(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される化合物から選択される、化合物又はその薬学上許容される塩：
【化１】
0006925054.tif 000028
式中、
ＹはＣＨ−ＯＨ又はＣＯ基であり；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜３ハロアルキル、又はＣ１〜３アルコキシであり；
Ｒ２は、ハロゲン、シアノ基、又はＣ１〜３アルキルであり、且つＲ２の少なくとも１つはハロゲン又はシアノ基である；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、１又は２である。
式（ＩＩ−Ｄ）及び式（ＩＩＩ−Ａ）において、Ｙはカルボニル基ではない。
【請求項２】
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ケトン、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ケトン、
３−ブロモ−５−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−２−ヒドロキシルベンゾニトリル、
５−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−２−ヒドロキシルベンゾニトリル、
２，６−ジブロモ−４−［（６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２−ブロモ−４−［（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−６−フルオロフェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−｛［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ヒドロキシメチル｝フェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルベンゾフラン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］フェノール、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）ケトン、
２−ブロモ−４−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル−６−メチルフェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルベンゼンフラン−３−イル）（メトキシ）メチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−｛（２−エチル−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル｝フェノール、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−プロピルフラン［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ケトンから選択される、化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
活性成分又は主な活性成分としての請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩と、薬学上許容される補助成分と、を含む、医薬組成物。
【請求項４】
尿酸排泄促進医薬の製造における、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【請求項５】
高尿酸血症又は痛風の治療又は予防用医薬の製造における、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学分野に属し、具体的には、一類のＵＲＡＴ１抑制剤化合物及びこれらの化合物の使用に属する。
【背景技術】
【０００２】
尿酸は、ヒトのプリン代謝の最終産物である。ヒトの体内では尿酸分解酵素の不足のため、血中尿酸を更に分解できず、過剰な尿酸を腎臓又は腸より排出する必要がある。腎臓は尿酸排泄の主な器官であり、人体における約７０％の尿酸は腎臓によって排泄される。従って、腎臓で尿酸を輸送する能力により、直接的に血中尿酸値を調整することができる。体内の代謝が混乱し、尿酸の量が増加し、又は高プリン食物の摂取量が多すぎるか、腎臓の尿酸排泄が悪い場合、尿酸が血中に蓄積し、高尿酸血症が引き起こされる。一般的に、男性の血清尿酸量が７ｍｇ／ｄＬ、女性の血清尿酸量が６ｍｇ／ｄＬを超えると、高尿酸血症となる。高尿酸血症患者の約８０〜８５％は、腎臓の尿酸排泄能の低下で尿酸が血中に大量的に蓄積する病因になっている（非特許文献１）。体内で血清尿酸濃度が飽和に達すると、尿酸塩結晶を形成して関節、腱、腎臓等の部位に沈着し、痛風と診断できる（非特許文献２）。痛風は尿酸腎症、尿路結石等を引き起こし、更に腎不全の原因となる。痛風及び高尿酸血症は、高脂血症、高血圧、糖尿病、アテローム性動脈硬化等の病気と有意な正の相関を示す（非特許文献３）。痛風及び高尿酸血症は、人々の健康及び生活の質に深刻な影響を与える。
【０００３】
痛風は糖尿病に次ぐ第２位の代謝疾患であり、２１世紀の２０大頑固性疾患のうちの１つとして国連によってリストされた。人々の生活水準の向上及び人間の平均寿命の延長に従って、高尿酸血症及び痛風性疾患の病気発生率に上昇傾向があることが示されている。普通の群衆の痛風の発生率は約１〜２％であり、先進国における発生率が高い。２００７〜２００８年に行った調査において、米国の痛風患者数は８３０万人に達し、英国とドイツは２０００〜２００５年間の痛風の発生率が１．４％あることが報告された（非特許文献４）。中国における痛風の発生率は過去１０年間で急激に上昇し、報告によると、中国の痛風患者数は５０００万人を超え、男性の痛風の確率は女性より遥かに高い。２０１０年に行った３９７８名の４０〜７４歳の上海都市人口に対する疫学研究により、約２５％の男性が高尿酸血症を患ったことが示されている（非特許文献５）。約５〜１２％の高尿酸血症は、最終的に痛風になったことが報告された（彭建彪、▲孫▼▲ピィアォ▼▲揚▼。シクロアルキルギ酸誘導体、その製造方法及び医療への応用、上海恒瑞医▲薬▼有限公司。特許文献１）。
【０００４】
急性痛風の治療薬として、主にコルヒチン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質刺激ホルモン、及びグルココルチコイド等の消炎鎮痛薬がある。コルヒチンは、痛風の急性発作に効果があるが、その毒性が大きく、下痢、嘔吐や腹痛性痙攣等の重篤な副作用を伴うことが多い。多くの非ステロイド性抗炎症薬は、重度の胃腸反応を起こすことがある。これらの薬物は、症状を緩和させ、患者の痛みを軽減するだけであり、体内の血中尿酸濃度を低下させ、人体内に沈着される尿酸塩を除去することができない。痛風を根本的に治療するには、尿酸低下薬を服用して、血中尿酸を正常レベルに制御する必要がある。体内の尿酸値を下げることは長期治療として、主に尿酸産生を抑制すること及び尿酸排泄を促進することの２つの方法がある。
【０００５】
キサンチンオキシダーゼは体内のヌクレオチドの分解代謝酵素であり、尿酸を生成するための主要酵素である。尿酸生成抑制剤はキサンチンオキシダーゼをターゲットとし、その機能を抑制することにより、尿酸の産生を下げ、更に血中尿酸のレベルを下げる。このような薬としては、アロプリノール及びフェブキソスタットがある。アロプリノールは、投薬量が多いと、致命的なアレルギー性皮膚炎を引き起こすこともあり、また、肝障害等の深刻な副作用もある。２００９年にヨーロッパと米国で販売が開始されたフェブキソスタットも、心臓血管及び胃腸等の重篤な副作用を有し、頭痛及びある程度の肝障害を引き起こすこともある。痛風患者にとって、フェブキソスタットを長期使用することにより体内の尿酸の正常なレベルを維持することができない。
【０００６】
痛風を治療するもう一つの方法として、尿酸の排泄を促進することが挙げられる。作用メカニズムは、腎近位尿細管細胞のヒト尿酸トランスポーター１（ｈｕｍａｎ  ｕｒａｔｅ  ａｎｉｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ  １，ｈＵＲＡＴ１）の尿酸に対する輸送作用を抑制して腎近位尿細管での尿酸の再吸収を減少させ、腎臓における尿酸の排泄を促進する。ｈＵＲＡＴ１は、体内の主要な尿酸再吸収タンパク質であり、ヒト腎近位尿細管上皮細胞の刷子縁膜に特異的に発現し、人の約９０％以上の糸球ろ過後の尿酸再吸収をコントロールしている（非特許文献６）。ｈＵＲＡＴ１は、ＳＬＣ２２Ａ１２遺伝子によりコードされ、多くの突然変異があり、異常な尿酸代謝を引き起こし易く、あるメタ分析によると、当該ＳＬＣ２２Ａ１２遺伝子の血尿酸レベルの変動に対する寄与度は０．１３％である（非特許文献７）。
【０００７】
現在主に使用されている痛風を治療する尿酸排泄促進薬のＵＲＡＴ１抑制剤として、ベンズブロマロン、Ｚｕｒａｍｐｉｃ、プロベネシド、及びスルフィンピラゾンがある。アストラゼネカのＺｕｒａｍｐｉｃは、２０１５年１２月及び２０１６年２月にヨーロッパ及び米国で２００ｍｇ／日の量でアロプリノールと併用することが許可されたが、効力がベンズブロマロンよりはるかに低い。そして、米国ＦＤＡでは、マニュアルに黒い枠で重篤な腎毒性をマークすることを要求している。当該薬も重度の心血管毒性と副作用がある。プロベネシドとスルフィンピラゾンは効果が非常に乏しく、投与量が多く、そして副作用も大きい。
【０００８】
現在、ベンズブロマロンは世界で最も効果的な尿酸排泄薬の一つであり、その化学名称は（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）（２−エチル−３−ベンゾフラニル）ケトンで、フランスのＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ社によって開発されて、１９７６年に販売を開始した。但し、ベンズブロマロンは、重度の肝毒性で米国市場へ進入できず、そして、２００３年に大部分のヨーロッパの国々において販売中止になった（非特許文献８）。そのもう一つの欠点として、肝臓Ｐ４５０酵素系におけるＣＹＰ２Ｃ９酵素に対して比較的強い抑制作用を有している。肝毒性を引き起こすことに加えて、薬物間相互作用を引き起こすこともある。しかしながら、より優れた痛風治療薬物が欠乏している市場の現状から、中国、ドイツ、日本、ブラジル、ニュージーランド等の２０以上の国では、依然に広く使われている。
【０００９】
研究によると、ベンズブロマロンの肝毒性は、主に人体の肝臓代謝によって引き起こされる。当該薬物は、肝臓のＣＹＰ２Ｃ９によって６−ヒドロキシベンズブロマロンへ容易に酸化的代謝され、更にＰ４５０酵素系によって、２種のｏ−ベンゾキノン類産物に代謝され、この種の物質は化学性質が活発的で、タンパク質又はポリペプチドのシステイン残基上のチオール基と共役付加して、タンパク質を変性失活させ、肝毒性を引き起こす（非特許文献９）。また、ベンズブロマロンは、例えば、下痢、胃の不快感、悪心・発疹、潮紅、かゆみ等の副作用を有している。
【００１０】
現在、臨床試験されている痛風を治療する薬は、アストラゼネカの第ＩＩ相臨床試験のＵＲＡＴ１抑制剤ＲＥＤＡ−３１７０を含み、Ｐｆｉｚｅｒ、ＢｉｏＣｒｙｓｔ製薬会社、韓国ＬＧ  ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｙｍａｂａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＪＷ製薬会社、中外製薬、富士薬品、及び三和化学の製品も、第Ｉ相又は第ＩＩ相の臨床試験をしている。江蘇恒瑞製薬のＵＲＡＴ１抑制剤も中国において第Ｉ相臨床試験に進んている。その構造はアストラゼネカの二つの薬と類似するが、ほとんどの臨床試験薬は依然として不十分な有効性及び高い毒性に直面している。
【００１１】
現在、国内外で抗痛風薬が少なく、そして、一般的にこれらの薬剤は、効力が悪く、副作用が大きい等の欠点を有している。効力が高く且つ低毒性の痛風治療薬の研究開発は意味深いことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１４／１８３５５５Ａ１号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Cheeseman C.Solute carrier family 2,member 9and uric acid homeostasis.Current Opinion in Nephrology and Hypertension,2009,18(5):428-432
【非特許文献２】Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010, 375(9711): 318-328
【非特許文献３】Rho YH, Woo JH, Choi SJ, et al. Association between serum uric acid and the adult treatment panel III-defined metabolic syndrome:results from a single hospital database. Metabolism. 2008, 57:(1)71-76
【非特許文献４】Annemans L, Spaepen E, Gaskin M, et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities, and management in general practice 2000-2005. Annals of the Rheumatic Diseases, 2008, 67(7): 960-966
【非特許文献５】Raquel Villegas, Xiang YB, Cai QY, et al. Prevalence and determinants of hyperuricemia in middle-aged, urban Chinese men. Metabolic Syndrome and Related Disorders, 2010, 8(3): 263-270
【非特許文献６】Wempe MF, Jutabha P, Quade B, et al. Developing potent human uric acid transporter 1（hURAT1）inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2011, 54: 2701-2713
【非特許文献７】So A, Thorens B. Uric acid transport and disease. Journal of Clinical Investigation, 2010, 120(6): 1791-1799
【非特許文献８】Jansen TL, Reinders MK, van Roon EN, et al. Benzbromarone withdrawn from the European market: another case of "absence of evidence is evidence of absence". Clinical Experimental Rheumatology, 2004, 22(5):651
【非特許文献８】Matthew G. McDonald MG, Rettie AE. Sequential metabolism and bioactivation of the hepatotoxin benzbromarone: formation of glutathione adducts from a catechol intermediate. Chemical Research in Toxicology. 2007, 20 (12):1833-1842
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、従来技術の基礎で新しい一連の化合物を提供し、毒性が低く効力が良いＵＲＡＴ１抑制剤を高尿酸血症及び痛風病気の治療に使用することを目的とする。試験によれば、本発明に提供された化合物は、ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株におけるｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送を抑制することに十分の効力を有し、これらの薬剤は、高尿酸血症及び痛風病気の治療の点に良い見込みがあることが示されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の目的は、以下の形態で達成できる。
【００１６】
式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬学上許容される塩：
【化１】
0006925054.tif 000002
【００１７】
式中、
環Ａは、ヘテロ原子を含む５員芳香環又は６員芳香環であり；
環Ｂは、２個のＮ原子を含有する５員芳香環又はフラン環であり；
Ｄは、Ｃ又はＮ原子であり；
Ｅは、Ｃ又はＮ原子であり；
Ｇは、Ｎ又はＯ原子であり、更にＤとＥが共にＣ原子である場合、ＧはＯ原子であり；
Ｙは、カルボニル、硫黄、スルホン、スルホキシド、任意に置換されたメチレン又はイミノであり、環ＡにおけるＤ若しくはＥはＮ原子であるため環Ａがピリジン環を形成する場合、又は環Ａはベンゼン環である場合、Ｙはカルボニル基ではなく；
Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３置換アルキル、Ｃ１〜３置換アミノ基、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＣ１〜３置換アルコキシであり；
Ｒ２は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３置換アルキル、Ｃ１〜３置換アミノ基、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＣ１〜３置換アルコキシであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４置換アルキル、又はハロゲンであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｎは、１〜３の整数であり；
環Ａにおけるヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、又はＯから選択される１種又は２種であり、Ｙにおける置換基は、ヒドロキシル、アミノ基、シアノ基、カルボキシル、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＣ１〜３アルキルから選択され、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ３における置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、又はシアノ基から選択される。
【００１８】
１つの好ましい態様として、環Ａは、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリジン環、トリアゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、又はチアジアゾール環であり、環Ｂは、イミダゾール環、ピラゾール環、又はフラン環であり、環ＡにおけるＤ若しくはＥがＮ原子であるために環Ａがピリジン環を形成する場合、又は環Ａはベンゼン環である場合、Ｙはカルボニル基ではない。
【００１９】
１つの好ましい態様として、本発明は、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、又は式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩から選択される：
【化２】
0006925054.tif 000003
【００２０】
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、又はＺ４は、それぞれ独立にＣＨ又はＮであり、ＸはＳ、Ｏ、又はＮＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、−ＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ３であり、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（Ｖ）において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４が共にＣＨである場合、Ｙはカルボニル基ではない。
【００２１】
１つの好ましい態様として、本発明は、以下の式で表される化合物又はその薬学上許容される塩から選択される：
【化３】
0006925054.tif 000004
0006925054.tif 000005
【００２２】
式（ＩＩ−Ｄ）及び式（ＩＩＩ−Ａ）において、Ｙはカルボニル基ではない。
【００２３】
１つの好ましい態様として、上記の各式中のＹは、ＣＨ−ＯＨ、ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ−ＣＮ、ＮＨ（イミノ）、Ｎ−ＣＨ３、又はＣ＝Ｏ（カルボニル）基であり、Ｒ３はＣ２−３アルキルであり、あるいは環ＡにおけるＤ若しくはＥがＮ原子であるために環Ａがピリジン環を形成する場合、又は環Ａはベンゼン環である場合、Ｙはカルボニル基ではなく、あるいは式（ＩＩ−Ｄ）及び式（ＩＩＩ−Ａ）において、Ｙはカルボニル基ではない。
【００２４】
１つの好ましい態様として、Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ基、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、又はＣ１〜３ハロアルコキシであり、ｍは０、１、又は２である。
【００２５】
１つの好ましい態様として、Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ基、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキルであり、ｎは１又は２である。
【００２６】
更に１つの好ましい態様として、本発明の化合物又はその薬学上許容される塩は、以下から選択される：
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ケトン、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ケトン、
３−ブロモ−５−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−２−ヒドロキシルベンゾニトリル、
５−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−２−ヒドロキシルベンゾニトリル、
２，６−ジブロモ−４−［（６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２−ブロモ−４−［（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−６−フルオロフェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−｛［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ヒドロキシメチル｝フェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルベンゾフラン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］フェノール、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）ケトン、
２−ブロモ−４−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル−６−メチルフェノール、
２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルベンゼンフラン−３−イル）（メトキシ）メチル］フェノール、
２，６−ジブロモ−４−｛（２−エチル−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル｝フェノール、
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−プロピルフラン［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ケトン。
【００２７】
本発明の化合物は、下記の合成方法によって調製できる。
【００２８】
一般式（一）
【化４】
0006925054.tif 000006
【００２９】
当該一般式において、アミノＡ環（ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン等）類化合物を反応させてアミド（あるいはアミジン）化合物になった後、置換ブロモアセトフェノンと反応させることにより、対応するイミダゾＡ環（ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン等）類化合物を得る。当該化合物は、脱メチル化、ハロゲン化反応、及び／若しくは還元反応、又はその他の反応を経て、対応する目的生成物を得てもよい。
【００３０】
一般式（二）
【化５】
0006925054.tif 000007
【００３１】
当該一般式において、アミノＡ環（ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン等）塩とアルキンとを閉環反応させて、対応するピラゾールＡ環（ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ピラジン等）化合物を得た後、順次に加水分解及び脱カルボキシル化によって、得られた化合物を酸塩化物とルイス酸触媒で反応させてジアリールケトンを得て、脱メチル化、ハロゲン化反応、及び／若しくは還元反応、又はその他の反応を経て相応の目的生成物となる。
【００３２】
合成方法における各基の定義は以下の通りである。
【００３３】
特にその他の説明がない限り、請求の範囲や明細書に用いられている下記の用語は、以下の意味を指している。
【００３４】
５員芳香環とは、５個の環原子からなる共役の平面環構造を有する縮合環グループであり、芳香性を有し、環の原子は炭素原子以外の他の原子であってもよく、即ちヘテロ原子でもよい。５員芳香環としてヘテロ原子を含有する場合、当該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、又はＯでもよい。ヘテロ原子の数は１個に限定されず、２個又は３個でもよい。本発明の５員芳香環は、トリアゾール環、イミダゾ環、チアゾール環、オキサゾール環、オキサジアゾール環、又はチアジアゾール環を含むが、これらに限られない。
【００３５】
６員芳香環とは、６個の環原子からなる共役の平面環構造を有する縮合環グループであり、芳香性を有し、環の原子は炭素原子以外の他の原子であってもよく、即ちヘテロ原子でもよい。６員芳香環としてヘテロ原子を含有する場合、当該ヘテロ原子は、Ｎ、Ｓ、又はＯでもよい。ヘテロ原子の数は１個に限定されず、２個又は３個でもよい。本発明の５員芳香環は、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環を含むが、これらに限られない。
【００３６】
「水素」とは、軽水素（１Ｈ）を指し、水素元素の主な安定同位体である。
【００３７】
「重水素」とは、水素の安定形態の同位体の一つであり、重水素とも称され、その元素記号はＤである。
【００３８】
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子である。
【００３９】
「アルキル基」とは、炭素数が１〜２０の飽和脂肪族炭化水素基を示し、直鎖型と分枝型を含む（本願に記載された数値範囲について、例えば、「１〜２０」とは、当該基がアルキル基として、１個、２個、３個の炭素原子、更に２０個の炭素原子を含む）。１〜４の炭素原子を含むアルキル基を、低級アルキル基と称する。低級アルキル基が置換基を有さない場合、未置換の低級アルキル基と称する。より好ましいのは、アルキル基が炭素数２〜５の中型のアルキル基である。本発明におけるアルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等である。より好ましいのは、アルキルが炭素数１〜４の低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等である。アルキル基は、置換又は未置換のアルキル基のいずれでもよい。
【００４０】
「アルコキシ基」とは、−Ｏ−（未置換のアルキル基）及び−Ｏ−（未置換のシクロアルキル基）を示し、特に、−Ｏ−（未置換のアルキル基）を示す。代表的な例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を含むが、これらに限られない。
【００４１】
「カルボニル基」とは、Ｃ＝Ｏ基を示す。
【００４２】
「スルホン基」とは、−Ｓ（Ｏ）２−基を示す。
【００４３】
「スルホキシド基」とは、−Ｓ（Ｏ）−基を示す。
【００４４】
「メチレン基」とは、−ＣＨ２−基を示す。
【００４５】
「イミノ基」とは、−ＮＨ−基を示す。
【００４６】
「ヒドロキシル基」とは、−ＯＨ基を示す。
【００４７】
「ニトロ基」とは、−ＮＯ２基を示す。
【００４８】
「アミノ基」とは、−ＮＨ２基を示す。
【００４９】
「カルボキシル基」とは、−ＣＯＯＨ基を示す。
【００５０】
「シアノ基」とは、−ＣＮ基を示す。
【００５１】
「薬学上許容される塩」とは、一般式（Ｉ）の化合物と有機酸又は無機酸とからなる塩を含み、母体化合物の生物効果と性質を保持している塩を示す。これらの塩として、以下のものを含む。
【００５２】
（１）酸との塩として、母体化合物の遊離塩基と、無機酸又は有機酸との反応によって得られるものである。無機酸としては、これらに限られないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸、及び過塩素酸等があり、有機酸としては、これらに限られないが、例えば、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）又は（Ｌ）−リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸、又はマロン酸等がある。
【００５３】
（２）母体化合物に存在する酸性プロトンが金属イオンに取り替えてなる塩又は有機塩基と配位してなる塩。金属イオンとしては、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンがあり、有機塩基として、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタモール、Ｎ−メチルグルカミン等がある。
【００５４】
「薬物組成物」とは、前記の一種若しくは複数種の化合物又はその薬学上許容される塩、プロドラッグ、その他の化学成分、例えば、薬学上許容されるキャリア及び賦形剤との混合物である。薬物組成物の目的は、化合物の生体への投与を促進するためである。
【００５５】
以下、特別の説明がされていない限りに、治療剤の活性成分としての式（Ｉ）の化合物及びその全ての薬学上許容される塩は、本発明の範囲内に属すると理解すべきである。本明細書において、説明の便利上、「式（Ｉ）の化合物」と略称する。
【００５６】
本発明は、一種の薬物組成物であり、当該薬物組成物は、本発明に述べられた任意の化合物、その薬学上許容される塩、又はその加水分解し易いプロドラッグエステルを活性成分とし、薬学上許容される補助成分が添加されている。
【００５７】
本発明の各化合物及びその薬学上許容される塩は、効力が高く、毒性が低く、尿酸排泄促進薬物の調製に適用することができ、特に高尿酸血症又は痛風の治療又は予防用薬物の調製に適用することができる。試験によると、本発明に提供の化合物は、ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞におけるｈＵＲＡＴ１尿酸輸送に対する抑制効果を有し、高尿酸血症又は痛風の治療又は予防の方面で良好な応用見通しを有している。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
以下、実施例で本発明を説明するが、それらは本発明の範囲を限定していない。
【実施例】
【００５９】
実施例１：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（４）の合成
【化６】
0006925054.tif 000008
【００６０】
工程Ａ：２−アミノピリミジン（５７０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（４．６ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（９１０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１７ｍＬ）を含む混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却させて、反応混合物を氷水（６０ｍＬ）に注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８〜９に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×５）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１〜２０：１で溶出）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（ピリミジン−２−イル）プロピオンアミジン（１）（２５０ｍｇ）を得た。収率は２３．４％であった。
【００６１】
工程Ｂ：化合物（１）（２４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エチルケトン（３０８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を含む混合物を室温で２時間攪拌し、それを６０℃まで向上させて１．５時間攪拌を続けた。室温まで冷却させて、水（４０ｍＬ）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ，生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４〜２：５で溶出）、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（２）（１９０ｍｇ）を得た。収率は５０．０％であった。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.45-9.43 (m，1H)，8.77-8.75 (m，1H)，7.74 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，7.31-7.29 (m，1H)，7.12 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，3.88 (s，3H)，2.52-2.51 (m，2H)，1.15 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
【００６２】
工程Ｃ：氷水浴にて、１．０Ｍ三臭化ホウ素のトルエン溶液（１．７ｍＬ）を化合物（２）（１２０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル：ＴＨＦ＝１：５：１〜５：５：１で溶出）、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（３）を得た（１０１ｍｇ）。収率は８８．５％であった。
【００６３】
工程Ｄ：臭素（６６ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（２ｍＬ）を、化合物（３）（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４６ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物に飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を色が消失するまで滴下した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（３０ｍＬ）を添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）ケトン（４）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.42 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，1H)，8.78 (dd，J = 2.0，7.6 Hz，1H)，7.91 (s，2H)，7.34-7.31 (m，1H)，2.51-2.48 (m，2H)，1.20 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：426.0 [M+H]+。
【００６４】
実施例２：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ケトン（８）の合成
【化７】
0006925054.tif 000009
【００６５】
工程Ａ：２−アミノチアゾール（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（４．６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（９１０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５ｍＬ）を含む混合物を１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却させ、反応混合物を氷水（６０ｍＬ）中に注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８〜９に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（チアゾール−２−イル）プロピオンアミジン（５）を得た（８９０ｍｇ）。収率は８０．９％であった。
【００６６】
工程Ｂ：化合物（５）（４３９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エチルケトン（６０４ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を含む混合物を室温下で１時間攪拌し、それを６０℃まで昇温させて２時間攪拌を続け、更に１３０℃まで昇温させて一晩攪拌した。室温まで冷却させ、水（４０ｍＬ）を加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：２０で溶出）、（６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（６）を得た（３１１ｍｇ）。収率は４５．３％であった。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.14 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.70 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.45 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.09 (d，J = 8.8 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.10 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
【００６７】
工程Ｃ：氷水浴にて、１．０Ｍ三臭化ホウ素のトルエン溶液（１．６ｍＬ）を化合物（６）（１１３ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を室温下で一晩攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：ジクロロメタン＝１：２で溶出）、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（７）を得た（３９ｍｇ）。収率は３６．３％であった。
【００６８】
工程Ｄ：ＮＢＳ（４８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を、化合物（７）（３７ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加え（３ｍＬ）、得られた混合物を室温下で０．５時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを多量の水で洗浄した。得られた固体をＴＨＦ／酢酸エチル混合溶剤で溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルパッドを通してろ過し、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ケトン（８）を得た（４０ｍｇ）。収率は６８．４％であった。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.14 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.86 (s，2H)，7.46 (d，J = 4.4 Hz，1H)，2.43 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.15 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：430.9 [M+H]+。
【００６９】
実施例３：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ケトン（１２）の合成
【化８】
0006925054.tif 000010
【００７０】
工程Ａ：氷水浴にて、２−アミノピラジン（２．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（４．８４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド（２．３４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びクロロホルム（２０ｍＬ）を含む混合物にトリエチルアミン（４．６８ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を滴下した後、得られた混合物を還流で一晩攪拌した。反応混合物を氷水（６０ｍＬ）中に注ぎ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８〜９に調整した。ジクロロメタン（５０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。短シリカゲルカラムでろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（ピラジン−２−イル）プロピオンアミジン（９）を得た（１．８２ｇ）。この化合物を精製することなく次の工程に使用した。
【００７１】
工程Ｂ：化合物（９）の粗製品（９００ｍｇ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エチルケトン（１．２７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５ｍＬ）を含む混合物を室温下で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：４〜２：５で溶出）、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（１０）を得た（１６０ｍｇ）。工程Ａ及び工程Ｂの二段階反応の全収率は５．５％であった。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.23 (d，J = 1.2 Hz，1H)，8.93-8.91 (m，1H)，8.14 (d，J = 4.8 Hz，1H)，7.76 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，7.12 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，3.89 (s，3H)，2.57 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.17 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
【００７２】
工程Ｃ及び工程Ｄの実験操作は、実施例１の工程Ｃ及び工程Ｄを参照して、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ケトン（１２）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.11 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.59-8.58 (m，1H)，7.98-7.97 (m，1H)，7.72 (s，2H)，2.71 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.27 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：426.0 [M+H]+。
【００７３】
実施例４：３−ブロモ−５−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−２−ヒドロキシルベンゾニトリル（２０）の合成
【化９】
0006925054.tif 000011
【００７４】
工程Ａ：２−アミノピリジン（２．０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、氷水浴にてプロピオニルクロリド（２．０７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を自然に室温まで昇温させ、一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１５〜１：１０で溶出）、Ｎ−（ピリジン−２−-イル）プロピオンアミド（１３）を得た（２．７４ｇ）。収率は８５．６％であった。
【００７５】
工程Ｂ：氷水浴にて、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンジ（テトラフルオロホウ酸）塩（１０４ｇ、２９４ｍｍｏｌ）、ヨウ素（３８．６ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（４４０ｍＬ）を含む混合物に４−メトキシアセトフェノン（４４ｇ、２９３ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を室温下で一晩攪拌した。反応混合物に水（１３５０ｍＬ）を加えて、大量の固体が沈殿した。ろ過、乾燥し、３−ヨード−４−メトキシアセトフェノン（１４）を得た（７０ｇ）。収率は８６．５％であった。
【００７６】
工程Ｃ：化合物（１４）（７０．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（３４．０ｇ、３８０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（４００ｍＬ）を含む混合物を１３０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、それを珪藻土でろ過した後、水（１６００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（４００ｍＬ×２）、飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、５−アセチル−２−メトキシベンゾニトリル（１５）を得た（５０．０ｇ）。この化合物を更に処理することなく次の工程に使用した。
【００７７】
工程Ｄ：臭素（４９．０ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５０ｍＬ）を、化合物（１５）の粗製品（４５．０ｇ）のメタノール溶液（２５０ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水（９００ｍＬ）を加え、ろ過、乾燥し、５−（２−ブロモアセチル）−２−ヒドロキシル−３−メチルベンゾニトリル（１６）を得た（４１．０ｇ）。工程Ｂ及び工程Ｃの二段階反応の全収率は７０．６％であった。
【００７８】
工程Ｅ：化合物（１６）（４１．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、化合物（１３）（２４．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、及びトルエン（６００ｍＬ）を含む混合物を還流で４８時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（４００ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（６００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜２：１で溶出）、５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−メトキシベンゾニトリル（１７）（２５．７ｇ）を得た。収率は５２．３％であった。
【００７９】
工程Ｆ：氷水浴にて、６０％水素化ナトリウム（４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をエチルメルカプタン（８．４ｍＬ）のＴＨＦ溶液（3３０ｍＬ）にバッチに加え、約５分間攪拌した後、フィルターケーキを収集した。このフィルターケーキを、化合物（１７）（９．０ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２５ｍＬ）の混合物に加え、得られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却させ、珪藻土でろ過した後、水（１００ｍＬ）を加え、２Ｍクエン酸水溶液でｐＨを５〜６に調整した。ろ過し、フィルターケーキをアセトニトリルで再結晶し、５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシルベンゾニトリル（１８）を得た（７．２ｇ）。収率は８３．８％であった。
【００８０】
工程Ｇ：ＮＢＳ（５．２８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をバッチに化合物（１８）（７．２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７０ｍＬ）に加えた後、得られた混合物を室温下で１時間攪拌した。水（２１０ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、アセトニトリルで再結晶し、３−ブロモ−５−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−２−ヒドロキシルベンゾニトリル（１９）（７．０ｇ）を得た。収率は７６．８％であった。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.01 (d，J = 6.9 Hz，1H)，8.02 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.78-7.75 (m，1H)，7.65-7.59 (m，1H)，7.22-7.17 (m，1H)，2.58-2.50 (m，2H)，1.19 (t，J = 7.2 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：368.0 [M-H]-。
【００８１】
工程Ｈ：化合物（１９）（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温下で０．５時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）を加え、２Ｍクエン酸水溶液でｐＨを５〜６に調整した。それから酢酸エチル／THF（７Ｖ／１Ｖ、３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル：ＴＨＦ＝１０：３０：１〜２０：１０：１で溶出）、３−ブロモ−５−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−２−ヒドロキシルベンゾニトリル（２０）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.18 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7.66 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.52-7.50 (m，2H)，7.24-7.20 (m，1H)，6.84-6.82 (m，1H)，6.33 (s，1H)，6.23 (s，1H)，2.71 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.24 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：372.1 [M+H]+。
【００８２】
実施例５：５−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−２−ヒドロキシルベンゾニトリル（２１）の合成
【化１０】
0006925054.tif 000012
【００８３】
化合物（２１）の調製方法は、化合物（１８）を原料とし、実施例４の工程Ｈを参照した。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.14 (d，J = 6.8 Hz，1H)，7.48-7.45 (m，2H)，7.25-7.22 (m，1H)，7.18-7.14 (m，1H)，6.85-6.83 (m，1H)，6.78-6.74 (m，1H)，6.16 (s，1H)，2.71 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.24 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：294.1 [M+H]+。
【００８４】
実施例６：２，６−ジブロモ−４−［（６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）ヒドロキシメチル］フェノール（２２）の合成
【化１１】
0006925054.tif 000013
【００８５】
化合物（２２）の調製方法は、化合物（８）を原料とし、実施例４の工程Ｈを参照した。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.93 (s，1H)，7.52 (d，J = 4.8 Hz，1H)，7.46 (s，2H)，7.12 (d，J = 4.4 Hz，1H)，6.24 (s，1H)，6.02 (s，1H)，2.59 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.17 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：432.9 [M+H]+。
【００８６】
実施例７：２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール（２３）の合成
【化１２】
0006925054.tif 000014
【００８７】
化合物２３の調製方法は、化合物（１２）を原料とし、実施例４の工程Ｈを参照した。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.98 (s，1H)，8.97 (d，J = 1.2 Hz，1H)，8.27-8.26 (m，1H)，7.81 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.47 (s，2H)，6.46 (d，J = 4.4 Hz，1H)，6.30 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.75 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.24 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：425.9 [M-H]-。
【００８８】
実施例８：２−ブロモ−４−［（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−６−フルオロフェノール（２８）の合成
【化１３】
0006925054.tif 000015
【００８９】
工程Ａ：２−アミノ−５−フルオロピリジン（２．５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７１ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴にてプロピオニルクロリド（２．１７ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を自然に室温まで昇温させ、一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出）、Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−-イル）プロピオンアミド（２４）（３．０４ｇ）を得た。収率は８１．１％であった。
【００９０】
工程Ｂ：バッチにＮＢＳ（９７７ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−ヒドロキシルアセトフェノン（８０６ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温下で一晩攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（３０ｍＬ×３）と飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を石油エーテル／酢酸エチルで再結晶し、３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシルアセトフェノン（２５）を得た（１．０ｇ）。収率は８２．０％であった。
【００９１】
工程Ｃ：臭素（８２４ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を化合物（２５）（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を室温下で一晩攪拌した。水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出）、２−ブロモ−１−（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシルフェニル）エチルケトン（２６）（９４０ｍｇ）を得た。収率は７０．２％であった。
【００９２】
工程Ｄ：化合物（２４）（２１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、化合物（２６）（３００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を含む混合物を１５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。２Ｍクエン酸水溶液でｐＨを５〜６に調整した。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２５〜１：５で溶出）、（３−ブロモ−５−フルオロ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（２７）を得た。1H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 11.44 (s，1H)，9.24-9.22 (m，1H)，7.88-7.85 (m，1H)，7.75-7.71 (m，2H)，7.63-7.60 (m，1H)，2.47 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：379.0 [M-H]-。
【００９３】
工程Ｅ：化合物（２７）（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３５℃で２．５時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、２Ｍクエン酸水溶液でｐＨ５〜６に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。短いシリコンパッドでろ過した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物を酢酸エチル／石油エーテルで再結晶し、２−ブロモ−４−［（２−エチル−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］−６−フルオロフェノール（２８）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 10.43 (s，1H)，8.27-8.25 (m，1H)，7.59-7.56 (m，1H)，7.31-7.25 (m，2H)，7.15-7.12 (m，1H)，6.33 (d，J = 4.0 Hz，1H)，6.21 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.66 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.21 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：383.0 [M+H]+。
【００９４】
実施例９：２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール（３５）の合成
【化１４】
0006925054.tif 000016
【００９５】
工程Ａ：ヨウ化１−アミノピリジニウム（１５．５４ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）、２−ペンテン酸エチル（９．７２ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１，２６ｇ、１５４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物を室温下で４．５時間攪拌した。水（４５０ｍＬ）を加え、ろ過し、フィルターケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−ギ酸エチル（２９）を得た（１２．２５ｇ）。この化合物を乾燥することなく次の工程に使用した。
【００９６】
工程Ｂ：化合物（２９）の湿潤品（１２．２５ｇ）、エタノール（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を含む混合物を６０℃で一晩攪拌した。半分の溶媒を減圧下で蒸発させ、水（１５０ｍＬ）を加え、２Ｍ塩酸でｐＨを５〜６に調整した。ろ過し、２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−ギ酸（３０）を得た（１０．０ｇ）。この化合物を乾燥することなく次の工程に使用した。
【００９７】
工程Ｃ：化合物（３０）の湿潤品（５．６ｇ）を水（１００ｍＬ）に懸濁させ、濃硫酸（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を８０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを８〜９に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（３０ｍＬ）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン（３１）を得た（３．１８ｇ）。工程Ａ、Ｂ、及びＣの三段階反応の全収率は４７．７％であった。
【００９８】
工程D：化合物（３１）（５８４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゾイルクロリド（６８０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（８００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を含む混合物を１００℃で一晩攪拌した。少し冷却した後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを９〜１０に調整した。層を分離し、有機相を収集した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：１０で溶出）、（２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（３２）を得た（３０５ｍｇ）。収率は２７．３％であった。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 8.79 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.66 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.44-7.39 (m，1H)，7.33-7.30 (m，1H)，7.08-7.03 (m，3H)，3.86 (s，3H)，2.84 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.21 (t，J = 7.5 Hz，3H)。
【００９９】
工程Ｅ：６０％水素化ナトリウム（２１８ｍｇ，５．４５ｍｍｏｌ）をバッチにエチルメルカプタン（３３８ｍｇ，５．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に加え、約５分間攪拌した後、化合物（３２）（３０５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を上記の反応混合物に加え、得られた混合物を１２０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を加え、希塩酸でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（２０ｍＬ×３）と飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（３３）を得た（４２０ｍｇ）。この化合物を精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 10.22 (s，1H)，8.76 (d，J = 6.6 Hz，1H)，7.56 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.42-7.31 (m，2H)，7.05-7.01 (m，1H)，6.87 (d，J = 8.4 Hz，2H)，2.84 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.20 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：265.1 [M-H]-。
【０１００】
工程Ｆ：臭素（６７ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１ｍＬ）を化合物（３３）（７３ｍｇ）及び無水酢酸ナトリウム（４６．３ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（５ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を室温下で一晩攪拌した。反応混合物に希亜硫酸水素ナトリウム水溶液を色が消失するまで滴下し、溶媒を減圧下で蒸発させ、適量の水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２０〜１：１で溶出）、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（３４）（６０ｍｇ）を得た。工程A及び工程Bの二段階反応の全収率は７５．４％であった。1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 10.77 (s，1H)，8.81 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.80 (s，2H)，7.50-7.40 (m，2H)，7.12-7.07 (m，1H)，2.82 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.23 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：420.9 [M-H]-。
【０１０１】
工程Ｇ：化合物（３４）（１６０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、エタノール（１５ｍＬ）、及び濃アンモニア（５ｍＬ）を含む混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流で０．５時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間攪拌し続け、更に水素化ホウ素ナトリウム（１４３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、この温度下で１時間攪拌し続けた。室温まで冷却させ、水（２０ｍＬ）を加え、２Ｍクエン酸水溶液でｐＨ５〜６に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出）、２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルピラゾール［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール（３５）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.84 (s，1H)，8.55-8.54 (m，1H)，7.46-7.43 (m，3H)，7.14-7.10 (m，1H)，6.79-6.76 (m，1H)，5.98 (d，J = 4.0 Hz，1H)，5.88 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.72 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：425.0 [M-H]-。
【０１０２】
実施例１０：２，６−ジブロモ−４−［（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール（４０）の合成
【化１５】
0006925054.tif 000017
【０１０３】
工程A：−１０℃〜０℃ で６０％水素化ナトリウム（１．６８ｇ、４２ｍｍｏｌ）をバッチにｐ−メトキシアセトフェノン（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。次いでこの温度下で４０分間攪拌し続けた。プロピオン酸エチル（２．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。自然に室温まで昇温させ、一晩攪拌した。水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：エーテル＝１：３０で溶出）、１−（４−メトキシフェニル）ペンタン−１，３−ジケトン（３６）（３．１６ｇ）を得た。収率は７６．６％であった。
【０１０４】
工程Ｂ：２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．３ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）と化合物３６（１．８６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２６ｍＬ）に溶解した。氷水浴にて順次にヨードベンゼンジアセタート（２．９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）と 三フッ化ホウ素エチルエーテル（２２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、自然に室温まで昇温させて一晩攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ７〜８に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０で溶出）、（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（３７）（５７５ｍｇ）を得た。収率は２１．３％であった。
【０１０５】
工程Ｃ及び工程Ｄの実験操作は、実施例１の工程Ｃ及び工程Ｄを参照した。
【０１０６】
工程Ｅの実験操作は、実施例４の工程Ｈを参照した。２，６−ジブロモ−４−［（６−ブロモ−２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール（４０）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.98 (s，1H)，8.40 (d，J = 1.2 Hz，1H)，7.55-7.48 (m，1H)，7.45 (s，2H)，7.35-7.32 (m，1H)，6.38 (d，J = 4.0 Hz，1H)，6.26 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.60 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：502.9 [M-H]-。
【０１０７】
実施例１１：２，６−ジブロモ−４−｛［２−エチル−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］ヒドロキシメチル｝フェノール（４１）の合成
【化１６】
0006925054.tif 000018
【０１０８】
化合物（４１）の調製方法は、実施例１０を参照した。実施例１０の工程Ｂの２−アミノ−５−ブロモピリジンを２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンに取り替えた。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.39 (d，J = 7.2 Hz，1H)，8.00 (s，1H)，7.44 (s，2H)，7.12-7.10 (m，1H)，6.54 (s，1H)，6.46 (s，1H)，6.30 (s，1H)，2.76 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：494.9 [M+H]+。
【０１０９】
実施例１２：２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルベンゾフラン−３−イル）ヒドロキシメチル］フェノール（４２）の合成
【化１７】
0006925054.tif 000019
【０１１０】
化合物（４２）の調製方法は、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルベンゾフラン−３−イル）ケトンを原料とし、実施例４の工程Ｈを参照した。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.87 (s，1H)，7.53 (s，2H)，7.48-7.46 (m，1H)，7.40-7.38 (m，1H)，7.22-7.18 (m，1H)，7.14-7.11 (m，1H)，6.03 (d，J = 4.0 Hz，1H)，5.92 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.90 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：425.0 [M-H]-。
【０１１１】
実施例１３：２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］フェノール（４７）の合成
【化１８】
0006925054.tif 000020
【０１１２】
工程Ａ：化合物（１３）（３００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エチルケトン（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）を含む混合物を還流で４８時間攪拌した。室温まで冷却させ、水（３０ｍＬ）を加え、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨを８〜９に調整した。ジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３０〜１：１で溶出）、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（４３）（２５４ｍｇ）を得た。収率は４５．３％であった。1H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.18 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.74-7.69 (m，3H)，7.58-7.55 (m，1H)，7.17-7.14 (m，1H)，7.09 (d，J = 8.5 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.11 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：281.1 [M+H]+。
【０１１３】
工程Ｂ：水素化ホウ素ナトリウム（２６７ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をバッチに化合物（４３）（１．３２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、それから２０分間攪拌し続けた。水（１００ｍＬ）を加え、大量の固体が沈殿した。ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチル（１２０ｍＬ）で溶解させ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（４４）を得た（１．２９ｇ）。収率は９７．０％であった。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.14-8.12 (m，1H)，7.48-7.45 (m，1H)，7.24 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.16-7.12 (m，1H)，6.90-6.88 (m，2H)，6.74-6.72 (m，1H)，6.23 (s，1H)，6.07 (s，1H)，3.72 (s，3H)，2.74 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.26(t，J = 7.6 Hz，3H)。
【０１１４】
工程C：化合物４４（１．０６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エチルエーテル（２．６６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（１．３１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温下で３時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、飽和重炭酸ナトリウム溶液でｐＨを７〜８に調整した。層を分離し、水層をジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた生成物をジクロロメタン／石油エーテルで再結晶し、２−エチル−３−（４−メトキシベンジル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４５）を得た（８９６ｍｇ）。収率は８９．７％であった。
【０１１５】
工程Ｄ及び工程Ｅの実験操作は、実施例１の工程Ｃ及び工程Ｄを参照して、２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチル］フェノール（４７）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.84 (s，1H)，8.15 (d，J = 6.8 Hz，1H)，7.49 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.29 (s，2H)，7.20-7.16 (m，1H)，6.86-6.83 (m，1H)，4.25 (s，2H)，2.75 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：409.0 [M-H]-。
【０１１６】
実施例１４：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（６−エチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール−５−イル）ケトン（４９）の合成
【化１９】
0006925054.tif 000021
【０１１７】
化合物（４９）の調製方法は、実施例２の工程Ａ及び工程Ｂを参照した。実施例２の工程Ａの２−アミノチアゾールを２−アミノ−１，３，４−チアジアゾールに取り替え、実施例２の工程Ｂの２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エチルケトンを２−ブロモ−１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）エチルケトンに取り替えた。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.23 (s，1H)，7.84 (s，2H)，2.69 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.22 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：429.8 [M-H]-。
【０１１８】
実施例１５：２−ブロモ−４−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル−６−メチルフェノール（５４）の合成
【化２０】
0006925054.tif 000022
【０１１９】
工程Ａ：０〜５℃でブロモアセチルブロミド（９．９ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、２−メチルアニソール（５．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）及び三塩化アルミニウム（６．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）に，約２０分間かけて滴下した。完了後、得られた混合物をこの温度下で２．０時間攪拌し続けた。反応液をバッチにに適量の氷水に注ぎ、ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）、及び飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を短シリカゲルカラムでろ過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１００〜１：３０で溶出）、２−ブロモ−１−（３−メチル−４−メトキシフェニル）エチルケトン（５０）を得た（３．０ｇ）。収率は３０．２％であった。
【０１２０】
工程Ｂ：化合物（１３）（１．８５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、化合物（５０）（３．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、及びトルエン（３０ｍＬ）を含む混合物を還流で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を加え、２Ｍ炭酸カリウム水溶液でｐＨを８〜９に調整した。ジクロロメタン（６０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０〜１：５で溶出）、（３−メチル−４−メトキシフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（５１）を得た（１．７ｇ）。収率は４７．０％であった。
【０１２１】
工程Ｃ：氷水浴にて、１．０Ｍ1三臭化ホウ素のトルエン溶液（６．８ｍＬ）を化合物（５１）（８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を氷水浴にて６時間攪拌した。反応物を適量の氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５〜２：１で溶出）、（３−メチル−４−ヒドロキシルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（５２）を得た（６３０ｍｇ）。収率は８２．６％であった。
【０１２２】
工程Ｄ：ＮＢＳ（４４０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をバッチに化合物（５２）（６３０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に加え、完了後、得られた混合物を室温下で１時間攪拌した。水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３〜１：１で溶出）、（３−ブロモ−４−ヒドロキシル−５−メチルフェニル）（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ケトン（５３）を得た（６２５ｍｇ）。収率は７７．３％であった。
【０１２３】
工程Ｅの実験操作は、実施例４の工程Ｈを参照することにより、２−ブロモ−４−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル−６−メチルフェノール（５４）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.07 (s，1H)，8.04 (d，J = 6.8 Hz，1H)，7.50 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.26-7.17 (m，2H)，6.97 (s，1H)，6.80-6.77 (m，1H)，5.86 (s，1H)，2.77 (q，J = 7.6 Hz，2H)，2.16 (s，3H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：360.0 [M-H]-。
【０１２４】
実施例１６：２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（メトキシ）メチル］フェノール（５８）の合成
【化２１】
0006925054.tif 000023
【０１２５】
工程Ａ：ベンズブロマロン（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４６ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（２８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（６ｍＬ）を含む混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して順次に水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、［３，５−ジブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］（２−エチルベンゾフラン−３−イル）ケトン（５５）を得た（１０８ｍｇ）。収率は９７．８％であった。
【０１２６】
工程Ｂ：室温で、水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を化合物（５５）（１０８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍＬ）に加えた。その後、得られた混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。溶媒の大部分を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順次に水（１５ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、［３，５−ジブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］（２−エチルベンゾフラン−３−イル) メタノール（５６）を得た（１０５ｍｇ）。収率は９７．０％であった。
【０１２７】
工程Ｃ：氷水浴にて、６０％水素化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を化合物（５６）（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に加え、３０分間攪拌し続けた。ヨードメタン（６０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順次に水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、３−｛［３，５−ジブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］（メトキシ）メチル｝−２−エチルベンゾフラン（５７）を得た（１０２ｍｇ）。収率は９８．９％であった。
【０１２８】
工程Ｄ：化合物（５７）（１００ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に濃塩酸（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合併して順次に水（１０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：６０で溶出）、２，６−ジブロモ−４−［（２−エチルベンゾフラン−３−イル）（メトキシ）メチル］フェノール（５８）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.93 (s，1H)，7.51-7.49 (m，3H)，7.40-7.38 (m，1H)，7.24-7.20 (m，1H)，7.16-7.13 (m，1H)，5.60 (s，1H)，3.28 (s，3H)，2.92 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：439.0 [M-H]-。
【０１２９】
実施例１７：２，６−ジブロモ−４−｛（２−エチル−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル｝フェノール（６４）の合成
【化２２】
0006925054.tif 000024
【０１３０】
工程Ａ：２−アミノ−４−メトキシピリジン（４．９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、それから氷水浴にてプロピオニルクロリド（４．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物に炭酸カリウム（４．１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温下で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）プロピオンアミド（５９）を得た（４．８５ｇ）。収率は６８．２％であった。
【０１３１】
工程Ｂ：化合物（５９）（４．８５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エチルケトン（６．１４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、及びトルエン（５０ｍＬ）を含む混合物を還流で一晩攪拌した。室温まで冷却させ、水（５０ｍＬ）を加え、２Ｍ炭酸カリウム溶液でｐＨを８〜９に調整した。ジクロロメタン（７０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５〜２：３で溶出）、（２−エチル−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（６０）を得た（９００ｍｇ）。収率は１０．８％であった。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.08 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.67 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.17 (s，1H)，7.08 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.88-6.86 (m，1H)，3.91(s，3H)，3.87 (s，3H)，2.38 (q，J = 7.2 Hz，2H)，1.10 (t，J = 7.2 Hz，3H)。
【０１３２】
工程Ｃ：氷水浴にて、１．０Ｍ三臭化ホウ素のトルエン溶液（９ｍＬ）を、化合物（６０）（９００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に滴下し、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整した。酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、メタノール：ジクロロメタン＝１：５０〜１：２０で溶出）、（２−エチル−７−ヒドロキシルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（６１）（４７７ｍｇ）及び（２−エチル−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシルフェニル）ケトン（６２）を得た（２７７ｍｇ）。収率はそれぞれ５８．３％及び３２．２％であった。化合物（６１）：1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 10.83 (s，1H)，10.22 (s，1H)，9.06 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.54 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.89-6.84 (m，3H)，6.77-6.75 (m，1H)，2.37 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.08 (t，J = 7.6 Hz，3H)。化合物（６２）：1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 10.25 (s，1H)，9.03 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.57 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，7.15 (d，J = 2.4 Hz，1H)，6.91-6.83 (m，3H)，3.91 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.11 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
【０１３３】
工程Ｄ及び工程Ｅの実験操作として、それぞれ実施例９の工程Ｆ及び工程Ｇを参照して、２，６−ジブロモ−４−｛（２−エチル−７−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドロキシメチル｝フェノール（６４）を得た。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 7.95 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.40 (s，2H)，6.87 (s，1H)，6.52 (d，J = 7.6 Hz，1H)，6.25 (d，J = 3.6 Hz，1H)，6.14 (d，J = 3.6 Hz，1H)，3.79 (s，3H)，2.63 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.22 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：453.0 [M-H]-。
【０１３４】
実施例１８：（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−プロピルフラン［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ケトン（６９）の合成
【化２３】
0006925054.tif 000025
【０１３５】
工程Ａ：５−ブロモ−２−ヒドロキシルピリジン（２．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ヨードコハク酸イミド（４．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４０ｍＬ）を含む混合物を８２℃で２０分間攪拌した。室温まで冷却させ、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで再結晶し、５−ブロモ−２−ヒドロキシル−３−ヨードピリジン（６５）を得た（４．０ｇ）。収率は９２．６％であった。
【０１３６】
工程Ｂ：化合物（６５）（４．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２５４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（４６８ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ）を含む混合物に１−ペンテン（１．０９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：２００〜１：１００で溶出）、５−ブロモ−２−プロピルフラン［２，３−ｂ］ピリジン（６６）を得た（１．７２ｇ）。収率は５３．９％であった。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 8.29-8.25(m，2H)，6.67 (s，1H)，2.80-2.78 (m，2H)，1.73-1.71 (m，2H)，0.96 (t，J = 7.2 Hz，3H)。
【０１３７】
工程Ｃ：化合物（６６）（１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）溶解させ、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、得られた混合物を４０℃で水素ガス常圧条件下、一晩水素化反応した。混合物を珪藻土でろ過した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、２−プロピルフラン［２，３−ｂ］ピリジン（６７）（６２０ｍｇ）を得た。収率は９２．５％であった。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 8.20-8.18 (m，1H)，8.00-7.98 (m，1H)，7.30-7.27 (m，1H)，6.67 (s，1H)，2.80-2.76 (m，2H)，1.76-1.70 (m，2H)，0.97 (t，J = 7.6 Hz，3H)。
【０１３８】
工程Ｄ：化合物（６７）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモ−４−メトキシベンゾイルクロリド（２８０ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）を含む混合物を１１０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併して飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（２００〜３００メッシュシリカゲル、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５０〜１：８で溶出）、（３，５−ジブロモ−４−メトキシフェニル）（２−プロピルフラン［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ケトン（６８）を得た（５４ｍｇ）。収率は３８．４％であった。1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 8.16 (s，2H)，7.84-7.81 (m，1H)，7.70 (s，1H)，6.13-6.10 (m，1H)，3.84 (s，3H)，2.95-2.90 (m，2H)，2.01-1.95 (m，2H)，1.23-1.20 (m，3H)。
【０１３９】
工程Ｅの実験操作として、実施例１５の工程Ｂを参照して、（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシルフェニル）（２−プロピルフラン［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ケトン（６９）を得た。MS (EI，m/z)：440.1 [M+H]+。
【０１４０】
実施例１９：ＨＥＫ２９３−ｈＵＲＡＴ１トランスフェクト細胞株における尿酸輸送に対する、化合物の抑制試験
【０１４１】
一、細胞株、試薬名称及び由来
ＨＥＫ２９細胞株は中国科学院上海生命科学研究院細胞資源中心から購入、ｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１はＯｒｉｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃから購入、ジェネティシン（Ｇ４１８）は、生工生物工程股分有限公司から購入、ポリリジンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣから購入、１４Ｃ−尿酸は米国Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃから購入、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、グルコン酸カルシウム、ＫＨ２ＰＯ４、ＭｇＳＯ４、グルコース、及びＨＥＰＥＳは国薬集団化学試剤有限公司から購入、ＤＭＥＭ培地、ウシ胎児血清はＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃから購入、ベンズブロマロンはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．ＬＬＣから購入した。
【０１４２】
二、試験方法
１．ＨＥＫ２９３細胞株を採用してｈＵＲＡＴ１高発現の安定発現細胞株を樹立する：プラスミドｐＣＭＶ６−ｈＵＲＡＴ１をＨＥＫ２９３細胞内に導入してトランスフェクトし、Ｇ４１８（最終濃度５００μｇ／ｍＬ）抵抗スクリーニングを経て安定発現細胞株を得た。このｈＵＲＡＴ１高発現膜輸送タンパク質は、生体外でのｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送の抑制試験に用いられる（Weaver YM,Ehresman DJ,Butenhoff JL,et al.Roles of rat renal organic anion transporters in transporting perfluorinated carboxylates with different chain lengths.Toxicological Sciences,2009,113(2):305-314）。ＨＥＫ２９３はヒト胎児腎臓細胞であり、トランスフェクション効率が高く、外来遺伝子の研究及び表現への常に一般的に使用される工学細胞株である。
【０１４３】
２．２４ウェルプレートの被覆：２４ウェルプレートに、２００μｌ／ウエルで０．１ｍｇ／ｍＬのポリリジンを添加し、一晩放置した。ポリリジン溶液を除去して、無菌水で洗浄し十分に乾燥させて、使用のために用意した。
【０１４４】
３．細胞の培養：ＨＥＫ２９３−ｈＵＲＡＴ１安定発現細胞を、２×１０５個／ウエルで被覆された２４ウェルプレートに接着し、ＣＯ２細胞培養インキュベーターに置き、３７℃、５％ＣＯ２の条件で３日間培養した。
【０１４５】
４．ＨＢＳＳの調製：１２５ｍＭのグルコン酸ナトリウム、４．８ｍＭのグルコン酸カリウム、１．３ｍＭのグルコン酸カルシウム、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、５．６ｍＭのグルコース、及び２５ｍＭ25mMのＨＥＰＥＳの最終濃度で、各試薬を量り取り、脱イオン水で相応の体積にして、十分に均一に混合し、ｐＨ７．４のＨＢＳＳ緩衝液を（塩化物イオンがなく）得て、冷蔵庫において−２０℃で保存した。
【０１４６】
５．実験当日に、−２０℃からＨＢＳＳ緩衝液を取り出し、水浴で３７℃まで加熱した。そして、ＨＥＫ２９３−ｈＵＲＡＴ１安定発現細胞が培養されている２４ウエルプレートを取り、慎重に培地をきれいに吸引し、ＨＢＳＳ緩衝液で細胞をやさしく洗浄し、更に１６０μｌ／ウエルでＨＢＳＳ緩衝液を添加し、２０μｌ／ウエルで最終濃度５００ｎＭの試験化合物を添加して試験化合物ウエルとした。あるいは１８０μｌ／ウエルでＨＢＳＳを添加したが試験化合物を添加しなかったものをブランクコントロールウエルとした。室温で１０分間放置した。
【０１４７】
６．２０μｌ／ウエルで最終濃度５０μＭの１４Ｃ−尿酸を添加し、室温で２０分間放置した。
【０１４８】
７．各ウエルの溶液を吸収除去して、予冷したＨＢＳＳ緩衝液で細胞を洗浄しきれいに吸引した。最後に、０．２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを添加し、細胞破片を収集して、適量のシンチレーションカクテルを添加して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０液体シンチレーションアナライザーで同位体１４Ｃ−尿酸の放射強度（ＣＰＭ値）を検出した。
【０１４９】
８．ＨＥＫ２９３の安定発現細胞細胞株における、ｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対する化合物の抑制率の計算式を以下に示す。試験化合物のＣＰＭ値はＣＰＭ（試験化合物）で示し、ブランクコントロールのＣＰＭ値はＣＰＭ（ブランクコントロール）で示す。試験化合物について、いずれも３回重複測定し、その平均値を取って、標準偏差ＳＤを計算して、試験結果とした。試験結果を表1に示す。
【０１５０】
【数１】
0006925054.tif 000026
【０１５１】
三、試験結果
ベンズブロマロンと比べて、濃度５００ｎＭにおいて、試験化合物８、１２、２０、２３、４０は、ＨＥＫ２９３のトランスフェクト細胞におけるｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対し、十分良好な抑制作用を有する。
【０１５２】
表１．ＨＥＫ２９３トランスフェクト細胞株におけるｈＵＲＡＴ１の尿酸輸送に対する、試験化合物及びベンズブロマロンの抑制率
【表１】
0006925054.tif 000027