合わせを施す前、施している最中、または施した後に、投与され得る。
【０３５５】
これらの治療処置は、幹細胞移植または処置を用いる上記治療のいずれかを補われ得るか、または組み合わせられ得る。改変されたアプローチの１つの例は、放射線免疫療法であり、ここでモノクローナル抗体が、放射性同位体粒子（例えば、インジウムＩｎ  １１１、イットリウムＹ  ９０、ヨウ素Ｉ−１３１）と組み合わせられる。併用療法の例としては、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））、ベキサール（登録商標）とＣＨＯＰが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５６】
他の治療手順としては、末梢血幹細胞移植、自己由来造血幹細胞移植、自己由来骨髄移植、抗体療法、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射、幹細胞の注入、幹細胞支持を用いる骨髄切除、インビトロで処理された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０γ線療法、ブレオマイシン、従来の外科手術、放射線治療、および骨髄非破壊的同種造血幹細胞移植が挙げられる。
【０３５７】
がんを処置する方法において使用するための、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、およびがんを処置するための１つまたはより多くのさらなる治療剤もまた、本明細書中に提供される。
【０３５８】
がんを処置する方法において使用するための本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩もまた、本明細書中に提供され、ここでこの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、がんを処置するための１つまたはより多くのさらなる治療剤と同時にか、別々にか、または順番に投与される。
ＸＩ．キット
【０３５９】
本開示は、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を備えるキットを提供する。このキットは、使用説明書（例えば、ｔｏｌｌ様レセプター（例えば、ＴＬＲ−８）を調節するときの使用、例えば、疾患、障害、または状態を処置するときの使用のため）をさらに備え得る。特定の実施形態において、この使用は、ＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、またはＨＣＶ感染を処置するためである。特定の実施形態において、この使用は、ＨＢＶ感染を処置するためである。これらの使用説明書は一般に、記載された情報であるが、情報を含む電子格納媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光学ディスク）もまた認容可能である。
【０３６０】
本開示はまた、本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む１つまたはより多くのコンテナを備える、薬学的キットを提供する。このようなコンテナ（単数または複数）には、製薬の製造、使用または販売を規制する政府の機関により処方された形態の注意が、必要に応じて付随し得、この注意は、ヒトへの投与についての製造、使用または販売に関する、この機関による認可を反映する。各構成要素（１つより多くの構成要素が存在する場合）は、別々のコンテナにパッケージされ得るか、またはいくつかの成分は、交差反応性および貯蔵寿命が許容する場合、１つのコンテナ内に合わせられ得る。これらのキットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、多用量パッケージ）または部分単位用量であり得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物および使用説明書を備え得、そして薬局（例えば、病院の薬局および調合する薬局）における貯蔵および使用のために十分な量で、パッケージされ得る。
ＸＩＩ．化合物の調製
【０３６１】
本明細書中に記載される方法において使用するための、単位投薬量の本開示の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を適切なパッケージ内に備える製品もまた、提供される。適切なパッケージは、当該分野において公知であり、そして例えば、バイアル、容器、アンプル、瓶、ジャー、および可撓性パッケージなどが挙げられる。製品はさらに、滅菌および／または密封され得る。
【０３６２】
これらの実施形態はまた、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。
【０３６３】
本開示の化合物を合成するために有用な、一般的に公知である化学合成スキームおよび条件を提供する、多くの一般の参考文献が、利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３）を参照のこと。
【０３６４】
本明細書中に記載されるような化合物は、当該分野において公知である手段（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段が挙げられる）のいずれかによって、精製され得る。任意の適切な固定相（順相および逆相、ならびにイオン性樹脂が挙げられる）が使用され得る。もっとも代表的には、本開示の化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  ｅｄ．，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｅ．Ｓｔａｈｌ（ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
【０３６５】
本発明の化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、問題の分子のいずれかの感受性基または反応性基を保護することが、必要および／または望ましくあり得る。このことは、標準的な著作（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４ｔｈ  ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ２００６）に記載されるような、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該分野から公知である方法を使用して、その後の簡便な段階で除去され得る。
【実施例】
【０３６６】
ＸＩＩＩ．実施例
上記実施形態の方法において有用な、例示的な化学実体が、ここで本明細書中のそれらの一般的な調製のための説明的合成スキーム、およびその後の具体的な実施例を参照することによって、記載される。当業者は、本明細書中の種々の化合物を得るために、出発物質は、最終的に望ましい置換基がその反応スキームを、適切な保護ありまたはなしで切り抜けて、所望の生成物を得るように、適切に選択され得ることを認識する。あるいは、最終的に望ましい置換基の代わりに、その反応スキームを切り抜けることができ、この望ましい置換基で適切に置き換えられ得る、適切な基を使用することが必要であるまたは望ましいかもしれない。さらに、当業者は、以下のスキームに示される転換が、特定のペンダント基の機能性と適合性である任意の順序で行われ得ることを認識する。これらの一般スキームに図示される反応の各々は、好ましくは、約０℃から、使用される有機溶媒の還流温度までの温度で行われる。他に特定されない限り、可変物は、式（Ｉ）または（Ｊ）に関して上で定義されたとおりである。
【０３６７】
本開示の化合物の代表的な合成が、以下のスキーム、およびその後の具体的な実施例に記載される。
【０３６８】
スキーム１は、上記実施形態の化合物の代表的な合成を示す。その方法は、広範な種々の官能基に適合する。
【化１１８】
0006820241.tif 000161
【０３６９】
スキーム１において、式Ａ１の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりであるか、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ３の適切に保護された誘導体である）は、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下室温での求核アミンとの反応によって、対応する４−アミノ，２−クロロ複素環に転換される。次いで、式Ａ２の化合物は、２，４−ジメトキシベンジルアミンで高温で処理されて、式Ａ３の２，４−ジアミノピリミジンを与える。Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、ＣｌまたはＢｒなどの多様化可能な化学基である場合、種々の反応（シアン化、求核芳香族置換、およびＳｕｚｕｋｉカップリングなどの金属触媒クロスカップリング反応が挙げられる）によるＲ１、Ｒ２、およびＲ３のさらなる置き換えが行われて、式Ａ４の生成物を与える。適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での処理は、式（Ｉ）または（Ｊ）の特定の化合物をもたらす。適切である場合、他の脱離基が、Ａ１のＣｌ基（単数または複数）の代わりに使用され得る。
【０３７０】
スキーム２は、式（Ｉ）または（Ｊ）の特定の化合物を調製するために使用される一般経路を記載する。
【化１１９】
0006820241.tif 000162
【０３７１】
式Ａ１の２，４−ジクロロピリド−ピリミジン（ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりであるか、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ３の適切に保護された誘導体である）は、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下室温での、アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−ノルバリンメチルエステル）との反応によって、対応する４−アミノ，２−クロロ複素環に転換されて、式Ｂ１の化合物（ここでＧは、アミノ酸の側鎖である）を与える。次いで、式Ｂ１の化合物は、マイクロ波反応器内で適切な温度（例えば、約１３５℃）で２，４−ジメトキシベンジルアミンで処理されて、式Ｂ２の２，４−ジアミノピリミジンを与える。適切な塩基（例えば、水性ＫＯＨ／ＴＨＦ）での処理によるこのエステルの加水分解は、式Ｂ３の生成物（ここでＺはヒドロキシルである）を与える。得られたカルボン酸のさらなる反応は、種々のアミンとのＨＡＴＵ促進アミド形成によって、Ｚの修飾をもたらす。次いで、室温での適切な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）での保護基の除去は、式（Ｊ）または（Ｉ）の特定の化合物をもたらす。
【０３７２】
スキーム３は、上記実施形態の化合物の代表的な合成を示す。その方法は、広範な種々の官能基に適合する。
【化１２０】
0006820241.tif 000163
【０３７３】
式Ｃ１のアミド（ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりであるか、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ３の適切に保護された誘導体であり、そしてＺ１は、ＮＨ２またはＯ−アルキルである）は、適切な反応条件下で式Ｃ２の化合物に転換される。例えば、式Ｃ１の化合物は、適切な条件下でクロロホルムアミジン塩酸塩と接触させられて、Ｃ２を与える。そのヒドロキシル基は、例えば、任意の適切な脱離基（例えば、トシル基）を導入することによってさらに修飾され得、その後、Ｒ４−ＮＨ２と接触させられる。あるいは、適切なカップリング剤（例えば、ＢＯＰ試薬）の存在下で適切な条件下で、Ｒ４−ＮＨ２がＣ２に直接カップリングされてもよい。
【０３７４】
さらに、式Ａ１の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書中で定義されるとおりであるか、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ３の適切に保護された誘導体である）は、以下のスキームに記載されるように調製され得る。本明細書中により完全に記載されるように、Ａ１は、式（Ｉ）の化合物を調製するためにさらに修飾され得ることが理解される。
【化１２１】
0006820241.tif 000164
【０３７５】
上記のように、Ｃ１は、適切な剤（例えば、トリホスゲンおよびジオキサン）と接触させられて、Ｄ１の化合物を与える。化合物Ｄ１は、適切な条件下（例えば、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５を用いる処理）でさらにハロゲン化されて、式Ａ１の化合物を与え得る。
【０３７６】
特定の例において、上記プロセスは、本開示の化合物の塩を形成する工程をさらに包含する。実施形態は、本明細書中に記載される他のプロセス、および本明細書中に記載されるプロセスのうちのいずれかによって調製される生成物に関する。
【０３７７】
他に記載される場合を除いて、本実施形態の方法および技術は一般に、当該分野において周知である従来の方法に従って、そして本明細書全体で引用および議論される種々の一般的な参考文献およびより特定の参考文献に記載されるように、行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ２００９；Ｓｍｉｔｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  ７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２０１３を参照のこと。
【０３７８】
本明細書中に提供される実施例は、本明細書中に開示される化合物、およびこれらの化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載する。本明細書中に記載される個々の工程は、組み合わせられてもよいことが理解されるべきである。ある化合物の別々のバッチが組み合わせられ得、次いで、その次の合成工程に進められてもよいこともまた、理解されるべきである。
【０３７９】
以下の実施例の記載において、特定の実施形態が記載される。これらの実施形態は、当業者が本開示の特定の実施形態を実施することを可能にするために十分に詳細に記載される。本開示の範囲から逸脱することなく、他の実施形態が利用され得、そして論理的変更および他の変更がなされ得る。従って、以下の説明は、本開示の範囲を限定することを意図していない。
【０３８０】
本発明の方法は一般に、特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーを、所望の生成物として提供するが、このエナンチオマーまたはジアステレオマーの立体化学は、全ての場合において決定されたわけではない。このエナンチオマーまたはジアステレオマーの特定の立体中心の立体化学が決定されない場合、この化合物がエナンチオマー的またはジアステレオマー的に実質的に純粋であり得る場合でさえも、この化合物は、その特定の立体中心におけるいかなる立体化学も示さずに、図示される。
実施例１
【化１２２】
0006820241.tif 000165
【０３８１】
Ｎ４−ブチル−Ｎ２−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１Ａ）の合成：２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃  ３９５５１−５４−７，Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により供給される）（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ブタン−１−アミン（０．０３ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１９ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その生成物（１Ａ）を、フラッシュクロマトグラフィーの後に得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
Ｎ４−ブチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（１Ｂ）の合成：１Ａをトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させた。３０分後、この反応物を水およびメタノールで希釈した。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をメタノールと３回共エバポレートし、そしてメタノール中で濾過して、表題生成物１Ｂをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ
８．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６。
実施例２
【化１２３】
0006820241.tif 000166
【０３８３】
Ｎ２−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ４−（ペンタン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ａ）の合成：２Ａを、１Ａの調製について上に記載された手順に従って、ブタン−１−アミンを２−アミノペンタンで置き換えて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
Ｎ４−（ペンタン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ｂ）の合成：２Ｂを、１Ｂについて記載された手順に従って調製して、表題化合物（２Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  −  ４．４６  （ｍ，  １Ｈ），
１．７４  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  ８．３，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６８  −  １．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５。
実施例３
【化１２４】
0006820241.tif 000167
【０３８５】
（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（３Ａ）の合成：３Ａを、１Ａについての上記手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−（＋）−ロイシノールで置き換えて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルペンタン−１−オール（３Ｂ）の合成：３Ｂを、１Ｂの調製について上に記載された手順を使用して合成して、表題化合物（３Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  −  ４．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｈ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  （ｔｑ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７
ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６。
実施例４
【化１２５】
0006820241.tif 000168
【０３８７】
（Ｓ）−３−シクロプロピル−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール（４Ａ）の合成：４Ａを、１Ａの調製について上に記載された手順を使用して、（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロプロピルプロパン−１−オールＨＣｌ塩でブタン−１−アミンを置き換えて調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（４Ｂ）の合成：４Ｂを、１Ｂについて上に記載された手順に従って合成して、表題化合物（４Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６５  （ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，
２Ｈ），  ０．７８  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  １０．１，  ５．１，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．４５  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．１，  ９．４，  ７．９，  ４．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．１９  −  ０．０７  （ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６。
実施例５
【化１２６】
0006820241.tif 000169
【０３８９】
（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン酸メチル（５Ａ）の合成：５Ａを、１Ａについて上に記載された一般手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノペンタン酸メチルで置き換えて調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン酸メチル（５Ｂ）の合成：５Ｂを、１Ｂについて上に記載された手順に従って調製して、表題化合物（５Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，
１Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１３
−  １．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．８。
実施例６
【化１２７】
0006820241.tif 000170
【０３９１】
（Ｓ）−２−（（８−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（６Ａ）の合成：６Ａを、１Ａについて上に記載された手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノペンタン酸メチルで置き換え、そして２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの代わりに２，４，８−トリクロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジンから出発して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−８−クロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（６Ｂ）の合成：６Ｂを、１Ｂについて上に記載された手順に従って調製して、表題化合物（６Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ７．２，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７９  −  １．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５１  −  １．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６。
実施例７
【化１２８】
0006820241.tif 000171
【０３９３】
化合物７（（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−フェニルエタノール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノールで置き換えて調製して、表題化合物（７）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１  −  ７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ４．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．１２  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．７。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
【化１２９】
0006820241.tif 000172
【０３９４】
化合物８（（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂの合成のための手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｒ）−２−アミノペンタン−１−オールで置き換えて調製して、表題化合物（８）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４）  δ  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｄｑ，  Ｊ
＝  ７．４，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５６。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
【化１３０】
0006820241.tif 000173
【０３９５】
化合物９（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルペンタン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−アミンを（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン−１−オールで置き換えて調製して、表題化合物（９）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６４  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．９７  −  １．８２  （ｍ，
１Ｈ），  １．５８  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８，  １１．２，  ７．６，  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  −  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．７１。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
【化１３１】
0006820241.tif 000174
【０３９６】
化合物１０（（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（メチルチオ）ブタン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂについての２工程手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−オールで置き換えて調製して、表題化合物（１０）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  −  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  −  １．９８  （ｍ，  ５Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６３。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
【化１３２】
0006820241.tif 000175
【０３９７】
化合物１１（Ｎ４−ペンチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−アミンをｎ−ペンチルアミンで置き換えて調製して、表題化合物（１１）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  −
１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９９
−  ０．８５  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５８。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
【化１３３】
0006820241.tif 000176
【０３９８】
化合物１２（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）エタノール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−アミンをエタノールアミンで置き換えて調製して、表題化合物（１２）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．７２  （ｍ，
２Ｈ），  ３．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５８。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
【化１３４】
0006820241.tif 000177
【０３９９】
化合物１３（３−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂについての２工程手順に従って、ブタン−１−アミンをプロパノールアミンで置き換えて調製して、表題化合物（１３）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  −
７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．７，  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．００  −
１．８８  （ｍ，  ２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５８。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
【化１３５】
0006820241.tif 000178
【０４００】
化合物１４（（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オールで置き換えて調製して、表題化合物（１４）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４）  δ  ８．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄｑ，  Ｊ
＝  ８．６，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０１  −  ０．８５  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６３。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
【化１３６】
0006820241.tif 000179
【０４０１】
化合物１５（（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−アミンを（Ｒ）−２−アミノヘキサン−１−オールで置き換えて調製して、表題化合物（１５）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４）  δ  ８．６６  −  ８．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  −  ４．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），
１．４９  −  １．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０３  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６０。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
【化１３７】
0006820241.tif 000180
【０４０２】
化合物１６（Ｎ４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−アミンを（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタンアミンで置き換えて調製して、表題化合物（１６）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ６．８，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１６  −  １．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １１．６，  ８．０，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５０。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
【化１３８】
0006820241.tif 000181
【０４０３】
化合物１７（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロパン−１，３−ジオール）を、上に報告された化合物１Ｂについての手順に従って、ブタン−１−アミンを２−アミノプロパン−１，３−ジオールで置き換えて調製して、表題化合物（１７）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６６。ＭＳ（ｍ／ｚ）２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
【化１３９】
0006820241.tif 000182
【０４０４】
３−アミノ−５−ブロモピコリンアミド（１８Ｂ）の合成：３−アミノ−５−ブロモピコリン酸１８Ａ（３００ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）のＤＭＦ中の溶液（１１ｍｌ，０．１Ｍ）に、ＨＡＴＵ（５９８ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ，２．７６ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）および水酸化アンモニウム（０．８ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この混合物を一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その生成物（１８Ｂ）を、フラッシュクロマトグラフィーの後に得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１８Ｃ）の合成：３−アミノ−５−ブロモピコリンアミド（１８Ｂ）（２０５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むフラスコに、クロロホルムアミジン（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｍａｄｉｎｅ）塩酸塩（１４０ｍｇ，１．３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この混合物を１６５℃で一晩加熱した。これを室温まで冷却し、次いで濾過し、そして水およびエチルエーテルで洗浄した。その残渣を風乾させて、２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１Ｃ）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
Ｎ−（７−ブロモ−４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１８Ｄ）の合成：２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１Ｃ）（１５５ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むフラスコに、無水酢酸（３ｍＬ）を添加した。この混合物を１１５℃で４時間加熱した。これを減圧下で濃縮した。これを濾過し、そしてジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、そして風乾させて、Ｎ−（７−ブロモ−４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１８Ｄ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１８Ｅ）の合成：Ｎ−（７−ブロモ−４−ヒドロキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１８Ｄ）（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、アセトニトリル（２ｍｌ）およびＰＯＣｌ３（１ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ．，１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この混合物を６時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮した。これに水（２０ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題生成物Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１８Ｅ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１８Ｆ）の合成：Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）アセトアミド（１８Ｅ）（２１５ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール（５５ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８Ｆ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４）  δ  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７  −  １．４９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４１  −  １．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ５Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  −７７．５２。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．２［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１９
【化１４０】
0006820241.tif 000183
【０４０９】
２，４，７−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１９Ｂ）の合成：マイクロ波バイアル内に、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（１９Ａ）（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。これにＰＯＣｌ３（２．５ｍＬ）およびＰＣｌ５（１．５３ｇ，７．４ｍｍｏｌ，６ｅｑｕｉｖ．）を添加する。この混合物をマイクロ波反応器内で１６０℃で３時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
（Ｓ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｃ）の合成：２，４，７−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１９Ｂ）（１６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール（８５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、そしてそのまま使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
（Ｓ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｄ）の合成：（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｃ）（２０６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｅ）の合成：（Ｓ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｄ）（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１９Ｅ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ
＝  ５．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７７  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８０．２  Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０〜２２についての一般スキーム
【化１４１】
0006820241.tif 000184
実施例２０
【化１４２】
0006820241.tif 000185
【０４１３】
（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｆ）の合成：（Ｓ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｄ）（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むバイアル内に、メチルボロン酸（８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）、リン酸三カリウム（３７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）、パラジウム（０）−テトラキス（トリフェニルホスフィン）（７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．）を、ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）と一緒に添加した。この混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で１時間加熱する。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で除去して、表題化合物を得、これを直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（２０）の合成：１９Ｆを含むフラスコ内に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）を添加し、その後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（２６ｍｇ，２０．１１ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。一晩撹拌した後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で除去した。精製を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して行って、表題化合物（２０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ４．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝
５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５６  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
【化１４３】
0006820241.tif 000186
【０４１５】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−エチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（２１）の合成を、２０について使用した手順に従って、エチルボロン酸をメチルボロン酸の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６５  −  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１  −  ４．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７１  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．５，  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ７．４，  ５．１，  ２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  −  １．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
【化１４４】
0006820241.tif 000187
【０４１６】
（Ｓ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシペンタン−２−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニトリル（２２）の合成を、２０について使用した２工程の手順に従って、Ｚｎ（ＣＮ）２をメチルボロン酸の代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝
１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９５  −  ２．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
【化１４５】
0006820241.tif 000188
【０４１７】
（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２３Ａ）の合成：２，４，７−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１９Ｂ）（４５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（４１μＬ，０．２３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ヘキサノール９７％（２４．７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、そしてそのまま使用して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２３Ｂ）の合成：（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２３Ａ）（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（６８μＬ，０．３８ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（８５μＬ，３．０ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２３Ｃ）の合成：（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（２０Ｂ）（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２３Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  −  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８６  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．０１  −  ０．７９  （ｍ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
【化１４６】
0006820241.tif 000189
【０４２０】
３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル（２４Ｂ）の合成：３−アミノ−５−フルオロピコリン酸メチル（２４Ａ）（２７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（３１０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（２４Ｃ）の合成：３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル（２４Ｂ）（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むフラスコに、クロロホルムアミジン（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｍａｄｉｎｅ）塩酸塩（１８５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この混合物を１６５℃で一晩加熱した。これを室温まで冷却し、これを濾過し、そして水およびエチルエーテルで洗浄した。その残渣を風乾させて、表題化合物（２４Ｃ）を得た。この生成物のおよそ２５％は、対応する副生成物の２−アミノ−６−ブロモ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールである。この物質をさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（２４Ｄ）の合成：フラスコの２−アミノ−６−クロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（２４Ｃ）（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート９７％（ＢＯＰ試薬）（１２３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール，９７％（４８ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）およびＤＢＵ（１０５μＬ，０．７０ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を添加する。この混合物を室温で一晩撹拌し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２４Ｄ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８６  −  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４  −  ４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８２  −  １．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５６  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，
３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５４，  −１１０．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
【化１４７】
0006820241.tif 000190
【０４２３】
Ｎ４−ブチル−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２５Ｅ）の合成。中間体２５Ａから開始して、ＴＨＦ／ＤＩＰＥＡ中１．０５ｅｑｕｉｖのブタン−１−アミンでの室温での処理により、２５Ｂを得、これを濃縮して残渣にし、そして直接先に進めた。ＴＨＦ／ＤＩＰＥＡ中の過剰な２，４−ジメトキシベンジルアミンと一緒に加熱して、化合物２５Ｃをもたらし、これは、特徴的なＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋を有する。ＨａｓｎｉｋらによりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９，１３０９−１３１７に報告された手順に従ったものの、トリフルオロホウ酸メチルカリウムでの予測された６−メチル化の代わりに、この中間体ヘテロアリール−Ｐｄ錯体の光分解により、主として２５Ｄの単離がもたらされ、そして最終的に、過剰なＴＦＡ中の２５Ｄで処理すると、Ｎ４−ブチル−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２５Ｅをもたらし、そしてＨＰＬＣでの最後の精製により、表題化合物（２５Ｅ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４６  −  １．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
【化１４８】
0006820241.tif 000191
【０４２４】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（２６Ｅ）の合成：中間体２５Ａから開始し、そして２５Ｅの合成について上に報告された合成手順に従って、ただし、Ｌ−ノルバリノールをブタン−１−アミンの代わりに使用して、２６ＥをそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．６０  −  ４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．７。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
【化１４９】
0006820241.tif 000192
【０４２５】
（Ｓ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（２７Ｃ）の合成：２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１６０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール（８５ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を１時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、そしてそのまま使用して、２７Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（２７Ｂ）の合成：（Ｓ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（２７Ａ）（２０６ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＴＨＦ（４ｍｌ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を添加する。この反応物をマイクロ波反応器により１３５℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（２７Ｃ）の合成：（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（２７Ｂ）（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２７Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６５  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ４．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７６  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ
ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
【化１５０】
0006820241.tif 000193
【０４２８】
１Ｂの合成について上に記載された一般手順に従って、２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを、１−ブタン−アミンの代わりに１．１ｅｑｕｉｖの（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロペンタン−２−アミンと反応させ、次いで実施例１において上に報告されたような手順をやり遂げて、（Ｓ）−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロペンタン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２８）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  −  ７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４４  −  １．３６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７３．９，  −７４．１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
【化１５１】
0006820241.tif 000194
【０４２９】
１Ｂの合成について上に記載された一般手順に従って、２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを、１−ブタン−アミンの代わりに１．１ｅｑｕｉｖの４，４，４−トリフルオロブチルアミンと反応させ、次いで次いで実施例１において上に報告されたような工程をやり遂げて、ＨＰＬＣ精製後に、Ｎ４−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２９）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｑ，  Ｊ  ＝
６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３９  −  ２．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９３  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −６５．５，  ７５．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
【化１５２】
0006820241.tif 000195
【０４３０】
（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンアミド（３０Ｂ）の合成。上で先に記載された５０ｍｇの中間体化合物５Ａから開始して、１ｅｑｕｉｖ．のＴＨＦ／ＭＥＯＨ中ａｑ．ＫＯＨ（４ｍＬ）で１時間処理し、溶媒を除去すると、中間体３０Ａ（ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋）が得られた。３０Ａを、２ｍＬのＤＭＦ中の１．５ｅｑｕｉｖのＨＡＴＵおよび３ｅｑｕｉｖのＤＩＰＥＡで処理し、過剰な２，４−ジメトキシベンジルアミン（ＤＭＢ）でクエンチして、中間体アミドを得た。ＴＦＡでの処理による全体的なＤＭＢの除去後、その生成物残渣のＨＰＬＣ精製により、表題化合物３０ＢをそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，
４．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ
（３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
【化１５３】
0006820241.tif 000196
【０４３１】
（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−メチルペンタンアミド（３１）の合成。５０ｍｇの３０Ａを、２ｍＬのＤＭＦ中の１．５ｅｑｕｉｖのＨＡＴＵおよび３ｅｑｕｉｖのＤＩＰＥＡで処理し、ＴＨＦ中１．０Ｍのメチルアミンによりクエンチして、中間体メチルアミドを得た。ＴＦＡ処理による標準的なＤＭＢ除去の後、生成物残渣のＨＰＬＣ精製により、表題化合物３１をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８
−  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．５，  １３．８，  １１．５，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４
Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．９。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２
【化１５４】
0006820241.tif 000197
【０４３２】
Ｎ４−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（３２）の合成。１０ｍｇの化合物１Ｂ（これの合成は、実施例１に報告されている）から開始し、そしてＹｉｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ，２０１１，１０８，１４４１１により記載される化学を用いて進行して、１ＢをＤＭＳＯ中で、１０当量のトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛および１０ｅｑｕｉｖのｔ−ブチルヒドロペルオキシドの７０％の水溶液の存在下５５℃で加熱した。２４時間後、この反応混合物を、最後の精製のためにＨＰＬＣに直接注入して、表題化合物（３２）を対応するＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８３  −  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −  ６９．０  ，  −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
【化１５５】
0006820241.tif 000198
【０４３３】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（３３）の合成。１０ｍＬの（１：１のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）中の５０ｍｇの化合物６Ｂ（０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）を、２８ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃと、７０℃で１ａｔｍのＨ２下で反応させた。一晩の後に、この反応物を濾過して触媒を除去し、そしてその生成物を、２５％のＭｅＯＨ／７５％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離して、表題化合物（３３）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．７４
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．４，  ７．３，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ７．４，  ４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，
Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．７。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
【化１５６】
0006820241.tif 000199
【０４３４】
（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ペンタンアミド（３４）の合成：表題化合物を、３０Ｂと類似の様式で、実施例３０に報告されるように、ただし、メタノール性アンモニアをエタノールアミンで置き換えて合成して、表題化合物（３４）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２７  −  ３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  −  １．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０  −  １．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
【化１５７】
0006820241.tif 000200
【０４３５】
（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ペンタンアミド（３５）の合成：化合物（３５）を、３０Ｂと類似の様式で、実施例３０に報告されるように、ただし、メタノール性アンモニアを１−アミノ−２−メチル−２−プロパノールで置き換えて合成して、表題化合物（３５）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８４  −  ４．７８  （ｍ，
１Ｈ），  ３．６１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ５．９，  ５．５，  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．０９  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４８  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  １３．７，  ９．７，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６
【化１５８】
0006820241.tif 000201
【０４３６】
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタンアミド（３６）の合成：化合物３６を、３０Ｂと類似の様式で、ただし、メタノール性アンモニアをＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンで置き換えて合成した。ＴＦＡでの全体的な脱保護により、表題化合物（３６）をそのビス−ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６８
（ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  １２．８，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １４．３，  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  −  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７
【化１５９】
0006820241.tif 000202
【０４３７】
（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ペンタンアミド（３７）の合成：化合物３７を、３０Ｂと類似の様式で、ただし、メタノール性アンモニアを２−ピコリルアミンで置き換えて合成して、表題化合物（３７）をそのビスＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．５
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  −  ８．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｔｄ，
Ｊ  ＝  ７．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１３  −  １．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５７  −  １．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．８。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８
【化１６０】
0006820241.tif 000203
【０４３８】
（Ｒ）−２−（（８−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（３８Ａ）の合成：３８Ａを、６Ａと類似の様式で、ただし、（Ｓ）−ノルバリノールを（Ｒ）−２−アミノペンタノールで置き換え、そして２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２，４，８−トリクロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジンで置き換えて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（３８Ｂ）の合成：３８Ｂを、６Ｂと類似の様式で合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（３８Ｃ）の合成：化合物３８Ｃを、３３と類似の様式で合成して、表題化合物（３８Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ６．９，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４４  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．３。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９
【化１６１】
0006820241.tif 000204
【０４４１】
（Ｒ）−２−（（８−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（３９Ａ）の合成：３９Ａを、１Ａと類似の様式で、ただし、ブタン−１−アミンを（Ｒ）−２−アミノヘキサノールで置き換え、そして２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２，４，８−トリクロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジンで置き換えて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（３９Ｂ）の合成：３９Ｂを、３３と類似の様式で合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（３９Ｃ）の合成：化合物３９Ｃを、１Ｂと類似の様式で合成して、表題化合物（３９Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  −  １．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９３  −  ０．８６  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．３。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０
【化１６２】
0006820241.tif 000205
【０４４４】
（Ｓ）−２−（（８−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４０Ａ）の合成：４０Ａを、１Ａと類似の様式で、ブタン−１−アミンを（Ｓ）−２−アミノヘキサノールで置き換え、そして２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンを２，４，８−トリクロロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジンで置き換えて合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６０．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４５】
（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４０ｂ）の合成：４０ｂを、３３と類似の様式で合成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４０Ｃ）の合成：化合物４０Ｃを、１Ｂと類似の様式で合成して、表題化合物（４０Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．１，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  −  １．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３８  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ６．４，  ２．９  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ０．９５  −  ０．８７  （ｍ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１
【化１６３】
0006820241.tif 000206
【０４４７】
Ｎ４−ブチル−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４１）。化合物４１を、１９Ｅの調製について上に記載された手順に従って、ただし、中間体１９Ｂを１−ブタン−アミンで置き換え、そして報告された手順で進行して合成して、最後のＨＰＬＣ精製後に、表題化合物（４１）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），
１．５９  （ｓ，  ０Ｈ），  １．４３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．７，  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ
（３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５５。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２
【化１６４】
0006820241.tif 000207
【０４４８】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（４２Ｂ）を、以下のスキームに従って調製した：
【化１６５】
0006820241.tif 000208
【０４４９】
（Ｓ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（４２Ａ）：（Ｓ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（１９Ｄ）（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むバイアル内に、ＮａＯＭｅ（６５μＬ，１．１ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）およびメタノール（２ｍＬ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして減圧中で除去した。その残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
化合物４２Ｂを、４２ＡのＴＦＡ処理により合成して、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４２Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  −  ４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５０  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５２。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３
【化１６６】
0006820241.tif 000209
【０４５１】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（４３Ｃ）の合成：
【化１６７】
0006820241.tif 000210
【０４５２】
３−アミノ−５−フルオロピコリン酸メチル（４３Ａ）（８３０ｍｇ，４．８８ｍｍｏｌ）、クロロホルムアミジン塩酸塩（１１２１．６４ｍｇ，９．７６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホン（４５９２．０９ｍｇ，４８．７８ｍｍｏｌ）および撹拌棒を密封耐圧チューブに入れ、そして１６０℃で１時間加熱した。この時点で、反応物を冷却し、５０ｍＬの水を添加し、そしてこの溶液を加熱しながら３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、そしてその母液を、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡを含む）を溶出液として使用する、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムでの、２から５％のＡＣＮの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、メタノールで２回、ＤＣＭで２回共沸し、その後、エーテル中で超音波処理した。沈殿物を濾過し、そして風乾させて、２１０ｍｇ（２３．９％）の２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（４３Ｂ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  ２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７５．１５  ，  −１１９．９６。ＭＳ（ｍ／ｚ）１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
化合物４３Ｃを、４３Ｂと（Ｓ）−ノルバリノールとのＢＯＰ−Ｃｌ促進カップリングにより合成し、これにより、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４３Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５６
（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，
２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １２．７，  ６．４，  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．８，  １１．４，  ３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５３  −  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６４  ，  −１１８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４
【化１６８】
0006820241.tif 000211
【０４５４】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４４）。化合物４４を、４３Ｃの調製について上に記載された手順に従って、ただし、中間体４３Ｂを（Ｒ）−ノルロイシノールと反応させ、そして上で報告した手順で進行して合成して、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４４）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．７，
５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０４  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６０，  −１１８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５
【化１６９】
0006820241.tif 000212
【０４５５】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４５）。化合物４５を、４３Ｃの調製について上に記載された手順に従って、ただし、中間体４３Ｂを（Ｓ）−ノルロイシノールと反応させ、そして上で報告した手順で進行して合成して、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４５）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．７，
５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２  −  １．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０４  −  ０．８２  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６０  ，  −１１８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６
【化１７０】
0006820241.tif 000213
【０４５６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４６Ｃ）の合成：
【化１７１】
0006820241.tif 000214
【０４５７】
２−アミノ−６，７−ジフルオロキナゾリン−４−オール（４６Ｂ）を、４３Ｂの調製について上に記載された手順に従って、ただし、中間体４６Ａを４３Ａの代わりに反応させ、そして上で報告した手順で進行して合成して、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４６Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  −  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −７４．９３，  −１２８．７８  ，  −１４４．３５。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５８】
化合物（４６Ｃ）を、４６Ｂと（Ｒ）−ノルロイシノールとのＢＯＰ−Ｃｌ促進カップリングにより合成し、これにより、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４６Ｃ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．０，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．６，  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  −  ４．５３  （ｍ，
１Ｈ），  ３．８０  −  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔｄ，  Ｊ
＝  ７．０，  ６．３，  ２．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．７１  ，  −１２７．９７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２１．５，  １０．６，  ７．９  Ｈｚ），  −１４２．２７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝
２１．４，  １１．０，  ６．９  Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７
【化１７２】
0006820241.tif 000215
【０４５９】
（Ｒ）−２−（（２−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４７Ｂ）を、４７Ａと（Ｒ）−ノルロイシノールとのＢＯＰ−Ｃｌ促進カップリングにより合成し、これにより、最後のＨＰＬＣ精製後に表題化合物（４７Ｂ）をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．３，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．３，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  −  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  −
１．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６９。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８
【化１７３】
0006820241.tif 000216
【０４６０】
（Ｓ）−２−（（２−アミノキナゾリン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（４８）の合成を、４７Ｂと類似の様式で、ただし、（Ｓ）−ノルロイシノールを（Ｒ）−ノルロイシノールの代わりに使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．２２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．３，  ０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．３，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７１  −  ４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  −  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７  −  １．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｈ，
Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６９。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９
【化１７４】
0006820241.tif 000217
【０４６１】
（Ｓ）−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９Ａ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−（２−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩ブタン−１−アミン（ＣＡＳ＃  ９５９８３３−７０−６，Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．ＵＫ）（０．０３ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１９ｍｌ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、減圧中での揮発性物質の除去後に、化合物４９Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
（Ｓ）−Ｎ４−（１−アミノプロパン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４９）の合成。４９Ａ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させた。３０分後、この反応物を水およびメタノールで希釈した。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をメタノールに溶解させ、そして濾過して、減圧中での揮発性物質の除去後に、化合物４９をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．６８  （ｍ，
２Ｈ），  ４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｄ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９．０３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．２９  ｍｉｎ．
（ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣ方法Ｂ）。
実施例５０
【化１７５】
0006820241.tif 000218
【０４６３】
（Ｒ）−２−（２−アミノヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン塩酸塩（５０ａ）の合成。フタルイミド５１ｃ（１８０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で６時間撹拌し、次いでその揮発性物質を減圧中で除去して、粗製の５０ａを得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸メチル（５０ｂ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、５０ａ（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、そして２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３８ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１２５℃まで加熱した。２４時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、減圧中での揮発性物質の除去後に、化合物５０ｂを得た。
【０４６５】
（Ｒ）−Ｎ４−（１−アミノヘキサン−２−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５０）の合成。５０ｂ（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させた。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮して残渣にし、その後、ＭｅＯＨと共エバポレーションして、表題化合物５０をそのビス−ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｍ，１Ｈ）  １．９２  −  １．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．９。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．３０  ｍｉｎ。
実施例５１
【化１７６】
0006820241.tif 000219
【０４６６】
（Ｒ）−ノルロイシノール（０．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１．２ｅｑｕｉｖ，５．２ｍｍｏｌ）および過剰なＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。この反応混合物を３時間撹拌し、次いで、シリカゲルプラグで濾過した。その揮発性物質の除去により、５１ｂを粗製残渣として得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
化合物５１ｂ（０．７ｇ，３．２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＰＰｈ３（１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５７３ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（８１０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）と反応させた。この混合物を３時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５１ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
イミド５１ｃ（３００ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の過剰なヒドラジン水和物（０．２ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１６時間還流させた。この混合物を減圧中で濃縮して、中間体５１ｄを粗製残渣として得、これを直接持ち越した。中間体５１ｄ（０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＡｃＣｌ（０．１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）で処理し、その後、ＴＥＡ（０．２６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３時間撹拌し、次いで、この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、この混合物を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、５１ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
中間体５１ｅ（０．３ｇ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、そして室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、塩酸塩５１ｆを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（５１ａ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ中の溶液を、５１ｆ（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３０分間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３８ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃まで加熱した。１６時間加熱した後に、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、５１ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）アセトアミド（５１）の合成。５１ａ（６０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させた。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物５１をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  ８．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．７３  （ｍ，
２Ｈ），  ４．６８  −  ４．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
１３．９，  ４．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．３４  −  ３．２３  （ｍ，  ３Ｈ），
１．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９
（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ５．１，  ２．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ４．７，  ３．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．７。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６８  ｍｉｎ．  （ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣ方法Ｂ）。
実施例５２
【化１７７】
0006820241.tif 000220
【０４７２】
Ｎ−Ｂｏｃ保護中間体５１ｄ（１８８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてメタンスルホニルクロリド（０．７８μＬ，１１４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５２ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７３】
５１ｅからの５１ｆの合成の後に、中間体５２ｂ（０．８７ｍｍｏｌ）をその粗製塩酸塩５２ｃに転換し、次いで、これを精製せずに持ち越した。
【０４７４】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド（５２Ａ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、粗製の５２ｃ（８５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１９ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５２Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキシル）メタンスルホンアミド（５２）の合成。５２Ａ（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させた。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮した。次いで、その残渣をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物５２をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ
８．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  −  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．６，  ３．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．７。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８３  ｍｉｎ．  （ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣ方法Ｂ）。
実施例５３
【化１７８】
0006820241.tif 000221
【０４７６】
化合物６１Ｃ（０．２２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を、６１Ｄの形成のための手順に従って、ただし、塩化アセチルの代わりにメタンスルホニルクロリド（０．０６ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を用いてメシル化して、定量的収率の対応するメシル化中間体を得た。次いで、得られたスルホンアミドを、６１Ｄからの６１Ｅの調製において記載されるように、Ｐｄ／Ｃ水素化に供し、その後、Ｎ−ＢＯＣ除去に供して、粗製生成物５３Ａをその塩酸塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）メタンスルホンアミド（５３Ｂ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を、粗製の５３Ａ（０．６９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）で処理した。７５℃で４時間加熱した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）およびさらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１１５℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５３Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）メタンスルホンアミド（５３）の合成。５３Ｂ（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解させた。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶解させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、表題生成物５３をそのＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｍ，１Ｈ），  １．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
９．６，  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．５，  ３．４  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．９３  （ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．６．  ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８３  ｍｉｎ．  （ＬＣ／ＭＳ  ＨＰＬＣ方法Ｂ）。
実施例５４
【化１７９】
0006820241.tif 000222
【０４７９】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸メチル（５４Ａ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ＃  ３９５５１−５４−７，Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により供給される）（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｄ−ノルロイシンメチルエステル塩酸塩（４５４ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．９ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５４Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，
２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  −  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８  （ｄｑ，  Ｊ
＝  １４．８，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０  （ｄｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２６．８，  １５．８，  ６．９，  ２．６  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝
０．７７  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４８０】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン酸（５４Ｂ）の合成。５４Ａ（７５０．７ｍｇ，１．７１ｍＬ）の、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中の溶液に、１ＮのＫＯＨ（ａｑ）（３．６ｍＬ）を添加した。４時間後、この反応物を、１ＭのＨＣｌ（ａｑ）を使用してｐＨ７まで中和した。この混合物を減圧中で濃縮して、粗製生成物５４Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４
（ｄ，  Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，
４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．０  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．３０
（ｓ，  ４Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６７  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４８１】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサンアミド（５４Ｃ）の合成。粗製の５４Ｂ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）、および２−アミノエタノール（０．０５ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５４ＣをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ
＝  ０．７０  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４８２】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ヘキサンアミド（５４）の合成。５４Ｃ（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。４時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）をこの混合物に添加した。１６時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、次いでＭｅＯＨと３回共エバポレートした。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜６０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５４をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６６  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４３  −  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１２  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９８  −  ０．８９  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．８３。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋−；ｔＲ  ＝  ０．４９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５５
【化１８０】
0006820241.tif 000223
【０４８３】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（５５Ａ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−ノルロイシノール（２９３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．９ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５５Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４９  −  ６．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ５Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ５Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４５  −  １．３３  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４８４】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサナール（５５Ｂ）の合成。５５Ａ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２４８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、そして２４時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、次いで、ｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）（５ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５ｍＬ）との混合物でクエンチした。その有機層を分離し、そしてその水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５５Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９７  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４８５】
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ペンチル）−Ｎ２−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５５Ｃ）の合成。５５Ｂ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、グリオキサール三量体二水和物（１２ｍｇ，０．０６ｍｇ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（２Ｍ，０．２８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、さらなるグリオキサール三量体二水和物（１２ｍｇ，０．０６ｍｇ）およびＭｅＯＨ中のアンモニア（２Ｍ，０．２８ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製の５５Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６２
ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４８６】
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ペンチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５５）の合成。５５Ｃ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。９０分後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）をこの混合物に添加した。１６時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭｅＯＨと共エバポレートした（３回）。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜６０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５５をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．９２  −  ５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ８．７，  ４．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６４  −  １．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．７３。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．４６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５６
【化１８１】
0006820241.tif 000224
【０４８７】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサンアミド（５６Ａ）の合成。５４Ｂ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）、およびジオキサン中のアンモニア（０．５Ｍ，１．２ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（６ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１７４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ
８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５６ＡをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４８８】
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル）−Ｎ２−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５６Ｂ）の合成。５６Ａ（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）との混合物を１２０℃まで加熱した。２時間後、この混合物を室温まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣をＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン一水和物（０．０２ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を９０℃で２４時間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮して、粗製の５６Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８３  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４８９】
（Ｒ）−Ｎ４−（１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５６）の合成。粗製の５６ＢにＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）で希釈した。９０分後、この混合物を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜６０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５６をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  −  ２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．３４  （ｍ，  ４Ｈ），
０．９６  −  ０．８９  （ｍ，  ３Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．９８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５７
【化１８２】
0006820241.tif 000225
【０４９０】
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１０．０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてＲａｎｅｙニッケル（３ｇ）を添加した。この反応混合物をＨ２下で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、減圧中で濃縮し、そして石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１（５０ｍＬ）で洗浄して、粗製の６−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミンを得た。
【０４９１】
６−クロロ−４−メチルピリジン−３−アミン（２２．０ｇ，１５４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮＩＳ（４１．８ｇ，１８５．９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、Ｅｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０４９２】
６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−アミン（３０．０ｇ，１１１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４５．１ｇ，４４７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。その残渣を、Ｅｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，
３Ｈ），  ３．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．４，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０４９３】
６−クロロ−２−ヨード−４−メチルピリジン−３−アミン（１８．８ｇ，９４ｍｍｏｌ）のＮＨ４ＯＨ（１８０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そして集めた固体を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１，５０ｍＬ）で洗浄して、３−アミノ−６−クロロ−４−メチルピコリンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ
７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｓ，１Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０４９４】
３−アミノ−６−クロロ−４−メチルピコリンアミド（１０ｇ，５４．１ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（８．０２ｇ；２７．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の溶液を１１０℃で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、そして集めた固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を減圧中で濃縮して、粗製の６−クロロ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０４９５】
２，４，６−トリクロロ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２５Ａ）の合成。６−クロロ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３２ｇ，１５１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０ｍＬ）のＰＯＣｌ３（３２０ｍＬ）中の溶液を１２５℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、Ｅｔ２Ｏ−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供して、２５Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【化１８３】
0006820241.tif 000226
【０４９６】
（Ｒ）−２−（（６−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（５７Ａ）の合成。２５Ａ（５０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｄ−ノルロイシノール（２４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）およびさらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５７Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５７（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２  −  １．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  −  １．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９５  −  ０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋−；ｔＲ  ＝  １．２６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４９７】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（５７Ｂ）の合成。５７Ａ（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液をＡｒでパージし、次いでＰｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ  １０ｗｔ％，２５ｍｇ）を添加した。次いで、この混合物をＨ２でパージし、そして７０℃まで加熱した。１時間後、この反応物を冷却し、Ａｒでパージし、セライトで濾過し、そしてこのセライトをＥｔＯＡｃですすいだ。その有機物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５７Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋−；ｔＲ  ＝  １．１８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０４９８】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（５７）の合成。５７Ｂ（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。６０分後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）をこの混合物に添加した。４時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭｅＯＨと共エバポレートした（３回）。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５７をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．５０  （ｄ，  Ｊ
＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８３  −  １．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５  −  １．３３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９７  −  ０．８７  （ｍ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．７８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５８
【化１８４】
0006820241.tif 000227
【０４９９】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（５８）の合成。５８を、実施例５７について記載された手順と類似の３工程手順で、ただし、Ｄ−ノルロイシノールの代わりにＬ−ノルロイシノール（２４ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を用いて合成して、５８をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８６  −  １．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４７  −  １．３２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９５  −  ０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ
（３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．６４。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例５９
【化１８５】
0006820241.tif 000228
【０５００】
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン−１−オール（５９Ａ）の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩（２５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈにより供給される）に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のＴＨＦ中の溶液（１Ｍ，５．５ｍＬ）を滴下により５分間かけて添加した。２４時間後、この反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭで希釈し、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製の５９Ａを得、これを次の工程に直接持ち越した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１．９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５０１】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（５９Ｂ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、５９Ａ（５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１９ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１８時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、５９Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５０２】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（５９）の合成。５９ＢにＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。２時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、５９をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  −  １．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）
δ  −７７．９８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６５  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６０
【化１８６】
0006820241.tif 000229
【０５０３】
（Ｓ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（６０）の合成。化合物６０を、５９について報告された手順と類似の手順で、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩の代わりに（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩（２５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により供給される）を用いて合成した。分取ＨＰＬＣ（Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  Ｐｏｌａｒ−ＲＰ  ８０Ａ，Ａｘｉａ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜７０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）での最後の精製により、６０をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．１９  −  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１  −  １．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  −  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，
ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．９８。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６５  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６１
【化１８７】
0006820241.tif 000230
【０５０４】
（Ｒ）−（１−ヒドロキシ−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１Ａ）の合成。５９Ａ（１ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３５ｍＬ）を添加し、その後、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．３３ｇ，１５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、その有機溶媒を減圧中で除去した。得られたスラリーを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するＥＬＳＤを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６１Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１．６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −１．０９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５０５】
（Ｒ）−（２−メチル−１−オキソヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１Ｂ）の合成。６１Ａ（２．１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５．７ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応をｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）（７５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を分離し、そしてその水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するＥＬＳＤを使用するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６１Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７３．７５［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］＋；ｔＲ  ＝  −１．１８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５０６】
（Ｒ）−（１−（ベンジルアミノ）−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１Ｃ）の合成。６１Ｂ（１．９ｇ，８．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（１．０ｍＬ，８．３５ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ，１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。６０分の時点で、この混合物を減圧中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（５０ｍＬ）、１０％のロシェル塩水溶液（５０ｍＬ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される固体）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、６１Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．０３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −０．９４  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５０７】
（Ｒ）−（１−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）−２−メチルヘキサン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１Ｄ）の合成。６１Ｃ（２．２ｇ，６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化アセチル（０．７５ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。６０分後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６１Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．８２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −１．３２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５０８】
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６１Ｅ）の合成。Ａｒでパージした、６１Ｄ（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）およびジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ，２ｍＬ）中の溶液に、炭素担持水酸化パラジウム（２０ｗｔ％，２．０ｇ）を添加した。この混合物をＨ２でパージし、そして６０℃まで加熱した。２４時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、そして減圧中で濃縮して、６１ＥをＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −０．５０  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５０９】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６１Ｆ）の合成。２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、６１Ｅ（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１８時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６１Ｆを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −１．０２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５１０】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６１）の合成。６１Ｆ（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭｅＯＨと共エバポレートした（３回）。その残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、６１をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５
（ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２５  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４１  −  １．３２  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９５  −  ０．９０  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．７７。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −０．７１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６２
【化１８８】
0006820241.tif 000231
【０５１１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（６−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６２Ａ）の合成。２５Ａ（３７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６１Ｅ（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１８時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６２Ａ（４９ｍｇ，７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５１２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６２Ｂ）の合成。Ａｒでパージした、６２Ａ（４９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ  １０ｗｔ％，２５ｍｇ）を添加した。次いで、この混合物をＨ２でパージし、そして７０℃まで加熱した。１時間後、この反応物を室温まで冷却し、Ａｒでパージし、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすぎ、そして減圧中で濃縮して、６２Ｂ（４６ｍｇ，１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．１０  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５１３】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−８−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（６２）の合成。６２Ｂ（４６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。１８時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）と共エバポレートした。その残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、６２をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５
（ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０
Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１８
（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  １１．３，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５
（ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．５，  １１．６，  ４．８
Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  −  １．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９６  −  ０．８９  （ｍ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．８５。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．７９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６３
【化１８９】
0006820241.tif 000232
【０５１４】
２−アミノ−２−メチルヘキサン酸メチル（６３Ａ）の合成。（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）との、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の混合物に、ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ，０．４１ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。６時間後、この反応をＡｃＯＨ（１００μＬ）でクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮して、６３Ａを得、これをさらに単離せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９．９１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −０．５７  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５１５】
２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン酸メチル（６３Ｂ）の合成。８４Ｅ（１２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６３Ａ（８８ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。次いで、その粗製残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、そして２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１８時間撹拌した後に、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６３Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ８．３，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），
３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  −  ２．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２
（ｓ，  １Ｈ），  １．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．２３  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  −１２１．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４２２．９  Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −０．９１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５１６】
２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（６３Ｃ）の合成。６３Ｂ（１０４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の水素化アルミニウムリチウム（２Ｍ，０．３０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、この反応をＨ２Ｏ（１ｍＬ）および２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）でクエンチし、次いで濾過した。次いで、その母液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ロシェル塩溶液（２５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６３Ｃを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５７  −  ４．５２  （ｍ，  ２Ｈ），
３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７４  （ｔ，  Ｊ
＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４０  −  １．３７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  １２．４，  ６．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  −１２１．３４。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −０．９４  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５１７】
２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（６３）の合成。６３Ｃ（２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３０分後、この反応混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。１８時間撹拌した後に、この混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮した。ＭｅＯＨとの共エバポレーション（３回）により、６３をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｄ，  Ｊ
＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  １０．９，  ５．３Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２  −  １．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９５  −  ０．８７  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ
−７７．４７，  −１１８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  −０．６８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６４
【化１９０】
0006820241.tif 000233
【０５１８】
（Ｓ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン−１−オール（６４Ａ）の合成。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−アミノ−２−メチルヘキサン酸塩酸塩（２５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈにより供給される）に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体のＴＨＦ中の溶液（１Ｍ，５．５ｍＬ）を滴下により５分間かけて添加した。２４時間後、この反応をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製の６４Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３１．９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５７  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５１９】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサン−１−オール（６４）の合成。４３Ｂ（１４０ｍｇ，７８ｍｍｏｌ）および６４Ａ（１２５ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７．５ｍＬ）中の溶液に、ＤＢＵ（０．３５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＢＯＰ（４１９ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この反応混合物をｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  １０ｕ  Ｃ１８  １１０Ａ，ＡＸＩＡ；１０％のａｑ．アセトニトリル〜５０％のａｑ．アセトニトリル（０．１％のＴＦＡを含む）、２０分間の勾配）に供して、減圧中での揮発性物質の除去後に、６４をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．９，  １０．８，  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．６，  １０．９，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ４Ｈ），
１．４０  −  １．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．００  −  ０．８５  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．６２，  −１１８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．０９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．７９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６５
【化１９１】
0006820241.tif 000234
【０５２０】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６５Ａ）の合成。１９Ｂ（１１２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、６１Ｅ（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１８時間撹拌した後に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．７５ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃まで加熱した。１８時間後、この反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６５Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：５０９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５２１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６５）の合成。６５Ａ（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。３０分後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）と共エバポレートした。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、６５をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．５９
（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１
（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２２
−  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９５  −  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ３．９  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ０．９４  −  ０．８９  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．９１。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６６
【化１９２】
0006820241.tif 000235
【０５２２】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６６Ａ）の合成。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６５Ａ（１２８ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）に、メチルボロン酸（６１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１６３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６６Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝
０．８９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５２３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−７−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキシル）アセトアミド（６６）の合成。６６Ａ（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。６０分後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ×３）と共エバポレートした。得られた残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、６６をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．４，  １１．４，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ８．９，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５３  （ｓ，
３Ｈ），  １．３９  −  １．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９７  −  ０．８６  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．８６。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．３４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９３  ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
実施例６７
【化１９３】
0006820241.tif 000236
【０５２４】
３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル（６７Ｂ）の合成。３−アミノ−５−フルオロピコリン酸メチル６７Ａ（２７０ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．，Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．により供給される）のアセトニトリル中の溶液（２ｍＬ，０．１Ｍ溶液）に、ＮＢＳ（３１１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を室温で２分間かけて添加した。１８時間後、この反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに供して、６７Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ
＝  ０．７１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５２５】
３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピコリン酸メチル（６７Ｃ）の合成。３−アミノ−６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸メチル６７Ｂ（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をマイクロ波バイアル内で、ジオキサン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で、メチルボロン酸（３６．０５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）、リン酸三カリウム（８５．２３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）およびパラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（４６．４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ．）と一緒に処理した。この混合物を１２０℃で２０分間加熱し、そしてこの反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去した。得られた残渣を、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、６７Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４．８８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ
＝  ０．５４  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５２６】
２−アミノ−７−フルオロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（６７Ｄ）の合成。３−アミノ−５−フルオロ−６−メチルピコリン酸メチル６７Ｃ（９５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を含むフラスコをクロロホルムアミジン塩酸塩（１１８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．により供給される）で処理した。この混合物を１６０℃で一晩加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、次いで集めた固体を水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を風乾させて、６７Ｄを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝
０．３１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５２７】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−フルオロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ペンタン−１−オール（６７）の合成。２−アミノ−７−フルオロ−６−メチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール６７Ｄ（５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのＴＨＦ中１Ｍの溶液（０．０１ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２２．７８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール（１０．６３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）と一緒に添加した。この反応物を一晩撹拌し、次いでＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、減圧中での揮発性物質の除去後に、６７をそのＴＦＡ塩として得た；ｔＲ  ＝  ０．５７  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４９  −  １．３７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ５Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．４２；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６８
【化１９４】
0006820241.tif 000237
【０５２８】
（Ｒ）−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール（６８Ａ）の合成。（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７０Ｂ（２２ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むマイクロ波バイアルに、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．３５ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，２０ｍｏｌ％）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）およびＫＯＨ（ａｑ）（１ｍＬ，０．０８Ｍ）と一緒に添加した。この混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質６８Ａを、さらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．７８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５２９】
（Ｒ）−２−アミノ−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール（６８）の合成。（Ｒ）−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−４−（（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−７−オール６８Ａ（２１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および減圧中での揮発性物質の除去後に、６８をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５５  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６１  −  ８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  −  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ９．２，  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．５０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．３４  −  １．０９  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．７９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ６．９，  １．３  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ０．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．５５。
実施例６９
【化１９５】
0006820241.tif 000238
【０５３０】
２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（６９Ｂ）の合成。３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸メチル６９Ａ（３００ｍｇ，０．００１ｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍｌａｂ，ＬＬＣにより供給される）を、クロロホルムアミジン（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｍａｄｉｎｅ）塩酸塩（３９０ｍｇ，０．００３ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）およびジメチルスルホン（１．２８ｇ，０．０１４ｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この混合物を２００℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。その残渣を風乾させて、６９Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝
０．４８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５３１】
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（６９）の合成。２−アミノ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール６９Ｂ（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンのＴＨＦ中１Ｍの溶液（０．１９ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２４９．８３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ．）を添加し、その後、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ペンタノール（１１２．０６ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．））、およびＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。１６時間撹拌した後に、この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および減圧中での揮発性物質の除去後に、表題化合物６９をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．９４  −  ８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  −  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３７  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −６４．８３，  −７７．６９。
実施例７０および実施例７１
【化１９６】
0006820241.tif 000239
【０５３２】
（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（７０Ａ）の合成。２，４，７−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン１９Ｂ（２５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ヘキサノール（３１２．３８ｍｇ，３．０２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１時間撹拌し、そして形成した生成物７０Ａを、単離せずにその後の反応に直接持ち越した。
【０５３３】
（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（７０Ｂ）の合成。記載されたように調製した（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７０Ａ（３１５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液をジオキサン（４ｍＬ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４７ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物の層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物７０Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．７８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５３４】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（７０Ｃ）の合成。（Ｒ）−２−（（７−クロロ−２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７０Ｂ（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含むマイクロ波バイアルを、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（２６．５９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）、リン酸三カリウム（７１．４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２５．９１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ．）、ジオキサン（２．０ｍＬ）、および水（２ｍＬ）で処理した。この混合物をマイクロ波反応器内１５０℃で６０分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質７０Ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．２７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５３５】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（７０）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７０Ｃ（４９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分を集めて揮発性物質を減圧中で除去した後に、７０をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），
６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．７，  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４７  −  ４．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３５  −  １．１６  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９３  −  ０．７１  （ｍ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ
（３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．６０。
【０５３６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−エチルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（７１）の合成。（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−ビニルピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７０（２５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＰｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ  １０ｗｔ％，５０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を水素下で撹拌した。数時間後、その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から５０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｇｅｍｉｎｉ
Ｃ１８カラムを使用）に供して、生成物画分を集めて揮発性物質を減圧中で除去した後に、７１をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．４２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．７０  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６０  −  ８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３
（ｔｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  −  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  （ｑ，  Ｊ
＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  −  １．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４６  −  １．１５  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．９７  −  ０．８１  （ｍ，  ４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  −７７．４７。
実施例７２
【化１９７】
0006820241.tif 000240
【０５３７】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（ブタ−３−エン−１−イル）−２−オキソ−５，６−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２Ｂ）の合成。（２Ｓ，３Ｒ）−６−オキソ−２，３−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２Ａ（１５００ｍｇ，４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）および４−ヨードブテン（３８６２．４１ｍｇ，０．０２ｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）の、無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）およびＨＭＰＡ（２．５ｍＬ）中の、−７８℃に冷却した撹拌溶液から出発して、ＴＨＦ中１Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．３７ｍＬ，６．３７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）をアルゴン下で滴下により添加した。１０分後、この反応混合物を−４０℃で４時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１ＭのＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との混合物に注いだ。その有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして揮発性物質を減圧中で除去して、残渣を得た。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物７２Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．９８［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋；ｔＲ  ＝  １．２８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５３８】
（Ｒ）−２−アミノヘキサ−５−エン酸メチル（７２Ｃ）の合成。リチウム（９１．９８ｍｇ，１３．２５ｍｍｏｌ，１５ｅｑｕｉｖ．）を含む２つ口フラスコを−４０℃まで冷却し、その後、液体アンモニア（１５ｍＬ）をこのフラスコに、凝縮器を通して指型冷却装置を使用して添加した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体７２Ｂ（３６０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物を−４０℃で１時間維持し、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、この時間の後に、これを室温まで温めた。次いで、この反応物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてこのジエチルエーテル層を分離した。次いで、この水層に１ＮのＨＣｌを、ｐＨ５になるまで添加し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。これらの有機層の各々を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で別々に洗浄し、次いで合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）をその残渣に添加し、その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液）（０．２９ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ，１２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。１時間撹拌した後に、この反応物を減圧下で濃縮した。その粗製残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。２時間撹拌した後に、この反応物を減圧下で濃縮して、７２Ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５３９】
（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（７２Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理し、次いで、粗製の（Ｒ）−２−アミノペンタ−４−エン酸メチル７２Ｃ（１１２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１時間撹拌して７２Ｄを得、これを溶液中で直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．０９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５４０】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸メチル（７２Ｅ）の合成。（Ｒ）−２−（（２，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール７２Ｄ（１２８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含む粗製溶液をさらなるＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理し、次いで２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４７ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物７２Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５４１】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン−１−オール（７２Ｆ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸メチル７２Ｅ（４３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてジエチルエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２９ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで減圧中で濃縮した。次いで、その粗製残渣の７２Ｆ（４０ｍｇ）をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８５  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５４２】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン−１−オール（７２）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン−１−オール７２Ｆ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７２をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＨ−ｄ４）  δ  ８．６６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  ４．２，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８６  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．９，  １０．３，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１５  −  ４．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３  −  ４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．００  −  １．７１  （ｍ，  ２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．３１，  −７７．６９。
実施例７３
【化１９８】
0006820241.tif 000241
【０５４３】
（２Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロヘキサン酸メチル（７３Ａ）の合成。シュウ酸鉄（ＩＩＩ）六水和物（１７２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）を水（１０ｍＬ）中で、完全に溶解するまで（代表的に１〜２時間）撹拌した。この透明な黄色溶液を０℃まで冷却し、そして１０分間脱気した。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１２６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）およびＭｅＣＮ（５ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサ−５−エン酸メチル７２Ｅ（７８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に添加し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（２３．６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．５ｅｑｕｉｖ．）を０℃で添加した。２分後、この反応混合物をさらなるＮａＢＨ４（２４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，３．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで２８〜３０％の水性ＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＭｅＯＨで抽出し、そしてその有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７３Ａを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５４４】
（２Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロヘキサン−１−オール（７３Ｂ）の合成。（２Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロヘキサン酸メチル７３Ａ（４３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２９ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質７３Ｂをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８２  ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５４５】
（２Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロヘキサン−１−オール（７３）の合成。（２Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロヘキサン−１−オール７３Ｂ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７３をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝
６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −  １．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６６，  −２２０．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４７．６，  ２５．５，  ２２．１  Ｈｚ）。
実施例７４
【化１９９】
0006820241.tif 000242
【０５４６】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−フルオロブチル）−２−オキソ−５，６−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４Ｂ）の合成。（２Ｓ，３Ｒ）−６−オキソ−２，３−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２Ａ（１０００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）および１−ブロモ−４−フルオロブタン（２．５７ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，４．５ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）の、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨＭＰＡ（１ｍＬ）中の撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．２ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）のアルゴン下での滴下により処理した。１０分後、この反応混合物を−４０℃で４時間撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ，１Ｍ）との混合物に注いだ。その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これを、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物７４Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２８．９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋；ｔＲ  ＝  １．３８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５４７】
（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロヘキサン酸メチル（７４Ｃ）の合成。リチウム（１７０ｍｇ，２４．５ｍｍｏｌ，１５ｅｑｕｉｖ．）を含む２つ口フラスコを−４０℃で冷却し、その後、液体アンモニア（１５ｍＬ）を指型冷却器を通して添加した。この深青色混合物に、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−（４−フルオロブチル）−２−オキソ−５，６−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７４Ｂ（７００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応混合物をこの温度で１時間維持し、次いで室温まで温めた。この反応をＮＨ４Ｃｌ溶液でゆっくりとクエンチし、そしてジエチルエーテルで希釈し、そしてその有機層を分離した。その水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ５に調整し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その有機残渣を合わせ、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液，０．５０ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）と一緒に処理した。１時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その粗製残渣物質をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理した。この混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗製の７４Ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５４８】
（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン酸メチル（７４Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１６３ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ．）を、ジオキサン（６ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ，２．９ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−２−アミノ−６−フルオロヘキサン酸メチル７４Ｃ（２０５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）に溶解させた。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで７４Ｄの混合物を直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６．８０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．０４  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５４９】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン酸メチル（７４Ｅ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン酸メチル７４Ｄ（２４３ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液（記載されたように調製した）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２２ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７４Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８７  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５５０】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン−１−オール（７４Ｆ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン酸メチル７４Ｅ（２３６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）をＴＨＦ（５ｍＬ）、およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１．５ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を室温で撹拌した。２時間後、この反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質７４Ｆをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．７９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５５１】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン−１−オール（７４）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−フルオロヘキサン−１−オール７４Ｆ（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７４をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６４  （ｄｄ，
Ｊ  ＝  ４．３，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  −  ４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７
（ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８９  −
１．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  −  １．３９  （ｍ，  ２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６６，  −２２０．８５
（ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４７．６，  ２５．５，  ２２．１  Ｈｚ）。
実施例７５
【化２００】
0006820241.tif 000243
【０５５２】
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−３−ペンチル−５，６−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５Ｂ）の合成。（２Ｓ，３Ｒ）−６−オキソ−２，３−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２Ａ（１０００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）および１−ヨードペンタン（１．８ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ，５ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）の、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（１．５ｍＬ）中の、−７８℃まで冷却した撹拌溶液を、ＴＨＦ中１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．２ｍｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）をアルゴン下で滴下することにより処理した。１０分後、この反応混合物を−４０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮＨ４Ｃｌの水溶液（５０ｍＬ，１Ｍ）との混合物に注いだ。その有機層を分離し、そして減圧中で濃縮して、粗製残渣を得、これを、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７５Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．０８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．１．３３  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５５３】
（Ｒ）−２−アミノヘプタン酸メチル（７５Ｃ）の合成。リチウム（１１０ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ，１５ｅｑｕｉｖ．）を含む２つ口フラスコを−４０℃で冷却し、その後、液体アンモニア（１５ｍＬ）を指型冷却器を通して添加した。この深青色混合物に、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−オキソ−３−ペンチル−５，６−ジフェニルモルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７５Ｂ（４５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応物をこの温度で１時間維持し、次いで室温まで温めた。この反応をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）溶液でゆっくりとクエンチし、そしてエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そして分離した。この水層に１ＮのＨＣｌを添加してｐＨを５にし、次いでこれをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、これらの有機層をそれぞれ、飽和ＮＨ４Ｃｌで別々に洗浄し、次いで合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液）（１．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）と一緒に処理した。１時間後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗製の７５Ｃを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５５４】
（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸メチル（７５Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（８９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−２−アミノヘプタン酸メチル７５Ｃ（７１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，ＴＦＡ塩）で処理した。この反応物を１時間撹拌し、次いで７５Ｄを含む混合物を精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．３２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５５５】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸メチル（７５Ｅ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸メチル７５Ｄ（１２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を含む溶液（記載されたように調製した）に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１７ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物７５Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．０２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５５６】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−１−オール（７５Ｆ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン酸メチル７５Ｅ（１６９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム
（１．１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、この反応を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物７５Ｆをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９５  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５５７】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−１−オール（７５）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘプタン−１−オール７５Ｆ（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）に溶解させた。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣を逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７５をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．７１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６  −
４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），
１．８１  −  １．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．２０  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７
ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５５。
実施例７６および実施例７７
【化２０１】
0006820241.tif 000244
【０５５８】
（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル（７６Ｂ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル７６Ａ（６ｇ，２７．３７ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）をＤＭＦ（１００ｍＬ）で処理し、そして０℃まで冷却し、その後、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド（１６．１ｇ，３５．５８ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）をゆっくりと添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、そして固体のＮａＨＣＯ３（１４ｇ）および水（１００ｍＬ）をこの反応物に添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いでこの混合物を、ジエチルエーテル中のヘキサン（１：１）（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を０．５ＭのＮａＯＨ溶液（３×７５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物７６Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．１６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５５９】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（７６Ｃ）の合成。亜鉛粉末（２．４ｇ，３６．４ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）を、三つ口丸底フラスコ内でヨウ素（９３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑｕｉｖ．）に添加し、そして減圧下で１０分間加熱した。このフラスコを窒素でフラッシュして排気することを３回行った。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル７６Ｂ（３０００ｍｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、そして上記亜鉛スラリーに０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。臭化銅（Ｉ）−ジメチルスルフィド錯体（１８７．３９ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ．，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）を別の三つ口フラスコに入れ、そして白色から緑色への色の変化が観察されるまで、減圧下で穏やかに乾燥させた。乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）および３−クロロ−２−メチルプロペン（１．３４ｍＬ，１３．６７ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈにより供給される）を添加し、そしてこの反応物を−１５℃まで冷却した。一旦、最初の工程での亜鉛挿入が完了したら、撹拌を止め、そして亜鉛を沈降させた。その上清をシリンジにより除去し、そして上記求電子試薬とＣｕ触媒との混合物に−１５℃で滴下により添加した。その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で２日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。この反応混合物を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７６Ｃを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７．９５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋；ｔＲ  ＝  １．１６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５６０】
（Ｒ）−２−アミノ−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（７６Ｄ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘプタン酸メチル７６Ｃ（６５５ｍｇ，３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、そして２時間撹拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮して、７６Ｄを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５６１】
（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（７６Ｅ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（４６６ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ，９ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理し、次いで（Ｒ）−２−アミノ−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル７６Ｄ（５９３ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，ＴＦＡ塩）で処理した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで生成物７６Ｅを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．１９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５６２】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（７６Ｆ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル７６Ｅ（７４８ｍｇ，２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）の溶液（記載されたように調製した）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．６９ｍＬ，５ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ，９ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物７６Ｆを得た。（ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９７  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５６３】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサン酸メチル（７６Ｇ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル７６Ｆ（３５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）で処理し、次いで水素下で撹拌した。４時間後、その固体を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた７６Ｇの残渣をさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．０６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５６４】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサン−１−オール（７６Ｈ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサン酸メチル７６Ｇ（３２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質７６Ｈをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５６５】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサン−１−オール。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサン−１−オール（７６）の合成。化合物７６Ｈ（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７６を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．７０  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５６６】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン−１−オール（７７Ａ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル７６Ｆ（４０ｍｇ，９０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２７ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、７７Ａの残渣を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８８  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５６７】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン−１−オール（７７）の合成。７７Ａ（４０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、表題化合物７７をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．４３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６５
ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５９  −  ８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５  −  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  −  ４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  −  ３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  −  １．７３  （ｍ，
２Ｈ），  １．６８  −  １．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２６  −  １．０５  （ｍ，  ６Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５２。
実施例７８
【化２０２】
0006820241.tif 000245
【０５６８】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソヘキサン酸メチル（７８Ａ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル７６Ｃ（７７５ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、その後、−７８℃まで冷却した。オゾンをこの反応混合物に吹き込んだ。１０分後、この混合物をジメチルスルフィド（０．９０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）でクエンチし、そして室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。この混合物を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その有機溶液を濾過して減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７８Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ５．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  −  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６３  −  ２．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１２  −  ２．０５  （ｍ，
１Ｈ），  １．９４  −  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  １３Ｈ）。
【０５６９】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル（７８Ｂ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソヘキサン酸メチル７８Ａ（２３５ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＡＳＴ  ９５％（０．３６ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を５分間撹拌した。この反応混合物を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７８Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ
５．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ５Ｈ），  ２．１６  −  １．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８  −  １．７５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６９  −  １．５２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４４  （ｓ，  １６Ｈ），
１．３４  −  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  −  ０．８０  （ｍ，  １Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  −９２．１４  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ５０．１，  １７．０  Ｈｚ）。
【０５７０】
（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル（７８Ｃ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル７８Ｂ（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物７８Ｃをさらに精製せずに使用した。
【０５７１】
（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル（７８Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．２５ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，８ｅｑｕｉｖ．）、および（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル７８Ｃ（３６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，ＴＦＡ塩）で処理した。この反応混合物を１時間撹拌して７８Ｄを生成し、次いでこの混合物を直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．０８  ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５７２】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル（７８Ｅ）の合成。記載されたような（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル７８Ｄ（４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）溶液を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０７７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、表題化合物７８Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５７３】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン−１−オール（７８Ｆ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル７８Ｅ（２６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでこの反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機物を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質７８Ｅをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５７４】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン−１−オール（７８）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン−１−オール７８Ｆ（２４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７８を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６０  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．５  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ７．８６  −  ７．７３  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．７  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  −  １．８５  （ｍ，  ２３Ｈ），  １．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １８．５  Ｈｚ，  １７Ｈ），  １．４１  −  １．２６  （ｍ，  １７Ｈ），  １．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９６  −  ０．８８
（ｍ，  ４Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．６７，  −９２．９６  （ｐ，  Ｊ  ＝  １７．４
Ｈｚ）。
実施例７９
【化２０３】
0006820241.tif 000246
【０５７５】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソヘキサン酸メチル（７９Ａ）の合成。亜鉛粉末（１．５８ｇ，２４．３ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）を三つ口丸底フラスコ内でヨウ素（６１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑｕｉｖ．）に添加し、そして減圧下で１０分間加熱した。このフラスコを窒素でフラッシュして排気することを３回行った。冷却後、ベンゼン（１０ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を添加した。次いで、１，２−ブロモエタン（０．０５ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（３３．０１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を連続して添加し、そしてこのプロセスを１時間にわたって３回繰り返した。（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヨードプロパン酸メチル７６Ｂ（２４００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をベンゼン（１０ｍＬ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、そして上記亜鉛スラリーに添加した。約１時間後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０６．６２ｍｇ，０．０２５ｅｑｕｉｖ．）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７５．６８ｍｇ，０．０２５ｅｑｕｉｖ．）を添加し、その後、塩化プロピオニル（０．８ｍＬ，０．０１ｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。この反応混合物を７０℃まで温め、そして１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物をセライトのパッドで濾過した。その濾液を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７９Ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ５．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １８．０，  ４．５  Ｈｚ，
１Ｈ），  ２．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．９，  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  １０Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０５７６】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン酸メチル（７９Ｂ）の合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−オキソヘキサン酸メチル７９Ａ（４７５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＡＳＴ（０．９７ｍＬ，７．３ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を５分間撹拌した。この反応混合物を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７９Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ５．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．５  Ｈｚ，  ５Ｈ），  ３．３５  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｄｄｔ，  Ｊ
＝  ２４．１，  １６．８，  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝
０．６  Ｈｚ，  １５Ｈ），  １．２３  −  １．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．００
（ｄｔ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７
ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  −９３．５６  −  −１０９．２８  （ｍ）。
【０５７７】
（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチルの合成。（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン酸メチル（７９Ｃ）。化合物７９Ｂ（９８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてその粗製生成物７９ＣをそのＴＦＡ塩として、さらに精製せずに使用した。
【０５７８】
（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン酸メチル（７９Ｄ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＴＨＦ（１０ｍｌ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）、次いで（Ｒ）−２−アミノ−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル７９Ｃ（１１０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，ＴＦＡ塩）で処理した。この反応混合物を１時間撹拌して７９Ｄを形成し、次いでこの溶液を直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．０９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５７９】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン酸メチル（７９Ｅ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５，５−ジフルオロヘキサン酸メチル７９Ｄ溶液（記載されたように調製した）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０７７ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、７９Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５８０】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン−１−オール（７９Ｆ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン酸メチル７９Ｅ（３５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．２９ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでこの反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製物質７９Ｆをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８６  ｍｉｎ．
ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５８１】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン−１−オール（７９）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４，４−ジフルオロヘキサン−１−オール７９Ｆ（２４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、７９をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６３  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．３，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．５４
（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３７
−  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４）  δ  −７７．８０，  −９８．１５，  −１０５．４５  （ｍ）。
実施例８０および実施例８１
【化２０４】
0006820241.tif 000247
【０５８２】
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル（８０Ｂ）の合成。（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン酸８０Ａ（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｏｋｅａｎｏｓ  Ｉｎｃ．により提供される）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液，２．３ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）と一緒に処理した。１時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理し、その後、ピペリジン（０．５６ｍＬ，０．００６ｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この混合物を２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、８０Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。
【０５８３】
（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル（８０Ｃ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５４０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をジオキサン（１５ｍｌ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）、次いで（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル８０Ｂ（４８６ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を８０℃で１５分間撹拌し、次いでさらなる２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で一晩撹拌して８０Ｃを形成し、次いで、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．１４  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５８４】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル（８０Ｄ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル８０Ｃ溶液（記載されたように調製した）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．８０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８０Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．０４  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５８５】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール（８０Ｅ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン酸メチル８０Ｄ（６３４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（３．６ｍＬ，３．６２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでこの反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８０Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９７  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５８６】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタン−１−オール（８０Ｆ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８０Ｅ（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）で処理し、次いで水素下で撹拌した。２４時間後、その固体を濾別し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣の８０Ｆをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４．２４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．０６  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５８７】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタン−１−オール（８０）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタン−１−オール８０Ｆ（３５ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、８０をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６４  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５８８】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルペンタ−４−エン−１−オール（８１）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８０Ｅ（４０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。４時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、８１をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６３  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ４．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １７．５，  １０．１，  ７．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３３  −  ４．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９７  −  ２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝
１３．９，  ７．３，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．５６。
実施例８２
【化２０５】
0006820241.tif 000248
【０５８９】
２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（８２Ａ）の合成。密封チューブ内の、３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−カルボキサミド（３．０ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．により供給される）、クロロホルムアミジン塩酸塩（３１９２．９ｍｇ，２７．８ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ．）、メチルスルホン（１３．１ｇ，１３９ｍｍｏｌ，１０ｅｑｕｉｖ．）の、スルホラン（１ｍＬ）中の混合物を１６５℃で加熱した。２４時間後、この混合物を水で希釈し、次いで室温まで冷却した。この反応物を、ＮＨ４ＯＨを使用してｐＨ１２に調整し、そして２０分間撹拌した。次いで、その沈殿物を濾過し、水、ヘキサン、およびエーテルですすぎ、そして真空オーブン内１００℃で一晩乾燥させて、８２Ａを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２．９２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５５  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５９０】
４−メチルベンゼンスルホン酸２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル（８２Ｂ）の合成。２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール８２Ａ（１０００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をアセトニトリル（４０ｍＬ）で処理し、その後、炭酸カリウム（１４３３．４ｍｇ，１０．３７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１８６．３８ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を１００℃まで加熱し、そして一晩撹拌した。この混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水および飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、８２Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．９８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．１５  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５９１】
（Ｒ）−２−（（２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ヘキサン−１−オール（８２）の合成。４−メチルベンゼンスルホン酸２−アミノ−７−ブロモピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル８２Ｂ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、アセトニトリル（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）および（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ヘキサノール（４４．４８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ．）で処理した。１６時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、８２をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．９０  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８６  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  −  １．６３  （ｍ，  ２Ｈ），
１．５７  −  １．２９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１１  −  ０．７６  （ｍ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −７７．４２。
実施例８３
【化２０６】
0006820241.tif 000249
【０５９２】
（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（８３Ｂ）の合成。（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８３Ａ（２ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．，Ｏｋｅａｎｏｓ  Ｉｎｃ．により提供される）をＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍの溶液，４．４ｍＬ，１１．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）と一緒に処理した。３０分後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＴＨＦ（３３ｍＬ）で処理し、その後、ピペリジン（１．９ｍＬ，０．０２ｍｏｌ，３．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この混合物を３日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ中０％から２０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８３Ｂを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７．９１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５９３】
（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（８３Ｃ）の合成。２，４，−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をジオキサン（１５ｍｌ）で処理し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）、次いで（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８３Ｂ（４７．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この混合物を８０℃で一晩撹拌して８３Ｃを形成し、これを直接使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．２１  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５９４】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル（８３Ｄ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８３Ｃ溶液（記載されたように調製した）を２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１０ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ヘキサン中０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供して、８３Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．２２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５９５】
（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン−１−オール（８３Ｅ）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン酸メチル８３Ｄ（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびエーテル中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（０．１４ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ．）で処理した。この反応混合物を２時間撹拌し、次いでこの反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、８３Ｅを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．１４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  １．１２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５９６】
（Ｒ）−２−（（２−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン−１−オール（８３）の合成。（Ｒ）−２−（（２−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルヘキサ−５−エン−１−オール８３Ｅ（２３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。３時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（水中１０％から７０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡを含む）、Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラムを使用）に供して、生成物画分の収集および揮発性物質の減圧中での除去後、８３（１０ｍｇ，６５％）をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．７３  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  −  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  １６．４，  １１．０，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２９．２，  １４．７，  ８．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １０．９，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）
δ  −７７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４４．５  Ｈｚ）。
実施例８４
中間体化合物８４Ｅの合成
【化２０７】
0006820241.tif 000250
【０５９７】
３−アミノ−５フルオロピコリノニトリル（８４Ｂ）の合成。３−アミノ−２−ブロモ−５−フルオロピリジン８４Ａ（２５ｇ，１３１ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ）を、ＺｎＣＮ２（１６．９ｇ，１．１ｅｑｕｉｖ．，１４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（１１．３ｇ，０．０７５ｅｑｕｉｖ．，９．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍＬ）で処理し、次いで１１５℃まで加熱した。６時間後、この反応混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮して固体にした。この固体をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合わせ、そして水（３×１００ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、８４Ｂを得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３８．８７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．５９  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５９８】
３−アミノ−５−フルオロピコリンアミド（８４Ｃ）の合成。化合物８４Ｂ（２．６ｇ，１９．０ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で処理し、そして０℃まで冷却し、その後、Ｋ２ＣＯ３（５２４ｍｇ，０．２ｅｑｕｉｖ．，３．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｈ２Ｏ２（２．３ｍＬ，１．２ｅｑｕｉｖ．，２２．８ｍｍｏｌ，３０％の水）をゆっくりと添加した。その冷却浴を外し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×１００）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５００）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質８４Ｃをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０５９９】
以下の手順を、Ｄｅ  Ｊｏｎｇｈｅ，ＷＯ  ２００６／１３５９９３１から適合させた。
【０６００】
７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（８４Ｄ）の合成。カルボキサミド８４Ｃ（１ｇ，１ｅｑｕｉｖ．，６．４ｍｍｏｌ）をトリホスゲン（１．９ｇ，１．０ｅｑｕｉｖ．，６．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）で処理した。この反応混合物を１１０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮した。その粗製固体残渣をＤＣＭおよびジエチルエーテルで洗浄し、そして風乾させて、８４Ｄを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ  ＝  ０．６２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。
【０６０１】
２，４−ジクロロ−７−フルオロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（８４Ｅ）の合成。ジオン８４Ｄ（１３．７ｇ，７５．６ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ．）を五塩化リン（６３．０ｇ，３０２．６ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ．）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（１４１ｍＬ，２０ｅｑｕｉｖ．）で処理し、そして還流冷却器下１１０℃で８時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてトルエンと共沸させた。得られた固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および氷水（５００ｍＬ）で処理した。その有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物８４Ｅを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３．９［Ｍ＋Ｈ＋２（ＯＭｅ）−２Ｃｌ］＋；ｔＲ  ＝  ０．８２  ｍｉｎ．  ＬＣ／ＭＳ方法Ａによる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ９．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  −１１１．７９  （ｄ，
Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ）。
化合物８４の合成
【化２０볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶〲㐲⸱楴≦〾〰㠶〲㐲⸱楴쉦゠〰㔲㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢銼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢鞼裢閃菣ꪂ菣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯颼볯ꚼ볯꺁郥邈胣銼볯钼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣颼볯ꖼ볯鞼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯醼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂苣ꪂ苣떂菣袼볯閼뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀臣꺁뻥膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯醼뷯겼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯閼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀곦蒁臣袼볯覼裢銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鎼볯袼볯馼볯閼뷯螽볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯貼볯薽뷯閽뷯隽볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁럦袐觧銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣ꚁ볯钼볯銂뫦늶룤ꮁ뷥邈臣膀곦蒁臣膀臣貂苣뒛軦뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯趽볯骽볯骼볯鎼볯躼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯₝醼볯銼볯ₓ趽뷯躽볯₎겼볯込볯뎼雦閳볯ꮁ苣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯颼볯Ꞽ볯꺁郥邈胣袼볯覼裢銼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢鞼裢閃菣ꪂ菣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯钼볯뚺뛦袼꣨覼臣貂臣袂臣ꮁꫨ붣臣龁볯銂볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃볯邼볯醼볯趽볯貼볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銼볯閼뷯醽뷯覽뷯躼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯閼볯趽볯覼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀臣꺁鳦龩觧銂裥ꊛ臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣鮸鳥궸臣莿룧鞁臣芀臣꺁껦ꎸ苣膀菣궂苣뎃룤邼볯讁苣醼볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣鮾臣ꚁ胣颼볯Ꞽ苣鞾臣芀볯ꎼ볯뎼볯趽볯骽볯骼볯鞼볯躼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾鶼†볯躼볯銼†뷯覽뷯躼†볯ꎼ볯궼볯릖돦ꆼ臣袂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢銼裢袼볯銼裢袼볯銼볯钼裢뢂菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣颃苣떂裢閼裢ꢂ菣銈볯銈苣벃菣袼볯钼볯覼臣袐裦芀볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃藩ꆃ菣ꮃ볯鎼볯袼볯閼뷯螽볯邼볯醼볯趽뷯辽뷯貼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣膀볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣袂臣ꢂ菣蚃菣궸볯궼臣뒰듧隌苣ꮃ菣讃苣ꂃ菣膃苣ꂃ볯邼볯閼볯趽볯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯鎼뷯醽뷯覽뷯躼볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣鎁臣趏뿥銂냦袼볯邼볯趽볯覼臣꾂苣뎃菣鞁胣鶁臣ꚁ볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀臣꺁鳦龩뇥銂裥ꊛ臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣鮸鳥궸臣莿룧鞁臣膀볯钼볯銂뻥膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣뾽铧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯趽볯骽볯骼볯钼볯躼볯隼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵‾鶼†볯躼볯鞼†뷯覽뷯躼†볯ꎼ볯궼볯릖돦ꆼ臣袂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢銼裢袼볯銼裢ꊂ菣躃裢鞼裢閃菣ꪂ菣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯颼볯覼臣袐裦芀볯늼볯銈볯銈볯袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼裢鞼裢閃菣ꪂ菣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궂苣銈볯銈苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯钼볯袼볯閼뷯螽볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯貼볯薽뷯閽뷯隽볯覼苣꒼볯궼볯銼뷯겼볯誁苣뎁볯ꚼ볯袼볯躼볯趽볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀볯芙雩貾胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣鶁臣ꚁ胩뢛볯낼볯ꎼ볯뒰룤醼볯薼臣覂볯邼볯꺁볯薽볯꺼볯邼볯醼볯꺁볯ꚼ볯銂郥肂볯膀볯馽뷯銽뷯銈볯낼苣ꦃ菣銂뷤ꢔ볯ꮁ뻤鞁臣膀铧邈觧뮔裥꺁迥蚛臣袂臣鮸鳥궸臣꺁迦몙胦ꦉ돨꺁駩뮎뻥ꮁ胣鶁臣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯袼뷯込뷯覼볯銼볯銼볯醼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯₝邼볯隼볯ₒ趽뷯躽볯₎겼볯込볯뎼雦閳볯ꮁ苣讂胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯₲袼볯邼볯ₐ궼볯骽볯₌ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯₉츠₴颼볯閼볯ₕ袼뷯貼†볯₪鶼†볯躼볯ₔꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯隼볯ₓ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯鞼볯₌銼볯閼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌閼볯颼볯ₓ袼뷯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯隼볯隼볯₌醼볯躼볯貼†볯躼볯ₒꢼ뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†볯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯鞼볯醼볯₌醼볯閼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌钼볯馼볯ₒ袼뷯蒽뷯貼†볯₪鶼†볯邼볯銼볯₌銼볯醼볯₌醼볯醼†볯骽볯₌颼볯覼볯₌钼볯邼볯ₘ銈†볯躼볯颼†볯趽볯₌醼볯覼볯₌鎼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯₪鶼†볯醼볯鎼†볯骽볯₌醼볯覼볯₌銼볯鎼볯ₔ銈†볯躼볯邼†볯趽볯₌钼볯覼볯₌醼볯閼볯ₖ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲙猯灵ꚼ†볯궼볯₲袼볯鞼볯ₗ궼볯骽볯₌ꆃ苣躃菣ꮃ裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯₉츠₴銈볯鞼볯閼볯貼†裢醼볯颼볯醼볯ₗ袼뷯蒽볯₌ꪼ†볯₝颼볯颼볯₌钼볯鎼†볯骽볯芀戼㹲 龮雦设볯閼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶〲㐲⸱楴≦〾〰㠶〲㐲⸱楴쉦゠〰㔲㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 銼裢袼볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣膃菣颃苣떂菣뢅苣膃菣袼볯閼볯覼臣袐裦芀볯貼볯貼裢뢂苣궃菣钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃볯醼볯隼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯醼뷯醽뷯覽뷯躼볯銂苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀臣꺁뻥膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯貼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯隼뷯醽뷯覽뷯躼볯膀곦蒁臣銼裢ꊂ菣躃裢銼裢ꢂ菣ꮃ裢颃苣떂菣뢅苣膃菣ꢂ苣蚃菣颼볯ꆼ볯醼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯醼뷯醽뷯覽뷯躼볯ꪼ볯랼†볯袽뷯銽뷯貽뷯芽볯겼볯ꎼ臣袂苣鮾뗧閁苣讂볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣颼볯莄臣肸駦릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦꦉ苣蚈鯩鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣颼볯ꊼ苣鞾胣ꆬ臣ꞁ胣鎁苣銂鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣겼볯궼볯袼뷯込뷯覼볯鎼볯醼볯銼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯₝醼볯钼볯ₓ趽뷯躽볯₎겼볯込볯뎼雦閳볯ꮁ苣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꢂ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣궂苣뎃藩ꢂ菣ꮃ볯颼볯ꎼ볯꺁郥邈胣銼裢袼볯銼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈苣膃菣颃苣떂菣뢅苣膃菣颼볯ꊼ볯風볨閁苣龁苣蚁臣뾪ꏨ鞁臣覼苣膀苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯膀볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯貼볯躼볯趽뷯辽뷯貼볯薽뷯閽뷯隽볯覼胣誁苣뎁볯貼볯銈苣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣ꊂ菣뎃볯邼볯馼볯趽볯貼볯躼볯趽뷯辽뷯貼볯薽뷯閽뷯隽볯覼臣ꚇ郧鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂볯銼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꢁ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯閼볯趽볯覼臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣鶁臣覜ꧦꦉ苣蚈鯩鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣鶁臣议룦銂胣颃苣떂菣궸볯薼臣覂볯邼볯薼臣ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ뻤鞁臣膀볯閼볯銂뻥龁胣겼볯궼볯袼뷯込뷯覼볯钼볯銼볯銼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢†볯₝醼볯邼볯ₒ趽뷯躽볯₎겼볯込볯뎼雦閳볯ꮁ苣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯銈볯袼볯貼볯銈苣ꢂ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯钃菣覃볯鎼볯銼裢蒽볯钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢銼裢ꢂ菣ꮃ菣궂苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ볯颼볯꒼볯꺁郥邈胣銼裢袼볯銼裢袼볯銼볯钼裢뢂苣膃菣馃菣뢂菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ菣뢂菣銈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