(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非極性溶媒で前処理され、極性溶媒で抽出された肉桂前処理抽出物を含み、
前記非極性溶媒はエチルアセテートであり、前記極性溶媒は水である、
胃炎または消化性潰瘍の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項２】
前記消化性潰瘍は、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記薬学的組成物は、前記肉桂前処理抽出物の１日投与量が９．７〜２，９１９ｍｇになるように前記抽出物を含むことを特徴とする、一回または数回分割投与用の、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記肉桂前処理抽出物の収得量は、１５〜２０→１（原生薬１５〜２０Ｋｇを投入時、最終抽出乾燥エキスは１Ｋｇ得られることを意味する）である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
非極性溶媒で前処理され、極性溶媒で抽出された肉桂前処理抽出物を含み、
前記非極性溶媒はエチルアセテートであり、前記極性溶媒は水である、
胃炎または消化性潰瘍の予防または改善用食品組成物。
【請求項６】
前記消化性潰瘍は、胃潰瘍または十二指腸潰瘍である、請求項５に記載の食品組成物。
【請求項７】
前記肉桂前処理抽出物は、前記肉桂前処理抽出物の１日投与量が９．７〜２，９１９ｍｇになるように前記抽出物を含むことを特徴とする、一回または数回分割投与用である、請求項５に記載の食品組成物。
【請求項８】
前記組成物は、健康機能食品、健康補助食品または機能性食品である、請求項５に記載の食品組成物。
【請求項９】
ａ）肉桂を非極性溶媒に浸漬して前処理する段階；
ｂ）前記段階ａ）から非極性溶媒を除去する段階；および
ｃ）前記段階ｂ）から得られた肉桂を極性溶媒で抽出する段階
を含み、
前記非極性溶媒はエチルアセテートであり、前記極性溶媒は水である、
請求項１に記載の薬学的組成物または請求項５に記載の食品組成物の製造方法。
【請求項１０】
前記段階ａ）は、肉桂生薬に対して１倍〜３倍数重量の非極性溶媒に肉桂を浸漬させて、２０〜３５℃で３０分〜３時間攪拌して行う、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
前記段階ｃ）は、段階ｂ）で得られた肉桂を、肉桂生薬に対して６倍数〜１０倍数の極性溶媒を使用して８０〜１００℃で２時間〜６時間抽出して行う、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
前記段階ｃ）で製造した抽出物の乾燥収得量は、１５〜２０→１（原生薬１５〜２０Ｋｇを投入時、最終抽出乾燥エキスは１Ｋｇ得られることを意味する）である、請求項９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、向上された胃炎または胃潰瘍のような消化性潰瘍を予防または治療することができる組成物に関するものである。より具体的に、本発明は、既存の通常の肉桂の抽出方法で製造された肉桂抽出物および肉桂単一生薬から製造した抽出物より卓越するように向上された薬理学的効果を示す、肉桂抽出物を含む胃炎または胃潰瘍治療用組成物およびその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
胃は消化管の一部であり、食道と小腸（十二指腸）の間にある袋のように膨らんだ部分であって、食道を通じて入ってきた飲食物を貯蔵し消化に容易なように細かく壊し、十二指腸に飲食物を送ることを調節して消化酵素の分泌と調和をなして効率的な消化と吸収になるようにする臓器である。ヒトの胃腸管系の機能に悪影響を及ぼす要因はその性質が極めて多様であり、上部胃腸管、下部胃腸管または二部分ともで発生することがあり、遺伝的、生理学的、環境的および精神的要因を含んで広範囲な胃腸障害要因がある。上部胃腸管の代表的な疾患としては胃炎（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）および胃潰瘍（ｇａｓｔｒｉｔｉｓ）、十二指腸潰瘍（ｄｕｏｄｅｎａｌ  ｕｌｃｅｒ）をひっくるめて称する消化性潰瘍がある。胃炎は胃粘膜の損傷と炎症を示すことであり、胃潰瘍はこのような損傷が粘膜を突き抜けて粘膜下組織と筋肉層まで侵したことを意味する。また十二指腸潰瘍は十二指腸に発生した潰瘍であり、胃潰瘍と十二指腸潰瘍をひっくるめて称して消化性潰瘍という。このような胃炎および消化性潰瘍は攻撃因子と呼ばれる胃酸、消炎剤、細菌感染と防御因子と呼ばれる粘液、細胞再生、アルカリ分泌などの不均衡によって発生すると知られている。
【０００３】
胃炎および消化性潰瘍の治療方法は、過多分泌された胃酸を中和させる制酸剤（ａｎｔａｃｉｄ）、酸分泌抑制目的のヒスタミン拮抗剤（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）、プロトンポンプ阻害剤（ｐｒｏｔｏｎｐｕｍｐ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、コリン抑制剤、消化液に対する胃内膜の耐性を増加させ回復を助ける胃粘膜保護剤などが主流をなしており、最近、ヘリコバクターピロリを除去するために前記薬物と抗生剤を複合して処方する薬物治療法などがある。制酸剤の特徴は速効性であり、胃内のｐＨを上昇させて胃酸を中和させることによって胃酸による胃粘膜の損傷を防御する。しかし、無機物質投与によって胃腸管平滑筋に影響を及ぼし便秘、下痢を起こしたりアレルギー性拒否反応を起こすことがある。
【０００４】
消化性潰瘍に広く使われるヒスタミン受容器遮断分泌抑制剤としてはシメチジン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）が代表的であり、また、その誘導体としてラニチジン（ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）、ロキサチジン（ｒｏｘａｔｉｄｉｎｅ）などがあり、これらは胃粘膜内のヒスタミン受容器を遮断して、ヒスタミン分子が胃細胞が酸を分泌しないように作用する。臨床で優れた抗潰瘍効果を示しているが、治癒した再生粘膜と粘膜下組織が正常組織に比べて弱い構造を有していて薬物投与中止後に再び胃酸など攻撃因子に損傷を受けやすいため再発率が高いという短所がある。また、ラニチジンはエタノールに起因した急性胃炎のような疾患には効果が大きくなくて胃粘膜保護能力が良くないという短所も有している。
【０００５】
比較的に最近開発されたプロトンポンプ阻害剤としてオメプラゾール（ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）とランソプラゾール（ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌ）などがあり、胃壁細胞での酸分泌を最終段階で阻害して強力な酸分泌抑制効果を示すと知られているが、再発率が高く下痢、発熱、頭痛、疲労感などの副作用が報告されている。
【０００６】
胃粘膜保護剤の場合は一般に長期間治療を要し、服用量が多いという短所はあるが、攻撃因子抑制剤とは異なり、再生粘膜が正常と同様に回復されると知られている。
【０００７】
消化性潰瘍再発の代表的な原因としては、胃内で棲息する細菌の一種であるヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）が知られている。ヘリコバクターピロリは胃粘膜上皮細胞間接合部で棲息しながら慢性的な胃潰瘍を誘発するグラム陰性桿菌であって、これを根絶しようとする治療が行われていて現在まで多くの成果を得ているが、効用性、副作用および耐性菌株の出現などのような問題点を有しており、安全で信頼できる根絶方法は確立されていない状態である。
【０００８】
一方、肉桂（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｓｓｉａ）は主に双子葉植物に属するキンポウゲ目クスノキ科の常緑広葉高木であって、原産地は中国であり、スリランカ、インドシナ、韓国（済州）に分布し、産地で高さ約８ｍまで育つ肉桂木（桂皮木）の枝、皮の薬用名称である。
【０００９】
このような肉桂の成分や生理活性に関して、抗糖尿効果（Ｂｏａｄｕｏ  ＮＫ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｌ．２０１４、５２（６）：７５６−６１；Ｈａｎ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｌ．２０１３、５１（８）：９６１−７）、感染防止効果（Ｙｅｈ  ＣＦ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３、１４７（２）：３２１−６）、坑酸化作用（Ｈｗａ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２、１３９（２）：６０５−１５）、オイゲノール、桂皮酸の抗胃潰瘍作用（Ｊｕｎｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ．２０１１、１３１（７）：１１０３−１０）、抗線維化作用（Ｌｉｍ  ＣＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１０、７４（３）：４７７−８３）、メラニン合成阻害作用（Ｋｏｎｇ  ＹＨ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．２００８、３１（５）：９４６−８）、骨形成促進作用（Ｌｅｅ  ＫＨ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓ．２００６、２０（１１）：９５２−６０）、抗生作用（Ｏｏｉ  ＬＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ．２００６、３４（３）：５１１−２２）などに関する研究が知られている。
【００１０】
これと関連して、韓国特許公開第１０−２００３−００３０４２２号は益智仁、砂仁、肉桂、黄芝、陳皮を１：１：１：１の比率で熱水抽出して得られた抽出物を有効成分とする胃機能改善用健康補助食品に関して開示している。
【００１１】
一方、このような肉桂（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｓｓｉａ）の主成分であり活性成分である桂皮アルデヒドの場合、空気中で酸化されやすく着色されながら安息香酸の結晶が析出される場合があるため室温での安定性が低いと報告されており（食品添加物公典、ＪｏｎｇＨｅｅ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ、２００６）、２−メトキシ桂皮アルデヒドも室温で安定性が低いと報告されている（Ｊｅｏｎｇｓｏｏｋ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ、２０１３）。このような肉桂の成分はたとえ指標成分と知られているが、これらが含まれる肉桂抽出物を医薬品として製造する場合、これら物質によって医薬品の安定性が大きく低下する危険が存在することが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】韓国特許公開第１０−２００３−００３０４２２号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｂｏａｄｕｏ  ＮＫ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｌ．２０１４、５２（６）：７５６−６１
【非特許文献２】Ｈａｎ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍ  Ｂｉｏｌ．２０１３、５１（８）：９６１−７）
【非特許文献３】Ｙｅｈ  ＣＦ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３、１４７（２）：３２１−６
【非特許文献４】Ｈｗａ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ  Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１２、１３９（２）：６０５−１５
【非特許文献５】Ｊｕｎｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．、Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ．２０１１、１３１（７）：１１０３−１０
【非特許文献６】Ｌｉｍ  ＣＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１０、７４（３）：４７７−８３
【非特許文献７】Ｋｏｎｇ  ＹＨ  ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｌ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ．２００８、３１（５）：９４６−８
【非特許文献８】Ｌｅｅ  ＫＨ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ  Ｒｅｓ．２００６、２０（１１）：９５２−６０
【非特許文献９】Ｏｏｉ  ＬＳ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｍ  Ｊ  Ｃｈｉｎ  Ｍｅｄ．２００６、３４（３）：５１１−２２
【非特許文献１０】食品添加物公典、ＪｏｎｇＨｅｅ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ、２００６
【非特許文献１１】食品添加物公典、Ｊｅｏｎｇｓｏｏｋ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ、２０１３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、安定性に影響を与えることがある成分含量を最少化すると同時に有効性を極大化した胃炎および胃潰瘍予防および治療製剤の開発が依然として強く要求されている。
【００１５】
最後に、薬学的組成物で抽出物の服用量を減らすことは重要な要因になり得る。医薬品の精製、シロップ剤などの剤形を減らすことは抽出物を製造する方法によって大きく影響を受けるので、効果がある部分を選択的に抽出して既存の通常の抽出物より低い容量で製剤の大きさおよび容量を減らすと同時に同じ効果を得ることは核心要因になり得る。
【００１６】
このような背景下に、本発明者らは市販されている生薬基盤の胃炎、胃潰瘍治療剤である艾葉抽出物製剤に比べてはるかに胃炎および胃潰瘍に優れた防御因子増加機序を通じた抗潰瘍効力を有し、水抽出、アルコール抽出、溶媒分画法などによって得られる肉桂抽出物や肉桂単一生薬から製造した抽出物よりはるかに卓越した薬理効果を示す肉桂抽出物の開発のために鋭意努力した。その結果、肉桂に特定溶媒で抽出することとは異なり、前処理した後に特定溶媒で抽出して抽出物を製造する場合、既存の抽出物より卓越するように向上した胃炎または胃潰瘍予防または治療効果を示して胃炎、胃潰瘍のような消化性潰瘍を効果的に改善することができるだけでなく、桂皮アルデヒドおよび２−メトキシ桂皮アルデヒドなど安定性に影響を及ぼすと知られている成分を最少化すると同時に有効性が非常に向上した製剤を提供することができるのを確認して本発明を完成した。
【００１７】
本発明の目的は、胃炎または胃潰瘍予防、改善または治療効果が向上した肉桂前処理抽出物を含む組成物、これを使用する胃炎または胃潰瘍予防、改善または治療方法および前記肉桂前処理抽出物の製造方法を提供することである。
【００１８】
より詳細に、本発明の一つの目的は、肉桂を非極性溶媒で前処理した後、これを極性溶媒で抽出した肉桂前処理抽出物を含む胃炎または消化性潰瘍予防または治療用薬学的または食品組成物、これを使用する胃炎または胃潰瘍予防、改善または治療方法および前記肉桂前処理抽出物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
前記目的を達成するための一つの様態として、本発明は、肉桂を非極性溶媒で前処理し極性溶媒で抽出した肉桂前処理抽出物を含む胃炎または消化性潰瘍予防、改善または治療用組成物およびこれを用いる胃炎または胃潰瘍予防、改善または治療方法に関するものである。
【００２０】
本発明の組成物は、薬学的組成物または食品組成物であってもよい。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の組成物は、特有の工程を通じて製造された肉桂前処理抽出物を有効性分として含むことによって、卓越した胃潰瘍抑制、胃粘液量改善および炎症を抑制する効果を示すだけでなく、安定性に影響を及ぼす可能性がある桂皮アルデヒドおよび２−メトキシ桂皮アルデヒドを最少化して安定性阻害要因を最少化し、生薬を基盤にして毒性などの問題が解消された製剤を提供することができ、従来の生薬基盤の薬剤に比べて優れた効果を有し、より少ない容量で同じ効果を示す特性で剤形の大きさまたは容量を減らすことができ、胃炎または消化性潰瘍の予防、改善および治療用製剤の開発に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明による組成物の胃損傷抑制効果を確認した写真である。
【図２】本発明による組成物の胃損傷抑制効果を胃潰瘍指数で示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明をより詳細に説明する。
【００２４】
本発明による組成物は、有効成分として肉桂を非極性溶媒で前処理した後に極性溶媒で抽出した抽出物を含むことを特徴とする。前記組成物の前処理抽出物に対する原生薬として使用される肉桂（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｓｓｉａ）は双子葉植物に属するキンポウゲ目クスノキ科の常緑広葉高木であって、原産地は中国であり、スリランカ、インドシナ、韓国（済州）に分布し、産地で高さ約８ｍまで育つ肉桂木（桂皮木）の枝、皮を意味する。
【００２５】
本発明による組成物で、前記肉桂は、従来知られている方法などによって乾燥するか抽出に適切な大きさに切断して使用することができる。また、本発明はこのような肉桂原生薬を極性溶媒で抽出する前に前処理を経た抽出物であって、このような前処理は非極性溶媒で処理することを意味する。例えば、前記非極性溶媒はエチルアセテートであることを特徴とし、肉桂生薬重量に対して溶媒体積の１倍〜３倍数まで非極性溶媒を使用することができる。好ましい一様態として、前記エチルアセテートのような非極性溶媒に細切された肉桂を３０分〜３時間程度、２０〜３５℃範囲、好ましくは室温で浸漬、攪拌して前処理を行うことができる。このような前処理過程で安定性に否定的な影響を及ぼすことがある桂皮アルデヒドおよび２−メトキシ桂皮アルデヒドを効果的に除去することができる。さらに、本発明による前処理抽出物は前記のように前処理された肉桂の極性溶媒、好ましくは水抽出物であることを特徴とする。抽出時に使用される極性溶媒は肉桂生薬重量に対して約６倍数〜１０倍数体積として、好ましくは８倍数程度を使用して８０〜１００℃で２時間〜６時間、好ましくは５時間抽出することができる。このような抽出は一回〜数回行うことができ、抽出された前処理抽出物は追加的にろ過、濃縮、乾燥されてもよく、この時に使用される方法は通常抽出物の製造に使用されるろ過、濃縮、乾燥方法を制限なく使用することができる。
【００２６】
本発明による一実施様態では、肉桂を乾燥および細切して、肉桂に対して２倍数のエチルアセテートを加えて室温で１時間以上浸漬、攪拌して、エチルアセテートを除去した後、水で、前処理された肉桂生薬を洗浄し、これに肉桂生薬の８倍数に該当する水を加えて約９０℃程度で５時間抽出し、これを２回繰り返した。これにより収得される抽出物をろ過、減圧濃縮、真空乾燥または噴霧乾燥して肉桂エチルアセテート前処理された水抽出物を製造した。
【００２７】
本発明の薬学的組成物は、胃炎、または胃潰瘍、十二指腸潰瘍のような消化性潰瘍の予防または治療に卓越した効果を示す。
【００２８】
本発明の薬学的組成物は、組成物全体重量に対して、前記肉桂前処理された抽出物を１０〜９０重量％含むことができる。これは、投薬者の必要によって増減でき、食生活、栄養状態、胃の炎症または潰瘍程度、前記疾患の進行程度など状況によって適切に増減されてもよい。
【００２９】
本発明の薬学的組成物は経口または非経口で投与が可能であり、一般的な医薬品製剤の形態で使用されてもよい。好ましい薬剤学的製剤は錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、硬質または軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤などのような経口投与用製剤があり、これら薬剤学的製剤は薬剤学的に許容可能な通常の担体、例えば経口投与用製剤の場合には賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、保存剤または増量剤などを使用して調製することができる。
【００３０】
本発明の薬学的組成物の投与容量は、患者の状態、年令、体重、疾患の進行程度などの多様な要因によって専門家によって決定できるが、一般には抽出物として１日９．７〜２，９１９ｍｇを一回〜数回分けて投与することができ、好ましくは２９．２〜２，９１９ｍｇ、さらに好ましくは６８．１〜２，９１９ｍｇ投与することができる。しかし、長期間の摂取の場合には前記量は前記範囲以下であってもよく、有効成分は安全性面で何の問題もないため前記範囲以上の量でも使用されてもよい。
【００３１】
また本発明の組成物は、食品組成物であってもよい。前記食品とは、健康補助食品、健康機能食品、機能性食品などであるが、これに制限されるのではなく、天然食品、加工食品、一般的な食資材などに本発明の肉桂前処理抽出物を添加するものも含まれる。ここで機能性とは、人体の構造および機能に対して栄養素を調節するか生理学的作用などのような保健用途に有用な効果を得ることを意味する。
【００３２】
本発明の健康補助食品、健康機能食品または機能性食品は当業界で通常使用される方法によって製造可能であり、前記製造の時には当業界で通常添加する原料および成分を添加して製造することができる。また一般薬品とは異なり、現在摂食される生薬を原料にして薬品の長期服用時に発生することがある副作用などがない長所があり、携帯性が優れ、本発明の健康機能食品は胃炎または胃潰瘍予防または改善効果を増進させるための補助剤として摂取が可能である。有効成分の混合量は、使用目的（予防、健康または治療的処置）によって適合するように決定できる。一般に、食品の製造時に本発明による肉桂前処理された抽出物を１０〜９０重量％含むことができる。健康調節を目的とする長期間の摂取の場合には、前記量は前記範囲以下に使用されてもよい。
【００３３】
有効容量は前記薬学的組成物の有効容量に準じて使用できるが、胃炎または胃潰瘍の改善または維持のための長期間の摂取の場合には前記範囲以下であってもよく、有効成分は生薬成分として安全性面で何の問題もないため前記範囲以上の量で使用されてもよい。
【００３４】
上記食品の種類には特別な制限はない。前記肉桂前処理抽出物を含む食品組成物は錠剤、硬質または軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤などのような経口投与用製剤の形態で用いられてもよく、これら製剤は許容可能な通常の食品補助添加剤をさらに含むことができる。前記用語“食品補助添加剤”は各剤形の健康機能食品を製造するのに添加されるものであって、当業者が適切に選択して使用することができる。食品補助添加剤の例としては様々な栄養剤、ビタミン、鉱物（電解質）、合成風味剤および天然風味剤などの風味剤、着色剤および充填剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などが含まれるが、前記例によって本発明の食品補助添加剤の種類が制限されるのではない。
【００３５】
また、本発明の肉桂前処理抽出物を含む食品組成物は、前記組成物をそのまま添加するか他の食品または食品組成物と共に使用されてもよく、通常の方法によって適切に使用されてもよい。有効成分の混合量は、その使用目的（予防、改善または治療的処置）によって適合するように決定されてもよい。
【００３６】
前記肉桂前処理抽出物を添加できる食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディ類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種スープ、飲料水、茶、ドリンク剤、アルコール飲料およびビタミン複合剤、その他の栄養剤などが挙げられるが、これら種類の食品で制限されるのではない。
【００３７】
さらに、また他の様態として、本発明は以下のような段階を含む本発明による肉桂前処理抽出物を製造する方法に関するものである：
ａ）肉桂を非極性溶媒に浸漬して前処理する段階；
ｂ）前記段階ａ）から非極性溶媒を除去する段階；および
ｃ）前記段階ｂ）から得られた肉桂を極性溶媒で抽出する段階。
【００３８】
前記製造方法の段階ａ）で使用される非極性溶媒はエチルアセテートであることを特徴とし、肉桂生薬に対して１倍〜３倍数の非極性溶媒を使用することができる。好ましい一様態として、前記エチルアセテートのような非極性溶媒に細切された肉桂を３０分〜３時間程度、２０〜３５℃範囲、好ましくは室温で浸漬、攪拌して段階ａ）の前処理を行うことができる。このような前処理過程で安定性に否定的な影響を及ぼすことがある桂皮アルデヒドおよび２−メトキシ桂皮アルデヒドを効果的に除去することができる。
【００３９】
前記段階ｂ）は非極性溶媒で前処理した肉桂から非極性溶媒を除去する段階であって、公知の非極性溶媒除去方法を制限なく使用可能である。
【００４０】
段階ｃ）では、極性溶媒は肉桂生薬に対して約６倍数〜１０倍数、好ましくは８倍数程度の重量を使用して８０〜１００℃で２時間〜６時間、好ましくは５時間抽出して行うことができる。このような段階ｃ）は１回〜数回行うことができる。
【００４１】
追加的な様態として、前記段階ｃ）で製造された前処理抽出物はろ過、濃縮、乾燥されてもよく、この時に使用される方法は通常抽出物の製造に使用されるろ過、濃縮、乾燥方法を制限なく使用することができる。具体的な一様態で、本発明による製造方法によって肉桂前処理抽出物を製造する場合、収得量は１５〜２０→１（原生薬１５〜２０Ｋｇを投入時、最終抽出乾燥エキスは１Ｋｇ得られることを意味する）である。
【００４２】
本発明の一実施形態によれば、本発明の製造方法によって製造された肉桂前処理抽出物は、従来の生薬基盤の胃炎および胃潰瘍治療製剤である艾葉抽出物製剤だけでなく、肉桂の単純水抽出物および肉桂を他の溶媒で前処理した抽出物に比べても卓越した胃潰瘍抑制、胃粘液量改善および炎症抑制効果を示し、安定性に影響を与える可能性のある桂皮アルデヒドおよび２−メトキシ桂皮アルデヒドを最少化する一方、向上した効果を示す。
【００４３】
以下、本発明を実施例によって詳しく説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するものに過ぎず、本発明が下記の実施例によって限定されるのではない。
【実施例】
【００４４】
実施例１．本発明による肉桂前処理抽出物の製造
本発明による肉桂前処理抽出物を以下の通り製造した。具体的に、肉桂生薬にエチルアセテート２倍数を加えて室温で１時間以上浸漬攪拌した。エチルアセテート除去し水で肉桂生薬を洗浄した後、水８倍数加えて約９０℃付近で５時間抽出する（２回反復）。抽出物をろ過、減圧濃縮、真空乾燥または噴霧乾燥して肉桂エチルアセテート前処理水抽出物を製造した（抽出物収得：１５〜２０→１）。
【００４５】
比較例１〜６．肉桂溶媒抽出物、他の溶媒を用いた肉桂前処理抽出物および市販製剤の準備
本発明による肉桂前処理抽出物との比較のために、以下の通り肉桂溶媒抽出物と肉桂ブタノール前処理抽出物、および市販製剤としてラニチジン、レバミピドおよび艾葉抽出物を準備した。
１）肉桂エタノール抽出物
肉桂生薬にエタノール８倍を加えて約９０℃付近で５時間抽出した（２回反復）。抽出物をろ過、減圧濃縮、真空乾燥または噴霧乾燥して肉桂エタノール抽出物として使用した（抽出物収得：２５→１）。
２）肉桂水抽出物
前記肉桂エタノール抽出物と同様な方法で抽出物を製造し、抽出溶媒のみを水に変えて製造した（抽出物収得：１１〜１３→１）。
３）肉桂ブタノール前処理水抽出物
前記実施例１と同様な方法で抽出物を製造し、前処理溶媒のみをブタノールに変えて製造した。
ラニチジン、レバミピドおよび艾葉抽出物は市販される製剤の主成分のみ使用した。
【００４６】
【表１】
0006980791.tif 000002
【００４７】
実験例１．胃潰瘍抑制率確認
前記実施例１および比較例１〜６の胃潰瘍抑制率を確認するために以下のような方法によって試験した。
試験動物は特定病原体部材（ＳＰＦ）ラット雄７週齢を順応期間（７日）を経て平均体重ができるだけ均一に分布するように無作為法で群当り１０匹ずつ分配した。投与経路は前記実施例１および比較例１〜６の物質をそれぞれ経口投与で単回投与し、投与液量は投与当日測定した体重を基準にして１０ｍＬ／Ｋｇに算出して投与した。試験物質および対照薬物投与４８時間前から全ての動物を絶食した後、それぞれの試験物質および対照薬物を経口投与し、投与３０分ごとに予め調剤しておいたインドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）を８０ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与した。インドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）投与５時間目にジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）で麻酔した後、胃を摘出して胃粘膜面をデジタルカメラで撮影した。損傷された部位の面積はＩｍａｇｅＪソフトウェア（ＮＩＨ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）を用いて分析した。胃潰瘍指数は下記のような数式１によって測定した。その結果は下記表２、図１および２に示した。
【００４８】
［数式１］
胃潰瘍指数（％）＝（損傷面積／全体面積）×１００
【００４９】
【表２】
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【００５０】
表２、図１および２から確認できるように、本発明による実施例１の肉桂エチルアセテート前処理水抽出物は単純な肉桂の溶媒抽出物（比較例２）だけでなく、肉桂をブタノールで前処理し水で抽出した抽出物（比較例３）に比べて、２７．４〜４０．０％が増加された抑制率を示した。さらに、これは強力な胃潰瘍抑制剤であるラニチジン（比較例４）と同等な水準の抑制率であるのを確認することができた。実施例１のラット有効容量（１５０ｍｇ／ｋｇ）を体重６０Ｋｇ成人単位面積当り容量に換算時、１，４６０ｍｇを示すことが分かる。
【００５１】
実験例２．胃粘液量改善効果の確認
前記実施例１および比較例１〜６の胃粘液量改善効果を確認するために次のような方法によって試験した。
試験動物は特定病原体不在（ＳＰＦ）ラット雄７週齢を順応期間（７日）を経て平均体重ができるだけ均一に分布するように無作為法で群当り１０匹ずつ分配した。試験物質および対照薬物は投与４８時間前から全ての動物を絶食した後に経口投与し、投与３０分後インドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）８０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。インドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）投与７時間後、ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）で麻酔して後大静脈から採血した後、胃を摘出し、大彎部に沿って切開し裏返して腺胃部粘膜面を外部に露出させて冷たい０．２５Ｍスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）溶液で腺胃部を洗浄した。０．１％ｗ／ｖアルシアンブルー（ａｌｃｉａｎ  ｂｌｕｅ）８ＧＸ溶液１５ｍＬに２時間浸した後、０．２５Ｍスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）溶液１５ｍＬで二回洗浄して（各１５分ずつ）過量の染色剤を除去した。胃粘液と結合された試薬を抽出するために胃組織を０．５ＭのＭｇＣｌ２溶液１５ｍＬに２時間浸して３０分間隔で１分ずつ間欠的に振とう（ｓｈａｋｉｎｇ）を行った。抽出液を同量のジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ  ｅｔｈｅｒ）と混合して振とう（ｓｈａｋｉｎｇ）した後、３，５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して上澄液に対して６０５ｎｍで吸光度を測定した。０．１％ｗ／ｖアルシアンブルー（ａｌｃｉａｎ  ｂｌｕｅ）８ＧＸ溶液を０．２５Ｍスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）溶液で希釈して標準溶液を作って標準曲線を製作し、測定された吸光度値を胃粘膜と結合されたアルシアンブルー（ａｌｃｉａｎ  ｂｌｕｅ）の量に換算してその結果を表３に示した。
【００５２】
【表３】
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【００５３】
上記表３から確認できるように、実施例１の本発明による肉桂エチルアセテート前処理水抽出物は単純肉桂水抽出物（比較例２）に比べて１０％増加された胃粘液量を示した。また、このような胃粘液量の増加効果は市販されている生薬製剤である艾葉抽出物（比較例６）に比べても増加したものであるのを確認した。実施例１のラット有効容量（３００ｍｇ／ｋｇ）を体重６０Ｋｇ成人単位面積当り容量に換算時、２，９１９ｍｇを示すことが分かる。
【００５４】
実験例３．ＰＧＥ２の改善効果確認
血清内ＰＧＥ２が増加する場合、胃粘膜血流と上皮細胞の修復機序が維持され、胃粘膜の細胞が保存される作用を示すので、ＰＧＥ２の向上した改善は胃炎または胃潰瘍治療に影響を与える。このようなＰＧＥ２の改善において、本発明による前記実施例１および比較例２、５〜６の効果を確認するために試験例２から採血した血液をＰＧＥ２  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔの生産者が提供するプロトコル（ｐｒｏｔｏｃｏｌ）によって血清分離後、サンプリング（ｓａｍｐｌｉｎｇ）処理を実施した後に分析し、その結果を下記表４に示した。
【００５５】
【表４】
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【００５６】
表４から確認できるように、本発明による肉桂エチルアセテート前処理水抽出物（実施例１）は単純な肉桂の溶媒抽出物（比較例２）に比べて、非常に向上したＰＧＥ２改善効果を示し、市販中の生薬製剤である艾葉抽出物（比較例６）に比べて無慮約２８％が増加された改善率を示し、強力な胃潰瘍治療剤であるレバミピド（比較例５）とも同等な水準の効果を示した。
【００５７】
実験例４．容量別による胃潰瘍抑制率
前記実施例１に対する容量別胃潰瘍試験を実験例１と同様な方法によって試験して表５に示した。
【００５８】
【表５】
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【００５９】
表５から確認できるように、本発明による肉桂エチルアセテート前処理水抽出物（実施例１）は１ｍｇ／ｋｇから最大１５０ｍｇ／ｋｇまで有意的な胃潰瘍抑制効果を示した。ラットの有効容量を体重６０Ｋｇ成人単位面積当り容量に換算時、９．７ｍｇ（ラット１ｍｇ／ｋｇの換算容量）で最大１，４６０ｍｇを示すことが分かる。
また、比較例２（既存（または通常）の肉桂水抽出物）は１５０ｍｇ／ｋｇで誘導群に比して６９．６％の抑制率を示したことは、本発明の実施例１の７ｍｇ／ｋｇの容量と類似した効果を示すことであるので、約２１倍容量を減らしても同一な効力を示すことが分かる。
【００６０】
実験例５．本発明による肉桂前処理抽出物の含量分析
本発明による肉桂前処理抽出物の成分および含量を分析するために実施例１の肉桂抽出物を桂皮酸、桂皮アルデヒド、２−メトキシ桂皮アルデヒド標準品を用いて下記のような条件下でＨＰＬＣ含量分析を実施した。
【００６１】
ＨＰＬＣ機器作動条件
１）カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５．０μｍ）またはこれと同等なカラム
２）検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
３）流量：約０．７ｍＬ／分
４）注入量：１０μＬ
５）移動相：アセトニトリル（０．２％トリフルオロ酢酸）／精製水
その結果を表６に示した。
【００６２】
【表６】
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【００６３】
肉桂（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍ  ｃａｓｓｉａ）の主成分であり活性成分である桂皮アルデヒドの場合、空気中で酸化されやすく、着色されながら安息香酸の結晶が析出される場合があるため室温での安定性が低いと報告され（食品添加物公典 、ＪｏｎｇＨｅｅ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ、２００６）、２−メトキシ桂皮アルデヒドも室温で安定性が低いと報告されている（Ｊｅｏｎｇｓｏｏｋ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ、２０１３）。しかし、表５から確認できるように、本発明による肉桂前処理抽出物は単純に溶媒で肉桂を抽出した肉桂エタノール、肉桂水抽出物に比べて前記のような桂皮アルデヒドおよび２−メトキシ桂皮アルデヒドが非常に少量で含まれているのを確認した。桂皮アルデヒドは比較例１に対して約３２３倍減少、比較例２に対して４．３倍減少し、２−メトキシ桂皮アルデヒドは比較例１に対して約２７倍、比較例２に対して約３．４倍減少した。したがって、本発明による肉桂前処理抽出物は安定性に影響を与えることがある成分を最少化した。
【図１】
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【図２】
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