(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式の多置換されたピリミジンまたはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
0006847304.tif 000008
式中、
Ｘ１からＸ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、アルキルを含む群から選択される同一または異なる置換基であり；
Ｙ１およびＹ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲを含む群から選択される同一または異なる置換基であり、ここでＲはアルキルであり；
Ｒ１は、本項で定義されるアリールであり；
Ｒ２は、本項で定義されるアルキルであり；
これらの場合におけるアルキルは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０炭素鎖として定義され；
上記の場合におけるアリールは、少なくとも１つの芳香環を有する６〜１４個の炭素原子を有する炭化水素基として定義され、ここで、アリールは置換されていなくてもよく、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲの群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここでＲは本項で定義されるアルキルである。
【請求項２】
以下を含む群から選択される、請求項１に記載の式Ｉの多置換されたピリミジン：
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン
４−（４−（ベンジルオキシフェニル）−５−ブチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン
５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン
４−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン
５−ブチル−４−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン
４−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン
５−ブチル−４−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン
４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５−ブチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン
４−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン
４−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−ブチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン
５−ブチル−４−（４−（（２−クロロベンジル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン
５−ブチル−４−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミン
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミン、および
これらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの多置換されたピリミジンまたは請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
プロスタグランジンＥ２の過剰産生を阻害する薬剤として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの多置換されたピリミジンまたは請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
炎症性疾患および／または腫瘍性疾患の治療のための薬剤、抗血管新生薬、免疫調節薬、抗増殖薬または抗腫瘍薬として使用するための、請求項１に記載の式Ｉの多置換されたピリミジンまたは請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
治療有効量の、請求項１に記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物または請求項２に記載の化合物と、任意で少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、充填材および／または希釈剤および／または補助剤とを含む薬学的組成物。
【請求項７】
炎症性疾患および／または腫瘍性疾患の治療に使用するための、請求項６に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多置換されたピリミジンおよびプロスタグランジンＥ２産生阻害剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、脂質様プロスタノイドである。プロスタグランジンＥ２は、アラキドン酸からの酵素反応のカスケードを介して生合成される（Park, J. Y., Clin. Immunol. 2006, 119, 229-240）。生体の正常な状態の間、ＰＧＥ２は、恒常性を示す。病的状態の間、ＰＧＥ２の産生は、炎症誘導性サイトカイン（例えば、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）およびインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ））を介して誘導される（Dinarello, C. A., Chest 2000, 118, 503-508）。その結果、ＰＧＥ２は炎症性を示す。
【０００３】
アラキドン酸は、酵素シクロオキシゲナーゼ（構造性シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１および誘導性ＣＯＸ−２）の基質である。ＣＯＸは、アラキドン酸をプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ２）に変換する。このプロセスにおける末端酵素は、ミクロソームプロスタグランジンＥ２シンターゼ（ｍＰＧＥＳ‐１）である。ｍＰＧＥＳ−１は、ＰＧＨ２をＰＧＥ２に変換する。ＣＯＸ−２と同様に、ｍＰＧＥＳ−１は誘導性酵素である。ＣＯＸ−２およびｍＰＧＥＳ−１の両方は、同じ刺激によって誘導される。
【０００４】
誘導されるＰＧＥ２の産生が阻害される場合、炎症誘導性因子（例えば、疼痛、腫脹、より少ない、および赤み）は低下することが示されている。一般的に使用されているＰＧＥ２産生阻害剤は、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の非選択的阻害剤）、および最近ではいわゆる「コキシブ」（選択的ＣＯＸ−２阻害剤）である。残念ながら、上記の方策はすべて、重篤な副作用を示す。グルココルチコイドは免疫を抑制し、ＮＳＡＩＤは胃腸管の損傷を引き起こし、「コキシブ」は心血管の問題を引き起こす。したがって、副作用が少ないかまたは全くなく、おそらく新しい作用様式を有する新しいＰＧＥ２産生阻害剤の開発が、切実に必要とされている。
【０００５】
置換されたピリミジンは、広範囲の生物学的活性を示す（Sahu, M., Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2016, 8, 5, 8-21）。当該文献から、抗炎症性を有する多置換されたピリミジンの例はほとんど知られていないことがわかる。ピリミジンで置換された尿素は、炎症誘導性サイトカインＴＮＦ−αおよびインターロイキン−６の阻害剤として使用された（Keche, A. P., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 3445-3448）。２，４−ジアミノ−５−シクロプロピルピリミジンは、炎症誘導性サイトカインの産生に関連する転写プロセスを調節するＴＢＫ１／ＩＫＫεキナーゼの阻害剤として公開された（McIver, Bioorg. Med. Chem. Lett 2012, 22, 7169-7173）。好適に置換されたジヒドロピリミジンは、ＰＧＥ２生合成における重要な酵素であるｍＰＧＥＳ−１の阻害剤として記載されている（Lauro, G., Eur. J. Med. Chem 2014, 80, 407-415）。ピリニクス酸誘導体は、ｍＰＧＥＳ−１および５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）に対する二重抑制剤としての活性を示した（Hanke, T., J. Med. Chem. 2013, 56, 9031-9044）。
【０００６】
本発明者らの研究室では、ＰＧＥ２および一酸化窒素（ＮＯ）の産生に対する二重抑制剤として作用する多置換されたピリミジンが発見され、特許されて、最近公開された（Jansa, P. WO2012116666 2012, A1; US 8883798；Jansa, P. Med. Chem. Res. 2014, 23, 4482-4490；Jansa, P. Med. Chem. Res. 2015, 24, 2154-2166）。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の態様は、一般式Ｉの多置換されたピリミジン化合物またはその薬学的に許容可能な塩である：
【０００８】
【化１】
0006847304.tif 000002
【０００９】
式中、
Ｘ１からＸ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ、アルキルからなる群から選択される同一または異なる置換基であり、ここで、Ｒは、水素、または本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールの群から選択される置換基であり、；
Ｙ１およびＹ２は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｒ、−ＣＦ３からなる群から選択される同一または異なる置換基であり、ここで、Ｒは、水素、または本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ１は、アルキルがメチルを含まないことを条件として、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールからなる群から選択される置換基であり；
Ｒ２は、本明細書で定義されるアルキルであり；
これらの場合におけるアルキルは、任意の−ＣＨ２−基が−Ｏ−または−Ｓ−置換基で置換され得る、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０炭素鎖として定義され；
これらの場合におけるアルケニルは、−ＣＨ２−基が−Ｏ−または−Ｓ−置換基で置換され得る、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃ１０炭素鎖として定義され；
これらの場合におけるアルキニルは、任意の−ＣＨ２−基が−Ｏ−または−Ｓ置換基で置換され得る、少なくとも１つの三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１０炭素鎖として定義され；
上記の場合におけるアリールは、少なくとも１つの芳香環を有する６〜１４個の炭素原子を有する炭化水素基として定義され、ここで、アリールは置換されていなくてもよく、または−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ、アルキルの群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｒは水素、または本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニルからなる群から選択される置換基である。
【００１０】
より好ましくは、本発明は、一般式Ｉの以下の多置換されたピリミジンに関する：
５−ブチル−４−（４−エトキシフェニル）−６フェニルピリミジン−２−アミン、
５−ブチル−４−（４−イソプロポキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
５−ブチル−４−フェニル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン、
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
４−（４−（ベンジルオキシフェニル）−５−ブチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
４−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
５−ブチル−４−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
４−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
５−ブチル−４−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５−ブチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
４−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
４−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−ブチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
５−ブチル−４−（４−（（２−クロロベンジル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
５−ブチル−４−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン、
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン、
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン、
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミン、
４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミン、および
これらの薬学的に許容可能な塩。
【００１１】
本明細書中で使用される「薬学的に許容可能な塩」との用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であるという合理的な医学的判断の範囲内であり、かつ許容可能な利益／リスク比を有する塩をいう。薬学的に許容可能な塩は、当該分野において周知であり、例えば、ＰＨＳｔａｈｌおよび共著者らは、「Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use」(Wiley VCH, Zunch, Switzerland: 2002)において、薬学的に許容可能な塩について詳細に記載している。そのような塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオネート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバール酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。また、窒素原子を有する基は、例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物、；臭化物およびヨウ化物；例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなどの硫酸ジアルキル；例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；例えば臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのアリールアルキルハロゲン化物などで四級化することができる。
【００１２】
さらに、本発明の主題は、薬学的に使用するための式Ｉの多置換されたピリミジンである。
【００１３】
また、本発明の主題は、プロスタグランジンＥ２の過剰産生を阻害する薬物として使用するための式Ｉの多置換されたピリミジンである。
【００１４】
また、本発明の主題は、とりわけ炎症性および／または癌性疾患の治療において、プロスタグランジンＥ２の過剰産生により誘導されるまたは重症化する疾患の治療のための薬剤、として、または抗血管新生薬、免疫調節薬、抗増殖薬または抗癌薬として使用するための、式Ｉの多置換されたピリミジンである。
【００１５】
特に炎症性および／または腫瘍性疾患の治療において、プロスタグランジンＥ２の過剰産生によって誘導されるかまたは重症化する疾患の治療のための薬学的組成物の別の活性成分として、式（Ｉ）の多置換されたピリミジンを使用することもまた、本発明の主題である。
【００１６】
本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物と、任意で少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリア、充填材および／または希釈剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【００１７】
また、本発明の主題は、特に炎症性および／または腫瘍性疾患の治療において、プロスタグランジンＥ２の過剰産生によって誘導されるかまたは重症化する疾患の治療に使用するための薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本明細書中で使用される「治療有効量」という用語は、ヒトまたは哺乳動物における疾患または障害の「治療」に有効な化合物または薬物の量をいう。癌治療の場合、治療有効量の薬物は、癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを減少させ；癌細胞の末梢器官への浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅くし、好ましくは停止させ）；腫瘍転移の形成をある程度阻害し、好ましくは停止させ、腫瘍成長をある程度阻害し、および／または癌に関連する１つ以上の症状をある程度軽減することができる。薬物は増加を予防し、および／または既存の癌細胞を死滅させることができるので、細胞増殖抑制性および／または細胞毒性を示し得る。
【００１９】
「薬学的組成物」という用語は、当該分野で一般的に認識される、哺乳動物（例えば、ヒト）に対して生物学的活性を示す化合物の送達のための化合物および媒体の製剤をいう。このような媒体は、全ての薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または賦形剤を含む。
【００２０】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤または充填剤」という用語は、ヒトまたは家畜における使用が承認されている任意の賦形剤、担体、流動促進剤、甘味料、防腐剤、染料、風味増強剤、界面活性剤、分散剤、懸濁剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
本発明は例えば、当技術分野で公知の従来の方法、例えば、活性成分を、薬学的に許容可能であり、治療上不活性である有機キャリアおよび／もしくは無機キャリアまたは賦形剤に結合させるか、またはこれらと混合することによって調製することができる薬学的に許容可能な組成物の単一の活性成分としての投与のための式（Ｉ）の化合物をさらに包含する。
【００２２】
あるいは、既知の薬物中の他の活性成分と相乗効果を有する第２の活性成分すなわち他の活性成分としての式（Ｉ）の化合物の使用、またはそのような薬物を伴った式（Ｉ）の化合物の投与も可能であり得る。
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、プロドラッグの形態、またはインビボで活性成分を放出する別の好適に製剤された形態で使用することができる。
【００２４】
一般式Ｉの提示される化合物は、以前に公開された多置換されたピリミジンの群とは異なる（Jansa, P. WO2012116666 2012, A1; US 8883798）。以前に公開された化合物は、ＰＧＥ２およびＮＯに対する二重抑制剤として作用した。以前に公開された化合物はまた、Ｃ４−フェニル環の４位の酸素置換を欠いている。この構造変化によって、ＮＯ阻害を示さずに、ＰＧＥ２の高い選択的阻害がもたらされる。現在公開されている化合物は、ＮＯ産生に対する阻害を全く示さないか、またはＮＯ産生に対する阻害が低いことから、二重抑制剤と考えることはできない。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】マウス腹膜細胞によるＰＧＥ２およびＮＯの産生に対する、試験したピリミジン誘導体の総合的な効果。バーは、試験された１９種類の化合物の効果において平均された±９５％信頼限界を表す。
【実施例】
【００２６】
略語一覧：
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ        核磁気共鳴
ＨＲＭＳ      高分解能質量分析
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＬＰＳ        リポ多糖類
ＬＤＨキット  乳酸デヒドロゲナーゼ試験キット
本発明の範囲は、以下の実施例によって限定されない。
【００２７】
【表１】
0006847304.tif 000003
0006847304.tif 000004
0006847304.tif 000005
0006847304.tif 000006
【００２８】
〔実施例１〕
［５−ブチル−４−（４−エトキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ａ）］
水−ジオキサン混合物をアルゴンで５分間バブリングした。出発物質５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量、Jansa, P. WO2012116666 2012, A1に従って合成）、４−エトキシフェニルボロン酸（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（１１ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ、０．０２５当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗反応混合物を、エタノールで２回共蒸留し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン−酢酸エチル、勾配：０〜６０％）により精製した。生成物を白色無定形固体として得た（収量８３ｍｇ、６３％）。
【００２９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.42 (m, 7H, ArH); 7.03 - 6.98 (m, 2H, ArH); 6.47 (s, 2H, NH2); 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H, O-CH2-CH3); 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H, O-CH2-CH3); 1.02 - 0.92 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.90 - 0.79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００３０】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.04; 167.60; 161.48; 158.97; 140.25; 132.30; 130.20; 128.65; 128.42; 118.57; 114.23; 63.53; 32.18; 27.02; 22.02; 15.11; 13.63。
【００３１】
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ 計算値: C22H26N3O 348.2070; 実測値: 348.2071。
【００３２】
〔実施例２〕
［５−ブチル−４−（４−イソプロポキシフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｂ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０，３８ｍｍｏｌ、１当量）および４−イソプロポキシフェニルボロン酸（９５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１，４当量）から、化合物１ｂを白色無定形固体として調製した（収率１１４ｍｇ、８３％）。
【００３３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.40 (m, 7H, ArH); 7.02 - 6.96 (m, 2H, ArH); 6.46 (s, 2H, NH2); 4.69 (p, J = 6.0 Hz, 1H, OCH-(CH3)2); 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H, OCH-(CH3)2); 1.03 - 0.92 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.90 - 0.80 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００３４】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.02; 167.61; 161.48; 157.91; 140.26; 132.17; 130.23; 128.64; 128.42; 118.57; 115.41; 69.66; 32.18; 27.00; 22.26; 22.02; 13.59。
【００３５】
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ 計算値: C23H28N3O 362.2227; 実測値: 362.2227。
【００３６】
〔実施例３〕
［５−ブチル−４−フェニル−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（１ｃ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）および３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（３４１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｃを白色無定形固体として調製した（収率３３６ｍｇ、７４％）。
【００３７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.39 (m, 5H, ArH); 6.77 (s, 2H, ArH); 6.51 (s, 2H, NH2); 3.80 (s, 6H, m-OCH3); 3.71 (s, 3H, p-OCH3); 2.49 - 2.45 (m, 2H, HetAr-CH2-CH2); 1.08 - 0.97 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.94 - 0.83 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.10; 167.85; 161.41; 152.94; 140.16; 137.89; 135.60; 128.69; 128.58; 128.43; 118.64; 106.19; 60.63; 56.47; 32.37; 27.19; 22.17; 13.62。
【００３８】
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ 計算値: C23H28N3O3 394.2125; 実測値: 394.2126。
【００３９】
〔実施例４〕
［４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｄ）］
実施例１の手順に従って、４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）および４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（１５７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｄを白色無定形固体として調製した（収率９７ｍｇ、５６％）。
【００４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 - 8.18 (m, 4H, ArH); 7.66 (s, 1H, HetArH); 7.55 - 7.47 (m, 5H, ArH); 7.45 - 7.33 (m, 3H, ArH); 7.18 - 7.13 (m, 2H, ArH); 6.67 (s, 2H, NH2); 5.21 (s, 2H, O-CH2-Ar)。
【００４１】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.00; 164.82; 164.37; 160.78; 137.94; 137.30; 130.78; 130.29; 129.02; 128.93; 128.39; 128.25; 127.39; 115.24; 101.54; 69.82。
【００４２】
HRMS (EI) m/z 計算値: C23H19N3O 353.1528; 実測値: 353.1526。
【００４３】
〔実施例５〕
［４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｅ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）および４−ベンジルオキシフェニルボロン酸（３６７ｍｇ、１，６１ｍｍｏｌ、１，４当量）から、化合物１ｅを白色無定形固体として調製した（収率９７ｍｇ、５６％）。
【００４４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.31 (m, 12H, ArH); 7.13 - 7.07 (m, 2H, ArH); 6.47 (s, 2H, NH2); 5.17 (s, 2H, O-CH2-Ar); 1.02 - 0.92 (m, 2H, CH2-CH2-CH2), 0.90 - 0.78 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００４５】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.06; 167.54; 161.48; 158.78; 140.24; 137.40; 132.67; 130.20; 128.90; 128.64; 128.42; 128.32; 128.21; 118.59; 114.71; 69.71; 32.20; 27.03; 22.03; 13.63。
【００４６】
HRMS (ESI) m/z [M+H]+ 計算値: C27H28N3O 410.2227; 実測値: 410.2229。
【００４７】
〔実施例６〕
［５−ブチル−４−（４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｆ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）および４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）フェニルボロン酸（２９５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｆを白色無定形固体として調製した（収率１２５ｍｇ、３６％）。
【００４８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.23 (m, 1H, ArH); 7.92 - 7.87 (m, 1H, ArH); 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH); 7.58 - 7.40 (m, 11H, ArH); 7.10 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H, ArH); 6.53 (s, 2H, NH2); 5.41 (s, 2H, O-CH2-Napht); 1.03 - 0.93 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.89 - 0.79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００４９】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.12; 167.79; 161.49; 154.08; 140.08; 139.61; 137.65; 134.54; 128.89; 128.72; 128.63; 128.46; 127.98; 127.48; 126.95; 126.60; 125.89; 125.52; 121.99; 120.68; 118.66; 106.41; 69.66; 32.25; 26.92; 22.02; 13.55。
【００５０】
HRMS (ESI) [M+H]+ m/z 計算値: C31H30N3O 460.2383; 実測値: 460.2383。
【００５１】
〔実施例７〕
［４−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｇ）］
実施例１の手順に従って、４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）および４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニルボロン酸（３５４ｍｇ、１，３７ｍｍｏｌ、１，４当量）から、化合物１ｇを白色無定形固体として調製した（収率１６５ｍｇ、４４％）。
【００５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 - 8.15 (m, 2H, ArH); 7.85 (t, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H, ArH); 7.81 (d, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H, ArH); 7.71 (s, 1H, HetArH); 7.56 - 7.50 (m, 3H, ArH); 7.47 - 7.40 (m, 3H, ArH); 7.16 (dd, J = 8.1, 2.6, 0.9 Hz, 1H, ArH); 7.01 - 6.94 (m, 2H, ArH); 6.75 (s, 2H, NH2); 5.13 (s, 2H, CH2); 3.77 (s, 3H, CH3)。
【００５３】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.34; 165.05; 164.41; 159.21; 139.29; 137.79; 130.90; 130.12; 129.32; 129.05; 127.47; 119.90; 117.31; 114.30; 113.74; 102.41; 69.64; 55.57。
【００５４】
HRMS (EI) m/z 計算値: C24H22ON3 384.17065; 実測値: 384.17077。
【００５５】
〔実施例８〕
［５−ブチル−４−（４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｈ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）および４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニルボロン酸（２７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｈを白色無定形固体として調製した（収率２６１ｍｇ、７８％）。
【００５６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.38 (m, 9H, ArH); 7.11 - 7.06 (m, 2H, ArH); 6.98 - 6.94 (m, 2H, ArH); 6.47 (s, 2H, NH2); 5.08 (s, 2H, O-CH2-Ar); 3.77 (s, 3H, OCH3); 1.02 - 0.91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.90 - 0.79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００５７】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.05; 167.55; 161.46; 159.48; 158.84; 140.24; 132.54; 130.17; 130.05; 129.23; 128.64; 128.42; 118.58; 114.73; 114.28; 69.50; 55.57; 32.19; 27.03; 22.03; 13.63。
【００５８】
HRMS (EI) m/z 計算値: C28H29N3O2 439.2260; 実測値: 439.2266。
【００５９】
〔実施例９〕
［４−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｉ）］
実施例１の手順に従って、４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１当量）および４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニルボロン酸（３６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｉを白色無定形固体として調製した（収率１２３ｍｇ、３２％）。
【００６０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.04 (m, 4H, ArH); 7.66 (s, 1H, HetArH); 7.58 - 7.37 (m, 7H, ArH); 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H, ArH); 6.67 (s, 2H, NH2); 5.21 (s, 2H, CH2)。
【００６１】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.02; 164.78; 164.37; 160.58; 137.93; 136.38; 130.78; 130.06; 129.03; 128.93; 127.39; 125.80; 124.63; 115.26; 101.56; 68.96。
【００６２】
HRMS (EI) m/z 計算値: C23H19ON3Cl 388.12112; 実測値: 388.12121。
【００６３】
〔実施例１０〕
［５−ブチル−４−（４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｊ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）および４−（（４−クロロベンジル）オキシ）フェニルボロン酸（２７８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｊを白色無定形固体として調製した（収率２４１ｍｇ、７１％）。
【００６４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.41 (m, 11H, ArH); 7.12 - 7.07 (m, 2H, ArH); 6.47 (s, 2H, NH2); 5.18 (s, 2H, O-CH2-Ar); 1.01 - 0.91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.89 - 0.78 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００６５】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.06; 167.51; 161.47; 158.55; 140.22; 136.47; 132.89; 132.80; 130.21; 130.03; 128.90; 128.64; 128.43; 118.59; 114.77; 68.85; 32.18; 27.01; 22.03; 13,.1。
【００６６】
HRMS (EI) m/z 計算値: C27H26N3OCl 443.1764; 実測値: 443.1768。
【００６７】
〔実施例１１〕
［４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル）−５−ブチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｋ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）および４−（４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニルボロン酸（１２９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｋを白色無定形固体として調製した（収率１３７ｍｇ、８５％）。
【００６８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.31 (m, 10H, ArH); 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH); 6.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 6.90 (dd, J = 8.4, 2,6 Hz, 1H, ArH); 6.47 (s, 2H, NH2); 5.14 (s, 2H, O-CH2-Ar); 2.13 (s, 3H, CH3-Ar); 1.00 - 0.89 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.86 - 0.76 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００６９】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.51; 167.68; 161.58; 158.25; 140.08; 137.55; 136.68; 132.29; 129.70; 128.87; 128.70; 128.62; 128.45; 128.25; 128.13; 119.42; 116.57; 112.06; 69.57; 32.04; 27.01; 22.02; 19.96; 13.59。
【００７０】
HRMS (EI) m/z 計算値: C28H29N3O 423.2311; 実測値: 423.2314。
【００７１】
〔実施例１２〕
［４−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｌ）］
実施例１の手順に従って、４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）および４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｌを白色無定形固体として調製した（収率３８ｍｇ、９７％）。
【００７２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.08 (m, 2H, ArH); 7. 79 (td, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H, ArH); 7.56 - 7.49 (m, 5H, ArH); 7.47 - 7.35 (m, 4H, ArH+HetArH); 7.34 - 7.27 (m, 1H, ArH); 6.84 (s, 2H, NH2); 5.32 (s, 2H, O-CH2-Ar)。
【００７３】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 165.26; 164.36; 161.10; 137.55; 136.38; 131.05; 129.21; 129.05; 128.78; 128.48; 127.31; 124.82; 110.91; 105.53; 105.45; 71.29。
【００７４】
HRMS (EI) m/z 計算値: C23H17N3OF2 389.1340; 実測値: 389.1345。
【００７５】
〔実施例１３〕
［４−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）−５−ブチル−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｍ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１当量）および４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（１４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｍを白色無定形固体として調製した（収率４２ｍｇ、２５％）。
【００７６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.34 (m, 10H, ArH); 7.24 - 7.20 (m, 2H, ArH); 6.64 (s, 2H, NH2); 5.30 (s, 2H, O-CH2-Ar); 1.01 - 0.91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.90 - 0.79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００７７】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.10; 162.16; 162.13; 161.69; 139.68; 136.48; 129.01; 128.90; 128.70; 128.57; 128.53; 128.41; 124.97; 124.92; 121.59; 121.45; 119.90; 111.12; 71.27; 32.12; 27.00; 21.92; 13.54。
【００７８】
HRMS (EI) m/z 計算値: C27H25N3OF2 445.1966; 実測値: 445.1964。
【００７９】
〔実施例１４〕
［５−ブチル−４−（４−（（２−クロロベンジル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｎ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）および４−（（２−クロロベンジル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニルボロン酸（３０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｎを白色無定形固体として調製した（収率３４９ｍｇ、９７％）。
【００８０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 - 7.65 (m, 1H, ArH); 7.56 - 7.51 (m, 1H, ArH); 7.50 - 7.41 (m, 7H, ArH); 7.19 (s, 2H, ArH); 6.48 (s, 2H, NH2); 4.96 (s, 2H, O-CH2-Ar); 2.27 (s, 6H, Ar-CH3); 1.05 - 0.94 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.94 - 0.81 (m, 2H, CH2-CH2-CH3), 0.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００８１】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.04; 167.66; 161.44; 155.50; 140.21; 135.85; 135.28; 133.12; 131.06; 130.69; 130.45; 129.80; 129.27; 128.66; 128.62; 128.44; 127.88; 118.57; 71.16; 32.23; 26.96; 22.02; 16.57; 13.56。
【００８２】
HRMS (ESI) [M+H]+ m/z 計算値: C29H31N3OCl 472.2150; 実測値: 472.2150。
【００８３】
〔実施例１５〕
［５−ブチル−４−（４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−フェニルピリミジン−２−アミン（１ｏ）］
実施例１の手順に従って、５−ブチル−４−クロロ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１当量）および４−（（３−クロロベンジル）オキシ）−３，５−ジメチルフェニルボロン酸（３０８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．４当量）から、化合物１ｏを白色無定形固体として調製した（収率３３６ｍｇ、９４％）。
【００８４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.41 (m, 9H, ArH); 7.20 (s, 2H, ArH); 6.48 (s, 2H, NH2); 4.89 (s, 2H, O-CH2-Ar); 2.28 (s, 6H, Ar-CH3); 1.06 - 0.95 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.94 - 0.82 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００８５】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.05; 167.65; 161.44; 155.50; 140.48; 140.21; 135.82; 133.48; 130.81; 130.63; 129.29; 128.67; 128.61; 128.44; 128.30; 128.02; 126.93; 118.56; 72.88; 32.22; 26.96, 22.01; 16.63; 13.57。
【００８６】
HRMS (ESI) [M+H]+ m/z 計算値: C29H31N3OCl 472.2150; 実測値: 472.2150。
【００８７】
〔実施例１６〕
［４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（２ａ）］
実施例１の手順に従って、４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−クロロピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、３−メトキシフェニルボロン酸（１４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．８当量）から、化合物２ａを白色無定形固体として調製した（収率１３２ｍｇ、５６％）。
【００８８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 - 7.30 (m, 8H, ArH); 7.14 - 7.07 (m, 2H, ArH); 7.06 - 6.96 (m, 3H, ArH); 6.47 (s, 2H, NH2); 5.17 (s, 2H, CH2); 3.79 (s, 3H, CH3); 1.07 - 0.93 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.92 - 0.79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００８９】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.84; 167.55; 161.44; 159.30; 158.77; 141.59; 137.40; 132.67; 130.19; 129.59; 128.90; 128.32; 128.21; 120.93; 118.58; 114.71; 69.71; 55.65; 32.24; 27.08; 22.07; 13.66。
【００９０】
HRMS (EI) m/z 計算値: C28H30O2N3 440.23325; 実測値: 440.23321。
【００９１】
〔実施例１７〕
［４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（２ｂ）］
実施例１の手順に従って、４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−クロロピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、４−メトキシフェニルボロン酸（１４８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．８当量）から、化合物２ｂを白色無定形固体として調製した（収率１６１ｍｇ、６８％）。
【００９２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.52 - 7.30 (m, 9H, ArH); 7.14 - 7.07 (m, 2H, ArH); 7.06 - 6.97 (m, 2H, ArH); 6.41 (s, 2H, NH2); 5.17 (s, 2H, CH2); 3.81 (s, 3H, CH3); 2.60 - 2.53 (m, 2H, HetAr-CH2-CH2); 1.02 - 0.92 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.91 - 0.80 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００９３】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.56; 161.47; 159.66; 158.73; 137.41; 132.83; 130.22; 128.89; 128.32; 128.21; 118.57; 114.69; 113.77; 69.70; 55.61; 32.13; 27.13; 22.02; 13.70。
【００９４】
HRMS (EI) m/z 計算値: C28H30O2N3 440.23325; 実測値: 440.23322。
【００９５】
〔実施例１８〕
［４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（３−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミン（２ｃ）］
実施例１の手順に従って、４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−クロロピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、３−クロロフェニルボロン酸（１５２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．８当量）から、化合物２ｃを白色無定形固体として調製した（収率１４５ｍｇ、６１％）。
【００９６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.28 (m, 8H, ArH); 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH); 6.55 (s, 2H, NH2); 5.17 (s, 2H, CH2), 0.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【００９７】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.85; 166.36; 161.51; 158.86; 142.23; 137.38; 133.21; 132.49; 130.45; 130.22; 128.90; 128.65; 128.58; 128.33; 128.22; 127.44; 118.56; 114.74; 69.72; 32.14; 26.96; 21.99; 13.60。
【００９８】
HRMS (EI) m/z 計算値: C27H27ON3Cl 444.18372; 実測値: 444.18375。
【００９９】
〔実施例１９〕
［４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−（４−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミン（２ｄ）］
実施例１の手順に従って、４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−ブチル−６−クロロピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１当量）、４−クロロフェニルボロン酸（１５２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．８当量）から、化合物２ｄを白色無定形固体として調製した（収率１４８ｍｇ、６２％）。
【０１００】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 - 7.20 (m, 12H, ArH); 7.17 - 7.04 (m, 2H, ArH); 6.53 (s, 2H, NH2); 5.17 (s, 2H, CH2); 1.02 - 0.91 (m, 2H, CH2-CH2-CH2); 0.91 - 0.79 (m, 2H, CH2-CH2-CH3); 0.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH2-CH3)。
【０１０１】
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.78; 166.74; 161.50; 158.83; 139.05; 137.39; 133.44; 132.54; 130.66; 130.21; 128.90; 128.54; 128.33; 128.22; 118.57; 114.73; 69.72; 32.16; 26.99; 22.00; 13.64。
【０１０２】
HRMS (EI) m/z 計算値: C27H27ON3Cl 444.18372; 実測値: 444.18367。
【０１０３】
〔生物学的アッセイの結果〕
ＰＧＥ２の産生は、マウス腹膜細胞の培養物においてインビトロでアッセイした。細胞（２×１０６／ｍＬ）を細菌リポ多糖（ＬＰＳ、１０ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。ＬＰＳと併用して、試験したピリミジン誘導体を、５０μｍｏｌ／ｌの濃度で適用した。市販のキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、刺激から５時間後に、細胞上清中のＰＧＥ２の量を決定した。ＰＧＥ２産生に対するピリミジンの効果を、対照値（すなわち、ＬＰＳ単独の作用後の実測値（１００％））に対する％で評価した。表２は残存活性を示す。従って、低い値は、ＰＧＥ２形成に対する強力な阻害を示す。
【０１０４】
ＰＧＥ２生合成を５０％阻害するのに必要な濃度（いわゆるＩＣ５０）を、濃度−効果実験の分析によって決定した。この目的のために、化合物を、０．０００４μｍｏｌ／ｌ〜２５μｍｏｌ／ｌの範囲内で適用した。
【０１０５】
乳酸デヒドロゲナーゼアッセイ（ＬＤＨキット、Sigma-Aldrich）を用いて、細胞生存率を測定した。マウス腹膜細胞を、５０μｍｏｌ／ｌの濃度で適用した試験化合物の存在下で５時間培養した。ピリミジンの効果を、化合物の非存在下で培養した細胞の生存率と比較した。化合物の非存在下で培養した細胞の生存率を、対照として１００％生存率とした。一般に、化合物は、有意な細胞毒性を示さなかった。唯一の例外は、１６（２ａ）であり、これは、対照に対して、生存率を４３．１％に低下させた。
【０１０６】
【表２】
0006847304.tif 000007
ＰＧＥ２アッセイと同様に、マウス腹膜細胞を用いたインビトロ条件下で、一酸化窒素の産生を追跡した（図１）。マウス腹膜細胞（２×１０６／ｍｌ）を、リポ多糖（ＬＰＳ、０．１ｎｇ／ｍｌ）および組換え型マウスインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ、５ｎｇ／ｍｌ）の存在下で培養した。試験したピリミジン誘導体の効果を、５０μｍｏｌ／ｌの濃度でスクリーニングした。ＬＰＳ／ＩＦＮ−γと併用して、化合物を添加した。準備刺激から２４時間後に、細胞上清中の亜硝酸塩の濃度（ＮＯ産生の尺度）を分光光度法で評価した。この目的のために、グリース試薬を使用した。ＮＯ産生に対するピリミジンの効果を、対照値（すなわち、ＬＰＳ／ＩＦＮ−γ単独の作用後の実測値（１００％））に対する％で評価した。
【０１０７】
試験したピリミジン誘導体は、ＰＧＥ２の生合成に対して著しく高い阻害選択性を示す（表１参照）。同じ濃度（すなわち、５０μｍｏｌ／ｌ）でアッセイされたＮＯの産生に対する試験したピリミジン誘導体の効果は、むしろわずかであった（図１）。これは、化合物１ｍ（１３）によって例証できる。化合物１ｍ（１３）は、ＰＧＥ２産生を完全に阻害するが、ＮＯの産生は、対照に対して８４％に低下するのみである。
【産業上の利用可能性】
【０１０８】
本明細書に示したピリミジン誘導体は、ＰＧＥ２生産の無毒性阻害剤であることから、炎症性疾患および腫瘍関連疾患の治療のための新規薬剤の開発に好適な化合物と考えることができる。
【図１】
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