(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006883653.tif 000083
（式中、
Ｒ１は、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはオキサニル環であり、その各々は、ヒドロキシル、メトキシおよびメチルから選択される１つ以上の基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素またはメチルである）
で示される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１が、オキサニルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒ１が、オキサン−４−イルである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
Ｒ１が、シクロヘキシルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が、１−ヒドロキシ−１−メチル−シクロへキス−４−イルである、請求項１または４に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７】
前記化合物が、以下：
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（（２，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；および
９−シクロヘキシル−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項８】
７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである化合物。
【請求項１０】
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１】
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである化合物。
【請求項１２】
７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンの結晶体。
【請求項１３】
前記結晶体が、ＣｕＫα線を用いて測定して、７．６°±０．２°、１１．７°±０．２°および１８．７°±０．２°  ２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１２に記載の結晶体。
【請求項１４】
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンの結晶体。
【請求項１５】
前記結晶体が、ＣｕＫα線を用いて測定して、８．８°±０．２°、１２．７°±０．２°および１４．８°±０．２°  ２シータでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項１４に記載の結晶体。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩または請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の結晶体と、少なくとも１種の薬学的に許容し得る希釈剤もしくは担体とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩または請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の結晶体を含む医薬。
【請求項１８】
癌の治療における使用のための、請求項１７に記載の医薬。
【請求項１９】
放射線療法と組み合わせて投与される、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＡＺＤ１７７５、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ１３９０およびＡＺＤ０１５６からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、請求項１８に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、概して、置換されたアミノ−トリアゾロピリジン化合物および薬学的に許容し得るその塩に関する。これらの化合物および薬学的に許容し得るその塩は、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（「ＤＮＡ−ＰＫ」）を選択的に調節するので、本明細書はまた、癌を含むＤＮＡ−ＰＫ介在疾患を治療または予防するための、こうした化合物およびその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、置換されたアミノ−トリアゾロピリジン化合物および薬学的に許容し得るその塩の化合物の結晶形；こうした化合物および塩を含む医薬組成物；こうした化合物および塩を含むキット；こうした化合物および塩の製造の方法；こうした化合物および塩の製造において有用な中間体；ならびにこうした化合物および塩を用いて、癌を含むＤＮＡ−ＰＫ介在疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＤＮＡ−ＰＫは、触媒サブユニットＤＮＡ−ＰＫｃｓとＫｕタンパク質のヘテロ二量体から構成される核セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ複合体（Ｋｕ７０／Ｋｕ８０）である。ＤＮＡ−ＰＫは、ゲノムの完全性を維持する上で役立ち、ＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の修復、およびＶ（Ｄ）Ｊ組換えのプロセスにおいて重要な役割を果たし、Ｂ細胞およびＴ細胞にそれぞれ見出される抗体／免疫グロブリンおよびＴ細胞受容体の極めて多様なレパトアをもたらす。ＤＮＡ−ＰＫは、また、他の様々な生物学的プロセスにも関与しており、そうしたものとして、クロマチン構造の調節、テロメア維持、転写調節、および複製ストレスに対する応答などが挙げられる（非特許文献１；非特許文献２）。
【０００３】
ＤＮＡ  ＤＳＢは、細胞が遭遇し得る最も致死的な病変として考えられている。ＤＮＡ  ＤＳＢにより引き起こされる深刻な脅威と闘うために、真核細胞は、その修復を媒介するためにいくつかの機構を進化させた。高等真核細胞において、最も有力な機構は、ＤＮＡ非相同末端結合（ＮＨＥＪ）である。これは、細胞周期のあらゆる段階で起こるＤＳＢの切断末端の直接結合を伴う誤りがちなＤＳＢ修復経路であり、使用可能な鋳型姉妹染色分体がない早期Ｇ１／Ｓ期において優先的に使用される（非特許文献３）。これは、ＤＳＢ修復の第２の主要経路、相同組換え（ＨＲ）とは対照的であり、これは、主として、非損傷姉妹染色分体が使用可能である細胞周期のＧ２／Ｍ期に起こる（非特許文献４）。ＤＳＢ修復のＮＨＥＪまたはＨＲの選択の基礎となる他の機構は、完全には解明されていないが、平滑の、僅かにプロセシングされたＤＮＡ末端は、ＮＨＥＪにより修復され、その場合、ＨＲが起こるために、３’末端切除が必要である（非特許文献５）。末端切除は、ＢＲＣＡ１および５３ＢＰ１の相互作用により制御され、５３ＢＰ１は、抑制および切除によりＮＨＥＪを支持する（非特許文献６）。
【０００４】
ＮＨＥＪは、環状Ｋｕ７０／Ｋｕ８０ヘテロ二量体による切断ＤＮＡ末端の認識および結合、続いて、ＫｕおよびＤＮＡとのその相互作用を介したＤＮＡ−ＰＫｃｓのリクルートによって開始される。ＤＮＡ−ＰＫｃｓのリクルートは、ＤＮＡデュプレックスへのＫｕヘテロ二量体の移動を促進して、ＤＮＡ−ＰＫｃｓが、切断ＤＮＡ末端のテザーとして役立つと共に、エキソヌクレアーゼによる分解を阻止することを可能にする（非特許文献７）。ＤＮＡへの結合は、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ触媒活性の活性化を促進する。ＤＮＡ末端プロセシング、酵素不活性化および複合体解離の調節のためには自己リン酸化が重要であることから、恐らく、ＤＮＡ−ＰＫの最も重要な基質は、キナーゼサブユニット自体である（非特許文献８）。最もよく特性決定された自己リン酸化部位は、Ｓｅｒ２０５６およびＴｈｒ２６０９である（非特許文献９）。ＤＮＡ−ＰＫｃｓは、アルテミス、Ｋｕ７０、Ｋｕ８０、およびＤＮＡリガーゼ４をはじめとする、ＮＨＥＪを媒介とする多様な基質をリン酸化し、その活性を改変する（非特許文献１０）と共に；ヒストン変異体Ｈ２ＡＸ（γＨ２ＡＸ）上のＳｅｒ１３９もリン酸化し；これは、ＤＮＡ二本鎖切断の公知のマーカである（非特許文献１１）。
【０００５】
二本鎖切断は、代謝中に活性酸素種の生成または免疫系における発生Ｖ（Ｄ）Ｊ組換えを介して内因的に、ならびに電離放射線、ブレオマイシンなどの放射線様作用薬、ならびにエトポシドおよびドキソルビシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤によって外因的に発生し得る。したがって、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、これらの物質の致死性を増大する可能性がある。ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤はまた、ＨＲおよびミスマッチ修復などの他のＤＮＡ修復経路における欠損から生じる高い内因性レベルのＤＮＡ損傷を伴う腫瘍でも単剤として有効となり得る。例えば、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、ＡＴＭ欠損リンパ腫に対して単剤として有効であることが判明している（非特許文献１２）。ＡＴＭは、ＨＲ修復において重要であり、癌細胞にＡＴＭが欠損している場合、細胞は、その生存を可能にするためにＮＨＥＪに「依存性」となる。ＤＮＡ−ＰＫとＭＳＨ３との間の合成致死性相互作用も実証されている（非特許文献１３）。ＤＮＡ−ＰＫは、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール３−キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーのメンバーであり、ＮＵ７０２６、ＮＵ７４４１、ＫＵ−００６０６４８およびＣＣ−１１５など、より旧世代のＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、他のＰＩＫＫファミリーメンバーに対する乏しい選択性という点で不利である。しかし、これらの化合物は、ＤＮＡ−ＰＫタンパク質の既知作用機構と一致するＤＮＡ−ＰＫをターゲティングする治療可能性を示している。例えば、ＮＵ７０２６およびＫＵ−００６０６４８は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の細胞傷害性を増強し（非特許文献１４；非特許文献１５）、ＮＵ７４４１は、乳癌モデルの電離放射線の作用を増強した（非特許文献１６）。腫瘍学におけるＤＮＡ−ＰＫ阻害剤の他の用途としては、単剤療法として、またはＷｅｅｌ、ＡＴＲもしくはＣＨＫ阻害剤などの他の薬剤と組み合わせて、あるいは前立腺癌（非特許文献１７）および乳癌（非特許文献１８）において内分泌薬との併用療法としてのいずれかで、高レベルの複製ストレスを有する腫瘍をターゲティングするものがある（非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊａｃｋｓｏｎ，１９９９
【非特許文献２】Ｇｏｏｄｗｉｎ  ａｎｄ  Ｋｎｕｄｓｅｎ，２０１４
【非特許文献３】Ｈａｒｔｌｅｒｏｄｅ  ａｎｄ  Ｓｃｕｌｌｙ，２００９
【非特許文献４】Ｓａｎ  Ｆｉｌｉｐｐｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００８
【非特許文献５】Ｓｙｍｉｎｇｔｏｎ  ａｎｄ  Ｇａｕｔｉｅｒ，２０１１
【非特許文献６】Ｅｓｃｒｉｂａｎｏ−Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献７】Ｙｏｏ  ａｎｄ  Ｄｙｎａｎ，１９９９
【非特許文献８】Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００２
【非特許文献９】Ｄｏｕｇｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００２
【非特許文献１０】Ｎｅａｌ  ａｎｄ  Ｍｅｅｋ，２０１１
【非特許文献１１】Ａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０
【非特許文献１２】Ｒｉａｂｉｎｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献１３】Ｄｅｉｔｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４
【非特許文献１４】Ｗｉｌｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ，２００４
【非特許文献１５】Ｍｕｎｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２
【非特許文献１６】Ｃｉｓｚｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４
【非特許文献１７】Ｇｏｏｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献１８】Ｍｅｄｕｎｊａｎｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０
【非特許文献１９】Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４
【非特許文献２０】Ａｓｈｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４
【非特許文献２１】Ｂｕｉｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、選択的で、優れたバイオアベイラビリティを示し、且つ投与に好適なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
簡単に言えば、本明細書は、一つには、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006883653.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはオキサニル環であり、その各々は、任意選択で、ヒドロキシル、メトキシおよびメチルから選択される１つ以上の基により置換されており；
Ｒ２は、水素またはメチルである）
または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【０００９】
本明細書はまた、一つには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤もしくは担体とを含む医薬組成物を記載する。
【００１０】
本明細書はまた、一つには、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１１】
本明細書はまた、一つには、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１２】
本明細書はまた、一つには、癌の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１３】
本明細書はまた、一つには、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】フォームＡの７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ａ、実施例３）のＸＲＰＤを示す。
【図２】フォームＡの７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ａ、実施例３）のＤＳＣを示す。
【図３】フォームＡの９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ｂ、実施例１０）のＸＲＰＤを示す。
【図４】フォームＡの９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ｂ、実施例１０）のＤＳＣを示す。
【図５】オラパリブと組み合わせた７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ａ、実施例３）による、マウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害を示す。
【図６】ＡＴＲ阻害剤であるＡＺＤ６７３８と組み合わせた７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ａ、実施例３）のインビトロ活性を示す。
【図７】ＡＴＭ阻害剤であるＡＺＤ０１５６と組み合わせた７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（化合物Ａ、実施例３）のインビトロ活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
例示的実施態様の説明
本発明の多くの実施態様は、本明細書全体を通して詳述され、当業者に明らかであろう。本発明は、そのいずれかの特定の実施態様に限定されると解釈されるべきではない。
【００１６】
第１の実施態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006883653.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはオキサニル環であり、その各々は、任意選択で、ヒドロキシル、メトキシおよびメチルから選択される１つ以上の基により置換されており；
Ｒ２は、水素またはメチルである）
または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００１７】
用語「シクロヘキシル環」は、６個の炭素原子を含み、ヘテロ原子を含まない炭素環を指す。１−メトキシシクロへクス−４−イル基および４−メトキシシクロへクス−１−イル基は、以下に示すものと同じ構造を有する。
【化３】
0006883653.tif 000004
【００１８】
シス−１−メトキシ−シクロへクス−４−イル基は、シス−４−メトキシ−シクロへクス−１−イルと同等であり、以下の構造を有する：
【化４】
0006883653.tif 000005
【００１９】
同じ決まりが、他のシクロヘキシル基、例えば、１−ヒドロキシシクロへクス−４−イル基および４−ヒドロキシシクロへクス−１−イル基に適用される。
【００２０】
用語「テトラヒドロフラニル環」は、テトラヒドロフラン−３−イルを含み、その構造を以下に示す。
【化５】
0006883653.tif 000006
【００２１】
用語「オキサニル環」は、オキサン−３−イルおよびオキサン−４−イル基を含み、その構造を以下に示す。
【化６】
0006883653.tif 000007
【００２２】
上の構造において、破線は、関連基の結合位置を示す。
【００２３】
オキサニル環は、テトラヒドロピラニル環とも呼ばれる場合がある。同様に、オキサン−４−イル環は、テトラヒドロピラン−４−イル環と呼ばれ、オキサン−３−イル環は、テトラヒドロピラン−３−イル環と呼ばれる場合もある。
【００２４】
用語「任意選択で」が使用される場合、後に続く特徴は、起こる場合も、または起こらない場合もあるが意図される。したがって、用語「任意選択で」の使用は、その特徴が存在する事例、また、その特徴が存在しない事例を包含する。例えば、「任意選択で１メトキシ基により置換された」基は、メトキシ置換基を含むおよび含まない基を包含する。
【００２５】
用語「置換された」は、置換基を担持する全ての原子が、許容原子価を維持するという条件で、明示される基の１個以上の水素（例えば、１もしくは２個の水素、あるいは１個の水素）が、表示される置換基（例えば、１もしくは２個の置換基、あるいは１個の置換基）により置換されることを意味する。置換基の組み合わせは、安定した化合物および安定した合成中間体のみを包含する。「安定した」は、関連化合物または中間体が、単離されて、合成中間体または潜在的な治療有用性を有する薬剤のいずれかとして有用性を有する上で十分に頑健であることを意味する。ある基が、「置換された」、または「任意選択で置換された」と記載されていない場合、これは、非置換（例えば、指定された基の水素のいずれも置換されていない）とみなすべきである。
【００２６】
用語「薬学的に許容し得る」は、ある物体（例えば、塩、剤形、希釈剤または担体が、患者における使用に適していることを明記するために使用される。薬学的に許容し得る塩の例示的リストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２において参照することができる。式（Ｉ）の化合物の適切な薬学的に許容し得る塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、この化合物を、当業者に公知の条件下で、適切な無機または有機酸と接触させることによって形成することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される無機酸を使用して形成することができる。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびパラ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を使用して形成することができる。
【００２７】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、この薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸塩である。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、この薬学的に許容し得る塩は、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはメタンスルホン酸塩である。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、この薬学的に許容し得る塩は、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸塩である。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、この薬学的に許容し得る塩は、メタンスルホン酸塩である。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、この薬学的に許容し得る塩は、モノ−メタンスルホン酸塩、すなわち、式（Ｉ）の化合物−対−メタンスルホン酸の、化合物の化学量論は、１：１である。
【００２８】
さらなる実施態様は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３からなる群から選択される１つ以上の具体例（例えば１、２、または３具体例）が、個々に放棄されるという条件で、本明細書に定義した実施態様のいずれか（例えば請求項１の実施態様）を提供する。
【００２９】
さらなる実施態様は、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０からなる群から選択される１つ以上の具体例（例えば１、２、または３つの具体例）が、個々に放棄されるという条件で、本明細書に定義した実施態様のいずれか（例えば請求項１の実施態様）を提供する。
【００３０】
式（Ｉ）中の可変の基の何らかの値は、次の通りである。こうした値は、さらなる実施態様を提供するための本明細書に定義した定義、特許請求の範囲（例えば請求項１）、または実施態様のいずれかと組み合わせて使用することができる。
ａ）Ｒ１は、ヒドロキシル、メトキシおよびメチルから選択される１つ以上の基により任意選択で置換されたシクロヘキシル環であるか、またはＲ１は、テトラヒドロフラニルもしくはオキサニル環である。
ｂ）Ｒ１は、ヒドロキシル、メトキシおよびメチルから選択される１つ以上の基により任意選択で置換されたシクロヘキシル環である。
ｃ）Ｒ１は、テトラヒドロフラニルもしくはオキサニル環である。
ｄ）Ｒ１は、１個のヒドロキシルまたはメトキシ基により任意選択で置換されたシクロヘキシル環である。
ｅ）Ｒ１は、１個のヒドロキシルおよびメチル基により任意選択で置換されたシクロヘキシル環である。
ｆ）Ｒ１は、１−メトキシ−シクロへクス−４−イル、１−ヒドロキシ−シクロへクス−４−イル、１−ヒドロキシ−１−メチルへクス−４−イルまたは１−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへクス−４イルである。
ｇ）Ｒ１は、１−メトキシ−シクロへクス−４−イル、１−ヒドロキシ−シクロへクス−４−イル、または１−ヒドロキシ−１−メチル−シクロへクス−４イルである。
ｈ）Ｒ１は、１−ヒドロキシ−１−メチル−シクロへクス−４−イルである。
ｉ）Ｒ１は、シス−１−ヒドロキシ−１−メチル−シクロへクス−４−イルである。
ｊ）Ｒ１は、シス−１−メトキシ−シクロブト−４−イルまたはシス−１−ヒドロキシ−シクロへクス−４−イルである。
ｋ）Ｒ１は、シス−１−ヒドロキシ−シクロへクス−４−イルである。
ｌ）Ｒ１は、オキセタニル環である。
ｍ）Ｒ１は、オキセタン−３−イルである。
ｎ）Ｒ１は、シクロヘキシル環である。
ｏ）Ｒ１は、テトラヒドロフラニル環である。
ｐ）Ｒ１は、テトラヒドロフラン−３−イルである。
ｑ）Ｒ１は、オキサニル環である。
ｒ）Ｒ１は、オキサン−３−イルである。
ｓ）Ｒ１は、オキサン−４−イルである。
ｔ）Ｒ２は、水素である。
ｕ）Ｒ２は、メチルである。
【００３１】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、この化合物は、以下からなる群から選択される：
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
２−（（２，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；および
９−シクロヘキシル−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン。
【００３２】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、この化合物は、以下からなる群から選択される：
７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；
９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；および
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン。
【００３３】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、この化合物は、以下からなる群から選択される：
７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン；および
９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン。
【００３４】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、この化合物は、７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである。
【００３５】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、この化合物は、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである。
【００３６】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここで、この化合物は、９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンである。
【００３７】
本明細書に記載する化合物および塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができる。例えば、溶媒和形態は、水和形態、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、またはその代替数量の水和物であり得る。本発明は、すべてのこうした溶媒和および非溶媒和形態の式（Ｉ）の化合物を、特にこうした形態が、例えば本明細書に記載する試験を使用して測定された場合に、ＤＮＡ−ＰＫ阻害活性を有する限りは包含する。
【００３８】
本明細書に記載する化合物および塩の原子は、その同位体として存在することができる。本発明は、ある原子が１つ以上のその同位体によって置き換えられたすべての式（Ｉ）の化合物（例えば、１個以上の炭素原子が１１Ｃもしくは１３Ｃ炭素同位体である、または、１個以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈ同位体である、または、１個以上の窒素原子が１５Ｎ同位体である、または、１個以上の酸素原子が１７Ｏもしくは１８Ｏ同位体である式（Ｉ）の化合物）を包含する。
【００３９】
本明細書に記載する化合物および塩は、１個以上の不斉炭素原子によって光学活性またはラセミ形態として存在することができる。本発明は、例えば、本明細書に記載の試験を用いて測定して、ＤＮＡ−ＰＫ阻害活性を有する式（Ｉ）の化合物の任意の光学活性またはラセミ形態を含む。光学活性形態の合成は、当技術分野で公知の有機化学の標準技術、例えば、光学活性物質を用いた合成、またはラセミ形態の分割によって実施することができる。
【００４０】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、鏡像体過剰率（％ｅｅ）が≧９５％、≧９８％または≧９９％の単一光学異性体である。一実施態様では、単一光学異性体は、鏡像体過剰率（％ｅｅ）≧９９％で存在する。
【００４１】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、結晶性であってもよく、かつ、２つ以上の結晶形を呈してもよい。本開示が、ＤＮＡ−ＰＫ阻害活性に有用な特性を有する、あらゆる結晶または非結晶形態、またはこうした形態の混合物を包含することは理解すべきである。本明細書に後述する標準試験により、結晶または非結晶形態の有効性を決定する方法は公知である。
【００４２】
結晶性材料を、例えば、Ｘ線粉末回折（以後、ＸＲＰＤ）分析および示差走査熱量測定（以後、ＤＳＣ）などの、従来の技術を使用して分析することができることが、一般に知られている。
【００４３】
一例として、実施例３の化合物、７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンは、結晶性を呈し、結晶形、すなわちフォームＡが明らかにされている。
【００４４】
したがって、別の態様では、フォームＡの化合物Ａ（実施例３、７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン）が提供される。
【００４５】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝７．６°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００４６】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝１８．７°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００４７】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝７．６°および１８．７°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００４８】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝７．６、９．３、１１．７、１４．３、１５．１、１８．７、２３．２、２４．７、２６．４、２７．２°での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００４９】
本開示によれば、図１に示すＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００５０】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝７．６°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００５１】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝１８．７°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供される。
【００５２】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝７．６°および１８．７°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る。
【００５３】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝７．６、９．３、１１．７、１４．３、１５．１、１８．７、２３．２、２４．７、２６．４、２７．２°での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ａが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る。
【００５４】
化合物Ａ、フォームＡのＤＳＣ分析は、約２６１．８℃プラスマイナス０．５℃の開始および約２６２．７℃プラスマイナス０．５℃のピークを伴う融解吸熱を示す（図２）。
【００５５】
実施例１０の化合物、すなわち９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンは、結晶性を呈し、結晶形、すなわちフォームＡが明らかにされている。
【００５６】
したがって、別の態様では、フォームＡの化合物Ｂ（実施例１０、すなわち９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン）が提供される。
【００５７】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝８．８°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【００５８】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝１２．７°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【００５９】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝８．８°および１２．７°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【００６０】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、約２シータ＝５．１、８．８、１０．３、１２．７、１３．０、１３．８、１４．８、１６．５、２３，８、２４．２での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【００６１】
本開示によれば、図３に示すＸ線粉末回析パターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【００６２】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝８．８°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【００６３】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝１２．７°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供される。
【００６４】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝８．８°および１２．７°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る。
【００６５】
本開示によれば、ＣｕＫα放射線を用いて測定して、２シータ＝５．１、８．８、１０．３、１２．７、１３．０、１３．８、１４．８、１６．５、２３．８、２４．２での固有のピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの化合物Ｂが提供され、ここで、前記値は、プラスマイナス０．２°  ２シータであり得る。
【００６６】
化合物Ｂ、フォームＡのＤＳＣ分析は、約２３５．６℃プラスマイナス０．５℃の開始および約２３６．９℃プラスマイナス０．５℃のピークを伴う融解吸熱を示す（図４）。
【００６７】
本開示が、化合物Ａまたは化合物ＢのフォームＡの結晶形に関すると記述される場合、結晶化度の程度は、好都合には約６０％超、より好都合には約８０％超であり、好ましくは約９０％超、より好ましくは約９５％超である。最も好ましくは、結晶化度の程度は、約９８％超である。
【００６８】
ＸＲＰＤパターンの２シータ値は、機械によって、または試料によって僅かに変動し得るため、引用した値は、絶対値として解釈すべきではないことは理解されよう。
【００６９】
測定条件（使用される装置または機械など）に応じた１つ以上の測定誤差を有するＸＲＰＤパターンが得られる可能性があることは知られている。特に、ＸＲＰＤパターンの強度が、測定条件に応じて変動し得ることは一般に知られている。そのため、本開示の化合物Ａ、フォームＡおよび化合物Ｂ、フォームＡが、図１および３に示すＸＲＰＤパターンと同一のＸＲＰＤパターンをもたらす結晶に限定されるわけではなく、また、図１および３に示すものと実質的に同じＸＲＰＤパターンをもたらすあらゆる結晶が本開示の範囲内にあることを理解すべきである。ＸＲＰＤの分野の当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的同一性を判断することが可能である。
【００７０】
ＸＲＰＤの分野の当業者は、ピークの相対強度が、例えば、３０μｍを超える大きさの粒子および非ユニタリー（ｎｏｎ−ｕｎｉｔａｒｙ）アスペクト比によって影響を受ける可能性があり、試料の分析に影響を与える場合があることを理解するであろう。当業者は、さらに、反射の位置が、回折計内で試料が置かれている厳密な高さ、ならびに回折計のゼロ較正によって影響を受ける可能性があることも理解するであろう。試料の表面平面性も、若干の影響を有する可能性がある。したがって、提供される回折パターンデータは、絶対値として利用されるべきではない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）。
【００７１】
一般に、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角度の測定誤差は、約プラスマイナス０．２°  ２シータであることから、図１および３のＸＲＰＤパターンを検討する場合、または表ＡおよびＢを参照する場合、こうした程度の測定誤差を考慮すべきである。さらに、強度は、実験条件および試料調製（好ましい配向）に応じて変動し得ることを理解すべきである。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物：
【化７】
0006883653.tif 000008
（式中、Ｒ１は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであるか、またはその保護形態であり、Ｘは、脱離基（例えば、塩素原子などのハロゲン原子）である）またはその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
0006883653.tif 000009
またはその塩との反応によって調製することができる。この反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、任意選択で適切な触媒（例えば、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ３ｒｄ  Ｇｅｎ）の存在下、適切な温度（例えば、約８０〜１００℃の範囲内の温度）で実施される。
【００７３】
したがって、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。一実施態様では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩が提供され、式中：
Ｒ１は、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニルまたはオキサニル環であり、その各々は、任意選択で、ヒドロキシル、メトキシおよびメチルから選択される１つ以上の基により置換されており；
Ｘは、脱離基である。
【００７４】
一実施態様では、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラート基である。一実施態様では、Ｘは、塩素原子である。
【００７５】
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその塩が言及される実施態様のいずれかでは、こうした塩が、薬学的に許容し得る塩である必要がないことを理解されたい。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の適切な塩は、例えば、酸付加塩である。式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の酸付加塩は、この化合物を、当業者に公知の条件下で、適切な無機または有機酸と接触させることによって形成することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸からなる群から選択される無機酸を使用して形成することができる。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびパラ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される有機酸を使用して形成することができる。
【００７６】
したがって、一実施態様では、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物またはその塩（ここでは、この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である）が提供される。
【００７７】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＶ）の化合物：
【化９】
0006883653.tif 000010
（式中、Ｒ１は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘ１は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、もしくは塩素原子、またはトリフラート基）である）と、メチル化剤との反応によって調製することができる。好適なメチル化剤としては、ヨウ化メチル、ＤＭＦ−ＤＭＡが挙げられる。
【００７８】
式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（Ｖ）の化合物：
【化１０】
0006883653.tif 000011
（式中、Ｒ１は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、
ＲＡは、水素であり；
Ｘ１は、脱離基（例えば、ヨウ素、臭素、塩素原子またはトリフラート基）である）と、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）との反応によって調製することができる。この反応は、当業者に周知の標準の条件下で、例えば、ＤＰＰＡ、トリエチルアミン、ＴＨＦ、還流下で実施することができる。
【００７９】
したがって、式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。
【００８０】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、実施例のセクションに示すものと同様の方法によって調製することができる。
【００８１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩ）の化合物：
【化１１】
0006883653.tif 000012
と、還元剤との反応によって調製することができる。好適な還元剤としては、１０％Ｐｄ／Ｃと水素、１０％Ｐｄ／Ｃとギ酸アンモニウム、塩化鉄／アンモニウムが挙げられる。
【００８２】
式（ＶＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化１２】
0006883653.tif 000013
と、環化試薬との反応によって調製することができる。好適な環化試薬としては、無水トリフルオロ酢酸がある。
【００８３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
0006883653.tif 000014
と、水酸化ヒドロキシルアミンとの反応によって調製することができる。
【００８４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、式（ＩＸ）の化合物：
【化１４】
0006883653.tif 000015
と、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの反応によって調製することができる。
【００８５】
本発明の化合物における様々な環置換基のいくつかは、標準の芳香族置換反応により導入してもよいし、または前述のプロセスの前もしくはその直後のいずれかに通常の官能基修飾により作製してもよく、そして、それ自体で本発明のプロセス態様に含まれることは理解されよう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、標準の芳香族置換反応または通常の官能基修飾により、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。こうした反応および修飾としては、例えば、芳香族置換反応、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化による置換基の導入が挙げられる。こうした手順の試薬および反応条件は、化学分野においてよく知られている。芳香族置換反応の具体的な例としては、濃縮硝酸を用いたニトロ基の導入、フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ）条件下で、例えば、ハロゲン化アシルとルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアシル基の導入；フリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ  Ｃｒａｆｔｓ）条件下で、ハロゲン化アルキルとルイス酸（例えば、三塩化アルミニウム）を用いたアルキル基の導入；ならびにハロゲン基の導入が挙げられる。修飾の具体的な例として、例えば、ニッケル触媒を用いた接触水素化、または加熱しながら塩酸の存在下で鉄を用いた処理によるニトロ基からアミノ基への還元；アルキルチオからアルキルスルフィニルもしくはアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。
【００８６】
また、本明細書で述べる反応のいくつかにおいて、化合物中のいずれか感受性の基を保護することが必要／望ましい場合があることも理解されよう。保護が必要なまたは望ましい事例および好適な保護方法は、当業者には周知である。標準的技法にしたがって、通常の保護基を使用してもよい（例示として、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）。このように、反応物質が、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含んでいれば、本明細書で述べる反応のいくつかにおいて、基を保護することが望ましい場合がある。
【００８７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物、ならびにこれらを製造するために用いられる中間体は、実施例のセクションに示すものと同様の方法によって調製することができる。
【００８８】
生物アッセイ
本明細書に記載する化合物の効果を測定するために、次のアッセイを使用した：ａ）ＤＮＡＰＫ酵素効力アッセイ；ｂ）ＤＮＡＰＫ細胞効力アッセイ。これらのアッセイを説明する際、概して：
ｉ．次の略語を使用する：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ＝ジチオトレイトール；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＴＲ−ＦＲＥＴ＝時間分解蛍光共鳴エネルギー移動；ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸、ＤＴＴ＝ジチオトレイトール、ＤＮＡ＝デオキシリボ核酸、ＨＥＰＥＳ＝（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｉｉ．ＩＣ５０値は、生物活性の５０％を抑制する試験化合物の濃度であった。
【００８９】
アッセイ  ａ）ＤＮＡＰＫ酵素効力アッセイ（ＤＮＡ−ＰＫ  ｅｎｚ）
ＤＮＡＰＫに対する化合物の阻害活性は、リン酸化生成物に変換する蛍光標識ペプチド基質を測定するＴＲ−ＦＲＥＴによって決定した。蛍光標識ペプチド基質は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。Ｅｃｈｏ  ５５５（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、ＤＭＳＯ中に溶解させた１０ｍＭストックの化合物から、最大濃度１００μＭを有する１２点ｈａｌｆ−ｌｏｇ化合物濃度−応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量３μＬおよび１％（ｖ／ｖ）最終ＤＭＳＯ濃度を用い、ホワイトＧｒｅｉｎｅｒ  １５３６ウェルローボリュームプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ，ＵＫ）内で実施した。酵素および基質を個別に化合物プレートに添加し、室温でインキュベートした。次に、３μＬの停止バッファーの添加により、キナーゼ反応物を急冷した。停止したアッセイプレートを、ＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒを用いて読み取った。Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【００９０】
完全長ヒトＤＮＡＰＫタンパク質をイオン交換によりＨｅＬａ細胞エキスから精製した。初めに、ＤＮＡＰＫタンパク質を反応バッファー（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２μｇ／ｍｌのＣａｌｆ  Ｔｈｙｍｕｓ  ＤＮＡ）中で、化合物と一緒に３０分間室温でインキュベートした。次に、ＡＴＰおよび蛍光標識ペプチド基質（フルオレセイン−ＥＰＰＬＳＱＥＡＦＡＤＬＷＫＫ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の添加により反応を開始した。４０分後、３μＬの停止バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．０２％アジ化ナトリウム、０．０１％Ｎｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０、２０μｍ  ＥＤＴＡ、４ｎＭ  Ｔｂ抗ホスホ−ｐ５３［Ｓｅｒｌ５］抗体の添加により、キナーゼ反応物（１８μＭ  ＡＴＰ、３５ｐＭ  ＤＮＡＰＫ、１．６μＭペプチド基質）を急冷した。反応物をさらに１時間インキュベートした後、プレートをＢＭＧ  Ｐｈｅｒａｓｔａｒで読み取った。
【００９１】
データを解析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。ｐＩＣ５０値は、測定された応答の５０％低減に必要な化合物のモル濃度の負の対数として計算した。
【００９２】
ｂ）ＤＮＡＰＫ細胞効力アッセイ（ＤＮＡ−ＰＫ細胞）
化合物またはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯまたは１００％ＤＭＳＯ中に１０ｍＭで化合物を含有するソースプレートから、Ｅｃｈｏ  ５５５  Ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ（商標））を用いて、細胞アッセイプレート中に直接分散させた。固定チップ９６ヘッドＡｇｉｌｅｎｔ  ＶＰｒｅｐリキッドハンドラー（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を用いて、１０ｍＭ化合物ストックを１：１００希釈することにより、４つの中間体希釈物（１０ｍＭ、１００μＭ、１μＭ、１０ｎＭ）を取得した。次に、化合物ＩＣ５０値を計算するために、この１：１００中間体希釈プレートをＥｃｈｏで使用して、化合物およびＤＭＳＯを、１２点用量範囲（３０、１０、３．１２５、１．２５、０．３、０．１、０．０３１２５、０．０１２５、０．００３、０．００１、０．０００３１２５、０．００００３μＭ）の細胞プレートに直接分散させ、その際、アッセイ中の総ＤＭＳＯ濃度は、０．３％（ｖ／ｖ）であった。
【００９３】
ＤＮＡＰＫ細胞ＥＬＩＳＡアッセイをＡ５４９細胞株で実施した。ＭＥＭ−Ｆ１２（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｆ１２  Ｓｉｇｍａ  ♯Ｄ６４２１）、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清および１％（ｖ／ｖ）２００ｍＭ  Ｌ−グルタミンから構成される細胞培地中でＡ５４９細胞を培養した。収集した後、細胞をブラック３８４ウェルＣｏｓｔａｒプレート（♯３７１２，Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に分散させて、総量４０ｕｌの細胞培地中にウェル当たり１５，０００細胞を取得し、これらを回転インキュベータにおいて、３７℃、９０％相対湿度および５％ＣＯ２で、一晩インキュベートした。Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８１０７７オールブラックハイバインド３８４ウェルＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ／Ａ中０．５ｕｇ／ｍｌのＤＮＡＰＫ抗体（Ａｂｃａｍ  ＃ａｂ１８３２）で一晩４℃にてコーティングした。翌日、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ−Ｔで３回洗浄し、３％ＢＳＡ／ＰＢＳで約２時間遮断した後、ＰＢＳ−Ｔでさらに３回洗浄した。
【００９４】
Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏ  ５５５超音波分注装置を用いて、試験化合物および標準対照を細胞プレートに直接付与した。次に、細胞プレートを３７℃で１時間インキュベートした後、８Ｇｙの線量（ＸＲＡＤ３２０、テーブル高さ６５）を投与した。細胞をさらに１時間インキュベートした後、細胞培地を除去した。溶解バッファー（プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット、Ｒｏｃｈｅ♯０４  ６９３  １１６  ００１およびホスファターゼ阻害剤タブレット、Ｒｏｃｈｅ♯０４９０６８３７００１を添加した実験室内調製物）を２５μｌ／ウェルで分散させ、プレートを４℃で３０分間インキュベートした。ＣｙＢｉｏ  Ｆｅｌｉｘリキッドハンドリングプラットフォームを用いて、細胞溶解物（２０μｌ／ウェル）を、ＤＮＡＰＫ抗体をコーティングしたＥＬＩＳＡプレートに移し、ＥＬＩＳＡプレートを４℃で一晩インキュベートした。
【００９５】
翌日、ＥＬＩＳＡプレートをＰＢＳ−Ｔで３回洗浄してから、実験室内ｐＳ２０５６−ＤＮＡＰＫ抗体（３％ＢＳＡ／ＰＢＳ中０．５μｇ／ｍｌ）と一緒に、２０μｇ／ウェルで分散させた。プレートを抗体と一緒に室温（ＲＴ）で２時間インキュベートした後、ＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した。ヤギ抗ウサギＨＲＰ二次抗体（３％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の１：２０００希釈物；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ♯７０７４）を２０μｌ／ウェルで分散させ、プレートをＲＴで１時間インキュベートした後、ＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した。
【００９６】
ＱｕａｎｔａＢｌｕ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃１５１６９、製造者の指示にしたがって調製）を２０μｌ／ウェルで分散させ、プレートをＲＴで１時間インキュベートした後、さらに２０μｌ／ウェルで、キット内に提供されるＱｕａｎｔａＢｌｕ  Ｓｔｏｐ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃１５１６９）と一緒に分散させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダを用いて、個々のウェルの蛍光強度を決定した。データを解析し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェア（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。ｐＩＣ５０値は、測定された応答の５０％低減に必要な化合物のモル濃度の負の対数として計算した。
【００９７】
ｃ）ＴＴＫ酵素アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより、そのＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅの一環として実施されるＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇアッセイにおいて、ＴＴＫに対する化合物の阻害活性を決定した。ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｅｕ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇアッセイフォーマットは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）コンジュゲートまたは「トレーサ」とキナーゼとの結合を使用し、これは、Ｅｕ標識抗タグ抗体の添加によって検出される。トレーサおよび抗体とキナーゼの結合によって、高度のＦＲＥＴが生じるが、キナーゼ阻害剤によるトレーサの置換によって、ＦＲＥＴの喪失が起こる。このアッセイで測定されるＦＲＥＴの程度を用いて、化合物の結合を決定する。
【００９８】
ＤＭＳＯ中に溶解させた１０ｍＭストックの化合物から、最大濃度が１０μＭの１０点３倍希釈化合物濃度−応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量１６μＬおよび１％（ｖ／ｖ）最終ＤＭＳＯ濃度を用い、ホワイトローボリュームＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４−ウェルプレート（ｃａｔ．＃７８４２０７，Ｇｒｅｉｎｅｒ）内で実施した。３．８４μＬのキナーゼバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）、８μＬの２×キナーゼ／抗体混合物（キナーゼバッファー中で調製した、最終濃度５ｎＭ  ＴＴＫ、２ｎＭ  Ｅｕ−抗ＧＳＴ）および４μＬの４×ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ（登録商標）標識トレーサ溶液（キナーゼバッファー中で調製した、最終濃度３０ｎＭトレーサ２３６）を個別に化合物プレートに添加し、プレートシェーカ上に３０秒間配置した後、室温で６０分間インキュベートした。続いて、蛍光プレートリーダを用いて、プレートを読み取った。モデル番号２０５（Ｓ字状用量−応答モデル）に当てはめた曲線と共に、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ  Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【００９９】
ｄ）オーロラ（Ａｕｒｏｒａ）Ａ、オーロラＢ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３酵素アッセイ
ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより、そのＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎ（登録商標）  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ  Ｓｅｒｖｉｃｅの一環として実施されるＺ’−ＬＹＴＥ（登録商標）アッセイにおいて、ＡＵＲＫＡ、ＡＵＲＫＢ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２およびＪＡＫ３に対する化合物の阻害活性を決定した。Ｚ’−ＬＹＴＥ（登録商標）生化学アッセイフォーマットは、蛍光ベースの結合酵素フォーマットを使用し、これは、タンパク質分解切断に対するリン酸化および非リン酸化ペプチドの示差的感受性に基づく。ペプチド基質を２つの蛍光団（各末端に１つずつ）で標識すると、これは、ＦＲＥＴペアを構成する。一次反応では、キナーゼが、ＡＴＰのγリン酸塩を合成ＦＲＥＴ−ペプチド中の単一チロシン、セリンまたはトレオニン残基に移す。二次反応では、部位特異的プロテアーゼが、非リン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドを認識して、切断する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化は、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔにより切断を抑制する。切断は、ＦＲＥＴ−ペプチド上のドナー（すなわち、クマリン）およびアクセプター（すなわち、フルオレセイン）蛍光団の間でＦＲＥＴを崩壊させるが、切断されていないリン酸化ＦＲＥＴ−ペプチドは、ＦＲＥＴを維持する。４００ｎｍでのドナー蛍光団の励起後のドナー放出とアクセプター放出の比（放出比）を計算するレシオメトリック法を用いて、反応進行を定量する。切断および非切断ＦＲＥＴ−ペプチドのいずれも、蛍光シグナル、したがって放出比に寄与する。ＦＲＥＴ−ペプチドのリン酸化の程度は、放出比から計算することができる。放出比は、ＦＲＥＴ−ペプチドがリン酸化されていれば低いままであり（すなわち、キナーゼ阻害なし）、ＦＲＥＴ−ペプチドが、リン酸化されていなければ高い（すなわち、キナーゼ阻害）。
【０１００】
ＤＭＳＯ中に溶解させた１０ｍＭストックの化合物から、最大濃度１０μＭの１０点３倍希釈化合物濃度−応答曲線を作成した。アッセイは全て、総反応量１０μＬおよび１％（ｖ／ｖ）最終ＤＭＳＯ濃度を用い、ブラック、非結合、ローボリュームＣｏｒｎｉｎｇ  ３８４−ウェルプレート（ｃａｔ．＃４５１４，Ｃｏｒｎｉｎｇ）内で実施した。２．４μＬのキナーゼバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ）、５μＬの２×ペプチド／キナーゼ混合物（各キナーゼについて以下に詳述する）および２．５μＬの４×ＡＴＰ溶液（キナーゼバッファー中で調製）を個別に化合物プレートに添加し、プレートシェーカ上に３０秒間配置した後、室温で６０分間インキュベートした。続いて、５μＬのＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）の添加によってキナーゼ反応物を急冷した。アッセイプレートをプレートシェーカ上に３０秒間配置し、室温で６０分間インキュベートした後、蛍光プレートリーダを用いて読み取った。モデル番号２０５（Ｓ字状用量−応答モデル）に当てはめた曲線と共に、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ  Ｌｔｄ，Ｓｕｒｒｅｙ，ＵＫ）を用いて、ＩＣ５０値を計算した。
【０１０１】
オーロラＡ（ＡｕｒＡ）：２Ｘ  ＡＵＲＫＡ（オーロラＡ）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の１５ｎＭ  ＡＵＲＫＡ（オーロラＡ）、２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０１および１０μＭ  ＡＴＰ（Ｋｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：４０９６希釈物を５μＬ添加した。
【０１０２】
オーロラＢ（ＡｕｒＢ）：２Ｘ  ＡＵＲＫＢ（オーロラＢ）／Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の２３ｎＭ  ＡＵＲＫＢ（オーロラＢ）、２μＭ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒ０１および７５μＭ  ＡＴＰ（８１μＭ  ＡＴＰとして測定されるＫｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：４０９６希釈物を５μＬ添加した。
【０１０３】
ＪＡＫ１：２Ｘ  ＪＡＫ１／Ｔｙｒ０６（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ６．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％ＮａＮ３中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％ＮａＮ３中の７４ｎＭ  ＪＡＫ１、２μＭ  Ｔｙｒ０６および７５μＭ  ＡＴＰ（８７μＭ  ＡＴＰとして測定されるＫｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：１２８希釈物を５μＬ添加した。
【０１０４】
ＪＡＫ２：２Ｘ  ＪＡＫ２／Ｔｙｒ０６（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の０．２７ｎＭ  ＪＡＫ２、２μＭ  Ｔｙｒ０６および２５μＭ  ＡＴＰ（３１μＭ  ＡＴＰとして測定されるＫｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：１２８希釈物を５μＬ添加した。
【０１０５】
ＪＡＫ３：２Ｘ  ＪＡＫ３／Ｔｙｒ０６（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ所有）混合物を５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中で調製した。最終１０μＬのキナーゼ反応物は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１％ＢＲＩＪ−３５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ中の２．４ｎＭ  ＪＡＫ３、２μＭ  Ｔｙｒ０６および１０μＭ  ＡＴＰ（１４μＭ  ＡＴＰとして測定されるＫｍ  ａｐｐ）から構成された。１時間のキナーゼ反応物インキュベーション後、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅａｇｅｎｔの１：１２８希釈物を５μＬ添加した。
【０１０６】
ｅ）マウス異種移植モデル−オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）併用
雌ｓｃｉｄマウスに、ＡＴＭヌル咽頭癌細胞株ＦａＤｕ  ＡＴＭ  ＫＯの５百万個の細胞をｓ．ｃ．移植して、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤およびオラパリブとのその併用のインビボ抗腫瘍活性を決定した。
【０１０７】
腫瘍が２９０ｍｍ３の体積に達したとき、動物をまずランダムに１５匹のグループに分けて、処置を開始した。この腫瘍モデルは、５０％の腫瘍喪失率を有し、ここで、グループ当たり最大８匹の動物が、その腫瘍の突発性潰瘍のために、試験分析から失われることが予測された。動物に、式（Ｉ）の化合物を１日２回経口投与し、２回の経口投与の間に８時間の間隔をあけた。オラパリブは、式（Ｉ）の化合物の最初の１日用量の投与から１時間後に毎日投与した。カリパスを用いて、腫瘍を週３回測定し、式［長さ×幅２］／２を用いて計算した腫瘍の体積を使用したが、その際、長さと幅は、それぞれ、腫瘍の最も長い直径および最も短い直径である。オラパリブは、１０％（ｗ／ｖ）ＤＭＳＯ／１０％（ｗ／ｖ）ＨＰ−ｂ−ＣＤ（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）、注射液用の８０％水を用いて製剤化した。式（Ｉ）の化合物は、０．５％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ  ８０中に製剤化した。
【０１０８】
アッセイｅ）における実施例３の試験結果を図５に示す。「ｑｄ」は、１日１回用量を意味する。「ｂｉｄ」は、１日２回用量を意味する。
【０１０９】
ｆ）細胞増殖アッセイ（ＡＴＲまたはＡＴＭ阻害剤との併用のインビトロ活性）
細胞増殖アッセイを用いて、式（Ｉ）の化合物ならびにＡＴＲ（ＡＺＤ６７３８）およびＡＴＭ阻害剤（ＡＺＤ０１５６）との併用のインビトロ活性を決定した。
【０１１０】
１０％ウシ胎仔血清および１％ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を補充したフェノールレッド不含ＲＰＭＩ培地（Ｓｉｇｍａ）中でルーチン的にＦａＤｕ咽頭癌細胞株を培養した。５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気において培養物を３７℃で維持した。ＴｒｙＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ溶液（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）を用いて、細胞を脱離させ、２つの３８４ウェル平底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタログ番号７８１０９０）内の７０μｌの培地中にウェル当たり５００細胞で平板培養した。この試験プレート内で、翌日（第０日）、Ｅｃｈｏ  ５５５リキッドハンドラー（Ｌａｂｃｙｔｅ）を用いて、実施例３（３μＭ）、ＡＺＤ６７３８（１μＭ）、ＡＺＤ０１５６（０．３μＭ）、阻害剤化合物の組み合わせまたは対照実験として適切な量のビヒクルのいずれかで、細胞を処理した。全ての阻害剤は、１００％ＤＭＳＯビヒクル中で再構成した。
【０１１１】
ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｓｔａｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ，カタログ番号Ｓ７０２０）を用いて、細胞数を決定した。５μｌのＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ溶液（Ｔｒｉｓ緩衝食塩水および５ｍＭ  ＥＤＴＡ中１：２５００）と一緒に細胞を室温の暗所にて１．５時間インキュベートし、Ａｃｕｍｅｎハイコンテントイメージャ（ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ）を用いて、死滅細胞数を定量した。１０μｌのサポニン溶液（Ｔｒｉｓ緩衝食塩水および５ｍＭ  ＥＤＴＡ中０．２５％）と一緒に暗所において室温で１６時間のインキュベーション後、Ａｃｕｍｅｎで総細胞数を定量した。
【０１１２】
ＧｅｎｅＤａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（Ａｓｓａｙ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）ソフトウェアを用いてデータを解析した。手短には、総細胞数から死滅細胞数を差し引くことにより、生存細胞数を算出した。第０日の細胞数に対して生存細胞数を正規化した。阻害剤処理に応答する細胞増殖（％活性）は、データを対照実験に対して０〜２００％スケールに当てはめることにより決定し、ここで、０％は、対照と比較して変化がないことを表し、１００％は、全細胞増殖阻害を表し、２００％は、全細胞死を表す。データを３つの独立した実験の平均％活性±ＳＤとしてプロットした。
【０１１３】
アッセイｆ）における実施例３の試験結果を図６および７に示す。
【０１１４】
実施例をアッセイａ）ｂ）ｃ）およびｄ）で試験したところ、以下のデータが観察された。以下に記録するｐＩＣ５０値は、少なくとも２つの実験の計算平均結果である。
【０１１５】
【表１】
0006883653.tif 000016
【０１１６】
測定データから、実施例が、これらの特定の標的（ＴＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、オーロラＡ、オーロラＢ）に対して選択的なＤＮＡ−ＰＫ阻害剤であることがわかる。酵素ｐＩＣ５０値と比較すると、実施例は、示される他の標的に対してＤＮＡ−ＰＫからの＞３ｌｏｇ単位の選択性を有することを示している。これは、ＩＣ５０値の間の＞１０００倍の選択性に相当する。
【０１１７】
別の生物学的または物理的特性に基づいて化合物をさらに選択してもよく、これらは、当技術分野で公知の技術によって測定することができ、治療または予防適用のための化合物の評価または選択に、これらを用いることができる。
【０１１８】
それらのＤＮＡ−ＰＫ阻害活性の結果、式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容し得るその塩は、治療に有用であることが予想される。
【０１１９】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、強力な抗腫瘍活性を有することを見出し、それは、ＤＮＡ−ＰＫの阻害によって達成されると考えられる。
【０１２０】
したがって、本発明の化合物は、抗腫瘍剤として有用である。特に、本発明の化合物は、固形および／または液体腫瘍疾患の抑制および／または治療において抗増殖性、アポトーシス性、および／または抗浸潤性薬剤として有用である。とりわけ、本発明の化合物は、ＤＮＡ−ＰＫの阻害に対して感受性の腫瘍の予防または治療において有用であると予想される。さらに、本発明の化合物は、ＤＮＡ−ＰＫにより単独で、または部分的に媒介される腫瘍の予防または治療において有用であると予想される。このように、化合物を用いて、そうした治療を必要とする温血動物にＤＮＡ−ＰＫ酵素阻害作用を生み出すことができる。
【０１２１】
本明細書で述べるように、ＤＮＡ−ＰＫの阻害剤は、癌などの増殖性疾患、特に癌腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ性悪性疾患の治療、ならびにとりわけ、例えば、乳癌、結腸直腸癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および気管支肺胞癌を含む）および前立腺癌、ならびに胆管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、精巣癌、甲状腺癌、子宮癌、子宮頸癌および外陰部癌、ならびに白血病［慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫およびリンパ腫の治療のために治療効果を有するはずである。
【０１２２】
したがって、患者の癌の治療に有用な抗癌効果としては、限定されないが、抗腫瘍効果、応答速度、疾患進行までの時間、および生存率が挙げられる。本発明の治療方法の抗腫瘍効果としては、限定されないが、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の遅延、腫瘍の退縮、腫瘍の縮小、治療停止時の腫瘍の再増殖までの時間の延長、緩徐な疾患進行が挙げられる。抗癌効果は、予防治療ならびに既存の疾患の治療も含む。
【０１２３】
ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤、または薬学的に許容し得るその塩は、限定されないが、白血病、多発性骨髄腫などの血液悪性疾患、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（マントル細胞リンパ腫を含む）などのリンパ腫、ならびに骨髄異形成症候群、さらには乳癌、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、扁平上皮癌）、子宮内膜癌などの固形腫瘍およびそれらの転移、神経膠腫、胚芽異形成神経上皮腫瘍、多形膠芽腫、混合膠腫、髄芽腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫および奇形腫などの中枢神経系の腫瘍、胃癌、食道癌、肝細胞（肝）癌、胆管癌、結腸直腸癌、小腸の癌、膵臓癌などの消化管の癌、黒色腫（とりわけ、転移性黒色腫）などの皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部の癌、ならびに唾液腺、前立腺、精巣、卵巣、子宮頸部、子宮、外陰部、膀胱、腎臓（腎細胞癌、淡明細胞型腎オンコサイトーマを含む）の癌、扁平上皮癌、骨肉腫、軟骨肉腫、平滑筋肉腫、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カポジ肉腫などの肉腫、ならびに横紋筋肉腫および神経芽腫などの小児癌を有する患者の治療にも有用となり得る。「癌」が記述される場合、これは、非転移性癌と転移性癌の両方を含み、そのため、癌の治療は、原発性癌と腫瘍転移の両方の治療を含む。
【０１２４】
「ＤＮＡ−ＰＫ阻害活性」は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の存在に対する直接的または間接的応答としての、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の非存在下でのＤＮＡ−ＰＫの活性に対するＤＮＡ−ＰＫの活性の低下を指す。こうした活性の低下は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ＤＮＡ−ＰＫとの直接的相互作用が原因、または、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ひいてはＤＮＡ−ＰＫ活性に影響を与える１つ以上の他の因子との相互作用が原因であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ＤＮＡ−ＰＫに直接的に結合することによって、または別の因子にＤＮＡ−ＰＫ活性を（直接的または間接的に）低下させることによって、または細胞または生物内に存在するＤＮＡ−ＰＫの量を（直接的または間接的に）低下させることによって、ＤＮＡ−ＰＫを低下させることができる。
【０１２５】
用語「治療法」は、その症状の１つ、いくつか、またはすべてを完全にまたは部分的に緩和するために、または根底にある病的状態を治すもしくは相殺するために疾患に対処するという、その通常の意味を有するものとする。用語「治療法」には、それに反する特定の指示が存在しない限り、「予防法」も含まれる。用語「治療的」および「治療的に」は、それに対応する方式で解釈されるべきである。
【０１２６】
用語「予防法」は、その通常の意味を有するものとし、疾患の発症を予防するための一次予防法、および、疾患が既に発症しており、患者が疾患の増悪もしくは悪化または疾患の新しい症状の発症から一時的または永続的に保護される二次予防法が含まれる。
【０１２７】
用語「治療」は、「治療法」と同義的に使用される。同様に、用語「治療する」は、「治療法を適用すること」（ここでは、「治療法」は、本明細書に定義した通りである）とみなすことができる。
【０１２８】
一実施態様では、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１２９】
一実施態様では、医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１３０】
一実施態様では、ＤＮＡ−ＰＫによって介在される疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、ＤＮＡ−ＰＫによって介在される前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌である。
【０１３１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１３２】
一実施態様では、ＤＮＡ−ＰＫによって介在される疾患の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、ＤＮＡ−ＰＫによって介在される前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌である。
【０１３３】
一実施態様では、癌の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１３４】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物において、ＤＮＡ−ＰＫの阻害が有益である疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、前記疾患は、癌である。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌である。
【０１３５】
用語「治療有効量」は、対象において「治療法」を提供する、または対象における疾患または障害を「治療する」のに有効である、本明細書の実施態様のいずれかに記載した通りの式（Ｉ）の化合物の量を指す。癌の場合では、治療有効量は、上の「治療法」、「治療」、および「予防法」の定義において記載した通りの、対象における観察可能または測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、有効量は、癌もしくは腫瘍細胞の数を減少させる；癌全体の大きさを低下させる；例えば軟部組織および骨を含む末梢器官への腫瘍細胞浸潤を抑制または停止させる；腫瘍転移を抑制または停止させる；腫瘍成長を抑制または停止させる；癌に伴われる１つ以上の症状をある程度緩和する；罹患率および死亡率を低下させる；生活の質を向上させることができる；またはこうした効果の組み合わせである。有効量は、ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害に応答して、疾患の症状を軽減するのに十分な量であり得る。癌治療法については、インビボの有効性は、例えば、生存期間、無増悪期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）、奏効率（ＲＲ）、奏効期間、および／または生活の質を評価することによって測定することができる。当業者によって認識される通り、有効量は、投与経路、賦形剤使用量、および他の薬剤との同時使用量に応じて変動し得る。例えば、組み合わせ治療法が使用される場合、本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得る塩の量と、医薬として活性な他の薬剤の量は、合わせられた場合に、動物の患者における標的とされる障害を治療するのに協働的に有効である。この状況では、合わせられた量は、これらが、合わせられた場合に、上に記載した通りにＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害に応答して疾患の症状を軽減するのに十分であるならば、「治療有効量」である。一般的に、こうした量は、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩について本明細書に記載する投薬量範囲、および医薬として活性な他の化合物の認可されたまたは他に公表された投薬量範囲から開始することによって、当業者によって決定することができる。
【０１３６】
「温血動物」には、例えば、ヒトが含まれる。
【０１３７】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌である。
【０１３８】
一般的な意味で癌が言及される、あらゆる実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、膀胱癌、肝細胞癌、小細胞肺癌、および  非小細胞肺癌からなる群から選択され得る。前記癌はまた、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌からなる群から選択され得る。
【０１３９】
一般的な意味で癌が言及される、あらゆる実施態様では、次の実施態様を適用することができる：
【０１４０】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１４１】
一実施態様では、癌は、膠芽腫である。
【０１４２】
一実施態様では、癌は、胃癌である。
【０１４３】
一実施態様では、癌は、食道癌である。
【０１４４】
一実施態様では、癌は、卵巣癌である。
【０１４５】
一実施態様では、癌は、子宮内膜癌である。
【０１４６】
一実施態様では、癌は、子宮頸癌である。
【０１４７】
一実施態様では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。
【０１４８】
一実施態様では、癌は、慢性リンパ性白血病である。
【０１４９】
一実施態様では、癌は、急性骨髄性白血病である。
【０１５０】
一実施態様では、癌は、頭頸部扁平上皮癌である。
【０１５１】
一実施態様では、癌は、乳癌である。
【０１５２】
一実施態様では、癌は、トリプルネガティブ乳癌である。
【０１５３】
一実施態様では、癌は、前立腺癌である。
【０１５４】
一実施態様では、癌は、膀胱癌である。
【０１５５】
「トリプルネガティブ乳癌」は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、およびＨｅｒ２／ｎｅｕに対する遺伝子を発現しない、いずれかの乳癌である。
【０１５６】
一実施態様では、癌は、肝細胞癌である。
【０１５７】
一実施態様では、癌は、肺癌である。
【０１５８】
一実施態様では、肺癌は、小細胞肺癌である。
【０１５９】
一実施態様では、肺癌は、非小細胞肺癌である。
【０１６０】
一実施態様では、癌は、転移性癌である。
【０１６１】
一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。
【０１６２】
一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。
【０１６３】
一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１６４】
「軟膜髄膜転移」は、癌が髄膜、すなわち脳および脊髄を覆う組織の層に広がる場合に起こる。転移は、血液を通じて髄膜に広がる可能性もあるし、髄膜を流れる脳脊髄液（ＣＳＦ）によって運ばれる脳転移から移動する可能性もある。
【０１６５】
一実施態様では、癌は、非転移性癌である。
【０１６６】
本明細書に記載する抗癌治療は、単独の治療法として有用であり得るし、式（Ｉ）の化合物の投与に加えて、従来の手術、放射線療法、もしくは化学療法；またはこうした追加の治療法の組み合わせを含むこともできる。こうした従来の手術、放射線療法、または化学療法は、式（Ｉ）の化合物での治療と同時に、連続して、または別に施すことができる。
【０１６７】
放射線療法には、１つ以上の次のカテゴリーの治療法が含まれ得る：
ｉ．電磁放射線を使用する外部放射線療法、および電磁放射線を使用する術中放射線療法；
ｉｉ．内部放射線療法または密封小線源療法；（組織内放射線療法または腔内放射線療法が含まれる）；または
ｉｉｉ．全身放射線療法（限定はされないが、ヨウ素１３１およびストロンチウム８９が含まれる）。
【０１６８】
したがって、一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法が提供される。一実施態様では、癌は、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、頭頸部癌、または乳癌である。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１６９】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が放射線療法と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、癌は、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、膀胱癌、前立腺癌、食道癌、頭頸部癌、または乳癌である。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１７０】
一実施態様では、癌の同時、個別（ｓｅｐａｒａｔｅ）、または連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫、肺癌（例えば小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）、前立腺癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌から選択される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１７１】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と同時に、別に、または連続して投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫、肺癌（例えば小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）、前立腺癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌から選択される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１７２】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とを、前記温血動物に施すこと（ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫、肺癌（例えば小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）、前立腺癌、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、食道癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌から選択される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１７３】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、放射線療法を同時に、別に、または連続して投与することと（ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、癌は、膠芽腫である。一実施態様では、癌は、転移性癌である。一実施態様では、転移性癌は、中枢神経系の転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、脳転移を含む。一実施態様では、中枢神経系の転移は、軟膜髄膜転移を含む。
【０１７４】
あらゆる実施態様では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）で列挙した、１つ以上のカテゴリーの放射線療法からなる群から選択される。
【０１７５】
化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍物質のうちの１つ以上を含むことができる：
ｉ．抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード（イホスファミド、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンのような）、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、およびニトロソウレア（カルムスチンのような））；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン（５−フルオロウラシルおよびテガフールのような）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、アムルビシン、およびミスラマイシンのような））；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのような）、ならびにタキソイド（タキソールおよびタキソテールのような）、ならびにポロキナーゼ（ｐｏｌｏｋｉｎａｓｅ）阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニポシドのような）、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、およびカンプトテシン）；ＤＮＡ修復機構の阻害剤、例えばＣＨＫキナーゼ；ＡＴＭ阻害剤（ＡＺＤ０１５６およびＡＺＤ１３９０など）；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（オラパリブを含むＰＡＲＰ阻害剤）；ならびにＨｓｐ９０阻害剤、例えばタネスピマイシンおよびレタスピマイシン、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（ＡＺＤ６７３８など）；ならびにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５など）；
ｉａ．抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、例えば、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、イホスファミドなどのナイトロジェンマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびカルムスチンなどのニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビン、ならびに抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレア）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、バルルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、アムルビシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン系抗生物質）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびカンプトテシン）；ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＡＴＭ阻害剤（ＡＺＤ０１５６など）；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（オラパリブを含むＰＡＲＰ阻害剤）；ならびにＨｓｐ９０阻害剤、例えば、タネスピマイシンおよびレタスピマイシン、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（ＡＺＤ６７３８など）；ならびにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５など）；
ｉｉ．抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を抑制するもの、例えば抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、および例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ  ７８６０３４）、およびセジラニブ（ＡＺＤ２１７１）；国際特許出願・国際公開第９７／２２５９６号パンフレット、同第９７／３００３５号パンフレット、同第９７／３２８５６号パンフレット、および同第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物；ならびに他の機構によって働く化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）、またはアンジオポエチンおよびその受容体（Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２）の阻害剤、ＰＤＧＦの阻害剤、δ様リガンド（ｄｅｌｔａ−ｌｉｋｅ  ｌｉｇａｎｄ）（ＤＬＬ−４）の阻害剤；
ｉｉｉ．免疫療法手法（例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボおよびインビボ手法が含まれる）、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでの遺伝子導入；Ｔ細胞アネルギーまたは制御性Ｔ細胞機能を低下させるための手法；腫瘍に対するＴ細胞応答を増強する手法、例えば、ＣＴＬＡ４（例えばイピリムマブおよびトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ−１（例えばＢＭＳ−９３６５５８またはＡＭＰ−５１４）、ＰＤ−Ｌ１（例えばＭＥＤＩ４７３６）（デュルバルマブ）に対するブロッキング抗体、およびＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体；サイトカイン導入樹状細胞などの、遺伝子導入された免疫細胞を使用する手法；サイトカイン導入腫瘍細胞株を使用する手法、腫瘍関連抗原に対する抗体、標的細胞型を除去する抗体（例えば、非結合抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ、放射標識された抗ＣＤ２０抗体ベキサールおよびゼヴァリン、および抗ＣＤ５４抗体キャンパス）を使用する手法；抗イディオタイプ抗体を使用する手法；ナチュラルキラー細胞機能を増強する手法；および抗体−毒素複合体を利用する手法（例えば抗ＣＤ３３抗体マイロターグ）；モキセツムマブシュードトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｕｍａｂ  ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）などの免疫毒素；ｔｏｌｌ様受容体７またはｔｏｌｌ様受容体９のアゴニスト；
ｉｖ．ロイコボリンなどの有効性増強剤。
【０１７６】
したがって、一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、１種の追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施態様では、２種の追加の抗腫瘍物質が存在する。一実施態様では、３種以上の追加の抗腫瘍物質が存在する。
【０１７７】
一実施態様では、癌の同時、個別、または連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、または連続して投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１７８】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質とを、前記温血動物に投与すること（ここでは、一定量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。
【０１７９】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に同時に、別に、または連続して投与することと（ここでは、一定量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。
【０１８０】
あらゆる実施態様では、追加の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）で列挙した、１つ以上の抗腫瘍物質からなる群から選択される。
【０１８１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と組み合わせて投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）内の抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。
【０１８２】
一実施態様では、癌の同時、個別、または連続治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬が提供される。一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と同時に、別に、または連続して投与される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）内の抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。
【０１８３】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＡＺＤ１７７５、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ１３９０、およびＡＺＤ０１５６からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１８４】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチンベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１８５】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩と、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ１３９０およびＡＺＤ０１５６からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１８６】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩と、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１８７】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩と、オラパリブが提供される。
【０１８８】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩と、ＡＺＤ６７３８が提供される。
【０１８９】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩と、ＡＺＤ０１５６が提供される。
【０１９０】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＡＺＤ１７７５、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ１３９０、およびＡＺＤ０１５６からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。
【０１９１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、バルルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、ＡＺＤ１７７５およびＡＺＤ６７３８からなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。
【０１９２】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと組み合わせて投与される。
【０１９３】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩は、ＡＺＤ６７３８と組み合わせて投与される。
【０１９４】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩は、ＡＺＤ０１５６と組み合わせて投与される。
【０１９５】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、およびオラパリブからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１９６】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、およびオラパリブからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。
【０１９７】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質が提供される。
【０１９８】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。
【０１９９】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、およびエピルビシンからなる群から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、急性骨髄性白血病である。一実施態様では、癌は、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌）である。一実施態様では、癌は、肝細胞癌である。
【０２００】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、イリノテカンが提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、イリノテカンと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０２０１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、ＦＯＬＦＩＲＩが提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０２０２】
ＦＯＬＦＩＲＩは、ロイコボリンと、５−フルオロウラシルと、イリノテカンとの組み合わせを含む投薬計画である。
【０２０３】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩と、Ｒ−ＣＨＯＰが提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩は、Ｒ−ＣＨＯＰと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、非ホジキンリンパ腫である。
【０２０４】
Ｒ−ＣＨＯＰは、リツキシマブ、シクロホスファミド、ヒドロキシダウノマイシン（ドキソルビシン塩酸塩）、オンバビン（ビンクリスチン）およびプレドニゾロンの組み合わせを含む投与計画である。
【０２０５】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、胃癌である。
【０２０６】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、トポテカンと組み合わせて投与される。一実施態様では、癌は、小細胞肺癌である。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、免疫療法と組み合わせて投与される。一実施態様では、免疫療法は、上の項目（ｉｉｉ）に列挙した１つ以上の薬剤である。一実施態様では、免疫療法は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えばＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ））である。
【０２０７】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の追加の抗癌物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容し得る希釈剤または担体も含む。一実施態様では、抗腫瘍物質は、抗腫瘍薬である。
【０２０８】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の追加の抗癌物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、医薬組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容し得る希釈剤または担体も含む。一実施態様では、抗腫瘍物質は、抗腫瘍薬である。
【０２０９】
さらなる実施態様によれば、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩；
ｂ）さらなる単位剤形中のさらなる追加の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１の単位剤形およびさらなる単位剤形を含有するための容器手段；および任意選択で
ｄ）使用のための説明書。一実施態様では、抗腫瘍物質は、抗悪性腫瘍薬を含む。
【０２１０】
抗悪性腫瘍薬が言及される、あらゆる実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）で列挙した１つ以上の薬剤である。
【０２１１】
式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩は、薬学的に許容し得る１つ以上の希釈剤または担体を含む医薬組成物として投与することができる。
【０２１２】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０２１３】
この医薬組成物は、経口使用のために（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップまたはエリキシルとして）、局所使用のために（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与のために（例えば微粉化された粉末または液体エアロゾルとして）、吸入による投与のために（例えば微粉化された粉末として）、または非経口投与のために（例えば、静脈内、皮下、または筋肉内投薬のための、無菌の水性もしくは油性の溶液として）、または直腸内投薬のための座剤として、適した形態であり得る。この組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬品添加剤を使用して従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用が意図される組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味料、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０２１４】
一実施態様では、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容し得る希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。
【０２１５】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の薬学的に許容し得る希釈剤または担体とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、肝細胞癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌および肺癌からなる群から選択される。一実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌である。
【０２１６】
式（Ｉ）の化合物は、通常、２．５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体面積）、または約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量として、温血動物に投与されることとなり、これは、通常、治療有効用量を提供する。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常、例えば０．１〜２５０ｍｇの活性成分を含有することとなる。１日量は、必然的に、治療される受容者、個々の投与経路、同時に施されるいずれかの治療法、および治療される病気の重症度に応じて変動することとなる。したがって、いずれかの特定の患者を治療している医師は、最適投薬量を決定することができる。
【実施例】
【０２１７】
種々の実施態様を、以下の実施例によって例示する。本発明は、実施例に限定されると解釈すべきではない。
【０２１８】
他に記述がない限り、出発材料は市販のものであった。溶媒および市販の試薬は全て、実験室グレードのものであり、受け取った状態で使用した。
【０２１９】
実施例の調製中、一般に：
（ｉ）操作は、他に記述がない限り、室温（ｒｔ）、すなわち１７〜２５℃の範囲内で、かつ、Ｎ２などの不活性気体の雰囲気中で実施し；
（ｉｉ）概して、反応工程の後、通常、質量分析計（ＬＣＭＣ）に接続された薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣもしくはＵＰＬＣ）を実施した。付与される反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない。
（ｉｉｉ）必要であれば、有機溶液を無水ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ワークアップ作業は、（ｘｉｉｉ）に記載するように、伝統的な相分離技術を用いて、またはＳＣＸを使用することによって実施し、蒸発は、真空での回転蒸発により、またはＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２もしくはＢｉｏｔａｇｅ  Ｖ１０のいずれかで実施し；
（ｉｖ）収率は、存在する場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく、必要である場合に、より多量の反応生成物が求められれば、反応を反復し；
（ｖ）一般に、式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトル技術によって確認され；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、ポジティブおよびネガティブイオンデータの両方を取得するＷａｔｅｒｓシングル四重極型質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣを用いて取得し、また、概して、親構造に関するイオンだけを記録し；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、５００ＭＨｚの電解強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ５００分光計、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００、または３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ３００のいずれかを使用してδスケールで測定した。他に記述がない限り、ＮＭＲスペクトルは、ｄ６−ジメチルスルホキシドにおいて５００ＭＨｚで取得した。次の略語を使用し：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広域；ｑｎ、五重線；（ｖｉ）他に記述がない限り、不斉炭素および／またはイオウ原子を含有する化合物は、分解せず；
（ｖｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製したわけではないが、それらの構造および純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ／ＵＰＬＣ、および／またはＮＭＲ分析および／または質量分析法により評価し；
（ｖｉｉｉ）他に記述がない限り、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｃｃ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｅｒ．９３８５）カートリッジまたは逆相シリカ（Ｆｌｕｋａシリカゲル９０  Ｃ１８）またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍシリカ、４〜３３０ｇ重量）またはＧｒａｃｅ  ｒｅｓｏｌｖカートリッジ（４〜１２０ｇ）、またはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  １．５  ＦｌａｓｈカラムまたはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ高速Ｇｏｌｄ  Ｆｌａｓｈカラム（１５０〜４１５ｇ重量）またはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８逆相カラム（２０〜４０μｍシリカ）で、Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎシステムもしくは同様のシステムを用いて手動もしくは自動のいずれかで実施し；
（ｉｘ）分取逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、溶出剤として、例えば、溶媒Ａとしての［０．１％ギ酸もしくは０．３〜５％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．９１）を含有する］と、溶媒Ｂとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を使用して、典型的にはＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラム（５μｍシリカ、直径３０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を用いるＣ１８逆相シリカで実施し；典型的な手順は次の通りである：１０〜２０分にわたり、毎分４０〜５０ｍＬで、溶媒ＡおよびＢの９５：５混合物から、それぞれ溶媒ＡおよびＢの５：９５混合物への溶媒勾配（または、必要に応じて別の比）。
（ｘ）次の分析ＵＰＬＣ方法を使用した；一般に、１ｍＬ／分の流量で、逆相Ｃ１８シリカを使用し、検出は、エレクトロスプレー質量分析法および２２０〜３２０ｎｍの波長範囲を記録するＵＶ吸光度によって行った。分析ＵＰＬＣは、寸法２．１×５０ｍｍおよび粒度１．７ミクロン）のＷａｔｅｒｓ  ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８カラムを用いて、ＣＳＨ  Ｃ１８逆相シリカで実施した。溶出剤として漸減的極性混合物、例えば、溶媒Ａとしての水（０．１％ギ酸もしくは０．１％アンモニアを含有）と、溶媒Ｂとしてのアセトニトリルとの漸減的極性混合物を用いて、勾配分析を使用した。典型的な２分間分析ＵＰＬＣ方法は、１．３分にわたり、毎分約１ｍＬで、溶媒ＡおよびＢの９７：３混合物から、それぞれ溶媒ＡおよびＢの３：９７混合物への溶媒勾配を使用する。
（ｘｉ）特定の化合物が、酸付加塩、例えば、一塩酸塩または二塩酸塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数および性質に基づいて取得し、概して、例えば、元素分析データを用いて、塩の正確な化学量論は決定しなかった；
（ｘｉｉ）反応がマイクロ波の使用に関する場合、次のマイクロ波反応器のうちの１つを使用した：Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒまたはＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ；
（ｘｉｉｉ）Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥ  ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２またはＳＣＸ−３カラム（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｍｉｄ  Ｇｌａｍｏｒｇａｎ，ＵＫ）を用いた強力カチオン交換（ＳＣＸ）クロマトグラフィーにより化合物を精製した；
（ｘｉｖ）Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ−２８１  ＨＰＬＣおよびＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ（２×２５ｃｍ、５ｕｍ）またはＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ（２×２５ｃｍ、５ｕｍ）を用いて、次の分取キラルＨＰＬＣ方法を実施し；概して、１０〜３５０ｍｌ／分の流量で、検出は、２５４ｎｍの典型的波長でのＵＶ吸光度により行った。約１〜１００ｍｇ／ｍｌの試料濃度を好適な溶媒混合物中に、注入量０．５〜１０ｍｌ、ランタイム１０〜１５０分、ならびに典型的なオーブン温度２５〜３５℃で使用し；
（ｘｖ）Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣおよびＤａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ−３（５０×４．６ｍｍ  ３ｕｍ）またはＤａｉｃｅｌ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＦ−３（５０×４．６ｍｍ  ３ｕｍ）を用いて、次の分析キラルＨＰＬＣを実施し；概して、１ｍｌ／分の流量で、検出は、２５４ｎｍの典型的波長でのＵＶ吸光度により行った。約１ｍｇ／ｍｌの試料濃度をＥｔＯＨなどの好適な溶媒中に、注入量約１０ｍｌ、ランタイム１０〜６０分、ならびに典型的なオーブン温度２５〜３５℃で使用し；
（ｘｖｉ）次の分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）方法を使用し；概して、７０ｍｌ／分の流量で、検出は、２５４ｎｍの典型的波長でのＵＶ吸光度により行った。約１００ｍｇ／ｍｌの試料濃度をＭｅＯＨなどの好適な溶媒中に、注入量約０．５ｍｌ、ランタイム１０〜１５０分、ならびに典型的なオーブン温度２５〜３５℃で使用し；
（ｘｖｉｉ）概して、実施例および中間体化合物は、ＡＣＤ  Ｎａｍｅ，“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ＮａｍｅＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ），Ｂｉｏｖｉａ  Ｄｒａｗ  ２０１６またはＯｐｅｎ  Ｅｙｅ  ＯＥＣｈｅｍ  ２．０．２の一部を使用して命名し；
（ｘｖｉｉｉ）上に挙げたもの以外に、下記の略語を使用した。
【０２２０】
【表２】
0006883653.tif 000017
【０２２１】
中間体１：（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムイミドアミド
【化１５】
0006883653.tif 000018
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６．０ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）を、４−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を還流で２時間加熱した後、反応混合物をｒｔまで冷却させた。反応混合物を濃縮して、黄色固体として標題の化合物（１３．５ｇ、９９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．５３（３Ｈ，ｄ），３．０６（３Ｈ，ｄ），３．１７（３Ｈ，ｓ），６．７９−６．８４（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２０９．
【０２２２】
中間体２：（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムイミドアミド
【化１６】
0006883653.tif 000019
塩酸ヒドロキシルアミン（９．０１ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムイミドアミド（１３．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を還流で１時間加熱した後、ｒｔまで冷却させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間で分配した。有機層を単離し、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離濾紙に通し、濃縮して、黄色固体として標題の化合物（１１．９ｇ、９４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．５２（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｄ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １９７．
【０２２３】
中間体３：７−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１７】
0006883653.tif 000020
２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１０．１ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−（４−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ホルムイミドアミド（１１．９ｇ、６０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した後、濃縮した。得られた未精製混合物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）で溶出するｆｃｃにより精製して、不純な薄オレンジ色の固体をもたらした。この固体をヘプタン：ＥｔＯＡｃから再結晶化し、濾過し、真空で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離濾紙に通し、真空で濃縮して、標題の化合物（３．４２ｇ、３２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．６７（３Ｈ，ｓ），７．８８−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １７９．
【０２２４】
中間体４：７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン
【化１８】
0006883653.tif 000021
Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤支持体）（０．４０９ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、７−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３．４２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（６．０５ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、濾過し、濃縮して、薄い褐色の固体として標題の化合物（２．６０ｇ、９１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２６（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｄ）．
【０２２５】
中間体５：２，７−ジメチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化１９】
0006883653.tif 000022
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン（１４９９ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．５１ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（５ｍＬ）溶液を密閉チューブ内に導入し、１４０℃で２日間熱により加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却させ、真空で濾過した。未精製材料を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）により精製して、標題の化合物（２７５ｍｇ、３３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １９３．
【０２２６】
中間体６：２，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン
【化２０】
0006883653.tif 000023
２，７−ジメチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３１２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、鉄（５４４ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）および塩酸アンモニウム（６０．８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物のＥｔＯＨ（１３．９ｍＬ）溶液に水（２．３２ｍＬ）を添加し、得られたスラリーを９０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を１０ｇ  ＳＣＸカラムにロードし、ＭｅＯＨで洗浄した後、１Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶離して、未精製生成物をもたらした。未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、薄黄色の固体として標題の化合物（１０８ｍｇ、４１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  １６３．
【０２２７】
中間体７：（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンアミン（トランス−４−｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝シクロヘキサンアミン）
【化２１】
0006883653.tif 000024
イミダゾール（２９．６ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を（トランス）−４−アミノシクロヘキサノール（２０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に添加した。ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３９．３ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に再溶解させた後、水（１００ｍＬ）、２Ｍ水性ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）および飽和塩水（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過してから、溶媒を真空で除去した。未精製生成物をｆｃｃ、溶出勾配０〜１０％１Ｍメタノールアンモニア（ＤＣＭ中）により精製して、濃い黄金色の油として標題の化合物（３０ｇ、７５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．０５−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４４−１．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）１．７６−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．８２−２．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６７（１Ｈ，ｔｔ），３．５１−３．６３（１Ｈ，ｍ）．
【０２２８】
中間体８：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン
（２−クロロ−Ｎ−（トランス−４−｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−５−ニトロ−４−ピリミジンアミン）
【化２２】
0006883653.tif 000025
ＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解させた２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（３５．９ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンアミン（２３．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で３０分、次に、ｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）および飽和塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を、相分離濾紙を通して濾過し、溶媒を真空で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ：ヘプタン（約１：１）中で粉砕し、得られた固体を濾過した後、乾燥させて、薄いオレンジ色の固体として標題の化合物（３２．０ｇ、８０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０７（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．３６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔｄ），４．１７−４．３（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８７．
【０２２９】
中間体９：Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン
（２−クロロ−Ｎ〜４〜−（トランス−４−｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−４，５−ピリミジンアミン）
【化２３】
0006883653.tif 000026
白金（炭素に対して１０％）（０．２０７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、窒素下、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−アミン（８．２０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を水素でパージしてから、ｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を真空で除去して、標題の化合物（７．４０ｇ、９８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０５（６Ｈ，ｄ），０．８９（９Ｈ，ｄ），１．２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．５１（２Ｈ，ｔｄｄ），１．８７（２Ｈ，ｄｄ），２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６３（１Ｈ，ｄｄｄ），３．９９（１Ｈ，ｄｔｄ），４．９０（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３５７．
【０２３０】
中間体１０：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
（２−クロロ−９−（トランス−４−｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン）
【化２４】
0006883653.tif 000027
Ｎ４−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（２１．８ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）をフラスコ内のＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）中にｒｔで導入した。ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１５．８４ｇ、９７．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。溶媒の約半分を真空で除去してから、溶液を氷上で３０分かけて冷却した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、薄い褐色の固体として標題の化合物（１０．２ｇ、４４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｄ），２．０１（２Ｈ，ｄ），２．４５（２Ｈ，ｑｄ），３．７５（１Ｈ，ｄｄｄ），４．３５（１Ｈ，ｔｔ），８．１０（１Ｈ，ｓ）ＮＨは観察されず；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８３．
【０２３１】
中間体１１：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン
（２−クロロ−９−（トランス−４−｛［ジメチル（２−メチル−２−プロパニル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン）
【化２５】
0006883653.tif 000028
水素化ナトリウム（６０％）（２．２６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７，９−８Ｈ−プリン−８−オン（１４．４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にｒｔで少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、氷上で冷却した後、ヨードメタン（３．９２ｍＬ、６２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈してから、水（３×２００ｍＬ）、次に飽和塩水（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を相分離濾紙に通して濾過し、溶媒を真空で除去して、淡褐色の固体として標題の化合物（１０．４ｇ、６７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｄ），１．９９（２Ｈ，ｄ），２．４３（２Ｈ，ｑｄ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄｄｄ），４．３６（１Ｈ，ｔｔ），７．９８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９７．
【０２３２】
中間体１２：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
（９−（トランス−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）−７−メチル−２−［（７−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン）
【化２６】
0006883653.tif 000029
炭酸セシウム（３２８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−２−クロロ−７−メチル−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（１１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応物を脱気してから、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（４５．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１８時間攪拌した。約６０％の変換で反応を停止した。さらに１０％触媒を添加し、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した後、乾燥まで濃縮した。未精製生成物をｆｃｃ、溶出勾配０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製して、褐色固体として標題の化合物（１９０ｍｇ、７４％）をもたらした；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ５０９．
【０２３３】
実施例１：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化２７】
0006883653.tif 000030
濃縮塩酸（０．０１１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１９０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を還流で１時間攪拌してから、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。得られた不純生成物をＭｅＣＮ中で粉砕し、濾過した後、乾燥して、オフホワイト固体として標題の化合物（５５ｍｇ、３７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１７−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｄ），１．９０（２Ｈ，ｄ），２．２１−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｄ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｄｄｔ），４．６１（１Ｈ，ｄ），７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９５．
【０２３４】
中間体１３：２−クロロ−４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化２８】
0006883653.tif 000031
炭酸カリウム（７８ｇ、５６５ｍｍｏｌ）を、大気下、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５０．０ｇ、２２６ｍｍｏｌ）およびシス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（３４．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７００ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮した。濾過物を濾過により収集し、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（４１．０ｇ、６１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（６Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ），４．３３（２Ｈ，ｑ），４．５７（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３００．
【０２３５】
中間体１４：２−クロロ−４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化２９】
0006883653.tif 000032
ＬｉＯＨ（９．７５ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を、大気下、２−クロロ−４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（６１．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調節した。沈殿物を濾過により収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（５２ｇ、９４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５１（２Ｈ，ｄ），１．５８−１．７５（６Ｈ，ｍ），３．６３−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｄ），１３．８２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７２．
【０２３６】
中間体１５：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３０】
0006883653.tif 000033
トリエチルアミン（２８．２ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を、大気下、２−クロロ−４−［（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（５５．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５５０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１５分間攪拌した。ＤＰＰＡ（５５．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３０分間、続いて９０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水（４Ｌ）に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過により収集し、水（１Ｌ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３４．９ｇ、６４％）をもたらした；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６９．
【０２３７】
中間体１６：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３１】
0006883653.tif 000034
ヨードメタン（３１．７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３０．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２２．３ｇ、５５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。沈殿物を濾過により収集し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２４．０ｇ、７６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４３−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｄ），２．５４−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｓ），４．１５−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８３．
【０２３８】
実施例２：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３２】
0006883653.tif 000035
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（６４．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、窒素下、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（６２．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。未精製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題の化合物（１０２ｍｇ、７３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４１−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９５．
【０２３９】
中間体１７：２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化３３】
0006883653.tif 000036
炭酸カリウム（６２．５ｇ、４５２ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（４０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（２４．９ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。沈殿物を濾過により収集し、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）で洗浄した後、有機層を減圧下で除去した。未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜２％ＴＨＦ（ＤＣＭ中）により精製して、薄黄色固体として標題の化合物（３７．７ｇ、７３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．５４−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔｄ），３．８５（２Ｈ，ｄｔ），４．１９（１Ｈ，ｄｔｔ），４．３１（２Ｈ，ｑ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８６．
【０２４０】
中間体１８：２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化３４】
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ＬｉＯＨ（１３．１ｇ、５４７ｍｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）溶液を、攪拌した２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（７８．２ｇ、２７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで３時間攪拌した。有機層を減圧下で除去した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、水（５００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（６６．４ｇ、９２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔｄ），３．８５（２Ｈ，ｄｔ），４．０８−４．２６（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ），１３．７６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５８．
【０２４１】
中間体１９：２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３５】
0006883653.tif 000038
トリエチルアミン（２５．４ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（６４．８ｇ、２５１ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（６９．２ｇ、２５１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１時間攪拌し、次に、１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷（２Ｌ）中に注ぎ込み、沈殿物を濾過により収集し、水（４００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（４４．８ｇ、７０％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６６−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔｄ），３．４５（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ），４．４２（１Ｈ，ｔｔ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．６５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５５．
【０２４２】
中間体２０：２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３６】
0006883653.tif 000039
ＮａＯＨ（３１．０ｇ、７７６ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）溶液を、攪拌した２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３９．５、１５５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４８．５ｍＬ、７７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。有機層を減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水（３００ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３２．５ｇ、６９％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６７−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｔｄ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ），４．４５（１Ｈ，ｔｔ），８．３７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６９．
【０２４３】
実施例３：７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３７】
0006883653.tif 000040
炭酸セシウム（２４．３ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１０．０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）および７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（５．５１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に添加した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（１．６９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で１時間激しく攪拌した。さらに１％の触媒を添加し、さらに３０分間攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却し、濾過した後、固体を１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液で洗浄した。濾過物を採取し、溶媒を真空で除去した。得られた未精製生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）で溶出するｆｃｃにより精製し、次に、ＭｅＯＨおよびＤＣＭからの再結晶化により、クリーム色の固体として標題の化合物（７．５９ｇ、５４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ），３．９７（２Ｈ，ｄｄ），４．４２（１Ｈ，ｔｔ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８１．
【０２４４】
フォームＡ
最終生成物、すなわち７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンをＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のＸＲＰＤは、図１に示すような回析パターンをもたらした。７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  フォームＡは、ＣｕＫα線を用いて測定して、７．６°および１８．７°の２θ値で少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０の最も顕著なピークを表Ａに示す。
【０２４５】
【表３】
0006883653.tif 000041
【０２４６】
実施例４：２−（（２，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化３８】
0006883653.tif 000042
炭酸セシウム（３８８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および２，７−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加し、混合物を窒素バブリングに５分間付すことにより脱気した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（５４．０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。有機層を蒸発させ、残留物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製し、次に、ＭｅＣＮと一緒に粉砕することにより、クリーム色の固体として標題の化合物（１２５ｍｇ、５３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６９−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｑｄ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｔ），４．１４（２Ｈ，ｄｄ），４．５５（１Ｈ，ｔｔ），６．６０（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３９５．
【０２４７】
中間体２１：２−クロロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化３９】
0006883653.tif 000043
ＤＩＰＥＡ（８．３８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（８．８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）および４−アミノシクロヘキサン−１−オン塩酸塩（５．９８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に０℃で２分かけて滴下した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物を、０〜５％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）で溶出するｆｃｃにより精製して、白色固体として標題の化合物（６．１３ｇ、５２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４１（３Ｈ，ｔ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．６２（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．５３−４．６６（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９８．
【０２４８】
中間体２２：２−クロロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化４０】
0006883653.tif 000044
ＬｉＯＨ（０．９８１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（６．１０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を２  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３．５０ｇ、６３％）をもたらし、これをそれ以上精製せずに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７９−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．５１（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｄ），１３．９０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７０．
【０２４９】
中間体２３：２−クロロ−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４１】
0006883653.tif 000045
ジフェニルリン酸アジド（２．８０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（３．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）で溶出するｆｃｃにより精製して、白色固体として標題の化合物（２．００ｇ、５８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７７（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８５（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ），１１．６８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６７．
【０２５０】
中間体２４：２−クロロ−７−メチル−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４２】
0006883653.tif 000046
ＮａＨ（０．４２０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を２−クロロ−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔで３０分間攪拌した。ＭｅＩ（１．９７ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ込み、沈殿物を濾過により収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄した後、真空で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１．８０ｇ、６１％）をもたらし、これをそれ以上精製せずに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．０３−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．７６−４．８９（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８１．
【０２５１】
中間体２５：２−クロロ−９−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４３】
0006883653.tif 000047
ＮａＢＨ４（１２１ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（９００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してから、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させて、白色固体としてのシスおよびトランス異性体の未知の混合物として、標題の化合物（８００ｍｇ、８８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（主異性体）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．８３−０．９０（１Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４４（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８３．
【０２５２】
中間体２６：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４４】
0006883653.tif 000048
ＮａＨ（１１３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。混合物をｒｔで１時間攪拌した。ＭｅＩ（０．５３１ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで５時間攪拌した。未精製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（２２０ｍｇ、２６％）、および白色固体として標題の化合物（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、７％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．４６−１．５９（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｔｔ），８．３４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
【０２５３】
実施例５：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４５】
0006883653.tif 000049
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（７．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、窒素下、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（２５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で４時間攪拌した。未精製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題の化合物（０．０５４ｇ、７８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３６−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．５０（２Ｈ，ｍ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．３８（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．２３（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０９．
【０２５４】
中間体２７：２−クロロ−４−（（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化４６】
0006883653.tif 000050
ＤＩＰＥＡ（３．２４ｍＬ、１８．５８ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．４２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および４−メトキシシクロヘキサン−１−アミン（２．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物を、０〜５％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）で溶出するｆｃｃにより精製して、白色固体として標題の化合物（３．６０ｇ、７４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２６−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ），２．０２−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），４．０４−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），８．３４（１Ｈ，ｄ），８．６６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３１４．
【０２５５】
中間体２８：２−クロロ−４−（（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化４７】
0006883653.tif 000051
ＬｉＯＨ（０．５４９ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）溶液に０℃で添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３．１０ｇ、９５％）をもたらし、これをそれ以上精製せずに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１９−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．９１−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．８５−４．０２（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１３．８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８６．
【０２５６】
中間体２９：２−クロロ−９−（４−メトキシシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４８】
0006883653.tif 000052
ジフェニルリン酸アジド（２．３４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（３．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２．５０ｇ、８２％）をもたらし、これをそれ以上精製せずに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２１−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｄｄ），２．１３（２Ｈ，ｄｄ），２．１５−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），４．０９−４．２６（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１１．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８３．
【０２５７】
中間体３０：２−クロロ−９−（４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化４９】
0006883653.tif 000053
ＮａＨ（０．２４０ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を、０℃の大気下、２−クロロ−９−（４−メトキシシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．７ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＩ（１．１３ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。沈殿物を濾過により収集し、水（７５ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１．３３ｇ、７５％）をもたらし、これをそれ以上精製せずに使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１７−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｄｄ），２．１０（２Ｈ，ｄｄ），２．１７−２．３６（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），４．１２−４．２９（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
【０２５８】
実施例６：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５０】
0006883653.tif 000054
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（４５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、窒素下、２−クロロ−９−（４−メトキシシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（７４．９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題の化合物（１３６ｍｇ、６６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２１（２Ｈ，ｑｄ），１．７５（２Ｈ，ｄｄ），２．０７（２Ｈ，ｄｄ），２．３０（２Ｈ，ｑｄ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｔｔ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．１０−４．２３（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０９．
【０２５９】
中間体３１：２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５１】
0006883653.tif 000055
（３Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（１．９９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）溶液を、０℃の大気下、ＤＩＰＥＡ（６．３０ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＣＮ（６０ｍｌ）溶液に５分かけて滴下した。反応混合物を４時間にわたり攪拌し、氷浴の融解と共に、ゆっくりとｒｔまで昇温させた。反応混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させて、ＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、次に飽和塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、未精製生成物を得た。未精製生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）で溶出するｆｃｃにより精製して、黄色い油として標題の化合物（３．２４ｇ、７８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．４９−１．６（１Ｈ，ｍ），１．６３−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９４（１Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．５４−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ），４．０８−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ），８．５７（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−  ２８４．
【０２６０】
中間体３２：２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化５２】
0006883653.tif 000056
水酸化リチウム水和物（０．９３３ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（３．２４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した。有機溶媒を真空で除去した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で一晩空気乾燥させた。得られた白色固体を５０℃の真空で２４時間さらに乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２．４０ｇ、８４％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５５（１Ｈ，ｄｑ），１．６１−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ），３．５９（２Ｈ，ｔ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．０６−４．１６（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｄ），１３．６２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５８．
【０２６１】
中間体３３：（Ｓ）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５３】
0006883653.tif 000057
ジフェニルリン酸アジド（２．００ｍｌ、９．２９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（２．４０ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３０ｍｌ、９．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を冷却させてから、水（４０ｍＬ）に注ぎ込んだ。ＴＨＦを真空で除去することにより、白色の沈殿物が水中に形成され、これを真空下で濾過し、水で洗浄し、真空下で２時間空気乾燥させた後、５０℃の真空で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（１．８４ｇ、７８％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．３−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（３Ｈ，ｍ），４．２−４．３２（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１１．６３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５５．
【０２６２】
中間体３４：２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン
【化５４】
0006883653.tif 000058
水素化ナトリウム（６０％）（０．４３４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−２−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．８４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、ヨードメタン（１．３６ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、クリーム色の固体として標題の化合物（１．６２ｇ、８３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６４−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．９１（３Ｈ，ｍ），４．２５−４．３４（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６９．
【０２６３】
実施例７：（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化５５】
0006883653.tif 000059
炭酸セシウム（３０３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（６８．９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応物を脱気してから、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（４２．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。反応物をｒｔまで冷却し、濃縮した。固体をＤＣＭ中に再溶解させて、セライトで濾過した。濾過物を、０〜８％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）で溶出するｆｃｃにより精製し、得られた固体をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させて、オレンジ色の固体として標題の化合物（１１０ｍｇ、６２％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６２−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔ），４．２２−４．３２（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８１．
【０２６４】
中間体３５：２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化５６】
0006883653.tif 000060
（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン塩酸塩（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液を、０℃の大気下、ＤＩＰＥＡ（３．１６ｍｌ、１８．２ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．６１ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（３０ｍｌ）溶液に５分かけて滴下した。得られた懸濁液を４時間攪拌し、ゆっくりとｒｔまで昇温させ、ｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を乾燥まで蒸発させて、ＭｅＣＮを除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水、次に飽和塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）により精製して、黄色い油として標題の化合物（０．９３６ｇ、４５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３３（３Ｈ，ｔ），１．５７（１Ｈ，ｄｔ），１．７１（２Ｈ，ｄｔｄ），１．９１（１Ｈ，ｄｄｔ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ），３．５５−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ），４．１１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｑ），８．５８（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８６．
【０２６５】
中間体３６：２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化５７】
0006883653.tif 000061
水酸化リチウム水和物（２７６ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（９３９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２３ｍＬ）および水（４．１０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物をｒｔで３０分間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた白色固体を濾過して、白色固体として標題の化合物（８０６ｍｇ、９５％）をもたらし、これを４５℃の真空で一晩乾燥させた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５６（１Ｈ，ｄｑ），１．７０（２Ｈ，ｄｄｔ），１．９１（１Ｈ，ｄｄｔ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ），３．６０（２Ｈ，ｔ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ），４．１２（１Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５８．
【０２６６】
中間体３７：２−クロロ−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］−７Ｈ−プリン−８−オン
【化５８】
0006883653.tif 000062
ジフェニルリン酸アジド（０．６７４ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（８０６ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３６ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７．３ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２４時間攪拌し、冷却させてから、水（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。ＴＨＦを真空下で除去することにより、白色の沈殿物が水中に形成した。沈殿物を濾過により収集し、真空で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（５６５ｍｇ、７１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．６４−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄ），２．４２−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ），３．８−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．３６（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１１．６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５５．
【０２６７】
中間体３８：２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン
【化５９】
0006883653.tif 000063
水素化ナトリウム（６０％）（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］−７Ｈ−プリン−８−オン（５６５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．１３ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、ヨードメタン（４１６μＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を氷浴温度で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で急冷し、得られた沈殿物を濾過し、一晩乾燥させて、白色固体として標題の化合物（５３５ｍｇ、９０％）をもたらし、これを次のステップで直接使用した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．７３（２Ｈ，ｄｄｄｄ），１．９４（１Ｈ，ｄ），２．４１−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．８１−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．２４−４．３６（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６９．
【０２６８】
実施例８：（Ｒ）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６０】
0006883653.tif 000064
炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］プリン−８−オン（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加し、混合物を窒素バブリングに５分間付すことにより脱気した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（５１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。ＤＣＭ層を蒸発させて、残留物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した後、ＭｅＣＮと一緒に粉砕し、濾過し、真空で乾燥させて、クリーム色の固体として標題の化合物（９２ｍｇ、４３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．５９−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９０（１Ｈ，ｄ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．４９（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｔｄ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔ），４．２７（１Ｈ，ｄｄｔ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３８１．
【０２６９】
中間体３９：２−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６１】
0006883653.tif 000065
メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、０．８９ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を、０℃の窒素下、２−クロロ−７−メチル−９−（４−オキソシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物をｒｔで４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（ジアステレオ異性体の混合物）として標題の化合物（４００ｍｇ、７６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（主ジアステレオ異性体）（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３０（３Ｈ，ｓ），１．４７（１Ｈ，ｓ），１．５１−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．７６−９２（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．４４（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．５０（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
【０２７０】
実施例９：９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンおよび
実施例１０：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６２】
0006883653.tif 000066
Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（１６９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、窒素下、２−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（１８０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で５時間攪拌した。未精製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（７３ｍｇ、１８％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）０．６６（３Ｈ，ｓ），１．３３−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５７（４Ｈ，ｍ），２．１１−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．９９−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０９；および白色固体として９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンをもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１５（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｄ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｓ），４．０８−４．２１（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０９．
【０２７１】
フォームＡ
最終生成物、すなわち９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンをＸＲＰＤおよびＤＳＣにより分析したところ、これが結晶性であることが判明した。この物質の試料のＸＲＰＤは、図３に示すような回析パターンをもたらした。９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン  フォームＡは、ＣｕＫα線を用いて測定して、８．８°および１２．７°の２θ値での少なくとも１つのピークを特徴とする。ＸＲＰＤの１０の最も顕著なピークを表Ｂに示す。
【０２７２】
【表４】
0006883653.tif 000067
【０２７３】
中間体４０：２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６３】
0006883653.tif 000068
ＤＩＰＥＡ（４．７４ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）を、０℃で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン（１．９７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に２分かけて滴下した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで１６時間攪拌した後、真空で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜５％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、白色固体として標題の化合物（４．６０ｇ、７５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３２（３Ｈ，ｔ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ），３．６９−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．２７−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．６８（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７２．
【０２７４】
中間体４１：２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化６４】
0006883653.tif 000069
ＬｉＯＨ（０．８１１ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４．６０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで２時間攪拌し、一部を真空で濃縮した後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（３．５０ｇ、８５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．８１−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．５６−４．６８（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ）１３．８４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２４４．
【０２７５】
中間体４２：２−クロロ−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６５】
0006883653.tif 000070
ジフェニルリン酸アジド（３．１０ｍＬ、１４．３７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸（３．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．００ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２日間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、白色固体として標題の化合物（３．２０ｇ、９３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１６−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｔ），４．１０（１Ｈ，ｑ），４．９１−５．０３（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．６６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２４１．
【０２７６】
中間体４３：２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６６】
0006883653.tif 000071
ＮａＨ（０．５３２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３．２ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔで３０分間攪拌した。ＭｅＩ（２．４９ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌し、水（５ｍＬ）で急冷した後、真空で濃縮した。未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜４０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中）により精製して、黄色の固体として標題の化合物（２．９０ｇ、８６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（１Ｈ，ｍ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９４（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔ），４．１１（１Ｈ，ｑ），４．９５−５．０７（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５５．
【０２７７】
実施例１１：（Ｓ）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化６７】
0006883653.tif 000072
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ（１３．９６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−７−メチル−９−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（４９．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１５．５７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌し、ｒｔまで冷却させ、真空で濃縮した。得られた未精製生成物を、フラッシュＣ１８クロマトグラフィー、溶出勾配０〜５５％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸を含む水中）により精製して、白色固体として標題の化合物（８７ｍｇ、７１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）２．３０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｑ），４．００−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｑ），５．０２−５．３０（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ），ＮＨプロトンは観察されず；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３６７．
【０２７８】
中間体４４：２−クロロ−４−（（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化６８】
0006883653.tif 000073
ＤＩＰＥＡ（４．２８ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−４−メチル−シクロヘキサノール塩酸塩（２．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に５分かけて滴下した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで６時間攪拌した後、真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈してから、飽和塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を単離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜２０％ＥｔＯＡｃ（ｎ−ヘプタン中）により精製して、薄黄色のゴムとして標題の化合物（２．８２ｇ、８１％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３６−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．４４−１．５８（６Ｈ，ｍ），１．５７−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７２−２．１３（３Ｈ，ｍ），２．４１−２．５４（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．７５（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ），８．５２−８．５９（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３１４．
【０２７９】
中間体４５：２−クロロ−４−（（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化６９】
0006883653.tif 000074
ＬｉＯＨ（０．４３ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（２．８２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔまで昇温させ、ｒｔで５時間攪拌し、一部を真空で濃縮した後、２Ｍ  ＨＣｌ  で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した後、真空で乾燥させて、白色固体として標題の化合物（２．１７ｇ、８５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１８−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４９（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１３．８５（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８６．
【０２８０】
中間体４６：２−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７０】
0006883653.tif 000075
ジフェニルリン酸アジド（１．６４ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（２．１７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．０６ｍＬ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２日間加熱した後、真空で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）により精製して、白色固体として標題の化合物（１．７９ｇ、８３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．０９−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３６−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｄ），３．４１−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１５（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ），１１．６１（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２８３．
【０２８１】
中間体４７および４８：２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンおよび２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７１】
0006883653.tif 000076
ＮａＯＨ（１．２７ｇ、３１．６６ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）溶液を、２−クロロ−９−（４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．７９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１．９７ｍＬ、３１．６６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．２０４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌した後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜４０％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）により精製して、以下、標題の化合物をもたらした：
白色固体として少量生成物２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（０．２６ｇ、１４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６６（３Ｈ，ｓ），１．６７−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．８９−３．９９（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１つの交換性プロトンは観察されず；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
白色固体として主生成物２−クロロ−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．４４ｇ、７７％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．５８−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８８−２．００（２Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８４（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），１つの交換性プロトンは観察されず；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２９７．
【０２８２】
実施例１２：９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７２】
0006883653.tif 000077
ＲｕＰｈｏｓ  Ｐｄ（５．６４ｍｇ、６．７４μｍｏｌ）を、２−クロロ−９−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル）−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（６．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１００℃で３時間攪拌し、ｒｔまで冷却させ、真空で濃縮した。未精製生成物を、フラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィー、溶出勾配０〜９０％ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸を含む水中）により精製し、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、白色固体として標題の化合物（２０ｍｇ、３６％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．３４−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．５０−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｔ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ４０９．
【０２８３】
中間体４９：２−クロロ−４−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル
【化７３】
0006883653.tif 000078
シクロヘキサンアミン（４．９２ｍｌ、４３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）を、０℃の大気下、ＤＩＰＥＡ（１１．２ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチル（９．５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に５分かけて滴下した。反応混合物を０℃で４時間攪拌し、氷浴の融解と共にゆっくりと室温まで昇温させた。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してから、水（７５ｍＬ）および飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた未精製生成物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）により精製して、無色の油として標題の化合物（８．８４ｇ、７３％）をもたらし、これは、そのまま凝固した；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２４−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ），１．３８−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｄｔ），１．７５（２Ｈ，ｄｑ），１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），８．３６（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋  ２８４．
【０２８４】
中間体５０：２−クロロ−４−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸
【化７４】
0006883653.tif 000079
水酸化リチウム水和物（２．６１ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸エチル（８．８４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に０℃で一度に添加した。反応混合物をｒｔで１６時間攪拌し、一部を真空で濃縮した後、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄した後、５０℃の真空で２日かけて乾燥させて、白色固体として標題の化合物（７．５８ｇ、９５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１８−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．０４（１Ｈ，ｍ），８．５４−８．６（２Ｈ，ｍ），１３．７４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ：ＭＨ＋  ２５６．
【０２８５】
中間体５１：２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７５】
0006883653.tif 000080
ジフェニルリン酸アジド（６．３９ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−４−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボン酸（７．５８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。反応混合物を８０℃で２６時間攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却させてから、水（８０ｍＬ）に注ぎ込み、得られた混合物を真空で一部濃縮した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄してから、５０℃の真空で一晩乾燥させて、白色固体として標題の化合物（７．６９ｇ、１０３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１２−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．３６（２Ｈ，ｑｄ），１．６３−１．７（１Ｈ，ｍ），１．７１−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｑｄ），４．１４（１Ｈ，ｔｔ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２５３．
【０２８６】
中間体５２：２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７６】
0006883653.tif 000081
水素化ナトリウム（６０％）（０．２６１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−シクロヘキシル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（１．１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間攪拌してから、ヨードメタン（０．８１７ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）で急冷し、得られた沈殿物を濾過により収集し、真空で一晩乾燥させて、クリーム色固体として標題の化合物（１．０８ｇ、９３％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．２１（１Ｈ，ｄｄｄ），１．３８（２Ｈ，ｔｄｄ），１．６５（１Ｈ，ｄ），１．７４（２Ｈ，ｄ），１．８３（２Ｈ，ｄ），２．０９−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｔｔ），８．３４（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２６７．
【０２８７】
実施例１３：９−シクロヘキシル−７−メチル−２−（（７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン
【化７７】
0006883653.tif 000082
炭酸セシウム（７３３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−９−シクロヘキシル−７−メチル−７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および７−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−アミン（１６７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）溶液にｒｔで一度に添加した。混合物を窒素バブリングに５分間付すことにより反応物を脱気した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ  ｐｒｅｃａｔ  Ｇ３（１０２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で２時間加熱した。混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾過物を真空で濃縮し、残留物を、ｆｃｃ、溶出勾配０〜５％ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）により精製した後、ＭｅＣＮと一緒に粉砕してさらに精製し、４５℃の真空で一晩乾燥させて、クリーム色の固体として標題の化合物（２３３ｍｇ、５５％）をもたらした；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１．１６（１Ｈ，ｑ），１．３３（２Ｈ，ｑ），１．６２（１Ｈ，ｄ），１．７１（２Ｈ，ｄ），１．８０（２Ｈ，ｄ），２．１４−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｄｄｄ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３７９．
【０２８８】
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【図１】
0006883653.tif 000084
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0006883653.tif 000090
【配列表】
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