(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される複合物又はその溶媒和物。
【化１】
0006923122.tif 000036
（但し、ｎが２である。）
【請求項２】
前記溶媒和物は、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物又は水和物である請求項１に記載の複合物又はその溶媒和物。
【請求項３】
前記複合物又はその溶媒和物は、エタノール溶媒和物であり、結晶型Ａを有し、
Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、４．９±０．２、９．８±０．２及び１２．０±０．２で回折ピークがある請求項１に記載の複合物又はその溶媒和物。
【請求項４】
Ｃｕ−Ｋα線で測定し、前記結晶型Ａの２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、４．９±０．２、９．８±０．２、１０．９±０．２、１２．０±０．２、１２．９±０．２、１３．７±０．２、１４．７±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１７．６±０．２、１８．９±０．２、１９．７±０．２、２０．２±０．２、２４．７±０．２及び２６．１±０．２で回折ピークがある請求項３に記載の複合物又はその溶媒和物。
【請求項５】
前記複合物又はその溶媒和物は、メタノール溶媒和物であり、結晶型Ｂを有し、
Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、１０．９±０．２、１２．６±０．２及び１３．７±０．２で回折ピークがある請求項１に記載の複合物又はその溶媒和物。
【請求項６】
Ｃｕ−Ｋα線で測定し、前記結晶型Ｂの２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、１０．９±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１５．７±０．２、１６．７±０．２、１７．３±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２５．１±０．２、２６．４±０．２、２９．０±０．２及び３４．６±０．２で回折ピークがある請求項５に記載の複合物又はその溶媒和物。
【請求項７】
前記複合物又はその溶媒和物は、水和物であり、結晶型Ｃを有し、
Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、１０．８±０．２、１２．６±０．２及び１３．７±０．２で回折ピークがある請求項１に記載の複合物又はその溶媒和物。
【請求項８】
Ｃｕ−Ｋα線で測定し、前記結晶型Ｃの２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、１０．８±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１８．２±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２及び２７．０±０．２で回折ピークがある請求項７に記載の複合物又はその溶媒和物。
【請求項９】
前記複合物又はその溶媒和物はアモルファス形式である請求項１に記載の複合物又はその溶媒和物。
【請求項１０】
前記複合物又はその溶媒和物のメジアン粒径Ｄ５０値は、０．１〜５０μｍの範囲内にある請求項１〜９のいずれか一項に記載の複合物又はその溶媒和物。
【請求項１１】
ブピバカインとパモ酸とを２：１〜４：１のモル比で、メタノール、アセトン、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はそれらの一種以上の混合溶媒から選ばれる溶媒中に混合して加熱することを含む、請求項１又は２に記載の複合物又はその溶媒和物の調製方法。
【請求項１２】
ブピバカインとパモ酸とを２：１以上のモル比で、エタノールを含み、かつメタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水から選ばれる一種以上を含んでもよい溶媒中に混合して加熱することを含む、請求項３に記載の複合物又はその溶媒和物の調製方法。
【請求項１３】
ブピバカインとパモ酸とを２：１以上のモル比で、メタノールを含み、かつアセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水から選ばれる一種以上を含んでもよい溶媒中に混合して加熱することを含む請求項５に記載の複合物又はその溶媒和物の調製方法。
【請求項１４】
請求項３、５又は９に記載の複合物又はその溶媒和物を水中でビス（ブピバカイン）パモエート水和物に転化することを含む請求項７に記載の複合物又はその溶媒和物の調製方法。
【請求項１５】
請求項３、５又は７に記載の複合物又はその溶媒和物を加熱して溶媒を除去し、アモルファス粉末に転化すること、又は、ブピバカインとパモ酸を溶融法によりアモルファス粉末に調製することを含む請求項９に記載の複合物の調製方法。
【請求項１６】
薬効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の複合物又はその溶媒和物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬物組成物。
【請求項１７】
前記薬学的に許容される賦形剤は、懸濁助剤、界面活性剤、充填剤、防腐剤、等張調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、及び水の一種以上を含む請求項１６に記載の薬物組成物。
【請求項１８】
前記複合物又はその溶媒和物は、メジアン粒径Ｄ５０値が０．２〜２０μｍの範囲内にある固体粒子である請求項１６に記載の薬物組成物。
【請求項１９】
前記薬物組成物は懸濁液であり、かつ前記懸濁液１ｍＬあたりに前記複合物又はその溶媒和物を１〜３００ｍｇ含む請求項１６に記載の薬物組成物。
【請求項２０】
前記薬物組成物は水を含まず、かつ１０重量％以上の前記複合物又はその溶媒和物を含む請求項１６に記載の薬物組成物。
【請求項２１】
前記懸濁助剤は、カルボキシメチルセルロース又はそのナトリウム塩、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンから選ばれる一種以上であり、
前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、レシチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンエーテル類、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアラートから選ばれる一種以上であり、
前記充填剤は、マンニトール、蔗糖、マルトース、キシリトール、乳糖、ブドウ糖、澱粉及びソルビトールから選ばれる一種以上であり、
前記防腐剤は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエンエーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブタノール、没食子酸エステル、ヒドロキシ安息香酸エステル、エチレンジアミンテトラ酢酸及びその塩、クロロクレゾール、ｍ−クレゾール、塩化メチルベンゼトニウム、ミリスチル−γ−メチルピリジンクロライド、酢酸フェニル水銀、チメロサールから選ばれる一種以上であり、
前記等張調整剤は、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖、蔗糖、フルクトース、乳糖から選ばれる一種以上であり、かつ
前記緩衝剤は、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩及びトリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液から選ばれる一種以上である請求項１７に記載の薬物組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の複合物又はその溶媒和物の、手術疼痛、手術中疼痛及び術後疼痛の予防又は治療用の薬物組成物を製造するための使用であって、前記薬物組成物は、皮下注射、皮内注射又は筋肉注射で投与される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学分野に関し、具体的に、難溶性複合物又はその溶媒和物、薬物組成物（即ち、長時間作用型固体微粒子懸濁注射剤）、及び前記薬物組成物の医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩（塩酸ブピバカインと略称する）は局所麻酔薬であり、世界中で手術局所麻酔及び術後鎮痛に広く利用されている。それは注射液投与の形で、局所浸潤麻酔、末梢神経ブロック、脊柱管ブロックに用いられている。
【０００３】
術後疼痛は、術後にすぐに発生する急性疼痛（一般的に７日間以上続かない）であり、その性質は急性傷害性疼痛であり、臨床的に最も一般的な、最も緊急処理を必要とする急性疼痛でもある。急性疼痛は、初期状態で十分抑制されないと、術後の慢性疼痛になりやすい。臨床上では、通常オピオイドで術後疼痛を治療するが、呼吸抑制と嗜癖等の不良反応がある。局所麻酔薬も臨床的に最も重要な鎮痛薬物であり、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、ロピバカインを含むが、従来の局所麻酔薬の有効作用時間は比較的に短い（通常７時間ほど続かない）。そこで、臨床上では、一定の治療濃度を維持するために、切口持続鎮痛装置で、傷口にアミド類の局所麻酔薬を滴下する。しかし、この装置は、例えば、薬貯蔵袋を常に持たなければならず、患者にとって不便であり、浸透カテーテルを体内に置くことで局所刺激性が増加し、合併症が存在し、治療後に浸透カテーテルが取り出しにくい等の欠点がある。そこで、長時間作用型局所麻酔薬の開発は現在研究の焦点となっている。
【０００４】
塩酸ブピバカインのような水溶性薬物の持続作用時間を延長する目的を達成するために、各国の研究者は様々な技術を試みた。Ｊ．Ｐｈａｒｒｎ．Ｐｈａｒｒｎａｃｏｌ．１９７９，３１：６２２−６２６では、ブピバカインの３−ヒドロキシ−２−ナフトエートを報告し、このような難溶性塩は、生理環境における（３７℃、ｐＨ７．４，０．５Ｍリン酸緩衝液）酸基と塩基性基溶解度には“分離”現象があり、溶液中の酸基と塩基性基との比は時間に伴って変化することは研究により明らかになった。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２６（２００５）２８０−２８７では、一連のブピバカインのヒドロキシアリールカルボキシラ―トを報告した。成功例は、多層リポソームを担体材料として用いて開発したブピバカインリポソーム注射用懸濁液（商品名：Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標））であり、様々な術後疼痛の軽減に広く応用され、単回投与で手術部位に注射すれば、７２ｈほど長い顕著な鎮痛作用を達成できる。しかしながら、Ｅｘｐａｒｅｌ（登録商標）は複雑なリポソーム製剤技術を採用し、生産プロセスが複雑であることはその重大な欠点である。
【０００５】
したがって、生産プロセスが簡単であり、体内で長時間にわたって安定に局所麻酔薬を放出できる薬物が求められる。このような薬物は、少なくとも三日間以上持続的に放出でき、手術後疼痛の鎮痛作用を延長できるだけではなく、医者と患者にとって便利であり、良好な投与コンプライアンスを有することが望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、難溶性複合物又はその溶媒和物を開示する。本発明は、このような難溶性複合物又はその溶媒和物を含む薬物組成物、即ち、長時間作用型固体微粒子懸濁注射剤をさらに開示する。
【０００７】
このような難溶性複合物又はその溶媒和物を用いる製剤は、体内で持続的に薬物を放出でき、２４時間以上薬物濃度を維持し、２４時間以上の術後疼痛の鎮痛効果を達成する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一局面によれば、本発明は、式（Ｉ）で表される複合物又はその溶媒和物を提供する。
【化１】
0006923122.tif 000002
（ただし、ｎが１〜４である。）
【０００９】
好ましくは、ｎが２である。
【００１０】
好ましくは、前記溶媒和物は、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物又は水和物である。
【００１１】
好ましくは、前記複合物又はその溶媒和物は、エタノール溶媒和物であり、結晶型Ａを有し、Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、約４．９±０．２、９．８±０．２及び１２．０±０．２で回折ピークがある。
【００１２】
好ましくは、前記複合物又はその溶媒和物は、結晶型Ａを有し、Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、約４．９±０．２、９．８±０．２、１０．９±０．２、１２．０±０．２、１２．９±０．２、１３．７±０．２、１４．７±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１７．６±０．２、１８．９±０．２、１９．７±０．２、２０．２±０．２、２４．７±０．２及び２６．１±０．２で回折ピークがある。
【００１３】
好ましくは、前記結晶型Ａの粉末Ｘ線回折パターンは基本的に図１に示される通りである。
【００１４】
好ましくは、前記複合物又はその溶媒和物は、メタノール溶媒和物であり、結晶型Ｂを有し、Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、約１０．９±０．２、１２．６±０．２及び１３．７±０．２で回折ピークがある。
【００１５】
好ましくは、前記複合物又はその溶媒和物は、結晶型Ｂを有し、Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、約１０．９±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１５．７±０．２、１６．７±０．２、１７．３±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２５．１±０．２、２６．４±０．２、２９．０±０．２及び３４．６±０．２で回折ピークがある。
【００１６】
好ましくは、前記結晶型Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは基本的に図２に示される通りである。
【００１７】
好ましくは、前記複合物又はその溶媒和物は、水和物であり、結晶型Ｃを有し、Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、約１０．８±０．２、１２．６±０．２及び１３．７±０．２で回折ピークがある。
【００１８】
好ましくは、前記複合物又はその溶媒和物は、結晶型Ｃを有し、Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、約１０．８±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１８．２±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２及び２７．０±０．２で回折ピークがある。
【００１９】
好ましくは、前記結晶型Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは基本的に図３に示される通りである。
【００２０】
好ましくは、前記複合物又はその溶媒和物はアモルファス形式（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｆｏｒｍ）である。
【００２１】
好ましくは、前記複合物又はその溶媒和物のメジアン粒径Ｄ５０値は、０．１〜５０μｍの範囲内にある。
【００２２】
本発明の他の局面によれば、本発明は、ブピバカインとパモ酸とを１：１超〜４：１のモル比で、メタノール、アセトン、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、又はそれらの一種以上の混合溶媒から選ばれる溶媒中に混合して加熱することを含む、上記に記載の複合物又はその溶媒和物の調製方法を提供する。
【００２３】
好ましくは、前記調製方法において、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１以上である。
【００２４】
本発明の他の局面によれば、本発明は、ブピバカインとパモ酸とを２：１以上のモル比で、エタノールを含み、かつメタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水から選ばれる一種以上を含んでもよい溶媒中に混合して加熱することを含む、上記に記載の複合物又はその溶媒和物の結晶型Ａの調製方法を提供する。
【００２５】
本発明の他の局面によれば、本発明は、ブピバカインとパモ酸とを２：１以上のモル比で、メタノールを含み、かつアセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び水から選ばれる一種以上を含んでもよい溶媒中に混合して加熱することを含む、上記に記載の複合物又はその溶媒和物の結晶型Ｂの調製方法を提供する。
【００２６】
本発明の他の局面によれば、本発明は、上記に記載の複合物又はその溶媒和物の結晶型Ａ、結晶型Ｂ又はアモルファス形式を水中でビス（ブピバカイン）パモエート水和物に転化することを含む、上記に記載の複合物又はその溶媒和物の結晶型Ｃの調製方法を提供する。
【００２７】
本発明の他の局面によれば、本発明は、上記に記載の複合物又はその溶媒和物の結晶型Ａ、結晶型Ｂ又は結晶型Ｃを加熱により溶媒を除去し、アモルファス粉末に転化すること、又は、ブピバカインとパモ酸を溶融法によりアモルファス粉末に調製することを含む、上記に記載の複合物のアモルファス形式の調製方法を提供する。
【００２８】
本発明の他の局面によれば、本発明は、薬効量の上記に記載の複合物又はその溶媒和物、及び薬学的に許容される賦形剤含む薬物組成物を提供する。
【００２９】
好ましくは、前記薬学的に許容される賦形剤は、懸濁助剤、界面活性剤、充填剤、防腐剤、等張調整剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、及び水の一種以上を含む。
【００３０】
好ましくは、前記複合物又はその溶媒和物は、メジアン粒径Ｄ５０値が０．２〜２０μｍの範囲内にある固体粒子である。
【００３１】
好ましくは、前記薬物組成物は懸濁液であり、且つ前記懸濁液１ｍＬあたりに前記複合物又はその溶媒和物を１〜３００ｍｇ、好ましくは５〜１００ｍｇ含む。
【００３２】
好ましくは、前記薬物組成物は水を含まず、かつ１０重量％以上、好ましくは２０重量％以上の前記複合物又はその溶媒和物を含む。
【００３３】
好ましくは、
前記懸濁助剤は、カルボキシメチルセルロース又はそのナトリウム塩、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンから選ばれる一種以上であり、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンの一種以上であり、
前記界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ−２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ−４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ−６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ−６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ−８５）、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、レシチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンエーテル類（ポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７等）、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアラートから選ばれる一種以上であり、好ましくは、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−８０、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアラート及びポロキサマー１８８から選ばれる一種以上であり、
前記充填剤は、マンニトール、蔗糖、マルトース、キシリトール、乳糖、ブドウ糖、澱粉、ソルビトール又はその類似物から選ばれる一種以上であり、好ましくは、マンニトール、乳糖及び蔗糖から選ばれる一種以上であり、
前記防腐剤は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエンエーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブタノール、没食子酸エステル、ヒドロキシ安息香酸エステル、エチレンジアミンテトラ酢酸及びその塩、フェノール、クロロクレゾール、ｍ−クレゾール、塩化メチルベンゼトニウム、ミリスチル−γ−メチルピリジンクロライド、酢酸フェニル水銀、チメロサールから選ばれる一種以上であり、好ましくは、ベンジルアルコール及びヒドロキシ安息香酸エステルから選ばれる一種以上であり、
前記等張調整剤は、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖、蔗糖、フルクトース、乳糖から選ばれる一種以上であり、好ましくは、マンニトール、塩化ナトリウム及びブドウ糖から選ばれる一種以上であり、
前記緩衝剤は、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩又はトリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液から選ばれる一種以上であり、好ましくは、リン酸塩である。
【００３４】
本発明の他の局面によれば、本発明は、上記に記載の薬物組成物は、手術疼痛、手術中疼痛及び術後疼痛を予防又は治療するための応用を提供する。
【００３５】
好ましくは、以上の応用において、前記薬物組成物を皮下注射、皮内注射又は筋肉注射で投与する。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の技術形態によれば、生産プロセスが簡単であり、体内で長時間にわたって安定に局所麻酔薬を放出できる薬物を提供する。前記薬物は、少なくとも三日間以上持続的に放出でき、術後疼痛の鎮痛作用を延長できるだけではなく、医者と患者にとって便利であり、良好な投与コンプライアンスを有する。
【００３７】
以下、図面に合わせて本発明の実施形態を詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】ビス（ブピバカイン）パモエート粉末のＸ線回折パターン（結晶型Ａ）を示す。
【図２】ビス（ブピバカイン）パモエート粉末のＸ線回折パターン（結晶型Ｂ）を示す。
【図３】ビス（ブピバカイン）パモエート粉末のＸ線回折パターン（結晶型Ｃ）を示す。
【図４】ビス（ブピバカイン）パモエート的単結晶Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】ビス（ブピバカイン）パモエートの単位格子積層図（ａ）を示す。
【図６】ビス（ブピバカイン）パモエートの単位格子積層図（ｂ）を示す。
【図７】ビス（ブピバカイン）パモエートの単位格子積層図（ｃ）を示す。
【図８】ビス（ブピバカイン）パモエート（結晶型Ａ）のＴＧＡ−ＤＴＡ図を示す。
【図９】ビス（ブピバカイン）パモエート（結晶型Ｃ）のＴＧＡ−ＤＴＡ図を示す。
【図１０ａ】ＰＢＳにおける調製実施例の化合物の溶解曲線図を示す。
【図１０ｂ】ＰＢＳにおける調製実施例の化合物の溶解曲線図を示す。
【図１０ｃ】ＰＢＳにおける調製実施例の化合物の溶解曲線図を示す。
【図１１】ＳＤラット左後肢にビス（ブピバカイン）パモエート懸濁液と塩酸ブピバカインを単回三点で皮下注射する比較研究の薬物濃度−時間曲線を示す。
【図１２】結晶型Ａを有するビス（ブピバカイン）パモエートの粉末Ｘ線回折パターンの比較図を示す。
【図１３】結晶型Ｂを有するビス（ブピバカイン）パモエートの粉末Ｘ線回折パターンの比較図を示す。
【図１４】結晶型Ｃを有するビス（ブピバカイン）パモエートの粉末Ｘ線回折パターンの比較図を示す。
【図１５】測定実施例８の薬効比較図を示す。
【図１６】調製実施例３０で調製されたビス（ブピバカイン）パモエートのアモルファス物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１７】調製実施例３０で調製されたビス（ブピバカイン）パモエートのアモルファス物のＴＧ／ＤＳＣ図を示す。
【図１８】製剤実施例の粉末Ｘ線回折パターンの比較図を示し、上から下までの４つの回折パターンはそれぞれ結晶型Ａ、結晶型Ｃ、賦形剤、製剤実施例１１である。
【図１９】調製実施例３３における８つのサンプルの粉末Ｘ線回折パターンであり、下から上までの表記１〜８は、それぞれブピバカイン、パモ酸、ブピバカイン：パモ酸（２：１）の物理混合物、ブピバカイン：パモ酸（２：１）の共結晶、ブピバカイン：パモ酸（４：１）の物理混合物、ブピバカイン：パモ酸（４：１）の共結晶、ブピバカイン：パモ酸（１：１）の物理混合物、ブピバカイン：パモ酸（１：１）の共結晶を代表する。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下、実施の形態を参照して本発明をさらに詳しく説明する。他の実施の形態を考慮し、かつ本発明の範囲又は主旨を超えない限り、このような他の実施の形態を実施してもよい。よって、以下の詳しい説明は非限定的なものである。
【００４０】
特に断りの無い限り、本願明細書及び請求項において、特徴サイズ、数量及び物理化学特性を表す全ての数字は、あらゆる場合において用語“約”で修飾されているように理解すべきである。従って、反対する説明がなければ、明細書及び請求の範囲で列挙した数値パラメータはいずれも近似値であり、当業者にとって、本願に開示された教示内容に基づいて、これらの近似値を適当に変えることによって、必要な特性を求めることができる。端点で表される数値範囲の使用は、該範囲内の全ての数字及び該範囲内のすべての範囲を含み、例えば、１〜５は、１、１．１、１．３、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４及び５などを含む。
【００４１】
本発明に係わる難溶性複合物は式（Ｉ）の構造及び組成を有する。
【化２】
0006923122.tif 000003
（式（Ｉ）においてｎが１〜４である。）
【００４２】
本発明で提供される複合物は、ブピバカインとパモ酸からなり、それらの分子比は１：１、２：１、３：１、及び４：１を含む。
【００４３】
本分野で既知されるのは、ブピバカインはキラル化合物であり、Ｌ−ブピバカインとＲ−ブピバカインの二種類の構造を有する。本発明の技術形態では、ブピバカインの具体的なキラル構造について特に制限がなく、ブピバカインのラセミ体（Ｌ−ブピバカインとＲ−ブピバカインのモル比が１：１である混合物）を採用してもよいし、Ｌ−ブピバカインとＲ−ブピバカインのいずれか一種又はＬ−ブピバカインとＲ−ブピバカインの多種の任意比の混合物を採用してもよい。
【００４４】
本発明は、ブピバカイン−パモ酸複合物の非溶媒和物だけではなく、その溶媒和物も提供し、溶媒分子はメタノール、エタノール、アセトン及び水を含むが、それらに限定されない。
【００４５】
本発明における「難溶性」とは、ブピバカインで計算し、純水又は０．０１Ｍ  ｐＨ７．４リン酸緩衝塩溶液（０．０１Ｍ  ｐＨ７．４  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ）への溶解度が０．０１ｇ／ｍＬ未満である。
【００４６】
本発明に係わる複合物とは、イオン結合、水素結合、ファンデルワールス力、π−π積層作用等の非共有結合の作用により結合してなる固体であり、塩の形であってもよく、共結晶の形であってもよい。この複合物は、単一成分又は単純な混合物と比べて、物理、化学、機械の方面で異なる性質を有する。共結晶と塩の定義について、文献Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ２０１２，４３（５）：４７５−４８０に参照できる。
【００４７】
本発明は、固体のビス（ブピバカイン）パモエートを提供し、それは安定な分子組成比を有し、１分子のパモ酸と２分子のブピバカインが安定な分子比で結合して塩になる。
【００４８】
前記ビス（ブピバカイン）パモエートは溶媒和物の形で存在してもよく、溶媒和物の溶媒は、メタノール、アセトン、エタノール、水から選ばれる一種又は一種以上である。好ましくは、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物又は水和物である。
【００４９】
本発明で提供されるビス（ブピバカイン）パモエート又はその溶媒和物は、異なる粉末Ｘ線回折特性を有する結晶粉末またはアモルファス粉末である。
【００５０】
本発明で提供されるビス（ブピバカイン）パモエートの典型的な結晶粉末によれば、Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、約４．９±０．２、９．８±０．２、１０．９±０．２、１２．０±０．２、１２．９±０．２、１３．７±０．２、１４．７±０．２、１５．６±０．２、１６．３±０．２、１７．６±０．２、１８．９±０．２、１９．７±０．２、２０．２±０．２、２４．７±０．２及び２６．１±０．２で回折ピークがある。その粉末Ｘ線回折パターンは基本的に図１に示される通りであり、結晶型Ａと定義する。
【００５１】
本発明で提供されるビス（ブピバカイン）パモエートのもう一種の結晶粉末によれば、Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、約１０．９±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１４．２±０．２、１５．７±０．２、１６．７±０．２、１７．３±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２５．１±０．２、２６．４±０．２、２９．０±０．２及び３４．６で回折ピークがある。その粉末Ｘ線回折パターンは基本的に図２に示される通りであり、結晶型Ｂと定義する。
【００５２】
本発明はさらにビス（ブピバカイン）パモエートのもう一種の典型的な結晶粉末を提供し、Ｃｕ−Ｋα線で測定し、２θ角度で表される粉末Ｘ線回折は、約１０．８±０．２、１２．６±０．２、１３．７±０．２、１６．５±０．２、１８．２±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２及び２７．０±０．２で回折ピークがある。その粉末Ｘ線回折パターンは基本的に図３に示される通りであり、結晶型Ｃと定義する。
【００５３】
本発明はさらにビス（ブピバカイン）パモエートのアモルファス粉末を提供し、その粉末Ｘ線回折パターンは基本的に図１６に示される通りである。
【００５４】
本発明で提供される化合物の粉末Ｘ線回折パターンは、ＤＸ−２７ｍｉｎｉ回折計（丹東浩元）によって測定される。測定パラメータは、以下の通りである。波長＝１．５４０６Å（Ｃｕ／κα１）、ステッピング測定：ステップ０．０２°、開始角度：４°、終止角度：４０°、スキャン速度：１．０秒／ステップ、管電圧：３５ＫＶ、管電流：１５ｍＡ。
【００５５】
当業者が周知しているように、２θ値回折ピークの位置誤差が±０．２°以内であることは許容できる。また、サンプル作成、機器差異、ソフト処理による粉末Ｘ線回折パターンのピーク同定にも差異があり、例えば、ピークの数が多かったり少なかったり、ピーク数の差異が２０％より多くなければ、一般的に同じ結晶型であると考えられる。
【００５６】
当業者にとって、異なる結晶状態、アモルファス状態を含む結晶粉末の単一結晶型の粉末又は混合結晶型の粉末も、本発明に開示の内容であることを推定できる。
【００５７】
本発明の実施例は、異なる溶媒系でビス（ブピバカイン）パモエートを調製する方法を提供し、ここで、２．０モル当量以上のブピバカインとパモ酸とを異なる溶媒系で加熱して塩を形成し、そして降温し結晶させビス（ブピバカイン）パモエートが得られる。モル比が２：１である塩を安定的に得るために、一般的に２．０モル比以上のブピバカイン遊離塩基と１モル比のパモ酸とを溶媒系で塩を形成する必要がある。形成された２：１塩が固体の形で溶媒から析出するが、過剰なブピバカイン遊離塩基及び一部の２：１塩が溶媒に残る。
【００５８】
本発明は、メタノール／アセトン、無水メタノール、メタノール／水、エタノール、エタノール／ジメチルスルホキシド、エタノール／ジメチルスルホキシド／水、水などの溶媒系で異なる結晶粉末を得る調製方法を提供する。
【００５９】
本発明では、エタノール、エタノール／ジメチルスルホキシド、メタノール／アセトン、メタノール／水、メタノール又は水系で結晶粉末を調製することが好ましい。メジアン粒径Ｄ５０値で表される固体粉末粒径の範囲が０．１〜５０μｍであり、好ましくは１μｍ〜５０μｍであり、より好ましくは１〜２０μｍである。
【００６０】
本発明では、エタノール、エタノール／ジメチルスルホキシド、メタノール／アセトン、メタノール／水、メタノール又は水系で結晶粉末を調製することが好ましい。
【００６１】
本発明は、溶媒結晶法でビス（ブピバカイン）パモエートを調製する方法を提供するだけではなく、当業者が周知している、固体塩又は共結晶を得る他の方法も提供する。ここで、良溶媒−貧溶媒結晶法、噴霧乾燥法、薄膜蒸発法及び無溶媒の溶融法でブピバカインパモエート又はその共結晶を調製する方法を含むが、これらに限定されない。また、ホットメルト押出法で調製する方法も含む。
【００６２】
本発明は、水溶媒中で、ビス（ブピバカイン）パモエート有機溶媒和物を含有する結晶粉末を有機溶媒残留なしのビス（ブピバカイン）パモエート水和物に転化する調製方法をさらに提供する。前記有機溶媒とは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトニトリル、エチルエーテル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジオキサン、酢酸エチル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、トルエン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、及びジメチルスルホキシドの一種以上である。
【００６３】
ブピバカインとパモ酸の単純な物理混合物は、示差走査熱量分析（ＤＴＡ）において２つの吸熱ピークを示し、該２つの吸熱ピークは、それぞれブピバカイン又はパモ酸の単一成分の吸熱ピークと一致する。本発明で提供される複合物は、ブピバカイン又はパモ酸の単一成分の吸熱ピークと一致しない吸熱ピークを有するか、明らかな吸熱ピークを有しない。
【００６４】
本発明で提供されるビス（ブピバカイン）パモエートの結晶型Ａ、結晶型Ｂ、結晶型Ｃ及びアモルファス形式は、異なる吸熱特徴と溶媒和物を有し、示差走査熱量分析（ＤＴＡ）において異なる吸熱ピークを示す。通常、結晶型Ａ、結晶型Ｃが単一の吸熱ピークを有し、結晶型Ｂがダブルピークを有し、アモルファス形式が明らかな吸熱ピークを有しない。
【００６５】
比較研究するために、本発明の実施例は、ブピバカインパモエート（１：１塩）の調製方法、及びブピバカインを他の酸と難溶性塩を形成する調製方法をさらに提供する。ジベンゾイル酒石酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、りん酸水素（Ｒ）−１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイル、Ｄ−カンファースルホン酸等と塩を形成する調製方法を含む。さらに、ロピバカインが異なる酸と難溶性塩を形成する調製方法を提供する。これらの難溶性塩は、塩基性基と酸基がモル比で１：１及びおよび２：１である塩を含む。
【００６６】
本発明は、懸濁液における難溶性塩の溶解度及び安定性を説明するために、模擬体液における難溶性塩の溶解度の測定方法、及び懸濁液における酸基と塩基性基の異なる時間での比例データを提供する。本発明で提供される難溶性塩がほとんど低い溶解度を有するが、ほとんどの難溶性塩は同一の条件下でブピバカイン遊離塩基又はロピバカイン遊離塩基の溶解度より高く、かつある難溶性塩の懸濁液は不安定である現象が存在し、酸基と塩基性基との比は時間とともに変化する。
【００６７】
当業者にとって、溶解度が低いほどより長い薬物溶解時間が得られ、薬物持続的放出の目的を達成することが分かっている。少なくとも１２時間持続的に放出でき、好ましくは少なくとも２４時間持続的に放出でき、より好ましくは少なくとも４８時間持続的に放出でき、最も好ましくは少なくとも７２時間持続的に放出できる。
【００６８】
本発明で提供されるビス（ブピバカイン）パモエートは、予想外の結果を有し、非常に低い溶解度（ｐＨ７．４  ０．０１ＭＰＢＳにおいて飽和溶解度が約０．３ｍＭである）を有し、且つ、模擬体液媒質において安定に存在でき、溶液において酸基と塩基性基との比は安定（２：１の比）であり、固体懸濁注射剤として使用することに適している。
【００６９】
本発明は、ビス（ブピバカイン）パモエートを含む薬物組成物を提供する。該薬物組成物は、ビス（ブピバカイン）パモエート及び薬学的に許容される賦形剤を含有し、少なくとも１２時間持続的に放出し、好ましくは少なくとも２４時間持続的に放出し、より好ましくは少なくとも７２時間持続的に放出する。
【００７０】
前記薬物組成物は固体であってもよく、水を含む懸濁液であってもよく、懸濁液を適当な方法により乾燥した固体であってもよい。適当な乾燥方法は、冷凍乾燥、噴霧乾燥又は他の乾燥方法を含む。
【００７１】
前記薬物組成物は、注射可能な組成物であることが好ましく、注射剤であってもよい。このような注射剤は、皮下注射、皮内注射又は筋肉注射に用いられ、局所に徐々にブピバカインを放出し、長期鎮痛薬効作用を発揮する。
【００７２】
本発明で提供されるビス（ブピバカイン）パモエート注射剤は、活性成分の物理形態が固体微粒子懸濁液の形であり、活性成分がビス（ブピバカイン）パモエートのいずれか一種の結晶粉末により調製して得られる。
【００７３】
本発明で提供されるビス（ブピバカイン）パモエート注射剤における固体微粒子の、メジアン粒径（Ｄ５０値）で表される粒径の範囲は、０．２μｍ〜５０μｍであり、０．２μｍ〜２０μｍであり、好ましくは１〜２０μｍである。
【００７４】
本発明で提供されるビス（ブピバカイン）パモエートは、注射剤によく用いられる適当な溶媒や付加剤と配合して取り扱い、対応する皮下注射又は筋肉注射用の注射剤組成物に調製できる。薬学上に適用できる賦形剤は、（１）懸濁助剤、（２）界面活性剤、（３）充填剤、（４）防腐剤、（５）等張調整剤、（６）ｐＨ調整剤、（７）緩衝剤、及び（８）水の一種以上である。前記懸濁助剤は、カルボキシメチルセルロース又はそのナトリウム塩、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンから選ばれる一種以上であり、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンの一種以上である。前記界面活性剤は、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ−２０）、ポリソルベート４０（Ｔｗｅｅｎ−４０）、ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ−６０）、ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ−６５）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ−８５）、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、レシチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール類、ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンエーテル類（ポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７等）、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアラートから選ばれる一種以上であり、好ましくは、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−８０、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアラート及びポロキサマー１８８から選ばれる一種以上である。前記充填剤は、マンニトール、蔗糖、マルトース、キシリトール、乳糖、ブドウ糖、澱粉、ソルビトール又はその類似物から選ばれ、好ましくは、マンニトール、乳糖及び蔗糖である。前記防腐剤は、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチル化ヒドロキシトルエンエーテル、ブチル化ヒドロキシトルエン、クロロブタノール、没食子酸エステル、ヒドロキシ安息香酸エステル、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩、クロロクレゾール、ｍ−クレゾール、塩化メチルベンゼトニウム、ミリスチル−γ−メチルピリジンクロライド、酢酸フェニル水銀、チメロサールから選ばれる一種以上であり、好ましくは、ベンジルアルコール及びヒドロキシ安息香酸エステルから選ばれる一種以上である。前記等張調整剤は、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ブドウ糖、蔗糖、フルクトース、乳糖から選ばれる一種以上であり、好ましくは、マンニトール、塩化ナトリウム及びブドウ糖から選ばれる一種以上である。前記緩衝剤は、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩又はトリヒドロキシメチルアミノメタン緩衝液から選ばれる一種以上であり、好ましくは、リン酸塩である。
【００７５】
本発明で提供される注射剤組成物は、水含有組成物の全体積で計算し、１ｍＬ懸濁液にビス（ブピバカイン）パモエートを１〜３００ｍｇ含有し、好ましくはビス（ブピバカイン）パモエートを５〜１００ｍｇ含有する。又は、該組成物は、水を含有しない全重量で各成分の重量百分率を計算する場合、ビス（ブピバカイン）パモエートを１０重量％以上、好ましくは２０重量％以上含有する。
【００７６】
本発明は、ビス（ブピバカイン）パモエート注射剤の溶出度試験及び結果をさらに提供し、安定な溶解及び薬物持続放出の特徴を有することを示す。
【００７７】
本発明で提供される注射剤組成物は、１２時間以上の鎮痛作用、好ましくは２４時間以上の鎮痛作用、より好ましくは７２時間以上の鎮痛作用を有する。
【００７８】
本発明で提供される一つの好ましい実施例において、ビス（ブピバカイン）パモエート注射剤の体内薬物動態試験及びその結果を提供し、本発明の化合物が７２時間を超える長時間作用型徐放性の特徴を有することを示す。
【００７９】
したがって、本発明は、ビス（ブピバカイン）パモエート及びその注射剤が手術疼痛、手術中疼痛及び術後疼痛（優先）を予防又は治療するための応用をさらに提供する。典型的な的術後疼痛は、痔核摘出術、結腸切除術、嚢胞切除術などの外科手術の術後疼痛を含むが、それらに限定することはない。
【実施例】
【００８０】
以下に提供される実施例は、本発明内容の理解を容易にするためのものであり、本発明内容を限定するものではない。
【００８１】
本発明で採用される薬物又は試薬は、特に説明しなければ、いずれも汎用な市販品である。
【００８２】
本発明では、ブピバカインに関する高速液体クロマトグラフィー条件については、特に説明しなければ、以下の方法で検出する。
高速液体クロマトグラフィーの条件：
ＨＰＬＣ−ａ：オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、メタノールを移動相Ａとし、０．１％トリフルオロ酢酸を移動相Ｂとし、以下の勾配で溶離し、流速が１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度が３５℃、検出波長が２１６ｎｍである。
【表１】
0006923122.tif 000004
【００８３】
ＨＰＬＣ−ｂ：オクタデシルシラン結合シリカゲルを充填剤とし、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ｐＨ２．５リン酸塩緩衝液−アセトニトリル（５０：５０）を移動相とし、定組成溶離し、流速が１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度が４０℃、検出波長が２１６ｎｍである。
【００８４】
調製実施例１  モノ（ブピバカイン）ジベンゾイル酒石酸塩（ｍｏｎｏ（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ  ｔａｒｔａｒａｔｅ）の調製
ブピバカイン（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、ジベンゾイル酒石酸（ＤＢＴＡ、１．３ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を秤量し、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、攪拌を開始し、反応系を加熱して徐々に清澄させた。固体が析出した後に引き続き２時間加熱攪拌し、降温、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで２回洗浄し、６０℃で約８時間真空乾燥し、白色固体であるモノ（ブピバカイン）ジベンゾイル酒石酸塩２．２ｇが得られ、収率９５％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとジベンゾイル酒石酸とのモル比が１：１であることを確認した。
吸熱ピーク１６１．２℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  ９．８１（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），  ７．９５（ｄ，  ４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．６７（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．５３（ｔ，４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．１０（ｍ，３Ｈ，ＭｅＰｈ），  ５．７３（ｓ，２Ｈ，ＣＨＯＢｚ），  ３．６０（ｍ，１Ｈ），  ３．３５（ｍ，１Ｈ），  ２．６〜３．０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ６Ｈ，ＣＨ３），  ２．０５（ｍ，１Ｈ），  １．３〜１．８（ｍ，  ７Ｈ），  １．２７（ｍ，２Ｈ，Ｅｔ），  ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｅｔ）．
【００８５】
調製実施例２  ビス（ブピバカイン）ジベンゾイル酒石酸塩（ｂｉｓ（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）ｄｉｂｅｎｚｏｙｌ  ｔａｒｔａｒａｔｅ）の調製
ブピバカイン（２ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）とジベンゾイル酒石酸（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をアセトン２０ｍｌに溶解させ、清澄になるまで加熱し、室温まで徐々に降温した後に１ｈ結晶析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを５０℃で真空乾燥させ、ビス（ブピバカイン）ジベンゾイル酒石酸塩１．１ｇが得られ、収率４２％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとジベンゾイル酒石酸とのモル比が２：１であることを確認した。
吸熱ピーク１１０．１℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  ７．９４（ｄ，  ４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．６４（ｍ，２Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．５３（ｔ，４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．０９（ｍ，６Ｈ，ＭｅＰｈ），  ５．６８（ｓ，２Ｈ，ＣＨＯＢｚ），  ３．２５−３．５２（ｍ，８Ｈ），  ２．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１４（ｓ，  １２Ｈ，ＣＨ３），  １．８〜２．０５（ｍ，２Ｈ），  １．３〜１．８（ｍ，  １４Ｈ），  １．２９（ｍ，４Ｈ，Ｅｔ），  ０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｅｔ）．
【００８６】
調製実施例３  モノ（ブピバカイン）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩（ｍｏｎｏ（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）ｄｉ−ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ  ｔａｒｔａｒａｔｅ）の調製
ブピバカイン（１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）とジ−ｐ−トルオイル酒石酸（ＤＴＴＡ、１．３４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１４ｍｌに溶解させ、還流するまで加熱し、系が徐々に混濁になり、室温まで徐々に降温した後に１ｈ結晶析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを５０℃で真空乾燥させ、白色固体であるモノ（ブピバカイン）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩１．３ｇが得られ、収率５５．６％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）析により分析し、ブピバカインとジ−ｐ−トルオイル酒石酸とのモル比が１：１であることを確認した。
吸熱ピーク１６１．１℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  ９．８７（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），  ７．８５（ｄ，  ４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．３４（ｔ，４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．１０（ｍ，３Ｈ，ＭｅＰｈ），  ５．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨＯＢｚ），  ３．６６（ｍ，１Ｈ），  ３．３７（ｍ，１Ｈ），  ２．６〜３．０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ６Ｈ，Ｔｏｌ），  ２．１４（ｓ，  ６Ｈ，ＣＨ３），  ２．０５（ｍ，１Ｈ），  １．３〜１．８（ｍ，  ７Ｈ），  １．２７（ｍ，２Ｈ，Ｅｔ），  ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｅｔ）．
【００８７】
調製実施例４  ビス（ブピバカイン）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩の調製
ブピバカイン（２．５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）とジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１．３４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０ｍｌに溶解させ、還流するまで加熱し、系が徐々に混濁になり、引き続き２０ｍｉｎ加熱還流し、大量の固体が析出し、室温まで徐々に降温し、ろ過し、ろ過ケーキを５０℃で真空乾燥させ、白色固体であるビス（ブピバカイン）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩２．２ｇが得られ、収率６５．８％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとジ−ｐ−トルオイル酒石酸とのモル比が２：１であることを確認した。
吸熱ピーク１６０．９℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  ９．８３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），  ７．８６（ｄ，  ４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．３５（ｔ，４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．０８（ｍ，６Ｈ，ＭｅＰｈ），  ５．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨＯＢｚ），  ３．６４（ｍ，２Ｈ），  ３．３９（ｍ，２Ｈ），  ２．６５〜２．９５（ｍ，６Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ６Ｈ，Ｔｏｌ），  ２．１４（ｓ，  １２Ｈ，ＣＨ３），  １．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），  １．３〜１．８（ｍ，  １４Ｈ），  １．２８（ｍ，４Ｈ，Ｅｔ），  ０．８６（ｔ，６Ｈ，Ｅｔ）．
【００８８】
調製実施例５  モノ（ロピバカイン）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩の調製
ロピバカイン（８２３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とジ−ｐ−トルオイル酒石酸（１．２２ｇ、３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌアセトンに溶解させ、還流するまで加熱し、系が徐々に混濁になり、室温まで徐々に降温した後に氷水浴にて１ｈ結晶析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを５０℃で真空乾燥させ、白色固体であるモノ（ロピバカイン）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩１．７ｇが得られ、収率８３．３％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ロピバカインとジ−ｐ−トルオイル酒石酸とのモル比が１：１であることを確認した。
吸熱ピーク１７４．７℃（同時に分解、示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  ９．８８（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），  ７．８５（ｄ，  ４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．３３（ｔ，４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．１０（ｍ，３Ｈ，ＭｅＰｈ），  ５．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨＯＢｚ），  ３．６７（ｍ，１Ｈ），  ３．３６（ｍ，１Ｈ），  ２．６〜２．９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ６Ｈ，Ｔｏｌ），  ２．１３（ｓ，  ６Ｈ，ＣＨ３），  ２．０８（ｍ，１Ｈ），  １．４〜１．９（ｍ，  ７Ｈ），  ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｅｔ）．
【００８９】
調製実施例６  ビス（ロピバカイン）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩の調製
ロピバカイン（１．３７５ｇ、５ｍｍｏｌ）とジ−ｐ−トルオイル酒石酸（７７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌアセトンに溶解させ、加熱して清澄になり、室温まで徐々に降温した後に一晩攪拌し、ろ過し、ろ過ケーキを５０℃で真空乾燥させ、白色固体であるビス（ロピバカイン）ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩５００ｍｇが得られ、収率２６．７％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ロピバカインとジ−ｐ−トルオイル酒石酸とのモル比が２：１であることを確認した。
吸熱ピーク１４７．４℃、１６２．１℃（同時に分解、示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  ９．７８（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），７．８５（ｄ，  ４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．３２（ｔ，４Ｈ，ＰｈＣＯ），  ７．０７（ｍ，６Ｈ，ＭｅＰｈ），  ５．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨＯＢｚ），  ３．５１（ｍ，２Ｈ），  ３．３０（ｍ，２Ｈ），  ２．６０〜２．７９（ｍ，６Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ６Ｈ，Ｔｏｌ），  ２．１２（ｓ，  １２Ｈ，ＣＨ３），  １．９５〜２．０５（ｍ，２Ｈ），  １．３〜１．８（ｍ，  １４Ｈ），  ０．８３（ｔ，６Ｈ，Ｅｔ）．
【００９０】
調製実施例７  ブピバカインビナフトールホスフェート（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ  ｂｉｎａｐｈｔｈｏｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の調製
ブピバカイン（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とビナフトールホスフェート（りん酸水素１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル、３５０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解させ、加熱して清澄になり、室温まで徐々に降温した後に氷水浴にて１ｈ結晶析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを５０℃で真空乾燥させ、固体であるブピバカインビナフトールホスフェート３２０ｍｇが得られ、収率５０％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとビナフトールホスフェートとのモル比が１：１であることを確認した。
吸熱ピーク２８０．０℃（同時に分解、示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  １０．４２（ｓ，１Ｈ），  ９．７０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ），  ８．０４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．４１（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３（ｍ，  ３Ｈ，ＭｅＰｈ），  ４．０５（ｍ，１Ｈ），  ３．３８（ｍ，１Ｈ），  ２．９〜３．１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．２０（ｍ，１Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ６Ｈ，ＣＨ３），  １．３〜１．８（ｍ，  ７Ｈ），  １．２８（ｍ，２Ｈ，Ｅｔ），  ０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｅｔ）．
【００９１】
調製実施例８  ブピバカインカンファースルホン酸塩（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ  ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）の調製
ブピバカイン（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とＤ−カンファースルホン酸（８５０ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をアセトン３０ｍｌに溶解させ、加熱して清澄になり、室温まで徐々に降温した後に氷水浴にて１ｈ結晶析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを６０℃で真空乾燥させ、固体であるブピバカインカンファースルホン酸塩７６０ｍｇが得られ、収率４１％であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとカンファースルホン酸とのモル比が１：１であることを確認した。
吸熱ピーク２２４．８℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  １０．２（ｓ，  １Ｈ），  ９．７０（ｓ，１Ｈ），  ７．１４（ｍ，  ３Ｈ，  ＭｅＰｈ），  ４．１６（ｍ，  １Ｈ，），  ３．５５（ｍ，１Ｈ），  ２．９−３．２５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．９（ｄ，  １Ｈ），  ２．６８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４０（ｄ，１Ｈ），  ２．２０〜２．３０（ｍ，２Ｈ），  ２．１６（ｓ，  ３Ｈ），  １．５〜２．０（ｍ，  ８Ｈ），  １．１〜１．４（ｍ，４Ｈ），  １．０４（ｓ，３Ｈ），  ０．８８（ｔ，３Ｈ），  ０．７４（ｓ，  ３Ｈ）．
【００９２】
調製実施例９  モノ（ロピバカイン）パモエート（ｍｏｎｏ（ｒｏｐｉｖａｃａｉｎｅ）ｐａｍｏａｔｅ）の調製
ロピバカイン（３．０２ｇ、１１ｍｍｏｌ）とパモ酸（１．９４ｇ、５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌメタノールと６ｍｌアセトンとの混合溶媒に加え、清澄になるまで加熱した後に、常圧蒸留して徐々に酢酸エチル１００ｍｌを追加し、約５０ｍｌの溶媒が残り、且つ大量の固体が析出した。ろ過を行い、ろ過ケーキを酢酸エチルですすぎ洗い、５０℃で真空乾燥させ、固体であるモノ（ロピバカイン）パモエート２．７ｇが得られ、収率４０．９％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ロピバカインとパモ酸とのモル比が１：１であることを確認した。
吸熱ピーク２４７．７℃（同時に分解、示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  １０．２３（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．３４（ｓ，  ２Ｈ），  ８．１７（ｄ，  ２Ｈ），  ７．７８（ｄ，２Ｈ），  ７．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２（ｍ，５Ｈ），  ４．７５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０（ｍ，１Ｈ），  ３．５３（ｍ，  １Ｈ），  ２．９〜３．１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．２６（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７（ｓ，  ６Ｈ，  Ｍｅ），  １．４〜１．９（ｍ，  ７Ｈ），  ０．９１（ｔ，  ３Ｈ，  Ｅｔ）．
粉末Ｘ線回折の特徴ピーク（波長＝１．５４０６Å、Ｃｕ／κα１）：
【表２】
0006923122.tif 000005
【００９３】
調製実施例１０  モノ（ブピバカイン）パモエートの調製
ブピバカイン（２６２ｇ、０．９１ｍｏｌ）とパモ酸（１６０ｇ、０．４１ｍｏｌ）を２Ｌメタノールと２Ｌアセトンとの混合溶媒に加え、清澄になるまで加熱し、２ｈ還流した後に、常圧蒸留して徐々に酢酸エチル４Ｌを追加し、約２Ｌの溶媒が残り、且つ大量の固体が析出した。ろ過を行い、ろ過ケーキを酢酸エチルですすぎ洗い、６０℃で真空乾燥させ、淡黄色固体であるモノ（ブピバカイン）パモエート２５０ｇが得られ、収率９０％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が１：１であることを確認した。
吸熱ピーク２５６．７℃（同時に分解、示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  １０．４２（ｓ，  １Ｈ，  ＮＨ），  ８．３７（ｓ，  ２Ｈ），  ８．１９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．７９（ｄ，２Ｈ），  ７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３（ｍ，５Ｈ），  ４．７７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２１（ｍ，１Ｈ），  ３．５１（ｍ，  １Ｈ），  ３．０７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３０（ｍ，  １Ｈ），  ２．１７（ｓ，  ６Ｈ，  Ｍｅ），  １．４〜１．９（ｍ，  ７Ｈ），  １．２９（ｍ，２Ｈ，  Ｅｔ），  ０．９１（ｔ，  ３Ｈ，  Ｅｔ）．
粉末Ｘ線回折の特徴ピーク（波長＝１．５４０６Å、Ｃｕ／κα１）：
【表３】
0006923122.tif 000006
【００９４】
調製実施例１１  ビス（ブピバカイン）パモエート（ｂｉｓ（ｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅ）ｐａｍｏａｔｅ）の調製
ブピバカイン（７．２１ｇ、０．０２５ｍｏｌ）とパモ酸（３．８８ｇ、０．０１ｍｏｌ）を５０ｍｌメタノールと５０ｍｌアセトンとの混合溶媒に加え、清澄になるまで加熱し、清澄溶液（約１００ｍｌ、少量を単結晶育成に用いる）が得られる。該清澄溶液から約９８ｍｌを取り、徐々に降温して２日間静置して結晶析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを少量のメタノール／アセトン（１：１、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒ですすぎ洗い、ろ過した後に６０℃で真空乾燥させ、淡黄色結晶固体であるビス（ブピバカイン）パモエート３．８２ｇが得られ、収率３９．６％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。
吸熱ピーク：１１７．２℃，１４５．４℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ３００Ｍ，  ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶ−３００）：δ（ｐｐｍ）  １０．３６（ｓ，  ２Ｈ，  ＮＨ），  ８．２２（ｍ，  ４Ｈ），    ７．６８（ｄ，２Ｈ），  ７．１５（ｍ，  ８Ｈ），  ７．０６（ｍ，２Ｈ），  ４．７１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１（ｍ，２Ｈ），  ３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１（ｍ，  ６Ｈ），  ２．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１８（ｓ，  １２Ｈ，  Ｍｅ），  １．４〜１．９（ｍ，  １４Ｈ），  １．３０（ｍ，４Ｈ，  Ｅｔ），  ０．８９（ｔ，  ６Ｈ，  Ｅｔ）．
上記の加熱により得られた清澄溶液（約２ｍｌ）をアセトン／メタノール（１：１、Ｖ／Ｖ）で３倍に希釈した後に、室温で約１０日間静置して結晶析出させ、ビス（ブピバカイン）パモエートの単結晶が得られた。単結晶Ｘ線回折測定（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｋａｐｐａ  Ａｐｅｘ  Ｄｕｏ）による単結晶の測定データを下の表に、単結晶のＸ線回折パターンを図４に、単位格子積層図を図５、６、７に示す。結果より、ビス（ブピバカイン）パモエートのメタノール溶媒和物であることを示す。
【表４】
0006923122.tif 000007
【００９５】
調製実施例１２  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ｂの調製
ブピバカイン（２１６ｇ、０．７５ｍｏｌ）とパモ酸（１１６ｇ、０．３ｍｏｌ）を１０００ｍｌメタノールと１０００ｍｌアセトンとの混合溶媒に加え、清澄になるまで加熱し、熱いうちにろ過して、そして徐々に常温まで降温し、４ｈ攪拌しながら結晶析出させ、ろ過し、ろ過ケーキをメタノール／アセトン（１：１、Ｖ／Ｖ）の混合溶媒５００ｍｌでスラリー化させて洗浄し、ろ過した後に６０℃で真空乾燥させ、淡黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート２３１ｇが得られ、収率７９．９％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であり、メタノール残留があることを確認した。気相クロマトグラフィー（ＧＣ）により分析し、メタノールの含有量が５．２６％であった。
吸熱ピーク：１１９．０℃、１３８．５℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
粉末Ｘ線回折を図２（結晶型Ｂ）と図１３のＢＳ１４９に示す。
【００９６】
調製実施例１３  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ｂの調製
ブピバカイン（５．０４ｇ、１７．５ｍｏｌ）とパモ酸（１．９４ｇ、５ｍｏｌ）を７０ｍｌメタノールに加え、清澄になるまで加熱し、徐々に常温まで降温し、一晩攪拌しながら結晶析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを少量のメタノールですすぎ洗い、５０℃で真空乾燥させ、黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート３．７ｇが得られ、収率７６．６７％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であり、メタノール残留があることを確認した。
吸熱ピーク：１２１．４℃、１３８．５℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
粉末Ｘ線回折パターンは、結晶型Ｂを有することを示し、図１３のＢＳ１６６である。
【００９７】
調製実施例１４  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ｂの調製
ブピバカイン（５．０４ｇ、１７．５ｍｏｌ）とパモ酸（１．９４ｇ、５ｍｏｌ）をメタノール４７．５ｍｌに加え、清澄になるまで加熱し、水２．５ｍｌ（９５％メタノールに相当）を加え、徐々に常温まで降温し、一晩攪拌しながら結晶析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを少量のメタノールですすぎ洗い、５０℃で真空乾燥させ、黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート３．９ｇが得られ、収率８０．８％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であり、メタノール残留があることを確認した。
吸熱ピーク：１２０．３℃、１４０．３℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
粉末Ｘ線回折パターンは、結晶型Ｂを有することを示し、図１３のＢＳ１５７である。
【００９８】
調製実施例１５  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ａの調製
ブピバカイン７．２１ｇ（２５ｍｍｏｌ）を無水エタノール２００ｍｌに溶解させ、還流するまで加熱し、徐々にパモ酸のジメチルスルホキシド溶液（３．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）のパモ酸を１０ｍｌジメチルスルホキシドに溶解したもの）を滴下し、滴下終了後、２ｈ還流し続き、そして徐々に３０℃まで降温し、ろ過し、少量のエタノールで洗浄し、５０℃で真空乾燥させ、黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート７．１ｇが得られ、収率７４％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。ＧＣにより分析し、エタノール含有量が８．８５％であった。
吸熱ピーク：１４９．３℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
溶融重量損失（１０５〜１８８℃）：７．７１２％（熱重量分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。ＴＧＡ−ＤＴＡ曲線を図８に示す。結果より、ビス（ブピバカイン）パモ酸エタノール溶媒和物であることを示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図１（結晶型Ａ）と図１２のＢＳ１７８に示す。
【００９９】
調製実施例１６  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ａの調製
ブピバカイン５０．５ｇ（１７５ｍｍｏｌ）を無水エタノール１４００ｍｌに溶解させ、還流するまで加熱し、徐々にパモ酸のジメチルスルホキシド溶液（２７．２ｇ（７０ｍｍｏｌ）のパモ酸を７６ｍｌジメチルスルホキシドに溶解したもの）を滴下した。滴下終了後、２ｈ還流し続き、そして徐々に３０℃まで降温し、ろ過し、少量のエタノールで洗浄し、５０℃で真空乾燥させ、黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート５１．３ｇが得られ、収率７５．９％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。ＧＣにより分析し、エタノール含有量が７．４８％であった。
吸熱ピーク：１４９．７℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
溶融重量損失（１０５〜１８０℃）：７．１３７％（熱重量分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
粉末Ｘ線回折パターンは、結晶型Ａを有することを示し、図１２のＢＳ１８１に示される。
【０１００】
調製実施例１７  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ａの調製
ブピバカイン（１０．０８ｇ、３５ｍｏｌ）とパモ酸（３．８８ｇ、１０ｍｏｌ）を無水エタノール１５０ｍｌに加え、２ｈ昇温還流し、攪拌しながら徐々に室温まで降温し（１８ｈ）、ろ過し、ろ過ケーキを少量のエタノールですすぎ洗い、５０℃で真空乾燥させ、黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモ酸７．１８ｇが得られ、収率７４．４％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。エタノール残留が６．５％であった。
吸熱ピーク：１４２．４℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。
粉末Ｘ線回折パターンは、結晶型Ａ（図１２のＢＳ１７４）を有することを示す。
【０１０１】
調製実施例１８  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ａの調製
ブピバカイン７．２１ｇ（２５ｍｍｏｌ）を９５％エタノール２００ｍｌに溶解させ、還流するまで加熱し、徐々に３．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）パモ酸のジメチルスルホキシド溶液（２０ｍｌジメチルスルホキシド）を滴下し、滴下終了後、２ｈ還流し続き、そして徐々に３０℃まで降温し、ろ過し、少量の９５％エタノールで洗浄し、６０℃で真空乾燥させ、淡黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート５．４ｇが得られ、収率５６％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。エタノール残留が５．２％であった。
吸熱ピーク：１４４．２℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）
粉末Ｘ線回折パターンは、結晶型Ａ（図１２のＢＳ１８３）を有することを示す。
【０１０２】
調製実施例１９  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ｃの調製
調製実施例１６で得られたビス（ブピバカイン）パモエート（結晶型Ａ）粉末１．５ｇを、精製水２５ｍｌに加え、室温で２０時間攪拌し、ろ過し、少量の精製水で洗浄し、得られたウェットな生成物を６０℃で真空乾燥させ、淡黄色固体粉末１．４ｇが得られ、収率９３．３％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であり、エタノール残留なしということを確認した。気相クロマトグラフィーにより分析し、エタノール含有量が０．１９％であった。
吸熱ピーク：１３６．２℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）
溶融重量損失（１０５〜１８５℃）：３．４６５％（熱重量分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。ビス（ブピバカイン）パモエート水和物であった。ＴＧＡ−ＤＴＡ曲線を図９に示す。
粉末Ｘ線回折パターンを図３と図１４（表記ＢＳ１８９−１）に示し、結晶型Ｃと定義する。
【０１０３】
調製実施例２０  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ｃの調製
調製実施例１６で得られたビス（ブピバカイン）パモエート（結晶型Ａ）粉末１０．３ｇを、精製水１１０ｍｌに加え、室温で１２時間攪拌し、ろ過し、少量の精製水ですすぎ洗い、得られたウェットな生成物を６０℃で真空乾燥させ、淡黄色固体粉末９．３ｇが得られ、収率９０．３％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であり、エタノール残留なしということを確認した。気相クロマトグラフィーにより分析し、エタノール含有量が０．１０％であった。
吸熱ピーク：１３６．７℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）
溶融重量損失（１０５〜１８５℃）：３．６７４％（熱重量分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。ビス（ブピバカイン）パモエート水和物であった。
粉末Ｘ線回折パターンを図１４（表記ＢＳ１８９−２）に示し、結晶型Ｃであった。
【０１０４】
調製実施例２１  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ｃの調製
調製実施例１２で得られたビス（ブピバカイン）パモエート（結晶型Ｂ）粉末１０．０ｇを、精製水１００ｍｌに加え、室温で１２時間攪拌し、ろ過し、少量の精製水ですすぎ洗い、得られたウェットな生成物を６０℃で真空乾燥させ、淡黄色固体粉末９．０ｇが得られ、収率９０．０％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であり、メタノール残留なしということを確認した。気相クロマトグラフィーにより分析し、メタノール含有量が０．１５％であった。
吸熱ピーク：１３７．８℃（示差熱分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）
溶融重量損失（１０５〜１８５℃）：３．５７５％（熱重量分析、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＤＴＧ−６０Ａ、昇温速度１０℃／ｍｉｎ）。ビス（ブピバカイン）パモエート水和物であった。
粉末Ｘ線回折パターンを図１４（表記ＢＳ１８９−３）に示し、結晶型Ｃであった。
実施例１９〜２１の粉末Ｘ線回折パターンの回折角データの比較は以下の通りである。結果として、結晶型は一致するが、ピークの数量には一定の差異があり、回折角２θが１０．８、１２．６、１３．７、１６．５、１８．２、１９．４、２０．０、２７．０であるところにいずれもピークがあり、最大ピークが一般的に１０．８にあり、１０．８、１２．６、１３．７にある三つのピークは典型的な特徴ピークである。
【表５】
0006923122.tif 000008
【０１０５】
調製実施例２２  他の調製及び粉末Ｘ線回折パターンの比較
異なる溶媒配合比、異なる仕込み量、異なる結晶析出速度などの異なる結晶方式で調製した結晶型Ａの粉末Ｘ線回折パターンの回折角２θについて、比較することにより、回折パターンが基本的に一致していることを示す。６群上記回折パターンの共通的な特徴ピーク角度は、平均値（太字）としてそれぞれ４．９、９．８、１０．９、１２．０、１２．９、１３．７、１４．７、１５．６、１６．３、１７．６、１８．９、１９．７、２０．２、２０．８、２１．５、２１．９、２２．７、２４．２、２４．７、２６．１、２７．３、２７．９、３１．０、３３．７、３６．５である。下線を付けた角度数値は、６つのパターンのいずれにも存在し、且つ一定のアバンダンスと分離度を有するものである。最大ピークの角度の数値は一般的に９．８である。各バッチのバッチ情報と粉末Ｘ線回折パターン情報を図１２及び下表に示す。ＢＳ１６３の２１．９、２２．７、２４．２、２７．９にあるピークは認識されなかったが、スペクトル比較により結晶型が一致していることを示す。４つのピークが認識されず、総ピーク数である２５個の１６％を占める。その中、４．９にあるピークは、他の結晶型と比べて最も異なる特徴ピークである。４．９、９．８と１２．０にある三つのピークは典型的な特徴ピークである。
【表６】
0006923122.tif 000009
【表７】
0006923122.tif 000010
異なる溶媒配合比、異なる仕込み量、異なる結晶析出速度などの異なる結晶方式で調製した結晶型Ｂの粉末Ｘ線回折パターンの回折角２θについて、比較することにより、回折パターンが基本的に一致していることを示す。４群上記回折パターンの共通的な特徴ピーク角度は、平均値（太字）としてそれぞれ１０．９、１２．６、１３．７、１４．２、１５．７、１６．７、１７．３、１８．３、１８．９、１９．４、２０．４、２２．１、２５．１、２６．４、２７．１、２９．０、３３．６、３４．６、３９．０であり、下線を付けた角度数値は、４つのパターンのいずれにも存在し、且つ一定のアバンダンスと分離度を有するものである。最大ピークの角度の数値は一般的に１０．９である。各バッチのバッチ情報と粉末Ｘ線回折パターン情報を図１３及び下表に示す。
結晶型Ｃと比較することにより、いずれも共通的な特徴ピーク１０．９、１２．６、１３．７を有するが、１０．９での特徴ピークの強度が弱い。三つのピークの相対強度比は、結晶型Ｃと異なる。熱重量分析、気相クロマトグラフィー（調製実施例１２）を考慮し、メタノール溶媒和物であり、結晶型Ｃの化学組成と異なっていることが分かる。
【表８】
0006923122.tif 000011
【表９】
0006923122.tif 000012
【０１０６】
調製実施例２３  ビス（ブピバカイン）パモエートの調製
室温で、ブピバカイン６．３４ｇ（２２ｍｍｏｌ）とパモ酸３．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解させ、徐々に無水エタノール（２００ｍｌ）を加え、大量の固体が析出し、ろ過し、少量のエタノールで洗浄し、５０℃で真空乾燥させ、黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート８．８０ｇが得られ、収率９１．３％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。
【０１０７】
調製実施例２４  ビス（ブピバカイン）パモエートの調製
室温で、ブピバカイン６．３４ｇ（２２ｍｍｏｌ）とパモ酸３．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌに溶解させ、徐々に無水エタノール（１５０ｍｌ）を加え、大量の固体が析出し、ろ過し、少量のエタノールで洗浄し、５０℃で真空乾燥させ、黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート８．９７ｇが得られ、収率９３．０５％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。
【０１０８】
調製実施例２５  ビス（ブピバカイン）パモエートの調製
室温で、ブピバカイン５．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）とパモ酸３．８８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２０ｍｌに溶解させ、徐々に水（１００ｍｌ）を加え、大量の固体が析出し、ろ過し、少量の水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させ、黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート９．６ｇが得られ、収率９９．６％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。
【０１０９】
調製実施例２６  ビス（ブピバカイン）パモエートの調製
ブピバカイン（１７．３ｇ、０．０６ｍｏｌ）とパモ酸（１１．６ｇ、０．０３ｍｏｌ）を１００ｍｌメタノールと１００ｍｌアセトンとの混合溶媒に加え、清澄になるまで加熱し、熱いうちにろ過した後、噴霧乾燥させ、淡黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート２９ｇが得られた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であり、メタノール残留があることを確認した。
【０１１０】
調製実施例２７  ビス（ブピバカイン）パモエートの調製
ブピバカイン（５．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とパモ酸（３．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３３ｍｌメタノールと３３ｍｌアセトンとの混合溶媒に加え、清澄になるまで加熱し、薄膜蒸発して溶媒を除去し、淡黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート９．６４ｇが得られた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であり、メタノール残留があることを確認した。
【０１１１】
調製実施例２８  ビス（ブピバカイン）パモエートの調製
アルゴンガス雰囲気で、ブピバカイン（５．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とパモ酸（３．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を反応フラスコに入れ、加熱（１５０℃）融解させ、降温固化した後にすり潰し、淡黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート９．６４ｇが得られた。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。粉末Ｘ線回折パターンでは顕著な特徴ピークがなく、生成物がほぼアモルファスであり、ＴＧ／ＤＳＣから、生成物が単一物質であり、単純に混合した２種混合材の物理混合物ではないことを示す。重量損失計算によれば、非溶媒和物であることを示す。上記の物質は、製剤実施例３０で得られた生成物とほぼ一致する。
【０１１２】
調製実施例２９  ビス（ブピバカイン）パモエート、結晶型Ｃの調製
ブピバカイン７．７３ｋｇ（２６．８ｍｏｌ）を無水エタノール１６０ｋｇに溶解させ、還流して清澄になるまで加熱し、徐々にパモ酸のジメチルスルホキシド溶液（４．１６ｋｇ（１０．７ｍｏｌ）のパモ酸を２２．９ｋｇジメチルスルホキシドに溶解したもの）を滴下し、滴下終了後、０．５ｈ還流し続き、そして徐々に室温まで降温して一晩攪拌し、ろ過し、ろ過ケーキをエタノールですすぎ洗った後に、注射用水ですすぎ洗い、ウェットなろ過ケーキをさらに反応釜に移し、注射用水２２０ｋｇを加え、室温で一晩攪拌し、ろ過し、注射用水ですすぎ洗い、水切り、乾燥重量損失が５％未満になるまでウェットな生成物を６０℃で送風乾燥した。淡黄色固体であるビス（ブピバカイン）パモエート水和物９．３ｋｇが得られ、収率８６．６％であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ａ）及び核磁気共鳴（ＮＭＲ）により分析し、ブピバカインとパモ酸とのモル比が２：１であることを確認した。ＧＣにより分析し、エタノール含有量が＜０．１％である。ＴＧ／ＤＳＣ分析及び粉末Ｘ線回折パターンによれば、結晶型Ｃであることを示す。
【０１１３】
調製実施例３０  ビス（ブピバカイン）パモエート非溶媒和物の調製
調製実施例２９で得られた結晶型Ｃの固体５ｇを１５０℃オーブンに１ｈ置き、固体が融解し、室温まで冷却し、細かく研磨した。
粉末Ｘ線回折パターン（図１６）は、アモルファスであり、顕著な回折ピークがないことを示す。
ＴＧ／ＤＳＣ分析（図１７）によれば、融点が約１１２℃であり、溶融吸熱ピーク１２３℃である。２５〜１０５℃、１０５−１８０℃の２つの温度範囲では顕著な重量損失（Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ）がなく（＜１％）、非溶媒和物であることを示す。
得られた細粉を水に加え、磁気力で２４時間攪拌し、ろ過し、乾燥させ、ＴＧ／ＤＳＣ分析及び粉末Ｘ線回折パターンにより、結晶型Ｃであることを示す。
上記の結果より、結晶型とアモルファスは互いに転化できることを示す。
【０１１４】
調製実施例３１  ビス（ブピバカイン）パモエート非溶媒和物の調製
調製実施例１２で得られた結晶型Ｂの固体５ｇを１５０℃オーブンに１ｈ置き、固体が融解し、室温まで冷却し、細かく研磨した。ＴＧ／ＤＳＣ分析及び粉末Ｘ線回折パターンにより、実施例３０で得られた非溶媒和物と一致し、アモルファスであることを示す。
【０１１５】
調製実施例３２  ビス（ブピバカイン）パモエート非溶媒和物の調製
調製実施例１６で得られた結晶型Ａの固体５ｇを１５０℃オーブンに１ｈ置き、固体が融解し、室温まで冷却し、細かく研磨した。ＴＧ／ＤＳＣ分析及び粉末Ｘ線回折パターンにより、実施例３０で得られた非溶媒和物と一致し、アモルファスであることを示す。
【０１１６】
調製実施例３３  ブピバカイン−パモ酸の共結晶
ブピバカインとパモ酸とをそれぞれ１：１、２：１、４：１のモル比で均一に混合し、それぞれから一部を取って物理混合物とし、残りをオーブンに置き、加熱（１５０℃）融解させ、降温固化した後にすり潰して、淡黄色固体が得られた。また、ブピバカインとパモ酸の単独成分に対しても同じ方法で熱処理した。それぞれ粉末Ｘ線回折（図１９）、ＴＧ／ＤＳＣを測定し、結果を下表に示す。
【表１０】
0006923122.tif 000013
このように、溶融共結晶は、単一物質又はその物理混合物と比べ、いくつかの区別があり、物理混合の粉末Ｘ線回折パターンは両者の単純な和であり、ＴＧ／ＤＳＣ図において、ブピバカインが吸熱ピークを有し、パモ酸のピークが前にシフトし、これは、測定するときに温度が高くなるにつれて、ブピバカインが溶融してしまうので、パモ酸が融解する前に、パモ酸に一定の共融解効果を与え、パモ酸の溶融ピークに影響した可能性がある。溶融共結晶の粉末Ｘ線回折パターンにおいて、顕著な回折ピーク（１：１共結晶は、またパモ酸の一部の特徴ピークがある）がほとんどなく、ＴＧ／ＤＳＣ図において、ブピバカインの吸熱ピークがほとんど消えた。図１９は、８つのサンプルの粉末Ｘ線回折パターンであり、下から上までの表記１〜８は、それぞれブピバカイン、パモ酸、ブピバカイン：パモ酸（２：１）物理混合物、ブピバカイン：パモ酸（２：１）共結晶、ブピバカイン：パモ酸（４：１）物理混合物、ブピバカイン：パモ酸（４：１）共結晶、ブピバカイン：パモ酸（１：１）物理混合物、ブピバカイン：パモ酸（１：１）共結晶を表す。
【０１１７】
製剤実施例１
調製実施例１０の化合物１０ｇとマンニトール２０ｇを取り、それに適当量の１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、懸濁させ、Ｐａｎｄａ  Ｐｌｕｓ  ２０００ホモジナイザーで均質化し、均質圧力と循環回数の原料粒度に対する影響を考察し、１００ｍｌに定容し、得られた生成物が第一懸濁液であった。粒径は、レーザー粒度アナライザー（ＢＴ９３００、遼寧丹東百特儀器会社）で測定し、結果が以下の通りである。
【表１１】
0006923122.tif 000014
また、下表により、長時間作用型懸濁液注射液を調製した。
【表１２】
0006923122.tif 000015
【０１１８】
製剤実施例２
調製実施例１２の化合物１０ｇとマンニトール２０ｇを取り、それに適当量の１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を加え、攪拌して懸濁させ、Ｐａｎｄａ  Ｐｌｕｓ  ２０００ホモジナイザーで均質化し、均質圧力と循環回数の原料粒度に対する影響を考察し、１００ｍｌに定容し、得られた生成物が第一懸濁液であった。粒径は、レーザー粒度アナライザー（ＢＴ９３００、遼寧丹東百特儀器会社）で測定し、結果が以下の通りである。
【表１３】
0006923122.tif 000016
また、下表により、長時間作用型懸濁液注射液を調製した。
【表１４】
0006923122.tif 000017
【０１１９】
製剤実施例３
調製実施例１２の化合物１０ｇ及びＴｗｅｅｎ−８０  ０．１ｇを１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に加え、該緩衝液で１００ｍｌに希釈し、攪拌して懸濁させ、Ｐａｎｄａ  Ｐｌｕｓ  ２０００ホモジナイザーで均質化し、第一懸濁液を調製した。均質化後の化合物の粒径は、Ｄ１０が１．１８μｍ、Ｄ５０が４．０６μｍ、Ｄ９０が１５．２９μｍである。
また、下表により、懸濁液を調製した。懸濁液をバイアル瓶に１０ｍｌ／瓶で分けて入れ、冷凍乾燥（ＬＧＪ−１８Ｓ冷凍乾燥機）した。使用する前に、注射用水９ｍｌを加えて再溶解し、懸濁させた。
【表１５】
0006923122.tif 000018
【０１２０】
製剤実施例４
調製実施例１２の化合物１０ｇ及びＴｗｅｅｎ−８０  ０．５ｇを１０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に加え、該緩衝液で１００ｍｌに希釈し、攪拌して懸濁させ、Ｔ１８  ｄｉｇｉｔａｌホモジナイザーで均質化し、第一懸濁液を調製した。均質化後の化合物の粒径（三回測定）は、Ｄ１０が３．７０〜４．０８μｍ、Ｄ５０が１３．２８〜１６．８０μｍ、Ｄ９０が２８．４４〜４９．０１μｍである。
また、下表により、長時間作用型懸濁液注射液を調製した。懸濁液をバイアル瓶に１０ｍｌ／瓶で分けて入れ、ＬＧＪ−１８Ｓ冷凍乾燥機で下表に示される冷凍乾燥昇温手順で冷凍乾燥した。使用する前に、注射用水９ｍｌを加えて再溶解し、懸濁させた。
【表１６】
0006923122.tif 000019
冷凍乾燥昇温手順：
【表１７】
0006923122.tif 000020
【０１２１】
製剤実施例５〜７
調製実施例２９の化合物１０ｇを取り、気流粉砕機（Ｊ−２０型気流粉砕機、イタリアＴｅｃｎｏｌｏｇｉａ  Ｍｅｃｃａｎｉｃａ  Ｓｒｌ会社）で粉砕した。
Ｔｗｅｅｎ−８０  ０．１ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム０．６ｇ、マンニトール５．０ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．２８ｇを取り、９０ｍｌ水に入れて、攪拌して溶解させ、基質溶液を得た。
粉砕後又は未粉砕の化合物（調製実施例２９）４．８２ｇを取り、基質９０ｍｌを加え、攪拌して均一に懸濁させ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨを６．５〜７．５に調整し、さらに全体積が１００ｍｌとなるまで水を加え、攪拌して懸濁させ、長時間作用型懸濁液注射液を調製した。
【表１８】
0006923122.tif 000021
【０１２２】
製剤実施例８〜１０
調製実施例２９の化合物を取り、秤量の量が下表に示され、それぞれ第一懸濁液と第二の溶液を調製し、第一懸濁液をＰａｎｄａ  Ｐｌｕｓ  ２０００ホモジナイザーで均質化し、得られた液に第二の懸濁液を加えて懸濁分散させ、均一に攪拌し、懸濁液を得、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨを６．５〜７．５に調整し、水で１０００ｍｌに希釈し、均一に懸濁させた。空白賦形剤は、第二の懸濁液の方式で一回に調製された。懸濁液又は空白賦形剤溶液をバイアル瓶に１０ｍｌ／瓶で分けて入れ、実施例４の冷凍乾燥手順により、冷凍乾燥した。冷凍乾燥について相関測定を行い、結果は以下の通りである。
【表１９】
0006923122.tif 000022
【０１２３】
製剤実施例１１
調製実施例１６の化合物１０ｇを取り、水３０ｍｌを加え、攪拌して懸濁させ、Ｐａｎｄａ  Ｐｌｕｓ  ２０００ホモジナイザーで均質化し（１０００ｂａｒ、３回循環する）、粒径は、レーザー粒度アナライザー（ＢＴ９３００、遼寧丹東百特儀器会社）で測定し、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０はそれぞれ０．９２３、３．８８７、８．０２５μｍであり、得られた生成物は第一懸濁液であった。また、下表により、長時間作用型懸濁液注射液を調製した。
【表２０】
0006923122.tif 000023
上記の懸濁液に対して、実施例４の冷凍乾燥手順で冷凍乾燥した。該製品と製剤実施例１１（賦形剤）の粉末回折を測定し、賦形剤サンプル、結晶型Ａ、Ｃとの比較より、図１８（上から下までの４つの回折曲線は、それぞれ結晶型Ａ、結晶型Ｃ、賦形剤、製剤実施例１１である）に示されるように、結晶型Ａの特徴ピーク４．９°／９．８°がほぼ消え、結晶型Ｃの特徴ピーク（１０．８°／１２．６°）が顕著であり、結晶型Ａが懸濁液調製と冷凍乾燥過程で結晶型Ｃに転化したこと示す。
【０１２４】
製剤実施例１２
調製実施例３０の化合物２．１７ｇ、Ｔｗｅｅｎ−８０  ０．０４５ｇ、マンニトール２．２５ｇを水１５ｍｌに加え、均一に混合し、ジルコニアビーズをそれに入れ、ボールミル（ｐｕｉｖｅｒｉｓｅｔｔｅ  ７ボールミル、ＰＲＩＴＳＣＨ）で粉砕した。ボールミル粉砕のパラメータ：回転数：１２００ｒｐｍ、時間：３ｍｉｎ、間欠時間：１５ｍｉｎ、回数：１０回。第一懸濁液が得られた。粉砕後の化合物粒径は、Ｄ１０が２．０５０μｍ、Ｄ５０が６．７９５  ９μｍ、Ｄ９０が１２．４８０μｍであった。
カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ  ７ＭＦ  ＰＨ）１．０ｇとリン酸二水素ナトリウム０．１２８ｇを２７ｍｌ水に加え、攪拌して溶解させ、ボールミルで粉砕した第一懸濁液を加え、攪拌して均一に懸濁させ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨを６．５〜７．５に調整し、さらに全体積が４５ｍｌになるまで水を加え、攪拌して懸濁させ、長時間作用型懸濁注射液を調製した。
【０１２５】
製剤実施例１３
調製実施例２９の化合物１００ｇを、気流粉砕機（Ｊ−２０型気流粉砕機、イタリアＴｅｃｎｏｌｏｇｉａ  Ｍｅｃｃａｎｉｃａ  Ｓｒｌ株式会社）で粉砕した。粉砕パラメータ：フィード気圧：４ｋｇ、粉砕気圧：４ｋｇ、フィダーのモータ回転数：５００ｒｐｍ。粉砕した後の化合物粒径は、Ｄ１０＝１．１２５μｍ、Ｄ５０＝３．０１７μｍ、Ｄ９０＝６．２２４μｍであった。
Ｔｗｅｅｎ−８０  ０．１ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｌ２Ｐ））１．０ｇ、マンニトール２．５ｇ、ポリエチレングリコール４００  ２．０ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．２８ｇを、１００ｍｌ水に入れて、攪拌して溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムでｐＨを６．５〜７．５に調整し、専用溶媒を得た。
それぞれ、粉砕後又は未粉砕の化合物０．１７４ｇと専用溶媒１０ｍｌを取り、それぞれ容器に注ぎ込み、使う直前に配合し、長時間作用型懸濁液注射液に調製した。
【０１２６】
製剤実施例１４
調製実施例２９の化合物１００ｇを取り、気流粉砕機（Ｊ−２０型気流粉砕機、イタリアＴｅｃｎｏｌｏｇｉａ  Ｍｅｃｃａｎｉｃａ  Ｓｒｌ株式会社）で粉砕した。粉砕パラメータ：フィード気圧：４ｋｇ、粉砕気圧：４ｋｇ、フィダーのモータ回転数：５００ｒｐｍ。粉砕した後の化合物粒径は、Ｄ１０＝１．１２５μｍ、Ｄ５０＝３．０１７μｍ、Ｄ９０＝６．２２４μｍであった。
プロピレングリコール０．１ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｌ２Ｐ））１．０ｇ、ポリエチレングリコール４００  ２．０ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物０．１６ｇを、１００ｍｌ水に入れて、攪拌して溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウムでｐＨを６．５〜７．５に調整し、専用溶媒を得た。
粉砕後又は未粉砕の化合物１．７４ｇをマンニトール２．５ｇと均一に混合し、固体粉末を得た。それぞれ、混合後の固体粉末０．３１４ｇと専用溶媒１０ｍｌを取り、それぞれ容器に注ぎ込み、使う直前に配合し、長時間作用型懸濁液注射液に調製した。
化合物性能測定
本願において、本発明による式（Ｉ）で表される難溶性複合物又はその溶媒和物及びその製剤について、インビトロ溶解度、溶出度及び動物体内の薬物動態などの方面を検討した。
【０１２７】
測定実施例１
模擬体液中の溶解度試験
実施例の固体粉末約２００ｍｇを、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液５０ｍＬ（０．０１Ｍ  ＰＢＳ、Ｎａ２ＨＰＯ４  ８ｍＭ、ＫＨ２ＰＯ４  ２ｍＭ、ＮａＣｌ  １３６ｍＭ、ＫＣｌ  ２．６ｍＭを含む）に懸濁させ、３７℃で２４時間攪拌し、それぞれ５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、６ｈ、２４ｈの時点で懸濁液を適量取り、速やかにろ過してメタノールで２倍に希釈し、ＨＰＬＣ−ａ法によりＰＢＳ緩衝液に溶解している薬物濃度を測定した。調製実施例の化合物の結果を下表と図１０ａ、１０ｂ、１０ｃに示す。
【表２１】
0006923122.tif 000024
【０１２８】
結論：
結果より、異なる難溶性塩は異なる溶解度を有し、ほとんどの塩の溶解度が遊離塩基より大きいため、難溶性塩の調製は慣例的な技術推理によって確定できず、且つ模擬体液媒質においてある難溶性塩の懸濁液は酸基と塩基の比が不安定であり、これは如何なる技術や原理で予測できない。比較的に、調製実施例７の化合物（ｏ−ナフトールホスフェート塩、約０．３ｍＭ）、調製実施例９の化合物（ロピバカインパモエート、約２．０ｍＭ）、及び実施例１２、１５、２９、３０化合物（ビス（ブピバカイン）パモエート、約０．３ｍＭ）は非常に低い溶解度を有し、且つ懸濁液が安定である。
【０１２９】
測定実施例２
良い難溶性塩は、異なるｐＨ値においても安定な溶解特性を有するべきである。
異なるｐＨの媒質の溶解度試験
調製実施例１０と調製実施例１５の固体粉末約２００ミリグラムを、５００ｍｌの異なるｐＨのリン酸塩緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ５．５、ｐＨ６．５、ｐＨ７．４、ｐＨ８．０）にそれぞれ添加した。溶出試験装置に置いて、３７℃の恒温で、パドル法により５０ｒｐｍで７２時間攪拌し、それぞれ１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、４５ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ、３２ｈ、４８ｈ、７２ｈの時点で懸濁液を適量取り、直ちに遠心（１５０００ｒｐｍ、５ｍｉｎ）し、上澄を取り、メタノールで２倍に希釈し、ＨＰＬＣ−ｂ法によりＰＢ緩衝液に溶解している薬物濃度を測定した。実施例の溶解度の結果は下表に示される。
【表２２】
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【表２３】
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【０１３０】
結論：
ブピバカインとパモ酸のモル比が１：１である塩（調製実施例１０の化合物）は、ｐＨ５．５、ｐＨ７．４、ｐＨ８．０の媒質において、溶解度のモル比が１．０の近くに４８時間以下維持できるが、ｐＨ６．５下で約８時間しか維持できず、より長い時間を経ると、モル比が小さくなり、その間にブピバカイン濃度が低下し、パモ酸濃度が上昇し、つまり酸・塩基分離が発生する。ブピバカインとパモ酸モル比が２：１である塩（調製実施例１５の化合物）は、ｐＨ５．５、ｐＨ６．５、ｐＨ７．４、ｐＨ８．０の媒質のおいて、溶解度のモル比が２．０の近くに少なくとも７２時間維持でき、ブピバカインとパモ酸の濃度もほぼ変化せず、酸・塩基分離が発生しない。
【０１３１】
測定実施例３
注射剤の溶出度試験
カラム（１５０＊４．６ｍｍ）を洗浄して充填剤を除去し、フローセルとした。製剤実施例３、４、６及び８の化合物を再溶解したサンプル１．５ｍｌを、カラムに注入し、両端を締め、高速液相で溶離し、溶離媒質が１％Ｔｗｅｅｎ−８０，１０ｍｍｏｌ／ＬＰＢＳ水溶液であり、溶離流速を０．５ｍｌ／ｍｉｎにした。１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、２１ｈ、２７ｈ、４４ｈ、５１ｈ、６９ｈの時点で溶離液を収集し、メタノールで２倍に希釈し、均一に振り、試料溶液とした。また、ブピバカイン対照物を適量取り、精密に計量し、メタノールで溶解させて希釈させ、１ｍｌあたりに５００μｇを含む溶液に調製した。媒質で５０ｕｇ／ｍｌの対照物溶液に希釈し、対照原液とした。精密に対照物溶液と試料溶液をそれぞれ２０μｌ秤量し、それぞれ液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録し、外部標準法によりピーク面積で計算した。
製剤実施例３、４、６及び８の放出率結果は下表に示される。
【表２４】
0006923122.tif 000027
【０１３２】
測定実施例４
ＳＤラットの後肢にビス（ブピバカイン）パモエート懸濁液を単回三点で皮下注射した後の体内薬物動態研究
ＳＤラットの左後肢にビス（ブピバカイン）パモエート懸濁液（製剤実施例３）を単回三点で皮下注射する体内薬物動態研究を行い、市販の塩酸ブピバカイン注射液をコントラストとすることで、さらにビス（ブピバカイン）パモエートのラット体内における体内吸収及び暴露状況を評価し、且つ、ビス（ブピバカイン）パモエートと市販製剤の薬物動態パラメータを比較することにより、ビス（ブピバカイン）パモエートの長時間徐放性の特徴を検証した。
【０１３３】
実施例において、２０匹の健康ＳＤオスラット（北京維通利華実験動物技術会社、１９０〜２１０ｇ）を選び、２群に分けた。製剤実施例３の群（懸濁液）、市販の塩酸ブピバカイン注射液（WUHU KANGQI PHARMACEUTICAL Co., LTD.）群、各群１０匹の動物。詳しい投与方法は下表に示される。
【表２５】
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【０１３４】
二群の実験動物をいずれも投与後の３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈと９６ｈの時点でそれぞれ静脈血を約０．５ｍｌ採集し、ブピバカインの血中濃度の測定に用いた。
【０１３５】
製剤実施例３の群（懸濁液）と市販の塩酸ブピバカイン注射液群の血中濃度−時間曲線及び薬物動態パラメータはそれぞれ図１１と下表に示される。市販製剤群（５ｍｇ／ｋｇ）に比べて、３倍投与量のビス（ブピバカイン）パモエートの懸濁注射液（１５ｍｇ／ｋｇ）のＣｍａｘ値が市販製剤群の約１２％しかなく、半減期が３２時間ほど長く、市販製剤群の３０倍余りであり、投与量換算後のＡＵＣが市販製剤の約７０％である。製剤実施例３の群（懸濁液）の平均血中濃度は６時間投与後に塩酸ブピバカイン群を超え、７２時間投与後まで、血中濃度は相変わらず塩酸ブピバカイン群の６時間の時点の濃度を超えている。
【０１３６】
以上の研究結果より、ビス（ブピバカイン）パモエート固体懸濁製剤は、良好な薬物動態徐放性の特徴を有し、有効薬物濃度を７２時間以上ほど保持し、長時間作用型徐放性の局所術後鎮痛薬物に開発することが期待される。
【表２６】
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【０１３７】
測定実施例５
注射剤の通針性試験
異なる品番の注射器針で実施例の処方の通針性を考察した。懸濁注射剤を、大きい針で採取し、そして１８〜２２Ｇの針を取り付けて注射を行い、サンプルの通針性を考察した。結果として、いずれも注射に適している。
以下の評価システムで評価した。
【表２７】
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考察結果は、以下の通りである。
【表２８】
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【０１３８】
測定実施例６
ラット薬物動態に対する注射剤投与量や粒径の影響
１５匹の健康ＳＤオスラット（北京維通利華実験動物技術会社、１９０〜２１０ｇ）を選び、５群に分け、各群に３匹の動物であり、単回投与量で各製剤実施例の薬物を単回数点（３点）で皮下注射し、投与後の５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ、９６ｈの時点でそれぞれ静脈血を約０．５ｍｌ採取し、ブピバカインの血中濃度の測定に用いた。組分け、投与方法、薬物動態パラメータを以下に記載する。
【表２９】
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【０１３９】
結果より、各粒径、各投与量はいずれも明らかな徐放効果があり、ＡＵＣと投与量との間にほぼ線形関係を示し、Ｃｍａｘについての線形関係が弱く、つまり血中濃度がより安定であり、大きい投与量の場合の血中濃度が高すぎることによる副作用が避けられる。粒径の増大に伴い、ｔ１／２が長くなり、粒径を制御することで持続放出の時間と鎮痛薬効の維持時間をコントロールすることができる。
【０１４０】
測定実施例７
ブピバカインパモエートをヘルニア兔模型に単回で皮下注射した後の薬物動態研究
正常な兔模型、及び手術後のヘルニア兔模型にブピバカインパモエート（製剤実施例８−９）を投与し、また、市販の塩酸ブピバカイン注射液を投与した手術後のヘルニア兔模型に比べた。これにより、術後動物におけるブピバカインパモエートの体内吸収及び暴露の差異を評価し、術後兔における、ブピバカインパモエートと市販製剤の体内吸収及び暴露の差異を考察した。ブピバカインパモエートと市販製剤の薬物動態パラメータを比べることにより、ブピバカインパモエートの長時間作用型徐放性の特徴を検証した。
【０１４１】
１６匹の健康ニュージーランド白ウサギ（儀徴安立卯生物科技会社、２．５−３．５ｋｇ）を選び、四つの群、即ち製剤実施例の三つの群（懸濁液）及び市販の塩酸ブピバカイン注射液（WUHU KANGQI PHARMACEUTICAL Co., LTD.）の一つの群に分け、各群に４匹の動物であり、メスとオスがそれぞれ半数であった。詳しい投与方法は下表に示される。
【表３０】
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【０１４２】
各群の実験動物に対し、いずれも投与後の１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈと９６ｈの時点でそれぞれ静脉血を約０．３ｍｌ採取し、ブピバカインの血中濃度の測定に用いた。
【０１４３】
血中濃度−時間曲線及び薬物動態パラメータはそれぞれ下表に示される。市販製剤群（１０ｍｇ／ｋｇ）に比べて、３倍投与量の製剤実施例群の懸濁注射液（３０ｍｇ／ｋｇ）の最大Ｃｍａｘ値が、市販製剤群の約１５．８５％に過ぎず、半減期が９８時間ほど長く、市販製剤群の１６倍余りであり、実施例の群１のＡＵＣが市販製剤の約１０６％であり、同じ投与量で換算すると、高濃度の実施例の群２及び群３のＡＵＣが市販製剤の約５５％と５０％であった。製剤実施例群（懸濁液）の平均血中濃度は８時間投与後に塩酸ブピバカイン群を超えはじめ、低投与量群は７２時間投与後まで、血中濃度が相変わらず塩酸ブピバカイン群の８時間の時点の濃度に近く、高投与量群は９６時間投与後まで、血中濃度が相変わらず塩酸ブピバカイン群の８時間の時点の濃度の２倍近くであった。
【０１４４】
以上の研究結果より、ＨＹＲ−ＰＢ２１固体懸濁製剤は、良好な徐放性の薬物動態特徴を有し、有効薬物濃度を９６時間以上保持し、長時間作用型の徐放性局所術後鎮痛薬物に開発されることが期待され、且つ術後動物の暴露量は手術を実施しなかった動物により増加せず、術後投与の安全性を有効に保持した。
【表３１】
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【０１４５】
測定実施例８
モルモットのブピバカインパモエート皮内注射による局所麻酔鎮痛効果に関する有効性試験
Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットにブピバカインパモエートを皮内注射することにより、ブピバカインパモエートの注射部位に対する局所麻酔鎮痛作用及び強度を研究し、市販の塩酸ブピバカイン注射液と比較し、ブピバカインパモエートの長時間作用型局所麻酔作用を検証した。
実施例において、６匹の健康モルモット（南京市江寧区青龍山繁殖場）を選び、３群（各群２匹）、即ちブピバカインパモエート（製剤実施例８−９）の低濃度群、高濃度群及び市販製剤群（塩酸ブピバカイン注射液、上海朝暉薬業会社）に分けた。詳しい投与方法は下表に示される。
【表３２】
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【０１４６】
投与する前に、動物脊柱の左側背中１／３段の区域の皮膚を脱毛し、５番針で脱毛区域（異なる動物に、できるだけ近い注射部位を選ぶ）に対応薬物を皮内注射し、できるだけ注射後の丘疹を円形にした。投与後の０．５、３、６、１２、２４、４８ｈに、３番針でモルモットの投与丘疹区域（異なる動物の針刺し位置をできるだけ同様にする）を刺し、毎回９回刺し、モルモットの皮膚収縮又は鳴き声の発生を疼痛反応と記録し、逆に無痛反応と記録し、無痛反応の全回数を記録し、無痛反応の発生率指標を計算し、後続の鎮痛作用の比較に用いた。
【０１４７】
ブピバカインパモエートの低濃度群、高濃度群及び注射用塩酸ブピバカインの無痛反応回数の時間変化曲線は図１５に示される。投与後０．５ｈに、ブピバカインパモエートの低濃度群（１０ｍｇ／ｍＬ）、高濃度群（３０ｍｇ／ｍＬ）及び塩酸ブピバカイン注射液群（５ｍｇ／ｍＬ）の無痛反応回数の発生率が近似し、８〜９回  （無痛反応発生率８９％〜１００％）である。ブピバカインパモエートの低濃度群及び高濃度群は、１２ｈ投与後まで、無痛反応回数が７．５〜９（無痛反応発生率８３％〜１００％）であり、２４ｈ投与後まで、無痛反応を維持した回数がいずれも４回（無痛反応発生率４４％）であり、４８ｈ投与後まで、無痛反応を維持した回数が１回（無痛反応発生率１１％）である。塩酸ブピバカイン注射液群は、６ｈ投与後の無痛反応回数が１回まで低下する（無痛反応発生率１１％）。
【０１４８】
以上の研究結果より、ブピバカインパモエートは、良好な長時間作用型局所麻酔作用を有し、局所麻酔効果を４８時間ほど維持できることを示す。
【０１４９】
以上、図面に基づいて本発明の好ましい実施形態を詳しく説明したが、本発明は、上記の実施形態における具体的な内容に限定されず、本発明の技術思想の範囲内で、本発明の技術形態を多様に簡単に変形でき、これらの簡単な変形はいずれも本発明の保護範囲に入る。
【０１５０】
なお、上記の具体的な実施形態に記載している各具体的な技術特徴は、矛盾しなければ、任意に適宜な方法で組み合わせてもよく、不必要な重複を避けるために、本発明では様々な可能な組み合わせ方法を別途説明しないことにする。
【０１５１】
さらに、本発明の様々な異なる実施形態も任意に組み合わせることができ、本発明の趣旨を逸脱しない限り、同様に本発明に開示の内容とみなすべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０ａ】
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【図１０ｂ】
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【図１０ｃ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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