(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニューロフィードバック訓練を実行するための脳活動訓練装置であって、
安静時において、複数の第１の被験者と複数の第２の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を時系列で予め測定した信号に基づいて、前記複数の所定領域間の機能的結合から、機械学習により、所定の機能的結合の状態を判別するために特徴選択により選択された少なくとも１つの機能的結合のうち訓練対象の機能的結合を特定する情報を格納する記憶装置を備え、
前記第１の被験者は、目標パターンとなる機能的結合の時間相関の第１のパターンを有する群に属し、前記第２の被験者は、前記目標パターンとは異なる機能的結合の時間相関の第２のパターンを有する群に属し、
前記ニューロフィードバック訓練の被訓練者の脳内の複数の脳領域における脳活動を示す信号を時系列で検知するための脳活動検知装置をさらに備え、前記被訓練者の脳内の複数の脳領域のそれぞれは、前記第１および前記第２の被験者における脳内の複数の所定領域にそれぞれ対応し、
提示装置と、
演算装置とをさらに備え、
前記ニューロフィードバック訓練は、複数の試行を繰り返すものであって、各試行は、安静期間と、前記安静期間に後続する想念期間と、前記想念期間の後に、フィードバック情報を提示する提示期間とを含み、
前記演算装置は、
ｉ）前記被訓練者に対して、前記脳活動検知装置により前記安静期間について検知された信号から、前記訓練対象の機能的結合に対応する各前記所定領域の活動度のベースラインレベルを算出し、
ｉｉ）前記被訓練者に対して、前記脳活動検知装置により前記想念期間について検知された信号と前記ベースラインレベルとから、前記訓練対象の機能的結合に対応する前記所定領域の活動度の時間相関を算出し、
ｉｉｉ）算出された前記時間相関に基づいて、前記目標パターンとの近似度に応じて、報酬値を算出し、
ｉｖ）前記報酬値の大きさを示すフィードバック情報を前記提示装置により前記被訓練者に対して提示する、ように構成される、脳活動訓練装置。
【請求項２】
前記近似度は、前記想念期間についての前記時間相関が、目標となる時間相関に近づくほど近似度が高くなる関数により規定される、請求項１記載の脳活動訓練装置。
【請求項３】
前記第１および前記第２の被験者における脳内の複数の所定領域は、解剖学的に規定される脳領野であり、
前記訓練対象の機能的結合に対応する前記被訓練者の脳内の複数の脳領域は、前記脳領野を特定するための既知のタスクを実行する際に脳活動が活性化または不活性化する領域として、前記被訓練者ごとに事前に特定された領域である、請求項１または２記載の脳活動訓練装置。
【請求項４】
前記訓練対象の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の機能的結合を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の脳活動訓練装置。
【請求項５】
前記第１の被験者は、健常者であり、
前記第２の被験者は、うつ症状を呈する被験者であって、前記うつ症状は、メランコリー型うつ病に伴う症状である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の脳活動訓練装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の脳活動訓練装置を制御するコンピュータプログラム。
【請求項７】
演算装置と記憶装置とを有するコンピュータの制御により、提示装置を有する脳活動検知装置を制御して、ニューロフィードバック訓練を実行する脳活動訓練装置による脳活動訓練方法であって、
安静時において、複数の第１の被験者と複数の第２の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を時系列で予め測定した信号に基づいて、前記複数の所定領域間の機能的結合から、機械学習により、所定の機能的結合の状態を判別するために特徴選択により選択された少なくとも１つの機能的結合のうち訓練対象の機能的結合を特定する情報を前記記憶装置に格納するステップを備え、
前記第１の被験者は、目標パターンとなる機能的結合の時間相関の第１のパターンを有する群に属し、前記第２の被験者は、前記目標パターンとは異なる機能的結合の時間相関の第２のパターンを有する群に属し、
前記脳活動訓練装置は前記ニューロフィードバック訓練の被訓練者の脳内の複数の脳領域における脳活動を示す信号を時系列で検知するための脳活動検知装置をさらに備え、前記被訓練者の脳内の複数の脳領域のそれぞれは、前記第１および前記第２の被験者における脳内の複数の所定領域にそれぞれ対応し、
前記ニューロフィードバック訓練は、複数の試行を繰り返すものであって、各試行は、安静期間と、前記安静期間に後続する想念期間と、前記想念期間の後に、フィードバック情報を提示する提示期間とを含み、
前記演算装置が、前記被訓練者に対して、前記脳活動検知装置により前記安静期間について検知された信号から、前記訓練対象の機能的結合に対応する各前記所定領域の活動度のベースラインレベルを算出するステップと、
前記演算装置が、前記被訓練者に対して、前記脳活動検知装置により前記想念期間について検知された信号と前記ベースラインレベルとから、前記訓練対象の機能的結合に対応する前記所定領域の活動度の時間相関を算出するステップと、
前記演算装置が、算出された前記時間相関に基づいて、前記目標パターンとの近似度に応じて、報酬値を算出するステップと、
前記演算装置が、前記報酬値の大きさを示すフィードバック情報を前記提示装置により前記被訓練者に対して提示するステップとを備える、脳活動訓練方法。
【請求項８】
前記近似度は、前記想念期間についての前記時間相関が、目標となる時間相関に近づくほど近似度が高くなる関数により規定される、請求項７記載の脳活動訓練方法。
【請求項９】
前記第１および前記第２の被験者における脳内の複数の所定領域は、解剖学的に規定される脳領野であり、
前記訓練対象の機能的結合に対応する前記被訓練者の脳内の複数の脳領域は、前記脳領野を特定するための既知のタスクを実行する際に脳活動が活性化または不活性化する領域として、前記被訓練者ごとに事前に特定された領域である、請求項７または８記載の脳活動訓練方法。
【請求項１０】
前記訓練対象の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の機能的結合を含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の脳活動訓練方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、脳機能画像法を用いた脳活動訓練装置、脳活動訓練方法および脳活動訓練プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
（バイオマーカ）
生体内の生物学的変化を定量的に把握するため、生体情報を数値化・定量化した指標のことを「バイオマーカ」と呼ぶ。【０００３】
ＦＤＡ(米国食品医薬品局)はバイオマーカの位置づけを、「正常なプロセスや病的プロセス、あるいは治療に対する薬理学的な反応の指標として客観的に測定・評価される項目」としている。また疾患の状態や変化、治癒の程度を特徴づけるバイオマーカは、新薬の臨床試験での有効性を確認するためのサロゲートマーカー(代用マーカー)として使われる。血糖値やコレステロール値などは、生活習慣病の指標として代表的なバイオマーカである。尿や血液中に含まれる生体由来の物質だけでなく、心電図、血圧、PET画像、骨密度、肺機能なども含まれる。またゲノム解析やプロテオーム解析が進んできたことによって、ＤＮＡやＲＮＡ、生体蛋白等に関連したさまざまなバイオマーカが見出されている。【０００４】
バイオマーカは、疾患にかかった後の治療効果の測定だけでなく、疾患を未然に防ぐための日常的な指標として疾患の予防に、さらに副作用を回避した有効な治療法を選択する個別化医療への応用が期待されている。【０００５】
ただし、神経・精神疾患の場合、生化学的もしくは分子遺伝学的観点から客観的な指標として利用可能な分子マーカーなども研究されているものの、検討段階というべき状況である。【０００６】
一方で、ＮＩＲＳ（Near-infraRed Spectroscopy）技術を用いて、生体光計測により計測されたヘモグロビン信号から特徴量に応じて、統合失調症、うつ病などの精神疾患について分類を行う疾患判定システムなども報告がある（特許文献１）。【０００７】
これに対して、自閉症やうつ病について、後述するような、脳の領野間の安静時脳活動の機能的な結合に対して、機械学習の技術を用いることで、各疾患に特徴的な機能的結合を抽出し、抽出された機能的結合により健常者と患者とを分類することが可能な判別器／分類器の技術についての報告もある（特許文献２、特許文献３、非特許文献１）。【０００８】
（リアルタイムニューロフィードバック）
近年、神経・精神疾患の場合の治療法の可能性として、リアルタイムニューロフィードバック法が検討されている。【０００９】
核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ:Magnetic Resonance Imaging）を利用して、ヒトの脳の活動に関連した血流動態反応を視覚化する方法である機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ：functional Magnetic Resonance Imaging）を始めとする脳機能画像法は、感覚刺激や認知課題遂行による脳活動と安静時や対照課題遂行による脳活動の違いを検出して、関心のある脳機能の構成要素に対応する脳賦活領域を特定すること、すなわち脳の機能局在を明らかにすることにもちいられてきた。【００１０】
一方で、近年、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）などの脳機能画像法を用いたリアルタイムニューロフィードバック技術についての報告がある（非特許文献２）。【００１１】
なお、このようなリアルタイムニューロフィードバックについては、これを実現するために、撮像時間の短縮が重要な技術課題である。撮像時間の短縮のために、非特許文献３、非特許文献４には、いわゆる「マルチバンド撮像」についての開示がある。【００１２】
上述したリアルタイムニューロフィードバック技術は、精神疾患の治療方法として注目されている。【００１３】
ニューロフィードバックとは、バイオフィードバックの一種であり、被験者が自身の脳活動に関するフィードバックを受けることで、脳活動を操作する方法を学ぶというものである。【００１４】
たとえば、前部帯状回の活動をｆＭＲＩで計測し、それをリアルタイムで炎の大きさとして、患者にフィードバックして、炎を小さくするように努力させると、中枢性の慢性疼痛が実時間でも、また、長期的にも改善したとの報告がある（非特許文献５を参照）。【００１５】
（安静時ｆＭＲＩ）
また、最近の研究では、安静時の脳も活発に活動していることがわかってきた。つまり、アクティブな活動中には鎮静化しており、休息時には活発に興奮する神経細胞群が脳内に存在する。解剖学的には左右の大脳が合わさった内側面が主な部位で、前頭葉内側面、後部帯状回、楔前部、頭頂連合野の後半部、中側頭回などである。この安静時の脳活動のベースラインを示す領域はデフォルトモードネットワーク（Default Mode Network；DMN）と名付けられ、ひとつのネットワークとして同期しながら活動する（非特許文献６を参照）。【００１６】
たとえば、健常者と精神疾患の患者で脳活動が異なるという例として、デフォルトモードネットワークにおける脳活動が挙げられる。デフォルトモードネットワークとは、安静状態において、目標指向的な課題を実行中よりも活発な脳活動がみられる部位のことを指す。統合失調症、アルツハイマー病などの疾患の患者は、健常者と比較したときに、このデフォルトモードネットワークに異常がみられることが報告されている。たとえば、統合失調症の患者は、安静状態において、デフォルトモードネットワークに属する後帯状皮質と、頭頂外側部、前頭前野内側部、小脳皮質の活動の相関が下がっているなどの報告がある。【００１７】
一方で、複数の脳領域間において課題などの違いによる活動の相関関係の変化をみることにより、それら脳領域間の機能的結合（functional connectivity）が評価されている。【００１８】
特に、安静時のfMRI による機能的結合の評価は安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI : resting-state functional connectivity MRI）とも呼ばれ、様々な神経・精神疾患を対象とした臨床研究も行われるようになりつつある。【００１９】
また、機能的結合とニューロフィードバックとの間の関係を検討する前提として、特定の単一の脳領域（ＲＯＩ：Region Of Interest）の活動度を、音信号のピッチとして被験者にフィードバックした事例の報告もある（非特許文献７）。【００２０】
ただし、このようなデフォルトモードネットワークが、特定の疾患とどのようにかかわっているのかや、このような脳領域間の機能的結合の相関と上述したニューロフィードバックとの関連などは、必ずしも明らかとはなっていない状況である。【００２１】
（ＤｅｃＮｅｆ法：Decoded NeuroFeedback法）
一方で、近年、デコーディッドニューロフィードバック法（ＤｅｃＮｅｆ法）と呼ばれる新しいタイプのニューラルフィードバック法について報告がある（非特許文献８）。【００２２】
人の感覚・知覚システムは、周囲を取り巻く環境に応じて常に変化する。こうした変化の大半は、発達早期の決まった段階、すなわち「臨界期」と呼ばれる時期に起こる。しかし、成人においても、周辺環境の重要な変化に適応できる程度には感覚・知覚システムの可塑性が保たれる。たとえば、成人が特定の知覚刺激を使った訓練を受けたり、特定の知覚刺激に曝露されることによって、その訓練課題の成績あるいは知覚刺激への感度が向上し、さらに、その訓練結果が数ヶ月から数年間維持されることが報告されている（たとえば、非特許文献９を参照）。こうした変化は知覚学習と呼ばれ、すべての感覚器、すなわち視覚、聴覚、嗅覚、味覚、触覚のそれぞれにおいて起こることが確認されている。【００２３】
ＤｅｃＮｅｆ法では、学習対象となる刺激を直接被験者に与えることなく、脳の活動を検出し、かつ、脳活動をデコードして、所望の脳活動との近似度のみを被験者にフィードバックすることで、「知覚学習」が可能である。【００２４】
（核磁気共鳴画像法）
このような核磁気共鳴画像法について、簡単に説明すると、以下のとおりである。【００２５】
すなわち、従来から、生体の脳や全身の断面を画像する方法として、生体中の原子、特に、水素原子の原子核に対する核磁気共鳴現象を利用した核磁気共鳴映像法が、人間の臨床画像診断等に使用されている。【００２６】
核磁気共鳴映像法は、それを人体に適用する場合、同様の人体内断層画像法である「Ｘ線ＣＴ」に比較して、たとえば、以下のような特徴がある。【００２７】
（１）水素原子の分布と、その信号緩和時間（原子の結合の強さを反映）に対応した濃度の画像が得られる。このため、組織の性質の差異に応じた濃淡を呈し、組織の違いを観察しやすい。【００２８】
（２）磁場は、骨による吸収がない。このため、骨に囲まれた部位（頭蓋内、脊髄など）を観察しやすい。【００２９】
（３）Ｘ線のように人体に害になるということがないので、広範囲に活用できる。【００３０】
このような核磁気共鳴影像法は、人体の各細胞に最も多く含まれ、かつ最も大きな磁性を有している水素原子核（陽子）の磁気性を利用する。水素原子核の磁性を担うスピン角運動量の磁場内での運動は、古典的には、コマの歳差運動にたとえられる。【００３１】
以下、本発明の背景の説明のために、この直感的な古典的モデルで、簡単に核磁気共鳴の原理をまとめておく。【００３２】
上述したような水素原子核のスピン角運動量の方向（コマの自転軸の方向）は、磁場のない環境では、ランダムな方向を向いているものの、静磁場を印加すると、磁力線の方向を向く。【００３３】
この状態で、さらに振動磁界を重畳すると、この振動磁界の周波数が、静磁界の強さで決まる共鳴周波数ｆ０＝γＢ０／２π（γ：物質に固有の係数）であると、共鳴により原子核側にエネルギーが移動し、磁化ベクトルの方向が変わる（歳差運動が大きくなる）。この状態で、振動磁界を切ると、歳差運動は、傾き角度を戻しながら、静磁界における方向に復帰していく。この過程を外部からアンテナコイルにより検知することで、ＮＭＲ信号を得ることができる。【００３４】
このような共鳴周波数ｆ０は、静磁界の強度がＢ０（Ｔ）であるとき、水素原子では、４２．６×Ｂ０（ＭＨｚ）となる。【００３５】
さらに、核磁気共鳴映像法では、血流量の変化に応じて、検出される信号に変化が現れることを用いて、外部刺激等に対する脳の活動部位を視覚化することも可能である。このような核磁気共鳴映像法を、特に、ｆＭＲＩ（functional ＭＲＩ)と呼ぶ。【００３６】
ｆＭＲＩでは、装置としては通常のＭＲＩ装置に、さらに、ｆＭＲＩ計測に必要なハードおよびソフトを装備したものが使用される。【００３７】
ここで、血流量の変化がＮＭＲ信号強度に変化をもたらすのは、血液中の酸素化および脱酸素化ヘモグロビンは磁気的な性質が異なることを利用している。酸素化ヘモグロビンは反磁性体の性質があり、周りに存在する水の水素原子の緩和時間に影響を与えないのに対し、脱酸素化ヘモグロビンは常磁性体であり、周囲の磁場を変化させる。したがって、脳が刺激を受け、局部血流が増大し、酸素化ヘモグロビンが増加すると、その変化分をＭＲＩ信号として検出する事ができる。被験者への刺激は、たとえば、視覚による刺激や聴覚による刺激、あるいは所定の課題（タスク）の実行等が用いられる（たとえば、特許文献２）。【００３８】
ここで、脳機能研究においては、微小静脈や毛細血管における赤血球中の脱酸素化ヘモグロビンの濃度が減少する現象（ＢＯＬＤ効果）に対応した水素原子の核磁気共鳴信号（ＭＲＩ信号）の上昇を測定することによって脳の活動の測定が行われている。【００３９】
特に、人の運動機能に関する研究では、被験者に何らかの運動を行わせつつ、上記ＭＲＩ装置によって脳の活動を測定することが行われている。【００４０】
ところで、ヒトの場合、非侵襲的な脳活動の計測が必要であり、この場合、ｆＭＲＩデータから、より詳細な情報を抽出できるデコーディング技術が発達してきている。特に、ｆＭＲＩが脳におけるピクセル単位（volumetric pixel : voxel）で脳活動を解析することで、脳活動の空間的パターンから、刺激入力や認識状態を推定することが可能となっている。そこで、知覚学習に対するタスクについて、このようなデコーディング技術を応用したものが、上述したＤｅｃＮｅｆ法である。【００４１】
さらに、脳領域間の機能的結合の判別結果を被験者にフィードバックすることで、自閉症などの精神疾患の改善に結び付けようとする研究もある（特許文献４、非特許文献１０、非特許文献１１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４２】
【特許文献１】再表２００６−１３２３１３号公報
【特許文献２】再表２０１４−１７８３２３号公報
【特許文献３】再表２０１７−０９０５９０号公報
【特許文献４】再表２０１４−１７８３２２号公報
【非特許文献】
【００４３】
【非特許文献１】Ichikawa N, Lisi G, Yahata N, Okada G, Takamura M, Yamada M, Suhara T, Hashimoto R, Yamada T, Yoshihara Y, Takahashi H, Kasai K, Kato N, Yamawaki S, Kawato M, Morimoto J, Okamoto Y (2017) Identifying melancholic depression biomarker using whole-brain functional connectivity. arXiv:1704.01039
【非特許文献２】Nikolaus Weiskopf ，“Real-time fＭＲＩ and its application to neurofeedback”，NeuroImage 62 (2012) 682-692
【非特許文献３】村田  勝俊、「シーメンス社製ＭＲ装置の現状と動向」、MEDICAL IMAGING TECHNOLOGY Vol.32 No.1 January 2014 pp.3-7
【非特許文献４】Feinberg DA, Moeller S, Smith SM et al., “Multiplexed echo planar imaging for sub-second whole brain FMRI and fast diffusion imaging.”, PLoS ONE 2010; 5(12):e15710.
【非特許文献５】deCharms RC, Maeda F, Glover GH et al., “Control over brain activation and pain learned by using real-time functional MRI”，Proc Natl Acad Sci USA 102(51), 18626-18631, 2005
【非特許文献６】Raichle ME, Macleod AM, Snyder AZ. et. al. “A default mode of brain function”，Proc Natl Acad Sci USA 98(2)，676-682，2001
【非特許文献７】Tal Harmelech，Son Preminger， Eliahu Wertman，and Rafael Malach，“The Day-After Effect: Long Term, Hebbian-Like Restructuring of Resting-State fMRI Patterns Induced by a Single Epoch of Cortical Activation”，The Journal of Neuroscience, May 29, 2013, 33(22):9488-9497
【非特許文献８】Kazuhisa Shibata, Takeo Watanabe, Yuka Sasaki, Mitsuo Kawato, “Perceptual Learning Incepted by Decoded fＭＲＩ Neurofeedback Without Stimulus Presentation“, SCIENCE VOL 334 9 DECEMBER 2011
【非特許文献９】T. Watanabe, J. E. Nanez Sr, S. Koyama, I.Mukai, J. Liederman and Y. Sasaki: Greater plasticity in lower-level than higher-level visual motion processing in a passive perceptual learning task. Nature Neuroscience, 5, 1003-1009, 2002.
【非特許文献１０】Noriaki Yahata，Jun Morimoto，Ryuichiro Hashimoto，Giuseppe Lisi，Kazuhisa Shibata，Yuki Kawakubo，Hitoshi Kuwabara，Miho Kuroda，Takashi Yamada，Fukuda Megumi，Hiroshi Imamizu，Jose E. Nanez Sr，Hidehiko Takahashi，Yasumasa Okamoto，Kiyoto Kasai, Nobumasa Kato，Yuka Sasaki，Takeo Watanabe，& Mitsuo Kawato，“A small number of abnormal brain connections predicts adult autism spectrum disorder”，NATURE COMMUNICATIONS | DOI: 10.1038/ncomms11254
【非特許文献１１】Takashi Yamada, Ryu-ichiro Hashimoto，Noriaki Yahata, Naho Ichikawa，Yujiro Yoshihara，Yasumasa Okamoto, Nobumasa Kato，Hidehiko Takahashi，Mitsuo Kawato，“Resting-State Functional Connectivity-Based Biomarkers and Functional MRI-Based Neurofeedback for Psychiatric Disorders: A Challenge for Developing Theranostic Biomarkers”，International Journal of Neuropsychopharmacology (2017) 20(10): 769-781
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４４】
以上のように、機能的磁気共鳴画像法などの脳機能画像法による脳活動の解析、および、これを用いたニューロフィードバックの技術については、一部、神経・精神疾患の治療などへの応用の可能性が指摘されるようになってきてはいるものの、実用的な応用段階には、未だ至っていないというのが現状である。【００４５】
神経・精神疾患の治療への応用を考えた場合、たとえば、上述したようなバイオマーカとして、脳機能画像法による脳活動の解析は、非侵襲的な機能マーカーとして、診断法の開発、根本治療を実現するための創薬に向けた標的分子の探索・同定などへの応用も期待される。【００４６】
たとえば、これまで、うつ病などの精神疾患に対しては、遺伝子を用いた実用的なバイオマーカの完成には至っておらず、それゆえに、薬物の効果判定などが困難であるため、治療薬の開発も困難であった。【００４７】
一方で、上述した通り、安静時のfMRIデータから導き出される脳領野間の結合にもとづいて神経疾患の診断結果をある程度予測可能であることが示唆されてきた。fMRIデータから導き出される脳領野間の結合に基づいて神経疾患の診断結果を予測可能なバイオマーカが実現されれば、ニューロフィードバック法と組み合わせることで、神経・精神疾患の治療を行うシステムを実現できる可能性がある。【００４８】
また、このような神経・精神疾患の治療に限られず、脳の状態をより望ましい状態とするように、自律的にトレーニングを行うことができれば、望ましい。【００４９】
しかしながら、これまでのニューロフィードバック法では、脳活動の訓練を実行したり、あるいは、このような訓練を現実の疾患等に対して適用する際に、具体的に、脳活動の特徴をどのように抽出して、フィードバックのための情報を生成すればよいかについて、必ずしも明確となっているとは言えない、という状況であった。【００５０】
この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、脳機能画像法により計測される脳領野間の特定の結合の相関に基づいて、有効なフィードバック情報を生成して、脳領野間の結合の相関を変化させる訓練を行うための脳活動訓練装置、脳活動訓練方法および脳活動訓練プログラムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００５１】
この発明の１つの局面に従うと、ニューロフィードバック訓練を実行するための脳活動訓練装置であって、安静時において、複数の第１の被験者と複数の第２の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を時系列で予め測定した信号に基づいて、複数の所定領域間の機能的結合から、機械学習により、所定の機能的結合の状態を判別するために特徴選択により選択された少なくとも１つの機能的結合のうち訓練対象の機能的結合を特定する情報を格納する記憶装置を備え、第１の被験者は、目標パターンとなる機能的結合の時間相関の第１のパターンを有する群に属し、第２の被験者は、目標パターンとは異なる機能的結合の時間相関の第２のパターンを有する群に属し、ニューロフィードバック訓練の被訓練者の脳内の複数の脳領域における脳活動を示す信号を時系列で検知するための脳活動検知装置をさらに備え、被訓練者の脳内の複数の脳領域のそれぞれは、第１および第２の被験者における脳内の複数の所定領域にそれぞれ対応し、提示装置と、演算装置とをさらに備え、ニューロフィードバック訓練は、複数の試行を繰り返すものであって、各試行は、安静期間と、安静期間に後続する想念期間と、想念期間の後に、フィードバック情報を提示する提示期間とを含み、演算装置は、ｉ）被訓練者に対して、脳活動検知装置により安静期間について検知された信号から、訓練対象の機能的結合に対応する各所定領域の活動度のベースラインレベルを算出し、ｉｉ）被訓練者に対して、脳活動検知装置により想念期間について検知された信号とベースラインレベルとから、訓練対象の機能的結合に対応する所定領域の活動度の時間相関を算出し、ｉｉｉ）算出された時間相関に基づいて、目標パターンとの近似度に応じて、報酬値を算出し、ｉｖ）報酬値の大きさを示すフィードバック情報を提示装置により被訓練者に対して提示する、ように構成される。【００５２】
好ましくは、近似度は、想念期間についての時間相関が、目標となる時間相関に近づくほど近似度が高くなる関数により規定される。【００５３】
好ましくは、第１および第２の被験者における脳内の複数の所定領域は、解剖学的に規定される脳領野であり、訓練対象の機能的結合に対応する被訓練者の脳内の複数の脳領域は、脳領野を特定するための既知のタスクを実行する際に脳活動が活性化または不活性化する領域として、被訓練者ごとに事前に特定された領域である。【００５４】
好ましくは、訓練対象の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の機能的結合を含む。【００５５】
好ましくは、第１の被験者は、健常者であり、第２の被験者は、うつ症状を呈する被験者であって、うつ症状は、メランコリー型うつ病に伴う症状である。【００５６】
この発明の他の局面に従うと、上記の脳活動訓練装置を制御するコンピュータプログラムである。【００５７】
この発明のさらに他の局面に従うと、演算装置と記憶装置とを有するコンピュータの制御により、提示装置を有する脳活動検知装置を制御して、ニューロフィードバック訓練を実行する脳活動訓練装置による脳活動訓練方法であって、安静時において、複数の第１の被験者と複数の第２の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を時系列で予め測定した信号に基づいて、複数の所定領域間の機能的結合から、機械学習により、所定の機能的結合の状態を判別するために特徴選択により選択された少なくとも１つの機能的結合のうち訓練対象の機能的結合を特定する情報を記憶装置に格納するステップを備え、第１の被験者は、目標パターンとなる機能的結合の時間相関の第１のパターンを有する群に属し、第２の被験者は、目標パターンとは異なる機能的結合の時間相関の第２のパターンを有する群に属し、前記脳活動訓練装置はニューロフィードバック訓練の被訓練者の脳内の複数の脳領域における脳活動を示す信号を時系列で検知するための脳活動検知装置をさらに備え、被訓練者の脳内の複数の脳領域のそれぞれは、第１および第２の被験者における脳内の複数の所定領域にそれぞれ対応し、ニューロフィードバック訓練は、複数の試行を繰り返すものであって、各試行は、安静期間と、安静期間に後続する想念期間と、想念期間の後に、フィードバック情報を提示する提示期間とを含み、演算装置が、被訓練者に対して、脳活動検知装置により安静期間について検知された信号から、訓練対象の機能的結合に対応する各所定領域の活動度のベースラインレベルを算出するステップと、演算装置が、被訓練者に対して、脳活動検知装置により想念期間について検知された信号とベースラインレベルとから、訓練対象の機能的結合に対応する所定領域の活動度の時間相関を算出するステップと、演算装置が、算出された時間相関に基づいて、目標パターンとの近似度に応じて、報酬値を算出するステップと、演算装置が、報酬値の大きさを示すフィードバック情報を提示装置により被訓練者に対して提示するステップとを備える。
【００５８】
好ましくは、近似度は、想念期間についての時間相関が、目標となる時間相関に近づくほど近似度が高くなる関数により規定される。【００５９】
好ましくは、第１および第２の被験者における脳内の複数の所定領域は、解剖学的に規定される脳領野であり、訓練対象の機能的結合に対応する被訓練者の脳内の複数の脳領域は、脳領野を特定するための既知のタスクを実行する際に脳活動が活性化または不活性化する領域として、被訓練者ごとに事前に特定された領域である。【００６０】
好ましくは、訓練対象の機能的結合は、左背外側前頭前皮質と、左楔前部および左後部帯状皮質との間の機能的結合を含む。
【発明の効果】
【００６１】
この発明によれば、脳機能画像法により計測される脳領野間の特定の結合の相関に基づいて、有効なフィードバック情報を生成して、脳領野間の結合の相関を訓練により変化させることが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ＭＲＩ装置１０の全体構成を示す模式図である。
【図２】データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
【図３】本実施の形態のrs-fcMRI法により撮像される脳の関心領域（ＲＯＩ:Region of Interest）を示す図である。
【図４】安静時の脳領野間の機能的結合、すなわち、安静時の脳領野間の活動の経時変化の相関について説明するための概念図である。
【図５】関心領域について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。
【図６】相関行列から、バイオマーカとなる判別器を生成する過程を説明する概念図である。
【図７】判別器の生成処理および生成された判別器による判別処理を行うための機能ブロック図である。
【図８】バイオマーカとなる判別器を生成するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャートである。
【図９】うつ症状の状態を判別するために抽出された機能的結合を示す図である。
【図１０】脳活動訓練装置による処理の概念を示す図である。
【図１１】被験者にフィードバックする情報を提示するための図形の例を示す図である。
【図１２】ニューロフィードバック訓練シーケンスの一例を示す図である。
【図１３】シングルバンド撮像法とマルチバンド撮像法での撮像結果を対比して示す図である。
【図１４】解剖学的な脳領野の関心領域（ＲＯＩ）と、特定の機能に対して活性化している領域との関係を示す図である。
【図１５】ワーキングメモリタスクと、脳領域の活性化・不活性化の関係を示す図である。
【図１６】ニューロフィードバック訓練シーケンスの詳細を説明するための概念図である。
【図１７】トライアル期間において、脳領域ＦＭＲ１および脳領域ＦＭＲ２の脳活動の時間変化を示す図である。
【図１８】トライアル期間において、脳領域ＦＭＲ１および脳領域ＦＭＲ２の脳活動の時間変化を示す図である。
【図１９】ある被験者について、実際に計測された機能的結合を示す脳活動信号の時間変化を示す図である。
【図２０】ある被験者について、実際に計測された機能的結合を示す脳活動信号の時間変化を示す図である。
【図２１】ある被験者について、実際に計測された機能的結合を示す脳活動信号の時間変化を示す図である。
【図２２】ある被験者について、実際に計測された機能的結合を示す脳活動信号の時間変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
（用語の定義）
本発明において、「うつ症状」には、抑うつ気分；興味や関心の低下；気力の低下；焦燥；制止；思考力、集中力、又は決断力の減退；無価値感、又は罪責感；自殺、自殺念慮、又は自殺企画；病的思考内容；妄想；身体症状（全身倦怠感、頭痛、頭重、又は腰痛等の身体諸所の痛み、動悸、息切れ、食欲減退、又は体重減少等）、睡眠障害から選択される少なくとも一種が含まれる。好ましくは、上記うつ症状には、精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ）−ＩＶの基準の大うつ病性障害（ＭＤＤ）に伴う症状が含まれる。
【００６４】
本発明において、うつ病は、上記うつ症状を伴う限り制限されないが、好ましくはＭＤＤである。ＭＤＤには、メランコリー型ＭＤＤ、非メランコリー型ＭＤＤ及び治療抵抗性ＭＤＤが含まれる。本明細書においては、ＭＤＤを単にうつ病と呼ぶことがある。
【００６５】
抑うつの程度の評価には、たとえば、従来から、自己申告によるＢｅｃｋ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ  （ベックうつ病調査表）による評価が、診察時のスクリーニングや面接時の補助資料として利用されている。また、医師用の評価尺度として使用されるハミルトンうつ病評価尺度（ＨＤＲＳ：Hamilton Depression Rating Scale）は、うつ病の指標を提供する多重項目質問票であり、回復を評価する指標となる。略称は、HAM-Dである。
【００６６】
本発明において、被験者は、制限されないが、上記うつ症状を有する者を含むものとする。年齢及び性別は制限されない。上記被験者は、上記うつ症状を改善するための治療を受けていない者であっても、上記治療を受けている者であってもよい。
【００６７】
うつ症状の治療には、「治癒」と言う概念がないため、うつ症状が改善するとは、BDI等の臨床所見から見て、以前の状態よりもうつ症状がよくなっている状態、または臨床所見から見て「寛解（remitted）」といえる状態になることを意味する。
［実施の形態１］
以下、本発明の実施の形態のＭＲＩシステムの構成について、図に従って説明する。なお、以下の実施の形態において、同じ符号を付した構成要素および処理工程は、同一または相当するものであり、必要でない場合は、その説明は繰り返さない。
【００６８】
図１は、ＭＲＩ装置１０の全体構成を示す模式図である。
【００６９】
図１に示すように、ＭＲＩ装置１０は、被験者２の関心領域に制御された磁場を付与してＲＦ波を照射する磁場印加機構１１と、この被験者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を受信してアナログ信号を出力する受信コイル２０と、この被験者２に付与される磁場を制御するとともにＲＦ波の送受信を制御する駆動部２１と、この駆動部２１の制御シーケンスを設定するとともに各種データ信号を処理して画像を生成するデータ処理部３２とを備える。
【００７０】
なお、ここで、被験者２が載置される円筒形状のボアの中心軸をＺ軸にとりＺ軸と直交する水平方向にＸ軸及び鉛直方向にＹ軸を定義する。
ＭＲＩ装置１０は、このような構成であるので、磁場印加機構１１により印加される静磁場により、被験者２を構成する原子核の核スピンは、磁場方向（Ｚ軸）に配向するとともに、この原子核に固有のラーモア周波数でこの磁場方向を軸とする歳差運動を行う。
【００７１】
そして、このラーモア周波数と同じＲＦパルスを照射すると、原子は共鳴しエネルギーを吸収して励起され、核磁気共鳴現象（ＮＭＲ現象；Nuclear Magnetic Resonance）が生じる。この共鳴の後に、ＲＦパルス照射を停止すると、原子はエネルギーを放出して元の定常状態に戻る。この過程を緩和過程と呼ぶ。緩和過程では原子はラーモア周波数と同じ周波数の電磁波（ＮＭＲ信号）を出力する。
【００７２】
この出力されたＮＭＲ信号を被験者２からの応答波として受信コイル２０で受信し、データ処理部３２において、被験者２の関心領域が画像化される。
【００７３】
磁場印加機構１１は、静磁場発生コイル１２と、傾斜磁場発生コイル１４と、ＲＦ照射部１６と、被験者２をボア中に載置する寝台１８とを備える。
【００７４】
被験者２は、寝台１８に、たとえば、仰臥する。被験者２は、特に限定されないが、たとえば、プリズムメガネ４により、Ｚ軸に対して垂直に設置されたディスプレイ６に表示される画面を見ることができる。このディスプレイ６の画像により、被験者２に視覚刺激が与えられる。なお、被験者２への視覚刺激は、被験者２の目前にプロジェクタにより画像が投影される構成であってもよい。
【００７５】
このような視覚刺激は、上述したニューロフィードバックでは、フィードバック情報の提示に相当する。
【００７６】
駆動部２１は、静磁場電源２２と、傾斜磁場電源２４と、信号送信部２６と、信号受信部２８と、寝台１８をＺ軸方向の任意位置に移動させる寝台駆動部３０とを備える。
【００７７】
データ処理部３２は、操作者（図示略）から各種操作及び情報入力を受け付ける入力部４０と、被験者２の関心領域に関する各種画像及び各種情報を画面表示する表示部３８と、表示部３８の表示を制御する表示制御部３４と、各種処理を実行させるプログラム・制御パラメータ・画像データ（構造画像等）及びその他の電子データを記憶する記憶部３６と、駆動部２１を駆動させる制御シーケンスを発生させるなどの各機能部の動作を制御する制御部４２と、駆動部２１との間で各種信号の送受信を実行するインタフェース部４４と、関心領域に由来する一群のＮＭＲ信号からなるデータを収集するデータ収集部４６と、このＮＭＲ信号のデータに基づいて画像を形成する画像処理部４８と、ネットワークとの間で通信を実行するためのネットワークインタフェース５０を備える。
【００７８】
また、データ処理部３２は、専用コンピュータである場合の他、各機能部を動作させる機能を実行する汎用コンピュータであって、記憶部３６にインストールされたプログラムに基づいて、指定された演算、データ処理、及び制御シーケンスの発生をさせるものである場合も含まれる。以下では、データ処理部３２は、汎用コンピュータであるものとして説明する。
【００７９】
静磁場発生コイル１２は、Ｚ軸周りに巻回される螺旋コイルに静磁場電源２２から供給される電流を流して誘導磁場を発生させ、ボアにＺ軸方向の静磁場を発生させるものである。このボアに形成される静磁場の均一性の高い領域に被験者２の関心領域を設定することになる。ここで、静磁場発生コイル１２は、より詳しくは、たとえば、４個の空芯コイルから構成され、その組み合わせで内部に均一な磁界を作り、被験者２の体内の所定の原子核、より特定的には水素原子核のスピンに配向性を与える。
【００８０】
傾斜磁場発生コイル１４は、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイル（図示省略）から構成され、円筒形状を示す静磁場発生コイル１２の内周面に設けられる。
【００８１】
これらＸコイル、Ｙコイル及びＺコイルは、それぞれＸ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向を順番に切り替えながら、ボア内の均一磁場に対し傾斜磁場を重畳させ、静磁場に強度勾配を付与する。Ｚコイルは励起時に、磁界強度をＺ方向に傾斜させて共鳴面を限定し、Ｙコイルは、Ｚ方向の磁界印加の直後に短時間の傾斜を加えて検出信号にＹ座標に比例した位相変調を加え（位相エンコーディング）、Ｘコイルは、続いてデータ採取時に傾斜を加えて、検出信号にＸ座標に比例した周波数変調を与える（周波数エンコーディング）。
【００８２】
この重畳される傾斜磁場の切り替えは、制御シーケンスに従って、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイルにそれぞれ異なるパルス信号が傾斜磁場電源２４から出力されることにより実現される。これにより、ＮＭＲ現象が発現する被験者２の位置を特定することができ、被験者２の画像を形成するのに必要な三次元座標上の位置情報が与えられる。
【００８３】
ここで、上述のように、３組の直交する傾斜磁場を用いて、それぞれにスライス方向、位相エンコード方向、および周波数エンコード方向を割り当ててその組み合わせにより様々な角度から撮影を行える。たとえば、Ｘ線ＣＴ装置で撮像されるものと同じ方向のトランスバーススライスに加えて、それと直交するサジタルスライス、コロナルスライス、更には面と垂直な方向が３組の直交する傾斜磁場の軸と平行でないオブリークスライス等について撮像することができる。
【００８４】
ＲＦ照射部１６は、制御シーケンスに従って信号送信部２６から送信される高周波信号に基づいて、被験者２の関心領域にＲＦ（Radio Frequency）パルスを照射するものである。
【００８５】
なお、ＲＦ照射部１６は、図１において、磁場印加機構１１に内蔵されているが、寝台１８に設けられたり、あるいは、受信コイル２０と一体化されたりしていてもよい。
【００８６】
ＭＲＩ装置１０では、非特許文献３、非特許文献４に開示されるような「マルチバンド撮像」を実現できるように、ＲＦ照射部１６は、制御部４２の制御により、複数スライスに対応するＲＦパルスを重畳した信号を被験者２に対して照射する。
【００８７】
受信コイル２０は、被験者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を検出するものであって、このＮＭＲ信号を高感度で検出するために、被験者２に近接して配置されている。
【００８８】
ここで、受信コイル２０には、ＮＭＲ信号の電磁波がそのコイル素線を切ると電磁誘導に基づき微弱電流が生じる。この微弱電流は、信号受信部２８において増幅され、さらにアナログ信号からデジタル信号に変換されデータ処理部３２に送られる。
【００８９】
すなわち、このメカニズムは以下のようである。静磁界にＺ軸傾斜磁界を加えた状態中にある被験者２に、共鳴周波数の高周波電磁界を、ＲＦ照射部１６を通じて印加する。磁界の強さが共鳴条件になっている部分の所定の原子核、たとえば、水素原子核が、選択的に励起されて共鳴し始める。共鳴条件に合致した部分（たとえば、被験者２の所定の厚さの断層）にある所定の原子核が励起され、原子核のスピン軸がいっせいに歳差運動を開始する。励起パルスを止めると、受信コイル２０には、今度は、歳差運動している原子核が放射する電磁波が信号を誘起し、しばらくの間、この信号が検出される。この信号によって、被験者２の体内の、所定の原子を含んだ組織を観察する。そして、信号の発信位置を知るために、ＸとＹの傾斜磁界を加えて信号を検知する。
【００９０】
上述のとおり、被験者２に対しては、マルチバンド撮像（特に限定されないが、「マルチバンドＥＰＩ撮像」）を実施するために、複数スライスに対応する複数周波数（マルチバンド）のＲＦパルスを重畳した信号により、多断面同時励起を実施している。
【００９１】
画像処理部４８は、記憶部３６に構築されているデータに基づき、励起信号を繰り返し与えつつ検出信号を測定し、１回目のフーリエ変換計算により、共鳴の周波数をＸ座標に還元し、２回目のフーリエ変換でＹ座標を復元して画像を得て、表示部３８に対応する画像を表示する。
【００９２】
なお、画像処理部４８は、多断面同時励起されて受信した信号に基づいて、多断面同時収集され、複数スライスについて重畳している画像をパラレルイメージングの技術（slice-GRAPPA:slice-generalized sutocalibrating partially parallel acquisitions）を利用して、分離している。このようなslice-GRAPPA技術については、たとえば、以下の文献に開示がある。
【００９３】
公知文献１：Setsompop K，Gagoski BA，Polomeni JR，et.al.:”Blipped-controlledaloasing in parallel imaging for simultaneous multislice echo planar imaging with reduced g-factor penalty,” Magn Reson Med 67:1210-1224, 2012
slice-GRAPPAでは、シングルバンドのReference Scanから作成された仮想的なマルチバンドデータとシングルバンドデータからslice-GRAPPAカーネルを作成し、重畳したマルチバンドＥＰＩの画像を分離している。単純に重なった画像を分離することは、ｇファクタ、リーケイジファクタの点からも不利となるが、撮像時に同時励起されるスライスに位相変調を与えた各画像を位相方向にずらすことにより、分離精度を上げている。このような方式であるために、slice-GRAPPA技術では、多断面同時励起および多断面同時収集を行った場合でも、ＳＮＲの低下を抑制できる。
【００９４】
たとえば、このようなＭＲＩシステムにより、上述したＢＯＬＤ信号をリアルタイムで撮像し、制御部４２により、時系列に撮像される画像について、解析処理を行うことで、安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI）の撮像を行うことが可能となる。
【００９５】
図２は、データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
【００９６】
データ処理部３２のハードウェアとしては、上述のとおり、特に限定されないが、汎用コンピュータを使用することが可能である。
【００９７】
図２において、データ処理部３２のコンピュータ本体２０１０は、メモリドライブ２０２０、ディスクドライブ２０３０に加えて、ＣＰＵ２０４０と、ディスクドライブ２０３０及びメモリドライブ２０２０に接続されたバス２０５０と、ブートアッププログラム等のプログラムを記憶するためのＲＯＭ２０６０とに接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一時記憶空間を提供するためのＲＡＭ２０７０と、アプリケーションプログラム、システムプログラム、およびデータを記憶するための不揮発性記憶装置２０８０と、通信インタフェース２０９０とを含む。通信インタフェース２０９０は、駆動部２１等と信号の授受を行うためのインタフェース部４４および図示しないネットワークを介して他のコンピュータと通信するためのネットワークインタフェース５０に相当する。なお、不揮発性記憶装置２０８０としては、ハードディスク（ＨＤＤ）またはソリッドステートドライブ（ＳＳＤ：Solid State Drive）などを使用することが可能である。不揮発性記憶装置２０８０が、記憶部３６に相当する。
【００９８】
ＣＰＵ２０４０が、プログラムに基づいて実行する演算処理により、データ処理部３２の各機能、たとえば、制御部４２、データ収集部４６、画像処理部４８の各機能が実現される。
【００９９】
データ処理部３２に、上述した実施の形態の機能を実行させるプログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ２２００、またはメモリ媒体２２１０に記憶されて、ディスクドライブ２０３０またはメモリドライブ２０２０に挿入され、さらに不揮発性記憶装置２０８０に転送されても良い。プログラムは実行の際にＲＡＭ２０７０にロードされる。
【０１００】
データ処理部３２は、さらに、入力装置としてのキーボード２１００およびマウス２１１０と、出力装置としてのディスプレイ２１２０とを備える。キーボード２１００およびマウス２１１０が入力部４０に相当し、ディスプレイ２１２０が表示部３８に相当する。
【０１０１】
上述したようなデータ処理部３２として機能するためのプログラムは、コンピュータ本体２０１０情報処理装置等の機能を実行させるオペレーティングシステム（ＯＳ）を必ずしも含まなくても良い。プログラムは、制御された態様で適切な機能（モジュール）を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んでいれば良い。データ処理部３２がどのように動作するかは周知であり、詳細な説明は省略する。
【０１０２】
また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよく、複数であってもよい。すなわち、集中処理を行ってもよく、あるいは分散処理を行ってもよい。
【０１０３】
あるいは、計測を行うコンピュータと、計測結果に基づいてフィードバック情報を算出するコンピュータとを別のコンピュータとして、ネットワーク等により両者を接続する構成としてもよい。
【０１０４】
図３は、本実施の形態のrs-fcMRI法により撮像される脳の関心領域（ＲＯＩ:Region of Interest）を示す図である。
【０１０５】
ここでは、解剖学的に分割された関心領域として１４０の領域を採用する。
【０１０６】
特に限定されないが、このような解剖学的に分割された関心領域としては、ブロードマン領野を用いることができる。
【０１０７】
このような関心領域としては、たとえば、以下のような領域である。
【０１０８】
背内側前頭前皮質（DMPFC）
背外側前頭前皮質（DLPFC）
前頭前野腹内側部（VMPFC）
楔前部および後部帯状皮質
前帯状皮質（ACC）
小脳虫部、
左視床、
右下頭頂葉、
右尾状核、
右中後頭葉、
右中帯状皮質
…
ただし、採用する脳の領野は、このような領域に限定されるものではない。
【０１０９】
たとえば、対象とする神経・精神疾患や対象とする脳機能訓練の内容に応じて、選択する領域を変更してもよい。
【０１１０】
図４は、上述したような安静時の脳領野間の機能的結合、すなわち、安静時の脳領野間の活動の経時変化の相関について説明するための概念図である。
【０１１１】
図４（ａ）に示すように、ある特定の関心領域について、経時的にｆＭＲＩ計測を実施して、ＢＯＬＤ信号の時間変化を計測する。これにより、当該関心領域の活動の程度（活動度）の時間変化を計測することができる。
【０１１２】
そして、２つの関心領域について、このような活動度の時間変化を比較することで、活動の相関（脳活動の機能的結合）を評価することができる。
【０１１３】
すなわち、図４（ｂ）に示すように、２つの領域の間の相関については、典型的には、以下の３通りが想定される。
【０１１４】
ｉ）「領域１」と「領域２」のように、時間的に両者の活動が類似した変動をする場合、両者の間には、正の相関があるといえる。この場合は、「脳領域間の機能的結合が正である」と表現することにする。
【０１１５】
ｉｉ）「領域２」と「領域３」のように、時間的に両者の活動が逆方向の変動をする場合、両者の間には、負の相関があるといえる。この場合は、「脳領域間の機能的結合が負である」と表現することにする。
【０１１６】
ｉｉｉ）「領域３」と「領域１８」のように、時間的に両者の活動が無関係に変動する場合、両者の間には、ゼロに近い相関があるといえる。この場合は、「脳領域間の機能的結合が無い」と表現することにする。
【０１１７】
図５は、図３に示すような関心領域について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。
【０１１８】
なお、このような概念および判別器の生成手続については、上述した特許文献２：再表２０１４−１７８３２３号公報や特許文献３：再表２０１７−０９０５９０号公報に開示があるので、以下では、その概略のみを説明する。
【０１１９】
図５に示すように、リアルタイムで測定した安静時のｆＭＲＩのｎ個（ｎ：自然数）の時刻分のｆＭＲＩデータから、各関心領域の平均的な「活動度」を算出し、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関値を算出する。
【０１２０】
ここで、関心領域としては、上述したように１４０領域を考えているので、相関行列における独立な非対角成分は、対称性を考慮すると、
（１４０×１４０−１４０）／２＝９７３０（個）
ということになる。なお、図５では、図の上では、相関は３４×３４のみを示している。
【０１２１】
このような相関行列の要素の算出については、特に限定されないが、たとえば、以下のように実行することが可能である。
【０１２２】
安静時脳活動データから、各被験者について、異なる関心領域（Region of interest、 ＲＯＩ）間の機能的結合（Functional connectivity， ＦＣ）を計算する。ＦＣは安静時脳活動解析において一般的に利用される特徴量であり、異なるＲＯＩの時系列信号間のピアソンの相関係数により定義される。
【０１２３】
相関係数の計算については後述する。
【０１２４】
ＲＯＩについては、Brain Sulci Atlas （BAL）に含まれる１３７のＲＯＩに加え、 Automated Anatomical Labeling Atlas の小脳（左右）及び虫部のＲＯＩを用いる。これら合計１４０のＲＯＩ間の機能的結合ＦＣを特徴量として用いる。
【０１２５】
ここで、Brain Sulci Atlas （BAL）およびAutomated Anatomical Labeling Atlasについては、以下に開示がある。
【０１２６】
文献：Perrot et al., Med Image Anal, 15(4), 2011
文献：Tzourio-Mazoyer et al., Neuroimage, 15(1), 2002
図６は、図５で説明したような相関行列から、バイオマーカとなる判別器を生成する過程を説明する概念図である。
【０１２７】
図６に示すように、健常群、患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について後に説明するような手続により、データ処理部３２が、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関行列を導出する。
【０１２８】
続いて、データ処理部３２により、被験者の疾患／健常ラベルを含む被験者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析により特徴抽出が行われる。「正則化」とは、一般に、機械学習や統計学において、誤差関数に、ハイパーパラメータにより重み付けされた正則化項を追加して、モデルの複雑度・自由度に抑制を加え、過学習を防ぐ方法である。なお、正則化正準相関解析の結果、説明変数についてスパース化も併せて実現される場合は、特に、スパース正準相関解析（Sparse Canonical Correlation Analysis : SCCA）と呼ぶ。以下では、具体例としては、スパース正準相関解析を行うものとして説明する。
【０１２９】
そして、このようなスパース正準相関解析において、後述するように、ハイパーパラメータの値の調節により「診断ラベル」とのみ結合する正準変数が存在するようにしたときに、これに対応する正準変数に接続する機能的結合ＦＣを抽出する。所定範囲でハイパーパラメータを変化させるとき、このような条件を満たす正準変数が存在する範囲で抽出される機能的結合ＦＣの和集合を「第１和集合」と呼ぶ。
【０１３０】
さらに、データ処理部３２により、スパース正則化正準相関解析の結果得られた「第１和集合」を説明変数とし、たとえば、１個抜き交差検証（Leave-One-Out Cross Validation：ＬＯＯＣＶ）を行いながら、各交差検証のステップでスパースロジスティック回帰による判別分析を行い、すべての交差検証にわたって、説明変数として抽出された機能的結合ＦＣの和集合を「第２和集合」と呼ぶ。
【０１３１】
最後に、全ての被験者のデータに対して、「第２和集合」を説明変数として、目的変数である「診断ラベル」に対して、スパースロジスティック回帰による判別分析を行って、判別器が生成される。
【０１３２】
なお、後に説明するように、健常群および患者群のデータは、ＭＲＩ装置１０自身で測定される場合に限られず、他のＭＲＩ装置において測定されたデータをも統合して、判別器の生成が行われてもよい。また、より一般には、データ処理部３２は、ＭＲＩ装置の制御を実行するためのコンピュータである必要は必ずしもなく、複数のＭＲＩ装置からの測定データを受け取って、判別器の生成処理および生成された判別器により、判別処理を行うことに特化したコンピュータであってもよい。
【０１３３】
図７は、図６で説明したような判別器の生成処理および生成された判別器による判別処理を行うための機能ブロック図である。
【０１３４】
まず、不揮発性記憶装置２０８０には、複数の被験者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号をＭＲＩ装置により時系列で予め測定した信号の情報であるＭＲＩ測定データ３１０２と、ＭＲＩ測定データを計測した各被験者に関連づけられた、複数の人属性情報３１０４とが格納されている。
【０１３５】
ここで、「人属性情報」とは、被験者個人を特定するための「人特性情報」と、各被験者に対する測定条件を特定するための「測定条件情報」とを含む。
【０１３６】
「人特性情報」とは、被験者に対する診断ラベル、年齢、性別、投薬履歴などの情報を意味する。
【０１３７】
「測定条件情報」とは、被験者を測定した測定サイト情報（測定した施設および／または測定した装置を特定する情報を含む）や、測定中に、開眼／閉眼のいずれで計測したか、測定磁場強度などの測定条件を特定する条件である。
【０１３８】
演算装置２０４０は、ＭＲＩ測定データ３１０２および対応する人属性情報３１０４とに基づいて、診断ラベルに対する判別器を生成する処理を行う。
【０１３９】
相関行列算出部３００２は、ＭＲＩ測定データ３１０２から複数の所定領域間の脳活動の機能的結合の相関行列を被験者ごとに算出する。算出された機能的結合の相関行列のデータは、被験者ごとに、不揮発性記憶装置２０８０に、機能結合の相関行列のデータ３１０６として格納される。
【０１４０】
第１特徴選択部３００４は、複数の被験者から抽出されたＫ個（Ｋ：２以上の自然数）の異なる部分集合に対して、順次１つの部分集合を選択し、選択された部分集合を除く（Ｋ−１）個の部分集合に対して、複数の属性情報と相関行例の要素とに対するスパース正準相関分析により、複数の人属性情報のうちの特定の属性情報、たとえば、診断ラベルのみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出する。さらに、第１特徴選択部３００４は、順次選択される部分集合にわたって、抽出された相関行例の要素の和集合である第１和集合を取得し、不揮発性記憶装置２０８０に、第１の機能結合和集合データ３１０８として格納する。なお、「第１の機能結合和集合データ」は、機能結合の相関行列のデータ３１０６のうち、第１の和集合に対応する要素を特定するためのインデックスであってもよい。
【０１４１】
第２特徴選択部３００６は、複数の被験者のうち上記Ｋ個の部分集合を除く残りの被験者をテスト集合とし、テスト集合を異なるＮ個のグループに分けるとき、複数の被験者からＮ個のグループうちの選択された１つのグループを除く被験者の集合を対象として、第１和集合に基づいて、上記特定の属性情報（たとえば、診断ラベル）を推定するためのテスト判別器をスパースロジスティック回帰により算出し、スパース化に伴いテスト判別器の説明変数となる相関行例の要素を抽出する。第２特徴選択部３００６は、さらに、Ｎ個のグループうちから１つのグループを順次選択しつつ、特徴抽出を繰り返して、テスト判別器の説明変数として抽出された相関行例の要素の和集合である第２和集合を取得して、不揮発性記憶装置２０８０に、第２の機能結合和集合データ３１１０として格納する。なお、「第２の機能結合和集合データ」も、機能結合の相関行列のデータ３１０６のうち、第２の和集合に対応する要素を特定するためのインデックスであってもよい。
【０１４２】
なお、Ｎ個グループの各々の要素の個数は１個であってもよい。
【０１４３】
判別器生成部３００８は、第２和集合を説明変数として、特定の属性情報（たとえば、診断ラベル）を推定するための判別器をスパースロジスティック回帰により算出する。判別器生成部３００８は、生成された判別器を特定するための情報を、不揮発性記憶装置２０８０に、判別器データ３１１２として格納する。
【０１４４】
判別処理部３０１０は、判別器データ３１１２により特定される判別器に基づいて、入力データに対して判別処理を行う。
【０１４５】
なお、上記の説明では、判別器生成部３００８は、第２和集合を説明変数として、判別器を生成するものとして説明したが、たとえば、判別器生成部３００８は、直接、第１和集合を説明変数として、判別器を生成してもよい。ただし、後に説明するように、次元の低減や、汎化性能の観点からは、第２和集合を説明変数とすることが、望ましい。
【０１４６】
なお、判別器の生成にあたっては、正則化法（たとえば、Ｌ１正則化やＬ２正則化）を用いたロジスティック回帰である正則化ロジスティック回帰を用いることができ、より具体的には、たとえば、上述した「スパースロジスティック回帰」を使用することもできる。また、判別器の生成には、サポートベクトルマシンや、ＬＤＡ(Linear discriminant analysis)などを使用してもよい。以下では、スパースロジスティック回帰を例にとって説明することにする。
【０１４７】
後に説明するように、第２特徴選択部３００６による特徴選択処理と並行して、Ｎ個のグループうちから除かれる１つのグループを順次選択しつつ、第２特徴選択部３００６により算出されたテスト判別器により、除かれたグループをテストサンプルとして判別結果を算出することにより交差検証を行ってもよい。
【０１４８】
このように説明変数の次元の縮小を、入れ子構造となった特徴選択手続きにより行うことにより、第２特徴選択部３００６の行う処理において、ほとんどの被験者のデータを使用する一方、時間的に効率的な次元の数の縮小を実行できる。
【０１４９】
さらに、第２特徴選択部３００６の処理におけるテスト集合を、次元の数を縮小するために使用されるデータセットとは、独立となるようにしておくことにより、極端に楽観的な結果が得られることを回避することができる。
【０１５０】
図８は、バイオマーカとなる判別器を生成するためにデータ処理部３２が行う処理を説明するためのフローチャートである。
【０１５１】
以下、図６で説明した処理を、図８を参照しながら、より詳しく説明する。
【０１５２】
安静時のｆＭＲＩデータから導き出される脳領野間の結合と被験者の疾患の判別ラベル（診断ラベル）にもとづいてバイオマーカを作成する場合の最大の問題点は、データ数にくらべてデータの次元が圧倒的に多いことである。そのため、正則化を行うことなしに、診断ラベル（ここでは、被験者が疾患であるか健常であるかを示すラベルを「診断ラベル」と呼ぶ）の予測のための判別器の学習をデータセットを用いて行うと、オーバーフィット（過剰適合）することで未知のデータに対する予測性能が著しく低下する。
【０１５３】
ここで、一般に、機械学習において、観測データをより少ない数の説明変数で説明するように行われる処理のことを「特徴選択（または特徴抽出）」と呼ぶ。本実施の形態では、「脳領域間（関心領域間）の活動度の複数個の相関値（複数個の結合）」のうち、対象となる診断ラベルの予測のための判別器の機械学習において、より少ない相関値により判別器を構成できるように特徴選択（特徴抽出）をすること、すなわち、説明変数として、より重要な相関値を選択することを「縮約表現を抽出する」と呼ぶことにする。
【０１５４】
そして、本実施の形態では、特徴抽出法として、正則化法を用いる。このように、正準相関分析において、正則化とともにスパース化を実行し、説明変数としてより重要なものを残すように処理するという意味で、このような処理を「スパース正準相関分析」と呼ぶ。より具体的には、たとえば、スパース化を併せて実現するための正則化法としては、以下に説明するような「Ｌ１正則化」という正準相関分析のパラメータの絶対値の大きさにペナルティーを課す手法を用いることが可能である。
【０１５５】
すなわち、図８を参照して、データ処理部３２は、判別器生成の処理が開始されると（Ｓ１００）、記憶部３６から各被験者についてのＭＲＩ測定データを読み出し（Ｓ１０２）、スパース正準相関分析（SCCA）により第１の特徴抽出の処理を行う（Ｓ１０４）。
【０１５６】
以下では、ステップＳ１０４の処理を「内ループ特徴選択」と呼ぶ。
【０１５７】
ここで、ステップＳ１０４での内ループ特徴選択の処理を説明するために、「スパース正準相関分析」と、「内ループ特徴選択」について、以下、それぞれ説明する。
【０１５８】
（スパース正準相関分析）
以下では、スパース正準相関分析として、Ｌ１正則化正準相関分析について説明する。このＬ１正則化正準相関分析については、以下の文献に開示がある。
【０１５９】
文献：Witten DM, Tibshirani R, and T Hastie. A penalized matrix decomposition, with applications to sparse principal components and canonical correlation analysis. Biostatistics, Vol. 10, No. 3, pp. 515-534, 2009.
まず、一般の正準相関分析（Canonical Correlation Analysis: CCA）では、データ対ｘ1およびｘ2を考える際に、それぞれの変数ｘ1およびｘ2は、平均０、標準偏差１を持つように標準化される。
【０１６０】
一般的に言えば、正準相関分析(CCA)の使用によって、ペアになった観測量の間の潜在している関係を識別することができる。
【０１６１】
具体的には、正準相関分析(CCA)では、対となる射影された変数（正準変数）に最大の相関があるように、投影ベクトルを見つけ出す。
【０１６２】
これに対して、正準相関分析にＬ１正則化を導入した場合、すなわち、Ｌ１ノルム正規化によるスパースＣＣＡ、すなわち、Ｌ１−ＳＣＣＡを使用する場合は、以下のような最適化問題を解くことになる。
【０１６３】
以下のような変数の組を考える。
【０１６４】
【数１】
0006875054.tif 000002
ここでも、行列Ｘ1およびＸ2を構成する列については、それぞれ平均が０で分散が１となるように正規化されているものとする。
【０１６５】
そうすると、Ｌ１−ＳＣＣＡは、以下の式（１）のように定式化することができる。
【０１６６】
【数２】
0006875054.tif 000003
ここで、ハイパーパラメータλ1およびλ2が、重みパラメータw1およびw2の（w1およびw2により対応する変数がスパース化されることから「スパース投影ベクトル」と呼ぶ）スパース化の度合いをそれぞれ示す。
【０１６７】
具体的に、本実施の形態の例としては、人属性情報および機能的な結合ＦＣの潜在している関係を識別するために、上記の変数に相当する２つのデータ行列を構築するものとする。
【０１６８】
以下では、被験者には、メランコリー型うつ病の患者群（診断ラベルを「ＭＤＤ」で表す）と健常者群（診断ラベルを「ＨＣ（Healthy Control）」で表す）が含まれるものとして、第１のデータ行列Ｘ1の行は、１人の被験者の人属性情報（人特性情報および測定条件情報）を表しており、たとえば、この特性情報や測定条件情報は、以下のものを含む：
ｉ）診断ラベル（ＭＤＤあるいはＨＣ）,
ｉｉ）サイト情報（被験者の脳活動がどこで計測されたか、サイトＡ，Ｂ，Ｃ）
ｉｉｉ）年齢
ｉｖ）性別
ｖ）撮像条件（開眼あるいは閉眼）
ｖｉ）薬剤投与の状態１（抗精神病薬）
ｖｉｉ）薬剤投与の状態２（抗うつ薬）
ｖｉｉｉ）薬剤投与の状態３（精神安定剤）
具体的には、人属性情報データ行列Ｘ1の列数は、１０であり、つまりｐ1＝１０である。
【０１６９】
最初の列は、１（＝ＭＤＤ）あるいは０（＝ＨＣ）を含んでいる。
【０１７０】
次の３つの列は、脳活動の計測された施設（場所）を示しており、この場合は、例として、３つの異なるサイトで計測が行われたことに相当して、［１００］（サイトＡ）、［０１０］（サイトＢ）あるいは［００１］（サイトＣ）のいずれかを含んでいる。
【０１７１】
第５列は、被験者の年齢の値を含んでおり、第６列は、被験者の性別の情報であって、１（男性）あるいは０（女性）のいずれかの値を含んでおり、第７列は、測定条件のうち、測定中に被験者が、目を開いていたか、あるいは、目を閉じていたかを示し、１（開眼）あるいは０（閉眼）の値を含んでいる。また、最後の３つの列は、３つの薬剤の投薬履歴に関するステータス情報を含んでおり、それぞれの列は、１(薬物治療あり)あるい０（薬物治療履歴無し)の値を含んでいる。
【０１７２】
なお、人特性情報および測定条件情報は、上記のようなものに限定されず、たとえば、被験者の他の薬剤の投薬履歴の情報などの他の特性や、他の測定条件、たとえば、ＭＲＩ装置の印加磁場の大きさなどの条件の情報を含んでいてもよい。
【０１７３】
第２のデータ行列Ｘ2は、被験者の機能的結合の相関（ＦＣ）を表わす相関行列の非対角の下三角の部分の要素を行ベクトル形式で表現したものであるとする。
【０１７４】
そして、Ｌ１−ＳＣＣＡが、行列のペアＸ1およびＸ2に適用され、それから、スパース投影ベクトルw1およびw2が導き出される。
【０１７５】
そして、上述のとおり、ハイパーパラメータλ1およびλ2を所定の値に設定したときに、スパース化により第１のデータ行列Ｘ1が、スパース投影ベクトルw1により、特定の人属性情報、この場合は、「診断ラベル」のみとなる正準変数に投影される条件が満たされるようにする。この場合に、対応する第２のデータ行列Ｘ2において、診断ラベルにのみ関連する機能的結合の相関行列要素を特定するためのインデックス（要素）を特定するために、スパース投影ベクトルw2を使用する。
【０１７６】
すなわち、内ループ特徴選択では、Ｌ１−ＳＣＣＡのハイパーパラメータλ1およびλ2は、たとえば、０．１の大きさのステップで、０．１と０．９の間で独立して変更される。
【０１７７】
ただし、ハイパーパラメータλ1およびλ2を可変とする範囲および変化させるステップの大きさは、このような例に限定されるものではない。
【０１７８】
Ｌ１−ＳＣＣＡの処理に対して、「診断」ラベルにのみ接続した正準変数が存在するようなハイパーパラメータλ1およびλ2の範囲を見つけ出す。
【０１７９】
導出されたスパース投影ベクトルw2のゼロでない要素によって規定される部分空間へ元の相関行列要素を投影することを以下のようにして表現する。
【０１８０】
ここで、投影ベクトルw2のｋ番目のゼロでない要素のインデックスを示すために変数ｉkを定義する。ここで、１≦ｋ≦ｍであり、ｍはゼロでないエレメントの数を示す。
【０１８１】
そして、以下のような部分空間への投影マトリックスＥを考える。
【０１８２】
【数３】
0006875054.tif 000004
最後に、元の相関行列要素ベクトルｘ2を以下のように投影することにより部分空間ｚ∈Ｒmへのベクトルが導かれる。
【０１８３】
【数４】
0006875054.tif 000005
結果として、診断ラベル（ＭＤＤ／ＨＣ）に関連する特定の数だけの特徴量（相関行列要素）を選択することができる。
【０１８４】
診断のラベルとのみ関係のある正準変数に相当する相関行列要素を選ぶことによって、分類に本質的な相関行列要素が選択される。
【０１８５】
言い換えると、Ｌ１正則化のための拘束条件が付加されることで、パラメータｗ1およびｗ2の要素のうち、重要度の低い要素の値が０となり、特徴量（説明変数）がスパース化することになる。
【０１８６】
続いて、データ処理部３２は、スパース正準相関分析の結果に基づいて、スパースロジスティック回帰(Sparse Logistic Regression: SLR)により判別分析を行う（Ｓ１０６）。
【０１８７】
続いて、データ処理部３２は、内ループ特徴選択の結果に基づいて、スパースロジスティック回帰を用いて、第２の特徴抽出の処理を実行する（Ｓ１０６）。
【０１８８】
以下では、ステップＳ１０６の処理を「外ループ特徴選択」と呼ぶ。
【０１８９】
ここで、ステップＳ１０６での外ループ特徴選択の処理を説明するために、「スパースロジスティック回帰」と、「外ループ特徴選択」について、以下、それぞれ説明する。
【０１９０】
（スパースロジスティック回帰）
スパースロジスティック回帰は、ロジスティック回帰分析をベイズ推定の枠組みに拡張した手法であり、特徴ベクトルの次元圧縮を判別のための重み推定と同時に行う手法である。データの特徴ベクトルの次元数が非常に高く、不要な特徴量が多く含まれている場合に有用である。不要な特徴量に対しては線形判別分析における重みパラメータをゼロにし（すなわち、特徴選択を行い）、判別に関連するごく少数の特徴量だけを取り出す（スパース性）。
【０１９１】
スパースロジスティック回帰では得られた特徴データに対して、分類するクラスへの所属する確率ｐをクラス毎に求め、最大値を出力したクラスに割り当てる。ｐはロジスティック回帰式によって出力される。重みの推定はＡＲＤ（Automatic Relevance determination）によって行われ、クラス判別への貢献が少ない特徴量は、重みが０に近づくことで計算から除外される。
【０１９２】
すなわち、上述のＬ１正則化ＣＣＡを用いて抽出された特徴量の第１の和集合を入力として、次の階層ベイズ推定にもとづく第１の分類器を用いて、疾患ラベルの予測を行う。
【０１９３】
ここで、上述した式（２）で抽出された特徴入力ｚ（選択されたFC）から診断のラベルが疾患（ここでは、メランコリー型ＭＤＤとの診断）となる確率を予測するために、分類器としてロジスティック回帰を使用する。
【０１９４】
【数５】
0006875054.tif 000006
ここで、ｙは、診断クラス・ラベルを表わし、つまり、ｙ＝１はＭＤＤクラスを、ｙ＝０はＨＣクラスをそれぞれ示す。
【０１９５】
また、以下のｚハット（文字の頭部に＾が付けられたものを、「ハット」と呼ぶ）は、拡張入力を備えた特徴ベクトルである。
【０１９６】
【数６】
0006875054.tif 000007
ここで、特徴ベクトルｚは、１人の参加者の安静時ＭＲＩサンプルの結合相関行列から式（２）に従って、抽出される。
【０１９７】
拡張入力“１”を使用することは、第１の分類器に対する一定の(バイアス)入力を導入するための、標準的なアプローチである。
【０１９８】
以下のようなθは、ロジスティック関数のパラメータベクトルである。
【０１９９】
【数７】
0006875054.tif 000008
この際のパラメータθの分布を以下のような正規分布に設定する。
【０２００】
【数８】
0006875054.tif 000009
さらに、パラメータｗの分布のハイパーパラメータαの分布を以下のように設定することにより、階層ベイズ推定を行うことによりそれぞれのパラメータの分布を推定する。
【０２０１】
【数９】
0006875054.tif 000010
ここで、ａ0, ｂ0はハイパーパラメータのガンマ分布を決定するパラメータである。αはベクトルθの正規分布の分散を表現するパラメータベクトルで、そのベクトルのi番目の要素がαiである。
【０２０２】
なお、このようなスパースロジスティック回帰については、以下の文献に開示がある。
【０２０３】
文献：Okito Yamashita, Masa aki Sato, Taku Yoshioka, Frank Tong, and Yukiyasu Kamitani. “Sparse Estimation automatically selects voxels relevant for the decoding of fMRI activity patterns.” NeuroImage, Vol. 42, No. 4, pp. 1414-1429, 2008.
続いて、データ処理部３２は、外ループ特徴選択の結果（第２の和集合）に基づいて、スパースロジスティック回帰により、分類器の生成処理を実行する（Ｓ１０８）。
【０２０４】
（バイオマーカとしての安静時ｆＭＲＩの撮像条件と相関行列の抽出）
安静時ｆＭＲＩの撮像装置は、図１および図２に示した機能を実現できるものであれば、これに制限されず他の構成でもよい。
【０２０５】
撮像条件もｆＭＲＩ画像を取得できる限り制限されない。例えば、ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｆｉｅｌｄは３．０Ｔ程度、ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  ｖｉｅｗは１９２ｍｍ〜２５６ｍｍ程度、ｍａｔｒｉｘは６４×６４程度、ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｓｌｉｃｅｓは３０枚〜４０枚程度、ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｖｏｌｕｍｅｓは１１２〜２４４程度、ｓｌｉｃｅ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓは３．０ｍｍ〜４．０ｍｍ程度、ｓｌｉｃｅ  ｇａｐは０ｍｍ〜０．８ｍｍ程度、ＴＲは２，０００ｍｓ〜２，７００ｍｓ程度、ＴＥは２５ｍｓ〜３１ｍｓ程度、総撮像時間は５分〜１０分程度、Ｆｌｉｐ  ａｎｇｌｅは、７５ｄｅｇ〜９０ｄｅｇ程度、ｓｌｉｃｅ  ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  ｏｒｄｅｒは、Ａｓｃｅｎｄｉｎｇ  （Ｉｎｔｅｒｌｅａｖｅｄ）である。撮像は、暗い照明下で行うことが好ましい。また被験者には、撮像中何も考えず、眠らずにいてもらうことが好ましい。さらに、被験者には、撮像中モニター画面中央の十字マークを見続けてもらうことが好ましい。
【０２０６】
撮像されたｆＭＲＩ画像は、非特許文献１０のＹａｈａｔａらの文献に記載の方法で処理することができる。
【０２０７】
前処理を行った画像データから、脳内の所定の複数の関心領域（Ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ，  ＲＯＩ）間について、機能的結合（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ，  ＦＣ）（すなわち、結合強度）を算出する。機能的結合は、安静時脳活動解析において一般的に利用される特徴量（相関行列の要素）であり、異なるＲＯＩの時系列信号間のピアソンの相関係数により定義される。
【０２０８】
図９は、上述した非特許文献１に開示されたうつ症状の状態を判別するために抽出された機能的結合を示す図である。
【０２０９】
図９に示すように、うつ症状の状態を判別するためには、たとえば、機能的結合識別番号（図９でＩＤ）１〜１２のＲＯＩ間について、その全て、または、一部について機能的結合（結合強度）を算出する。
【０２１０】
図９で、Ｌａｔ．の“Ｌ”と“Ｒ”は、左脳と右脳の区別を示す。ＢＳＡ(Brainvisa Sulci Atlas)は、脳溝を基準とした解剖学的領野を示し、ＢＡは、BSAの領野に対応したブロードマンの領野の番号を示す。Ｗｅｉｇｈｔは、関連重み付け和（単に「重み付け和」と称することもある）の重みを示す。
【０２１１】
「関連重み付和」とは、上述した式（３）の分母のexp関数中の「θt・ｚハット」の値を意味する。したがって、「重み」とは、θの各要素のことである。
【０２１２】
相関行列の要素の抽出は、特に限定されないが、たとえば、以下のような手順で実行することができる。
【０２１３】
はじめに各ＲＯＩに含まれる全ボクセル（Ｖｏｘｅｌ）の平均信号の時系列を抽出する。次に信号値からのノイズ除去のため、バンドパスフィルタ（０．００８〜０．１Ｈｚ）をかける。その後、９つの説明変数（全脳、白質、脳脊髄液の平均信号及び６つの体動補正パラメータ）による回帰を行う。回帰後の残差系列を機能的結合と関連する時系列信号値と考え、上記時系列信号値を各ＲＯＩの要素とし、ＲＯＩの各対の関心領域の各相関行列の要素について、時系列間でピアソンの相関係数を計算する。上記相関係数が機能的結合の結合強度を表す値であり、各対それぞれに対応する結合強度が求められる。
【０２１４】
後述する分類器に入力データとして上記各機能的結合の相関係数を入力することにより、上記相関係数と、分類器の分類処理を実行するための各機能的結合について予め算出された重み（寄与度）を示す係数とに基づいて、機能的結合についてうつ症状の疾患ラベルを判別するための指標値が算出される。あるいは上記相関係数と上記係数とに基づいて、複数の機能結合についての関連重み付け和がうつ症状の疾患ラベルを判別するための指標値として算出される。ここで、「関連重み付け和」とは、複数の機能結合にそれぞれ対応する重みを乗算して和をとったものをいう。
【０２１５】
このため、上記指標値は、単に被験者の脳活動を測定したデータではなく、各機能的結合の重みを考慮して人為的に算出された値である。上記指標値は、うつ症状のラベルの判別のために、うつ症状のレベルの判別のために、治療効果の判別のために、または、うつ病患者の層別化のために使用される。
【０２１６】
上記１２対の機能的結合のうち、最もうつ症状への寄与度が高いのは、機能的結合識別番号１で示される機能的結合である。次に寄与度が高いのは、機能的結合識別番号２で示される機能的結合である。したがって、以下に説明する各実施の形態においては、少なくとも機能的結合識別番号１及び機能的結合識別番号２の一方、あるいは両方を選択して使用してもよい。
【０２１７】
上記１２対の機能的結合は、特にメランコリー型ＭＤＤ患者群と健常対照群を判別することに適している。
【０２１８】
（判別器の生成と判別装置）
判別器は、安静時において、健常者とうつ病患者を含む複数の参加者の各々の脳内の複数の所定領域における脳活動を示す信号を脳活動検知装置により時系列で予め測定した信号から判別器生成処理によって生成される。ここで、うつ病患者とは、予め医師の診断により、うつ病と診断され、うつ病の「疾患ラベル」と関連づけられた参加者を意味する。上記判別器は、上記複数の所定領域間の機能的結合のうちから機械学習により、うつ症状の疾患ラベルに関連するとして特徴選択により選択された機能的結合の重みに基づいて、上記うつ症状の疾患ラベルを判別するように生成される。
【０２１９】
すなわち、後述するように、予め設定された複数のＲＯＩに対する機能的結合のうち、うつ症状の疾患ラベルに特異的に関連するとしてスパース正準相関分析により抽出された機能的結合から、スパースロジスティック回帰による特徴選択により、うつ病の疾患ラベルの判別に使用される機能的結合が選択される。そして、このようにして選択された機能的結合から、上述した関連重み付け和が算出される。
【０２２０】
（結合ニューロフィードバック）
以下では、被訓練者の脳活動に対してフィードバックを与え、健常者の相関（結合）状態に近づける訓練（ニューロフィードバック訓練、あるいは単に訓練ともいう）のための脳活動訓練装置について説明する。
【０２２１】
なお、より一般的には、このような脳活動訓練装置は、健常群と患者群の脳活動という関係において、被訓練者の脳活動の機能的結合状態を健常者の脳活動の機能的結合状態に近づける訓練に留まらず、目標とする脳活動の機能的結合状態に、被訓練者の現在の脳活動の機能的結合状態を近づけるという意味での訓練に使用することも可能である。健常者の脳活動の機能的結合状態または目標とする脳活動の機能的結合状態（機能的結合に対応する脳領域の活動信号の時間相関）を、後述するように「目標パターン」と呼ぶ。
【０２２２】
図１０は、このような脳活動訓練装置による処理の概念を示す図である。
【０２２３】
脳活動訓練装置のハードウェア構成としては、たとえば、上述した図１に示されるＭＲＩ装置１０の構成を用いることができる。
【０２２４】
以下に説明する脳活動訓練装置の駆動方法では、脳機能画像法により脳活動を示す信号を時系列に計測するための脳活動検出装置としては、マルチバンド撮像によるリアルタイムｆＭＲＩを用いるものとして説明する。
【０２２５】
図１０を参照して、まず、ＭＲＩ装置１０により被訓練者の脳活動が所定時間の間について時系列に測定される。ｆＭＲＩとして撮像するためにＥＰＩ（Echo-planar imaging）撮像が、マルチバンド撮像として実行される。
【０２２６】
続いて、データ処理部１０２により、撮像された画像がリアルタイムで再構成処理される。
【０２２７】
ここで、上述したとおり、図９に示す機能的結合識別番号（図９でＩＤ）１〜１２の関心領域間の機能的結合が、「うつ症状」のラベルの判別のために選択される。
【０２２８】
すなわち、被訓練者に対するニューロフィードバック訓練においては、上記１２個の機能的結合のうち、少なくとも１つの特定の機能結合を「訓練対象の機能的結合」として、さらに選択・抽出する。
【０２２９】
以下では、特に限定されないが、このような「訓練対象の機能的結合」としては、たとえば、図９で示した機能結合のうち、うつ病ラベルの判別に最も寄与度の大きい「左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）と、左楔前部（Precuneus）および左後部帯状皮質（ＰＣＣ）との間の機能的結合」（図９のＩＤ＝１の結合）を、選択の対象とする。ここで、「寄与度」とは、「関連重み付け和における重みの絶対値」を意味するものとする。
【０２３０】
なお、「訓練対象の機能的結合」としては、このＩＤ＝１の結合のみを選択してもよいし、ＩＤ＝１の結合に加えて、他の結合を対象として選択してもよい。このとき、ＩＤ＝１の結合に加えて選択する機能的結合としては、２番目に寄与度の大きなＩＤ＝２の結合というような選択をしてもよい。ＩＤ＝１の結合に加えて選択する他の機能結合の個数は、１つでもそれ以上でもよい。
【０２３１】
以下では、「訓練対象の機能的結合」としては、このＩＤ＝１の結合のみを選択するものとして説明する。
【０２３２】
さらに、データ処理部１０２は、「訓練対象の機能的結合」に対応する関心領域に応じた領域について、所定の期間において波形を抽出して、機能的結合の所定時間内の時間的な相関を算出する。
【０２３３】
そして、データ処理部１０２は、算出された相関値に基づいて、後述するように、フィードバックするスコアを算出し、これをフィードバック図形に変換して、被験者に提示する。
【０２３４】
ここで、スコアは、健常者に近いほど高得点となるように算出式が設定されている。
【０２３５】
データ処理部１０２は、ディスプレイ６に算出されたスコアＳＣに対応する図形等を表示することで、被訓練者２にフィードバックする。
【０２３６】
図１１は、被験者にフィードバックする情報を提示するための図形の例を示す図である。
【０２３７】
フィードバックされる情報としては、スコアの数値そのものでもよい。ただし、図１１に示すように、上記数値の大きさに応じて、大きさの変化する図形でもよい。その他、被訓練者が、スコアの大きさを認識可能な画像であれば、他の構成を用いてもよい。
【０２３８】
図１１においては、スコアの大きさが提示される円の半径として被験者が認識できるような表示がなされている。
【０２３９】
以後は、所定の期間について、ＥＰＩ撮像から、スコアのフィードバックの処理をリアルタイムで繰り返す。
【０２４０】
なお、このようなスコアのフィードバックの方法としては、上記のような特定の図形の２次元的な大きさとしてフィードバックする方法に限られず、たとえば、音のような他の情報によりフィードバックする構成としてもよい。音の場合は、スコアが大きくなればなるほど、音のピッチが高くなるように制御する等により、スコアの大きさを被験者に伝えることができる。
【０２４１】
ただし、特定の図形の大きさによるフィードバックでは、スコアを特定図形の特徴的な長さ（たとえば、円を用いた場合は半径、正方形を用いた場合は１辺の長さなど）がスコアに比例するように制御すると、特定の図形の面積としては、スコアの２乗に比例することになるので、スコアに近づくほど、より健常状態に近づいていることを強調して被験者に提示できるという利点がある。
【０２４２】
図１２は、ニューロフィードバック訓練シーケンスの一例を示す図である。
【０２４３】
図１２に示すように、まず、第１日において、被訓練者（以下、「被験者」と呼ぶ）は、ニューロフィードバック訓練を行う前の脳活動が測定される。
【０２４４】
ここで、第１日目には、被験者には、フィードバック得点（スコア）は提示されないものの、第２日目以降のフィードバック訓練と同じスケジュールで「想念」だけを実行してもらうように指示する。たとえば、第２日目以降には、図１１のようにしてフィードバックスコアの提示を行うような訓練に対しては、第１日目には、被験者には、このような円形の図形は提示されない。
【０２４５】
なお、ここで、「第１日目での想念」と呼んでいるものは、特定の課題、たとえば、想念する課題として、計算課題や言語流暢性課題に対する想像を行うように被験者に指示したうえで、複数回（たとえば、試行回数として、２０〜６０回）の想念について脳活動を計測する。このようにフィードバック情報が提示されない条件において、このような課題に対する想念の時に被験者がどの程度の機能結合値を誘導できるのかを初日で調べて、後述するように、その条件で、その人が機能結合を誘導できる状態（ベースラインの状態）の平均を、フィードバックスコアとして５０点となるように調整する。
【０２４６】
ただし、たとえば、「ベースラインの状態」としては、フィードバック情報を提示されることなく、純粋に、安静時の脳活動を計測することとしてもよい。
【０２４７】
その後、データ処理部１０２は、オフライン解析によって、第１日目における、想念中の対象機能結合の値（時間相関値）を試行回数分だけ算出し、時間相関値の平均値（以下、「ベースライン相関値ＣｏｒB」と呼ぶ）を算出する。
【０２４８】
なお、平均値を算出するための試行は、特に限定されないが、後述するニューロフィードバック訓練中の「トライアル」と同等の期間であり、試行回数は「トライアル総数」と同数であることが望ましい。
【０２４９】
このようにして算出されたベースライン相関値に対して、後述する方法に従って、目標脳機能結合値を設定し、特に限定されないが、たとえば、ニューロフィードバック訓練中の対象機能結合の時間相関値が、上述した平均値であれば、５０点であり、目標脳機能結合値であれば、１００点となるようにフィードバックスコアを算出するように設定する。
【０２５０】
これらの操作により、第２日目以降、ニューロフィードバック訓練中に算出された対象機能結合の値をニューロフィードバックのスコアに変換する。
【０２５１】
一方で、安静時脳活動は、ニューロフィードバック訓練の効果を測るために、ニューロフィードバック訓練の期間中は、毎日撮像することになる。
【０２５２】
以上のような第１日目の準備の後に、第２日において、ニューロフィードバックによる訓練を行う。
【０２５３】
以後、第３日〜第５日についても、ニューロフィードバック訓練を行う。
【０２５４】
訓練にかける日数は、これより、少なくとも、あるいは、多くともよい。
【０２５５】
（目標脳機能結合値（「ターゲット相関値ＣｏｒT」）の算出）
データ処理部１０２は、上記のようにして計算されたベースライン相関値ＣｏｒBにフィッシャーのｚ変換を施す。これにより、ｚ変換後の相関値ｚＣｏｒBは、正規分布に従うものとして扱うことができる。
【０２５６】
すなわち、相関値z ＣｏｒBは、サンプルサイズ ｎを十分大きくしたとき，近似的に平均 ｚＣｏｒB ，分散ＳＤ＝１／（ｎ−３）の正規分布に従うものとして扱うことができる。そして、元の相関係数の世界に逆変換して戻せば、相関係数としての区間推定の値が得られることになる。
【０２５７】
ここでは、一例として、ｚ変換後の相関値（以後、「ｚ相関値」という。）ｚＣｏｒBについて、ｚ相関値が負方向へ変化することが、健常者の状態に近似することに相当する場合を考える。
【０２５８】
上述したように、ベースライン相関値ＣｏｒBは、被験者の第１日目の脳活動の計測データから算出された値である。このようにして算出されたベースライン相関値ＣｏｒBに対して、フィッシャーのｚ変換を施すことで、ｚ変換後の時間相関値を、正規分布として扱えるように変換する。
【０２５９】
ｚ変換後の時間相関値が正規分布をしているものとして、ｚ変換後のベースライン相関値と、「ｚ変換後のベースライン相関値−１×（分散）」の値（以下、「平均値−１ＳＤ」と記載する）を算出する。
【０２６０】
その後、「平均値−１ＳＤ」を、逆ｚ変換により、時間相関値に逆変換し、この逆ｚ変換された値を目標脳機能結合値（以下、「ターゲット相関値ＣｏｒT」）とする。
【０２６１】
（ニューロフィードバック処理の詳細）
以下、ニューロフィードバック訓練を実行する際の詳細について、さらに説明する。
【０２６２】
（マルチバンド撮像）
図１３は、シングルバンド撮像法とマルチバンド撮像法での撮像結果を対比して示す図である。
【０２６３】
シングルバンド撮像法では、たとえば、１ボクセル（voxel）の体積が、３×３×３．５ｍｍであって、２秒ごとに撮像されるのに対して、マルチバンド撮像（たとえば、６スライス同時撮像）では、１ボクセル（voxel）の体積が、２×２×２．５ｍｍであって、１秒ごとに撮像することが可能である。
【０２６４】
空間分解能と時間分解能とは、一般に、トレードオフの関係にある。同時励起して、同時収集により再構成する断面の数等の調整により、空間分解能が所定の値以上となるように調整する。ここで、「空間分解能が所定の値以上」とは、上述したようにボクセルの体積が２×２×２．５ｍｍの値またはこれよりも小さなボクセルに対応する分解能であってもよい。
【０２６５】
（機能的マッピング）
「機能的結合」としては、上述したようなバイオマーカにおいては、解剖学的に決定された脳領野間の活動の時間相関として、機能的結合を抽出した。
【０２６６】
ニューロフィードバック訓練においても、訓練の対象とする機能的結合は、このような解剖学的に決定された脳領野における活動に基づいて実施することが可能である。
【０２６７】
一方で、脳においては、特定の機能を達成する領域は局在していることが知られている。しかしながら、解剖学的な脳領野は、あくまで脳の形状・構造（しわの構造等）により特定されるものであって、特定の機能を果たしている領域は、個人個人で、個性がある。
【０２６８】
そこで、「訓練対象の機能的結合」としては、以下では、個人個人において、解剖学的な脳領野内およびその近傍において、現実に特定の機能を達成している領域を同定し、このようにして同定された領域間の活動の時間相関として抽出するものとする。
【０２６９】
図１４は、このような解剖学的な脳領野の関心領域（ＲＯＩ）と、特定の機能に対して活性化している領域との関係を示す図である。
【０２７０】
図１４において示されるように、解剖学的な関心領域（ＲＯＩ）と、被験者に特定のタスクを実行させることで、活性化あるいは不活性化している領域とは、ずれがあることがわかる。
【０２７１】
上述したように、「訓練対象の機能的結合」として、上述したようなＩＤ＝１に相当する「左背外側前頭前皮質（L-DLPFC）と、左楔前部（L-Precuneus）および左後部帯状皮質(L-PCC)との間の機能的結合」を採用した場合、これらの領域は、特定のワーキングメモリタスクにより、活性化および非活性化する領域であることが知られている。
【０２７２】
図１５は、このようなワーキングメモリタスクと、脳領域の活性化・不活性化の関係を示す図である。
【０２７３】
ワーキングメモリのタスクとしては、たとえば、いわゆる「Ｎバック課題（n-back task）」を被験者に課すことで、機能領域を特定することが可能である。
【０２７４】
Ｎバック課題とは、脳機能イメージングなどの分野で実験参加者の脳活動を調べる際や心理実験などでよく用いられる持続処理課題 (Continuous Performance Task) である。
【０２７５】
実験参加者は一連の刺激を順番に呈示され、現在呈示されている刺激がＮ回前の刺激と同じかどうかを答える。この負荷因子Ｎによって課題の難易度を調節する。
【０２７６】
例えば、視覚の２バック課題では、システムが以下のような数字を実験参加者に向かって提示する。
【０２７７】
３５３６１２…
被験者は上の数字の内の２回目の“３”が提示された際にボタンなどを押すことで応答しなくてはならない。なぜならこれらは２回前に提示された数字と同一だからである。
【０２７８】
このようなワーキングメモリタスクにより、「左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）」の活動は活性化し、「左楔前部（Precuneus）および左後部帯状皮質（ＰＣＣ）」の活動は非活性化することについては、たとえば、以下の文献に開示がある。
【０２７９】
文献：Genevieve Rayner, Graeme Jackson, Sarah Wilsona，“Cognition-related brain networks underpin the symptoms of unipolar depression: Evidence from a systematic review”，Neuroscience and Biobehavioral Reviews 61 (2016) 53-65
なお、うつ症状を呈する被験者については、たとえば、左背外側前頭前皮質であれば、健常者と比べて活性化が弱くなり、左楔前部であれば非活性化が弱いという傾向があるものの、このような被験者を対象としても、活性化、非活性化の方向は、健常者と同様である。
【０２８０】
したがって、このようなワーキングメモリタスクを、被験者に、ニューロフィードバックの実施の前に実行してもらうことで、解剖学的な脳領野に対応する「機能的にマッピングされた脳領域」を特定することが可能となる。
【０２８１】
ここで、解剖学的な脳領野については、１日のトレーニングを開始する前に、構造画像を撮像することで特定できる。上記のようなワーキングメモリタスクにより特定される「機能的にマッピングされた脳領域」と構造画像上の解剖学的な脳領野との重複領域を同定することで、同じ解剖学的な脳領野内でも、被験者の個人個人について、より機能的に同質な領域を「訓練対象となる脳領域」として選定することができる。このような「訓練対象となる脳領域」を特定するための情報は、システムの記憶装置に格納され、ニューロフィードバック訓練を通して、同一の領域が訓練対象となる。なお、「訓練対象となる脳領域」としては、上記のような「重複領域」に限定されず、「機能的にマッピングされた脳領域」そのものを用いてもよい。
【０２８２】
ニューロフィードバックにおいては、このようにして特定された「訓練対象となる脳領域」の活動の相関に基づいて、後述するようにして、フィードバックするスコアを算出する。
【０２８３】
（ニューロフィードバック訓練シーケンスの詳細）
図１６は、ニューロフィードバック訓練シーケンスの詳細を説明するための概念図である。
【０２８４】
ニューロフィードバック訓練の前後には、安静時の脳活動を撮像（計測）する。これは、上述したように、ニューロフィードバック訓練の効果を測るためである。たとえば、この計測結果に基づいて、バイオマーカの値を算出して、訓練の効果を評価することも可能である。
【０２８５】
図１２で説明したように、複数日にわたってニューロフィードバックを実行する。
【０２８６】
１日の間のニューロフィードバック訓練の期間には、「トライアル（試行）」と呼ばれるニューロフィードバック訓練のブロックが複数回含まれる。特に限定されないが、たとえば、トライアルは、１日について、トライアル総数として２０〜６０回程度実施される。
【０２８７】
各トライアルにおいては、まず、被験者には、ディスプレイ６への表示の視覚情報により、安静期間の開始が指示される。各トライアルにおいて、時間Ｔrestの期間について、被験者には、特に何も想像等を行わない「安静状態」（以下、「安静期間」と呼ぶ）としてもらった後に、視覚情報等により「想念」の期間（以下、「想念期間」と呼ぶ）の開始が指示される。
【０２８８】
想念期間においては、事前に被験者には、提示されるフィードバックスコア情報に応じて、スコアが高く（大きく）なるように、何らかの想像をすることが指示されているものとする。
【０２８９】
この想念期間において、何を想像するかについては、特に、事前に指示をしておく必要はなく、各被験者がスコアが高くなる状態を作り出すように、試行錯誤を繰り返してもらう。ただし、たとえば、第１日目での「想念」中の課題として指示されたものを想像してもいし、あるいは、他の被験者からの聞き取りによる情報に基づいて、過去に他の被験者がどのようなことを想像することで、スコアを高くすることができたかについて、複数の可能性を事前に被験者に知らせておき、被験者が、そのような可能性のある想像の対象を試みてみる、という手順としてもよい。いずれにしても、どのような被験者においても、これを想像すれば、必ずスコアが高くなるというような条件があるわけではないので、被験者の試行錯誤により「想念」の対象を探索してもらうことになる。
【０２９０】
想念の期間は、時間ＴNFであるものとする。
【０２９１】
さらに、時間ＴNFに引き続くスコア提示期間において、想念の期間中における「訓練対象となる脳領域」間の活動の相関に基づいて、後述するようにして計算されたスコアの値に関する情報が、フィードバックスコア情報として被験者に提示される。このスコアが提示される期間は、時間ＴSCOREであるものとする。
【０２９２】
スコアの提示が終了すると、被験者には、ディスプレイ６への表示により、安静期間の開始が指示される。
【０２９３】
特に限定されないが、たとえば、時間Ｔrestは、１０〜２０秒程度であり、時間ＴNFは、３０〜６０秒程度であり、時間ＴSCOREは、１０〜２０秒程度である。
【０２９４】
（ニューロフィードバックにおけるトライアルの構成とスコアの計算）
図１７および図１８は、図１７に示したトライアル期間において、２つの「訓練対象となる脳領域」（以下、記号ＦＭＲ１およびＦＭＲ２を付して区別し、単に、「脳領域ＦＭＲ１」および「脳領域ＦＭＲ２」と称する。両者を総称するときは、「訓練対象となる脳領域ＦＭＲ」と称する）の脳活動の時間変化を示す図である。たとえば、「脳領域ＦＭＲ１」および「脳領域ＦＭＲ２」は、機能結合（ＩＤ＝１）に対応しているものとする。
【０２９５】
図１７、図１８においては、想念期間を計測ウィンドウＭＷとも呼ぶことにする。
【０２９６】
２つの訓練対象となる脳領域ＦＭＲの脳活動は、それぞれ、点線および実線で示す。
【０２９７】
図１７においては、実線で示される脳領域ＦＭＲ１の脳活動も、点線で示される脳領域ＦＭＲ２の脳活動も、平均としては、安静期間に比べて想念期間の方がレベルが上がっている。しかも、脳領域ＦＭＲ１の脳活動と脳領域ＦＭＲ２の脳活動とは、想念期間において、時間的には、ほぼ同相で変化している。
【０２９８】
図１８においても、実線で示される脳領域ＦＭＲ１の脳活動も、点線で示される脳領域ＦＭＲ２の脳活動も、平均としては、安静期間に比べて想念期間の方がレベルが上がっている。しかし、脳領域ＦＭＲ１の脳活動と脳領域ＦＭＲ２の脳活動とは、想念期間において、時間的には、ほぼ逆相で変化している。
【０２９９】
ここで、データ処理部１０２は、リアルタイムで測定した安静時のｆＭＲＩの連続するｎ個（ｎ：自然数、ｎ≧１）の計測時刻分のｆＭＲＩデータ（信号）から、まず、訓練対象となる脳領域ＦＭＲの「活動度」を算出する。この活動度は、たとえば、連続するｎ個の計測時刻の計測値についての平均値とすることができる。ここで、連続するｎ個の計測時刻からなる期間を「サンプルステップ」と呼ぶことにする。
【０３００】
（通常の相関係数の算出方法）
まず、本実施の形態の相関係数の算出方法を説明する前提として、このような各サンプルステップの活動度について、図１７や図１８に示した所定の期間の計測ウィンドウについて、活動度の時間軸上の相関（以下、「時間相関」という）を算出するにあたり、下記のような「通常の時間相関の算出方法」をとる場合を想定してみある。
【０３０１】
なお、計測ウィンドウは、時間軸上で連続する複数のサンプルステップの活動度（たとえば、ｍ個（ｍ：自然数、ｍ≧２））を含むような期間である。
【０３０２】
【数１０】
0006875054.tif 000011
ここで、ｘは、「訓練対象の機能的結合」のうちの一方の脳領域ＦＭＲ１の「活動度」を意味し、ｙは、「訓練対象の機能的結合」のうちの他方の脳領域ＦＭＲ２の「活動度」を意味する。また、ｘ（バー）（以下、文字ｘの頭部に−を付して「平均」を表す記号を、「ｘ（バー）」と呼ぶ。他の文字についても同様である。）とは、上記のような計測ウィンドウ内での活動度ｘの平均を表す。「ｙ（バー）」についても同様である。上記の式において、Σは、たとえば、計測ウィンドウ内のｍ個のサンプルステップの活動度について和を取ることを意味する。  
【０３０３】
上述したような式により時間相関を計算した場合、図１７および図１８のいずれも、安静期間に比べて、想念期間の方が、平均としての脳活動のレベルは上昇しているものの、脳活動のレベルの変化が同相であるか逆相であるかに応じて、機能結合の時間相関は、符号として、正または負の値を取ることになる。  
【０３０４】
（本実施の形態の相関係数の算出方法）
これに対して、本実施の形態では、１日のトレーニングにおいてｉ番目のトライアルｉにおける相関値Ｃｏｒi（標本相関係数）を以下の式で定義することを考える。
【０３０５】
【数１１】
0006875054.tif 000012
ここで、ｘres-i（バー）とは、計測ウィンドウにおける脳活動の計測値（ＢＯＬＤ信号のレベル）の平均ではなく、トライアルｉ中おける安静期間Ｔrestの間の脳活動の計測値の平均である。ｙres-i（バー）についても同様である。
【０３０６】
すなわち、データ処理部１０２は、上述したのと同様に、リアルタイムで測定した安静時のｆＭＲＩの連続するｎ個（ｎ：自然数、ｎ≧１）の計測時刻分のｆＭＲＩデータ（ＢＯＬＤ信号レベル）から、まず、脳領域ＦＭＲ１およびＦＭＲ２の各々について「活動度」を算出する。この活動度は、たとえば、連続するｎ個の計測時刻の計測値についての平均値とすることができる。ここでも、連続するｎ個の計測時刻からなる期間を「サンプルステップ」と呼ぶことにする。想念期間におけるｊ番目のサンプルステップの活動度を、それぞれ、ｘjおよびｙjで表す。
【０３０７】
そして、このような各サンプルステップの活動度について、データ処理部１０２は、所定の期間の計測ウィンドウについて、上記の相関値Ｃｏｒiを表す数式により、活動度の時間相関を算出する。なお、ここでも、計測ウィンドウは、時間軸上で連続する複数のサンプルステップの活動度（たとえば、ｍ個（ｍ：自然数、ｍ≧２））を含む。
【０３０８】
このように、時間相関の計算にあたり、計測された活動度の時間データ列から標本相関係数を計算する際に、上述した相関係数Ｃｏｒiの式の分子である標本共分散ｓxyや、標本相関係数の分母のそれぞれの平方根記号内の標本標準偏差ｓx，ｓyの計算において、各活動度データの値から減算する平均活動度の値（相加平均）を、計測ウィンドウ期間のデータの相加平均ではなく、計測ウィンドウの直前の安静期間における活動度のデータの相加平均とする。
【０３０９】
この場合、図１７のような同相の変化の場合も、図１８のような逆相の変化の場合も、いずれも、相関値は、正となる。言い換えると、計測ウィンドウ内としての大域的な脳活動の時間変化を反映した「時間相関」を算出することができる。
【０３１０】
つまり、脳領域ＦＭＲ１およびＦＭＲ２のそれぞれの脳領域における活動度のベースラインとなるレベルを、安静期間における脳の活動度から算出し、安静期間に後続する想念期間での脳領域ＦＭＲ１およびＦＭＲ２の脳活動の時間相関の計算を行うことに相当する。
【０３１１】
なお、訓練の対象となる脳機能結合が複数存在する場合は、複数の脳機能結合にそれぞれ対応する脳領域の対について、上記のような時間相関を計算することになる。
【０３１２】
図１９、図２０、図２１、図２２は、ある被験者について、実際に計測された機能的結合を示す脳活動信号の時間変化を示す図である。
【０３１３】
図１９、図２０、図２１、図２２においては、「左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）と、左楔前部（Precuneus）および左後部帯状皮質（ＰＣＣ）との間の機能的結合」に対応する脳活動信号の時間変化を示す。
【０３１４】
図１９においては、上述した「通常の相関係数」の値は、ｒ＝−０．２６であったものが、本実施の形態の相関係数の値は、ｒ＝０．５２となっている。
【０３１５】
これは、上述したような脳活動の時間変化の大域的な相関（正の相関）を反映していることがわかる。
【０３１６】
同様にして、図２０では、上述した「通常の相関係数」の値は、ｒ＝−０．１４であったものが、本実施の形態の相関係数の値は、ｒ＝−０．７８となっている。
【０３１７】
ここでも、上述したような脳活動の時間変化の大域的な相関（負の相関）を反映していることがわかる。
【０３１８】
図２１では、上述した「通常の相関係数」の値は、ｒ＝０．４７であったものが、本実施の形態の相関係数の値は、ｒ＝−０．２８となっている。
【０３１９】
図２２では、上述した「通常の相関係数」の値は、ｒ＝−０．４６であったものが、本実施の形態の相関係数の値は、ｒ＝−０．６９となっている。
【０３２０】
（フィードバックスコア情報の計算の処理）
ニューロフィードバック訓練の期間において、データ処理部１０２は、たとえば、訓練対象となる機能的結合（訓練対象となる脳領域の活動度の時間相関値）が「ベースライン相関値」であるときは、フィードバックスコアは平均点である５０点とし、目標脳機能結合値（「ターゲット相関値ＣｏｒT」）であるときには、１００点となるように、フィードバックスコアを算出する。
【０３２１】
すなわち、ベースライン相関値ＣｏｒBは、図１２における第１日目において計測された訓練対象となる脳領域の活動度の時間相関値の平均値であり、第２日〜第５日のトレーニング中は、この値に固定される。
【０３２２】
さらに、ターゲット相関値ＣｏｒTは、上述したとおり、「平均値−１ＳＤ」を逆ｚ変換して時間相関値に戻した値であるので、ベースライン相関値に対する区間推定として、［（平均値）−１×（分散）］の値となるときの相関値を、ターゲット相関値ＣｏｒTと設定することに相当している。
【０３２３】
このとき、トライアルｉにおける相関値Ｃｏｒiを用いることで、以下の数式に基づいて、被験者にフィードバックするスコア値Ｓｃｏｒｅiを算出する。
【０３２４】
言い換えると、健常者の脳活動に対する近似度を以下の式で表すことにする。
【０３２５】
【数１２】
0006875054.tif 000013
上式においては、トライアルｉにおいて算出される相関値Ｃｏｒiが、ベースライン相関値ＣｏｒBに等しい場合は、スコアが５０点となり、相関値Ｃｏｒiが「平均値−１ＳＤ」に相当する値となったときに、スコアは１００点となる。
【０３２６】
なお、被験者の健常者の脳活動に対する近似度を表す式としては、上記の式に限定されるものではない。たとえば、ターゲット相関値ＣｏｒTとして、一般には、ｚ変換後において［（平均値）−ａ×（分散）］（ａ：１以上の定数）の値に相当するように設定することができる。また、相関値が、ベースラインの相関値に等しいときのスコアの値や、ターゲット相関値に等しいときのスコアの値などは、他の値に設定してもよい。
【０３２７】
また、ｚ相関値が正方向へ変化することが、健常者の状態に近似することに相当する場合は、区間推定において、ターゲット相関値ＣｏｒTとして、「平均値＋１ＳＤ」としてもよいし、より一般には、分散に乗算する値の符号（定数ａの前の符号）を正として、［（平均値）＋ａ×（分散）］となるように、ターゲット相関値ＣｏｒTを算出することができる。
【０３２８】
一般に、機能結合の時間相関の符号は、たとえば、「健常者」であれば、負であるのに対して、「うつ症状」有りと判別された被験者では、正である、というような状況がありうる。もちろん、その逆の場合もありうるし、あるいは、両者で同一の符号であることもありうる。機能結合の時間相関の符号およびその絶対値の大きさを併せて、「時間相関のパターン」と呼ぶことにする。
【０３２９】
そして、「近似度」としては、上記のような例に限られず、符号を含めて、健常者の機能結合の時間相関に近似する時間相関のパターンであるほど、「近似度」が高くなる関数であれば、他の関数でもよい。
【０３３０】
また、特に限定されないが、「訓練対象の機能的結合」が２つ以上選択されている場合は、各々の近似度を平均した値を「近似度」としてもよいし、あるいは、近似度を各結合の寄与度で重み付け平均した値を「近似度」としてもよい。
【０３３１】
さらに、データ処理部１０２は、上記のようにして算出したスコア（近似度）に応じて、フィードバックする報酬値を表現する図形の形状を生成し、表示部６に表示する。ここで、たとえば、報酬値を表す図形は、目標の機能的結合の時間相関のパターンに対する近似度に応じて、より近似度が高いほど、２次元的に大きな形状となるように生成される。
【０３３２】
本実施の形態の別形態として、上記処理を実行させて、脳活動訓練装置を駆動するコンピュータプログラムを含む。これらのプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶されていてもよい。上記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、上記提示装置が上記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。上記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。あるいは、このプログラムは、ネットワークを介して、ダウンロードされる構成とすることもできる。
【０３３３】
以上の説明のとおり、本実施の形態の結合ニューロフィードバック法を用いれば、リアルタイムｆＭＲＩにより計測される脳領野間の結合の相関をフィードバック情報に利用して、脳領野間の結合の相関を訓練により変化させることが可能である。
【０３３４】
ここで、上述した非特許文献１１にも開示があるように、結合ニューロフィードバックにより、「うつ症状を呈する被験者」について、ニューロフィードバック前後でのうつ病臨床評価尺度（ＨＡＭ−Ｄ）が改善することが報告されている。
【０３３５】
なお、以上の説明では、脳機能画像法により脳活動を時系列に計測するための脳活動検出装置としては、リアルタイムｆＭＲＩを用いるものとして説明した。ただし、脳活動検出装置として、上述したｆＭＲＩ、脳磁計、近赤外光計測装置（ＮＩＲＳ）、脳波計、またはこれらの組み合わせを使用することができる。たとえば、これらの組合せを用いる場合、ｆＭＲＩとＮＩＲＳとは、脳内の血流変化に関連する信号を検出するものであり、高空間分解能である。一方で、脳磁計や脳波計は、脳活動に伴う電磁場の変化を検出するための高時間分解能であるという特徴をもつ。したがって、たとえば、ｆＭＲＩと脳磁計とを組み合わせれば、空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測することができる。あるいは、ＮＩＲＳと脳波計とを組み合わせても、同様に空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測するシステムを小型で携帯可能な大きさで構成することも可能である。
【０３３６】
さらに、たとえば、以下の文献に記載の方法を使用することにより、被験者の頭に装着するマルチチャネルの脳波計やＮＩＲＳのいずれかの計測において、空間的に頭の表面側に分布する複数のチャネルからの計測信号に基づき、訓練対象となる脳領野間の結合に相当する成分を抽出することで、結合ニューロフィードバック法を実施するなど、他の方法を利用する構成であってもよい。
【０３３７】
文献：Jun-ichiro Hirayama，Aapo Hyvarinen，Motoaki Kawanabe，“SPLICE: Fully Tractable Hierarchical Extension of ICA with Pooling”，ICML 2017：1491-1500
以上のような構成により、脳機能画像法により計測される脳領野間の結合の相関をフィードバック情報に利用して、脳領野間の結合の相関を変化させる脳活動訓練装置を実現することが可能となる。
【０３３８】
また、以上の説明では、被験者の属性として「疾患の判別ラベル」を含んだ場合について、機械学習による判別器の生成により、当該判別器をバイオマーカとして機能させる例について説明したが、本発明は、必ずしもこのような場合に限定されず、事前に機械学習の対象となる測定結果を得る対象の被験者群が、客観的な方法により、複数のクラスに分けられており、被験者の脳領域間（関心領域間）の活動度の相関（結合）を測定し、測定結果に対する機械学習により、クラスに対する判別器が生成できるものであれば、他の判別のために使用されるものであってもよい。
【０３３９】
したがって、たとえば、脳活動訓練装置による特定の「訓練パターン」が、被験者にとっての健康増進に役立つかを客観的に事前に評価しておき、これを利用して、このような健康増進のための脳活動訓練装置を実現することができる。また、実際には、疾患に至っていない状態（「未病」）であっても、脳活動訓練装置による特定の「訓練パターン」が、被験者がより健康な状態となるために役立つかを客観的に事前に評価しておき、これを利用して、健康状態に近づけるための脳活動訓練装置を実現することができる。
【０３４０】
今回開示された実施の形態は、本発明を具体的に実施するための構成の例示であって、本発明の技術的範囲を制限するものではない。本発明の技術的範囲は、実施の形態の説明ではなく、請求の範囲によって示されるものであり、請求の範囲の文言上の範囲および均等の意味の範囲内での変更が含まれることが意図される。
【産業上の利用可能性】
【０３４１】
この発明に係る脳活動訓練装置は、脳の状態をより望ましい状態とする自律的なトレーニング、知覚学習、リハビリテーション、スポーツリラクゼーション、及び環境に対する適応の学習等に適用できる。
【符号の説明】
【０３４２】
２  被験者、６  ディスプレイ、１０  ＭＲＩ装置、１１  磁場印加機構、１２  静磁場発生コイル、１４  傾斜磁場発生コイル、１６  ＲＦ照射部、１８  寝台、２０  受信コイル、２１  駆動部、２２  静磁場電源、２４  傾斜磁場電源、２６  信号送信部、２８  信号受信部、３０寝台駆動部、３２  データ処理部、３６  記憶部、３８  表示部、４０  入力部、４２  制御部、４４  インタフェース部、４６  データ収集部、４８  画像処理部、５０  ネットワークインタフェース。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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