(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド、ならびに、ヒドロキシプロピルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有し、さらに糖または糖アルコールを含有する経口固形製剤であって、
ヒドロキシプロピルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと、Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミドとの質量比が、１５：１〜１１０：１であり、
単位製剤におけるＮ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミドの含有量が０．１〜０．５ｍｇであり、
モノカプリル酸プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび中鎖グリセリドを含有せず、
市販のＮ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド含有軟質ゼラチンカプセル剤であるアボルブ（登録商標）カプセルまたはザガーロ（登録商標）カプセルと生物学的同等性を示す、経口固形製剤：
ここで、生物学的同等性とは、製剤を水とともに絶食状態のヒトに単回経口投与した場合、当該製剤とアボルブ（登録商標）カプセルまたはザガーロ（登録商標）カプセルの薬物動態パラメータ（ＡＵＣｔ、Ｃｍaｘ）の差の９０％信頼区間がｌｏｇ（０．８）〜ｌｏｇ（１．２５）の範囲内であることをいう。
【請求項２】
経口固形製剤の質量が単位製剤あたり200mg未満である、請求項１に記載の経口固形製剤。
【請求項３】
経口固形製剤が錠剤である、請求項１または２に記載の経口固形製剤。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口固形製剤の製造方法であって、
（１）ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する溶液、懸濁液または粉体を調製する工程１、
（２）Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミドを有機溶媒に溶解し、Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド溶液を調製する工程２、
（３）工程１で調製した溶液、懸濁液または粉体を工程２で調製したＮ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド溶液と混合または造粒して、混合物または造粒物を得る工程３、
を含む製造方法。
【請求項５】
経口固形製剤の製造方法が、
（４）工程３で得られた混合物または造粒物に結合剤の溶液を添加し、造粒して、造粒物を得る工程４を含む、
請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
経口固形製剤の製造方法が、
（５）工程３で得られた混合物もしくは造粒物または工程４で得られた造粒物から、有機溶媒を除去する工程５、
を含む、請求項４または５に記載の製造方法。
【請求項７】
経口固形製剤の製造方法が、
（６）工程３もしくは工程５で得られた混合物もしくは造粒物または工程４で得られた造粒物に、賦形剤、滑沢剤、および崩壊剤からなる群から選択される一または二以上の添加物を添加し、打錠する工程６を含む、
請求項４〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項８】
ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する溶液、懸濁液または粉体が、糖または糖アルコールを含有する、請求項４〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
有機溶媒がエタノールである、請求項４〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミドを含有する経口固形製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド（以下、「化合物Ａ」と称する。）は、ジヒドロテストステロンへのテストステロンの変換を抑制する１型および２型の５α還元酵素阻害薬である。化合物Ａは、前立腺肥大症および男性型脱毛症の治療に使用されている（特許文献１）。【０００３】
化合物Ａは、エタノールにやや溶けやすく、中鎖モノ・ジグリセリドにやや溶けにくく、水にほとんど溶けない、難水溶性薬物である。
薬物の水溶解度は、薬物の吸収速度および製剤からの消化管内腔への放出速度に影響を及ぼす。難水溶性薬物の溶解性を向上させるための方法としては、油状添加物への溶解、微細化および固体分散化等がある。【０００４】
医薬品として、化合物Ａ0.5mgを可溶化剤である中鎖モノ・ジグリセリドに溶解した溶液を長楕円形の軟質ゼラチンカプセルに充填したものが前立腺肥大症治療薬として日本で市販されている（非特許文献１）。また、化合物Ａ0.1mgまたは0.5mgを可溶化剤である中鎖モノ・ジグリセリドに溶解した溶液を長楕円形の軟質ゼラチンカプセルに充填したものが男性型脱毛症治療薬として日本で市販されている（非特許文献２）。
しかし、該化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤は、次の欠点を有する。
該化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤の大きさは、全長19.3mm、厚さ6.6mmであり、重さ599mgもある大きなものである。軟質ゼラチンカプセル剤は、内容物が圧縮されないため錠剤に比べて嵩が大きく、特に嚥下困難な患者において服薬が容易ではない。また、水の量が不十分な状態で服用するとカプセルが喉頭などに張り付くことがあり、高濃度の化合物Ａが口腔咽頭粘膜を刺激する可能性がある。同様の理由により服用の際にうっかり噛まないように注意する必要がある。また、カプセルの被膜の破裂により薬剤が漏出することがあり、化合物Ａは経皮吸収性を有することから薬剤師および患者の安全に問題を引き起こす可能性がある。加えて、軟質ゼラチンカプセル剤の内容物は液体状態で存在するため、時間の経過と共に薬物が軟質ゼラチンカプセルの膜に移行する可能性がある。実際、化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤の表面およびＰＴＰシートの内側から、化合物Ａが検出された報告がある（非特許文献３）。さらに、軟質ゼラチンカプセル剤は、高温高湿下で軟化するため、一包化はできない。【０００５】
特許文献２には、化合物Ａを可溶化剤であるモノカプリル酸プロピレングリコールに溶解させ、乳糖水和物、微結晶セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素に吸着させた後、結合液を用いて湿式造粒して製造された錠剤が記載されている。しかし、特許文献２には、該錠剤の溶出性および生物学的利用能等の評価結果について一切開示されていない。また、化合物Ａの可溶化剤として使用されているモノカプリル酸プロピレングリコールは油状添加物であるため、固形製剤を製造する場合、可溶化剤の使用量を少なくすると製剤中の化合物Ａの含量均一性を確保することが困難である。一方、可溶化剤の使用量を多くすると成形できないか、硬度が低く取り扱いが困難な製剤となり、これを克服しようとすると多量の賦形剤が必要となるため大きな錠剤となり服用が困難になる。【０００６】
特許文献３には、微粉化した化合物Ａを用いて製造した、1錠あたり150mgの錠剤が記載されている。具体的なデータは提示されていないものの、該錠剤を用いた溶出試験において10分以内に80％以上の薬物が放出されたと記載されているが、生物学的利用能については一切記載されていない。また、市販されている軟質ゼラチンカプセル剤とは異なり、該錠剤は難水溶性薬物である化合物Ａを粉末の状態で含有しているため、医薬品として十分な生物学的利用能が得られにくいと予想される。【０００７】
特許文献４には、ポリマーであるヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポリビドンまたはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いた化合物Ａの非晶質固体分散体、および、これを用いて製造された錠剤が記載されている。特許文献４には、溶出試験（パドル回転数50rpm、pH1.2試験液）において、実施例の錠剤が優れた溶出率を示したことが記載されているが、生物学的利用能については一切記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第１９９５／００７９２７号
【特許文献２】国際公開第２０１２／０７６５１６号
【特許文献３】欧州特許出願公開第２０５０４３６号明細書
【特許文献４】特表２０１８−２０９８２号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】アボルブ（登録商標）カプセル添付文書
【非特許文献２】ザガーロ（登録商標）カプセル添付文書
【非特許文献３】医療薬学 ４２（７）５３６−５４２（２０１６）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明が解決しようとする課題は、上記の軟質ゼラチンカプセルおよび錠剤の欠点等を克服し、医薬品として十分な生物学的利用能を有する化合物Ａ含有経口固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａならびにヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する経口固形製剤が、単位製剤あたりの総質量が小さく、かつ、市販の化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤と生物学的同等性を示すことを見出し、本発明を完成した。
また、本発明者らは、化合物Ａを有機溶媒に溶解し、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと混合または造粒することにより、単位製剤あたりの総質量が小さく、かつ、市販の化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤と生物学的同等性を示す化合物Ａ含有経口固形製剤を提供できることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、単位製剤あたりの総質量が小さく、かつ、医薬品として十分な生物学的利用能を有する化合物Ａ含有経口固形製剤を提供することができる。また、単位製剤あたりの総質量が小さく、かつ、医薬品として十分な生物学的利用能を有する化合物Ａ含有経口固形製剤の製造法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、試験例１の生物学的同等性試験における血漿中の化合物Ａの濃度推移の結果を示したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明について、以下に詳述する。
本明細書において、特に断らない限り、％は質量％である。
本明細書において、「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値および最大値として含む範囲を意味する。
【００１５】
本発明の経口固形製剤は、化合物Ａならびにヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する経口固形製剤であって、単位製剤あたりの総質量が200mg未満であり、市販の化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤と生物学的同等性を示す。
本発明の経口固形製剤は、化合物Ａを有機溶媒に溶解し、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと混合または造粒することにより製造することができる。化合物Ａを有機溶媒に溶解し、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと混合または造粒することにより、非晶質の化合物Ａが形成されていると考えられる。
【００１６】
本明細書において、「十分な生物学的利用能」とは、前立腺肥大症治療薬として日本で市販されている化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤（アボルブ（登録商標）カプセル）または男性型脱毛症治療薬として日本で市販されている化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤（ザガーロ（登録商標）カプセル）と同等以上の生物学的利用能を示すことをいう。「同等以上の生物学的利用能」には、生物学的に同等であることが含まれる。
本発明の「市販の化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤と生物学的同等性を示す」とは、製剤を水とともに絶食状態のヒトに単回経口投与した場合、被験製剤と市販の化合物Ａ含有軟質ゼラチンカプセル剤の薬物動態パラメータ（ＡＵＣｔ、Ｃｍaｘ）の差の90％信頼区間がlog(0.8)〜log(1.25)の範囲内であることをいう（「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成24 年2 月29 日薬食審査発0229 第10 号）別紙１ 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン）。
【００１７】
本発明の「経口固形製剤」とは、経口服用可能な固形製剤を意味し、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤および丸剤等を挙げることができる。「錠剤」には、素錠およびコーティング錠が含まれる。
【００１８】
本明細書において、「コーティング」とは、経口固形製剤の表面を糖または高分子で被覆して被膜形成することをいい、被覆した部分を「コーティング層」という。
本明細書において、「経口固形製剤本体部」とは、経口固形製剤のコーティング層以外の部分をいう。
本発明の経口固形製剤がコーティングされていない場合には、経口固形製剤は、経口固形製剤本体部のみから構成される。本発明の経口固形製剤がコーティングされている場合には、本発明の経口固形製剤は、経口固形製剤本体部とコーティング層から構成される。本発明の経口固形製剤が錠剤である場合には、「経口固形製剤本体部」を「素錠部」ともいう。本発明の経口固形製剤がコーティングされていない錠剤である場合には、本発明の経口固形製剤は、素錠部のみから構成される「素錠」である。本発明の経口固形製剤がコーティングされている錠剤である場合には、本発明の経口固形製剤は、素錠部とコーティング層から構成される「コーティング錠」である。なお、一般に、糖によるコーティングを糖衣といい、高分子によるコーティングをフィルムコーティングという。
【００１９】
本発明の経口固形製剤本体部は、化合物Ａと、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが、直に接して混じった状態で存在することが好ましい。
本発明の経口固形製剤は、経口固形製剤本体部に糖または糖アルコールを含有することが好ましい。本発明の経口固形製剤は、経口固形製剤本体部に結合剤を含有することが好ましい。本発明の経口固形製剤は、経口固形製剤本体部に賦形剤、滑沢剤、および崩壊剤からなる群から選択される一または二以上の添加物を含有することが好ましい。本発明の経口固形製剤は、経口固形製剤本体部に油状添加物を含有しないことが好ましい。
【００２０】
本発明に使用される化合物Ａは、例えば、特許文献１に記載の方法に従って製造することができる。本発明に使用される化合物Ａとしては、例えば、フリー体、薬理学的に許容可能なその塩および水和物が挙げられ、それらの種々の結晶形態または非晶質形態を用いることができる。
本発明の経口固形製剤に含まれる化合物Ａの量は、特に限定されない。一実施形態では、単位製剤あたり化合物Ａとして0.1〜0.5mg含むことが好ましく、0.1mgまたは0.5mg含むことがより好ましく、0.5mg含むことが最も好ましい。
【００２１】
一般に、ヒドロキシプロピルセルロースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、いずれもセルロースのヒドロキシプロピルエーテルであり、乾燥したものを定量するとき、ヒドロキシプロピルセルロースはヒドロキシプロポキシル基を53.4〜77.5％含み（グルコース１残基当たりの置換モル数では、2.0〜4.2）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはヒドロキシプロポキシル基を5.0〜16.0％（グルコース１残基当たりの置換モル数では、0.11〜0.39）含むものをいう。ただし、本発明においては、ヒドロキシプロポキシル基を16.0〜53.4％含むセルロースのヒドロキシプロピルエーテルも、ヒドロキシプロピルセルロースに該当する。
ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの含有率は、経口固形製剤本体部に対して1〜15％が好ましく、5〜10％がより好ましい。ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと化合物Ａの質量比は、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：化合物Ａ＝2：1〜150：1が好ましく、15：1〜110：1がより好ましい。
【００２２】
本発明の経口固形製剤は、糖または糖アルコールを含有することが好ましい。
本発明に使用される糖または糖アルコールとしては、特に限定されないが、有機溶媒に溶けにくく、水に溶けやすいものが好ましく、例えば、乳糖（無水乳糖、乳糖水和物）、マルトース、マンニトール、イソマルト、マルチトール、グルコース、トレハロースおよびキシリトール等から選ばれる一種または二種以上が挙げられ、乳糖がより好ましく、乳糖水和物がさらに好ましい。乳糖水和物としては、例えば、Lactochem（登録商標）Fine Powder、Lactochem（登録商標）Extra Fine Powder、Lactochem（登録商標）Super Fine Powder、Pharmatose（登録商標）200M、Pharmatose（登録商標）350M、Pharmatose（登録商標）400M（いずれも、DFE Pharma製）などを用いることができる。
糖または糖アルコールの含有率は、経口固形製剤本体部に対して50〜80％が好ましく、60〜80％がより好ましい。
【００２３】
本発明は、結合剤を含有してもよい。本発明に使用される結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロース等から選ばれる一種または二種以上が挙げられ、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
結合剤の含有率は、経口固形製剤本体部の質量に対して0.5〜5％が好ましく、0.5〜2％がより好ましい。
【００２４】
本発明は、賦形剤を含有してもよい。本発明に使用される賦形剤としては、例えば、結晶セルロースおよび／または微結晶セルロース；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよび部分α化デンプン等のデンプン類；リン酸水素カルシウムおよび無水リン酸水素カルシウム等のリン酸塩類；沈降炭酸カルシウム等の炭酸塩類等から選ばれる一種または二種以上が挙げられ、セルロース類が好ましく、結晶セルロースがより好ましい。結晶セルロースとしては、例えば、セオラス（登録商標）ＰＨグレード（旭化成ケミカルズ（株）製）などを用いることができる。
賦形剤の含有率は、経口固形製剤本体部に対して5％〜30％が好ましく、10〜20％がより好ましい。
【００２５】
本発明の経口固形製剤は、滑沢剤を含有してもよい。本発明に使用される滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステル等から選ばれる一種または二種以上が挙げられ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。
滑沢剤の含有率は、経口固形製剤本体部に対して0.1〜3％が好ましく、0.5〜1.5％がより好ましい。
【００２６】
本発明の経口固形製剤は、崩壊剤を含有してもよい。本発明に使用される崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムおよびカルボキシメチルスターチナトリウム等から選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
崩壊剤の含有率は、経口固形製剤本体部に対して1％〜20％が好ましく、1〜10％がより好ましい。
【００２７】
本発明の経口固形製剤は、本発明の効果を害さない範囲で、通常、経口固形製剤、好ましくは錠剤に使用される添加物を含むことができる。
これらの添加物の配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じて必要な量を適宜配合すればよい。
【００２８】
本発明の経口固形製剤本体部は、油状添加物を含有しないことが好ましい。油状添加物としては、例えば、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよび中鎖グリセリドが挙げられる。中鎖グリセリドは、グリセリンと6個〜10個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸とのエステルであり、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはこれらの混合物である。6個〜10個の炭素原子を有する飽和脂肪族カルボン酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸およびカプリン酸等が挙げられる。
【００２９】
本発明に使用されるコーティング剤としては、例えば、糖類、高分子化合物、可塑剤、着色剤、滑沢剤および光沢化剤等から選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
コーティング剤に用いる糖類としては、例えば、白糖が挙げられる。
コーティング剤に用いる高分子化合物としては、例えば、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体およびポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフト共重合体等から選ばれる一種または二種以上が挙げられ、ヒプロメロースが好ましい。ヒプロメロースとしては、例えば、METOLOSE（登録商標）SR、TC−5（登録商標）（いずれも、信越化学工業（株）製）などを用いることができる。
コーティング剤に用いる可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、グリセロールモノカプリルカプレート、レシチンおよびプロピレングリコール等から選ばれる一種または二種以上が挙げられ、ポリエチレングリコールが好ましい。
コーティング剤に用いる着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色４号および食用黄色５号等から選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
コーティング剤に用いる滑沢剤としては、例えば、タルクなどが挙げられる。
コーティングに用いる光沢化剤としては、例えば、カルナウバロウ、サラシミツロウおよびミツロウ等から選ばれる一種または二種以上が挙げられる。
コーティング剤に用いる高分子化合物、可塑剤、着色剤、滑沢剤および光沢化剤の使用量は、特に限定されず、目的に応じて必要な量を適宜配合すればよい。
【００３０】
本発明の経口固形製剤は、一種または二種以上の追加の活性成分をさらに含んでいてもよい。活性成分としては、例えば、タムスロシン、ナフトピジル、シロドシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、ウラピジルおよびプラゾシン等のα1アドレナリン受容体遮断薬、薬学的に許容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物；バルデナフィル、シルデナフィルおよびタダラフィル等のＰＤＥ５（ホスホジエステラーゼ５）阻害薬、薬学的に許容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物；クロルマジノンおよびアリルエストレノール等の抗アンドロゲン薬等、薬学的に許容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物；ソリフェナシン、イミダフェナシン、オキシブチニン、フェソテロジン、トルテロジン、プロピベリン等のムスカリン受容体拮抗薬、薬学的に許容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物；ゲストノロン、ゲストノロンカプロン酸エステル等の黄体ホルモン誘導体、薬学的に許容可能なこれらの塩、またはこれらの溶媒和物；グルタミン酸・アラニン・アミノ酢酸等が挙げられる。
【００３１】
本発明の経口固形製剤の質量は、単位製剤あたり化合物Ａの含有量が0.1〜0.5mgである場合、好ましくは300mg未満、より好ましくは200mg未満、さらに好ましくは100〜180mg、最も好ましくは120〜150mgである。
本発明の経口固形製剤が化合物Ａ0.1〜0.5mgを含有する円形錠剤の場合、１錠（単位製剤）の大きさは、好ましくは直径5.0〜10.0mm、厚さ2.0〜6.0mm、より好ましくは直径5.0〜7.9mm、厚さ2.0〜5.0mm、最も好ましくは直径6.0〜7.5mm、厚さ2.5〜3.5mmである。円形錠剤の例としては、上下面が平板上である円盤状の錠剤のほか、上下面が丸みを帯びて突出している碁石状の錠剤も含まれる。
本発明の経口固形製剤が化合物Ａ0.1〜0.5mgを含有する長円状錠剤である場合には、好ましくは長径と短径の和が20mm未満であって厚さ6mm以下の長円状、より好ましくは長径と短径の和が16mm未満であって厚さ5mm以下の長円状、最も好ましくは長径と短径の和が15mm以下であって厚さ3.5mm以下の長円状である。
【００３２】
本発明の経口固形製剤の製造方法は、次の工程１〜３を含む。
（１）ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する溶液、懸濁液または粉体を調製する工程１。
（２）化合物Ａを有機溶媒に溶解して化合物Ａ溶液を調製する工程２。
（３）工程１で調製した溶液、懸濁液または粉体を工程２で調製した化合物Ａ溶液と混合または造粒して、混合物または造粒物を得る工程３。
【００３３】
本発明の経口固形製剤の製造方法は、必要に応じて、前記工程１〜３に加え、次の工程４〜６のうち一または二以上を含んでもよい。
（４）工程３で得られた混合物または造粒物に結合剤の溶液を添加し、造粒して造粒物を得る工程４。
（５）工程３で得られた混合物もしくは造粒物または工程４で得られた造粒物から、有機溶媒を除去する工程５。
（６）工程３もしくは工程５で得られた混合物もしくは造粒物または工程４で得られた造粒物に、賦形剤、滑沢剤、および崩壊剤からなる群から選択される一または二以上の添加物を添加し、打錠する工程６。なお、前記添加物とともに、一種または二種以上の追加の活性成分を添加してもよい。
【００３４】
さらに、本発明の経口固形製剤の製造方法は、必要に応じて、（７）工程６で得られた打錠物をコーティング剤でコーティングする工程７を含んでもよい。
本発明の製造方法は、工程１において、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有する溶液、懸濁液または粉体が、糖または糖アルコールを含有することが好ましい。
【００３５】
本明細書において、「混合」とは、溶液、懸濁液、粉状または塊状等の原料を混ぜ合わせることを意味し、溶解、分散、混合、練合、混練等を包含する。
本明細書において、「造粒」とは、溶液、懸濁液、粉状または塊状等の原料からからほぼ均一な形状と大きさをもつ粒を造ることを意味する。
【００３６】
造粒法としては、例えば、撹拌造粒法、転動造粒法、押し出し造粒法、練合造粒法、噴霧造粒法、流動層造粒法および転動流動層造粒法等が挙げられ、撹拌造粒法が好ましい。
【００３７】
有機溶媒の除去方法としては、例えば、真空乾燥、凍結乾燥、通風乾燥および噴霧乾燥等が挙げられ、通風乾燥が好ましい。乾燥する温度は、例えば、60℃で行うことができる。
本発明の経口固形製剤は、実質的に有機溶媒を含有しないことが好ましい。
【００３８】
本発明に使用される有機溶媒としては、例えば、炭素数１〜４のアルコール、アルキルケトン、エステルおよびエーテル等から選ばれる一種または二種以上が挙げられ、炭素数１〜４のアルコールが好ましく、エタノールがより好ましい。
炭素数１〜４のアルコールとしては、例えば、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールおよび２−ブタノール等が挙げられる。
アルキルケトンとしては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトンおよびメチルイソブチルケトン等が挙げられる。
エステルとしては、ギ酸エチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチル等が挙げられる。
エーテルとしては、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。
有機溶媒は、単独で用いてもよいし、水との混合溶媒として用いてもよい。有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、混合溶媒に対する水の含有率は、化合物Ａを完全に溶解することができ、溶媒を除去する際に障害とならない量であれば特に限定されないが、例えば、50％以下であることが好ましく、30％以下であることがより好ましく、20%以下であることがさらに好ましい。
本発明に使用される有機溶媒の量は、特に限定されないが、化合物Ａと有機溶媒との質量比は、1：1〜100、好ましくは1:5〜50、より好ましくは1：15〜40である。
【００３９】
上記製造方法により製造された経口固形製剤、単位製剤あたりの総質量が小さく、かつ、医薬品として十分な生物学的利用能を有する。
【００４０】
本発明の経口固形製剤は、気密容器または密封容器に収容されることが好ましい。
気密容器とは、通常の取り扱い、運搬または保存状態において、固形または液状の異物が侵入せず、内容医薬品の損失、風解、潮解または蒸発を防ぐことができる容器をいう。気密容器としては、通常の取り扱い、運搬または保存状態において、防湿性の高い材料および形状が好ましい。気密容器には乾燥剤等を同封することがさらに好ましい。密封容器とは、通常の取り扱い、運搬または保存状態において、気体の侵入しない容器をいう。
経口固形製剤が錠剤の場合、気密容器であるＰＴＰ包装またはポリエチレン製ボトル包装に収容されることが好ましい。ＰＴＰ包装は、さらにアルミラミネートフィルムおよびアルミ蒸着フィルムなどの防湿性素材で密封して二次包装されていてもよい。
【００４１】
本発明の経口固形製剤の有用性を以下の試験例および実施例で説明するが、本発明はこれらにより、限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
実施例１
乳糖水和物9.72kgおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1kgを混合し、化合物Ａ50gを無水エタノールに溶解した化合物Ａ溶液を加えて混合し、混合物を得た。前記混合物にヒドロキシプロピルセルロース100gを精製水1900gに溶解した液を添加して造粒し、造粒物を得た。この造粒物を乾燥後、結晶セルロース2kgおよびステアリン酸マグネシウム130gを混合した後、1錠130mg、直径7mmの錠剤（素錠部）を得た。得られた素錠は、61.7 Nの硬度を示した。
次に、得られた素錠をコーティング剤（ヒプロメロース480g、酸化チタン48g、タルク24g、マクロゴール６０００ 48gおよび微量の黄色三二酸化鉄）でコーティングし、微量のカルナウバロウで艶出しを行ない、1錠135mg（化合物Ａ0.5mg含有）、直径7mm、厚さ3mmのフィルムコーティング錠を得た。
得られたフィルムコーティング錠は、化合物Ａ0.5mg含有軟質ゼラチンカプセル剤（1カプセル599mg、全長19.3mm、厚さ6.6mm）に比べて、質量および大きさ共に小さい製剤であった。【００４３】
試験例１
試験製剤として、実施例１のフィルムコーティング錠を使用した。標準製剤として、前立腺肥大症治療薬として市販されている化合物Ａ0.5mg含有軟質ゼラチンカプセル剤（グラクソ・スミスクライン（株）製造販売元）を使用した。
生物学的同等性試験は、日本人健康成人男性75名を対象に、『「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン等の一部改正について」（平成24 年2 月29 日薬食審査発0229 第10 号）別紙4  剤形が異なる製剤の追加のための生物学的同等性試験ガイドライン』に従いクロスオーバー法で実施した。試験製剤1錠または標準製剤1カプセルを水とともに絶食状態の対象に単回経口投与し、血漿中の化合物Ａ濃度を測定し、薬物動態パラメータ（ＡＵＣｔおよびＣｍaｘ）を求め、９０％信頼区間法にて統計解析を行った。血漿中の化合物Ａの濃度推移を図１に示す。統計解析の結果を表１に示す。【００４４】
【表１】
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【００４５】
得られた薬物動態パラメータ（ＡＵＣ、Ｃmax）について９０％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log(0.8)〜log(1.25)の範囲内であり、試験製剤は標準製剤と生物学的に同等であることが示された。
これらの結果から、実施例１のフィルムコーティング錠は化合物Ａの十分な生物学的利用能を有することが確認された。
【図１】
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