(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属ナノ粒子の各々が、コアと、前記コアの表面上にコーティングされた安定化剤と、を含む複数の前記金属ナノ粒子、および
前記金属ナノ粒子の前記安定化剤に付着した治療剤を含む薬学的組成物であって、
前記金属ナノ粒子が、鉄−白金（ＦｅＰｔ）コアを含むナノ粒子であり、
前記安定化剤がオレイン酸であり、
前記治療剤が、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−１，３−プロパンジオール（ＦＴＹ７２０）である、
癌の診断および治療に使用するための薬学的組成物。
【請求項２】
前記ＦｅＰｔナノ粒子の平均直径が、３ナノメートル（ｎｍ）〜１３ｎｍの範囲内にある、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記金属ナノ粒子と前記治療剤との質量比が、１：０．０１〜１：１００の範囲内である、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記金属ナノ粒子および前記治療剤を封入するポリマー殻をさらに含み、
前記ポリマー殻が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）である、請求項１〜３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ポリマー殻が、前記治療剤の制御放出を可能にする、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記治療剤を前記金属ナノ粒子の前記安定化剤に連結するアダプター剤をさらに含み、
前記アダプター剤が、セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ−ε−カプロラクトン、またはそれらの組み合わせである、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記治療剤を前記金属ナノ粒子の前記安定化剤に連結するアダプター剤をさらに含み、
前記アダプター剤が、セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ−ε−カプロラクトン、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
癌の診断および治療に使用するための請求項１〜７のいずれかに記載の薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が二機能性である、薬学的組成物。
【請求項９】
前記癌が、肺癌または乳癌を含む、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
１）治療有効量の前記薬学的組成物を対象に投与する工程
を含む癌治療に使用するための請求項１〜３のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
２）有効量の放射線エネルギーを前記対象に投与する工程であって、前記有効量の放射線エネルギーは、前記対象における癌を治療するのに十分である工程
をさらに含む、請求項１０に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１２】
２）前記対象における癌を診断するために、前記対象に、磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影スキャンを施す工程
をさらに含む、請求項１０に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１３】
２）前記対象における癌を診断するために、前記対象に、磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影スキャンを施す工程、および
３）有効量の放射線エネルギーを前記対象に投与する工程であって、前記有効量の放射線エネルギーは、前記対象における癌を治療するのに十分である工程
をさらに含む、請求項１０に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１４】
１）治療有効量の前記薬学的組成物を対象に投与する工程
を含む癌治療に使用するための請求項４〜６のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
２）有効量の放射線エネルギーを前記対象に投与する工程であって、前記有効量の放射線エネルギーは、前記対象における癌を治療するのに十分である工程
をさらに含む、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１６】
以下の工程をさらに含む、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物：
２）前記対象における癌を診断するために、前記対象に、磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影スキャンを施す工程。
【請求項１７】
２）前記対象における癌を診断するために、前記対象に、磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影スキャンを施す工程、および
３）前記対象における癌細胞に放射線エネルギーを投与する工程
をさらに含む、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１８】
２）前記治療剤を前記対象に放出するために、有効量の放射線エネルギーを前記薬学的組成物に提供する工程
をさらに含む、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項１９】
前記有効量の放射線エネルギーが、前記対象における癌を治療するのに十分である、請求項１８に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２０】
２）前記対象における癌を診断するために、前記対象に、磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影スキャンを施す工程、および
３）前記治療剤を前記対象に放出するために、有効量の放射線エネルギーを前記薬学的組成物に提供する工程
をさらに含む、請求項１４に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２１】
前記有効量の放射線エネルギーが、前記対象における癌を治療するのに十分である、請求項２０に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２２】
（ｉ）有機溶媒に金属ナノ粒子を溶解させて、金属ナノ粒子溶液を得る工程；
（ｉｉ）前記金属ナノ粒子溶液を前記治療剤と混合して、混合物を得る工程；および
（ｉｉｉ）前記混合物から前記有機溶媒を除去する工程
を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬学的組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願の参照〕
本開示は２０１７年６月７日に出願された米国仮出願第６２／５１６，４９４号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔分野〕
本開示は概して、薬学的組成物、および薬学的組成物の製造方法および使用方法に関し、より具体的には、放射線治療の治療効果を増強し、癌を診断および治療するために使用できるナノ粒子ベースの薬学的組成物に関する。
【０００３】
〔背景〕
ナノ粒子が腫瘍組織に蓄積する能力を利用して、ナノテクノロジーは、癌の臨床診断または治療に広く応用されてきた。例えば、ナノ粒子ベースのコンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が、腫瘍の診断ツールとして開発されている。具体的には、ＣＲまたはＭＲＩに使用されることが報告されているナノ粒子には、酸化鉄、ナノ金、量子ドットおよびＦｅＰｔ、ならびにこれらを構成成分とする合金が含まれる。
【０００４】
ナノ粒子の既存の臨床応用では、ＣＴまたはＭＲＩ撮像の前に、患者に造影剤（ヨウ素など）を注射または投与する必要があり、そこから臨床医は患者が癌に罹患しているかどうか、どのタイプの癌であるか、および癌をどのように治療するかを決定する。外科手術を必要とする癌治療において、外科手術は、典型的には治療の治療効果を増強するために化学療法および放射線療法と組み合わされる。
【０００５】
しかしながら、診断と治療との間の非同期性は、５〜１０年間持続し得る長期間の癌治療をもたらす。さらに、単一の造影剤は、診断プロセス中に単一の現像器具上でのみ使用することができる。すなわち、患者を診断するために異なる器具を使用する場合、異なる造影剤を患者の体内に導入する必要がある。それにより、診断プロセスおよび治療プロセスは非同期であり、不便さおよび不正確さを引き起こす。さらに、追跡治療では、化学療法または放射線療法が、画像診断と同期して行われず、薬物放出は同時に制御されない。それによって、腫瘍部位の治療はしばしば、不快および有害な副作用をもたらす。
【０００６】
本発明の主題の特徴および利点は添付の図面に示されるように、例示的な実施形態の以下の詳細な説明に照らして、より明らかとなるであろう。理解されるように、本明細書で開示され、特許請求される主題は、すべて特許請求の範囲から逸脱することなく、様々な点で変更が可能である。したがって、図面および説明は本質的に例示的なものと見なされるべきであり、特許請求の範囲に記載される主題の全範囲に関して限定的なものと見なされるべきではない。
【０００７】
〔概要〕
本開示の目的は、癌を同時に診断および治療することができる二機能性薬学的組成物を提供することである。
【０００８】
本開示の別の目的は、放射線治療の治療効果を増強し、癌治療に対して癌細胞を感作する薬学的組成物を提供することである。
【０００９】
本開示の一実施形態によれば、薬学的組成物は、複数の金属ナノ粒子および少なくとも１つの治療剤を含む。金属ナノ粒子の各々は、コアと、コアの表面上にコーティングされた安定化剤とを含む。少なくとも１つの治療剤は、金属ナノ粒子の安定化剤に付着する。治療剤の各々は、両親媒性化合物であり、安定化剤と相互作用する少なくとも１つの疎水性鎖を有する。
【００１０】
好ましくは、前記金属ナノ粒子は、鉄−白金（ＦｅＰｔ）ナノ粒子である。
【００１１】
好ましくは、前記ＦｅＰｔナノ粒子の平均直径は、実質的に３ナノメートル（ｎｍ）〜１３ｎｍの範囲内である。
【００１２】
好ましくは、前記安定化剤はオレイン酸である。
【００１３】
好ましくは、前記少なくとも１つの治療剤は、抗癌剤、抗炎症剤、またはこれらの組み合わせである。
【００１４】
好ましくは、前記少なくとも１つの治療剤は、２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−１，３−プロパンジオール（ＦＴＹ７２０）、ＦＴＹ７２０の誘導体、２−アミノ−Ｎ−（３−オクチルフェニル）−３−（ホスホノオキシ）−プロパンアミド（ＶＰＣ  ２３０１９）、ＶＰＣ  ２３０１９の誘導体、［（３Ｒ）−３−アミノ−４−［（３−ヘキシルフェニル）アミノ］−４−オキソブチル］−ホスホン酸（Ｗ１４６）、Ｗ１４６の誘導体、またはこれらの任意の組み合わせである。
【００１５】
好ましくは、前記金属ナノ粒子と前記少なくとも１つの治療剤との質量比は、実質的に１：０．０１〜１：１００の範囲内である。
【００１６】
好ましくは、前記薬学的組成物は、前記金属ナノ粒子および前記治療剤を封入するポリマー殻をさらに含む。
【００１７】
好ましくは、前記ポリマー殻は、前記治療剤の制御放出を可能にする。
【００１８】
好ましくは、ポリマー殻は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００１９】
好ましくは、前記薬学的組成物中の前記ポリマー殻の重量パーセントは、０．１％〜１０％の範囲内である。
【００２０】
好ましくは、前記薬学的組成物は、前記治療剤を前記金属ナノ粒子の前記安定化剤に連結するアダプター剤をさらに含む。
【００２１】
好ましくは、癌の診断および治療に使用するための前記薬学的組成物は、二機能性である。
【００２２】
好ましくは、前記薬学的組成物によって診断および治療される癌は、肺癌または乳癌を含む。
【００２３】
本開示の別の実施形態によれば、癌治療に使用するための前記薬学的組成物であって、前記薬学的組成物の使用方法は、治療有効量の前記薬学的組成物を対象に投与する工程を含む。
【００２４】
好ましくは、前記方法は、有効量の放射線エネルギーを対象に投与する工程をさらに含む。前記有効量の放射線エネルギーは、前記対象における癌を治療するのに十分である。
【００２５】
好ましくは、前記方法は、前記対象における癌を診断するために、前記対象に、磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影スキャンを施す工程をさらに含む。
【００２６】
好ましくは、前記方法は、前記対象における癌を診断するために、前記対象に、磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影スキャンを施す工程、および有効量の放射線エネルギーを前記対象に投与する工程をさらに含む。
【００２７】
好ましくは、前記方法は、前記治療剤を前記対象に放出するために、有効量の放射線エネルギーを前記薬学的組成物に提供する工程をさらに含む。
【００２８】
好ましくは、前記方法は、前記対象における癌を診断するために、前記対象に、磁気共鳴画像法またはコンピュータ断層撮影スキャンを施す工程、および前記治療剤を前記対象に放出するために、有効量の放射線エネルギーを前記薬学的組成物に提供する工程をさらに含む。
【００２９】
要約すると、本開示の様々な実施形態によれば、薬学的組成物は、癌の診断および治療のための同時使用を可能にする。薬学的組成物中の金属ナノ粒子によって運ばれる治療剤は、腫瘍組織中に蓄積することができる。これにより、薬学的組成物が、ＣＴ／ＭＲＩデュアルスキャンのための造影剤、癌性細胞を破壊するためのフリーラジカルを生成することによって放射線治療の治療効果を増強するための増強剤、および／または放射線または化学療法に対する癌性細胞の感受性を増強するための増感剤として作用することが可能となる。薬学的組成物のポリマー殻はまた、腫瘍組織への治療剤の制御放出を可能にする。これにより、正常組織への治療剤の非特異的放出によって引き起こされる有害な副作用が回避される。
【００３０】
〔図面の簡単な説明〕
本開示の実施は、添付の図面を参照して、単なる例として、ここで説明される。
【００３１】
図１Ａは、本開示の第１の実施形態に係る複数の金属ナノ複合体を有する薬学的組成物の概略図である。
【００３２】
図１Ｂは、本開示の第１の実施形態に係る金属複合体の１つの概略図である。
【００３３】
図２Ａは、本開示の第２の実施形態に係る複数の金属ナノ複合体を有する薬学的組成物の概略図である。
【００３４】
図２Ｂは、本開示の第２の実施形態に係る金属ナノ複合体の１つの概略図である。
【００３５】
図３は、本開示の第３の実施形態に係る薬学的組成物の概略図である。
【００３６】
図４は、本開示の第４の実施形態に係る薬学的組成物の概略図である。
【００３７】
図５は、本開示の一実施形態に係る金属ナノ粒子の製造方法のフロー図である。
【００３８】
図６は、本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０ナノ粒子（ＮＰｓ）の製造方法のフロー図である。
【００３９】
図７は、本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓの製造方法のフロー図である。
【００４０】
図８は、本開示の一実施形態に係る薬学的組成物の製造工程の概略図である。
【００４１】
図９Ａおよび図９Ｂは、本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を示す。
【００４２】
図９Ｃおよび図９Ｄは、本開示の一実施形態に係る第１の実施例のＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの極低温電子顕微鏡（ｃｒｙｏ−ＥＭ）画像を示す。
【００４３】
図１０Ａおよび図１０Ｂは、本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓのＴＥＭ画像を示す。
【００４４】
図１０Ｃおよび図１０Ｄは、本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓのＣｒｙｏ−ＥＭ画像を示す。
【００４５】
図１１は、本開示の他の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＰＥＧ−ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの製造方法のフロー図である。
【００４６】
図１２は、本開示の他の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＰＥＧ−ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓの製造方法のフロー図である。
【００４７】
図１３は、本開示の一実施形態に係る薬学的組成物の治療剤を対象に送達するための方法のフロー図を示す。
【００４８】
図１４は、本開示の一実施形態に係る薬学的組成物の使用によって癌を治療するための方法のフロー図を示す。
【００４９】
図１５Ａは、本開示の一実施形態に係る、ポリマー殻を有するかまたは有さない、異なる濃度の薬学的組成物で治療された腫瘍細胞の生存画分の定量分析結果を示すグラフである。
【００５０】
図１５Ｂは、本開示の一実施形態に係る、放射線療法（ＲＴ）と併せて、ポリマー殻を有するかまたは有さない、異なる濃度の薬学的組成物で治療された腫瘍細胞の生存画分の定量分析結果を示すグラフである。
【００５１】
図１６は、本開示の一実施形態に係る、Ｈ２Ｏ中または細胞質模倣緩衝液系中における薬学的組成物の治療剤の画像を示す。
【００５２】
〔発明を実施するための形態〕
説明を簡単かつ明確にするために、適切な場合には、対応する要素または類似の要素を示すために、異なる図の間で参照番号が繰り返されていることを理解されたい。さらに、本明細書に記載される実施形態の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が記載される。しかしながら、本明細書に記載される実施形態がこれらの特定の詳細なしに実施され得ることは、当業者によって理解されるであろう。別の例では、説明されている関連する特徴を曖昧にしないように、方法、手順、および構成要素を詳細には説明していない。図面は必ずしも縮尺通りではなく、特定の部分の割合は詳細および特徴をより良く示すために誇張されている場合がある。この説明は、本明細書に記載された実施形態の範囲を限定するものと見なされるものではない。
【００５３】
ここで、本開示全体にわたって適用されるいくつかの定義を提示する。
【００５４】
「実質的に」という用語は、当該用語が修飾する特定の寸法、形状、または他の特徴に本質的に適合することを意味し、その結果、構成要素は厳密である必要はない。「含む（comprising）」または「含む（containing）」という用語は、当該用語が利用される場合、「含むが、必ずしもこれに限定されない」ことを意味する。それは特に、そのように記載された組み合わせ、群、系列などにおけるオープンエンドの包含または構成員を示す。「適用する」という用語は、物を接触させる、または動作を開始する行為である。用語「投与する」とは、薬物組成物を投薬すること、または放射線を提供することなど、対象に何かを投薬することまたは提供することを意味する。
【００５５】
本明細書中で使用される「対象」および「患者」という用語は、互換的に使用され、そして哺乳動物（通常、ヒト）をいう。
【００５６】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の治療効果を達成するのに十分である、それが投与される投与量を意味する。正確な用量は、当業者によって公知の技術を使用して確認可能であり、有効度は、従来の方法で測定され得る。癌治療のために、治療効果の効力は例えば、回帰または進行にかかる時間を評価すること、応答速度、再発までの時間、腫瘍サイズなどを決定することによって測定され得る。「有効量」という用語は、所望の効果を達成するのに十分である、それが投与される投与量を意味する。投与される物体は、組成物、薬物、エネルギーの用量、または治療であり得る。所望の効果は例えば、診断効果、撮像効果、治療効果、または薬剤放出の効果であり得る。
【００５７】
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されるか、または動物、より具体的にはヒトにおける使用のために米国薬局方または他の一般に認識されている薬局方に列挙されることを意味する。
【００５８】
本開示は、薬学的組成物、ならびに薬学的組成物の製造方法および使用方法に関して記載される。
【００５９】
本開示の一実施形態によれば、癌を診断および治療するための薬学的組成物は、複数の金属ナノ粒子および少なくとも１つの治療剤を含む。金属ナノ粒子の各々は、コアと、コアの表面上にコーティングされた安定化剤とを含む。安定化剤は、金属ナノ粒子の安定性を高めるために使用される。各治療剤は、両親媒性化合物であってもよく、安定化剤と相互作用する少なくとも１つの疎水性鎖を有する。少なくとも１つの実施形態では、薬学的組成物は二機能性であり、癌の診断および治療に使用することができる。薬学的組成物は、治療剤を金属ナノ粒子の安定化剤に連結するためのアダプター剤をさらに含んでもよい。
【００６０】
本開示の一実施形態によれば、癌を診断および治療するための別の薬学的組成物は、複数の金属ナノ粒子、少なくとも１つの治療剤、および少なくとも１つのポリマー殻を含む。各金属ナノ粒子は、コアと、コアの表面上をコーティングする安定化剤とを含む。安定化剤は、金属ナノ粒子の安定性を高める。ポリマー殻は、金属ナノ粒子および治療剤を封入する。本実施形態では、治療剤の各々が両親媒性化合物であり、安定化剤と相互作用する少なくとも１つの疎水性鎖を有する。ポリマー殻は治療剤の制御放出を可能にし、治療剤の非特異的放出を防止する。本実施形態では、薬学的組成物は二機能性であり、癌の診断および治療に使用することができる。薬学的組成物は、治療剤を金属ナノ粒子の安定化剤と連結するためのアダプター剤をさらに含んでもよい。
【００６１】
本開示の一実施形態によれば、薬学的組成物の製造方法は、有機溶媒に複数の金属ナノ粒子を溶解させて、金属ナノ粒子溶液を得る工程；前記金属ナノ粒子溶液を両親媒性治療剤と混合して、混合物を得る工程；および前記混合物から前記有機溶媒を除去して、薬学的組成物を得る工程；を含む。
【００６２】
一実施形態では、薬学的組成物の製造方法は、治療剤を金属ナノ粒子に連結させることを容易にするために、金属ナノ粒子溶液を治療剤と混合する前に、アダプター剤を添加する工程をさらに含んでもよい。
【００６３】
本開示の一実施形態によれば、薬学的組成物の別の製造方法は、有機溶媒に複数の金属ナノ粒子を溶解させて、金属ナノ粒子溶液を得る工程；前記金属ナノ粒子溶液を両親媒性治療剤と混合して、混合物を得る工程；前記混合物にポリマーを添加する工程；および前記混合物から前記有機溶媒を除去して、薬学的組成物を得る工程；を含む。
【００６４】
一実施形態では、薬学的組成物の製造方法は、治療剤を金属ナノ粒子に連結させることを容易にするために、金属ナノ粒子溶液を治療剤と混合する前に、アダプター剤を添加する工程をさらに含んでもよい。
【００６５】
図１Ａを参照すると、本開示の第一の実施形態によれば、薬学的組成物１００は、複数の金属ナノ複合体１０および薬学的に許容されるキャリア（図示せず）を含む。本実施形態では、薬学的組成物１００の金属ナノコンポジット１０の各々の直径が１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、好ましくは１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲、またはナノ粒子ベースの薬学的組成物がより高い生物吸収性および安全性を示す、上記以外のサイズの範囲に実質的に規定することができる。薬学的組成物１００は、経口、静脈内、皮下、または筋肉内で対象に投与されてもよい。
【００６６】
図１Ｂを参照すると、第一の実施形態では、金属ナノコンポジット１０のそれぞれが金属ナノ粒子１１と、金属ナノ粒子１１の表面に形成された少なくとも１つの治療剤１３とを含む。金属ナノ粒子１１は、核１１１と、核１１１の表面にコーティングされた安定化剤１１２とを含む。安定化剤１１２は、金属ナノ粒子１１の安定性を高めるために使用される。少なくとも１つの治療剤１３が、金属ナノ粒子１１の安定化剤１１２に添加される。
【００６７】
第１の実施形態において、金属ナノ粒子１１と治療剤１３との質量比は、１：０．０１〜１：１００の範囲内であればよい。金属ナノ粒子１１の核１１１は、金属、合金、金属酸化物、半金属、半金属酸化物、磁性ナノ粒子、またはこれらの任意の組み合わせから作製され得る。金属としては、金、銀、銅、チタン、ニッケル、白金、パラジウム、ランタニド系列の金属、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。金属酸化物はＴｉＯ２を含むことができるが、これに限定されない。磁性ナノ粒子は鉄ナノ粒子、鉄複合ナノ粒子、またはそれらの組み合わせを含むことができ、鉄複合ナノ粒子はＦｅ２Ｏ３、Ｆｅ３Ｏ４、ＦｅＰｔ、ＦｅＣｏ、ＦｅＡｌ、ＦｅＣｏＡｌ、ＣｏＦｅ２Ｏ４、ＭｎＦｅＯ４、ＣｏＰｔ、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。
【００６８】
金属ナノ粒子１１は、好ましくはＦｅＰｔナノ粒子（以下、ＦｅＰｔ  ＮＰｓ）である。ＦｅＰｔ  ＮＰｓの格子構造は、面心立方（ｆｃｃ）構造であってもよい。各ＦｅＰｔ  ＮＰｓの平均直径は、実質的には３ｎｍ〜１３ｎｍ、好ましくは６ｎｍ〜７ｎｍの範囲内であり得る。ＦｅＰｔ  ＮＰｓの一般式は、Ｆｅ５８Ｐｔ４２であってもよい。
【００６９】
ＦｅＰｔ  ＮＰｓは、癌、特に悪性腫瘍を診断および治療するために使用することができる。例えば、ＦｅＰｔ  ＮＰｓは、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の両方のための造影剤として利用され得る；すなわち、ＦｅＰｔ  ＮＰｓは、ＣＴ／ＭＲＩデュアルイメージングにおける、適性を有する。ＦｅＰｔ  ＮＰｓはまた、生きている対象の腫瘍組織に蓄積し、放射線エネルギーを吸収するため、放射線がインビボで腫瘍組織に集中することで、効果的に腫瘍組織を死滅させることが可能になる。他の実施形態では、ＦｅＰｔ  ＮＰｓは、例えば、癌治療剤を送達するための薬学的な担体として使用することができる。その結果、腫瘍組織は、放射線およびＦｅＰｔ  ＮＰｓによって送達される薬物によって同時に治療され得るため、化学療法および放射線療法の相乗効果を増強する。また、ＦｅＰｔ  ＮＰｓが放射線を吸収する場合、ＦｅＰｔ  ＮＰｓは活性化されることでＦｅＰｔ  ＮＰｓを取り囲む水分子を分離するため、癌性細胞を破壊するフリーラジカルを生成し得るので、放射線療法増強剤として機能し得る。
【００７０】
安定化剤１１２は、金属ナノ粒子１１の核１１１を安定化させ、金属ナノ粒子１１の均一な粒度分布を維持するものであれば、界面活性剤、例えば、カチオン性界面活性剤、中性界面活性剤、またはアニオン性界面活性剤であってもよい。カチオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物が挙げられるが、これに限定されない。中性界面活性剤は、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸を含み得、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、ドデシル酸、トリアルキルホスフィン、トリアルキルホスフィンオキシド（例えば、トリオクチルホスフィンオキシド（ＴＯＰＯ）、トリオクチルホスフィン（ＴＯＰ）、またはトリブチルホスフィン）、アルキルアミン（例えば、ドデシルアミン、オレイックアミン、トリオクチルアミン、またはオクチルアミン）、またはアルキルチオールなどが挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、オレイン酸が金属ナノ粒子の疎水性を増大させることで、金属ナノ粒子１１の核１１１を安定化させる。アニオン性界面活性剤としては、アルキルリン酸ナトリウムが挙げられるが、これに限定されない。
【００７１】
少なくとも１つの治療剤１３は、両親媒性化合物であってもよく、安定化剤１１２と相互作用する少なくとも１つの疎水性鎖を有する。治療剤１３は、代謝拮抗剤、抗真菌剤、抗感染剤、抗生物質、栄養化合物、アゴニスト化合物、拮抗化合物、または好ましくは抗癌剤、抗腫瘍剤、抗炎症剤、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。具体的には、治療剤１３が２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］−１，３−プロパンジオール（ＦＴＹ７２０）、ＦＴＹ７２０の誘導体、２−アミノ−Ｎ−（３−オクチルフェニル）−３−（ホスホノオキシ）−プロパンアミド（ＶＰＣ  ２３０１９）、ＶＰＣ  ２３０１９の誘導体、［（３Ｒ）−３−アミノ−４−［（３−ヘキシルフェニル）アミノ］−４−オキソブチル］−ホスホン酸（Ｗ１４６）、Ｗ１４６の誘導体、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【００７２】
より具体的には、最も好ましい治療剤１３はＦＴＹ７２０であり、ＦＴＹ７２０は治療された腫瘍細胞の放射線に対する脆弱性を増強する、放射線療法増感剤として作用させることができる。ＦＴＹ７２０が治療剤１３として使用される実施形態では、ＦＴＹ７２０は、ＦｅＰｔ  ＮＰｓの各々の表面に付着され、以下、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓと呼ばれる薬学的組成物を形成する。本実施形態では、ＦｅＰｔ  ＮＰｓとＦＴＹ７２０との質量比が１：０．０１〜１：１００の範囲である。
【００７３】
図２Ａを参照する。本開示の第二の実施形態によれば、薬学的組成物２００は、複数の金属ナノ複合体２０および薬学的に受容可能な担体（図示せず）を含む。薬学的組成物２００中の金属ナノ複合体２０の直径は、実質的に１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、好ましくは１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲内であってもよく、または薬学的組成物のより高い生物吸収性および安全性を示す他のサイズ範囲であってもよい。
【００７４】
図２Ｂを参照する。第二の実施形態では、金属ナノ複合体２０の各々が金属ナノ粒子２１と、少なくとも１つの治療剤２３とを含む。金属ナノ粒子２１は、コア２１１と、コア２１１の表面にコーティングされた安定化剤２１２とを含む。安定化剤２１２は、金属ナノ粒子２１の安定性を高める。ナノ粒子２１および少なくとも１つの治療剤２３の特徴および特性は、第一の実施形態のものと実質的に同一である。２つの実施形態の違いは、第二の実施形態の金属ナノ複合体２０が安定化剤２１２を治療剤２３に結合させるためのアダプター剤２５をさらに含むことである。
【００７５】
アダプター剤２５は、セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、ポリ−ε−カプロラクトン、それらの誘導体、またはそれらの任意の組み合わせなどのポリマーであってもよいが、これらに限定されない。
【００７６】
第二の実施形態では、金属ナノ粒子２１の表面に治療剤２３が形成され、アダプター剤２５が、金属ナノ粒子２１を治療剤２３に連結している。金属ナノ粒子２１と治療剤２３との質量比は、１：０．０１〜１：１００の範囲内であればよい。好ましい実施形態では、金属ナノ粒子２１はＦｅＰｔ  ＮＰｓであり、治療剤２３はＦＴＹ７２０であり、アダプター剤２５はＰＥＧであり、それによって、親水性ＦｅＰｔ＠ＰＥＧ  ＮＰｓを、以下ＦｅＰｔ＠ＰＥＧ−ＦＴＹ７２０  ＮＰｓと呼ばれる薬学的組成物として形成する。
【００７７】
図３を参照する。本開示の第三の実施形態では、薬学的組成物３００が複数の金属ナノ粒子３１および少なくとも１つの治療剤３３を含む。金属ナノ粒子３１は、核３１１と、核３１１の表面に塗布された安定剤３１２とを含む。安定化剤３１２は、金属ナノ粒子３１の安定性を増大させる。金属ナノ粒子３１および少なくとも１つの治療剤３３の特徴および特性は、第一の実施形態のものと実質的に同一である。二種類の実施形態の違いは、第三の実施形態の薬学的組成物３００が、金属ナノ粒子３１および少なくとも１つの治療剤３３を封入するためのポリマー殻３０１をさらに含むことである。
【００７８】
この実施形態では、ポリマー殻３０１が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）、またはこれらの任意の組み合わせなどの生分解性ポリマーから作製され得るが、これらに限定されない。好ましくは、ポリマー殻３０１がポリビニルアルコールから作製される。薬学的組成物３００中のポリマー殻３０１の重量パーセントは、実質的に０．１％〜１０％、好ましくは０．２５％〜５％の範囲内にある。
【００７９】
ポリマー殻３０１は、標的腫瘍部位での少なくとも１つの治療剤３３の制御放出を可能にし、治療剤３３が非標的部位で非特異的放出するのを防止する。これにより、通常、非癌性組織への治療剤３３の放出によって引き起こされる副作用が回避される。
【００８０】
薬学的組成物３００のナノ粒子の直径は、実質的に１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、好ましくは１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲内であってもよく、または薬学的組成物のより高い生物吸収性および安全性を示す他のサイズ範囲であってもよい。
【００８１】
好ましい実施形態では、金属ナノ粒子３１はＦｅＰｔ  ＮＰｓであり、治療剤３３はＦＴＹ７２０であり、ポリマーはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）であり、それによってＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓおよび以下ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓと呼ばれる薬学的組成物を形成する。ＦｅＰｔ  ＮＰｓとＦＴＹ７２０との質量比は、１：０．０１〜１：１００の範囲内である。薬学的組成物３００中のＰＶＡの重量パーセントは実質的に、全体の０．１％〜１０％、好ましくは０．２５％〜約５％の範囲内であり得る。
【００８２】
図４を参照する。本開示の第四の実施形態では、薬学的組成物４００が複数の金属ナノ粒子４１および少なくとも１つの治療剤４３を含む。金属ナノ粒子４１は、核４１１と、核４１１の表面にコーティングされた安定化剤４１２とを含む。安定化剤４１２は、金属ナノ粒子４１の安定性を増大させる。ナノ粒子４１および少なくとも１つの治療剤４３の特徴および特性は、第二の実施形態のものと実質的に同一である。２つの実施形態の違いは、第四の実施形態の薬学的組成物４００が、ナノ粒子４１および少なくとも１つの治療剤４３を封入するポリマー殻４０１をさらに含むことである。
【００８３】
第四の実施形態のポリマー殻４０１は、第三の実施形態のポリマー殻３０１と実質的に同一である。本実施形態において、ポリマー殻４０１は、好ましくはポリビニルアルコールから作製される。薬学的組成物４００中のポリビニルアルコールの重量パーセントは、実質的に０．１％〜１０％、好ましくは０．２５％〜５％の範囲内であり得る。
【００８４】
薬学的組成物４００のナノ粒子の直径は、実質的に１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、好ましくは１０ｎｍ〜２００ｎｍの範囲内であり、または薬学的組成物のより高い生物吸収性および安全性をもたらす上記以外のサイズの範囲内であり得る。
【００８５】
図５を参照する。本開示の一実施形態によれば、ＦｅＰｔ  ＮＰｓの製造方法は白金含有化合物、鉄含有化合物、および安定化剤を混合し、有機溶媒に溶解して反応混合物を得る工程（Ｓ１１０）と、反応混合物から有機溶媒を除去して沈殿物を得る工程（Ｓ１２０）と、沈殿物を洗浄し、遠心分離法により金属ナノ粒子を回収して、沈殿物を得る工程（Ｓ１３０）とを含む。
【００８６】
好ましい実施形態では、鉄含有化合物はＦｅ（ＣＯ）５であり、安定剤はオレイン酸であり、有機溶媒はジオクチルエーテル、１，２−ヘキサデカンジオールおよびオレイルアミンであり、白金含有化合物はＰｔ（ａｃａｃ）２である。得られた金属ナノ粒子ＦｅＰｔ  ＮＰは、オレイン酸で覆われる。
【００８７】
一例として、３〜４ｎｍの粒径を有するＦｅＰｔ  ＮＰｓの製造方法は、以下の工程を含む：９７ｍｇのＰｔ（ａｃ）２、１９５ｍｇの１，２−ヘキサデカンジオール、および１０ｍＬのジオクチルエーテルを混合して混合物を得る工程；Ｎ２下で１０分間、混合物を１００℃に加熱する工程；６６μＬのＦｅ（ＣＯ）５、８０μＬのオレイルアミン、および８０μＬのオレイン酸を、混合物に１００℃で注入する工程；混合物を、１５℃／分の加熱速度で２９７℃に加熱する工程；反応混合物を２９７℃で３０分間加熱する工程；混合物を室温に冷却して複数の粒子を得る工程；粒子をヘキサン／アルコールで３回洗浄する工程；および遠心分離法により粒子を回収して、３ｎｍ〜４ｎｍの粒径を有するＦｅＰｔ  ＮＰｓを得る工程。
【００８８】
別の例では、還元によって６〜７ｎｍの粒径を有するＦｅＰｔ  ＮＰｓの製造方法は、以下の工程を含む：窒素下で、９７ｍｇのＰｔ（ａｃａｃ）２、４ｍＬのジオクチルエーテル、６６ｕＬのＦｅ（ＣＯ）５、１９５ｍｇの１，２−ヘキサデカンジオール、１００ｕＬのオレイルアミン、および１００ｕＬのオレイン酸を混合して、反応混合物を得る工程；反応混合物を１５℃／分の加熱速度で２４０℃に加熱する工程；反応混合物を２４０℃で３０分間加熱する工程；反応混合物を室温に冷却して、複数の粒子を得る工程；粒子をヘキサン／アルコールで３回洗浄する工程；および遠心分離法により粒子を回収して、６ｎｍ〜７ｎｍの粒径を有するＦｅＰｔ  ＮＰｓを得る工程。
【００８９】
さらに別の例では、１２ｎｍ〜１３ｎｍの粒径を有するＦｅＰｔ  ＮＰｓの製造方法は、以下の工程を含む：Ｎ２下で、１９５ｍｇのＰｔ（ａｃａｃ）２、１．０５ｇの１，２−ヘキサデカンジオール、４ｍＬのジオクチルエーテル、６６μＬのＦｅ（ＣＯ）５、４ｍＬのオレイルアミン、および４ｍＬのオレイン酸を混合して、反応混合物を得る工程；反応混合物を１５℃／分の加熱速度で２４０℃に加熱する工程；反応混合物を２４０℃で６０分間加熱する工程；反応混合物を室温に冷却して、複数の粒子を得る工程；粒子をヘキサン／アルコールで３回洗浄する工程；および遠心分離法により粒子を回収して、１２ｎｍ〜１３ｎｍの粒径を有するＦｅＰｔ  ＮＰｓを得る工程。
【００９０】
図６を参照する。本開示の一実施形態によれば、治療剤で覆われた金属ナノ粒子を含有する薬学的組成物の製造方法は、以下の工程を含む：金属ナノ粒子を有機溶媒に溶解して金属ナノ粒子溶液を得る工程（Ｓ２１０）；金属ナノ粒子溶液を少なくとも１つの両親媒性治療剤と混合して混合物を得る工程（Ｓ２２０）；混合物から前記有機溶媒を除去して沈殿物を得る工程（Ｓ２３０）；および沈殿物を洗浄し、遠心分離法により前記沈殿物を回収して薬学的組成物を得る工程（Ｓ２４０）；を含む。
【００９１】
図７を参照する。本開示の一実施形態によれば、治療剤で覆われ、ポリマー殻によって封入された金属ナノ粒子を含有する薬学的組成物の製造方法は、以下の工程を含む：金属ナノ粒子を有機溶媒に溶解して金属ナノ粒子溶液を得る工程（Ｓ３１０）；金属ナノ粒子溶液を両親媒性治療剤と混合して混合物を得る工程（Ｓ３２０）；混合物中にポリマーを添加する工程（Ｓ３３０）；混合物から有機溶媒を除去して沈殿物を得る工程（Ｓ３４０）；および沈殿物を洗浄し、遠心分離法により前記沈殿物を回収して薬学的組成物を得る工程（Ｓ３５０）。
【００９２】
図８を参照する。図８に示す例では、ナノ沈殿によるＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓまたはＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓの製造方法は、以下の工程を含む：１００μＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）に、粒径が６ｎｍである５ｍｇのＦｅＰｔ  ＮＰｓを溶解して第１の溶液を得、９００μＬの水に、３ｍｇのＦＴＹ７２０を溶解して第２の溶液を得る工程；ピペッティングによって第１の溶液および第２の溶液を混合して、均質化混合物を得る工程；９ｍＬのＨ２Ｏまたは１％ＰＶＡ水溶液を混合物に注入し、混合物を５分間超音波にかける工程；混合物を１５分間真空にして、ＤＣＭを蒸発させる工程；混合物を遠心分離して過度のＦＴＹ７２０およびＰＶＡを除去して、沈殿物を得る工程；および沈殿物を水で２回洗浄してＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓおよびＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓを得る工程。
【００９３】
本実施例では、ＦｅＰｔ  ＮＰｓとＦＴＹ７２０との質量比が１：０．０１〜１：１００の範囲である。ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓ中のＰＶＡの質量％は約１％である。さらに、真空蒸発工程中の溶媒疎水性が突然減少することで、ＦＴＹ７２０およびＦｅＰｔ  ＮＰｓの疎水性部分が凝集する。これにより、治療剤ＦＴＹ７２０が金属ナノ粒子上に付加される。
【００９４】
図９Ａ〜図９Ｄを参照する。透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）および極低温電子顕微鏡（Ｃｒｙｏ−ＥＭ）による図８に示される工程に従って製造されたＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの特徴は、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの平均直径が実質的に８４．４±１２．３ｎｍの範囲内にあることを明らかにした。
【００９５】
図１０Ａ〜図１０Ｄを参照する。ＴＥＭおよびＣｒｙｏ−ＥＭによる図８に示した工程に従って製造されたＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓの特徴は、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓの平均径が実質的に７１．７±２３．６ｎｍの範囲内にあることを明らかにした。
【００９６】
図１１を参照する。本開示の一実施形態によれば、治療剤およびアダプター剤で覆われた金属ナノ粒子を含有する薬学的組成物の製造方法は、以下の工程を含む：金属ナノ粒子を有機溶媒に溶解して、金属ナノ粒子溶液を得る工程（Ｓ４１０）；アダプター剤を金属ナノ粒子溶液に添加して、親水性金属ナノ粒子溶液を得る工程（Ｓ４２０）；親水性金属ナノ粒子溶液を少なくとも１つの両親媒性治療剤と混合して、混合物を得る工程（Ｓ４３０）；混合物から有機溶媒を除去して、沈殿物を得る工程（Ｓ４４０）；および沈殿物を洗浄し、遠心分離によって沈殿物を回収して薬学的組成物を得る工程（Ｓ４５０）。
【００９７】
一例では、金属ナノ粒子として粒径６ｎｍのＦｅＰｔ  ＮＰｓを、治療剤としてＦＴＹ７２０（ＦＴＹ７２０に対するＦｅＰｔ  ＮＰｓの比率は１：０．０１〜１００）を、アダプター剤としてポリエチレングリコールを用いることにより、図１１に例示した工程に従ってＦｅＰｔ＠ポリエチレングリコール−ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの薬学的組成物を合成することができる。
【００９８】
図１２を参照する。本開示の一実施形態によれば、治療剤およびアダプター剤で覆われ、ポリマー殻によってカプセル化された金属ナノ粒子を含有する薬学的組成物の製造方法は、以下の工程を含む：有機溶媒中に金属ナノ粒子を溶解させて、金属ナノ粒子溶液を得る工程（Ｓ５１０）；金属ナノ粒子溶液にアダプター剤を添加して、親水性金属ナノ粒子溶液を得る工程（Ｓ５２０）；親水性金属ナノ粒子溶液を、少なくとも１つの両親媒性治療剤と混合して、混合物を得る工程（Ｓ５３０）と、混合物中にポリマーを添加する工程（Ｓ５４０）と、混合物から有機溶媒を除去して沈殿物を得る工程（Ｓ５５０）；前記沈殿物を洗浄し、遠心分離により前記沈殿物を回収して、薬学的組成物を得る工程（Ｓ５６０）。
【００９９】
一例では、金属ナノ粒子として粒径６ｎｍのＦｅＰｔ  ＮＰｓを、治療剤としてＦＴＹ７２０（ＦｅＰｔ  ＮＰｓとＦＴＹ７２０との質量比は１：０．０１〜１００）を、アダプター剤としてポリエチレングリコールを、ポリマー殻としてＰＶＡ（重量パーセントは０．１％〜１０％、好ましくは０．２５％〜５％）を用いることにより、図１２に例示した工程に従ってＦｅＰｔ＠ポリエチレングリコール−ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓの薬学的組成物を合成することができる。
【０１００】
図１３を参照する。本発明の一実施形態は、当該薬学的組成物の治療有効量を対象に経口、静脈内、皮下、または筋肉内投与する工程（Ｓ６１０）を含む癌治療のための、金属ナノ粒子および治療剤（例えば、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓまたはＦｅＰｔ＠ＰＥＧ−ＦＴＹ７２０  ＮＰｓ）を含む薬学的組成物を開示する。この方法は例えば、工程Ｓ６１０の前に、薬学的組成物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせることによって、薬学的組成物を構成する工程をさらに含み得る。
【０１０１】
一実施形態では、前記方法は、対象における癌を診断および癌の位置を特定するために、対象にＭＲＩまたはＣＴスキャンを施す工程（Ｓ６２０）、または対象における癌を治療するために、有効量の放射線エネルギーを対象に投与する工程（Ｓ６３０）をさらに含み得る。別の実施形態では、本方法が対象の癌組織の位置を特定し、同時に治療するために、Ｓ６２０およびＳ６３０の工程の両方を追加で含むことができる。
【０１０２】
図１４を参照する。本発明の一実施形態は、治療有効量の薬学的組成物を対象に経口、静脈内、皮下、または筋肉内投与する工程（Ｓ７１０）を含む癌治療のための、金属ナノ粒子、治療剤、およびポリマー殻（例えば、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓまたはＦｅＰｔ＠ＰＥＧ−ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓ）を含む薬学的組成物を開示する。前記方法は、工程（Ｓ７１０）の前に、例えば、薬学的組成物を薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることによって、薬学的組成物を構成する工程をさらに含み得る。
【０１０３】
一実施形態では、前記方法は、対象における癌を診断し、癌の位置を特定するために、対象にＭＲＩまたはＣＴスキャンを施す工程（Ｓ７２０）をさらに含むことができる。別の実施形態では、薬学的組成物が治療剤の制御放出を可能にするポリマー殻を含有するので、前記方法は、対象における癌を治療するために、治療剤を放出するため、薬学的組成物に有効量の放射線エネルギーを提供する工程（Ｓ７３０）をさらに含むことができる。薬学的組成物に提供される放射線エネルギーの有効量はまた、対象における癌を治療するのに十分であり得、したがって、癌が、治療剤および放射線によって同時に治療されることを可能にする。いくつかの実施形態では、前記方法は、対象の癌組織の位置を特定すると同時に治療できるように、Ｓ７２０およびＳ７３０の工程をさらに含むことができる。
【０１０４】
図１５Ａおよび図１５Ｂを参照する。本開示の様々な実施形態による薬学的組成物の有効性を試験した。具体的には、放射線エネルギー（図中にＩＲで示す）を使用することなく、または投与することなく、異なる用量の２タイプのＦｅＰｔ薬学的組成物を投与したヒト肺癌ＳＲ３Ａ−１３細胞の生存率を分析した。例示的な実証において、０、０．２５、０．５および１．０ｍｇ／ｍｌの濃度のＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓおよびＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓを、ＳＲ３Ａ−１３細胞と共にインビトロで２５時間インキュベートした。処理したＳＲ３Ａ−１３癌細胞を２つの群に分け、そのうちの１つを６Ｇｙの放射線でさらに処理した。その後、全てのＳＲ３Ａ−１３癌細胞をトリプシン処理し、異なる細胞密度（例えば、５００〜１００００細胞／ディッシュ）で１０〜１４日間、１０ｃｍシャーレで再培養した。図１５Ａおよび図１５Ｂに示すように、培養物中のコロニーを計数して、細胞の生存画分を得た。
【０１０５】
図１５Ａおよび図１５Ｂに実証されるように、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓは、ナノ粒子ベースの癌治療の相乗作用を増強することを示した。具体的には０．２５ｍｇ／ｍＬのＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓで処理した場合、放射線の投与はＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−treated  ＳＲ３Ａ−１３細胞の生存率を有意に低下させ、およそ５０％から３０％に低下させた。この結果は、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０が放射線治療と相乗的に作用できることを明確に示している。
【０１０６】
さらに、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓは、放射線エネルギーがＳＲ３Ａ−１３細胞に投与されるかどうかにかかわらず、ＳＲ３Ａ−１３細胞の生存率の量依存的な低下を誘導することが示されている。対照的に、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓはとりわけ放射線エネルギーが投与された場合に、ＳＲ３Ａ−１３生存率の量依存的な低下を引き起こし；さらに、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓを放射線に曝露することは、ＳＲ３Ａ−１３癌細胞に対するＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓと実質的に同様の細胞毒性を誘導する。これらの結果は、非照射ＰＶＡポリマーシェルが薬学的組成物からのＦＴＹ７２０の放出をブロックし、ＰＶＡポリマーシェルが放射線によるＦＴＹ７２０の制御可能な放出を可能にすることを示唆する。
【０１０７】
図１６を参照する。異なる緩衝系における薬学的組成物からの治療剤の放出を分析する。図１６に示す試験では、薬学的組成物であるＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓおよびＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓを、Ｈ２Ｏおよび細胞質模倣緩衝液（ＣＭＢ）中で試験する。腫瘍組織の生理学的状態を模倣するために、ＣＭＢはＫＣｌ（１２０ｍＭ）、ＣａＣｌ２（０．１５ｍＭ）、Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４（１０ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ＥＧＴＡ（２ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（５ｍＭ）、ＡＴＰ（２ｍＭ）、およびグルタチオン（５ｍＭ）を含み、約７．６のｐＨを有した。薬学的組成物を室温で２４時間放置し、ＦｅＰｔナノ粒子の凝集について肉眼で観察した。
【０１０８】
図１６に示されるように、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓおよびＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓがＨ２Ｏ中にある場合、沈殿は観察されず、ＦＴＹ７２０がＨ２Ｏ中に放出されなかったことを示している。対照的に、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０のＮＰｓがＣＭＢ中に保持されると、金属ナノ粒子の析出物が形成され、ＦＴＹ７２０がＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０のＮＰｓから放出されることを示唆した。さらに、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓをＣＭＢ中に保持した場合、沈殿は観察されず、照射されていないＰＶＡポリマーシェルが、ＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓからのＦＴＹ７２０の放出を効果的にブロックすることを実証した。
【０１０９】
本開示の様々な実施形態による薬学的組成物は、金属ナノ粒子（例えば、ＦｅＰｔ  ＮＰｓ）および治療剤（例えば、ＦＴＹ７２０）を含み、癌の診断と治療との間の同期を可能にすることが実証されている。薬学的組成物はまた、ＣＴまたはＭＲＩスキャニングのための造影剤、癌性細胞を破壊するためのフリーラジカルを生成することによって放射線療法の治療効果を増強するための増強剤、および／または放射線または化学療法に対する癌性細胞の感受性を増強するための増感剤として作用し得る。ＦＴＹ７２０被覆ＦｅＰｔ  ＮＰｓを含有する薬学的組成物はまた、癌細胞の放射線感受性を有意に増加させ、それによって癌放射線療法の治療効力を改善することができる。
【０１１０】
本開示の他の実施形態による薬学的組成物は金属ナノ粒子（例えば、ＦｅＰｔ  ＮＰｓ）、治療剤（例えば、ＦＴＹ７２０）、および薬学的組成物をカプセル化するポリマー殻を含む。ポリマー殻は、薬学的組成物の安定性を有意に増加させる。金属ナノ粒子は腫瘍組織中に蓄積することができるので、ポリマー殻は、放射線が薬学的組成物に適用されるときに解重合して治療剤を腫瘍組織に放出する。したがって、ポリマー殻は、正常組織への治療剤の非特異的放出によって引き起こされる有害な副作用を回避することができる。
【０１１１】
上述した実施形態は単なる例である。薬学的組成物の他の特徴、ならびに薬学的組成物の製造方法および使用方法など、多数の詳細が当技術分野でしばしば見出される。したがって、多数の上記詳細については、図示も説明もされていない。本技術の多数の特徴および利点が本開示の構造および機能の詳細とともに、前述の説明に記載されているが、本開示は例示的なものにすぎず、特許請求の範囲で使用される用語の広い一般的な意味によって確立される完全な範囲を含む、特に、本開示の原理内の部品の形状、サイズ、および配置の詳細に関して、変更を行うことができる。したがって、上述の実施形態は、特許請求の範囲内で修正され得ることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１Ａ】本開示の第１の実施形態に係る複数の金属ナノ複合体を有する薬学的組成物の概略図である。
【図１Ｂ】本開示の第１の実施形態に係る金属複合体の１つの概略図である。
【図２Ａ】本開示の第２の実施形態に係る複数の金属ナノ複合体を有する薬学的組成物の概略図である。
【図２Ｂ】本開示の第２の実施形態に係る金属ナノ複合体の１つの概略図である。
【図３】本開示の第３の実施形態に係る薬学的組成物の概略図である。
【図４】本開示の第４の実施形態に係る薬学的組成物の概略図である。
【図５】本開示の一実施形態に係る金属ナノ粒子の製造方法のフロー図である。
【図６】本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０ナノ粒子（ＮＰｓ）の製造方法のフロー図である。
【図７】本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓの製造方法のフロー図である。
【図８】本開示の一実施形態に係る薬学的組成物の製造工程の概略図である。
【図９Ａ】本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を示す。
【図９Ｂ】本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）画像を示す。
【図９Ｃ】本開示の一実施形態に係る第１の実施例のＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの極低温電子顕微鏡（ｃｒｙｏ−ＥＭ）画像を示す。
【図９Ｄ】本開示の一実施形態に係る第１の実施例のＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの極低温電子顕微鏡（ｃｒｙｏ−ＥＭ）画像を示す。
【図１０Ａ】本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓのＴＥＭ画像を示す。
【図１０Ｂ】本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓのＴＥＭ画像を示す。
【図１０Ｃ】本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓのＣｒｙｏ−ＥＭ画像を示す。
【図１０Ｄ】本開示の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓのＣｒｙｏ−ＥＭ画像を示す。
【図１１】本開示の他の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＰＥＧ−ＦＴＹ７２０  ＮＰｓの製造方法のフロー図である。
【図１２】本開示の他の一実施形態に係るＦｅＰｔ＠ＰＥＧ−ＦＴＹ７２０−ＰＶＡ  ＮＰｓの製造方法のフロー図である。
【図１３】本開示の一実施形態に係る薬学的組成物の治療剤を対象に送達するための方法のフロー図を示す。
【図１４】本開示の一実施形態に係る薬学的組成物の使用によって癌を治療するための方法のフロー図を示す。
【図１５Ａ】本開示の一実施形態に係る、ポリマー殻を有するかまたは有さない、異なる濃度の薬学的組成物で治療された腫瘍細胞の生存画分の定量分析結果を示すグラフである。
【図１５Ｂ】本開示の一実施形態に係る、放射線療法（ＲＴ）と併せて、ポリマー殻を有するかまたは有さない、異なる濃度の薬学的組成物で治療された腫瘍細胞の生存画分の定量分析結果を示すグラフである。
【図１６】本開示の一実施形態に係る、Ｈ２Ｏ中または細胞質模倣緩衝液系中における薬学的組成物の治療剤の画像を示す。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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