(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物であって、
【化１】
0006985764.tif 000029
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素、または重水素から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、水素であり；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３からなる群から選択され；
追加条件は、前記のアミノピリミジン系化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
ＸおよびＹはＣＨ３であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ＺはＣＤ３であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
ＸおよびＹは、それぞれ独立してＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１または５に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、重水素であることを特徴とする、請求項１、５、および６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、重水素であることを特徴とする、請求項１および請求項５〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
前記の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物は、以下の構造式で表される化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【化２】
0006985764.tif 000030
【化３】
0006985764.tif 000031
【化４】
0006985764.tif 000032
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤と、
請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物もしくは溶媒和物と、
を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患から選択される一種の疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物または溶媒和物の使用。
【請求項１２】
該癌が、非小細胞肺癌、肺癌、頭頸部癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌、鼻咽頭癌、子宮癌、膵臓癌、リンパ腫、血液癌、骨肉腫、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、甲状腺癌または結腸直腸癌から選択され、前記の免疫疾患または炎症は、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症から選択され、前記の細胞増殖性疾患は、肺癌、頭頸部癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌、鼻咽頭癌、子宮癌、膵臓癌、リンパ腫、血液癌、骨肉腫、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、甲状腺癌または結腸直腸癌から選択される、請求項１１の使用。
【請求項１３】
関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、その他の関節炎性疾患、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、蕁麻疹、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫から選択される疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜９のいずれか一項に記載のアミノピリミジン系化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、水和物または溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野に関し、特に、アミノピリミジン系化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用に関する。より具体的には、本発明は、特定の重水素化されたＮ−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドに関し、これらの重水素化された化合物およびその組成物は、ＥＧＦＲの特定の変異型によって媒介される疾患の治療に使用され、且つより優れた薬物動態特性を有する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ）は、ＥＧＦＲを標的とする分子標的薬物であり、主に、細胞表面にあるＥＧＦＲチロシンキナーゼ触媒ドメインの結合部位に、ＡＴＰと競合的に結合することにより、細胞へのシグナルのさらなる伝達を遮断し、腫瘍細胞の成長を阻害し、そのアポトーシスを誘導する。現在、ゲフィチニブやエルロチニブなどのＥＧＦＲ−ＴＫＩは、すでに臨床で広く使用されている。ゲフィチニブやエルロチニブなどのＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ変異の末期非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に対して注目される治療効果が得えられたが、これらの既存のＥＧＦＲ−ＴＫＩは、ＮＳＣＬＣの治療において一次耐性または二次耐性を示すことがその後で判明した。したがって、末期ＮＳＣＬＣの治療は、新たな課題に直面しており、継続的な新たな調査と新たな対策の発見が必要である。
【０００３】
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーのメンバーで、Ｂ細胞の活性化および細胞シグナル伝達に重要な役割を果たしている。ＢＴＫは、Ｂ細胞の表面にあるＢ細胞受容体の刺激物と下流の細胞の応答物を結ぶＢ細胞シグナル伝達経路に不可欠な役割を果たしている。なお、ＢＴＫは、Ｂ細胞の形成および成熟Ｂ細胞の活性化や生存の重要な調節因子であることが知られている。したがって、ＢＴＫの阻害は、Ｂ細胞の形成および成熟Ｂ細胞の活性化や生存を阻害するための重要な調節因子である可能性がある。したがって、ＢＴＫの阻害は、Ｂ細胞による疾患の発展を阻害する治療法である可能性がある。例えば、異常なシグナル伝達は、Ｂ細胞の増殖および分化の失調を誘発するため、様々な急性または慢性リンパ性白血病を含むすべての種類のリンパ腫が治療され；また、自己抗体の形成につながるため、炎症性疾患、自己免疫疾患および／または免疫介在性疾患が治療される。
【０００４】
同時に、Ｔ細胞は、細胞間の様々なキナーゼ（例えば、Ｊａｎｕｓキナーゼ）を活性化させることで、抗原提示細胞から細胞表面におけるＴ細胞受容体を介して下流のエフェクターに伝達されるシグナル伝達に役割を果たしている。この際、様々なインターロイキンやインターフェロンγを分泌し、様々な白血球およびＢ細胞を活性化させる。Ｔ細胞シグナル伝達に関与するプロテインキナーゼは、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２）、ＩＬ−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）、およびＴＥＣファミリーキナーゼ（例えば、静止期リンパ球キナーゼ、Ｒｅｓｔｉｎｇ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｋｉｎａｓｅ、ＲＬＫ）である。ＪＡＫ３阻害剤は、関節リウマチ、乾癬、アレルギー性皮膚炎、狼瘡、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病と糖尿病の合併症、癌、喘息、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、および免疫抑制剤が役に立つその他の適応症（例えば、臓器移植や異種移植）の治療に使用できる。
【０００５】
ＷＯ２０１６０６０４４３Ａ１には、ＥＧＦＲ変異体キナーゼに対して有意な阻害活性を有する新規化合物ＹＨ２５４４８（その化学名は、Ｎ−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミドであり、以下の構造式で表れる）が開示された。
【化１】
0006985764.tif 000002
【０００６】
多くの薬剤候補において、吸収、分布、代謝および/または排泄（ＡＤＭＥ）特性が乏しいことが、臨床試験の失敗の主な原因であることが知られている。現在、多くの市販薬は、乏しいＡＤＭＥ特性によって適用範囲が限られている。薬物の急速な代謝は、そもそも効率的に疾患を治療できる多くの薬物が体内からあまりにも早く代謝、除去されるため、薬物として使用できないことにつながる。また、頻繁または高用量の投与により、急速な薬物クリアランスの問題を解決できる可能性があるが、この方法は、患者のコンプライアンスの低下、高用量投与による副作用、および治療コストの増加などの問題につながる可能性がある。さらに、急速に代謝される薬物は、患者を有害な毒性または反応性代謝物にさらす可能性もある。
【０００７】
したがって、この分野において、より高い特異性および／またはより優れた薬力学的／薬物動態学的特性を有する化合物を開発することが依然として必要である。
【発明の概要】
【０００８】
上記の技術問題について、本発明は、プロテインキナーゼ阻害活性を有し、且つより優れた薬力学的／薬物動態学的特性を有するアミノピリミジン化合物、この化合物を含む組成物およびそれらの使用が開示される。
【０００９】
これに関して、本発明の技術構成は以下のとおりである。
【００１０】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【化２】
0006985764.tif 000003
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して水素、重水素、またはハロゲンから選択され；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３からなる群から選択される。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態として、式（Ｉ）で表れる化合物は、少なくとも１つの重水素原子、より好ましくは１つの重水素原子、より好ましくは２つの重水素原子、より好ましくは３つの重水素原子、より好ましくは６つの重水素原子、より好ましくは９つの重水素原子を含む。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された各位置における重水素同位体の含有量が、少なくとも天然重水素同位体の含有量（０．０１５％）より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【００１３】
具体的には、本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｘ、ＹおよびＺの重水素に置換された各位置における重水素同位体の含有量は、少なくとも５％であり、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％超、より好ましくは３０％超、より好ましくは３５％超、より好ましくは４０％超、より好ましくは４５％超、より好ましくは５０％超、より好ましくは５５％超、より好ましくは６０％超、より好ましくは６５％超、より好ましくは７０％超、より好ましくは７５％超、より好ましくは８０％超、より好ましくは８５％超、より好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、より好ましくは９９％超である。
【００１４】
別の具体的な実施形態において、式（Ｉ）で表れる化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つ基が重水素を含み、好ましくは２個の基、より好ましくは３個の基、より好ましくは４個の基、より好ましくは５個の基、より好ましくは６個の基、より好ましくは７個の基、より好ましくは８個の基、より好ましくは９個の基、より好ましくは１０個の基、より好ましくは１１個の基、より好ましくは１２個の基、より好ましくは１３個の基、より好ましくは１４個の基、より好ましくは１５個の基、より好ましくは１６個の基、より好ましくは１７個の基、より好ましくは１８個の基、より好ましくは１９個の基、より好ましくは２０個の基、より好ましくは２１個の基、より好ましくは２２個の基、より好ましくは２３個の基が重水素を含む。具体的には、式（Ｉ）で表れる化合物は、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個の重水素原子を含む。
【００１５】
本発明の好ましい実施形態として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して重水素、または水素である。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、重水素である。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態として、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して重水素、または水素である。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、重水素である。
【００１９】
本発明の好ましい実施形態として、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して重水素、または水素である。
【００２０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、重水素である。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態として、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して重水素、または水素である。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、重水素である。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態として、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して１つまたは複数の重水素で置換されたメチル基である。
【００２４】
別の好ましい実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺは、３つの重水素で置換されたメチル基（ＣＤ３）である。
【００２５】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤、および上記のようなアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物を含む医薬組成物を開示している。
【００２６】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と、上記のようなアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物とを混合して、医薬組成物とする工程を含む上記のような医薬組成物の調製方法をさらに開示している。
【００２７】
別の実施態様において、前記の医薬組成物は、注射剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒剤である。
【００２８】
別の実施態様において、前記の医薬組成物は、癌、心血管疾患、炎症、感染症、免疫疾患、細胞増殖性疾患、ウイルス性疾患、代謝性疾患、または臓器移植用の薬物である他の治療薬も含む。
【００２９】
別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼに関連する疾患の治療および／または予防のための医薬の調製における、本発明の第１態様の化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物の使用を提供する。
【００３０】
また、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、その結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を被験者に投与することを含む、被験者におけるプロテインキナーゼ関連疾患の治療および／または予防の方法を提供する。
【００３１】
また、別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼ関連疾患を治療および／または予防するための、式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、その結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、治療有効量の異常な細胞増殖や免疫疾患の治療に効果的な本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を被験者に投与することを含む、被験者におけるプロテインキナーゼに媒介される疾患を治療する方法を提供する。
【００３３】
別の態様において、本発明は、生物試料を本発明の化合物またはその組成物（例えば、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物）と接触させること、或いは本発明の化合物またはその組成物を被験者に投与することを含む、生物試料または被験者において野生型ＥＧＦＲと比較して少なくとも１種のＥＧＦＲ変異体を選択的に阻害する方法を提供する。少なくとも１つの変異体は、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８ＲまたはＴ７９０Ｍである。一部の実施形態において、前記の少なくとも１種の変異体は、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８ＲまたはＴ７９０Ｍである。一部の他の実施形態において、前記の少なくとも１種の変異体は、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８ＲまたはＴ７９０Ｍから選択される少なくとも１種の二重変異体である。
【００３４】
別の実施形態において、前記の化合物または医薬組成物は、癌、細胞増殖性疾患、炎症、感染、免疫疾患、臓器移植、ウイルス性疾患、心血管疾患または代謝性疾患のような疾患を治療および／または予防するために使用される。
【００３５】
別の実施態様において、前記の癌は、肺癌、頭頸部癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌、鼻咽頭癌、子宮癌、膵臓癌、リンパ腫、血液癌、骨肉腫、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、甲状腺癌または結腸直腸癌を含むが、これらに限定されない。
【００３６】
別の実施態様において、前記の免疫疾患または炎症は、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風、喘息、気管支炎、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない。
【００３７】
別の実施態様において、前記の細胞増殖性疾患とは、肺癌、頭頸部癌、乳癌、前立腺癌、食道癌、直腸癌、結腸癌、鼻咽頭癌、子宮癌、膵臓癌、リンパ腫、血液癌、骨肉腫、黒色腫、腎臓癌、胃癌、肝臓癌、膀胱癌、甲状腺癌または結腸直腸癌を指す。
【００３８】
別の実施形態において、前記の癌は非小細胞肺癌である。
【００３９】
別の実施態様において、前記のプロテインキナーゼは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼまたはその変異体、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、Ｊａｎｕｓキナーゼ３（ＪＡＫ３）、インターロイキン２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）、静止期リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ）、および骨髄チロシンキナーゼ（ＢＭＸ）からなる群から選択される。
【００４０】
また、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で表されるアミド系化合物、その結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物を含む第１容器と；任意に、他の治療薬を含む第２容器と；任意に、前記の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器と、を含むキットを提供する。
【００４１】
また、別の態様において、本発明は、プロテインキナーゼを阻害するための医薬組成物の調製における、上記のアミノピリミジン系化合物の使用を提供する。好ましくは、それは、ＥＧＦＲキナーゼを阻害するための医薬組成物の調製に使用される。
【００４２】
さらに、本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその結晶多形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物は、異常に活性化されたＢリンパ球および／またはＴリンパ球で発現するＢｒｕｔｏｎチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、Ｊａｎｕｓキナーゼ３（ＪＡＫ３）、インターロイキン２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）、静止期リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ）、骨髄チロシンキナーゼ（ＢＭＸ）による疾患を治療または予防することができる。
【００４３】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその結晶多形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物は、異常に活性化されたＢリンパ球、Ｔリンパ球、またはその両方による癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患または免疫介在性疾患を治療または予防することができる。したがって、本発明は、癌、腫瘍、炎症性疾患、自己免疫疾患、または免疫介在性疾患を治療および／または予防するための医薬組成物をさらに提供し、この医薬組成物は、本発明の式（Ｉ）で表れる化合物または結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物を有効成分として含む。
【００４４】
炎症性疾患、自己免疫疾患および免疫介在性疾患の代表的な例として、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、その他の関節炎性疾患、狼瘡、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連疾患、乾癬、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、痛み、肺疾患、肺炎、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺サルコイドーシス、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、うっ血性心不全、心筋虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、喘息、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患、蕁麻疹、多発性硬化症、強皮症、臓器移植拒絶、異種移植、特発性血小板減少性紫斑病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病関連疾患、炎症、骨盤内炎症性疾患、アレルギー性鼻炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性副鼻腔炎、白血病、リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および濾胞性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）で表れる化合物またはその結晶多形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物が、炎症性疾患、自己免疫疾患および免疫介在性疾患を治療するための別の治療薬と組み合わせて投与される場合、本発明の式（Ｉ）で表れる化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物は、高めた治療効果を提供することができる。
【００４６】
炎症性疾患、自己免疫疾患および免疫介在性疾患を治療するために使用される他の治療薬の代表的な例として、ステロイド薬（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コルチゾン、ヒドロキシコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンなど）、メトトレキサート、レフルノミド、抗ＴＮＦα剤（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブなど）、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムスなど）、および抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ロラタジン、エバスチン、ケトチフェン、セチリジン、レボセチリジン、フェキソフェナジンなど）が挙げられるが、これらに限定されず、また、それらから選択される少なくとも１つの治療薬が本発明の医薬組成物に含まれ得る。
【００４７】
また、本発明は、同位体標識化合物（「同位体異性体」とも呼ばれる）を含み、ここで元の化合物を開示することに相当する。本発明の化合物の同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体または他の同位体原子を含む本発明の式（Ｉ）で表れる化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物は、すべて本発明の範囲内にある。例えば、放射性同位体である３Ｈおよび１４Ｃも本発明の特定の同位体標識化合物の中に含まれ、それは薬物および基質の組織分布実験に有用である。トリチウム（即ち３Ｈ）と炭素１４（即ち１４Ｃ）は、調製および検出が比較的に容易であるため、同位体の第１候補である。さらに、重水素（即ち２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、代謝安定性が優れているため、特定の治療法で優勢を占める。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。同位体標識化合物は、通常の方法で非同位体試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、例示されるスキームに従って調製される。
【００４８】
本発明の範囲内で、本発明の上記の様々な技術的特徴、実施形態、および以下（例えば、実施例）に具体的に説明される様々な技術的特徴は、互いに組み合わされて、新しいまたは好ましい技術構成になっても良い。スペースの制限のため、ここでは説明を繰り返しない。
【００４９】
従来技術と比較して、本発明は以下の有益な効果を有する。第一、本発明の技術構成におけるアミノピリミジン系化合物は、プロテインキナーゼに対して優れた阻害特性を有する。第二、生体内での化合物の代謝が改善され、化合物がより優れた薬物動態パラメータを有する。この場合、投与量を変更し、長時間作用型製剤とし、適用性を改善することができる。第三、動物体内の化合物の薬物濃度を増加し、薬物の有効性を改善する。第四、特定の代謝産物を阻害し、化合物の安全性を向上させる。
【００５０】
定義
値の範囲が挙げられる場合、その範囲内の各値および部分範囲を含む。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６のアルキル基を含む。
【００５１】
本明細書中に記載される場合、以下に定義される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるそれらの範囲内の置換された部分を含むことが、理解されるべきである。特に記載されない限り、用語「置換」は、以下に記載されるように定義される。
【００５２】
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）を指す。
【００５３】
用語「結晶多形」とは、化学薬物分子の異なる配置を指し、一般的に薬物原料の固体状態での存在形態として表現される。なお、薬物は、複数の結晶形で存在する可能性があり、同じ薬物の異なる結晶形は、生体内で異なる溶解特性および吸収特性を有する可能性があるため、製剤の溶解および放出に影響を与える。
【００５４】
用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させることに適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成された塩である。また、イオン交換法などの本分野において一般的に使用される方法で形成された塩も含む。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩などが挙げられる。その他の薬学的に許容される塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンと形成された、非毒性のアンモニウム塩、第四級アンモニウム塩、およびアンモニウム陽イオンを含む。
【００５５】
投与される「被験者」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。本明細書において、用語「ヒト」、「患者」および「被験者」は交換可能に使用される。
【００５６】
本明細書において、「疾患」、「障害」および「病状」は交換可能に使用される。
【００５７】
本明細書において、用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為を含む。また、本明細書において、用語「予防」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為を含む。
【００５８】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでも良く、したがって、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマー形態のような様々な「立体異性体」の形態で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であってもよく、或いはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成や結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から分離することができ；または、好ましい異性体は、非対称合成によって調製することができる。
【００５９】
当業者は、多くの有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿や結晶化することで、溶媒と複合体を形成できることを理解すべきである。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本明細書に開示されている化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００６０】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉとＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｖｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎとＨ．Ｂａｒｂｒａ、“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００６１】
プロドラッグは、患者に投与されると、体内で本発明の化合物を放出する任意の共有結合の担体である。プロドラッグは、通常、官能基を修飾することによって調製され、この修飾は、プロドラッグを体内で切断して母体化合物を生じる。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミンまたはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、本発明の化合物は、その水酸基、アミノ基またはメルカプト基を介して酢酸、蟻酸または安息香酸と形成した共有結合誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解してもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステルには、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出するものが含まれる。
【００６２】
本発明で使用される「薬学的に許容される賦形剤」とは、それを用いて処方される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
化合物
本発明は、式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【化３】
0006985764.tif 000004
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して水素、重水素、またはハロゲンから選択され；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３からなる群から選択され；
追加条件は、上述アミノピリミジン系化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【００６４】
具体的な実施形態において、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して水素、重水素、またはハロゲンから選択される」ことは、Ｒ１が水素、重水素、またはハロゲンから選択され、Ｒ２が水素、重水素、またはハロゲンから選択され、Ｒ３が水素、重水素、またはハロゲンから選択され、同様に、Ｒ２３まで、Ｒ２３が水素、重水素、またはハロゲンから選択される技術構成を含む。より具体的に、Ｒ１が水素、Ｒ１が重水素、或いはＲ１がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｒ２が水素、Ｒ２が重水素、或いはＲ２がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、Ｒ３が水素、Ｒ３が重水素、或いはＲ３がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、同様に、Ｒ２３まで、Ｒ２３が水素、Ｒ２３が重水素、或いはＲ２３がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である技術構成を含む。
【００６５】
別の具体的な実施形態において、「Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３から選択される」ことは、ＸがＣＨ３、ＸがＣＨ２Ｄ、ＸがＣＨＤ２、或いはＸがＣＤ３、ＹがＣＨ３、ＹがＣＨ２Ｄ、ＹがＣＨＤ２、或いはＹがＣＤ３、ＺがＣＨ３、ＺがＣＨ２Ｄ、ＺがＣＨＤ２、或いはＺがＣＤ３である技術構成を含む。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物に関し、ただし、Ｒ９−Ｒ１５が水素であり、Ｒ１−Ｒ８、Ｒ１６−Ｒ２３がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２またはＣＤ３から選択され、追加条件は、前記の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物に関し、ただし、Ｒ９−Ｒ２３が水素であり、Ｒ１−Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３から選択され、追加条件は、前記の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物に関し、ただし、Ｒ１−Ｒ５およびＲ９−Ｒ２３が水素であり、Ｒ６−Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３から選択され、追加条件は、前記の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【００６９】
本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物に関し、ただし、Ｒ６−Ｒ２３が水素であり、Ｒ１−Ｒ５がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３から選択され、追加条件は、前記の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物に関し、ただし、Ｒ１−Ｒ２３が水素であり、Ｘ、ＹおよびＺがそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３から選択され、追加条件は、前記の化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態として、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物に関し、ただし、Ｒ１−Ｒ２３が水素であり、ＸおよびＹがＣＨ３であり、ＺがＣＤ３である。
【００７２】
本発明の好ましい実施形態として、Ｒ１−Ｒ５は同じである。
【００７３】
本発明の好ましい実施形態として、Ｒ６−Ｒ８は同じである。
【００７４】
本発明の好ましい実施形態として、前記のアミド系化合物は、以下に示しているいずれかの構造、またはその薬学的に許容される塩であるが、以下の構造に限られない。
【化４】
0006985764.tif 000005
【化５】
0006985764.tif 000006
【化６】
0006985764.tif 000007
【００７５】
製剤
以下の製剤の実施例は、本発明に従って調製される代表的な医薬組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【００７６】
例示的な製剤１−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【００７７】
例示的な製剤２−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（１０〜３０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【００７８】
例示的な製剤３−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【００７９】
例示的な製剤４−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【００８０】
例示的な製剤５−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【００８１】
例示的な製剤６−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【００８２】
例示的な製剤７−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１５０〜３００ｍｇの活性化合物）に形成する。
【００８３】
例示的な製剤８−カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混和し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性化合物）に充填する。
【００８４】
例示的な製剤９−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し得、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにする。
【００８５】
例示的な製剤１０−注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、おおよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁する。
【００８６】
投与
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いた非経口投与には、皮下投与、皮内投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術がある。
【００８７】
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【００８８】
本明細書に記載した病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的には、前記の病状の家族歴を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【００８９】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。たとえば、一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度を有効レベルまで速く増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、他の実施形態において、医薬組成物は、最初にボーラス用量で投与され、その後、連続注入されてもよい。
【００９１】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、前記の組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位のことを指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【００９２】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを採用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【００９３】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【００９４】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【００９５】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【００９６】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【００９７】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明に提供される範囲内に含まれる。
【００９８】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【００９９】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１００】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１０１】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８α−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある具体的な実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。一部の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１０２】
実施例
以下、本発明の好ましい実施例をさらに詳細に説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するためのものではないことを理解すべきである。実施例に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、従来の条件に従うか、メーカーによって推奨される条件に従う。特に断らない限り、部とパーセントは重量部と重量パーセントである。
【０１０３】
通常、調製のプロセスにおいて、各反応は一般的に不活性溶媒中に室温〜還流温度（例えば０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で行う。通常、反応時間は０．１〜６０時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１０４】
実施例１    Ｎ−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル−ｄ２）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル−５−ｄ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−１）の調製。
【化７】
0006985764.tif 000008
【０１０５】
具体的な合成手順は次のとおりである。
【化８】
0006985764.tif 000009
【０１０６】
工程１    化合物２の合成。
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬの一つ口フラスコに、４−クロロ−２−メチルチオピリミジン（化合物１）（７．２５ｍＬ，６２．３ｍｍｏｌ）および９５％エタノール（１００ｍＬ）を順次に加え、撹拌して溶解させ、０℃まで冷却し、モリブデン酸アンモニウム四水和物（２．１８ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の過酸化水素（３０％，１４．４ｍＬ，１８７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり滴下し、その後、室温に昇温し、窒素ガス下で攪拌して一晩反応させた。
【０１０７】
ほとんどの有機溶媒を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（７０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、収率８５．７％で白色固体１０．２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１０８】
工程２    化合物４の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた１００ｍＬ一つ口フラスコに、４−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロアニリン（化合物３）（９．３ｇ，５０ｍｍｏｌ）および蟻酸（５０ｍＬ）を順次に加え、混合物を加熱して還流させ、この温度を維持して撹拌し、２時間反応させた。
【０１０９】
室温まで冷却し、未反応の蟻酸を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７３％で白色固体７．８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１５．１（Ｍ＋１）＋．
【０１１０】
工程３    化合物６の合成。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物４（２．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．８７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス下、室温で混合物を攪拌して一晩反応させた。
【０１１１】
酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７０％で黄色固体２．１１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１１２】
工程４    化合物７の合成。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに、化合物６（２．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）を順次に加え、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，４８０ｍｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。
【０１１３】
窒素ガス下で室温で攪拌し、３０分間反応させた後、０℃まで冷却し、乾燥した化合物２（１．９３ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、室温で攪拌し、３時間反応させた。
【０１１４】
水（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７７％で黄色固体２．８３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１１５】
工程５    化合物１０の合成。
セミカルバジド塩酸塩（化合物９，２．０４ｇ，１８．３１ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（２．０５ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に加え、４５分間還流させ、熱いうちに濾過し、濾液にアセトフェノン（化合物８，２．０ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）を加え、還流させて１時間反応し、室温まで冷却し、大量の白色固体が析出した。濾過して、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させ、収率８４．７％でこの白色固体２．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ）．
【０１１６】
工程６      化合物１１の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、ＤＭＦ−ｄ７（５ｍＬ）を加え、真空にして、窒素ガスで保護し、０℃まで冷却し、塩化ホスホリル（４．９８ｇ，３４．２５ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温に昇温し、２０分間攪拌し、再び０℃まで冷却し、化合物１０（２．５ｇ，１４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物８０℃に昇温させ、この温度を維持して撹拌し、１．５時間反応した後、熱いうちに氷水（１００ｇ）に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（３０％，ｗ／ｗ）でｐＨを８〜９に調整し、３０分間攪拌し、再び濃塩酸でｐＨを中性に調整し、１時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率４４．８％で白色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，３Ｈ）．
【０１１７】
工程７    化合物１２の合成。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに、化合物１１（１００ｍｇ，５７１μmol）および乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を順次に加え、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，３０ｍｇ，７４２μmol）を添加し、窒素ガス下、室温で攪拌し、３０分間反応させた後、０℃まで冷却し、乾燥した化合物７（１８８ｍｇ，５１４μmol）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、反応液を室温に昇温し、さらに６０℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、２時間反応した。
【０１１８】
水（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率６６．１％で黄色固体１９０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１１９】
工程８    化合物１３の合成。
磁気攪拌下、０℃で化合物１２（１９０ｍｇ，３７７μｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール溶液（１０ｍＬ，１／１）に、重水素化された水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ，４５３μｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌し、１０分間反応させた。
【０１２０】
水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、10分間攪拌し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、固体が析出した。濾過して、少量の水で洗浄し、乾燥して、収率９９％で白色固体１９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．３（Ｍ＋１）＋。
【０１２１】
工程９    化合物１４の合成。
磁気攪拌下、０℃で化合物１３（１９０ｍｇ，３７５μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（１１４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（１２９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後、窒素ガス下、室温で攪拌し、１時間反応した。
反応液をそのまま次の反応に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２（Ｍ＋１）＋。
【０１２２】
工程１０    化合物１５の合成。
磁気攪拌下、０℃で化合物１４のジクロロメタン溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（５．６ｍＬ，２Ｍ）を滴下し、その後、窒素ガス下で室温で攪拌して一晩反応させた。
【０１２３】
減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率９９％で白色固体２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．
【０１２４】
工程１１    化合物１６の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、エタノール／水の混合液（１５ｍＬ，２／１）および化合物１５（２００ｍｇ，３７５μｍｏｌ）を加え、攪拌しながら、還元鉄粉（２０９ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下で８５℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、１時間反応した。
【０１２５】
室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で残留物を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、収率９２．７％で茶色固体１７５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．４（Ｍ＋１）＋。
【０１２６】
工程１２    化合物Ｔ−１の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物１６（１７５ｍｇ，３４７μｍｏｌ）を加え、撹拌して溶解させ、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下で塩化アクリロイル（４７ｍｇ，５２１μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を滴下し、その後、−１０℃を維持して撹拌し、３０分間反応した。
【０１２７】
飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、１０分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率５１．６％で白色固体１００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，３Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ１＝１２．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．
【０１２８】
実施例２    Ｎ−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−２）の調製。
【化９】
0006985764.tif 000010
【０１２９】
具体的な合成手順は次のとおりである。
【化１０】
0006985764.tif 000011
【０１３０】
工程１      化合物１８の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、ベンゼン−ｄ６（化合物１７，３．０ｇ，３５．６５ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（１５ｍＬ）を加え、均一に攪拌し、室温でＡｌＣｌ３（１０．４６ｇ，７８．４３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス下でわずかに沸騰するまでゆっくり加熱（４７℃）し、無水酢酸（２．９１ｇ，２８．５２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、この温度を維持して撹拌し、１時間反応した。
【０１３１】
室温まで冷却し、濃塩酸（３．５ｍＬ）の氷水（５０ｇ）に注ぎ、１０分間攪拌し、水相を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率６５．８％で無色油状物２．３５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ２．６１（ｓ，１Ｈ）．
【０１３２】
工程２    化合物１９の合成。
セミカルバジド塩酸塩（化合物９，２．０４ｇ，１８．３１ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（２．０５ｇ，２４．９７ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に加え、４５分間還流させ、熱いうちに濾過し、濾液に化合物１８（２．０ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）を加え、還流させ、１時間反応し、室温まで冷却し、大量の白色固体が析出した。濾過して、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させ、収率８４．７％でこの白色固体２．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１８３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３６（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１３３】
工程３    化合物２０の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、真空にして、窒素ガスで保護し、０℃まで冷却し、塩化ホスホリル（４．９８ｇ，３４．２５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後、室温に昇温し、この温度を維持して２０分間撹拌し、再び０℃まで冷却し、化合物１９（２．５ｇ，１４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に昇温させ、この温度を維持して撹拌し、１．５時間反応した後、熱いうちに氷水（１００ｇ）に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（３０％，ｗ／ｗ）でｐＨを８〜９に調整し、３０分間攪拌し、再び濃塩酸でｐＨを中性に調整し、１時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率４４．８％で白色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７８．２（Ｍ＋１）＋。
【０１３４】
工程４    化合物２１の合成。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに、化合物２０（１００ｍｇ，５７１μｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を順次に加え、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，３０ｍｇ，７４２μｍｏｌ）を添加し、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌し、３０分間反応させた後、０℃まで冷却し、乾燥した化合物７（１８８ｍｇ，５１４μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、反応液を室温に昇温し、さらに６０℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、２時間反応した。
【０１３５】
水（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率６６．１％で黄色固体１９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１３６】
工程５    化合物２２の合成。
磁気攪拌下、０℃で、化合物２１（１９０ｍｇ，３７７μｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール溶液（１０ｍＬ，１／１）に、水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ，４５３μｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌し、１０分間反応させた。
【０１３７】
水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間攪拌し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、固体が析出した。濾過して、少量の水で洗浄し、乾燥して、収率９９％で白色固体１９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．３（Ｍ＋１）＋。
【０１３８】
工程６    化合物２３の合成。
磁気攪拌下、０℃で、化合物２２（１９０ｍｇ，３７５μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（１１４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（１２９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌し、１時間反応した。
反応液をそのまま次の反応に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．２（Ｍ＋１）＋。
【０１３９】
工程７      化合物２４の合成。
磁気攪拌下、０℃で、化合物２３のジクロロメタン溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（５．６ｍＬ，２Ｍ）を滴下し、その後、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌して一晩反応させた。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率９９％で白色固体２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３６．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．
【０１４０】
工程８    化合物２５の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、エタノール／水の混合液（１５ｍＬ，２／１）および化合物２４（２００ｍｇ，３７５μｍｏｌ）を加え、攪拌しながら、還元鉄粉（２０９ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、８５℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、１時間反応した。
【０１４１】
室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、収率９２．７％で茶色固体１７５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．４（Ｍ＋１）＋。
【０１４２】
工程９    化合物Ｔ−２の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物２５（１７５ｍｇ，３４７μｍｏｌ）を加え、撹拌して溶解させ、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル（４７ｍｇ，５２１μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、−１０℃を維持して撹拌し、３０分間反応した。
【０１４３】
飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率５１．６％で白色固体１００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．５（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ１＝１２．９Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）．
【０１４４】
実施例３    Ｎ−（５−（（４−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（メトキシ−ｄ３）−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−３）の調製。
【化１１】
0006985764.tif 000012
【０１４５】
具体的な合成手順は次のとおりである。
【化１２】
0006985764.tif 000013
【０１４６】
工程１    化合物２７の合成。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ一つ口フラスコに、アセトニトリル（３０ｍＬ）および２−ヒドロキシ−４−フルオロニトロベンゼン（化合物２６）（３．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、ＴｓＯＭｅ−ｄ３（４．０ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス下、室温で一晩攪拌した。不溶性固体を濾別し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率９２．０％で白色固体３．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４７】
工程２  化合物２８の合成。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ一つ口フラスコに、エタノール（３０ｍＬ）および化合物２７（３．２ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、Ｐｄ／Ｃ（３２０ｍｇ，１０％）を加え、真空にして、水素ガスで３回置換し、水素ガスバルーン下、室温で一晩攪拌した。不溶性のＰｄ／Ｃを濾別し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄し、濾液を濃縮し、収率９４．３％で白色固体２．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
工程３    化合物２９の合成。
氷水浴下、マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ一つ口フラスコに、濃硫酸（３０ｍＬ）および化合物２８（２．１６ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、完全に溶解するまで撹拌し、数回に分けて硝酸カリウム（１．６６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ゆっくり室温に昇温し、この温度を維持して一晩撹拌した。氷水（１５０ｇ）に注ぎ、アンモニア水でｐＨ＝９を調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率４４．１％で黄色固体１．２５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４９】
工程４    化合物３０の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた１００ｍＬ一つ口フラスコに、化合物２９（１．２５ｇ，６．６１ｍｍｏｌ）および蟻酸（１０ｍＬ）を順次に加え、混合物を加熱して還流させ、この温度を維持して撹拌し、２時間反応させた。室温まで冷却し、減圧下で未反応の蟻酸を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率８３．１％で白色固体１．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５０】
工程５    化合物３１の合成。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの一つ口フラスコに、化合物３０（１．１ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（８ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ，８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．５２ｇ，６ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス雰囲気下、室温で混合物を攪拌して一晩反応させた。酢酸エチル（８０ｍＬ）を添加し、不溶性固体を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率６９．６％で黄色固体１．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
工程６    化合物３２の合成。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに、化合物３１（１．０ｇ，３．５２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）を順次に加え、０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％，２００ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下、室温で攪拌し、３０分間反応させた後、０℃まで冷却し、乾燥した化合物２（０．７７ｇ，４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、室温で攪拌し、３時間反応させた。水（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２時間攪拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７１．４％で黄色固体０．９２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３６９．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１５２】
工程７    化合物３４の合成．
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに、化合物３３（１００ｍｇ，５７１μｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を順次に加え、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，３０ｍｇ，７４２μｍｏｌ）を添加し、窒素ガス下、室温で攪拌し、３０分間反応させた後、０℃まで冷却し、化合物３２（１８８ｍｇ，５１４μｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、反応液を室温に昇温し、さらに６０℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、２時間反応した。
【０１５３】
水（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率６６．１％で黄色固体１９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１５４】
工程８    化合物３５の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、化合物３４（１９０ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）およびメタノール（６ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶解させ、ジメチルアミンメタノール溶液（２Ｍ，０．７５ｍｍｏｌ，０．３８ｍＬ）および氷酢酸（２滴）を添加し、室温で３０分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｍｍｏｌ，４６ｍｇ）を加え、窒素ガス下、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７４．６％で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ）．
【０１５５】
工程９    化合物３６の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、エタノール／水の混合液（１０ｍＬ，２／１）および化合物３５（１５０ｍｇ，２８０μｍｏｌ）を加え、攪拌しながら、還元鉄粉（２０９ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス下、８５℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、１時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で残留物を抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、収率８５．２％で茶色固体１２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５６】
工程１０    化合物Ｔ−３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物３６（１２０ｍｇ，２４１ｕｍｏｌ）を加え、撹拌して溶解させ、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル（２３ｍｇ，２６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、−１０℃を維持して撹拌し、３０分間反応した。
【０１５７】
飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率４４．９％で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，６Ｈ）．
【０１５８】
実施例４    Ｎ−（５−（（４−（４−（（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−４）の調製。
【化１３】
0006985764.tif 000014
【０１５９】
具体的な合成手順は次のとおりである。
【化１４】
0006985764.tif 000015
【０１６０】
工程１    化合物３７の合成。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬの三つ口フラスコに、化合物３３（１００ｍｇ，５７１μｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）を順次に加え、０℃まで冷却し、ＮａＨ（６０％，３０ｍｇ，７４２μｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌し、３０分間反応させた後、０℃まで冷却し、乾燥した化合物７（１８８ｍｇ，５１４μｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、反応液を室温に昇温し、さらに６０℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、２時間反応した。水（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、２時間攪拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率６６．１％で黄色固体１９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１６１】
工程２    化合物３８の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、ジメチルアミン−ｄ６塩酸塩（０．７５ｍｍｏｌ，６５ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶解させ、粒状ＮａＯＨ（０．７５ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌し、その後、化合物３７（１９０ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２滴）を添加し、室温でさらに攪拌して３０分間反応した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｍｍｏｌ，４６ｍｇ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７４．６％で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１６２】
工程３    化合物３９の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、エタノール／水の混合液（１０ｍＬ，２／１）および化合物３８（１５０ｍｇ，２８０μｍｏｌ）を加え、攪拌しながら、還元鉄粉（２０９ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス下、８５℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、１時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、収率８５．２％で茶色固体１２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋１）＋．
【０１６３】
工程４    化合物Ｔ−４の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物３９（１２０ｍｇ，２４１μｍｏｌ）を加え、撹拌して溶解させ、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル（２３ｍｇ，２６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、−１０℃を維持して撹拌し、３０分間反応した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水液（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率４４．９％で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１６４】
実施例５    Ｎ−（５−（（４−（４−（（ビス（メチル−ｄ２）アミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−５）の調製。
【化１５】
0006985764.tif 000016
【０１６５】
以下の経路で合成を行った。
【化１６】
0006985764.tif 000017
【０１６６】
工程１    化合物４０の合成。
磁気攪拌下、０℃で、化合物３７（１９０ｍｇ，３７７μｍｏｌ）のジクロロメタン／メタノール溶液（１０ｍＬ，１／１）に、水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ，４５３μｍｏｌ）を加え、０℃で攪拌し、１０分間反応させた。水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間攪拌し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、固体が析出した。濾過して、少量の水で洗浄し、乾燥して、収率９９％で白色固体１９０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２（Ｍ＋１）＋．
【０１６７】
工程２    化合物４１の合成。
磁気攪拌下、０℃で、化合物４０（１９０ｍｇ，３７５μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、トリエチルアミン（１１４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（１２９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、その後、窒素ガス雰囲気下、室温で攪拌し、１時間反応した。反応液をそのまま次の反応に用いた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２（Ｍ＋１）＋．
【０１６８】
工程３    化合物４２の合成。
磁気攪拌下、０℃で、化合物４１のジクロロメタン溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）を加え、アンモニア水（３ｍＬ）を滴下し、その後、窒素ガス下、室温で攪拌して一晩反応させた。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率９９％で白色固体２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋１）＋．
【０１６９】
工程４    化合物４３の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、化合物４２（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびメタノール−ｄ（５ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶解させ、酢酸−ｄ（１滴）および重水素化ホルムアルデヒドの重水溶液（２０％ｗ／ｗ，１．０ｍｍｏｌ，０．１６ｇ）を滴下し、室温でさらに攪拌して、３０分間反応した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｍｍｏｌ，４６ｍｇ）を添加し、窒素ガス下、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率７４．６％で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ）．
【０１７０】
工程５    化合物４４の合成。
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、エタノール／水の混合液（１０ｍＬ，２／１）および化合物４３（１５０ｍｇ，２８０μｍｏｌ）を加え、攪拌しながら、還元鉄粉（２０９ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、８５℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、１時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、収率８５．２％で茶色固体１２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋１）＋．
【０１７１】
工程６    化合物Ｔ−５の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物４４（１２０ｍｇ，２４１μｍｏｌ）を加え、撹拌して溶解させ、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル（２３ｍｇ，２６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、−１０℃を維持して撹拌し、３０分間反応した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率４４．９％で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．４１（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３２（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ）．
【０１７２】
実施例６    Ｎ−（５−（（４−（４−（（ビス（メチル−ｄ３）アミノ）メチル）−３−（フェニル−ｄ５）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−６）の調製。
【化１７】
0006985764.tif 000018
【０１７３】
以下の経路で合成を行った。
【化１８】
0006985764.tif 000019
【０１７４】
工程１    化合物４５の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、ジメチルアミン−ｄ６塩酸塩（０．７５ｍｍｏｌ，６５ｍｇ）およびメタノール（５ｍＬ）を順次に加え、攪拌して溶解させ、粒状ＮａＯＨ（０．７５ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、化合物２１（１９０ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２滴）を加え、室温でさらに攪拌して３０分間反応した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．７５ｍｍｏｌ，４６ｍｇ）を加え、窒素ガス下、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率７４．６％で白色固体１５０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１７５】
工程２    化合物４６の合成
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、エタノール／水の混合液（１０ｍＬ，２／１）および化合物４５（１５０ｍｇ，２８０μｍｏｌ）を加え、攪拌しながら、還元鉄粉（２０９ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１００ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス、８５℃に昇温し、この温度を維持して撹拌し、１時間反応した。室温まで冷却し、不溶性固体を濾別し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮し、収率８５．２％で茶色固体１２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋１）＋．
【０１７６】
工程３    化合物Ｔ−６の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ三つ口フラスコに、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）および化合物４６（１２０ｍｇ，２４１μｍｏｌ）を加え、撹拌して溶解させ、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、塩化アクリロイル（２３ｍｇ，２６０μｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、その後、−１０℃を維持して撹拌し、３０分間反応した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、１０分間攪拌し、有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、収率４４．９％で白色固体６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋１）＋．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ１＝１２．９Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）．
【０１７７】
生物活性試験
上記の実施例で得られた化合物に対して、生物学的評価を行い、それらの生物学的活性を判定した。さらに、これらの化合物の抗増殖活性は、ヒトＡ４３１皮膚癌細胞、ならびにヒトＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＨＣＣ８２７肺癌細胞株でスクリーニングされ、その活性は１０ｎＭ未満の範囲であることが実証された。目的の腫瘍細胞に対する前記化合物の細胞毒性または増殖阻害効果を評価した。
【０１７８】
（１）キナーゼ阻害作用
実施例１〜６の化合物は、目的の様々なプロテインキナーゼを阻害する能力を測定することにより、それらの生物活性を判定した。これにより、これらの化合物がＥＧＦＲキナーゼに対して強力な阻害活性を示すことを分かった。具体的な方法は次のとおりである。
【０１７９】
試薬および消耗品：
ＷＴ  ＥＧＦＲ（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８−１１５）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ］（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８−５０２）、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］（Ｃａｒｎａ，カタログ番号０８−５１０）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ａ７６９９−１Ｇ）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，カタログ番号７８４０７６）、ＨＴＲＦＫｉｎａｓｅＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ，カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＪ）、エルロチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ，カタログ番号Ｓ７７８７）、ＥＧＦＲ［ｄ７４６−７５０］（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ６１７８）、５ｘキナーゼ緩衝液Ａ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ３１８６）、キナーゼトレーサー１９９（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５８３０）、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）Ｅｕ−ａｎｔｉ−ＧＳＴ抗体（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，カタログ番号ＰＶ５５９４）。
【０１８０】
具体的な実験方法：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭの母液とする。その後、ＤＭＳＯにおいて、等勾配で３倍希釈を１０回行った。薬物を加える際、さらに緩衝液で１０倍希釈する。
【０１８１】
ＷＴＥＧＦＲ及びＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］キナーゼアッセイ：５ｘキナーゼ緩衝液Ａにおいて、ＷＴＥＧＦＲまたはＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］キナーゼを、予め希釈して調整された濃度の異なる化合物と１０分間混合させ、各濃度について、ｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った。対応する基質とＡＴＰを加え、室温で２０分間反応した（その中に、陰性、陽性の対照を設ける：陰性はブランク対照であり、陽性はＡＺＤ９２９１である）。反応後、検出試薬（ＨＴＲＦＫｉｎａｓｅＴＫキット中の試薬）を添加し、室温で３０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーで各濃度における本発明化合物の存在下での酵素活性を測定し、異なる濃度の化合物の酵素活性に対する阻害活性を計算した。その後、４パラメータ方程式に基づいて、Ｇｒａｐｈｐａｄ５．０ソフトウェアによって異なる濃度の化合物での酵素活性の抑制活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。
【０１８２】
上記のキナーゼ阻害実験において、本発明の化合物および重水素化されていない化合物であるＮ−（５−（４−（４−（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−０）を測定したところ、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ］に対して、強力な活性およびＷＴ  ＥＧＦＲより優れた選択性を有することが見出された。代表的な実施例の化合物の結果を以下の表１に纏める。
【表１】
0006985764.tif 000020
【０１８３】
（２）細胞毒性作用
ＭＴＳ法を用いて、本発明の化合物のインビトロで培養された２つの腫瘍細胞株に対するインビトロ抗増殖活性を調べた。実験の結果は、本発明の化合物がインビトロで培養された癌細胞のインビトロ増殖に対して阻害効果を有することを示し、その中でも、肺癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用は、皮膚癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用より強かった。
【０１８４】
細胞株：
皮膚癌細胞Ａ４３１（米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）；肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５（米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）、およびＨＣＣ８２７（米国タイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から購入）；両方とも、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、および１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【０１８５】
試薬および消耗品：
ＲＰＭＩ−１６４０（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号Ａ１０４９１−０１）；ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１００９９１４１）；０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号２５２００）；ペニシリン−ストレプトマイシン；液体（ＧＩＢＣＯ，カタログ番号１５１４０−１２２）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，カタログ番号Ｄ２６５０）；ＭＴＳ試験キット（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ３５８１）、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，カタログ番号３３６５）。
【０１８６】
具体的な実験方法：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭの母液とし、−２０℃で保存した。ＤＭＳＯなどにより、等勾配で３倍希釈を行い、１０倍に希釈した。薬物を加えた際、さらに培地で４倍希釈した。
【０１８７】
ＭＴＳ細胞生存率アッセイ：対数増殖期の細胞を０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡで消化し、最適化された密度で９６ウェルプレートに１５０μｌを接種した。２４時間後、培地で４倍希釈された化合物を５０μｌ／ウェルで加えた（一般的に選択された１０個の濃度：１００、３３．３、１１．１、３．７０、１．２３、０．４１２、０．１３７、０．０４５７、０．０１５２、０．００５０８μＭ）。同じ体積の０．５％のＤＭＳＯを加えたウェルを対照とした。細胞を７２時間培養した後、ＭＴＳで細胞生存率をアッセイした。
【０１８８】
具体的な操作：細胞を接着させ、培地を捨て、そして２０μＬのＭＴＳおよび１００μＬの培地を含有する混合物を各ウェルに添加した。インキュベーターに１〜４時間入れてインキュベートした後、ＯＤ４９０を検出し、ＯＤ６５０値を参照として使用した。ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアを用いて用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０を計算した。
【０１８９】
上記の細胞毒性実験において、本発明の化合物および重水素化されていない化合物であるＮ−（５−（４−（４−（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−０）を測定した。実験結果から、重水素化されていない化合物Ｔ−０と比較して、本発明の化合物は、肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＨＣＣ８２７に対して、より強力な活性および皮膚癌細胞Ａ４３１より優れた選択性を有することが明らかとなった。代表的な実施例の癌細胞のインビトロ増殖に対する阻害作用の結果を以下の表２に纏める。
【表２】
0006985764.tif 000021
【０１９０】
（３）代謝安定性評価
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；マウス肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ，１００ｍＭリン酸塩緩衝剤（ｐＨ７．４）。
【０１９１】
ストック液の調製：一定量の化合物の実施例化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。
【０１９２】
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め調製した０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、さらに０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨ値を７．４に調整した。使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、１００ｍＭのリン酸カリウム、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
【０１９３】
ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰＨ、１６．５ｍＭのｇ−６−Ｐ、３Ｕ／ｍＬのｇ−６−Ｐ  Ｄ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含有する）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
【０１９４】
停止液の調製：停止液は、５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含有するアセトニトリル溶液であった。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を３つの５０ｍＬの遠心管にそれぞれ入れ、８１２．５μＬのヒト、ラット、マウスの肝臓ミクロソームをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬである肝臓ミクロソーム希釈液を得た。
【０１９５】
サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト、ラットおよびマウスの肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。
【０１９６】
代謝安定性アッセイ：予め冷却した停止液３００μＬを９６ウェルディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。
【０１９７】
データ分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ1／２及びＣＬｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク濃度に等しい。
【化１９】
0006985764.tif 000022
【０１９８】
本発明の化合物とその重水素化されていない化合物を同時に試験して比較することにより、ヒト、ラットおよびマウスの肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性を評価した。代謝安定性の指標としての半減期と肝固有クリアランスを表に示す。表において、重水素化されていない化合物であるＮ−（５−（４−（４−（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−０）を、対照品として使用した。表３に示すように、ヒト、ラットおよびマウスの肝臓ミクロソーム実験において、本発明の化合物は、重水素化されていない化合物Ｔ−０と比べて、代謝安定性が大幅に改善された。
【表３】
0006985764.tif 000023
【０１９９】
（４）ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７−８週齢、体重約２１０ｇ）を２グループに分け、各グループ３匹ずつ、それぞれに、経静脈（静脈０．５ｍｇ／ｋｇ）または経口（経口１０ｍｇ／ｋｇ）で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
【０２００】
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。
【０２０１】
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
【０２０２】
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称と時点を表記した。分析まで血漿を−８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
【０２０３】
本実験において、重水素化されていない化合物であるＮ−（５−（４−（４−（ジメチルアミノ）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メトキシ−２−モルホリノフェニル）アクリルアミド（化合物Ｔ−０）を陽性対照として使用した。その結果は、以下の表４に示す。
【表４】
0006985764.tif 000024
【０２０４】
この実験結果は、本発明の化合物がより優れた薬物動態特性を有することを示した。例えば、化合物Ｔ−３と化合物Ｔ−０を同時にラットに経口投与すると、化合物Ｔ−３の代謝パラメーターとしての最大血漿曝露濃度（ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｌａｓｍａ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（Ｃｍａｘ）、血漿曝露（ｐｌａｓｍａ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（ＡＵＣｌａｓｔ）および経口アベイラビリティ（ｏｒａｌ  ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）（Ｆ％）がより優れていることが分かった。
【０２０５】
以上、具体的な好ましい実施形態によって本発明をさらに詳細に説明したが、本発明の具体的な実施がこれらの説明に限定されない。当業者にとって、本発明の思想を逸脱することなく、いくつかの簡単な推論や代替ができ、これらは本発明の保護範囲に含まれるものとみなされる。
［請求項１］
式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物であって、
［化１］
0006985764.tif 000025
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２和Ｒ２３は、それぞれ独立して水素、重水素、またはハロゲンから選択され；
Ｘ、Ｙ、Ｚは、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＤ３からなる群から選択され；
追加条件は、前記のアミノピリミジン系化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
［請求項２］
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は水素であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
［請求項３］
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は水素であることを特徴とする、請求項２に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
［請求項４］
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素であることを特徴とする、請求項３に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
［請求項５］
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は水素であることを特徴とする、請求項３または４に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
［請求項６］
ＸおよびＹはＣＨ３であることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
［請求項７］
ＺはＣＤ３であることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物。
［請求項８］
前記の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物は、以下の構造式で表れる化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物
［化２］
0006985764.tif 000026
［化３］
0006985764.tif 000027
［化４］
0006985764.tif 000028
［請求項９］
薬学的に許容される賦形剤と、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物もしくは溶媒和物と、
を含む、医薬組成物。
［請求項１０］
少なくとも１つのＥＧＦＲ変異の疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で表されるアミノピリミジン系化合物、またはその結晶多形、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体異性体、水和物または溶媒和物、或いは請求項９に記載の医薬組成物の使用。
［請求項１１］
前記の少なくとも１つのＥＧＦＲ変異は、ｄｅｌ１９、Ｌ８５８ＲまたはＴ７９０Ｍであることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
［請求項１２］
前記の少なくとも１つのＥＧＦＲ変異は、ｄｅｌ１９／Ｔ７９０ＭまたはＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される少なくとも１種の二重変異であることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。