(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに示される構造を有する化合物またはその立体異性体、溶媒和物。
【化１】
0006925080.tif 000038
（式中、
Ｔは、存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、重水素またはＣ１−４アルキル基から選ばれ、
Ｗは、存在せず、
Ｘは、（ＣＨ２）ｍから選ばれるか、または存在せず、ｍは、１〜１０の整数から選ばれ、
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ３は、Ｃ７−Ｃ２７の直鎖または分岐状飽和または不飽和アルキル基から選ばれる。）
【請求項２】
式Ｉに示される構造を有する化合物またはその立体異性体、溶媒和物。
【化１】
0006925080.tif 000039
（式中、
Ｔ、Ｗ、Ｘ及びＹは、存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、重水素またはＣ１−４アルキル基から選ばれ、
Ｒ３は、
【化２】
0006925080.tif 000040
、−ＣＨ＝ＣＨＲ４から選ばれ、ここで、Ｒ４は、１個または複数のＯＨまたはアルコキシ置換フェニル基から選ばれる。）
【請求項３】
Ｒ１は、水素または重水素であり、Ｒ２は、メチル基、水素または重水素である請求項１または２に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＩに示される構造を有する化合物またはその薬学的に許容可能な立体異性体、溶媒和物。
【化３】
0006925080.tif 000041
（式中、
ｒは、１〜１０の整数であり、Ｒ３は、Ｃ７−Ｃ２７の直鎖アルキル基である。）
【請求項５】
ｒは、１〜６の整数であり、Ｒ３は、Ｃ９−Ｃ２５の直鎖アルキル基である請求項４に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物。
【請求項６】
前記化合物は、以下から選ばれる請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物。
【化４】
0006925080.tif 000042
0006925080.tif 000043
0006925080.tif 000044
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体、溶媒和物および薬学的に許容可能な担体または佐剤を含む長時間作用型ラサギリン様の医薬組成物。
【請求項８】
中枢神経系疾患の治療用である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病である請求項８の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に属し、特に長時間作用型ラサギリンプロドラッグ、その製造方法および用途に関する。
本願は、２０１７年８月２５日に提出された中国特許出願ＣＮ２０１７１０７４２４６１．Ｘの優先権を主張し、この全内容を引用により本明細書に組み込んでいる。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病（ＰＤ）は、振戦麻痺としても知られており、一般的な神経変性疾患である。進行性、多発性および発症の潜行性などの特徴を有し、主に運動緩慢、筋強剛、静止時振戦および姿勢反射障害の症状がある。ＰＤは５０歳未満の人ではめったに発症せず、６０歳以降にその発症率が急速に上昇する。中国では、２００万人以上のＰＤ患者がいると推定されており、その発症率は、６５歳以上の人では約１．７％であり、この数は、中国が徐々に高齢化するにつれて増加する傾向がある。
ＰＤの主な病理学的特徴は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの死亡、黒質線条体路の退化である。さらに、残りのドーパミン作動性ニューロンの細胞質にはレビー小体がある。脳内のドーパミン産生細胞は、神経系に影響を与える機能を徐々に失い、患者の筋肉を制御する能力がますます制限されている。
レボドパは、ＰＤを治療するための主要な薬物である。パーキンソン病を治療するためのレボドパの経口投与量が徐々に増加するにつれて、薬の服用時間が徐々に短くなり、その有効性が弱まり、オンオフ現象、運動症状の変動および薬物耐性などの副作用の発生率も増加する。脳内のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ−Ｂ）は、ドーパミンを分解して代謝するための重要な酵素の１つであり、ドーパミンを分解して代謝すると同時にいくつかのフリーラジカルが生成され、酸化ストレスを引き起こしてニューロン死を招く。
ラサギリン（英語名ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）は、神経伝達物質であるドーパミンの分解をブロックできる第２世代のモノアミンオキシダーゼ阻害剤である。セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）（Ｌ−デプレニル、エフピー、セレギリン塩酸塩を含む第１世代のモノアミンオキシダーゼ阻害剤）よりも阻害効果が５〜１０倍強力であり、ドーパ製剤を長期間適用した場合、効力が低下した患者に対しても改善作用がある。さらに、セレギリンと比較して、ラサギリンの代謝産物は、副作用の少なく、活性のない非アンフェタミン物質であり、重要なことに、これには特定の症状緩和効果があり、特定の神経保護作用があることを証明するための多くの証拠がある。
【０００３】
パーキンソン病は、治癒できない進行性の神経系疾患であり、長期の投薬が必要である。ラサギリンの場合は、毎日投与する必要がある。パーキンソン病の発症対象は主に高齢者であり、高齢者は記憶力が乏しく物事を忘れやすい。よって、長時間作用型のパーキンソン病薬の開発は巨大な市場を有する。しかし、まだ成功している長時間作用型薬物が報告されていない。
【０００４】
ＷＯ２０１３／０８８２５５およびＵＳ２０１５／０２１０７１２Ａは、ラサギリンの一連のプロドラッグを報告している。試験では、特許出願で報告されている化合物の融点は室温（２５℃）よりも低く、長時間作用型懸濁薬物に要求される理想的な物理化学的特性を満足できていない。このような低融点化合物は、長期保管中または体内に入った後、固体粒子の融合を受けやすく、生体内での薬物放出の速度を制御することが困難である。よって、長時間作用型薬物の調製には適していない。構造を最適化させることにより、高融点で水への溶解度が低い一連の化合物を設計および合成を行っている。そして、動物での生体内薬物動態試験から明らかなように、これらの化合物は、生体内で均一に放出され、長時間作用型医薬品として適している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ラサギリンの構造を修飾することにより、長時間作用特性を有するプロドラッグを製造する。このような医薬品は、製剤手段により筋肉内、皮下または静脈内に注射できる製剤として製造され、筋肉内、皮下または静脈内注射後、体内に薬物デポーを形成し、デポーから徐々に継続的且つ安定的に医薬品が放出され、ラサギリンに変換され、こうして長時間に亘って治療作用を表す。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の技術案によって実現される。
一態様によれば、本発明は、長時間作用型ラサギリンプロドラッグまたはその薬学的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物を提供し、前記長時間作用型ラサギリンプロドラッグは、式Ｉに示される構造を有する。
0006925080.tif 000002
（式中、
Ｔは、
0006925080.tif 000003
から選ばれるか、または存在せず、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、重水素またはＣ１−４アルキル基から選ばれ、
Ｗは、（ＣＨ２）ｎから選ばれるか、または存在せず、ｎは、１〜１５の整数から選ばれ、
Ｘは、（ＣＨ２）ｍから選ばれるか、または存在せず、ｍは、１〜１０の整数から選ばれ、
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）から選ばれるか、または存在せず、
Ｒ３は、置換または未置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ３０アルケニル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ３０アルキニル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、コリン類脂肪鎖、−Ｒ３ａ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３ｂ、−Ｒ３ａ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ３ｂ、−Ｒ３ａ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ３ｂ、−Ｒ３ａ−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ３ｂ、−Ｒ３ａ−Ｓ（＝Ｏ）１−２Ｏ−Ｒ３ｂまたは−Ｒ３ａ−ＯＳ（＝Ｏ）１−２−Ｒ３ｂから選ばれ、ここで、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、置換または未置換のＣ１−２０アルキル基、置換または未置換のＣ２−２０アルケニル基あるいは置換または未置換のＣ２−２０アルキニル基であり、
前記各置換のアルキル基上の置換基は、独立して酸素、硫黄、フッ素、塩素、アミン基、カルボニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選ばれる１、２、３または４個の基であり、
前記各置換のアルケニル基上の置換基は、独立して酸素、硫黄、フッ素、塩素、アミン基、カルボニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選ばれる１、２、３または４個の基であり、
前記置換のアルキニル基上の置換基は、独立して酸素、硫黄、フッ素、塩素、アミン基、カルボニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選ばれる１、２、３または４個の基であり、
前記各置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基上の置換基は、独立して酸素、硫黄、フッ素、塩素、アミン基、カルボニル基、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基から選ばれる１、２、３または４個の基であり、
好ましくは、Ｒ１は、水素または重水素であり、Ｒ２は、メチル基、水素または重水素であり、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素、重水素またはメチル基である。）
【０００７】
好ましくは、Ｗ、Ｔは、ともに存在せず、Ｘは、（ＣＨ２）ｍから選ばれるかまたは存在せず、ｍは、１〜１０の整数から選ばれ、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨおよび−ＮＨＣ（＝Ｏ）から選ばれ、Ｒ３は、アリール基（例えば、ナフチル基）、置換のＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ７−Ｃ２７の直鎖または分岐状飽和または不飽和アルキル基から選ばれる。
【０００８】
好ましくは、Ｒ３は、−ＣＨ＝ＣＨＲ４であり、ここで、Ｒ４は、１個または複数のＯＨまたはアルコキシ置換フェニル基から選ばれる。
また、好ましくは、Ｒ３は、以下のコリン類脂肪鎖から選ばれる。
0006925080.tif 000004
【０００９】
いくつかの実施形態では、前記長時間作用型ラサギリンプロドラッグは、式ＩＩに示される構造を有する。
0006925080.tif 000005
（式中、ｒは、１〜１０の整数であり、Ｒ３は、Ｃ７−Ｃ２７の直鎖アルキル基であり、
好ましくは、ｒは、１〜６の整数であり、Ｒ３は、Ｃ９−Ｃ２５の直鎖アルキル基であり、
より好ましくは、ｒは、３〜６の整数であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ２５の直鎖アルキル基であり、さらに好ましくは、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ２１の直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ２０の直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ１９の直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ１８の直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ１７の直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ１６の直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ１５の直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ１４の直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ１３の直鎖アルキル基であり、Ｒ３は、Ｃ１１−Ｃ１２の直鎖アルキル基である。）
【００１０】
いくつかの実施形態では、前記長時間作用型ラサギリンプロドラッグ構造は、以下から選ばれる。
0006925080.tif 000006
0006925080.tif 000007
0006925080.tif 000008
0006925080.tif 000009
【００１１】
別の態様によれば、本発明は、上記プロドラッグの製造方法を提供し、この方法は、経路１および経路２を含む。
経路１
0006925080.tif 000010
まず、非プロトン性溶媒中、有機アルカリまたは無機アルカリを酸結合剤として、ラサギリンをクロロギ酸メチルと反応させる。
次に、非プロトン性溶媒中、得られた中間体をＭＯＣＯＷＴＸＹＲ３と反応させ（この反応には、Ｍは、金属イオンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｔ、Ｘ、Ｙの定義は、前記のとおりである）または非プロトン性溶媒中、有機アルカリまたは無機アルカリを酸結合剤とする条件下、ＭＯＣＯＲ３と反応させて、上記プロドラッグを得る（この反応には、Ｍは、Ｈであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｔ、Ｘ、Ｙの定義は、前記のおとりである）。
【００１２】
経路２
0006925080.tif 000011
非プロトン性溶媒中、有機アルカリまたは無機アルカリを酸結合剤としてラサギリンをＣｌＣＯＯＣＲ１Ｒ２ＯＣＯＷＴＸＹＲ３（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ、Ｔ、Ｘ、Ｙの定義は、前記のとおりである）と反応させて、上記プロドラッグを得る。
【００１３】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、溶媒和物および薬学的に許容可能な担体または佐剤を含む医薬品組成物を提供する。
上記医薬品組成物は、低溶解度のラサギリンプロドラッグを活性成分として、懸濁溶媒および薬学的に許容可能な佐剤を配合して、注射可能な懸濁型注射液を調製し、体内に医薬品デポーを形成し、プロドラッグをデポーから徐放し、生体内で酵素分解されて原薬になり、治療効果を表す。これにより長時間作用型の治療を発揮させるという目的を達成する。
【００１４】
一実施例では、前記医薬品組成物は、凍結乾燥粉末、懸濁剤または乾燥懸濁剤である。その中でも、乾燥懸濁剤および凍結乾燥粉末の２種の剤形は、長期間放置しても安定性に優れているという利点を有し、それは、製剤の品質制御に有利である。懸濁剤は、調製しやすいという利点を有し、プロドラッグと佐剤を混合して粉砕して個包装すればよく、工程が少なく、操作しやすく、量産に有利である。
【００１５】
さらに別の態様によれば、本発明は、中枢神経系疾患を予防および／または治療する医薬品の製造における、前述式Ｉ化合物またはその立体異性体、溶媒和物の使用、および、中枢神経系疾患を予防および／または治療する医薬品の製造における上記医薬品組成物の使用を提供する。
好ましくは、前記医薬品は、長時間作用型医薬品である。
好ましくは、前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病である。さらなる態様によれば、本発明は、中枢神経系疾患の予防および／または治療方法を提供し、前記方法は、必要がある患者に前述化合物またはその立体異性体、溶媒和物または前述医薬品組成物を治療有効量で投与することを含み、好ましくは、前記中枢神経系疾患は、パーキンソン病である。
【００１６】
特に明記しない限り、または文脈に明確な矛盾がある場合を除き、本明細書で使用する冠詞「１つ」、「１個（種）」および「前記」は、「少なくとも１つ」または「１つ以上」を含むことを意図する。したがって、本明細書で使用するこれらの冠詞は、１つ以上の（つまり、少なくとも１つの）オブジェクトを指す冠詞である。例えば、「一構成成分」は、１つ以上の構成成分を意味し、すなわち、前記実施態様の実施形態において採用または使用されるために複数の構成成分が考慮され得る。
「含む」という用語は、本発明で指定された内容を含むオープン式表現であるが、他の側面の内容を排除するものではない。
【００１７】
「立体異性体」とは、同じ化学構造を有するが、原子または基の空間的な配列方式が異なる化合物を意味する。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体などを含む。
「エナンチオマー」とは、１つの化合物の、重ならないが互いに鏡像関係にある２つの異性体を意味する。
「ジアステレオマー」とは、キラル中性であり且つ分子が互いに鏡像にならない２つ以上の立体異性体を意味する。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。ジアステレオマー混合物は、高分解能分析操作、例えば電気泳動、およびクロマトグラフィー例えばＨＰＬＣにより分離できる。
本発明で使用される立体化学的定義および規則は、一般に、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ,Ｅｄ．,ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ,Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ａｎｄ  Ｅｌｉｅｌ,Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ,Ｓ．,「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」,Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ,Ｉｎｃ．,Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,１９９４に従う。
【００１８】
多くの有機化合物は、光学的に活性な形で存在しており、つまり、それらは平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明するときに、接頭辞ＤとＬまたはＲとＳを使用して、１つ以上のキラル中心に関する分子の絶対立体配置を示している。接頭辞ｄとｌまたは（＋）と（−）は、化合物によって引き起こされる平面偏光の回転を指定するための記号であり、（−）またはｌは、化合物が左旋であることを示す。接頭辞（＋）またはｄは、化合物が右旋であることを示す。特定の立体異性体がエナンチオマーであれば、そのような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と呼ばれ、化学反応またはプロセスに立体選択性または立体特異性がない場合に、このような状況が発生する可能性がある。
本明細書に開示される化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、いずれも（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−立体配置の形態など、ラセミまたはエナンチオマーリッチな形態で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置では、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。
【００１９】
出発物質および方法の選択に応じて、本発明の化合物は、例えば、ラセミ体とジアステレオマー混合物（不斉炭素原子の数に応じて）など、可能な異性体の１種またはそれらの混合物の形態で存在し得る。光学活性（Ｒ）−または（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して製造するか、従来の技術を使用して分割することができる。化合物が１個の二重結合を含む場合、置換基はＥまたはＺ立体配置になり、化合物が二置換シクロアルキル基を含む場合、シクロアルキル基の置換基はシスまたはトランス立体配置になり得る。
得られる任意の立体異性体の混合物は、成分の物理化学的特性の違いに基づいて、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化法により、純粋または実質的に純粋な幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーに分離できる。
得られた任意の最終生成物または中間体のラセミ体は、例えば、得られたそのジアステレオマー塩を分離するなど、当業者に既知の方法により光学エナンチオマーに分割することができる。ラセミ生成物は、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのキラルクロマトグラフィーによっても分離できる。
【００２０】
「互変異性体」または「互変異性形態」という用語は、低エネルギー障壁（ｌｏｗ  ｅｎｅｒｇｙ  ｂａｒｒｉｅｒ）を介して互いに変換できる、異なるエネルギーをもつ構造異性体を指す。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡が実現できる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られている）には、ケト−エノール異性化、イミン−エナミン異性化など、プロトン移動による相互変換が含まれる。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ  ｔａｕｔｏｍｅｒ）には、いくつかの結合電子の再構成による相互変換が含まれる。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の一具体例は、ピリジン−４−オールとピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。特に明記しない限り、本発明の化合物の互変異性体の形態は、すべて本発明の範囲内である。
【００２１】
「置換」という用語は、特定の構造における水素を特定の置換基の基で置換することを指す。本発明において、アルキル基またはシクロアルキル基上の置換は、特定の炭素原子で起こるように指定されていない場合、置換基の数が飽和に達していない任意の炭素原子で起こり得ることを意味する。同じシリーズから複数の置換基が選択される場合、それらは、同じでも異なっていてもよい。本発明において、ベンゼン環、芳香族複素環または複素環上の置換は、特定の原子で起こるように指定されていない場合、水素を除く他の原子により置換されていない任意の位置で起こり得ることを意味する。同じシリーズから複数の置換基が選択される場合、それらは同じでも異なっていてもよい。本発明の前記置換基は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、酸素、硫黄、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ置換アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基などを含むが、これらに制限されない。
「未置換の」という用語は、指定されている基に置換基を有さないことを意味する。
【００２２】
なお、ほかの方式で明記しない限り、本発明に使用されている表現「各…は、独立して」、「…は、それぞれ独立して」および「…独立して」は、交換可能に使用でき、いずれも広義で理解すべきである。異なる基では、同じ符号で示される具体的なオプションが互いに影響を与えないことを示してもよいし、同じ基では、同じ符号で示される具体的なオプションが互いに影響を与えないことを示してもよい。
本明細書の各部分では、本発明で開示された化合物の置換基は、基の種類または範囲に応じて開示されている。特に、本発明には、これら基の種類および範囲における各々のメンバーのそれぞれの独立したサブレベルの組み合わせが含まれる。例えば、用語「Ｃ１−３０アルキル基」は、特に、独立して開示されたメチル基、エチル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基、Ｃ６アルキル基、……、Ｃ１２アルキル基、……、Ｃ２０アルキル基、……、およびＣ３０アルキル基を意味する。
【００２３】
本発明の各部分では、連結置換基が説明されている。前記構造に連結基が明らかに必要である場合、前記基について挙げられたマーカッシュ変数は、連結基として理解すべきである。例えば、前記構造に連結基が必要であり且つ前記変数であるマーカッシュ基の定義について「アルキル基」または「アリール基」が挙げられる場合、前記「アルキル基」または「アリール基」は、それぞれ連結されているアルキレン基またはアリーレン基を示すことが理解できる。
【００２４】
本明細書に使用される用語「アルキル基」とは、飽和鎖状アルキル基であり、「鎖状アルキル基」とは、直鎖または分岐状アルキル基であり、例えば、Ｃ１−Ｃ３０アルキル基は、炭素数１−３０の飽和直鎖または分岐状アルキル基であり、直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ブチル基、Ｃ５アルキル基、Ｃ６アルキル基、……、Ｃ１２アルキル基、……、Ｃ２０アルキル基、……、およびＣ３０アルキル基が含まれるが、これらに制限されない。分岐状アルキル基の例には、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などが含まれるが、これらに制限されない。Ｃ１−Ｃ２７アルキル基は、炭素数１−２７の飽和直鎖または分岐状アルキル基であり、直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ブチル基、Ｃ５アルキル基、Ｃ６アルキル基、……、Ｃ１２アルキル基、……、Ｃ２０アルキル基、……、およびＣ２７アルキル基が含まれるが、これらに制限されない。分岐状アルキル基の例には、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などが含まれるが、これらに制限されない。Ｃ１−Ｃ２５アルキル基は、炭素数１−２５の飽和直鎖または分岐状アルキル基であり、直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ブチル基、Ｃ５アルキル基、Ｃ６アルキル基、……、Ｃ１２アルキル基、……、Ｃ２０アルキル基、……、およびＣ２５アルキル基が含まれるが、これらに制限されない。分岐状アルキル基の例には、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などが含まれるが、これらに制限されない。Ｃ１−Ｃ２０アルキル基は、炭素数１−２０の飽和直鎖または分岐状アルキル基であり、直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ブチル基、Ｃ５アルキル基、Ｃ６アルキル基、……、Ｃ１２アルキル基、……およびＣ２０アルキル基が含まれるが、これらに制限されない。分岐状アルキル基の例には、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などが含まれるが、これらに制限されない。Ｃ１−Ｃ１５アルキル基は、炭素数１−１５の飽和直鎖または分岐状アルキル基であり、直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ブチル基、Ｃ５アルキル基、Ｃ６アルキル基、……、Ｃ１２アルキル基、……およびＣ１５アルキル基が含まれるが、これらに制限されない。分岐状アルキル基の例には、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などが含まれるが、これらに制限されない。Ｃ１−Ｃ１２アルキル基は、炭素数１−１２の飽和直鎖または分岐状アルキル基であり、直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ブチル基、Ｃ５アルキル基、Ｃ６アルキル基、……、Ｃ１２アルキル基が含まれるが、これらに制限されない。分岐状アルキル基の例には、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などが含まれるが、これらに制限されない。前記アルキル基は、本発明に記載の１個以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００２５】
「アルケニル基」は、二重結合を含有する直鎖または分岐状基を表し、例えば、Ｃ２〜Ｃ３０アルケニル基は、１個の二重結合を有する炭素数２〜３０の直鎖または分岐状基を表し、その例として、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、Ｃ６アルケニル基、……、Ｃ１２アルケニル基、……およびＣ３０アルケニル基を含むが、これらに制限されない。前記アルケニル基は、本発明に記載の１個以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００２６】
「アルキニル基」は、三重結合を含有する直鎖または分岐状基を表す。例えば、Ｃ２〜Ｃ３０アルキニル基は、１個の三重結合を有する炭素数２〜３０の直鎖または分岐状基を表し、その例として、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、Ｃ６アルキニル基、……、Ｃ１２アルキニル基、……およびＣ３０アルキニル基を表す。前記アルキニル基は、本発明に記載の１個以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００２７】
用語「アルコキシ基」は、末端に１個の酸素原子を含有する直鎖または分岐状アルキル基を表し、その例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などを含むが、これらに制限されない。
【００２８】
用語「シクロアルキル基」は、環状構造のアルキル基を表し、例えば、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基は、炭素数３〜１０の飽和または不飽和の環状構造を有するアルキル基を表し、飽和環状アルキル基の例として、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、……、Ｃ１０シクロアルキル基などを含むが、これらに制限されず、不飽和環状アルキル基の例として、シクロペンテンなどを含むが、これに制限されない。前記シクロアルキル基は、本発明に記載の１個以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００２９】
用語「ヘテロアリール基」は、少なくとも１個の環上の炭素原子が窒素、酸素または硫黄から選ばれるヘテロ原子により置換された芳香環基であり、５−７員単環ヘテロアリール基または７−１２員二環ヘテロアリール基であってもよい。その例として、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに制限されない。前記ヘテロアリール基は、本発明に記載の１個以上の置換基によって任意に置換され得る。
【００３０】
用語「カルボニル基」は、単独で使用する場合にも、ほかの用語と組み合わせて使用する、例えば「アミノカルボニル基」または「アシルオキシ基」の場合にも、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【００３１】
本発明に使用される用語「不飽和の」は、基に１つ以上の不飽和度を有することを意味する。
用語「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｉを示し、Ｎ、ＳおよびＰのいずれの酸化状態の形態、一級、二級、三級アミンおよび四級アンモニウム塩の形態、または複素環における窒素原子上の水素が置換された形態を含む。
【００３２】
本発明に使用される用語「プロドラッグ」は、体内で式Ｉ−ＸＸＩに示される化合物に変換され得る化合物を意味する。このような変換は、プロドラッグが血液中に加水分解され、または血液または組織において酵素により母体構造に変換されることによる影響を受ける。
【００３３】
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、化学量論量の１つまたは複数の薬学的に許容可能な溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【発明の効果】
【００３４】
従来技術に比べて、本発明は、以下の有益な効果を有する。
本発明のラサギリンプロドラッグは、高融点および低溶解度を有し、懸濁剤に調製して筋肉内注射または皮下注射することにより、体内に薬物デポーを形成し、これにより生体内での医薬品の放出速度を延長させ、長時間作用型の治療を発揮させるという目的を達成する。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ビーグル犬にラサギリンプロドラッグを筋肉内注射した後のラサギリンの薬物時間曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下の実施例では、本発明をさらに説明するが、この実施例は、本発明の特許範囲を制限するものではない。
【００３７】
実施例１（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−パルミチン酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl palmitate)
の製造（国際特許出願ＷＯ２０１３０８８２５５参照）
0006925080.tif 000012
ラサギリン−Ｎ−二塩化炭酸メチル１．０ｇおよびＴＢＡＩ  ０．３ｇをＴＨＦ／ＤＭＦ（５＋４ｍＬ）に溶解して、パルミチン酸カリウム塩１．５ｇを加え、外温５７℃、アルゴンガス保護下、一晩加熱した。反応を停止して、ＴＨＦを回転蒸発により除去して、イソプロピルエーテル３０ｍＬを加えて１０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、ろ液に対して順次水洗（ろ液１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮させ、濃縮物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１−１０：１）で処理して、粘稠状物として製品０．７６ｇを得て、収率は、４１．５３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｍ，２．５Ｈ），５．７８（ｍ，０．５Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，０．５Ｈ），２．１５（ｓ，０．５Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３０Ｈ４５ＮＯ４（４８３．３）、実測値５０６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００３８】
実施例２（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−ナフタレン酢酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 2-(naphthalen-1-yl) acetate)の製造
0006925080.tif 000013
ラサギリン−Ｎ−二塩化炭酸メチル０．９ｇおよびＴＢＡＩ  ０．２５ｇをアセトニトリル１５ｍＬに溶解して、ナフタレン酢酸カリウム０．９２ｇを加え、外温６０℃、アルゴンガス保護下、５ｈ加熱して反応させた。反応を停止して、回転蒸発により溶媒を除去し、酢酸エチル２０ｍＬを加えて溶解し、順次飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×３）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライして、淡褐色のシロップ状物として粗製品１．３８ｇを得た。粗製品をメタノールで再結晶させて、ラサギリン−Ｎ−塩化炭酸メチルナフタレン酢酸エステルの精製品０．６５ｇを白色固体粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１．５Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１６（ｓ，１．０７Ｈ），４．１３（ｓ，０．９３Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．５１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．５４Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１８．４．６Ｈｚ，０．４９Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，０．５Ｈ），２．２６（ｍ，０．５Ｈ），２．１５（ｍ，１．５Ｈ），１．９３（ｓ，０．５Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ４（４１３．１）、実測値４３６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００３９】
実施例３（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−ステアリン酸メチル((R)-(((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl stearate)の製造（国際特許出願ＷＯ２０１３０８８２５５参照）
0006925080.tif 000014
ラサギリン二塩化炭酸メチル２．０ｇ、ＴＢＡＩ  ０．５６ｇをＤＭＦ  ４０ｍＬに溶解して、ステアリン酸カリウム３．２ｇを加え、外温６５℃、アルゴンガス保護下、加熱して一晩反応させた。反応を停止して、水８０ｍＬを加え、イソプロピルエーテル８０ｍＬを加えて抽出し、順次飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライして粗製品４．３２ｇを得た。粗製品に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で処理して、淡黄色のシロップ状物として製品３ｇを得て、収率は、５１．５５％であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｍ，２．５Ｈ），５．６６（ｍ，０．５Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，０．５Ｈ），２．１０（ｓ，０．５Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，２８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３２Ｈ４９ＮＯ４（５１１．３７）、実測値５３４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００４０】
実施例４（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−ピバル酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl pivalate)の製造
0006925080.tif 000015
ラサギリン二塩化炭酸メチル２．０ｇ、ＴＢＡＩ  ０．５６ｇをＤＭＦ  ３０ｍＬに溶解して、ピバル酸カリウム１．３８ｇを加え、外温６０℃、アルゴンガス保護下、一晩加熱した。反応を停止して、水８０ｍＬを加え、イソプロピルエーテル８０ｍＬを加えて抽出し、順次飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライして、得られた粗製品に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１）で処理し、淡黄色のシロップ状物として製品１．８９ｇを得て、収率は、７５．６０％であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，２．５Ｈ），５．８４（ｍ，０．５Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，０．５Ｈ），２．１１（ｓ，０．５Ｈ），１．２３（ｍ，９Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４（３２９．１６）、実測値３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４１】
実施例５（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−アラキジン酸メチル((R)-((( 2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl icosanoate)の製造（国際特許出願ＷＯ２０１３０８８２５５参照）
0006925080.tif 000016
ラサギリン−Ｎ−二塩化炭酸メチル１．７３ｇ、ＴＢＡＩ  ０．５０ｇをＤＭＦ  ３０ｍＬに溶解して、アラキジン酸カリウム３．０ｇを加え、外温６０℃、アルゴンガス保護下、一晩加熱した。反応を停止して、水８０ｍＬを加え、イソプロピルエーテル８０ｍＬを加えて抽出し、順次飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１）で処理して、淡黄色半固体として製品１．５５ｇを得て、収率は、４３．７８％であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｍ，２．５Ｈ），５．７８（ｍ，０．５Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，０．５Ｈ），２．１０（ｓ，０．５Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３４Ｈ５３ＮＯ４（５３９．４）、実測値５６２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００４２】
実施例６（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−ヒオデオキシコール酸メチル(((((R))-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)(prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl (4R)-4-((3R,5R,6S,10R,13R)-3,6-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoate)の製造
0006925080.tif 000017
ラサギリン−Ｎ−二塩化炭酸メチル１．４８ｇ、ＴＢＡＩ  ０．４４ｇをＤＭＦ  ８ｍＬに溶解して、ヒオデオキシコール酸２．３ｇを加え、外温６０℃、アルゴンガス保護下、一晩加熱した。反応を停止して、飽和ＮａＣｌ  ３０ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬを加えて撹拌し、有機相を分離し、順次飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ撹拌）、水（３０ｍＬ撹拌）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ３：１有機相）で処理し、白色泡沫状固体１．４ｇを得た。収率は、４０．２３％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｍ，１．６Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｍ，０．４Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．４７Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．４７Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，０．４７Ｈ），２．１１（ｓ，０．５３Ｈ），１．８６（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，９Ｈ），１．１２（ｍ，１０Ｈ），０．９１（ｍ，６Ｈ），０．６３（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３８Ｈ５３ＮＯ６（６１９．３９）、実測値６４２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００４３】
実施例７（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−ビオチンメチルエステル((((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)(prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 5-((3aS,4S,6aR)-2-oxohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazole-4-yl)pentanoate)の製造
0006925080.tif 000018
ラサギリン−Ｎ−二塩化炭酸メチル１．５ｇ、ビオチンカリウム塩２．０ｇ、ＴＢＡＩ  ０．４４ｇをＤＭＦに溶解して、外温６０℃、アルゴンガス保護下で一晩反応させた。反応を停止して、飽和ＮａＣｌ  ３０ｍＬおよび酢酸エチル４０ｍＬを加えて撹拌し、有機相を分離し、順次飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ×３）、水（３０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ−ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で処理し、白色固体粉末として製品１．９ｇを得て、収率は、７０．９０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，０．６Ｈ），２．７５（ｓ，０．４Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【００４４】
実施例８（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−フェルラ酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)(prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl (E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acrylate)の製造
0006925080.tif 000019
ＴＢＳで保護されたフェルラ酸３．８ｇをラサギリン−Ｎ−二塩化炭酸メチル３．０ｇ、ＤＩＰＥＡ  ２．０ｇおよびＴＢＡＩ  ０．９ｇのアセトニトリル溶液に加えて、外温４５℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にＰＥ（６０ｍＬ）、ＥＡ（２０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加えて撹拌して層化し、有機相を分離して、順次飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、０．０５ｍｏｌ／Ｌ希塩酸（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過してスピンドライした。濃縮物にＤＣＭ  １５ｍＬを加えて溶解し、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩１．６８ｇを加えて脱保護し、反応液をスピンドライして、ＥＡ（６０ｍＬ）を加えて溶解し、順次水（３０ｍＬ順次）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、濃縮物にメチル−ｔ−ブチルエーテル３０ｍＬを加えてスラリー化し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で処理して、白色固体粉末を得た。メチル−ｔ−ブチルエーテルを２回スラリー化して、白色固体粉未として製品１．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，０．５２Ｈ）６．９５（ｓ，０．４８Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．４８Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．８Ｈｚ，０．４８Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．８Ｈｚ，０．５２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．８Ｈｚ，０．４８Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．８Ｈｚ，０．５２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，０．４８Ｈ），２．１２（ｓ，０．５２Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ６（４２１．１５）、実測値４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４５】
実施例９（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−ケノデオキシコール酸メチル((((R))-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)(prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 4R-((3R,5S,7R,10S,13R)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahdro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoate)の製造
0006925080.tif 000020
ＤＩＰＥＡ  １．１４ｇをラサギリン−Ｎ−二塩化炭酸メチル１．７ｇ、ケノデオキシコール酸２．７ｇおよびＴＢＡＩ  ０．５ｇのアセトニトリルとＤＭＦの混合（２０＋５ｍｌ）溶液に加え、外温４５℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にＥＡを加えて溶解させ、順次飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ×２）、０．０５ｍｏｌ／Ｌ希塩酸（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で処理し、白色固体として製品１．２１ｇを得て、収率は、３０．２５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｍ，２．２４Ｈ），５．７８（ｓ，０．７６Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５Ｈ），３．４７（ｍ，１．５Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，０．５Ｈ），２．１１（ｓ，０．５Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，１２Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ），０．６６（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３８Ｈ５３ＮＯ６（６１９．３９）、実測値６４２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００４６】
実施例１０（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−ウルソデオキシコール酸メチル((((R))-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)(prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl (4R)-4-((3R,5S,7S,10S,13R)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahdro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoate)の製造
0006925080.tif 000021
ラサギリン−Ｎ−二塩化炭酸メチル１．５ｇをＤＩＰＥＡ  １．０ｇ、ウルソデオキシコール酸２．８ｇおよびＴＢＡＩ  ０．４４ｇのアセトニトリルとＤＭＦの混合（２０／５ｍｌ）溶液に加え、外温４５℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にＥＡを加えて溶解させ、順次飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ×２）、０．０５ｍｏｌ／Ｌ希塩酸（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ３：１→１：１）で処理して、白色固体として製品１．５１ｇを得て、収率は、４２．７８％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５５Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，０．４５Ｈ），２．１０（ｓ，０．５５Ｈ），１．８７（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３７（ｍ，１０Ｈ），１．１３（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｍ，６Ｈ），０．６３（ｍ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３８Ｈ５３ＮＯ６（６１９．３９）、実測値６４２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００４７】
実施例１１（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−デオキシコール酸メチル((((R))-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)(prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl (4R)-4-((3R,5R,10S,12S,13R)-3,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadecahdro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl)pentanoate)の製造
0006925080.tif 000022
ラサギリン二塩化炭酸メチル１．５ｇをＤＩＰＥＡ、デオキシコール酸およびＴＢＡＩのアセトニトリルとＤＭＦの混合（２０＋５）溶液に加え、外温４５℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にＥＡを加えて溶解させ、順次飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ×２）、０．０５ｍｏｌ／Ｌ希塩酸（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  ３：１→１：１）で処理して、白色固体として製品２．１ｇを得て、収率は、５９．５０％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｍ，２．５５Ｈ），５．６５（ｍ，０．４５Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．９８（ｍ，１．５５Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，０．４５Ｈ），２．１１（ｓ，０．５５Ｈ），１．８２（ｍ，５Ｈ），１．６１（ｍ，１０Ｈ），１．４０（ｍ，７Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３８Ｈ５３ＮＯ６（６１９．３９）、実測値６４２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００４８】
実施例１２（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）−４−アラキドノイルアミノヘキサン酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 6-icosanamidohexanoate)の製造
0006925080.tif 000023
ラサギリン二塩化炭酸メチル０．５ｇをＤＩＰＥＡ  ０．４６ｇ、アラキドノイルアミノヘキサン酸０．５ｇおよびＴＢＡＩ  １００ｍｇのＴＨＦ／ＤＭＦの混合溶液（４０＋１０ｍＬ）に加え、外温６０℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にイソプロピルエーテルを加えて溶解させ、順次０．０５ｍｏｌ／Ｌ希塩酸（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、ＴＬＣにより分取し（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）、白色固体粉末として製品０．２２ｇを得た。収率は、１７．７４％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｍ，２．５Ｈ），５．６６（ｍ，０．５Ｈ），５．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，０．４６Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，０．４６Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，０．５４Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ４０Ｈ６４Ｎ２Ｏ５（６５２．４８）、実測値６５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００４９】
実施例１３（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−アラキドノイルアミノ酪酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 4-icosanamidobutanoate)の製造
0006925080.tif 000024
ラサギリン二塩化炭酸メチル０．４ｇをＤＩＰＥＡ  ０．２ｇ、４−アラキドノイルアミノ酪酸０．２ｇおよびＴＢＡＩのＴＨＦ／ＤＭＦ  ５０ｍｇの混合溶液（４０＋１０ｍＬ）に加えて、外温６０℃で一晩撹拌した。反応液をスピンドライして、濃縮物にイソプロピルエーテルを加えて溶解させ、順次０．０５ｍｏｌ／Ｌ希塩酸（３０ｍＬ×２）、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、スピンドライし、ＴＬＣにより分取し（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）、白色固体粉末として製品０．１５ｇを得て、収率は、１５．９５％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｍ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３８Ｈ６０Ｎ２Ｏ５（６２４．４５）、実測値６４７．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５０】
実施例１４（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ステアリルアミド酪酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 6-stearamidobutanoate)の製造
0006925080.tif 000025
実施例１３と同様な方法によって、白色固体粉末として（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ステアリルアミド酪酸メチルを調製し、収率は、２２．６％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．９２−５．６０（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３６Ｈ５６Ｎ２Ｏ５（５９６．４２）、実測値６１９．７［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５１】
実施例１５（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−パルミトイルアミノ酪酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)( (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 6-palmitamidobutanoate)の製造
0006925080.tif 000026
実施例１３と同様な方法によって、白色固体粉末として（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−パルミトイルアミノ酪酸メチルを調製し、収率は、３０．９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．９１−５．５９（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ，Ｃ３４Ｈ５２Ｎ２Ｏ５（５６８．３９）、実測値５９１．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００５２】
実施例１６（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ラウロイルアミノ酪酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 4-dodecanamidobutanoate)の製造
0006925080.tif 000027
実施例１３と同様な方法によって、白色固体粉末として（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ラウロイルアミノ酪酸メチルを調製し、収率は、１６．２５％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．８８−５．６５（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，３Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，１６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５３】
実施例１７（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ミリストイルアミノ酪酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 4-tetradecanamidobutanoate)の製造
0006925080.tif 000028
実施例１３と同様な方法によって、白色固体粉末として（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ミリストイルアミノ酪酸メチルを調製し、収率は、２３．８０％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２６−７．１５（ｍ，４Ｈ），５．８７−５．６５（ｍ，４Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，３Ｈ），１．８７（ｔ，２Ｈ），１．６０（ｔ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５４】
実施例１８（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ステアロイルアミノヘキサン酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 4-stearamidohexanoate)の調製
0006925080.tif 000029
実施例１３と同様な方法によって、白色固体粉末として（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ステアロイルアミノヘキサン酸メチルを調製し、収率は、１５．９％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２６−７．１７（ｍ，４Ｈ），５．８７−５．４８（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５５】
実施例１９（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ステアロイルグリシンメチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)( (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy))methyl stearoylglycinate)の製造
0006925080.tif 000030
実施例１３と同様な方法によって、白色固体粉末として（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ステアロイルグリシンメチルを調製し、収率は、５１．３８％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２６−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．９４−５．８０（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．３０（ｑ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，２４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５６】
実施例２０（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ベヘノイルアミノ酪酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)((prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl docosanamidobutanoate)の製造
0006925080.tif 000031
実施例１３と同様な方法によって、白色固体粉末として（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−ベヘノイルアミノ酪酸メチルを調製し、収率は、３１％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．８８（ｍ，２．５６Ｈ），５．６５（ｂｒ，１．４４Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．３０−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，３６Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５７】
実施例２１（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）５−パルミトイルアミノ吉草酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl palmitoylglycinate)の製造
0006925080.tif 000032
実施例１３と同様な方法によって、白色固体粉末として（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）５−パルミトイルアミノ吉草酸メチルを調製し、収率は、１７．６％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，２Ｈ），５．８１−５．８７（ｍ，２．５５Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．４５Ｈ），５．５４（ｂｒ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，０．４５Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．５５Ｈ），３．２５−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，２６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５８】
実施例２２（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）５−ステアロイルアミノ吉草酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 5-stearamidopentanoate)の製造
0006925080.tif 000033
実施例１３と同様な方法によって、白色固体粉末として（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）５−ステアロイルアミノ吉草酸メチルを調製し、収率は、１４．６％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．８８（ｍ，２．５０Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５０Ｈ），５．５１（ｂｒ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．５０Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，０．５０Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，０．５０Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，０．５０Ｈ），３．２５−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｍ，３０Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００５９】
実施例２３（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−オクタアミノコハク酸メチル((R)- (((2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) (prop-2-yn-1-yl)carbamoyl)oxy)methyl 4-(octadecylamino)-4-oxobutanoate)の製造
0006925080.tif 000034
２５０ｍＬ１つ口フラスコにステアリルアミン（３．０ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を加え、次に、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、４０８ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、０．３当量）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２．８７ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ、２．０当量）、無水コハク酸（１．３６ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、加熱して還流して撹拌しながら３日間反応させた。ＴＬＣにより検出したところ、未反応のステアリルアミンが存在し、且つ変化しなかった。反応を停止して、室温に降温し、濃塩酸を加えてＰＨ値を２−３に調整し、吸引濾過し、ろ液を飽和食塩水で１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、スピンドライし、次にオイルポンプを用いて乾固するまで吸引し、白色固体である粗製品として４−（オクタデシルアミノ）コハク酸２．７ｇを得た。直接次のステップに用いた。
１００ｍＬ１つ口フラスコに４−（オクタデシルアミノ）コハク酸（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびテトラヒドロフラン１００ｍＬを加え、順次ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１．８８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ラサギリン二塩化炭酸メチル（２．３１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ、５３９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えて、８０℃で撹拌しながら３．５日間反応させ、ＴＬＣにより検出したところ、完全に反応していない少量の原料が存在し、反応を停止した。室温に降温して、ろ過し、酢酸エチルで洗い流し、スピンドライして、ジクロロメタンで溶解させ、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過して、スピンドライし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１〜ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により分離し、留分を併合し、スピンドライして、メタノール５ｍＬを加えて溶解し、−１０℃で撹拌して結晶化し、固体を析出させ、高速で吸引濾過し、ろ過ケーキをオイルポンプで乾固するまで吸引し、白色固体である（（ラサギリン−Ｎ−ホルミル）オキシ）４−オクタアミノコハク酸メチル２００ｍｇを得て、Ｙ＝４．６％であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．７９−５．８９（ｍ，２．５６Ｈ），５．５９−５．６７（ｍ，１．４４Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，０．４４Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，０．５６Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２８Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６０】
実施例２４  ラサギリンプロドラッグの物理的および化学的性質のテスト
合成されたラサギリンプロドラッグ化合物についてそれぞれ融点および溶解度（ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液）を測定し、結果を表１に示した。
表におけるデータから明らかなように、本発明の化合物は、対照よりも高融点を有し、特に実施例８、１２、１３、１４、１５、１７、２０および２３は優れている。
（表１）
ラサギリンプロドラッグ化合物の融点および溶解度のデータ
0006925080.tif 000035
【００６１】
実施例２５  ラサギリンプロドラッグの生体内薬物動態試験
本試験には、普通グレードの雄ビーグル犬１匹が使用され、投与前に１２ｈ絶食させ、自由に飲水させた。実施例１３、実施例１５、実施例１４、実施例２０、実施例８などの注射用懸濁剤を０．４７ｍｇ／ｋｇラサギリンの投与量（プロドラッグに換算すると、それぞれ１．７２ｍｇ／ｋｇ、１．５６ｍｇ／ｋｇ、１．６４ｍｇ／ｋｇ、１．８０ｍｇ／ｋｇ、１．１６ｍｇ／ｋｇである）で筋肉内注射し、投与前および投与してから１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、１２ｈ、１８ｈ、２４ｈ、４８ｈ、９６ｈ、１４４ｈ、１９２ｈ、２４０ｈ、２８８ｈ、３６０ｈ後、前肢静脈を介してビーグル犬から全血を約１．０ｍＬ採血し、ヘパリン化遠心チューブに入れて、４℃、６０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心処理し、血漿を分離して、−８０℃で保管して測定に備えた。
血漿サンプル処理：サンプルを氷浴中で処理し、メタノール３０μＬ、内部標準（アピゲニン２μｇ／ｍＬ、５０％メタノールで溶解）２０μＬを、血漿サンプル３００μＬに加えて、渦混合し、酢酸エチル４ｍＬを加えて渦混合し、９０００ｇを遠心力により２ｍｉｎ遠心処理し、乾固するまで有機相を真空下で乾燥させ、メタノール１５０μＬで再溶解し、３０μＬサンプリングして分析した。
データ分析：サンプルをＬＣ−ＭＳ／ＭＳで検出し、医薬品の血中濃度データに基づいて、ＤＡＳ  ２．０ソフトウェアを用いて医薬品の薬物動態パラメータを算出し、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−∞）、ＭＲＴ（０−ｔ）、ＭＲＴ（０−∞）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびｔ１／２などのパラメータを提供した。
実験結果：ビーグル犬のそれぞれに上記ラサギリンプロドラッグを筋肉内注射したところ、原薬ラサギリンにおける血中濃度の詳細を表２に示した。表２のデータを用いてプロットし、図１に示した。表２および表３のデータから分かるように、本発明の化合物は、生体内では、持続的且つ安定的に徐放してラサギリンに変換することで、長時間作用型作用を果たした。特に実施例１３、実施例２０の２つのプロドラッグ医薬品は、より安定的に放出でき、長時間作用型注射懸濁剤への要求をより満たした。実施例１４および実施例１５の２つのプロドラッグは、投与してから２日間後、迅速に放出できるが、それ以降、安定的に放出され、いずれも長時間作用型の放出効果を果たした。
（表２）
ビーグル犬にラサギリンプロドラッグを筋肉内注射した後のラサギリンの血中濃度
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【００６２】
ビーグル犬のそれぞれに上記ラサギリンプロドラッグを筋肉内注射したところ、原薬ラサギリンの薬物動態パラメータは、表３に示されるとおりであった。
（表３）
ビーグル犬にラサギリンプロドラッグを筋肉内注射した後のラサギリンの薬物動態パラメータ
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【図１】
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