(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
0006946430.tif 000373
（式中：
−  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または重水素原子を表し；
−  Ａは、酸素または−ＮＨ−基を表し；
−  ＳＥＲＭ−Ｆは、隣接した「Ａ」基に連結するアリールまたはヘテロアリール基を含む、選択的エストロゲン受容体調節剤のフラグメントを表し；
式中：
ＳＥＲＭ−Ｆは、以下の構造（ａＩ）、（ｃＩＩＩ）および（ｄＩＶ）から選択され：
【化２】
0006946430.tif 000374
式中：
−  Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、独立して、＝ＣＨ−または窒素原子を表し；
−  ｎは、０および１から選択される整数であり；
−  Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−を表し；
−  ｎ＝１であり、Ｘ＝ＣＨ2である場合、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つは、窒素原子であり；
−  Ｒ３は、水素原子、または−ＯＨ、−ＣＯＯＨもしくは−ＯＰＯ（ＯＨ）2基を表し；
−  Ｒ４は、水素、フッ素もしくは塩素原子、またはメチル基を表し；
−  Ｒ５は、水素、フッ素もしくは塩素原子、またはメチルもしくは−ＯＨ基を表し；
−  式中、Ｒ３およびＲ５は、−ＯＨ基または水素原子を同時に表さず；
−  Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子、もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは、２個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基（式中、前記（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上のフッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ2ＮＨ2基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロア
ルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ3基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上フッ素原子で置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基（式中、前記（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上のフッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルもしくは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＣＯＯ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基；ならびにオキソ基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基；
・  ４から９個の炭素原子を含み、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基である）；およびオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ならびに
・  ４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル基である）；およびオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、前記ヘテロシクロアルキル基から選択される）
から選択され、ただしＡが−ＮＨ−基を表す場合、ＳＥＲＭ−Ｆは、構造（ａＩ）を表す）
の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化３】
0006946430.tif 000375
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘおよびｎは、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子、もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；２個以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  インドール、ピリジニル、ベンゾフラン、イソオキサゾール、キノリルおよびチアゾリル基から選択されるヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；アミン基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている前記ヘテロアリール基、ならびに
・  インドリニル、ジヒドロアザインドリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサジニルおよび５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：
フッ素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；およびオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、前記ヘテロシクロアルキル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
式（Ｉ−２）：
【化４】
0006946430.tif 000376
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
式（Ｉ−３）：
【化５】
0006946430.tif 000377
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
式（Ｉ−４）：
【化６】
0006946430.tif 000378
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
式（Ｉ−５）：
【化７】
0006946430.tif 000379
（式中、Ｅ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りであり、ＥおよびＤの１つまたは２つは、窒素原子を表す）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
式（Ｉ−６）：
【化８】
0006946430.tif 000380
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項９】
式（Ｉ−７）：
【化９】
0006946430.tif 000381
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１０】
式（Ｉ−８）：
【化１０】
0006946430.tif 000382
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１１】
式（Ｉ−９）：
【化１１】
0006946430.tif 000383
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１２】
式（Ｉ−１０）：
【化１２】
0006946430.tif 000384
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１３】
式（Ｉ−１１）：
【化１３】
0006946430.tif 000385
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１４】
式（Ｉ−１２）：
【化１４】
0006946430.tif 000386
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１または２で定義されている通りである）に対応することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１７】
エストロゲン受容体の阻害剤および分解剤として使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
排卵機能不全、癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大または炎症の処置に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
エストロゲン受容体依存性癌の処置に使用するための、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌もしくは肺癌、またはそれらの転移の処置に使用するための、請求項１８または１９に記載の化合物。
【請求項２１】
抗ホルモン処置に耐性である癌の処置に使用するための、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換Ｎ−（３−フルオロプロピル）−ピロリジン化合物、それらを調製するための方法、ならびに詳細にはエストロゲン受容体の選択的拮抗作用および分解による、抗癌剤としてのそれらの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、標的組織における真核性遺伝子発現、細胞増殖および分化の規制に関与するステロイド／核内受容体スーパーファミリーに属する。ＥＲは、２つの形態：エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）、およびエストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）になり、それぞれ、ＥＳＲ１およびＥＳＲ２遺伝子によりコードされる。ＥＲαおよびＥＲβは、ホルモンであるエストロゲン（体内で産生される最も強力なエストロゲンは、１７β−エストラジオールである）により活性化されるリガンド活性化転写因子である。ホルモンがないと、ＥＲは、大抵、細胞の細胞質ゾルに位置する。ホルモンであるエストロゲンがＥＲに結合すると、ＥＲは、細胞質ゾルから、細胞核に移動し、二量体を形成し、次いで、エストロゲン反応エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれる特定のゲノム配列に結合する。ＤＮＡ／ＥＲ複合体は、共調節因子と相互作用して、標的遺伝子の転写を調節する。
【０００３】
ＥＲαは、子宮、卵巣のような生殖組織、乳房、骨および白色脂肪組織に主に発現する。ＥＲαシグナル伝達の異常は、癌、代謝疾患および心血管疾患、神経変性疾患、炎症疾患および骨粗鬆症のような多彩な疾患の発現を引き起こす。
【０００４】
ＥＲαは、通常の乳房上皮の１０％以下に発現するが、乳房腫瘍の約５０〜８０％に発現する。ＥＲαが高レベルのそのような乳房腫瘍は、ＥＲα−陽性乳房腫瘍として分類される。乳癌におけるエストロゲンの病因的役割は、十分に証明されており、ＥＲαシグナル伝達の調節は、多数のＥＲα−陽性乳房腫瘍に対する乳癌処置の主流であり続けている。現在、乳癌において軸となるエストロゲンを阻害するためのいくつかの方略が存在し、１−  早期および進行したＥＲα−陽性乳癌の患者の処置に使用されるアロマターゼ阻害剤によるエストロゲン合成のブロック；２−  閉経状態の前後両方における、ＥＲα−陽性乳癌患者の処置に使用されるタモキシフェンによる、ＥＲαにリガンド結合するエストロゲンの拮抗；３−  タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤のような内分泌療法にもかかわらず進展した患者において乳癌の処置に使用される、フルベストラントによる、ＥＲαレベルの拮抗および下方制御などがある。
【０００５】
これらの内分泌療法は、乳癌発現の抑制に多大に寄与しているが、ＥＲα−陽性患者の約３分の１超は、デノボ耐性を表す、またはそのような既存療法に対して経時的に耐性を発現する。いくつかの機構は、そのようなホルモン療法に対する耐性を説明するために記載されている。例えば、アロマターゼ阻害剤を用いた処置における、低レベルのエストロゲンに対するＥＲαの過敏、タモキシフェン処置における、アンタゴニストからアゴニスト効果への、タモキシフェン効果の切り替わり、またはそれ以上の増殖因子受容体のシグナル伝達経路の切り替わり。ごく最近の提示では、ホルモン療法の開始後に発生するＥＲαにおける後天性変異は、処置の失敗、および癌の進行に影響を与え得る。ＥＲαにおけるある変異、特に、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）で同定されたものは、リガンドなしでＤＮＡに結合する能力を生じ、そのような変異受容体を保有する細胞においてホルモン非依存性を付与する。
【０００６】
同定されている内分泌治療の耐性機構の大半は、ＥＲα−依存活性に依存する。そのような耐性に対抗する新たな方略の１つは、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）を使用して、腫瘍細胞からＥＲαを除去することにより、ＥＲαシグナル伝達をシャットダウンすることである。臨床データおよび前臨床データは、ＳＥＲＤを使用することにより、かなりの数の耐性経路を避けることができると示した。
【０００７】
良好な分解効能を有するＳＥＲＤを提供する必要性は、依然としてある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、癌処置において使用するための、エストロゲン受容体を選択的に拮抗すること、および分解することが可能な新規な化合物（ＳＥＲＤ化合物）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ−Ａ）：
【化１】
0006946430.tif 000002
（式中：
−  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または重水素原子を表し；
−  Ａは、酸素または窒素原子を表し（すなわち、Ａは、式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−基を表し）；
−  ＳＥＲＭ−Ｆは、選択的エストロゲン受容体調節剤のフラグメント、すなわちエストロゲン受容体に対する選択的拮抗活性を有する分子を表し、前記ＳＥＲＭ−Ｆは、隣接した「Ａ」基に連結するアリールまたはヘテロアリール基を含む）の化合物に関する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ−Ａ）：（式中、
−  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または重水素原子を表し；
−  Ａは、酸素または窒素原子を表し（すなわち、Ａは、式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−基を表し）；
−  ＳＥＲＭ−Ｆは、選択的エストロゲン受容体調節剤のフラグメント、すなわちエストロゲン受容体に対する選択的拮抗活性を有する分子を表し、前記ＳＥＲＭ−Ｆは、隣接した「Ａ」基に連結するアリールまたはヘテロアリール基を含み；
以下の式（Ｉ−Ｂ）：
【化２】
0006946430.tif 000003
（式中：
−  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または重水素原子を表し；
−  Ｒ３は、水素原子、−ＣＯＯＨ基、−ＯＨ基または−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表し；
−  Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
−  Ｒ５は、水素原子または−ＯＨ基を表し；
−  式中：
・  Ｒ３またはＲ５の少なくとも一方は、水素原子と異なり；
・  Ｒ３が、−ＣＯＯＨ基、−ＯＨ基または−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表す場合、Ｒ５は水素原子を表し；
・  Ｒ５が−ＯＨ基を表す場合、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を表し；
−  Ｒ６は：
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むフェニル基またはヘテロアリール基であって、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；もしくは２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記フェニルおよびヘテロアリール基；ならびに
・  ４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であって、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；もしくはオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基から選択される）の化合物が除外される）
の化合物に関する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、上の式（Ｉ−Ａ）：（式中、
−  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または重水素原子を表し；
−  Ａは、酸素または窒素原子を表し（すなわち、Ａは、式−Ｏ−もしくは−ＮＨ−基を表し）；
−  ＳＥＲＭ−Ｆは、以下の構造（ａＩ）、（ｂＩＩ）、（ｃＩＩＩ）および（ｄＩＶ）
【化３】
0006946430.tif 000004
【００１２】
【化４】
0006946430.tif 000005
から選択される選択的エストロゲン受容体調節剤のフラグメント（すなわちエストロゲン受容体に対する選択的拮抗活性を有する分子）を表し、ただしＡが窒素原子を表す場合、ＳＥＲＭ−Ｆは、構造（ａＩ）を表し：
（式中：
−  Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、独立して、炭素（＝ＣＨ−）または窒素（Ｎ）原子を表し；
−  ｎは、０および１から選択される整数であり；
−  Ｘは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表し；
−  ｎ＝１であり、Ｘ＝ＣＨ２である場合、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つは、窒素原子であり；
−  Ｒ３は、水素原子、または−ＯＨ、−ＣＯＯＨもしくは−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表し；
−  Ｒ４は、水素、フッ素もしくは塩素原子、またはメチル基を表し；
−  Ｒ５は、水素、フッ素もしくは塩素原子、またはメチルもしくは−ＯＨ基を表し；
−  式中、Ｒ３およびＲ５は、−ＯＨ基または水素原子を同時に表さず；
−  Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ならびにオキソ基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基
・  ４から９個の炭素原子を含み、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；およびオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されているシクロアルキル基；ならびに
・  ４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であって、飽和、または部分的に飽和しており、前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；およびオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている前記ヘテロシクロアルキル基から選択される）の化合物に関する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）：
【化５】
0006946430.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘおよびｎは、上で定義されている通りである）の化合物に関する。
【００１５】
式（Ｉ’）の化合物は、上に記載した式（Ｉ−Ａ）の化合物に相当し、式中、フラグメントＳＥＲＭ−Ｆは、上の式（ａＩ）に相当する。
【００１６】
本発明の化合物、すなわち上で定義されている式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ’）の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子、より詳細には１個の不斉炭素原子をピロリジニル基上に含有する。したがって、これらは、鏡像異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体は、本発明の一部を形成する。詳細には、上の式（Ｉ−Ａ）および（Ｉ’）におけるＡ部分に連結するピロリジニル基の炭素３個は、絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）であってよい。ピロリジニル基の炭素３個は、有利には絶対配置（Ｓ）である。
【００１７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【化６】
0006946430.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘおよびｎは、上の式（Ｉ’）または（Ｉ−Ａ）で定義されている通りである）の化合物も含む。
【００１８】
本発明の化合物は、互変異性体形態でも存在でき、それらも本発明の一部である。
【００１９】
本発明の化合物は、塩基、酸、双性イオンまたは酸もしくは塩基を有する付加塩の形態で存在できる。そのような付加塩、塩基、酸および双性イオンは、本発明の一部である。例えば塩酸塩を挙げることができる。
【００２０】
これらの塩は、医薬として許容できる酸または塩基と製造できるが、例えば、本発明の化合物の精製または単離に有用な他の酸または塩基の塩も、本発明の一部を形成する。
【００２１】
本発明に関して、以下の用語は、特に言及されない限り、本明細書を通じて以下の定義を有する：
−  ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−  オキソ：「＝Ｏ」基；
−  シアノ基：「−Ｃ≡Ｎ」基；
−  アミン基：非置換である（−ＮＨ２）か、または１個もしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている窒素原子；
−  アミド基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’’基（式中、Ｒは、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基を表し、Ｒ’は、水素原子または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基を表し、Ｒ’’は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基を表す）；
−  シラン基：３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているケイ素原子；
−  アルキル基：特に言及されない限り、１から６個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」を意味する）を含む、直鎖または分岐飽和炭化水素系脂肪族基。例として：メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル（ｉＰｒ）、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル基などが挙げられるが、それらに限定されない；
−  アルコキシ基：−Ｏ−アルキル基（式中、アルキル基は先に定義されている通りである）。例として：メトキシ（−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（Ｏ−ｉＰｒ）、直鎖状第二級もしくは第三級ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基などが挙げられるが、それらに限定されない；
−  シクロアルキル基：特に言及されない限り、３から６個の炭素原子を含む、飽和した、または部分的に不飽和の、かつ非置換であるか、または置換されている環状アルキル基。例として：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセン基などが挙げられるが、それらに限定されない；
−  ヘテロシクロアルキル基：特に言及されない限り、３から６個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄のような１または２個のヘテロ原子を含有する環状アルキル基。そのような窒素原子は、−Ｎ−Ｏ結合を形成するために、酸素原子により置換され得る。そのような−Ｎ−Ｏ結合は、Ｎ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）の形態であってよい。そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和していても、または部分的に飽和していてもよく、非置換であっても、または置換されていてもよく、単環式であっても、または二環式であってもよい。
【００２２】
単環式ヘテロシクロアルキル基の例として：テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル基などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２３】
二環式ヘテロシクロアルキル基は：上で定義されている単環式ヘテロシクロアルキル基に縮合したフェニルまたは単環式ヘテロアリール基を意味する。二環式ヘテロシクロアルキル基の例として：テトラヒドロキノリニル、インドリニル、インドリノン（オキシインドリルとも称される）、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル（ベンゾ−１，４−ジオキサニルのような、ベンゾジオキサニルとも称される）、ジヒドロベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−１，４−ベンズ［１，４］オキサジンのような）、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルおよびジヒドロアザインドリニル（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルとも称される）基、場合により置換されている、上で指し示されているものすべてなどが挙げられるが、それらに限定されない。
−  ヘテロアリール基：４から９個の炭素原子を含有し、窒素、酸素および硫黄のような１から３個のヘテロ原子を含有する環状芳香族基。そのような窒素原子は、−Ｎ−Ｏ結合を形成するために、酸素原子により置換され得る。そのような−Ｎ−Ｏ結合は、Ｎ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）の形態であってよい。前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよい。ヘテロアリール基の例として：イソオキサゾール、ピリジン（またはピリジニル）、ピリミジン（またはピリミジニル）、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、インドール（インドリルとも称される）、キノリル、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびチアゾリル基などが挙げられるが、それらに限定されない；
−  双性イオン：正および負の電荷を伴い、酸性基および塩基性基を有する全体的に中性の分子。例として、−ＣＯＯＨ基または−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表すＲ３を有する本発明の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２４】
一実施形態では、本発明の化合物において、Ｒ１およびＲ２はいずれも水素原子を表す。
【００２５】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−Ａ−１）および（Ｉ−１）：
【化７】
0006946430.tif 000008
（式中、ＳＥＲＭ−Ｆ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上で定義されている通りである）の化合物を対象とする。
【００２６】
式（Ｉ−Ａ−１）、（Ｉ−１）、（Ｉ’）および（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ｒ５が−ＯＨ基を表す場合、Ｒ３およびＲ４は、有利には水素原子を表す。
【００２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物において、Ａは、酸素原子を表す。したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−２）：
【化８】
0006946430.tif 000009
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物を含む。
【００２８】
式（Ｉ−２）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００２９】
式（Ｉ−２）の化合物の一実施形態では、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、炭素原子を表す。
【００３０】
式（Ｉ−２）の化合物の別の実施形態では、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１つまたは２つは、窒素原子を表す。
【００３１】
式（Ｉ−２）の化合物の別の実施形態では、Ｄは、窒素原子を表し、Ｂ、ＥおよびＧは、炭素原子を表す。
【００３２】
式（Ｉ−２）の化合物の別の実施形態では、ＥおよびＤは、窒素原子を表し、ＢおよびＧは、炭素原子を表す。
【００３３】
式（Ｉ−２）の化合物の別の実施形態では、ＥおよびＢは、窒素原子を表し、ＤおよびＧは、炭素原子を表す。
【００３４】
式（Ｉ−２）の化合物の別の実施形態では、ＧおよびＢは、窒素原子を表し、ＤおよびＥは、炭素原子を表す。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ−２）の化合物において、Ｒ６は、上で定義されている。
【００３６】
式（Ｉ−２）、（Ｉ−Ａ−１）および（Ｉ−１）において、ならびに上記の式（Ｉ’）および（Ｉ）において、Ｒ６は、有利には：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、もしくは−ＯＨ基（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２もしくは−ＣＦ３のような）で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子（フッ素もしくは塩素のような）；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル（ピロリジニルのような）基（−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ｉＰｒ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３基、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３および−Ｏ−（ＣＨ２）２−ピロリジン−１−イルのような）で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基（−ＳＣＦ３基のような）；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（−ＳＯ２Ｍｅ基のような）；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基（−ＮＨＥｔもしくは−Ｎ（Ｅｔ）２基のような）；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＣＯ−ＮＨ−ＯＭｅ基のような）で置換されているアミド基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基（−Ｏ−シクロプロピル基のような）；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基（−Ｏ−オキセタニル基のような）；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  インドール（より詳細にはインドール−４−イル、インドール−５−イルまたはインドール−６−イル）、ピリジニル（より詳細にはピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル）、ベンゾフラン、イソオキサゾール（より詳細にはイソオキサゾール−４−イル）、キノリル（より詳細にはキノリン−６−イル）およびチアゾリル（より詳細にはチアゾール−５−イル）基から選択されるヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチル、エチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル）；ハロゲン原子（フッ素のような）；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＭｅまたは−ＯＥｔのような）；アミン基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＮＨ−ＣＯＯ−アルキル基のような、詳細には−ＮＨ−ＣＯＯ（ｔｅｒｔ−ブチル））で置換されているアミド基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基；ならびに
・  インドリニル（より詳細にはインドリン−５−イルまたはインドリン−６−イル）、ジヒドロアザインドリニル（より詳細には２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（より詳細には２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）、ベンゾジオキソリル（より詳細にはベンゾ［１，３］ジオキソリル）、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサジニル（より詳細にはジヒドロベンゾオキサジン−６−イルおよびジヒドロベンゾオキサジン−７−イル）ならびに５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：
フッ素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（ＭｅもしくはＥｔのような）；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（−ＣＯ−Ｍｅもしくは−ＣＯＯ（ｔｅｒｔ−ブチル）基のような）；ならびにオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、前記ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００３７】
より具体的には、Ｒ６がヘテロアリール基を表す場合、前記ヘテロアリールは、有利には以下のもの：
【化９】
0006946430.tif 000010
から選択される。
【００３８】
より具体的には、Ｒ６がヘテロシクロアルキル基を表す場合、前記ヘテロシクロアルキルは、有利には以下のもの：
【化１０】
0006946430.tif 000011
から選択される。
【００３９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、酸素原子を表し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、炭素原子を表し、ｎ＝０であり、Ｘは、−ＣＨ２−を表す。
【００４０】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−３）：
【化１１】
0006946430.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物を含む。
【００４１】
式（Ｉ−３）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００４２】
式（Ｉ−３）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、水素原子であり、Ｒ３またはＲ５の一方が−ＯＨ基を表すが、Ｒ３またはＲ５の他方は、水素原子を表す。
【００４３】
式（Ｉ−３）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子、もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上のフッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；もしくは−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上のフッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；もしくはオキソ基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基；または
・  ４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；およびオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている前記ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００４４】
式（Ｉ−３）の化合物の別の実施形態では、Ｒ６は：
・  フェニル基であって：
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（ｔｅｒｔ−ブチル基のような）；ハロゲン原子（フッ素もしくは塩素のような）；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＣＦ３基のような）；２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基（−ＳＣＦ３基のような）から独立して選択される、１または２個の置換基で置換されているフェニル基；
・  ピリジニル（より詳細にはピリジニル−４−イル）およびインドール基から選択されるヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、もしくは１から３個のハロゲン原子（フッ素のような）で置換されている、前記ヘテロアリール基；ならびに
・  ５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル基から選択される。
【００４５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、酸素原子を表し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、炭素原子を表し、ｎ＝０であり、Ｘは、−Ｓ−または−ＳＯ−を表す。
【００４６】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−４）：
【化１２】
0006946430.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物を含む。
【００４７】
式（Ｉ−４）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００４８】
式（Ｉ−４）の化合物の一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、水素原子を表し、Ｒ３は、式−ＯＨ、−ＣＯＯＨまたは−ＯＰＯ（ＯＨ）２の基を表す。
【００４９】
別の実施形態では、式（Ｉ−４）において、Ｒ３は、ヒドロキシル基を表す。
【００５０】
別の実施形態では、式（Ｉ−４）において、Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ならびにオキソ基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基；ならびに
・  ４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；ならびにオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている前記ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００５１】
別の実施形態では、式（Ｉ−４）において、Ｒ６は：
・  非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆもしくは−ＣＨＦ２のような）；ハロゲン原子（フッ素もしくは塩素のような）；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２もしくは−ＯＣＦ３のような）；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されており、アルキル基は、２から３個のフッ素原子で置換されている硫黄基（−ＳＣＦ３基のような）；非置換であるか、もしくは１もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基（−Ｎ（Ｅｔ）２基のような）；−ＳＯ２ＮＨ２基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基（−Ｏ−オキセタニル基のような）；もしくは−ＯＣＤ３基から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  インドール、ピリジニル（より詳細にはピリジン−３−イルもしくピリジン−４−イル）、キノリルおよびチアゾリル基から選択されるヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１もしくは２個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのような）；ハロゲン原子（フッ素もしくは塩素のような）；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＭｅまたは−ＯＥｔのような）；アミン基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基により置換されているアミド基（−ＮＨ−ＣＯＯ−アルキル基、詳細には−ＮＨ−ＣＯＯ（ｔｅｒｔ−ブチル）のような）から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている前記ヘテロアリール基；ならびに
・  インドリニル（より詳細には１−インドリニル）、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニルおよびジヒドロベンゾオキサジニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、または：
フッ素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（ＭｅもしくはＥｔのような）；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（−ＣＯ−Ｍｅもしくは−ＣＯＯ（ｔｅｒｔ−ブチル）基のような）である）；ならびにオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている前記ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００５２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、酸素原子を表し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１つまたは２つは、窒素原子を表すが、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧのその他は、炭素原子を表し、ｎ＝０であり、Ｘは、−Ｓ−を表す。
【００５３】
本発明のこの実施形態では、ＧおよびＢは、有利には炭素原子を表すが、ＥおよびＤの一方または両方は、窒素原子を表す。
【００５４】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−５）：
【化１３】
0006946430.tif 000014
（式中、Ｅ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りであり、ＥおよびＤの１つまたは２つは、窒素原子を表す）の化合物を含む。
【００５５】
式（Ｉ−５）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００５６】
式（Ｉ−５）の化合物の一実施形態では、Ｒ４およびＲ５水素原子を表し、Ｒ３は、ヒドロキシル基を表す。
【００５７】
別の実施形態では、式（Ｉ−５）において、Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基；ならびに
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ならびにオキソ基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基から選択される。
【００５８】
別の実施形態では、式（Ｉ−５）において、Ｒ６は：
・  （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチルのような）；ハロゲン原子（フッ素のような）；および非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＣＦ３基のような）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニル基；ならびに
・  ハロゲン原子（フッ素のような）および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＥｔ基のような）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジニル基（より詳細にはピリジン−３−イル）から選択される。
【００５９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、酸素原子を表し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、炭素原子を表し、ｎ＝０であり、Ｘは、−Ｏ−を表す。
【００６０】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−６）：
【化１４】
0006946430.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物を含む。
【００６１】
式（Ｉ−６）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００６２】
式（Ｉ−６）の化合物の一実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、有利には水素原子を表し、Ｒ３は、ヒドロキシル基を表す。
【００６３】
別の実施形態では、式（Ｉ−６）において、Ｒ６は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基を表す。
【００６４】
別の実施形態では、式（Ｉ−６）において、Ｒ６は、ヒドロキシル基およびハロゲン原子（フッ素もしくは塩素のような）から選択される１または２個の置換基により置換されているフェニル基を表す。
【００６５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、窒素原子を表し（Ａ＝−ＮＨ−）、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、炭素原子を表し、Ｘは、−ＣＨ２−を表す。
【００６６】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−７）：
【化１５】
0006946430.tif 000016
の化合物を含む（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）。
【００６７】
式（Ｉ−７）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００６８】
式（Ｉ−７）の化合物の一実施形態では、Ｒ４は、有利には水素原子を表す。
【００６９】
別の実施形態では、式（Ｉ−７）において、Ｒ３またはＲ５の一方は、ヒドロキシル基を表すが、Ｒ３またはＲ５の他方は、水素原子を表す。
【００７０】
別の実施形態では、式（Ｉ−７）において、Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基；ならびに
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ならびにオキソ基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基から選択される。
【００７１】
別の実施形態では、式（Ｉ−７）において、Ｒ６は：
・  ハロゲン原子（フッ素もしくは塩素のような）および−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（ｔｅｒｔ−ブチルのような）から選択される１または２個の置換基により置換されているフェニル基；ならびに
・  ハロゲン原子（フッ素のような）および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＥｔのような）から選択される１または２個の置換基により置換されているピリジニル基（より詳細にはピリジン−３−イル）から選択される。
【００７２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、酸素原子を表し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、炭素原子を表し、ｎ＝１であり、Ｘは、−Ｏ−を表す。
【００７３】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−８）：
【化１６】
0006946430.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物を含む。
【００７４】
式（Ｉ−８）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００７５】
式（Ｉ−８）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨ基を表す。
【００７６】
別の実施形態では、式（Ｉ−８）において、Ｒ４は、水素、フッ素もしくは塩素原子、またはメチル基を表す。
【００７７】
別の実施形態では、式（Ｉ−８）において、Ｒ５は、水素、フッ素もしくは塩素原子、またはメチル基を表す。
【００７８】
別の実施形態では、式（Ｉ−８）において、Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ならびにオキソ基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基；ならびに
・  ４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；およびオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている前記ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００７９】
別の実施形態では、式（Ｉ−８）において、Ｒ６は：
・  非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチルおよび−ＣＦ３のような）；ハロゲン原子（塩素またはフッ素のような）；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル（例えばピロリジニル）基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３および−Ｏ−（ＣＨ２）２−ピロリジン−１−イルのような）；−ＣＯＯＨ基；ならびに−Ｏ−シクロアルキル基（−Ｏ−シクロプロピル基のような）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニル基；
・  インドール、ベンゾフランおよびピリジニル基（より詳細には３−ピリジニル）から選択されるヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、もしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＥｔのような）で置換されている、前記ヘテロアリール基；ならびに
・  インドリニル（より詳細には１−インドリニル）または２，３−ジヒドロベンゾフラニル基から選択される。
【００８０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、酸素原子を表し、Ｂ、ＥおよびＧは、炭素原子を表し、Ｄは、炭素原子または窒素原子を表し、ｎ＝１であり、Ｘは、−Ｓ−を表す。
【００８１】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−９）：
【化１７】
0006946430.tif 000018
（式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物を含む。
【００８２】
式（Ｉ−９）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００８３】
式（Ｉ−９）の化合物の一実施形態では、Ｄは、炭素原子を表す。
【００８４】
別の実施形態では、式（Ｉ−９）において、Ｒ３は、水素原子、または−ＯＨもしくは−ＣＯＯＨ基を表す。
【００８５】
別の実施形態では、式（Ｉ−９）において、Ｒ４は、水素原子を表す。
【００８６】
別の実施形態では、式（Ｉ−９）において、Ｒ５は、水素原子または−ＯＨ基を表す。
【００８７】
別の実施形態では、式（Ｉ−９）において、Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ならびにオキソ基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基；ならびに
・  ４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；ならびにオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている前記ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００８８】
別の実施形態では、式（Ｉ−９）において、Ｒ６は：
・  （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルのような）；ハロゲン原子（フッ素もしくは塩素のような）；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３基のような）；２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基（−ＳＣＦ３基のような）；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（−ＳＯ２Ｍｅ基のような）；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基（−ＮＨＥｔおよび−ＮＥｔ２基のような）；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基（−ＣＯ−ＮＨ−ＯＭｅ基のような）；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  インドール、ベンゾフラン、ピリジニル（３−ピリジニルのような）およびイソオキサゾール基から選択されるヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は：（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチルのような）；ハロゲン原子（フッ素のような）；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＥｔのような）；およびアミン基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基；ならびに
・  インドリニル（より詳細には１−インドリニル）、ジヒドロアザインドリニル、ベンゾジオキソリル（より詳細にはベンゾ［１，３］ジオキソリル）および２，３−ジヒドロベンゾフラニル基から選択されるヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、もしくはフッ素原子および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチルのような）から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、前記ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００８９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、酸素原子を表し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、炭素原子を表し、ｎ＝１であり、Ｘは、−ＳＯ−を表す。
【００９０】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−１０）：
【化１８】
0006946430.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物を含む。
【００９１】
式（Ｉ−１０）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００９２】
式（Ｉ−１０）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨ基を表す。
【００９３】
別の実施形態では、式（Ｉ−１０）において、Ｒ４およびＲ５は、水素原子を表す。
【００９４】
別の実施形態では、式（Ｉ−１０）において、Ｒ６は：フェニル基であって、非置換であるか、もしくは：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基を表す。
【００９５】
別の実施形態では、式（Ｉ−１０）において、Ｒ６は、非置換であるか、または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＣＦ３基のような）で置換されているフェニル基を表す。
【００９６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、酸素原子を表し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧは、炭素原子を表し、ｎ＝１であり、Ｘは、−ＳＯ２−を表す。
【００９７】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−１１）：
【化１９】
0006946430.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物を含む。
【００９８】
式（Ｉ−１１）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【００９９】
式（Ｉ−１１）の化合物の一実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨ基を表す。
【０１００】
別の実施形態では、式（Ｉ−１１）において、Ｒ４およびＲ５は、水素原子を表す。
【０１０１】
別の実施形態では、式（Ｉ−１１）において、Ｒ６は、フェニル基であって、非置換であるか、もしくは：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基を表す。
【０１０２】
別の実施形態では、式（Ｉ−１１）において、Ｒ６は：（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチルのような）；ハロゲン原子（塩素またはフッ素のような）；および−ＯＨ基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているフェニル基を表す。
【０１０３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ａは、酸素原子を表し、ｎ＝１であり、Ｘは、−ＣＨ２−を表し、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＧの１つまたは２つは、窒素原子を表す。
【０１０４】
したがって、本発明は、以下の式（Ｉ−１２）：
【化２０】
0006946430.tif 000021
（式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）の化合物を含む。
【０１０５】
式（Ｉ−１２）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、有利には水素原子を表す。
【０１０６】
式（Ｉ−１２）の化合物の一実施形態では、Ｄは、窒素原子を表し、Ｂ、ＥおよびＧは、炭素原子を表す。
【０１０７】
式（Ｉ−１２）の化合物の別の実施形態では、ＤおよびＥは、窒素原子を表し、ＢおよびＧは、炭素原子を表す。
【０１０８】
式（Ｉ−１２）の化合物の別の実施形態では、ＢおよびＥは、窒素原子を表し、ＤおよびＧは、炭素原子を表す。
【０１０９】
式（Ｉ−１２）の化合物の別の実施形態では、ＢおよびＧは、窒素原子を表し、ＤおよびＥは、炭素原子を表す。
【０１１０】
別の実施形態では、式（Ｉ−１２）において、Ｒ３は、−ＯＨまたは−ＣＯＯＨ基を表す。
【０１１１】
別の実施形態では、式（Ｉ−１２）において、Ｒ４は、水素またはフッ素原子を表す。
【０１１２】
別の実施形態では、式（Ｉ−１２）において、Ｒ５は、水素原子を表す。
【０１１３】
別の実施形態では、式（Ｉ−１２）において、Ｒ６は：
・  フェニル基であって、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子もしくは−ＯＨ基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシもしくはヘテロシクロアルキル基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＳＯ２ＮＨ２基；−ＣＯＯＨ基；−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−ヘテロシクロアルキル基；ならびに−ＯＣＤ３基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基であって、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルで置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基；２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；−ＣＯＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ならびにオキソ基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記ヘテロアリール基；ならびに
・  ４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基であって、前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；およびオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、前記ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【０１１４】
別の実施形態では、式（Ｉ−１２）において、Ｒ６は：
・  （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチルのような）；ハロゲン原子（塩素またはフッ素のような）；および非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨＦ２基のような）から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニル基；
・  ハロゲン原子（フッ素のような）および（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基（−ＯＥｔのような）から独立して選択される１または２個の置換基で置換されているピリジニル（例えば３−ピリジニル）基；ならびに
・  １もしくは２個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（メチルのような）で置換されているインドリニル基（より詳細には１−インドリニル基）から選択される。
【０１１５】
本発明の一部である式（Ｉ）の化合物のうち、詳細には、以下の表１に記載されている以下の化合物を挙げることができる：
−  ８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−（３−フルオロ−４−ピリジル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（表１の実施例１）；
−  ８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−（４−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例２）；
−  ７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例３）；
−  ７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例４）；
−  ８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例５）；
−  ７−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例６）；
−  ７−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例７）；
−  ８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例８）；
−  ８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例９）；
−  ８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例１０）；
−  ７−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例１１）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例１２）；
−  ６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例１３）；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例１４）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例１５）；
−  ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例１６）；
−  ３−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例１７）；
−  ３−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例１８）；
−  ４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例１９）；
−  ４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−インドリン−５−イル−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例２０）；
−  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例２１）；
−  ３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例２２）；
−  ３−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例２３）；
−  ３−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例２４）；
−  ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−カルボン酸（実施例２５）；
−  ３−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例２６）；
−  ３−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例２７）；
−  ３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例２８）；
−  ３−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例２９）；
−  ３−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例３０）；
【０１１６】
−  ３−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例３１）；
−  ３−（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例３２）；
−  ３−［２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例３３）；
−  ４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−［２−フルオロ−４−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例３４）；
−  ３−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例３５）；
−  ３−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例３６）；
−  ４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例３７）；
−  ６−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（実施例３８）；
−  ３−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例３９）；
−  ３−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例４０）；
−  ３−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例４１）；
−  ４−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド（実施例４２）；
−  ３−（４−クロロ−２−エトキシ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例４３）；
−  ４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−［４−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例４４）；
−  ３−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例４５）；
−  ６−フルオロ−５−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］ピリジン−２−オール（実施例４６）；
−  ４−エチル−６−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン（実施例４７）；
−  ［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］二水素ホスフェート（実施例４８）；
−  ３−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例４９）；
−  ３−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５０）；
−  ５−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］インドリン−２−オン（実施例５１）；
−  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５２）；
−  ３−（３−クロロ−２−エトキシ−４−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５３）；
−  ４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５４）；
−  ３−（６−クロロ−２−フルオロ−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５５）；
−  ３−（２−クロロ−６−メチル−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５６）；
−  ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５７）；
−  ３−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５８）；
−  ｔｅｒｔ−ブチル６−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート（実施例５９）；
−  ３−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例６０）；
【０１１７】
−  ３−［４−（フルオロメチル）フェニル］−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例６１）；
−  ３−［４−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−フェニル］−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例６２）；
−  ３−（３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例６３）；
−  ３−（２，３−ジフルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例６４）；
−  ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−フルオロ−５−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］−２−ピリジル］カルバメート（実施例６５）；
−  ４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例６６）；
−  ４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−（６−キノリル）−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例６７）；
−  ３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例６８）；
−  ３−（２−エトキシ−３−フルオロ−４−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例６９）；
−  ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７０）；
−  ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７１）；
−  ３−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７２）；
−  ３−（３，３−ジメチルインドリン−５−イル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７３）；
−  ３−［４−（ジエチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７４）；
−  ３−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７５）；
−  ３−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−４−［２−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−５−イル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７６）；
−  ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［２−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−５−イル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７７）；
−  ３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７８）；
−  ３−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−４−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例７９）；
−  ４−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例８０）；
−  ３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−クロメン−７−オール（実施例８１）；
−  ３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−クロメン−７−オール（実施例８２）；
−  ４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（実施例８３）；
−  ７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−［４−［［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（実施例８４）；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例８５）；
−  ６−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−５−［４−［［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例８６）；
−  ５−［４−［［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例８７）；
−  ５−［４−［［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例８８）；
−  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−［［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例８９）；
−  ５−［４−［［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例９０）；
【０１１８】
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例９１）；
−  ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例９２）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例９３）；
−  ４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例９４）；
−  ４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例９５）；
−  ４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例９６）；
−  ４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例９７）；
−  ４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例９８）；
−  ４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例９９）；
−  ４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１００）；
−  ４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０１）；
−  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０２）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０３）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０４）；
−  ４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−９−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０５）；
−  ９−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０６）；
−  ９−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０７）；
−  ９−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０８）；
−  ９−クロロ−４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０９）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１０）；
−  ４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１１）；
−  ４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１２）；
−  ９−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１３）；
−  ９−クロロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１４）；
−  ９−クロロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１５）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１６）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１７）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−５−イル−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１８）；
−  ４−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１１９）；
−  ４−（ベンゾフラン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２０）；
【０１１９】
−  ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２１）；
−  ４−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２２）；
−  ９−クロロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２３）；
−  ９−クロロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２４）；
−  ９−クロロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２５）；
−  ４−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２６）；
−  ４−（６−エトキシ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２７）；
−  ９−クロロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２８）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１２９）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−９−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３０）；
−  ９−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３１）；
−  ９−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３２）；
−  ９−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３３）；
−  ９−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−４−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３４）；
−  ４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３５）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３６）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−５−イル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３７）；
−  ７−フルオロ−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３８）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１３９）；
−  ４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−メチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１４０）；
−  ４−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１４１）；
−  ７−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１４２）；
−  ７−クロロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１４３）；
−  ７−クロロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１４４）；
−  ７−クロロ−４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１４５）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１４６）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１４７）；
−  ３−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−４−イル］−２−メトキシ−安息香酸（実施例１４８）；
−  ４−［４−（シクロプロポキシ）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１４９）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール塩酸塩（実施例１５０）；
【０１２０】
−  ４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１５１）；
−  ４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１５２）；
−  ４−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１５３）；
−  ４−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１５４）；
−  ４−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−７−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１５５）；
−  ４−（ベンゾフラン−５−イル）−７−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１５６）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１５７）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１５８）；
−  ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１５９）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６０）；
−  ４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６１）；
−  ４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６２）；
−  ４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６３）；
−  ４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６４）；
−  ４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６５）；
−  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６６）；
−  ４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６７）；
−  ４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６８）；
−  ４−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６９）；
−  ４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１７０）；
−  ４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１７１）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１７２）；
−  ４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１７３）；
−  ４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１７４）；
−  ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１７５）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−５−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１７６）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１７７）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１７８）；
−  ４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１７９）；
−  ４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１８０）；
【０１２１】
−  ４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１８１）；
−  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−７−オール（実施例１８２）；
−  ４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１８３）；
−  ４−（ベンゾフラン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１８４）；
−  ４−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１８５）；
−  ４−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１８６）；
−  ４−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１８７）；
−  ４−［３−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１８８）；
−  ４−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１８９）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１９０）；
−  ４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１９１）；
−  ４−（２−フルオロ−６−メチル−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１９２）；
−  ４−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１９３）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１９４）；
−  ４−（３−エトキシ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１９５）；
−  ４−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１９６）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１９７）；
−  ４−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１９８）；
−  ２−フルオロ−５−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−イル］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（実施例１９９）；
−  ４−［４−（エチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２００）；
−  ４−（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２０１）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［（２Ｒ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２０２）；
−  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸（実施例２０３）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［（２Ｓ）−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２０４）；
−  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２０５）；
−  ４−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２０６）；
−  ４−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２０７）；
−  ４−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２０８）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［２−フルオロ−４−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２０９）；
−  ４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸（実施例２１０）；
【０１２２】
−  ４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸（実施例２１１）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２１２）；
−  ４−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２１３）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２１４）；
−  ４−（２，６−ジフルオロ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２１５）；
−  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２１６）；
−  ４−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２１７）；
−  ４−［４−（フルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２１８）；
−  ４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２１９）；
−  ４−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２０）；
−  ４−（３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２１）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２２）；
−  ４−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２３）；
−  ４−［４−（ジエチルアミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２４）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１λ４−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２５）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１λ４−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２６）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１λ４−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２７）；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２８）；
−  ４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２９）；
−  ４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２３０）；
−  ４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２３１）；
−  ４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２３２）；
−  ４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２３３）；
−  ４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２３４）；
−  ４−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２３５）；
−  ４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２３６）；
−  ６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２３７）；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［２−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−５−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２３８）；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２３９）；
−  ６−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２４０）；
【０１２３】
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２４１）；
−  ６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２４２）；
−  ６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピラジン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２４３）；
−  ６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［２−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−５−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２４４）；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−フルオロ−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２４５）；
−  ６−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［２−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−５−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２４６）；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸（実施例２４７）；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸（実施例２４８）；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−１−フルオロ−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２４９）；
−  ６−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−フルオロ−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２５０）；
−  ６−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−５−［２−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−５−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２５１）；
−  ６−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−１−フルオロ−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２５２）；
−  ５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２５３）；
−  ６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例２５４）；
−  ５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］ブタ−１−エニル］−１Ｈ−インダゾール（実施例２５５）；
−  １−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例２５６）；
−  １−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（実施例２５７）；および
−  ２−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール（実施例２５９）。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
本発明の化合物は、以下のプロセスにより製造でき、溶媒、温度および以下で提示される他の反応条件は、当業者に適切とみなされるように変化させてよいと理解される。
【０１２５】
本発明の化合物を製造するための以下に記載されている一般的方法は、場合により、適切な試薬、および、上に記載した式（Ｉ）、（Ｉ’）および（Ｉ−Ａ）で見出される様々な部分を導入するための条件を使用することにより変更される。「Ａ」部分が絶対配置（Ｓ）におけるピロリジニル基に連結する化合物の合成を、以下の反応スキームが例証する場合以外に、類似した反応スキームが、絶対配置（Ｒ）に関して対応する試薬に対して使用され得、その結果、本発明による式（Ｉ’）の全範囲における異なる鏡像異性体が得られる。
【０１２６】
以下の略語および実験式を使用する：
ＡｃＯＨ  酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＡｌＣｌ３  三塩化アルミニウム
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｐ（ＰＨ）２−（ＣＨ２）３−Ｐ（ＰＨ）２  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
Ｐｈ３Ｐ  トリフェニルホスフィン
ＰＨ３Ｐ＝Ｏ  トリフェニルホスフィンオキシド
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＣＯ  一酸化炭素
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｈａｌ  ハロゲン原子
ＨＣｌ  塩化水素
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ  イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ルチジン  ２，６−ジメチル−ピリジン
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２  塩化パラジウムビストリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｔｆ２Ｏ  トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
℃  摂氏温度
ＲＴ  室温
ｍｉｎ（ｍｎ）  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
μｍｏｌ  マイクロモル
μＭ  マイクロモル濃度
ｎＭ  ナノモル濃度
ｐｐｍ  百万分率
ＳＣＸ  強カチオン交換（ｓｔｒｏｎｇ  ｃａｔｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）
【０１２７】
スキーム１：Ａ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物の製造：一般的プロセス
【化２１】
0006946430.tif 000022
【０１２８】
スキーム１によれば、式中、Ａ＝Ｏ、Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｇ＝ＣＨであり、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記のように定義されており、置換二環式ケトン中間体（Ｉａ）は、ステップ１で、例えば、塩基、例えばピリジンの存在下で、室温にて（ＲＴ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）で処理することにより、対応するエノールトリフレート中間体（Ｉｂ）に変換される。中間体（Ｉｂ）を、ステップ２で、ジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下での、触媒として例えばＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）錯体を使用した、４−ヒドロキシフェニル−ボロン酸との、室温にて、または加熱還流することによる鈴木カップリングに供する。得られた中間体（Ｉｃ）を、ステップ３で、室温にて、例えばＤＣＭまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のピリジニウムトリブロミドを使用して臭素化する。次いで、このフェノール誘導体中間体（Ｉｄ）を、ステップ４において、室温にて、ＴＨＦ中で、テトラメチルジアゼンジカルボキサミドおよびトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）との光延反応に供して、Ｎ−Ｂｏｃ保護ピロリジン中間体（Ｉｅ）を得、これを、４Ｍのジオキサン中塩酸溶液を使用して、順次脱保護し（ステップ５）、７０℃にて、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）のような塩基の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の対応する１−ハロゲノ−３−フルオロプロパン、例えば１−ヨード−３−フルオロプロパンでアルキル化して、中間体（Ｉｇ）を生成した（ステップ６）。最終的に、この中間体は、ジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、触媒として例えばＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用して、室温にて、または加熱還流することにより、適切なホウ素試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２（式中、−Ｂ（ＯＲ’）２はボロン酸またはピナコラトエステルであり、Ｒ６は、上で定義されている通りである）との鈴木反応（ステップ７）に参加させて、化合物（Ｉ）を得る。
【０１２９】
上に記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要になり得、これらの基が最終製品で望ましい場合、反応における望ましくない関与を回避することが必要になり得る。標準的な習慣に従って、従来の保護基を使用してよく、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照されたい。
【０１３０】
Ｒ３またはＲ５が−ＯＨ基を表す場合、この−ＯＨ基は、例えばピバロイルエステルまたはメチルエーテルとして保護される。脱保護は、室温にて、水酸化ナトリウム２Ｎ（ＮａＯＨ）の水溶液、メタノール（ＭｅＯＨ）中のピバロイルエステルの溶液で処理すること、続いて塩化水素２Ｎ（ＨＣｌ）の水溶液を用いて酸性化させることにより、ステップ６の直後、もしくはステップ７の後に、または、室温にて、ＤＣＭ中のメチルエーテルの溶液を、三フッ化ホウ素で処理することにより、ステップ５の直後に、行われ得る。
【０１３１】
Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合、この−ＣＯＯＨ基は、例えばメチルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、ＭｅＯＨ中のメチルエステルの溶液を、ＮａＯＨ  ２Ｎの水溶液で処理すること、続いてＨＣｌ  ２Ｎの水溶液で酸性化させることにより、ステップ７の直後に行われる。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、以下で描写されているスキーム１ａと呼ばれるスキーム１の変化形を使用することは、スキーム１から中間体（Ｉｇ）の製造に有利になり得る。
【０１３３】
スキーム１ａ：Ａ＝Ｏであるスキーム１からの中間体（Ｉｇ）の製造：変化形
【化２２】
0006946430.tif 000023
【０１３４】
Ａ＝Ｏ、Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｇ＝ＣＨであり、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記のように定義されているスキーム１ａによれば、エノールトリフレート中間体（Ｉｂ）（スキーム１に記載されているように得られる）を、ステップ１で、ジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下での触媒として例えばＤＣＭとの（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）錯体を使用した、試薬（１）（（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−フェノキシ）ピロリジン）との、室温にて、または加熱還流することによる鈴木カップリングに供する。試薬（１）の製造は、以下のスキーム２に記載されている。
【０１３５】
得られた中間体（Ｉｈ）は、ステップ２で、室温にて、例えばＤＣＭまたはＴＨＦ中のピリジニウムトリブロミドを使用して臭素化して、ブロモ誘導体中間体（Ｉｇ）を生成する。
【０１３６】
スキーム２：スキーム１ａの試薬（１）の製造
【化２３】
0006946430.tif 000024
【０１３７】
上のスキーム２によれば、市販の化合物（ａ）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール）を、ステップ１において、室温にてＴＨＦ中で、溶媒としてのＴＨＦ中のＰｈ３ＰおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドをカップリング剤として使用して、化合物（ｂ）の（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジンに縮合する。
【０１３８】
このように得られた化合物（ｃ）を、ステップ２において、ＭｅＯＨ中で、室温にて、酸性剤、例えばジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用してＮ−脱保護する
【０１３９】
次いで、ステップ３において、化合物（ｄ）と、対応する１−ハロゲノ−３−フルオロプロパン、例えばＫ２ＣＯ３の存在下におけるアセトニトリル（ＭｅＣＮ）中の１−ヨード−３−フルオロプロパンを約４０℃にて反応させることによりピロリジン窒素のアルキル化を行う。
【０１４０】
本発明による式（Ｉ）の化合物においてＡ＝ＮＨである場合、式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に従って製造できる。
【０１４１】
スキーム３：Ａ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物の製造：一般的プロセス
【化２４】
0006946430.tif 000025
【０１４２】
Ａ＝ＮＨ、Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｇ＝ＣＨであり、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記のように定義されているスキーム３によれば、スキーム１で定義されている通りであるブロモ誘導体中間体（Ｉｄ）を、ステップ１で、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下での、触媒として例えばＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用した、適切なホウ素試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２（式中、−Ｂ（ＯＲ’）２は、ボロン酸またはピナコラトエステルであり、Ｒ６は上で定義されている通りである）との、室温にて、または加熱還流することによる鈴木カップリングに供して、フェノール中間体（Ｉｉ）を得、これを、ステップ２において、ピリジンの存在下で、ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏで処理することによりトリフレート（Ｉｊ）に変換する。このトリフレート（Ｉｊ）は、触媒系として例えばキサントホス／酢酸パラジウムを使用した、１４０℃での、ジオキサン中で保護されている３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジン１−Ｎ−Ｂｏｃとのバックワルドカップリング（ステップ３）に参加させて、中間体（Ｉｋ）を生成する。最終的に、Ｂｏｃ保護基は、ステップ４で、ＤＣＭ中の無水塩酸の溶液１Ｍにより除去され、生じたＮＨピロリジン（Ｉｌ）は、ステップ５において、７０℃にて、塩基としてＫ２ＣＯ３の存在下で、ＤＭＦ中の対応する二置換１−ハロゲノ−３−フルオロプロパン、例えば１−ヨード−３−フルオロプロパンでアルキル化して、上で定義されている化合物（Ｉ）を生成する。
【０１４３】
上に記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要になり得、これらの基が最終製品で望ましい場合、反応における望ましくない関与を回避することが必要になり得る。標準的な習慣に従って、従来の保護基を使用してよく、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照されたい。
【０１４４】
Ｒ３またはＲ５が−ＯＨ基を表す場合、この−ＯＨ基は、例えばピバロイルエステルまたはメチルエーテルとして保護される。脱保護は、室温にて、ＮａＯＨ  ２Ｎの水溶液、ＭｅＯＨ中のピバロイルエステルの溶液を用いて処理すること、続いて、ＨＣｌ  ２Ｎの水溶液を用いて酸性化させることにより、ステップ５の直後に、または、室温にて、ＤＣＭ中のメチルエーテルの溶液を、三フッ化ホウ素で処理することによりステップ４の直後に行われ得る。
【０１４５】
Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合、この−ＣＯＯＨ基は、例えばメチルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、ＭｅＯＨ中のメチルエステルの溶液を、ＮａＯＨ  ２Ｎの水溶液で処理すること、続いてＨＣｌ  ２Ｎの水溶液で酸性化させることにより、ステップ５の直後に行われる。
【０１４６】
本発明の別の実施形態において、Ａ＝ＮＨである場合、以下で描写されているスキーム３ａと呼ばれるスキーム３の変化形の使用は、化合物（Ｉ）を製造するために有利になり得る。
【０１４７】
スキーム３ａ：Ａ＝ＮＨである式（Ｉ）の化合物の製造：変化形
【化２５】
0006946430.tif 000026
【０１４８】
Ａ＝ＮＨであり、Ｂ＝Ｄ＝Ｅ＝Ｇ＝ＣＨであり、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記のように定義されているスキーム３ａによれば、スキーム１に記載されているフェノール誘導体中間体（Ｉｃ）は、ステップ１で、ピリジンの存在下で、ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏによる処理に供して、中間体（Ｉｍ）を得る。このトリフレート（Ｉｍ）は、１４０℃にて、触媒系として例えばキサントホス／酢酸パラジウムを使用して、ジオキサン中で保護されている３−（Ｓ）−アミノ−ピロリジン１−Ｎ−Ｂｏｃとのバックワルドカップリング（ステップ２）に参加させて、中間体（Ｉｎ）を生成し、次いで、これを、ＤＣＭ中の無水塩酸の溶液１Ｍによりステップ３で脱保護し、生じたＮＨピロリジン（Ｉｏ）を、ステップ４において、塩基としてＫ２ＣＯ３の存在下で、７０℃にて、ＤＭＦ中の対応する二置換１−ハロゲノ−３−フルオロプロパン、例えば１−ヨード−３−フルオロプロパンでアルキル化して、中間体（Ｉｐ）を生成する。得られたこの中間体（Ｉｐ）を、ステップ５で、室温にて、例えばＤＣＭまたはＴＨＦ中のピリジニウムトリブロミドを使用して、臭素化する。次いで、このブロモ誘導体中間体（Ｉｑ）を、ステップ６で、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下での、触媒として例えばＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用した、適切なホウ素試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２（式中、−Ｂ（ＯＲ’）２はボロン酸またはピナコラトエステルであり、Ｒ６は上で定義されている通りである）との、室温にて、または加熱還流することによる鈴木カップリングに供して、化合物（Ｉ）を得る。
【０１４９】
上に記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要になり得、これらの基が最終製品で望ましい場合、反応における望ましくない関与を回避することが必要になり得る。標準的な習慣に従って、従来の保護基を使用してよく、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照されたい。
【０１５０】
Ｒ３またはＲ５が−ＯＨ基を表す場合、この−ＯＨ基は、例えばピバロイルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、ＮａＯＨ  ２Ｎ（ＮａＯＨ）の水溶液、ＭｅＯＨ中のピバロイルエステルの溶液を用いて処理すること、続いてＨＣｌ  ２Ｎの水溶液で酸性化させることによりステップ５またはステップ６の直後に行われ得る。
【０１５１】
Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合、この−ＣＯＯＨ基は、例えばメチルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、ＭｅＯＨ中のメチルエステルの溶液を、ＮａＯＨ  ２Ｎの水溶液で処理すること、続いて、ＨＣｌ  ２Ｎの水溶液で酸性化させることにより、ステップ６の直後に行われる。
【０１５２】
ＢまたはＤまたはＥまたはＧの少なくとも１つは、窒素原子であり、対応する式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に従って製造できる。
【０１５３】
スキーム４：Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つ＝Ｎである、式（Ｉ）の化合物の製造
【化２６】
0006946430.tif 000027
【０１５４】
Ａ＝Ｏであり、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つ＝Ｎであり、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記のように定義されているスキーム４によれば、エノールトリフレート中間体（Ｉｂ）は、１００℃にて、また、塩基、例えばカリウムフェネート（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｅｎａｔｅ）の存在下で、例えばトルエン中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を触媒として使用して、ビス−ピナコラト−ジボロンと反応させる（ステップ１）。試薬（２）の製造は、以下のスキーム５に記載されている。
【０１５５】
このように得られた中間体（Ｉｒ）を、ステップ２で、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、触媒として例えばＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用した、試薬（２）（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの間で選択されるハロゲン原子である）との、室温にて、または加熱還流することによる鈴木カップリングに供して中間体（Ｉｓ）を得、これを、ステップ３で、室温にて、例えばＤＣＭまたはＴＨＦ中のピリジニウムトリブロミドを使用して臭素化する。このブロモ誘導体中間体（Ｉｔ）は、次いでステップ４で、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下での、触媒として、例えばＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用した、適切なホウ素試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２（式中、−Ｂ（ＯＲ’）２はボロン酸またはピナコラトエステルであり、Ｒ６は上で定義されている通りである）との、室温にて、または加熱還流することによる第２の鈴木カップリングに供して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５６】
上に記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要になり得、これらの基が最終製品で望ましい場合、反応における望ましくない関与を回避することが必要になり得る。標準的な習慣に従って、従来の保護基を使用してよく、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照されたい。
【０１５７】
Ｒ３またはＲ５が−ＯＨ基を表す場合、この−ＯＨ基は、例えばピバロイルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、ＮａＯＨ  ２Ｎの水溶液、ＭｅＯＨ中のピバロイルエステルの溶液を用いて処理すること、続いてＨＣｌ  ２Ｎの水溶液で酸性化させることにより、ステップ４の後に行われ得る。
【０１５８】
Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合、この−ＣＯＯＨ基は、例えばメチルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、ＭｅＯＨ中のメチルエステルの溶液を、ＮａＯＨ  ２Ｎの水溶液で処理すること、続いて、ＨＣｌ  ２Ｎの水溶液で酸性化させることにより、ステップ４の直後に行われる。
【０１５９】
本発明の別の実施形態において、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つが窒素原子である場合、以下で描写されているスキーム４ａと呼ばれるスキーム４の変化形を使用することは、スキーム４の中間体（１ｓ）の製造に有利になり得る。
【０１６０】
スキーム４ａ：スキーム４からの中間体（Ｉｓ）の別法製造
【化２７】
0006946430.tif 000028
【０１６１】
スキーム４ａによれば、スキーム１に記載されている中間体（Ｉｂ）を、ステップ１において、触媒として例えばＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用して、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、対応する市販のボロネートエステルと室温にて、または加熱還流することにより反応させて、中間体（Ｉｕ）を得、これを、ステップ２で、溶媒としてＴＨＦ中の、カップリング剤として（Ｐｈ３Ｐ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを使用して、対応する３−（Ｒ  ）−ヒドロキシ置換ピロリジンに縮合させて、中間体（Ｉｓ）を得る。
【０１６２】
本発明の別の実施形態において、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つが窒素原子である場合、化合物（Ｉ）を製造するために、以下で描写されているスキーム４ｂと呼ばれるスキーム４の変化形を使用することが可能である。
【０１６３】
スキーム４ｂ：Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つ＝Ｎである式（Ｉ）の化合物の製造：変化形
【化２８】
0006946430.tif 000029
【０１６４】
Ａ＝Ｏであり、Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つ＝Ｎであり、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記のように定義されているスキーム４ｂによれば、スキーム１で定義されている通りであるケトン中間体（Ｉａ）は、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）のような溶媒中で、臭素を用いてアルファ臭素化し（ステップ１）、生じた中間体（Ｉｖ）を、ステップ２で、ＴＨＦのような溶媒中の、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）のような強塩基の存在下で無水酢酸により処理する。生じた酢酸エノール（Ｉｗ）を、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下での、触媒として例えばＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用した適切なホウ素試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２（式中、−Ｂ（ＯＲ’）２はボロン酸またはピナコラトエステルであり、Ｒ６は、上で定義されている通りである）との、室温にて、または加熱還流することによる鈴木カップリング（ステップ３）に参加させて、中間体（Ｉｘ）を得、これを、ＮａＯＨの水溶液２ＭとＭｅＯＨを用いた処理により、ケトン中処理間体（１ｙ）に順次変換させ（ステップ４）、次いで、塩基としてピリジンを使用した、ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏを用いた処理によりエノールトリフレートに変換する（ステップ５）。
【０１６５】
生じた中間体（Ｉｚ）を、ステップ６で、ビス−ピナコラト−ジボロンを用いた処理により、１００℃にて、塩基、例えばカリウムフェネートの存在下でトルエン中において、例えば触媒として塩化パラジウムビストリフェニルホスフィン（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）を使用して、ホウ素エステルに変換する（Ｉａａ）。
【０１６６】
中間体（Ｉａａ）を、ステップ７で、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下での、触媒として例えばＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用した試薬（２’）（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩの間で選択されたハロゲン原子である）との、室温にて、または加熱還流することによる鈴木カップリングに供して、中間体（Ｉａｂ）を得、これを、ＤＣＭ中の塩化水素２Ｍの溶液を使用して、最初にＮ脱保護し（ステップ８、中間体（Ｉａｃ））、最終的に（ステップ９）、ＤＭＦ中で、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で１−フルオロ−３−ブロモ−プロパン誘導体を用いて、室温にて、または７０℃まで加熱することによりＮ−アルキル化して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１６７】
上に記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要になり得、これらの基が最終製品で望ましい場合、反応における望ましくない関与を回避することが必要になり得る。標準的な習慣に従って、従来の保護基を使用してよく、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照されたい。
【０１６８】
Ｒ３またはＲ５が−ＯＨ基を表す場合、この−ＯＨ基は、例えばピバロイルエステルまたはメチルエーテルとして保護される。脱保護は、室温にて、ＮａＯＨ  ２Ｎの水溶液、ＭｅＯＨ中のピバロイルエステルの溶液で処理すること、続いてＨＣｌ  ２Ｎの水溶液で酸性化させることにより、ステップ９の直後に、または、室温にてＤＣＭ中のメチルエーテルの溶液を、三フッ化ホウ素で処理することにより、ステップ８の直後に行われ得る。
【０１６９】
Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合、この−ＣＯＯＨ基は、例えばメチルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、ＭｅＯＨ中のメチルエステルの溶液を、ＮａＯＨ  ２Ｎの水溶液で処理すること、続いてＨＣｌ  ２Ｎの水溶液で酸性化させることにより、ステップ９の直後に行われる。
【０１７０】
試薬（２）および（２’）は、スキーム５に従って製造できる。
【０１７１】
スキーム５：試薬２および２’（Ｈａｌ＝Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）の製造
【化２９】
0006946430.tif 000030
【０１７２】
Ｂ、Ｄ、ＥまたはＧの少なくとも１つ＝Ｎであり、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩであり、Ｒ１およびＲ２は、上記のように定義されているスキーム５によれば、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンは、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下で、５０℃にて、ＭｅＣＮ中で１−フルオロ−３−ブロモ−プロパン誘導体と反応させ（ステップ１）、続いて、室温にて、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、ＤＭＦ中の１−フルオロ−４−ハロゲノ−ヘテロ芳香族誘導体に縮合させて（ステップ２）、試薬２を得た。試薬２’は、室温にて、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下での、Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジンをＤＭＦ中の１−フルオロ−４−ハロゲノ−ヘテロ芳香族誘導体へと縮合させる同一の反応により得られる。
【０１７３】
本発明の別の実施形態において、試薬２または２’を製造するために、以下で描写されているスキーム５ａと呼ばれるスキーム５の変化形を使用することが可能であり、これは、室温にて、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）およびＤＥＡＤ（ジエチル−アザ−ジカルボキシレート）の存在下で、Ｎ−（３−フルオロ−プロピル）−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジン誘導体（スキーム５に記載されているように得られる）またはＮ−Ｂｏｃ−３−（Ｒ）−ヒドロキシ−ピロリジンの、ＴＨＦ中の１−ヒドロキシ−４−ハロゲノ−ヘテロ芳香族誘導体への光延反応を行うことにある。
【０１７４】
スキーム５ａ：試薬２または２’（Ｈａｌ＝Ｉ、ＢｒまたはＣｌ）の製造：変化形
【化３０】
0006946430.tif 000031
【０１７５】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）において、Ｘ＝ＳＯであり、ｎ＝０または１である場合、また、Ｘ＝ＳＯ２であり、ｎ＝０または１である場合、以下で描写されているスキーム１ｂと呼ばれるスキーム１の変化形を使用することが可能である。
【０１７６】
スキーム１ｂ：それぞれ、Ｘ＝ＳＯであり、ｎ＝０または１であり、また、Ｘ＝ＳＯ２であり、ｎ＝０または１である、式（Ｉ）２および（Ｉ）３の化合物の製造
【化３１】
0006946430.tif 000032
【０１７７】
スキーム１  ｂによれば、式（Ｉ）１の二環式チオエーテル前駆体は、室温にて、ＭｅＯＨおよび水中の２当量のペルオキシ一硫酸カリウムにより、対応するスルホキシド（化合物（Ｉ）２）に酸化される．３当量の酸化剤が同一の条件で使用される場合、スルホンが得られる（化合物（Ｉ）３）。
【０１７８】
本発明の別の実施形態において、Ｒ６がインドリニル部分である場合、また、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、上の一般式（Ｉ）で定義されている場合、以下で描写されているスキーム１ｃと呼ばれるスキーム１の変化形を使用することも可能である。
【０１７９】
スキーム１ｃ：Ｒ６がインドリニル（式（Ｉ）５の化合物）である、式（Ｉ）の化合物の製造
【化３２】
0006946430.tif 000033
【０１８０】
スキーム１ｃによれば、インドリニル誘導体（Ｉ）４は、酢酸（ＡｃＯＨ）中のシアノホウ水素化ナトリウムを使用することにより、インドリニル化合物（Ｉ）５に還元される。
【０１８１】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３が−ＣＯＯＨ基になるような場合、最後のステップで、以下で描写されているスキーム６で示されているように、トリフレート（Ｒ３＝ＯＴｆ）のカルボニル化により、このカルボン酸を生成することは有利になり得る。
【０１８２】
スキーム６：Ｒ３＝−ＣＯＯＨである場合の式（Ｉ）の化合物の製造
【化３３】
0006946430.tif 000034
【０１８３】
スキーム６は、Ａ＝Ｏであり、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基を表し、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の一般式（Ｉ）で定義されている式（Ｉ）の化合物６のＲ３位で−ＯＨ基から−ＣＯＯＨ基を生成することによる式（Ｉ）の化合物の合成について記載している。スキーム６のステップ１では、−ＯＨ基は、室温にて、式（Ｉ）６の化合物におけるＲ３位で、ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏを塩基、例えばピリジンと使用することにより、トリフレート基に変換する。得られた中間体（Ｉａｄ）は、次いで、約１５０℃にて、ピリジンおよび水の混合物中で、また、触媒系として例えば酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（Ｐ（Ｐｈ）２−（ＣＨ２）３−Ｐ（Ｐｈ）２）を使用して、Ｍｏ（ＣＯ）６（ヘキサカルボニルモリブデン）を用いて、ステップ２でカルボキシル化された化合物に変換させ、その結果、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上で定義されている通りであり、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基である式（Ｉ）７の化合物を得る。
【０１８４】
本発明の別の実施形態において、Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合、以下で描写されているスキーム６ａと呼ばれるスキーム６の変化形を使用することも可能である。このスキーム６ａは、上のスキーム６の代替プロセスである。
【０１８５】
スキーム６ａ：Ｒ３＝−ＣＯＯＨである場合の式（Ｉ）の化合物の製造：変化形
【化３４】
0006946430.tif 000035
【０１８６】
スキーム６ａは、−ＯＨ基（Ｒ３＝ＯＨ）から−ＣＯＯＭｅ基を生成することによる、上で定義されている中間体の合成について記載している。スキーム６ａのステップ１において、Ａ＝Ｏであり、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、上の一般式（Ｉ）で定義されている中間体（Ｉｓ）の−ＯＨ基を、室温にて、例えば、ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏと塩基、例えばピリジンを用いて、トリフレート基に変換して、中間体（Ｉａｅ）を得、これを、２から１０ｂａｒの一酸化炭素（ＣＯ）下で、約７０℃にて、触媒系として例えばＰｄ（ＯＡｃ）２および（Ｐ（Ｐｈ）２−（ＣＨ２）３−Ｐ（Ｐｈ）２）を使用して、ＭｅＯＨおよびＤＭＦの混合物中において、ステップ２で順次カルボニル化する。次いで、中間体（Ｉａｆ）を、スキーム６ａに記載されているステップ３および４に供する。このように得られたメチルエステル（Ｉ）８は、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨ水溶液を使用して脱保護し、その結果、Ａ＝Ｏであり、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｅ、Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の一般式（Ｉ）で定義されており、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基である式（Ｉ）７の化合物を得る。
【０１８７】
本発明は、以下で描写されている化合物（ＩＩ）の製造にも関わり、この化合物は、Ｒ１およびＲ２が水素原子を表し、ＳＥＲＭ−Ｆが、上に記載した構造（ｂＩＩ）を表す上に記載した式（Ｉ−Ａ）の化合物に対応する。
【０１８８】
スキーム７：式（ＩＩ）の１−（Ｓ）−（２，６−ジフルオロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−（Ｒ）−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールの製造
【化３５】
0006946430.tif 000036
【０１８９】
スキーム７によれば、２−６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドは、ステップ１において、室温にて、テトラメチルジアゼンジカルボキサミドおよびＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）を用いた光延反応により（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オールと反応させて、対応するフェノールエーテル中間体（ＩＩａ）を得る。並行して、２−フルオロ−２−メチルプロパノールは、ステップ２で、塩基、例えばルチジンの存在下で、ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏに縮合させ、この反応の生成物である中間体（ＩＩｂ）は、３−（２−アミノ−プロピル）−インドールと反応させる（ステップ３）。次いで、これらの２つの部分（ＩＩａ）および（ＩＩｃ）は、ステップ４で、トルエンおよびＡｃＯＨ中において、または室温にて加熱還流することにより集合させて、中間体（ＩＩｄ）をトランス異性体の混合物として生成して、これをキラルＨＰＬＣ（ステップ５）により分離して、化合物（ＩＩ）を得る。
【０１９０】
本発明は、以下で描写されている化合物（ＩＩＩ）の製造にも関わり、この化合物は、Ｒ１およびＲ２が、水素原子を表し、ＳＥＲＭ−Ｆが上に記載した構造（ｃＩＩＩ）を表す、上に記載した式（Ｉ−Ａ）の化合物に対応する。
【０１９１】
スキーム８：式（ＩＩＩ）の（Ｓ，Ｅ）−５−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ブタ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの製造
【化３６】
0006946430.tif 000037
【０１９２】
スキーム８によれば、中間体（ＩＩＩａ）（特許出願ＷＯ  ２０１２／０３７４１０に記載されている製造）は、ステップ１で、室温から還流温度までの温度にて、溶媒としてメチルテトラヒドロフラン中の、触媒として例えばテトラキストリフェニルホスフィンを使用して、ビス−ピナコラトジボロン上で反応させる。得られた中間体（ＩＩＩｂ）は、中間体（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）を得るために、最初に、室温から還流温度までを含む温度にて、触媒としてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下、メチルテトラヒドロフラン中のＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下で、ヨードフェノキシＮ−置換−３−ピロリジンとの、第２に、ステップ４で脱保護される中間体（ＩＩＩｅ）および（ＩＩＩｆ）の混合物を得るために、室温から還流温度までを含む温度にて、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存在下、メチルテトラヒドロフラン中の水酸化カリウムのような塩基の存在下で、２−クロロ−４−フルオロ−ヨードベンゼンとの、２つの連続する鈴木カップリング反応（ステップ２および３）に順次参加させる。最終的に、ステップ５で、キラルＨＰＬＣを使用して２つの位置異性体を分離して、化合物（ＩＩＩ）を得る。
【０１９３】
本発明は、以下で描写されている化合物（ＩＶ）の製造にも関わり、この化合物は、Ｒ１およびＲ２が水素原子を表し、ＳＥＲＭ−Ｆが上に記載した構造（ｄＩＶ）を表す上に記載した式（Ｉ−Ａ）の化合物に対応する。
【０１９４】
スキーム９：式（ＩＶ）の２−（４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オールの製造
【化３７】
0006946430.tif 000038
【０１９５】
スキーム９によれば、３−（Ｒ）−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジンは、ステップ１において、ジイソプロピルジアゼンジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンの存在下でＴＨＦ中の４−ヒドロキシメチルベンゾエートと反応させて、中間体（ＩＶａ）を得、これを、ＤＣＭ中の塩化水素で順次Ｎ−脱保護し（ステップ２、中間体（ＩＶｂ））、塩基としてＫ２ＣＯ３の存在下で、およびＭｅＣＮ中で、対応する３−フルオロプロピル誘導体でアルキル化する（ステップ３、中間体（ＩＶｃ））。この中間体を、ＭｅＯＨ中の水酸化カリウムを使用して鹸化に参加させる（ステップ４）。酸性中間体（ＩＶｄ）は、塩化チオニル（ステップ５）と、次いで、トリエチルアミンのような塩基の存在下でＤＣＭ中のメトキシメチルアミンと反応させて（ステップ６）、中間体（ＩＶｆ）を得、これを、ＴＨＦ中の対応するグリニャール試薬とのグリニャール反応に参加させる（ステップ７）。得られたケトン中間体（ＩＶｇ）は、ステップ８で、ＴＨＦ中のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアルミニウムトリブロミドを用いて臭素化し、生じた中間体（ＩＶｈ）を、室温から還流温度までを含む温度にて、例えばＴＨＦのような溶媒中の塩基ＮａＨの存在下で、対応する置換チオフェノールに縮合して、中間体（ＩＶｉ）を得、これを、ステップ１０で、室温から還流温度までを含む温度にてＡｃＯＨおよびＤＣＭの混合物中のトリエチルシランを用いて、中間体（ＩＶｊ）に環化した。この中間体（ＩＶｊ）は、ステップ１１で、ヨウ化トリメチルシランを使用して、ＭｅＣＮ中で１−メチルイミダゾールおよびチオ尿素と脱ベンジル化して、ジアステレオ異性体の混合物として中間体（ＩＶｋ）を生成し、これをキラルＨＰＬＣにより分離して（ステップ１２）、化合物（ＩＶ）を得る。
【０１９６】
本発明のいくつかの化合物は、その構造、名称、製造方法および分析データについて、以下の表１で記載されており、これは、例証に過ぎず、本発明の範囲を限定しない。以下の表１において太字で指し示されている数字の付いた実施例は、この後さらに詳述されている。
【０１９７】
表１で言及されている製造方法Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ、以下の実施例１、１１６および２２８に記載されている。
【０１９８】
３００、４００および５００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３００、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−５００分光計でそれぞれ獲得した。溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄ６−ＤＭＳＯ）中の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は、３０３Ｋの温度にて２．５ｐｐｍを参照する。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツで示される。
【０１９９】
液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｗａｔｅｒｓという機器、光散乱検出器ＳｅｄｅｒｅおよびＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓ質量分析計で得られ、ＵＶ検出ＤＡＤ  ２１０＜ｌ＜４００  ｎｍおよびカラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、寸法２．１×３０ｍｍ、移動相Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈを使用する。
【０２００】
最終化合物の純度は、２２０ｎｍでＵＶ検出を使用して測定したところ、≧９５．０％である。
【０２０１】
【表１】
0006946430.tif 000039
【０２０２】
【表２】
0006946430.tif 000040
【０２０３】
【表３】
0006946430.tif 000041
【０２０４】
【表４】
0006946430.tif 000042
【０２０５】
【表５】
0006946430.tif 000043
【０２０６】
【表６】
0006946430.tif 000044
【０２０７】
【表７】
0006946430.tif 000045
【０２０８】
【表８】
0006946430.tif 000046
【０２０９】
【表９】
0006946430.tif 000047
【０２１０】
【表１０】
0006946430.tif 000048
【０２１１】
【表１１】
0006946430.tif 000049
【０２１２】
【表１２】
0006946430.tif 000050
【０２１３】
【表１３】
0006946430.tif 000051
【０２１４】
【表１４】
0006946430.tif 000052
【０２１５】
【表１５】
0006946430.tif 000053
【０２１６】
【表１６】
0006946430.tif 000054
【０２１７】
【表１７】
0006946430.tif 000055
【０２１８】
【表１８】
0006946430.tif 000056
【０２１９】
【表１９】
0006946430.tif 000057
【０２２０】
【表２０】
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【０２２１】
【表２１】
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【０２２２】
【表２２】
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【０２２３】
【表２３】
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【０２２４】
【表２４】
0006946430.tif 000062
【０２２５】
【表２５】
0006946430.tif 000063
【０２２６】
【表２６】
0006946430.tif 000064
【０２２７】
【表２７】
0006946430.tif 000065
【０２２８】
【表２８】
0006946430.tif 000066
【０２２９】
【表２９】
0006946430.tif 000067
【０２３０】
【表３０】
0006946430.tif 000068
【０２３１】
【表３１】
0006946430.tif 000069
【０２３２】
【表３２】
0006946430.tif 000070
【０２３３】
【表３３】
0006946430.tif 000071
【０２３４】
【表３４】
0006946430.tif 000072
【０２３５】
【表３５】
0006946430.tif 000073
【０２３６】
【表３６】
0006946430.tif 000074
【０２３７】
【表３７】
0006946430.tif 000075
【０２３８】
【表３８】
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【０２３９】
【表３９】
0006946430.tif 000077
【０２４０】
【表４０】
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【０２４１】
【表４１】
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【０２４２】
【表４２】
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【０２４３】
【表４３】
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【０２４４】
【表４４】
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【０２４５】
【表４５】
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【０２４６】
【表４６】
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【０２４７】
【表４７】
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【０２４８】
【表４８】
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【０２４９】
【表４９】
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【０２５０】
【表５０】
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【０２５１】
【表５１】
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【０２５２】
【表５２】
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【０２５３】
【表５３】
0006946430.tif 000091
【０２５４】
【表５４】
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【０２５５】
【表５５】
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【０２５６】
【表５６】
0006946430.tif 000094
【０２５７】
【表５７】
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【０２５８】
【表５８】
0006946430.tif 000096
【０２５９】
【表５９】
0006946430.tif 000097
【０２６０】
【表６０】
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【０２６１】
【表６１】
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【０２６２】
【表６２】
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【０２６３】
【表６３】
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【０２６４】
【表６４】
0006946430.tif 000102
【０２６５】
【表６５】
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【０２６６】
【表６６】
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【０２６７】
【表６７】
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【０２６８】
【表６８】
0006946430.tif 000106
【０２６９】
【表６９】
0006946430.tif 000107
【０２７０】
【表７０】
0006946430.tif 000108
【０２７１】
【表７１】
0006946430.tif 000109
【０２７２】
【表７２】
0006946430.tif 000110
【０２７３】
【表７３】
0006946430.tif 000111
【０２７４】
【表７４】
0006946430.tif 000112
【０２７５】
【表７５】
0006946430.tif 000113
【０２７６】
【表７６】
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【０２７７】
【表７７】
0006946430.tif 000115
【０２７８】
【表７８】
0006946430.tif 000116
【０２７９】
【表７９】
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【０２８０】
【表８０】
0006946430.tif 000118
【０２８１】
【表８１】
0006946430.tif 000119
【０２８２】
【表８２】
0006946430.tif 000120
【０２８３】
【表８３】
0006946430.tif 000121
【０２８４】
【表８４】
0006946430.tif 000122
【０２８５】
【表８５】
0006946430.tif 000123
【０２８６】
【表８６】
0006946430.tif 000124
【０２８７】
【表８７】
0006946430.tif 000125
【０２８８】
【表８８】
0006946430.tif 000126
【０２８９】
【表８９】
0006946430.tif 000127
【０２９０】
【表９０】
0006946430.tif 000128
【０２９１】
【表９１】
0006946430.tif 000129
【０２９２】
【表９２】
0006946430.tif 000130
【０２９３】
【表９３】
0006946430.tif 000131
【０２９４】
後続する実施例は、本発明に従って、いくつかの化合物の製造について記載している。範例となる以下の化合物の数は、上の表１で示されているものと一致する。すべての反応は、特に指定のない限り、不活性雰囲気下で行われる。
【０２９５】
中間体：
中間体（Ｉｂ１）．７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル−トリフルオロメタンスルホネート
【化３８】
0006946430.tif 000132
−５０℃にて冷却した、７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（３２．５ｇ、１８４．４４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（７９．０７ｇ、２２１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド０．９Ｍ溶液（２４６ｍｌ、２２１．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−５０℃にて１時間、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびｎ−ヘプタン（１０／９０；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５５ｇ（９６％）の７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉｂ１）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０９
【０２９６】
中間体（Ｉｃ１）．４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール
【化３９】
0006946430.tif 000133
ジオキサン（１０００ｍｌ）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉｂ１）（９６ｇ、３１１．４１ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（４２．９５ｇ、３１１．４１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭ（１１．３９ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）を有する錯体の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３  １．５Ｍの溶液（３８４ｍｌ、５７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘプタン（１０／９０；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５５ｇ（７０％）の４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール（Ｉｃ１）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２５３
【０２９７】
中間体（Ｉｄ１）．４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール
【化４０】
0006946430.tif 000134
ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール（Ｉｃ１）（５５ｇ、２１７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、過臭化臭化ピリジニウム（６９．７２ｇ、２１７．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。水（５００ｍｌ）を添加し、次いで、ＮａＨＣＯ３の溶液でｐＨを８に調整した。ＥｔＯＡｃを添加した（５００ｍｌ）。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジイソプロピルエーテルおよびヘプタン（５０／５０；ｖ／ｖ）の混合物で粉砕した。形成された固体を濾過し、乾燥させて、５７ｇ（７９％）の４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール（Ｉｄ１）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３１
【０２９８】
中間体（Ｉｅ１）．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４１】
0006946430.tif 000135
ＴＨＦ（１９ｍｌ）中の４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール（Ｉｄ１）（１．０１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６３５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（９７５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．４８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．４６ｇ（９５％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉｅ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５００
【０２９９】
中間体（Ｉｆ１）．（Ｓ）−３−（４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン塩酸塩
【化４２】
0006946430.tif 000136
ＭｅＯＨ（２６０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉｅ１）（１５ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン４Ｎ中の塩酸（７０ｍｌ、２８０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過して、１１．９０ｇ（９１％）の（Ｓ）−３−（４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン塩酸塩（Ｉｆ１）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４００
【０３００】
中間体（Ｉｆ２）．（Ｓ）−７−ブロモ−８−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール
【化４３】
0006946430.tif 000137
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ）ピロリジン塩酸塩（Ｉｆ１）（６．５９ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の三臭化ホウ素１Ｍ（４５．２６ｍｌ、４５．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物を０℃にて冷却し、水（１０ｍｌ）を添加した。ＮａＯＨ  ２Ｎを添加することにより、ｐＨを８に調整した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を強カチオン交換（ＳＣＸ）カラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＳＣＸ−２；２０ｇ）で処理し：ＳＣＸカラムをＭｅＯＨで平衡化し、化合物をＭｅＯＨ中の溶液に導入した。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ、ＮＨ３  ２Ｍ／ジクロロメタンで溶出させて、５．８３ｇ（１００％）の（Ｓ）−７−ブロモ−８−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（Ｉｆ２）を得、これが、次のステップでそのまま使用されることになる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３８６
【０３０１】
中間体（Ｉｇ１）．（Ｓ）−７−ブロモ−８−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール
【化４４】
0006946430.tif 000138
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−７−ブロモ−８−（４−（ピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（Ｉｆ２）（２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７１６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−フルオロプロパン（０．５８ｍｌ、５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、水を添加した。得られたガムを濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７／０３；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５２０ｍｇ（１８％）の（Ｓ）−７−ブロモ−８−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（Ｉｇ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４６
【０３０２】
化合物（ｃ）．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化４５】
0006946430.tif 000139
ＴＨＦ（２Ｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８２．７ｇ、３６４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（８４．４３ｇ、４３７．４１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（９９．１ｇ、５４６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。透明な反応混合物をオレンジ色に変化させ、トリフェニルホスフィン（１４３．４１ｇ、５４６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌し、その一方で、トリフェニルホスフィンオキシド（ｐＨ３Ｐ＝Ｏ）の沈殿物が形成された。反応混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１．５Ｌ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（１．５Ｌ）に溶解し、形成された固体（ｐＨ３Ｐ＝Ｏ）を濾過した。溶媒を、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタンとＥｔＯＡｃ（９０／１０；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４５ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃ）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３９０
【０３０３】
化合物（ｄ）．（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン塩酸塩
【化４６】
0006946430.tif 000140
【０３０４】
ＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃ）（８０ｇ、１９５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２５０ｍｌ）中のＨＣｌ  ４Ｎをゆっくり添加した。１．５時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、撹拌しながらＥｔ２Ｏに溶解して、固体を得、次いでこれを濾過し、真空下で乾燥させて、６１．８ｇ（９５％）の（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２ｙｌ）フェノキシ］ピロリジン塩酸塩（ｄ）を白色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９０
【０３０５】
試薬（１）．（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン
【化４７】
0006946430.tif 000141
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン、塩酸塩（ｄ）（２０ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２１．２２ｇ、１５３．５４ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−フルオロプロパン（１２．１５ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。反応混合物を４０℃にて２４時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭに溶解し、形成された固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、２１．５ｇ（１００％）の（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン（１）２１．５ｇ（１００％）を黄色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５０
【０３０６】
中間体（Ｉａ１）．５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルピバレート
【化４８】
0006946430.tif 000142
アセトン（１００ｍｌ）中の８−ヒドロキシ−１−テトラロン（２．５２ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．１０ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１．８８ｍｌ、１５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．７５ｇ（１００％）の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルピバレート（Ｉａ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２４７
【０３０７】
中間体（Ｉｂ２）．５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イルピバレート
【化４９】
0006946430.tif 000143
ＤＣＭ（１２５ｍｌ）中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルピバレート（Ｉａ１）（３．７５ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（１．９２ｍｌ、２２．８４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．１７ｍｌ、３０．４５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、氷（２００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のヘプタンの勾配（８０／２０から６０／４０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．０２ｇ（８７％）の５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イルピバレート（Ｉｂ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３７９
【０３０８】
中間体（Ｉｈ１）．（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イルピバレート
【化５０】
0006946430.tif 000144
ジオキサン（１４ｍｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  １．５Ｍの溶液（７ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）中の５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イルピバレート（Ｉｂ２）（２ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（１．８５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（２７３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて３０分間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から４％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５６ｇ（６６％）の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イルピバレート（Ｉｈ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５２
【０３０９】
中間体（Ｉｇ２）．（Ｓ）−６−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イルピバレートヒドロブロミド
【化５１】
0006946430.tif 000145
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イルピバレート（Ｉｈ１）（１．４６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１．２６ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加した。水性相を、ＤＣＭで３回洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から４％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．８５ｇ（９４％）の（Ｓ）−６−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イルピバレートヒドロブロミド（Ｉｇ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３０
【０３１０】
中間体（Ｉｇ３）．（Ｓ）−６−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール
【化５２】
0006946430.tif 000146
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−６−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−イルピバレートヒドロブロミド（Ｉｇ２）（１．８４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．２３ｍｌ、２４．０８ｍｍｏｌ）２Ｎを添加した。反応混合物を、室温にて１５分間撹拌し、８ｍｌのＨＣｌ  １Ｎを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１．２４ｇ（９３％）の（Ｓ）−６−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−オール（Ｉｇ３）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４６
【０３１１】
中間体（Ｉａ２）．４−オキソクロマン−７−イルピバレート
【化５３】
0006946430.tif 000147
アセトン（５０ｍｌ）中の７−ヒドロキシクロマン−４−オン（２ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１．６５ｍｌ、１３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のヘプタンの勾配（１００／０から０／１００；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．１５ｇ（７１％）の４−オキソクロマン−７−イルピバレート（Ｉａ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２４９
【０３１２】
中間体（Ｉｂ３）．４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−７−イルピバレート
【化５４】
0006946430.tif 000148
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の４−オキソクロマン−７−イルピバレート（Ｉａ２）（２．１５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でピリジン（１．０５ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．９３ｍｌ、１７．３０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、氷（２００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、圧力下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のヘプタンの勾配（８０／２０から４０／６０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９２０ｍｇ（３４％）の４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−７−イルピバレート（Ｉｂ３）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３８１
【０３１３】
中間体（Ｉｈ２）．（Ｓ）−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルピバレート
【化５５】
0006946430.tif 000149
ジオキサン（６．５ｍｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  １．５Ｍの溶液（３．２３ｍｌ、４．８４ｍｍｏｌ）中の４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２Ｈ−クロメン−７−イルピバレート（Ｉｂ３）（９２０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（８４５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から４％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７９０ｍｇ（７２％）の（Ｓ）−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルピバレート（Ｉｈ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５４
【０３１４】
中間体（Ｉｇ４）．（Ｓ）−３−ブロモ−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルピバレートヒドロブロミド
【化５６】
0006946430.tif 000150
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルピバレート（Ｉｈ２）（７９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（６８１ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。水（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加した。水性相を、ＤＣＭで３回洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から４％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７７ｇ（７２％）の（Ｓ）−３−ブロモ−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルピバレートヒドロブロミド（Ｉｇ４）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３２
【０３１５】
中間体（Ｉｇ５）．（Ｓ）−３−ブロモ−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール
【化５７】
0006946430.tif 000151
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−イルピバレートヒドロブロミド（Ｉｇ４）（７７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ（０．９４ｍｌ、２４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１５分間撹拌し、８ｍｌのＨＣｌ  １Ｎを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、０．５７ｇ（１００％）の（Ｓ）−３−ブロモ−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（Ｉｇ５）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４８
【０３１６】
中間体（Ｉａ３）．２，２−ジメチル−プロピオン酸４−オキソ−チオクロマン−７−イルエステル
【化５８】
0006946430.tif 000152
アセトン（３０ｍｌ）中の７−ヒドロキシチオクロマン−４−オン（４５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．４５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６９６ｍｇ（７４％）の２，２−ジメチル−プロピオン酸４−オキソ−チオクロマン−７−イルエステル（Ｉａ３）を黄色油状物として得た。［ＭＨ］＋＝２６５
【０３１７】
中間体（Ｉｂ４）．４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート
【化５９】
0006946430.tif 000153
アルゴン下で、ＤＣＭ（４５０ｍｌ）およびピリジン（１４．６９ｍｌ、１８１．５８ｍｍｏｌ）中の２，２−ジメチル−プロピオン酸４−オキソ−チオクロマン−７−イルエステル（Ｉａ３）（３２ｇ、１２１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４０．９０ｍｌ、２４２．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、氷に注いだ。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３０ｇ（６２％）の４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｂ４）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３９７
【０３１８】
中間体（Ｉｈ３）．（Ｓ）−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート
【化６０】
0006946430.tif 000154
アルゴン下で、ジオキサン（３７５ｍｌ）および水（４６ｍｌ）中の４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｂ４）（１４ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（１３ｇ、３７．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．１７ｇ、７４．１７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（２．３１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて４８時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（１００／０から９５／０５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１４．２ｇ（８５％）の（Ｓ）−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｈ３）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７０
【０３１９】
中間体（Ｉｇ６）．（Ｓ）−３−ブロモ−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート
【化６１】
0006946430.tif 000155
アルゴン下で、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｈ３）（１４．２２ｇ、３０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１１．６２ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、１７．５７ｇ（１００％）の（Ｓ）−３−ブロモ−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｇ６）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４８
【０３２０】
中間体（Ｉｇ７）．（Ｓ）−３−ブロモ（−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−７−オール
【化６２】
0006946430.tif 000156
アルゴン下で、ＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｇ６）（１７．５７ｇ、３２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム５Ｍ（２５．６２ｍｌ、１２８．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、次いで塩酸５Ｍ（２０ｍｌ）を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（１００／０から９８／０２；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４．８ｇ（３２％）の（Ｓ）−３−ブロモ（−４−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（Ｉｇ７）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６４
【０３２１】
中間体（Ｉａ４）．８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オン
【化６３】
0006946430.tif 000157
４７％ＨＢｒ水溶液（２５ｍｌ）および酢酸（１２．５ｍｌ）中の８−メトキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃にて１６時間機械的に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７００ｍｇ（３０％）の８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ４）をオレンジ色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１７９
【０３２２】
中間体（Ｉａ５）．５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化６４】
0006946430.tif 000158
アセトン（６０ｍｌ）中の８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ４）（６９０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．４８ｍｌ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７９６ｍｇ（７８％）の５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ５）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２６３
【０３２３】
中間体（Ｉｂ５）．５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化６５】
0006946430.tif 000159
ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ５）（４．４２ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（２．１３ｍｌ、２５．２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．７３ｍｌ、３３．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、氷（２００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４．４２ｇ（６７％）の５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ５）を緑色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３９５
【０３２４】
中間体（Ｉｈ４）．（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化６６】
0006946430.tif 000160
ジオキサン（３８ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ５）（２．２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（１．９５ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、Ｃｓ２ＣＯ３（３．８２ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（４５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から１０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．６ｇ（９９％）の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｈ４）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６８
【０３２５】
中間体（Ｉｇ８）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化６７】
0006946430.tif 000161
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｈ４）（２．６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（２．３７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）およびＤＣＭ（６０ｍｌ）を添加した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加することにより、ｐＨを７に調整した。水性相を、ＤＣＭで３回洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。有機物を減圧下で蒸発させて、３．０４ｇ（１００％）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｇ８）を黒色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４６
【０３２６】
中間体（Ｉｇ９）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール
【化６８】
0006946430.tif 000162
ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｇ８）（３．０４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ５Ｎ（４．４５ｍｌ、２２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、４．５ｍｌのＨＣｌ  ５Ｎを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から０５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３３ｇ（５２％）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール（Ｉｇ９）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６２
【０３２７】
中間体（Ｉａ５）．７−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化６９】
0006946430.tif 000163
【０３２８】
ステップ１．７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化７０】
0006946430.tif 000164
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の３，４−ジフルオロフェノール（５ｇ、３８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．８４ｇ、４２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後で、メチル−４−ブロモブチレート（８．０６ｇ、４２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁液を５０℃にて２時間加熱した。室温に冷却した後で、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム３２％（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて３０分間加熱した。室温に冷却した後で、氷（１００ｇ）を添加し、次いで、ＨＣｌ  ５Ｎを添加することにより、ｐＨをｐＨ３に調整した。固体を濾過し、減圧下で加熱することによりＰ２Ｏ５で脱水した。得られた黄色粉末に、ポリリン酸（ＰＰＡ、２０ｇ）を添加し、次いで混合物を、８０℃にて３０分間加熱した。氷をゆっくり添加し、沈殿物を濾過し、減圧下で、Ｐ２Ｏ５で脱水して、６ｇ（７８％）の７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンを黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９９
【０３２９】
ステップ２．７−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ５）
【化７１】
0006946430.tif 000165
ＤＭＳＯ（１５０ｍｌ）中のブタ−２−イン−１−オール（２．２３ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル酸ナトリウム（２．２３ｇ、３１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、２分間撹拌した。次いで、７，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（３．１５ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２５℃にて２０秒間加熱した。室温に冷却した後で、水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から６０／４０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（１．３６ｇ）４４％の７−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ５）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９７
【０３３０】
中間体（Ｉａ６）．７−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化７２】
0006946430.tif 000166
アセトン（７０ｍｌ）中の７−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ５）（１．６８ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３０ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌の１０分後、塩化ピバロイル（１．１３ｇ／１．１６ｍｌ、９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１時間撹拌した。固体を濾別し、次いでアセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇ（１００％）の７−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ６）を、ベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８１
【０３３１】
中間体（Ｉｂ６）．７−フルオロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化７３】
0006946430.tif 000167
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の７−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ６）（２．７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（１．２２ｍｌ、１４．４５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２７ｍｌ、１９．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌し、氷（１００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．０１ｇ（５１％）の７−フルオロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ６）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１３
【０３３２】
中間体（Ｉｈ５）．（Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化７４】
0006946430.tif 000168
ジオキサン（７７ｍｌ）および水（１９ｍｌ）中の７−フルオロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ６）（２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（１．８６ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１６ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（２３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて３．５時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．９１ｇ（８１％）の（Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｈ５）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８６
【０３３３】
中間体（Ｉｇ１０）．（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化７５】
0006946430.tif 000169
ＴＨＦ（８５ｍｌ）中の（Ｓ）−７−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｈ５）（１．９１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１．４５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。水（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃを添加した。ＮａＨＣＯ３の濃縮溶液でｐＨを７に調整した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。有機相を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５６ｇ（７０％）の（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｇ１０）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６４
【０３３４】
中間体（Ｉｇ１１）．（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール
【化７６】
0006946430.tif 000170
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｇ１０）（１．５６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ（７．５５ｍｌ、１５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、３．５ｍｌのＨＣｌ  ４ＮでｐＨを７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物にＤＣＭを添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．８８ｇ（６６％）の（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール（Ｉｇ１１）を灰色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８０
【０３３５】
中間体（Ｉａ７）．７−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化７７】
0006946430.tif 000171
【０３３６】
ステップ１．７−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化７８】
0006946430.tif 000172
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−クロロフェノール（７ｇ、４５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．９７ｇ、５０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後で、メチル−４−ブロモブチレート（９．６１ｇ、５０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁液を５０℃にて２時間加熱した。室温に冷却した後で、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム３２％（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて３０分間加熱した。室温に冷却した後で、氷（１００ｇ）を添加し、次いでＨＣｌ  ５ＮをｐＨ３まで添加した。固体を濾過し、減圧下で加熱することによりＰ２Ｏ５で脱水した。得られた黄色粉末に、ポリリン酸（ＰＰＡ、５０ｇ）を添加し、次いで混合物を、１１０℃にて２時間加熱した。氷（２００ｇ）をゆっくり添加し、沈殿物を濾過し、減圧下で、Ｐ２Ｏ５で脱水した。残留物を、ＤＣＭおよびヘキサン（８０／２０；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．１ｇ（４５％）の７−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１５
【０３３７】
ステップ２．７−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ７）
【化７９】
0006946430.tif 000173
ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中のブタ−２−イン−１−オール（１．５９ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル酸ナトリウム（２．１７ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を２分間撹拌した。次いで、７−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（２．４３ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２５℃にて４０秒間加熱した。室温に冷却した後で、水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から６０／４０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．３２ｇ（５５％）の７−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ７）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１３
【０３３８】
中間体（Ｉａ８）．７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化８０】
0006946430.tif 000174
アセトン（６０ｍｌ）中の７−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ７）（１．６８ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．２１５４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌の１０分後、塩化ピバロイル（１．２６ｍｌ、１０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１．５時間撹拌した。固体を濾別し、次いでアセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．３３ｇ（９９％）の７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ８）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９７
【０３３９】
中間体（Ｉｂ７）．７−クロロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化８１】
0006946430.tif 000175
ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ８）（２．３３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（１ｍｌ、１１．８７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．６７ｍｌ、１５．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌し、氷（１００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．０５ｇ（６１％）の７−クロロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ７）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２９
【０３４０】
中間体（Ｉｆ６）．（Ｓ）−７−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化８２】
0006946430.tif 000176
ジオキサン（７５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中の７−クロロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ７）（２．０１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（１．８０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（２２９．６８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇ（１００％）の（Ｓ）−７−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ６）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０２
【０３４１】
中間体（Ｉｇ１２）．（Ｓ）−４−ブロモ−７−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化８３】
0006946430.tif 000177
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−７−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ６）（２．３５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１．７３ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。ＮａＨＣＯ３の濃縮溶液でｐＨを７に調整した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。有機相を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６ｇ（５９％）の（Ｓ）−４−ブロモ−７−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｇ１２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５８０
【０３４２】
中間体（Ｉｇ１３）．（Ｓ）−４−ブロモ−７−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール
【化８４】
0006946430.tif 000178
ＭｅＯＨ（１７０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−７−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｇ１２）（１．５９ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ（２９．４ｍｌ、５８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、１５ｍｌのＨＣｌ  ４ＮでｐＨを７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの混合物：（９５／０５；ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１７ｇ（８６％）の（Ｓ）−４−ブロモ−７−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール（Ｉｇ１３）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４９６
【０３４３】
中間体（Ｉａ９）．８−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化８５】
0006946430.tif 000179
【０３４４】
ステップ１．８−フルオロ−７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化８６】
0006946430.tif 000180
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−メチルフェノール（５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．０３ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後で、メチル−４−ブロモブチレート（８．３１ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁液を５０℃にて２４時間加熱した。室温に冷却した後で、ＭｅＯＨ（７５ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム３２％（２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて１時間加熱した。室温に冷却した後で、氷（４００ｇ）を添加し、次いでＨＣｌ  ５ＮをｐＨ３まで添加した。固体を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で加熱することによりＰ２Ｏ５で脱水した。得られた黄色粉末に、ポリリン酸（ＰＰＡ、１３０ｇ）を添加し、次いで混合物を８０℃にて１時間加熱した。氷をゆっくり添加し、沈殿物を濾過し、減圧下で、Ｐ２Ｏ５で脱水して、５．８６ｇ（７７％）の８−フルオロ−７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンを黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９５
【０３４５】
ステップ２．８−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ９）
【化８７】
0006946430.tif 000181
ＤＭＳＯ（１７ｍｌ）中のブタ−２−イン−１−オール（１．５７ｍｌ、２０．６０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル酸ナトリウム（１．９８ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、２分間撹拌した。次いで、８−フルオロ−７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（２ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２５℃にて２分間加熱した。室温に冷却した後で、水（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加した。ＨＣｌ  １Ｎを添加することにより、ｐＨを３に調整した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から６０／４０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．７４ｇ（３７％）の８−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ９）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９３
【０３４６】
中間体（Ｉａ１０）．７−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化８８】
0006946430.tif 000182
アセトン（３０ｍｌ）中の８−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ９）（０．７４ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５８１ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌の１０分後、塩化ピバロイル（０．５２ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１時間撹拌した。固体を濾別し、次いでアセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、１ｇ（１００％）の７−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ１０）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７７
【０３４７】
中間体（Ｉｂ８）．７−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化８９】
0006946430.tif 000183
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の７−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ１０）（１．０６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（０．４９ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３０ｍｌ、７．６７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、氷（１００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、圧力下で蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．３４ｇ（８６％）の７−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ８）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０９
【０３４８】
中間体（Ｉｆ７）．（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化９０】
0006946430.tif 000184
ジオキサン（２０ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の７−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ８）（１．３４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（１．１５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２５ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（２６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて５．５時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５：０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．５８ｇ（１００％）の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ７）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８２
【０３４９】
中間体（Ｉｇ１４）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化９１】
0006946430.tif 000185
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ７）（１．５８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１．４０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。水（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃを添加した。ＮａＨＣＯ３の濃縮溶液でｐＨを７に調整した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。有機相を減圧下で蒸発させて、１．８４ｇ（１００％）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｇ１４）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６０
【０３５０】
中間体（Ｉｇ１５）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール
【化９２】
0006946430.tif 000186
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｇ１４）（１．８４ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ５Ｎ（２．６３ｍｌ、１３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、４．５ｍｌのＨＣｌ  ５ＮでｐＨを７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５：０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．１９ｇ（７１％）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール（Ｉｇ１５）をベージュ色メレンゲ状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７６
【０３５１】
中間体（Ｉａ１１）．９−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化９３】
0006946430.tif 000187
【０３５２】
ステップ１．８，９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化９４】
0006946430.tif 000188
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２，３−ジフルオロフェノール（５ｇ、３７．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．７３ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後で、メチル−４−ブロモブチレート（７．９０ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁液を５０℃にて２４時間加熱した。室温に冷却した後で、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム３２％（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１時間加熱した。室温に冷却した後で、氷（１００ｇ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を添加し、次いでＨＣｌ  ５ＮをｐＨ３まで添加した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた油状物に、ポリリン酸（ＰＰＡ、１００ｇ）を添加し、次いで混合物を８０℃にて１時間加熱した。氷（３００ｇ）をゆっくり添加し、沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．１ｇ（６８％）の８，９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンをベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９９
【０３５３】
ステップ２．９−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１１）
【化９５】
0006946430.tif 000189
ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中のブタ−２−イン−１−オール（２．５３ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル酸ナトリウム（３．３９ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、２分間撹拌した。次いで、８，９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（３．５ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２５℃にて５分間加熱した。室温に冷却した後で、水（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。ＨＣｌ  １Ｎを添加することにより、ｐＨを３に調整した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００：０から５０：５０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．９９ｇ（２９％）の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１１）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９７
【０３５４】
中間体（Ｉａ１２）．９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化９６】
0006946430.tif 000190
アセトン（５０ｍｌ）中の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１１）（１．２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８４５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌の１０分後、塩化ピバロイル（０．７５ｍｌ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温にて１時間撹拌した。固体を濾別し、次いでアセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中ヘプタンの勾配（１００／０から８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．６９ｇ（９９％）の９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ１２）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８１
【０３５５】
中間体（Ｉｂ９）．９−フルオロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化９７】
0006946430.tif 000191
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の９−フルオロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ１２）（１．６８ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（１．０１ｍｌ、１１．９９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０４ｍｌ、１１．９９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１ｍｌ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて４時間撹拌した後で、氷（１００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、圧力下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．８４ｇ（７４％）の９−フルオロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ９）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１３
【０３５６】
中間体（Ｉｆ８）．（Ｓ）−９−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化９８】
0006946430.tif 000192
ジオキサン（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の９−フルオロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ９）（１．８４ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（１．５６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０６ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（２１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．９ｇ（８８％）の（Ｓ）−９−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ８）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８６
【０３５７】
中間体（Ｉｇ１６）．（Ｓ）−４−ブロモ−９−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール
【化９９】
0006946430.tif 000193
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−９−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ８）（１．９ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１．３８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、次いで、ＮａＯＨ  ５Ｎ（５ｍｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後で、ＨＣｌ  ５Ｎで、ｐＨを６〜７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６ｇ（８５％）の（Ｓ）−４−ブロモ−９−フルオロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール（Ｉｇ１６）をベージュ色メレンゲ状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８０
【０３５８】
中間体（Ｉａ１３）．９−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化１００】
0006946430.tif 000194
【０３５９】
ステップ１．９−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化１０１】
0006946430.tif 000195
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２−クロロ−３−フルオロフェノール（５ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．１９ｇ、３７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後で、メチル−４−ブロモブチレート（７．１５ｇ、３７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁液を５０℃にて２４時間加熱した。室温に冷却した後で、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム３２％（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて３０分間加熱した。室温に冷却した後で、氷（１００ｇ）を添加し、次いでＨＣｌ  ５ＮをｐＨ３まで添加した。固体を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で加熱することによりＰ２Ｏ５で脱水した。得られた黄色粉末に、ポリリン酸（ＰＰＡ、１００ｇ）を添加し、次いで混合物を９０℃にて１５分間加熱した。氷（３００ｇ）をゆっくり添加し、沈殿物を濾過し、減圧下で、Ｐ２Ｏ５で脱水して、６．４４ｇ（８８％）の９−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１５
【０３６０】
ステップ２．９−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１３）
【化１０２】
0006946430.tif 000196
ＤＭＳＯ（３５ｍｌ）中のブタ−２−イン−１−オール（２．６７ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル酸ナトリウム（３．５８ｇ、３７．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、２分間撹拌した。次いで、９−クロロ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（４ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２５℃にて５分間加熱した。室温に冷却した後で、水（１５０ｍｌ）およびＤＣＭ（３００ｍｌ）を添加した。ＨＣｌ  １Ｎを添加することにより、ｐＨを３に調整した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から６０／４０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．１２ｇ（５４％）の９−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１３）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１３
【０３６１】
中間体（Ｉａ１４）．９−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化１０３】
0006946430.tif 000197
アセトン（１００ｍｌ）中の９−クロロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１３）（２．０５ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌の１０分後、塩化ピバロイル（１．２５ｍｌ、１０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温にて１８時間撹拌した。固体を濾別し、次いでアセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、２．８６ｇ（１００％）の９−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ１４）をオレンジ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９７
【０３６２】
中間体（Ｉｂ１０）．９−クロロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化１０４】
0006946430.tif 000198
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の９−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ１４）（２．８６ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（１．２２ｍｌ、１４．４６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２８ｍｌ、１９．２８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌した。氷（１００ｇ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、圧力下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のヘプタンの勾配（１００／０から５０／５０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．９ｇ（７０％）の９−クロロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ１０）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２９
【０３６３】
中間体（Ｉｆ９）．（Ｓ）−９−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化１０５】
0006946430.tif 000199
ジオキサン（９６ｍｌ）および水（２４ｍｌ）中の９−クロロ−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ１０）（２．８４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（２．３１ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．５４ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（３２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．８ｇ（８４％）の（Ｓ）−９−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ９）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０２
【０３６４】
中間体（Ｉｇ１７）．（Ｓ）−４−ブロモ−９−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール
【化１０６】
0006946430.tif 000200
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−９−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ９）（２．８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（２．１４ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、次いでＮａＯＨ  ５Ｎ（５ｍｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後で、ＨＣｌ  ５ＮでｐＨを６〜７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６ｇ（５８％）の（Ｓ）−４−ブロモ−９−クロロ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール（Ｉｇ１７）をベージュ色メレンゲ状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４９６
【０３６５】
中間体（Ｉａ１５）．８−ヒドロキシ−９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化１０７】
0006946430.tif 000201
【０３６６】
ステップ１．８−フルオロ−９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン
【化１０８】
0006946430.tif 000202
ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２−メチル−３−フルオロフェノール（５ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６．０３ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後で、メチル−４−ブロモブチレート（８．３１ｇ、４３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。白色懸濁液を５０℃にて２４時間加熱した。室温に冷却した後で、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および水酸化ナトリウム３２％（３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて３０分間加熱した。室温に冷却した後で、氷（１００ｇ）を添加し、次いでＨＣｌ  ５ＮをｐＨ３まで添加した。固体を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で加熱することによりＰ２Ｏ５で脱水した。得られた白色粉末に、ポリリン酸（ＰＰＡ、１００ｇ）を添加し、次いで混合物を９０℃にて１５分間加熱した。氷（３００ｇ）をゆっくり添加し、沈殿物を濾過し、減圧下で、Ｐ２Ｏ５で脱水して、６．６４ｇ（８６％）の８−フルオロ−９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オンを黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９５
【０３６７】
ステップ２．８−ヒドロキシ−９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１５）
【化１０９】
0006946430.tif 000203
ＤＭＳＯ（１７ｍｌ）中のブタ−２−イン−１−オール（１．４７ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル酸ナトリウム（１．９８ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、２分間撹拌した。次いで、８−フルオロ−９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（２ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２５℃にて２分間加熱した。室温に冷却した後で、水（７０ｍｌ）およびＤＣＭ（１５０ｍｌ）を添加した。ＨＣｌ  １Ｎを添加することにより、ｐＨを３に調整した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から６０／４０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２２ｇ（６２％）の８−ヒドロキシ−９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１５）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９３
【０３６８】
中間体（Ｉａ１６）．９−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化１１０】
0006946430.tif 000204
アセトン（１２０ｍｌ）中の８−ヒドロキシ−９−メチル−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１５）（２．４２ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌の１０分後、塩化ピバロイル（１．６３ｍｌ、１３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温にて２４時間撹拌した。固体を濾別し、次いでアセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３．１５ｇ（９１％）の９−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ１６）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７７
【０３６９】
中間体（Ｉｂ１１）．９−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化１１１】
0006946430.tif 000205
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の９−メチル−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉａ１６）（２．８６ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（１．３１ｍｌ、１５．５３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．５２ｍｌ、２０．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にて３．５時間撹拌した。氷（１００ｇ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、圧力下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のヘプタンの勾配（１００／０から５０／５０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．４ｇ（８０％）の９−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ１１）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０９
【０３７０】
中間体（Ｉｆ１０）．（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート
【化１１２】
0006946430.tif 000206
ジオキサン（８０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）中の９−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｂ１１）（３．４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（３．２０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．４３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（６７９．８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃで洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．３４ｇ（５８％）の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ１０）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８２
【０３７１】
中間体（Ｉｇ１８）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール
【化１１３】
0006946430.tif 000207
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−イルピバレート（Ｉｆ１０）（２．３４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１．８６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、次いでＮａＯＨ  ５Ｎ（５ｍｌ）を添加した。室温にて１０分間撹拌した後で、ＨＣｌ  ５ＮでｐＨを６〜７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７３ｇ（７５％）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−９−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−８−オール（Ｉｇ１８）をベージュ色メレンゲ状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７６
【０３７２】
中間体（Ｉａ１７）．８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−オン
【化１１４】
0006946430.tif 000208
【０３７３】
ステップ１．４−（３−メトキシ−フェニルスルファニル）−酪酸ナトリウム塩
【化１１５】
0006946430.tif 000209
ナトリウム（１．９７ｇ、８５．５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でエタノール（５０ｍｌ）に少しずつ添加し、完全に溶解するまで撹拌した。この懸濁液に、３−メトキシベンゼンチオール（８．８５ｍｌ、７１．３３ｍｍｏｌ）、続いてブチロラクトン（８．０３ｍｌ、１０４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流させ、室温に冷却し、半分の体積に蒸発させた。ジエチルエーテル（１５０ｍｌ）を添加し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ブフナーで乾燥させて、１７．７ｇ（１００％）の４−（（３−メトキシフェニル）チオ）ブタン酸ナトリウム塩をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２２７
【０３７４】
ステップ２．８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−オン（Ｉａ１７）
【化１１６】
0006946430.tif 000210
８０℃に加熱したポリリン酸（１３０ｇ、７８．６６ｍｍｏｌ）のスラリーに、４−（（３−メトキシフェニル）チオ）ブタン酸ナトリウム塩（１７．７ｇ、７１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、氷に注いだ。ポリリン酸を終夜加水分解したままにし、形成された固体を濾過し、水およびジイソプロピルエーテルですすいだ。固体をブフナーで乾燥させて、９ｇ（５５％）の８−メトキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１７）をベージュ色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２０９
【０３７５】
中間体（Ｉａ１８）．８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−オン
【化１１７】
0006946430.tif 000211
４７％ＨＢｒ水溶液（６０ｍｌ）および酢酸（１２０ｍｌ）中の８−メトキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１７）（１１．２ｇ、５３．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃にて２４時間機械的に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（２００ｍｌ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、疎水性カラムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６．１ｇ（５８％）の８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１８）をベージュ色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９５
【０３７６】
中間体（Ｉａ１９）．５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート
【化１１８】
0006946430.tif 000212
アセトン（２５０ｍｌ）中の８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ１８）（６．１ｇ、３１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４．３５ｇ、３１．４５ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（３．８７ｍｌ、３１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．６４ｇ（６４％）の５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉａ１９）をクリーム色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７９
【０３７７】
中間体（Ｉｂ１２）．５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート
【化１１９】
0006946430.tif 000213
アルゴン下で、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）およびピリジン（９．０８ｍｌ、１０７．７７ｍｍｏｌ）中の５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉａ１９）（２０ｇ、７１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２４．４２ｍｌ、１４３．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、次いで、氷に注ぎ、水とＤＣＭとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から８０／２０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２９．５ｇ（１００％）の５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｂ１２）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１１
【０３７８】
中間体（Ｉｆ１１）．（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート
【化１２０】
0006946430.tif 000214
アルゴン下で、ジオキサン（２５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｂ１２）（２９．５ｇ、７１．８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（２９．０７ｇ、７９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６．８８ｇ、１４３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、アルゴンを溶液中で１０分間バブリングすることにより脱気し、次いで［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（２．９３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温にて２４時間撹拌し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（１００／０から９８／０３；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８．９ｇ（５４％）の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｆ１１）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８４
【０３７９】
中間体（Ｉｇ１９）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレートヒドロブロミド
【化１２１】
0006946430.tif 000215
アルゴン下で、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｆ１１）（８．１１ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（５．９４ｇ、１６．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３．５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳのコントロール後、反応は完了させなかった。０．６ｇのピリジニウムトリブロミドを添加した。室温にて４８時間撹拌した後で、０．６ｇのピリジニウムトリブロミドを添加した。室温にてさらに２４時間撹拌した後で、反応混合物を減圧下で蒸発させた。濃縮ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０の混合物を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、６．４２ｇ（６９％）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｇ１９）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６２
【０３８０】
中間体（Ｉｇ２０）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−オール
【化１２２】
0006946430.tif 000216
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｇ１９）（３．２７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ５Ｎ（５ｍｌ、２５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間撹拌し、５ｍｌのＨＣｌ  ５ＮでｐＨを７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（１００／０から９８／０５；ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．１４ｇ（７７％）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−オール（Ｉｇ２０）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７８
【０３８１】
中間体（Ｉａ２０）．７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−オン
【化１２３】
0006946430.tif 000217
４７％ＨＢｒ水溶液（５０ｍｌ）および酢酸（２５ｍｌ）中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−５（２Ｈ）−オン（５ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、１１５℃にて２４時間機械的に撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（２００ｍｌ）との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、疎水性カラムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．６４ｇ（７８％）の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ２０）をベージュ色粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９５
【０３８２】
中間体（Ｉａ２１）．５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート
【化１２４】
0006946430.tif 000218
アセトン（１８０ｍｌ）中の７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−５（２Ｈ）−オン（Ｉａ２０）（３．６４ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（２．４２ｍｌ、１９．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４．７８ｇ（９１％）の５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート（Ｉａ２１）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７９
【０３８３】
中間体（Ｉｂ１３）．５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート
【化１２５】
0006946430.tif 000219
アルゴン下で、５℃にて冷却したＤＣＭ（１５７ｍｌ）および無水ピリジン（２．２７ｍｌ、２６．９４ｍｍｏｌ）中の５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート（Ｉａ２１）（５ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．１０ｍｌ、３５．９２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物である濃厚な懸濁液を、室温にて２４時間撹拌した。氷を添加し、水とＤＣＭとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のヘプタンの勾配（８０／２０から４０／６０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４．３ｇ（５８％）の５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート（Ｉｂ１３）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１１
【０３８４】
中間体（Ｉｆ１２）．（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート
【化１２６】
0006946430.tif 000220
アルゴン下で、ジオキサン（３０ｍｌ）中の５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート（Ｉｂ１３）（４．３ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（３．６６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（９０１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  １．５Ｍ水溶液（１４ｍｌ、２０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を、水（５００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）の混合物に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（１００／０から９７／０３；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．６ｇ（５１％）の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート（Ｉｆ１２）を褐色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８４
【０３８５】
中間体（Ｉｇ２１）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート
【化１２７】
0006946430.tif 000221
アルゴン下で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレート（Ｉｆ１２）（２．６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。水（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られたメレンゲ状物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（１００／０から９７／０３；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２ｇ（６６％）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレートヒドロブロミド（Ｉｇ２１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６２
【０３８６】
中間体（Ｉｇ２２）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−オール
【化１２８】
0006946430.tif 000222
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−イルピバレートヒドロブロミド（Ｉｇ２１）（２．０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ８Ｎ（２．７ｍｌ、２１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１５分間撹拌し、ＨＣｌ  １２ＮでｐＨを７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（１００／０から９６／０４；ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２６ｇ（８５％）の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−７−オール（Ｉｇ２２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７８
【０３８７】
中間体（Ｉｉ１）．４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール
【化１２９】
0006946430.tif 000223
１０〜２０ｍｌのマイクロ波バイアルに、４−（２−ブロモ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール（Ｉｄ１）（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（２６３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体（１２９．８ｍｇ、１５０．９６μｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）／水（２．５ｍｌ）の混合物を入れた。アルゴンを５分間バブリングし、反応混合物に、１２０℃にて２時間００分間、マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のｎ−ヘプタンの勾配（９０／１０から７０／３０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６８６ｍｇの４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール（Ｉｉ１）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３８１
【０３８８】
中間体（Ｉｊ１）．４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
【化１３０】
0006946430.tif 000224
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェノール（Ｉｉ１）（６８６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３４９．６μｌ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７２７．３μｌ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、０℃にて３０分間、および室温にて１．５時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、８５４ｍｇ（９２％）の４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（Ｉｊ１）をオレンジ色油状物として得、これを、次のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５１２
【０３８９】
中間体（Ｉｋ１）．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３１】
0006946430.tif 000225
マイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（１６ｍｌ）中の４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（Ｉｊ１）（２６５ｍｇ、５１６．７μｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、５１．６７μｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４２ｍｇ、７２．３３μｍｏｌ）の混合物を入れた。アルゴンを１０分間バブリングし、反応混合物を１４０℃にて２時間マイクロ波照射した。反応混合物を室温にて冷却し、シリカ（４０〜６０μｍ）（４ｇ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、固体残留物をｎ−ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ（８０／２０；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１６５ｍｇ（５８％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉｋ１）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４９
【０３９０】
中間体（Ｉｌ１）．（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
【化１３２】
0006946430.tif 000226
ＤＣＭ（４．２ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉｋ１）（１５６ｍｇ、２８４．１１μｍｏｌ）の溶液に、エーテル（２．８４ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）中の塩酸溶液（１Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで溶解し、減圧下で濃縮して、１１４ｍｇ（８９％）の（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（Ｉｌ１）を淡黄色固体として得、これを、次のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４９
【０３９１】
中間体（Ｉｌ２）．（Ｓ）−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（４−（ピロリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール
【化１３３】
0006946430.tif 000227
ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）フェニル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（Ｉｌ１）（１１３ｍｇ、２３２．７９μｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、三臭化ホウ素溶液１Ｍ（６９８．４μｌ、６９８．４μｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を氷で処理し、炭酸水素ナトリウムを添加することによりｐＨを８に調整した。混合物をＤＣＭ（５％ＭｅＯＨ）で抽出し（３×）、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、７９ｍｇ（７２％）の（Ｓ）−７−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−８−（４−（ピロリジン−３−イルアミノ）フェニル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（Ｉｌ２）を褐色個体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４３５
【０３９２】
中間体（Ｉａ２２）．５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化１３４】
0006946430.tif 000228
アセトン（６０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（１．５２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１．０６ｍｌ、８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中のヘプタンの勾配（１００／０から８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．５５ｇ（６９％）の５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｉａ２２）を無色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２６１
【０３９３】
中間体（Ｉｂ１４）．９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化１３５】
0006946430.tif 000229
ＤＣＭ（５００ｍｌ）中の５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｉａ２２）（１５ｇ、５７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（７．２８ｍｌ、８６．４３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９．５８ｍｌ、１１５．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、氷（２００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相を、ＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、２２ｇ（９７％）の９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｉｂ１４）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ−）：３９１
【０３９４】
中間体（Ｉｃ２）．９−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１３６】
0006946430.tif 000230
ジオキサン（６０ｍｌ）中の９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｉｂ１４）（６．９２５ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．７３ｇ、１９．４１ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（１．５２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３  １．５Ｍの溶液（２３．６ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌した。水（６０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびｎ−ヘプタン（１０／９０；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．８４ｇ（４８％）の９−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｃ２）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３７
【０３９５】
中間体（Ｉｍ１）．９−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１３７】
0006946430.tif 000231
ＤＣＭ（９０ｍｌ）中の９−（４−ヒドロキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｃ２）（２．８４ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６４ｍｌ、２０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４１ｍｌ、２０．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。氷を添加し、生じた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４．０５ｇの黄色固体を得た。固体残留物を、ｎ−ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ（９８／２；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．１６ｇ（５５％）の９−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｍ１）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６９
【０３９６】
中間体（Ｉｎ１）．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（ピバロイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１３８】
0006946430.tif 000232
マイクロ波バイアルにおいて、１，４−ジオキサン（８５ｍｌ）中の９−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｍ１）（１．７１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２．０４ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５９ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ、３６５μｍｏｌ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（２９６ｍｇ、５１１μｍｏｌ）の混合物を、１４０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカ（４０〜６０μｍ）（７ｇ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、固体残留物をＥｔＯＡｃ中のｎ−ヘプタンの勾配（９０／１０から８５／１５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．０５ｇ（５７％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（ピバロイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎ１）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０５
【０３９７】
中間体（Ｉｏ１）．（Ｓ）−９−（４−ピロリジン−３−イルアミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１３９】
0006946430.tif 000233
ＤＣＭ（３６ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（４−（３−（ピバロイルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）フェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎ１）（１．３３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のＨＣｌ  １Ｍ（２６．３ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、アルゴン下で、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１．０７ｇの黄色固体を得た。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５（ｖ／ｖ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウムの溶液で処理した。デカンテーションおよび分離した後で、水性相をＤＣＭ（５％ＭｅＯＨ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、９１２ｍｇ（８５％）の（Ｓ）−９−（４−ピロリジン−３−イルアミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｏ１）を黄色油状物として得、これを、次のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４０５
【０３９８】
中間体（Ｉｐ１）．（Ｓ）−９−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１４０】
0006946430.tif 000234
ＤＭＦ（４１ｍｌ）中の（Ｓ）−９−（４−ピロリジン−３−イルアミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｏ１）（９１２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２３４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−フルオロプロパン（２５４．９μｌ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて１時間１５分間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を水（６０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。デカンテーションした後で、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７／３；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８３３ｍｇ（８０％）の（Ｓ）−９−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｐ１）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６５
【０３９９】
中間体（Ｉｑ１）．（Ｓ）−８−ブロモ−９−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１４１】
0006946430.tif 000235
ＴＨＦ（８ｍｌ）中の（Ｓ）−９−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｐ１）（４００ｍｇ、８６０．９μｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ピリジニウムトリブロミド（２３８．６ｍｇ、６７１．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−１０℃にて２５分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮して、黄色樹脂（４５０ｍｇ）を得、これを、ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４２ｍｇ（５２％）の（Ｓ）−８−ブロモ−９−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｑ１）を樹脂として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４４
【０４００】
中間体（Ｉｑ２）．（Ｓ）−８−ブロモ−９−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化１４２】
0006946430.tif 000236
ＭｅＯＨ（７ｍｌ）および水酸化ナトリウム５Ｍ（４４３μｌ、２．２２ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−８−ブロモ−９−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｑ１）（２８０ｍｇ、５１５μｍｏｌ）の溶液を、室温にて２０分間撹拌した。塩酸５Ｍ水溶液（０．４２ｍｌ）を添加して、ｐＨを７／８に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、オフホワイト固体を得、これを、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５（ｖ／ｖ）で溶解し、濾過後に、減圧下で部分的に濃縮した。濃縮溶液を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９６／４；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２１４ｍｇ（９０％）の（Ｓ）−８−ブロモ−９−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）アミノ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｉｑ２）を樹脂として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５９
【０４０１】
試薬２ａ．（Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン
【化１４３】
0006946430.tif 000237
【０４０２】
ステップ１．（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オール
【化１４４】
0006946430.tif 000238
（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（５ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ）、ブロモフルオロプロパン（９．２８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３．５６ｇ、１７０．４５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）の懸濁液を５０℃にて８時間撹拌した。室温に冷却した後で、懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に、ＤＣＭ（２００ｍｌ）および塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、６．７ｇ（８０％）の（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オールを淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１４８
【０４０３】
ステップ２．（Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン（２ａ）
【化１４５】
0006946430.tif 000239
（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オール（１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（１．７５ｇ；７．４７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８１５ｍｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２４ｍｌ）の混合物を、室温にて１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよびＥｔＯＡｃ（５０／５０；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２５ｇ（５３％）の（Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン（２ａ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５１
【０４０４】
中間体（Ｉｒ１）．９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１４６】
0006946430.tif 000240
トルエン（２０ｍｌ）中の９−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｂ１４）（１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、塩化パラジウムビストリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびカリウムフェノレート（５０５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５５℃にて２４時間撹拌した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＤＣＭの勾配（８０／２０から６０／４０；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６１６ｍｇ（６５％）の９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｒ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３７１
【０４０５】
中間体（Ｉｓ１）．（Ｓ）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１４７】
0006946430.tif 000241
ジオキサン（７ｍｌ）中の９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｒ１）（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン（２ａ）（５２０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（１０４．００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  １．５Ｍの溶液（３．６０ｍｌ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から６％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５０３ｍｇ（８０％）の（Ｓ）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｓ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６７
【０４０６】
中間体（Ｉｔ１）．（Ｓ）−８−ブロモ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１４８】
0006946430.tif 000242
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｓ１）（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（４２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５ｍｌの水、続いて５ｍｌの水酸化ナトリウム３２％を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、５８４ｍｇ（９９％）の（Ｓ）−８−ブロモ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｔ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４５
【０４０７】
中間体（Ｉｔ２）．（Ｓ）−８−ブロモ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化１４９】
0006946430.tif 000243
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−８−ブロモ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｔ１）（５８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ（１ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて３０分間撹拌し、８ｍｌのＨＣＬ  １Ｎを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から０５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２７７ｍｇ（５６％）の（Ｓ）−８−ブロモ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｉｔ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６２
【０４０８】
中間体（Ｉａ２３）．１−フルオロ−２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン
【化１５０】
0006946430.tif 000244
トルエン（１００ｍｌ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（６．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（４．７６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。褐色懸濁液を、９０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、加熱混合物を９００ｇの氷水に注いだ。得られた固体を濾別し、水、水性ＨＣｌ  ０．１  Ｎで洗浄し、乾燥させて５．３ｇ（９２％）の１−フルオロ−２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ｉａ２３）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９５
【０４０９】
中間体（Ｉａ２４）．１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化１５１】
0006946430.tif 000245
アセトン（１５０ｍｌ）中の１−フルオロ−２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ｉａ２３）（５．３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３．７７ｇ、２７．２９ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（２．２９  ｇ／３．３６ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色懸濁液を、室温にて２時間撹拌した。次いで、固体を濾別し、アセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水を得られた残留物に添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、７．２ｇ（９５％）の１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｉａ２４）をベージュ色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７９
【０４１０】
中間体（Ｌｂ１５）．４−フルオロ−９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化１５２】
0006946430.tif 000246
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｉａ２４）（２．０５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（０．９３ｍｌ、１１．０５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５ｍｌ、１４．７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、氷（１００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、圧力下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．５ｇ（８３％）の４−フルオロ−９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｉｂ１５）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１１
【０４１１】
中間体（Ｉｒ２）．４−フルオロ−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１５３】
0006946430.tif 000247
トルエン（４ｍｌ）中の４−フルオロ−９−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｂ１５）（１．６ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９９０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびカリウムフェノレート（７７３ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＤＣＭの勾配（８０／２０から５０／５０；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０９ｇ（７２％）の４−フルオロ−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｒ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３８９
【０４１２】
中間体（Ｉｓ２）．（Ｓ）−４−フルオロ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１５４】
0006946430.tif 000248
ジオキサン（２０ｍｌ）中の４−フルオロ−９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｒ２）（１．０８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン（２ａ）（１．０７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（１２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  １．５Ｍの溶液（７．４ｍｌ、１１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から６％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．３５ｇ（１００％）の（Ｓ）−４−フルオロ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｓ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８５
【０４１３】
中間体（Ｉｔ３）．（Ｓ）−８−ブロモ−４−フルオロ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１５５】
0006946430.tif 000249
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−フルオロ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｓ２）（１．３５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（８９１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて３時間撹拌し、６０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび２０ｍｌの水、続いてＮａＨＣＯ３の濃縮溶液をｐＨ７まで添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１．１ｇ（７４％）の（Ｓ）−８−ブロモ−４−フルオロ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｔ３）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６３
【０４１４】
中間体（Ｉｔ４）．（Ｓ）−８−ブロモ−４−フルオロ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化１５６】
0006946430.tif 000250
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−８−ブロモ−４−フルオロ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｔ３）（１．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ（５．４ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて３０分間撹拌し、３ｍｌのＨＣｌ  ４Ｎを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から０５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５９ｍｇ（４５％）の（Ｓ）−８−ブロモ−４−フルオロ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｉｔ４）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７９
【０４１５】
中間体（Ｉｒ３）．５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート
【化１５７】
0006946430.tif 000251
トルエン（６０ｍｌ）中の５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｂ１２）（２．８ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）およびカリウムフェノレート（１．３５ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５８℃にて３０分間撹拌した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＤＣＭの勾配（０から４０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．０５ｇ（７７％）の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｒ３）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３８９
【０４１６】
中間体（Ｉｓ３）．（Ｓ）−５−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート
【化１５８】
0006946430.tif 000252
ジオキサン（５０ｍｌ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｒ３）（２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン（２ａ）（１．７９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、水（１０ｍｌ）中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（０．３６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３溶液（４．５３ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。水性相をＤＣＭで２回洗浄し、集めた有機相を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２．３７ｇ（１００％）の粗（Ｓ）−５−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｓ３）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８５
【０４１７】
中間体（Ｉｔ５）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート
【化１５９】
0006946430.tif 000253
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の（Ｓ）−５−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｓ３）（２．３７ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（１．３４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、水（１００ｍｌ）を添加した。ＮａＨＣＯ３の濃縮溶液で、ｐＨを７に調整した。水性相を、ＤＣＭで３回洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。有機相を減圧下で蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．６８ｇ（８７％）の粗（Ｓ）−４−ブロモ−５−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｔ５）を得、これが、次のステップでそのまま使用されることになる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６３
【０４１８】
中間体（Ｉｔ６）．（Ｓ）−４−ブロモ−５−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−オール
【化１６０】
0006946430.tif 000254
ＭｅＯＨ（２４ｍｌ）中の（Ｓ）−４−ブロモ−５−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−イルピバレート（Ｉｔ５）（１．６７ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ水溶液（５ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２分間撹拌し、水性ＨＣｌ  ５Ｎを添加して、ｐＨを調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５／０５；Ｖ／ＶおよびＥｔＯＡｃで２回洗浄した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．９３ｇ（８２％）の粗（Ｓ）−４−ブロモ−５−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チエピン−８−オール（Ｉｔ６）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７９
【０４１９】
試薬２ｂ．（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン
【化１６１】
0006946430.tif 000255
【０４２０】
ステップ１．（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オール
【化１６２】
0006946430.tif 000256
（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（５ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−３−ヨードプロパン（１１．２７ｇ、５９．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．６１ｇ、１６３．５７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）の懸濁液を、５０℃にて４時間撹拌した。室温に冷却した後で、懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に、ＤＣＭ（２００ｍｌ）および塩化ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、５ｇ（６２％）の（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オールを淡黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１４８
【０４２１】
ステップ２．（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン（２ｂ）
【化１６３】
0006946430.tif 000257
（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オール（１．５３ｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヒドロキシピリミジン（１．７４ｇ；９．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．２５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（２．９１ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍｌ）の混合物を室温にて１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇ（５９％）の（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン（２ｂ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２０４
【０４２２】
中間体（Ｉｓ４）．（Ｓ）−９−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１６４】
0006946430.tif 000258
ジオキサン（２ｍｌ）中の９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｒ１）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン（２ｂ）（２４６．４２ｍｇ、８１０．１８μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（４０．００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  １．５Ｍの溶液（２．１６ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から６％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３８０ｍｇ（１００％）の（Ｓ）−９−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｓ４）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６８
【０４２３】
中間体（Ｉｔ７）．（Ｓ）−８−ブロモ−９−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート
【化１６５】
0006946430.tif 000259
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−９−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｓ４）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（２８８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、２０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５ｍｌの水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、１３０ｍｇ（９８％）の（Ｓ）−８−ブロモ−９−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート臭化水素酸塩（Ｉｔ７）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４６
【０４２４】
中間体（Ｉｔ８）．（Ｓ）−８−ブロモ−９−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化１６６】
0006946430.tif 000260
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−８−ブロモ−９−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート臭化水素酸塩（Ｉｔ７）（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ（０．５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて３０分間撹拌し、０．５ｍｌのＨＣｌ  １Ｎ  を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から０５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇ（７１％）の（Ｓ）−８−ブロモ−９−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｉｔ８）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６２
【０４２５】
中間体（Ｉｕ１）．４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート
【化１６７】
0006946430.tif 000261
１，４−ジオキサン／水：８０／２０（ｖ／ｖ）（１５ｍｌ）中の４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｂ４）（１．２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物中に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−オール（７３６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（２４７ｍｇ、３０２．７μｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃にて３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカＳｉ６０（４０〜６０μｍ）（４．４ｇ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、固体残留物をＥｔＯＡｃ中のｎ−ヘプタンの勾配（１０／９０；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋ＥｔＯＡｃに精製して、４０１ｍｇ（３９％）の４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｕ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４２
【０４２６】
中間体（Ｉｓ５）．（Ｓ）−４−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート
【化１６８】
0006946430.tif 000262
ＴＨＦ（１１ｍｌ）中の４−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｕ１）（４５５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オール（２１６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６０３ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４４６μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４．５時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（９９／１から９８／２；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３３９ｍｇ（５４％）の（Ｓ）−４−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｓ５）を黄色樹脂として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７１
【０４２７】
中間体（Ｉｔ９）．（Ｓ）−３−ブロモ−４−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート
【化１６９】
0006946430.tif 000263
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｓ５）（３３６ｍｇ、７１４μｍｏｌ）の溶液に、室温にて、ピリジニウムトリブロミド（３０４ｍｇ、８５７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。次いで、これを、水（２ｍｌ）およびブライン（２ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭおよびＢ（９５／５から９０／１０；ｖ／ｖ）（Ｂ：ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／アンモニア溶液  ７Ｎ：８５／１５／１；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３０６ｍｇ（７８％）の（Ｓ）−３−ブロモ−４−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｔ９）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４９
【０４２８】
中間体（Ｉｔ１０）．（Ｓ）−３−ブロモ−４−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−オール
【化１７０】
0006946430.tif 000264
ＭｅＯＨ（７ｍｌ）および水酸化ナトリウム２Ｍ（１．３５ｍｌ、２．７０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−３−ブロモ−４−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｔ９）（３３６ｍｇ、６１１．５μｍｏｌ）の溶液を、室温にて３０分間撹拌した。塩酸水溶液２Ｍを添加して、ｐＨを６／７に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３００ｍｇ（１００％）の（Ｓ）−３−ブロモ−４−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（Ｉｔ１０）を薄褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６５
【０４２９】
中間体（Ｉｕ２）．４−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート
【化１７１】
0006946430.tif 000265
ジオキサン（３０ｍｌ）中の４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｂ４）（１．５ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（９７３ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（１５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３  １．５Ｍの溶液（１０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１００℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、水（２０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から０５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２００ｍｇ（１５％）の４−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｕ２）をベージュ色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４３
【０４３０】
中間体（Ｉｓ６）．（Ｓ）−４−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート
【化１７２】
0006946430.tif 000266
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｕ２）（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オール（９５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（１７３ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６３ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から０５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２５０ｍｇ（９１％）の（Ｓ）−４−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｓ６）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７２
【０４３１】
中間体（Ｉｔ１１）．３−ブロモ−４−（２−｛［１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イル２，２−ジメチルプロパノエート臭化水素酸塩
【化１７３】
0006946430.tif 000267
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イルピバレート（Ｉｓ６）（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（２８８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、２ｍｌの水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、３００ｍｇ（９０％）の３−ブロモ−４−（２−｛［１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イル２，２−ジメチルプロパノエート臭化水素酸塩（Ｉｔ１１）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５５０
【０４３２】
中間体（Ｉｔ１２）．（Ｓ）−３−ブロモ−４−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−オール
【化１７４】
0006946430.tif 000268
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の３−ブロモ−４−（２−｛［１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−イル２，２−ジメチルプロパノエート臭化水素酸塩（Ｉｔ１１）（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ２Ｎ（１ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて３０分間撹拌し、２ｍｌのＨＣｌ  １Ｎを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から０５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７０ｍｇ（６９％）の（Ｓ）−３−ブロモ−４−（２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリミジン−５−イル）−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（Ｉｔ１２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６６
【０４３３】
試薬２ａ’．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１７５】
0006946430.tif 000269
（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（５ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピラジン−２−オール（５．４４ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８．１５ｇ、３１．０８ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（６．１２ｍｌ、３１．０８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ）の混合物を、室温にて２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加した後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９８／０２；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７．４ｇ（８３％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２ａ’）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３４４
【０４３４】
中間体（Ｉｖ１）．６−ブロモ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン
【化１７６】
0006946430.tif 000270
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−５−オン（１０ｇ、５０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、臭素溶液（２．８０ｍｌ、５４．０５）を滴下添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０から１０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１０．２９ｇ（７５％）の６−ブロモ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ｉｖ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２６９
【０４３５】
中間体（Ｉｗ１）．８−ブロモ−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イルアセテート
【化１７７】
0006946430.tif 000271
アルゴン下で、ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ｉｖ１）（１５．４７ｇ、５７．４８ｍｍｏｌ）（１０ｇ、５０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃にて、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍの溶液（６３．２３ｍｌ、６３．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、無水酢酸（１６．４３ｍｌ、１７２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温にて２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０から１０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１６．２３ｇ（９１％）の８−ブロモ−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イルアセテート（Ｉｗ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１１
【０４３６】
中間体（Ｉｘ１）．８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イルアセテート
【化１７８】
0006946430.tif 000272
アルゴン下で、ジオキサン（２００ｍｌ）および水（５０ｍｌ）中の８−ブロモ−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イルアセテート（Ｉｗ１）（８ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−フルオロフェニルボロン酸（４．９３ｇ、２８．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７．６１ｇ、５３．９９ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（１．２６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を９０℃にて４０分間加熱した。冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを、ＭｅＯＨ中で結晶化することにより精製して、６．７３ｇ（７２％）の８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イルアセテート（Ｉｘ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６１
【０４３７】
中間体（Ｉｙ１）．６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン
【化１７９】
0006946430.tif 000273
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中のメチル８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イルアセテート（Ｉｘ１）（６．７３ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム２Ｍ水溶液（１８．６５ｍｌ、３７．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を５０℃にて１時間加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物をＨＣｌ  ２Ｎで中和し、次いでＭｅＯＨを減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０から１０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．７３ｇ（６２％）の６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ｉｙ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１９
【０４３８】
中間体（Ｉｚ１）．８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１８０】
0006946430.tif 000274
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中の６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ｉｙ１）（４．１３ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（１．５７ｍｌ、１９．４３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４７ｍｌ、３２．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、水を添加した。相を分離し、水性相を、ＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、圧力下で蒸発させた。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０から１０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．２ｇ（６６％）の８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉｚ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５１
【０４３９】
中間体（Ｉａａ１）．２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１８１】
0006946430.tif 000275
トルエン（７５ｍｌ）中の８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉｚ１）（２．８５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９９．４１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４１ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、カリウムフェノレート（１．６７ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（１．１３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃にて２時間撹拌した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０／１００から１０／９０；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．２８ｇ（８４％）の２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｉａａ１）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２９
【０４４０】
中間体（Ｉａｂ１）．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１８２】
0006946430.tif 000276
ジオキサン（４０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中の２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｉａａ１）（２．１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２ａ’）（３．３７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（４００ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．３５ｇ、１０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて２４時間撹拌した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０から３０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して１．１ｇ（４０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉａｂ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６６
【０４４１】
中間体（Ｉａｃ１）．（Ｓ）−２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピラジン塩酸塩。
【化１８３】
0006946430.tif 000277
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）ピラジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉａｂ１）（１．１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のＨＣｌ  ２Ｎ（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にて４８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させて、９８０ｍｇ（１００％）の（Ｓ）−２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピラジン塩酸塩（Ｉａｃ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６６
【０４４２】
中間体（Ｉａｃ２）．（Ｓ）−８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化１８４】
0006946430.tif 000278
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピラジン塩酸塩（Ｉａｃ１）（９８０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の０℃にて冷却した溶液に、三臭化ホウ素（５．８５ｍｌ、５．８５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌した後で、反応混合物を水性ＨＣｌ  １Ｎに注ぎ、ＮａＯＨ  １Ｍ水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、６９６ｍｇ（８０％）の（Ｓ）−８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｉａｃ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５２
【０４４３】
試薬２ｂ’．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ヨードピリミジン−５−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１８５】
0006946430.tif 000279
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２−ヨードピリミジン−５−オール（２００ｍｇ、９００．９７μｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（２０８．６９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２８３．５７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて冷却した後で、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（０．２ｍｌ、１．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を２４時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０から１００％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３４０ｍｇ（９６％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ヨードピリミジン−５−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３９２
【０４４４】
中間体（Ｉａｂ２）．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１８６】
0006946430.tif 000280
ジオキサン（４０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中の２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｉａａ１）（５６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−ヨードピリミジン−５−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２ｂ’）（３．３６ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（８５．３３ｍｇ、１０４．４９μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８９３．７２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２４時間撹拌した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０から５０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９２ｍｇ（２６％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉａｂ２）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６６
【０４４５】
中間体（Ｉａｃ３）．（Ｓ）−２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリミジン塩酸塩
【化１８７】
0006946430.tif 000281
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）ピリミジン−５−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｉａｂ２）（３３８ｍｇ、５９７．１１μｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のＨＣｌ  ２Ｎ（３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させて、３３０ｍｇの（Ｓ）−２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリミジン塩酸塩（Ｉａｃ３）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６６
【０４４６】
中間体（Ｉａｃ４）．（Ｓ）−８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化１８８】
0006946430.tif 000282
ＤＣＭ（３．５ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−３−メトキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル）−５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリミジン塩酸塩（Ｉａｃ３）（３３０ｍｇ、６５６．８４μｍｏｌ）の、０℃にて冷却した溶液に、三臭化ホウ素（１．９７ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間撹拌した後で、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭを添加した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２４８ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−８−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｉａｃ４）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４５２
【０４４７】
中間体（Ｉｓ７）．（Ｓ）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化１８９】
0006946430.tif 000283
ジオキサン／水（５０ｍｌ；４／１；Ｖ／Ｖ）中の９−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルピバレート（Ｉｒ１）（０．９０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン（２ａ）（０．８６ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６６ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃にて９０分間撹拌した。室温に冷却した後で、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）およびＮａＯＨ  ５Ｎ（５ｍｌ、４０．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。水性ＨＣｌ（５Ｍ）を添加して、ｐＨ７に調整し、次いで溶液を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を疎水性カラムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７８９ｍｇ（８５％）の粗（Ｓ）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｉｓ７）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｓ、ＭＨ＋）：３８３
【０４４８】
中間体（Ｉａｅ１）．（Ｓ）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化１９０】
0006946430.tif 000284
５℃（氷浴）に冷却した、ＤＣＭ（２０ｍｌ）およびピリジン（１．０２ｍｌ、１２．５５ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｉｓ７）（１．６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．２０ｍｌ、１２．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌した。氷（５０ｇ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（１００／０から９５／０５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７００ｍｇ（３２％）の（Ｓ）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉａｅ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｓ、ＭＨ＋）：５１５
【０４４９】
中間体（Ｉａｆ１）．（Ｓ）−メチル９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート
【化１９１】
0006946430.tif 000285
オートクレーブにおいて、ＤＭＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の（Ｓ）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｉａｅ１）（０．６５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．１６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０８５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．９３ｍｌ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加した。黒色懸濁液を、４０℃にて、３ｂａｒのＣＯ下で１６時間カルボニル化した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ中のＤＣＭの勾配（１００／０から９５／０５；ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４９０ｍｇ（９２％）の（（Ｓ）−メチル９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｉａｆ１）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｓ、ＭＨ＋）：４２５
【０４５０】
中間体（Ｉａｇ１）．（Ｓ）−メチル８−ブロモ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート
【化１９２】
0006946430.tif 000286
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（Ｓ）−メチル９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｉａｆ１）（４９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（３８７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、０．５モル当量のピリジニウムトリブロミドを添加した。１時間後、水（３０ｍｌ）を添加した。ＮａＨＣＯ３の濃縮溶液で、ｐＨを７に調整した。水性相をＤＣＭで２回洗浄し、集めた有機相を疎水性カラムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２１０ｍｇの粗（Ｓ）−メチル８−ブロモ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｉａｇ１）を得、これを以下のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｓ、ＭＨ＋）：５０４
【０４５１】
中間体（Ｉ）８．（Ｓ）−メチル８−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート
【化１９３】
0006946430.tif 000287
（Ｓ）−メチル８−ブロモ−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｉａｇ１）（１００ｍｇ、１９８．６５μｍｏｌ）、２，４−ジクロロフェニル−ボロン酸（４２．９９ｍｇ、２１８．５１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６．０６ｍｇ、４１７．１６μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（９．７３ｍｇ、１１．９２μｍｏｌ）およびジオキサン／水の溶液（３ｍｌ；４／１）の混合物を、９０℃にて３０分間レンジ加熱した。冷却した後で、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から５％；ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、残留物を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、８９ｍｇ（７９％）の（Ｓ）−メチル８−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｉ）８を得、これを、そのまま以下のステップに参加させた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｓ、ＭＨ＋）：５６９
【０４５２】
中間体（ＩＩａ）．（Ｓ）−３−（４−（ジメトキシメチル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン
【化１９４】
0006946430.tif 000288
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−オール（５５２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（１．０３ｇ、６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９８／０２；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２８５ｍｇ（２９％）の（Ｓ）−３−（４−（ジメトキシメチル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン（ＩＩａ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３３４
【０４５３】
中間体（ＩＩｂ）．２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート
【化１９５】
0006946430.tif 000289
０℃にて冷却したＤＣＭ（３０ｍｌ）中の２−フルオロ−２−メチル−プロパン−１−オール（４ｇ、４３．４２ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（５．８３ｇ、５２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１３．７６ｇ、４６．８２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。ＨＣｌ  ２Ｎ（３３ｍｌ）を添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、６．８ｇ（７０％）の２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（ＩＩｂ）を得、これを、以下のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２２５
【０４５４】
中間体（ＩＩｃ）．Ｎ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン
【化１９６】
0006946430.tif 000290
ジオキサン（５０ｍｌ）中の１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（４．５ｇ、２５．８３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（７．５１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−２−メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート（ＩＩｂ）（７．４３ｇ、３３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃にて１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９８／０５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５．６ｇ（８７％）のＮ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（ＩＩｃ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２４９
【０４５５】
中間体（ＩＩｄ）．１−（２，６−ジフルオロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール
【化１９７】
0006946430.tif 000291
トルエン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（４−（ジメトキシメチル）−３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン（ＩＩａ）（２３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロパン−１−アミン（ＩＩｃ）（２１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍｌ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃にて５０分間レンジ加熱した。冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から０３％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１５７ｍｇ（４４％）の１−（２，６−ジフルオロ−４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−２−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（ＩＩｄ）をトランス異性体の混合物として得、これは、キラルクロマトグラフィーにより分離されることになる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５１８
【０４５６】
試薬（２ｃ）．（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン
【化１９８】
0006946430.tif 000292
【０４５７】
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１９９】
0006946430.tif 000293
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（２．１１ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（２．４７ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．５８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（０から１５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．２９ｇ（６５％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３９０
【０４５８】
ステップ２．（Ｓ）−３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン塩酸塩
【化２００】
0006946430.tif 000294
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．２９ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５ｍｌ）中のＨＣｌ  ４Ｎを滴下添加した。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させて、９７６ｍｇ（５２％）の（Ｓ）−３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン塩酸塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２９０
【０４５９】
ステップ３．（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン（２ｃ）
【化２０１】
0006946430.tif 000295
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン塩酸塩（９７０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、続いて１−フルオロ−３−ヨードプロパン（５６０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃にて１８時間加熱した。室温に冷却した後で、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭで処理し、形成された固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、９９０ｍｇ（９５％）の（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン（２ｃ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５０
【０４６０】
中間体（ＩＩＩｂ）．（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２０２】
0006946430.tif 000296
無水２−メチル−ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−（ブタ−１−イン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩａ）（３．２ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．６８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（１５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、４時間加熱還流し（油浴９５℃）、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＡｃおよび水を反応混合物に添加した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４．９ｇ（８１％）の（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｂ）を得、これを、次のステップにそのまま参加させた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０９
【０４６１】
中間体（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）．５−［（１Ｚ）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび５−［（１Ｅ）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２０３】
0006946430.tif 000297
（Ｚ）−５−（１，２−ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｂ）（１．５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−ヨードフェノキシ）ピロリジン（２ｃ）（１．５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍｌ）、水（０．２５ｍｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（１４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気し、次いで８０℃にて２４時間加熱した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、８１９ｍｇ（４６％）の異性体５−［（１Ｚ）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｃ）および５−［（１Ｅ）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｄ）の混合物を得、これを、次のステップにそのまま参加させた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６０４
【０４６２】
中間体（ＩＩＩｅ）および（ＩＩＩｆ）．５−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−ｌ］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび５−［（１Ｚ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【化２０４】
0006946430.tif 000298
異性体５−［（１Ｚ）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｃ）および５−［（１Ｅ）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−１−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｄ）（８１９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロベンゼン（４８７ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、２−メチルＴＨＦ（２０ｍｌ）、水酸化カリウム（４１９ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、水（１．８ｍｌ）ならびに［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭを有する錯体（４９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで脱気し、次いで９０℃にて４．５時間加熱した。室温に冷却した後で、ＥｔＯＡｃおよび水を添加した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、７７０ｍｇ（９４％）の異性体５−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−ｌ］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｅ）および５−［（１Ｚ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｆ）の混合物を得、これを、次のステップにそのまま参加させた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６０６
【０４６３】
中間体（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）．５−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾールおよび５−［（１Ｚ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール
【化２０５】
0006946430.tif 000299
異性体５−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−ｌ］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｅ）および５−［（１Ｚ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１−（オキサン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩｆ）（７７０ｍｇ、１．２７）の混合物、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）ならびにジオキサン（２５ｍｌ）中の塩化水素４Ｎを、室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムで処理して、５２４ｍｇ（７９％）の異性体５−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩ）および５−［（１Ｚ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール（ＩＩＩ’）の混合物を得、これは、キラルクロマトグラフィーにより分離されることになる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５２２
【０４６４】
中間体（ＩＶａ）．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２０６】
0006946430.tif 000300
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中のメチル４−ヒドロキシベンゾエート（３ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−Ｎ−ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（４．４３ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４．７８ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．２１ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて２４時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配（０から１５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６．１８ｇ（９８％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＩＶａ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２２
【０４６５】
中間体（ＩＶｂ）．メチル（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾエート塩酸塩
【化２０７】
0006946430.tif 000301
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（ＩＶａ）（６ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２０ｍｌ）中のＨＣｌ  ４Ｎを滴下添加した。反応混合物を室温にて８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭで粉砕し、固体を濾過し、乾燥させて、４．６７ｇ（９７％）のメチル（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾエート塩酸塩（ＩＶｂ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２２２
【０４６６】
中間体（ＩＶｃ）．メチル（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾエート
【化２０８】
0006946430.tif 000302
アセトニトリル（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（ピロリジン−３−イルオキシ）ベンゾエート塩酸塩（ＩＶｂ）（４．２ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．６３ｇ、４０．７４ｍｍｏｌ）、続いて１−フルオロ−３−ヨードプロパン（３．９８ｇ、２１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて２４時間にて加熱した。室温に冷却した後で、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に、水およびＥｔＯＡｃを添加した。デカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびアセトニトリル（９４／０３／０３；ｖ／ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．８ｇ（８３％）のメチル（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾエート（ＩＶｃ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２８２
【０４６７】
中間体（ＩＶｄ）．４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝安息香酸塩酸塩
【化２０９】
0006946430.tif 000303
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中のメチル（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾエート（ＩＶｃ）（２．５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（１．４５ｇ、２５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃にて２４時間加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、エチルエーテルで処理した。形成された固体を濾過し、ジオキサン（３０ｍｌ）中で可溶化した。ジオキサン（６．５ｍｌ）中のＨＣｌ  ４Ｎを添加した。形成された固体を濾過して、３．８５ｇ（９９％）の４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝安息香酸塩酸塩（ＩＶｄ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２６８
【０４６８】
中間体（ＩＶｅ）．（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾイルクロリド塩酸塩
【化２１０】
0006946430.tif 000304
【０４６９】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝安息香酸塩酸塩（ＩＶｄ）（３．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル（２．２ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃にて３時間加熱した。室温に冷却した後で、反応混合物を減圧下で濃縮して、３．３ｇ（９９％）の（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾイルクロリド塩酸塩（ＩＶｅ）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０４７０】
中間体（ＩＶｆ）．（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２１１】
0006946430.tif 000305
０℃にて冷却したＤＣＭ（３５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ベンゾイルクロリド（ＩＶｅ）塩酸塩（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４７ｇ、２５．４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて３時間撹拌した。水を添加し、次いでデカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびアセトニトリル（９２／０４／０４；ｖ／ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．４ｇ（９５％）の（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＩＶｆ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３１１
【０４７１】
中間体（ＩＶｇ）．（Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン
【化２１２】
0006946430.tif 000306
０℃にて冷却したＴＨＦ（５ｍｌ）中の（Ｓ）−４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（ＩＶｆ）（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（７７ｍｌ、１９．３３ｍｍｏｌ）中の（４−（ベンジルオキシ）ベンジルマグネシウムクロリド０．２５Ｍを滴下添加した。反応混合物を０℃にて３時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、次いでデカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびアセトニトリル（９４／０３／０３；ｖ／ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．０２ｇ（７１％）の（Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン（ＩＶｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４８
【０４７２】
中間体（ＩＶｈ）．２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモ−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン
【化２１３】
0006946430.tif 000307
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン（ＩＶｇ）（１．０２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化トリメチルアンモニウムベンゼン（１．５５ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１．２ｇ（１００％）の２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモ−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン（ＩＶｈ）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５２６
【０４７３】
中間体（ＩＶｉ）．２−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）チオ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン
【化２１４】
0006946430.tif 000308
０℃にて冷却したＴＨＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１１４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の４−（ベンジルオキシ）−２−メルカプトフェノール（６６２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。０℃にて１５分間撹拌した後で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ブロモ−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン（ＩＶｈ）（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃にて６時間、次いで室温にて１時間撹拌した。塩化ナトリウム飽和溶液（３０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、次いでデカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびイソプロパノール（９６．５／３．５；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇ（３１％）の２−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）チオ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン（ＩＶｉ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６７８
【０４７４】
中間体（ＩＶｊ）．（３Ｓ）−３−｛４−［６−（ベンジルオキシ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン
【化２１５】
0006946430.tif 000309
０℃にて冷却したＤＣＭ（１２ｍｌ）中の２−（（５−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル）チオ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）エタン−１−オン（ＩＶｉ）（４００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（０．７２ｍｌ、９．４４ｍｍｏｌ）溶液、次いでＤＣＭ（１ｍｌ）中のトリエチルシラン（０．５３ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。０℃にて７時間撹拌した後で、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍｌ）およびＤＣＭ（３０ｍｌ）を添加し、次いでデカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびイソプロパノール（９７／３；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２７４ｍｇ（７０％）の（３Ｓ）−３−｛４−［６−（ベンジルオキシ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン（ＩＶｊ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６６２
【０４７５】
中間体（ＩＶｋ）．２−（４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オール
【化２１６】
0006946430.tif 000310
アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−｛４−［６−（ベンジルオキシ）−３−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−２−イル］フェノキシ｝−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン（ＩＶｊ）（２７３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍｌ、２．０６ｍｍｏｌ）およびチオ尿素（１５７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃にて冷却してから、ヨードトリメチルシラン（１．２ｍｌ、８．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルイミダゾール（０．１ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、３時間加熱還流した。１０℃に冷却した後で、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を添加し、次いでデカンテーションした後で、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびイソプロパノール（９６／０４；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６８ｍｇ（３４％）の２−（４−（（（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン−６−オール（ＩＶｋ）を異性体の混合物として得、これは、キラルクロマトグラフィーにより分離されることになる。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８２
【実施例】
【０４７６】
〔実施例１〕
８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−（３−フルオロ−４−ピリジル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール。
【化２１７】
0006946430.tif 000311
方法Ａ：
ジオキサン（１．６ｍｌ）中の７−ブロモ−８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｉｇ１、１５０ｍｇ、３３６．０６μｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（５２．０９ｍｇ、３６９．６６μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８ｍｌの１．５Ｎ水溶液、１．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．９４ｍｇ、１６．８０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて２時間加熱した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジイソプロピルエーテルおよびＭｅＯＨの勾配（９５／５および９０／１０；Ｖ：Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５６ｍｇ（３６％）の８−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−（３−フルオロ−４−ピリジル）−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オールを得た。
【０４７７】
〔実施例１６〕
３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール。
【化２１８】
0006946430.tif 000312
ジオキサン（２．６ｍｌ）および水（０．７ｍｌ）中の３−ブロモ−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（中間体Ｉｇ７、８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて３０分間レンジ加熱した。冷却した後で、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から０５％；ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０ｍｇ（２３％）の３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オールをベージュ色固体として得た。
【０４７８】
〔実施例２５〕
３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−カルボン酸。
ステップ１．［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］トリフルオロメタンスルホネート。
【化２１９】
0006946430.tif 000313
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例１６、４２６ｍｇ、８６３．０３μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１３９．６０μｌ、１．７３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０２．４９μｌ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、氷に注いだ。水性相をＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１３２ｍｇ（７０％）の［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］トリフルオロメタンスルホネートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６２６
【０４７９】
ステップ２．３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−カルボン酸。
【化２２０】
0006946430.tif 000314
水（１．３ｍｌ）中の［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］トリフルオロメタンスルホネート（２７７ｍｇ、４４２．７３μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１４４μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２５．３０ｍｇ、４４．２７μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．９４ｍｇ、４４．２７μｍｏｌ）およびヘキサカルボニルモリブデン（５８．５０ｍｇ、２２１．３６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃にて２０分間レンジ加熱し、水に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から２０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６５ｍｇ（２８．１％）の３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−カルボン酸を得た。
【０４８０】
〔実施例２９〕
３−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール。
ステップ１．１−［５−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］−２，２−ジメチル−インドリン−１−イル］エタノン。
【化２２１】
0006946430.tif 000315
ジオキサンおよび水の混合物（８ｍｌ；８０／２０；Ｖ／Ｖ）中の、３−ブロモ−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（中間体Ｉｇ７、１６０ｍｇ、３４４．５４μｍｏｌ）の溶液に、１−（２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）エタノン（１３０．３２ｍｇ、４１３．４４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８８ｍｇ、２０．６７μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３５．９８ｍｇ、７２３．５３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間加熱還流し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇ（７０．９％）の１−［５−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］−２，２−ジメチル−インドリン−１−イル］エタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５７３
【０４８１】
ステップ２．３−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール。
【化２２２】
0006946430.tif 000316
ジオキサン（２．５ｍｌ）中の１−［５−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］−２，２−ジメチル−インドリン−１−イル］エタノン（１２１ｍｇ、２１１．２７μｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２Ｎ、１．２４ｍｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて１時間レンジ加熱し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機抽出物を、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（５３．５％）の３−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オールを得た。
【０４８２】
〔実施例４８〕
［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］リン酸二水素。
ステップ１．ジエチル［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］ホスフェート。
【化２２３】
0006946430.tif 000317
テトラクロロメタン（８ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例１６、１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）およびジエチルクロロホスフェート（０．１１ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃にて２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムにより精製して、１６０ｍｇ（８８％）のジエチル［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］ホスフェートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６２９
【０４８３】
ステップ２：［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］リン酸二水素。
【化２２４】
0006946430.tif 000318
アセトニトリル（３ｍｌ）中のジエチル［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］ホスフェート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（０．０９ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムおよび水中アセトニトリルの勾配（２０％から８０％；ｖ／ｖ）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、３７ｍｇ（５１％）の［３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−イル］リン酸二水素を得た。
【０４８４】
〔実施例５７〕
３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−７−オール。
【化２２５】
0006946430.tif 000319
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例１６、５０ｍｇ、１０１．２９μｍｏｌ）の溶液に、０℃（氷浴）にて、水（１ｍｌ）中のペルオキシ一硫酸カリウム溶液（オキソン（登録商標）、１２４．５５ｍｇ、２０２．５９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液（５ｍｌ）、続いて、ｐＨ７〜８まで重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加した。水性相をＤＣＭで抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７／３；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇ（６７．８％）の３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−７−オールをラセミ化合物として得た。
【０４８５】
〔実施例７０〕
３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−７−オール。
【化２２６】
0006946430.tif 000320
３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５７、２１０ｍｇ、４１２．０８μｍｏｌ）を、ヘプタン、エタノールおよびトリエチルアミン（７０／３０／０．１；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するキラルパックＩＣ  ２０μｍカラムでキラルＨＰＬＣにより分離して、８２．９ｍｇ（３９．５％）のジアステレオ異性体１を得た。
【０４８６】
〔実施例７１〕
３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−７−オール。
【化２２７】
0006946430.tif 000321
３−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−２Ｈ−チオクロメン−７−オール（実施例５７、２１０ｍｇ、４１２．０８μｍｏｌ）を、ヘプタン、エタノールおよびトリエチルアミン（７０／３０／０．１；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するキラルパックＩＣ  ２０μｍカラムでキラルＨＰＬＣにより分離して、８０．４ｍｇ（３８．３％）のジアステレオ異性体２を得た。
【０４８７】
〔実施例７２〕
３−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オール。
【化２２８】
0006946430.tif 000322
ＴＨＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−フルオロ−５−［４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−チオクロメン−３−イル］−２−ピリジル］カルバメート（実施例６５、９４ｍｇ、１５７．８０μｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１．５ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ、４０当量）を添加した。反応混合物を５０℃にて１６時間加熱し、重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５３ｍｇ（６７．８％）の３−（６−アミノ−２−フルオロ−３−ピリジル）−４−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２Ｈ−チオクロメン−７−オールを得た。
【０４８８】
〔実施例８４〕
７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−［４−［［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール。
【化２２９】
0006946430.tif 000323
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）中の７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−［４−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オール（中間体Ｉｌ２、７８．６ｍｇ、１８０．７２μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１８．７３ｍｇ、１３５．５４μｍｏｌ）、および１−フルオロ−３−ヨードプロパン（２０．４４μｌ、１８９．７５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて１時間加熱し、３０ｍｌの水を添加した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７／３；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１．５ｍｇ（４６％）の７−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−８−［４−［［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］アミノ］フェニル］−５，６−ジヒドロナフタレン−２−オールを得た。
【０４８９】
〔実施例１１６〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール。
【化２３０】
0006946430.tif 000324
方法Ｂ：
酢酸（６ｍｌ）中の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オール（実施例１０３、６０ｍｇ、１２０．３４μｍｏｌ）の溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（２２．２９ｍｇ、３３６．９５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌し、２０ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨ７に到達させた。水性相をＤＣＭで抽出し、集めた有機相を疎水性カラムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から１０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３６ｍｇ（５９．８％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−インドリン−６−イル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾオキセピン−８−オールを得た。
【０４９０】
〔実施例１６６〕
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール。
【化２３１】
0006946430.tif 000325
ジオキサン（１６ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の４−ブロモ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（中間体Ｉｇ２０、６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロフェニルボロン酸（２６０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８５９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、水とＤＣＭとの間で分配し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から０５％；ｖ／ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、４０９ｍｇ（６０％）の４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オールを得た。
【０４９１】
〔実施例１９８〕
４−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール。
ステップ１．１−［５−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−イル］−２，２−ジメチル−インドリン−１−イル］エタノン。
【化２３２】
0006946430.tif 000326
ジオキサンおよび水の混合物（８ｍｌ；８０／２０；Ｖ／Ｖ）中の４−ブロモ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（中間体Ｉｇ２０、１６０ｍｇ、３３４．４４μｍｏｌ）の溶液に、１−（２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）エタノン（１２６．５０ｍｇ、４０１．３２μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．３９ｍｇ、２０．０７μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２９．０６ｍｇ、７０２．３２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間加熱還流し、減圧下で蒸発乾固させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１１２ｍｇ（６２．２％）の１−［５−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−イル］−２，２−ジメチル−インドリン−１−イル］エタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５８７
【０４９２】
ステップ２．４−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール。
【化２３３】
0006946430.tif 000327
ジオキサン（２．５ｍｌ）中の１−［５−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−４−イル］−２，２−ジメチル−インドリン−１−イル］エタノン（１００ｍｇ、１７０．４３μｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２Ｎ、１ｍｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて１時間レンジ加熱し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８１ｍｇ（８７．３％）の４−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オールを得た。
【０４９３】
〔実施例２０３〕
４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸。
ステップ１．［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル］トリフルオロメタンスルホネート。
【化２３４】
0006946430.tif 000328
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６６、１００ｍｇ、１８３．６５μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２３．２１μｌ、２７５．４８μｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６２．４２μｌ、３６７．３０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、氷に注いだ。水性相をＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１００ｍｇ（８０．５％）の［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル］トリフルオロメタンスルホネートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６７６
【０４９４】
ステップ２．４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸。
【化２３５】
0006946430.tif 000329
［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１２ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびヘキサカルボニルモリブデン（１９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃にて２０分間レンジ加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間で分配し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から１０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７ｍｇ（８％）の４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸を得た。
【０４９５】
〔実施例２１０〕
４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸。
ステップ１．［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル］トリフルオロメタンスルホネート。
【化２３６】
0006946430.tif 000330
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６４、５０ｍｇ、２９５．４９μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３７．３４μｌ、４４３．２３μｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１００．４３μｌ、５９０．９８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、氷に注いだ。水性相をＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１２８ｍｇ（６７．７％）の［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル］トリフルオロメタンスルホネートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６３９
【０４９６】
ステップ２．４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸。
【化２３７】
0006946430.tif 000331
［４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１２７ｍｇ、１９８．５３μｍｏｌ）、ピリジン（１６１．３８μｌ、１．９９ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１．３５ｍｇ、１９．８５μｍｏｌ））、酢酸パラジウム（４．４６ｍｇ、１９．８５μｍｏｌ）およびヘキサカルボニルモリブデン（２６．２３ｍｇ、９９．２７μｍｏｌ）の混合物を、１５０℃にて２０分間レンジ加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間で分配し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から１０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４１ｍｇ（３８．６％）の４−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸を得た。
【０４９７】
〔実施例２１１〕
４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸。
ステップ１．［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル］トリフルオロメタンスルホネート。
【化２３８】
0006946430.tif 000332
ＤＣＭ（７ｍｌ）中の４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１６２、１５０ｍｇ、２８６．２１μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３６．１７μｌ、４２９．３２μｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９７．２８μｌ、５７２．４２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、氷に注いだ。水性相をＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（２から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇ（９５．８）の［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル］トリフルオロメタンスルホネートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６５７
【０４９８】
ステップ２．４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸。
【化２３９】
0006946430.tif 000333
［４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−イル］トリフルオロメタンスルホネート（１８０ｍｇ、２７４．３３μｍｏｌ）、ピリジン（２２２．９９μｌ、２．７４ｍｍｏｌ）、水（０．５ｍｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１５．６８ｍｇ、２７．４３μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．１６ｍｇ、２７．４３μｍｏｌ）およびヘキサカルボニルモリブデン（３６．２５ｍｇ、１３７．１６μｍｏｌ）の混合物を、１５０℃にて２０分間レンジ加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）との間で分配し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から１０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（３９．６％）の４−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−カルボン酸を得た。
【０４９９】
〔実施例２２５〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オール。
【化２４０】
0006946430.tif 000334
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２１４、４５０ｍｇ、８０４．１２μｍｏｌ）の溶液に、０℃（氷浴）の水（１０ｍｌ）中のペルオキシ一硫酸カリウム溶液（オキソン（登録商標）、９８８．６９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍｌ）、続いて、ｐＨ７〜８まで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。水性相をＤＣＭで抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中のＭｅＯＨの勾配（３から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２３５ｍｇ（５０．８％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オールをラセミ化合物として得た。
【０５００】
〔実施例２２６〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オール。
【化２４１】
0006946430.tif 000335
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２５、２１０ｍｇ、３６３．９５μｍｏｌ）を、ヘプタン、エタノールおよびトリエチルアミン（７５／２５／０．１；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するキラルパックＡＤ  ２０μｍカラムでキラルＨＰＬＣにより分離して、１０１．９ｍｇ（４８％）のジアステレオ異性体１．５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オールを得た。
【０５０１】
〔実施例２２７〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オール。
【化２４２】
0006946430.tif 000336
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オール（実施例２２５、２１０ｍｇ、３６３．９５μｍｏｌ）を、ヘプタン、エタノールおよびトリエチルアミン（７５／２５／０．１；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するキラルパックＡＤ  ２０μｍカラムでキラルＨＰＬＣにより分離して、９８．８ｍｇ（４７％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−１−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オール、ジアステレオ異性体２を得た。
【０５０２】
〔実施例２２８〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オール。
【化２４３】
0006946430.tif 000337
方法Ｃ：
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエピン−８−オール（実施例１５８、５９ｍｇ、１２０．０１μｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍｌ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標）溶液、２２１．３４ｍｇ、３６０．０４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて３時間撹拌し、１０ｍｌのチオスルフェート飽和溶液、続いて、ｐＨ７〜８に到達するまで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。水性相をＤＣＭで抽出し、有機相を疎水性カラムで脱水し、減圧下で残留物を蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から１０％  Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５５ｍｇ（８７．５％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−４−（３−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチエピン−８−オールを得た。
【０５０３】
〔実施例２４２〕
６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール。
ステップ１．１−［５−［５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−６−イル］−２，２−ジメチル−インドリン−１−イル］エタノン。
【化２４４】
0006946430.tif 000338
ジオキサンおよび水の混合物（８ｍｌ；８０／２０；Ｖ／Ｖ）中の６−ブロモ−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（中間体Ｉｔ２、８０ｍｇ、１７３．４０μｍｏｌ）の溶液に、１−（２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）エタノン（１３０．３２ｍｇ、４１３．４４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．８８ｍｇ、２０．６７μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３５．９８ｍｇ、７２３．５３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨおよびジイソプロピルエーテル（１０／９０；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８１ｍｇ（８２％）の１−［５−［５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−６−イル］−２，２−ジメチル−インドリン−１−イル］エタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５７０
【０５０４】
ステップ２．６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール。
【化２４５】
0006946430.tif 000339
ジオキサン（２ｍｌ）中の１−［５−［５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−６−イル］−２，２−ジメチル−インドリン−１−イル］エタノン（８０ｍｇ、１４０．４２μｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２Ｎ、０．８ｍｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃にて１時間レンジ加熱し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨおよびジ−イソプロピルエーテル（１０／９０；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４２ｍｇ（５６．７％）の６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０５０５】
〔実施例２４３〕
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピラジン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール。
【化２４６】
0006946430.tif 000340
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシピラジン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（中間体Ｉａｃ２、６９６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２１２．８５ｍｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−３−ヨードプロパン（１８２．４８μｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて１時間加熱し、水中に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよびＥｔＯＡｃの勾配（５０／５０から０／１００；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４８２ｍｇ（６１．１％）の６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピラジン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０５０６】
〔実施例２４７〕
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸。
【化２４７】
0006946430.tif 000341
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチル６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（中間体（Ｉ）８、８０ｍｇ、１４０，４８μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液５Ｍ（２８０．９５μｌ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃に１時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水（１０ｍｌ）に溶解し、ｐＨ７まで塩酸水溶液（５Ｍ）を添加した。スラリーをＤＣＭで抽出し、疎水性カラムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、最初に、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から１５％；Ｖ／Ｖ）で溶出し、次に、次いで、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／アンモニアの混合物７Ｎ（２／１；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５６ｍｇ（７２％）の（Ｓ）−８−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（６−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボン酸を白色粉末として得た。
【０５０７】
〔実施例２４８〕
６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸。
ステップ１．メチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート。
【化２４８】
0006946430.tif 000342
ジオキサンおよび水（３ｍｌ；８０／２０；Ｖ／Ｖ）中のメチル６−ブロモ−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（中間体Ｉａｇ１、１００ｍｇ、１９８．６５μｍｏｌ）の溶液に、２−（４−ジフルオロメトキシ−３−フルオロ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（５７．２２ｍｇ、１９８．６５μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６．０６ｍｇ、４１７．１６μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．７３ｍｇ、１１．９２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて３０分間レンジ加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８５ｍｇ（７３．２％）のメチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５８５
【０５０８】
ステップ２．６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸。
【化２４９】
0006946430.tif 000343
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のメチル６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（９０ｍｇ、１５３．９５μｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（３０７．９０μｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１時間撹拌し、ｐＨ７まで水および塩酸（５Ｍ）を添加した。水性相をＤＣＭで抽出し、集めた有機抽出物を、疎水性カラムで脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から４０％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６６ｍｇ（７５．１％）の６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［６−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸を得た。
【０５０９】
〔実施例２５４〕
６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール。
【化２５０】
0006946430.tif 000344
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（中間体Ｉａｃ４、２４８ｍｇ、５４８．７７μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７５．８４ｍｇ、５４８．７７μｍｏｌ）、および１−フルオロ−３−ヨードプロパン（６５．０２μｌ、６０３．６５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて３時間加熱し、水に注いだ。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配（５０から１００％；Ｖ／Ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１２５ｍｇ（４４．５％）の６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［５−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシピリミジン−２−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０５１０】
〔実施例２５５〕
５−［（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］ブタ−１−エニル］−１Ｈ−インダゾール。
【化２５１】
0006946430.tif 000345
異性体５−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾールおよび５−［（１Ｚ）−１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール（中間体ＩＩＩおよびＩＩＩ’、５２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、キラルクロマトグラフィー（カラムキラルセルＯＤ  １０μｍ、寸法２５０×３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２  ６５％［ＭｅＯＨ  ０．１％ＴＥＡ］３５％）により分離して、１９５ｍｇ（３７％）の５−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）ブタ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−インダゾールを得た。
【０５１１】
〔実施例２５６〕
１−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール。
【化２５２】
0006946430.tif 000346
トランス異性体１−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体ＩＩｄ、１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、キラルクロマトグラフィー（カラムキラルパックＡＤ−Ｈ  ５μｍ、寸法３×２５ｃｍ、移動相：ヘプタン７５％  ＥｔＯＨ  ２５％  ＴＥＡ  ０．１％）により分離して、第１のトランス異性体１左旋性（ｌｅｖｏｇｙｒｅ）：５０．７ｍｇ（３９％）を得た。５８９ｎｍで［α］Ｄ２０＝−３８．８＋／−２．９、ＤＭＳＯ中ｃ＝０．０９５８。
【０５１２】
〔実施例２５７〕
１−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール。
【化２５３】
0006946430.tif 000347
トランス異性体１−［２，６−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ−フェニル］−２−（２−フルオロ−２−メチル−プロピル）−３−メチル−１，３，４，９−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体ＩＩｄ、１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、キラルクロマトグラフィー（カラムキラルパックＡＤ−Ｈ  ５μｍ、寸法３×２５ｃｍ、移動相：ヘプタン７５％  ＥｔＯＨ  ２５％  ＴＥＡ  ０．１％）により分離して、第２のトランス異性体２右旋性（ｄｅｘｔｒｏｇｙｒｅ）：５０．６ｍｇ（３９％）を得た。５８９ｎｍで［α］Ｄ２０＝＋３９．２＋／−２．７、ＤＭＳＯ中ｃ＝０．０５６。
【０５１３】
〔実施例２５８〕
２−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール。
【化２５４】
0006946430.tif 000348
異性体２−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサチイン−６−オール（中間体ＩＶｋ、５２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の混合物を、キラルクロマトグラフィー（カラムキラルパックＡＤ  １０μｍ、寸法２５０×３０ｍｍ、移動相：ヘプタン／エタノール／トリエチルアミン７０／３０／０．１）により分離して、ステレオマー１：１３．５ｍｇ（２６％）を得た。
【０５１４】
本発明による化合物に、エストロゲン受容体に対するアンタゴニスト、抗増殖および分解効果を判定するために、薬理学的試験を行った。
【０５１５】
試験Ａ：野生型（ＷＴ）および変異体エストロゲン受容体に対する生化学的アンタゴニスト活性
試験Ａは、エストロゲン受容体に対する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏアンタゴニスト活性の測定を伴う。
【０５１６】
アンタゴニスト活性の測定は、以下で記載されているエストロゲン受容体活性化コアクチベーターアッセイを使用して行った。
【０５１７】
化合物のアンタゴニストの効力は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＥＲαコアクチベーターアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を、改変して使用して評価した。これは、試験化合物が、（ｉ）ＥＲαリガンド−結合ドメインを表すＨｉｓ６−ＥＲα２９８−５５４タンパク質、（ｉｉ）Ｔｂ−標識Ｈｉｓ６抗体、（ｉｉｉ）フルオレセイン−標識ＰＧＣ１ａコアクチベーターペプチド（ＥＡＥＥＰＳＬＬＫＫＬＬＬＡＰＡＮＴＱ）および（ｉｖ）エストラジオールからなる複合体へと結合する競合アッセイであり、これにより、コアクチベーターペプチドが解離するため、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの減少が引き起こされる。Ｈｉｓ６−ＥＲα２９８−５５４タンパク質は、大腸菌においてＷＴまたはＤ５３８ＧもしくはＹ５３７Ｓ変異として発現し、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した。アッセイは、均質なミックスおよびリードフォーマットとして機能する。典型的な実験では、１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０２％  ＮａＮ３、５ｍＭ  ＤＴＴ中の０．５ｎＭ  Ｈｉｓ−ＥＲα２９８−５５４、０．５ｎＭ  Ｔｂ−標識Ｈｉｓ６抗体、２５０ｎＭ  ＰＧＣ１ａ  ペプチドおよび３ｎＭエストラジオール（または１０ｎＭエストラジオール）の混合物４μＬを、ＤＭＳＯ中の試験化合物４０ｎＬに添加し、終夜室温にてインキュベートした。ＴＲ−ＦＲＥＴ  ５２０：４９５ｎｍ発光比を計算し、４つのパラメータのロジスティック方程式に当てはまる用量反応曲線から、ＩＣ５０値を判定するために使用される。
【０５１８】
この試験において、エストロゲン受容体に対するアンタゴニスト活性は、エストロゲン受容体活性の５０％阻害濃度（すなわちＩＣ５０）によりｎＭ単位で示される。
【０５１９】
以下の表２は、ＷＴおよび変異体エストロゲン受容体に対する、本発明による化合物のアンタゴニスト活性の生化学的結果を指し示し、試験した化合物はエストロゲン受容体に対するアンタゴニスト活性を有することを実証している。表２において、指し示されている図は、１０ｎＭエストラジオールを使用した試験実施計画書を指し示すアスタリスク（*）を用いて注記されていない限り、上の試験実施計画書と３ｎＭエストラジオールを使用して得られた。
【０５２０】
【表９４】
0006946430.tif 000349
【０５２１】
【表９５】
0006946430.tif 000350
【０５２２】
【表９６】
0006946430.tif 000351
【０５２３】
【表９７】
0006946430.tif 000352
【０５２４】
【表９８】
0006946430.tif 000353
【０５２５】
【表９９】
0006946430.tif 000354
【０５２６】
【表１００】
0006946430.tif 000355
【０５２７】
【表１０１】
0006946430.tif 000356
【０５２８】
試験Ｂ：ＭＣＦ７（乳房腫瘍細胞）ＷＴおよび変異体細胞株に対する細胞増殖／生存能力アッセイ
試験Ｂは、腫瘍細胞の生存能力を分析することによる、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖活性の測定を伴う。
【０５２９】
生存能力の測定は、以下に記載されている、乳癌細胞の生存能力アッセイを使用して行われる。
【０５３０】
変異体エストロゲン受容体Ｔｙｒ５３７ＳｅｒまたはＡｓｐ５３８Ｇｌｙを発現する（また、それに依存する）ＭＣＦ７細胞は、エストロゲン受容体Ｔｙｒ５３７ＳｅｒまたはＡｓｐ５３８Ｇｌｙの異なる変異をコードする発現ベクターを用いた、ＭＣＦ７親細胞（ＡＴＣＣ）のトランスフェクションにより生成される。細胞は、最初に、抗生物質（ベクター発現に関連）により選択され、次いで、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのエストラジオールを伴わない成長能力（エストラジオールがなければ親細胞株は死滅する）に基づくエストロゲン受容体に対する増殖依存性について選択される。
【０５３１】
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ）、または、変異体エストロゲン受容体Ｔｙｒ５３７ＳｅｒまたはＡｓｐ５３８Ｇｌｙを発現する（また、それに依存する）ＭＣＦ７細胞を、３８４ウェルマイクロプレートにおいて、フェノールレッドを含まない、５％チャコールデキストランストライプドＦＢＳ（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｔｒｉｐｅｄ  ＦＢＳ）を含有するＭＥＭ媒体中に、ウェル当たり９９９超の細胞／３０μＬの濃度でシードした。翌日、各化合物の９点連続５倍希釈物を、３〜０．０００００１μＭの最終濃度で、２０μＬ単位で細胞に添加した。化合物の曝露から７日後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を細胞に添加し、相対的な発光の任意単位（ＲＬＵ）を、発光プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ）で判定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを５０μＬ媒体に細胞なしで添加して、バックグラウンドシグナルを判定した。
【０５３２】
各サンプルの生存能力の百分率を以下のように判定した：（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／未処理ＲＬＵ−ＲＬＵバックグラウンド）＊１００＝％生存能力。
【０５３３】
この試験では、エストロゲン受容体に対する生存能力活性は、生存能力活性を５０％阻害する濃度（すなわちＩＣ５０）によりｎＭ単位で示される。
【０５３４】
以下の表３は、ＭＣＦ７（乳房腫瘍細胞）ＷＴおよび変異体細胞株に対する、本発明によるいくつかの化合物の細胞増殖／生存能力アッセイの結果を指し示し、試験した化合物は、エストロゲン受容体に関する抗増殖活性を有意に有することを実証している。
【０５３５】
【表１０２】
0006946430.tif 000357
【０５３６】
【表１０３】
0006946430.tif 000358
【０５３７】
【表１０４】
0006946430.tif 000359
【０５３８】
【表１０５】
0006946430.tif 000360
【０５３９】
【表１０６】
0006946430.tif 000361
【０５４０】
【表１０７】
0006946430.tif 000362
【０５４１】
【表１０８】
0006946430.tif 000363
【０５４２】
【表１０９】
0006946430.tif 000364
【０５４３】
試験Ｃ：エストロゲン受容体の分解活性
試験Ｃは、本発明の化合物の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解活性の測定を伴う。
【０５４４】
分解活性の測定は、以下に記載されている細胞ウエスタンアッセイで、乳癌細胞ＥＲαを使用して行った。
【０５４５】
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ）を、３８４ウェルマイクロプレート（コラーゲンでコーティングした）に、ウェル当たり９９９０超の細胞／３０μＬの濃度で、フェノールレッドを含まない、５％チャコールデキストランストライプドＦＢＳを含有するＭＥＭアルファ媒体（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にシードした。翌日、各化合物の９点連続５倍希釈物を、３〜０．００００１８μＭ、またはフルベストラント（陽性対照として使用した）に関しては、０．１μＭの最終濃度で、２．５μＬ単位で細胞に添加した。化合物の添加後４時間で、ホルマリン２５μＬ（０．１％ｔｒｉｔｏｎを含有する最終濃度５％のホルマリン）を、室温にて１０分間添加することにより細胞を固定し、次いでＰＢＳで２回洗浄した。次いで、０．１％Ｔｒｉｔｏｎを含有する５０μＬのＬＩ−ＣＯＲブロック緩衝液を、室温にて３０分間プレートに添加した。ＬＩ−ＣＯＲブロック緩衝液を除去し、細胞を、０．１％  ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＬＩ−ＣＯＲブロック緩衝液中で、１：＞９９９に希釈した５０μＬの抗−ＥＲウサギモノクローナル抗体（Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＭＡ１−３９５４０）と、冷蔵室にて終夜インキュベートした。ブロック緩衝液で処理したが抗体はないウェルを、バックグラウンド対照として使用した。ウェルを、ＰＢＳ（０．１％ｔｗｅｅｎ−２０）で２回洗浄し、ヤギ抗−ウサギ抗体Ａｌｅｘａ  ４８８（１：＞９９９）およびＳｙｔｏ−６４というＤＮＡ色素（最終濃度２μＭ）を含有するＬＩ−ＣＯＲ（０．１％  ｔｗｅｅｎ−２０）中で、３７℃にて６０分間インキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳ中で３回洗浄し、ＡＣＵＭＥＮ  ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ−Ｌａｂｔｅｃｈ）でスキャンした。緑色蛍光および赤色蛍光における積分強度を測定して、ＥＲαおよびＤＮＡそれぞれのレベルを判定した。
【０５４６】
この試験における、エストロゲン受容体に対する分解活性は、エストロゲン受容体の５０％を分解する濃度（すなわちＩＣ５０）により、ｎＭ単位で示される。
【０５４７】
ＥＲαレベルの％の低下は、以下のように判定される：％阻害＝１００＊（１−（サンプル−フルベストラント：ＤＭＳＯ−フルベストラント））。
【０５４８】
以下の表４は、本発明による化合物の一部に対する、エストロゲン受容体分解活性の結果を指し示し、試験した化合物は、エストロゲン受容体に対する有意な、すなわち試験した化合物の大半の７０％超、８０％超で分解活性を有することを実証する。
【０５４９】
【表１１０】
0006946430.tif 000365
【０５５０】
【表１１１】
0006946430.tif 000366
【０５５１】
【表１１２】
0006946430.tif 000367
【０５５２】
【表１１３】
0006946430.tif 000368
【０５５３】
【表１１４】
0006946430.tif 000369
【０５５４】
【表１１５】
0006946430.tif 000370
【０５５５】
【表１１６】
0006946430.tif 000371
【０５５６】
【表１１７】
0006946430.tif 000372
【０５５７】
したがって、本発明の化合物は、エストロゲン受容体に対する分解活性を有すること、ならびに化合物の大半は、同様に拮抗および／または抗増殖性活性を有することは明らかである。したがって、本発明による化合物は、医薬、とりわけ、エストロゲン受容体のアンタゴニストおよび分解剤である医薬の製造に使用できる。
【０５５８】
したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または医薬として許容できるその塩を含む医薬を提供する。
【０５５９】
本発明は、治療に、とりわけエストロゲン受容体の阻害剤および分解剤として使用するための、上で定義されている式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または医薬として許容できるその塩にも関する。
【０５６０】
本発明は、排卵機能不全、癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大または炎症の処置に使用するための、上で定義されている式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または医薬として許容できるその塩にも関する。
【０５６１】
詳細には、本発明は、癌の処置に使用するための、上で定義されている式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【０５６２】
一実施形態では、癌はホルモン依存性癌である。
【０５６３】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン受容体依存性癌であり、特に癌は、エストロゲン受容体α依存性癌である。
【０５６４】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン受容体が野生型の癌である。
【０５６５】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン受容体の、変異、増幅、スプライス変異型のような少なくとも１つの後成的および遺伝的変化に関連するが、それらに限定されない、エストロゲン受容体の機能が制御できない癌である。
【０５６６】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン受容体が変異した癌である。
【０５６７】
別の実施形態では、エストロゲン受容体の変異は、新たな、または公知の、Ｌｅｕ５３６Ａｒｇ、Ｔｙｒ５３７Ｓｅｒ、Ｔｙｒ５３７Ａｓｎ、Ａｓｐ５３８Ｇｌｙのような変異を含み得るが、それらに限定されない。
【０５６８】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン感受性癌である。
【０５６９】
別の実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌もしくは肺癌、またはそれらの転移から選択される。
【０５７０】
別の実施形態では、転移は脳転移である。
【０５７１】
別の実施形態では、癌は乳癌である。特に、乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌（ＥＲα陽性乳癌）である。
【０５７２】
別の実施形態では、癌は、抗ホルモン処置に耐性である。
【０５７３】
さらなる実施形態では、抗ホルモン処置は、単一の作用剤として存在する、または、ＣＤＫ４／６またはＰＩ３Ｋ阻害剤のような他の作用剤と組み合わせられる。
【０５７４】
さらなる実施形態では、抗ホルモン処置は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの作用剤を用いる処置を含む。
【０５７５】
本発明は、別の態様によれば、上で指し示されている病理学的状態を処置する方法であって、治療有効量の上で定義されている式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または医薬として許容できるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法にも関する。この処置方法の一実施形態では、対象はヒトである。
【０５７６】
本発明は、上で定義されている式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物の使用、または、上で指し示されている病理学的な症状のいずれかを処置する、より詳細には癌を処置する有用な医薬を生産するために医薬として許容できるその塩にも関する。
【０５７７】
本発明は、別の態様によれば、上で定義されている式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または医薬として許容できるその塩を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の化合物、または医薬として許容できるその塩、また、少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤も含む。
【０５７８】
前記賦形剤は、医薬品の形態および望ましい投与方法に従って、当業者に公知の常用の賦形剤から選択される。
【０５７９】
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、局所投与、局部投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ）もしくは（Ｉ’）の活性成分、または医薬として許容できるその塩は、従来の医薬品賦形剤との混合物として、単位用量形態で、上の障害または疾患を処置するために動物およびヒトに投与される。
【０５８０】
適切な単位用量形態は、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル剤、散剤、粒剤および経口液剤または懸濁液剤などの経口形態、舌下剤、バッカル剤、気管内投与、眼内投与および鼻腔内投与形態、吸入、局所、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与のための形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。局所塗布のために、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤として、本発明による化合物を使用することが可能である。
【０５８１】
例として、錠剤形態での本発明による化合物の単位用量形態は、以下の成分を含み得る：
本発明による化合物                  ５０．０ｍｇ
マンニトール                        ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース        ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３．０ｍｇ
【０５８２】
より高い、またはより低い投与量が適切な詳細なケースが存在することもある；そのような投与量は、本発明の範囲を逸脱していない。一般的習慣によれば、各患者に適切な投与量は、投与の様式、ならびに前記患者の質量および反応に従って医師により判定される。