(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する式ＩＩの化合物の結晶であって、
【化１】
0006945070.tif 000176
前記結晶は、形態１、形態２、形態７、および形態８からなる群から選択される結晶であって、
形態１は、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とし；
形態２は、１５．１±０．２、１７．８±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とし；
形態７は、１６．６±０．２、１８．０±０．２、および１９．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とし；
形態８は、式ＩＩの化合物のイソプロピルアルコール溶媒和物であり、１５．１±０．２、１７．８±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴する、
結晶。
【請求項２】
前記結晶が形態１であり、
ａ）１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２；
ｂ）１６．５±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、および２６．０±０．２；
ｃ）１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２；または
ｄ）９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
【請求項３】
薬学的に許容される担体および請求項１に記載の結晶を含む、固形経口医薬組成物。
【請求項４】
前記結晶が形態２であり、
ａ）１５．１±０．２、１７．８±０．２、および２４．２±０．２；
ｂ）１５．１±０．２、１７．８±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、および２４．２±０．２；
ｃ）１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、および２４．６±０．２；または
ｄ）６．２±０．２、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、および３１．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
【請求項５】
前記結晶が形態７であり、
ａ）１６．６±０．２、１８．０±０．２、および１９．９±０．２；
ｂ）１６．６±０．２、１８．０±０．２、１９．３±０．２、１９．９±０．２、および２３．３±０．２；
ｃ）１６．６±０．２、１７．３±０．２、１８．０±０．２、１９．０±０．２、１９．３±０．２、１９．９±０．２、２３．３±０．２、および２５．１±０．２；または
ｄ）１５．８±０．２、１６．６±０．２、１７．３±０．２、１８．０±０．２、１９．０±０．２、１９．３±０．２、１９．９１±０．２、２１．４±０．２、２３．３±０．２、および２５．１±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
【請求項６】
前記結晶がイソプロピルアルコール溶媒和物の形態８であり、
ａ）１５．１±０．２、１７．８±０．２、および２４．２±０．２；
ｂ）１５．１±０．２、１７．８±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、および２４．２±０．２；
ｃ）１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、および２４．６±０．２；または
ｄ）６．２±０．２、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、および３１．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶。
【請求項７】
前記式ＩＩの化合物の前記結晶が形態１であり、前記組成物が約１５重量％未満の他の形態の前記化合物を含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式ＩＩの化合物の前記結晶が形態２であり、前記組成物が約１５重量％未満の他の形態の前記化合物を含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記式ＩＩの化合物の前記結晶が形態７であり、前記組成物が約１５重量％未満の他の形態の前記化合物を含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記式ＩＩの化合物の前記結晶が形態８であり、前記組成物が約１５重量％未満の他の形態の前記化合物を含有する、請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月１０日に提出された米国仮特許出願第６２／５７０，５７３号、２０１８年３月１６日に提出された同第６２／６４３，９５０号、２０１８年４月１２日に提出された同第６２／６５６，６６８号、２０１８年５月９日に提出された同第６２／６６９，２８８号、２０１８年５月２５日に提出された同第６２／６７６，４１７号、および２０１８年７月３１日に提出された同第６２／７１２，７０７号の優先権を主張し、その各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＲＥＴは、いくつかの組織および細胞の種類の正常な発生、成熟、および維持に必要なチロシンキナーゼスーパーファミリーに属するシングルパス膜貫通受容体である（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１４）１４：１７３−１８６）。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分は、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様リピート、およびＲＥＴ細胞外ドメインの正確な折り畳みに必要な膜近傍システインリッチ領域を含有し、一方、受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。
【０００３】
ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＦＬ）の可溶性タンパク質の群の結合によって媒介され、これは、ニュールツリン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびパーセフィン（ＰＳＰＮ）も含む（Ａｒｉｇｈｉら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．（２００５）１６：４４１−６７）。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥＴはＧＦＬに直接結合せず、追加の共受容体を必要とし、それは、グリコシルホスファチジルイノシトール結合によって細胞表面につながれている、４つのＧＤＮＦファミリー受容体−α（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つである。ＧＦＬおよびＧＦＲαファミリーメンバーはバイナリ複合体を形成し、順にＲＥＴに結合して、ＲＥＴシグナル伝達が起こる脂質ラフトとして知られるコレステロールリッチ膜サブドメインに補充する。
【０００４】
リガンド共受容体複合体が結合すると、細胞内チロシン残基のＲＥＴ二量体化および自己リン酸化はアダプターおよびシグナル伝達タンパク質を補充し、複数の下流経路を刺激する。これらのドッキング部位に結合するアダプタータンパク質は、Ｒａｓ−ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機能のＲＥＴ発現低下において機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの補充をもたらす。
【０００５】
異常なＲＥＴの発現および／または活性は、様々な癌および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害において実証されている。
【発明の概要】
【０００６】
式Ｉ〜ＩＶの化合物、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（式Ｉ）；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（式ＩＩ）；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（式ＩＩＩ）；および６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（式ＩＶ）は、ＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、癌を含む増殖性疾患などの疾患の治療に有用である。
【０００７】
したがって、本明細書では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、
【化１】
0006945070.tif 000002
ならびにその薬学的に許容される塩、非晶質、および多形形態が提供される。
【０００８】
本明細書では、式Ｉの化合物の結晶形態も提供され、この結晶形態は形態Ａであり、４．４±０．２、１４．６±０．２、および１８．３±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
【０００９】
本明細書では、式ＩＩの化合物の結晶形態も提供され、この結晶形態は形態１であり、１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
【００１０】
本明細書では、式ＩＩＩの化合物の結晶形態も提供され、この結晶形態は形態Ａであり、１７．３±０．２、１９．２±０．２、および２３．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
【００１１】
本明細書では、式ＩＶの化合物の結晶形態も提供され、この結晶形態は形態Ａであり、８．３±０．２、１６．３±０．２、および２１．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする。
【００１２】
本明細書では、薬学的に許容される担体と、式Ｉ〜ＩＶの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、非晶質、および多形形態とを含む、固形経口医薬組成物も提供される。
【００１３】
本明細書では、薬学的に許容される担体と、式Ｉ〜ＩＶの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、非晶質、および多形形態とを含む、液状経口医薬組成物も提供される。
【００１４】
本明細書では、癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法も提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を含む、医薬組成物を投与することを含む。
【００１５】
本明細書では、インビトロまたはインビボにおいて細胞増殖を阻害する方法も提供され、方法は、細胞を、有効量の本明細書に定義されるような式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を使用して調製された医薬組成物と接触させることを含む。
【００１６】
本明細書では、ＲＥＴ関連疾患または障害の治療を必要とする患者においてそれらを治療する方法も提供され、方法は、治療有効量の本明細書に定義されるような式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００１７】
本明細書では、癌の治療および／または特定の癌に関連する転移の阻害を必要とする患者においてそれを治療および／または阻害する方法も提供され、方法は、治療有効量の本明細書に定義されるような式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を使用して調製された医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００１８】
本明細書では、癌の治療および／または特定の癌に関連する転移の阻害を必要とする対象においてそれを治療および／または阻害する方法も提供され、方法は、（ａ）癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連すると判定された場合、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を対象に投与することとを含む。
【００１９】
本明細書では、対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法も提供され、方法は、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を投与することを含む。
【００２０】
本明細書では、対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法も提供され、方法は、対象における癌が、ＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、ＲＥＴ関連癌に罹患していると判定された対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を投与することとを含む。
【００２１】
本明細書では、対象を治療する方法も提供され、方法は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を投与することを含む。
【００２２】
本明細書では、対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された対象のための、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物の投与を含む治療を選択することを含む。
【００２３】
本明細書では、癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、対象における癌が、ＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、ＲＥＴ関連癌に罹患していると判定された対象のための、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物の投与を含む治療を選択することとを含む。
【００２４】
本明細書では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択する方法も提供され、方法は、ＲＥＴ関連癌に罹患している対象を特定することと、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物の投与を含む治療のための対象を選択することとを含む。
【００２５】
本明細書では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物の投与を含む治療のための、癌に罹患している対象を選択する方法も提供され、方法は、対象における癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを特定することと、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物の投与を含む治療のための、ＲＥＴ関連癌に罹患していると判定された対象を選択することとを含む。
【００２６】
また、本明細書では、対象におけるＲＥＴ関連癌を治療するための薬品の製造のための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の使用も提供される。
【００２７】
本明細書では、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された対象の治療において使用するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物も提供される。
【００２８】
本明細書では、哺乳動物細胞においてＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法も提供され、方法は、哺乳動物細胞を、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と接触させることを含む。
【００２９】
本明細書では、対象において過敏性腸症候群を治療する方法も提供され、方法は、過敏性腸症候群に罹患していると特定または診断された対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００３０】
本明細書では、過敏性腸症候群に関連する疼痛の軽減を必要とする対象においてそれを軽減する方法も提供され、方法は、過敏性腸症候群に罹患していると特定または診断された対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を対象に投与することを含む。
【００３１】
化学療法治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む、癌患者に支持療法を提供する方法も提供され、方法は、治療有効量の本明細書に定義されるような式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を使用して調製された医薬組成物を患者に投与することを含む。
【００３２】
本明細書では、癌の転移（例えば、脳転移）の阻害を必要とする対象においてそれを阻害する方法も提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、または薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物は、別の化学療法剤と組み合わせて使用される。
【００３３】
本明細書では、癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞が、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを決定することと、（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を、単剤療法として、または別の抗癌剤と併せて対象に投与すること、あるいは（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとを含む。
【００３４】
本明細書では、癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞が、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを決定することと、（ｃ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単剤療法として、または別の抗癌剤と併せて対象に投与すること、あるいは（ｄ）対象が、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとを含み、ここで、変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換である。
【００３５】
本明細書では、癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）癌に罹患しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製される医薬組成物を、単剤療法として、または別の抗癌剤と併せて対象に投与すること、あるいは（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとを含む。
【００３６】
本明細書では、癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）癌に罹患しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、第２のＲＥＴ阻害剤を、単剤療法として、または別の抗癌剤と併せて対象に投与すること、あるいは（ｃ）対象が、対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとを含む。
【００３７】
本明細書では、癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製される医薬組成物を、一定期間投与することと、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞が、ステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を、単剤療法として、または別の抗癌剤と併せて、ステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に投与すること、あるいは（ｄ）追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を、ステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む医薬組成物、例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に投与することとを含む。
【００３８】
本明細書では、癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）癌に罹患しており、かつ１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を以前投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、対象に以前投与された式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象に以前投与された式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単剤療法として、または別の抗癌剤と併せて対象に投与すること、あるいは（ｃ）対象に以前投与された式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、追加用量の以前投与された式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することとを含む。
【００３９】
本明細書では、癌（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌などのＲＥＴ関連癌）の治療を必要とする患者においてそれを治療するための薬学的組み合わせも提供され、薬学的組み合わせは、（ａ）式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意で少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤は、癌の治療のための同時、別個、または逐次使用のための別個の組成物または投与量として製剤化され、ある量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物、および追加の治療剤は、癌の治療においてともに有効である。本明細書では、そのような組み合わせを含む医薬組成物も提供される。本明細書では、癌の治療のための薬品の調製のためのそのような組み合わせの使用も提供される。本明細書では、同時、別個、または逐次使用するための組み合わせ調製物などの組み合わせを含む、商業パッケージまたは製品、およびそれらを必要とする患者に対する癌の治療方法も提供される。
【００４０】
本明細書では、抗癌薬に対する獲得耐性を逆転または予防するための方法も提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を、抗癌薬に対する獲得耐性を発症または有する危険性のある患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、ある用量の抗癌薬を（例えば、ある用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物が患者に投与されるのとほぼ同時に）投与される。
【００４１】
本明細書では、個体において抗癌薬に対する癌の耐性の発生を遅延および／または予防するための方法も提供され、方法は、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を、有効量の抗癌薬の投与前、投与中、投与後に個体に投与することを含む。
【００４２】
本明細書では、抗癌剤に対する耐性を発症する可能性が高い、癌に罹患している個体を治療する方法も提供され、方法は、個体に、（ａ）有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、（ｂ）有効量の抗癌剤の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む。
【００４３】
第１のＲＥＴ阻害剤に対する癌の耐性を増加する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、キナーゼドメインにおける１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７００〜１０１２）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８０４）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３７）、Ｘ−ＤＦＧ残基（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９１）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８０６〜８１１）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９１〜９１６）、ＣヘリックスおよびＣヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７６８〜７８８）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２）（例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するＲＥＴ関連癌に罹患している個体を治療する方法も提供され、方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製された医薬組成物を、別の抗癌薬（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に投与することを含む。Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ、Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ、Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  ＥｓｃｈおよびＣ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆの「ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａｂａｓｅ」Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６、ならびにＯ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ、Ａ．Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  ＥｓｃｈおよびＣ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆの「ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｔｏ  ｎａｖｉｇａｔｅ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｓｐａｃｅ」Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５７，ｎｏ．２，ｐｐ．２４９−２７７，２０１４（これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）も参照されたい。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に説明される例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。
【００４４】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって通例理解されるのと同じ意味を有する。本明細書では、本発明で使用するための方法および材料が説明される。当該技術分野で既知の他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に例示的なものであり、限定を意図するものではない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
【００４５】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１Ａ】〜
【図１Ｅ】異なる溶媒系における式Ｉの化合物（遊離塩基）の溶解度のプロットである。図１Ａは、ＤＣＭ／ＥｔＯＨにおける溶解度のプロットである。図１Ｂは、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨにおける溶解度のプロットである。図１Ｃは、ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏにおける溶解度のプロットである。図１Ｄは、ＴＨＦ／ＥｔＯＨにおける溶解度のプロットである。図１Ｅは、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏにおける溶解度のプロットである。
【図２Ａ】〜
【図２Ｇ】式Ｉの化合物の遊離塩基のスキャンである。図２Ａは、式Ｉの化合物（遊離塩基）の形態ＡのＸ線粉末回折スキャンである。図２Ｂは、ＤＶＳ分析前後の異なるロットからの遊離塩基のＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイである。図２Ｃは、遊離塩基の示差熱量測定スキャンである。図２Ｄは、遊離塩基の等温（２５℃）動的蒸気収着スキャンである。図２Ｅは、遊離塩基の熱重量分析スキャンである。図２Ｆは、遊離塩基のＦＴＩＲスペクトルである。図２Ｇは、ＤＭＳＯ−ｄ６中の遊離塩基の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物のマレイン酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図４】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物の酢酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図５】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図６】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物の安息香酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図７】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物のＬ−酒石酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図８】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物のクエン酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図９】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物のプロピオン酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図１０】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物のＤ−酒石酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図１１】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図１２】初期塩スクリーニングで特定された式Ｉの化合物の硫酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図１３】約０．２ｇのスケールで調製された式Ｉの化合物の塩酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図１４】約０．２ｇのスケールで調製された式Ｉの化合物の臭化水素酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。
【図１５】最適化プロセス中に調製された式Ｉの化合物の塩酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。図１５Ａは、塩酸塩（溶媒としてＤＭＡを使用して調製）の示差走査熱量測定スキャンである。図１５Ｂは、溶媒としての塩酸塩（ＤＣＭ／ＥｔＯＨの混合物を使用して調製）の示差走査熱量測定スキャンである。
【図１６Ａ】〜
【図１６Ｆ】２グラムのスケールで調製された式Ｉの化合物の塩酸塩のスキャンである。図１６Ａは、塩酸塩（溶媒としてＤＭＡを使用して調製）の示差走査熱量測定スキャンである。図１６Ｂは、塩酸塩（溶媒としてＤＭＡを使用して調製）の等温（２５℃）動的蒸気収着スキャンである。図１６Ｃは、塩酸塩（溶媒としてＤＭＡを使用して調製）の熱重量分析スキャンである。図１６Ｄは、塩酸塩（溶媒としてＤＣＭ／ＥｔＯＨの混合物を使用して調製）の示差走査熱量測定スキャンおよび熱重量分析スキャンのオーバーレイである。図１６Ｅは、ＤＶＳ前後の異なるスケールで溶媒としてＤＭＡまたはＤＣＭ／ＥｔＯＨの混合物を使用して調製した塩酸塩のＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイである。図１６Ｆは、ＤＭＳＯ−ｄ６中の塩酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１７Ａ】〜
【図１７Ｃ】２グラムのスケールで調製された式Ｉの化合物の臭化水素酸塩のスキャンである。図１７Ａは、臭化水素酸塩の示差走査熱量測定スキャンおよび熱重量分析スキャンのオーバーレイである。図１７Ｂは、臭化水素酸塩のＸ線粉末回折スキャンである。図１７Ｃは、臭化水素酸塩のＦＴＩＲスペクトルである。図１７Ｄは、ＤＭＳＯ−ｄ６中の臭化水素酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１８Ａ】〜
【図１８Ｈ】式Ｉの化合物のＬ−およびＤ−リンゴ酸塩のスキャンである。図１８Ａは、Ｌ−リンゴ酸塩の示差走査熱量測定スキャンおよび熱重量分析スキャンのオーバーレイである。図１８Ｂは、Ｄ−リンゴ酸塩の示差走査熱量測定スキャンおよび熱重量分析スキャンのオーバーレイである。図１８Ｃは、Ｌ−リンゴ酸塩の等温（２５℃）動的蒸気収着スキャンである。図１８Ｄは、Ｄ−リンゴ酸塩の等温（２５℃）動的蒸気収着スキャンである。図１８Ｅは、Ｌ−およびＤ−リンゴ酸塩のＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイである。図１８Ｆは、Ｌ−およびＤ−リンゴ酸塩のＦＴＩＲスペクトルのオーバーレイである。図１８Ｇは、ＤＭＳＯ−ｄ６中のリンゴ酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。図１８Ｈは、ＤＭＳＯ−ｄ６中のリンゴ酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図１８Ｉ】〜
【図１８Ｍ】式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩の２つのロットのスキャンである。図１８Ｉは、Ｌ−リンゴ酸塩（ロットＡ）の示差走査熱量測定スキャンである。図１８Ｊは、Ｌ−リンゴ酸塩（ロットＡ）の熱重量分析スキャンである。図１８Ｋは、Ｌ−リンゴ酸塩（ロットＢ）の示差走査熱量測定スキャンである。図１８Ｌは、Ｌ−リンゴ酸塩（ロットＢ）の熱重量分析スキャンである。図１８Ｍは、式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩（ロットＡおよびロットＢ）ならびに遊離塩基のＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイである。
【図１９Ａ】〜
【図１９Ｆ】式ＩＩの化合物の多形形態１のスキャンである。図１９Ａは、完全に乾燥した形態１のＸ線粉末回折スキャンである。図１９Ｂは、形態１の示差走査熱量測定スキャンである。図１９Ｃは、形態１の熱重量／示差熱分析スキャンである。図１９Ｄは、形態１の重量蒸気収着等温線である。図１９Ｅは、形態１の速動性重量蒸気収着スキャンである。図１９Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の形態１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２０Ａ】〜
【図２０Ｅ】式ＩＩの化合物の多形形態２のスキャンである。図２０Ａは、形態２のＸ線粉末回折スキャン（小スケールのスラリー、大スケールのスラリー、および完全に乾燥した）を示す。図２０Ｂは、形態２の示差走査熱量測定スキャンである。図２０Ｃは、形態２の熱重量／示差熱分析スキャンである。図２０Ｄは、形態２の重量蒸気収着等温線である。図２０Ｅは、形態２の速動性重量蒸気収着スキャンである。
【図２１Ａ】〜
【図２１Ｆ】式ＩＩの化合物の多形形態７のスキャンである。図２１Ａは、形態７のＸ線粉末回折スキャン（小スケールのスラリー、大スケールのスラリー、および完全に乾燥した）を示す。図２１Ｂは、形態７の示差走査熱量測定スキャンである。図２１Ｃは、形態７の熱重量／示差熱分析スキャンである。図２１Ｄは、形態７の重量蒸気収着等温線である。図２１Ｅは、形態７の速動性重量蒸気収着スキャンである。図２１Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の形態７の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２２Ａ】〜
【図２２Ｆ】式ＩＩの化合物の多形形態８のスキャンである。図２２Ａは、形態８のＸ線粉末回折スキャン（小スケールのスラリー、大スケールのスラリー、および完全に乾燥した）を示す。図２２Ｂは、形態８の示差走査熱量測定スキャンである。図２２Ｃは、形態８の熱重量／示差熱分析スキャンである。図２２Ｄは、形態８の重量蒸気収着等温線である。図２２Ｅは、形態８の速動性重量蒸気収着スキャンである。図２２Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の形態８の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２３Ａ】〜
【図２３Ｆ】式ＩＩの化合物のリン酸塩のスキャンである。図２３Ａは、完全に乾燥したリン酸塩のＸ線粉末回折スキャンである。図２３Ｂは、リン酸塩の示差走査熱量測定スキャンである。図２３Ｃは、リン酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。図２３Ｄは、リン酸塩の重量蒸気収着等温線である。図２３Ｅは、リン酸塩の速動性重量蒸気収着スキャンである。図２３Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の形態１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２４Ａ】および
【図２４Ｂ】塩酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図２４Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図２４Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図２５Ａ】および
【図２５Ｂ】硫酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図２５Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図２５Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図２６Ａ】および
【図２６Ｂ】ｐ−トルエンスルホン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図２６Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図２６Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図２７Ａ】および
【図２７Ｂ】メタンスルホン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図２７Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図２７Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図２８Ａ】および
【図２８Ｂ】ナフタレン−２−スルホン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図２８Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図２８Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図２９Ａ】および
【図２９Ｂ】ベンゼンスルホン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図２９Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図２９Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３０Ａ】および
【図３０Ｂ】シュウ酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３０Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３０Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３１Ａ】および
【図３１Ｂ】２−ヒドロキシエタンスルホン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３１Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３１Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３２Ａ】および
【図３２Ｂ】Ｌ−アスパラギン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３２Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３２Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３３Ａ】および
【図３３Ｂ】マレイン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３３Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３３Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３４Ａ】および
【図３４Ｂ】リン酸を用いた式ＩＩの化合物と塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３４Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３４Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３５Ａ】および
【図３５Ｂ】エタンスルホン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３５Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３５Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３６Ａ】および
【図３６Ｂ】Ｌ−グルタミン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３６Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３６Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３７Ａ】および
【図３７Ｂ】Ｌ−酒石酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３７Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３７Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３８Ａ】および
【図３８Ｂ】フマル酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３８Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３８Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図３９Ａ】および
【図３９Ｂ】クエン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図３９Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図３９Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図４０Ａ】および
【図４０Ｂ】Ｄ−グルクロン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図４０Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図４０Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図４１Ａ】および
【図４１Ｂ】Ｌ−リンゴ酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図４１Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図４１Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図４２Ａ】および
【図４２Ｂ】馬尿酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図４２Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図４２Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図４３Ａ】および
【図４３Ｂ】Ｄ−グルコン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図４３Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図４３Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図４４Ａ】および
【図４４Ｂ】Ｌ−乳酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図４４Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図４４Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図４５Ａ】および
【図４５Ｂ】Ｌ−アスコルビン酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図４５Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図４５Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図４６Ａ】および
【図４６Ｂ】安息香酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図４６Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図４６Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図４７Ａ】および
【図４７Ｂ】コハク酸を用いた式ＩＩの化合物の塩スクリーニングからのＸ線粉末回折スキャンである。図４７Ａは、試料を、室温から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（サイクル後）。図４７Ｂは、４０℃および相対湿度７５％のオーブン中で試料を一晩保管した後に試験した、各溶媒における式ＩＩの化合物のスキャンを示す（安定後）。
【図４８】一次塩スクリーニングで特定された式ＩＩの化合物の硫酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図４９】一次塩スクリーニングで特定された式ＩＩの化合物のトシレート塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図５０】一次塩スクリーニングで特定された式ＩＩの化合物のナフタレン−２−スルホン酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図５１】一次塩スクリーニングで特定された式ＩＩの化合物のシュウ酸塩（１，４−ジオキサン／１０％の水）の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図５２】一次塩スクリーニングで特定された式ＩＩの化合物のシュウ酸塩（蒸発）の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図５３】一次塩スクリーニングで特定された式ＩＩの化合物のリン酸塩（アセトン／１０％の水）の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図５４】一次塩スクリーニングで特定された式ＩＩの化合物のリン酸塩（ＩＰＡ／１０％の水）の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図５５】一次塩スクリーニングで特定された式ＩＩの化合物の酒石酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図５６】一次塩スクリーニングで特定された式ＩＩの化合物のフマル酸塩の熱重量／示差熱分析スキャンである。
【図５７】式ＩＩの形態Ｉの溶媒溶解度スクリーニングにおいて試験された溶媒から観察された固体のＸ線粉末回折スキャンを示す。
【図５８Ａ】〜
【図５８Ｄ】様々な溶媒での温度サイクル実験および４０℃、相対湿度７５％で一晩保管した後の式ＩＩの化合物のＸ線粉末回折スキャンを示す。
【図５９】様々な溶媒を使用した蒸発実験後の式ＩＩの化合物のＸ線粉末回折スキャンを示す。
【図６０】様々な溶媒を使用した衝突冷却実験後の式ＩＩの化合物のＸ線粉末回折スキャンを示す。
【図６１】様々な溶媒を使用した反溶媒実験後の式ＩＩの化合物のＸ線粉末回折スキャンを示す。
【図６２Ａ】〜
【図６２Ｆ】式ＩＩの化合物のスキャンである。図６２Ａは、式ＩＩの化合物のＸ線粉末回折スキャンである。図６２Ｂは、式ＩＩの化合物の示差走査熱量測定スキャンである。図６２Ｃは、式ＩＩの化合物の熱重量／示差熱分析スキャンである。図６２Ｄは、式ＩＩの化合物の動的蒸気収着等温線である。図６２Ｅは、式ＩＩの化合物の速動性動的蒸気収着スキャンである。図６２Ｆは、ｄ６−ＤＭＳＯ中の式ＩＩの化合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図６３Ａ】および
【図６３Ｂ】式ＩＩＩの化合物の多形形態Ａのスキャンである。図６３Ａは、式ＩＩＩの化合物の多形形態ＡのＸ線粉末回折スキャンである。図６３Ｂは、式ＩＩＩの化合物の多形形態Ａの示差走査熱量測定スキャンである。
【図６４Ａ】および
【図６４Ｂ】式ＩＶの化合物の多形形態Ａのスキャンである。図６４Ａは、式ＩＶの化合物の多形形態ＡのＸ線粉末回折スキャンである。図６４Ｂは、式ＩＶの化合物の多形形態Ａの示差走査熱量測定スキャンである。
【図６５Ａ】および
【図６５Ｂ】式ＩＶの化合物の多形形態Ｂのスキャンである。図６５Ａは、式ＩＶの化合物の多形形態ＢのＸ線粉末回折スキャンである。図６５Ｂは、式ＩＶの化合物の多形形態Ｂの示差走査熱量測定スキャンである。
【図６６】式ＩＶの化合物の多形ＡおよびＢのＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイである。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
１．定義
本明細書で使用される場合、「多形」という用語は、結晶格子内の分子の秩序の結果として異なる物理的特性を有する同一の化合物の結晶を指す。単一の化合物の異なる多形は、互いに１つ以上の異なる化学的、物理的、機械的、電気的、熱力学的、および／または生物学的特性を有する。多形によって示される物理的特性の差異は、貯蔵安定性、圧縮性、密度（組成および製品の製造において重要）、溶解速度（バイオアベイラビリティを決定する重要な要因）、溶解度、融点、化学的安定性、物理的安定性、粉末流動性、水分収着、圧縮、および粒子形態などの薬学的パラメータに影響し得る。安定性における差異は、化学反応性における変化（例えば、剤形が、ある多形で構成される場合、別の多形で構成される場合よりも急速に変色するなどの示差酸化）、または機械的変化（例えば、動力学的に有利な多形が、熱力学的により安定な多形に変換される場合の貯蔵中の結晶変化）、または両方（例えば、ある多形が他の多形よりも吸湿性が高い）から生じ得る。溶解度／溶解の差異の結果として、いくつかの転移が効能および／または毒性に影響する。加えて、結晶の物理的特性は、処理において重要であり得る。例えば、ある多形が、溶媒和物を形成する可能性が高い場合や、不純物を濾過して洗浄除去するのが難しい場合がある（すなわち、粒子の形状および大きさの分布が、ある多形と他の多形との間で異なる場合がある）。本明細書で使用される場合、「多形」は、化合物の非晶質形態を含まない。本明細書で使用される場合、「非晶質」とは、化合物の固体状態または化合物の可溶化形態であり得る化合物の非結晶形態を指す。例えば、「非晶質」とは、規則的に繰り返される分子または外部表面の配置がない化合物（例えば、化合物の固体形態）を指す。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「無水」という用語は、１重量％以下の水を有する式Ｉ〜ＩＶの化合物の結晶形態を指す。例えば、０．５重量％以下、０．２５重量％以下、または０．１重量％以下の水である。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」という用語は、結晶格子が１つ以上の結晶化溶媒を含む、化合物の多形形態などの式Ｉ〜ＩＶの化合物の結晶形態を指す。
【００５０】
「水和物」または「水和多形形態」という用語は、結晶格子が水を含む、化合物の多形形態などの式Ｉ〜ＩＶの化合物の結晶形態を指す。特に指定されない限り、本明細書で使用される場合、「水和物」という用語は、「化学量論的水和物」を指す。化学量論的水和物は、結晶格子の不可欠な部分として水分子を含有し、水分子の除去は、結晶ネットワークの不安定性を引き起こす。比較すると、非化学量論的水和物は水を含むが、水含有量における変化は結晶構造に有意な変化を引き起こさない。非化学量論的水和物の乾燥中、結晶ネットワークを有意に乱すことなくかなりの割合の水を除去することができ、その後、結晶は再水和して、初期の非化学量論的水和結晶形態をもたらすことができる。化学量論的水和物とは異なり、非化学量論的水和物の脱水および再水和は相転移を伴わないため、非化学量論的水和物のすべての水和状態は同一の結晶形態を表す。
【００５１】
「純度」とは、式Ｉ〜ＩＶの化合物の多形を含む組成物に関して使用される場合、参照される組成物の式Ｉ〜ＩＶの化合物の別の多形形態または非晶質形態に対する、ある特定の多形形態の割合を指す。例えば、９０％の純度を有する多形形態１を含む組成物は、９０重量部の形態１ならびに１０重量部の他の多形および／または非晶質形態の式Ｉ〜ＩＶの化合物を含む。
【００５２】
本明細書で使用される場合、化合物または組成物は、化合物または組成物が有意な量のそのような他の成分を含有しない場合、１つ以上の他の成分を「実質的に含まない」。例えば、組成物は、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、または１重量％未満の他の成分を含有し得る。そのような成分は、本明細書で提供される化合物および組成物の調製および／または単離から生じ得る出発材料、残留溶媒、または任意の他の不純物を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される多形形態は、他の多形形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の多形は、その特定の多形が、存在する式Ｉ〜ＩＶの化合物の少なくとも約９５重量％を構成する場合、他の多形を「実質的に含まない」。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の多形は、その特定の多形が、存在する式Ｉ〜ＩＶの化合物の少なくとも約９７重量％、約９８重量％、約９９重量％、または約９９．５重量％を構成する場合、他の多形を「実質的に含まない」。特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の多形は、水の量が多形の約２重量％、約１重量％、または約０．５重量％以下を構成する場合、水を「実質的に含まない」。
【００５３】
本明細書で使用される場合、「実質的に純粋」とは、式Ｉ〜ＩＶの化合物の多形形態に関して使用される場合、化合物の重量に基づいて、９０％超、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、および９９％を含む、ならびに化合物の約１００％と同等のものも含む、９０％超の純度を有する化合物の多形形態の試料を意味する。残りの材料は、化合物の他の形態（複数可）、ならびに／またはその調製から生じる反応不純物および／もしくは処理不純物を含む。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物の多形形態は、現時点で当該技術分野で既知であり一般に許容されている手段により測定した場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物の多形形態の９０％超の純度を有するという点で実質的に純粋であると見なされ得、残りの１０％未満の材料は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の他の形態（複数可）および／または反応不純物および／または処理不純物を含む。反応不純物および／または処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析、または赤外分光法などの当該技術分野で既知の分析技術によって判定され得る。
【００５４】
ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＴＧ、またはＤＴＡの値に先行する「約」という用語は、摂氏温度として報告され、±５℃の許容変動を有する。
【００５５】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書における定量的表現のいくつかは、約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として列挙される。範囲が列挙される場合、範囲は、列挙された上限および下限に限定されず、むしろ、約Ｘ量から約Ｙ量までの全範囲、またはその中の任意の範囲を含むことが理解される。
【００５６】
「室温」または「ＲＴ」は、典型的な実験室の周囲温度を指し、通常は約２５℃である。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む、任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防される疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または示している。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌（ＲＥＴ関連癌）に罹患していると特定または診断されている（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して判定される）。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍を有する（例えば、規制当局承認のアッセイまたはキットを使用して判定される）。対象は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して陽性であると特定される）。対象は、対象の腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する対象であり得る（例えば、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットまたはアッセイを使用して、腫瘍がそのように特定される場合）。いくつかの実施形態では、対象はＲＥＴ関連癌に罹患している疑いがある。いくつかの実施形態では、対象は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す、臨床記録を有する（および任意で、臨床記録は、対象が、本明細書に提供される組成物のいずれかを用いて治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、患者は小児患者である。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生から生後１か月まで）、乳幼児（１か月から２歳まで）、児童（２歳から１２歳まで）、および青少年（１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く））を含む、様々な下位集団にさらに分割することができる。Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ、Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ、Ａｒｖｉｎ  ＡＭ、Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥのＴｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭらのＲｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ  ＭＤ、Ｆｉｒｓｔ  ＬＲのＰｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４を参照されたい。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生から生後２８日まで、生後２９日から２歳未満、２歳から１２歳未満、または１２歳から２１歳まで（２２歳の誕生日まで、ただし２２歳の誕生日を除く）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生から生後２８日まで、生後２９日から１歳未満、生後１か月から生後４か月未満、生後３か月から生後７か月未満、生後６か月から１歳未満、１歳から２歳未満、２歳から３歳未満、２歳から７歳未満、３歳から５歳未満、５歳から１０歳未満、６歳から１３歳未満、１０歳から１５歳未満、または１５歳から２２歳未満である。
【００５９】
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的措置を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、検出可能または検出不能にかかわらず、疾患または障害または状態に関連する症状の全体的または部分的な緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち、悪化していない）状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、および寛解（部分的であろうと全体的であろうと）が含まれるが、これらに限定されない。「治療」は、治療を受けていない場合に予想される生存と比較して、生存を延長することも意味し得る。
【００６０】
「投与」または「投与する」という用語は、哺乳動物、鳥、魚、または両生類を含む脊椎動物または無脊椎動物に、化合物または医薬組成物の投与量を与える方法を指す。好ましい投与方法は、様々な要因、例えば、医薬組成物の成分、疾患の部位、および疾患の重症度に応じて異なり得る。
【００６１】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、生物学的ではないか、またはそうでなければ望ましくなくはない、任意のおよびすべての溶媒、共溶媒、錯化剤、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と適合しない場合を除いて、本明細書で提供される治療組成物におけるその使用が意図される。補助的な活性成分も組成物に組み込むことができる。加えて、当該技術分野で通例使用されているような、様々な賦形剤が含まれ得る。これらのおよび他のそのような化合物は、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，ＮＪなどの文献に説明されている。医薬組成物における様々な成分の包括についての考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）（２０１０）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ  Ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｃｏｍｐａｎｉｅｓに説明されている。
【００６２】
本明細書で提供される場合、化合物の「治療有効量」または「薬学的有効量」とは、所望の効果を達成するのに十分な量であり、疾患状態の性質および重症度、ならびに化合物の効力に従って異なり得る。治療効果とは、疾患の１つ以上の症状のある程度の緩和であり、疾患の治癒を含み得る。「治癒」とは、活性疾患の症状が除去されることを意味する。しかしながら、治癒が得られた後でさえも、疾患の特定の長期的または永続的な影響（例えば、広範囲の組織損傷など）が存在し得る。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「ＲＥＴ関連疾患または障害」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質またはＲＥＴキナーゼとも呼ばれる）、またはそれらのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のいずれかの種類の）に関連するか、またはそれを有する疾患もしくは障害を指す。ＲＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、癌、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害が含まれる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「ＲＥＴ関連癌」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質またはＲＥＴキナーゼとも呼ばれる）、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、あるいはそれを有する癌を指す。ＲＥＴ関連癌の非限定的な例は、本明細書に説明される。
【００６５】
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における欠失、１つ以上の点変異を伴うＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、または野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、あるいは細胞中のＲＥＴタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＲＥＴタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）の活性に病的な増加をもたらす、ＲＥＴタンパク質の過剰発現、または細胞中のＲＥＴ遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらす、ＲＥＴ遺伝子増幅を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節不全は、あるＲＥＴ遺伝子の別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例を、表１に説明する。ＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失の非限定的な例を、表２に説明する。ＲＥＴキナーゼタンパク質の変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例を、表３および４に説明する。
【００６６】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）」という用語は、ＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌に罹患していない（ならびに、場合により、ＲＥＴ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＲＥＴ関連疾患に罹患している疑いがない）対象において見出されるか、あるいはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌に罹患していない（ならびに、場合により、ＲＥＴ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＲＥＴ関連疾患に罹患している疑いがない）対象からの細胞または組織において見出される、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子もしくはＲＥＴ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質）を表す。
【００６７】
「規制当局」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な一例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
【００６８】
２．多形および薬学的に許容される塩
本開示は、トランスフェクション（ＲＥＴ）キナーゼ阻害中に再編成を示す、式Ｉ〜ＩＶの化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。特に、本明細書では、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（式Ｉ）、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（式ＩＩ）、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（式ＩＩＩ）、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（式ＩＶ）の新規結晶形態、およびその薬学的に許容される塩、化合物を含む医薬組成物、化合物を作製するためのプロセス、および療法における化合物の使用が提供される。より詳細には、本開示は、ＲＥＴ関連疾患および障害を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤を用いて治療され得る疾患の治療および予防において有用な、式Ｉ〜ＩＶの新規結晶形態およびその薬学的に許容される塩に関する。
【００６９】
式Ｉ
本明細書では、式Ｉの化合物：
【化２】
0006945070.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩、非晶質、および多形形態が提供される。
【００７０】
本明細書で提供される式Ｉの化合物は、当業者に知られ理解されている方法を使用して調製することができる。例えば、米国特許出願公開第２０１７／００９６４２５号に説明されるような合成方法を使用することができ、本出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００７１】
本明細書では、式Ｉの化合物の多形形態が提供される。形態には、例えば、式Ｉの化合物の遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、および非溶媒和形態が含まれ、例えば、多形形態Ａを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態は、薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は塩化物塩である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は臭化物塩である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はＬ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はＤ−リンゴ酸塩である。
【００７２】
形態Ａ
そのような多形の１つは、形態Ａとして既知の多形である。形態Ａは、式Ｉの化合物の多形形態である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα１放射線を用いて得た、少なくとも４．４±０．２、１４．６±０．２、および１８．３±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも４．４±０．２、１３．５±０．２、１４．６±０．２、１８．３±０．２、および１８．８±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも４．４±０．２、１３．５±０．２、１４．６±０．２、１７．４±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、２１．０±０．２、および２４．６±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも４．４±０．２、１３．５±０．２、１４．６±０．２、１７．４±０．２、１８．３±０．２、１８．８±０．２、２１．０±０．２、２２．５±０．２、２４．６±０．２、および２７．７±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７３】
いくつかの実施形態では、多形形態Ａを含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式Ｉの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式Ｉの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％未満の１つ以上の他の形態の式Ｉの化合物を含有し得る。例えば、組成物は、約１５％未満の非晶質形態を含有し得る。
【００７４】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１８５〜１９５℃、例えば、約１９２．８℃で観察される吸熱を示す、多形形態Ａが本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約２２０〜２３０℃、例えば、約２２６．７℃で観察される吸熱を示す、多形形態Ａが本明細書に提供される。
【００７５】
いくつかの実施形態では、ＴＧＡにより測定した場合、加熱開始から約２３８℃までに約１．１％の重量減少を示す、多形形態Ａが本明細書に提供される。
【００７６】
本明細書では、多形形態Ａを調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の多形形態Ａは、極性非プロトン性溶媒中の６−（−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル四塩酸塩、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、およびトリエチルアミンを接触させることにより調製される。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒はＤＭＳＯである。いくつかの実施形態では、方法は、６−（−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル四塩酸塩、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、トリメチルアミン、およびＤＭＳＯを含むスラリーを約３０℃に加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約１０時間〜約１５時間、例えば、約１３時間、加熱することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、約３０℃で約１３時間加熱した後、スラリーを約１９℃に冷却することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーに水を添加することをさらに含む。例えば、方法は、２体積の水をスラリーに添加することをさらに含むことができる。同一の実施形態では、方法は、スラリーおよび水を含む組成物を熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーおよび水を含む組成物を約１時間〜約１０時間、例えば約３．５時間、熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、濾過により固体を単離することを含む。いくつかの実施形態では、固体は乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、固体は約４５℃で乾燥される。
【００７７】
式Ｉの塩
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、薬学的に許容される塩である。例えば、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩には、塩化物塩、臭化物塩、硫酸塩、クエン酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、酢酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、およびマレイン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は塩化物塩である。いくつかの実施形態では、塩化物塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンおよびエタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．６：１である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約１：１である。いくつかの実施形態では、塩化物塩はジメチルアセトアミド中で調製される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は臭化物塩である。いくつかの実施形態では、臭化物塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンおよびエタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．６：１である。いくつかの実施形態では、臭化物塩はジメチルアセトアミド中で調製される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は硫酸塩である。いくつかの実施形態では、硫酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、硫酸塩はジクロロメタンおよびエタノールの混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約４：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はクエン酸塩である。いくつかの実施形態では、クエン酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はＬ−酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ−酒石酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はＤ−酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、Ｄ−酒石酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は酢酸塩である。いくつかの実施形態では、酢酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はＬ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、Ｌ−リンゴ酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、Ｌ−リンゴ酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、Ｌ−リンゴ酸塩はジクロロメタンおよびエタノールの混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約６：１である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．６：１である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．３：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はＤ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、Ｄ−リンゴ酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、Ｄ−リンゴ酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、Ｄ−リンゴ酸塩はジクロロメタンおよびエタノールの混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．６：１である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は安息香酸塩である。いくつかの実施形態では、安息香酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はプロピオン酸塩である。いくつかの実施形態では、プロピオン酸塩はジクロロメタン中で調製される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物はマレイン酸塩である。いくつかの実施形態では、マレイン酸塩はジクロロメタン中で調製される。
【００７８】
本明細書では、式Ｉの化合物の塩化物塩が提供される。いくつかの実施形態では、塩化物塩は、約１．１：１の比のＣｌ：遊離塩基を有する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の塩化物塩を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式Ｉの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式Ｉの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式Ｉの化合物を含有し得る。
【００８０】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約２３０〜２４５℃、例えば、約２４１℃または２３４℃で観察される吸熱を示す、式Ｉの化合物の塩化物塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣにより測定した場合、約２４１℃の融点を示す、式Ｉの化合物の塩化物塩が本明細書に提供される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の塩化物塩は、ＴＧＡにより測定した場合、加熱開始から約２５５℃までに約７．４％の質量減少を受ける。
【００８２】
式Ｉの化合物の塩化物塩を調製する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を含む組成物をジクロロメタンおよびエタノールの混合物中にスラリー化し、混合物に塩酸溶液を添加して、残留塩として塩化物塩を生成することを含む。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．６：１である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約１：１である。いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を含む組成物をジメチルアセトアミド中にスラリー化し、混合物に塩酸溶液を添加して、残留固体として塩化物塩を生成することを含む。いくつかの実施形態では、塩酸は水溶液中に添加される。いくつかの実施形態では、溶媒は約４６体積で使用される。いくつかの実施形態では、溶媒は約５０体積で使用される。いくつかの実施形態では、溶媒は約７５体積で使用される。いくつかの実施形態では、スラリーは、約０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、スラリーは、約３０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、方法は、ＭＴＢＥをスラリーに添加することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１２５体積のＭＴＢＥを添加することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約３時間熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約１３時間熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約２０時間〜約４０時間、例えば約３０時間、熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを攪拌することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、濾過により固体を単離することを含む。
【００８３】
本明細書では、式Ｉの化合物の臭化物塩が提供される。いくつかの実施形態では、臭化物塩は、約１．１：１の比のＢｒ：遊離塩基を有する。
【００８４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の臭化物塩を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式Ｉの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式Ｉの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式Ｉの化合物を含有し得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約２３５〜２５０℃、例えば、約２３８℃で観察される吸熱を示す、式Ｉの化合物の臭化物塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約２２０〜２３５℃、例えば、約２２５℃で観察される吸熱を示す、式Ｉの化合物の臭化物塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣにより測定した場合、約２２５℃の融点を示す、式Ｉの化合物の臭化物塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣにより測定した場合、約２３８℃の融点を示す、式Ｉの化合物の臭化物塩が本明細書に提供される。
【００８６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の臭化物塩は、ＴＧＡにより測定した場合、加熱開始から約２５５℃までに約１０．３％の質量減少を受ける。
【００８７】
式Ｉの化合物の臭化物塩を調製する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を含む組成物をジクロロメタンおよびエタノールの混合物中にスラリー化し、混合物に臭化水素酸溶液を添加して、残留固体として臭化物塩を生成することを含む。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．６：１である。いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を含む組成物をジメチルアセトアミド中にスラリー化し、混合物に臭化水素酸溶液を添加して、残留固体として臭化物塩を生成することを含む。いくつかの実施形態では、臭化水素酸は水溶液中に添加される。いくつかの実施形態では、溶媒は４６体積で使用される。いくつかの実施形態では、溶媒は約５０体積で使用される。いくつかの実施形態では、スラリーは、約０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、スラリーは、約３０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、方法は、ＭＴＢＥをスラリーに添加することをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１５０体積のＭＴＢＥを添加することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約１時間熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約１３時間熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約１０時間〜約３０時間、例えば約２０時間、熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、濾過により固体を単離することを含む。
【００８８】
本明細書では、式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｌ−リンゴ酸塩は、約０．９７：１の比のリンゴ酸塩：遊離塩基を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式Ｉの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式Ｉの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式Ｉの化合物を含有し得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約２０５〜２２０℃、例えば、約２０８℃で観察される吸熱を示す、式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣにより測定した場合、約２０８℃の融点を示す、式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩が本明細書に提供される。
【００９１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩は、ＴＧＡにより測定した場合、加熱開始から約２５３℃までに約１７．７％の質量減少を受ける。
【００９２】
式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩を調製する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を含む組成物をジクロロメタンおよびエタノールの混合物中にスラリー化し、混合物にＬ−リンゴ酸溶液を添加して、残留固体としてＬ−リンゴ酸塩を生成することを含む。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．６：１である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．３：１である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約６：１である。いくつかの実施形態では、Ｌ−リンゴ酸はエタノール溶液中に添加される。いくつかの実施形態では、溶媒は約４６体積で使用される。いくつかの実施形態では、溶媒は約２６体積で使用される。いくつかの実施形態では、スラリーは、約０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約５時間〜約２４時間、例えば約１３時間、熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約１０時間〜約３０時間、例えば約２０時間、熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを攪拌することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、濾過により固体を単離することを含む。
【００９３】
本明細書では、式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、Ｄ−リンゴ酸塩は、約０．９７：１の比のリンゴ酸塩：遊離塩基を有する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式Ｉの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式Ｉの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式Ｉの化合物を含有し得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約２０５〜２１５℃、例えば、約２０８℃で観察される吸熱を示す、式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣにより測定した場合、約２０９℃の融点を示す、式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩が本明細書に提供される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩は、ＴＧＡにより測定した場合、加熱開始から約２５０℃になるまでに、約１８．４％の質量減少を受ける。
【００９７】
式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩を調製する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式Ｉの化合物を含む組成物をジクロロメタンおよびエタノールの混合物中にスラリー化し、混合物にＤ−リンゴ酸溶液を添加して、残留固体としてＤ−リンゴ酸塩を生成することを含む。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は約３．６：１である。いくつかの実施形態では、ジクロロメタンおよびエタノールの体積比は３．３：１である。いくつかの実施形態では、Ｄ−リンゴ酸はエタノール溶液中に添加される。いくつかの実施形態では、溶媒は約４６体積で使用される。いくつかの実施形態では、スラリーは、約０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約１３時間熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、スラリーを約２０時間熟成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、濾過により固体を単離することを含む。
【００９８】
式ＩＩ
本明細書では、式ＩＩの化合物：
【化３】
0006945070.tif 000004
ならびにその薬学的に許容される塩、非晶質、および多形形態が提供される。
【００９９】
本明細書で提供される式ＩＩの化合物は、当業者に知られ理解されている方法を使用して調製することができる。例えば、米国仮特許出願第６２／４０６，２５２号、同第６２／４４７，８５０号、同第６２／４９１，１６４号、同第６２／５５４，８１７号、または同第６２／５６６，０９３号に説明されるような合成方法を使用することができ、これらの出願は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１００】
本明細書では、式ＩＩの化合物の多形形態が提供される。形態には、例えば、式ＩＩの化合物の遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、および非溶媒和形態が含まれ、例えば、多形形態１、２、７、および８を含む。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物の多形形態は、薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物はリン酸塩である。
【０１０１】
形態１
そのような多形の１つは、形態１として既知の多形である。形態１は、式ＩＩの化合物の無水多形である。いくつかの実施形態では、形態１は、ＣｕＫα１放射線を用いて得た、少なくとも１６．５±０．２、１８．９±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値にピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤまたはＸＲＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態では、形態１は、少なくとも１６．５±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、および２６．０±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態１は、少なくとも１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態１は、少なくとも９．８±０．２、１６．５±０．２、１７．８±０．２、１８．９±０．２、２３．８±０．２、２５．０±０．２、２５．３±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、および２８．３±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、多形形態１を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式ＩＩの化合物を実質的に含まない。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は、他の無水形態の式ＩＩの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式ＩＩの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％以下の１つ以上の他の形態の式ＩＩの化合物を含有し得る。例えば、組成物は、約１５％未満の形態２、形態７、形態８、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含有することができる。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定した場合、約１８５〜２００℃、例えば、約１９５℃で観察される吸熱を示す、多形形態１が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、多形形態１は、約２００〜２１０℃、例えば、約２０７℃で観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）により測定した場合、約１９０℃の開始から観察される吸熱事象を示す、多形形態１が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、多形形態１は、例えば、約１９０℃〜約２００℃など、約２００℃になるまでに、約０．４％の質量減少を受ける。いくつかの実施形態では、多形形態１は、約２０４℃の開始から吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、吸熱事象には、約０．２％の対応する重量減少が伴う。
【０１０５】
本明細書では、多形形態１を調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物を含む組成物を１，４−ジオキサン、１−ブタノール、１−プロパノール、アセトン、アニソール、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、ジクロロメタン、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、メチルエチルケトン、酢酸メチル、２−エトキシエタノール、２−メチルＴＨＦ、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ニトロメタン、およびＴＨＦからなる群から選択される溶媒中にスラリー化し、残留固体として多形形態１を生成することを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は酢酸エチルである。いくつかの実施形態では、溶媒は水との混合物中にあり、例えば、溶媒は、水およびアセトンまたは水およびアセトニトリルの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、水は約２０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、水は約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクルは、例えば約７２時間など、約６０時間〜約８４時間で生じる。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を収集することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、真空下で、残留固体を乾燥させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、例えば約４０℃など、約３０℃〜約５０℃の温度で行われる。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、形態１の多形を調製する方法が提供される。方法は、溶媒中の式ＩＩの化合物を含む組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、多形形態１は、式ＩＩの化合物を含む組成物から溶媒を蒸発させて、残留固体として多形形態１を生成することにより調製することができ、溶媒はジクロロメタン、ＤＭＳＯ、酢酸メチル、２−エトキシエタノール、ニトロメタン、ならびにアセトニトリルおよび水の混合物（２０％）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物を含む組成物から溶媒を蒸発させて、残留固体として多形形態１および別の多形形態の混合物を生成することを含み、溶媒は、アセトン、クロロホルム、およびＴＨＦからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、残留固体は形態１および形態８の混合物である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、多形形態１は、アセトン中の式ＩＩの化合物を含む溶液を約５℃の温度に冷却して、残留固体として多形形態１を沈殿させることにより調製することができる。いくつかの実施形態では、残留固体は形態１および形態８の混合物である。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、多形形態１は、式ＩＩの化合物を含む組成物を再結晶化して、多形形態１を生成することにより調製することができ、再結晶溶媒は、ＤＭＳＯおよび水の混合物ならびにジクロロメタンおよびヘプタンの混合物からなる群から選択される。
【０１０９】
形態２
本明細書では、形態２として既知の多形も提供される。形態２は、式ＩＩの化合物の水和多形形態である。いくつかの実施形態では、形態２は、ＣｕＫα１放射線を用いて得た、少なくとも１５．１±０．２、１７．８±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態２は、少なくとも１５．１±０．２、１７．８±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態２は、少なくとも１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、および２４．６±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態２は、少なくとも６．２±０．２、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、および３１．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、多形形態２を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式ＩＩの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式ＩＩの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式ＩＩの化合物を含有し得る。例えば、組成物は、約１５％未満の形態１、形態７、形態８、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含有することができる。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１９０〜２００℃、例えば、約１９７．５℃で観察される吸熱を示す、多形形態２が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、多形形態２は、約２００〜２１０℃、例えば、約２０７．５℃で観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ＴＧ／ＤＴＡにより測定した場合、加熱開始から約１６５℃までに約０．７％の重量減少を示す、多形形態２が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、多形形態２は、約１９４℃の開始から観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、多形形態２は、例えば、約１９４℃〜約２００℃など、約２００℃になるまでに、約０．２％の質量減少を受ける。いくつかの実施形態では、多形形態２は、約２０５℃の開始から吸熱事象を示す。
【０１１３】
本明細書では、多形形態２を調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物を含む組成物をエタノールおよび水の混合物中にスラリー化し、残留固体として多形形態２を生成することを含む。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクルは、例えば約７２時間など、約６０時間〜約８４時間で生じる。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を収集することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、残留固体は乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は濾床上で乾燥される。
【０１１４】
形態７
本明細書では、形態７として既知の多形が提供される。形態７は、式ＩＩの化合物の水和多形形態である。いくつかの実施形態では、形態７は、ＣｕＫα１放射線を用いて得た、少なくとも１６．６±０．２、１８．０±０．２、および１９．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態７は、少なくとも１６．６±０．２、１８．０±０．２、１９．３±０．２、１９．９±０．２、および２３．３±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態７は、少なくとも１６．６±０．２、１７．３±０．２、１８．０±０．２、１９．０±０．２、１９．３±０．２、１９．９±０．２、２３．３±０．２、および２５．１±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態７は、少なくとも１５．８±０．２、１６．６±０．２、１７．３±０．２、１８．０±０．２、１９．０±０．２、１９．３±０．２、１９．９１±０．２、２１．４±０．２、２３．３±０．２、および２５．１±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、多形形態７を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式ＩＩの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式ＩＩの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式ＩＩの化合物を含有し得る。例えば、組成物は、約１５％未満の形態１、形態２、形態８、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含有することができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１４５〜１５５℃、例えば、約１５０℃で観察される吸熱を示す、多形形態７が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、多形形態７は、約１９０〜２０５℃、例えば、約２０１℃で観察される吸熱を示す。いくつかの実施形態では、多形形態７は、約２０５〜２１０℃、例えば、約２０７℃で観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＴＧ／ＤＴＡにより測定した場合、約１４７℃の開始から観察される吸熱事象を示す、多形形態７が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、多形形態７は、例えば、約１４５℃〜約１５５℃など、約１５０℃になるまでに、約７％の重量減少を受ける。いくつかの実施形態では、重量減少は、溶媒の損失である。いくつかの実施形態では、重量減少は、試料中に存在する化合物の量と比較して、溶媒の約２当量に等しい。いくつかの実施形態では、溶媒は水である。いくつかの実施形態では、多形形態７は、約１９６℃の開始から観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、多形形態７は、加熱すると脱水して多形形態１になる。いくつかの実施形態では、吸熱事象は、形態１で観察される遷移に関連する。いくつかの実施形態では、遷移は、約２０６℃の開始から観察される形態１の吸熱事象に関連する。
【０１１８】
本明細書では、多形形態７を調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物を含む組成物を１，４−ジオキサンおよび水の混合物中にスラリー化し、残留固体として多形形態７を生成することを含む。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクルは、例えば約７２時間など、約６０時間〜約８４時間で生じる。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を収集することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、残留固体は乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は濾床上で乾燥される。
【０１１９】
形態８
本明細書では、形態８として既知の多形が提供される。形態８は、式ＩＩの化合物の溶媒和多形形態である。多形形態８は、式ＩＩの化合物のイソプロピルアルコール溶媒和物多形形態である。いくつかの実施形態では、形態８は、ＣｕＫα１放射線を用いて得た、少なくとも１５．１±０．２、１７．８±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態８は、少なくとも１５．１±０．２、１７．８±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、および２４．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態８は、少なくとも１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、および２４．６±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態８は、少なくとも６．２±０．２、１５．１±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、２０．４±０．２、２１．１±０．２、２３．４±０．２、２４．２±０．２、２４．６±０．２、および３１．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、多形形態８を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式ＩＩの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式ＩＩの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式ＩＩの化合物を含有し得る。例えば、組成物は、約１５％未満の形態１、形態２、形態７、またはそれらの２つ以上の組み合わせを含有することができる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１６５〜１７５℃、例えば、約１７２℃で観察される吸熱を示す、多形形態８が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、多形形態８は、約１８５〜２００℃、例えば、約１９６℃で観察される吸熱を示す。いくつかの実施形態では、多形形態８は、約２００〜２１０℃、例えば、約２０６℃で観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＴＧ／ＤＴＡにより測定した場合、約１６５℃で観察される吸熱事象を示す、多形形態８が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、多形形態８は、約１６５℃になるまでに、約４％の重量減少を受ける。いくつかの実施形態では、重量減少は、溶媒の損失である。いくつかの実施形態では、重量減少は、約０．５当量の溶媒に等しい。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡである。いくつかの実施形態では、多形形態８は、約１９１℃の開始から観察される吸熱事象を示す。いくつかの実施形態では、吸熱事象は、形態１で観察される遷移に関連する。いくつかの実施形態では、遷移は、約２０５℃の開始から観察される形態１の吸熱事象に関連する。
【０１２３】
本明細書では、多形形態８を調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物を含む組成物をＩＰＡおよび１−プロパノールからなる群から選択される溶媒中にスラリー化し、残留固体として多形形態８を生成することを含む。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクルは、例えば約７２時間など、約６０時間〜約８４時間で生じる。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を収集することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、真空下で、残留固体を乾燥させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、例えば約４０℃など、約３０℃〜約５０℃の温度で行われる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、形態８の多形を調製する方法が提供される。方法は、溶媒中の式ＩＩの化合物を含む組成物を提供することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、非晶質および多形形態を含む式ＩＩの化合物を含む組成物から溶媒を蒸発させて、残留固体として多形形態８および別の多形形態の混合物を生成することを含む。いくつかの実施形態では、残留固体は多形形態８および多形形態１の混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンである。いくつかの実施形態では、溶媒はクロロホルムである。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦである。
【０１２５】
式ＩＩの塩
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は薬学的に許容される塩である。例えば、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩には、硫酸塩、トシレート塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、およびフマル酸塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は硫酸塩である。いくつかの実施形態では、硫酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物はトシレート塩である。いくつかの実施形態では、トシレート塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物はナフタレン−２−スルホン酸塩である。いくつかの実施形態では、ナフタレン−２−スルホン酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物はシュウ酸塩である。いくつかの実施形態では、シュウ酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒は１，４−ジオキサンおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、シュウ酸塩は、溶媒の混合物からの蒸発から調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は酒石酸塩である。いくつかの実施形態では、酒石酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物はフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、フマル酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物はリン酸塩である。いくつかの実施形態では、リン酸塩は溶媒の混合物中で調製される。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトンおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡおよび水の混合物である。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。
【０１２６】
本明細書では、式ＩＩの化合物のリン酸塩が提供される。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、約１．４：１のＰＯ４：遊離塩基の比を有する。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、ＣｕＫα１放射線を用いて得た、少なくとも３．６±０．２、１６．７±０．２、および１８．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、少なくとも３．６±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．８±０．２、および１８．２±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、リン酸塩は、少なくとも３．６±０．２、６．２±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．８±０．２、１８．２±０．２、２０．３±０．２、および２５．５±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、リン酸塩は、少なくとも３．６±０．２、６．２±０．２、１５．９±０．２、１６．７±０．２、１７．８±０．２、１８．２±０．２、１９．１±０．２、２０．３±０．２、２０．９±０．２、および２５．５±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物のリン酸塩を含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式ＩＩの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式ＩＩの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式ＩＩの化合物を含有し得る。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１６５〜１７５℃、例えば、約１７０℃で観察される吸熱を示す、式ＩＩの化合物のリン酸塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、毎分１０℃のスキャン速度を使用するときに吸熱が観察される。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、ＴＧ／ＤＴＡにより測定した場合、約１６７℃の融点を示す、式ＩＩの化合物のリン酸塩が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物のリン酸塩は、加熱開始から約１５０℃になるまでに、約１．３％の質量減少を受ける。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物のリン酸塩は、約１６７℃の開始から約１．２％の第２の重量減少を示す。
【０１３０】
本明細書では、式ＩＩの化合物のリン酸塩を調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩの化合物を含む組成物を水およびＩＰＡの混合物中にスラリー化し、混合物にリン酸溶液を添加して、残留固体としてリン酸塩を生成することを含む。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、酸は１Ｍのリン酸溶液である。いくつかの実施形態では、スラリーは、約４０℃〜約室温で温度サイクルされる。いくつかの実施形態では、温度サイクルは、例えば約２４時間など、約１２時間〜約４８時間で生じる。いくつかの実施形態では、方法は、組成物を遠心分離し、残留固体を収集することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は溶媒で洗浄される。いくつかの実施形態では、溶媒はＩＰＡである。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を乾燥させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、乾燥は、例えば約４０℃など、約３０℃〜約５０℃の温度で行われる。
【０１３１】
式ＩＩＩ
本明細書では、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
0006945070.tif 000005
ならびにその薬学的に許容される塩、非晶質、および多形形態が提供される。
【０１３２】
本明細書で提供される式ＩＩＩの化合物は、当業者に知られ理解されている方法を使用して調製することができる。例えば、米国仮特許出願第６２／４０６，２５２号、同第６２／４４７，８５０号、同第６２／４９１，１６４号、同第６２／５５４，８１７号、または同第６２／５６６，０９３号に説明されるような合成方法を使用することができ、これらの出願は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
本明細書では、式ＩＩＩの化合物の多形形態が提供される。形態には、例えば、式ＩＩＩの化合物の遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、および非溶媒和形態が含まれ、例えば、多形形態Ａを含む。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物の多形形態は、薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
形態Ａ
そのような多形の１つは、形態Ａとして既知の多形である。形態Ａは、式ＩＩＩの化合物の多形形態である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα１放射線を用いて得た、少なくとも１７．３±０．２、１９．２±０．２、および２３．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも４．７±０．２、１７．３±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、および２３．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも４．７±０．２、６．８±０．２、１５．２±０．２、１７．３±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、および２３．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも４．７±０．２、６．８±０．２、１３．４±０．２、１５．２±０．２、１５．９±０．２、１７．３±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、および２３．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、多形形態Ａを含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式ＩＩＩの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式ＩＩＩの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式ＩＩＩの化合物を含有し得る。例えば、組成物は、約１５％未満の非晶質形態を含有することができる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１３５〜１５０℃、例えば、約１４０．５℃または１４６．６℃で観察される吸熱を示す、多形形態Ａが本明細書に提供される。
【０１３７】
本明細書では、多形形態Ａを調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩＩの化合物をアセトニトリル中に溶解し、水を添加して、固体として多形形態Ａを生成することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＩＩの化合物およびアセトニトリルを含む組成物を加熱還流することを含む。いくつかの実施形態では、アセトニトリルおよび水の体積比は約２：３である。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、残留固体は乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は高真空下で乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は約４０〜４５℃で乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は一晩乾燥される。
【０１３８】
式ＩＶ
本明細書では、式ＩＶの化合物：
【化５】
0006945070.tif 000006
ならびにその薬学的に許容される塩、非晶質、および多形形態が提供される。
【０１３９】
本明細書で提供される式ＩＶの化合物は、当業者に知られ理解されている方法を使用して調製することができる。例えば、米国仮特許出願第６２／４０６，２７５号、同第６２／４４７，８４９号、同第６２／４９１，１８０号、同第６２／５３１，６９０号、または同第６２／５６６，０３０号に説明されるような合成方法を使用することができ、これらの出願は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１４０】
本明細書では、式ＩＶの化合物の多形形態が提供される。形態には、例えば、式ＩＶの化合物の遊離塩基、溶媒和物、水和物、塩、および非溶媒和形態が含まれ、例えば、多形形態ＡおよびＢを含む。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物の多形形態は、薬学的に許容される塩である。
【０１４１】
形態Ａ
そのような多形の１つは、形態Ａとして既知の多形である。形態Ａは、式ＩＶの化合物の多形形態である。いくつかの実施形態では、形態Ａは、ＣｕＫα１放射線を用いて得た、少なくとも８．３±０．２、１６．３±０．２、および２１．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも８．３±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１９．４±０．２、および２１．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも８．３±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２１．６±０．２、および２１．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Ａは、少なくとも８．３±０．２、１６．３±０．２、１６．６±０．２、１８．１±０．２、１８．８±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２０．５±０．２、２１．６±０．２、および２１．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、多形形態Ａを含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式ＩＶの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式ＩＶの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式ＩＶの化合物を含有し得る。例えば、組成物は、約１５％未満の形態Ｂ、非晶質形態、またはそれらの組み合わせを含有することができる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１４５〜１５５℃、例えば、約１４９．９℃で観察される吸熱を示す、多形形態Ａが本明細書に提供される。
【０１４４】
本明細書では、多形形態Ａを調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物をアセトン、アセトニトリル、２−ブタノール、クロロホルム、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、イソプロパノール、ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、水、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中にスラリー化し、残留固体として多形形態Ａを生成することを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトン、２−ブタノール、またはアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、溶媒は水との混合物中にあり、例えば、溶媒は、水およびアセトン、水およびエタノール、または水およびＤＭＳＯの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、水は約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、水は約４０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒はヘプタンとの混合物中にあり、例えば、溶媒は、クロロホルムおよびヘプタンまたはヘプタンおよびアセトンの混合物であり得る。いくつかの実施形態では、ヘプタンは約５０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ヘプタンは約７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、形態Ａは、溶媒中の式ＩＶの化合物の溶液に反溶媒を添加することにより調製される。いくつかの実施形態では、反溶媒はヘプタンまたは水である。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＳＯであり、反溶媒は水である。いくつかの実施形態では、反溶媒の蒸気は、式ＩＶの化合物の溶液中に拡散される。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を収集することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、方法は、固体を洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、固体を水、ＭＴＢＥ、またはそれらの組み合わせで洗浄することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、例えば、真空下で、残留固体を乾燥させることをさらに含む。
【０１４５】
形態Ｂ
そのような多形の１つは、形態Ｂとして既知の多形である。形態Ｂは、式ＩＶの化合物の多形形態である。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、ＣｕＫα１放射線を用いて得た、少なくとも７．５±０．２、１３．７±０．２、および１６．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、少なくとも７．５±０．２、９．７±０．２、１３．７±０．２、１６．９±０．２、および１９．９±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態では、形態Ｂは、少なくとも７．５±０．２、９．７±０．２、１３．７±０．２、１４．５±０．２、１６．９±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、および２１．３±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。例えば、いくつかの実施形態では、形態Ｂは、少なくとも７．５±０．２、９．７±０．２、９．９±０．２、１３．７±０．２、１４．５±０．２、１６．９±０．２、１９．４±０．２、１９．９±０．２、２１．３±０．２、および２７．４±０．２の°２θ値にピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、多形形態Ｂを含む組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は実質的に純粋であり得る。例えば、組成物は少なくとも約９０％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９５％の純度を有する。いくつかの実施形態では、組成物は少なくとも約９８％の純度を有する。例えば、組成物は、少なくとも９８．５％、９８．６％、９８．７％、９８．８％、９８．９％、９９％、９９．１％、９９．２％、９９．３％、９９．４％、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％の純度を有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、他の形態の式ＩＶの化合物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、組成物は、約１５重量％未満の他の形態の式ＩＶの化合物を含有する。例えば、組成物は、１４重量％未満、１３重量％、１２重量％、１１重量％、１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％の１つ以上の他の形態の式ＩＶの化合物を含有し得る。例えば、組成物は、約１５％未満の形態Ａ、非晶質形態、またはそれらの組み合わせを含有することができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、収着水に関連して、ＤＳＣにより測定した場合、約１６０〜１７０℃、例えば、約１６４．６℃で観察される吸熱を示す、多形形態Ｂが本明細書に提供される。
【０１４８】
本明細書では、多形形態Ｂを調製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、式ＩＶの化合物を含む組成物をエタノールおよび水の混合物中にスラリー化し、残留固体として多形形態Ｂを生成することを含む。いくつかの実施形態では、水は約１０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、スラリーは、約２４〜約７２時間、例えば約３６時間、熟成される。いくつかの実施形態では、方法は、残留固体を収集することをさらに含む。いくつかの実施形態では、残留固体は濾過により収集される。いくつかの実施形態では、残留固体は乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は真空オーブンで乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は窒素抽気で乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は室温で乾燥される。いくつかの実施形態では、残留固体は約１０〜約２０時間、例えば約１８時間、乾燥される。
【０１４９】
式Ｉ〜ＩＶの化合物の結晶形態、例えば式Ｉの形態Ａ、式ＩＩの形態１、２、７、および８、式ＩＩＩの形態Ａ、または式ＩＶの形態ＡおよびＢ、ならびにその薬学的に許容される塩、例えば、塩化物塩、臭化物塩、リンゴ酸塩、およびリン酸塩のＸＲＰＤパターンの２シータ値は、機器ごとに、また試料調製における変動およびバッチごとの変動によりわずかに異なり得るため、引用される値は絶対値として解釈されるべきではないことが理解されるであろう。ＸＲＰＤパターンのピーク位置は、±０．２°２θの許容変動性を伴う角度位置（２シータ）の形態で報告されることが理解されるであろう。±０．２°２θの変動性は、２つの粉末ＸＲＰＤパターンを比較するときに使用されることが意図される。実際には、あるパターンからの回折パターンピークに、測定ピーク位置±０．２°である角度位置（２シータ）の範囲を割り当てる場合、およびそれらのピーク位置の範囲が重複している場合、２つのピークは同一の角度位置を有すると見なされる。例えば、あるパターンからのピークが１１．０°２θの位置を有すると判定された場合、比較のために、許容変動性により、ピークに１０．８°〜１１．２°２θの範囲内の位置を割り当てることができる。また、ピークの相対強度は、配向効果に応じて異なり得るため、本明細書に含まれるＸＲＰＤトレースに示される強度は例示であり、絶対比較のために使用されることは意図されていないことも理解されるであろう。比較のために、ＸＲＰＤトレースに示されるものからのピーク強度におけるいくらかの変動性が許容されることがさらに理解されるべきである。したがって、「図１に示されるものと実質的に同一のＸＲＰＤパターン」という語句は、比較ために、図１に示すピークの少なくとも９０％が存在することを意味することが理解されるべきである。
【０１５０】
本明細書で提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において、非天然の割合の原子同位体を含有することができる。すなわち、原子は、特に式Ｉ〜ＩＶの化合物に関して言及される場合、天然存在度を伴う天然に存在する同位体などの、その原子のすべての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及される場合、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、炭素が言及される場合、それは、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、窒素が言及される場合、それは、１４Ｎ、１５Ｎ、またはそれらの混合物を指すことが理解され、酸素が言及される場合、それは、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはそれらの混合物を指すことが理解される。本明細書で提供される化合物のすべての同位体の変種は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１５１】
例示を目的として、スキーム１〜６は、本明細書で提供される化合物ならびに主要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、例えば、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６２／３２９，８９５号、同第６２／４０６，２５２号、同第６２／４４７，８５０号、同第６２／５６６，０９３号、および同第６２／５６６，０３０号を参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して化合物を合成することができることを理解するであろう。特定の出発材料および試薬をスキームに示し、以下で説明するが、他の出発材料および試薬を容易に置換して、様々な誘導体および／または反応条件を提供することができる。
【０１５２】
【化６】
0006945070.tif 000007
スキーム１は、式Ｉの化合物（スキーム１において式Ｉの化合物１３および１３ａとして示される）の合成の一般的なスキームを示し、式中、Ｂは、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、ＤおよびＥは、
【化７】
0006945070.tif 000008
により表され、式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示す。
【０１５３】
化合物２は、ＭＳＨ試薬を市販の３−ブロモ−５−メトキシピリジンで処理することにより得られる。アミノ化試薬Ｏ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）は、Ｍｅｎｄｉｏｌａ，Ｊ．らのＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００９，１３（２），２６３−２６７で説明されるように調製することができる。化合物２をプロピオル酸エチルと反応させて、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を得ることができ、これらは典型的には約２：１〜９：１の比で得られる。化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を、高温で４８％のＨＢｒで処理し、続いて再結晶化またはクロマトグラフィー精製により、化合物４Ａをマイナー異性体として、化合物４Ｂをメジャー異性体として、単離することができる。
【０１５４】
単離された化合物４Ｂを、ＰＯＣｌ３を使用してホルミル基で官能化し、続いて精製により、化合物５を得ることができる。化合物５のホルミル基を、ＮＨ２ＯＨを使用してオキシム基に変換し、化合物６を得ることができる。化合物６のオキシム基を、無水酢酸を使用してニトリル基に変換し、化合物７を得ることができる。化合物７を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、高温のジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、式ｈｅｔＡｒ１−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）（式中、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉで定義されるような１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである）を有する対応するボロン酸エステルで処理することによりＢ基を導入し、化合物８を得ることができ、式中、Ｂは、式Ｉで定義されるような１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。化合物８を三塩化アルミニウムで処理することにより、化合物８のメトキシ基をヒドロキシ基に変換し、化合物９を得ることができる。化合物９を、トリフラート化試薬、例えば、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドで処理することにより、化合物９の遊離ヒドロキシ基をトリフラート基に変換し、化合物１０を得ることができる。化合物１０を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、高温のジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、対応するボロン酸エステルの化合物１１とカップリングすることにより、化合物１２を調製することができ、式中、環Ｄは、
【化８】
0006945070.tif 000009
であり、式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｐ１への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、上記で定義されたとおりであり、Ｐ１は、アミノ保護基であり、Ｚは、−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、Ｚは、−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）であり、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜４個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換された５〜６員環を形成する。化合物１２のＤ環上の保護基は、標準条件下で除去することができる（例えば、Ｂｏｃ保護基は、化合物１２を酸性条件下で、例えば、ＨＣｌを使用して処理することにより除去することができる）。脱保護Ｄ環を、官能化（すなわち、適切な試薬で反応または処理）し、下記のような標準条件下でＥ基を導入して、化合物１３を得ることができ、式中、Ｅは、
【化９】
0006945070.tif 000010
である。
【０１５５】
あるいは、化合物１０を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、化合物１４とカップリングし、化合物１５を得ることができる。化合物１５を、適切なＳＮＡｒ条件下で（例えば、任意でＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、および高温で）化合物１６と反応させ、化合物１２ａを得ることができ、式中、化合物１６のＤ環は、
【化１０】
0006945070.tif 000011
であり、式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｐ１への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、上記で定義されたとおりであり、Ｐ１は、アミノ保護基であり、Ｚは、−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、第２の窒素原子は、カップリングの前に適切なアミン保護基で保護される。保護基は、化合物１２ａのＤ環上に存在する場合、標準条件下で除去することができる（例えば、Ｂｏｃ基は、化合物１２ａを酸性条件、例えばＨＣｌで処理することにより除去することができる）。脱保護Ｄ環を、官能化（すなわち、適切な試薬で反応または処理）し、下記のような標準条件下でＥ基を導入して、化合物１３ａを得ることができ、式中、Ｅは、
【化１１】
0006945070.tif 000012
である。
【０１５６】
【化１２】
0006945070.tif 000013
スキーム２は、化合物１３の合成の代替経路を示し、式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｄ、およびＥは、スキーム１において定義されたとおりである。化合物４Ａ（スキーム１のように調製）を、ＰＯＣｌ３を使用してホルミル基で官能化し、化合物１７を得ることができる。ホルミル基を、ＮＨ２ＯＨを使用してオキシム基に変換し、化合物１８を得ることができる。オキシム基を、無水酢酸を使用してニトリル基に変換し、化合物１９を得ることができる。化合物１９を三塩化アルミニウムで処理することにより、化合物１９のメトキシ基をヒドロキシ基に変換し、化合物２０を得ることができる。化合物２０を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、高温のジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、対応するボロン酸エステルの化合物１１とカップリングすることにより、化合物２１を調製することができ、式中、環Ｄは、
【化１３】
0006945070.tif 000014
であり、式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｐ１への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、上記で定義されたとおりであり、Ｐ１は、アミノ保護基であり、Ｚは、−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）であり、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜４個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換された５〜６員環を形成する。Ｄ環の非置換窒素原子は、カップリングの前に適切なアミン保護基で保護される。化合物２１を、トリフラート化試薬、例えば、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドで処理することにより、化合物２１の遊離ヒドロキシ基をトリフラート基に変換し、化合物２２を得ることができる。化合物２２を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、高温のジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、式ｈｅｔＡｒ１−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）（式中、ｈｅｔＡｒ１は、式Ｉで定義されるような１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルであり、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している原子と一緒になって、１〜４個のＣ１−Ｃ３アルキル基で任意に置換された５〜６員環を形成する）を有する対応するボロン酸エステルで処理することによりＢ基を導入し、化合物１２を得ることができ、式中、Ｂは、式Ｉで定義されるような１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。保護基は、化合物１２のＤ環上に存在する場合、標準条件下で除去することができる（例えば、Ｂｏｃ基は、化合物１２を酸性条件、例えば、プロパン−２−オール中のＨＣｌで処理することにより除去することができる）。脱保護Ｄ環を、官能化（すなわち、適切な試薬で反応または処理）し、下記のような標準条件下でＥ基を導入して、化合物１３を得ることができ、式中、Ｅは、
【化１４】
0006945070.tif 000015
である。
【０１５７】
【化１５】
0006945070.tif 000016
スキーム３は、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物（スキーム３において式ＩＩまたはＩＩＩの化合物１２として示される）の合成の一般的なスキームを示し、式中、Ｂは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、ＤおよびＥは、それぞれ、
【化１６】
0006945070.tif 000017
により表され、式中、波線はＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示す。
【０１５８】
化合物２は、市販の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（化合物１）をＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理することにより得られる。Ｏ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミンは、ＭｅｎｄｉｏｌａらのＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．（２００９）１３（２）：２６３−２６７で説明されるように調製することができる。化合物２をプロピオル酸エチルと反応させて、化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を得ることができ、これらは典型的には、それぞれ約２：１〜９：１の比で得られる。化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を、高温で４８％のＨＢｒで処理し、続いて再結晶化またはクロマトグラフィー精製により、化合物４Ａをマイナー異性体として、化合物４Ｂをメジャー異性体として、単離することができる。単離した後、化合物４ＡをＰＯＣｌ３で処理し、化合物５を得ることができる。ホルミル基を、ＮＨ２ＯＨを使用してオキシム基に変換し、化合物６を得ることができる。オキシム基を、無水酢酸を使用してニトリル基に変換し、化合物７を得ることができる。化合物７を三塩化アルミニウムで処理することにより、化合物７のメトキシ基をヒドロキシ基に変換し、化合物８を得ることができる。
【０１５９】
化合物９を調製するために、化合物８を以下のような試薬と反応させることができ、
【化１７】
0006945070.tif 000018
、式中、Ｘは、好適な塩基（例えば、炭酸カリウムなどの金属アルカリ炭酸塩）の存在下で、脱離原子または基（ハロゲン化物またはトリフラートなど）である。次いで、化合物９を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、高温のジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、対応するボロン酸エステルの化合物１０とカップリングすることにより、化合物１１を調製することができる（式中、環Ｄは、
【化１８】
0006945070.tif 000019
であり、式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクは、Ｐ１への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、上記で定義されたとおりであり、Ｐ１は、アミノ保護基であり、Ｚは、−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換された５〜６員環を形成する）。次いで、保護基Ｐ１を標準条件下で除去することにより（例えば、Ｂｏｃ基は、化合物１１を酸性条件下で、例えば、ＨＣｌで処理することにより、除去することができる）、続いて官能化（すなわち、化合物１１を適切な試薬で反応または処理）して標準的条件下で下記のＥ基を導入することにより、化合物１２を化合物１１から調製することができる。
【化１９】
0006945070.tif 000020
【０１６０】
あるいは、化合物８を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、高温のジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、対応するボロン酸エステルの化合物１０とカップリングし、化合物１１ａを得ることができる。次いで、化合物１１ａを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下（例えば、ＰＰｈ３およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル）で以下のような試薬と反応させ、化合物１１を得ることができ、
【化２０】
0006945070.tif 000021
、式中、Ｘは、脱離原子または基（ハロゲン化物またはトリフラートなど）である。次いで、化合物１２を、上記のように化合物１１から調製することができる。
【０１６１】
【化２１】
0006945070.tif 000022
スキーム４は、化合物１２の合成の別の一般的なスキームを示し、式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、およびＥは、スキーム３について上記で定義されたとおりである。
【０１６２】
Ｂが上記で定義されたとおりである化合物９（例えば、スキーム３において説明されたように調製された）を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、高温のジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、対応するボロン酸エステル１３（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、上記に定義されるとおりであり、Ｌ２は、トリフラートまたはハロゲン化物などの脱離基であり、Ｚは、−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換された５〜６員環を形成する）とカップリングし、化合物１４を得ることができる。化合物１４を、適切なＳＮＡｒ条件下で（例えば、任意で、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、および高温で）、化合物１５とカップリングすることにより、化合物１６を調製することができ、式中、環Ｄは、上記で定義されたとおりであり、Ｐ１は、アミノ保護基である。
【０１６３】
化合物１６の環Ｄ上の保護基Ｐ１は、標準条件下で除去され（例えば、Ｂｏｃ保護基は、化合物１６を酸性条件下で、例えば、ＨＣｌで処理することにより除去することができる）、化合物１２を得ることができ、式中、Ｅは、Ｈである（すなわち、環Ｄは脱保護される）。次いで、脱保護環Ｄを、官能化（すなわち、適切な試薬で反応または処理）し、下記のような標準条件下でＥ基を導入して、化合物１２を得ることができ、式中、Ｅは、スキーム３について上記で定義されたとおりである。
【０１６４】
【化２２】
0006945070.tif 000023
スキーム５は、式ＩＶの化合物（スキーム５において式ＩＶの化合物１２として示される）の合成の一般的なスキームを示し、式中、Ｂは、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨであり、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであり、Ｄ、Ｅ、（Ｒａ）ｎ、および（Ｒｂ）ｍは、
【化２３】
0006945070.tif 000024
により表され、式中、波線は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示す。
【０１６５】
化合物２は、市販の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（化合物１）をＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理することにより得られる。Ｏ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミンは、Ｍｅｎｄｉｏｌａ，Ｊ．らのＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００９，１３（２），２６３−２６７で説明されるように調製することができる。化合物２をプロピオル酸エチルと反応させて、化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を得ることができ、これらは典型的には、それぞれ約２：１〜９：１の比で得られる。化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を、高温で４８％のＨＢｒで処理し、続いて再結晶化またはクロマトグラフィー精製により、化合物４Ａをマイナー異性体として、化合物４Ｂをメジャー異性体として、単離することができる。単離した後、化合物４ＡをＰＯＣｌ３で処理し、化合物５を得ることができる。ホルミル基を、ＮＨ２ＯＨを使用してオキシム基に変換し、化合物６を得ることができる。オキシム基を、無水酢酸を使用してニトリル基に変換し、化合物７を得ることができる。化合物７を三塩化アルミニウムで処理することにより、化合物７のメトキシ基をヒドロキシ基に変換し、化合物８を得ることができる。
【０１６６】
化合物１１ａを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下（ＰＰｈ３およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル）で以下のような試薬と反応させ、化合物１１を得ることができ、
【化２４】
0006945070.tif 000025
、式中、Ｘは、脱離原子または基（ハロゲン化物またはトリフラートなど）である。次いで、化合物１２を、上記のように化合物１１から調製することができる。
【０１６７】
あるいは、化合物８を以下のような試薬と反応させることにより、化合物９を調製することができ、
【化２５】
0006945070.tif 000026
、Ｘは、塩基（例えば、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩）の存在下で、脱離原子または脱離基（ハロゲン化物またはトリフラートなど）である。次いで、化合物９を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、高温のジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、対応するボロン酸エステルの化合物１０とカップリングすることにより、化合物１１を調製することができる。
【０１６８】
【化２６】
0006945070.tif 000027
スキーム６は、化合物１２の合成の別の一般的なスキームを示し、式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、およびＥは、スキーム５について上記で定義されたとおりである。
【０１６９】
Ｂがスキーム５について定義されたとおりである化合物９（例えば、スキーム５において説明されたように調製された）を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、ならびに任意で無機塩基の存在下でのリガンド、例えば、高温のジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３）を使用して、化合物１３（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、スキーム５について定義されたとおりであり、Ｌ２は、トリフラートまたはハロゲン化物などの脱離基であり、Ｚは、−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｚおよびＲｙは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換された５〜６員環を形成する）とカップリングし、化合物１４を得ることができる。化合物１４を、適切なＳＮＡｒ条件下で（例えば、任意でＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、および高温で）化合物１５と反応させ、化合物１２を得ることができ、式中、化合物１５は、
式ＩＶにおいて説明されるような
【化２７】
0006945070.tif 000028
またはその塩として定義される。
【０１７０】
本明細書で使用される場合、「アミノ保護基」は、化合物上の他の官能基で反応が行われている間にアミノ基をブロックまたは保護するために通例使用される基の誘導体を指す。本明細書に説明されるプロセスのいずれかにおいて使用するのに好適な保護基の例には、カルバメート、アミド、アルキルおよびアリール基、イミン、ならびに除去されて所望のアミン基を再生できる多数のＮ−ヘテロ原子誘導体が含まれる。アミノ保護基の非限定的な例は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢｚ」）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）である。これらの基および他の保護基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらのＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６に見出される。
【０１７１】
ヒドロキシ基は、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅらのＧｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００６で説明されるように、任意の便利なヒドロキシ保護基で保護することができる。例には、ベンジル、トリチル、シリルエーテルなどが含まれる。
【０１７２】
上記の方法のいずれかにおいて説明されている化合物中の窒素原子は、例えばＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ編の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に説明されているような、任意の便利な窒素保護基で保護することができる。窒素保護基の例には、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、フェノキシキシカルボニル、および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が含まれる。
【０１７３】
３．治療方法
その多形形態および薬学的に許容される塩を含む式Ｉ〜ＩＶの化合物の、ＲＥＴ阻害剤として作用する能力は、実施例８および９に説明されるアッセイにより実証することができる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、強力かつ選択的なＲＥＴ阻害を示す。例えば、本明細書で提供される化合物は、関連キナーゼに対する最少の活性を伴って、活性化変異を含むＲＥＴ遺伝子、または、例えば、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合、Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ  ＡＴＰクレフトフロント変異、Ｍ９１８Ｔ活性化変異、ならびにＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｅゲートキーパー変異を含むＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異によってコードされる、野生型ＲＥＴおよびＲＥＴキナーゼに対するナノモル効力を示す。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴまたはＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを含むがこれらに限定されない、本明細書に説明されるＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）をコードするＲＥＴ遺伝子によってコードされる変質ＲＥＴ融合タンパク質に対するナノモル効力を示し、ＲＥＴ遺伝子は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むがこれらに限定されない、本明細書に説明されるＲＥＴ変異のいずれか）を含み、その結果、変質ＲＥＴタンパク質は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を示す、ＲＥＴ融合タンパク質である。非限定的な例には、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ−Ｖ８０４ＭおよびＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ−Ｖ８０４Ｍが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＲＥＴ変異（例えば、Ｃ６３４ＷまたはＭ９１８Ｔを含むがこれらに限定されない、本明細書に説明されるＲＥＴ変異のいずれか）を含むＲＥＴ遺伝子によってコードされる変質ＲＥＴタンパク質に対するナノモル効力を示し、それは、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含むがこれらに限定されない、本明細書に説明されるＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異のいずれか）を含み、その結果、変質ＲＥＴタンパク質は、ＲＥＴ変異（例えば、ＲＥＴ一次変異）により生じるＲＥＴ置換を含み、変質ＲＥＴタンパク質は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性アミノ酸置換または欠失の存在によりＲＥＴキナーゼ耐性を示す。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりもＲＥＴキナーゼを選択的に標的とすることができる。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの少なくとも３０倍の選択性を示す。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、他のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼに対する少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または、少なくとも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書で提供されるような細胞アッセイ）において測定される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ＫＤＲキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２）に優るＲＥＴキナーゼの選択性を示し得る。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、ゲートキーパー変異体）を含むＲＥＴ遺伝子によりコードされるＲＥＴキナーゼの効力を損失することなく観察される。いくつかの実施形態では、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの阻害と比較した場合、ＫＤＲキナーゼに優る選択性は、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも１５０倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも２５０倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも３５０倍の選択性、または少なくとも４００倍の選択性）である（例えば、化合物は、ＫＤＲよりもＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴに対してより強力である）。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は約３０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は少なくとも１００倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は少なくとも１５０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼに優るＲＥＴキナーゼの選択性は少なくとも４００倍である。理論に縛られることなく、強力なＫＤＲキナーゼ阻害は、ＲＥＴを標的とするマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の共通の特徴であり、そのような化合物で観察される用量制限毒性の原因であり得ると考えられている。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は、野生型ＲＥＴおよびＶ８０４Ｍに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＶ８０４Ｍ  ＲＥＴキナーゼの選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供されるような酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対して選択的な細胞毒性を示す。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと同様である。例えば、Ｇ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）以内である（例えば、化合物は、野生型ＲＥＴならびにＧ８１０Ｓおよび／またはＧ８１０Ｒに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼに優る野生型またはＧ８１０Ｓおよび／もしくはＧ８１０Ｒ  ＲＥＴキナーゼの選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書で提供されるような酵素アッセイ）で測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異細胞に対して選択的な細胞毒性を示す。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造においてＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、癌（例えば、ＲＥＴ関連脳癌またはＣＮＳ癌などのＲＥＴ関連癌）に罹患している患者の治療は、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するのに有用である。例えば、ＲＥＴ関連の原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、高ＧＩ吸収、低クリアランス、および薬物間相互作用の低い可能性のうちの１つ以上を示す。
【０１８３】
式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、ＲＥＴ関連疾患および障害、例えば、血液癌および固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）を含む癌などの増殖障害、ならびにＩＢＳなどの胃腸障害など、ＲＥＴキナーゼ阻害剤を用いて治療することができる疾患および障害を治療するのに有用である。
【０１８４】
特定の実施形態において、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、本明細書で定義される疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌）を予防するのに有用である。本明細書で使用される場合、「予防する」という用語は、本明細書に説明される疾患もしくは状態、またはその症状の全体もしくは一部の発症、再発または拡大の予防を意味する。
【０１８５】
本明細書で使用される場合、「ＲＥＴ関連疾患または障害」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のいずれかの種類の）に関連するか、またはそれを有する疾患もしくは障害を指す。ＲＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例には、例えば、癌、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害が含まれる。
【０１８６】
本明細書で使用される場合、「ＲＥＴ関連癌」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書では、ＲＥＴキナーゼタンパク質とも呼ばれる）、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、あるいはそれを有する癌を指す。ＲＥＴ関連癌の非限定的な例は、本明細書で説明される。
【０１８７】
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、細胞中のＲＥＴタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＥＴタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＥＴ遺伝子の別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例を、表１に説明する。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例を、表２および２ａに説明する。ＲＥＴキナーゼタンパク質の変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例を、表３および４に説明する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子における活性化変異により生じ得る（例えば、表１に列挙される融合タンパク質のいずれかの発現をもたらす染色体転座を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらす、遺伝子変異により生じ得る（例えば、表３および４のアミノ酸置換を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加した変質ＲＥＴタンパク質の発現をもたらす、変質ＲＥＴタンパク質（例えば、変異（例えば、一次変異）を有するＲＥＴ融合タンパク質またはＲＥＴタンパク質）をコードする核酸における変異により生じ得る（例えば、表３および４のアミノ酸置換を参照されたい）。表２および２ａに示される例示的なＲＥＴキナーゼ点変異、挿入、および欠失は、活性化変異により生じ得、かつ／あるいはＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。
【０１８９】
「活性化変異」という用語は、例えば、同一条件下でアッセイした場合、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、キナーゼ活性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらす、ＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異を表す。例えば、活性化変異は、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一条件下でアッセイした場合、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、キナーゼ活性が増加した１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に説明されるアミノ酸置換のいずれかの任意の組み合わせ）を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらす、ＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一条件下でアッセイした場合、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸欠失を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらす、ＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一条件下でアッセイした場合、野生型ＲＥＴキナーゼ、例えば、本明細書に説明される例示的な野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０）のアミノ酸挿入を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらす、ＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０１９０】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）」という用語は、ＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌に罹患していない（ならびに、場合により、ＲＥＴ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＲＥＴ関連疾患に罹患している疑いがない）対象において見出されるか、あるいはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌に罹患していない（ならびに、場合により、ＲＥＴ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＲＥＴ関連疾患に罹患している疑いがない）対象からの細胞または組織において見出される、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子もしくはＲＥＴ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質）を表す。
【０１９１】
「規制当局」という用語は、各国における医薬品の医学的使用を承認する国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な一例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
【０１９２】
本明細書では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法が提供され、方法は、患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。例えば、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法が提供され、方法は、ａ）患者からの試料中に、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例を、表１に説明する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質はＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例を、表２および２ａに説明する。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に説明されるＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のいずれか）において生じる。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物の多形形態１である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態２である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態７である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態８である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの化合物の多形形態Ｂである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の塩化物塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の臭化物塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物のリン酸塩である。いくつかの実施形態では、リン酸塩はセスキリン酸塩（例えば、１．４：１、ＰＯ４：遊離塩基）である。
【０１９４】
本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、血液癌である。本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、固形腫瘍（例えば、進行固形腫瘍および／またはＲＥＴ融合陽性固形腫瘍）である。本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えばＲＥＴ関連癌）は、肺癌（例えば、小細胞肺癌腫もしくは非小細胞肺癌腫）、甲状腺乳頭癌腫、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、肺腺癌、細気管支肺細胞癌腫、多発性内分泌腺腫症２Ａもしくは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡもしくはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、乳頭状腎細胞癌腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または子宮頸癌である。本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期の癌、副腎皮質癌腫、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌腫、心臓腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管癌、非浸潤性乳管癌腫、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、知覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、胸部腫瘍、頭頸部腫瘍、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病、唇および口腔癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨癌腫、黒色腫、メルケル細胞癌腫、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、正中線癌腫、口腔癌、多発性内分泌新生物症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血球血症、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、肺腫瘍（ｌｕｎｇ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、肺癌、肺腫瘍（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ）、気道腫瘍、気管支原性癌、気管支腫瘍、口癌、口腔癌、口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体癌、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、妊娠関連乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、結��癌、結腸新生物、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、スピッツ腫瘍、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、扁平上皮頸部癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、原発未知癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三系統骨髄異形成を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液癌のさらなる例には、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＥＴ関連癌である固形腫瘍）の例には、例えば、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌腫、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば、肺腺癌腫、小細胞肺癌腫）、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌腫、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫、および黒色腫が含まれる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６を参照されたい。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａまたは２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌腫、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸癌からなる群から選択される。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。
【０１９９】
式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、ＲＥＴ関連癌の治療にも有用である。
【０２００】
したがって、本明細書では、ＲＥＴ関連癌、例えば、本明細書で開示される例示的なＲＥＴ関連癌のいずれかに罹患していると診断または特定された患者を治療する方法も提供され、方法は、患者に、治療有効量の本明細書に定義されるような式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。
【０２０１】
ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのいずれか（１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座には、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座を含み得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子における変異は、ＲＥＴリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、およびタンパク質：タンパク質相互作用および下流シグナル伝達に関与する領域の変異に関与し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、キナーゼドメインにおける１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７２３〜１０１２）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８０４）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３７）、ＤＦＧモチーフ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９２〜８９４）、ＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７５８、８１１、および８９２）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９１〜９１６）、ＣヘリックスおよびＣヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７６８〜７８８）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２）を有する、ＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、変異は、ＲＥＴ遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０のアミノ酸）を欠く、ＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０のアミノ酸）挿入を有する、ＲＥＴキナーゼまたはＲＥＴ受容体の発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節不全は、例えば、異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による、哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）であり得る。他の調節不全には、ＲＥＴ  ｍＲＮＡスプライスバリアントが含まれ得る。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に説明される例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼの過剰発現（例えば、自己分泌活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、例えば、キナーゼドメイン部分、またはキナーゼ活性を示すことができる部分を含む、ＲＥＴ遺伝子またはその一部を含む染色体セグメントにおける過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が非ＲＥＴパートナータンパク質に由来する残基を含有する融合タンパク質である遺伝子転座の結果であり、最小限の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む。
【０２０４】
ＲＥＴ融合タンパク質の非限定的な例を、表１に示す。
【表１−１】
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【表１−２】
0006945070.tif 000030
【表１−３】
0006945070.tif 000031
【表１−４】
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【表１−５】
0006945070.tif 000033
【表１−６】
0006945070.tif 000034
【０２０５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼにおける１つ以上の欠失（例えば、アミノ酸位置４の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、ＲＥＴキナーゼに由来する１つ以上の残基の欠失を含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２に列挙される点変異を参照されたい）。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【０２０７】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２ａに列挙される点変異を参照されたい）。
【０２０８】
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【０２０９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、（野生型ＲＥＴキナーゼと比較して）少なくとも１つの欠失した残基を有する、ＲＥＴの選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらす、ＲＥＴ  ｍＲＮＡにおけるスプライス変種を含む。
【０２１０】
本明細書で定義される場合、「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」は、ＲＥＴ阻害活性を示す任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で説明されるようなアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるようなアッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０２１１】
本明細書で使用される場合、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義されるようなＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、ただし本明細書で定義されるような式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は含まない。本明細書で使用される場合、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書で定義されるようなＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、ただし本明細書で定義されるような式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は含まない。本明細書で提供される方法において、第１および第２のＲＥＴ阻害剤の両方が存在する場合、第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は異なる。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、挿入または除去された１つ以上のアミノ酸を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらすＲＥＴ遺伝子において、１つ以上のアミノ酸置換、または挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。場合によっては、結果として生じるＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたは同一の変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性である。そのような変異は、場合により、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対して、ＲＥＴキナーゼを有する癌細胞または腫瘍の感受性を低下させない（例えば、特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まない癌細胞または腫瘍と比較して）。そのような実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下において、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同一の変異を有しないＲＥＴキナーゼと比較して、Ｖｍａｘの増加、ＡＴＰのＫｍの減少、および第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤のＫＤの増加のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０２１３】
他の実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらし、かつ野生型ＲＥＴキナーゼまたは同一の変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対して増加した耐性を有する、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。そのような実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の存在下において、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同一の変異を有しないＲＥＴキナーゼと比較して、Ｖｍａｘの増加、Ｋｍの減少、およびＫＤの減少のうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０２１４】
ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例には、例えば、ゲートキーパー残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置８０４）、Ｐループ残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置７３０〜７３７）、ＤＦＧモチーフもしくはその付近にある残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置８８８〜８９８）、およびＡＴＰクレフト溶媒フロントアミノ酸残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置７５８、８１１、および８９２）を含むがこれらに限定されない、ＲＥＴキナーゼの三次構造のＡＴＰ結合部位およびその付近（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼ、例えば、本明細書に説明される例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１０、８１１、８８１、および８９２）における点変異、挿入、または欠失が含まれ得る。これらの種類の変異のさらなる例には、活性化ループの残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置８９１〜９１６）、活性化ループの付近にあるかまたはそれと相互作用する残基、活性または不活性の酵素立体配座に寄与する残基を含むがこれらに限定されない、酵素活性および／または薬物結合に影響を与え得る残基における変化を含み、変化には、Ｃヘリックスを進めるループおよびＣヘリックス（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質のアミノ酸位置７６８〜７８８）における変異、欠失、および挿入を含む変化が含まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に説明される例示的な野生型ＲＥＴキナーゼである。変更され得る（かつＲＥＴ阻害剤耐性変異である）特定の残基または残基領域は、ヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づいて付番されている、表３に列挙されるものを含むが、これらに限定されない。当業者により理解されるように、配列番号１の特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列のアミノ酸位置は、参照タンパク質配列を配列番号１と整列させることにより判定できる（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２などのソフトウェアプログラムを使用して）。ＲＥＴ阻害剤耐性変異位置のさらなる例を、表４に示す。これらの残基への変更には、単一または複数のアミノ酸の変更、配列内または配列に隣接する挿入、および配列内または配列に隣接する欠失が含まれ得る。              参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ、Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ、Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ、Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ、およびＣ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆの「ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａｂａｓｅ」Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６も参照されたい。
【０２１５】
成熟ヒトＲＥＴタンパク質の例示的な配列（配列番号１）
ＭＡＫＡＴＳＧＡＡＧ  ＬＲＬＬＬＬＬＬＬＰ  ＬＬＧＫＶＡＬＧＬＹ  ＦＳＲＤＡＹＷＥＫＬ  ＹＶＤＱＡＡＧＴＰＬ  ＬＹＶＨＡＬＲＤＡＰ  ＥＥＶＰＳＦＲＬＧＱ  ＨＬＹＧＴＹＲＴＲＬ  ＨＥＮＮＷＩＣＩＱＥ  ＤＴＧＬＬＹＬＮＲＳ  ＬＤＨＳＳＷＥＫＬＳ  ＶＲＮＲＧＦＰＬＬＴ  ＶＹＬＫＶＦＬＳＰＴ  ＳＬＲＥＧＥＣＱＷＰ  ＧＣＡＲＶＹＦＳＦＦ  ＮＴＳＦＰＡＣＳＳＬ  ＫＰＲＥＬＣＦＰＥＴ  ＲＰＳＦＲＩＲＥＮＲ  ＰＰＧＴＦＨＱＦＲＬ  ＬＰＶＱＦＬＣＰＮＩ  ＳＶＡＹＲＬＬＥＧＥ  ＧＬＰＦＲＣＡＰＤＳ  ＬＥＶＳＴＲＷＡＬＤ  ＲＥＱＲＥＫＹＥＬＶ  ＡＶＣＴＶＨＡＧＡＲ  ＥＥＶＶＭＶＰＦＰＶ  ＴＶＹＤＥＤＤＳＡＰ  ＴＦＰＡＧＶＤＴＡＳ  ＡＶＶＥＦＫＲＫＥＤ  ＴＶＶＡＴＬＲＶＦＤ  ＡＤＶＶＰＡＳＧＥＬ  ＶＲＲＹＴＳＴＬＬＰ  ＧＤＴＷＡＱＱＴＦＲ  ＶＥＨＷＰＮＥＴＳＶ  ＱＡＮＧＳＦＶＲＡＴ
ＶＨＤＹＲＬＶＬＮＲ  ＮＬＳＩＳＥＮＲＴＭ  ＱＬＡＶＬＶＮＤＳＤ  ＦＱＧＰＧＡＧＶＬＬ  ＬＨＦＮＶＳＶＬＰＶ  ＳＬＨＬＰＳＴＹＳＬ  ＳＶＳＲＲＡＲＲＦＡ  ＱＩＧＫＶＣＶＥＮＣ  ＱＡＦＳＧＩＮＶＱＹ  ＫＬＨＳＳＧＡＮＣＳ  ＴＬＧＶＶＴＳＡＥＤ  ＴＳＧＩＬＦＶＮＤＴ  ＫＡＬＲＲＰＫＣＡＥ  ＬＨＹＭＶＶＡＴＤＱ  ＱＴＳＲＱＡＱＡＱＬ  ＬＶＴＶＥＧＳＹＶＡ  ＥＥＡＧＣＰＬＳＣＡ  ＶＳＫＲＲＬＥＣＥＥ  ＣＧＧＬＧＳＰＴＧＲ  ＣＥＷＲＱＧＤＧＫＧ  ＩＴＲＮＦＳＴＣＳＰ  ＳＴＫＴＣＰＤＧＨＣ  ＤＶＶＥＴＱＤＩＮＩ  ＣＰＱＤＣＬＲＧＳＩ  ＶＧＧＨＥＰＧＥＰＲ  ＧＩＫＡＧＹＧＴＣＮ  ＣＦＰＥＥＥＫＣＦＣ  ＥＰＥＤＩＱＤＰＬＣ  ＤＥＬＣＲＴＶＩＡＡ  ＡＶＬＦＳＦＩＶＳＶ  ＬＬＳＡＦＣＩＨＣＹ  ＨＫＦＡＨＫＰＰＩＳ  ＳＡＥＭＴＦＲＲＰＡ  ＱＡＦＰＶＳＹＳＳＳ  ＧＡＲＲＰＳＬＤＳＭ
ＥＮＱＶＳＶＤＡＦＫ  ＩＬＥＤＰＫＷＥＦＰ  ＲＫＮＬＶＬＧＫＴＬ  ＧＥＧＥＦＧＫＶＶＫ  ＡＴＡＦＨＬＫＧＲＡ  ＧＹＴＴＶＡＶＫＭＬ  ＫＥＮＡＳＰＳＥＬＲ  ＤＬＬＳＥＦＮＶＬＫ  ＱＶＮＨＰＨＶＩＫＬ  ＹＧＡＣＳＱＤＧＰＬ  ＬＬＩＶＥＹＡＫＹＧ  ＳＬＲＧＦＬＲＥＳＲ  ＫＶＧＰＧＹＬＧＳＧ  ＧＳＲＮＳＳＳＬＤＨ  ＰＤＥＲＡＬＴＭＧＤ  ＬＩＳＦＡＷＱＩＳＱ  ＧＭＱＹＬＡＥＭＫＬ  ＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩ  ＬＶＡＥＧＲＫＭＫＩ  ＳＤＦＧＬＳＲＤＶＹ  ＥＥＤＳＹＶＫＲＳＱ  ＧＲＩＰＶＫＷＭＡＩ  ＥＳＬＦＤＨＩＹＴＴ  ＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬ  ＬＷＥＩＶＴＬＧＧＮ  ＰＹＰＧＩＰＰＥＲＬ  ＦＮＬＬＫＴＧＨＲＭ  ＥＲＰＤＮＣＳＥＥＭ  ＹＲＬＭＬＱＣＷＫＱ  ＥＰＤＫＲＰＶＦＡＤ  ＩＳＫＤＬＥＫＭＭＶ  ＫＲＲＤＹＬＤＬＡＡ  ＳＴＰＳＤＳＬＩＹＤ  ＤＧＬＳＥＥＥＴＰＬ  ＶＤＣＮＮＡＰＬＰＲ
ＡＬＰＳＴＷＩＥＮＫ  ＬＹＧＭＳＤＰＮＷＰ  ＧＥＳＰＶＰＬＴＲＡ  ＤＧＴＮＴＧＦＰＲＹ  ＰＮＤＳＶＹＡＮＷＭ  ＬＳＰＳＡＡＫＬＭＤ  ＴＦＤＳ
【０２１６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を含むことができる。
【０２１７】
「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における欠失、１つ以上の点変異を伴うＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、または野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、あるいは細胞中のＭＥＴタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＭＥＴタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）の活性に病的な増加をもたらす、ＭＥＴタンパク質の過剰発現、または細胞中のＭＥＴ遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらす、ＭＥＴ遺伝子増幅を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴの第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、または発現もしくは活性の調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０２１８】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）ＭＥＴ」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）ＭＥＴ」という用語は、ＭＥＴ関連癌に罹患していない（ならびに、場合により、ＭＥＴ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＭＥＴ関連疾患に罹患している疑いがない）対象において見出されるか、あるいはＭＥＴ関連癌に罹患していない（ならびに、場合により、ＭＥＴ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＭＥＴ関連疾患に罹患している疑いがない）対象からの細胞または組織において見出される、核酸（例えば、ＭＥＴ遺伝子もしくはＭＥＴ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＭＥＴタンパク質）を表す。本明細書で使用される場合、「ＭＥＴ関連癌」という用語は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有する癌を指す。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、組み合わせて投与するか、または既存の薬物治療（例えば、他のＲＥＴキナーゼ阻害剤、例えば、第１のおよび／または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対する後続もしくは追加（例えば、フォローアップ）療法としてのいずれかにより、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす、例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、アミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有する癌を発症する患者の治療において有用である。例示的な第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に説明される。いくつかの実施形態では、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択することができる。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（第１または第２のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらす、例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、または例えば、アミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換）を有すると特定されている癌を治療するのに有用である。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、表１に説明されるＲＥＴ遺伝子融合タンパク質のいずれか）をコードする核酸配列において生じ、ＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性を示すＲＥＴ融合タンパク質をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、変異ＲＥＴタンパク質（例えば、表２に説明される変異のいずれかを有する変異ＲＥＴタンパク質）をコードする核酸配列において生じ、ＲＥＴキナーゼ耐性を示す変異ＲＥＴタンパク質をもたらす。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例を、表３および４に列挙する。
【表４−１】
0006945070.tif 000051
【表４−２】
0006945070.tif 000052
【表５−１】
0006945070.tif 000053
【表５−２】
0006945070.tif 000054
【０２２１】
ＲＥＴの発癌性の役割は、甲状腺乳頭癌腫（ＰＴＣ）において最初に説明され（Ｇｒｉｅｃｏら、Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７−６３）、これは甲状腺濾胞細胞から生じる、最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である。ＰＴＣの約２０〜３０％が、プロモータおよび構成的に発現する無関係な遺伝子の５’部分をＲＥＴチロシンキナーゼドメインに結合する、体細胞染色体再配置（転座または逆位）を有しており（Ｇｒｅｃｏら、Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０−５４）、したがって、甲状腺細胞におけるその異所性発現を促進する。そのような再配置によって生成された融合タンパク質は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴ／ＰＴＣ１は、甲状腺乳頭癌において一般的に見出されるＣＣＤＤ６とＲＥＴとの間の融合である。同様に、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４の両方は、甲状腺乳頭癌において一般的に見出されるＥＬＥ１とＲＥＴとの融合であるが、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４をもたらす融合事象は、異なる分子量を有する異なるタンパク質をもたらす（例えば、ＦｕｇａｚｚｏｌａらのＯｎｃｏｇｅｎｅ，１３（５）：１０９３−７，１９９６を参照されたい）。ＰＴＣに関連する一部のＲＥＴ融合は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」とは呼ばれず、代わりに融合タンパク質と呼ばれる。例えば、ＲＥＴとＥＬＫＳおよびＰＣＭ１の両方との融合はＰＴＣにおいて見出されるが、融合タンパク質はＥＬＫＳ−ＲＥＴおよびＰＣＭ１−ＲＥＴと呼ばれる（例えば、ＲｏｍｅｉおよびＥｌｉｓｅｉのＦｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｌａｕｓａｎｎｅ），３：５４，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１２．０００５４，２０１２を参照されたい）。ＰＴＣの病因におけるＲＥＴ−ＰＴＣ再配置の役割は、トランスジェニックマウスにおいて確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１−６）。これまでに、ＰＴＣおよび他の癌の種類から様々な融合パートナーが特定されており、すべてがリガンド非依存性ＲＥＴ二量化および構成的キナーゼ活性を誘導するタンパク質／タンパク質相互作用ドメインを提供している（例えば、表１を参照されたい）。最近では、ＲＥＴ遺伝子が位置する第１０染色体における１０．６Ｍｂ挟動原体逆位が、肺腺癌患者の約２％において特定されており、キメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの異なるバリアントが生成された（ＪｕらのＧｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．，２０１２，２２，４３６−４５、Ｋｏｈｎｏらの２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３７５−７、ＴａｋｅｕｃｈｉらのＮａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，２０１２，１８，３７８−８１、Ｌｉｐｓｏｎらの２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３８２−４）。融合転写物は高度に発現され、結果として生じるすべてのキメラタンパク質は、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末端部分、およびＲＥＴキナーゼドメイン全体を含有する。ＲＥＴ陽性患者には、他の既知の発癌性変化（ＥＧＦＲまたはＫ−Ｒａｓ変異、ＡＬＫ転座など）はなく、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が肺腺癌のドライバー変異である可能性を支持している。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの発癌性は、融���遺伝子を培養細胞株にトランスフェクトすることにより確認されており、ＲＥＴ−ＰＴＣ融合タンパク質で観察されているものと同様、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴは構成的にリン酸化され、ＮＩＨ−３Ｔ３の形質転換およびＢＡ−Ｆ３細胞のＩＬ−３非依存性増殖を誘発する。しかしながら、他のＲＥＴ融合タンパク質は、ヒト肺腺癌細胞株ＬＣ−２／ａｄの増殖において重要な役割を果たすことがわかっているＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質などが、肺腺癌患者において特定されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２−１８７６）。ＲＥＴ阻害剤は、ＲＥＴ再配置を伴う肺癌の治療において有用であることが示されている（Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．Ｅ．ら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ８００７））。ＲＥＴ融合タンパク質は、大腸癌に罹患している患者においても特定されている（Ｓｏｎｇ  Ｅｕｎ−Ｋｅｅら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１３６：１９６７−１９７５）。
【０２２２】
ＲＥＴ配列の再配置の他にも、ＲＥＴ癌原遺伝子の機能点変異の獲得は、傍濾胞性カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）で示されるように、発癌性事象も駆動している（ｄｅ  ＧｒｏｏｔらのＥｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．，２００６，２７，５３５−６０、ＷｅｌｌｓおよびＳａｎｔｏｒｏのＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００９，１５，７１１９−７１２２）。ＭＴＣの約２５％は、ＲＥＴの生殖細胞系活性化点変異により生じる、神経内分泌器官に影響を及ぼす遺伝性癌症候群の群である、多発性内分泌腫瘍２型（ＭＥＮ２）に関連している。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂおよび家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）では、ＲＥＴ遺伝子変異は、異なるＭＴＣの病原性および疾患の臨床症状を定義する、強い表現型−遺伝子型の相関がある。ＭＥＮ２Ａ症候群では、変異はシステインリッチ細胞外領域に位置する６つのシステイン残基の１つ（主にＣ６３４）に関与し、リガンド非依存性ホモ二量体化および構成的なＲＥＴ活性化をもたらす。患者は若年でＭＴＣを発症し（５〜２５歳で発症）、褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症も発症する場合がある。ＭＥＮ２Ｂは、主に、キナーゼドメインに位置するＭ９１８Ｔ変異により生じる。この変異は、単量体状態でＲＥＴを構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、ＭＴＣ、褐色細胞腫（患者の５０％）、および神経節神経腫の、早期発症（１年未満）および非常に高悪性度の形態を特徴とする。ＦＭＴＣでは、唯一の疾患の兆候はＭＴＣであり、通常は成人の年齢で発生する。ＲＥＴ遺伝子全体にわたって、多くの異なる変異が検出されている。ＭＴＣ症例の残りの７５％は散発性であり、それらの約５０％がＲＥＴ体細胞変異を有している。最も頻出の変異は、ＭＥＮ２ＢのようなＭ９１８Ｔであり、最も高悪性度の表現型に関連している。ＲＥＴの体細胞点変異は、結腸直腸癌（Ｗｏｏｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８−１３）および小細胞肺癌（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９５，８６，１１２７−３０）などの他の腫瘍においても説明されている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣはＲＥＴ融合陽性ＭＴＣである。
【０２２３】
ＲＥＴシグナル伝達成分は、原発性乳房腫瘍において発現し、乳房腫瘍細胞株におけるエストロゲン受容体ｃｃ経路と機能的に相互作用することが見出されており（ＢｏｕｌａｙらのＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８，３７４３−５１、Ｐｌａｚａ−ＭｅｎａｃｈｏらのＯｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−５７）、一方、ＧＤＮＦファミリーリガンドによるＲＥＴ発現および活性化は、異なる種類の癌細胞による神経周囲の浸潤において重要な役割を果たし得る（ＩｔｏらのＳｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−９４、ＧｉｌらのＪ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７−１８、ＩｗａｈａｓｈｉらのＣａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７−７４）。
【０２２４】
ＲＥＴは浸潤性乳癌の３０〜７０％においても発現しており、エストロゲン受容体陽性腫瘍では比較的より頻繁に発現する（Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ，Ｉ．らのＯｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−４６５７、Ｅｓｓｅｇｈｉｒ，Ｓ．らのＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７，６７，１１７３２−１１７４１、Ｍｏｒａｎｄｉ，Ａ．らのＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１３，７３，３７８３−３７９５、Ｇａｔｔｅｌｌｉ，Ａ．のＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１３，５，１３３５−１３５０）。
【０２２５】
ＲＥＴ再配置の特定は、結腸直腸癌から確立された（患者由来の異種移植片）ＰＤＸのサブセットで報告されている。結腸直腸癌患者におけるこのような事象の頻度はまだ定義されていないが、これらのデータは、この適応症における標的としてのＲＥＴの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔら、ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１４）。研究は、ＲＥＴプロモータが結腸直腸癌において頻繁にメチル化され、ＲＥＴの発現を減少させると予測されるヘテロ接合性ミスセンス変異が５〜１０％の症例で特定されていることを示しており、このことは、ＲＥＴが散発性結腸癌において腫瘍サプレッサの機能をいくらか有することを示唆している（Ｌｕｏ，Ｙ．らのＯｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，２０３７−２０４７、Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．らのＳｃｉｅｎｃｅ，２００６，２６８−２７４、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８７，３３０−３３７）。
【０２２６】
ますます多くの種類の腫瘍が、腫瘍の進行および蔓延に影響を及ぼし得る実質的なレベルの野生型ＲＥＴキナーゼを発現することがここに示されている。ＲＥＴは膵管癌の５０〜６５％において発現しており、転移性および高悪性度の腫瘍ではより頻繁に発現する（Ｉｔｏ，ＹらのＳｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−７９４、Ｚｅｎｇ，Ｑ．らのＪ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２００８，３６，６５６−６６４）。
【０２２７】
造血系の新生物では、ＲＥＴは単球分化を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）ならびにＣＭＭＬにおいて発現する（Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．らのＢｌｏｏｄ，１９９７，８９，２９２５−２９３７、Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．らのＡｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ，１９９８，７７，２０７−２１０、Ｃａｍｏｓ，Ｍ．のＣａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，６６，６９４７−６９５４）。最近の研究により、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）に罹患している患者におけるＲＥＴを伴う稀な染色体再配置が特定されている。ＣＭＭＬは、いくつかのチロシンキナーゼの再配置と頻繁に関連しており、ＲＡＳ経路の活性化につながるキメラ細胞質腫瘍性タンパク質の発現をもたらす（Ｋｏｈｌｍａｎｎ，Ａ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２８５８−２８６５）。ＲＥＴの場合、ＲＥＴをＢＣＲ（ＢＣＲ−ＲＥＴ）または線維芽細胞増殖因子受容体１癌遺伝子パートナー（ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ）と結合する遺伝子融合は、初期造血前駆細胞において形質転換し、おそらくはＲＥＴ媒介ＲＡＳシグナル伝達の開始により、これらの細胞の成熟を単球経路にシフトさせる可能性がある（Ｂａｌｌｅｒｉｎｉ，Ｐ．ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６，２３８４−２３８９）。
【０２２８】
ＲＥＴ発現は、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、および頭頸部腫瘍を含む、いくつかの他の腫瘍の種類においても発生することが示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．らのＯｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３０５８−３０６８、Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．らのＧｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，２１，３２６−３３２、Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．らのＵｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１２，３０，９００−９０５、Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．のＪ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，１９９８，９０，５１９−５２３）。
【０２２９】
神経芽細胞腫において、ＧＦＬによるＲＥＴの発現および活性化は腫瘍細胞の分化に役割を果たし、他の神経栄養因子受容体と協同してＮ−Ｍｙｃをダウンレギュレートする可能性があり、その発現は予後不良のマーカーである（Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｗ．らのＨｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，９７，３６２−３６４、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．およびＢｏｇｅｎｍａｎｎ，Ｅ．のＯｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，２１３−２２５、Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．のＮａｔｕｒｅ  Ｒｅｆ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３−２１６）。
【０２３０】
ＲＥＴと交差反応する多標的阻害剤は既知である（Ｂｏｒｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｇ．らのＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１７（４），４０３−４１９、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１４１１８７号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号）。そのような多標的阻害剤（またはマルチキナーゼ阻害剤もしくはＭＫＩ）は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の発生にも関連し得る。例えば、Ｑ．Ｈｕａｎｇらの「Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｌｕｎｇ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ」Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，ｎｏ．１８，ｐｐ．２５２１−２５２９，２０１６、Ｙａｓｕｙｕｋｉ  ＫａｎｅｔａらのＡｂｓｔｒａｃｔ  Ｂ１７３：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＤＳ−５０１０，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＲＥＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  Ｊａｎｕａｒｙ  １  ２０１８（１７）（１  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｂ１７３；ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５−７１６３．ＴＡＲＧ−１７−Ｂ１７３（これらの両方は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０２３１】
したがって、本明細書では、癌に罹患していると診断された（または罹患していると特定された）患者を治療するための方法が提供され、方法は、患者に、治療的有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することを含む。本明細書では、ＲＥＴ関連癌に罹患していると診断または特定された患者を治療する方法も提供され、方法は、患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用により、あるいは本明細書に説明されるアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することにより、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの実施形態では、癌はＲＥＴ関連癌である。例えば、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
【０２３２】
癌の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法も提供され、方法は、（ａ）患者におけるＲＥＴ関連癌を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を患者に投与することとを含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いて以前治療されたか、または別の抗癌治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除もしくは放射線療法で以前治療された。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用により、あるいは本明細書に説明されるアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することにより、ＲＥＴ関連癌に罹患していると判定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイはキットとして提供される。いくつかの実施形態では、癌はＲＥＴ関連癌である。例えば、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
【０２３３】
患者を治療する方法も提供され、方法は、患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定することと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を投与すること（例えば、特異的にまたは選択的に投与すること）とを含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いて以前治療されたか、または別の抗癌治療、例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除もしくは放射線療法で以前治療された。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連癌に罹患している疑いのある患者、ＲＥＴ関連癌の１つ以上の症状を呈する患者、またはＲＥＴ関連癌を発症する危険性が高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレイクアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。これらの方法で使用できるさらなる非限定的なアッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイも当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０２３４】
患者から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップを介して、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された患者におけるＲＥＴ関連癌の治療において使用するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴ関連癌に罹患していることを特定する。患者から得られた試料についてアッセイを実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップを介して、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された患者においてＲＥＴ関連癌を治療するための薬品の製造のための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の使用も提供され、このアッセイにおいて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在は、患者がＲＥＴ関連癌に罹患していることを特定する。本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者が、アッセイの実施により、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定されていることと、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を投与されるべきであることとを、患者の臨床記録（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含む。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シーケンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、またはブレイクアパートＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認のアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０２３５】
癌の治療を必要とする患者、またはＲＥＴ関連癌に罹患していると特定もしくは診断された患者における癌の治療において使用するための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態も提供される。ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された患者における癌を治療するための薬品の製造のための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態も提供される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者または試料からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用により、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断される。本明細書に提供される場合、ＲＥＴ関連癌には、本明細書に説明されるもの、および当該技術分野で既知のものが含まれる。
【０２３６】
本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌に罹患していると特定または診断されている。本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍を有する。本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有する患者であり得る。本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連癌（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌）に罹患している疑いがある。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法が本明細書に提供され、方法は、ａ）患者からの試料中に、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例を、表１に説明する。いくつかの実施形態では、融合タンパク質はＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例を、表２および２ａに説明する。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例を、表３および４に説明する。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｖ８０４Ｍである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｓである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｇ８１０Ｒである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して判定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して判定される。
【０２３７】
本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を有することを示す、臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは本明細書に提供される組成物のうちの１つ以上を用いて治療されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う癌は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して判定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴う腫瘍は、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のアッセイまたはキットを使用して判定される。
【０２３８】
患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することを含む、患者を治療する方法も提供される。患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有することを示す、臨床記録を有する患者において、ＲＥＴ関連癌を治療するための薬品の製造のための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の使用も提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、患者から得られた試料についてアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を実施して、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると特定されているという情報を、患者の臨床ファイル（例えば、コンピュータ可読媒体）に記録するステップとをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレイクアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０２３９】
本明細書では、対象を治療する方法も提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料についてアッセイを実施して、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定することを含む。そのような実施形態では、方法は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することも含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節不全を有することを、対象から得られた試料について実施されるアッセイによって判定することを含む。そのような実施形態では、方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性における調節不全は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体転座である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ融合は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合およびＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合から選択することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異（例えば、本明細書に説明される１つ以上のＲＥＴ点変異のいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異は、例えば、以下のアミノ酸置換：Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、およびＧ８１０Ｒのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルにおける調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に説明される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の任意の組み合わせ）である。これらの方法のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）を対象に投与することをさらに含む。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透性を示す。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳および／または他のＣＮＳ構造においてＲＥＴキナーゼを阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、癌（例えば、ＲＥＴ関連脳癌またはＣＮＳ癌などのＲＥＴ関連癌）に罹患している患者の治療は、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するのに有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫（多形神経膠芽腫としても既知）、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫、および混合神経膠腫などの神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュヴァン細胞腫（神経鞘腫）、ならびに頭蓋咽頭腫のうちの１つ以上の治療において使用することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．ＮらのＡｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  １３１（６），８０３−８２０（Ｊｕｎｅ  ２０１６）に列挙されている腫瘍を参照されたい）。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗癌剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤を用いて以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗癌剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）、またはマルチキナーゼ阻害剤を用いて以前に治療されている。
【０２４１】
また、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された患者のための治療を選択する方法（例えば、インビトロ法）も提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された患者に、選択された治療を施すことをさらに含むことができる。例えば、選択された治療は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、患者から得られた試料についてアッセイを実施し、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された患者を、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定および診断するステップとをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者または患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用により、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は、本明細書に説明される癌、または当該技術分野で既知の癌である。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレイクアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０２４２】
本明細書では、患者のための治療を選択する方法も提供され、方法は、患者から得られた試料についてアッセイを実施し、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを判定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された患者を、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断するステップとを含む。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された患者に、選択された治療を施すことをさらに含む。例えば、選択された治療は、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された患者への、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレイクアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０２４３】
治療のために患者を選択する方法も提供され、方法は、ＲＥＴ関連癌に罹患している患者を選択、特定、または診断することと、治療的有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与を含む治療のために患者を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌に罹患していると患者を特定または診断することは、患者から得られた試料についてアッセイを実施し、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された患者を、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断するステップとを含み得る。いくつかの実施形態では、治療のための患者を選択する方法は、ＲＥＴ関連癌の様々な治療の投与を含む臨床研究の一部として使用することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、アッセイはインビトロアッセイである。例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、またはブレイクアパートＦＩＳＨ分析を利用するアッセイである。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０２４４】
本明細書に説明される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料を使用して、患者がＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定するために使用されるアッセイは、例えば、次世代シーケンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡法、ブレイクアパートＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲに基づく増幅（例えば、ＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）を含み得る。当該技術分野で周知のように、アッセイは、典型的に、例えば、少なくとも１つの標識された核酸プローブまたは少なくとも１つの標識された抗体もしくはその抗原結合断片を用いて実施される。アッセイは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための、当該技術分野で既知の他の検出方法を利用することができる（例えば、本明細書に引用される参考文献を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者からの生体試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連癌に罹患している疑いのある患者、ＲＥＴ関連癌の１つ以上の症状を呈する患者、および／またはＲＥＴ関連癌を発症する危険性が高い患者）である。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、液体生検（流体生検または流体相生検など様々に呼ばれる）を使用して特定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕらの「Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ  ｂｅｃｏｍｅ  ａ  ｒｅａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を使用して、総腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。液体生検は、対象から比較的簡単に（例えば、単純な採血を介して）得られた生体試料で実施することができ、腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するために使用される従来法よりも概して低侵襲である。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、従来法よりも初期の段階で、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検で使用される生体試料には、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄液、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出するために液体生検を使用することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定されないが、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）、従来のＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、マイクロアレイ分析などの高感度検出技法の使用）を使用して、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定することができる。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００個以上、またはこれらの数の間の任意の数）は、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するように設計された市販の試験パネル）のいずれかを使用して検出することができる。液体生検を使用して、これらに限定されないが、点変異または単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再配置）、挿入、欠失、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、生殖細胞系変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、体細胞変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝子変異（例えば、癌などの疾患の初期発生に関連する一次変異または一次融合）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して、一次遺伝子変異の発生後に発生する遺伝子変異（例えば、対象に施された治療に反応して生じる耐性変異）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を使用して特定された、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、対象において存在する癌細胞（例えば、腫瘍）においても存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全のいずれの種類も、液体生検を使用して検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検によって特定された遺伝子変異を使用して、特定の治療のための候補として対象を特定することができる。例えば、対象における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の検出は、対象が、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与を含む治療に対して反応する可能性があることを示し得る。
【０２４７】
診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、複数の時点で、液体生検を実施して、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異の発生を含むがこれらに限定されない、１つ以上の臨床的に関連のあるパラメータを決定することができる。例えば、診断の過程、モニタリングの過程、および／または治療の過程の間、第１の時点で第１の液体生検を実施し、第２の時点で第２の液体生検を実施することができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第２の時点は、疾患を伴う対象を診断するために使用できる）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康なとき）であり得、その後、対象はモニタリングされ、第２の時点は、対象がモニタリングされた後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に施され、第２の時点は、治療が施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を使用して、治療の有効性（例えば、第１の時点で検出された遺伝子変異（複数可）が大きく減少するか、または検出できないか）を評価することができるか、あるいは治療の結果として生じた耐性変異の存在を判定することができる。いくつかの実施形態では、対象に施される治療は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含むことができる。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の有効性は、異なる時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ、例えば、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡおよび第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度を評価することにより判定でき、第１および第２の時点の間に少なくとも１回の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物が患者に投与される。これらの方法のいくつかの実施形態は、第１および第２の時点の間に、少なくとも１回の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を患者に投与することをさらに含むことができる。例えば、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較した場合の、第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡ中のＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）における減少（例えば、１％〜約９９％減少、１％〜約９５％減少、１％〜約９０％減少、１％〜約８５％減少、１％〜約８０％減少、１％〜約７５％減少、１％減少〜約７０％減少、１％減少〜約６５％減少、１％減少〜約６０％減少、１％減少〜約５５％減少、１％減少〜約５０％減少、１％減少〜約４５％減少、１％減少〜約４０％減少、１％減少〜約３５％減少、１％減少〜約３０％減少、１％減少〜約２５％減少、１％減少〜約２０％減少、１％減少〜約１５％減少、１％減少〜約１０％減少、１％〜約５％減少、約５％〜約９９％減少、約１０％〜約９９％減少、約１５％〜約９９％減少、約２０％〜約９９％減少、約２５％〜約９９％減少、約３０％〜約９９％減少、約３５％〜約９９％減少、約４０％〜約９９％減少、約４５％〜約９９％減少、約５０％〜約９９％減少、約５５％〜約９９％減少、約６０％〜約９９％減少、約６５％〜約９９％減少、約７０％〜約９９％減少、約７５％〜約９５％減少、約８０％〜約９９％減少、約９０％減少〜約９９％減少、約９５％〜約９９％減少、約５％〜約１０％減少、約５％〜約２５％減少、約１０％〜約３０％減少、約２０％〜約４０％減少、約２５％〜約５０％減少、約３５％〜約５５％減少、約４０％〜約６０％減少、約５０％減少〜約７５％減少、約６０％減少〜約８０％減少、または約６５％〜約８５％減少）は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態が、対象において効果的であったことを示す。いくつかの実施形態では、ＡＦは、そのレベルが機器の検出限界を下回るように減少される。あるいは、第１の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）と比較して、第２の時点で患者から得られたｃｆＤＮＡにおけるＲＥＴ遺伝子の調節不全の対立遺伝子頻度（ＡＦ）における増加は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態が、対象において効果的ではなかったことを示す（例えば、対象は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対する耐性変異を発症している）。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態が有効であると判定された患者に、追加用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することをさらに含み得る。これらの方法のいくつかの実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態が有効でないと判定された患者に、異なる治療（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の、単剤療法としての投与を含まない治療）を投与することをさらに含み得る。
【０２４９】
これらの方法のいくつかの例では、第１および第２の時点間の時間差は、約１日〜約１年、約１日〜約１１か月、約１日〜約１０か月、約１日〜約９か月、約１日〜約８か月、約１日〜約７か月、約１日〜約６か月、約１日〜約５か月、約１日〜約４か月、約１日〜約３か月、約１日〜約１０週間、約１日〜約２か月、約１日〜約６週間、約１日〜約１か月、約１日〜約２５日、約１日〜約２０日、約１日〜約１５日、約１日〜約１０日、約１日〜約５日、約２日〜約１年、約５日〜約１年、約１０日〜約１年、約１５日〜約１年、約２０日〜約１年、約２５日〜約１年、約１か月〜約１年、約６週間〜約１年、約２か月〜約１年、約３か月〜約１年、約４か月〜約１年、約５か月〜約１年、約６か月〜約１年、約７か月〜約１年、約８か月〜約１年、約９か月〜約１年、約１０か月〜約１年、約１１か月〜約１年、約１日〜約７日、約１日〜約１４日、約５日〜約１０日、約５日〜約２０日、約１０日〜約２０日間、約１５日間〜約１か月、約１５日間〜約２か月、約１週間〜約１か月、約２週間〜約１か月、約１か月〜約３か月、約３か月〜約６か月、約４か月〜約６か月、約５か月〜約８か月、または約７か月〜約９か月であり得る。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、調節不全ＲＥＴ遺伝子（例えば、本明細書に説明される調節不全ＲＥＴ遺伝子の例のいずれか）を有する癌に罹患していると以前特定された可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は、本明細書に説明される癌の種類のいずれかに罹患していると以前診断されていた可能性がある。これらの方法のいくつかの実施形態では、患者は１つ以上の転移（例えば、１つ以上の脳転移）を有し得る。
【０２５０】
上記の実施形態のいくつかでは、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡを含む。例えば、ｃｆＤＮＡは、ＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡなどのｃｔＤＮＡである。いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡの少なくとも一部がＲＥＴ関連ｃｔＤＮＡであると判定され、例えば、全ｃｆＤＮＡの配列決定されたおよび／または定量化された量は、ＲＥＴ融合および／またはＲＥＴ耐性変異を有すると判定される。
【０２５１】
腫瘍内科学の分野では、癌に罹患した各患者を治療するために、異なる治療形態の組み合わせを使用するのが通例である。内科的腫瘍学において、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法の他の構成要素（複数可）は、例えば、手術、放射線療法、および化学療法剤、例えば、他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体であり得る。例えば、手術は、開腹手術または低侵襲手術である。したがって、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の化合物は、癌治療に対するアジュバントとしても有用であり得、すなわち、それらは、１つ以上の追加の療法または治療剤、例えば、同一または異なる作用機序により作用する化学療法剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤または追加の療法の投与の前に、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用することができる。例えば、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与を必要とする患者に、それを一定期間投与し、次いで腫瘍の少なくとも部分的な切除を行うことができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療は、腫瘍の少なくとも部分的な切除の前に、腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）を削減する。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与を必要とする患者に、それを一定期間、１回以上の放射線療法下で投与することができる。いくつかの実施形態では、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療は、１回以上のラウンドの放射線療法の前に、腫瘍の大きさ（例えば、腫瘍量）を削減する。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、患者は、標準的な治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤もしくはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）では難治または不耐性である癌（例えば、局所進行または転移性腫瘍）に罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、以前の治療（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤もしくはマルチキナーゼ阻害剤などの化学療法剤、免疫療法、または放射線（例えば、放射性ヨウ素）の投与）では難治または不耐性である癌（例えば、局所進行または転移性腫瘍）に罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、標準的な治療法を持たない癌（例えば、局所進行性または転移性腫瘍）に罹患している。いくつかの実施形態では、患者はＲＥＴキナーゼ阻害剤ナイーブである。例えば、患者は、選択的ＲＥＴキナーゼ阻害剤を用いた治療を受けていない。いくつかの実施形態では、患者はＲＥＴキナーゼ阻害剤ナイーブではない。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、患者は事前治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＳ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＮＳＣＬＳ）に罹患している患者は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療の前に、白金ベースの化学療法、ＰＤ−１／ＰＤＬ１免疫療法、またはそれらの両方を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、甲状腺癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性甲状腺癌）に罹患している患者は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療の前に、ソラフェニブ、レンバチニブ、および放射性ヨウ素のうちの１つ以上を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、結腸直腸癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性結腸直腸癌）に罹患している患者は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療の前に、抗ＶＥＧＦ指向療法または抗ＥＧＦＲ指向療法の有無にかかわらず、フルオロピリミジンベースの化学療法を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、膵臓癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性膵臓癌）に罹患している患者は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療の前に、フルオロピリミジンベースの化学療法、ゲムシタビンベースの化学療法、およびＳ−１化学療法のうちの１つ以上を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、乳癌（例えば、ＲＥＴ融合陽性乳癌）に罹患している患者は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療の前に、アントラサイクリン、タキサン、ＨＥＲ２指向療法、およびホルモン療法のうちの１つ以上を用いた治療を受けている。いくつかの実施形態では、ＭＴＣ（例えば、ＲＥＴ融合陽性ＭＴＣ癌）に罹患している患者は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療の前に、カボキサンチニブおよびバンデタニブのうちの１つ以上を用いた治療を受けている。
【０２５４】
本明細書に説明される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、治療有効量の、１つ以上の追加の療法または治療剤（例えば、化学療法剤）から選択される少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与される。
【０２５５】
追加の治療剤の非限定的な例には、他のＲＥＴ標的治療剤（すなわち、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、他のキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ標的治療剤（例えば、Ｔｒｋ阻害剤またはＥＧＦＲ阻害剤）、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路の調節因子（例えば、ｏｂａｔａｃｌａｘ）、細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的治療剤、免疫療法を含む免疫標的剤、および放射線療法が含まれる。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療剤は、ＲＥＴ阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で説明されるようなアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書で提供されるようなアッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満の、ＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０２５７】
ＲＥＴ標的治療剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）の非限定的な例には、アレクチニブ（９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）；アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボチオアミド）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ−［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル−２−（４−ピコリル）アミノ−３−ニコチンアミドメタンスルホネート）；カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ  ＸＬ−１８４）（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８；ＧＦＫＩ−２５８；ＣＨＩＲ−２５８）（（３Ｚ）−４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−イリデン］キノリン−２−オン）；ファミチニブ（５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）；フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）−３−｛［５−メチル−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド）；フォレチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ−２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’−［３−フルオロ−４−［［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシ］フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；フォスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、６−［［５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−４−［（ホスホノオキシ）メチル］−、ナトリウム塩（１：２））；イロラセルチブ（ＡＢＴ−３４８）（１−（４−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素）；レンバチニブ（Ｅ７０８０、Ｌｅｎｖｉｍａ）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド）；モテサニブ（ＡＭＧ７０６）（Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド）；ニンテダニブ（３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］���６−メチオキシカルボニル−２−インドリノン）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３−（２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）；ＰＰ２４２（トルキニブ）（２−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール）；キザルチニブ（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−３−（４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）フェニル）尿素）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、スチバーガ）（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；ＲＸＤＸ−１０５（ＣＥＰ−３２４９６、アゲラフェニブ）（１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン）−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）尿素）；セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）；シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド）；ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）（４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド）；バンデタニブ（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）；バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミン）；ＡＤ−５７（Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）；ＡＤ−８０（１−［４−（４−アミノ−１−プロパン−２−イルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）；ＡＤ−８１（１−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）；ＡＬＷ−ＩＩ−４１−２７（Ｎ−（５−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）ニコチンアミド）；ＢＰＲ１Ｋ８７１（１���（３−クロロフェニル）−３−（５−（２−（（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）チアゾール−２−イル）尿素）；ＣＬＭ３（１−フェネチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）；ＥＢＩ−９０７（Ｎ−（２−クロロ−３−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド）；ＮＶＰ−ＡＳＴ−４８７（Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−［［６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］オキシ］フェニル］−尿素）；ＮＶＰ−ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−１−カルボキサミド）；ＰＤ１７３９５５（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）；ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）；ＰＺ−１（Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド）；ＲＰＩ−１（１，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−Ｈ−インドール−２−オン；（３Ｅ）−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン）；ＳＧＩ−７０７９（３−［２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゼンアセトニトリル）；ＳＰＰ８６（１−イソプロピル−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）；ＳＵ４９８４（４−［４−［（Ｅ）−（２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン−１−カルバルデヒド）；スニチニブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；ＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）；Ｗｉｔｈａｆｅｒｉｎ  Ａ（（４β、５β、６β、２２Ｒ）−４，２７−ジヒドロキシ−５，６：２２，２６−ジエポキシエルゴスタ−２，２４−ジエン−１，２６−ジオン）；ＸＬ−９９９（（Ｚ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（（３−フルオロフェニル）（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン）；ＢＰＲ１Ｊ３７３（５−フェニルチ��ゾール−２−イルアミン−ピリミニド誘導体）；ＣＧ−８０６（ＣＧ’８０６）；ＤＣＣ−２１５７；ＧＴＸ−１８６；ＨＧ−６−６３−０１（（Ｅ）−３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド）；ＳＷ−０１（シクロベンザプリン塩酸塩）；ＸＭＤ１５−４４（Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成）；Ｙ０７８−ＤＭ１（細胞毒性剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）で構成される抗体薬物コンジュゲート）；Ｙ０７８−ＤＭ４（細胞毒性剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）で構成される抗体薬物コンジュゲート）；ＩＴＲＩ−３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）；ＢＬＵ−６６７（（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）；ＢＬＵ６８６４；ＤＳ−５０１０；ＧＳＫ３１７９１０６；ＧＳＫ３３５２５８９；ＮＭＳ−Ｅ６６８；およびＴＡＳ０２８６／ＨＭ０５が含まれる。
【０２５８】
ＲＥＴ標的治療剤（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のさらなる例には、５−アミノ−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェノール；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）フェニル）アセトアミド；Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−｛４’−［（２’’−ベンズアミド）ピリジン−４’’−イルアミノ］フェニル｝尿素；２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−４−（３−チエニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル；および３−アリールウレイドベンジリデン−インドリン−２−オンが含まれる。
【０２５９】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、米国特許第９，１５０，５１７号および同第９，１４９，４６４号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１４／０７５０３５号に説明されるものが含まれ、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、以下の式Ｉの化合物：
【化２８】
0006945070.tif 000055
（式中、Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ２４アルキルもしくはポリエチレングリコールである）、またはその薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、４−｛５−［ビス−（クロロエチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝酪酸ドデシルエステルである。
【０２６０】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／１２７０７４号に説明されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、以下の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化２９】
0006945070.tif 000056
式中、環ＡおよびＢは、それぞれ独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、
各Ｌ１およびＬ２は、独立して、結合、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、式中、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、
各ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、式中、各アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、独立して、０〜５個のＲａで置換されており、
各ＲＣおよびＲＤは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して、０〜５個のＲａで置換されているか、または２つのＲＣもしくは２つのＲＤは、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、独立して０〜５個のＲａで置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、式中、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して、０〜５個のＲｂで置換されているか、または２つのＲ１は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、独立して０〜５個のＲｂで置換されているシクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
各ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、式中、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、
各Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキルもしくはシアノであるか、または２つのＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリル環を形成し、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐおよびｑは、それぞれ独立して、０、１、２、３、または４である。例えば、ＲＥＴ阻害剤は、以下：
【化３０−１】
0006945070.tif 000057
【化３０−２】
0006945070.tif 000058
【化３０−３】
0006945070.tif 000059
【化３０−４】
0006945070.tif 000060
【化３０−５】
0006945070.tif 000061
からなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩であり得る。
【０２６１】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に説明されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化３１】
0006945070.tif 000062
式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよびＣＯＲ’から選択される任意に置換された基であり、式中、Ｒ’は、直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ３は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび３〜７員ヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基であり、
Ｒ４は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、
Ａは、５もしくは６員ヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Ｂは、ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルおよびヘテロシクリル環またはフェニル環から選択される５もしくは６員環であり、式中、環Ａおよび環Ｂは、一緒に縮合して、６員芳香族もしくは５〜６員ヘテロ芳香族と縮合した６員芳香族もしくは５〜６員ヘテロ芳香族環、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を含む二環系を形成し、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｘは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルから選択される任意に置換された基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、または直鎖もしくは分岐鎖（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される任意に置換された基である。
【０２６２】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１５／０７９２５１号に説明されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、
【化３２】
0006945070.tif 000063
式中、Ｘは、ＮＨ、ＮＲｘ、０、またはＳであり、式中、Ｒｘは、（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、式中、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、１つ以上のフルオロで任意に置換されており、
Ｒ２は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意に置換されており、
Ｒ３は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意に置換されており、
Ｒ４は、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、式中、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意に置換されており、
Ｒ５は、水素または以下の式により定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ５−Ｘ５−Ｑ５
式中、
Ｌ５は、存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ５は、存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＱＲ５Ｌ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ５Ｌ）ＳＯ２−であり、式中、Ｒ５Ｌは、水素またはメチルから選択され、
Ｑ５は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ６は、水素、または以下の式により定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ６−Ｘ６−Ｑ６
式中、
Ｌ６は、存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ６は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ６Ｌ）ＳＯ２−であり、式中、Ｒ６Ｌは、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ６は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−
８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−
６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
またはＱ６およびＲＬ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
Ｒ６は、１つ以上の
（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ＯＲ６Ｘ、ＳＲ６Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｘ、または
Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＸＲ’６Ｘで任意に置換（例えば、Ｌ６および／またはＱ６で置換）されており、式中、Ｒ６ＸおよびＲ’６Ｘは、独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒ６ＸおよびＲ’６Ｘは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、
それらが複素環を形成するように結合しており、
Ｒ７は、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、または以下の式により定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ７−Ｘ７−Ｑ７−
式中、
Ｌ７は、存在しないか、または直鎖もしくは分岐鎖（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ７は、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ７Ｌ）ＳＯ２−から選択され、式中、Ｒ７Ｌは、水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ７は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
またはＱ７およびＲ７Ｌは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しており、
Ｒ７は、１つ以上の
ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルカノイル、ＯＲ７Ｘ、ＳＲ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＲ’７Ｘで任意に置換（例えば、Ｌ７および／またはＱ７で置換）されており、式中、Ｒ７ＸおよびＲ’７Ｘは、独立して、水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ７ＸおよびＲ’７Ｘは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、それらが複素環を形成するように結合しているか、または
Ｒ７は、オキソ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ｙ、またはＮＲ７ｙＲ’７ｙから選択される１つ以上の基で任意に置換されており、式中、Ｒ７ｙおよびＲ’７ｙは、独立して、水素または（１−８Ｃ）アルキルである。
【０２６３】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７／１７８８４５号に説明されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、以下の式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化３３】
0006945070.tif 000064
式中、ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択され、
【化３４】
0006945070.tif 000065
式中、
【化３５】
0006945070.tif 000066
は、結合点を示し、
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中、
Ｌは、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、もしくはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｑは、独立して（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（式中、ｐは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｅ）（Ｒｄ）Ｒｃ、または（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ（式中、ｑは、１、２、または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、式中、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、もしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、もしくはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜７員の複素環を形成するように結合しているか、または
Ｑは、以下の式の基で任意に置換されており、
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｗ１
式中、
Ｌ１は、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ１は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２であり、式中、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｗ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｗ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ（式中、ｒは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｓＮＲｉＲｈ（式中、ｓは、１、２、または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗは、０、Ｓ、またはＮＲＷ１から選択され、式中、ＲＷ１は、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮから選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊＲｋ、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ（Ｏ）ｒ１Ｒｋ（式中、ｒ１は、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）Ｒｋ、Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２Ｒｋ、または（ＣＨ２）ｖＮＲｊＲｋ（式中、ｖは、１、２、または３である）から選択され、式中、ＲｊおよびＲｋは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、式中、該（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊ１Ｒｋ１、ＯＲｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ１）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｋ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｓ（Ｏ）ｒ２Ｒｈ（式中、ｒ２は、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｊ１）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｖ１ＮＲｊ１Ｒｋ１（式中、ｖ１は、１、２、または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒｊ１およびＲｋ１は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ３は、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｌＲｍ、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｌ、Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、または（ＣＨ２）ｙＮＲｌＲｍ（式中、ｙは、１、２、または３である）から選択され、式中、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、ＲｌおよびＲｍは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０２６４】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７／１７８８４４号に説明されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、以下の式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、
【化３６】
0006945070.tif 000067
式中、ＨＥＴは、以下のうちの１つから選択され、
【化３７】
0006945070.tif 000068
式中、
【化３８】
0006945070.tif 000069
は、結合点を示し、
Ｒ１は、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中、
Ｌは、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙは、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、もしくはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、式中、ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｑは、独立して（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（式中、ｙは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｄ）（Ｒｃ）Ｒｅ、または（ＣＨ２）ｚＮＲｃＲｄ（式中、ｚは、１、２、または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、式中、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、それぞれ独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、もしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、もしくはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜７員の複素環を形成するように結合することができるか、または
Ｑは、以下の式の基で任意に置換されており、
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１
式中、
Ｌ１は、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ１は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２であり、式中、ＲｆおよびＲｇは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｚ１は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｙａＲｈ（式中、ｙａは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｚａＮＲｉＲｈ（式中、ｚａは、１、２、または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、ＲｈおよびＲｉは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｊから選択され、式中、Ｒｊは、Ｈまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲｋから選択され、
式中、
Ｒｋは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｓ（Ｏ）ｙｂＲｋ１（式中、ｙｂは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｚｂＮＲｋ１Ｒｋ２（式中、ｚｂは、１、２、または３である）から選択され、式中、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒｋ１およびＲｋ２は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ３は、ＮまたはＣＲｍから選択され、
式中、
Ｒｍは、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）ｙｃＲｍ１（式中、ｙｃは、０、１、２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）ＳＯ２Ｒｍ１、または（ＣＨ２）ｚｃＮＲｍ１Ｒｍ２（式中、ｚｃは、１、２、または３である）から選択され、式中、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒｍ１およびＲｍ２は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒｏは、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｓ（Ｏ）ｙｄＲｏ１（式中、ｙｄは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）ＳＯ２Ｒｏ１、または（ＣＨ２）ｚｄＮＲｏ１Ｒｏ２（式中、ｚｄは、１、２、または３である）から選択され、式中、該（１−４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒｏ１およびＲｏ２は、それぞれ独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ２−Ｙ２−Ｑ２
式中、
Ｌ２は、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり、
Ｙ２は、存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）であり、式中、Ｒｐは、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ２は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｑ２は、独立して（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、式中、ＲｑおよびＲｒは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、以下の式の基から選択され、
−Ｙ３−Ｑ３
式中、
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ１）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、式中、ＲｙおよびＲｙ１は、独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｑ３は、独立して（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａａ、ＯＲｚから選択される１つ以上の置換基で任意にさらに置換されており、式中、ＲｚおよびＲａａは、各々独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、またはＱ３は、以下の式の基で任意に置換されており、
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
式中、
Ｌ４は、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ４は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａｂ）、もしくはＮ（Ｒａｂ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲａｂおよびＲａｃは、それぞれ独立して、水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚ４は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、式中、Ｚ４は、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲａｄＲａｅ、ＯＲａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｓ（Ｏ）ｙｅＲａｄ（式中、ｙｅは、０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）ＳＯ２Ｒａｄ、または（ＣＨ２）ｚｅＮＲａｄＲａｅ（式中、ｚｅは、１、２、または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、ＲａｄおよびＲａｅは、それぞれ独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されるか、あるいは
Ｑ３およびＲｙは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４〜７員の複素環を形成するように結合しているが、
ただし、Ｘ１、Ｘ２、またはＸ３のうちの１つまたは２つだけがＮであり得ることを条件とする。
【０２６５】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１７／１４５０５０号に説明されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは、以下の式（ＶＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化３９】
0006945070.tif 000070
【０２６６】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例には、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第ＷＯ２０１６／０３８５５２号に説明されるものが含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは、式（ＶＩＩ）もしくは式（ＶＩＩＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化４０】
0006945070.tif 000071
【０２６７】
さらなる他の治療剤には、例えば、米国特許第１０，０３０，００５号、同第９，７３８，６６０号、同第９，８０１，８８０号、同第９，６８２，０８３号、同第９，７８９，１００号、同第９，５５０，７７２号、同第９，４９３，４５５号、同第９，７５８，５０８号、同第９，６０４，９８０号、同第９，３２１，７７２号、同第９，５２２，９１０号、同第９，６６９，０２８号、同第９，１８６，３１８号、同第８，９３３，２３０号、同第９，５０５，７８４号、同第８，７５４，２０９号、同第８，８９５，７４４号、同第８，６２９，１３５号、同第８，８１５，９０６号、同第８，３５４，５２６号、同第８，７４１，８４９号、同第８，４６１，１６１号、同第８，５２４，７０９号、同第８，１２９，３７４号、同第８，６８６，００５号、同第９，００６，２５６号、同第８，３９９，４４２号、同第７，７９５，２７３号、同第７，８６３，２８８号、同第７，４６５，７２６号、同第８，５５２，００２号、同第８，０６７，４３４号、同第８，１９８，２９８号、同第８，１０６，０６９号、同第６，８６１，５０９号、同第８，２９９，０５７号、同第９，１５０，５１７号、同第９，１４９，４６４号、同第８，２９９，０５７号、および同第７，８６３，２８８号、米国特許出願公開第２０１８／０００９８１８号、同第２０１８／０００９８１７号、同第２０１７／０２８３４０４号、同第２０１７／０２６７６６１号、同第２０１７／０２９８０７４号、同第２０１７／０１１４０３２号、同第２０１６／０００９７０９号、同第２０１５／０２７２９５８号、同第２０１５／０２３８４７７号、同第２０１５／００９９７２１号、同第２０１４／０３７１２１９号、同第２０１４／０１３７２７４号、同第２０１３／００７９３４３号、同第２０１２／０２８３２６１号、同第２０１２／０２２５０５７号、同第２０１２／００６５２３３号、同第２０１３／００５３３７０号、同第２０１２／０３０２５６７号、同第２０１１／０１８９１６７号、同第２０１６／００４６６３６号、同第２０１３／００１２７０３号、同第２０１１／０２８１８４１号、同第２０１１／０２６９７３９号、同第２０１２／０２７１０４８号、同第２０１２／０２７７４２４号、同第２０１１／００５３９３４号、同第２０１１／００４６３７０号、同第２０１０／０２８００１２号、同第２０１２／００７０４１０号、同第２０１０／００８１６７５号、同第２０１０／００７５９１６号、同第２０１１／０２１２０５３号、同第２００９／０２２７５５６号、同第２００９／０２０９４９６号、同第２００９／００９９１６７号、同第２０１０／０２０９４８８号、同第２００９／００１２０４５号、同第２０１３／０３０３５１８号、同第２００８／０２３４２６７号、同第２００８／０１９９４２６号、同第２０１０／００６９３９５号、同第２００９／０３１２３２１号、同第２０１０／０１７３９５４号、同第２０１１／０１９５０７２号、同第２０１０／０００４２３９号、同第２００７／０１４９５２３号、同第２０１７／０２８１６３２号、同第２０１７／０２２６１００号、同第２０１７／０１２１３１２号、同第２０１７／００９６４２５号、同第２０１７／００４４１０６号、同第２０１５／００６５４６８号、同第２００９／００６９３６０号、同第２００８／０２７５０５４号、同第２００７／０１１７８００号、同第２００８／０２３４２８４号、同第２００８／０２３４２７６号、同第２００９／００４８２４９号、同第２０１０／００４８５４０号、同第２００８／０３１９００５号、同第２００９／０２１５７６１号、同第２００８／０２８７４２７号、同第２００６／０１８３９００号、同第２００５／０２２２１７１号、同第２００５／０２０９１９５号、同第２００８／０２６２０２１号、同第２００８／０３１２１９２号、同第２００９／０１４３３９９号、同第２００９／０１３０２２９号、同第２００７／０２６５２７４号、同第２００４／０１８５５４７号、および２０１６／０１７６８６５、ならびに国際公開第ＷＯ２０１８／１４９３８２号、同第ＷＯ２０１８／１３６７９６号、同第ＷＯ２０１７／０７９１４０号、同第ＷＯ２０１７／１４５０５０号、同第ＷＯ２０１７／０９７６９７号、同第ＷＯ２０１７／０４９４６２号、同第ＷＯ２０１７／０４３５５０号、同第ＷＯ２０１７／０２７８８３号、同第ＷＯ２０１７／０１３１６０号、同第ＷＯ２０１７／００９６４４号、同第ＷＯ２０１６／１６８９９２号、同第ＷＯ２０１６／１３７０６０号、同第ＷＯ２０１６／１２７０７４号、同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号、同第ＷＯ２０１６／０３８５５２号、同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号、同第ＷＯ２０１４／０８６２８４号、同第ＷＯ２０１３／０４２１３７号、同第ＷＯ２０１３／０３６２３２号、同第ＷＯ２０１３／０１６７２０号、同第ＷＯ２０１２／０５３６０６号、同第ＷＯ２０１２／０４７０１７号、同第ＷＯ２００７／１０９０４５号、同第ＷＯ２００９／０４２６４６号、同第ＷＯ２００９／０２３９７８号、同第ＷＯ２００９／０１７８３８号、同第ＷＯ２０１７／１７８８４５号、同第ＷＯ２０１７／１７８８４４号、同第ＷＯ２０１７／１４６１１６号、同第ＷＯ２０１７／０２６７１８号、同第ＷＯ２０１６／０９６７０９号、同第ＷＯ２００７／０５７３９７号、同第ＷＯ２００７／０５７３９９号、同第ＷＯ２００７／０５４３５７号、同第ＷＯ２００６／１３０６１３号、同第ＷＯ２００６／０８９２９８号、同第ＷＯ２００５／０７０４３１号、同第ＷＯ２００３／０２０６９８号、同第ＷＯ２００１／０６２２７３号、同第ＷＯ２００１／０１６１６９号、同第ＷＯ１９９７／０４４３５６号、同第ＷＯ２００７／０８７２４５号、同第ＷＯ２００５／０４４８３５号、同第ＷＯ２０１４／０７５０３５号、および同第ＷＯ２０１６／０３８５１９号、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２−４８７６に説明されるようなＲＥＴ阻害剤が含まれ、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩの化合物：
【化４１】
0006945070.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣＨ、ＣＦまたはＮであり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２個は、Ｎであり、
Ａは、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはシクロプロピルであり、
Ｂは、ｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１は、独立してＮ、Ｓ、およびＯから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃａ、および４−メトキシベンジルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、該複素環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）で任意に置換されており、
Ｄは、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから選択される１〜２環の原子を有する４〜６員の複素環であり、該複素環は、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または該複素環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されているか、または該複素環は、オキソ基で置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ２は、独立してＮおよびＯから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する７〜８員の架橋複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ３は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する７〜１１員のヘテロスピロ環式環であり、該環は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ９は、１〜３環の窒素原子を有し、任意にオキソで置換された９〜１０員の縮合複素環であり、
Ｅは、
（ａ）水素、
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＲａＲｂＮ−（式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、
（ｄ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｇ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、
（ｈ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｊ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、
（ｎ）Ｃｙｃ１、
（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、独立してＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲｃＲｄＮ−からなる群から選択される１つ以上の基で任意に置換されており、式中、ＲｃおよびＲｄは、独立して、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ４、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｔ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｕ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｖ）Ａｒ２、
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、独立してＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から選択される１または２基で任意に置換されており、式中、ＲｅおよびＲｆが、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環を形成する）、
（ａａ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、独立してＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から選択される１または２基で任意に置換されており、式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環を形成する）、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、フェニルで任意に置換されている）、
（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｇｇ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｈｈ）ＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−、
（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、
（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ６、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｑｑ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、該シクロアルキルは、１〜２個のフルオロで任意に置換されている）、
（ｔｔ）（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｕｕ）Ａｒ２−Ｏ−、
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｘｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−（式中、該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されている）、
（ｚｚ）Ａｒ４ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｂｂｂ）（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｃｙｃ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、式中、（ａ）該シクロアルキルは、独立してＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜３個のフルオロで任意に置換されているか、または（ｂ）該シクロアルキルは、フェニルで置換されており、該フェニルは、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または（ｃ）該シクロアルキルは、独立してＮおよびＯから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環で置換されており、該ヘテロアリール環は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ａｒ２は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、ならびにＲｉＲｊＮ−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ４は、（ａ）独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環（該Ｓは、ＳＯ２に任意に酸化される）、（ｂ）独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する７〜８員の架橋複素環、（ｃ）独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有し、独立して１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に置換された６〜１２員の縮合二環式複素環、または（ｄ）独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する７〜１０員のスピロ環の複素環であり、式中、該複素環の各々は、独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、ならびにフェニルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、該フェニルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ５は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ６は、独立してＮおよびＯから選択される１または２環のヘテロ原子を有する５員の複素環であり、該環は、オキソで置換されており、該環は、独立してＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基でさらに任意に置換されており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃｙｃ３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ｈｅｔＣｙｃ７、Ａｒ３、Ａｒ３Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｃｙｃ３は、独立してＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンからなる群から選択される１〜２個の基で任意に置換された３〜６員の炭素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環であり、該環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されており、
Ａｒ３は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびトリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ８であり、
ｈｅｔＣｙｃ８は、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の複素環であり、該複素環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されており、
Ａｒ４は、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、以下の式ＩＩＩの化合物：
【化４２】
0006945070.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣＨまたはＮであり、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１または２個は、Ｎであり、
Ａは、ＣＮであり、
Ｂは、ｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１は、１〜３環の窒素原子を有する５員のヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４−メトキシベンジルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｄは、ｈｅｔＣｙｃ１であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２環の窒素原子を有する４〜６員の複素環であり、該複素環は、独立してＣ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびＯＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または該複素環は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されているか、または該複素環は、オキソ基で置換されており、
Ｅは、
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、独立してＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から選択される１または２基で任意に置換されており、式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環を形成する）、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、独立してＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から選択される１または２基で任意に置換されており、式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意に有する５〜６員のアザ環を形成する）、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ａｒ２は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環、ならびにＲｉＲｊＮ−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテート；４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド；１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０２７１】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、以下の式ＩＶの化合物：
【化４３】
0006945070.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮであり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２個は、Ｎであり、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−（式中、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、該アルキル部分は、ＯＨで任意に置換されており、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）である）、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ１は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている）、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換されている）、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ−、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−（式中、該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換されている）、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル部分の各々は、１〜３個のフルオロで任意にかつ独立して置換されている）、または
（ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）である）、
ｈｅｔＣｙｃａ−は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、独立してＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または式中、ｈｅｔＣｙｃａは、オキソで置換されており、
環Ｄは、（ｉ）２環の窒素原子を有する飽和４〜７員複素環、（ｉｉ）２環の窒素原子を有し、酸素である第３の環のヘテロ原子を任意で有する飽和７〜８員架橋複素環、（ｉｉｉ）２環の窒素原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環式環、または（ｉｖ）２環の窒素原子を有する飽和９〜１０員二環式縮合複素環であり、式中、該環の各々は、（ａ）独立してハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、もしくは１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、
Ｅは、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＲｇＲｈＮ−置換基で任意に置換されており、式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該シクロアルキルは、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または該シクロアルキルは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環で置換されている）、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ−またはＲｍＲｎＮ−ＣＨ２−で任意に置換されており、式中、ＲｍおよびＲｎは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル（式中、該アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、またはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意に置換されている）、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−（式中、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、
（ｓ）Ａｒ１ＳＯ２−、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ｕ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｗ）Ａｒ１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−（式中、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、
（ｚ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６  ａｌｋｙｌ）ＳＯ２−、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
（ｄｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ａｒ１は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（式中、ＲｐおよびＲｑは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒａは、１〜２環の窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、またはＡｒ１は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１〜３環の窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、ｈｅｔＡｒ２は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ１は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和複素環であり、式中、該複素環は、独立してＣ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、以下の式Ｖの化合物：
【化４４】
0006945070.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、ＣＨまたはＮであり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２個は、Ｎであり、
Ａは、ＣＮであり、
Ｂは、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、アルキル部分は、１〜３個のフルオロまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、該アルキル部分は、ＯＨで任意に置換されており、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）である）、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ１は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている）、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、独立してＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または式中、ｈｅｔＣｙｃａは、オキソで置換されており、
環Ｄは、（ｉ）２環の窒素原子を有する飽和４〜７員複素環、または（ｉｉ）２環の窒素原子を有し、酸素である第３の環のヘテロ原子を任意で有する飽和７〜９員架橋複素環であり、式中、該環の各々は、（ａ）独立してハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、もしくは１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意に置換されており、
Ｅは、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、または
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ａｒ１は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（式中、ＲｐおよびＲｑは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒａは、１〜２環の窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、またはＡｒ１は、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１〜３環の窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、式中、ｈｅｔＡｒ２は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、以下の式ＶＩの化合物：
【化４５】
0006945070.tif 000076
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＮであり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２個は、Ｎであり、
Ａは、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチルまたはシクロプロピルであり、
Ｂは、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−（式中、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される）、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒ１は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている）、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−（式中、該シクロアルキルは、ＯＨで任意に置換されている）、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、
（ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される）、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａは、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、独立してＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換される）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
環Ｄは、（ｉ）窒素である１環のヘテロ原子を有する飽和単環４〜７員複素環、（ｉｉ）窒素である１環のヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環、または（ｉｉｉ）窒素である１環のヘテロ原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環式環系であり、
各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−（式中、ＲｉおよびＲｊは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ｅ）ＲｃＲｄＮ−、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２−、（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、（ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（式中、該アルキル部分は、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ−で任意に置換されているか、または該アルキル部分は、独立してＲ’Ｒ’’Ｎ−およびＯＨから選択される２つの置換基で任意に置換されており、式中、各Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、０または１であり、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２−、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｈｅｔＣｙｃｂは、４〜６員の複素環、７〜８員の架橋複素環、または７〜１０員のヘテロスピロ環式環であり、各環は、独立して、ＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有し、式中、ｈｅｔＣｙｃｂは、独立してＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ−から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒａは、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、式中、ｈｅｔＡｒａは、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒｃは、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ＲｋおよびＲｌは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ＲｍおよびＲｎは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＰｈＣＨ２−（式中、フェニルは、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（式中、各ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、またはｈｅｔＣｙｃｃ（式中、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから選択される１環のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されている）であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、
ｍは、０または１であり、
Ｅは、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル（式中、該アルキル部分は、１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、０または１であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｑ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−（式中、該アルキル部分は、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＮＨ２で任意に置換されている）、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｔ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｕ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ａａ）Ａｒ１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、
（ｄｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈｈ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ−、
（ｊｊ）Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、０または１であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｋｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｍｍ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｏｏ）Ｑ−ＮＲｈ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、
（ｐｐ）
【化４６】
0006945070.tif 000077
（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ｒは、１、２、３または４である）、
（ｑｑ）
【化４７】
0006945070.tif 000078
（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、
（ｒｒ）
【化４８】
0006945070.tif 000079
（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、または
（ｓｓ）ＲｇＲｈＮ−（式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｔｔ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、シクロアルキルは、１つ以上のハロゲンで任意におよび独立して置換されている）、
（ｕｕ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、または
（ｖｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、
Ａｒ１は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、各ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１〜２環の窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、式中、ｈｅｔＡｒ２は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ５は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する４〜６員の飽和複素環であり、式中、該複素環は、独立してＣ１−Ｃ６アルコキシおよびオキソから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、式中、各該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ’’Ｎ−で任意に置換されており、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ２ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ６−ＣＨ２−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、または１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＡｒ２は、１環の窒素原子を有する６員の複素環に縮合したフェニルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されており、
ｈｅｔＡｒ３は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
ｈｅｔＡｒ４は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたピリジン−４（１Ｈ）−オニルまたはピリジン−２（１Ｈ）−オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ６は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、以下の式ＶＩＩの化合物：
【化４９】
0006945070.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、ＣＨまたはＮであり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１、または２個は、Ｎであり、
Ａは、ＣＮであり、
Ｂは、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−（式中、アルキル部分は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている）、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａは、独立してＮおよびＯから選択される１〜２環のヘテロ原子を有する４〜６員の複素環であり、独立してＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
環Ｄは、窒素である１環のヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環であり、
各Ｒａは、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）であり、
Ｒｂは、（ａ）ヒドロキシであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０または１であり、
Ｅは、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−（式中、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、または
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、０または１であり、Ｒｇは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）であり、
Ａｒ１は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、式中、各ＲｅおよびＲｆは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜３環のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１〜２環の窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、式中、ｈｅｔＡｒ２は、独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、式中、各該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、またはＲ’Ｒ’’Ｎ−で任意に置換されており、式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；Ｎ−（（３Ｓ、４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド；６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル；および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ、４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０２７７】
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例には、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エヌトレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、ｌ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−ｌ−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−ｌ−フェニル−ｌＨ−ピラゾール−５−イル）尿素、ＡＧ８７９、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺ６２３、ＤＳ−６０５１、Ｇｏ  ６９７６、ＧＮＦ−５８３７、ＧＴｘ−１８６、ＧＷ４４１７５６、ＬＯＸＯ−１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ−９０２Ａ、ＴＰＸ−０００５、およびＴＳＲ−０１１が含まれる。さらなるＴｒｋ標的治療剤には、米国特許第８，４５０，３２２号、同第８，５１３，２６３号、同第８，９３３，０８４号、同第８，７９１，１２３号、同第８，９４６，２２６号、同第８，４５０，３２２号、同第８，２９９，０５７号、および同第８，９１２，１９４号、米国特許出願公開第２０１６／０１３７６５４号、同第２０１５／０１６６５６４号、同第２０１５／００５１２２２号、同第２０１５／０２８３１３２号、および同第２０１５／０３０６０８６号、国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１０／０４８３１４号、同第ＷＯ２０１６／０７７８４１号、同第ＷＯ２０１１／１４６３３６号、同第ＷＯ２０１１／００６０７４号、同第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１２／１５８４１３号、同第ＷＯ２０１４／０７８４５４号、同第ＷＯ２０１４／０７８４１７号、同第ＷＯ２０１４／０７８４０８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７２号、同第ＷＯ２０１４／０７８３３１号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２５号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２３号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２２号、同第ＷＯ２０１５／１７５７８８号、同第ＷＯ２００９／０１３１２６号、同第ＷＯ２０１３／１７４８７６号、同第ＷＯ２０１５／１２４６９７号、同第ＷＯ２０１０／０５８００６号、同第ＷＯ２０１５／０１７５３３号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ２０１３／１８３５７８号、および同第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に説明されるものが含まれ、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７８】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国特許出願公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６／１３１９５２号に見出すことができ、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１−１４１，２０１５に説明されるＧＮＦ−４２５６、およびＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０−１４５，２０１２に説明されるＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７９】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、米国特許出願公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に開示されるものが含まれ、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒ  １１７（６）：１３２１−１３９１，２０１１に説明されるＡＺ６２３；Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７−４８３，２０１５に説明されるＡＺＤ６９１８；Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７−４８６，２０１２に説明されるＡＺ６４；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．８：１８１８−１８２７，２００９に説明されるＡＺ−２３（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）；およびＡＺＤ７４５１が含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８０】
Ｔｒｋ阻害剤は、米国特許第７，６１５，３８３号、同第７，３８４，６３２号、同第６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号および同第５，８４４，０９２号に説明されるものを含むことができ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８１】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例には、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７２：６７２−６７９，１９９７に説明されるＣＥＰ−７５１；Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２−５４８，２０１５に説明されるＣＴ３２７；国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に説明される化合物；米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２９９９号に説明される化合物；米国特許第８，３３８，４１７号に説明される化合物；国際公開第ＷＯ２０１６／０２７７５４号に説明される化合物；米国特許第９，２４２，９７７号に説明される化合物；米国特許出願公開第２０１６／００００７８３号に説明される化合物；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９５６２８，２０１４に説明されるようなスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）；国際公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号に説明される化合物；米国特許第８，６３７，２５６号に説明される化合物；Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１−７４４，２０１４に説明される化合物；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５−３１９，２００９に説明される化合物；（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えばＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２−５６７，２０１５に説明されるようなＧＮＦ−８６２５，（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピぺリジン−４−オール；ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に説明されるようなＧＴｘ−１８６他；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１−２）：２０１−２１３，２０１０に説明されるようなＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン）；４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２−４６８４，２００８に説明されるようなＡＺ−２３  （（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジ−２，４−ジアミン））；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に説明されるようなＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ）；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９−９２４，１９９９に説明されるようなＧｏ  ６９７６（５，６，７，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）；ＩＪＡＥ  １１５：１１７，２０１０に説明されるようなＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）−３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１���−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン）；Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に説明されるようなミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）；ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）；アルチラチニブ（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−アス−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）；ドバチニブ（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン  モノ２−ヒドロキシプロパノエート水和物）；シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）；ＯＮＯ−５３９０５５６；レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）；およびＶＳＲ−９０２Ａが含まれ、上記の参考文献のすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０２８２】
Ｔｒｋ阻害剤の、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する能力は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに説明されるアッセイを使用して試験することができる。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子受容体チプロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ）である。例えば、ＥＧＦＲ阻害剤には、オシメルチニブ（メレレチニブ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ）、ネラチニブ（Ｎｅｒｌｙｎｘ）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、およびバンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ）が含まれ得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤には、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス）、および他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセリチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、クエルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ−０８８、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＰＦ  ４７７７３６（（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）が含まれる。
【０２８５】
チェックポイント阻害剤の非限定的な例には、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９５６５５９、ＢＭＳ−９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＡＭＰ−２２４、およびペンブロリズマブが含まれる。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
【０２８７】
血管新生標的治療剤の非限定的な例には、アフリベルセプトおよびベバシズマブが含まれる。
【０２８８】
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増加させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を低下させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を補充および／または増強することができる。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、免疫療法は細胞免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、シプロイセルＴである（ＡＰＣ８０１５；Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）；Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ  ７１（１）：１０１−１０８）。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞免疫療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法は、チサゲンレクロイセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、免疫療法は抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツブマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ジヌチキシマブ（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、サームツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ−９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ−２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、免疫療法は抗体薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ−１；Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシンである。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、免疫療法にはブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３；Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）が含まれる。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、免疫療法には毒素が含まれる。いくつかの実施形態では、免疫療法はデニロイキンジフチトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、免疫療法はサイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ−２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ−７）療法、またはエリスロポエチン−アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２療法はアルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法はＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ療法はフィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
【０２９６】
いくつかの実施形態では、免疫療法はｍＲＮＡに基づく免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡに基づく免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈらの（２０１４）Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  １０（１１）：３１４６−５２、およびＫｕｂｌｅｒらの（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：２６を参照されたい）。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、免疫療法はカルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、免疫療法は腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・ラハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ−ＶＥＣ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
【０２９９】
いくつかの実施形態では、免疫療法は癌ワクチンである。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンはＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンはＥｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ  ＨＢ（登録商標）またはＧＩ−１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＬＶＡＣ−ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ラプロイセル（ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ）−Ｔ（ＡＰＣ８０２４；Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ−１２０１、ヘプコルテスペンリジムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）−Ｌ（Ｈｅｐｋｏ−Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ  ＣＴＮ  １４０１、ＰｒＣａ  ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアゲンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）−Ｌ（ＨＳ−１１０）である。
【０３００】
いくつかの実施形態では、免疫療法はペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト−Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３−６７）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、免疫原性個人用新生抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔらの（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２１７−２２１、Ｓａｈｉｎらの（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２２２−２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ−ＰＶ−０１である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＤＮＡに基づくワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡに基づくワクチンは、マンマグロビン−Ａ  ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍらの（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、免疫標的薬剤は、アルデスロイキン、インターフェロンアルファ−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル−Ｔから選択される。
【０３０２】
放射線療法の非限定的な例には、放射性ヨード療法、外部ビーム放射線照射、およびラジウム２２３療法が含まれる。
【０３０３】
さらなるキナーゼ阻害剤には、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５／００１８３３６号、国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号、同第ＷＯ２００７／００２４３３号、同第ＷＯ２００８／０８０００１号、同第ＷＯ２００８／０７９９０６号、同第ＷＯ２００８／０７９９０３号、同第ＷＯ２００８／０７９９０９号、同第ＷＯ２００８／０８００１５号、同第ＷＯ２００９／００７７４８号、同第ＷＯ２００９／０１２２８３号、同第ＷＯ２００９／１４３０１８号、同第ＷＯ２００９／１４３０２４号、同第ＷＯ２００９／０１４６３７号、同第ＷＯ２００９／１５２０８３号、同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号、同第ＷＯ２０１２／１０９０７５号、同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ２００７／１１０３４４号、同第ＷＯ２００９／０７１４８０号、同第ＷＯ２００９／１１８４１１号、同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号、同第ＷＯ２０１０／１４５９９８号、同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号、同第ＷＯ２０１２／１０１０３２号、同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号、同第ＷＯ２０１２／１４３２４８号、同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号、同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号、同第ＷＯ２０１３／１０２０５９号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４６号、同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号、同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に説明されるものが含まれ、これらのすべては、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０４】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、ＷＯ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１７５２８、ＷＯ２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ２０１４／０１１９００に説明されるものが含まれ、これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０３０５】
キナーゼ阻害剤のさらなる例には、ルミスピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）およびドラマピモド（ＢＩＲＢ−７９６）（１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素）が含まれる。
【０３０６】
したがって、本明細書では、癌の治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意で、癌の治療のための同時、別個、または逐次使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、癌を治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む、癌を治療する方法も提供され、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤の量は、ともに癌を治療するのに有効な量である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤（複数可）は、癌がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌の標準治療である上記の療法または治療剤のいずれか１つを含む。
【０３０８】
これらの追加の治療剤は、当業者に既知の標準的な薬務に従い、同一もしくは別個の剤形の一部として、同一もしくは異なる投与経路を介して、および／または同一もしくは異なる投与スケジュールで、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物とともに投与されてもよい。
【０３０９】
本明細書では、（ｉ）癌の治療を必要とする患者において癌を治療するための薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、本明細書に説明されているか、もしくは当該分野において既知である例示的な追加の治療剤のいずれか）、および（ｃ）任意で、癌の治療のための同時、別個または逐次使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤の量が、ともに癌を治療するのに有効な量である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）癌の治療のための医薬品の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、別個、逐次使用のための組み合わせ調製物としてそのような組み合わせを含む市販パッケージまたは製品、ならびに癌の治療を必要とする患者における癌の治療方法も提供される。一実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、癌はＲＥＴ関連癌である。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。
【０３１０】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、複数の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）とが、両方とも単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、化学療法剤）とが、それらを必要とする患者に、同時に、同時進行で、または可変的な時間間隔の限度を伴って逐次投与され得、そのような投与が、患者の体内で有効なレベルの２つ以上の化合物をもたらすような、別個の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０３１１】
したがって、本明細書では、癌の治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意で、癌の治療のための同時、別個、または逐次使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、癌を治療するための薬学的組み合わせを投与することを含む、癌を治療する方法も提供され、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤の量は、ともに癌を治療するのに有効な量である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤は、別個の投与量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤は、別個の投与量として任意の順序で逐次、ともに治療有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤は、組み合わせ投与量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、癌はＲＥＴ関連癌である。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与されている。いくつかの実施形態では、癌は肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０３１２】
本明細書では、ＲＥＴにより媒介される疾患または障害の治療を必要とする患者においてそれらを治療する方法も提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴにより媒介される疾患または障害は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全である。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴにより媒介される疾患または障害は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＲＥＴの発現もしくは活性に直接的または間接的に関連するあらゆる疾患、障害または状態を含むことができる。一実施形態では、疾患は、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）である。一実施形態では、癌は、本明細書に説明される癌またはＲＥＴ関連癌のいずれかである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与されている。いくつかの実施形態では、癌は肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０３１３】
腫瘍形成の遺伝的根拠は、異なる癌の型によって異なり得るが、転移に必要な細胞および分子機序はすべての固形腫瘍型で類似しているようだ。転移カスケードの間、癌細胞は、増殖阻害性応答を失い、接着性の改変を受け、細胞外マトリックス成分を分解することのできる酵素を生成する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を介した循環への浸潤、コロニーを形成し得る有利に遠い部位での腫瘍細胞の遊走および血管外遊出につながる。多くの遺伝子が転移のプロモータまたはサプレッサとして特定されている。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）およびそのＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、癌の増殖および転移と相関している。例えば、Ｚｅｎｇ，ＱらのＪ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００８）３６（４）：６５６−６４を参照されたい。
【０３１４】
したがって、本明細書では、癌の転移の阻害、予防、予防補助、または症状の軽減を必要とする患者において、癌の転移を阻害、予防、予防補助、または症状を軽減する方法も提供され、方法は、患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物を投与することを含む。そのような方法は、本明細書に記載の１つ以上の癌の治療に使用することができる。例えば、米国特許出願公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第ＷＯ２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。例えば、Ｈｅｚａｍ  ＫらのＲｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１８  Ｊａｎ  ２６；２９：９３−９８、Ｇａｏ  ＬらのＰａｎｃｒｅａｓ  ２０１５  Ｊａｎ；４４：１３４−１４３、Ｄｉｎｇ  ＫらのＪ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１４  Ｊｕｎ  ６；２８９：１６０５７−７１、およびＡｍｉｔ  ＭらのＯｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１７  Ｊｕｎ  ８；３６：３２３２−３２３９も参照されたい。いくつかの実施形態では、癌はＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、キナーゼ阻害剤のような化学療法剤を含む、追加の療法または別の治療剤と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与されている。いくつかの実施形態では、癌は肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０３１５】
「転移」という用語は、当該技術分野で既知の用語であり、対象または患者の原発腫瘍から離れた部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同一または類似の癌細胞を含む。
【０３１６】
また、ＲＥＴ関連癌に罹患している患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を低下させる方法も提供され、方法は、患者をＲＥＴ関連癌に罹患していると選択、特定、または診断することと、ＲＥＴ関連癌に罹患していると選択、特定、または診断された患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することとを含む。また、ＲＥＴ関連癌に罹患している患者において転移またはさらなる転移を発症する危険性を低下させる方法も提供され、方法は、ＲＥＴ関連癌に罹患している患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することを含む。ＲＥＴ関連癌に罹患している患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性の減少は、治療前の患者における転移またはさらなる転移を発症する危険性と比較するか、あるいは治療を受けていない、または異なる治療を受けた同様または同一のＲＥＴ関連癌に罹患している患者または患者集団と比較することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はクリゾチニブである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤はオシメルチニブである。いくつかの実施形態では、患者は、医薬組成物の投与前に、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与されている。いくつかの実施形態では、癌は肺癌（例えば、ＲＥＴ関連肺癌）である。
【０３１７】
「転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、対象または患者において原発腫瘍から離れた部位でさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発症し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。癌に罹患している対象または患者において転移を発症する危険性を低減するための方法が、本明細書に説明される。
【０３１８】
「さらなる転移を発症する危険性」という語句は、原発腫瘍と、原発腫瘍から離れた部位に１つ以上のさらなる腫瘍（ここで、１つ以上のさらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む）とを有する対象または患者が、原発腫瘍から離れた１つ以上のさらなる腫瘍を発症し得る危険性を意味し、さらなる腫瘍には、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞が含まれる。さらなる転移を発症する危険性を低減する方法は、本明細書に記載されている。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対してより耐性になる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対してより耐性になる場合に有用な方法を、以下に説明する。例えば、本明細書では、癌に罹患している対象を治療する方法が提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有していると特定された対象を治療する方法も提供され、方法は、対象に、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。
【０３２０】
例えば、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとを含み、第１のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとを含み、第１のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物の多形形態１である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態２である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態７である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態８である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの化合物の多形形態Ｂである。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の塩化物塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の臭化物塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物のリン酸塩である。いくつかの実施形態では、リン酸塩はセスキリン酸塩（例えば、１．４：１、ＰＯ４：遊離塩基）である。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質ならびに／または１つ以上の表２および２ａのＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとを含み、第１のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物の多形形態１である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態２である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態７である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態８である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの化合物の多形形態Ｂである。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の塩化物塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の臭化物塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物のリン酸塩である。いくつかの実施形態では、リン酸塩はセスキリン酸塩（例えば、１．４：１、ＰＯ４：遊離塩基）である。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとを含み、第１のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態からなる群から選択される式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は多形形態である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物の多形形態１である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態２である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態７である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩの化合物の多形形態８である。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩＩの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの化合物の多形形態Ａである。いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＶの化合物の多形形態Ｂである。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物は薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の塩化物塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物の臭化物塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物のＬ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式Ｉの化合物のＤ−リンゴ酸塩である。いくつかの実施形態では、化合物は式ＩＩの化合物のリン酸塩である。いくつかの実施形態では、リン酸塩はセスキリン酸塩（例えば、１．４：１、ＰＯ４：遊離塩基）である。
【０３３０】
別の例として、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（ここで、第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（ここで、第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質、ならびに／または１つ以上の表２および２ａのＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（ここで、第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤（ここで、第２のＲＥＴ阻害剤は、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される）を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。
【０３３１】
別の例として、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２の治療剤（ここで、第２の治療剤は、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される）を、単独療法として、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２の治療剤（ここで、第２の治療剤は、クリゾチニブおよびオシメルチニブからなる群から選択される）を、単独療法として、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。上記のいくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は肺癌である。
【０３３２】
いくつかの実施形態では、腫瘍中の１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、腫瘍は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対してより耐性になる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対してより耐性になる場合に有用な方法を、以下に説明する。例えば、本明細書では、癌に罹患している対象を治療する方法が提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有していると特定された対象を治療する方法も提供され、方法は、対象に、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。
【０３３３】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に説明されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）を用いた治療を開始する前に、対象から生体試料を得ることができ、生体試料において循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することができる。この試料を、ベースライン試料と見なすことができる。次いで、１回以上の用量の本明細書に説明されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）を対象に投与することができ、循環腫瘍ＤＮＡのレベルを監視することができる（例えば、第１の用量の後、第２の用量の後、第３の用量の後など、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％減少、１％〜約９５％減少、１％〜約９０％減少、１％〜約８５％減少、１％〜約８０％減少、１％〜約７５％減少、１％減少〜約７０％減少、１％減少〜約６５％減少、１％減少〜約６０％減少、１％減少〜約５５％減少、１％減少〜約５０％減少、１％減少〜約４５％減少、１％減少〜約４０％減少、１％減少〜約３５％減少、１％減少〜約３０％減少、１％減少〜約２５％減少、１％減少〜約２０％減少、１％減少〜約１５％減少、１％減少〜約１０％減少、１％〜約５％減少、約５％〜約９９％減少、約１０％〜約９９％減少、約１５％〜約９９％減少、約２０％〜約９９％減少、約２５％〜約９９％減少、約３０％〜約９９％減少、約３５％〜約９９％減少、約４０％〜約９９％減少、約４５％〜約９９％減少、約５０％〜約９９％減少、約５５％〜約９９％減少、約６０％〜約９９％減少、約６５％〜約９９％減少、約７０％〜約９９％減少、約７５％〜約９５％減少、約８０％〜約９９％減少、約９０％減少〜約９９％減少、約９５％〜約９９％減少、約５％〜約１０％減少、約５％〜約２５％減少、約１０％〜約３０％減少、約２０％〜約４０％減少、約２５％〜約５０％減少、約３５％〜約５５％減少、約４０％〜約６０％減少、約５０％減少〜約７５％減少、約６０％減少〜約８０％減少、または約６５％〜約８５％減少など）、これは療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、機器の検出限界を下回るように低減される。いくつかの実施形態では、患者から得られた生体試料（ｎ）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ−１試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％減少、１％〜約９５％減少、１％〜約９０％減少、１％〜約８５％減少、１％〜約８０％減少、１％〜約７５％減少、１％減少〜約７０％減少、１％減少〜約６５％減少、１％減少〜約６０％減少、１％減少〜約５５％減少、１％減少〜約５０％減少、１％減少〜約４５％減少、１％減少〜約４０％減少、１％減少〜約３５％減少、１％減少〜約３０％減少、１％減少〜約２５％減少、１％減少〜約２０％減少、１％減少〜約１５％減少、１％減少〜約１０％減少、１％〜約５％減少、約５％〜約９９％減少、約１０％〜約９９％減少、約１５％〜約９９％減少、約２０％〜約９９％減少、約２５％〜約９９％減少、約３０％〜約９９％減少、約３５％〜約９９％減少、約４０％〜約９９％減少、約４５％〜約９９％減少、約５０％〜約９９％減少、約５５％〜約９９％減少、約６０％〜約９９％減少、約６５％〜約９９％減少、約７０％〜約９９％減少、約７５％〜約９５％減少、約８０％〜約９９％減少、約９０％減少〜約９９％減少、約９５％〜約９９％減少、約５％〜約１０％減少、約５％〜約２５％減少、約１０％〜約３０％減少、約２０％〜約４０％減少、約２５％〜約５０％減少、約３５％〜約５５％減少、約４０％〜約６０％減少、約５０％減少〜約７５％減少、約６０％減少〜約８０％減少、または約６５％〜約８５％減少など）、これは療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡのレベルは、機器の検出限界を下回るように低減される。療法に対して応答性の場合、対象に１回以上の用量の療法を投与することができ、循環腫瘍ＤＮＡを監視し続けることができる。
【０３３４】
試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがベースラインより高い場合（例えば、１％〜約９９％増加、１％〜約９５％増加、１％〜約９０％増加、１％〜約８５％増加、１％〜約８０％増加、１％〜約７５％増加、１％増加〜約７０％増加、１％増加〜約６５％増加、１％増加〜約６０％増加、１％増加〜約５５％増加、１％増加〜約５０％増加、１％増加〜約４５％増加、１％増加〜約４０％増加、１％増加〜約３５％増加、１％増加〜約３０％増加、１％増加〜約２５％増加、１％増加〜約２０％増加、１％増加〜約１５％増加、１％増加〜約１０％増加、１％〜約５％増加、約５％〜約９９％増加、約１０％〜約９９％増加、約１５％〜約９９％増加、約２０％〜約９９％増加、約２５％〜約９９％増加、約３０％〜約９９％増加、約３５％〜約９９％増加、約４０％〜約９９％増加、約４５％〜約９９％増加、約５０％〜約９９％増加、約５５％〜約９９％増加、約６０％〜約９９％増加、約６５％〜約９９％増加、約７０％〜約９９％増加、約７５％〜約９５％増加、約８０％〜約９９％増加、約９０％増加〜約９９％増加、約９５％〜約９９％増加、約５％〜約１０％増加、約５％〜約２５％増加、約１０％〜約３０％増加、約２０％〜約４０％増加、約２５％〜約５０％増加、約３５％〜約５５％増加、約４０％〜約６０％増加、約５０％増加〜約７５％増加、約６０％増加〜約８０％増加、または約６５％〜約８５％増加など）、これは療法に対する耐性を示し得る。ｎ試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルがｎ−１試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％増加、１％〜約９５％増加、１％〜約９０％増加、１％〜約８５％増加、１％〜約８０％増加、１％〜約７５％増加、１％増加〜約７０％増加、１％増加〜約６５％増加、１％増加〜約６０％増加、１％増加〜約５５％増加、１％増加〜約５０％増加、１％増加〜約４５％増加、１％増加〜約４０％増加、１％増加〜約３５％増加、１％増加〜約３０％増加、１％増加〜約２５％増加、１％増加〜約２０％増加、１％増加〜約１５％増加、１％増加〜約１０％増加、１％〜約５％増加、約５％〜約９９％増加、約１０％〜約９９％増加、約１５％〜約９９％増加、約２０％〜約９９％増加、約２５％〜約９９％増加、約３０％〜約９９％増加、約３５％〜約９９％増加、約４０％〜約９９％増加、約４５％〜約９９％増加、約５０％〜約９９％増加、約５５％〜約９９％増加、約６０％〜約９９％増加、約６５％〜約９９％増加、約７０％〜約９９％増加、約７５％〜約９５％増加、約８０％〜約９９％増加、約９０％増加〜約９９％増加、約９５％〜約９９％増加、約５％〜約１０％増加、約５％〜約２５％増加、約１０％〜約３０％増加、約２０％〜約４０％増加、約２５％〜約５０％増加、約３５％〜約５５％増加、約４０％〜約６０％増加、約５０％増加〜約７５％増加、約６０％増加〜約８０％増加、または約６５％〜約８５％増加など）、これは療法に対する耐性を示し得る。療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、１つ以上の画像検査、生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書で提供されるような、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）を（単剤療法として、または以前の療法と組み合わせて、のいずれかで）投与され得る。例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３６８−７０（２０１７）、およびＣａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖ；７（１２）；１３９４−４０３（２０１７）を参照されたい。
【０３３５】
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーを使用して、特定の療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）に対する患者の応答性を監視することができる。例えば、本明細書に説明されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）を用いた治療を開始する前に、対象から生体試料を得ることができ、生体試料においてタンパク質バイオマーカーのレベルを判定することができる。この試料を、ベースライン試料と見なすことができる。次いで、１回以上の用量の本明細書に説明されるような療法（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）を対象に投与することができ、タンパク質バイオマーカーのレベルを監視することができる（例えば、第１の用量の後、第２の用量の後、第３の用量の後など、または１週間後、２週間後、３週間後、４週間後など）。タンパク質バイオマーカーのレベルがベースライン試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％減少、１％〜約９５％減少、１％〜約９０％減少、１％〜約８５％減少、１％〜約８０％減少、１％〜約７５％減少、１％減少〜約７０％減少、１％減少〜約６５％減少、１％減少〜約６０％減少、１％減少〜約５５％減少、１％減少〜約５０％減少、１％減少〜約４５％減少、１％減少〜約４０％減少、１％減少〜約３５％減少、１％減少〜約３０％減少、１％減少〜約２５％減少、１％減少〜約２０％減少、１％減少〜約１５％減少、１％減少〜約１０％減少、１％〜約５％減少、約５％〜約９９％減少、約１０％〜約９９％減少、約１５％〜約９９％減少、約２０％〜約９９％減少、約２５％〜約９９％減少、約３０％〜約９９％減少、約３５％〜約９９％減少、約４０％〜約９９％減少、約４５％〜約９９％減少、約５０％〜約９９％減少、約５５％〜約９９％減少、約６０％〜約９９％減少、約６５％〜約９９％減少、約７０％〜約９９％減少、約７５％〜約９５％減少、約８０％〜約９９％減少、約９０％減少〜約９９％減少、約９５％〜約９９％減少、約５％〜約１０％減少、約５％〜約２５％減少、約１０％〜約３０％減少、約２０％〜約４０％減少、約２５％〜約５０％減少、約３５％〜約５５％減少、約４０％〜約６０％減少、約５０％減少〜約７５％減少、約６０％減少〜約８０％減少、または約６５％〜約８５％減少など）、これは療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーのレベルは、機器の検出限界を下回るように低減される。いくつかの実施形態では、患者から得られた生体試料（ｎ）中のタンパク質バイオマーカーのレベルは、直前に採取された試料（ｎ−１）と比較される。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルがｎ−１試料より低い場合（例えば、１％〜約９９％減少、１％〜約９５％減少、１％〜約９０％減少、１％〜約８５％減少、１％〜約８０％減少、１％〜約７５％減少、１％減少〜約７０％減少、１％減少〜約６５％減少、１％減少〜約６０％減少、１％減少〜約５５％減少、１％減少〜約５０％減少、１％減少〜約４５％減少、１％減少〜約４０％減少、１％減少〜約３５％減少、１％減少〜約３０％減少、１％減少〜約２５％減少、１％減少〜約２０％減少、１％減少〜約１５％減少、１％減少〜約１０％減少、１％〜約５％減少、約５％〜約９９％減少、約１０％〜約９９％減少、約１５％〜約９９％減少、約２０％〜約９９％減少、約２５％〜約９９％減少、約３０％〜約９９％減少、約３５％〜約９９％減少、約４０％〜約９９％減少、約４５％〜約９９％減少、約５０％〜約９９％減少、約５５％〜約９９％減少、約６０％〜約９９％減少、約６５％〜約９９％減少、約７０％〜約９９％減少、約７５％〜約９５％減少、約８０％〜約９９％減少、約９０％減少〜約９９％減少、約９５％〜約９９％減少、約５％〜約１０％減少、約５％〜約２５％減少、約１０％〜約３０％減少、約２０％〜約４０％減少、約２５％〜約５０％減少、約３５％〜約５５％減少、約４０％〜約６０％減少、約５０％減少〜約７５％減少、約６０％減少〜約８０％減少、または約６５％〜約８５％減少など）、これは療法に対する応答性を示す。いくつかの実施形態では、タンパク質バイオマーカーのレベルは、機器の検出限界を下回るように低減される。療法に対して応答性の場合、対象に１回以上の用量の療法を投与することができ、タンパク質バイオマーカーを監視し続けることができる。
【０３３６】
試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルがベースラインより高い場合（例えば、１％〜約９９％増加、１％〜約９５％増加、１％〜約９０％増加、１％〜約８５％増加、１％〜約８０％増加、１％〜約７５％増加、１％増加〜約７０％増加、１％増加〜約６５％増加、１％増加〜約６０％増加、１％増加〜約５５％増加、１％増加〜約５０％増加、１％増加〜約４５％増加、１％増加〜約４０％増加、１％増加〜約３５％増加、１％増加〜約３０％増加、１％増加〜約２５％増加、１％増加〜約２０％増加、１％増加〜約１５％増加、１％増加〜約１０％増加、１％〜約５％増加、約５％〜約９９％増加、約１０％〜約９９％増加、約１５％〜約９９％増加、約２０％〜約９９％増加、約２５％〜約９９％増加、約３０％〜約９９％増加、約３５％〜約９９％増加、約４０％〜約９９％増加、約４５％〜約９９％増加、約５０％〜約９９％増加、約５５％〜約９９％増加、約６０％〜約９９％増加、約６５％〜約９９％増加、約７０％〜約９９％増加、約７５％〜約９５％増加、約８０％〜約９９％増加、約９０％増加〜約９９％増加、約９５％〜約９９％増加、約５％〜約１０％増加、約５％〜約２５％増加、約１０％〜約３０％増加、約２０％〜約４０％増加、約２５％〜約５０％増加、約３５％〜約５５％増加、約４０％〜約６０％増加、約５０％増加〜約７５％増加、約６０％増加〜約８０％増加、または約６５％〜約８５％増加など）、これは療法に対する耐性を示し得る。ｎ試料中のタンパク質バイオマーカーのレベルがｎ−１試料より高い場合（例えば、１％〜約９９％増加、１％〜約９５％増加、１％〜約９０％増加、１％〜約８５％増加、１％〜約８０％増加、１％〜約７５％増加、１％増加〜約７０％増加、１％増加〜約６５％増加、１％増加〜約６０％増加、１％増加〜約５５％増加、１％増加〜約５０％増加、１％増加〜約４５％増加、１％増加〜約４０％増加、１％増加〜約３５％増加、１％増加〜約３０％増加、１％増加〜約２５％増加、１％増加〜約２０％増加、１％増加〜約１５％増加、１％増加〜約１０％増加、１％〜約５％増加、約５％〜約９９％増加、約１０％〜約９９％増加、約１５％〜約９９％増加、約２０％〜約９９％増加、約２５％〜約９９％増加、約３０％〜約９９％増加、約３５％〜約９９％増加、約４０％〜約９９％増加、約４５％〜約９９％増加、約５０％〜約９９％増加、約５５％〜約９９％増加、約６０％〜約９９％増加、約６５％〜約９９％増加、約７０％〜約９９％増加、約７５％〜約９５％増加、約８０％〜約９９％増加、約９０％増加〜約９９％増加、約９５％〜約９９％増加、約５％〜約１０％増加、約５％〜約２５％増加、約１０％〜約３０％増加、約２０％〜約４０％増加、約２５％〜約５０％増加、約３５％〜約５５％増加、約４０％〜約６０％増加、約５０％増加〜約７５％増加、約６０％増加〜約８０％増加、または約６５％〜約８５％増加など）、これは療法に対する耐性を示し得る。療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、１つ以上の画像検査、生検、手術、または他の診断検査を受けることができる。いくつかの実施形態では、療法に対する耐性が疑われる場合、対象は、ＲＥＴ阻害剤耐性を治療することができる化合物（例えば、本明細書で提供されるような、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）を（単剤療法として、または以前の療法と組み合わせて、のいずれかで）投与され得る。
【０３３７】
いくつかの実施形態では、１つ以上のタンパク質バイオマーカーが監視される。監視される特定のタンパク質バイオマーカーは、癌の種類に依存する可能性があり、当業者により容易に特定することができる。タンパク質バイオマーカーの非限定的な例には、ＣＡ  １２５、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、カルシトニン、サイログロブリン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、コルチゾール、ＣＡ  １９−９、プロラクチン、肝細胞増殖因子、オステオポンチン、ミエロペルオキシダーゼ、メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤、アンジオポエチン−１（Ａｎｇ−１）、サイトケラチン１９（ＣＫ−１９）、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤（ＴＩＭＰ−１）、キチナーゼ３様−１（ＹＫＬ−４０）、ガレクチン−３（ＧＡＬ−３）、ＣＹＦＲＡ  ２１−１（サイトケラチン）、ＥＰＣＡＭ（上皮細胞接着分子）、ＰｒｏＧＲＰ（プロガストリン放出ペプチド）、およびＣＥＡＣＡＭ（癌胎児性抗原）が含まれる。例えば、Ｃｏｈｅｎ  ＪＤ、Ｌｉ  Ｌ、Ｗａｎｇ  ＹらのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｒｇｉｃａｌｌｙ  ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  ｃａｎｃｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｍｕｌｔｉ−ａｎａｌｙｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｔｅｓｔを参照されたい。Ｓｃｉｅｎｃｅ；２０１８年１月１８日オンライン公開、ｐｉｉ：ｅａａｒ３２４７．ＤＯＩ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．ａａｒ３２４７、Ｆａｗａｚ  Ｍ  ＭａｋｋｉらのＳｅｒｕｍ  ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｐｉｌｌａｒｙ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｊ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．２０１３；４２（１）：１６、およびＴａｔｉａｎａ  Ｎ．ＺａｍａｙらのＣｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）．２０１７  Ｎｏｖ；９（１１）：１５５を参照されたい。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＥＡ、カルシトニン、サイログロブリン、ＡＣＴＨ、およびコルチゾールのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、癌は甲状腺髄様癌であり、タンパク質バイオマーカーにはＣＥＡおよびカルシトニンが含まれる。いくつかの実施形態では、癌は甲状腺非髄様癌であり、タンパク質バイオマーカーにはサイログロブリンが含まれる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＡＣＴＨおよびコルチゾールである（例えば、患者がその癌に関連してクッシング病に罹患している場合）。
【０３３８】
本明細書では、対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤を、ＲＥＴ関連癌（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ関連癌の種類のいずれか）に罹患していると特定または診断された（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを使用してＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された）対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に説明される循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単剤療法として、または別の抗癌剤と併せて投与することとを含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、あるいは、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡのレベル）である。これらの方法のいくつかの例では、第１のＲＥＴ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。
【０３３９】
本明細書では、（ｉ）ＲＥＴ関連癌（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ関連癌の種類のいずれか）に罹患していると特定または診断され（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の例示的な方法のいずれかを使用してＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤を以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することを含む、対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血漿、または血清を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、あるいは、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡのレベル）である。これらの方法のいくつか実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。
【０３４０】
本明細書では、対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単剤療法として、ＲＥＴ関連癌（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ関連癌の種類のいずれか）に罹患していると特定または診断された対象（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用して、ＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された対象）に投与することと、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することと、（ｃ）循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の例示的な循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルのいずれか）と比較して、ほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤または治療処置（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴ関連癌の追加の治療剤または治療処置のいずれか）を投与することとを含む。これらの方法のいくつか実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択されるＲＥＴキナーゼ阻害剤）である。これらの方法のいずれかのいくつかの例では、追加の治療剤または治療処置は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の例示的な化学療法剤のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の例示的なキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、ステップ（ａ）の前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、あるいは、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡのレベル）である。
【０３４１】
本明細書では、（ｉ）ＲＥＴ関連癌（例えば、本明細書に説明されるかＲＥＴ関連癌のいずれか）に罹患していると特定または診断され（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単剤療法として以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の単剤療法としての投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベル（例えば、本明細書に説明される循環腫瘍ＤＮＡの例示的な参照レベルのいずれか）と比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤または治療処置を投与することを含む、対象におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態において、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の、単剤療法としての投与の前に、対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の、単剤療法としての投与の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、あるいは、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡのレベル）である。この方法のいくつか実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）である。これらの方法のいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療処置は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の例示的な化学療法剤のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の例示的なチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。
【０３４２】
本明細書では、（ｉ）ＲＥＴ関連癌（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ関連癌の種類のいずれか）に罹患していると特定または診断され（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴキナーゼ阻害剤のいずれか）を以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象のための、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を選択することを含む、対象のための治療を選択する方法も提供される。これらの方法のいずれかのいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。これらの方法のいくつかの実施形態は、１回以上の用量の第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤の投与の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、あるいは、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡのレベル）である。任意のこれらの方法のいくつか実施形態では、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される。
【０３４３】
本明細書では、（ｉ）ＲＥＴ関連癌（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴ関連癌のいずれか）に罹患していると特定または診断され（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の方法のいずれかを使用してＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断され）、（ｉｉ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単剤療法として以前投与され、かつ（ｉｉ）１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与の後、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルと比較してほぼ同一または上昇したレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると特定された対象のための、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤または治療処置を選択することを含む、対象のための治療を選択する方法も提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の単剤療法としての投与の前に対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルである。いくつかの実施形態は、１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の、単剤療法としての投与の前に対象から得られた生体試料中の循環腫瘍ＤＮＡのレベルを判定することをさらに含む。これらの方法のいくつかの例では、循環腫瘍ＤＮＡの参照レベルは、循環腫瘍ＤＮＡの閾値レベル（例えば、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象集団における循環腫瘍ＤＮＡの平均レベル、あるいは、同様のＲＥＴ関連癌に罹患しており、同様の病期のＲＥＴ関連癌に罹患しているが、非有効な治療もしくはプラセボを受けているか、またはまだ治療処置を受けていない対象における循環腫瘍ＤＮＡのレベル）である。これらの方法のいずれかのいくつか実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４の群から選択される第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）である。本明細書に説明される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、追加の治療剤または治療処置は、放射線療法、化学療法剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の化学療法剤の例のいずれか）、チェックポイント阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のチェックポイント阻害剤のいずれか）、手術（例えば、腫瘍の少なくとも部分的な切除）、および１つ以上の他のキナーゼ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知の他のキナーゼ阻害剤のいずれか）のうちの１つ以上を含む。
【０３４４】
本明細書では、対象における治療の有効性を判定する方法も提供され、方法は、（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）において、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療を、第１の時点の後および第２の時点の前に対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）において、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると判定された対象において、治療が有効であると特定すること、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、ほぼ同一もしくは上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有していると判定された対象において、治療が効果的ではないと特定することとを含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間〜約１年離間している（例えば、約１週間〜約１０か月、約１週間〜約８か月、約１週間〜約６か月、約１週間〜約４か月、約１週間〜約３か月、約１週間〜約２か月、約１週間〜約１か月、または約１週間〜約２週間）。
【０３４５】
本明細書では、対象が治療に対する耐性を発症しているかどうかを判定する方法も提供され、方法は、（ａ）第１の時点でＲＥＴ関連癌に罹患していると特定または診断された対象から得られた生体試料（例えば、血液、血清、または血漿を含む生体試料）において、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルを判定することと、（ｂ）１回以上（例えば、２回以上、３回以上、４回以上、５回以上、または１０回以上）の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含む治療を、第１の時点の後および第２の時点の前に対象に投与することと、（ｃ）第２の時点で対象から得られた生体試料において、循環腫瘍ＤＮＡの第２のレベルを判定することと、（ｄ）循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、低下した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有している対象が、治療に対する耐性を発症していないことを判定すること、または、循環腫瘍ＤＮＡの第１のレベルと比較して、ほぼ同一もしくは上昇した第２のレベルの循環腫瘍ＤＮＡを有している対象が、治療に対する耐性を発症していることを判定することとを含む。これらの方法のいくつかの実施形態では、第１の時点および第２の時点が、約１週間〜約１年離間している（例えば、約１週間〜約１０か月、約１週間〜約８か月、約１週間〜約６か月、約１週間〜約４か月、約１週間〜約３か月、約１週間〜約２か月、約１週間〜約１か月、または約１週間〜約２週間）。
【０３４６】
循環腫瘍ＤＮＡを検出するための例示的な方法は、ＭｏａｔｉらのＣｌｉｎ．Ｒｅｓ．Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ａｐｒｉｌ  ４，２０１８、ＯｕｓｓａｌａｈらのＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ  Ｍａｒｃｈ  ２８，２０１８、ＭｏｏｎらのＡｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．Ａｐｒｉｌ  ４，２０１８、ＳｏｌａｓｓａｏｌらのＣｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．Ａｐｒｉｌ  ７，２０１８、ＡｒｒｉｏｌａらのＣｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ａｐｒｉｌ  ５，２０１８、ＳｏｎｇらのＪ．Ｃｉｒｃ．Ｂｉｏｍａｒｋ．Ｍａｒｃｈ  ２５，２０１８、ＡｓｌｉｂｅｋｙａｎらのＪＡＭＡ  Ｃａｒｄｉｏｌ．Ａｐｒｉｌ  ４，２０１８、ＩｓｂｅｌｌらのＪ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｍａｒｃｈ  １３，２０１８、ＢｏｅｃｋｘらのＣｌｉｎ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  ２２，２０１８、ＡｎｕｎｏｂｉらのＪ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．Ｍａｒｃｈ  ２８，２０１８、ＴａｎらのＭｅｄｉｃｉｎｅ  ９７（１３）：ｅ０１９７，２０１８、ＲｅｉｔｈｄｏｒｆらのＴｒａｎｓｌ．Ａｎｄｒｏｌ．Ｕｒｏｌ．６（６）：１０９０−１１１０，２０１７、ＶｏｌｃｋｍａｒらのＧｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５７（３）：１２３−１３９，２０１８、およびＬｕらのＣｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２（４）：２２３−２３０，２０１６に説明される。循環腫瘍ＤＮＡを検出するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。
【０３４７】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することとを含み、マルチキナーゼ阻害剤は、バンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の第１のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することとを含み、マルチキナーゼ阻害剤は、バンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
【０３４９】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質、ならびに／または１つ以上の表２および２ａのＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することとを含み、マルチキナーゼ阻害剤は、バンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することとを含み、マルチキナーゼ阻害剤は、バンデタニブもしくはカボザンチニブ、またはそれらの薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態からなる群から選択される式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与することとをさらに含む。
【０３５１】
別の例として、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質、ならびに／または１つ以上の表２および２ａのＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。
【０３５２】
本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法も提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質、ならびに／または１つ以上の表２および２ａのＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態からなる群から選択される式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。
【０３５３】
本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法も提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞において、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞において、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質、ならびに／または１つ以上の表２および２ａのＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態からなる群から選択される式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞において、少なくとも１つの表３または４のＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。いくつかの実施形態では、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞において、ＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍ、Ｇ８１０Ｓ、またはＧ８１０Ｒを検出することと、（ｄ）追加の用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と併せて、対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＢＬＵ−６６７（（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）エチル）−１−メトキシ−４−（４−メチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１−カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）において投与される。
【０３５４】
本明細書では、肺癌の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法がさらに提供され、方法は、患者に、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、クリゾチニブ、オシメルチニブ、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、肺癌はＲＥＴ関連癌である。例えば、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅などのＭＥＴ調節不全）を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２の治療剤（ここで、第２の治療剤は、クリゾチニブである）を、単独療法として、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、方法は、（ａ）対象からの試料において、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。さらなる実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、ＭＥＴ遺伝子増幅などのＭＥＴ調節不全）を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２の治療剤（ここで、第２の治療剤は、クリゾチニブである）を、単独療法として、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとをさらに含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、肺癌はＥＧＦＲ関連癌である。例えば、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）を対象に投与することとを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単剤療法として、またはＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）と併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＲＥＴ遺伝子融合）を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、オシメルチニブ）を対象に投与することとをさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量のオシメルチニブを対象に投与することとを含む。さらなる実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、あるいはオシメルチニブと併せて、対象に投与すること、または（ｅ）対象が、１つ以上の表１の融合タンパク質、および／または１つ以上の表２のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ｂ）のオシメルチニブを対象に投与することとをさらに含む。
【０３５７】
本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲ関連癌」という用語は、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連するか、またはそれを有する癌を指す。
【０３５８】
「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における欠失、１つ以上の点変異を伴うＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、または野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質に少なくとも１つのアミノ酸の欠失をもたらすＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン）、あるいは細胞中のＥＧＦＲタンパク質のキナーゼドメイン（例えば、ＥＧＦＲタンパク質の構成的活性型キナーゼドメイン）の活性に病的な増加をもたらす、ＥＧＦＲタンパク質の過剰発現、または細胞中のＥＧＦＲ遺伝子の過剰発現に起因する自己分泌活性をもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子増幅を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲの第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、または発現もしくは活性の調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＥＧＦＲ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＴ７９０Ｍ変異である。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ変異はＣ７９７Ｓ変異である。
【０３５９】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）ＥＧＦＲ」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）ＥＧＦＲ」という用語は、ＥＧＦＲ関連癌に罹患していない（ならびに、場合により、ＥＧＦＲ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＥＧＦＲ関連疾患に罹患している疑いがない）対象において見出されるか、あるいはＥＧＦＲ関連癌に罹患していない（ならびに、場合により、ＥＧＦＲ関連疾患を発症する危険性が高くない、および／またはＥＧＦＲ関連疾患に罹患している疑いがない）対象からの細胞または組織において見出される、核酸（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子もしくはＥＧＦＲ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＥＧＦＲタンパク質）を表す。
【０３６０】
癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を特定することと、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与を含む治療を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると特定された対象のための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与を含む治療を選択することとを含む。第１のＲＥＴ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、癌に罹患している対象を選択する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を特定することと、特定された患者を、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を含む治療のために選択することとを含む。第１のＲＥＴ阻害剤を単独療法として含まない治療のために、癌に罹患している対象を選択する方法も提供され、方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与を含む治療のために、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると特定された対象を選択することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。
【０３６１】
癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）に罹患している対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対して陽性反応を示す可能性を判定する方法も提供され、方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対して陽性反応を示す可能性が低い（すなわち、陰性反応を示す可能性が高い）ことを判定することとを含む。癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）に罹患している対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対して陽性反応を示す可能性を判定する方法も提供され、方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有しない対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象と比較して、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対して陽性反応を示す可能性が高いことを判定することとを含む。癌に罹患している対象における、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療の有効性を予測する方法も提供され、方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することとを含む。癌に罹患している対象における、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療の有効性を予測する方法も提供され、方法は、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。
【０３６２】
癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、あるいは（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象は別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。
【０３６３】
癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、あるいは（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象に追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象は別の抗癌剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。
【０３６４】
癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）癌に罹患しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、あるいは（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象が追加用量の対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象は別の抗癌剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、あるいは免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０３６５】
癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）癌に罹患しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて、対象に投与すること、あるいは（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象が追加用量の対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象は別の抗癌剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるようなＲＥＴ関連癌は、別の遺伝子、別のタンパク質、またはそれらのいずれかの発現または活性またはレベルの調節不全とともに対象おいて発生し得る。
【０３６７】
例えば、ＲＥＴ融合を示すＲＥＴ関連癌は、以下：ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全；ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全；ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全；ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅）；ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子またはＦＧＦＲ２タンパク質の融合）；ＣＤＫ４遺伝子、ＣＤＫ４タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫ４遺伝子の増幅）；ｍＴＯＲ遺伝子、ｍＴＯＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全；ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ａタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ａタンパク質の欠失）；ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子、ＣＤＫＮ２Ｂタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＣＤＫＮ２Ｂ遺伝子またはＣＤＫＮ２Ｂタンパク質の欠失）；ＮＦ１遺伝子、ＮＦ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全；ＭＹＣ遺伝子、ＭＹＣタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＹＣ遺伝子の増幅）；ＭＤＭ２遺伝子、ＭＤＭ２タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＭＤＭ２遺伝子の増幅）；ＧＮＡＳ遺伝子、ＧＮＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全；ＢＲＣＡ２遺伝子、ＢＲＣＡ２タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、のうちの１つ以上を伴って対象において発症し得る。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子および／またはＲＥＴタンパク質の変異を示すＲＥＴ関連癌は、以下：ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子、ＰＩＫ３ＣＡタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全；ＫＲＡＳ遺伝子、ＫＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全；ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全；ＦＧＦＲ１遺伝子、ＦＧＦＲ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅）；ＦＧＦＲ２遺伝子、ＦＧＦＲ２タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅）；ＦＧＦＲ３遺伝子、ＦＧＦＲ３タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＦＧＦＲ３遺伝子またはＦＧＦＲ３タンパク質の融合）；ＥＲＢＢ２遺伝子、ＥＲＢＢ２タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全（例えば、ＥＲＢＢ２遺伝子の増幅）；およびＫＩＴ遺伝子、ＫＩＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、のうちの１つ以上を伴って対象において発症し得る。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子の増幅を示すＲＥＴ関連癌は、１つ以上の追加のキナーゼ増幅とともに患者において発生し得る。例えば、ＦＧＦＲ１遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ２遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ３遺伝子の増幅、ＦＧＦＲ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ４遺伝子の増幅、ＣＤＫ６遺伝子の増幅である。
【０３７０】
本明細書に説明されるようなＲＥＴ関連癌が別のキナーゼの調節不全とともに対象において発生し得るいくつかの実施形態では、本明細書に説明される方法は、他のキナーゼの調節不全を標的化および／または治療する追加の治療剤の投与をさらに含み得る。例えば、本明細書では、ＲＥＴ関連癌の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法が提供され、方法は、（ａ）対象からの試料において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出することと、（ｂ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、（ｃ）対象からの試料中の別のキナーゼにおける調節不全を検出することと、（ｄ）他のキナーゼにおける調節不全を標的および／または治療する治療剤を対象に投与することとをさらに含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の投与は、同時進行で、逐次、または連続して行われる。いくつかの実施形態では、検出ステップ（ａ）および（ｃ）は、同時にまたは任意の順序で逐次行うことができる。
【０３７１】
他のキナーゼの調節不全を標的および／または治療する追加の治療剤には、他のキナーゼの任意の既知の阻害剤が含まれ得る。そのような薬剤の例は、以下のとおりである。
【０３７２】
例示的なＰＡＲＰ阻害剤には、３−アミノベンズアミド（ＩＮＯ−１００１）、５−アミノイソキノリン、ＡＢＴ４７２、ＡＢＴ７６７、ＡＧ１４０３６１、ＡＧ１４０３２、ＡＮＧ２８６４、ＡＮＧ３１８６、ＡＺＤ２２８１、ＡＺＤ２４６１、ＢＧＰ−１５、ＢＳＩ１０１、ＢＳＩ４０１、ＣＥＰ６８００、ＣＥＰ８９８３、ＣＫ１０２、ＣＥＰ９７２２（ＣＥＰ８９８３のプロドラッグ）、ＣＰＨ１０２を含むＣＰＨ１０１、ＤＲ２３１３、Ｅ７０１６（ＧＰＩ−２１０１６）、Ｅ７４４９、ＧＰ１６１５０、ＩＭＰ４２９７、ＩＭＰ０４１４９、ＩＮＯ１００２、ＩＮＯ１００３、ＪＰＩ２８３、ＪＰＩ２８９、ＫＵ０６８７、ＫＵ５８９４８、ニラパリブ（ＭＫ−４８２７）、ＮＴ１２５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ−１９２４Ｈ、ＯＮＯ２２３１、パミパリブ（ＢＧＢ−２９０）、ＰＪ−３４、ルカパリブ（ＡＧ０１４６９９）、ＳＣ１０９１４、ＳＯＭＣＬ９１１２、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、およびベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）が含まれる。
【０３７３】
例示的なＣＤＫ４／６阻害剤には、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、トリラシクリブ（Ｇ１Ｔ２８）、ボルシクリブ、およびＧ１Ｔ３８が含まれる。
【０３７４】
例示的なＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）阻害剤には、アファチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ＤＳ８２０１−ａ、エルロンチニブ、ゲフィチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、トシル酸ラプチニブ、ＭＭ−１１１、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ネラチニブ、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ツカチニブ（ＯＮＴ−３８０、ＡＲＲＹ−３８０）、７Ｃ３、セツキシマブ、ＨＥＲ２−ＢｓＡｂ、ハーシンツズマブ、マルゲツキシマブ、ＭＩ１３０００４、ＮｅｕＶａｘ、パイツムマブ、ペルツズマブ、ＳＹＤ９８５、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。
【０３７５】
例示的な増幅ＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）の阻害剤には、ダコミチニブ（ＰＦ−００２９９８０４）、ラパチニブ、ネラチニブ、ペルツズマブ、トラスツズマブ、およびトラスツズマブエムタンシンが含まれる。
【０３７６】
例示的なＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、エルロンチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ＫＵ００４、ラパチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ  １４８２６９４）、オシメルチニブ、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ペリチニブ、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ピロチニブ（ＨＴＩ−１００１）、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、７Ｃ３、セツキシマブ、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）、マツズマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。
【０３７７】
例示的な野生型ＥＧＦＲ阻害剤には、アファチニブ、ＢＭＳ−６９０５１４、カネルチニブ、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ペリチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＬ６４７、セツキシマブ、マツズマブ、ニツムツマブ、パニツムマブ、およびザルツムマブが含まれる。
【０３７８】
例示的な変異ＥＧＦＲの阻害剤には、ＡＣ００１０、アファチニブ、ＡＰ２６１１３、ＡＳＰ８２７３、アバチニブ、アビチニブ、ＡＺＤ３７５９、ＢＭＳ−６９０５１４、ブリガチニブ、カネルチニブ、Ｃａｐ−７０１、ＣＨＭＦＬ−ＥＧＦＲ−２０２、ＣＵＤＣ−１０１、ダコミチニブ、ＥＡＩ０４５、ＥＧＦ８１６、ＧＮＳ−１４８１、ＧＮＳ−１４８６、Ｇｏ６９７６、ＨＳ−１０２９６、イコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ（ＨＭ６１７１３、ＢＩ  １４８２６９４）、オシメルチニブ（ＡＺＤ９２９１）、ＰＦ−０６７４７７７５、ＰＫＣ４１２、ロシレンチニブ、バンデタニブ、バルリチニブ、およびセツキシマブが含まれる。
【０３７９】
例示的な増幅ＥＧＦＲの阻害剤は、デパツキシズマブマフォドチン（ＡＢＴ−４１４）である。
【０３８０】
例示的なＦＧＦＲの阻害剤には、ＡＳＰ５８７８、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＢＬＵ９９３１、ブリバチニブ、セジラニブ、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ドビチニブ（ＣＨＩＲ２５８）、Ｅ７０９０、ＥＮＭＤ−２０７６、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＦＧＦ  ４０１、ＦＩＩＮ−１、ＦＲＩＮ−１、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｌ１６Ｈ５０、レンバチニブ、ルシタニブ、ＬＹ２８７４４５５、ニンテダニブ、ＮＰ６０３、オランチニブ（ＳＵ６６６８）、パゾパニブ、ＰＢＩ０５２０４、ＰＤ１７３０７４、ポナチニブ、ＰＲＮ１３７１、レゴラフェニブ、ロガラチニブ（ＢＡＹ−１１６３８７７）、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、ＳＵ５４０２、スニチニブ、ＴＡＳ−１２０、ＦＰ−１０３９、ＧＡＬ−Ｆ２、ＧＡＬ−ＦＲ２１、ＧＡＬ−ＦＲ２２、ＧＡＬ−ＦＲ２３、ＧＰ３６９、ｈＬＤ１．ｖｂ、ＬＤ１、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ、ＭＭ−１６１、ＰＲＯ−００１、およびＲ３Ｍａｂが含まれる。
【０３８１】
例示的なＦＧＦＲ融合の阻害剤には、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、Ｅ７０９０、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ルシタニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。
【０３８２】
例示的なＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、およびＦＧＦＲ３の阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、Ｅ７０９０、ＩＮＣＢ０５４８２８、Ｓ４９０７６、ＳＯＭＣＬ−０８５、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。
【０３８３】
例示的なＦＧＦ４の阻害剤には、ＢＬＵ−５５４、ＢＬＵ９９３１、ＮＶＰ−ＦＧＦ４０１、およびｈＬＤ１．ｖｂが含まれる。
【０３８４】
例示的な増幅ＦＧＦＲ１の阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、エルダフィチニブ（ＪＮＪ−４２７５６２９３）、ＩＮＣＢ０５４８２８、およびルシタニブが含まれる。
【０３８５】
例示的な増幅ＦＧＦＲ２の阻害剤には、ＡＺＤ４５４７、ＤＥＢＩＯ  １３４７、デラザンチニブ（ＡＲＱ−０８７）、ルシタニブ、レゴラフェニブ、およびＴＡＳ−１２０が含まれる。
【０３８６】
例示的な増幅ＦＧＦＲ３の阻害剤は、ＡＺＤ４５４７である。
【０３８７】
例示的なＭＥＫ阻害剤には、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４）、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８６６）、ＢＩ−８４７３２５、ビニメチニブ、ＢＩＸ０２１８８、ＢＩＸ０２１８９、ＣＨ４９８７６５５、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩ−１０４０、コベメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）、ＥＢＩ−１０５１、Ｇ−５７３、Ｇ８９３５、ＧＤＣ−０６２３、ミリセチン、ノビレチン、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ１８４１６１、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６）、リファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９、ＢＡＹ  ８６９７６６）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＳＬ−３２７、ＴＡＫ−７３３、トラメチニブ、およびＵ０１２６が含まれる。
【０３８８】
例示的なＫＲＡＳ阻害剤には、０３７５−０６０４、共有キナゾリン系スイッチＩＩポケット（ＳＩＩＰ）化合物、ＡＲＳ−１６２０、ＡＺＤ４７８５、およびＬＰ１が含まれる。
【０３８９】
例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤には、３−メチルアデニン、Ａ６６、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９）、ＡＭＧ３１９、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＳ−２５２４２４、ＡＳ−６０４８５０、ＡＳ−６０５２４０、ＡＺＤ６８４２、ＡＺＤ８１８６、ＡＺＤ８８３５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＣＡＹ１０５０５、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ  ８０−６９４６）、ＣＵＤＣ−９０７、ＣＺＣ２４８３２、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５、ＩＮＫ１１９７）、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３２６、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＮＥ−３１７、ＧＳ−９８２０、ＧＳＫ１０５９６１５、ＧＳＫ２２９２７６７、ＧＳＫ２６３６７７１、ＨＳ−１７３、ＩＣ−８７１１４、イデラリシブ（ＣＡＬ−１０１、ＧＳ−１１０１）、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−３０６３、ＩＰＩ−５４９、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ネミラリシブ（ＧＳＫ２２６９５５７）、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＦ−４９８９２１６、ＰＩ−１０３、ＰＩ−３０６５、ピクチリシブ（ＧＤＣ−０９４１）、ＰＩＫ−２９３、ＰＩＫ−２９４、ＰＩＫ−７５、ＰＩＫ−９０、ＰＩＫ−９３、ＰＩＫ−ＩＩＩ、ピララリシブ（ＸＬ１４７）、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ−１１０、ＰＱＲ３０９、ＰＱＲ３０９、ＰＷ−１２、ＰＸ−８６６、クエルセチン、Ｓ１４１６１、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＡＲ２６０３０１、ＳＡＲ４０５、セラベリシブ（ＩＮＫ−１１１７、ＭＬＮ−１１１７、ＴＡＫ−１１１７）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ−２５２３、ＳＮ３２９７６、タセリシブ（ＧＤＣ−００３２）、ＴＢ１０１１１０、ＴＧ１００−１１５、ＴＧ１００−７１３、ＴＧＲ−１２０２、ＴＧＸ−２２１、ウムブラリシブ（ＴＧＲ−１２０２）、ボクスタリシブ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＰＳ３４−ＩＮ１、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＪＤ００８、ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ、およびＺＳＴＫ４７４が含まれる。
【０３９０】
例示的なＫＩＴ阻害剤には、ＡＭＧ  ７０６、アムバチニブ（ＭＰ−４７０）、ＡＰｃＫ１１０、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、ＡＺＤ２９３２、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、ドビチニブ（ＴＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＥＸＥＬ−０８６２、イマチニブ、ＫＩ−３２８、マシチニブ（ＡＢ１０１０）、ミドスタウリン、ＭＬＮ５１８、モテサニブ、Ｎ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ１−（２−シクロペンチルエチル）−４−メチルイソフタルアミド、ニロチニブ、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）、ＰＫＣ４１２、ＰＬＸ６４７、ＰＰ１、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ  ７３−４５０６）、セマキシニブ（ＳＵ  ５４１６）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６）、ソラフェニブ、ＳＴＩ５７１、ＳＵ１１２４８、ＳＵ９５２９、スニチニブ、テラチニブ、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、チルホスチンＡＧ  １２９６、ＶＸ−３２２、およびＷＢＺ＿４が含まれる。
【０３９１】
例示的なＭＤＭ２阻害剤には、（−）−パルテノリド、ＡＬＲＮ６９２４、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＣＧＭ−０９７、ＤＳ−３０３２ｂ、ＧＥＭ２４０、ＨＤＭ２０１、ＨＬＩ９８、イダサヌツリン（ＲＧ−７３３８）、ＪａｐＡ、ＭＩ−２１９、ＭＩ−２１９、ＭＩ−３１９、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＭＫ４８２８、ＭＫ−８２４２、ＭＸ６９、ＮＳＣ  ２０７８９５（ＸＩ−００６）、Ｎｕｔｌｉｎ−３、Ｎｕｔｌｉｎ−３ａ、Ｎｕｔｌｉｎ−３ｂ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、ＰＸｎ７２７／８２２、ＲＧ７１１２、ＲＯ２４６８、ＲＯ５３５３、ＲＯ５５０３７８１、ｓｅｒｄｅｍｅｔａｎ（ＪＮＪ−２６８５４１６５）、ＳＰ−１４１、およびＹＨ２３９−ＥＥが含まれる。
【０３９２】
例示的な増幅ＭＤＭ２の阻害剤には、ＡＭ−８５５３、ＡＭＧ２３２、ＤＳ−３０３２ｂ、ＭＩ−７７３０１（ＳＡＲ４０５８３８）、ＮＳＣ  ２０７８９５（ＸＩ−００６）、Ｎｕｔｌｉｎ−３ａ、ＮＶＰ−ＣＦＣ２１８、ＮＶＰ−ＣＧＭ０９７、およびＲＧ７１１２が含まれる。
【０３９３】
例示的なＭＥＴの阻害剤には、（−）−オレオカンタール、ＡＢＢＶ−３９９、ＡＭＧ−２０８、ＡＭＧ−３３７、ＡＭＧ−４５８、ＢＡＹ−８５３４７４、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＭＳ−７７７６０７、ＢＭＳ−７９４８３３、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＢＭＳ−９０７３５１）、カプマチニブ（ＩＮＣＢ２８０６０）、クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６）、ＤＥ６０５、フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、ＸＬ８８０）、グレサチニブ（ＭＧＣＤ２６５）、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ＩＮＣＢ０２８０６０、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＫＲＣ−４０８、メレスチニブ（ＬＹ２８０１６５３）、ＭＫ−２４６１、ＭＫ８０３３、ＮＰＳ−１０３４、ＮＶＰ−ＢＶＵ９７２、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＨＡ−６６５７５２、Ｓ４９０７６、サボリチニブ（ＡＺＤ６０９４、ＨＭＰＬ−５０４）、ＳＧＸ−５２３、ＳＵ１１２７４、ＴＡＳ−１１５、テポチニブ（ＥＭＤ  １２１４０６３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ）、ボリチニブ、ＣＥ−３５５６２１、およびオナルツズマブが含まれる。
【０３９４】
例示的なｍＴＯＲ阻害剤には、アントラシマイシン、アピトリシブ（ＧＤＣ−０９８０、ＲＧ７４２２）、ＡＺＤ−８０５５、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ−ＢＧＴ２２６）、ＣＣ−２２３、ＣＺ４１５、ダクトリシブ（ＢＥＺ２３５、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５）、ＤＳ７４２３、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＧＤＣ−００８４、ＧＤＣ−０３４９、ゲダトリシブ（ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＫＩ−５５８７）、ＧＳＫ１０５９６１５、ＩＮＫ１２８、ＫＵ−００６３７９４、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ０１２８、オミパリシブ（ＧＳＫ２１２６４５８、ＧＳＫ４５８）、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＵ−５３、Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９（Ｐ５２９）、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＩ−１０３、ＰＫＩ−５８７、ＰＰ２４２、ＰＱＲ３０９、リダファロリムス（ＡＰ−２３５７３）、サパニセルチブ（ＩＮＫ  １２８、ＭＬＮ０１２８）、ＳＡＲ２４５４０９（ＸＬ７６５）、ＳＦ−１１２６、ＳＦ２５２３、シロリムス（ラパマイシン）、ＳＮ３２９７６、ＴＡＫ２２８、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９、ＮＳＣ  ６８３８６４）、Ｔｏｒｉｎ  １、Ｔｏｒｉｎ  ２、トルキニブ（ＰＰ２４２）、ウミロリムス、ビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ（ＸＬ７６５、ＳＡＲ２４５４０９）、ＶＳ−５５８４、ＶＳ−５５８４（ＳＢ２３４３）、ＷＡＹ−６００、ＷＹＥ−１２５１３２（ＷＹＥ−１３２）、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６８７、ＸＬ３８８、およびゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）が含まれる。
【０３９５】
例示的なＭＹＣの阻害剤には、１００５８−Ｆ４、１００７４−Ｇ５、およびＫＳＩ−３７１６が含まれる。
【０３９６】
「遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、野生型タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、野生型タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うタンパク質の発現をもたらす遺伝子における変異、細胞中のタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型タンパク質と比較してタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するタンパク質をもたらすｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まない遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するタンパク質をコードする遺伝子における変異であり得る。例えば、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むタンパク質の第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、一次タンパク質ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、ある遺伝子の異なる遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０３９７】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を用いた、癌に罹患している患者の治療は、癌におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、および／またはＲＥＴ阻害剤に対する耐性をもたらし得る。例えば、ＢｈｉｎｇｅらのＯｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ８：２７１５５−２７１６５，２０１７、ＣｈａｎｇらのＹｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄ．Ｊ．５８：９−１８，２０１７、およびＬｏｐｅｚ−Ｄｅｌｉｓｌｅらのｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８−０１７−００３９−５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１８を参照されたい。
【０３９８】
ＲＥＴ阻害剤をマルチキナーゼ阻害剤または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）と組み合わせて用いた、癌に罹患している患者の治療は、ＲＥＴ阻害剤を単剤療法として、またはマルチキナーゼ阻害剤もしくは標的特異的キナーゼ阻害剤を単剤療法として用いた、同一の患者または同様の患者の治療と比較して、治療効果を高めることができる。例えば、Ｔａｎｇらのｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．１０９，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１７、ＡｎｄｒｅｕｃｃｉらのＯｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：８０５４３−８０５５３，２０１７、Ｎｅｌｓｏｎ−ＴａｙｌｏｒらのＭｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１６：１６２３−１６３３，２０１７、およびＫａｔｏらのＣｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２３：１９８８−１９９７，２０１７を参照されたい。
【０３９９】
本明細書では、マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を、（例えば、単独療法として）以前投与された、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として、あるいは（ｉｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および治療有効量の以前投与されたＭＫＩまたは以前投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することとを含む。
【０４００】
本明細書では、ＭＫＩまたは標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を、（例えば、単独療法として）以前投与された、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として、あるいは（ｉｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および治療有効量の以前投与されたＭＫＩまたは以前投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を投与することとを含む。
【０４０１】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、患者に、治療有効量のＭＫＩまたは標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）を、（例えば、単独療法として）第１の期間投与することと、その期間の後、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として、あるいは（ｉｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、治療有効量の以前投与されたＭＫＩまたは以前投与された標的特異的キナーゼ阻害剤とを投与することとを含む。
【０４０２】
本明細書では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４０３】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４０４】
本明細書では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４０５】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４０６】
本明細書では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４０７】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４０８】
本明細書では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４０９】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４１０】
本明細書では、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４１１】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４１２】
本明細書では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４１３】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４１４】
本明細書では、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４１５】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４１６】
本明細書では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４１７】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４１８】
本明細書では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）を患者に投与することを含む。
【０４１９】
本明細書では、癌（例えば、本明細書に説明される癌のいずれか）に罹患している患者を治療する方法が提供され、方法は、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する癌細胞を有する患者を特定することと、特定された患者に（ｉ）治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその医薬的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および（ｉｉ）治療有効量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）を投与することとを含む。
【０４２０】
「ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＢＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、細胞中のＢＲＡＦタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＢＲＡＦタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較してＢＲＡＦタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＢＲＡＦタンパク質をもたらすＢＲＡＦ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＢＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＢＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＢＲＡＦタンパク質をコードするＢＲＡＦ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＢＲＡＦタンパク質の第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＢＲＡＦではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＢＲＡＦ遺伝子の別の非ＢＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４２１】
ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２とも呼ばれる）、トシル酸ソラフェニブ、ＰＬＸ−４７２０、ＧＤＣ−０８７９、ＢＭＳ−９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、およびＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。ＢＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４２２】
「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＥＧＦＲキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、細胞中のＥＧＦＲタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＥＧＦＲタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＥＧＦＲタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＥＧＦＲタンパク質の第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＥＧＦＲ遺伝子の別の非ＥＧＦＲ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４２３】
ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポジオチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、ＨＭ６１７１３、ＡＰ２６１１３、ＣＩ−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−２０１６、ＥＫＢ−５６９、ＰＤＩ−１６８３９３、ＡＧ−１４７８、ＣＧＰ−５９３２６Ａが含まれる。ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４２４】
「ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＭＥＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子における変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子における変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子における変異、細胞中のＭＥＫタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＭＥＫタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＭＥＫタンパク質と比較してＭＥＫタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＫタンパク質をもたらすＭＥＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＭＥＫタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＫタンパク質をコードするＭＥＫ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＫタンパク質の第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＭＥＫではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＫ遺伝子の別の非ＭＥＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４２５】
ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例には、メキニスト、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３、ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９、およびＧＳＫ１１２０２１２が含まれる。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４２６】
「ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＡＬＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、細胞中のＡＬＫタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＡＬＫタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＡＬＫタンパク質と比較してＡＬＫタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＡＬＫタンパク質をもたらすＡＬＫ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＡＬＫタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＡＬＫタンパク質をコードするＡＬＫ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＡＬＫタンパク質の第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＡＬＫではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＡＬＫ遺伝子の別の非ＡＬＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４２７】
ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）、ダランテルセプト、ＡＣＥ−０４１（Ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）（ＡＰ２６１１３）、エヌトレクチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８）、ＰＦ−０６４６３９２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０１１（Ｔｅｓａｒｏ）、ＣＥＰ−３７４４０（Ｔｅｖａ）、ＣＥＰ−３７４４０（Ｔｅｖａ）、Ｘ−３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、およびＡＳＰ−３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ）が含まれる。ＡＬＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４２８】
「ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＯＳ１キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、細胞中のＲＯＳ１タンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＯＳ１タンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較してＲＯＳ１タンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＯＳ１タンパク質をもたらすＲＯＳ１  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＯＳ１タンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＯＳ１タンパク質をコードするＲＯＳ１遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＯＳ１タンパク質の第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＯＳ１ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＯＳ１遺伝子の別の非ＲＯＳ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４２９】
ＲＯＳ１阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、エヌトレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ロルラチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）、セリチニブ、ＴＰＸ−０００５、ＤＳ−６０５、およびカボザンチニブが含まれる。ＲＯＳ１阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４３０】
「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＭＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、細胞中のＭＥＴタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＭＥＴタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＭＥＴタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＭＥＴタンパク質の第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＭＥＴ遺伝子の別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４３１】
ＭＥＴ阻害剤の非限定的な例には、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＰＦ−０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＫ−２４６１、ＧＳＫ  １３６３０８９、ＡＭＧ  ４５８（Ａｍｇｅｎ）、チバンチニブ、ＩＮＣＢ２８０６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ７０５０（Ｅｉｓａｉ）、ＢＭＳ−７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＪＮＪ−３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＧＳＫ／１３６３０８９／ＸＬ８８０（ＧＳＫ／Ｅｘｅｉｌｉｘｉｓ）、およびＸＬ１７４（ＢＭＳ／Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が含まれる。ＭＥＴ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４３２】
「アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、細胞中のアロマターゼタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のアロマターゼタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型アロマターゼタンパク質と比較してアロマターゼタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するアロマターゼタンパク質をもたらすアロマターゼｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型アロマターゼの発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないアロマターゼ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するアロマターゼタンパク質をコードするアロマターゼ遺伝子の変異であり得る。
【０４３３】
アロマターゼ阻害剤の非限定的な例には、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（エキセメスタン）、Ｆｅｍａｒａ（レトロゾール）、Ｔｅｓｌａｃ（テストラクトン）、およびフォルメスタンが含まれる。アロマターゼ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４３４】
「ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、細胞中のＲＡＦタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＦタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＡＦタンパク質と比較してＲＡＦタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＦタンパク質をもたらすＲＡＦ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＡＦタンパク質をコードするＲＡＦ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＦタンパク質の第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＡＦではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＦ遺伝子の別の非ＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４３５】
ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＢＭＳ−９０８６６２／ＸＬ２８１、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１２６７６６、およびＲＯ４９８７６５５が含まれる。ＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４３６】
「ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝的変異（例えば、ＲＡＳキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して１つ以上の点変異を伴うＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入されたアミノ酸を伴うＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、細胞中のＲＡＳタンパク質のレベルの増加をもたらす遺伝子重複、または細胞中のＲＡＳタンパク質のレベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモータおよび／またはエンハンサ）における変異）、野生型ＲＡＳタンパク質と比較してＲＡＳタンパク質における少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＳタンパク質をもたらすＲＡＳ  ｍＲＮＡの選択的スプライシングバージョン、あるいは異常な細胞シグナル伝達および／または自己分泌／傍分泌シグナル伝達の調節不全による哺乳動物細胞における野生型ＲＡＳタンパク質の発現の増加（例えば、レベルの増加）（例えば、対照の非癌細胞と比較して）を指す。別の例として、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、構成的活性型であるか、または変異を含まないＲＡＳ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＡＳタンパク質をコードするＲＡＳ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＡＳタンパク質の第１の部分、およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＡＳではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、あるＲＡＳ遺伝子の別の非ＲＡＳ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０４３７】
ＲＡＳ阻害剤の非限定的な例には、Ｋｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２が含まれる。ＲＡＳ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野で既知である。
【０４３８】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の非限定的な例には、ダサチニブおよびスニチニブが含まれる。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、癌に罹患している対象を治療する方法であり、方法には、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、一定期間、対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有するかどうかを判定する（ここで、遺伝子またはタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）ことと、（ｃ）１）単剤療法として、または別の抗癌剤と併用して、第２のＲＥＴ阻害剤を投与することと、２）追加用量の第１のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、遺伝子またはタンパク質を標的化する阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２の阻害剤）と組み合わせて投与すること、または３）対象が、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの少なくとも１つの調節不全を有する癌細胞を有する場合（ここで、遺伝子またはタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）、ステップ（ａ）のＲＥＴ阻害剤の投与を停止し、遺伝子またはタンパク質を標的化する阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２の阻害剤）を対象に投与すること、あるいは（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量のステップ（ａ）第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することとを含む。いくつかの実施形態では、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全（ここで、遺伝子またはタンパク質は、ＥＧＦＲ、ＭＥＴ、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＨＥＲ２からなる群から選択される）は、第１のＲＥＴ阻害剤あるいは式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、腫瘍はＮＳＣＬＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＥＧＦＲもしくはＭＥＴにおける標的化可能な変異、ＡＬＫもしくはＲＯＳ１を含む標的化可能な再配置、またはＫＲＡＳにおける活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は甲状腺（非ＭＴＣ）腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦにおける標的化可能な変異、またはＲＡＳにおける活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍はＭＴＣ腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＡＬＫにおける標的化可能な変異、またはＲＡＳにおける活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は膵臓腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＫＲＡＳにおける活性化変異である。いくつかの実施形態では、腫瘍は結腸直腸腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＢＲＡＦもしくはＰＩＫ３ＣＡにおける標的化可能な変異、またはＲＡＳにおける活性化変異から選択される。いくつかの実施形態では、腫瘍は乳房腫瘍であり、遺伝子、タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの１つ以上の調節不全は、ＰＩＫ３ＣＡにおける標的化可能な変異、またはＨＥＲ２における変異から選択される。
【０４４０】
癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象のために式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて選択すること、あるいは（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象のために追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４４１】
癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を、一定期間、対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が、少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて選択すること、あるいは（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象のために追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４４２】
癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、（ａ）癌に罹患しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象のために式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて選択すること、あるいは（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、追加用量の対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４４３】
癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、（ａ）癌に罹患しており、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象のための第２のＲＥＴ阻害剤を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて選択すること、あるいは（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された第１のＲＥＴ阻害剤を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、追加用量の対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤が対象のために選択される場合、方法は、対象のために別の抗癌剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０４４４】
第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有する癌を発症する対象の危険性を判定する方法も提供され、方法は、対象から得られた試料中の細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いと特定することとを含む。また、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有する癌を発症する対象の危険性を判定する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いと特定することを含む。第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有する癌の存在を判定する方法も提供され、方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有する癌に罹患していることを判定することとを含む。対象において第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有する癌の存在を判定する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対していくらかの耐性を有する癌に罹患していることを判定することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換を含むことができる。
【０４４５】
本明細書に説明される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１のＲＥＴ阻害剤を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれか（例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、またはアミノ酸位置８１０、例えば、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｃ、Ｇ８１０Ａ、Ｇ８１０Ｖ、およびＧ８１０Ｄでの置換）であり得る。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在により、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対して、腫瘍がより耐性となる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異により、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対して腫瘍がより耐性となる場合に有用な方法が、以下に説明される。例えば、本明細書では、癌に罹患している対象を治療する方法が提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を特定することと、特定された対象に、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することとを含む。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有していると特定された対象を治療する方法も提供され、方法は、対象に、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。
【０４４７】
癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を特定することと、患者のための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することとを含む。癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると特定された対象のための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することを含む。式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のために、癌に罹患している対象を選択する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を特定することと、特定された対象のための、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を選択することとを含む。式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として含まない治療（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のために、癌に罹患している対象を選択する方法も提供され、方法は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を単剤療法として含まない治療のために、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると特定された対象を選択することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。
【０４４８】
癌に罹患している対象が、単独療法としての式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対して陽性反応を示す可能性を判定する方法も提供され、方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対して陽性反応を示す可能性が低いことを判定することとを含む。癌に罹患している対象が、単独療法としての式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対して陽性反応を示す可能性を判定する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対して陽性反応を示す可能性が低いことを判定することを含む。癌に罹患している対象における、単独療法としての式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療の有効性を予測する方法も提供され、方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単独療法としての式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することとを含む。癌に罹患している対象における、単独療法としての式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療の有効性を予測する方法も提供され、方法は、単独療法としての式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。
【０４４９】
癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、一定期間投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて投与すること、あるいは（ｄ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与される場合、対象は別の抗癌剤あるいは式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態であり得る。
【０４５０】
癌に罹患している対象を治療する方法も提供され、方法は、（ａ）癌に罹患しており、かつ１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を以前投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて投与すること、あるいは（ｃ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、追加用量の以前投与された式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することとを含む。いくつかの実施形態では、対象が追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与される場合、対象は別の抗癌剤も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態であり得る。
【０４５１】
癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、（ａ）１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、一定期間、対象に投与することと、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象のために、第２のＲＥＴ阻害剤、または式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて選択すること、あるいは（ｄ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象のために、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態が対象のために選択される場合、方法は、別の抗癌剤をさらに選択することも含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態であり得る。
【０４５２】
癌に罹患している対象のための治療を選択する方法も提供され、方法は、（ａ）癌に罹患しており、かつ１回以上の用量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を以前投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｂ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象のための第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉ〜ＩＶの第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、単独療法として、または別の抗癌剤と併せて選択すること、あるいは（ｃ）対象が、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、追加用量の対象に以前投与された式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を選択することとを含む。いくつかの実施形態では、追加用量のステップ（ａ）の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態が対象のために選択される場合、方法は、別の抗癌剤をさらに選択することも含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、当該技術分野で既知の任意の抗癌剤である。例えば、追加の抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与される式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態であり得る。
【０４５３】
式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対していくらかの耐性を有する癌を発症する対象の危険性を判定する方法も提供され、方法は、対象から得られた試料中の細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対していくらかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いと特定することとを含む。式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対していくらかの耐性を有する癌を発症する対象の危険性を判定する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対していくらかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いと特定することを含む。式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対していくらかの耐性を有する癌の存在を判定する方法も提供され、方法は、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対していくらかの耐性を有する癌に罹患していることを判定することとを含む。対象において式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対していくらかの耐性を有する癌の存在を判定する方法も提供され、方法は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態に対していくらかの耐性を有する癌に罹患していることを判定することを含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与する。
【０４５４】
本明細書に説明される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を用いた治療に対する耐性の増加を癌細胞または腫瘍に付与するＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれかであり得る。
【０４５５】
ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）に対する癌細胞または腫瘍の耐性レベルを判定する方法は、当該技術分野で既知の方法を使用して判定することができる。例えば、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞の耐性レベルは、癌細胞の生存能力についてのＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるか、または当該技術分野で既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を判定することにより評価できる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ阻害剤のいずれか）の存在下で癌細胞の増殖速度を判定することにより評価できる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に説明されるＲＥＴ阻害剤のいずれか）を用いた治療中、経時的に、対象における１つ以上の腫瘍の質量または大きさを判定することにより評価できる。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞または腫瘍の耐性レベルは、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むＲＥＴキナーゼ（すなわち、対象における癌細胞または腫瘍において発現される、同一のＲＥＴキナーゼ）の活性を判定することにより、間接的に評価できる。ＲＥＴ阻害剤に対する、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞または腫瘍の耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞または腫瘍（例えば、同一のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞もしくは腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルに関連している。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞または腫瘍の判定された耐性レベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞または腫瘍（例えば、同一のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞もしくは腫瘍、いずれのＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍）の耐性レベルの、約１％超、約２％超、約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、約１０％超、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、約１８０％超、約１９０％超、約２００％超、約２１０％超、約２２０％超、約２３０％超、約２４０％超、約２５０％超、約２６０％超、約２７０％超、約２８０％超、約２９０％超、または約３００％超であり得る。
【０４５６】
ＲＥＴは、皮膚および腸内の求心性侵害受容器の発生および生存において重要な役割を果たすと考えられている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは腸ニューロンを欠いており、機能的ＲＥＴキナーゼタンパク質生成物が発生中に必要であることを示唆する他の神経系の異常を有する（Ｔａｒａｖｉｒａｓ，Ｓら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，１２６：２７８５−２７９７）。さらに、正常な結腸の神経衰弱の欠如による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病患者の集団研究では、家族性および散発性の両方の機能欠損型ＲＥＴ変異の割合が高い（Ｂｕｔｌｅｒ  Ｔｊａｄｅｎ  Ｎ．ら、Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，１６２：１−１５）。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国において１０〜２０％の個人に影響を及ぼしている一般的な病気であり、異常な排便習慣、膨満感、および内臓過敏症を特徴とする（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７：１６２６−１６３５）。ＩＢＳの病因は不明であるが、脳と胃腸管との間の障害、腸内微生物叢の乱れ、または炎症の増加のいずれかに起因すると考えられている。結果として生じる胃腸の変化は、正常な腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘のいずれかをもたらす。さらに、多くのＩＢＳ患者において、末梢神経系の感作により、内臓過敏症または異痛症が生じる（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１２，１６：１４４４−１４５４）。例えば、米国特許出願公開第２０１５／００９９７６２号を参照されたい。
【０４５７】
したがって、本明細書では、下痢型、便秘型、またはその交互の排便パターン、機能性鼓腸、機能性便秘、機能性下痢、不特定機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患を含む、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）と診断された（またはそれに罹患していると特定された）患者を治療する方法が提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態を患者に投与することを含む。
【０４５８】
本明細書では、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に罹患していると特定または診断された患者（例えば、患者または患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットの使用により、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に罹患していると特定または診断されている患者）を治療する方法も提供され、方法は、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を患者に投与することを含む。
【０４５９】
本明細書では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、または多形形態を患者に投与することを含む、ＩＢＳに関連する疼痛を治療するための方法も提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、ＩＢＳの１つ以上の症状を治療するのに有用な別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０４６０】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療を必要とする患者においてそれを治療する方法も提供され、方法は、（ａ）患者における過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が、ＲＥＴ関連ＩＢＳであるかどうかを（例えば、患者または患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を特定するための、規制当局承認の、例えば、ＦＤＡ承認のキットを使用して、あるいは本明細書に説明されるアッセイの非限定的な例のいずれかを実施することにより）判定することと、（ｂ）ＩＢＳがＲＥＴ関連ＩＢＳであると判定された場合、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を患者に投与することとを含む。
【０４６１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同一または異なる作用機序によって作用する過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するのに有効な１つ以上の追加の治療剤または療法と組み合わせて過敏性腸症候群を治療するのに有用である。少なくとも１つの追加の治療剤は、当業者に既知の標準的な薬務に従い、同一もしくは別個の剤形の一部として、同一もしくは異なる投与経路を介して、および／または同一もしくは異なる投与スケジュールで、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態とともに投与されてもよい。
【０４６２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための追加の治療剤の非限定的な例には、プロバイオティクス、繊維サプリメント（例えば、オオバコ、メチルセルロース）、下痢止め薬（例えば、ロペラミド）、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、抗コリン薬および鎮痙薬（例えば、ヒオスシアミン、ジシクロミン）、抗うつ薬（例えば、イミプラミンもしくはノトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、またはフルオキセチンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ））、抗生物質（例えば、リファキシミン）、アロセトロン、およびルビプロストンが含まれる。
【０４６３】
したがって、本明細書では、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法も提供され、方法は、その治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、（ｂ）追加の治療剤、および（ｃ）任意で、ＩＢＳの治療のための同時、別個、または逐次使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む、ＩＢＳを治療するための薬学的組み合わせを投与することを含み、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤の量は、ともにＩＢＳを治療するのに有効な量である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤は、別個の投与量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤は、別個の投与量として任意の順序で逐次、ともに治療有効量で、例えば、毎日もしくは断続的な投与量で、投与される。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤は、組み合わせ投与量として同時に投与される。
【０４６４】
本明細書では、（ｉ）過敏性腸症候群の治療を必要とする患者においてそれを治療するための薬学的組み合わせであって、（ａ）式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、（ｂ）少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群を治療するための本明細書に説明されているか、もしくは当該分野において既知である例示的な追加の治療剤のいずれか）、および（ｃ）任意で、過敏性腸症候群の治療のための同時、別個または逐次使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、および追加の治療剤の量が、ともに過敏性腸症候群を治療するのに有効な量である、薬学的組み合わせ、（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）過敏性腸症候群の治療のための医薬品の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、別個、逐次使用のための組み合わせ調製物としてそのような組み合わせを含む市販パッケージまたは製品、ならびに過敏性腸症候群の治療を必要とする患者におけるその治療方法も提供される。一実施形態では、患者はヒトである。
【０４６５】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、複数の活性成分の混合または組み合わせから生じる薬学的療法を指し、活性成分の固定および非固定の組み合わせの両方を含む。「固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）とが、両方とも単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態と、少なくとも１つの追加の治療剤（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）とが、それらを必要とする患者に、同時に、同時進行で、または可変的な時間間隔の限度を伴って逐次投与され得、そのような投与が、患者の体内で有効なレベルの２つ以上の化合物をもたらすような、別個の組成物または投与量として製剤化されることを意味する。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態および追加の治療薬は、別個の単位剤形として製剤化され、別個の剤形は、逐次または同時投与のいずれかに好適である。これらは、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、癌治療を受けている患者のための支持療法のための薬剤として使用することができる。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態は、下痢もしくは便秘の合併症および／または腹痛などの１つ以上の癌療法を用いた治療に関連する１つ以上の症状を軽減するのに有用であり得る。例えば、米国特許出願公開第２０１５／００９９７６２号およびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．らのＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１２）１４２：８４４−８５４を参照されたい。したがって、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩、または組成物を患者に投与して、癌治療に関連する１つ以上の合併症（例えば、下痢、便秘、または腹痛などの胃腸合併症）に対処することができる。
【０４６７】
いくつかの実施形態では、治療有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を、癌治療を受けている患者（例えば、免疫関連の有害事象、または下痢、便秘、腹痛を含む胃腸合併症などの癌治療に関連する有害事象を経験している患者）に投与することができる。例えば、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはＩＢＳの治療において使用することができる。例えば、Ｐｏｓｔｏｗ，Ｍ．ＡらのＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）３３：１９７４−１９８２を参照されたい。いくつかのそのような実施形態では、本明細書で提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、低い生物学的利用能を示すように製剤化することができ、および／または胃腸管での送達を目標とすることができる。例えば、米国特許第６，５３１，１５２号を参照されたい。
【０４６８】
細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。一実施形態では、接触はインビトロである。一実施形態では、接触はインビボである。一実施形態では、接触はインビボであり、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞である。一実施形態では、癌細胞は、本明細書に説明される任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌細胞は、ＲＥＴ関連癌細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、胃腸細胞である。
【０４６９】
細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害する方法も提供される。一実施形態では、接触はインビトロである。一実施形態では、接触はインビボである。一実施形態では、接触はインビボであり、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物癌細胞である。一実施形態では、哺乳動物癌細胞は、本明細書に説明される任意の癌である。いくつかの実施形態では、哺乳動物癌細胞は、ＲＥＴ関連癌細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、胃腸細胞である。
【０４７０】
本明細書で使用する場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系にて、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＥＴキナーゼを本明細書で提供される化合物と「接触させる」ことは、ＲＥＴキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に、本明細書で提供される化合物を投与することと、例えば、本明細書で提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを含有する細胞または精製調製物を含有する試料中に導入することとを含む。
【０４７１】
本明細書では、インビトロまたはインビボにおいて、細胞増殖を阻害する方法も提供され、方法は、細胞を、有効量の本明細書で定義されるような式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態、またはそれらの医薬組成物と接触させることを含む。
【０４７２】
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とする患者に投与された場合、（ｉ）ＲＥＴキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に説明される特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるのに十分である化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする患者の同一性（例えば、体重）などの要因に応じて異なり得るが、それにもかかわらず当業者によって日常的に決定され得る。
【０４７３】
４．医薬組成物および投与
医薬として使用される場合、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、その多形形態および薬学的に許容される塩も含み、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野で周知の方法で調製することができ、局所または全身治療が望ましいかどうかに応じて、および治療する領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所的（経皮、表皮、眼内、ならびに鼻腔内、膣および直腸送達を含む粘膜適用を含む）、肺内（例えば、ネブライザーによる、気管内もしくは鼻腔内を含む、粉末またはエアロゾルの吸入または吹入）、経口または非経口であり得る。経口投与には、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与用に製剤化された剤形が含まれ得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内または注射もしくは注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内もしくは脳室内への投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物および製剤には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および粉末が含まれ得る。従来の薬学的担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要または望ましい場合がある。
【０４７４】
本明細書では、活性成分として、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する、医薬組成物も提供される。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、非晶質、もしくは多形形態を使用して調製される医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は局所投与に適している。本明細書で提供される組成物の製造において、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態のそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つとき、賦形剤は活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であることができる。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁液、乳化液、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中にある）、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は固形経口配合物である。いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセル剤として製剤化される。
【０４７５】
本明細書では、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体とともに含有する医薬組成物がさらに提供される。活性成分として式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩を、従来の医薬配合技法に従って薬学的担体と密接に混合することにより調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多種多様な形態をとることができる。いくつかの実施形態では、組成物は固形経口組成物である。
【０４７６】
好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎより発行されている、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出すことができる。
【０４７７】
医薬組成物を製剤化する方法は、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．より発行されている、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（第２版、改訂および増補版、第１〜３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編集）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ（第１〜２巻、Ａｖｉｓらにより編集）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（第１〜２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎらにより編集）などの多数の刊行物に説明されている。
【０４７８】
経口投与剤形の組成物を調製する際、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。したがって、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの液体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、粉末、カプセルおよび錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれるが、これらに限定されない。固形経口製剤は、主要な吸収部位を調節するために、糖などの物質でコーティングしたり、腸溶性コーティングしたりすることもできる。非経口投与の場合、担体は通常滅菌水で構成され、溶解性または保存性を増加するために他の成分を追加することができる。注射可能な懸濁液または溶液は、適切な添加剤と一緒に水性担体を利用して調製することもできる。本明細書の医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、小さじ一杯などの投与単位あたり、本明細書に説明される有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有する。
【０４７９】
式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩を含む組成物は、各投与量が約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より通常には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投与量として好適な、物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と関連して、所望の治療効果を生じるように計算された、予め決定された量の活性物質（すなわち、式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩）を含有する。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するだろう。
【０４８１】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するだろう。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される組成物は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約８０ｍｇ、または約１６０ｍｇの活性成分を含有する。
【０４８２】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を具体的に表していることを理解するだろう。
【０４８３】
式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩の１日投与量は、１日あたり成人１人あたり１．０〜１０，０００ｍｇ以上の広範囲、またはその中の任意の範囲にわたり異なり得る。経口投与の場合、組成物は、治療される患者への投与量の症候性調整のための活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、１６０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。有効量の薬物は、通常、１日あたり約０．１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１０００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、範囲は、１日あたり約０．５〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり約１．０〜約２５０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。より好ましくは、１日あたり約０．１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲である。一例では、範囲は、１日あたり約０．１〜約５０．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の量もしくは範囲であり得る。別の例では、範囲は、１日あたり約０．１〜約１５．０ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の任意の範囲であり得る。さらに別の例では、範囲は、１日あたり約０．５〜約７．５ｍｇ／体重ｋｇ、またはその中の範囲の任意の量であり得る。式Ｉ〜ＩＶの化合物またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、１日あたり１〜４回のレジメンで、または１日１回の用量で投与することができる。
【０４８４】
活性化合物は、広い用量範囲にわたって効果的であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。投与される最適な投与量は、当業者により容易に決定され得る。したがって、実際に投与される化合物の量は、通常、医師により決定され、投与方式、実際に投与される化合物、調剤の強度、治療される状態、および疾患状態の進行を含む、関連する状況によって異なり得ることが理解されるであろう。加えて、患者の応答、年齢、体重、食事、投与時間、患者の症状の重症度を含む、治療中の特定の患者に関連する要因により、投与量を調整する必要が生じるであろう。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、そのような投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）の投与であり得る。
【０４８６】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、約１０ｍｇを１日２回（ＢＩＤ）、２０ｍｇをＢＩＤ、約４０ｍｇをＢＩＤ、約６０ｍｇをＢＩＤ、約８０ｍｇをＢＩＤ、約１２０ｍｇをＢＩＤ、約１６０ｍｇをＢＩＤ、および約２４０ｍｇをＢＩＤの量で投与することができる。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも６時間後に投与される。いくつかの実施形態では、各用量は、前回の用量の少なくとも１２時間後に投与される。
【０４８７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩は、より低いｐＨ値でｐＨ依存性溶解度を示す。したがって、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）および／または制酸薬も投与される患者は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩の投与量を調整する（例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩の投与量を増加する）必要があり得る。いくつかの実施形態では、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩を代謝するシトクロムＰ４５０（ＣＵＰ）のアイソフォームは、ＣＹＰ３Ａ４である。したがって、ＣＹＰ３Ａ４を阻害または誘導する薬剤も投与されている患者は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩の投与量を調整する（例えば、ＣＹＰ３Ａ４誘導剤の場合は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩の投与量を増加する、あるいはＣＹＰ３Ａ４阻害剤の場合は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその多形形態もしくは薬学的に許容される塩の投与量を減少する）必要があり得る。
【０４８８】
当業者は、好適な既知のおよび一般に容認されている細胞および／または動物モデルを使用するインビボおよびインビトロ試験の両方が、所与の障害を治療または予防するための試験化合物の能力を予測することを認識するであろう。
【０４８９】
当業者はさらに、健康な患者および／または所定の障害を患っている患者における、ヒト初回投与を含むヒト臨床試験、用量範囲および有効性試験が、臨床および医学分野において周知の方法によって成し遂げられ得ることを認識するだろう。
【０４９０】
５．キット
本明細書では、治療有効量の本明細書で提供される化合物を含む医薬組成物を含有する１つ以上に容器を含む、例えば、癌もしくは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などのＲＥＴ関連疾患または障害の治療において有用な薬学的キットが提供される。そのようなキットは、当業者に容易に理解されるように、必要に応じて、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器（複数可）等などの、１つ以上の様々な従来の薬学的キット成分をさらに含むことができる。キットには、添付文書またはラベルとして、投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す指示書を含めることもできる。
【実施例】
【０４９１】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【０４９２】
実施例１：式Ｉの化合物の合成
中間体Ａ１およびＡ２
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ａ１）および４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ａ２）
【化５０】
0006945070.tif 000081
【０４９３】
パートＡ：Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（中間体Ｒ１）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（メシチルスルホニル）オキシカルバメートの調製。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０．０ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメート（６．０８８ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＥＡ（１４．４６ｍＬ、４８．０１ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴加した。得られた懸濁液を０℃でさらに３０分間攪拌し、周囲温度に加温した。次いで、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に調整した。有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を最初は黄色がかった油として得たが、これを高真空下で一晩乾燥すると白色の固体（１２．８９ｇ、収率８９％）となった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０４９４】
ステップ２：Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（中間体Ｒ１）の調製。０℃のＴＦＡ（１１７ｍＬ、１５２１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル（メシチルスルホニル）オキシカルバメート（３９．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を２５分にわたり徐々に添加した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次いで、砕いた氷および水を順次添加してクエンチした。得られた濃厚懸濁液を周囲温度で５分間激しく攪拌した。濾過ケーキを乾燥させることなく、慎重な真空濾過により固体を収集し、続いて、濾液がｐＨ６に到達するまで水（４Ｌ）ですすいだ（注意：周囲温度での乾燥化合物は爆発の危険性がある）。湿潤濾過ケーキをジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた二相性溶液を分離した。ジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で３０分間乾燥し、次いで濾過して、ジクロロメタン（４２０ｍＬ）ですすぎ、表題化合物をジクロロメタン中の０．２２Ｍの溶液として得た。
【０４９５】
パートＢ：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ａ１）および４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ａ２）の調製
ステップ１：１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートの調製。ＤＣＭ（５７０ｍＬ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（中間体Ｒ１）（２６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２２．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、追加の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、０℃で１０分間攪拌し、次いで真空濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）ですすいだ。体積が約１／３減少すると、濾液はさらなる沈殿物を生じ、これを濾過により収集した。両方の濾過ケーキを真空乾燥し、表題化合物（３９．３ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０４９６】
ステップ２：エチル６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートおよびエチル４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製。周囲温度で、ＤＭＦ（８２ｍＬ）中の１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（３３．２４ｇ、８２．４２ｍｍｏｌ）の磁気攪拌された白色の懸濁液に、ＴＥＡ（２２．９８ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてプロピオル酸エチル（１６．７１ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。２日間激しく攪拌した後、急速に攪拌している氷水（８２０ｍＬ）に少しずつ添加することにより、反応を徐々にクエンチした。混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、次いで真空濾過した。収集された固体を水ですすぎ、風乾して、表題化合物を、メジャー異性体としての６−Ｂｒ異性体との異性体比約４：１（１Ｈ  ＮＭＲによる）で、オレンジ色の固体（２１ｇ）として得た。湿潤固体異性体混合物（約７５重量／重量％）を、さらに精製することなくステップ３において直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．９、３００．９（Ｍ＋Ｈ）。位置異性体比を、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（６−Ｂｒ異性体）対３．８３（４−Ｂｒ異性体）のＭｅＯ化学シフトにより判定した。
【０４９７】
ステップ３：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ａ１）および４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ａ２）の調製。ステップ２からのエチル６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートおよびエチル４−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの異性体混合物（１５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、４８％のＨＢｒ（１１４ｍＬ）に攪拌しながら添加し、次いで８０℃で９０分間加熱し、続いて周囲温度で一晩攪拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、水ですすいだ。水性濾液および濾過ケーキを独立して処理した。濾過ケーキをＭＴＢＥに溶解し、真空濾過して、不溶性不純物を除去した。ＭＴＢＥ濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、真空濃縮し、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体Ａ１）をベージュ色の固体（約９８：２の６−／４−Ｂｒ、５．０８ｇ）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９、２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０４９８】
独立して、元の水性反応混合物濾液を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで濾過して、不溶性固体を除去した。ＤＣＭ濾液の真空下での濃縮、続いてシリカクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体Ａ１）の第２のバッチを白色の固体（高Ｒｆスポット、２．０６ｇ）として得、同様に、マイナー異性体の表題化合物４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体Ａ２）も白色の固体（低Ｒｆスポット、１．３２ｇ）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９、２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０４９９】
中間体Ａ３
【化５１】
0006945070.tif 000082
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド
ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体Ａ１、０．７５ｇ、３．３０３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．９２ｍＬ、９．９０９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を周囲温度に加温し、４時間攪拌して、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を１ＭのＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ９〜１０に塩基性化し、次いで１時間攪拌して真空濾過し、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で順次すすいで、表題化合物（０．７６ｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
中間体Ａ４
【化５２】
0006945070.tif 000083
ステップ１：（Ｅ）−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシムの調製。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（中間体Ａ３、０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２０ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で４時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空濃縮した。残渣を水中に懸濁し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で処理して、真空濾過した。固体をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で順次すすいで、表題化合物（０．６８ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
ステップ２：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製。無水酢酸（７０７ｍＬ、７．４９ｍｏｌ）中の（Ｅ）−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（１７．１５ｇ、６３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で一晩加熱した。続いて、蒸留して無水酢酸を除去した後、残った残渣を真空乾燥し、表題化合物（１５．９２ｇ、収率９９．４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０５０２】
中間体Ａ５
【化５３】
0006945070.tif 000084
３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
ステップ１：４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製。ジオキサン（６６０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ａ４、５０ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル）−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４９．５３ｇ、２３８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（２９７．５ｍＬ、５９５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素を２０分間散布した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．５８４ｇ、３．９６７ｍｍｏｌ）を導入し、続いて、さらに５分間窒素を散布した。反応物を８０℃で１８時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、２時間激しく攪拌した。懸濁液を真空濾過し、Ｈ２Ｏ（２×３００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×３００ｍＬ）で順次すすぎ、次いで一晩真空乾燥して、表題化合物（５２．６２ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）、ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
ステップ２：４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製。ＤＣＥ（２Ｌ）中の４−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（５２．６２ｇ、２０７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｌＣｌ３（９２．８６ｇ、６９６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。追加のＡｌＣｌ３（２．５ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を一晩還流した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＤＣＥ（１Ｌ）で希釈し、次いでＨ２Ｏ（５×５００ｍＬ）分量でクエンチした。混合物を周囲温度で３時間攪拌した後、得られた懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキを真空オーブン（４０℃）で乾燥して、表題化合物（４３．６９ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１１．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０５０４】
ステップ３：３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネートの調製。ＤＭＡ（３６５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（４３．６９ｇ、１８２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（６３．６ｍＬ、３６５．３ｍｍｏｌ）、続いて１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（７１．７７ｇ、２００．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（４Ｌ）に徐々に注いだ。得られた懸濁液を２時間攪拌し、次いで真空濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×５００ｍＬ）ですすぎ、一晩風乾した。次いで、濾過ケーキをＤＣＭ（１．６Ｌ）中に溶解し、得られた二相混合物を相分離した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、ＤＣＭですすいだ。合わせた有機層を濃縮して、表題化合物を純度９０％の黄褐色固体（６４．３ｇ、収率９５％）として得た。シリカクロマトグラフィー（０〜９０％のアセトン／ヘキサン）により、表題化合物の純度を９５％超にさらに向上させることができる。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−７２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０５０５】
中間体Ａ６
【化５４】
0006945070.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体Ａ５、１０．０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１２．６ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（１４．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物に窒素を１５分間散布した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（２．５７ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を導入した。混合物に窒素をさらに５分間散布し、次いで８０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１．５Ｌ）に注ぎ、２時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×２００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（４×１００ｍＬ）、およびヘキサン（４×１００ｍＬ）で順次すすいで、一晩真空乾燥した後、表題化合物を固体（１２ｇ、収率９２％）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
中間体Ａ７
【化５５】
0006945070.tif 000086
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ６、１２．０ｇ、２４．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、４９．５３ｍＬ、２４７．７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２１時間攪拌した後、反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。ＬＣＭＳが反応の完了を示すまで、懸濁液を周囲温度で攪拌した。反応混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）ですすぎ、次いで４５℃の真空オーブンで１９時間乾燥して、表題化合物（９．９７ｇ、収率８８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
式Ｉの化合物
【化５６】
0006945070.tif 000087
４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
手順１：乾燥ＤＭＡ（２．５ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（Ａ７、０．１２５ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の室温の溶液を、ＴＥＡ（１１４μＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４Ｎ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１４４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）および６−メトキシニコチンアルデヒド（０．０７５０ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで水およびＣＨＣｌ３でクエンチし、３０分間攪拌させた。得られた二相混合物をＰＳフリットで濾過し、水層をＣＨＣｌ３で洗浄した。有機濾液を真空濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶離液として５〜９０％のＡＣＮ／水）により精製して、表題化合物（５６ｍｇ、収率４１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
手順２：反応容器に６−（−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル四塩酸塩（Ａ７、１９．０ｇ）および６−メトキシニコチンアルデヒド（７．３７ｇ）を充填した。ＤＭＳＯ（２４７ｍＬ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１５ｍＬ）を添加した。黄色のスラリーを室温で約２．５時間攪拌し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５．２ｇ）を一度に添加して、反応物を３０℃に加熱し、一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより反応が完了したと判断し、混合物を氷／水浴で１９℃に冷却した。温度を３０℃未満に維持しながら、水（５５０ｍＬ）を徐々に添加した懸濁液を３．５時間攪拌し、次いで濾過して、ケーキを水（２×２８５ｍＬ）で洗浄した。固体を４５℃の真空オーブンで乾燥し、表題化合物（１８．０ｇ、９９．４％）を生成した。結晶性固体をＸＲＰＤにより分析し、式Ｉの形態Ａと一致する回折パターンを生成した。
【０５０９】
実施例２：式ＩＩ〜ＩＶの化合物の合成
中間体Ｂ１
【化５７】
0006945070.tif 000088
４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
ステップ１：１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートの調製。０℃に冷却したジクロロメタン（５７０ｍＬ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（中間体Ｒ１、２６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２２．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、追加の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２時間０℃で攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈して、０℃で１０分間攪拌し、次いで真空濾過して、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）ですすいだ。体積が約１／３減少すると、濾液はさらなる沈殿物を生じ、これを濾過により収集した。両方の濾過ケーキを真空乾燥し、表題化合物（３９．３ｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０５１０】
ステップ２：エチル−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートおよびエチル−４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの調製。周囲温度で、ＤＭＦ（８２ｍＬ）中の１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（３３．２４ｇ、８２．４２ｍｍｏｌ）の磁気攪拌された白色の懸濁液に、ＴＥＡ（２２．９８ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてプロピオル酸エチル（１６．７１ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を滴加した。２日間激しく攪拌した後、急速に攪拌している氷水（８２０ｍＬ）に少しずつ添加することにより、反応を徐々にクエンチした。混合物を周囲温度で１０分間攪拌し、次いで真空濾過した。収集された固体を水ですすぎ、風乾して、表題化合物を、メジャー異性体としての６−Ｂｒ異性体との異性体比約４：１（１Ｈ  ＮＭＲによる）で、オレンジ色の固体（２１ｇ）として得た。湿潤固体異性体混合物（約７５重量／重量％）を、さらに精製することなくステップ３において直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．９、３００．９（Ｍ＋Ｈ）。位置異性体比を、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（６−Ｂｒ異性体）対３．８３（４−Ｂｒ異性体）のＭｅＯ化学シフトにより判定した。
【０５１１】
ステップ３：６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体Ｂ１）および４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの調製。ステップ２からのエチル６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートおよびエチル−４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートの異性体混合物（１５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら４８％のＨＢｒ（１１４ｍＬ）に添加し、次いで８０℃で９０分間加熱し、その後周囲温度で一晩攪拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、水ですすいだ。水性濾液および濾過ケーキを独立して処理した。濾過ケーキをＭＴＢＥに溶解し、真空濾過して、不溶性不純物を除去した。ＭＴＢＥ濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをベージュ色の固体（約９８：２の６−／４−Ｂｒ、５．０８ｇ）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９、２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。独立して、元の水性反応混合物の濾液を、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで濾過して、不溶性固体を除去した。ＤＣＭ濾液の真空下での濃縮、続いてシリカクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（中間体１）の第２のバッチを白色の固体（高Ｒｆスポット、２．０６ｇ）として得、同様に、マイナー異性体の表題化合物４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンも白色の固体（低Ｒｆスポット、１．３２ｇ）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９、２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０５１２】
ステップ４：４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドの調製：ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いでＰＯＣｌ３（６．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。反応物を周囲温度に加温し、一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２２０ｍＬ）でクエンチして、６ＭのＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ９〜１０に塩基性化した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで真空濾過した。固体を水（３×５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で順次すすいだ。収集された固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）中に懸濁し、超音波浴で３０分間攪拌して、次いで真空濾過した。濾液を保持し、一方で濾過ケーキを水（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭで抽出した。保持されたＤＣＭ濾液とともに、有機抽出物を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４．８４ｇ、収率８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）、ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
ステップ５：４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシムの調製。周囲温度のＥｔＯＨ（２５３ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（４．８４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１２７ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．９８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）で徐々にクエンチした。周囲温度で１時間攪拌した後、懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で順次すすいで、表題化合物を２：１のＥ／Ｚ混合物（５．１３ｇ、定量的収率）として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
ステップ６：４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製。無水酢酸（１７２．９ｍＬ、１８３３ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（４．９５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物を、１４０℃で２５時間攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。得られた懸濁液を氷浴でさらに１５分間冷却し、次いで真空濾過して、水（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で順次すすぎ、表題化合物（３．７４ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０５１５】
ステップ７：４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルの調製：ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（５０．０ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）のスラリーを、ＡｌＣｌ３（７９．３４ｇ、５９５．１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２（気体）雰囲気下で、得られた混合物を７６℃で１９時間攪拌した後、室温に冷却した。ＴＨＦ（１７５０ｍＬ）をすすぎ溶媒として使用して、反応混合物を、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の硫酸ナトリウム十水和物（１０当量、６３９ｇ）の機械的に攪拌した懸濁液に注いだ。周囲温度で一晩攪拌した後、得られた懸濁液を濾過し、固体を追加のＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空濃縮し、得られた固体を高真空下で３日間乾燥して、その後の使用に十分な純度の表題化合物（４６．１８ｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、７．６４（３，１Ｈ）。
【０５１６】
中間体Ｂ２
【化５８】
0006945070.tif 000089
４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
圧力容器において、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｂ１、１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（固体）（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を、２，２−ジメチルオキシラン（３６．９ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）で処理した。容器を密閉した後、反応混合物を６０℃で１２時間、次いで８５℃で１２時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却させた。室温混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、次いで周囲温度で１時間攪拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキを水ですすいだ。固体を収集し、真空乾燥して、きれいに表題化合物（１１ｇ、収率８４％）を得た。
【０５１７】
中間体Ｂ３
【化５９】
0006945070.tif 000090
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｂ２、１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の混合物を、２ＭのＮａ２ＣＯ３（水溶液）（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物にＡｒ（気体）を散布し、次いでＮ２（気体）の雰囲気下で８５℃で１２時間攪拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を冷水（１．５Ｌ）に注いだ。混合物のｐＨを、１０％のクエン酸の添加により約ｐＨ６に調整した。周囲温度で１時間攪拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。固体を収集し、真空乾燥して、きれいに表題化合物（１０ｇ、収率９５％）を得た。
【０５１８】
中間体Ｂ４
【化６０】
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４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｂ３、１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（固体）（７．８８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１２時間攪拌した。得られた濃厚スラリーを追加のＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、９０℃で１２時間攪拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（固体）で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（グラジエント溶離システムとして３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、きれいに表題化合物（２．８７ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１９】
ステップ２：４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（ステップ１参照、３．０５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン（１５．１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）中の４ＮのＨＣｌで処理した。得られた混合物を周囲温度で１２時間攪拌し、次いで真空濃縮した。粗残渣をＤＣＭおよびトルエンで希釈し、次いで超音波処理した後、真空濃縮して、表題化合物を二塩酸塩（２．４４ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
式ＩＩの化合物
【化６１】
0006945070.tif 000092
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｂ４、６．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（５．３ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）、続いて６−メトキシニコチンアルデヒド（２．５９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、次いでトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５．３３ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を一度に攪拌しながら添加した。追加のＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。相分離後、有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器のフリットを通過させて、活性炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、６ｇ）で処理した。周囲温度で２時間攪拌した後、混合物を真空濾過し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）ですすいだ。濾液を３−（トリメトキシシリル）プロパン−１−チオール（１１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）で処理し、一晩磁気攪拌した。混合物を真空濾過し、回転蒸発器で約２００ｍＬに濃縮した。混濁するまで攪拌しながら、ヘプタン（１５０ｍＬ）を上記のＤＣＭ溶液に少しずつ添加した。９０分間攪拌した後、白色スラリーを真空濾過し、ヘプタン（２００ｍＬ）ですすいで、表題生成物を微細結晶性白色粉末（３．９ｇ、５９％）として得た。
【０５２１】
ＤＭＳＯ／水中での式ＩＩの化合物の再結晶化を、以下のとおり実施した。反応フラスコに式ＩＩの化合物（１０．１ｇ）およびＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）を充填した。すべての固体が溶解するまで、混合物を５０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、仕上げ濾過した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を洗浄液としてフィルターを通して充填した。得られた溶液を４５℃に加熱し、水（５ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を３０分間攪拌し、種床を形成した。水（２５ｍＬ）を１時間にわたって添加し、スラリーを４５℃でさらに１時間熟成した。次いで、スラリーを２５℃に冷却し、２時間攪拌した。スラリーを濾過し、ケーキを水（２０ｍＬ×３）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ケーキを真空オーブンにおいて室温で乾燥し、９．３５ｇ（７４％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３  Ｈｚ）、７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５１（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０５２２】
式ＩＩＩの化合物
【化６２】
0006945070.tif 000093
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（６３ｍＬ）中の４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（中間体Ｂ４、４．５０ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、６−メトキシニコチン酸（１．７３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒューニッヒ塩基（５．２５ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４．３０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１時間攪拌した後、水（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、次いでさらに４時間攪拌した。懸濁液を真空濾過し、収集した固体を最初にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で粉砕し、次いでフラッシュシリカクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１〜１５％のＭｅＯＨ）で処理して、表題生成物を得た。この生成物を、最小量のＤＣＭ中に溶解し、続いて懸濁液が現れるまでＭＴＢＥを徐々に添加することにより再結晶化した。濾過し、続いて４０〜４５℃の高真空下で２日間乾燥して、表題生成物を結晶性白色粉末（４．０ｇ、７８．６％）として得た。
【０５２３】
ＣＨ３ＣＮ／水中での表題生成物のさらなる再結晶化を、以下のとおり実施した。ＣＨ３ＣＮ（２２２ｍＬ）中の表題生成物（３７ｇ）の混合物を加熱還流し、透明な溶液を得た。次いで、水（３３３ｍＬ）を、同一の温度で攪拌しながら徐々に添加した。添加後、加熱を停止し、混合物を室温に冷却させて、一晩攪拌した。固体を真空濾過により収集し、４０〜４５℃の高真空下で一晩乾燥し、表題生成物を結晶性白色粉末（２４ｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６０−８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．２８−８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｄ，１Ｈ）、４．８４−４．９４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５１−４．６３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、４．０４−４．２０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．５３（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
式ＩＶの化合物
【化６３】
0006945070.tif 000094
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（中間体Ｂ３、９０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１９３μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩（６９ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で６０時間攪拌し、次いでＣ１８逆相クロマトグラフィー（グラジエント溶離液として０．１％のＴＦＡを含む水中５〜９５％のアセトニトリルを使用）により直接精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、部分的に真空濃縮してＡＣＮを除去し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびＤＣＭの間で分配した。二相混合物を追加のＤＣＭ（２倍）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（固体）で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中で超音波処理し、次いで真空濃縮して、表題化合物（４８ｍｇ、収率３５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
形態Ａのさらなる再結晶化および単離：反応容器に式ＩＶの化合物（１０ｇ）を添加し、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）を添加して、混合物を攪拌した。１０分後、すべての式ＩＶの化合物が溶解し、次いで水（４×５ｍＬ、合計２０ｍＬ）を滴加した。１０分間攪拌した後、薄い懸濁液が形成された。追加の水（３×５ｍＬ、合計１５ｍＬ）を添加し、３０〜６０分間攪拌した後、懸濁液を濾過した。ケーキを水（１０ｍＬ）、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、固体を周囲温度で真空下で乾燥し、９．２ｇの式ＩＶの化合物を得た。結晶性固体をＤＳＣおよびＸＲＰＤにより分析して、式ＩＶの化合物の形態Ａの一貫した吸熱および回折パターンを生成した。
【０５２６】
実施例３：式Ｉの化合物の多形塩スクリーニング
Ａ．式Ｉの化合物の遊離塩基の溶解度研究
式Ｉの化合物の遊離塩基の溶解度を、２５℃および６０℃で１３種類の溶媒において調査した。溶解度を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ／水、ＴＨＦ／ＥｔＯＨ、およびＴＨＦ／水などの混合溶媒系においても判定した。
【０５２７】
溶解度研究を以下のとおり実施した。１０〜２０ｍｇの遊離塩基を、１ｍＬの溶媒中に室温で一晩攪拌し、２５℃での溶解度を確認した。次いで、試料を６０℃に加熱した。加熱により固体が溶解する場合は、さらに遊離塩基を３〜５ｍｇの分量で添加した。溶解度試験の結果を、表５〜１０および図１Ａ〜１Ｅに示す。
【表６】
0006945070.tif 000095
【０５２８】
遊離塩基は、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＤＣＭにおいて、それぞれ２．５９ｍｇ／ｍＬ、１２．９ｍｇ／ｍＬ、１５．５ｍｇ／ｍＬの溶解度を示した。調査したほとんどの溶媒系において、６０℃に加熱した後も、遊離塩基は溶解しなかった。６０℃でＴＨＦ中に溶解した１０〜１３ｍｇの遊離塩基は、しかしながら溶液が１３ｍｇで乳白色になった。合計４０ｍｇの遊離塩基を添加した後、６０℃でのＤＭＡにおける溶解度研究を中止した。
【表７】
0006945070.tif 000096
【０５２９】
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物中の遊離塩基の溶解度を、上記の図１Ａおよび表６に示す。
【表８】
0006945070.tif 000097
【０５３０】
ＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ混合物中の遊離塩基の溶解度を、上記の図１Ｂおよび表７に示す。
【表９】
0006945070.tif 000098
【０５３１】
ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ混合物中の遊離塩基の溶解度を、上記の図１Ｃおよび表８に示す。
【表１０】
0006945070.tif 000099
【０５３２】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ混合物中の遊離塩基の溶解度を、上記の図１Ｄおよび表９に示す。
【表１１】
0006945070.tif 000100
【０５３３】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ混合物中の遊離塩基の溶解度を、上記の図１Ｅおよび表１０に示す。
【０５３４】
表１１に示すように、式Ｉの化合物の遊離塩基の可能な再結晶化条件を決定するために研究を行った。
【表１２−１】
0006945070.tif 000101
【表１２−２】
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【０５３５】
式Ｉの化合物の遊離塩基は、７０℃で１８体積のＤＭＳＯ中に、および１００℃で６体積のＤＭＳＯ中に溶解することが見出された。ＥｔＯＨを７０℃でＤＭＳＯ溶液に添加した。溶液は、約１８体積のＥｔＯＨ（１：１のＤＭＳＯ／ＥｔＯＨ）後に混濁した。追加のＥｔＯＨにより、７０℃で固体を強制的にクラッシュアウトした。
【０５３６】
Ｂ．式Ｉの化合物の遊離塩基の特性評価
上記の実施例１で説明したように調製した式Ｉの化合物を、ＰＬＭ、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ、ＦＴＩＲ、および１Ｈ  ＮＭＲにより分析し、形態Ａとして特定した（図２Ａ〜２Ｇ）。Ｘ線粉末回折スキャンを、図２Ａに示す。Ｘ線粉末回折スキャンのピークを、以下の表１２に示す。式Ｉの化合物の遊離塩基の異なるロットのＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイを、図２Ｂに示す。ＤＳＣにより、約１８７℃の開始から小さな吸熱事象を観察し、続いて約２２４℃の開始から吸熱事象を観察した（図２Ｃ）。等温（２５℃）ＤＶＳスキャンを、図２Ｄに示す。ＴＧＡ分析は、加熱開始から約２３８℃までに１．１％の重量減少を示した（図２Ｅ）。ＦＴＩＲスペクトルを、図２Ｆに示す。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６中）スペクトルを、図２Ｇに示す。
【表１３−１】
0006945070.tif 000103
【表１３−２】
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【０５３７】
Ｃ．初期塩スクリーニング
無機および有機酸の対イオンならびに溶媒としてＤＣＭまたはＤＭＡを使用して、式Ｉの化合物に対して初期塩スクリーニングを実施した（ＤＣＭ中の式Ｉの化合物の遊離塩基の溶解度＝１５．５ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＡ中の式Ｉの化合物の遊離塩基の溶解度＝１２．９ｍｇ／ｍＬ）。酸および溶媒の組み合わせを、以下の表１３に示す。
【表１４−１】
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【表１４−２】
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【表１４−３】
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【表１４−４】
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【表１４−５】
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【０５３８】
室温で１３時間後に固体を提供した試料を、濾過して分析した。一晩攪拌した後でも固体を提供せず、透明な溶液であった試料は、蒸発乾固させるか（ＤＣＭでの反応）、またはＭＴＢＥを充填した（ＤＭＡでの反応）。得られた固体を単離して分析した。濾過不可能な固体を提供した試料を、熱サイクルし、固体（存在する場合）を、加熱および冷却後に濾過により単離した。固体の外観を、上記の表１３に示す。
【０５３９】
以下の酸：マレイン酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、ＨＢｒ、およびＨＣｌから形成された固体を、濾過して分析した。以下の酸：酢酸、安息香酸、およびプロピオン酸については、ＤＣＭの蒸発後に形成された固体も分析した。
【０５４０】
この初期スクリーニングは、さらなる分析（ＰＬＭ、ＤＳＣなど）のための１１種類の塩を提供した。塩を、以下の酸：マレイン酸、酢酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、クエン酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、安息香酸、プロピオン酸、ＨＣｌおよびＨＢｒから形成した。
【０５４１】
以下の表１４に示すとおり、硫酸塩およびリン酸塩の追加スクリーニングも実施した。
【表１５】
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【０５４２】
式Ｉの化合物の遊離塩基は、４：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ中に溶解する一方で、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、および１：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ中では限定された溶解性を示すことが見出された。上記の表１４に列挙された条件では、濾過可能なリン酸塩は得られなかった。４：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ中の硫酸の使用により、一晩攪拌した後、濾過可能な固体を得た。
【０５４３】
表１５に示す酸から形成された固体を、ＰＬＭおよびＤＳＣにより分析し、ＤＳＣにより判定した場合のこれらの固体の外観および融点を、表１５に示す。ＤＳＣ曲線を図３〜１４に示す。
【表１６】
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【０５４４】
初期塩スクリーニング中に特定されたマレイン酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図３に示す。ＤＳＣにより、約２２４℃の開始から吸熱事象を観察した。ＤＳＣにより、約２０８℃の開始から小さな吸熱事象を観察した。
【０５４５】
初期塩スクリーニング中に特定された酢酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図４に示す。ＤＳＣにより、約２２７℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５４６】
初期塩スクリーニング中に特定されたＤ−リンゴ酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図５に示す。ＤＳＣにより、約２１１℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５４７】
初期塩スクリーニング中に特定された安息香酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図６に示す。ＤＳＣにより、約２２８℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５４８】
初期塩スクリーニング中に特定されたＬ−酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図７に示す。ＤＳＣにより、約２１６℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５４９】
初期塩スクリーニング中に特定されたクエン酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図８に示す。ＤＳＣにより、約１９０℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５５０】
初期塩スクリーニング中に特定されたプロピオン酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図９に示す。ＤＳＣにより、約２２６℃の開始から吸熱事象を観察した。ＤＳＣにより、約１４８℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５５１】
初期塩スクリーニング中に特定されたＤ−酒石酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図１０に示す。ＤＳＣにより、約２１０℃の開始から吸熱事象を観察した。ＤＳＣにより、約１５９℃の開始から小さな吸熱事象を観察した。
【０５５２】
初期塩スクリーニング中に特定されたＬ−リンゴ酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図１１に示す。ＤＳＣにより、約２１１℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５５３】
初期塩スクリーニング中に特定された硫酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図１２に示す。ＤＳＣにより、約２７７℃の開始から吸熱事象を観察した。ＤＳＣにより、約３５℃の開始から小さな吸熱事象を観察した。
【０５５４】
Ｃ．選択した塩のスケールアップと最適化
一次塩スクリーニング中に調製された塩酸（ＨＣｌ）および臭化水素（ＨＢｒ）塩を、さらなる分析のために表１６に示すようにスケールアップした。
【表１７】
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【０５５５】
約２００ｍｇのスケールの反応からの塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図１３に示す。ＤＳＣにより、約２３３℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５５６】
約２００ｍｇのスケールの反応からの臭化水素酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図１４に示す。ＤＳＣにより、約１９５℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５５７】
ＨＣｌ塩の形成のための代替条件を調査した。例えば、表１７（エントリ１）に示すように、ＤＭＡの体積を５０体積に減少し、反応混合物を４０℃に加熱した。ＨＣｌをこの温度で添加し、次いで、得られた混合物を室温に冷却した。この方法で調製した塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図１５Ａに示す。ＤＳＣにより、約２３０℃の開始から吸熱事象を観察した。
【０５５８】
また、ＨＣｌ塩を、３０℃で５０体積の１：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨの混合溶媒系を使用して調製した。この方法で調製した塩酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図１５Ｂに示す。ＤＳＣにより、約２２４℃の開始から吸熱事象を観察した。
【表１８】
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【０５５９】
４種類の塩（ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｌ−およびＤ−リンゴ酸塩）ならびに式Ｉの化合物の遊離塩基を、２グラムまでスケールアップした（表１８）。４種類の塩を、ＰＬＭ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ、ＸＲＰＤ、ＦＴＩＲ、および１Ｈ  ＮＭＲにより分析および特性評価した（図１６Ａ〜１６Ｆ、１７Ａ〜１７Ｄ、および１８Ａ〜１８Ｈ）。
【表１９】
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【０５６０】
塩素および臭素分析により、対応するモノＨＸ塩の形成を確認した。Ｌ−およびＤ−リンゴ酸塩を収率７５〜７８％で得、ＨＣｌ塩を収率９０％で調製した。
【０５６１】
ＨＣｌ塩（ＤＭＡ）については、ＤＳＣにより、約２３３℃の開始から吸熱事象を観察し（図１６Ａ）、ＤＳＣにより、約２５３℃の開始から小さな発熱事象を観察した。ＨＣｌ塩（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）については、ＤＳＣにより、約２２３℃の開始から吸熱事象を観察し、ＤＳＣにより、約７１℃の開始から小さな吸熱事象を観察した（図１６Ｄ）。等温（２５℃）ＤＶＳ分析は、ＨＣｌ塩（ＤＭＡ）が吸湿性であることを示した（図１６Ｂ）。相対湿度８０％で、約５％の質量増加を観察した。いくつかのヒステリシスを観察した。チャンバーから取り出すと、ＨＣｌ塩の試料は流動性粉末のままであり、観察可能な潮解は確認されなかった。ＨＣｌ塩（ＤＭＡ）のＴＧＡ分析は、加熱開始から約２５５℃までに７．４％の重量減少を示した（図１６Ｃ）。ＨＣｌ塩（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ混合溶媒系）のＴＧＡ分析は、加熱開始から約２５５℃までに８．２％の重量減少を示した（図１６Ｄ）。ＨＣｌ塩（ＤＳＶの前後に異なるバッチからＤＭＡ中で調製）およびＨＣｌ塩（ＥｔＯＨ／ＤＣＭ）のＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイを、図１６Ｅに示す。ＤＭＳＯ−ｄ６中のＨＣｌ塩（ＥｔＯＨ／ＤＣＭで調製）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図１６Ｆに示す。
【０５６２】
ＨＢｒ塩については、ＤＳＣにより、約２１５℃の開始から吸熱現象を観察し、ＤＳＣにより、約３４℃の開始から小さな吸熱事象を観察した（図１７Ａ）。ＨＢｒ塩のＴＧＡ分析は、加熱開始から約２５５℃までに約１０．３％の重量減少を示した（図１７Ａ）。ＨＢｒ塩のＸ線粉末回折スキャンを、図１７Ｂに示す。ＨＢｒ塩のＦＴＩＲスペクトルを、図１７Ｃに示す。ＤＭＳＯ−ｄ６中のＨＢｒ塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、図１７Ｄに示す。
【０５６３】
Ｌ−リンゴ酸塩については、ＤＳＣにより、約２０５℃の開始から吸熱事象を観察した（図１８Ａ）。Ｄ−リンゴ酸塩については、ＤＳＣにより、約２０６℃の開始から吸熱事象を観察した（図１８Ｂ）。Ｌ−リンゴ酸塩のＴＧＡ分析は、加熱開始から約２５３℃までに約１７．７％の重量減少を示した（図１８Ａ）。Ｄ−リンゴ酸塩のＴＧＡ分析は、加熱開始から約２５０℃までに約１８．４％の重量減少を示した（図１８Ｂ）。等温（２５℃）ＤＶＳ分析は、Ｌ−リンゴ酸塩およびＤ−リンゴ酸塩の両方が吸湿性であることを示した（図１８Ｃおよび１８Ｄ）。相対湿度８０％で、約２．８％の質量増加を観察した。いくつかのヒステリシスを観察した。チャンバーから取り出すと、Ｌ−リンゴ酸塩およびＤ−リンゴ酸塩の試料はそれぞれ、流動性粉末のままであり、観察可能な潮解は確認されなかった。Ｌ−およびＤ−リンゴ酸塩のＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイを、図１８Ｅに示す。Ｌ−およびＤ−リンゴ酸塩のＦＴＩＲスペクトルのオーバーレイを、図１８Ｆに示す。ＤＭＳＯ−ｄ６中のＬ−およびＤ−リンゴ酸塩の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、それぞれ図１８Ｇ〜１８Ｈに示す。
【０５６４】
Ｌ−リンゴ酸塩の２つのバッチを、ＤＳＣ、ＴＧＡ、およびＸＲＰＤ分析にかけた。Ｌ−リンゴ酸塩（バッチＡ）については、ＤＳＣにより、約２１０℃の開始から吸熱事象を観察した（図１８Ｉ）。Ｌ−リンゴ酸塩（バッチＡ）のＴＧＡ分析は、加熱開始から約２５０℃までに約１８．０％の重量減少を示した（図１８Ｊ）。Ｌ−リンゴ酸塩（バッチＢ）については、ＤＳＣにより、約２１７℃の開始から吸熱事象を観察した（図１８Ｋ）。Ｌ−リンゴ酸塩（バッチＢ）のＴＧＡ分析は、加熱開始から約２５０℃までに約１７．７％の重量減少を示した（図１８Ｌ）。Ｌ−リンゴ酸塩（バッチＡおよびＢ）ならびに式Ｉの化合物の遊離塩基のＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイを、図１８Ｍに示す。
【０５６５】
異なる溶媒系における式Ｉの化合物のＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、Ｌ−リンゴ酸塩、およびＤ−リンゴ酸塩の溶解度を研究した。
【０５６６】
ＨＣｌ塩の溶解度試験を、以下のとおり実施した。約１０〜２０ｍｇのＨＣｌ塩を、１ｍＬの溶媒中に攪拌した。各溶媒系において、２時間後にいくらかの固体を観察した。引き続き、試料を３時間６５℃に加熱し、外観を確認した。次いで、得られた混合物を、一晩室温に冷却した。溶解度試験の結果を、表１９に示す。
【表２０】
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【０５６７】
ＨＣｌ塩は、ＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰＡｃ、ＴＨＦ、ＡＣＮ、トルエン、アセトン、ＭＥＫ、ＭＴＢＥ、２−メチルＴＨＦ、およびＤＣＥにおいて不溶性であることが見出された。水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびＤＣＭにおいて、１ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を観察した。ＤＭＳＯでは、約６ｍｇ／ｍＬの溶解度を観察した。
【０５６８】
ＨＢｒ塩の溶解度試験を、以下のとおり実施した。約１０〜２０ｍｇのＨＢｒ塩を、１ｍＬの溶媒中に攪拌した。各溶媒系において、２時間後にいくらかの固体を観察した。引き続き、試料を３時間６５℃に加熱し、外観を確認した。次いで、得られた混合物を、一晩室温に冷却した。溶解度試験の結果を、表２０に示す。
【表２１】
0006945070.tif 000116
【０５６９】
ＨＢｒ塩は、調査した溶媒系において低い溶解度を示した。６５℃に加熱しても固体は溶解しなかった。ＤＭＳＯでは、１．９５ｍｇ／ｍＬの溶解度を観察した。
【０５７０】
Ｌ−リンゴ酸塩の溶解度試験を、以下のとおり実施した。約１０〜２０ｍｇのＬ−リンゴ酸塩を、１ｍＬの溶媒中に室温で一晩攪拌した。溶解度試験の結果を、表２１に示す。
【表２２】
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【０５７１】
溶解度試験を、２つのロットのＬ−リンゴ酸塩について実施した。ロット間で溶解度にいくらかの変動を観察した。ＤＭＳＯでは、１４〜１５ｍｇ／ｍＬの溶解度を観察した。
【０５７２】
第２の溶解度研究を、以下のとおり実施し、高温でのＬ−リンゴ酸塩の溶解度を判定した。約１０〜２０ｍｇのＬ−リンゴ酸塩を、１ｍＬの溶媒中に室温で３０分間攪拌した。試料を３．０時間６０℃に加熱し、溶解度を確認した。次いで、試料を約３．０時間７０℃に加熱し、溶解度を確認した。第２の溶解度研究の結果を、表２２に示す。
【表２３】
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【０５７３】
Ｄ−リンゴ酸塩の溶解度試験を、以下のとおり実施した。約１０〜２０ｍｇのＤ−リンゴ酸塩を、１ｍＬの溶媒中に一晩攪拌した。高温での溶解度については、約１０〜２０ｍｇのＤ−リンゴ酸塩を、１ｍＬの溶媒中に室温で３０分間攪拌した。試料を３．０時間６０℃に加熱し、溶解度を確認した。次いで、試料を約３．０時間７０℃に加熱し、溶解度を確認した。溶解度研究の結果を、表２３に示す。
【表２４】
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【０５７４】
Ｌ−リンゴ酸塩およびＨＣｌ塩の調製物を、さらにスケールアップした。Ｌ−リンゴ酸塩を収率７７．７％で調製し、ＨＣｌ塩を収率９１％で得た。次いで、表２４に示すように、Ｌ−リンゴ酸塩の形成条件を最適化して収率を向上させた。
【表２５】
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【０５７５】
４：１の比のＤＣＭ／ＥｔＯＨを使用して、溶媒の体積を３０体積に減らした。Ｌ−リンゴ酸（０．９７当量）を１体積のＥｔＯＨ中に添加することにより、総溶媒を３１体積にし、溶媒比を約３．３：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨにした。これらの条件により、Ｌ−リンゴ酸塩の収率は７９．４％に増加した。
【０５７６】
９：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨ溶媒系は、体積を２５体積に減少した。Ｌ−リンゴ酸（１．０５当量）を１体積のＥｔＯＨ中に溶解することにより、溶媒の総量を２６体積にし、最終溶媒比を約６：１のＤＣＭ／ＥｔＯＨにした。これらの条件により、Ｌ−リンゴ酸塩の収率は８６．２％に増加した。これらの条件を８グラムにスケーリングした場合、リンゴ酸塩を収率８６％で得た。第２の８グラムの反応を、これらの同一条件下でセットアップしたが、ただし、スラリーを、濾過前に１．５時間、０℃に冷却した。この反応において、収率８７．５％を得た。
【０５７７】
Ｄ．遊離塩基および選択された塩の安定性スクリーニング
４週間にわたる毎週のＨＰＬＣ分析により、式Ｉの遊離塩基、ならびにそのＨＣｌ塩、Ｌ−リンゴ酸塩、およびＤ−リンゴ酸塩の安定性を調査した。試料を、４０℃および相対湿度７５％で保管した。安定性試験の結果を、表２５に示す。
【表２６】
0006945070.tif 000121
【０５７８】
実施例４：式ＩＩの化合物の多形塩スクリーニング
Ａ．分析の計装および方法
以下の実施例２および３に説明される多形スクリーニングにおいて使用される分析の機器および方法は、以下のとおりである。
【０５７９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析をＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ｐｅｒｔ  ｐｒｏで実行し、試料を３〜３５°２θでスキャンした。材料を穏やかに粉砕し、カプトンまたはマイラーポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレートに装填し、試料を支持した。次いで、マルチウェルプレートを、透過モードで動作するＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ分析回折計に装填し、以下の実験条件を使用して分析した。
・生データ元：ＸＲＤ測定（＊．ＸＲＤＭＬ）
・スキャン軸：ゴニオ
・開始位置［°２θ］：３．００６６
・終了位置［°２θ］：３４．９８６６
・ステップの大きさ［°２θ］：０．０１３０
・スキャンステップ時間［秒］：１８．８７００
・スキャンの種類：連続
・ＰＳＤモード：スキャン
・ＰＳＤ長［°２θ］：３．３５
・オフセット［°２θ］：０．００００
・発散スリットの種類：固定
・発散スリットの大きさ［°］：１．００００
・測定温度［℃］：２５．００
・陽極材料：Ｃｕ
・Ｋ−アルファ１［Å］：１．５４０６０
・Ｋ−アルファ２［Å］：１．５４４４３
・Ｋ−ベータ［Å］：１．３９２２５
・Ｋ−Ａ２／Ｋ−Ａ１比：０．５００００
・発生装置設定：４０ｍＡ、４０ｋＶ
・ゴニオメーター半径［ｍｍ］：２４０．００
・分散フォーカス発散スリット［ｍｍ］：９１．００
・入射ビームモノクロメーター：なし
・回転：なし
【０５８０】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
結晶化度（複屈折）の存在を、Ｍｏｔｉｃカメラおよび画像取り込みソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を装備した、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して判定した。特に明記されない限り、すべての画像を２０倍の対物レンズを使用して記録した。
【０５８１】
熱重量分析（ＴＧＡ）
約５ｍｇの材料を覆いのないアルミニウム皿に量り入れ、同時熱重量／示差熱分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、室温で保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で２０℃〜３００℃に加熱し、その間、試料の重量における変化をあらゆる熱事象（ＤＴＡ）とともに記録した。窒素を、パージガスとして、３００ｃｍ３／分の流速で使用した。
【０５８２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
約５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣ皿に量り入れ、穴の開いたアルミニウム蓋を用いて気密しないように密閉した。次いで、試料皿をＳｅｉｋｏ  ＤＳＣ６２００（冷却器を装備）に装填し、冷却して、２０℃で保持した。安定した熱流応答が得られたら、試料および参照物を１０℃／分のスキャン速度で加熱し、得られた熱流応答を監視した。
【０５８３】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
プロトンについて、５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨ凍結プローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩＨＤ分光計でＮＭＲ実験を実施した。実験を重水素化溶媒中で実施し、各試料を約１０ｍＭの濃度に調製した。
【０５８４】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）
約１０ｍｇの試料をメッシュ蒸気収着天秤皿に載置し、Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のＤＶＳ−１動的蒸気収着天秤に装填した。安定した重量に達するまで各ステップで試料を維持しながら、試料を、１０％刻みで４０％〜９０％の相対湿度（ＲＨ）の傾斜プロファイルにかけた（９９．５％のステップ完了）。収着サイクルの完了後、試料を、同一の手順を使用して相対湿度０％に乾燥し、次いで第２の収着サイクルで相対湿度４０％に戻した。収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を判定できるようにした。次いで、保持されたあらゆる固体に対してＸＲＰＤ分析を実行した。
【０５８５】
重量蒸気収着（ＧＶＳ）
約１０〜２０ｍｇの試料をメッシュ蒸気収着天秤皿に載置し、Ｈｉｄｅｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ製のＩＧＡＳｏｒｐ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ天秤に装填した。安定した重量に達するまで各ステップで試料を維持しながら、試料を、１０％刻みで４０％〜９０％の相対湿度の傾斜プロファイルにかけた（９８％のステップ完了）。収着サイクルの完了後、試料を、同一の手順を使用して相対湿度０％に乾燥し、最終的に相対湿度４０％の開始点に戻した。収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットし、試料の吸湿性を判定できるようにした。
【０５８６】
高速液体クロマトグラフィー−紫外線検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ）
・機器：ＵＶ検出器付きＨＰＬＣ。
・カラム：ＡＣＥ  Ｅｘｃｅｌ  ３  Ｓｕｐｅｒ  Ｃ１８  ７５ｍｍ×４．６ｍｍカラム
・カラム温度：４０℃
・オートサンプラー温度：２５℃
・ＵＶ波長：２３５ｎｍ
・注入量：５．０ＱＬ
・流速：１．０ｍＬ／分
・移動相Ａ：水中０．１％のＴＦＡ
・移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ
・グラジエントプログラム：
【表２７】
0006945070.tif 000122
【０５８７】
帯電エアロゾル検出（ＣＡＤ）
・機器：帯電エアロゾル検出付きＨＰＬＣ
・カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｃｃｌａｉｍ  Ｐ２  ５０×２．１ｍｍ  ３．０ＱＬ
・温度：３０℃
・オートサンプラー温度：周囲温度
・注入量：１０ＱＬ
・流速：０．５ｍＬ／分
・移動相Ａ：脱イオン水
・移動相Ｂ：１００ｍＭ、ｐＨ３．６５のギ酸アンモニウム緩衝液
・グラジエントプログラム：
【表２８】
0006945070.tif 000123
【０５８８】
Ｂ．初期特性評価
上記の実施例２で説明したように調製した式ＩＩの化合物を、ＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＰＬＭ、１Ｈ  ＮＭＲ、およびＨＰＬＣにより分析し、形態１として特定した。材料は、ＸＲＰＤ（図６２Ａ）により、高結晶質であると見なされた。ＰＬＭ分析は、小さな針状結晶の凝集体を示した。融解転移に関連して、ＴＧ／ＤＴＡ（図６２Ｃ）により、約１８９℃の開始から小さな吸熱を観察し、続いて約１９９℃の開始から急激な吸熱を観察した。この事象に続いて、熱分解が発生した。初期吸熱は潜在的に固体−固体転移であり、続いて、より安定した固体形態が融解した。ＤＳＣデータにおいて、約１８４℃の開始から小さな吸熱を観察し、続いて約１９９℃の開始から急激な吸熱を観察した（図６２Ｂ）。材料は、ＤＶＳ（図６２Ｄおよび６２Ｅ）により、適度に吸湿性であると見なされ、相対湿度９０％で重量が約３．６％増加した。ＤＶＳ後に形態の変化は観察されなかった。ＨＰＬＣによると、材料は純度９９．２％であった。ｄ６−ＤＭＳＯにおける１Ｈ  ＮＭＲは、微量のＤＣＭ（０．０４当量）およびＭｅＯＨ（０．０６当量）が材料中に存在することを示した（図６２Ｆ）。
【０５８９】
Ｃ．一次塩スクリーニング
以下の表２６および２７に示す酸対イオンおよび溶媒系を使用して、式ＩＩの化合物について一次塩スクリーニングを実施した。
【表２９】
0006945070.tif 000124
【表３０】
0006945070.tif 000125
【０５９０】
塩スクリーニングを、以下のとおり実行した。酸のストック水溶液を、上記の表２７に列挙した各溶媒系中の約３０ｍｇの式ＩＩの化合物に添加した。ストック溶液が得られない場合、酸を式ＩＩの化合物の溶液にそのまま添加した。ストック溶液の調製において使用される酸の重量と体積を、以下の表２８に示す。
【表３１】
0006945070.tif 000126
【０５９１】
次いで、試料を、周囲温度（室温）から４０℃の間で、４時間サイクルで２４時間にわたって温度サイクルした。各混合物を濾過し、単離された固体をＸＲＰＤにより分析（湿潤）して、結晶化度および形態を判定した。固体が観察されなかった試料を、キャップを外して保管し、溶媒を蒸発させた。残りの試料を、４０℃および相対湿度７５％で一晩オーブン中に載置した。次いで、試料をＸＲＰＤにより再分析して、形態または結晶化度におけるあらゆる変化を判定した。スクリーニング中に観察された異なる回折図パターンを含む観察および結果を、以下の表２９〜５３および図２４Ａ〜２４Ｂから４７Ａ〜４７Ｂに示す。
【表３２】
0006945070.tif 000127
【０５９２】
塩酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図２４Ａおよび２４Ｂに示す。
【表３３】
0006945070.tif 000128
【０５９３】
硫酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、図２５Ａおよび２５Ｂにそれぞれ示す。
【表３４】
0006945070.tif 000129
【表３５】
0006945070.tif 000130
【０５９４】
ｐ−トルエンスルホン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、図２６Ａおよび２６Ｂにそれぞれ示す。
【表３６】
0006945070.tif 000131
【０５９５】
メタンスルホン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、図２７Ａおよび２７Ｂにそれぞれ示す。
【表３７】
0006945070.tif 000132
【０５９６】
ナフタレン−２−スルホン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図２８Ａおよび２８Ｂに示す。
【表３８】
0006945070.tif 000133
【０５９７】
ベンゼンスルホン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、図２９Ａおよび２９Ｂにそれぞれ示す。
【表３９】
0006945070.tif 000134
【０５９８】
シュウ酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図３０Ａおよび３０Ｂに示す。
【表４０】
0006945070.tif 000135
【０５９９】
２−ヒドロキシエタンスルホン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図３１Ａおよび３１Ｂに示す。
【表４１】
0006945070.tif 000136
【０６００】
Ｌ−アスパラギン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図３２Ａおよび３２Ｂに示す。
【表４２】
0006945070.tif 000137
【０６０１】
マレイン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図３３Ａおよび３３Ｂに示す。
【表４３】
0006945070.tif 000138
【０６０２】
リン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、図３４Ａおよび３４Ｂにそれぞれ示す。
【表４４】
0006945070.tif 000139
【０６０３】
エタンスルホン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、図３５Ａおよび３５Ｂにそれぞれ示す。
【表４５】
0006945070.tif 000140
【０６０４】
Ｌ−グルタミン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図３６Ａおよび３６Ｂに示す。
【表４６】
0006945070.tif 000141
【０６０５】
Ｌ−酒石酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図３７Ａおよび３７Ｂに示す。
【表４７】
0006945070.tif 000142
【０６０６】
フマル酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図３８Ａおよび３８Ｂに示す。
【表４８】
0006945070.tif 000143
【０６０７】
クエン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、図３９Ａおよび３９Ｂにそれぞれ示す。
【表４９】
0006945070.tif 000144
【０６０８】
Ｄ−グルクロン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図４０Ａおよび４０Ｂに示す。
【表５０】
0006945070.tif 000145
【０６０９】
Ｌ−リンゴ酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図４１Ａおよび４１Ｂに示す。
【表５１】
0006945070.tif 000146
【０６１０】
馬尿酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図４２Ａおよび４２Ｂに示す。
【表５２】
0006945070.tif 000147
【０６１１】
Ｄ−グルコン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図４３Ａおよび４３Ｂに示す。
【表５３】
0006945070.tif 000148
【０６１２】
Ｌ−乳酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図４４Ａおよび４４Ｂに示す。
【表５４】
0006945070.tif 000149
【０６１３】
Ｌ−アスコルビン酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、図４５Ａおよび４５Ｂにそれぞれ示す。
【表５５】
0006945070.tif 000150
【０６１４】
安息香酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図４６Ａおよび４６Ｂに示す。
【表５６】
0006945070.tif 000151
【０６１５】
コハク酸のサイクル後および安定後のＸＲＰＤスキャンを、それぞれ図４７Ａおよび４７Ｂに示す。
【０６１６】
一次塩スクリーニングのＸＲＰＤ結果から、初期塩ヒットを特定し、以下の表５４に示す。
【表５７】
0006945070.tif 000152
【０６１７】
各塩を、ＴＧ／ＤＴＡを使用して熱分析し、可能な塩の形態を特定した。９つの初期ヒットのうちの８つを、溶媒和物または水和物であると判定した。以下の結果を得た。
・スルフェート（ＩＰＡ／水（１０％））：加熱開始から重量減少を観察した。明確な熱転移は観察されなかった。約２５７℃で熱分解を観察した。硫酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを、図４８に示す。
・トシレート（アセトン／水（１０％））：加熱開始から約６％の重量減少を観察し、続いて溶媒損失による３％の第２の重量減少を観察した。約２８℃の開始から広範な吸熱を観察し、続いて約１５８℃の開始から広範な発熱を観察した。約１９２℃から熱分解を観察した。トシレート塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを、図４９に示す。
・ナフタレン−２−スルホネート（ＴＨＦ／水（１０％））：加熱開始から重量減少を観察した。明確な熱転移は観察されなかった。ナフタレン−２−スルホン酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを、図５０に示す。
・オキサレート（１，４−ジオキサン／水（１０％））：加熱開始から約０．６％の重量減少を観察した。１９４℃の開始から広範な吸熱を観察し、続いて熱分解を観察した。シュウ酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを、図５１に示す。
・オキサレート（ＴＨＦ／水からの蒸発）：約３１℃の開始から広範な吸熱を観察し、対応する重量減少は約６．２％であった。約１００℃の開始から広範な吸熱を観察し、対応する重量減少は約１．６％であった。約１５０℃から熱分解を観察した。ＤＳＣ分析は、約２７℃の開始から広範な吸熱を示した。シュウ酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを、図５２に示す。
・ホスフェート（アセトン／水（１０％））：加熱開始から約３％の重量減少を観察した。リン酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを、図５３に示す。
・ホスフェート（ＩＰＡ／水（１０％））：加熱開始から約２．５％の重量減少を観察した。約１６２℃の開始から小さな吸熱を観察した。２００℃の後に熱分解を観察した。リン酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを、図５４に示す。
・タルトレート（ＩＰＡ／水（１０％））：加熱開始から約３．７％の重量減少を観察した。約１７３℃の開始から小さな吸熱を観察し、続いて熱分解を観察した。酒石酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを、図５５に示す。
・フマレート（ＴＨＦ／水）：同一の温度での小さな吸熱に対応する５．２％の重量減少を１２８℃の開始から観察した。約１９０℃の開始から第２の小さな吸熱を観察し、対応する重量減少は２．２％であった。形態２（遊離塩基）の融解に関連して、２０２℃の開始から急激な融解吸熱を観察した。フマル酸塩のＴＧ／ＤＴＡスキャンを、図５６に示す。
【０６１８】
Ｄ．二次塩スクリーニング
一次塩スクリーニング中にＩＰＡ／水（１０％）で調製したホスフェートをスケールアップし、さらに特性評価した。スケールアップ手順は以下のとおりである。３００ｍｇの式ＩＩの化合物を、３ｍＬのＩＰＡ／水（１０％）（１０ｍＬ／ｇ）中で懸濁し、次いで、１．０当量のリン酸の１Ｍのストック溶液を添加した。混合物を振盪し、４０℃で一晩、４時間単位で加熱サイクルした。得られた固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄した。
【０６１９】
スケールアップされたリン酸塩材料は、ＸＲＰＤおよびＰＬＭにより、結晶質であると見なされた。リン酸塩のＸＲＰＤピークを、以下の表５５および図２３Ａに示す。回折パターンは、一次スクリーニング中に得られたデータと一致した。熱分析により、約１６７℃の融点を特定した（図２３Ｃ）。加熱開始から約１．３％の重量減少を観察した。約１６７℃の開始から約１．２％の第２の重量減少を観察した。材料は、ＧＶＳ（図２３Ｄおよび２３Ｅ）により、高度に吸湿性であると見なされ、重量が約１４％増加したが、ＧＶＳ分析後に形態または結晶性における変化は観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいて、塩の形成を示す広範な水ピークを観察した（図２３Ｆ）。ＨＰＬＣにより、塩は純度９７．７％であると判定した。ＣＡＤ分析により、塩は、１．４：１のＰＯ４：遊離塩基の比率を有すると判定した。
【表５８】
0006945070.tif 000153
【０６２０】
リン酸塩形態の一部を、塩安定性研究のために３つのガラスバイアルに量り分けた。各バイアルを、以下：１）周囲温度および光、４０℃および７５％のＲＧ、または３）８０℃のいずれかで７日間保管した。７日後、各試料をＸＲＰＤにより分析して、結晶化度および形態を判定した。材料は、ストレス条件下で安定であると見なされ、試験されたいずれの条件においても、７日間の安定性試験後に形態または結晶性度における変化は観察されなかった。室温で保管された材料は、９８．０３％の純度であることが見出された。４０℃／相対湿度７５％で保管された材料は、９７．４４％の純度であることが見出された。８０℃で保管された材料は、６４．９６％の純度であることが見出された。１つの主要な不純物を、分解物である可能性が最も高いと特定した。
【０６２１】
リン酸塩の熱力学的溶解度を、ｐＨ１、ｐＨ４．５、およびｐＨ６．８で調査した。熱力学的溶解度を調査するための手順は、以下のとおりである。約１０ｍｇのリン酸塩を、２ｍＬのガラスバイアルに量り入れた。２ｍＬの所望の緩衝液をバイアルに添加し、得られたスラリーを室温で一晩攪拌した。各溶液を遠心分離し、観察された固体を収集した。ｐＨ１およびｐＨ４．５の緩衝液から収集された固体の量は、リン酸塩を分析するには不十分であった。ｐＨ６．８の緩衝液からのリン酸塩をＸＲＰＤにより分析し、形態１であることを示した。各実験からの母液をＨＰＬＣにより分析し、各ｐＨ値での各塩の溶解度を判定した。結果を、以下の表５６に示す。
【表５９】
0006945070.tif 000154
【０６２２】
実施例５：式ＩＩの化合物の多形スクリーニング
Ａ．計装および分析の方法
実施例５で説明される多形スクリーニングにおいて使用される分析の機器および方法は、上記の実施例４に説明される。
【０６２３】
Ｂ．溶媒溶解度スクリーニング
溶媒溶解度スクリーニングを、以下のとおり３２種類の溶媒系において実施した。約１０ｍｇの式ＩＩの化合物を３２個のバイアルの各々に入れ、５体積アリコートの適切な溶媒系を適切なバイアルに添加した。各添加の間に、混合物の溶解について確認した。溶解が明確でない場合は、混合物を約４０℃に加熱し、再度確認した。溶解が観察されるまで、または１００体積の溶媒が添加されるまで、この手順を継続した。溶解度スクリーニングからの未溶解材料を単離し、ＸＲＰＤにより分析した。試験された溶媒系および各溶媒系における式ＩＩの化合物のおおよその溶解度を、以下の表５７に示す。ここで、（Ｐ）は、１００体積での部分溶解度を示す。
【表６０】
0006945070.tif 000155
【０６２４】
材料は、調査した溶媒系の大部分において低い溶解度を有していることが見出され、３種類の溶媒系（ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、およびＴＨＦ／水（１％））においてのみ、適度な溶解度を観察した。
【０６２５】
観察された固体を濾過し、ＸＲＰＤにより分析して、形態および結晶化度を判定した。結果を、以下の表５８に示す。図５７は、観察された固体のＸＲＰＤスキャンを示す。
【表６１】
0006945070.tif 000156
【０６２６】
Ｃ．一次多形スクリーニング
上記の溶媒溶解度スクリーニングからのデータを使用して選択された、以下の表５９に示す溶媒系を使用して、一次多形スクリーニングを実施した。
【表６２】
0006945070.tif 000157
【０６２７】
１．温度サイクル（成熟）実験
温度サイクル（成熟）実験用のスラリーを、上記の表５９からの溶媒系を使用して、以下のとおり調製した。約４０ｍｇの式ＩＩの結晶化合物を、適切な溶媒系中に懸濁した。溶解が発生した場合には、スラリーが得られるまで追加の材料を添加した。得られたスラリーを、４０℃〜室温で７２時間、連続４時間の加熱−冷却サイクルにかけた。
【０６２８】
温度サイクル後、各混合物を濾過し、単離された固体をＸＲＰＤにより分析（湿潤）して、結晶化度および形態を判定した。次いで、試料を、４０℃および相対湿度７５％で一晩保管し、ＸＲＰＤにより再分析して、形態または結晶性におけるあらゆる変化を判定した。結果を、以下の表６０および図５８Ａ〜５８Ｄに示す。
【表６３】
0006945070.tif 000158
【０６２９】
各実験からの上清を、蒸発、衝突冷却、および反溶媒添加実験のために３つのバイアルに均等に分割した（以下に説明する）。
【０６３０】
２．蒸発実験
蒸発実験のために、式ＩＩの化合物を含有するスラリーからの上清の副試料をバイアルに移した。次いで、バイアルのキャップを外し、周囲温度で蒸発させた。回収されたあらゆる材料を、事前に乾燥することなくＸＲＰＤにより分析した。結果を、以下の表６１および図５９に示す。
【表６４】
0006945070.tif 000159
【０６３１】
３．衝突冷却実験
衝突冷却実験を、５℃および−２０℃で実施した。式ＩＩの化合物を含有するスラリーからの上清の副試料をバイアルに移し、冷蔵庫内で５℃で冷却した。（沈殿により）十分な材料を得ると、材料を、事前に乾燥することなくＸＲＰＤにより分析した。沈殿が生じなかった試料については、試料を冷凍庫に移し、−２０℃で冷却した。十分な材料を得ると、材料を、事前に乾燥することなくＸＲＰＤにより分析した。５℃で実施した衝突冷却実験の結果を、以下の表６２および図６０に示す。１０日後、−２０℃で保管した試料において、固体は観察されなかった。
【表６５】
0006945070.tif 000160
【０６３２】
４．反溶媒添加実験
式ＩＩの化合物を含有するスラリーからの上清の副試料をバイアルに移し、反溶媒を段階的に飽和溶液に添加することにより、反溶媒添加実験を実施した。十分な材料を得ると、材料を、事前に乾燥することなくＸＲＰＤにより分析した。反溶媒添加実験で使用した溶媒を、以下の表６３に示す。反溶媒添加実験の結果を、以下の表６４および図６１に示す。
【表６６】
0006945070.tif 000161
【表６７】
0006945070.tif 000162
【０６３３】
Ｄ．二次多形スクリーニング
一次多形溶媒スクリーニング中に、以下の４つの形態：形態１、形態２、形態７、および形態８を特定した。各形態を、３００ｍｇのスケールで調製し、ＸＲＰＤ、ＴＧ／ＤＴＡ、ＤＳＣ、ＧＶＳ後ＸＲＰＤを用いたＧＶＳ、１Ｈ  ＮＭＲ分光法、ＨＰＬＣ−ＵＶ、およびＰＬＭにより、完全に特性評価した。
【０６３４】
７日間の安定性試験も、以下のとおり実施した。各多形形態の一部を、３つのガラスバイアルに量り分けた。各バイアルを、以下：１）周囲温度および光、４０℃および相対湿度７５％、または３）８０℃のいずれかで７日間保管した。７日後、各試料をＸＲＰＤにより分析して、結晶化度および形態を判定した。これらの追加の研究は、形態１が、多形スクリーニング中に特定された式ＩＩの化合物の最も安定した形態であることを示した。形態２および７を、加熱すると形態１に脱水される、式ＩＩの化合物の水和形態であると判定した。形態８を、加熱すると形態１に脱溶媒する、ＩＰＡ溶媒和物として特定した。いずれの試料についても７日後に外観における変化は観察されず、ＸＲＰＤではいずれの試料についても７日後に形態における変化は観察されなかったが、４０℃／相対湿度７５％で保管された形態８の試料は、より高い非晶質含有量を有すると見なされた。
【０６３５】
１．形態１
形態１は、多形スクリーニング中に特定された式ＩＩの化合物の最も安定した形態であった。形態１を、以下のとおり３００ｍｇのスケールで調製した。約５００ｍｇの式ＩＩの化合物の遊離塩基を、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに量り入れた。酢酸エチル（４ｍＬ）をバイアルに添加し、得られたスラリーを４０℃〜室温で７２時間温度サイクルした。試料を濾過し、収集した材料を、４０℃の真空下で一晩乾燥した。
【０６３６】
材料の（真空下４０℃での）乾燥後ＸＲＰＤにより、形態１であると見なした。形態１のＸＲＰＤピークを、以下の表６５および図１９Ａに示す。材料は、結晶質であった。ＰＬＭにより、粒子の高複屈折凝集体を観察した。ＤＳＣ（図１９Ｂ）により、約１９０℃の開始から小さな吸熱事象を観察した。約２０３℃の開始から融解転移を観察した。ＴＧ／ＤＴＡ（図１９Ｃ）により、約１９０℃の開始から小さな吸熱事象を観察し、対応する重量減少は０．４％であった。約２０４℃の開始から融解転移を観察し、対応する重量減少は０．２％であった。融解転移後に分解を観察した。材料は、ＧＶＳ（図１９Ｄおよび１９Ｅ）により、適度に吸湿性であると見なされ、相対湿度９０％で重量が２．６％増加した。ＸＲＰＤのＧＶＳ後分析では、形態における変化は観察されなかった。微量の溶媒を１Ｈ  ＮＭＲ（図１９Ｆ）により観察した。得られたスペクトルは、受容した材料（式ＩＩの化合物）のスペクトルと一致した。
【表６８】
0006945070.tif 000163
【０６３７】
２．形態２
形態２を、形態７から単離し、加熱すると形態１に脱水される式ＩＩの化合物の水和形態であると見なした。形態２を、以下のとおり３００ｍｇのスケールで調製した。約５００ｍｇの式ＩＩの化合物の遊離塩基を、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに量り入れた。エタノール／水（４ｍＬ、１０％）をバイアルに添加し、得られたスラリーを４０℃〜室温で７２時間温度サイクルした。試料を濾過し、収集した材料を濾床上で一晩乾燥した。
【０６３８】
（スケールアップされた）スラリー材料のＸＲＰＤ分析は、一次塩スクリーニングにおいて観察された小スケール材料と一致しなかった。回折図は、形態７のパターンと一致した。材料について（濾床上で）乾燥後に行われたＸＲＰＤ分析により、形態１であると見なした。形態２のＸＲＰＤピークを、以下の表６６および図２０Ａに示す。材料は、結晶質であった。粒子の高複屈折凝集体をＰＬＭにより観察した。ＤＳＣ（図２０Ｂ）により、約１９２℃の開始から小さな吸熱事象を観察した。約２０４℃の開始から形態１の融解転移を観察した。ＴＧ／ＤＴＡ（図２０Ｃ）により、加熱開始から０．７％の重量減少を観察した。約１９４℃の開始から小さな吸熱事象を観察し、対応する重量減少は０．２％であった。約２０５℃の開始から形態１の固体−固体転移および融解転移を観察した。融解転移後に分解を観察した。材料は、ＧＶＳ（図２０Ｄおよび２０Ｅ）により、適度に吸湿性であると見なされ、相対湿度９０％で重量が２％増加した。ＸＲＰＤのＧＶＳ後分析では、形態における変化は観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（図示せず）により、微量の溶媒を観察した。得られたスペクトルは、受容した材料（式ＩＩの化合物）のスペクトルと一致した。
【表６９−１】
0006945070.tif 000164
【表６９−２】
0006945070.tif 000165
【０６３９】
３．形態７
形態７を、加熱すると形態１に脱水される式ＩＩの化合物の水和形態であると見なした。形態７を、以下のとおり３００ｍｇのスケールで調製した。約５００ｍｇの式ＩＩの化合物の遊離塩基を、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに量り入れた。４ｍＬの１，４−ジオキサン／水（１０％）をバイアルに添加し、得られたスラリーを４０℃〜室温で７２時間温度サイクルした。試料を濾過し、収集した材料を濾床上で一晩乾燥した。
【０６４０】
スラリー材料のＸＲＰＤ分析は、一次塩スクリーニングにおいて特定された小スケール材料と一致した。材料の（濾床上で）乾燥後のＸＲＰＤにより、形態１であると見なした。形態７のＸＲＰＤピークを、以下の表６７および図２１Ａに示す。材料は、結晶質であった。ＰＬＭにより、粒子の高複屈折凝集体を観察した。ＤＳＣ（図２１Ｂ）により、約１４７℃の開始から吸熱を観察した。形態１で観察された遷移に関連して、約１９６℃の開始から小さな吸熱を観察した。約２０５℃の開始から形態１の融解転移を観察した。溶媒損失に関連して、ＴＧ／ＤＴＡ（図２１Ｃ）により、約１４７℃の開始から吸熱を観察し、対応する重量減少は約７％であった。重量減少は、存在する水の約２等量に相当した。形態１で観察された遷移に関連して、約１９６℃の開始から小さな吸熱を観察した。約２０６℃の開始から形態１の融解転移を観察した。材料は、ＧＶＳ（図２１Ｄおよび２１Ｅ）により、わずかな吸湿性を示し、相対湿度９０％で重量が０．８％増加し、ＸＲＰＤのＧＶＳ後分析では、形態における変化は観察されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（図２１Ｆ）により、微量の溶媒を観察した。
【表７０】
0006945070.tif 000166
【０６４１】
４．形態８
形態８を、加熱すると形態１に脱溶媒するイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶媒和物として特定した。形態８を、以下のとおり３００ｍｇのスケールで調製した。約５００ｍｇの式ＩＩの化合物の遊離塩基を、２０ｍＬのシンチレーションバイアルに量り入れた。４ｍＬのＩＰＡをバイアルに添加し、得られたスラリーを４０℃〜室温で７２時間温度サイクルした。試料を濾過し、収集した材料を、４０℃の真空下で一晩乾燥した。
【０６４２】
スラリー材料のＸＲＰＤ分析は、一次多形および塩スクリーニングにおいて観察された小スケール材料と一致した。材料の（真空下４０℃で）乾燥後のＸＲＰＤ分析により、形態８であると見なした。形態８のＸＲＰＤピークを、以下の表６８および図２２Ａに示す。材料は、結晶質であった。ＰＬＭにより、粒子の高複屈折凝集体を観察した。ＤＳＣ（図２２Ｂ）により、約１６８℃の開始から吸熱を観察した。形態１で観察された遷移に関連して、約１９０℃の開始から小さな吸熱を観察した。約２０３℃の開始から形態１の融解転移を観察した。溶媒損失に関連して、ＴＧ／ＤＴＡ（図２２Ｃ）により、約１６５℃の開始から吸熱を観察し、対応する重量減少は約４％であった。重量減少は、試料中に存在するＩＰＡの約０．５等量に相当した。形態１で観察された遷移に関連して、約１９１℃の開始から小さな吸熱を観察した。約２０５℃の開始から形態１の融解転移を観察した。材料は、ＧＶＳ（図２２Ｄおよび２２Ｅ）により、適度に吸湿性であると見なされ、相対湿度９０％で重量が２．６％増加した。ＸＲＰＤのＧＶＳ後分析により、より高い非晶質含有量を観察した。１Ｈ  ＮＭＲ（図２２Ｆ）により、０．５等量のＩＰＡを観察した。
【表７１−１】
0006945070.tif 000167
【表７１−２】
0006945070.tif 000168
【０６４３】
実施例６：式ＩＩＩの化合物の多形
実施例２で説明したように調製した式ＩＩＩの化合物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、および１Ｈ  ＮＭＲにより分析し、形態Ａとして特定した。形態ＡのＸ線粉末回折スキャンを、図６３Ａに示す。形態ＡのＸ線粉末回折ピークを、表６９に示す。ＤＳＣにより、約８３℃の開始から吸熱事象を観察した（図６３Ｂ）。
【表７２】
0006945070.tif 000169
【０６４４】
実施例７：式ＩＶの化合物の多形
Ａ．初期特性評価
実施例２で説明したように調製した式ＩＶの化合物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、および１Ｈ  ＮＭＲにより分析し、形態Ａとして特定した。形態ＡのＸ線粉末回折スキャンを、図６４Ａに示す。形態ＡのＸ線粉末回折ピークを、表７０に示す。ＤＳＣにより、約１４９℃の開始から吸熱事象を観察した（図６４Ｂ）。
【表７３−１】
0006945070.tif 000170
【表７３−２】
0006945070.tif 000171
【０６４５】
Ｂ．溶解度スクリーニング
表７１に示すように、式ＩＶの化合物（遊離塩基）の溶解度を、様々な溶媒混合物で試験した。
【表７４】
0006945070.tif 000172
【０６４６】
Ｃ．多形スクリーニング
冷却および溶媒／反溶媒沈殿などの拡大結晶化技術を用いて、さらに多形スクリーニングを実施した。結果を、表７２に示す。
【表７５】
0006945070.tif 000173
【０６４７】
形態Ｂ：上記の表７２に示すように、エタノール／水（９０：１０）中のスラリーから新規ＸＲＰＤパターンを観察した。この新規パターンを、形態Ｂと称する。
【０６４８】
形態Ｂを、形態Ａおよび１ｍＬの９：１のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏを含む組成物を、２５℃で約３６時間スラリー化することにより、約６５ｍｇのスケールで調製した。固体を、遠心分離濾過（ナイロンフィルター、ベンチトップミニ遠心分離機、８０００ｒｐｍ、５分間）により単離し、次いで、ＸＲＰＤおよびＤＳＣの前に、室温で一晩（約１８時間）、Ｎ２抽気を用いて真空オーブンで乾燥した。
【０６４９】
形態Ｂを、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによってさらに分析した。ＸＲＰＤデータを、図６５Ａおよび表７３に示す。形態ＢのＤＳＣサーモグラムを、図６５Ｂに示す。ＤＳＣにより、形態Ａの吸熱事象よりも約１２℃高い、約１６２℃の開始から吸熱事象を観察した。式ＩＶの化合物の多形体ＡおよびＢのＸ線粉末回折スキャンのオーバーレイを、図６６に示す。
【表７６−１】
0006945070.tif 000174
【表７６−２】
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【０６５０】
実施例８：ＲＥＴ酵素アッセイ
式Ｉ〜ＩＶの化合物を、その野生型およびＶ８０４Ｍ変異ＲＥＴキナーゼを阻害する能力について、ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫアッセイ技術を使用してスクリーニングした。簡潔に言えば、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ製のＮ末端ＧＳＴタグ化組み換えヒトＲＥＴ細胞質ドメイン（ａａ  ６５８−ｅｎｄ）（０．２５ｎＭのＲＥＴ、カタログ番号１４−５７０Ｍ）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅ製のＮ末端ＧＳＴタグ化組み換えヒトＶ８０４Ｍ変異ＲＥＴ細胞質ドメイン（ａａ  ６５８−ｅｎｄ）（０．２５ｎＭの酵素、カタログ番号１４−７６０）を、２５０ｎＭのＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭのＡＴＰ、ならびに試験化合物とともに、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および２％のＤＭＳＯからなる８μＬの体積の緩衝液中でインキュベートした。化合物を、典型的にはＤＭＳＯ中で３倍段階希釈で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。２２℃で３０分間インキュベートした後、３１．２５ｎＭのＳａ−ＸＬ６６５および１倍のＴＫ−ａｂ−クリプテートをＨＴＲＦ検出緩衝液（すべてＣｉｓＢｉｏ製、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）中に含有する８μＬのクエンチ溶液を添加することにより、反応をクエンチした。２２℃で１時間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレート読み取り機を使用して、ＨＴＲＦ二重波長検出により反応の程度を判定し、レシオメトリック排出係数を使用して対照パーセント（ＰＯＣ）を計算した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣを判定し、事前クエンチした対照反応液を使用して０ＰＯＣを判定した。ＰＯＣ値を４パラメータロジスティック曲線に適合し、ＩＣ５０を、適合曲線についてＰＯＣが５０に等しい阻害剤の濃度として定義する。式Ｉの化合物は、野生型ＲＥＴ酵素およびＶ８０４Ｍ変異体ＲＥＴキナーゼをそれぞれ阻害するための、４．５ｎＭおよび１８．９ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。式ＩＩの化合物は、野生型ＲＥＴ酵素およびＶ８０４Ｍ変異体ＲＥＴキナーゼをそれぞれ阻害するための、１４．０ｎＭおよび２４．１ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。式ＩＩＩの化合物は、野生型ＲＥＴ酵素およびＶ８０４Ｍ変異体ＲＥＴキナーゼをそれぞれ阻害するための、２９．９ｎＭおよび５９．０ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。式ＩＶの化合物は、野生型ＲＥＴ酵素およびＶ８０４Ｍ変異体ＲＥＴキナーゼをそれぞれ阻害するための、１７．０ｎＭおよび１２１．７ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。
【０６５１】
実施例９：ＲＥＴ細胞アッセイ
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞において判定した。簡潔に言えば、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、アッセイの前日に、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジン被覆プレートに５０Ｋ細胞／ウェルで載置した。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度で、ＤＭＥＭ（ダルベッコの改変イーグル培地）中の試験化合物とともに１時間インキュベートした。式Ｉ〜ＩＶの化合物を、典型的にはＤＭＳＯ中で３倍段階希釈で調製し、アッセイに添加して、適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を３．８％のホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％のメタノールで１０分間透過処理した。次いで、プレートをＰＢＳ−０．０５％のＴｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロックした。プレートをＰＢＳ−０．０５％のＴｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで、抗リン酸化ＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタログ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体とともに２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％のＴｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体とともに１時間インキュベートした。すべての抗体を０．０５％のＴｗｅｅｎを含有するＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｌｏｃｋで希釈した。プレートをＰＢＳ−０．０５％のＴｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加して、ＬＩ−ＣＯＲ  Ａｅｒｉｕｓ蛍光プレート読み取り機でプレートを読み取った。リン酸化ＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに正規化した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣ（対照パーセント）を判定し、１μＭの対照阻害剤を使用して０ＰＯＣを判定した。ＰＯＣ値を４パラメータロジスティック曲線に適合した。ＩＣ５０値は、曲線が５０ＰＯＣを横切る点である。式Ｉの化合物は、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞においてＲＥＴキナーゼを阻害するための４．０ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。式ＩＩの化合物は、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞においてＲＥＴキナーゼを阻害するための４．２ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。式ＩＩＩの化合物は、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞においてＲＥＴキナーゼを阻害するための１０．９ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。式ＩＶの化合物は、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞においてＲＥＴキナーゼを阻害するための１６．５ｎＭのＩＣ５０値を有することが見出された。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
0006945070.tif 000179
【図１Ｄ】
0006945070.tif 000180
【図１Ｅ】
0006945070.tif 000181
【図２Ａ】
0006945070.tif 000182
【図２Ｂ】
0006945070.tif 000183
【図２Ｃ】
0006945070.tif 000184
【図２Ｄ】
0006945070.tif 000185
【図２Ｅ】
0006945070.tif 000186
【図２Ｆ】
0006945070.tif 000187
【図２Ｇ】
0006945070.tif 000188
【図３】
0006945070.tif 000189
【図４】
0006945070.tif 000190
【図５】
0006945070.tif 000191
【図６】
0006945070.tif 000192
【図７】
0006945070.tif 000193
【図８】
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【図９】
0006945070.tif 000195
【図１０】
0006945070.tif 000196
【図１１】
0006945070.tif 000197
【図１２】
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【図１３】
0006945070.tif 000199
【図１４】
0006945070.tif 000200
【図１５Ａ】
0006945070.tif 000201
【図１５Ｂ】
0006945070.tif 000202
【図１６Ａ】
0006945070.tif 000203
【図１６Ｂ】
0006945070.tif 000204
【図１６Ｃ】
0006945070.tif 000205
【図１６Ｄ】
0006945070.tif 000206
【図１６Ｅ】
0006945070.tif 000207
【図１６Ｆ】
0006945070.tif 000208
【図１７Ａ】
0006945070.tif 000209
【図１７Ｂ】
0006945070.tif 000210
【図１７Ｃ】
0006945070.tif 000211
【図１７Ｄ】
0006945070.tif 000212
【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１８Ｅ】
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【図１８Ｆ】
0006945070.tif 000218
【図１８Ｇ】
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【図１８Ｈ】
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【図１８Ｉ】
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【図１８Ｊ】
0006945070.tif 000222
【図１８Ｋ】
0006945070.tif 000223
【図１８Ｌ】
0006945070.tif 000224
【図１８Ｍ】
0006945070.tif 000225
【図１９Ａ】
0006945070.tif 000226
【図１９Ｂ】
0006945070.tif 000227
【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
0006945070.tif 000229
【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
0006945070.tif 000231
【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
0006945070.tif 000233
【図２０Ｃ】
0006945070.tif 000234
【図２０Ｄ】
0006945070.tif 000235
【図２０Ｅ】
0006945070.tif 000236
【図２１Ａ】
0006945070.tif 000237
【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
0006945070.tif 000239
【図２１Ｄ】
0006945070.tif 000240
【図２１Ｅ】
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【図２１Ｆ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２２Ｅ】
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【図２２Ｆ】
0006945070.tif 000248
【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
0006945070.tif 000251
【図２３Ｄ】
0006945070.tif 000252
【図２３Ｅ】
0006945070.tif 000253
【図２３Ｆ】
0006945070.tif 000254
【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３７Ａ】
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【図３７Ｂ】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【図４４Ａ】
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【図４４Ｂ】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８Ａ】
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【図５８Ｂ】
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【図５８Ｃ】
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【図５８Ｄ】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２Ａ】
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【図６２Ｂ】
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【図６２Ｃ】
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【図６２Ｄ】
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【図６２Ｅ】
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【図６２Ｆ】
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【図６３Ａ】
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【図６３Ｂ】
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【図６４Ａ】
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【図６４Ｂ】
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【図６５Ａ】
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【図６５Ｂ】
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【図６６】
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【配列表】
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