(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリ硫酸ペントサン又はその塩，及び緩衝剤を含有し，かつ，凍結保護物質を含有せず，哺乳動物又はヒトの治療用である，ポリ硫酸ペントサン又はその塩の凍結乾燥注射用製剤。
【請求項２】
緩衝剤がリン酸緩衝剤である，請求項１に記載の凍結乾燥注射用製剤。
【請求項３】
４０±２℃，７５％ＲＨにおいて少なくとも６ヶ月間にわたり安定である，請求項１又は請求項２に記載の凍結乾燥注射用製剤。
【請求項４】
安定であることが，再構成された液体医薬組成物が以下の（ａ）〜（ｎ）から選択される少なくとも１つを満たすことである，請求項３に記載の凍結乾燥注射用製剤，
（ａ）外観：白〜明るい黄色の凍結乾燥物；
（ｂ）澄明性及び色：無色〜淡黄色の澄明な溶液；
（ｃ）質量均一性：１８アンプルで最大±１０％，２アンプルで最大±２０％（平均質量偏差）；
（ｄ）投与単位の均一性合格値（ＡＶ）：Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．４０に準拠；
（ｅ）微粒子混入（目に見えない微粒子）：１０μｍ以上の微粒子が１アンプル当たり最大６０００個，２５μｍ以上の微粒子が１アンプル当たり最大６００個；
（ｆ）微粒子混入（目に見える微粒子）：粒子無し；
（ｇ）（再構成溶液の）ｐＨ値：５．２−７．０；
（ｈ）リン酸塩の同定：Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．３．１に適合；
（ｉ）ＰＰＳの同定（ＧＰＣ）：サンプル溶液のクロマトグラムの主要ピークの保持時間が標準溶液の保持時間に対応；
（ｊ）ＰＰＳの同定（湿式化学分析）：赤〜紫色；硫酸ナトリウムの純度（ＩＣ）：３％未満；
（ｋ）純度（ＧＰＣ）：追加のピーク無し；
（ｌ）ＰＰＳアッセイ（ＧＰＣ）：９５．０−１０５．０％；
（ｍ）無菌性：Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．６．１に準拠；及び
（ｎ）細菌エンドトキシン：３００ＩＵ／ｍｌより少ない。
【請求項５】
安定であることが，再構成された液体医薬組成物が前記の（ａ）〜（ｎ）の全てを満たすことである，請求項４に記載の凍結乾燥注射用製剤。
【請求項６】
ポリ硫酸ペントサンの塩が，ポリ硫酸ペントサンナトリウムである，請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の凍結乾燥注射用製剤。
【請求項７】
再構成時の前記ポリ硫酸ペントサンナトリウムの濃度が，８０〜１２０ｍｇ／ｍＬである，請求項６に記載の凍結乾燥注射用製剤。
【請求項８】
前記緩衝剤として，リン酸水素二ナトリウム１２水和物及びリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有し，再構成時において，前記ポリ硫酸ペントサンナトリウムの濃度が，８０〜１２０ｍｇ／ｍＬであり，前記リン酸水素二ナトリウム１２水和物の濃度が，１〜４ｍｇ／ｍＬであり，かつ前記リン酸二水素ナトリウム二水和物の濃度が，４．５〜９ｍｇ／ｍＬである，請求項６に記載の凍結乾燥注射用製剤。
【請求項９】
２５〜７５ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウムを含有する，ポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥注射用製剤を調製するための水溶液。
【請求項１０】
更に，０．５５〜１．６５ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び１．７１〜５．１３ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する，請求項９に記載の水溶液。
【請求項１１】
２５〜７５ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウムを含有する水溶液を凍結乾燥することを含む，ポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥注射用製剤の製造方法であって，−１０℃〜−２０℃で一次乾燥する工程を有する製造方法。   
【請求項１２】
前記凍結乾燥が，
−４０〜−５０℃を３０分〜３時間維持すること，
−１０〜−２０℃を１〜１０時間維持すること，及び
−４０〜−５０℃を３０分〜３時間維持すること，
を含む予備凍結工程を有する，請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
間質性膀胱炎，変形性関節症，ライソゾーム病，若しくはＨＡＭの，治療剤若しくは予防剤，又は，抗凝固剤である，請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の凍結乾燥注射用製剤。
【請求項１４】
請求項１〜請求項８，及び請求項１３のいずれか１項に記載の凍結乾燥注射用製剤を滅菌水性希釈剤中で再構成することを含む，ポリ硫酸ペントサン又はその塩を含有する液状医薬組成物の調製方法。
【請求項１５】
ポリ硫酸ペントサン又はその塩，及び緩衝剤からなる，請求項１に記載の凍結乾燥注射用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，ポリ硫酸ペントサンの凍結乾燥製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ硫酸ペントサンナトリウムは，ヨーロッパ・ブナから抽出された多糖類に化学的修飾を加えた半合成化合物であり，最初は抗凝固剤としてドイツで開発されたが，現在は間質性膀胱炎の治療薬として，液体の注射剤（ＳＰ５４（登録商標））及びカプセルの経口剤（Ｅｌｍｉｒｏｎ（登録商標））が販売されている。また，動物において，ポリ硫酸ペントサンナトリウムが関節炎の治療効果があることが知られていた（非特許文献１）。これまで，ポリ硫酸ペントサンの凍結乾燥製剤は知られていなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｗｉｊｅｋｏｏｎら，ＢＭＣ  ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１８）１４：１５２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは，ポリ硫酸ペントサンの注射剤を利用したヒトの関節炎治療薬開発を行っていたところ，ヒトの関節炎治療用のポリ硫酸ペントサンの注射用アンプル剤において，デラミネーションによる微粒子が発生するという問題が生じることを見出した。ポリ硫酸ペントサンの注射剤は過去３０年以上も用いられているが，これまでこのような知見は得られていなかった。よって，本発明は，ポリ硫酸ペントサン注射剤におけるデラミネーション発生を防止することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは，ポリ硫酸ペントサンナトリウムを凍結乾燥製剤とすることで，ポリ硫酸ペントサンの注射剤におけるデラミネーションを防止できると考え，凍結乾燥製剤及びその製造方法について種々検討を行った結果，初めてポリ硫酸ペントサンの凍結乾燥製剤の作製に成功し，また，該凍結乾燥製剤を再構成してもデラミネーションが起こらないことを見出し，本発明を完成させた。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
一態様において，本発明は，ポリ硫酸ペントサンを含有する，凍結乾燥製剤に関する。本明細書において，「ポリ硫酸ペントサン」は，１−４結合β−Ｄ−キシラノピラノース単位を基本骨格として有する重量平均分子量１０００〜６０００ダルトン又は１５００〜６０００ダルトンの多糖類である。例えば、ポリ硫酸ペントサンは、以下の式で表される：
【０００７】
【化１】
0006935960.tif 000002
［式中，Ｒ１及びＲ２は，ＳＯ３Ｈを表す。］
【０００８】
ポリ硫酸ペントサンは，ｎの数が凡そ３〜１５個につき１個，Ｒ２が以下の式であらわされるアセチル置換１−４結合β−Ｄ−キシラノピラノース基であり得ることが知られている。よって，本明細書における，ポリ硫酸ペントサンナトリウムは，上記式において，平均してｎが３〜１５個（好ましくは，６〜１２個，８〜１０個）当たり１個のＲ２が，以下の式であらわされるアセチル置換１−４結合β−Ｄ−キシラノピラノース基である多糖を含んでいてもよい。
【０００９】
【化２】
0006935960.tif 000003
【００１０】
ポリ硫酸ペントサンは、メルクインデックス１１版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ，  Ｉｎｃ．，  Ｒａｈｗａｙ，  Ｎ．Ｊ．  （１９８９），  ７０９３頁；米国特許第５１８０７１５号及び５６４３８９２号；及び米国特許公開２００１／００３４３２８号に記載されている。
【００１１】
本発明のポリ硫酸ペントサンは、硫酸基を有することから、塩基との間で塩を形成することができる。よって、本発明のポリ硫酸ペントサンはポリ硫酸ペントサンの薬理学的に許容される塩であってもよい。「薬理学的に許容される塩」とは、本発明のポリ硫酸ペントサンが、無機又は有機の塩基と結合して形成した塩であって、医薬として体内に投与することが許容可能な塩のことである。このような塩は、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）等に記載されている。塩としては、例えば、亜鉛、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、銀、鉛、銅、金、パラジウム、バリウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。具体例としては、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、ポリ硫酸ペントサンカルシウム、及びポリ硫酸ペントサンカリウムを挙げることができ、好ましくは、ポリ硫酸ペントサンナトリウムである。
【００１２】
本発明の凍結乾燥製剤が含有するポリ硫酸ペントサンナトリウムの量は，再構成後の水性製剤が所望の安全性及び効果を達成することができる量であれば特に限定されるものではない。一例として，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時の濃度が，８０〜１２０ｍｇ／ｍＬ，好ましくは，９０〜１１０ｍｇ／ｍＬ，９５〜１０５ｍｇ／ｍＬ，又は１００ｍｇ／ｍＬとなるようにポリ硫酸ペントサンナトリウム（式（Ｉ）において，Ｒ１及びＲ２が，ＳＯ３Ｎａを表す。）を含有する。
【００１３】
本発明の凍結乾燥製剤は，好ましくは，緩衝剤を含有する。本明細書において，緩衝剤とは，本発明の凍結乾燥製剤が再構成された際にｐＨを目的の数値内に調整する役割を果たし，医薬品として哺乳動物に投与することができる物質を意味する。緩衝剤としては，これ限定されるものではないが，例えば，ホウ酸緩衝剤（ホウ酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含有），リン酸緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムを含有），炭酸−重炭酸緩衝剤（炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムを含有），クエン酸緩衝剤（クエン酸酸ナトリウム及びクエン酸を含有），酢酸緩衝剤（酢酸及び酢酸ナトリウムを含有），コハク酸緩衝剤，ヒスチジン緩衝剤，酒石酸緩衝剤，ＨＢＳＳ，トリスヒドロキシメチルアミノメタン（ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ，ＴＨＡＭ），クエン酸／リン酸緩衝剤，バルビタール緩衝剤，Ｂｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝剤，カコジル酸緩衝剤，コリジン緩衝剤，蟻酸緩衝剤，マレイン酸緩衝剤，Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ  緩衝剤，Ｐｒｉｄｅａｕｘ−Ｗａｒｄ  緩衝剤，クエン酸‐リン酸‐ホウ酸緩衝剤（Ｔｅｏｒｅｌｌ−Ｓｔａｎｈａｇｅｎ  緩衝剤），酢酸ベロナール緩衝剤，ＭＥＳ（２‐（Ｎ‐モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝剤，ＢＩＳ‐ＴＲＩＳ（ビス（２‐ヒドロキシエチル）イミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン）緩衝剤，ＡＤＡ（Ｎ‐（２‐アセトアミド）‐２‐イミノ二酢酸）緩衝剤，ＡＣＥＳ（Ｎ‐（カルバモイルメチル）‐２‐アミノエタンスルホン酸（ｓｕｌｆｏｎａｉｃ  ａｃｉｄ））緩衝剤，ＰＩＰＥＳ（ピペラジン‐Ｎ，Ｎ’‐ビス（２‐エタンスルホン酸））緩衝剤，ＭＯＰＳＯ（３‐（Ｎ‐モルホリノ）‐２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤，ＢＩＳ‐ＴＲＩＳ  ＰＲＯＰＡＮＥ（１，３‐ビス（トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）プロパン）緩衝剤，ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐アミノエタンスルホン酸（ｓｕｌｆｏｎａｉｃ  ａｃｉｄ））緩衝剤，ＭＯＰＳ（３‐（Ｎ‐モルホリノ）プロパンスルホン酸）緩衝剤，ＴＥＳ（Ｎ‐トリス（ヒドロキシメチル）メチル‐２‐アミノエタンスルホン酸）緩衝剤，ＨＥＰＥＳ（Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐Ｎ’‐２‐エタンスルホン酸）緩衝剤，ＤＩＰＳＯ（３‐（Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）アミノ）‐２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤，ＭＯＢＳ（４‐（Ｎ‐モルホリノ）ブタンスルホン酸）緩衝剤，ＴＡＰＳＯ（３‐（Ｎ‐トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ）‐２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤，トリス（ヒドロキシメチルアミノメタン）緩衝剤，ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐Ｎ’‐２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝剤，ＰＯＰＳＯ（ピペラジン‐Ｎ，Ｎ’‐ビス（２‐ヒドロキシプロパンスルホン酸））緩衝剤，ＴＥＡ（トリエタノールアミン）緩衝剤，ＥＰＰＳ（Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐Ｎ’‐３‐プロパンスルホン酸）緩衝剤，ＴＲＩＣＩＮＥ（Ｎ‐トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン）緩衝剤，ＧＬＹ‐ＧＬＹ（グリセルグリシン）緩衝剤，ＢＩＣＩＮＥ（Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐ヒドロキシエチル）グリシン）緩衝剤，ＨＥＰＢＳ（Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジン‐Ｎ’‐（４‐ブタンスルホン酸））緩衝剤，ＴＡＰＳ（Ｎ‐トリス（ヒドロキシメチル）メチル‐３‐アミノプロパンスルホン酸）緩衝剤，またはＡＭＰＤ（２‐アミノ‐２‐メチル‐１，３‐プロパンジオール）緩衝剤などを緩衝剤として用いることができ，好ましくはリン酸緩衝剤である。
【００１４】
本発明の凍結乾燥製剤が含有する緩衝剤の量は，再構成後の水性製剤が所望の安全性及び効果を達成することができる量であれば特に限定されるものではない。一例として，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時のｐＨが，４．８〜７．４，５．０〜７．２，５．０〜７．０，又は５．２〜７．０となるように緩衝剤を含有する。
【００１５】
例えば，本発明の凍結乾燥製剤がリン酸緩衝剤を含有する場合，再構成時の濃度が，それぞれ，０．４３〜１．３，０．５〜１．２，０．６〜１．１，０．７〜１．０，又は０．８７ｍｇ／ｍＬ，及び，２．６〜７．９，３〜７，４〜６，５．０〜５．５，又は５．２６ｍｇ／ｍＬとなるように，リン酸水素二ナトリウム，及び，リン酸二水素ナトリウムを含有することができる。
【００１６】
本明細書の凍結乾燥製剤は，必要に応じて，ｐＨ調節剤を含有する。ｐＨ調節剤としては，たとえば，水酸化カリウム，水酸化ナトリウム，乳酸，塩酸，アジピン酸，アンモニア水，乾燥炭酸ナトリウム，希塩酸，クエン酸水和物，クエン酸ナトリウム水和物，クエン酸二水素ナトリウム，グリシン，グルコノ−δ−ラクトン，グルコン酸，結晶リン酸二水素ナトリウム，コハク酸，酢酸，酢酸アンモニウム，酢酸ナトリウム水和物，ジイソプロパノールアミン，酒石酸，Ｄ−酒石酸，  Ｌ−酒石酸ナトリウム，水酸化カルシウム，水酸化マグネシウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸ナトリウム水和物，トリイソプロパノールアミン，トリエタノールアミン，二酸化炭素，乳酸カルシウム水和物，乳酸ナトリウム，氷酢酸，フマル酸一ナトリウム，プロピオン酸ナトリウム，ホウ酸，ホウ酸アンモニウム，ホウ砂，マレイン酸，無水クエン酸，無水酢酸ナトリウム，無水リン酸一水素ナトリウム，無水リン酸二水素ナトリウム，メグルミン，メタンスルホン酸，モノエタノールアミン，硫酸，硫酸アルミニウムカリウム水和物，ＤＬ−リンゴ酸，リン酸，リン酸三ナトリウム，リン酸水素ナトリウム水和物，リン酸二カリウム，リン酸二水素カリウム，及びリン酸二水素ナトリウムを挙げることができる。
【００１７】
本発明の凍結乾燥製剤は，更に安定性を維持するために凍結保護物質を含有していてもよいが，このような凍結保護物質を含有していなくてもよい。特に，通常の凍結乾燥製剤は，安定性を維持するために糖類（例えば，マルトースやマンニトール）などの凍結保護物質を必要とするにもかかわらず，本明細書の凍結乾燥製剤は，凍結保護物質を含有させることなく，安定な製剤を提供することができる。よって，本発明は，凍結保護物質を含有しない凍結乾燥製剤を含む。本発明の凍結乾燥製剤が凍結保護物質を含む場合，糖類（例えば，マルトースやマンニトール）を挙げることができる。
【００１８】
一例として，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時の濃度が，８０〜１２０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，９０〜１１０ｍｇ／ｍＬ，９５〜１０５ｍｇ／ｍＬ，又は１００ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，１〜４ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び４．５〜９．０ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。より好ましくは，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時の濃度が，１００ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウム，２．２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び６．８４ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。あるいは、本発明の凍結乾燥製剤は、ポリ硫酸ペントサンナトリウム：リン酸水素二ナトリウム１２水和物：リン酸二水素ナトリウム二水和物を８００〜１２００：１６〜３２：３２〜１０４の質量比、又は１０００：２２：６８．４の質量比で含有してもよい。あるいは、本発明の凍結乾燥製剤は、ポリ硫酸ペントサンナトリウム：リン酸水素二ナトリウム：リン酸二水素ナトリウムを８００〜１２００：６〜１２：２４〜８０の質量比、又は１０００：８．７２：５２．６の質量比で含有してもよい。
【００１９】
本発明の凍結乾燥製剤は，ポリ硫酸ペントサンナトリウム及び緩衝剤等の添加物を含有する水溶液を凍結乾燥することにより製造することができる。
【００２０】
ポリ硫酸ペントサンナトリウムは，ブナなどの植物の樹皮から抽出したキシランを，クロロスルホン酸や塩化スルフリル酸などの硫酸化剤と反応させて硫酸エステル化し，水酸化ナトリウム処理することにより得ることができる。また，ポリ硫酸ペントサンナトリウムは，米国特許第２６８９８４８号、５６６８１１６号、及び米国公開２００９/０１１１７７１号を参酌して製造することができる。また，新規のポリ硫酸ペントサンナトリウムの製造方法（ＷＯ２００８／１０７９０６；ＷＯ２００９／０４７６９９；ＷＯ２０１２／１０１５４４；ＷＯ２００９／０８７５８１）も報告されており，ポリ硫酸ペントサンナトリウムはこれらを参酌して製造してもよい。
【００２１】
一例として，本発明の凍結乾燥製剤は，再構成時の０．２５〜０．７５倍（好ましくは，０．５倍）の濃度のポリ硫酸ペントサンナトリウム及び緩衝剤を含有する水溶液を凍結乾燥することにより、より安定した又は再構成しやすい製剤を製造することができる。例えば，本発明の凍結乾燥製剤は，２５〜７５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，３０〜７０、４０〜６０、又は５０ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，及び０．５５〜１．６５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，０．６〜１．６，０．８〜１．４、又は１．１ｍｇ／ｍＬ）のリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び１．７１〜５．１３ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，１．８〜５．０，２．０〜４．０、又は３．４２ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する水溶液を凍結乾燥することにより製造することができる。
【００２２】
一態様において，本発明は，このような，凍結乾燥製剤の製造に用いるための水溶液を包含する。具体的には，本発明の凍結乾燥製剤の製造に用いるための水溶液は，再構成時の０．２５〜０．７５倍（好ましくは，０．５倍）の濃度のポリ硫酸ペントサンナトリウム及び緩衝剤を含有する水溶液である。例えば，本発明の凍結乾燥製剤の製造に用いるための水溶液は，２５〜７５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，３０〜７０、４０〜６０、又は５０ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，及び０．５５〜１．６５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，０．６〜１．６，０．８〜１．４、又は１．１ｍｇ／ｍＬ）のリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び１．７１〜５．１３ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，１．８〜５．０，２．０〜４．０、又は３．４２ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。あるいは、本発明の凍結乾燥製剤の製造に用いるための水溶液は，２５〜７５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，３０〜７０、４０〜６０、又は５０ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，及び０．２２〜１．６５ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，０．６〜１．６，０．８〜１．４、又は１．１ｍｇ／ｍＬ）のリン酸水素二ナトリウム，及び１．７１〜５．１３ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，１．８〜５．０，２．０〜４．０ｍｇ／ｍｌ、又は３．４２ｍｇ／ｍＬ）のリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。
【００２３】
凍結乾燥は，通常，予備凍結，一次乾燥，及び二次乾燥の工程を備えることができる。予備凍結は，通常，共晶点以下の温度で凍結させる。例えば，予備凍結は，一定の温度で行うこともできるが，適宜温度を変更することもできる。本明細書において，予備凍結は，好ましくは，−４０〜−５０℃で３０分〜３時間，−１０〜−２０℃で１〜１０時間，及び，−４０〜−５０℃で３０分〜３時間の順で行うことができる。
【００２４】
一次乾燥は，減圧環境下で凍結した水分を昇華させる工程である。水は６１０．６Ｐａ環境下では０℃で沸騰し，気圧が下がるにつれて昇華する温度も下がることが知られている。本明細書において，一次乾燥は，好ましくは，１〜１００Ｐａ，−１０℃〜−２０℃，より好ましくは，２〜５０Ｐａ，−１２℃〜−１８℃，最も好ましくは，１０Ｐａ，−１４℃で行われる。また，一次乾燥の時間は，含有する水分の昇華が終了する時間であれば特に制限されるものではなく，例えば，３５〜５０時間，又は４０〜４５時間とすることができる。これは，例えば，１０，０００本の２．５ｍＬ含有アンプルの場合に適用してもよい。
【００２５】
二次乾燥は，より低い圧力で温度を上昇させて残留する水分を除去する脱湿工程である。本明細書において，二次乾燥は，好ましくは，フルバキューム環境下で温度を徐々に上昇させて行われる。例えば，二次乾燥は，フルバキューム環境下，温度を３５〜４０℃まで上昇させ，その後３５〜４０℃で１２時間維持することにより行ってもよい。
【００２６】
得られた凍結乾燥製剤は，必要に応じて，打栓やアルミキャップによるシーリングなどして，滅菌性や安定性を維持することができる。
【００２７】
本凍結乾燥製剤は，医薬品として供給されるために必要な安定性に優れる。具体的には，本明細書の凍結乾燥製剤は，加速試験として知られる４０±２℃，７５％ＲＨにおいて少なくとも６か月間安定である。医薬品の安定性試験において，加速試験の１か月は常温常圧保存の６か月に相当すると考えられていることから，本凍結乾燥製剤は，常温常圧において３６か月間安定である。被検凍結乾燥製剤がこのような安定性を有するか否かは，該凍結乾燥製剤を４０±２℃，７５％ＲＨ環境下で６か月間保存し，その後の凍結乾燥製剤そのもの，及びその後の凍結乾燥製剤を再構成した溶液について，当該製剤について設定された規格を満たすかどうかを分析することにより確認することができる。保存後の当該製剤が該規格を満たす場合，当該製剤はそのような保存に対して安定であると判定される。このような規格の項目としては，外観，澄明性及び色，平均質量，質量均一性，投与単位の均一性，（再構成溶液の）微粒子混入：目に見えない微粒子，（再構成溶液の）微粒子混入：目に見える微粒子，（再構成溶液の）ｐＨ値，乾燥によるロス，透明度，リン酸塩の同定，ポリ硫酸ペントサンナトリウム（ＰＰＳ）のゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）及び湿式化学分析による同定，硫酸ナトリウムの純度（ＩＣ），純度（ＧＰＣ），カルシウム純度，ＰＰＳアッセイ（ＧＰＣ），無菌性，及び細菌エンドトキシンを挙げることができる。具体的なこれらの項目の規格としては，例えば，以下のとおりとすることができる：外観：白〜明るい黄色の凍結乾燥物；澄明性及び色：無色〜淡黄色の澄明な溶液；質量均一性：１８アンプルで最大±１０％，２アンプルで最大±２０％（平均質量偏差）；投与単位の均一性（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  ２．９．４０）合格値（ＡＶ）：Ｐｈ．  Ｅｕｒ．に準拠；（再構成溶液の）微粒子混入（目に見えない微粒子）（Ｐｈ．Ｅｕｒ．  ２．９．１９）：１０μｍ以上の微粒子が１アンプル当たり最大６０００個，２５μｍ以上の微粒子が１アンプル当たり最大６００個；（再構成溶液の）微粒子混入（目に見える微粒子）（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  ２．９．２０）：粒子無し；（再構成溶液の）ｐＨ値（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  ２．２．３）：５．２−７．０：リン酸塩の同定（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  ２．３．１）：適合；ＰＰＳの同定（ＧＰＣ）：サンプル溶液のクロマトグラムの主要ピークの保持時間が標準溶液の保持時間に対応；ＰＰＳの同定（湿式化学分析）： 赤〜紫色；硫酸ナトリウムの純度（ＩＣ）：申請ＰＰＳ含有量から計算して３％未満；純度（ＧＰＣ）：追加のピーク無し；ＰＰＳアッセイ（ＧＰＣ）：申請ＰＰＳ含有量から計算して９５．０−１０５．０％；無菌性（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  ２．６．１）：Ｐｈ．  Ｅｕｒ．に準拠；細菌エンドトキシン（Ｐｈ．  Ｅｕｒ．  ２．６．１４）：３００ＩＵ／ｍｌより少ない。
【００２８】
本発明の凍結乾燥製剤は，滅菌水性希釈剤，好ましくは滅菌水を添加して混和することにより再構成することができる。本発明は，前記凍結乾燥製剤を滅菌水性希釈剤中で再構成することを含む，ポリ硫酸ペントサンナトリウム液状医薬組成物の調製方法を含む。例えば、本発明のポリ硫酸ペントサンナトリウム液状医薬組成物の調製方法はポリ硫酸ペントサンナトリウムの濃度が，８０〜１２０ｍｇ／ｍＬ，好ましくは，９０〜１１０ｍｇ／ｍＬ，９５〜１０５ｍｇ／ｍＬ，又は１００ｍｇ／ｍＬとなるように滅菌水性希釈剤を凍結乾燥製剤に添加することを含む。
【００２９】
また，本発明は，該再構成により得られた液状医薬組成物をも包含する。本明細書において、「再構成溶液」と「再構成された液状医薬組成物」、「再構成により得られた液状医薬組成物」は同意義である。このましくは，該液状医薬組成物は，８０〜１２０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは，９０〜１１０ｍｇ／ｍＬ，９５〜１０５ｍｇ／ｍＬ，又は１００ｍｇ／ｍＬ）のポリ硫酸ペントサンナトリウム，１．６〜３．２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び３．２〜１０．４ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。より好ましくは，前記液状医薬組成物は，再構成時の濃度が，１００ｍｇ／ｍＬのポリ硫酸ペントサンナトリウム，２．２ｍｇ／ｍＬのリン酸水素二ナトリウム１２水和物，及び６．８４ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウム二水和物を含有する。また、好ましくは，該液状医薬組成物のｐＨは５．０〜７．０である。
【００３０】
本発明の凍結乾燥製剤又はその再構成された該液状医薬組成物は，ウシ，シカ，ウマ，ロバ，イノシシ，ブタ，ヒツジ，ヤギ，イヌ，ネコ，タヌキ，キツネ，ウサギ，ネズミ，リスなどの哺乳動物及びヒト用の医療用（治療用又は予防用）とすることができる。例えば，本発明の凍結乾燥製剤は，抗凝固剤，又は，間質性膀胱炎，変形性関節症，ライソゾーム病，若しくはヒトリンパ球向性ウイルス１型（ＨＴＬＶ−１）関連脊髄症（ＨＡＭ）の治療剤又は予防剤とすることができる。例えば、米国特許９１５５７８４号は、ポリ硫酸ペントサンナトリウムが抗ＴＮＦα活性を有し、ライソゾーム病の治療に有効であることを開示している。ライソゾーム病はライソゾーム酵素の異常によりライソゾーム酵素が集積又は存在することに起因する疾患又は障害を意味する。ライソゾーム病は、例えば、ＩＩ型糖原病、ポンペ病、α−グルコシダーゼ  （酸性マルターゼ）  欠損症、スフィンゴリピドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス  、ＧＭ２ガングリオシドーシス（テイ＝サックス病，  サンドホッフ病）、異染性白質ジストロフィー  （ＭＬＤ）、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病（Ａ，Ｂ，Ｃ型）、クラッベ病、ムコ多糖症、ムコリピドーシス、マルチプルサルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）、シアリドーシス、ガラクトシアリドーシス、アイセル病、α−マンノーシドーシス、β−マンノーシドーシス、フコシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シンドラー病、ウォルマン病、ダノン病、遊離シアル酸蓄積症、及びセロイドリポフスチノーシスを含む。
【００３１】
一態様において、本発明は、本発明の凍結乾燥製剤を再構成により得られた液状医薬組成物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む，間質性膀胱炎，変形性関節症，ライソゾーム病，若しくはＨＡＭの治療方法又は若しくは予防方法に関する。「それを必要とする患者」とは、これらの疾患に罹患しているか若しくは罹患している可能性が高い患者を意味する。好ましくは、これらの疾患に罹患しており、治療が必要な患者である。例えば、前記液状医薬組成物を治療又は予防目的で使用する場合、該液状医薬組成物を、経口投与形態、又は注射剤、点滴剤等の非経口投与形態で投与することができる。投与量は、症状、年齢、性別、体重、投与形態等により異なるが、例えば成人に経口的に投与する場合には、通常一人当たりの１日量は１００−１０００ｍｇである。
【００３２】
以下，実施例に基づいて本発明をより具体的に説明する。ただし，本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお，本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。
【実施例】
【００３３】
（実施例１）ポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤の製造
注射用水１３．００ｋｇにリン酸水素二ナトリウム１２水和物を３３．２２ｇ添加し，次いで，リン酸二水素ナトリウム２水和物を１０３．２８ｇ添加した。得られたリン酸緩衝剤にポリ硫酸ペントサンナトリウムを１５７４．６ｇ添加して溶解させ，注射用水を加えた後，１ｍｏｌ／Ｌ塩酸，１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨを５．９〜６．１に調節した。全量が３１．０５ｋｇとなるように注射用水を加えて撹拌し，０．２２μｍフィルターで滅菌後，バイアル中に２．５７０ｇ／本となるように充填した。
ゴム栓を半打栓した後，Ｋ１凍結乾燥機（ＤＦＢ−６０Ｒ−０７ＡＳＣ）を用いて，以下の条件で凍結乾燥を行った。
予備凍結：室温から−４２℃以下（約−４５℃）まで冷却；−４２℃以下（約−４５℃），１時間；−１４℃まで温度上昇；−１４℃，３時間；−１４℃から−４２℃以下（約−４５℃）まで冷却；−４２℃（約−４５℃），１時間
一次乾燥：全て圧力１０Ｐａの条件下で，−４２℃以下（約−４５℃）から１時間３０分かけて−１４℃まで温度上昇；−１４℃，４３時間
二次乾燥：全て減圧（フルバキューム）条件下で，−１４℃から３７℃まで加温；３７℃，１２時間
Ｎ２置換で復圧した後，バイアルを取り出してアルミキャップでシーリングしてポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤を得た。【００３４】
（実施例２）ポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤の安定性試験
実施例１の方法により製造したポリ硫酸ペントサンナトリウムの凍結乾燥製剤の安定性を４０℃，７５％ＲＨの条件下で６カ月間保存し，安定性を評価した（加速試験）。
結果を表１に示す。６カ月間保存した後の凍結乾燥製剤は，評価項目の全てについて，規格を満たすことが示された。特に、微粒子混入（目に見える微粒子）については、６カ月間の保存期間中に一度も観察されなかったことから、デラミネーションも起こらないことが確認された。【００３５】
【表１】
0006935960.tif 000004