(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式１で表される化合物の薬学的に許容される塩と、安定化剤としてマンニトールおよびトレハロースから選択される１つ以上とを含有すること、
組成物が液体の形態であること、および
注射用組成物のｐHが3.0〜5.0の範囲であることを特徴とする、注射用組成物。
[式１]
0006882538.tif 000010
【請求項２】
式１で表される化合物の薬学的に許容される塩が、下記の式２で表される化合物である、請求項１に記載の注射用組成物。
[式２]
0006882538.tif 000011
【請求項３】
安定化剤がマンニトールまたはトレハロースである、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項４】
安定化剤が、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩1重量部に対して0.5〜3.0重量部の量で存在する、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項５】
注射用組成物が凍結乾燥用である、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項６】
組成物が、等張剤、緩衝液、浸透剤およびｐH調整剤から選ばれる１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の注射用組成物。
【請求項７】
安定化剤がマンニトールまたはトレハロースである、請求項２に記載の注射用組成物。
【請求項８】
安定化剤が、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩1重量部に対して0.5〜3.0重量部の量で存在する、請求項２に記載の注射用組成物。
【請求項９】
組成物が凍結乾燥用である、請求項２に記載の注射用組成物。
【請求項１０】
組成物が、等張剤、緩衝液、浸透剤およびｐH調整剤から選択される１つ以上をさらに含む、請求項２に記載の注射用組成物。
【請求項１１】
下記の式１で表される化合物の薬学的に許容される塩と、安定化剤としてマンニトールおよびトレハロースから選択される１つ以上とを含有する乾燥粉末。
[式１]
0006882538.tif 000012
【請求項１２】
式１で表される化合物の薬学的に許容される塩が、下記の式２で表される化合物である、請求項１１に記載の乾燥粉末。
[式２]
0006882538.tif 000013
【請求項１３】
安定化剤が、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩1重量部に対して0.5〜3.0重量部の量で存在する、請求項１１又は１２に記載の注射用組成物。
【請求項１４】
安定化剤が、マンニトールまたはトレハロースである、請求項１１又は１２に記載の乾燥粉末。
【請求項１５】
等張剤、緩衝液、浸透剤およびｐH調整剤から選択される１つ以上をさらに含む、請求項１１又は１２に記載の乾燥粉末。
【請求項１６】
注射用である、請求項１１又は１２に記載の乾燥粉末。
【請求項１７】
薬学的に許容される希釈剤によって再構成されるように投与される、請求項１６に記載の乾燥粉末。
【請求項１８】
薬学的に許容される希釈剤によって再構成される、請求項１６に記載の乾燥粉末。
【請求項１９】
WFI（注射用水）、生理食塩水、グルコース溶液又はアミノ酸溶液によって再構成される、請求項１７又は１８に記載の乾燥粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、(s)-4((5,7-ジフルオロクロマン-4-イル)オキシ)-N,N-2-トリメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む注射用組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式1で表される(s)-4((5,7-ジフルオロクロマン-4-イル)オキシ)-N,N-2-トリメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキサミドは、分子量が387.39である医薬活性成分である。
【０００３】
[式１]
0006882538.tif 000002
【０００４】
本化合物は、アシッドポンプ拮抗活性によって媒介される疾患を予防および治療するために使用される医薬原料であり、(以下に限定されないが)胃食道疾患、たとえば胃食道逆流疾患、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）により誘発される潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ感染、ディスペプシア、機能性ディスペプシア、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群、非びらん性胃食道逆流症(NERD)、内臓痛、胸やけ、悪心、食道炎、嚥下障害、唾液分泌、気道病変または喘息を含む。
【０００５】
しかしながら、本化合物の水溶性は非常に低く（0.02 mg/ml、pH 6.8）、これは酸性条件下では増加するものの（0.7 mg/ml、pH 3.0）、優れた効果を発揮するには十分ではない。本化合物は水に不溶性であり、特に中性またはより高いpH環境下では溶解度が非常に低い。そのため水溶液中に溶解および安定化させることにより製剤中に配合することが非常に困難である。また、酸性条件下で分解生成物が増加するため、安定性が悪くなり、塩の選択が制限される。さらには、界面活性剤等の可溶化剤を使用して溶解性を向上させる場合には、過剰量の賦形剤を必要とし、困難を引き起こす。
【０００６】
上記式１で表される化合物を含む、非常に低い水溶性を有する薬物を注射用組成物として開発するには一般に、過剰量の可溶化剤および有機溶媒が必要である。しかし、可溶化剤と有機溶媒を大量に含む医薬組成物の場合、そのような成分を高用量投与すると過敏症が発生する可能性があるという問題がある。
【０００７】
たとえば、よく知られている難水溶性薬物であるドセタキセル(doxetaxel)は、高粘性ポリソルベートを使用することにより可溶化される。この場合、注射用製剤の調製に不可欠な0.22 μmの濾過工程を行うことが困難であるため、調製中に問題が発生する。さらに、ポリソルベートの使用量が多いために過敏症反応が起こり得るという問題もある。
【０００８】
国際特許公報WO99/24073には、特定のシクロデキストリンを用いて、ドセタキセルの水溶性を増加させることが開示されている。この特許文献は、少量のエタノール中にドセタキセルを溶解させ、アセチルγシクロデキストリン(Ac-gamma-CD)またはヒドロキシプロピルβシクロデキストリン(HP-beta-CD)を添加し、得られた混合溶液を水性溶媒に溶解する工程を含む。また、上記で得られた溶液からエタノールを除去し、得られた残渣を凍結乾燥して凍結乾燥組成物を調製する方法も開示されている。しかしながら、上記特許文献によれば、非常に大量のシクロデキストリンを使用してドセタキセルを可溶化し、これにより大量の凍結乾燥生成物をもたらす点、商業的な生産性が非常に低い点、加えてドセタキセル溶解に使用されるエタノールが残存する可能性も非常に高くなる点で欠点がある。
【０００９】
また、欧州特許公報2,409,699には、水溶性の低い薬物であるボリコナゾールを安定化させるために、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HP- beta-CD)およびグリシンを含む組成物が記載されている。しかし、長期の加速またはストレス条件下で安定性を維持するのに不十分な効果しか示さない。
【００１０】
すなわち、上述したように水溶性の低い薬物は多くの場合、それらを優れた安定性を保ちながら注射として実用可能な高い溶解性を有する製剤として開発することは非常に困難である。
【００１１】
したがって、そのような化合物については、注射として有害な作用を有する可能性のあるエタノールやポリソルベートなどの可溶化剤を使用せず、安定性に優れ、注射として用いるのに十分な溶解性を確保した製剤を検討することが求められている。
【００１２】
この線に沿って、式１で表される化合物について、本発明者らは、優れた水溶性および安定性を同時に有しながら、熱力学的に非常に安定な注射用製剤を開発し、式１で表される化合物を含む注射用組成物を完成させることを試みた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
国際特許公報WO99/24073
欧州特許公報2,409,699
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本開示の目的は、下記式１で表される化合物の薬学的に許容される塩と、安定化剤としてマンニトール、トレハロース、ラクトースおよびグルコースから選択される１つ以上とを含む注射用組成物およびその製造方法を提供することである。
【００１５】
[式１]
0006882538.tif 000003
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記課題を解決するための手段として、本発明は、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩と、安定化剤としてマンニトール、トレハロース、ラクトースおよびグルコースから選択される１つ以上とを含む注射用組成物を提供する。
【００１７】
本開示において、式１で表される化合物は、カリウム競合型アシッドブロッカー(P-CAB)の薬理学的機序に従って、胃腸疾患およびそれに関連する出血を予防および治療するための新規な物質である。式１で表される化合物は、中性からアルカリ環境下では非水溶性であるか、難水溶性であるため、注射剤を開発することが困難であり、また、溶解性が比較的高くなる酸環境において化学構造安定性が極端に悪いため、分解生成物の増加を引き起こすという問題があった。式１で表される化合物を注射用組成物に配合するには、得られる組成物の安定性を確保しながら同時に、式１で表される化合物を溶解させることが必要である。
【００１８】
本発明者らは、難水溶性薬物である式１で表される化合物の薬学的に許容される塩を含む注射用組成物を開発するために、種々の製剤の処方を試みた結果、安定化剤としてマンニトール、トレハロース、ラクトースおよびグルコースから選択される１つ以上を含有するものであれば、その完全な溶解性および分解に対する安定性を達成することができることを見出した。また、溶解性の改良を介して製造工程を簡略化することにより、その製造効率を向上させることができる。
【００１９】
本開示において、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩を含む。酸付加塩は、たとえば、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、硫酸水素塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩（hybenzate）、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩（2-napsylate）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、キシナホ酸塩、ピドール酸塩等が挙げられる。
【００２０】
特に式１で表される化合物の塩は、下記式２で表されるピドール酸塩であってもよい。
【００２１】
[式２]
0006882538.tif 000004
【００２２】
本開示による注射用組成物は、安定化剤としてマンニトール、トレハロース、ラクトースおよびグルコースから選択される１つ以上を含んでもよい。それらは無水または水和形態であってもよい。当該組成物は、安定化剤を含有することにより、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩からの不純物の生成を最小限に抑えながら、優れた溶解性を有しうる。
【００２３】
本開示の組成物は、溶液を凍結乾燥する工程の前に調製され、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩と、マンニトール、トレハロース、ラクトースおよびグルコースから選択される１つ以上とを含む。本開示では、溶液を凍結乾燥する前に保存安定性を把握することにより、工程の設定を支援できる。
【００２４】
また、本開示の組成物は、たとえば、生理食塩水または他の薬学的に許容される希釈剤で再構成された、凍結乾燥された粉末またはケーキから調製された溶液を含む。本開示の組成物は、再構成された溶液が薬学的に許容される希釈剤で希釈されるような方法で得られた溶液をさらに含む。
【００２５】
本開示による注射用組成物は、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩と、安定化剤としてマンニトール、トレハロース、ラクトースおよびグルコースから選択される１つ以上とを含んでもよい。安定化剤の含有量は、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩1重量部に対して0.5-3.0重量部、特に0.7-2.0重量部である。安定化剤が3.0重量部を超えると、溶液の粘度が大きくなりすぎ、その結果溶解後に濾過が不可能となり、凍結乾燥に時間がかかりすぎるという不利益がある。
【００２６】
具体的には、本開示による注射用組成物は、液体または乾燥粉末の形態である。該注射用乾燥粉末は、WFI、生理食塩水、グルコース溶液、アミノ酸溶液などによって再構成されるように患者に投与されてもよい。
【００２７】
乾燥は、従来の乾燥方法、たとえば、凍結乾燥、噴霧乾燥または流動床乾燥、好ましくは凍結乾燥によって行うことができる。
【００２８】
本開示のひとつの実施形態において、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩および安定化剤を化合物1重量部に対して0.7〜2.0重量部の量で含む注射用組成物の場合、ストレス条件下で、その性質に変化がなく、またその総不純物および個々の不純物の急激な増加もなく、当該組成物の安定性が維持され得ることが確認された。
【００２９】
本開示によれば、注射用組成物のｐHは、3.0〜5.0の範囲であり、特に3.5〜4.5の範囲である。注射用組成物のｐHが3.0以下の場合、活性成分の分解生成物が増加する。ｐHが5.0以下の場合、組成物中の活性成分の含有量が低下するという問題がある。ｐHは、組成物中にｐH調整剤を添加すること等により調節することができる。ここでは、注射用組成物を調製する際の組成物のｐHを調節するために使用される従来のｐH調節剤、たとえば、塩酸、水酸化ナトリウムなどを制限なく使用することができる。
【００３０】
本開示のひとつの実施形態で、式１で表される化合物の薬学的に許容される塩と、マンニトール、トレハロース、ラクトースおよびグルコースから選択される１つ以上とを構成として含む異なるｐHを有する注射用組成物の安定性を分析した結果、ｐH 3.0〜5.0を有する組成物は組成物の性状に変化がなく、総不純物量が少なく、保存期間中に式２の化合物の含有量が安定して維持されることが確認された。一方ｐH 2.0以下の組成物は、同じ期間中に不純物の増加、および式２の化合物の含有量の減少を示した。
【００３１】
同様に、本開示の注射用組成物は、注射用組成物を構成するために必要な溶解性を確保することができ、マンニトール、トレハロース、ラクトースおよびグルコースから選ばれる１つ以上を含有し、ｐHが3.0〜5.0の範囲に調整されて長期間安定して保存することができるという利点を有する。
【００３２】
本開示の注射用組成物に含まれる活性成分の量は、投与対象の患者の状態、標的治療の程度などに応じて変化する。好ましくは、本開示の組成物は、式１の化合物に基づいて1〜200 mg/mlの濃度で、好ましくは1〜50 mg/mlの濃度で含みうる。活性成分が1 mg/ml以下の低濃度で含まれる場合、十分な治療効果を発揮させるために多量の注射可能な溶液が必要となり、患者の患部に投与することが困難となる。もし、200 mg/ml以上の高濃度を含む場合は、安定化剤さえ溶解する組成を満足させることが困難であり、再懸濁または溶解時に沈殿が発生したり、不純物が発生したりすることがある。
【００３３】
本開示に従って注射用組成物を調製する際に、WFIを使用して実施してもよい。本開示による式１の化合物の薬学的に許容される塩を含有する注射剤は、安定化剤およびpH調節剤以外の添加剤を必ずしも含む必要はないが、さらに当技術分野で従来用いられている等張剤、緩衝液、浸透剤などを、これらに限定されることなく、任意に含んでもよい。
【発明の効果】
【００３４】
本開示の注射用組成物は、活性成分を完全に溶解することができ、不純物の生成率が非常に低く、長期間保存することができるため、注射剤として有用に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本開示のひとつの実施形態に従って調製された式２で表される化合物の１Ｈ-ＮＭＲの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下、本開示をより理解するために、以下、好ましい実施例によって詳細に説明する。ただし、以下の実施例は、本開示を例示する目的のためにのみ提供されるものであり、したがって本開示はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００３７】
式２で表されるピドール酸塩の調製
【００３８】
100 gの式１の結晶性化合物とL-ピログルタミン酸(34.98 g、1.05当量)を1000 mlのメタノール中に完全に溶解させた後、このように調製した混合物を固形物が析出するまで減圧下50℃で攪拌しながら濃縮した。得られた濃縮物にアセトン/酢酸エチル＝1/4(500 ml)の混合物である共溶媒を25℃で添加した後、30分間激しく攪拌した。次いで、固体を減圧濾過し、酢酸エチル(100ml)で洗浄した後、得られた固体を40℃で16時間真空乾燥し、式２で表される非晶質化合物113.8 g(収率85.4%)を白色粉体として得た(図１)。
【００３９】
[実施例1〜9]マンニトールを添加した場合の注射用化合物の特性およびその中の総不純物量の特定
【００４０】
式２で表される化合物(1000 mg)をWFI(50 ml)に溶解しバルク溶液を調製した。主成分(式２で表される化合物)約100 mgを含む溶液の一部(5 ml)を100 mgのマンニトールを含有する20 mlのバイアルに各々溶解した後、1.0NのHClを上記で調製された混合物の各々に添加し、ｐHをそれぞれ2.0、2.5、3.0、および4.0に調整した。バルク溶液の一部を、pH調整を行わずに空の20 ml試料バイアルに入れ、調製したすべての溶液を凍結乾燥した。凍結乾燥は凍結乾燥機を用いて行った。凍結乾燥が完了した後、凍結乾燥した試料を60℃/相対湿度80%のチャンバー内に4週間放置した。次に、試料をHPLCで分析し、保存期間に生成した総不純物量に基づいて安定性を評価した。不純物の含有量を測定するための分析条件は以下である。
【００４１】
カラム：液体クロマトグラフィー用のオクタデシルシリカゲルを充填したカラム
【００４２】
カラム温度：約30℃の一定温度
【００４３】
検出器：UV吸光光度計（測定波長：220 nm）
【００４４】
流量：0.8 mL/min
【００４５】
移動相勾配条件
【００４６】
0006882538.tif 000005
【００４７】
以下の表１に示すように、結果はピークの総面積に対する総不純物のピーク面積（％）で示す。
【００４８】
【表１】
0006882538.tif 000006
【００４９】
主成分のみを凍結乾燥した実施例1では、総不純物量(%)が0.42%であり、極めて安定性の悪いことが示された。一方、本発明の実施例2では、総不純物量が0.17%であり、安定性の大幅な向上が示された。この中でｐHに依存した総不純物の変化を観察すると、pHが低いほど不純物の量が増加する傾向にあり、すなわち、ｐH 3.0と5.0の間では生じる総不純物の量が少ないことが示された。
【００５０】
また、上記実施例1〜5と同様の方法で、異なるpH条件で実験を行った。
【００５１】
注射用組成物を調製するために、式２で表される化合物(1000mg)をWFI (50 ml)に溶解してバルク溶液を調製した。実施例1と同様な方法で、主成分(約100 mg)と100 mgのマンニトールを含む溶液に1.0N NaOHを添加し、pHを約4.5、5.0、5.5、および6.0に調整した後、Christi Epsilon 2-10D凍結乾燥機を用いて全ての試料を乾燥した。凍結乾燥した試料を60℃/相対湿度80 %のチャンバー内に4週間放置し、保存が終了した後、その不純物をHPLCで分析し、その結果を表2に示した。4週間保存後、生理食塩水を用いて凍結乾燥ケーキを10 mg/mlの濃度で再構成した後、室温で保存した。
【００５２】
【表２】
0006882538.tif 000007
【００５３】
このような再構成後の特性を特定した結果、再構成後の試料は、pH 5.0以下で総不純物量が少なく、かつ透明な特性を有することが実証された。
【００５４】
[実施例10〜11]安定化剤の種類および量に応じた注射用組成物の総不純物量の特定
【００５５】
式２で表される化合物(1000 mg)をWFI(50 ml)に溶解して溶液を調製した。主成分約100 mgを含む溶液の一部(5 ml)を100 mgのマンニトールまたは100 mgのトレハロースを含有するバイアルに溶解した後、全ての調製した溶液を、ｐH調整を行わずに凍結乾燥法により乾燥した。その後、調製した凍結乾燥試料を60℃/相対湿度80%のチャンバー内に4週間放置した。次に、試料をHPLCで分析し、その結果を表3にまとめ、各ケーキについて主要な分解生成物の結果を示す。
【００５６】
【表３】
0006882538.tif 000008
【００５７】
実施例10および11の結果、主成分とマンニトール、トレハロース、ラクトース、またはグルコースを含む化合物の安定性に大きな改善があることが実証された。
【００５８】
しかし、同一条件下での50 mgのマンニトールまたはトレハロースを含む注射用組成物の場合、安定化剤の含有量が低いため、総不純物の量が大幅に増加した。また、マンニトールまたはトレハロースを300mg以上の高重量含有する場合には、体積が大きくなりすぎて、凍結乾燥法により組成物を調製するのに時間がかかるという不利益があった。
【００５９】
[実施例12−17]注射用組成物の特性および総不純物の含有量の特定
【００６０】
式２で表される化合物(1000 mg)をWFI(50 ml)に溶解して溶液を調製した。100 mgの主成分を含む溶液の一部(5 ml)を100 mgのマンニトールまたは100 mgのトレハロースを含有する各バイアルに溶解させた後、1.0N HClおよび1.0N NaOHを上記調製した混合物のそれぞれに添加してｐHを2.0、4.0、および6.0に調整し、凍結乾燥を行った。その後、得られた凍結乾燥試料を60℃/相対湿度80%のチャンバー内に4週間放置した。このように保存した後、試料を分析して、再構成後のそれらの総不純物およびそれらの性質の傾向を把握した。
【００６１】
【表４】
0006882538.tif 000009
【００６２】
表4に示すように、本開示の実施例13、14、16、および17の組成物の場合、ｐHが変化しても総不純物の量が一定のままであることがわかる。しかし、ｐH 6.0の組成物を調製する場合には、組成物が再構成後不透明となるため、不適切であることが実証された。実施例12、および15の場合、ｐH 2.0の影響により不純物の量が増加していることがわかる。以上のことから、マンニトール、トレハロースまたはその両方を含有し、ｐHが3.0〜5.0の範囲である製剤の場合には、保存中にケーキの外観を維持することができ、再構成時の溶解性も維持でき、かつ内容物の変化がなく、不純物の発生が少ない安定性に優れた製剤であることがわかる。
【００６３】
以上、本開示の特定の部分について詳細に説明したが、このような詳細な説明は、例示的な実施形態を示すためにのみ記載されており、本開示の範囲を限定するものではないことは当業者には明らかである。したがって、本開示の実質的な範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物によって定義されることが理解されよう。
【図１】
0006882538.tif 000014