(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホロトキシン、及びフィブロインを含有する、抗白癬菌剤組成物。
【請求項２】
ホロトキシン１００重量部当たり、フィブロインを１〜１００００重量部含む、請求項１に記載の抗白癬菌剤組成物。
【請求項３】
外用医薬品、化粧料、又は皮膚洗浄料である、請求項１又は２に記載の抗白癬菌剤組成物。
【請求項４】
白癬の予防又は治療に使用される、請求項３に記載の抗白癬菌剤組成物。
【請求項５】
住環境における白癬菌汚染の予防又は改善に使用される、請求項１又は２に記載の抗白癬菌剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホロトキシンの抗真菌作用を増強できる抗真菌剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カビや酵母等の真菌は広く自然界に分布しているが、一部の真菌はヒトに対して病原性を示し、水虫・タムシ等の白癬、皮膚カンジダ症、癜風、マラセチア毛包炎、慢性粘膜皮膚カンジダ症、口腔カンジダ症、外陰カンジダ症等の真菌症を引き起こす原因になっている。更に、真菌は、食物、衣類、浴槽の壁等に付着し、劣化、腐敗、悪臭等を引き起こす原因にもなっている。このような現状に対し、従来、様々な抗真菌剤が真菌の制御のために使用されている。
【０００３】
皮膚真菌症は抗真菌剤による治療によって一旦症状が治まっても、再発し易いことが知られている。また、生活環境で汚染の問題となる真菌についても、抗真菌剤によって活動を抑制できても、時間の経過と共に活動を開始し始めることがある。そのため、抗真菌作用を増強させた抗真菌剤組成物の開発が望まれている。
【０００４】
一方、従来、ナマコより分離されたサポニン系抗真菌剤であるホロトキシンは、白癬菌に対して高い抗真菌作用を示すことが知られており、白癬の治療薬として実用化されている。また、ホロトキシンは、抗真菌スペクトルが広く、白癬菌だけでなく、クロカワカビ、黒コウジカビ、青カビ等の広範な真菌に対しても抗真菌作用を発揮でき、家庭用の防カビ剤としても有効であることが報告されている（特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、従来、ホロトキシンの抗真菌作用を増強させるための製剤技術については、十分な検討が行われていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１８−８７１６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ホロトキシンの抗真菌作用を増強できる抗真菌剤組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ホロトキシンと共に、それ自体は抗真菌作用を有していないフィブロインを併用することによって、ホロトキシンの抗真菌作用を飛躍的に向上させ得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００９】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  ホロトキシン、及びフィブロインを含有する、抗真菌剤組成物。
項２．  ホロトキシン１００重量部当たり、フィブロインを１〜１００００重量部含む、項１に記載の抗真菌剤組成物。
項３．  外用医薬品、化粧料、又は皮膚洗浄料である、項１又は２に記載の抗真菌剤組成物。
項４．  真菌症の予防又は治療に使用される、項３に記載の抗真菌剤組成物。
項５．  住環境における真菌汚染の予防又は改善に使用される、項１又は２に記載の抗真菌剤組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の抗真菌医薬組成物によれば、ホロトキシンの抗真菌作用が飛躍的に増強されているので、真菌症の予防又は治療や、住環境における真菌汚染の予防又は改善に有効である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１及び比較例２の抗真菌剤組成物を用いて抗真菌力試験を行った結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の抗真菌剤組成物は、ホロトキシン、及びフィブロインを含有することを特徴とする。以下、本発明の抗真菌剤組成物について詳述する。
【００１３】
［ホロトキシン］
本発明の抗真菌剤組成物は、抗真菌成分としてホロトキシンを含有する。ホロトキシンは、ナマコに含まれているステロイド系のサポニンである。
【００１４】
ホロトキシンには、ホロトキシンＡ、ホロトキシンＢ、及びホロトキシンＣの３つの構造が知られているが、本発明では、ホロトキシンとして1種のものを単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１５】
また、本発明で使用するホロトキシンは、精製物であってもよいが、粗精製物や抽出物であってもよい。
【００１６】
ホロトキシンは、ナマコの体壁組織を抽出処理することにより得ることができる。以下、ナマコの体壁組織からホロトキシンを得る手法について説明する。
【００１７】
抽出原料として使用されるナマコの体壁組織は、未乾燥物又は乾燥物のいずれであってもよいが、乾燥物であることが好ましい。
【００１８】
また、抽出原料として使用されるナマコの体壁組織は、抽出効率を高めるために、細切又は粉砕された物であることが好ましい。抽出溶媒としては、水、有機溶媒、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。有機溶媒としては、具体的には、炭素数１〜５の1価アルコール（エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール等）、炭素数２〜５の多価アルコール（グリセリン、イソプロピレングリコール、プロピレングリコール及び１，３−ブチレングリコール等）、エステル（酢酸メチル等）、ケトン（アセトン等）等が挙げられる。これらの抽出溶媒の中でも、安全性及び有効成分の抽出効率の点から、好ましくは、炭素数１〜５の1価アルコール又は炭素数１〜５の1価アルコールと水の混合溶媒が挙げられる。
【００１９】
抽出処理は、抽出溶媒中に、ナマコの体壁組織を浸漬又は還流させて行えばよい。
【００２０】
抽出処理後に固液分離により固形物を除去することにより、ホロトキシンを含む抽出液が得られる。得られた抽出液は、そのまま又は濃縮して液状の抽出物として使用してもよく、また、スプレードライ、減圧濃縮乾燥、凍結乾燥等の乾燥処理に供することにより、固形状の抽出物として使用してもよい。
【００２１】
また、得られた抽出物を、濾過処理；ポリスチレンゲル（ポリスチレン・ジビニルベンゼン共重合体等）、イオン交換樹脂、活性炭等の担体を充填したカラムを用いた各種クロマトグラフィー等の精製処理に供することにより、ホロトキシンの粗精製品又は精製品を得ることができる。
【００２２】
本発明の抗真菌剤組成物におけるホロトキシンの含有量については、抗真菌剤組成物の形態や用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１重量％以上、好ましくは０．００１〜０．１重量％、より好ましくは０．００５〜０．５重量％が挙げられる。
【００２３】
［フィブロイン］
本発明の抗真菌剤組成物は、ホロトキシンと共にフィブロインを含有する。フィブロイン自体には抗真菌作用がないが、ホロトキシンとフィブロインを併用することにより、ホロトキシンの抗真菌作用を飛躍的に向上させることが可能になる。
【００２４】
フィブロインは、繭に含まれるシルクタンパク質の１種である。本発明で使用されるフィブロインの由来については、特に制限されないが、例えば、家蚕が産生するシルクタンパク質；テンサン、サクサン、タタールサン、シンジュサン等の野蚕等が産生するシルクタンパク質等のシルクタンパク質由来のものが挙げられる。本発明で使用するフィブロインは、１種の由来のものを単独で使用してもよく、また２種以上の由来のものを組み合わせて使用してもよい。これらの中でも、好ましくは、家蚕由来のフィブロインが挙げられる。
【００２５】
本発明で使用されるフィブロインは、繭から抽出処理することにより得られたものであってもよく、また遺伝子工学的手法により得られたものであってもよい。
【００２６】
また、本発明で使用されるフィブロインの好適な一例として、フィブロインを含む水溶液を予備凍結した後に凍結乾燥することにより得られるフィブロイン成形物を粉末化したものが挙げられる。このようなフィブロイン成形物の粉末を使用することにより、ホロトキシンの抗真菌作用をより一層効果的に増強することが可能になる。
【００２７】
本発明の抗真菌剤組成物において、ホロトキシンとフィブロインの比率としては、例えば、ホロトキシン１００重量部当たり、フィブロインが１〜１００００重量部、好ましくは１０〜１０００重量部、より好ましくは５０〜５００重量部が挙げられる。
【００２８】
また、本発明の抗真菌剤組成物におけるフィブロインの含有量については、ホロトキシンとフィブロインの比率、抗真菌剤組成物の形態や用途等を勘案して適宜設定すればよいが、例えば、例えば、０．００１重量％以上、好ましくは０．００１〜０．１重量％、より好ましくは０．００５〜０．５重量％が挙げられる。
【００２９】
［その他の成分］
本発明の抗真菌剤組成物は、必要に応じて、他の生理活性成分が含まれていてもよい。このような生理活性成分としては、例えば、ホロトキシン以外の抗真菌剤、殺菌剤、抗菌剤、ステロイド剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、鎮痒剤、皮膚保護剤、血行促進剤等が挙げられる。これらの薬効成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３０】
また、本発明の抗真菌剤組成物は、所望の剤型に調製するための他の添加成分が含まれていてもよい。このような添加成分としては、例えば、水、緩衝液、１価低級アルコール、多価アルコール等の水性基剤；動物油、植物油、鉱物油、ワックス、ロウ、エステル油、脂肪酸アルキルエステル、高級脂肪酸、１価高級アルコール、シリコーンオイル、コレステロール等の油分；界面活性剤、可溶化剤、油性基剤、増粘剤、キレート剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、香料、着色料等が挙げられる。
【００３１】
［剤型］
本発明の抗真菌剤組成物の剤型については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（クリーム状、ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよい。
【００３２】
［製剤形態・用途］
本発明の抗真菌剤組成物は、真菌に対して広い抗真菌スペクトルを示す。本発明の抗真菌剤組成物の適用対象となる真菌については、特に制限されないが、例えば、白癬菌、カンジダ菌、マラセチア、クリプトコッカス属真菌、クロカワカビ、黒コウジカビ、青カビ等が挙げられる。
【００３３】
本発明の抗真菌剤組成物は、優れた抗真菌作用を発揮できるので、真菌症の予防又は治療、住環境における真菌汚染の予防又は改善等の用途に使用できる。
【００３４】
本発明の抗真菌剤組成物を真菌症の予防又は治療用途に使用する場合、予防又は治療対象となる真菌症としては、例えば、白癬（水虫、タムシ、爪白癬、体部白癬、股部白癬等）、癜風、マラセチア毛包炎、口腔カンジダ症、外陰部カンジダ症、膣カンジダ症、皮膚カンジダ症等の表在性真菌症；皮膚クリプトコッカス症、深在性白癬等の深在性真菌症が挙げられる。本発明の抗真菌剤組成物は、真菌症の中でも、表在性真菌症、特に白癬に対して、優れた予防又は治療効果を奏することができるので、表在性真菌症の予防又は治療剤、特に白癬の予防又は治療剤として好適に使用される。
【００３５】
本発明の抗真菌剤組成物を真菌症の予防又は治療用途に使用する場合、本発明の抗真菌剤組成物を、ジェル剤、乳液剤、液剤、クリーム剤、ローション剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の外用医薬品；軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等として提供すればよい。
【００３６】
また、本発明の抗真菌剤組成物を住環境における真菌汚染の予防又は改善用途に使用する場合、真菌汚染が生じ易い部位、例えば、台所、浴室、トイレ、洗面台等の壁面や床面；排水口、洗濯槽、衣類、カーテン、バスマット、エアコンの内部やフィルター等に対して、真菌汚染が生じる前、又は真菌汚染が生じた後に、本発明の抗真菌剤組成物を、塗布、噴霧等によってすることにより使用すればよい。本発明の抗真菌剤組成物を住環境における真菌汚染の予防又は改善用途に使用する場合、本発明の抗真菌剤組成物を、スプレー剤、エアゾール剤等の形態で提供すればよい。
【実施例】
【００３７】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３８】
試験例１
１．フィブロインの調製
家蚕の繭糸を４重量％炭酸水素ナトリウム水溶液に入れて１時間煮沸して精錬し、セリシンを除去してフィブロイン繊維を製造した。
【００３９】
次いで、６５ｇの塩化カルシウムと６０ｍＬのイオン交換水とを入れたビーカーに、前記で得られたフィブロイン繊維２．５ｇを加え、グラスウール付きの金網を使用したガスバーナーで５分間加熱処理することによりフィブロイン繊維を完全に溶解した。これをセルロース製の透析膜（輸入販売元：エーディア株式会社、製品番号UC36-32-100、分画分子量MWCOは14,000）に入れて２日間水道水で置換した後、更にイオン交換水で１日間置換した。透析膜内に残ったフィブロイン水溶液にイオン交換水を加えることで、０．５重量％の濃度のフィブロイン水溶液を得た。
【００４０】
得られたフィブロイン水溶液を−５０℃で予備凍結した後に、凍結乾燥を行うことにより、フィブロインの固形物を得た。得られた固形物を粉砕することにより、フィブロインを得た。斯くして得られたフィブロインを後述する抗真菌剤組成物の調製及び抗真菌力試験に使用した。
【００４１】
２．ホロトキシンの調製
ナマコの体壁組織からホロトキシンを抽出して精製し、後述する抗真菌剤組成物の調製及び抗真菌力試験に使用した。
【００４２】
３．抗真菌剤組成物の調製及び抗真菌力試験
表１に示す抗真菌剤組成物を調製し、以下に示す手順でハロー法による抗真菌力試験を行った。白癬菌（Trichophyton rubrum）の胞子液を作製し、ポテトデキストロース寒天培地（日水製薬株式会社）に播種した。次いで、各抗真菌剤組成物０．１ｍｌを含浸させたペーパーディスク（直径８ｍｍ）を、前記培地の中心部に置いて、３０℃で７日間培養を行った。７日間の培養後に、白癬菌が生育していない阻止帯の直径を測定した。
【００４３】
結果を表１及び図１に示す。この結果、フィブロインには抗真菌作用を有していないにもかかわらず、フィブロインとホロトキシンを併用することにより、ホロトキシン単独の場合に比べて、格段に優れた抗真菌作用が発現されることが明らかとなった。
【００４４】
【表１】
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【図１】
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