(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面であり、前記表面上に配置された抗菌層を有する前記表面を備える物品であって、
前記抗菌層が、有機リン層と、前記有機リン層に結合した抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーとを含み、
前記表面が、チタン、チタン合金、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、ニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、マグネシウム、またはニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、及びマグネシウムのうち少なくとも１つを含有する合金からなる群から選択される金属を含み、
前記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが３〜５００００の抗菌性モノマー単位を含み、
前記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシヘキサデシルピリジニウム塩、４−ヘキサデシルメタクリロイルオキシエチルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシエチルヘキサデシルビピリジミウム塩、４−メタクリロイルオキシエチルドデシルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシエチル（４−Ｎ−ヘキサデシルピリジニルメチル）スクシナートハライド、メタクリロイルオキシデシルトリエチルアンモニウム塩、ジ（４−ビニルベンジル）ヘキサデシルメチルアンモニウム塩、およびジ（メタクリロイルオキシエチル）ドデシルメチルアンモニウム塩からなる群より選択されるモノマーの１種または複数種の抗菌性モノマー単位を含む、物品。
【請求項２】
前記表面がチタンを含む、請求項１に記載の物品。
【請求項３】
前記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーがピリジニウム塩を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項４】
前記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーがアンモニウム塩を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項５】
前記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロミド、メタクリロイルオキシヘキサデシルピリジニウムクロリド、４−ヘキサデシルメタクリロイルオキシエチルピリジニウムクロリド、メタクリロイルオキシエチルヘキサデシルビピリジミウムジクロリド、４−メタクリロイルオキシエチルドデシルピリジニウムクロリド、及びメタクリロイルオキシエチル（４−Ｎ−ヘキサデシルピリジニルメチル）スクシナートブロミドからなる群より選択されるモノマーの１種または複数種の抗菌性モノマー単位を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項６】
前記有機リンがＣ２〜Ｃ２４ヒドロカルビル基を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項７】
前記有機リンがＣ２〜Ｃ５ヒドロカルビル基を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項８】
前記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｓ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２−部分を含有する、請求項１に記載の物品。
【請求項９】
前記抗菌層が酸化物層を含み、前記有機リン層が、ホスフィナート、ホスホナート、またはホスファート部分を介して前記酸化物層に共有結合している、請求項１に記載の物品。
【請求項１０】
前記抗菌層が酸化物層を含み、前記有機リン層がホスホナート部分を介して前記酸化物層に共有結合している、請求項１に記載の物品。
【請求項１１】
前記抗菌層が天然酸化物層を含む、請求項１に記載の物品。
【請求項１２】
前記抗菌層が連続している、請求項１に記載の物品。
【請求項１３】
前記抗菌層がパターンまたはマイロパターンで前記表面上に配置された、請求項１に記載の物品。
【請求項１４】
医療機器及びインプラントからなる群より選択される、請求項１に記載の物品。
【請求項１５】
内視鏡用、関節鏡用、および腹腔鏡用の医療機器からなる群より選択される、請求項１に記載の物品。
【請求項１６】
心臓用、心血管用、血管用、整形外科用、整形外科的外傷用、および脊椎用の医療機器からなる群より選択される、請求項１に記載の物品。
【請求項１７】
排液カテーテル、シャント、テープ、メッシュ、ロープ、ケーブル、ワイヤ、縫合糸、皮膚または組織ステープル、火傷用シート、外部固定装置、および一時的インプラントからなる群より選択される、請求項１に記載の物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌性表面を有する物品及び該表面の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
公衆衛生当局者、病院及び学校の管理者などから民間人までの多くの人にとって、感染症の防除の必要性は極めて重大な関心事である。一般的には、感染症の防除は、感染因子と接触する可能性がある表面への殺菌剤、消毒剤、抗菌剤などの局所塗布によって実現することができる。一般的な殺菌剤は短期間の効果しかないため、絶えず塗布を繰り返す必要がある。
【０００３】
抗生物質を投与して個人の感染症を阻止することができる。しかしながら、かかる投与は常に有効とは限らない。感染症の可能性が重大な懸念事項である、整形外科用途、外傷用途、脊椎の及び一般的な外科手術用途を含む多くの医療用途は、単純な消毒剤の塗布または抗生物質による治療に適していない。例えば、感染症は、関節全置換術（ＴＪＡ）の深刻な合併症となる場合がある。一部の感染症は抗生物質による抑制のみで治療される場合もあるが、多くの場合、二段階再移植（ｔｗｏ−ｓｔａｇｅ  ｒｅ−ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）などのより積極的な治療法が必要とされる。ＴＪＡ感染症は、細菌がインプラントの表面にコロニーを形成すると起こる。次いでこれらの種はインプラント表面に耐性のある生物膜を形成し、それによって身体の正常な抗体反応が無効化される。
【０００４】
外部固定機器は、一時的且つ必要性な、強固な拘束を行って骨の治癒を促進する。しかしながら、患者は、皮膚−ピン界面から骨組織内に至る部位における鋼線感染の危険性に曝される。かかる合併症は敗血症及び骨髄炎を引き起こす可能性があり、それらにより矯正のための隔膜切除術が必要になる場合がある。ピンの取り扱い及び術後のプロトコルを最も厳格に行った場合でさえ、効果は限定的でしかない。これまでの研究によって、かかるプロトコルによって感染症の可能性は低下しないことが明らかになっている。
【０００５】
低侵襲脊椎固定術においては、まず椎弓根スクリューを脊椎骨に埋め込み、次いでロッドを上記スクリューの頭部に固定して、患部を固定し且つ安定化させる。スクリュー及びロッドはカニューレ処置したチャネルを通って患者の皮膚を貫通し、脊椎空間に入る。スクリュー及びロッドも、外部固定の場合と同様に鋼線感染を起こしやすく、皮膚を貫通する上記インプラントの経路により、有害な細菌との接触及び／または有害な細菌の侵入の可能性が非常に高くなる。
【０００６】
カテーテル及びシャントは、注入、排液、または体液の交換を容易にするために、任意の数の体腔及び血管に留置される。カテーテル留置において、感染症はよく起こることであり、患者にカテーテル留置を行う期間に大きく依存する。
【０００７】
公共の場所、建造物の共用区域、備品などの、特に感染因子を宿しやすい場所で使用することができる抗感染性表面が必要とされている。更に、当該機器の表面にコロニーを形成しようとする細菌を、術前及び術後の両方で、予防的に死滅させることによって感染症を防止することができる、インプラント、スクリュー、ロッド、ピン、カテーテル、ステント、手術用具等を含む医療機器などの、抗感染性表面を有する物品及び材料が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
特定の実施形態において、表面であり、上記表面上に配置された抗菌層を有する上記表面を備え、上記抗菌層が、有機リン層と、上記有機リン層に結合した抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーとを含む、抗菌性表面を有する物品（例えば医療機器）。
【０００９】
特定の実施形態において、有機リン不飽和モノマーを物品（例えば医療機器）の表面上に沈着させて不飽和有機リン層を形成することと、１種または複数種の抗菌性不飽和モノマーを上記不飽和有機リン層と反応させることとを含む、抗菌性表面を有する物品の製造方法も開示される。
【００１０】
特定の実施形態において、抗菌性表面を備える物品の製造方法であって、反応性有機リン化合物を上記物品の表面上に沈着させて、反応性有機リン層を形成することと、上記反応性有機リン層をＡＴＲＰ開始剤と反応させて、開始剤有機リン層を形成することと、１種または複数種の抗菌性不飽和モノマーを上記開始剤有機リン層と反応させることとを含む上記方法も開示される。
【００１１】
本開示の他の実施形態は、本明細書に開示される医療機器を用いる患者の治療方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
上記抗菌層は、物品表面に結合した有機リン層と、上記有機リン層に結合した抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーとを含む。例えば、上記抗菌層は、酸化物層、ホスフィナート、ホスホナート、またはホスファート部分を介して上記酸化物層に結合した有機リン層、及び上記有機基を介して上記有機リン層に共有結合した抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーを含む。
【００１３】
上記オリゴマーまたはポリマーは、例えば、以下に更に議論されるフリーラジカル重合技法によって製造される。
【００１４】
上記酸化物層は、天然（自然）酸化物層または合成酸化物層を含んでいてもよい。合成酸化物表面としては、酸化物層、アルコキシド層、及び酸化物／アルコキシド混合物層が挙げられる。
【００１５】
用語「結合した」とは、例えば共有結合していることを意味する。上記有機リン層は、有利には酸化物層を介して上記物品表面に共有結合していてもよい。
【００１６】
用語「不飽和」とは、エチレン性またはプロパルギル性不飽和を意味する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、上記有機基は、Ｃ２〜Ｃ４０ヒドロカルビル基、Ｃ２〜Ｃ２４ヒドロカルビル基、またはＣ２〜Ｃ５ヒドロカルビル基であってよい。ヒドロカルビルは、任意の炭化水素含有基、例えば、１もしくは複数のヘテロ原子含有基またはアリール基が途中に入るか、あるいはそれらによって置換されていてもよい、例えば１もしくは複数の−Ｏ−基、−ＮＨ−基、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基が途中に入る、及び／または１もしくは複数のヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、チオール基、ホスホナート基、またはアリール基によって置換されていてもよい、直鎖状または分枝鎖状アルキルあるいはアルケニルである。アリールとしてはフェニルが挙げられる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、上記有機基はＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、またはＣ１２ヒドロカルビル基であってよい。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明の物品は金属、半金属、または非金属表面を備える。特定の実施形態において、本発明の物品は、セラミック、ケイ素、ガラス、または織物の表面を備える。
【００２０】
非金属物品／表面としては、熱可塑性ポリマー及び熱硬化性ポリマーが挙げられ（但しこれらに限定はされない）、したがって、非金属表面としてはポリマー表面が挙げられる。好適なポリマーとしては、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエステル、ポリケトン、ポリイミド、ポリスルフィド、ポリスホキシド、ポリスルホン、ポリチオフェン、ポリピリジン、ポリピロール、ポリエーテル、シリコーン、ポリシロキサン、ポリサッカライド、フルオロポリマー、ポリイミド、ポリペプチド、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ガラス強化エポキシ、液晶ポリマー、ビスマレイミド−トリアジン（ＢＴ）樹脂、ベンゾシクロブテンポリマー、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｂｕｉｌｄｕｐ  Ｆｉｌｍ（ＡＢＦ）、ならびにガラス及びエポキシの低熱膨張率（ＣＴＥ）フィルムが挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態において、好適なポリマーとしては、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステル、ポリケトン、ポリエーテル、ポリイミド、アラミド、ポリフルオロオレフィン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルケトンケトン、エポキシ、シリコーン、及びこれらのポリマーを含有する複合体、例えば、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリアミド（ナイロン）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、及びポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）が挙げられる。
【００２１】
抗菌性オリゴマー及び抗菌性ポリマーは抗菌性モノマー単位を含有する。モノマー単位とは、反応した、すなわち「重合した」モノマーである。抗菌性モノマーは、例えば、米国特許第６，３５５，７０４号に教示される。抗菌性オリゴマー、抗菌性ポリマー、抗菌性モノマー、及び抗菌性モノマー単位は抗菌性部分を含有する。抗菌性部分としては、アンモニウム塩、ピリジニウム塩、及びホスホニウム塩が挙げられるが、これらに限定はされない。抗菌性官能基もまた、例えば、米国公開第２００６／０１９４００８号に教示される。
【００２２】
アンモニウム塩としては、当該の複数のアルキル基が同一であるかまたは異なり、該アルキル基が、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヘプチル、またはオクチルである第四級アンモニウム化合物が挙げられる。
【００２３】
特定の実施形態において、本抗菌性モノマーはエチレン性不飽和を含有する。例えば、好適な抗菌性モノマーとしては、（メタ）アクリロイルオキシドデシルピリジニウム塩、（メタ）アクリロイルオキシヘキサデシルピリジニウム塩、（メタ）アクリロイルオキシデシルトリエチルアンモニウム塩、４−ヘキサデシル（メタ）アクリロイルオキシエチルピリジニウム塩、（メタ）アクリロイルオキシエチルヘキサデシルビピリジミウム塩、（メタ）アクリロイルオキシドデシルトリメチルホスホニウム塩、（メタ）アクリロイルオキシオクタデシルトリエチルホスホニウム塩、４−（メタ）アクリロイルオキシエチルドデシルピリジニウム塩、ジ（４−ビニルベンジル）ヘキサデシルメチルアンモニウム塩、ジ（（メタ）アクリロイルオキシエチル）ドデシルメチルアンモニウム塩、及び（メタ）アクリロイルオキシエチル（４−Ｎ−ヘキサデシルピリジニルメチル）スクシナートハライドが挙げられるが、これらに限定はされない。用語「（メタ）アクリル」とは、アクリルまたはメタクリルを意味する。
【００２４】
アンモニウムカチオン、ピリジニウムカチオン、及びホスホニウムカチオンと対をなすアニオンとしては、ハロゲンイオン、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−；ＰＯ４３−、ＨＰＯ３２−、Ｈ２ＰＯ４−、Ｎａ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＫＳＯ４−、ＮＯ３−などの無機酸のアニオン；メタンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、フェノール、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸などの有機酸のアニオンが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態において、アニオンとしては、ＡｌＦ６３−、ＡｓＦｅ−、ＢＦ４−、ＢｉＣｌ４２−、ＢｉＣｌ３２−、ＳｂＣｌ６−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、ＧａＣｌ４−、ＩｎＦ４−、ＴｉＦ６２−、ＺｒＦ６−、Ｆｅｌ４−、ＳｎＣｌ６−などが挙げられる。
【００２５】
例えば、好適な抗菌性モノマーとしては、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロミド（ＭＤＰＢ）、メタクリロイルオキシヘキサデシルピリジニウムクロリド（ＭＨＰＣ）、４−ヘキサデシルメタクリロイルオキシエチルピリジニウムクロリド（ＨＭＰＣ）、メタクリロイルオキシエチルヘキサデシルビピリジミウムジクロリド（ＭＨＢＰ）、メタクリロイルオキシオクタデシルトリメチルホスホニウムクロリド（ＤＭＰＣ）、メタクリロイルオキシオクタデシルトリエチルホスホニウムアセタート（ＯＥＰＡ）、４−メタクリロイルオキシエチルドデシルピリジニウムクロリド（ＭＥＤＰ）、ジ（４−ビニルベンジル）ヘキサデシルメチルアンモニウムメチルサルファート（ＶＨＭＳ）、ジ（メタクリロイルオキシエチル）ドデシルメチルアンモニウムクロリド（ＤＤＭＣ）、及びメタクリロイルオキシエチル（４−Ｎ−ヘキサデシルピリジニルメチル）スクシナートブロミド（ＢＭＰＳ）が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２６】
本抗菌層は、有機ホスフィン酸、有機ホスホン酸、または有機リン酸を、天然酸化物表面または合成酸化物表面を有する物品と共に加熱することを含む方法によって製造してもよい。これにより、上記ホスフィン酸、ホスホン酸、またはリン酸部分が（ホスフィナート基、ホスホナート基、またはホスファート基を介して）上記酸化物表面に結合した有機リン層が形成される。いくつかの実施形態において、この方法としては、米国公開第２００４／００２３０４８号及び第２０１０／０２１５６４３号に記載される方法が挙げられる。あるいは、本有機ホスフィン酸、有機ホスホン酸、または有機リン酸を、電気化学的沈着（陽極酸化）を含む方法によって表面と結合させてもよい。
【００２７】
いくつかの実施形態において、好適な有機ホスフィン酸、有機ホスホン酸、及び有機リン酸は、エチレン性またはプロパルギル性不飽和を有する有機基を含有し、有機リン不飽和モノマーと称される場合もある。エチレン性不飽和を有するモノマーは、例えばビニル基、アリル基、アクリル基、またはメタクリル基を含有する。
【００２８】
好適な有機ホスフィン酸、有機ホスホン酸、及び有機リン酸としては、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸、２−メチルアリルホスホン酸、２−ブテニルホスホン酸、リン酸アリル、エチレングリコールメタクリラートホスファート、ビニルホスホン酸ジメチル、アリルホスホン酸ジエチル、ビニルホスホン酸ビス（２−クロロエチル）、３−ブテニルホスホン酸ジエチル、アリルホスホン酸ジクロリド、及びアリルホスフィン酸が挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２９】
特定の実施形態において、上記物品表面への有機ホスフィン酸、有機ホスホン酸、または有機リン酸モノマーの結合により、エチレン性またはプロパルギル性不飽和を有する有機リン層（不飽和有機リン層）が得られる。
【００３０】
天然酸化物表面は、チタン、チタン合金、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、ニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、マグネシウム、及びニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、またはマグネシウムを含有する合金を含む金属上に存在する。天然酸化物表面はケイ素の表面にも存在する。
【００３１】
合成酸化物表面は、金属表面、半金属表面、または非金属表面上に付与されてもよい。合成酸化物表面は、例えば、米国特許第６，６４５，６４４号及び米国公開第２０１０／０２１５６４３号に教示されるように、表面を金属アルコキシドと反応させ、任意選択でその後に全体または一部を加水分解することによって製造される。好適な金属酸化物としては、タンタルペンタエトキシド、チタンテトラ−ｔ−ブトキシド、及びジルコニウムテトラ−ｔ−ブトキシドが挙げられるが、これらに限定はされない。本合成酸化物表面としては、金属酸化物及び／または金属アルコキシド及び／または金属酸化物／金属アルコキシド混合物が挙げられる。
【００３２】
金属及びケイ素は天然酸化物表面を有するか、または合成酸化物表面が付与されていてもよい。例えば、チタン表面に酸化ジルコニウム表面層が付与されていてもよい。
この場合、抗菌層は、酸化ジルコニウム層を介してチタン表面に結合されてもよい。
【００３３】
表面上に有機リン不飽和モノマーを沈着させることは、ホスフィン酸基、ホスホン酸基、またはリン酸基を上記表面上の酸化物層と反応させることを含んでいてもよい。かかる反応によって、ホスフィナート、ホスホナート、またはホスファート部分の上記表面への結合（例えば共有結合による）が生じる。
【００３４】
物品表面は、連続した酸化物層、すなわち、上記表面を覆う、個々の分子ではなく、互いに化学的に結合し連結した個々の分子のマトリクスによって形成された層で被覆されていてもよい。例えば、金属アルコキシド分子をポリマー表面の少なくとも一部の上で互いに結合させて、連続層を形成させてもよい。
【００３５】
物品表面は、例えばフォトレジスト技法を用いることによって、パターンまたはマイロパターンの酸化物層で被覆されていてもよい。したがって、上記抗菌層はパターンまたはマイクロパターンで塗工されていてもよい。
【００３６】
次いで、上記有機基がエチレン性不飽和を含有する上記不飽和有機リン層を含む表面を、例えばフリーラジカル重合を含む方法によって、エチレン性不飽和抗菌性モノマーと反応させる。条件及び反応剤のレベルは、所望のレベルのオリゴマー化またはポリマー化が起こるように選択される。
【００３７】
本開示の観点から改変してもよい陽極酸化技法は、例えば、米国特許第５，１２６，２１０号に記載される。例えば、金属物品または金属表面を有する物品を、任意選択で、例えば鉱酸または塩基で洗浄し、全ての表面酸化物を除去してもよい。上記洗浄した物品を、例えば約５℃〜約６０℃の温度で、適宜の有機ホスフィン酸、有機ホスホン酸、もしくは有機リン酸を含有する水溶液または一部が水性の溶液中に入れてもよい。上記金属表面を電源の正端子に接続する。対極を上記電源の負端子に接続する。次いで、上記金属表面を、所望の形成する有機リン層の厚さに応じて、例えば約１〜約４００ボルト以上、例えば約３０〜約９０ボルト以上の電圧で陽極酸化する。時間は、例えば、約１秒〜約６０秒以上、または約１秒〜約３０秒以上で変化させてもよい。
【００３８】
フリーラジカル重合としては、フリーラジカル開始剤を用いる熱的技法が挙げられる。本重合方法としては光重合も挙げられる。特定の実施形態において、本方法は、上記不飽和有機リン層を含む表面を重合性抗菌性モノマー及びＵＶ光に暴露することを含む。不飽和有機リン層を含む物品表面を、適宜の重合性抗菌性モノマーで被覆し、続いてＵＶ光に露光させてもよい。光開始剤を用いてもよい。光開始剤としては、例えば、米国特許第６，２８４，８１３号に記載されるアシルホスフィンオキシド及びα−ヒドロキシケトンが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００３９】
あるいは、本抗菌性表面は、原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）を含む方法によって製造される。この場合、有機ホスフィン酸、有機ホスホン酸、または有機リン酸であって、その有機基がＡＴＲＰ開始剤との反応に適した置換基を含有する上記酸が物品表面に結合する。有機リン化合物の上記有機基の好適な置換基は、特に求核置換基である。
【００４０】
好適な有機ホスフィン酸、有機ホスホン酸、または有機リン酸は、有機基として、Ｃ２〜Ｃ４０、Ｃ２〜Ｃ２４、例えばＣ２〜Ｃ５ヒドロカルビル基を含有する。上記ヒドロカルビル基は、ＡＴＲＰ開始剤との反応に適した１または複数の、例えば１〜３の求核置換基、例えばヒドロキシル、アミノ、及びチオールから選択される置換基を含有する。特定の実施形態において、好適な有機ホスホン酸（好適な反応性有機リン化合物）としては、１１−ヒドロキシウンデシルホスホン酸、１１−メルカプトウンデシルホスホン酸、及び１２−メルカプトドデシルホスホン酸が挙げられる。
【００４１】
本ＡＴＲＰ法においては、上記有機ホスフィン酸、有機ホスホン酸、または有機リン酸化合物（反応性有機リン化合物）は上述のように表面に結合する。求核置換基を含有する有機リン化合物の沈着層は反応性有機リン層である。次いでこの反応性層をα−ブロモイソブチリルブロミドなどのＡＴＲＰ開始剤と反応させる。これにより開始剤有機リン層が得られる。ヒドロキシル置換基の場合には、これにより、上記有機基上に−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒ置換基が形成される。これに続いて、ＡＴＲＰ触媒の存在下で、上述の不飽和抗菌性モノマーを用いてＡＴＲＰを実施する。
【００４２】
特定の実施形態において、上記開始剤層は、複数の上記有機基上、すなわち少なくともいくつかの有機基上に−（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒ開始剤置換基を含有することとなる。上記開始剤層中の開始剤置換基の例としては、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒ、及び−Ｓ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒが挙げられる。
【００４３】
ＡＴＲＰ触媒としては、例えば、ＣｕＢｒ及びペンタメチルジエチレントリアミンなどのポリアミンが挙げられる。
【００４４】
ＡＴＲＰによって製造された本抗菌層は、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｓ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２−などの残存するＡＴＲＰ開始剤部分を含有する抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーを含有することを特徴としてもよい。
【００４５】
有利には、陽極酸化を含む方法と、それに続くＡＴＲＰを含む方法とによって反応性有機リン化合物を沈着させて、抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーを含有する抗菌層を形成してもよい。
【００４６】
有機リン不飽和モノマーもしくは反応性有機リン化合物の沈着の前及び／または合成酸化物層の製造の前に、物品表面を酸素プラズマで有利に処理してもよい。用語「酸素プラズマ」とは、イオン化された分子の一部を有する酸素源を意味する。特定の実施形態において、酸素プラズマの供給源は、Ｏ２、空気、またはそれらの組み合わせであってよい。他の実施形態において、酸素プラズマ源は、任意の量の酸素を有する任意の気体混合物である。
【００４７】
非抗菌性モノマーも用いてよく、その結果抗菌性モノマーと非抗菌性モノマーとを含有するオリゴマー／ポリマーを生じる。非抗菌性モノマーとしては、アクリル酸ヒドロキシアルキルまたはメタクリル酸ヒドロキシアルキル、例えば、アクリル酸メチル、エチル、ブチル、２−エチルヘキシル、もしくは２−ヒドロキシエチル、アクリル酸イソボルニル、またはメタクリル酸メチルもしくはエチルが挙げられるが、これらに限定はされない。アクリル酸シリコーンも挙げることができる。更なる例としては、アクリロニトリル、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−置換（メタ）アクリルアミド、酢酸ビニルなどのビニルエステル、イソブチルビニルエーテルなどのビニルエーテル、スチレン、アルキルスチレン及びハロスチレン、Ｎ−ビニルピロリドン、塩化ビニル、及び塩化ビニリデンが挙げられる。エチレングリコール、プロピレングリコール、ネオペンチルグリコール、ヘキサメチレングリコール、及びビスフェノールＡのジアクリルエステル、例えば４，４’−ビス（２−アクリロイルオキシエトキシ）ジフェニルプロパン、トリメチロールプロパントリアクリラート、ペンタエリトリトールトリアクリラートまたはテトラアクリラート、アクリル酸ビニル、ジビニルベンゼン、コハク酸ジビニル、フタル酸ジアリル、リン酸トリアリル、イソシアヌル酸トリアリル、及びイソシアヌル酸トリス（２−アクリロイルエチル）などの２以上の二重結合を含有するモノマーも任意選択で挙げられる。
【００４８】
特定の実施形態において、本発明の抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーは、例えば、約２〜約５０，０００以上の抗菌性モノマー単位、例えば、約３、約４、約５、約７、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、または約６０から、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約２０００、約３０００、約５０００、または約１００００までの抗菌性モノマー単位を含有する。
【００４９】
他の実施形態において、本発明の抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーは、例えば、約２、約３、約４、約５、約７、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１，０００のモノマー単位のいずれか１から、約１，５００、約２，０００、約３，０００、約５，０００、約１０，０００、約２５，０００、約４０，０００、または約５０，０００の抗菌性モノマー単位のいずれか１までを含有する。
【００５０】
本発明の有機リン層は、有機リンモノマーまたは化合物の完全なまたは部分的な単層を含んでいてもよい。あるいは、本発明の有機リン層は、上記有機リンモノマーまたは化合物の完全なまたは部分的な多層、例えば、１から約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、もしくは約１０までの完全なまたは部分的な層を含んでいてもよい。
【００５１】
本発明の物品は、例えば、埋め込み型医療機器または経皮医療機器などの医療機器である。医療機器としては、内視鏡用、関節鏡用、腹腔鏡用、心臓用、心血管用、血管用、不織メッシュ、製織メッシュ、発泡体、布帛、織物、整形外科用、整形外科的外傷用、脊椎用、外科用、排液カテーテル、シャント、テープ、メッシュ、ロープ、ケーブル、ワイヤ、縫合糸、皮膚及び組織ステープル、火傷用シート、外部固定用、及び一時的／非永続的インプラント機器が挙げられる。
【００５２】
特定の実施形態において、本物品は医療用インプラント機器またはその構成要素である。好適な医療用インプラント機器及びそれらの構成要素としては、腰、膝、足首、肩、肘、及び脊椎用の整形外科用プロテーゼが挙げられるが、これらに限定はされない。例示的な医療用インプラント機器としては、完全または部分的膝関節形成プロテーゼ、完全または部分的股関節形成プロテーゼ、完全または部分的肘関節形成プロテーゼ、完全または部分的手首関節形成プロテーゼ、完全または部分的肩関節形成プロテーゼ、完全または部分的足首関節形成プロテーゼ、及び完全または部分的な関節運動する脊椎分節形成プロテーゼが挙げられる。例示的な医療用インプラント機器の構成要素としては、人工膝関節（例えば、単顆もしくは完全膝関節形成プロテーゼ）の大腿骨構成要素（例えば、１もしくは複数の大腿顆の置換用）または脛骨構成要素（例えば、近位脛骨プラトーの少なくとも一部の置換用）、人工股関節の大腿骨構成要素（例えば、少なくとも大腿骨近位部もしくは大腿骨頭の置換用）または寛骨臼カップ（例えば、寛骨の大腿骨窩の置換用）、人工肘関節の上腕骨構成要素（例えば、上腕骨遠位部の置換用）または尺骨構成要素（例えば、尺骨近位部の置換用）、人工手首関節の中手骨構成要素（１もしくは複数の中手骨の少なくとも一部の置換用）または橈骨構成要素（橈骨遠位部の置換用）、人工肩関節の上腕骨構成要素（例えば、上腕骨近位部もしくは上腕骨頭の置換用）または関節窩構成要素（例えば、肩甲骨の関節窩すなわち窩部の置換用）、人工足首関節の脛骨構成要素（例えば、脛骨遠位部の置換用）または距骨構成要素（例えば、距骨近位部の置換用）、及び椎間板プロテーゼの終板構成要素（例えば、頸椎、腰椎、もしくは胸椎の上部もしくは下部への接触用）またはスペーサ構成要素（例えば、終板構成要素間への挿入用）が挙げられる。
【００５３】
本発明の物品としては、例えば、まな板、流し台、台所用品、カウンター天板、包装材、食品貯蔵容器、冷蔵庫部品、アイスボックスなどの家庭用品も挙げられる。
【００５４】
本発明の物品としては、例えば、壁、床、病人用便器、及び手術着、カーテン、リネン、包帯、創傷包帯などの織布もしくは不織布の表面などの、病院及び／または介護施設の環境で使用される物品も挙げられる。
【００５５】
以下は本発明のいくつかの実施形態である。
【００５６】
第１の実施形態は、表面であり、前記表面上に配置された抗菌層を有する前記表面を備える物品であって、前記抗菌層が、有機リン層と、前記有機リン層に結合した抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーとを含む前記物品である。
【００５７】
第２の実施形態は、上記有機リン層が有機ホスホナート部分を含む、第１の実施形態に記載の物品である。第３の実施形態は、上記有機リン層が有機ホスフィナート部分を含む、第１または第２の実施形態に記載の物品である。第４の実施形態は、上記有機リン層が有機ホスファート部分を含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００５８】
第５の実施形態は、金属表面を備える、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。第６の実施形態は、上記記表面が、チタン、チタン合金、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、ニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、マグネシウム、またはニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、及びマグネシウムの１種または複数種を含有する合金を含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。第７の実施形態は、上記表面がチタンを含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００５９】
第８の実施形態は、ポリマー表面を含む、実施形態１〜４のいずれかに記載の物品である。第９の実施形態は、上記表面が、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエステル、ポリケトン、ポリイミド、ポリスルフィド、ポリスルホキシド、ポリスルホン、ポリチオフェン、ポリピリジン、ポリピロール、ポリエーテル、シリコーン、ポリシロキサン、ポリサッカライド、フルオロポリマー、ポリイミド、ポリペプチド、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ガラス強化エポキシ、液晶ポリマー、ビスマレイミド−トリアジン（ＢＴ）樹脂、ベンゾシクロブテンポリマー、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｂｕｉｌｄｕｐ  Ｆｉｌｍ（ＡＢＦ）、またはガラス及びエポキシの低熱膨張係数（ＣＴＥ）フィルムを含む、第１〜第４の実施形態のいずれかに記載の物品である。第１０の実施形態は、上記表面が、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリアミド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、またはポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）を含む、実施形態１〜４のいずれかに記載の物品である。
【００６０】
第１１の実施形態は、上記有機基がＣ２〜Ｃ４０またはＣ２〜Ｃ２４ヒドロカルビル基を含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。第１２の実施形態は、上記有機基がＣ２〜Ｃ５ヒドロカルビル基を含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００６１】
第１３の実施形態は、上記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが、アンモニウム塩、ピリジニウム塩、またはホスホニウム塩を含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。第１４の実施形態は、上記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシヘキサデシルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシデシルトリエチルアンモニウム塩、４−ヘキサデシルメタクリロイルオキシエチルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシエチルヘキサデシルビピリジミウム塩、メタクリロイルオキシドデシルトリメチルホスホニウム塩、メタクリロイルオキシオクタデシルトリエチルホスホニウム塩、４−メタクリロイルオキシエチルドデシルピリジニウム塩、ジ（４−ビニルベンジル）ヘキサデシルメチルアンモニウム塩、ジ（メタクリロイルオキシエチル）ドデシルメチルアンモニウム塩、及びメタクリロイルオキシエチル（４−Ｎ−ヘキサデシルピリジニルメチル）スクシナートハライドからなる群より選択されるモノマーの1種または複数種の抗菌性モノマー単位を含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００６２】
第１５の実施形態は、上記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーがピリジニウム塩を含有する、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００６３】
第１６の実施形態は、上記抗菌層が天然酸化物層を更に含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。第１７の実施形態は、上記抗菌層が合成酸化物層を更に含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００６４】
第１８の実施形態は、上記抗菌層が酸化物層を更に含み、上記有機リン層が、ホスフィナート、ホスホナート、またはホスファート部分を介して上記酸化物層に共有結合している、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００６５】
第１９の実施形態は、上記抗菌層が連続している、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００６６】
第２０の実施形態は、内視鏡用、関節鏡用、及び腹腔鏡用医療機器からなる群より選択される、実施形態１〜１９のいずれかに記載の物品である。第２１の実施形態は、心臓用、心血管用、血管用、整形外科用、整形外科的外傷用、及び脊椎用医療機器からなる群より選択される、実施形態１〜１９のいずれかに記載の物品である。第２２の実施形態は、カテーテル、シャント、テープ、メッシュ、ロープ、ケーブル、ワイヤ、縫合糸、皮膚または組織ステープル、火傷用シート、外部固定装置、及び一時的インプラントからなる群より選択される、実施形態１〜１９のいずれかに記載の物品である。
【００６７】
第２３の実施形態は、上記抗菌層がパターンまたはマイロパターンで上記表面上に配置された、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００６８】
第２４の実施形態は、上記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが同一の抗菌性モノマー単位を含む、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。第２５の実施形態は、上記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが２種以上の異なる抗菌性モノマー単位を含む、実施形態１〜２３のいずれかに記載の物品である。
【００６９】
第２６の実施形態は、上記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが非抗菌性モノマー単位を更に含有する、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００７０】
第２７の実施形態は、上記抗菌性オリゴマーまたは抗菌性ポリマーが、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２−、または−Ｓ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２−部分を含有する、先行実施形態のいずれかに記載の物品である。
【００７１】
第２８の実施形態は、抗菌性表面を備える物品の製造方法であって、有機リン不飽和モノマーを上記物品の表面上に沈着させて不飽和有機リン層を形成することと、１種または複数種の抗菌性不飽和モノマーを上記不飽和有機リン層と反応させることとを含む、上記方法である。
【００７２】
第２９の実施形態は、上記有機リンモノマーが有機ホスホン酸を含む、第２８の実施形態に記載の方法である。第３０の実施形態は、上記有機リンモノマーが有機ホスフィン酸を含む、実施形態２８または２９に記載の方法である。第３１の実施形態は、上記有機リンモノマーが有機リン酸を含む、実施形態２８〜３０のいずれかに記載の方法である。
【００７３】
第３２の実施形態は、上記物品が金属表面を備える、実施形態２８〜３１のいずれかに記載の方法である。第３３の実施形態は、上記物品が、チタン、チタン合金、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、ニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、マグネシウム、またはニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、及びマグネシウムの１種または複数種を含有する合金を含む表面を備える、実施形態２８〜３２のいずれかに記載の方法である。第３４の実施形態は、上記物品表面がチタンを含む、実施形態２８〜３３のいずれかに記載の方法である。
【００７４】
第３５の実施形態は、上記物品がポリマー表面を備える、実施形態２８〜３１のいずれかに記載の方法である。第３６の実施形態は、上記物品が、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエステル、ポリケトン、ポリイミド、ポリスルフィド、ポリスルホキシド、ポリスルホン、ポリチオフェン、ポリピリジン、ポリピロール、ポリエーテル、シリコーン、ポリシロキサン、ポリサッカライド、フルオロポリマー、ポリイミド、ポリペプチド、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ガラス強化エポキシ、液晶ポリマー、ビスマレイミド−トリアジン（ＢＴ）樹脂、ベンゾシクロブテンポリマー、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｂｕｉｌｄｕｐ  Ｆｉｌｍ（ＡＢＦ）、またはガラス及びエポキシの低熱膨張係数（ＣＴＥ）フィルムを含む表面を備える、実施形態２８〜３１のいずれかに記載の方法である。第３７の実施形態は、上記物品表面が、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリアミド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、またはポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）を含む、実施形態２８〜３１のいずれかに記載の方法である。
【００７５】
第３８の実施形態は、上記有機基がＣ２〜Ｃ４０またはＣ２〜Ｃ２４ヒドロカルビル基を含む、実施形態２８〜３７のいずれかに記載の方法である。第３９の実施形態は、上記有機基がＣ２〜Ｃ５ヒドロカルビル基を含む、実施形態２８〜３８のいずれかに記載の方法である。
【００７６】
第４０の実施形態は、上記抗菌性モノマーが、アンモニウム塩、ピリジニウム塩、またはホスホニウム塩を含む、実施形態２８〜３９のいずれかに記載の方法である。第４１の実施形態は、上記抗菌性モノマーが、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシヘキサデシルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシデシルトリエチルアンモニウム塩、４−ヘキサデシルメタクリロイルオキシエチルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシエチルヘキサデシルビピリジミウム塩、メタクリロイルオキシドデシルトリメチルホスホニウム塩、メタクリロイルオキシオクタデシルトリエチルホスホニウム塩、４−メタクリロイルオキシエチルドデシルピリジニウム塩、ジ（４−ビニルベンジル）ヘキサデシルメチルアンモニウム塩、ジ（メタクリロイルオキシエチル）ドデシルメチルアンモニウム塩、及びメタクリロイルオキシエチル（４−Ｎ−ヘキサデシルピリジニルメチル）スクシナートハライドからなる群より選択される、実施形態２８〜４０のいずれかに記載の方法である。第４２の実施形態は、上記抗菌性モノマーがピリジニウム塩を含有する、実施形態２８〜４１のいずれかに記載の方法である。
【００７７】
第４３の実施形態は、上記有機リン不飽和モノマーが、ビニルホスホン酸、アリルホスホン酸、２−メチルアリルホスホン酸、２−ブテニルホスホン酸、リン酸アリル、及びエチレングリコールメタクリラートホスファートからなる群より選択される、実施形態２８〜４２のいずれかに記載の方法である。
【００７８】
第４４の実施形態は、上記抗菌性表面が連続した抗菌層を含む、実施形態２８〜４３のいずれかに記載の方法である。
【００７９】
第４５の実施形態は、上記物品が、内視鏡用、関節鏡用、及び腹腔鏡用医療機器からなる群より選択される、実施形態２８〜４４のいずれかに記載の方法である。第４６の実施形態は、上記物品が、心臓用、心血管用、血管用、整形外科用、整形外科的外傷用、及び脊椎用医療機器からなる群より選択される、実施形態２８〜４４のいずれかに記載の方法である。第４７の実施形態は、上記物品が、カテーテル、シャント、テープ、メッシュ、ロープ、ケーブル、ワイヤ、縫合糸、皮膚または組織ステープル、火傷用シート、外部固定装置、及び一時的インプラントからなる群より選択される、実施形態２８〜４４のいずれかに記載の方法である。
【００８０】
第４８の実施形態は、上記抗菌性表面が、パターンまたはマイロパターンで上記表面上に配置された抗菌層を含む、実施形態２８〜４７のいずれかに記載の方法である。
【００８１】
第４９の実施形態は、上記抗菌性モノマーが同一である、実施形態２８〜４８のいずれかに記載の方法である。第５０の実施形態は、上記抗菌性モノマーが２種以上の異なるモノマーを含む、実施形態２８〜４８のいずれかに記載の方法である。
【００８２】
第５１の実施形態は、上記不飽和有機リン層を非抗菌性単量体と反応させることも含む、実施形態２８〜５０のいずれかに記載の方法である。
【００８３】
第５２の実施形態は、上記不飽和有機リン層を形成するための熱処理を含む、実施形態２８〜５１のいずれかに記載の方法である。
【００８４】
第５３の実施形態は、上記物品表面が天然酸化物層を含む、実施形態２８〜５２のいずれかに記載の方法である。第５４の実施形態は、上記物品表面が合成酸化物層を含む、実施形態２８〜５３のいずれかに記載の方法である。
【００８５】
第５５の実施形態は、上記熱処理が、ホスフィナート、ホスホナート、またはホスファート部分を介して酸化物層に共有結合した上記不飽和有機リン層を形成する、第５２の実施形態に記載の方法である。
【００８６】
第５６の実施形態は、上記物品表面上に上記有機リンモノマーを沈着させることが陽極酸化を含む、実施形態２８〜３４及び３８〜５１のいずれかに記載の方法である。第５７の実施形態は、有機リン不飽和モノマーを含有する水溶液を製造することと、金属表面を有する物品を上記水溶液中に入れることと、上記金属表面を電源の正端子に接続することと、対極を上記電源の負端子に接続することとを含む、第５６の実施形態に記載の方法である。第５８の実施形態は、約１〜約４００ボルト以上または約３０〜約９０ボルト以上の電圧を、約１秒〜約６０秒以上、または約１秒〜約３０秒以上の間印加することを含む、第５７の実施形態に記載の方法である。
【００８７】
第５９の実施形態は、反応性有機リン化合物を物品の表面上に沈着させて、反応性有機リン層を形成することと、上記反応性有機リン層をＡＴＲＰ開始剤と反応させて、開始剤有機リン層を形成することと、１種または複数種の抗菌性不飽和モノマーを上記開始剤有機リン層と反応させることとを含む、抗菌性表面を備える物品の製造方法である。
【００８８】
第６０の実施形態は、上記有機リン化合物が有機ホスホン酸を含む、第５９の実施形態に記載の方法である。第６１の実施形態は、上記有機リン化合物が有機ホスフィン酸または有機リン酸を含む、第５９の実施形態に記載の方法である。
【００８９】
第６２の実施形態は、上記物品が金属表面を備える、実施形態５９〜６１のいずれかに記載の方法である。第６３の実施形態は、上記物品が、チタン、チタン合金、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、ニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、マグネシウム、またはニッケル、モリブデン、タンタル、ジルコニウム、及びマグネシウムの１種または複数種を含有する合金を含む表面を備える、実施形態５９〜６２のいずれかに記載の方法である。第６４の実施形態は、上記物品表面がチタンを含む、実施形態５９〜６３のいずれかに記載の方法である。
【００９０】
第６５の実施形態は、上記物品がポリマー表面を備える、実施形態５９〜６１のいずれかに記載の方法である。第６６の実施態様は、上記物品が、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリエステル、ポリケトン、ポリイミド、ポリスルフィド、ポリスルホキシド、ポリスルホン、ポリチオフェン、ポリピリジン、ポリピロール、ポリエーテル、シリコーン、ポリシロキサン、ポリサッカライド、フルオロポリマー、ポリイミド、ポリペプチド、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ガラス強化エポキシ、液晶ポリマー、ビスマレイミド−トリアジン（ＢＴ）樹脂、ベンゾシクロブテンポリマー、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  Ｂｕｉｌｄｕｐ  Ｆｉｌｍ（ＡＢＦ）、またはガラス及びエポキシの低熱膨張係数（ＣＴＥ）フィルムを含む表面を備える、実施形態５９〜６１のいずれかに記載の方法である。第６７の実施形態は、上記物品表面が、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリアミド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、またはポリエーテルケトンケトン（ＰＥＫＫ）を含む、実施形態５９〜６１のいずれかに記載の方法である。
【００９１】
第６８の実施態様は、上記有機基が、１もしくは複数の求核置換基を含有するＣ２〜Ｃ４０またはＣ２〜Ｃ２４ヒドロカルビル基を含む、実施態様５９〜６７のいずれかに記載の方法である。第６９の実施態様は、上記有機基が、ヒドロキシル、アミノ、及びチオールから選択される置換基を含有するＣ２〜Ｃ４０ヒドロカルビル基を含む、実施態様５９〜６８のいずれかに記載の方法である。
【００９２】
第７０の実施態様は、上記抗菌性モノマーが、アンモニウム塩、ピリジニウム塩、またはホスホニウム塩を含む、実施態様５９〜６９のいずれかに記載の方法である。第７１の実施態様は、上記抗菌性モノマーが、メタクリロイルオキシドデシルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシヘキサデシルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシデシルトリエチルアンモニウム塩、４−ヘキサデシルメタクリロイルオキシエチルピリジニウム塩、メタクリロイルオキシエチルヘキサデシルビピリジミウム塩、メタクリロイルオキシドデシルトリメチルホスホニウム塩、メタクリロイルオキシオクタデシルトリエチルホスホニウム塩、４−メタクリロイルオキシエチルドデシルピリジニウム塩、ジ（４−ビニルベンジル）ヘキサデシルメチルアンモニウム塩、ジ（メタクリロイルオキシエチル）ドデシルメチルアンモニウム塩、及びメタクリロイルオキシエチル（４−Ｎ−ヘキサデシルピリジニルメチル）スクシナートハライドからなる群より選択される、実施態様５９〜７０のいずれかに記載の方法である。第７２の実施態様は、上記抗菌性モノマーがピリジニウム塩を含有する、実施態様５９〜７１のいずれかに記載の方法である。
【００９３】
第７３の実施形態は、上記開始剤有機リン層が、−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒ、−ＮＨ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒ、及び−Ｓ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒから選択される開始剤部分を含有する、実施形態５９〜７２のいずれかに記載の方法である。
【００９４】
第７４の実施態様は、上記抗菌性表面が連続した抗菌層を含む、実施態様５９〜７３のいずれかに記載の方法である。
【００９５】
第７５の実施態様は、上記物品が、内視鏡用、関節鏡用、及び腹腔鏡用医療機器からなる群より選択される、実施態様５９〜７４のいずれかに記載の方法である。第７６の実施形態は、上記物品が、心臓用、心血管用、血管用、整形外科用、整形外科的外傷用、及び脊椎用医療機器からなる群より選択される、実施形態５９〜７７のいずれかに記載の方法である。第７７の実施態様は、上記物品が、カテーテル、シャント、テープ、メッシュ、ロープ、ケーブル、ワイヤ、縫合糸、皮膚または組織ステープル、火傷用シート、外部固定装置、及び一時的インプラントからなる群より選択される、実施態様５９〜７４のいずれかに記載の方法である。
【００９６】
第７８の実施態様は、上記抗菌性表面が、パターンまたはマイクロパターンで上記表面上に配置された抗菌層を含む、実施形態５９〜７７のいずれかに記載の方法である。
【００９７】
第７９の実施態様は、上記抗菌性モノマーが同一である、実施態様５９〜７８のいずれかに記載の方法である。第８０の実施形態は、上記抗菌性モノマーが２種以上の異なるモノマーを含む、実施形態５９〜７８のいずれかに記載の方法である。
【００９８】
第８１の実施形態は、上記開始剤有機リン層を非抗菌性モノマーと反応させることも含む、実施形態５９〜８０のいずれかに記載の方法である。
【００９９】
第８２の実施形態は、上記反応性有機リン層を形成するための熱処理を含む、実施形態５９〜８１のいずれかに記載の方法である。
【０１００】
第８３の実施形態は、上記物品表面が天然酸化物層を含む、実施形態５９〜８２のいずれかに記載の方法である。第８４の実施形態は、上記物品表面が合成酸化物層を含む、実施形態５９〜８３のいずれかに記載の方法である。
【０１０１】
第８５の実施形態は、上記熱処理が、ホスフィナート、ホスホナート、またはホスファート部分を介して酸化物層に共有結合した上記反応性有機リン層を形成する、第８２の実施形態に記載の方法である。
【０１０２】
第８６の実施形態は、上記物品表面上に上記有機リン化合物を沈着させることが陽極酸化を含む、実施形態５９〜６４及び６８〜８１のいずれかに記載の方法である。
【０１０３】
第８７の実施形態は、有機リン不飽和モノマーを含有する水溶液を製造することと、金属表面を有する物品を上記水溶液中に入れることと、上記金属表面を電源の正端子に接続することと、対極を上記電源の負端子に接続することとを含む、第８６の実施形態に記載の方法である。
【０１０４】
第８８の実施形態は、約１〜約４００ボルト以上または約３０〜約９０ボルト以上の電圧を、約１秒〜約６０秒以上、または約１秒〜約３０秒以上の間印加することを含む、第８７の実施態様に記載の方法である。
【０１０５】
第８９の実施形態は、上記表面上に、上記有機リン不飽和モノマーを沈着させる前または上記反応性有機リン化合物を沈着させる前に、上記物品の表面を酸素プラズマで処理することを含む、実施形態２８〜８８のいずれかに記載の方法である。
【０１０６】
物品の表面上に不飽和有機リン層または反応性有機リン層を形成する本方法であって、該層形成が熱処理を含む上記方法において、上記熱処理は、有利には減圧、加熱下で実施してもよい。上記方法はまた、減圧の前に上記物品を不活性雰囲気下に置くステップを含んでいてもよい。いくつかの実施形態における温度は、約１００℃、約１１０℃、約１２０℃、約１３０℃、または約１４０℃のいずれか１から、約１５０℃、約１６０℃、１７０℃、約１８０℃、約１９０℃、約２００℃、約２１０℃以上のいずれか１までであってよい。いくつかの実施形態における減圧は、約０．１トル、約１トル、約５トル、約１０トル、約３０トル、約７５トル、または約１００トルのいずれか１から、約１５０トル、約２００トル、約２５０トル、約３００トル、約３５０トル、または約４００トルのいずれか１までであってよい。減圧、加熱下で実施される上記熱処理は、いくつかの実施形態において、約０．５時間、約１時間、１．５時間、約２時間、または約３時間のいずれか１から、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、または約１０時間のいずれか１までの間実施されてもよい。本明細書における冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、１または２以上（例えば、少なくとも１）の文法上の目的語をいう。本明細書で言及されるいずれの範囲も端点を包含する。全体を通して用いられる用語「約」は、小さな変動を言い表し且つ該変動を考慮するために用いられる。例えば、「約」は、当該の数値が±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％、±０．４％、±０．３％、±０．２％、±０．１％、または±０．０５％変更されてもよいことを意味する場合がある。明示されているか否かにかかわらず、全ての数値は用語「約」によって修飾される。用語「約」によって修飾された数値は具体的に特定された値を包含する。例えば、「約５．０」は５．０を包含する。
【０１０７】
別段の指示がない限り、全ての部及び百分率は重量による。
【０１０８】
本明細書で言及される全ての米国特許出願、特許出願公開、及び特許は、参照により本明細書に援用される。
【実施例】
【０１０９】
実施例１  陽極酸化
清浄な金属チタン片をビニルホスホン酸の１５重量％水溶液に入れる。チタン対極を直流電源の負端子に接続する。電圧を１〜３００Ｖの間に調整し、上記電源の正端子に接続したチタン棒を１〜３０秒間上記チタン片に接触させる。
【０１１０】
陽極酸化が起こり、その結果酸化チタン層及びホスホナート部分を介して上記酸化物層に結合したビニルホスホン酸が形成される。ＴＯＦ−ＳＩＭＳ表面分析によってＴｉ−Ｏ−Ｐフラグメントが観測される。上記結合した不飽和有機リン層を有するチタン表面は以下のように表される。
【化１】
0006975793.tif 000002
【０１１１】
１２−メタクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロミド（ＭＤＰＢ）のエタノール溶液（１ｇ／７０ｍＬ）を、上記ビニルホスホナート層（不飽和有機リン層）を含むチタン表面上に噴霧する。上記チタン片を窒素パージしたＵＶオゾンクリーナーのチャンバー中に入れ、連続的にパージしながら、ピーク波長（λｍａｘ）が約２６０ｎｍのＵＶ光に１５分間露光させ、その結果ビニル基とメタクリラート基との重合が起こる。
【０１１２】
抗菌層を含むチタン片が形成される。以下に示すように（＊は末端基である）、チタン表面に結合した抗菌層は、酸化物層、有機リン層、及び抗菌性モノマー単位を含有する抗菌性ポリマーを含む。
【化２】
0006975793.tif 000003
【０１１３】
実施例２  ＡＴＲＰ
清浄なチタンスクリューを１１−ヒドロキシウンデシルホスホン酸の１５ｍＭエタノール溶液に３０分間入れ、取り出し、風乾する。この有機ホスホン酸で被覆したスクリューを、１７０℃に設定したオーブンに減圧下で４時間入れる。このスクリューを真空下で冷却する。チタン表面上に有機ホスホナートが存在することをＩＲ分光分析によって確認する。有機ホスホナート部分を含む結合した有機リン層の一部は以下のように表される（反応性有機リン層）。
【化３】
0006975793.tif 000004
【０１１４】
上記被覆したスクリューを２５０ｍＬの塩化メチレンの撹拌浴中に入れる。この溶媒に３ｍＬのトリエチルアミン、続いて２ｍＬのα−ブロモイソブチリルブロミドを滴加する。この混合物を２５℃で４時間撹拌し、上記スクリューを取り外し、アルゴン気流、続いて真空で乾燥し、以下に示すＡＴＲＰ開始剤部分を含有する有機リン層（開始剤有機リン層）を得る。
【化４】
0006975793.tif 000005
【０１１５】
現時点で１１位において−Ｏ（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）２Ｂｒで置換されたウンデシルホスホナート層を含むチタンスクリューを、１２−メタクリロイルオキシドデシルピリジニウムブロミド（ＭＤＰＢ）の水溶液（７．８３ｇ／４７０ｍＬ）中に入れる。この溶液をアルゴンでパージし、アルゴン雰囲気下で撹拌する。
【０１１６】
撹拌したフラスコに５２ｍＬの水を加えることによって触媒を調製する。上記系をアルゴンでパージし、アルゴン雰囲気下に置く。撹拌している水に６５３ｍｇのＣｕＢｒ及び１．３１ｍＬのペンタメチルジエチレントリアミンを添加する。撹拌を３０分間継続する。
【０１１７】
上記触媒溶液を注射器により上記ＭＤＰＢ含有混合物に滴加し、この混合物をアルゴン下で４時間撹拌する。スクリューを取り外し、アルコールで洗浄し、アルゴン気流、続いて真空で乾燥する。
【０１１８】
チタン製物品であって、その表面に結合した抗菌層を含む上記チタン製物品が形成される。上記抗菌層は、以下に示すように、酸化物層、有機リン層、及び抗菌性モノマー単位を含有する抗菌性ポリマーを含む。上記モノマー単位はＭＤＰＢモノマー単位である。
【化５】
0006975793.tif 000006
【０１１９】
実施例３  ＡＴＲＰ
チタン板を市販の洗剤中に入れ、次いで超音波処理し、水ですすぎ、減圧下で乾燥することにより清浄化する。このチタン板を石英チャンバー中に入れ、２５Ｗの酸素プラズマで処理する。１１−ヒドロキシウンデシルホスホン酸及びＭＤＰＢ抗菌性モノマーを用い、実施例２と同様にして、上記チタン板に抗菌層を結合させる。
【０１２０】
実施例４  抗菌性の有効性
実施例１によるチタン片及び未処理試料を１×１ｃｍの正方形に切断し、７０％アルコールで消毒し、アルゴンで乾燥する。消毒した試料を無菌的に滅菌２４ウェルポリスチレンディッシュのウェルに個々に移す。ＭＳＳＡ  ２９２１３の終夜培養物を、ＡＳＴＭ  Ｅ２１４９作業緩衝液（０．３ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．２）中でＯＤ６００＝０．００５（約１〜４Ｅ＋０６  ＣＦＵ／ｍＬ）に希釈する。
【０１２１】
上記細菌希釈液の一部（３３０ｍＬ）を上記ウェルのそれぞれにピペットで入れ、試料を埋没させる。上記細菌希釈物の試料を１×ＤＰＢＳ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝生理学的食塩水）中での段階希釈も行い、ＴＳＡプレート上にｎ＝３の繰り返し実験で滴下播種し、細菌チャレンジを確実に的確なものとする。上記ＴＳＡ（ｔｒｙｐｔｏｎｅ大豆寒天）プレートを３７℃で終夜インキュベートする。
【０１２２】
上記ポリスチレンディッシュを、マイクロタイタープレートアタッチメントを備えるＩＫＡ  ＭＳ３デジタル振とう器上の３７℃のインキュベーター（５００ＲＰＭ）中に終夜（１８±２時間）入れる。上記終夜のインキュベーションの後、試料緩衝液が入った２４ウェルプレートをインキュベーターから取り出し、この緩衝液試料を９６ウェルプレートにピペットで移し、１×ＤＰＢＳ中、１：１０で段階希釈する。各希釈液を各試料につきｎ＝３の繰り返し実験でＴＳＡプレート上に滴下播種する。このプレートを３７℃で終夜インキュベートする。このアッセイで、処理した試験片は、ＭＳＳＡ  ２１２９３に対して、対照対比で９９．９２％の減少を示す。