(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩：
【化１】
0006895548.tif 000013
前記式において、
Ｒ１は、ジメチルアミノプロピルである。
【請求項２】
１）化学式１
【化２】
0006895548.tif 000014
前記式において、
Ｒ１は、ジメチルアミノプロピルである、
のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドに有機溶媒を添加して遊離塩基を抽出する段階と、
２）前記遊離塩基溶液にリン酸を添加する段階と、を含む、
請求項１に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩の製造方法。
【請求項３】
３）前記１）段階の溶媒よりも溶解度が低い溶媒をさらに添加する段階をさらに含む請求項２に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩の製造方法。
【請求項４】
前記１）段階の溶媒よりも溶解度が低い溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノールを含むアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びこれらの組合わせから選択される請求項３に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩の製造方法。
【請求項５】
前記１）段階の有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、酢酸エチル、及びこれらの組合わせから選択される請求項２に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩の製造方法。
【請求項６】
室温で３日間保管時に、水分含有量が３％未満である請求項１に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩。
【請求項７】
室温２０〜３０℃で３日間保管時に、柔軟物質の生成量が５％未満である請求項１に記載のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩。
【請求項８】
請求項１に記載の化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩を有効成分として含む抗癌剤用薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬剤学的に許容可能な塩及びその製造方法に係り、特に、物理化学的安定性を向上させうる塩形態の化合物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンは、真核細胞の核内のＤＮＡと結合している塩基性タンパク質であって、ヒストンの各分子のうち、特定位置のリシン残基のアミノ基に可逆的なアセチル化が起こる。このようなヒストンのアセチル化反応は、染色質（ｃｈｒｏｍａｔｉｎ）の高次構造形成や細胞分裂周期などと関係があって、遺伝子情報の発現調節に関与し、ヒストンアセチル転移酵素（ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ、ＨＡＴｓ）及びヒストン脱アセチル化酵素（ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ＨＤＡＣｓ）によって安定的に調節される。前記酵素は、ヒストンのアミノ末端に存在するリシン残基（Ｈ４の場合、４個）の正電荷をアセチル化で中和させて、転写活性を誘導するか、脱アセチル化させて、再び電荷を付与して転写を抑制することにより、ヒストンのアセチル化レベルの平衡を誘導して、転写レベルで遺伝子発現を調節すると知られている。
【０００３】
ＨＤＡＣは、低酸素症、低ブドウ糖、細胞癌化など劣悪な環境条件で高発現されて、細胞増殖抑制因子の発現を阻害することにより、細胞増殖を促進させる役割を行うことが最近明らかになりながら、細胞の癌化及び分化を調節するに当たって、重要な因子として認識されている。すなわち、染色質の高いアセチル化状態が細胞の増殖を抑制し、分化を促進するならば、ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を通じて細胞増殖を誘導するのに決定的な役割を果たす。このような事実は、ＨＤＡＣ抑制因子（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を処理すれば、細胞の増殖や血管新生が抑制される結果として裏付けられており、より選択的であり、薬効に優れたＨＤＡＣ阻害剤の開発が要求されている。これにより、ＨＤＡＣ阻害剤としてアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドの可能性を確認し、これについての研究が進行しつつある。
【０００４】
しかし、このようなアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドは、大気中の水分を吸収する性質を有しているので、物理化学的安定性に脆弱な問題点が発生する恐れがある。それを解決するために、引湿によって発生する柔軟物質を除去する数回の追加精製工程を経る作業は、生産コストを上昇させ、遊離塩基の場合には、吸湿性によって固体状態への保持が難しくて、量産が困難であるので、別途の冷凍保管装置または包装などの手段がさらに必要であるという短所がある。
したがって、物理化学的に安定したＨＤＡＣ阻害剤としてのアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドについての研究が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩を提供するところにある。
本発明の他の目的は、前記塩の製造方法を提供するところにある。
本発明のさらなる他の目的は、前記塩を有効成分として含む抗癌剤用薬学組成物を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化１】
0006895548.tif 000002
【０００７】
前記式において、Ｒ１は、ハロフェニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、シクロヘキサンイル、フラニル、チオフェニル、イミダゾール、イミダゾリジニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジＣ１−３アルキルアミノ、ヒドロキシフェニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、オキソピロリジニル、Ｃ１−３アルコキシフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニル、Ｃ１−３アルキルピロリジニル、及びトリフルオロメトキシフェニルで構成された群から選択された１つ以上の置換体で置換または非置換のＣ１−３アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、ベンジル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルカボニルで置換または非置換のピロリジン；Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されたピペリジン；フラン；またはＣ３−８シクロアルキルであり、但し、非置換のＣ１−２アルキル及びＣ１−２アルキルピロリジニルで置換されたＣ１−２アルキルは除くが、前記塩が、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ）塩、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）塩、ステアリン酸（ｓｔｅａｒｉｃ  ａｃｉｄ）塩、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）塩、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ  ａｃｉｄ）塩、ナフトエ酸（ｎａｐｈｔｈｏｉｃ  ａｃｉｄ）塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（１−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｎａｐｈｔｈｏｉｃ ａｃｉｄ）塩、及びこれらの混合から選択されうる。
【０００８】
また、本発明は、１）化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体に有機溶媒を添加して遊離塩基を抽出する段階；及び２）前記遊離塩基溶液に酸性物質を添加する段階；を含み、前記酸性物質が、リン酸、酒石酸、ステアリン酸、グルコン酸、フマル酸、ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、及びこれらの組合わせから選択されるものであるアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【０００９】
また、本発明は、化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む抗癌剤用薬学組成物を提供することができる。
その他の本発明による具現例の具体的な事項は、以下の詳細な説明に含まれている。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬剤学的に許容可能な塩の薬効及び有効量などの特性を保持しながら、水分に対する安定性を向上させうる。また、吸湿性を改善させることにより、製剤の生産及び製品化の工程を単純化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】化合物に対するそれぞれの性状を示す写真である。
【図２】実施例及び比較例の水分含有量の変化を示すグラフである。
【図３】実施例及び比較例の柔軟物質生成量の変化を示すグラフである。
【図４】実施例１の柔軟物質生成量の変化を示すグラフである。
【図５】実施例２の柔軟物質生成量の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、多様な変換を加え、さまざまな実施例を有することができるので、特定実施例を図面に例示し、詳細な説明で詳細に説明する。しかし、これは、本発明を特定の実施形態に対して限定しようとするものではなく、本発明の思想及び技術範囲に含まれる、あらゆる変換、均等物または代替物を含むものと理解しなければならない。本発明を説明するに当って、関連した公知技術についての具体的な説明が、本発明の要旨を不明にする恐れがあると判断される場合、その詳細な説明を省略する。
【００１３】
本明細書に使われる用語、「薬学的に許容可能な塩」は、「薬学的塩」と混用して記載し、投与対象に比較的非毒性であり、無害な有効作用ができる塩であって、前記塩から起因する副作用が薬物の効能を低下させず、化合物が投与される対象に深刻な刺激を誘発せず、化合物の生物学的活性と物性とを損傷させない任意の有機または無機化合物の剤型を意味する。
【００１４】
前記薬学的塩は、薬学的に許容される陰イオンを含有する無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、卜リクロロ酢酸、トリフロロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、マロン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、コハク酸のような有機カーボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸のようなスルホン酸などによって形成された酸付加塩を含みうる。例えば、薬学的に許容されるカルボン酸塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成された金属塩またはアルカリ土類金属塩、リシン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエタノールアミン、コリン及びトリエチルアミンのような有機塩などを含みうる。
【００１５】
以下、本発明の具現例によるアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩についてより詳細に説明する。
アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）抑制剤としての可能性が確認されている（大韓民国登録特許第０８１４０９２号）。
本発明によれば、前記アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬効及び有効量などの特性を保持しながら、水分に対する安定性を改善させた塩形態の薬学的製剤を提供することができる。
【００１６】
前記のような課題を解決するために、本発明は、下記化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩を提供する。
【化２】
0006895548.tif 000003
【００１７】
前記式において、Ｒ１は、ハロフェニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、シクロヘキサンイル、フラニル、チオフェニル、イミダゾール、イミダゾリジニルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジＣ１−３アルキルアミノ、ヒドロキシフェニル、テトラヒドロフラニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、オキソピロリジニル、Ｃ１−３アルコキシフェニル、ジＣ１−３アルキルアミノフェニル、Ｃ１−３アルキルピロリジニル、及びトリフルオロメトキシフェニルで構成された群から選択された１つ以上の置換体で置換または非置換のＣ１−３アルキル；Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−３アルキル、ベンジル、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルカボニルで置換または非置換のピロリジン；Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルで置換されたピペリジン；フラン；またはＣ３−８シクロアルキルであり、但し、非置換のＣ１−２アルキル及びＣ１−２アルキルピロリジニルで置換されたＣ１−２アルキルは除くが、前記塩は、リン酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、ナフトエ酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、及びこれらの混合から選択されうる。
【００１８】
一具現例によれば、前記塩は、室温保管時の安定性及び水溶解度が相対的に高いリン酸塩、酒石酸塩、及びこれらの混合から選択され、例えば、リン酸塩を含みうる。
前記化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド誘導体として望ましい化合物としては、下記化合物で構成された群から選択されうる。
【００１９】
１）（Ｅ）−Ｎ１−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクタンジアミド、２）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−ヒドロキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、３）（Ｅ）−Ｎ１−（３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクタンジアミド、４）（Ｅ）−Ｎ１−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）オクタンジアミド、５）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、６）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシベンジル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、７）（Ｅ）−Ｎ１−（４−フルオロフェネチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、８）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−２−オクタンジアミド、９）（Ｅ）−Ｎ１−（２−シクロヘキセニルエチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、１０）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−２−オクタンジアミド、１１）（Ｅ）−Ｎ１−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、１２）（Ｅ）−Ｎ１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、１３）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−メトキシエチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、１４）（Ｅ）−Ｎ１−シクロヘキシル−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、１５）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（チオフェン−２−イルメチル）−２−オクタンジアミド、１６）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（４−メトキシフェネチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、１７）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２−オクタンジアミド、１８）（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、１９）（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、２０）（Ｅ）−Ｎ１−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、２１）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、２２）（Ｅ）−Ｎ１−（１−（シクロヘキサンカルボニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、２３）（Ｅ）−３−（８−（ヒドロキシアミノ）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−８−オキソ−２−オクタンアミド）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、２４）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−Ｎ１−（ピロリジン−３−イル）２−オクタンジアミド、２５）（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロヘキシルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−２−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、２６）（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、２７）（Ｅ）−Ｎ１−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、２８）（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、２９）（Ｅ）−Ｎ１−（１−エチルピロリジン−３−イル）−Ｎ８−ヒドロキシ−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、３０）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド、及び３１）（Ｅ）−Ｎ８−ヒドロキシ−Ｎ１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−（（ナフタレン−１−イルオキシ）メチル）−２−オクタンジアミド。
【００２０】
また、本発明は、１）化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体に有機溶媒を添加して遊離塩基を抽出する段階；及び２）前記遊離塩基溶液に酸性物質を添加する段階；を含み、前記酸性物質が、リン酸、酒石酸、ステアリン酸、グルコン酸、フマル酸、ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、及びこれらの組合わせから選択されるものであるアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００２１】
一具現例によれば、前記アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体は、固体、ゲルまたは溶液状であり、前記溶液状は、有機溶媒に完全に溶解されている状態または懸濁液の状態を意味する。
一具現例によれば、前記有機溶媒は、メタノール（ｍｅｔｈａｎｏｌ）、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）、プロパノール（ｐｒｏｐａｎｏｌ）、テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ、ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）、酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）、及びこれらの組合わせから選択され、例えば、比較的溶解度が高いメタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはこれらの組合わせを含みうる。
【００２２】
一具現例によれば、前記酸性物質は、例えば、水溶解度が比較的高いリン酸、酒石酸、及びこれらの組合わせを含み、例えば、リン酸を含みうる。
一具現例によれば、前記アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の製造方法は、前記１）段階の溶媒よりも溶解度が低い溶媒をさらに添加する段階をさらに含みうる。前記１）段階の溶媒よりも溶解度が低い溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノールを含むアルコール類、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、及びこれらの組合わせから選択されるものである。例えば、有機溶媒をアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の遊離塩に添加した後、沈殿、すなわち、塩の生成有無を観察し、必要に応じて、前記添加した有機溶媒よりも溶解度が低い溶媒をさらに添加して沈殿有無を観察することができる。前記溶解度が低い溶媒の添加は、２〜５回繰り返し、例えば、２回繰り返して塩を収得することができる。
【００２３】
本発明によるアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体の薬学的に許容可能な塩は、２０〜２５℃及び湿度５０％以下で３日間保管時に、水分含有量が３％未満、例えば、２％以下であり得る。
一具現例によれば、本発明の化合物は、２０〜２５℃で３日間保管時に、柔軟物質の生成量が５％未満であり、例えば、１％未満、例えば、０．５％未満、例えば、０．０５％以下であり得る。前記柔軟物質は、化合物の製造工程時に、目的とする化合物の以外に生成される不純物または副産物を意味する。
【００２４】
本発明によれば、薬学的に許容可能な塩形態のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドまたはその誘導体を提供することにより、製剤の安定性を向上させて、それを有効成分として含む抗癌剤用薬学組成物の量産を容易にする。具体的に、製剤の合成工程中に発生する引湿現象による柔軟物質の生成を防止するために、必要な数回の精製工程を単純化することができるので、工程を経済的に進行できる。また、常温で製剤の不安定な固体化状態を保持させ、湿気との接触を最小化するために、低温の冷凍保管及び包装技術がさらに必要であるという問題点を補完することができる。
【００２５】
以下、当業者が容易に実施できるように、本発明の実施例について詳しく説明する。しかし、本発明は、さまざまな異なる形態として具現可能であり、ここで説明する実施例に限定されるものではない。
【００２６】
製造例１：有機溶媒の選定
適切な有機溶媒を選定するために、各有機溶媒で化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド化合物に対する溶解度を測定した。溶解度の試験は、室温でそれぞれの有機溶媒を約１０ｍＬ取って、過飽和度になる程度にアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドを入れ、２時間撹拌した後、１０，０００ｒｐｍの速度で遠心分離後、上澄み液を取って、メタノールに希釈して、ＨＰＬＣ試験を通じて、各有機溶媒での溶解度を測定した。その結果値は、下記表１に示した。
【００２７】
【表１】
0006895548.tif 000004
【００２８】
前記表１に示されたように、化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド化合物は、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を有機溶媒として溶解する場合、比較的溶解度が高いことを確認することができる。また、アセトニトリル及び酢酸エチルで溶解する場合、比較的溶解度が低く、ｔ−ブチルメチルエーテル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ、ＴＢＭＥ）、ヘプタン（ｈｅｐｔａｎｅ）、そして、トルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）の場合、化合物がほとんど溶けないことを確認することができる。
【００２９】
製造例２：塩の生成
化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド化合物に対する塩の製造可能性を評価するために、スクリーニング（ｓａｌｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）を行った。
下記表２のようなそれぞれの酸性物質をメタノールに完全に溶解した後、それを化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド化合物の遊離塩に徐々に添加した後、窒素充填して密封（ｓｅａｌｉｎｇ）した。それを室温で２４時間保管しながら、沈殿の発生有無を観察し、必要に応じて、溶解度の試験で化学式１の化合物に対する溶解度が著しく低い溶媒を選択して、さらに入れた後、沈殿有無を観察した。
前記溶解度が低い溶媒を追加した後、沈殿有無を観察することは、２回まで繰り返し、最終的に減圧真空乾燥を実施して、固形化させた後、安定性を評価して、下記表３に示した。
【００３０】
【表２】
0006895548.tif 000005
【００３１】
【表３】
0006895548.tif 000006
○：上澄み液での沈殿または即時沈殿
△：懸濁液またはゲル
Ｘ：沈殿なし
【００３２】
前記表２及び表３に示されたように、化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドの遊離塩にリン酸を添加した場合、室温で漸進的に沈殿、すなわち、塩が生成され、酒石酸及びグリコール酸の場合、低溶解度溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）を１次で追加添加した時、沈殿が発生し、フマル酸、ナフトエ酸及び１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸の場合、低溶解度溶媒を２次で追加添加した時、沈殿が発生することを確認することができる。また、それ以外の酸の場合には、ぼやけた懸濁液または高粘度のゲルが生成された。
【００３３】
実験例１：室温での性状変化
製造例２による塩の性状変化を評価するために、前記それぞれの沈殿物をフィルター回収して真空乾燥し、懸濁液及びゲルの場合には、１次減圧真空乾燥後、２次で２４〜４８時間真空乾燥した。
このように回収された乾燥物を室温で２４時間放置した後、化合物の性状を観察して、下記表４に示し、各性状に対する写真を下記の図１に示した。
【００３４】
【表４】
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【００３５】
前記表４に示されたように、リン酸塩、酒石酸塩及びステアリン酸塩などの場合、性状の変化が観察されていない。
実施例：塩の製造
【化３】
0006895548.tif 000008
【００３６】
実施例１：アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドの酒石酸塩の製造
５０ｍｌ  ３−ｎｅｃｋ  ｆｌａｓｋにＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ（０．７５ｇ）を入れ、１０〜２０℃でａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ＭｅＯＨ（７．５ｍｌ、水分含量０．０１％以下）を投入、撹拌後、−２５〜−３０℃に冷却する。３０％  ＮａＯＭｅ  ｉｎ  ＭｅＯＨ（４．６７ｇ、１２当量）を、前記混合溶液に−２５〜−３０℃を保持しながら添加した後、４０分間同じ温度で撹拌させる。中間体である化学式２の化合物（１ｇ）を投入し、同じ温度で２時間撹拌する、反応が終了すれば、５０％  Ｌ−ＴＴＡ（２．２ｇ）水溶液を−２０℃以下で徐々に入れ、引き続き−１０℃を保持しながら、精製水（１２ｍｌ）を入れた後、０℃以下で精製水（１２ｍｌ）をさらに入れる。常温でＤＣＭ（７ｍｌ）を入れ、５分間撹拌した後、有機層は分離して水層を取る。このような洗浄作業を３回繰り返し実施した後、水層を５℃に冷却した後、２５％  Ｎａ２ＣＯ３（４ｇ）水溶液を使用してｐＨ９．３に調節した後、酢酸エチル（１５ｍｌ）を入れ、５分間撹拌して抽出する。このような作業を４回繰り返して有機溶媒を集める。５０％  Ｌ−ＴＴＡ（２ｇ）を精製水（１８ｍｌ）を希釈した溶液を分離した有機層に入れ、５分間撹拌した後、水層を抽出する（温度５℃以下に保持し、水層ｐＨ３．５〜４．０を保持する）。抽出した水層に５０％  Ｌ−ＴＴＡ（２．８ｇ）を入れ、ｐＨ２．５〜２．８に調節する。洗浄されたＨＰ２０（２３ｇ）を抽出した水層に入れ、０〜５℃で１時間撹拌して吸着させた後、濾過する。余分の洗浄されたＨＰ２０（３ｇ）をカラム管の下部に充填し、水層に吸着されたＨＰ２０をローディングした後、下記のテーブルの条件で溶媒を溶離する。
【００３７】
【表５】
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【００３８】
３０％  ＡＣＮ  ｉｎ精製水溶出液のみを集めて、３０℃以下で減圧濃縮して、ＣＡＮを除去する。濃縮された溶液を凍結乾燥器を用いて固体化させて、ＣＧ０２００７４５  ＴＴＡ  ｓａｌｔを得た（収得量：５２０ｍｇ、Ｙｉｅｌｄ：４８％、Ｐｕｒｉｔｙ：９９．５７％）。
【００３９】
実施例２：アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドのリン酸塩の製造
反応器にＨＯ−ＮＨ２ＨＣｌ（１３．６６ｇ、１９６．５８ｍｍｏｌ、５当量）を入れ、ＭｅＯＨ（１３６．６ｍｌ）を投入した後、−２５〜−３０℃に冷却撹拌する。ＮａＯＭｅ（３０％溶液ｉｎ  ＭｅＯＨ、８５．０ｇ、４７２．０１ｍｍｏｌ、１２当量）を−１０℃以下を保持しながら入れた後、−２５〜−３０℃に冷却して、４０分間撹拌する。前記の混合液に化学式ＩＩの中間体化合物（１８．２ｇ、３９．３１ｍｍｏｌ）を投入後、−２０〜−２５℃を保持し、２〜３時間反応する。反応完結後、あらかじめ製造した５０％  Ｌ−酒石酸水溶液（４０．０ｇ）を−２０℃以下で投入し、精製水（４３６．８ｍｌ）を０℃以下で投入する。５℃以下で溶解した後、５０％  Ｌ−酒石酸水溶液（１３．５ｇ）を投入しながら、溶液のｐＨを６．５〜７に調節する（ｐＨ調節後、ＴＴＡ水溶液が残る場合、廃棄し、足りない場合、追加製造する）。温度が１５〜２０℃に上昇すれば、反応液をＭＣ（２７３ｍｌ）で洗浄し、層分離後、水溶液層に活性炭ＳＡ−１５００（５．４ｇ）を投入し、２０分間撹拌する。活性炭ＳＡ−１５００をフィルターで濾過し、精製水で洗浄する。このように得られた水溶液に２５％  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７２．８ｇ）を投入しながら、溶液のｐＨを９．３〜９．５に調節する。温度を１５〜２０℃に保持しながら、水溶液にＭＣ（２７３ｍｌ）を入れて、有機物を抽出する。分離した有機層を５〜１０℃に冷却後、Ｈ３ＰＯ４水溶液（８５％  Ｈ３ＰＯ４、精製水７２．８ｍｌにＨ３ＰＯ４  ４．５３ｇを溶かして作る）で抽出する。分離された水層にアセトン（４９１．４ｍｌ）を投入し、１５〜２０℃で１時間撹拌する。析出された結晶を濾過し、アセトン（３６．４ｍｌ）で洗浄する。湿体を３０℃以下で６時間減圧乾燥して、ｃｒｕｄｅ  ＣＧ２００７４５のＨ３ＰＯ４  ｓａｌｔを収得する（収得量：１１．７７ｇ、収率：５７．０％）。得られたｓａｌｔ化合物を精製水（５８．８ｍｌ）に完全に溶解した後、アセトン（３５３ｍｌ）を投入し、１５〜２０℃で１時間撹拌する。析出された結晶を濾過し、アセトン（３６．４ｍｌ）で洗浄する。湿体を３０℃以下で６時間減圧乾燥して、ＣＧ２００７４５のＨ３ＰＯ４塩を収得する（収得量：１０．０ｇ、収率：８５．０％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％、不純物それぞれ０．１％以下）。
【００４０】
実施例１−１：アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド酒石酸塩の凍結乾燥注射剤の製造
アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド酒石酸塩１２０．０ｇを１５分間窒素バブリング（ｂｕｂｂｌｉｎｇ）した注射用水４．０Ｌに入れ、４００ｒｐｍの速度で３０分間撹拌しながら溶解した。それをフィルター後、滅菌洗浄された褐色バイアルに１ｍＬずつ小分けして冷凍後、凍結乾燥して、注射剤を製造した（３０ｍｇ／ｖｉａｌ）。前記酒石酸塩注射剤は、白色で淡いピンク色を帯びる白色固体が褐色の透明なガラスバイアルに保管された状態であって、使用時に溶かして使用することができる。
【００４１】
実施例２−１：アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドリン酸塩の凍結乾燥注射剤の製造
アルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドリン酸塩１２５．０ｇと２５０．０ｇとをそれぞれ１５分間窒素バブリングを実施した注射用水をそれぞれ４Ｌに入れ、４００ｒｐｍの速度で３０分間撹拌して溶解した。それをフィルター後、滅菌洗浄された褐色バイアルに約４ｍＬずつ小分けして冷凍後、凍結乾燥して、注射剤を製造した（１２５ｍｇ／ｖｉａｌ及び２５０ｍｇ／ｖｉａｌ）。前記リン酸塩注射剤は、１２５ｍｇ／ｖｉａｌ、２５０ｍ／ｖｉａｌの２種であって、白色で淡いピンク色を帯びる白色固体が褐色の透明なガラスバイアルに保管された状態であり、使用時に溶かして使用することができる。
【００４２】
実験例：安定性の評価
前記実施例による化合物の安定性を評価するために、比較例１として化学式１のアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミド遊離塩を使用して、それぞれの性状、水分含有量及び柔軟物質量を測定した。
安定性の評価は、室温（２０〜２５℃、５０％以下）、長期（２５±２℃及び６０±５％ＲＨ）、加速（４０±２℃及び７５±５％ＲＨ）及び苛酷（６０±２℃）の条件で保管時間による変化を観察するものと進行した。
実験例１：水分含有量の変化の評価
水分含有量の変化を評価するために、実施例及び比較例による化合物を室温（２０〜２５℃、５０％以下）でオープン状態で保管し、初期水分含有量と３日後の水分含有量との差で変化を測定して、その結果を下記の図２に示した。
図２に示されたように、比較例１の場合、約３％水分含有量が増加し、実施例１の場合、２％増加し、実施例２は、約０．０１％であって、その変化量が極めて微小であった。
実験例２：性状変化の評価
比較例及び実施例による化合物の性状変化を評価するために、下記表６のような条件によって、それぞれの化合物をオープンして保管した後、変化を観察した。
【００４３】
【表６】
0006895548.tif 000010
【００４４】
前記表６に示されたように、比較例１の場合、１日（２４時間）経過後、水分を吸収して、初期スポンジのような固相（ｆｏａｍ）で粘性が高い液体またはゲル構造で性状が変化され、実施例２は、条件に関係なく性状が一定に保持されることを確認することができる。
実験例３：含量変化の評価
実施例による化合物の含量変化を評価するために、それぞれの化合物をオープン状態またはポリエチレン瓶包装（シリカゲル追加）状態で保管して、含量の変化を測定した。前記オープン状態で測定した結果は、下記表７に示し、前記瓶包装状態で測定した結果は、下記表８に示した。
【００４５】
【表７】
0006895548.tif 000011
＊Ｎ．Ｔ：性状変化の観察のため試験は行われない。
【００４６】
【表８】
0006895548.tif 000012
＊Ｎ．Ｔ：性状変化の観察のため試験は行われない。
【００４７】
前記表７及び表８に示されたように、実施例１の場合、包装状態に関係なく室温条件で含量が一定レベルに保持され、実施例２は、包装状態、加温及び湿度に影響なしに含量が一定に保持されることを確認することができる。
実験例４：柔軟物質変化量の評価
比較例及び実施例による化合物の柔軟物質変化量を評価するために、それぞれの化合物をオープン状態で室温で３日間保管した後、柔軟物質生成量を測定して、図３に示した。図３に示されたように、比較例１の場合、柔軟物質が１０％程度増加した一方、実施例１は、０．０５％、実施例２は、０．０２％であって、その増加量が相対的に微小であることを確認することができる。
【００４８】
また、実施例１及び実施例２による化合物に対して、温度及び保管期間による柔軟物質生成量の変化を下記の図４及び図５に示した。図４に示されたように、実施例１は、比較的低い温度で柔軟物質の生成量が一定範囲で保持され、図５に示されたように、実施例２の場合、柔軟物質生成量が保管温度及び時間に影響を受けず、約０．２２％の一定範囲内で均一に保持されることを確認することができる。
前記実験例の結果から確認できるように、本発明によるアルキルカルバモイルナフタレンイルオキシオクテノイルヒドロキシアミドの薬学的塩は、保管状態、温度、湿度などによる影響を最小化することによって、安定性を大きく向上させることを確認することができる。
【００４９】
以上、本発明の内容の特定の部分を詳しく記述したところ、当業者において、このような具体的な記述は、単に望ましい実施態様であり、これにより、本発明の範囲が制限されるものではないという点は明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、下記の特許請求の範囲とそれらの等価物とによって定義される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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