(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006965432.tif 000033
（式中、
ＸおよびＹは異なり、それぞれＯおよびＳを表すか、ＯおよびＮＨを表すか、ＮＨおよびＳを表すか、ＳおよびＮＨを表すか、またはＳおよびＯを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢは同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０は存在しない）
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキルまたは（Ｃ２〜４）アルケニルを表す、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006965432.tif 000034
（式中、
ＸおよびＹが同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキルまたは（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２およびＡ３が同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３がＮである場合、Ｒ５が存在せず；
Ａ４がＮを表し、Ｒ１０は存在しない）
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物：
【化３】
0006965432.tif 000035
（式中、
ＸおよびＹが同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表すが、但し、ＸとＹが共にＮＨであることはできず、ＸとＹが共にＯであることはできず、またＸがＮＨであるときＹがＯであることはできず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０が存在しない）
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
0006965432.tif 000036
（式中、
ＸおよびＹが同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ３がＣＮであり、ただしＲ２もＲ４もＣＮではなく；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０が存在しない）
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物：
【化５】
0006965432.tif 000037
（式中、
ＸおよびＹが同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ３がＣＨＯであり；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０が存在しない）
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物：
【化６】
0006965432.tif 000038
（式中、
ＸおよびＹは同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢは同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１またはＡ２のいずれかがＮであり、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０は存在しない）
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキルまたは（Ｃ２〜４）アルケニルを表す、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項９】
Ａ４がＮを表す請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＣＮを表す請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＣＨＯを表す請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物。
【請求項１２】
治療上有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化７】
0006965432.tif 000039
（式中、
ＸおよびＹは同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢは同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０は存在しない）
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、または複数のその立体異性体からなる混合物を含む、ＨＩＶ感染症またはがんの治療または予防のための医薬組成物。
【請求項１３】
ＨＩＶ感染症を治療または予防するための１種または複数の他のＡＲＶ剤と組み合わせた請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
がんの治療または予防のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
がんを治療または予防するための放射線および／または１種もしくは複数の他の化学療法剤と組み合わせた請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリンおよびナフチリジンの新規な誘導体、このような化合物を調製する方法、ならびに疾患、特にＨＩＶ感染症およびがんを治療または予防するためにこのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）は、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）に対する有効性が証明されている。第１世代ＮＮＲＴＩ、すなわちエファビレンツ（ＥＦＶ）およびネビラピン（ＮＶＰ）は、ＨＩＶ−１患者に対する第一選択および高活性抗レトロウイルス（ＡＲＶ）療法の一般的な構成要素である。ＥＦＶとＮＶＰは共に、長期有効性、一般的に良好な耐容性、および低い錠剤数の負担（ｐｉｌｌ  ｂｕｒｄｅｎ）を示す。しかしながら、ＥＦＶおよびＮＶＰの臨床的使用は、耐性に対する比較的低い遺伝的障壁、それらの間の交差耐性、およびいくつかの耐容性の課題のために制限され得る。この点で、ＮＮＲＴＩ耐性ウイルスに対する活性を有する次世代の薬剤を特定するための種々の戦略が開発されている。分子ドッキングを使用した計算化学などのこれらの戦略の１つが、広範囲の野生型および第１世代ＮＮＲＴＩ耐性ＨＩＶ−１ウイルスに対する活性を有するジアリールピリミジンＮＮＲＴＩとしてのエトラビリン（ＥＴＲ；ＴＭＣ１２５）の特定をもたらした。同じ戦略を使用して、ＴＭＣ２７８（リルピビリン）がジアリールピリミジンファミリーの第２のＮＮＲＴＩとして特徴付けられた。一方、ＴＭＣ２７８は、治療未経験患者で現在評価中の潜在的な臨床候補である（Ａｚｉｊｎ  Ｈ、Ｔｉｒｒｙ  Ｉ、Ｖｉｎｇｅｒｈｏｅｔｓ  Ｊら、ＴＭＣ２７８，Ａ  Ｎｅｘｔ−Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｎｏｎｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＮＮＲＴＩ），Ａｃｔｉｖｅ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｗｉｌｄ−Ｔｙｐｅ  ａｎｄ  ＮＮＲＴＩ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ＨＩＶ−１、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１０；５４（２）：７１８〜７２７、ｄｏｉ：１０．１１２８／ＡＡＣ．００９８６−０９）。
【化１】
0006965432.tif 000002
【０００３】
ＨＩＶ−１感染患者の前がん病変が、高活性抗レトロウイルス療法の開始後に退行することが近年報告された。ＥＦＶなどのＮＮＲＴＩは、腫瘍細胞に対する細胞傷害性のため、退行のメディエーターである可能性がある。さらに、この効果に関与する潜在的な機構は、腫瘍毒性を媒介するＣＢ１およびＣＢ２などのカンナビノイド受容体の活性化である。ＥＦＶは、いくつかの腫瘍細胞株に対する選択的細胞傷害性効果を発揮するが、一次線維芽細胞には効果を発揮しない。これらの細胞傷害性効果はＣＢ１発現に関連している。さらに、ＥＦＶが潜在的な抗腫瘍原性および細胞増殖抑制薬であると報告した以前の研究で明らかにされたように、ＥＦＶは腫瘍抑制タンパク質ｐ５３のリン酸化を促進する（Ｈｅｃｈｔ  Ｍら、Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｅｆａｖｉｒｅｎｚ  ｉｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｓｙｓｔｅｍ、ＡＩＤＳ．２０１３年８月２４日；２７（１３）：２０３１−４０．ｄｏｉ：１０．１０９７／ＱＡＤ．０ｂ０１３ｅ３２８３６２５４４４）。
【０００４】
ＨＩＶ−１感染患者のがん予防および療法は、将来重要な役割を果たすと予想される。ＮＮＲＴＩ、特にＥＦＶおよびＮＶＰは、インビトロでがん細胞に対して細胞傷害性である。しかしながら、他のＮＮＲＴＩに関する研究はほとんどない。したがって、現在の研究は、全ての臨床的に使用されるＮＮＲＴＩを試験し、そのインビトロ毒性濃度を患者の薬物レベルと比較して、インビボでの抗がん効果を予測するものである。ＢｘＰＣ−３膵がん細胞で使用される薬物のインビトロＥＣ５０値は、３１．５μｍｏｌ／Ｌ  ＥＦＶおよび２４．４μｍｏｌ／Ｌ  ＴＭＣ２７８である。ＮＮＲＴＩの中で、ＥＦＶおよびＴＭＣ２７８は、低濃度で膵がん細胞に対して最高の細胞傷害性を示す。特に、これらの研究されたＮＮＲＴＩは、広範囲の毒性濃度にわたってがん細胞に対して毒性である。がん細胞に対するＮＮＲＴＩの毒性は、ＨＩＶ−１感染患者にこれらの薬剤を使用して、がんを予防または治療さえするという考えを促進する（Ｈｅｃｈｔ  Ｍ、Ｅｒｂｅｒ  Ｓ、Ｈａｒｒｅｒ  Ｔら  Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ  Ｈａｓ  ｔｈｅ  Ｈｉｇｈｅｓｔ  Ａｎｔｉ−Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ．  Ｍｅｎｅｎｄｅｚ−Ａｒｉａｓ  Ｌ編  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ．２０１５；１０（６）：ｅ０１３０２７７．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１３０２７７）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明では、疾患、特にＨＩＶ感染症およびがんの治療に有用なキノリンおよびナフチリジンの新規な誘導体が導入される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の化合物は、以下の式を有する：
【化２】
0006965432.tif 000003
（式中、
ＸおよびＹは同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢは同一であっても異なっていてもよく、共にＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表してもよく；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０は存在しない）
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物である。
【０００７】
本発明の特定の化合物は、
ＸおよびＹが同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキルまたは（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０が存在しない、
式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物である。
【０００８】
本発明の特定の化合物は、
ＸおよびＹが同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキルまたは（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２およびＡ３が同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３がＮである場合、Ｒ５が存在せず；
Ａ４がＮを表す、
式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物である。
【０００９】
本発明の特定の化合物はまた、
ＸおよびＹが同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表すが、但し、ＸとＹが共にＮＨであることはできず、ＸとＹが共にＯであることはできず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、共にＨ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表してもよく；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０が存在しない、
式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物を含む。
【００１０】
本発明の特定の化合物は、
ＸおよびＹが同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ３がＣＮであり；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３とＡ４の両方がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０が存在しない、
式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物である。
【００１１】
本発明の特定の化合物はまた、
ＸおよびＹが同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、（Ｃ２〜４）アルケニル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜４）ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＣＨＯ、ＣＮで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＯＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニル、ＣＨＯで置換されたＣ２〜４アルケニル、またはＯＨで置換されたＣ２〜４アルケニルを表し；
Ｒ３がＣＨＯであり；
ＲＡおよびＲＢが同一であっても異なっていてもよく、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）ハロアルキル、または（Ｃ２〜４）アルケニルを表し；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４が同一であっても異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表すが、但し、Ａ１とＡ２が共にＮであることはできず、Ａ３およびＡ４がＮである場合、Ｒ５およびＲ１０が存在しない、
式（Ｉ）の化合物
またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、またはその立体異性体を含む混合物を含む。
【００１２】
本発明の最も特定の化合物は、本明細書に例示されるものである。
【００１３】
一態様では、本発明は、治療上有効量の本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
一態様では、本発明は、療法に使用するための本発明による化合物を提供する。
【００１５】
一態様では、本発明は、ＨＩＶ感染症の治療または予防に使用するための本発明による化合物を提供する。
【００１６】
一態様では、本発明は、ＨＩＶ感染症を治療または予防するために１種または複数の他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて使用するための本発明による化合物を提供する。
【００１７】
一態様では、本発明は、がんの治療または予防に使用するための本発明による化合物を提供する。
【００１８】
一態様では、本発明は、がんを治療または予防するために放射線および／または１種もしくは複数の他の化学療法剤と組み合わせて使用するための本発明による化合物を提供する。
【００１９】
一態様では、本発明は、ＨＩＶ感染症を治療または予防するための医薬品の製造に使用するための本発明による化合物の使用に関する。
【００２０】
一態様では、本発明は、がんを治療または予防するための医薬品の製造における本発明による化合物の使用に関する。
【００２１】
一態様では、本発明は、ＨＩＶ感染症を治療または予防するための医薬品の製造における本発明による化合物と１種または複数の他の抗レトロウイルス剤の使用に関する。
【００２２】
一態様では、本発明は、がんを治療するための医薬品の製造における本発明による化合物と１種または複数の他の化学療法剤の使用に関する。
【００２３】
一態様では、本発明は、ＨＩＶ感染症を治療または予防するための医薬品の製造に使用するための本発明による化合物と１種または複数の他の抗レトロウイルス剤の組み合わせに関する。
【００２４】
一態様では、本発明は、がんを治療または予防するための医薬品の製造に使用するための本発明による化合物と１種または複数の他の化学療法剤の組み合わせに関する。
【００２５】
一態様では、本発明は、患者のＨＩＶ感染症を治療または予防する方法であって、ＨＩＶ阻害用量の本発明による化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の化合物を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２６】
一態様では、本発明は、患者のがんを治療または予防する方法であって、がん阻害用量の本発明による化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の化合物を含む医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２７】
一態様では、本発明は、ＨＩＶ感染症を治療または予防する方法であって、ＨＩＶ阻害用量の本発明による化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の化合物を含む医薬組成物を１種または複数の他の抗レトロウイルス剤と組み合わせて患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【００２８】
一態様では、本発明は、がんを治療または予防する方法であって、がん阻害用量の本発明による化合物もしくはその薬学的に許容される塩または本発明の化合物を含む医薬組成物を放射線および／または１種もしくは複数の他の化学療法剤と組み合わせて患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
第１世代ＮＶＰおよびＥＦＶに耐性のウイルスは、逆転写酵素（ＲＴ）遺伝子に１個または数個の突然変異を保有している。これらの突然変異は、２つの薬物に対する高レベルの耐性ならびに交差耐性を即座に付与する。このような突然変異は、ＮＮＲＴＩの結合部位およびＨＩＶ  ＲＴの接続ドメインに近いことが検出されている。これらは、ウイルス適合性に影響を及ぼすことなく薬物親和性の喪失につながり得る（Ｇｈｏｓｎ  Ｊ、Ｃｈａｉｘ  ＭＬおよびＤｅｌａｕｇｅｒｒｅ  Ｃ．Ａｉｄｓ  Ｒｅｖ．２００９  １１（３）：１６５〜１７３）。ＮＶＰ、ＥＦＶおよびＴＭＣ２７８は、ＨＩＶ−１  ＲＴの阻害において異なる効率で同じ結合部位に結合する。ＮＶＰはＥＦＶおよびＴＭＣ２７８よりも低いＩＣ５０を有する。ＥＦＶとＴＭＣ２７８のＩＣ５０値に有意な差は見られない。
【００３０】
ＨＩＶ−１  ＲＴの阻害効率を比較すると、ＴＭＣ２７８は、ＥＦＶよりも結合部位での複合体の形成において構造的柔軟性が高いため、ＥＦＶよりも有効であることが分かる。さらに、ＥＦＶはＨＩＶ−１  ＲＴ突然変異の減少を示している（Ｄｏｍａｏａｌ  ＲＡおよびＤｅｍｅｔｅｒ  ＬＭ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４  ３６（９）：１７３５〜１７５１）。
【００３１】
本発明者は、第１世代および第２世代のＮＮＲＴＩ  ＮＶＰ、ＥＦＶおよびＴＭＣ２７８の分析された分子特性に基づいて、ＮＮＲＴＩの新たな構造を作り出した。
【００３２】
本発明の新規な化合物は、ＥＦＶおよびＴＭＣ２７８の構造に基づいたハイブリッドファーマコフォアアプローチを通して作り出される。ＥＦＶおよびＴＭＣ２７８テンプレートの低エネルギー立体構造がＮＮＲＴＩ結合部位内に重層されるドッキングモデルでは、ＥＦＶおよびＴＭＣ２７８構造のほとんどのフラグメントが有効に重畳することができる。
【００３３】
ＥＦＶとＴＭＣ２７８の重ね合わせを考えると、ＥＦＶのＣ＝Ｏ基はＴＭＣ２７８コア構造と重なり、ＥＦＶの側鎖はＴＭＣ２７８の側鎖と重なる。代替または潜在的なＨＩＶ−１  ＲＴ阻害剤を発見するために、分子ドッキング手順を使用した計算化学が適用される。本発明の新規な化合物を、医薬ＨＩＶおよびがん治療に開発することができる。ＴＭＣ２７８の両側鎖が、新規な化合物の構造に組み込まれる。ＡｕｔｏＤｏｃｋ手順から得られる結合の推定自由エネルギーを決定して、潜在的ＮＮＲＴＩを調査する。ＡｕｔｏＤｏｃｋ手順から得られるキノリン、１，６−ナフチリジンおよび１，７−ナフチリジンの結合の推定自由エネルギーは、ＴＭＣ２７８のものよりも低い。次いで、キノリン、１，６−ナフチリジンおよび１，７−ナフチリジンの２位および４位の置換基を、ドッキング手順で新規な化合物を作り出すために割り当てる。
【００３４】
本発明では、２，４−置換キノリン（１）、２，４−置換１，６−ナフチリジン（２）および２，４−置換１，７−ナフチリジン（３）を特徴とする一連のＥＦＶ−ＴＭＣ２７８ハイブリッドを合成する。これらの新規な化合物は、ＨＩＶ感染症およびがん増殖に対して優れた生物活性を示す。
【化３】
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【００３５】
本発明に基づく化合物の例を表１〜２４に提供する。これらの例は、当業者が本発明を明確に理解および実施できるようにするために提供される。これらは、本発明の範囲の限定と見なされるべきではなく、単に例示および表現と見なされるべきである。
【００３６】
以下の表の化合物は、一般化された置換基で描かれている；しかしながら、Ｒ基の性質は、本発明で考慮される種々の化合物を提供するよう変化する。
【表１】
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【表２】
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【表３】
0006965432.tif 000007
【表４】
0006965432.tif 000008
【表５】
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【表６】
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【表７】
0006965432.tif 000011
【表８】
0006965432.tif 000012
【表９】
0006965432.tif 000013
【表１０】
0006965432.tif 000014
【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
0006965432.tif 000021
【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
0006965432.tif 000024
【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【００３７】
本発明の化合物は、種々の方法を通して合成することができる。合成に使用される出発材料および試薬は、商業的供給業者から入手可能である、または周知の方法を通して調製され得る。スキーム１としての以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成する１つの方法の単なる例示である。以下の例の化合物の調製は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。合成反応スキームに対する種々の修正は、本発明の範囲に含まれるべきである。
【００３８】
合成反応スキームの前駆体および中間体は、濾過、蒸留、結晶化およびクロマトグラフィーなどの従来の技術を通して単離および精製することができる。同様に、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して、このような材料の特徴付けを実施することができる。
【００３９】
別途指定がない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約５０℃〜約１５０℃、より好ましくは約８０℃〜約１２０℃、最も好ましく簡便には約１２０℃の反応温度範囲で行われる。反応条件は例示である。
【００４０】
一般に、説明で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的な命名法を作成するためのＣｈａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（商標）  ｖ．１２．０に基づく。描かれた構造とその名称との間に矛盾が存在する場合、描かれた構造により大きな重みが与えられる。
【００４１】
一方、４−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）キノリン−４−イル）オキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリルは、２，４−ジクロロキノリンを４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリルとカップリングすることによって、収率３０％で調製される。最終化合物は、４−（（２−クロロキノリン−４−イル）オキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリルの４−アミノベンゾニトリルによる求核置換反応から得られる（スキーム１）。
【００４２】
スキーム１：４−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）キノリン−４−イル）オキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリルを調製する方法。
【化４】
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【実施例】
【００４３】
例１：４−（（２−クロロキノリン−４−イル）オキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリルの合成
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンゾニトリル（２４７ｍｇ）および炭酸セシウム（１００ｍｇ）を、２，４−ジクロロキノリン（３００ｍｇ）の再蒸留ＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物をアルゴン保護下、８０℃で撹拌した。反応後、完了するまで薄層クロマトグラフィーを実施した。氷を含むＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、標的化合物（２８０ｍｇ；収率５９％）が得られた。
【００４４】
例２：４−（（２−（（４−シアノフェニル）アミノ）キノリン−４−イル）オキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリルの合成
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ）およびＰｈＤａｖｅＰｈｏｓ（８．６ｍｇ）を、４−（（２−クロロキノリン−４−イル）オキシ）−３，５−ジメチルベンゾニトリル（７０ｍｇ）および４−アミノベンゾニトリル（３５ｍｇ）の再蒸留ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。混合物をアルゴン保護下、１２０℃で撹拌した。反応後、完了するまで薄層クロマトグラフィーを実施した。氷を含むＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーを介して精製すると、標的化合物（４５ｍｇ；収率５１％）が得られた。
【００４５】
本発明の医薬組成物は、本発明に基づく化合物と、１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む。他の治療薬は任意である。本発明に基づく化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用に適用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、シロップ、またはエリキシルが調製され得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための任意の従来方法を通して調製することができ、口当たりのよい製剤を提供するために、抗酸化剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤などの１種または複数の薬剤を含有してもよい。錠剤の製造に適した、薬学的に許容される非毒性賦形剤と混和して有効成分を含有する錠剤が許容される。これらの賦形剤は、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよい、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用を提供するためにマイクロカプセル化などの従来技術によってコーティングされていてもよい。
【００４６】
経口使用を意図した薬物はまた、有効成分がアルファ化デンプン、リン酸カルシウムもしくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合された硬ゼラチンカプセル剤として；または有効成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００４７】
本発明の水性および油性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混和して活性物質を含有する。このような賦形剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤；ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、およびエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）などの分散剤または湿潤剤が含まれる。
【００４８】
水性懸濁液はまた、１種または複数の保存剤（エチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾアート）、着色剤、香味剤、および甘味剤（スクロース、スクラロースまたはサッカリンなど）を含有し得る。
【００４９】
油性懸濁液は、有効成分を落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。経口懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有し得る。甘味剤および香味剤を添加して、口当たりのよい経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸およびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液などの滅菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する方法を通して製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用溶液もしくは懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液であり得る、または凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として使用してもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用してもよい。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、非経口的に注射され得る。特に、これらは、静脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下注射され得る。これらはまた、注入技術を介して投与され得る。これらは、溶液を血液と等張にするために、塩またはグルコースなどの他の物質を含有し得る滅菌水溶液の形態で使用される。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝化すべきである。滅菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、標準的な製薬技術を介して容易に達成される。
【００５２】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。甘味剤、香味剤および着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【００５３】
ＨＩＶ感染症を治療または予防するための本発明による化合物と１種または複数の他のＡＲＶ剤の組み合わせも提供される。
【００５４】
本発明の目的のために、他のＡＲＶ薬／剤または抗ＨＩＶ剤は、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写阻害剤（ＮＲＴＩ）、ＮＮＲＴＩ、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、成熟阻害剤（Ｍｌｓ）、ならびにこれらの組み合わせのいずれかから選択され得る。事前設定研究で使用される「ヌクレオシドおよびＮＲＴＩ」という用語は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１  ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１  ＤＮＡへの変換を触媒するＨＩＶ−１  ＲＴの活性を阻害するヌクレオシド、ヌクレオチドおよびこれらの類似体を指す。
【００５５】
本発明と組み合わせて使用され得るＮＲＴＩは、ジドブジン；ジダノシン；スタブジン；ラミブジン；アバカビル；アデフォビル；ロブカビル；エンテカビル；アプリシタビン；エムトリシタビン；ザルシタビン；デキセルブシタビン；アロブジン；アムドキソビル；エルブシタビン；ＡＶＸ７５４；ＢＣＨ−１８９；ホスファジド；ラシビル；ＳＰ  １０９３Ｖ；スタムピジン（ｓｔａｍｐｉｄｉｎｅ）；ＢＣＨ−１０６５２、ｐ−Ｌ−ＦＤ４（−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、Ｐ−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名される）；ＤＡＰＤ、プリンヌクレオシド、（−）−Ｐ−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン；ロデノシン（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−Ｄ−トレオ−ペントフィラノシル）アデニン；およびこれらの任意の組み合わせを含み得る。
【００５６】
本発明の医薬組成物に使用され得るＮＲＴＩは、テノフォビル、アデフォビル、エムトリシタビン、ラミブジン、ジドブジンまたはこれらの組み合わせのいずれかを含み得る。
【００５７】
本発明と組み合わせて使用され得るＮＮＲＴＩは、ネビラピン、リルピビリン、デラビリジン、エファビレンツおよびＥＴＲを含み得る。他のＮＮＲＴＩには、ＰＮＵ−１４２７２１、フィロピリジン−チオピリミド；カプラビリン（Ｓ−１１５３またはＡＧ−１  ５４９；５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボネート）；エミビリン［ＭＫＣ−４４２；（１−（エトキシ−メミル（ｍｅｍｙｌ））−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）］；（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５  １）およびＢ、クマリン誘導体；ＤＡＰＹ（ＴＭＣ１２０；４−｛４−［４−（（Ｅ）−２−シアノ−ビニル）−２，６−ジメチル−フェニルアミノ］−ピリミジン−２−イルアミノ−｝−ベンゾニトリル）；ＢＩＬＲ−３５５  ＢＳ（１２−エチル−８−［２−（１−ヒドロキシ−キノリン−４−イルオキシ）−エチル］−５−メチル−１  １，１２−ジヒドロ〜５Ｈ−１，５，１０，１２−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｅ］シクロオクテン−６−オン；およびＰＨＩ−２３６（７−ブロモ−３−［２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］［−１，３，５］トリアジン−２−チオン）およびＰＨＩ−４４３（ＴＭＣ−２７８、１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−３−（２−チオフェン−２−イル−エチル）−チオ尿素）が含まれる。
【００５８】
本発明の医薬組成物に使用され得るＰＩは、サキナビル；リトナビル；ネルフィナビル；アンプレナビル；ロピナビル；インジナビル；ネルフィナビル；アタザナビル；ラシナビル；パリナビル；チプラナビル；ホスアンプレナビル；ダルナビル；ＴＭＣ１１４；ＤＭＰ４５０、環状尿素；ＢＭＳ−２３２２６２３、ＢＭＳ−２３２６２３；ＧＳ３３３３；ＫＮＩ−４１３；ＫＮＩ−２７２；ＬＧ−７１３５０；ＣＧＰ−６１７５５；ＰＤ  １７３６０６；ＰＤ  １７７２９８；ＰＤ  １７８３９０；ＰＤ  １７８３９２；Ｕ−１４０６９０；ＡＢＴ−３７８；およびＡＧ−１５４９、イミダゾールカルバメートを含み得る。追加のＰＩには、Ｎ−シクロアルキルグリシン、α−ヒドロキシアリールブタンアミド；α−ヒドロキシ−γ−［［（炭素環式−または複素環式−置換）アミノ）カルボニル］アルカンアミド誘導体；γ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド；ジヒドロピロン誘導体ならびにα−およびβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド；ならびにＮ−アミノ酸置換Ｌ−リジン誘導体が含まれる。
【００５９】
ＡＲＶ剤は、無機酸または有機酸から誘導される塩またはエステルの形で使用され得る。
【００６０】
ＨＩＶ感染症を治療または予防するための本発明による化合物と１種または複数の他の化学療法剤の組み合わせも提供される。
【００６１】
ビンカアルカロイド、微小管形成を破壊する薬剤（例えば、コルヒチンおよびその誘導体）、抗血管新生剤、治療用抗体、ＥＧＦＲ標的化剤、チロシンキナーゼ標的化剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、遷移金属錯体、プロテアソーム阻害剤、代謝拮抗剤（例えば、ヌクレオシド類似体）、アルキル化剤、白金系薬剤、アントラサイクリン抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、マクロライド、治療用抗体、レチノイド（例えば、全トランス型レチノイン酸またはその誘導体）、ゲルダナマイシンまたはその誘導体（例えば、１７−ＡＡＧ）、および他の標準的な化学療法剤などの他の化学療法剤。
【００６２】
他の化学療法剤は、アドリアマイシン、コルヒチン、シクロホスファミド、アクチノマイシン、ブレオマイシン、デュアノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、メトトレキサート、ミトキサントロン、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、インターフェロン、カンプトテシンおよびその誘導体、フェネステリン、タキサンおよびその誘導体（例えば、パクリタキセルおよびその誘導体、タキソテールおよびその誘導体）、トペテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ピポスルファン、ｎａｂ−５４０４、ｎａｂ−５８００、ｎａｂ−５８０１、イリノテカン、ＨＫＰ、オルタタキセル、ゲムシタビン、、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ビノレルビン、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、カペシタビン、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）、ラパチニブ、ソラフェニブ、これらの誘導体、当技術分野で知られている化学療法剤などを含み得る。
【００６３】
他の化学療法剤は、カルボプラチン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）、アントラサイクリン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ラパチニブ（ＧＷ５７０１６）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、シスプラチン、５−フルオロウラシル、エピルビシン、シクロホスファミド、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）などの抗腫瘍剤を含み得る。
【００６４】
他の化学療法剤は、腫瘍成長に関与するＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２（Ｈｅｒｂとしても知られる）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４およびＴＮＦなどのアンタゴニストを含み得る。
【００６５】
これらの化学療法剤は、化学療法剤またはこれらの誘導体もしくは類似体に適用される。
【００６６】
表２５は、ＨＩＶ感染症およびがん増殖に対する阻害効果を有する評価された代表的な化合物のいくつかの例を示す。参考のために、これらの阻害結果を表２６〜２７に提供する。これらは、本発明の範囲の限定と見なされるべきではなく、単に例示および表現と見なされるべきである。
【表２５】
0006965432.tif 000030
【００６７】
インビトロＨＩＶ−１逆転写酵素（ＨＩＶ−１  ＲＴ）キットアッセイ
キットのプロトコルに従ってＲＴアッセイキット（Ｒｏｃｈｅ）を使用してＨＩＶ−ＲＴ阻害アッセイを実施した。手短に言えば、反応混合物は、阻害剤を含むまたは含まない溶解緩衝液中の鋳型／プライマー複合体、２／−デオキシ−ヌクレオチド−５／−三リン酸（ｄＮＴＰ）およびＲＴ酵素からなっていた。３７℃で１時間インキュベートした後、反応混合物をストレプトアビジンコーティングマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）に移した。ストレプトアビジンに結合したＲＴの活性のために、ビオチン標識ｄＮＴＰが鋳型に組み込まれた。非結合ｄＮＴＰを洗浄緩衝液で洗浄し、抗ジゴキシゲニンペルオキシダーゼ（抗ＤＩＧ−ＰＯＤ）をＭＴＰに添加した。鋳型に組み込まれたジゴキシゲニン標識ｄＮＴＰは、抗ＤＩＧ−ＰＯＤ抗体に結合していた。未結合抗ＤＩＧ−ＰＯＤを洗浄し、過酸化物基質（ＡＢＳＴ）をＭＴＰに添加した。過酸化物酵素による基質触媒の切断中に、着色反応生成物が生成された。試料の吸光度を、マイクロタイタープレートＥＬＩＳＡリーダーを使用してＯＤ  ４０５ｎＭで測定した。得られた色強度は、実際のＲＴ活性に正比例していた。ＲＴ阻害剤の阻害活性率を、阻害剤なしの試料の阻害活性と比較することによって計算した。
【００６８】
表２５の化合物１〜８のＨＩＶ−１  ＲＴ阻害活性を、ＮＶＰ、ＥＦＶおよびリルピビリンと比較して、ＨＩＶ−１−ＲＴキットのＨＩＶ−ＲＴ活性の阻害率を決定することによって、事前に評価した。結果を表２６に示す。
【表２６】
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【００６９】
細胞傷害活性
細胞株を９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｓｔａｒ番号３５９９、米国）に１００μＬ／ウェルおよび５×１０３〜２×１０４個細胞／ウェルの密度で播種した。バックグラウンド対照ウェルは、同量の完全培地を含んでいた。マイクロプレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％で２４時間インキュベートした（Ｓｈｅｌｌａｂ、米国）。種々の濃度の試料をマイクロプレートに添加し、さらに４８時間インキュベートした。ＭＴＴアッセイ［３（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−５ジフェニルテトラゾリウムブロミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）］で染色することによって、細胞生存率を決定した。試薬をリン酸緩衝生理食塩水に５ｍｇ／ｍＬで溶解し、濾過滅菌して、ＭＴＴの一部のバッチに存在する少量の不溶性残渣を除去した。ＭＴＴ溶液（１０μＬ／１００μＬ培地）を、各アッセイの全てのウェルに添加し、プレートを３７°Ｃ、５％ＣＯ２および湿度９５％で２〜４時間インキュベートした。その後、ジメチルスルホキシド（Ｍｅｒｃｋ、ドイツ）（１００μＬ）を添加して、超音波処理を使用して得られたホルマザンを溶解した。プレートをマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＣＡ、米国）で読み取った。５５０ｎｍの試験波長および６５０ｎｍの参照波長でＯＤを測定した。
【００７０】
急性リンパ芽球性白血病について、浮遊細胞のＸＴＴアッセイ（３’−［１−［（フェニルアミノ）−カルボニル］−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼン−スルホン酸水和物）を実施した（ＭＯＬＴ−３）。１ｍｇ／ｍＬの試料（５ｍＬ）および０．３８３ｍｇ／ｍＬのフェナジンメトサルファート（１００μＬ）を含有する混合物５０μＬを添加した後、プレートを４時間インキュベートした。形成されたオレンジ色のホルマザン化合物の吸光度を、波長４９２ｎｍおよび６９０ｎｍで測定した。細胞増殖の５０％阻害での薬物および試料濃度と同じ様式でＩＣ５０値を決定した。
【００７１】
表２５に示される化合物１〜８の細胞傷害活性を、肝細胞癌、急性リンパ芽球性白血病、胆管細胞癌および肺癌に対する細胞傷害活性を決定することによって、事前に評価した。次いで、細胞傷害活性をエトポシドおよび塩酸ドキソルビシンの細胞傷害活性と比較した。結果を表２７に示す。
【表２７】
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【００７２】
ドッキングプロトコル
ドッキング研究は、Ｏｌｓｏｎら（Ｍｏｒｒｉｓ  ＧＭ、Ｈｕｅｙ  Ｒ、Ｌｉｎｄｓｔｒｏｍ  Ｗ、Ｓａｎｎｅｒ  ＭＦ、Ｂｅｌｅｗ  ＲＫ、Ｇｏｏｄｓｅｌｌ  ＤＳおよびＯｌｓｏｎ  ＡＪ．  Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．２００９  １６：２７８５−９１）によって記載されるようにａｕｔｏｄｏｃｋ  ４．２で実施した。