(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
0006861858.tif 000280
（式中、
Ｒ4、Ｒ5のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
環Ａは、Ｒにより置換されてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜９員ヘテロアリール基またはジヒドロインドール−２,３−ジケト基から選ばれ、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
【化２】
0006861858.tif 000281
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選ばれ
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）
【請求項２】
以下から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化３】
0006861858.tif 000282
（式中、
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
ｍは、０又は１から選ばれ、
Ｔ1は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ2は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ3は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、
【化４】
0006861858.tif 000283
Ｒ4、Ｒ5のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）
【請求項３】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、
【化２５９】
0006861858.tif 000284
から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、
【化２６０】
0006861858.tif 000285
から選ばれる、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、１，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールから選ばれる、請求項１、３又は４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
環Ａは、Ｒにより置換されてもよい
【化５】
0006861858.tif 000286
から選ばれる、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
環Ａは、
【化６】
0006861858.tif 000287
から選ばれる、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
構造単位
【化２６３】
0006861858.tif 000288
【化２６４】
0006861858.tif 000289
から選ばれる、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
構造単位
【化２６５】
0006861858.tif 000290
【化２６６】
0006861858.tif 000291
から選ばれる、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、シクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化２６７】
0006861858.tif 000292
から選ばれる、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｌ1は、
【化２６８】
0006861858.tif 000293
から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
構造単位
【化２６９】
0006861858.tif 000294
Ｈ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化２７０】
0006861858.tif 000295
から選ばれる、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
構造単位
【化７】
0006861858.tif 000296
以下から選ばれる請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化８】
0006861858.tif 000297
0006861858.tif 000298
【請求項１５】
構造単位
【化２７３】
0006861858.tif 000299
以下から選ばれる、請求項９又は１３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２７４】
0006861858.tif 000300
【請求項１６】
以下から選ばれる請求項１〜４、１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２７５】
0006861858.tif 000301
（式中、
Ｒ1、Ｌ1、Ｒは、請求項１〜４、１０〜１３と同義である。）
【請求項１７】
以下から選ばれる下式に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２７６】
0006861858.tif 000302
0006861858.tif 000303
0006861858.tif 000304
0006861858.tif 000305
0006861858.tif 000306
【請求項１８】
以下から選ばれる請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【化２７７】
0006861858.tif 000307
0006861858.tif 000308
0006861858.tif 000309
0006861858.tif 000310
0006861858.tif 000311
【請求項１９】
ＳＳＡＯ関連疾患用薬物の調製における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩及びその互変異性体の使用。
【請求項２０】
ＳＳＡＯ関連疾患は非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、出願日２０１７−０６−２０のＣＮ２０１７１０４７０１６７．８、出願日２０１７−０８−０４のＣＮ２０１７１０６６１０１７．５、出願日２０１７−１１−２９のＣＮ２０１７１１２２９４５７．Ｘ、出願日２０１８−０６−０７のＣＮ２０１８１０５８２５９５．４の優先権を主張している。
【０００２】
本発明は、ＳＳＡＯ阻害剤、及びＳＳＡＯ関連疾患の治療薬の調製におけるその使用に関する。具体的には、式（IV）に示される化合物及びその薬学的に許容可能な塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
人間を含むほとんどの生物体のうち、２つの種族の哺乳動物では、アミンオキシダーゼが内因的に生成する又は外因的に吸収されるさまざまなモノアミン−、ジアミン−及びポリアミンを代謝する。これらには、ほとんどの細胞タイプのミトコンドリアに存在し、共有結合したフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）を補因子としたモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ）を含む。ポリアミンオキシダーゼは、酸化的に脱アミノしたスペルミン及びスペルミジンの別のＦＡＤ−依存性アミンオキシダーゼである。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、銅に依存する第二族に属し、且つＦＡＤ以外の酸化チロシン残基（略語ＴＰＱ又はＬＴＱ）のようなほかの補因子を用いた。ＭＡＯ及びＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１酸化的脱アミノには、たとえばドーパミン、チラミンやベンジルアミンなどのモノアミンのような一般的な基質を含む。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、また内因性メチルアミン及びアミノアセトンを酸化する。
【０００４】
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）は、一級アミンオキシダーゼ、血漿アミンオキシダーゼ及びベンジルアミンオキシダーゼとも呼ばれ、構造的には血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）と同じである。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、該タンパク質の記述に用いられる。炎症性疾患における該タンパク質の作用は、概要（ＳｍｉｔｈＤ．Ｊ．及びＶａｉｎｏＰ．Ｊ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅａｎｄ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（自己免疫および炎症性疾患を治療するための血管接着タンパク質−１の標的化）．  Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ２００７，  １１１０，３８２−３８８；及びＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｉ．Ａ．ら，Ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｅ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１：Ｏｎｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｅｉｎｇ  Ｖａｌｉｄａｔｅｄ  ａｓ  ａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ及び血管接着タンパク質−１：炎症性疾患の治療標的として検証されたタンパク質）．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，４３，２２９−２４１）に記載されている。
【０００５】
最初に、一部の化合物のこの酵素活性に対する阻害能力によりこれらの酵素の一部が定義されている。たとえば、クロルギリン又はＬ−デプレニールのいずれもＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１のアミンオキシダーゼ活性を阻害できないものの、ＭＡＯ−Ａは、クロルギリンにより選択的に阻害され、ＭＡＯ−Ｂは、Ｌ−デプレニールにより選択的に阻害される。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、セミカルバジドにより阻害され得るため、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼと命名される。
【０００６】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、細胞外酵素であり、非常に短い細胞質尾部、単一膜貫通ドメイン及びアミンオキシダーゼ活性用の活性中心を含む高度にグリコシル化した大きな細胞外ドメインを含む。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、また一部の動物の血漿において循環的に溶解する形でも存在している。この形態のものは、膜結合ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の断裂による産物であることが確認されている。
【０００７】
ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、以下の２種の生理学的機能を有すると考えられる。第１は、上記アミンオキシダーゼ活性であり、第２は、細胞接着活性である。２種の活性は、炎症プロセスに関連している。ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１は、炎症部位由来の炎症性細胞の循環溢出において重要な役割を果たすことが確認された（ＳａｌｍｉＭ．及びＪａｌｋａｎｅｎＳ．、ＶＡＰ−１：アドヘシン及び酵素。ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌ．  ２００１，２２，２１１−２１６）。ＶＡＰ−１抗体は、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１タンパク質の接着部位をブロックすることで炎症プロセスを弱め、且つ生体外及び生体内ノックアウトの多くの証拠を提供し、現在、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１が重要な炎症の細胞メディエーターであることが明確になった。
【０００８】
ＷＯ２０１３１６３６７５には、下記構造を有する化合物ＰＸＳ−４７２８Ａが報告されている。
【化１】
0006861858.tif 000002
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、式（IV）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化２】
0006861858.tif 000003
（式中、
Ｒ4、Ｒ5のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
環Ａは、Ｒにより置換されてもよいフェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
【化３】
0006861858.tif 000004
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）
【００１０】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。
【化４】
0006861858.tif 000005
（式中、
ｎは、０、１、２又は３から選ばれ、
ｍは、０又は１から選ばれ、
Ｔ1は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ2は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｔ3は、Ｎ又はＣＨから選ばれ、
Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選ばれ、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、
【化５】
0006861858.tif 000006
Ｒ4、Ｒ5のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）
【００１１】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよい
【化６】
0006861858.tif 000007
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１２】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2
【化７】
0006861858.tif 000008
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１３】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、１，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールから選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１４】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい
【化８】
0006861858.tif 000009
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１５】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、環Ａは、
【化９】
0006861858.tif 000010
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１６】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、      
【化１０】
0006861858.tif 000011
0006861858.tif 000012
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１７】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩において、
【化１１】
0006861858.tif 000013
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１８】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、シクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００１９】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化１２】
0006861858.tif 000014
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２０】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ1は、
【化１３】
0006861858.tif 000015
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２１】
本発明のいくつかの態様では、
【化１４】
0006861858.tif 000016
から選ばれ、ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【００２２】
本発明のいくつかの態様では、
【化１５】
0006861858.tif 000017
【化１６】
0006861858.tif 000018
0006861858.tif 000019
【００２３】
本発明のいくつかの態様では、
【化１７】
0006861858.tif 000020
ほかの変数は、本発明において定義されたとおりである。
【化１８】
0006861858.tif 000021
【００２４】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。
【化１９】
0006861858.tif 000022
（式中、
Ｒ1、Ｌ1、Ｒは、上記と同義である。）
本発明は、式（III）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化２０】
0006861858.tif 000023
（式中、
Ｒ4、Ｒ5のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
【化２１】
0006861858.tif 000024
環Ａは、Ｒにより置換されてもよい４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、フェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｃは、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいフェニル基から選ばれ、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
【化２２】
0006861858.tif 000025
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）
【００２５】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。
【化２３】
0006861858.tif 000026
（式中、
環Ａは、Ｒにより置換されてもよい４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基、フェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｃは、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいフェニル基から選ばれ、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、
【化２４】
0006861858.tif 000027
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基−ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）
【００２６】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、
【化２５】
0006861858.tif 000028
から選ばれ、Ｒ’は、本発明において定義されたとおりである。
【００２７】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、
Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、
【化２６】
0006861858.tif 000029
から選ばれる。
【００２８】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。
【００２９】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい
【化２７】
0006861858.tif 000030
から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。
【００３０】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、以下から選ばれる。
【化２８】
0006861858.tif 000031
【００３１】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、１、２又は３個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ又はＮＨ2により置換されてもよい
【化２９】
0006861858.tif 000032
から選ばれる。
【００３２】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、
【化３０】
0006861858.tif 000033
から選ばれる。
【００３３】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、シクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。
【００３４】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化３１】
0006861858.tif 000034
から選ばれる。
【００３５】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ1は、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、
【化３２】
0006861858.tif 000035
から選ばれる。
【００３６】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化３３】
0006861858.tif 000036
Ｈ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化３４】
0006861858.tif 000037
から選ばれる。
【００３７】
【化３５】
0006861858.tif 000038
0006861858.tif 000039
【００３８】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、
【化３６】
0006861858.tif 000040
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００３９】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、
【化３７】
0006861858.tif 000041
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００４０】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル基から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００４１】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい
【化３８】
0006861858.tif 000042
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００４２】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、
【化３９】
0006861858.tif 000043
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００４３】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、
【化４０】
0006861858.tif 000044
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００４４】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、シクロブチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００４５】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化４１】
0006861858.tif 000045
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００４６】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ1は、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、
【化４２】
0006861858.tif 000046
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００４７】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化４３】
0006861858.tif 000047
は、Ｈ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化４４】
0006861858.tif 000048
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００４８】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化４５】
0006861858.tif 000049
は、以下から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【化４６】
0006861858.tif 000050
0006861858.tif 000051
【００４９】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。
【化４７】
0006861858.tif 000052
（Ｒ1、Ｌ1、Ｒは、上記と同義である。）
【００５０】
本発明は、式（III）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化４８】
0006861858.tif 000053
（式中、
Ｒ4、Ｒ5のうち、一方は、Ｈから選ばれ、他方は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選ばれ、
【化４９】
0006861858.tif 000054
環Ａは、Ｒにより置換されてもよいフェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｃは、フェニル基から選ばれ、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、５〜６員ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｌ1は、単結合、−（ＣＲＲ）1-3−から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）
【００５１】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。
【化５０】
0006861858.tif 000055
（式中、
環Ａは、Ｒにより置換されてもよいフェニル基又は５〜９員ヘテロアリール基から選ばれ、
環Ｃは、フェニル基から選ばれ、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、フェニル基から選ばれ、
Ｌ1は、単結合、−（ＣＲＲ）1-3−から選ばれ、
Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2から選ばれ、
前記５〜９員ヘテロアリール基、５〜１０員ヘテロシクロアルキル基、Ｃ1-6ヘテロアルキル基、５〜６員ヘテロシクロアルキル基、５〜６員ヘテロアリール基の「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を示し、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、Ｎ、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）2−から選ばれ、
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子又はヘテロ原子団の数は、それぞれ独立に１、２又は３から選ばれる。）
【００５２】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、
【化５１】
0006861858.tif 000056
から選ばれ、Ｒ’は、本発明において定義されたとおりである。
【００５３】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、
【化５２】
0006861858.tif 000057
から選ばれる。
【００５４】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。
【００５５】
【化５３】
0006861858.tif 000058
から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。
【００５６】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、
【化５４】
0006861858.tif 000059
から選ばれる。
【００５７】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、
【化５５】
0006861858.tif 000060
から選ばれる。
【００５８】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基から選ばれ、Ｒは、本発明において定義されたとおりである。
【００５９】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化５６】
0006861858.tif 000061
から選ばれる。
【００６０】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ1は、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、
【化５７】
0006861858.tif 000062
から選ばれる。
【００６１】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化５８】
0006861858.tif 000063
は、Ｈ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化５９】
0006861858.tif 000064
から選ばれる。
【００６２】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化６０】
0006861858.tif 000065
は、以下から選ばれる。
【化６１】
0006861858.tif 000066
【００６３】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲ’により置換されてもよいＭｅ、Ｅｔ、
【化６２】
0006861858.tif 000067
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００６４】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、
【化６３】
0006861858.tif 000068
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００６５】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい１,３,４−オキサジアゾリル基、１,２,４−オキサジアゾリル基、１Ｈ−１,２,４−トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１Ｈ−テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル基、２Ｈ−１，２,３−トリアゾリル基、ベンゾ［ｄ］チアゾリル基、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、ジヒドロインドール−２,３−ジケト基から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００６６】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、Ｒにより置換されてもよい
【化６４】
0006861858.tif 000069
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００６７】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ａは、
【化６５】
0006861858.tif 000070
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００６８】
本発明のいくつかの態様では、上記環Ｃは、
【化６６】
0006861858.tif 000071
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００６９】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2から選ばれ、又は、１、２又は３個のＲにより置換されてもよいＣ1-3アルキル基、Ｃ1-3ヘテロアルキル基、フェニル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００７０】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｒ1は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化６７】
0006861858.tif 000072
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００７１】
本発明のいくつかの態様では、上記Ｌ1は、単結合、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、
【化６８】
0006861858.tif 000073
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００７２】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化６９】
0006861858.tif 000074
は、Ｈ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、Ｍｅ、ＣＦ3、Ｅｔ、
【化７０】
0006861858.tif 000075
から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【００７３】
本発明のいくつかの態様では、上記構造単位
【化７１】
0006861858.tif 000076
は、以下から選ばれ、ほかの変数は、上記と同義である。
【化７２】
0006861858.tif 000077
【００７４】
本発明は、また、上記変数を任意に組み合わせたほかの態様を有する。本発明は、下式に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、以下から選ばれる。
【化７３】
0006861858.tif 000078
0006861858.tif 000079
0006861858.tif 000080
0006861858.tif 000081
0006861858.tif 000082
【００７５】
本発明のいくつかの態様では、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、以下から選ばれる。
【化７４】
0006861858.tif 000083
0006861858.tif 000084
0006861858.tif 000085
0006861858.tif 000086
0006861858.tif 000087
。
【００７６】
本発明は、ＳＳＡＯ関連疾患用の薬物の調製における、上記化合物、その薬学的に許容可能な塩及びその互変異性体の使用をさらに提供する。
【００７７】
本発明のいくつかの態様では、上記ＳＳＡＯ関連疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である。
【００７８】
関連定義
【００７９】
特に断らない限り、本明細書に使用される下記用語及び句は、下記定義を有する。特に定義しない場合、特定の用語又は句は、不明確又は不明瞭であると理解できず、一般的な定義で理解すべきである。本明細書において商品名が記載されている場合、それに対応する商品又はその活性成分を指す。ここで使用されている用語「薬学的に許容可能な」とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対して、確実な医学的判断によれば、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題や合併症を引き起こさずに人間や動物の組織に接触して使用でき、合理的な利益／リスク比を有することを意味する。
【００８０】
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の塩を意味し、本発明による特定置換基を有する化合物と比較的無毒な酸又はアルカリにより調製される。本発明の化合物に比較的酸性の機能基が含まれている場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中に十分量のアルカリをこのような化合物の中性形態と接触させることによりアルカリ付加塩が得られ得る。薬学的に許容可能なアルカリ付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニア又はマグネシウム塩又は類似した塩を含む。本発明の化合物に比較的アルカリ性の官能基が含まれている場合、純粋な溶液又は適切な不活性溶剤中に十分量の酸をこのような化合物の中性形態と接触させることにより酸付加塩が得られ得る。薬学的に許容可能な酸付加塩の実例には、無機酸塩、有機酸塩、及びアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：  １−１９（１９７７）参照）が含まれ、前記無機酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸根、リン酸、リン酸一水素根、リン酸二水素根、硫酸、硫酸水素根、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、たとえば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などのような酸を含む。本発明のある特定の化合物は、アルカリ性及び酸性の官能基を含むため、任意のアルカリ又は酸付加塩に変換できる。
【００８１】
好ましくは、一般的な方式で塩をアルカリ又は酸と接触させ、次に親化合物を分離することによって、化合物の中性形態を再生する。化合物の母体形態と各種の塩の形態とでは、一部の物理的性質が異なり、たとえば、極性溶媒での溶解性が異なる。
【００８２】
本明細書に使用されるチエル「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の誘導体であり、ここで、酸又はアルカリと塩を形成する方式によって前記親化合物が修飾される。薬学的に許容可能な塩の実例には、塩基たとえばアミンの無機酸又は有機酸塩、酸根たとえばカルボン酸のアルカリ金属又は有機塩などを含むが、これらに制限されない。薬学的に許容可能な塩は、一般的な無毒塩又は親化合物の四級アンモニウム塩、たとえば、無毒の無機酸又は有機酸からなる塩を含む。一般的な無毒塩は、無機酸及び有機酸から誘導されるこれらの塩を含むが、これらに制限されず、前記無機酸又は有機酸は、２−アセトキシ安息香酸、２−イセチオン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸根、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ基、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、乳糖、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、カルシウムフォリナト、コハク酸、スルファミン酸、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸から選ばれる。
【００８３】
本発明の薬学的に許容可能な塩は、酸根又は塩基を含む親化合物を用いて一般的な化学方法により合成され得る。一般的には、このような塩の調製方法は、水又は有機溶媒又は両方の混合物において、遊離酸又はアルカリ形態のこれらの化合物と化学量論による適切なアルカリ又は酸とを反応させて調製することである。一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
【００８４】
本発明の化合物は、特定の幾何異性体又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明では、シス及びトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びこれらのラセミ混合物やほかの混合物、たとえばエナンチオマー又はジアステレオマーがリッチな混合物、これらのすべての混合物を含むこのような化合物は、すべて本発明の範囲に属することを意図する。アルキル基などの置換基には、別の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びこれらの混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。
【００８５】
特に断らない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像の関係にある HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E7%AB%8B%E4%BD%93%E5%BC%82%E6%9E%84%E4%BD%93" \t "#blank" 立体異性体である。
【００８６】
特に断らない限り、用語「シストランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環化炭素原子単結合が自在に回転できないことにより生成するものである。
【００８７】
特に断らない限り、用語「ジアステレオマー」とは、 HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E5%88%86%E5%AD%90/479055" \t "#blank" 分子に２つ以上の HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E6%89%8B%E6%80%A7%E4%B8%AD%E5%BF%83" \t "#blank" キラル中心を有し、且つ分子同士が非 HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E9%95%9C%E5%83%8F/19153202" \t "#blank" 鏡像関係にある HYPERLINK "http://baike.baidu.com/item/%E7%AB%8B%E4%BD%93%E5%BC%82%E6%9E%84%E4%BD%93" \t "#blank" 立体異性体を意味する。
【００８８】
特に断らない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は、右旋、「（Ｌ）」又は「（−）」は、左旋、「（ＤＬ）」又は「（±）」は、ラセミを示す。
【００８９】
【化７５】
0006861858.tif 000088
0006861858.tif 000089
【００９０】
本発明の化合物は、特定のものとして存在してもよい。特に断らない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」とは、室温下、異なる官能基異性体が動的バランスにあり、且つ素早く互いに変換可能であることを意味する。互変異性体が可能である場合（たとえば溶液中）、互変異性体の化学平衡が実現できる。たとえば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトン移動互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトン移動による相互変換、たとえばケト−エノール異性化及びイミン−エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合性電子を改めて組み合わせることによる相互変換を含む。ケト−エノール異性化の具体的な実例として、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンとの２つの互変異性体の相互変換が挙げられる。
【００９１】
特に断らない限り、用語「異性体を豊富に含む」、「異性体リッチ」、「エナンチオマーを豊富に含む」又は「エナンチオマーリッチ」とは、１種の異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、そして、この異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上、９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
【００９２】
特に断らない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２種の異性体又は２種のエナンチオマーの相対百分率の差である。たとえば、一方の異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、他方の異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマーの過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
【００９３】
光学的に活性である（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体、並びにＤ及びＬ異性体は、キラル合成又はキラル試薬又はほかの一般的な技術によって調製できる。所望の本発明のある化合物のエナンチオマーが、不斉合成又はキラル助剤を用いた誘導作用により調製できれば、得られたジアステレオマー混合物を分離し、補助基を開裂して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。又は、分子にアルカリ性官能基（たとえばアミノ基）又は酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれている場合、適切な光学的に活性である酸又はアルカリとジアステレオマーの塩を形成し、次に、本分野に公知の常法によりジアステレオマー分割を行い、その後、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法により行われ、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用い、また、化学誘導法と組み合わせてもよい（たとえば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）。本発明の化合物は、該化合物を構成する１つ以上の原子上に不自然な比率の原子同位体を含み得る。たとえば、放射性同位体、たとえばトリチウム（3Ｈ）、ヨウ素−１２５（125 Ｉ）又はＣ−１４（14Ｃ）を用いて化合物を標識できる。本発明の化合物のすべての同位体からなる変形は、放射性にかかわらず、本発明の範囲に含まれる。
【００９４】
用語「薬学的に許容可能な担体」とは、活性物質の生物活性に影響を与える、宿主又は患者に対して毒性や副作用を引き起こすことなく本発明の有効量の活性物質を送達できる任意の製剤又は担体媒体を意味し、代表的な担体は、水、油、野菜やミネラル、クリームベース、洗剤基剤、軟膏基剤などを含む。これらの基剤は、懸濁剤、粘着付与剤、経皮吸収促進剤などを含む。これらの製剤は、化粧品の分野又は局所薬物の分野の当業者にとって周知するものである。
【００９５】
用語「賦形剤」は、通常、有効な医薬品組成物を調製するために必要な担体、希釈剤及び／又は媒体である。
【００９６】
医薬品又は薬理活性剤に関しては、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、無毒であるとともに、期待される効果を奏し得る医薬品又は薬剤の十分な用量である。本発明における経口剤形の場合、組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、該組成物における別の活性物質と併用するときに期待される効果を奏するために必要な用量である。有効量の決定は、個体によって異なるが、受検体の年齢及び一般的な状況、具体的な活性物質によるものであり、具体的には、適切な有効量は、当業者により一般的な試験により決定できる。
【００９７】
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」は、化学実体であり、対象となる障害、疾患又は病症を治療できる。
【００９８】
「してもよい」又は「してもよく」とは、後で説明されるイベント又は状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生するわけではなく、また、この説明には、前記イベント又は状況が発生した場合及び前記イベント又は状況が発生しない場合が含まれる。
【００９９】
用語「置換された」とは、特定の原子上のいずれかの１つ以上の水素原子が置換基により置換されたことを意味し、重水素及び水素のバリアントを含んでもよく、特定の原子の原子価状態が正常であり且つ置換された化合物が安定的であればよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換は、芳香基に発生することがない。用語「置換されてもよい」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途規定がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現できれば、任意である。
【０１００】
任意の変数（たとえば、Ｒ）が化合物の組成又は構造において１回以上現れる場合、各場合での定義は、独立する。したがって、たとえば、１つの基が０−２個のＲにより置換される場合、前記基は、多くとも２つのＲにより置換されてもよく、且つ、いずれの場合にもＲは、独立したオプションを有する。また、安定的な化合物を生成できる場合にのみ、置換基及び／又はそのバリアントの組み合わせは可能である。
【０１０１】
１つの連結基の数が０、たとえば−（ＣＲＲ）0−である場合、該連結基が単結合であることを示す。
【０１０２】
１つの変数が単結合から選ばれる場合、それに連結される２つの基は、直接繋がり、たとえば、Ａ−Ｌ−ＺのＬが単結合を示す場合、該構造が実際にはＡ−Ｚである。
【０１０３】
１つの置換基が欠損している場合、該置換基が存在しないことを示し、たとえばＡ−ＸのＸが欠損している場合、該構造が実際にはＡである。１つの置換基が環上の１以上の原子に連結できる場合、このような置換基は、当該環上の任意の原子に結合されてもよく、たとえば、構造単位
【化７６】
0006861858.tif 000090
置換基Ｒがシクロヘキシル基又はシクロヘキサジエン上の任意の位置で置換してもよいことを示す。挙げられた置換基についてどの原子を介して被置換基に連結されるかが明記されていない場合、この置換基は、任意の原子を介して結合でき、たとえば、ピリジル基は、置換基としてピリジン環上の任意の炭素原子を介して被置換基に連結できる。挙げられた連結基について連結方向が明記されていない場合、その連結方向は任意であり、たとえば、
【化７７】
0006861858.tif 000091
連結基Ｌが−Ｍ−Ｗ−であり、この場合、−Ｍ−Ｗ−は、左から右への順番と同じ方向で環Ａと環Ｂに連結して
【化７８】
0006861858.tif 000092
を構成してもよいし、左から右への順番と反対する方向で環Ａと環Ｂに連結して
【化７９】
0006861858.tif 000093
を構成してもよい。
安定的な化合物を生成できる場合にのみ、前記連結基、置換基及び／又はそのバリアントは可能である。
【０１０４】
別途規定がない限り、用語「ヘテロ」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含有する原子団）を示し、炭素原子（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）2−、及び置換されてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【０１０５】
別途規定がない限り、用語「ヘテロアリール基」とは、安定的な５、６、７員単環又は二環又は７、８、９又は１０員二環式ヘテロシクリル基の芳香環を意味し、炭素原子、及び独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれる１、２、３又は４個のシクロヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換又は未置換であってもよい（即ち、Ｎ又はＮＲ、ここで、Ｒは、Ｈ又は本明細書において定義されたほかの置換基である）。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは、１又は２である）。なお、芳香族複素環上のＳとＯ原子の総数は１以下である。別途規定がない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）は、単独又は別の置換基の一部として直鎖、分岐状又は環状の炭化水素原子団又はこの組み合わせを示し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）であってもよく、単価又は多価不飽和のもの（たとえば、アルケニル基、アルキニル基、アリール基）であってもよく、単置換又は多置換のものであってもよく、一価（たとえばエチル基）、二価（たとえばエチレン基）又は多価（たとえばメチン基）であってもよく、二価又は多価原子団であってもよく、所定の数の炭素原子（たとえば、Ｃ1−Ｃ12は、１〜１２個の炭素原子を示し、Ｃ1-12は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11及びＣ12から選ばれ、Ｃ3-12は、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9、Ｃ10、Ｃ11及びＣ12から選ばれる。）を有する。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基を含むが、これらに制限されず、前記脂肪族炭化水素基は、鎖状及び環状を含み、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに制限されず、前記芳香族炭化水素基は、６−１２員の芳香族炭化水素基、たとえば、ベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに制限されない。いくつかの実施例では、用語「炭化水素基」は、直鎖又は分岐状の原子団又はこれらの組み合わせを含み、完全飽和のものであってもよく、単価又は多価不飽和のものであってもよく、二価及び多価原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などの原子団のホモログ又は異性体が含まれるが、これらに制限されない。不飽和炭化水素基は、１つ以上の二重結合又は三重結合を含み、この実例には、ビニル基、２−プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル基）、２，４−ペンタジエニル基、３−（１,４−−ペンタジエニル基）、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及びより高級のホモログ及び異性体が含まれるが、これらに制限されない。
【０１０６】
別途規定がない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位概念（たとえば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）は、単独又は別の用語と組み合わせて、安定的な直鎖、支鎖状又は環状の炭化水素原子団又はこれらの組み合わせを示し、所定の数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。いくつかの実施例では、用語「ヘテロアルキル基」は、単独又は別の用語と組み合わせて、安定的な直鎖、支鎖状の炭化水素原子団又はその組成物を示し、一定の数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子から構成される。代表的な一実施例では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれ、そのうち、窒素及び硫黄原子は、酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置に位置してもよく、分子に付着した該炭化水素基の残りの位置を含み、しかしながら、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣用表現であり、それぞれ１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残りの部分に連結されるようなアルキル基を意味する。実例には、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ3及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ3が含まれるが、これらに制限されない。多くとも２つのヘテロ原子は、連続的であってもよく、たとえば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3である。
【０１０７】
別途規定がない限り、用語「アルキル基」は、直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を示し、単置換（たとえば−ＣＨ2Ｆ）又は多置換（たとえば−ＣＦ3）であってもよいし、一価（たとえばメチル基）、二価（たとえばエチレン基）又は多価（たとえばメチン基）であってもよい。アルキル基の例として、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（たとえば、ｎ−プロピル及びイソプロピル基）、ブチル基（たとえば、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基）、ペンチル基（たとえば、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基）などが含まれる。
【０１０８】
別途規定がない限り、シクロアルキル基は、安定的な環状又は多環炭化水素基を含み、すべての炭素原子は、飽和のものであり、単置換又は多置換であってもよいし、一価、二価又は多価であってもよい。これらのシクロアルキル基の実例には、シクロプロピル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ビシクロデカンなどが含まれるが、これらに制限されない。
【０１０９】
別途規定がない限り、「Ｃ3-6シクロアルキル基」は、３〜６個の炭素原子から構成される環状炭化水素基であり、単環及び二環系であり、前記Ｃ3-6シクロアルキル基は、Ｃ3-5、Ｃ4-5及びＣ5-6シクロアルキル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ3-6シクロアルキル基の実例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが含まれるが、これらに制限されない。
【０１１０】
別途規定がない限り、用語「５−６員ヘテロシクロアルキル基」は、単独又はほかの用語と組み合わせて、それぞれ５〜６個の環原子からなる飽和環状基を示し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立にＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは、炭素原子であり、窒素原子は、四級アンモニウム化されてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）p、ここでｐは、１又は２である）。それは、単環及び二環系を含み、その中でも、二環系は、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む。また、この「５−６員ヘテロシクロアルキル基」に関しては、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基が分子の残りの部分に連結される位置を占め得る。前記５−６員ヘテロシクロアルキル基は、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基を含む。５−６員ヘテロシクロアルキル基の実例は、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチエン−２−イル基およびテトラヒドロチエン−３−イル基などを含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル（１−ピペリジニル基、２−ピペリジニル基及び３−ピペリジニルなどを含む）基、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３−モルホリニル基および４−モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアジル基、イソオキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジアニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、またはホモピペリジニル基などを含むが、これらに制限されない。
【０１１１】
別途規定がない限り、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独又は別の置換基の一部としてフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を示す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含む。たとえば、用語「ハロ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基及び３−ブロモプロピル基などを含むが、これらに制限されない。別途規定がない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、及びペンタクロロエチル基を含むが、これらに制限されない。
【０１１２】
「アルコキシ基」は、酸素ブリッジを介して連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を示し、別途規定がない限り、Ｃ1-6アルコキシ基は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びＳ−ペンチルオキシ基を含むが、これらに制限されない。
【０１１３】
別途規定がない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和の芳族炭化水素置換基を示し、単置換又は多置換のものであってもよいし、一価、二価又は多価であってもよいし、単環又は多環（たとえば、１〜３個の環、そのうち、少なくとも１つの環は、芳香族のものである）であってもよく、これらは、縮合されるか又は共価結合される。用語「ヘテロアリール基」は、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を示す。一例では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれ、その中でも、窒素及び硫黄原子は、酸化されてもよく、窒素原子は、四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に連結されてもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な実施例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、フェニル−オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリニル基、キノキサリニル基、キノリニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジル基、４−ピリミジル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリニル基、５−イソキノリニル基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリニル基及び６−キノリニル基を含む。上記いずれかのアリール基及びヘテロアリール環系の置換基は、以下の許容可能な置換基から選ばれる。
【０１１４】
別途規定がない限り、アリール基は、ほかの用語と組み合わせて使用される場合（たとえば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、以上のように定義されたアリール基及びヘテロアリール環を含む。このため、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に付着された原子団（たとえば、ベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基等）を含むことを意図し、その炭素原子（たとえばエチレン基）が、たとえば酸素原子により置換されたようなアルキル基、たとえば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基などを含む。
【０１１５】
用語「脱離基」とは、別の官能基又は原子により置換反応（たとえば、親和置換反応）で置換され得る官能基又は原子を意味する。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル；塩素、臭素、ヨウ素；スルホネート基、たとえばメタンスルホン酸エステル、トシレート、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等；アシルオキシ基、たとえばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどを含む。
【０１１６】
本発明の化合物は、当業者にとって公知の複数種の合成方法によって調製でき、以下に記載の特定の実施形態、これらの実施形態とほかの化学合成方法とを組み合わせた実施形態及当業者にとって公知の同等置換方式を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに制限されない。
【０１１７】
本発明に使用される溶媒は、市販品として入手できる。本発明は、以下の略語を用いる。
ａｑ：水；
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ  メチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸；
ｅｑ：当量、等量；
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＰＥ：石油エーテル；
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＭＦ  ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＣＢｚ：アミン保護基であるベンジルオキシカルボニル基；
ＢＯＣ：アミン保護基であるｔ−ブチルカルボニル基；
ＨＯＡｃ：酢酸；
ＮａＣＮＢＨ3：シアノ水素化ホウ素ナトリウム；
ｒ．ｔ．：室温；
Ｏ／Ｎ：一晩；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
Ｂｏｃ2Ｏ：二炭酸ジ−ｔ−ブチル；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＳＯＣｌ2：塩化チオニル；
ＣＳ2：二硫化炭素原子；
ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸；
ＮＦＳＩ：Ｎ−フルオロ−Ｎ−（ベンゼンスルホニル）ベンゼンスルホンイミド；
ＮＣＳ：１−クロロピロリジン−２，５−ジオン；
ｎ−Ｂｕ4ＮＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム；
ｉＰｒＯＨ：２−プロパノール；
ｍｐ：融点；
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド；
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド。
化合物は、手動又はＣｈｅｍＤｒａｗRソフトウェアにより命名され、市販化合物の場合は、サプライヤーのディレクトリ名を用いる。
【発明の効果】
【０１１８】
技術的効果
本発明の化合物についてヒト組換えＶＡＰ−１酵素活性試験を行ったデータから明らかなように、化合物の活性は、１ｎＭ未満であり、現在の臨床化合物ＰＸＳ−４７２８Ａよりもはるかに優れており、ＰＫ結果から分かるように、本発明の化合物は、バイオアベイラビリティが１００％に近く、経口投与分子として開発することが期待でき、また、化合物の肝での分布が大きいので、肝臓／血液比が極めて高く、それは、肝薬を開発するときの優位性である。
本発明の化合物は、マウスの四塩化炭素原子モデルにおいて良好な抗炎症及び抗線維化効果を示し、低用量でも優れた効果を示す。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】肝損傷のスコア結果である。
【図２】肝線維化の結果である。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
以下、実施例にて本発明を詳細に説明するが、本発明を何ら制限するものではない。本明細書では、本発明を詳細に説明し、また、特定の実施例の形態を開示し、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱せずに本発明の特定の実施形態に対して行われる様々な変化及び改良は、明らかなことである。
【０１２１】
参照例１：断片ＢＢ−１
【化８０】
0006861858.tif 000094
合成スキーム：
【化８１】
0006861858.tif 000095
ステップ１：化合物ＢＢ−１−２の合成
化合物ＢＢ−１−１（１３１．００ｇ、４９９．４７ｍｍｏｌ）及びポリオキシメチレン（４４．９９ｇ、４９９．４７ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（７００ｍＬ）溶液に、フッ化水素酸三フッ化ホウ素（２７４．１１ｇ、１．２５ｍｏｌ、１９４．４０ｍＬ、４０％純度）を緩やかに滴下した。滴下終了後、反応溶液を１５℃で７２時間撹拌した。反応終了後、ろ過して２００ｍＬのエチルエーテル及び２００ｍＬで洗浄して、化合物ＢＢ−１−２を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.78-7.87 (m, 3H), 7.64-7.73 (m, 12H), 5.36 (s, 2H), 4.79 (br. s., 1H),31P NMR (162MHz, CHLOROFORM-d)δ17.55 (s, 1P)。
ステップ２：化合物ＢＢ−１の合成
０℃で化合物ＢＢ−１−２（８５．００ｇ、２２３．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（３７．８５ｇ、２３４．７９ｍｍｏｌ、３１．０２ｍＬ）を緩やかに滴下した。滴下終了後、反応溶液を２０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、水２５０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、系を０℃で１５分間撹拌して、有機層を分離して２５０ｍＬで洗浄し、減圧濃縮させて粗製品を得て、粗製品をエチルエーテル：ジクロロメタン＝１：１（６００ｍＬ）で再結晶させて、目標生成物ＢＢ−１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.83-7.94 (m, 2H), 7.66-7.79 (m, 9H), 7.41-7.57 (m, 2H), 7.08-7.22(m, 2H), 6.22-6.40 (m, 1H), 3.65 -3.73 (m, 1H)。
【０１２２】
参照例２：断片ＢＢ−２
【化８２】
0006861858.tif 000096
合成スキーム：
【化８３】
0006861858.tif 000097
ステップ１：化合物ＢＢ−２−２の合成
化合物ＢＢ−２−１（８０．００ｇ、８７８．０６ｍｍｏｌ、６７．８０ｍＬ）のメタノール（１．６０Ｌ）溶液にトリエチルアミン（１３４．１６ｇ、１．３３ｍｏｌ、１８３．７８ｍＬ）及びＢｏｃ2Ｏ（２１０．８０ｇ、９６５．８７ｍｍｏｌ、２２１．８９ｍＬ）を加え、反応溶液を１５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去して、化合物ＢＢ−２−２を得た。生成物を、精製せずに、そのまま次のステップに用いた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 5.32(br s, 1H), 3.69-3.79 (m, 2H), 3.51-3.63 (m, 2H), 3.24 (td, J=5.80, 15.00 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
ステップ２：化合物ＢＢ−２−３の合成
０℃で化合物ＢＢ−２−２（１８５．００ｇ、９６７．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．４０Ｌ）溶液にイミダゾール（７９．０４ｇ、１．１６ｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１６０．４０ｇ、１．０６ｍｏｌ、１３０．４１ｍＬ）を加え、反応溶液を０℃で２時間撹拌した。反応終了後、水１．５０Ｌを加えて反応をクエンチさせ、系をジクロロメタン（５００Ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水（２００ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾燥剤をろ過除去した後、ろ液から溶媒を減圧除去して、目標化合物ＢＢ−２−３を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 5.05 (br s, 1H), 3.71 (br s, 1H), 3.45-3.65 (m, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 2.98 (br s, 1H), 1.42(br s, 9H), 0.83-0.97 (m, 9H), 0.05 (s, 6H)。
ステップ３：化合物ＢＢ−２−４の合成
化合物ＢＢ−２−３（３０．００ｇ、９８．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＰ（６２．４８ｇ、１４７．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を２０℃で２０時間撹拌した。反応終了後、亜硫酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、有機層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１−８：１）により分離し、目標化合物ＢＢ−２−４を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 5.01-5.23 (m, 1H), 4.15 (s, 4H), 1.36 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ステップ４：化合物ＢＢ−２−５の合成
窒素ガス保護下、−７８℃で、化合物ＢＢ−２−４（１．８９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、４．９５ｍＬ）を緩やかに滴下し、反応系を−７８℃で１時間撹拌した。この温度で系にＢＢ−１（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、系を１時間かけて２０℃に緩やかに昇温して、反応溶液を２０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応をクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、有機相を水（２０．０ｍＬ）で洗浄して、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１−１０：１）により分離し、目標化合物ＢＢ−２−５を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 6.38-6.69 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.02(dd, J=1.00, 4.52Hz, 2H), 3.81 (br d, J=3.76 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.81-0.84 (m, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ステップ５：化合物ＢＢ−２−６の合成
化合物ＢＢ−２−５（３１０．００ｍｇ、９７０．３０ｕｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）に溶解して、０℃で１０分間撹拌し、系にＴＢＡＦ（１Ｍ、１．１６ｍＬ）を緩やかに添加し、添加終了後、反応液を２０℃で１６時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝３：１−２：１）により分離し、目標化合物ＢＢ−２−６を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 6.43-6.82(m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.90-4.02(m, 4H), 3.74 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
ステップ６：化合物ＢＢ−２の合成
化合物ＢＢ−２−６（１２０．００ｍｇ、５８４．７１ｕｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３００．００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、２０２．７０ｕＬ）及びトリエチルアミン（２９５．８３ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、４０５．２５ｕＬ）のアセトン（１０．００ｍＬ）溶液を２０℃で１時間撹拌し、沈殿をろ過し、沈殿をアセトン（１０．００ｍＬ）溶液で洗浄した。溶液を２０℃で５分間撹拌し、臭化リチウム（２５３．９１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を系に加えて、反応液を２０℃で２０時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカラム（展開剤：酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）により分離し、目標化合物ＢＢ−２を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 6.60-6.90 (m, 1H), 4.63-4.85 (m, 1H), 3.92-4.11 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。
【０１２３】
参照例３：断片ＢＢ−３
【化８４】
0006861858.tif 000098
合成スキーム：
【化８５】
0006861858.tif 000099
ステップ１：化合物ＢＢ−３の合成。
化合物ＢＢ−３−１（２０．００ｇ、１６７．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ｔ−ブチル（１９．５０ｇ、１６７．９０ｍｍｏｌ）、酢酸（１７５．０３ｇ、２．９１ｍｏｌ）及び硫酸（２９．６４ｇ、３０２．２２ｍｍｏｌ）の反応系を室温で２０ｈ撹拌した。反応終了後、反応系に水２００ｍＬ及び酢酸エチル４００ｍＬを加え、有機層を分離し、有機層をそれぞれ水２００ｍＬ及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍＬで洗浄した。溶媒を減圧除去して、目標化合物ＢＢ−３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.40-10.42(m, 1H), 7.69 (d, J=8.53 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.77 (d, J=8.53 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)、MS m/z: 194.2[M+H]+。
【０１２４】
参照例４：断片ＢＢ−４
【化８６】
0006861858.tif 000100
合成スキーム：
【化８７】
0006861858.tif 000101
ステップ１：化合物ＢＢ−４の合成。
化合物ＢＢ−２−６（５．００ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（３．０ｇ、２６．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．７０ｇ、３６．５４ｍｍｏｌ、５．０７ｍＬ）のジクロロメタン（２５．００ｍＬ）溶液を２０℃で６時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えてクエンチさせ、メチルｔ−ブチルエーテル（６０ｍＬ×２）で抽出し、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過して、減圧濃縮させて、粗製品を（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／石油エーテル＝１：１、３０ｍＬ）で結晶化させ、目標化合物ＢＢ−２を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=6.88 - 6.62(m, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.07 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=3.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０１２５】
参照例５：断片ＢＢ−５
【化８８】
0006861858.tif 000102
合成スキーム：
【化８９】
0006861858.tif 000103
ステップ１：化合物ＢＢ−５−２の合成
ＢＢ−５−１（３．００ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＢＢ−１（１．３３ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．００ｍＬ）に溶解し、次に、２５℃で炭酸カリウム（２．３２ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、系を２５℃で５時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｍ，４０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）を系に加え、有機相を飽和食塩水（１０ｍｌ×３）で洗浄し、水ポンプで乾固するまで濃縮させ、粗製品ＷＸ０３５−２を得た。MS m/z: 307.1 [M+H]
ステップ２：化合物ＢＢ−５の合成
ＢＢ−５−２（５００．００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）をメタノール（１０．００ｍＬ）に溶解して、−６０℃に降温した。塩化水素ガスを１時間導入して、次に、系を２０℃で２時間撹拌し、系を水ポンプで乾固するまで濃縮させ、黄色油状の粗製品ＷＸ０３５−３（５００．００ｍｇ、粗製品）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO)。
【０１２６】
参照例６：断片ＢＢ−６
【化９０】
0006861858.tif 000104
合成スキーム：
【化９１】
0006861858.tif 000105
ステップ１：化合物ＢＢ−６−２の合成
化合物ＢＢ−６−１（５ｇ）及び炭酸カリウム（９．２ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物にＰＭＢ−Ｃｌ（５．４８ｇ）を加え、窒素ガス保護下、４０℃で１２時間反応させた。反応液を水（２００ｍＬ）に注入し、固体を収集してＢＢ−６−２を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.99 - 7.92(m, 2H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.03 - 6.91 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.92(m, 1H), 1.22(t, J=7.2Hz, 3H)
ステップ２：化合物ＢＢ−６の合成
化合物ＢＢ−６−２のＤＭＦ−ＤＭＡ溶液（５．００ｍＬ）を、窒素ガス保護下、１００℃で３６時間撹拌した。反応液を回転蒸発により乾固させて、そのまま次のステップに用いた。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.43 - 7.31 (m, 4H), 7.00 - 6.83 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.05 (s, 6H), 2.29 - 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H)
【０１２７】
参照例７：断片ＢＢ−７
【化９２】
0006861858.tif 000106
合成スキーム：
【化９３】
0006861858.tif 000107
ステップ１：化合物ＢＢ−７−２の合成
化合物ＢＢ−７−１（３．００ｇ、２５．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸カリウム（１３．９２ｇ、１００．７４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）のアセトン溶液（５０ｍＬ）に０℃で臭化ベンジル（４．７４ｇ、２７．７０ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ、１．１ｅｑ）を加えた。得たものを４０℃で３時間撹拌した。反応液を水１００ｍＬに注入して、酢酸エチル（５０ｍｌ×４）で抽出し、濃縮させて目標化合物ＢＢ−７−２を得た。
ステップ２：化合物ＢＢ−７の合成
化合物ＢＢ−７−２（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１  ｅｑ）のメタノール溶液（２．００ｍＬ）に−３０℃で塩化水素ガスを半時間導入した。得たものを２５℃で２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＢＢ−７を得た。
【０１２８】
実施例１：ＷＸ００４
【化９４】
0006861858.tif 000108
合成スキーム：
【化９５】
0006861858.tif 000109
ステップ１：化合物ＷＸ００４−２の合成．
化合物ＷＸ００４−１（４．７０ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２０．００ｍＬ）の混合液を１２０℃で２時間撹拌し、反応終了後、減圧濃縮させて、目標化合物ＷＸ００４２を得て、精製せずに、そのまま次のステップの反応に用いた。MS m/z: 167.2[M+H]+。
ステップ２：化合物ＷＸ００４−３の合成
化合物ＷＸ００４−２（３．２０ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）とオルト酢酸トリエチル
（３２．０８ｇ、１９７．７６ｍｍｏｌ、３６．０５ｍＬ）の溶液を１２０℃で２時
間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮させて、得られた残留物をクロマトグラフィーカ
ラム（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２：  １）により分離し、目標化合物Ｗ
Ｘ００４−３を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.95-8.00 (m, 2H), 6.99-7
.04 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 3H)、MS m/z: 191.2[M+H]+。
ステップ３：化合物ＷＸ００４−４の合成
化合物ＷＸ００４−３（２００．００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（
１０．００ｍＬ）溶液に溶解して、０℃で三臭化ホウ素（５２６．０９ｍｇ、２．１
０ｍｍｏｌ、２０２．３４  ｕＬ）を加え、２０℃に昇温して１６時間撹拌した。反
応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、酢酸エ
チル（５０ｍＬ）で抽出し、濃縮させて、ＷＸ００４−４を得た。MS m/z: 177.2[M+H
]+。
ステップ４：化合物ＷＸ００４−５の合成
化合物ＷＸ００４−４（１５０．００ｍｇ、８５１．４５ｕｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（１７６．５２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び化合物ＢＢ−２（２２８．２９ｍｇ、８５１．４５ｕｍｏｌ）を順次加え、該懸濁溶液を２０℃で２０時間撹拌し、ＬＣＭＳ検出により反応を終了させた。水５０ｍＬ及び酢酸エチル１５０ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、有機相を分離して浄水５０ｍＬで洗浄し、回転蒸発により乾固させて、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製し、目標化合物ＷＸ００４−５を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.95-7.98 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.65-6.89 (m, 1H), 4.76 (br d, J=2.51 Hz, 1H), 4.51 (d, J=3.51 Hz, 2H), 4.02(br d, J=4.52Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)、19F NMR (377 MHz, CHLOROFORM-d)δ -128.22(br s, 1F)、MS m/z: 364.4 [M+H]+。
ステップ５：化合物ＷＸ００４の合成
化合物ＷＸ００４−５（２００．００ｍｇ、５５０．３９ｕｍｏｌ）を酢酸エチル（４．００ｍＬ）に溶解して、０℃で塩酸酢酸エチル（４Ｍ、１３７．６０ｕＬ）を加え、反応させながら２０℃で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去して、得られた残留物を分取クロマトグラフィー（塩酸系）により分離し、目標化合物ＷＸ００４を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.42(br s, 3H), 7.93 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 7.24-7.48 (m, 1H), 7.20 (br d, J=8.78 Hz, 2H), 4.76 (br d, J=2.76 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H)、19F NMR (376 MHz, DMSO-d6)δ -122.43 (br s, 1F)、MS m/z: 264.4 [M+H]+。
【０１２９】
実施例２：ＷＸ００８
【化９６】
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合成スキーム：
【化９７】
0006861858.tif 000111
ステップ１：化合物ＷＸ００８−２の合成
化合物ＷＸ００８−１（２．００ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）及び１,１−ジメトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチルアミン（８．８１ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ、９．６８ｍＬ）溶液を１２０℃で３時間反応させた。減圧濃縮させて、残留物をジオキサン２０．００ｍＬ及び酢酸２５．００ｍＬに溶解し、系に水酸化ナトリウム（１Ｍ、１８．５２ｍＬ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．２９ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で３時間反応させ、９０℃で１６時間反応させた。反応終了後、水８０．００ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル２５０．００ｍＬで抽出し、有機層を分離し、減圧濃縮させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製し、化合物ＷＸ００８−２を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.05 (d, J=9.03 Hz, 2H), 6.74-7.10 (m, 2H), 3.73-3.97 (m, 3H), 2.45 (s, 3H)。
ステップ２：  化合物ＷＸ００８−３の合成
化合物ＷＸ００８−３の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.37 - 8.25 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.12(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.74 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 3.62(br d, J=15.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.04 (m, 1H), 2.78 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 2.60 (br d, J=14.6 Hz, 2H), 1.91 - 1.72(m, 4H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)、MS m/z: 177.2[M+H]+。
ステップ３：  化合物ＷＸ００８−４の合成
化合物ＷＸ００８−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 364.4 [M+H]+。
ステップ４：化合物ＷＸ００８の合成
化合物ＷＸ００８の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ 7.75 (br d, J=9.03 Hz, 2H), 7.06 (6, J=84.00 Hz, 1H), 6.96 (br d, J=8.53 Hz, 2H), 4.58 (br d, J=2.51 Hz, 2H), 3.78 (br s, 2H), 2.24 (s, 3H)、19F NMR (377 MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ -120.31 (s, 1F)、MS m/z: 264.4 [M+H]+。
【０１３０】
実施例３：ＷＸ００９
【化９８】
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合成スキーム：
【化９９】
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ステップ１：化合物ＷＸ００９−２の合成
化合物ＷＸ００９−１（１０．００ｇ、８３．９５ｍｍｏｌ）をアセトン（１００．００ｍＬ）に溶解して、炭酸カリウム（２３．２１ｇ、１６７．９０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１９．４４ｇ、１３６．９６ｍｍｏｌ、８．５３ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて、粗製品を酢酸エチル１００．００ｍＬに溶解して、ろ過し、ろ液を濃縮させて、化合物ＷＸ００９−２を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H)。
ステップ２：化合物ＷＸ００９−３の合成
炭酸カリウム（１．８７ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）を化合物ＷＸ００９−２（１．８０ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）とアセチルヒドラジン（１．００ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０．００ｍＬ）混合液に加え、１５０℃でマイクロ波反応を２時間行った。反応終了後、水２０．００ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、酢酸エチル（２０．００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併して、それぞれ水２０．００ｍＬ及び食塩水２０．００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させた。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１−１：１）により精製し、化合物ＷＸ００９−３を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.00 - 7.89 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J=2.3, 8.8 Hz, 3H), 6.08 (br s, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.53 - 2.42(m, 3H)。
ステップ３：化合物ＷＸ００９−４の合成
化合物ＷＸ００９−３（２００．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の臭化水素酸酢酸（１０．００ｍＬ）溶液を１００℃で密閉管において１２時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて、粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１：０−１０：１）により精製し、化合物ＷＸ００９−４を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.81 - 7.76 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 2.57 - 2.32(m, 3H)。
ステップ４：化合物ＷＸ００９−５の合成
化合物ＷＸ００９−４（１００．００ｍｇ、５７０．８１ｕｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、２５℃で順次トリエチルアミン（１７３．２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ2Ｏ（１４９．４９ｍｇ、６８４．９７ｕｍｏｌ）を加え、反応を２５℃で保持し、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）により反応終了が確認されると、ＬＣＭＳにより目標分子量を検出した。水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を回転蒸発により乾固させて、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：３）により精製し、目標生成物ＷＸ００９−５を得た。c1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)、MS m/z: 276.3 [M+H]+。
ステップ５：化合物ＷＸ００９−６の合成
化合物ＷＸ００９−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 8.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02- 6.92(m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.02(br s, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.69 (s, 9H), 1.42(s, 9H)、MS m/z: 463.5 [M+H]+。
ステップ６：化合物ＷＸ００９の合成
化合物ＷＸ００９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.62(d, J=3.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)、MS m/z: 363.5 [M+H]+。
【０１３１】
実施例４：ＷＸ０１４
【化１００】
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合成スキーム：
【化１０１】
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ステップ１：化合物ＷＸ０１４−２の合成
化合物ＷＸ０１４−２の合成は、実施例３のステップ１の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H)、MS m/z: 276.3 [M+H]+。
ステップ２：化合物ＷＸ０１４−３の合成
化合物ＷＸ０１４−２（２．２０ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１．１８ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２０．９５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００ｍＬ）混合液を１１０℃で１６時間反応させた。反応終了後、氷水１５０．００ｍＬを加えて反応をクエンチさせ、１５分間撹拌し続け、１２Ｍ塩酸を加えてｐＨを１−２に調整し、ろ過して化合物ＷＸ０１４−３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.90-8.10 (m, 2H), 7.04-7.27 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.42(br s, 1H)。
ステップ３：化合物ＷＸ０１２−４の合成
化合物ＷＸ０１２−３（５００．００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７８４．４８ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（４６３．８９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、３１７．７３ｕＬ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）溶液を２０℃で１６時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離して、水５０ｍＬで洗浄し、有機相を減圧濃縮させて、化合物ＷＸ０１２−４を得た。MS m/z: 205.2[M+H]+。
ステップ４：化合物ＷＸ０１４−５の合成
化合物ＷＸ０１４−５の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.81-8.00 (m, 2H), 6.84-6.95 (m, 2H), 4.71 (q, J=7.53 Hz, 2H), 1.55 (t, J=7.28 Hz, 3H)、MS m/z: 191.2[M+H]+。
ステップ５：化合物ＷＸ０１４−６の合成
化合物ＷＸ０１４−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 378.4 [M+H]+。
ステップ６：化合物ＷＸ０１４の合成
化合物ＷＸ００４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.22(br s, 3H), 8.02(d, J=8.53 Hz, 2H), 7.25-7.47 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.03 Hz, 2H), 4.71-4.78 (m, 2H), 4.71 (d, J=2.51 Hz, 2H), 3.64 (br s, 2H), 1.57 (t, J=7.28 Hz, 3H)、MS m/z: 278.3 [M+H]+。
【０１３２】
実施例５：ＷＸ０１６
【化１０２】
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合成スキーム：
【化１０３】
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ステップ１：化合物ＷＸ０１６−２の合成
化合物としてシクロプロピオニトリル（５．００ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．５１ｇ、７６．０２ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（５．１８ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ）の水（１２．００ｍＬ）及びエタノール（１２０．００ｍＬ）の溶液を２５℃で２０時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮させて、粗製品をエタノール２００ｍＬに溶解して懸濁液を得て、ろ過し、ろ液を減圧濃縮させて、化合物ＷＸ０１６−２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.72(br s, 1H), 5.12-5.34 (m, 2H), 1.28-1.38 (m, 1H), 0.62-0.67 (m, 2H), 0.55-0.61 (m, 2H)。
ステップ２：化合物ＷＸ０１６−３の合成
化合物ＷＸ０１６−２（１．４０ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンゾイルクロリド（４．７７ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０．００ｍＬ）混合液を１３０℃で１時間反応させた。反応終了後、水２００．００ｍＬ及び酢酸エチル３００．００ｍＬを加え、有機相を分離して、有機相をそれぞれ１Ｍ塩酸（２００．００ｍＬ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム（２００．００ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮させて、有機相をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１−１０：１）により精製し、化合物ＷＸ０１６−３を得た。MS m/z: 217.2[M+H]+
ステップ３：化合物ＷＸ０１６−４の合成
化合物ＷＸ０１６−４の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。MS m/z: 203.2[M+H]+。
ステップ４：化合物ＷＸ０１６−５の合成
化合物ＷＸ０１６−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。 MS m/z: 390.4 [M+H]+。
ステップ５：化合物ＷＸ０１６の合成
化合物ＷＸ０１６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.32(br s, 3H), 8.02(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.24-7.46 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.75 (br d, J=2.5 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.05-1.14 (m, 2H), 0.91-1.02ppm (m, 2H)、19F NMR (DMSO-d6, 377MHz)δ -122.09 ppm (s, 1F)、MS m/z:290.4 [M+H]+。
【０１３３】
実施例６：ＷＸ０１７
【化１０４】
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合成スキーム：
【化１０５】
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ステップ１：化合物ＷＸ０１７−２の合成
化合物ＷＸ０１７−２の合成は、実施例５のステップ１の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.65 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.81 (s, 2H)。
ステップ２：化合物ＷＸ０１７−３の合成
化合物ＷＸ０１７−３の合成は、実施例５のステップ２の合成方法を参照した。MS m/z: 252.9 [M+H]+。
ステップ３：化合物ＷＸ０１７−４の合成
化合物ＷＸ０１７−４の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。 MS m/z: 238.8 [M+H]+。
ステップ４：化合物ＷＸ０１７−５の合成
化合物ＷＸ０１７−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。 MS m/z: 370.1 [M-56+H]+。
ステップ５：化合物ＷＸ０１７の合成
化合物ＷＸ０１７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.39 (br s, 3H), 8.17 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 8.09 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 7.62(br s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (br d, J=8.0 Hz, 2H), 4.80 (br s, 2H), 3.63 ppm (br s, 2H).19F NMR (DMSO-d6, 377MHz): δ=-122.06 ppm (s, 1F).MS m/z:326.0 [M+H]+。
【０１３４】
実施例７：ＷＸ０１９
【化１０６】
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合成スキーム：
【化１０７】
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ステップ１：化合物ＷＸ０１９−２の合成
化合物ＷＸ０１９−２の合成は、実施例５のステップ１の合成方法を参照した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.89 (br s, 1H), 5.21 (br s, 2H), 1.08 ppm (s, 9H)．
ステップ２：化合物ＷＸ０１９−４の合成
化合物ＷＸ０１９−４の合成は、実施例５のステップ２の合成方法を参照した。MS m/z: 232.9 [M+H]+
ステップ３：化合物ＷＸ０１９−５の合成
化合物ＷＸ０１９−５の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。 MS m/z: 218.9 [M+H]+。
ステップ４：化合物ＷＸ０１９−６の合成
化合物ＷＸ０１９−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。 MS m/z: 350.1 [M-tBu+H]+。
ステップ５：化合物ＷＸ０１９の合成
化合物ＷＸ０１９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ=8.30 (br s, 3H), 8.06 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25-7.48 (m, 1H), 7.22(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.36 ppm (s, 9H)．
【０１３５】
実施例８：ＷＸ０２１
【化１０８】
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合成スキーム：
【化１０９】
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ステップ１：化合物ＷＸ０２１−３の合成
化合物ＷＸ０２１−１（２０６．９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＷＸ０２１−２（１９８．７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８８．９０ｍｇ、２５０．０１ｕｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４５．５３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）混合物を、窒素ガス保護下、８５℃で、３時間反応させた。反応終了後、冷却して１Ｍ塩酸を加えてｐＨを６に調整した。水２０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、化合物ＷＸ０２１−３を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.77 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.35 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.63 (br s, 1H)
ステップ２：化合物ＷＸ０２１−４の合成
化合物ＷＸ０２１−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.77 (d, J=4.7 Hz, 2H), 8.44 - 8.38 (m, J=8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 - 6.62(m, 1H), 4.79 (br s, 1H), 4.53 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 4.03 (br d, J=4.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０２１の合成
化合物ＷＸ０２１の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.85 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.46 - 8.09 (m, 5H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.71 (br s, 2H), 3.63 (br s, 2H)
【０１３６】
実施例９：ＷＸ０２２
【化１１０】
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合成スキーム：
【化１１１】
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ステップ１：化合物ＷＸ０２２−３の合成
化合物ＷＸ０２２−１（２０６．９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ＷＸ０２２−２（２２２．５６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ
パラジウム（ＩＩ）（９４．１６ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２６４．９８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．００ｍＬ）混合物を、窒素ガス保護下、８５℃で３時間反応させた。反応終了後、冷却して１Ｍ塩酸を加えてｐＨを６に調整した。水１０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、水相をＮａＨＣＯ3（ａｑ）でｐＨを８に調整した。酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、化合物ＷＸ０２２−３を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.81 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 6.90 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
ステップ２：化合物ＷＸ０２２−４の合成
化合物ＷＸ０２２−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.50 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 4.02(br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０２２の合成
化合物ＷＸ０２２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.24 (br s, 3H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.68 (br s, 1H), 3.62(br s, 2H)
【０１３７】
実施例１０：ＷＸ０２３
【化１１２】
0006861858.tif 000126
合成スキーム：
【化１１３】
0006861858.tif 000127
ステップ１：化合物ＷＸ０２３−３の合成
化合物ＷＸ０２３−１（３２２．７６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＷＸ０２３−２（（３００．００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２２５．３３ｍｇ、１９５．００ｕｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５３９．０２ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５．００ｍＬ）混合物を、窒素ガス保護下、９０℃で４時間反応させた。反応終了後、冷却して１Ｍ塩酸を加えてｐＨを６に調整した。水１０ｍＬを加えて希釈し、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）を通して、化合物ＷＸ０２３−３を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 5.44 (s, 1 H)7.00 (d, J=8.41 Hz, 2H)7.34 - 7.37 (m, 2H)7.59 (br d, J=9.41 Hz, 1 H)7.76 (br d, J=5.77 Hz, 1 H)8.19 (d, J=8.66 Hz, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０２３−４の合成
化合物ＷＸ０２３−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.36 (s, 9 H)3.39 - 3.49 (m, 2H)3.80 (br s, 2H)4.58 (br d, J=2.76 Hz, 2H)7.20 (br d, J=8.78 Hz, 3 H)7.39 - 7.45 (m, 2H)7.76 - 7.81 (m, 2H)8.16 (d, J=8.66 Hz, 2H)
ステップ３：化合物ＷＸ０２３の合成
化合物ＷＸ０２３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.65 (br s, 2H)4.74 (br s, 2H)7.24 (d, J=8.91 Hz, 2H)7.28 - 7.50 (m, 3 H)7.77 (td, J=4.55, 2.82Hz, 2H)8.11 (br s, 3 H)8.19 (d, J=8.91 Hz, 2H)
【０１３８】
実施例１１：ＷＸ０２４
【化１１４】
0006861858.tif 000128
合成スキーム：
【化１１５】
0006861858.tif 000129
ステップ１：化合物ＷＸ０２４−３の合成
化合物ＷＸ０２４−３の合成は、実施例８のステップ１の合成方法を参照した。ESI,[M+1]+=192。
ステップ２：化合物ＷＸ０２４−４の合成
化合物ＷＸ０２４−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.69 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.48 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.01 (br d, J=5.6 Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 1.43 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０２４の合成
化合物ＷＸ０２４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.31 (br s, 3H), 8.01 - 7.92(m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.60 (br s, 2H)
【０１３９】
実施例１２：ＷＸ０２５
【化１１６】
0006861858.tif 000130
合成スキーム：
【化１１７】
0006861858.tif 000131
ステップ１：化合物ＷＸ０２５−３の合成
化合物ＷＸ２５−３の合成は、実施例８のステップ１の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.65 (br s, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.81 (s, 2H)。
ステップ２：化合物ＷＸ０２５−４の合成
化合物ＷＸ０２５−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 363.4 [M+H]+。
ステップ３：化合物ＷＸ０２５の合成
化合物ＷＸ０２５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.47 (s, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 3H), 4.62(s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.45 (br, 4H)
【０１４０】
実施例１３：ＷＸ０２６
【化１１８】
0006861858.tif 000132
合成スキーム：
【化１１９】
0006861858.tif 000133
ステップ１：化合物ＷＸ０２６−３の合成
化合物ＷＸ２５−３の合成は、実施例８のステップ１の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.47 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.46-3.47 (m,4H)．
ステップ２：化合物ＷＸ０２６−４の合成
化合物ＷＸ０２５−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 363.4 [M+H]+。
ステップ３：化合物ＷＸ０２６の合成
化合物ＷＸ０２５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.47 (s, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.06-7.27 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.46-3.47 (m,4H)．
【０１４１】
実施例１４：ＷＸ０２８
【化１２０】
0006861858.tif 000134
合成スキーム：
【化１２１】
0006861858.tif 000135
ステップ１：化合物ＷＸ０２８−２の合成
ＷＸ０２８−１（５．００ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１４．５８ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）及び炭酸カリウム（２９．０１ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）をＥｔＯＨ（２００．００ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、系を８０℃で１２時間撹拌し、系を降温して、次に、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させて、粗製品ＷＸ０２８−２を得た。 1H NMR (400 MHz, MeOD)δ 7.30-7.35 (m, 2H), 6.61-6.65(m, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０２８−３の合成
ＷＸ０２８−２（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と無水酢酸（８０５．１８ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を１２０℃で１０ｈ一緒に加熱した。系にメタノール（２０ｍｌ）を加え、水ポンプで乾固するまで濃縮させ、粗製品を得て、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）を通して精製し、ＷＸ０２８−３を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.94-7.96 (m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 6.90-6.94(m, 2H), 2.64 (s, 3H)。
ステップ３：化合物ＷＸ０２８−４の合成
化合物ＷＸ０２８−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.99-8.01 (m, 2H), 7.01-7.03 (m, 2H), 6.68-6.88 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02-4.03 (m,2H), 2.79 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.42(s, 9H)
ステップ４：化合物ＷＸ０２８の合成：
化合物ＷＸ０２５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.14 (s, 3H), 7.95-7.97 (m, 2H), 7.25-7.46 (m, 1H), 7.16-7.18 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.64 (s,3H)．
【０１４２】
実施例１５：ＷＸ０３３
【化１２２】
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合成スキーム：
【化１２３】
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ステップ１：化合物ＷＸ０３３−２の合成
化合物ＷＸ０３３−１（２．７０ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、１．００ｅｑ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．５２ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）の水（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）の混合溶液に炭酸ナトリウム（１．０５ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０３３−２を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.10 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 3H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 3H), 2.06 (s, 1H), 1.63 (br s, 3H), 1.27 (t, J=7.2Hz, 1H)
ステップ２：化合物ＷＸ０３３−３の合成
化合物ＷＸ０３３−２（２．００ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とピリジン（１０４．６６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１０６．７９ｕＬ、０．１０ｅｑ）のジクロロメタン溶液（２０．００ｍＬ）にクロロスクシンイミド（２．１２ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、４０℃で２時間撹拌した。反応液をジ塩素で希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させて、茶色油状化合物ＷＸ０３３−３を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.80 - 7.76 (m, 2H), 6.94 - 6.90 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)
ステップ３：化合物ＷＸ０３３−５の合成
ＷＸ０３３−３（５００．００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、ＷＸ０３３−４（７３７．８１ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ）及び亜硝酸ｔ−ブチル（５５４．７９ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、６３７．６８ｕＬ、２．００ｅｑ）のアセトニトリル溶液（３０．００ｍＬ）に炭酸カリウム（５５７．６８ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加えた。得られたものを８０℃の高圧釜において１時間反応させた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させてシリカゲルカラム（（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）を通し、化合物ＷＸ０３３−５を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.97 - 7.89 (m, 3H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.42- 7.34 (m, 1H), 7.12- 7.04 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
ステップ４：化合物ＷＸ０３３−６の合成
化合物ＷＸ０３３−６の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H)
ステップ５：化合物ＷＸ０３３−７の合成
化合物ＷＸ０３３−７の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.02- 7.90 (m, 3H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.91 - 6.68 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.54 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 4.04 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 1.42(s, 9H)
ステップ６：化合物ＷＸ０３３の合成
化合物ＷＸ０３３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.37 (br s, 3H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.24 (m, 4H), 4.77 (br s, 2H), 3.65 (br s, 2H)
【０１４３】
実施例１６：ＷＸ０３４
【化１２４】
0006861858.tif 000138
合成スキーム：
【化１２５】
0006861858.tif 000139
ステップ１：化合物ＷＸ０３４の合成
ＷＸ０３４−１（１４７．０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、）及びＢＢ−５（２３３．４９ｍｇ）をメタノール（６．００ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（１９８．２０ｍｇ）を加え、８０℃で１４時間反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合併して乾燥させて回転蒸発により乾固させた。粗製品を分取ＨＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ：  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００×３０５ｕ；ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ：  ［ｗａｔｅｒ（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：  １０％−３５％，１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ０３４を得た。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.20 - 6.95 (m, 3H), 4.63 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.22- 2.15 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 2H)
【０１４４】
実施例１７：ＷＸ０３５
【化１２６】
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合成スキーム：
【化１２７】
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ステップ１：化合物ＷＸ０３５の合成
化合物ＷＸ０３５（１４７．０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, D2O)δ 7.86-7.88 (m, 2H), 7.01-7.24 (m, 3H), 4.70 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.46 (s, 9H)
【０１４５】
実施例１８：ＷＸ０３６
【化１２８】
0006861858.tif 000142
合成スキーム：
【化１２９】
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ステップ１：化合物ＷＸ０３６の合成
化合物ＷＸ０３６（１４７．０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23 (s, 3H), 4.65 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.86 (d, J=1.8 Hz, 2H)
【０１４６】
実施例１９：ＷＸ０３９
【化１３０】
0006861858.tif 000144
合成スキーム：
【化１３１】
0006861858.tif 000145
ステップ１：化合物ＷＸ０３９−３の合成
ＷＸ０３９−１（５００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＷＸ０３９−２（３３７．７１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及び炭酸カリウム（５０４．４７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を一緒に１３０℃で２ｈ加熱した。メタノール（５ｍｌ）を加えてろ過し、ろ液を水ポンプで乾固するまで濃縮させて、粗製品を得て、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１  ｔｏ  ２：１）を通し、ＷＸ０３９−３を得た。M/z: 176.2[M+H]
ステップ２：化合物ＷＸ０３９−４の合成
化合物ＷＸ０３９−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。MS m/z: 363.2[M+H]。
ステップ３：化合物ＷＸ０３９の合成
化合物ＷＸ０３９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, MeOD)8.02-8.02(m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.17-7.37 (m, 3H), 4.73-4.74 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)
【０１４７】
実施例２０：ＷＸ０４０
【化１３２】
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合成スキーム：
【化１３３】
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ステップ１：化合物ＷＸ０４０−１の合成
化合物ＢＢ−６（３００．００ｍｇ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（９６．１０ｍｇ）のエタノール溶液を、窒素ガス保護下、８５℃で５時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１  ｔｏ  ５：１）を通して精製し、化合物ＷＸ０４０−１を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.14 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.15 (q, J=7.2Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H)。
ステップ２：化合物ＷＸ０４０−２の合成
化合物ＷＸ０４０−１（９０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸溶液を２５℃で１４時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させた。粗製品を塩化水素の酢酸エチルで結晶化して、ＷＸ０４０−２を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.50 (s, 1H), 7.62(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.90 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４０−３の合成
化合物ＷＸ０４０−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.05 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.86 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 4.68 (br d, J=3.8 Hz, 2H), 4.43 (br s, 2H), 3.94 (br s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)
ステップ４：化合物ＷＸ０４０の合成
化合物ＷＸ０４０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。
1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=8.09 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.10 - 6.86 (m, 3H), 4.47 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 1.96 (s, 3H)
【０１４８】
実施例２１：ＷＸ０４１
【化１３４】
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合成スキーム：
【化１３５】
0006861858.tif 000149
ステップ１：化合物ＷＸ０４１−１の合成
化合物ＷＸ０４１−１の合成は、実施例２０のステップ１の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.49 - 7.26 (m, 5H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
ステップ２：化合物ＷＸ０４１−２の合成
化合物ＷＸ０４１−２の合成は、実施例２０のステップ２の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.72(br s, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.03 - 6.82(m, 2H), 2.22(s, 3H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４１−３の合成
化合物ＷＸ０４１−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.57 - 7.36 (m, 3H), 6.97 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.00 (br s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.21 - 2.19 (m, 3H), 1.41 (s, 9H)
ステップ４：化合物ＷＸ０４１の合成
化合物ＷＸ０４１の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.99 (br s, 3H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.22(m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.60 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H)
【０１４９】
実施例２２：ＷＸ０４２
【化１３６】
0006861858.tif 000150
【化１３７】
0006861858.tif 000151
ステップ１：化合物ＷＸ０４２−３の合成
ＷＸ０４２−１（２０．００ｍｇ、５０．８４ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）をジクロロメタン（１．００ｍＬ）に溶解し、次に、トリエチルアミン（７．７２ｍｇ、７６．２９ｕｍｏｌ、１０．５８ｕＬ、１．５０ｅｑ）ＨＡＴＵ（２３．２０ｍｇ、６１．０１ｕｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加えた。系を２０℃で５ｈ撹拌し、系にジクロロメタン（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）を加え、有機相を水ポンプで乾固するまで濃縮させ、ＷＸ０４２−３を得た。MS m/z: 471.1 [M+Na]
ステップ２：化合物ＷＸ０４２の合成
化合物ＷＸ０４２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。HNMR (400MHz, D2O)δ8.04-8.07 (m, 2H), 7.01-7.21 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)
【０１５０】
実施例２３：ＷＸ０４４
【化１３８】
0006861858.tif 000152
合成スキーム：
【化１３９】
0006861858.tif 000153
ステップ１：化合物ＷＸ０４４−２の合成
化合物ＷＸ０４４−１（５．００ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ、）、塩酸ヒドロキシルアミン（１４．５８ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９．０１ｇ、２０９．８５ｍｍｏｌ）のエタノール混合物（２００．００ｍＬ）を、窒素ガス保護下、８０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、ｐＨを８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×６）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０４４−２を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=9.58 (br s, 1H), 7.44 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.62(s, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０４４−４の合成
０℃で化合物ＷＸ０４４−３（４１２．２１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、３５８．４４  ｕＬ）をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０９．２１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、６８８．１２ｕＬ）及びＷＸ０４４−２（５９９．４７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）混合物に加え、得られたものを、窒素ガス保護下、８０℃で４時間反応させた。反応液を水２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させた。得られたものをトルエン１５ｍＬに加えて８０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水洗し（２０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラムを通して分離した。ＷＸ０４４−４を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=10.09 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 1H), 1.32- 1.10 (m, 4H), 0.98 - 0.71 (m, 1H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４４−５の合成
化合物ＷＸ０４４−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。1H NMR (400MHz
, CHLOROFORM-d)δ=7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 - 6.92(m, 2H), 6.87 - 6.63 (m,
1H), 4.85 - 4.61 (m, 1H), 4.47 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.89 (m, 2H), 3.8
8 - 3.66 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.29 - 1.26 (m, 2H), 1.2
5 - 1.22(m, 2H）
ステップ４：化合物ＷＸ０４４の合成
化合物ＷＸ０４４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (
400MHz, DMSO-d6)δ=8.39 (br s, 3H), 7.92(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 1H
), 7.16 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.73 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.47 -
2.31 (m, 1H), 1.34 - 1.12(m, 4H）
【０１５１】
実施例２４：ＷＸ０４５
【化１４０】
0006861858.tif 000154
合成スキーム：
【化１４１】
0006861858.tif 000155
ステップ１：化合物ＷＸ０４５−２の合成
化合物ＷＸ０４５−２の合成は、実施例２３のステップ２の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=10.10 (s, 1H), 7.88 - 7.77 (m, J=8.7 Hz, 2H), 6.96 - 6.86 (m, J=8.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
ステップ２：化合物ＷＸ０４５−３の合成
化合物ＷＸ０４４−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.48 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 4.00 (br d, J=5.3 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４５の合成
化合物ＷＸ０４４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.31 (br s, 3H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.47 - 7.24 (m, 1H), 7.22- 7.13 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 3.63 (br s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.57 - 2.52(m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 9H)
【０１５２】
実施例２５：ＷＸ０４８
【化１４２】
0006861858.tif 000156
合成スキーム：
【化１４３】
0006861858.tif 000157
ステップ１：化合物ＷＸ０４８−１の合成
化合物ＷＸ０１４−３（３５２．３６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）、硫酸（１９６．１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１０６．６１ｕＬ、１．００ｅｑ）及びｔ−ブタノール（２９６．４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、３８０．１０ｕＬ，  ２．００ｅｑ）のトリフルオロ酢酸混合物を、窒素ガス保護下、６０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、水１００ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０４８−１を得た。ESI m/z: [M+H]+= 233.1
ステップ２：化合物ＷＸ０４８−２の合成
化合物ＷＸ０４８−２の合成は、実施例１のステップ３を参照した。ESI m/z: [M-H]-=217.2。
ステップ３：化合物ＷＸ０４８−３の合成
化合物ＷＸ０４８−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M-tBu+H]+=350.2。
ステップ４：化合物ＷＸ０４８の合成
化合物ＷＸ０４８の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.25 (br s, 3H), 8.02(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.74 (s, 9H)
【０１５３】
実施例２６：ＷＸ０４９
【化１４４】
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合成スキーム：
【化１４５】
0006861858.tif 000159
ステップ１：化合物ＷＸ０４９−１の合成
化合物ＷＸ０１４−３（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロピルホウ酸（５８５．０８ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、酢酸銅（６１８．５８ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１  ｅｑ）、炭酸ナトリウム（７２１．９４ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び４−ｔ−ブチル−２−（４−ｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（１．１０ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、３Ａ  分子篩（６００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）混合物を、窒素ガス保護下、７５℃で１６時間反応させた。固体をろ過除去して、ろ液をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を無水硫酸で乾燥させて、回転蒸発により乾固させて、シリカゲルカラムを通して精製し、ＷＸ０４９−１を得た。ESI m/z: [M+H]+=217.1
ステップ２：化合物ＷＸ０４９−２の合成
化合物ＷＸ０４９−２の合成は、実施例１のステップ３を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 4.25 (tt, J=3.7, 7.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.43 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H)
ステップ３：化合物ＷＸ０４９−３の合成
化合物ＷＸ０４９−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M-tBu+H]+=334.2。
ステップ４：化合物ＷＸ０４９の合成
化合物ＷＸ０４９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.13 (m, 3H), 4.74 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 4.44 (tt, J=3.7, 7.4 Hz, 1H), 3.61 (br d, J=4.3 Hz, 2H), 1.43 - 1.20 (m, 4H)
【０１５４】
実施例２７：ＷＸ０５２
【化１４６】
0006861858.tif 000160
合成スキーム：
【化１４７】
0006861858.tif 000161
ステップ１：化合物ＷＸ０５２−３の合成
化合物ＷＸ０５２−１（２５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を水素化ナトリウム（８１．５５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３３．９８ｕＬ、６０％純度、１．２ｅｑ）に加えた。得られたものを２５℃で半時間反応させた。ＷＸ０５２−２（３１７．８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、２１３．２９ｕＬ、１ｅｑ）及びヨウ化銅（Ｉ）（６４７．２１ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。得られたものを、窒素ガス保護下、１４５℃で１２時間反応させた。反応液に０℃で水１００ｍＬを加えてクエンチさせ、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を塩水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過して、回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラムにより精製し、ＷＸ０５２−３を得た。ESI m/z: [M+H]+=254.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０５２−４の合成
化合物ＷＸ０５２−４の合成は、実施例１のステップ３を参照した。ESI m/z: [M-H]-=238.0
ステップ３：化合物ＷＸ０５２−５の合成
化合物ＷＸ０５２−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M+H]+=427.3
ステップ４：化合物ＷＸ０５２の合成
化合物ＷＸ０５２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.71 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 6.99 (m, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 1H), 3.94 - 3.65 (m, 4H)
【０１５５】
実施例２８：ＷＸ０５４
【化１４８】
0006861858.tif 000162
合成スキーム：
【化１４９】
0006861858.tif 000163
ステップ１：化合物ＷＸ０５４−３の合成
化合物ＷＸ０５４−１（１ｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物ＷＸ０５４−２（８５６．４７ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にメタ重亜硫酸ナトリウム（３９９．９８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３３３．３２ｕＬ，  ０．３ｅｑ）を加えた。得られたものを１４０℃で６ｈｒ反応させた。反応液に氷水３０ｍＬを注入して３０ｍｉｎ撹拌した。ろ過して固体を収集し、ろ過ケーキを石油エーテルＰＥ（２ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させてＷＸ０５４−３を得た。ESI m/z: [M+H]+=245.2
ステップ２：化合物ＷＸ０５４−４の合成
化合物ＷＸ０５２−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=13.11 - 12.85 (m, 1H), 8.10 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.80 - 7.54 (m, 2H), 7.22- 7.08 (m, 4H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.00 (s, 1H), 1.35 (s, 9H)
ステップ３：化合物ＷＸ０５４の合成
化合物ＷＸ０５４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)Shift=8.40 (br dd, J=8.3, 13.3 Hz, 6H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.56 - 7.26 (m, 4H), 4.82(br s, 2H), 3.75 - 3.52(m, 2H)
【０１５６】
実施例２９：ＷＸ０５６
【化１５０】
0006861858.tif 000164
合成スキーム：
【化１５１】
0006861858.tif 000165
ステップ１：化合物ＷＸ０５６−２の合成
化合物ＷＸ０５６−１（２ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタンの懸濁液に塩化オキサリル（２．７２ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ、２ｅｑ）及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９．１７ｍｇ、５３５．９３ｕｍｏｌ、４１．２３ｕＬ、０．０５ｅｑ）を滴下した。得られたものを２０℃で３時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０５６−２を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ０５５−３の合成
化合物ＷＸ０５５６−３の合成は、実施例５のステップ２を参照した。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.99 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.22- 2.13 (m, 1H), 1.18 - 1.01 (m, 4H)
ステップ３：化合物ＷＸ０５６−４の合成
化合物ＷＸ０５６−４の合成は、実施例１のステップ３を参照した。ESI m/z: [M+H]+=237.2
ステップ４：化合物ＷＸ０５６−５の合成
化合物ＷＸ０５６−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M+H]+=424.4
ステップ５：化合物ＷＸ０５６の合成
化合物ＷＸ０５６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.39 (br s, 3H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.25 (m, 2H), 7.21 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.81 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H), 1.05 - 0.90 (m, 2H)
【０１５７】
実施例３０：ＷＸ０６２
【化１５２】
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合成スキーム：
【化１５３】
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ステップ１：化合物ＷＸ０６２−２の合成
化合物ＢＢ−７（３．３０ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びトリエチルアミン（１．３８ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、１．００ｅｑ）のメタノール溶液（３．００ｍＬ）に化合物ＷＸ０６２−１（１．３７ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加えた。得られたものを８５℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１）により分離し、ＷＸ０６２−２を得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 7.86 (br d, J=8.00 Hz, 2H)7.41 - 7.48 (d, J=8 Hz, 2H)7.37 (t, J=8 Hz, 2H)7.31 (d, J=8 Hz, 1 H)7.07 (d, J=8.00 Hz, 2H)5.13 (s, 2H)1.97 - 2.13 (m, 1 H)1.03 (m, 4 H)．
ステップ２：化合物ＷＸ０６２−３の合成
化合物ＷＸ０６２−３（１．６０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０．００ｍＬ）に０℃で水素化ナトリウム（２１９．６５ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、６０％純度、１．００ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で半時間反応させた。ＳＥＭＣｌ（９１５．５９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、９７１．９６ｕＬ、１．００ｅｑ）を加えて完全に反応させた。反応液を水（８０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０６２−３を得た。
ステップ３：化合物ＷＸ０６２−４の合成
化合物ＷＸ０６２−３（１．２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール溶液（２５ｍＬ）に湿式パラジウム炭素（０．７５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、５％純度）を加え、得られたものをＨ2（１５ｐｓｉ）圧、４０℃で８ｈ反応させた。反応液をろ過して回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０６２−４を得た。ESI m/z: [M+H]+=332
ステップ４：化合物ＷＸ０６２−５の合成
化合物ＷＸ０６２−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。
ステップ５：化合物ＷＸ０６２−６の合成
化合物ＷＸ０６２−５（０．１６ｇ、３０８．４７ｕｍｏｌ、１．００ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）にフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１Ｎ  ｉｎテトラヒドロフラン、  ４０３．２６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ、５．００ｅｑ）を加え、得られたものを６０℃で２４時間反応させた。反応液を水（１０ｍｌ）に注入して酢酸エチル（５ｍｌ×３）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０６２−６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.38 (br s, 3 H)8.08 (d, J=8.8 Hz, 2H)7.26 - 7.56 (m, 1 H)7.20 (d, J=8 Hz, 2H)4.76 (br d, J=4 Hz, 2H)3.65 (d, J=4.0 Hz, 2H)2.25 (m, 1 H)1.11 - 1.23 (m, 4 H)
ステップ６：化合物ＷＸ０６２−７の合成
化合物ＷＸ０６２−６（０．１６ｇ、４１１．９１ｕｍｏｌ、１ｅｑ）のピリジン溶液（８ｍＬ）に０℃でメタンスルホニルクロリド（９４．３７ｍｇ、８２３．８２ｕｍｏｌ、６３．７６ｕＬ、２．００ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で１６時間反応させた。反応液を水（３０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２／１〜１／１）を通して精製し、目標化合物ＷＸ０６２−７を得た。
ステップ７：化合物ＷＸ０６２の合成
化合物ＷＸ０６２の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.16 (br s, 3 H)7.96 (d, J=9.2Hz, 2H)7.22- 7.49 (m, 1 H)7.12(d, J=8.8 Hz, 2H)4.68 (d, J=2.8 Hz, 2H)3.76 (s, 3 H)3.64 (s, 2H)2.59 - 2.70 (m, 1 H)1.10 - 1.27 (m, 4 H)
【０１５８】
実施例３１：ＷＸ０６４
【化１５４】
0006861858.tif 000168
合成スキーム：
【化１５５】
0006861858.tif 000169
ステップ１：化合物ＷＸ０６４−２の合成
化合物ＷＸ０６４−１（６．７ｇ、５２．２７ｍｍｏｌ、１  ｅｑ）及びヒドラジン水和物（４．６２ｇ、７８．４１ｍｍｏｌ、４．４８ｍＬ、８５％純度、１．５  ｅｑ）の混合物を９０℃で３時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０６４−２を得た。ESI m/z [M+1]+=129.3
ステップ２：化合物ＷＸ０６４−３の合成
化合物ＷＸ０６４−３の合成は、実施例３０のステップ１を参照した。ESI m/z [M+1]+=320.3.
ステップ３：化合物ＷＸ０６４−４の合成
化合物ＷＸ０６４−４の合成は、実施例３０のステップ２を参照した。
ステップ４：化合物ＷＸ０６４−５の合成
化合物ＷＸ０６４−４の合成は、実施例３０のステップ３を参照した。
ステップ５：化合物ＷＸ０６４−６の合成
化合物ＷＸ０６４−４の合成は、実施例１のステップ４を参照した。
ステップ６：化合物ＷＸ０６４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.40 (br s, 3 H)8.15 (d, J=8.8 Hz, 2H)7.26 - 7.49 (m, 1 H)7.21 (d, J=8 Hz, 2H)4.77 (d, J=4 Hz, 2H)3.63 (m, 2H)3.37 (m, 1 H)2.08 - 2.19 (m, 2H)1.86 - 1.96 (m, 2H)1.77 - 1.85 (m, 2H)1.65 - 1.74 (m, 2H)．
【０１５９】
実施例３２：ＷＸ０７０
【化１５６】
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合成スキーム：
【化１５７】
0006861858.tif 000171
ステップ１：化合物ＷＸ０７０−２の合成
化合物ＷＸ０７０−１（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びモルホリン（１０９．８７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１１０．９８ｕＬ、１ｅｑ）のエタノール溶液（３ｍＬ）にＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４．４９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、３２９．５０ｕＬ，  １．５ｅｑ）及び４−Ｎ,Ｎ−ジメチルピリジン（７．７０ｍｇ、６３．０６ｕｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、得られたものを２０℃で２時間反応させた。反応液を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０７０−２を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=8.03 - 7.96 (m, 1H), 6.39 (d, J=6.2Hz, 1H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 3.61 (br s, 4H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７０−３の合成
化合物ＷＸ０７０−３の合成は、実施例８のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=258.3
ステップ３：化合物ＷＸ０７０−４の合成
化合物ＷＸ０７０−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=445.5．
ステップ４：化合物ＷＸ０７０の合成
化合物ＷＸ０７０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.34 (br s, 3H), 8.18 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.74 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.88 - 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.69 (m, 4H), 3.62(br s, 2H)
【０１６０】
実施例３３：ＷＸ０７２
【化１５８】
0006861858.tif 000172
合成スキーム：
【化１５９】
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ステップ１：化合物ＷＸ０７２−２の合成
化合物ＷＸ０７２−２の合成は、実施例３０のステップ１を参照した。[M-99]+=340.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 14.47 - 14.97 (m, 1 H)7.97 (d, J=8.00 Hz, 3 H)7.31 - 7.56 (m, 6 H)7.18 (br s, 2H)5.18 (s, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７２−３の合成
化合物ＷＸ０７２−３の合成は、実施例３０のステップ２の合成方法を参照した。[M+H]+=424.2。
ステップ３：化合物ＷＸ０７２−４の合成
化合物ＷＸ０７２−４の合成は、実施例３０のステップ３の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=9.90 (br s, 1H), 8.37 - 8.25 (m, 1H), 8.12(br s, 1H), 8.02(s, 2H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 5.99 - 5.88 (m, 2H), 3.71 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.99 - 0.84 (m, 2H), 0.07 - -0.04 (m, 8H)。
ステップ４：化合物ＷＸ０７２−５の合成
化合物ＷＸ０７２−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z:  [M+Na]+=344.5
ステップ５：化合物ＷＸ０７２の合成
化合物ＷＸ０７２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.30 (br s, 3H), 8.09 - 7.92(m, 3H), 7.76 (br s, 1H), 7.46 - 7.22(m, 1H), 7.16 (br d, J=8.9 Hz, 2H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 3.62(br d, J=4.4 Hz, 2H)。
【０１６１】
実施例３４：ＷＸ０７３
【化１６０】
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合成スキーム：
【化１６１】
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ステップ１：化合物ＷＸ０７３−２の合成
化合物ＷＸ０７３−１（１．１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びトリエチルアミン（７２７．００ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１ｍＬ、１．４８ｅｑ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にＳＥＭ−Ｃｌ（８０８．４１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、８５８．１８ｕＬ、１ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で１時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０７３−２を得た。ESI m/z : [M-TMS+O]-=300.1。
ステップ２：化合物ＷＸ０７３−３の合成
化合物ＷＸ０７３−２（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びモルホリン（１０７．３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１０８．４２ｕＬ、１．１ｅｑ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）においてマイクロ波下、１１０℃で１時間反応させた。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、目標化合物ＷＸ０７３−３を得た。ESI m/z : [M+H]+=363.3
ステップ３：化合物ＷＸ０７３−４の合成
化合物ＷＸ０７３−４の合成は、実施例８のステップ１を参照した。ESI m/z : [M-H]-=375.1。
ステップ４：化合物ＷＸ０７３−５の合成
化合物ＷＸ０７３−５の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z : [M+H]+=564.6。
ステップ５：化合物ＷＸ０７３の合成
化合物ＷＸ０７３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 8.07 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.22(m, 1H), 7.15 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 4.74 (br s, 2H), 3.74 (br s, 6H), 3.59 (br s, 7H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 1H)
【０１６２】
実施例３５：ＷＸ０７４
【化１６２】
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合成スキーム：
【化１６３】
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ステップ１：化合物ＷＸ０７４−２の合成
ＷＸ０４３−３（３．８ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（２．９８ｇ、２９．４３ｍｍｏｌ、４．１０ｍＬ、２ｅｑ）及びＷＸ０７４−１（９２７．８２ｍｇ、２２．０７ｍｍｏｌ、９２７．８２ｕＬ、１．５ｅｑ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）にＨＡＴＵ（８．３９ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で１２時間反応させた。反応液を水１５０ｍＬで希釈して、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０７４−２を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.72(s, 3H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７４−３の合成
ＷＸ０７４−２（２．３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（８４９．２７ｍｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）を１１０℃で１時間反応させた。反応液を１Ｎ塩酸でｐＨを２に調整した。酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル１０：１〜１：１）を通して精製し、ＷＸ０７４−３を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.92- 7.84 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.19 - 7.12(m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.29 (br s, 2H), 5.18 - 5.03 (m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.31 (s, 3H)
ステップ３：化合物ＷＸ０７４−４の合成
化合物ＷＸ０７４−４の合成は、実施例３０のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=178.2．
ステップ４：化合物ＷＸ０７４−５の合成
化合物ＷＸ０７４−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M-tBu+H]+=309．
ステップ５：化合物ＷＸ０７４の合成
化合物ＷＸ０７４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。11H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.33 (br s, 1H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.75 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 3.62(br s, 1H)
【０１６３】
実施例３６：ＷＸ０７５
【化１６４】
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合成スキーム：
【化１６５】
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ステップ１：化合物ＷＸ０７５−１の合成
化合物ＷＸ０６２−２（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（５  ｍＬ）に水素化ナトリウム（８２．３７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５ｅｑ）を加え、次にヨウ化メチル（２３３．８５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１０２．５６ｕＬ、１．２ｅｑ）を加え、得られたものを２５℃で１２時間反応させた。反応液を水１ｍＬでクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて回転蒸発により乾固させて、粗製品をカラムにより精製し、目標化合物ＷＸ０７５−１を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 - 7.56 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 5.16 - 5.10 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.19 - 0.95 (m, 4H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７５−２の合成
化合物ＷＸ０７５−２の合成は、実施例３０のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=216.3．
ステップ３：化合物ＷＸ０７５−３の合成
化合物ＷＸ０７５−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.82(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.19 - 6.92(m, 4H), 4.46 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.77 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.52(m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.12- 0.90 (m, 4H)
ステップ４：化合物ＷＸ０７５の合成
化合物ＷＸ０７５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.31 (br s, 3H), 7.90 (br d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28 (br s, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.36 (br s, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.61 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 4H)
【０１６４】
実施例３７：ＷＸ０７６
【化１６６】
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合成スキーム：
【化１６７】
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ステップ１：化合物ＷＸ０７６−１の合成
合成化合物ＷＸ０７５−３を分離して異性体化合物ＷＸ０７６−１を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.69 - 7.62(m, 2H), 6.98 (s, 4H), 4.51 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.77 (m, 4H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７６の合成
化合物ＷＸ０７６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 7.74 (br d, J=8.7 Hz, 2H), 7.32(br s, 4H), 4.76 (br s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.05 - 0.86 (m, 4H)。
【０１６５】
実施例３８：ＷＸ０７７
【化１６８】
0006861858.tif 000182
合成スキーム：
【化１６９】
0006861858.tif 000183
ステップ１：化合物ＷＸ０７７−１の合成
化合物ＷＸ００７４（５０ｍｇ）、ピリジン（１９．９５ｍｇ）及び塩化ピバロイル（３０．４２ｍｇ）のトルエン混合物（２．００ｍｌ）を、窒素ガス保護下、８０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル  １０：１→５：１→１：１）により精製し、ＷＸ０７７−１を得た。ESI m/z: [M+1]=382.2. 
ステップ２：化合物ＷＸ０７７−２の合成
化合物ＷＸ０７７−２の合成は、実施例３０のステップ３の合成方法を参照した。WX077-1,ESI m/z: [M+1]=262.3．
ステップ３：化合物ＷＸ０７７−３の合成
化合物ＷＸ０７７−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M-56
]=393.2
ステップ４：化合物ＷＸ０７７の合成
化合物ＷＸ０７７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (
400MHz, DMSO-d6). ppm: 1.41 (9H); 3.62(2H, ); 4.69-4.79 (2H); 7.11 (2H, J=8.8
Hz); 7.25-7.47 (1H); 7.98-8.11 (2H); 8.27 (3H, ); 11.35 (1H,)
【０１６６】
実施例３９：ＷＸ１００
【化１７０】
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合成スキーム：
【化１７１】
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ステップ１：化合物ＷＸ１００−２の合成
化合物ＷＸ１００−２の合成は、実施例１６のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]+=395.3。
ステップ２：化合物ＷＸ１００−３の合成
化合物ＷＸ１００−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z : [M+H]+=582.3
ステップ３：化合物ＷＸ１００の合成
化合物ＷＸ１００の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.20 - 3.37 (m, 2H)3.75 - 3.92(m, 8 H)4.72(d, J=3.01 Hz, 2H)6.98 (dd, J=8.72, 2.32Hz, 1 H)7.08 (d, J=2.26 Hz, 1 H)7.22- 7.45 (m, 1 H)7.89 (t, J=8.72Hz, 1 H)8.29 (br s, 2H)。
【０１６７】
実施例４０：ＷＸ０７９
【化１７２】
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合成スキーム：
【化１７３】
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ステップ１：化合物ＷＸ０７９−３の合成
化合物ＷＸ０７９−２（１．１２ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に酢酸（６００．５２ｍｇ）及びＷＸ０７９−１（１．３６ｇ）を加えた。得られたものを２５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮させて回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０７９−３を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 9.90 (s, 1H), 7.90 - 7.82(m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.59 (br s, 2H)
ステップ２：化合物ＷＸ０７９−４の合成
０℃でＷＸ０７９−３（１．９３ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に臭素（２．１６ｇ）及び酢酸ナトリウム（１．６４ｇ）を滴下した。得られたものを２５℃で２時間撹拌した。反応液を水（６０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合併して１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（３０ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、回転蒸発により乾固させてＷＸ０７９−４を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.85 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 3.90 - 3.88 (m, 2H), 3.52(s, 1H)
ステップ３：化合物ＷＸ０７９−５の合成
化合物ＷＸ００７９−４（５００ｍｇ）をアセトニトリル（５．００ｍｌ）に溶解して、０℃で亜硝酸イソプロピル（９１９．１ｍｇ）及び臭化銅（１．７５ｇ）を加え、反応液を２５℃で２時間反応させた。反応液を水（２０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、回転蒸発により乾固させて、得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル  １０：１→５：１→１：１）により精製し、ＷＸ０７９−５を得た。ESI m/z: [M+1]=255.2．
ステップ４：化合物ＷＸ０７９−６の合成
化合物ＷＸ００７９−５（３００ｍｇ）、シクロプロピルアミン（６７１．５２ｍｇ）、酢酸エチル（７６０．０５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．００ｍｌ）に溶解し、７０℃で１２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０７９−６を得た。ESI m/z: [M+1]=232.2．
ステップ５：化合物ＷＸ０７９−７の合成
化合物ＷＸ０７９−７の合成は、実施例１のステップ３を参照した。WX079-7,ESI m/z: [M+1]=218.1．
ステップ６：化合物ＷＸ０７９−８の合成
化合物ＷＸ０７９−８の合成は、実施例１のステップ４を参照した。WX079-8,ESI m/z: [M+1]=405.3
ステップ７：化合物ＷＸ０７９の合成
化合物ＷＸ０７９の合成は、実施例１のステップ５を参照した。WX079,1H NMR (400MHz, DMSO-d6)ppm: 0.58-0.67 (m, 2H); 0.72-0.80 (m, 2H); 2.70 (dd, 1H, J=3.5, 6.7 Hz); 3.59 (d, 2H, J=4.6 Hz); 4.75 (d, 2H, J=2.6 Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.8 Hz); 7.22-7.47 (m, 1H); 7.77 (d, 2H, J=8.9 Hz); 8.45 (s, 3H); 9.03 (s, 1H)．
【０１６８】
実施例４１：ＷＸ０８０
【化１７４】
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合成スキーム：
【化１７５】
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ステップ１：化合物ＷＸ０８０−２の合成
ＷＸ０８０−１（１．１ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｇ）、ヨウ化カリウム（４０２．５５ｍｇ）のアセトニトリル混合物（１０ｍｌ）にｐ−メトキシベンジルクロリド（７５９．５５ｍｇ）を加えた。得られたものを８０℃で２時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、得られたものを酢酸エチル１００ｍｌで希釈して、水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、回転蒸発により乾固させて、ＷＸ０８０−１を得た。ESI m/z: [M-H]+= 348.1。
ステップ２：化合物ＷＸ０８０−３の合成
化合物ＷＸ０８０−３の合成は、実施例４０のステップ４を参照した。[M-H]+= 335.2ESI m/z: [M+H]+= 325.2。
ステップ３：化合物ＷＸ０８０−４の合成
化合物ＷＸ０８０−４の合成は、実施例１６のステップ１を参照した。ESI m/z: [M+H]+= 335.1
ステップ４：化合物ＷＸ０８０−５の合成
化合物ＷＸ０８０−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+= 524.4
ステップ５：化合物ＷＸ０８０の合成
化合物ＷＸ０８０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.86 (br s, 1H), 8.38 (br s, 3H), 7.98 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 7.44 (br s, 3H), 7.19 - 7.08 (m, J=7.8 Hz, 2H), 6.93 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 5.23 (br s, 2H), 4.72(br s, 2H), 3.98 - 3.70 (m, 2H), 2.93 (br s, 1H), 0.83 (br s, 2H), 0.71 (br s, 2H)
【０１６９】
実施例４２：ＷＸ０８１
【化１７６】
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合成スキーム：
【化１７７】
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ステップ１：化合物ＷＸ０８１−１の合成
化合物ＷＸ０８１−１の合成は、実施例４０のステップ４を参照した。ESI m/z: [M+H]+=335.2
ステップ２：化合物ＷＸ０８１−２の合成
化合物ＷＸ０８１−２の合成は、実施例１６のステップ１を参照した。[M-H]-=345.1
ステップ３：化合物ＷＸ０８１−３の合成
化合物ＷＸ０８１−４の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z: [M+H]+=534.5。
ステップ４：化合物ＷＸ０８１の合成
化合物ＷＸ０８１−５の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.21 - 6.97 (m, 1H), 4.63 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.64 - 4.62(m, 1H), 4.64 - 4.62(m, 1H), 4.64 - 4.62(m, 1H), 3.82(s, 2H), 2.69 - 2.62(m, 1H), 0.87 - 0.76 (m, 2H), 0.71 - 0.58 (m, 2H)
【０１７０】
実施例４３：ＷＸ０８２
【化１７８】
0006861858.tif 000192
合成スキーム：
【化１７９】
0006861858.tif 000193
ステップ１：化合物ＷＸ０８２−２の合成
９０℃でｐ−メトキシベンゾニトリル（７９８．８８ｍｇ）及び重炭酸ナトリウム（７５６．０６ｍｇ）のトルエン混合物（２ｍｌ）にＷＸ０８２−１（６０８．５０ｍｇ）のトルエン溶液（２ｍｌ）を加えた。得られたものを９０℃で１２時間反応させた。反応液をろ過して回転蒸発により乾固させて、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１→１５：１→１０：１）により精製し、ＷＸ０８２−２を得た。ESI m/z: [M+H]+=255.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０８２−３の合成
化合物ＷＸ０８２−２（０．１５ｇ）を、シクロプロピルアミン（２．５ｍｌ）に溶解し、マイクロ波により１２０℃で２時間反応させた。反応液を蒸乾して、粗製品をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１→１５：１→１０：１）を通して精製し、ＷＸ０８２−３を得た。ESI m/z: [M+H]+=232.3．
ステップ３：化合物ＷＸ０８２−４の合成
化合物ＷＸ０８２−４の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=218.3．
ステップ４：化合物ＷＸ０８２−５の合成
化合物ＷＸ０８２−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=405.4．
ステップ５：化合物ＷＸ０８２の合成
化合物ＷＸ０８２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1HNMR (400MHz, DMSO-d6). ppm: 0.45-0.55 (m, 2H); 0.57-0.76 (m, 2H); 2.40-2.45 (m, 1H,); 3.65 (s, 2H, ); 4.74 (d, 2H, J=3.1 Hz); 7.21 (d, 2H, J=8.9 Hz); 7.24 (d, 1H, J=2.4 Hz); 7.26-7.49 (m, 1H); 7.97 (d, 2H, J=8.9 Hz); 8.18 (brs, 3H, )
【０１７１】
実施例４４：ＷＸ０８３
【化１８０】
0006861858.tif 000194
合成スキーム：
【化１８１】
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ステップ１：化合物ＷＸ０８３−２の合成
化合物ＷＸ０８３−１（５００ｍｇ）をヒドラジン水和物（１．５２ｇ）に溶解して７０℃で１２時間反応させた。反応液を蒸乾して、ＷＸ０８３−２を得た。ESI m/z: [M+H]+=117.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０８３−３の合成
化合物ＷＸ０８３−３の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z: [M+H]+=308.1
ステップ３：化合物ＷＸ０８３−４の合成
化合物ＷＸ０８３−４の合成は、実施例２２のステップ２を参照した。ESI m/z: [M+H]+=438.4
ステップ４：化合物ＷＸ０８３−５の合成
化合物ＷＸ０８３−５の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=348.3
ステップ５：化合物ＷＸ０８３−６の合成
化合物ＷＸ０８３−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+ =535.3
ステップ６：化合物ＷＸ０８３の合成
化合物ＷＸ０８３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1HNMR (400MHz, DMSO-d6)ppm: 3.36-3.47 (1H); 3.63 (2H, , J=4.8 Hz); 3.74-3.87 (2H); 4.00-4.15 (2H); 4.72(3H, J=2.9 Hz); 7.16 (2H, J=8.9 Hz); 7.22-7.56 (1H); 8.04 (2H,J=8.7 Hz); 8.30 (3H)
【０１７２】
実施例４５：ＷＸ１２２
【化１８２】
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合成スキーム：
【化１８３】
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ステップ１：化合物ＷＸ１２２−２の合成
ＷＸ１２２−１（４ｇ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解して、０℃に降温した。バッチ式でＮａＨ（８４６．３ｍｇ）を加えた。この過程にガスが生じて、０．５Ｈ後、ＭｅＩ（２．６ｇ）を１滴ずつ反応液に滴下し、室温２５℃に緩やかに昇温して１２時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、減圧濃縮させた。この化合物を精製せずにそのまま次のステップに用いた。ESI m/z: [M+H]+= 242
ステップ２：化合物ＷＸ１２２−３の合成
化合物ＷＸ１２２−３の合成は、実施例３４のステップ２を参照した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 3.83(m, 4H),3.69 (s, 3H), 3.20(m, 4H)．
ステップ３：化合物ＷＸ１２２−４の合成
化合物ＷＸ１２２−４の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+= 261。
ステップ４：化合物ＷＸ１２２−５の合成
化合物ＷＸ１２２−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+=448
1HNMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.87 - 7.89 (m, 2H)6.85 - 6.88 (m, 2H)6.59 - 6.79 (m, 1 H)4.40-4.41 (br d, J=4Hz, 2H)3.94 (br d, J=8Hz, 2H)3.79 - 3.80 (m, 4 H)3.68 (s, 3 H)3.16 - 3.18(m, 4 H)1.35 (s, 9 H)
ステップ５：化合物ＷＸ１２２の合成
化合物ＷＸ１２２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。ESI m/z: [M+H]+= 348。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.33 (br s, 3H), 7.88-7.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23-7.44 (d, J=82.4Hz, 1H),7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.68 (br s, 2H), 3.76 (m,1H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.21 (m, 4H)
【０１７３】
実施例４６：ＷＸ０８５
【化１８４】
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合成スキーム：
【化１８５】
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ステップ１：化合物ＷＸ０８５−２の合成
シクロブタンカルボン酸エチルエステル（１０ｇ）及びヒドラジン水和物（１１．９６ｇ、純度９８％）を無水エタノール（１５ｍｌ）に溶解して、反応液を７８℃で加熱して１０時間撹拌した。溶媒を減圧蒸留により除去し、残留物を少量の酢酸エチルでスラリー化し、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させて、粗製品ＷＸ０８５−２を得た。さらに精製しなかった。
ステップ２：化合物ＷＸ０８５−３の合成
ＢＢ−８（２．７８ｇ）及びＴ酢酸エチル（１．０１ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、室温でＷＸ０８５−２（１．１４ｇ）を加え、７０℃で１２時間反応させた。溶媒を減圧除去して、残留物を酢酸エチル３０ｍｌで懸濁させ、固体が現れ、ろ過して、ろ過ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄して乾燥させ、ＷＸ０８５−３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.83 - 2.16 (m, 3 H)2.29 - 2.39 (m, 4 H)5.18 (s, 2H)7.16 (d, J=8.53 Hz, 2H)7.32- 7.37 (m, 1 H)7.41 (t, J=7.28 Hz, 2H)7.46 - 7.50 (m, 2H)7.96 (d, J=8.53 Hz, 2H)。
ステップ３：化合物ＷＸ０８５−４の合成
ＷＸ０８５−３（２．２ｇ）を無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解して、０℃で水素化ナトリウム（３１７ｍｇ）を加え、２５℃で０．５Ｈ反応させた。系を０℃に降温して、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．５５ｇ）を加えて、混合物を室温で１２時間反応させた。反応液を水３０ｍｌに注入して、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥させて、溶媒を減圧除去して、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＷＸ０８５−４を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm -0.02(s, 8 H)0.88 - 0.93 (m, 2H)1.94 - 2.18 (m, 2H)2.34 - 2.46 (m, 2H)2.49 - 2.64 (m, 2H)3.58 - 3.64 (m, 2H)3.71 (t, J=8.53 Hz, 1 H)5.11 (s, 2H)5.38 (s, 2H)7.03 (d, J=8.53 Hz, 2H)7.32- 7.47 (m, 5 H)8.04 (d, J=9.03 Hz, 2H)．
ステップ４：化合物ＷＸ０８５−５の合成
ＷＸ０８５−４（７６０ｍｇ）及びパラジウム炭素原子触媒（５８３．４３ｍｇ、純度５％）をメタノール（２０ｍｌ）に加え、水素ガス雰囲気（１５ｐｓｉ）下、４５℃で１２時間撹拌した。反応終了後、ろ過してろ液から溶媒を減圧除去して、ＷＸ０８５−５を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.92- 7.97 (m, 2H)6.85 (d, J=8.53 Hz, 2H)5.37 - 5.40 (m, 2H)3.75 - 3.82(m, 1 H)3.58 - 3.64 (m, 2H)2.51 - 2.60 (m, 2H)2.38 - 2.44 (m, 2H)2.03 - 2.14 (m, 2H)0.86 - 0.93 (m, 2H)-0.03 (s, 8 H)。
ステップ５：化合物ＷＸ０８５−６の合成
ＷＸ０８５−５（５８０ｍｇ）及びＢＢ−７（３７５．４７ｍｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、室温で炭酸セシウム（５４６．９５ｍｇ）を加え、反応混合物を２５℃で撹拌しながら１２時間反応させた。反応混合物を水３０ｍｌに注入して、酢酸エチル６０ｍｌを加えて抽出した。有機相から溶媒を除去し、粗製品ＷＸ０８５−６を得て、さらに精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。ESI m/z [M+H]+=533.2
ステップ６：化合物ＷＸ０８５の合成
０℃で化合物ＷＸ０８５−６（８４５ｍｇ）を酢酸エチルの塩化水素溶液（１０ｍｌ、濃度４Ｍ）に加えて、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。大量の白色固体が現れると、ろ過して、ろ過ケーキを乾燥させて、分取クロマトグラフィーにより精製し、ＷＸ０８５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.41 (br s, 3 H)8.07 (br d, J=8.03 Hz, 2H)7.22- 7.47 (m, 1 H)7.15 (br d, J=8.53 Hz, 2H)4.73 (br s, 2H)3.75 (dt, J=16.94, 8.34 Hz, 1 H)3.60 (br d, J=3.51 Hz, 2H)2.39 - 2.46 (m, 2H)2.34 (br d, J=8.53 Hz, 2H)1.84 - 2.12(m, 2H)．
【０１７４】
実施例４７：ＷＸ０８６
【化１８６】
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合成スキーム：
【化１８７】
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ステップ１：化合物ＷＸ０８６−２の合成
ＷＸ０８６−１（２ｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に加えて、０℃に降温し、ローソン試薬（６．４９ｇ）をバッチ式で加えて３０℃に自然昇温して１２時間反応させた。反応液を水（１００ｍｌ）に注入し、重炭酸ナトリウム固体を加えてＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸乾させ、粗製品を得た。粗製品を自動カラム通過機（勾配溶出：移動相石油エーテル：移動相酢酸エチル＝０：１〜２：３）により分離して精製し、ＷＸ０８６−２を得た。ESI m/z [M+H]+=154.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０８６−３の合成
ＷＸ０８６−２（１ｇ）を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）とＤＣＭ（４０ｍｌ）の混合液に加えて０℃に降温し、塩化クロロアセチル（１．１１ｇ）を滴下して、反応させて３０℃に自然昇温し、１２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出し、有機相を合併して、飽和食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、回転蒸発により乾固させて、粗製品を得た。粗製品を酢酸エチル（３０ｍｌ）、石油エーテル（３０ｍｌ）でスラリー化し、精製して、ＷＸ０８６−３を得た。ESI m/z [M+H+=194.3．
ステップ３：化合物ＷＸ０８６−４の合成
ＷＸ０８６−３（１．００ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４．００ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、反応液を０℃に降温して、オキシ塩化リン（２．８９  ｍｌ）を滴下して０．５時間撹拌し、８０℃で４時間反応させた。反応液を氷水（８０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（８０ｍｌ）で３回抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸乾して粗製品を得た。粗製品を自動カラム通過機（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝０：１〜２：１）により分離して精製し、生成物としてＷＸ０８６−４を得た。ESI m/z [M+H]+=256.1/258.1．
ステップ４：化合物ＷＸ０８６−５の合成
ＷＸ０８６−４、ＢＩＮＡＰ（１４５．８７ｍｇ）、モルホリン（２０４．０９ｍｇ）、酢酸パラジウム（５２．５９ｍｇ）、炭酸カリウム（３２３．７７ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液をマイクロ波管に加えて１１０℃で２時間反応させた。反応液を水（３０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸乾し、粗製品を得た。粗製品を自動カラム通過機（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝０：１〜１：５）により分離して精製し、生成物としてＷＸ０８６−５を得た。ESI m/z [M+H]+=263.3．
ステップ５：化合物ＷＸ０８６−６の合成
化合物ＷＸ０８４−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=450.4．
ステップ６：化合物ＷＸ０８６の合成
化合物ＷＸ０８６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=7.86 - 7.72(m, 2H), 7.39 - 7.14 (m, 2H), 7.12- 7.01 (m, 2H), 4.60 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.62(s, 3H), 3.22- 3.15 (m, 2H), 3.24 - 3.01 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H)。19F NMR (376MHz, DMSO-d6)δ =121.677。
【０１７５】
実施例４８：ＷＸ０８７
【化１８８】
0006861858.tif 000202
合成スキーム：
【化１８９】
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ステップ１：化合物ＷＸ０８７−２の合成
２５℃で基質ＷＸ０８７−１（３００．０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６３．１ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６７．４ｍｇ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解して、２５℃で２時間撹拌した。０℃で上記反応液をＮＨ2ＮＨ2．Ｈ2Ｏ（１４４．３ｍｇ）とＭｅＣＮ（６ｍｌ）の混合溶液に注入した。０℃で１時間撹拌し続け、次に、２５℃に昇温して１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（２０ｍｌ）に緩やかに注入し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄して、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、減圧濃縮させた。得られた粗製品を精製せずにそのまま次のステップの反応に用いた。
ステップ２：化合物ＷＸ０８７−３の合成
化合物ＷＸ０８７−３の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。
ステップ３：化合物ＷＸ０８７−４の合成
化合物ＷＸ０８７−４の合成は、実施例２２のステップ２を参照した。ESI m/z [M+1]+=440。
ステップ４：化合物ＷＸ０８７−５の合成
化合物ＷＸ０８７−５の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。
ステップ５：化合物ＷＸ０８７−６の合成
化合物ＷＸ０８７−６の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z [M+1]+=537
ステップ６：化合物ＷＸ０８７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.36 (br s, 2H)7.97 (d, J=8.0Hz, 2H)7.22- 7.46 (d, J=80.0Hz, 1H)7.13 (d, J=8.0Hz, 2H)4.71 (d, J=4.0Hz, 2H)3.61 (d, J=4.0Hz, 2H)1.46 - 1.57 (m, 2H)1.21 - 1.31 (m, 2H)
【０１７６】
実施例４９：ＷＸ０８８
【化１９０】
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合成スキーム：
【化１９１】
0006861858.tif 000205
ステップ１：化合物ＷＸ０８８−２の合成
化合物ＷＸ０８８−２の合成は、実施例４６のステップ１を参照した。
ステップ２：化合物ＷＸ０８８−３の合成
ＢＢ−８（２．７８ｇ）及びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解して、室温でＷＸ０８８−２（１．１４ｇ）を加え、７０℃で１２時間反応させた。溶媒を減圧除去して、残留物を高速カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＷＸ０８８−３を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.86 (d, J=9.03 Hz, 2H)7.31 - 7.47 (m, 5 H)7.05 (d, J=8.53 Hz, 2H)6.76 (t, J=53.21 Hz, 1 H)5.34 (br s, 1 H)5.11 (s, 2H)。
ステップ３：化合物ＷＸ０８８−４の合成
化合物ＷＸ０８８−４の合成は、実施例４６のステップ３を参照した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 8.00 - 8.03 (m, 1 H)7.85 - 7.90 (m, 1 H)7.43 - 7.45 (m, 1 H)7.30 - 7.45 (m, 4 H)6.99 - 7.08 (m, 2H)6.56 - 6.90 (m, 1 H)5.45 - 5.63 (m, 2H)5.10 (d, J=8.03 Hz, 2H)3.57 - 3.84 (m, 2H)0.89 - 0.99 (m, 2H)-0.03 (d, J=11.04 Hz, 9 H)。
ステップ４：化合物ＷＸ０８８−５の合成
化合物ＷＸ０８８−５の合成は、実施例４６のステップ４を参照した。ESI m/z [M+1]+=342．
ステップ５：化合物ＷＸ０８８−６の合成
化合物ＷＸ０８８−６の合成は、実施例４６のステップ５を参照した。ESI m/z [M+1]+=529 and 551．
ステップ６：化合物ＷＸ０８８の合成
化合物ＷＸ０８８の合成は、実施例４６のステップ６を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 8.45 (br s, 3 H)8.04 (d, J=8.53 Hz, 2H)6.93 - 7.47 (m, 4 H)4.74 (d, J=3.01 Hz, 2H)3.60 (br d, J=5.02Hz, 2H)
【０１７７】
実施例５０：ＷＸ０８９
【化１９２】
0006861858.tif 000206
合成スキーム：
【化１９３】
0006861858.tif 000207
ステップ１：化合物ＷＸ０８９−２の合成
化合物ＷＸ０８９−２の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。 ESI m/z [M+1]+=308.4．
ステップ２：化合物ＷＸ０８９−３の合成
化合物ＷＸ０８９−３の合成は、実施例３７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=322.4。
ステップ３：化合物ＷＸ０８９−４の合成
化合物ＷＸ０８９−４の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=232.4
ステップ４：化合物ＷＸ０８９−５の合成
化合物ＷＸ０８９−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=419。
ステップ５：化合物ＷＸ０８９の合成
化合物ＷＸ０８９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.30 (br s, 3H), 7.75 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.73 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.63 (br s, 2H), 1.34 (s, 9H)。19F NMR (376MHz, DMSO-d6)δ =122.505。
【０１７８】
実施例５１：ＷＸ０９０
【化１９４】
0006861858.tif 000208
合成スキーム：
【化１９５】
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ステップ１：化合物ＷＸ０９０の合成
合成化合物ＷＸ０８９−５を分離して、異性体化合物ＷＸ０９０−１を得た。ESI m/z [M+1]+=419。
ステップ２：化合物ＷＸ０９０の合成
化合物ＷＸ０９０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.27 (br s, 3H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 - 7.19 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.66 (d, J=3.3 Hz, 2H), 4.07 - 3.90 (m, 4H), 3.63 - 3.62(m, 2H), 1.52- 1.33 (m, 9H)。
【０１７９】
実施例５２：ＷＸ０９１
【化１９６】
0006861858.tif 000210
合成スキーム：
【化１９７】
0006861858.tif 000211
ステップ１：化合物ＷＸ０９１−２の合成
化合物ＷＸ０９１−２の合成は、実施例２７のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]+=334.4。
ステップ２：化合物ＷＸ０９１−３の合成
化合物ＷＸ０９１−３の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z : [M+H]+=244.3
ステップ３：化合物ＷＸ０９１−４の合成
化合物ＷＸ０９１−４の合成は、実施例１のステップ４を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H)1.33 (s, 9 H)1.46 (d, J=6.53 Hz, 6 H)2.33 (d, J=1.76 Hz, 1 H)3.76 (br d, J=4.02Hz, 2H)4.46 (d, J=3.14 Hz, 2H)4.86 (dt, J=13.14, 6.54 Hz, 1 H)6.98 - 7.04 (m, 2H)7.82- 7.91 (m, 2H)。
ステップ４：化合物ＷＸ０９１の合成
化合物ＷＸ０９１の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.09 - 1.19 (m, 4 H)1.48 (d, J=6.53 Hz, 6 H)2.22- 2.32(m, 1 H)3.61 (br d, J=4.39 Hz, 2H)4.69 (d, J=3.01 Hz, 2H)4.91 (dt, J=13.11, 6.49 Hz, 1 H)7.09 (d, J=8.91 Hz, 2H)7.19 - 7.50 (m, 1 H)7.96 (d, J=8.66 Hz, 2H)8.37 (br s, 3 H)8.29 - 8.49 (m, 1 H)。
【０１８０】
実施例５３：ＷＸ０９２
【化１９８】
0006861858.tif 000212
合成スキーム：
【化１９９】
0006861858.tif 000213
ステップ１：化合物ＷＸ０９２−２の合成
化合物ＷＸ０９２−２の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z : [M-H]-=320.3。
ステップ２：化合物ＷＸ０９２−３の合成
化合物ＷＸ０９２−３の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z : [M+H]+=230.3
ステップ３：化合物ＷＸ０９２−４の合成
化合物ＷＸ０９２−４の合成は、実施例１のステップ４を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 3 H)1.34 (s, 9 H)1.37 - 1.46 (m, 1 H)1.37 - 1.46 (m, 1 H)1.37 - 1.46 (m, 1 H)1.41 (t, J=7.22Hz, 4 H)2.17 - 2.23 (m, 1 H)3.77 (br d, J=3.89 Hz, 2H)4.29 (q, J=7.28 Hz, 2H)4.47 (d, J=3.14 Hz, 2H)7.01 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.84 - 7.89 (m, 1 H)7.84 - 7.89 (m, 1 H)8.23 (br s, 1 H)。
ステップ４：化合物ＷＸ０９２の合成
化合物ＷＸ０９２の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.98 - 1.13 (m, 4 H)1.41 (t, J=7.22Hz, 3 H)2.21 (br s, 1 H)3.57 - 3.59 (m, 2H)4.29 (q, J=7.45 Hz, 2H)4.66 (br s, 2H)7.06 (d, J=8.53 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.90 (br d, J=8.28 Hz, 2H)8.23 (br s, 3 H)
【０１８１】
実施例５４：ＷＸ０９３
【化２００】
0006861858.tif 000214
合成スキーム：
【化２０１】
0006861858.tif 000215
ステップ１：化合物ＷＸ０９３−２の合成
化合物ＷＸ０９３−２の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=360.3, 362.3
ステップ２：化合物ＷＸ０９３−３の合成
化合物ＷＸ０９３−３の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=374.3
ステップ３：化合物ＷＸ０９３−４の合成
化合物ＷＸ０９３−４の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=376.4
ステップ４：化合物ＷＸ０９３−５の合成
化合物ＷＸ０９３−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=563.5
ステップ５：化合物ＷＸ０９３の合成
化合物ＷＸ０９３の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)ppm: 1.73-2.02(4H); 3.18 (1H, ); 3.47 (2H, J=11.4 Hz); 3.63 (2H, ); 3.93 (2H, J=10.7 Hz); 4.69 (2H, ); 7.17 (2H, J=7.8 Hz); 7.21-7.46 (1H); 8.01 (2H, J=8.0 Hz)
【０１８２】
実施例５５：ＷＸ０９４
【化２０２】
0006861858.tif 000216
合成スキーム：
【化２０３】
0006861858.tif 000217
ステップ１：化合物ＷＸ０９４−２の合成
化合物ＷＸ０９４−２の合成は、断片ＢＢ−７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z : [M+H]+=228.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０９４−３の合成
化合物ＷＸ０９４−３の合成は、断片ＢＢ−７のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=261.1．
ステップ３：化合物ＷＸ０９４−４の合成
化合物ＷＸ０９４−４の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z[M+H]+=310.34．
ステップ４：化合物ＷＸ０９４−５の合成
化合物ＷＸ０９４−５の合成は、実施例２２のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=440.3。
ステップ５：化合物ＷＸ０９４−６の合成
化合物ＷＸ０９４−６の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=350.2
ステップ６：化合物ＷＸ０９４−７の合成
化合物ＷＸ０９４−７の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=537.3。
ステップ７：化合物ＷＸ０９４の合成
化合物ＷＸ０８９の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.96 - 1.23 (m, 4 H)2.06 - 2.25 (m, 1 H)3.60 (br d, J=4.89 Hz, 2H)4.75 (d, J=3.01 Hz, 2H)7.00 (dd, J=8.72, 2.32Hz, 1 H)7.10 (dd, J=12.67, 2.26 Hz, 1 H)7.23 - 7.48 (m, 1 H)7.95 (t, J=8.72Hz, 1 H)8.40 (br s, 3 H)。
【０１８３】
実施例５６：ＷＸ０９５
【化２０４】
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合成スキーム：
【化２０５】
0006861858.tif 000219
ステップ１：化合物ＷＸ０９５−１の合成
化合物ＷＸ０９５−１の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=246.2．
ステップ２：化合物ＷＸ０９５−２の合成
化合物ＷＸ０９５−２の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=258.4．
ステップ３：化合物ＷＸ０９５−３の合成
化合物ＷＸ０９５−３の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=260.4
ステップ４：化合物ＷＸ０９５−４の合成
化合物ＷＸ０９５−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=447.4
ステップ５：化合物ＷＸ０９５の合成
化合物ＷＸ０９５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DEUTERIUM OXIDE)δ=7.81 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 - 6.95 (m, 3H), 4.65 (br d, J=2.9 Hz, 2H), 4.05 (br d, J=11.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 3H), 1.91 (br d, J=2.5 Hz, 4H)
【０１８４】
実施例５７：ＷＸ０９６
【化２０６】
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合成スキーム：
【化２０７】
0006861858.tif 000221
ステップ１：化合物ＷＸ０９６−２の合成
化合物ＷＸ０９６−２の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]+=328.3．
ステップ２：化合物ＷＸ０９６−３の合成
化合物ＷＸ０９６−３の合成は、実施例２２のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=458.4。
ステップ３：化合物ＷＸ０９６−４の合成
化合物ＷＸ０９６−４の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=368.4
ステップ４：化合物ＷＸ０９６−５の合成
化合物ＷＸ０９６−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=555.5。
ステップ５：化合物ＷＸ０９６の合成
化合物ＷＸ０９６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1HNMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.98 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42- 7.16 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (dt, J=8.0, 11.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.14 (m, 2H)
【０１８５】
実施例５８：ＷＸ０９７
【化２０８】
0006861858.tif 000222
合成スキーム：
【化２０９】
0006861858.tif 000223
ステップ１：化合物ＷＸ０９７−１の合成
化合物ＷＸ０９６−４を合成するときにＷＸ０９７−１が得られた。ESI m/z [M+H]+=334.4
ステップ２：化合物ＷＸ０９７−２の合成
化合物ＷＸ０９７−２の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=539.6
ステップ３：化合物ＷＸ０９７の合成
化合物ＷＸ０９７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.3 Hz, 3H)
【０１８６】
実施例５９：ＷＸ０９８
【化２１０】
0006861858.tif 000224
合成スキーム：
【化２１１】
0006861858.tif 000225
ステップ１：化合物ＷＸ０９８−１の合成
化合物ＷＸ０９８−１の合成は、実施例２７のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]+=324.2。
ステップ２：化合物ＷＸ０９８−２の合成
化合物ＷＸ０９８−２の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z : [M+H]+=234.1
ステップ３：化合物ＷＸ０９８−３の合成
化合物ＷＸ０９８−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。[M+H]+=421.3
ステップ４：化合物ＷＸ０９８の合成
化合物ＷＸ０９８の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.75 - 1.14 (m, 4 H)2.10 - 2.26 (m, 1 H)3.60 (br d, J=4.39 Hz, 2H)3.68 - 3.69 (m, 1 H)3.68 (s, 1 H)3.68 - 3.68 (m, 1 H)3.92(s, 1 H)3.89 - 3.89 (m, 1H)3.92- 3.94 (m, 1 H)3.92- 3.93 (m, 1 H)4.59 - 4.87 (m, 2H)6.86 - 7.08 (m, 2H)7.20 - 7.47 (m, 1H)7.85 (t, J=8.72Hz, 1 H)8.33 (br s, 3 H)。
【０１８７】
実施例６０：ＷＸ０９９
【化２１２】
0006861858.tif 000226
合成スキーム：
【化２１３】
0006861858.tif 000227
ステップ１：化合物ＷＸ０９９−２の合成
化合物ＷＸ０９９−２の合成は、実施例１６のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]+=413.2。
ステップ２：化合物ＷＸ０９９−３の合成
化合物ＷＸ０９９−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z : [M+H]+=600.4
ステップ３：化合物ＷＸ０９９の合成
化合物ＷＸ０９９の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.29 - 3.44 (m, 2H)3.82(br s, 8 H)4.75 (br s, 2H)6.98 (br d, J=9.70 Hz, 2H)7.23 - 7.51 (m, 1 H)8.32(br s, 2H)。
【０１８８】
実施例６１：ＷＸ１０１
【化２１４】
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合成スキーム：
【化２１５】
0006861858.tif 000229
ステップ１：化合物ＷＸ１０１−２の合成
化合物ＷＸ１０１−１をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解して、０℃でヒドラジン水和物（５１０．２０ｍｇ）を加え、３０℃で撹拌しながら２５時間反応させた。減圧濃縮させて、粗製品を得た。石油エーテル：メチルｔ−ブチルエーテル  １：１（１０ｍｌ）でスラリー化して精製し、目標化合物ＷＸ１０１−２を得た。ESI m/z : [M+H]+=141.1
ステップ２：化合物ＷＸ１０１−３の合成
化合物ＷＸ１０１−３の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]+= 334.4．
ステップ３：化合物ＷＸ１０１−４の合成
化合物ＷＸ１０１−４の合成は、実施例２２のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=464.4.4。
ステップ４：化合物ＷＸ１０１−５の合成
化合物ＷＸ１０１−５の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+= 374.3
ステップ４：化合物ＷＸ１０１−６の合成
化合物ＷＸ１０１−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+= 561.5。
ステップ５：化合物ＷＸ１０１の合成
化合物ＷＸ１０１の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (br s, 3H), 3.66 (br s, 3H)
【０１８９】
実施例６２：ＷＸ１０２
【化２１６】
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合成スキーム：
【化２１７】
0006861858.tif 000231
ステップ１：化合物ＷＸ１０２−２の合成
ＷＸ１０２−１（３ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４６ｇ）、モルホリン（２．０７ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５  ｍｌ）溶液にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
（７．２３ｇ）を加えた。得られたものを２５℃で１時間反応させた。反応液を水（５０ｍｌ）に注入して、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、有機相を合併して、有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、回転蒸発により乾固させてＷＸ１０２−２を得た。ESI m/z [M-56]+=203.3．
ステップ２：化合物ＷＸ１０２−３の合成
ＷＸ１０２−２をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解して、ローソン試薬（７．８３ｇ）を加え、得られたものを２５℃で２時間反応させた。反応液を水（５０ｍｌ）に注入して、炭酸ナトリウムでＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して蒸乾し、ＷＸ１０２−３を得た。ESI m/z [M-1]+=219.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１０２−４の合成
化合物ＷＸ１０２−４の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=175.4．
ステップ４：化合物ＷＸ１０２−５の合成
ＷＸ１０２−４（０．６ｇ）をジクロロメタン（１５  ｍｌ）に溶解して、トリエチルアミン（１．１９  ｍｌ）を加えて０．２時間反応させ、ｐ−メトキシベンゾイルクロリド（５８７．５８  ｕＬ）を滴下した。得られたものを２５℃で１時間反応させた。反応液を水（５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出し、有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、蒸乾し、ＷＸ１０１−５を得た。ESI m/z [M+1]+=309.4．
ステップ５：化合物ＷＸ１０２−６の合成
ＷＸ１０２−５（０．６ｇ）のＰＰＡ（３０ｇ）混合物を１４０℃で１時間反応させた。反応液を水（１００ｍｌ）に注入して、炭酸ナトリウムでＰＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、蒸乾した。粗製品を自動カラム通過機（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜１：５）により分離して精製し、ＷＸ１０２−６を得た。ESI m/z [M+1]+=291.4．
ステップ６：化合物ＷＸ１０２−７の合成
化合物ＷＸ１０１−７の合成は、実施例１のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=277.4．
ステップ７：化合物ＷＸ１０２−８の合成
化合物ＷＸ１０２−８の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+1]+=464.4。
ステップ８：化合物ＷＸ１０２の合成
化合物ＷＸ１０２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, D2O)δ=7.77 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 - 6.98 (m, 3H), 4.68 (br s, 2H), 3.85 (br s, 6H), 3.00 (br s, 4H), 2.35 (br s, 3H). ( 19F NMR (376MHz, D2O)δ =120.189
【０１９０】
実施例６３：ＷＸ１０３
【化２１８】
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合成スキーム：
【化２１９】
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ステップ１：化合物ＷＸ１０３−２の合成
化合物ＷＸ１０３−２の合成は、実施例２２のステップ１を参照した。ESI m/z [M+H]+=334.2．
ステップ２：化合物ＷＸ１０３−４の合成
化合物ＷＸ１０３−４の合成は、実施例２２のステップ２を参照した。ESI m/z [M+H]+=464.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１０３−５の合成
化合物ＷＸ１０３−５の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z [M+H]+=374.2．
ステップ４：化合物ＷＸ１０３−６の合成
化合物ＷＸ１０３−６の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z [M+H]+=561.4。
ステップ５：化合物ＷＸ１０３の合成
化合物ＷＸ１０３の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.13 - 1.31 (m, 2H)1.44 - 1.79 (m, 6 H)2.80 (d, J=7.40 Hz, 2H)3.17 (br s, 2H)4.70 (br d, J=3.01 Hz, 2H)7.15 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.24 - 7.49 (m, 1 H)8.02(d, J=8.66 Hz, 2H)8.24 (br s, 3 H)
【０１９１】
実施例６４：ＷＸ１０４
【化２２０】
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合成スキーム：
【化２２１】
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ステップ１：化合物ＷＸ１０４−１の合成
化合物ＷＸ１０４−１の合成は、実施例２７のステップ１を参照した。ESI m/z : [M+H]+=348.3。
ステップ２：化合物ＷＸ１０４−２の合成
化合物ＷＸ１０４−２の合成は、実施例２２のステップ３を参照した。ESI m/z : [M+H]+=258.3
ステップ３：化合物ＷＸ１０４−３の合成
化合物ＷＸ１０４−３の合成は、実施例１のステップ４を参照した。[M+H]+=445.4
ステップ４：化合物ＷＸ１０４の合成
化合物ＷＸ１０４の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.05 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 4.67 (br s, 2H), 3.85 (br s, 3H), 3.66 (br s, 3H)。
【０１９２】
実施例６５：ＷＸ１０５
【化２２２】
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合成スキーム：
【化２２３】
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ステップ１：化合物ＷＸ１０５の合成
化合物ＷＸ１０４を分離して、異性体化合物ＷＸ１０５を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 4.72(d, J=3.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.73 (q, J=10.5 Hz, 2H)
【０１９３】
実施例６６：ＷＸ１０６
【化２２４】
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合成スキーム：
【化２２５】
0006861858.tif 000239
ステップ１：化合物ＷＸ１０６−２の合成
化合物ＷＸ１０６−２の合成は、実施例１のステップ４を参照した。ESI m/z [M-56]+=254.3。
ステップ２：化合物ＷＸ１０６−４の合成
ＷＸ１０６−２（０．１７ｇ）、ＷＸ１０６−３（５８．１３ｍｇ）及びＮａＨＳＯ３（６８．６３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）混合物を１００℃で３時間反応させた。反応液を回転蒸発により乾固させて、粗製品を分取高圧液体クロマトグラフィーカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄ  ｇｅ  １５０×２５ｍｍ  ５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−アセトニトリル］；Ｂ％：  ５％−３０％，１２ｍｉｎ）により精製し、ＷＸ１０６−４を得た。ESI m/z [M+1]+=378
ステップ３：化合物ＷＸ１０６の合成
化合物ＷＸ１０６の合成は、実施例１のステップ５を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=10.91 (s, 1H), 10.60 (br s, 1H), 8.40 (br s, 3H), 8.08 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.52- 7.17 (m, 3H), 4.80 (d, J=2.9 Hz, 2H), 3.72(s, 2H), 3.59 (br s, 2H), 3.35 (s, 21H), 1.44 (s, 6H)。
【０１９４】
実施例６７：化合物ＷＸ１０７
【化２２６】
0006861858.tif 000240
合成スキーム：
【化２２７】
0006861858.tif 000241
ステップ１：０℃でＷＸ１０７−１（２．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（４２３．１７ｍｇ、６０％純度）を加え、０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応液にヨウ化メチル（１．５７ｇ）を加え、２５℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍｌ）を加えてクエンチさせ、次に水（２０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、有機相を合併して水（２０ｍｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させ、粗製品ＷＸ１０７−２を得た。
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=3.88 - 3.75 (m, 3H)
ステップ２：ＷＸ１０７−２（２．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）溶液にモルホリン（（１．５９ｇ）を加え、反応液を１２０℃で４時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品を得た。粗製品をカラムを通して精製し、ＷＸ１０７−３を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=3.88 - 3.79 (m, 4H), 3.71 - 3.66 (m, 3H), 3.26 - 3.15 (m, 4H)。
ステップ３：ＷＸ１０７−３（０．２ｇ）、ＷＸ１０７−３Ａ（４１８ｍｇ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１４０．３０ｍｇ）及び炭酸カリウム（３３５．６０ｍｇ）の１,４−ジオキサン（６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）溶液を窒素ガスで３回置換し、反応液を１２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品をカラムを通して精製し、ＷＸ１０７−４を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ =, 7.54 - 7.50 (m, 1H),7.05 (br s, 1H), 6.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.24 - 3.12(m, 4H)
ステップ４：ＷＸ１０７−４（１９０ｍｇ、６４５マイクロモル）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）に炭酸セシウム（４２０．０７ｍｇ）及びＷＸ１０７−４ａ（１７３．０３ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１０７−５を得た。
ステップ５：ＷＸ１０７−５（１９０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に塩酸酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、目標化合物ＷＸ１０７を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 0.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.76 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 3.60 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H)
【０１９５】
実施例６８：化合物ＷＸ１２３
【化２２８】
0006861858.tif 000242
合成スキーム：
【化２２９】
0006861858.tif 000243
ステップ１：０℃でＷＸ１２３−１（２．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（４２３．１７ｍｇ）を加え、０℃で撹拌しながら０．５時間反応させた。反応液にヨウ化イソプロピル（１．５７ｇ）を加え、２５℃で撹拌しながら１４時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍｌ）を加えてクエンチさせた後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を水（２０ｍｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１２３−２を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=3.88 - 3.75 (m, 3H)
ステップ２：ＷＸ１２３−２（１．０ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）にモルホリン（７１３ｍｇ）を加え、反応液を１２０℃で４時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品を得た。粗製品をカラムを通して精製し、ＷＸ１２３−３を得た。
ステップ３：ＷＸ１２３−３（０．２ｇ）、ＷＸ１２３−３Ａ（３００ｍｇ）、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（１２５．９９ｍｇ）及び炭酸カリウム（３１．３９ｍｇ）の１,４−ジオキサン（６ｍｌ）及び水（２ｍｌ）溶液を窒素ガスで３回置換し、反応液を１２０℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品をカラムを通して精製し、ＷＸ１２３−４を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ=7.93 - 7.66 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 2H), 4.42(spt, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.67 (m, 4H), 3.20 - 2.99 (m, 4H), 1.42(d, J=6.5 Hz, 6H)
ステップ４：ＷＸ１２３−４（１９０ｍｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８ｍｌ）に炭酸セシウム（４２０．０７ｍｇ）及びＢＢ−７（１７３．０３ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で５時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１２３−５を得た。
ステップ５：ＷＸ１２３−５（１９０ｍｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に塩酸酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、目標化合物ＷＸ１２３を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.42(br s, 3H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 0.5H), 7.23 (s, 0.5H), 7.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.74 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.76 (br d, J=4.5 Hz, 4H), 3.60 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.17 (m, 4H)
【０１９６】
実施例６９：化合物ＷＸ１０９
【化２３０】
0006861858.tif 000244
合成スキーム：
【化２３１】
0006861858.tif 000245
ステップ１：０℃でＷＸ１０９−１（０．６ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）に水素化ナトリウム（９５．６ｍｇ、６０％純度）を加え、２５℃で撹拌しながら１時間反応させた。反応液にヨウ化イソプロピル（３７２ｍｇ）を加え、２５℃で撹拌しながら１３時間反応させた。反応終了後、水（１０ｍｌ）を加えてクエンチさせ、次に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を水（２０ｍｌ）で２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１０９−２を得た。
ステップ２：ＷＸ１０９−２（０．５５ｇ）のメタノール溶液（５０ｍｌ）にパラジウム炭素原子（０．１ｇ、純度１０％）を加え、反応液を４５℃、水素ガス（１５ｐｓｉ）において１Ｈ撹拌した。反応終了後、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１０９−３を得た。
ステップ３：ＷＸ１０９−３（０．３５ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１５ｍｌ）に炭酸セシウム（９００．６ｍｇ）及びＷＸ１０９−３ａ（３７１ｍｇ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）のそれぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して濃縮させて、粗製品ＷＸ１０９−４を得た。
ステップ４：ＷＸ１０９−４（０．５ｇ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）に塩酸酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。反応終了後、直接濃縮させて、粗製品を得た。粗製品を分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、目標化合物ＷＸ１０９を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.51 (br s, 3H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 0.5H), 7.25 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.11 (s, 0.5H), 4.78 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.70 (td, J=6.6, 13.2Hz, 1H), 3.61 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 1.44 (d, J=6.5 Hz, 6H)
【０１９７】
実施例７０：化合物ＷＸ１２４
【化２３２】
0006861858.tif 000246
合成スキーム：
【化２３３】
0006861858.tif 000247
ステップ１：合成ＷＸ１０９を分離して、異性体ＷＸ１２４を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.41 (br s, 3H), 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.66 - 7.21 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.85 (td, J=6.4, 13.0 Hz, 1H), 4.71 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.49 (d, J=6.3 Hz, 6H)
【０１９８】
実施例７１：ＷＸ１１１
【化２３４】
0006861858.tif 000248
合成スキーム：
【化２３５】
0006861858.tif 000249
ステップ１：化合物ＷＸ１１１−２の合成
化合物ＷＸ１１１−２の合成は、実施例６２のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M-1]+=138．
ステップ２：化合物ＷＸ１１１−４の合成
ＷＸ１１１−２（０．５ｇ）、ＷＸ１１１−３（３４７．７５ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解して、８０℃で撹拌しながら４時間反応させ、反応液を減圧濃縮させて、粗製品を酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解し、石油エーテル（１５ｍｌ）をスラリー化し、ろ過して目標化合物ＷＸ１１１−４を得た。ESI m/z [M+H]+=206.1．
ステップ３：化合物ＷＸ１１１−５の合成
化合物ＷＸ１１１−５の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=393.2．
ステップ４：化合物ＷＸ１１１の合成
化合物ＷＸ１１１の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 2.49 (d, J=10.41 Hz, 6 H)3.86 (s, 2H)4.75 (d, J=3.14 Hz, 2H)7.16 - 7.41 (m, 3 H)7.94 (d, J=8.91 Hz, 2H)。
【０１９９】
実施例７２：ＷＸ１１２
【化２３６】
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合成スキーム：
【化２３７】
0006861858.tif 000251
ステップ１：化合物ＷＸ１１２−２の合成
ＷＸ０６２−２をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解してヨードエタノールを加え、Ｋ2ＣＯ3（１２８．０８ｍｇ）を加え、反応には８０℃で６時間撹拌した。反応液を水（４０ｍｌ）で希釈し、メチルｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍｌ×３）で洗浄して、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させて、目標化合物ＷＸ１１２−３を得た。ESI m/z [M+H]+= 336.3
ステップ２：化合物ＷＸ１１２−３の合成
化合物ＷＸ１１２−３の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=245．
ステップ３：化合物ＷＸ１１２−４の合成
化合物ＷＸ１１１−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=433.4．
ステップ４：化合物ＷＸ１１２の合成
化合物ＷＸ１１２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42- 7.15 (m, 3H), 4.74 (d, J=3.4 Hz, 2H), 4.56 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 1.51 - 1.35 (m, 4H)
【０２００】
実施例７３：ＷＸ１１３
【化２３８】
0006861858.tif 000252
合成スキーム：
【化２３９】
0006861858.tif 000253
ステップ１：化合物ＷＸ１１３−２の合成
化合物ＷＸ１１２−５の合成は、実施例７２のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=374.3
ステップ２：化合物ＷＸ１１２−３の合成
化合物ＷＸ１１２−３の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+= 284.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１１２−４の合成
化合物ＷＸ１１１−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=471.4．
ステップ４：化合物ＷＸ１１２の合成
化合物ＷＸ１１２の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。11H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.95 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.06 (m, 3H), 5.17 (q, J=8.1 Hz, 2H), 4.67 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.21 (br s, 1H), 1.35 - 1.12(m, 6H)
【０２０１】
実施例７４：ＷＸ１２５
【化２４０】
0006861858.tif 000254
合成スキーム：
【化２４１】
0006861858.tif 000255
ステップ１：化合物ＷＸ１２５−２の合成
化合物ＷＸ１２５−２の合成は、実施例４５のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=256.1
ステップ２：化合物ＷＸ１２５−３の合成
化合物ＷＸ１２５−３の合成は、実施例３４のステップ２の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=263.0.
ステップ３：化合物ＷＸ１２５−５の合成
化合物ＷＸ１２５−５の合成は、実施例１６のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=275.3.
ステップ４：化合物ＷＸ１２５−６の合成
化合物ＷＸ１２５−４の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=462.5．
ステップ５：化合物ＷＸ１２５の合成
化合物ＷＸ１２５の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4)δ ppm 1.59 (t, J=7.22Hz, 3 H)3.33 - 3.34 (m, 2H)3.55 - 3.62(m, 4 H)3.81 - 3.84 (m, 1 H)3.85 - 3.91 (m, 4 H)4.25 (q, J=7.28 Hz, 2H)4.74 (d, J=3.39 Hz, 2H)7.17 - 7.37 (m, 1 H)7.23 (d, J=8.91 Hz, 1 H)7.38 (s, 1 H)7.99 (d, J=8.91 Hz, 2H)
【０２０２】
実施例７５：ＷＸ１２６
【化２４２】
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合成スキーム：
【化２４３】
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ステップ１：化合物ＷＸ１２６−２の合成
ＷＸ１２６−１（１０ｇ）を予め乾燥させた５０ｍｌナシ型フラスコに投入し、０℃でヒドラジン水和物（８．０７ｇ）を滴下し、８０℃で還流反応を１６時間行い、反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｍｌに溶解して、酢酸エチル（２０ｍｌ×１０）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、ろ液を減圧濃縮させて、目標化合物ＷＸ１２６−２を得た。
ステップ２：化合物ＷＸ１２６−３の合成
化合物ＷＸ１２６−３の合成は、実施例２２のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=302．
ステップ３：化合物ＷＸ１２６−４の合成
化合物ＷＸ１２６−４の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=316.3．
ステップ４：化合物ＷＸ１２６−５の合成
化合物ＷＸ１２６−５の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=226.1．
ステップ５：化合物ＷＸ１２６−６の合成
化合物ＷＸ１２６−６の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=413．
ステップ６：化合物ＷＸ１２６の合成
化合物ＷＸ１２６の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 3.62(s, 2H)3.99 (s, 3 H)4.63 (br d, J=3.09 Hz, 2H)7.08 (d, J=8.82Hz, 2H)7.27 (s, 1 H)7.53 (s, 1 H)7.94 (br s, 2H)
【０２０３】
実施例７６：ＷＸ１２７
【化２４４】
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合成スキーム：
【化２４５】
0006861858.tif 000259
ステップ１：化合物ＷＸ１２７−１の合成
化合物ＷＸ１２７−１の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=324.3.
ステップ２：化合物ＷＸ１２７−２の合成
化合物ＷＸ１２７−２の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=234.1．
ステップ３：化合物ＷＸ１２７−３の合成
化合物ＷＸ１２７−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=421.3．
ステップ４：化合物ＷＸ１２７の合成
化合物ＷＸ１２７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2H)1.52- 1.68 (m, 2H)3.62(br d, J=4.14 Hz, 2H)4.02(d, J=1.25 Hz, 3 H)4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2H)7.09 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.92(d, J=8.78 Hz, 1 H)7.91 - 7.92(m, 1 H)8.27 (br s, 3 H)。
【０２０４】
実施例７７：ＷＸ１１７
【化２４６】
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【化２４７】
0006861858.tif 000261
ステップ１：化合物ＷＸ１１７−１の合成
合成化合物ＷＸ１１６−３を分離して、異性体化合物ＷＸ１１７−１を得た。ESI m/z [M+H]+=421.3．。
ステップ２：化合物ＷＸ１１７の合成
化合物ＷＸ１１７の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2H)1.52- 1.68 (m, 2H)3.62(br d, J=4.14 Hz, 2H)4.02(d, J=1.25 Hz, 3 H)4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2H)7.09 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.92(d, J=8.78 Hz, 1 H)7.91 - 7.92(m, 1 H)8.27 (br s, 3 H)。
【０２０５】
実施例７８：ＷＸ１１８
【化２４８】
0006861858.tif 000262
合成スキーム：
【化２４９】
0006861858.tif 000263
ステップ１：化合物ＷＸ１１８−１の合成
化合物ＷＸ１１８−１の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=338.2
ステップ２：化合物ＷＸ１１８−２の合成
化合物ＷＸ１１８−２の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=247.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１１８−３の合成
化合物ＷＸ１１８−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=435.3．
ステップ４：化合物ＷＸ１１８の合成
化合物ＷＸ１１８の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 1.27 - 1.40 (m, 2H)1.52- 1.68 (m, 2H)3.62(br d, J=4.14 Hz, 2H)4.02(d, J=1.25 Hz, 3 H)4.68 (br d, J=3.14 Hz, 2H)7.09 (d, J=8.78 Hz, 2H)7.21 - 7.46 (m, 1 H)7.92(d, J=8.78 Hz, 1 H)7.91 - 7.92(m, 1 H)8.27 (br s, 3 H)。
【０２０６】
実施例７９：ＷＸ１２８
【化２５０】
0006861858.tif 000264
合成スキーム：
【化２５１】
0006861858.tif 000265
ステップ１：化合物ＷＸ１２８−１の合成
化合物ＷＸ１２８−１の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+ =330.3．
ステップ２：化合物ＷＸ１１９−２の合成
化合物ＷＸ１２８−２の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=240.3．
ステップ３：化合物ＷＸ１２８−３の合成
化合物ＷＸ１２８−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.99 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32- 6.80 (m, 4H), 4.53 (d, J=3.4 Hz, 2H), 4.42(q, J=7.2Hz, 2H), 3.96 (br s, 2H), 1.54 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.47 - 1.38 (m, 9H)
ステップ４：化合物ＷＸ１２８の合成
化合物ＷＸ１２８の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.34 (br s, 3H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.69 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 3H), 3.62(br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)
【０２０７】
実施例８０：ＷＸ１２９
【化２５２】
0006861858.tif 000266
合成スキーム：
【化２５３】
0006861858.tif 000267
ステップ１：化合物ＷＸ１２９の合成
合成化合物ＷＸ１１８を分取クロマトグラフィー（塩酸系）により分離し、異性体化合物ＷＸ１２９を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.34 (br s, 3H), 7.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 4.69 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 4.36 (q, J=7.2Hz, 3H), 3.62(br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.40 - 1.30 (m, 2H)
【０２０８】
実施例８１：ＷＸ１３０
合成スキーム：
【化２５４】
0006861858.tif 000268
ステップ１：化合物ＷＸ１３０−１の合成
化合物ＷＸ１３０−１の合成は、実施例２７のステップ１の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+ =352.2.
ステップ２：化合物ＷＸ１３０−２の合成
化合物ＷＸ１３０−２の合成は、実施例２２のステップ３の合成方法を参照した。ESI m/z [M+H]+=262.3.
ステップ３：化合物ＷＸ１３０−３の合成
化合物ＷＸ１３０−３の合成は、実施例１のステップ４の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4)δ=7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.05 (td, J=6.5, 13.2Hz, 1H), 4.53 (d, J=3.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 7H), 1.46 - 1.35 (m, 11H)
ステップ４：化合物ＷＸ１３０の合成
化合物ＷＸ１３０の合成は、実施例１のステップ５の合成方法を参照した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ=8.24 (br s, 3H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.93 (td, J=6.5, 12.9 Hz, 1H), 4.67 (br d, J=3.0 Hz, 2H), 3.63 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.51 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.44 - 1.26 (m, 2H)。
【０２０９】
実験例１：生体外評価
ヒトＶＡＰ−１酵素活性測定試験：
Ａｍｐｌｅｘ  R  Ｒｅｄ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  キッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ａ１２２１４）を用いて、ＶＡＰ−１酵素活性に対するサンプルの阻害作用を測定した。３８４ウェルプレートに勾配希釈した試験化合物（溶媒ＤＭＳＯ）を１００ｎＬ加えた。１０ｎＭ  ＶＡＰ−１酵素溶液２５μＬを加えて、室温で３０分間インキュベートした。ＶＡＰ−１酵素の基質混合物（２００μＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ、１Ｕ／ｍＬ  ＨＲＰ、１ｍＭ  Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）を加えて、室温で６０分間インキュベートした。インキュベート終了後、マイクロプレートリーダＥｎｖｉｓｉｏｎを用いて蛍光信号（励起光波長５３０−５６０ｎｍ、放射光波長５９０ｎｍ）を読み取った。Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて、バックグラウンド信号が除去された蛍光信号数値を分析し、ＶＡＰ−１酵素に対するサンプルのＩＣ50を算出した。
【表１】
0006861858.tif 000269
0006861858.tif 000270
結論：本発明の化合物は、生体外試験において、ヒト組換えＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ酵素に対して高い阻害活性を示した。
【０２１０】
実験例２：ＶＡＰ−１細胞活性測定試験：
Ａｍｐｌｅｘ  R  Ｒｅｄ  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｏｘｉｄａｓｅ  キッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃Ａ１２２１４）を用いて、ＶＡＰ−１細胞活性に対するサンプルの阻害作用を測定した。
細胞の準備
培養されたＨＵＶＥＣ  ｏｒ  ＣＨＯ細胞を０．８Ｍ／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベータに入れて２４ｈ培養した後、Ｌｉｐｏ２０００試薬及びＶＡＰ−１／ｐＣＤＮＡ（３．１）プラスミドで細胞をトランスフェクションし、５ｈ後、細胞に対して培地交換を行い（Ｌｉｐｏ２０００は、細胞に対して毒性である）、２４ｈ後、細胞を２５μｌ消化し、１００００ｃｅｌｌｓ／ウェルの密度で３８４ウェルプレートに播種し、６−７ｈ後、ＦＢＳ不含培地を用いて細胞に対して培地交換を行い、細胞板を３７℃、５％ＣＯ2インキュベータに入れて一晩培養した。
化合物の半阻害濃度の検出
１）  化合物の希釈：１００％  ＤＭＳＯを用いて、４倍の勾配連続希釈を行い、１０％希釈し、試験化合物の開始濃度を０．５ｍＭ（最終濃度１μＭ）とし、ＥＣＨＯで化合物溶液１００ｎｌを３８４ウェルの細胞検出板に移した。陰性対照孔：ＤＭＳＯ  １００ｎｌ；背景対照孔：ＤＭＳＯ  １００ｎｌ＋培地２５μｌ。
２）  室温、遮光下で３０ｍｉｎ反応させた。
３）  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬＋ＨＲＰ＋ベンジルアミン基質作動液の調製：Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬＋ＨＲＰ＋ベンジルアミン基質作動液（２００μＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬＋１  Ｕ／ｍＬ  ＨＲＰ＋１ｍＭ  ベンジルアミン）：２０ｍＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬母液４５μｌ、２００Ｕ／ｍｌ西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）母液２２．５μｌ、及び１００ｍＭベンジルアミン４５ｕｌを１×反応緩衝液４．３８７５ｍｌに加えた。
４）  ３０ｍｉｎ後、基質作動液２５μｌを３８４ウェルプレートに加え、最終濃度をそれぞれ１００μＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬＋０．５  Ｕ／ｍＬ  ＨＲＰ＋０．５ｍＭ  ベンジルアミンとした。
５）  室温、遮光下で６０ｍｉｎ反応させ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて蛍光値を測定したところ、励起波５３５ｎｍ、放射波５９０ｎｍであった。
６）    阻害率の計算式：％阻害率＝（１−（背景が除去された試験孔−背景が除去された陽性対照孔）／（背景が除去された陰性対照孔−背景が除去された陽性対照孔））＊１００
７）  Ｐｒｉｓｍによりデータを分析した。ＶＡＰ−１細胞に対するＩＣ50のサンプルを算出した。
【表２】
0006861858.tif 000271
結論：本発明の化合物は、生体外試験において、ＶＡＰ−１／ＳＳＡＯ細胞に対して高い阻害活性を示した。
【０２１１】
実験例３：動力学的溶解性の測定
試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍｍｏｌ／Ｌの原液を調製した。ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ社製）を用いて９８０μＬ溶出媒体を２ｍＬスクリューキャップ付きガラスバイアルに加えた。各試験化合物の原液２０μＬ及びＱＣサンプルをｐＨ７．４の動力学的検出溶液に相当する緩衝溶液に添加した。試験化合物及びＤＭＳＯ溶液の最終濃度のそれぞれは、２００μＭ及び２％であった。バイアルにキャップをかけた。最大濃度の理論値は、２００μＭであった。室温で、８８０回転／分の速度で該混合物を２４時間回転して振とうさせた。バイアルを、１３０００回転／分で３０分間遠心処理した。デジタルピペットで上清液２００μＬを９６−ウェルプレートに加えた。高速液体クロマトグラフィー法によるスペクトルによって試験化合物の溶解性を測定した。
【表３】
0006861858.tif 000272
結論：本発明の化合物は、優れた水溶解性（ｐＨ＝７．４では）を示した。本発明の化合物は、水に易溶であった。
【０２１２】
実験例４：化合物の薬物動態学評価
実験目的：ＳＤラット体内の試験化合物の薬物動態学
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ  ラット（雄、２００−３００ｇ、７〜９週齢、ＳＨＡＮＧＨＡＩ  ＳＬＡＣ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＡＮＩＭＡＬ  ＣＯ．  ＬＴＤ製）
実験操作：
標準プログラムに従って化合物を静脈注射及び経口投与した後の歯類動物の薬物動態特性をテストし、実験には、候補化合物を清澄溶液とし、ラットへ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口における溶媒は、所定割合のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。２４時間内の全血サンプルを収集して、３０００ｇを１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、その体積に対して４倍の内部標準品含有アセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清液を取り、同じ倍数の体積の水を加えて再び遠心分離して上清を注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中濃度を定量的に分析し、薬物動態パラメータ、たとえばピーク濃度、最高血中濃度到達時間、除去率、半減期、薬物時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどを計算した。
実験結果：
【表４】
0006861858.tif 000273
結論：本発明の化合物は、バイオアベイラビリティに優れている。
【０２１３】
実験例５：化合物の薬物動態学評価
実験目的：試験化合物のＣＤ−１マウス体内での薬物動態学
実験材料：
ＣＤ−１  マウス（雄、２５−３５ｇ、６〜９週齢、ＳＨＡＮＧＨＡＩ  ＳＬＡＣ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＡＮＩＭＡＬ  ＣＯ．  ＬＴＤ製）
実験操作：
標準プログラムに従って化合物を静脈注射及び経口投与したげっ歯類動物の薬物動態特性をテストし、実験には、候補化合物を清澄溶液とし、マウスへ単回静脈注射及び経口投与した。静脈注射及び経口における溶媒は、所定割合のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。２４時間内の全血サンプルを収集して、３０００ｇを１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、その体積に対して４倍の内部標準品含有アセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清液を取り、同じ倍数の体積の水を加えて再び遠心分離して上清を注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析方法で血中濃度を定量的に分析し、薬物動態パラメータ、たとえばピーク濃度、最高血中濃度到達時間、除去率、半減期、薬物時間曲線下面積、バイオアベイラビリティなどを計算した。
実験結果：
【表５】
0006861858.tif 000274
結論：本発明の化合物は、バイオアベイラビリティに優れている。
【０２１４】
実験例６：生体外の薬物動態学的特性の検討
実験目的：試験化合物のＣＤ−１マウス体内の肝及び血液における分布
実験材料：
ＣＤ−１  マウス（雄、２５−３５ｇ、６〜９週齢、ＳＨＡＮＧＨＡＩ  ＳＬＡＣ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ  ＡＮＩＭＡＬ  ＣＯ．  ＬＴＤ製）
実験操作：
経口投与後、医薬品のげっ歯類動物の体内の肝及び血液における分布については、実験には候補化合物を清澄溶液とし、マウスへ単回経口投与した。経口における溶媒は、所定割合のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。投与後の１時間目及び４時間目に医薬品の肝臓濃度及び血液濃度を検出した。
実験結果：
【表６】
0006861858.tif 000275
結論：ＰＸＳ−４７２８Ａに比べて、本発明の化合物の肝臓分布は良好であった。
【０２１５】
実験例７：生体内研究
ＣＣｌ4経口投与により誘発された雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス慢性肝線維化モデルにおける試験化合物の治療作用。
実験材料：
雄Ｃ５７ＢＬ／６マウス、７−８週齢
実験方法：モデルを作成する当日から、雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスへＣＣｌ4を毎日経口投与した。連続して２８日間投与した。最終回投与した翌日に、動物を少なくとも６時間禁食させた。安楽死させるときに動物の体重を量り、ＫＣＩ動物安楽死ＳＯＰガイドに従ってすべての動物を安楽死させた。眼静脈叢から動物の非抗凝固性静脈血を採血し、全血を常温で３０分間放置し、次に５０００回転／５分間の遠心条件下で遠心分離し、血清を分離して、１．５ｍｌのＥＰ管に入れて、−８０℃で保存した。動物全身に低温生理食塩水を注入した後、肝臓を摘出し、肝臓について組織の粗い画像を収集し、肝臓の左葉を４等分して、４つの組織凍結管に入れて、液体窒素で急速に凍結し、次に−８０℃で保存した。残りの肝組織を１０％中性ホルマリン固定液において固定し、固定液の体積と肝組織の体積の比を少なくとも１：１０とし、標本を常温で少なくとも７２時間固定し、後続の病理学的検査を行った。ヘマトキシリン−エオシン染色（ＨＥ）及びシリウスレッド染色（Ｓｉｒｉｕｓ−Ｒｅｄ  ｓｔａｉｎｉｎｇ）後、切片して全体をＮａｎｏｚｏｏｍｅｒ  Ｓ２１０デジタルスライドスキャナーで走査し、ＨＥ染色について２名の病理学専門家により二重盲検を行い、シリウスレッド染色切片について肝線維化面積のデジタル病理学的分析を行った。
実験結果：肝損傷スコア結果は図１、肝線維化スコアは図２に示された。
結論：生体内での有効性に関しては、本発明の化合物ＷＸ１２６及びＷＸ１１９は、肝損傷及び線維化に対する改善の効果が顕著であり、且つ同用量では、化合物ＰＸＳ−４７２８Ａよりも優れている。
【０２１６】
実験例８：ヒト肝ミクロソームＣＹＰ阻害実験
研究プロジェクトの目的は、ＣＹＰアイソザイムの５イン１プローブ基質を用いて、ヒト肝ミクロソーム細胞色素Ｐ４５０アイソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）に対する試験品の阻害性を研究することである。
混合ヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）は、Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．（Ｓｔｅｕｂｅｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）又はＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣ．（Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ，ＵＳＡ）又はほかのサプライヤーから購入され、使用前に−７０℃未満の温度の条件で保存した。
希釈された系列濃度の試験品作動液をヒト肝ミクロソーム、プローブ基質及び循環系の補因子を含有するインキュベート系に加え、試験品を含まず溶媒を含有する対照を酵素活性対照（１００％）とした。プローブ基質から生成される代謝生成物のサンプルにおける濃度は、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）方法により測定された。ＳｉｇｍａＰｌｏｔ（Ｖ．１１）によって試験品の活性の平均パーセンテージとしての活性の濃度に対して非線形回帰分析を行った。３パラメータ又は４パラメータの変曲対数方程を用いてＩＣ50値を算出した。試験結果を表７に示した。
【表７】
0006861858.tif 000276
結論：本発明の化合物ＷＸ０８４、ＷＸ１０８、ＷＸ１２６、ＷＸ１１９は、５つのＣＹＰアイソザイムのいずれに対する阻害の程度も弱かった。
【０２１７】
実験例９：ｈＥＲＧ  カリウムイオンチャンネルの阻害試験
１．実験目的：
全自動パッチクランプによる方法を用いて、ｈＥＲＧカリウムイオンチャンネルに対する試験化合物の影響を検出した。
２．実験方法
２．１．  細胞培養
実験に使用されているｈＥＲＧ  カリウムイオンチャンネルを安定的に発現させた細胞は、Ａｖｉｖａ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＣＨＯ−ｈＥＲＥに由来し、ＣＨＯ−ｈＥＲＧは、５％ＣＯ2、３７℃の環境で培養された。ＣＨＯ  ｈＥＲＧ培養液を表８に示した。
【表８】
0006861858.tif 000277
２．２．  細胞に対する事前準備
実験用のＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞を準備して少なくとも２日以上培養し、且つ細胞密度を７５％以上にした。実験開始前、ＴｒｙｐＬＥで細胞を消化し、次に、細胞外液を用いて収集した細胞を懸濁させた。
２．３．細胞内外液の調製
細胞外液は、１ヵ月ごとに１回調製した。細胞内液を個包装して−２０℃で冷凍包装した。細胞内外液の成分を表９に示した。
【表９】
0006861858.tif 000278
２．４．  化合物の調製
ＤＭＳＯを用いて試験化合物及び陽性対照Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅを溶解して一定濃度のストック液にし、次に、異なる勾配に従って希釈し、最後に一定の割合で細胞外液に加え、試験用の濃度となるまで希釈した。実験開始前、目視により沈殿の有無を調べた。試験溶液及び陽性対照Ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅにおいて、ＤＭＳＯの最高の最終濃度を０．３％以下にした。
２．５．電圧刺激プログラム
クランプ電位を−８０ｍｖに保持し、まず、−５０ｍｖの電圧刺激を与えて、８０ｍｓ持続し、細胞の漏れ電流値を記録し、次に、＋２０ｍｖになるまで脱分極して４８００ｍｓ維持し、ｈＥＲＧのチャンネルを開き、次に、−５０ｍｖになるまで再分極して５０００ｍｓ維持し、ｈＥＲＧテール電流を引き出して記録し、最後に、電圧をクランプ電位−８０ｍｖに戻して、３１００ｍｓ維持した。以上の電圧刺激を、１５０００ｍｓおきに１回繰り返した。
２．６．ＱＰａｔｃｈHTX全細胞パッチクランプの記録
ｈＥＲＧ  ＱＰａｔｃｈHTX実験は、室温で行われた。ＱＰａｔｃｈ  Ａｓｓａｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ５．２（Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のソフトウェアにおいて全細胞プログラム、電圧刺激プログラム及び化合物検出方案を作成した。
まず、電圧刺激を３０回繰り返して設定し、この区間を後続分析のベースライン領域とし、次に５μｌの細胞外液を加えて、３回繰り返した。各作用濃度の化合物を順次加えて、また５μｌの添加体積で３回繰り返した。試験濃度ごとに細胞を少なくとも５ｍｉｎｓ以上インキュベートした。記録過程に亘って、各指標がデータ分析に必要な基準に達する必要があり、この基準に達していないと、該細胞を分析範囲に入れず、化合物に対して改めて試験を行い、以上の記録過程は、Ｑｐａｔｃｈ分析ソフトウェアにより自動的に行われた。各化合物の試験濃度は、順次０．２４μＭ、１．２０μＭ、６．００μＭ、３０．００μＭであり、各濃度ごとに、少なくとも２つの細胞について繰り返した。
２．７．データ分析
それぞれの完全な電流記録において、陰性対照にピーク電流が占める百分率に基づいて、各化合物の作用濃度の阻害百分率を算出した。標準ヒル方程式によりフィッティングして用量反応関係曲線を得て、具体的な方程式は、以下のとおりであった。
Ｉ(C)＝Ｉb＋（Ｉfr−Ｉb）＊ｃn／（ＩＣ50n＋ｃn）
Ｃは化合物の試験濃度、ｎは斜率である。
曲線フィッティング及び阻害率の計算は、いずれもＱｐａｔｃｈ分析ソフトウェアにより分析されて完了し、最低濃度での阻害率が半数阻害を超えるか、又は最高濃度での阻害率が半数阻害未満である場合、該化合物に対応するＩＣ50は、最低濃度未満又は最高濃度より大きい。
２．８．試験結果
実施例の化合物のｈＥＲＧ  ＩＣ50値の結果を表１０に示した。
【表１０】
0006861858.tif 000279
結論：本発明の化合物ＷＸ００８、ＷＸ１２６は、ｈＥＲＧ  カリウム電流に対する阻害の程度が弱かった。
【図１】
0006861858.tif 000312
【図２】
0006861858.tif 000313