(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を満足する生分解性高分子の多孔性微粒子：
ｉ）球状（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ）、
ｉｉ）粒子径が１０〜５０μｍ、
ｉｉｉ）直径０．１〜１０μｍの気孔、及び
ｉｖ）多孔率が１０〜２０％、
Ｄ10が２０μｍより大きく、
Ｄ90が６０μｍより小さく、
下記式で計算されるＳＰＡＮ値が０．８未満である：
ＳＰＡＮ値＝（Ｄ90−Ｄ10）／Ｄ50
式中、Ｄ10、Ｄ50、Ｄ90は、粒子の累積分布における最大値のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応するサイズ値であり、サイズ毎に粒子の相対的累積量を曲線で示す粒度分布曲線を測定及びプロットして、１０個のフラクションに分割したとき、それぞれ１／１０、５／１０、９／１０に対応する粒子サイズとして表される；
及び１つ以上の生体適合性キャリア；を含む、高分子フィラー。
【請求項２】
生分解性高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、ポリ（ジオキサノン−カプロラクトン共重合体）、ポリ（乳酸−カプロラクトン共重合体）、及びそれらの誘導体、並びにそれらの共重合体よりなる群から選ばれる１種以上であることを特徴とする請求項１に記載の高分子フィラー。
【請求項３】
生分解性高分子の数平均分子量（Ｍｎ）が、１０，０００〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌであることを特徴とする請求項１に記載の高分子フィラー。
【請求項４】
生体適合性キャリアが、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、デキストラン、コラーゲン、及びそれらの組み合わせから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の高分子フィラー。
【請求項５】
高分子フィラー１００重量％に対して、生分解性高分子の多孔性微粒子の含量が１０〜５０重量％であり、生体適合性キャリアの含量が５０〜９０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の高分子フィラー。
【請求項６】
注射製剤用に製造されることを特徴とする請求項１に記載の高分子フィラー。
【請求項７】
シワ改善、顔面整形術、又はボディー整形術に使用されることを特徴とする請求項１に記載の高分子フィラー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性高分子の多孔性微粒子、及びそれを含む高分子フィラーに関する。
【背景技術】
【０００２】
これまで多くの人は健康な生活を望んでいたが、高齢化時代の到来につれて、健康的な生活に加えて美しい人生も望んでいる。美しい人生を望む人々が増えるにつれて、関連する様々な製品が市場に登場している。
【０００３】
老化を予防及び治療するための製品は、食品、医薬品、化粧品などの様々な分野で市場に出回っている。これらの中で、ボツリヌス毒素及びフェイシャルフィラーは医薬品分野における代表的な製品である。ボツリヌス毒素は、当初は筋肉弛緩目的で使用されていたが、現在は美容目的のために、顔面シワ改善のための形態として大々的に使用されている。また、コラーゲン及びヒアルロン酸などのような安全で生体吸収性があり、皮膚のボリュームを充填する薬剤として使用できるフィラーに対する市場が急激に拡大している。
【０００４】
フィラー製品は、開発の過程に応じて以下の４世代に分類される。
【０００５】
１世代のフィラーは、動物から抽出したコラーゲン成分を使用した。しかし、コラーゲンに対するアレルギー反応を引き起こし、その保持期間は１〜３カ月と短かった。従って、このフィラーは現在殆ど使用されていない。
【０００６】
２世代のフィラーは、ヒアルロン酸成分のフィラーであり、今では市場の９０％のシェアを占めている。ヒアルロン酸は、人体の関節液、軟骨、皮膚などに存在する安全な成分である。しかし、非架橋ヒアルロン酸は、皮下注射後１日以内に分解されてしまい、効果がない。従って、多くの製造業者は、ヒアルロン酸を架橋して１〜１．５年間効果を発揮するフィラーを製造している。このとき、架橋のために使用される架橋剤の量が増加するにつれて、人体に毒性を誘発する可能性があるため、使用した架橋剤を完全に除去する技術が重要である。
【０００７】
３世代のフィラーは、生体内で分解されにくい物質で製造されたカルシウムフィラーと永久的に分解されないポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）フィラーを含む。カルシウムフィラーは分解しくいので、施術をうまく行えば、効果が長期間持続されるというメリットがある。しかし、施術後の効果が不十分な場合、注入した原料が完全に生分解されるまで長期間かかるというデメリットがある。ＰＭＭＡフィラーは、永久的な効果を期待できるが、施術が上手くいかないと、その除去が困難であるというデメリットがある。また、人体内に長期間残留し、副作用を引き起こす可能性が高いため、市場から排斥される可能性がある。
【０００８】
４世代のフィラーは、生分解性高分子を用いたフィラーであり、現在、市場で脚光を浴びている。製品自体の体積によって皮膚のボリュームを保持するヒアルロン酸フィラーとは異なり、生分解性高分子フィラーは、高分子が分解されるときにコラーゲンの生成を誘導し、その結果、自然にボリュームを回復させて保持する。保持時間は、高分子の分子量によって制御することができ、現在市販されている製品は１〜４年の長期間に渡ってボリュームを保持することができる。しかし、初期ボリュームは施術後１週間以内に急激に減少し、４週〜６カ月の間にボリュームが徐々に上昇するという欠点がある。
【０００９】
特許文献１は、ポリカプロラクトンポリマーを溶媒に可溶化した可溶化ポリカプロラクトンポリマーを、界面活性剤を含む、２０〜約１０，０００ｃＰの粘度を有する液体と混合する工程；得られた溶液からポリカプロラクトン含有微小粒子を形成する工程；を含むポリカプロラクトン含有微小粒子の製造方法、及び上記製造方法によって得られた微小粒子を開示しており、この微小粒子は、少なくともｉ）５〜２００μｍ範囲の直径、ｉｉ）均一な密度、形態、及び含量、ｉｉｉ）実質的に球状の微小球体、及びｉｖ）平滑な表面という特徴を有している。しかし、このような微小粒子は、柔らかく平滑な表面を有するが、それを用いて製造されたフィラーは、施術後１週間以内に初期ボリュームが急激に減少し、４週〜６カ月の間にボリュームが徐々に上昇するという欠点がある。
【００１０】
特許文献２は、多孔性の生分解性高分子微粒子、及び温度感受性、相転移性、生体適合性高分子の水溶液を含み、インビトロでゲル相に変換される注射剤を開示している。上記注射剤は、体内注入後、尿失禁治療用の増量剤又はフィラーとして使用される。上記生分解性高分子微粒子は、多孔率が８０〜９６％、その孔径が２５〜５００μｍ、粒径が１００〜５，０００μｍの範囲であり、粒径が大きいため、注射が非常に困難であり、顔面適用への使用は殆ど不可能である。
【００１１】
従って、生体親和性があり、コラーゲン生成を誘導し、保持期間を長く多様に制御することができる生分解性高分子材料であって、従来のヒアルロン酸フィラーのように施術直後からボリュームを保持できるだけでなく、粒子径が小さくて、細い注射針で注射可能なため、注射後に患者が感じる痛みと異物感を最小限に抑えることができる高分子フィラーに対して長年のニーズがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】韓国特許第１５１７２５６号
【特許文献２】韓国特許第１１４２２３４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、従来のフィラー製品における上記問題を解決することを目的としており、人体への注入後にコラーゲン生成を誘導し、長い保持期間を有する生分解性高分子材料であり、それと同時に、従来のヒアルロン酸フィラーのように施術直後からボリュームを保持することができ、細い注射針で注射が可能となるように小さな粒径を有し、それによって、注射後に患者が感じる痛みと異物感を最小限に抑えることができる高分子フィラーの提供を技術的課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一態様は、以下を満足する生分解性高分子の多孔性微粒子を提供する：
ｉ）球状（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ）、
ｉｉ）粒子径が１０〜２００μｍ、
ｉｉｉ）直径０．１〜２０μｍの気孔、及び
ｉｖ）多孔率が５〜５０％。
【００１５】
本発明の他の態様は、上記生分解性高分子の多孔性微粒子；及び１つ以上の生体適合性キャリア；を含む、高分子フィラーを提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の高分子フィラーは、上記多孔性高分子粒子による。その結果、当該高分子の体積によって同じ質量に対して従来製品よりも大きな体積を有することができ、施術直後にも、ボリューム保持効果を提供することができる。
【００１７】
本発明の高分子フィラーは、従来の高分子フィラーと同様に、高分子微粒子とキャリアとを混合して使用される。従来品と同様にキャリアが先に吸収されるが、残存する高分子が徐々に生分解されながら周辺組織の自己コラーゲン生成を長期間に渡って誘導し、ヒアルロン酸フィラーよりも長い保持期間を発揮する。また、本発明による多孔性微粒子高分子フィラーは、従来の高分子フィラーよりも高分子自体の体積が大きいので、キャリアの最初の吸収に関わらず、ボリューム減少の悪影響が殆どない。さらに、多孔性粒子の多孔率を制御して施術直後のボリューム減少率を調節することにより、所望のボリュームにすることができる。
【００１８】
従って、本発明による生分解性高分子フィラーは、粒径及び多孔率に応じて、ヒトに使用されるフィラーとして、顔面を含む人体の様々な部位に使用することができる。さらに、細い注射針で注射できる程に粒径が小さいため、注射後に患者が感じる痛みと異物感を最小限に抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明による生分解性高分子フィラーに使用される、生分解性高分子の多孔性微粒子の具体例における走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図２】本発明の比較例１における微粒子の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図３】本発明の比較例２における微粒子の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図４】本発明の実施例１及び比較例１における微粒子の粒径と分布を示す図である。
【図５】本発明の実施例１で製造した高分子フィラーと比較例１のフィラーをラットに注入後、注入部位を撮影した写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２１】
本発明の高分子フィラーは、生体適合性及び生分解性を有するポリマーから製造された、生分解性高分子の多孔性微粒子を使用する。本発明において、生分解性高分子の多孔性微粒子を製造するために使用できる生分解性高分子は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）、ポリ（ジオキサノン−カプロラクトン共重合体）、ポリ（乳酸−カプロラクトン共重合体）、及びそれらの誘導体、並びにそれらの共重合体よりなる群から選ばれる１種以上であってもよい。好ましくは、ポリ（乳酸）又はポリ（カプロラクトン）、特に好ましくは、ポリ（カプロラクトン）である。
【００２２】
また、フィラー保持期間を２年以上維持するための、上記生分解性高分子の数平均分子量（Ｍｎ）は、好ましくは１０，０００〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは１０，０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である。
【００２３】
上記生分解性高分子の多孔性微粒子の粒径は、注射が可能となるように、注射針の直径より小さくすべきである。また、粒子の形態は患者に苦痛を生じさせず、接触しても感じないように、実質的に球状の形態である。
【００２４】
一具体例において、上記生分解性高分子の多孔性微粒子の粒径（粒子径）は、通常、２００μｍ以下であってもよく、生体組織内でマクロファージによる貪食作用を受けないように１０μｍ以上の直径を有することが好ましい。好ましい具体例において、生分解性高分子の多孔性微粒子は、１０〜１００μｍ未満、より好ましくは１０〜８０μｍ、さらに好ましくは１０〜５０μｍ、最も好ましくは２０〜４０μｍの直径を有する。
【００２５】
好ましい具体例において、生分解性高分子の多孔性微粒子は、粒度分布の基準として、ｄ10が２０μｍより大きく、ｄ90は１００μｍより小さく、好ましくは、ｄ10は２０μｍより大きく、ｄ90は６０μｍより小さく、より好ましくは、ｄ10は２５μｍより大きく、ｄ90は４０μｍより小さい。
【００２６】
また、好ましい具体例において、生分解性高分子の多孔性微粒子は、粒子の均一な分布を示すＳＰＡＮ値が１未満、好ましくは０．８未満、より好ましくは０．６未満、でなければならない。ＳＰＡＮ値は、粒子分布が広くなるにつれて大きくなり、粒径分布が狭くなるにつれて０に近くなる。ＳＰＡＮ値は下数式で計算される。
【００２７】
【数１】
0006886518.tif 000002
・Ｄ10、Ｄ50、Ｄ90の定義：粒子の累積分布における最大値のそれぞれ１０％、５０％、９０％に対応するサイズ値であり、サイズ毎に粒子の相対的累積量を曲線で示す粒度分布曲線を測定及びプロットして、１０個のフラクションに分割したとき、それぞれ１／１０、５／１０、９／１０に対応する粒子サイズとして表される。
【００２８】
本発明に用いられる生分解性高分子の多孔性微粒子は、多孔性であるため、多孔率に応じて同じ質量当たりの体積が大きくなる。
【００２９】
一具体例で、上記生分解性高分子の多孔性微粒子の多孔率は、５〜５０％、好ましくは１０〜５０％、より好ましくは１０〜３０％であってもよい。
【００３０】
本発明において、「多孔率」は、下記式により求められる。
多孔率＝（多孔性高分子微粒子の体積−非多孔性高分子微粒子の体積）／多孔性高分子微粒子の体積×１００
【００３１】
本発明による生分解性高分子の多孔性微粒子の孔径（直径）は、０．１μｍ〜２０μｍ、好ましくは０．１〜１０μｍであってもよい。
【００３２】
このような生分解性高分子の多孔性微粒子の製造方法としては、乳化法、溶媒蒸発法、沈殿法などの当分野で一般的な方法を用いることができ、本発明はこれに限定されない。
【００３３】
本発明の高分子フィラーに含まれる生分解性高分子の多孔性微粒子の量は、高分子フィラー１００重量％に対して、通常１０〜５０重量％、より具体的には１０〜３０重量％であってもよく、所望の注射部位での所望のボリューム効果に応じて調節することができる。
【００３４】
本発明の高分子フィラーは、１つ以上の生体適合性キャリアも含む。このようなキャリアは、注射後、通常１日〜６カ月以内に体内に吸収される。
【００３５】
一具体例において、上記生体適合性キャリアとして、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、デキストラン、コラーゲン、及びそれらの組み合わせから選ばれるものを使用することができる。
【００３６】
本発明の高分子フィラーに含まれる生体適合性キャリアの量は、高分子フィラー１００重量％に対して、通常、５０〜９０重量％、より具体的には７０〜９０重量％であってもよい。
【００３７】
上記生体適合性キャリアは、上記成分以外に、注射製剤に通常含まれる添加剤成分、例えば、グリセリンなどの潤滑剤、リン酸緩衝液などをさらに含んでもよい。
【００３８】
本発明の高分子フィラーは、好ましくは注射製剤であってもよい。本発明の高分子フィラーの注射製剤は、滅菌注射器又は滅菌バイアルに収納して提供することができ、前処理を必要としないため使用の利便性が高く、注入後、所定時間に１００％生分解されるので、生体組織内に異物が残らず安全であり、動物由来の物質を一切含まないためアレルギー反応を引き起こさない。
【００３９】
さらに、本発明の高分子フィラーは、従来の製品（例えば、高分子含有量３０％）と比較して、同じ量の高分子でより大きな体積効果を提供できるので、キャリアが吸収されると、ボリューム効果をさらに維持することができる。従って、本発明の高分子フィラーは、シワ改善、顔面整形術、又はボディー整形術用に好ましく用いることができる。
【００４０】
以下の実施例によって、本発明をさらに詳細に説明する。しかし、以下の実施例は、本発明を説明することのみ意図しており、いかなる方法においても本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４１】
実施例１
数平均分子量５０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を用いて、直径２０〜４０μｍの生分解性高分子の多孔性微粒子（多孔率:１０％）を膜乳化法で製造した。即ち、生分解性高分子ＰＣＬ１ｇと多孔形成のためのテトラデカン０．２ｇを塩化メチレン２０ｇに溶解し、ＰＶＡ水溶液中で均一に混合して、多孔率１０％の生分解性高分子の多孔性微粒子を製造した。
【００４２】
製造した生分解性高分子の多孔性微粒子を、カルボキシメチルセルロース３重量％、グリセリン２７重量％、及びリン酸緩衝液７０重量％から製造したキャリアと混合した。このときの混合率は、混合物１００重量％に対して、多孔性微粒子３０重量％及びキャリア７０重量％であった。
【００４３】
実施例２
数平均分子量５０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を用いて、直径２０〜４０μｍの生分解性高分子の多孔性微粒子（多孔率:２０％）を膜乳化法で製造した。即ち、生分解性高分子ＰＣＬ１ｇ、多孔形成のためのテトラデカン０．３ｇを塩化メチレン２０ｇに溶解し、ＰＶＡ水溶液中で均一に混合して、多孔率２０％の生分解性高分子の多孔性微粒子を製造した。
【００４４】
製造した生分解性高分子の多孔性微粒子を、カルボキシメチルセルロース３重量％、グリセリン２７重量％、及びリン酸緩衝液７０重量％から製造したキャリアと混合した。このときの、混合率は、混合物１００重量％に対して、多孔性微粒子３０重量％及びキャリア７０重量％であった。
【００４５】
実施例３
数平均分子量５０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を用いて、直径２０〜４０μｍの生分解性高分子の多孔性微粒子（多孔率:１０％）を膜乳化法で製造した。即ち、生分解性高分子ＰＣＬ１ｇと多孔形成のためのテトラデカン０．２ｇを塩化メチレン２０ｇに溶解し、ＰＶＡ水溶液中で均一に混合して、多孔率１０％の生分解性高分子の多孔性微粒子を製造した。
【００４６】
製造した生分解性高分子の多孔性微粒子を、カルボキシメチルセルロース３重量％、グリセリン２７重量％、及びリン酸緩衝液７０重量％から製造したキャリアと混合した。このときの、混合率は、混合物１００重量％に対して、多孔性微粒子４０重量％及びキャリア６０重量％であった。
【００４７】
実施例４
数平均分子量５０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を用いて、直径２０〜４０μｍの生分解性高分子の多孔性微粒子（多孔率:２０％）を膜乳化法で製造した。即ち、生分解性高分子ＰＣＬ１ｇと多孔形成のためのテトラデカン０．３ｇを塩化メチレン２０ｇに溶解し、ＰＶＡ水溶液中で均一に混合して、多孔率２０％の生分解性高分子の多孔性微粒子を製造した。
【００４８】
製造した生分解性高分子の多孔性微粒子を、カルボキシメチルセルロース３重量％、グリセリン２７重量％、及びリン酸緩衝液７０重量％で製造したキャリアと混合した。このときの、混合率は、混合物１００重量％に対して、多孔性微粒子４０重量％及びキャリア６０重量％であった。
【００４９】
実施例５
数平均分子量５０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を用いて、直径２０〜４０μｍの生分解性高分子の多孔性微粒子（多孔率:１０％）をマイクロ流体法で製造した。即ち、生分解性高分子ＰＣＬ１ｇと多孔形成のためのテトラデカン０．２ｇを塩化メチレン２０ｇに溶解し、マイクロ流体装置を用いて、ＰＶＡ水溶液で均一に投入し、多孔率１０％の生分解性高分子の多孔性微粒子を製造した。
【００５０】
製造した生分解性高分子の多孔性微粒子を、カルボキシメチルセルロース３重量％、グリセリン２７重量％、及びリン酸緩衝液７０重量％から製造したキャリアと混合した。このときの、混合率は、混合物１００重量％に対して、多孔性微粒子３０重量％及びキャリア７０重量％であった。
【００５１】
実施例６
数平均分子量５０，０００ｇ／ｍｏｌのポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を用いて、直径２０〜４０μｍの生分解性高分子の多孔性微粒子（多孔率:２０％）をマイクロ流体法で製造した。即ち、生分解性高分子ＰＣＬ１ｇと多孔形成のためのテトラデカン０．３ｇを塩化メチレン２０ｇに溶解し、マイクロ流体装置を用いて、ＰＶＡ水溶液へ均一に投入し、多孔率２０％の生分解性高分子の多孔性微粒子を製造した。
【００５２】
製造した生分解性高分子の多孔性微粒子を、カルボキシメチルセルロース３重量％、グリセリン２７重量％、及びリン酸緩衝液７０重量％から製造したキャリアと混合した。このときの、混合率は、混合物１００重量％に対して、多孔性微粒子３０重量％及びキャリア７０重量％であった。
【００５３】
実施例７
数平均分子量８０，０００ｇ／ｍｏｌのポリ乳酸（ＰＬＡ）を用いて、直径２０〜４０μｍの生分解性高分子の多孔性微粒子（多孔率:１０％）を膜乳化法で製造した。即ち、生分解性高分子ＰＬＡ１ｇと多孔形成のためのテトラデカン０．２ｇを塩化メチレン２０ｇに溶解し、ＰＶＡ水溶液中で均一に混合して、多孔率１０％の生分解性高分子の多孔性微粒子を製造した。
【００５４】
製造した生分解性高分子の多孔性微粒子を、カルボキシメチルセルロース３重量％、グリセリン２７重量％、及びリン酸緩衝液７０重量％から製造したキャリアと混合した。このときの、混合率は、混合物１００重量％に対して、多孔性微粒子３０重量％及びキャリア７０重量％であった。
【００５５】
比較例１
原料としてＰＣＬを使用する市販のフェイシャルフィラー（Ｅｌｌａｎｓｅ（登録商標））を購入した。
【００５６】
比較例２
原料としてポリ乳酸（ＰＬＡ）を使用する市販のフェイシャルフィラー（Ｓｃｕｌｐｔｒａ（登録商標））を購入した。
【００５７】
実験例１
上記実施例１で得られた生分解性高分子の多孔性微粒子、比較例１及び２の微粒子を走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した。その結果を、それぞれ図１、図２、及び図３に示す。図１に示すように、本発明に係る生分解性高分子の多孔性微粒子は、粒径が２０〜４０μｍ、孔径が０．１〜６μｍを有し、従来の製品と比較して、より小さい粒径及びより小さい直径を有する均一な孔を有していた。
【００５８】
実験例２
実施例１で製造した生分解性高分子の多孔性微粒子及び比較例１の微粒子の、粒径及び分布を測定した。その結果を図４に示す。図４に示すように、本発明の生分解性高分子の多孔性微粒子は、比較例１の微粒子と比較して、全体的に小さく（実施例１:２０〜４０μｍ、比較例１:３０〜５０μｍ）、平均値に照らしてより均一であり、より狭い分布を示すことを確認できた。その結果を表１に示す。
【００５９】
【表１】
0006886518.tif 000003
【００６０】
実験例３
混合した製剤をシリンジ内に充填後、ヘアレスマウスの背中に２００μＬ注射した。実施例１〜７で製造した高分子フィラーと比較例１及び２の高分子フィラーをマウスに注射し、注射部分の写真を２週間撮影した。注射部分のサイズを図５に示す。サイズの変化は一定期間を周期とし、持続的に測定した。その結果を表２に示す。
【００６１】
表２に示すように、本発明の生分解性高分子の多孔性微粒子を含むフィラー製剤では、施術後の初期ボリューム減少率が著しく向上したことを確認できた。
【００６２】
【表２】
0006886518.tif 000004
【図１】
0006886518.tif 000005
【図２】
0006886518.tif 000006
【図３】
0006886518.tif 000007
【図４】
0006886518.tif 000008
【図５】
0006886518.tif 000009