(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非結合メチルフェニデート又は少なくとも１つのその塩、その立体異性体、若しくはそれらの任意の組み合わせと、化合物と、を含み、前記化合物が以下の化学式のｄ−メチルフェニデートの結合体若又はその塩若しくはそれらの任意の組み合わせである、組成物：
【化１】
0006963614.tif 000027
【請求項２】
前記非結合メチルフェニデートが、ｄ−トレオ−メチルフェニデート若しくはその塩、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記非結合メチルフェニデートの少なくとも１つの塩及び／又は前記化合物の塩が、少なくとも１つの薬学的又は治療的に許容される塩形態又はそれらの塩の任意の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの薬学的又は治療的に許容される塩形態が、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ｄ−酒石酸塩、マルトレート（ｍａｒｔｒａｔｅ）、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプテート、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート（ａｃｅｆｙｌｌｉｎａｔｅ）、アセチュレート（ａｃｅｔｕｒａｔｅ）、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳炭酸塩（ｃａｍｐｈｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート（ｅｄｅｎｔａｔｅ）、エチル硫酸塩、フレート（ｆｕｒａｔｅ）、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート（ｔｒｉｂｒｏｐｈｅｎａｔｅ）、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデシレン酸塩、並びにそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記非結合メチルフェニデート又は前記化合物の前記少なくとも１つの薬学的又は治療的に許容される塩形態は、塩化物、塩酸塩、炭酸水素塩（重炭酸塩）、ヨウ化物、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、サリチル酸塩、硫酸水素塩（重硫酸塩）、水酸化物、硝酸塩、亜硫酸水素塩（重亜硫酸塩）、プロピオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、次亜リン酸塩、リン酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、塩素酸塩、フッ化物、亜硝酸塩からなる群から独立して選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物が、舌下錠、ガム錠、チュアブル錠、速溶性錠剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、経口粉末剤、液剤、薄いストリップ剤、経口薄膜（ＯＴＦ）、経口ストリップ、直腸フィルム、シロップ、懸濁剤、又は坐薬を含む剤形からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、１日当たり０．５ｍｇ〜４００ｍｇの単位投与量を提供する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物が、単位投与量形態、ブリスターパック、ロール、又はバルクボトルで提供される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物における前記ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて、前記非結合メチルフェニデートが、５〜９５重量％の範囲のｄ−トレオ−メチルフェニデート活性の量に寄与し、前記化合物が、９５〜５重量％の範囲のｄ−トレオ−メチルフェニデート活性の量に寄与する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が１つ又は複数の賦形剤あるいは１つ又は複数の追加の薬学的活性成分をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ｄ−トレオ−メチルフェニデート若しくは少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩又はそれらの任意の組み合わせである非結合メチルフェニデートと、化合物と、を含み、
前記化合物は、以下の構造：
【化２】
0006963614.tif 000028
を有するｄ−メチルフェニデートの結合体若しくは少なくとも１つの薬学的に許容されるその塩又はそれらの任意の組み合わせである、組成物。
【請求項１２】
前記非結合メチルフェニデート及び／又は化合物の前記少なくとも１つの薬学的に許容される塩が、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ｄ−酒石酸塩、マルトレート（ｍａｒｔｒａｔｅ）、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプテート、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート（ａｃｅｆｙｌｌｉｎａｔｅ）、アセチュレート（ａｃｅｔｕｒａｔｅ）、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳炭酸塩（ｃａｍｐｈｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート（ｅｄｅｎｔａｔｅ）、エチル硫酸塩、フレート（ｆｕｒａｔｅ）、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート（ｔｒｉｂｒｏｐｈｅｎａｔｅ）、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデシレン酸塩からなる群から独立して選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記非結合メチルフェニデート及び／又は前記化合物の前記少なくとも１つの薬学的に許容される塩は、塩化物、炭酸水素塩（重炭酸塩）、ヨウ化物、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、サリチル酸塩、硫酸水素塩（重硫酸塩）、水酸化物、硝酸塩、亜硫酸水素塩（重亜硫酸塩）、プロピオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、次亜リン酸塩、リン酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、塩素酸塩、フッ化物、及び亜硝酸塩、並びにそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記非結合メチルフェニデートの前記薬学的に許容される塩が、ｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化合物の前記薬学的に許容される塩が以下の構造：
【化３】
0006963614.tif 000029
を有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記非結合メチルフェニデートの薬学的に許容される塩をさらに含み、前記薬学的に許容される塩はｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、舌下錠、ガム錠、チュアブル錠、速溶性錠剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、経口粉末剤、液剤、薄いストリップ剤、経口薄膜（ＯＴＦ）、経口ストリップ、直腸フィルム、シロップ、懸濁剤、及び坐薬からなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、１日当たり０．５ｍｇ〜４００ｍｇの単位投与量を提供する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、１日当たり０．１ｍｇ〜３００ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩の単位投与量を提供する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、１日当たり０．５ｍｇ〜３００ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩の単位投与量を提供する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、１日当たり１ｍｇ〜１００ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩の単位投与量を提供する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、１日当たり５ｍｇ〜８０ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩の単位投与量を提供する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、１日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩の単位投与量を提供する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、１日当たり２０ｍｇ〜１２０ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩の単位投与量を提供する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、単位投与量形態、ブリスターパック、ロール、又はバルクボトルで提供される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、
ａ）前記非結合メチルフェニデートの薬学的に許容される塩であって、前記薬学的に許容される塩がｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩である、前記非結合メチルフェニデートの薬学的に許容される塩と、
ｂ）前記化合物の薬学的に許容される塩であって、前記薬学的に許容される塩が以下の構造、
【化４】
0006963614.tif 000030
を有する、前記化合物の薬学的に許容される塩と
の組み合わされた治療的に有効な投与量を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物における前記ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて、前記非結合メチルフェニデートが、５〜９５重量％の範囲のｄ−トレオ−メチルフェニデート活性の量に寄与し、前記組成物における前記ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて、前記化合物が、９５〜５重量％の範囲のｄ−トレオ−メチルフェニデート活性の量に寄与する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物における前記ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて、前記非結合メチルフェニデートが、１０重量％の範囲のｄ−トレオ−メチルフェニデート活性の量に寄与し、前記組成物における前記ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて、前記化合物が、９０重量％の範囲のｄ−トレオ−メチルフェニデート活性の量に寄与する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記組成物における前記ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて、前記非結合メチルフェニデートが、３０重量％の範囲のｄ−トレオ−メチルフェニデート活性の量に寄与し、前記組成物における前記ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて、前記化合物が、７０重量％の範囲のｄ−トレオ−メチルフェニデート活性の量に寄与する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記組成物が１つ又は複数の賦形剤あるいは１つ又は複数の追加の薬学的活性成分をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項３１】
薬剤キットであって、
包装中の特定量の個別投与量であって、各個別投与量が、非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩と、ｄ−メチルフェニデートの結合体である化合物及び／又はその薬学的に許容される塩と、を含む組成物の治療上有効な量を含み、前記化合物が以下の構造：
【化５】
0006963614.tif 000031
を有する、包装中の特定量の個別投与量と、
使用説明書と
を含む、薬剤キット。
【請求項３２】
前記非結合メチルフェニデート及び／又は化合物の前記薬学的に許容される塩が、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ｄ−酒石酸塩、マルトレート（ｍａｒｔｒａｔｅ）、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプテート、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート（ａｃｅｆｙｌｌｉｎａｔｅ）、アセチュレート（ａｃｅｔｕｒａｔｅ）、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳炭酸塩（ｃａｍｐｈｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート（ｅｄｅｎｔａｔｅ）、エチル硫酸塩、フレート（ｆｕｒａｔｅ）、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート（ｔｒｉｂｒｏｐｈｅｎａｔｅ）、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、及びウンデシレン酸塩からなる群から独立して選択される、請求項３１に記載の薬剤キット。
【請求項３３】
前記非結合メチルフェニデートの前記薬学的に許容される塩がｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩であり、前記化合物の前記薬学的に許容される塩が以下の構造：
【化６】
0006963614.tif 000032
を有する、請求項３２に記載の薬剤キット。
【請求項３４】
前記組成物が、舌下錠、ガム錠、チュアブル錠、速溶性錠剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、経口粉末剤、液剤、薄いストリップ剤、経口薄膜（ＯＴＦ）、経口ストリップ、直腸フィルム、シロップ、懸濁剤、又は坐薬を含む投与形態中にある、請求項３１に記載の薬剤キット。
【請求項３５】
前記キットが１〜１００の個別投与量を含む、あるいは１０〜３０の個別投与量を含む、請求項３１に記載の薬剤キット。
【請求項３６】
前記組成物が１又は複数の賦形剤あるいは１又は複数の追加の薬学的に活性な成分を更に含む、請求項３１に記載の薬剤キット。
【請求項３７】
前記パッケージがブリスターパック、ロール、またはバルクボトルである、請求項３１に記載の薬剤キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が引用により援用される２０１６年１２月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／４３２，６７５号明細書、２０１７年６月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／５１９，６２７号明細書、及び２０１７年８月５日に出願された米国仮出願第６２／５４１，６９５号明細書に対する優先権を主張する。
【０００２】
連邦支援の研究又は開発
適用なし
【背景技術】
【０００３】
メチルフェニデートは鎖置換アンフェタミン誘導体である精神刺激薬である。アンフェタミン及びコカインと同様に、メチルフェニデートは中枢神経系、特にドパミン輸送体（ＤＡＴ）及びノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）を標的にする。メチルフェニデートは、ドパミン輸送体（ＤＡＴ）ともノルエピネフリン輸送体（ＮＥＴ）とも結合能を有するので、シナプス間隙におけるドパミン及びノルエピネフリンの濃度を増加することによって作用すると考えられている。アンフェタミン誘導体ではあるが、アンフェタミンはドパミン輸送基質であるのに対し、メチルフェニデートはドパミン輸送遮断薬として働くので、メチルフェニデートとアンフェタミンの薬理学は異なる。メチルフェニデートはこのように、ノルエピネフリン及びドパミン再取込み阻害薬として、ドパミン及びノルエピネフリン（ノルアドレナリン）のシナプス前ニューロンへの再取込みを遮断する（そして、高投与量でドパミン神経終末からのドパミン放出を刺激する可能性がある）ことによって、シナプスにおけるドパミン及びノルエピネフリンのレベルを増加する。一部のインビトロ試験では、メチルフェニデートは、ドパミンと比較した場合、ノルエピネフリンの取込み／再取込み阻害薬としてより強力であることが示されている。しかしながら、一部のインビボ試験では、メチルフェニデートは、ノルエピネフリン濃度より細胞外ドパミン濃度の増強においてより強力であることが示されている。アンフェタミンと異なり、メチルフェニデートは治療投与量でこれら２つのモノアミン神経伝達物質の放出をあまり促進しないようであることが科学及び／又は臨床研究団体により示唆されている。
【０００４】
メチルフェニデートの４つの異性体の存在が知られており、ｄ−エリトロ−メチルフェニデート、ｌ−エリトロ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、及びｌ−トレオ−メチルフェニデートである。当初、メチルフェニデートは２つのラセミ化合物、ｄ／ｌ−エリトロ−メチルフェニデート及びｄ／ｌ−トレオ−メチルフェニデートの混合物として市販されていた。その後の研究で、混合物の所望の薬理活性のほとんどはトレオ異性体に付随していることが示されたため、単離されたトレオ−メチルフェニデートラセミ化合物が市販されるようになった。後に、科学団体はｄ−トレオ異性体が刺激薬活性をほぼ担っていると決定した。その結果、ｄ−トレオ−メチルフェニデートのみを含有する新規製品が開発された（「ｄ−トレオ−ＭＰＨ」としても知られる）。
【０００５】
メチルフェニデート（「ＭＰＨ」）を含む刺激薬は、交感神経系及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）の活性を増強すると考えられている。ＭＰＨ及びその様々な形態及び誘導体のような刺激薬は、例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、肥満、ナルコレプシー、食欲抑制、鬱病、不安及び／又は覚醒状態を主に包含する一連の状態及び障害の治療に使用されている。
【０００６】
メチルフェニデートは現在、米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）によって、注意欠陥多動性障害及びナルコレプシーの治療用として認可されている。メチルフェニデートは、鬱病、肥満及び倦怠感を含む一部の適応外使用（ｏｆｆ−ｌａｂｅｌ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）にも効果を示している。一部の態様において、本技術のプロドラッグは、注意欠陥多動性障害及びナルコレプシーの治療、又はノルエピネフリン及び／又はドパミン輸送体の遮断を必要とする何らかの状態の治療に投与することができる。
【０００７】
小児における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）は長年、刺激薬を用いて治療されてきた。しかしながら、より最近では、成人人口におけるＡＤＨＤ療法の処方数の増加が時に小児科市場の成長を凌ぐこともある。ＡＤＨＤの治療に現在使用されている薬物は、いくつかの刺激薬及びいくつか非刺激薬を含めて種々あるが、メチルフェニデート（例えばＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＧ社（スイス・バーゼル所在）からＲｉｔａｌｉｎ（登録商標）として市販されている）が一般に処方されている。更に、教室での試用中、非刺激薬は、ＡＤＨＤ患児の行動及び注意の改善においてアンフェタミン誘導体よりも効果が低いことが示されている。
【０００８】
ＡＤＨＤを有する小児のかなりの部分に、投薬の効果が薄れていくにつれ、典型的には午後又は夕方、行動劣化（リバウンド又は「クラッシュ（ｃｒａｓｈｉｎｇ）」）が観察される。リバウンド症状は、例えば、苛立ち（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）、不機嫌（ｃｒａｎｋｉｎｅｓｓ）、非投薬状態より悪い多動性、悲しみ（ｓａｄｎｅｓｓ）、号泣（ｃｒｙｉｎｇ）、及び稀には精神病エピソード等が挙げられる。症状はすぐに鎮静化することも数時間続くこともある。患者によっては、非常に深刻なリバウンド／クラッシュを経験するため、治療を中断しなければならないこともある。リバウンド／クラッシュ効果は、予期されるリバウンド／クラッシュの負の転帰及び副作用を防止しようとして、追加投与量の刺激薬を投与するように患者を駆り立てることにより、常習行為をもたらすことにもなりかねない。
【０００９】
メチルフェニデート及びアンフェタミン等の刺激薬は、例えば心拍数増加、高血圧、動悸、頻脈、及び孤立例では心筋症、脳卒中、心筋梗塞及び／又は突然死を含む心臓血管事象をもたらし得るノルアドレナリン作動性及びドパミン作動性効果を示すことが従来技術において示されている。その結果、現在利用できる刺激薬は、既存の構造的心臓異常又はその他の重度の心臓適応症を有する患者を更に大きい健康リスクに曝すことになり、この患者集団にはしばしば使用されないか、又は慎重に使用される。
【００１０】
メチルフェニデートは、他の刺激薬及びアンフェタミン誘導体と同様、中毒を引き起こすことができ、物質乱用に陥らせやすい。経口乱用が報告され、鼻腔内及び静脈内投与を通じて陶酔感を達成できる。
【００１１】
コカインのような刺激薬への依存はそれらの強力な陶酔効果のために非常に短期間の使用の後でさえも起こり得る。例えば、コカイン依存症の初期の兆候には、コカインが存在するか利用可能である場合に、コカインの使用を控えるのが難しいことが含まれる。コカインを含む多くの刺激薬は短い排出半減期を有するので、「高揚」状態を維持するために頻繁な投薬を必要とする。このような刺激薬の治療量を超える投与量の慢性的な使用は、多くの精神的及び／又は身体的問題を引き起こし得る。気分への影響には、不安、落ち着きのなさ、優越感、陶酔感、パニック、苛立ち、恐怖が含まれてもよい。行動症状には、極端に口数が多いこと、活力が増したこと、金銭を盗んだり借りること、不安定又は奇妙な行動、暴力、かつて楽しかった活動への不参加、無謀で危険な行動が含まれるが、これらに限定されるものではない。刺激薬依存症の身体症状の例には、睡眠の必要性の減少、頭痛、鼻出血、嗄れ声、心拍数の増加、筋収縮、栄養不良、体温の上昇、鼻中隔穿孔、心拍異常、慢性鼻水、血管収縮、心拍数の増加、血圧の上昇、性的機能不全、食欲不振、瞳孔拡大、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染の危険性、Ｃ型肝炎及び他の血液感染症、腸壊疽、渇望、及び振戦の１つ又は複数が挙げられてもよい。刺激薬依存症の心理的症状の例には、重度のパラノイア、暴力的な気分変動、現実逃避、無気力、精神病、幻覚、健全な判断力の欠如、及び薬物使用の正当化のうちの１つ又は複数が挙げられてもよい。刺激薬使用障害又は刺激薬依存症を誘発する又は役割を担う可能性がある様々な要因がある。一般に、これらの要因は、遺伝的、生物学的、環境的の３つのカテゴリに分類できる。研究は、中毒問題を抱えている親戚を持つ個人がコカイン依存症を含む中毒を発症する可能性が高いことを示した。親戚が親の場合は、刺激薬に依存する可能性が高くなる。脳機能の変化は、中毒問題と相関する生物学的要因であり得る。例えば、脳内のドパミンレベルが低いと、個人は快感を達成することを目的として物質を乱用する可能性がある。環境要因には、子供の虐待等のストレス要因、愛する人の喪失、又はその他の外傷的事象等の個人の家庭生活における予測不可能な状況が含まれるが、これらに限定されるものではない。当分野では、ピーク濃度が達成されるまでメチルフェニデート血中／脳内濃度をゆっくりと徐々に増加させるか、又は、ピーク濃度の後、メチルフェニデート血中／脳内濃度をゆっくりと徐々に減少させるか、又は両方のメチルフェニデートの形態が必要である。特定の理論に縛られることを望まないが、刺激薬濃度のゆっくりとした開始は心血管系の副作用を減少させることができ、そして、ゆっくりとした除去はリバウンド効果を減少させることができることが可能である。単位時間当たりのシナプスドパミンのより大きな増加（即ち、より高い速度のドパミン増加）は、より強固で強い陶酔効果をもたらすことも示唆されている。メチルフェニデート脳内濃度のゆっくりとした増加は、シナプスドパミンの低い速度の増加をもたらし、従って、より少ない報酬及び補強効果をもたらし得る。特定の理論に縛られることを望むものではないが、ドパミン輸送体受容体の占有率が高いと、コカインのような追加投与量の刺激薬の報酬及び補強の効果が減少し得ることが示唆されている。これは、例えば、陶酔感を引き起こさないゆっくりとした開始のメチルフェニデートの形態の大量の反復投与によって達成され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
当技術分野では、メチルフェニデート血中／脳内濃度のより迅速な開始をもたらすことができるメチルフェニデートの形態もまた必要とされている。いかなる理論にも拘束されることを望まないが、特定の適応症は、被験体に十分な有効性を提供するために、メチルフェニデートの血中及び／又は脳内濃度における大きくて迅速な初期スパイクを必要としてもよく、一方他の適応症はメチルフェニデートのより低い血中及び／又は脳内濃度を必要としてもよいが、迅速な開始を伴う少量の治療量のメチルフェニデートの形態は、必要な場合、迅速な有効性を提供するために依然として有益であり得る。
【００１３】
当技術分野では、投薬法に柔軟性をもたらすことができるメチルフェニデートの形態に対する更なる必要性がある。例えば、即時及び持続放出型の両方のＰＫプロフィールを提供することができる組成物中のメチルフェニデートの１日１回投与形態が非常に望ましいであろう。
【００１４】
当技術分野では、特に経口経路で投与した場合に、薬理学的利益を維持することができるが、注射又は鼻腔内投与経路で投与した場合に、好ましくは、薬理活性が全くないか又は実質的に低下するメチルフェニデートの形態に対する更なる必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本技術は、特定のｄ−トレオ−メチルフェニデート（「ｄ−ＭＰＨ」、「ｄ−メチルフェニデート」、「デクスメチルフェニデート」）結合体（Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、又はその薬学的に許容される塩を提供し、例えば、非結合（ｕｎｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）ｄ−メチルフェニデートと比べた場合、即時及び持続放出型の両方のＰＫプロフィールを提供することができる、非結合メチルフェニデートを含む組成物中のｄ−メチルフェニデート結合体の少なくとも１つの１日１回投与形態を提供する。幾つかの例における放出プロフィールは、非結合ｄ−メチルフェニデートと共に容易には利用されない投薬法を用いて投与されるプロドラッグ又は組成物の能力を提供する。一部の態様において、組成物中の非結合メチルフェニデートは、ｄ−メチルフェニデート、ｌ−メチルフェニデート、又はそれらの混合物、及び／又はその治療用もしくは薬学的に許容される塩であり得る。
【００１６】
別の態様において、本技術は、式Ｉ：
【化１】
0006963614.tif 000002
の構造を有するｄ−メチルフェニデートの少なくとも１つの結合体と、非結合メチルフェニデートと、を含むプロドラッグ組成物を提供し、非結合メチルフェニデートは、ｄ−メチルフェニデートを含む。
【００１７】
別の態様では、本技術は、少なくとも１つの結合体を含む少なくとも１つのプロドラッグ組成物を提供し、少なくとも１つの結合体は、ｄ−メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ（式Ｉ）であるか、薬学的に許容されるその塩、及び非結合メチルフェニデートである。
【００１８】
更なる態様において、本技術は、非結合メチルフェニデート及び少なくとも１つの結合体を含む組成物を提供し、少なくとも１つの結合体は少なくとも２以上のキラル中心を有し、組成物は光学活性である。
【００１９】
さらに別の態様において、本技術は、ｄ−メチルフェニデートを−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒリガンドに結合するための適切なステップを実行することにより、本技術のｄ−メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ結合体を化学合成する方法を提供する。
【００２０】
更なる態様において、本技術の組成物の一部の態様は、（ａ）式Ｉの結合体及び／又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）非結合メチルフェニデート（ｄ−メチルフェニデートを含む）及び／又はその薬学的に許容される塩とを含み、予想外にもＴｍａｘ（又はそれ以降）後にｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度の増加を示し、等モル投与量の未改質ｄ−メチルフェニデートと比べて制御された又は持続した放出プロフィールをもたらす。
【００２１】
更なる態様において、本技術の組成物の一部の態様は、（ａ）式Ｉの結合体及び／又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）非結合メチルフェニデート（ｄ−メチルフェニデートを含む）及び／又はその薬学的に許容される塩とを含み、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）から放出される経口投与された等モル投与量の非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、経口投与後約０〜約４時間でｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度の増加を示す。
【００２２】
更なる態様において、本技術の組成物の一部の態様は、（ａ）式Ｉの結合体及び／又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）非結合メチルフェニデート（ｄ−メチルフェニデートを含む）及び／又はその薬学的に許容される塩とを含み、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）から放出される経口投与された等モル投与量の非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、経口投与後約４時間までの間でｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度の増加を示す。
【００２３】
更なる態様において、本技術の組成物の一部の態様は、（ａ）式Ｉの結合体及び／又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩とを含み、驚くべきことに、非結合ｄ−メチルフェニデートと比較した場合、経口薬物動態（ＰＫ）プロフィールにおける患者間変動性が少ないことを示す。
【００２４】
更に別の態様では、本技術の組成物の一部の態様は、等モル投与量で経口投与されたとき、非結合ｄ−メチルフェニデートと比較した場合、ＡＵＣの増加をもたらすのに十分な量で提供される。
【００２５】
なお更なる態様において、本技術の組成物の一部の態様は、等モル投与量で経口投与した場合に非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、放出されたｄ−メチルフェニデートのＴｍａｘ（又はそれ以降）後の期間にわたって、驚くほど低いＣｍａｘ及び低いＡＵＣをもたらすが、大きく増加した部分ＡＵＣを提供するのに十分な量で提供される。
【００２６】
なお更なる態様において、本技術の組成物の一部の態様は、等モル投与量で経口投与した場合に非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、放出されたｄ−メチルフェニデートのＴｍａｘ（又はそれ以降）後の期間にわたって、低いＣｍａｘ及び類似のＡＵＣをもたらすが、大きく増加した部分ＡＵＣを提供するのに十分な量で提供される。
【００２７】
更に別の態様では、本技術の組成物の一部の態様は、等モル投与量で投与した場合に非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、副作用が軽減されると考えられており、更に代替の態様では非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて低減された乱用可能性を提供することも想定される。
【００２８】
更に、本技術の組成物の一部の態様は、等モル投与量で投与された場合に非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて持続されたＴｍａｘを提供する、及び／又は等モル投与量で経口投与された場合に非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて等価のＴｍａｘを提供するのに十分な量を思いがけず提供すると考えられる。
【００２９】
更に、本技術の組成物の一部の態様はまた、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）から放出される経口投与された等モル投与量の非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、短いＴｍａｘを提供するのに十分な量を思いがけず提供すると考えられる。
【００３０】
更に、本技術の組成物の一部の態様はまた、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）から放出される経口投与された等モル投与量の非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、長い半減期（Ｔ１／２）を提供するのに十分な量を思いがけず提供すると考えられる。
【００３１】
更に、本技術の組成物の一部の態様はまた、等モル投与量で経口投与された場合に、非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、長いＴ１／２を提供するのに十分な量を思いがけず提供すると考えられる。
【００３２】
更に、本技術は、神経伝達物質の取込み／再取込み又はホルモンの取込み／再取込みを制御、防止、制限又は阻害することによって媒介される少なくとも１つの疾患、障害又は状態を有する１人（匹）又は複数の被験体（ヒト又は動物）又は患者（ヒト又は動物）を治療する少なくとも１つの方法を提供し、方法は、薬学的及び／又は治療上有効な量の本技術の組成物を１人（匹）又は複数の被験体又は患者に経口投与することを含み、組成物は、非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩、及び式Ｉの結合体及び／又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００３３】
なお更なる態様では、本技術は、被験体（ヒト又は動物）の中枢神経系の刺激を必要とする少なくとも１つの障害又は状態を有する被験体を治療する少なくとも１つの方法を提供し、方法は、薬学的に有効な量の本技術の組成物を経口投与することを含み、組成物は、非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩、及び式Ｉの結合体及び／又はその薬学的に許容される塩を含み、投与は被験体の中枢神経系の刺激を必要とする少なくとも１つの障害又は状態を治療する。
【００３４】
なお更なる態様では、本技術は、被験体（ヒト又は動物）の中枢神経系の刺激を必要とする少なくとも１つの障害又は状態を有する被験体を治療する少なくとも１つの方法を提供し、方法は、治療上有効な量の本技術の組成物を経口投与することを含み、組成物は、非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩、及び式Ｉの結合体及び／又はその薬学的に許容される塩を含み、投与は被験体の中枢神経系の刺激を必要とする少なくとも１つの障害又は状態を治療する。
【００３５】
更に別の態様において、本技術は、ｄ−メチルフェニデートの少なくとも１つの結合体と非結合メチルフェニデートとを含む組成物を被験体に投与する１つ又は複数の方法を提供し、投与は非結合ｄ−メチルフェニデートと比べた場合に産生される代謝産物の数及び／又は量を低減する。他の態様では、本技術の組成物を投与する１つ又は複数の方法は、非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、被験体のリタリン酸への暴露を低減すると考えられる。代謝産物の潜在的な二次的薬理学的効果の結果として依然として起こり得る潜在的な副作用又は毒性のために意図される治療上の効果に著しく寄与しない、リタリン酸等の代謝産物への暴露を最小限に抑えることが望ましい。一部の態様において、本技術の組成物は、リタリン酸への全体の暴露を約２５％から約７５％減少させることができる。
【００３６】
なお更なる態様では、本技術の組成物は、非結合ｄ−メチルフェニデートと比較して、ｄ−メチルフェニデート系結合体又はプロドラッグの増加した水溶性を提供すると考えられる。別の態様では、増加した水溶性は、非結合ｄ−メチルフェニデートよりも、より高い濃度、有効成分含量、又は高い投与量担持能力で組成物を特定の剤形に形成することを可能にすると考えられる。一部の態様において、そのような剤形は、例えば、経口薄膜又はストリップを含む。
【００３７】
なお更なる態様では、ｄ−メチルフェニデート結合体及び非結合メチルフェニデートを含むｄ−メチルフェニデート系組成物の患者（ヒト又は動物）への投与は、非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度の患者間変動性の縮小を提供すると考えられるほか、改善された安全性プロフィールを有すると考えられる。
【００３８】
更に別の代替の態様において、本技術は、少なくとも１つのｄ−メチルフェニデート結合体及び非結合メチルフェニデートを含む組成物の薬学的及び／又は治療上有効な量を被験体又は患者に投与することを含む、注意欠陥多動性障害の少なくとも１つの治療方法を提供し、投与は被験体の注意欠陥多動性障害を治療する。
【００３９】
さらに別の代替態様では、本技術は、被験体又は患者における摂食障害、過食症、肥満、ナルコレプシー、慢性疲労、睡眠障害、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、コカイン依存性、又は刺激薬依存性を治療する少なくとも１つの方法を提供し、方法は、少なくとも１つのｄ−メチルフェニデート結合体及び非結合メチルフェニデートを含む組成物の薬学的及び／又は治療上有効な量を被験体又は患者に投与することを含み、投与は、被験体又は患者における摂食障害、過食症、肥満、ナルコレプシー、慢性疲労、睡眠障害、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、コカイン依存症、又は刺激薬依存症を治療する。
【００４０】
別の更なる態様において、本技術は、被験体の中枢神経系の刺激を必要とする障害又は状態を有する少なくとも１つの被験体又は患者を治療するための組成物を提供し、組成物は、非結合メチルフェニデートとｄ−メチルフェニデート結合体とを含み、組成物は投与された場合に非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて削減された乱用可能性を有する。
【００４１】
更なる態様では、本技術の組成物は、等モル量で投与した場合、遊離の非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、非経口経路によって投与された場合に低減された又は阻止された薬理活性を、又は鼻腔内、静脈内、筋肉内、皮下もしくは直腸投与された場合に放出ｄ−メチルフェニデートの血漿中又は血中濃度の低減を示すと想定される。
【００４２】
一部の態様において、本技術の組成物は、等モル投与量で経口投与された場合に非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、放出ｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度による測定で、持続した又は制御された放出プロフィールを有する。一部の態様において、組成物の結合体から放出されたｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、経口投与後、よりゆっくり及びより長期間にわたって増加する結果、非結合ｄ−メチルフェニデートと比べた場合に、放出ｄ−メチルフェニデートのピーク血漿中濃度の遅れ及びより長い作用期間がもたらされる。更なる態様では、組成物のｄ−メチルフェニデートの制御された放出プロフィールは、非結合ｄ−メチルフェニデートとほぼ等しいＴｍａｘを有するが、非結合ｄ−メチルフェニデートと比べてより長期間維持されるｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度を提供する。
【００４３】
他の態様では、組成物は、１日１回経口投与された非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、１日１回経口投与された場合、１日の後半で低いＡＵＣ及び低いＣｍａｘを有するが、同等のＴｍａｘ及び高いｄ−メチルフェニデート血漿中濃度を有する。
【００４４】
別の態様では、本技術は、包装された特定量の個別投与量を含む薬剤キットを提供し、各投与量は、少なくとも１つのｄ−メチルフェニデートの結合体及び非結合メチルフェニデートを含む組成物の薬学的及び／又は治療上有効な量を含む。薬剤キットは使用説明書も含む。
【００４５】
別の更なる態様では、本技術は経口製剤を提供する。経口製剤は、治療投与量の（ａ）ｄ−トレオ−メチルフェニデート（Ｓ）−セリン結合体及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに（ｂ）非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００４６】
特定の態様において、非結合メチルフェニデート及び少なくとも１つのｄ−メチルフェニデートの結合体を含む本技術の組成物は、ＡＤＨＤを有する新生児、小児、青年、成人及び／又は老年の被験体に使用することができる。例えば、一部の態様において、本組成物は、潜在的に改善された開始及び長期間の作用、新生児、小児及び／又は青年期のＡＤＨＤの被験体に利益をもたらし得る属性で、１日１回投薬に使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】ラットにおける非結合メチルフェニデートを有するｄ−ＭＰＨ及びＩ−ＭＰＨのバイオアベイラビリティを比較した経口ＰＫ曲線。
【図２】ラットにおけるｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒ結合体とｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒとを比較した経口ＰＫ曲線。
【図３】ラットにおけるｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ結合体とｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒとを比較した経口ＰＫ曲線。
【図４】ラットにおけるｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒと非結合ｄ−メチルフェニデートとを比較した経口ＰＫ曲線。
【図５】ラットにおけるｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒと非結合ｄ−メチルフェニデートとを比較した鼻腔内ＰＫ曲線。
【図６】ラットにおけるｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒと非結合ｄ−メチルフェニデートとを比較した静脈内ＰＫ曲線。
【図７】ｄ−トレオ−メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒを含む組成物を３２ｍｇの単回経口投与後の無傷のｄ−トレオ−メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒの平均（Ｎ＝２４）血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図８】成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、８／６４ｍｇの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを８／６４ｍｇ（定常状態）で複数回経口投与した後の７回目の投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図９】ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの単回経口投与後と、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを１２／５６ｍｇ（定常状態）で複数回経口投与した後の７回目の投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図１０】外れ値の被験体（Ｎ＝２）なしで計算された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの単回経口投与後と、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを１２／５６ｍｇ（定常状態）で複数回経口投与した後の７回目の投与後の平均（Ｎ＝１０）ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図１１】外れ値の被験体有り及び無しで計算された、成人被験体におけるｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの単回経口投与後の平均ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図１２】外れ値の被験体有り及び無しで計算された、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの複数回経口投与した後の７回目の投与後の、平均ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図１３】ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１６／４８ｍｇの単回経口投与後と、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを１６／４８ｍｇ（定常状態）で複数回経口投与した後の７回目の投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図１４】ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、８／６４ｍｇの単回経口投与後と、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを８／６４ｍｇで複数回経口投与した後の７回目の投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図１５】成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを８／６４ｍｇで７回目の経口投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図１６】ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの単回経口投与後と、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを１２／５６ｍｇで複数回経口投与した後の７回目の投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図１７】外れ値の被験体なしで計算された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの単回経口投与後と、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを１２／５６ｍｇで複数回経口投与した後の７回目の投与後の平均ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図１８】外れ値の被験体有り及び無しで計算された、成人被験体におけるｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの単回経口投与後の平均ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図１９】外れ値の被験体有り及び無しで計算された、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの複数回経口投与後の７回目の後の、平均ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図２０】成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを１２／５６ｍｇで７回目の経口投与後の平均ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図２１】外れ値の被験体有り及び無しで計算された、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの７回目の経口投与後の、平均ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図２２】成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１６／４８ｍｇの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを１６／４８ｍｇで複数回経口投与した後の７回目の投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図２３】成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを１６／４８ｍｇで７回目の経口投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールの経口ＰＫ曲線。
【図２４】ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、８／６４ｍｇ、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇ、及びｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１６／４８ｍｇを成人被験体に単回経口投与後の平均ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図２５】成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、８／６４ｍｇ、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇ、及びｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１６／４８ｍｇを複数回経口投与した後の７回目の投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図２６】成人被験体において、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、８／６４ｍｇ及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの単回経口投与後のｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図２７】成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、８／６４ｍｇ及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの複数回経口投与した後の７回目の投与後の、ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図２８】成人被験体において、７日間２４時間に１回行われたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、８／６４ｍｇ及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの７回経口投与後のｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図２９】成人被験体において、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇ及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの単回経口投与後のｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図３０】成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇ及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの複数回経口投与した後の７回目の投与後の、ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図３１】成人被験体において、７日間２４時間に１回行われたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇ及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの７回経口投与後のｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図３２】外れ値の被験体有り及び無しで計算された、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの７回目の経口投与後の、平均ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図３３】成人被験体において、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１６／４８ｍｇ及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの単回経口投与後のｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図３４】成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１６／４８ｍｇ及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの複数回経口投与した後の７回目の経口投与後の、ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【図３５】成人被験体において、７日間２４時間に１回行われたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１６／４８ｍｇ及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの７回経口投与後のｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す経口ＰＫ曲線。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本技術は、プロドラッグを形成するために（ａ）非結合メチルフェニデートと、（ｂ）ニコチノイル−Ｌ−セリン部分に結合したｄ−メチルフェニデートと、を含む１つ又は複数の組成物を提供する。組成物は、本明細書に更に記載されるように驚くべき有益な特性を有する。
【００４９】
本明細書における用語「メチルフェニデート」の使用は、ｄ−エリトロ−メチルフェニデート、ｌ−エリトロ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、及びｌ−トレオ−メチルフェニデート及びその塩及び誘導体の４つの立体異性体を含む、メチルフェニデートの任意の立体異性体形態を含むことを意味する。メチルフェニデートはメチルフェニル（ピペリジン−２−イル）アセテートと交換可能である。用語「メチルフェニデート」は全ての塩形態を含む。メチルフェニデートは、その商品名「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）（ベルギー、ＢｅｅｒｓｅのＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．から市販されている）、「Ｒｉｔａｌｉｎ」（登録商標）、「Ｒｉｔａｌｉｎ」（登録商標）ＳＲ、「Ｍｅｔｈｙｌｉｎ」（登録商標）、「Ｍｅｔｈｙｌｉｎ」（登録商標）ＥＲ（全てスイス、ＢａｓｉｌのＮｏｖａｒｔｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＧから市販されている）によっても知られている。本技術において使用されるメチルフェニデートは、メチルフェニデートの任意の立体異性体であり得、ｄ−エリトロ−メチルフェニデート、ｌ−エリトロ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート及びｌ−トレオ−メチルフェニデートが含まれるが、これらに限定されない。好適な態様では、結合体は単一のｄ−トレオ−メチルフェニデート異性体を含む。別の態様では、プロドラッグ結合体はその光学活性単一異性体である。
【００５０】
「非結合メチルフェニデート」という用語の使用は、２−フェニル−２−（ピペリジン−２−イル）酢酸メチル及びその塩を意味する。
【００５１】
以下に使用される立体異性体は、それらが同じ配列で連結された同じ原子でできているが、原子が空間的に異なる位置にある場合、２つの分子が互いの立体異性体として記載されることを意味する。２つの立体異性体間の違いは、分子の三次元配置を考慮したときにのみ見ることができる。
【００５２】
以下で使用されるバイオアベイラビリティは、体内に導入されたときに経時的に循環に入る薬物又は他の物質の割合を意味し、従って能動的効果を有することができる。
【００５３】
以下で使用されるＣｍａｘは、薬物動態学において使用される用語であり、薬物が投与された後及び第２投与量の投与の前に、薬物が身体の特定の区画又は試験領域において達成する最大（又はピーク）血漿中濃度を指す。
【００５４】
以下で使用されるＴｍａｘは、Ｃｍａｘが観察される時点を説明するために薬物動態学において使用される用語である。静脈内投与後、濃度は投与後に常に減少しているので、Ｃｍａｘ及びＴｍａｘは実験プロトコルに密接に依存している。
【００５５】
当業者に知られているように、「定常状態」という用語は、薬物の全摂取量がその排除とほぼ動的平衡にある状態を意味する。定常状態では、総薬物暴露量は連続した投与期間の間で著しく変化しない。定常状態は、通常、通常の投与が開始された後の薬物の半減期の約４〜５倍の期間の後に達成される。
【００５６】
「投与量」という用語の使用は、個々の被験体によって毎回摂取される薬物又は活性成分の総量を意味する。
【００５７】
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」は、ヒト又は動物を意味し、ヒト又は動物の患者を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
「患者」という用語は、治療を必要とするヒト又は動物の被験体を意味する。
【００５９】
用語「患者間変動性」の使用は、同じ投与量の同じ薬物を受けている異なる個体間の薬物動態変動性のレベルの推定値を意味する。例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、及びＴｍａｘを含む特定の薬物動態学的パラメータの変動係数（ＣＶ）を計算することによって、推定を行うことができる。異なる薬物間又は異なる製剤中の同じ薬物間の患者間変動性を比較する場合、より低いＣＶは、患者間変動性の減少を示し、より高いＣＶは、患者間変動性の増加を示す。
【００６０】
「変動係数」（ＣＶ）は、統計学において使用される用語であり、以下の式に基づいて計算される。ＣＶ＝標準偏差／平均＊１００
【００６１】
ＡＵＣｌａｓｔは、時間＝０（又は投与前）から最後の測定可能な薬物濃度の時間までの時間に対する、血液、血清又は血漿中の薬物濃度のプロットにおける曲線下面積を表すために薬物動態学において使用される用語である。
【００６２】
ＡＵＣｉｎｆは、時間＝０（又は投与前）から無限までの時間に対する、血液、血清又は血漿中の薬物濃度のプロットにおける曲線下面積を表すために薬物動態学において使用される用語である。
【００６３】
以下で使用されるモル当量とは、特定の質量（重量）又は体積におけるモル数と同数の物質のモル数を意味し、例えば、１日当たり約０．１ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩の投与量とモル当量である投与量のｄ−メチルフェニデートは、０．１ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩と同じモル数のｄ−メチルフェニデートを提供するであろう。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「減少した」、「削減された」、「減弱した」又は「低下した」等の句は、薬理活性、曲線下面積（ＡＵＣ）及び／又はピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）における少なくとも約１０％の変化を含むことを意味し、非結合メチルフェニデートと比較して、本技術の結合体の乱用可能性及び過剰摂取可能性の低減には、より大きな割合変化が好ましい。例えば、変化はまた、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３５％、約４５％、約５５％、約６５％、約７５％、約８５％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又はその間の増分より大きくてもよい。
【００６５】
本明細書で使用される「薬学的有効量」は、薬理学的効果を有する量を意味する。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」は、ｄ−メチルフェニデート結合体もしくは非結合メチルフェニデート又はその両方の塩であり、それらは薬学的有効量で使用される場合、少なくとも１つの薬理学的効果を有する。
【００６６】
本明細書で使用される「治療上有効な量」は、疾患又は状態を治療するのに有効な量を意味する。本明細書で使用される「治療上許容される塩」は、本技術の組成物中のｄ−メチルフェニデート結合体もしくは非結合メチルフェニデート又は両方の薬学的に許容される塩であり、治療上有効な量で使用される場合、疾患、状態、又は症候群の治療に有効である。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「注意欠陥多動性障害」（ＡＤＨＤ）は、例えば多動又は衝動の弱い症状を示さないか又はわずかに示すだけの被験体、あるいは例えば主に不注意（以前の注意欠陥障害（ＡＤＤ））である被験体を含む様々なサブタイプのＡＤＨＤを包含する。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」とは、不活性であるか、又は薬理活性が低下しているが、体内での化学的又は生物学的反応によって活性薬物に変換される物質を指す。本技術において、プロドラッグは、少なくとも１つの薬物、ｄ−メチルフェニデート、リンカー、及びニコチノイル−Ｌ−セリン部分の結合体である。従って、本技術の結合体はプロドラッグであり、本技術のプロドラッグは結合体である。
【００６９】
プロドラッグは、一部の態様において、親薬物よりも投与又は加工が容易となり得るため、有用なことが多い。例えば、プロドラッグは経口投与によってよりバイオアベイラビリティがあるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、水及び／又は他の溶媒中で親薬物に優る改良された溶解性も有し得る。プロドラッグの一態様は、活性部分に代謝されるｄ−メチルフェニデート結合体であろう。特定の態様では、インビボ投与されると、プロドラッグは化学変換されて、生物学的、薬学的又は治療的により活性形の化合物になる。一定の態様において、プロドラッグは、１つ又は複数のステップ又はプロセスによって酵素代謝されて、生物学的、薬学的又は治療的に活性形の化合物になる。プロドラッグを製造するには、薬学的に活性な化合物を、インビボ投与されると活性化合物が再生するように改質する。プロドラッグは、一定の態様において、薬物の代謝又は輸送特性を変更し（変動は典型的には投与の経路で変化する）、他の別個の態様において、副作用又は毒性を遮蔽し、バイオアベイラビリティ及び／又は水溶性を改良し、薬物のフレーバーを改良し、又は薬物の他の特性又は性質を変更するために設計される。
【００７０】
ｄ−メチルフェニデートプロドラッグは、化学誘導体又は塩を含む様々な異なる化学形態を有するように調製することができる。そのようなｄ−メチルフェニデートプロドラッグはまた、異なる物理的形態を有するように調製することができる。例えば、ｄ−メチルフェニデートプロドラッグは、非晶質であってもよく、異なる結晶多形体を有してもよく、又は半水和物、一水和物、水和物（ｎが０．５、１、２．．．の場合はｎＨ２Ｏ）等の異なる溶媒和又は水和状態で存在してもよい。そのような多形体は、例えば、遊離塩基及び塩形態を単離するために結晶化条件を使用することによって、及び／又はそのような形態をボールミル粉砕することによって生成することができる。
【００７１】
ｄ−メチルフェニデートプロドラッグの形態を変えることによって、その物理的性質を変えることが可能である。例えば、結晶多形体は、典型的には互いに異なる溶解度を有し、その結果、より熱力学的に安定な多形体は、より熱力学的に安定していない多形体よりも溶解度が低い。薬学多形体はまた、有効期間、バイオアベイラビリティ、形態、蒸気圧、密度、色、及び圧縮率等の特性において異なり得る。従って、ｄ−メチルフェニデートプロドラッグの結晶状態の変化は、その物理的性質を調節する多くの方法のうちの１つである。
【００７２】
共結晶は、それらの純粋な形態にある場合に周囲条件（即ち、２２℃、１気圧）下で全ての成分が固体である２以上の非同一分子を含有する多成分結晶である。成分は、標的分子（即ち、ｄ−メチルフェニデートプロドラッグ）と、単結晶内の分子レベルで共結晶中に共存する分子共結晶形成剤とを含む。
【００７３】
周囲条件下で固体である２以上の分子を含む共結晶（共結晶形成剤）（Ｊｍａｒｓｓｏｎら、２００４）は、古くから知られている種類の化合物である（Ｗｏｈｌｅｒ、１８４４参照）。しかしながら、共結晶は比較的に探究されていない。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｄａｔａｂａｓｅ（ＣＳＤ）（Ａｌｌｅｎら、１９９３）の調査では、共結晶は公表されている結晶構造の０．５％未満であることが明らかになった。それにもかかわらず、それらが薬学（例えば、栄養補助食品）製剤（Ｖｉｓｈｗｅｓｈｗａｒら、２００６年、Ｌｉら、２００６年、Ｒｅｍｅｎａｒら、２００３年、及びＣｈｉｌｄｓら、２００４年）及びグリーンケミストリー（Ａｎａｓｔａｓら、１９９８年）に及ぼす潜在的な影響は話題であり関心が高まっている。特に、全ての共結晶成分が周囲条件下で固体であるという事実は、共結晶の合成が固体技術（メカノケミストリー）を介して達成され得（Ｓｈａｎら、２００２年）、共結晶形成の選択中に、組成物が分子認識、特に水素結合を引き起こすことができるため、化学者が共結晶の組成物に対するある程度の制御を実行できるので、重要な実用上の考察を有する。これらの特徴は、共結晶を、多成分化合物の別の広くかつ周知の群である溶媒和物と区別する。溶媒和物は、共結晶よりもはるかに広く特徴付けられている（例えば、１０，５７５個の溶媒和物に対してＣＳＤにおいて１６５２個の共結晶が報告されている、バージョン５．２７（２００６年５月）３Ｄ座標、ＲＯ．０７５、イオンなし、有機物のみ）。
【００７４】
改善された性質を有するｄ−メチルフェニデートプロドラッグの新しい形態を有することは有利であろう。具体的には、増加した水性及び／又は溶媒溶解性及び安定性を含む著しく改善された特性を示す、改善された形態のｄ−メチルフェニデートプロドラッグを同定することが望ましい。さらに、加工性、又は薬学製剤の調製を改善することが望ましい。例えば、針状結晶形又はｄ−メチルフェニデートプロドラッグの晶癖は、ｄ−メチルフェニデートプロドラッグが他の物質と混合されている組成物においてさえも凝集を引き起こし得、その結果、不均一な混合物が得られる。水又は他の溶媒中のｄ−メチルフェニデートプロドラッグ含有薬学組成物の溶解速度を増減し、経口投与組成物のバイオアベイラビリティを増減し、そして治療効果の開始をより速くする又はより遅らせることもまた望ましい。被験体に投与したときに、より速く又はより遅くピーク血漿レベルに達し、より長い持続的治療血漿中濃度を有し、かつ、現在知られている形態のｄ−メチルフェニデートプロドラッグの同等量と比べて、高い又は低い全体暴露を有するｄ−メチルフェニデートプロドラッグの形態を有することも望ましい。上記の改善された特性は、特定の治療効果のために特定のｄ−メチルフェニデートプロドラッグにとって最も有益な方法で変更することができる。
【００７５】
本技術のｄ−メチルフェニデートプロドラッグ又は結合体及び非結合メチルフェニデートは、正電荷を帯びた（カチオン性）分子、又は薬学的に許容されるアニオン性もしくはカチオン性塩形態、又は正成分と負成分との間の任意の比率の塩混合物であり得る。これらのアニオン性塩形態としては、例えば、酢酸塩、ｌ−アスパラギン酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、ｄ−カンシル酸塩、ｌ−カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、臭化水素酸塩／臭化物、塩酸塩／塩化物、ｄ−乳酸塩、ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−乳酸塩、ｄ，ｌ−リンゴ酸塩、ｌ−リンゴ酸塩、メシル酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、ｄ−酒石酸塩、ｌ−酒石酸塩、ｄ，ｌ−酒石酸塩、メソ−酒石酸塩、安息香酸塩、グルセプテート、ｄ−グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、イセチオン酸塩、マロン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、ステアリン酸塩、トシル酸塩、チオシアン酸塩、アセフィリネート（ａｃｅｆｙｌｌｉｎａｔｅ）、アセチュレート（ａｃｅｔｕｒａｔｅ）、アミノサリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳炭酸塩（ｃａｍｐｈｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、デカン酸塩、ヘキサン酸塩、コール酸塩、シピオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、エデンテート（ｅｄｅｎｔａｔｅ）、エチル硫酸塩、フレート（ｆｕｒａｔｅ）、フシジン酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、没食子酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、馬尿酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ヨウ化物、キシナホ酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ミリスチン酸塩、ナパジシル酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、サリチル酸塩、サリチル硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、テレフタル酸塩、チオサリチル酸塩、トリブロフェネート（ｔｒｉｂｒｏｐｈｅｎａｔｅ）、吉草酸塩、バルプロ酸塩、アジピン酸塩、４−アセトアミド安息香酸塩、カンシル酸塩、オクタン酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、グリコール酸塩、チオシアン酸塩、又はウンデシレン酸塩等であり得るが、これらに限定されない。好適な態様では、アニオン性塩の形態は、塩化物、炭酸水素塩（重炭酸塩）、ヨウ化物、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、サリチル酸塩、硫酸水素塩（重硫酸塩）、水酸化物、硝酸塩、亜硫酸水素塩（重亜硫酸塩）、プロピオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、次亜リン酸塩、リン酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、塩素酸塩、フッ化物、亜硝酸塩からなる群から選択される。
【００７６】
一部の態様において、結合体の塩形態は、塩化物、炭酸水素塩（重炭酸塩）、ヨウ化物、臭化物、クエン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、サリチル酸塩、硫酸水素塩（重硫酸塩）、水酸化物、硝酸塩、亜硫酸水素塩（重亜硫酸塩）、プロピオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、次亜リン酸塩、リン酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、塩素酸塩、フッ化物、亜硝酸塩からなる群から選択される。一部の態様において、非結合メチルフェニデートの塩形態は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ギ酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、硝酸塩、亜硫酸水素塩、プロピオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及び酢酸塩からなる群から選択される。
【００７７】
カチオン性塩形態は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、リシニウム（ｌｙｓｉｎｉｕｍ）、又はアンモニウムを含み得るが、これらに限定されない。
【００７８】
以下の理論に限定されることを望むものではないが、本技術のプロドラッグ／結合体はインビボで律速酵素加水分解を受け、これが次にカスケード反応を招いてｄ−メチルフェニデート及び各リガンド、その代謝産物及び／又はその誘導体の迅速形成をもたらすと考えられている。本技術のプロドラッグ結合体は、所与の投与量レベルで非毒性であるか又は非常に低い毒性を有し、好ましくは公知薬物、天然産物、代謝産物、又はＧＲＡＳ（一般に安全と認められる（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ））化合物（例えば、保存剤、色素、フレーバー等）又は非毒性の模倣薬又はその誘導体である。
【００７９】
一般的な構造及び定義
【００８０】
本技術の組成物の成分の略語は以下の通りである。ＭＰＨはメチルフェニデートを表し；ＭＰＨ・ＨＣｌはメチルフェニデート塩酸塩を表し；Ｓｅｒはセリンを表し；Ｔｈｒはスレオニンを表し；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルを表し；Ｅｔはエチルを表す。
【００８１】
一部の態様において、本技術のｄ−メチルフェニデートのプロドラッグの一般構造は、式Ｉで表すことができる。
【化２】
0006963614.tif 000003
【００８２】
一部の態様において、結合体は少なくとも２以上のキラル中心を有する。一部の態様において、結合体は、式Ｉに示される３つのキラル中心等の３つのキラル中心を有する。
【００８３】
一態様では、結合体は、塩化物等のイオン塩、好ましくは以下の式ＩＩを有するｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドであり得る。
【化３】
0006963614.tif 000004
【００８４】
本技術の組成物の好適な態様において、ｄ−メチルフェニデート活性は、２つの供給源、ｄ−メチルフェニデートプロドラッグもしくは結合体及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩に由来する。幾つかの代替態様では、他の結合体、非結合メチルフェニデート、メチルフェニデート様刺激薬、アンフェタミン、及びアンフェタミン様刺激薬を含むがこれらに限定されない、追加の供給源がｄ−メチルフェニデート活性に寄与し得る。各供給源が寄与するｄ−メチルフェニデート活性の量は、ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて、約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、あるいは約０．５重量％、約１重量％、約２．５重量％又は約５重量％の増分で、その間の任意の量を含むが、これらに限定されない、約５〜約９５重量％の範囲で変化できる。一部の態様において、ｄ−メチルフェニデート結合体は、総ｄ−メチルフェニデート活性の約６０重量％、あるいは約７０重量％、あるいは約７５重量％、あるいは約８０重量％、あるいは約８５重量％、あるいは約９０重量％、あるいは約９５重量％、又は約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約２．５重量％又は約５重量％の増分で、その間の任意の量であるｄ−メチルフェニデート活性の量に寄与し、非結合メチルフェニデートは、総ｄ−メチルフェニデート活性の約４０重量％、あるいは約３０重量％、あるいは約２５重量％、あるいは約２０重量％、あるいは約１５重量％、あるいは約１０重量％、あるいは約５重量％、又は約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約２．５重量％又は５重量％の増分で、その間の任意の量で寄与する。
【００８５】
ｄ−メチルフェニデート結合体について上に列挙した重量パーセントは、組成物中の活性なｄ−メチルフェニデートの総重量に関して表され、ｄ−メチルフェニデート結合体の総重量ではないことが理解されるべきである。一部の態様において、組成物中の非結合メチルフェニデートとｄ−メチルフェニデート結合体との組合せは、「非結合ｄ−メチルフェニデート活性の重量／ｄ−メチルフェニデート結合体の重量」の形式で表すことができる。本明細書に記載の一部の特定の態様では、非結合ｄ−メチルフェニデート活性とｄ−メチルフェニデート結合体の組合せは、８／６４ｍｇ、１２／５６ｍｇ、及び１６／４８ｍｇとして表され、最初の数字（８、１２、１６）は、ｍｇ単位で非結合ｄ−メチルフェニデート塩酸塩活性の重量を指し、２番目の数字（６４、５６、４８）は、ｍｇ単位でｄ−メチルフェニデート結合体の塩化物塩、ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２−ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの重量を指す（表１１参照）。これらの態様における結合体の量は、それぞれ３２ｍｇ、２８ｍｇ及び２４ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩とモル当量であり、非結合ｄ−メチルフェニデートとｄ−メチルフェニデート結合体のモル重量比は、４０ｍｇのｄ−メチルフェニデート塩酸塩の総モル当量に基づいて、それぞれ、２０％／８０％、３０％／７０％及び４０％／６０％となる。
【００８６】
投与、製剤、及び利点
【００８７】
ｄ−メチルフェニデートプロドラッグ又は結合体及び非結合メチルフェニデートを含む本技術の組成物は、例えば経口的又は直腸的に投与することができ、投与の際、体内の加水分解後に活性なｄ−メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを放出する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本技術のｄ−メチルフェニデートに結合しているニコチノイル−Ｌ−セリンリガンドは、両方とも自然発生の代謝産物であるナイアシン及びセリン、それらの薬学活性化合物又は模倣薬又はそれらの誘導体を含む。本技術のプロドラッグ又は結合体は生理系によって容易に認識され得、加水分解及びｄ−メチルフェニデートの放出をもたらすと考えられる。
【００８８】
本技術のプロドラッグは、それ自体では薬理活性が全くないか又は限られていると考えられ、その結果、親薬物（即ち、メチルフェニデート）とは異なる代謝経路をたどることができる。
【００８９】
驚くべきことに、本技術の一部の態様において、ｄ−メチルフェニデートのプロドラッグ又は結合体と非結合メチルフェニデートとを含む組成物は、非結合ｄ−メチルフェニデートと比較して制御された又は持続した放出プロフィールをもたらすことが見いだされた。一部の態様において、本技術のプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに、非結合ｄ−メチルフェニデートと比較して増加した水溶性を提供する。一部の態様において、本技術のプロドラッグ又は結合体は、非結合ｄ−メチルフェニデートの少なくとも約１．２倍又は少なくとも約１．５倍の水溶性を有する。一部の態様において、本技術のプロドラッグ又は組成物は、非結合ｄ−メチルフェニデートの少なくとも約１．７、少なくとも約２．０、少なくとも約２．２、少なくとも約２．５、少なくとも約３．０、少なくとも約４．０又は少なくとも約５倍の水溶性を有し、非結合ｄ−メチルフェニデートよりも大きい水溶性を有するその間の又はそれより高い任意の倍数を含む。何らかの特定理論に拘束されるのではないが、水溶性の増加は、非結合ｄ−メチルフェニデートよりも高い濃度、有効成分含量（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）、又は高い投与量担持能力で結合体を一定の剤形に形成することを可能にし得る。一部の態様において、これらの剤形は、限定されるものではないが、液体及び／又は経口薄膜又はストリップ等の、水溶性を必要とする形態を含むが、これに限定されない。
【００９０】
一部の態様において、本技術の組成物は、（ａ）プロドラッグ又は結合体及び／又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩とを含み、また未改質のｄ−メチルフェニデートと比較した場合、１日１回投与形態として、即時放出（（Ｔｍａｘ以前の期間中）及び持続放出（Ｔｍａｘ後の期間中）ＰＫプロフィールの両方を予想外に示すと考えられる。更に、結合体は、酵素的に又は加水分解的に活性化されるか又は変換されて活性形になることができる。更に、本明細書中に記載の組成物は、ｄ−メチルフェニデート、その活性代謝産物及び／又は誘導体及びそれらの組合せを放出し、等モル投与量の遊離又は非結合ｄ−メチルフェニデートと比べた場合に、改善されたＰＫプロフィール転帰及び／又はｄ−メチルフェニデート、その活性代謝産物及び／又は誘導体への暴露をもたらすと考えられる。一部の態様において、プロドラッグ及び／又はその薬学的に許容される塩並びに非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩を含む本技術の組成物は、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）から放出された非結合ｄ−メチルフェニデートと比較した場合、ヒト被験体における経口投与後約０〜約１時間増加する組成物から放出されたｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度を提供する。他の態様では、組成物から放出されたｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、ヒト被験体の経口投与後、０〜約２時間、０〜約３時間、０〜約４時間、又は０〜約０．５時間増加する。本明細書で使用される場合、時間０時間は投与の時間を指す。
【００９１】
いかなる特定の理論にも拘束されないが、これは、未改質ｄ−メチルフェニデートと比較した場合、治療効果は同等か又は改良されるが副作用は少ない及び／又はあまり重度でない低投与量の投与を可能にできるので、患者の治療効果を達成しながら薬物の安全性プロフィールを改良すると考えられる。ｄ−メチルフェニデートの一般的な副作用は、神経質、動揺（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、不安、及び不眠症又は眠気である。他の一般的副作用は、腹痛、体重減少、過敏症、吐き気、めまい、動悸、頭痛、運動障害、血圧、脈拍変化、頻脈、狭心症、及び心不整脈である。
【００９２】
一態様において、本技術の少なくとも１つのプロドラッグ又は結合体を含む組成物は、例えば、体内のｄ−メチルフェニデートとその代謝産物、例えば不活性リタリン酸の量及び／又は比率を変えることによって、ｄ−メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せの代謝プロフィールを変更するであろう。本技術のプロドラッグ又は結合体は、例えば、非結合ｄ−メチルフェニデートによって産生される活性、不活性、毒性又は非毒性代謝産物を含む代謝産物の数及び／又は量を低減するであろう。何らかの特定理論に拘束されることは望まないが、代謝におけるこの変化は、おそらくｄ−メチルフェニデートの一定の副作用を軽減し、安全性プロフィールを改良できると考えられる。一部の態様において、本技術の組成物は、等モル量の非結合ｄ−メチルフェニデートによって産生されるリタリン酸の量と比較して、リタリン酸への全体の暴露を約２５％から約７５％まで減少させることができる。一部の態様において、リタリン酸への全体の暴露は、等モル量の非結合ｄ−メチルフェニデートと比較して、約３０％、あるいは約３５％、あるいは約４０％、あるいは約４５％、あるいは約５０％、あるいは約５５％、あるいは約６０％、あるいは約６５％、あるいは約７０％減少させることができる。
【００９３】
別の態様では、本技術のプロドラッグ又は結合体及び非結合メチルフェニデートを含む組成物は、予想外にもｄ−メチルフェニデート血漿中濃度の患者間変動性を低減するであろう。何らかの特定理論に拘束されるものではないが、ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度の患者間変動性の減少は、増加したバイオアベイラビリティもしくは代謝経路の改変又はその両方の組合せによるものであり得ると考えられ得る。別の態様では、本技術のプロドラッグと非結合メチルフェニデートとを含む組成物は、未改質ｄ−メチルフェニデートと比較した場合、放出されたｄ−メチルフェニデートの代謝経路を変えるであろう。そのような態様において、プロドラッグの代謝は、患者間変動性を減少させ、及び／又は非結合ｄ−メチルフェニデート又はその任意の代謝産物に関連する副作用を減少させ得ると考えられる。
【００９４】
更なる態様では、本技術の少なくとも１つのプロドラッグ又は結合体は、好ましくは体内でｄ−メチルフェニデートに加水分解され、従ってより多くの治療活性ｄ−異性体を送達するラセミのｄ−及びｌ−メチルフェニデートを含み得る。いかなる特定の理論にも拘束されないことを望むが、これは、ｌ−メチルフェニデート及び／又はその代謝産物によって引き起こされる潜在的な副作用を低減し得る。
【００９５】
一部の態様において、本技術の組成物は、等モル投与量で経口投与された場合に、非結合ｄ−メチルフェニデートと比較して、改善された即時放出及び／又は持続放出ＰＫプロフィールを示すと考えられている。一部の態様において、本技術の組成物は、驚くべきことに、等モル投与量で経口投与された場合に、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）の非結合ｄ−メチルフェニデートと比較して、１日１回投与形態で、改善された即時放出又は持続放出ＰＫプロフィールを示す、放出されたｄ−メチルフェニデートのＣｍａｘ及びＡＵＣ値の両方を生じると考えられている。
【００９６】
一部の態様において、本技術の組成物は、等モル投与量で経口投与された場合に、非結合ｄ−メチルフェニデートによって生成されるＴｍａｘ値よりも長い、放出されたｄ−メチルフェニデートのＴｍａｘ値を予想外に生成すると考えられる。
【００９７】
一部の態様において、ＡＵＣは、等モル投与量で鼻腔内又は静脈内投与した場合、非結合ｄ−メチルフェニデートのＡＵＣの約５０％（又はそれ以下）、例えば、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約１％、あるいは約０．５％、約１％、約２％、約２．５％、約５％又は約１０％の増分で、その間の任意の量を含むが、これらに限定されない、約５０％〜約０．１％、あるいは約２５％〜約０．１％、あるいは約５０％〜約１％である。
【００９８】
Ｄ−メチルフェニデートは報酬特性を持ち、コカイン及びアンフェタミンと薬理学的に類似しているため、物質乱用の傾向がある。経口乱用は、幻覚、パラノイア、陶酔感、及び妄想性障害を引き起こすことが報告されている。経口乱用はその後、静脈内及び鼻腔内乱用に発展し得る。ｄ−メチルフェニデートの静脈内投与後に陶酔感が報告されている。鼻腔内投与された場合、その作用はアンフェタミンの鼻腔内使用と類似していることが分かっている。
【００９９】
本技術の化合物、プロドラッグ、組成物及び／又は方法は、過剰摂取の可能性の削減、乱用の可能性の削減を提供し、及び／又はｄ−メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せの毒性又は準最適放出プロフィールに関する特徴を改良すると考えられている。本技術のプロドラッグは、好ましくは、注射又は鼻腔内経路の投与を通じて投与された場合に、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない可能性がある。しかしながら、経口的にはバイオアベイラビリティを保持する。以下の理論に限定されることを望まないが、過剰摂取からの保護は、経口投与後に結合体が異なる酵素及び／又は代謝経路に暴露されるために生じ得、それによって本技術の結合体が、腸及び初回通過代謝に暴露されるのに対し、循環又は鼻粘膜内の酵素への暴露は、ｄ−メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せが結合体から放出される能力を制限すると考えられる。それゆえ、乱用抵抗性は、代替の投与経路の効果を制限することによって提供される。また、いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、経路特異的バイオアベイラビリティは、経口投与、鼻腔内投与、又は静脈内投与後に化学結合（即ち共有結合）が特異的加水分解を受ける結果であり得る。本技術のプロドラッグは、非経口経路を介して加水分解されないか、又は減少した速度でもしくは限定的な程度に加水分解されると想定される。その結果、それらは、注射又は吸引された場合に、これらの経路を通じて投与された遊離ｄ−メチルフェニデートと比べて、放出ｄ−メチルフェニデートの高い血漿中又は血中濃度を生じないと考えられる。
【０１００】
本技術のプロドラッグは、違法な使用時によく採用される静脈内「注射（ｓｈｏｏｔｉｎｇ）」又は鼻腔内「吸引（ｓｎｏｒｔｉｎｇ）」等の非経口投与経路による乱用に対する抵抗性があると想定されている。例えば、本技術の組成物が非経口経路によって送達される場合、ｄ−メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せの放出は減少する。さらに、本技術の結合体は、共有結合されたｄ−メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを含むと考えられているので、例えば固体形の粉砕又は破砕等の方法によって物理的に操作してｄ−メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せを結合ｄ−メチルフェニデート、その誘導体又はそれらの組合せから放出させることはできない。本技術の結合体はまた、潜在的薬物乱用者が、例えば結合体の沸騰、又は酸性もしくは塩基性溶液処理によって分子の活性部分を「抽出する」ために適用し得る条件下で、化学的加水分解に対する抵抗性を示すと想定されている。本技術のプロドラッグ又は結合体を含有する幾つかの組成物は、好ましくは、注射又は鼻腔内経路の投与を通じて投与された場合、薬理活性を全く持たないか又は実質的に低減された薬理活性しか持たない。しかしながら、経口的にはバイオアベイラビリティを保持する。
【０１０１】
例えば、本技術のプロドラッグ又は結合体は、驚くべきことに、治療成分（即ち活性成分／薬物）を送達するために利用される錠剤、カプセル又はその他の経口剤形を破砕した後もその効果及び乱用抵抗性を維持すると想定されており、これは、固有の放出プロフィールが製剤ではなく組成物の特性であるためと考えられる。これに対し、ｄ−メチルフェニデートの放出を制御するために使用される従来の持続放出製剤は、破砕後直ちに全ｄ−メチルフェニデート含量に至るまで放出されがちである。破砕された錠剤の中身が注射又は吸引されると、大投与量のｄ−メチルフェニデートは中毒者が求める「恍惚感」（ｒｕｓｈ）効果を生じる。一部の態様において、本技術の組成物は潜在的に薬物嗜好性を低下させる。理論に拘束されることなく、いくらかのｄ−メチルフェニデートが結合体中に共有結合しているので、等モル投与量の非結合ｄ−メチルフェニデートと比較して、ｄ−メチルフェニデートの放出が遅く、これは低下した薬物嗜好性の結果をもたらし得る。
【０１０２】
本技術は、ＣＮＳの刺激を必要とするある種の障害のための刺激薬ベースの治療法及び剤形を提供し、ある種の障害とは、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）（厳密にはＡＤＨＤ、主に不注意型）、自閉症スペクトラム障害、自閉症、アスペルガー障害、広汎性発達障害、睡眠障害、肥満、鬱病、双極性障害、摂食障害、過食症、慢性疲労症候群、統合失調症、大鬱病性障害、ナルコレプシー、日中の過剰な眠気（ＥＤＳ）、コカイン依存症、刺激薬依存症、又は自閉症スペクトラム障害等である。好適な態様において、本技術の少なくとも１つのプロドラッグ又は組成物は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療に使用される。
【０１０３】
一部の態様において、少なくとも１つのｄ−メチルフェニデートのプロドラッグ又は結合体及び非結合メチルフェニデートを含む本技術の組成物は、一人又は複数の被験体の中枢神経系の刺激を必要とする少なくとも１つの疾患、障害又は状態を有する被験体又は患者（ヒト又は動物、好ましくは哺乳動物）の１又は複数の治療法に使用でき、方法は、薬学的及び／又は治療上有効な量の少なくとも１つの組成物を経口投与することを含む。
【０１０４】
一部の態様において、本技術の組成物は、神経伝達物質の取込み／再取込み又はホルモンの取込み／再取込みを制御、防止、制限、又は阻害することによって媒介される少なくとも１つの疾患、障害又は状態を有する１又は複数の被験体又は患者（ヒト又は動物、好ましくは哺乳動物）を治療する１つ又は複数の方法に使用でき、方法は、少なくとも１つの被験体に薬学的及び／又は治療上有効な量の組成物を投与することを含む。一部の態様において、神経伝達物質はセロトニン、ドパミン又はノルエピネフリンである。一部の態様において、ホルモンはカテコールアミンである。
【０１０５】
本技術の少なくとも幾つかの組成物は、（ａ）メチルフェニデートのプロドラッグ、及び／又はそれらの薬学的に許容される塩と、（ｂ）非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩とを含み、刺激薬（とりわけコカイン、メタンフェタミン）乱用及び中毒の治療、戦場における警戒態勢（ｂａｔｔｌｅ  ｆｉｅｌｄ  ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）の改良、及び／又は戦闘神経症（ｃｏｍｂａｔｉｎｇ  ｆａｔｉｇｕｅ）にも使用できる。
【０１０６】
本技術の組成物は、舌下錠、ガム錠、チュアブル錠、速溶性錠剤、錠剤、カプセル、カプレット、トローチ、ロゼンジ、散剤、懸濁剤、シロップ剤、液剤、経口薄膜（ＯＴＦ）、経口ストリップ、直腸フィルム、又は坐薬等を含むが、これらに限定されない剤形に製剤化できる。一部の態様において、剤形は経口投与されるべきである。好適な経口投与形態はカプセル、錠剤、溶液及びＯＴＦである。本技術の適切な投与ビヒクルは、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、水中１０％トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）、及び水中５０％ＰＥＧ−４００等であるが、これらに限定されない。
【０１０７】
固体剤形は、任意に下記タイプの１つ又は複数の賦形剤、即ち付着防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、バインダ、コーティング、崩壊剤、ゲル形成剤、充填剤、フレーバー及び着色剤、流動促進剤、滑沢剤、保存剤、吸着剤及び甘味料を含んでいてもよい。
【０１０８】
本技術の経口製剤は、水性液体又は非水性液体中の溶液、懸濁液又はスラリーに含めることもできる。製剤は、エマルション、例えば水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションでもよい。オイルは、調製された経腸製剤に精製され滅菌された液体を添加することによって投与でき、次いでこれを嚥下不能被験体の栄養チューブに入れる。
【０１０９】
軟質ゲル又は軟質ゼラチンカプセルは、例えば、製剤を適切なビヒクル（植物油が一般的に使用される）中に分散させて高粘度混合物を形成させることによって調製できる。次にこの混合物を軟質ゲル業界の当業者に公知の技術及び装置を用いてゼラチンベースのフィルムで被包する。次に、このようにして形成された個別単位を恒量になるまで乾燥させる。
【０１１０】
チュアブル錠は、例えば、嚥下ではなく咀嚼を目的とした比較的軟質の風味付けされた錠剤の剤形を形成するために設計された賦形剤と製剤を混合することによって調製できる。従来の錠剤用装置及び手順、例えば直接圧縮及び圧縮前の顆粒化即ち又はスラグ化が利用できる。製薬用固体剤形の製造に従事する個人は、チュアブル剤形は製薬業界で非常に一般的な剤形であるので、使用される方法及び装置に熟知している。
【０１１１】
フィルムコート錠は、例えば、錠剤上に連続したフィルム層を堆積させるために、回転パンコーティング法又は流動法（ａｉｒ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）のような技術を用いて錠剤をコーティングすることによって調製できる。
【０１１２】
圧縮錠は、例えば、製剤を、崩壊質に結合質を加味することを目的とした１又は複数の賦形剤と混合することによって製造できる。混合物は、当業者に公知の方法及び装置を用いて、直接圧縮されるか又は顆粒化された後圧縮される。得られた圧縮錠剤の投与量単位は、次に、市場の需要に応じて、例えば単位投与量、ロール、バルクボトル、ブリスターパック等に包装される。
【０１１３】
本技術は、本技術の組成物が、１又は複数の追加の成分をさらに含み得る製剤又は共製剤に製剤化され得ることを想定している。例えば、そのような製剤は、様々な材料から調製され得る生物学的に許容可能な担体の使用も含み得る。そのような材料は、希釈剤、バインダ及び接着剤、滑沢剤、ゲル形成剤、可塑剤、崩壊剤、着色剤、増量物質、界面活性剤、フレーバー、甘味剤及び諸材料、例えば特定の薬用製剤又は共製剤を調製するための緩衝剤及び吸着剤等であるが、これらに限定されない。一態様では、本技術の組成物は、製剤の総重量に基づいて、約１０〜約６０重量％のｄ−メチルフェニデート結合体又はその塩と、約２〜約１５重量％の非結合ｄ−メチルフェニデート又はその塩と、合計１００重量％までの１つ又は複数の追加の成分とを含む。１つ又は複数の追加の成分は、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、充填剤、及び流動促進剤を含み得るが、これらに限定されない。
【０１１４】
バインダは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、又はその他の適切なセルロース誘導体、ポビドン、アクリル及びメタクリル酸コポリマー、製薬用グレーズ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｇｌａｚｅ）、ガム、乳誘導体、例えば乳清、デンプン、及び誘導体、並びに当業者に公知のその他の従来バインダ等の様々な材料から選択できる。非制限的溶媒の例は、水、エタノール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン又はそれらの混合物及び組合せである。非制限的増量物質の例は、糖、ラクトース、ゼラチン、デンプン、及び二酸化ケイ素等である。
【０１１５】
上で特記した成分の他に、本技術の製剤は、とりわけ風味剤、保存剤及び酸化防止剤等の他の適切な薬剤を含むこともできることを理解すべきである。そのような酸化防止剤は、食品としても許容可能であり、例えばビタミンＥ、カロテン、ＢＨＴ又はその他の酸化防止剤を含み得る。適切な風味剤及び保存剤は当業者に公知である。
【０１１６】
混合によって含まれてもよいその他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分、例えば、錠剤又はカプセル用の固体及び液体希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、デンプン又はリン酸カルシウム、軟質カプセル用のオリーブ油又はオレイン酸エチル、及び懸濁液又はエマルション用の水又は植物油；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、硬化油、ステアリルフマル酸ナトリウム、及び／又はポリエチレングリコール；ゲル化剤、例えばコロイド粘土、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボマー；増粘剤、例えばトラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン（ポビドン）；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネート、クロスポビドン又はデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ）；色素；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ポロキサマー、ソルビタンモノエステル、モノオレイン酸グリセリル又はラウリル硫酸塩；及びその他の治療上許容可能な付属成分、例えばそのような製剤の公知添加剤である保湿剤、保存剤、緩衝剤及び酸化防止剤である。
【０１１７】
経口投与の場合、希釈剤、分散剤及び／又は界面活性剤を含有する微粉末又は顆粒は、ドラフト中、水又はシロップ中、乾燥状態でカプセル又はサシェ中、懸濁化剤を含めてもよい非水性懸濁液中、又は水もしくはシロップ中の懸濁液中に提供され得る。望ましい場合、フレーバー、保存剤、懸濁化剤、増粘剤又は乳化剤が含まれていてもよい。
【０１１８】
経口投与用の液体分散剤は、シロップ、エマルション又は懸濁液であり得る。シロップは、担体として、例えばサッカロース又はサッカロースとグリセロール及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有し得る。特に、糖尿病被験体用のシロップは、担体として、グルコースに代謝されない又はごく少量のグルコースにしか代謝されない製品、例えばソルビトールのみを含有できる。懸濁液及びエマルションは、担体、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有し得る。
【０１１９】
本明細書に記載の成分は網羅的であることを意図するものではなく、当業者は既知の又は未知の成分を使用して適切な組成物を処方することができるであろう。
【０１２０】
メチルフェニデートは、ｄ−及びｌ−トレオ−メチルフェニデートのラセミ混合物として、又は単一のｄ−トレオ−異性体として、多数の剤形及び様々な有効成分含量（ｄｏｓａｇｅｓｔｒｅｎｇｔｈ）で市販されている（表１）。推奨日投与量は、剤形、活性成分（単一異性体か又はラセミ混合物か）及び個別被験体又は患者の投与量設定（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）に依存する。
【０１２１】
表１．市販のメチルフェニデートの剤形及び有効成分含量の例。
【表１】
0006963614.tif 000005
【０１２２】
一部の態様において、プロドラッグ及び／又はその薬学的に許容される塩並びに非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩を含む本技術の組成物の投与量は、それらの分子量、全結合体又は結合体塩の一部としてのメチルフェニデートの各重量パーセンテージ、及びそれらのバイオアベイラビリティ（放出されたメチルフェニデートに関して）に応じて、非結合メチルフェニデートの投与量より高いことも又は低いこともある。従って、投与量は遊離メチルフェニデートの投与量より高いことも又は低いこともある。投与量は、メチルフェニデート塩酸塩の有効成分含量に基づいて計算でき、その範囲は、例えば約０．５ｍｇ〜約２００ｍｇ／投与量であるが、これらに限定されない。メチルフェニデート塩酸塩からメチルフェニデートプロドラッグへの投与量換算は、下記式を用いて実施できる。
【０１２３】
【数１】
0006963614.tif 000006
【０１２４】
ＭＰＨ＝メチルフェニデート
ＭＷ＝分子量
ｆＢＡ＝未改質メチルフェニデートと本技術のプロドラッグとの間のバイオアベイラビリティにおける差を説明する補正係数。この補正係数は各プロドラッグに特有である。
【０１２５】
更なる態様において、非結合又は結合ｄ−メチルフェニデート、及びそれらの任意の塩形態の重量又は投与量は、任意の他の化合物又はその塩のモル当量重量又は投与量として表すことができる。例えば、投与量のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドは、代わりに、等モル投与量のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ、ｄ−メチルフェニデート、又はｄ−メチルフェニデート塩酸塩として表すことができる。他の例としては、限定されるものではないが、投与量のｄ−メチルフェニデート塩酸塩は、代わりに、等モル投与量のｄ−メチルフェニデート、ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ、又はｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドとして表すことができる。化合物１の投与量から化合物２のモル当量投与量を計算するための一般式は以下の通りである。
【０１２６】
【数２】
0006963614.tif 000007
【０１２７】
投与量（化合物１）＝化合物１の投与量（質量単位）
投与量（化合物１）＝化合物１の投与量（質量単位）
ＭＷ（化合物１）＝化合物１の分子量
ＭＷ（化合物２）＝化合物２の分子量
【０１２８】
以下の表は、非結合ｄ−メチルフェニデート及びその塩形態、並びに結合ｄ−メチルフェニデート及びその塩形態の分子量の例を列挙する。
【数３】
0006963614.tif 000008
【０１２９】
一部の態様において、本技術の組成物の適切な投与量は、約０．１ｍｇ以上、あるいは約０．５ｍｇ以上、あるいは約１．０ｍｇ以上、あるいは約２．５ｍｇ以上、あるいは約５．０ｍｇ以上、あるいは約７．５ｍｇ以上、あるいは約１０ｍｇ以上、あるいは約２０ｍｇ以上、あるいは約３０ｍｇ以上、あるいは約４０ｍｇ以上、あるいは約５０ｍｇ以上、あるいは約６０ｍｇ以上、あるいは約７０ｍｇ以上、あるいは約８０ｍｇ以上、あるいは約９０ｍｇ以上、あるいは約１００ｍｇ以上、あるいは約１２０ｍｇ以上、あるいは約２００ｍｇ以上、あるいは約３００ｍｇ以上、及びその任意の追加増分、例えば、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．９又は約１．０ｍｇ及びその倍数（例えば、約×１、約×２、約×２．５、約×５、約×１０、約×１００等）の非結合ｄ−メチルフェニデートの量と等モルの結合ｄ−メチルフェニデート及び非結合メチルフェニデートの量を含む製剤等であるが、これらに限定されない。本技術の組成物中の結合ｄ−メチルフェニデート及び非結合メチルフェニデートの量は、ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて、約１０重量％、約２０重量％、約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、約９０重量％、あるいは約０．５％、約１％、約２．５又は約５％の増分で、その間の任意の量を含む、約５〜約９５重量％の範囲であり得るが、これらに限定されない。好適な態様では、結合ｄ−メチルフェニデートによって寄与されるｄ−メチルフェニデートの量は、ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて約６０重量％〜約９５重量％の範囲であり、そして非結合メチルフェニデートの量は、ｄ−メチルフェニデート活性の総重量に基づいて約５〜約４０重量％の範囲である。
【０１３０】
本技術の組成物の一部の態様についての毎日の投薬法は、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、あるいは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、あるいは約５ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜２００ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ／日、あるいは約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、あるいは約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、あるいは約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ／日、あるいは、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ／日、あるいは約４０ｍｇ、あるいは約６０ｍｇ／日、あるいは８０ｍｇ／日、あるいは１００ｍｇ／日、あるいは１２０ｍｇ／日のｄ−メチルフェニデート塩酸塩の投与量とモル当量であるｄ−メチルフェニデートの量を含むと考えられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
本技術の組成物の一部の態様は、１日に１回、あるいは１日に２回以下、あるいは１日に４回以下の投与法を有するであろうことも考えられる。本技術の製剤の幾つかは単位投与量形態で提供されると考えられる。「単位投与量形態」は、本明細書では、固体の治療剤形の単一の実体（例えば、１カプセル、１錠）又は非固体の剤形から分配された単一の容量（例えば、５ｍＬの液体又はシロップ）を意味する。そのような単位投与量形態は、約０．５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日、あるいは約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、あるいは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、あるいは約５ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜２００ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ／日、あるいは約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、あるいは約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、あるいは約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ／日、あるいは、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ／日、あるいは約４０ｍｇ／日、あるいは約６０ｍｇ／日、あるいは８０ｍｇ／日、あるいは１００ｍｇ／日、あるいは１２０ｍｇ／日であり得る。本技術はまた、現在承認されているｄ−メチルフェニデートの製剤（表１参照）を含む投与製剤も含み、投与量はｄ−メチルフェニデート塩酸塩の量によって決定される上記式を用いて計算できる。本技術は、単一療法として又は併用療法として製剤された剤形を提供する。
【０１３２】
一部の態様において、本技術の組成物は、アリピプラゾール、アトモキセチン、バクロフェン、クロニジン、デシプラミン、ジヒドロテトラベナジン、グアンファシン、ハロペリドール、レベチラセタム、メカミラミン、エトクロプラミド、オランザピン、オンダンセトロン、ペルゴリド、ピモジド、プラミペキソール、リスペリドン、セレギリン、スルピリド、テトラベナジン、トピラメート、ジプラシドン、及びジプラシドンを含むがこれらに限定されない１又は複数の活性成分をさらに含むか又はそれと組み合わせることができる。
【０１３３】
一部の態様において、結合ｄ−メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドプロドラッグ及び非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容されるその塩を含む本技術の組成物の適切な投与量は、約０．５ｍｇ以上、あるいは約１．０ｍｇ以上、あるいは約２．５ｍｇ以上、あるいは約５．０ｍｇ以上、あるいは約７．５ｍｇ以上、あるいは約１０ｍｇ以上、あるいは約２０ｍｇ以上、あるいは約３０ｍｇ以上、あるいは約４０ｍｇ以上、あるいは約５０ｍｇ以上、あるいは約６０ｍｇ以上、あるいは約７０ｍｇ以上、あるいは約８０ｍｇ以上、あるいは約９０ｍｇ以上、あるいは約１００ｍｇ以上、あるいは約１２０ｍｇ以上、あるいは約２００ｍｇ以上、あるいは約３００ｍｇ以上、及びその任意の追加増分、例えば、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．９又は約１．０ｍｇ及びその倍数（例えば、約×１、約×２、約×２．５、約×５、約×１０、約×１００等）の非結合ｄ−メチルフェニデートの量と等モルの結合ｄ−メチルフェニデート及び非結合ｄ−メチルフェニデートの量を含む製剤等であるが、これらに限定されない。本技術の結合ｄ−メチルフェニデート及び非結合ｄ−メチルフェニデートを含む組成物の一部の態様についての毎日の投薬法は、約０．５ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、あるいは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、あるいは約５ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜２００ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ／日、あるいは約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、あるいは約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、あるいは約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ／日、あるいは、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ／日、あるいは約４０ｍｇ／日、あるいは約６０ｍｇ／日、あるいは約８０ｍｇ／日、あるいは約１００ｍｇ／日、あるいは約１２０ｍｇ／日のｄ−メチルフェニデート塩酸塩の投与量とモル当量であるｄ−メチルフェニデートの量を含むと考えられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
本技術の組成物の一部の態様は、（ａ）結合ｄ−メチルフェニデート−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ及び／又はその薬学的に許容される塩と、（ｂ）非結合メチルフェニデート及び／又はその薬学的に許容される塩とを含み、１日１回、あるいは１日２回以下、あるいは１日４回以下の投薬法を有するであろうことも考えられる。本技術の製剤の幾つかは単位投与量形態で提供されると考えられる。そのような単位投与量形態は、約０．５ｍｇ〜約４００ｍｇ／日、あるいは約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、約０．５ｍｇ〜約３００ｍｇ／日、あるいは約１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、あるいは約５ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜２００ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇ／日、あるいは約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ／日、あるいは約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ／日、あるいは約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ／日、あるいは、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ〜約６０ｍｇ／日、あるいは約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ／日、あるいは約２０ｍｇ／日、あるいは約４０ｍｇ／日、あるいは約６０ｍｇ／日、あるいは約８０ｍｇ／日、あるいは約１００ｍｇ／日、あるいは約１２０ｍｇ／日であり得る。本技術はまた、現在承認されているｄ−メチルフェニデートの製剤（表１参照）を含む投与製剤も含み、投与量はｄ−メチルフェニデート塩酸塩の量によって決定される上記式を用いて計算できる。本技術は、単一療法として又は併用療法として製剤された剤形を提供する。
【０１３５】
一部の態様において、プロドラッグを形成するためのｄ−メチルフェニデートとニコチノイル−Ｌ−セリンとの結合体を含む組成物は、非結合ｄ−メチルフェニデートと比較して、副作用プロフィールの低減又は改善、潜在的毒性の低い代謝物の形成、不活性代謝産物形成の減少、水溶性の改善、薬物乱用の可能性の減少及び／又は血漿中濃度の患者間変動性の減少を含むが、これらに限定されない１つ又は複数の利点を有する。
【０１３６】
合成スキーム
【０１３７】
ｄ−メチルフェニデートのプロドラッグを調製するための一般的な合成スキームは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，０７９，９２８号明細書に開示されている。ｄ−メチルフェニデートへの結合を妨害し得る何らかの追加の反応性官能基に、一つ又は複数の保護基を結合させてもよい。官能基の種類及び反応条件に応じて任意の適切な保護基が使用できる。本技術での使用に適した幾つかの保護基は、アセチル（Ａｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（Ｍｏｚ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ｍｅｔｈｏｚｙｐｈｅｎｙｌ）（ＰＭＰ）、トシル（Ｔｓ）、又はアミド（アセトアミド、フタルアミド等のような）等であるが、これらに限定されない。
【０１３８】
他の態様において、ｄ−メチルフェニデートのプロドラッグを調製する合成スキームにおけるいずれかの工程で塩基が必要なこともある。適切な塩基は、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、任意のアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、任意のアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）、任意のアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ）、又は任意のその他の第三級アミン等であるが、これらに限定されない。
【０１３９】
ｄ−メチルフェニデートのプロドラッグを調製する合成スキームにおけるいずれかの工程でいずれかの反応のために使用できる適切な溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、クロロホルム、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン又は水等であるが、これらに限定されない。
【０１４０】
一部の態様において、一定の保護基を除去するために酸が使用され得る。適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び硝酸等であるが、これらに限定されない。一定の他の保護基に関しては、接触水素化が使用され得、例えば水素ガスの存在下の木炭上パラジウム（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃｈａｒｃｏａｌ）である。
【０１４１】
一部の態様において、「Ｄｏｗｅｘ」（登録商標）１×８塩化物（ミシガン州ＭｉｄｌａｎｄのＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏから入手可能）を含むがこれに限定されない、アニオン交換媒体、アニオン交換樹脂、強又は弱アニオン交換体は、カチオン性結合体のアニオン性対イオンを塩化物イオン等の特定の新しい対アニオンと交換するために使用することができる。
【０１４２】
一部の態様において、プロドラッグは親水性であるので、非結合ｄ−メチルフェニデートよりも高水溶性である。
【０１４３】
ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒを調製するための合成スキームは以下の通りである。
【０１４４】
スキーム１：ニコチノイル−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＯｔＢｕ（１）の合成
【化４】
0006963614.tif 000009
【０１４５】
スキーム２：ｄ−トレオ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒの合成
【化５】
0006963614.tif 000010
【０１４６】
１）．ニコチノイル−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＯｔＢｕ（１）：
【０１４７】
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｈ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＯｔＢｕ、５．３０５ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（５．３２９ｇ、５３．２９ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。フラスコを氷水浴（約５℃）で冷却した。塩化ニコチノイル塩酸塩（４．３３１ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を７回に分けて１時間かけて加えた。添加後、水浴を取り外し、反応をさらに１時間撹拌した。６０ｍＬの５％ＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチングした。ＤＣＭ層をブライン（６０ｍＬ）で更に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。生成物をカラム（ヘキサン：酢酸エチル、１：１．３）で精製した。６．９７７ｇのシロップが得られた。収率は９３．４％、純度は９８％であった。
【０１４８】
（２Ｒ、２’Ｒ）−（＋）−メチルフェニデート塩酸塩（２）（ｄ−トレオ異性体）：
【０１４９】
（２）は、Ｍａｈａｖｉｒ  Ｐｒａｓｈａｄによって開発された方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９９、１０、３１１１）に従って、Ｏ、Ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ−（＋）−酒石酸によるｄ−トレオ−メチルフェニデート塩酸塩（２）の分解によって作製された。収率は４０〜４２％であった。
【０１５０】
（Ｒ）−クロロメチル２−（（Ｒ）−２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３）：
【０１５１】
トルエン（１５０ｍＬ）中のｄ−（＋）−トレオメチルフェニデート塩酸塩（ＭＰＨ・ＨＣｌ）（２）（８．０９３ｇ、３０ｍｍｏｌ）に、氷水浴（約５℃）下でＤＩＰＥＡ（１２．４ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。次にトルエン（５０ｍＬ）中のクロロメチルクロロホルメート（５．０２９ｇ、３９ｍｍｏｌ）を約５℃で２０分かけて加えた。添加後、反応を約５〜１０℃で４０分間撹拌した。５％ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングした。トルエン層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させて粗３を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ヘキサン：酢酸エチル、３：１）で精製して９．８３３ｇのシロップ（冷凍庫に保管すると固化）を得て、収率は定量的であった。
【０１５２】
４）３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−１−（（（Ｒ）−２−（２−（Ｒ）−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−）カルボニルオキシ）メチル）塩化ピリジニウムｄ−トレオ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ：
【０１５３】
ニコチノイル−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＯｔＢｕ（１）（０．３２２ｇ、１ｍｍｏｌ）及びカルバメート（３）（０．３５５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０９当量）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＩ（０．１６１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０８当量）を添加した。反応を１．５時間還流した。室温に冷却する際、反応混合物を室温に２時間保った。固体（ＮａＣｌ）をろ過した。ろ液を濃縮し、１時間真空乾燥して、非晶質固体０．７７８ｇを得た。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の固体を室温で２時間撹拌した。
【０１５４】
溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭ（６ｍＬで２回）と共蒸発させ、次いで１時間真空乾燥して、非晶質固体０．６６７ｇを得た。それを１０ｍＬのエタノールに溶解し、樹脂で２回処理した（１ｇで２回、Ｄｏｗｅｘ１×８、２００〜４００、Ｃｌ形、水及びエタノールで予備洗浄、湿潤）。樹脂処理後のろ液を濃縮し、真空乾燥して、非晶質固体０．６１７ｇを得た。固体を加熱しながら１０ｍＬのＩＰＡに溶解し、次いで５ｍＬのＩＰＡｃを加えた。結晶が徐々に形成された。３時間後、固体を集め、ＩＰＡ／ＩＰＡｃ（２：１、１ｍＬで３回）で洗浄し、真空乾燥した。４３７ｍｇの白色固体（ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド）が得られた。収率は８１．５％、純度は９７．６％であった。
【０１５５】
ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒのカチオン種の調製：
【０１５６】
ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒの塩化物塩を水に溶解する。得られた溶液は、カチオン形の遊離ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒを含む。
【０１５７】
ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒを調製する合成スキームは以下の通りである。
【０１５８】
スキーム１：ニコチノイル−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）ＯｔＢｕ（５）の合成
【化６】
0006963614.tif 000011
【０１５９】
スキーム２：ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒのトレオニン類似体の合成。
【化７】
0006963614.tif 000012
【０１６０】
ニコチノイル−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）ＯｔＢｕ（５）：
【０１６１】
ニコチノイル−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）ＯｔＢｕは、ニコチノイル−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）ＯｔＢｕと同じ手順で調製した。収率は９０．４％であった。
【０１６２】
３−（（（（１Ｓ、２Ｒ）−１−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）−１−（（（Ｒ）−２−（２−（Ｒ）−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボニルオキシ）メチル）ピリジウムクロリド：
【０１６３】
ニコチノイル−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）ＯｔＢｕ５（０．３３６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びカルバメート３（０．３５５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０９当量）をアセトン（８ｍＬ）に溶解した。次いで、ＮａＩ（０．１６１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０８当量）を添加した。反応を１．５時間還流した。室温に冷却する際、反応混合物を室温に１時間保った。固体（ＮａＣｌ）をろ過した。ろ液を濃縮し、１時間真空乾燥して、非晶質固体０．７９６ｇを得た。４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）中の固体を室温で２時間撹拌した。
【０１６４】
溶媒を蒸発させ、残りをＤＣＭ（６ｍＬで２回）と共蒸発させ、次いで１時間真空乾燥して、非晶質固体０．７０ｇを得た。それを１０ｍＬのエタノールに溶解し、樹脂で２回処理した（１ｇで２回、Ｄｏｗｅｘ１×８、２００〜４００、Ｃｌ形、水及びエタノールで予備洗浄、湿潤）。樹脂処理後のろ液を濃縮し、真空乾燥して、非晶質固体０．６３８ｇを得た。固体を４ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、次いで６ｍＬのＴＢＭＥを加えた。結晶がゆっくりと形成された。２日後、固体を集め、ＥｔＯＨ／ＴＢＭＥ（１：１、２ｍＬで３回）で洗浄し、真空乾燥した。３９０ｍｇの白色固体（ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒクロリド）が得られた。収率は７０．９％、純度は９９％であった。
【０１６５】
ｄ−メチルフェニデートを、カルバメート結合を介してメチレンオキシドリンカーに結合させ、次いでこれをニコチノイル−アミノ酸部分のピリジン環の窒素に結合させる場合、ラセミ体トレオ−メチルフェニデートの結合体（例えばｄとｌ異性体１：１の比）と、異性体的に純粋なｄ−トレオ−メチルフェニデート及びｌ−トレオ−メチルフェニデートの結合体との間で溶解度及び薬物動態における予想外の差が観察された。更に、これらの差は、同じ末端アミノ酸を有するメチルフェニデートのキラリティーを変えることに限定されなかった。結合体が同じ形態のｄ−メチルフェニデートを含むが異なるアミノ酸を含む場合にも差が観察された。結合体ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ、ｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ、及びｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒはそれぞれ３つのキラル中心を有する。
【０１６６】
一態様では、結合体ｄ／ｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒをイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）と酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）の混合物（１：１）から再結晶して、約４５．２％の生成物（ＨＰＬＣによる純度約９８％）を得た。ＩＰＡとＩＰＡｃ（２：１）から再結晶した同様の量のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒにより、約８１．５％の生成物（ＨＰＬＣによる純度約９７．６％）を得た。異性体的に純粋な結合体の収率は、結合体の溶解度を改善すると予想されるより多くのＩＰＡを使用しても非常に高かったため、この結果は自明ではない。結果は、ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ（式Ｉ）と比較した場合、ｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−ＳｅｒがＩＰＡ／ＩＰＡｃ中で著しく高い溶解度を有することを示した。
【０１６７】
別の態様において、以下の化合物をラットに等モル投与量で経口投与し、ｄ−ＭＰＨ・ＨＣｌ、ｌ−ＭＰＨ・ＨＣｌ、ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ、ｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ、ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒ、及びｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒである。図１及び表３に示すように、ｄ−ＭＰＨ・ＨＣｌとｌ−ＭＰＨ・ＨＣｌを比較すると、ｄ−異性体のバイオアベイラビリティはｌ−異性体に対して非常に高かった。表３に示すように、平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣのｄ：ｌ−異性体比は、それぞれ約１９２％及び１２４％であった。更に、ｌ−ＭＰＨのＴｍａｘは、ｄ−ＭＰＨ（０．４時間）と比較してより長い（０．７時間）（表２）。
【０１６８】
表２：ラットにｄ−ＭＰＨ・ＨＣｌ及びｌ−ＭＰＨ・ＨＣｌを経口投与後のｄ−メチルフェニデート及びｌ−メチルフェニデートのＰＫパラメータ。
【表２】
0006963614.tif 000013
【０１６９】
表３：ラットへの経口投与後の非結合ｄ−メチルフェニデートについてのｄ：ｌ−異性体比。
【表３】
0006963614.tif 000014
【０１７０】
図２に示されるように、ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒ及びｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒからそれぞれ放出されたｄ−ＭＰＨ及びｌ−ＭＰＨへの相対暴露は、非結合ｄ−ＭＰＨ及びｌ−ＭＰＨと比べると、逆転した（平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣのｄ：ｌ結合体比は、表４に示されるように、それぞれ約５８％及び５３％であった）。ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒ及びｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒ（表４に示すように、それぞれ０．６時間対１．１時間）についてのＴｍａｘの間の関係は、非結合ｄ−ＭＰＨ及びｌ−ＭＰＨと比べて類似していた。
【０１７１】
表４：ラットにおけるｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒ及びｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒの経口投与後のｄ−メチルフェニデート及びｌ−メチルフェニデートのＰＫパラメータ。
【表４】
0006963614.tif 000015
【０１７２】
表５：ラットへの経口投与後のＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｔｈｒのｄ：ｌ−異性体比。
【表５】
0006963614.tif 000016
【０１７３】
図３に示されるように、産生されたＬ−セリンを含む結合体もまた、Ｌ−スレオニン結合体及び非結合メチルフェニデートとは異なっていた。ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ及びｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒからそれぞれ放出されたｄ−ＭＰＨ及びｌ−ＭＰＨへのピーク暴露（Ｃｍａｘ）は類似していたが、全体暴露（ＡＵＣ）は低く、Ｔｍａｘはｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒに対して著しく短かった（表７に示すように、平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣのｄ：ｌ結合体比はそれぞれ約９４％及び７３％であり、表６に示すように、Ｔｍａｘはそれぞれｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ及びｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒについて１．０及び０．６時間であった）。
【０１７４】
表６：ラットにおけるｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ及びｌ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒの経口投与後のｄ−メチルフェニデート及びｌ−メチルフェニデートのＰＫパラメータ。
【表６】
0006963614.tif 000017
【０１７５】
表７：ラットへの経口投与後のＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒのｄ：ｌ−異性体比。
【表７】
0006963614.tif 000018
【０１７６】
要約すると、セリン結合体はｄ−ＭＰＨの持続放出をもたらし、スレオニン結合体はｌ−ＭＰＨのより効果的かつ持続した放出をもたらした。従って、メチルフェニデートの立体化学を変化させることによって、それぞれのプロドラッグは、ｄ−ＭＰＨ対ｌ−ＭＰＨの選択的吸収及び／又は除去を示した。ヒトＰＫ研究の結果は、少なくともｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒについて、ｄ−ＭＰＨが持続放出方式に効果的に放出され、経口投与後に全身循環に吸収されることを確認した。
【０１７７】
薬剤キット
【０１７８】
一部の態様において、本技術は、非結合ｄ−メチルフェニデートと比較して、増加した水溶性を有する本技術の組成物を含む薬剤キットを提供する。一部の態様において、薬剤キットは、包装中の特定量の個別投与量を含み、各投与量は、本技術のプロドラッグ又は結合体及び非結合メチルフェニデートを含む組成物の薬学的及び／又は治療上有効な量を含む。薬剤キットはさらに使用説明書を含んでもよい。一部の他の態様では、キットは、本技術のプロドラッグ又は結合体及び非結合メチルフェニデートを含む組成物を含む経口薄膜又はストリップを含む。一部の他の態様では、キットは、本技術のプロドラッグ又は結合体及び非結合メチルフェニデートを含む組成物を収容する１つ又は複数のブリスターパックを含む。一部の態様において、キットは、異なる投与量を有する個別の投与量を含み得ることを当業者は理解するであろう。
【０１７９】
本技術は、被験体におけるＡＤＨＤ、摂食障害、過食症、肥満、ナルコレプシー、慢性疲労、睡眠障害、ＥＤＳ、コカイン中毒、又は薬物離脱症状を含む上記の任意の適応症を治療又は予防するための薬剤キットを提供する。被験体は、ヒト又は動物の被験体であり得る。本明細書で使用されるとき、動物という用語は獣医学の意味で使用され、ヒトを含まない。適切なヒト被験体は、新生児被験体、小児被験体、青年被験体、成人被験体、老人被験体、高齢被験体及び標準被験体等である。キットは、特定量の個別投与量を包装中に含み、各投与量は、本技術のｄ−メチルフェニデートの少なくとも１つの結合体及び非結合メチルフェニデートの薬学的及び／又は治療的有効量を含む。キットはさらにキットの使用説明書を含むことができ、キットの使用説明書は、被験体のＡＤＨＤ、摂食障害、過食症、肥満、ナルコレプシー、慢性疲労、睡眠障害、ＥＤＳ、コカイン中毒、又は薬物離脱症状からなる群から選択される適応症のいずれかを治療又は予防する方法をさらに含むことができる。特定量の個別投与量は、約１〜約１００の個別投与量、あるいは約１〜約６０の個別投与量、あるいは約１０〜約３０の個別投与量、例えば、約１、約２、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約７０、約８０、約１００、及びその任意の追加増分、例えば、約１、約２、約５、約１０、及びその倍数（例えば、約×１、約×２、約×２．５、約×５、約×１０、約×１００等）であり得る。当業者は、本技術のキットの一部の態様が、段階的な個別投与量（即ち、ある期間にわたって増加又は減少する投与量）、及び／又は段階的な投薬法、並びに使用説明書を含み得ることを認識するであろう。
【０１８０】
特定の態様において、非結合メチルフェニデート及び少なくとも１つのｄ−メチルフェニデートの結合体を含む本技術の組成物は、ＡＤＨＤを有する新生児、小児、青年、成人及び／又は老年の被験体に使用することができる。例えば、一部の態様において、本組成物は、潜在的に改善された開始及び長期間の作用、新生児、小児及び／又は青年期のＡＤＨＤの被験体に利益をもたらし得る属性で、１日１回投薬に使用できる。
【０１８１】
現在記載されている技術及びその利点は、以下の実施例を参照することによってよりよく理解されるであろう。これらの実施例は、本技術の特定の態様を説明するために提供されている。これらの特定の実施例を提供することによって、本技術の範囲及び精神を限定することを意図しない。当業者であれば、ここに記載された技術の全範囲は、本明細書に添付された特許請求の範囲によって定義される主題、及びそれらのクレームの何らかの変更、修正、又は等価物を包含することは理解されるであろう。
【実施例】
【０１８２】
実施例１：ｄ−トレオ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ及び非結合メチルフェニデート
【０１８３】
ｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより経時的に測定された。ｄ−トレオ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒから放出されたｄ−メチルフェニデートの経口血漿中濃度を、ラットへの経口投与後、非結合ｄ−メチルフェニデートと比較した。
【０１８４】
図４は、ｄ−トレオ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒによって達成されたＰＫ曲線を非結合形と比較して示し、具体的薬物動態パラメータの全データを表８〜９に示す。表８に示されるように、使用された２．３９ｍｇの非結合ｄ−メチルフェニデート塩酸塩と比較して４．７５ｍｇの結合体（ｄ−トレオ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ）が使用されたが、両方とも２．０６ｍｇ／ｋｇの同量のｄ−ＭＰＨ（ｍｇ／ｋｇ）を有していた。結合体についてのヒト等価投与量は、非結合ｄ−メチルフェニデートの０．４ｍｇ／ｋｇと比較して０．８ｍｇ／ｋｇであった。
【０１８５】
表８．ラットに経口投与したｄ−メチルフェニデートのプロドラッグと非結合メチルフェニデートとの比較
【表８】
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【０１８６】
表９に示されるように、ｄ−トレオ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒの結合体は、ラットに経口投与した場合、約７９．５ｈ×ｎｇ／ｍＬ±１０．０ｈ×ｎｇ／ｍＬの非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、約８６．１ｈ×ｎｇ／ｍＬ±１０．０ｈ×ｎｇ／ｍＬのｄ−メチルフェニデートの平均ＡＵＣ０−４ｈを有する。結合体は、ラットに経口投与した場合、約９６．６ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬの非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、約５１．３ｎｇ／ｍＬ±１０ｎｇ／ｍＬのｄ−メチルフェニデートの平均Ｃｍａｘを有する。結合体は、ラットに経口投与された場合、約０．４時間±１０時間の非結合ｄ−メチルフェニデートと比べて、約１．２時間±１０時間のｄ−メチルフェニデートのＴｍａｘを有する。
【０１８７】
表９．ラットに経口投与したｄ−メチルフェニデートのプロドラッグと非結合ｄ−メチルフェニデートとのＰＫ比較
【表９】
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【０１８８】
図４に示すように、４．７５ｍｇの結合体をラットに経口投与した後、結合体から放出されるｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、約０．４時間の非結合ｄ−メチルフェニデート（２．３９ｍｇ）と比較した場合、ラットにおける経口投与後０〜約１．２時間に増加する。結合体から放出されたｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、ラットに経口投与した後、約１．２から約４時間までゆっくりと増加する。
【０１８９】
図５及び表１０に示すように、４．７５ｍｇの結合体をラットに鼻腔内投与した後、結合体から放出されたｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、ラットへの鼻腔内投与後約０〜約１時間で実質的に平坦である。しかしながら、２．３９ｍｇの非結合ｄ−メチルフェニデートをラットへ鼻腔内投与した後、結合体から放出されたｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、ラットへの鼻腔内投与後約０〜約０．１時間に劇的に増加する。結合ｄ−メチルフェニデートは、非結合ｄ−メチルフェニデートの約６％ＡＵＣ及び５％Ｃｍａｘであった。
【０１９０】
図５、図６及び表１０と同様に、４．７５ｍｇの結合体をラットに静脈内注射した後、結合体から放出されたｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、ラットへの静脈内投与後約０〜約２時間で実質的に平坦であることが示される。しかしながら、２．３９ｍｇの非結合ｄ−メチルフェニデートをラットへ静脈注射した後、結合体から放出されたｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、ラットへの静脈内投与後約０〜約０．１時間に劇的に増加する。結合ｄ−メチルフェニデートは、非結合ｄ−メチルフェニデートの約１７％ＡＵＣ及び１２％Ｃｍａｘであった。
【０１９１】
表１０．ラットに鼻腔内及び静脈内投与したｄ−メチルフェニデートのプロドラッグと非結合ｄ−メチルフェニデートとのＰＫ比較
【表１０】
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【０１９２】
絶食状態下での経口投与後の３６ｍｇの「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）（錠剤）と比較して３２ｍｇのｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ（液体、水に溶解）の薬物動態（ＰＫ）を評価するためにヒトにおいて試験を行った（３２ｍｇの投与量のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒは、約１３．９ｍｇのｄ−メチルフェニデートを含み、これは３６ｍｇの「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）中の約１５．６ｍｇのｄ−メチルフェニデートと比較して約１０．９％低かった）。２４人の健康な志願者がこの非盲検、単回投与、２回治療、２期間のＰＫ試験に登録された。
【０１９３】
図７は、３２ｍｇの単回投与を経口液体として投与した後の無傷の（ｉｎｔａｃｔ）ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒの平均（Ｎ＝２４）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。無傷プロドラッグの血漿中濃度は、ヒト被験体において経口投与後約０〜約２時間に増加し、投与後２４時間で約０にゆっくり減少した。
【０１９４】
絶食状態下での経口投与後の５４ｍｇの「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）（錠剤）と比較して、８／６４ｍｇ、１２／５６ｍｇ及び１６／４８ｍｇでの異なる３つの投与量のｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド（液体、水に溶解）の薬物動態（ＰＫ）を評価するためにヒトにおいて試験を行った。４８人の健康な志願者（治療群あたり１２人）がこの非盲検、単回投与及び複数回投与、４回治療、１期間並行ＰＫ試験に登録された。表１１は、この研究で使用された４つの治療の比較を提供する。
【０１９５】
【表１１】
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【０１９６】
１ｄ−ＭＰＨ  ＨＣｌ＝ｄ−メチルフェニデート塩酸塩
２式ＩＩ＝ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ−Ｃｌ、カッコ内の量は式ＩＩの投与量に対するｄ−ＭＰＨ  ＨＣｌのモル当量投与量を表す。
３総投与量は、列２の投与量と列３の投与量（ｄ−ＭＰＨ  ＨＣｌのｍｇで表示）を加算して算出した、非結合及び結合ｄ−メチルフェニデート（式ＩＩ）の合計投与量を表す。
４パーセント投与量＝ＡＰＩ投与量（列２又は列３）と総投与量（列４）の比であり、パーセント投与量比は、非結合ｄ−メチルフェニデートのパーセント投与量（列２）／式ＩＩのパーセント投与量（列３）として示され、全ての投与量は、ｄ−ＭＰＨ  ＨＣｌのモル当量投与量で表される。
５２７ｍｇのｄ−ＭＰＨ  ＨＣｌに加えて、５４ｍｇの「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）錠剤には２７ｍｇのＩ−ＭＰＨも含まれている。
【０１９７】
対象被験体には、スクリーニング時のボディマス指数（ＢＭＩ）が１８〜３２ｋｇ／ｍ２、体重が６０〜１００ｋｇの１８〜５５歳の健康な男性及び女性の志願者が含まれた。本研究の主な目的は、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）錠剤を用いた同じ投与法と比較して、絶食条件下で健康な志願者に７日間、１日１回経口投与したｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイルＬ−Ｓｅｒクロリドの異なる組み合わせの複数回投与後の、ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒ及びｄ−メチルフェニデートの単回及び複数回投与量薬物動態を評価することであった。試験薬の１回目の投与後（１日目）、投与前（０時間：投与前１時間以内）、及び投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４．５、６、７、７．５、８、８．５、９、１０、１２、１３、及び２４時間±５分でＰＫの血液試料を採取した。投与後２４時間の血液試料は、試験薬の２回目の投与前に採取された。２回目、３回目、４回目、５回目及び６回目の試験薬の投与後（２〜６日目）、血液試料を投与前（投与前１０分以内）及び投与後１．５及び８時間±５分に採取した。２日目の投与前試料は、１回目の投与の後の投与後２４時間試料と同じであった。試験薬の最後の投与量（７回目の投与）（７日目）の後、ＰＫの血液試料を投与前（投与前１０分以内）、及び投与後０．５、１、１．５、２、２．５、３、４．５、６、７、７．５、８、８．５、９、１０、１２、１３、２４、３６、４８、６０及び７２時間±５分に採取した。
【０１９８】
図８〜図１３は、成人ヒト被験体において８／６４ｍｇ、１２／５６ｍｇ及び１６／４８ｍｇのｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの３つの投与量混合物についてのｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度−時間プロフィールを提供する。図１４〜図２５は、３つの投与量混合物についてのｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド血漿中濃度時間プロフィールを提供する。図２６〜図３５は、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇと比べて、８／６４ｍｇ、１２／５６ｍｇ及び１６／４８ｍｇのｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの３つの投与量混合物のそれぞれについてのｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度−時間プロフィールを提供する。ＰＫデータは、投与量混合物及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）のそれぞれについて、表１２〜表１５にそれぞれ提供されている。
【０１９９】
図８は、成人被験体に２４時間（定常状態）に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、８／６４ｍｇの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを複数回経口投与した後の７回目の経口投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す。
【０２００】
図９は、成人被験体に２４時間（定常状態）に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを複数回経口投与した後の７回目の経口投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す。この１２／５６ｍｇの治療群では、２人の被験体が他の１０人の被験体と比較して高い血漿中濃度のｄ−メチルフェニデートを有していた。結果として、図９に示される平均（Ｎ＝１２）血漿中濃度−時間プロフィールは、これら２つの外れ値の被験体なしで計算された平均（Ｎ＝１０）ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールよりも高い。
【０２０１】
２人の外れ値の被験体なしで計算されたｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを図１０に示す。図１１及び図１２はそれぞれ、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを複数回経口投与した後の７回目の投与後の、外れ値被験体有り及び外れ値被験体なしの平均ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す。人種に応じて、一般集団の約４〜５％までが、メチルフェニデートを残りの集団よりもゆっくりと代謝又は分解させることが理解される（「低代謝群」）。それらのより遅い代謝のために、「低代謝群」はメチルフェニデートを分解するのにより長い時間がかかり、結果として、メチルフェニデートのより高い血漿中濃度を有する。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、外れ値の被験体は「低代謝群」であったのではないかと疑われる。
【０２０２】
図１３は、成人被験体に２４時間（定常状態）に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１６／４８ｍｇの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを複数回経口投与した後の７回目の経口投与後の平均（Ｎ＝１２）ｄ−メチルフェニデート血漿中濃度−時間プロフィールを示す。
【０２０３】
図８〜図１３に示されるように、３つの治療投与量混合物のそれぞれの経口投与は、ｄ−メチルフェニデートの早期吸収（即時放出）、その後のｄ−メチルフェニデートのより遅い持続放出をもたらした。これらの図はまた、かなりの濃度のｄ−メチルフェニデートが投与後２４時間で血流中に残ることを示す。２４時間での投与量１対投与量７の血漿中濃度を比較すると、７回目の投与後に血流中にｄ−メチルフェニデートの適度の蓄積があることが分かる。
【０２０４】
図１４は、成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、８／６４ｍｇの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを複数回投与した後の７回目の投与後の無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの平均（Ｎ＝１２）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。図１５は、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを７回経口投与後の無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド８／６４ｍｇの平均（Ｎ＝１２）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。
【０２０５】
図１６は、成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド１２／５６ｍｇを複数回投与した後の７回目の投与後の無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの平均（Ｎ＝１２）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。図１７は図１６と類似しているが、２人の外れ値の被験体なしで計算された平均（Ｎ＝１０）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。図１８及び図１９はそれぞれ、成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１２／５６ｍｇの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド１２／５６ｍｇを複数回投与した後の７回目の投与後の、２つの外れ値の被験体有り及び無しで、無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの平均血漿中濃度−時間プロフィールを示す。図１８及び図１９に示されるように、無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドについての血漿中濃度−時間プロフィールは実質的に同じである。これは、２人の外れ値の被験体がこの治療群の他の被験体と異なって無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを代謝しなかったことを示し、更に２人の外れ値の被験体がｄ−メチルフェニデートの「低代謝群」である考えを支持する。
【０２０６】
図２０は、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド１２／５６を７回経口投与後の無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの平均（Ｎ＝１２）血漿中濃度−時間を示す。図２１は図２０と類似しているが、２人の外れ値の被験体なしで計算された平均（Ｎ＝１０）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。
【０２０７】
図２２は、成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド、１６／４８ｍｇの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド１６／４８ｍｇを複数回投与した後の７回目の投与後の無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの平均（Ｎ＝１２）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。図２３は、成人被験体に２４時間に１回投与されたｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド１６／４８ｍｇを７回経口投与後の無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの平均（Ｎ＝１２）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。
【０２０８】
図２４及び図２５はそれぞれ、成人被験体に２４時間に１回投与された、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの単回経口投与後と、ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドを複数回投与した後の７回目の投与後の、各３つの投与量混合物についての無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの平均（Ｎ＝１２）血漿中濃度−時間プロフィールを示す。
【０２０９】
図１４〜図２５のそれぞれに示されるように、無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの血漿中濃度は経口投与後約０〜約２時間に増加し、ゆっくりと１ｎｇ／ｍＬ未満に減少し、投与後２４時間で、無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドのごくわずかな蓄積を示す。２４時間で投与量１と投与量７の血漿中濃度を比較すると、７回目の投与後に血流中に無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドのごくわずかな蓄積があることが分かる。無傷のｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリドの非常に大きな血漿中濃度が徐々に減少することは、循環プロドラッグレベルが経時的にｄ−メチルフェニデートを連続的に放出することにより持続放出プロフィールに寄与することを示唆する。
【０２１０】
図２６〜図３５は、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇと比較した、８／６４ｍｇ、１２／５６ｍｇ、及び１６／４８ｍｇの各投与量混合物についての血漿中濃度−時間プロフィールを示す。図２６〜図２８はそれぞれ、単回経口投与後、複数回経口投与後７回目の経口投与後、及びそれぞれ２４時間に１回投与される７回経口投与について、８／６４ｍｇ投与量及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇについての血漿中濃度−時間プロフィールを示す。
【０２１１】
図２９〜図３１はそれぞれ、単回経口投与後、複数回経口投与後７回目の経口投与後、及びそれぞれ２４時間に１回投与される７回経口投与について、１２／５６ｍｇ投与量及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇについての血漿中濃度−時間プロフィールを示す。図３２は、２つの外れ値の被験体有り及び無しで、成人被験体に２４時間に１回投与されるｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド１２／５６ｍｇを７回経口投与後の濃度−時間プロフィールを示す。
【０２１２】
図３３〜図３５はそれぞれ、単回経口投与後、複数回経口投与後７回目の経口投与後、及びそれぞれ２４時間に１回投与される７回経口投与について、１６／４８ｍｇ投与量及び「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇについての血漿中濃度−時間プロフィールを示す。図２６〜図２８、図２９〜図３１及び図３３〜図３５に示されるように、ｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度は、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇと比較した場合、各投与量混合物８／６４ｍｇ、１２／５６ｍｇ及び１６／４８ｍｇについて、投与後、約０〜約４時間増加する。これらの図はまた、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇと比較した場合、３つの投与量混合物についてのｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度のより緩やかな減少を示す。これらの図から、ｄ−メチルフェニデートの血漿中濃度が、３つの投与量混合物では２４時間で、「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇと比較して増加することも分かる。７日目まで（又はそれ以前）に、ｄ−メチルフェニデートへの定常状態暴露が達成される。
【０２１３】
表１２．ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド８／６４ｍｇの経口投与後のＰＫパラメータ。
【表１２】
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【０２１４】
表１３．ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド１２／５６ｍｇの経口投与後のＰＫパラメータ。
【表１３】
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【０２１５】
表１４．ｄ−メチルフェニデートＨＣｌ／ｄ−ＭＰＨ−ＣＯ２ＣＨ２−ニコチノイル−Ｌ−Ｓｅｒクロリド８／６４ｍｇの経口投与後のＰＫパラメータ。
【表１４】
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【０２１６】
表１５．「Ｃｏｎｃｅｒｔａ」（登録商標）５４ｍｇの経口投与後のＰＫパラメータ。
【表１５】
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【０２１７】
本明細書において、単数形の使用は、特に示さない限り、複数形を含む。
【０２１８】
現在記載されている技術は、関係する当業者がそれを実施することを可能にするように、このような完全で、明確で、簡潔でかつ正確な用語で説明される。上記は本技術の好適な態様を説明しており、添付の特許請求の範囲に記載されている本発明の精神又は範囲から逸脱することなくその中で変更を加えることができることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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