(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示す構造を有し、
【化１】
0006905597.tif 000048
式（Ｉ）中のＣ＊が、Ｒ型キラル炭素原子であり、Ｒ１とＲ２は、それぞれ、Ｈ、メチル基、またはエチル基であり、Ｒ３は、Ｃ１〜６の直鎖、分岐鎖又は環状の脂肪族炭化水素基である、Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物（ただし、Ｒ１とＲ２はＨであり、かつＲ３がイソプロピル基である場合を除く。）。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の構造の化合物からなる薬理学的に許容可能な塩類化合物であり、式（Ｉ）の化合物からなるスルホン酸塩又は塩酸塩である、Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物。
【請求項３】
以下の反応の過程により、式（ＩＩ）のＮ−置換イミダゾールカルボン酸化合物と、式（ＩＩＩ）のハロゲン化物とを置換反応させて、式（Ｉ）の目的化合物を得て、
【化２】
0006905597.tif 000049
反応物の構造において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ請求項１に記載のとおりであり、Ｘはハロゲン置換基であることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物の調製方法。
【請求項４】
前記反応物の構造において、Ｘが塩素であることを特徴とする、請求項３に記載の調製方法。
【請求項５】
前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸セシウムを含む無機塩基、又はトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを含む有機塩基であることを特徴とする、請求項３に記載の調製方法。
【請求項６】
前記反応が、極性の非プロトン溶媒内で行われることを特徴とする、請求項３に記載の調製方法。
【請求項７】
前記反応の溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルであることを特徴とする、請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
ヒト又は動物に対して鎮静催眠及び／又は麻酔作用を生じる中枢抑制性薬物の調製に使用される、請求項１または２に記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物又はその薬理学的に許容可能な塩類化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、麻酔の作用時間が短く且つ投薬停止後の回復が速いという特徴を有するＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物とその調製方法及び用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エトミデートは、長期に市販されている静脈全身麻酔薬である。薬効の発現が速く、持続時間が短いため、比較的に理想的な静脈全身麻酔薬である。また、心臓血管における安定性に優れるといった特有の薬理学的特徴をさらに有し、現在、臨床で使用されている全身麻酔薬の中では、麻酔中の生体循環の抑制が最小であることから、特に心不全及び高齢のオペ患者に適している。（Ｂｏｖｉｌｌ  ＪＧ．２００６；Ｐａｓｓｏｔ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．  ２００５）エトミデートの麻酔作用機序は、現在、既に解明されており、主に中枢の抑制性受容体ＧＡＢＡＡと結合することによって、当該受容体が抑制性神経伝達物質ＧＡＢＡに対してより敏感となり、麻酔作用が生じる。しかし、さらなる研究によって、エトミデートが生体の副腎皮質ホルモンの合成を抑制し、特に長時間連続して投与した場合、副腎皮質ホルモンを顕著に且つ持続して抑制することがわかった。副腎皮質ホルモンの自己合成は、生体の抗炎症における重要な要素である。エトミデートの副腎皮質ホルモンの抑制は、術後の患者の回復にとってマイナスであり、そのマイナスの影響は臨床研究によって徐々に実証されつつある（Ｗａｔｔ  Ｉ  ａｎｄ  Ｌｅｄｉｎｇｈａｍ  ＩＭ．１９８４；  ＭｃＫｅｅ  ＪＩ  ａｎｄ  Ｆｉｎｌａｙ  ＷＥ．１９８３；  Ａｌｂｅｒｔ  ＳＧ  ｅｔ  ａｌ  ２０１１）。患者の死亡率を上昇させることさえあり、それが強く認識されるに従って、エトミデートの使用率も徐々に低下している。これは、医療関係者が、エトミデートを使用した患者が術後の回復期間に感染症にかかりやすくなるというリスクを避けようとするためである。
【０００３】
エトミデートは、主に１１−βヒドロキシラーゼの活性を抑制することによって、副腎皮質ホルモンを抑制する。１１−βヒドロキシラーゼは副腎皮質ホルモンの合成の鍵となる酵素である。エトミデートの副作用は、薬物分子中のイミダゾールの構造に関係している。イミダゾール環の中の１個のＮ原子が１１−βヒドロキシラーゼのトポロジカル鉄原子と錯体を形成することにより、薬物分子と酵素分子との結合を強化し、１１−βヒドロキシラーゼに対する抑制作用が生じる。しかも、その１１−βヒドロキシラーゼとの結合力は、ＧＡＢＡＡ受容体との結合力よりも１００倍強い（Ｊ．  Ｆ．  Ｃｏｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９）ため、受容体の選択性を高めるという視点から課題を解決することは非常に困難である。
【０００４】
エトミデートは主に肝臓で代謝される。薬物代謝に関する研究により、図１に示すような、エトミデートの薬効と副作用の時間／効果曲線（Ｓｔｕａｒｔ  Ａ．  Ｆｏｒｍａｎ．２０１１）が得られた。図から、３ｍｇ／ｋｇのエトミデートを単回注射した場合、麻酔効果発現のための最低血漿濃度は２００ｎｇ／ｍｌであり、薬物が血漿中においてそれ以上の薬物濃度を維持した時間は、わずか８分間であったことがわかる。一方、エトミデートが副腎皮質ホルモンの合成を抑制するための最低血漿濃度は８ｎｇ／ｍｌであり、エトミデートが血漿中においてそれ以上の薬物濃度を維持した時間は、８時間にも及んだ。これらのデータは、麻酔量のエトミデートを患者に投与し、その麻酔効果が速やかに消失した後においても、エトミデートが比較的長時間にわたって副腎皮質ホルモンの合成を抑制することを示している。
【０００５】
このような状況に鑑み、ソフトドラッグ設計方法を用いてエトミデートの構造を改善し、投薬停止後の代謝速度を向上させることによって、投薬停止後におけるプロトタイプ薬物の血中濃度を速やかに低下させることが、生体の副腎皮質ホルモンの合成力回復にとって有益である、という研究結果が示された。この考え方に基づいて得られた第一世代のソフトドラッグは、ＭＯＣ−ＥＴに代表される（中国特許ＣＮ１０２０４６６０７Ａ）。この薬物は、投薬停止後、迅速に代謝されるものの、その代謝産物であるＭＯＣ−ＥＣＡ自身が、副腎皮質ホルモンに対する抑制活性と中枢抑制活性を一定程度有することから、投薬停止後の覚醒の質が良好でなく、しかも副腎皮質ホルモンに対する抑制についても、有意な緩和は見られなかった（Ｇｅ  ＲＬ  ｅｔ  ａｌ．２０１２；Ｐｅｊｏ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。また、ＭＯＣ−ＥＴは薬効が弱く、エトミデートのわずか五分の一に過ぎない（Ｊ．  Ｆ．  Ｃｏｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００９）。従って、ＭＯＣ−ＥＴの薬としての開発可能性は低い。その後、上記を基礎として、ＣＰＭＭに代表される第２世代エトミデートソフトドラッグが設計、合成された。その薬効はエトミデートに近く、しかも代謝速度が速く、投薬停止後の覚醒が迅速であり、生体の副腎皮質ホルモンに対する抑制は連続投薬期間において顕著であるが、投薬停止後３時間で完全に回復することができる（Ｃａｍｐａｇｎａ  ＪＡ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ＣＰＭＭの代謝産物はＣＰＭＭ−ＥＣＡであり、当該分子は非常に弱い中枢抑制活性（Ｅｒｖｉｎ  Ｐｅｊｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１６）を有しているが、副腎皮質ホルモン阻害活性を有するかどうかについては、直接の研究結果はまだない。ＣＰＭＭの連続投与後は、やはり覚醒の質に影響が出る。特にＣＰＭＭ投与後の生体の筋肉の振戦発生率は、エトミデートを投与した場合よりもはるかに高かった。エトミデート、ＭＯＣ−ＥＴ、ＣＰＭＭの構造及びその分解産物の構造は以下のとおりである。
【０００６】
【化１】
0006905597.tif 000002
【０００７】
従って、上記課題を効果的に解決できる理想的なエトミデートのソフトドラッグは、依然とし研究すべき課題の一つである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記の課題に対して、本発明は、麻酔の作用時間が短く回復が速いＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物である、新規なエトミデートソフトドラッグ化合物を提供する。該化合物は、ＣＰＭＭ又はエトミデートと比較して、単回注射又は連続投与後の覚醒が速く、覚醒の質が良好で、生体の副腎皮質ホルモン機能の回復が迅速であり、さらに、麻酔中又は麻酔後における投薬動物の筋肉の振戦発生率が低い。本発明は、上記を基礎として、前記化合物の調製方法、及び、ヒト又は動物に対して鎮静催眠及び／又は麻酔作用を生じる中枢抑制性薬物の調製における、該化合物の用途をさらに提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の麻酔の作用時間が短く且つ回復が速いＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物の構造は、式（Ｉ）に示すとおりである。
【００１０】
【化２】
0006905597.tif 000003
【００１１】
式（Ｉ）中のＣ＊が、Ｒ型キラル炭素原子であり、Ｒ１とＲ２は、それぞれ、Ｈ、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、イソプロピル基から選ぶことができるか、又は、Ｒ１とＲ２によりＣ２〜５のアルキレンを形成し、Ｒ３は、置換基を有する又は置換基を有さないＣ１〜１８飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素或いは芳香族炭化水素であり、前記脂肪族炭化水素は、直鎖、分枝鎖又は環状の脂肪族炭化水素基を含み、前記Ｒ３上の置換基は、ハロゲン、ニトロ基、又はアリール基を含むが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
例えば、本発明に記載のＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物は、以下の具体的な化合物を含んでいてよいが、これに限定されるものではない。
【００１３】
式（Ｉ）におけるＲ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、シクロブチル基、３−メチル基−２−ブチル基、フェニル基又はｐ−ブロモフェニル基とすることができる、或いは、
式（Ｉ）におけるＲ１とＲ２がエチレン基として形成され、Ｒ３がメチル基、エチル基、イソプロピル基である、或いは、
式（Ｉ）におけるＲ１がメチル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、イソプロピル基又はｓｅｃ−ブチル基である、或いは、
式（Ｉ）におけるＲ１がメチル基であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、イソプロピル基である、或いは、
式（Ｉ）におけるＲ１がエチル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、イソプロピル基である、或いは、
式（Ｉ）におけるＲ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、イソプロピル基である、或いは、
式（Ｉ）におけるＲ１がシクロプロピル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、イソプロピル基である、或いは、
式（Ｉ）におけるＲ１がシクロブチル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチル基、エチル基、イソプロピル基である、或いは、
式（Ｉ）におけるＲ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がジフルオロエチル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、トリクロロエチル基又はニトロエチル基である、或いは、
式（Ｉ）におけるＲ１が水素であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が２−メチル基−３−ブテン−２基又はイソペンテニル基である。
【００１４】
前記式（Ｉ）のＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物の他に、本発明に記載の、麻酔の作用時間が短く且つ回復が速いＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物は、式（Ｉ）の構造の化合物によって形成される、薬理学的に許容されるその塩化合物をさらに含む。式（Ｉ）の化合物からなるスルホン酸塩又は塩酸塩などの化合物が好ましい。
【００１５】
本発明の前記式（Ｉ）の構造のＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物の基本的な調製方法は、下記式（ＩＩ）のＮ−置換イミダゾールカルボン酸化合物と式（ＩＩＩ）のハロゲン化物を原料として、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを含む無機塩基、又はトリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンすなわちＤＢＵなどを含む有機塩基という条件下で、置換反応を経た後に得ることができる。反応のプロセスは以下のとおりである。
【００１６】
【化３】
0006905597.tif 000004
【００１７】
反応物の構造において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ前記のとおりであり、Ｘはハロゲン置換基であり、通常は塩素が好ましい。
【００１８】
Ｒ１及びＲ２がアルキレンを形成する場合、その調製方法として、式（ＩＶ）のＮ−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物と、式（Ｖ）のクロロギ酸エステル化合物とを反応させた後、対応する構造の式（Ｉ）の目的化合物を得る、という方法を用いてもよい。反応のプロセスは以下のとおりである。
【００１９】
【化４】
0006905597.tif 000005
【００２０】
一般に、上記の反応は、極性の非プロトン有機溶媒内で行うと、より有利である。例えば、上記反応を、通常のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又はアセトニトリルなどの極性の非プロトン有機溶媒内で行うことができるが、これらに限定されない。
【００２１】
前記式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩類化合物は、通常の方法で、アルコール又はエステル系溶媒に式（Ｉ）の化合物を溶解させた後、計算量の酸を加え撹拌して塩を形成し、溶剤を除去した後に得る。好ましくは、通常の方法によって、スルホン酸又は塩酸などを含むがこれらに限定されないものから形成された相応のスルホン酸塩又は塩酸塩化合物を選択する。
【００２２】
動物実験により、本発明の前記式（Ｉ）の構造の化合物又はその薬理学的に許容される塩類化合物は、いずれも薬効の発現が速く、単回投薬又は連続投与後の覚醒の質が良好であり、副腎皮質機能の回復が迅速で、投薬期間及び投薬停止後において、生体の筋肉の振戦発生確率が低いなどの特徴を有し、エトミデートの副作用を有意に低下させることがわかった。例えば、比較実験によると、本発明の化合物は、ラットの肝ホモジネートの作用下で迅速に分解される一方、対照薬物であるエトミデートは、実験時間内での分解が遅かった。これは、本発明の化合物が、肝臓で迅速に代謝されるという特徴を有し、体内で迅速に代謝され、全身麻酔の作用時間が短く、投薬停止後は速やかに覚醒できることを示している。そのため、本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬理学的に許容される塩は、静脈又は静脈外の経路で動物又はヒトに鎮静催眠及び／又は麻酔作用を生じる中枢抑制性薬物の調製に用いることができる。
【００２３】
以下、図面に示す実施例の具体的な実施形態と合わせて、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の前記技術思想を逸脱しないという前提において、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らして行う各種の置換又は変更は、いずれも本発明の範囲内に含まれるものとする。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１はエトミデートの単回投与後の薬物の血中濃度曲線と薬理効果の関連図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
実施例１
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、無水メタノール０．３６ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸メチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．１５ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００２６】
エトミデート酸（ＣＡＳ：５６６４９−４８−０）２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸メチルエステルクロロメチルエステル１３６ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２３４ｍｇの無色の油状物を得た。収率は７７．０％であった。
【００２７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），５．８５（Ｈａ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９４（Ｈｂ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９〜７．３７（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）；
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２２．２１，５５．３６，５５．６３，８１．６２，１２１．１４，１２６．３４，１２８．１８，１２８．９３，１３９．９５，１４０．６４，１４０．８１，１５４．４３，１５８．３３。
【００２８】
構造は以下のとおりである。
【００２９】
【化５】
0006905597.tif 000006
【００３０】
実施例２
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、無水エタノール０．４８ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸エチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．１９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００３１】
エトミデート酸（ＣＡＳ：５６６４９−４８−０）２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸エチルエステルクロロメチルエステル１６５ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２６０ｍｇの無色の油状物を得た。収率は８１．７％であった。
【００３２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．８６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８５（Ｈａ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９４（Ｈｂ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９〜７．３７（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）；
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１４．１３，２２．２２，５５．６１，６４．８７，８１．４９，１２１．１９，１２６．３５，１２８．１７，１２８．９３，１３９．９０，１４０．６５，１４０．７８，１５３．８７，１５８．３８。
【００３３】
構造は以下のとおりである。
【００３４】
【化６】
0006905597.tif 000007
【００３５】
実施例３
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、イソプロパノール０．６６ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸イソプロピルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．２８ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００３６】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸イソプロピルエステルクロロメチルエステル１５５ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２６６ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は８０．１％であった。
【００３７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ），５．８５（Ｈａ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．９１（Ｈｂ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９〜７．３６（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ）；
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２１．６５，２２．２０，５５．５８，７３．１８，８１．４０，１２１．２２，１２６．３５，１２８．１６，１２８．９１，１３９．８５，１４０．６６，１４０．７５，１５３．３２，１５８．４０。
【００３８】
構造は以下のとおりである。
【００３９】
【化７】
0006905597.tif 000008
【００４０】
実施例４
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、ｔｅｒｔ−ブタノール０．８１ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．３５ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００４１】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルクロロメチルエステル１８２ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２９１ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は８４．１％であった。
【００４２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８２（Ｈａ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．８８（Ｈｂ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９〜７．３６（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）；
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２２．１８，２７．６３，５５．５４，８１．０８，８３．６９，１２１．３２，１２６．３６，１２８．１４，１２８．９０，１３９．７５，１４０．６７，１５１．９５，１５８．４９。
【００４３】
構造は以下のとおりである。
【００４４】
【化８】
0006905597.tif 000009
【００４５】
実施例５
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、イソブタノール０．８１ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸イソブチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．３５ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００４６】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸イソブチルエステルクロロメチルエステル１８２ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２７５ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は７９．５％であった。
【００４７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８５（Ｈａ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９３（Ｈｂ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９〜７．３６（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）；
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１８．８３，２２．２０，２７．７１，５５．６０，７４．８０，８１．５３，１２１．１９，１２６．３４，１２８．１６，１２８．９１，１３９．９０，１４０．６７，１４０．７７，１５４．０４，１５８．３８。
【００４８】
構造は以下のとおりである。
【００４９】
【化９】
0006905597.tif 000010
【００５０】
実施例６
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、ｓｅｃ−ブタノール０．８１ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸ｓｅｃ−ブチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．３０ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００５１】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸ｓｅｃ−ブチルエステルクロロメチルエステル１８２ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２７１ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は７８．３％であった。
【００５２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９８（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８５（Ｈａ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９３（Ｈｂ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９〜７．３６（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ）。
【００５３】
構造は以下のとおりである。
【００５４】
【化１０】
0006905597.tif 000011
【００５５】
実施例７
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、シクロブタノール０．８１ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸シクロブチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．３９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００５６】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸シクロブチルエステルクロロメチルエステル１８２ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２７１ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は７８．３％であった。
【００５７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５８〜１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．１０〜２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３３〜２．４１（２Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８３（Ｈａ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９１（Ｈｂ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１９〜７．３７（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）；
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１３．００，２２．２１，２９．９３，２９．９５，５５．６２，７２．４８，８１．４２，１２１．１８，１２６．３５，１２８．１８，１２８．９３，１３９．８４，１４０．６２，１４０．７６，１５２．９１，１５８．３６。
【００５８】
構造は以下のとおりである。
【００５９】
【化１１】
0006905597.tif 000012
【００６０】
実施例８
クロロギ酸１−クロロエチルエステル（ＣＡＳ：５０８９３−５３−３）１．４３ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、イソプロパノール０．６５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸１−クロロエチルエステルイソプロピルエステルの粗生成物１．４４ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００６１】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸１−クロロエチルエステルイソプロピルエステル１５７ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２６９ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は７６．３％であった。
【００６２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２４〜１．３２（６Ｈ，ｍ），１．５５〜１．５９（３Ｈ，ｍ），１．８４〜１．８７（３Ｈ，ｍ）４．８５〜４．９３（１Ｈ，ｍ），６．２８〜６．３６（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１９〜７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）；
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１９．６７，２１．５９，２１．９９，５５．３８，７２．７４，９０．７９，１２１．５０，１２６．５５，１２８．０５，１２８．８７，１３９．２８，１４０．４０，１４０．９０，１５２．４１，１５７．９８。
【００６３】
構造は以下のとおりである。
【００６４】
【化１２】
0006905597.tif 000013
【００６５】
実施例９
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、ヘキサフルオロイソプロパノール１．６８ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸ヘキサフルオロイソプロピルエステルイソプロピルエステルの粗生成物２．０２ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００６６】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸ヘキサフルオロイソプロピルエステルイソプロピルエステル２８２ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２９７ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は６７．５％であった。
【００６７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．４１〜５．５１（２Ｈ，ｍ），６．３３〜６．４５（１Ｈ，ｍ），７．１９〜７．３７（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｍ）。
【００６８】
構造は以下のとおりである。
【００６９】
【化１３】
0006905597.tif 000014
【００７０】
実施例１０
実施例６に記載のエトミデート誘導体５００ｍｇを１０ｍＬの無水メタノールに溶解させ、２０％の塩化水素メタノール溶液を滴下し、溶液ｐＨを２〜３に調整し、減圧下で溶媒を蒸発乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに通して３１０ｍｇの白色粉末状の固体の対応する塩酸塩を得た。構造は以下のとおりである。
【００７１】
【化１４】
0006905597.tif 000015
【００７２】
実施例１１
実施例６に記載のエトミデート誘導体５００ｍｇを１０ｍＬの無水メタノールに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸２５２ｍｇを加えて、１０分撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに通して４８０ｍｇの透明の半固体、即ち化合物のスルホン酸塩を得た。構造は以下のとおりである。
【００７３】
【化１５】
0006905597.tif 000016
【００７４】
実施例１２
実施例３に記載のエトミデート誘導体５００ｍｇを１０ｍＬの無水メタノールに溶解させ、メタンスルホン酸１４５ｍｇを加え、１０分間撹拌した後、減圧下で溶媒を蒸発乾燥させ、カラムクロマトグラフィーに通して３０７ｍｇの透明な半固体、即ち化合物のメタンスルホン酸塩を得た。構造は以下のとおりである。
【００７５】
【化１６】
0006905597.tif 000017
【００７６】
実施例１３
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、１−フェニルエチルアルコール１．２２ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸１−フェニルエチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．９９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００７７】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸１−フェニルエチルエステルクロロメチルエステル２３５ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２０１ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は５１．０％であった。
【００７８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．７４〜５．９３（３Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１８〜７．３７（１０Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ）；
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２２．１７，３１．４３，３６．４７，５５．６０，８１．５５，１２１．１９，１２６．０７，１２６．３４，１２８．１５，１２８．３８，１２８．６２，１２８．９１，１３９．８９，１４０．３８，１４０．６５，１４０．７６，１５３．２４，１５８．３４，１６２．５３。
【００７９】
構造は以下のとおりである。
【００８０】
【化１７】
0006905597.tif 000018
【００８１】
実施例１４
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、ｐ−ブロモフェノール１．７３ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸ｐ−ブロモフェニルエステルクロロメチルエステルの粗生成物２．１９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００８２】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸ｐ−ブロモフェニルエステルクロロメチルエステル２９２ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２８８ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は６４．７％であった。
【００８３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８０（Ｈａ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９０（Ｈｂ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１９〜７．３６（９Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）。
【００８４】
構造は以下のとおりである。
【００８５】
【化１８】
0006905597.tif 000019
【００８６】
実施例１５
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、フェノール０．９４ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸フェニルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．７９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００８７】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸フェニルエステルクロロメチルエステル２０５ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２２１ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は６０．４％であった。
【００８８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．８２（Ｈａ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９３（Ｈｂ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１７〜７．３５（１０Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）。
【００８９】
構造は以下のとおりである。
【００９０】
【化１９】
0006905597.tif 000020
【００９１】
実施例１６
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、Ｒ−（−）−２−ブタノール０．７４ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸Ｒ−２−ブチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．７９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００９２】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸（Ｒ）−２−ブチルエステルクロロメチルエステル１７２ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して３０１ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は８７．０％であった。
【００９３】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．８５（６Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６５〜４．８０（１Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｍ），７．１９〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ）。
【００９４】
構造は以下のとおりである。
【００９５】
【化２０】
0006905597.tif 000021
【００９６】
実施例１７
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、（Ｓ）−（＋）−２−ブタノール０．７４ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸（Ｓ）−２−ブチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．７９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【００９７】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸（Ｓ）−２−ブチルエステルクロロメチルエステル１７２ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌し、スポットプレートに滴下した。原料はほぼ完全に反応した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２８８ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は８３．２％であった。
【００９８】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．８２（６Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６１〜４．８１（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｍ），７．０９〜７．２５（５Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ）。
【００９９】
構造は以下のとおりである。
【０１００】
【化２１】
0006905597.tif 000022
【０１０１】
実施例１８
クロロギ酸クロロイソブチルエステル（ＣＡＳ：９２６００−１１−８）１．７１ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、無水エタノール０．５０ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸エチルエステルクロロイソブチルエステルの粗生成物１．３ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１０２】
エトミデート酸２１６ｍｇを無水エタノール２０ｍＬに溶解させ、炭酸エチルエステルクロロイソブチルエステル２００ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で１０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して１０７ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は２９．７％であった。
【０１０３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７〜１．０５（６Ｈ，ｍ），１．３０〜１．３４（３Ｈ，ｍ），１．８２〜１．９１（３Ｈ，ｍ），２．８７〜２．９８（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２１〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６４〜７．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０１０４】
構造は以下のとおりである。
【０１０５】
【化２２】
0006905597.tif 000023
【０１０６】
実施例１９
アセトニトリルを溶媒として、実施例１の生成物を調製した。エトミデート酸（ＣＡＳ：５６６４９−４８−０）２１６ｍｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸メチルエステルクロロメチルエステル１３６ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して実施例１に記載の生成物である無色の油状物１８２ｍｇを得た。収率は５９．９％であった。
【０１０７】
実施例２０
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を溶媒として、実施例１の生成物を調製した。エトミデート酸（ＣＡＳ：５６６４９−４８−０）２１６ｍｇをＤＭＳＯ２０ｍＬに溶解させ、炭酸メチルエステルクロロメチルエステル１３６ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して実施例１に記載の生成物である無色の油状物１９４ｍｇを得た。収率は６３．９％であった。
【０１０８】
実施例２１
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、オクタデカノール２．７０ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸オクタデカノールエステルクロロメチルエステルの粗生成物２．７９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１０９】
エトミデート酸２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸オクタデカノールエステルクロロメチルエステル３５０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で７時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して４０１ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は７５．７％であった。
【０１１０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８６〜１．７０（３７Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．５３〜５．９３（２Ｈ，ｍ），６．２８〜６．３９（１Ｈ，ｍ），７．１８〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７３〜７．８８（２Ｈ，ｍ）。
【０１１１】
構造は以下のとおりである。
【０１１２】
【化２３】
0006905597.tif 000024
【０１１３】
実施例２２
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、ニトロエタノール１ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸ニトロエチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．４９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１１４】
エトミデート酸（ＣＡＳ：５６６４９−４８−０）２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸ニトロエチルエステルクロロメチルエステル１９５ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２８０ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は７７．１％であった。
【０１１５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．６５〜４．７９（４Ｈ，ｍ），５．８５〜５．９４（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７〜７．３６（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ）。
【０１１６】
構造は以下のとおりである。
【０１１７】
【化２４】
0006905597.tif 000025
【０１１８】
実施例２３
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、トリクロロエタノール１．５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸トリクロロエチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物２．０９ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１１９】
エトミデート酸（ＣＡＳ：５６６４９−４８−０）２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸トリクロロエチルエステルクロロメチルエステル２５５ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２１１ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は５０．０％であった。
【０１２０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８６〜１．８９（３Ｈ，ｍ），４．１９〜４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ），５．５０〜５．６１（２Ｈ，ｍ），６．２９〜６．３６（１Ｈ，ｍ），７．１６〜７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７７〜７．８７（２Ｈ，ｍ）。
【０１２１】
構造は以下のとおりである。
【０１２２】
【化２５】
0006905597.tif 000026
【０１２３】
実施例２４
クロロギ酸１−クロロエチルエステル（ＣＡＳ：５０８９３−５３−３）１．４３ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、メタノール０．６０ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸１−クロロエチルエステルメチルエステルの粗生成物１．０１ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１２４】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸１−クロロエチルエステルメチルエステル１６０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で２０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して１８９ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は５９．４％であった。
【０１２５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５４〜１．５８（３Ｈ，ｍ），１．８２〜１．８５（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．２３〜６．３５（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１８〜７．３２（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
構造は以下のとおりである。
【０１２７】
【化２６】
0006905597.tif 000027
【０１２８】
実施例２５
クロロギ酸１−クロロエチルエステル（ＣＡＳ：５０８９３−５３−３）１．４３ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、無水エタノール０．６５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸１−クロロエチルエステルエチルエステルの粗生成物１．２１ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１２９】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸１−クロロエチルエステルエチルエステル１９０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で２０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して１９５ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は５８．７％であった。
【０１３０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３４〜１．３８（３Ｈ，ｍ），１．５１〜１．５５（３Ｈ，ｍ），１．８２〜１．８５（３Ｈ，ｍ），４．２５〜４．３０（２Ｈ，ｍ），６．２１〜６．３４（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１５〜７．３１（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０１３１】
構造は以下のとおりである。
【０１３２】
【化２７】
0006905597.tif 000028
【０１３３】
実施例２６
クロロギ酸１−クロロプロピルエステル（ＣＡＳ：９２６００−２０−９）１．５６ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、メタノール０．５５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸１−クロロプロピルエステルメチルエステルの粗生成物１．３１ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１３４】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸１−クロロプロピルエステルメチルエステル１７０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で２０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して１１５ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は３４．６％であった。
【０１３５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８９〜１．００（３Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），１．８１〜１．９２（５Ｈ，ｍ），６．２６〜６．３１（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１６〜７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６４〜７．８２（２Ｈ，ｍ）。
【０１３６】
構造は以下のとおりである。
【０１３７】
【化２８】
0006905597.tif 000029
【０１３８】
実施例２７
クロロギ酸１−クロロプロピルエステル（９２６００−２０−９）１．５６ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、無水エタノール０．６０ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸１−クロロプロピルエステルエチルエステルの粗生成物１．３５ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１３９】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸１−クロロプロピルエステルエチルエステル１８０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で２０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して１２１ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は３５．０％であった。
【０１４０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３〜１．０１（３Ｈ，ｍ），１．２５〜１．３０（３Ｈ，ｍ），１．８１〜１．９１（５Ｈ，ｍ），４．１９〜４．４３（２Ｈ，ｍ），６．２８〜６．３４（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１７〜７．３１（５Ｈ，ｍ），７．６５〜７．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０１４１】
構造は以下のとおりである。
【０１４２】
【化２９】
0006905597.tif 000030
【０１４３】
実施例２８
クロロギ酸１−クロロプロピルエステル（９２６００−２０−９）１．５６ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、イソプロパノール０．６５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸１−クロロプロピルエステルイソプロピルエステルの粗生成物１．４７ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１４４】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸１−クロロプロピルエステルイソプロピルエステル１８０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で５２時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して１２０ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は３０．０％であった。
【０１４５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５〜１．０３（３Ｈ，ｍ），１．２８〜１．３２（６Ｈ，ｍ），１．８４〜１．９３（５Ｈ，ｍ），４．８５〜４．９３（１Ｈ，ｍ），６．３０〜６．３７（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２０〜７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６６〜７．８２（２Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
構造は以下のとおりである。
【０１４７】
【化３０】
0006905597.tif 000031
【０１４８】
実施例２９
クロロギ酸クロロイソブチルエステル（ＣＡＳ：９２６００−１１−８）１．７１ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、メタノール０．５０ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸メチルエステルクロロイソブチルエステルの粗生成物１．２１ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１４９】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸メチルエステルクロロイソブチルエステル１８０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で６０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して１１７ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は３３．８％であった。
【０１５０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９８〜１．０７（６Ｈ，ｍ），１．８１〜１．９３（３Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２１〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６４〜７．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０１５１】
構造は以下のとおりである。
【０１５２】
【化３１】
0006905597.tif 000032
【０１５３】
実施例３０
クロロギ酸クロロイソブチルエステル（ＣＡＳ：９２６００−１１−８）１．７１ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、イソプロパノール０．６５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸イソプロピルエステルクロロイソブチルエステルの粗生成物１．２１ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１５４】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸イソプロピルエステルクロロイソブチルエステル２３０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で６０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して１２７ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は３４．０％であった。
【０１５５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９８〜１．０７（６Ｈ，ｍ），１．８１〜１．８９（６Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｍ），４．８７〜４．９２（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２１〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６４〜７．８０（２Ｈ，ｍ）。
【０１５６】
構造は以下のとおりである。
【０１５７】
【化３２】
0006905597.tif 000033
【０１５８】
実施例３１
２−アリルアルコールクロロギ酸エステル（ＣＡＳ：５７９３３−８３−２）１．２ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、メタノール０．４５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸メチルエステル２−アリルエステルの粗生成物０．８９ｇを得て、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液２０ｍＬを加え、室温で１０時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて、炭酸メチルエステル１，１−ジメチルクロロメチルエステル１．２１ｇを得た。
【０１５９】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸エチル１，１−ジメチルクロロメチルエステル１６０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で６０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して８７ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は２６．２％であった。
【０１６０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．８２〜１．９０（３Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２０〜７．３３（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）。
【０１６１】
構造は以下のとおりである。
【０１６２】
【化３３】
0006905597.tif 000034
【０１６３】
実施例３２
２−アリルアルコールクロロギ酸エステル（ＣＡＳ：５７９３３−８３−２）１．２ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、無水エタノール０．５５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸エチルエステル２−アリルエステルの粗生成物０．９１ｇを得た。４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液２０ｍＬを加え、室温で１０時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて、炭酸エチルエステル１，１−ジメチルクロロメチルエステル１．１６ｇを得た。
【０１６４】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸エチルエステル１，１−ジメチルクロロメチルエステル１７５ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で６０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して９７ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は２８．０％であった。
【０１６５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２８〜１．３３（３Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．８２〜１．９０（３Ｈ，ｍ），４．２８〜４．３３（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２３〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）。
【０１６６】
構造は以下のとおりである。
【０１６７】
【化３４】
0006905597.tif 000035
【０１６８】
実施例３３
２−アリルアルコールクロロギ酸エステル（ＣＡＳ：５７９３３−８３−２）１．２ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、イソプロパノール０．６５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸イソプロピルエステル２−アリルエステルの粗生成物０．９９ｇを得て、４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液２０ｍＬを加え、室温で１０時間撹拌し、減圧下で溶媒を蒸発させて、炭酸イソプロピルエステル１，１−ジメチルクロロメチルエステル１．２３ｇを得た。
【０１６９】
エトミデート酸２１６ｍｇを水５ｍＬとアセトニトリル２０ｍＬに溶解させ、炭酸イソプロピルエステル１，１−ジメチルクロロメチルエステル２００ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、−１０℃で６０時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して１１２ｍｇの薄黄色の油状物を得た。収率は３１．１％であった。
【０１７０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２５〜１．３０（６Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８５〜１．９１（３Ｈ，ｍ），４．８４〜４，９１（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２６〜７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ）。
【０１７１】
構造は以下のとおりである。
【０１７２】
【化３５】
0006905597.tif 000036
【０１７３】
実施例３４
２０４ｍｇの１−エトキシシクロプロパノール（ＣＡＳ：１３８３７−４５−１）と、４３２ｍｇのエトミデート酸を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４４０ｍｇを含むジクロロメタン溶液１０ｍＬをゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌して、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をそのまま６０％メタノール水溶液に溶解させ、塩酸を滴下し、溶液のｐＨを２とした。室温で３０分間撹拌し、減圧下で大部分のメタノールを蒸発させて除去し、酢酸エチルで抽出し、数層に分離させ、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固して、３０６ｍｇのエトミデート酸１−ヒドロキシシクロプロパノールエステルを得た。収率は５６．３％であった。
【０１７４】
２７３ｍｇのエトミデート酸１−ヒドロキシシクロプロパノールエステルと、１００ｍｇのクロロギ酸メチルエステル（ＣＡＳ：７９−２２−１）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３２０ｍｇのピリジンを加え、氷浴を撤去して室温で３時間撹拌し、有機層を水で１回洗浄して、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーに通して２３６ｍｇの目的物を得た。収率は７１．５％であった。
【０１７５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１２〜１．２７（４Ｈ，ｍ），１．８５〜１．９１（３Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２２〜７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）。
【０１７６】
構造は以下のとおりである。
【０１７７】
【化３６】
0006905597.tif 000037
【０１７８】
実施例３５
実施例３４の方法により、エトミデート酸１−ヒドロキシシクロプロパノールエステルを調製した。２７３ｍｇのエトミデート酸１−ヒドロキシシクロプロパノールエステルと、１２０ｍｇのクロロギ酸エチルエステル（ＣＡＳ：５４１−４１−３）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３２０ｍｇのピリジンを加え、氷浴を撤去して室温で３時間撹拌し、有機層を水で１回洗浄して、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーに通して２１６ｍｇの目的物を得た。収率は６２．８％であった。
【０１７９】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１３〜１．２５（７Ｈ，ｍ），１．８４〜１．９２（３Ｈ，ｍ），４．２４〜４．３０（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２３〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。
【０１８０】
構造は以下のとおりである。
【０１８１】
【化３７】
0006905597.tif 000038
【０１８２】
実施例３６
実施例３４の方法により、エトミデート酸１−ヒドロキシシクロプロパノールエステルを調製した。２７３ｍｇのエトミデート酸１−ヒドロキシシクロプロパノールエステルと、１４０ｍｇのクロロギ酸イソプロピルエステル（ＣＡＳ：５４１−４１−３）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３２０ｍｇのピリジンを加え、氷浴を撤去して室温で３時間撹拌し、有機層を水で１回洗浄して、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーに通して２５１ｍｇの目的物を得た。収率は７０．１％であった。
【０１８３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．１２〜１．３３（１０Ｈ，ｍ），１．８３〜１．９０（３Ｈ，ｍ），４．６４〜４．７０（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２１〜７．３２（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ）。
【０１８４】
構造は以下のとおりである。
【０１８５】
【化３８】
0006905597.tif 000039
【０１８６】
実施例３７
２３２ｍｇの１−エトキシシクロブタノール（ＣＡＳ：１０２３０９−１５−９）と、４３２ｍｇのエトミデート酸を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を加え、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４４０ｍｇを含むジクロロメタン溶液１０ｍＬをゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をそのまま６０％メタノール水溶液に溶解させ、塩酸を滴下し、溶液のｐＨを２とした。室温で３０分間撹拌し、減圧下で大部分のメタノールを蒸発させて除去し、酢酸エチルで抽出し、数層に分離させ、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固して、エトミデート酸１−ヒドロキシシクロブタノールエステル２９８ｍｇを得た。収率は５２．１％であった。
【０１８７】
２７３ｍｇのエトミデート酸１−ヒドロキシシクロブタノールエステルと、１００ｍｇのクロロギ酸メチル（ＣＡＳ：７９−２２−１）を、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、氷浴下で３２０ｍｇのピリジンを加え、氷浴を撤去して室温で３時間撹拌し、有機層を水で１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、カラムクロマトグラフィーに通して２２５ｍｇの目的物を得た。収率は６５．４％であった。
【０１８８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８４〜１．８８（３Ｈ，ｍ），２．１６〜２．３４（６Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２５〜７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ）。
【０１８９】
構造は以下のとおりである。
【０１９０】
【化３９】
0006905597.tif 000040
【０１９１】
実施例３８
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、ジフルオロエタノール０．９２ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸エチルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．３７ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１９２】
エトミデート酸（ＣＡＳ：５６６４９−４８−０）２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸ジフルオロエチルエステルクロロメチルエステル１８０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して２１５ｍｇの無色の油状物を得た。収率は６０．７％であった。
【０１９３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５０〜４．５６（２Ｈ，ｍ），５．４１〜５．５１（２Ｈ，ｍ），５．７７〜５．８１（１Ｈ，ｍ），６．２８〜６．３９（１Ｈ，ｍ），７．１８〜７．３５（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）。
【０１９４】
構造は以下のとおりである。
【０１９５】
【化４０】
0006905597.tif 000041
【０１９６】
実施例３９
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、２−メチル基−３−ブテン−２−オール（ＣＡＳ：１１５−１８−４）０．９５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸２−メチル基−３−ブテン−２エステルクロロメチルエステルの粗生成物１．６７ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０１９７】
エトミデート酸（ＣＡＳ：５６６４９−４８−０）２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸２−メチル基−３−ブテン−２エステルクロロメチルエステル１８０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して３０５ｍｇの無色の油状物を得た。収率は８５．２％であった。
【０１９８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２１〜１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２８〜５．３１（２Ｈ，ｍ），５．４１〜５．５１（２Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｍ），６．２４〜６．３５（１Ｈ，ｍ），７．１４〜７．３１（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。
【０１９９】
構造は以下のとおりである。
【０２００】
【化４１】
0006905597.tif 000042
【０２０１】
実施例４０
クロロギ酸クロロメチルエステル（ＣＡＳ：２２１２８−６２−７）１．２９ｇを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに加え、プレノール（ＣＡＳ：５５６−８２−１）０．９５ｇを加えて、冷水で冷却しながらピリジン１．６ｇを滴下し、２時間撹拌した。ジクロロメタン５０ｍｌを加え、２Ｎ塩酸で有機層を２回洗浄した後、水で有機層を１回洗浄し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。これを濾過し、濾液を蒸発乾固し、炭酸イソペンテニルエステルクロロメチルエステルの粗生成物１．６２ｇを得て、そのまま次の反応に用いた。
【０２０２】
エトミデート酸（ＣＡＳ：５６６４９−４８−０）２１６ｍｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解させ、炭酸イソペンテニルエステルクロロメチルエステル１８０ｍｇを加え、炭酸カリウム２７５ｍｇを加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、１５０ｍＬの水に流し込み、１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。翌日これを濾過して濾液を得て、減圧濃縮し、黄色の油状物を得て、カラムクロマトグラフィーに通して３０１ｍｇの無色の油状物を得た。収率は８４．１％であった。
【０２０３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．７１（３Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．４１〜５．５１（１Ｈ，ｍ），５．６１〜５．８１（２Ｈ，ｓ），６．２４〜６．３５（１Ｈ，ｍ），７．１４〜７．３１（５Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。
【０２０４】
構造は以下のとおりである。
【０２０５】
【化４２】
0006905597.tif 000043
【０２０６】
実施例４１
体重が２５０〜３００グラムの雄のＳＤラット１５０匹を無作為に１５群に分け、各群１０匹とした。上記の一部の実施例における化合物と、対照薬物であるエトミデート、ＭＯＣ−ＥＴ及びＣＰＭＭをＤＭＳＯに溶解させ、それぞれの薬物のラットに対する２ＥＤ５０を投与量とし、ブランク対照群には等体積のＤＭＳＯを投与した。尾静脈経由でラットに投薬し、注射時間を１５秒間として、立ち直り反射の消失３０秒以上で、麻酔効果が発生したものとした。結果を表１に示す。
【０２０７】
【表１】
0006905597.tif 000044
【０２０８】
実験により、プラセボでは麻酔効果が生じず、麻酔が等価用量の場合、対照薬物のエトミデート、ＣＰＭＭを含む全ての化合物は、いずれも直ちにラットに麻酔効果が生じ、即効性という特徴を有する一方、本発明の上記化合物による麻酔の持続時間は、対照薬物であるエトミデートよりも有意に短く、立ち直り反射が回復した後、後肢で立つようになるまでの時間が全体的にエトミデート及びＣＰＭＭよりも短く、且つ自律歩行の回復速度が全体的にエトミデート及びＣＰＭＭよりも早いことがわかった。これは、本願の化合物の覚醒スピードが速く、覚醒の質がより良好であることを表している。また、本願の化合物を投与したラットは、筋肉の振戦の発生率がエトミデート及びＣＰＭＭ群のラットより有意に低かった。
【０２０９】
実施例４２
体重が２５０〜３００グラムの雄のＳＤラット３０匹を無作為に６群に分け、各群５匹とした。実施例１〜９の化合物と、対照薬物であるエトミデート、ＭＯＣ−ＥＴ及びＣＰＭＭを脂肪乳剤に調製し、それぞれの薬物をラットの尾静脈経由で、立ち直り反射が消失するまで連続して投与し、立ち直り反射の消失を１時間維持させ、投薬停止後の覚醒までの時間と完全回復までの時間を記録した。結果を表２に示す。
【０２１０】
【表２】
0006905597.tif 000045
【０２１１】
本願の多数の化合物を連続して１時間投与し、投薬を停止した後、ラットの覚醒までの時間及び完全回復までの時間が全体的にエトミデート、ＭＯＣ−ＥＴ及びＣＰＭＭよりも短く、回復の質が全体的にエトミデート、ＭＯＣ−ＥＴ及びＣＰＭＭよりも優れていることがわかる。また、本願の化合物は、麻酔の過程における筋肉の振戦の発生率が、エトミデート、ＭＯＣ−ＥＴ及びＣＰＭＭよりも有意に低かった。
【０２１２】
実施例４３
化合物のインビトロ分解実験を行った。
【０２１３】
クロマトグラフィー条件：移動相は、メタノール：水＝６５：３５とし、水相中には０．０６％の酢酸アンモニウムが含まれ、流速は１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度は２５℃とした。
【０２１４】
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ。カラム：Ａｇｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ  Ｃ１８カラム、５μｍ４．６＊１５０ｎｍ。
線形範囲は１−５０μｇ／ｍＬであった。
【０２１５】
雄のＳＤラットを２４ｈ絶食させた後、屠殺して肝臓を摘出し、濾紙で肝臓表面の水分を吸い取って、重さを量った。氷浴において肝組織を細かく切り、０．１ｍｏｌ／ｌのＰＢＳ液を加えて、２５％の肝組織液に調合し、砕いて肝ホモジネートとした。その後、４℃の環境下で、１００００ｇで２０ｍｉｎ遠心分離にかけ、上清液を取り出した。肝ホモジネート２ｍｌを１４組採取し、３７℃になるまで水浴させ、含有量が１０ｍｇ／ｍＬの各化合物１０μｌをそれぞれに添加し、それらの肝ホモジネート濃度を５０μｇ／ｍＬとした。
【０２１６】
１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、６０ｍｉｎに２００μｌずつサンプルを採取し、４００μｌのメタノールを加えて沈殿させ、遠心分離後に上清を採取してカラムに注入した。各化合物の測定時点における濃度を測り、各化合物の開始濃度で除して、化合物の分解比を得た。結果を表３に示す。
【０２１７】
【表３】
0006905597.tif 000046
【０２１８】
この結果により、本発明の各化合物とＭＯＣ−ＥＴ、ＣＰＭＭの、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎの３つの時点で採取したサンプルにおける残存率が、いずれも対照薬物であるエトミデートよりも低いことがわかった。本発明の化合物が肝臓で代謝される速度はエトミデートよりも有意に速く、これは投薬停止後に生体から薬物が除去される時間を短縮するのに有益であり、それによってプロトタイプ薬物の副腎皮質ホルモンに対する抑制を低下させる、ということがわかる。
【０２１９】
実施例４４
雄のラット（２５０〜３００ｇ）を被験動物とし、ＥＬＩＳＡキット及び酵素標識計数器を用いて投薬後のラットの血清におけるコルチコステロン含有量を測定した。６５匹のＳＤラットを無作為に１３群に分け、各群５匹とした。それぞれにデキサメタゾン（０．２ｍｇ／ｋｇ）を投与した後、動物体内の副腎皮質レベルをベースラインレベルまで低下させた。そして、麻酔誘導等価用量（２ＥＤ５０）の実施例１の化合物、実施例２の化合物、実施例３の化合物、実施例４の化合物、実施例５の化合物、実施例６の化合物、実施例７の化合物、実施例８の化合物、実施例９の化合物、実施例１０の化合物、エトミデート、ＭＯＣ−ＥＴ、ＣＰＭＭ、及び等体積の溶媒ＤＭＳＯを投与した。１５ｍｉｎ後、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）を投与し刺激を与えて、動物体内の皮質レベルの向上を促した。ＡＣＴＨ投与の３０ｍｉｎ後、動物体内における２種類の副腎皮質ホルモンの濃度を測定した。各群の動物へ投薬した後、ＡＣＴＨによって刺激を与えられた後の副腎皮質ホルモンの増加情況を表４に示した。
【０２２０】
【表４】
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【０２２１】
上記の実験結果から、エトミデートは、副腎皮質ホルモンの自己合成を強く抑制するため、ＡＣＴＨの刺激によっても被験動物の皮質レベルを向上させることはできないが、本願の大部分の化合物、ＣＰＭＭ及びＭＯＣ−ＥＴは、投薬停止後３０分で、被験動物の皮質機能を有意に回復させることができ、動物の副腎皮質ホルモンのレベルがＡＣＴＨの刺激によって有意に向上し、ブランク対照群との差がない、ということがわかる。
【図１】
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