(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
ここで、該凍結乾燥製剤は、IL-31アンタゴニスト、トリス緩衝剤、アルギニンまたはその塩、スクロースまたはトレハロース、および、ポロクサマー188またはポリソルベート20を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8であり、
さらにここで、該IL-31アンタゴニストが、
（１）配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；
（２）配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および、配列番号：８に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；または、
（３）配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかであり、
さらにここで、前記凍結乾燥製剤を水で再溶解させた後に、
・1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・7.5〜2500 mmol/Lのスクロースまたはトレハロース、および
・0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188またはポリソルベート20
を含み、pHが6〜8である、凍結乾燥製剤
【請求項２】
IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
ここで、該凍結乾燥製剤は、IL-31アンタゴニスト、トリス緩衝剤、アルギニンまたはその塩、スクロースまたはトレハロース、および、ポロクサマー188またはポリソルベート20を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8であり、
さらにここで、該IL-31アンタゴニストが、
（１）配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；
（２）配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および、配列番号：８に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；または、
（３）配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである凍結乾燥製剤であって、バイアル、カートリッジまたはシリンジ当たり
・1〜800 mgのIL-31アンタゴニスト、
・0.1〜40 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・0.8〜400 mgのアルギニン、
・3〜1100 mgのスクロースまたはトレハロース、および
・0.01〜7 mgのポロクサマー188またはポリソルベート20
を含み、水で再溶解させた後のpHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
【請求項３】
IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
ここで、該凍結乾燥製剤は、IL-31アンタゴニスト、トリス緩衝剤、アルギニンまたはその塩、スクロースまたはトレハロース、および、ポロクサマー188またはポリソルベート20を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8であり、
さらにここで、該IL-31アンタゴニストが、
（１）配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；
（２）配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および、配列番号：８に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；または、
（３）配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかであり、
さらにここで、
・68 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・13.6 mmol/LのTris-HCl、
・102 mmol/LのArg-HCl、
・170 mmol/Lのスクロースまたはトレハロース、および
・0.34 mg/mLのポロクサマー188またはポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物である、凍結乾燥製剤。
【請求項４】
IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
ここで、該凍結乾燥製剤は、IL-31アンタゴニスト、トリス緩衝剤、アルギニンまたはその塩、スクロースまたはトレハロース、および、ポロクサマー188またはポリソルベート20を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8であり、
さらにここで、該IL-31アンタゴニストが、
（１）配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；
（２）配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および、配列番号：８に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；または、
（３）配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかであり、
さらにここで、
・15 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・6 mmol/LのTris-HCl、
・45 mmol/LのArg-HCl、
・75 mmol/Lのスクロースまたはトレハロース、および
・0.15 mg/mLのポロクサマー188またはポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物である、凍結乾燥製剤。
【請求項５】
（i）容器；
（ii）前記容器内に、請求項１〜４のいずれか一項に記載の凍結乾燥製剤；ならびに
（iii）任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水
を含む、注射用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインターロイキン-31 (IL-31)アンタゴニスト（例えば、IL-31レセプターA (IL-31RA)に結合し、IL-31のIL-31RAへの結合を阻害する機能を有するモノクローナル抗体）を含有する安定な製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン-31 (IL-31)レセプターA (IL-31RA)に結合し、IL-31のIL-31RAへの結合を阻害する機能を有するモノクローナル抗体が見出された（特許文献１〜３)。抗IL-31RA抗体Nemolizumab（CIM331）は、ヒト化IgG2抗体であり、IL-31アンタゴニストとして作用することにより、そう痒誘発性サイトカインとされているIL-31の機能を阻害するため、アトピー性皮膚炎の患者を対象とした臨床試験が行われている。
安定性の向上を志向し、これまで抗体をはじめとした治療用タンパク質の凍結乾燥製剤は数多く開発されてきた（非特許文献１）。抗体以外の治療用タンパク質の凍結乾燥製剤の添加剤としてはスクロースやトレハロースなどの糖類が一般的に使用されており（非特許文献２）、また、アルギニンが安定化剤として用いられた例も報告されている（特許文献４、５）。
しかしながら、IL-31アンタゴニストである抗IL-31RA抗体（CIM331）を含む製剤で、抗体の安定性に大きく影響する会合体形成及び／又は電荷的ヘテロ成分が抑制された安定した製剤はまだ報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】WO2007/142325
【特許文献２】WO2009/072604
【特許文献３】WO2010/064697
【特許文献４】US6887852B1
【特許文献５】WO2010/148253
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Pharm Res. 1997; 14(8): 969-975.
【非特許文献２】J Pharm Sci. 1998; 87(11): 1412-1420.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、IL-31アンタゴニストである抗IL-31RA抗体（CIM331）を有効成分として含有する安定な製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記目的を達成するために鋭意研究した結果、本発明者らは、前記IL-31アンタゴニスト（特に抗IL-31RA抗体（CIM331））を含有する製剤にアルギニンまたはその塩を含めることによって、凍結乾燥工程の有無に関わらず当該製剤におけるIL-31アンタゴニストを含有する製剤の安定性が向上することを見出した。また、当該製剤にスクロースまたはトレハロースを含めることによって、凍結乾燥状態での当該製剤におけるIL-31アンタゴニストを含有する製剤の安定性が向上することを見出した。さらに、当該製剤に非イオン性界面活性剤を含めることによって、溶液状態の当該製剤におけるIL-31アンタゴニストを含有する製剤の安定性が向上することを見出した。
【０００７】
非限定的な一実施態様において本開示は以下に関する。
〔１〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する製剤であって、アルギニンおよび／またはその塩、スクロースおよび／またはトレハロースを含む、凍結乾燥製剤。
〔２〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔１〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔３〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）である、〔１〕または〔２〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔４〕  更に、緩衝剤としてトリス緩衝剤を含む、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔５〕  前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩である、〔４〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔６〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である、〔５〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔７〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）である、〔５〕または〔６〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔８〕  更に、非イオン性界面活性剤として、ポロクサマー188またはポリソルベートを含む、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔９〕  前記ポリソルベートがポリソルベート20又はポリソルベート80である、〔８〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔１０〕  水で再溶解させた後のpHが6〜8である、〔１〕〜〔９〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１１〕  水で再溶解させた後のpHが6.5〜7.5である、〔１〕〜〔１０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１２〕  水で再溶解させた後のpHが7である、〔１〕〜〔１１〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【０００８】
〔１３〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する溶液製剤であって、アルギニンおよび／またはその塩を含む、溶液製剤
〔１４〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔１３〕に記載の溶液製剤。
〔１５〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）である、〔１３〕または〔１４〕に記載の溶液製剤。
〔１６〕  更に、緩衝剤としてトリス緩衝剤を含む、〔１３〕〜〔１５〕のいずれかに記載の溶液製剤。
〔１７〕  前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩である、〔１６〕に記載の溶液製剤。
〔１８〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である、〔１７〕に記載の溶液製剤。
〔１９〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）である、〔１７〕または〔１８〕に記載の溶液製剤。
〔２０〕  更に、非イオン性界面活性剤を含み、非イオン性界面活性剤がポロクサマー188またはポリソルベートである、〔１３〕〜〔１９〕のいずれかに記載の溶液製剤。
〔２１〕  前記ポリソルベートがポリソルベート20又はポリソルベート80、である〔２０〕に記載の溶液製剤。
〔２２〕  pHが6〜8である、〔１３〕〜〔２１〕のいずれかに記載の溶液製剤。
〔２３〕  pHが6.5〜7.5である、〔１３〕〜〔２２〕のいずれかに記載の溶液製剤。
〔２４〕  pHが7である、〔１３〕〜〔２３〕のいずれかに記載の溶液製剤。
【０００９】
〔２５〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
・1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔２６〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
・6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔２７〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、バイアル、カートリッジまたはシリンジ当たり
・1〜800 mgのIL-31アンタゴニスト、
・0.1〜40 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・0.8〜400 mgのアルギニン、
・3〜1100 mgのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜7 mgのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、水で再溶解させた後のpHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔２８〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、バイアル、カートリッジまたはシリンジ当たり
・10〜80 mgのIL-31アンタゴニスト、
・0.8〜4 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・8〜40 mgのアルギニン、
・30〜110 mgのスクロース又はトレハロース、および
・0.1〜0.7 mgのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、水で再溶解させた後のpHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔２９〕  前記アルギニンおよび／またはその塩とIL-31アンタゴニストとのモル比が220〜1100：1であり、かつ／あるいは前記アルギニンとIL-31アンタゴニストとの重量比が0.3〜1.3：1である、〔１〕〜〔２８〕のいずれかに記載の製剤。
〔３０〕  前記スクロース又はトレハロースとIL-31アンタゴニストとのモル比が370〜1840：1であり、かつ／あるいは重量比が0.8〜4.3：1である、〔１〕〜〔１２〕、〔２５〕〜〔２８〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔３１〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔２５〕〜〔３０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔３２〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）である、〔２５〕〜〔３１〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔３３〕  前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩である、〔３２〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔３４〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である、〔３３〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔３５〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）である、〔３３〕または〔３４〕に記載の凍結乾燥製剤。
【００１０】
〔３６〕  前記IL-31アンタゴニストが、IL-31シグナルを阻害する抗体である、〔１〕〜〔３５〕のいずれかに記載の製剤。
〔３７〕  前記、IL-31シグナルを阻害する抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、〔３６〕に記載の製剤。
〔３８〕  前記抗IL-31RA中和抗体が、
（１）配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；
（２）配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および、配列番号：８に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；又は、
（３）配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、〔３７〕に記載の製剤。
〔３９〕  前記抗IL-31RA中和抗体が、IgG抗体、好ましくはIgG2抗体である、〔３７〕または〔３８〕に記載の製剤。
〔４０〕  前記抗IL-31RA中和抗体が、ネモリズマブ（Nemolizumab）である、〔３７〕〜〔３９〕のいずれかに記載の製剤。
【００１１】
〔４１〕  前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は68 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔４２〕  前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は50 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔４３〕  前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は15 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔４４〕  前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は7.5 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００１２】
〔４５〕  前記Tris-HClの濃度は13.6 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４１〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔４６〕  前記Tris-HClの濃度は10 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔４７〕  前記Tris-HClの濃度は6 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４３〕〜〔４４〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００１３】
〔４８〕  前記Arg-HClの濃度は102 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４１〕、〔４５〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔４９〕  前記Arg-HClの濃度は75 mmol/Lである溶液が、凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４２〕、〔４６〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔５０〕  前記Arg-HClの濃度は45 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４３〕〜〔４４〕、〔４７〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００１４】
〔５１〕  前記スクロース又はトレハロースの濃度は170 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４１〕、〔４５〕、〔４８〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔５２〕  前記スクロース又はトレハロースの濃度は125 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４２〕、〔４６〕、〔４９〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔５３〕  前記スクロース又はトレハロースの濃度は75 mmol/Lである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４３〕〜〔４４〕、〔４７〕、〔５０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００１５】
〔５４〕  前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.34 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４１〕、〔４５〕、〔４８〕、〔５１〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔５５〕  前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.25 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４２〕、〔４６〕、〔４９〕、〔５２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔５６〕  前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.15 mg/mLである溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４３〕〜〔４４〕、〔４７〕、〔５０〕、〔５３〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００１６】
〔５７〕  前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が220：1であり、かつ／あるいは重量比が0.3：1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４２〕、〔４５〕〜〔４６〕、〔４８〕〜〔４９〕、〔５１〕〜〔５２〕、〔５４〕〜〔５５〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔５８〕  前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が440：1であり、かつ／あるいは重量比が0.5：1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４３〕、〔４７〕、〔５０〕、〔５３〕、〔５６〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔５９〕  前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が880：1であり、かつ／あるいは重量比が1.0〜1.1：1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４４〕、〔４７〕、〔５０〕、〔５３〕、〔５６〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００１７】
〔６０〕  前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が370：1であり、かつ／あるいは重量比が0.8〜0.9：1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４２〕、〔４５〕〜〔４６〕、〔４８〕〜〔４９〕、〔５１〕〜〔５２〕、〔５４〕〜〔５５〕、〔５７〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔６１〕  前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が740：1であり、かつ／あるいは重量比が1.7：1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４３〕、〔４７〕、〔５０〕、〔５３〕、〔５６〕、〔５８〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔６２〕  前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が1470：1であり、かつ／あるいは重量比が3.4〜3.5：1である溶液が凍結乾燥された組成物である、〔３７〕〜〔４０〕、〔４４〕、〔４７〕、〔５０〕、〔５３〕、〔５６〕、〔５９〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００１８】
〔６３〕  前記水で再溶解させた後のpHが6.5〜7.5である、〔２５〕〜〔６２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔６４〕  前記水で再溶解させた後のpHが7である、〔２５〕〜〔６３〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００１９】
〔６５〕  シリンジ等の容器当たり
・75 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・1.8 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・19 mgのアルギニン、
・64 mgのスクロース
・0.4 mgのポロクサマー188
を含む、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔６６〕  シリンジ等の容器当たり、
・75 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・0.24 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・23.6 mgのL-アルギニン塩酸塩、
・63.9 mgのスクロース、
・0.37 mgのポロクサマー188、および
・pH調整剤としてトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩、
を含む、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔６７〕  シリンジ等の容器当たり
・39 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・0.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・10 mgのアルギニン、
・33 mgのスクロース、および
・0.2 mgのポロクサマー188
を含む、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔６８〕  カートリッジ等の容器当たり
・36 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・0.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・9 mgのアルギニン、
・31 mgのスクロース、および
・0.2 mgのポロクサマー188
を含む、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔６９〕  バイアル等の容器当たり
・51 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・2.5 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・27 mgのアルギニン、
・88 mgのスクロース、および
・0.5 mgのポロクサマー188
を含む、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔７０〕  バイアル等の容器当たり
・30 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・3.0 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・32 mgのアルギニン、
・104 mgのスクロース、および
・0.6 mgのポロクサマー188
を含む、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔７１〕  バイアル等の容器当たり
・19 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・1.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・20 mgのアルギニン、
・66 mgのスクロース、および
・0.4 mgのポロクサマー188
を含む、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔７２〕  バイアル等の容器当たり
・14 mgの抗IL-31RA中和抗体、
・1.3 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
・15 mgのアルギニン、
・47 mgのスクロース、および
・0.3 mgのポロクサマー188
を含む、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００２０】
〔７３〕  68 mg/mLの配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体、
・13.6 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、
・102 mmol/Lアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、
・170 mmol/Lスクロース、および
・0.34 mg/mLポロクサマー188 
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが7である、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔７４〕  50 mg/mLの配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体、
・10 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、
・75 mmol/Lアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、
・125 mmol/Lスクロース、および
・0.25 mg/mLポロクサマー188 
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが7である、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔７５〕  15 mg/mLの配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体、
・6 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、
・45 mmol/Lアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、
・75 mmol/Lスクロース、および
・0.15 mg/mLポロクサマー188 
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが7である、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔７６〕  7.5 mg/mLの配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体、
・6 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、
・45 mmol/Lアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、
・75 mmol/Lスクロース、および
・0.15 mg/mLポロクサマー188 
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが7である、〔２５〕〜〔４０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００２１】
〔７７〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有し、更に、トリス緩衝剤、アルギニン、スクロース又はトレハロース、ポロクサマー188又はポリソルベート20を含む凍結乾燥製剤であって、当該製剤が、水で再溶解させた後に、
・1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔７８〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有し、更に、トリス緩衝剤、アルギニン、スクロース又はトレハロース、ポロクサマー188又はポリソルベート20を含む凍結乾燥製剤であって、当該製剤が、水で再溶解させた後に、
・20〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・10〜20 mmol/のトリス緩衝剤、
・75〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・125〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.25〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔７９〕  前記アルギニンおよび／またはその塩とIL-31アンタゴニストとのモル比が220〜1100：1であり、かつ／あるいは前記アルギニンとIL-31アンタゴニストとの重量比が0.3〜1.3：1である、〔７７〕または〔７８〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔８０〕  前記スクロース又はトレハロースとIL-31アンタゴニストとのモル比が370〜1840：1であり、かつ／あるいは重量比が0.8〜4.3：1である、〔７７〕〜〔７９〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔８１〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔７７〕〜〔８０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔８２〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）である、〔７７〕〜〔８１〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔８３〕  前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩である、〔７７〕〜〔８２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔８４〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である、〔８３〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔８５〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）である、〔８３〕または〔８４〕に記載の凍結乾燥製剤。
【００２２】
〔８６〕  前記IL-31アンタゴニストが、IL-31シグナルを阻害する抗体である、〔７７〕〜〔８５〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔８７〕  前記、IL-31シグナルを阻害する抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、〔８６〕に記載の凍結乾燥製剤。
【００２３】
〔８８〕  前記抗IL-31RA中和抗体が、
（１）配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；
（２）配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および、配列番号：８に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；又は、
（３）配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、〔８７〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔８９〕  前記抗IL-31RA中和抗体が、IgG抗体、好ましくはIgG2抗体である、〔８７〕または〔８８〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔９０〕  前記抗IL-31RA中和抗体が、ネモリズマブ（Nemolizumab）である、〔８７〕〜〔８９〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００２４】
〔９１〕  水で再溶解させた後の前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は100 mg/mLである、〔８７〕〜〔９０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔９２〕  水で再溶解させた後の前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は61.5 mg/mLである、〔８７〕〜〔９０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔９３〕  水で再溶解させた後の前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は50 mg/mLである、〔８７〕〜〔９０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔９４〕  水で再溶解させた後の前記抗IL-31RA中和抗体の濃度は25 mg/mLである、〔８７〕〜〔９０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００２５】
〔９５〕  水で再溶解させた後の前記Tris-HClの濃度は20 mmol/Lである、〔８７〕〜〔９１〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔９６〕  水で再溶解させた後の前記Tris-HClの濃度は12.3 mmol/Lである、〔８７〕〜〔９０〕、〔９２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔９７〕  水で再溶解させた後の前記Tris-HClの濃度は20 mmol/Lである、〔８７〕〜〔９０〕、〔９３〕〜〔９４〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００２６】
〔９８〕  水で再溶解させた後の前記Arg-HClの濃度は150 mmol/Lである、〔８７〕〜〔９１〕、〔９５〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔９９〕  水で再溶解させた後の前記Arg-HClの濃度は92 mmol/Lである、〔８７〕〜〔９０〕、〔９２〕、〔９６〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１００〕  水で再溶解させた後の前記Arg-HClの濃度は150 mmol/Lである、〔８７〕〜〔９０〕、〔９３〕〜〔９４〕、〔９７〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００２７】
〔１０１〕  水で再溶解させた後の前記スクロース又はトレハロースの濃度は250 mmol/Lである、〔８７〕〜〔９１〕、〔９５〕、〔９８〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１０２〕  水で再溶解させた後の前記スクロース又はトレハロースの濃度は154 mmol/Lである、〔８７〕〜〔９０〕、〔９２〕、〔９６〕、〔９９〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１０３〕  水で再溶解させた後の前記スクロース又はトレハロースの濃度は250 mmol/Lである、〔８７〕〜〔９０〕、〔９３〕〜〔９４〕、〔９７〕、〔１００〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００２８】
〔１０４〕  水で再溶解させた後の前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.50 mg/mLである、〔８７〕〜〔９１〕、〔９５〕、〔９８〕、〔１０１〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１０５〕  水で再溶解させた後の前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.31 mg/mLである、〔８７〕〜〔９０〕、〔９２〕、〔９６〕、〔９９〕、〔１０２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１０６〕  水で再溶解させた後の前記ポロクサマー188又はポリソルベート20の濃度は0.50 mg/mLである、〔８７〕〜〔９０〕、〔９３〕〜〔９４〕、〔９７〕、〔１００〕、〔１０３〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００２９】
〔１０７〕  前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が220：1であり、かつ／あるいは重量比が0.3：1である、〔８７〕〜〔９１〕、〔９５〕、〔９８〕、〔１０１〕、〔１０４〕〜〔１０５〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１０８〕  前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が440：1であり、かつ／あるいは重量比が0.5：1である、〔８７〕〜〔９０〕、〔９３〕、〔９７〕、〔１００〕、〔１０３〕、〔１０６〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１０９〕  前記アルギニンと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が880：1であり、かつ／あるいは重量比が1.0〜1.1：1である、〔８７〕〜〔９０〕、〔９４〕、〔９７〕、〔１００〕、〔１０３〕、〔１０６〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００３０】
〔１１０〕  前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が370：1であり、かつ／あるいは重量比が0.8〜0.9：1である、〔８７〕〜〔９１〕、〔９５〕、〔９８〕、〔１０１〕、〔１０４〕〜〔１０５〕、〔１０７〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１１１〕  前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が740：1であり、かつ／あるいは重量比が1.7：1である、〔８７〕〜〔９０〕、〔９３〕、〔９７〕、〔１００〕、〔１０３〕、〔１０６〕、〔１０８〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１１２〕  前記スクロースと前記抗IL-31RA中和抗体とのモル比が1470：1であり、かつ／あるいは重量比が3.4〜3.5：1である、〔８７〕〜〔９０〕、〔９４〕、〔９７〕、〔１００〕、〔１０３〕、〔１０９〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００３１】
〔１１３〕  水で再溶解させた後の前記pHが6.5〜7.5である、〔７７〕〜〔１１２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１１４〕  水で再溶解させた後の前記pHが6.7〜7.3である、〔７７〕〜〔１１３〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１１５〕  水で再溶解させた後の前記pHが7である、〔７７〕〜〔１１４〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００３２】
〔１１６〕  配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体を有効成分として含有する医薬組成物であって、緩衝剤、安定化剤、賦形剤、非イオン性界面活性剤を含む溶液を凍結乾燥させて調製する凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後の濃度が
・抗IL-31RA中和抗体が100 mg/mL
・トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤が20 mmol/L
・アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）が150 mmol/L
・スクロースが250 mmol/L
・ポロクサマー188 が0.50 mg/mL
である、〔８７〕〜〔９１〕、〔９５〕、〔９８〕、〔１０１〕、〔１０４〕、〔１０７〕、〔１１０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１１７〕  配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体を有効成分として含有する、医薬組成物であって、緩衝剤、安定化剤、賦形剤、非イオン性界面活性剤を含む溶液を凍結乾燥させて調製する凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後の濃度が
・抗IL-31RA中和抗体が61.5 mg/mL
・トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤が12.3 mmol/L
・アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）が92 mmol/L
・スクロースが154 mmol/L
・ポロクサマー188が0.31 mg/mL
である、〔８７〕〜〔９０〕、〔９２〕、〔９６〕、〔９９〕、〔１０２〕、〔１０５〕、〔１０７〕、〔１１０〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１１８〕  配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体を有効成分として含有する、医薬組成物であって、緩衝剤、安定化剤、賦形剤、非イオン性界面活性剤を含む溶液を凍結乾燥させて調製する凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後の濃度が
・抗IL-31RA中和抗体が50 mg/mL
・トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤が20 mmol/L
・アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）が150 mmol/L
・スクロースが250 mmol/L
・ポロクサマー188 が0. 50 mg/mL
である、〔８７〕〜〔９０〕、〔９３〕、〔９７〕、〔１００〕、〔１０３〕、〔１０６〕、〔１０８〕、〔１１１〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１１９〕  配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体を有効成分として含有する医薬組成物であって、緩衝剤、安定化剤、賦形剤、非イオン性界面活性剤を含む溶液を凍結乾燥させて調製する凍結乾燥製剤であり、水で再溶解させた後の濃度が
・抗IL-31RA中和抗体が25 mg/mL
・トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤が20 mmol/L
・アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）が150 mmol/L
・スクロースが250 mmol/L
・ポロクサマー188が0.50 mg/mL
である、〔８７〕〜〔９０〕、〔９４〕、〔９７〕、〔１００〕、〔１０３〕、〔１０９〕、〔１１２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００３３】
〔１２０〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
・1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後に、
・1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔１２１〕  IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、
・6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
・45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後に、
・20〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
・10〜20 mmol/のトリス緩衝剤、
・75〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
・125〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
・0.25〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8である、凍結乾燥製剤。
〔１２２〕  前記アルギニンおよび／またはその塩とIL-31アンタゴニストとのモル比が220〜1100：1である、〔１２０〕または〔１２１〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔１２３〕  前記スクロース又はトレハロースとIL-31アンタゴニストとのモル比が370〜1840：1である、〔１２０〕〜〔１２２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１２４〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、アルギニン-アスパラギン酸塩、またはアルギニン-グルタミン酸塩である、〔１２０〕〜〔１２３〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１２５〕  前記アルギニンおよび／またはその塩が、アルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）である、〔１２０〕〜〔１２４〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１２６〕  前記トリス緩衝剤がトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩である〔１２０〕〜〔１２５〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１２７〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩が、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である〔１２０〕〜〔１２６〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１２８〕  前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩がトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）である〔１２０〕〜〔１２７〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００３４】
〔１２９〕  前記IL-31アンタゴニストが、IL-31シグナルを阻害する抗体である、〔１２０〕〜〔１２８〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
〔１３０〕  前記、IL-31シグナルを阻害する抗体が、抗IL-31中和抗体または抗IL-31RA中和抗体である、〔１２９〕に記載の凍結乾燥製剤。
【００３５】
〔１３１〕  前記抗IL-31RA中和抗体が、
（１）配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；
（２）配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および、配列番号：８に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；又は、
（３）配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体のいずれかである、〔１３０〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔１３２〕  前記抗IL-31RA中和抗体が、IgG抗体、好ましくはIgG2抗体である、〔１３０〕または〔１３１〕に記載の凍結乾燥製剤。
〔１３３〕  前記抗IL-31RA中和抗体が、ネモリズマブ（Nemolizumab）である、〔１３０〕〜〔１３２〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤。
【００３６】
〔１３４〕  IL-31関連疾患又はそれに伴う症状の予防用及び／又は治療用の、〔１〕〜〔１３３〕のいずれかに記載の製剤。
〔１３５〕  前記IL-31関連疾患が、IL-31シグナルと関連する炎症性疾患である、〔１３４〕に記載の製剤。
〔１３６〕  前記炎症性疾患が、アトピー性皮膚炎、透析掻痒症、および結節性痒疹からなる群より選択される、〔１３５〕に記載の製剤。
〔１３７〕  前記IL-31アンタゴニストが皮下投与される、〔１〕〜〔１３６〕のいずれかに記載の製剤。
【００３７】
〔１３８〕  抗体含有製剤において抗体を安定化する方法であって、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび／またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100：1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840：1である、前記方法。
〔１３９〕  前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔１３８〕に記載の方法。
〔１４０〕  前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔１３８〕または〔１３９〕に記載の方法。
〔１４１〕  抗体含有製剤において抗体を安定化するための、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースの使用であって、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび／またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100：1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840：1である、前記使用。
〔１４２〕  前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔１４１〕に記載の使用。
〔１４３〕  前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔１４１〕または〔１４２〕に記載の使用。
【００３８】
〔１４４〕  抗体含有製剤において抗体の会合化（会合体形成）を抑制する方法であって、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび／またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100：1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840：1である、前記方法。
〔１４５〕  前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔１４４〕に記載の方法。
〔１４６〕  前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔１４４〕または〔１４５〕に記載の方法。
〔１４７〕  抗体含有製剤において抗体の会合化（会合体形成）を抑制するための、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースの使用であって、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび／またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100：1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840：1である、前記使用。
〔１４８〕  前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔１４７〕に記載の使用。
〔１４９〕  前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔１４７〕または〔１４８〕に記載の使用。
【００３９】
〔１５０〕  抗体含有製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法であって、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび／またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100：1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840：1である、前記方法。
〔１５１〕  前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔１５０〕に記載の方法。
〔１５２〕  前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔１５０〕または〔１５１〕に記載の方法。
〔１５３〕  抗体含有製剤において電荷的ヘテロ成分を低減するための、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースの使用であって、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび／またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100：1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840：1である、前記使用。
〔１５４〕  前記抗体含有溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔１５３〕に記載の使用。
〔１５５〕  前記抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することをさらに含む、〔１５３〕または〔１５４〕に記載の使用。
【００４０】
〔１５６〕  IL-31関連疾患に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象にIL-31アンタゴニストを投与することを含む、IL-31関連疾患の予防及び／又は治療方法であって、
6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製すること；
前記凍結乾燥製剤を水で再溶解させて再溶解液を調製すること；ならびに
前記再溶解液を前記対象に投与すること
を含む、前記方法。
〔１５７〕  IL-31関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、IL-31アンタゴニストの使用であって、6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製することを特徴とする、前記使用。
〔１５８〕  IL-31関連疾患の予防及び／又は治療に使用するためのIL-31アンタゴニストであって、6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液が凍結乾燥された凍結乾燥製剤を水で再溶解して使用することを特徴とする、前記IL-31アンタゴニスト。
〔１５９〕  凍結乾燥前の前記溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔１５６〕に記載の方法、〔１５７〕に記載の使用、または〔１５８〕に記載のIL-31アンタゴニスト。
【００４１】
〔１６０〕  （ｉ）容器、（ｉｉ）〔１〕〜〔１２〕、〔２５〕〜〔１３７〕のいずれかに記載の凍結乾燥製剤、および（ｉｉｉ）当該凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水、を含む注射用製剤またはキット。
〔１６１〕  （ｉ）容器；（ii）6〜100 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液が凍結乾燥された、前記容器内の凍結乾燥製剤；ならびに（iii）任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水を含む、注射用製剤。
〔１６２〕  凍結乾燥前の前記溶液が、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）緩衝剤、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む、〔１６１〕に記載の注射用製剤。
〔１６３〕  （ｉ）容器；（ii）有効量の抗IL-31RA中和抗体と、当該抗体1モルに対して220〜1100モルのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）および370〜1840モルのスクロース又はトレハロースとを含む溶液が凍結乾燥された、前記容器内の凍結乾燥製剤；ならびに（iii）任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水を含む、注射用製剤。
〔１６４〕  前記凍結乾燥製剤と、前記注射用水が、容器内の別の隔室に封入されている、〔１６０〕〜〔１６３〕のいずれかに記載の注射用製剤またはキット。
〔１６５〕  使用時に、前記容器内で、前記凍結乾燥製剤が、前記注射用水を用いて再溶解される、〔１６０〕〜〔１６４〕のいずれかに記載の注射用製剤またはキット。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
以下に、本開示の好ましい非限定的な態様を説明する。
【００４３】
後述する本実施例に記載されるあらゆる実施態様は、本特許出願の権利化を意図する国における、実施例に記載の内容を限定的に解釈しようとし得るいかなる特許実務、慣習、法令等の制限に縛られることなく、本「発明を実施するための形態」においても同等に記載されていると当然にみなされることを意図して記載される。
【００４４】
本開示における数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことがある。例えば、5という数値は、4.5〜5.4までの範囲に含まれる数値が、当該数値に含まれることが意図される。
【００４５】
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する凍結乾燥製剤であって、アルギニンおよび／またはその塩、ならびにスクロースおよび／またはトレハロースを含む、凍結乾燥製剤に関する。非限定的な別の実施態様において、本開示は、IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する溶液製剤であって、アルギニンおよび／またはその塩を含む、溶液製剤に関する。アルギニンは、好ましくは、L-アルギニンである。一態様において、アルギニンおよび／またはその塩は、アルギニン-塩酸塩、L-アルギニン-塩酸塩、アルギニン-アスパラギン酸塩、L-アルギニン-アスパラギン酸塩、アルギニン-グルタミン酸塩、またはL-アルギニン-グルタミン酸塩である。なお、アルギニンが重量（例えば、mg）で表記される場合、当該重量は、アルギニン単体の重量、アルギニンを含む塩に含まれるアルギニンの重量であっても良いことが、当業者によって理解される。また、本開示において、アルギニンの重量や濃度は、アルギニン単体の重量または濃度と、アルギニンを含む塩に含まれるアルギニンの重量または濃度の合算であってもよい。一態様において、本開示の製剤は、緩衝剤としてトリス緩衝剤をさらに含む。一態様において、トリス緩衝剤はトリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩であり、例えばトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩（Tris-HCl）、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩、またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩である。一態様において、本開示の製剤は、非イオン性界面活性剤として、ポロクサマー188またはポリソルベートをさらに含む。なお、ポロクサマー188は、日本薬局方の規格において、「ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール」と呼称されることがある。一態様において、ポリソルベートはポリソルベート20またはポリソルベート80である。一態様において、本開示の凍結乾燥製剤を水で再溶解させた後の再溶解液のpHは、6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば6.7〜7.3、例えば7である。一態様において、本開示の溶液製剤のpHは、6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。なお、トリスヒドロキシメチルアミノメタンは、日本薬局方の規格において、「トロメタモール」と呼称されることがある。トリスヒドロキシメチルアミノメタンが重量（例えば、mg）で表記される場合、当該重量は、トリスヒドロキシメチルアミノメタン単体の重量であっても、トリスヒドロキシメチルアミノメタンを含む塩に含まれるトリスヒドロキシメチルアミノメタンの重量であっても良いことが、当業者によって理解される。また、本開示において、トリスヒドロキシメチルアミノメタンの重量や濃度は、トリスヒドロキシメチルアミノメタン単体の重量または濃度と、トリスヒドロキシメチルアミノメタンを含む塩に含まれるトリスヒドロキシメチルアミノメタンの重量または濃度の合算であってもよい。
【００４６】
本開示の製剤に含まれるIL-31アンタゴニストの量および濃度は特に限定されず、投与する対象によって、例えば、成人用であるかもしくは小児用であるか、予防用であるかもしくは治療用であるか、または予防もしくは治療すべき疾患もしくは症状の種類もしくは重症度等によって、適宜調整することができる。したがって、本開示の製剤に含まれるIL-31アンタゴニストと他の成分とのモル比および重量比は様々な値をとることができる。非限定的な一態様において、アルギニンおよび／またはその塩とIL-31アンタゴニストとのモル比は、3〜220500：1、例えば、22〜6600：1、33〜5500：1、44〜4400：1、55〜3300：1、110〜2200：1、220〜1100：1、220〜880：1、220〜440：1、または440〜880：1である。非限定的な一態様において、アルギニンとIL-31アンタゴニストとの重量比は、0.004〜261：1、例えば、0.03〜9.6：1、0.1〜4.8：1、0.2〜3.2：1、0.3〜1.6：1、0.3〜1.3：1、0.3〜1.1：1、0.5〜1.1：1、または0.3〜0.5：1である。非限定的な一態様において、スクロース又はトレハロースとIL-31アンタゴニストとのモル比は、6〜367500：1、例えば、75〜7360：1、100〜5520：1、150〜3680：1、300〜1840：1、370〜1840：1、370〜1470：1、740〜1470：1、または370〜740：1である。非限定的な一態様において、スクロース又はトレハロースとIL-31アンタゴニストとの重量比は、0.013〜856：1、例えば、0.18〜16.8：1、0.23〜12.6：1、0.35〜8.4：1、0.7〜4.2：1、0.8〜4.3：1、0.8〜3.5：1、1.7〜3.5：1、または0.8〜1.7：1である。なお、スクロースは、日本薬局方の規格において、「精製白糖」と呼称されることがある。
【００４７】
非限定的な一態様において、本開示の製剤に含まれるIL-31アンタゴニストの溶液状態での濃度（すなわち、溶液製剤における濃度、凍結乾燥製剤の凍結乾燥前の溶液における濃度、または凍結乾燥製剤の再溶解後の溶液における濃度）は、1〜200 mg/mL、例えば、2〜200 mg/mL、3〜200 mg/mL、3〜150 mg/mL、6〜100 mg/mL、10〜100 mg/mL、15〜100 mg/mL、30〜100 mg/mL、50〜100 mg/mL、6〜70 mg/mL、10〜70 mg/mL、15〜70 mg/mL、30〜70 mg/mL、50〜70 mg/mL、6〜50 mg/mL、10〜50 mg/mL、30〜50 mg/mL、または6〜30 mg/mLである。
【００４８】
一態様において、本開示の製剤に含まれるアルギニンおよび／またはその塩の溶液状態での濃度は、4.5〜1500 mmol/L、例えば、9〜750 mmol/L、15〜450 mmol/L、22.5〜300 mmol/L、45〜150 mmol/L、75〜150 mmol/L、または45〜75 mmol/Lである。
一態様において、本開示の製剤に含まれるスクロースおよび／またはトレハロースの溶液状態での濃度は、7.5〜2500 mmol/L、例えば、15〜1250 mmol/L、25〜750 mmol/L、37.5〜500 mmol/L、75〜250 mmol/L、125〜250 mmol/L、75〜170 mmol/L、125〜170 mmol/L、または75〜125 mmol/Lである。
【００４９】
一態様において、本開示の製剤に含まれるトリス緩衝剤の溶液状態での濃度は、1〜200 mmol/L、例えば、1〜100 mmol/L、2〜60 mmol/L、3〜40 mmol/L、6〜20 mmol/L、3〜15 mmol/L、10〜20 mmol/L、10〜15 mmol/L、6〜15 mmol/L、または6〜10 mmol/Lである。
一態様において、本開示の製剤に含まれるポロクサマー188またはポリソルベートの溶液状態での濃度は、0.015〜5 mg/mL、例えば、0.03〜2.5 mg/mL、0.05〜1.5 mg/mL、0.075〜1 mg/mL、0.15〜0.5 mg/mL、0.15〜0.4 mg/mL、0.25〜0.5 mg/mL、または0.15〜0.25 mg/mLである。
【００５０】
一態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
1〜200 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
1〜200 mmol/Lのトリス緩衝剤、
4.5〜1500 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
7.5〜2500 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.01〜5 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
特定の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、
6〜20 mmol/Lのトリス緩衝剤、
45〜150 mmol/Lのアルギニンまたはその塩、
75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
特定の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル、カートリッジまたはシリンジ当たり
1〜800 mgのIL-31アンタゴニスト、
0.1〜40 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
0.8〜400 mgのアルギニン、
3〜1100 mgのスクロース又はトレハロース、および
0.01〜7 mgのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
特定の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル、カートリッジまたはシリンジ当たり
10〜80 mgのIL-31アンタゴニスト、
0.8〜4 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
8〜40 mgのアルギニン、
30〜110 mgのスクロース又はトレハロース、および
0.1〜0.7 mgのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
【００５１】
一態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
61〜75 mg/mL、例えば68 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、
11〜16 mmol/L、例えば13.6 mmol/LのTris-HCl、
82〜122 mmol/L、例えば102 mmol/LのArg-HCl、
153〜187 mmol/L、例えば170 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.17〜0.51 mg/mL、例えば0.34 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
45〜55 mg/mL、例えば50 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、
8〜12 mmol/L、例えば10 mmol/LのTris-HCl、
60〜90 mmol/L、例えば75 mmol/LのArg-HCl、
113〜138 mmol/L、例えば125 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.13〜0.38 mg/mL、例えば0.25 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
また別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
14〜17 mg/mL、例えば15 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、
5〜7 mmol/L、例えば6 mmol/LのTris-HCl、
36〜54 mmol/L、例えば45 mmol/LのArg-HCl、
68〜83 mmol/L、例えば75 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.08〜0.23 mg/mL、例えば0.15 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
さらに別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、
7〜8 mg/mL、例えば7.5 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体、
5〜7 mmol/L、例えば6 mmol/LのTris-HCl、
36〜54 mmol/L、例えば45 mmol/LのArg-HCl、
68〜83 mmol/L、例えば75 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.08〜0.23 mg/mL、例えば0.15 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含む溶液が凍結乾燥された組成物であり、水で再溶解させた後のpHが6〜8、例えば6.5〜7.5、例えば7である。
【００５２】
本開示の凍結乾燥製剤に含まれる各成分の量は、バイアル、カートリッジ、シリンジ等の容器当たりの重量（質量）で記載することもできる。容器中に含まれる製剤の量は、１回投与用の量であっても複数回（例えば2回、3回、4回、等）投与用の量であってもよく、例えば1回投与用の量である。また、1回の投与において複数容器を使用してもよい。1回当たりの投与量は、投与方法（例えば皮下投与）、対象疾患（例えばアトピー性皮膚炎）、使用目的（例えば予防用または治療用）、患者の類型（例えば成人または小児）、患者の状態（例えばそう痒の重症度）等に応じて適宜設定することができ、それに応じて、凍結乾燥製剤を再溶解するために容器に加えられる水等の溶媒の量も適宜設定することができる。製剤を皮下投与する場合、1回投与用の液量（凍結乾燥製剤の場合は、水で再溶解した後の、投与に供する液量）は、例えば、0.1〜10 mL、0.2〜5 mL、0.2〜1.6 mL、0.5〜2 mL、0.8〜1.2 mL、0.9〜1.1 mL、例えば1.0 mLが挙げられるが、これらに限定されない。なお、薬液の投与時の損失を考慮し、1容器（バイアル、カートリッジまたはシリンジ等）から1回または複数回投与量のIL-31アンタゴニストを投与するに足りる量を確保するため、容器に製剤が過量充填され得ることが、当業者によって当然に理解される。
一態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、シリンジ等の容器当たり
68〜83 mg、例えば75 mgの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
1.4〜2.2 mg、例えば1.8 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
15〜23 mg、例えば19 mgのアルギニン、
58〜70 mg、例えば64 mgのスクロース、および
0.2〜0.6 mg、例えば0.4 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、シリンジ等の容器当たり
75 mg (74.5 mg〜75.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
1.8 mg (1.75 mg〜1.84 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
19 mg (18.5 mg〜19.4 mg) のアルギニン、
64 mg (63.5 mg〜 64.4 mg) のスクロース、および
0.4 mg (0.35 mg〜 0.44mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
さらに、上記の態様において、前記トリスヒドロキシメチルアミノメタンの重量は、トリスヒドロキシメチルアミノメタン単体の重量と、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩（pH調整剤として添加されることがある）に含まれるトリスヒドロキシメチルアミノメタンの重量の合算であってよい。また、前記アルギニンは、アルギニンを含む塩（例えば、アルギニン塩酸塩）として添加されてもよい。アルギニンを含む塩が添加される場合、上記アルギニンの重量は、当該塩に含まれるアルギニンの重量であることが当業者によって理解される。
したがって、本開示の凍結乾燥製剤は、シリンジ等の容器当たり、
75 mgの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
0.24 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
23.6 mgのL-アルギニン塩酸塩、
63.9 mgのスクロース、
0.37 mgのポロクサマー188、および
pH調整剤として、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩、
を含む、とも表記され得る。
【００５３】
別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、シリンジ等の容器当たり
35〜43 mg、例えば39 mgの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
0.7〜1.1 mg、例えば0.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
8〜12 mg、例えば10 mgのアルギニン、
30〜36 mg、例えば33 mgのスクロース、および
0.1〜0.3 mg、例えば0.2 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、シリンジ等の容器当たり
39 mg (38.5 mg〜39.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
0.9 mg (0.85 mg〜0.94 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
10 mg (9.5 mg〜10.4 mg) のアルギニン、
33 mg (32.5 mg〜 33.4 mg) のスクロース、および
0.2 mg (0.15 mg〜 0.24mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
【００５４】
また別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、カートリッジ等の容器当たり
32〜40 mg、例えば36 mgの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
0.7〜1.1 mg、例えば0.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
7〜11 mg、例えば9 mgのアルギニン、
28〜34 mg、例えば31 mgのスクロース、および
0.1〜0.3 mg、例えば0.2 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、カートリッジ等の容器当たり
36 mg (35.5 mg〜36.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
0.9 mg (0.85 mg〜0.94 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
9 mg (8.5 mg〜9.4 mg) のアルギニン、
31 mg (30.5 mg〜31.4 mg) のスクロース、および
0.2 mg (0.15 mg〜0.24 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
【００５５】
さらに別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
46〜56 mg、例えば51 mgの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
2.0〜3.0 mg、例えば2.5 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
22〜32 mg、例えば27 mgのアルギニン、
79〜97 mg、例えば88 mgのスクロース、および
0.3〜0.8 mg、例えば0.5 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
51 mg (50.5 mg〜51.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
2.5 mg (2.45 mg〜2.54 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
27 mg (26.5 mg〜27.4 mg) のアルギニン、
88 mg (87.5 mg〜 88.4 mg) のスクロース、および
0.5 mg (0.45 mg〜 0.54 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
【００５６】
さらに別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
27〜33 mg、例えば30 mgの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
2.4〜3.6 mg、例えば3.0 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
26〜38 mg、例えば32 mgのアルギニン、
94〜114 mg、例えば104 mgのスクロース、および
0.3〜0.9 mg、例えば0.6 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
30 mg (29.5 mg〜30.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
3.0 mg (2.95 mg〜3.04 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
32 mg (31.5 mg〜32.4 mg) のアルギニン、
104 mg (103.5 mg〜 104.4 mg) のスクロース、および
0.6 mg (0.55 mg〜 0.64 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
【００５７】
さらに別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
17〜21 mg、例えば19 mgの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
1.5〜2.3 mg、例えば1.9 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
16〜24 mg、例えば20 mgのアルギニン、
59〜73 mg、例えば66 mgのスクロース、および
0.2〜0.6 mg、例えば0.4 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
19 mg (18.5 mg〜19.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
1.9 mg (1.85 mg〜1.94 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
20 mg (19.5 mg〜20.4 mg) のアルギニン、
66 mg (65.5 mg〜66.4 mg) のスクロース、および
0.4 mg (0.35 mg〜 0.44 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
【００５８】
さらに別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
13〜15 mg、例えば14 mgの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
1.0〜1.6 mg、例えば1.3 mgのトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
12〜18 mg、例えば15 mgのアルギニン、
42〜52 mg、例えば47 mgのスクロース、および
0.2〜0.5 mg、例えば0.3 mgのポロクサマー188
を含む。
上記態様において、数値の記載は、最小桁（例えば、1の桁）における数値は、その一つ下の桁（例えば、最小桁が1の桁である場合は、小数第1位）において、四捨五入した数値を含むことが意図される。すなわち、本開示の凍結乾燥製剤は、バイアル等の容器当たり
14 mg (13.5 mg〜14.4 mg) の抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
1.3 mg (1.25 mg〜1.34 mg) のトリスヒドロキシメチルアミノメタン、
15 mg (14.5 mg〜15.4 mg) のアルギニン、
47 mg (46.5 mg〜 47.4 mg) のスクロース、および
0.3 mg (0.25 mg〜 0.34 mg) のポロクサマー188
を含む、とも表記され得る。
【００５９】
一態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、水で再溶解させた後の溶液が
90〜110 mg/mL、例えば100 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
16〜24 mmol/L、例えば20 mmol/LのTris-HCl、
120〜180 mmol/L、例えば150 mmol/LのArg-HCl、
225〜275 mmol/L、例えば250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.25〜0.75 mg/mL、例えば0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8、例えばpH6.7〜7.3、例えば7である。
別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、水で再溶解させた後の溶液が
55〜68 mg/mL、例えば61.5 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
10〜15 mmol/L、例えば12.3 mmol/LのTris-HCl、
74〜110 mmol/L、例えば92 mmol/LのArg-HCl、
139〜169 mmol/L、例えば154 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.16〜0.47 mg/mL、例えば0.31 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8、例えばpH6.7〜7.3、例えば7である。
また別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、水で再溶解させた後の溶液が
45〜55 mg/mL、例えば50 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
16〜24 mmol/L、例えば20 mmol/LのTris-HCl、
120〜180 mmol/L、例えば150 mmol/LのArg-HCl、
225〜275 mmol/L、例えば250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.25〜0.75 mg/mL、例えば0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8、例えばpH6.7〜7.3、例えば7である。
さらに別の態様において、本開示の凍結乾燥製剤は、水で再溶解させた後の溶液が
23〜28 mg/mL、例えば25 mg/mLの抗IL-31RA中和抗体（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体）、
16〜24 mmol/L、例えば20 mmol/LのTris-HCl、
120〜180 mmol/L、例えば150 mmol/LのArg-HCl、
225〜275 mmol/L、例えば250 mmol/Lのスクロース又はトレハロース、および
0.25〜0.75 mg/mL、例えば0.50 mg/mLのポロクサマー188又はポリソルベート20
を含み、pHが6〜8、例えばpH6.7〜7.3、例えば7である。
【００６０】
本開示の製剤の例示的な実施態様として、以下の製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
0006889344.tif 000002
0006889344.tif 000003
0006889344.tif 000004
【００６１】
非限定的な一実施態様において、本開示の製剤は、IL-31関連疾患又はそれに伴う症状を予防及び／又は治療するために使用することができる。一態様において、IL-31関連疾患は、IL-31シグナルと関連する炎症性疾患である。特定の態様において、IL-31関連疾患は、アトピー性皮膚炎、掻痒症（例えば、透析掻痒症、またはアトピー性皮膚炎によって生じる掻痒症）、または結節性痒疹である。別の特定の態様において、IL-31関連疾患又はそれに伴う症状の治療は、掻痒症によって引き起こされる睡眠障害の改善（例えば、入眠から覚醒までの時間の増加、及び／又は、睡眠潜時（着床後睡眠までの時間）の短縮）である。別の態様において、IL-31関連疾患又はそれに伴う症状の治療は、アトピー性皮膚炎により生じる、発赤、硬結、丘疹、浮腫、掻破痕、及び苔癬化からなる群より選択される少なくとも１つの症状の抑制である。特定の態様において、アトピー性皮膚炎は、外用治療（例えば、外用ステロイド剤又は外用カルシニューリン阻害剤による治療）に効果不十分もしくは忍容性のない、中等症又は重症のアトピー性皮膚炎である。一態様において、本開示の製剤は、非経口投与用、例えば、静脈内投与用または皮下投与用である。
【００６２】
非限定的な一実施態様において、本開示は、抗体含有製剤において抗体を安定化する方法であって、アルギニンおよび／もしくはその塩、ならびに／またはスクロースおよび／もしくはトレハロースを含む抗体含有溶液を調製することを含み、当該溶液中のアルギニンおよび／またはその塩と抗体とのモル比が220〜1100：1であり、スクロース又はトレハロースと抗体とのモル比が370〜1840：1である、方法に関する。非限定的な別の実施態様において、本開示は、抗体含有製剤において抗体の会合化（会合体形成）を抑制する方法であって、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することを含む、方法に関する。非限定的なまた別の実施態様において、本開示は、抗体含有凍結乾燥製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法であって、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することを含む、方法に関する。一態様において、凍結乾燥前の抗体含有溶液は、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含む。
【００６３】
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-31関連疾患に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象にIL-31アンタゴニストを投与することを含む、IL-31関連疾患の予防及び／又は治療方法であって、6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製すること；前記凍結乾燥製剤を再溶解させて再溶解液を調製すること；ならびに前記再溶解液を前記対象に投与することを含む、前記方法に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-31関連疾患の予防及び／又は治療のための医薬の製造における、IL-31アンタゴニストの使用であって、6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を調製することを特徴とする、前記使用に関する。
非限定的な一実施態様において、本開示は、IL-31関連疾患の予防及び／又は治療に使用するためのIL-31アンタゴニストであって、6〜100 mg/mLのIL-31アンタゴニスト、45〜150 mmol/Lのアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）、および75〜250 mmol/Lのスクロース又はトレハロースを含む溶液が凍結乾燥された凍結乾燥製剤を再溶解して使用することを特徴とする、前記IL-31アンタゴニストに関する。
一態様において、凍結乾燥前の前記溶液は、6〜20 mmol/Lのトリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩、および0.15〜0.50 mg/mLのポロクサマー188をさらに含んでもよい。
【００６４】
非限定的な一実施態様において、本開示は、（i）容器；（ii）本開示の凍結乾燥製剤；および（iii）任意で、前記凍結乾燥製剤を再溶解するための注射用水を含む、注射用製剤またはキットに関する。一態様において、本開示の注射用製剤またはキットの容器はガラス製のシリンジ、カートリッジ、またはバイアルである。特定の態様において、本開示の注射用製剤またはキットの容器はデュアルチャンバーシリンジ（DCS）またはデュアルチャンバーカートリッジ（DCC）であり、凍結乾燥製剤と注射用水が容器内の別の隔室に封入されている、すなわち、2つのチャンバーの一方に本開示の凍結乾燥製剤が、もう一方に注射用水が充填されている。好ましくは、注射用水は、水であり、任意で、日本薬局方に定められる「注射用水」の規格を満たす。
【００６５】
IL-31（Interleukin-31）はＴ細胞サイトカインであり、IL-31を過剰発現させたトランスジェニック・マウスでは、アトピー性皮膚炎に類似する皮膚炎様症状が発症し、持続的な引っ掻き行動が見られるなど、そう痒に関与することが知られている。
【００６６】
ヒトIL-31の核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、RefSeq登録番号NM_001014336およびRefSeq登録番号NP_001014358としても知られている。
【００６７】
IL-31の受容体は、IL-31受容体A（IL-31RA）とオンコスタチンM受容体（OSMR）のヘテロダイマーから形成される（Nat Immunol (2004) 5, 752-60）。IL-31RAはNR10とも呼ばれ、複数のスプライシングバリアントがあることが知られている（WO00/075314）。スプライシングバリアントには、NR10.1（652アミノ酸）、NR10.2（252アミノ酸）、NR10.3（662アミノ酸、IL-31RAv4とも呼ばれる）、IL31RAv3（764アミノ酸）などが知られているが、好ましいIL-31RAとしてはNR10.3（IL-31RAv4）およびIL-31RAv3を例えば挙げることができる。ヒトIL-31RA（IL-31RAv4）の核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、RefSeq登録番号NM_001242638およびRefSeq登録番号NP_001229567としても知られている。ヒトIL-31RA （IL-31RAv3）の核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、RefSeq登録番号NM_139017およびRefSeq登録番号NP_620586としても知られている。また、ヒトOSMRの核酸配列およびアミノ酸配列は、それぞれ、RefSeq登録番号NM_003999およびRefSeq登録番号NP_003990としても知られている。
【００６８】
本開示におけるIL-31アンタゴニストとは、一態様において、IL-31によって引き起こされる細胞内シグナル伝達を抑制あるいは遮断する化合物を意味し、これはIL-31シグナルを阻害する化合物と言い換えることもできる。そのような化合物は天然に存在する化合物であってもよいし、人工的に合成された化合物であってもよい。また、低分子化合物であってもよいし、タンパク質のような高分子化合物であってもよい。
【００６９】
細胞外に存在するIL-31は、細胞表面に存在するIL-31受容体（IL-31RAとOSMRのヘテロダイマー）を介して細胞内シグナル伝達を引き起こすことが知られている（Nat Immunol (2004) 5, 752-760）。IL-31受容体の細胞外ドメインにIL-31結合ドメインが含まれており、そこにIL-31が結合すると、IL-31受容体の立体構造に変化が起こり、その結果としてIL-31受容体の細胞内ドメインから細胞内シグナル伝達が開始される。
【００７０】
ある化合物がIL-31シグナルを阻害するかどうかは、ある一つの方法として、その化合物がIL-31とIL-31受容体との結合を阻害するかどうかを調べることにより確認することができる。そのような測定を行うための方法として、ELISAやフローサイトメトリーを利用したアッセイ、表面プラズモン共鳴を利用したアッセイなどを挙げることができる。例えばELISAの場合、プレート上にIL-31受容体（またはIL-31RA）タンパク質を固相化して、そこに結合するIL-31タンパク質の量を、酵素標識された抗IL-31抗体などの二次抗体で検出するような系を用意して、そこに化合物を添加した場合に、検出されるIL-31タンパク質の量が減少するかどうかを測定することによって、当該化合物がIL-31とIL-31受容体との結合を阻害したかどうかを評価することができる。
また、別の方法として、ある化合物がIL-31シグナルを阻害するかどうかは、IL-31が細胞に作用することによって引き起こされる生理活性がその化合物により阻害されるかどうかを調べることによっても確認することができる。前記生理活性は、何らかの方法により定量的あるいは定性的に測定できる活性であれば特に限定されないが、細胞増殖活性やタンパク質リン酸化活性、遺伝子／タンパク質発現誘導活性などを挙げることができる。例えば、表面にIL-31受容体を発現し、外部からのIL-31刺激に応じて増殖活性が誘導されるような細胞を用意して、そこに化合物を添加した場合に、IL-31により誘導される細胞増殖活性が低下するかどうかを測定することによって、当該化合物がIL-31シグナルを阻害したかどうかを評価することができる。そのような細胞としては、生来的にIL-31受容体を発現している天然の細胞を用いてもよいし、人工的にIL-31受容体を発現させた遺伝子組換え細胞を用いてもよい。遺伝子組換え細胞の好適な例として、IL-31受容体を発現させたBa/F3細胞を挙げることができる。また、さらなる別の方法として、Dillonらの文献（Nat Immunol (2004) 5, 752-760）に記載の方法を用いることもできる。
【００７１】
本開示において、IL-31アンタゴニストがIL-31シグナルを阻害する程度は、限定されないが、少なくとも10％以上、好ましくは20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、特に好ましくは90％以上、95％以上、98％以上阻害してもよい。
【００７２】
本開示において、IL-31シグナルを阻害する化合物の好ましい態様としては、IL-31シグナルを阻害するタンパク質を挙げることができる。ここでのタンパク質は、IL-31またはIL-31受容体に特異的に結合する性質を有するタンパク質であれば特に限定されない。好ましい例としては抗体や抗体様分子（Curr Opin Biotechnol (2006) 17, 653-658、Curr Opin Struct Biol (1997) 7, 463-469、Protein Sci (2006) 15, 14-27）を挙げることができる。抗体には、モノクローナル抗体（例えばIgG、IgM、IgE、IgA、IgDなど）、ポリクローナル抗体、改変抗体（例えばキメラ抗体、ヒト化抗体、糖鎖改変抗体（WO99/54342、WO00/61739）など）、抗体断片（例えばFab、F(ab')2、Fv、CDRなど）、多重特異性抗体（例えば二重特異性抗体など）、コンジュゲート抗体（例えばポリエチレングリコール（PEG）、放射性同位体もしくは薬物などが付加された抗体）などいかなる抗体も含まれる。一方、抗体様分子の例としては、DARPin（WO2002/020565）、Affibody（WO1995/001937）、Avimer（WO2004/044011）、Adnectin（WO2002/032925）などを挙げることができる。より好ましいのはIL-31シグナルを阻害する抗体である。また、IL-31シグナルを阻害するタンパク質の別の好ましい例として、IL-31RAの細胞外ドメインを含むタンパク質、あるいはIL-31受容体（IL-31RAとOSMRのヘテロダイマー）の各細胞外ドメインを含むタンパク質を挙げることができる。
【００７３】
本開示において、IL-31シグナルを阻害する抗体の好ましい態様としては、IL-31に結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗IL-31中和抗体）、あるいはIL-31受容体に結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗IL-31受容体中和抗体）を挙げることができる。抗IL-31受容体中和抗体には、IL-31RAに結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗IL-31RA中和抗体）、OSMRに結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗OSMR中和抗体）、あるいはIL-31RAとOSMRのヘテロダイマーに結合することによってIL-31シグナルを阻害する抗体（抗IL-31RA/OSMRヘテロダイマー中和抗体）などが含まれる。これらの抗IL-31受容体中和抗体の中でも、好ましくは抗IL-31RA中和抗体又は抗IL-31RA/OSMRヘテロダイマー中和抗体であり、より好ましくは抗IL-31RA中和抗体である。
【００７４】
本発明で使用される抗体は、所望の抗原と結合してIL-31シグナルを阻害する限り特に制限はなく、ポリクローナル抗体であってもモノクローナル抗体であってもよく、均質な抗体を安定に生産できる点でモノクローナル抗体が好ましい。
【００７５】
なお、本発明で記載されているアミノ酸配列に含まれるアミノ酸は翻訳後に修飾（例えば、N末端のグルタミンのピログルタミル化によるピログルタミン酸への修飾は当業者によく知られた修飾である）を受ける場合もあるが、そのようにアミノ酸が翻訳後修飾された場合であっても当然のことながら本発明で使用される抗体に含まれる。
【００７６】
さらなる一実施態様又は別の実施態様における本開示のIL-31シグナルを阻害する抗体は、IgG2のH鎖定常領域配列のアミノ酸変異体を含み、当該アミノ酸変異体は天然型IgG2のH鎖定常領域配列（配列番号：１２）において419位にグルタミン酸（EUナンバリング）を含むのが好ましい。このような改変抗体は、前記419位のアミノ酸変異以外はアミノ酸配列が同一である天然型IgG2のH鎖定常領域配列を含む参照抗体と比較して、増大した血漿中半減期を示すので有利である。かかる増大した血漿中半減期は、前記419位におけるグルタミン酸へのアミノ酸置換による等電点（pI）の低下によりもたらされたと考えられる（WO2016/167263の実施例２）。
したがって、一実施態様における本開示の凍結乾燥製剤および溶液製剤は、前記419位のアミノ酸変異以外は同一である天然型IgG2のH鎖定常領域配列を含む参照抗体を含む（参照）凍結乾燥製剤および溶液製剤と比較して、増大した血漿中半減期を提供するための凍結乾燥製剤および溶液製剤に関するので有利である。
この場合における好ましい一実施態様における本開示のIL-31シグナルを阻害する抗体は、以下のいずれかの抗IL-31RA中和抗体である。
（１）配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖可変領域、ならびに、配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；
（２）配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および、配列番号：８に記載のL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体；又は、
（３）配列番号：９に記載のH鎖、および、配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体。
【００７７】
本明細書で明示的に記載しない場合であって、かつ、文脈に反しない限り、等電点（pI）とは、理論等電点、又は、実験的に測定した等電点のいずれであってもよいことが理解され、単に「pI」とも称される。
例えば、等電点の値は、当業者に公知の等電点電気泳動により測定することが可能である。また、理論等電点の値は、遺伝子およびアミノ酸配列解析ソフトウェア（Genetyx等）を用いて計算することができる。あるいは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒト等の血漿等を用いた抗体の薬物動態試験を実施し、当業者に公知の方法、例えば、BIACORE、細胞増殖アッセイ、ELISA、EIA（酵素免疫測定法）、RIA（放射免疫測定法）又は蛍光免疫法と組み合わせることで測定可能である。
【００７８】
アミノ酸変異（改変）の前後で抗体の血漿中半減期が増減されたか否かは、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒト等の血漿等を用いて当業者公知の方法で抗体の薬物動態試験を行うことで確認してよい。
【００７９】
いっそうさらなる一実施態様又は別の実施態様における本開示のIL-31シグナルを阻害する抗体は、ヒト及びカニクイザルのIL-31RAに対して交差反応性を有するが、マウス、ラット、及びウサギのいずれのIL-31RAに対しても（実質的に）交差反応性を示さないことが好ましい。
【００８０】
抗体を作製する方法は当業者によく知られているが、例えばハイブリドーマ法（Nature (1975) 256, 495）やファージ抗体ライブラリ法（Nature (1991) 352, 624-628、J Mol Biol (1991) 222, 581-597）により作製することができる。IL-31タンパク質やIL-31受容体タンパク質などを免疫原として用いれば、これらの方法により抗IL-31抗体や抗IL-31受容体抗体を多数取得することができる。さらに、これらの抗体の中から、上記のIL-31シグナルを阻害する化合物を検出する方法を用いてスクリーニングを行えば、抗IL-31中和抗体や抗IL-31受容体中和抗体を取得することができる。IL-31やIL-31受容体などのタンパク質は当業者に公知の遺伝子工学的手法により調製してもよい。具体的には、所望のタンパク質をコードする遺伝子を発現ベクターに挿入して、それを適当な宿主細胞に導入した後、その宿主細胞中あるいはその宿主細胞の培養上清中に発現した目的のタンパク質を精製することにより調製することができる。
【００８１】
抗IL-31中和抗体の好ましい例としては、WO2006/122079、WO2008/028192及びWO2009/071696に記載の抗IL-31抗体を挙げることができる。
【００８２】
限定はされないが、抗IL-31RA中和抗体の好ましい例としては、WO2007/142325に記載の抗IL-31RA（NR10）抗体、WO2009/072604に記載の抗IL-31RA（NR10）抗体、WO2010/064697に記載の抗IL-31RA（NR10）抗体などを挙げることができる。
また、別の好ましい例として、抗ヒトIL-31RA（中和）抗体が挙げられ、具体的には、ヒトIL-31RAのドメイン1及び／又はドメイン2を認識する抗IL-31RA(中和)抗体を挙げることができる。ここでヒトIL-31RAのドメイン1とは、配列番号：１１に記載のアミノ酸配列における53番目のアミノ酸から152番目のアミノ酸までの領域（LPAKP〜LENIA）を指す。また、ドメイン2とは、配列番号：１１に記載のアミノ酸配列における153番目のアミノ酸から259番目のアミノ酸までの領域（KTEPP〜EEEAP）をいう。
限定はされないが、抗IL-31RA中和抗体の中でもより好ましくは、WO2010/064697にも記載されている、配列番号：１に記載のCDR1、配列番号：２に記載のCDR2、および配列番号：３に記載のCDR3を含むH鎖（重鎖）可変領域、ならびに配列番号：４に記載のCDR1、配列番号：５に記載のCDR2、および配列番号：６に記載のCDR3を含むL鎖可変領域を含む抗IL-31RA抗体であり、さらに好ましくは、配列番号：７に記載のH鎖可変領域、および配列番号：８に記載のL鎖（軽鎖）可変領域を含む抗IL-31RA抗体であり、特に好ましくは、配列番号：９に記載のH鎖、および配列番号：１０に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体であるNemolizumab（CIM331）である。
【００８３】
また、CDRの定義の方法としては、Kabatらの方法（Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed (1991), Bethesda, MD）、Chothiaらの方法（Science (1986) 233, 755-758）、抗原−抗体の接触（Contact）領域に基づく方法（J Mol Biol (1996) 262, 732-745）などが知られている。具体的には、各方法によるCDRは以下のように定義される。
CDR   Kabat      Chothia      Contact
L1    L24-L34    L24-L34      L30-L36
L2    L50-L56    L50-L56      L46-L55
L3    L89-L97    L89-L97      L89-L96
H1    H31-H35B   H26-H32/34   H30-H35B （Kabatナンバリング）
H1    H31-H35    H26-H32      H30-H35 （Chothiaナンバリング）
H2    H50-H65    H52-H56      H47-H58
H3    H95-H102   H95-H102     H93-H101
【００８４】
本開示における抗IL-31RA中和抗体の好ましい例としては、配列番号：７に記載のH鎖可変領域に含まれるCDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに配列番号：８に記載のL鎖可変領域に含まれるCDR1、CDR2、およびCDR3を、それぞれH鎖CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびにL鎖CDR1、CDR2、およびCDR3として含む抗IL-31RA抗体を挙げることができる。そのような抗体におけるCDRの定義の方法は、Kabatらの方法、Chothiaらの方法、抗原−抗体の接触（Contact）領域に基づく方法のいずれに従ってもよく、または、それらを組み合わせた方法に従ってもよい。
【００８５】
上記のH鎖およびL鎖各CDRの配列、H鎖およびL鎖可変領域の配列、ならびにH鎖およびL鎖全長の配列で特定された抗IL-31RA抗体と同じエピトープに結合する抗IL-31RA抗体も抗IL-31RA中和抗体として同様に好ましい。エピトープとは、抗体が認識して結合する抗原の特定の構造単位のことであり、抗原がポリペプチドの場合は、通常6〜10個程度のアミノ酸からなる。エピトープの同定は、抗原を断片化したペプチドを合成する方法、部位特異的突然変異を抗原に導入する方法（例えばアルギニン／グルタミン酸スキャニング、J Biol Chem (1995) 270, 21619-21625、J Biol Chem (2006) 281, 20464-20473）、抗原−抗体複合体の結晶化を行う方法など、当業者に公知の方法により行うことができる（Using Antibodies: A Laboratory Manual (1999), Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York）。本開示において、「同じエピトープに結合する」とは、2種類の抗体が結合するエピトープが少なくとも一部重複することを意味する。重複する程度は、限定されないが、少なくとも10％以上、好ましくは20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、特に好ましくは90％以上、最も好ましくは100％重複する。
【００８６】
また、IL-31RAへの結合が上記のH鎖およびL鎖各CDRの配列、H鎖およびL鎖可変領域の配列、ならびにH鎖およびL鎖全長の配列で特定された抗IL-31RA抗体と競合する抗IL-31RA抗体も、抗IL-31RA中和抗体として同様に好ましい。2種類の抗体が互いに競合するかどうかは、ELISAなどを利用した競合結合アッセイにより評価することができる。具体的には、2種類ある抗体のうち、一方の抗体を蛍光などで予め標識して、その抗体（標識抗体）の抗原への結合を検出する系を用意し、そこにもう一方の標識されていない抗体（被検抗体）を共存させた場合と共存させなかった場合とを比較して、被検抗体が共存した場合に標識抗体の抗原への結合量が低下していれば、被検抗体と標識抗体は互いに競合すると判断することができる。本開示において、競合する程度は特に限定されないが、少なくとも10％以上、好ましくは20％以上、30％以上、40％以上、50％以上、60％以上、70％以上、80％以上、特に好ましくは90％以上、95％以上、98％以上競合する（すなわち、他方の抗体の結合量を低下させる）。
【００８７】
本開示におけるアトピー性皮膚炎は、限定はされないが、好ましくはIL-31シグナルに起因するか、IL-31によって引き起こされるアトピー性皮膚炎であってよいし、また、IL-31アンタゴニストによる予防及び／又は治療に対して応答性を示すアトピー性皮膚炎であってよい。
また、本開示におけるそう痒は、アトピー性皮膚炎によって生じるそう痒であり、限定はされないが、好ましくはIL-31シグナルに起因するか、IL-31によって引き起こされるアトピー性皮膚炎によって生じるそう痒であってよい。また、IL-31アンタゴニストによる予防及び／又は治療に対して応答性を示す、アトピー性皮膚炎によって生じるそう痒であってよい。
【００８８】
また、アトピー性皮膚炎は、例えば、中等度から重度のアトピー性皮膚炎であってよく、好ましくは、外用治療に効果不十分もしくは忍容性がないか、標準的な外用治療に効果不十分もしくは忍容性がないか、あるいは、標準的な外用治療を実施することができない（禁忌等を理由として）、中等症又は重症のアトピー性皮膚炎であってよい。より好ましくは、外用治療に効果不十分もしくは忍容性のない、中等症又は重症のアトピー性皮膚炎であってよい。
例えば、外用治療としては、外用ステロイド剤（例えば、プレドニゾロンやヒドロコルチゾンなどの、糖質コルチコイドもしくはその誘導体）や免疫抑制剤として知られる外用カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス）が知られている。
【００８９】
アトピー性皮膚炎の治療薬としては、外用ステロイド剤や外用カルシニューリン阻害剤に加えて、例えば、シクロスポリン、メトトレキサート（MTX）、又はアザチオプリン（AZA）、あるいは、抗ヒスタミン薬（抗ヒスタミン製剤としては多様な薬剤が知られており、大きくは、第一世代抗ヒスタミン薬と第二世代抗ヒスタミン薬とに分けられ得る）などが知られている。
より具体的には、アトピー性皮膚炎の治療としては、限定はされないが、以下のような治療法が知られている（「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン」 古江等、日皮会誌：119（8），pp.1515-1534，2009； 「Guidelines of care for the management of atopic dermatitis: section 3. Management and treatment with phototherapy and systemic agents.」 Sidbury R et al. J Am Acad Dermatol. (2014), pp. 327-337）； Saeki H, et al. J Dermatol 2009, 36, pp.563-77）。
(1)シクロスポリン製剤（製品名ネオーラル）
通常、成人にはシクロスポリンとして1日量3mg/kgを1日2回に分けて経口投与する。症状により適宜増減するが1日量5mg/kgを超えないこと。
(2)ステロイド製剤内服（製品名プレドニゾロン錠）
通常、成人にはプレドニゾロンとして1日5〜60mg（錠剤の場合１〜12錠、散剤の場合0.5〜6g）を1〜4回に分割して経口投与する。年齢、症状により適宜増減する。
(3)紫外線療法
一般に週1〜2回の通院が必要と言われているが、確定した指針・ガイドラインは存在しない。
(4)抗ヒスタミン製剤（製品名アレグラ）
通常、成人にはフェキソフェナジン塩酸塩として1回60mgを1日2回経口投与する。通常、7歳以上12歳未満の小児にはフェキソフェナジン塩酸塩として1回30mgを1日2回、12歳以上の小児にはフェキソフェナジン塩酸塩として1回60mgを1日2回経口投与する。症状により適宜増減する。
(5)ステロイド外用剤（製品名フルメタ）
通常、1日1〜数回、適量を患部に塗布する。症状により適宜増減する。
(6)ステロイド外用剤（製品名ロコイド）
通常1日１〜数回適量を塗布する。症状により適宜増減する。
(7)タクロリムス製剤（製品名プロトピック）
通常、成人には1日1〜2回、適量を患部に塗布する。1回あたりの塗布量は5gまでとする。
(8)ピメクロリムス製剤（製品名エリデル）
通常1日2回適量を塗布する。症状により適宜増減する。
【００９０】
アトピー性皮膚炎の重症度（軽度、中等度、重度など）は、例えば、白取の重症度基準、後述する視覚的アナログ尺度（Visual Analogue Scale、VAS）、そう痒Verbal rating scale (VRS)、European Task Force on Atopic Dermatitis による SCORing Atopic Dermatitis（SCORAD）、米国のEczema Area and Severity Index（EASI）、あるいはstatic Investigator's Global Assessment (sIGA)などの、当業者に公知の、皮疹又は対象が感じる痒みの程度をスコア化する分類方法に基づいて分類されてよい。
例えば、VASは100 mmの直線で、0 mmを痒みなし、100 mmを想像され得る最悪の痒みとした場合に、測定時のかゆみの強さを対象（患者）自身が0〜100 mmの間に線で示すものであるところ、例えば、VASが40 mm以上と判定された対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよく、一実施態様において、例えば、VASは45 mm以上であったり、あるいは、50 mm以上としてもよい。同様に、例えば、VRSの場合には、「中等度のかゆみ」以上に分類された対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよいし（Reich et al.2012）、あるいは例えば、EASIが10以上、あるいは、sIGAスコアが3以上、あるいは、白取の重症度分類に基づいた日中及び夜間の痒みの程度の評価の合計が4以上と判定された対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよい。あるいは、強い炎症を伴う皮疹が体表面積の例えば5%以上である対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよい。あるいは、ここで挙げた複数の指標を、適宜、一つまたは複数組み合わせたものを満たす対象を中等度から重度のアトピー性皮膚炎に罹患していると認定してもよい。
【００９１】
本明細書における「対象」とは、限定されないが、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サル（例えばカニクイザル）等）、特に好ましくはヒトであってよく、ヒトは成人（18歳以上）であってもよいし、小児（0歳〜18歳未満、例えば6ヶ月〜18歳未満など）であってもよい。
【００９２】
一態様において、本開示は、IL-31アンタゴニストを有効成分として含む、アトピー性皮膚炎の予防用及び／又は治療用の凍結乾燥製剤および溶液製剤に関する。
かかる場合、当該IL-31アンタゴニストは、以下に詳述する、所定の投与間隔で所定の用量（投与量）にて等量かつ同一の投与間隔で反復投与されることが意図されてよい。
【００９３】
一実施態様において、本開示の凍結乾燥製剤および溶液製剤は、アトピー性皮膚炎によって生じるそう痒症の予防用及び／又は治療用に用いられてよい。
【００９４】
さらなる一実施態様又は別の実施態様において、本開示の凍結乾燥製剤および溶液製剤は、アトピー性皮膚炎によって引き起こされる睡眠障害の改善用に用いられてもよく、ここで、前記睡眠障害は、アトピー性皮膚炎によって生じるそう痒症によって引き起こされてもよい。当該睡眠障害の改善は、例えば、入眠から覚醒までの時間の増加、及び／又は、睡眠潜時（着床後睡眠までの時間）の短縮によって特徴づけられてよい。
【００９５】
いっそうさらなる一実施態様又は別の実施態様において、本開示の凍結乾燥製剤および溶液製剤は、アトピー性皮膚炎により生じる、発赤、硬結、丘疹、浮腫、掻破痕、及び苔癬化からなる群より選択される少なくとも１つの症状を抑制するために用いられてもよい。
【００９６】
本開示の一実施態様において、アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療とは、限定はされないが、現に、アトピー性皮膚炎又はそれに伴い生じる種々の症状（例えば、そう痒、発赤、硬結、丘疹、浮腫、掻破痕、苔癬化、QOLの低下、もしくは睡眠不足等）を呈している対象に薬剤等を投与等して、それらの症状の1種又は複数を抑制すること、及び／又は、アトピー性皮膚炎又はそれに伴い生じる種々の症状を発現していた対象に薬剤等を投与等して、それらの症状の1種又は複数の発現を未然に阻止するか、発現率を減少させることをいってもよい。アトピー性皮膚炎の予防及び／又は治療とは、アトピー性皮膚炎それ自体を予防及び／又は治療できない場合であっても、アトピー性皮膚炎に伴い生じる種々の症状のいずれか一つでも改善されれば、予防及び／又は治療に有用であると判断又は決定されてもよい。
【００９７】
限定はされないが、アトピー性皮膚炎に罹患している恐れのある対象とは、アトピー性皮膚炎に過去に罹患しており、症状が再燃する恐れのある対象であってもよいし、あるいは、アトピー性皮膚炎に罹患しているとの診断又は決定が医師等に下される前の、アトピー性皮膚炎を発症していると疑われている対象であってもよい。
一実施態様において、アトピー性皮膚炎の予防と治療は場合によって同義に解されてもよい。
【００９８】
本実施例において用いられたIL-31アンタゴニスト（CIM331）は、アトピー性皮膚炎患者を対象としたIL-31アンタゴニストの単回皮下投与試験で、IL-31アンタゴニスト投与群において睡眠効率の改善が認められたことが知られている（WO2016/167263）。
アトピー性皮膚炎は生命を脅かす重篤な疾患では必ずしもないものの、当該疾患に付随する症状は、日常生活に大きな影響を及ぼす。特にそう痒は最も特徴的な症状であり、患者の生活の質（QOL）を著しく低下させる不快な感覚であり、患者はそう痒のために睡眠が妨げられると報告されている（Zuberbier T, Orlow SJ, Paller AS, Taieb A, Allen R, Hernanz-Hermosa JM, Ocampo-Candiani J, Cox M, Langeraar J, Simon JC. Patient perspective on the management of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006;118:226-32.）。また、患者が小児の場合、患児のみならず保護者への負担も大きく、中等症ないし重症の患児の保護者は、毎日3時間を治療処置に費やし、毎日1〜2時間の睡眠時間が損なわれているという報告もある（Su JC, Kemp AS, Varigos GA, Nolan TM. Atopic eczema: its impact on the family and financial cost. Arch Dis Chil 1997;76:159-62.）。
したがって、別の態様において、本開示は、IL-31アンタゴニストを有効成分として含有する、アトピー性皮膚炎の予防用及び／又は治療用の凍結乾燥製剤および溶液製剤であって、さらにはアトピー性皮膚炎によって引き起こされる睡眠障害の改善用の、凍結乾燥製剤および溶液製剤に関する。あるいは、さらなる態様又は別の態様において、本開示は、アトピー性皮膚炎によって引き起こされるQOLの改善用の、凍結乾燥製剤および溶液製剤に関する。当該睡眠障害の改善は、例えば、入眠から覚醒までの時間の増加、及び／又は、睡眠潜時（着床後睡眠までの時間）の短縮によって特徴づけられてよい。
【００９９】
本明細書において、等量かつ同一の投与間隔での反復投与とは、本開示におけるIL-31アンタゴニストが初めて対象に投与される投与量（初回用量）と、その後に投与される継続用量（すなわち、初回用量を投与された以降に継続して投与される用量）とが、等量であり、かつ、投与間隔（各投与の間隔）を等しくして投与されることを意図している。すなわち、例えば、初回用量の投与と1回目の継続用量の投与との間隔、・・・ｎ回目（nは1以上の整数）の継続用量の投与とn+1回目の継続用量の投与との間隔とが全て等しく、かつ、用量が等量であることを意味する。決定された投与間隔（例えば、投与間隔を4週毎と決定した場合には、4週毎）において、各投与間隔に対して「許容範囲」が伴い得ることが当業者には当然に理解され、当業者は当該許容範囲を適宜決定できる。
【０１００】
なお本発明における「安定な抗体含有製剤」とは、当該製剤中に抗体等のタンパク質の会合体及び／又は電荷的ヘテロ成分が生成しにくい、即ち製剤中に不溶性会合体、可溶性会合体、電荷的ヘテロ成分などの生成を始めとする劣化反応が起こりにくい製剤を指す。
【０１０１】
電荷的ヘテロ成分とは、脱アミド、酸化や加水分解等によりタンパク質の表面電荷が主成分と異なる成分を差す。
【０１０２】
会合体量は、サイズ排除クロマトグラフィー（SEC）、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動（SDS-PAGE）、キャピラリーSDS ゲル電気泳動法（CE-SDS）、動的光散乱法（DLS）、光遮へい型自動微粒子測定装置（HIAC）、フローイメージング、超遠心分析（AUC）等により、測定することが可能であり、本発明では、好ましくはサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）による測定である。なお、測定条件としては、試料は、カラム（東ソー、TSKgel G3000SWXL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化ナトリウム、0.05% アジ化ナトリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行うことが考えられるが、これに限定されるものではない。一態様において、会合体量は本明細書の実施例に記載される方法により測定される。
【０１０３】
電荷的ヘテロ成分は、イオン交換クロマトグラフィー（IEC）、具体的には、カチオン交換クロマトグラフィーやアニオン交換クロマトグラフィー、等電点電気泳動法等により測定することが可能であるが、本発明では、好ましくは、アニオン交換クロマトグラフィーによる測定である。試料は、カラム（東ソー、TSKgel DEAE-NPR）を用い、25 mmol/L Tris-HCl 緩衝液（pH 7.5）を移動相Aに、25 mmol/L Tris-HCl 緩衝液（pH7.5）、250 mmol/L 塩化ナトリウムを移動相Bに用い、流速1.0 mL/minで行ったイオン交換クロマトグラフィー（IEC）により電荷的ヘテロ成分量を測定することが可能であるが、これに限定されるものではない。一態様において、電荷的ヘテロ成分は本明細書の実施例に記載される方法により測定される。
【０１０４】
本発明におけるポリペプチドとは、通常、１０アミノ酸程度以上の長さを有するペプチド、およびタンパク質を指す。また、通常、生物由来のポリペプチドであるが、特に限定されず、例えば、人工的に設計された配列からなるポリペプチドであってもよい。また、天然ポリペプチド、あるいは合成ポリペプチド、組換えポリペプチド等のいずれであってもよい。さらに、上記のポリペプチドの断片もまた、本発明のポリペプチドに含まれる。
【０１０５】
「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、所望の生物学的活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、抗体誘導体および抗体修飾物であってもよい（Miller K et al. J Immunol. 2003, 170(9), 4854-61）。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラであってもよく、または他の種由来であっても、人工的に合成したものであってもよい。本明細書中に開示される抗体は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、IgG、IgE、IgM、IgDおよびIgA）、クラス（例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2）またはサブクラスであり得る。免疫グロブリンは、任意の種（例えば、ヒト、マウスまたはウサギ）由来であり得る。尚、「抗体」、「免疫グロブリン」および「イムノグロブリン」なる用語は互換性をもって広義な意味で使われる。
【０１０６】
抗体としては、遺伝子組換え技術を用いて産生した組換え型抗体を用いることができる。組換え型抗体は、それをコードするDNAをハイブリドーマ、または抗体を産生する感作リンパ球等の抗体産生細胞からクローニングし、ベクターに組み込んで、これを宿主（宿主細胞）に導入し産生させることにより得ることができる。
【０１０７】
本発明の抗体は当業者に公知の方法により製造することができる。具体的には、目的とする抗体をコードするDNAを発現ベクターへ組み込む。その際、発現制御領域、例えば、エンハンサー、プロモーターの制御のもとで発現するよう発現ベクターに組み込む。次に、この発現ベクターにより宿主細胞を形質転換し、抗体を発現させる。その際には、適当な宿主と発現ベクターの組み合わせを使用することができる。
【０１０８】
これにより得られた本発明の抗体は、宿主細胞内または細胞外（培地など）から単離し、実質的に純粋で均一な抗体として精製することができる。抗体の分離、精製は、通常の抗体の精製で使用されている分離、精製方法を使用すればよく、何ら限定されるものではない。例えば、クロマトグラフィーカラム、フィルター、限外濾過、塩析、溶媒沈殿、溶媒抽出、蒸留、免疫沈降、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動、等電点電気泳動法、透析、再結晶等を適宜選択、組み合わせれば抗体を分離、精製することができる。
【０１０９】
本発明者らは、前記抗IL-31RA抗体（CIM331）を含有する試料の保存時の安定性を評価するために、熱加速試験により種々の添加剤の効果を検討した。その結果、アルギニン塩酸塩及びスクロース又はトレハロースを添加した溶液で凍結乾燥製剤を調製することにより、それらが安定化剤やバルク剤（増量剤）を含まない場合、安定化剤として塩化ナトリウムを添加した場合、およびバルク剤として他の糖類を添加した場合に比べ、会合体生成が抑制されることを見出した。また、抗体含有溶液に非イオン性界面活性剤であるポロクサマー188、ポリソルベート20を添加することによって、高い不溶性微粒子生成及び会合体生成が抑制されることを見出した。さらに、アルギニン塩酸塩、スクロース又はトレハロース、及び非イオン性界面活性剤を含めた抗体含有溶液は、pH6〜8において会合体生成及び電荷的ヘテロ成分が抑制されることを見出した。
【０１１０】
本発明の製剤におけるアルギニンの濃度（量）は、45 mM〜150 mMであることが好ましい。また、アルギニンの濃度（量）は、例えば45 mM、75 mM、92 mM、102 mM、または150 mMである。
【０１１１】
本発明の製剤は、溶液のpHが6〜8であることが好ましく、6.5〜7.5であることがより好ましく、7であることがさらに好ましい。
【０１１２】
本発明の製剤は、緩衝剤として、例えばトリス緩衝剤を含むことができる。トリス緩衝剤としては、例えば、トリスヒドロキシメチルアミノメタンおよび／またはその塩、例えば、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-塩酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-アスパラギン酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン-グルタミン酸塩またはトリスヒドロキシメチルアミノメタン-酢酸塩を挙げることができる。本発明の製剤に対するトリス緩衝剤の添加量は、好ましくは6〜20 mMであり、例えば、6 mM、10 mM、12.3 mM、または13.6 mM、20 mMである。
【０１１３】
本発明の製剤に含まれる界面活性剤は、例えばポリソルベート２０（ＰＳ２０）、プルロニックＦ−６８（ポロクサマー１８８：ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール）であるが、特にポロクサマー１８８が好ましい。本発明の製剤に対するポロクサマー１８８（Poloxamer 188またはPX188）の添加量は、好ましくは0.15 mg/mL〜0.5 mg/mLである。また、製剤に対するポロクサマー１８８の添加量は、例えば、0.15 mg/mL、0.25 mg/mL、0.31 mg/mL、0.34 mg/mL、または0.50 mg/mLである。
【０１１４】
本発明の製剤は、さらに糖類を含有することができる。本発明にて用いられる好ましい糖類は、スクロース（Sucrose）、トレハロース（Trehalose）、マンニトール（Mannitol）、及びラクトース（Lactose）であり、スクロース及びトレハロースが特に好ましい。
【０１１５】
本発明の製剤に対する糖類の添加量は、一般には1 mM〜1000 mMであり、好ましくは5 mM〜500 mMであり、さらに好ましくは10 mM〜300 mM、例えば75〜250 mM、例えば、75 mM、125 mM、154 mM、170 mM、または250 mMである。
【０１１６】
また本発明の製剤には、必要に応じて、凍結保護剤、懸濁剤、溶解補助剤、等張化剤、保存剤、吸着防止剤、希釈剤、賦形剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を適宜添加することができる。
【０１１７】
凍結保護剤として例えば、トレハロース、スクロース（ショ糖）、ソルビトール等の糖類を挙げることができる。
【０１１８】
溶解補助剤として例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、ヒマシ油脂肪酸エチルエステル等を挙げることができる。
【０１１９】
等張化剤として例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等を挙げることができる。
【０１２０】
保存剤として例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等を挙げることができる。
【０１２１】
吸着防止剤として例えば、ヒト血清アルブミン、レシチン、デキストラン、エチレンオキサイド・プロピレンオキサイド共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。
【０１２２】
含硫還元剤として例えば、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、炭素原子数１〜７のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。
【０１２３】
酸化防止剤として例えば、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げられる。
【０１２４】
本発明の抗体含有製剤の投与は、任意の適切な経路を介して患者に投与することができる。例えば、ボーラスとしてまたは一定期間にわたる持続注入による静脈内、筋肉内、皮下による経路により患者に投与される。静脈内投与または皮下投与が好ましい。
【０１２５】
Nemolizumab（CIM331）の投与量は、例えば0.001〜1000mg/kgであり、投与間隔は少なくとも1日以上である。
より具体的には、例えばNemolizumab（CIM331）は、0.1mg〜1000mg/body/2週、0.1mg〜1000mg/body/4週、もしくは0.1mg〜1000mg/body/8週、又は、0.01mg〜10mg/kg/2週、0.01mg〜10mg/kg/4週、又は、0.01mg〜10mg/kg/8週で、好ましくは、0.5mg/kg/4週、又は、50mg〜75mg/body/4週で、アトピー性皮膚炎に罹患した、又は、罹患している恐れのある対象に、等量かつ同一の投与間隔で反復投与される。あるいは、Nemolizumab（CIM331）は、60mg/body/4週で、等量かつ同一の投与間隔で反復投与される。あるいは、Nemolizumab（CIM331）は、4週間の投与間隔で投与され、初回用量として60mg/body、継続用量として30mg/bodyが反復投与される。なお、1回投与量のNemolizumab（CIM331）を含む凍結乾燥製剤が容器（バイアル、カートリッジまたはシリンジ）内に封入される場合、再溶解した薬液の投与時の損失を考慮し、1容器（バイアル、カートリッジまたはシリンジ）から1回投与量のNemolizumab（CIM331）を投与するに足りる量を確保するため、凍結乾燥製剤が過量充填され得ることが、当業者によって当然に理解される。
【０１２６】
本発明の別の一つの実施態様は、抗体含有製剤において抗体を安定化する方法である。例えば、抗体含有溶液製剤において抗体を安定化する方法であって、溶液中にアルギニンおよび／またはその塩、ならびにスクロースおよび／またはトレハロースを添加することを含む、前記方法である。また、例えば、抗体含有凍結乾燥製剤において抗体を安定化する方法であって、アルギニンおよび／またはその塩、ならびにスクロースおよび／またはトレハロースを含む抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することを含む、前記方法である。
【０１２７】
また、本発明の別の一つの実施態様は、抗体含有製剤において抗体の会合化（会合体形成）を抑制する方法である。例えば、抗体含有溶液製剤において抗体の会合化（会合体形成）を抑制する方法であって、溶液中にアルギニンおよび／またはその塩、ならびにスクロースおよび／またはトレハロースを添加することを含む、前記方法である。また、例えば、抗体含有凍結乾燥製剤において抗体の会合化（会合体形成）を抑制する方法であって、アルギニンおよび／またはその塩、ならびにスクロースおよび／またはトレハロースを含む抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することを含む、前記方法である。
【０１２８】
本発明の別の一つの実施態様は、抗体含有製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法である。例えば、抗体含有溶液製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法であって、溶液中にアルギニンおよび／またはその塩、ならびにスクロースおよび／またはトレハロースを添加することを含む、前記方法である。また、例えば、抗体含有凍結乾燥製剤において電荷的ヘテロ成分を低減する方法であって、アルギニンおよび／またはその塩、ならびにスクロースおよび／またはトレハロースを含む抗体含有溶液を凍結乾燥させて抗体含有凍結乾燥製剤を調製することを含む、前記方法である。
【０１２９】
また、前記、抗体を安定化する方法、抗体の会合化（会合体形成）を抑制する方法、及び電荷的ヘテロ成分を低減する方法においては、溶液中のアルギニン-塩酸塩（Arg-HCl）の濃度は45〜150 mmol/L、スクロース又はトレハロースの濃度は75〜250 mmol/Lとすることが好ましい。
【０１３０】
前記、抗体を安定化する方法、抗体の会合化（会合体形成）を抑制する方法、及び電荷的ヘテロ成分を低減する方法においては、抗体は、好ましくはNemolizumab（CIM331）である。
【０１３１】
本明細書において用いる場合、「・・・を含む（comprising）」との表現により表される態様は、「本質的に・・・からなる（essentially consisting of）」との表現により表される態様、ならびに「・・・からなる（consisting of）」との表現により表される態様を包含する。
【０１３２】
本明細書に記載の数値は、例えば機器、測定条件、当業者の手技に起因して、一定の範囲内で変動し得るものであり、本発明の目的を達成できる範囲内であれば、例えば10%程度変動することはあり得る。
【０１３３】
本明細書において明示的に引用される全ての特許および参考文献の内容は全て本明細書に参照として取り込まれる。
本発明は、以下の実施例によってさらに例示されるが、下記の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０１３４】
定義
〔実験方法〕
pHを調整するために、各実施例で調製された製剤には、CIM331（配列番号：9に記載のH鎖、および配列番号：10 に記載のL鎖を含む抗IL-31RA抗体である）の安定性に寄与しない6〜20 mmol/L Tris-HClが含まれている。
【０１３５】
溶液製剤の熱加速試験は40°C/75%RHで実施したが、凍結乾燥製剤は一般により安定であるため、凍結乾燥製剤の熱加速試験はより高温の50°C/75%RHで実施した。
【０１３６】
実施例3においては、非イオン性界面活性剤の効果を検証するために、振とう試験を実施した。
【０１３７】
〔分析法〕
CIM331の会合体量の測定に関して、分析法の正確性を考慮して、会合体の比率が0.07%以上の差があった時、有意な差があったと判断することができる。
【０１３８】
CIM331の電荷的ヘテロ成分の測定に関して、分析法の正確性を考慮して、Basic regionは1.3％以上の差があった時、Main regionの場合は1.4%以上の差があった時、Acidic regionの場合は0.6%以上の差があった時、有意な差があったと判断することができる。
【０１３９】
溶液製剤と凍結乾燥製剤で安定性は異なるので、分析法の結果は溶液製剤と凍結乾燥製剤で同様には解釈することができない。
【０１４０】
実施例1：アルギニンがヒト化IgG2抗体CIM331の熱加速保存中に及ぼす会合体抑制効果
〔１−１〕凍結乾燥製剤の安定性評価
（１）材料
CIM331は IL-31RAに結合するモノクローナル抗体であり、そう痒誘発性サイトカインとされているIL-31の機能を阻害することにより、アトピー性皮膚炎等の治療につながると期待されているヒト化IgG2抗体である。
【０１４１】
（２）被験試料
30 mg/mL CIM331、6 mmol/L Tris-HCl、75 mmol/L Sucrose、0.15 mg/mL ポロクサマー188、及び安定化剤として45 mmol/L Arg-HClもしくは45 mmol/L NaClのいずれかを含む各調剤液、ならびに安定化剤を含まない調剤液を調製し、ガラスバイアルに2 mLずつ充填した。充填した薬液を以下の条件で凍結乾燥させた。
0006889344.tif 000005
このように調製したヒト化抗体含有凍結乾燥製剤を、50°C/75%RH の恒温槽内に8週間静置した後、超純水を加えてCIM331濃度が100 mg/mLとなるように調製した再溶解溶液を、被験試料とした。
【０１４２】
（３）CIM331の会合体量測定方法及び会合体量の算出方法
試料は、カラム（東ソー、TSKgel G3000SWXL）を用い、50 mmol/Lリン酸緩衝液（pH 7.0）、300 mmol/L塩化ナトリウム、0.05% アジ化ナトリウムを移動相に用い、流速0.5 mL/minで行ったサイズ排除クロマトグラフィー（SEC）により会合体量を測定した。
検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをモノマー体，モノマー体の前に検出されるピークの総称を会合体（HMWS）とした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
0006889344.tif 000006
【０１４３】
（４）結果
得られた結果を表1に示す。
【０１４４】
【表１】
0006889344.tif 000007
*: 安定化剤非添加時のHMWS増加量と、各安定化剤添加時のHMWS増加量から、安定化剤非添加時に対する相対増加率を算出した。
【０１４５】
表1から明らかなように、アルギニン塩酸塩を添加した試料は、安定化剤非添加の試料及び、塩化ナトリウムを添加した試料と比較して、50°C/75%RH熱加速8週間後において高い会合体抑制効果が得られた。
【０１４６】
〔１−２〕溶液製剤の安定性評価
（１）材料
〔１−１〕に記載した抗体を使用した。
【０１４７】
（２）被験試料
100 mg/mL CIM331、20 mmol/L Tris-HCl、250 mmol/L Sucrose、0.5 mg/mL ポロクサマー188、pH7、及び安定化剤として150 mmol/L Arg-HClもしくは150 mmol/L NaClのいずれかを含む各調剤液、ならびに安定化剤を含まない調剤液を調製し、ガラスバイアルに1 mLずつ充填した。このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を、40°C/75%RHの恒温槽内に4週間静置した後、被験試料とした。
【０１４８】
（３）CIM331の会合体量測定方法及び会合体量の算出方法
〔１−１〕に記載した方法に従った。
【０１４９】
（４）結果
得られた結果を表2に示す。
【０１５０】
【表２】
0006889344.tif 000008
*: 安定化剤非添加時のHMWS増加量と、各安定化剤添加時のHMWS増加量から、安定化剤非添加時に対する相対増加率を算出した。
【０１５１】
表2から明らかなように、アルギニン塩酸塩を添加した試料は、安定化剤非添加の試料及び、塩化ナトリウムを添加した試料と比較して、40°C/75%RH熱加速4週間後において高い会合体抑制効果が得られた。
【０１５２】
実施例2：スクロース及びトレハロースがヒト化IgG2抗体CIM331の熱加速保存中に及ぼす会合体抑制効果
（１）材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
【０１５３】
（２）被験試料
30 mg/mL CIM331、6 mmol/L Tris-HCl、45 mmol/L Arg-HCl、0.15 mg/mL ポロクサマー188、及びバルク剤として75 mmol/L Sucrose、もしくは75 mmol/L Mannitol、75 mmol/L Glucose、75 mmol/L Lactose、75 mmol/L Trehaloseのいずれかを含む各調剤液、ならびにバルク剤を含まない調剤液を調製し、ガラスバイアルに2 mLずつ充填した。充填した薬液を以下の条件で凍結乾燥させた。
0006889344.tif 000009
このように調製したヒト化抗体含有凍結乾燥製剤を、50°C/75%RHの恒温槽内に8週間静置した後、超純水を加えてCIM331濃度が100 mg/mLとなるように調製した再溶解溶液を、被験試料とした。
【０１５４】
（３）CIM331の会合体量測定方法及び会合体量の算出方法
実施例1に記載した方法に従った。
【０１５５】
（４）結果
得られた結果を表3に示す。
【０１５６】
【表３】
0006889344.tif 000010
*: バルク剤非添加時のHMWS増加量と、各バルク剤添加時のHMWS増加量から、バルク剤非添加時に対する相対増加率を算出した。
【０１５７】
表3から明らかなように、スクロースまたはトレハロースを添加した試料はともに相対増加率が10％代であり、バルク剤非添加の試料、及びその他のバルク剤を添加した試料と比較して、50°C/75%RH熱加速8週間後において高い会合体抑制効果が得られた。
【０１５８】
実施例3：非イオン性界面活性剤がヒト化IgG2抗体CIM331の振とうストレス試験中に及ぼす不溶性微粒子生成抑制効果及び溶液状態安定化効果
（１）材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
【０１５９】
（２）被験試料
100 mg/mL CIM331、20 mmol/L Tris-HCl、pH7、150 mmol/L Arg-HCl、250 mmol/L Sucrose、及び非イオン性界面活性剤として0.5 mg/mL ポロクサマー188、もしくは0.5 mg/mL ポリソルベート20のいずれかを含む各調剤液、ならびに非イオン性界面活性剤を含まない調剤液を調製し、ガラスバイアルに1 mLずつ充填した。このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を、室温において約200 rpmの速度で3日間振とうさせた後、被験試料とした。
【０１６０】
（３）不溶性微粒子測定法
液中微粒子計測器（Hach Ultra Analytics, Model9703）を用いて液中不溶性微粒子数を計測した。
（４）CIM331の会合体量測定方法及び会合体量の算出方法
実施例1に記載した方法に従った。
【０１６１】
（５）結果
得られた結果を表４及び表５に示す。
【０１６２】
【表４】
0006889344.tif 000011
【０１６３】
【表５】
0006889344.tif 000012
*: 非イオン性界面活性剤非添加時のHMWS増加量と、各非イオン性界面活性剤添加時のHMWS増加量から、非イオン性界面活性剤非添加時に対する相対増加率を算出した。
【０１６４】
表4及び表5から明らかなように、非イオン性界面活性剤であるポロクサマー188、及びポリソルベート20 を含む試料は、室温で約200 rpmの速度で3日間振とうさせた後の試料において高い不溶性微粒子生成抑制効果及び高い会合体抑制効果が得られた。
【０１６５】
実施例4：pHがヒト化IgG2抗体CIM331の熱加速保存中の安定性に与える影響
（１）材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
【０１６６】
（２）被験試料
100 mg/mL CIM331、20 mmol/L Tris-HCl、150 mmol/L Arg-HCl、250 mmol/L Sucrose、及び0.5 mg/mL ポロクサマー188を含み、pH6、もしくはpH7、もしくはpH8のいずれかである各調剤液を調製し、ガラスバイアルに1 mLずつ充填した。このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を、40°C/75%RHの恒温槽内に4週間静置した後、被験試料とした。
【０１６７】
（３）CIM331の会合体量測定方法及び会合体量の算出方法
実施例1に記載した方法に従った。
【０１６８】
（４）CIM331の電荷的ヘテロ成分測定方法及び算出方法
試料は、カラム（東ソー、TSKgel DEAE-NPR）を用い、25 mmol/L Tris-HCl 緩衝液（pH 7.5）を移動相Aに、25 mmol/L Tris-HCl 緩衝液（pH7.5）、250 mmol/L 塩化ナトリウムを移動相Bに用い、流速1.0 mL/minで行ったイオン交換クロマトグラフィー（IEC）により電荷的ヘテロ成分量を測定した。
検出されるピークの内，面積，高さ共に最大のものをMain region，Main regionの前に検出されるピークの総称をBasic region, Main regionの後に検出されるピークの総称をAcidic regionとした。
すべてのピークについて面積を算出し、以下の式に従って対象ピークのピーク面積比率を算出した。
0006889344.tif 000013
【０１６９】
（５）結果
得られた結果を表6に示す。
【０１７０】
【表６】
0006889344.tif 000014
【０１７１】
表6から明らかなように、pH6〜pH8の試料は、40°C/75%RH熱加速4週間後に十分な安定性を示したが、特にpH7の試料では高い会合体抑制効果および電荷的ヘテロ成分抑制効果が得られた。
【０１７２】
実施例5：ヒト化IgG2抗体CIM331濃度及びその他処方成分の濃度が熱加速保存中の安定性に与える影響
（１）材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
【０１７３】
（２）被験試料
100 mg/mLもしくは50 mg/mL CIM331、20 mmol/Lもしくは10 mmol/L Tris-HCl、安定化剤として150 mmol/Lもしくは75 mmol/L Arg-HCl、バルク剤として250 mmol/Lもしくは125 mmol/L Sucrose、及び非イオン性界面活性剤として0.5 mg/mLもしくは0.25 mg/mL ポロクサマー188を含む各調剤液、ならびに6 mmol/L Tris-HCl、45 mmol/L Arg-HCl、75 mmol/L Sucrose、0.15 mg/mL ポロクサマー188、及び30 mg/mL、15 mg/mL、もしくは6 mg/mL CIM331を含む調剤液を調製し、ガラスバイアルに2 mLずつ充填した。充填した薬液を以下の条件で凍結乾燥させた。
0006889344.tif 000015
このように調製したヒト化抗体含有凍結乾燥製剤を、50°C/75%RHの恒温槽内に8週間静置した後、超純水を加えてCIM331濃度が下記表記となるように調製した再溶解溶液を被験試料とした。
0006889344.tif 000016
【０１７４】
（３）CIM331の会合体量測定方法及び会合体量の算出方法
実施例1に記載した方法に従った。
【０１７５】
（４）CIM331の電荷的ヘテロ成分測定方法及び算出方法
実施例4に記載した方法に従った。
【０１７６】
（５）結果
得られた結果を表7に示す。
【０１７７】
【表７】
0006889344.tif 000017
【０１７８】
表7から明らかなように、試験した濃度の各成分を含む試料、すなわち6〜100 mg/mL CIM331、6〜20 mmol/L Tris-HCl、45〜150 mmol/L Arg-HCl、75〜250 mmol/L Sucrose、及び0.15〜0.5 mg/mL ポロクサマー188を含む試料は、50°C/75%RH熱加速8週間後において十分な安定性を有していた。HMWSに関しては、抗体以外の処方成分が同濃度である場合、抗体濃度を薄くするとより優れた安定性を示した。
【０１７９】
実施例6：アルギニンがヒト化IgG2抗体CIM331の熱加速保存中に及ぼす会合体及び電荷的ヘテロ成分抑制効果
〔６−１〕凍結乾燥製剤の安定性評価
（１）材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
【０１８０】
（２）被験試料
30 mg/mL CIM331、6 mmol/L Tris-HCl、pH7、75 mmol/L Sucrose、0.15 mg/mL ポロクサマー188、及び安定化剤として45 mmol/L Arg-HCl、もしくは45 mmol/L Histidine、45 mmol/L Lysine-HCl、45 mmol/L Glycineのいずれかを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに2 mLずつ充填した。充填した薬液を以下の条件で凍結乾燥させた。
0006889344.tif 000018
このように調製したヒト化抗体含有凍結乾燥製剤を、50°C/75%RH の恒温槽内に8週間静置した後、超純水を加えてCIM331濃度が100 mg/mLとなるように調製した再溶解溶液を、被験試料とした。
【０１８１】
（３）CIM331の会合体量測定方法及び会合体量の算出方法
実施例1に記載した方法に従った。
【０１８２】
（４）CIM331の電荷的ヘテロ成分測定方法及び算出方法
実施例4に記載した方法に従った。
【０１８３】
（５）結果
得られた結果を表8に示す。
【０１８４】
【表８】
0006889344.tif 000019
【０１８５】
表8から明らかなように、アルギニン塩酸塩を添加した試料は、ヒスチジン、リシン塩酸塩、またはグリシンを添加した試料と比較して、50°C/75%RH熱加速8週間後において最も高い会合体抑制効果及び電荷的ヘテロ成分抑制効果が得られた。
【０１８６】
〔６−２〕溶液製剤の安定性評価
（１）材料
実施例1に記載した抗体を使用した。
【０１８７】
（２）被験試料
100 mg/mL CIM331、20 mmol/L Tris-HCl、pH7、250 mmol/L Sucrose、0.50 mg/mL ポロクサマー188、及び安定化剤として150 mmol/L Arg-HCl、もしくは150 mmol/L Histidine、150 mmol/L Lysine-HCl、150 mmol/L Glycineのいずれかを含む各調剤液を調製し、ガラスバイアルに1 mLずつ充填した。このように調製したヒト化抗体含有溶液製剤を、40°C/75%RHの恒温槽内に4週間静置した後、被験試料とした。
【０１８８】
（３）CIM331の電荷的ヘテロ成分測定方法及び算出方法
実施例4に記載した方法に従った。
【０１８９】
（４）結果
得られた結果を表9に示す。
【０１９０】
【表９】
0006889344.tif 000020
【０１９１】
表9から明らかなように、アルギニン塩酸塩を添加した試料は、ヒスチジン、リシン塩酸塩、またはグリシンを添加した試料と比較して、40°C/75%RH熱加速4週間後において最も高い電荷的ヘテロ成分抑制効果が得られた。
【産業上の利用可能性】
【０１９２】
本発明の製剤は、凍結乾燥状態および溶液状態の両方での安定性に優れた製剤であり、溶液状態での保存後ならびに凍結乾燥状態での保存および水による再溶解後の抗体分子等のタンパク質の会合体生成が抑制されることを特徴とする。このように劣化反応が起こりにくい本発明の製剤は、例えば、皮下投与によるアトピー性皮膚炎等の治療に用いることができる。
【配列表】
0006889344000001.app