(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式で示される６−メチルヘプタノイル−Ｄａｂ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−シクロ（４〜１０）［Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｈｒ］又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006975433.tif 000188
【請求項２】
薬物組成物中に請求項１に記載の６−メチルヘプタノイル−Ｄａｂ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−シクロ（４〜１０）［Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｈｒ］又はその薬学的に許容される塩及び薬学上に許容担体又は賦形剤を含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項３】
ＮＤＭ−１遺伝子を有する細菌による感染症を治療または制御する抗菌薬の製造のための請求項１に記載された６−メチルヘプタノイル−Ｄａｂ−Ｔｈｒ−Ｄ−Ｓｅｒ−シクロ（４〜１０）［Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｈｒ］又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
以下の工程が含まれることを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法：
（１）保護された塩基性アミノ酸Ｆｍｏｃ−ＡＡ−ＯＰ側鎖遊離アミノとハロゲン化樹脂とを反応させてＦｍｏｃ−ＡＡ−ＯＰ−樹脂が得られ、Ｐがカルボキシ基保護基で、例えば、アリル、ベンジル基で、Ｆｍｏｃ−ＡＡ−ＯＰがＦｍｏｃ−Ｄａｂ−ＯＰであるとき、その構造は式ＩＩＩで示され；Ｆｍｏｃ−ＡＡ−ＯＰがＦｍｏｃ−Ｄａｐ−ＯＰであるとき、その構造は式ＩＶで示され：
【化２】
0006975433.tif 000189
【化３】
0006975433.tif 000190
（２）Ｆｍｏｃ−ＡＡ−ＯＰ−樹脂は逐次にカップリングして線状ポリペプチド−樹脂が得られ、
（３）線状ポリペプチド−樹脂は選択性に保護基が除去され、固相環化して環状ポリペプチド−樹脂が得られ、
（４）環状ポリペプチド−樹脂を酸加水分解して環状ポリペプチド粗製品が得られ、
（５）環状ポリペプチド粗製品を精製し及び／又は塩に移し、凍結乾燥し、環状ポリペプチド純品が得られる。
【請求項５】
ＤＩＣ／ＨＯＢＴを縮合剤とし、塩基の触媒を添加しないことを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリミキシン誘導体及びその製造方法に関し、また、薬の製造のための本発明の化合物の使用、特に、抗菌スペクトルを拡大し、抗菌活性を高め、腎毒性を軽減した抗菌薬の製造のための本発明の化合物の使用、例えばNDM-1遺伝子を有する「スーパーバクテリア」に対する抗菌薬の製造のための本発明の化合物の使用、及び該化合物を活性成分としての薬物組成物及びその応用に関し、生物医薬分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
ポリミキシンは、1947年に発現され、Bacillus polymyxaに由来する一連の陽イオン抗菌ポリペプチドの総称であり、A、B、C、D、E、F、K、M、P、SとT等、さまざまなタイプの構造があり、分子量が皆1200D程度である。ポリミキシン類抗生物質の共通の特徴は、環状ヘプタペプチドと、直鎖状トリペプチドと、直鎖状トリペプチドに連結した側鎖アシル鎖との三つ部分からなり、その中にヘプタペプチド環は4位のアミノ酸L-Dab（α,γ-ジアミノ酪酸）と10位のアミノ酸L-Thr(又はL-Leu)縮合して形成することである。異なるタイプの構造の主な区別は3位、6位、7位又は10位におけるアミノ酸の違いにあり、これら抗菌スペクトルが類似し、グラム陰性菌細胞膜透過性を変えることによって、細胞内物質の漏れを引き起こして殺菌作用が呈する。
【０００３】
ポリミキシンは、狭い抗菌スペクトルを持ち、グラム陰性菌だけに有効であり、且つ一定な腎毒性があり、特に以降の新規な抗菌薬第三代セファシン、カルバペネム類薬物の出現により、その臨床使用が漸く減少した。ただ、近年来、ポリミキシンは、多剤耐性のアシネトバクター・バウマニ、シュードモナス・エルギノーサとクレブシエラ・ニューモニエ感染の治療に良好な治療効果を有することが見出されており、そのため、新たに臨床において大きな注目を浴びている。
【０００４】
目下、ポリミキシンBおよびコリスチン（ポリミキシンE）が臨床的に使用されており、これらは両方とも細菌発酵によって得られる多種類成分混合物である。中国薬局方2015版のポリミキシンB成分に対する規定により、その中のポリミキシンB3の含有量が6.0%を超えてはいけず、ポリミキシンB1-Ileの含有量が15.0%を超えてはいけず、ポリミキシンB1、B2、B3とB1-Ileの全ての含有量が80.0%低下してはいけない。現在、臨床使用のポリミキシン組成は、成分が複雑で、相対含有量が確定でなく、且つ一定腎毒性と神経毒性があり、臨床薬物投与に安全上の問題を齎す。従って、単一成分のポリミキシン及びポリミキシン誘導体の製造及びポリミキシン及びポリミキシン誘導体の生物機能の研究は更に迫ったことである。
【０００５】
ポリミキシン類化合物の化学製造方法については、現在、ポリミキシンBとEの化学合成製造方法の文献のみが報告されているが、本発明は、始めに他の成分の化学合成製造方法を披露した。文献に報告されているポリミキシンBの化学製造方法は固相縮合、液相環化手段を採用し、非特許文献１に報告されている方法では、液相環化は大量の溶剤を必要とし、産物の分離精製が難しく、收率が約20%であり、実に、合成過程中では収率がさらに低い。非特許文献２に報告されている方法では、Kenner’s safety catch方法に固相縮合、固相環化を使用してポリミキシンB1を合成したが、全て収率が1.5%である。非特許文献３では固相縮合、固相環化を使用してポリミキシンB2とE2を合成し、収率が25%程度である。
【０００６】
特許文献１には、リジン側鎖アミノ連結樹脂によってインシュリンを固相合成する方法を開示しており、本発明がリジン構造と類似の保護した塩基性アミノ酸Fmoc-AA-OP側鎖アミノ連結樹脂により、固相縮合、固相環化方法を使用してポリミキシン誘導体を合成したことが記載されている。非特許文献４には、HCTU/DIEAを縮合剤として、縮合過程中においてDIEAは化合物3-7の側鎖カルボキシ酸CH3-(CH2)n-CO-CH2-COOHのβ-カルボニルをエノール化し、容易にCH3-(CH2)n-CO-CH2-COOH分子間縮合反応を起こしたが、化合物3-7が得られなかったことが記載されている。本合成方法は、DIC/HOBTを縮合剤として、塩基を触媒とする必要がなく、CH3-(CH2)n-CO-CH2-COOH分子間縮合反応が難しいので、化合物3-7が得られる。当該方法は応用範囲が広く、液相環化に産出した大量溶剤を避け、環境にやさしく、ポリペプチド粗製品純度が高く、分離と精製が容易であり、全て收率が40%までに高い。
【０００７】
ポリミキシン天然成分の構造研究について、目下、天然に由来するポリミキシンのうち、確かな構造類型のポリミキシンはポリミキシンA、B、D、E、M、P、SとTである。文献に開示した多くのポリミキシン類天然産物は、構造が完全には研究されていないか、構造確定が間違われ、例えば、ポリミキシンC、Fのアミノ酸配置が不確定であり、ポリミキシンKの側鎖アシル鎖の構造が不確定であり、最初にポリミキシンAとMは同一構造の化合物であると考えられていたが、その後の研究によってポリミキシンAとM の3位のアミノ酸配置が異なることを明らかにした（非特許文献５）。本発明は化学合成製造によって、始めに、異なる構造類型のポリミキシン混合物中に明確な構造をもつ単一成分を体系的に合成した。
【０００８】
ポリミキシン類抗生物質の単一成分の生物機能の研究には、今、臨床使用におけるポリミキシン主要成分の比率が異なる銘柄間で異なり、ひいては同一銘柄の異なるバッチにその主要成分の比率も異なり、臨床治療効果の不安定性を齎す（非特許文献６）。ポリミキシンの天然成分は複雑であり、Tam等は液体クロマトグラフィーにより天然ポリミキシンBを分離し、ポリミキシンB1、B2、B3、B4とB1-Ileを獲得し、且つ、始めに単一成分の体外抗菌活性を測定し（非特許文献７）、臨床薬中の主要成分 B1、B2、E1、E2の抗菌活性と腎毒性の研究に関する報道（非特許文献８）以外に、他の成分に関する研究は主に物質発見の報道に限られ、構造さえ十分に確定ではないものもあり、各種成分の生物機能の体系的な研究が乏しい。本発明は、細菌感染症の臨床治療におけるポリミキシンの合理的かつ安全な使用を導くために、ポリミキシン類抗生物質単一成分の生物機能を研究した最初のものである。
【０００９】
ポリミキシン新規な誘導体の製造に関し、本発明は始めに側鎖アシル鎖長度と体積を変化することによって、側鎖アシル鎖（R0を変化）疏水性を向上又は低下する新規な誘導体を製造し、及び1位及び/又は3位のアミノ酸を塩基性アミノ酸又は極性アミノ酸に置換した（R1、R3を変化）の新規な誘導体を製造し、及び2位及び/又は10位のアミノ酸を疏水アミノ酸又は極性アミノ酸に置換した（R2、R9を変化）の新規な誘導体を製造し、5位及び/又は8位及び/又は9位のアミノ酸を疏水アミノ酸又は塩基性アミノ酸又は極性アミノ酸に置換した（R4、R7、R8を変化）の新規な誘導体を製造し、及び6位及び/又は7位のアミノ酸を疏水アミノ酸又は極性アミノ酸に置換した（R5、R6を変化）の新規な誘導体を製造した。ポリミキシン分子のアミノ数目又は疏水性を変化することによって、その抗菌スペクトル広げるか、抗菌活性を高めるか、或いは腎毒性を減らした。
【００１０】
ポリミキシン誘導体の生物機能について、本発明はポリミキシン誘導体の抗菌活性と腎毒性を研究し、陽性対照と比べて、部分ポリミキシン誘導体がグラム陽性菌に対してより高い抗菌活性を有し、部分ポリミキシン誘導体がグラム陰性菌に対してより高い抗菌活性を有し、部分ポリミキシン誘導体が低下した腎毒性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開２０１３／１５６９７７号公報
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Sharma SK、Wu AD、Chandramouli N、et a1．Solid-phase total synthesis of polymyxin B1．J Pept Res、1999、53(5)：501-506とMagee T V, Brown M F, Starr J T, et al. Discovery of Dap-3 polymyxin analogues for the treatment of multidrug-resistant Gram-negative nosocomial infections. J Med Chem, 2013, 56(12):5079-5093
【非特許文献２】de Visser P C, Kriek N M, van Hooft P A, et al. Solid-phase synthesis of polymyxin B1 and analogues via a safety-catch approach. J Pept Res, 2003, 61(6):298-306
【非特許文献３】Wei-Liang Xu, A-Long Cui, Xin-Xin Hu, et al. A new strategy for total solid-phase synthesis of polymyxins. Tetrahedron Letters, 2015, 56(33):4796-4799.
【非特許文献４】Wei-Liang Xu, A-Long Cui, Xin-Xin Hu, et al. A new strategy for total solid-phase synthesis of polymyxins. Tetrahedron Letters, 2015, 56(33):4796-4799.
【非特許文献５】Terabe S, Konaka R, Shoji J. Separation of polymyxins and octapeptins by high-performance liquid chromatography. J. Chromatogr. A. 1979, 173(2): 313-320. Shoji J, Hinoo H, Wakisaka Y, et al. Isolation of two new polymyxin group antibiotics. (Studies on antibiotics from the genus Bacillus. XX). J Antibiot (Tokyo). 1977, 30(12): 1029-1034.
【非特許文献６】He J, Ledesma K R, Lam W Y, et al. Variability of polymyxin B major components in commercial formulations. Int J Antimicrob Agents. 2010, 35(3): 308-310. He H, Li J C, Nation R L, et al. Pharmacokinetics of four different brands of colistimethate and formed colistin in rats. J Antimicrob Chemother. 2013, 68(10): 2311-2317.
【非特許文献７】Tam V H, Cao H, Ledesma K R, et al. In vitro potency of various polymyxin B components. Antimicrob Agents Chemother. 2011, 55(9): 4490-4491.
【非特許文献８】Roberts K D, Azad M A, Wang J, et al. Antimicrobial Activity and Toxicity of the Major Lipopeptide Components of Polymyxin B and Colistin: Last-Line Antibiotics against Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacteria. ACS Infect. Dis. 2015, 1(11): 568-575.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ポリミキシン誘導体及びその製造方法に関し、特に固相縮合、固相環化によるポリミキシン誘導体を合成する製造方法に関する。本発明は、また抗菌薬の製造のための本発明の化合物の使用、特に抗菌スペクトルを拡大し、抗菌活性を高め、腎毒性を軽減した抗菌薬の製造のための本発明の化合物の使用に関し、例えばNDM-1遺伝子を有する「スーパーバクテリア」に対する抗菌薬の製造のための本発明の化合物の使用を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記の目的を達成するために、本発明は、以下の技術方案によって実現し：
本発明は一般式I’で示される構造を有するポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供し：
【化１】
0006975433.tif 000002
【００１５】
式I’中、数字1ないし10はアミノ酸残基が式I’中において特定の位置を表示し、角括弧を用いて1位ないし10位のアミノ酸を別々に隔てる。各角括弧には、１つ特定の数字に対応し、例えば、数字1に対応する角括弧が1位のアミノ酸で、数字2に対応する角括弧が２位のアミノ酸である。
【００１６】
簡単に説明するために、一般式I’中の角括弧を取ってしまい、一般式Iになり：
【化２】
0006975433.tif 000003
【００１７】
具体的に、本発明は、以下実施態様のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１８】
1.一般式Iで表示された構造を有するポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、その中に、誘導体は、環状ヘプタペプチドと、直鎖状トリペプチドと、直鎖状トリペプチドに連結した側鎖アシル鎖（即ちR0-CO-）との三つ部分からなり、分子中に少なくとも三つのアミノ基を含み、
【化３】
0006975433.tif 000004
式中：
R0は、以下から成る群から選択され：CH3-O-(CH2)m-、CH3-CH2-O-(CH2)m-、(CH3)2-N-(CH2)m-、CH3-(CH2)n-CO-CH2-、
【化４】
0006975433.tif 000005
、
（C6-C11）-直鎖アルキル基、（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、水酸基で置換された（C6-C11）-直鎖アルキル基、水酸基で置換された（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、mが4〜10の整数であり、nが2〜9の整数であり、R10が以下から成る群から選択され：フェニル基、(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキルで置換されたフェニル基、例えば、R10に結合したOにより形成されたフェニルパラ位に(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基で置換されたフェニル基、「mが4〜10の整数で」は「mが4、5、6、7、8、9又は10の整数で」と同じ意味であり、「nが2〜9の整数で」は「nが2、3、4、5、6、7、8、9又は10の整数で」と同じ意味であり、  R1およびR3は、独立に以下から成る群から選択され：-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)2-S-CH3、(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、NH2-(CH2)x-およびNH2-C(=NH)-NH-(CH2)x-、xが1〜4の整数であり、1位のアミノ酸の配置がL型で、3位のアミノ酸の配置がD又はL型であり、「xが1〜4の整数で」は「xが1、2、3又は4の整数で」と同じ意味であり、
R2およびR9は、独立に以下から成る群から選択され：-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)2-S-CH3、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)4NH2および(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、2、10位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4、R7およびR8は、独立に以下から成る群から選択され：-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)2-S-CH3、(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、NH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数であり、5、8、9位のアミノ酸の配置がL型であり、「yが1〜4の整数で」は「yが1、2、3又は4の整数で」と同じ意味であり、
R5およびR6は、独立に以下から成る群から選択され：H、(C1-C8)-直鎖又は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-(CH2)2-S-CH3および-CH2-R11、R11は、以下から成る群から選択され：フェニル基、3-インドール基、
【化５】
0006975433.tif 000006
、
6位のアミノ酸の配置がD又はL型であり、7位のアミノ酸の配置がL型であり、R12、R13およびR14が独立に以下から成る群から選択され：-OH、-NH2、-F、-Cl、-Br、-CN、-NO2、-CF3、CH3O-、CH3CH2O-、(C1-C4)-直鎖又は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ベンゾイル基、  直鎖アルキル基はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、アミル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基またはノニル基であり、分岐鎖アルキル基はイソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、5-メチルヘキシル基、5-メチルヘプチル基、6-メチルヘプチル基、6-メチルオクチル基で、例えば (S)-5-メチルヘプチル基であり、
Zが0〜3の整数であり、4位のアミノ酸の配置がL型であり、「zが0〜3の整数で」は「zが0、1、2又は3の整数で」と同じ意味である、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【００１９】
1-2.一般式I中のz=1、即ち、一般式ＩＩで表示された構造を有する、実施態様1に記載の化合物：
【化６】
0006975433.tif 000007
【００２０】
1-3. 本発明中に、ポリミキシン誘導体は独立に以下から成る群から選択され：以下の化合物1乃至152：
【００２１】
(1) 6-メトキシヘキサノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化７】
0006975433.tif 000008
【００２２】
(2) N,N-ジメチルアミノバレリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化８】
0006975433.tif 000009
【００２３】
(3) 3-オキソヘキサノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化９】
0006975433.tif 000010
【００２４】
(4) 3-オキソヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１０】
0006975433.tif 000011
【００２５】
(5) 3-オキソカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１１】
0006975433.tif 000012
【００２６】
(6) 3-オキソノナノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１２】
0006975433.tif 000013
【００２７】
(7) 3-オキソデカノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１３】
0006975433.tif 000014
【００２８】
(8) 4-フェニルオキシベンゾイル基-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１４】
0006975433.tif 000015
【００２９】
(9) 4-（p-メチルフェニルオキシ）ベンゾイル基-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１５】
0006975433.tif 000016
【００３０】
(10) 3-水酸基-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１６】
0006975433.tif 000017
【００３１】
(11) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-NH2）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１７】
0006975433.tif 000018
【００３２】
(12) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Tyr-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１８】
0006975433.tif 000019
【００３３】
(13) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-CN）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１９】
0006975433.tif 000020
【００３４】
(14) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-NO2）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２０】
0006975433.tif 000021
【００３５】
(15) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-F）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２１】
0006975433.tif 000022
【００３６】
(16) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-Cl）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２２】
0006975433.tif 000023
【００３７】
(17) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-Br）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２３】
0006975433.tif 000024
【００３８】
(18) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（2-Cl）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２４】
0006975433.tif 000025
【００３９】
(19) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（3-Cl）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２５】
0006975433.tif 000026
【００４０】
(20) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（2,4-2Cl）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２６】
0006975433.tif 000027
【００４１】
(21) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（2,3-2Cl）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２７】
0006975433.tif 000028
【００４２】
(22) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（3,4-2Cl）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２８】
0006975433.tif 000029
【００４３】
(23) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-CF3）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化２９】
0006975433.tif 000030
【００４４】
(24) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-OCH3）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化３０】
0006975433.tif 000031
【００４５】
(25) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-OEt）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化３１】
0006975433.tif 000032
【００４６】
(26) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-CH3）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化３２】
0006975433.tif 000033
【００４７】
(27) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-tBu）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化３３】
0006975433.tif 000034
【００４８】
(28) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-ベンジル基）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化３４】
0006975433.tif 000035
【００４９】
(29) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe（4-ベンゾイル基）-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化３５】
0006975433.tif 000036
【００５０】
(30) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化３６】
0006975433.tif 000037
【００５１】
(31) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化３７】
0006975433.tif 000038
【００５２】
(32) カプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化３８】
0006975433.tif 000039
【００５３】
(33) ヘプタノイル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化３９】
0006975433.tif 000040
【００５４】
(34) ノナノイル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化４０】
0006975433.tif 000041
【００５５】
(35) カプリル-Dab-Ser-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化４１】
0006975433.tif 000042
【００５６】
(36) カプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Ser-Dab-Dab-Thr]
【化４２】
0006975433.tif 000043
【００５７】
(37) カプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-Thr-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化４３】
0006975433.tif 000044
【００５８】
(38) カプリル-Ser-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化４４】
0006975433.tif 000045
【００５９】
(39) カプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Ser-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化４５】
0006975433.tif 000046
【００６０】
(40) カプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Ser-Dab-Thr]
【化４６】
0006975433.tif 000047
【００６１】
(41) カプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Ser-Thr]
【化４７】
0006975433.tif 000048
【００６２】
(42) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化４８】
0006975433.tif 000049
【００６３】
(43) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化４９】
0006975433.tif 000050
【００６４】
(44) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化５０】
0006975433.tif 000051
【００６５】
(45) ヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化５１】
0006975433.tif 000052
【００６６】
(46) ノナノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化５２】
0006975433.tif 000053
【００６７】
(47) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Ile-Dab-Dab-Thr]
【化５３】
0006975433.tif 000054
【００６８】
(48) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-Thr-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化５４】
0006975433.tif 000055
【００６９】
(49) カプリル-Dab-Ser-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化５５】
0006975433.tif 000056
【００７０】
(50) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Ser]
【化５６】
0006975433.tif 000057
【００７１】
(51) カプリル-Dab-Ser-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Ile-Dab-Dab-Thr]
【化５７】
0006975433.tif 000058
【００７２】
(52) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Ile-Dab-Dab-Ser]
【化５８】
0006975433.tif 000059
【００７３】
(53) カプリル-Ser-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化５９】
0006975433.tif 000060
【００７４】
(54) カプリル-Dab-Thr-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化６０】
0006975433.tif 000061
【００７５】
(55) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Ser-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化６１】
0006975433.tif 000062
【００７６】
(56) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Ser-Dab-Thr]
【化６２】
0006975433.tif 000063
【００７７】
(57) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Ser-Thr]
【化６３】
0006975433.tif 000064
【００７８】
(58) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化６４】
0006975433.tif 000065
【００７９】
(59) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化６５】
0006975433.tif 000066
【００８０】
(60) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化６６】
0006975433.tif 000067
【００８１】
(61) ヘプタノイル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化６７】
0006975433.tif 000068
【００８２】
(62) ノナノイル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化６８】
0006975433.tif 000069
【００８３】
(63) カプリル-Dab-Ser-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化６９】
0006975433.tif 000070
【００８４】
(64) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Ser-Dab-Dab-Thr]
【化７０】
0006975433.tif 000071
【００８５】
(65) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Ser]
【化７１】
0006975433.tif 000072
【００８６】
(66) カプリル-Ser-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化７２】
0006975433.tif 000073
【００８７】
(67) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Ser-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化７３】
0006975433.tif 000074
【００８８】
(68) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Ser-Dab-Thr]
【化７４】
0006975433.tif 000075
【００８９】
(69) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Ser-Thr]
【化７５】
0006975433.tif 000076
【００９０】
(70) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化７６】
0006975433.tif 000077
【００９１】
(71) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Ile-Dab-Dab-Thr]
【化７７】
0006975433.tif 000078
【００９２】
(72) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Val-Dab-Dab-Thr]
【化７８】
0006975433.tif 000079
【００９３】
(73) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Nva-Dab-Dab-Thr]
【化７９】
0006975433.tif 000080
【００９４】
(74) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化８０】
0006975433.tif 000081
【００９５】
(75) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Ile-Dab-Dab-Thr]
【化８１】
0006975433.tif 000082
【００９６】
(76) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Val-Dab-Dab-Thr]
【化８２】
0006975433.tif 000083
【００９７】
(77) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Nva-Dab-Dab-Thr]
【化８３】
0006975433.tif 000084
【００９８】
(78) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化８４】
0006975433.tif 000085
【００９９】
(79) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Ile-Dab-Dab-Thr]
【化８５】
0006975433.tif 000086
【０１００】
(80) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Val-Dab-Dab-Thr]
【化８６】
0006975433.tif 000087
【０１０１】
(81) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Nva-Dab-Dab-Thr]
【化８７】
0006975433.tif 000088
【０１０２】
(82) ヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化８８】
0006975433.tif 000089
【０１０３】
(83) ヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Ile-Dab-Dab-Thr]
【化８９】
0006975433.tif 000090
【０１０４】
(84) ヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Val-Dab-Dab-Thr]
【化９０】
0006975433.tif 000091
【０１０５】
(85) ヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Nva-Dab-Dab-Thr]
【化９１】
0006975433.tif 000092
【０１０６】
(86) 7-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化９２】
0006975433.tif 000093
【０１０７】
(87) カプリル-Dab-Ser-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化９３】
0006975433.tif 000094
【０１０８】
(88) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Ser]
【化９４】
0006975433.tif 000095
【０１０９】
(89) カプリル-Dab-Ser-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Ile-Dab-Dab-Thr]
【化９５】
0006975433.tif 000096
【０１１０】
(90) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Ile-Dab-Dab-Ser]
【化９６】
0006975433.tif 000097
【０１１１】
(91) カプリル-Dab-Ser-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Val-Dab-Dab-Thr]
【化９７】
0006975433.tif 000098
【０１１２】
(92) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Val-Dab-Dab-Ser]
【化９８】
0006975433.tif 000099
【０１１３】
(93) カプリル-Dab-Ser-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Nva-Dab-Dab-Thr]
【化９９】
0006975433.tif 000100
【０１１４】
(94) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Nva-Dab-Dab-Ser]
【化１００】
0006975433.tif 000101
【０１１５】
(95) 7-メチルカプリル-Dab-Ser-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１０１】
0006975433.tif 000102
【０１１６】
(96) 7-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Ser]
【化１０２】
0006975433.tif 000103
【０１１７】
(97) カプリル-Ser-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１０３】
0006975433.tif 000104
【０１１８】
(98) カプリル-Dab-Thr-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１０４】
0006975433.tif 000105
【０１１９】
(99) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Ser-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１０５】
0006975433.tif 000106
【０１２０】
(100) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Ser-Dab-Thr]
【化１０６】
0006975433.tif 000107
【０１２１】
(101) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Ser-Thr]
【化１０７】
0006975433.tif 000108
【０１２２】
(102) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１０８】
0006975433.tif 000109
【０１２３】
(103) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１０９】
0006975433.tif 000110
【０１２４】
(104) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１１０】
0006975433.tif 000111
【０１２５】
(105) ヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１１１】
0006975433.tif 000112
【０１２６】
(106) ノナノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１１２】
0006975433.tif 000113
【０１２７】
(107) カプリル-Dab-Ser-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１１３】
0006975433.tif 000114
【０１２８】
(108) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Ser-Dab-Dab-Thr]
【化１１４】
0006975433.tif 000115
【０１２９】
(109) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Ser]
【化１１５】
0006975433.tif 000116
【０１３０】
(110) カプリル-Ser-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１１６】
0006975433.tif 000117
【０１３１】
(111) カプリル-Dab-Thr-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１１７】
0006975433.tif 000118
【０１３２】
(112) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Ser-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１１８】
0006975433.tif 000119
【０１３３】
(113) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Ser-Dab-Thr]
【化１１９】
0006975433.tif 000120
【０１３４】
(114) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Ser-Thr]
【化１２０】
0006975433.tif 000121
【０１３５】
(115) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１２１】
0006975433.tif 000122
【０１３６】
(116) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１２２】
0006975433.tif 000123
【０１３７】
(117) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１２３】
0006975433.tif 000124
【０１３８】
(118) ヘプタノイル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１２４】
0006975433.tif 000125
【０１３９】
(119) ノナノイル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１２５】
0006975433.tif 000126
【０１４０】
(120) カプリル-Dab-Ser-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１２６】
0006975433.tif 000127
【０１４１】
(121) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Ser-Dab-Dab-Thr]
【化１２７】
0006975433.tif 000128
【０１４２】
(122) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Ser]
【化１２８】
0006975433.tif 000129
【０１４３】
(123) カプリル-Ser-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１２９】
0006975433.tif 000130
【０１４４】
(124) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Ser-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１３０】
0006975433.tif 000131
【０１４５】
(125) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Ser-Dab-Thr]
【化１３１】
0006975433.tif 000132
【０１４６】
(126) カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Ser-Thr]
【化１３２】
0006975433.tif 000133
【０１４７】
(127) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【化１３３】
0006975433.tif 000134
【０１４８】
(128) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【化１３４】
0006975433.tif 000135
【０１４９】
(129) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【化１３５】
0006975433.tif 000136
【０１５０】
(130) ヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【化１３６】
0006975433.tif 000137
【０１５１】
(131) ノナノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【化１３７】
0006975433.tif 000138
【０１５２】
(132) カプリル-Dab-Ser-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【化１３８】
0006975433.tif 000139
【０１５３】
(133) カプリル-Ser-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【化１３９】
0006975433.tif 000140
【０１５４】
(134) カプリル-Dab-Thr-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【化１４０】
0006975433.tif 000141
【０１５５】
(135) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Ser-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【化１４１】
0006975433.tif 000142
【０１５６】
(136) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Ser-Dab-Leu]
【化１４２】
0006975433.tif 000143
【０１５７】
(137) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Ser-Leu]
【化１４３】
0006975433.tif 000144
【０１５８】
(138) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１４４】
0006975433.tif 000145
【０１５９】
(139) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１４５】
0006975433.tif 000146
【０１６０】
(140) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１４６】
0006975433.tif 000147
【０１６１】
(141) ヘプタノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１４７】
0006975433.tif 000148
【０１６２】
(142) ノナノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１４８】
0006975433.tif 000149
【０１６３】
(143) (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１４９】
0006975433.tif 000150
【０１６４】
(144) 6-メチルヘプタノイル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１５０】
0006975433.tif 000151
【０１６５】
(145) カプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１５１】
0006975433.tif 000152
【０１６６】
(146) ヘプタノイル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１５２】
0006975433.tif 000153
【０１６７】
(147) ノナノイル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【化１５３】
0006975433.tif 000154
【０１６８】
(148) カプリル-Thr-Thr-Thr-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１５４】
0006975433.tif 000155
【０１６９】
(149) カプリル-Dap-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１５５】
0006975433.tif 000156
【０１７０】
(150) カプリル-Arg-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１５６】
0006975433.tif 000157
【０１７１】
(151) カプリル-Dab-Thr-Met-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]
【化１５７】
0006975433.tif 000158
【０１７２】
(152) カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dap-D-Phe-Leu-Dap-Dap-Thr]
【化１５８】
0006975433.tif 000159
1〜4. ここで、化合物8、10、12、30、31、42、43、44、45、46、47、58、59、70、71、72、73、74、75、76、77、78、82、86、102、103、115、127、128、143、144が含まれていない、実施態様１に記載の化合物。
【０１７３】
2.z=1であり、一般式ＩＩで表す構造を有する、実施態様１に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩：
【化１５９】
0006975433.tif 000160
【０１７４】
3. 実施態様２に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は、以下から成る群から選択され：CH3-O-(CH2)m-、m=4〜10、(CH3)2-N-(CH2)m-、m=4〜10、CH3-(CH2)n-CO-CH2-、n=2〜9、
【化１６０】
0006975433.tif 000161
、
R10がフェニル基で、又はR10に結合したＯにより形成されたフェニルパラ位に(C1-C4)-直鎖で置換されたフェニル基、例えばR10に結合したＯにより形成されたフェニルパラ位にCH3で置換されたフェニル基、水酸基で置換された（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば2-水酸基-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又は薬学的に許容される塩であり、
化合物8および化合物10が含まれていない。
【０１７５】
4.実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：CH3-O-(CH2)m-、m=4〜10、(CH3)2-N-(CH2)m-、m=4〜10、CH3-(CH2)n-CO-CH2-、n=2〜9、
【化１６１】
0006975433.tif 000162
、
R10は、R10に結合したＯにより形成されたフェニルパラ位に(C1-C4)-直鎖で置換されたフェニル基、例えばR10に結合したＯにより形成されたフェニルパラ位にCH3で置換されたフェニル基であり、  R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5はCH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０１７６】
5. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、(S)-5-メチルヘプチル基、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11は以下から成る群から選択され：
【化１６２】
0006975433.tif 000163
R12は以下から成る群から選択され：-NH2、-OH、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-CF3、CH3-O-、CH3-CH2-O-、(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、
R13およびR14は以下から成る群から選択され：H、-F、-Cl、-Br、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物12が含まれていない。
【０１７７】
6. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、(S)-5-メチルヘプチル基、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11が以下から成る群から選択され：
【化１６３】
0006975433.tif 000164
R12は以下から成る群から選択され：-NH2、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br、-CF3、CH3-O-、CH3-CH2-O-、(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、ベンジル基、ベンゾイル基、R13とR14は以下から成る群から選択され：H、-F、-Cl、-Br、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０１７８】
7.R0は(S)-5-メチルヘプチル基である、実施態様５又は６に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０１７９】
8.R6はイソブチル基である、実施態様５又は６に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０１８０】
9.R6はイソブチル基である、実施態様７に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０１８１】
10. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基、（C6-C11）-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OH-であり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2、3位のアミノ酸の配置がD型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は以下から成る群から選択され：(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基、-CH(CH3)OH、例えば（R）-CH(CH3)OH、6位のアミノ酸の配置がD又はL型であり、
R6は-CH(CH3)OH、例えば（R）-CH(CH3)OH又は-CH2OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物30と31が含まれていない。
【０１８２】
11. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基、（C6-C11）-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OH、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-、-CH2OHであり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は以下から成る群から選択され：-CH2-R11、R11がフェニル基であり、（R）-CH(CH3)OH、
6位のアミノ酸の配置がD又はL型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばsec−ブチル基、イソブチル基であり、
R7はNH2-(CH2)y-、又は-CH2OHであり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-、又は-CH2OHであり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物42、43、44、45、46、47が含まれていない。
【０１８３】
12. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基、（C6-C11）直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R3は-CH2OHであり、3位のアミノ酸の配置がD型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は -CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2であり、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物58、59が含まれていない。
【０１８４】
13. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C6-C11）-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、6-メチルヘプチル基、 (S)-5-メチルヘプチル基、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば、（R）-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、3位のアミノ酸の配置がL型であり;
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C1-C8)-直鎖、例えばプロピル又は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基、sec−ブチル基又はイソプロピル基であり、
R7はNH2-(CH2)y- 、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y- 、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物70、71、72、73、74、75、76、77、78、82、86が含まれていない。
【０１８５】
14. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C6-C11）-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば、2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-、-CH2OHであり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、又は-CH2OHであり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6はCH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物102、103が含まれていない。
【０１８６】
15. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C6-C11）-直鎖アルキル基、例えばヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R3は-CH2OH、3位のアミノ酸の配置がD型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物115が含まれていない。
【０１８７】
16. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C6-C11）-直鎖アルキル基、例えば、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R2は-CH(CH3)OH又は-CH2OH、例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、R7はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R8はNH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2、又は-CH2OHであり、
R9は(C3-C4)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基である、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物127、128が含まれていない。
【０１８８】
17. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C6-C11）-直鎖アルキル基、例えばヘプチル基、ヘキシル基、オクチル基、（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、(S)-5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OH例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がL型であり、
R6は-CH(CH3)OH例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OH例えば（R）-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０１８９】
18. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C6-C11）-直鎖アルキル基、例えばヘプチル基、ヘキシル基、オクチル基、（C7-C12）-分岐鎖アルキル基、例えば5-メチルヘプチル基、5-メチルヘキシル基、(S)-5-メチルヘプチル基であり、
R1はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R2は-CH(CH3)OH例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R3はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2、3位のアミノ酸の配置がD型であり、
R4はNH2-(CH2)x-であり、x=1〜4の整数、例えば2であり、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は-CH(CH3)OH例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R7はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、
R9は-CH(CH3)OH例えば（R）-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であり、
化合物143、144が含まれていない。
【０１９０】
19. 実施態様2に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
R0は以下から成る群から選択され：（C6-C11）-直鎖アルキル基、例えばヘプチル基であり、
R1は以下であり:-CH(CH3)OH、例えば（R）-CH(CH3)OH、NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば1、NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、NH2-C(=NH)-NH-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば3であり、
R2は-CH(CH3)OH例えば（R）-CH(CH3)OHであり、
R3は以下であり:-CH(CH3)OH例えば（R）-CH(CH3)OH、NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、-(CH2)2-S-CH3であり、
3位のアミノ酸の配置がL型であり、
R4は以下であり:NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば2、NH2-(CH2)x-、x=1〜4の整数、例えば1、
R5は-CH2-R11であり、R11がフェニル基であり、
6位のアミノ酸の配置がD型であり、
R6は(C3-C8)-分岐鎖アルキル基、例えばイソブチル基であり、
R7は以下であり:NH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば2であり、NH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば1であり、
R8はNH2-(CH2)y-であり、yが1〜4の整数、例えば2であり、NH2-(CH2)y-、yが1〜4の整数、例えば1であり、
R9は-CH(CH3)OH、例えば（R）-CH(CH3)OHである、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０１９１】
20.一般式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩は、一般式Iで表される化合物と酸によって生成される塩を含みことを特徴とする実施態様１乃至９のいずれかに記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩、その酸は以下から選択され：無機酸又は有機酸、ここで、無機酸は、例えば過塩素酸、ヨウ化水素酸、臭素酸、塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸であり、有機酸は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸である。
【０１９２】
技術用語シクロ(4〜10)は、アミド結合を介して、10位のアミノ酸末端カルボキシ基が4位の塩基性アミノ酸の側鎖アミノに連結して形成した、一般式I、一般式ＩＩで示すような構造を有するヘプタペプチド環を指す。
【０１９３】
D-アミノ酸の配置がDで表される。配置に言及しないとき、アミノ酸配置がLであると理解してもいい。Dabがα,γ-ジアミノ酪酸を表し、Nvaがn-バリン酸を表し、Dapがα,β-ジアミノプロピオン酸を表す。
【０１９４】
本発明の一般式Iで表される化合物の薬学的に許容される塩は、一般式Iで表される化合物と酸によって生成される塩を含み、酸は、過塩素酸、ヨウ化水素酸、臭素酸、塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸又は、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン等の有機酸からなる群から選択される。
【０１９５】
本発明は、また新規のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩の固相合成の方法を提供する。その方法は固相縮合、固相環化によりポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を製造し、以下の工程を含み：
（1）保護された塩基性アミノ酸Fmoc-AA-OP側鎖遊離アミノとハロゲン化樹脂とを反応させてFmoc-AA-OP-樹脂が得られ、Pがカルボキシ基保護基で、例えば、アリル（Allyl）、ベンジル基(Bn)であり、Fmoc-AA-OPがFmoc-Dab-OPである場合、その構造は式IIIによって表され：Fmoc-AA-OPがFmoc-Dap-OPである場合、その構造は式IVによって表される：
【化１６４】
0006975433.tif 000165
（2）Fmoc-AA-OP-樹脂を一つずつカップリングさせて線状ポリペプチド-樹脂が得られ、
（3）線状ポリペプチド-樹脂は選択性に保護基が除去され、固相環化して環状ポリペプチド-樹脂が得られ、
（4）環状ポリペプチド-樹脂を酸加水分解して環状ポリペプチド粗製品が得られ、
（5）環状ポリペプチド粗製品を精製し及び/又は塩に移し、凍結乾燥して環状ポリペプチド純品が得られた。
【０１９６】
一、工程（1）
工程（1）中においてハロゲン化樹脂は以下から成る群から選択され：塩化トリチル樹脂、4-メチル塩化トリチル樹脂、4-メトキシ塩化トリチル樹脂、2-クロロ塩化トリチル樹脂、ブロモ-（4-メチルフェニル）-メチル樹脂又はブロモ-（4-メトキシフェニル）-メチル樹脂、例えば、樹脂が2-クロロ塩化トリチル樹脂である。
ハロゲン化樹脂の置換度が0.1〜1.6mmol/gで、例えば、置換度が0.5〜1.0mmol/gである。
各Ｆｍｏｃ-によって保護されるアミノ酸使用量が供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍である。
塩基は以下から成る群から選択され：N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、トリエチルアミン(TEA)、ピリジン中の少なくとも一種、例えば、DIEAであり、塩基のモル使用量がＦｍｏｃ-によって保護されるアミノ酸モル量の1.5〜3倍で、例えば、Ｆｍｏｃ-によって保護されるアミノ酸モル量の2倍である。
置換反応時間は1〜12hで、例えば、2〜3hである。
【０１９７】
二、工程（2）
工程（2）中においてα-アミノFmoc保護基を除去するための試薬は以下とおり、例えば、DMF中のピリジン（PIP）溶液、濃度が10〜30%であるPIPのDMF中の溶液、例えば、濃度が20%であるPIPのDMF中の溶液を含むが、これに限られない。脱保護試薬使用量は１ｇ供給される樹脂に対して5〜15mLで、例えば、１ｇ供給される樹脂に対して10mLである。脱保護反応時間は10〜60minで、例えば、10〜20minである。4位のアミノ酸側鎖アミノivDde又はDde保護基を除去する試薬は以下とおり、例えば、DMF中のヒドラジン水化物溶液で、濃度が1〜10%であるヒドラジン水化物のDMF中の溶液、例えば、濃度が2%であるヒドラジン水化物のDMF中の溶液を含むが、これに限られない。脱保護試薬使用量は１ｇ供給される樹脂に対して5〜15mLで、例えば、１ｇ供給される樹脂に対して10mLである。脱保護反応時間は30〜100minで、例えば、30〜60minである。
【０１９８】
カップリング反応中におけるカップリング剤は、以下から成る群から選択され：N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、6-クロロベンゾトリアゾール-1,1,3,3-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩(HCTU)、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウレアテトラフルオロ硼酸塩(TBTU)、ベンゾトリアゾリル-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、例えば、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)である。
【０１９９】
カップリング剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍である。
【０２００】
活化剤は、以下から成る群から選択され：1-水酸基ベンゾトリアゾリル(HOBT)、6-クロロ-1-水酸基ベンゾトリアゾール(Cl-HOBT)、1-水酸基-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、例えば、1-水酸基ベンゾトリアゾール(HOBT)である。
【０２０１】
活化剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍である。
【０２０２】
カップリング反応時間は60〜300minで、例えば、60〜120minである。
【０２０３】
カップリング反応中において、部分カップリング剤に触媒を添加する必要があり、触媒が有機塩基で、以下から成る群から選択され：N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、トリエチルアミン(TEA)、N-メチルモルホリン（NMM）、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）である。
【０２０４】
溶剤は非プロトン性極性溶剤で、以下から成る群から選択され：ジメチルホルムアミド（DMF）又はN-メチルピロリドン（NMP）又はそれらの混合物、例えば、DMFである。
【０２０５】
三、工程（3）
工程（3）中においてカルボキシ基のアリル保護基を除去するための試薬は、DCMとDMF中のテトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム/フェニルシランの溶液（体積比5：5のDCM:DMF混合溶液）である。テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウムのモル使用量は供給される樹脂の全モル数の0.1〜2倍で、例えば、0.1〜0.3倍である。フェニルシランモル使用量は供給される樹脂の全モル数の2〜10倍で、例えば、3〜5倍である。脱保護試薬使用量は１ｇ供給される樹脂に対して10〜30mLで、例えば、１ｇ供給される樹脂に対して20mLである。脱保護反応時間は60〜300minで、例えば、60〜120minである。カルボキシ基のベンジル基保護基を除去するための試薬はH2、10% Pd/Cエタノール溶液であり、10% Pd/Cモル使用量が供給される樹脂の全モル数の0.1〜2倍で、例えば、0.1〜0.3倍である。脱保護反応時間は30〜100minで、例えば、30〜60minである。
【０２０６】
固相環化カップリング剤は、以下から成る群から選択され：(3H-1,2,3-トリアゾロ［4,5-b]ピリジン-3-オキシ)トリ−1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyAOP)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、例えば、(3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オキシ)トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyAOP)である。
【０２０７】
カップリング剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍である。
【０２０８】
活化剤は、以下から成る群から選択され：1-水酸基ベンゾトリアゾール(HOBT)、1-水酸基-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、例えば、1-水酸基-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)である。
【０２０９】
活化剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍である。
【０２１０】
環化反応時間は1〜20hで、例えば、1〜3hである。
【０２１１】
触媒は有機塩基で、以下から成る群から選択され：N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、トリエチルアミン(TEA)、N-メチルモルホリン（NMM）、例えば、N-メチルモルホリン（NMM）である。
【０２１２】
溶剤は、非プロトン性極性溶剤で、以下から成る群から選択され：ジメチルホルムアミド（DMF）又はN-メチルピロリドン（NMP）又はそれらの混合物、例えば、DMFである。
【０２１３】
四、工程（4）
工程（4）中において酸加水分解には、フッ化水素酸（HF）又はトリフルオロ酢酸（TFA）、例えば、トリフルオロ酢酸含有酸加水分解液が用いられる。
【０２１４】
酸加水分解液使用量は、１ｇ供給される樹脂に対して5〜30mLで、例えば、１ｇ供給される樹脂に対して10mLである。酸加水分解液にも、トリフルオロ酢酸及び側鎖保護基除去剤を含む。
【０２１５】
トリフルオロ酢酸濃度は80%〜95%で、残りが側鎖保護基除去剤である。
【０２１６】
側鎖保護基除去剤、以下から成る群から選択され：アニソール、トリイソプロピルシラン、フェノール、水、1,2-エタンジチオール、例えば、水である。
【０２１７】
酸加水分解時間は、60〜300minで、例えば、100〜120minである。
【０２１８】
酸加水分解した含有ポリペプチドの酸加水分解液を冷たいエーテルに加え（酸加水分解液と冷たいエーテル体積比率は1:20）ペプチドを析出し、遠心し、乾燥して粗ペプチドが得られた。
【０２１９】
五、工程（5）
工程（5）中において粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μm孔径の濾過膜でろ過し、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て精製し、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相B 0.1%TFA/アセトニトリル溶液を使用し、グレード溶出を行い、波長215 nmで検出し、凍結乾燥により製品を乾燥させた。該方法によって95%以上、例えば、99%以上の最終純度を達成できる。
【０２２０】
工程（1）中、Fmoc-AA-OP-樹脂の製造は、例えば以下のようにして行われる：ハロゲン化樹脂をポリペプチド固相合成チューブ中に加え、DCMを添加し、溶解膨張し、溶解膨張したのち、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、保護された開始アミノ酸Fmoc-AA-OPとDIEAをDCMで溶解した後、ポリペプチド合成チューブ中に加え、室温で2h反応し、真空で反応液を汲み上げ、樹脂をDMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、Fmoc-AA-OP-樹脂が得られた。
【０２２１】
工程（2）中において、カップリング合成法は以下を含む：工程（1）反応で得られたFmoc-AA-OP-樹脂を、20%ピペリジン/DMFにより処理し（2回、毎回10min）α-アミノFmoc保護基を除去し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、アミノ酸又は側鎖カルボキシ酸（R0-COOH）、DICとHOBTをDMFで溶解した後、ポリペプチド合成チューブ中に加え、室温で120min反応させ、真空にて反応液を抽出し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄した。開始アミノ酸（即ちx位のアミノ酸、xが5又は8又は9である）から逐次に1位のアミノ酸までにカップリングし、その後、側鎖カルボキシ酸を保護されたポリペプチド-樹脂にカップリングした。2%ヒドラジン水化物/DMF溶液（30min）により、4位のアミノ酸側鎖アミノのivDde又はDde保護基を除去し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、10位のアミノ酸カルボキシ基を4位のアミノ酸側鎖アミノにカップリングし、10位のアミノ酸から逐次に開始アミノ酸の前一位のアミノ酸（x+1位のアミノ酸）にカップリングし、線状の完全に保護されたポリペプチド樹脂が得られた。前記逐次にカップリング順序は二つ部分を含み、第一部分は開始アミノ酸から（即ちx位のアミノ酸、xが5又は8又は9である）1位のアミノ酸に至り、更に側鎖カルボキシ酸に至り、第二部分は10位のアミノ酸から（x+1）位のアミノ酸に至る。もしxが9であれば、第一部分順序は8位のアミノ酸から1位のアミノ酸に至り、更に側鎖カルボキシ酸に至り、第二部分はただ10位のアミノ酸であり、もしxが8であれば、第一部分順序は7位のアミノ酸から1位のアミノ酸に至り、更に側鎖カルボキシ酸にいたり、第二部分順序は10位のアミノ酸から9位のアミノ酸に至り、もしxが5であれば、第一部分順序は4位のアミノ酸から1位のアミノ酸に至り、更に側鎖カルボキシ酸にいたり、第二部分順序は10位のアミノ酸から6位のアミノ酸に至る。
【０２２２】
工程（3）中において、選択に保護基を除去し、固相環化をする特定の方法は、例えば以下のようにして行われる：工程（2）中における線状の完全に保護されたポリペプチド-樹脂を20%ピペラジン/DMFで処理し（2回、毎回10min）α-アミノFmoc保護基を除去し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、遊離アミノを形成し、ＤＣＭおよびＤＭＦ中のテトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム/フェニルシランの溶液（DCM:DMF 体積比が5：5である混合溶液）によってカルボキシ基アリル保護基（120min）を除去し、遊離カルボキシ基を形成する。PyAOP、HOATをDMFで溶解した後、NMMを加え、ポリペプチド合成チューブ中に加え、室温で3h反応させ、真空で反応液を抽出し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、環状完全に保護されたポリペプチド-樹脂が得られる。
【０２２３】
工程（4）中において、酸加水分解により環状塩基性ポリペプチド粗製品を取得する特定の方法は、例えば以下のようにして行われる：酸加水分解液（TFA:H2O体積比が95：5である）をポリペプチド合成チューブ中に加え、室温で120min反応させ、酸加水分解液を冷たいエーテルに（TFA分解液と冷たいエーテルの比率が1:20）加え、ペプチドを沈殿させ、遠心し、乾燥し、粗ペプチドが得られる。
【０２２４】
工程（5）中において、粗製品を精製し及び/又は塩に移し、凍結乾燥する特定の方法は、例えば以下のようにして行われる：粗製品を水に溶解し、孔径0.22 μmろ過膜でろ過し、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物が10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムの流速が10mL/minであり、検出波長が215 nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を起動し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め、画分からアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、凍結乾燥した以後、製品が得られた。
【０２２５】
この方法により、達成可能な最終純度は95.0%以上、例えば、99.0%以上であった。樹脂で計算すれば、収率が40.0%以上であった。
【０２２６】
本発明は、ポリミキシン分子アミノ基又は疏水性が変更された新規な誘導体を製造し、本発明の化合物は、容易に上述の化学合成方法によって製造され、ただし、臨床使用のポリミキシンBおよびコリスチン（ポリミキシンE）は、細菌発酵方法により得られた多成分混合物である。
【０２２７】
表１−１〜表１−１０：部分発明化合物の構造
【表１−１】
0006975433.tif 000166
【表１−２】
0006975433.tif 000167
【表１−３】
0006975433.tif 000168
【表１−４】
0006975433.tif 000169
【表１−５】
0006975433.tif 000170
【表１−６】
0006975433.tif 000171
【表１−７】
0006975433.tif 000172
【表１−８】
0006975433.tif 000173
【表１−９】
0006975433.tif 000174
【表１−１０】
0006975433.tif 000175
【０２２８】
本発明は、また上述のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を抗グラム陰性菌とグラム陽性菌の抗菌剤とすることを提供する。医薬に関連するグラム陰性菌は、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumanii）、サルモネラ菌（Salmonella）、モラクセラ菌属（Moraxella）、ヘリコバクター属（Helicobacter）、レジオネラ属（Legionella）、ヘモフィルス インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、エンテロバクター クロアカ菌（Enterobacter cloacae）、エンテロバクター エアロゲネス菌（Enterobacter aerogenes）、セラチア マルセッセンス菌（Serratia marcescens）、モーガネラ モーガニイ菌（Morganella morganii）、プロビデンシア レットゲリ菌（Providentia rettgeri）、プロテウス ブルガリス菌（Proteus vulgaris）、プロテウス ミラビリス菌（Proteus mirabilis）、ステノトロホモナス マルトフィリア菌（Stenotrophomonas maltophilia）、シトロバクター フロインディー菌（Citrobacter freundii）等を含む。医薬に関連するグラム陽性菌は、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、エンテロコッカス フェカーリス菌（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス フェシウム (Enterococcus faecium)等を含む。
【０２２９】
グラム陰性菌としては、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、シュードモナス エルギノーサ（緑膿菌）（Pseudomonas aeruginosa）およびアシネトバクター バウマニ（Acinetobacter baumanii）がある。グラム陽性菌、例えば表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)および黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)等が挙げられる。
【０２３０】
本発明は、また臨床使用のポリミキシンBとコリスチン（ポリミキシンE）により抗菌活性が更に高く、腎細胞毒性が更に低いポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。腎細胞は、以下から選択され：腎臓の小さな痰上皮細胞（HK-2細胞）、ヒト胎児腎臓上皮細胞（HEK293細胞）、アフリカミドリザル腎細胞（Vero細胞）、イヌ腎臓細胞(MDCK細胞)、例えば、アフリカミドリザル腎臓細胞（Vero細胞）がある。
【０２３１】
本発明は、また活性成分とし治療有効量のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含む抗菌薬組成物を提供し、化合物自身またはそれらと薬学的に許容される賦形剤、希釈剤等との混合物を錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤又はシロップ剤の形式にして経口投与し、又は注射剤、スプレー剤、エアゾール剤、軟膏剤、点眼剤の形式にして非経口投与することができる。
【０２３２】
製剤は、通常の製薬方法によって製造することができる。使用される薬学的に許容される賦形剤、希釈剤の例としては、賦形剤(例えば、乳糖、ショ糖、ぶどう糖、マンニットとソルビトール等の糖類誘導体、コーン澱粉、馬鈴薯澱粉、デキストリンとカルボキシメチル澱粉等の澱粉誘導体、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、メタ珪酸マグネシウム・アルミニウム等の珪酸塩誘導体、リン酸カルシウム等のリン酸塩誘導体、炭酸カルシウム等の炭酸塩誘導体、硫酸カルシウム等の硫酸塩誘導体)、接着剤(例えばゼラチン、ポリビニルピロリドンとポリグリコール)、崩壊剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン)、潤滑剤(例えばタルク粉末、ステアリンカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、セチル、硼酸、安息香酸ナトリウム、ロイシン)、安定剤、メチルパラベン、プロピルパラベン等)、矯味剤(例えば常用の甘味剤、酸味剤と香料等)、希釈剤および注射液溶剤(例えば水、エタノールとグリセリン等)が挙げられる。
【０２３３】
具体的な実施態様
合成経路一：保護された5位のア０ミノ酸Fmoc-Dab-OPを開始アミノ酸とし、その構造は以下式ＩＩＩに示す：
【化１６５】
0006975433.tif 000176
【０２３４】
【化１６６】
0006975433.tif 000177
【０２３５】
合成経路二：保護された8位のアミノ酸Fmoc-Dab-OPを開始アミノ酸とし、その構造以下式ＩＩＩに示す：
【化１６７】
0006975433.tif 000178
【０２３６】
合成経路三：保護された9位のアミノ酸Fmoc-Dab-OPを開始アミノ酸とし、その構造は以下式ＩＩＩに示す：
【化１６８】
0006975433.tif 000179
【０２３７】
P：アリル（Allyl）
P1：ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）
P2：1-（4,4-ジメチル-2,6-ジオキシシクロヘキシリデン-1-イル）-エチル（Dde）、1-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキシシクロヘキシリデン-1-イル)-3-メチルブチル（ivDde）
P3：ｔ−ブチル（tBu）
Fmoc：9-フルオレニルメトキシカルボニル
現在合成方法と比べ、該方法は応用範囲が広く、環境にやさしく、ポリペプチド粗製品純度が高く、分離と精製が容易であり、全て收率が40%と高かった。
【０２３８】
実施例1：6-メトキシヘキサノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]（化合物1）の製造
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、6-メトキシヘキシル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、6-メトキシヘキシル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、6-メトキシヘキシル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に添加し、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法により6-メトキシヘキサノイル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]を製造した。
粗ペプチド530mgが得られ、収率が89.0%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過し、製造型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minであり、検出波長が215nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が238mgであり、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂にて計算すれば、収率が40.0%であった。
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=596.36([M+2H+]2+)。
【０２３９】
実施例2：N,N-ジメチルアミノバレリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]（化合物2）の製造
【０２４０】
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、N,N-ジメチルアミノバレリアン酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH
【０２４１】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、N,N-ジメチルアミノバレリアン酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０２４２】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、N,N-ジメチルアミノバレリアン酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０２４３】
2-Cl-Trt樹脂を(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)ポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によりN,N-ジメチルアミノバレリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０２４４】
粗ペプチド530mgが得られ、収率が89.1%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長215nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が240mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂によって計算すると、収率が40.3%であった。
【０２４５】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=595.87([M+2H+]2+)。
【０２４６】
実施例3：3-オキソカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]（化合物5）の製造
【０２４７】
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、3-オキソオクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH
【０２４８】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、3-オキソオクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０２４９】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、3-オキソオクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０２５０】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol, 置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によって3-オキソカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０２５１】
粗ペプチド540mgが得られ、収率が89.8%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に入れ、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍乾燥して製品が得られた。生産量が245mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が40.7%であった。
【０２５２】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=602.36([M+2H+]2+)。
【０２５３】
実施例4：4-（フェニルオキシ）ベンゾイル基-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]（化合物8）の製造
【０２５４】
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、4-（フェニルオキシ）安息香酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH
【０２５５】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、4-（フェニルオキシ）安息香酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０２５６】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、4-（フェニルオキシ）安息香酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０２５７】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)を採取し、ポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によって4-フェニルオキシベンゾイル基-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０２５８】
粗ペプチド570mgが得られ、収率が90.5%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215 nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が280mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が44.5%であった。
【０２５９】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=630.35([M+2H+]2+)。
【０２６０】
実施例5：(S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe(4-Cl)-Leu-Dab-Dab-Thr]（化合物16）の製造
【０２６１】
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、(S)-6-メチルオクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe(4-Cl)-OH
【０２６２】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe(4-Cl)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、(S)-6-メチルオクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０２６３】
合成経路三  保護性アミノ酸および側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe(4-Cl)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、(S)-6-メチルオクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０２６４】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によって(s)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe(4-Cl)-Leu-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０２６５】
粗ペプチド560mgが得られ、収率が90.5%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215 nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が250mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が40.4%であった。
【０２６６】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=619.36([M+2H+]2+)。
【０２６７】
実施例6： (S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe(4-CH3)-Leu-Dab-Dab-Thr]（化合物26）の製造
【０２６８】
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、(S)-6-メチルオクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe(4-CH3)-OH
【０２６９】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe(4-CH3)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、(S)-6-メチルオクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０２７０】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe(4-CH3)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、(S)-6-メチルオクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０２７１】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によって(S)-6-メチルカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe(4-CH3)-Leu-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０２７２】
粗ペプチド550mgが得られ、収率が90.3%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が250mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が41.1%であった。
【０２７３】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=609.39([M+2H+]2+)。
【０２７４】
実施例7：カプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]（化合物32）の製造
【０２７５】
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Leu-OH
【０２７６】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０２７７】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０２７８】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によってカプリル-Dab-Thr-D-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０２７９】
粗ペプチド520mgが得られ、収率が91.0%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215 nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が248mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が43.4%であった。
【０２８０】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=572.36([M+2H+]2+)。
【０２８１】
実施例8：カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]（化合物44）の製造
【０２８２】
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH
【０２８３】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０２８４】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０２８５】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によってカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０２８６】
粗ペプチド540mgが得られ、収率が90.8%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が240mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が40.4%であった。
【０２８７】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=595.37([M+2H+]2+)。
【０２８８】
実施例9：カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]（化合物60）の製造
【０２８９】
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Leu-OH
【０２９０】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０２９１】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０２９２】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol, 置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によってカプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０２９３】
粗ペプチド510mgが得られ、収率が90.2%である。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215 nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が230mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が40.7%であった。
【０２９４】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=565.85([M+2H+]2+)。
【０２９５】
実施例10：カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]
【０２９６】
（化合物78）の製造
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH
【０２９７】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０２９８】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０２９９】
2-Cl-Trt樹脂を(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)ポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によりカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Leu-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０３００】
粗ペプチド540mgが得られ、収率が93.5%であった。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215 nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が240mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が41.5%であった。
【０３０１】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=578.38([M+2H+]2+)。
【０３０２】
実施例11：カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]（化合物104）の製造
【０３０３】
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Leu-OH
【０３０４】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０３０５】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０３０６】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によりカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Leu-Thr-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０３０７】
粗ペプチド525mgが得られ、収率が91.8%である。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215 nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が280mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が43.7%であった。
【０３０８】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=572.36([M+2H+]2+)。
【０３０９】
実施例12：カプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]
【０３１０】
（化合物117）の製造
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Phe-OH
【０３１１】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０３１２】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Thr(tBu)-OH
【０３１３】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によりカプリル-Dab-Thr-D-Ser-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Thr-Dab-Dab-Thr]を製造した。
【０３１４】
粗ペプチド530mgが得られ、収率が91.0%である。粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215 nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が240mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が41.2%であった。
【０３１５】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=582.84([M+2H+]2+)。
【０３１６】
実施例13：カプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]
【０３１７】
（化合物129）
合成経路一  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH
【０３１８】
合成経路二  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH
【０３１９】
合成経路三  保護されたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸を反応に添加する順序：Fmoc-Dab-OAllyl、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Dab(Dde)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、オクチル酸、Fmoc-Leu-OH
【０３２０】
2-Cl-Trt樹脂(0.5mmol,置換度=0.5mmol/g)をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、別々に合成経路一、合成経路二と合成経路三の方法によってカプリル-Dab-Thr-Dab-シクロ（4〜10）[Dab-Dab-D-Phe-Leu-Dab-Dab-Leu]を製造した。
【０３２１】
粗ペプチド550mgが得られ、収率が91.6%である。粗ペプチドを水に溶解し、0.22μmの孔径の濾過膜でろ過して、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムで、流動相流速が10mL/minで、検出波長が215 nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、クロマトグラムの主ピークに対応する画分を集め且つアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍結乾燥して製品が得られた。生産量が250mgで、0.5mmolの2-Cl-Trt樹脂で計算すると、収率が41.6%であった。
【０３２２】
精製後のペプチドの特徴付け：純度（HPLCスペクトル図の面積積分による）＞99.0%、ESI: m/z=601.39([M+2H+]2+)。
【０３２３】
実験例1：抗菌活性実験
CLSI推薦方法を参照し、平皿二倍希釈法と多点播種器を採用して最小阻止濃度（MIC）の測定を行う。本発明の化合物（例えば実施例で調製した化合物）と対照品をブロスで二倍希釈して各種所要濃度になって、別々に適量を平皿中に入れ、寒天培地を溶かした後、定量に薬液含有平皿内に注入して均一に混合し、本発明の化合物（例えば実施例で調製した化合物）と対照品の最終濃度は別々に0.03、0.06、0.125、0.25…128μg/mLとなった。試験菌は栄養ブロス、脳心浸液又はHTMブロスによって夜通しで増殖させ、実験する時に、菌液を適当に希釈し、多点に播種器で試験菌（播種量が104CFU/点である）を薬含有寒天表面に播種し、乾燥後  35℃恒温で18~24h培養した結果を観察し、無コロニー生長の平皿中においての本発明の化合物（例えば実施例で調製した化合物）と対照品の最小濃度をMICとする。
【０３２４】
抗菌活性実験の菌株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)と臨床分離菌株から得られたものである。
【０３２５】
抗菌活性実験の菌株は大腸菌ATCC 25922、クレブシエラ・ニューモニエATCC BAA-2146(NDM-1)、シュードモナス・エルギノーサATCC 27853、アシネトバクター・バウマニATCC 19606と表皮ブドウ球菌ATCC 12228を含む。
試験品：本発明技術方法に従って調製されたポリミキシン誘導体、
対照品：ポリミキシンB硫酸塩とコリスチン（ポリミキシンE硫酸塩）。
【０３２６】
表２−１〜表２−３：部分発明化合物のグラム陰性菌と陽性菌活性（MIC、単位μg/mL）
【表２−１】
0006975433.tif 000180
【表２−２】
0006975433.tif 000181
【表２−３】
0006975433.tif 000182
【０３２７】
実験例2：腎毒性実験
アフリカミドリザル腎細胞（Vero細胞）にはMEM培地（Hyclone）を使用し、使用前に細胞培地に10%ウシ胎仔血清（Invitrogen）を入れ、37℃、5% CO2で培養した。
【０３２８】
MTT法により操作する。対数増殖期細胞を取り、消化した後、計数し、細胞を96孔培養板に播種した。24h培養し、細胞を壁に付着させた後、濃度勾配の本発明化合物（例えば実施例で調製した化合物）と対照品を添加し、細胞を処理した。72h後、培地液を除去し、濃度0.5mg/mlのMTT試薬100 uLを添加し、37℃温箱にて3h培養して、培地を除去した。全ての孔に150 μLのDMSO溶剤を添加し、3 minで振動し、均一に混合し、酵素計（ELIASA）により570 nm吸収度値(A)を測定した。
【０３２９】
細胞生存率%=(薬剤が添加された細胞A-背景A)/(対照細胞A-背景A)×100%。全ての検出点に個の平行な孔の平均値を取り、抑制曲線を作り、IC50値を計算した。
【０３３０】
実験に使用したアフリカミドリザル腎細胞（Vero細胞）は中国医学科学院基礎医学研究所の細胞資源センターに由来するのものである。
【０３３１】
表３−１〜表３−３：部分発明化合物の腎細胞毒性（IC50、単位μg/mL）
【表３−１】
0006975433.tif 000183
【表３−２】
0006975433.tif 000184
【表３−３】
0006975433.tif 000185
【０３３２】
まとめると、本発明によって調製される部分ポリミキシン誘導体は低腎毒性、高抗菌活性を持ち、新規のクラスの臨床用抗生物質になることが完全に可能である。
【０３３３】
20’.実施態様1に記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、ポリミキシン誘導体は、以下から成る群から選択され：化合物1乃至152であるが、化合物8、10、12、30、31、42、43、44、45、46、47、58、59、70、71、72、73、74、75、76、77、78、82、86、102、103、115、127、128、143、144が含まれていない、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０３３４】
21.実施態様1乃至20’いずれかに記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、一般式I化合物の薬学的に許容される塩が一般式I化合物と酸によって生成される塩を含み、酸は、過塩素酸、ヨウ化水素酸、臭素酸、塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸等の有機酸から成る群から選択されることを特徴とする、ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【０３３５】
23.  薬物組成物中において実施態様1〜21ずれかに記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体又は賦形剤を含むことを特徴とする薬物組成物。
【０３３６】
24.ポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩は薬物組成物中においての含有量は、物組成物の全重量に基づいて0.1重量%〜99.5重量%であることを特徴とする実施態様23に記載の薬物組成物。
【０３３７】
25. 抗菌薬製造のための実施態様1〜21いずれかに記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩の用途、特にNDM-1遺伝子を有する「スーパーバクテリア」に対する抗菌薬の製造のためのポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０３３８】
26.実施態様1ないし19いずれかに記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩はグラム陰性菌とグラム陽性菌の抗菌薬中においての用途。
【０３３９】
27. 実施態様26に記載の用途であって、ポリミキシン誘導体は化合物1ないし152以下から選択される用途。
【０３４０】
28. 実施態様1ないし21いずれかに記載のポリミキシン誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、以下工程を含むことを特徴とする製造方法：
【０３４１】
保護された塩基性アミノ酸Fmoc-AA-OP側鎖遊離アミノとハロゲン化樹脂とを反応させてFmoc-AA-OP-樹脂が得られ、Pがカルボキシ基保護基、例えば、アリル、ベンジル基でであり、Fmoc-AA-OPがFmoc-Dab-OPであるとき、その構造は以下の式ＩＩＩによって表され、Fmoc-AA-OPがFmoc-Dap-OPであるとき、その構造は式IVによって表される。
【化１６９】
0006975433.tif 000186
【化１７０】
0006975433.tif 000187
【０３４２】
（2）Fmoc-AA-OP-樹脂を一つずつカップリングさせて線状ポリペプチド-樹脂が得られ、
（3）線状ポリペプチド-樹脂は選択性に保護基が除去され、固相環化して環状ポリペプチド-樹脂が得られ、
（4）環状ポリペプチド-樹脂を酸加水分解して環状ポリペプチド粗製品が得られ、
（5）環状ポリペプチド粗製品を精製し及び/又は塩に移し、凍結乾燥して環状ポリペプチド純品が得られた。
【０３４３】
29. 実施態様28に記載の方法であって、ポリミキシン誘導体は化合物1ないし152から成る群から選択される方法。
【０３４４】
30. 実施態様28又は29に記載の方法であって、
工程（1）中においてに記載のハロゲン化樹脂は以下から選択され：塩化トリチル樹脂、4-メチル塩化トリチル樹脂、4-メトキシ塩化トリチル樹脂、2-クロロ塩化トリチル樹脂、ブロモ-（4-メチルフェニル）-メチル樹脂又はブロモ-（4-メトキシフェニル）-メチル樹脂、例えば、2-クロロ塩化トリチル樹脂であり、
ハロゲン化樹脂の置換度が0.1〜1.6mmol/g、例えば、置換度が0.5〜1.0mmol/gであり、
各々Ｆｍｏｃ-によって保護されるアミノ酸使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
塩基は以下から選択され：N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、トリエチルアミン(TEA)、ピリジン中の少なくとも一種、例えば、DIEA、塩基のモル使用量はＦｍｏｃ-によって保護されるアミノ酸モル量の1.5〜3倍で、例えば、Ｆｍｏｃ-によって保護されるアミノ酸モル量の2倍であり、
置換反応時間が1〜12hで、例えば、2〜3hである方法。
【０３４５】
31. 実施態様28又は29に記載の方法であって、
工程（2）中においてα-アミノFmoc保護基を除去するための試薬は、ピペラジン（PIP）のDMF中の溶液、濃度が10〜30%であるPIPのDMF中の溶液、例えば、濃度が20%であるPIPのDMF中の溶液を含むが、これに限られない。
脱保護試薬使用量は、１ｇ供給される樹脂に対して5〜15mLで、例えば、１ｇ供給される樹脂に対して10mLであり、
脱保護反応時間は10〜60minで、例えば、10〜20minであり、
4位のアミノ酸側鎖アミノivDde又はDde保護基を除去するための試薬は、ヒドラジン水化物のDMF中の溶液、濃度が1〜10%であるヒドラジン水化物のDMF中の溶液、例えば、濃度が2%であであるヒドラジン水化物のDMF中の溶液を含むが、これに限られない。
脱保護試薬使用量は１ｇ供給される樹脂に対して5〜15mLで、例えば、１ｇ供給される樹脂に対して10mLであり、脱保護反応時間は30〜100minで、例えば、30〜60minであり、
カップリング反応中においてカップリング剤は以下から選択され：N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、1-エチル-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)、ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩(HBTU)、6-クロロベンゾトリアゾール-1,1,3,3-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩(HCTU)、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウレアヘキサフルオロリン酸塩(HATU)、O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチルウレアテトラフルオロ硼酸塩(TBTU)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、例えば、N,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)であり、
カップリング剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
活化剤は以下から選択され：1-水酸基ベンゾトリアゾリル(HOBT)、6-クロロ-1-水酸基ベンゾトリアゾール(Cl-HOBT)、1-水酸基-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、例えば、1-水酸基ベンゾトリアゾール(HOBT)、
活化剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
カップリング反応時間は60〜300minで、例えば、60〜120minであり、
カップリング反応中において部分カップリング剤には触媒を添加する必要があり、触媒は有機塩基であり、以下から成る群から選択され：N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、トリエチルアミン(TEA)、N-メチルモルホリン（NMM）、例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）であり、
溶剤は非プロトン性極性溶剤であり、ジメチルホルムアミド（DMF）又はN-メチルピロリドン（NMP）又はそれらの混合物、例えば、DMFから成る群から選択される方法。
【０３４６】
32. 実施態様28又は29に記載の方法は、
工程（3）中においてカルボキシ基のアリル保護基を除去するための試薬はテトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム/フェニルシランのDCMとDMF中においての溶液（DCM:DMF 体積比が 5：5である混合溶液）であり、
テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウムモル使用量は供給される樹脂の全モル数の0.1〜2倍で、例えば、0.1〜0.3倍であり、
フェニルシランモル使用量は供給される樹脂の全モル数の2〜10倍で、例えば、3〜5倍であり、
使用の脱保護試薬使用量は１ｇ供給される樹脂10〜30mLで、例えば、１ｇ供給される樹脂に対して20mLであり、
脱保護反応時間は60〜300minで、例えば、60〜120minであり、
カルボキシ基ベンジル基保護基を除去するための試薬はH2、10% Pd/Cエタノール溶液であり、10% Pd/Cモル使用量が供給される樹脂の全モル数の0.1〜2倍で、例えば、0.1〜0.3倍であり、
脱保護反応時間は30〜100minで、例えば、30〜60minであり、
固相環化カップリング剤は以下から選択され：(3H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-オキシ)トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyAOP)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyBOP)、例えば、(3H-1,2,3-トリアゾロ［4,5-b]ピリジン-3-オキシ)トリ-1-ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(PyAOP)、
カップリング剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
活化剤は以下から選択され：1-水酸基ベンゾトリアゾール(HOBT)、1-水酸基-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、例えば、1-水酸基-7-アゾベンゾトリアゾール(HOAT)、
活化剤のモル使用量は供給される樹脂の全モル数の1.2〜6倍で、例えば2.0〜3.5倍であり、
環化反応時間は1〜20hで、例えば、1〜3hであり、
触媒は有機塩基で、以下から成る群から選択され：N,N-ジイソプロピルエチルアミン（DIEA）、トリエチルアミン(TEA)、N-メチルモルホリン（NMM）、例えば、N-メチルモルホリン（NMM）であり、
溶剤は非プロトン性極性溶剤で、ジメチルホルムアミド（DMF）又はN-メチルピロリドン（NMP）又はそれらの混合物、例えば、DMFから成る群から選択される方法。
【０３４７】
33. 実施態様28又は29に記載の方法であって、
工程（4）中においての酸加水分解には、フッ化水素酸（HF）又はトリフルオロ酢酸（TFA）を含有する酸加水分解液、例えば、トリフルオロ酢酸含有酸加水分解液が用いられ、
酸加水分解液使用量は１ｇ供給される樹脂に対して5〜30mLで、例えば、１ｇ供給される樹脂に対して10mLである。酸加水分解液はトリフルオロ酢酸及び側鎖保護基除去剤を含み、
トリフルオロ酢酸濃度は80%〜95%であり、その余りは側鎖保護基除去剤であり、
側鎖保護基除去剤は、以下から成る群から選択され：アニソール、トリイソプロピルシラン、フェノール、水、1,2-エタンジチオール、例えば、水であり、
酸加水分解時間は60〜300minで、例えば、100〜120minであり、
酸加水分解後、ポリペプチド含有酸加水分解液を冷たいエーテル（酸加水分解液と冷たいエーテル体積比率が1:20である）に入れ、ペプチドを析出し、遠心し、乾燥して粗ペプチドが得られる方法。
【０３４８】
34. 実施態様28又は29に記載の方法であって、
工程（5）中において粗ペプチドを水に溶解し、0.22 μmの孔径の濾過膜でろ過し、製造型高速液体クロマトグラフィーにより精製し、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、グレード溶出を行い、検出波長が215 nmであり、凍結乾燥で製品を乾燥させる方法。
【０３４９】
35. 実施態様28又は29に記載の方法であって、
工程（1）中において、Fmoc-AA-OP-樹脂の製造は、例えば以下のようにして行われる：ハロゲン化樹脂をポリペプチド固相合成チューブ中に入れ、DCMを添加し、溶解膨張し、溶解膨張したのち、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、保護された開始アミノ酸Fmoc-AA-OP（即ちx位のアミノ酸、xが5又は8又は9）とDIEAをDCMで溶解した後ポリペプチド合成チューブ中に入れ、室温で2h反応し、真空で反応液を汲み上げ、樹脂をDMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、Fmoc-AA-OP-樹脂が得られる方法。
【０３５０】
36. 実施態様28又は29に記載の方法であって、
工程（2）において、
カップリング合成法は逐次にカップリングしたアミノ酸と側鎖カルボキシ酸（即ち、R0-COOH）の順序：xが5である時、アミノ酸と側鎖カルボキシ酸をカップリング反応に添加する順序が4位のアミノ酸、3位のアミノ酸、2位のアミノ酸、1位のアミノ酸、側鎖カルボキシ酸、10位のアミノ酸、9位のアミノ酸、8位のアミノ酸、7位のアミノ酸、6位のアミノ酸であり、
Xが8である時、カップリング反応中においてアミノ酸と側鎖カルボキシ酸の加入順序が7位のアミノ酸、6位のアミノ酸、5位のアミノ酸、4位のアミノ酸、3位のアミノ酸、2位のアミノ酸、1位のアミノ酸、側鎖カルボキシ酸、10位のアミノ酸、9位のアミノ酸であり、
Xが9である時、カップリング反応中においてアミノ酸と側鎖カルボキシ酸の加入順序が8位のアミノ酸、7位のアミノ酸、6位のアミノ酸、5位のアミノ酸、4位のアミノ酸、3位のアミノ酸、2位のアミノ酸、1位のアミノ酸、側鎖カルボキシ酸、10位のアミノ酸である。
カップリング合成法は以下の通りである：
工程（2）-1：工程（1）反応で得られたFmoc-AA-OP-樹脂は、20%ピペリジン/DMFによって2回処理し、毎回10minで、α-アミノFmoc保護基を除去し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、x-1位のアミノ酸、DICとHOBTをDMFで溶解した後、ポリペプチド合成チューブ中に入れ、室温で120min反応し、真空で反応液を抽出し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、ジペプチド-樹脂が得られ、その樹脂は、x-1位のアミノ酸とカップリングして得た、保護されたジペプチド-樹脂であり、
カップリング合成法によって逐次に1位のアミノ酸と側鎖カルボキシ酸をカップリングして、保護されたポリペプチド-樹脂が得られ、
工程（2）-2：2%ヒドラジン水化物/DMF溶液（30min）により保護されたポリペプチド-樹脂の4位のアミノ酸側鎖アミノのivDde又はDde保護基を除去し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、10位のアミノ酸、DICとHOBTをDMFで溶解した後、ポリペプチド合成チューブ中に入れ、室温で120min反応し、真空で反応液を抽出し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、10位のアミノ酸カルボキシ基を4位のアミノ酸側鎖アミノにカップリングし、
工程（2）-3：xが9である時、カップリング合成が終了し、線状の完全に保護されたポリペプチド-樹脂が得られた、xが8である時、カップリング合成法により10位のアミノ酸から9アミノ酸までにカップリングし、線状の完全に保護されたポリペプチド-樹脂が得られた、xが5であるとき、カップリング合成法により10位のアミノ酸から逐次に6位のアミノ酸までにカップリングし、線状の完全に保護されたポリペプチド-樹脂が得られる方法。
【０３５１】
37. 実施態様28又は29に記載の方法であって、
工程（3）中において、選択性に保護基を除去し、固相環化の特定の方法は、例えば以下のようにして行われる：工程（2）中における線状の完全に保護されたポリペプチド-樹脂を20%ピペリジン/DMFで2回処理し、毎回10minで、α-アミノFmoc保護基を除去して、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、遊離アミノを形成し、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム/フェニルシランのDCMとDMF中においての溶液（DCM:DMF 体積比が5：5である混合溶液）によりカルボキシ基アリル保護基（120min）を除去し、遊離カルボキシ基を形成し、
PyAOP、HOATをDMFで溶解した後、NMMを入れて、ポリペプチド合成チューブ中に添加し、室温で3h反応し、真空で反応液を抽出し、DMFで三回洗浄し、DCMで三回洗浄し、環状完全に保護されたポリペプチド-樹脂が得られる方法。
【０３５２】
38. 実施態様28又は29に記載の方法であって、
工程（4）中において、酸加水分解により環状塩基性ポリペプチド粗製品を得た特定の方法は、例えば以下のようにして行われる：酸加水分解液（TFA:H2O体積比が95：5である）をポリペプチド合成チューブ中に添加し、室温で反応120minして、酸加水分解液を冷たいエーテルに添加させて（TFA分解液と冷たいエーテル比率が1:20である）ペプチドを析出し、遠心し、乾燥した後、粗ペプチドが得られる方法。
【０３５３】
39. 実施態様28又は29に記載の方法であって、
工程（5）中において、粗製品を精製し及び/又は塩に移し、凍結乾燥する特定の方法は、例えば以下のようにして行われる：粗製品を水に溶解し、0.22μmの孔径の濾過膜でろ過し、製造型高速液体クロマトグラフィーを経て、クロマトグラフィー充填物は10μmの逆相C18であり、流動相Aが0.1% TFA/水溶液であり、流動相Bが0.1%TFA/アセトニトリル溶液であり、22mm×250mmのクロマトグラフィーカラムの流速が10mL/minであり、検出波長215nmであり、グラジエントシステムを用いて溶出し、サンプルの循環注入により精製し、粗製品溶液をクロマトグラフィーカラム中に適用し、流動相を開始し、溶出を行い、スペクトル主ピークに対応する画分を収集し、画分からアセトニトリルを蒸し出し、ポリミキシン誘導体水溶液が得られ、冷凍乾燥した後、製品が得られる方法。