(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳組織を検出し定量化するための方法であって、前記方法は：
（ａ）脳の少なくとも１つの磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは脳組織に関係し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程；
（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つのボクセルで１つ以上の脳組織の微細構造モデルから生成され、該１つ以上の微細構造モデルは脳組織の１つ以上のパラメータに関する情報からなる工程；
（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから脳組織の微細構造モデルを選択する工程であって、前記微細構造モデルは前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記微細構造モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程；及び
（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織を検出し定量化するために前記微細構造モデルを使用する、工程；
を含む、方法。
【請求項２】
各ボクセルは複数の測定されたＭＲＩパラメータを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータは複数の測定されたＭＲＩパラメータである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは複数のシミュレートされたＭＲＩパラメータである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
複数のボクセルの追加のボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を１回以上繰り返す工程、をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
複数のボクセルの全ての他のボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
脳の特定の領域に関連する全てのボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
脳全体に関連する全てのボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
複数のＭＲＩ画像について（ａ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含み、複数のＭＲＩ画像の各ＭＲＩ画像は複数の脳から選択された脳に関連し、複数の脳の各脳は複数の被験体から選択された被験体に関連する、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
ＭＲＩ画像は；縦緩和時間（Ｔ１）−強調ＭＲＩ画像、横緩和時間（Ｔ２）−強調ＭＲＩ画像、及び拡散強調ＭＲＩ画像から成る群から選択される、請求項６から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
測定されたＭＲＩパラメータは：縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）および拡散係数から成る群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
シミュレートされたＭＲＩパラメータは：縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）および拡散係数から成る群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１つ以上の微細構造モデルは：細胞内の含有量、細胞外の含有量、間質腔内の細胞外の含有量の分布、細胞内空間内の細胞内の含有量の分布、および組織幾何学、から成る群から選ばれたパラメータに関する情報を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つ以上の微細構造モデルは：細胞密度、細胞形状、細胞幾何学、細胞のサイズ、細胞分布、細胞間の間隔、細胞外マトリックス均質、間質内のねじれ、水対タンパク質の比率、水対脂質の比率、水対炭水化物の比率、脂質対タンパク質の比率、炭水化物対タンパク質の比率、および炭水化物対脂質の比率、から成る群から選択されたパラメータの測定された或いは予測された値を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つ以上の微細構造モデルは微細構造モデルライブラリから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記微細構造モデルライブラリは少なくとも１００の微細構造モデルを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記微細構造モデルライブラリは：
（ａ）障害に関連しない脳状態に対応する第１の微細構造モデルを作り出すこと；および
（ｂ）第１の微細構造モデルを摂動に反復的に曝し、各反復は追加の摂動された微細構造モデルを生産すること、によって構築される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
（ｂ）は少なくとも１００の摂動された微細構造モデルを生成するために、第１の微細構造モデルを少なくとも１００の反復に曝す工程を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
第１の微細構造モデルは、前記１つのボクセルに関連した脳領域の知識に基づいて選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記摂動は：細胞を枯渇させること、細胞形態学または分布を変更すること、細胞内または細胞組織の間にある物理化学組成または分布を変更すること、細胞外マトリックス組成または分布を変更すること、および細胞間の間隔を変更すること、から成る群から選択された動作を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記摂動は確率的な手順を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記しきい値の一致は、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間の目的関数を計算することにより判定される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記目的関数はＬ１ノルムまたはＬ２ノルムを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ボクセルに関連した脳組織の障害状態を判定する工程は、少なくとも９０％の精度で達せられる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
脳の特定の領域に関連した脳組織の障害状態を判定する工程は、少なくとも９０％の精度で達せられる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
被験者の脳全体に関連した脳組織の障害状態を判定する工程は、少なくとも９０％の精度で達せられる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
複数の被験者に関連した脳組織の障害状態を判定する工程は、少なくとも９０％の精度で達せられる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記障害は非神経変性障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記障害は：原発性腫瘍、転移性新生物、運動ニューロン障害、発作性障害、限局性皮質異形成を伴う発作性障害、多発性硬化症、非神経変性の脳症、および精神障害、から成る群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記障害は神経変性障害である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３１】
前記方法は、複数の時点で神経変性障害をモニタリングする工程をさらに含み、前記複数の時点は複数の時間間隔によって区切られている、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記神経変性障害は：アルツハイマー病、非アルツハイマー痴呆障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群障害、運動ニューロン障害、ハンチントン病、ハンチントン病のような症候群、伝達性海綿状脳症、慢性外傷性脳症、およびタウオパシー、から成る群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記複数のボクセルの各ボクセルについて、脳組織の障害状態がボクセルに関連することを示す脳地図を構築する工程、をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
ユーザの電子機器のグラフィカルユーザインタフェース上に脳地図を表示する工程、をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記脳地図は質的異常地図、バイナリ異常地図、量的異常地図、又はパーセント異常地図を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
組織を検出し定量化するための方法であって、前記方法は：
（ａ）組織の少なくとも１つの磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは組織に関連し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程；
（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つのボクセルで１つ以上の組織の微細構造モデルから生成され、該１つ以上の微細構造モデルは組織の１つ以上のパラメータに関する情報からなる工程；
（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから組織の微細構造モデルを選択する工程であって、前記微細構造モデルは前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記微細構造モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程；および
（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルに関連する組織を検出し定量化するために前記微細構造モデルを使用する、工程；
を含む、方法。
【請求項３７】
前記組織は：脊髄組織、心臓組織、血管組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、食道組織、胃組織、腸組織、膵臓組織、甲状腺組織、副腎組織、脾臓組織、リンパ組織、中垂組織、乳房組織、膀胱組織、膣組織、卵巣組織、子宮組織、陰茎組織、精巣組織、前立腺組織、骨格筋線維、皮膚、および頭部並びに頚部の非脳組織、から成る群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１６年１２月６日出願の米国仮特許出願第６２／４３０，３５１号、および２０１７年４月５日出願の米国仮特許出願第６２／４８１，８３９号の利益を主張するものであり、全ての目的のために参照によって本明細書に完全に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
認知症を引き起こす神経変性障害は、非常に大きな社会の負担であり、現在、衝撃的なことに国内に９００万人、および世界的には４７００万人が罹患している。効果的に神経変性を防ぎ、診断し、闘う能力が現在欠如しており、これは莫大な直接的または間接的な費用が生じる。認知症の最も一般的な原因であるアルツハイマー病（ＡＤ）はそれだけで、５００万人以上のアメリカ人を苦しめ、アメリカでの死因の６番目を占めている。ＡＤは概算で、１８０億時間の無報酬の介護と２５００億ドルを超える年間医療費を必要とする。この病気の流行は２０５０年までに国内で約１４００万人まで、世界では１億３５００万人まで拡大すると予想されており、当面の見解では可能性のある治療法はない。これらの集団に対し各々が多大かつ有益な影響を及ぼす、診断、予防、治療および最終的な救済における技術的な進歩には、差し迫ったニーズがある。
【０００３】
現在の臨床評価は、典型的に磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）、または組織体積変化、化学組成、皮質の代謝率、組織細胞質および障害バイオマーカーに関係する変質、および神経変性障害に起因する構造的異常に洞察を与える他の高度な画像化方法を用いた非侵襲性の脳の画像化、を含む。ＡＤの診断および非アルツハイマー型認知症から鑑別診断を援助するために、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）ＰＥＴおよびアミロイドＰＥＴは、灰白質内の大脳皮質の代謝及びベータアミロイド沈着のＡＤに関連するパターンをそれぞれ明らかにする。同様に、タウＰＥＴは、脳中の神経原線維変化を明らかにする。しかしながら、分析技術の進歩が欠如していることから、神経変性障害に対するこれらの画像処理技術の有意義な使用は重要な組織損傷及び認知または他の臨床の異常性が存在する後期に制限される。我々がＡＤに関連する異常性の多様性についての理解を深めるほど、これらのアミロイド斑および神経原線維変化を連続的に標的とすることは、根本的な原因というよりむしろ、単に後期症状を処置しているに過ぎないという証拠を増やしている。ＡＤの初期段階を効果的に検出する能力がないことは、前駆症状の介入を排除し、薬物候補の潜在的に有益な効果を隠す。
【０００４】
脳内の信号を送る神経細胞の死は神経変性のプロセスに暗に含まれるが、これは単に脳組織中に変性カスケードにおける最終的な結果に過ぎない可能性がある。組織の構造的一体性は、ニューロン細胞の支持及び存続に、かつ神経組織ホメオスタシスのメンテナンスおよび効率的な機能のために脳から取り除かれなければならない分子の廃棄物の排除に、必要不可欠である。脳の非細胞構成要素の変質は変性の過程で加担し、かつ失われた神経細胞機能の前駆物質であり得る。神経組織ホメオスタシスの適切な調節が、ＡＤの脳内で変わり得るプロセスである有毒残留物の蓄積をなくすために必要不可欠であることが示されている。しかし脳の構造的な容量、および脳の間質中における分子の輸送に対する影響についての理解は限られたままである。現在のところ、脳ＭＲＩの臨床的な使用および診断能力は、基本的に固有の低い空間分解能が原因で症状が現れた後だけの鑑別診断に制限されたままである−ＭＲＩ画像ボクセルはｍｍ寸法であり、一方で組織の変性に寄与する構造変化はサブミクロンスケールで起こる。ＦＤＧ、アミロイドおよびタウＰＥＴスキャンは同様の制限に悩まされている。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書で認識されるのは、低分解能磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）スキャンから脳組織の微視的な変化を検出するアプローチを利用するツールを含む、アルツハイマー病及び他の神経変性障害の早期検出を可能にするツールに対する必要性である。重篤な組織への損傷が健康な認知機能を不可逆的に妨げるよりもかなり前に、そのようなアプローチはＭＲＩスキャンから脳の健康状態を確実に予測及び解釈すべく、脳組織の微細構造に関するより深い理解を活用する場合がある。
【０００６】
標準の臨床的脳ＭＲＩのすべてのボクセルにおける脳組織異常（神経変性等）を検出し定量化することができる画像分析プラットホームが本明細書において提供される。プラットホームは、微視的なレベルの脳組織の健康状態と、結果として生じる神経画像検査／脳診断分野で現在欠けている病理学的に関与の観察されたパターンとに関する詳細な情報を提供する場合がある。その結果、現在では非常に遅く（すなわち後期の徴候的な段階で）診断されるアルツハイマー病等の複雑な脳障害は、進行した症状の発症に先立った診断、でなければ判定される場合がある。プラットホームは、不十分な患者の選択、後期介入、および非常に高い治験コストが原因で以前に失敗した治験のための新しい薬物候補の初期段階の試験を許可し得る。これらの要素はすべてプラットホームを使用して、著しく改善される場合がある。
【０００７】
脳組織が神経変性障害等の障害を示すかどうか判定するための方法とシステムが、本明細書に提供される。該方法及びシステムは、従来の方法及びシステムを使用して検出可能な病気に関連する徴候の発言の何年も前になど、従来の方法及びシステムを使用して可能となるよりずっと早く、脳障害の早期診断を可能にし得る。本明細書に記載された様々な基準によって測定されるように、該方法及びシステムは、脳障害を診断する際に高い精度（９０％を超える精度等）を提供し得る。
【０００８】
本開示の該方法及びシステムは、磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）データから得られた測定されたパラメータと、脳組織の計算上のモデリングから得られたシミュレートされたパラメータとの間の一致度を査定するために、データ処理技術を利用する場合がある。該方法とシステムは概して、ＭＲＩデータの１つ以上のボクセルについて１つ以上の測定されたパラメータと、１つ以上のシミュレートされたパラメータとの間の一致度を判定することにより動作する。シミュレートされたパラメータは、複数の微細構造モデルから得られる。複数の微細構造モデルの各微細構造モデルは、障害を示さない微細構造モデルを、一連の微細構造の摂動に曝すことにより得られる。複数の微細構造モデルの多くの微細構造モデルのために１つ以上の測定されたパラメータと１つ以上のシミュレートされたパラメータとの間の一致度を査定した後、しきい値の一致を満たす診断の微細構造モデルが選択される。診断の微細構造モデルはボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために使用される。
【０００９】
一致度が複数ボクセルの各ボクセルについて判定されるように、該方法及びシステムはＭＲＩデータの複数のボクセルに適用される場合がある。このように、診断モデル及び障害状態は複数のボクセルの各ボクセルについて判定され得る。該方法及びシステムは、脳の特定の領域内に、脳全体内に、または複数の被験体からの複数の脳に渡って位置する複数のボクセルについて、診断モデル及び障害状態を判定すべく適用される場合がある。
【００１０】
一つの態様において、被験体の脳内の脳組織の障害状態を判定するための方法は、次を含む場合がある：（ａ）脳の少なくとも１つの磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の脳の脳組織に関係し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程；（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つのボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程；（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程；及び（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために前記診断モデルを使用する、工程。
【００１１】
各ボクセルは複数の測定されたＭＲＩパラメータを含む場合がある。１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータは複数の測定されたＭＲＩパラメータである場合がある。１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは複数のシミュレートされたＭＲＩパラメータである場合がある。
【００１２】
前記方法は、複数のボクセルの追加のボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を１回以上繰り返す工程、をさらに含む場合がある。前記方法は、複数のボクセルの全ての他のボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む場合がある。前記方法は、脳の特定の領域に関連する全てのボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む場合がある。前記方法は、脳全体に関連する全てのボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む場合がある。前記方法は複数のＭＲＩ画像について（ａ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む場合があり、複数のＭＲＩ画像の各ＭＲＩ画像は複数の脳から選択された脳に関連し、複数の脳の各脳は複数の被験体から選択された被験体に関連する。
【００１３】
前記ＭＲＩ画像は次から成る群から選択され得る：縦緩和時間（Ｔ１）−強調ＭＲＩ画像、横緩和時間（Ｔ２）−強調ＭＲＩ画像、及び拡散強調ＭＲＩ画像。前記測定されたＭＲＩパラメータは次から成る群から選択され得る：縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）および拡散係数。前記シミュレートされたＭＲＩパラメータは次から成る群から選択され得る：縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）および拡散係数。
【００１４】
前記１つ以上の微細構造モデルは、次から成る群から選択されたパラメータに関する情報を含み得る：細胞内の含有量、細胞外の含有量、間質腔内の細胞外の含有量の分布、細胞内空間内の細胞内の含有量の分布、および組織幾何学。１つ以上の微細構造モデルは次のから成る群から選択されたパラメータの測定された或いは予測された値を含み得る：細胞密度、細胞形上、細胞幾何学、細胞のサイズ、細胞分布、細胞間の間隔、細胞外マトリックス均質、間質内のねじれ、水対タンパク質の比率、水対脂質の比率、水対炭水化物の比率、脂質対タンパク質の比率、炭水化物対タンパク質の比率、および炭水化物対脂質の比率。１つ以上の微細構造モデルは微細構造モデルライブラリから選択される場合がある。微細構造モデルライブラリは少なくとも１００の微細構造モデルを含み得る。
【００１５】
前記微細構造モデルライブラリは次によって構築され得る：（ａ）障害に関連しない脳状態に対応する第１の微細構造モデルを作り出すこと；および、（ｂ）第１の微細構造モデルを摂動に反復的に曝し、各反復は追加の摂動された微細構造モデルを生産する。（ｂ）は少なくとも１００の摂動された微細構造モデルを生成するために、第１の微細構造モデルを少なくとも１００の反復に曝す工程、を含み得る。第１の微細構造モデルは、ボクセルに関連した脳領域の知識に基づいて選択されてもよい。摂動は、次から成る群から選択された動作を含み得る：細胞を枯渇させること、細胞形態学または分布を変更すること、細胞内または細胞組織の間にある物理化学組成または分布を変更すること、細胞外マトリックス組成または分布を変更すること、および細胞間の間隔を変更すること。摂動は確率的な手順を含んでもよい。
【００１６】
しきい値の一致は、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間の目的関数の計算により判定される場合がある。目的関数はＬ１ノルムまたはＬ２ノルムを含む場合がある。
【００１７】
ボクセルに関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。脳の特定の領域に関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。被験者の脳全体に関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。複数の被験者に関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。
【００１８】
前記障害は、非神経変性障害であり得る。前記障害は次から成る群から選択され得る：原発性腫瘍、転移性新生物、発作性障害、限局性皮質異形成を伴う発作性障害、脱髄性障害、非神経変性脳症、脳血管障害および精神障害。前記障害は、非神経変性障害であり得る。前記障害は次から成る群から選択され得る：アルツハイマー病、非アルツハイマー痴呆障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群障害、運動ニューロン障害、ハンチントン病、ハンチントン病のような症候群、伝達性海綿状脳症、慢性外傷性脳症、およびタウオパシー。
【００１９】
前記方法は、神経変性障害に関連した症状の進行に５年よりも前に神経変性障害の診断を可能にし得る。前記方法は、複数の時点で神経変性障害のモニタリングを可能にし得、前記複数の時点は複数の時間間隔によって区切られている。
【００２０】
前記方法は、複数のボクセルの各ボクセルについて、脳組織の障害状態がボクセルに関連することを示す脳地図を構築する工程、をさらに含む場合がある。前記方法はユーザの電子機器のグラフィカルユーザインタフェース上に脳地図を表示する工程、をさらに含む可能性がある。脳地図は質的異常地図を含む場合がある。脳地図はバイナリ異常地図を含む場合がある。脳地図は量的異常地図を含む場合がある。脳地図はパーセント異常地図を含む場合がある。
【００２１】
一つの態様において、被験体の身体の部分内の組織の障害状態を判定するための方法は、次を含む場合がある：組織の少なくとも１つの磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の組織に関連し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程；（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つのボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程；（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程；及び（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する組織の障害状態を判定するために前記診断モデルを使用する、工程。
【００２２】
前記組織は次から成る群から選択され得る：脊髄組織、心臓組織、血管組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、食道組織、胃組織、腸組織、膵臓組織、甲状腺組織、副腎組織、脾臓組織、リンパ組織、中垂組織、乳房組織、膀胱組織、膣組織、卵巣組織、子宮組織、陰茎組織、精巣組織、前立腺組織、骨格筋線維、皮膚、および頭部並びに頚部の非脳組織。
【００２３】
一つの態様において、非一時的なコンピュータ可読ミディアムは、１つ以上のコンピュータプロセッサによる実行の際、被験体の脳の脳組織の障害状態を検出するための方法を実行する機械で実行可能なコードを含む場合もあり、前記方法は次を含む場合がある：（ａ）脳の少なくとも１つの磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の脳の脳組織に関係し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程；（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つのボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程；（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程；及び（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために前記診断モデルを使用する、工程。
【００２４】
各ボクセルは複数の測定されたＭＲＩパラメータを含む場合がある。前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータは複数の測定されたＭＲＩパラメータである場合がある。前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは複数のシミュレートされたＭＲＩパラメータである場合がある。
【００２５】
方法は、複数のボクセルの追加のボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を１回以上繰り返す工程、をさらに含む場合がある。方法は、複数のボクセルの全ての他のボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む場合がある。方法は、脳の特定の領域に関連する全てのボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む場合がある。方法は、脳全体に関連する全てのボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返す工程、をさらに含む場合がある。方法はさらに、複数のＭＲＩ画像のために（ａ）−（ｄ）の繰り返しを含む場合があり、複数のＭＲＩ画像の各ＭＲＩ画像は複数の脳から選択された脳に関連し、複数の脳の各脳は複数の被験体から選択された被験体に関連する。
【００２６】
ＭＲＩ画像は次から成る群から選択され得る：縦緩和時間（Ｔ１）−強調ＭＲＩ画像、横緩和時間（Ｔ２）−強調ＭＲＩ画像、及び拡散強調ＭＲＩ画像。測定されたＭＲＩパラメータは次から成る群から選択され得る：縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）および拡散係数。シミュレートされたＭＲＩパラメータは次から成る群から選択され得る：縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）および拡散係数。
【００２７】
１つ以上の微細構造モデルは、次から成る群から選択されたパラメータに関する情報を含み得る：細胞内の含有量、細胞外の含有量、間質腔内の細胞外の含有量の分布、細胞内空間内の細胞内の含有量の分布、および組織幾何学。１つ以上の微細構造モデルは次から成る群から選択されたパラメータの測定された或いは予測された値を含み得る：細胞密度、細胞形上、細胞幾何学、細胞のサイズ、細胞分布、細胞間の間隔、細胞外マトリックス均質、間質内のねじれ、水対タンパク質の比率、水対脂質の比率、水対炭水化物の比率、脂質対タンパク質の比率、炭水化物対タンパク質の比率、および炭水化物対脂質の比率。１つ以上の微細構造のモデルは微細構造のモデルライブラリから選択される場合がある。微細構造のモデルライブラリは少なくとも１００の微細構造のモデルを含み得る。
【００２８】
微細構造のモデルライブラリは次によって構築され得る：（ａ）障害に関連しない脳状態に対応する第１の微細構造のモデルを作り出すこと；及び（ｂ）第１の微細構造モデルを摂動に反復的に曝し、各反復は追加の摂動された微細構造モデルを生産する。（ｂ）は少なくとも１００の摂動された微細構造モデルを生成するために、第１の微細構造モデルを少なくとも１００の反復に曝す工程を含み得る。第１の微細構造モデルは、ボクセルに関連した脳領域の知識に基づいて選択されるかもしれない。摂動は、次から成る群から選択された動作を含み得る：細胞を枯渇させること、細胞形態学または分布を変更すること、細胞内または細胞組織の間にある物理化学組成または分布を変更すること、細胞外マトリックス組成または分布を変更すること、および細胞間の間隔を変更すること。摂動は確率的な手順を含んでもよい。
【００２９】
しきい値の一致は、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間の目的関数の計算により判定される場合がある。目的関数はＬ１ノルムまたはＬ２ノルムを含む場合がある。
【００３０】
ボクセルに関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。脳の特定の領域に関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。被験者の脳全体に関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。複数の被験者に関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。
【００３１】
前記障害は、非神経変性障害であり得る。前記障害は次から成る群から選択され得る：原発性腫瘍、転移性新生物、発作性障害、限局性皮質異形成を伴う発作性障害、脱髄障害、非神経変性脳症、脳血管障害および精神障害。前記障害は、非神経変性障害であり得る。前記障害は次から成る群から選択され得る：アルツハイマー病、非アルツハイマー痴呆障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群障害、運動ニューロン障害、ハンチントン病、ハンチントン病のような症候群、伝達性海綿状脳症、慢性外傷性脳症、およびタウオパシー。
【００３２】
前記方法は、神経変性障害に関連した症状の進行に５年よりも前に神経変性障害の診断を可能にし得る。前記方法は、複数の時点で神経変性障害のモニタリングを可能にし得、前記複数の時点は複数の時間間隔によって区切られている。
【００３３】
前記方法は、複数のボクセルの各ボクセルについて、脳組織の障害状態がボクセルに関連することを示す脳地図を構築する工程、をさらに含む場合がある。前記方法はユーザの電子機器のグラフィカルユーザインタフェース上に脳地図を表示する工程、をさらに含む可能性がある。脳地図は質的異常地図を含む場合がある。脳地図はバイナリ異常地図を含む場合がある。脳地図は量的異常地図を含む場合がある。脳地図はパーセント異常地図を含む場合がある。
【００３４】
一つの態様において、非一時的なコンピュータ可読ミディアムは、１つ以上のコンピュータプロセッサによる実行の際、被験体の脳の脳組織の障害状態を検出するための方法を実行する機械で実行可能なコードを含む場合もあり、前記方法は次を含む場合がある：組織の少なくとも１つの磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の組織に関連し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程；（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つのボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程；（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程；及び（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する組織の障害状態を判定するために前記診断モデルを使用する、工程。
【００３５】
前記組織は次から成る群から選択され得る：脊髄組織、心臓組織、血管組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、食道組織、胃組織、腸組織、膵臓組織、甲状腺組織、副腎組織、脾臓組織、リンパ組織、中垂組織、乳房組織、膀胱組織、膣組織、卵巣組織、子宮組織、陰茎組織、精巣組織、前立腺組織、骨格筋線維、皮膚、および頭部並びに頚部の非脳組織。
【００３６】
一つの態様において、被験体の脳内の脳組織の障害状態を判定するシステムは、次を含む場合がある：（ａ）データベースは、脳の少なくとも１つの磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを含み、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の脳の脳組織に関係し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む；および、（ｂ）データベースに動作可能に連結された１つ以上のコンピュータプロセッサであり、ここで１つ以上のコンピュータプロセッサは次に個々にまたはまとめてプログラムされる：（ｉ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程；（ｉｉ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程；及び（ｉｉｉ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために前記診断モデルを使用する、工程。
【００３７】
各ボクセルは複数の測定されたＭＲＩパラメータを含む場合がある。前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータは複数の測定されたＭＲＩパラメータである場合がある。前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは複数のシミュレートされたＭＲＩパラメータである場合がある。
【００３８】
１つ以上のコンピュータプロセッサは、さらに個々にまたはまとめて複数のボクセルの追加のボクセルについて１回以上（ｉ）−（ｉｉｉ）を繰り返すようにプログラムされる。複数のボクセルの全ての他のボクセルについて（ｉ）−（ｉｉｉ）を繰り返すべく、１つ以上のコンピュータプロセッサはさらに個々にまたはまとめてプログラムされる場合がある。脳の特定の領域に関連する全ての他のボクセルについて（ｉ）−（ｉｉｉ）を繰り返すべく、１つ以上のコンピュータプロセッサはさらに個々にまたはまとめてプログラムされる場合がある。脳全体に関連する全てのボクセルについて（ｉ）−（ｉｉｉ）を繰り返すべく、１つ以上のコンピュータプロセッサはさらに、個々にまたはまとめてプログラムされる場合がある。複数のＭＲＩ画像のために（ｉ）−（ｉｉｉ）を繰り返すべく、１つ以上のコンピュータプロセッサはさらに個々にまたはまとめてプログラムされる場合がある。複数のＭＲＩ画像の各ＭＲＩ画像は複数の脳から選択された脳に関連し、複数の脳の各脳は複数の被験体から選択された被験体に関連する。
【００３９】
ＭＲＩ画像は次から成る群から選択され得る：縦緩和時間（Ｔ１）−強調ＭＲＩ画像、横緩和時間（Ｔ２）−強調ＭＲＩ画像、及び拡散強調ＭＲＩ画像。測定されたＭＲＩパラメータは次から成る群から選択され得る：縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）および拡散係数。前記シミュレートされたＭＲＩパラメータは次から成る群から選択され得る：縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）および拡散係数。
【００４０】
１つ以上の微細構造モデルは、次から成る群から選択されたパラメータに関する情報を含み得る：細胞内の含有量、細胞外の含有量、間質腔内の細胞外の含有量の分布、細胞内空間内の細胞内の含有量の分布、および組織幾何学。１つ以上の微細構造モデルは次のから成る群から選択されたパラメータの測定された或いは予測された値を含み得る：細胞密度、細胞形上、細胞幾何学、細胞のサイズ、細胞分布、細胞間の間隔、細胞外マトリックス均質、間質内のねじれ、水対タンパク質の比率、水対脂質の比率、水対炭水化物の比率、脂質対タンパク質の比率、炭水化物対タンパク質の比率、および炭水化物対脂質の比率。１つ以上の微細構造モデルは微細構造モデルライブラリから選択される場合がある。微細構造モデルライブラリは少なくとも１００の微細構造モデルを含み得る。
【００４１】
微細構造のモデルライブラリは次によって構築され得る：（ａ）障害に関連しない脳状態に対応する第１の微細構造のモデルを作り出すこと；および（ｂ）第１の微細構造モデルを摂動に反復的に曝し、各反復は追加の摂動された微細構造モデルを生産する。（ｂ）は少なくとも１００の摂動された微細構造モデルを生成するために、第１の微細構造モデルを少なくとも１００の反復に曝す工程を含み得る。第１の微細構造モデルは、ボクセルに関連した脳領域の知識に基づいて選択されるかもしれない。摂動は、次から成る群から選択された動作を含み得る：細胞を枯渇させること、細胞形態学または分布を変更すること、細胞内または細胞組織の間にある物理化学組成または分布を変更すること、細胞外マトリックス組成または分布を変更すること、および細胞間の間隔を変更すること。摂動は確率的な手順を含んでもよい。
【００４２】
しきい値の一致は、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間の目的関数の計算により判定される場合がある。目的関数はＬ１ノルムまたはＬ２ノルムを含む場合がある。
【００４３】
ボクセルに関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。脳の特定の領域に関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。被験者の脳全体に関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。複数の被験者に関連した脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる場合がある。
【００４４】
前記障害は、非神経変性障害であり得る。前記障害は次から成る群から選択され得る：原発性腫瘍、転移性新生物、発作性障害、限局性皮質異形成を伴う発作性障害、脱髄性障害、非神経変性脳症、脳血管障害および精神障害。前記障害は、非神経変性障害であり得る。前記障害は次から成る群から選択され得る：アルツハイマー病、非アルツハイマー痴呆障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群障害、運動ニューロン障害、ハンチントン病、ハンチントン病のような症候群、伝達性海綿状脳症、慢性外傷性脳症、およびタウオパシー。
【００４５】
前記システムは、神経変性障害に関連した症状の進行に５年よりも前に神経変性障害の診断を可能にし得る。前記システムは、複数の時点で神経変性障害のモニタリングを可能にし得、前記複数の時点は複数の時間間隔によって区切られている。
【００４６】
前記１つ以上のコンピュータプロセッサはさらに、複数のボクセルの各ボクセルについて、脳組織の障害状態がボクセルに関連することを示す脳地図を構築するように、個々にまたはまとめてプログラムされる場合がある。１つ以上のコンピュータプロセッサはさらに、ユーザの電子機器のグラフィカルユーザインタフェース上に脳地図を表示するように、個々にまたはまとめてプログラムされる場合がある。脳地図は質的異常地図を含む場合がある。脳地図はバイナリ異常地図を含む場合がある。脳地図は量的異常地図を含む場合がある。脳地図はパーセント異常地図を含む場合がある。
【００４７】
一つの態様において、被験体の身体の一部分内の組織の障害状態を判定するためのシステムは、次を含む場合がある：（ａ）データベースは、脳の少なくとも１つの磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを含み、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の脳の脳組織に関係し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む；および、（ｂ）データベースに動作可能に連結された１つ以上のコンピュータプロセッサであり、ここで１つ以上のコンピュータプロセッサは次に個々にまたはまとめてプログラムされる：（ｉ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程；（ｉｉ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程；及び（ｉｉｉ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために前記診断モデルを使用する、工程。
【００４８】
組織は次から成る群から選択され得る：脊髄組織、心臓組織、血管組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、食道組織、胃組織、腸組織、膵臓組織、甲状腺組織、副腎組織、脾臓組織、リンパ組織、中垂組織、乳房組織、膀胱組織、膣組織、卵巣組織、子宮組織、陰茎組織、精巣組織、前立腺組織、骨格筋線維、皮膚、および頭部並びに頚部の非脳組織。
【００４９】
本開示のさらなる態様および利益は、以下の詳細な説明から、当業者に容易に明らかとなり、ここでは、本開示の例示的な実施形態のみが示され、記載される。以下の記載から分かるように、本開示は他のおよび異なる実施形態であってもよく、そのそれぞれの詳細は、全てが本開示から逸脱することなく、様々な明白な点において修正が可能である。したがって、図面および説明は、本質的に例示であるとみなされ、限定するものではない。
【００５０】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
参照によって組み込まれた出版物、特許または特許出願の範囲まで、明細の中に含まれていた開示を否定し、上記明細は取って代わるようにおよび／またはあらゆるそのような矛盾する材料に渡って優先するように意図される。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲において記載される。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される実施形態を明記する以下の詳細な説明と、以下の添付図面（または本明細書における「図」）とを引用することによって得られる。
【図１】被験体の脳内の脳組織の神経異常状態を判定する方法を示す。
【図２】微細構造モデルライブラリを構築する方法を示す。
【図３】被験体の脳内の脳組織の神経異常状態を判定する方法を示す。
【図４】被験体の脳組織の障害状態を判定するためのシステムまたは方法を操作するようにプログラムされた、そうでなければ構成されたコンピュータシステムを示す。
【図５Ａ】正常組織微細構造モデルための細胞アレイの一部分を示す。
【図５Ｂ】自由に動く分子の送達を伴うサンプルのモンテカルロシュミレーションを示す。
【図５Ｃ】健康な、および変性している脳組織の代表的なモデルを示す。
【図６】神経変性地図を作るためのヒト磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像の処理を示す。
【図７】病気の個体からのＭＲＩ、パーセント神経変性（ＰＮＤ）および量的神経変性（ＱＮＤ）脳地図の例を示す。
【図８】若く無症候の脳、神経変性の症状が検出されない正常な高齢の脳、および重い神経変性の臨床症状を伴う高齢の脳、の脳地図を示す。
【図９−１】アルツハイマー病神経画像検査イニシアチブ（ＡＤＮＩ）画像のための退廃的な分析出力パラメータの平均プロットを示す。
【図９−２】アルツハイマー病神経画像検査イニシアチブ（ＡＤＮＩ）画像のための退廃的な分析出力パラメータの平均プロットを示す。
【図１０】アルツハイマー病（ＡＤ）の早期発見の評価をすべく縦断的研究のための集団分布を示す。
【図１１】集団分布から縦方向に集められたＭＲＩ画像の早期発見分析を示す。
【図１２】混合コホートの縦断的研究における異常の判定を示す。
【図１３】注解されたヒト脳区画環椎に対する被験体画像の記録またはアライメントを示す。
【図１４】本明細書に記載されたシステム及び方法を用いた、様々な脳領域のためのＡＤＮＩデータセットにおける診断の最適化された単一領域予測精度を示す。
【図１５】脳全体、小脳、視床、後帯状、楔前部、および海馬に関する、様々な年齢の被験体にわたるＰＮＤ測定分布を示す。
【図１６】嗅内皮質、基底核、頭頂葉、後頭葉、前前頭皮質および前運動皮質に関する、様々な年齢の被験体にわたるＰＮＤ測定分布を示す。
【図１７】中心前回、中心後回、側頭葉、中心傍小葉、嗅球および前‐中部帯状束に関する、様々な年齢の被験体にわたるＰＮＤ測定分布を示す。
【図１８】機械学習を用いた到達可能なＡＤの診断基準を示す。
【図１９】ＡＤＮＩ被験体スキャンための全能スコア（ＷＢＳ）の分布を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
本発明の様々な実施形態が本明細書中に示され記述された一方、そのような実施形態が一例としてしか提供されていないことは当業者にとって明白だろう。多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到されることもある。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、利用されることもあることを理解されたい。
【００５３】
そのような開示はそのような範囲中のすべての起こり得るサブ範囲のほか、値が範囲と記載される場合、特定の数値あるいは特定のサブ範囲が明らかに述べられているかどうかに関係なく、そのような範囲内に属する特定の数的な値の開示を含むことが理解される。
【００５４】
本明細書に使用されるように、用語「被験体」は概して哺乳類の種（例えばヒト）または鳥類の種（例えば鳥）などの動物または植物などの他の有機体を指す。被験体は、脊椎動物、哺乳類、マウス、霊長類、サルまたはヒトであってもよい。動物は限定されないが、家畜、競技動物およびペットを含んでもよい。被験体は、健康か無症候の個体、または障害（例えば神経異常）或いは障害に対する疾病素質を有している或いはその疑いのある個体、または治療の必要性或いその必要性のある疑いがある個体であってもよい。被験体は患者であってもよい。
【００５５】
本明細書に使用されるように、用語「脳領域」（また「脳の領域（ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｂｒａｉｎ）」または「脳の領域（ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ）」と呼ばれる）は、概して脳のあらゆるサブ構造を指す。脳領域は、前脳（前脳部（ｆｏｒｅｂｒａｉｎ））のサブ領域または全体、または中脳（ｍｉｄｂｒａｉｎ）のサブ領域または全体、或いは菱脳（ｈｉｎｄｂｒａｉｎ）のサブ領域または全体であってもよい。脳領域は延髄であってもよい。脳領域は延髄ピラミッド、オリーブ体、下オリーブ核、吻側延髄腹外側野、延髄尾側腹外側部、孤束核、呼吸中枢、背側呼吸群、腹側呼吸群、プレベツィンガーコンプレックス（ｐｒｅ−Ｂｏｔｚｉｎｇｅｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、ベツィンガーコンプレックス（Ｂｏｔｚｉｎｇｅｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、レトロトラペゾイド核、顔面神経核後核、疑核後核  、ｎｕｃｌｅｕｓ  ｐａｒａａｍｂｉｇｕｕｓ、正中傍網様核、前巨細胞性網様核、顔面周囲、楔状束核、薄束核、舌下神経周囲核、介在核、舌下神経前位核、舌下の核（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ  ｎｕｃｌｅｕｓ）、最後野、骨髄の脳神経核、下唾液核、疑核、迷走神経の背核、または舌下神経核であってもよい。脳領域は脳橋であってもよい。脳領域は脳橋の核、脳橋の脳神経核、三叉神経の知覚の核の脳橋の核、三叉神経のための運動核、外転神経核、前庭蝸牛核、上唾液核、脳橋の被蓋、脳橋の排尿中枢（バリントンの核）、青斑核、脚橋被蓋核、背外側被蓋核、被蓋の橋網様体、傍小脳脚の領域、内側の傍小脳脚の核、側面の傍小脳脚の核、下位傍小脳脚（ｓｕｂｐａｒａｂｒａｃｈｉａｌ）の核（ケリカー＝布施核）、橋呼吸性群（ｐｏｎｔｉｎｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｇｒｏｕｐ）、上オリーブ複合体、橋部傍正中網様体、小細胞性網様核、尾側橋網様核、台形体内側核、小脳脚、上小脳脚、中央の小脳脚、または下小脳脚であってもよい。脳領域は小脳であってもよい。脳領域は、小脳の虫部、小脳半球、前葉、後葉、片葉小節葉、中位核、球状核、栓状核または歯状核であってもよい。脳領域は中脳（ｍｅｓｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ）であってもよい。脳領域は蓋であってもよい。脳領域は四丘体、下丘または上丘であってもよい。脳領域は視蓋前域であってもよい。脳領域は被蓋であってもよい。脳領域は、中脳水道周囲灰白質、内側縦束吻側間質核、中脳網様体、背側縫線核、赤核、腹側被蓋野、色素含有性結合腕傍核、黒質傍核、吻側内側被蓋核、尾部の線上核  （ｃａｕｄａｌ  ｌｉｎｅａｒ  ｎｕｃｌｅｕｓ）、吻側の線上縫線核（ｒｏｓｔｒａｌ  ｌｉｎｅａｒ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｐｈｅ）、束間核、黒質、緻密部、網様部または脚間核であってもよい。脳領域は大脳脚であってもよい。脳領域は大脳脚枝であってもよい。脳領域は中脳の脳神経核であってもよい。脳領域は動眼神経核、エーディンガーヴェストファル核または滑車神経核であってもよい。脳領域は中脳管（シルビウス水道）であってもよい。脳領域は前脳（前脳）であってもよい。脳領域は間脳であってもよい。脳領域は視床上部であってもよい。脳領域は、松果体、手綱核、髄条またはひも視床であってもよい。脳領域は第三脳室であってもよい。脳領域は第四脳室であってもよい。脳領域は側脳室であってもよい。脳領域は交連下器官であってもよい。脳領域は視床であってもよい。脳領域は、前腹側核、背側前核、前内側核、内側核群、背内側核、正中核群、紐傍核、結合核、菱形核、中心傍核、中心核、束傍核、中心傍核、髄板内核、内側中心核、後外側核群、背外側核、後外側核、視床枕、腹側核群、前腹側核、外側腹側核、後腹側核、後外側腹側核、後内側腹側核、視床後部、内側膝状体、外側膝状体または網様核であってもよい。脳領域は視床下部であってもよい。脳領域は、前視床下部、前視床下部の内側の領域、前方中央部視索前野、内側視索前核、視交叉上核、傍室核、視索上核、視床下部前核、前視床下部の側域、前部の側面の視索前野、外側核の前部、視索上核、正中視索前核、脳室周囲視索前域核、隆起視床下部（ｔｕｂｅｒａｌ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ）、隆起視床下部の内側の領域、視床下部背内側核、腹内側核、弓状核、隆起視床下部の側域、外側核の隆起部、外側隆起核、後部視床下部、後部視床下部の内側の領域、乳頭核、後核、後部視床下部の側域、外側核の後部、視神経交叉、脳弓下器官、周室核、下垂体柄、灰白隆起、隆起核、あるいは隆起乳頭体核であってもよい。脳領域は視床腹部であってもよい。脳領域は視床下核または不確帯であってもよい。脳領域は下垂体であってもよい。脳領域は神経性脳下垂体、中間神経（中葉）または腺性下垂体であってもよい。脳領域は大脳（端脳）であってもよい。脳領域は白質、半卵円中心、放射冠、内包、外包、極包、皮質下の大脳、海馬（内側の側頭葉）、歯状回、アンモン角、アンモン角領域１、アンモン角領域２、アンモン角領域３、アンモン角領域４、扁桃（辺縁葉）、扁桃の中心核、扁桃の内側核、扁桃の皮質核、扁桃の基底内側核、扁桃の外側核、扁桃の基底外側核、分界条、分界条の床核、前障、基底核、線条体、背側線条体（新線条体）、被殻、尾状核、腹側線条体、側坐核、嗅結節、淡蒼球、視床下核、前脳基底核、前有孔質、無名質、核基底層、ブローカ対角帯、中隔核、内側中隔核、終板、あるいは終板の管腔器官であってもよい。脳領域は嗅脳（旧外套）であってもよい。脳領域は、嗅球、嗅索、前嗅核、梨状皮質、前交連、鉤または扁桃体周囲皮質であってもよい。脳領域は大脳皮質（新皮質）であってもよい。脳領域は、前頭葉、前頭葉皮質、一次運動野（中心前回）、補足運動野、運動前野、前頭前野、前頭眼窩野、背外側前頭前野、前頭葉回、上前頭回、中前頭回、下前頭回、中心傍小葉、ブロードマン領野４、ブロードマン領野６、ブロードマン領野８、ブロードマン領野９、ブロードマン領野１０、ブロードマン領野１１、ブロードマン領野１２、ブロードマン領野２４、ブロードマン領野２５、ブロードマン領野３２、ブロードマン領野３３、ブロードマン領野４４、ブロードマン領野４５、ブロードマン領野４６、ブロードマン領野４７、頭頂葉、頭頂葉皮質、一次体性感覚野、二次体性感覚野、後頭頂葉、頭頂葉回、中心後回、楔前部、後帯状皮質、ブロードマン領野１、ブロードマン領野２、ブロードマン領野３、ブロードマン領野５、ブロードマン領野７、ブロードマン領野２３、ブロードマン領野２６、ブロードマン領野２９、ブロードマン領野３１、ブロードマン領野３９、ブロー���マン領野４０、後頭葉、後頭葉皮質、一次視覚皮質、二次視覚皮質、三次視覚野、四次視覚野、背側正中領域、中央側頭視覚野、後頭葉回、外側後頭回、楔部、ブロードマン領野１７、ブロードマン領野１８、ブロードマン領野１９、側頭葉、側頭葉皮質、一次聴覚野、二次聴覚野、下側頭葉、下側頭葉後部、側頭葉回、上側頭回、中側頭回、下側頭回、嗅内皮質、嗅周野、海馬傍回、紡錘状回、ブロードマン領野２０、ブロードマン領野２１、ブロードマン領野２２、ブロードマン領野２７、ブロードマン領野３４、ブロードマン領野３５、ブロードマン領野３６、ブロードマン領野３７、ブロードマン領野３８、ブロードマン領野４１、ブロードマン領野４２、中上側頭野、島皮質、帯状皮質、前帯状皮質、脳梁膨大後部皮質、灰白層、ブロードマン領野２３、ブロードマン領野２４、ブロードマン領野２６、ブロードマン領野２９、ブロードマン領野３０、ブロードマン領野３１またはブロードマン領野３２、であってもよい。脳領域は神経経路であってもよい。脳領域は、上縦束、弓状束、穿孔剤経路、視床皮質の放射、脳梁、前交連、視床間橋、後交連、手綱交連、円蓋、乳頭被蓋束、大脳脚、内側前脳束、内側縦束、ミオクローヌス三角形、主なドーパミン作動性経路、中脳皮質神経路、中脳辺縁系神経路、黒質線条体神経路、漏斗下垂体神経路、セロトニン経路、縫線核、ノルエピネフリン経路、青斑核、エピネフリン経路、グルタメート経路またはアセチルコリン経路であってもよい。脳領域は下行線維であってもよい。脳領域は錐体外路系かもしれない、錐体路、皮質脊髄路、外側皮質脊髄路、前皮質脊髄路、皮質橋線維、前頭橋線維の側頭橋線維、皮質延髄路、皮質中脳髄路、被蓋脊髄路、間質核脊髄路、赤核脊髄路、赤核オリーブ路、オリーブ小脳路、オリーブ脊髄路、前庭脊髄路、外側前庭脊髄路、内側前庭脊髄路、網様体脊髄路、外側縫線核脊髄路、アルファ系、あるいはガンマ系であってもよい。脳領域は体性感覚であってもよい。脳領域は、後角、内側毛帯経路、薄束、楔状束、内側毛帯、脊髄視床路、外側脊髄視床路、前脊髄視床路、脊髄中脳路、脊髄小脳路、脊髄オリーブ路または脊髄網様体路であってもよい。脳領域は視覚系であってもよい。脳領域は視索または視放線であってもよい。脳領域は聴覚系であってもよい。脳領域は小菱形骨体であってもよい。脳領域は外側絨帯であってもよい。脳領域は脳幹であってもよい。脳領域は、脳神経、終神経、嗅神経、視神経、動眼神経、滑車神経、三叉神経、外転神経、顔面神経、内耳神経、舌咽神経、迷走神経、副神経または舌下神経、であってもよい。脳領域は神経血管性のシステムである場合がある。脳領域は中大脳動脈、後大脳動脈、前大脳動脈、椎骨動脈、脳底動脈、ウイリス環、グリンパティック系、静脈系、あるいは脳室周囲器官、であってもよい。脳領域は、髄膜の覆い、硬膜、クモ膜、軟膜、硬膜上腔、硬膜下腔、クモ膜下腔、クモ膜の中隔、上槽、終板槽、交叉槽、脚間槽、橋槽、大槽または脊髄クモ膜下腔、であってもよい。脳領域は、あらゆる１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９０���、１，０００または１，０００より多くの本明細書に記載された脳領域を含んでもよい。脳領域は、前述の値のうちのいずれか２つによって定められた範囲内にある脳領域の多くを含む場合がある。
【００５６】
本明細書に使用されるように、用語「組織」は概して生体組織を指す。生体組織は被験体由来である場合がある。
【００５７】
本明細書に使用されるように、用語「ボクセル」は概して立体の内の単位体積を指す。ボクセルは、生体組織の体積等の所与の三次元体積に相当する場合がある。生体組織のコンテキストにおいて、ボクセルは、組織または組織の一部分の単位体積を表わす場合がある。例えば、脳において、ボクセルは、脳の単位体積を表わす場合がある。そのような単位体積はユーザによって生成されてもよい；例えば、ユーザはＭＲＩパルスシーケンスの１つ以上のパラメータの選択により、単位体積を生成する場合がある。場合によっては、そのような単位体積は組織の生物学的単位に関し得る。例えば、脳のコンテキスト中のボクセルは、ニューロン、ニューロンの群、１つ以上の脳領域、または１つ以上の脳領域の１つ以上の部分に相当する場合がある。ボクセルは、キューブまたは直角プリズム等の直線的な形状を取ってもよい。ボクセルは第１の線寸法、第２の線寸法、及び第３の線寸法のあらゆる組み合わせによって定められる場合がある。第１の線寸法は、多くて１０μｍ、多くて２０μｍ、多くて５０μｍ、多くて１００μｍ、多くて２００μｍ、多くて５００μｍ、多くて１ｍｍ、多くて２ｍｍ、多くて５ｍｍ、または多くて１０ｍｍであり得る。第１の線寸法は、前述の値のいずれか２つによって定められた範囲内にある値を有する場合がある。第２の線寸法は、多くて１０μｍ、多くて２０μｍ、多くて５０μｍ、多くて１００μｍ、多くて２００μｍ、多くて５００μｍ、多くて１つのｍｍ、多くて２ｍｍ、多くて５ｍｍ、または多くて１０ｍｍであり得る。第２の線寸法は、前述の値のいずれか２つによって定められた範囲内にある値を有する場合がある。第３の線寸法は、多くて１０μｍ、多くて２０μｍ、多くて５０μｍ、多くて１００μｍ、多くて２００μｍ、多くて５００μｍ、多くて１つのｍｍ、多くて２ｍｍ、多くて５ｍｍ、または多くて１０ｍｍであり得る。第３の線寸法は、前述の値のいずれか２つによって定められた範囲内にある値を有する場合がある。
【００５８】
＜組織の状態を判定する方法＞
一つの態様において、本開示は脳組織の障害状態等の組織の状態を判定するための方法を提供する。被験体の身体の一部分における組織の障害状態を判定する方法は、組織の少なくとも１つの磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを得ることを含む場合がある。ＭＲＩ画像は、複数のボクセルを含む。複数のボクセルの１つのボクセルは、被験体の組織に関連し、およびＭＲＩデータにおいて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む場合がある。
【００５９】
次に、複数のボクセルの１つのボクセルについては、１つ以上のコンピュータプロセッサが、ボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために使用されてもよい。１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは、ボクセルにて１つ以上の微細構造モデルから生成されてもよい。
【００６０】
次に、複数のボクセルの１つのボクセルについて、診断モデルは１つ以上の微細構造モデルから選ばれてもよい。診断モデルは、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと、診断モデルに関連した１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を使用して選択されてもよい。複数のボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために診断モデルを使用してもよい。
【００６１】
本開示の方法は被験体の脳組織の障害状態を判定するために使用されてもよい。被検体の脳組織の障害状態を判定するための方法は、脳の少なくとも１つのＭＲＩ画像であって、上記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、被験体の脳の脳組織に関係し及びＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む上記複数のボクセルの１つのボクセル、を含む磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）データを得ることを含む場合がある。次に、複数ボクセルのボクセルについては、１つ以上のコンピュータプロセッサが、ボクセルについて１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために使用されてもよい。１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは、ボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成されてもよい。複数ボクセルのボクセルについて、診断モデルは１つ以上の微細構造モデルから選ばれてもよい。診断モデルは、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと、診断モデルに関連した１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たしてもよい。次に、複数のボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために診断モデルが使用されてもよい。
【００６２】
図に対しての言及がここでなされるが、全体にわたって同様の数字は同様の部分を指す。
そこでの図及び要素は必ずしも正寸でないことが認識される。
【００６３】
図１は、被験体の脳内の脳組織の神経異常状態を判定するための方法（１００）を示す。
【００６４】
第１の動作（１１０）において、該方法は磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）データを得る工程を含んでもよい。ＭＲＩデータは、少なくとも１つの被験体から得られたＭＲＩデータを含んでもよい。ＭＲＩデータは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１，０００、少なくとも２，０００、少なくとも５，０００、少なくとも１０，０００、少なくとも２０，０００、少なくとも５０，０００、少なくとも１００，０００、少なくとも２００，０００、少なくとも５００，０００または少なくとも１，０００，０００の被験体から得られたＭＲＩデータを含む場合がある。ＭＲＩデータは、前述のいずれか２つによって定められた範囲内にあるいくつもの被検体から得られた、ＭＲＩデータを含む場合がある。ＭＲＩデータは少なくとも１つのＭＲＩ画像を含んでもよい。ＭＲＩデータは、少なくとも１つの、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１，０００、少なくとも２，０００、少なくとも５，０００、少なくとも１０，０００、少なくとも２０，０００、少なくとも５０，０００、少なくとも１００，０００、少なくとも２００，０００、少なくとも５００，０００または少なくとも１，０００，０００のＭＲＩ画像を含む場合がある。ＭＲＩデータは、前述の値のうちのいずれか２つによって定められた範囲内にある脳領域のいくつものＭＲＩ画像を含む場合がある。ＭＲＩデータは、複数の被験体の各被験体の各脳の単一のＭＲＩ画像を含んでもよい。あるいは、各被験体の各脳のＭＲＩデータは、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、または少なくとも１，０００の画像等、各被験体の各脳の複数のＭＲＩ画像を含む場合がある。複数の被験体の各被験体についての画像の数は、全被験体にわたって同じであってもよい。あるいは、各被験体についての画像の数は被験体にわたって異なってもよい。
【００６５】
ＭＲＩ画像の１つ以上は強調ＭＲＩ画像を含む場合がある。１つ以上のＭＲＩ画像は縦緩和時間（Ｔ１）−強調ＭＲＩ画像を含む場合がある。１つ以上のＴ１−強調ＭＲＩ画像は、Ｔ１−強調スピンエコーパルスシーケンス、Ｔ１−強調グラジェントエコーパルスシーケンス、常磁性造影剤（ガドリニウム等）で増強されたＴ１−強調パルスシーケンス、Ｔ１−強調フレアー法（Ｆｌｕｉｄ−Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ）（Ｔ１−ＦＬＡＩＲ）パルスシーケンス、脂肪抑制Ｔ１−強調パルスシーケンス、あるいはあらゆる他のＴ１−強調ＭＲＩパルスシーケンス等の、Ｔ１−強調ＭＲＩパルスシーケンスによって得られる場合がある。１つ以上のＭＲＩ画像は横緩和時間（Ｔ１）−強調ＭＲＩ画像を含む場合がある。１つ以上のＴ２−強調ＭＲＩ画像は、Ｔ２−強調スピンエコーパルスシーケンス、Ｔ２−強調グラジェントエコーパルスシーケンス、Ｔ２−強調フレアー法（Ｔ２−ＦＬＡＩＲ）パルスシーケンス、脂肪抑制Ｔ２−強調パルスシーケンス、Ｔ２−スターパルスシーケンス（ｓｔａｒ  ｐｕｌｓｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）またはあらゆる他のＴ２−強調ＭＲＩパルスシーケンス等の、Ｔ２−強調ＭＲＩパルスシーケンスによって得られる場合がある。１つ以上のＭＲＩ画像は拡散強調ＭＲＩ画像を含んでもよい。１つ以上の拡散強調ＭＲＩ画像は、拡散強調画像（ＤＷＩ）パルスシーケンス、拡散テンソル画像（ＤＴＩ）パルスシーケンス、または拡散尖度画像（ＤＫＩ）パルスシーケンス等のあらゆる拡散強調ＭＲＩパルスシーケンスによって得られる場合がある。１つ以上のＭＲＩ画像は陽子密度（ＰＤ）−強調ＭＲＩ画像を含む場合がある。１つ以上の陽子密度−強調ＭＲＩ画像は、脂肪抑制陽子密度−強調パルスシーケンス等のあらゆる陽子密度−強調ＭＲＩパルスシーケンスによって得られる場合がある。１つ以上のＭＲＩ画像は、みかけの拡散係数（ＡＤＣ）画像、平均拡散係数（ＭＤ）画像、軸方向の拡散係数（ＡｘＤ）画像、放射拡散係数（ＲＤ）画像、あるいは異方向性（ＦＡ）画像等の後処理拡散強調画像を含む場合がある。１つ以上の後処理拡散強調ＭＲＩ画像は、拡散強調画像（ＤＷＩ）パルスシーケンス、拡散テンソル画像（ＤＴＩ）パルスシーケンス、または拡散尖度画像（ＤＫＩ）パルスシーケンス等のあらゆる後処理拡散強調ＭＲＩパルスシーケンスによって得られる場合がある。１つ以上のＭＲＩ画像は、感受性−強調画像、スポイルドグラジェントエコー（ｓｐｏｉｌｅｄ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｅｃｈｏ）（ＳＰＧＲ）画像、ファストスポイルドグラジェントエコー（ｆａｓｔ  ｓｐｏｉｌｅｄ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｅｃｈｏ）（ＦＳＰＧＲ）画像、反転回復法スポイルドグラジェントエコー（ＩＲ＿ＳＰＧＲ）画像、磁化準備形高速グラディエントエコー（ＭＰ  ＲＡＧＥ）画像またはフレアー法（ＦＬＡＩＲ）画像を含む場合がある。１つ以上のＭＲＩ画像は、ナトリウム磁気共鳴（ナトリウムＭＲＩ）画像、感受性−強調画像（ＳＷＩ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）画像、磁気共鳴フィンガープリント法（ＭＲＦ）画像、例えば血中酸素濃度依存的（ＢＯＬＤ）画像または動脈スピンラベリング（ＡＳＬ）画像等の、機能的な磁気共鳴（ｆＭＲＩ���画像、を含む場合がある。
【００６６】
ＭＲＩ画像は各複数のボクセルを含む場合がある。各ボクセルは、１つ以上の被験体の１つ以上の脳の脳組織に関連する場合がある。各ボクセルは複数の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む場合がある。測定されたＭＲＩパラメータは測定されたＴ１時間、測定されたＴ２時間、測定された陽子密度、測定された拡散係数、測定された拡散係数、拡散の測定された異方向性比率、または測定された拡散尖度を含む場合がある。１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータは複数の測定されたＭＲＩパラメータを含む場合がある。例えば、測定されたＭＲＩパラメータは、測定されたＴ１時間及び測定されたＴ２時間、測定されたＴ１時間及び測定された拡散係数、測定されたＴ２時間及び測定された拡散係数、あるいは測定されたＴ１時間、測定されたＴ２時間、および測定された拡散係数を含む場合がある。各ボクセルについて測定されたＭＲＩパラメータの数は、全ボクセル、全画像または全被験体にわたって同じであってもよい。あるいは、各ボクセルについて測定されたＭＲＩパラメータの数はボクセル、画像または被験体にわたって異なってもよい。
【００６７】
第２の動作（１２０）において、該方法は、複数のボクセルの１つのボクセルについて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用することを含む場合がある。１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータは、１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータで処理されてもよい。
【００６８】
シミュレートされたＭＲＩパラメータはシミュレートされたＴ１時間、シミュレートされたＴ２時間、シミュレートされた陽子密度、シミュレートされた拡散係数、シミュレートされた拡散係数、シミュレートされた異方向性比率、またはシミュレートされた拡散尖度を含む場合がある。１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは複数のシミュレートされたＭＲＩパラメータを含む場合がある。例えば、シミュレートされたＭＲＩパラメータは、シミュレートされたＴ１時間及びシミュレートされたＴ２時間、シミュレートされたＴ１時間及びシミュレートされた拡散係数、シミュレートされたＴ２時間及びシミュレートされた拡散係数、あるいはシミュレートされたＴ１時間、シミュレートされたＴ２時間、およびシミュレートされた拡散係数を含む場合がある。各ボクセルについてシミュレートされたＭＲＩパラメータの数は全ボクセル、全画像または全被験体にわたって同じであってもよい。あるいは、各ボクセルについてシミュレートされたＭＲＩパラメータの数はボクセル、画像または被験体にわたって異なってもよい。各ボクセルについてシミュレートされたＭＲＩパラメータの数が各ボクセルについて測定されたＭＲＩパラメータの数と等しくなるように選択される場合がある。
【００６９】
１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは、ボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成されてもよい。微細構造モデルは、本明細書に記載されたボクセルの予測されたＭＲＩパラメータの１つ以上の計算を許可する１つ以上のパラメータに関する情報を含む場合がある。微細構造モデルは、ボクセル内の脳組織、ボクセル内の脳組織の細胞外の容量、ボクセル内の脳組織の間質腔内の細胞外の容量の分布、ボクセル内の脳組織を構成する細胞の嚢内領域内の細胞内の容量の分布、あるいは脳組織幾何学を構成する細胞の細胞内容量に関する情報を含む場合がある。
【００７０】
微細構造モデルは、ボクセル内の細胞密度、ボクセル内の細胞形、ボクセル内の細胞幾何学、ボクセル内のセルのサイズ、ボクセル内の細胞分布、ボクセル内の細胞間の間隔、ボクセル内の細胞外マトリックス均一性、ボクセル内の細胞組織の間にあるねじれ、ボクセル内の水対タンパク質の比率、ボクセル内の水対脂質の比率、水対ボクセル内の炭水化物の比率、ボクセル内のタンパク質対脂質の比率に、ボクセル内のタンパク質対炭水化物の比率、またはボクセル内の脂質対炭水化物の比率等の、１つ以上の微細構造モデルパラメータの測定された或いは予測された値を含む場合がある。
【００７１】
１つ以上の微細構造モデルは、所与のボクセルが位置する脳領域の情報によって通知される場合がある。例えば、脳の特定の領域に関連したボクセルに対する微細構造モデルパラメータの値は、所与の領域内のパラメータの実験的に判定された値に基づいて決められる場合がある。或いはまたは組み合わせにおいて、脳の特定の領域に関連したボクセルに対する微細構造モデルパラメータの値は、所与の領域内のパラメータの値の実験的な予測に基づいて決められる場合がある。このように、１つ以上の微細構造モデルパラメータはボクセルが関連する脳領域に従属する場合があり、また微細構造モデルパラメータは脳の異なる領域に関連した他のボクセルによって異なる場合がある。
【００７２】
１つ以上の微細構造モデルは１つ以上の微細構造モデルライブラリから選択される場合がある。１つ以上の微細構造モデルライブラリの各々は少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、少なくとも１，０００、少なくとも２，０００、少なくとも５，０００、少なくとも１０，０００、少なくとも２０，０００、少なくとも５０，０００、少なくとも１００，０００、少なくとも２００，０００、少なくとも５００，０００、または少なくとも１，０００，０００の微細構造モデルを含んでもよい。１つ以上の微細構造モデルライブラリの各々は、前述の値のうちのいずれか２つによって定められた範囲内にある、微細構造モデルの数を含む場合がある。異なる微細構造モデルライブラリはボクセルが関連する脳領域に基づいた所与のボクセルについて１つ以上の微細構造モデルを選ぶのに使用されてもよい。１つ以上の微細構造モデルライブラリは本明細書に記載された方法（２００）を使用して構築されてもよい。
【００７３】
動作（１２０）は、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するための１つの以上のコンピュータプロセッサ、あるいは１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いた１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータの計算された関数または変換、あるいは１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータ間の目的関数の計算による１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータの計算された関数または変換、あるいは１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータ及び１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータの計算された関数または変換、あるいは１つ以上の微細構造モデルから生成された１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータの計算された関数または変換、を使用することを含んでもよい。目的関数はＬ１ノルム、Ｌ２ノルムまたは他の目的関数を含んでもよい。
【００７４】
目的関数は、測定されたＭＲＩパラメータとシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間で計算されたＬ１ノルム、あるいは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１０より多くの測定されたＭＲＩパラメータと２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１０より多くのシミュレートされたパラメータとの間で計算されたＬ１ノルム、をそれぞれ含んでもよい。例えば、目的関数は、測定されたＴ１時間とシミュレートされたＴ１時間との間で計算されたＬ１ノルム、測定されたＴ２時間とシミュレートされたＴ２時間との間で計算されたＬ１ノルム、測定された拡散係数とシミュレートされた拡散係数との間で計算されたＬ１ノルム、測定されたＴ１時間およびシミュレートされたＴ１時間と、測定されたＴ２時間およびシミュレートされたＴ２時間との間で計算されたＬ１ノルム、測定されたＴ１時間およびシミュレートされたＴ１時間と、測定された拡散係数およびシミュレートされた拡散係数との間で計算されたＬ１ノルム、測定されたＴ２時間およびシミュレートされたＴ２時間と、測定された拡散係数とシミュレートされた拡散係との間で計算されたＬ１ノルム、あるいは測定されたＴ１時間およびシミュレートされたＴ１時間と、測定されたＴ２時間およびシミュレートされたＴ２時間と、測定された拡散係数とシミュレートされた拡散係数との間で計算されたＬ１ノルム、を含んでもよい。
【００７５】
目的関数は、測定されたＭＲＩパラメータとシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間で計算されたＬ２ノルム、あるいはあらゆる２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１０より多くの測定されたＭＲＩパラメータとあらゆる２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１０より多くのシミュレートされたパラメータとの間で計算されたＬ２ノルム、をそれぞれ含んでもよい。例えば、目的関数は、測定されたＴ１時間とシミュレートされたＴ１時間との間で計算されたＬ２ノルム、測定されたＴ２時間とシミュレートされたＴ２時間との間で計算されたＬ２ノルム、測定された拡散係数とシミュレートされた拡散係数との間で計算されたＬ２ノルム、測定されたＴ１時間およびシミュレートされたＴ１時間と、測定されたＴ２時間およびシミュレートされたＴ２時間との間で計算されたＬ２ノルム、測定されたＴ１時間およびシミュレートされたＴ１時間と、測定された拡散係数およびシミュレートされた拡散係数との間で計算されたＬ２ノルム、測定されたＴ２時間およびシミュレートされたＴ２時間と、測定された拡散係数およびシミュレートされた拡散係数との間で計算されたＬ２ノルム、あるいは測定されたＴ１時間およびシミュレートされたＴ１時間と、測定されたＴ２時間およびシミュレートされたＴ２時間と、測定された拡散係数およびシミュレートされた拡散係数との間で計算されたＬ２ノルム、を含んでもよい。
【００７６】
目的関数は重み付きＬ１ノルム（ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｌ１  ｎｏｒｍ）または重み付きＬ２ノルム（ｗｅｉｇｈｔｅｄ  Ｌ２  ｎｏｒｍ）を含む場合がある。目的関数はマハラノビス距離を含む場合がある。目的関数は、単一のシミュレートされた微細構造モデルまたはシミュレートされた微細構造モデルの組み合わせに由来した明示的公式を含んでもよい。
【００７７】
動作（１３０）では、該方法は複数のボクセルの１つのボクセルについて１つ以上の微細構造モデルから１つ以上の診断モデルを選ぶことを含む場合がある。１つ以上の診断モデルは、１つ以上の微細構造モデルの各々のための目的関数の計算により選択される場合がある；目的関数は本明細書に記載されたあらゆる目的関数であってもよい。各微細構造モデルのための目的関数はしきい値に対して試験される場合があり、および所与の微細構造モデルのための目的関数がしきい値の一致を満たす場合、１つ以上の微細構造モデルは診断モデルとして選択される場合がある。場合によっては、１つの診断モデルが選択される場合がある（目的関数を最小限にする診断モデル等）。他の場合では、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０の診断モデルなどの複数の診断モデルが選択される場合がある（例えば、複数の微細構造モデルがしきい値の一致を満たす場合）。
【００７８】
動作（１４０）において、該方法は、複数のボクセルの１つのボクセルに関連した脳組織の障害状態を判定するために、１つ以上の診断モデルを使用する工程を含む場合がある。１つ以上の診断モデルは、診断モデルに関連した微細構造の情報に基づいて、健康な脳組織状態を示す場合がある。例えば、既知の健康な微細構造と類似する微細構造を持つ診断モデルは健康な脳組織状態を示す場合があり；あるいはまたは組み合わせにおいて、既知の病気の微細構造と相違する微細構造を持つ診断モデルは健康な脳組織状態を示す場合がある。１つ以上の診断モデルは、診断モデルに関連した微細構造の情報に再び基づいて、病気の脳組織状態を示す場合がある。例えば、既知の健康な微細構造と相違する微細構造を持つ診断モデルは病気の脳組織状態を示すことができ得；あるいはまたは組み合わせにおいて、既知の病気の微細構造と類似する微細構造を持つ診断モデルは病気の脳組織状態を示す場合がある。１つ以上の診断モデルは、所与のボクセルに関連した脳組織が健康な状態から病気の状態へと進行した程度に関係している、質的または量的な情報を含む場合がある。
【００７９】
複数の診断モデルの選択は、方法がボクセルに関連した脳組織の障害状態を正確に判定したかどうかについてのチェックとして役立つ場合がある。例えば、複数の診断モデルが互いと比較される場合がある。複数の診断モデルの大部分またはすべてが所与のボクセルについての健康な脳状態に関連する場合、これは、ボクセルに関連した脳組織が健康であると方法が正確に判定したという確信が絶大であることを与え得る。複数の診断モデルの大部分またはすべてが所与のボクセルについての病気の脳状態に関連する場合、これは、ボクセルに関連した脳組織を方法が病気であると正確に決定したという確信が絶大であることを与え得る。複数の診断モデルが、脳組織が健康あるいは病気の状態と関連しているかどうかについて一致していない場合、これは、ボクセルに関連した脳組織の障害状態を方法が正確に判定したという確信が不十分であることを与え得る。
【００８０】
方法（１００）は複数のボクセルの１つのボクセルに適用される場合がある。方法は複数のボクセルの追加のボクセルに適用される場合がある。例えば、動作（１２０）、（１３０）および（１４０）は、複数のボクセルの追加のボクセルについて１回以上繰り返される場合がある。方法は複数のボクセルの全ての他のボクセルに適用される場合がある。例えば、動作（１２０）、（１３０）および（１４０）は、複数のボクセルの全ての他のボクセルについて１回以上繰り返される場合がある。方法は、脳の特定の領域に関連した全てのボクセルに適用される場合がある。例えば、動作（１２０）、（１３０）および（１４０）は、脳の特定の領域に関連した全てのボクセルについて１回以上繰り返される場合がある。方法は、脳の全てに関連した全てのボクセルに適用される場合がある。例えば、動作（１２０）、（１３０）および（１４０）は、脳の全てに関連した全てのボクセルについて１回以上繰り返される場合がある。方法は複数のＭＲＩ画像に適用される場合がある。例えば、動作（１１０）、（１２０）、（１３０）および（１４０）は、複数のＭＲＩ画像のために１回以上繰り返される場合がある。複数のＭＲＩ画像の各ＭＲＩ画像は複数の脳から選ばれた脳に関連する場合がある。複数の脳の各脳は複数の被験体から選ばれた被験体に関連する場合がある。
【００８１】
図２は微細構造モデルライブラリを構築するための方法（２００）を示す。
【００８２】
第１の動作（２１０）において、方法は、障害に関連しない脳状態に対応する第１の微細構造モデルを作り出す工程を含む場合がある。
【００８３】
第２の動作（２２０）において、方法は、第１の微細構造モデルを摂動に反復的に曝す工程を含む場合がある。各反復は追加の摂動された微細構造モデルを生産する場合がある。第１の微細構造モデルは、ボクセルに関連した脳領域の情報に基づいて選択される場合がある。例えば、本明細書に記載されるように、第１の微細構造モデルは、所与のボクセルが位置する脳領域の情報によって通知される場合がある。
【００８４】
第１の微細構造モデルは、少なくとも１００の摂動された微細構造モデル、少なくとも２００の摂動された微細構造モデル、少なくとも５００の摂動された微細構造モデル、少なくとも１，０００の摂動された微細構造モデル、少なくとも２，０００の摂動された微細構造モデル、少なくとも５，０００の摂動された微細構造モデル、少なくとも１０，０００の摂動された微細構造モデル、少なくとも２０，０００の摂動された微細構造モデル、少なくとも５０，０００の摂動された微細構造モデル、少なくとも１００，０００の摂動された微細構造モデル、少なくとも２００，０００の摂動された微細構造モデル、少なくとも５００，０００の摂動された微細構造モデル、または少なくとも１，０００，０００の摂動された微細構造モデルを生成するために、少なくとも１００の反復、少なくとも２００の反復、少なくとも５００の反復、少なくとも１，０００の反復、少なくとも２，０００の反復、少なくとも５，０００の反復、少なくとも１０，０００の反復、少なくとも２０，０００の反復、少なくとも５０，０００の反復、少なくとも１００，０００の反復、少なくとも２００，０００の反復、少なくとも５００，０００の反復、または少なくとも１，０００，０００の反復に、それぞれに曝される場合がある。第１の微細構造モデルは、前述の値のいずれか２つによって定められた範囲内にある摂動された微細構造モデルの数を発生させるために、前述の値のいずれか２つによって定められた範囲内にある反復の数に曝される場合がある。
【００８５】
各反復は、第１の微細構造モデルまたは第１の微細構造モデルの後続の変更された反復の１つ以上のパラメータを変更する１以上の動作を含むことができる。１つ以上の動作は、細胞を枯渇させること、細胞形態または分布を変更すること、細胞内または組織細胞の間にある物理化学組成または分布を変更すること、細胞外マトリックス組成または分布を変更すること、あるいは細胞間の間隔を変更することを含み得る。各反復は、モンテカルロ法などの確率的な手順を含んでもよい。
【００８６】
本明細書で提供される方法（１００）または（２００）に基づいて、多くの変形、変更、および適合が可能である。例えば、方法（１００）または（２００）の動作の順序は変更することができ、一部の動作は削除され、一部の動作は重複し、およびさらなる動作が必要に応じて加えられる。一部の動作は連続して行なわれてもよい。一部の動作は平行して行なわれてもよい。一部の動作は一度に行なわれてもよい。一部の動作は１回より多く行なわれてもよい。一部の動作はサブ動作を含んでもよい。一部の動作は自動化されてもよく、および一部の動作は手動であってもよい。
【００８７】
本明細書に記載される方法（１００）または（２００）は、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上の任意の精度で、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために使用され得る。方法は、前述の値の任意の２つによって定義される範囲内の精度で、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために使用されてもよい。
【００８８】
本開示の方法は、約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上の精度で、脳の特定領域に関連する脳組織にわたって障害状態を判定するために使用され得る。方法は、前述の値の任意の２つによって定義される範囲内の精度で、脳の特定領域に関連する脳組織にわたって障害状態を判定するために使用されてもよい。
【００８９】
本開示の方法は、約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上の精度で、被験体の脳全体に関連する脳組織にわたって障害状態を判定するために使用され得る。方法は、前述の値の任意の２つによって定義される範囲内の精度で、被験体の脳全体に関連する脳組織にわたって障害状態を判定するために使用されてもよい。
【００９０】
本開示方法は、約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上の精度で、複数の被験体に関連する脳組織にわたって障害状態を判定するために使用され得る。方法は、前述の値の任意の２つによって定義される範囲内の精度で、複数の被験体に関連する脳組織にわたって障害状態を判定するために使用されてもよい。
【００９１】
本開示の方法は、非神経変性障害を診断するために使用され得る。非神経変性障害は、原発性腫瘍、転移性新生物、発作性障害、限局性皮質異形成を伴う発作性障害、脱髄性障害（多発性硬化症など）、非神経変性の脳症（高血圧性脳障害、虚血性脳障害、代謝性脳症、または感染性の脳症など）、脳血管障害（脳卒中または一過性脳乏血発作など）、または精神障害（統合失調症、分裂病様障害、自閉症、自閉症障害、抑うつ、双極性障害、または強迫障害など）であり得る。
【００９２】
本開示の方法は、神経変性障害を診断するために使用され得る。場合によっては、方法は、神経変性障害に関連する症状が出現する少なくとも５年、少なくとも１０年、少なくとも１５年、または少なくとも２０年前に神経変性障害を診断するために使用され得る。方法は、神経変性障害に関連する症状が出現する前の、前述の値の任意の２つによって定義される範囲内の期間に、神経変性障害を診断するために使用され得る。神経変性障害は、アルツハイマー病、非アルツハイマー痴呆障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群障害、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症など）、ハンチントン病、ハンチントン病のような症候群、伝達性海綿状脳症、慢性の外傷性脳障害、タウオパシー（ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、またはニーマン・ピック病など）、あるいは任意の他の神経変性障害であり得る。
【００９３】
本開示の方法は、１つ以上の脳地図を構築する工程をさらに含んでもよい。１つ以上の脳地図は、複数のボクセルの各ボクセルに関連する脳組織の神経変性の障害状態を示すことができる。該方法は、ユーザの電子デバイスのグラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）上に、１つ以上の脳地図を表示することができる。
【００９４】
１つ以上の脳地図は、質的異常地図（質的神経変性地図など）を含んでもよい。質的異常地図は、複数のボクセルの各ボクセルについて、所与のボクセルに関連する脳組織が脳障害（神経変性障害など）に一致する微細構造を表示するか否かを示すことができる。質的異常地図はバイナリ地図であってもよく、各ボクセルは、質的異常地図上で同じ色（灰色または赤など）で表示される脳障害に一致する微細構造を割り当てられる。所与のボクセルが脳障害に一致する微細構造を表示するか否かの判定は、しきい値化処理に依存し得る。例えば、質的神経変性地図は、ボクセルに関連する微細構造神経変性のあるしきい値レベルを表示する場合、所与のボクセルは神経変性障害を示すことを示すだけであってもよい。しきい値化処理は、質的神経変性地図のビュアーが最小の神経変性を無視し、代わりに、脳のより重度に損なわれた領域にビュアー自身の注意をより著しく集めることを可能にし得る。質的異常地図は、脳障害（神経変性障害など）に一致する組織微細構造を表示する被験体の脳のパーセンテージ（または被験体の脳の領域）を示すパーセント異常地図（パーセント神経変性（ＰＮＤ）地図など）であってもよい。
【００９５】
質的異常地図は、複数の脳領域の各脳領域について、所与の脳領域に関連する脳組織が脳障害（神経変性障害など）に一致する微細構造を表示するか否かを示すことができる。質的異常地図はバイナリ地図であってもよく、各脳領域は、質的異常地図上に同じ色（灰色または赤など）で表示される脳障害に一致する微細構造を割り当てられ得る。所与の脳領域が、脳障害に一致する微細構造を表示するか否かの判定は、しきい値化処理に依存し得る。例えば、質的神経変性地図は、脳領域に関連する微細構造が神経変性のしきい値レベルを表示する場合、所与の脳領域が神経変性障害を表示することを示すだけであってもよい。しきい値化処理は、質的神経変性地図のビュアーが最小の神経変性を無視し、代わりに、脳のより重度に損なわれた領域にビュアー自身の注意をより著しく集めることを可能にし得る。
【００９６】
代替的にまたは組み合わせて、１つ以上の脳地図は、量的神経変性（ＱＮＤ）地図などの量的異常地図を含んでもよい。
【００９７】
ＱＮＤ地図は、所与のボクセルに関連する脳組織が、複数のボクセルの各ボクセルについて、神経変性障害に一致する微細構造を表示する程度を示すことができる。所与のボクセルに関連する脳組織が、脳障害に一致する微細構造を表示する程度の判定は、しきい値化処理に依存し得る。ＱＮＤ地図は連続的な地図であってもよく、各ボクセルは、色で表示された神経変性障害に一致する微細構造を割り当てられ、その色は、所与のボクセルにおける脳組織がＱＮＤ地図上の神経変性障害によって損傷した程度を表す。例えば、ＱＮＤ地図は、所与のボクセルにおける脳組織が神経変性障害によって損傷した程度に基づいて、１つの色（青など）で表示される神経変性の証拠をほとんど示さない脳組織に関連するボクセル、別の色（赤など）で表示される広範な神経変性の証拠を示す脳組織に関連するボクセル、および他の色（黄色またはオレンジなど）で表示される中間の神経変性の証拠を示す脳組織に関連するボクセルを表示することができる。あるいは、各ボクセルが神経変性障害によって損傷した程度を表わすために、ＱＮＤ地図は単一色の勾配を使用することができる。ＱＮＤ地図は、神経変性障害によって損傷していないボクセルにおける正常変化の程度を表すために、単一色（灰色など）の階調度を使用することができる。ＱＮＤ地図は任意の配色を使用することができる。
【００９８】
ＱＮＤ地図は、複数の脳領域の各脳領域について、所与の脳領域に関連する脳組織が神経変性障害に一致する微細構造を表示する程度を表すことができる。所与の脳領域に関連する脳組織が脳障害に一致する微細構造を表示する程度の判定は、しきい値化処理に依存し得る。ＱＮＤ地図は連続的な地図であってもよく、各脳領域は、色で表示された神経変性障害に一致する微細構造を割り当てられ、その色は所与の脳領域における脳組織がＱＮＤ地図上の神経変性障害によって損傷した程度を示す。例えば、ＱＮＤ地図は、所与の脳領域において脳組織が神経変性障害によって損傷した程度に基づいて、１つの色（青など）で表示される神経変性の証拠を示さない脳組織に関連する脳領域、別の色（赤など）で表示される広範な神経変性の証拠を示す脳組織に関連する脳領域、および他の色（黄色またはオレンジなど）で表示される中間の神経変性の証拠を示す脳組織に関連する脳領域を表示することができる。あるいは、ＱＮＤ地図は、各々脳領域が神経変性障害によって損傷した程度を表すために、単一色の階調度を使用することができる。ＱＮＤ地図は、神経変性障害によって損傷した脳領域における正常変化の程度を表わすために、単一色（灰色など）の勾配を使用することができる。ＱＮＤ地図は任意の配色を使用することができる。
【００９９】
本開示の方法は、１つ以上のデータテーブルを構築する工程をさらに含み得る。１つ以上のデータテーブルは、複数のボクセルの各ボクセルに関連する脳組織の神経変性の障害状態を示すことができる。各ボクセルに関連する脳組織の神経変性障害の状態は、量的神経変性（ＱＮＤ）スコアによって表わされ得る。代替的にまたは組み合わせて、１つ以上のデータテーブルは、脳の１つ以上の領域に関連する脳組織の神経変性障害の状態を示すことができる。各領域に関連する脳組織の神経変性障害の状態は、パーセント神経変性（ＰＮＤ）スコアおよび／または、量的神経変性（ＱＮＤ）スコアおよび／または、任意の他の代表的な独立スコアあるいは合成スコアによって表わされ得る。１つ以上のデータテーブルは、脳全体の神経変性障害の状態を示すことができる。脳全体の神経変性障害の状態は、パーセント神経変性（ＰＮＤ）スコアおよび／または量的神経変性（ＱＮＤ）スコア、および／または任意の他の代表的な独立スコアあるいは合成スコアによって表されることができる。ＰＮＤスコアは、脳障害（神経変性障害など）に一致する組織微細構造を表示する、被験体の脳の割合（または被験体の脳の領域の割合）を示すことができる。ＱＮＤスコアは、所与のボクセル、または被験体の脳の所与の領域、あるいは被験体の脳全体に関連する脳組織が、脳障害（神経変性障害など）に一致する組織微細構造を表示する程度を示すことができる。
【０１００】
本明細書に記載される他の代表的な独立スコアまたは合成スコアは、所与のボクセル、複数のボクセル、１つの領域、複数の領域、または脳全体について複数の尺度の数学的な組み合わせを含むことができる。例えば、合成スコアは、ＰＮＤおよびＱＮＤの産物などの１つの領域尺度を超える数学的演算を含む、概算の神経変性スコア（ＥＮＤスコア）であってもよい。数学的演算は、ＰＮＤとＱＮＤのスコアを掛けて、その結果を１００で割ることを含み得る。他の代表的な独立スコアまたは合成スコアは、１つの脳の領域、複数の脳領域、または被験体の脳全体内で脳障害に一致する微細構造を表示するボクセルあるいは脳領域の不均質性、非対称性、またはクラスタリングなどの他のパラメータを計算することによって導き出すことができる。１つの被験体の脳または複数の被験体の所与のボクセル、複数のボクセル、脳の１つの領域、複数の領域が脳障害に一致する微細構造を表示するか否かの判定は、しきい値処理に依存し得る。他の代表的な独立スコアまたは合成スコアは、脳組織の健全状態に一致する微細構造を表示するボクセルまたは脳の領域の不均質性、非対称性、またはクラスタリングなどの他のパラメータを計算することによって導き出され得る。他の代表的な独立スコアまたは合成スコアは、脳全体のスコア（ＷＢＳ）であり得る。ＷＢＳは、被験体の脳全体が脳障害（神経変性障害など）に一致する組織微細構造を表示する程度を示すことができる。脳全体のスコアは実数によって表示されてもよい。同様に、ＰＮＤスコア、ＱＮＤスコア、および他の代表的な独立スコアまたは合成スコアは、実数で表示されてもよい。
【０１０１】
本開示の方法によって生成されたデータは、単独で、または本明細書に記載されるデータテーブルまたは本明細書に記載される脳地図と組み合わせて、神経変性障害の診断の精度を向上させるために機械学習方法を使用して分析されてもよい。機械学習方法は、様々な教師あり機械学習手法、様々な半教師あり機械学習手法、および／または様々な教師なし機械学習手法を含んでもよい。例えば、機械学習方法はオートエンコーダ、積層オートエンコーダ、ニューラルネット、畳み込みニューラルネット、交互決定木（ＡＤＴｒｅｅ）、決定株、機能的木（ＦＴ）、ロジスティックモデル木（ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｍｏｄｅｌ  ｔｒｅｅｓ）（ＬＭＴ）、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、線形識別子、因子分析、主成分分析、近傍成分分析、まばらなフィルタリング（ｓｐａｒｓｅ  ｆｉｌｔｅｒｉｎｇ）、確率的近傍埋め込み法、または他のいかなる機械学習アルゴリズム、あるいは統計的アルゴリズムを利用することができる。１つ以上のアルゴリズムがアンサンブル方法を生成するために一緒に使用されてもよく、ここで、アンサンブル方法は、偏りおよび／または分散を減少させるために、ブースティング（例えば、ＡｄａＢｏｏｓｔ、ＬＰＢｏｏｓｔ、ＴｏｔａｌＢｏｏｓｔ、ＢｒｏｗｎＢｏｏｓｔ、ＭａｄａＢｏｏｓｔ、ＬｏｇｉｔＢｏｏｓｔなど）などの機械学習アンサンブルメタアルゴリズムを使用して最適化されてもよい。機械学習分析は、例えば、Ｒ、Ｗｅｋａ、Ｐｙｔｈｏｎ（商標）、および／またはＭａｔｌａｂなどの様々なプログラミング言語およびプラットホームの１つ以上を使用して実行されてもよい。機械学習分析は、ＢｉｇＭＬなどの機械学習プラットホームを使用して行なわれてもよい。
【０１０２】
本開示の方法は、薬剤開発に情報を提供する（ｉｎｆｏｒｍ）ために使用されてもよい。例えば、方法は、神経変性障害のための薬剤介在の有効性を評価するために使用されてもよい。方法が、障害の最も初期段階の間に神経変性障害を診断することを可能にし得るため、該方法は、脳組織に最小の損害が生じており、かつ薬剤介在がより効果的であり得る場合に、神経変性障害の進行における非常に初期の段階で被験体のコホートにおいて薬剤を試験することを可能にし得る。方法は、薬剤の投与に続く神経変性の正確な追跡を可能にし得る。方法はさらに、単独でまたは従来の方法と組み合わせて、臨床試験のための患者をより正確に選定することを可能にし得る。例えば、方法は、神経変性の特定のレベルまたはパターンを表示する被験体だけが所与の臨床試験に含まれることを保証することができる。
【０１０３】
本開示の方法は、少なくとも２、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも５００、または少なくとも１，０００の時点など、複数の時点で脳障害（神経変性障害など）のモニタリングを可能にし得る。方法は、前述の値の任意の２つによって定義される範囲内のいくつかの時点について、脳障害のモニタリングを可能にし得る。複数の時点の各対は、複数の時間間隔によって分離されてもよい。例えば、時点の各対は、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも１０ヶ月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも５年、少なくとも１０年、少なくとも２０年、少なくとも５０年、または少なくとも１００年分離されてもよい。時点の各々は、前述の値の任意の２つによって定義される範囲内の期間によって分離されてもよい。この様式において、方法は、ある期間にわたって脳障害の発現または進行を追跡するために使用されてもよい。
【０１０４】
脳組織の障害状態の判定に関して本明細書に記載されているが、方法（１００）および（２００）などの本開示の方法およびシステムは、他の組織の状態（例えば、障害状態）を判定するために利用されてもよい。例えば、本開示の方法およびシステムは、脊髄組織、心臓組織、維管束組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、食道組織、胃組織、腸組織、膵臓組織、甲状腺組織、副腎組織、脾臓組織、リンパ組織、虫垂組織、乳房組織、膀胱組織、膣組織、卵巣組織、子宮組織、陰茎組織、睾丸組織、前立腺組織、骨格筋線維、皮膚、または頭部および頚部の非脳組織（頭蓋底の軟組織、眼、鼻、または耳などの顔の構造の組織、舌、口蓋垂、歯肉、または口蓋扁桃などの口腔の組織、あるいは咽頭後隙、傍咽頭腔、喉頭蓋、喉頭、または気管などの頚部の深層構造など）の障害状態を判定するために利用されてもよい。
【０１０５】
ＭＲＩ画像の分析に関して本明細書に記載されているが、方法（１００）および（２００）などの本開示の方法およびシステムは、他の医学イメージング法によって得られた画像を分析するために使用されてもよい。例えば、該方法は、Ｘ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）イメージング、単一光子放射形コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）イメージング、電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）イメージング、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）イメージング、超音波診断、またはそのような画像技術の任意の組み合わせを使用して得られた画像の分析を可能にし得る。
【０１０６】
図３は、被験体の脳における脳組織の障害状態を判定するシステム（３００）を示す。システムはデータベース（３１０）を含み得る。データベースは、本明細書に記載される任意のＭＲＩデータを含んでもよい。例えば、データベースは、方法（１００）または方法（２００）に関して本明細書に記載される任意のＭＲＩデータを含むことができる。システムは、１つ以上のコンピュータプロセッサ（３２０）をさらに含むことができる。１つ以上のプロセッサは、本明細書に記載される方法のいずれかを実施するために別々にまたはまとめてプログラムされ得る。例えば、１つ以上のプロセッサは、方法（１００）または（２００）などの本開示の方法のいずれかまたはすべての動作を実施するために、別々にあるいはまとめてプログラムされ得る。
【０１０７】
図４は、本明細書に記載される被験体における脳組織の障害状態を判定するためのシステムまたは方法を操作するようにプログラムされるか、そうでなければ構成されるコンピュータシステム（４０１）を示す。コンピュータシステム（４０１）は、本開示の様々な態様を調節することができる。コンピュータシステム（４０１）は、ユーザの電子デバイス、または電子デバイスに対して遠隔に位置するコンピュータシステムであってもよい。電子デバイスは、デスクトップコンピューターなどの定常の電子デバイスであってもよい。電子デバイスは、モバイル電子デバイスであってもよい。
【０１０８】
コンピュータシステム（４０１）は、単一コアまたはマルチコアプロセッサ、あるいは並列処理のための複数のプロセッサであり得る中央処理装置（ＣＰＵ、本明細書では「プロセッサ」および「コンピュータプロセッサ」）（４０５）を含む。コンピュータシステム（４０１）は、メモリまたは記憶場所（４１０）（例えば、ランダムアクセスメモリ、読み取り専用メモリ、フラッシュメモリ）、電子記憶装置（４１５）（例えば、ハードディスク）、１つ以上の他のシステムと通信するための通信インターフェース（４２０）（例えば、ネットワークアダプタ）、ならびにキャッシュ、他のメモリ、データ記憶装置、および／または電子ディスプレイアダプターなどの周辺デバイス（４２５）も含む。メモリ（４１０）、記憶装置（４１５）、インターフェース（４２０）、および周辺デバイス（４２５）は、マザーボードなどの通信バス（実線）を通じて、ＣＰＵ（４０５）と通信する。記憶装置（４１５）は、データを保存するためのデータ記憶装置（または、データリポジトリ）であってもよい。コンピュータシステム（４０１）は、通信インターフェース（４２０）の助けを借りてコンピュータネットワーク（「ネットワーク」）（４３０）に動作可能に連結される。ネットワーク（４３０）は、インターネット、インターネットおよび／またはエクストラネット、あるいはインターネットと通信しているイントラネットおよび／またはエクストラネットであってもよい。ネットワーク（４３０）は、電気通信および／またはデータネットワークである。ネットワーク（４３０）は、クラウドコンピューティングなどの分散コンピューティングを可能にし得る１つ以上のコンピュータサーバを含むことができる。場合によっては、ネットワーク（４３０）は、コンピュータシステム（４０１）の助けを借りて、コンピュータシステム（４０１）に連結された装置がクライアントまたはサーバーとして作用することを可能にし得るピアツーピア・ネットワークを実装することができる。
【０１０９】
ＣＰＵ（４０５）は、プログラムまたはソフトウェアにおいて具体化され得る、マシン読み取り可能な命令のシーケンスを実行できる。その命令は、メモリ（４１０）などの記憶場所に保存され得る。その命令はＣＰＵ（４０５）に向けられることができ、続いて、ＣＰＵ（４０５）が本開示の方法を実施するようにプログラムするか、そうでなければ構成することができる。ＣＰＵ（４０５）によって実行される動作の例は、フェッチ、デコード、実行、およびライトバックを含み得る。
【０１１０】
ＣＰＵ（４０５）は、集積回路などの回路の一部であってもよい。システム（４０１）の１つ以上の他の構成要素は回路に含まれてもよい。場合によっては、その回路は特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）である。
【０１１１】
記憶装置（４１５）は、ドライバー、ライブラリ、および保存されたプログラムなどのファイルを保存することができる。記憶装置（４１５）は、ユーザデータ、例えばユーザの好み、およびユーザプログラムを保存することができる。場合によっては、コンピュータシステム（４０１）は、イントラネットまたはインターネットを介してコンピュータシステム（４０１）と通信するリモートサーバ上に位置するなど、コンピュータシステム（４０１）の外部にある１つ以上の追加データ記憶装置を含んでもよい。
【０１１２】
コンピュータシステム（４０１）は、ネットワーク（４３０）を介して１つ以上のリモートコンピュータシステムと通信することができる。例えば、コンピュータシステム（４０１）は、ユーザのリモートコンピュータシステムと通信することができる。リモートコンピュータシステムの例は、パーソナルコンピュータ（例えば、持ち運び可能なＰＣ）、スレートまたはタブレットＰＣ（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＰａｄ（登録商標）、Ｓａｍｓｕｎｇ（登録商標）Ｇａｌａｘｙ  Ｔａｂ）、電話、スマートフォン（例えば、Ａｐｐｌｅ（登録商標）ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）、Ａｎｄｒｏｉｄ−ｅｎａｂｌｅｄデバイス、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ（登録商標））、あるいは携帯情報端末を含む。ユーザは、ネットワーク（４３０）を介してコンピュータシステム（４０１）にアクセスできる。
【０１１３】
本明細書に記載されるような方法は、例えば、メモリ（４１０）または電子記憶装置（４１５）などのコンピュータシステム（４０１）の電子記憶場所上に、保存されたマシン（例えば、コンピュータ処理装置）実行可能なコードとして実行され得る。マシン実行可能なコードまたはマシン読み取り可能なコードは、ソフトウェアの形態で提供され得る。使用中に、コードはプロセッサ（４０５）によって実行され得る。ある場合では、コードは、電子記憶装置（４１５）から検索され、プロセッサ（４０５）による容易なアクセスのためにメモリ（４１０）上に保存することができる。ある状況において、電子記憶装置（４１５）は除外することができ、マシン実行可能命令がメモリ（４１０）に保存される。
【０１１４】
コードは、コードを実行するように適合されたプロセッサを有するマシンと共に使用するために予めコンパイルかつ構成されてもよいし、または実行時にコンパイルされてもよい。コードは、予めコンパイルされた様式またはコンパイルされたままの様式でコードを実行できるように選択できる、プログラミング言語で提供されてもよい。
【０１１５】
コンピュータシステム（４０１）などの本明細書中に提供されるシステムおよび方法の態様は、プログラミングにおいて具体化され得る。技術の様々な態様は、典型的にマシン（または、プロセッサ）実行可能コードおよび／または一種のマシン可読媒体上で保持されるか、あるいはその中で具体化される関連データの形態の「産物」または「製品」として考えられ得る。マシン実行可能コードは、メモリ（例えば、リードオンリーメモリ、ランダムアクセスメモリ、フラッシュメモリ）またはハードディスクなどの電子記憶装置に保存することができる。「記憶」型の媒体は、ソフトウェアプログラミングに関するいかなる時にも非一時的な記憶を提供し得る、様々な半導体メモリ、テープドライブ、ディスクドライブなどの、コンピュータ、プロセッサなどの有形メモリ、またはそれらの関連するモジュールのいずれかあるいはすべてを含むことができる。ソフトウェアのすべてまたは一部は、インターネットあるいは様々な他の通信ネットワークを介して時々通信されてもよい。そのような通信は、例えば、１つのコンピュータまたはプロセッサから別のコンピュータあるいはプロセッサへの、例えば、管理サーバーまたはホストコンピューターからアプリケーションサーバーのコンピュータープラットフォームへのソフトウェアのロードを可能にし得る。したがって、ソフトウェア要素を保持し得る別のタイプの媒体には、ローカルデバイス間の有線および光陸上通信線ネットワーク、および様々なエアリンクを介して使用されるような、光、電気、および電磁波が含まれる。有線または無線リンク、光リンクなどの、そのような波を運ぶ物理的要素もまた、ソフトウェアを保持する媒体として考えられ得る。本明細書で使用されるように、非一時的な有形の「ストレージ」媒体に制限されない限り、コンピュータまたは「機械可読媒体」などの用語は、実行のための命令をプロセッサに提供することに関与するあらゆる媒体を指す。
【０１１６】
従って、コンピュータ実行可能コードなどのマシン可読媒体は、有形ストレージ媒体、搬送波媒体、または物理的伝送媒体を含むが、これに限定されない、多くの形態をとってもよい。不揮発性ストレージ媒体は、例えば、図面に示されるデータベースなどを実装するために使用され得るような、任意のコンピュータ（複数可）などにおける、記憶装置のいずれかなどの光学ディスクまたは磁気ディスクを含む。揮発性ストレージ媒体は、そのようなコンピュータープラットフォームのメインメモリなどの動的メモリを含む。有形の送信媒体は、同軸ケーブル；コンピュータシステム内のバスを含んでいるワイヤーを含む銅線と光ファイバーを含む。搬送波送信媒体は、無線周波（ＲＦ）および赤外線（ＩＲ）データ通信中に生成されたものなどの、電気信号または電磁気信号、あるいは音波または光波の形態をとってもよい。したがって、コンピュータ可読媒体の共通の形式は、例えば：フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ、任意の他の磁気メディア、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤまたはＤＶＤ−ＲＯＭ、任意の他の光学媒体、パンチカード、紙テープ、穴パターンを有する任意の他の物理的記憶媒体、ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭおよびＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ−ＥＰＲＯＭ、任意の他のメモリーチップまたはカートリッジ、データまたは命令を運ぶ搬送波、もしくはそのような搬送波を運ぶケーブルまたはリンク、あるいはコンピュータがプログラミングコードおよび／またはデータを読み取ることができる任意の他の媒体を含む。コンピュータ可読媒体のこれらの形態の多くは、実行のためにプロセッサに１つ以上の命令の１つ以上の配列を運ぶことに関係し得る。
【０１１７】
コンピュータシステム（４０１）は、ユーザインターフェース（ＵＩ）（４４０）を含む電子ディスプレイ（４３５）を含むか、またはそれと通信することができる。ＵＩの例としては、限定されないが、グラフィカルユーザインタフェース（ＧＵＩ）およびウェブベースのユーザインターフェースを含む。
【０１１８】
本開示の方法およびシステムは、１つ以上のアルゴリズムによって実施することができる。アルゴリズムは、中央処理装置（４０５）による実行時に、ソフトウェアによって実施され得る。アルゴリズムは、例えば、本明細書に記載される被験体における脳組織の障害状態を判定することができる。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されているが、こうした実施形態がほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。本発明が本明細書内で提供された特定の実施例によって限定されることは、意図されていない。本発明は前述の明細書を参照して記載されている一方、本明細書における実施形態の記載および例示は限定的な意味で解釈されることは意図されていない。当業者であれば、多くの変更、変化、および置換が、本発明から逸脱することなく思いつくだろう。さらに、本発明の全ての態様は、様々な条件および変数に依存する、本明細書で述べられた特定の描写、構成、または相対的比率に限定されないことが理解されるだろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用され得ることを理解されたい。したがって、本発明は、任意のそのような代替案、修正、変形、または同等物にも及ぶことが考えられる。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその同等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
【実施例】
【０１２０】
＜実施例１：ＭＲＩに対する微細構造の関係性＞
図５は例示的な微細構造モデルの構成を示す。
【０１２１】
第１のステップは、正常組織の微細構造モデルの構成である。正常組織の微細構造モデルは、細胞密度の既知の測定された値または予測された値、細胞形状、細胞の幾何学、細胞の寸法、細胞間の間隔、細胞外マトリックス不均質、間質内のねじれ、水対脂質の比率、および構造ならびに拡散測定に影響を及ぼす場合がある他の組織パラメータを含む。典型的な集団は１０２４×１０２４×１０２４細胞アレイから成る。図５Ａは、正常組織の微細構造モデルについての細胞アレイの一部を示す。図５Ａに示されるように、灰色の立方体（５１０）は脳細胞を表わし、グリーンスポット（５２０）は細胞外液腔の分子障害を表わす。
【０１２２】
正常組織の微細構造モデルは、その後、組織化学組成物、組織マイクロラティス地形学（ｔｉｓｓｕｅ  ｍｉｃｒｏ−ｌａｔｔｉｃｅ  ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）、および分子動力学の有限要素およびモンテカルロ・シミュレーションのために使用され、続いて、予測された構造のＭＲＩ信号（Ｔ１−強調、Ｔ２−強調、および拡散強調のＭＲＩ信号）ならびに関連する大量の拡散係数を生成するために使用され得る。モデル中の入力パラメータの範囲を修正することによって、出力信号値の感度が判定される。再構成された組織および計算値は、単一のボクセルにおけるＭＲＩ価値に直接関連付けられてもよい。図５Ｂは、自由に移動する分子の送達を伴うサンプル・モンテカルロ・シミュレーションを示す。図５Ｂに示されるように、赤いドットは異常な分子の分布領域を表わし、青いドットは正常な分子の分布領域を表わす。
【０１２３】
脳組織における報告された変形および予測された変形に従って、構成成分を独立してまたは一斉に操作すること（細胞を枯渇させること、形態を変更すること、間質性閉塞を改変することなど）によって、プラットホームは健康的な状態から重度の変性までの組織推移の連続的な範囲を生成するために使用されてもよい。図５Ｃは健康な脳組織および変性している脳組織の代表的なモデルを示す。
【０１２４】
インシリコのモデリングを使用して、ＭＲＩ走査値に直接変換することができる健康的な状態および病的状態の範囲を表わす、組織構造の多くの可能な変形からなるデータベースを組み立てた。微細構造組成物の変形をＭＲ信号と関連付ける参照セットを用いて、実際のヒトのＴ１−強調、Ｔ２−強調、拡散強調のＭＲＩ走査を、各ＭＲＩボクセルに含まれる可能性が最も高い組織微細構造を予測するために適用することができる。このように、プラットホームは仮想組織顕微鏡を提供するとみなされ得る。
【０１２５】
＜実施例２：ヒトＭＲＩの解釈＞
図６は、神経変性地図を作成するためのヒトＭＲＩ画像の処理を示す。
【０１２６】
ＭＲＩの構造的な予測についての厳密なパイプラインを用いて、ヒト脳走査の各ボクセルは包括的に特徴づけることができる。結果としてもたらされる出力は、標準からの予測された偏差を表わすためのボクセルに関する強度スケーリングを有する灰色の地図である。
【０１２７】
文献情報および初期の実験測定に基づいて、Ｔ１時間、Ｔ２時間、および拡散係数値の所与の組み合わせから計算された組織構造が、健康的な脳組織の許容範囲内にあるか、または異常スペクトルに存在するかを判定することができる。異常であると判定された各ボクセル（６１０）は赤または可変的な色でコード化され、出力地図におけるバイナリ（パーセント神経変性、ＰＮＤ）あるいは量的（量的神経変性、ＱＮＤ）異常をそれぞれ表示する。実際には、ＰＮＤは異常なボクセル（赤）を識別し、ＱＮＤはそれらのボクセルがどれくらい異常であるかを識別する。その範囲は、紺色（６２０）（正常に近い）から、水色（６３０）（わずかに異常）、黄色（６４０）（中程度に異常）、濃い赤（６５０）（非常に異常）までである。
【０１２８】
＜実施例３：ＰＮＤおよびＱＮＤの脳地図の生成＞
図７は、病的な個体からの例示的なＭＲＩ、ＰＮＤ、およびＱＮＤの脳地図を示す。図７に示されるＭＲＩ走査は拡散強調画像であり、それは、Ｔ１−強調画像およびＴ２強調画像（図７には図示されず）と組み合わされ、グレースケール出力画像を生成するために使用される。グレースケール出力画像は、頭蓋および脳脊髄液の領域の除去に続く、ＰＮＤおよびＱＮＤの地図のための基礎をなす画像として機能する。ＰＮＤ地図中の赤いボクセルは、正常組織に対する構造的な許容性の予測された範囲から逸脱する微細構造を表す。ＱＮＤ地図中の有色のボクセルも同様に異常なボクセルを表し、異常の程度（青＝低い異常、赤＝高い異常）についてコード化するために色が加えられる。
【０１２９】
個体走査の変性状態を評価するために、異常相対的範囲（ＰＮＤ）、変性の程度（ＱＮＤ）、推測される合計変性（ＥＮＤ）、濃淡値の変化（ｇＲｏｕ）、および明度の変化（色の粗さ、ｃＲｏｕ）がさらに特徴付けられた。
【０１３０】
図８は、若い無症候性脳、神経変性の症状が検出されない正常な老齢の脳、および重度の変性の臨床症状を有する老齢の脳の例示的な脳地図を示す。グレースケール地図は、各二次元ＭＲＩ画像の各ボクセルにおける判定された微細構造を反映する。
【０１３１】
＜実施例４：被験体のコホートの評価＞
本明細書に記載される神経変性を検出するためのシステムおよび方法の精度を評価するために、アルツハイマー病の神経画像検査イニシアチブ（ＡＤＮＩ）データベース中の利用可能なＭＲＩデータに対して、厳格な微細構造予測分析が行なわれた。健康的な個体からの走査、および初期と後期の認知障害ならびに診断されたＡＤを含む変性状態の範囲は、本明細書に記載されるシステムおよび方法を使用して盲検的に処理され、各撮像スライスの各ボクセルについての統計学が生成された。脳出力地図は、近似の領域のレジストレーションのために５０スライスに正規化された。平均値は、性別、臨床診断、および出力パラメータによって分離されたグループについて計算された（例えば、図９に示されるＰＮＤ、ＱＮＤ、ＥＮＤ、ｇＲｏｕ、およびｃＲｏｕ）。各本質的な評価パラメータは、正規化された脳領域にわたって、および性別分離を用いて決定された。集団は以下のとおりだった：ＡＤと診断された１５２の個体（９８人の男性、５４人の女性）、軽度認知障害（ＭＣＩ）を示す５０７の個体（３１７人の男性、１９０人の女性）、および認知障害の症状を示さない２０６の正常な個体（１０２人の男性、１０４人の女性）。
【０１３２】
図９は、ＡＤＮＩ画像のための変性の分析出力パラメータの平均プロットを示す。平均プロットに示されるように、ＰＮＤ内のＡＤであると診断された患者と、走査スライスにわたる粗さの値との間に明瞭な区別があり、ＡＤ診断確認におけるロバストな使用を示唆する。初期および後期の障害段階の混合から予想される通りに、ＭＣＩ値は正常な個体のものへと向かってシフトする。ＭＣＩの患者が完全なＡＤへと緩やかな速度（毎年１０−１５％）で進行する推定を考慮すると、本明細書に記載されるシステムおよび方法は、女性患者の走査における計算されたＰＮＤおよび粗さに基づいて、ＭＣＩ患者と正常な患者とを識別できることは印象的である。これらの生データはＭＣＩを有する一部の個体を診断する能力を示唆する。しかし、より大きな影響としては、脳ＭＲＩを分析するためのシステムおよび方法が、疾病に関連する微細構造状態における初期の変化の有意義な推定を提供していることである。
【０１３３】
＜実施例５：機械学習による診断＞
解剖学的に可変的な画像の積み重ねによって変動する入力パラメータおよび出力計算の広範なリストを用いると、画像のサブセット上で反復する機械学習を適用することによって結果を劇的に改善することができる。機械学習、年齢および性別などの既知の危険因子に重みを加えること、および微細構造推定値のそれほど明らかでない領域パターンを介して、変性地図の識別力を著しく向上させることができる。診断能力を有効にするために、ＢｉｇＭＬアルゴリズムを介して盲検的 ＡＤＮＩ分析を処理し、および予測された診断を各画像セットに割り当てた。結果としてもたらされるデータを混同行列として表１に示す。
【０１３４】
【表１】
0006932363.tif 000002
【０１３５】
絶対的予測（臨床的にＭＣＩまたはＡＤのいずれかであると診断されると本明細書で定義される）のためのＢｉｇＭＬを使用した、病的な患者を明確に検出する感度または能力は９８％であった。特異性は９３％であった。陰性反応適中度は９５％であった。陰性反応適中度は９１％であった。臨床的に診断されていない個体における予測された異常のために、全体の精度はわずかに低く９０％であった。これらの個体の一部は臨床診断へと進まないかもしれないが、本明細書に記載されるシステムおよび方法は、何らかの認知症状が存在する前に構造変化を検出している可能性がある。正常と異常との境界に接するこの集団は、対処するのが最も困難であるが、恐らく最も重要な集団である。
【０１３６】
＜実施例６：縦断的脳イメージング研究＞
早発性変性疾患を予測する能力を評価するために、縦断的脳イメージング研究を行なっている共同研究者からＭＲＩ走査の収集物を取得した。全ての患者はＭＣＩまたはＡＤの診断の時点でイメージ化され（ほとんどの患者が重度のＭＣＩと診断されたが、ここでは異常としてグループ化される）、およびほとんどの患者が症状の存在および臨床診断の前に多数の走査を受けた。最大で診断の１６年前までに走査を取得した。診断日時に対するコホート分布および走査の時間は、棒グラフとして図１０に示される。正常な個体差を経時的に反映するために、経時的に繰り返した走査を伴う健康的な（正常な）個体からの多くの走査が含まれる（この場合、時点０は直近の走査であり、「診断の前の年」は直近の走査の前の年である）。
【０１３７】
図１０は、アルツハイマー病の早期発見を評価するための縦断的研究のための集団分布を示す。異常な患者の各々は、ＭＣＩまたはＡＤのいずれかであると診断された。大多数の異常な患者は後期のＭＣＩと診断された。診断前の走査は４年間隔でプール（ｐｏｏｌ）された。性別による分離は、微細構造の変性分析に使用される集団の大きさを示す。正常な個体について、時点は直近の走査日時の前の時点を反映する。
【０１３８】
図１１に示されるように、変性地図からの主な出力値のプロットは、診断時に著しく高いＰＮＤ、ＥＮＤ、およびｃＲｏｕを示す。最も重要なことには、生の出力値は、最も初期の走査でさえ、正常な対照平均に対して男性と女性の患者の印象的な分化を示す。女性のコホートは、診断前の第１の時間間隔で微細構造異常の増加を示すが、恐らく制限されたサンプル数、あるいは非常に初期の時点において微細構造異常の量がますます少なくなるか、または微細構造異常が完全に存在しないために、ほとんどの分化が初期の時点で失われる。注目すべきことに、男性の集団ＰＮＤ、ＱＮＤ、およびＥＮＤは、最も初期の時点でさえも平均対照値を超えて上昇し続ける。これは、不可逆の変性が生じる前、および現在の慣習が変化を効果的に診断する数年前に、患者における早期の変性を検出するための証拠を提供する。
【０１３９】
図１１は、コホート分布から長期的に集められたＭＲＩ画像の早期発見分析を示す。出力パラメータは、各時点で入力ＭＲＩ走査からの微細構造予測を使用して盲検的に生成された。棒はそれぞれの出力測定についての平均値および標準偏差を表わす。
【０１４０】
我々の微細構造分析の早期発見能力を確認するために、様々なパラメータを使用してＢｉｇＭＬ処理による出力評価を繰り返した。ブラインド処理の後に、各走査を正常または異常であると特徴付け、既知の臨床診断と比較した。図１２に示されるように、４０人の診断された患者（ここでは、診断前の走査なしの画像セットからの個体を含む）のうち、大多数は異常であると判断された。この拡張されたコホートから、およそ９３％の感度が診断の時点で達成された。注目すべきことに、診断の１０年以上前に集められた複数の走査を含むすべての早期走査にわたって同様の９３％の感度が達成され、そのすべてが異常であると予測された。我々の検出システムの強健さを実証するために、新しく集められた画像のさらに詳細な評価および分析が必要となるが、その初期性能は、臨床の脳イメージング分野にわたって存在する現在の予想を越えている。変性疾患の将来の発症の予測因子として役立ち得る、脳組織構造における初期変化を検出する有望な性能を有するツールが本明細書で提供される。これは、アルツハイマー病および同様の神経変性疾患の検出および予防を支援するために、医学界および医薬品産業において切実に必要とされるツールである。
【０１４１】
図１２は、混合コホート縦断的研究における異常の判定を示す。すべての個体は、０時点でＭＣＩまたはＡＤの異常と診断された。診断前の走査を３年間隔でグループ化した。
【０１４２】
＜実施例７：脳画像のレジストレーション＞
図１３は、注釈付きのヒト脳区画アトラスに対する被験体の画像のレジストレーションまたはアライメントを示す。各行は、様々な撮像軸または方向からの脳全体にわたる画像のサブサンプルである。
【０１４３】
＜実施例８：領域ごとの診断＞
図１４は、本明細書に記載されるシステムおよび方法を用いた、様々な脳領域についてのＡＤＮＩデータセット内の診断の最適化された単一領域予測精度を示す。モデルパラメータの各セットは、各独立した脳領域に対する最適予測精度について試験される。
【０１４４】
図１５は、脳全体、小脳、視床、後帯状回、楔前部、および海馬についての様々な年齢の被験体のＰＮＤ測定分布を示す。
【０１４５】
図１６は、嗅内皮質、基底核、頭頂葉、後頭葉、前前頭皮質、および前運動皮質についての様々な年齢の被験体のＰＮＤ測定分布を示す。
【０１４６】
図１７は、中心前回、中心後回、側頭葉、中心傍小葉、嗅球、および前部中央帯（ａｎｔｅｒｉｏｒ−ｍｉｄ  ｃｉｎｇｕｌｕｍ）についての様々な年齢の被験体のＰＮＤ測定分布を示す。
【０１４７】
＜実施例８：最適化されたＡＤＮＩ画像処理からの機械学習予測＞
図１８は、機械学習を用いて達成可能なＡＤ診断メトリックを示す。ブートストラップ集約決定木を、最適に処理されたＡＤＮＩ画像から階層的クラシファイアを予測するために適用した。
【０１４８】
＜実施例９：脳全体のスコアリング＞
図１９は、ＡＤＮＩ被験体の走査についての脳全体のスコア（ＷＢＳ）の分布を示す。走査取得時の被験体の年齢に対して、各脳についてのスコアをプロットした。本実施例では、局地的ＰＮＤ、ＱＮＤおよびＥＮＤの値のロジスティック回帰分析を用いてＷＢＳを生成した。ＷＢＳだけが、正常な個体およびＡＤと診断された個体の統計的に分離した分布をもたらした。
＜本開示のさらなる態様＞
１．被験体の脳における脳組織の障害状態を判定するための方法であって、該方法は：
（ａ）脳の少なくとも１つの磁気共鳴画像（ＭＲＩ）画像を含むＭＲＩデータを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の脳の脳組織に関係し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程と；
（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて、１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つのボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程と；
（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは、前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程と；
（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために診断モデルを使用する工程と、
を含む、方法。
２．各ボクセルは、複数の測定されたＭＲＩパラメータを含む、態様１に記載の方法。
３．前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータは複数の測定されたＭＲＩパラメータである、態様１または２に記載の方法。
４．前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは複数のシミュレートされたＭＲＩパラメータである、態様１−３のいずれか１つに記載の方法。
５．複数のボクセルの追加のボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）の工程を１回以上繰り返す工程をさらに含む、態様１−４のいずれか１つに記載の方法。
６．複数のボクセルのすべての他のボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）の工程を繰り返す工程をさらに含む、態様５に記載の方法。
７．脳の特定領域に関連するすべてのボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）の工程を繰り返す工程をさらに含む、態様５に記載の方法。
８．脳全体に関連するすべてのボクセルにについて、（ｂ）−（ｄ）の工程を繰り返す工程をさらに含む、態様５に記載の方法。
９．複数のＭＲＩ画像について（ａ）−（ｄ）の工程を繰り返す工程をさらに含み、複数のＭＲＩ画像の各ＭＲＩ画像は複数の脳から選択される脳に関連し、複数の脳の各脳は複数の被験体から選択される被験体に関連する、態様５に記載の方法。
１０．ＭＲＩ画像は、縦緩和時間（Ｔ１）−強調ＭＲＩ画像、横緩和時間（Ｔ２）−強調ＭＲＩ画像、および拡散強調ＭＲＩ画像からなる群から選択される、態様１−９のいずれか１つに記載の方法。
１１．測定されたＭＲＩパラメータは、縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）、および拡散係数からなる群から選択される、態様１−１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．シミュレートされたＭＲＩパラメータは、縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）、および拡散係数からなる群から選択される、態様１−１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．１つ以上の微細構造モデルは、細胞内含有量、細胞外含有量、間質腔内の細胞外の含有量の分布、細胞内空間内の細胞内含有量の分布、および組織幾何学からなる群から選択されるパラメータに関する情報を含む、態様１−１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．前記１つ以上の微細構造モデルは、細胞密度、細胞形状、細胞幾何学、細胞のサイズ、細胞分布、細胞間の間隔、細胞外マトリックス均質、間質内のねじれ、水対タンパク質の比率、水対脂質の比率、水対炭水化物の比率、タンパク質対脂質の比率、タンパク質対炭水化物の比率、および脂質対炭水化物の比率からなる群から選択されるパラメータの測定された値または予測された値を含む、態様１−１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．前記１つ以上の微細構造モデルは微細構造モデルライブラリから選択される、態様１−１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．前記微細構造モデルライブラリは少なくとも１００の微細構造モデルを含む、態様１５に記載の方法。
１７．前記微細構造モデルライブラリは、
（ａ）障害に関連しない脳状態に対応する第１の微細構造モデルを作り出すこと；および、
（ｂ）第１の微細構造モデルを摂動に反復的に曝し、各反復は追加の摂動された微細構造モデルを生成すること、によって構築される、態様１５または１６に記載の方法。
１８．（ｂ）は、少なくとも１００の摂動された微細構造モデルを生成するために、第１の微細構造モデルを少なくとも１００回の反復に曝す、態様１７に記載の方法。
１９．前記第１の微細構造モデルは、ボクセルに関連する脳領域の情報に基づいて選択される、態様１７または１８に記載の方法。
２０．前記摂動は、細胞を枯渇させること、細胞の形態または配分を変更すること、細胞内または組織細胞の間にある物理化学組成または分布を変更すること、細胞外マトリックス組成または分布を変更すること、および細胞間の間隔を変更することからなる群から選択される動作を含む、態様１７−１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．前記摂動は確率的な手順を含む、態様１７−２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．前記しきい値の一致は、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間の目的関数を計算することによって判定される、態様１−２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．前記目的関数はＬ１ノルムまたはＬ２ノルムを含む、態様２２に記載の方法。
２４．ボクセルに関連する脳組織の障害状態の判定は少なくとも９０％の精度で達せられる、態様１−２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．脳の特定領域に関連する脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる、態様７−２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．被験体の脳全体に関連する脳組織の障害状態は少なくともある精度で達せられる、態様８−２５のいずれか１つに記載の方法。
２７．複数の被験体に関連する脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる、態様９−２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．前記障害は非神経変性障害である、態様１−２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．前記障害は、原発性腫瘍、転移性新生物、発作性障害、限局性皮質異形成を伴う発作性障害、脱髄性障害、非神経変性の脳症、脳血管障害、および精神障害からなる群から選択される、態様２８に記載の方法。
３０．前記障害は神経変性障害である、態様１−２７のいずれか１つに記載の方法。
３１．前記方法は、神経変性障害に関連する症状の進行の５年よりも前に神経変性障害を診断することを可能にする、態様３０に記載の方法。
３２．前記方法は、複数の時点で神経変性障害のモニタリングを可能にし、複数の時間間隔によって区切られている、態様３０または３１に記載の方法。
３３．前記神経変性障害は、アルツハイマー病、非アルツハイマー痴呆障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群障害、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、ハンチントン病のような症候群、伝達性海綿状脳症、慢性の外傷性脳障害、およびタウオパシーからなる群から選択される、態様３０−３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．前記複数のボクセルの各ボクセルについて、脳組織の障害状態がボクセルに関連することを示す脳地図を構築することをさらに含む、態様１−３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．ユーザの電子デバイスのグラフィカルユーザインタフェース上に脳地図を表示する工程をさらに含む、態様３４に記載の方法。
３６．前記脳地図は質的異常地図を含む、態様３４または３５に記載の方法。
３７．前記脳地図はバイナリ異常地図を含む、態様３４または３５に記載の方法。
３８．前記脳地図は量的異常地図を含む、態様３４または３５に記載の方法。
３９．前記脳地図はパーセント異常地図を含む、態様３４または３５に記載の方法。
４０．被験体の身体の一部分の組織の障害状態を判定するための方法であって、該方法は：
（ａ）組織の少なくとも１つの磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を含むＭＲＩ画像データを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の組織に関連し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程と；
（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて、１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記１つのボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程と；
（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは、前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程と；
（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために診断モデルを使用する工程と、
を含む、方法。
４１．組織は、脊髄組織、心臓組織、維管束組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、食道の組織、胃の組織、腸の組織、膵臓の組織、甲状腺組織、副腎組織、脾臓組織、リンパ組織、虫垂組織、乳房組織、膀胱組織、膣組織、卵巣組織、子宮組織、陰茎組織、睾丸組織、前立腺組織、骨格筋線維、皮膚、および頭部並びに頚部の非脳組織からなる群から選択される、態様３８に記載の方法。
４２．１つ以上のコンピュータプロセッサによる実行時に、被験体の脳における脳組織の障害状態を検出するための方法を実施する、マシン実行可能コードを含む非一時的なコンピュータ可読媒体であって、該方法は：
（ａ）脳の少なくとも１つの磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を含むＭＲＩ画像データを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つボクセルは被験体の脳の脳組織に関連し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程と；
（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて、１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記ボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程と；
（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは、前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程と；
（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために診断モデルを使用する工程と、
を含む、非一時的なコンピュータ可読媒体。
４３．各ボクセルは複数の測定されたＭＲＩパラメータを含む、態様４２に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
４４．前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータは複数の測定されたＭＲＩパラメータである、態様４２または４３に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
４５．前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは、複数のシミュレートされたＭＲＩパラメータである、態様４２−４４のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
４６．前記方法は、複数のボクセルの追加のボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）の工程を１回以上繰り返す工程をさらに含む、態様４２−４５のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
４７．前記方法は、複数のボクセルのすべての他のボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）の工程を繰り返す工程をさらに含む、態様４６に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
４８．脳の特定領域に関連するすべてのボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）の工程を繰り返す工程をさらに含む、態様４６に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
４９．脳全体に関連するすべてのボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）の工程を繰り返す工程をさらに含む、態様４６に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５０．複数のＭＲＩ画像について、（ａ）−（ｄ）の工程を繰り返す工程をさらに含み、複数のＭＲＩ画像の各ＭＲＩ画像は複数の脳から選択される脳に関連し、複数の脳の各脳は複数の被験体から選択される被験体に関連する、態様４６に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５１．ＭＲＩ画像は、縦緩和時間（Ｔ１）−強調ＭＲＩ画像、横緩和時間（Ｔ２）−強調ＭＲＩ画像、および拡散強調ＭＲＩ画像からなる群から選択される、態様４２−５０のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５２．測定されたＭＲＩパラメータは、縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）、および拡散係数からなる群から選択される、態様４２−５１のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５３．シミュレートされたＭＲＩパラメータは、縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）、および拡散係数からなる群から選択される、態様４２−５２のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５４．１つ以上の微細構造モデルは、細胞内の含有量、細胞外の含有量、間質腔内の細胞外の含有量の分布、細胞内空間内の細胞内含有量の分布、および組織幾何学からなる群から選択される、パラメータに関する情報を含む、態様４２−５３のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５５．前記１つ以上の微細構造モデルは、細胞密度、細胞形状、細胞幾何学、細胞のサイズ、細胞分布、細胞間の間隔、細胞外マトリックス均質、間質内のねじれ、水対タンパク質の比率、水対脂質の比率、水対炭水化物の比率、タンパク質対脂質の比率、タンパク質対炭水化物の比率、および脂質対炭水化物の比率からなる群から選択されるパラメータの測定された値あるいは予測された値を含む、態様４２−５４のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５６．前記１つ以上の微細構造モデルは微細構造モデルライブラリから選択される、態様４２−５５のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５７．前記微細構造モデルライブラリは、少なくとも１００の微細構造モデルを含む、態様５６に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５８．前記微細構造モデルライブラリは：
（ａ）障害に関連しない脳状態に対応する第１の微細構造モデルを作り出すこと；および、
（ｂ）第１の微細構造モデルを摂動に反復的に曝すことであって、各反復は追加の摂動された微細構造モデルを生成すること、によって構築される、態様５６または５７のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
５９．（ｂ）は、少なくとも１００の摂動された微細構造モデルを生成するために、第１の微細構造モデルを少なくとも１００回の反復に曝すことを含む、態様５８に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６０．前記第１の微細構造モデルは、ボクセルに関連する脳領域の情報に基づいて選択される、態様５８または５９に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６１．前記摂動は、細胞を枯渇させること、細胞の形態または分布を変更すること、細胞内または組織細胞の間にある物理化学組成または分布を変更すること、細胞外マトリックス組成または分布を変更すること、および細胞間の間隔を変更することからなる群から選択される動作を含む、態様５８−６０のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６２．前記摂動は確率的な手順を含む、態様５８−６１のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６３．前記しきい値の一致は、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間の目的関数を計算することによって判定される、態様４２−６２のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６４．前記目的関数はＬ１ノルムまたはＬ２ノルムを含む、態様６３に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６５．ボクセルに関連する脳組織の障害状態の判定は少なくとも９０％の精度で達せられる、態様４２−６４のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６６．脳の特定領域に関連する脳組織の障害状態の判定は少なくとも９０％の精度で達せられる、態様４８−６５のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６７．被験体の脳全体に関連する脳組織の障害状態の判定は少なくとも９０％の精度で達せられる、態様４９−６６のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６８．複数の被験体に関連する脳組織の障害状態の判定は少なくとも９０％の精度で達せられる、態様５０−６７のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
６９．前記障害は非神経変性の障害である、態様４２−６８のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７０．前記障害は、原発性腫瘍、転移性新生物、発作性障害、限局性皮質異形成を伴う発作性障害、脱髄性障害、非神経変性の脳症、脳血管障害、および精神障害からなる群から選択される、態様６９に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７１．前記障害は神経変性障害である、態様４２−６８のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７２．前記方法は、神経変性障害に関連する症状の進行の５年よりも前に神経変性障害を診断することを可能にする、態様７１に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７３．前記方法は、複数の時点で神経変性障害のモニタリングを可能にし、複数の時間間隔によって区切られている、態様７１または７２に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７４．神経変性障害は、アルツハイマー病、非アルツハイマー痴呆障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群障害、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、ハンチントン病のような症候群、伝達性海綿状脳症、慢性の外傷性脳障害、およびタウオパシーからなる群から選択される、態様７１−７３のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７５．前記複数のボクセルの各ボクセルについて、前記複数のボクセルの各ボクセルについて、脳組織の障害状態がボクセルに関連することを示す脳地図を構築することをさらに含む、態様４２−７４のいずれか１つに記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７６．前記方法は、ユーザの電子デバイスのグラフィカルユーザインタフェース上の脳地図を表示することをさらに含む、態様７５に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７７．前記脳地図は質的異常地図を含む、態様７５または７６に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７８．前記脳地図はバイナリ異常地図を含む、記載の態様７５または７６に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
７９．前記脳地図は量的異常地図を含む、態様７５または７６に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
８０．前記脳地図はパーセント異常地図を含む、態様７５または７６に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
８１．１つ以上のコンピュータプロセッサによる実行時に、被験体の組織の障害状態を検出するための方法を実施する、マシン実行可能コードを含む非一時的なコンピュータ可読媒体であって、該方法は：
（ａ）組織の少なくとも１つの磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を含むＭＲＩ画像データを得る工程であって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の組織に関連し、かつＭＲＩデータ内の１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを含む、工程と；
（ｂ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて、１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用する工程であって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記ボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成される、工程と；
（ｃ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは、前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たす、工程と；
（ｄ）複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために診断モデルを使用する工程と、
を含む、非一時的なコンピュータ可読媒体。
８２．組織は、脊髄組織、心臓組織、維管束組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、食道の組織、胃組織、腸組織、膵臓組織、甲状腺組織、副腎組織、脾臓組織、リンパ組織、虫垂組織、乳房組織、膀胱組織、膣組織、卵巣組織、子宮組織、陰茎組織、睾丸組織、前立腺組織、骨格筋線維、皮膚、および頭部並びに頚部の非脳組織からなる群から選択される、態様８２に記載の非一時的なコンピュータ可読媒体。
８３．被験体の脳における脳組織の障害状態を判定するためのシステムであって、該システムは：
（ａ）脳の少なくとも１つの磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を含むＭＲＩ画像データを含むデータベースであって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは、被験体の脳の脳組織に関連し、かつＭＲＩデータ内の測定されたＭＲＩパラメータを含む、データベースと；
（ｂ）データベースに動作可能に連結された１つ以上のコンピュータプロセッサと、を含み、ここで、前記１つ以上のコンピュータプロセッサは：
ｉ．前記複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて、１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用することであって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記ボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成され；
ｉｉ．前記複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは、前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たし；および、
ｉｉｉ．前記複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために診断モデルを使用すること、
を行うように別々にまたはまとめてプログラムされる、システム。
８４．各ボクセルは複数の測定されたＭＲＩパラメータを含む、態様８３に記載のシステム。
８５．前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータは複数の測定されたＭＲＩパラメータを含む、態様８３または８４に記載のシステム。
８６．前記１つ以上のシミュレートしたＭＲＩパラメータは、複数のシミュレートされたＭＲＩパラメータを含む、態様８３−８５のいずれか１つに記載のシステム。
８７．１つ以上のコンピュータプロセッサが、複数のボクセルの追加のボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）を１回以上繰り返すように別々にまたはまとめてさらにプログラムされる、態様８３−８６のいずれか１つに記載のシステム。
８８．前記１つ以上のコンピュータプロセッサが、複数のボクセルのすべて他のボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）を繰り返すように別々にまたはあわせてさらにプログラムされる、態様８７に記載のシステム。
８９．前記１つ以上のコンピュータプロセッサが、脳の特定領域に関連するすべてのボクセルについて、（ｂ）−（ｄ）を繰り返すように別々にまたは合わせてさらにプログラムされる、態様８７に記載のシステム。
９０．前記１つ以上のコンピュータプロセッサが、脳全体に関連するすべてのボクセルについて（ｂ）−（ｄ）を繰り返すように別々にまたはあわせてさらにプログラムされる、態様８７に記載のシステム。
９１．前記１つ以上のコンピュータプロセッサが、複数のＭＲＩ画像について、（ａ）−（ｄ）を繰り返すように別々にまたはあわせてさらにプログラムされ、前記複数のＭＲＩ画像の各ＭＲＩ画像は複数の脳から選択される脳に関連し、複数の脳の各脳は複数の被験体から選択される被験体に関連する、態様８７に記載のシステム。
９２．前記ＭＲＩ画像は、縦緩和時間（Ｔ１）−強調ＭＲＩ画像、横緩和時間（Ｔ２）−強調ＭＲＩ画像、および拡散強調ＭＲＩ画像からなる群から選択される、態様８３−９１のいずれか１つに記載のシステム。
９３．測定されたＭＲＩパラメータは、縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）、および拡散係数からなる群から選択される、態様８３−９２のいずれか１つに記載のシステム。
９４．シミュレートされたＭＲＩパラメータは、縦緩和時間（Ｔ１）、横緩和時間（Ｔ２）、および拡散係数からなる群から選択される、態様８３−９３のいずれか１つに記載のシステム。
９５．１つ以上の微細構造モデルは、細胞内の含有量、細胞外の含有量、間質腔内の細胞外の含有量の分布、細胞内空間内の細胞内含有量の分布、および組織幾何学からなる群から選択されるパラメータに関する情報を含む、態様８３−９４のいずれか１つに記載のシステム。
９６．前記１つ以上の微細構造モデルは、細胞密度、細胞形状、細胞幾何学、細胞のサイズ、細胞分布、細胞間の間隔、細胞外マトリックス均質、間質内のねじれ、水対タンパク質の比率、水対脂質の比率、水対炭水化物の比率、タンパク質対脂質の比率、タンパク質対炭水化物の比率、および脂質対炭水化物の比率からなる群から選択される、パラメータの測定された値または予測された値を含む、態様８３−９５のいずれか１つに記載のシステム。
９７．前記１つ以上の微細構造モデルは微細構造モデルライブラリから選択される、態様８３−９６のいずれか１つに記載のシステム。
９８．前記微細構造モデルライブラリは少なくとも１００の微細構造モデルを含む、態様９７に記載のシステム。
９９．前記微細構造モデルライブラリは：
（ａ）障害に関連しない脳状態に対応する第１の微細構造モデルを作り出すこと；および、
（ｂ）第１の微細構造モデルを摂動に反復的に曝すことであって、各反復は追加の摂動された微細構造モデルを生成すること、によって構築される、態様９７または９８に記載のシステム。
１００．（ｂ）は、少なくとも１００の摂動された微細構造モデルを生成するために、前記第１の微細構造モデルを少なくとも１００回の反復に曝すことを含む、態様９９に記載のシステム。
１０１．前記第１の微細構造モデルは、ボクセルに関連する脳領域の情報に基づいて選択される、態様９９または１００に記載のシステム。
１０２．前記摂動は、細胞を枯渇させること、細胞の形態または分布を変更すること、細胞内または組織細胞の間にある物理化学組成または分布を変更すること、細胞外マトリックス組成または分布を変更すること、および細胞間の間隔を変更することからなる群から選択される動作を含む、態様９９−１０１のいずれか１つに記載のシステム。
１０３．前記摂動は確率的な手順を含む、態様９９−１０２のいずれか１つに記載のシステム。
１０４．前記しきい値の一致は、１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間の目的関数を計算することによって判定される、態様８３−１０３のいずれか１つに記載のシステム。
１０５．前記目的関数はＬ１ノルムまたはＬ２ノルムを含む、態様１０４に記載のシステム。
１０６．ボクセルに関連する脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％精度で達せられる、態様８３−１０５のいずれか１つに記載のシステム。
１０７．脳の特定領域に関連する脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる、態様８９−１０６のいずれか１つに記載のシステム。
１０８．被験体の脳全体に関連する脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる、態様９０−１０７のいずれか１つに記載のシステム。
１０９．複数の被験体に関連する脳組織の障害状態の判定は、少なくとも９０％の精度で達せられる、態様９１−１０８のいずれか１つに記載のシステム。
１１０．前記障害は非神経変性の障害である、態様８３−１０９のいずれか１つに記載のシステム。
１１１．前記障害は、原発性腫瘍、転移性新生物、発作性障害、限局性皮質異形成を伴う発作性障害、脱髄性障害、非神経変性の脳症、脳血管障害、および精神障害からなる群から選択される、態様１１０に記載のシステム。
１１２．前記障害は神経変性障害である、態様８３−１１１のいずれか１つに記載のシステム。
１１３．システムは、神経変性障害に関連する症状の進行の５年よりも前に神経変性障害を診断することを可能にする、態様１１２に記載のシステム。
１１４．システムは、複数の時点で神経変性障害のモニタリングを可能にし、複数の時間間隔によって区切られている、態様１１２または１１３に記載のシステム。
１１５．神経変性障害は、アルツハイマー病、非アルツハイマー痴呆障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群障害、運動ニューロン疾患、ハンチントン病、ハンチントン病のような症候群、伝達性海綿状脳症、慢性の外傷性脳障害、およびタウオパシーからなる群から選択される、態様１１２−１１４のいずれか１つに記載のシステム。
１１６．１つ以上のコンピュータプロセッサは、複数のボクセルの各ボクセルについて、脳組織の障害状態がボクセルに関連することを示す脳地図を構築するように別々にまたはあわせてプログラムされる、態様８３−１１５のいずれか１つに記載のシステム。
１１７．前記１つ以上のコンピュータプロセッサは、ユーザの電子デバイスのグラフィカルユーザインタフェース上に脳地図を表示するように別々にまたはあわせてプログラムされる、態様１１６に記載のシステム。
１１８．前記脳地図は質的異常地図を含む、態様１１６または１１７に記載のシステム。
１１９．前記脳地図はバイナリ異常地図を含む、態様１１６または１１７に記載のシステム。
１２０．前記脳地図は量的異常地図を含む、態様１１６または１１７に記載のシステム。
１２１．前記脳地図はパーセント異常地図を含む、態様１１６または１１７に記載のシステム。
１２２．被験体の身体の一部分の組織の障害状態を判定するためのシステムであって、該システムは：
（ａ）脳の少なくとも１つの磁気共鳴画像（ＭＲＩ）を含むＭＲＩ画像データを含むデータベースであって、前記ＭＲＩ画像は複数のボクセルを含み、前記複数のボクセルの１つのボクセルは被験体の脳の脳組織に関連し、かつＭＲＩデータ内の測定されたＭＲＩパラメータを含む、データベースと；
（ｂ）データベースに動作可能に連結された１つ以上のコンピュータプロセッサと、を含み、ここで、前記１つ以上のコンピュータプロセッサは：
ｉ．前記複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つのボクセルについて、１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータを用いて１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータを処理するために、１つ以上のコンピュータプロセッサを使用することであって、前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータは前記ボクセルで１つ以上の微細構造モデルから生成され；
ｉｉ．複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、前記１つ以上の微細構造モデルから診断モデルを選択する工程であって、前記診断モデルは、前記１つ以上の測定されたＭＲＩパラメータと前記診断モデルに関連する前記１つ以上のシミュレートされたＭＲＩパラメータとの間のしきい値の一致を満たし；および、
ｉｉｉ．複数のボクセルの前記１つのボクセルについて、ボクセルに関連する脳組織の障害状態を判定するために診断モデルを使用すること、
を行うようにプログラムされる、システム。
１２３．組織は、脊髄組織、心臓組織、維管束組織、肺組織、肝臓組織、腎臓組織、食道組織、胃組織、腸組織、膵臓組織、甲状腺組織、副腎組織、脾臓組織、リンパ組織、虫垂組織、乳房組織、膀胱組織、膣組織、卵巣組織、子宮組織、陰茎組織、睾丸組織、前立腺組織、骨格筋線維、皮膚、および頭部および頚部の非脳組織からなる群から選択される、態様１２２に記載のシステム。
【図１】
0006932363.tif 000003
【図２】
0006932363.tif 000004
【図３】
0006932363.tif 000005
【図４】
0006932363.tif 000006
【図５Ａ】
0006932363.tif 000007
【図５Ｂ】
0006932363.tif 000008
【図５Ｃ】
0006932363.tif 000009
【図６】
0006932363.tif 000010
【図７】
0006932363.tif 000011
【図８】
0006932363.tif 000012
【図９−１】
0006932363.tif 000013
【図９−２】
0006932363.tif 000014
【図１０】
0006932363.tif 000015
【図１１】
0006932363.tif 000016
【図１２】
0006932363.tif 000017
【図１３】
0006932363.tif 000018
【図１４】
0006932363.tif 000019
【図１５】
0006932363.tif 000020
【図１６】
0006932363.tif 000021
【図１７】
0006932363.tif 000022
【図１８】
0006932363.tif 000023
【図１９】
0006932363.tif 000024