(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１以上の下記式の薬物分子またはそれの塩、溶媒和物、該溶媒和物の塩もしくはエピマーと抗体の複合体。
【化１】
0006905941.tif 000534
［式中、
バインダーは、グリコシル化もしくは脱グリコシル化抗Ｂ７Ｈ３抗体であるか、その抗原結合性断片をであり、
Ｌは、リンカーであり、
ｎは、１から５０の数字であり、
ＫＳＰは、下記式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）：
【化２】
0006905941.tif 000535
であり、
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１およびＹ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（Ｃ＝Ｏ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨであり；
Ｗは、ＨまたはＯＨであり、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルであるか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１およびＹ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨであり；
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルであるか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルであり、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２であり、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＳＧｌｙｓ−（Ｃ＝Ｏ）０−１−Ｒ４′、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
ＳＧｌｙｓは、リソソーム酵素によって開裂可能な基であり、
Ｒ４′は、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアラルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基であり、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、Ｎ（アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）２または−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ−Ｒ４″によって１回または複数回置換されていても良く、
ｘは、０または１であり、
ｖは、１から２０の数字であり、
Ｒ４″は、−Ｈ、−アルキル、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり；
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１およびＹ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨであり；
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルであるか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルであり、
Ｙ５は、−Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ６−ＮＨ２であり、
Ｙ６は、直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルであり；
または
Ｒ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−であり、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）または−ＯＨであり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−または−ＣＮＮＨ２−であり；
Ｒ３は、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基であり、それらはそれぞれ、１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個の−Ｏ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、
ｎは、０、１または２であり、
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１およびＹ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり
Ｙ３は、−Ｈ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨであり、
Ｒ５は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚであり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＮＨＹ３、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＹ１Ｙ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＹ３であり、
Ｙ１およびＹ２は独立して、−Ｈ、−ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｙ３は、−Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′であり、
Ｚ′は、−Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨ２または−ＣＯＯＨであり；
Ｒ６およびＲ７は独立して、−Ｈ、シアノ、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨまたはハロゲンであり、
Ｒ８は、Ｃ１−１０−アルキル、フルオロ−Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ４−１０−シクロアルキル、フルオロ−Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）であり、それらは−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２によって同一にまたは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
ＨＺ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員複素環であり、
Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨＦ２であり；
置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうちの一つが−Ｌ−＃１であり、
Ｌはリンカーであり、＃１は抗体への結合であり、
−ＭＯＤは、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３であり、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｇ１は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
ｎは、０または１であり；
ｏは、０または１であり；
Ｇ２は、直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、
Ｒｙは、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル
またはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらはそれぞれ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって同一にまたは異なってモノ置換もしくは多置換されていても良く、および／または−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−によって同一にまたは異なって１回以上中断されていても良く、
Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルであり、
側鎖として炭化水素基上で置換されていても良いＣ１−Ｃ１０−アルキル基を含む炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
Ｇ３は、−Ｈまたは−ＣＯＯＨである。］
【請求項２】
Ａが−Ｃ（＝Ｏ）−である請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｈ、−Ｌ−＃１、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｚ″が−Ｈまたは−ＮＨ２である、請求項１に記載の複合体。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ４が−Ｈであり、またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−であり；Ｒ１１が−Ｈ、−ＣＯＯＨ、Ｆ、メチル、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ3、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−４−アルキル）またはＯＨである、請求項１に記載の複合体。
【請求項５】
Ｒ３が−Ｌ−＃１であり、またはハロゲン、Ｃ１−３−アルキルまたはフルオロ−Ｃ１−３−アルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニル基であり、または−ＯＹ４、−ＳＹ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ４、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｙ４、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｙ４、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｙ４、−ＮＨ−Ｙ４または−Ｎ（Ｙ４）２によって置換されていても良いＣ１−１０−アルキル基もしくはフルオロ−Ｃ１−１０−アルキル基であり、
ｎが０、１または２であり、
Ｙ４が−Ｈ；ハロゲン、Ｃ１−３−アルキルもしくはフルオロ−Ｃ１−３−アルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良いフェニルであり、または−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび／または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３−アルキルによって置換されていても良いアルキルである、請求項１に記載の複合体。
【請求項６】
前記複合体が下記式（ＩＩｊ）を有する請求項５に記載の複合体。
【化３】
0006905941.tif 000536
［式中、
Ｒ３は、−Ｌ−＃１であり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。］
【請求項７】
前記置換基Ｒ１が−Ｌ−＃１を表す請求項１に記載の複合体。
【請求項８】
前記複合体が下記式（ＩＩｋ）を有する請求項７に記載の複合体。
【化４】
0006905941.tif 000537
［式中、
Ｒ１は、−Ｌ−＃１であり；
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨである。］
【請求項９】
Ｒ５が−Ｈまたは−Ｆを表す、請求項１に記載の複合体。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ７が独立して、−Ｈ、Ｃ１−３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ２−４−アルケニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルケニル、Ｃ２−４−アルキニル、フルオロ−Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンである、請求項１に記載の複合体。
【請求項１１】
Ｒ８が分岐Ｃ１−５−アルキル基またはシクロヘキシルである、請求項１に記載の複合体。
【請求項１２】
Ｒ９が−Ｈまたはフッ素である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１３】
前記リンカー−Ｌ−が、下記の基本構造（ｉ）から（ｉｖ）：
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＳＧ１−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ２
のうちの一つを有し、
ｍが０または１であり、
ＳＧおよびＳＧ１がイン・ビボで開裂可能な基を表し、
Ｌ１のそれぞれが、独立して、イン・ビボで開裂できない有機基であり、
Ｌ２が、バインダーに対するカップリング基である、請求項１に記載の複合体。
【請求項１４】
前記イン・ビボで開裂可能な基ＳＧが２から８オリゴペプチド基またはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールもしくはアミナールであり、ＳＧ１が２から８オリゴペプチド基である、請求項１３に記載の複合体。
【請求項１５】
前記リンカーＬが、システイン側鎖もしくはシステイン残基に結合しており、下記式を有する、請求項１に記載の複合体。
【化５】
0006905941.tif 000538
［式中、
ｍは、０または１であり；
§は、活性化合物分子への結合であり、
§§は、抗体への結合であり、
−Ｌ２−は、
【化６】
0006905941.tif 000539
であり、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合箇所を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｌ１は、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−であり、
Ｒ１０は、−Ｈ、−ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり；
Ｇ１は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
ｎは、０または１であり；
ｏは、０または１であり；
Ｇ２は、アリール基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖、および／または直鎖および／または分岐アルキル基、および／または環状アルキル基であり、それは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−ＣＨ３−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される１から４個の同一もしくは異なるヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する５から１０員芳香族もしくは非芳香族複素環によって同一にまたは異なって１回もしくは複数回中断されていても良く、
直鎖または分岐炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、
または下記の基のうちの一つであり、
【化７】
0006905941.tif 000540
Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルである。］
【請求項１６】
Ｌ２が、下記式の一方または両方によって表される請求項１５に記載の複合体。
【化８】
0006905941.tif 000541
［式中、
＃１は、バインダーの硫黄原子への結合箇所を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｒ２２は、−ＣＯＯＨであり、
前記バインダーの硫黄原子への結合の８０％より多く（前記バインダーへの前記リンカーの結合総数に基づく）が、これら二つの構造のうちの一つで存在する。］
【請求項１７】
Ｌ１が下記式を有する、請求項１５に記載の複合体。
【化９】
0006905941.tif 000542
0006905941.tif 000543
［式中、ｒは０から８の数字である。］
【請求項１８】
前記リンカー−Ｌ−がシステイン側鎖もしくはシステイン残基に結合しており、下記式を有する、請求項１に記載の複合体。
【化１０】
0006905941.tif 000544
［式中、
§は、活性化合物分子への結合であり、
§§は、抗体への結合であり、
ｍは、０、１、２または３であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、０から２０であり；
Ｌ３は、
【化１１】
0006905941.tif 000545
であり、
ｏは、０または１であり；
Ｇ３は、アリール基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖、および／または直鎖および／または分岐アルキル基、および／または環状アルキル基であり、それは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ−ＣＨ３−、−ＮＨＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−Ｓ（＝Ｏ）−もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択される１から４個の同一もしくは異なるヘテロ原子および／またはヘテロ基を有する５から１０員芳香族もしくは非芳香族複素環によって同一にまたは異なって１回もしくは複数回中断されていても良く、
前記直鎖または分岐炭化水素鎖は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮ−ＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。］
【請求項１９】
前記複合体が下記式のうちの一つまたはそれの塩、溶媒和物、該溶媒和物の塩もしくはエピマーを有する、請求項１に記載の複合体。
【化１２】
0006905941.tif 000546
0006905941.tif 000547
0006905941.tif 000548
0006905941.tif 000549
0006905941.tif 000550
0006905941.tif 000551
［式中、
ＡＫ１は、システインを介して連結した抗体であり、
ＡＫ２は、リジンを介して連結した抗体であり、それはＢ７Ｈ３に結合し、抗体ＴＰＰ−６４９７のキメラまたはヒト化変異体であり、
ｎは、１から２０の数字であり；
Ｌ１は、１から３０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、それは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、シクロペンチル、ピペリジニル、フェニルによって同一にもしくは異なって、１回または複数回中断されていても良く、
前記直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２によって置換されていても良い。］
【請求項２０】
前記リンカーＬ１が、下記の基：
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）６−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）４−§§
§−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）３−（ＣＨ２）２−
§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−
§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］
−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
【化１３】
0006905941.tif 000552
0006905941.tif 000553
§−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§
§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
【化１４】
0006905941.tif 000554
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）８−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−ＣＨ３］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；または
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§であり、
§が、薬物分子への結合であり、
§§が、抗体への結合であり、
イソＣ３Ｈ７が、イソプロピル残基を表す、
請求項１９に記載の複合体ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【請求項２１】
前記複合体が、下記式のうちの一つを有する、請求項１に記載の複合体。
【化１５】
0006905941.tif 000555
0006905941.tif 000556
0006905941.tif 000557
0006905941.tif 000558
0006905941.tif 000559
0006905941.tif 000560
0006905941.tif 000561
0006905941.tif 000562
0006905941.tif 000563
0006905941.tif 000564
0006905941.tif 000565
0006905941.tif 000566
0006905941.tif 000567
0006905941.tif 000568
［式中、
ＡＫは、システインを介して連結した抗体であり、
ＡＫ２は、リジンを介して連結した抗体であり、それはＢ７Ｈ３抗体に結合し、抗体ＴＰＰ−６４９７のキメラまたはヒト化変異体であり、
ｎは、１から２０の数字である。］
【請求項２２】
前記抗Ｂ７Ｈ３抗体が脱グリコシル化抗体である、請求項１に記載の複合体。
【請求項２３】
前記抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片が、配列番号５２に示したポリペプチドに結合している、請求項１に記載の複合体。
【請求項２４】
前記抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片が、
配列番号２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号１２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号１４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号１６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号１８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号２２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号２３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号２４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号２６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号２７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号２８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号３２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号３４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号３６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号３８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号４２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号４４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号４６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号４８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号５６に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号５８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖を含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項２５】
前記抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片が、
配列番号１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号１１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号１５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号２１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号２５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号３１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号３５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号４１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号４５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号５５に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号５７に示した軽鎖の可変配列を含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項２６】
前記抗Ｂ７Ｈ３抗体がＩｇＧ抗体である請求項１に記載の複合体。
【請求項２７】
前記抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片が、
配列番号９に示した重鎖の配列、さらに配列番号１０に示した軽鎖の配列、または
配列番号１９に示した重鎖の配列、さらに配列番号２０に示した軽鎖の配列、または
配列番号２９に示した重鎖の配列、さらに配列番号３０に示した軽鎖の配列、または
配列番号３９に示した重鎖の配列、さらに配列番号４０に示した軽鎖の配列、または
配列番号４９に示した重鎖の配列、さらに配列番号５０に示した軽鎖の配列、または
配列番号５９に示した重鎖の配列、さらに配列番号６０に示した軽鎖の配列、または
配列番号６１に示した重鎖の配列、さらに配列番号６０に示した軽鎖の配列、または
配列番号６２に示した重鎖の配列、さらに配列番号６０に示した軽鎖の配列
を含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項２８】
前記抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片が、抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５、ＴＰＰ−７６１１、ＴＰＰ−８３８２、ＴＰＰ−８５６４、ＴＰＰ−８５６７、ＴＰＰ−８３２２、ＴＰＰ−８５６５、ＴＰＰ−８５６８、ＴＰＰ−８７４８およびＴＰＰ−８７５０のうちの一つのヒト化変異体である、請求項１に記載の複合体。
【請求項２９】
前記抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片が抗体ＴＰＰ−８３８２、ＴＰＰ−８５６４およびＴＰＰ−８５６７のうちの一つである、請求項１に記載の複合体。
【請求項３０】
前記抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片が、
置換Ｒ３０Ｓ、Ｓ５０Ａ、Ｖ５１Ｉ、Ａ５８Ｔ、Ｌ５９Ｙ、Ｔ９７Ａ、Ｒ９８Ｋから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号９に示した重鎖の配列、および
置換Ｐ３３Ｔ、Ｇ５１Ｓ、Ｓ５３Ｎ、Ｎ５４Ｑ、Ｓ７７Ｔ、Ｒ８０Ｑ、Ｓ８１Ａ、Ｑ９０Ａ、Ｓ９１Ａ、Ｆ９２Ｗ、Ｆ９２Ｙ、Ｓ９４Ｄ、Ｋ９７Ｎ、Ｋ９７Ｓ、Ｋ９８Ｇ、Ｋ１０５Ｑから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号１０に示した軽鎖の配列、または
置換Ｒ３０Ｓ、Ｄ３１Ｓ、Ｆ３２Ｙ、Ｙ３３Ａ、Ｎ３５Ｓ、Ｉ３７Ｖ、Ｓ５０Ａ、Ｓ５０Ｙ、Ａ５３Ｇ、Ａ５３Ｓ、Ｋ５６Ｇ、Ｋ５６Ｓ、Ｙ５７Ｓ、Ｙ５７Ｔ、Ｐ１１４Ｓ、Ｐ１１４Ｙから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号１９に示した重鎖の配列、および
置換Ｇ２５Ｓ、Ｙ２６Ｓ、Ｖ２９Ｉ、Ｇ３１Ｓ、Ｎ３３Ｙ、Ｎ３３Ｔ、Ｎ３５Ｙ、Ｇ５１Ｒ、Ｓ５３Ｎ、Ｎ５４Ｑ、Ｓ７７Ｔ、Ｒ８０Ｑ、Ｓ８１Ａ、Ｑ９０Ａ、Ｓ９１Ａ、Ｙ９２Ｗ、Ｓ９４Ｄ、Ｋ１０６Ｑから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号２０に示した軽鎖の配列、または
置換Ｇ３３Ａ、Ｈ３５Ｓ、Ｎ１０１Ｙ、Ｌ１０３Ｙ、Ｌ１０３Ｎ、Ｌ１１３Ｔから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号２９に示した重鎖の配列、および
置換Ｒ３１Ｓ、Ｉ３３Ｙ、Ｉ３３Ｔ、Ｎ３５Ｙ、Ｓ５２Ｎ、Ｑ９０Ａ、Ｔ９１Ａ、Ｇ９３Ｄ、Ｔ９４Ｄ、Ｇ９５Ｓ、Ｗ９６Ｌ、Ｖ９７Ｓ、Ｆ９８Ｇ、Ｋ１０３Ｑから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号３０に示した軽鎖の配列、または
置換Ｔ３１Ｓ、Ｇ３３Ａ、Ｈ３５Ｓ、Ｔ９７Ａ、Ｒ９８Ｋ、Ｌ１１３Ｔから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号３９に示した重鎖の配列、および
置換Ｇ２５Ｓ、Ｐ３３Ｙ、Ｐ３３Ｔ、Ｎ３５Ｙ、Ｇ５１Ｒ、Ｓ５３Ｎ、Ｋ５４Ｑ、Ｑ９０Ａ、Ｓ９１Ａ、Ｙ９２Ｗ、Ｓ９４Ｄ、Ｗ９９Ｖ、Ｇ１０３Ｅ、Ｋ１０６Ｅから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号４０に示した軽鎖の配列、または
置換Ｇ３３Ａ、Ｈ３５Ｓ、Ｖ４０Ａ、Ｔ５７Ｓ、Ｌ１０４Ｙ、Ｌ１０４Ｗ、Ｙ１０７Ｓから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号４９に示した重鎖の配列、および
置換Ｔ３３Ｙ、Ｎ３５Ｙ、Ｄ５３Ｎ、Ｌ５６Ｐ、Ｌ５７Ｓ、Ｑ９０Ａ、Ｓ９１Ａ、Ｙ９２Ｗ、Ｓ９４Ｄ、Ｗ９９Ｖ、Ｇ１０３Ｅ、Ｋ１０６Ｅから成る群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号５０に示した軽鎖の配列
を含む、請求項１に記載の複合体。
【請求項３１】
不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて請求項１から３０のいずれか１つに記載の複合体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
疾患の治療または予防方法で使用される請求項１から３０のいずれか１つに記載の複合体。
【請求項３３】
過剰増殖性障害または血管新生性障害の治療方法で使用される請求項１から３０のいずれか１つに記載の複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
緒言および最新技術
本発明は、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤のバインダー薬剤複合体（ＡＤＣ）、これらＡＤＣの活性代謝物、これらＡＤＣの製造方法、疾患の治療および／または予防のためのこれらＡＤＣの使用、および疾患、特に過剰増殖性および／または血管新生障害、例えば癌疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するためのこれらＡＤＣの使用に関する。そのような治療は、単独療法として、または他の医薬もしくはさらなる治療手段と組み合わせて行うことができる。
【背景技術】
【０００２】
癌は、最も多様な組織の制御されない細胞増殖の結果である。多くの場合、新たな細胞が既存の組織に侵入し（浸潤性増殖）、またはそれらは離れた臓器に転移する。癌は、非常に多様な異なる臓器で生じ、多くの場合、組織特異的経過を辿る。従って、一般名称として「癌」という用語は、各種臓器、組織および細胞型の所定の疾患の大きい群を説明するものである。
【０００３】
早期の一部腫瘍は、外科手段および放射線療法手段によって摘出することができる。転移腫瘍は基本的に、化学療法によって対症的に治療可能なだけである。この場合の目的は、生活の質の向上および寿命延長の至適な組み合わせを達成することにある。
【０００４】
バインダータンパク質の１以上の活性化合物分子との複合体は、特に腫瘍関連抗原に向かうインターナライジング抗体がリンカーを介して細胞毒性薬に共有結合的に結合している抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の形態で知られている。腫瘍細胞へのＡＤＣの導入と次に複合体の解離に続いて、細胞毒性薬自体またはそれから形成される細胞毒性代謝物が腫瘍細胞内で放出され、直接および選択的にそれの作用を発揮することができる。このようにして、従来の化学療法と対照的に、正常組織への損傷は、かなり狭い範囲に抑えられる［例えば、Ｊ．  Ｍ．  Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５，  ５４３−５４９  （２００５）；  Ａ．  Ｍ．  Ｗｕ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２３，  １１３７−１１４６  （２００５）；  Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １３，  ２３５−２４４  （２００９）；  Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２１，  ５−１３  （２０１０）参照］。従って、ＷＯ２０１２／１７１０２０には、複数の担毒体分子が高分子リンカーを介して抗体に結合しているＡＤＣが記載されている。可能な担毒体として、ＷＯ２０１２／１７１０２０には、特に、物質ＳＢ７４３９２１、ＳＢ７１５９９２（イスピネシブ）、ＭＫ−０３７１、ＡＺＤ８４７７、ＡＺ３１４６およびＡＲＲＹ−５２０が挙げられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／１７１０２０
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｍ．  Ｌａｍｂｅｒｔ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５，  ５４３−５４９  （２００５）
【非特許文献２】Ａ．  Ｍ．  Ｗｕ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２３，  １１３７−１１４６  （２００５）
【非特許文献３】Ｐ．  Ｄ．  Ｓｅｎｔｅｒ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １３，  ２３５−２４４  （２００９）
【非特許文献４】Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２１，  ５−１３  （２０１０）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
最後に挙げた物質は、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤である。キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ、Ｅｇ５、ＨｓＥｇ５、ＫＮＳＬ１またはＫＩＦ１１とも称される）は、双極性有糸分裂紡錘体が機能するのに必須のキネシン様モータータンパク質である。ＫＳＰの阻害によって有糸分裂停止となり、比較的長期間かけてアポトーシスに至る（Ｔａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５  Ｊｕｌ  ８（１），  ３９−５９）。最初の細胞透過性ＫＳＰ阻害剤であるモナストロール発見後、ＫＳＰ阻害剤は新たな化学療法剤の種類として確立され（Ｍａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８６：９７１−９７４，  １９９９）、多くの特許出願のテーマとなってきた（例えばＷＯ２００６／０４４８２５；ＷＯ２００６／００２２３６；ＷＯ２００５／０５１９２２；ＷＯ２００６／０６０７３７；ＷＯ０３／０６００６４；ＷＯ０３／０４０９７９；およびＷＯ０３／０４９５２７）。しかしながら、ＫＳＰは、有糸分裂期の比較的短期間中にのみそれの作用を発揮することから、ＫＳＰ阻害剤は、この相中に十分に高い濃度で存在していなければならない。ＷＯ２０１４／１５１０３０には、ある種のＫＳＰ阻害剤を含むＡＤＣが開示されている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この背景に対して、本発明の目的は、比較的低濃度で投与した後に、アポトーシス作用を発揮することから、癌療法において有益であり得る物質を提供することにある。
【０００９】
この目的を達成するため、本発明は、グリコシル化または脱グリコシル化抗Ｂ７Ｈ３抗体と式（Ｉ）の化合物の１以上がリンカーＬを介して抗体に結合している下記の式（Ｉ）の化合物との複合体を提供する。この場合、脱グリコシル化抗体はＦｃ領域のＣＨ２ドメインにおける保存Ｎ−結合部位にグリカンを持たないことから、ＮＫ細胞には結合しない。従って、脱グリコシル化抗体は、ＮＫ細胞介在細胞傷害性を支援しない。その抗体は好ましくは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体である。特に好ましいものは、Ｂ７Ｈ３のヒトＩｇ４および／またはヒトおよび／またはマウスＩｇ２アイソフォーム、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＴＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５、ＴＰＰ−７６１１、ＴＰＰ−８３８２、ＴＰＰ−８５６４、ＴＰＰ−８５６７、ＴＰＰ−８３２２、ＴＰＰ−８５６５、ＴＰＰ−８５６８、ＴＰＰ−８７４８およびＴＰＰ−８７５０である。
【００１０】
式（Ｉ）：
【化１】
0006905941.tif 000002
【００１１】
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば、−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、ＷはＨまたはＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジル；
Ｒ２は、Ｈ、−ＭＯＤ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４はＨ、−Ｌ−＃１、−ＳＧｌｙｓ−（ＣＯ）０−１−Ｒ４′、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
ＳＧｌｙｓはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、Ｒ４′はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアラルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基であり、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２または−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ４″によって１回もしくは複数回置換されていても良く（ｘは０または１であり、ｖは１から１０の数字であり、Ｒ４″は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。）、開裂後に１級アミノ基が存在し（Ｒ４＝Ｈに相当）；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、または−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１は−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン（特にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）またはＯＨを表し；
ＡはＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＮＮＨ２を表し；
Ｒ３は、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、ｎは０、１または２を表し、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。）；
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨまたはハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２によって置換されていても良く；
Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２を表し；
置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ４のうちの一つがを表すか、（Ｒ８の場合）−Ｌ−＃１を含み、
Ｌはリンカーを表し、＃１はバインダーもしくはそれの誘導体への結合を表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）；
ｎは０または１を表し；
ｏは０または１を表し；
Ｇ２は直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、または−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、基−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも１個の基−ＣＯＯＨを有する。
【００１２】
本発明による複合体は、化学的に不安定なリンカー、酵素的に不安定なリンカーまたは安定なリンカーを有することができる。特に好ましいものは、安定なリンカーおよびプロテアーゼによって開裂可能なリンカーである。
【００１３】
本発明はさらに、本発明による複合体、さらにはその製造のための前駆体および中間体の製造方法を提供する。
【００１４】
本発明による複合体の製造は、通常は、次の段階：
保護基を有していても良く、抗体にカップリング可能な反応性基を有するリンカー前駆体を製造する段階；
保護基を有していても良い式（Ｉ）のＫＳＰ阻害剤の誘導体への前記リンカー前駆体の結合（これらの式において、リンカーへの結合はまだ全くない。）によって、保護基を有していても良い反応性ＫＳＰ阻害剤／リンカー複合体を得る段階；
前記ＫＳＰ阻害剤／リンカー複合体に存在する保護基を除去する段階；および
前記ＫＳＰ阻害剤／リンカー複合体への前記抗体の結合によって、本発明による抗体／ＫＳＰ阻害剤複合体を得る段階
を含む。
【００１５】
反応性基の結合は、保護されていても良いＫＳＰ阻害剤／リンカー前駆体複合体の構築後に行うこともできる。
【００１６】
リンカーに応じて、結合後に、コハク酸イミド連結ＡＤＣを、図式２６に従って、有利な安定性プロファイルを有する開鎖コハク酸アミドに変換することができる。
【００１７】
上記で示したように、リンカー前駆体の低分子量ＫＳＰ阻害剤への結合は、式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ３またはＲ４での水素原子のリンカーによる置換によるものであることができる。前記結合前の合成段階において、存在するいずれの官能基も、保護された形で存在していても良い。前記結合段階の前に、これらの保護基を公知のペプチド化学法によって除去する。その結合は、実施例における図式２０から３１で例示的に示されているように、各種経路によって化学的に行うことができる。特に、例えば置換を促進するための保護基もしくは脱離基の導入によって、リンカーへの結合のために低分子量ＫＳＰ阻害剤を修飾することが可能である場合がある。
【００１８】
特に、本発明は、抗Ｂ７Ｈ３抗体に結合した新規な低分子量ＫＳＰ阻害剤を提供する。これらのＫＳＰ阻害剤またはそれらの抗体複合体は、下記一般式（ＩＩ）を有し、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【化２】
0006905941.tif 000003
【００１９】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｌ−バインダー、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、
Ｙ３は、Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、
Ｚ′は、Ｈ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し；
Ｗは、ＨまたはＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し；
Ｒ２は、Ｈ、−ＭＯＤ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン（特にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）またはＯＨを表し；
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４はＨ、−Ｌ−バインダー、−ＳＧｌｙｓ−（ＣＯ）０−１−Ｒ４′、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
ＳＧｌｙｓはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、Ｒ４′はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアラルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基であり、それは−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２または−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ４″（ｘは０または１であり、ｖは１から１０の数字であり、Ｒ４″は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。）によって１回もしくは複数回置換されていても良く、開裂後に１級アミン基が存在し（Ｒ４＝Ｈに相当）；
Ｚは、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン（特にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）またはＯＨを表し；
Ａは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−または−ＣＮＮＨ２−を表し；
Ｒ３は−Ｌ−バインダー、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−バインダーまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。）；
ｎは０、１または２を表し、
Ｒ５はＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｒ８は、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員複素環（好ましくはオキセタン）を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２によって置換されていても良く；
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２を表し；
Ｌはリンカーを表し、バインダーは脱グリコシル化抗Ｂ７Ｈ３抗体を表し、前記バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く、
Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうちの一つの代表的なものは−Ｌ−バインダーを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨまたはハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）を表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）；
ｎは０または１を表し；
ｏは０または１を表し；
Ｇ２は直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、基−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも１個の基−ＣＯＯＨを有する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】ヒト腎臓癌細胞系Ａ４９８における特異的Ｂ７Ｈ３抗体の内在化挙動を示す図である［２４時間にわたる蛍光標識Ｂ７Ｈ３抗体の内在化の動態的進行が示されている。標的非依存性内在化を検出するため、蛍光標識同位体対照を並行して用いた。詳細な実験条件は、Ｃ−２ｂに記載している（ｘ軸：時間（単位：時間）；ｙ軸：粒数／細胞）。］。
【図２】配列プロトコールである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、抗Ｂ７Ｈ３抗体およびそれの脱グリコシル化および／またはヒト化変異体と１以上の活性化合物分子との複合体を提供し、活性化合物分子はリンカーＬを介して抗体に結合したキネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＫＳＰ阻害剤）である。
【００２２】
本発明による複合体は、下記一般式によって表すことができる。
【化３】
0006905941.tif 000004
【００２３】
式中、バインダーは抗Ｂ７Ｈ３抗体を表し、Ｌはリンカーを表し、ＫＳＰはＫＳＰ阻害剤を表し、ｎは１から５０、好ましくは１．２から２０および特に好ましくは２から８の数字を表す。ここで、ｎはバインダー当たりのＫＳＰ阻害剤／リンカー複合体の数の平均である。好ましくは、ＫＳＰ−Ｌは、上記で示した式（Ｉ）を有する。さらに、リンカーは好ましくは、抗体の異なるアミノ酸に結合している。特に好ましいものは、バインダーの異なるシステイン残基への結合である。当該抗体は好ましくは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、ヒトＩｇ４アイソフォームに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体、特にはヒト抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５である。さらなる好ましい実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体または抗原結合性断片は、脱グリコシル化型で存在する。
【００２４】
本発明に従って使用可能な抗体、本発明に従って使用可能なＫＳＰ阻害剤および制限なく組み合わせて使用可能な本発明に従って使用可能なリンカーについて、下記で説明する。特に、好ましいまたは特に好ましいものとして各場合で表されるバインダーを、好ましいまたは特に好ましいものとして各場合で表されるＫＳＰ阻害剤と組み合わせて、適宜に好ましいまたは特に好ましいものとして各場合で表されるリンカーと組み合わせて用いることができる。
【００２５】
ＫＳＰ阻害剤およびそれらのバインダー複合体
定義
「置換された」という用語は、指定の原子もしくは指定の基上の１以上の水素が、言及されている基からの選択によって置き換わっていることを意味するが、ただし、所定の状況下で、指定の原子の通常の価数を超えるものではない。置換基および／または可変要素の組み合わせが許容される。
【００２６】
「置換されていても良い」という用語は、置換基の数がゼロであるかゼロ以外であることができることを意味する。別段の断りがない限り、置換されていても良い基は、いずれか望ましい利用可能な炭素もしくは窒素もしくは硫黄原子で水素原子に代えて非水素置換基とすることで収容できるだけの数の適宜の置換基によって置換されていても良い。通常、適宜の置換基（存在する場合）の数は、１、２、３、４または５、特には１、２または３であることができる。
【００２７】
例えば、本明細書で使用される場合、「モノ−または多−」という表現は、例えば本発明の一般式の化合物の置換基の定義において「１、２、３、４または５、好ましくは１、２、３または４、特に好ましくは１、２または３、特別に好ましくは１または２」を意味する。
【００２８】
本発明による化合物における残基が置換されている場合、その残基は、別段の断りがない限り、モノ置換または多置換されていることができる。本発明の保護の範囲において、複数ある全ての残基の定義は、互いに独立である。好ましいものは、１個、２個もしくは３個の同一もしくは異なる置換基による置換である。１個の置換基による置換が特に好ましい。
【００２９】
アルキル
アルキルは、１から１０個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０−アルキル）、通常は１から６（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）、好ましくは１から４（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、特に好ましくは１から３個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）を有する直鎖もしくは分岐の飽和１価炭化水素残基である。
【００３０】
好ましい例には、メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソプロピル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−、イソペンチル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ネオペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−および１，２−ジメチルブチル−などがある。
【００３１】
特に好ましいものは、メチル−、エチル−、プロピル−、イソプロピル−およびｔｅｒｔ−ブチル残基である。
【００３２】
ヘテロアルキル
ヘテロアルキルは、１から１０個の炭素原子を有する直鎖および／または分岐の炭化水素鎖であって、基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−のうちの１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む前記炭化水素鎖がある場合、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
【００３３】
ここで、Ｒｙは各場合で、−Ｈ、フェニル−、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル−、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル−またはＣ２−Ｃ１０−アルキニル−であり、それは、次に、それぞれ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【００３４】
ここで、Ｒｘは−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−またはフェニル−である。
【００３５】
アルケニル
アルケニルは、１個もしくは２個の二重結合および２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル）、特には２もしくは３個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ３−アルケニル）を有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素鎖であり、アルケニル基が複数の二重結合を含む場合、それらの二重結合は、互いに離れているか、互いに共役していることができることは明らかである。アルケニル基は、例えば、エテニル（またはビニル）、プロパ−２−エン−１−イル（または「アリル」）、プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−３−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−４−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−１−エニル、ヘキサ−５−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−１−エニル、プロパ−１−エン−２−イル（または「イソプロペニル」）、２−メチルプロパ−２−エニル、１−メチルプロパ−２−エニル、２−メチルプロパ−１−エニル、１−メチルプロパ−１−エニル、３−メチルブタ−３−エニル、２−メチルブタ−３−エニル、１−メチルブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、２−メチルブタ−２−エニル、１−メチルブタ−２−エニル、３−メチルブタ−１−エニル、２−メチルブタ−１−エニル、１−メチルブタ−１−エニル、１，１−ジメチルプロパ−２−エニル、１−エチルプロパ−１−エニル、１−プロピルビニル、１−イソプロピルビニル、４−メチルペンタ−４−エニル、３−メチルペンタ−４−エニル、２−メチルペンタ−４−エニル、１−メチルペンタ−４−エニル、４−メチルペンタ−３−エニル、３−メチルペンタ−３−エニル、２−メチルペンタ−３−エニル、１−メチルペンタ−３−エニル、４−メチルペンタ−２−エニル、３−メチルペンタ−２−エニル、２−メチルペンタ−２−エニル、１−メチルペンタ−２−エニル、４−メチルペンタ−１−エニル、３−メチルペンタ−１−エニル、２−メチルペンタ−１−エニル、１−メチルペンタ−１−エニル、３−エチルブタ−３−エニル、２−エチルブタ−３−エニル、１−エチルブタ−３−エニル、３−エチルブタ−２−エニル、２−エチルブタ−２−エニル、１−エチルブタ−２−エニル、３−エチルブタ−１−エニル、２−エチルブタ−１−エニル、１−エチルブタ−１−エニル、２−プロピルプロパ−２−エニル、１−プロピルプロパ−２−エニル、２−イソプロピルプロパ−２−エニル、１−イソプロピルプロパ−２−エニル、２−プロピルプロパ−１−エニル、１−プロピルプロパ−１−エニル、２−イソプロピルプロパ−１−エニル、１−イソプロピルプロパ−１−エニル、３，３−ジメチルプロパ−１−エニル、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−１，３−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニルまたはヘキサ−１−５−ジエニル基である。その基は特にはビニルまたはアリルである。
【００３６】
アルキニル
アルキニルは三重結合を有し、２、３、４、５、６、７、８、９もしくは１０個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ１０−アルキニル）、特には２もしくは３個の炭素原子（Ｃ２−Ｃ３−アルキニル）を有する直鎖もしくは分岐の１価炭化水素鎖である。Ｃ２−Ｃ６−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル（またはプロパルギル）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル、２−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−３−イニル、１−メチルブタ−２−イニル、３−メチルブタ−１−イニル、１−エチルプロパ−２−イニル、３−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−４−イニル、１−メチルペンタ−４−イニル、２−メチルペンタ−３−イニル、１−メチルペンタ−３−イニル、４−メチルペンタ−２−イニル、１−メチルペンタ−２−イニル、４−メチルペンタ−１−イニル、３−メチルペンタ−１−イニル、２−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−３−イニル、１−エチルブタ−２−イニル、１−プロピルプロパ−２−イニル、１−イソプロピルプロパ−２−イニル、２，２−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−３−イニル、１，１−ジメチルブタ−２−イニル−または３，３−ジメチルブタ−１−イニル基である。アルキニル基は特には、エチニル、プロパ−１−イニルまたはプロパ−２−イニルである。
【００３７】
シクロアルキル
シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有する飽和の１価単環式もしくは二環式炭化水素残基（Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル）である。
【００３８】
ここで、単環式炭化水素残基は、通常は３から１０個（Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル）、好ましくは３から８個（Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル）、特に好ましくは３か７個（Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル）の炭素原子を有する１価炭化水素残基である。
【００３９】
単環式炭化水素残基の好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。
【００４０】
特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
【００４１】
ここで、二環式炭化水素残基は、２個の直接隣接する原子を一緒に共有する二つの飽和環系の縮合と理解されるべき、通常は３から１２個の炭素原子を有する炭化水素残基（Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル）である。二環式炭化水素残基の好ましい例には、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［６．２．０］デシル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシル、ビシクロ［６．３．０］ウンデシルおよびビシクロ［５．４．０］ウンデシルなどがある。。
【００４２】
複素環アルキル
複素環アルキルは、同一であるか異なっていることができる１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式もしくは二環式環系である。そのヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子または硫黄原子であることができる。
【００４３】
本発明による単環式環系は、３から８個、好ましくは４から７個、特に好ましくは５個もしくは６個の環原子を有することができる。
【００４４】
９
３個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、アジリジニルなどがある。
【００４５】
４個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、アゼチジニル、オキセタニルなどがある。
【００４６】
５個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ジオキソラニルおよびテトラヒドロフラニルなどがある。
【００４７】
６個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホニルなどがある。
【００４８】
７個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、アゼパニル、オキセパニル、１，３−ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニルなどがある。
【００４９】
８個の環原子を有する複素環アルキルの好ましい例には、オキソカニル、アゾカニルなどがある。
【００５０】
単環式複素環アルキルは好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳのシリーズからの２個以下のヘテロ原子を有する４から７員の飽和複素環残基である。
【００５１】
特に好ましいものは、モルホニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびテトラヒドロフラニルである。
【００５２】
同一であっても異なっていても良い１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する二環式環系は、本発明によれば、６から１２個、好ましくは６から１０個の環原子を有することができ、１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子がＯ、ＮおよびＳのシリーズからの同一もしくは異なるヘテロ原子によって置き換わっていることができる。
【００５３】
例としては、アザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアザビシクロ［４．３．０］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシル、さらには定義によるさらなる可能な組み合わせから誘導される残基などがある。
【００５４】
特に好ましいものは、パーヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、パーヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、パーヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリルおよび３，４−メチレンジオキシフェニルである。
【００５５】
アリール
アリールは、炭素原子からなる１価単環式もしくは二環式芳香族環系である。例としては、ナフチルおよびフェニルがあり、好ましいものはフェニルまたはフェニル残基である。
【００５６】
Ｃ６−Ｃ１０−アラルキル
本発明の範囲におけるＣ６−１０−アラルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基が結合している単環式芳香族アリール、例えばフェニルである。
【００５７】
Ｃ６−１０−アラルキル基の例にはベンジルがある。
【００５８】
ヘテロアリール
ヘテロアリールは、少なくとも１個の環ヘテロ原子および適宜に１個、２個もしくは３個のＮ、ＯおよびＳの群からのさらなる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子を介してまたは適宜に（価数が許す場合）環窒素原子を介して結合している５、６、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子（「５から１４員ヘテロアリール」基）、特には５、６、９または１０個の環原子を意味するものと理解される１価の単環式、二環式もしくは三環式芳香族環系を意味する。
【００５９】
ヘテロアリール基は、５員ヘテロアリール基、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリル；または６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニル；または三環式ヘテロアリール基、例えばカルバゾリル、アクリジニルもしくはフェナジニル；または９員ヘテロアリール基、例えばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニルもしくはプリニル；または１０員ヘテロアリール基、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニルまたはプテリジニルであることができる。
【００６０】
概して、そして別段の断りがなければ、ヘテロアリール残基は、それの全ての可能な異性体型、例えば互変異体および分子の残りの部分への結合箇所に関しての位置異性体を含む。従って、例示的な非包括的例として、ピリジニルという用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルを包含し、またはチエニルという用語はチエン−２−イルおよびチエン−３−イルを包含する。
【００６１】
Ｃ５−Ｃ１０−ヘテロアリール
本発明の範囲でのＣ５−１０−ヘテロアリールは、同一であっても異なっていても良い１個、２個、３個もしくは４個のヘテロ原子を有する単環式もしくは二環式芳香族環系である。ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）および／またはＳ（＝Ｏ）２であることができる。結合価は、いずれの芳香族炭素原子または窒素原子にあっても良い。
【００６２】
本発明による単環式ヘテロアリール残基は、５または６個の環原子を有する。好ましいものは、１個もしくは２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール残基である。特に好ましいのは、この場合、１個もしくは２個の窒素原子である。
【００６３】
５個の環原子を有するヘテロアリール残基には、例えば、次の環：チエニル、チアゾリル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびチアジアゾリルなどがある。
【００６４】
６個の環原子を有するヘテロアリール残基には、例えば、次の環：ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルなどがある。
【００６５】
本発明による二環式ヘテロアリール残基は、９または１０個の環原子を有する。
【００６６】
９個の環原子を有するヘテロアリール残基には、例えば、次の環：フタリジル、チオフタリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、アゾシニル、インドリジニル、プリニル、インドリニルなどがある。
【００６７】
１０個の環原子を有するヘテロアリール残基には、例えば、次の環：イソキノリニル、キノリニル、キノリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、１，７−および１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、クロマニルなどがある。
【００６８】
ヘテロアルコキシ
ヘテロアルコキシは、１から１０個の炭素原子を有する直鎖および／または分岐の炭化水素鎖であって、−Ｏ−を介して分子の残り部分に結合しており、さらに基−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲｙＮＲｙ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−の１以上によってさらに１回もしくは複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合にそれを含む炭化水素鎖が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い炭化水素鎖である。
【００６９】
ここで、Ｒｙは各場合で、−Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルであり、それらは次に、それぞれ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＮＨ２）−、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【００７０】
ここで、Ｒｘは、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルである。
【００７１】
本発明の範囲におけるハロゲンまたはハロゲン原子はフッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）またはヨウ素（−Ｉ）である。
【００７２】
フルオロアルキル、フルオロアルケニルおよびフルオロアルキニルは、アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、フッ素によってモノ置換もしくは多置換されていても良いことを意味する。
【００７３】
ＫＳＰ阻害剤の抗体への結合は、実施例における図式２０から３１で例示的に示されているように、各種経路によって化学的に行うことができる。特に、例えば置換を促進するための保護基もしくは脱離基の導入によって、リンカーへの結合のために低分子量ＫＳＰ阻害剤を修飾することが可能である場合がある（その反応において、水素原子ではない前記脱離基がリンカーによって置換される。）。次に、このようにして得られたＫＳＰ阻害剤−リンカー分子（そのリンカーはバインダーへの結合に関して反応性基を有する。）をバインダーと反応させることで、本発明によるバインダー複合体を得ることができる。実験の部において、この手順を、非常に多くの実施例によって例示的に説明する。
【００７４】
他の特に好ましい化合物は、下記の式（Ｉ）または（Ｉａ）を有するものである。
【００７５】
式（Ｉ）ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化４】
0006905941.tif 000005
【００７６】
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、ＷはＨまたはＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し；
Ｒ２はＨ、−ＭＯＤ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４はＨ、−Ｌ−＃１、−ＳＧｌｙｓ−（ＣＯ）０−１−Ｒ４′、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
ＳＧｌｙｓはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、Ｒ４′はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアラルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基であり、それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２または−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ４″（ｘは０または１であり、ｖは１から１０の数字であり、Ｒ４″は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。）によって１回または複数回多置換されていても良く；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン（特にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）またはＯＨを表し；
ＡはＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＮＮＨ２を表し；
Ｒ３は−Ｌ−＃１、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、ｎは０、１または２を表し、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は、好ましくはＣ１−１０−アルキルである。）；
Ｒ５は、Ｈ、−ＭＯＤ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨまたはハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員複素環（好ましくはオキセタン）を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２によって置換されていても良く；
置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうちの一つは−Ｌ−＃１を表し、
Ｌはリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表し、
Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１を表し；
ｏは０または１を表し；
Ｇ２は直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（Ｒｙは、Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、または−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、基−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも１個の基−ＣＯＯＨを有する。
【００７７】
式（Ｉ）の好ましい実施形態において、置換基Ｒ１またはＲ３のうちの一つは−Ｌ−＃１を表す。この実施形態において、Ｒ４がＨまたは−ＳＧｌｙｓ−（ＣＯ）０−１−Ｒ４′を表し、ＳＧｌｙｓおよびＲ４′が上記と同じ意味を有する場合が特に好ましい。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、置換基Ｒ４は−Ｌ−＃１を表し、前記リンカーは、Ｒ４に結合している窒素原子で開裂できることで、開裂後に１級アミノ基が存在するようにするリンカーである（Ｒ４＝Ｈに相当）。そのような開裂可能な基について、下記で詳細に説明する。
【００７８】
Ｒ１がＨを表さない場合、Ｒ１が結合している炭素原子は、Ｌおよび／またはＤ配置で、好ましくはＬ配置で存在し得る立体中心である。
【００７９】
Ｒ２がＨを表さない場合、Ｒ２が結合している炭素原子は、Ｌおよび／またはＤ配置で存在しても良い立体中心である。
【００８０】
式（Ｉａ）ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化５】
0006905941.tif 000006
【００８１】
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｌ−＃１または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、ＷはＨまたはＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、
Ｒ２およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、−ＳＧｌｙｓ−（ＣＯ）０−１−Ｒ４′、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
ＳＧｌｙｓはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、Ｒ４′はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアラルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基であり、それらは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２または−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ４″（ｘは０または１であり、ｖは１から１０の数字であり、Ｒ４″は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。）によって１回もしくは複数回置換されていても良く；
またはＲ２およびＲ４が一体となって、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し（ピロリジン環の形成）、Ｒ１１はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン（特にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）またはＯＨを表し；またはＲ２はＨ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｒ４は−Ｌ−＃１を表し、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は互いに独立に、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ４は−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
ＡはＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＮＮＨを表し；
Ｒ３は置換されていても良いアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、ｎは０、１または２を表し、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。）；
Ｒ５はＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８は（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは置換されていても良いオキセタンを表し；
Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２を表す。
【００８２】
Ｒ１、Ｒ３またはＲ４での水素原子の置換により、置換基Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のいずれも−Ｌ−＃１を表さない式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物を当業者に公知の方法でリンカーに結合させることができる。これによって、置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ４のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、Ｌがリンカーを表し、＃１が抗体への結合を表す式（Ｉ）または（Ｉａ）の複合体が得られる。そこで、式（Ｉ）または（Ｉａ）によるＫＳＰ阻害剤がバインダーと結合している場合、置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ４のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、Ｌはリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表す。すなわち、その複合体の場合、置換基Ｒ１、Ｒ３またはＲ４のうちの一つが−Ｌ−＃１を表し、−Ｌ−＃１は抗体への結合を表す。式（Ｉ）または（Ｉａ）の好ましい実施形態において、置換基Ｒ１またはＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す。この実施形態において、Ｒ４がＨまたは−ＳＧｌｙｓ−（ＣＯ）０−１−Ｒ４′を表し、ＳＧｌｙｓおよびＲ４′が上記と同じ意味を有する場合が特に好ましい。式（Ｉ）の別の好ましい実施形態において、置換基Ｒ４は−Ｌ−＃１を表し、リンカーは、Ｒ４に結合している窒素原子で開裂できることで、開裂後に１級アミノ基が存在するようにできる（Ｒ４＝Ｈに相当）リンカーである。そのような開裂可能な基について、下記で詳細に説明する。そのバインダーは好ましくは、ヒト、ヒト化またはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、Ｂ７Ｈ３のヒトＩｇ４および／またはヒトおよび／またはマウスＩｇ２アイソフォームに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５である。同様に好ましい実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は脱グリコシル化型で存在する。
【００８３】
−Ｌ−＃１に代えて、化合物中に基−Ｌ−＃３が存在することも可能であり、Ｌはリンカーを表し、＃３は抗体への結合のための反応性基を表す。−Ｌ−＃３を含む化合物は、抗体と反応する反応性化合物である。＃３は好ましくは、アミノまたはチオール基と反応して共有結合を形成する、好ましくはタンパク質中のシステイン残基と反応する基である。タンパク質中のシステイン残基は、タンパク質中に天然に存在することができるか、生化学的方法によって導入することができるか、好ましくは、バインダーのジスルフィドの事前の還元によって発生させることができる。
【００８４】
Ａに関しては、好ましいものはＣＯ（カルボニル）である。
【００８５】
Ｒ１について好ましいものは、−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−ＣＯＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｚ″はＨまたはＮＨ２を表す。
【００８６】
Ｒ２およびＲ４について好ましいものはＨであるか、Ｒ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１はＨまたはＦを表す。Ｒ４については、−Ｌ−＃１も好ましく、−Ｌ−＃１は開裂可能なリンカー、好ましくは細胞内で酵素によって開裂し得るリンカーである。
【００８７】
Ｒ３について好ましいものは−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル−であり、それは−ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２またはＮＨ２（アルキルは好ましくはＣ１−３−アルキルである。）によって置換されていても良い。
【００８８】
Ｒ５について好ましいものはＨまたはＦである。
【００８９】
Ｒ６およびＲ７について好ましいものは、互いに独立に、Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンである。
【００９０】
Ｒ８について好ましいものは、分岐のＣ１−５−アルキル基、特には式−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）０−２−Ｒｙの基（Ｒｙは−Ｈ、−ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２を表す。）、または（フッ素化されていても良い）Ｃ５−７−シクロアルキルである。特に好ましいものは、式−Ｃ（ＣＨ３）３またはシクロヘキシル基の基である。
【００９１】
Ｒ９について好ましいものは、ＨまたはＦである。
【００９２】
特別に好ましいものは、
ＡがＣＯ（カルボニル）を表し；
Ｒ１がＨ、−Ｌ−＃１、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２または−ＣＯＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｚ″がＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ２およびＲ４がＨを表すか、Ｒ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１がＨを表し；またはＲ４が−Ｌ−＃１を表し、Ｒ２がＨを表し；
Ｒ３が、−Ｌ−＃１またはフェニル基（それは、ハロゲン（特にはＦ）またはフッ素化していても良いＣ１−３−アルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い。）を表し、または−ＯＹ４、−ＳＹ４、−Ｏ−ＣＯ−Ｙ４、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ４、ＮＨ−ＣＯ−Ｙ４、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ４、Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｙ４（ｎは０、１または２を表す。）、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｙ４、ＮＨ−Ｙ４またはＮ（Ｙ４）２によって置換されていても良いフッ素化していても良いＣ１−１０−アルキル基を表し、Ｙ４がＨ、フェニル（ハロゲン（特にはＦ）またはフッ素化していても良いＣ１−３−アルキルによってモノ置換もしくは多置換されていても良い。）、またはアルキル（当該アルキル基は、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび／または−ＮＨＣＯ−Ｃ１−３−アルキルによって置換されていても良く、アルキルは好ましくはＣ１−３−アルキルを表す。）を表し；
特に好ましくは、Ｒ３が−ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２またはＮＨ２によって置換されていても良く（アルキルは好ましくはＣ１−３−アルキルを意味する。）；
Ｒ５がＨまたはＦを表し；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８が分岐Ｃ１−５−アルキル基またはシクロヘキシルを表し；
Ｒ９がＨまたはＦを表す、式（Ｉ）の化合物または（Ｉａ）である。
【００９３】
さらに、（単独でまたは組み合わせて）
Ｒ１が−Ｌ−＃１、ＣＯＯＨまたはＨを表し、
Ｒ２およびＲ４がＨを表し、またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し（Ｒ１１はＨを表す。）、またはＲ４が−Ｌ−＃１を表し、Ｒ２がＨを表し；
ＡがＣＯを表し、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フェニル基（１から３個のハロゲン原子、１から３個のアミノ基または１から３個のアルキル基（ハロゲン化されていても良い）によって置換されていても良い。）を表し、または−Ｌ−＃１を表し、
Ｒ５がＨを表し、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロゲンを表し；特には、Ｒ６およびＲ７がＦを表し；
Ｒ８がＣ１−４−アルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）またはシクロヘキシルを表し；および／または
Ｒ９がＨを表す場合が好ましい。
【００９４】
さらに、本発明によれば、
Ｒ１が−Ｌ−＃１、ＣＯＯＨまたはＨを表し、
Ｒ２およびＲ４がＨを表し、またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し（Ｒ１１はをＨ表す。）、
ＡがＣＯを表し、
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）ＮＨＣＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フェニル基（１から３個のハロゲン原子、１から３個のアミノ基または１から３個のアルキル基（ハロゲン化されていても良い）によって置換されていても良い。）を表し、または−Ｌ−＃１を表し、
Ｒ５がＨを表し、
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、Ｈ、Ｃ１−３−アルキルまたはハロゲンを表し；特には、Ｒ６およびＲ７がＦを表し；
Ｒ８がＣ１−４−アルキル（好ましくはｔｅｒｔ−ブチル）を表し；
Ｒ９がＨを表す場合が好ましい。
【００９５】
他の特に好ましい化合物は、下記式式（ＩＩ）または（ＩＩａ）を有する。
【００９６】
式（ＩＩ）：ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化６】
0006905941.tif 000007
【００９７】
式中、
Ｒ１はＨ、−Ｌ−バインダー、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、ＷはＨまたはＯＨを表し、
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し；
Ｒ２はＨ、−ＭＯＤ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し、
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｒ４はＨ、−Ｌ−バインダー、−ＳＧｌｙｓ−（ＣＯ）０−１−Ｒ４′、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
ＳＧｌｙｓはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、Ｒ４′はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアラルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基であり、それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２または−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ４″（ｘは０または１であり、ｖは１から１０の数字であり、Ｒ４″は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。）によって１回もしくは複数回置換されていても良く；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１−または−ＣＨＲ１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン（特にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）またはＯＨを表し；
Ｒ３は、−Ｌ−バインダー、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−バインダーまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、を表す。Ｃ１−１０−アルキル）；
Ｒ５は、Ｈ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨまたはハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）を表し、
Ｒ８は、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）０−２−（ＨＺ２）を表し、ＨＺ２はＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される２個以下のヘテロ原子を有する４から７員複素環を表し、これらの基のそれぞれは−ＯＨ、ＣＯ２ＨまたはＮＨ２によって置換されていても良く；
Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）；
ｎは０または１を表し；
ｏは０または１を表し；
Ｇ２は直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、または−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、基−ＭＯＤは好ましくは、少なくとも１個の基−ＣＯＯＨを有する。
【００９８】
式（ＩＩ）のＫＳＰ阻害剤のバインダー複合体の場合、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４のうちの多くとも一つの代表的なもの（上記の条件のうちの一つに代わって）が−Ｌ−バインダーを表すことができ、Ｌはリンカーを表し、バインダーは抗体を表し、その抗体は複数の活性化合物分子に結合していても良い。
【００９９】
式（ＩＩａ）ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化７】
0006905941.tif 000008
【０１００】
式中、
Ｒ１は−Ｌ−バインダー、Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し；ＷはＨまたはＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し；
Ｒ２およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、−ＳＧｌｙｓ−（ＣＯ）０−１−Ｒ４′、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表すか、Ｒ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、またはＲ２がＨ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｒ４は−Ｌ−＃１を表し、Ｒ１１はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン（特にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）またはＯＨを表し；
ＳＧｌｙｓはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、Ｒ４′はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアラルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基であり、それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２または−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ４″（ｘは０または１であり、ｖは１から１０の数字であり、Ｒ４″は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。）によって１回もしくは複数回置換されていても良く；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ａは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＮＮＨ２を表し；
Ｒ３は、−Ｌ−バインダーまたは置換されていても良いアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくは−Ｌ−バインダーまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、Ｃ１−１０−アルキルを表す。）；
Ｒ５はＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｌはリンカーを表し、バインダーはバインダーまたはそれの誘導体を表し、前記バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８は（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは置換されていても良いオキセタンを表し；
Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２を表す。
【０１０１】
本発明による好ましいものは、さらに、下記のＫＳＰ阻害剤／抗体複合体である。
【０１０２】
式（ＩＩｂ）：
【化８】
0006905941.tif 000009
【０１０３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）でのものと同じ意味を有し、ＡはＣＯを表し、Ｂは単結合、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｏ−を表し、Ｒ２０はＮＨ２、Ｆ、ＣＦ３またはＣＨ３を表し、ｎは０、１または２を表す。
【０１０４】
式（ＩＩｃ）：
【化９】
0006905941.tif 000010
【０１０５】
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）でのものと同じ意味を有し、Ａは好ましくはＣＯを表し、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３を表す。
【０１０６】
式（ＩＩｄ）：
【化１０】
0006905941.tif 000011
【０１０７】
式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）でのものと同じ意味を有し、Ａは好ましくはＣＯを表し、Ｒ３は−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを表し、ｘは０または１を表し、Ｙ５はＨまたはＮＨＹ６を表し、Ｙ６はＨまたは−ＣＯＣＨ３を表す。
【０１０８】
式（ＩＩｅ）：
【化１１】
0006905941.tif 000012
【０１０９】
式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）でのものと同じ意味を有し、Ｒ１は−Ｌ−バインダーを表す。
【０１１０】
式（ＩＩｉ）：
【化１２】
0006905941.tif 000013
【０１１１】
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）でのものと同じ意味を有し、Ｒ４は−Ｌ−バインダー、好ましくは、開裂後にＲ４＝Ｈとなるように酵素的に開裂可能なバインダーを表す。Ｒ１またはＲ３は特に好ましくは、−ＭＯＤを表す。
【０１１２】
式（ＩＩｊ）：
【化１３】
0006905941.tif 000014
【０１１３】
式中、
Ｒ３は−Ｌ−＃１を表し；
ＡはＣＯを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）でのものと同じ意味を有する。
【０１１４】
式（ＩＩｋ）：
【化１４】
0006905941.tif 000015
【０１１５】
式中、
Ｒ１は−Ｌ−＃１を表し；
ＡはＣＯを表し、Ｒ３は−ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、式（Ｉ）でのものと同じ意味を有する。
【０１１６】
さらに、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）および（ＩＩｋ）の化合物において（単独でまたは組み合わせて）、
ＺがＣｌまたはＢｒを表し；
Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２を表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ１がＨ、ＮＨ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−ＣＯＯＨを表し；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、Ｙ４基の一方がｉ−プロピルを表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、Ｙ４基の一方が−ＣＨ３を表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
Ｙ４が−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
少なくとも一方のＹ４の代表的なものがｉ−プロピルおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−ＣＯＮＨＣＨＹ４ＣＯＯＨを表し、Ｙ４が−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し；
Ｙ４がアミノベンジルを表し；
Ｒ２が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＳＹ３を表し；
Ｒ４が−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５がＨを表し；
Ｒ４が−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５が−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し；
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表す場合が好ましい。
【０１１７】
さらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が−ＭＯＤを表す場合が好ましい。
【０１１８】
特に好ましくは、Ｒ３は−ＭＯＤを表し、Ｒ１またはＲ４は−Ｌ−＃１または−Ｌ−バインダーを表し、
−ＭＯＤは−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは０または１を表し；
ｏは０または１を表し；
Ｇ２は直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、または−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、基−ＭＯＤは好ましくは少なくとも１個の基−ＣＯＯＨを有する。
【０１１９】
特に好ましくは、基−ＭＯＤは、例えばベタイン基において（好ましくは末端）−ＣＯＯＨ基を有する。好ましくは、基−ＭＯＤは、式−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを有し、ｘは０または１であり、Ｙ５はＨまたはＮＨＹ６を表し、Ｙ６はＨまたは−ＣＯＣＨ３を表す。
【０１２０】
他の特に好ましい化合物は、下記の式（ＩＩＩ）を有し、ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【化１５】
0006905941.tif 000016
【０１２１】
式中、
Ｒ１は−Ｌ−バインダー、Ｈまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し；
Ｒ２およびＲ４は互いに独立に、Ｈ、−ＳＧｌｙｓ−（ＣＯ）０−１−Ｒ４′、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１はＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、ハロゲン（特にはＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−ハロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、ヒドロキシル置換されたＣ１−４−アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−４−アルキル）またはＯＨを表し；
ＳＧｌｙｓはリソソーム酵素によって開裂され得る基、特にはジペプチドもしくはトリペプチドからなる基であり、Ｒ４′はＣ１−１０−アルキル、Ｃ５−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリール、Ｃ５−１０−複素環アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、Ｃ１−１０−アルコキシ、Ｃ６−１０−アリールオキシまたはＣ６−１０−アラルコキシ、Ｃ５−１０−ヘテロアラルコキシ、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールオキシ、Ｃ５−１０−複素環アルコキシ基であり、それは、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、Ｎ（アルキル）−ＣＯアルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（アルキル）２または−ＯＨ、−Ｈまたは基−Ｏｘ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ−Ｒ４″（ｘは０または１であり、ｖは１から１０の数字であり、Ｒ４″は−Ｈ、−アルキル（好ましくはＣ１−１２−アルキル）、−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２である。）によってモノ置換もしくは多置換されていても良く；
Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４は、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５はＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６は直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
ＡはＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＮＮＨ２を表し；
Ｒ３は−Ｌ−バインダーまたは置換されていても良いアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、または−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを表し、ｘは０または１を表し、Ｙ５はＨまたはＮＨＹ６を表し、Ｙ６はＨまたは−ＣＯＣＨ３、好ましくは−Ｌ−バインダーまたはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それは１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくは、を表す。Ｃ１−１０−アルキル）；
Ｒ５はＨ、Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚは−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２は互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３はＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′はＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｌはリンカーを表し、バインダーは抗体を表し、前記バインダーは複数の活性化合物分子に結合していても良く、
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、
Ｒ８は（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルまたは置換されていても良いオキセタンを表し；
Ｒ９はＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２を表す。
【０１２２】
さらに、（単独でまたは組み合わせて）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）または（ＩＩＩ）において、
ＺがＣｌまたはＢｒを表し；
Ｒ１が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２を表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ１がＨ、ＮＨ２または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′がを−ＣＯＯＨ表し；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、一方のＹ４を代表するものがｉ−プロピルを表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−（ＣＯＮＨＣＨＹ４）２ＣＯＯＨを表し、一方のＹ４を代表するものが−ＣＨ３を表し、他方が−（ＣＨ２）３−ＮＨＣＯＮＨ２を表し；
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
少なくとも一方のＹ４を代表するものがｉ−プロピルおよび−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｙ１がＨを表し、Ｙ２が−ＣＨ２ＣＨ２Ｚ′を表し、Ｚ′が−ＣＯＮＨＣＨＹ４ＣＯＯＨを表し、Ｙ４が−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し；
Ｙ４がアミノベンジルを表し；
Ｒ２が−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−ＳＹ３を表し；
Ｒ４が−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５がＨを表し；
Ｒ４が−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５を表し、Ｙ５が−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し；および／または
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表す場合が好ましい。
【０１２３】
好ましいものはさらに、
Ｒ１がＨ、−Ｌ−＃１または−Ｌ−バインダー、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３がＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、ＷがＨまたはＯＨを表し、
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し；
Ｒ２がＨ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３がＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４が互いに独立に、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５がＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６が直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４がＨまたは−Ｌ−＃１または−Ｌ−バインダーを表し（−Ｌ−＃１または−Ｌ−バインダーは、Ｒ４をＨに変換する酵素的に開裂可能なリンカーである。）；
ＡがＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＮＮＨ２を表し；
Ｒ３が−Ｌ−＃１または−Ｌ−バインダー、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それが１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３がＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくはＣ１−１０−アルキルである。）；
Ｒ５がＨ、−ＭＯＤ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３がＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、Ｈ、シアノ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニル、ヒドロキシ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＯＯＨまたはハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）を表し、
Ｒ８が（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−１０−アルキニルまたは（フッ素化されていても良い）Ｃ４−１０−シクロアルキルを表し；
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１または−Ｌ−バインダーを表し、
Ｌがリンカーを表し、＃１が抗体への結合を表し、バインダーが抗体を表し、
Ｒ９がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤが−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０がＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１が−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）；
ｎが０または１を表し；
ｏが０または１を表し；
Ｇ２が、直鎖および／または分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（ＲｙはＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれ、ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、または−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（ＲｘはＨ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す、）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、何らかの側鎖を含む前記炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、Ｇ３が−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、基−ＭＯＤが好ましくは少なくとも１個の基−ＣＯＯＨを有する、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【０１２４】
好ましいものは、
Ｒ１がＨ、−Ｌ−＃１または−Ｌ−バインダー、−ＭＯＤまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｈ、−ＮＨＹ３、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）０−３−（ＣＨ２）０−３Ｚ′（例えば−（ＣＨ２）０−３Ｚ′）または−ＣＨ（ＣＨ２Ｗ）Ｚ′を表し、Ｙ３がＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＯＯＨ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨまたは−（ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＹ４）１−３ＣＯＯＨを表し、ＷがＨまたはＯＨを表し、
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し；
Ｒ２がＨ、−ＣＯ−ＣＨＹ４−ＮＨＹ５または−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、
Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３がＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｙ４が、−ＮＨＣＯＮＨ２によって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表すか、−ＮＨ２によって置換されていても良いアリールまたはベンジルを表し、Ｙ５がＨまたは−ＣＯ−ＣＨＹ６−ＮＨ２を表し、Ｙ６が直鎖もしくは分岐のＣ１−６−アルキルを表し；
Ｒ４がＨを表し、
ＡがＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨまたはＣＮＮＨ２を表し；
Ｒ３が、−Ｌ−＃１または−Ｌ−バインダー、−ＭＯＤまたは置換されていても良いアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、複素環アルキル基、好ましくはＣ１−１０−アルキル、Ｃ６−１０−アリールまたはＣ６−１０−アラルキル、Ｃ５−１０−ヘテロアルキル、Ｃ１−１０−アルキル−Ｏ−Ｃ６−１０−アリールまたはＣ５−１０−複素環アルキル基を表し、それが１から３個の−ＯＨ基、１から３個のハロゲン原子、１から３個のハロゲン化アルキル基（それぞれ１から３個のハロゲン原子を有する）、１から３個のＯ−アルキル基、１から３個の−ＳＨ基、１から３個の−Ｓ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル基、１から３個の−ＳＯ２−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−ＮＨ−アルキル基、１から３個の−Ｎ（アルキル）２基、１から３個の−ＮＨ（（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１−２０Ｈ）基、１から３個の−ＮＨ２基または１から３個の−（ＣＨ２）０−３Ｚ基によって置換されていても良く、Ｚが−Ｈ、ハロゲン、−ＯＹ３、−ＳＹ３、−ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３がＨ、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨＣＯＣＨ３）Ｚ′、−（ＣＨ２）０−３−ＣＨ（ＮＨ２）Ｚ′または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し（「アルキル」は好ましくはＣ１−１０−アルキルである。）；
Ｒ５がＨ、−ＭＯＤ、ＮＨ２、ＮＯ２、ハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｆ、ＳＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚを表し、Ｚが−Ｈ、−ＯＹ３、−ＳＹ３、ハロゲン、ＮＨＹ３、−ＣＯ−ＮＹ１Ｙ２または−ＣＯ−ＯＹ３を表し、
Ｙ１およびＹ２が互いに独立に、Ｈ、ＮＨ２または−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｙ３がＨまたは−（ＣＨ２）０−３Ｚ′を表し、Ｚ′がＨ、ＳＯ３Ｈ、ＮＨ２またはＣＯＯＨを表し；
Ｒ６およびＲ７が互いに独立に、Ｈまたはハロゲン（特にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ）を表し；
Ｒ８が（フッ素化されていても良い）Ｃ１−１０−アルキルを表し；
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１または−Ｌ−バインダーを表し、
Ｌがリンカーを表し、＃１が抗体への結合を表し、バインダーが抗体を表し、
Ｒ９がＨ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２を表し；
−ＭＯＤが−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨを表し、ｘが０または１であり、Ｙ５がＨまたはＮＨＹ６を表し、Ｙ６がＨまたは−ＣＯＣＨ３を表す、さらには、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩である。
【０１２５】
好ましいものはさらに、例えばトリフルオロ酢酸などの酸とともに存在しても良い次の化合物である。これらの化合物は、リンカーを介して位置Ｒ１、Ｒ３およびＲ４に相当する位置を介して抗体に結合していることができる（水素原子はリンカーによって置換されている。）。
【０１２６】
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−Ｎ−メチルブタンアミド（１：１）；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｓ−（１−｛２−［（Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）アミノ］エチル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−（１−｛２−［（Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）アミノ］エチル｝−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−Ｌ−システイン；
Ｓ−［１−（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］−Ｌ−システイン；
Ｎ−［１９−（３（Ｒ／Ｓ）−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｒ／Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝ホモシステイン；
Ｓ−｛（３Ｒ／Ｓ）−１−［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル｝−Ｌ−システイン；
Ｓ−［（３Ｒ／Ｓ）−１−（２−｛［６−（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル］−Ｌ−システイン；
Ｓ−｛１−［２−（｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）エチル］−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル｝−Ｌ−システイン；
Ｓ−（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）−Ｌ−システイン；
Ｎ６−（Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）−Ｎ２−｛Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−リジン；
Ｎ−［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−Ｌ−グルタミン；
Ｎ６−（Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニル）−Ｌ−リジン；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アセトアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタン酸；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタンアミド；
４−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）アミノ］−３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−４−オキソブタン酸；
４−［（２−｛［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−４−オキソブタン酸；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−β−アラニン；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−Ｌ−セリン；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝−Ｌ−アラニン；
Ｎ−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝グリシン；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−メチルベンズアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−４−（メチルスルファニル）ベンズアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−（メチルスルファニル）アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［４−ベンジル−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド；
メチル４−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−４−オキソブタノエート；
４−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−４−オキソブタン酸；
（２Ｒ）−２２−［（３Ｒ／Ｓ）−３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル］−２−［（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）メチル］−４，２０−ジオキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−３，１９−ジアザドコサン−１−酸；
Ｎ−アセチル−Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝−Ｌ−システイン；
Ｎ−アセチル−Ｓ−［２−（［３−（Ｌ−アラニルアミノ）プロピル］｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン；
（２Ｓ）−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド；
３−（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）プロパン酸；
Ｓ−｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝ホモシステイン；
４−アミノ−Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝ベンズアミド；
４−［（２−｛［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−２−カルボキシエチル］アミノ｝−２−オキソエチル）アミノ］−３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−４−オキソブタン酸；
４−［（２−｛［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）−２−カルボキシエチル］アミノ｝−２−オキソエチル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−４−オキソブタン酸。
【０１２７】
本発明による特に好ましいものは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記で挙げた意味（例えば式（Ｉ）または（ＩＩ）について挙げたもの）を有する下記の式ＩＶの化合物である。
【化１６】
0006905941.tif 000017
【０１２８】
特に好ましいものは、Ｒ１およびＲ５がＨまたは−Ｌ−＃１を表し；Ｒ２およびＲ４がＨを表し、またはＲ２およびＲ４が一緒になって（ピロリジン環を形成）−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１がＨを表し；Ｒ３がＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｌ−＃１を表し、置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つが−Ｌ−＃１を表す式ＩＶの化合物である。さらに、特に好ましいものは、Ｒ１がＨまたはＣＯＯＨを表し；Ｒ２およびＲ５がＨを表し；Ｒ４が−Ｌ−＃１を表し；Ｒ３がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを表し、−Ｌ−＃１が、Ｒ４をＨに変換させる酵素的に開裂可能なリンカーである式ＩＶの化合物である。
【０１２９】
リンカー
文献に、例えば抗体などのバインダーに有機分子を共有結合的にカップリング（結合）させるための多様な選択肢が開示されている（例えば、Ｋ．  Ｌａｎｇ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｗ．  Ｃｈｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  １１４，  ４７６４−４８０６，  Ｍ．  Ｒａｓｈｉｄｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２０１３，  ２４，  １２７７−１２９４参照）。本発明に従って好ましいものは、遊離チオールとして既に存在しているか、ジスルフィド架橋の還元によって発生する抗体のシステイン残基の１以上の硫黄原子を介した、および／または抗体のリジン残基の１以上のＮＨ基を介した、ＫＳＰ阻害剤の抗体への結合である。しかしながら、チロシン残基を介して、グルタミン残基を介して、非天然アミノ酸の残基を介して、遊離カルボキシル基を介して、または抗体の糖残基を介して、ＫＳＰ阻害剤を抗体に結合させることも可能である。カップリングのためには、リンカーを用いる。リンカーは、イン・ビボで開裂可能なリンカーの群およびイン・ビボで安定なリンカーの群に分類することができる（Ｌ．  Ｄｕｃｒｙ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｓｔｕｍｐ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２１，  ５−１３（２０１０）参照）。イン・ビボで開裂可能なリンカーは、イン・ビボで開裂可能な基を有し、そこで、イン・ビボで化学的に開裂可能な基とイン・ビボで酵素的に開裂可能な基の間で区別することが可能である。「イン・ビボで化学的に開裂可能な」および「イン・ビボで酵素的に開裂可能な」は、リンカーまたは基が循環中では安定であり、標的細胞でもしくは標的細胞内でのみ、そこでの化学的もしくは酵素的に異なる環境（比較的低いｐＨ；高いグルタチオン濃度；カテプシンもしくはプラスチンなどのリソソーム酵素、または例えば、β−グルクロニダーゼ類などのグリオシダーゼ類（ｇｌｙｏｓｉｄａｓｅｓ）の存在）によって開裂することで、低分子量ＫＳＰ阻害剤またはそれの誘導体を放出することを意味する。イン・ビボで化学的に開裂可能な基は、特にはジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナールであり；酵素的にイン・ビボで開裂可能な基は、特に２−８−オリゴペプチド基、特にはリソソーム酵素によって開裂可能なものは、特別にはトリペプチド基もしくはジペプチド基またはグリコシドである。ペプチド開裂部位は、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  １３，  ８５５−８６９およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ８  （１９９８）  ３３４１−３３４６、さらにはＢｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ９，  ６１８−６２６に開示されている。これらには、例えば、バリン−アラニン、バリン−リジン、バリン−シトルリン、アラニン−リジンおよびフェニルアラニン−リジン（適宜に、さらなるアミド基を有する）などがある。
【０１３０】
イン・ビボで安定なリンカーは、高い安定性（血漿中２４時間後に５％未満の代謝物）によって区別され、上記のようなイン・ビボで化学的または酵素的に開裂可能基を持たない。
【０１３１】
リンカー−Ｌ−は好ましくは、
下記の基本構造（ｉ）から（ｉｖ）：
（ｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−ＳＧ１−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｉｉ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−
（ｉｖ）−（Ｃ＝Ｏ）ｍ−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ２
のうちの一つを有し、
ｍは０または１であり；ＳＧは、（化学的にまたは酵素的に）イン・ビボで開裂可能な基（特に、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタールおよびアミナール；またはプロテアーゼによって開裂可能な２から８オリゴペプチド基）であり、ＳＧ１はオリゴペプチド基または好ましくはジペプチド基であり、Ｌ１は互いに独立に、イン・ビボで安定な有機基を表し、Ｌ２は、バインダーに対するカップリング基または単結合を表す。ここで、カップリングは好ましくは、抗体のシステイン残基またはリジン残基に対するものである。あるいは、カップリングは、抗体のチロシン残基、グルタミン残基または非天然アミノ酸に対するものであることができる。非天然アミノ酸は、例えば、アルデヒドまたはケト基（例えば、例えばホルミルグリシン）またはアジドもしくはアルキン基（Ｌａｎ  ＆  Ｃｈｉｎ，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｎａｔｕｒａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２０１４，  １１４，  ４７６４−４８０６参照）を含むことができる。
【０１３２】
本発明に従って特に好ましいものは、基本的リンカー構造（ｉｉｉ）である。代謝により、基本的リンカー構造（ｉｉｉ）を有する本発明による複合体の投与および抗体のシステインまたはリジン残基へのリンカーのカップリングによって、下記式のシステインまたはリジン誘導体が生じる。
【化１７】
0006905941.tif 000018
【０１３３】
式中、Ｌ１は、各場合で、低分子量ＫＳＰ阻害剤、例えば式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃａ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物に結合している。
【０１３４】
本発明に従って好ましいものはさらに、基本的リンカー構造（ｉｉ）および（ｉｖ）であり、特に結合が位置Ｒ１でのものである場合、特には基Ｌ１が下記構造のうちの一つを有する場合である。
【０１３５】
（ａ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−（ＣＨＣＨ３）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯ−Ｙ７［Ｙ５は、ＨまたはＮＨＹ６を表し、Ｙ６は、Ｈまたは−ＣＯＣＨ３を表し、Ｙ７は、単結合または−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＮＨ２−ＣＯ−を表すことで、開裂後に、相当する構造−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−（ＣＨＣＨ３）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−（ＣＨＣＨ３）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＮＨ２−ＣＯＯＨが得られる。］。
【０１３６】
（ｂ）−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯ−［ｘは０または１であり、Ｙ５は、ＨまたはＮＨＹ６を表し、Ｙ６は、Ｈまたは−ＣＯＣＨ３を表すことで、開裂後に、相当する構造−ＣＨ２−Ｓｘ−（ＣＨ２）０−４−ＣＨＹ５−ＣＯＯＨが得られる。］。
【０１３７】
本発明に従って好ましいものは、位置Ｒ４に結合した場合の、特にｍ＝０の場合の基本的リンカー構造（ｉ）でもある。
【０１３８】
リンカーがシステイン側鎖またはシステイン残基に結合している場合、Ｌ２は好ましくは、システインのスルフヒドリル基と反応する基から誘導される。これらには、ハロアセチル類、マレイミド類、アジリジン類、アクリロイル類、アリール化化合物、ビニルスルホン類、ピリジルジスルフィド類、ＴＮＢチオール類およびジスルフィド還元剤などがある。これらの基は一般に、スルフヒドリル結合と求電子的に反応して、スルフィド（例えばチオエーテル）またはジスルフィド架橋を形成する。好ましいものは、安定なスルフィド架橋である。Ｌ２は好ましくは
【化１８】
0006905941.tif 000019
0006905941.tif 000020
【０１３９】
であり、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合点を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ２２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲ２（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、ＣＯＮＨ２、好ましくはＣＯＯＨを表す。
【０１４０】
Ｌ２について特に好ましいものは、
【化１９】
0006905941.tif 000021
0006905941.tif 000022
【０１４１】
であり、
＃１は抗体の硫黄原子への結合点を示し、＃２は活性化合物への結合点を示し、ｘは１または２を表し、Ｒ２２はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＨＲ（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、ＣＯＮＨ２、好ましくはＣＯＯＨを表す。ｘ＝１であり、Ｒ２２がＣＯＯＨを表す場合が好ましい。
【０１４２】
本発明による複合体または本発明による複合体の混合物において、抗体のシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、特に好ましくは９０％強（各場合、抗体へのリンカーの結合の総数に基づいて）の範囲で、特に好ましくは式Ａ３またはＡ４の二つの構造のうちの一つとして存在する。ここで、式Ａ３またはＡ４の構造は通常は一緒に存在し、好ましくは抗体への結合の数に基づいて６０：４０から４０：６０の比率で存在する。そして、残りの結合は、下記構造として存在する。
【化２０】
0006905941.tif 000023
【０１４３】
本発明によれば、Ｌ１は好ましくは、下記式によって表される。
【化２１】
0006905941.tif 000024
【０１４４】
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または
【化２２】
0006905941.tif 000025
【０１４５】
を表し；（Ｇ１が、ＮＨＣＯまたは
【化２３】
0006905941.tif 000026
【０１４６】
を表す場合はＲ１０は好ましくはＮＨ２ではない。）。
【０１４７】
ｎは、０または１を表し；
ｏは、０または１を表し；
Ｇ２は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｙ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（Ｒｙは、Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）および／または４個以下のＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択されるヘテロ原子を有する３から１０員の芳香族もしくは非芳香族複素環（好ましくは
【化２４】
0006905941.tif 000027
【０１４８】
）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１４９】
Ｇ２は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、または−ＳＯ−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化２５】
0006905941.tif 000028
【０１５０】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、前記側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１５１】
Ｇ２は好ましくは、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）およびＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員、例えば５から１０員の芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化２６】
0006905941.tif 000029
【０１５２】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１５３】
Ｇ２におけるさらなる中断基は、好ましくは
【化２７】
0006905941.tif 000030
【０１５４】
であり、
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。
【０１５５】
ここで、＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２は抗体へのカップリング基への結合である（例えばＬ２）。
【０１５６】
アリーレン基および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基の直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は通常、言及される個々の数の炭素原子を有するα，ω−二価アルキル基を含む。次のもの：メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）、ヘプタン−１，７−ジイル（１，７−ヘキシレン）、オクタン−１，８−ジイル（１，８−オクチレン）、ノナン−１，９−ジイル（１，９−ノニレン）、デカン−１，１０−ジイル（１，１０−デシレン）を例として、そして好ましいものとして挙げることができる。しかしながら、炭化水素鎖におけるアルキレン基は分岐であることもでき、すなわち上記で言及の直鎖アルキレン基の１以上の水素原子がＣ１−１０−アルキル基によって置換されていることで、側鎖を形成していることができる。炭化水素鎖はさらに、環状アルキレン基（シクロアルカンジイル）、例えば１，４−シクロヘキサンジイルまたは１，３−シクロペンタンジイルを含んでいても良い。これらの環状基は不飽和であっても良い。特に、その炭化水素基には、芳香族基（アリーレン基）、例えばフェニレンが存在しても良い。そして、環状アルキレン基およびアリーレン基において、やはり、１以上の水素原子がＣ１−１０−アルキル基によって置換されていても良い。このようにして、分岐していても良い炭化水素鎖が形成される。この炭化水素鎖は、合計０から１００個の炭素原子、好ましくは１から５０個、特に好ましくは２から２５個の炭素原子を有する。
【０１５７】
側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって同一でまたは異なって１回もしくは複数回置換されていても良い。
【０１５８】
当該炭化水素鎖は、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−ならびにＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族または非芳香族複素環の１以上によって同一でまたは異なって１回または複数回中断されていても良い。
【０１５９】
Ｇ２におけるさらなる中断基は好ましくは、
【化２８】
0006905941.tif 000031
【０１６０】
である。
【０１６１】
好ましくは、リンカーは、下記式：
【化２９】
0006905941.tif 000032
【０１６２】
に相当し、
ｍは、０または１を表し；
§は、活性化合物分子への結合を表し、
§§は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
Ｌ１およびＬ２は上記の意味を有する。
【０１６３】
特に好ましくは、Ｌ１は式−ＮＲ１１Ｂ−を有し、
Ｒ１１は、ＨまたはＮＨ２を表し；
Ｂは、−［（ＣＨ２）ｘ−（Ｘ４）ｙ］ｗ−（ＣＨ２）ｚ−を表し、
ｗ＝０から２０であり；
ｘ＝０から５であり；
ｙ＝０または１であり；
ｚ＝０から５であり；
Ｘ４は、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または
【化３０】
0006905941.tif 000033
【０１６４】
を表す。
【０１６５】
本発明に従って好ましいリンカーＬは、下記式：
【化３１】
0006905941.tif 000034
【０１６６】
を有し、
＃３は、活性化合物分子への結合を表し、
＃４は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
Ｒ１１は、ＨまたはＮＨ２を表し；
Ｂは、−［（ＣＨ２）ｘ−（Ｘ４）ｙ］ｗ−（ＣＨ２）ｚ−を表し、
ｗ＝０から２０であり；
ｘ＝０から５であり；
ｙ＝０または１であり；
ｚ＝１から５であり；
Ｘ４は、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または
【化３２】
0006905941.tif 000035
【０１６７】
を表す。
【０１６８】
上記で言及したリンカーは、リンカーがＲ１での水素原子の置換によってカップリングする式（Ｉ）または（ＩＩ）の複合体で、またはＲ４での開裂可能リンカーＳＧ１と組み合わせたものが特に好ましく、すなわちＲ１が−Ｌ−＃１を表し、またはＲ４が−ＳＧ１−Ｌ−＃１を表し、＃１が抗体への結合を表す。
【０１６９】
本発明に従って好ましいものはさらに、下記のリンカーである。すなわち、本発明による複合体において、または本発明による複合体の混合物において、抗体のシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、特に好ましくは９０％強（各場合で、抗体へのリンカーの結合の総数に基づいて）の程度まで、特に好ましくは式Ａ５またはＡ６の二つの構造のうちの一つとして存在する。
【化３３】
0006905941.tif 000036
【０１７０】
式中、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合箇所を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合箇所を示し、
Ｒ２２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＣＯＮＨＲ（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、ＣＯＮＨ２、好ましくはＣＯＯＨを表す。
【０１７１】
ここで、式Ａ５またはＡ６の構造は通常は一緒に存在し、好ましくは抗体への結合数に基づいて６０：４０から４０：６０の比率である。残りの結合は、下記構造として存在する。
【化３４】
0006905941.tif 000037
【０１７２】
システイン側鎖またはシステイン残基に結合した他のリンカー−Ｌ−は下記式を有する。
【化３５】
0006905941.tif 000038
【０１７３】
式中、
§は、活性化合物分子への結合を表し、
§§は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
ｍは、０、１、２または３を表し；
ｎは、０、１または２を表し；
ｐは、０から２０を表し；
Ｌ３は、
【化３６】
0006905941.tif 000039
【０１７４】
を表し、
ｏは、０または１を表し；
Ｇ３は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または環状アルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−またはＳＯ２からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員（好ましくは５から１０員）の芳香族もしくは非芳香族複素環）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１７５】
上記式において、好ましくは
ｍは、１を表し；
ｐは、０を表し；
ｎは、０を表し；
Ｌ３は
【化３７】
0006905941.tif 000040
【０１７６】
を表し、
ｏは、０または１を表し；
Ｇ３は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ（ＣＨ２）ｔ（ＣＯＮＨ）ｕＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｖ（ＣＨ２）ｗ−を表し、
ｓ、ｔ、ｖおよびｗはそれぞれ互いに独立に、０から２０であり、ｕは０または１である。
【０１７７】
上記の式§−（ＣＯ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§における好ましい基Ｌ１は下記のものであり、それらにおいて、ｒは各場合で互いに独立に、０から２０、好ましくは０から１５、特に好ましくは１から２０、特別に好ましくは２から１０の数字を表す。
【化３８】
0006905941.tif 000041
0006905941.tif 000042
0006905941.tif 000043
0006905941.tif 000044
0006905941.tif 000045
0006905941.tif 000046
0006905941.tif 000047
0006905941.tif 000048
0006905941.tif 000049
0006905941.tif 000050
0006905941.tif 000051
0006905941.tif 000052
0006905941.tif 000053
0006905941.tif 000054
0006905941.tif 000055
【０１７８】
Ｌ１のさらなる例を表Ｃに示してあり、表中において、この基はボックスで強調してある。
【０１７９】
リンカー部分Ｌ１の例を、下記の表ＡおよびＡ′に示してある。その表にはさらに、Ｌ１のこれらの例が好ましく組み合わされる基Ｌ２、さらには好ましいカップリング箇所（Ｒ１またはＲ３またはＲ４）およびｍについての好ましい値を示してあり、これはＬ１の前にカルボニル基があるか否かを問わない（§−（ＣＯ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§と比較）。これらのリンカーは好ましくは、システイン残基にカップリングしている。Ｌ２がコハク酸イミドであるかそれから誘導されている場合、このイミドは完全にまたは部分的に、上記のような加水分解された開鎖コハク酸アミドの形態であっても良い。Ｌ１に応じて、開鎖コハク酸アミドへのこの加水分解は、ほぼ明白であるか、全く存在しないことがある。
【０１８０】
表Ａ
【表１】
0006905941.tif 000056
0006905941.tif 000057
0006905941.tif 000058
0006905941.tif 000059
0006905941.tif 000060
0006905941.tif 000061
【０１８１】
＊＊特に好ましくは、これらの列で提供されるリンカーは、下記のものから選択されるリンカーＬ２に結合する。
【化３９】
0006905941.tif 000062
【０１８２】
および／または
【化４０】
0006905941.tif 000063
【０１８３】
式中、＃１はバインダーの硫黄原子への結合箇所を示し、＃２は基Ｌ１への結合箇所を示し、Ｒ２２は好ましくはＣＯＯＨを表す。本発明による複合体において、または本発明による複合体の混合物において、バインダーのシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、特に好ましくは９０％強（各場合で、バインダーへのリンカーの結合の総数に基づいて）の程度まで、特に好ましくは式Ａ７またはＡ８の二つの構造のうちの一つとして存在する。ここで、式Ａ７またはＡ８の構造は通常は一緒に存在し、好ましくはバインダーへの結合数に基づいて６０：４０から４０：６０の比率である。残りの結合は、下記構造として存在する。
【化４１】
0006905941.tif 000064
【０１８４】
表Ａ′
【表２】
0006905941.tif 000065
0006905941.tif 000066
0006905941.tif 000067
0006905941.tif 000068
0006905941.tif 000069
0006905941.tif 000070
0006905941.tif 000071
0006905941.tif 000072
0006905941.tif 000073
0006905941.tif 000074
0006905941.tif 000075
0006905941.tif 000076
0006905941.tif 000077
0006905941.tif 000078
0006905941.tif 000079
0006905941.tif 000080
0006905941.tif 000081
0006905941.tif 000082
0006905941.tif 000083
0006905941.tif 000084
0006905941.tif 000085
0006905941.tif 000086
0006905941.tif 000087
0006905941.tif 000088
0006905941.tif 000089
0006905941.tif 000090
0006905941.tif 000091
0006905941.tif 000092
0006905941.tif 000093
0006905941.tif 000094
0006905941.tif 000095
【０１８５】
＊＊：表Ａにおける注＊＊を参照する。
【０１８６】
＊＊＊：この構造Ｌ２が存在する場合、同時に下記式の構造Ｌ２があっても良い。
【化４２】
0006905941.tif 000096
【０１８７】
相当するリンカーを有する複合体の例は下記構造を有し、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、Ｌ１は上記の意味を有し、Ｌ２およびＬ３はＬ１と同じ意味を有し、ＡＫ１は、システイン残基を介して結合した（脱グリコシル化）抗Ｂ７Ｈ３抗体を表し、ｎは１から１０の数字である。ＡＫ１は好ましくは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片である。特に好ましくは、ＡＫ１は、Ｂ７Ｈ３のヒトＩｇ４および／またはヒトおよび／またはマウスＩｇ２アイソフォーム、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５のうちの一つに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体である。さらなる好ましい実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体または抗原結合性断片は脱グリコシル化型で存在する。
【化４３】
0006905941.tif 000097
0006905941.tif 000098
【０１８８】
リンカーがリジン側鎖またはリジン残基に結合している場合、それは好ましくは、下記式を有する。
【化４４】
0006905941.tif 000099
【０１８９】
式中、
§は活性化合物分子への結合を表し、
§§は、バインダーペプチドもしくはタンパク質への結合を表し、
ｘは０または１を表し、
ＳＧは、開裂可能基、好ましくは２から８オリゴペプチド、特に好ましくはジペプチドを表し、
Ｌ４は、単結合または基−（ＣＯ）ｙ−Ｇ４−を表し、ｙは０または１を表し、
Ｇ４は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する５から１０員の芳香族または非芳香族複素環（好ましくは、
【化４５】
0006905941.tif 000100
【０１９０】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１９１】
下記の表Ｂは、リジン残基へのリンカーの例を提供するものである。その表はさらに、好ましいカップリング箇所（Ｒ１−Ｒ５）を提供する。最初の欄にはさらに、相当するリンカーを使用する実施例番号も記載されている。
【０１９２】
表Ｂ：リジンリンカー
−§−（ＳＧ）ｘ−Ｌ４−ＣＯ−§§
【表３】
0006905941.tif 000101
【０１９３】
相当するリンカーを有する複合体の例は、下記構造を有し、その構造において、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、Ｌ４は上記で提供の意味を有し、ＡＫ２は、リジン残基を介して結合した抗体を表し、ｎは１から１０の数字である。ＡＫ２は好ましくは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、Ｂ７Ｈ３のヒトＩｇ４および／またはヒトおよび／またはマウスＩｇ２アイソフォームに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５である。さらなる好ましい実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体または抗原結合性断片は脱グリコシル化型で存在する。
【化４６】
0006905941.tif 000102
0006905941.tif 000103
【０１９４】
本発明に従って好ましいものはさらに、基本構造（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｖ）であり、それらにおいて、ＳＧ１またはＳＧはプロテアーゼによって開裂可能な基を表し、Ｌ１およびＬ２は上記で提供の意味を有する。特に好ましいものは、下記の基である。
【０１９５】
−Ｖａｌ−Ａｌａ−ＣＯＮＨ−（これにより、アラニンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
−ＮＨ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＣＯＮＨ−（リジンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
−ＮＨ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＣＯＮＨ−（シトルリンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
−ＮＨ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＯＮＨ（リジンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
−ＮＨ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−ＣＯＮＨ−（リジンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）
−ＮＨ−Ａｌａ−Ｃｉｔ−ＣＯＮＨ−（シトルリンのＣ末端アミドでのアミド結合の開裂）。
【０１９６】
ＳＧ１またはＳＧは特に好ましくは
【化４７】
0006905941.tif 000104
0006905941.tif 000105
【０１９７】
であり、
Ｘは、ＨまたはＣ１−１０−アルキル基を表し、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＮＮＨ２またはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０１９８】
下記の表Ｃは、リンカー部分−ＳＧ１−Ｌ１−または−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−の例を提供するものであり、ＳＧ１およびＳＧはプロテアーゼによって開裂可能な基である。表Ｃはさらに、−ＳＧ１−Ｌ１−および−Ｌ１−ＳＧ−Ｌ１−のこれらの例が好ましく組み合わせる基Ｌ２、さらには好ましいカップリング箇所（Ｒ１−Ｒ５）およびｍについての好ましい値を示しており、従ってＬ１の前にカルボニル基にあるか否かは無関係である（§−（ＣＯ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§と比較）。これらのリンカーは、好ましくはシステイン残基にカップリングする。Ｌ１基は、ボックスで強調されている。しかしながら、これらの基Ｌ１は、上記の式§−（ＣＯ）ｍ−Ｌ１−Ｌ２−§§について提供の基Ｌ１のうちの一つによって置き換わっていることができる。Ｌ２がコハク酸アミドであるかそれから誘導されている場合、このアミドは完全にまたは部分的に、上記のような加水分解された開鎖コハク酸アミドの形態であっても良い。
【０１９９】
表Ｃ
【表４】
0006905941.tif 000106
0006905941.tif 000107
0006905941.tif 000108
0006905941.tif 000109
0006905941.tif 000110
0006905941.tif 000111
0006905941.tif 000112
0006905941.tif 000113
0006905941.tif 000114
0006905941.tif 000115
【０２００】
基本構造（ｉ）を有する複合体の例は下記構造を有し、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、Ｌ４はＬ１と同じ意味を有し、ＡＫ１は、システイン残基を介して結合している抗Ｂ７Ｈ３抗体を表し、ｎは１から１０の数字である。その抗体は好ましくは、脱グリコシル化ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、ヒトＩｇ４アイソフォームに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２およびＴＰＰ−６５１５のうちの一つである。さらなる好ましい実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体または抗原結合性断片は脱グリコシル化型で存在する。
【化４８】
0006905941.tif 000116
【０２０１】
ＫＳＰ阻害剤−リンカー−中間体および複合体の製造
本発明による複合体は、最初に低分子量ＫＳＰ阻害剤にリンカーを提供することによって製造される。次に、このようにして得られた中間体をバインダー（好ましくは抗体）と反応させる。
【０２０２】
好ましくは、システイン残基へのカップリングのために、下記化合物のうちの一つを、システイン含有バインダー、例えばこの目的のために部分還元されていても良い抗体と反応させる。
【化４９】
0006905941.tif 000117
0006905941.tif 000118
0006905941.tif 000119
0006905941.tif 000120
0006905941.tif 000121
【０２０３】
式中、
Ｒは−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、
Ｋは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたは−ＯＨによって置換されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ６アルキルを表し、
Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、ＳＧ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は上記と同じ意味を有する。
【０２０４】
上記各化合物および下記化合物において、ｔｅｒｔ−ブチル基は、シクロヘキシルに置き換わっていても良い。
【０２０５】
その化合物は、例えば、それのトリフルオロ酢酸塩の形で用いることができる。例えば抗体などのバインダーとの反応の関しては、当該化合物は好ましくは、バインダーに関して２から１２倍モル過剰で用いる。
【０２０６】
好ましくは、リジン残基へのカップリングに関しては、下記化合物のうちの一つを、抗体などのリジン含有バインダーと反応させる。
【化５０】
0006905941.tif 000122
【０２０７】
式中、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、Ｌ４はＬ１と同じ意味を有し、Ｌ１は上記と同じ意味を有する。
【０２０８】
システイン残基への中間体カップリングに関しては、その反応は下記のように説明することができる。
【化５１】
0006905941.tif 000123
【０２０９】
他の中間体および他の抗体を同様に反応させることができる。
【０２１０】
リジン残基への中間体カップリングに関しては、その反応は下記のように説明することができる。
【化５２】
0006905941.tif 000124
【０２１１】
本発明によれば、下記の複合体が提供される。
【化５３】
0006905941.tif 000125
0006905941.tif 000126
0006905941.tif 000127
0006905941.tif 000128
0006905941.tif 000129
0006905941.tif 000130
【０２１２】
リンカーに応じて、コハク酸イミド連結ＡＤＣは、結合後に、有利な安定性プロファイルを有する開鎖コハク酸アミドに変換することができる。
【化５４】
0006905941.tif 000131
【０２１３】
この反応（開環）は、ｐＨ７．５から９で、好ましくはｐＨ８で、２５℃から３７℃の温度で、例えば撹拌することで行うことができる。好ましい撹拌時間は８から３０時間である。
【０２１４】
上記式において、Ｘ１はＣＨを表し、Ｘ２はＣを表し、Ｘ３はＮを表し、ＳＧ１およびＬ１は上記と同じ意味を有し、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４はＬ１と同じ意味を有し；ＲおよびＫは上記と同じ意味を有する。ＡＫ１は、システイン残基を介して結合した抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片であり、ＡＫ２は、リジン残基を介して結合した抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片である。特に好ましくは、ＡＫ１およびＡＫ２は、ヒトＩｇ４アイソフォームに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２およびＴＰＰ−６５１５のうちの一つである。さらなる好ましい実施形態において、抗体または抗原結合性断片は脱グリコシル化型で存在する。
【０２１５】
抗Ｂ７Ｈ３抗体
抗Ｂ７Ｈ３抗体は好ましくは、ヒト、ヒト化もしくはキメラモノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片である。特に好ましいものは、Ｂ７Ｈ３のヒトＩｇ４および／またはヒトおよび／またはマウスＩｇ２アイソフォームに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体または抗原結合性断片、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＴＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５である。さらなる好ましい実施形態において、抗体または抗原結合性断片は脱グリコシル化型で存在する。この場合、脱グリコシルまたは脱グリコシル化抗体は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインにおける保存Ｎ−結合部位でグリカンを全く持たない。
【０２１６】
文献に、抗体への有機分子の共有結合カップリング（結合）の多様な選択肢も開示されている。本発明に従って好ましいものは、抗体のシステイン残基の１以上の硫黄原子を介したおよび／または抗体のリジン残基の１以上のＮＨ基を介した抗体への担毒体の結合である。しかしながら、遊離カルボキシル基を介して、または抗体の糖残基を介して抗体に担毒体を結合させることも可能である。
【０２１７】
抗体は、結合を介してリンカーに結合することができる。抗体の結合は、バインダーのヘテロ原子を介したものであることができる。結合に用いることができる抗体の本発明によるヘテロ原子は、硫黄（１実施形態において、抗体のスルフヒドリル基を介して）、酸素（本発明によれば、抗体のカルボキシルまたはヒドロキシル基によって）および窒素（１実施形態において、抗体の１級もしくは２級アミン基もしくはアミド基を介して）である。これらのヘテロ原子は天然抗体に存在し得るものであるか、化学的方法または分子生物学の方法によって導入される。本発明によれば、担毒体への抗体の結合は、標的分子に関して抗体の結合活性に対するごくわずかな効果しか持たない。好ましい実施形態において、その結合は、標的分子に関して抗体の結合活性に対して全く効果を持たない。
【０２１８】
本発明によれば、「抗体」という用語は、それの最も広い意味で理解すべきであり、免疫グロブリン分子、例えば無傷もしくは修飾モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体または多特異的抗体（例えば二重特異抗体）を含む。免疫グロブリン分子は好ましくは、代表的にはジスルフィド架橋によって連結される四つのポリペプチド鎖、二つの重鎖（Ｈ鎖）および二つの軽鎖（Ｌ鎖）を有する分子を含む。各重鎖は、重鎖の可変ドメイン（略称ＶＨ）および重鎖の定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、三つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含むことができる。各軽鎖は、可変ドメイン（略称ＶＬ）および定常ドメインを含む。軽鎖の定常ドメインは、ドメイン（略称ＣＬ）を含む。ＶＨおよびＶＬドメインは、超可変性を有する領域［相補性決定領域（略称ＣＤＲ）とも称される］および低い配列可変性を有する領域（フレームワーク領域、略称ＦＲ）にさらに細分することができる。代表的には、各ＶＨおよびＶＬ領域は、三つのＣＤＲおよび四つ以下のＦＲからなる。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端に次の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４である。抗体は、いずれか好適な生物種、例えばウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットから得ることができる。１実施形態において、抗体は、ヒトまたはマウス起源のものである。抗体は、例えばヒト、ヒト化またはキメラであることができる。
【０２１９】
「モノクローナル」抗体という用語は、実質的に均一な抗体の群から得られる抗体を指し、すなわち、その群の個々の抗体は、数が少ない可能性がある自然突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高い特異性を有する単一抗原性結合部位を認識する。モノクローナル抗体という用語は、特定の製造プロセスを指さない。
【０２２０】
「無傷」抗体という用語は、軽鎖および重鎖の抗原結合ドメインおよび定常ドメインの両方を含む抗体を指す。定常ドメインは、多くの修飾アミノ酸位置を有する天然ドメインまたはそれの変異体であることができる。
【０２２１】
「修飾無傷」抗体という用語は、抗体起源ではないさらなるポリペプチドもしくはタンパク質との共有結合（例えば、ペプチド結合）によってアミノ末端またはカルボキシ末端を介して融合した無傷抗体を指す。さらに、抗体を修飾して、定義の位置で、反応性システインを導入して、担毒体へのカップリングを促進するようにすることができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００８，  Ａｕｇ．，  ２６（８）：９２５−３２参照）。
【０２２２】
「ヒト」抗体という用語は、ヒトから得ることができるか、合成ヒト抗体である抗体を指す。「合成」ヒト抗体は、ヒト抗体配列の分析に基づいて合成配列からイン・シリコで部分的または完全に得ることができる抗体である。ヒト抗体は、例えば、ヒト起源の抗体配列のライブラリから単離された核酸によってコードされ得る。そのような抗体の例が、Ｓｏｄｅｒｌｉｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２０００，  １８：８５３−８５６にある。
【０２２３】
「ヒト化」または「キメラ」抗体という用語は、配列の非ヒトおよびヒト部分からなる抗体を説明するものである。これらの抗体において、ヒト免疫グロブリン（受容体）の配列の一部が、非ヒト免疫グロブリン（供与体）の配列部分によって置き換わっている。多くの場合で、供与体はマウス免疫グロブリンである。ヒト化抗体の場合、受容体のＣＤＲのアミノ酸が、供与体のアミノ酸によって置き換わっている。場合により、フレームワークのアミノ酸も、供与体の相当するアミノ酸によって置き換わっている。場合により、ヒト化抗体は、抗体の至適化時に導入された、受容体にも供与体にも存在しないアミノ酸を含む。キメラ抗体の場合、供与体免疫グロブリンの可変ドメインが、ヒト抗体の定常領域と融合している。
【０２２４】
本明細書で使用される相補性決定領域（ＣＤＲ）という用語は、抗原への結合に必要な可変抗体ドメインのアミノ酸を指す。代表的には、各可変領域は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３と称される三つのＣＤＲ領域を有する。各ＣＤＲ領域は、カバットの定義によるアミノ酸および／またはコチアに従って定義される超可変ループのアミノ酸を包含することができる。カバットによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２４から３４（ＣＤＲ１）、５０から５６（ＣＤＲ２）および８９から９７（ＣＤＲ３）、そして可変重鎖の３１から３５（ＣＤＲ１）、５０から６５（ＣＤＲ２）および９５から１０２（ＣＤＲ３）からの領域を含む（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ５ｔｈ  Ｅｄ．  Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，  ＭＤ．（１９９１））。コチアによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２６から３２（ＣＤＲ１）、５０から５２（ＣＤＲ２）および９１から９６（ＣＤＲ３）そして可変重鎖の２６から３２（ＣＤＲ１）、５３から５５（ＣＤＲ２）および９６から１０１（ＣＤＲ３）の領域を含む（Ｃｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ；  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−９１７（１９８７））。場合により、ＣＤＲは、カバットおよびコチアに従って定義されるＣＤＲ領域からのアミノ酸を含むことができる。
【０２２５】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、抗体は異なる群に分けることができる。無傷抗体の主要な５群：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭがあり、これらのうちのいくつかは、さらなる下位群（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分けることができる。異なる群に相当する重鎖の定常ドメインは、［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］および［ミュー（ｍｙ）／μ］と称される。抗体の三次元構造およびサブユニット構造の両方が公知である。
【０２２６】
抗体／免疫グロブリンの「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」という用語は、やはり抗体／免疫グロブリンの抗原結合性ドメインを含む抗体／免疫グロブリンの断片（例えば、ＩｇＧの可変ドメイン）と定義される。抗体の「抗原結合性ドメイン」は代表的には、抗体の１以上の超可変領域、例えばＣＤＲ、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３領域を含む。しかしながら、抗体の「フレームワーク」または「骨格」領域は、抗原に対する抗体の結合時に関与し得る。そのフレームワーク領域は、ＣＤＲの骨格を形成する。好ましくは、抗原結合性ドメインは、少なくとも可変軽鎖のアミノ酸４から１０３および可変重鎖のアミノ酸５から１０９、より好ましくは可変軽鎖のアミノ酸３から１０７および可変重鎖の４から１１１、特に好ましくは完全な可変軽および重鎖、すなわちＶＬのアミノ酸１から１０９およびＶＨの１から１１３（ＷＯ９７／０８３２０による番号付け）を含む。
【０２２７】
本発明の「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２およびＦｖ断片、二重特異抗体、単一ドメイン抗体（ＤＡｂｓ）、線状抗体、抗体の個々の鎖（単鎖Ｆｖ、略称ｓｃＦｖ）；および多特異的抗体、例えば二重特異抗体および三重特異抗体、例えば抗体断片から形成されるものを包含するが、これらに限定されるものではない（Ｃ．  Ａ．  Ｋ  Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，  ｅｄｉｔｏｒ  （１９９５）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  （Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｒ．  Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ＆Ｓ．  Ｄｕｅｂｅｌ，  ｅｄｉｔｏｒｓ  （２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ），  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）。「多特異的」または「多機能性」抗体以外の抗体は、同一の結合部位を有するものである。多特異的抗体は、抗原の異なるエピトープに特異的であることができるか、複数の抗原のエピトープに特異的であることができる（例えば、ＷＯ９３／１７７１５；ＷＯ９２／０８８０２；ＷＯ９１／００３６０；ＷＯ９２／０５７９３；Ｔｕｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４７：６０  ６９；米国特許第４，４７４，８９３号；同４，７１４，６８１号；同４，９２５，６４８号；同５，５７３，９２０号；同５，６０１，８１９号；またはＫｏｓｔｅｌｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４８：１５４７１５５３参照）。Ｆ（ａｂ′）２またはＦａｂ分子は、Ｃｈ１ドメインとＣＬドメインの間で起こる分子間ジスルフィド相互作用の作用を低減または完全に防止することができるように構築することができる。
【０２２８】
「エピトープ」は、免疫グロブリンまたはＴ細胞受容体に特異的に結合する能力を有するタンパク質決定基を指す。エピトープ決定基は通常、アミノ酸もしくは糖側鎖またはそれらの組み合わせなどの分子の化学的に活性な表面基からなり、通常は特異な三次元構造特性を有し、特異な電荷特性も有する。
【０２２９】
「機能性断片」または「抗原結合性抗体断片」は、それのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、共有結合（例えばペプチド連結）によって、抗体を起源としない別のポリペプチドまたはタンパク質と融合していることができる。さらに、抗体および抗原結合性断片を、規定の場所で反応性システインを導入することで修飾して、担毒体へのカップリングを促進することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００８  Ａｕｇ；２６（８）：９２５−３２参照）。
【０２３０】
ポリクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる（Ｋｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ,  Ｎａｔｕｒｅ,  ２５６,  ４９５−４９７,  １９７５）。ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって作ることができる（Ｏｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ９２,  ３−１６またはＣａｂｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ  ４，８１６，５６７またはＢｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ４，８１６，３９７）。
【０２３１】
当業者は、例えば、トランスジェニックマウス（Ｎ  Ｌｏｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｄ  Ｈｕｓｚａｒ，  Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９５；  １３（１）：６５−９３）またはファージ提示技術（Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ．  １９９１  Ａｕｇ  １５；３５２（６３３６）：６２４−８）によってヒト抗体およびそれの断片を作る多様な方法を知っている。本発明の抗体は、例えば非常に多数の健常志願者から集めた非常に多数の抗体のアミノ酸配列からなる組換え抗体ライブラリーから得ることができる。抗体は、公知の組換えＤＮＡ技術によって作ることも可能である。抗体の核酸配列は、通常の配列決定によって得ることができるか、公開でアクセス可能なデータベースから入手することができる。
【０２３２】
「単離」抗体またはバインダーは、精製されて細胞の他の構成要素が除去されたものである。診断的使用または治療的使用を妨害し得る細胞の汚染構成要素は、例えば、酵素類、ホルモン類、または細胞の他のペプチドもしくは非ペプチド構成要素である。好ましい抗体またはバインダーは、抗体またはバインダーに対して９５重量％強の範囲（例えばローリー法、ＵＶ−Ｖｉｓスペクトル分析またはＳＤＳキャピラリーゲル電気泳動によって測定）まで精製されているものである。さらに、アミノ末端もしくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個のアミノ酸を決定することができる程度まで精製されている抗体、または均一となるまで精製された（均一性は還元条件もしくは非還元条件下のＳＤＳ−ＰＡＧＥによって決定される（検出は、クマシー・ブルー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ  Ｂｌａｕ）染色または好ましくは銀着色によって決定することができる。）。）抗体である。しかしながら、抗体は通常は、１以上の精製段階によって得られる。
【０２３３】
「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語は、所定の抗原／標的分子に結合する抗体またはバインダーを指す。抗体またはバインダーの特異的結合は代表的には、少なくとも１０−７Ｍのアフィニティを有する抗体またはバインダーを説明するものであり（Ｋｄ値として；すなわち好ましくは１０−７Ｍより小さいＫｄ値を有するもの）、その抗体またはバインダーは所定の抗原／標的分子でも非常に関連の深い抗原／標的分子でもない非特異的抗原／標的分子（例えばウシ血清アルブミンまたはカゼイン）に対してより、所定の抗原／標的分子に対して少なくとも２倍高いアフィニティを有する。その抗体は好ましくは、少なくとも１０−７Ｍ（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍより小さいＫｄ値を有するもの）、好ましくは少なくとも１０−８Ｍ、より好ましくは１０−９Ｍから１０−１１Ｍの範囲のアフィニティを有する。Ｋｄ値は、例えば表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる。
【０２３４】
本発明の抗体−薬物複合体は同様に、これらの範囲のアフィニティを示す。そのアフィニティは、好ましくは薬物の結合によってほとんど影響を受けない（概して、そのアフィニティは一桁未満低下し、すなわち、例えば、多くとも１０−８Ｍから１０−７Ｍである。）。
【０２３５】
本発明に従って使用される抗体は、好ましくは高い選択性についても注目すべきものである。高い選択性が存在するのは、本発明の抗体が、独立の他の抗原、例えばヒト血清アルブミンに対してより少なくとも２倍、好ましくは５倍、またはより好ましくは１０倍良好な標的タンパク質に対するアフィニティを示す場合である（アフィニティは、例えば表面プラズモン共鳴分光法によって測定することができる。）。
【０２３６】
さらに、使用される本発明の抗体は、好ましくは交差反応性である。前臨床試験、例えば毒性試験または活性試験（例えば、異種移植マウスでの試験）を容易にし、より良好に解釈できるようにするために、本発明に従って使用される抗体がヒト標的タンパク質に結合するだけでなく、試験に用いられる生物における生物標的タンパク質にも結合する場合が有利である。１実施形態において、本発明に従って使用される抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくとも一つの別の生物種の標的タンパク質に対して交差反応性である。毒性試験および活性試験に関しては、齧歯類、イヌおよび非ヒト霊長類の科の生物を用いることが好ましい。好ましい齧歯類種は、マウスおよびラットである。好ましい非ヒト霊長類は、アカゲザル、チンパンジーおよびカニクイザルである。
【０２３７】
１実施形態において、本発明に従って用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、マウス、ラットおよびカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる生物種の群から選択される少なくとも一つの別の生物種の標的タンパク質に対して交差反応性である。特別に好ましいものは、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくともマウス標的タンパク質に対して交差反応性である本発明に従って用いられる抗体である。好ましいものは、前記別の非ヒト生物種の標的タンパク質に対するアフィニティがヒト標的タンパク質に対するアフィニティと５０倍まで、詳細には１０倍まで異なる交差反応性抗体である。
【０２３８】
癌標的分子に対する抗体
バインダー、例えば抗体またはそれの抗原結合性断片が向かう標的分子は、好ましくは癌標的分子である。「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞上より１以上の癌細胞種上で豊富に存在する標的分子を説明するものである。好ましくは、癌標的分子は、同じ組織型の非癌細胞と比較して１以上の癌細胞種上に選択的に存在し、「選択的に」とは、同じ組織型の非癌細胞と比較して癌細胞上で少なくとも２倍豊富であることを説明するものである（「選択的癌標的分子」）。癌標的分子を用いることで、本発明による複合体を用いる癌細胞の選択的療法が可能となる。
【０２３９】
ここで、特に好ましいものは、細胞外癌標的分子Ｂ７Ｈ３（配列番号５２）である。
【０２４０】
癌標的分子に結合する抗体は、例えば化学合成または組換え発現などの公知の方法を用いて当業者が作ることができる。癌標的分子についてのバインダーは、商業的に入手できるか、例えば化学合成または組換え発現などの公知の方法を用いて当業者が作ることができる。抗体または抗原結合性抗体断片を作るさらなる方法については、ＷＯ２００７／０７０５３８に記載されている（２２頁「抗体」参照）。当業者であれば、ファージ提示ライブラリー（例えばＭｏｒｐｈｏｓｙｓ  ＨｕＣＡＬ  Ｇｏｌｄ）などのプロセスを収集および使用して抗体または抗原結合性抗体断片を発見する方法については知っている（ＷＯ２００７／０７０５３８、２４頁以降および７０頁のＡＫ実施例１、７２頁のＡＫ実施例２参照）。Ｂ細胞からのＤＮＡライブラリーを用いるさらなる抗体取得方法が、例えば２６頁（ＷＯ２００７／０７０５３８）に記載されている。ヒト化抗体についてのプロセスは、ＷＯ２００７０７０５３８の３０−３２頁に記載されており、Ｑｕｅｅｎ、ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｓ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  ８６：１００２９−１００３３，  １９８９またはＷＯ９０／０７８６に詳細に記載されている。さらに、タンパク質一般および特に抗体の組換え発現方法は当業者には公知である（例えば、Ｂｅｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｋｉｍｒｎｅｌ  （Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏ１．  １５２，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｉｎｃ．）；  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  （Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  Ｎ．Ｙ．；  １９８９）  Ｖｏｌ．  １−３）；  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  （Ｆ．  Ｍ．  Ａｕｓａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．  ［Ｅｄｓ．］，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，  Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．  ／  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．）；  Ｈａｒｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８８１，  Ｐａｕｌ  ［Ｅｄ．］）；  Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  （１９９８））；  ａｎｄ  Ｈａｒｌｏｗ，  ｅｔ  ａｌ．，  （Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （１９９８）参照）。当業者であれば、タンパク質／抗体の発現に必要な相当するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチドは知っている。通常プロセスが、ＷＯ２００７／０７０５３８の４１−４５頁にも記載されている。ＩｇＧ１抗体の取得方法が、例えばＷＯ２００７／０７０５３８の７４頁以降の実施例６に記載されている。抗原への結合後の抗体の内在化の決定を可能とするプロセスが当業者には公知であり、例えばＷＯ２００７／０７０５３８の８０頁に記載されている。当業者は、異なる標的分子特異性を有する抗体の作製と同様にして炭酸脱水酵素ＩＸ（Ｍｎ）抗体を作るのに用いられているＷＯ２００７／０７０５３８に記載の方法を用いることができる。
【０２４１】
本発明による抗体は、グリコシル化または脱グリコシル化されている。すなわち、後者の場合、それらはＦｃ領域のＣＨ２ドメインにおける保存Ｎ−結合部位にグリカンを持たない。
【０２４２】
抗Ｂ７Ｈ３抗体
本発明によれば、抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片、好ましくはＴＰＰ６４９７、６４９９、６５０１、６５０２、６５１５またはそれ由来の抗体を用いる。さらに、当業者であれば、Ｂ７Ｈ３に結合する抗体については習熟している（例えば、ＵＳ６９６５０１８またはＥＰ２１２１００８を参照する。）。ＥＰ２１２１００８には、抗Ｂ７Ｈ３抗体８Ｈ９およびそれのＣＤＲ配列が記載されている。ＴＰＰ３８０３は、ヒトＩｇＧ１の文脈でＣＤＲ配列を含む。本発明は特には、次の特性：ヒトＢ７Ｈ３への結合、すなわちヒトＢ７Ｈ２またはヒトＢ７Ｈ４への結合がないこと；イン・ビトロおよびイン・ビボでのＢ７Ｈ３発現腫瘍細胞の効果的かつ特異的殺滅を有する抗体、それの抗原結合抗体断片またはそれの変異体との複合体に関するものである。本発明による抗体は、結合が起こった後の内在化に特に好適なエピトープに結合する。同時に、本発明による抗体は、その抗体のアミノ酸配列がヒト生殖系列配列とできるだけ類似しているという事実により、ヒトで使用される場合の低免疫原性によって区別される。
【０２４３】
抗Ｂ７Ｈ３抗体の形成
完全ヒト抗体ファージバンク（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ  ｎ−ＣｏＤｅＲ  Ｆａｂ  ｌａｍｂｄａ  ｌｉｂｒａｒｙ）を用いて、固定化標的タンパク質としてマウスＢ７Ｈ３を用いるタンパク質パンニングによって本発明のＢ７Ｈ３特異的ヒトモノクローナル抗体を単離した（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  Ｈ．Ｒ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２００５；２３（３）：１１０５−１６）。
【０２４４】
表１：使用した抗原のリスト
【表５】
0006905941.tif 000132
【０２４５】
供給者の説明書に従って、約２倍モル過剰のビオチン−ＬＣ−ＮＨＳ（Ｐｉｅｒｃｅ；カタログ番号２１３４７）およびＺｅｂａ脱塩カラム（Ｐｉｅｒｃｅ；カタログ番号８９８８９）を用いて抗原を脱塩した。洗浄磁気ビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄｓ）を、４℃で終夜にわたり８００ｎＭのビオチン化タンパク質とともにインキュベートし、次にブロック緩衝液（３％粉乳、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳ）を用い、４℃で１時間ブロックした。非特異的バインダーを枯渇させるため、ブロックＦａｂファージバンクを、ＴＰＰ２２０２を負荷したブロックビーズ（ＤｙｎａｂｅａｄｓストレプトアビジンＭ２８０−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  １１２−０６Ｄ）に加え、室温で５分間インキュベートした。この枯渇段階を４回繰り返した。枯渇Ｆａｂ−ファージバンクを、ＴＰＰ３７６２を負荷したブロックビーズに加え、室温で６０分間インキュベートした。ストリンジェント洗浄（ブロック緩衝液で３回、および０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＰＢＳ（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；８ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４；１．５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４；ｐＨ＝７．４−７．６）で９回）後、ＴＰＰ−３７６２特異的バインダーをＰＢＳに再懸濁させ、増幅のため、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）株ＴＧ１感染に直接用いた。第２の選択ラウンドで、ＴＰＰ−３７６２の濃度を４００ｎＭに下げて、高アフィニティバインダーの選択圧を高めた。あるいは、ヒトＢ７Ｈ３を発現する細胞系について、第２および第３の選択ラウンドを行った。第２および第３ラウンドでは、ヒト腎臓癌細胞系Ａ４９８（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ−４４）およびヒト腺癌細胞系ＭＣＦ−７（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ−２２）を、１×１０７細胞で選択抗原として用いた。その細胞を、２０％（体積比）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１００９１−１４８）を補充した８０％（体積比）ＲＰＭＩ  １６４０  ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号６１８７０−０１０）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養し、３から４日ごとに１：５の比で継代させた。細胞を氷冷ＰＢＳ  １０ｍＬで３回洗浄し、ＰＢＳ、２％粉乳を用いて２時間ブロックした。第１の選択ラウンドからのＦａｂファージ粒子をブロック細胞に加え、４℃で１時間にわたり回転台上でインキュベートした。細胞および結合したファージを１０００×ｇで２分間遠心した。非バインダーおよび非特異的バインダーを、各場合で、予冷ＰＢＳを用いる５回の交互の短時間および長時間（５分）洗浄段階を用いて洗浄した。次に、細胞を予熱したＰＢＳ  １５ｍｌに再懸濁させ、３７℃で１５分間インキュベートして内在化させた。細胞膜結合Ｆａｂ−ファージを、７６ｍＭクエン酸１ｍＬとともにインキュベートすることで除去した。細胞を、上記のように再度洗浄および遠心した。細胞ペレットを溶解緩衝液（１００ｍＭトリエチルアミン）１ｍＬとともに１０分間インキュベートし、１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７，５  ０．５ｍＬで中和することで、内在化Ｆａｂファージを得た。得られた溶解物分画を、ＴＧ１細胞の感染によって増幅した。このようにして得られたファージを配列決定し、適切なＤＮＡ配列を哺乳動物ＩｇＧ発現ベクターでクローニングし、完全ＩｇＧとして発現させた。これらの構築物を、例えば、Ｔｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ｃｈａｐｔｅｒ  １２  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓ：  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．  Ｄｙｓｏｎ  ａｎｄ  Ｙｖｅｓ  Ｄｕｒｏｃｈｅｒ編，  Ｓｃｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｔｄ，  ２００７に記載の方法に従って、一時的に哺乳動物細胞で発現させた。その抗体をタンパク質Ａクロマトグラフィーによって精製し、ヒトＢ７Ｈ３ならびにヒトＢ７Ｈ２およびＢ７Ｈ４に対する結合を、ＡＫ−実施例１に記載のＥｌｉｓａによって特性決定した。ＴＰＰ６４９７、ＴＰＰ６４９９、ＴＰＰ６５０１、ＴＰＰ６５０２およびＴＰＰ６５１５が特に、注目すべき結合特性を示した。さらに、これら抗体との活性化合物複合体の効力を、ＡＫ−実施例Ｃ−１およびＣ−２に記載の方法に従ってイン・ビトロおよびイン・ビボで調べた。これらの抗体のアミノ酸配列を、非常に多くの場合で生じるヒト生殖系列配列と比較することで、これらの抗体配列をヒト生殖系列配列さらにより類似させると考えられる多くのアミノ酸置換が確認された。
【０２４６】
抗Ｂ７Ｈ３抗体の特定の実施形態
本願では、下記の表で示した次の好ましい抗体：ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５、ＴＰＰ−７６１１、ＴＰＰ−８３８２、ＴＰＰ−８５６４、ＴＰＰ−８５６７、ＴＰＰ−８３２２、ＴＰＰ−８５６５、ＴＰＰ−８５６８、ＴＰＰ−８７４８およびＴＰＰ−８７５０について説明する。
【表６】
0006905941.tif 000133
【０２４７】
ＴＰＰ−６４９７は、配列番号９に相当する重鎖の領域および配列番号１０に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２４８】
ＴＰＰ−６４９９は、配列番号１９に相当する重鎖の領域および配列番号２０に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２４９】
ＴＰＰ−６５０１は、配列番号２９に相当する重鎖の領域および配列番号３０に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２５０】
ＴＰＰ−６５０２は、配列番号３９に相当する重鎖の領域および配列番号４０に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２５１】
ＴＰＰ−６５１５は、配列番号４９に相当する重鎖の領域および配列番号５０に相当する軽鎖の領域を含む抗体である。
【０２５２】
ＴＰＰ−６４９７は、配列番号１に相当する重鎖の可変領域および配列番号５に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２５３】
ＴＰＰ−６４９９は、配列番号１１に相当する重鎖の可変領域および配列番号１５に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２５４】
ＴＰＰ−６５０１は、配列番号２１に相当する重鎖の可変領域および配列番号２５に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２５５】
ＴＰＰ−６５０２は、配列番号３１に相当する重鎖の可変領域および配列番号３５に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２５６】
ＴＰＰ−６５１５は、配列番号４１に相当する重鎖の可変領域および配列番号４５に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２５７】
ＴＰＰ−７６１１は、配列番号１に相当する重鎖の可変領域および配列番号５に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２５８】
ＴＰＰ−８３８２は、配列番号５５に相当する重鎖の可変領域および配列番号５７に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２５９】
ＴＰＰ−８５６４は、配列番号５５に相当する重鎖の可変領域および配列番号５７に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２６０】
ＴＰＰ−８５６７は、配列番号５５に相当する重鎖の可変領域および配列番号５７に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２６１】
ＴＰＰ−８３２２は、配列番号６３に相当する重鎖の可変領域および配列番号３５に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２６２】
ＴＰＰ−８５６５は、配列番号６３に相当する重鎖の可変領域および配列番号３５に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２６３】
ＴＰＰ−８５６８は、配列番号６３に相当する重鎖の可変領域および配列番号３５に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２６４】
ＴＰＰ−８７４８は、配列番号６３に相当する重鎖の可変領域および配列番号６８に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２６５】
ＴＰＰ−８７５０は、配列番号６３に相当する重鎖の可変領域および配列番号６８に相当する軽鎖の可変領域を含む抗体である。
【０２６６】
本発明によるリンカーおよび／または担毒体とのカップリングのための抗Ｂ７Ｈ３抗体の好ましい実施形態は、下記の抗体である。
【０２６７】
１．配列番号５２に示したポリペプチドに結合した抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片であって、その抗体が好ましくは脱グリコシル化されているもの。配列番号５２は、ヒトＢ７Ｈ３ポリペプチドの細胞外ドメインのアミノ酸配列を表す。
【０２６８】
２．次のもの：
配列番号２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号１２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号１４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号１６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号１７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号１８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号２２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号２３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号２４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号２６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号２７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号２８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号３２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号３４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号３６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号３７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号３８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号４２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４３に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号４４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号４６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号４７に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号４８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖、または
配列番号２に示した重鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号５６に示した重鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号４に示した重鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変重鎖、および
配列番号６に示した軽鎖の可変ＣＤＲ１配列、配列番号５８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ２配列、および配列番号８に示した軽鎖の可変ＣＤＲ３配列を含む可変軽鎖
を含むＢ７Ｈ３に結合する抗体または抗原結合性断片。
【０２６９】
３．次のもの：
配列番号１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号１１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号１５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号２１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号２５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号３１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号３５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号４１に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号４５に示した軽鎖の可変配列、または
配列番号５５に示した重鎖の可変配列、さらに配列番号５７に示した軽鎖の可変配列
を含む実施形態２による抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０２７０】
４．次のもの：
配列番号９に示した重鎖の配列、さらに配列番号１０に示した軽鎖の配列、または
配列番号１９に示した重鎖の配列、さらに配列番号２０に示した軽鎖の配列、または
配列番号２９に示した重鎖の配列、さらに配列番号３０に示した軽鎖の配列、または
配列番号３９に示した重鎖の配列、さらに配列番号４０に示した軽鎖の配列、または
配列番号４９に示した重鎖の配列、さらに配列番号５０に示した軽鎖の配列、または
配列番号５９に示した重鎖の配列、さらに配列番号６０に示した軽鎖の配列、または
配列番号６１に示した重鎖の配列、さらに配列番号６０に示した軽鎖の配列、または
配列番号６２に示した重鎖の配列、さらに配列番号６０に示した軽鎖の配列、
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０２７１】
５．抗Ｂ７Ｈ３抗体が、抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５、ＴＰＰ−７６１１、ＴＰＰ−８３８２、ＴＰＰ−８５６４、ＴＰＰ−８５６７、ＴＰＰ−８３２２、ＴＰＰ−８５６５、ＴＰＰ−８５６８、ＴＰＰ−８７４８およびＴＰＰ−８７５０のうちの一つのヒト化変異体である前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０２７２】
６．前記抗Ｂ７Ｈ３抗体が抗体ＴＰＰ−８３８２、ＴＰＰ−８５６４およびＴＰＰ−８５６７のうちの一つである前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０２７３】
７．次のもの：
置換Ｒ３０Ｓ、Ｓ５０Ａ、Ｖ５１Ｉ、Ａ５８Ｔ、Ｌ５９Ｙ、Ｔ９７Ａ、Ｒ９８Ｋを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号９に示した重鎖の配列、および
置換Ｐ３３Ｔ、Ｇ５１Ｓ、Ｓ５３Ｎ、Ｎ５４Ｑ、Ｓ７７Ｔ、Ｒ８０Ｑ、Ｓ８１Ａ、Ｑ９０Ａ、Ｓ９１Ａ、Ｆ９２Ｗ、Ｆ９２Ｙ、Ｓ９４Ｄ、Ｋ９７Ｎ、Ｋ９７Ｓ、Ｋ９８Ｇ、Ｋ１０５Ｑを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号１０に示した軽鎖の配列、または
置換Ｒ３０Ｓ、Ｄ３１Ｓ、Ｆ３２Ｙ、Ｙ３３Ａ、Ｎ３５Ｓ、Ｉ３７Ｖ、Ｓ５０Ａ、Ｓ５０Ｙ、Ａ５３Ｇ、Ａ５３Ｓ、Ｋ５６Ｇ、Ｋ５６Ｓ、Ｙ５７Ｓ、Ｙ５７Ｔ、Ｐ１１４Ｓ、Ｐ１１４Ｙを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号１９に示した重鎖の配列、および
置換Ｇ２５Ｓ、Ｙ２６Ｓ、Ｖ２９Ｉ、Ｇ３１Ｓ、Ｎ３３Ｙ、Ｎ３３Ｔ、Ｎ３５Ｙ、Ｇ５１Ｒ、Ｓ５３Ｎ、Ｎ５４Ｑ、Ｓ７７Ｔ、Ｒ８０Ｑ、Ｓ８１Ａ、Ｑ９０Ａ、Ｓ９１Ａ、Ｙ９２Ｗ、Ｓ９４Ｄ、Ｋ１０６Ｑを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号２０に示した軽鎖の配列、または
置換Ｇ３３Ａ、Ｈ３５Ｓ、Ｎ１０１Ｙ、Ｌ１０３Ｙ、Ｌ１０３Ｎ、Ｌ１１３Ｔを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号２９に示した重鎖の配列、および
置換Ｒ３１Ｓ、Ｉ３３Ｙ、Ｉ３３Ｔ、Ｎ３５Ｙ、Ｓ５２Ｎ、Ｑ９０Ａ、Ｔ９１Ａ、Ｇ９３Ｄ、Ｔ９４Ｄ、Ｇ９５Ｓ、Ｗ９６Ｌ、Ｖ９７Ｓ、Ｆ９８Ｇ、Ｋ１０３Ｑを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号３０に示した軽鎖の配列、または
置換Ｔ３１Ｓ、Ｇ３３Ａ、Ｈ３５Ｓ、Ｔ９７Ａ、Ｒ９８Ｋ、Ｌ１１３Ｔを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号３９に示した重鎖の配列、および
置換Ｇ２５Ｓ、Ｐ３３Ｙ、Ｐ３３Ｔ、Ｎ３５Ｙ、Ｇ５１Ｒ、Ｓ５３Ｎ、Ｋ５４Ｑ、Ｑ９０Ａ、Ｓ９１Ａ、Ｙ９２Ｗ、Ｓ９４Ｄ、Ｗ９９Ｖ、Ｇ１０３Ｅ、Ｋ１０６Ｅを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号４０に示した軽鎖の配列、または
置換Ｇ３３Ａ、Ｈ３５Ｓ、Ｖ４０Ａ、Ｔ５７Ｓ、Ｌ１０４Ｙ、Ｌ１０４Ｗ、Ｙ１０７Ｓを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号４９に示した重鎖の配列、および
置換Ｔ３３Ｙ、Ｎ３５Ｙ、Ｄ５３Ｎ、Ｌ５６Ｐ、Ｌ５７Ｓ、Ｑ９０Ａ、Ｓ９１Ａ、Ｙ９２Ｗ、Ｓ９４Ｄ、Ｗ９９Ｖ、Ｇ１０３Ｅ、Ｋ１０６Ｅを含む群から選択される少なくとも一つのアミノ酸置換を含む配列番号５０に示した軽鎖の配列
を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体またはそれの抗原結合性断片。
【０２７４】
８．ＩｇＧ抗体である、前出の実施形態のいずれかによる抗体。
【０２７５】
９．前出の実施形態のいずれかによる抗原結合性断片またはｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ′断片またはＦ（ａｂ）２断片である前出の実施形態のいずれかによる抗体の抗原結合性断片を含む前出の実施形態のいずれかによる抗体。
【０２７６】
１０．モノクローナル抗体またはそれの抗原結合性断片である前出の実施形態のいずれかによる抗体または抗原結合性断片。
【０２７７】
１１．ヒト、ヒト化またはキメラ抗体または抗原結合性断片である前出の実施形態のいずれかによる抗体または抗原結合性断片。
【０２７８】
特に好ましいものは、抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２およびＴＰＰ−６５１５である。従って、本発明は、下記に挙げたアミノ酸置換を有する本発明による抗Ｂ７Ｈ３抗体のヒト化変異体も提供し、ここで、Ｐ３３Ｔは、抗体の個々の鎖のアミノ酸位置３３でのＰのＴによる置換を意味し、Ｇ５１Ｓは、対象の抗体の個々の鎖の位置５１におけるＧのＳによる置換を意味する等である。
【表７】
0006905941.tif 000134
0006905941.tif 000135
【０２７９】
同位体、塩、溶媒和物、同位体変異体
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がその目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る。従って、本発明の化合物のそのような修飾も、場合により、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えばさらに下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【０２８０】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製には用いることができる塩も包含される。
【０２８１】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【０２８２】
本発明の化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジンおよび１,２−エチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩などがある。
【０２８３】
本発明の文脈で溶媒和物と称されるものは、溶媒分子による配位によって固体または液体での錯体を形成している本発明による化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈で好ましい溶媒和物は水和物である。
【０２８４】
本発明はさらに、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。この文脈での「プロドラッグ」という用語は、自体は生理的に活性または不活性であり得るが、身体に存在中に本発明の化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物を指す。
【０２８５】
特定の実施形態
次の実施形態が特に好ましい。
【０２８６】
実施形態Ａ：
下記式のＡＤＣならびに、ＡＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【化５５】
0006905941.tif 000136
【０２８７】
式中、
ＫＳＰ−Ｌ−は、下記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）または下記の式（ＩＩｆ）の化合物を表し、バインダーは脱グリコシル化されていることができる抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片である。ここで、特に好ましいものは、Ｂ７Ｈ３のヒトＩｇ４および／またはヒトおよび／またはマウスＩｇ２アイソフォームに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５であり、ｎは１から１０の数字を表す。
【０２８８】
式（ＩＩｆ）：
【化５６】
0006905941.tif 000137
【０２８９】
式中、
Ａは、ＣＯ（カルボニル）を表し；
Ｒ１は、−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−ＣＯＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｚ″は、ＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ２およびＲ４はＨを表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環の形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１はＨを表し；
Ｒ３は、−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル−を表し、それは−ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２またはＮＨ２（アルキルは好ましくはＣ１−３−アルキルである。）によって置換されていても良く；
Ｒ５は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８は、分岐のＣ１−５−アルキル基を表し；
Ｒ９は、ＨまたはＦを表し、
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つは、−Ｌ−＃１を表し、
−Ｌ−はリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表す。
【０２９０】
リンカーは、好ましくは下記のリンカー
【化５７】
0006905941.tif 000138
【０２９１】
であり、
ｍは、０または１を表し；
§は、ＫＳＰへの結合を表し；
§§は、抗体への結合を表し、
Ｌ２は、
【化５８】
0006905941.tif 000139
【０２９２】
を表し、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合点を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｌ１は下記式：
【化５９】
0006905941.tif 000140
【０２９３】
によって表され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨＣＯ−または
【化６０】
0006905941.tif 000141
【０２９４】
を表し；
ｎは、０または１を表し；
ｏは、０または１を表し；
Ｇ２は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳまたは−ＳＯ−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化６１】
0006905941.tif 000142
【０２９５】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０２９６】
ここで、＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２は抗体に対するカップリング基（例えばＬ２）への結合である。
【０２９７】
実施形態Ｂ：
下記式のＡＤＣならびに、ＡＤＣの塩、溶媒和物および溶媒和物の塩。
【化６２】
0006905941.tif 000143
【０２９８】
式中、
ＫＳＰ−Ｌ−は、下記の式（Ｉ）の化合物、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）、（ＩＩｆ）の化合物または下記の式（ＩＩｇ）の化合物を表し、バインダーは、好ましい実施形態において、脱グリコシル化した抗Ｂ７Ｈ３抗体であり、ｎは１から１０の数字を表す。
【０２９９】
式（ＩＩｇ）：
【化６３】
0006905941.tif 000144
【０３００】
式中、
Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ１は、−Ｌ−＃１、Ｈ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨＮＨ２、−（ＣＨ２）１−３ＮＨ２、−ＣＯＮＺ″（ＣＨ２）１−３ＮＨ２および−ＣＯＮＺ″ＣＨ２ＣＯＯＨを表し、Ｚ″は、ＨまたはＮＨ２を表し；
Ｒ２およびＲ４はＨを表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環の形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１はＨを表し；
Ｒ３は、−Ｌ−＃１またはＣ１−１０−アルキル−を表し、それは−ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２またはＮＨ２（アルキルは好ましくはＣ１−３−アルキルである。）によって置換されていても良く；
Ｒ５は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８は、分岐のＣ１−５−アルキル基を表し；
Ｒ９は、ＨまたはＦを表し、
置換基Ｒ１およびＲ３のうちの一つは、−Ｌ−＃１を表し、
−Ｌ−はリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表し、
−Ｌ−は、
【化６４】
0006905941.tif 000145
【０３０１】
によって表され；
ｍは、０または１を表し；
§は、ＫＳＰへの結合を表し；
§§は、抗体への結合を表し；
Ｌ２は、
【化６５】
0006905941.tif 000146
【０３０２】
を表し、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合点を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｌ１は、下記式：
【化６６】
0006905941.tif 000147
【０３０３】
によって表され；
Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨＣＯ−または
【化６７】
0006905941.tif 000148
【０３０４】
を表し；
ｎは、０または１を表し；
ｏは、０または１を表し；
Ｇ２は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−およびＮ、ＯおよびＳまたは−ＳＯ−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化６８】
0006905941.tif 000149
【０３０５】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖が存在する場合、それは、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く；
＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２は抗体に対するカップリング基（例えばＬ２）への結合である。
【０３０６】
実施形態Ｃ：
下記式のＡＤＣならびに、ＡＤＣの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマー。
【化６９】
0006905941.tif 000150
【０３０７】
式中、
ＫＳＰ−Ｌ−は、下記の（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）；（ＩＩｉ）、（ＩＩｊ）、（ＩＩｋ）の化合物または下記の式（ＩＩｈ）の化合物を表し、バインダーは、好ましい実施形態において、脱グリコシル化されている抗Ｂ７Ｈ３抗体であり、ｎは１から１０の数字を表す。
【０３０８】
式（ＩＩｈ）：
【化７０】
0006905941.tif 000151
【０３０９】
式中、
Ａは、ＣＯ（カルボニル）を表し；
Ｒ１は、−Ｌ−＃１を表し；
Ｒ２およびＲ４はＨを表し、またはＲ２およびＲ４が一緒に（ピロリジン環の形成）、−ＣＨ２−ＣＨＲ１１−または−ＣＨＲ１１−ＣＨ２−を表し、Ｒ１１はＨを表し；
Ｒ３は、Ｃ１−１０−アルキル−を表し、それは−ＯＨ、Ｏ−アルキル、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎ−アルキル、ＳＯ２−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２またはＮＨ２（アルキルは好ましくはＣ１−３−アルキルである。）または−ＭＯＤによって置換されていても良く；
−ＭＯＤは、−（ＮＲ１０）ｎ−（Ｇ１）ｏ−Ｇ２−Ｇ３を表し、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−（Ｇ１が−ＮＨＣＯ−を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは、０または１を表し；
ｏは、０または１を表し；
Ｇ２は、直鎖もしくは分岐の炭化水素基を表し、それは１から１０個の炭素原子を有し、基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（Ｒｙは、Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）の１以上によって１回もしくは複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素は−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く、Ｇ３は−Ｈまたは−ＣＯＯＨを表し、前記基−ＭＯＤは好ましくは少なくとも１個の基−ＣＯＯＨを有し；
Ｒ５は、ＨまたはＦを表し；
Ｒ６およびＲ７は互いに独立に、Ｈ、（フッ素化されていても良い）Ｃ１−３−アルキル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルケニル、（フッ素化されていても良い）Ｃ２−４−アルキニル、ヒドロキシまたはハロゲンを表し；
Ｒ８は、分岐のＣ１−５−アルキル基を表し；
Ｒ９は、ＨまたはＦを表し；
−Ｌ−はリンカーを表し、＃１は抗体への結合を表し、
−Ｌ−は、
【化７１】
0006905941.tif 000152
【０３１０】
によって表され；
ｍは、０または１を表し；
§は、ＫＳＰへの結合を表し；
§§は、抗体への結合を表し、
Ｌ２は、
【化７２】
0006905941.tif 000153
【０３１１】
を表し、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合点を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｌ１は、下記式：
【化７３】
0006905941.tif 000154
【０３１２】
によって表され；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨＣＯ−または
【化７４】
0006905941.tif 000155
【０３１３】
を表し；
ｎは、０または１を表し；
ｏは、０または１を表し；
Ｇ２は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）およびＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化７５】
0006905941.tif 000156
【０３１４】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、存在する場合に側鎖を含む炭化水素鎖は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良く；
＃１はＫＳＰ阻害剤への結合であり、＃２は抗体に対するカップリング基（例えばＬ２）への結合である。
【０３１５】
実施形態Ｄ：
本発明は、下記一般式のバインダー／活性化合物複合体も提供する。
【化７６】
0006905941.tif 000157
【０３１６】
式中、
バインダーは（好ましくは、脱グリコシル化）抗Ｂ７Ｈ３抗体を表し、Ｌはリンカーを表し、ＷＳは活性化合物、好ましくはＫＳＰ阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）、（ＩＩｈ）または（ＩＩｉ）のうちの一つの本発明によるＫＳＰ阻害剤を表し、ｍは１から２、好ましくは１の数字を表し、ｎは１から５０、好ましくは１．２から２０、特に好ましくは２から８の数字を表し、Ｌは下記構造のうちの一つを有する。ここで、ｍは、リンカー当たりの活性化合物分子の数を表し、ｎはバインダー当たりの活性化合物／リンカー複合体の数の平均を表す。従って、複合体分子に存在する全てのＷＳの合計はｍおよびｎの積である。
【０３１７】
ＷＳは、動物、好ましくはヒトにおける局所または全身治療作用を有する活性化合物である。これらの活性化合物は概して、５ｋＤａ以下、好ましくは１．５ｋＤａ以下の分子量を有する。好ましい活性化合物は、ビンカ・アルカロイド類、オーリスタチン類、ツブリシン類、デュオカルマイシン類、キナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤およびＫＳＰ阻害剤である。
【０３１８】
ここで、Ｌは、下記の式Ａ３およびＡ４の一つ：
【化７７】
0006905941.tif 000158
【０３１９】
を表し、
＃１はバインダーの硫黄原子への結合点を示し、＃２は活性化合物への結合点を示し、ｘは１または２を表し、Ｒ２２はＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、ＣＯＮＨ２、Ｂｒ、好ましくはＣＯＯＨを表す。
【０３２０】
Ｌ１は上記と同じ意味を有する。好ましくは、−Ｌ１−＃２は下記式：
【化７８】
0006905941.tif 000159
【０３２１】
によって表され、
＃３は窒素原子への結合点を示し；
Ｒ１０は、Ｈ、ＮＨ２またはＣ１−Ｃ３−アルキルを表し；
Ｇ１は、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−または
【化７９】
0006905941.tif 000160
【０３２２】
（Ｇ１がＮＨＣＯまたは
【化８０】
0006905941.tif 000161
【０３２３】
を表す場合、Ｒ１０はＮＨ２を表さない。）を表し；
ｎは、０または１を表し；
ｏは、０または１を表し；
Ｇ２は、アリーレン基からの１から１００個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖および／または直鎖および／または分岐および／または環状のアルキレン基を表し、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｙ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（Ｒｙは、Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニル、それらはそれぞれによって置換されていても良くＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸を表す。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）および／またはＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員芳香族または非芳香族複素環（好ましくは
【化８１】
0006905941.tif 000162
【０３２４】
）の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０３２５】
Ｇ２におけるさらなる中断基は好ましくは、
【化８２】
0006905941.tif 000163
【０３２６】
であり、
Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。
【０３２７】
本発明による複合体において、または本発明による複合体の混合物において、抗体のシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、特に好ましくは９０％強（各場合、抗体へのリンカーの結合の総数に基づいて）の範囲で、式Ａ３またはＡ４の二つの構造のうちの一つとして存在する。
【０３２８】
式Ａ３またはＡ４のリンカーとの複合体は、それぞれ下記の式Ａ３′およびＡ４′の適切な臭素誘導体への抗体のカップリングによって得ることができる。
【化８３】
0006905941.tif 000164
【０３２９】
式Ａ３′またはＡ４′のこれらの臭素誘導体は、下記の図式３０から３２において例示的に示したように、ＨＯＯＣＣＨ２ＣＨＢｒＣＯＯＲ２２またはＨＯＯＣＣＨＢｒＣＨ２ＣＯＯＲ２２をバインダーのアミン基と反応させることによって得ることができる。
【０３３０】
図式３０：
【化８４】
0006905941.tif 000165
【０３３１】
［ａ）：２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、ＤＣＭ、ピリジン、ＲＴ；ｂ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ；ｃ）３から４当量のＴＣＥＰ、ＰＢＳ緩衝液；ｄ）ＰＢＳ緩衝液、２０時間室温］
図式３１：
【化８５】
0006905941.tif 000166
【０３３２】
［ａ）：２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、ＤＣＭ、ピリジン、ＲＴ；ｂ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ；ｃ）３から４当量のＴＣＥＰ、ＰＢＳ緩衝液；ｄ）ＰＢＳ緩衝液、２０時間室温］
実施形態Ｅ：
本発明は、下記一般式のバインダー／活性化合物複合体も提供する。
【化８６】
0006905941.tif 000167
【０３３３】
式中、
バインダーは、好ましくは脱グリコシル化された抗Ｂ７Ｈ３抗体を表し、Ｌはリンカーを表し、ＷＳは活性化合物、好ましくはＫＳＰ阻害剤、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）または（ＩＩａ）のうちの一つの本発明によるＫＳＰ阻害剤を表し、ｍは１から２、好ましくは１の数字を表し、ｎは１から５０、好ましくは１．２から２０、特に好ましくは２から８の数字を表し、Ｌは下記構造のうちの一つを有する。ここで、ｍは、リンカー当たりの活性化合物分子の数を表し、ｎはバインダー当たりの活性化合物／リンカー複合体の数の平均を表す。従って、複合体分子に存在する全てのＷＳの合計はｍおよびｎの積である。
【０３３４】
ここで、Ｌは、
【化８７】
0006905941.tif 000168
【０３３５】
を表し、
＃１は抗体の硫黄原子への結合点を示し、＃２は活性化合物への結合点を示し、Ｒ２２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、ＣＯＮＨ２、Ｂｒ、好ましくはＣＯＯＨを表し；従って、バインダーの硫黄原子への連結は下記の構造の一つを有し得る。
【化８８】
0006905941.tif 000169
【０３３６】
抗体薬物複合体当たり複数の活性化合物分子ＷＳを含む抗体薬物複合体の場合、式Ａ１および／またはＡ２による両方の構造が抗体薬物複合体に存在し得る。本発明による抗体薬物複合体は異なる抗体薬物複合体の混合物であることができることから、この混合物が式Ａ１または式Ａ２の抗体薬物複合体および式Ａ１およびＡ２のものの両方を含むこともできる。
【０３３７】
Ｌ５は、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＲＳ）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｏ−（Ｘ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−から選択される基であり、ｍ、ｎ、ｏ、ｐおよびｑは互いに独立に、次の値：ｍ＝０から１０；ｎ＝０または１；ｏ＝０から１０；ｐ＝０または１；およびｑ＝０から１０（ｍ＋ｎ＋ｏ＝１から１５、好ましくは１から６）を有する。Ｘは、５員もしくは６員の芳香族または非芳香族複素環もしくは同素環、好ましくは−Ｃ６Ｈ４−または−Ｃ６Ｈ１０−を表す。ＲＳは、酸基、好ましくは−ＣＯＯＨまたはＳＯ３Ｈを表す。
【０３３８】
Ｌ６は、−ＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、
【化８９】
0006905941.tif 000170
【０３３９】
または
【化９０】
0006905941.tif 000171
【０３４０】
から選択される基であり、
ｒは１、２または３である。
【０３４１】
Ｌ７は、単結合または直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖（それは、アリーレン基からの１から１００個（好ましくは１から１０個）の炭素原子を有する。）および／または直鎖および／または分岐および／または環状アルキレン基から選択される基であり、それは基−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、ＳＯ２、−ＮＲｙ−、−ＮＲｙＣＯ−、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｙ−、ＣＯＮＲｙ−、−ＮＲｙＮＲｙ−、−ＳＯ２ＮＲｙＮＲｙ−、−ＣＯＮＲｙＮＲｙ−（Ｒｙは、Ｈ、フェニル、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニルまたはＣ２−Ｃ１０−アルキニルを表し、それらはそれぞれＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。）、−ＣＯ−、−ＣＲｘ＝Ｎ−Ｏ−（Ｒｘは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはフェニルを表す。）および／またはＮ、ＯおよびＳ、−ＳＯ−または−ＳＯ２−からなる群から選択される４個以下のヘテロ原子を有する３から１０員、好ましくは５から１０員の芳香族または非芳香族複素環の１以上によって１回または複数回中断されていても良く、側鎖を含む炭化水素は、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＮＮＨ２、スルホンアミド、スルホン、スルホキシドまたはスルホン酸によって置換されていても良い。
【０３４２】
Ｌ５は好ましくは、基−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＲＳ）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｏ−（Ｘ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｍ＝１から３、ｎ＝０、ｏ＝０から７、ｐ＝０およびｑ＝０または１である。特に好ましいものは、基−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＲＳ）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｏ−（Ｘ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−であり、ｍ＝１または２、ｎ＝０、ｏ＝０または１、ｐ＝０およびｑ＝０または１である。
【０３４３】
Ｌ６は好ましくは、−ＣＯＮＨ−および−ＮＨＣＯ−から選択される基である。
【０３４４】
Ｌ７は好ましくは、単結合または−［（ＣＨ２）ｘ−（Ｘ４）ｙ］ｗ−（ＣＨ２）ｚ−であり、
ｗ＝０から２０であり；
ｘ＝０から５であり；
ｙ＝０または１であり；
ｚ＝１から５であり；
Ｘ４は、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または
【化９１】
0006905941.tif 000172
【０３４５】
を表す。
【０３４６】
特に好ましくは、Ｌ７は単結合または基−［（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣＯ−）］であり、ｘ＝１から５である。
【０３４７】
特に好ましくは、−Ｌ５−Ｌ６−Ｌ７−は、−（ＣＨ２）ｍ−（ＣＨＲＳ）ｎ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｏ−（Ｘ）ｐ−（ＣＨ２）ｑ−−ＮＨＣＯ−−［（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣＯ−）］を表し、ｍ＝１または２、ｎ＝０、ｏ＝０または１、ｐ＝０、およびｑ＝０または１、ｘ＝１から５である。
【０３４８】
しかしながら、これらの二つの構造が一緒に、本発明による複合体に存在することも可能である。
【０３４９】
本発明によれば、これらの抗体薬物複合体は、下記式の化合物から製造することができる。
【化９２】
0006905941.tif 000173
【０３５０】
式中、Ｌは下記式Ａ′：
【化９３】
0006905941.tif 000174
【０３５１】
を有する。
【０３５２】
好ましくは、Ａ′のＡへの変換は、７．５から８．５、好ましくは８のｐＨを有するｐＨ緩衝液中、３７℃以下、好ましくは１０から２５℃の温度で、４０時間以内、好ましくは１から１５時間の期間にわたって撹拌することで行う。
【０３５３】
実施形態Ｉ：
下記式の抗体複合体
【化９４】
0006905941.tif 000175
【０３５４】
式中、
Ｒ２、Ｒ４およびＲ５はＨを表し；
Ｒ３は、−ＣＨ２ＯＨを表し；
Ｒ１は、−Ｌ１−Ｌ２−バインダーを表し、
Ｌ１は、
【化９５】
0006905941.tif 000176
【０３５５】
を表し、
＃２はＬ２への結合を表し、＃１は他方の結合への結合を表し；
Ｌ２は、下記式Ａ５およびＡ６の構造の一方または両方：
【化９６】
0006905941.tif 000177
【０３５６】
を表し、
＃１は、抗体の硫黄原子への結合点を示し、
＃２は、基Ｌ１への結合点を示し、
Ｒ２２は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ（Ｒは各場合で、Ｃ１−３−アルキルを表す。）、ＣＯＮＨ２、好ましくはＣＯＯＨを表す。
【０３５７】
本発明による複合体において、または本発明による複合体の混合物において、抗体のシステイン残基への結合が、好ましくは８０％強、特に好ましくは９０％強（各場合、抗体へのリンカーの結合の総数に基づいて）の範囲で、特に好ましくは式Ａ５またはＡ６の二つの構造のうちの一つとして存在する。
【０３５８】
ここで、式Ａ５またはＡ６の構造は概して、好ましくは抗体の結合数に基づいて６０：４０から４０：６０の比率で一緒に存在する。そして、残りの結合は、下記構造として存在する。
【化９７】
0006905941.tif 000178
【０３５９】
その抗体は好ましくは、Ｂ７Ｈ３のヒトＩｇ４および／またはヒトおよび／またはマウスＩｇ２アイソフォームに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体、またはそれの抗原結合性断片、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＰＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５である。好ましい実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は脱グリコシル化型で存在する。
【０３６０】
具体的実施形態
下記の式のうちの一つによる抗体複合体が提供され、ｎは１から２０の数字であり、ＡＫおよびＡＫ２は抗体である。ＡＫはシステインを介して結合した抗体であり、ＡＫ２はリジンを介して結合した抗体である。
【０３６１】
抗体（ＡＫまたはＡＫ２）は好ましくは、Ｂ７Ｈ３のヒトＩｇ４および／またはヒトおよび／またはマウスＩｇ２アイソフォームに特異的に結合する抗Ｂ７Ｈ３抗体またはそれの抗原結合性断片、特には抗Ｂ７Ｈ３抗体ＴＰＰ−６４９７、ＴＴＰ−６４９９、ＴＰＰ−６５０１、ＴＰＰ−６５０２、ＴＰＰ−６５１５、ＴＰＰ−７６１１、ＴＰＰ−８３８２、ＴＰＰ−８５６４、ＴＰＰ−８５６７、ＴＰＰ−８３２２、ＴＰＰ−８５６５、ＴＰＰ−８５６８、ＴＰＰ−８７４８およびＴＰＰ−８７５０である。好ましい実施形態において、抗Ｂ７Ｈ３抗体は脱グリコシル化されている。
【化９８】
0006905941.tif 000179
0006905941.tif 000180
0006905941.tif 000181
0006905941.tif 000182
0006905941.tif 000183
0006905941.tif 000184
0006905941.tif 000185
0006905941.tif 000186
0006905941.tif 000187
0006905941.tif 000188
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0006905941.tif 000190
0006905941.tif 000191
0006905941.tif 000192
【０３６２】
他の複合体
他の複合体は、下記式のうちの一つを有し、それの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーであることができる。
【化９９】
0006905941.tif 000193
0006905941.tif 000194
0006905941.tif 000195
0006905941.tif 000196
0006905941.tif 000197
【０３６３】
式中、
ＡＫ１は、システインを介して連結した抗体を表し、
ＡＫ２は、リジンを介して連結した抗体を表し、それはＢ７Ｈ３に結合し、抗体ＴＰＰ−６４９７のキメラまたはヒト化変異体であり、
ｎは、１から２０の数字であり、
Ｌ１は、１から３０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖であり、それは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、シクロペンチル、ピペリジニル、フェニルによって同一でまたは異なって１回または複数回中断されていても良く、
その直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖は、−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２によって置換されていても良い。
【０３６４】
ここで、リンカーＬ１は好ましくは、次の基：
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）６−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）４−§§
§−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）３−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＯＯＨ）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ］−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
【化１００】
0006905941.tif 000198
【０３６５】
§−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
【化１０１】
0006905941.tif 000199
【０３６６】
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）８−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ４ＣＯＯＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−ＣＨ３］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｓ（＝Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ［Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−§§；
§−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ］−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（ＣＨ２）２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−§§；または
§−ＣＨ２−Ｓ−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（イソＣ３Ｈ７）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）５−§§
を表し、
§は、薬剤分子への結合を表し、
§§は、抗体への結合を表し、
イソＣ３Ｈ７はイソプロピル残基を表し、
ならびに、それらの塩、溶媒和物、溶媒和物の塩およびエピマーである。
【０３６７】
治療用途
治療するのに本発明による化合物を用いることができる過増殖性疾患には、特には癌および腫瘍疾患の群などがある。本発明の文脈において、これらは、特には次の疾患（ただし、これらに限定されるものではない）：乳癌および乳房腫瘍（腺管癌および小葉型などの乳癌、イン・サイツも）、気道の腫瘍（小細胞肺癌および非小細胞肺癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹の腫瘍および視床下部の腫瘍、星細胞腫、上衣細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫、髄芽腫、髄膜腫ならびに神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍）、消化器の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸および肛門の癌）、肝臓腫瘍（特に、肝細胞癌、胆管癌および混合型肝細胞胆管癌）、頭部および頸部領域の腫瘍（喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口咽頭癌、口唇および口腔癌、口腔メラノーマ）、皮膚腫瘍（基底細胞腫、棘細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌、メルケル細胞皮膚癌、肥満細胞腫瘍）、間質および結合組織の腫瘍（特に、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、線維肉腫、血管肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫）、眼球の腫瘍（特に、眼球内メラノーマおよび網膜芽細胞腫）、内分泌腺および外分泌腺の腫瘍（例えば甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺の癌、腺癌）、尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）および生殖器の腫瘍（女性における子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、および男性における前立腺および睾丸の癌）を意味するものと理解される。これらには、固形型または循環細胞としての血液、リンパ系および脊髄の増殖性疾患などもあり、例えば白血病、リンパ腫および骨髄増殖性疾患、例えば急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ性、慢性骨髄性およびヘアリー細胞性の白血病、およびＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系でのリンパ腫である。
【０３６８】
ヒトでのこれらの十分に特徴付けられている疾患は、他の哺乳動物でも同等の病因によって生じ得るものであり、本発明の化合物によって同様に治療可能である。
【０３６９】
本発明による化合物による上記で言及の癌疾患の治療は、固体腫瘍の治療およびそれの転移型および循環型の治療の両方を含むものである。
【０３７０】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」という用語は、従来の意味で用いられ、疾患または健康上の異常と戦い、軽減し、弱化し、または改善すること、ならびに例えば癌の場合でのように、この疾患によって障害される生活条件を改善することを目的として、患者の世話を行い、ケアを行い、看病することを意味する。
【０３７１】
従って、本発明はさらに、障害の、特別には上記障害の治療および／または予防のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０３７２】
本発明はさらに、障害の、特別には上記障害の治療および／または予防のための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０３７３】
本発明はさらに、障害の、特別には上記障害の治療および／または予防方法での本発明の化合物の使用を提供する。
【０３７４】
本発明はさらに、有効量の少なくとも１種類の本発明による化合物を用いて、障害、特別には上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０３７５】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、１以上の他の薬理活性物質と組み合わせて用いることができ、ただしその組み合わせは望ましくないおよび許容できない副作用を生じるものではない。従って、本発明はさらに、特には上記障害の治療および／または予防のための、少なくとも１種類の本発明の化合物および１以上のさらなる有効成分を含む医薬品を提供する。
【０３７６】
例えば、本発明の化合物は、癌疾患治療のための既知の抗過剰増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。好適な組み合わせ活性化合物の例には、下記のものなどがある。
【０３７７】
１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシル−５−アミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ジヌツキシマブ、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン塩、ガドベルセタミド、ガドキセト酸・２ナトリウム塩（Ｇｄ−ｅＯＢ−ＤＴＰＡ・２ナトリウム塩）、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＳＣＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ），ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ  チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、イン���ーフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドマイド、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リペグフィルグラスチム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン−メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペンブロリズマブ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタ���、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トラメチニブ、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トロンボポエチン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ヴァラチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、イットリウム−９０ガラス微小球、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
【０３７８】
さらに、本発明の化合物は、例えば、例として次の標的：ＯＸ−４０、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＤＲ３、ＩＤＯ１／ＩＤＯ２、ＬＡＧ−３、ＣＤ４０に結合し得るバインダーと組み合わせることができる。
【０３７９】
さらに、本発明による化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０３８０】
概して、本発明の化合物と他の細胞増殖抑制的にまたは細胞毒性的に活性な薬剤との組み合わせで、次の目的を追求することができる。
【０３８１】
個々の活性化合物による治療と比較して、腫瘍増殖の遅延、それの大きさの低減、またはさらにそれの完全な除去における効力の改善；
単独療法の場合より低い用量で使用される化学療法剤使用の可能性；
個々の投与と比較して副作用少なく、より耐容性のある治療法の可能性；
より広いスペクトラムの腫瘍性疾患の治療の可能性；
療法に対するより高い応答速度の達成；
現代の標準療法と比較して長い患者の生存時間。
【０３８２】
さらに、本発明による化合物は、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて用いることもできる。
【０３８３】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、および上記目的のためのそれの使用を提供する。
【０３８４】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用し得る。これに関して、それは好適な形で、例えば非経口的に、可能な場合に吸入によって、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０３８５】
本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０３８６】
非経口投与は、吸収段階（例えば、静脈、動脈、心臓内、髄腔内または腰椎内で）を回避することができ、または吸収（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮または腹腔内で）を含むことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液または凍結乾燥物の形態での注射および注入用製剤などがある。好ましいものは、非経口投与、特別には静脈投与である。
【０３８７】
概して、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇの量を投与して、効果的な結果を得ることが有利であることが認められている。
【０３８８】
そうではあっても、場合により、具体的に体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の種類、および投与を行う時刻もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱する必要であることもあり得る。従って、場合により、上記最小量より少ない量で十分である可能性があるが、他の場合には、言及した上限を超えなければならない。より大きい量の投与の場合、それらを１日かけて、いくつかの個々の用量に分けることが得策である可能性がある。
【０３８９】
実施例
下記の実施例は、本発明を説明するものである。本発明は実施例に限定されるものではない。
【０３９０】
別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセントであり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比および濃度データは、各場合で体積基準である。
【０３９１】
実験の説明において、反応が行われる温度が記載されていない場合、室温を想定することができる。
【０３９２】
合成経路：
作業例の例として、下記の図式は、作業例に至る例示的合成経路を示すものである。
【０３９３】
図式２０：システイン連結ＡＤＣの合成
【化１０２】
0006905941.tif 000200
【０３９４】
図式２１：システイン連結ＡＤＣの合成
【化１０３】
0006905941.tif 000201
【０３９５】
図式２２：中間体の合成
【化１０４】
0006905941.tif 000202
【０３９６】
［ａ）：例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）例えばアセトキシアセチルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）例えばＬｉＯＨ、ＴＨＦ／水、ＲＴ；ｄ）例えばＨ２、Ｐｄ−Ｃ、ＥｔＯＨ、ＲＴ；ｅ）例えばＴｅｏｃ−ＯＳｕ、ＮＥｔ３、ジオキサン、ＲＴ；ｆ）例えばＦｍｏｃ−Ｃｌ、ジイソプロピルエチルアミン、ジオキサン／水２：１、ＲＴ］
図式２４：中間体の合成
【化１０５】
0006905941.tif 000203
【０３９７】
［ａ）：例えばベンジルブロマイド、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、ＲＴ；ｂ）例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２、ＤＭＦ、Ｎａ２ＣＯ３、８５℃；ｃ）例えばＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、０℃；ＭｎＯ２、ＤＣＭ、ＲＴ；ｄ）例えばＴｉ（ｉＯＰｒ）４、ＴＨＦ、ＲＴ；ｅ）例えばｔＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃；ＭｅＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ；ｆ）例えばＨＣｌ／１，４−ジオキサン］
図式２５：システイン連結ＡＤＣの合成
【化１０６】
0006905941.tif 000204
【０３９８】
図式２６：加水分解コハク酸アミドを介したシステイン連結ＡＤＣの合成
Ｌ１＝ＣＨ２またはＬ１＝ＣＨ−ＣＨ３である、またはＬ１＝フェニルであるＡＤＣについて特に、この方法を用いて、これらのＡＤＣを開鎖連結型に変換した。
【化１０７】
0006905941.tif 000205
【０３９９】
図式２７：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１０８】
0006905941.tif 000206
【０４００】
［ａ）：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）アセトキシアセチルクロライド、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｄ）トリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｅ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式２８：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１０９】
0006905941.tif 000207
【０４０１】
［ａ）：ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｂ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式２９：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１１０】
0006905941.tif 000208
【０４０２】
［ａ）：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）アセトキシアセチルクロライド、トリエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、ＲＴ；ｄ）トリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｅ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式３０：ＡＤＣの合成
【化１１１】
0006905941.tif 000209
【０４０３】
［ａ）：２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、ＤＣＭ、ピリジン、ＲＴ；ｂ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ；ｃ）３から４当量のＴＣＥＰ、ＰＢＳ緩衝液；ｄ）ＰＢＳ緩衝液、２０時間室温］
図式３１：ＡＤＣの合成
【化１１２】
0006905941.tif 000210
【０４０４】
［ａ）：２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（ＢＥＰ）、ＤＣＭ、ピリジン、ＲＴ；ｂ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ；ｃ）３から４当量のＴＣＥＰ、ＰＢＳ緩衝液；ｄ）ＰＢＳ緩衝液、２０時間室温］
図式３２：中間体の合成
【化１１３】
0006905941.tif 000211
【０４０５】
［ａ）例えば亜鉛ジメチル、シクロヘキシル（ｃｙｈｅｘｙｌ）ＭｇＣｌ、ＴＨＦ、−７８℃；ＮＨ４Ｃｌ；ｂ）例えばＨＣｌ／１，４−ジオキサン］
図式３３：ＡＤＣ前駆体分子の合成
【化１１４】
0006905941.tif 000212
【０４０６】
［ａ）：水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、酢酸、ＤＣＭ、ＲＴ；ｂ）アセトキシアセチルクロライド、トリエチルアミン、ＤＣＭ、ＲＴ；ｃ）Ｌ−システイン、ＮａＨＣＯ３、ＤＢＵ、イソプロパノール／水、ＲＴ；ｄ）３−スルファニルプロパン酸、Ｋ２ＣＯ３、ＲＴ；ｅ）リンカー、ＨＡＴＵ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ；ｅ）塩化亜鉛、トリフルオロエタノール、５０℃、ＥＤＴＡ．］
図式３４：リジン連結ＡＤＣの合成
【化１１５】
0006905941.tif 000213
【０４０７】
図式３５：リジン連結ＡＤＣの合成
【化１１６】
0006905941.tif 000214
【０４０８】
Ａ．実施例
略称および頭字語：
Ａ４３１ＮＳ：ヒト腫瘍細胞系
Ａ５４９：ヒト腫瘍細胞系
Ａ４９８：ヒト腫瘍細胞系
ＡＢＣＢ１：ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＢメンバー１（Ｐ−ｇｐおよびＭＤＲ１と同義語）
ａｂｓ．：純粋
Ａｃ：アセチル
ＡＣＮ：アセトニトリル
ａｑ．：水系、水溶液
ＡＴＰ：アデノシン三リン酸
ＢＣＲＰ：乳癌耐性タンパク質、排出輸送体
ＢＥＰ：２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ．：広い（ＮＭＲで）
Ｅｘ．：実施例
ＣＩ：化学イオン化（ＭＳで）
ｄ：二重線（ＮＭＲで）
ｄ：日
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＭＡＰ：４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地（細胞培養のための標準培養液）
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＢＳ、Ｄ−ＰＢＳ、ＰＢＳ：ダルベッコのリン酸緩衝塩溶液
ＰＢＳ＝ＤＰＢＳ＝Ｄ−ＰＢＳ、ｐＨ７．４、Ｓｉｇｍａから、Ｎｏ  Ｄ８５３７
組成：
ＫＣｌ  ０．２ｇ
ＫＨ２ＰＯ４（無水物）０．２ｇ
ＮａＣｌ  ８．０ｇ
Ｎａ２ＨＰＯ４（無水物）１．１５ｇ
Ｈ２Ｏで１リットルとする
ｄｔ：三重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＴＴ：ＤＬ−ジチオスレイトール
ＥＤＣ：Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＧＦＲ：上皮増殖因子受容体
ＥＩ：電子衝撃イオン化（ＭＳで）
ＥＬＩＳＡ：酵素結合免疫吸着検定法
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：電気スプレーイオン化（ＭＳで）
ＥＳＩ−ＭｉｃｒｏＴｏｆｑ：ＥＳＩ−ＭｉｃｒｏＴｏｆｑ（Ｔｏｆ＝飛行時間およびｑ＝四重極を用いる質量分析装置の名称）
ＦＣＳ：ウシ胎仔血清
Ｆｍｏｃ：（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル
ｓａｔ．：飽和
ＧＴＰ：グアノシン５′三リン酸
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴ−１１６：ヒト腫瘍細胞系
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＳｕ：Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ＨＴ２９：ヒト腫瘍細胞系
ＩＣ５０：半最大阻害濃度
ｉ．ｍ．：筋肉的に、筋肉への投与
ｉ．ｖ．：静脈的に、静脈への投与
ｃｏｎｃ．：濃厚
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー結合質量分析
ＬＬＣ−ＰＫ１細胞：ルイス肺癌ブタ（ｐｏｒｋ）腎臓細胞系
Ｌ−ＭＤＲ：ヒトＭＤＲ１トランスフェクトＬＬＣ−ＰＫ１細胞
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
Ｍｅ：メチル
ＭＤＲ１：多剤耐性タンパク質１
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＭＴＴ：３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロマイド３
ＮＣＩ−Ｈ２９２：ヒト腫瘍細胞系
ＮＣＩ−Ｈ５２０：ヒト腫瘍細胞系
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル測定
ＮＭＲＩ：Ｎａｖａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＭＲＩ）由来のマウス系統
Ｎｕｄｅマウス：ヌードマウス（実験動物）
ＮＳＣＬＣ：非小細胞肺癌
ＰＢＳ：リン酸緩衝塩溶液
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／活性炭
Ｐ−ｐｇ：Ｐ−糖タンパク質（ｇｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）、輸送体タンパク質
ＰＮＧａｓｅＦ：糖を開裂させる酵素
ｑｕａｎｔ．：定量的（収率で）
ｑｕａｒｔ：四重線（ＮＭＲで）
ｑｕｉｎｔ：五重線（ＮＭＲで）
Ｒｆ：保持指数（ＴＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｓ．ｃ．：皮下的に、皮下への投与
ＳＣＣ−４：ヒト腫瘍細胞系
ＳＣＣ−９：ヒト腫瘍細胞系
ＳＣＩＤマウス：重度の複合免疫不全を有する試験マウス
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＥＭＰＯ：（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル
ｔｅｒｔ：ターシャリー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐ（登録商標）：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキサイド
ＵＶ：紫外線スペクトル測定
ｖ／ｖ：体積比（溶液のもの）
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル
７８６−Ｏ：ヒト腫瘍細胞系。
【０４０９】
ＨＰＬＣ法およびＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０４１０】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＢＥＨ３００、２．１×１５０ｍｍ、Ｃ１８  １．７μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分２％Ｂ→１．５分２％Ｂ→８．５分９５％Ｂ→１０．０分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．５０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０４１１】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌの炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４１２】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ→０．３分１０％Ｂ→１．７分９５％Ｂ→２．５分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４１３】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９５％Ａ→６．０分５％Ａ→７．５分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０４１４】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ５０×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９７％Ａ→０．５分９７％Ａ→３．２分５％Ａ→４．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：０．３ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４１５】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．３分９０％Ａ→１．７分５％Ａ→３．０分５％Ａオーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０５−３０５ｎｍ。
【０４１６】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；ＵＰＬＣ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×５０ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分２％Ｂ→２．０分２％Ｂ→１３．０分９０％Ｂ→１５．０分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：１．２０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４１７】
方法９：実施例１８１から１９１についてのＬＣ−ＭＳ−Ｐｒｅｐ精製法（方法ＬＩＮＤ−ＬＣ−ＭＳ−Ｐｒｅｐ）
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ（カラムＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水＋０．０５％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）勾配；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ）。
【０４１８】
または
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （カラムＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ  Ｔｅｃｈ．  ５０×２１．２ｍｍ、移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）勾配；流量：４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０−４００ｎｍ）。
【０４１９】
方法１０：実施例１８１から１９１についてのＬＣ−ＭＳ分析法（ＬＩＮＤ＿ＳＱＤ＿ＳＢ＿ＡＱ）
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；装置ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ；カラム：Ｚｏｒｔｅｘ  ＳＢ−Ａｑ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．８μｍ；移動相Ａ：水＋０．０２５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル（ＵＬＣ）＋０．０２５％ギ酸；勾配：０．０分９８％Ａ−０．９分２５％Ａ−１．０分５％Ａ−１．４分５％Ａ−１．４１分９８％Ａ−１．５分９８％Ａ；オーブン：４０℃；流量：０．６００ｍＬ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ；２１０ｎｍ。
【０４２０】
方法１１（ＨＰＬＣ）：
装置：ＨＰ１１００シリーズ
カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ、５０−４．６ｍｍ、カタログ番号１．５１４５０．０００１、プレカラムＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｇｕａｒｄカートリッジキット、ＲＰ−１８ｅ、５−４．６ｍｍ、カタログ番号１．５１４７０．０００１
勾配：流量５ｍＬ／分
注入容量５μＬ
溶媒Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％強度）／水（４ｍＬ／Ｌ）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
開始２０％Ｂ
０．５０分２０％Ｂ
３．００分９０％Ｂ
３．５０分９０％Ｂ
３．５１分２０％Ｂ
４．００分２０％Ｂ
カラム温度：４０℃
波長：２１０ｎｍ。
【０４２１】
方法１２（ＬＣ−ＭＳ）
ＭＳ装置型：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＦＴ−ＭＳ；ＵＨＰＬＣ＋装置型：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＨＳＳＴ３、２．１×７５ｍｍ、Ｃ１８  １．８μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．０１％ギ酸；勾配：０．０分１０％Ｂ→２．５分９５％Ｂ→３．５分９５％Ｂ；オーブン：５０℃；流量：０．９０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ／最適積分経路２１０−３００ｎｍ。
【０４２２】
方法１３：（ＬＣＭＳ）
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；装置Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨＣ１８  １．７μ  ５０×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．０１ｍｏｌギ酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９５％Ａ→０．１分９５％Ａ→２．０分１５％Ａ→２．５分１５％Ａ→２．５１分１０％Ａ→３．０分１０％Ａ；オーブン：４０℃；流量：０．５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４２３】
方法１４：（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ−ＸＬ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＰＯＲＯＳＨＥＬＬ  １２０、３×１５０ｍｍ、ＳＢ−Ｃ１８  ２．７μｍ；移動相Ａ：水１リットル＋０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋０．１％トリフルオロ酢酸；勾配：０．０分２％Ｂ→０．３分２％Ｂ→５．０分９５％Ｂ→１０．０分９５％Ｂ；オーブン：４０℃；流量：０．７５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０４２４】
以下において製造が明瞭に記載されていない全ての反応物または試薬は、一般に利用可能な提供元から商業的に購入したものである。製造が同様に以下において記載されておらず、商業的に入手できなかったか、通常は使えない供給元から得た他の全ての反応物または試薬については、それらの製造が記載されている刊行文献を挙げてある。
【０４２５】
原料および中間体：
中間体Ｃ２
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート
【化１１７】
0006905941.tif 000215
【０４２６】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリネート４．２２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１８０ｍＬに溶かし、ピリジン３．５ｍＬおよび１，１，１−トリアセトキシ−１λ５，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン９．２ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にジクロロメタン５００ｍＬで希釈し、１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液で２回抽出し、５％強度クエン酸で２回および１０％強度重炭酸ナトリウム溶液で２回その順で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭに取り、ジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンの混合物を加えた。沈殿を濾去し、濾液を濃縮し、アセトニトリル／水から凍結乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート３．７ｇ（９３％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた（Ｒｆ値：０．５（ＤＣＭ／メタノール９５／５））。
【０４２７】
中間体Ｃ１  ３．５ｇ（９．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １６０ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３．１３ｇ（１４．７７ｍｍｏｌ）および酢酸０．７ｍＬを加えた。室温で５分間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート３．２３ｇ（１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物をアセトニトリル／水に取った。沈殿固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物５．４６ｇ（８４％）を得た。
【０４２８】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
中間体Ｃ１１
Ｒ／Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−ホモシステイン／トリフルオロ酢酸塩（１：１）
【化１１８】
0006905941.tif 000216
【０４３０】
最初に（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン９９０．０ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１５．０ｍＬに入れ、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム８２８．８ｍｇ（３．９１ｍｍｏｌ）および酢酸１２９．９ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。ジクロロメタン１５．０ｍＬに溶かした２−（トリメチルシリル）エチル（３−オキソプロピル）カーバメート（中間体Ｌ５８）６９８．１ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を各場合で、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１００：２）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート１．２５ｇ（理論値の７３％）を得た。
【０４３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
トリエチルアミン１５１．４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド１６１．６ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を、２−（トリメチルシリル）エチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート４００．０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水で３回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート２５４．４ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
【０４３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）−。
【０４３４】
２−（トリメチルシリル）エチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート１１７．４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）をイソプロパノール１０．０ｍＬに溶かし、１Ｍ  ＮａＯＨ  ９２８．４μＬおよびＤＬ−ホモシステイン５０．２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×４０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物７５．３ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
【０４３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０３（ｓ、９Ｈ）、０．４０（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．９１（ｍ、１１Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．８８（ｍ、４Ｈ）、３．１８−３．６１（ｍ、５Ｈ）、３．７９−４．１０（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０４３７】
中間体Ｃ１２
Ｒ／Ｓ−［（８Ｓ）−１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−８−カルボキシ−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル］ホモシステイン
【化１１９】
0006905941.tif 000217
【０４３８】
原料としてメチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート（中間体Ｌ５７）および中間体Ｃ５２を用い、中間体Ｃ１１の合成と同様にして合成を行った。
【０４３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
中間体Ｃ５２
（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
【化１２０】
0006905941.tif 000218
【０４４１】
最初に、４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル１０．００ｇ（４９．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １００．０ｍＬに入れ、炭酸セシウム２０．７６ｇ（６３．７２ｍｍｏｌ）およびベンジルブロマイド９．２２ｇ（５３．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。反応を４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル９０．０ｇで繰り返した。
【０４４２】
二つの合わせた反応取得物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｓｏ  ３００×１００；１０μ、流量：２５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル１２５．１５ｇ（理論値の８７％）を得た。
【０４４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
最初に、アルゴン下に、１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル４．８０ｇ（１６．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦに入れ、（２，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸３．６１ｇ（２２．８５ｍｍｏｌ）、飽和炭酸ナトリウム１９．２０ｍＬ溶液および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）：ジクロロメタン１．３３ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機相を水で抽出し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１００：３）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル３．６０ｇ（理論値の６７％）を得た。
【０４４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
最初に１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル３．６０ｇ（１１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ  ９０．０ｍＬに入れ、水素化リチウムアルミニウム１．０４ｇ（２７．５０ｍｍｏｌ）（２．４Ｍ  ＴＨＦ中溶液）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。０℃で、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を加え、酢酸エチルを反応混合物に加えた。有機相を飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液で３回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン３０．０ｍＬに溶解させた。酸化マンガン（ＩＶ）３．３８ｇ（３２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。追加の酸化マンガン（ＩＶ）２．２０ｇ（２１．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄した。溶媒を減圧下に留去し、残留物（１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド）２．８０ｇを、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０４４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
最初に１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド２８．２１ｇ（９４．８８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２３．００ｇ（１８９．７７ｍｍｏｌ）を、純粋ＴＨＦ  ４０３．０ｍＬに入れ、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド６７．４２ｇ（２３７．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液５００．０ｍＬおよび酢酸エチル１０００．０ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、濾液を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム１５００＋３４０ｇＳＮＡＰ、流量２００ｍＬ／分、酢酸エチル／シクロヘキサン１：１０）を用いて精製した。
【０４４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５０】
最初に（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｅ／Ｚ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２５．００ｇ（６２．４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に純粋ＴＨＦに入れ、冷却して−７８℃とした。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン中溶液）１２．００ｇ（１８７．２７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、混合物をこの温度で３時間撹拌した。−７８℃で、メタノール７１．４ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム溶液２１４．３ｍＬをその順で加え、反応混合物を昇温させて室温とし、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０４５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
最初に（Ｒ）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド２８．００ｇ（６１．０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン１８６．７ｍＬに入れ、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ）４５．８ｍＬを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ１００×３０；流量：６０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって精製した。アセトニトリルを減圧下に留去し、ジクロロメタンを水系残留物に加えた。有機相を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１６．２ｇ（理論値の７５％）を得た。
【０４５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ−ＮＨ２］＋、７０９［２Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｄ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）。
【０４５５】
中間体Ｃ５３
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
【化１２１】
0006905941.tif 000219
【０４５６】
最初に、中間体Ｃ２と同様にして、中間体Ｃ５２を、ベンジル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソブタノエートで還元的にアルキル化した。中間体Ｃ２７に記載の方法に従って、２級アミノ基を２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルでアシル化し、次に二つのエステル基を２Ｍ水酸化リチウム溶液／メタノールで加水分解した。このようにして得られた中間体をエタノールに溶解させ、パラジウム／炭素（１０％）を加え、混合物を、室温で標準気圧下に水素で１時間水素化した。脱保護化合物をジオキサン／水２：１に取り、最後の段階で、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルクロロカーボネートの存在下にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いてＦｍｏｃ保護基を導入した。
【０４５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４５８】
中間体Ｃ５４
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノイル］−β−アラニン
【化１２２】
0006905941.tif 000220
【０４５９】
最初に、中間体Ｃ２と同様にして、中間体Ｃ５２を、ベンジルＮ−［（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソブタノイル］−β−アラニネートで還元的にアルキル化した。中間体Ｃ２７について記載の方法に従って、２級アミノ基を２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルでアシル化した。このようにして得られた中間体をメタノールに溶解させ、パラジウム／炭素（１０％）を加え、混合物を、標準気圧下に室温で水素によって１時間水素化した。エステル基を２Ｍ水酸化リチウム溶液／メタノールで加水分解した。脱保護化合物をジオキサン／水２：１に取り、最後の段階でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルクロロカーボネートを用いてＦｍｏｃ保護基を導入した。標題化合物４８ｍｇを得た。
【０４６０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６１】
中間体Ｃ５８
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸
【化１２３】
0006905941.tif 000221
【０４６２】
最初に、中間体Ｃ２と同様にして、中間体Ｃ５２を、ベンジル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソブタノエートで還元的にアルキル化した。中間体Ｃ２７について記載の方法に従って２級アミノ基を２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルでアシル化し、二つのエステル基を２Ｍ水酸化リチウム溶液／メタノールで加水分解した。このようにして得られた中間体をエタノールに溶解させ、パラジウム／炭素（１０％）を加え、混合物を室温で水素によって標準気圧下に１時間水素化した。
【０４６３】
この完全に脱保護された中間体５００ｍｇ（０．８８６ｍｍｏｌ）をジオキサン６０ｍＬに取り、１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン２５３ｍｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１９８μＬを加えた。室温で２４時間撹拌後、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、減圧下に濃縮し、真空乾燥することで、標題化合物３１２ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
【０４６４】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋Ｈ）−。
【０４６５】
中間体Ｃ５９
（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］アミノ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
【化１２４】
0006905941.tif 000222
【０４６６】
最初に、ベンジル（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタノエートの２級アミノ基を、中間体Ｃ５３について記載の方法に従って、トリエチルアミンの存在下に（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイルクロライド（中間体Ｃ５３の中間体）でアシル化した。得られた中間体をエタノールに取り、パラジウム／炭素（１０％）を加え、混合物を室温で水素によって標準気圧下に１時間水素化した。脱保護化合物をジオキサン／水２：１に取り、最後の段階でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルクロロカーボネートを用いてＦｍｏｃ保護基を導入した。
【０４６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６４（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６８】
中間体Ｃ６０
（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝［（２Ｓ）−２−メトキシプロパノイル］アミノ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
【化１２５】
0006905941.tif 000223
【０４６９】
中間体Ｃ５３と同様にして合成を行った。
【０４７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
中間体Ｃ６１
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−β−アラニン
【化１２６】
0006905941.tif 000224
【０４７２】
中間体Ｃ５８  ６０ｍｇ（０．０９１ｍｍｏｌ）をβ−アラニネートメチルとカップリングさせ、次に２Ｍ水酸化リチウム溶液でエステル開裂することで、標題化合物を製造した。これによって、２段階で標題化合物６７ｍｇ（理論値の６１％）を得た。
【０４７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７４】
中間体Ｃ６２
Ｎ−［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−Ｄ−アラニン
【化１２７】
0006905941.tif 000225
【０４７５】
中間体Ｃ５８およびメチルＤ−アラニネートから中間体Ｃ６１と同様にして標題化合物を製造した。
【０４７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
中間体Ｃ６４
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル｛（２Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート（１：１）
【化１２８】
0006905941.tif 000226
【０４７８】
中間体Ｃ６３と同様にして、標題化合物を中間体Ｃ５８から製造した。
【０４７９】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝２．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
中間体Ｃ６５
（８Ｓ）−８−｛２−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−（グリコロイル）アミノ］エチル｝−２，２−ジメチル−６，１１−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラテトラデカン−１４−オン酸
【化１２９】
0006905941.tif 000227
【０４８１】
最初に中間体Ｌ６６  ２１５ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２５ｍＬに入れ、デス−マーチンペルヨージナン３７７ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン１４４μＬ（１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液をジクロロメタン３００ｍＬで希釈し、有機相を各場合で、１０％強度Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液２回、１０％強度クエン酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。これによって、アルデヒド３０５ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに反応させた。
【０４８２】
中間体Ｃ５２  １７５ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１４７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）および酢酸３２．５μＬを加えた。室温で５分間撹拌後、上記のアルデヒド２１４ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。ここで、期待の生成物に代えて、２−（トリメチルシリル）エチル［（２Ｓ）−４−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）−１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル］カーバメートが生成した。このイミドも標題化合物に変換することもできることから、反応液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切なイミド含有分画を組み合わせた後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、上記で挙げたイミド１９５ｍｇ（５８％）を得た。
【０４８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
このイミド６５ｍｇ（９７．５μｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに取り、アセトキシアセチルクロライド３６７μＬ（３．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５９５μＬを加えた。室温で３０分間撹拌後、反応液を減圧下に加熱せずに濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせて、溶媒留去および高真空乾燥後に、（８Ｓ）−１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−８−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イルアセテート２８ｍｇ（理論値の３７％）を得た。
【０４８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
この中間体２８ｍｇ（３７μｍｏｌ）をメタノール３ｍＬに溶かし、２Ｍ水酸化リチウム溶液５４８μＬを加えた。室温で１０分間撹拌後、反応液をトリフルオロ酢酸でｐＨ４に調節し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、溶媒を留去し、残留物を高真空下に乾燥して、標題化合物２６ｍｇ（理論値の９６％）を白色固体として得た。
【０４８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８８】
中間体Ｃ６６
２−（トリメチルシリル）エチル［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−｛［２−（グリシルアミノ）エチル］アミノ｝−１−オキソブタン−２−イル］カーバメート
【化１３０】
0006905941.tif 000228
【０４８９】
最初に、ペプチド化学の古典的方法に従って（ＨＡＴＵカップリングおよびＢｏｃ除去）、トリフルオロ酢酸／ベンジル｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］−２−オキソエチル｝カーバメート（１：１）をＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシンおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメートから製造した。
【０４９０】
この中間体１３ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）および中間体Ｃ５８  ２５ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ３ｍＬに取り、ＨＡＴＵ  １９ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１７μＬを加えた。室温で１０分間撹拌後、混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、中間体１７．８ｍｇ（理論値の６０％）を得た。
【０４９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
この中間体１７ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶かし、パラジウム／炭素（１０％）を加え、混合物を室温で水素によって標準気圧で２時間水素化した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物９ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
【０４９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
中間体Ｃ６７
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート
【化１３１】
0006905941.tif 000229
【０４９５】
（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（中間体Ｃ５２）６０５．３ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）を最初に、ジクロロメタン１０．０ｍＬに入れ、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム５０６．７ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）および酢酸１１７．９ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。ジクロロメタン１０．０ｍＬに溶かした９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３−オキソプロピル）カーバメート（中間体Ｌ７０）５８０．０ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を各場合で、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物５１４．７ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０４９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
中間体Ｃ６９
１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸
【化１３２】
0006905941.tif 000230
【０４９８】
最初に（２−（トリメチルシリル）エチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート（中間体Ｃ７０）１１７．０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）および３−スルファニルプロパン酸２１．６ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を、メタノール３．０ｍＬに入れ、炭酸カリウム８９．５ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。これによって、標題化合物１０６．１ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
【０４９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７００（Ｍ−Ｈ）−。
【０５００】
中間体Ｃ７０
（２−（トリメチルシリル）エチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート
【化１３３】
0006905941.tif 000231
【０５０１】
最初に２−（トリメチルシリル）エチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート（中間体Ｃ１１の合成参照）９０８．１ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５４５．６ｍｇ（５．３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０．０ｍＬに入れ、混合物を冷却して０℃とした。この温度で、クロロアセチルクロライド５９０．５ｍｇ（５．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を各場合で、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化アンモニウム溶液で３回洗浄した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物６７３．８ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
【０５０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）−。
【０５０３】
中間体Ｃ７１
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）
【化１３４】
0006905941.tif 000232
【０５０４】
Ｌ−システイン５３６．６ｍｇ（４．４３ｍｍｏｌ）を、水２．５ｍＬと重炭酸ナトリウム５３１．５ｍｇ（６．３３ｍｍｏｌ）に懸濁させた。イソプロパノール２５．０ｍＬに溶かした２−（トリメチルシリル）エチル｛３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］プロピル｝カーバメート（中間体Ｃ７０）４００．０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１．１６ｇ（７．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物４４９．５ｍｇ（理論値の８６％）を得た。
【０５０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
中間体Ｃ７２
（９Ｓ）−９−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］メチル｝−２，２−ジメチル−６，１１−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラテトラデカン−１４−オン酸
【化１３５】
0006905941.tif 000233
【０５０７】
最初に中間体Ｌ７２  ９０ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン６ｍＬに入れ、ピリジン８６μＬ（１．０６ｍｍｏｌ）およびデス−マーチンペルヨージナン１３５ｍｇ（０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液をジクロロメタン３０ｍＬで希釈し、有機相を１０％強度Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で２回、そして５％強度クエン酸溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。このようにして得られたアルデヒドを、それ以上精製せずに反応させた。
【０５０８】
中間体Ｃ５２  ６３ｍｇ（０．１７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム５２．４ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）および酢酸２０．２μＬを加えた。室温で５分間撹拌後、上記のアルデヒド８９．６ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２０分間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせた後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。これによって、ベンジル（９Ｒ）−９−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−２，２−ジメチル−６，１１−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラテトラデカン−１４−オエート７１ｍｇ（２段階で理論値の５３％）を得た。
【０５０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
この中間体７０ｍｇ（９２μｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに取り、混合物を冷却して１０℃とし、トリエチルアミン５４μＬおよびアセトキシアセチルクロライド２５．５μＬ（０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、同量の酸塩化物およびトリエチルアミンを加え、室温でさらに１時間撹拌後に再度加えた。反応を室温でさらに３０分間撹拌し、減圧下に濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせて、溶媒留去および残留物のアセトニトリル／水からの凍結乾燥後に、アシル化中間体４６．５ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０５１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
この中間体４６ｍｇ（５３μｍｏｌ）をメタノール５ｍＬに溶かし、２Ｍ水酸化リチウム溶液２．７ｍＬを加えた。室温で１０分間撹拌後、反応液を酢酸でｐＨ３から４に調節し、水１５ｍＬで希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をアセトニトリル／水から凍結乾燥して、残留物を高真空乾燥した後、標題化合物３７ｍｇ（理論値の９０％）を白色固体として得た。
【０５１３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
中間体Ｃ７３
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［３−（トリメチルシリル）プロパノイル］−Ｌ−システイン
【化１３６】
0006905941.tif 000234
【０５１５】
最初にＳ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイン／トリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）６１９ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８．８ｍＬに入れ、トリエチルアミン８７ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）およびＮ−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン２２４ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン４５ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し、真空乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物６０２ｍｇ（７１％、純度８７％）を得た。
【０５１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
中間体Ｃ７４
トリフルオロ酢酸２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノイル］−Ｄ−アラニネート（１：１）
【化１３７】
0006905941.tif 000235
【０５１８】
中間体Ｃ５８  ７５ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １２．５ｍＬに取り、ＨＡＴＵ  ６５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７９μＬの存在下に中間体Ｌ７５  ７８ｍｇ（０．１７１ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。分取ＨＰＬＣによる精製後に、中間体をエタノール２０ｍＬに取り、１０％パラジウム／活性炭で室温で水素標準圧下に１時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去し、生成物を分取ＨＰＬＣによって精製した。アセトニトリル／水１：１からの凍結乾燥によって、標題化合物６３ｍｇ（２段階で理論値の６４％）を得た。
【０５１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
中間体Ｃ７５
メチル（２Ｓ）−４−［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート
【化１３８】
0006905941.tif 000236
【０５２１】
中間体Ｃ５２  ４．３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５２５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３．６３ｇ（１７．１２ｍｍｏｌ）および酢酸８．４ｍＬを加えた。室温で５分間撹拌後、ＤＣＭ  １７５ｍＬに溶かしたメチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート（古典的方法によって（３Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−４−オキソブタン酸から製造）３．２３ｇ（１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに４５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬで２回抽出し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、濃縮し、残留物を高真空乾燥して、中間体４．６ｇ（理論値の６１８４％）を得た。
【０５２２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
この中間体２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  １０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン１０５μＬおよびアセトキシアセチルクロライド７７μＬ（０．７１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。これによって、標題化合物２１３ｍｇ（７５％）をベージュ泡状物として得た。
【０５２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
中間体Ｃ７６
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−カルボキシプロピル｝−Ｌ−アラニンアミド
【化１３９】
0006905941.tif 000237
【０５２６】
ペプチド化学の古典的方法に従って（塩化亜鉛によるＴｅｏｃ保護基の除去、ＨＡＴＵの存在下でのＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニンによるアシル化、およびＴＨＦ／水中での水酸化リチウムによるエステル開裂）、標題化合物を中間体Ｃ７５から製造した。
【０５２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
中間体Ｃ７７
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタノイル）−Ｌ−システイン
【化１４０】
0006905941.tif 000238
【０５２９】
最初に４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタン酸（８．３９ｍｇ、４８．１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物７．３７ｍｇ（４８．１μｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート１５．５ｍｇ（（４８．１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン８．６０μＬ（４８．１μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。最初にＳ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）４０．０ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．０ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５．４μＬ（１４１．９μｍｏｌ）を加え、混合物を反応液に加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、によって直接精製し分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物３５．０ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
【０５３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
中間体Ｃ７８
１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラペンタデカン−１５−酸
【化１４１】
0006905941.tif 000239
【０５３２】
最初に２−（トリメチルシリル）エチル［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）プロピル］カーバメート（中間体Ｃ１１の合成を参照）１９７ｍｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５．０ｍＬに入れ、混合物を加熱して４０℃とした。この温度で、ピリジン２４０μＬ（３．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル２２０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジン２４０μＬ（３．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル２２０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジン２４０μＬ（３．０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−４−オキソブタン酸メチル２２０μＬ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を各場合で５％強度ＫＨＳＯ４溶液で３回抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、メチル１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラペンタデカン−１５−オエート７４．１ｍｇ（理論値の３１％）を得た。
【０５３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３４】
メチル１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラペンタデカン−１５−オエート７８．３ｍｇ（１１７μｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ  ４．０ｍＬに入れ、メタノール８００μＬ、水１６０μＬおよびＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ）２３０μＬ（２３０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸で反応停止し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物６４．８ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
【０５３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ−Ｈ］−。
【０５３６】
中間体Ｃ７９
トリフルオロ酢酸２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−Ｎ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−Ｄ−アラニネート（１：１）
【化１４２】
0006905941.tif 000240
【０５３７】
最初に１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸（中間体Ｃ６９）５７．４ｍｇ（８１．８μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ５．７ｍＬに入れ、トリフルオロ酢酸２−（トリメチルシリル）エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート（１：１）（中間体Ｌ７５）７４．０ｍｇ（１６４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４３μＬ（２５０μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ６２．２ｍｇ（１６４μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸で反応停止し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート５２．４ｍｇ（理論値の６３％）を得た。
【０５３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２２［Ｍ］＋。
【０５３９】
アルゴン下に、最初に酢酸パラジウム（ＩＩ）６．２３ｍｇ（２７．７μｍｏｌ）を、ジクロロメタン３．０ｍＬに入れ、トリエチルアミン１２μＬ（８３μｍｏｌ）およびトリエチルシラン８９μＬ（５５０μｍｏｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。ジクロロメタン３．０ｍＬ中の２−（トリメチルシリル）エチルＮ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２，１７−トリオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−イル）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート５６．７ｍｇ（５５．５μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮してほぼ乾固させ、アセトニトリル／水を加え、混合物を濾過し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物３７．４ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
【０５４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：）：Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４１】
中間体Ｃ８０
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１５−（グリシルアミノ）−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイル］−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸（１：１）
【化１４３】
0006905941.tif 000241
【０５４２】
アルゴン下に、最初に１−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オン酸（中間体Ｌ９０）４３．４ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２．５ｍＬに入れ、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１４．６ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート３０．５ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６．５μＬ（９５．１μｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｌ−システイントリフルオロ酢酸（１：１）（中間体Ｃ７１）７９．０ｍｇ（９５．１μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ２．５ｍＬに溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４９．５μＬ（２８５．３μｍｏｌ）を加え、混合物を反応液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイル］−Ｌ−システイン４４．２ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
【０５４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
Ｓ−（１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル）−Ｎ−［１５−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイル］−Ｌ−システイン６０．２ｍｇ（５２．１μｍｏｌ）をエタノール３．０ｍＬに懸濁させ、パラジウム／活性炭（１０％）６．０ｍｇを加え、混合物を水素で室温および標準圧で１時間水素化した。２回、パラジウム／活性炭（１０％）６．０ｍｇを加え、混合物を水素で室温および標準圧で１時間水素化した。触媒を濾去し、反応混合物から減圧下に溶媒を除去し、真空乾燥した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２９．４ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
【０５４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝３．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４６】
中間体Ｃ８１
（Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１−シクロヘキシルメタンアミン
【化１４４】
0006905941.tif 000242
【０５４７】
アルゴン下に−７８℃で、シクロヘキシルマグネシウムクロライド／ジエチルエーテル（２Ｍ）１８．７ｍＬ（３７．４５ｍｍｏｌ）をジメチル亜鉛３．１２ｍＬ（６．２４ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液（２．０Ｍ）に加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。（Ｒ）−Ｎ−｛（Ｅ／Ｚ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド５．０ｇ（１２．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−７８℃で加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌し、次に室温で４時間撹拌した。−７８℃で、飽和塩化アンモニウム溶液ｍＬを加え、反応混合物を昇温させて室温とした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン２５：７５）を用いて精製した。これによって、中間体１．５９ｇ（理論値の２６％）を得た。
【０５４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ−Ｈ］−。
【０５４９】
アルゴン下に、最初にこの中間体２６４．０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン０．５ｍＬに入れ、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ）１．３６ｍＬを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、メタノール／ジクロロメタン９８：２）を用いて精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンに溶解させ、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１４８ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
【０５５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝２．０７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ−ＮＨ２］＋。
【０５５１】
中間体Ｃ８２
２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝プロピル）カーバメート
【化１４５】
0006905941.tif 000243
【０５５２】
アルゴン下に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３９２．２ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）および酢酸９１．２９ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を、１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１−シクロヘキシルメタンアミン（中間体Ｃ８１）５０３．０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。２−（トリメチルシリル）エチル（３−オキソプロピル）カーバメート５７４．６（２．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。２−（トリメチルシリル）エチル（３−オキソプロピル）カーバメート１４３ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を各場合で、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物４８８ｇ（理論値の６３％）を得た。
【０５５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
中間体Ｃ８３
２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］（クロロアセチル）アミノ｝プロピル）カーバメート
【化１４６】
0006905941.tif 000244
【０５５５】
トリエチルアミン２８０．０ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド３９７．８ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）を、４Åモレキュラーシーブスを加えた２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝プロピル）カーバメート（中間体Ｃ８２）４８７．９ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．４０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物４７０ｍｇ（理論値の８５％）を得た。
【０５５６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０５５７】
中間体Ｃ８４
Ｓ−｛１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル｝−Ｌ−システイン
【化１４７】
0006905941.tif 000245
【０５５８】
Ｌ−システイン３２２．１ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）を水０．１９ｍＬと重炭酸ナトリウム３１９．０ｍｇ（３．８０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。イソプロパノール１．９０ｍＬに溶かした２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］（クロロアセチル）アミノ｝プロピル）カーバメート（中間体Ｃ８３）２５０．０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン６９３．８ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物２７６ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０５５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
中間体Ｃ８５
Ｓ−｛１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル｝−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−システイン
【化１４８】
0006905941.tif 000246
【０５６１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３４．８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）をＳ−｛１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−７，１１−ジアザ−２−シラトリデカン−１３−イル｝−Ｌ−システイン（１：１）（中間体Ｃ８４）１００ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）および１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン４１．５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物８８ｍｇ（理論値の７０％）を得た。
【０５６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
中間体Ｃ８６
１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸
【化１４９】
0006905941.tif 000247
【０５６４】
炭酸カリウム１６１．６５ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、２−（トリメチルシリル）エチル（３−｛［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］（クロロアセチル）アミノ｝プロピル）カーバメート（中間体Ｃ８３）２２０．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）および３−スルファニルプロパン酸３９．０２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（７．４５ｍＬ）中混合物および数滴の水に加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物２０１ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
【０５６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６６】
中間体Ｃ８７
２−（トリメチルシリル）エチル｛１３−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，７，１２−トリオキソ−１０−チア−３，６，１３−トリアザヘキサデカン−１６−イル｝カーバメート
【化１５０】
0006905941.tif 000248
【０５６７】
ＤＭＦ中のＮ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（中間体Ｌ１）５４．１８ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７１．０１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  １０４．４６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール０．２３ｍＬ（０．１４ｍｍｏｌ）０．５Ｍを、１１−［（Ｒ）−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（シクロヘキシル）メチル］−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−オン酸（中間体Ｃ８６）１００ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３７ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。それ以上後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物４１ｍｇ（理論値の３３％）を得た。
【０５６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
中間体Ｃ８８
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート・トリフルオロ酢酸（１：１）
立体異性体の混合物
【化１５１】
0006905941.tif 000249
【０５７０】
水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．７１ｇ（８．０５ｍｍｏｌ）および酢酸０．４０ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン２．０４ｍｇ（５．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５１ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．３２ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を各場合で、飽和炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１．８６ｇ（理論値の５０％）を得た。
【０５７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ−ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）＋。
【０５７２】
中間体Ｃ８９
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１５２】
0006905941.tif 000250
【０５７３】
トリエチルアミン１．３６ｇ（１３．４２ｍｍｏｌ）およびクロルアセチルクロライド２．１３ｇ（１８．８７ｍｍｏｌ）を、４Åモレキュラーシーブスを入れたｔｅｒｔ−ブチル３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８８）２．８９ｇ（４．１９ｍｍｏｌ、純度８０％）の（４２ｍＬ）ジクロロメタン中溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物の異性体１  ４４９ｍｇ（理論値の１７％）および異性体２  ４４２ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
【０５７４】
異性体１ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５７５】
異性体２ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝２．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３６（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０５７６】
中間体Ｃ９０
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（異性体１）
【化１５３】
0006905941.tif 000251
【０５７７】
Ｌ−システイン３５７．３ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム４８８．７ｍｇ（４．０７ｍｍｏｌ）を含む水２．３ｍＬに懸濁させた。イソプロパノール２３．０ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８９、異性体１）３５７．０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン１．０６ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物２５５．０ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
【０５７８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
中間体Ｃ９１
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（異性体２）
【化１５４】
0006905941.tif 000252
【０５８０】
Ｌ−システイン４５３．５ｍｇ（３．７４ｍｍｏｌ）を、重炭酸ナトリウム４４９．２ｍｇ（５．３５ｍｍｏｌ）を含む水２．１ｍＬに懸濁させた。イソプロパノール２１．１ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８９、異性体２）３２８７．４ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン０．９８ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物２２１．０ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０５８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
中間体Ｃ９２
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−システイン（異性体１）
【化１５５】
0006905941.tif 000253
【０５８３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．４９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（中間体Ｃ９０）５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）および１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２２．０６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物６５ｍｇ（理論値の１００％、純度７１％）を得た。
【０５８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
中間体Ｃ９３
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−システイン（異性体２）
【化１５６】
0006905941.tif 000254
【０５８６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．４９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（中間体Ｃ９１）５０．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）および１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２２．０６ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物６３ｍｇ（理論値の９８％、純度７３％）を得た。
【０５８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８８】
中間体Ｃ９４
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−システイン（異性体１）
【化１５７】
0006905941.tif 000255
【０５８９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン（中間体Ｃ９０）５０．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）および−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１８．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．３ｍＬ）中混合物に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物５７ｍｇ（理論値の８１％、純度８５％）を得た。
【０５９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９１】
中間体Ｃ９５
３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（異性体１）
【化１５８】
0006905941.tif 000256
【０５９２】
炭酸カリウム３０２．５ｍｇ（２．１９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８９、異性体１）３８４．０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）および３−スルファニルプロパン酸７３．０ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）および水数滴中混合物に加えた。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物３５８．０ｍｇ（理論値の８４％）を得た。
【０５９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
中間体Ｃ９６
３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（異性体２）
【化１５９】
0006905941.tif 000257
【０５９５】
炭酸カリウム２２６．０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ８９、異性体２）２８７．０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）および３−スルファニルプロパン酸５４．６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）および水数滴中混合物に加えた。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物３１８．７ｍｇ（理論値の８８％、純度８８％）を得た。
【０５９６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
中間体Ｃ９７
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，８，１３−トリオキソ−５−チア−２，９，１２−トリアザテトラデカ−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体２）
【化１６０】
0006905941.tif 000258
【０５９８】
アルゴン下に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．１７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ２７．８０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（中間体Ｃ９６）２５．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド−エタン（１：１）トリフルオロ酢酸（中間体Ｌ１）２２．７５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。
【０５９９】
水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物３１８．７ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
【０６００】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
中間体Ｃ９８
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−１８−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，８，１３−トリオキソ−５−チア−２，９，１２−トリアザオクタデカ−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体２）
【化１６１】
0006905941.tif 000259
【０６０２】
アルゴン下に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．１７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ２７．８０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（中間体Ｃ９６）２５．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド−エタン（１：１）トリフルオロ酢酸３７．３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物３１８．７ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
【０６０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝４．５４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０４】
中間体Ｃ９９
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，８，１９−トリオキソ−１２，１５−ジオキサ−５−チア−２，９，１８−トリアザテトラコサ−１−イル］ピロリジン−１−カルボキシレート（異性体２）
【化１６２】
0006905941.tif 000260
【０６０５】
アルゴン下に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４．１７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ２７．８０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸（中間体Ｃ９６）２５．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．８１ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド−エタン（１：１）トリフルオロ酢酸（中間体Ｌ８２）３５．０５ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、それ以上後処理せずに用いた。これによって、標題化合物２５ｍｇ（理論値の３６％）を得た。
【０６０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０７】
中間体Ｃ１００
２−（トリメチルシリル）エチル｛（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−１−［（２−｛［（２Ｒ）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エチル）アミノ］−１−オキソブタン−２−イル｝カーバメート
【化１６３】
0006905941.tif 000261
【０６０８】
（２Ｒ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド（１：１）トリフルオロ酢酸２２．２ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸４５ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．８ｍＬ）中溶液に加えた。室温で３０分間撹拌後、ＨＡＴＵ  ３９ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を前記混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物７ｍｇ（理論値の１２％）を得た。
【０６０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ８５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
中間体Ｃ１０１
トリフルオロ酢酸／メチル（２Ｓ）−４−［（アセトキシアセチル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−アミノブタノエート（１：１）
【化１６４】
0006905941.tif 000262
【０６１１】
中間体Ｃ５２  ４．３ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ５２５ｍＬに溶かし、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム３．６３ｇ（１７．１２ｍｍｏｌ）および酢酸８．４ｍＬを加えた。室温で５分間撹拌後、ＤＣＭ  １７５ｍＬに溶かしたメチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート（古典的方法によって（３Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−４−オキソブタン酸から製造）３．２３ｇ（１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに４５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍＬで２回振盪し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。関連する分画を精製し、濃縮し、残留物を高真空乾燥した後、中間体４．６ｇ（理論値の６１％）を得た。
【０６１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１４．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
この中間体２．０６ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ  ７６ｍＬに入れ、トリエチルアミン２．１ｍＬの存在下に２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル０．８１ｍＬ（７．１７ｍｍｏｌ）でアシル化した。室温で２０時間撹拌後、追加の２−クロロ−２−オキソ酢酸エチル０．３６ｍＬおよびトリエチルアミン０．９４ｍＬを加え、混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル５００ｍＬで希釈し、５％クエン酸３００ｍＬで２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液３００ｍＬで２回、飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで１回の順で振盪し、次に硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。高真空乾燥後に、保護中間体２．１７ｇ（理論値の７９％）を得た。
【０６１４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１５】
この中間体３２１ｍｇ（０．３４２ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリフルオロエタノール７ｍＬに溶かした。塩化亜鉛２７９．５ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で２時間撹拌した。次に、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラ酢酸５９９ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）および０．１％トリフルオロ酢酸水溶液２ｍＬを加え、混合物を次に減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。関連する分画の濃縮およびアセトニトリル／水の残留物の凍結乾燥によって、標題化合物６０ｍｇ（理論値の２６％）を得て、それはまだ少量の脱アセチル化化合物を含んでいた。
【０６１６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分および０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５２８および５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
中間体Ｃ１０２
（２Ｓ）−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ブタン酸
【化１６５】
0006905941.tif 000263
【０６１８】
最初に、中間体Ｃ２と同様にして、中間体Ｃ５２を、ベンジル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソブタノエートによる還元的にアルキル化した。次に、２級アミノ基を２−クロロ−２−オキソ酢酸エチルでアシル化し、最後に、二つのエステル基を２Ｍ水酸化リチウム／メタノール溶液を用いて加水分解した。
【０６１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６４６（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２０】
中間体Ｃ１０３
２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［２−（｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（グリコロイル）アミノ］ブタノイル｝アミノ）エチル］−Ｎ２−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−グルタミネート
【化１６６】
0006905941.tif 000264
【０６２１】
ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＤＭＦ中で中間体Ｃ１０２  １５１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を中間体Ｌ９８  １２８ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）とカップリングさせることで、標題化合物を製造した。次に、室温で標準水素圧で３０分間１０％パラジウム／活性炭で水素化することでＺ保護基を除去して、標題化合物を得た。
【０６２２】
収量：２段階で理論値の３０％。
【０６２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
中間体Ｃ１０４
２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
【化１６７】
0006905941.tif 000265
【０６２５】
水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．８７ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン２．２４ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）の４Åモレキュラーシーブスの入ったジクロロメタン（５６．０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（参考文献：ＷＯ２０１４／１５１０３０Ａ１）２．２０ｇ（７．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物１．３９ｇ（理論値の２４％）を得た。
【０６２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
中間体Ｃ１０５
２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート
【化１６８】
0006905941.tif 000266
【０６２８】
トリエチルアミン２９５．０ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド４１８．９ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）を、２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ１０４）６９２．８ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の４Åモレキュラーシーブスを入れたジクロロメタン（８．７ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物を再度４Åモレキュラーシーブスを入れたジクロロメタン８．７ｍＬに入れ、トリエチルアミン２９５．０ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド４１８．９ｍｇ（３．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物６９１ｍｇ（理論値の７４％、純度６４％）を得た。
【０６２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
中間体Ｃ１０６
３−｛［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］スルファニル｝プロパン酸
【化１６９】
0006905941.tif 000267
【０６３１】
２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ１０５）６９１．０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）および３−スルファニルプロパン酸７６．３ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水数滴中混合物に、炭酸カリウム３１６ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に加え、有機相を水で繰り返し洗浄し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、それ以上処理せずに用いた。これによって、標題化合物５０２ｍｇ（理論値の６７％、純度６５％）を得た。
【０６３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３３】
中間体Ｃ１０７
Ｓ−［２−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝ピロリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−オキソエチル］−Ｌ−システイン
【化１７０】
0006905941.tif 000268
【０６３４】
Ｌ−システイン２０３．６ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム２０１．７ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）とを水０．９５ｍＬに懸濁させた。これに、イソプロパノール９．５ｍＬに溶かした２−（トリメチルシリル）エチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝（クロロアセチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（中間体１０５）１７０．０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン４３８．５ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルを混合物に加え、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物１５２ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
【０６３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
中間体Ｃ１１５
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［（２−カルボキシエチル）スルファニル］アセチル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニンアミド
【化１７１】
0006905941.tif 000269
【０６３７】
１１−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−６，１２−ジオキソ−５−オキサ−１４−チア−７，１１−ジアザ−２−シラヘプタデカン−１７−酸（２００ｍｇ、２８５μｍｏｌ）（中間体Ｃ６９）をトリフルオロエタノール１０ｍＬに溶かした。反応混合物に塩化亜鉛（２３３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をさらに２回、塩化亜鉛（２３３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸（１．５０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、次に、その混合物に水（０．１％ＴＦＡ）を加え、次に混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによって、化合物３−（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）プロパン酸／トリフルオロ酢酸（１：１）６２ｍｇ（理論値の８５％）が得られる。
【０６３８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ−Ｈ］−。
【０６３９】
３−（｛２−［（３−アミノプロピル）｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ］−２−オキソエチル｝スルファニル）プロパン酸／トリフルオロ酢酸（１：１）（８０．０ｍｇ、１１９μｍｏｌ）をＤＭＦ  ５．０ｍＬに溶かし、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニネート（６９．４ｍｇ、純度８２％、１１９μｍｏｌ）（中間体Ｌ８８）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１μＬ、２４０μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２時間３０分撹拌し、水（０．１％ＴＦＡ）を加えた。混合物を濃縮し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによって、標題化合物８２．２ｍｇ（理論値の７５％）を得た。
【０６４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４１】
中間体Ｃ１１６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝［（｛３−［（２−カルボキシエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝スルファニル）アセチル］アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニンアミド
【化１７２】
0006905941.tif 000270
【０６４２】
アルゴン下に、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［３−（｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝｛［（２−カルボキシエチル）スルファニル］アセチル｝アミノ）プロピル］−Ｌ−アラニンアミド（５６．７ｍｇ、６１．６μｍｏｌ）（中間体Ｃ１１５）およびｔｅｒｔ−ブチルβ−アラニネート塩酸塩（１：１）（１３．４ｍｇ、７３．９μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ３．０ｍＬに入れ、ＨＡＴＵ（２８．１ｍｇ、７３．９μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ、１８０μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥させた。これによって、化合物Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（１４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−４，８，１３−トリオキソ−３−オキサ−１１−チア−７，１４−ジアザヘプタデカン−１７−イル）−Ｌ−アラニンアミド４１．４ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
【０６４３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４４】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−（１４−｛（１Ｒ）−１−［１−ベンジル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２，２−ジメチルプロピル｝−２，２−ジメチル−４，８，１３−トリオキソ−３−オキサ−１１−チア−７，１４−ジアザヘプタデカン−１７−イル）−Ｌ−アラニンアミド（３９．３ｍｇ、３７．５μｍｏｌ）をトリフルオロエタノール２．５ｍＬに溶かした。反応混合物に塩化亜鉛（３０．７ｍｇ、２２５μｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を再度、塩化亜鉛（３０．７ｍｇ、２２５μｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。混合物にエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸（１３１ｍｇ、４５０μｍｏｌ）を加え、次に水（０．１％ＴＦＡ）を加え、次に混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を少量の水に取り、凍結乾燥した。これによって、標題化合物３０ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【０６４５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
中間体Ｌ１
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）
【化１７３】
0006905941.tif 000271
【０６４７】
市販の（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメートからペプチド化学の古典的方法によって、標題化合物を製造した。
【０６４８】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．１９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
中間体Ｌ２
トリフルオロ酢酸／ｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］シクロペンタンカルボキサミド（１：１）
【化１７４】
0006905941.tif 000272
【０６５０】
ＥＤＣ／ＨＯＢＴとのカップリングと次にＴＦＡによる脱保護によって、市販のシス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−シクロペンタンカルボン酸５０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）および同様に市販のトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）６０ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。これによって、標題化合物３６ｍｇ（２段階で理論値の３８％）を得た。
【０６５１】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５２】
中間体Ｌ３
トリフルオロ酢酸／（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］シクロペンタンカルボキサミド（１：１）
【化１７５】
0006905941.tif 000273
【０６５３】
ＥＤＣ／ＨＯＢＴとのカップリングおよび次にＴＦＡによる脱保護によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸５０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）と同様に市販のトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）７２ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。これによって、標題化合物１３ｍｇ（２段階で理論値の１６％）を得た。
【０６５４】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
中間体Ｌ４
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１：１）
【化１７６】
0006905941.tif 000274
【０６５６】
市販の１−［（４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンおよびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメートから、ペプチド化学の古典的方法によって標題化合物を製造した。
【０６５７】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
中間体Ｌ５
トリフルオロ酢酸／Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−β−アラニンアミド（１：１）
【化１７７】
0006905941.tif 000275
【０６５９】
市販の１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンおよびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンから、ペプチド化学の古典的方法によって標題化合物を製造した。
【０６６０】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６１】
中間体Ｌ６
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシネート（１：１）
【化１７８】
0006905941.tif 000276
【０６６２】
最初に、ＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下に、市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸をペプチド化学の古典的方法によって製造された部分的に保護されたペプチドｔｅｒｔ−ブチルＬ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネートとカップリングすることで、標題化合物を製造した。これを次に、温和な条件下に室温で５％強度トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中で撹拌することによりアミノ基で脱保護し、それによって収率３７％で標題化合物を得た。
【０６６３】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．２９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
中間体Ｌ７
トリフルオロ酢酸／β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１：１）
【化１７９】
0006905941.tif 000277
【０６６５】
ペプチド化学の古典的方法に従って、順次に、ＨＡＴＵの存在下にＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンとカップリングし、ＴＦＡで脱保護し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネートとカップリングし、ＴＦＡで脱保護し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニネートとカップリングし、ＴＦＡでさらに脱保護することで、市販の１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンから標題化合物を製造した。標題化合物３２ｍｇを得た。
【０６６６】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．３１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
中間体Ｌ８
トリフルオロ酢酸／Ｌ−アラニル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１：１）
【化１８０】
0006905941.tif 000278
【０６６８】
ペプチド化学の古典的方法に従って、順次にＨＡＴＵの存在下にＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンとカップリングし、ＴＦＡで脱保護し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートとカップリングし、ＴＦＡでさらに脱保護することで、市販の１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンから標題化合物を製造した。標題化合物１７１ｍｇを得た。
【０６６９】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝０．３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
中間体Ｌ９
トリフルオロ酢酸／β−アラニル−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１：１）
【化１８１】
0006905941.tif 000279
【０６７１】
市販の（４−アミノフェニル）酢酸メチルから、中間体Ｌ７と同様にして標題化合物を製造した。標題化合物３２０ｍｇを得た。
【０６７２】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．４５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
中間体Ｌ１０
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−ｒｅｌ−Ｎ６−｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］カルボニル｝−Ｌ−リジン／トリフルオロ酢酸（１：２）
【化１８２】
0006905941.tif 000280
【０６７４】
ＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いるシス−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−シクロペンタンカルボン酸とのカップリングおよび次にＴＦＡによる脱保護によって、標題化合物を中間体Ｌ６から製造した。これによって、標題化合物１２ｍｇ（２段階で理論値の５２％）を得た。
【０６７５】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．４５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
中間体Ｌ１１
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｎ６−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル］カルボニル｝−Ｌ−リジン／トリフルオロ酢酸（１：２）
【化１８３】
0006905941.tif 000281
【０６７７】
ＥＤＣ／ＨＯＢＴを用いる（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸とのカップリングおよび次にＴＦＡによる脱保護によって、標題化合物を中間体Ｌ６から製造した。これによって、標題化合物１１ｍｇ（２段階で理論値の３９％）を得た。
【０６７８】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．４５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
中間体Ｌ１２
トリフルオロ酢酸／１−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）
【化１８４】
0006905941.tif 000282
【０６８０】
メチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート３８１ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／水１：１  ７ｍＬに溶かしたｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−アミノエトキシ）エチル］カーバメート２２８ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）に加えた。飽和重炭酸ナトリウム溶液１．２ｍＬを加え、反応液を室温で撹拌した。合計５日間撹拌し、同量の重炭酸ナトリウム溶液をさらに２回加えた後に、トリフルオロ酢酸で酸性とし、ロータリーエバポレータで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって残留物を精製することで反応の後処理を行った。適切な分画を合わせ、溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリル／水１：１から凍結乾燥した。
【０６８１】
残留物をジクロロメタン３ｍＬに取り、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。室温で１５分間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリル／水１：１から凍結乾燥した。これによって、標題化合物７０ｍｇ（２段階で理論値の６７％）を樹脂状残留物として得た。
【０６８２】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８３】
中間体Ｌ１３
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチルＮ２−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−リシネート（１：１）
【化１８５】
0006905941.tif 000283
【０６８４】
ＥＤＣ／ＨＯＢＴの存在下に（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸をｔｅｒｔ−ブチルＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネート塩酸塩（１：１）とカップリングし、次に中間体Ｌ６と同様にしてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をやさしく除去することで、標題化合物を製造した。
【０６８５】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．４２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８６】
中間体Ｌ１４
トリフルオロ酢酸／１−［２−（４−アミノピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）
【化１８６】
0006905941.tif 000284
【０６８７】
中間体Ｌ２と同様にして２段階でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イルカーバメートおよび（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸から、標題化合物を製造した。
【０６８８】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
中間体Ｌ１５
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンアミド（１：１）
【化１８７】
0006905941.tif 000285
【０６９０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノエート２．９３ｇ（１０．５８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水１：１  １００ｍＬに溶かし、ｐＨ６から７に到達するまで、メチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート３．２８ｇ（２１．１５ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、１，４−ジオキサンを減圧下に留去した。次に、水２００ｍＬを加え、混合物を各場合で酢酸エチル３００ｍＬで３回抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濃縮することで、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパノエートを褐色油状物として得て、それを高真空乾燥した。
【０６９１】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０６９２】
この中間体を、標準的な方法（ＴＦＡによる脱保護、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメートとのカップリング、ＴＦＡによるさらなる脱保護）によって標題化合物に変換した。
【０６９３】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９４】
中間体Ｌ１６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン
【化１８８】
0006905941.tif 000286
【０６９５】
市販の１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン５３５ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９３０ｍＬを、Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン２６６ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４ｍＬ）中溶液に加えた。反応を超音波浴で２４時間処理し、減圧下に濃縮して乾固させた。残った残留物を分取ＨＰＣＬによって精製し、適切な分画の濃縮および残留物の高真空乾燥後に、標題化合物３３７ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
【０６９６】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９７】
中間体Ｌ１７
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−リシネート（１：１）
【化１８９】
0006905941.tif 000287
【０６９８】
最初にＥＤＣ／ＨＯＢＴおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に中間体Ｌ１６  １７２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネート塩酸塩（１：１）１２５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、次に室温で１０％強度トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中で２時間撹拌することで温和な条件下にアミノ基を脱保護することで、標題化合物を製造した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥によって、２段階で標題化合物１９４ｍｇ（理論値の４９％）を得た。
【０６９９】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７００】
中間体Ｌ１８
トリフルオロ酢酸／β−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１：１）
【化１９０】
0006905941.tif 000288
【０７０１】
中間体Ｌ７と同様にしてペプチド化学の古典的方法に従って順次に、ＨＡＴＵの存在下にＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンを連結し、ＴＦＡによって脱保護し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートとカップリングし、ＴＦＡで脱保護し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニネートとカップリングし、ＴＦＡでさらに脱保護することで、標題化合物を（４−アミノフェニル）酢酸メチルから製造した。標題化合物３３０ｍｇを得た。
【０７０２】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０３】
中間体Ｌ１９
トリフルオロ酢酸／Ｌ−アラニル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）−Ｌ−オルニチンアミド（１：１）
【化１９１】
0006905941.tif 000289
【０７０４】
順次にペプチド化学の古典的方法に従って、標題化合物を１，４−フェニレンジアミンから製造した。第１段階で、１，４−フェニレンジアミン９４２ｍｇ（８．７２ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン０．８ｇ（２．９ｍｍｏｌ）でモノアシル化した。第２段階で、同様にして、第２のアニリン性アミノ基を、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸でアシル化した。ＴＦＡによる脱保護、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネートとのカップリングおよびＴＦＡによるさらなる脱保護によって、さらに３合成段階で標題化合物を得て、この経路によって１４８ｍｇを得た。
【０７０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０６】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０７】
中間体Ｌ２０
トリフルオロ酢酸／Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１：１）
【化１９２】
0006905941.tif 000290
【０７０８】
ペプチド化学の古典的方法に従って、中間体Ｌ８と同様にして市販の１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンから、順次に、ＨＡＴＵの存在下にＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンとカップリングさせ、ＴＦＡで脱保護し、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネートとカップリングさせ、ＴＦＡでさらに脱保護することで、標題化合物を製造した。標題化合物１７１ｍｇを得た。
【０７０９】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１０】
中間体Ｌ２１
Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］−Ｌ−リジンアミド
【化１９３】
0006905941.tif 000291
【０７１１】
ペプチド化学の古典的方法に従って、順次に、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リジンとカップリングさせ、ピペリジンで脱保護し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネートとカップリングさせ、次に１０％パラジウム／活性炭でベンジルオキシカルボニル保護基を水素分解的に除去することで、市販の（４−アミノフェニル）酢酸メチル０．４２ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。これによって、標題化合物３６０ｍｇ（４段階で理論値の３２％）を得た。
【０７１２】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
中間体Ｌ２２
トリフルオロ酢酸／Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（１：１）
【化１９４】
0006905941.tif 000292
【０７１４】
順次にペプチド化学の古典的方法に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンから標題化合物を製造した。第１段階で最初に、この原料２．５ｇ（８．０６ｍｍｏｌ）をセシウム塩に変換し、次にＤＭＦ中ヨードメタンでメチルエステルに変換した。
【０７１５】
メタノール中１０％パラジウム／活性炭で水素化分解的に、ニトロ基をアミノ基に変換した。
【０７１６】
このようにして生成したアミノ基を、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＤＭＦ中、Ｎ５−カルバモイル−Ｎ２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−オルニチンでアシル化した。次の段階で、ＤＭＦ中にてピペリジンでＦｍｏｃ基を除去した。
【０７１７】
次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、ＤＭＦ中、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンとのカップリングを行い、最後にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をトリフルオロ酢酸で除去した。
【０７１８】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
中間体Ｌ２３
トリフルオロ酢酸／Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−β−アラニンアミド（１：１）
【化１９５】
0006905941.tif 000293
【０７２０】
ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニンとカップリングさせ、次にトリフルオロ酢酸で脱保護することで、市販のトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）から標題化合物を製造した。
【０７２１】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．１９分。
【０７２２】
中間体Ｌ２４
トリフルオロ酢酸／１−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］シクロプロパンカルボキサミド（１：１）
【化１９６】
0006905941.tif 000294
【０７２３】
市販の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパン−カルボン酸１１４ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ  ２５ｍＬに溶かした。市販のトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）１１０ｍｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３９５μＬを加え、混合物を冷却して−１０℃とした。次に、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート２１７ｍｇ（０．７９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％強度クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の順で抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。高真空乾燥によって、保護中間体１５２ｍｇを得た。
【０７２４】
次に、これらをＤＣＭ  １０ｍＬに取り、トリフルオロ酢酸１ｍＬで脱保護した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥によって、標題化合物１５８ｍｇ（２段階で理論値の７１％）を得た。
【０７２５】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．１９分。
【０７２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２７】
中間体Ｌ２５
Ｎ−［３１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２９−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタオキサ−２８−アザヘントリアコンタン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン
【化１９７】
0006905941.tif 000295
【０７２８】
バリル−Ｌ−アラニン３１．４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ３．０ｍＬに溶かし、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛２７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２７−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサ−１−イル｝プロパンアミド１１５．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３３．７ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物７４．１ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０７２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
中間体Ｌ２６
Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン
【化１９８】
0006905941.tif 000296
【０７３１】
Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン６００．０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を水／エタノール／ＴＨＦ（１：１：０．５）２５．０ｍＬに懸濁させ、パラジウム／炭素（１０％）を加え、混合物を室温で水素によって標準気圧下に５時間水素化した。触媒を濾去し、減圧下に溶媒留去した。得られた化合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０７３２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３３】
Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン１８０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５．０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン７４．０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート２５４．６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７４．０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応溶液を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン２９４．１ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
【０７３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
最初にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン２７２．２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル／エタノール／ＴＨＦ（１：１：１）２０．０ｍＬに入れ、パラジウム／活性炭２７．２ｍｇを加えた。混合物を水素で室温で標準気圧下に５時間水素化した。混合物を、セライト（登録商標）を用いて濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル／エタノール／ＴＨＦ（１：１：１）で洗浄した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。標題化合物（１８２ｍｇ、理論値の７２％）を、それ以上精製せずに次の反応段階で用いた。
【０７３６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３７】
中間体Ｌ２７
Ｎ−［３１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２９−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタオキサ−２８−アザヘントリアコンタン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン
【化１９９】
0006905941.tif 000297
【０７３８】
最初にＬ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン（中間体Ｌ２６）３０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）および３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛２７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２７−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサ−１−イル｝プロパンアミド４６．１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  １．５ｍＬに入れ、４−メチルモルホリン６．８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物５５．６ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
【０７３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
中間体Ｌ２８
ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２００】
0006905941.tif 000298
【０７４１】
最初に１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレート（ＷＯ２００６／０６６８９６の文献手順に従って、この化合物を製造した。）４６１．７ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）を、純粋ジクロロメタン５．０ｍＬに入れ、混合物を冷却して−７８℃とした。水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）３２６．２ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した（薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）によってモニタリングした。）。水６０ｍＬに溶かした酒石酸カリウムナトリウム１．３ｇ（４．５９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を昇温させて室温とした。酢酸エチルを反応混合物に加え、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物６２９．０ｍｇを粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに、次の反応段階で直接用いた。
【０７４２】
中間体Ｌ２９
ｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミル−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート
ジアステレオマーの混合物
【化２０１】
0006905941.tif 000299
【０７４３】
最初にｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００６／１０００３６の文献手順に従って製造したもの）８０７．１ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン８．０ｍＬに入れ、トリエチルアミン２３６．４ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で、メタンスルホニルクロライド２６７．６ｍｇ（２．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加のメタンスルホニルクロライド１３３．８ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１１８．２ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を各場合で飽和重炭酸ナトリウム溶液、５％強度硫酸水素カリウム溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム５０ｇＳＮＡＰ、流量６６ｍＬ／分、シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート４０２．０ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０７４４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
最初にｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−｛［（メチルスルホニル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレート４００．０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ５．０ｍＬに入れ、アジ化ナトリウム９８．２ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１０時間撹拌した。追加のアジ化ナトリウム３０．７ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃でさらに１０時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機相を水で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート３０９．５ｍｇ（理論値の８９％）を得た。化合物を、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０７４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート２５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／エタノール（１：１）１０．０ｍＬに溶かし、パラジウム／活性炭（１０％）２５．０ｍｇを加えた。混合物を水素で室温で標準気圧下に８時間水素化した。反応液をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで十分に洗浄した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート２２６．２ｍｇ（理論値の８２％）を得た。化合物を、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０７４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート７１５．０ｍｇ（２．０８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ  １５．０ｍＬに溶かし、ＴＢＡＦ溶液（１Ｍ  ＴＨＦ中溶液）２．２８ｍＬ（２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物（１．５４ｇ）をそれ以上精製せずに合成の次の段階で用いた。
【０７５０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
最初にｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート１．５４ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンに入れ、塩化カルシウム（無水）５４１．８ｍｇ（４．８８ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム４８８．６ｍｇ（４．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を高撹拌した。トリエチルアミン５９２．８ｍｇ（５．８６ｍｍｏｌ）および１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン１．５２ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＯＡｃ  ６４４．９ｍｇ（１０．７ｍｍｏｌ）および酢酸エチルを加えた。有機相を水で２回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水した後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１００：１）で精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート３４６．９ｍｇ（理論値の１９％）を得た。
【０７５２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５３】
最初にｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−［（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート８０４．０ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム２０．０ｍＬおよび０．０５Ｎ炭酸カリウム／０．０５Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（１：１）２０．０ｍＬに入れた。テトラ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム５９．７ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド４２９．９ｍｇ（３．２２ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ  ３３．５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜高撹拌した。有機相を分離し、減圧下に溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル＝３：１）によって精製した。これによって、標題化合物５１７．０ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０７５４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
中間体Ｌ３０
ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート
立体異性体の混合物
【化２０２】
0006905941.tif 000300
【０７５６】
最初にｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＷＯ２００６／１０００３６の文献手順に従って製造した化合物）２５０．０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン／ＤＭＳＯ（４：１）１２．５ｍＬに入れ、トリエチルアミン２１９．６ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２℃で、三酸化硫黄−ピリジン錯体３４５．５ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を１回に少量ずつ加え、混合物を２℃で３時間撹拌した。追加の三酸化硫黄−ピリジン錯体３４５．５ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を１回に少量ずつ加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと水との間で分配した。水相をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに合成の次の段階で用いた（薄層クロマトグラフィー：石油エーテル／酢酸エチル７：３）。
【０７５７】
中間体Ｌ３１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝マロネート
【化２０３】
0006905941.tif 000301
【０７５８】
ｔｅｒｔ−ブチルカーバメート５７．２ｇ（４８８．２７ｍｍｏｌ）、３７％強度ホルムアルデヒド水溶液５１．２ｍＬ（６８３．５７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２５．９ｇ（２４４．１３ｍｍｏｌ）を水６００ｍＬに加えた。混合物を、溶液がとなるまで昇温させ、室温で１６時間撹拌した。形成された懸濁液をジクロロメタン５００ｍＬで抽出し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空下に乾燥して結晶固体を得た。残留物を純粋ＴＨＦ  １０００ｍＬに取り、および無水酢酸３２２ｍＬ（３．４１４ｍｏｌ）およびピリジン１３８ｍＬ（１．７０７ｍｏｌ）の混合物を室温で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ロータリーエバポレータで水浴にて室温で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに取り、飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空下に２日間乾燥した。残留物を純粋ＴＨＦ  ２０００ｍＬに取り、氷冷しながら１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／ＴＨＦ溶液４５６ｍＬ（４５６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌し、純粋ＴＨＦ  ２００ｍＬに溶かしたジ−ｔｅｒｔ−ブチルマロネート１００．８ｇ（４５６．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌し、水を加えた。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、酢酸エチル５００ｍＬに取った。混合物を水５００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。残留物をシリカゲルでの濾過（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル、勾配＝３０：１→５：１）によって精製した。これによって、標的化合物３７．０７ｇ（理論値の２２％）を得た。
【０７５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
中間体Ｌ３２
ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］カーバメート
【化２０４】
0006905941.tif 000302
【０７６１】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（アセトキシメチル）マロネート３７．０ｇ（１０７．１１ｍｍｏｌ）を純粋ＴＨＦ  １０００ｍＬに溶かし、氷冷しながら２Ｍ水素化ホウ素リチウム／ＴＨＦ溶液５３５．５ｍＬ（１０７１．１０ｍｍｏｌ）を滴下した。水１９．３ｍＬ（１０７１．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で４．５時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、真空乾燥した。残留物を酢酸エチル１５００ｍＬに取り、水１００ｍＬを加え、混合物を水冷しながら（軽い発熱）３０分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出した。有機相をロータリーエバポレータで濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標的化合物２０．７ｇ（理論値の９４％）を得た。
【０７６２】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６［Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋。
【０７６３】
中間体Ｌ３３
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］カーバメート
【化２０５】
0006905941.tif 000303
【０７６４】
ｔｅｒｔ−ブチル［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル］カーバメート２０．００ｇ（９７．４４ｍｍｏｌ）を純粋ジクロロメタン１０００ｍＬに溶かし、イミダゾール６．６３ｇ（９７．４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン１６．１６ｇ（１０７．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、半濃縮塩化ナトリウム溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し、真空乾燥した。これによって、標的化合物２８．５０ｇ（理論値の９２％）を得た。
【０７６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０２（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．５８−１．７３（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｑ、２Ｈ）、３．３３−３．３６［ｍ、（２Ｈ、隠れている）］、３．５３−３．５８（ｍ、２Ｈ）、６．６５−６．７２（ｍ、１Ｈ）。
【０７６６】
中間体Ｌ３４
ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−ホルミルプロピル）カーバメート
【化２０６】
0006905941.tif 000304
【０７６７】
ｔｅｒｔ−ブチル［３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（ヒドロキシ−メチル）プロピル］カーバメート１２．６５ｇ（３９．５９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２００ｍＬに溶かし、ジクロロメタン１５０ｍＬに溶かしたデス−マーチンペルヨージナン１９．３１ｇ（４５．５３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、半濃縮重炭酸ナトリウム溶液２５０ｍＬおよび１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液２５０ｍＬを加え、混合物を２０分間撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水３００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレータで濃縮し、真空乾燥した。これによって、標的化合物１１．３５ｇ（理論値の９０％）を得た。
【０７６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０２（ｓ、６Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４８−１．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．３２［ｍ、（１Ｈ、隠れている）］、３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、１Ｈ）、９．６０（ｄ、１Ｈ）。
【０７６９】
中間体Ｌ３５
ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソプロピル）カーバメート
【化２０７】
0006905941.tif 000305
【０７７０】
文献から公知の方法に従って（例えば、Ｊｅａｎ  Ｂａｓｔｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ４６（１６），  ３５３６−３５４５）標題化合物を製造した。
【０７７１】
中間体Ｌ３６
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン
【化２０８】
0006905941.tif 000306
【０７７２】
Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン１００ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ４．０ｍＬに取り、トリエチルアミン０．０８ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン１９９．０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．０８ｍＬ（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有））によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物７５．７ｍｇ（理論値の３３％）を得た。
【０７７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
中間体Ｌ３７
Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン
【化２０９】
0006905941.tif 000307
【０７７５】
中間体Ｌ３６  ７５．７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を水／エタノール／ＴＨＦ２５ｍＬに懸濁させ、パラジウム／活性炭（１０％）７．５ｍｇを加え、混合物を室温で水素によって標準気圧下に４．５時間水素化した。触媒を濾去し、反応混合物から溶媒を除去し減圧下に、真空乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。これによって、標題化合物６４．９ｍｇ（理論値の９３％）を得た。
【０７７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７７】
中間体Ｌ３８
Ｎ−［３１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２９−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタオキサ−２８−アザヘントリアコンタン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン
【化２１０】
0006905941.tif 000308
【０７７８】
最初に中間体Ｌ３７  ３８．３ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ３．０ｍＬに入れ、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛２７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２７−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサ−１−イル｝プロパンアミド９６．４ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３９．０μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＯＡｃ  １６．０μＬ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物５８．９ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
【０７７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８０】
中間体Ｌ３９
２−（トリメチルシリル）エチル（２−スルファニルエチル）カーバメート
【化２１１】
0006905941.tif 000309
【０７８１】
最初に２−アミノエタンチオール塩酸塩（１：１）３００ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３．０ｍＬに入れ、トリエチルアミン６６８．０ｍｇ（６．６０ｍｍｏｌ）および１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン７１９．１ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した（薄層クロマトグラフィー：ジクロロメタン／メタノール＝１００：１．５によってモニタリング）。酢酸エチルを加え、反応混合物を水で３回洗浄した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。その化合物を、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０７８２】
中間体Ｌ４０
Ｎ−［３１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２９−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５−オクタオキサ−２８−アザヘントリアコンタン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン
【化２１２】
0006905941.tif 000310
【０７８３】
Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン６００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を水／エタノール／ＴＨＦ（１：１：０．５）２５．０ｍＬ中で、パラジウム／炭素（１０％）を用い、室温で標準気圧下に水素で水素化した。化合物Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンを、それ以上精製せずに次の合成段階で用いる。
【０７８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８５】
Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン１８０．０（０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５．０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン７４．０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート２５４．６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７４．０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン２９４．１ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
【０７８６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン２７２．２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／エタノール／ＴＨＦ（１：１：１）２０ｍＬに溶かし、パラジウム／活性炭２７．２ｍｇを加え、混合物を標準気圧下におよび室温で水素によって水素化した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル／エタノール／ＴＨＦ（１：１：１）で十分に洗浄した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン１８２．０ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
【０７８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８９】
Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン３０．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）および３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛２７−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２７−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサ−１−イル｝プロパンアミド４６．１ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．５ｍＬに溶かし、４−メチルモルホリン６．８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物５５．６ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
【０７９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９１】
中間体Ｌ４１
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン
【化２１３】
0006905941.tif 000311
【０７９２】
Ｎ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン６００ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を、水／エタノール／ＴＨＦ（１：１：０．５）２５．０ｍＬ中、パラジウム／炭素（１０％）を用いて、室温で標準気圧下に水素によって水素化した。化合物Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンを、それ以上精製せずに次の合成段階で用いる。
【０７９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９４】
Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン１８０．０（０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５．０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン７４．０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリネート２５４．６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７４．０ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン２９４．１ｍｇ（理論値の７６％）を得た。
【０７９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン２７２．２ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル／エタノール／ＴＨＦ（１：１：１）２０．０ｍＬに溶かし、パラジウム／活性炭２７．２ｍｇを加え、混合物を標準気圧下におよび室温で、水素によって水素化した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル／エタノール／ＴＨＦ（１：１：１）で十分に洗浄した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン１８２．０ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
【０７９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
Ｌ−バリル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン３０．０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）および３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛１５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカ−１−イル｝プロパンアミド３４．３ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  １．５ｍＬに溶かし、４−メチルモルホリン６．８ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物４０．６ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
【０７９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８００】
中間体Ｌ４２
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン
【化２１４】
0006905941.tif 000312
【０８０１】
最初にＬ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン（中間体Ｌ３７）５０．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに入れ、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛１５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカ−１−イル｝プロパンアミド９３．６ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３６．９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＯＡｃ  ２１．９ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２０．６ｍｇ（理論値の１４％）を得た。
【０８０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０３】
中間体Ｌ４３
Ｎ−［６７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−６５−オキソ−４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５，５８，６１−イコサオキサ−６４−アザヘプタヘキサコンタン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン
【化２１５】
0006905941.tif 000313
【０８０４】
最初にＬ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチン（中間体Ｌ３７）１１．３ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに入れ、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛６３−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６３−オキソ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８，５１，５４，５７，６０−イソサオキサトリヘキサコンタ−１−イル｝プロパンアミド５０．０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン８．３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＨＯＡｃ  ４．９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１５．８ｍｇ（理論値の２０％）を得た。
【０８０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０６】
中間体Ｌ４４
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン
【化２１６】
0006905941.tif 000314
【０８０７】
Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン７３．３ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ７．０ｍＬに溶かし、３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−｛１５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−１５−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカ−１−イル｝プロパンアミド２００．０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７８．８ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１０３．３ｍｇ（理論値の４５％）を得た。
【０８０８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０９】
中間体Ｌ４５
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタノエート
【化２１７】
0006905941.tif 000315
【０８１０】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ホモセリネート２．００ｇ（７．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン９０ｍＬに溶かし、ピリジン１．７６ｍＬおよび１，１，１−トリアセトキシ−１λ５，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン）４．６２ｇ（１０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン２００ｍＬで希釈し、１０％強度チオ硫酸ナトリウム溶液で２回、次に５％強度クエン酸で２回および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回の順で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。ジエチルエーテル１００ｍＬおよびシクロヘキサン（体積比＝１：１）を残留物に加え、混合物を若干濃縮して、白色沈殿を生成させた。これを吸引濾過した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、高真空乾燥して、標的化合物１．７４ｇ（理論値の８８％）を明黄色油状物として得た。
【０８１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（ｓ、１８Ｈ）、２．６４−２．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３１−４．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０８１３】
中間体Ｌ４６
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−Ｌ−グルタミネート（１：１）
【化２１８】
0006905941.tif 000316
【０８１４】
最初にＥＤＣ／ＨＯＢＴおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）２００ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を（４Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸／トリフルオロ酢酸（１：１）２６３ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、次に１０％強度トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中室温で１時間撹拌することによって温和な条件下でアミノ基を脱保護することにより、標題化合物を製造した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥によって、２段階で標題化合物８５ｍｇ（理論値の２０％）を得た。
【０８１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１６】
中間体Ｌ４７
トリフルオロ酢酸／β−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１：１）
【化２１９】
0006905941.tif 000317
【０８１７】
中間体Ｌ８を２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニネートとカップリングさせ、次にＴＦＡで脱保護することで、標題化合物を製造した。
【０８１８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８１９】
中間体Ｌ４８
トリフルオロ酢酸／（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］シクロペンタンカルボキサミド（１：１）
【化２２０】
0006905941.tif 000318
【０８２０】
中間体Ｌ２と同様にして、市販の（１Ｒ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸から標題化合物を製造した。
【０８２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２２】
中間体Ｌ４９
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（ブロモアセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシネート（１：１）
【化２２１】
0006905941.tif 000319
【０８２３】
最初にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にジクロロメタン中で、市販のブロモ無水酢酸を、ペプチド化学の古典的方法に従って製造された部分的に保護されたペプチドｔｅｒｔ−ブチルＬ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネートとカップリングさせることで、標題化合物を製造した。これを次に、温和な条件下に１０％強度トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中で室温で撹拌することにより、アミノ基で脱保護して、標題化合物を２段階で収率４９％で得た。
【０８２４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５９３および５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２５】
中間体Ｌ５０
トリフルオロ酢酸／（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］シクロペンタンカルボキサミド（１：１）
【化２２２】
0006905941.tif 000320
【０８２６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＨＡＴＵとカップリングさせ、次にＴＦＡで脱保護することで、市販の（１Ｓ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸および同様に市販のトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）から標題化合物を製造した。
【０８２７】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２８】
中間体Ｌ５１
トリフルオロ酢酸／（１Ｒ，３Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］シクロペンタンカルボキサミド（１：１）
【化２２３】
0006905941.tif 000321
【０８２９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＨＡＴＵとカップリングさせ、次にＴＦＡで脱保護することで、市販の（１Ｒ，３Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸および同様に市販のトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）から標題化合物を製造した。
【０８３０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３１】
中間体Ｌ５２
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ブロモアセトアミド（１：１）
【化２２４】
0006905941.tif 000322
【０８３２】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート４２０ｍｇ（２．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに取り、ブロモ無水酢酸８１７ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９１３μＬ（５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０８３３】
これによって、保護された中間体５７７ｍｇを得て、それを次にジクロロメタン５０ｍＬに取り、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを加えた。室温で１時間撹拌後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物をアセトニトリル／水から凍結乾燥した。これによって、標題化合物７０５ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
【０８３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．３４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１８１および１８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３５】
中間体Ｌ５３
トリフルオロ酢酸／（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］シクロペンタンカルボキサミド（１：１）
【化２２５】
0006905941.tif 000323
【０８３６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＨＡＴＵとカップリングさせ、次にＴＦＡで脱保護することで、市販の（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸および同様に市販のトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）から標題化合物を製造した。
【０８３７】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝０．１９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３８】
中間体Ｌ５４
トリフルオロ酢酸／（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］シクロペンタンカルボキサミド（１：１）
【化２２６】
0006905941.tif 000324
【０８３９】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＨＡＴＵとカップリングさせ、次にＴＦＡで脱保護することで、市販の（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸および同様に市販のトリフルオロ酢酸／１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）から標題化合物を製造した。
【０８４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
中間体Ｌ５５
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ６−Ｄ−アラニル−Ｎ２−｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝−Ｌ−リシネート（１：１）
【化２２７】
0006905941.tif 000325
【０８４２】
最初にＨＡＴＵの存在下に中間体Ｌ６をＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンとカップリングさせ、次に５％強度トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中室温で９０分間撹拌することで温和な条件下にアミノ基で脱保護することで、標題化合物を製造した。
【０８４３】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．３５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４４】
中間体Ｌ５６
トリフルオロ酢酸／ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｎ６−｛［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル］カルボニル｝−Ｌ−リシネート（１：１）
【化２２８】
0006905941.tif 000326
【０８４５】
最初にＨＡＴＵの存在下に中間体Ｌ６を（１Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸とカップリングさせ、次に２５％強度トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中室温で１５分間撹拌することで温和な条件下にアミノ基で脱保護することで、標題化合物を製造した。
【０８４６】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４７】
中間体Ｌ５７
メチル（２Ｓ）−４−オキソ−２−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタノエート
【化２２９】
0006905941.tif 000327
【０８４８】
最初にＬ−アスパラギン酸メチル塩酸塩５００．０ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エチル２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレート７０６．３ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン５．０ｍＬに入れ、トリエチルアミン８２６．８ｍｇ（８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×４０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水、０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物（３Ｓ）−４−メトキシ−４−オキソ−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸５８３．９ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
【０８４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８５０】
最初に（３Ｓ）−４−メトキシ−４−オキソ−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝アミノ）ブタン酸５９２．９ｍｇを、１，２−ジメトキシエタン１０．０ｍＬに入れ、混合物を冷却して−１５℃とし、４−メチルモルホリン２０５．８ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル２７７．９ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に沈殿を吸引濾過し、各場合１，２−ジメトキシエタン１０．０ｍＬを用いて２回濾過した。濾液を冷却して−１０℃とし、水１０ｍＬに溶かした水素化ホウ素ナトリウム１１５．５ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）を高撹拌しながら加えた。相を分離し、有機相を各場合で飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物メチルＮ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−ホモセリネート５１５．９ｍｇ（理論値の９１％）を得た。
【０８５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５２】
最初にメチルＮ−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝−Ｌ−ホモセリネート５５４．９ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３０．０ｍＬに入れ、デス−マーチンペルヨージナン１．２７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン４７４．７ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。４時間後、反応液をジクロロメタンで希釈し、有機相を各場合で、１０％強度Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で３回、１０％強度クエン酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。これによって、標題化合物５６５．７ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０８５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．０３（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、９．６０（ｔ、１Ｈ）。
【０８５４】
中間体Ｌ５８
２−（トリメチルシリル）エチル（３−オキソプロピル）カーバメート
【化２３０】
0006905941.tif 000328
【０８５５】
３−アミノ−１−プロパノール４３４．４ｍｇ（５．７８ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エチル２，５−ジオキソピロリジン−１−カルボキシレート１．５０ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０．０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン５８５．３ｍｇ（５．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去した。残留物２−（トリメチルシリル）エチル（３−ヒドロキシプロピル）カーバメート（９９６．４ｍｇ、理論値の７９％）を高真空乾燥し、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０８５６】
最初に２−（トリメチルシリル）エチル（３−ヒドロキシプロピル）カーバメート８０７．０ｍｇ（３．６８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１５．０ｍＬおよび０．０５Ｎ炭酸カリウム／０．０５Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（１：１）１５．０ｍＬに入れた。テトラ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム１０２．２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド７３６．９ｍｇ（５．５２ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ  ５７．５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜高撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を高真空乾燥し、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた（８９０．３ｍｇ）。
【０８５７】
中間体Ｌ５９
トリフルオロ酢酸／１−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１：１）
【化２３１】
0006905941.tif 000329
【０８５８】
最初にｔｅｒｔ−ブチル（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エチル）カーバメート３００．０ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに入れ、ＴＦＡ  ４．２ｇ（３６．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノール１０：１によってモニタリング）。揮発性成分を減圧下に留去し、残留物についてジクロロメタンと４回共蒸留を行った。残留物を高真空乾燥し、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０８５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６０】
中間体Ｌ６０
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルクロライド
【化２３２】
0006905941.tif 000330
【０８６１】
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸２００．０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４．０ｍＬに溶かし、塩化チオニル３３８．０ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＭＦ  １滴を加えた。混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンで３回共蒸留した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０８６２】
中間体Ｌ６１
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｌ−リシネート（１：１）
【化２３３】
0006905941.tif 000331
【０８６３】
最初に、ペプチド化学の古典的方法に従って（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリルエタノールによるエステル化、水素化分解、ＨＡＴＵの存在下でのＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニンとのカップリング、およびさらなる水素化分解）、トリペプチド誘導体２−（トリメチルシリル）エチルＬ−バリル−Ｌ−アラニル−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネートをＮ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンから製造した。ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、この部分保護されたペプチド誘導体を市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸とカップリングさせることで、標題化合物を製造した。これを次に、５％強度トリフルオロ酢酸／ＤＣＭ中室温で２．５時間撹拌することで温和な条件下にアミノ基で脱保護し、エステル保護基は保持されたままとした。後処理および分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物４３８ｍｇを得た。
【０８６４】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．６９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
中間体Ｌ６２
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチル−Ｌ−リシネート（１：１）
【化２３４】
0006905941.tif 000332
【０８６６】
最初に、ペプチド化学の古典的方法に従って、２−（トリメチルシリル）エチルＮ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシネートをＮ２−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンから製造した。この中間体１４８ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ  １９５ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１４９μＬの存在下に、中間体Ｌ１６  ２００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。濃縮および分取ＨＰＬＣによる残留物の精製後に、保護中間体をＤＣＭ  ２０ｍＬに取り、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温で１時間撹拌することでｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去した。濃縮およびアセトニトリル／水からの残留物の凍結乾燥によって、２５４ｍｇ（２段階で理論値の６３％）を得た。
【０８６７】
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝１．５１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６８】
中間体Ｌ６３
（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝−５−オキソ−５−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ペンタン酸
【化２３５】
0006905941.tif 000333
【０８６９】
最初に、ペプチド化学の古典的方法に従って（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリルエタノールによるエステル化、トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護基の脱離、ＨＡＴＵの存在下でのＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニンとのカップリングおよびメタノール中１０％パラジウム／活性炭での水素化分解）、トリペプチド誘導体（４Ｓ）−４−｛［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝−５−オキソ−５−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ペンタン酸を（２Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸から製造した。この部分保護されたペプチド誘導体を市販の１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンとカップリングさせることで、標題化合物を製造した。後処理および分取ＨＰＬＣによる精製によって、標題化合物６０１ｍｇを得た。
【０８７０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７１】
中間体Ｌ６４
（４Ｓ）−４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝−５−オキソ−５−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ペンタン酸
【化２３６】
0006905941.tif 000334
【０８７２】
ペプチド化学の古典的方法に従って（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリルエタノールによるエステル化、トリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護基の脱離、メタノール中１０％パラジウム／活性炭でのベンジルエステルの水素化分解的開裂、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下での１−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンとのカップリング）、標題化合物を（２Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸から製造した。
【０８７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７４】
中間体Ｌ６５
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｌ−アラニネート（１：１）
【化２３７】
0006905941.tif 000335
【０８７５】
ペプチド化学の古典的方法に従って（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリルエタノールによるエステルおよびトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護基の脱離）、標題化合物を３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニンから製造した。これによって、標題化合物３７３ｍｇ（２段階で理論値の７９％）を得た。
【０８７６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７７】
中間体Ｌ６６
メチル（８Ｓ）−８−（２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジメチル−６，１１−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラテトラデカン−１４−オエート
【化２３８】
0006905941.tif 000336
【０８７８】
最初に（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸１０００ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン１０．０ｍＬに入れ、４−メチルモルホリン３４４．４ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）およびクロルギ酸イソブチル５０４ｍｇ（３．６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌後、反応液を冷却して５℃とし、高撹拌しながら、水３ｍＬに溶かした水素化ホウ素ナトリウム１６１ｍｇ（４．２６ｍｍｏｌ）を１回に少量ずつ加えた。１時間後、同量の水素化ホウ素ナトリウムを再度加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。水１７０ｍＬを加え、反応液を、各場合酢酸エチル２００ｍＬで４回抽出した。相を分離し、有機相をクエン酸で１回、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、化合物ベンジルｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−ヒドロキシブタン−１，２−ジイル］ビスカーバメート７６０ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
【０８７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８０】
塩化水素／ジオキサン１３ｍＬに溶かしたこの中間体７６０ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）を室温で２０分間撹拌した。反応液を濃縮して５ｍＬとし、ジエチルエーテルを加えた。沈殿を濾過し、アセトニトリル／水１：１から凍結乾燥した。
【０８８１】
このようにして得られた生成物をＤＭＦ  １３２ｍＬに溶解させ、４−メトキシ−４−オキソブタン酸３４５．５ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ  ９７０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０２５μＬを加えた。混合物を室温で５分間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残った残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。適切な分画を合わせ、アセトニトリルを減圧下に留去した。残った水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を濃縮し、真空乾燥した。
【０８８２】
このようにして得られた中間体をメタノールに取り、室温で水素標準圧下に１時間１０％パラジウム／活性炭で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。
【０８８３】
この脱保護化合物２４７ｍｇをＤＭＦ  ２０ｍＬに取り、１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオン３５２ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５９２μＬを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、５段階で合計収率２１％で標題化合物２１８ｍｇを得た。
【０８８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８５】
中間体Ｌ６７
トリフルオロ酢酸／２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル−β−アラニネート（１：１）
【化２３９】
0006905941.tif 000337
【０８８６】
ジクロロメタン１０ｍＬ中１．５当量のＥＤＣＩおよび０．１当量の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン１３４ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）とカップリングさせ、次にトリフルオロ酢酸で脱保護することで、市販の１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン５０ｍｇ（０．３５４ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。
【０８８７】
収量：５６ｍｇ（２段階で理論値の４８％）。
【０８８８】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８９】
中間体Ｌ６８
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド（１：１）
【化２４０】
0006905941.tif 000338
【０８９０】
ペプチド化学の古典的方法に従って、中間体Ｌ１と同様にして、市販の（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパン酸およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメートから標題化合物を製造した。
【０８９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９２】
中間体Ｌ６９
トリフルオロ酢酸／１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチネート（１：１）
【化２４１】
0006905941.tif 000339
【０８９３】
ペプチド化学の古典的方法によって、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いるＮ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンによるエステル化、順次、ＴＦＡによるＢｏｃ除去、次にＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下でのＮ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリンとのカップリング、最後にさらなるＴＦＡによるＢｏｃ除去により、標題化合物を市販のベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートから製造した。
【０８９４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９５】
中間体Ｌ７０
９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３−オキソプロピル）カーバメート
【化２４２】
0006905941.tif 000340
【０８９６】
最初に９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル（３−ヒドロキシプロピル）カーバメート１０００．０ｍｇ（３．３６ｍｍｏｌ）を、クロロホルム１５．０ｍＬおよび０．０５Ｎ炭酸カリウム／０．０５Ｎ重炭酸ナトリウム溶液（１：１）１５．０ｍＬに入れた。テトラ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム９３．５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド６７３．６ｍｇ（５．０４ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ  ５２．５ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜高撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を高真空乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル３：１−１：１）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物５８９．４ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０８９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ−Ｈ）＋。
【０８９８】
中間体Ｌ７１
ｔｅｒｔ−ブチル［４−（クロロカルボニル）フェニル］カーバメート
【化２４３】
0006905941.tif 000341
【０８９９】
最初に４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸１００．０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２．０ｍＬに入れ、オキサリルジクロライド６４．２ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した（ＴＬＣ：ジクロロメタン／メタノールによってモニタリング）。追加のオキサリルジクロライド１９２．６ｍｇ（１．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ  １滴を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンと繰り返し共蒸留した。残留物を、それ以上精製せずに次の合成段階で用いた。
【０９００】
中間体Ｌ７２
ベンジル（９Ｓ）−９−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−６，１１−ジオキソ−５−オキサ−７，１０−ジアザ−２−シラテトラデカン−１４−オエート
【化２４４】
0006905941.tif 000342
【０９０１】
ペプチド化学の古典的方法に従って、Ｚ保護基の水素分解的除去、次にＥＤＣＩ／ＨＯＢＴの存在下に４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸とのカップリング、次にＴＦＡによるＢｏｃ保護基の脱離、最後にトリエチルアミンの存在下での１−（｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン−２，５−ジオンとの反応によって、市販のベンジルｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジイル］ビスカーバメートから標題化合物を製造した。
【０９０２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０３】
中間体Ｌ７３
Ｎ−（２−アミノエチル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド
【化２４５】
0006905941.tif 000343
【０９０４】
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸３９５．５ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２１ｇ（９．３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ  ８５４．３ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カーバメート３００ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。混合物の濃縮後、残留物をＤＣＭに取り、水で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これによって、標題化合物４０８ｍｇ（３３％、純度５３％）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０６】
ＴＦＡ  １ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エチル）カーバメート（４０８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をジクロロメタンと２回共蒸留した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物３８４ｍｇ（９４％、純度５７％）を得た。
【０９０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０８】
中間体Ｌ７４
３−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸
【化２４６】
0006905941.tif 000344
【０９０９】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート１０７ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）および（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）アセテート９３ｍｇ（０．３６９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン０．０７４ｍＬ（０．６７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸０．０４８ｍＬ（０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート１３３ｍｇ（８６％、純度１００％）を得た。
【０９１０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１１】
ＴＦＡ  ０．５ｍＬをｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［２−［２−［２−［［２−（２，５−ジオキソピロール−１−イル）アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパノエート（１３０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物１０２ｍｇ（９０％、純度１００％）を得た。
【０９１２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１３】
中間体Ｌ７５
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニネート（１：１）
【化２４７】
0006905941.tif 000345
【０９１４】
ペプチド化学の古典的方法に従って（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリルエタノールによるエステル化およびトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ保護基の脱離）、標題化合物を３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンから製造した。これによって、標題化合物４０５ｍｇ（２段階で理論値の５８％）を得た。
【０９１５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１６】
中間体Ｌ７６
（２Ｓ）−２−ブロモ−４−オキソ−４−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ブタン酸
【化２４８】
0006905941.tif 000346
【０９１７】
最初に、ペプチド化学の古典的方法に従って（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリル）エタノールによるエステル化、Ｚ保護基およびベンジルエステルの水素分解的除去）、好適に保護されたアスパラギン酸誘導体を、（３Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−４−オキソブタン酸から製造した。
【０９１８】
このようにして得られた（２Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ブタン酸４７０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を、水１０ｍＬに懸濁させ、１Ｍ塩酸１．８ｍＬおよび濃硫酸０．５ｍＬを加え、次に臭化カリウム８６３ｍｇ（７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。１０℃で、３０分の期間をかけて亜硝酸ナトリウム１５０ｍｇ（２．１７５ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）中溶液を滴下し、混合物を１０から１５℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒の留去および分取ＨＰＬＣによる生成物の精製によって、標題化合物２６０ｍｇ（理論値の４８％）を得た。
【０９１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝２９５および２９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝０．０３（ｓ、９Ｈ）、０．９５（ｔ、２Ｈ）、２．９４および３．２（２ｄｄ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、４．５７（ｔ、１Ｈ）。
【０９２１】
中間体Ｌ７７
トリフルオロ酢酸／Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−２−ブロモアセトアミド（１：１）
【化２４９】
0006905941.tif 000347
【０９２２】
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（２−アミノエトキシ）エチル］カーバメート４１８ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）を最初に、ブロモ無水酢酸６３８ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）と反応させ、次にＢｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で除去した。これによって、標題化合物５５１ｍｇ（２段階で理論値の６３％）を得た。
【０９２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法）：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２７および２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２４】
中間体Ｌ７８
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニン
【化２５０】
0006905941.tif 000348
【０９２５】
ＥＤＣＩ／ＨＯＢｔおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にｔｅｒｔ−ブチルβ−アラニネート塩酸塩（１：１）とカップリングさせ、次にトリフルオロ酢酸で脱保護することで、市販の（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸から標題化合物を製造した。
【０９２６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２７】
中間体Ｌ７９
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニン
【化２５１】
0006905941.tif 000349
【０９２８】
ｔｅｒｔ−ブチルβ−アラニネート塩酸塩（１：１）６４．８ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）および１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１００ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド４ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン６５．６ｍｇ（０．６４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸０．０４８ｍＬ（０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニネート８４．５ｍｇ（７７％、純度１００％）を得た。
【０９２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３０】
ＴＦＡ  １．６２ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニネート（８２．８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物６２．７ｍｇ（８７％、純度９５％）を得た。
【０９３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３２】
中間体Ｌ８０
２−（トリメチルシリル）エチル３−［（１５−アミノ−４，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイル）アミノ］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニネート
【化２５２】
0006905941.tif 000350
【０９３３】
ペプチド化学の古典的方法に従って（塩からの放出およびＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−（トリメチルシリル）エタノールによるエステル化、Ｚ保護基の水素分解的除去、ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下の市販の３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−４−アザノナデカン−１９−オン酸とのカップリング、およびさらなるＺ保護基の水素分解的除去）、市販の３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン／Ｎ−シクロヘキシルシクロヘキサンアミン（１：１）から標題化合物を製造した。
【０９３４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３５】
中間体Ｌ８１
トリフルオロ酢酸／ベンジル｛２−［（２−アミノエチル）スルホニル］エチル｝カーバメート（１：１）
【化２５３】
0006905941.tif 000351
【０９３６】
ＤＭＦ中Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下に、２，２′−スルホニルジエタンアミン２５０ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン９２．３ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。次に、ＨＰＬＣによる精製を行って、標題化合物７０ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
【０９３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３８】
中間体Ｌ８２
トリフルオロ酢酸／Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（１：１）
【化２５４】
0006905941.tif 000352
【０９３９】
Ｎ−Ｂｏｃ−２，２′−（エチレンジオキシ）ジエチルアミン８８．６ｍｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）およびＮ−スクシニミジル６−マレイミドヘキサノエート１００ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン０．０７１ｍＬ（０．６５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸０．０４８ｍＬ（０．８３８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：７５ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート１２７ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
【０９４０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４１】
ＴＦＡ  ２．０ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート１２３ｍｇ（２２５μｍｏｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物１１１ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
【０９４２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、４Ｈ）、３，５６（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｂｓ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０９４４】
中間体Ｌ８３
トリフルオロ酢酸／Ｎ−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）
【化２５５】
0006905941.tif 000353
【０９４５】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート２００ｍｇ（０．８０５ｍｍｏｌ）、（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸１５０ｍｇ（０．９６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５６０μＬ（３．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶かし、ＨＡＴＵ  ４５９ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタンに溶解させた。有機相を５％強度クエン酸溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム２５ｇＳＮＡＰ、ジクロロメタン：メタノール９８：２）を用いて精製した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート２７６ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
【０９４６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４７】
ＴＦＡ  ４ｍＬを、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝カーバメート（２７５ｍｇ、７１４μｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。これによって、標題化合物２８１ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
【０９４８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４９】
中間体Ｌ８４
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）−６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド（１：１）
【化２５６】
0006905941.tif 000354
【０９５０】
ｔｅｒｔ−ブチル（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）カーバメート２００ｍｇ（０．５９４ｍｍｏｌ）および１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２０２ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶かし、Ｎ−メチルモルホリン０．１３０ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸０．０８５ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  １２５×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル［２１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザヘンアイコサ−１−イル］カーバメート２７５ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
【０９５１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５２】
ＴＦＡ  ７８０μＬ（１０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［２１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザヘンアイコサ−１−イル］カーバメート（２６８ｍｇ、５０５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。残留物を、それ以上精製せずに用いた。これによって、標題化合物２６６ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０９５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、４Ｈ）、３，５２（ｍ、８Ｈ）、３，５８（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｂｓ、３Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）。
【０９５５】
中間体Ｌ８５
トリフルオロ酢酸／Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）−２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド（１：１）
【化２５７】
0006905941.tif 000355
【０９５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカ−１−イル）カーバメート２００ｍｇ（０．５９４ｍｍｏｌ）、（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸１１１ｍｇ（０．７１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４１０μＬ（２．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド６ｍＬに溶かし、ＨＡＴＵ  ３３９ｍｇ（０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル［１７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザヘプタデカ−１−イル］カーバメート１３０ｍｇ（理論値の４３％）を得た。
【０９５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５８】
ＴＦＡ  ４１０μＬ（５．３ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル［１７−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１６−オキソ−３，６，９，１２−テトラオキサ−１５−アザヘプタデカ−１−イル］カーバメート（１２６ｍｇ、２６７μｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１２４ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
【０９５９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、３，５３（ｍ、８Ｈ）、３，５８（ｍ、６Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｂｓ、３Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）。
【０９６１】
中間体Ｌ８６
Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン
【化２５８】
0006905941.tif 000356
【０９６２】
Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン１００ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）および１−｛２−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−２−オキソエチル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１３４ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．１５０ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物７１．５ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
【０９６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６４】
中間体Ｌ８７
３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパン酸
【化２５９】
0006905941.tif 000357
【０９６５】
ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］プロパノエート２５０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸１５１ｍｇ（０．９７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２２４ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２２４ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド５．０ｍＬに溶かした。反応混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を５％強度クエン酸溶液で２回、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×４０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート２６７ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
【０９６６】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６７】
ＴＦＡ  １．１ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロパノエート（２６３ｍｇ、７１０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物２４０ｍｇ（理論値の９４％）を得た。
【０９６８】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６９】
中間体Ｌ８８
２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニネート
【化２６０】
0006905941.tif 000358
【０９７０】
Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン１５０ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ）および１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン２４６ｍｇ（０．７９７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド４．０ｍＬに溶かし、トリエチルアミン０．２２０ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  ２５０×３０；１０μ、流量：５０ｍＬ／分、ＭｅＣＮ／水）によって直接精製した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン３０２ｍｇ（理論値の９７％）を得た。
【０９７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８２（ｄｄ、６Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、１Ｈ）。
【０９７３】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニン１３０ｍｇ（０．５３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６．５ｍＬに溶かし、１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン５８．８ｍｇ（０．５１１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７８．４ｍｇ（０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。追加の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン５８．８ｍｇ（０．５１１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩７８．４ｍｇ（０．４０９ｍｍｏｌ）を加えた。ジクロロメタンを加え、混合物を水で３回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、標題化合物１７２ｍｇ（理論値の８７％）を得た。
【０９７４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７５】
中間体Ｌ８９
１−ベンジル−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｌ−グルタメート塩酸塩（１：１）
【化２６１】
0006905941.tif 000359
【０９７６】
（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸１．００ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ  １３．０ｍＬに入れ、２−（トリメチルシリル）エタノール５１０μＬ（３．６ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン１０９ｍｇ（８８９μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０℃とし、Ｎ−エチル−Ｎ′−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩６８２ｍｇ（３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機相を０．１Ｎ  ＨＣｌ溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム２５ｇＳＮＡＰ、シクロヘキサン：酢酸エチル８０：２０）を用いて精製した。これによって、化合物１−ベンジル−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート６４９ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
【０９７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７８】
１−ベンジル−５−［２−（トリメチルシリル）エチル］−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−グルタメート６４９ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン７．０ｍＬに溶かし、氷浴冷却しながら、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン１４ｍＬ（５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を高真空乾燥し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ（シリカゲル、カラム２５ｇＳＮＡＰ、ジクロロメタン：メタノール９０：１０）によって精製した。これによって、標題化合物３２０ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
【０９７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８０】
中間体Ｌ９０
１−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オン酸
【化２６２】
0006905941.tif 000360
【０９８１】
最初にＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン１１８ｍｇ（５６６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ  ５．０ｍＬに入れ、ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート２００ｍｇ（６２２μｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１３０ｍｇ（８４９μｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１３０ｍｇ（６７９μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を５％強度クエン酸溶液で２回および飽和重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を高真空下に乾燥した。これによって、ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート２７４ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
【０９８２】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８３】
ＴＦＡ  ８２０μＬ（１１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシル｝アミノ）−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート２７４ｍｇ（５３５μｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を水に取り、凍結乾燥した。これによって、標題化合物２６２ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
【０９８４】
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８５】
中間体Ｌ９１
トリフルオロ酢酸／２−（トリメチルシリル）エチル１−｛［３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニル］アミノ｝−３，６，９，１２−テトラオキサペンタデカン−１５−オエート（１：１）
【化２６３】
0006905941.tif 000361
【０９８６】
ペプチド化学の古典的方法によって（ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰを用いる２−トリメチルシリルエタノールによるエステル化、Ｚ保護基の水素分解的除去、市販のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝−Ｄ−アラニンとのカップリング、およびＦｍｏｃ保護基の除去）、市販の３−オキソ−１−フェニル−２，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−４−アザノナデカン−１９−オン酸から標題化合物を製造した。
【０９８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８８】
中間体Ｌ９２
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−α−アスパラギン
【化２６４】
0006905941.tif 000362
【０９８９】
ペプチド化学の古典的方法によってＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下でのＬ−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルと市販のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンのＨＡＴＵカップリングおよび次にトリフルオロ酢酸によるカルボキシル基の脱保護により、標題化合物を製造した。
【０９９０】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９１】
中間体Ｌ９３
Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−α−アスパラギン
【化２６５】
0006905941.tif 000363
【０９９２】
ペプチド化学の古典的方法により、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下でのＬ−アスパラギン酸ｔｅｒｔ−ブチルと市販のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンのＨＡＴＵカップリング、次にＤＣＭ／メタノール中１０％パラジウム／活性炭での水素化によるＺ保護基の開裂、次にＤＭＦ中ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下での酢酸によるアセチル化、最後にトリフルオロ酢酸によるカルボキシル基の脱保護によって標題化合物を製造した。
【０９９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１９（２ｄ、６Ｈ）、１．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、１Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｍ、３Ｈ）、１２．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０９９５】
中間体Ｌ９４
Ｎ−｛４−オキソ−４−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ブタノイル｝−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−α−アスパラギン
【化２６６】
0006905941.tif 000364
【０９９６】
最初に、ＤＣＭ中ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ存在下での４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン酸の２−（トリメチルシリル）エタノールとの反応および次に水素化分解によるベンジルエステルの開裂によって、４−オキソ−４−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］ブタン酸を製造した。
【０９９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９９８】
次に、カップリングＤＭＦ中ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン存在下にＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニンを−Ｌ−アスパラギン酸を４−ニトロベンジル臭化水素酸塩（１：１）とカップリングさせ、次にＤＣＭ中トリフルオロ酢酸によってアミノ基を脱保護することで、トリフルオロ酢酸／４−ニトロベンジル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパラギネート（１：１）を製造した。
【０９９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０００】
ＤＭＦ中ＨＡＴＵおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下にこれら２種類の中間体カップリングさせ、次にＤＣＭ／メタノール１：９中１０％パラジウム／活性炭での水素化によってｐ−ニトロベンジルエステルを開裂させることで、標題化合物を製造した。
【１００１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００２】
中間体Ｌ９５戼㹲 꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㔰㐹⸱楴≦〾〰㤶㔰㐹⸱楴쉦゠〰㘳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣誁苣뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣ꦃ菣趃菣袃ꇥ뢅ꇥ袼볯骼볯覼臣覂蟥몙臣ꚁ胣骃菣膃菣隌귥꺁迥뢅髧릖돦銂铧蒁臣膀臣꺁룤鎖뷤銂ꏨꂀ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯銼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯钼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯趽볯骽볯鎼볯鎼볯醼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯馼볯㲖甯㰾牢ਾ†볯銈苣뮂菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㔰㐹⸱楴≦〾〰㤶㔰㐹⸱楴쉦゠〰㘳㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 骃菣膃菣隌귥꺁迥뢅髧릖돦銂铧蒁胣銼볯閼裢뢂苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈볯銈볯袼菣뎃苣ꮃ苣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼裢겼裢邃菣趃菣袃臣꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣ꢁ臣ꮂ菣鞃菣뎃苣讁苣讧苣膀곦ꮁ苣뾂菣벃菣궸볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ볯뮴胦궂臣꺁냦ꂴ賥蚈꟨ꮁ苣讂볯鶿귨몟臣讖ꏨ膀鳦貾臣鞾苣貂臣뢂菣鞃菣覃臣醼裢ꊂ苣袃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣ꢁ臣趏뿥ꮁ苣ꎁ臣膀臣꺁룤鎖뷤銂ꏨꂀ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯銼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯醼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯馼볯㲗甯㰾牢ਾ†볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢隼볯馼볯醼볯貼볯閼볯醼볯貼볯醼볯銼볯貼볯鞼裢ꪂ苣뾂苣궂苣銈볯銈苣뚂菣ꪃ苣뎂菣뾂菣銈볯邼裢ꪂ菣뢅戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㔰㐹⸱楴≦〾〰㤶㔰㐹⸱楴쉦゠〰㘳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 肜裥ꮁ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈苣龃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼볯銼볯貼볯钼裢ꪂ苣뾂苣궂苣颃菣뾂苣떂菣銈볯鞼裢ꪂ苣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯邼볯캑趽뷯貽볯銂볯궼볯₦醼볯邼뷯겼臣ꖅ苣膀볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼藩뢅볯钼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯캑趽뷯貽볯膀볯銈菣覃菣궂苣銈볯ꢼ裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ냦貒觧袼볯隼볯馼뷯螽胣閼볯銼볎뷯辽뷯覼臣袂臣醼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯邼볯캒趽뷯貽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ릒详鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣ꂊ臣龁胣覜ꧦ뢛苣閼볯꾂苣뎃藩뚺뛦ꞁ볯麛胣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ뫦늶臣膀곦ꮁꏩ貒ꇥ隌菣袃菣Ꚃ菣뚺뛦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ뢛苣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꮁ闧뮎臣膀껦馕觧銂裥随볯낼裢ꢼ볯겼볯袼苣ꦃ菣骼볯薽뷯銽뷯鎽뷯貽†볯銼볯쎕鎼볯鮼볯邼볎胣膵蟩骼볯邼뷯겼볯蚈胣궼뷯ꎼ볯込냦込볯躼볯薼볯ꚼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤ꮁ闧뮎臣膀껦馕觧銂ꯩ龜ꧧ许臣뺹蟧鞁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣隌郥ꦉ뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯貼볯銼볯醼볯貼볯颼볯銼볯貼볯钼볯銼볯銈苣꾂苣ꪂ苣떂裢鎼裢ꊂ苣袃菣ꊂ苣뎃苣뎃裢鎼볯銈苣ꢂ菣袃볯馼볯醼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣醼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯颼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯鎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢銼裢ꪂ苣붂裢隼볯馼볯醼볯貼볯閼볯醼볯貼볯醼볯銼볯貼볯鞼裢ꪂ苣뾂苣궂苣銈볯銈苣뚂菣ꪃ苣뎂菣뾂菣銈볯邼裢ꪂ苣벃菣袼볯馼볯醼뷯螽胣鎼볯躼볯캑趽뷯貽볯꺁볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤뚺뛦ꮁ胣뒼볯ꆼ볯隼볯캒겼胣隼볯邼볎뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꮁ闧뮎臣膀껦馕觧銂냦ꮁ迥誂胣趇뗧뺹蟧鞁臣芀껦馕觧銂胣鶁苣ꖻ룤뺲ꏨ鮁臣ꮁ铧蒁臣芀臣貂臣袂臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ볯邼볯颼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣钼볯薼볯銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯閼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯躽뷯螽볯骼뷯込뷯鶼볯鞼볯뮼볯銈볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯馼볯㲘甯㰾牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃藩込볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣膃菣銈볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼裢꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰裢鮽볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣궂苣붼苣ꮃ菣讃菣鶽裢겼裢낂菣뾂菣趃菣袃볯醼볯醼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〹㤵ㄴ琮晩㸢〰㘰〹㤵ㄴ琮晩ꃂ〰㌰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦鶈臣膀볯ꆼ볯떼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣颭鳥许臣膀볯钼볯覼裢閼裢钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂裢钼裢뮼볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣붼裢閼裢ꪂ苣붂菣뎃苣뎃藩銂菣뎃苣ꮃ볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼苣벃菣ꆃ菣袃臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣龁胣ꆬ臣膀볯辽뷯鶿귨몟臣袂臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩込볯ꎼ볯銂铧蒁臣讖ꏨ閁臣龁胣ꆬ臣膀鳦鶈臣膀蛥ꚺ胣꒼볯ꚼ볯뒰룤꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣颭鳥许臣醼裢袼뷯뮼볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ뷯ꪂ苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢銼볯閼裢뢂苣뎃臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ臣ꊂ菣躃鿥銂뿤랭臣膀곦ꮁ볯ꎼ볯궸볯꒼볯ꦼ볯꒼볯ꆼ볯꺁귥ꢜ룤ꮁ볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣뾂菣벃菣ꢁ迥鲿臣鮁苣鎁臣ꞁ苣ꮃ菣궂苣ꮃ鿥銂뿤랭臣龁胣肜뻥꺁껦躚臣膀苣뾂菣벃菣궸꣦隺鳥许臣醼볯薼菣ꦃ苣Ꚃ菣込듦Ꞁ苧ꞁ냦ꂴ賥蚈꟨馁苣鎁臣ꞁ胣ꮜꯧꊂ菣躃鿥銂蓨鶿귨鞁臣芀꟨銪臣뺿軥膀뿦꺸胣蚈迥ꢼ볯겼볯ꮁ苣讂닧붣臣袂臣议闧ꦉ臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣覂臣趇뗧뺹蟧貾臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯颼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯鎼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯馼볯㲙甯㰾牢ਾ†菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯銼裢袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ裢캒銈苣ꦃ菣ꮃ裢겼裢ꪃ苣趃菣袃볯醼볯醼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〹㤵ㄴ琮晩㸢〰㘰〹㤵ㄴ琮晩ꃂ〰㌰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦鶈臣膀볯銼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯隼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣뢂菣讁苣몇駧鞁臣膀菣鞃菣覃賥ꚭ臣꒏藥蒚雦閳臣袂臣ꚁ볯銈볯袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣膃菣꺼볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢ꪃ苣趃菣袃苣붣胩鞁臣芀곦ꮁ胣鎁臣궸雩鎽苣膀볯ꆼ볯떼臣袂臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣颭鳥许臣膀꣦隺髧릖돦ꮁ苣ꎁ臣붣胩鞁臣袃菣骃菣膃菣颍뷤꺼裢뮼볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꦃ菣ꮃ裢캒銈苣ꦃ菣뎃臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣龁胣ꆬ臣膀菣뾂菣벃菣궸臣뒰듧隌裥ꎧ臣袂臣ꚁ胣몼뿤랭鿥銂駩뮎臣膀뻥覂苣龁룤鎖뷤銂胣ꢼ볯뒼볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣꺁귥ꢜ룤ꮁ볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼藩뢅臣ꮂ菣鞃菣뎃苣閁臣龁胣貾臣떮髩ꞁ胣ꦸ鋥ꪁ鷦뚻룤ꮁ볯邼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩込볯ꎼ볯궸胣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣뒁軩ꊂ菣躃鿥銂蓨鶿귨鞁臣芀뿦꺸臣袂臣ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣覂臣趇뗧뺹蟧貾臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯隼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯銼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯醼볯邼⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯閼裢袼볯銈뷯뮼볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯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階臣꺁볯낼볯隼볯馼볯ꮁ臣蒁臣꾁胣Ꞽ볯閼볯膀볯銼볯뎼胣뚼볯馼볯膀볯鎼볯뎼胣꺼볯鎼볯膀볯鎼볯뒼胣꺼볯閼볯膀볯閼볯늼胣뎼볯鎼볯膀볯閼볯놼胣뎼볯鞼볯膀볯颼볯놼胣뎼볯醼볯膀볯馼볯ꆼ胣뎼볯醼볯膀볯馼볯랼胣뎼볯钼볯膀볯醼볯隼볯ꞁ臣讂胣趇軩ꞁ臣뒼볯낼볯钼볯馼臣ꒁ臣ꚁ臣膀볯鎼볯뎼胣꒼볯醼볯膀볯鎼볯림胣림볯鎼볯膀볯鎼볯뎼胣ꦼ볯鞼볯膀볯閼볯ꆼ胣뎼볯邼볯膀볯閼볯Ꞽ胣ꆼ볯鎼볯膀볯閼볯Ꞽ胣ꮼ볯隼볯膀볯閼볯뎼胣림볯鞼볯膀볯醼볯钼볯膀볯醼볯钼볯ꞁ臣讂胣붻軩ꞁ臣뒼볯낼볯閼볯醼臣ꒁ臣ꚁ臣膀볯鎼볯뎼胣ꦼ볯鎼볯膀볯鎼볯뒼胣꺼볯閼볯膀볯閼볯꺼胣놼볯邼볯膀볯馼볯ꆼ胣Ꞽ볯鎼볯膀볯馼볯꒼胣Ꞽ볯閼볯膀볯馼볯겼胣뚼볯鞼볯膀볯馼볯Ꞽ胣ꮼ볯邼볯놼臣芁苣芀蟩階臣꺁볯낼볯隼볯邼볯ꮁ臣蒁臣꾁胣Ꞽ볯鎼볯膀볯鎼볯뎼胣꺼볯邼볯림胣겼볯邼볯림胣겼볯邼볯꺼胣겼볯醼볯뒼臣芁苣芀믨階臣꺁볯낼볯隼볯邼볯ꮁ臣蒁臣꾁胣Ꞽ볯閼볯膀볯鎼볯림胣낼볯鎼볯膀볯鎼볯림胣Ꞽ볯醼볯膀볯閼볯꺼胣ꮼ볯钼볯膀볯馼볯ꆼ胣뎼볯醼볯膀볯馼볯랼胣뎼볯钼볯膀볯馼볯뚼胣Ꞽ볯邼볯ꖼ胣ꮼ볯邼볯ꖼ臣芁苣芀蟩階臣꺁볯낼볯隼볯邼볯ꮁ臣蒁臣꾁胣뒼볯醼볯膀볯鎼볯ꆼ胣ꢼ볯閼볯膀볯馼볯ꆼ胣늼볯颼볯膀볯醼볯鎼볯ꞁ臣讂胣붻軩ꞁ臣뒼볯낼볯閼볯閼臣ꒁ臣ꚁ臣膀볯鎼볯림胣꺼볯閼볯膀볯閼볯꺼胣겼볯隼볯膀볯閼볯뎼胣놼볯邼볯膀볯馼볯ꆼ胣림볯銼볯膀볯馼볯꒼胣랼볯馼볯膀볯醼볯鎼볯膀볯醼볯隼볯ꞁ臣讂胣趇軩ꞁ臣뒼볯낼볯閼볯閼臣ꒁ臣ꚁ臣膀볯鎼볯ꆼ胣ꢼ볯閼볯膀볯钼볯ꆼ胣뒼볯鞼볯膀볯醼볯钼볯膀볯醼볯钼볯膀볯醼볯鞼볯ꞁ臣讂胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†臣貂苣꺁뷧鮏臣膀菣袃臣꺁藥ꮖ軥Ꞁ苣閁苣ꮁ뷤许臣鮁苣节臣ꞁ臣誂胣鶁苣꾁鳦몙飦ꮁ苣讂諦鎽臣몟臣辁닦芙雨讖駧ꮁ雩鞁臣覜裥ꪁ觧Ꞁ臣芁苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ鷩鞃菣몂菣뎃藥뒳臣袂苣鞊뷤꺁뗧袐苣閃苣讃菣ꎂ臣겸껥骼戼㹲 骮蟩邵郥蚈黦꺁臣膂臣ꢡ鷩鞃菣몂菣뎃藥뒳볯뎼볯늼볯龮꣩銂胣ꊼ뷯膽뷯辽뷯薽†볯銼볯邼ꏨ꺽볯Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅ꊼ뷯膽뷯辽뷯薽‬ꦼ뷯莽볯覼苣ꢔ臣ꚁꇨꎁ臣芀臣鎁臣꾁胣뾪臣讂諦鎽苣膀苣뎃苣벃菣莃菣ꢡ鷩ꮁ苣龃菣邵郥鞁臣鞊菣袃볯莽諦鎽볯貀菣袃諦鎽跦覍苣莃菣趀胣ꊼ볯銈볯邼볯颼裢鎼볯膀볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯覽뷯莽뷯銽뷯ⲅ†볯躽뷯躼볯銂铧蒁臣몛껥鞁臣芀볯銈苣膃菣銈볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃菣궃菣ꮃ볯ꮂ菣鲃苣ꒂ菣覃ꇥ뢅ꇥ袼볯꒼볯覼胣꺼裢銃菣궃苣랂苣较苣뢅苣龃菣袼볯ꢼ볯覼臣袂臣ꢂ苣躃菣ꮃ苣龃菣ꢼ볯貽†뷯ꢼ볯躼볯銂铧蒁苣붣胩薀ꫨ躘鯦ꮁ뻥ꎁ臣ꊂ菣뎃苣莃菣ꪃ菣낂苣財臣龁볯貀苣龃菣ꮂ菣鞃菣뎃苣궂菣袃胣ꊼ볯銈볯邼볯邼裢閼볯膀볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯覽뷯莽뷯銽뷯ⲅ†볯躽뷯躼볯芀裥邞臣龁苣膀苣ꪃ菣몂볯뮂菣떂菣膃菣鞃볯궼볯袼볯ꖼ†볯薽뷯貽뷯袽뷯膽뷯薽†볯覽뷯莽뷯銽뷯ⲅ†볯躽뷯躼볯銂胣膵该袼뷯閽뷯躽뷯躽뷯覼럧鶡뛦ꢼ볯뎼裢ꖼ볯讼볯醼볯趽볯₭ꢼ볯낼볯뎼†뷯ꢼ볯躼볯膀볯閼볯趽볯₭꺼뷯ꎼ뷯膀볯趽볯₭ꖼ볯뒼볯膀볯躼볯閼볯뎼뷯銽뷯膽뷯钽뷯躽뷯ₔ낼볯邼볯ꢁ臣节臣ꢔ臣龁胣ꢅ臣꺁껥鎨껦躚臣銼볯莄臣財臣龁胣뾪臣讂諦ꊼ볯ꢼ볯鞊뷤꺁鯥骮뻥膀뿦ꚺ볯邼볯躽볯ꞁ胣ꊼ볯ꢼ볯꺁듧麃ꓥ覃菣ꒂ菣꺁돦蒰볯膽뷯膽뷯馽뷯膀볯蚼볯₤뎼뷯鎽뷯薽뷯鎽볯銂ꇨ蒁胣蒐諦龎돦蒰뻥ꮁ胣뮂菣떂菣ꢡ鷩銂苣ꪃ苣뎃볯ꎼ뷯₌邽볯銼볯邼臣趆铧鞁臣芀雦꺮臣蚈黦ꦉ돦蒰臣趉臣膀諦鎽苣膀臣貂臣貂胣趉꣨꺁苣蚁臣貐룤ꆝ믤许臣몛껥鞁臣芀藥ꚁ臣겸껥ꮁ雩鞁臣膀鯥骮賥ꊂ菣뎃뗧袐諦銃菣ꚼ뷯鞊뷤꺁臣貁귥ꢜ臣讂룤膵菣궃菣뮂菣銂迥ꞅ苣ꮃ臣鞁臣ꢔ臣龁胣銺臣ꢁ臣認껥辇髧钯볨꺁臣膂胣貺蟩芏藧袼迥ꞅ菣궃菣뮂菣랂苣誃菣꺁룦鞮臣袂臣ꦷꇨ늶돦蒰볯貾臣膀뻥覂苣龁苣뎃苣벃苣ꦃ菣銂胣ꊼ뷯膽뷯辽뷯薽†볯銼볯邼ꧨꆾ苣閃菣Ꚃ苣ꊂ볯Ꞽ볯₥ꢼ뷯膽뷯钽뷯莽뷯銽뷯₅ꊼ뷯膽뷯辽뷯薽‬ꦼ뷯莽볯覼苣ꢔ臣ꚁ胣醼볯醼볯膽뷯螽뷯閽뷯銽뗧袐菣螃菣ꮁ鿥ꖁ臣ꢅ뷤蒚臩袐臣袂臣ꚁꧨꆾ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨꆼ볯銈볯骼苣閃苣讃菣ꎂ꿦莼臣ꢔ臣龁뗧뾁迦袁諦龎볯ꊼ볯ꢼ볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〹㤵ㄴ琮晩㸢〰㘰〹㤵ㄴ琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨꆼ볯銈볯骼볯鞼볯鎼鿧뾂菣醃苣ꪳ臣袂臣ꊼ볯ꢼ볯랕苣뎃菣꾂돨袼裥邞觧ꢁ臣ꚁ臣뒼볯낼裢鎼볯隼볯誁苣뎁볯낼볯銈볯鞼볯邼볯銂铧蒁苣뎼볯늼臣袂臣ꚁ뇦膂臣鞊볯鞼볯鎼諦鎽臣醿볤꺁룤ꆾ볯趽뷯躽뷯隽뷯貽뷯躽뷯覼臣袂臣讦臣醁臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꒼⼼畳㹢胥㲤牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㔰㐹⸱楴≦〾〰㤶㔰㐹⸱楴쉦゠〰㌵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 蒐꣧鞊軥몙迧貙듧麃돧ꮁ꿥馁苣鞊볯鞼볯鎼諦鎽臣邵郥㲈牢ਾ†郥꺨菣袃駧내菨뮳볯ꆼ볯馼볯膀볯銼볯醼胣떼볯鞼볯Ꞽ볯ꮁ꿥馁苣鞊볯鞼볯鎼諦鎽臣邵郥銂胣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣ꮁ苣ꎁ臣뾪臣龁胣鎁臣龁苣ꮁ胣내菨袼볯쎕醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵내菨込苣Ꞃ菣覼苣膀臩覅룤ꮁ냦誸臣鎼볯讁苣钼볯蚈雩ꮁ苣龁苣膀볯邼볎뷯込뷯겼臣肸곦鞊뷤뚺뛦袼雩讧뿦ꚺ볯銂郥肂볯ꆼ볯뎼럧鶡뛦袼볯膽볯궼뷯銂郥뺁臣蒁볯ꊼ볯膀볯薼볯ꎼ볯膀볯覽뷯莽뷯銽뷯趽볯궸臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꢔ蟩鲿귧늛럧袼볯骼볯貸蟩覼苣鞾臣芀苣뎃苣ꖃ菣벃苣ꞃ菣貾胣랰蛥ꚼ볯ꎼ볯ꦷꇨ늶볯邼볯캐겼苣钃菣莃菣銂铧蒁臣ꂊ臣膀듧麃蟦膿뛦銂볯莄胣钼볯邼뷯ꞁ볯蚈雩ꂁ뿥鞁臣芀듧麃菣것菣袃苣랰蛥ꚼ볯ꎼ볯ꦷꇨ늶볯邼볯캐겼臣鞴뗦鞁臣讁苣膀뻥覂苣龁菣것菣袃苣ꚼ볯ꎼ볯ꦷꇨ늶볯邼볯캐겼臣趆蟦膿臣鮁胣랰룤ꞁ볯邼裥鎖臣辂臣誂胣醼볯醼볯貸蟩ꞁ뫤ꆬ諦鎽볯ꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦캗붻軩銈볯ꦼ볯ꎼ諦鎽胣뎼뷯螽뷯膽胣꺼뷯躼†볯ꆼ볯钼볯邼볯隼볯閼볯ꢁ臣节臣趆뫥ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁胣ꆬ臣膀듧麃苣랰蛥ꚼ볯ꎼ볯ꦷꇨ늶臣鞴뗦鞁胣내菨莿뫥邼볯閼韃볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹰듧麃볯趽볯ꮁꫨ肯臣ꚁ臣覂胣Ꞽ뷯膽뷯膽菣궃菣떂苣袃菣벃苣벃볯궼뷯貽뷯覽뷯辽뷯薽볯銂铧蒁臣閃菣벃苣ꒂ菣ꆃ菣ꪃ菣銂ꇨꎁ臣芀菣Ꚃ賥鞃菣钃苣Ꚃ菣袼鳦芵뿦ꚺ볯캑螽볯趽볯覼苣膀铧내菨鎟觨ꮁ铧蒁臣芀菣莃苣낂菣Ꚃ菣覃ꏨꎭ맥閽맥螝鯨覅胥銂铧蒁臣膀ꫨ릁臣鞊뷤꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣花苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨꆼ볯銈볯骼볯ꆼ볯뎼裥邞볯蒐꣧貙듧麃돧뢁臣鞊볯鞼볯鎼諦鎽臣邵郥㲈牢ਾ䐼噉邀ꇨ銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㔰㐹⸱楴≦〾〰㤶㔰㐹⸱楴쉦゠〰㌵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〹㤵ㄴ琮晩㸢〰㘰〹㤵ㄴ琮晩ꃂ〰㔰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㔰㐹⸱楴≦〾〰㤶㔰㐹⸱楴쉦゠〰㜵㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〹㤵ㄴ琮晩㸢〰㘰〹㤵ㄴ琮晩ꃂ〰㔰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㔰㐹⸱楴≦〾〰㤶㔰㐹⸱楴쉦゠〰㜵㰲愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〹㤵ㄴ琮晩㸢〰㘰〹㤵ㄴ琮晩ꃂ〰㔰㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㔰㐹⸱楴≦〾〰㤶㔰㐹⸱楴쉦゠〰㜵㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥銼裢隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰〹㤵ㄴ琮晩㸢〰㘰〹㤵ㄴ琮晩ꃂ〰㔰㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㔰㐹⸱楴≦〾〰㤶㔰㐹⸱楴쉦゠〰㜵㰶愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀藩鞈ꇨ醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦⸢〯〰㤶㔰㐹⼱〰㘰〹㤵ㄴ〰〰㄰〯〰㤶㔰㐹〱〰〰⸱灡≰〾〰㤶㔰㐹〱〰〰⸱灡㱰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬