(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006905069.tif 000094
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基又はハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎ−Ｙであり、ここでＹは６員の飽和単環へテロ環；
ｎは０、１又は２を表し；
該６員の飽和単環へテロ環は、非置換であるか、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ１で置換され；
Ｌ１はＣＮ、ヒドロキシ基、炭素原子数１乃至８のアルキル基、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基、又は炭素原子数１乃至８のアルコキシ基を表し、ｍは０、１、又は２を表し；
Ｚ１、Ｚ２はそれぞれ独立して、結合、ＣＲａＲｂ、ＮＲｃ、Ｏ又はＳを表し、そして、Ｚ１、Ｚ２は、同時に、結合、ＮＲｃ、Ｏ又はＳを表さず；
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基又はアセチル基を表すか；
又はＲａ、Ｒｂ及びそれらに結合した炭素原子は、３乃至６員の飽和単環式環を形成し；
Ｒｃは、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
環Ａは、式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式（Ａ−３）又は式（Ａ−４）：
【化２】
0006905069.tif 000095
｛式中、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ４１は、それぞれ独立して、水素原子、又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｌ３を表し；
ここで、Ｌ３は炭素原子数１乃至８のアルキル基、炭素原子数１乃至８のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基、又は４乃至６員の飽和単環ヘテロ環を表し、ｑは０、１、又は２を表し；
Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ４を表し；
Ｌ４はＣＮ、炭素原子数１乃至８のアルキル基、炭素原子数１乃至８のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基、又は炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基を表し；
ｒは０、１、又は２を表し、波線は他の原子との結合を表す。｝により表される構造を有するか、又は式（Ｉ）の部分構造である環Ａは、下式
【化３】
0006905069.tif 000096
で表される構造である（式中、波線は他の原子との結合を表す）。］で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｙは、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はテトラヒドロピランから選択される基であり、該Ｙ基は、非置換であるか、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｌ１で置換されており、；
ここで、Ｌ１はＣＮ、ヒドロキシ基、又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
ｍは０、１、又は２を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｙは、ピペラジンであり、ここで該ピペラジンは、未置換であるか又は、Ｌ１又は−ＣＨ２−Ｌ１で置換され；
Ｌ１は、ＣＮ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はイソプロピル基を表す、請求
項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒｃは、水素原子又はメチル基を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ４１は、それぞれ独立して、水素原子又は−（ＣＨ２）ｑ−Ｌ３を表し；
ここで、Ｌ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基又は４乃至６員の飽和単環ヘテロ環を表し；
ｑは０又は１を表す請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｌ４を表し；
Ｌ４は、ＣＮ、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し；
ｒは０又は１を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒａ、Ｒｂは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素原子数１乃至３のアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基又はアセチル基を表すか；
又は、Ｒａ、Ｒｂ及びそれらに結合する炭素原子は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環を形成する、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項８】
式（Ｉ）の部分構造である下式
【化４】
0006905069.tif 000097
（式中、波線は他の原子との結合を表す。）
は、式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、式（Ｂ−３）又は式（Ｂ−４）：
【化５】
0006905069.tif 000098
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１１、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｒ４１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｒ４２は請求項１で定義されたものと同じ意味を表し、波線は他の原子との結合を表す。）で表される構造を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｚ１は結合を表し；
Ｚ２は、ＣＲ１ａＲ１ｂ、ＮＲｃ、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、又はハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
又はＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びそれらに結合した炭素原子は、３乃至６員の飽和単環式環を形成し；
Ｒｃは請求項１で定義されたものと同じ意味を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｚ１はＣＲ１ａＲ１ｂ、ＮＲｃ、Ｏ又はＳを表し；
Ｚ２は、ＣＲ２ａＲ２ｂを表し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、又はハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
又はＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びそれらに結合した炭素原子は、３乃至６員の飽和単環式環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基、又はアセチル基を表し；
又はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びそれらに結合した炭素原子は、３乃至６員の飽和単環式環を形成し；
Ｒｃは請求項１で定義されたものと同じ意味を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｚ１はＣＲ１ａＲ１ｂを表し；
Ｚ２は、ＣＲ２ａＲ２ｂ、ＮＲｃ、Ｏ又はＳを表し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、又はハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
又はＲ１ａ、Ｒ１ｂ及びそれらに結合した炭素原子は、３乃至６員の飽和単環式環を形成し；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基、又はアセチル基を表し；
又はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びそれらに結合した炭素原子は、３乃至６員の飽和単環式環を形成し；
Ｒｃは請求項１で定義されたものと同じ意味を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｚ１は結合を表し；
Ｚ２は、ＣＲ２ａＲ２ｂ、ＮＲｃ、Ｏ又はＳを表し；
式（Ｉ）の部分構造である下式
【化６】
0006905069.tif 000099
（式中、波線は他の原子との結合を表す。）
は、式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）又は式（Ｂ−３）で表される構造を表し；
【化７】
0006905069.tif 000100
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、又はハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
又はＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びそれらに結合した炭素原子は、３乃至６員の飽和単環式環を形成し；
Ｒｃは請求項１で定義されたものと同じ意味を表す、
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１及びＲ３２は請求項１で定義されたものと同じ意味を表し、波線は他の原子との結合を表す。）で表される構造を表す、請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
化合物は以下から選択される
【化８】
0006905069.tif 000101
【化９】
0006905069.tif 000102
請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
化合物は以下から選択される
【化１０】
0006905069.tif 000103
請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１乃至１４の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物；及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
疾患又は障害を治療するための医薬の調製における、請求項１乃至１４の何れか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは溶媒和物の使用であって、該疾患又は障害は、癌、異常細胞増殖性疾患、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、神経変性疾患、放射線によって引き起こされる造血毒性疾患、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、使用。
【請求項１７】
疾患又は障害を治療するための医薬の調製における、請求項１５に記載の医薬組成物の使用であって、該疾患又は障害は、癌、異常細胞増殖性疾患、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、神経変性疾患、放射線によって引き起こされる造血毒性疾患、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示は医療技術の分野に属する。特に、本開示は、特にピリジルアミノ置換へテロ三環系化合物、その製造方法及びＣＤＫ４／６阻害剤としての使用、並びにそれから調製される医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＣＤＫはセリン／スレオニンタンパク質キナーゼの一種である。ＣＤＫはサイクリンに結合するまでキナーゼ活性を有さず、そしてＣＤＫは細胞周期の開始並びに種々の期間の変換及び調節において重要な役割を果たす。ＣＤＫ４／６は、抗癌遺伝子タンパク質Ｒｂをリン酸化し、Ｅ２Ｆ転写因子を放出し、細胞が細胞周期Ｇ１／Ｓチェックポイントを無事に通過することを可能にし、細胞周期を継続させる重要な細胞周期調節タンパク質である。ＣＤＫ４単一遺伝子ノックアウトマウスは、糖尿病と細胞欠損の両方を有する。ＣＤＫ６単一遺伝子ノックアウトマウスは造血細胞増殖の欠損による軽度の貧血を引き起こす。一方、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６（ＣＤＫ４／６）二重遺伝子ノックアウトは造血前駆細胞の増殖能を損ない、結果として、該二重遺伝子ノックアウトマウスの後期胚死を生じる。腫瘍細胞において、ＣＤＫ４／６−サイクリンＤ／Ｒｂシグナル伝達経路の過剰活性化が一般に観察される。様々な細胞内及び細胞外有糸分裂シグナルの刺激下で、サイクリンＤの高発現はＣＤＫ４／６タンパク質とサイクリンＤの間の相互作用を調節し、そしてＣＤＫ４／６の局在化及びキナーゼ活性を促進する。活性化されたＣＤＫ４／６はリン酸化によりＲｂ腫瘍抑制タンパク質の活性を阻害し、Ｒｂ−Ｅ２Ｆ複合体を解離させ、遊離Ｅ２Ｆを核内に放出させ、タンパク質転写を調節し、そして細胞周期進行を開始させる。ＣＤＫ４の過剰活性化は、しばしば上皮細胞悪性腫瘍において見出されており、そしてＣＤＫ６の過剰活性化はしばしば肉腫及び血液癌のような間葉系細胞腫瘍において見出されている。乳癌の担癌マウスモデルを構築することにより、腫瘍がすべての野生型ヌードマウスにおいて発症したものの、ＣＤＫ４ノックアウトヌードマウスでは全く発症しなかったことが見出された。抗ＣＤＫ４  ｓｉＲＮＡを用いてＣＤＫ４の発現を妨害することにより、ヌードマウスにおける腫瘍増殖が有意に阻害されることが見出された。選択的なＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｇ１細胞相の遮断を誘発し、それによりＩＲのようなＤＮＡ損傷剤に対する造血幹／前駆細胞の耐性を高め、そして骨髄抑制、好中球減少症、白血球減少症、貧血等を含む放射線により誘発される種々の造血毒性を効果的に減少させる。
【０００３】
近年、主要企業は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を選択的に阻害するファイザー社のパルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、イーライリリー社のアベマシクリブ（Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）のような、一連の阻害剤を同定及び発見しているが、癌、心血管障害及び炎症のような疾患を治療するために使用されている。加えて、多くの国内企業もまた特許を開示している。ＣＤＫ４及びＣＤＫ６の選択的阻害の特許出願には、国際公開第２０１４１８３５２０号、国際公開第２０１５１０１２９３号、国際公開第２０１５１８０６４２号、国際公開第２０１６０１４９０４号及び国際公開第２０１６０１５５９７号が含まれる。これらの小分子ＣＤＫ阻害剤は現在臨床診療において一定の利点を有するが、それらはまたそれら自身の欠点も有し、例えば、パルボシクリブは比較的大きな好中球毒性を有する。ＣＤＫ４の阻害は腫瘍細胞の増殖を阻害することができ、一方ＣＤＫ６は血液系において高度に発現され造血細胞等の増殖を調節するように機能すると一般に考えられており、従って、ＣＤＫ６の阻害は、好中球の減少、赤血球の減少等のような血液毒性を引き起こし得る。パルボシクリブはＣＤＫ４とＣＤＫ６の両方に対して同じ阻害を示し、酵素活性はそれぞれ１０ｎｍと１０ｎｍであり、その毒性はこれに関連しているはずである。
一方、アベマシクリブによるＣＤＫ４の阻害はＣＤＫ６のそれより強く；弱いＣＤＫ６阻害剤は低い血液毒性を引き起こす。ＣＤＫ４とＣＤＫ６との間の相同性は非常に高い、即ち、約７０％であるため、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、特にＣＤＫ４阻害剤の開発は大きな課題である。
【０００４】
加えて、脳転移は進行癌患者のかなりの割合において発生し、これは肺癌、乳癌、及び黒色腫において特に顕著である；これらの患者にとって、既存の治療方法を用いて治療することは非常に効果が低いだろう、これは主にほとんどの薬物が血液脳関門に侵入できないためであり、そのため独自の薬物動態学的特性を有し、血液脳関門を効果的に透過することができ、そして現在の臨床的に重要なニーズを有する脳腫瘍又は脳転移を有する患者に対して有意な効力を有する選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を開発できれば、それらは重要な臨床的重要性及び広い市場見通しを有するであろう。腫瘍に対するより優れた治療効果を達成し、市場の要求をより満たすために、我々は新世代の高効率で低毒性の選択的ＣＤＫ４及びＣＤＫ６阻害剤を開発することを望む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１４１８３５２０号
【特許文献２】国際公開第２０１５１０１２９３号
【特許文献３】国際公開第２０１５１８０６４２号
【特許文献４】国際公開第２０１６０１４９０４号
【特許文献５】国際公開第２０１６０１５５９７号
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本開示の目的は、新規構造を有する化合物を提供することであり、その化合物は選択的ＣＤＫ４／６阻害剤として作用することができる。
第１の観点において、本開示は、式（Ｉ）
【化１】
0006905069.tif 000002
［式中、
Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）又はハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基）を表し；
Ｒ2は−（ＣＨ2）n−Ｙであり、ここでＹは炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基（好ましくは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基）、３乃至６員の飽和単環へテロ環
（好ましくは４から６員）、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、８乃至１０員の二環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環を表し；ｎは０、１又は２を表し；
Ｚ1、Ｚ2はそれぞれ独立して、結合、ＣＲaＲb、ＮＲc、Ｏ、Ｓ又はＳ（Ｏ）2を表し、そして、Ｚ1、Ｚ2は、同時に、結合、ＮＲc、Ｏ、Ｓ又はＳ（Ｏ）2を表さず；
Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）、又はハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくはハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくはハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル）を表すか、又は
Ｒa、Ｒb及びそれらに結合した炭素原子は、３乃至６員の飽和単環ヘテロ環、３乃至６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式環を形成し；
Ｒcは、水素原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）、ハロゲン化炭素原子数１乃至の８アルキル基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基（好ましくは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基）、Ｃ（Ｏ）炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、Ｃ（Ｏ）炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、Ｃ（Ｏ）炭素原子数１乃至３のアルキル基）、Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至３のアルキル基）、ＣＯＮＲa1Ｒb1、−ＳＯ2炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、−ＳＯ2炭素原子数１乃至６のアルキル、より好ましくは、−ＳＯ2炭素原子数１乃至３のアルキル基）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ、３乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、８乃至１０員の二環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環を表し；
環Ａは、式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式（Ａ−３）又は式（Ａ−４）：
【化２】
0006905069.tif 000003
｛式中、
Ｒ11、Ｒ22、Ｒ32、Ｒ41は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基又は３乃至６員の飽和単環ヘテロ環（好ましくは、４乃至６員、より好ましくは、５乃至６員）を表し；
Ｒ12、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ42は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基又は３乃至６員の飽和単環ヘテロ環（好ましくは、４乃至６員、より好ましくは、５乃至６員）を表す。｝により表される構造であり；
アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、３乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、８乃至１０員の二環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環は、未置換であるか又は、ＣＮ、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、よ
り好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数１乃至８のアルコキシ基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、より好ましくは炭素原子数１乃至３のアルコキシ基）、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基（好ましくは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基）、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルコキシ基）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、ＮＲa2Ｒb2、３乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、８乃至１０員の二環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環からなる群から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されており；
Ｒa1、Ｒb1、Ｒa2、Ｒb2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）又は炭素原子数１乃至８のアルコキシ基で置換された炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基で置換された炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは炭素原子数１乃至３のアルコキシ基で置換された炭素原子数１乃至３のアルキル基）を表す。］で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【０００７】
別の好ましい例において、Ｙは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環であり、ここで、シクロアルキル基、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環は、未置換であるか、又は−（ＣＨ2）m−Ｌ1で置換されており；Ｌ1は、ＣＮ、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基（好ましくは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基）、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基）、ＮＲa2Ｒb2、炭素原子数１乃至８のアルコキシ基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基）、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はテトラヒドロピランを表し；ｍは０、１又は２を表し；Ｒa2、Ｒb2は前記と同じ意味を表す。
【０００８】
別の好ましい例において、ｍは０又は１を表す。
【０００９】
別の好ましい例において、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はテトラヒドロピランを表す。
【００１０】
別の好ましい例において、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基は、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を表す。
【００１１】
別の好ましい例において、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環は、チオフェン、Ｎ−アルキルピロール、フラン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジンを表す。
【００１２】
別の好ましい例において、スピロヘテロ環は、１乃至２個の窒素原子又は酸素原子を含む二環式スピロヘテロ環を表す。
【００１３】
別の好ましい例において、架橋ヘテロ環は、１乃至２個の窒素原子又は酸素原子を含む二環式架橋ヘテロ環である。
【００１４】
別の好ましい例において、Ｌ1中の、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はテトラヒドロピランは、未置換であるか又は、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、ＮＲa3Ｒb3からなる群から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されており；ここで、Ｒa3、Ｒb3は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。
【００１５】
別の好ましい例において、Ｙは、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はテトラヒドロピランから選択される基であり、ここでＹ基は、未置換であるか又は、Ｌ1又は−ＣＨ2−Ｌ1で置換され；Ｌ1は、ＣＮ、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）2、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン又はＮＲa2Ｒb2を表し；Ｒa2、Ｒb2は、それぞれ独立して、水素原子、炭素原子数１乃至３のアルキル基又は炭素原子数１乃至３のアルコキシ基で置換された炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。
【００１６】
別の好ましい例において、Ｌ1中のアゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はテトラヒドロピランは、未置換であるか又は、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、ＮＲa3Ｒb3からなる群から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されており；Ｒa3、Ｒb3は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。
【００１７】
別の好ましい例において、Ｒcは、水素原子、−Ｃ（Ｏ）炭素原子数１乃至３のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至３のアルキル基、−ＣＯＮＲa1Ｒb1、−ＳＯ2炭素原子数１乃至３のアルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2ＯＨ又は−（ＣＨ2）p−Ｌ2を表し；ここで、Ｌ2は、ＣＮ、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）、ＮＲa1Ｒb1、炭素原子数１乃至８のアルコキシ基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基）、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数３乃至
８のシクロアルキル基（好ましくは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基）、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環を表し；ｐは０、１又は２を表し；
アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環は、未置換であるか又は、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、ＮＲa2Ｒb2、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はテトラヒドロピランからなる群から選択される、１個の置換基で置換されており；Ｒa1、Ｒb1、Ｒa2、Ｒb2は前記と同じ意味を表す。
【００１８】
別の好ましい例において、ｐは０又は１を表す。
【００１９】
別の好ましい例において、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はテトラヒドロピランを表す。
【００２０】
別の好ましい例において、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環は、チオフェン、Ｎ−アルキルピロール、フラン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジンを表す。
【００２１】
別の好ましい例において、置換基の中で、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はテトラヒドロピランは、未置換であるか又は、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、ＮＲa3Ｒb3からなる群から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されており；ここで、Ｒa3、Ｒb3は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。
【００２２】
別の好ましい例において、Ｒ11、Ｒ22、Ｒ32、Ｒ41は、それぞれ独立して、水素原子又は−（ＣＨ2）q−Ｌ3を表し；ここで、Ｌ3は、ＣＮ、ＮＲa1Ｒb1、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数１乃至８のアルコキシ基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基）、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基（好ましくは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基）、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環を表し；ｑは０、１又は２を表し；
アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環は、未置換であるか又は、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１
乃至３のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、ＮＲa2Ｒb2、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はテトラヒドロピランからなる群から選択される、１個の置換基で置換されており；Ｒa1、Ｒb1、Ｒa2、Ｒb2は前記と同じ意味を表す。
【００２３】
別の好ましい例において、ｑは０又は１を表す。
【００２４】
別の好ましい例において、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はテトラヒドロピランを表す。
【００２５】
別の好ましい例において、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環は、チオフェン、Ｎ−アルキルピロール、フラン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジンを表す。
【００２６】
別の好ましい例において、置換基の中で、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はテトラヒドロピランは、未置換であるか又は、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、ＮＲa3Ｒb3からなる群から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されており；ここで、Ｒa3、Ｒb3は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。
【００２７】
別の好ましい例において、Ｒ12、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ42は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は−（ＣＨ2）r−Ｌ4を表し；ここで、Ｌ4は、ＣＮ、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数１乃至８のアルコキシ基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基）、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基（好ましくは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基）、ＮＲa1Ｒb1、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環を表し；ｒは０、１又は２を表し；
アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環は、未置換であるか又は、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、ＮＲa2Ｒb2、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はテトラヒドロピランからなる群から選択される、１個の置換基で置換されており；Ｒa1、Ｒb1、Ｒa2、Ｒb2は前記と同じ意味を表す。
【００２８】
別の好ましい例において、ｒは０又は１を表す。
【００２９】
別の好ましい例において、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン又はテトラヒドロピランを表す。
【００３０】
別の好ましい例において、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環は、チオフェン、Ｎ−アルキルピロール、フラン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジンを表す。
【００３１】
別の好ましい例において、置換基の中の、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド又はテトラヒドロピランは、未置換であるか又は、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、ＮＲa3Ｒb3からなる群から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されており；ここで、Ｒa3、Ｒb3は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。
【００３２】
別の好ましい例において、Ｒa、Ｒbは、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素原子数１乃至３のアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキルを表すか；又は
Ｒa、Ｒb及びそれらに結合する炭素原子は、エポキシプロパン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピロリジン、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、又はシクロヘキシル環を形成する。
【００３３】
別の好ましい例において、エポキシプロパン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピロリジン、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環は、未置換であるか又は、アセチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、カルボキシル基、炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｏ炭素原子数１乃至６のアルキル基、ＮＲa3Ｒb3からなる群から選択される、１、２又は３個の置換基で置換されており；ここで、Ｒa3、Ｒb3は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す。
【００３４】
別の好ましい例において、
【化３】
0006905069.tif 000004
は、式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）、式（Ｂ−３）又は式（Ｂ−４）：
【化４】
0006905069.tif 000005
（式中、
Ｚ、Ｒ11、Ｒ22、Ｒ32、Ｒ41、Ｒ12、Ｒ21、Ｒ31、Ｒ42は前記と同じ意味を表す。）で表される構造を表す。
【００３５】
別の好ましい例において、Ｚ1は結合を表し；Ｚ2は、ＣＲ1aＲ1b、ＮＲc、Ｏ、Ｓ又はＳ（Ｏ）2を表し；Ｒ1a、Ｒ1bは、Ｒa、Ｒbとして定義される。
【００３６】
別の好ましい例において、Ｚ1はＣＲ1aＲ1b、ＮＲc、Ｏ、Ｓ又はＳ（Ｏ）2を表し；Ｚ2は、ＣＲ2aＲ2b（好ましくはＣＨ2）を表し；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2bは、Ｒa、Ｒbとして定義される。
【００３７】
別の好ましい例において、Ｚ1はＣＲ1aＲ1b（好ましくは、ＣＨ2）を表し；Ｚ2は、ＣＲ2aＲ2b、ＮＲc、Ｏ、Ｓ又はＳ（Ｏ）2を表し；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2bは、Ｒa、Ｒbとして定義される。
【００３８】
別の好ましい例において、Ｚ1は結合を表し；Ｚ2は、ＣＲ2aＲ2b、ＮＲc、Ｏ、Ｓ又はＳ（Ｏ）2（Ｚ2は、好ましくはＣＲ2aＲ2b、より好ましくはＣＨ2を表す）を表し；
【化５】
0006905069.tif 000006
は、式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）又は式（Ｂ−３）（好ましくは、式（Ｂ−２））で表される構造を表し；Ｒ2a、Ｒ2bは、Ｒa、Ｒbとして定義される。
【００３９】
別の好ましい例において、Ｚ1はＣＲ1aＲ1b、ＮＲc、Ｏ、Ｓ又はＳ（Ｏ）2（Ｚ1は、好ましくは、ＣＨ2又はＯを表す）を表し；Ｚ2は、ＣＲ2aＲ2b（Ｚ2は、好ましくは、ＣＨ2を表す）を表し；
【化６】
0006905069.tif 000007
は、式（Ｂ−１）、式（Ｂ−２）又は式（Ｂ−４）で表される構造を表し；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2bは、Ｒa、Ｒbとして定義される。
【００４０】
別の好ましい例において、Ｚ1は、結合又はＯを表し；Ｚ2はＣＲ2aＲ2b（Ｚ2は、好ましくは、ＣＨ2を表す）を表し；
【化７】
0006905069.tif 000008
は、式（Ｂ−２）で表される構造を表し；Ｒ2a、Ｒ2bは、Ｒa、Ｒbとして定義される。
【００４１】
別の好ましい例において、Ｚ1はＣＲ1aＲ1b（Ｚ1は、好ましくは、ＣＨ2を表す）を表し；Ｚ2はＣＲ2aＲ2b（Ｚ2は、好ましくは、ＣＨ2を表す）を表し；
【化８】
0006905069.tif 000009
は、式（Ｂ−１）で表される構造を表し；Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2a、Ｒ2bは、Ｒa、Ｒbとして定義される。
【００４２】
別の好ましい例において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルキル基又はハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基を表す。
【００４３】
別の好ましい例において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、モノクロロエチル基、ジクロロメチル基、１，２−ジクロロエチル基、モノブロモエチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基又はトリフルオロエチル基を表す。
【００４４】
別の好ましい例において、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、水素原子である。
【００４５】
別の好ましい例において、ｎは、０又は１を表す。
【００４６】
別の好ましい例において、化合物は以下の表Ａから選択される：
【化９】
0006905069.tif 000010
【化１０】
0006905069.tif 000011
【００４７】
別の好ましい例において、化合物は以下の表Ｂから選択される：
【化１１】
0006905069.tif 000012
【００４８】
第２の観点において、本開示は、本開示の第１の観点の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ；及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
第３の観点において、本開示は、疾患又は障害を治療するための医薬の調製における、本開示の第１の観点の化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、或いは、本開示の第２の観点の医薬組成物の使用を提供するが、疾患又は障害は、癌、異常細胞増殖性疾患、感染症、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、神経変性疾患、放射線によって引き起こされる造血毒性疾患、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００５０】
別の好ましい例において、癌は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、黒色腫、脳腫瘍、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌、肺癌、腎臓癌、皮膚癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精細胞腫、精巣腫、子宮癌、頭頸部腫瘍、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、絨毛性上皮腫又は小児腫瘍からなる群から選択される。
【００５１】
別の好ましい例において、放射線誘発造血毒性疾患は、骨髄抑制、好中球減少症、白血球減少症及び貧血を含むが、これらに限定されない。
【００５２】
第４の観点において、本開示は、本開示の第１の観点の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、或いは、本開示の第２の観点の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６活性を阻害する方法を提供する。
【００５３】
第５の観点において、本開示は、本開示の第１の観点の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、或いは、本開示の第２の観点の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、異常細胞増殖性疾患、感染症（例えば、ヘルペス、ＨＩＶ、真菌感染症等のウイルス感染症）、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症等）、自己免疫疾患（乾癬、ループス、Ｉ型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎等）、心血管疾患（心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、術後血管狭窄、再狭窄等）又は神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病等）の治療方法であって、前記異常細胞増殖性疾患が癌であり得る方法を提供する。
【００５４】
第６の観点において、本開示は、本開示の第１の態様の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物若しくはプロドラッグ、或いは、本開示の第２の観点の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法であって、前記癌は、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、黒色腫、脳腫瘍（例えば、悪性の星状膠細胞及び乏突起膠腫の成分を伴う神経膠腫等）、食道癌、胃癌、肝臓癌、膵臓癌、大腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、原発性又は転移性の扁平上皮癌等）、腎臓癌、皮膚癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、肉腫、脂肪肉腫、骨軟骨腫、骨腫、骨肉腫、精上皮種、精巣腫、子宮癌（例えば、子宮頸癌、子宮内膜癌等）、頭頸部腫瘍（例えば、上顎癌、喉頭癌、咽頭癌、舌癌、口腔内癌等）、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫（例えば、網状赤血球肉腫、リンパ性肉腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫等）、真性赤血球増加症、白血病（例えば、急性骨髄芽球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病等）、甲状腺腫瘍、尿管腫瘍、膀胱腫瘍、胆嚢癌、胆管癌、絨毛性上皮腫又は小児腫瘍（例えば、ユーイング家族性肉腫、ウィルムス肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、胎児性精巣癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、肝芽腫、腎芽細胞腫等）からなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本開示の上記の各技術的特徴及び以下に具体的に記載される各技術的特徴（実施例等）は、ここで再度特定することを必要としない、新規又は好ましい技術的解決策を構成するように、本開示の範囲内で互いに組み合わせることができる。
【００５６】
発明の詳細な説明
本発明者等は、広範で集約的な研究を実施し、本開示のピリジルアミノ置換ヘテロ三環式構造が、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して高い阻害活性を有し、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対してより弱い阻害活性を有し、従って明らかな４／６選択性を有することを予想外に見出した。従って、本開示のこの一連の化合物は、癌の治療のための選択的ＣＤＫ４及びＣＤＫ６阻害剤として開発されることが望ましい。これに基づき、本発明者等は本発明を完成した。
【００５７】
用語の定義
ここで使用される「アルキル基」は、直鎖及び分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を言及し、炭素原子数１乃至８のアルキル基は、１乃至８個の炭素原子を含むアルキル基、好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、同様の定義を有する炭素原子数１乃至３のアルキル基であり；アルキル基の非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓ
ｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンタン基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル−３−エチルペンチル基、ｎ−ノニル基、２−メチル−２−エチルヘキシル基、２−メチル−３−エチルヘキシル基、２，２−ジエチルペンチル基、ｎ−デシル基、３，３−ジエチルヘキシル基、２，２−ジエチルヘキシル基、及びそれらの種々の分岐異性体を含む。
【００５８】
ここで使用される「シクロアルキル基」は、飽和又は部分的に不飽和の単環式環状炭化水素基を言及し、「炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基」は、３乃至８個の炭素原子を含む環状炭化水素基、好ましくは同様の定義を有する炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を言及し；シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基等、好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキセニル基を含む。
【００５９】
ここで使用される「スピロ」は、２つの単環が１個の炭素原子（スピロ原子）を共有する多環式基を言及し、これらの多環式基は１つ以上の二重結合を含み得るが、何れの環も完全に共役したπ電子系を有さない。その中の環の数に従って、スピロは二環式スピロ又は多環式スピロに分けられ、二環式スピロが好ましい。そして、４員／５員、５員／５員、又は５員／６員の二環式スピロがより好ましい。例えば：
【化１２】
0006905069.tif 000013
【００６０】
ここで使用される「スピロヘテロ環」は、２つの単環が１個の原子（スピロ原子）を共有する多環式炭化水素を言及し、１又は２個の環原子は、窒素原子、酸素原子又はＳ（Ｏ）n（式中、ｎは０乃至２の整数を表す）のようなヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素原子である。これらのスピロヘテロ環は、１つ以上の二重結合を含み得るが、何れの環も完全に共役したπ電子系を有さない。環の数に従って、スピロヘテロ環は、二環式スピロヘテロ環又は多環式スピロヘテロ環に分けられ、二環式スピロヘテロ環が好ましい。そして、４員／５員、５員／５員、又は５員／６員の二環式スピロヘテロ環がより好ましい。例えば：
【化１３】
0006905069.tif 000014
【００６１】
ここで使用される「架橋環」は、２個以上の炭素原子を共有する複数の環を含む基を言及する。共有される炭素原子は橋頭炭素として既知である。２個の橋頭炭素の間には、橋と呼ばれる炭素鎖又は結合が存在し得る。これらの架橋環は、１つ以上の二重結合を含み得るが、何れの環も完全に共役したπ電子系を有さない。二環式又は三環式架橋環が好ましい。例えば：
【化１４】
0006905069.tif 000015
【００６２】
ここで使用される「架橋ヘテロ環」は、２個以上の原子を共有し、窒素原子、酸素原子又はＳ（Ｏ）n（式中、ｎは０乃至２の整数を表す）のようなヘテロ原子から選択される１個以上の環原子を有し、残りの環原子は炭素原子である複数の環を含む基を言及する。これらの架橋ヘテロ環は、１つ以上の二重結合を含み得るが、何れの環も完全に共役したπ電子系を有さない。二環式又は三環式架橋ヘテロ環が好ましい。例えば：
【化１５】
0006905069.tif 000016
【００６３】
ここで使用される「８乃至１０員の二環式環」は、８乃至１０個の環原子を有する二環含有架橋環を言及する。二環式環は、飽和した全炭素二環式又は部分的に不飽和の全炭素二環式環であり得る。二環式環の例は、（これらに限定されないが）
【化１６】
0006905069.tif 000017
を含む。
【００６４】
ここで使用される「８乃至１０員のビス−ヘテロ環」は、８乃至１０個の環原子を有する二環含有架橋ヘテロ環を言及し、ここで、１、２、３、４又は５個の炭素環原子が窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子で置き換えられている。８乃至１０員のビス−ヘテロ環の例は、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロイソキノリン環、デカヒドロキノリン環等を含むが、これらに限定されない。
【００６５】
ここで使用される「炭素原子数１乃至８のアルコキシ基」は、−Ｏ−（炭素原子数１乃至８のアルキル基）を言及し、ここで、アルキル基は上記で定義された通りである。炭素原子数１乃至６のアルコキシ基が好ましく、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基がより好ましい。非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ペントキシ基等を含む。
【００６６】
ここで使用される「炭素原子数３乃至８のシクロアルコキシ基」は、−Ｏ−（炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基）を言及し、ここで、シクロアルキル基は上記で定義された通りである。炭素原子数３乃至６のシクロアルコキシ基が好ましい。非限定的な例は、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を含む。
【００６７】
ここで使用される「炭素原子数６乃至１０のアリール基」は、共役π電子系を有する全て炭素原子の単環式又は縮合多環式（即ち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基を言及し、そして、６乃至１０個の炭素原子を含むアリール基を言及し；フェニル基及びナフチル基が好ましく、そしてフェニル基がより好ましい。
【００６８】
ここで使用される「結合」は、それにより結合された２つの基が共有結合によって結合されていることを意味する。
【００６９】
ここで使用される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を言及する。
【００７０】
ここで使用される「ハロゲン化」は、基中の１個以上（例えば、１、２、３、４又は５個）の水素原子がハロゲン原子により置換されていることを意味する。
【００７１】
例えば、「ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基」は、アルキル基が１個以上（例えば、１、２、３、４又は５個）のハロゲン原子で置換されていることを意味し、ここ
で、アルキル基は上記で定義された通りである。ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基が好ましく、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基がより好ましい。ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基の例は、モノクロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、モノクロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、トリクロロエチル基、モノブロモエチル基、モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基等を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
別の例において、「ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルコキシ基」は、アルコキシ基が１個以上（例えば、１、２、３、４又は５個）のハロゲン原子で置換されていることを意味し、ここで、アルコキシ基は上記で定義された通りである。ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルコキシ基が好ましく、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルコキシ基がより好ましい。ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、モノフルオロメトキシ基、モノフルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジフルオロエトキシ基を含むが、これらに限定されない。
【００７３】
別の例において、「ハロゲン化炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基」は、シクロアルキル基が１個以上（例えば、１、２、３、４又は５個）のハロゲン原子で置換されていることを意味し、シクロアルキル基は上記で定義された通りである。ハロゲン化炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基が好ましい。例は、トリフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロプロピル基、モノフルオロシクロヘキシル基、ジフルオロシクロプロピル基、ジフルオロシクロヘキシル基等を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
ここで使用される「重水素化炭素原子数１乃至８のアルキル基」は、アルキル基が１個以上（例えば、１、２、３、４、又は５個）の重水素原子で置換されていることを意味し、ここで、アルキル基は上記で定義された通りである。重水素化炭素原子数１乃至６のアルキル基が好ましく、重水素化炭素原子数１乃至３のアルキル基がより好ましい。重水素化炭素原子数１乃至２０のアルキル基の例は、モノ重水素化メチル基、モノ重水素化エチル基、ジ重水素化メチル基、ジ重水素化エチル基、トリ重水素化メチル基、トリ重水素化エチル基等を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
ここで使用される「アミノ基」はＮＨ2を言及し、「シアノ基」はＣＮを言及し、「ニトロ基」はＮＯ2を言及し、「ベンジル基」は−ＣＨ2−フェニルを言及し、「オキソ」は＝Ｏを言及し、「カルボキシル基」は−Ｃ（Ｏ）ＯＨを言及し、「アセチル基」は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3を言及し、「ヒドロキシメチル基」は−ＣＨ2ＯＨを言及し、「ヒドロキシエチル基」は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨを言及し、「ヒドロキシ基」は−ＯＨを言及し、「チオール基」はＳＨを言及し、「シクロプロピリデン基」の構造は：
【化１７】
0006905069.tif 000018
である。
【００７６】
ここで使用される「ヘテロアリール環」及び「ヘテロアリール基」は、交換可能に使用することができ、５乃至１０個の炭素原子を有するものが言及され、ここで、５乃至６員の単環式ヘテロアリール基又は８乃至１０員の二環式ヘテロアリール基が好ましく；６、１０又は１４個のπ電子が環の配置中で共有されており；炭素原子以外に、ヘテロアリール基はまた、１乃至５個のヘテロ原子も有している。「ヘテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を言及する。
【００７７】
ここで使用される「３乃至６員の飽和又は部分的に不飽和の単環式環」は、３乃至６個の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の全て炭素原子の単環式環を言及する。単環式環の例は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエニル環、シクロヘプチル環、シクロヘプタトリエニル環、シクロオクチル環等を含むが、これらに限定されない。
【００７８】
ここで使用される「３乃至６員の飽和単環ヘテロ環」は、１、２又は３個の炭素原子が窒素原子、酸素原子又はＳ（Ｏ）t（式中、ｔは０乃至２の整数を表す。）から選択されるヘテロ原子により置換されている３乃至６員の単環を意味するが、しかし、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、そして、残りの環原子は炭素原子であり；４ないし６員が好ましく、５乃至６員がより好ましい。飽和単環ヘテロ環の例は、エポキシプロパン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、ピロリン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジオキシド、テトラヒドロピラン等を含むが、これらに限定されない。
【００７９】
ここで使用される「５乃至６員の単環式ヘテロアリール環」は、５乃至６個の環原子を含む単環式ヘテロアリール環を言及し、例は、チオフェン環、Ｎ−アルキルピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環等を含むが、これらに限定されない。
【００８０】
ここで使用される「８乃至１０員の二環式ヘテロアリール環」は、８乃至１０個の環原子を含む二環式ヘテロアリール環を言及し、例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、フタリジンを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
ここで使用される「置換された」は、基中の１個以上の水素原子、好ましくは１乃至５個の水素原子が、対応する数の置換基により独立して置換され、より好ましくは、１乃至３個の水素原子が、対応する数の置換基により独立して置換されることを意味する。置換基がそれらの可能な化学的位置にのみ位置し、そして当業者は過度の努力なしに可能又は不可能な置換を決定することができる（実験又は理論により）ことは、言うまでもない。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と組み合わされた場合、不安定であり得る。
【００８２】
ここで使用されるように、ここに記載される基のうちの何れか１つは、置換又は非置換であり得る。上記の基が置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ＣＮ、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数１乃至８のアルコキシ基（好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、より好ましくは、炭素原子数１乃至３のアルコキシ基）、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルキル基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルキル基）、炭素原子数３乃至８のシクロアルキル基（好ましくは、炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基）、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルコキシ基（好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、より好ましくは、ハロゲン化炭素原子数１乃至３のアルコキシ基）、炭素原子数１乃至８のアルキル基で置換されたアミノ基、アミノ基、ハロゲン化炭素原子数１乃至８のアルキル基で置換されたアミノ基、４乃至６員の飽和単環ヘテロ環、５乃至６員の単環式ヘテロアリール環、８乃至１０員の二
環式ヘテロアリール環、スピロ、スピロヘテロ環、架橋環又は架橋ヘテロ環からなる群から独立して選択される１乃至５個の基である。
【００８３】
本開示の上述した種々の置換基自体もまた、ここに記載された基で置換され得る。
【００８４】
ここに記載された４乃至６員の飽和単環ヘテロ環が置換されている場合、置換基の位置は、それらの可能な化学的位置であり得、例示的な単環ヘテロ環の代表的な置換は、以下に示される：
【化１８】
0006905069.tif 000019
式中、“Ｓｕｂ”は、ここに記載された種々のタイプの置換基を表し；
【化１９】
0006905069.tif 000020
は他の原子との結合を表す。
【００８５】
ここで使用される「治療有効量」は、個体の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素又はタンパク質活性の減少又は阻害、或いは、症状の改善、状態の緩和、疾患の進行の失速又は遅延、或いは、疾患の予防等を引き出すであろう本開示の化合物の量を言及する。
【００８６】
ここで使用される「薬学的に許容される担体」は、非毒性、不活性、固体、半固体物質又は液体充填剤、希釈剤、封入材料又は補助製剤又は、好ましくは、哺乳動物、より好ましくはヒトである患者に適合する何れかのタイプの賦形剤を言及する。それは、活性薬剤を、該薬剤の活性を停止させることなく標的に送達するのに好適である。
【００８７】
ここで使用される「患者」は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを言及する。用語「哺乳動物」は、例えば、猫、犬、ウサギ、クマ、キツネ、オオカミ、サル、シカ、ラット、ブタ及びヒトを含む、温血脊椎動物の哺乳類を言及する。
【００８８】
ここで使用される「治療する／治療」は、現存する疾患又は障害（例えば、癌）を、緩和、進行を遅延、軽減、予防又は維持することを言及する。治療する／治療はまた、疾患又は障害の１つ以上の症状を治癒すること、その発症を予防すること、又はある程度まで
軽減することも含む。
【００８９】
調製方法
本開示は式（Ｉ）で表される化合物の調製方法を提供し、本開示の化合物は種々の合成操作により調製することができ、これらの化合物の例示的な調製方法は以下に記載されるプロセスを含み得る（しかし、それらに限定されない）。
【００９０】
好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、以下のスキーム及び実施形態に記載の例示的な方法によって、並びに、当業者に入手可能な関連刊行物に従って調製することができる。
【００９１】
この方法の工程は、実際には必要に応じて拡張又は組み合わせることができる。
スキーム１：
【化２０】
0006905069.tif 000021
式（Ｉ）で表される化合物は、式（Ｉ−１）及び式（Ｉ−２）の間の炭素−窒素カップリング反応によって得られる。アリールアミン及びハロゲン化アリールの炭素−窒素カップリングは、Ｐｄ触媒、適切な配位子及び塩基条件下、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、並びにＰｄＯ触媒カップリング、例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ反応で行われて、式（Ｉ）で表される最終化合物を与える。式（Ｉ−１）及び式（Ｉ−２）で表される化合物の出発物質は市販で入手可能であるか、又はそれらの特定の異なる構造に従って当業者に既知の方法により調製することができる。
【００９２】
式（Ｉ−１）で表される化合物は、以下の工程を含む方法により調製することができる：
【化２１】
0006905069.tif 000022
式（１．１）及び式（１．２）で表される化合物を加熱下で反応させて式（１．３）で表される化合物を得る。式（１．３）及び式（１．４）で表される化合物を塩基性条件下で環化して式（Ｉ−１）で表される化合物を得る。
【００９３】
式（１．１）で表される中間化合物は、２つの異なる経路によって得ることができる。合成経路のスキーム１において、式（１．１）で表される化合物は、以下のステップを含む方法１によって調製することができる。
方法１
【化２２】
0006905069.tif 000023
式（１ａ．１）で表される化合物を対応するアルコールと反応させて式（１ａ．２）で表される化合物を得ることができる。式（１ａ．２）で表される化合物は、ジクロロメタンのような好適な溶液中でＮ−ハロゲン化スクシンイミドのようなハロゲン化剤と反応させて、式（１ａ．３）で表される化合物を得ることができ、式（１ａ．３）で表される化合物を塩基性条件下でアミジンと反応させて、式（１ａ．５）で表される化合物を得ることができる。式（１．１）で表される化合物は、例えば、求核置換、アルキル化反応等によって修飾し得る。
【００９４】
合成経路の第２のスキームにおいて、式（１．１）で表される化合物は、以下の工程を含む方法２によって調製することができる：
方法２
【化２３】
0006905069.tif 000024
式（１ａ．１）で表される化合物は、アシルクロリドのようなアシレートと反応されてエステル、即ち、式（１ｂ．１）で表される化合物を与え得、式（１ｂ．１）で表される化合物は、塩基性条件下で式（１ｂ．２）で表される化合物と反応されて、式（１ｂ．３）で表される化合物が得られ得、式（１ｂ．３）で表される化合物は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル等、好ましくは塩化オキサリルのようなハロゲン化試薬を用いてハロゲン化されて、式（１ｂ．４）で表される化合物を与え得、式（１ｂ．４）及び（１ｂ．５）で表される化合物は、塩基性条件下で置換反応を受けて式（１ｂ．６）で表される化合物を与え得、式（１ｂ．６）で表される化合物は、酸性条件下で脱保護され、そして環化されて式（１．１）で表される化合物を与え得る。
【００９５】
上記工程における反応は、全て当業者に既知の従来の反応である。特に特定しない限り、合成経路で使用される試薬及び原料化合物は、全て市販で入手可能であるか、又は設計された異なる化合物構造に従って既知の方法を参照することにより当業者によって調製することができる。
先行技術と比較して、本開示の主な利点は、ＣＤＫ４／６における高い選択的阻害活性を有し、加えて、良好な脳透過性を有し、そして、広範囲の癌の治療のための薬剤として使用することができる、一連の新規ピリジルアミノ置換ヘテロ三環式化合物を提供することである。
【００９６】
本発明を、特定の実施例を参照して以下に更に説明する。これらの実施例は、単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべき
である。以下の実施形態における具体的な条件なしの実験方法は、通常、慣用の条件に従って、又は製造業者によって推奨される条件に従って行われる。別段の指示がない限り、部及びパーセントは質量により計算される。他に定義されない限り、ここで使用される用語は、当業者によく知られているのと同じ意味のものである。加えて、ここに記載されているものと類似又は同等の何れの方法及び材料も本発明に適用することができる。
【００９７】
ここで使用されるＤＭＢは２，４−ジメトキシベンジルを言及し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを言及し、ＥＡは酢酸エチルを言及し、ＰＥは石油エーテルを言及し、Ａｃ2Ｏは無水酢酸を言及し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを言及し、ＤＣＭはジクロロメタンを言及し、ＡＩＢＮはアゾジイソブチロニトリルを言及し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムを言及し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を言及し、ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを言及し、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを言及し、ＤＨＰはジヒドロピランを言及し、ＬｉＡｌＨ4は水素化アルミニウムリチウムを言及し、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルを言及し、ＬｉＨＭＤＳはビストリメチルシリルアミドリチウムを言及し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを言及し、ＲｕＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスホリル−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニルを言及し、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを言及し、ＴＨＰはテトラヒドロピランを言及し、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムを言及し、ＴＭｓＯＴｆはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを言及し、ＴＥＢＡＣはトリエチルベンジルアンモニウムクロリドを言及し、ＨＡＴＵは２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを言及し、ＤＭＦはジメチルホルムアミドを言及し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを言及し、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを言及し、ＢＩＮＡＰは（２Ｒ，３Ｓ）−２，２’−ビスジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフチルを言及する。
【００９８】
ここで使用される室温は、約２０乃至２５℃を言及する。
【実施例】
【００９９】
中間体１ａの調製
【化２４】
0006905069.tif 000025
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の化合物１ａ−１（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソブチリル（１１．２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１８ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了までＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応溶液を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、その後、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（コンビフラッシュ）（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して８ｇの化合物１ａ−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｎ／Ａ。
【０１００】
工程２：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１ａ−２（８ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で三塩化アルミニウム（１１．６ｇ、８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了までＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応溶液を塩酸でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、その後、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して２．５ｇの化合物１ａ−３を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｎ／Ａ。
【０１０１】
工程３：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物１ａ−３（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリル（２７６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）中に加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して化合物１ａを得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｎ／Ａ。
【０１０２】
中間体２ａの調製
【化２５】
0006905069.tif 000026
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物２ａ−１（８．７４ｇ、５８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、氷浴中でＢｏｃ2Ｏ（１２．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル／水系で抽出し、有機層を乾燥して化合物２ａを得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｎ／Ａ。
【０１０３】
中間体３ａの調製
【化２６】
0006905069.tif 000027
エタノール（５０ｍＬ）中の化合物３ａ−１（３．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３ａ．１（２．６７ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して化合物３ａを得、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０４】
中間体４ａの調製
【化２７】
0006905069.tif 000028
トルエン（６０ｍＬ）中の化合物４ａ−１（９．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（９．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（７．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応液を濾過、濃縮し、その後、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝２６％）で精製して、１３．４ｇの化合物４ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０５】
中間体５ａの調製
【化２８】
0006905069.tif 000029
工程１：調製方法は、１ａ−２の方法における化合物１ａ−１を化合物５ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物１ａ−２のものと同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］+
【０１０６】
工程２：アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物５ａ−２（５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．２ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）及び５ａ．１（１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、コンビフラッシュにより精製して、２．４ｇの化合物５ａ−３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０７】
工程３：調製方法は、１ａの方法における化合物１ａ−３を化合物５ａ−３に置き換えたことを除いて、化合物１ａのものと同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｎ／Ａ。
【０１０８】
工程４：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５ａ−４（３４４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で化合物５ａ．２（２７０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了するまでＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュで精製して、３０９ｍｇの化合物５ａ−５を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１０９】
工程５：ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物５ａ−５（３０９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルを加えて溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して化合物５ａ−６を得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１０】
工程６：５ａ．３（３ｍＬ）中の化合物５ａ−６（１８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液を１０５℃で１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、乾燥して化合物５ａ−７を得、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１１】
工程７：エタノール（４ｍＬ）中の化合物５ａ−７（２４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び化合物５ａ．４（９９８ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（７０７ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密封し、１３０℃で２日間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応物を室温に冷却し、濃縮し、コンビフラッシュにより精製して、１９７ｍｇの化合物５ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１２】
中間体６ａの調製
【化２９】
0006905069.tif 000030
工程１：調製方法は、３−２の方法における化合物３−１を化合物６ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物３−２のものと同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１３】
工程２：調製方法は、３−３の方法における化合物３−２を化合物６ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物３−３のものと同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１４】
中間体７ａの調製
【化３０】
0006905069.tif 000031
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物６ａ（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物７ａ．１（１．１３ｇ、１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応が完了するまでＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して９００ｍｇの化合物７ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１５】
中間体８ａの調製
【化３１】
0006905069.tif 000032
工程１：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物８ａ−１（６ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応溶液を氷浴中で冷却し、ヨウ化メチル（１５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。系に飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。水相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝２５：１）で精製して、５．８ｇの化合物８ａ−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１６】
工程２：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物８ａ−２（４．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下で氷浴中ＬｉＨＭＤＳ（４０ｍＬ）を加え、混合物を氷浴中で２分間撹拌し、その後、混合物に、化合物８ａ．１（４．０５ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。系をゆっくり室温に温めた。反応溶液を塩酸でクエンチし、有機層を飽和食塩水及び無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝２５：１）で精製して、２ｇの化合物８ａ−３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
工程３：エタノール（１０ｍＬ）中の化合物８ａ−３（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でヒドラジン水和物（１０ｍＬ）を加え、混合物を９０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して化合物８ａ−４を得、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１８】
工程４：酢酸（１０ｍＬ）中の化合物８ａ−４（１．８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で三酸化クロム（１．８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、０．３４ｇの化合物８ａを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１９】
中間体９ａの調製
【化３２】
0006905069.tif 000033
工程１：調製方法は、１ａ−２の方法における化合物１ａ−１を化合物９ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物１ａ−２のものと同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２０】
工程２：調製方法は、１ａ−３の方法における化合物１ａ−２を化合物９ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物１ａ−３のものと同じであった。
【０１２１】
工程３：調製方法は、８ａ−４の方法における化合物８ａ−３を化合物９ａ−３に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−４のものと同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２２】
工程４：テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の化合物９ａ−４（４．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１．２１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ3（６．８１２ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、その後、氷浴中でＤＩＡＤ（５．１５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を乾燥及び濃縮し、その後、コンビフラッシュで精製して化合物９ａ−５を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
工程５：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物９ａ−５に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７のものと同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
工程６：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物９ａ−６に置き換えたことを除いて、化合物５ａのものと同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
中間体１０ａの調製
【化３３】
0006905069.tif 000034
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを、化合物８ａ及びヨードエタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
工程２：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５５ａ−６を化合物１０ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
工程３：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１０ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
中間体１１ａの調製
【化３４】
0006905069.tif 000035
工程１：調製方法は、８ａ−３の方法における化合物８ａ−２を化合物１１ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
工程２：調製方法は、８ａ−４の方法における化合物８ａ−３を化合物１１ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
工程３：調製方法は、８ａの方法における化合物８ａ−４を化合物１１ａ−３に置き換えたことを除いて、化合物８ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
工程４：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物１１ａ−４及びヨードメタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
工程５：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１１ａ−５に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
工程６：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１１ａ−６に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３４】
中間体１２ａの調製
【化３５】
0006905069.tif 000036
工程１：調製方法は、１ａの方法における化合物１ａ−３を化合物９ａ−３に置き換えたことを除いて、化合物１ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３５】
工程２：調製方法は、５ａ−５の方法における化合物５ａ−４及び化合物５ａ．２を化合物１２ａ−１及び化合物２ａに置き換えたことを除いて、化合物５ａ−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３６】
工程３：調製方法は、５ａ−６の方法における化合物５ａ−５を化合物１２ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−６の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３７】
工程４：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１２ａ−３に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３８】
工程５：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１２ａ−４に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３９】
中間体１３ａの調製
【化３６】
0006905069.tif 000037
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物３０−４及びヨードエタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４０】
工程２：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１３ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４１】
工程３：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１３ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４２】
中間体１４ａの調製
【化３７】
0006905069.tif 000038
工程１：調製方法は、１−２の方法における化合物１−１を化合物１４ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物１−２の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４３】
工程２：乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物１４ａ−２（１ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０乃至５℃でＬｉＡｌＨ4（９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した。反応溶液を氷浴中で冷却し、酢酸エチルでクエンチした。混合物を冷却したＨ2ＳＯ4（２Ｍ）溶液にゆっくり注ぎ入れた。得られた溶液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物１４ａ−３を得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４４】
工程３：メタノール（５ｍＬ）中の化合物１４ａ−３（７３６ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ2Ｏ2（３ｍＬ、２９．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を２％  ＮａＯＨ溶液（１．６ｍＬ）に０℃で添加した。反応物を室温で２０時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。混合物を水で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を合わせて５％  チオ硫酸ナトリウム及び飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物１４ａ−４を無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４５】
工程４：化合物１４ａ−４（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中のＫＯＨ（１２０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、反応物を室温で２日間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。混合物を冷却し、水で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して化合物１４ａ−５を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４６】
工程５：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１４ａ−５に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４７】
工程６：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７及び化合物１．３を化合物１４ａ−６及び化合物１４ａ．１に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４８】
工程７：調製方法は、４３−３の方法における化合物４３−２を化合物１４ａ−７に置き換えたことを除いて、化合物４３−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１４９】
工程８：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１４ａ−８に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５０】
工程９：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１４ａ−９に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５１】
中間体１５ａの調製
【化３８】
0006905069.tif 000039
工程１：調製方法は、８ａ−３の方法における化合物８ａ−２を化合物１５ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−３の方法と同じであった。
【０１５２】
工程２：調製方法は、８ａ−４の方法における化合物８ａ−３を化合物１５ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５３】
工程３：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物１５ａ−３及びヨードメタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５４】
工程４：調製方法は、８ａの方法における化合物８ａ−４を化合物１５ａ−４に置き換えたことを除いて、化合物８ａの方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７．３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５５】
工程５：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１５ａ−５に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５６】
工程６：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１５ａ−６に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５７】
中間体１６ａの調製
【化３９】
0006905069.tif 000040
工程１：調製方法は、化合物８ａ−３の方法における化合物８ａ−２及び塩化イソブチリルを化合物１−２及び塩化アセチルに置き換えたことを除いて、化合物８ａ−３の方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５８】
工程２：調製方法は、８ａ−４の方法における化合物８ａ−３を化合物１６ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１５９】
工程３：エタノール（５ｍＬ）中の化合物１６ａ−１（３９１．６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩酸（３６％、２ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を減圧下で濃縮し、その後、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡの容量＝４０／６０）で精製して化合物１６ａ−３（１３３ｍｇ、収率４０％）を黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６０】
工程４：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物１６ａ−３及びブロモシクロペンタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６１】
工程５：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１６ａ−４に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６２】
工程６：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１６ａ−５に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６３】
中間体１７ａの調製
【化４０】
0006905069.tif 000041
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物９ａ−４及びヨードメタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６４】
工程２：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１７ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）
：２７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６５】
工程３：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１７ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６６】
中間体１８ａの調製
【化４１】
0006905069.tif 000042
工程１：調製方法は、１ａの方法における化合物１ａ−３を化合物１８ａ−１に置き換えたことを除いて、化合物１ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６７】
工程２：調製方法は、５ａ−５の方法における化合物５ａ−４を化合物１８ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６８】
工程３：調製方法は、５ａ−６の方法における化合物５ａ−５を化合物１８ａ−３に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−６の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１６９】
工程４：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１８ａ−４に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７０】
工程５：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１８ａ−５に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７１】
中間体１９ａの調製
【化４２】
0006905069.tif 000043
工程１：水（３．６ｍＬ）及びエタノール（６７ｍＬ）中のＫＯＨ（１４．９８ｇ、２６７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１９ａ−１（３８ｇ、２６７．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２分後にＴＭＥを加え、混合物を１５分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを氷−エタノール及びＴＭＥで順次洗浄し、その後、乾燥して化合物１９ａ−２（４６．７ｇ、収率９７％）を得た。
【０１７２】
工程２：ＤＭＳＯ（３７６ｍＬ）中の化合物１９ａ−２（４６．７ｇ、２５９ｍｍｏｌ）及び１，２−ジブロモエタンの溶液を、室温で２日間撹拌した。混合物に水を加え、石
油エーテルで抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、その後、コンビフラッシュで精製して化合物１９ａ−３（２６ｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７３】
工程３：ＨＢｒ（４０ｍＬ）中の化合物１９ａ−３（９ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和食塩水で洗浄し、その後、減圧下で濃縮した。得られた混合物をコンビフラッシュで精製して化合物１９ａ−４（４ｇ、収率５８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７４】
工程４：エタノール（１８ｍＬ）中の化合物１９ａ−４（１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。混合物に水を加え、石油エーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、減圧下で濃縮して化合物１９ａ−５を得、これを次の工程に直接使用した。
【０１７５】
工程５：調製方法は、８ａ−３の方法における化合物８ａ−２を化合物１９ａ−５に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−３の方法と同じであった。
【０１７６】
工程６：調製方法は、８ａ−４の方法における化合物８ａ−３を化合物１９ａ−６に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７７】
工程７：調製方法は、８ａの方法における化合物８ａ−４を化合物１９ａ−７に置き換えたことを除いて、化合物８ａの方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７８】
工程８：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物１９ａ−８及びヨードメタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１７９】
工程９：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物１９ａ−９に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８０】
工程１０：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物１９ａ−１０に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８１】
中間体２０ａの調製
【化４３】
0006905069.tif 000044
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物２０ａ−１及び化合物２ａ．１に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８２】
工程２：調製方法は、６５−３の方法における化合物６５−２を化合物２０ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物６５−３の方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８３】
工程３：調製方法は、６５−７の方法における化合物６５−６及びアセトンを化合物２０ａ−３及びホルムアルデヒドに置き換えたことを除いて、化合物６５−７の方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８４】
工程４：トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の化合物２０ａ−４（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮して化合物２０ａ−５を得、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８５】
工程５：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物２０ａ−５及び化合物２０ａ．２に置き換えたことを除いて、調製方法は化合物３−５の方法と同じであった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８６】
工程６：化合物２０ａ−６（６５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（３０ｍＬ）を加え、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して化合物２０ａ−７を得、これを直接次の反応に使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８７】
工程７：調製方法は、８ａ−４の方法における化合物８ａ−３を化合物２０ａ−７に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−４の方法と同じであった。５０ｍｇの化合物２０ａをコンビフラッシュを通して精製することにより得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８８】
中間体２１ａの調製
【化４４】
0006905069.tif 000045
工程１：調製方法は、３−３の方法における化合物３−２を化合物５５−２に置き換えたことを除いて、化合物３−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１８９】
工程２：化合物２１ａ−１（２．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）に化合物２１ａ．１（５ｍＬ）を加え、混合物を１８０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュで精製して化合物２１ａ−２（１ｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９０】
工程３：調製方法は、８ａの方法における化合物８ａ−４を化合物２１ａ−２に置き換えたことを除いて、化合物８ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９１】
工程４：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４を化合物２１ａ−３に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９２】
工程５：調製方法は、５ａ−７の方法における化合物５ａ−６を化合物２１ａ−４に置き換えたことを除いて、化合物５ａ−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９３】
工程６：調製方法は、５ａの方法における化合物５ａ−７を化合物２１ａ−５に置き換えたことを除いて、化合物５ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９４】
実施例１：Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１ヒドロ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン−８−アミン（化合物Ｐ−１）の調製
【化４５】
0006905069.tif 000046
工程１：エタノール（２６０ｍＬ）及びトルエン（１５０ｍＬ）中の化合物１−１（１５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．１ｇのＴｓＯＨを加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、濃縮し、その後、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝２０％）で精製して１７ｇの化合物１−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９５】
工程２：化合物１−２（１７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）に６０ｍＬの化合物１．１を加え、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、乾燥して化合物１−３を得、これを次の反応工程に直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９６】
工程３：エタノール（２００ｍＬ）中の化合物１−３（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（６ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝３７％）で精製して、８．４ｇの化合物１−４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９７】
工程４：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の化合物１−４（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、化合物１．２（７５０ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ3（１．９ｇ、７
．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を氷浴中で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝２５％）で精製して、２００ｍｇの化合物１−５を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９８】
工程５：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物１−５に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１９９】
工程６：エタノール（８ｍＬ）中の化合物１−６（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及び化合物１．３（８００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（５６０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で一晩撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を室温に冷却し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ／ＥＡ＝２６％）で精製して、１３０ｍｇの化合物１−７を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２００】
工程７：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物１−７（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、４ａ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下１５０℃で４５分間マイクロ波照射した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０％）で精製して、９０ｍｇの化合物１−８を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０１】
工程８：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の化合物１−８（９０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して化合物Ｐ−１（２７．３ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５５（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．６７−５．７２（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４７（ｔ，２Ｈ），３．２４−３．３３（ｔ，８Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８３（ｄ，２Ｈ）．
【０２０２】
実施例２：８−エチル−Ｎ−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−９−イソプロピル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｈ］キノリン−２−アミン（化合物Ｐ−２）の調製
【化４６】
0006905069.tif 000047
工程１：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１ａ（５．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液に、−３５℃で化合物２ａ（４．４ｇ、２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了するまでＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、４．６ｇの化合物２−１を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｎ／Ａ．
【０２０３】
工程２：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の化合物２−１（４．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸／１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し、混合物を水酸化ナトリウム（１Ｎ）及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥して化合物２−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０４】
工程３：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物２−２に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０５】
工程４：エタノール（２０ｍＬ）中の化合物２−３（３．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１．３（１２．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（９ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を封管中、１１０℃で１６時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、１．７ｇの化合物２−４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０６】
工程５：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７及び４ａを化合物２−４及び３ａに置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２（５２ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｄｔ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．４５−２．１５（ｍ，１０Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
【０２０７】
実施例３：２−エチル−Ｎ−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン−８−アミン（化合物Ｐ−３）の調製
【化４７】
0006905069.tif 000048
工程１：調製方法は、１−２の方法における化合物１−１を化合物３−１に置き換えたことを除いて、化合物１−２の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｎ／Ａ．
【０２０８】
工程２：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物３−２（３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、３．５ｇの化合物３−３を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ
（ＥＳＩ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２０９】
工程３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３−３（２．５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３．１（１．２５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５．７ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応が完了するまでＴＬＣを用いて反応をモニターした。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、９００ｍｇの化合物３−４を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｎ／Ａ．
【０２１０】
工程４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物３−４（１２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（３８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を塩化アンモニウムでクエンチし、濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、６０ｍｇの化合物３−５を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１１】
工程５：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物３−５に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１２】
工程６：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物３−６に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１３】
工程７：調製方法は、Ｐ−２の方法における化合物１−８を化合物３−７に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−２の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−３（６２ｍｇ、６２％）を、白色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），５．７６−５．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｑ，４Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．４４−２．１８（ｍ，１０Ｈ），１．５０（ｄ，６Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）．
【０２１４】
実施例４：８−エチル−９−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｈ］キナゾリン−２−アミン（化合物Ｐ−４）の調製
【化４８】
0006905069.tif 000049
工程１：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物２−４に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１５】
工程２：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物４−１に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。化合物Ｐ−４（１．３ｇ、８１％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．８９（ｄｔ，１Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄｄ，４Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，６Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．
【０２１６】
実施例５：
【化４９】
0006905069.tif 000050
工程１：調製方法は、３−４の方法における化合物３−３を化合物６ａに置き換えたことを除いて、化合物３−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：Ｎ／Ａ．
【０２１７】
工程２：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４を化合物５−１に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１８】
工程３：調製方法は、３−６の方法における化合物３−５を化合物５−２に置き換えたことを除いて、化合物３−６の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２１９】
工程４：調製方法は、３−７の方法における化合物３−６を化合物５−３に置き換えたことを除いて、化合物３−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２０】
工程５：調製方法は、Ｐ−３の方法における化合物３−７を化合物５−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−３の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−５（１３ｍｇ、１４％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），２．４９−２．２６（ｍ，１０Ｈ），１．６５（ｄ，６Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．
【０２２１】
実施例６：
【化５０】
0006905069.tif 000051
調製方法は、Ｐ−３の方法における化合物３−７を化合物５ａに置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−３の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化
合物Ｐ−６（１４ｍｇ、１１．２％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．
【０２２２】
実施例７：
【化５１】
0006905069.tif 000052
工程１：調製方法は、４ａの方法における化合物Ｎ−Ｂｏｃピペラジンを化合物７．１に置き換えたことを除いて、化合物４ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２３】
工程２：調製方法は、Ｐ−６の方法における化合物３ａを化合物７−２に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−６の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−７（３５８ｍｇ、４７％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５４−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｑ，２Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）．
【０２２４】
実施例８：
【化５２】
0006905069.tif 000053
工程１：調製方法は、Ｐ−６の方法における化合物３ａを化合物４ａに置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−６の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２５】
工程２：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物８−１に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−８（９６５ｍｇ、５９％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２７（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ）．
【０２２６】
実施例９：１−シクロペンチル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３Ｈ］キナゾリン−８−アミン（化合
物Ｐ−９）の調製
【化５３】
0006905069.tif 000054
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物１−４及び９．１に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２７】
工程２：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物９−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の製造方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２８】
工程３：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物９−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２２９】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物９−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３０】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物９−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−９（２３ｍｇ、３％）を、白色体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．４９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，２Ｈ），６．０１−６．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．００（ｔ，４Ｈ），２．８２−２．８３（ｄ，４Ｈ），２．７２−２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６６−２．６９（ｔ，２Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６１（ｄ，２Ｈ）．
【０２３１】
実施例１０：Ｎ−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３Ｈ］キナゾリン−８−アミン（化合物Ｐ−１０）の調製
【化５４】
0006905069.tif 000055
調製方法は、化合物Ｐ−３の製造方法における化合物３−７を化合物１０−１に置き換
えたことを除いて、化合物Ｐ−３の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−１０（１０ｍｇ、１１．６％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０２−８．０４（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．９０−５．９７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．７９（ｄ，２Ｈ），２．６９−２．７１（ｄ，２Ｈ）２．２５−２．３１（ｍ，１０Ｈ），１．３９−１．４０（ｄ，６Ｈ），０．９２−０．９６（ｔ，３Ｈ）．
【０２３２】
実施例１１：
【化５５】
0006905069.tif 000056
工程１：ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の化合物７ａ（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（４８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（５６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（４４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニターした。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、１３０ｍｇの化合物１１−２を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３３】
工程２：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物１１−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３４】
工程３：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物１１−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３５】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物１１−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３６】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物１１−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−１１（１３ｍｇ、５５％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．１５（ｍ，４Ｈ）．
【０２３７】
実施例１２：Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１−イソプロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３Ｈ］キナゾリン−８−アミン（化合物Ｐ−１２）の調製
【化５６】
0006905069.tif 000057
調製方法は、化合物Ｐ−３の方法における化合物３−７及び３ａを化合物１０−１及び７−２に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−３の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−１０（５ｍｇ、６％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．９０（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．８７−５．９４（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１１（ｄ，４Ｈ），２．７５−２．７７（ｄ，２Ｈ），２．４８−２．５０（ｄ，４Ｈ），２．３４−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４０（ｄ，６Ｈ），０．９９−１．０２（ｔ，３Ｈ）．
【０２３８】
実施例１３：
【化５７】
0006905069.tif 000058
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物７ａ及びブロモペンタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２３９】
工程２：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物１３−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４０】
工程３：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物１３−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４１】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物１３−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４２】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物１３−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製するこ
とにより、化合物Ｐ−１３（３１３ｍｇ、６４％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），４．６１−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，５Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０２４３】
実施例１４：９−イソプロピル−８−メチル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｈ］キナゾリン−２−アミン（化合物Ｐ−１４）の調製
【化５８】
0006905069.tif 000059
工程１：調製方法は、２−１の方法における化合物２ａを化合物１４．１に置き換えたことを除いて、化合物２−１の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４４】
工程２：調製方法は、２−２の方法における化合物２−１を化合物１４−１に置き換えたことを除いて、化合物２−２の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４５】
工程３：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物１４−２に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４６】
工程４：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物１４−３に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４７】
工程５：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物１４−４に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２４８】
工程６：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物１４−５に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−１４（２８０ｍｇ、８７％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｄｔ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．３５（ｄ，６Ｈ）．
【０２４９】
実施例１５：
【化５９】
0006905069.tif 000060
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物７ａ及びヨードエタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５０】
工程２：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物１５−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５１】
工程３：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物１５−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５２】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物１５−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５３】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物１５−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−１５（１９ｍｇ、５０％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ）．
【０２５４】
実施例１６：
【化６０】
0006905069.tif 000061
工程１：調製方法は、１−４の製造方法における化合物１−３を化合物５ａ−３に置き換えたことを除いて、化合物１−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５５】
工程２：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物１６−１及びヨードメタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５６】
工程３：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物１６−２に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５７】
工程４：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物１６−３に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５８】
工程５：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物１６−４に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２５９】
工程６：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物１６−５に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−１６（１４ｍｇ、２３％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．９８（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ）．
【０２６０】
実施例１７：
【化６１】
0006905069.tif 000062
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４を化合物１６−１に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６１】
工程２：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物１７−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６２】
工程３：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物１７−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６３】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物１７−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６４】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物１７−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−１７（３５ｍｇ、５０％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１０（
ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，５Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ）．
【０２６５】
実施例１８：
【化６２】
0006905069.tif 000063
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４を化合物１６−１に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６６】
工程２：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物１８−１．２に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６７】
工程３：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物１８−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６８】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物１８−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２６９】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物１８−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−１８（３０ｍｇ、５０％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）．
【０２７０】
実施例１９：
【化６３】
0006905069.tif 000064
工程１：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物１８−１．１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７１】
工程２：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物１９−１に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７２】
工程３：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物１９−２に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７３】
工程４：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物１９−３に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−１９（８ｍｇ、３６％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．１０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．８３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，９Ｈ）．
【０２７４】
実施例２０：
【化６４】
0006905069.tif 000065
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４を化合物７ａに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７５】
工程２：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物２０−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７６】
工程３：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物２０−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７７】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物２０−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２７８】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２０−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２０（７ｍｇ、３０％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．７７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．８６（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，６Ｈ）．
【０２７９】
実施例２１：
【化６５】
0006905069.tif 000066
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨードプロパンを化合物５−１及び２−ヨードエタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８０】
工程２：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物２１−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８１】
工程３：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物２１−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８２】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物２１−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８３】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２１−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２１（６．９ｍｇ、１０％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．８３（ｑ，１Ｈ），１．６２−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ）．
【０２８４】
実施例２２：
【化６６】
0006905069.tif 000067
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４を化合物５−４に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８５】
工程２：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物２２−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８６】
工程３：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物２２−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８７】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物２２−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２８８】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２２−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２２（１８０ｍｇ、４５％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］+；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．３１−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｄ，５Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
【０２８９】
実施例２３：２−エチル−１−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン−８−アミン（化合物Ｐ−２３）の調製
【化６７】
0006905069.tif 000068
工程１：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物３−７に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９０】
工程２：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２３−１に置き換え
たことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２３（７ｍｇ、１７％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）．
【０２９１】
実施例２４：１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｈ］キナゾリン−８−アミン（化合物Ｐ−２４）の調製
【化６８】
0006905069.tif 000069
工程１：調製方法は、３−４の方法における化合物３．１を化合物２４．１に置き換えたことを除いて、化合物３−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９２】
工程２：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４を化合物２４−１に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９３】
工程３：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物２４−２に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９４】
工程４：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物２４−３に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９５】
工程５：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物２４−４に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９６】
工程６：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２４−５に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２４（７０ｍｇ、６％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）９．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．１１（ｄ，４Ｈ），２．９８−３．０１（ｄ，４Ｈ），２．７３−２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６０−２．６４（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８−１．４０（
ｄ，６Ｈ）．
【０２９７】
実施例２５：１−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３Ｈ］キナゾリン−８−アミン（化合物Ｐ−２５）の調製
【化６９】
0006905069.tif 000070
工程１：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物１０−１に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０２９８】
工程２：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２５−１に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２５（５８０ｍｇ、５８％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），５．９１−５．８７（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，８Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ）．
【０２９９】
実施例２６：
【化７０】
0006905069.tif 000071
工程１：調製方法は、１−４の方法における化合物１−３を化合物５ａ−３に置き換えたことを除いて、化合物１−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３００】
工程２：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨ−ドメタンを化合物２６−１及びＳＥＭ−Ｃｌに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０１】
工程３：調製方法は、１−３の方法における化合物１−２を化合物２６−２に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０２】
工程４：調製方法は、２−４の方法における化合物２−３を化合物２６−３に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０３】
工程５：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物２６−４に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０４】
工程６：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２６−５に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２５（１５ｍｇ、２４％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，９Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，６Ｈ）．
【０３０５】
実施例２７：
【化７１】
0006905069.tif 000072
工程１：調製方法は、化合物３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨ−ドプロパンを化合物２６−１及びジフルオロモノクロロ酢酸ナトリウムに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０６】
工程２：調製方法は、化合物１−３の方法における化合物１−２を化合物２７−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０７】
工程３：調製方法は、化合物２−４の方法における化合物２−３を化合物２７−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０８】
工程４：調製方法は、化合物１−８の方法における化合物１−７を化合物２７−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３０９】
工程５：調製方法は、化合物Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２７−４に置
き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２７（１５ｍｇ、２２％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄ，６Ｈ）．
【０３１０】
実施例２８：
【化７２】
0006905069.tif 000073
工程１：調製方法は、化合物３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨ−ドプロパンを化合物７ａ及びブロモメチルシクロプロパンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１１】
工程２：調製方法は、化合物１−３の方法における化合物１−２を化合物２８−１に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１２】
工程３：調製方法は、化合物２−４の方法における化合物２−３を化合物２８−２に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１３】
工程４：調製方法は、化合物１−８の方法における化合物１−７を化合物２８−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１４】
工程５：調製方法は、化合物Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２８−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２８（６ｍｇ、１６％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．９２（ｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，１Ｈ），０．４９（ｄ，４Ｈ）．
【０３１５】
実施例２９：９−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｈ］キナゾリン−２−アミン（化合物Ｐ−２９）の調製
【化７３】
0006905069.tif 000074
工程１：調製方法は、化合物１４−１の方法における化合物１ａ及び１４．１を化合物１ａ−３及びヒドラジン水和物に置き換えたことを除いて、化合物１４−１の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１６】
工程２：調製方法は、化合物３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨ−ドメタンを化合物２９−１及びＳＥＭ−Ｃｌに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１７】
工程３：調製方法は、化合物１−３の方法における化合物１−２を化合物２９−２に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１８】
工程４：調製方法は、化合物２−４の方法における化合物２−３を化合物２９−３に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３１９】
工程５：調製方法は、化合物１−８の方法における化合物１−７を化合物２９−４に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２０】
工程６：調製方法は、化合物Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物２９−５に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−２９（４８ｍｇ、５４．５％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．７６（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９９（ｄ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｄ，１Ｈ），３．８２−３．８４（ｄ，１Ｈ），３．２５−３．２８（ｄ，８Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２９（ｄ，６Ｈ）．
【０３２１】
実施例３０：
【化７４】
0006905069.tif 000075
工程１：調製方法は、化合物１ａ−２の方法における化合物１ａ−１を化合物３０−１に置き換えたことを除いて、化合物１ａ−２の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２２】
工程２：調製方法は、化合物１ａ−３の方法における化合物１ａ−２を化合物３０−２に置き換えたことを除いて、化合物１ａ−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８４．９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２３】
工程３：調製方法は、化合物１−４の方法における化合物１−３を化合物３０−３に置き換えたことを除いて、化合物１−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２４】
工程４：調製方法は、化合物３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨ−ドプロパンを化合物３０−４及びヨ−ドメタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２５】
工程５：調製方法は、化合物１−３の方法における化合物１−２を化合物３０−５に置き換えたことを除いて、化合物１−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２６】
工程６：調製方法は、化合物２−４の方法における化合物２−３を化合物３０−６に置き換えたことを除いて、化合物２−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２７】
工程７：調製方法は、化合物１−８の方法における化合物１−７を化合物３０−７に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３２８】
工程８：調製方法は、化合物Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物３０−８に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−３０（６．６ｍｇ、１９％）を、白色固体として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０７［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２１（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，８Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ）．
【０３２９】
実施例３１：
【化７５】
0006905069.tif 000076
工程１：調製方法は、化合物３−４の方法における化合物３−３及び３．１を化合物６ａ及び３１．１に置き換えたことを除いて、化合物３−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３０】
工程２：調製方法は、化合物３−５の方法における化合物３−４を化合物３１−１に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３１】
工程３：調製方法は、化合物３−６の方法における化合物３−５を化合物３１−２に置き換えたことを除いて、化合物３−６の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３２】
工程４：調製方法は、化合物３−７の方法における化合物３−６を化合物３１−３に置き換えたことを除いて、化合物３−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３３】
工程５：調製方法は、化合物１−８の方法における化合物１−７を化合物３１−４に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３４】
工程６：調製方法は、化合物Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物３１−５に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−３１（７ｍｇ、１９％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），４．９４−４．８４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，６Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．９２（ｍ，２Ｈ）．
【０３３５】
実施例３２：
【化７６】
0006905069.tif 000077
工程１：調製方法は、３−５の方法における化合物３−４を化合物３１−１に置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３６】
工程２：調製方法は、３−６の方法における化合物３−５を化合物３２−１に置き換えたことを除いて、化合物３−６の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３７】
工程３：調製方法は、３−７の方法における化合物３−６を化合物３２−２に置き換えたことを除いて、化合物３−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３８】
工程４：調製方法は、１−８の方法における化合物１−７を化合物３２−３に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３３９】
工程５：調製方法は、Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物３２−４に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−３２（１０ｍｇ、１０％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，２Ｈ）．
【０３４０】
実施例５２：１−イソプロピル−８−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン−３−カルボニトリル（化合物Ｐ−５２）の調製
【化７７】
0006905069.tif 000078
工程１：調製方法は、化合物１−８の方法における化合物１−７を化合物５２−１に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４１】
工程２：調製方法は、化合物Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物５２−２に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−５２（２３．５４ｍｇ、収率４７％）を、白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．６９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．１２−５．９６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ）．
【０３４２】
実施例５５：１−（９−イソプロピル−６，８−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｈ］キナゾリン−６−イル）エタノン（化合物Ｐ−５５）の調製
【化７８】
0006905069.tif 000079
工程１：調製方法は、化合物３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨ−ドプロパンを化合物５５−１及びヨ−ドメタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１８５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４３】
工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５５−２（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＬＤＡ（５．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、この温度で３０分間撹拌した後、ＴＭＳＣｌ（２．１７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、１時間反応させた。反応溶液を濾過し、濃縮して化合物５５−３を得、これを次の反応に直接使用した。
【０３４４】
工程３：調製方法は、化合物８ａ−３の方法における化合物８ａ−２を化合物５５−３に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４５】
工程４：調製方法は、化合物８ａ−４の方法における化合物８ａ−３を化合物５５−４に置き換えたことを除いて、化合物８ａ−４の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４６】
工程５：調製方法は、化合物３−５の方法における化合物３−４及び２−ヨ−ドプロパンを化合物５５−５及びヨ−ドメタンに置き換えたことを除いて、化合物３−５の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４７】
工程６：調製方法は、化合物８ａの方法における化合物８ａ−４を化合物５５−６に置
き換えたことを除いて、化合物８ａの方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４８】
工程７：調製方法は、化合物３−６の方法における化合物３−５を化合物５５−７に置き換えたことを除いて、化合物３−６の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４９】
工程８：調製方法は、化合物３−７の方法における化合物３−６を化合物５５−８に置き換えたことを除いて、化合物３−７の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５０】
工程９：調製方法は、化合物１−８の方法における化合物１−７を化合物５５−９に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５１】
工程１０：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物５５−１０（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物５５．１（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、室温で加え。反応物を室温で１時間撹拌し、反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを使用して反応をモニタ−した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物５５−１１（４２ｍｇ、収率：４８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５２】
工程１１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物５５−１１（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で臭化メチルマグネシウムを加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを使用して反応をモニタ−した。反応を水でクエンチし、混合物を濃縮して化合物５５−１２を得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５３】
工程１２：調製方法は、化合物Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物５５−１２に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−５５を得た（２２．７ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｄ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）．
【０３５４】
実施例５９：１−イソプロピル−３−（メトキシメチル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｈ］キナゾリン−８−アミン（化合物Ｐ−５９）の調製
【化７９】
0006905069.tif 000080
工程１：ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の化合物５９−１（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ
）の溶液に、室温でＭＣＰＢＡ（４２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニタ−した。反応溶液をチオ硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）で精製して、化合物５９−２（２５ｍｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５５】
工程２：トルエン（２ｍＬ）中の化合物５９−２（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物５９．１（３３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（１１ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、１４０℃で２０分間マイクロ波照射した。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ  ＝  １：４）により精製して、化合物５９−３（２０ｍｇ、収率６４％）を得た；ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５６】
工程３：調製方法は、化合物Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物５９−３に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−５９を得た（１．７ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），５．８８（ｄｔ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，６Ｈ）．
【０３５７】
実施例６０：１−（９−イソプロピル−６，８−ジメチル−２−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イルアミノ）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｈ］キナゾリン−６−イル）エタノ−ル（化合物Ｐ−６０）の調製
【化８０】
0006905069.tif 000081
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物Ｐ−５５（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、氷冷下でＮａＢＨ4（１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニタ−した。反応混合物をエタノ−ルでクエンチし、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ−６０（２．３５ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，３Ｈ），３．３５（ｓ，８Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ），２．６３（ｄ，１Ｈ），２．４９（ｄ，１Ｈ），１．４５（ｄ，６Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ）．
【０３５８】
実施例６５：
【化８１】
0006905069.tif 000082
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物６５−１（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＮＯ3（０．３ｍＬ）及び（ＣＦ3ＣＯ）2Ｏ（３ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを使用して反応をモニタ−した。反応溶液をＮａＨＣＯ3溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、コンビフラッシュ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して、化合物６５−２（６０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５９】
工程２：酢酸（１０ｍＬ）中の化合物６５−２（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＦｅ（２００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で１時間撹拌し、反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニタ−した。反応溶液をろ過し、濃縮し、コンビフラッシュ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して、化合物６５−３（２４ｍｇ、収率７０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６０】
工程３：エタノ−ル（２ｍＬ）中の化合物６５−３（８００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ2Ｏ（１０ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニタ−した。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して、化合物６５−４（７００ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６２［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６１】
工程４：調製方法は、化合物６５−２の方法における化合物６５−１を化合物６５−４に置き換えたことを除いて、化合物６５−２の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６２】
工程５：調製方法は、化合物６５−３の方法における化合物６５−２を化合物６５−５に置き換えたことを除いて、化合物６５−３の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６３】
工程６：１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の化合物６５−６（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトン（１ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニタ−した。反応混合物を濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）で精製して、化合物６５−７（５ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６４】
工程７：トルエン（１ｍＬ）中の化合物６５−７（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＰＯＣｌ3（１ｍＬ）を添加し、混合物を１０５℃で３時間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニタ−した。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製して、化合物６５−８（１０ｍｇ、収率３８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６５】
工程８：メタノ−ル（５ｍＬ）中の化合物６５−８（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ）及びＺｎ（５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。反応が完了するまでＬＣ−ＭＳを用いて反応をモニタ−した。反応溶液を濃縮し、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、化合物６５−９（４０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６６】
工程９：調製方法は、化合物１−８の方法における化合物１−７及び化合物４ａを化合物６５−９及び化合物６５．１に置き換えたことを除いて、化合物１−８の方法と同じであった。ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３６７】
工程１０：調製方法は、化合物Ｐ−１の方法における化合物１−８を化合物６５−１０に置き換えたことを除いて、化合物Ｐ−１の方法と同じであった。分取ＨＰＬＣを通して精製することにより、化合物Ｐ−６５（４ｍｇ、２５％）を、白色固体として得た。ＭＳ
ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］+；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），４．７５（ｄｔ，１Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ）．
【０３６８】
化合物Ｐ−３５、Ｐ−３６、Ｐ−３７及びＰ−４０は実施例１と類似する方法で調製された。
化合物Ｐ−３３及びＰ−３４は、実施例２２と類似する方法で調製された。
化合物Ｐ−３８及びＰ−６６は、実施例２と類似する方法で調製された。
化合物Ｐ−３９は、実施例３１と類似する方法で調製された。
化合物Ｐ−４１乃至Ｐ−５１、化合物Ｐ−５３、Ｐ−５４、Ｐ−５６乃至Ｐ−５８及びＰ−６３は、実施例４又は６と類似する方法で製造された。
化合物Ｐ−６４は、化合物６５−７と類似する方法で製造された。
【表１Ａ】
0006905069.tif 000083
【表１Ｂ】
0006905069.tif 000084
【表１Ｃ】
0006905069.tif 000085
【０３６９】
【表２Ａ】
0006905069.tif 000086
【表２Ｂ】
0006905069.tif 000087
【表２Ｃ】
0006905069.tif 000088
【０３７０】
生物試験
試験例１  インビトロキナ−ゼ試験
組換えＣＤＫ１／ＣＣＮＢ１及びＣＤＫ９／ＣＣＮＴはＢＰＳから購入し；ＣＤＫ２／ＣＣＮＡ１、ＣＤＫ４／ＣＣＮＤ１及びＣＤＫ６／ＣＣＮＤ１はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し；ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ３及びＣＤＫ６／ＣｙｃＤ３はＣａｒｎａから購入した。アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）は、Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈから購入した。基質Ｕｌｉｇｈｔ−４ＥＢＰ１及び対応する検出抗体は、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒから購入した。検出システムは、ＰｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒのＬＡＮＣＥ  Ｕｌｔｒａシステムであった。
【０３７１】
キナ−ゼ試験において、試験する化合物は、８勾配点において１：３に希釈され、反応プレ−トに添加され、その後、適量のリコンビナ−ゼが添加された。続いて、所定濃度のＡＴＰ／Ｕｌｉｇｈｔ−４ＥＢＰ１プレミックスを含有する緩衝液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、３ｍＭ  ＭｎＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ  ＴＣＥＰ］を添加し、キナ−ゼ反応を室温で開始した。適切な反応時間の後、１０ｍＭのＥＤＴＡ及び検出抗体と予備混合した試験溶液を添加し、その後、室温で１時間反応させた後にＴｅｃａｎ  ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ｐｒｏで蛍光値を読み取った。ＸＬｆｉｔソフトウェアに適合する４因子モデルフィッティングを用いてＩＣ５０を計算した。結果を第１表、第２表及び第３表に示す。
【表３】
0006905069.tif 000089
【表４】
0006905069.tif 000090
【表５】
0006905069.tif 000091
【０３７２】
第１表、第２表及び第３表から、本開示の例示的化合物が、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して強い阻害活性を有するものの、ＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対しては弱い阻害活性しか有さず、従って、ＣＤＫ４／６に対して選択的な阻害活性を有することが分かる。比較化合物１（Ｄ１、具体的構造は以下に示され、国際公開第２０１２０１０７０４号パンフレット、実施例Ｉ−４４にも見られる）はＣＤＫ４及びＣＤＫ６に対して強い阻害活性を有するものの、それはまたＣＤＫ１及びＣＤＫ２に対しても強い阻害活性を有し、従って、ＣＤＫ４／６に対して選択的阻害活性を示さない。
【化８２】
0006905069.tif 000092
【０３７３】
試験例２  薬物動態及び脳内分布試験
実験プロトコル：
試験動物：ＳＬＡＣ社によって提供された、健康な成体雄性ＳＤラット（ラット当たり体重２１０〜２３０ｇ、１２匹のラット、一晩絶食、投与後４時間に給餌）；経口溶液の調製：４０．１４ｍｇの化合物Ｐ−５３を秤量し、清潔な試験管に入れ、３６．４７９ｍＬの酢酸緩衝液（ＰＨ４．５）中の０．５％  ＨＰＣ−Ｈ（ＴＣＩ、Ｅ６ＺＱＡ）を試験管に加え、その後、それを１〜２分間ボルテックスした。その後、溶液を２０〜２５分間超音波処理し、２０〜２５分間撹拌した。
【０３７４】
ＳＤラットは胃内投与（１０ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ））で投与され；投与後０．５、１、２及び４時間（合計４時点）でサンプルを採取し、血漿サンプルのみを連続的に採取し、各時点で脳組織及び脳脊髄液を採取した。
【０３７５】
採血：動物を手動で拘束し、各時点で尾静脈を介して約１５０μＬの血液をＫ2ＥＤＴ
Ａ含有チューブ内に採集した。１５分以内に、血液サンプルを湿った氷の上に置きそして遠心分離して血漿試料を得た（２０００ｇ、４℃で５分）。
【０３７６】
脳組織採取：動物の頭皮の真ん中を切開し、その後、皮膚を収縮させた。頭蓋骨は小さな骨カッターと骨鉗子によって脳の後ろに移動された。スパチュラで脳を取り除き、冷たい生理食塩水ですすぎ、スクリュ−トップチュ−ブに入れたが、それは、その後、試験するまで−７０℃以下で保存した。
【０３７７】
脳脊髄液採取：動物を、深部麻酔下で気泡尾静脈注射を用いて安楽死させた。目印として後頭骨及びアトラスの翼を使用して、大槽内への翼状針の直接穿刺によりＣＳＦを収集した。一枚の白い紙を背景として使用して、採取中の間、針の真上のサンプルにおける色の変化をモニターした。色の変化の観察において、ＰＥチュ−ブを色の変化により上で素早く締め付け、締め付けた部位の真上で切断した。そして、その後、透明なサンプルをシリンジ内に引き込んだ。
【０３７８】
サンプル保管及び保有：血漿、脳、ＣＳＦサンプルは一時的にドライアイス中に保管し、長期保存のために−８０℃の冷凍庫内に移す。
【０３７９】
分析方法：ＳＤラットの血漿及び脳を基質として使用し、そしてＧｌｉｐｉｚｉｄｅを内部標準として使用した。ＬＣＭＳＭＳ−００２（ＡＰＩ−４０００、三連四重極）を試験及び分析に使用した。３０μＬの血漿サンプル及び脳組織サンプルをそれぞれ採取し、１００ｎｇ／ｍＬ  ＩＳ（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含有する２００μＬのＡＣＮを加えた。混合物を１０分間ボルテックスし、５８００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために遠心分離後に２μＬの上清を採取した。１０μＬのＣＳＦサンプルに、１０μＬのＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１／１）及び、１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（Ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）を含有する６０μＬのＡＣＮを加えた。混合物を５分間ボルテックスし、２μＬの上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために採取した。薬物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって決定し、ラットの血漿、脳及びＣＳＦ中の薬物動態学的パラメーターを第４表に示す。
【表６】
0006905069.tif 000093
【０３８０】
第４表から分かるように、化合物Ｐ−５３は血液脳関門を通過することができ且つ脳中にうまく分布することができ、それはより良好な脳透過性を有する。
【０３８１】
ここで言及された全ての刊行物は、あたかも個々の各文献が参照として示されるように、本出願中に、参照として組み込まれる。本開示の上記の教示を読んだ後、当業者は、添付の請求項で定義されているような請求の範囲内に含まれる等価物に種々の変更又は修正を加えることができる。