(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要のある対象における腺様嚢胞がんを治療するために使用される医薬組成物であって、
ベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含み、
前記ベンゼンスルホンアミド誘導体は、式（Ｉ）で示されるもの、
【化１】
0006936335.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分岐状アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル基、アミノ基、及びハロ基からなる群から選ばれるか、あるいはＲ６及びＲ７が互いに結合して環を形成しており、
前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基及び環は、無置換または一つ以上の置換基で置換されている、
医薬組成物。
【請求項２】
前記置換基は、フェニル基、ハロ基、オキソ基、エーテル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基及びスルホンアミド基からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩は、ｐ−トルエンスルホンアミド、ｏ−トルエンスルホンアミド、ｍ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−エチル−ｏ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−エチル−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−トルエンスルホンアミド、
【化２】
0006936335.tif 000014
0006936335.tif 000015
からなる群から選ばれる少なくとも一つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
２０から２００ｃＰまでの粘度を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
４０から６０ｃＰまでの粘度を有する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
４７．２から４８．４ｃＰまでの粘度を有する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記薬学的に許容される担体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルキレングリコール、セバシン酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記アルキレングリコールは、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール及びプロパンジオールの中の少なくとも一つである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ベンゼンスルホンアミド誘導体は、１０重量％から５０重量％までの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ベンゼンスルホンアミド誘導体は、２０重量％から４０重量％までの量で存在する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２０重量％〜５０重量％のＰＥＧ、５重量％〜１５重量％のプロパンジオール、１重量％〜５重量％のセバシン酸、１０重量％〜２０重量％の２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、５重量％〜１０重量％のジメチルスルホキシド、及び０重量％を超えて３０重量％までの無水エタノールの中の少なくとも一つをさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
３３重量％の量のベンゼンスルホンアミド誘導体、３５．５重量％の量のＰＥＧ、１６．４重量％の量の２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、８．２重量％の量のプロパンジオール、３．７重量％の量のセバシン酸、及び６．７重量％の量のＤＭＳＯを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
腫瘍内、静脈内、皮下、皮内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、または胸膜内で対象に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１８Ｇニードルを有する穿刺器具により対象に投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記腺様嚢胞がんは、気管腺様嚢胞がんである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物における前記ベンゼンスルホンアミド誘導体は、対象に毎日１０００ｍｇから３３００ｍｇまでの治療有効量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象に週に１〜４回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
対象に１〜３週間の治療期間にわたって投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ベンゼンスルホンアミド誘導体を含む医薬組成物を使用することによって、対象における腺様嚢胞がん（ＡＣＣ）、特に、気管腺様嚢胞がん（ＴＡＣＣ）を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腺様嚢胞がん（ＡＣＣ）は、希少な形の腺がんであり、腺組織に発生するすべてのがんを表す広い用語である。ＡＣＣは、唾液腺に発生することが最も多いが、例えば、乳房、涙腺、および子宮頸部、外陰部、皮膚（耳の耳道腺を含む）、前立腺、ならびに気管気管支樹を含む、広範囲の他の場所（外分泌腺）でも発生し得る。ＡＣＣは、その独特の形態および組織形成のため、臨床症状、臨床転帰、治療、および治療に対する奏効（ｒｅｓｐｏｎｓｅ）においては、主に扁平上皮がん（ＳＣＣ）からなる他の腫瘍とは全く異なる。
【０００３】
成人の気管がんの９０％は悪性である。悪性気管腫瘍の中では、扁平上皮がんが最も頻度の高い組織型（４４％〜６３％）を示し、気管腺様嚢胞がん（ＴＡＣＣ）が症例の７％〜１６％を占める（Ａｎｎ.  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  ２０１５，３：１０７９）。ＴＡＣＣは、気道の粘膜下腺に由来し、最終的には、ＴＡＣＣの３分の１が関連症状を伴う悪性気道閉塞（ＭＡＯ）を引き起こし（Ａｄｖ.  Ｔｈｅｒ  ２０１４，３１：５１２−５３８）、潜在的に生命を脅かす状態となる。
【０００４】
気管の原発性癌は、比較的希少であり、新しく診断されたすべての気道癌のわずか０．１％〜０．４％を占めており、世界中では年間１，０００，０００人当たり２．６人の新規症例に相当し、米国では年間百万人当たり２人未満である（２０１５年の米国の人口において年間６４１人に相当）（Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １９９６，１１２：１５２２−１５３１）。これは、ＴＡＣＣの有病率が１年当たり１００人未満であることを示しているので、希少な疾患として指定されている。
【０００５】
過去の疫学および健康統計によると、喫煙は、依然としてＳＣＣの主要な危険因子であるが、ＴＡＣＣの発生に影響を与えているとは思えない。ＴＡＣＣは、肺野領域が胸部Ｘ線写真では正常として示されているので、診断の遅れがしばしば起こる（Ｃｈｅｓｔ  １９９９，１１６：８０３−８０７）。ＴＡＣＣを罹った患者は、通常、せき、喘鳴、呼吸困難などの症状を呈するため、正しく診断されるまでに数ヶ月から数年にわたって喘息の治療を受けることが多い（Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ  １９９３，６８：６８０−６８４）。
【０００６】
ＴＡＣＣは、一般に低度の悪性腫瘍として考えられているが、遠隔部位に転移する傾向があり、長い期間の後に再発することがしばしばある（Ｃｈａｎｇ  Ｇｕｎｇ  Ｍｅｄ  Ｊ  ２００５，２８：３５７−３６３）。遠位転移を伴う生存期間は２年未満であることが多い（Ｃａｎｃｅｒ  １９９４，７３：１３９０−１３９７）。ＡＣＣは、最も一般的には、直接拡張、粘膜下もしくは神経周囲の浸潤、または血行性転移によって広がる。肺転移が最も一般的であり、また、脳、骨、肝臓、腎臓、腹部および心臓への転移も報告されている（Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ  １９９６，１１１：８０８−９１３；Ａｍ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １９８２，１４３：６９７−６９９；Ｃａｎｃｅｒ  １９７０，２５：１４４８−１４５６）。
【０００７】
疾患の初期段階において、一次治療は、手術および必要に応じる術後放射線療法（ＲＴ）を含む。併用療法によって、ＴＡＣＣの５年全生存率（ＯＳ）は最大５２％に達する（Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ、２００８，７２：４１０−４１４；Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ、１９９０，４９：６９−７７）。しかしながら、切除術は、通常、対象が重要な隣接組織の浸潤、特に、遠位気管病変を有する場合、（Ａｍ  Ｊ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ、２０１２，３３：２２６−２３１；Ｃａｎｃｅｒ／Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｉｅ  ２００５，３３：２２６−２３１）、または腫瘍が大きすぎて手術ができない場合では、困難である。完全切除率は４２％〜５７％であると報告されている（Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ、２００２，８：７４−７７）。気管の６ｃｍを超える部分を切除することが比較的不可能であるため、陰性の切除縁を得ることが困難であるので、ＴＡＣＣが局所的に再発する傾向がある（Ａｍ  Ｊ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ、２０１２，３３：２２６−２３１）。
【０００８】
放射線療法（ＲＴ）は、切除不能のＴＡＣＣに対する主要なモダリティとして使用されている。しかしながら、ＴＡＣＣは、化学療法およびＲＴに対しては、限られた奏効を示す（Ａｎｎ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ、２０１５，３：１０７９）。切除術を受けた患者の５年生存率が５２％であるのに対して、切除不能の患者（放射線療法のみを受けた）の生存率がより低い。（５年間で３３％）（Ａｎｎ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｕｒｇ  ２００４，７８：１８８９−１８９７）。
【０００９】
一般的には、現在の治療法は、十分な腫瘍／正常組織選択性を有していないので、その有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）はＴＡＣＣで一般的に見られる浸潤性病変に限られている（Ｐａｎ  Ａｆｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  ２０１４，１９：３２）。一方、腺様嚢胞癌のためのＦＤＡ指定のオーファンドラッグであるドビチニブは、多標的キナーゼ阻害剤であり、ＴＡＣＣの治療において適度な抗腫瘍活性を示す。しかしながら、臨床研究では、治療を受けた患者のほぼ９４％が安定した疾患転帰を有するが、完全な治療サイクルは８週間かかることが示されているので（Ｃａｎｃｅｒ  ２０１５，１２１：２６１２−２６１７）、生命を脅かす気道閉塞状態においては満足のいくものではない。したがって、ＴＡＣＣ患者には、理学療法／切除術と同程度に効率的で、標的療法と同程度に特異的な腫瘍クリアランスを提供するための療法が必要である。
【００１０】
トルエンスルホンアミドは、有効な抗真菌剤として知られており、真菌に感染した植物および動物（例えば、ヒト）の組織を治療するために使用される。米国特許第５，８９１，４５４号および第６，７２７，２８７号のいずれにも、抗癌および抗腫瘍壊死活性を示すスルホンアミド含有組成物が開示されている。しかしながら、当技術分野では、持続濃度のトルエンスルホンアミドおよび癌を治療するための長時間作用効果をもたらす注射可能な組成物を提供することが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
本開示の一つの実施形態では、がんを治療するための医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、ベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む。
【００１２】
本開示の医薬組成物は、２０から２００ｃＰまでの粘度を有する。本開示の一つの実施形態では、医薬組成物は、４０から６０ｃＰまで、例えば、４７．２から４８．４ｃＰまでの粘度を有する。
【００１３】
本開示の一つの実施形態では、前記医薬組成物中のベンゼンスルホンアミド誘導体は、式（Ｉ）で示されるもの、
【化１】
0006936335.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【００１４】
そのうち、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素（すなわち、Ｈ）、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分岐状アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル基、アミノ基、及びハロ基からなる群から選ばれるか、あるいはＲ６及びＲ７が互いに結合して環を形成する。そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基及び環は、無置換または一つ以上の置換基で置換されている。本開示の一つの実施形態において、前記置換基は、フェニル基、ハロ基、オキソ基、エーテル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基及びスルホンアミド基からなる群から選択されてもよい。
【００１５】
本開示の一つの実施形態において、前記ベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩は、ｐ−トルエンスルホンアミド（ｐ−ＴＳＡ）、ｏ−トルエンスルホンアミド、ｍ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−エチル−ｏ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−エチル−ｐ−トルエンスルホンアミド、Ｎ−シクロヘキシル−ｐ−トルエンスルホンアミド、
【化２】
0006936335.tif 000003
0006936335.tif 000004
からなる群から選ばれる少なくとも一つであってもよい。
【００１６】
本開示の一つの実施形態において、前記薬学的に許容される担体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルキレングリコール、セバシン酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール及びそれらの組み合わせからなる群から選択されてもよい。本開示の他の実施形態において、前記アルキレングリコールは、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール及びプロパンジオールの中の少なくとも一つであってもよい。
【００１７】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、ＰＥＧ−４００、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、プロパンジオール、セバシン酸、及びＤＭＳＯを含む。
【００１８】
本開示の一つの実施形態において、前記ベンゼンスルホンアミド誘導体は、１０重量％〜５０重量％の量で存在してもよい。本開示の他の実施形態において、前記ベンゼンスルホンアミド誘導体は、２０重量％〜４０重量％の量で存在してもよい。
【００１９】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、２０重量％〜５０重量％のＰＥＧ、５重量％〜１５重量％のプロパンジオール、１重量％〜５重量％のセバシン酸、１０重量％〜２０重量％の２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、５重量％〜１０重量％のジメチルスルホキシド、及び０重量％を超えて３０重量％までの無水エタノールの中の少なくとも一つを含む。
【００２０】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、３３重量％の量のｐ−トルエンスルホンアミド（ｐ−ＴＳＡ）、３５．５重量％の量のＰＥＧ−４００、１６．４重量％の量の２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、８．２重量％の量のプロパンジオール、３．７重量％の量のセバシン酸、及び６．７重量％の量のＤＭＳＯを含む。
【００２１】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は注射に適した形態であってもよい。
【００２２】
本開示の他の実施形態において、腺様嚢胞がんを治療するための方法を提供する。当該方法は、必要のある対象に、治療有効量のベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む前記医薬組成物を投与することを含む。
【００２３】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、腫瘍内、静脈内、皮下、皮内、髄腔内、腹腔内、筋肉内、または胸膜内で対象に投与してもよい。
【００２４】
本開示の一つの実施形態において、当該方法は、腺様嚢胞がんを治療するための方法であり、当該腺様嚢胞は、気管腺様嚢胞がんであってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】１８ｃｍの１８Ｇ（１８ゲージ）ニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ａを注射した後の切開した注射部位の写真を示す。
【図１Ｂ】１８ｃｍの１８Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ａを注射した後の切開した注射部位の超音波画像を示す。
【図２Ａ】１８ｃｍの２２Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ａを注射した後の切開した注射部位の写真を示す。
【図２Ｂ】１８ｃｍの２２Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ａを注射した後の切開した注射部位の超音波画像を示す。
【図３Ａ】１８ｃｍの１８Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ｂを注射した後の切開した注射部位の写真を示す。
【図３Ｂ】１８ｃｍの１８Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ｂを注射した後の切開した注射部位の超音波画像を示す。
【図４】１８ｃｍの２２Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ｂを注射した後の切開した注射部位の写真を示す。
【図５】製剤ＰＴＳ−Ｔａｉｗａｎ及びＰＴＳ−Ｃｈｉｎａの粘度の測定結果を示す（１センチポイズ（ｃＰ）＝０．００１パスカル秒（Ｐａ．Ｓ））。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下の実施例は本開示を例示するために使用される。当業者は、本開示の明細書の開示に基づいて、本開示の他の利点を理解することができる。本開示は、異なる特定の例に記載されているように実現または応答することもできる。異なる態様および用途について、その精神および範囲に反することなく、本開示を実施するための実施例を修正および／または変更することが可能である。
【００２７】
本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、明示的かつ明白に１つの指示対象に限定されない限り、複数の指示対象を含むことにさらに留意されたし。文脈上明らかにそうでないと示されない限り、用語「または」は、用語「および／または」と互換的に使用される。
【００２８】
本開示は、２０から２００ｃＰまでの粘度を有する医薬組成物または医薬製品（ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ）を提供する。特に、本開示は、ベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含有し、４０から６０ｃＰまでの粘度を有する医薬組成物を提供する。
【００２９】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、抗腫瘍活性を示し、かつ、ベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される塩と前記薬学的に許容される担体とを含み、前記ベンゼンスルホンアミド誘導体は、式（Ｉ）で示されるもの、
【化３】
0006936335.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３０】
そのうち、Ｒ１〜Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分岐状アルキル基、Ｃ１−Ｃ６直鎖状または分岐状アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロヘテロアルキル基、アミノ基、及びハロ基からなる群から選ばれるか、あるいはＲ６及びＲ７が互いに結合して環を形成する。
【００３１】
本開示の一つの実施形態において、Ｒ１〜Ｒ７におけるアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基及び環は、それぞれ独立に、無置換または一つ以上の置換基で置換されている。本開示の他の実施形態において、当該置換基は、フェニル基、ハロ基、オキソ基、エーテル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基及びスルホンアミド基からなる群から選択される。
【００３２】
本開示の一つの実施形態において、前記薬学的に許容される担体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルキレングリコール、セバシン酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アルコール及びそれらの組み合わせから選択される。前記アルキレングリコールの実例は、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール及びプロパンジオールを含むが、これらに限定されない。ＰＥＧの実例はＰＥＧ−４００を含むが、これに限定されない。
【００３３】
本開示の一つの実施形態において、前記ベンゼンスルホンアミド誘導体の量は、組成物の１０重量％〜５０重量％である。例えば、前記医薬組成物の中のベンゼンスルホンアミド誘導体の量は、組成物の１０重量％、１５重量％、２０重量％、及び２５重量％から選ばれる下限値があり、組成物の５０重量％、４５重量％、４０重量％及び３５重量％から選ばれる上限値がある。
【００３４】
本開示の一つの実施形態において、前記薬学的に許容される担体は、２０重量％〜５０重量％のＰＥＧ、５重量％〜１５重量％のプロパンジオール、ｌ重量％〜５重量％のセバシン酸、１０重量％〜２０重量％の２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、５重量％〜１０重量％のジメチルスルホキシド、及び０重量％を超えて３０重量％までの無水エタノールから選ばれる少なくとも一つである。
【００３５】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、３３重量％の量のｐ−ＴＳＡ、３５．５重量％の量のＰＥＧ−４００、１６．４重量％の量の２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、８．２重量％の量のプロパンジオール、３．７重量％の量のセバシン酸、及び６．７重量％の量のＤＭＳＯを含む。
【００３６】
本開示は、前記医薬組成物の腫瘍内注射によってＡＣＣまたはＡＣＣに起因する症状を治療する方法も提供する。本開示の一つの実施形態において、ＡＣＣまたはＡＣＣに起因する症状は、気管腺様嚢胞がん及び悪性気道閉塞からなる群から選ばれる少なくとも一つであってもよい。
【００３７】
本開示の一つの実施形態において、前記方法は、前記医薬組成物を対象の注射部位に注射することを含む。本開示の一つの実施形態において、前記注射部位は、超音波撮像システムまたは気管支鏡検査により決定できる腫瘍内部位である。
【００３８】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物におけるベンゼンスルホンアミド誘導体は、対象に毎日約１０００ｍｇから約３３００ｍｇまで、例えば毎日約１６５０ｍｇ、毎日約１９８０ｍｇ及び毎日約２６４０ｍｇの治療有効量で投与されてもよい。
【００３９】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、対象に週に１〜４回、例えば、週に２回及び週に３回で投与されてもよい。
【００４０】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、対象に１〜３週間、例えば、２週間の治療期間で投与されてもよい。
【００４１】
本開示の一つの実施形態において、前記方法は、超音波撮像システムまたは気管支鏡検査を使用することにより、注射から生じる少なくとも一つの状態を監視することをさらに含む。本開示の一つの実施形態において、前記生じた状態は拡散状態である。
【００４２】
本開示の一つの実施形態において、前記拡散状態は、前記医薬組成物の注射部位から周辺部位への拡散を観察することにより決定できる。
【００４３】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、対象へ投与する前に、１８Ｇニードルを有する穿刺器具に装填されてもよい。
【００４４】
本開示は、穿刺器具により医薬組成物を組織の注射部位に注射することを含む、医薬組成物を組織に提供する方法を提供しており、前記医薬組成物は、ｐ−ＴＳＡのようなベンゼンスルホンアミド誘導体と前記薬学的に許容される担体とを含み、かつ２０から２００Ｃｐまでの粘度を有する。本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、４０から６０ｃＰまで、例えば、４７．２から４８．４ｃＰまでの粘度を有し、また、前記穿刺器具は１８Ｇニードルを含む。
【００４５】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、約毎秒０．１ｍＬ〜０．２ｍＬの速度で対象へ注射する。
【００４６】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物の注射は、超音波撮像システムまたは気管支鏡検査により監視される。
【００４７】
本開示は、超音波撮像システムまたは気管支鏡検査を用いることにより腫瘍境界及び腫瘍内注射部位を決定すること、及び穿刺器具により所定量の医薬組成物を前記腫瘍内注射部位に注射することを含む、医薬組成物を組織内に拡散させる方法も提供する。
【００４８】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、ｐ−ＴＳＡのようなベンゼンスルホンアミド誘導体と前記薬学的に許容される担体とを含み、かつ２０から２００Ｃｐまでの粘度を有する。本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、４０から６０ｃＰまで、例えば、４７．２から４８．４ｃＰまでの粘度を有し、また、前記穿刺器具は１８Ｇニードルを含む。
【００４９】
本開示は、医薬組成物を穿刺器具により腫瘍内注射部位に注射することを含む、局所腫瘍に医薬組成物を蓄積させて臨床的有効転帰を発生させる方法も提供しており、前記医薬組成物は２０から２００Ｃｐまでの粘度を有し、前記腫瘍内注射部位は超音波撮像システムまたは気管支鏡検査を用いることにより決定でき、前記穿刺器具は１８Ｇニードルを有する。
【００５０】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物の蓄積は、超音波撮像システムまたは気管支鏡検査により観察できる。
【００５１】
本開示は、超音波撮像システムのトランスジューサにより画像を得ることと、画像分析により注射部位を決定することと、注射部位に前記医薬組成物を注射することと、画像の変化を監視することとを含む、組織中の医薬組成物の移動を監視する方法も提供する。
【００５２】
本開示は、医薬組成物を穿刺器具により腫瘍内注射部位に注射することを含む、局所腫瘍に医薬組成物を蓄積させて注射難易度を低減する方法も提供しており、前記穿刺器具は１８Ｇニードルを有し、前記医薬組成物は２０から２００Ｃｐまでの粘度を有し、前記腫瘍内注射部位は超音波撮像システムまたは気管支鏡検査を用いることにより決定できる。
【００５３】
本開示の一つの実施形態において、前記方法は、超音波撮像システムまたは気管支鏡検査の下で、前記医薬組成物の注射の可視性を向上させることをさらに含む。
【００５４】
本開示は、対象の組織に医薬組成物を拡散させることにより、臨床的有効転帰を発生させる方法も提供する。前記方法は、前記医薬組成物を穿刺器具により組織の腫瘍内注射部位に注射することを含んでおり、前記穿刺器具は１８Ｇニードルを有し、前記医薬組成物は２０ｃＰから２００ｃＰまでの粘度を有し、前記腫瘍内注射部位は超音波撮像システムまたは気管支鏡検査を用いることにより決定できる。
【００５５】
本開示は、超音波機械を使用して望ましい位置または領域、主に器官中の腫瘍位置を識別するとともに、腫瘍内注射における医薬組成物の拡散を監視する方法も提供する。
【００５６】
本開示は、超音波機械を使用して望ましい位置または領域、主に器官中の腫瘍位置を識別するとともに、腫瘍内注射におけるｐ−ＴＳＡ含有組成物の拡散を監視する方法も提供する。
【００５７】
本開示の一つの実施形態において、前記医薬組成物は注射に適した形態である。例えば、前記医薬組成物は、３または５ｍＬのガラス製アンプルに包装された透明、無色、油性、滅菌の溶液に製剤されてもよい。
【００５８】
以下は、本開示の有効性をさらに実証する具体的な実施形態であるが、本開示の範囲を限定するものではない。
実施例
【００５９】
本開示は、以下の実施例によってさらに説明される。ただし、これらの実施例は、本開示の例示に過ぎず、本開示の範囲および意味を限定するものではない。実際に、当業者が本明細書を参照すれば、本開示の多くの変更および変形が明らかであり、その精神および範囲から逸脱することなく行うことができる。
【００６０】
実施例１：トルエンスルホンアミドを含有する医薬組成物の粘度（試料Ａ及びＢ）
【００６１】
本実施例においては、二つの異なる試料が使用された。試料Ａは、３３重量％のｐ−ＴＳＡ、３５．５重量％のＰＥＧ−４００、１６．４重量％の２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、８．２重量％のプロパンジオール、３．７重量％のセバシン酸、６．７重量％のＤＭＳＯ、及び１．５重量％の無水エタノールを含有した。試料Ｂは、試料Ａと追加の無水エタノールとの体積比が５：２（試料Ａ：９９．５％エタノール＝５：２、ｖ：ｖ）である混合物であった。
【００６２】
実施例に使用された試料、特に試料Ａは、下記の実験を行う前に約３年間棚上げされたが、当業者は、その試料から得られたデータと新鮮な同等溶液から得られたものとは偏差がある可能性があり、そのデータの偏差は許容されることを理解すべきである。
【００６３】
試料Ａの粘度を測定し、肝臓がん、肝腫瘍、および／またはヘパトーマの治療に適する粘度を決定した。この研究に使用されたモデルは、ブルックフィールドデジタル粘度計、モデルＨＡＤＶ−１であった。この研究は、装置の公式マニュアルに記載されている操作説明書（Ｎｏ．Ｍ／９２−０２１００６０４）の指示に従って実行された。この研究の手順は、ここに簡単に援用されて説明された。
【００６４】
本研究において、０．５ｍＬの試料Ａ及び０．５ｍＬの試料Ｂを使用した。約０．５ｍＬの試料容量と適合することが示唆されたように、スピンドル（ＣＰＥ−４０）を使用した。スピンドルを試料にそれぞれ浸漬させた。本実験は、室温で進行され、速度が１００ＲＰＭに設定された。粘度の測定は複数回行われた。結果数値が安定化して安定範囲に収束するとき及びその前のすべての粘度データを記録した。表１に示すように、試料Ａは、７１．９％〜７３．７％のトルク及び４０〜６０ｃＰ（センチポイズ）の粘度を有し、または４７．２〜４８．４ｃＰの集中値（ｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ  ｖａｌｕｅ）を有した。試料Ｂは、２８．６％〜３５．５％のトルク及び１８．２〜２３．３ｃＰの粘度を有した。
【表１】
0006936335.tif 000006
【００６５】
本研究は、粘度が異なる２つの組成物を提示すること、および、組織または器官に注射されたときに、組成物の滞留時間、拡散及び蓄積条件にさらに影響を与える可能性がある異なる粘度による影響を確立することを目的とした。当業者は、同様の製造工程での異なる組成物、異なる製造工程での異なる組成物、及び異なる製造工程での同様の組成物は、同様のまたは異なる粘度測定値を有する同様のまたは異なる組成物をもたらす可能性があることを理解できる。
【００６６】
実施例２：動物モデルにおける試料Ａ及びＢの拡散及び滞留
【００６７】
生体組織または器官に対する異なる組成物の粘度の影響を評価するために（エクスビボ研究）、適切な倫理的および道徳的基準に基いて動物研究を行った。特に、本実験では、医療従事者が穿刺器具を使用して、組織または器官、特に肝、好ましくは肝臓のがん組織に、ｐ−ＴＳＡを含有する医薬組成物を注射する状況を評価することを目的とした。超音波は、肝細胞がん位置の判明及び腫瘍境界の識別ができることはすでに発表されている（Ｅｒｉｃ  Ｋ．  Ｏｕｔｗａｔｅｒ，Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｖｅｒ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．  Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．２，Ａｐｒｉｌ  ２０１０をご参照）。本実験は、注射する組織または器官の望ましい位置、領域、部位または領域を識別する超音波装置の能力を調べ、同時に注射のプロセス、状態、要件及び結果を監視することを目的とした。
【００６８】
本実験は、訓練された研究者及び医者により実施された。材料は下記のとおりであった：携帯式低温チャンバーに貯蔵された新鮮なブタの肝臓、１８ｃｍの１８Ｇニードル、１８ｃｍの２２Ｇニードル、ｌ０ｍＬの注射器、表１に示された試料Ａ、試料Ｂ（試料Ａ：９９．５％エタノール＝５：２、ｖ：ｖ）、無水エタノール（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＃３２２０５）、及びＴｏｓｈｉｂａ  Ａｐｌｉｏ  ５００−Ｓ５００超音波機械（超音波撮像システム）。
【００６９】
本実験は、下記の工程で実行された。
１．ブタの肝臓の一部の表面にトランスジューサにより超音波ゲルを均一に施した。そして、肝臓表面下約１〜２ｃｍにある所定の注射部位を明確に撮像及び記録できる位置に、前記トランスジューサを固定した。
２．１８ｃｍの１８Ｇニードルを有する穿刺器具に約５ｍＬの試料を装填することにより、装填された穿刺器具を予めに用意した。
３．先端が注射部位に到達するまで、ニードル部分を挿入した。挿入した後、試料を約毎秒０．１〜０．２ｃ．ｃ．の速度で注射部位に注射した。その分布、拡散及び滞留状態の画像を記録した。注射が超音波撮像システムによって識別できるか否かの可視性及び注射の容易さ／難しさは、注射を実行した医者から提供された。可視性はＳ１からＳ５までの評価システムで評価されており、Ｓ１は明確に識別できることを反映し、Ｓ５は見えないことを反映した。容易さ／難しさはＡ１からＡ５までの評価システムで評価されており、Ａ１は注射しやすいことを反映し、Ａ５は注射できないこと（組織に注射できないこと）を反映した。
４．１ｍＬの試料を注射した後、ニードルを抜いて、主にニードルの挿入による穿刺からの試料の漏れを直ぐに観察及び記録した。
５．さらに観察されるまでに、試料を一定時間放置させて組織と反応させた。注射部位に切開を行って、試料の拡散及び分布を観察及び記録した。
【００７０】
１８ｃｍの２２Ｇニードルを使用することにより同様な工程を行った。よって、本実験は、４セットのデータ、すなわち、１８Ｇニードルと試料Ａ、１８Ｇニードルと試料Ｂ、２２Ｇニードルと試料Ａ、及び２２Ｇニードルと試料Ｂのデータを提供した。
【００７１】
本実験の結果を参照すると、図１Ａおよび図１Ｂの両方とも、１８ｃｍの１８Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ａを注射した後の切開した注射部位が示される。図１Ａに示すように、注射部位１は丸印で表記された。注射部位１では、試料Ａと組織との相互作用によるダンパク質変性を示す色褪せた部分２を明らかにした。このようなダンパク質変性は、組成物が腫瘍に注射される場合の臨床効果の一つであり、細胞を損害及び壞死させる。図１Ｂにおいて、拡散パターン３は丸印で表記された。拡散パターン３は、ある領域に試料が閉じ込められて蓄積されたことを示した。医者からの提供によると、容易さ／難しさのレベルはＡ３であり、可視性のレベルはＳ２であった。この条件下で組織からニードルを抜いた後、識別可能な漏れはなかった。
【００７２】
さらに、図２Ａと図２Ｂを参照すると、１８ｃｍの２２Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ａを注射した後の切開した注射部位が示される。図２Ａに示すように、注射部位４は丸印で表記された。注射部位４では、試料Ａと組織との相互作用によるダンパク質変性を示す色褪せた部分５を明らかにした。図２Ｂにおいて、拡散パターン６は丸印で表記された。拡散パターン６は、ある領域に試料が閉じ込められて蓄積されたことを示した。医者からの提供によると、容易さ／難しさのレベルはＡ４であり、可視性のレベルはＳ３であって、これは、２２Ｇニードルを使用することは、注射では１８Ｇニードルよりも困難であり、超音波撮像下では１８Ｇニードルよりも観察しにくいことを示唆している。本実験では、小さな液滴としてのほんのわずかな漏れしかなく、最初は識別可能であったが、その後組織に吸収された。
【００７３】
図３Ａと図３Ｂを参照すると、１８ｃｍの１８Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ｂを注射した後の切開した注射部位が示される。図３Ａに示すように、注射部位７は丸印で表記された。注射部位７では、試料Ｂと組織との相互作用によるダンパク質変性を示す色褪せた部分８を明らかにした。当該部分８により、色褪せた部分は、未到達組織と相互作用組織との間において明確ではない境界線があることも明らかにし、これは、組織への試料のより強い拡散を示唆している。図３Ｂにおいて、拡散パターン９は丸印で表記された。拡散パターン９は、試料が十分に閉じ込められておらず、未到達組織と相互作用組織との間の境界線が明確に識別できないことを示した。医者からの提供によると、容易さ／難しさのレベルはＡ２〜Ａ３であり、可視性のレベルはＳ1であった。異なる可視性は、異なる組成により生じる可能性がある。本実験において、超音波撮像下では、試料Ｂは試料Ａよりも高い可視性及び増加された拡散パターンが見られた。このような拡散現象により、試料を望ましい領域に拘束、制限及び限定することができなくなった。ニードルによる穿刺からの試料の漏れは、ほとんど識別できなかった。
【００７４】
図４を参照すると、１８ｃｍの２２Ｇニードルを有する穿刺器具により１ｍＬの試料Ｂを注射した後の切開した注射部位が示される。図４に示すように、注射部位７は丸印で表記された。注射部位１０は、試料Ｂと組織との相互作用によるダンパク質変性を示す色褪せた部分１１を明らかにした。医者からの提供によると、容易さ／難しさのレベルはＡ４であり、可視性のレベルはＳ４であった。試料Ｂが注射される場合には、医者は、試料を組織に押し込むことが困難であり、以前の実験よりも時間がかかるので、試料が組織に拡散するまでの時間が長くなると評論した。超音波撮像下では、より広い拡散パターンも悪い可視性を示した。さらに、注射中に、注射器を過剰に加圧することにより引き起こされる破裂のため、一定量の試料が表面に広がった。再び、拡散現象により、試料を望ましい領域に拘束、制限及び限定することができなくなった。
【００７５】
医者によると、１８ｃｍの１８Ｇ穿刺器具と試料Ａとの組み合わせは、組織内注射における好ましい治療セットであった。
【００７６】
表２に拡散及び滞留の実験結果をまとめた。
【表２】
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【００７７】
試料の粘度測定データと肝臓注射データとを組み合わせると、本開示は、肝臓組織において、望ましい拡散パターン、閉じ込め状態または蓄積状態に対して望ましい医薬組成物の粘度があり、それが注射部位における望ましい臨床効果につながることを実証した。抗がん剤の望ましい腫瘍内注射は、抗がん剤によって発揮される効能（ｐｏｔｅｎｃｙ）と有効性（ｅｆｆｉｃａｃｙ）及び注射後の抗がん剤の分布の両方に依存する。望ましい分布条件は、抗がん剤が望ましい期間で腫瘍内部にのみ閉じ込められることである。腫瘍組織内及び腫瘍組織から正常組織への抗がん剤の拡散は、最終的に正常組織の損害を引き起こす可能性がある。一方、粘度が高すぎて分布が少なさすぎると、薬剤は目標領域のみにしか蓄積せず、薬剤の臨床効果が低下する。本開示は、ｐ−ＴＳＡを含有する医薬組成物が４０から６０ｃＰまでの粘度を有するか、または４７．２から４８．４ｃＰまでの粘度を有すると、その特定薬剤の注射は、観察しやすいこと及び注射しやすいことを含む望ましい分布および拡散特徴を有し、また、薬剤をゆっくり釈放させること、その領域での反応時間を延長させること、薬剤の組織での潜在的な代謝を低減させること、及び非目標領域の周辺組織への拡散が速すぎないことに寄与する拡散パターンをもたらすことを示す。さらに、本開示は、超音波撮像が医者の望ましい注射部位を特定し、肝腫瘍内注射におけるｐ−ＴＳＡ含有医薬組成物の拡散状態を監視するための支援補助工具であることも示す。
【００７８】
しかしながら、当業者は、２０から２００Ｃｐまで、例えば、４０から６０ｃＰまで及び４７．２から４８．４ｃＰまでの粘度を有する任意のｐ−ＴＳＡ医薬含有組成物が肝腫瘍内注射において望ましい分布パターンを表現できること、及び、試料Ａが望ましい粘度を有する例示的な例であることを理解できる。
【００７９】
さらに、本開示は、２０から２００Ｃｐまでの粘度、例えば、４０から６０ｃＰまで及び４７．２から４８．４ｃＰまでの粘度を有するベンゼンスルホンアミド誘導体を含有する医薬組成物と、１８Ｇニードルを有する穿刺器具との組み合わせは、腫瘍内に組成物を注射するための望ましい容易さ／難しさを発揮することを実証した。ここで、１８Ｇニードルを定義する。１８Ｇニードルは、１．２７０ｍｍ±０．０１３ｍｍの公称外径、０．８３８ｍｍ±０．０３８ｍｍの公称内径、及び０．２１６ｍｍ±０．０１３ｍｍの公称肉厚を有する。
【００８０】
本開示は、組成物の粘度が４０から６０ｃＰまでであり、かつ、１８Ｇニードルを使用する場合は、作業効率（可視性及び容易さ／難しさ）と治療特徴（主には組成物の拡散、蓄積及び滞留）は望ましいバランスに到達できることを示し、一方、１８．２〜２３．３ｃＰと１８Ｇニードルの場合は、その望ましいバランスが崩れる。したがって、作業効率と治療特徴との間の望ましいバランスを有する閾値は、２３ｃＰと４０ｃＰとの間にあり、１７ｃＰの差がある。注意すべきなのは、粘度計では、５００ｃＰの校正標準溶液及び１ｃＰの純水を使用する。最大測定能力は２１８００ｃＰであり、最小測定能力は７ｃＰである。ゆえに、１７ｃＰの差は極めて小さく、さらに区別されない可能性がある。ただし、そのような小さな差異は、組成物の組織への注射工程に著しい差別を引き起こす。上記の通り、本開示は、２３ｃＰ〜４０ｃＰの間の任意の値よりも大きい粘度（Ｐ≧Ｘ、４０ｃＰ≧Ｘ≧２３ｃＰ）を有するベンゼンスルホンアミド誘導体を含有する医薬組成物（Ｐ）を提供し、作業効率と治療特徴との望ましいバランスを発揮する。
【００８１】
実施例３：トルエンスルホンアミドを含有する医薬組成物の粘度（製剤ＰＴＳ−Ｔａｉｗａｎ及びＰＴＳ−Ｃｈｉｎａ）
【００８２】
本実施例は、２つの異なる試料であるＰＴＳ−Ｔａｉｗａｎ及びＰＴＳ−Ｃｈｉｎａを使用した。製剤ＰＴＳ−Ｃｈｉｎａは、３０重量％のｐ−ＴＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、３０重量％のＰＥＧ−４００、１５重量％の２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、８重量％のプロパンジオール、４重量％のセバシン酸、５重量％のＤＭＳＯ、及び８重量％の無水エタノールを含んだ。製剤ＰＴＳ−Ｔａｉｗａｎの組成は、ｐ−ＴＳＡが発明者で合成された以外、製剤ＰＴＳ−Ｃｈｉｎａと同様であった。以下、この２つの試料の製造プロセスを説明する。容器において、ｐ−ＴＳＡ、ＰＥＧ−４００及び２−エチル−１，３−ヘキサンジオールを混合し、撹拌しながら８５℃〜９５℃に加熱して、溶液Ａを形成した。別の容器において、セバシン酸及びプロパンジオールを混合し、撹拌しながら８５℃〜９５℃に加熱して、溶液Ｂを形成した。次いで、溶液Ａ及び溶液Ｂを混合し、８５℃〜９５℃で撹拌した。容器において、ＤＭＳＯ及び一部の無水エタノールを混合し、均一に撹拌して、溶液Ｃを形成した。溶液Ａと溶液Ｂの混合物を６０℃に冷却し、溶液Ｃを添加した。混合溶液を室温まで冷却し、残りの無水エタノールを添加し、次いで、孔径０．４５μｍのメンブレンフィルターによりろ過することで、試験用試料が得られた。
【００８３】
製剤ＰＴＳ−Ｔａｉｗａｎ及びＰＴＳ−Ｃｈｉｎａの粘度を測定するために、試験用試料を２５℃の水浴に保持した。レオメーター（ＨＡＡＫＥ  ＲＳ−１、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．Ｌｔｄ）を２５℃に設定し、せん断速度を０（１／ｓ）〜ｌ０００（１／ｓ）とした。レオメーターを校正した後、ピペットにより約３ｍＬの試料をレオメーターの試料タンクに装填した。続いて、異なるせん断速度で試料の粘度を測定した。測定終了後、アルコール及び水で試料タンクを洗浄した。異なる試料を測定する前に、レオメーターを再度校正した。製剤ＰＴＳ−Ｔａｉｗａｎ及びＰＴＳ−Ｃｈｉｎａの粘度測定結果を図５に示した。
【００８４】
実施例４：ベンゼンスルホンアミド医薬組成物（ＰＴＳ１００）の特性
【００８５】
腫瘍内注射投与用の医薬組成物ＰＴＳ１００は、透明、無色、油性、無菌の溶液であり、表３に記載されている成分を有し、３または５ｍＬのガラス製アンプルに封入できるものであった。ＰＴＳ１００は、３３０ｍｇ／ｍＬの活性薬物ｐ−ＴＳＡを含んだ。
【表３】
0006936335.tif 000008
【００８６】
ＰＴＳ１００の特性について、下記にように測定及び説明した。
【００８７】
光感度
【００８８】
室温および４５００〜５５００Ｌｘ環境の照明レベルで０、５、１０日間保管した後、すべてのＰＴＳ１００製品は、外観、特定の物質の検査、およびｐ−ＴＳＡ含有量分析において大きな変化を示さなかった。ＰＴＳ１００は、短期間の露光には鈍感であることを示した。
【００８９】
安定性
【００９０】
ＰＴＳ１００の安定性試験は、下記の貯蔵条件で２４か月間で完成した。
【００９１】
２５±２℃、６０±５％相対湿度（ＲＨ）及び４０±２℃、７５±５％ＲＨ
【００９２】
実施例５：臨床試験におけるＰＴＳ１００によるＴＡＣＣ治療の有効性
【００９３】
患者集団
【００９４】
選択された患者は、以下の基準に基づいて決定された、非小細胞肺の重症の悪性気道閉塞を有する患者であった。
【００９５】
年齢は１８歳から８３歳までであったこと、
【００９６】
病理学的に肺がんと診断されたこと、
【００９７】
右または左の気管支に２／３以上の閉塞があったこと、または
【００９８】
ＣＴスキャン、気管支鏡検査、ＭＲＩ、またはＸ−ｒａｙ撮像により、気管の１／２以上の閉塞が確認されたこと。
【００９９】
研究の登録（ｅｎｒｏｌｌｍｅｎｔ）
【０１００】
この研究に含める最初に計画した対象の総数は、生物統計学的妥当性に基づいて８９であった。登録は、合計９０人の対象から始まった。この研究におけるＴＡＣＣの総数は８件でした。
【０１０１】
投与方法
【０１０２】
中枢気道非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍重症閉塞症の患者に、気管支鏡での腫瘍内注射によりＰＴＳ１００を投与した。すべての対象は、ＰＴＳ１００治療のために外来手術を受ける必要があった。各注射について、治療中に患者の生命機能を監視し、手術後に生命徴候検査を確認した。
【０１０３】
投与方法について、ガラス製アンプルから、５ｍＬのＰＴＳ１００を吸引し、付属溶剤と適切に混合した。混合後、穿刺ニードルによりＰＴＳ１００を腫瘍にゆっくり注射した。各注射の前に、壞死した組織を生検鉗子で除去した。ＰＴＳ１００の治療サイクルは２週間であり、治療サイクルにおける注射用量は週に２〜３回分の用量（ｄｏｓｅ）であった。最初の治療サイクルは、４回以上の治療が含まれる必要があった。
【０１０４】
ＰＴＳ１００／エタノール混合物の用量は、腫瘍のサイズに適するように、最小は０．１〜１．５ｍＬ（０．０７〜１ｍＬのＰＴＳ１００に相当）であってもよく、最大用量は７ｍＬ（５ｍＬのＰＴＳ１００）であった。ＰＴＳ１００／エタノール混合物の最大累積用量は、１日あたり１４ｍＬ（１０ｍＬのＰＴＳ１００）であった。注意すべきなのは、注射回数は、壞死した腫瘍の範囲に基づくことができ、腫瘍全体を壊死させるように決定されるべきであった。
【０１０５】
研究の設計
【０１０６】
オープンラベル、シングルアーム、非ランダム化。
【０１０７】
研究の結果
【０１０８】
本研究は、９０人の対象が登録されており、８８人の対象（男性７３人と女性１５人、年齢の中央値が５７．５歳（２２〜８０歳の範囲）であった）は最大の解析対象集団（ＦＡＳ）に含まれ、７２人の対象はすべての試験治療を完了し、治験実施計画書に適合した対象集団（ＰＰＳ）に含まれた。８８例のうち、７５％は扁平上皮癌であり、１２．５％は腺癌であった。ＦＡＳ患者のうち、５２．３％はステージＩＶに分類され、４２％はステージＩＩＩΒに分類された。
【０１０９】
有効性を評価するための主要な評価項目は、固型腫瘍奏効判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）の標準およびＷＨＯの標準に従ってコンピュータ断層撮影（ＣＴ）によって決定される標的腫瘍の客観的な解析率および気道閉塞の改善であり、最後の投与後の７日目（「最終診療」）と最終診療後の３０日目（「フォローアップ診療」）に評価された。ＦＡＳ及びＰＰＳの有効性指数（ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎｄｅｘ）は、表４及び表５にまとめた。
【０１１０】
【表４】
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【０１１１】
【表５】
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【０１１２】
ＮＳＣＬＣ重症ＭＡＯ臨床試験からのＴＡＣＣ集団
【０１１３】
募集された参加者のうち、８人の患者が診断され、ＴＡＣＣとして分類されました。ＴＡＣＣ患者の奏効率を表６に示した。治療は、治療後７日目と３０日目の両方とも氣道阻塞率が７０％以上低減し、固形腫瘍奏効判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に準じた客観的な奏効率が８７．５％以上に到達した。また、８人の患者は、３年生存率が１００％（８／８が生存）であり、５年生存率が６０％（５／８が生存）であった。８人の患者の生存率は現在の標準治療に似ているが、他の物理的治療に比べて、ＰＴＳ１００注射は無病マージン(ｄｉｓｅａｓｅ−ｆｒｅｅ  ｍａｒｇｉｎ)を提供し、将来の局所再発及び遠位転移の可能性を回避した。
【表６】
0006936335.tif 000011
ＡＯＲ：気道閉塞率。
ＬＦＵ：フォローアップで失われた。
ＬＭＢ：左主気管支。
ＥＴ：気管の端部。
ＵＳＴ：気管の上部。
ＲＭＢ：右主気管支。
ＭＳＴ：気管の中央部。
ＬＳＴ：気管の下部。
ＯＲＲ：客観的奏効（ＲＥＣＩＳＴ）。
ＣＲ：完全奏効。
ＰＲ：部分奏効。
ＳＤ：安定した病気。
【０１１４】
８人のＴＡＣＣ患者において、２人の患者は最終診療の後にフォローアップを失ったので、他の扁平上皮がんまたは腺がんに罹った患者の有効性と比較するために、６人のＴＡＣＣ患者の有効性を表７に示した。
【表７】
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【０１１５】
この結果は、本開示の医薬組成物が、異なるタイプの腫瘍に対して異なる有効性を示すことを示した。扁平上皮がんまたは腺がんの治療と比較して、本開示の医薬組成物は、ＴＡＣＣの治療に対してより効果的であった。したがって、本開示の医薬組成物は、がん、特にＴＡＣＣを治療し、患者の生活品質およびＭＡＯのような臨床症状の改善上することができる。副作用の有意な増加は見られなかった。
【０１１６】
本開示は、例示的な好ましい実施形態を用いて説明されている。ただし、本開示の範囲は開示された実施形態に限定されないことを理解されたし。これに対して、様々な修正および同様の再配置をカバーすることを意図している。特許請求の範囲は、そのようなすべての修正および類似の構成を包含するように、最も広い解釈に従うべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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