(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一端に開口を有し、他端に閉じられている底部を有する血液採取容器本体と、
前記血液採取容器本体内に配置されたセリンプロテアーゼと、
前記血液採取容器本体内に配置されたヘパリン中和剤とを備え、
前記セリンプロテアーゼが配置された領域を第１の領域とし、前記ヘパリン中和剤が配置された領域を第２の領域としたときに、
前記第２の領域が、前記第１の領域の前記他端側の端部よりも前記他端側に存在する領域を有する、血液採取容器。
【請求項２】
前記第１の領域と前記第２の領域とが重なる重複領域が存在しないか又は存在し、
前記第１の領域と前記第２の領域とが重なる重複領域が存在する場合に、前記第２の領域の前記一端側の端部と前記他端側の端部との距離に対する、前記第１の領域と前記第２の領域とが重なる重複領域の前記一端側の端部と前記他端側の端部との距離の比が、０．２以下である、請求項１に記載の血液採取容器。
【請求項３】
前記血液採取容器本体内に配置された無機粉末を備え、
前記無機粉末が配置された領域を第３の領域としたときに、
前記第３の領域が、前記第１の領域の前記他端側の端部よりも前記他端側に存在する領域を有する、請求項１又は２に記載の血液採取容器。
【請求項４】
前記第３の領域が、前記第２の領域の前記一端側の端部よりも前記一端側に存在する領域を有する、請求項３に記載の血液採取容器。
【請求項５】
前記第２の領域が、前記第３の領域の前記他端側の端部よりも前記他端側に存在する領域を有する、請求項３又は４に記載の血液採取容器。
【請求項６】
前記無機粉末が、シリカ粉末である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の血液採取容器。
【請求項７】
前記セリンプロテアーゼが、トロンビン、トロンビン様酵素、又はフィブリノーゲン分解酵素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の血液採取容器。
【請求項８】
前記血液採取容器本体内の少なくとも前記底部に配置された消泡剤を備える、請求項１〜７のいずれか１項に記載の血液採取容器。
【請求項９】
前記血液採取容器本体の底部に収容された血清分離用組成物を備える、請求項１〜８のいずれか１項に記載の血液採取容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液採取容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床検査において、血液サンプルを採取するために採血管等の血液採取容器が広く用いられている。血清分離用組成物が収容された血液採取容器に血液を採取して、血液を凝固させた後に遠心分離することで、血液を血清と血餅とに分離することができる。このとき、血清は血清分離用組成物よりも上側に位置し、血餅は下側に位置する。【０００３】
上記血液採取容器の一例として、下記の特許文献１には、血液凝固促進剤と、ポリオキシアルキレン又はその誘導体である消泡剤とが収容されており、上記消泡剤の量が、血液採取容器内に採取される血液１ｍＬあたり２．０×１０−３ｍｇ〜０．２ｍｇである血液採取容器が開示されている。【０００４】
また、下記の特許文献２には、血液凝固促進剤が、有底の管状容器の内部に存在する血液検査用容器が開示されている。上記血液凝固促進剤は、血液凝固促進成分として、トロンビン又はトロンビン様セリンプロテアーゼを含み、ヘパリン中和成分として、アミン塩及び／又は第４級窒素を有する有機化合物を含み、血餅安定成分として、抗線溶剤又は抗プラスミン剤を含む。特許文献２には、上記血液検査用容器を用いると、ヘパリンを含む血液でも短時間で凝固させることができることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／０２４３２５Ａ１
【特許文献２】特開平８−１５４６９７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
透析患者又は血栓症患者等のヘパリンが投与された患者の血液は、通常の血液よりも凝固しにくい。このため、特許文献１に記載のような従来の血液採取容器を用いてヘパリンを含む血液を血清と血餅とに分離しようとする場合に、短時間で凝固させることができなかったり、血清と血餅とに良好に分離することができなかったりすることがある。【０００７】
一方、特許文献２には、ヘパリン中和剤と血液凝固促進成分（トロンビン等のセリンプロテアーゼ）とが同じ位置に配置された血液採取容器が記載されている。ヘパリン中和剤が配置された血液採取容器を用いると、ヘパリンを含む血液を短時間で凝固させることができ、また、ヘパリンを含む血液を血清と血餅とにある程度良好に分離することができる。【０００８】
しかしながら、特許文献２に記載の血液採取容器では、ヘパリンを含む血液を凝固させたときに、泡が噛み込んだ血餅（所謂、泡噛みフィブリン）が発生することがある。泡が噛み込んだ血餅が発生すると、該血餅が遠心分離時に血清側に浮遊し、血清中に赤血球等が混入したりして、血清の検査結果に影響を及ぼすことがある。【０００９】
また、特許文献２に記載の血液採取容器では、血清分離用組成物を用いてヘパリンを含む血液を血清と血餅とに分離したときに、分離後の血清においてフィブリンが生成することがある。分離後の血清におけるフィブリン（所謂、遅延フィブリン）の生成は、凝固不良に起因するものであり、この場合でも、血清の検査結果に影響を及ぼすことがある。【００１０】
本発明の目的は、ヘパリンを含む血液を凝固させたときに、泡が噛み込んだ血餅の発生を抑えることができ、かつ、ヘパリンを含む血液を血清と血餅とに分離したときに、分離後の血清におけるフィブリンの生成を抑えることができる血液採取容器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の広い局面によれば、一端に開口を有し、他端に閉じられている底部を有する血液採取容器本体と、前記血液採取容器本体内に配置されたセリンプロテアーゼと、前記血液採取容器本体内に配置されたヘパリン中和剤とを備え、前記セリンプロテアーゼが配置された領域を第１の領域とし、前記ヘパリン中和剤が配置された領域を第２の領域としたときに、前記第２の領域が、前記第１の領域の前記他端側の端部よりも前記他端側に存在する領域を有する、血液採取容器が提供される。【００１２】
本発明に係る血液採取容器のある特定の局面では、前記第１の領域と前記第２の領域とが重なる重複領域が存在しないか又は存在し、前記第１の領域と前記第２の領域とが重なる重複領域が存在する場合に、前記第２の領域の前記一端側の端部と前記他端側の端部との距離に対する、前記第１の領域と前記第２の領域とが重なる重複領域の前記一端側の端部と前記他端側の端部との距離の比が、０．２以下である。【００１３】
本発明に係る血液採取容器の他の特定の局面では、前記血液採取容器は、前記血液採取容器本体内に配置された無機粉末を備え、前記無機粉末が配置された領域を第３の領域としたときに、前記第３の領域が、前記第１の領域の前記他端側の端部よりも前記他端側に存在する領域を有する。【００１４】
本発明に係る血液採取容器のさらに他の特定の局面では、前記第３の領域が、前記第２の領域の前記一端側の端部よりも前記一端側に存在する領域を有する。【００１５】
本発明に係る血液採取容器のさらに他の特定の局面では、前記第２の領域が、前記第３の領域の前記他端側の端部よりも前記他端側に存在する領域を有する。【００１６】
本発明に係る血液採取容器のさらに他の特定の局面では、前記無機粉末が、シリカ粉末である。【００１７】
本発明に係る血液採取容器のさらに他の特定の局面では、前記セリンプロテアーゼが、トロンビン、トロンビン様酵素、又はフィブリノーゲン分解酵素である。【００１８】
本発明に係る血液採取容器のさらに他の特定の局面では、前記血液採取容器は、前記血液採取容器本体内の少なくとも前記底部に配置された消泡剤を備える。【００１９】
本発明に係る血液採取容器のさらに他の特定の局面では、前記血液採取容器は、前記血液採取容器本体の底部に収容された血清分離用組成物を備える。
【発明の効果】
【００２０】
本発明に係る血液採取容器は、一端に開口を有し、他端に閉じられている底部を有する血液採取容器本体と、上記血液採取容器本体内に配置されたセリンプロテアーゼと、上記血液採取容器本体内に配置されたヘパリン中和剤とを備える。本発明では、上記セリンプロテアーゼが配置された領域を第１の領域とし、上記ヘパリン中和剤が配置された領域を第２の領域とする。本発明に係る血液採取容器では、上記第２の領域が、上記第１の領域の上記他端側の端部よりも上記他端側に存在する領域を有する。本発明に係る血液採取容器では、上記の構成が備えられているので、ヘパリンを含む血液を凝固させたときに、泡が噛み込んだ血餅の発生を抑えることができ、かつ、ヘパリンを含む血液を血清と血餅とに分離したときに、分離後の血清におけるフィブリンの生成を抑えることができる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明の第１の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【図２】図２は、本発明の第２の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【図３】図３は、本発明の第３の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【図４】図４は、本発明の第４の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【図５】図５は、本発明の第５の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【図６】図６は、本発明の第６の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【図７】図７は、本発明の第７の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２３】
本発明に係る血液採取容器は、一端に開口を有し、他端に閉じられている底部を有する血液採取容器本体と、上記血液採取容器本体内に配置されたセリンプロテアーゼと、上記血液採取容器本体内に配置されたヘパリン中和剤とを備える。
【００２４】
本発明では、上記セリンプロテアーゼが配置された領域を第１の領域とし、上記ヘパリン中和剤が配置された領域を第２の領域とする。本発明に係る血液採取容器では、上記第２の領域が、上記第１の領域の上記他端側の端部よりも上記他端側に存在する領域を有する。
【００２５】
本発明に係る血液採取容器では、上記の構成が備えられているので、ヘパリンを含む血液を凝固させたときに、泡が噛み込んだ血餅の発生を抑えることができ、かつ、ヘパリンを含む血液を血清と血餅とに分離したときに、分離後の血清におけるフィブリンの生成を抑えることができる。また、本発明に係る血液採取容器では、ヘパリンを含む血液を短時間で凝固させることができる。本発明に係る血液採取容器では、例えば、１単位のヘパリンを含む血液を、５分〜１０分で凝固させることができる。
【００２６】
ヘパリン中和剤を含む従来の血液採取容器では、ヘパリン中和剤と血液凝固促進成分（トロンビン等のセリンプロテアーゼ）とが血液採取容器本体の内面全体に塗布されている。本発明者らは、この血液採取容器にヘパリンを含む血液を採取すると、血液採取と同時に血液凝固反応が進行し、血液採取時に生じた気泡等の泡が噛み込んだ血餅が発生すること、また、凝固不良が生じることによって、分離後の血清においてフィブリンが生成することを見出した。
【００２７】
更に、本発明者らは、血液採取容器本体の開口部付近の狭い範囲に、ヘパリン中和剤と血液凝固促進成分（トロンビン等のセリンプロテアーゼ）との混合物が配置された血液採取容器にヘパリンを含む血液を採取すると、以下が生じやすいことを見出した。すなわち、本発明者らは、この血液採取容器にヘパリンを含む血液を採取すると、該血液に含まれるヘパリン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体によって、トロンビンの不活化反応が飛躍的に促進され、泡が噛み込んだ血餅の発生及び分離後の血清におけるフィブリンの生成がより生じやすいことを見出した。
【００２８】
これに対して、本発明に係る血液採取容器では、ヘパリン中和剤が配置されている領域（第２の領域）が、セリンプロテアーゼが配置されている領域（第１の領域）と比べて下方側（上記血液採取容器本体の他端側）に配置されている部分を有する。このため、本発明に係る血液採取容器を用いてヘパリンを含む血液を採取すると、該血液がセリンプロテアーゼよりも先にヘパリン中和剤と接触するので、ヘパリン中和剤が血液中のヘパリンを中和し、ヘパリン−アンチトロンビンＩＩＩ複合体の形成を効果的に抑えることができる。次いで、転倒混和等を行うことで、血液とセリンプロテアーゼとが接触し、血液凝固反応が効果的に進行し、短時間で血液を凝固させることができる。また、血液採取容器本体内に無機粉末が配置されている場合には、血液凝固反応をより一層効果的に進行させることができる。このため、泡が噛み込んだ血餅の発生及び分離後の血清におけるフィブリンの生成を抑えることができる。
【００２９】
以下、図面を参照しつつ、本発明の具体的な実施形態を説明する。
【００３０】
図１は、本発明の第１の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【００３１】
血液採取容器１１は、セリンプロテアーゼ１（セリンプロテアーゼを含む層）と、ヘパリン中和剤２（ヘパリン中和剤を含む層）と、無機粉末３（無機粉末を含む層）と、血液採取容器本体４と、血清分離用組成物５と、栓体６とを備える。血液採取容器本体４は、一端４ａに開口を有し、他端４ｂに閉じられている底部を有する。血清分離用組成物５は、血液採取容器本体４の底部に収容されている。栓体６は、血液採取容器本体４の開口に挿入されている。また、血液採取容器１１は、血液採取容器本体４の少なくとも底部に配置された消泡剤（図示せず）を備える。血液採取容器１１は、真空採血管である。
【００３２】
セリンプロテアーゼ１、ヘパリン中和剤２、無機粉末３、及び消泡剤はそれぞれ、血液採取容器本体４内に配置されており、血液採取容器本体４の内壁面に付着しており、血液採取容器本体４の内壁面上に配置されている。
【００３３】
第１の領域Ｒ１は、セリンプロテアーゼ１が配置された領域である。第１の領域Ｒ１は、円環状の領域である。
【００３４】
第２の領域Ｒ２は、ヘパリン中和剤２が配置された領域である。第２の領域Ｒ２は、円環状の領域である。
【００３５】
第３の領域Ｒ３は、無機粉末３が配置された領域である。第３の領域Ｒ３は、円環状の領域である。
【００３６】
血液採取容器１１では、第２の領域Ｒ２が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１ｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。血液採取容器１１では、第２の領域Ｒ２の全体が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１ｂよりも他端４ｂ側に存在する。第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２ａは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１ｂよりも、他端４ｂ側に位置する。
【００３７】
したがって、血液採取容器１１では、第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域は、存在しない。
【００３８】
血液採取容器１１では、第３の領域Ｒ３が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１ｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３ｂは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１ｂよりも他端４ｂ側に位置する。
【００３９】
血液採取容器１１では、第１の領域Ｒ１が、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３ａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部１ａは、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３ａよりも一端４ａ側に位置する。なお、第１の領域Ｒ１の一端側の端部と、第３の領域Ｒ３の一端側の端部とは、血液採取容器本体の一端付近まで存在してもよく、血液採取容器本体の一端付近において、同じ位置であってもよい。
【００４０】
血液採取容器１１では、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１ｂが、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３ａよりも、他端４ｂ側に位置する。したがって、血液採取容器１１では、第１の領域Ｒ１と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ１３が存在する。血液採取容器１１では、重複領域Ｒ１３は、円環状の領域である。血液採取容器１１では、重複領域Ｒ１３において、セリンプロテアーゼを含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置する。
【００４１】
重複領域Ｒ１３では、セリンプロテアーゼと、無機粉末とが混在して存在している。
【００４２】
血液採取容器１１では、第３の領域Ｒ３が、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２ａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３ａは、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２ａよりも一端４ａ側に位置する。
【００４３】
血液採取容器１１では、第２の領域Ｒ２が、第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３ｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２ｂは、第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３ｂよりも他端４ｂ側に位置する。
【００４４】
血液採取容器１１では、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２ａが、第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３ｂよりも、一端４ａ側に位置する。したがって、血液採取容器１１では、第２の領域Ｒ２と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ２３が存在する。血液採取容器１１では、重複領域Ｒ２３は、円環状の領域である。血液採取容器１１では、重複領域Ｒ２３において、ヘパリン中和剤を含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置する。
【００４５】
重複領域Ｒ２３では、ヘパリン中和剤と、無機粉末とが混在して存在している。
【００４６】
図２は、本発明の第２の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【００４７】
血液採取容器１１Ａは、セリンプロテアーゼ１Ａ（セリンプロテアーゼを含む層）と、ヘパリン中和剤２Ａ（ヘパリン中和剤を含む層）と、無機粉末３Ａ（無機粉末を含む層）と、血液採取容器本体４と、血清分離用組成物５と、栓体６とを備える。血液採取容器本体４は、一端４ａに開口を有し、他端４ｂに閉じられている底部を有する。血清分離用組成物５は、血液採取容器本体４の底部に収容されている。栓体６は、血液採取容器本体４の開口に挿入されている。また、血液採取容器１１Ａは、血液採取容器本体４の少なくとも底部に配置された消泡剤（図示せず）を備える。血液採取容器１１Ａは、管状であり、真空採血管である。
【００４８】
セリンプロテアーゼ１Ａ、ヘパリン中和剤２Ａ、無機粉末３Ａ及び消泡剤はそれぞれ、血液採取容器本体４内に配置されており、血液採取容器本体４の内壁面に付着しており、血液採取容器本体４の内壁面上に配置されている。
【００４９】
第１の領域Ｒ１は、セリンプロテアーゼ１Ａが配置された領域である。第１の領域Ｒ１は、円環状の領域である。
【００５０】
第２の領域Ｒ２は、ヘパリン中和剤２Ａが配置された領域である。第２の領域Ｒ２は、円環状の領域である。
【００５１】
第３の領域Ｒ３は、無機粉末３Ａが配置された領域である。第３の領域Ｒ３は、円環状の領域である。
【００５２】
血液採取容器１１Ａでは、第２の領域Ｒ２が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ａｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ａｂは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ａｂよりも、他端４ｂ側に位置する。
【００５３】
血液採取容器１１Ａでは、第１の領域Ｒ１が、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ａａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部１Ａａは、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ａａよりも、一端４ａ側に位置する。
【００５４】
血液採取容器１１Ａでは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ａｂが、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ａａよりも、他端４ｂ側に位置する。したがって、血液採取容器１１Ａでは、第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域Ｒ１２が存在する。血液採取容器１１Ａでは、重複領域Ｒ１２は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ａでは、重複領域Ｒ１２において、ヘパリン中和剤を含む層がセリンプロテアーゼを含む層よりも内側に位置する。
【００５５】
重複領域Ｒ１２では、セリンプロテアーゼと、ヘパリン中和剤とが混在して存在している。
【００５６】
本発明では、第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域Ｒ１２は、極めて少ないことが好ましく、重複領域が存在しないことがより好ましい。この場合には、血液中のヘパリンをヘパリン中和剤で中和した後に、セリンプロテアーゼと血液とを接触させ、血液を十分に凝固させることができる。
【００５７】
血液採取容器１１Ａでは、第３の領域Ｒ３が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ａｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。血液採取容器１１Ａでは、第３の領域Ｒ３の全体が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ａｂよりも他端４ｂ側に存在する。第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ａａは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ａｂよりも、他端４ｂ側に位置する。
【００５８】
したがって、血液採取容器１１Ａでは、第１の領域Ｒ１と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域は、存在しない。
【００５９】
血液採取容器１１Ａでは、第３の領域Ｒ３が、第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ａｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３Ａｂは、第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ａｂよりも他端４ｂ側に位置する。
【００６０】
血液採取容器１１Ａでは、第２の領域Ｒ２が、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ａａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ａａは、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ａａよりも一端４ａ側に位置する。
【００６１】
血液採取容器１１Ａでは、第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ａｂが、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ａａよりも、他端４ｂ側に位置する。したがって、血液採取容器１１Ａでは、第２の領域Ｒ２と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ２３が存在する。血液採取容器１１Ａでは、重複領域Ｒ２３は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ａでは、重複領域Ｒ２３において、ヘパリン中和剤を含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置する。
【００６２】
重複領域Ｒ２３では、ヘパリン中和剤と、無機粉末とが混在して存在している。
【００６３】
図３は、本発明の第３の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【００６４】
血液採取容器１１Ｂは、セリンプロテアーゼ１Ｂ（セリンプロテアーゼを含む層）と、ヘパリン中和剤２Ｂ（ヘパリン中和剤を含む層）と、血液採取容器本体４と、血清分離用組成物５と、栓体６とを備える。血液採取容器１１Ｂは、図１に示す血液採取容器１１とは異なり、無機粉末を備えない。血液採取容器本体４は、一端４ａに開口を有し、他端４ｂに閉じられている底部を有する。血清分離用組成物５は、血液採取容器本体４の底部に収容されている。栓体６は、血液採取容器本体４の開口に挿入されている。また、血液採取容器１１Ｂは、血液採取容器本体４の少なくとも底部に配置された消泡剤（図示せず）を備える。血液採取容器１１Ｂは、管状であり、真空採血管である。
【００６５】
セリンプロテアーゼ１Ｂ、ヘパリン中和剤２Ｂ及び消泡剤はそれぞれ、血液採取容器本体４内に配置されており、血液採取容器本体４の内壁面に付着しており、血液採取容器本体４の内壁面上に配置されている。
【００６６】
第１の領域Ｒ１は、セリンプロテアーゼ１Ｂが配置された領域である。第１の領域Ｒ１は、円環状の領域である。
【００６７】
第２の領域Ｒ２は、ヘパリン中和剤２Ｂが配置された領域である。第２の領域Ｒ２は、円環状の領域である。
【００６８】
血液採取容器１１Ｂでは、第２の領域Ｒ２が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｂｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。血液採取容器１１Ｂでは、第２の領域Ｒ２の全体が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｂｂよりも他端４ｂ側に存在する。第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｂａは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｂｂよりも、他端４ｂ側に位置する。なお、符号１Ｂａは、第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部であり、符号２Ｂｂは、第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部である。
【００６９】
したがって、血液採取容器１１Ｂでは、第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域は、存在しない。なお、第３の領域Ｒ３を備えない血液採取容器において、図３に示す血液採取容器１１Ｂとは異なり、第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域Ｒ１２が存在してもよいが、重複領域Ｒ１２は極力少ないことが好ましい。
【００７０】
図４は、本発明の第４の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【００７１】
血液採取容器１１Ｃは、セリンプロテアーゼ１Ｃ（セリンプロテアーゼを含む層）と、ヘパリン中和剤２Ｃ（ヘパリン中和剤を含む層）と、無機粉末３Ｃ（無機粉末を含む層）と、血液採取容器本体４と、血清分離用組成物５と、栓体６とを備える。血液採取容器本体４は、一端４ａに開口を有し、他端４ｂに閉じられている底部を有する。血清分離用組成物５は、血液採取容器本体４の底部に収容されている。栓体６は、血液採取容器本体４の開口に挿入されている。また、血液採取容器１１Ｃは、血液採取容器本体４の少なくとも底部に配置された消泡剤（図示せず）を備える。血液採取容器１１Ｃは、管状であり、真空採血管である。
【００７２】
セリンプロテアーゼ１Ｃ、ヘパリン中和剤２Ｃ、無機粉末３Ｃ及び消泡剤はそれぞれ、血液採取容器本体４内に配置されており、血液採取容器本体４の内壁面に付着しており、血液採取容器本体４の内壁面上に配置されている。
【００７３】
第１の領域Ｒ１は、セリンプロテアーゼ１Ｃが配置された領域である。第１の領域Ｒ１は、円環状の領域である。
【００７４】
第２の領域Ｒ２は、ヘパリン中和剤２Ｃが配置された領域である。第２の領域Ｒ２は、円環状の領域である。
【００７５】
第３の領域Ｒ３は、無機粉末３Ｃが配置された領域である。第３の領域Ｒ３は、円環状の領域である。
【００７６】
血液採取容器１１Ｃでは、第２の領域Ｒ２が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｃｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。血液採取容器１１Ｃでは、第２の領域Ｒ２の全体が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｃｂよりも他端４ｂ側に存在する。第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｃａは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｃｂよりも、他端４ｂ側に位置する。
【００７７】
したがって、血液採取容器１１Ｃでは、第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域は、存在しない。
【００７８】
血液採取容器１１Ｃでは、第３の領域Ｒ３が、第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部１Ｃａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ｃａは、第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部１Ｃａよりも一端４ａ側に位置する。
【００７９】
血液採取容器１１Ｃでは、第３の領域Ｒ３が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｃｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３Ｃｂは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｃｂよりも他端４ｂ側に位置する。
【００８０】
したがって、血液採取容器１１Ｃでは、第１の領域Ｒ１と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ１３が存在する。血液採取容器１１Ｃでは、重複領域Ｒ１３は、第１の領域Ｒ１と一致する。血液採取容器１１Ｃでは、重複領域Ｒ１３は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ｃでは、重複領域Ｒ１３において、セリンプロテアーゼを含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置する。
【００８１】
重複領域Ｒ１３では、セリンプロテアーゼと、無機粉末とが混在して存在している。
【００８２】
血液採取容器１１Ｃでは、第３の領域Ｒ３が、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｃａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ｃａは、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｃａよりも一端４ａ側に位置する。
【００８３】
血液採取容器１１Ｃでは、第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ｃｂと、第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３Ｃｂとは同じ位置に存在する。
【００８４】
したがって、血液採取容器１１Ｃでは、第２の領域Ｒ２と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ２３が存在する。血液採取容器１１Ｃでは、重複領域Ｒ２３は、第２の領域Ｒ２と一致する。血液採取容器１１Ｃでは、重複領域Ｒ２３は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ｃでは、重複領域Ｒ２３において、ヘパリン中和剤を含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置する。
【００８５】
重複領域Ｒ２３では、ヘパリン中和剤と、無機粉末とが混在して存在している。
【００８６】
図５は、本発明の第５の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【００８７】
血液採取容器１１Ｄは、セリンプロテアーゼ１Ｄ（セリンプロテアーゼを含む層）と、ヘパリン中和剤２Ｄ（ヘパリン中和剤を含む層）と、無機粉末３Ｄ（無機粉末を含む層）と、血液採取容器本体４と、血清分離用組成物５と、栓体６とを備える。血液採取容器本体４は、一端４ａに開口を有し、他端４ｂに閉じられている底部を有する。血清分離用組成物５は、血液採取容器本体４の底部に収容されている。栓体６は、血液採取容器本体４の開口に挿入されている。また、血液採取容器１１Ｄは、血液採取容器本体４の少なくとも底部に配置された消泡剤（図示せず）を備える。血液採取容器１１Ｄは、管状であり、真空採血管である。
【００８８】
セリンプロテアーゼ１Ｄ、ヘパリン中和剤２Ｄ、無機粉末３Ｄ及び消泡剤はそれぞれ、血液採取容器本体４内に配置されており、血液採取容器本体４の内壁面に付着しており、血液採取容器本体４の内壁面上に配置されている。
【００８９】
第１の領域Ｒ１は、セリンプロテアーゼ１Ｄが配置された領域である。第１の領域Ｒ１は、円環状の領域である。
【００９０】
第２の領域Ｒ２は、ヘパリン中和剤２Ｄが配置された領域である。第２の領域Ｒ２は、円環状の領域である。
【００９１】
第３の領域Ｒ３は、無機粉末３Ｄが配置された領域である。第３の領域Ｒ３は、円環状の領域である。
【００９２】
血液採取容器１１Ｄでは、第２の領域Ｒ２が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｄｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ｄｂは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｄｂよりも、他端４ｂ側に位置する。
【００９３】
血液採取容器１１Ｄでは、第２の領域Ｒ２が、第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部１Ｄａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｄａは、第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部１Ｄａよりも一端４ａ側に位置する。
【００９４】
したがって、血液採取容器１１Ｄでは、第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域Ｒ１２が存在する。血液採取容器１１Ｄでは、重複領域Ｒ１２は、第１の領域Ｒ１と一致する。血液採取容器１１Ｄでは、重複領域Ｒ１２は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ｄでは、重複領域Ｒ１２において、ヘパリン中和剤を含む層がセリンプロテアーゼを含む層よりも内側に位置する。
【００９５】
重複領域Ｒ１２では、セリンプロテアーゼと、ヘパリン中和剤とが混在して存在している。
【００９６】
血液採取容器１１Ｄでは、第２の領域Ｒ２が、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ｄａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｄａは、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ｄａよりも一端４ａ側に位置する。
【００９７】
血液採取容器１１Ｄでは、第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ｄｂと、第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３Ｄｂとは同じ位置に存在する。
【００９８】
したがって、血液採取容器１１Ｄでは、第２の領域Ｒ２と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ２３が存在する。血液採取容器１１Ｄでは、重複領域Ｒ２３は、第３の領域Ｒ３と一致する。血液採取容器１１Ｄでは、重複領域Ｒ２３は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ｄでは、重複領域Ｒ２３において、ヘパリン中和剤を含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置する。
【００９９】
重複領域Ｒ２３では、ヘパリン中和剤と、無機粉末とが混在して存在している。
【０１００】
図６は、本発明の第６の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【０１０１】
血液採取容器１１Ｅは、セリンプロテアーゼ１Ｅ（セリンプロテアーゼを含む層）と、ヘパリン中和剤２Ｅ（ヘパリン中和剤を含む層）と、無機粉末３Ｅ（無機粉末を含む層）と、血液採取容器本体４と、血清分離用組成物５と、栓体６とを備える。血液採取容器本体４は、一端４ａに開口を有し、他端４ｂに閉じられている底部を有する。血清分離用組成物５は、血液採取容器本体４の底部に収容されている。栓体６は、血液採取容器本体４の開口に挿入されている。また、血液採取容器１１Ｅは、血液採取容器本体４の少なくとも底部に配置された消泡剤（図示せず）を備える。血液採取容器１１Ｅは、管状であり、真空採血管である。
【０１０２】
セリンプロテアーゼ１Ｅ、ヘパリン中和剤２Ｅ、無機粉末３Ｅ及び消泡剤はそれぞれ、血液採取容器本体４内に配置されており、血液採取容器本体４の内壁面に付着しており、血液採取容器本体４の内壁面上に配置されている。
【０１０３】
第１の領域Ｒ１は、セリンプロテアーゼ１Ｅが配置された領域である。第１の領域Ｒ１は、円環状の領域である。
【０１０４】
第２の領域Ｒ２は、ヘパリン中和剤２Ｅが配置された領域である。第２の領域Ｒ２は、円環状の領域である。
【０１０５】
第３の領域Ｒ３は、無機粉末３Ｅが配置された領域である。第３の領域Ｒ３は、円環状の領域である。
【０１０６】
血液採取容器１１Ｅでは、第２の領域Ｒ２が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｅｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ｅｂは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｅｂよりも、他端４ｂ側に位置する。
【０１０７】
血液採取容器１１Ｅでは、第１の領域Ｒ１が、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｅａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部１Ｅａは、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｅａよりも一端４ａ側に位置する。
【０１０８】
したがって、血液採取容器１１Ｅでは、第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域Ｒ１２が存在する。血液採取容器１１Ｅでは、重複領域Ｒ１２は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ｅでは、重複領域Ｒ１２において、ヘパリン中和剤を含む層がセリンプロテアーゼを含む層よりも内側に位置する。
【０１０９】
重複領域Ｒ１２では、セリンプロテアーゼと、ヘパリン中和剤とが混在して存在している。
【０１１０】
血液採取容器１１Ｅでは、第２の領域Ｒ２が、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ｅａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｅａは、第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ｅａよりも一端４ａ側に位置する。
【０１１１】
血液採取容器１１Ｅでは、第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ｅｂと、第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３Ｅｂとは同じ位置に存在する。
【０１１２】
したがって、血液採取容器１１Ｅでは、第２の領域Ｒ２と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ２３が存在する。血液採取容器１１Ｅでは、重複領域Ｒ２３は、第３の領域Ｒ３と一致する。血液採取容器１１Ｅでは、重複領域Ｒ２３は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ｅでは、重複領域Ｒ２３において、ヘパリン中和剤を含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置する。
【０１１３】
重複領域Ｒ２３では、ヘパリン中和剤と、無機粉末とが混在して存在している。
【０１１４】
図７は、本発明の第７の実施形態に係る血液採取容器の正面断面図である。
【０１１５】
血液採取容器１１Ｆは、セリンプロテアーゼ１Ｆ（セリンプロテアーゼを含む層）と、ヘパリン中和剤２Ｆ（ヘパリン中和剤を含む層）と、無機粉末３Ｆ（無機粉末を含む層）と、血液採取容器本体４と、血清分離用組成物５と、栓体６とを備える。血液採取容器本体４は、一端４ａに開口を有し、他端４ｂに閉じられている底部を有する。血清分離用組成物５は、血液採取容器本体４の底部に収容されている。栓体６は、血液採取容器本体４の開口に挿入されている。また、血液採取容器１１Ｆは、血液採取容器本体４の少なくとも底部に配置された消泡剤（図示せず）を備える。血液採取容器１１Ｆは、管状であり、真空採血管である。
【０１１６】
セリンプロテアーゼ１Ｆ、ヘパリン中和剤２Ｆ、無機粉末３Ｆ及び消泡剤はそれぞれ、血液採取容器本体４内に配置されており、血液採取容器本体４の内壁面に付着しており、血液採取容器本体４の内壁面上に配置されている。
【０１１７】
第１の領域Ｒ１は、セリンプロテアーゼ１Ｆが配置された領域である。第１の領域Ｒ１は、円環状の領域である。
【０１１８】
第２の領域Ｒ２は、ヘパリン中和剤２Ｆが配置された領域である。第２の領域Ｒ２は、円環状の領域である。
【０１１９】
第３の領域Ｒ３は、無機粉末３Ｆが配置された領域である。第３の領域Ｒ３は、円環状の領域である。
【０１２０】
血液採取容器１１Ｆでは、第２の領域Ｒ２が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｆｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。血液採取容器１１Ｆでは、第２の領域Ｒ２の全体が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｆｂよりも他端４ｂ側に存在する。第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｆａは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｆｂよりも、他端４ｂ側に位置する。
【０１２１】
したがって、血液採取容器１１Ｆでは、第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域は、存在しない。
【０１２２】
血液採取容器１１Ｆでは、第３の領域Ｒ３が、第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部１Ｆａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ｆａは、第１の領域Ｒ１の一端４ａ側の端部１Ｆａよりも一端４ａ側に位置する。
【０１２３】
血液採取容器１１Ｆでは、第３の領域Ｒ３が、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｆｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３Ｆｂは、第１の領域Ｒ１の他端４ｂ側の端部１Ｆｂよりも他端４ｂ側に位置する。
【０１２４】
したがって、血液採取容器１１Ｆでは、第１の領域Ｒ１と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ１３が存在する。血液採取容器１１Ｆでは、重複領域Ｒ１３は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ｆでは、重複領域Ｒ１３において、セリンプロテアーゼを含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置する。
【０１２５】
重複領域Ｒ１３では、セリンプロテアーゼと、無機粉末とが混在して存在している。
【０１２６】
血液採取容器１１Ｆでは、第３の領域Ｒ３が、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｆａよりも一端４ａ側に存在する領域を有する。第３の領域Ｒ３の一端４ａ側の端部３Ｆａは、第２の領域Ｒ２の一端４ａ側の端部２Ｆａよりも一端４ａ側に位置する。
【０１２７】
血液採取容器１１Ｆでは、第２の領域Ｒ２が、第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３Ｆｂよりも他端４ｂ側に存在する領域を有する。第２の領域Ｒ２の他端４ｂ側の端部２Ｆｂは、第３の領域Ｒ３の他端４ｂ側の端部３Ｆｂよりも他端４ｂ側に位置する。
【０１２８】
したがって、血液採取容器１１Ｆでは、第２の領域Ｒ２と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ２３が存在する。血液採取容器１１Ｆでは、重複領域Ｒ２３は、円環状の領域である。血液採取容器１１Ｆでは、重複領域Ｒ２３において、ヘパリン中和剤を含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置する。
【０１２９】
重複領域Ｒ２３では、ヘパリン中和剤と、無機粉末とが混在して存在している。
【０１３０】
本発明に係る血液採取容器では、第１の領域Ｒ１の一端側（血液採取容器本体の一端側）の端部が、第２の領域Ｒ２の一端側（血液採取容器本体の一端側）の端部よりも一端側に位置していてもよく、他端側に位置していてもよい。また、本発明に係る血液採取容器では、第１の領域Ｒ１の一端側の端部が、第２の領域Ｒ２の一端側の端部と一致していてもよい。
【０１３１】
本発明に係る血液採取容器では、第１の領域Ｒ１の一端側（血液採取容器本体の一端側）の端部が、第３の領域Ｒ３の一端側（血液採取容器本体の一端側）の端部よりも一端側に位置していてもよく、他端側に位置していてもよい。また、本発明に係る血液採取容器では、第１の領域Ｒ１の一端側の端部が、第３の領域Ｒ３の一端側の端部と一致していてもよい。
【０１３２】
本発明に係る血液採取容器では、第２の領域Ｒ２の一端側（血液採取容器本体の一端側）の端部が、第３の領域Ｒ３の一端側（血液採取容器本体の一端側）の端部よりも一端側に位置していてもよく、他端側に位置していてもよい。また、本発明に係る血液採取容器では、第２の領域Ｒ２の一端側の端部が、第３の領域Ｒ３の一端側の端部と一致していてもよい。
【０１３３】
本発明に係る血液採取容器では、第２の領域Ｒ２の他端側（血液採取容器本体の他端側）の端部が、第３の領域Ｒ３の他端側（血液採取容器本体の他端側）の端部よりも一端側に位置していてもよく、他端側に位置していてもよい。また、本発明に係る血液採取容器では、第２の領域Ｒ２の他端側の端部が、第３の領域Ｒ３の他端側の端部と一致していてもよい。
【０１３４】
本発明に係る血液採取容器では、第１の領域Ｒ１、第２の領域Ｒ２、第３の領域Ｒ３、重複領域Ｒ１２、重複領域Ｒ２３、及び重複領域Ｒ１３はそれぞれ、環状の領域であってもよく、環状の領域でなくてもよい。第１の領域Ｒ１、第２の領域Ｒ２及び第３の領域Ｒ３の形状は、例えば、血液採取容器本体の形状等により適宜変更される。
【０１３５】
本発明に係る血液採取容器では、重複領域Ｒ１２において、ヘパリン中和剤を含む層がセリンプロテアーゼを含む層よりも内側に位置していてもよく、外側に位置していてもよい。本発明に係る血液採取容器では、重複領域Ｒ１２において、ヘパリン中和剤を含む層が、セリンプロテアーゼを含む層よりも内側に位置していることが好ましい。
【０１３６】
本発明に係る血液採取容器では、重複領域Ｒ２３において、ヘパリン中和剤を含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置していてもよく、外側に位置していてもよい。本発明に係る血液採取容器では、重複領域Ｒ２３において、ヘパリン中和剤を含む層が無機粉末を含む層よりも内側に位置していることが好ましい。この場合には、ヘパリンを含む血液と接触するヘパリン中和剤の量を多くすることができ、本発明の効果をより一層効果的に発揮することができる。
【０１３７】
本発明に係る血液採取容器では、該血液採取容器の他端側を下側にして、採血又は血液サンプルを分注する等により血液を採取したときに、採取された血液の液面よりも上側（血液採取容器本体の一端側）に、第１の領域Ｒ１が存在することが好ましい。
【０１３８】
以下、本発明に係る血液採取容器を更に詳細に説明する。
【０１３９】
（セリンプロテアーゼ：第１の領域Ｒ１）
上記セリンプロテアーゼは、上記血液採取容器本体内に配置される。上記セリンプロテアーゼは、上記血液採取容器本体の内壁面上に付着していることが好ましい。この場合に、上記セリンプロテアーゼは、例えば、後述の水溶性バインダー等を介して、上記血液採取容器本体の内壁面上に付着していてもよい。上記セリンプロテアーゼは、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。第１の領域Ｒ１は、セリンプロテアーゼが配置されている領域である。
【０１４０】
上記セリンプロテアーゼとしては、トロンビン、トロンビン様酵素、トリプシン、及びフィブリノーゲン分解酵素等が挙げられる。上記トロンビン様酵素としては、蛇毒及びエカリン等が挙げられる。
【０１４１】
血液を効果的に凝固させる観点から、上記セリンプロテアーゼは、トロンビン、トロンビン様酵素、又はフィブリノーゲン分解酵素であることが好ましく、トロンビン、又はトロンビン様酵素であることがより好ましく、トロンビンであることが更に好ましい。上記トロンビン様酵素は、蛇毒又はエカリンであることが好ましい。
【０１４２】
上記血液採取容器において、上記セリンプロテアーゼの含有量は、採取される血液１ｍＬあたり、好ましくは０．５単位以上、より好ましくは１単位以上、好ましくは５０単位以下、より好ましくは２０単位以下である。上記セリンプロテアーゼの含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液凝固反応を効果的に進行させることができ、また、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
【０１４３】
（ヘパリン中和剤：第２の領域Ｒ２）
上記ヘパリン中和剤は、上記血液採取容器本体内に配置される。上記ヘパリン中和剤は、上記血液採取容器本体の内壁面上に付着していることが好ましい。この場合に、上記ヘパリン中和剤は、例えば、後述の水溶性バインダー等を介して、上記血液採取容器本体の内壁面上に付着していてもよく、ヘパリン中和剤のみで、上記血液採取容器本体の内壁面上に付着していてもよい。上記ヘパリン中和剤は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。第２の領域Ｒ２は、ヘパリン中和剤が配置されている領域である。
【０１４４】
上記ヘパリン中和剤としては、ヘパリン中和剤として使用可能なものであればよく、例えば、アミン塩、及び第４級窒素原子を有する有機化合物等が挙げられる。上記アミン塩及び上記第４級窒素原子を有する有機化合物は、血液中のヘパリンを吸着・中和して、ヘパリンを不活性化することができる。
【０１４５】
上記アミン塩は、第１級アミン塩であってもよく、第２級アミン塩であってもよく、第３級アミン塩であってもよい。上記アミン塩を構成するアミンは、直鎖状のアミンであってもよく、環状のアミンであってもよく、低分子化合物であってもよく、低分子の繰返し構造単位を有する高分子化合物であってもよい。上記アミン塩を構成するアミンは第１級アミンであってもよく、第２級アミンであってもよく、第３級アミンであってもよい。また、上記アミン塩を構成する酸は、無機酸であってもよく、有機酸であってもよい。上記無機酸としては、塩酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、及び亜硫酸等が挙げられ、上記有機酸としては、蟻酸、及び酢酸等が挙げられる。上記アミン塩は、アセチル基を有していてもよく、イミノ基を有していてもよく、エーテル基を有していてもよい。上記アミン塩は、分子内塩であってもよい。
【０１４６】
上記アミン塩の好ましい具体例としては、例えば、下記式（１）で表されるヘキサデシルジメチルアミン塩酸塩、下記式（２）で表されるテトラデシルジ（アミノエチル）グリシン等が挙げられる。
【０１４７】
【化１】
0006863651.tif 000002
【０１４８】
【化２】
0006863651.tif 000003
【０１４９】
第４級窒素原子を有する有機化合物は、直鎖状の化合物であってもよく、環状の化合物であってもよく、低分子化合物であってもよく、低分子の繰返し構造単位を有する高分子化合物であってもよい。上記第４級窒素原子を有する有機化合物としては、テトラアルキルアンモニウム等が挙げられる。上記第４級窒素原子を有する有機化合物は、アルキル基を有していてもよく、アリール基を有していてもよく、イミノ基を有していてもよく、エーテル基を有していてもよい。
【０１５０】
上記第４級窒素原子を有する有機化合物の好ましい具体例としては、下記式（３）で表されるドデシルトリメチルアンモニウムクロライド等が挙げられる。
【０１５１】
【化３】
0006863651.tif 000004
【０１５２】
また、上記第４級窒素原子を有する有機化合物としては、上述のような比較的分子量の小さい化合物のほかに、第４級窒素を有する重合体等が挙げられる。上記第４級窒素を有する重合体としては、下記式（４）で表される繰り返し構造単位を有するポリカチオン等が挙げられる。
【０１５３】
【化４】
0006863651.tif 000005
【０１５４】
上記式（４）中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ水素原子又はアルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子又は酸基を表し、Ｙはアルキレン基又はアルキレン基にスルホニル基が結合した基を表す。上記式（４）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ炭素数５以下のアルキル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることが好ましい。上記式（４）中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子であることが好ましい。
【０１５５】
上記式（４）で表される構造単位を有するポリカチオンにおいて、該式（４）で表される構造単位の繰り返し数は、好ましくは５以上、好ましくは２０００以下である。なお、上記式（４）で表される構造単位を有するポリカチオンでは、上記式（４）のＲ１又はＲ２が水素原子である構造単位を一部に有していてもよい。
【０１５６】
上記式（４）で表される構造単位を有するポリカチオンは、下記式（５）又は下記式（６）で表される構造単位を有するポリカチオンであることが好ましく、下記式（６）で表される構造を有するポリカチオンであることがより好ましい。なお、下記式（６）で表される構造を有するポリカチオンは、ポリアミンサルホンである。
【０１５７】
【化５】
0006863651.tif 000006
【０１５８】
【化６】
0006863651.tif 000007
【０１５９】
上記式（５）で表される構造単位を有するポリカチオンは、下記式（７）で表されるポリカチオンであってもよく、下記式（８）で表されるポリカチオンであってもよく、下記式（９）で表されるポリカチオンであってもよく、下記式（１０）で表されるポリカチオンであってもよい。また、上記式（４）で表される構造単位を有するポリカチオンは、上記式（５）、上記式（６）、下記式（７）、下記式（８）、下記式（９）又は下記式（１０）における２つのメチル基の一方又は双方がエチル基等のアルキル基であるポリカチオンであってもよい。
【０１６０】
【化７】
0006863651.tif 000008
【０１６１】
【化８】
0006863651.tif 000009
【０１６２】
【化９】
0006863651.tif 000010
【０１６３】
【化１０】
0006863651.tif 000011
【０１６４】
また、上記第４級窒素を有する重合体は、上記式（４）〜（１０）の第４級窒素を含む六員環に代えて、第４級窒素を含む基を有する重合体であってもよい。上記第４級窒素を有する重合体は、上記式（４）〜（１０）の第４級窒素を含む六員環に代えて、第４級窒素を含む五員環、第４級窒素を含む四員環及び第４級窒素を含む三員環を有する重合体であってもよい。
【０１６５】
上記血液採取容器において、上記ヘパリン中和剤の含有量は、該ヘパリン中和剤の種類、採取される血液量、及び血液中のヘパリン濃度によって適宜調整される。上記血液採取容器において、上記ヘパリン中和剤の含有量は、採取される血液１ｍＬあたり、好ましくは１×１０−７ｇ以上、より好ましくは５×１０−６ｇ以上、更に好ましくは１×１０−５ｇ以上、特に好ましくは１．５×１０−５ｇ以上である。上記血液採取容器において、上記ヘパリン中和剤の含有量は、採取される血液１ｍＬあたり、好ましくは１×１０−１ｇ以下、より好ましくは１×１０−２ｇ以下、より一層好ましくは１×１０−４ｇ以下、更に好ましくは５×１０−５ｇ以下、特に好ましくは３．５×１０−５ｇ以下である。上記ヘパリン中和剤の含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。上記血液採取容器において、上記ヘパリン中和剤の含有量は、採取される血液１ｍＬあたり、１×１０−５ｇ以上５×１０−５ｇ以下であることが好ましく、１．５×１０−５ｇ以上３．５×１０−５ｇ以下であることがより好ましい。この場合には、本発明の効果を特により一層効果的に発揮させることができる。
【０１６６】
（無機粉末：第３の領域Ｒ３）
上記血液採取容器は、上記血液採取容器本体内に配置された無機粉末を備えることが好ましい。上記無機粉末は、上記血液採取容器本体の内壁面上に付着していることが好ましい。この場合に、上記無機粉末は、例えば、後述の水溶性バインダー等を介して、上記血液採取容器本体の内壁面上に付着していてもよい。上記無機粉末は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。第３の領域Ｒ３は、無機粉末が配置されている領域である。
【０１６７】
上記無機粉末としては、シリカ粉末、ガラス粉末、カオリン粉末、セライト粉末、及びベントナイト粉末等が挙げられる。上記無機粉末は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
【０１６８】
血液を良好に凝固させる観点から、上記無機粉末は、シリカ粉末であることが好ましく、多孔性のシリカ粉末であることがより好ましい。
【０１６９】
上記無機粉末の平均粒径は、好ましくは１ｍｍ以下、より好ましくは１００μｍ以下、更に好ましくは５０μｍ以下、特に好ましくは１０μｍ以下である。上記無機粉末の平均粒径が上記上限以下であると、血液を短時間で良好に凝固させることができる。
【０１７０】
上記無機粉末の平均粒径は、体積基準で測定される平均径であり、５０％となるメディアン径（Ｄ５０）の値である。上記体積平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折・散乱法、画像解析法、コールター法、及び遠心沈降法等により測定可能である。上記体積平均粒子径（Ｄ５０）は、レーザー回折・散乱法又は画像解析法による測定により求めることが好ましい。
【０１７１】
上記無機粉末のアマニ油吸油量は、好ましくは２０ｍｌ／１００ｇ以上、好ましくは４０ｍｌ／１００ｇ以下である。上記無機粉末のアマニ油吸油量が上記下限以上及び上記上限以下であると、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
【０１７２】
上記無機粉末のアマニ油吸油量は、ＪＩＳ  Ｋ−５１０１に準拠して測定される。
【０１７３】
上記無機粉末のＢＥＴ比表面積は、好ましくは５０００ｃｍ２／ｇ以上、好ましくは３００００ｃｍ２／ｇ以下である。上記無機粉末のＢＥＴ比表面積が上記下限以上及び上記上限以下であると、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
【０１７４】
上記無機粉末のＢＥＴ比表面積は、上記無機粉末の表面に吸着される気体の吸着量、その時の平衡圧、吸着ガスの飽和蒸気圧から単分子層として表面を覆いきる気体量を求め、これに吸着気体分子の平均断面積を乗じて算出することができる。上記吸着気体としては、窒素ガス、酸素ガス、アルゴンガス、及びメタンガス等を用いることができる。なお、ＢＥＴ比表面積では、アマニ油吸油量の測定では測定できない細孔を含めた表面積を測定することができる。
【０１７５】
上記血液採取容器において、上記無機粉末の含有量は、採取される血液１ｍＬあたり、好ましくは１×１０−６ｇ以上、より好ましくは５×１０−５ｇ以上、好ましくは１×１０−２ｇ以下、より好ましくは１×１０−３ｇ以下である。上記無機粉末の含有量が上記下限以上及び上記上限以下であると、血液を短時間で良好に凝固させることができ、また、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。なお、上記無機粉末の含有量が上記上限を超えると、血清の検査結果に影響を及ぼすことがある。
【０１７６】
上記第１の領域において、上記セリンプロテアーゼは、層状に配置されていてもよく、点状等の島状に形成されていてもよい。上記第２の領域において、上記ヘパリン中和剤は、層状に配置されていてもよく、点状等の島状に形成されていてもよい。上記第３の領域において、上記無機粉末は、層状に配置されていてもよく、点状等の島状に形成されていてもよい。
【０１７７】
上記血液採取容器本体の上記一端と上記他端との距離をＬとする。第１の領域Ｒ１は、上記一端から上記他端に向かって、０．０５Ｌの位置と０．４０Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することが好ましく、０．０６Ｌの位置と０．３５Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することがより好ましく、０．０７Ｌの位置と０．３０Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することが更に好ましく、０．０７Ｌの位置と０．２５Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することが特に好ましい。第１の領域Ｒ１は、上記一端から上記他端に向かって、０．４０Ｌの位置よりも上記一端側に存在することが好ましく、０．３５Ｌの位置よりも上記一端側に存在することがより好ましく、０．３０Ｌの位置よりも上記一端側に存在することが更に好ましく、０．２５Ｌの位置よりも上記一端側に存在することが特に好ましい。この場合には、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
【０１７８】
第２の領域Ｒ２は、上記一端から上記他端に向かって、０．４０Ｌの位置と０．９０Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することが好ましく、０．４５Ｌの位置と０．８５Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することがより好ましく、０．５０Ｌの位置と０．８５Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することが更に好ましい。この場合には、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
【０１７９】
第３の領域Ｒ３は、上記一端から上記他端に向かって、０．０１Ｌの位置と１．００Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することが好ましく、０．０２Ｌの位置と０．９０Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することがより好ましく、０．０３Ｌの位置と０．８５Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することが更に好ましい。この場合には、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
【０１８０】
第１の領域Ｒ１と、第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域Ｒ１２は、存在しないか又は存在する。重複領域Ｒ１２は、存在してもよく、存在しなくてもよい。本発明の効果をより一層効果的に発揮する観点からは、重複領域Ｒ１２は、存在しないことが好ましい。
【０１８１】
重複領域Ｒ１２が存在する場合に、第２の領域Ｒ２の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離に対する、重複領域Ｒ１２の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離の比（重複領域Ｒ１２の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離／第２の領域Ｒ２の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離）を比（Ｒ１２／Ｒ２）とする。上記比（Ｒ１２／Ｒ２）は、好ましくは０．２以下、より好ましくは０．１以下、更に好ましくは０．０５以下、特に好ましくは０．０１以下である。この場合には、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
【０１８２】
重複領域Ｒ１２の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離、及び、第２の領域Ｒ２の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離は、血液採取容器本体の上記一端と上記他端とを結ぶ方向の距離である。
【０１８３】
第１の領域Ｒ１と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ１３は、存在しないか又は存在する。重複領域Ｒ１３は、存在してもよく、存在しなくてもよい。
【０１８４】
重複領域Ｒ１３が存在する場合に、第３の領域Ｒ３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離に対する、重複領域Ｒ１３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離の比（重複領域Ｒ１３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離／第３の領域Ｒ３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離）を比（Ｒ１３／Ｒ３）とする。上記比（Ｒ１３／Ｒ３）は、好ましくは０．４０以下、より好ましくは０．３５以下、更に好ましくは０．３０以下、特に好ましくは０．２５以下である。この場合には、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
【０１８５】
重複領域Ｒ１３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離、及び、第３の領域Ｒ３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離は、血液採取容器本体の上記一端と上記他端とを結ぶ方向の距離である。
【０１８６】
第２の領域Ｒ２と、第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域Ｒ２３は、存在しないか又は存在する。重複領域Ｒ２３は、存在してもよく、存在しなくてもよい。
【０１８７】
重複領域Ｒ２３が存在する場合に、第３の領域Ｒ３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離に対する、重複領域Ｒ２３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離の比（重複領域Ｒ２３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離／第３の領域Ｒ３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離）を比（Ｒ２３／Ｒ３）とする。上記比（Ｒ２３／Ｒ３）は、好ましくは０．６以下、より好ましくは０．３以下、更に好ましくは０．１以下である。この場合には、本発明の効果をより一層効果的に発揮させることができる。
【０１８８】
重複領域Ｒ２３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離、及び、第３の領域Ｒ３の上記一端側の端部と上記他端側の端部との距離は、血液採取容器本体の上記一端と上記他端とを結ぶ方向の距離である。
【０１８９】
（消泡剤）
上記血液採取容器は、上記血液採取容器本体内に配置された消泡剤を備えることが好ましい。上記消泡剤は、上記血液採取容器本体の内壁面上に付着していることが好ましい。上記消泡剤は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
【０１９０】
上記消泡剤としては、ポリオキシアルキレン及びポリオキシアルキレン誘導体等が挙げられる。上記ポリオキシアルキレン誘導体としては、ポリオキシアルキレンエーテル等が挙げられる。
【０１９１】
上記ポリオキシアルキレンエーテルとしては、ポリオキシプロピレン、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレングリセリルエーテル、ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）、及びポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）グリセリルエーテル等が挙げられる。
【０１９２】
上記消泡剤が配置された領域を第４の領域Ｒ４とし、上記血液採取容器本体の上記一端と上記他端との距離をＬとする。
【０１９３】
第４の領域Ｒ４は、上記一端から上記他端に向かって、０．０５Ｌの位置と１．００Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することが好ましく、０．０７Ｌの位置と０．９０Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することがより好ましく、０．１０Ｌの位置と０．８５Ｌの位置との間の少なくとも一部の領域に存在することが更に好ましい。上記消泡剤は、上記血液採取容器の少なくとも底部に配置されていることが好ましい。この場合には、血液を採取したときに、該血液が消泡剤に良好に接触し、血液採取後の気泡の発生を抑えることができ、その結果、泡が噛み込んだ血餅の発生をより一層効果的に抑えることができる。
【０１９４】
なお、第４の領域Ｒ４と、上記第１の領域Ｒ１とが重なる重複領域は存在してもよく、存在しなくてもよい。第４の領域Ｒ４と、上記第２の領域Ｒ２とが重なる重複領域は存在してもよく、存在しなくてもよい。第４の領域Ｒ４と、上記第３の領域Ｒ３とが重なる重複領域は存在してもよく、存在しなくてもよい。
【０１９５】
上記血液採取容器において、上記消泡剤の含有量は、採取される血液１ｍＬあたり、好ましくは２．０×１０−３ｍｇ以上、より好ましくは３．０×１０−３ｍｇ以上、好ましくは０．２ｍｇ以下、より好ましくは０．１１ｍｇ以下である。上記消泡剤の含有量が上記下限以上であると、消泡効果をより一層高めることができる。上記消泡剤の含有量が上記上限以下であると、消泡剤に起因する不溶物の発生を抑えることができ、従って、臨床検査時に、検体採取用のノズルに該不溶物が詰まったりするなどの臨床検査時のトラブルの発生を抑えることができる。
【０１９６】
（血清分離用組成物）
上記血液採取容器は、上記血液採取容器本体の底部に収容された血清分離用組成物を備えることが好ましい。
【０１９７】
上記血清分離用組成物として、従来公知の血清分離用組成物を用いることができる。上記血清分離用組成物としては、例えば、ＷＯ２０１１／１０５１５１Ａ１等に記載の血清分離用組成物が挙げられる。
【０１９８】
上記血清分離用組成物は、遠心分離時に血清層と血餅層との間に移動して隔壁を形成することで、血餅層と血清層との成分移行を防止する目的で用いられる。
【０１９９】
（血液採取容器のその他の詳細）
上記血液採取容器本体の材料は特に限定されない。上記血液採取容器本体の材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル等の熱可塑性樹脂；不飽和ポリエステル樹脂、エポキシ樹脂、エポキシ−アクリレート樹脂等の熱硬化性樹脂；酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、エチルセルロース、エチルキチン等の変性天然樹脂；ソーダ石灰ガラス、リンケイ酸ガラス、ホウケイ酸ガラス等のケイ酸塩ガラス、石英ガラス等のガラスが挙げられる。上記血液採取容器本体の材料は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
【０２００】
上記血液採取容器は、栓体を備えることが好ましい。上記栓体として、従来公知の栓体を用いることができる。上記栓体は、血液採取容器本体の開口に、気密的かつ液密的に取付けることが可能な素材、形状からなる栓体であることが好ましい。上記栓体は、採血針が刺通され得るように構成されていることが好ましい。
【０２０１】
上記栓体としては、血液採取容器本体の開口に嵌合する形状を有する栓体、シート状のシール栓体等が挙げられる。
【０２０２】
また、上記栓体は、ゴム栓等の栓本体と、プラスチック等で構成されたキャップ部材とを備える栓体であってもよい。この場合には、血液採取後に、血液採取容器本体の開口から栓体を引き抜く際に、血液が人体と接触するリスクを抑えることができる。
【０２０３】
上記栓体（又は上記栓本体）の材料としては、例えば、合成樹脂、エラストマー、ゴム、金属箔等が挙げられる。上記ゴムとしては、ブチルゴム、及びハロゲン化ブチルゴム等が挙げられる。上記金属箔としては、アルミニウム箔等が挙げられる。密封性を高める観点からは、上記栓体（又は上記栓本体）の材料は、ブチルゴムであることが好ましい。上記栓体（又は上記栓本体）は、ブチルゴム栓であることが好ましい。
【０２０４】
上記血液採取容器本体は、採血管本体であることが好ましい。上記血液採取容器は、採血管であることが好ましい。
【０２０５】
上記血液採取容器の内圧は特に限定されない。上記血液採取容器は、内部が排気された上で、上記栓体によって密閉された真空血液採取容器（真空採血管）であってもよい。真空採血管である場合、採血者の技術差によらず一定量の血液採取を簡便に行うことができる。
【０２０６】
細菌感染を防止する観点から、上記血液採取容器の内部はＩＳＯ、及びＪＩＳに記載の基準に則って滅菌されていることが好ましい。
【０２０７】
上記血液採取容器は、セリンプロテアーゼを含む第１の組成物と、ヘパリン中和剤を含む第２の組成物と、必要に応じて、無機粉末を含む第３の組成物と、消泡剤を含む第４の組成物とを血液採取容器本体の内壁面上に配置することにより製造することができる。上記配置の方法として、塗布、散布、及び内壁へ付着等の公知の技術を採用することができる。
【０２０８】
上記第１の組成物が配置された領域が、血液採取容器における第１の領域Ｒ１に対応する。上記第２の組成物が配置された領域が、血液採取容器における第２の領域Ｒ２に対応する。上記第３の組成物が配置された領域が、血液採取容器における第３の領域Ｒ３に対応する。上記第４の組成物が配置された領域が、血液採取容器における第４の領域Ｒ４に対応する。上記第１の組成物と上記第２の組成物との双方が重複して配置された領域が、血液採取容器における重複領域Ｒ１２に対応する。上記第１の組成物と上記第３の組成物との双方が重複して配置された領域が、血液採取容器における重複領域Ｒ１３に対応する。上記第２の組成物と上記第３の組成物との双方が重複して配置された領域が、血液採取容器における重複領域Ｒ２３に対応する。
【０２０９】
上記塗布の方法は、特に限定されない。上記塗布の方法としては、スプレー塗布及びディッピングコーディング法等が挙げられる。血液採取容器本体の内壁面に上記の各組成物を塗布した後、乾燥させることが好ましい。
【０２１０】
また、上記の各組成物を塗布及び乾燥させる前又は塗布及び乾燥させた後に、血清分離用組成物を収容し、上記の各組成物を塗布及び乾燥させた後に栓体を血液採取容器本体の上記開口に取り付けることにより、上記血液採取容器を製造することが好ましい。
【０２１１】
上記第１の組成物、上記第２の組成物、上記第３の組成物及び上記第４の組成物の塗布順序（配置順序）は特に限定されない。ヘパリンを含む血液と接触するヘパリン中和剤の量を多くする観点からは、上記第３の組成物及び上記第４の組成物の塗布及び乾燥後に上記第２の組成物を塗布及び乾燥することが好ましい。上記第１の組成物、上記第３の組成物及び上記第４の組成物の塗布及び乾燥後に上記第２の組成物を塗布及び乾燥することが好ましい。
【０２１２】
上記第１の組成物、上記第２の組成物、上記第３の組成物及び上記第４の組成物はそれぞれ、水、有機溶剤、水溶性バインダー、抗線溶剤、抗プラスミン剤及び血餅剥離成分等の他の成分を含んでいてもよい。この場合、上記第１の領域Ｒ１、上記第２の領域Ｒ２、上記第３の領域Ｒ３及び上記第４の領域Ｒ４はそれぞれ、上述した他の成分も含まれうる。
【０２１３】
上記有機溶剤としては、メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、ヘキサン等が挙げられる。上記有機溶剤は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
【０２１４】
上記水溶性バインダーとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アクリル酸系共重合体及びポリオキシアルキレンブロック共重合体等が挙げられる。上記水溶性バインダーは、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
【０２１５】
上記抗線溶剤及び上記抗プラスミン剤としては、アプロチニン、大豆トリプシンインヒビター、ε−アミノカプロン酸、ｐ−アミノメチル安息香酸及びアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸等が挙げられる。上記抗線溶剤及び上記抗プラスミン剤は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
【０２１６】
上記抗線溶剤及び上記抗プラスミン剤は、臨床上の推奨量で用いることが好ましい。アプロチニンは、例えば、採取される血液１ｍＬあたり、約１００ＫＩＵ〜６００ＫＩＵ（単位）で用いられることが好ましい。大豆トリプシンインヒビターは、例えば、採取される血液１ｍｌあたり、約５００ＩＵ〜４０００ＩＵ（単位）で用いられることが好ましい。ε−アミノカプロン酸、ｐ−アミノメチル安息香酸及びアミノメチルシクロヘキサンカルボン酸はそれぞれ、例えば、採取される血液１ｍｌあたり、約１０−８ｇ〜１０−２ｇで用いられることが好ましい。
【０２１７】
上記血餅剥離成分としては、シリコーンオイル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシアルキレン及びこれらの誘導体等が挙げられる。上記血餅剥離成分は、１種のみが用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。血液採取容器の内壁面等への血液の付着を効果的に抑える観点から、上記血液採取容器本体には、上記血餅剥離成分として、シリコーンオイル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシアルキレン、又はこれらの誘導体が配置されていることが好ましい。上記シリコーンオイルとしては、例えば水溶性タイプの変性シリコーンオイルが挙げられ、好ましく用いられる。上記ポリオキシアルキレン及びその誘導体としては、例えば、ポリオキシプロピレンブチルエーテル、ポリオキシエチレンブチルエーテル、ポリオキシプロピレングリセリルエーテル、及びポリオキシエチレングリセリルエーテル等が挙げられ、好ましく用いられる。なお、ポリオキシプロピレングリセリルエーテルは、消泡剤にも相当する成分である。
【０２１８】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。本発明は以下の実施例のみに限定されない。
【０２１９】
以下の血液採取容器本体を用意した。
【０２２０】
図１に示す形状を有する血液採取容器本体
内径１０．８ｍｍ×長さ１００ｍｍ（長さ：一端（開口端）と他端との距離）
材料：ポリエチレンテレフタレート
【０２２１】
以下の栓体を用意した。
【０２２２】
図１に示す形状を有する栓体
ゴム栓（材料：ブチルゴム）
【０２２３】
以下の血清分離用組成物を用意した。
【０２２４】
血清分離用組成物（チクソトロピー性分離剤、積水化学工業社製）
【０２２５】
以下の第１の組成物、第２の組成物、第３の組成物及び第４の組成物の材料を用意した。
【０２２６】
（セリンプロテアーゼ）
トロンビン（伊藤製薬社製「トロンビン伊藤」）
【０２２７】
（ヘパリン中和剤）
ポリアミンサルホン（５）（上記式（５）で表される構造を有するポリカチオン）（日東紡績社製「ＰＡＳ−Ｈ−５Ｌ」）
ポリアミンサルホン（６）（上記式（６）で表される構造を有するポリカチオン）（日東紡績社製「ＰＡＳ−Ａ−５」）
ポリアミンサルホン（７）（上記式（７）で表される構造を有するポリカチオン）（日東紡績社製「ＰＡＳ−Ｊ−８１」）
ポリアミンサルホン（８）（上記式（８）で表される構造を有するポリカチオン）（日東紡績社製「ＰＡＳ−２３５１」）
【０２２８】
（無機粉末）
シリカ粉末（ＵＮＩＭＩＮ  ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ  ＭＩＮＥＲＡＬ社製、平均粒径５μｍ）
【０２２９】
（消泡剤）
ポリオキシプロピレングリセリルエーテル（アデカ社製「アデカポリエーテルＧ−４０００」）
【０２３０】
（水溶性バインダー）
ポリビニルピロリドン（和光純薬社製「ＰＶＰ−Ｋ３０」）
【０２３１】
以下のようにして、第１の組成物を作製した。
【０２３２】
１７万５千単位のトロンビンと、０．１ｇのポリビニルピロリドンと、０．６ｇのβ−アラニンとを、水１０ｇに完全に溶解して、第１の組成物を得た。
【０２３３】
以下のようにして、第２の組成物Ａ〜Ｅを作製した。
【０２３４】
第２の組成物Ａの作製： 
０．３６ｇのヘパリン中和剤（ポリアミンサルホン（６））と、０．８ｇのポリビニルピロリドンとを、水１００ｇに完全に溶解して、第２の組成物Ａを得た。
【０２３５】
第２の組成物Ｂの作製：
０．４ｇのヘパリン中和剤（ポリアミンサルホン（６））と、０．８ｇのポリビニルピロリドンとを、水５０ｇに完全に溶解して、第２の組成物Ｂを得た。
【０２３６】
第２の組成物Ｃの作製：
０．３６ｇのヘパリン中和剤（ポリアミンサルホン（５））と、０．８ｇのポリビニルピロリドンとを、水１００ｇに完全に溶解して、第２の組成物Ｃを得た。
【０２３７】
第２の組成物Ｄの作製：
０．３６ｇのヘパリン中和剤（ポリアミンサルホン（７））と、０．８ｇのポリビニルピロリドンとを、水１００ｇに完全に溶解して、第２の組成物Ｄを得た。
【０２３８】
第２の組成物Ｅの作製：
０．３６ｇのヘパリン中和剤（ポリアミンサルホン（８））と、０．８ｇのポリビニルピロリドンとを、水１００ｇに完全に溶解して、第２の組成物Ｅを得た。
【０２３９】
以下のようにして、第３の組成物を作製した。
【０２４０】
２．５ｇのシリカ粉末と、１．５ｇのポリビニルピロリドンとを、水１００ｇに混合して、第３の組成物を得た。
【０２４１】
以下のようにして、第４の組成物を作製した。
【０２４２】
０．３ｇのポリオキシプロピレングリセリルエーテルを水１００ｇに混合して、第４の組成物を得た。
【０２４３】
以下のようにして、組成物Ｘを作製した。
【０２４４】
２４万単位のトロンビンと、０．３６ｇのヘパリン中和剤（ポリアミンサルホン（６））と、０．８ｇのポリビニルピロリドンと、１．２ｇのβアラニンとを、水１００ｇに完全に溶解して、組成物Ｘを得た。
【０２４５】
（実施例１）
血液採取容器本体の底部に血清分離用組成物０．９ｇを収容した。次いで、血液採取容器本体の内壁面に、表１に示す第２の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、第１の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、血液採取容器本体を１３ｋＰａに減圧し、栓体により密封して血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２４６】
（実施例２）
血液採取容器本体の底部に血清分離用組成物０．９ｇを収容した。次いで、血液採取容器本体の内壁面に、第４の組成物を表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、表１に示す第２の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、第１の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。これら以外は実施例１と同様にして、血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２４７】
（実施例３）
第２の組成物の種類を表１に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして、血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２４８】
（実施例４）
血液採取容器本体の内壁面に、第３の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、第４の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、表１に示す第２の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、第１の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。これら以外は実施例１と同様にして、血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２４９】
（実施例５〜８）
第２の組成物の種類を表１に示すように変更したこと以外は、実施例４と同様にして、血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２５０】
（実施例９）
血液採取容器本体の内壁面に、第３の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、第４の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、第１の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、表１に示す第２の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、第１の組成物が拡散しない内に、直ちに、乾燥させた。これら以外は実施例１と同様にして、血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２５１】
（実施例１０〜１３）
第２の組成物の種類を表１に示すように変更したこと、組成物の塗布する領域を表１のように変更したこと以外は、実施例９と同様にして、血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２５２】
（実施例１４）
血液採取容器本体の内壁面に、第３の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、第４の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。次いで、表１に示す第２の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、第２の組成物が拡散しない内に、乾燥させた。次いで、第１の組成物を、表１に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。これら以外は実施例１と同様にして、血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２５３】
（比較例１）
組成物の塗布する領域を表１のように変更したこと以外は、実施例４と同様にして、血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２５４】
（比較例２）
血液採取容器本体の内壁面に、組成物Ｘを、表３に示す領域にスプレー塗布した後、乾燥させた。これら以外は実施例１と同様にして、血液採取容器（真空採血管）を作製した。
【０２５５】
（評価）
（１）泡が噛み込んだ血餅の発生頻度及び血清におけるフィブリンの生成頻度
ヘパリンの濃度が１単位／ｍＬとなるように調製された血液を用意した。この血液５ｍＬを、１０ｍＬシリンジ（針なし、ＪＭＳ社製「ＪＳ−Ｓ１０Ｃ」）に採取し、Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｄｅｖｉｃｅ（ＢＤ社製「ＲＥＦ３６４８８０」）を用いて、得られた血液採取容器（真空採血管）に採取し、５回転倒混和した。その後、血液採取容器を２０分間静置した。次いで、血液採取容器を１５００Ｇで１０分間遠心分離した。遠心分離後の血液採取容器を肉眼で観察し、泡が噛み込んだ血餅の有無及び血清におけるフィブリンの有無を、以下の基準で判定した。なお、各評価は、６名の血液を採取して行った。
【０２５６】
（１−１）泡が噛み込んだ血餅の発生頻度及びそのサイズ
血液採取容器６本を観察し、泡が噛み込んだ血餅が発生しているか否かを観察した。泡が噛み込んだ血餅が発生している場合に、泡が噛みこんだ血餅のサイズを以下のレベル１〜３に分類し、その本数を求めた。なお、泡が噛みこんだ血餅が発生していない場合は、レベル０と分類した。
【０２５７】
レベル０：泡が噛みこんだ血餅が発生していない
レベル１：泡が噛みこんだ血餅の最大長さが１ｃｍ以下
レベル２：泡が噛みこんだ血餅の最大長さが１ｃｍを超え２ｃｍ以下
レベル３：泡が噛みこんだ血餅の最大長さが２ｃｍを超える
【０２５８】
（１−２）血清におけるフィブリンの生成頻度及びそのサイズ
血液採取容器６本を観察し、血清においてフィブリンの生成が観察されるか否かを観察した。血清においてフィブリンの生成が観察される場合に、フィブリンのサイズを以下のレベル１〜３に分類し、その本数を求めた。なお、血清においてフィブリンの生成が観察されない場合は、レベル０と分類した。
【０２５９】
レベル０：血清においてフィブリンの生成が観察されない
レベル１：血清において生成したフィブリンの最大径が１ｃｍ以下
レベル２：血清において生成したフィブリンの最大径が１ｃｍを超え２ｃｍ以下
レベル３：血清において生成したフィブリンの最大径が２ｃｍを超える
【０２６０】
構成及び結果を表１〜４に示す。なお、表１には、第１の領域、第２の領域及び第３の領域の位置関係が類似する図を示した。また、表２中、距離とは、血液採取容器本体の上記一端と上記他端とを結ぶ方向の距離である。
【０２６１】
【表１】
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【０２６２】
【表２】
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【０２６３】
【表３】
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【０２６４】
【表４】
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【符号の説明】
【０２６５】
１，１Ａ，１Ｂ，１Ｃ，１Ｄ，１Ｅ，１Ｆ…セリンプロテアーゼ
１ａ，１Ａａ，１Ｂａ，１Ｃａ，１Ｄａ，１Ｅａ，１Ｆａ，１ｂ，１Ａｂ，１Ｂｂ，１Ｃｂ，１Ｄｂ，１Ｅｂ，１Ｆｂ…端部
２，２Ａ，２Ｂ，２Ｃ，２Ｄ，２Ｅ，２Ｆ…ヘパリン中和剤
２ａ，２Ａａ，２Ｂａ，２Ｃａ，２Ｄａ，２Ｅａ，２Ｆａ，２ｂ，２Ａｂ，２Ｂｂ，２Ｃｂ，２Ｄｂ，２Ｅｂ，２Ｆｂ…端部
３，３Ａ，３Ｃ，３Ｄ，３Ｅ，３Ｆ…無機粉末
３ａ，３Ａａ，３Ｃａ，３Ｄａ，３Ｅａ，３Ｆａ，３ｂ，３Ａｂ，３Ｃｂ，３Ｄｂ，３Ｅｂ，３Ｆｂ…端部
４…血液採取容器本体
４ａ…一端
４ｂ…他端
５…血清分離用組成物
６…栓体
１１，１１Ａ，１１Ｂ，１１Ｃ，１１Ｄ，１１Ｅ，１１Ｆ…血液採取容器
Ｒ１…第１の領域
Ｒ２…第２の領域
Ｒ３…第３の領域
Ｒ１２，Ｒ１３，Ｒ２３…重複領域
【要約】
ヘパリンを含む血液を凝固させたときに、泡が噛み込んだ血餅の発生を抑えることができ、かつ、ヘパリンを含む血液を血清と血餅とに分離したときに、分離後の血清におけるフィブリンの生成を抑えることができる血液採取容器を提供する。
本発明に係る血液採取容器は、一端に開口を有し、他端に閉じられている底部を有する血液採取容器本体と、前記血液採取容器本体内に配置されたセリンプロテアーゼと、前記血液採取容器本体内に配置されたヘパリン中和剤とを備え、前記セリンプロテアーゼが配置された領域を第１の領域とし、前記ヘパリン中和剤が配置された領域を第２の領域としたときに、前記第２の領域が、前記第１の領域の前記他端側の端部よりも前記他端側に存在する領域を有する。【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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