(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩：
【化１】
0006886074.tif 000102
前記化学式Ｉで、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化２】
0006886074.tif 000103
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化３】
0006886074.tif 000104
ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２Ｒｃ３、ＣＯＲａ３、ＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、ＮＨＣＯＮＨＲａ３、ＮＨＳＯ２Ｒａ３、あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化４】
0006886074.tif 000105
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化５】
0006886074.tif 000106
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、
【化６】
0006886074.tif 000107
であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒｃ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＨＲｗ１、ＣＲｗ１、ＮＲｗ１またはＣＯであり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ１−６アルキルアルコール、
【化７】
0006886074.tif 000108
（ＣＨ２）ｐヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｐアリールであり、ここで、ｐは、１、２または３である。
【請求項２】
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメチル、
【化８】
0006886074.tif 000109
ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＯＲａ３、
【化９】
0006886074.tif 000110
ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、
【化１０】
0006886074.tif 000111
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、
【化１１】
0006886074.tif 000112
アゼチジンまたはピペリジンであり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、
【化１２】
0006886074.tif 000113
アゼチジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、
Ｒａ４は、水素またはメチルであり、
Ｒｃ３は、水素またはメチルであり、
Ｒｗ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、
【化１３】
0006886074.tif 000114
であることを特徴とする請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、クロロまたはトリフルオロメチルであり、
前記Ｚが
【化１４】
0006886074.tif 000115
であるとき、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、
【化１５】
0006886074.tif 000116
ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、アゼチジン、ピペラジンまたはピロリジンで、あり
ここで、Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、
【化１６】
0006886074.tif 000117
アゼチジン、ピペリジン、またはオキセタンであり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、
【化１７】
0006886074.tif 000118
アゼチジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、
Ｒａ４は、水素、メチルまたはエチルであることを特徴とする請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、クロロまたはフルオロであり、
前記Ｚが
【化１８】
0006886074.tif 000119
であるとき、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、
【化１９】
0006886074.tif 000120
であり、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＲｗ１またはＮＲｗ１であり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、
【化２０】
0006886074.tif 000121
であることを特徴とする請求項に記載の化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩。
【請求項５】
化学式Ｉの化合物は、下記化合物からなる群から選択される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩：
４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）安息香酸；
４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）安息香酸；
４−（（３−クロロ−４−（フェニルエチニル）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール；
メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート；
メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート；
メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート；
メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾエート；
エチル（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）カルバメート；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）スルファミド；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチン酸；
２−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソニコチン酸；
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピコリン酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチン酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジメチルアミノ）安息香酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−３−（ジメチルアミノ）安息香酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジエチルアミノ）安息香酸；
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−（ジメチルアミノ）安息香酸；
３−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
２−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−フルオロ安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチニル安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シアノ安息香酸；
３−（（２，６−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
２−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロ安息香酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロ安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−フルオロ安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メトキシ安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミル安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エチルアミノ）メチル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（イソプロピルアミノ）メチル）安息香酸；
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルアミノ）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（エチルアミノ）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（イソプロピルアミノ）安息香酸；
３−（アゼチジン−１−イル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピロリジン−１−イル）安息香酸；
３−（アゼチジン−３−イルアミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸塩酸塩；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸塩酸塩；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩；
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メチル安息香酸；
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メトキシ安息香酸；
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メトキシ安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メチル安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シクロプロピル安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチル安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−イソプロピル安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ヨード安息香酸；
３−（（２，５−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２，３−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−６−フルオロフェニル）エチニル）安息香酸；
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチル安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（３−エチルウレイド）安息香酸；
３−アセトアミド−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸；
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−シクロプロピルエトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソフタル酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）安息香酸塩酸塩；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルスルホンアミド）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプルピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−モルホリノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸；
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；
７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）キノキサリン−５−カルボン酸；
７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジメチルキノキサリン−５−カルボン酸；
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；
２−ブチル−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸；
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸；
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸；及び
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸。
【請求項６】
請求項１ないし５のうちいずれか１項に記載の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩を有効成分として含む、代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患の治療用、予防用または軽減用の薬剤学的組成物。
【請求項７】
前記代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患を、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化させることにより治療、予防または軽減することを特徴とする、請求項６に記載の薬剤学的組成物。
【請求項８】
前記代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患は、高コレステロール、高リポ蛋白血症、高中性脂肪血症、異常脂血症、脂肪異栄養症、胆汁鬱滞／線維症、コレステロール胆石疾患、胃腸管の疾患または病態、高血糖症、糖尿病、インシュリン抵抗性、新陳代謝硬直症（metabolic inflexibility）、腎臓病症（nephropathy）、肝疾患、動脈硬化症、癌、炎症性障害、骨多孔症及び皮膚老化からなる群から選択される、請求項６に記載の薬剤学的組成物。
【請求項９】
４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール；
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸；
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸；
３−（（（アゼチジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；及び
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
から選択される化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩を有効成分として含む、代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患の治療用、予防用または軽減用の薬剤学的組成物。
【請求項１１】
前記代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患を、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化させることにより治療、予防または軽減する、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項１２】
前記代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患は、高コレステロール、高リポ蛋白血症、高中性脂肪血症、異常脂血症、脂肪異栄養症、胆汁鬱滞／線維症、コレステロール胆石疾患、胃腸管の疾患または病態、高血糖症、糖尿病、インシュリン抵抗性、新陳代謝硬直症（metabolic inflexibility）、腎臓病症（nephropathy）、肝疾患、動脈硬化症、癌、炎症性障害、骨多孔症及び皮膚老化からなる群から選択される、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
２０１７年４月１２日付けで出願された韓国特許出願第１０−２０１７−００４７３９３号、及び２０１８年４月１２日付けで出願された韓国特許出願第１０−２０１８−００４２５４５号に対して優先権を主張し、その開示内容が本明細書に参照として含まれる。
【０００２】
本発明は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、ＮＲ１Ｈ４）に対する効能剤として有用な化合物、そのような化合物を含む薬剤学的剤形またはその医薬的用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、ＮＲ１Ｈ４）は、リガンド活性化転写要素の核ホルモン受容体スーパーファミリの一員であり、肝臓、腸、腎臓、副腎、白色脂肪質組織において高度に発現され、生体外脂肪細胞分化過程で誘導される［Cariu B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049］。
【０００４】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ、ＮＲ１Ｈ４）は、胆汁酸（ＢＡ）調節、脂質／糖の代謝、炎症及び線維化などの多様な生理学的過程を調整するだけではなく、最近では、ＦＸＲ受容体の病理学との関連性も立証された。
【０００５】
ファルネソイドＸ受容体は、細胞内胆汁酸「センサ」であり、その主な生理的活性は、胆汁酸（ＢＡ）過負荷の悪影響から、肝細胞を保護することである。腸は、同定された最初のＦＸＲ目標遺伝子を発現する組織である。実際、回腸胆汁結合蛋白質（ＩＢＡＢＰ）は、腸細胞で発現され、胆汁酸を結縛し、細胞内ＢＡの遊離濃度を制限し、その結果、その毒性を制限する（Makishima M, et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365）。ＦＸＲは、肝臓で高度に発現され、ヒトＣＹＰ７Ａ１，ＵＧＴ２Ｂ４，ＢＳＥＰ，ＭＤＲ３，ＭＲＰ２，ＡＳＢＴ，ＮＴＣＰ，ＯＳＴα及びＯＳＴβを含むＢＡの合成、代謝及び輸送と係わる核心遺伝子を調整する。ＦＸＲ活性化による効果は、ＣＹＰ７Ａ１の下向き調節であり、すなわち、胆汁酸活性であり、それは、ＳＨＰ（Small Heterodimer Partner）の誘導を介して達成され、従って、ＣＹＰ７Ａ１転写を抑制する（Claude T, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031）。それら遺伝子変性発現または機能不全は、胆汁鬱滞性肝疾患を患う患者において説明されてきた。ＦＸＲ効能剤（agonist）である６−エチル−ケノデオキシコール酸（６ＥｔＣＤＣＡ）が胆汁フロー損傷を完全に改善させ、細胞毒性リトコール酸によって引き起こされる肝細胞損傷に対する肝細胞保護ということが明らかにされた（Pelliciari R, et al., J. Med. Chem., 2002, 45(17), 3569-3572）。
【０００６】
腸において、ＦＸＲは、また胆汁酸の腸肝再生の一部として、腸管内腔から腸細胞内に胆汁酸を運搬する高親和性先端（apical）ナトリウム依存性胆汁酸輸送体をエンコーディングする先端ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＡＳＢＴ、ＳＬＣ１０Ａ２）遺伝子の転写を抑制するＳＨＰ（Small Heterodimer Partner）の発現を誘導したりもする（Li H, et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2005, 288, G60-G66）。腸細胞において、回腸胆汁結合蛋白質（ＩＢＡＢＰ）遺伝子発現も、ＦＸＲ効能剤（agonist）によって誘導される（Grober J, et al., J. Biol. Chem., 1999, 274(42), 29759-29754）。細胞内遺伝子発現の調節以外に、サイトカイン線維芽細胞成長因子１５（齧歯類）または１９（サル、ヒト）（Holt J, et al., Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591; Inagaki T, et al., Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225）の発現を調節することにより、周辺及び内分泌の信号にも関与すると見られる。
【０００７】
また、ＦＸＲ活性化は、伝染性酵素のｉＮＯＳ及びＣＯＸ−２を下向き調節するだけではなく、血管平滑筋細胞の移動を説明してきた（Li YTY, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27(12), 2606-2611）。ＦＸＲは、また線維化過程の間、細胞外マトリックスの沈着において、役割を行う肝星細胞（ＨＳＣ）で発現される。培養されたＨＳＣを、ＦＸＲ効能剤（agonist）である６−エチル−ケノデオキシコール酸（６ＥｔＣＤＣＡ）で処理すれば、線維化マーカー、例えば、α−平滑筋アクチン及びα１（Ｉ）コラーゲンの発現が減少されると示される。６ＥｔＣＤＣＡは、またこの疾病の多重齧歯類モデルにおいて、肝線維症の進展を抑制し、溶解を促進すると報告された（Fiorucci S, et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1497-1512; Fiorucci S, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314(2), 584-595）。
【０００８】
胆汁酸（ＢＡ）の腸肝循環過程も、血清コレステロール恒常性の主要調節体である。肝臓において、コレステロールからの生合成後、小腸のルーメンにおいて、胆汁酸（ＢＡ）を分泌することにより、脂肪、及び脂溶性ビタミンの消化及び吸収の一助となる。非正常的な胆汁酸（ＢＡ）の比率は、胆汁酸プールの親水性、及びそのコレステロール溶解能を決定する。ＦＸＲ活性化は、前記プールの親水性を上昇させ、腸内コレステロールの可溶化を低下させ、効果的にコレステロールの吸収を阻む。最近の研究によれば、ＦＸＲがＳＨＰ（Small Heterodimer Partner）及びＬＲＨ１と係わる経路を介して、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素の発現を直接抑制することにより、血中内中性脂肪（ＴＧ）の濃度を下げる作用を行うと報告された（Datta S, et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(2), 807-81）。その後の研究によれば、ＦＸＲ活性化は、ＳＲＥＢＰ−１ｃ，アポＣ−ＩＩＩ，アポＣ−ＩＩ，シンデカン−１（Syndecan−１）及びＶＬＤＬ受容体などに関与したさまざまな経路を介して、中性脂肪（ＴＧ）代謝に影響を及ぼすと報告された。最近では、新たなＦＸＲ効能剤（agonist）化合物が、正常と高脂血症との動物モデルにおいて、血中内中性脂肪（ＴＧ）とコレステロールとを減少させる結果を示している（ＷＯ２００７０７０７９６）。
【０００９】
また、ＦＸＲ効能剤（agonist）であるＧＷ４０６４またはコール酸を処理したマウスにおいて、血中内ブドウ糖濃度が顕著に低下し、３個の糖尿病モデル（ｄｂ／ｄｂ，ｏｂ／ｏｂ及びＫＫ−Ａ（ｙ）マウス）において、インシュリン敏感性が改善された研究結果を得た（Cariu B, et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(16), 11039-11049; Zhang Y, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(4), 1006-1011; Ma K, et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109）。これは、ＦＸＲがブドウ糖代謝に関与するということを立証している。
【００１０】
従って、ＦＸＲは、胆汁酸（ＢＡ）恒常性調節障害、炎症及び線維化、血中内高濃度の中性脂肪（ＴＧ）とコレステロールとによって引き起こされた疾患など、及びそれらにに制限されない多様な疾患と関連していることが分かる。
【００１１】
従来公知されたＦＸＲ効能剤（agonist）は、胆汁酸（ＢＡ）を変形したＩＮＴ−７４７（ＯＣＡ）とＥＤＰ−３０５との物質があり、それらは、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝疾患、原発胆汁肝硬変症（ＰＢＣ）、原発硬化胆管炎（ＰＳＣ）のような胆汁酸（ＢＡ）恒常性調節障害によって引き起こされた疾病治療用に開発されたが、臨床において、物質の体内蓄積による副作用が報告された。
【００１２】
その後、ＦＸＲ効能剤（agonist）の小さい分子化合物は、ＧＷ４０６４，ＰＸ−１０２（ＧＳ−９６７４）／ＰＸ−１０４化合物などが導き出され、大型製薬社は、多様な誘導体に対する特許を公開した（ＷＯ２００００３７０７７、ＷＯ２００３０１５７７１、ＷＯ２００４０４８３４９、ＷＯ２００９０１２１２５、ＷＯ２００９１４９７９５、ＷＯ２０１１０２０６１５、ＷＯ２０１３０３７４８２及びＷＯ２０１６０９７９３３。）。
【００１３】
ＦＸＲ効能剤（agonist）に係わる臨床は、前記文献に記載された先行技術について進められ、治療のための新たな作用メカニズムとして期待されている。
【００１４】
ＦＸＲ効能剤（agonist）の開発は、胆汁酸（ＢＡ）恒常性調節障害、炎症及び線維化、血中内高濃度の中性脂肪（ＴＧ）とコレステロールとによって引き起こされた疾患など、及びそれらに制限されない多様な疾患治療をターゲットにしており、全世界的に関心が寄せられている。
【００１５】
従って、本発明を介して、胆汁鬱滞性肝疾患、器官線維症または肝線維症疾患だけではなく、代謝疾患を有した患者に新たなメカニズムの治療の場を開くと期待される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ２００７０７０７９６
【特許文献２】ＷＯ２００００３７０７７
【特許文献３】ＷＯ２００３０１５７７１
【特許文献４】ＷＯ２００４０４８３４９
【特許文献５】ＷＯ２００９０１２１２５
【特許文献６】ＷＯ２００９１４９７９５
【特許文献７】ＷＯ２０１１０２０６１５
【特許文献８】ＷＯ２０１３０３７４８２
【特許文献９】ＷＯ２０１６０９７９３３
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Cariu B. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049
【非特許文献２】Makishima M, et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365
【非特許文献３】Claude T, et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 2020-2031
【非特許文献４】Pelliciari R, et al., J. Med. Chem., 2002, 45(17), 3569-3572
【非特許文献５】Li H, et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2005, 288, G60-G66
【非特許文献６】Grober J, et al., J. Biol. Chem., 1999, 274(42), 29759-29754
【非特許文献７】Holt J, et al., Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591
【非特許文献８】Inagaki T, et al., Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225
【非特許文献９】Li YTY, et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2007, 27(12), 2606-2611
【非特許文献１０】Fiorucci S, et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1497-1512
【非特許文献１１】Fiorucci S, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314(2), 584-595
【非特許文献１２】Datta S, et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(2), 807-81
【非特許文献１３】Zhang Y, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(4), 1006-1011
【非特許文献１４】Ma K, et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、ＦＸＲ効能剤として優秀な活性を有する化合物、特に、新規の誘導体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【００１９】
また、本発明は、ＦＸＲ受容体活性を調節するための用途、及び高コレステロール、高リポ蛋白血症、高中性脂肪血症、異常脂血症、脂肪異栄養症、胆汁鬱滞／線維症、コレステロール胆石疾患、胃腸管の疾患または病態、高血糖症、糖尿病、インシュリン抵抗性、新陳代謝硬直性、腎臓病症、肝疾患、動脈硬化症、癌、炎症性障害、骨多孔症及び皮膚老化などを含むが、それらに制限されるものではない、受容体活性と係わる１以上の疾患または症状の治療、予防または軽減のための用途に係わり、前記新規誘導体の医薬的用途を提供することを目的とする。
【００２０】
しかし、本発明がなす技術的課題は、以上で言及した課題に制限されるものではなく、言及されていない他の課題は、以下の記載から当業者に明確に理解されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
前記目的を達成するために、本発明は、化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩を提供する。
【化１】
0006886074.tif 000002
前記化学式Ｉで、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化２】
0006886074.tif 000003
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６ アルキル、
【化３】
0006886074.tif 000004
ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２Ｒｃ３、ＣＯＲａ３、ＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、ＮＨＣＯＮＨＲａ３、ＮＨＳＯ２Ｒａ３、あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化４】
0006886074.tif 000005
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化５】
0006886074.tif 000006
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、
【化６】
0006886074.tif 000007
であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒｃ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＨＲｗ１、ＣＲｗ１、ＮＲｗ１またはＣＯであり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ１−６アルキルアルコール、
【化７】
0006886074.tif 000008
（ＣＨ２）ｐヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｐアリールであり、ここで、ｐは、１、２または３である。
【００２２】
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩の製造方法を提供する。
【００２３】
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩を有効成分として含む、代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患の治療、予防または軽減に係わる薬剤学的組成物を提供する。
【００２４】
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩を有効成分として含む薬剤学的組成物の代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患の治療、予防または軽減の用途を提供する。
【００２５】
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩を有効成分として含む薬剤学的組成物を対象体（ヒトを含む）に投与し、代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患を治療、予防または軽減する方法を提供する。
【発明の効果】
【００２６】
本発明による化合物は、ＦＸＲ効能剤としての活性にすぐれるので、それを含む薬剤学的組成物は、ＦＸＲ効能剤によって改善される疾患の治療に有用に利用されるだけではなく、代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患などの治療用に有用に利用されると期待される。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２８】
本発明は、化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩を提供する。
【化８】
0006886074.tif 000009
前記化学式Ｉで、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化９】
0006886074.tif 000010
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化１０】
0006886074.tif 000011
ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２Ｒｃ３、ＣＯＲａ３、ＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、ＮＨＣＯＮＨＲａ３、ＮＨＳＯ２Ｒａ３、あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化１１】
0006886074.tif 000012
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化１２】
0006886074.tif 000013
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、
【化１３】
0006886074.tif 000014
であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒｃ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＨＲｗ１、ＣＲｗ１、ＮＲｗ１またはＣＯであり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ１−６アルキルアルコール、
【化１４】
0006886074.tif 000015
（ＣＨ２）ｐヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｐアリールであり、ここで、ｐは、１、２または３である。
【００２９】
前記本発明による化学式Ｉの化合物は、望ましくは、下記に開示されたｉ）ないしｉｖ）から選択される。
【００３０】
ｉ）Ｚが
【化１５】
0006886074.tif 000016
であるとき、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、トリフルオロメチル、
【化１６】
0006886074.tif 000017
ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＯＲａ３、
【化１７】
0006886074.tif 000018
ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、
【化１８】
0006886074.tif 000019
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、
【化１９】
0006886074.tif 000020
アゼチジンまたはピペリジンであり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、
【化２０】
0006886074.tif 000021
アゼチジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、
Ｒａ４は、水素またはメチルである。
【００３１】
ｉｉ）Ｚが
【化２１】
0006886074.tif 000022
であるとき、
Ｒｃ３は、水素またはメチルであり、
Ｒｗ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、
【化２２】
0006886074.tif 000023
である。
【００３２】
ｉｉｉ）Ｚが
【化２３】
0006886074.tif 000024
であるとき、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、クロロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヨード、シアノ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、
【化２４】
0006886074.tif 000025
ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、アゼチジン、ピペラジンまたはピロリジンであり、
ここで、Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロエチル、
【化２５】
0006886074.tif 000026
アゼチジン、ピペリジンまたはオキセタンであり、
Ｒａ３は、水素、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、
【化２６】
0006886074.tif 000027
アゼチジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリンであり、
Ｒａ４は、水素、メチルまたはエチルである化学式Ｉの化合物。
【００３３】
ｉｖ）Ｚが
【化２７】
0006886074.tif 000028
であるとき、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、クロロまたはフルオロであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、
【化２８】
0006886074.tif 000029
であり、
Ｗ１、Ｗ２及びＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＲｗ１またはＮＲｗ１であり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、
【化２９】
0006886074.tif 000030
である。
【００３４】
本発明による前記化学式Ｉの化合物の特に望ましい例は、下記の通りである。
４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−１）
３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−２）
３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−３）
４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−４）
４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール；（Ｉ−５）
４−（（３−クロロ−４−（フェニルエチニル）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール；（Ｉ−６）
メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート；（Ｉ−７）
メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート；（Ｉ−８）
メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート；（Ｉ−９）
メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾエート；（Ｉ−１０）
エチル（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）カルバメート；（Ｉ−１１）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド；（Ｉ−１２）
Ｎ−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド；（Ｉ−１３）
Ｎ−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）スルファアミド；（Ｉ−１４）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−１５）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−１６）
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチン酸；（Ｉ−１７）
２−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソニコチン酸；（Ｉ−１８）
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピコリン酸；（Ｉ−１９）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチン酸；（Ｉ−２０）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジメチルアミノ）安息香酸；（Ｉ−２１）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−３−（ジメチルアミノ）安息香酸；（Ｉ−２２）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸；（Ｉ−２３）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジエチルアミノ）安息香酸；（Ｉ−２４）
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−２５）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−（ジメチルアミノ）安息香酸；（Ｉ−２６）
３−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−２７）
４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−２８）
２−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−２９）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−フルオロ安息香酸；（Ｉ−３０）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸；（Ｉ−３１）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチニル安息香酸；（Ｉ−３２）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シアノ安息香酸；（Ｉ−３３）
３−（（２，６−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−３４）
２−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−３５）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロ安息香酸；（Ｉ−３６）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロ安息香酸；（Ｉ−３７）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−フルオロ安息香酸；（Ｉ−３８）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸；（Ｉ−３９）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メトキシ安息香酸；（Ｉ−４０）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミル安息香酸；（Ｉ−４１）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）安息香酸；（Ｉ−４２）
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−４３）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）安息香酸；（Ｉ−４４）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エチルアミノ）メチル）安息香酸；（Ｉ−４５）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）安息香酸；（Ｉ−４６）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（イソプロピルアミノ）メチル）安息香酸；（Ｉ−４７）
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−４８）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）安息香酸；（Ｉ−４９）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸；（Ｉ−５０）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸；（Ｉ−５１）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルアミノ）安息香酸；（Ｉ−５２）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（エチルアミノ）安息香酸；（Ｉ−５３）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（イソプロピルアミノ）安息香酸；（Ｉ−５４）
３−（アゼチジン−１−イル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−５５）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピロリジン−１−イル）安息香酸；（Ｉ−５６）
３−（アゼチジン−３−イルアミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸塩酸塩；（Ｉ−５７）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸塩酸塩；（Ｉ−５８）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩；（Ｉ−５９）
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メチル安息香酸；（Ｉ−６０）
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メトキシ安息香酸；（Ｉ−６１）
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メトキシ安息香酸；（Ｉ−６２）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メチル安息香酸；（Ｉ−６３）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シクロプロピル安息香酸；（Ｉ−６４）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチル安息香酸；（Ｉ−６５）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−イソプロピル安息香酸；（Ｉ−６６）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ヨード安息香酸；（Ｉ−６７）
３−（（２，５−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−６８）
３−（（２，３−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−６９）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−６−フルオロフェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−７０）
３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチル安息香酸；（Ｉ−７１）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（３−エチルウレイド）安息香酸；（Ｉ−７２）
３−アセトアミド−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−７３）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）安息香酸；（Ｉ−７４）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）安息香酸；（Ｉ−７５）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸；（Ｉ−７６）
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−７７）
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−７８）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸；（Ｉ−７９）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−シクロプロピルエトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸；（Ｉ−８０）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸；（Ｉ−８１）
３−（（（アゼチジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−８２）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸；（Ｉ−８３）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソフタル酸；（Ｉ−８４）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）安息香酸塩酸塩；（Ｉ−８５）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルスルホンアミド）安息香酸；（Ｉ−８６）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−８７）
３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸；（Ｉ−８８）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸；（Ｉ−８９）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸；（Ｉ−９０）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；（Ｉ−９１）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；（Ｉ−９２）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；（Ｉ−９３）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；（Ｉ−９４）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプルピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−モルホリノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩；（Ｉ−９５）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；（Ｉ−９６）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；（Ｉ−９７）
４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；（Ｉ−９８）
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸；（Ｉ−９９）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸；（Ｉ−１００）
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸；（Ｉ−１０１）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；（Ｉ−１０２）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；（Ｉ−１０３）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；（Ｉ−１０４）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；（Ｉ−１０５）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；（Ｉ−１０６）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；（Ｉ−１０７）
７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）キノキサリン−５−カルボン酸；（Ｉ−１０８）
７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジメチルキノキサリン−５−カルボン酸；（Ｉ−１０９）
５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；（Ｉ−１１０）
２−ブチル−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸；（Ｉ−１１１）
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸；（Ｉ−１１２）
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸；（Ｉ−１１３）
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸；（Ｉ−１１４）及び
６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（Ｉ−１１５）
【００３５】
本発明において、「Ｃ１−６アルキル」は、線状または分枝状の１個ないし６個の炭素原子を有する飽和された炭化水素基（「Ｒ」）を意味する。例えば、以下に制限されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、１−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチルペンチルまたは１，１−ジメチルブチルである。
【００３６】
本発明において、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３個ないし６個の環状炭素原子を有する飽和された炭化水素環を意味する。例えば、以下に制限されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００３７】
本発明において、「Ｃ１−６アルキルアミン」は、線状または分枝状の１個ないし６個の炭素原子を有する飽和された炭化水素基と連結されたアミンである。例えば、以下に制限されるものではないが、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、１−メチルエチルアミン、ジエチルアミンまたはジメチルアミンである。
【００３８】
本発明において、「Ｃ１−６アルキルアルコール」は、Ｒが前記定義したようなＣ１−６アルキル基であるＲ−ＯＨである。炭素数１ないし６であるアルキルアルコール基の例としては、以下に制限されるものではないが、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールまたはｎ−ブチルアルコールの基である。
【００３９】
本発明において、「ハロ」は、臭素、フッ素または塩素の原子である。
【００４０】
本発明において、「ハロＣ１−６アルキル」は、１以上の水素原子が、１つのハロ原子、またはハロ原子で代替された前記定義したようなＣ１−６アルキル基である。例えば、以下に制限されるものではないが、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００４１】
本発明において、「アリール」は、単一環の芳香族環であり、ハロゲンに置換されうるフェニルである。例えば、以下に制限されるものではないが、フェニルまたはハロフェニルである。
【００４２】
本発明において、「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１以上の窒素、酸素または硫黄を含む単環式環である。例えば、以下に制限されるものではないが、ピリジニル、キノリニル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、インドリル、ピラジニル、インダゾリルである。
【００４３】
本発明において、「ヘテロ環」は、環内に少なくとも１つの窒素を含む一環、二環または三環の飽和されているか、あるいは部分不飽和の炭化水素環である。ここで、５ないし６個の環状元素を有する一環ヘテロ環の例としては、以下に制限されるものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリル、ピラゾルリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。また、二環式ヘテロ芳香族環基の例としては、以下に制限されるものではないが、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジノン、ベンズオキサジアゾリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾピラジニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ピロロピリダニル、プロピリジニルまたはイミダゾチアゾリルである。
【００４４】
本発明において、「薬剤学的に許容される」という用語は、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他問題点または合併症なしに、利得／危険比が合理的であり、対象体（例：ヒト）の組織と接触して使用するのに適し、健全な医学的判断の範疇内である化合物または組成物を含む。
【００４５】
本発明において、「治療」は、ヒトまたは動物に、目的とする治療効果、例えば、疾病または疾患の進行の抑制あるいは中止、疾病または疾患の進行速度低下、症状の改善及び治療を含み、また疾病または疾患の発病が予防されることを含む。
【００４６】
本発明において、「治療的有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態または障害を治療あるいは予防したり、（ｉｉ）特定の疾患、状態または障害の１以上の症状を弱化、好転させるか、あるいは除去したり、（ｉｉｉ）本願に記述された特定の疾患、状態または障害の１以上の症状の開始を予防あるいは遅延させたりする本発明の化合物の量を意味する。
【００４７】
本発明の化合物は、非対称またはキラルの中心を含み、従って、異なる立体異性体形態で存在することができる。部分立体異性体、鏡像異性体、ラセミ混合物のような本発明の化合物の全立体異性体形態は、本発明の一部を構成すると見なされる。異性体の混合物を鏡像異性体混合物と言う。鏡像異性体の５０：５０混合物をラセミ混合物またはラセミ体と言う。
【００４８】
本発明において、「部分立体異性体」は、２個以上のキラル中心を有した立体異性体であり、その分子が互いに鏡像ではないものを言う。該部分立体異性体は、例えば、融点、沸点、スペクトルの特性、及び反応性面で異なる物理的特性を有する。該部分立体異性体の混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィのような高解像度分析工程を介して分離される。
【００４９】
本発明において、「鏡像異性体」は、互いに重ならない鏡像である化合物の２個の立体異性体を意味する。
【００５０】
本発明において、「薬剤学的に許容される塩」は、本発明の化合物の薬剤学的に許容される有機塩または無気塩を言う。例示的塩として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、ニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシレート」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩を含むが、それらに制限されるものではない。薬剤学的に許容される塩は、アセテートイオン、スクシネートイオン、または他のカウンターイオンのような他分子含有と係わる。前記カウンターイオンは、親化合物の電荷を安定化させる任意の有機あるいは無機の残基でもある。さらに、薬剤学的に許容される塩は、その構造において、１以上の荷電された原子を有することができる。多数の荷電された原子が、前記薬剤学的に許容される塩の一部である場合、多数のカウンターイオンを有することができる。従って、薬剤学的に許容される塩は、１以上の荷電されたイオン、または１以上のカウンターイオンを有することができる。
【００５１】
本発明の化合物が塩基である場合、目的とする薬剤学的に許容される塩は、当業者に有用な任意の適する方法、例えば、前記遊離塩基を無機酸（例：塩酸、臭素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸など）、または有機酸（例：酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例：グルクロン酸またはガラクツロン酸）、アルファヒドロキシ酸（例：クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例：アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族酸（例：安息香酸またはケイ皮酸）、スルホン酸（例：ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸）などで処理することによっても製造される。
【００５２】
本発明の化合物が酸である場合、目的とする薬剤学的に許容される塩は、当業者に有用な任意の適する方法、例えば、前記有機酸を無機塩基または有機塩基、そのうち、アミン、アルカリ金属ヒドロキシドまたはアルカリ土類金属ヒドロキシドなどで処理することによっても製造される。適する塩の例として、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸から誘導された有機塩、アンモニア、一次，二次及び三次アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トロメタミン）、並びにピペリジン・モルホリン及びピペラジンのような環状アミンから誘導された有機塩、またはナトリウム・カルシウム・カリウム・マグネシウム・マンガン・鉄・銅・亜鉛・アルミニウムまたはリチウムから誘導された無機塩を含むが、それらに制限されるものではない。
【００５３】
また、本発明は、化学式Ｉで表示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００５４】
本発明による化学式Ａ８化合物の製造方法を下記反応式１に示した。
【化３０】
0006886074.tif 000031
【００５５】
本発明の化学式Ａ８化合物は、前記反応式１に示したように、化学式Ａ２化合物から、一連の工程によっても製造される。
【００５６】
前記反応式１に図示された化学式Ａ８、及び化学式Ａ２ないし化学式Ａ７において、Ｒ６及びＲ７は、以下で定義した通りである。
【００５７】
前記化学式で、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００５８】
前記本発明による化学式Ａ８化合物の製造方法は、
化学式Ａ２化合物を還元性アミン化反応させ、化学式Ａ３化合物を製造する段階（第１段階）と、
化学式Ａ３化合物を塩素化反応させ、化学式Ａ４化合物を製造する段階（第２段階）と、
化学式Ａ４化合物を化学式Ａ５化合物と環状化反応させ、化学式Ａ６化合物を製造する段階（第３段階）と、
化学式Ａ６化合物を還元反応させ、化学式Ａ７化合物を製造する段階（第４段階）と、
化学式Ａ７化合物を臭素化反応させ、化学式Ａ８化合物を製造する段階（第５段階）と、を含む。
【００５９】
前記反応式１の製造方法について、各段階別にさらに詳細に説明すれば、下記の通りである。
ｉ）第１段階においては、化学式Ａ２化合物を、エタノールと蒸溜水との溶媒の中で、ヒドロキシルアミンと水酸化ナトリウムとの条件の９０℃で、２４時間アミン化反応させ、化学式Ａ３化合物を製造することができる。
【００６０】
本発明の製造方法において、第１段階工程において、化学式Ａ２化合物から塩素化反応を利用し、化学式Ａ３化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化３１】
0006886074.tif 000032
ｉｉ）第２段階においては、前記第１段階で製造された化学式Ａ３化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びクロロホルムの１以上の溶媒において、塩素化剤と、常温で、１時間塩素化反応させ、化学式Ａ４化合物を製造することができる。
【００６１】
本発明の製造方法において、第２段階工程において、化学式Ａ３化合物から、塩素化反応を利用し、化学式Ａ４化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化３２】
0006886074.tif 000033
ｉｉｉ）第３段階においては、前記第２段階で製造された化学式Ａ４化合物を、塩基条件で、常温で２４時間、化学式Ａ５化合物と環状化反応させ、化学式Ａ６化合物を製造することができる。
【００６２】
本発明の製造方法において、第３段階工程において、化学式Ａ４化合物と化学式Ａ５化合物との環状化反応を利用し、化学式Ａ６化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化３３】
0006886074.tif 000034
ｉｖ）第４段階においては、前記第３段階で製造された化学式Ａ６化合物を、テトラヒドロフラン溶媒中で、還元剤と常温で７時間還元反応させ、化学式Ａ７化合物を製造することができる。
【００６３】
本発明の製造方法において、第４段階工程において、化学式Ａ６化合物から、還元反応を利用し、化学式Ａ７化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化３４】
0006886074.tif 000035
ｖ）第５段階においては、前記第４段階で製造された化学式Ａ７化合物を、ジクロロメタン溶媒中で、臭素化剤と常温で４時間臭素化反応させ、化学式Ａ８化合物を製造することができる。
【００６４】
本発明の製造方法において、第５段階工程において、化学式Ａ７化合物から、臭素化反応を利用し、化学式Ａ８化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化３５】
0006886074.tif 000036
また、前記本発明による化学式Ｉ化合物の製造方法は、下記反応式２に示した。
【化３６】
0006886074.tif 000037
【００６５】
本発明の化学式Ｉ化合物は、前記反応式２に示したように、化学式Ｂ２化合物から、一連の工程によっても製造される。
【００６６】
前記反応式２に図示された化学式Ｉ、及び化学式Ｂ２ないし化学式Ｂ７において、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＺは、以下で定義した通りである。
前記化学式で、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化３７】
0006886074.tif 000038
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化３８】
0006886074.tif 000039
ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２Ｒｃ３、ＣＯＲａ３、ＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、ＮＨＣＯＮＨＲａ３、ＮＨＳＯ２Ｒａ３、あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化３９】
0006886074.tif 000040
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化４０】
0006886074.tif 000041
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、
【化４１】
0006886074.tif 000042
であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒｃ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＨＲｗ１、ＣＲｗ１、ＮＲｗ１またはＣＯであり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ１−６アルキルアルコール、
【化４２】
0006886074.tif 000043
（ＣＨ２）ｐヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｐアリールであり、ここで、ｐは、１、２または３である。
【００６７】
前記本発明による化学式Ｉ化合物の製造方法は、
化学式Ｂ２化合物をヒドロキシ保護化反応させ、化学式Ｂ３化合物を製造する段階（第１段階）と、
化学式Ｂ３化合物を薗頭（ソノガシラ）反応させ、化学式Ｂ４化合物を製造する段階（第２段階）と、
化学式Ｂ４化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
【化４３】
0006886074.tif 000044
脱保護化反応させ、化学式Ｂ５化合物を製造する段階（第３段階）と、
化学式Ｂ５化合物を化学式Ａ８化合物と置換反応させ、化学式Ｂ６化合物を製造する段階（第４段階）と、
化学式Ｂ６化合物を化学式Ｂ７化合物と、薗頭反応、加水分解後のまたは薗頭反応を行わせ、化学式Ｉ化合物を製造する段階（第５段階）と、を含む。
【００６８】
前記反応式２の製造方法について、各段階別にさらに詳細に説明すれば、下記の通りである。
【００６９】
ｉ）第１段階においては、化学式Ｂ２化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）とイミダゾールとの条件で、常温で６ないし２４時間、化学式Ｂ３化合物を製造することができる。
【００７０】
本発明の製造方法において、第１段階工程において、化学式Ｂ２化合物から、ヒドロキシ保護化反応を利用し、化学式Ｂ３化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化４４】
0006886074.tif 000045
【００７１】
ｉｉ）第２段階においては、前記第１段階で製造された化学式Ｂ３化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメタノールの１以上の溶媒を選択し、トリメチルシリルアセチルレンと、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）との触媒条件で、７０ないし１００℃で、３ないし２４時間、薗頭反応させ、化学式Ｂ４化合物を製造することができる。
【００７２】
本発明の製造方法において、第２段階工程において、化学式Ｂ３化学式から、薗頭反応を利用し、化学式Ｂ４化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化４５】
0006886074.tif 000046
【００７３】
ｉｉｉ）第３段階においては、前記第２段階で製造された化学式Ｂ４化合物を、テトラヒドロフランまたはメタノールの１以上の溶媒を選択し、フルオロ化カルリウムまたはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム溶液条件で、０℃ないし常温で１、ないし６時間ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
【化４６】
0006886074.tif 000047
脱保護化反応させ、化学式Ｂ５化合物を製造することができる。
【００７４】
本発明の製造方法において、第３段階工程において、化学式Ｂ４化合物から、脱保護化反応を利用し、化学式Ｂ５化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化４７】
0006886074.tif 000048
【００７５】
ｉｖ）第４段階においては、前記第３段階で製造された化学式Ｂ５化合物を、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのうち１以上の溶媒を選択し、塩基条件で、常温で５ないし２４時間、化学式Ａ８化合物と置換反応させ、化学式Ｂ６化合物を製造することができる。
【００７６】
本発明の製造方法において、第４段階工程において、化学式Ｂ５化合物を、化学式Ａ８化合物との置換反応を利用し、化学式Ｂ６化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化４８】
0006886074.tif 000049
ｖ）第５段階においては、前記第４段階で製造された化学式Ｂ６化合物を、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１以上の溶媒を選択し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の触媒と、ヨウ化銅（Ｉ）（copper（Ｉ） iodide）、塩基条件で、７０ないし１００℃で、３ないし２４時間、化学式Ｂ７化合物と薗頭反応させ、化学式Ｉ化合物を製造することができる。または、前記第４段階で製造された化学式Ｂ６化合物を、化学式Ｂ７化合物と、薗頭反応と、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン（１，４−dioxane）または水の１以上の溶媒を選択し、水酸化リチウム条件で、常温ないし８０℃で４ないし４８時間、加水分解反応とを行わせ、化学式Ｉ化合物を製造することができる。
【００７７】
本発明の製造方法において、第５段階工程において、化学式Ｂ６化合物を、化学式Ｂ７化合物と、薗頭反応、または薗頭反応と加水分解反応とを利用し、化学式Ｉ化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化４９】
0006886074.tif 000050
【００７８】
また、前記本発明による化学式Ｉ化合物のさらに他の製造方法は、下記反応式３に示した。
【化５０】
0006886074.tif 000051
【００７９】
本発明の化学式Ｉ化合物は、前記反応式３に示したように、化学式Ｂ６化合物から、一連の工程によっても製造される。
【００８０】
前記反応式３に図示された化学式Ｉと、化学式Ｂ２ないし化学式Ｂ７とにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒd１、Ｙ及びＺは、以下で定義した通りである。
前記化学式で、
Ｒｄ１は、ブロモまたはヨードであり、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化５１】
0006886074.tif 000052
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化５２】
0006886074.tif 000053
ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２Ｒｃ３、ＣＯＲａ３、ＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、ＮＨＣＯＮＨＲａ３、ＮＨＳＯ２Ｒａ３、あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化５３】
0006886074.tif 000054
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化５４】
0006886074.tif 000055
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、
【化５５】
0006886074.tif 000056
であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒｃ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＨＲｗ１、ＣＲｗ１、ＮＲｗ１またはＣＯであり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン 、Ｃ１−６アルキルアルコール、
【化５６】
0006886074.tif 000057
（ＣＨ２）ｐヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｐアリールであり、ここで、ｐは、１、２または３である。
【００８１】
前記本発明による化学式Ｉ化合物の製造方法は、
化学式Ｂ６化合物を、化学式Ｄ１化合物と薗頭反応させ、化学式Ｄ２化合物を製造する段階（第１段階）
化学式Ｄ２化合物に対し、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
【化５７】
0006886074.tif 000058
またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ
【化５８】
0006886074.tif 000059
の脱保護化反応と加水分解反応とを行わせ、化学式Ｉ化合物を製造する段階（第２段階）を含む。
【００８２】
前記反応式３の製造方法について、各段階別にさらに詳細に説明すれば、下記の通りである。
【００８３】
ｉ）第１段階においては、前記反応式２の第４段階で製造された化学式Ｂ６化合物に対し、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１以上の溶媒を選択し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の触媒と、ヨウ化銅（Ｉ）、塩基条件で、７０ないし１００℃で、３ないし２４時間、化学式Ｄ１化合物と薗頭反応させ、化学式Ｄ２化合物を製造することができる。
【００８４】
本発明の製造方法において、第１段階工程において、化学式Ｂ６化合物から、化学式Ｄ１化合物との薗頭反応を利用し、化学式Ｄ２化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化５９】
0006886074.tif 000060
【００８５】
ｉｉ）第２段階においては、前記第１段階で製造された化学式Ｄ２化合物を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは水の１以上の溶媒を選択し、水酸化リチウム条件で、常温ないし８０℃で４ないし４８時間、加水分解反応させ、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の溶媒中で、ブロモトリクロリド溶液または塩酸溶液との条件で、０ないし８０℃で２ないし２４時間脱保護化反応させ、化学式Ｉ化合物を製造することができる。
【００８６】
本発明の製造方法において、第２段階工程において、化学式Ｄ２化合物に対して、加水分解反応と脱保護化反応とを利用し、化学式Ｉ化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化６０】
0006886074.tif 000061
【００８７】
また、前記本発明による化学式Ｉ化合物のさらに他の製造方法は、下記反応式４に示した。
【化６１】
0006886074.tif 000062
【００８８】
本発明の化学式Ｉ化合物は、前記反応式４に示したように、化学式Ｂ６化合物から、一連の工程によっても製造される。
【００８９】
前記反応式４に図示された化学式Ｉと、化学式Ｂ６ないし化学式Ｅ３とにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｙ及びＺは、以下で定義した通りである。
【００９０】
前記化学式で、
Ｒｅ１は、アルデヒドまたはニトロであり、
Ｒｅ２は、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２またはＮＨ２であり、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化６２】
0006886074.tif 000063
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化６３】
0006886074.tif 000064
ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２Ｒｃ３、ＣＯＲａ３、ＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、ＮＨＣＯＮＨＲａ３、ＮＨＳＯ２Ｒａ３、あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化６４】
0006886074.tif 000065
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化６５】
0006886074.tif 000066
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、
【化６６】
0006886074.tif 000067
であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒｃ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＨＲｗ１、ＣＲｗ１、ＮＲｗ１またはＣＯであり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ１−６アルキルアルコール、
【化６７】
0006886074.tif 000068
（ＣＨ２）ｐヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｐアリールであり、ここで、ｐは、１、２または３である。
【００９１】
前記本発明による化学式Ｉ化合物の製造方法は、
化学式Ｂ６化合物を、化学式Ｅ１化合物と薗頭反応させ、化学式Ｅ２化合物を製造する段階（第１段階）と、
化学式Ｅ２化合物を、還元反応または還元性アミン化反応させ、化学式Ｅ３化合物を製造する段階（第２段階）と、
化学式Ｅ３化合物を加水分解反応させ、化学式Ｉ化合物を製造する段階（第３段階）と、を含む。
【００９２】
前記反応式４の製造方法について、各段階別にさらに詳細に説明すれば、下記の通りである。
【００９３】
ｉ）第１段階においては、前記反応式２の第４段階で製造された化学式Ｂ６化合物を、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１以上の溶媒を選択し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の触媒と、ヨウ化銅（Ｉ）、塩基条件で、７０ないし１００℃で、３ないし２４時間化学式Ｅ１化合物と薗頭反応させ、化学式Ｅ２化合物を製造することができる。
【００９４】
本発明の製造方法において、第１段階工程において、化学式Ｂ６化合物に対し、化学式Ｅ１化合物と薗頭反応を利用し、化学式Ｅ２化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化６８】
0006886074.tif 000069
【００９５】
ｉｉ）第２段階においては、前記第１段階で製造された化学式Ｅ２化合物を、Ｒｅ１置換基種類により、還元反応または還元性アミノ酸反応させ、化学式Ｅ３化合物を製造することができる。
【００９６】
前記反応式４の製造方法において、第２段階についてさらに詳細に説明すれば、下記の通りである。
【００９７】
前記第２段階において、化学式Ｅ３化合物は、還元反応及び還元性アミノ酸反応を利用して製造することができる。
【００９８】
前記還元反応は、化学式Ｅ２化合物（前記化学式において、Ｒｅ２がニトロであるとき）を、酢酸エチルまたはエタノールの溶媒中で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（tin（ＩＩ） chloride dehydrate）と、常温で一日反応させ、化学式Ｅ３化合物を製造することができ、それを図示すれば、下記反応式の通りである。
【化６９】
0006886074.tif 000070
【００９９】
また、本発明において、還元性アミノ酸反応は、化学式Ｅ２化合物（前記化学式において、Ｒｅ１がアルデヒドであるとき）を、ジクロロメタン及び１，２−ジクロロエタンの１以上の溶媒中で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）及び酢酸の存在下、アミン化合物と常温で一晩反応させ、化学式Ｅ３化合物（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒中、炭酸ナトリウムとＲｃ４−Ｉの存在下で、置換基を導入することができる）を得ることができ、それを図示すれば、下記反応式の通りである。
【化７０】
0006886074.tif 000071
【０１００】
ｉｉｉ）第３段階においては、前記第２段階で製造された化学式Ｅ３化合物を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは水のうち１以上の溶媒を選択し、水酸化リチウム条件で、常温ないし８０℃で４ないし４８時間、加水分解反応させ、化学式Ｉ化合物を製造することができる。
【０１０１】
本発明の製造方法において、第３段階工程において、化学式Ｅ３化合物に対して加水分解反応を利用し、化学式Ｉ化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化７１】
0006886074.tif 000072
【０１０２】
また、前記本発明による化学式Ｉ化合物のさらに他の製造方法は、下記反応式５に示した。
【化７２】
0006886074.tif 000073
【０１０３】
本発明の化学式Ｉ化合物は、前記反応式５に示したように、化学式Ｂ６化合物から、一連の工程によっても製造される。
【０１０４】
前記反応式５に図示された化学式Ｉと、化学式Ｂ６ないし化学式Ｇ４とにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ及びＺは、以下で定義した通りである。
【０１０５】
前記化学式で、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化７３】
0006886074.tif 000074
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化７４】
0006886074.tif 000075
ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２Ｒｃ３、ＣＯＲａ３、ＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、ＮＨＣＯＮＨＲａ３、ＮＨＳＯ２Ｒａ３、あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化７５】
0006886074.tif 000076
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化７６】
0006886074.tif 000077
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、
【化７７】
0006886074.tif 000078
であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒｃ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＨＲｗ１、ＣＲｗ１、ＮＲｗ１またはＣＯであり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ１−６アルキルアルコール、
【化７８】
0006886074.tif 000079
（ＣＨ２）ｐヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｐアリールであり、ここで、ｐは、１、２または３である。
【０１０６】
前記本発明による化学式Ｉ化合物の製造方法は、
化学式Ｂ６化合物を、化学式Ｇ１化合物と薗頭反応させ、化学式Ｇ２化合物を製造する段階（第１段階）と、
化学式Ｇ２化合物を還元反応させ、化学式Ｇ３化合物を製造する段階（第２段階）と、
化学式Ｇ３化合物を置換反応または添加反応させ、化学式Ｇ４化合物を製造する段階（第３段階）と、
化学式Ｇ４化合物を加水分解反応させ、化学式Ｉ化合物を製造する段階（第４段階）と、を含む。
【０１０７】
前記反応式５の製造方法について、各段階別にさらに詳細に説明すれば、下記の通りである。
【０１０８】
ｉ）第１段階においては、前記反応式２の第４段階で製造された化学式Ｂ６化合物を、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１以上の溶媒を選択し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の触媒と、ヨウ化銅（Ｉ）、塩基条件で、７０ないし１００℃で、３ないし２４時間、化学式Ｇ１化合物と薗頭反応させ、化学式Ｇ２化合物を製造することができる。
【０１０９】
本発明の製造方法において、第１段階工程において、化学式Ｂ６化合物に対し、化学式Ｇ１化合物との薗頭反応を利用し、化学式Ｇ２化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化７９】
0006886074.tif 000080
【０１１０】
ｉｉ）第２段階は、前記第１段階で製造した化学式Ｇ２化合物を、酢酸エチルまたはエタノール溶媒中で、塩化スズ（ＩＩ）二水和物と常温で一日反応させ、化学式Ｇ３化合物を製造することができ、それを図示すれば、下記反応式の通りである。
【化８０】
0006886074.tif 000081
【０１１１】
ｉｉｉ）第３段階は、前記第２段階で製造した化学式Ｇ３化合物を、置換反応または添加反応させ、化学式Ｇ４化合物を製造することができる。
【０１１２】
前記反応式５の製造方法において、第３段階についてさらに詳細に説明すれば、下記の通りである。
【０１１３】
前記第３段階で、化学式Ｇ４化合物は、置換反応または添加反応を利用して製造することができる。
【０１１４】
前記置換反応は、化学式Ｇ３化合物を、トルエン溶媒中で、ｔｅｒｔ−ブチルニトリルの存在下、ヨウ素と常温で３時間反応させ、化学式Ｇ４化合物を製造するか、あるいはヨード置換反応と、ジメチルスルホキシド溶媒とにおいて、Ｌ−プロリン、炭酸セシウム及びヨウ化銅（Ｉ）の存在下、アミン化合物と置換反応させ、化学式Ｇ４化合物を製造することができる。
【０１１５】
本発明の製造方法において、第３段階工程において、化学式Ｇ３化合物に対して、置換反応またはヨード置換反応とアミン置換反応とを利用し、化学式Ｇ４化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化８１】
0006886074.tif 000082
【０１１６】
また、本発明において、添加反応を利用し、化学式Ｇ４化合物を製造することができ、化学式Ｇ３化合物をジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの溶媒中、
【化８２】
0006886074.tif 000083
（前記化学式において、Ｒｃ３は、前記化学式Ｉで定義された通りである）と、常温で３ないし６時間反応させ、化学式Ｇ４化合物を製造することができ、それを図示すれば、下記反応式の通りである。
【化８３】
0006886074.tif 000084
【０１１７】
前記添加反応の他の方法は、化学式Ｇ３化合物をジ、クロロメタンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の溶媒中、トリホスゲンまたは１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下、
【化８４】
0006886074.tif 000085
（前記化学式において、Ｒｃ３は、前記化学式Ｉで定義された通りである）と、常温で２ないし６時間、化学式Ｇ４化合物を製造することができ、それを図示すれば、下記反応式の通りである。
【化８５】
0006886074.tif 000086
【０１１８】
ｉｖ）第４段階においては、前記第３段階で製造された化学式Ｇ４化合物を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは水の１以上の溶媒を選択し、水酸化リチウム条件で、常温ないし８０℃で４ないし４８時間、加水分解反応させ、化学式Ｉ化合物を製造することができる。
【０１１９】
本発明の製造方法において、第４段階工程において、化学式Ｇ４化合物に対して、加水分解反応を利用し、化学式Ｉ化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化８６】
0006886074.tif 000087
【０１２０】
また、前記本発明による化学式Ｉ化合物のさらに他の製造方法は、下記反応式６に示した。
【化８７】
0006886074.tif 000088
【０１２１】
本発明の化学式Ｉ化合物は、前記反応式６に示したように、化学式Ｂ６化合物から、一連の工程によっても製造される。
【０１２２】
前記反応式６に図示された化学式Ｉと、化学式Ｂ６ないし化学式Ｊ３とにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｊ１、Ｙ及びＺは、以下で定義した通りである。
【０１２３】
前記化学式で、
Ｒｊ１は、Ｈまたはメチルエステルであり、
Ｙは、炭素または窒素であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化８８】
0006886074.tif 000089
であり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘ１、Ｘ２またはＸ３は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化８９】
0006886074.tif 000090
ＣＯＮＲａ１Ｒａ２、ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２ＮＲａ１Ｒａ２、ＣＨ２Ｒｃ３、ＣＯＲａ３、ＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯＲａ３、ＮＲａ４ＣＯ２Ｒａ３、ＮＨＣＯＮＨＲａ３、ＮＨＳＯ２Ｒａ３、あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
ここで、ｍは、１または２であり、
Ｒａ１とＲａ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化９０】
0006886074.tif 000091
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、
【化９１】
0006886074.tif 000092
あるいは環内に窒素または酸素を一つまたは二つ含む３員ないし８員のヘテロ環であり、
Ｒａ４は、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、
【化９２】
0006886074.tif 000093
であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり、
Ｒｃ３は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであり、
Ｗ１、Ｗ２またはＷ３は、それぞれ独立して、酸素、窒素、ＣＨＲｗ１、ＣＲｗ１、ＮＲｗ１またはＣＯであり、
ここで、Ｒｗ１は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルアミン、Ｃ１−６アルキルアルコール、
【化９３】
0006886074.tif 000094
（ＣＨ２）ｐヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｐアリールであり、ここで、ｐは、１、２または３である。
【０１２４】
前記本発明による化学式Ｉ化合物の製造方法は、
化学式Ｂ６化合物を、化学式Ｊ１化合物と薗頭反応させ、化学式Ｊ２化合物を製造する段階（第１段階）と、
化学式Ｊ２化合物を還元反応させ、化学式Ｊ３化合物を製造する段階（第２段階）と、
化学式Ｊ３化合物を、加水分解反応または添加反応させ、化学式Ｉ化合物を製造する段階（第３段階）と、を含む。
【０１２５】
前記反応式６の製造方法について、各段階別にさらに詳細に説明すれば、下記の通りである。
【０１２６】
ｉ）第１段階においては、前記化学式２の第４段階で製造された化学式Ｂ６化合物を、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの１以上の溶媒を選択し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）の触媒と、ヨウ化銅（Ｉ）、塩基条件で、７０ないし１００℃で、３ないし２４時間、化学式Ｊ１化合物と薗頭反応させ、化学式Ｊ２化合物を製造することができる。
【０１２７】
本発明の製造方法において、第１段階工程において、化学式Ｂ６化合物に対して、化学式Ｊ１化合物と薗頭反応とを利用し、化学式Ｊ２化合物を製造する一実施例を図示すれば、下記反応式の通りである。
【化９４】
0006886074.tif 000095
【０１２８】
ｉｉ）第２段階は、前記第１段階で製造した化学式Ｊ２化合物を、酢酸エチルまたはエタノールの溶媒中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物と、常温で一日反応させ、化学式Ｊ３化合物を製造することができ、それを図示すれば、下記反応式の通りである。
【化９５】
0006886074.tif 000096
【０１２９】
ｉｉｉ）第３段階においては、前記第１段階で製造された化学式Ｊ３化合物を、加水分解反応または添加反応させ、化学式Ｉ化合物を製造することができる。
【０１３０】
前記反応式６の製造方法において、第３段階についてさらに詳細に説明すれば、下記の通りである。
【０１３１】
前記第３段階において、化学式Ｉ化合物は、加水分解反応または添加反応を利用して製造することができる。
【０１３２】
前記加水分解反応は、化学式Ｊ３化合物を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたは水の１以上の溶媒を選択し、水酸化リチウム条件で、常温ないし８０℃で４ないし４８時間、加水分解反応させ、化学式Ｉ化合物を製造することができ、それを図示すれば、下記反応式の通りである。
【化９６】
0006886074.tif 000097
【０１３３】
また、本発明において、添加反応を利用し、化学式Ｉ化合物を製造する方法は、化学式Ｊ３化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの溶媒中、塩基の存在下、常温または加温条件で、３または２４時間置換反応させ、化学式Ｉ化合物を製造することができ、それを図示すれば、下記反応式の通りである。
【化９７】
0006886074.tif 000098
【０１３４】
本発明の他の様態として、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体、またはそれらの薬剤学的に許容される塩を有効成分として含む、代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患の治療、予防または軽減に係わる薬剤学的組成物、医薬用途及び方法を提供する。
【０１３５】
このとき、代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患は、ＦＸＲ受容体を活性化させることを特徴としてなる群からも選択され、さらに望ましくは、高コレステロール、高リポ蛋白血症、高中性脂肪血症、異常脂血症、脂肪異栄養症、胆汁鬱滞／線維症、コレステロール胆石疾患、胃腸管の疾患または病態、高血糖症、糖尿病、インシュリン抵抗性、新陳代謝硬直性、腎臓病症、肝疾患、動脈硬化症、癌、炎症性障害、骨多孔症または皮膚老化からなる群から選択されることを特徴とするが、それらに制限されるものではない。
【０１３６】
本発明のさらに他の様態として、本発明は、前記薬剤学的組成物を対象体（ヒトを含む）に投与し、代謝疾患、胆汁鬱滞性肝疾患または器官線維症疾患の治療、予防または軽減を行う方法を提供する。
【０１３７】
本発明による薬学的組成物は、薬剤学的に有効量で投与され、前記投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路、及び時間によって異なるが、当業者によって適切に選択されうる。また、前記個体には制限がなく、望ましくは、ヒトを含んだ哺乳動物である。
【０１３８】
本発明による前記薬剤学的組成物は、有効成分以外に、薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含み、本発明化合物の適する製薬組成物、及びそれらの製造方法は、当業者に容易に自明になるであろう。そのような組成物、及びそれらの製造方法は、例えば、下記文献に見られる（‘Remington's Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition, Mack Publishing Company, 1995）。
【０１３９】
経口投与
本発明の化合物は、経口投与される。該経口投与は、嚥下（swallowing）を伴い、それにより、化合物は、胃腸管に進入し、または口腔または舌下の投与が利用されるが、それによリ、該化合物は、口腔から直接血流に進入する。
経口投与に適する剤形は、例えば、錠剤、微粒子、液体または粉末を含むカプセル、含糖錠剤（液体充満のものを含む）、チュイン剤（chew）、多重であってナノの微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜粘着剤含む）、スプレーのような固体剤形、及び液状剤形を含む。該液状剤形は、例えば、懸濁液、溶液、シロップ及びエリクシールを含む。そのような剤形は、軟質または硬質のカプセル中の充填剤としても使用され、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適するオイル、及び１種以上の乳化剤、及び／または懸濁剤を含む。該液状剤形は、また、例えば、香嚢（sachet）から、固形粉の再構成によっても製造される。
【０１４０】
本発明の化合物は、また文献（Liang C, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2005, 11(6), 981-986）に記載されたような速溶性、速崩壊性の剤形としても使用される。
【０１４１】
該錠剤剤形の場合、服用量により、薬物は、剤形の約１ｗｔ％ないし約８０ｗｔ％、さらに典型的には、投薬型の約５ｗｔ％ないし約６０ｗｔ％を構成する。薬物以外にも、錠剤は、一般的に崩壊剤を含む。
【０１４２】
即時放出部分は、崩壊剤を含んでもよい。該崩壊剤の例は、ナトリウム澱粉グリコレート、ナトリウムカボキシメチルセルロース、カルシウムカボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微晶質セルロース、粉末セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム（polacrilin potassium）、澱粉、前糊化（pregelatinized）澱粉、ナトリウムアルギネート、及びそれらの混合物を含む。一般的に、該崩壊剤は、層の約１ｗｔ％ないし約８０ｗｔ％、望ましくは、約５ｗｔ％ないし約６０ｗｔ％で含まれてもよい。
【０１４３】
マトリックス物質（matrix material）、充填剤または希釈剤の例は、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮性糖（compressible sugar）、微晶質セルロース、粉末セルロース、前糊化澱粉、デキストレート（dextrates）、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物を含む。
【０１４４】
本発明の組成物を含む剤形を製造するとき、化合物は、また通常的な賦形剤、例えば、ゼラチン、微晶質セルロース、前糊化澱粉などを含む結合剤；水素化植物性オイル（hydrogenated vegetable oil）、ステアリン酸のような滑沢剤；ラクトース、マンノース及びスクロースのような希釈剤；カボキシメチルセルロース及びナトリウム澱粉グリコレートのような崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコールのような懸濁化剤；二酸化ケイ素のような吸収剤（absorbants）；メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムのような保存剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０のような界面活性剤；及び甘味剤と配合されうる。存在する場合、該界面活性剤は、約０．２ｗｔ％ないし約５ｗｔ％で含まれ、該吸収剤は、約０．２ｗｔ％ないし約１ｗｔ％でも含まれる。他の賦形剤としては、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤及び味隠蔽剤（taste-maskingagent）のうち１以上を含む。
【０１４５】
錠剤混合物は、直接、またはローラに打錠して錠剤を形成することができる。その代わりに、該錠剤混合物または混合物の一部は、打錠前、湿式、乾式または溶融の顆粒化、溶融凝結または押出される。最終剤形は、１以上の層を含み、コーティングまたは非コーティングされ、はなはだしくはカプセル化もされる。
【０１４６】
錠剤の剤形は、下記文献に論議されている（「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1」, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980; ISBN 0-8247-6918-X）。
【０１４７】
経口投与用固体剤形は、直ちにまたは調節放出されるように調剤される。該放出調節剤形は、遅延、持続、パルス、制御、標的化及びプログラムの放出を含む。
【０１４８】
非経口投与
本発明の化合物は、また血流、筋肉または内部臓器の中にも直接投与される。非経口投与のための適する手段は、静脈内、動脈内、腹膜内、脊髄腔内、心室内、尿道内、イントラステマル（intrastemal）、頭蓋内、筋肉内及び皮下を含む。
【０１４９】
非経口投与用の適する装置は、針（極微針を含む）注射器、針なし注射器、及び注入技術を含む。針なし注射器の例は、Powder JectＴＭである。
【０１５０】
該非経口剤形は、典型的には、例えば、塩、炭水化物及び緩衝剤（望ましくは、約３ないし約９のｐＨ）のような賦形剤を含む水溶液であるが、一部適用の場合、それらは、さらに適するには、滅菌非水溶液として、または滅菌発熱性物質除去水のような適する媒介体と共に使用される乾燥形態としても調剤される。
【０１５１】
例えば、凍結乾燥により、滅菌条件下で、非経口剤形の製造は、当業者に公知された標準製薬技術を利用して容易に達成される。
【０１５２】
非経口溶液の製造に使用される化学式Ｉの化合物の溶解度は、溶解度増進剤の混入のような適当な剤形技術を利用して手上昇させることができる。
【０１５３】
該非経口投与用剤形は、直ちに及び／または調節放出されるようにも調剤される。該放出調節剤形は、遅延、持続、パルス、制御、標的化及びプログラムの放出を含む。従って、本発明の化合物は、固体、半固体、または活性化合物の調節放出を提供するインプラントデポ（implanted depot）としての投与のための揺変性液体（thixotropic liquid）としても調剤される。そのような剤形の例は、薬物コーティングステント及びＰＬＧＡ微細口を含む。
【０１５４】
局所投与
本発明の化合物は、また皮膚または粘膜に局所投与、すなわち、皮膚投与または経皮投与される。そのような目的のための典型的な剤形は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、ドレッシング、泡沫、フィルム、スキンパッチ、薄板、インプラント、スポンジ、線維、包帯及び微細乳濁液を含む。リポソームも、使用される。
【０１５５】
投与量
ヒト患者に投与する場合、本発明の化合物の総１日投与量は、化合物の種類、投与経路、投与時間、併用される他の化合物の種類、患者の年齢・性別・体重・状態、以前の病歴などによっても異なる。従って、化合物の投与量は、有害であったり、害があったりする深刻な副作用を引き起こさずに、目的とする治療効果が達成される範囲内で定められる。
【０１５６】
例えば、本発明の化合物は、ヒトに、約０．０５ｍｇないし約１，０００ｍｇ範囲／１日の範囲で投与されうる。総１日投与量は、単一または分割の用量で投与される。それら服用量は、約６５ｋｇないし約７０ｋｇ体重の平均人対象に基づく。医師は、体重が前記範囲を外れる対象、例えば、乳児及び高齢者に対する投与量を容易に決定するであろう。
【０１５７】
本発明は、下記実施例及び実験例を介して、さらに詳細に説明されるが、それらは、本発明を例示するためのものであるのみ、本発明は、それらに限られるものではない。
【０１５８】
＜中間体１＞４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール
【０１５９】
段階１：２，６−ジクロロベンゾアルデヒドオキシムの製造
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を蒸溜水（１００ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム（６．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロベンゾアルデヒド（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）とをエタノール（２００ｍｌ）に溶かした溶液を添加した後、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合を真空下で蒸発させ（濃縮し）、生成された固体は、蒸溜水（２００ｍｌ、２回）で洗浄して乾燥させ、中間体化合物２，６−ジクロロベンゾアルデヒドオキシム（２５．９ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １１．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．４５−７．４１（ｄｄ，１Ｈ）
【０１６０】
段階２：２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンジミドイルクロリドの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２５．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０００ｍｌ）に溶かし、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、１８．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で４時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、ジクロロメタンで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物２，６−ジクロロ−Ｎ−ヒドロキシベンジミドイルクロリド（２９ｇ）を得て、追加精製なしに次の反応に使用した。
【０１６１】
段階３：エチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの製造
エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸（２５ｍｌ、１９４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１５０ｍｌ）に溶かし、前記段階２で製造した中間体化合物（２９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を添加し、常温で２４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物エチル５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（２２．３７ｇ、５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，２Ｈ）
【０１６２】
段階４：（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（２２．３７ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７２ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。同一温度で、１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、１４４ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）を添加し、常温で７時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、１０ｗ／ｗ％クエン酸水溶液と蒸溜水とで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（１２．２ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｔ，１Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ，２Ｈ）
【０１６３】
段階５：４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロペジル）イソオキサゾールの製造
前記段階４で製造した中間体化合物（１２．２ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５８ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。同一温度で、 トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ、１６．９ｇ、６４．５３ｍｍｏｌ）とテトラブロモメタン（２１．４ｇ、６４．５３ｍｍｏｌ）とを徐々に添加し、常温で４時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、前記目的化合物（１３．４４ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４６−７．４５（ｄｄ，２Ｈ）、７．４０−７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０１６４】
＜実施例１＞４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−１）
【０１６５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードフェノキシ）ジメチルシランの製造
４−ヨードフェノール（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、２．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）とを添加した後、常温で１２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（２．８ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｔ，９Ｈ）、０．２３（ｔ，６Ｈ）
【０１６６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）実欄の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶かし、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、０．６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルアセチレン（２．４ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）シラン（１．９９ｇ、７７％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）、０．２３（ｓ，６Ｈ）
【０１６７】
段階３：４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（１．９９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６５ｍｌ）に溶かした後、０℃に冷却した。同一温度で、フルオロ化カリウム（ＫＦ、３．８ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタンで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、中間体化合物４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールを得て、追加精製なしに、次の反応に使用した。
【０１６８】
段階４：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（４−エチニルフェノキシ）メチル）イソオキサゾールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（１．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）に溶かし、中間体１である４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）とを添加し、常温で１２時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（４−エチニルフェノキシ）メチル）イソオキサゾール（２．０５ｇ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０１６９】
段階５：メチル４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階４で製造した中間体化合物（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍｌ）に溶かし、メチル４−ヨードベンゾエート（６７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（１，８−diazabicyclo［５．４．０］undec−７−ene）（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１７５ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ ８．０３（ｄ，２Ｈ）、８．０１−７．４０（ｍ，７Ｈ）、６．８３（ｄ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．２２（ｍ，４Ｈ）
【０１７０】
段階６：４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階５で製造した中間体化合物（１７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍｌ）と蒸溜水（０．４ｍｌ）とに溶かし、水酸化リチウム（１４．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１８時間撹拌した。反応混合液を１Ｎ塩化水素水溶液を使用し、ｐＨ２〜３に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせられた有機層（combined organic layer）を、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、前記目的化合物（１３３ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０１（ｄｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄｄ，２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０１７１】
＜実施例２＞３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−２）
【０１７２】
段階１：メチル３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例１の段階４で製造した中間体化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモベンゾエート（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（４０ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１７−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０１７３】
段階２：３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（３．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３０ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１９−８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８０−６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０１７４】
＜実施例３＞３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−３）
【０１７５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ジメチルシランの製造
４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェノール（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に対して、実施例１の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヨード−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ジメチルシラン（５２ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０１７６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）シランの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルアセチレン（０．０３６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、９．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９５ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（３−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）シラン（４１．１ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．３５（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，６Ｈ）
【０１７７】
段階３：３−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（４１．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とフルオロ化カリウム（ＫＦ、９３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階３と同一方法でもってして、中間体化合物３−（トリフルオロメチル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールを得て、追加精製なしに、次の反応に使用した。
【０１７８】
段階４：５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（４−エチニル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）イソオキサゾールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（０．１６０ｍｍｏｌ）と、中間体１である４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６．６ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階４と同一方法でもってして、中間体化合物５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（４−エチニル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）イソオキサゾール（３６ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０１７９】
段階５：メチル３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階４で製造した中間体化合物（３６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）と、メチル３−ヨードベンゾエート（２１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，５．６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ、０．０１３ｍｌ、０．０９６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ベンゾエート（３５ｍｇ、７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１７−８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０１８０】
段階６：３−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階５で製造した中間体化合物（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２３ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２３−８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．０６−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０１８１】
＜実施例４＞４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−４）
【０１８２】
段階１：メチル４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例３の段階４で製造した中間体化合物である５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（（４−エチニル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）イソオキサゾール（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、メチル４−ヨードベンゾエート（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）ベンゾエート（４２ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０２（ｄｄ，２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０１８３】
段階２：４−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４０ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７３−７．５８（ｍ，５Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２１（ｍ，４Ｈ）
【０１８４】
＜実施例５＞４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（Ｉ−５）
【０１８５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシランの製造
３−クロロ−４−ヨードフェノール（１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、７．５ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３ｇ、５９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（９ｇ、６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６４（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄｄ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０１８６】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシランの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）と、トリメチルシリルアセチレン（６．７６ｍｌ、４８．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、０．８５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．３ｍｌ、１０９．８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシラン（７．４４ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．３５（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，６Ｈ）
【０１８７】
段階３：３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（７．４４ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）とフルオロ化カリウム（ＫＦ、１２．７ｇ、２１９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階３と同一方法でもってして、中間体化合物３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールを得て、追加精製なしに、次の反応に使用した。
【０１８８】
段階４：４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（４．９２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）と、中間体１である４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（７．５９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階４と同一方法でもってして、前記目的化合物（７．１５ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０１８９】
＜実施例６＞４−（（３−クロロ−４−（フェニルエチニル）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（Ｉ−６）
【０１９０】
段階１：４−（（３−クロロ−４−（フェニルエチニル）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１２８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と、ブロモベンゼン（４８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３６７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、前記目的化合物（７．１５ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，７Ｈ）、６．８７−６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６９−６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０１９１】
＜実施例７＞メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（Ｉ−７）
【０１９２】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、メチル３−ヨードベンゾエート（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、前記目的化合物（１０７ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０１９３】
＜実施例８＞メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ−８）
【０１９４】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ニトロベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３．６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−ニトロベンゾエート（２．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，３０２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１．８ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４４ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ニトロベンゾエート（３．９ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．７８（ｔ，１Ｈ）、８．５１（ｔ，１Ｈ）、８．４６（ｔ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０１９５】
段階２：メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（３．９ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（７０ｍｌ）とエタノール（３５ｍｌ）とに溶かし、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１５．５ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で一日撹拌した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（３．０ｇ、７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５９−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．２７（ｍ，５Ｈ）、７．００−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０１９６】
段階３：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエートの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（５００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．８ｍｌ）に溶かし、エチルクロロギ酸エチル（２５０μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６９μｌ、２．６４ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、１３μｌ、０．０８８１ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、前記目的化合物（２５４ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １３．４２（ｂｒ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、１．０５−１．３２（ｍ，５Ｈ）
【０１９７】
＜実施例９＞メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（Ｉ−９）
【０１９８】
段階１：メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（５００ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）と、ジ−ｔｅｒｔ−トトブチルジカボネート（３８５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例８の段階３と同一方法でもってして、前記目的化合物（３００ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１２（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．５１−７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０１９９】
＜実施例１０＞メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾエート（Ｉ−１０）
【０２００】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾエートの製造
実施例８であるメチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（２２０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（８７μｌ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で２０時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、前記目的化合物（１１３ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０２（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２０１】
＜実施例１１＞エチル（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）カルバメート（Ｉ−１１）
【０２０２】
段階１：４−（（３−クロロ−４−（（３−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、１−ヨード−３−ニトロベンゼン（１７８．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物４−（（３−クロロ−４−（（３−ニトロフェニル）エチニル）フェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３６８．８ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０２０３】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）アニリンの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２０８．９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例８の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）アニリン（６０ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９９−６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２０４】
段階３：エチル（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）カルバメートの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．３μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）及びエチルクロロギ酸エチル（８．３μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、常温で７時間撹拌した。反応混合物に水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、前記目的化合物（２５ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｔ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｑ，２Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｔ，３Ｈ）、１．１４−１．０８（ｍ，４Ｈ）
【０２０５】
＜実施例１２＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｉ−１２）
【０２０６】
段階１：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゼンスルホンアミドの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、３−ブロモベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３０ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、前記目的化合物（１２ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．８６−。７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．４４（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２０７】
＜実施例１３＞Ｎ−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミド（Ｉ−１３）
【０２０８】
段階１：Ｎ−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
実施例１１の段階２で製造した中間体化合物３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）アニリン（３５ｍｇ、０．０６８６ｍｍｏｌ）と、メタンスルホニルクロリド（２滴）とをテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶かした後、トリエチルアミン（０．０５ｍｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）を滴加する。常温で８時間撹拌した後、反応溶液を、１Ｎ塩化水素水溶液と蒸溜水とで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、前記目的化合物（２７ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４２−７．３２（ｍ，７Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７０−６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２０９】
＜実施例１４＞Ｎ−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）スルファアミド（Ｉ−１４）
【０２１０】
段階１：Ｎ−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）スルファアミドの製造
実施例１１の段階２で製造した中間体化合物３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）アニリン（３４．８ｍｇ、０．０６８３ｍｍｏｌ）と、イソシアン酸クロロスルホニル（２滴）、ピリジン（１５μｌ、０．１３６６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１４の段階１と同一方法でもってして、前記目的化合物（２３．９ｍｇ、８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．２１−７．０８（ｍ，５Ｈ）、６．８３−６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、１．２１−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０２１１】
＜実施例１５＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−１５）
【０２１２】
段階１：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
実施例７であるメチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１０５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（６６ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７−８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２１３】
＜実施例１６＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−１６）
【０２１４】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１７５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモベンゾエート（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２６ｍｌ、１．８９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０２（ｄｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄｄ，２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２１５】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１１４ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１０６ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，２Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ，４Ｈ）
【０２１６】
＜実施例１７＞６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチン酸（Ｉ−１７）
【０２１７】
段階１：メチル６−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチネートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル６−ブロモニコチネート（６１．９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル６−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチネート（７７ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．２０（ｄｄ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２１８】
段階２：６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２３．５ｍｇ、２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．５５（ｂｒ，１Ｈ）、９．０６（ｄｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、１．２５−１．１２（ｍ，５Ｈ）
【０２１９】
＜実施例１８＞２−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソニコチン酸（Ｉ−１８）
【０２２０】
段階１：メチル２−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソニコチネートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル２−ブロモイソニコチネート（６１．９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル２−（（４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソニコチネート（４７．６ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．７７（ｄｄ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３１−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１１（ｍ，２Ｈ）
【０２２１】
段階２：２−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソニコチン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４７．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２７ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．７３（ｂｒ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、１．３２−１．０３（ｍ，５Ｈ）
【０２２２】
＜実施例１９＞６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピコリン酸（Ｉ−１９）
【０２２３】
段階１：メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピコリネートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル６−ブロモピコリネート（６５．９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピコリネート（６０．４ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｑ，２Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ）、１．３０（ｄｄ，２Ｈ）、１．１７（ｄｄ，２Ｈ）
【０２２４】
段階２：６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ピコリン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（６０．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４４．５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（９．７ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．４２（ｂｒ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、１．０５−１．３２（ｍ，５Ｈ）
【０２２５】
＜実施例２０＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチン酸（Ｉ−２０）
【０２２６】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチネートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモニコチネート（６５．９ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチネート（６８．８ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２２７】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ニコチン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（６８．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４４．８ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０２２８】
＜実施例２１＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジメチルアミノ）安息香酸（Ｉ−２１）
【０２２９】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジメチルアミノ）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（７０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５５−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．０２−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，６Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２３０】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジメチルアミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（５４ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２３１】
＜実施例２２＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−３−（ジメチルアミノ）安息香酸（Ｉ−２２）
【０２３２】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモ−３−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−３−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（８０ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５８（ｂｒ，１Ｈ）、７．５３（ｂｒ，１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｓ，６Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−３−（ジメチルアミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５８．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４２ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．１３（ｍ，４Ｈ）
【０２３４】
＜実施例２３＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸（Ｉ−２３）
【０２３５】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ジメチルアミノ）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモ−２−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（１３２ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２３６】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ジメチルアミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１３２ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（９．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３６ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２６−８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，６Ｈ）、２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２３７】
＜実施例２４＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジエチルアミノ）安息香酸（Ｉ−２４）
【０２３８】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジエチルアミノ）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）ベンゾエート（１４．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４．２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．０４ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（９ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５５−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．０２−７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，６Ｈ）
【０２３９】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ジエチルアミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（９ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（０．６ｍｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（５ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，６Ｈ）
【０２４０】
＜実施例２５＞３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−２５）
【０２４１】
段階１：３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５４．６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（５４ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，５Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８６−６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６９−６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２４２】
＜実施例２６＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−（ジメチルアミノ）安息香酸（Ｉ−２６）
【０２４３】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−（ジメチルアミノ）ベンゾエート（７０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．８７−７．８４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．７０−６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２４４】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−（ジメチルアミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５０．４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３５ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、６．８３−６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、４．９７（ｄ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ）
【０２４５】
＜実施例２７＞３−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−２７）
【０２４６】
段階１：メチル３−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−クロロベンゾエート（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（８７ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２４７】
段階２：３−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６７．２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４３ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．９３（ｂｒ，１Ｈ）、７．８８（ｂｒ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５−６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１４（ｍ，４Ｈ）
【０２４８】
＜実施例２８＞４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−２８）
【０２４９】
段階１：メチル４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−４−クロロベンゾエート（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（８７ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９２−７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７１−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２５０】
段階２：４−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６７．２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４３ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９４−７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８７−６．８４（ｄ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．１３（ｍ，４Ｈ）
【０２５１】
＜実施例２９＞２−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−２９）
【０２５２】
段階１：メチル２−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−クロロベンゾエート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル２−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１５５ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４−７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２５３】
段階２：２−クロロ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１５５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５８．７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（７５ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．６７−７．５３（ｍ，６Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ，４Ｈ）
【０２５４】
＜実施例３０＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−フルオロ安息香酸（Ｉ−３０）
【０２５５】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−フルオロベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と、メチル３−フルオロ−５−ヨードベンゾエート（４０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−フルオロベンゾエート（２３ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９９−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２５６】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−フルオロ安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１７ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０５−８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２５７】
＜実施例３１＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（Ｉ−３１）
【０２５８】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（４１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５６ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０２５９】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（５５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３．７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（５０ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．９０−６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０２６０】
＜実施例３２＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチニル安息香酸（Ｉ−３２）
【０２６１】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチニルベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１１．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート（７．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチニルベンゾエート（１４．７ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１０（ｔ，１Ｈ）、８．０８（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．５１−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ，２Ｈ）
【０２６２】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチニル安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１４．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（９．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４．０ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．９８（ｂｒ，１Ｈ）、８．２４−８．２０（ｍ，１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，１Ｈ）、２．１２−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２６３】
＜実施例３３＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シアノ安息香酸（Ｉ−３３）
【０２６４】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シアノベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−シアノベンゾエート（１２９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シアノベンゾエート（１６５ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３４（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．７５−６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０２６５】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シアノ安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１１７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（９７ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．１２（ｍ，４Ｈ）
【０２６６】
＜実施例３４＞３−（（２，６−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−３４）
【０２６７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３、５−ジクロロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシランの製造
３，５−ジクロロ−４−ヨードフェノール（２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、１．５６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．９４ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）に対して、実施例１の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジクロロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（２．４５ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８２（ｓ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０２６８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシランの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２．４５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、０．４３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．１８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１．７３ｍｌ、１２．１８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３，５−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシラン（１．１２ｇ、５２％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８２（ｓ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０２６９】
段階３：３，５−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（１．１２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）と、フルオロ化カリウム（ＫＦ、１．８４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階３と同一方法でもってして、中間体化合物３，５−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールを得て、追加精製なしに、次の反応に使用した。
【０２７０】
段階４：５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（３．１７ｍｍｏｌ）と、中間体１である４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１．１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階４と同一方法でもってして、中間体化合物５−シクロプロピル−４−（（３，５−ジクロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１．１６ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０２７１】
段階５：メチル３−（（２，６−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階４で製造した中間体化合物（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモベンゾエート（１０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２，６−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１５８ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２２−８．２１（ｍ，１Ｈ）、８．０２−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｄ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２７２】
段階６：３−（（２，６−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階５で製造した中間体化合物（１５８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１１２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１５０ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０８−８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．６８−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、２．１１−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０２７３】
＜実施例３５＞２−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−３５）
【０２７４】
段階１：メチル２−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−２−クロロベンゾエート（１７３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、８１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル２−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１５２ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２７５】
段階２：２−クロロ−３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１０９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（８６ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，２Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．１２（ｍ，４Ｈ）
【０２７６】
＜実施例３６＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−３６）
【０２７７】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）と、メチル２−フルオロ−３−ヨードベンゾエート（４８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１０．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロベンゾエート（７６ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９９−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．９８−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．６１−６．５９（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ）
【０２７８】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロ安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１１．２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（６２ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．２８（ｍ，４Ｈ）、６．９４−６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．７７−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．５９−６．５７（ｍ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、２．１４−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ）
【０２７９】
＜実施例３７＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロ安息香酸（Ｉ−３７）
【０２８０】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（６０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）と、メチル２−フルオロ−５−ヨードベンゾエート（４８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１０．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２４ｍｌ、０．１７２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロベンゾエート（４２ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２１−８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１８（ｍ，２Ｈ）
【０２８１】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−フルオロ安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４２ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（９．３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３２ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１４−８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．６６（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２８２】
＜実施例３８＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−フルオロ安息香酸（Ｉ−３８）
【０２８３】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−フルオロベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と、メチル４−フルオロ−３−ヨードベンゾエート（４０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−フルオロベンゾエート（５４ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、２．２３−２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１９（ｍ，２Ｈ）
【０２８４】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−フルオロ安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（５４ｍｇ、０．０９４６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（７．９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４０ｍｇ、７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．９７−７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０２８５】
＜実施例３９＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（Ｉ−３９）
【０２８６】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（６８．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（６７．０ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．１８（ｍ，２Ｈ）
【０２８７】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（６７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４４．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（５８ｍｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２８８】
＜実施例４０＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メトキシ安息香酸（Ｉ−４０）
【０２８９】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メトキシベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−メトキシベンゾエート（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１２．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．４ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メトキシベンゾエート（２４．０ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０２９０】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メトキシ安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２４．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１６．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（９．０ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１０（ｍ，２Ｈ）
【０２９１】
＜実施例４１＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミル安息香酸（Ｉ−４１）
【０２９２】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−ホルミルベンゾエート（３．７１ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４ｍｇ、６５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（４．１ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １０．０６（ｓ，１Ｈ）、８．４６−８．４０（ｍ，２Ｈ）、８．２０−８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０２９３】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミル安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１００ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（７２．２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３５ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２６−８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．６６−２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ，４Ｈ）
【０２９４】
＜実施例４２＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）安息香酸（Ｉ−４２）
【０２９５】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物を１，２−ジクロロエタン（２．０ｍｌ）に溶かし、酢酸（１６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（４２μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１２時間撹拌した。反応混合液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合液を濃縮させ、ジクロロメタンで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）ベンゾエート（１００ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．１２（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．１４（ｍ，４Ｈ）
【０２９６】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（６２ｍｇ、８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１３（ｍ，５Ｈ）、０．３８−０．３０（ｍ，４Ｈ）
【０２９７】
＜実施例４３＞３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−４３）
【０２９８】
段階１：メチル３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（クロロ−４（（シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と、酢酸（１６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、アゼチジンシクロプロピルアミン（４０μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例４２の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１００ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．１３（ｍ，５Ｈ）、０．４７−０．３９（ｍ，４Ｈ）
【０２９９】
段階２：３−（アゼチジン−１−イルメチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１１ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．１４（ｍ，６Ｈ）
【０３００】
＜実施例４４＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）安息香酸（Ｉ−４４）
【０３０１】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（クロロ−４（（シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と、酢酸（１６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（０．１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例４２の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）ベンゾエート（１００ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，ＮＨ、１Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０３０２】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（メチルアミノ）メチル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（８．５ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，２Ｈ）、１．２５−１．１１（ｍ，５Ｈ）
【０３０３】
＜実施例４５＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エチルアミノ）メチル）安息香酸（Ｉ−４５）
【０３０４】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エチルアミノ）メチル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）と、酢酸（１６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、６．０Ｍエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例４２の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチルメチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エチルアミノ）メチル）ベンゾエート（１００ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｑ，２Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ，５Ｈ）
【０３０５】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エチルアミノ）メチル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（８８ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｑ，２Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，５Ｈ）、１．５９−１．３２（ｍ，２Ｈ）
【０３０６】
＜実施例４６＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）安息香酸（Ｉ−４６）
【０３０７】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と、酢酸（２１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、トリフルオロエチルアミン（５１ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例４２の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）ベンゾエート（１７６ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９６−３．９３（ｍ，５Ｈ）、３．２２（ｑ，２Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０３０８】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）メチル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１７６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１３０ｍｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８３−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．１１−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．８５（ｍ，２Ｈ）
【０３０９】
＜実施例４７＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（イソプロピルアミノ）メチル）安息香酸（Ｉ−４７）
【０３１０】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（クロロ−４（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と、酢酸（２１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（３１ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例４２の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（イソプロピルアミノ）メチル）ベンゾエート（９５ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、２．８８−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ）
【０３１１】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（イソプロピルアミノ）メチル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（９５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（７１ｍｇ、８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｄ，６Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ，４Ｈ）
【０３１２】
＜実施例４８＞３−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−４８）
【０３１３】
段階１：メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（クロロ−４（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と、酢酸（２１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（３８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例４２の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（４５ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０３１４】
段階２：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４５ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．４５（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ，４Ｈ）
【０３１５】
＜実施例４９＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）安息香酸（Ｉ−４９）
【０３１６】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（クロロ−４（（シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と、酢酸（２１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（３４μｌ、０．５１６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例４２の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾエート（６５ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ）
【０３１７】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（６５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（９．７ｍｇ、４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，６Ｈ）、２．１８−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０３１８】
＜実施例５０＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（モルホリノメチル）安息香酸（Ｉ−５０）
【０３１９】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（モルホリノメチル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（クロロ−４（（シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と、酢酸（２１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、モルホリン（４５ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例４２の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（モルホリノメチル）ベンゾエート（９９ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０３２０】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（モポリノ−メチル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（９９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（８５ｍｇ、９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．９６−７．７６（ｍ，３Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，５Ｈ）、１．２７−１．１１（ｍ，４Ｈ）
【０３２１】
＜実施例５１＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸（Ｉ−５１）
【０３２２】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエートの製造
実施例４１の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ホルミルベンゾエート（２００ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と、酢酸（２１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、オキサタン−３−イルアミン（３８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例４２の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）ベンゾエート（９８ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．２９（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．０３−３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０３２３】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（オキセタン−３−イルアミノ）メチル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（９８ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４０ｍｇ、４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．９１−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，２Ｈ）、４．０１−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、２．４２−２．３８（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１０−１．０７（ｍ，２Ｈ）
【０３２４】
＜実施例５２＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルアミノ）安息香酸（Ｉ−５２）
【０３２５】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルアミノ）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−（メチルアミノ）ベンゾエート（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルアミノ）ベンゾエート（７０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．５２−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．２１−７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７６−６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【０３２６】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルアミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５４．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３６．８ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｂｒ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ，４Ｈ）
【０３２７】
＜実施例５３＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（エチルアミノ）安息香酸（Ｉ−５３）
【０３２８】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（エチルアミノ）ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−（エチルアミノ）ベンゾエート（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（エチルアミノ）ベンゾエート（７０ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．５２−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．２１−７．２０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９１−６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．７６−６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【０３２９】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（エチルアミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５４．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３７．７ｍｇ、５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（、１Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．１３（ｂｒ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｄ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ，４Ｈ）
【０３３０】
＜実施例５４＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（イソプロピルアミノ）安息香酸（Ｉ−５４）
【０３３１】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−イソプロピルアミノ−ベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）と、メチル３−ヨード−５−（イソプロピルアミノ）ベンゾエート（４６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、８．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ、０．１４３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−イソプロピルアミノ−ベンゾエート（２３ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９９−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８８−６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０３３２】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（イソプロピルアミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１３ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０５−８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３３３】
＜実施例５５＞３−（アゼチジン−１−イル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−５５）
【０３３４】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ヨードベンゾエートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶かし、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）とヨウ素（５３６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とを添加し、５５℃で１時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ヨードベンゾエート（１０８ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｔ，１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、１Ｈ）、７．４６−７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０３３５】
段階２：メチル３−（アゼチジン−１−イル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶かし、アゼチジン（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で一日撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル３−（アゼチジン−１−イル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１４ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０５−７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．７２−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ，７Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０３３６】
段階３：３−（アゼチジン−１−イル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（１４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物を（１４ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９４−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０３３７】
＜実施例５６＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピロリジン−１−イル）安息香酸（Ｉ−５６）
【０３３８】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾエートの製造
実施例５５の段階１で製造した中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ヨードベンゾエート（４４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（２．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例５５の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾエート（１４ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｔ，４Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．０１（ｍ，４Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０３３９】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピロリジン−１−イル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１４ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１１ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５５−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９０−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．７０−６．６７（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，４Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３４０】
＜実施例５７＞３−（アゼチジン−３−イルアミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸塩酸塩（Ｉ−５７）
【０３４１】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（２７７．３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（３７０ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．３６−４．３２（ｍ，２Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｄｄ，１Ｈ）、２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．４２−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３４２】
段階２：３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、中間体化合物３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（２９ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．３７−４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２８−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ）
【０３４３】
段階３：３−（アゼチジン−３−イルアミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸塩酸塩の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（２９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却し、５〜６Ｎ塩化水素溶液（４１μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で３時間撹拌した。反応混合液の酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、再結晶させ、前記目的化合物（１０ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．９３（ｂｒｓ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８５−６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２９−４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０３４４】
＜実施例５８＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸塩酸塩（Ｉ−５８）
【０３４５】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３４０ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．１４−４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７９−３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．１８（ｍ，２Ｈ）
【０３４６】
段階２：３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４９．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（２７．６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、中間体化合物３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（１８ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．７２（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．２９（ｍ，４Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ，２Ｈ）
【０３４７】
段階３：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペリジン−４−イルアミノ）安息香酸塩酸塩の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（１８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした後、０℃で５〜６Ｎ塩化水素溶液（１２μｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。常温で３時間撹拌した後、反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。合わせられた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、再結晶を介して、前記目的化合物（７ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ ７．６６−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４８−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．３３−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．２２（ｍ，２Ｈ）
【０３４８】
＜実施例５９＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩（Ｉ−５９）
【０３４９】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１４ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，１Ｈ）、６．９０−６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、６．９４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．６０（ｔ，４Ｈ）、３．２３（ｓ，４Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．３４−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１８（ｍ，２Ｈ）
【０３５０】
段階２：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、中間体化合物３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（１０８ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８０（ｄ，１Ｈ）、６．６４−６．６１（ｄｄ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．５２（ｔ，４Ｈ）、３．１５（ｓ，４Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１１−１．０９（ｍ，２Ｈ）
【０３５１】
段階３：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（１０８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と６、Ｍ塩化水素溶液とに対して、実施例５７の段階３と同一方法でもってして、前記目的化合物（５９ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：７．７０−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．３９−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９５−６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．８０−６．７７（ｄｄ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．４２−３．４０（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．２１（ｍ，４Ｈ）
【０３５２】
＜実施例６０＞３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メチル安息香酸（Ｉ−６０）
【０３５３】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メチル−５−ニトロベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロベンゾエート（７８．６ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メチル−５−ニトロベンゾエート（８８ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３５４】
段階２：メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メチルベンゾエートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例８の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メチルベンゾエート（５０ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３５５】
段階３：３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メチル安息香酸の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（５３ｍｇ、１０８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０３５６】
＜実施例６１＞３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メトキシ安息香酸（Ｉ−６１）
【０３５７】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｌ、２．９８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（１０２．８ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．０６（ｍ，３Ｈ）
【０３５８】
段階２：メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メトキシベンゾエートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１０２．８ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）と、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３６９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例８の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メトキシベンゾエート（８０ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．０６（ｍ，３Ｈ）
【０３５９】
段階３：３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−４−メトキシ安息香酸の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と水、酸化リチウム（５８．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４２ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８８−０．９６（ｍ，２Ｈ）
【０３６０】
＜実施例６２＞３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メトキシ安息香酸（Ｉ−６２）
【０３６１】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート（９６．９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９μｌ、０．４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゾエート（１２６．５ｍｇ、６１．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６７−６．６５（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３６２】
段階２：メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メトキシベンゾエートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１２６．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２２５．６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例８の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メトキシベンゾエート（５１ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．３９−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１１（ｍ，２Ｈ）
【０３６３】
段階３：３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メトキシ安息香酸の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３７．３ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ ７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，４Ｈ）
【０３６４】
＜実施例６３＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メチル安息香酸（Ｉ−６３）
【０３６５】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メチルベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモ−５−メチルベンゾエート（６５．５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メチルベンゾエート（８７ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３６６】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−メチル安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（８７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６４．３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２８．８ｍｇ、３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．４３（ｂｒ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ，１Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．１１（ｍ，５Ｈ）
【０３６７】
＜実施例６４＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シクロプロピル安息香酸（Ｉ−６４）
【０３６８】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シクロプロピルベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（７７．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、メチル３−シクロプロピル−５−ヨードベンゾエート（５５．８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シクロプロピルベンゾエート（４５．９ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９７（ｔ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９９（ｍ，２Ｈ）、０．７９−０．７３（ｍ，２Ｈ）
【０３６９】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−シクロプロピル安息香酸 の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４５．９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３２．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２２．８ｍｇ、５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．０９（ｍ，２Ｈ）
【０３７０】
＜実施例６５＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチル安息香酸（Ｉ−６５）
【０３７１】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチルベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（８４．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、メチル３−エチル−５−ヨードベンゾエート（５８．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１．８μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチルベンゾエート（７８．２ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，２Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２２（ｍ，５Ｈ）、１．２０−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０３７２】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−エチル安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５６．５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２７ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ ７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｑ，２Ｈ）、２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ，４Ｈ）
【０３７３】
＜実施例６６＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−イソプロピル安息香酸（Ｉ−６６）
【０３７４】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−イソプロピルベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（６４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、メチル３−ヨード−５−イソプロピルベンゾエート（４６．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１７．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．３μｌ、０．１８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−イソプロピルベンゾエート（７６．３ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０２（ｔ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．４４−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，６Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０３７５】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−イソプロピル安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７６．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５３．８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３７ｍｇ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，６Ｈ）、１．２１−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０３７６】
【０３７７】
＜実施例６７＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ヨード安息香酸（Ｉ−６７）
【０３７８】
段階１：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ヨード安息香酸の製造
実施例５６の段階２で製造した中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−ヨードベンゾエート（８７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６６．７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４１ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．５０（ｂｒ，１Ｈ）、８．２２（ｔ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２７−１．１２（ｍ，５Ｈ）
【０３７９】
＜実施例６８＞３−（（２，５−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−６８）
【０３８０】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジクロロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシランの製造
２，５−ジクロロ−４−ヨードフェノール（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、０．３９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジクロロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（０．６１ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０３８１】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシランの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（０．６１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１０６．６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２，５−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシラン（３６８．９７ｍｇ、６５％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．２４（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０３８２】
段階３：２，５−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（３６８．９７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、フルオロ化カリウム（ＫＦ、５７４ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階３と同一方法でもってして、中間体化合物２，５−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールを得て、追加精製なしに、次の反応に使用した。
【０３８３】
段階４：５−シクロプロピル−４−（（２，５−ジクロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（２５６．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、中間体１である４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３４３．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０５．２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階４と同一方法でもってして、中間体化合物５−シクロプロピル−４−（（２，５−ジクロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３４５．４ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０３８４】
段階５：メチル３−（（２，５−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階４で製造した中間体化合物（３４５．４ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモベンゾエート（１６３．９ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．１６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２，５−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（２３２．７ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １１．３３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｔ，１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）
【０３８５】
段階６：３−（（２，５−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階５で製造した中間体化合物（２３２．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１６７．８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１３３ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０４（ｔ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、１．２８−１．１２（ｍ，５Ｈ）
【０３８６】
＜実施例６９＞３−（（２，３−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−６９）
【０３８７】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジクロロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシランの製造
２，３−ジクロロ−４−ヨードフェノール（０．５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、０．３９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジクロロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（０．６１ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０３８８】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシランの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（０．６１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１０６．６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）、 トリメチルシリルアセチレン（０．４２ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２，３−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシラン（３６８．９７ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４２（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０３８９】
段階３：２，３−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（３６８．９７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、フルオロ化カリウム（ＫＦ、５７４ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階３と同一方法でもってして、中間体化合物２，３−ジクロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（１８５ｍｇ、４５％）を得て、追加精製なしに、次の反応に使用した。
【０３９０】
段階４：５−シクロプロピル−４−（（２，３−ジクロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（２５６．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）と、中間体１である４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３４３．６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０５．２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階４と同一方法でもってして、中間体化合物５−シクロプロピル−４−（（２，３−ジクロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３４５．４ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０３９１】
段階５：メチル３−（（２，３−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階４で製造した中間体化合物（３４５．４ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモベンゾエート（１６３．９ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．１６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２，３−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（２３２．７ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．０６（ｔ，１Ｈ）、８．０３−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．９６−７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２８−１．１３（ｍ，５Ｈ）
【０３９２】
段階６：３−（（２，３−ジクロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階５で製造した中間体化合物（２３２．７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１６７．８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１３３ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．０５（ｔ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．６７−７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、１．１２−１．２６（ｍ，５Ｈ）
【０３９３】
＜実施例７０＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−６−フルオロフェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−７０）
【０３９４】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシランの製造
３−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードフェノール（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ、０．３９ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）ジメチルシラン（０．５４ｇ、７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６９（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０３９５】
段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−５−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシランの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（０．５４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１０６．６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（０．４２ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−５−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）ジメチルシラン（２３９．９１ｍｇ、４８％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６９（ｄ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．２５（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，６Ｈ）
【０３９６】
段階３：３−クロロ−５−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（２３９．９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、フルオロ化カリウム（ＫＦ、３９０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階３と同一方法でもってして、中間体化合物３−クロロ−５−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノールを得て、追加精製なしに、次の反応に使用した。
【０３９７】
段階４：４−（（３−クロロ−４−エチニル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（１６２．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、中間体１である４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２３２．５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８．９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階４と同一方法でもってして、中間体化合物４−（（３−クロロ−４−エチニル−５−フルオロフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２１０．７ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０３９８】
段階５：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−６−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階４で製造した中間体化合物（２１０．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、メチル３−ブロモベンゾエート（１０３．２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．３６ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−６−フルオロフェニル）エチニル）ベンゾエート（１３１．５ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２１（ｔ，１Ｈ）、８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０３９９】
段階６：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）−６−フルオロフェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階５で製造した中間体化合物（１３１．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（９６．５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（７９．４ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ，４Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．５１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０４００】
＜実施例７１＞３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチル安息香酸（Ｉ−７１）
【０４０１】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチル−３−ニトロベンゾエートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（７０．１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１０５．２ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１１−８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７１−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０４０２】
段階２：メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾエートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１０５．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）と、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３８８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例８の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾエート（６２ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４２−７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０４０３】
段階３：３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチル安息香酸の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（６２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（５３ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０４０４】
＜実施例７２＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（３−エチルウレイド）安息香酸（Ｉ−７２）
【０４０５】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（３−プロピルウレイド）ベンゾエートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かし、エチルイソシアナイト（３１μｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で一日撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（３−プロピルウレイド）ベンゾエート（１１７ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４４−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｑ，１Ｈ）、２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ，４Ｈ）
【０４０６】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（３−エチルウレイド）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１０５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２０．６ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．１２（ｂｒ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，２Ｈ）、１．２４−１．１５（ｍ，５Ｈ）、１．０７−１．０４（ｑ，３Ｈ）
【０４０７】
＜実施例７３＞３−アセトアミド−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−７３）
【０４０８】
段階１：メチル３−アセトアミド−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍｌ）に溶かし、塩化アセチル（２６μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５５μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）とを添加した後、常温で一日撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル３−アセトアミド−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（４４ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２３（ｔ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０４０９】
段階２：３−アセトアミド−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４３．７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）と蒸溜水（０．１４ｍｌ）とに溶かし、水酸化リチウム（５８ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１８時間撹拌した。反応混合液を１Ｎ塩化水素水溶液を使用し、ｐＨ４〜５に調節し、酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、前記目的化合物（１８．０ｍｇ、４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．４５（ｂｒ，１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ，５Ｈ）
【０４１０】
＜実施例７４＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（Ｉ−７４）
【０４１１】
段階１：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）安息香酸の製造
実施例８であるメチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（５５．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３６．１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一である前記目的化合物（４５．２ｍｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．５５（ｂｒ，１Ｈ）、９．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ，５Ｈ）
【０４１２】
＜実施例７５＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）安息香酸（Ｉ−７５）
【０４１３】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾエートの製造
実施例８であるメチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（５．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（６μｌ、０．０９３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１０の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾエート（３５ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０２（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０４１４】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１２．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一である前記目的化合物（１８ｍｇ、９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．３８（ｂｒ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２３−１．１１（ｍ，８Ｈ）
【０４１５】
＜実施例７６＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸（Ｉ−７６）
【０４１６】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）ベンゾエートの製造
シクロプロパノール（０．１ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（２６７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とをジクロロメタンに溶かし、０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（０．３ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した後、常温で１時間撹拌する。反応混合液に、実施例８の段階２で製造した中間体化合物３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）とをジクロロメタンに溶かした溶液を添加した後、常温で３時間撹拌する。 反応混合物に水を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）ベンゾエート（３５ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．１４（ｍ，４Ｈ）
【０４１７】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（シクロプロポキシカルボニル）アミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（３０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（９ｍｇ、３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ，６Ｈ）、０．７２−０．７０（ｍ，４Ｈ）
【０４１８】
＜実施例７７＞３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−７７）
【０４１９】
段階１：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
実施例９であるメチル＿３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１８８ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２２７ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．２７（ｂｒ，１Ｈ）、８．１０（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，５Ｈ）
【０４２０】
＜実施例７８＞３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−７８）
【０４２１】
段階１：メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
実施例９であるメチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（エトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ベンゾエート（２２０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（８７μｌ、１．３１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１０の段階１と同一方法でもってして、メチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１０２ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９８（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３２−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０４２２】
段階２：３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（６１．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２８．３ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．３７（ｂｒ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２１−１．１１（ｍ，５Ｈ）
【０４２３】
＜実施例７９＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸（Ｉ−７９）
【０４２４】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）アミノ）ベンゾエートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメタノール（０．０３ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例７６の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）アミノ）ベンゾエート（３８ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．１６（ｍ，４Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）、０．３４（ｍ，２Ｈ）
【０４２５】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（シクロプロピルメトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（３０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１５ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，２Ｈ）、１．８４（ｄ，２Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ，４Ｈ）、０．４６（ｍ，２Ｈ）、０．２２（ｍ，２Ｈ）
【０４２６】
＜実施例８０＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−シクロプロピルエトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸（Ｉ−８０）
【０４２７】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−シクロプロピルエトキシ）カルボニル）アミノ）ベンゾエートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）と、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルエタノール（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例７６の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−シクロプロピルエトキシ）カルボニル）アミノ）ベンゾエート（３０ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，２Ｈ）、７．４４−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．１６（ｍ，４Ｈ）、０．７６（ｍ，１Ｈ）、０．４９（ｍ，２Ｈ）、０．１１（ｍ，２Ｈ）
【０４２８】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−シクロプロピルエトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１３ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ９．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，１Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．７４−０．６５（ｍ，４Ｈ）、０．３０（ｍ，２Ｈ）、０．０１（ｍ，２Ｈ）
【０４２９】
＜実施例８１＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸（Ｉ−８１）
【０４３０】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）ベンゾエートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（７０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）と、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１３．６μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例７８の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）ベンゾエート（２０ｍｇ、２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．１６（ｍ，４Ｈ）
【０４３１】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（（（２−ヒドロキシエトキシ）カルボニル）アミノ）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１１ｍｇ、５７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ，５Ｈ）
【０４３２】
＜実施例８２＞３−（（（アゼチジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−８２）
【０４３３】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル−エチニル）−５−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カボルシレート（１２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例７８の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル−エチニル）−５−（メトキシカルボニル）フェニル）カルバモイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，９Ｈ）、１．４５−１．１５（ｍ，４Ｈ）
【０４３４】
段階２：３−（（（アゼチジン−３−イルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１２ｍｇ、６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．２８（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｄ，２Ｈ）、１．２４−１．１９（ｍ，７Ｈ）、０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．３５（ｍ，２Ｈ）
【０４３５】
＜実施例８３＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸（Ｉ−８３）
【０４３６】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾエートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）をアセトナイトリル（２ｍｌ）に溶かし、２−クロロエチルクロロギ酸エチル（２７．３μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３６．５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）とを添加した後、８０℃で４時間撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンゾエート（７３ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，４００ＭＨｚ）：δ ８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｑ，２Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０４３７】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（６５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４３ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２１ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．４５（ｂｒ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．４８（ｑ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、１．２４−１．１３（ｍ，５Ｈ）
【０４３８】
＜実施例８４＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソフタル酸（Ｉ−８４）
【０４３９】
段階１：ジメチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソフタレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１９６．２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、ジメチル５−ヨードイソフタレート（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、５４．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物ジメチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソフタレート（２７８ｍｇ、９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．６４（ｔ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，６Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．２４（ｍ，２Ｈ）
【０４４０】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）イソフタル酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１９３ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（６６．６ｍｇ、７１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ ８．６１（ｔ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、２．３３−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．２７（ｍ，４Ｈ）
【０４４１】
＜実施例８５＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）安息香酸塩酸塩（Ｉ−８５）
【０４４２】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６．４μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メトキシカルボニル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８８ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．４０（ｍ，６Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ，２Ｈ）
【０４４３】
段階２：３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４８．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、中間体化合物３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（６１ｍｇ、６７．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．３０（ｍ，６Ｈ）、２．３０−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０４４４】
段階３：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（ピペラジン−１−カルボニル）安息香酸塩酸塩の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、５〜６Ｎ塩化水素溶液（４８μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例５７の段階３と同一方法でもってして、前記目的化合物（３５ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．５６（ｂｒ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ，３Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ，４Ｈ）、１．３１−１．１９（ｍ，４Ｈ）
【０４４５】
＜実施例８６＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルスルホンアミド）安息香酸（Ｉ−８６）
【０４４６】
段階１：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエートの製造
実施例８の段階２で製造した中間体化合物メチル３−アミノ−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）とに溶かし、メチルスルホニルクロリド（２２．５μｌ、０．２９０ｍｍｏｌ）と１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、４０μｌ、０．２６４ｍｍｏｌ）とを添加した後、常温で一日撹拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈させた後、蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルスルホンアミド）ベンゾエート（７４ｍｇ、４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０１（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）１．０５−１．３２（ｍ，４Ｈ）
【０４４７】
段階２：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−５−（メチルスルホンアミド）安息香酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１６ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．３３（ｂｒ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、１．０５−１．３２（ｍ，５Ｈ）
【０４４８】
＜実施例８７＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−８７）
【０４４９】
段階１：２−（トリフルオロメチル）ベンゾアルデヒドオキシムの製造
２−（トリフルオロメチル）ベンゾアルデヒド（１１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（６．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンゾアルデヒド（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）とに対して、中間体１の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物２−（トリフルオロメチル）ベンゾアルデヒドオキシム（２５．９ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．５３−８．５２（ｔ，１Ｈ）、８．０４−８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．５３−７．５１（ｄ，１Ｈ）
【０４５０】
段階２：Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンザミドイルクロリドの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２５．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、１８．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）とに対して、中間体１の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンザミドイルクロリド（２９ｇ）を得て、追加精製なしに、次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ，３Ｈ）
【０４５１】
段階３：エチル５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（２９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）と、エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸（２５ｍｌ、１９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０ｍｌ）とに対して、中間体１の段階３と同一方法でもってして、中間体化合物エチル５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（２２．３７ｇ、５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．０１−０．９７（ｍ，２Ｈ）
【０４５２】
段階４：（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（２２．３７ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ中１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、１４４ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）とに対して、中間体１の段階４と同一方法でもってして、中間体化合物（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（１２．２ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ，２Ｈ）
【０４５３】
段階５：４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾールの製造
前記段階４で製造した中間体化合物（１２．２ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）と、亜リン酸トリフェニル（ＴＰＰ、１６．９ｇ、６４．５３ｍｍｏｌ）、テトラブロモメタン（２１．４ｇ、６４．５３ｍｍｏｌ）とに対して、中間体１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール（１３．４４ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ，２Ｈ）
【０４５４】
段階６：４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾールの製造
前記段階５で製造した中間体化合物（７．５９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）と、実施例５の段階３で製造した中間体化合物３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（４．９２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階４と同一方法でもってして、中間体化合物４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール（７．１５ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０４５５】
段階７：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階６で製造した中間体化合物（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、メチル３−ヨードベンゾエート（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１０７ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．８８−６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０４５６】
段階８：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階７で製造した中間体化合物（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（９２．５ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８０−７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．１４−７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８９−６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．１０（ｍ，４Ｈ）
【０４５７】
＜実施例８８＞３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸（Ｉ−８８）
【０４５８】
段階１：２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾアルデヒドオキシムの製造
２−（トリフルオロメチル）ベンゾアルデヒド（１１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（６．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンゾアルデヒド（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）とに対して、中間体１の段階１と同一方法でもってして、中間体化合物２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾアルデヒドオキシム（２５．９ｇ、９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．８７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ，２Ｈ）
【０４５９】
段階２：Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンザミドイルクロリドの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２５．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ、１８．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）とに対して、中間体１の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物Ｎ−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンザミドイルクロリド（２９ｇ）を得て、追加精製なしに、次の反応に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ）
【０４６０】
段階３：エチル５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレートの製造
前記段階２で製造した中間体化合物（２９ｇ、１２９ｍｍｏｌ）と、エチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパン酸（２５ｍｌ、１９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０ｍｌ）とに対して、中間体１の段階３と同一方法でもってして、中間体化合物エチル５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキシレート（２２．３７ｇ、５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．１４−１．１０（ｍ，２Ｈ）、０．９９−０．９４（ｍ，２Ｈ）
【０４６１】
段階４：（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノールの製造
前記段階３で製造した中間体化合物（２２．３７ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ中１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液（ＤＩＢＡＬ−Ｈ、１４４ｍｌ、１４４ｍｍｏｌ）とに対して、中間体１の段階４と同一方法でもってして、中間体化合物（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メタノール（１２．２ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１１（ｍ，２Ｈ）
【０４６２】
段階５：４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールの製造
前記段階４で製造した中間体化合物（１２．２ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）と、亜リン酸トリフェニル（ＴＰＰ、１６．９ｇ、６４．５３ｍｍｏｌ）、テトラブロモメタン（２１．４ｇ、６４．５３ｍｍｏｌ）とに対して、中間体１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物４−（ブロモメチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（１３．４４ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ，２Ｈ）
【０４６３】
段階６：４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾールの製造
前記段階５で製造した中間体化合物（７．５９ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）と、実施例１の段階３で製造した中間体化合物３−クロロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェノール（４．９２ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．５４ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階４と同一方法でもってして、中間体化合物４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール（７．１５ｇ、７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１−７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０４６４】
段階７：メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエートの製造
前記段階６で製造した中間体化合物（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、メチル３−ヨードベンゾエート（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５２ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾエート（１０７ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．００−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ，４Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１３（ｍ，２Ｈ）
【０４６５】
段階８：３−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）安息香酸の製造
前記段階７で製造した中間体化合物（１０７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（９２．５ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．６（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．９５（ｄ，１Ｈ）７．７８−７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６９−。５１（ｍ，６Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、６．９０−６．８８（ｄｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、２．４７−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ，２Ｈ）
【０４６６】
＜実施例８９＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−８９）
【０４６７】
段階１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１７６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）と、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，３９．５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−１，６−ジカルボキシレート（１０７ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１７−８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７３−６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｓ，９Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１８（ｍ，２Ｈ）
【０４６８】
段階２：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（９８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を添加した後、常温で３日間撹拌した。 反応混合液を濃縮し、 酢酸エチルで希釈して蒸溜水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮し、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製し、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボキシレート（２４ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １０．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０４６９】
段階３：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２０ｍｇ、８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、２．０２−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ，４Ｈ）
【０４７０】
＜実施例９０＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸（Ｉ−９０）
【０４７１】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１，６−ジカルボキシレート（７１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（５７ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６９−７．３２（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０４７２】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１５ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ）
【０４７３】
＜実施例９１＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｉ−９１）
【０４７４】
段階１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）と、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、７９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（１４１ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．４８−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，９Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０４７５】
段階２：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍｌ、３．８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例８９の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（４９ｍｇ、４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｔ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．９１−６．８９（ｄｄ，２Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０４７６】
段階３：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（４９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４５ｍｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １１．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２４−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ）
【０４７７】
＜実施例９２＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｉ−９２）
【０４７８】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（４１．８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）６−メチル４−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（３２．５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、７．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２μｌ、０．３０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（６７ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．５０−７．３４（ｍ，５Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８４−６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７４−６．７１（ｄｄ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．３３−４．２９（ｔ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．７１（ｔ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１９（ｍ，２Ｈ）
【０４７９】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（２９ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（０．０１４ｇ、３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．４−４．３６（ｔ，２Ｈ）、２．６４−２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０４８０】
＜実施例９３＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｉ−９３）
【０４８１】
段階１：メチル１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）プロピル）−４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）プロピル）−４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１６５ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｂｒ，２Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｂｒ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）
【０４８２】
段階２：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例８９の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（８５．７ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｂｒ，２Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｂｒ，１Ｈ）、１．３１−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）
【０４８３】
段階３：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（８５．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３２ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、３．０６（ｂｒ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）
【０４８４】
＜実施例９４＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｉ−９４）
【０４８５】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（８２．５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（７８ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．５４−８．５３（ｄ，２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９１（ｍ，４Ｈ）、６．７４−６．７１（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０４８６】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（４７．８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（７２．４ｍｇ、９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．８８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．１３−７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０４−７．０３（ｄ，２Ｈ）、６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０４８７】
＜実施例９５＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−モルホリンエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸塩酸塩（Ｉ−９５）
【０４８８】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−モルホリンエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモ−１−（２−モポリノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−モルホリンエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（８７．６ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８２−６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．３２−４．２８（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．３７（ｔ，３Ｈ）、２．７７−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４８−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０４８９】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−モルホリンエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（８７．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（７２．８ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １２．８９（ｓ，１Ｈ）、１０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．８７−６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．５７−３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．１２（ｍ，２Ｈ）
【０４９０】
＜実施例９６＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｉ−９６）
【０４９１】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモ−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１７８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２０５ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．４８−７．３１（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，６Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０４９２】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カボボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１１５ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８４（ｄｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｑ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，２Ｈ）、６．２７（ｓ，６Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ，４Ｈ）
【０４９３】
＜実施例９７＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｉ−９７）
【０４９４】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１１８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（４８．６ｍｇ、３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．４８−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８５−６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．３７−４．３５（ｔ，２Ｈ）、４．００−３．９９（ｄ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，２Ｈ）、２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｓ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０４９５】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４８．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４１．５ｍｇ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．４９−７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９１−６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，１Ｈ）、６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．４０−４．３７（ｔ，２Ｈ）、４．０２−４．００（ｔ，２Ｈ）、２．１８−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０４９６】
＜実施例９８＞４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（Ｉ−９８）
【０４９７】
段階１：メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）と、メチル４−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１２６ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（４４．４ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６６−７．８（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．１２−７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，３Ｈ）、６．６８−６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６９（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）
【０４９８】
段階２：４−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４４．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３９ｍｇ、９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６６−７．８（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．１２−７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．６８−６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６９（ｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、１．２３−１．１４（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）
【０４９９】
＜実施例９９＞６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（Ｉ−９９）
段階１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−１，４−ジカルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１，４−ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−１，４−ジカルボキシレート（７４ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，９Ｈ）、１．２６−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ，２Ｈ）
【０５００】
段階２：メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例８９の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（３６ｍｇ、５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５０−７．３４（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０５０１】
段階３：６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３５ｍｇ、１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ，２Ｈ）、１．１６−１．１２（ｍ，２Ｈ）
【０５０２】
＜実施例１００＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸（Ｉ−１００）
【０５０３】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、８．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、３７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．７８（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ）、２．１７−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０５０４】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、リチウム水酸化物（３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２７ｍｇ、５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，２Ｈ）、３．２６−３．１４（ｔ，３Ｈ）、１．２４−１．１２（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．８４（ｍ，２Ｈ）
【０５０５】
＜実施例１０１＞６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（Ｉ−１０１）
【０５０６】
段階１：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１，４−ジカルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３５４ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）と、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−１，４−ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．４１１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−１，４−ジカルボキシレート（７４ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．６９ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｓ，９Ｈ）１．３３−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ，２Ｈ）
【０５０７】
段階２：メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレートの製造
前記段階１で製造した中間体化合物（７４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）とに対して、実施例８９の段階２と同一方法でもってして、中間体化合物メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２９ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ，４００ＭＨｚ）：δ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０５０８】
段階３：６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の製造
前記段階２で製造した中間体化合物（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１９ｍｇ、６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７１−６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３２−１．２４（ｍ，４Ｈ）
【０５０９】
＜実施例１０２＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（Ｉ−１０２）
【０５１０】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１２７．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（７７．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３μｌ、０．３６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（３１ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４−８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０５１１】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（２２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２０ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４、４００ＭＨｚ）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、２．３６−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【０５１２】
＜実施例１０３＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（Ｉ−１０３）
【０５１３】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μｌ、０．２８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（４４．２ｍｇ、３０％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４−８．２２（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．７４−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２６（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０５１４】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３０．４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３０ｍｇ、６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４、４００ＭＨｚ）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、２．３６−２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．３４−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【０５１５】
＜実施例１０４＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（Ｉ−１０４）
【０５１６】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１４３．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（９７．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（４５．９ｍｇ、２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｑ，２Ｈ）、２．１９−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｔ，３Ｈ）、１．２９−１．２５（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０５１７】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３０．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２４ｍｇ、５６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４、４００ＭＨｚ）：８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、３．０７（ｑ，２Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｔ，３Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，４Ｈ）
【０５１８】
＜実施例１０５＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（Ｉ−１０５）
【０５１９】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（９２．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３４．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４．８μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（８８．４ｍｇ、４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１１（ｄｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）
【０５２０】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（６１ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１３．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７、９３（ｄ，１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．１２（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）
【０５２１】
＜実施例１０６＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（Ｉ−１０６）
【０５２２】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３２６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、９２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（２１０ｍｇ、６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４４−７．３９（ｍ，４Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．６６−６．６４（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，６Ｈ）、１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９９−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０５２３】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（８６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（５６．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（７４ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ４、４００ＭＨｚ）：７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ，４Ｈ）、６．７９（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，６Ｈ）、１．１７−１．１０（ｍ，４Ｈ）
【０５２４】
＜実施例１０７＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（Ｉ−１０７）
【０５２５】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（１４５．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１７．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８２．２μｌ、０．５９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（１０８ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４７−７．３１（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０５２６】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（３２．９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３５ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１３．１７（ｂｒ，１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、１．２４−１．１２（ｍ，４Ｈ）
【０５２７】
＜実施例１０８＞７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）キノキサリン−５−カルボン酸（Ｉ−１０８）
【０５２８】
段階１：メチル７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）キノキサリン−５−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル７−ブロモキノキサリン−５−カルボキシレート（１３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）キノキサリン−５−カルボキシレート（２２３ｍｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．２７−１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０５２９】
段階２：７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）キノキサリン−５−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１５５ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（４６ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．９９（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．１５（ｍ，４Ｈ）
【０５３０】
＜実施例１０９＞７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジメチルキノキサリン−５−カルボン酸（Ｉ−１０９）
【０５３１】
段階１：メチル７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジメチルキノキサリン−５−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル７−ブロモ−２，３−ジメチルキノキサリン−５−カルボキシレート（１５３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジメチルキノキサリン−５−カルボキシレート（１９０ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．４５−７．３２（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．７０（ｄｄ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ，２Ｈ）
【０５３２】
段階２：７−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２，３−ジメチルキノキサリン−５−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（６３ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １４．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２１−１．１４（ｍ，２Ｈ）
【０５３３】
＜実施例１１０＞５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（Ｉ−１１０）
【０５３４】
段階１：メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（１８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カボキシルレイド（１１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６７μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（１２１ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．３８−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．１９−１．１５（ｍ，２Ｈ）
【０５３５】
段階２：５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−シクロプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（７９．４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（１０２ｍｇ、８７．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１３．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８７−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．２６−１．１２（ｍ，８Ｈ）
【０５３６】
＜実施例１１１＞２−ブチル−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸（Ｉ−１１１）
【０５３７】
段階１：メチル２−ブチル−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（３３９．３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、メチル５−ブロモ−２−ブチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２，２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル２−ブチル−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボキシレート（２６０ｍｇ、５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）、２．１６−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．２０−１．１１（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｔ，３Ｈ）
【０５３８】
段階２：２−ブチル−５−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１６７．９ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（２０３ｍｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：１３．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７、９１（ｄ，１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．１７−１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，３Ｈ）
【０５３９】
＜実施例１１２＞６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（Ｉ−１１２）
【０５４０】
段階１：メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート（１６４ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．１７（ｍ，４Ｈ）
【０５４１】
段階２：６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１６４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３４ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ，３Ｈ）、１．２３−１．０８（ｍ，４Ｈ）
【０５４２】
＜実施例１１３＞６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（Ｉ−１１３）
【０５４３】
段階１：メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル６−ブロモ−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．８１−７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７２−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｑ，３Ｈ）、１．３２−１．１７（ｍ，４Ｈ）
【０５４４】
段階２：６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−エチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１３４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３５ｍｇ、１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．３３（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．１４（ｑ，３Ｈ）、１．２３−１．０８（ｍ，４Ｈ）
【０５４５】
＜実施例１１４＞６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（Ｉ−１１４）
【０５４６】
段階１：メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル６−ブロモ−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート（１９１ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７１−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｑ，２Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ，４Ｈ）、１．２０−１．１７（ｍ，３Ｈ）
【０５４７】
段階２：６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１９１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３７ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｑ，２Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ，４Ｈ）、１．０１（ｑ，３Ｈ）
【０５４８】
＜実施例１１５＞６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸（Ｉ−１１５）
【０５４９】
段階１：メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレートの製造
実施例５である４−（（３−クロロ−４−エチニルフェノキシ）メチル）−５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、メチル６−ブロモ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート（１４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ、０．４ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階５と同一方法でもってして、中間体化合物メチル６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート（１５８ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．４３−７．２６（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．７１−６．６９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．１９（ｍ，８Ｈ）
【０５５０】
段階２：６−（（２−クロロ−４−（（５−シクロプロピル−３−（２，６−ジクロロフェニル）イソオキサゾール−４−イル）メトキシ）フェニル）エチニル）−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸の製造
前記段階１で製造した中間体化合物（１５８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、水酸化リチウム（１０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とに対して、実施例１の段階６と同一方法でもってして、前記目的化合物（３７ｍｇ、２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ １３．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ，８Ｈ）
【０５５１】
＜実験例１＞試験管内ＦＸＲ活性の測定
前記製造された実施例１ないし１１５（Ｉ−１〜Ｉ−１１５）の化合物に対し、下記の方法で試験管内ＦＸＲ活性を測定し、その結果を下記表１に示した：
【０５５２】
１．細胞内ＦＸＲ活性測定
本発明の化合物による細胞内ＦＸＲ活性を測定するために、ＦＸＲ reporter assayを遂行した。９６ウェルプレートに、ＦＸＲが過発現されたＦＸＲ reporter cellを分注した後、３７℃℃、５％ ＣＯ２インキュベータで１〜２時間培養した。ＤＭＳＯに、多様な濃度で溶かした本発明による化合物を、前記９６ウェルプレートに処理した後、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベータで２４時間培養した。化合物処理が終われば、基質を処理し、化学発光信号によるＥＣ５０を算出し、ＦＸＲ完全効能剤（full agonist）であるＧＷ ４０６４のＥｍａｘを基準（１００％）に、化合物のＥｍａｘを変換させて算出した。
【０５５３】
【表１−１】
0006886074.tif 000099
【表１−２】
0006886074.tif 000100
【０５５４】
前記表１から分かるように、本発明の化合物は、細胞株基盤試験において、ＦＸＲ効能剤であるということを確認し、優秀なＦＸＲ効能剤であるほど、完全効能剤（full agonist）であるＧＷ４０６４と比較し、同等以上の活性を示した。
【０５５５】
＜実験例２＞マウスでの薬物動態試験
前記製造された実施例の化合物において、１８種化合物に対して、下記の方法で薬物動態試験を実施した。血液サンプルは、投与時間基準で、投与後１５分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、４８０分、１，１４０分に採血し、そのように得た血液は、遠心分離後、上澄み液（血漿）を分離し、分析の前まで冷凍保管した。定量分析は、選択された化合物に特化された条件で、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を介して実施し、薬物動態学的パラメータは、WinNonLinnon-compartmental分析ソフトウェアを介して求めた。
【０５５６】
【表２】
0006886074.tif 000101
【０５５７】
前記表２から分かるように、本発明の化合物は、Ｂａｌｂ／ｃ雄マウスを使用した薬物動態試験において、優秀な生体内の分布を示した。