(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006880325.tif 000046
0006880325.tif 000047
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の薬学的に許容される塩である化合物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混合された形で含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
衝動制御欠如に関係する精神医学的または神経学的状態の処置における使用のための、請求項３または４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＮ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−、Ｎ−［（ピリジルアミノ）プロパニル］−およびＮ−［（ピラジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド誘導体、それらの調製のためのプロセス、それらを含む医薬組成物、および治療、特にオレキシンサブタイプ１受容体と関係を有する状態の処置または防止におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシンは、覚醒状態（arousal）、覚醒（wakefulness）、食欲、食物摂取、認知、動機付け行動（motivated behaviour）、報酬（reward）、気分およびストレスなどの多くの生理学的挙動の調節において重要な役割を果たす視床下部神経ペプチドである。ヒポクレチン１とも称されるオレキシンＡは３３個のアミノ酸を含むペプチドであり、ヒポクレチン２とも称されるオレキシンＢは２８個のアミノ酸を含むペプチドである。どちらも、プレ−プロ−オレキシンと称される共通前駆体ペプチドから誘導される（Sakurai et al., Cell, 1998 Feb 20;92(4):573-85, and De Lecea et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1998 Jan 6;95(1):322-7）。オレキシンは、中枢神経系ならびに副腎、生殖腺および腸などの末梢器官の中に広く分布している２つのオーファンＧタンパク質共役受容体、オレキシン１型受容体（ＯＸ１Ｒ）およびオレキシン２型受容体（ＯＸ２Ｒ）と結合する。オレキシンＡはＯＸ１Ｒと支配的に結合するのに対し、オレキシンＢは、ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの両方と結合することができる。
オレキシンは、例えば、情動および報酬、認知、衝動制御の調節、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態、不眠状態（vigilance）および睡眠覚醒状態の調節を含む広範囲の挙動の調節に関与している（Muschamp et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014 Apr 22;111(16):E1648-55;for a recent review see Sakurai, Nat. Rev. Neurosci.,2014;Nov;15(11):719-31;Chen et al., Med. Res. Rev.,2015;Jan;35(1):152-97;Gotter et al., Pharmacol. Rev., 2012, 64:389-420およびさらに多くのもの）。
【０００３】
小分子によるＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒの二重拮抗作用は、不眠症の処置において臨床的に有効であり、そのために、薬物スボレキサント、［［（７Ｒ）−４−（５−クロロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）−７−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル］［５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］メタノン］が販売承認を受けている（Kishi et al., PLoS One, 2015;10(8):e0136910）。二重オレキシン受容体アンタゴニストの睡眠誘導効果は、ＯＸ２Ｒを介して支配的に媒介される（Bonaventure et al., J. Pharmacol.Exp.Ther., March 2015, 352, 3, 590-601）が、他の生理学的状態、例えば情動および報酬、認知、衝動制御、自律神経および神経内分泌機能、覚醒状態および不眠状態の調節は、むしろ、ＯＸ１Ｒを介して媒介される。
それらの睡眠誘導効果に起因して、二重のＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒアンタゴニストは、嗜癖（addiction）、例えば物質使用障害、パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害（borderline personality disorder）、摂食障害、例えば過食性障害（binge eating disorder）または注意欠陥多動障害においてみられるような衝動制御欠如に関連した障害を処置するのには適していない。したがって、衝動制御欠如の処置のためのＯＸ１Ｒ選択的アンタゴニストを提供することが望まれる。
種々の構造的クラスのオレキシン受容体アンタゴニストが、Roecker et al.(J. Med.Chem. 2015, 59, 504-530)においてレビューされている。ＷＯ０３／０５１８７２、ＷＯ２０１３／１８７４６６、ＷＯ２０１６／０３４８８２およびBioorganic & Medicinal Chemistry 2015, 23, 1260-1275は、オレキシン受容体アンタゴニスを記載している。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、予想外に、
１）ＯＸ２受容体に対する高い選択性（アッセイＢ）、
２）ヒト肝臓ミクロソームにおける中程度〜高度の安定性（アッセイＣ）、および、
３）ないか、または低いＭＤＣＫ（メイディン・ダービー・イヌ腎臓）排出（efflux）（アッセイＤ）
によってさらに特徴づけられる非常に強力なＯＸ１Ｒアンタゴニスト（アッセイＡ）である、新規なＮ−［（ピリミジニルアミノ）プロパニル］−、Ｎ−［（ピリジルアミノ）プロパニル］−およびＮ−［（ピラジニルアミノ）プロパニル］アリールカルボキサミド誘導体を提供する。
本発明の化合物は、以下の主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーター：
１）ＯＸ１Ｒアンタゴニストとしての効力、
２）ＯＸ２受容体に対する選択性
３）ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性、および
４）ＭＤＣＫ排出
の組合せに関して、従来技術で開示されているもより優れている。
ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性は、好ましい薬物速度論的特性を有する薬物の選択および／または設計の関連での化合物の生体内変換への感受性を指す。多くの薬物についての代謝の主要部位は肝臓である。ヒト肝臓ミクロソームは、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）を含む。したがって、それらはインビトロでの薬物代謝を試験するためのモデルシステムを意味する。ヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性は、高い生物学的利用能およびより長い半減期を含むいくつかの利点と関係しており、これは、患者の頻回投与を低減または減少させることができる。したがって、ヒト肝臓ミクロソームにおける高い安定性は、薬物用に使用されることになる化合物のための好都合な特徴である。
【０００５】
ＭＤＣＫアッセイは、化合物が血液脳関門を通過する可能性についての情報を提供する。透過性フィルター支持体上で成長した極性化されたコンフルエントなＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞の単分子層を横断する透過性測定は、インビトロでの吸収モデルとして使用され：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞単分子層を横断する化合物の見掛け透過係数（ＰＥ）は、頂端面から基底面への（apical-to-basal）（ＡＢ）および基底面から頂端面（ＢＡ）への輸送方向で測定される（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（ＰＥＡＢ）は血液から脳内への薬物吸収を表し、ＢＡ透過性（ＰＥＢＡ）は脳から血液中へ戻る薬物排出を表し、これらは、受動的透過、ならびに過剰発現されたヒトＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって支配的にＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞で発現される排出および取り込み輸送体によって媒介される能動的輸送機序の両方を介してなされる。両方の輸送方向における同じまたは類似した透過性は受動的透過を表しており、ベクトル透過は、追加的な能動的輸送機序を指している。ＰＥＡＢより高いＰＥＢＡ（ＰＥＢＡ／ＰＥＡＢ＞５）は、十分な脳曝露を達成するという目標を損なう可能性がある、ＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって媒介される能動的排出の関与を表す。したがって、このアッセイは、さらなるインビボでのテストに適用し得る化合物の選択のための貴重な支持を提供する。血液脳関門での排出によって限定されない高い透過性は、主としてＣＮＳにおいて作用する薬物のために使用される化合物についての好都合な特徴である。
【０００６】
本発明の化合物は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例９１、８４、４０、７３、４６および１４（最も近い従来技術の化合物）とは、それらが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ、Ｎ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノまたはＮ−メチル−［プロパン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−（プロパン−２−イル）アミノおよびＮ−（２−フルオロエチル）−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差は、予想外に、以下の主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーター：
１）ＯＸ１Ｒアンタゴニストとしての効力、
２）ＯＸ２受容体に対する選択性、
３）ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性、および
４）ＭＤＣＫ排出
の優れた組合せをもたらす。
【０００７】
ＯＸ１Ｒでのそれらの高い効力およびＯＸ２Ｒと比べたＯＸ１Ｒに対する選択性のため、本発明の化合物は、インビボでのモデルにおいて効果的であることと、効能と、悪影響、例えば眠気または睡眠との間の効果的なウィンドウを有するということの両方が期待される。
主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーター（＃１〜４）の優れた組合せのため、本発明の化合物は、妥当な脳曝露を実証し、中程度〜低いインビボでのクリアランスを有し、したがって、より長い作用の持続時間およびより高い忍容性を有すると期待される。したがって、本発明の化合物はヒトでの使用に、より実行可能であるはずである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一般的定義
本明細書で具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈を踏まえて当業者によってそれらに与えられる意味を与えられるべきである。
立体化学：
特別の指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、与えられた化学式または化学名は、互変異性体、およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ化合物ならびに異なる割合での別個のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、またはそうした異性体およびエナンチオマーが存在する上記の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩を包含するものとする。
塩：
「薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）」という語句は、本明細書では健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトや動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応しているそのような化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
【０００９】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、その親化合物が酸と塩を形成する本開示の化合物の誘導体を指す。塩基性部分を含む親化合物と薬学的に許容される塩を形成する酸の例には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸または酒石酸などの無機または有機酸が含まれる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そうした塩は、遊離の酸または塩基形態のこれらの化合物を、水、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤またはその混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な上述したもの以外の他の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
【００１０】
生物学的アッセイ
略語：
ＩＰ１      Ｄ−ミオイノシトール−１−ホスフェート
ＩＰ３      Ｄ−ミオイノシトール−１，４，５−トリホスフェート
ＨＥＰＥＳ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＢＳＳ    ハンクス平衡塩溶液
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＣＨＯ      チャイニーズハムスター卵巣
細胞株において発現するオレキシン受容体の活性化は、細胞内ＩＰ３濃度の増大をもたらす。ＩＰ３の下流代謝産物であるＩＰ１は、受容体活性化に続いて細胞中で蓄積し、ＬｉＣｌの存在下で安定である。Ｌｕｍｉ４−Ｔｂクリプテート（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙから市販されている）および適切な蛍光プレートリーダーを用いた均一性時間分解蛍光技術を使用する。この機能的応答は、Trinquet et al. Anal.Biochem. 2006, 358, 126-135, Degorce et al.Curr.Chem.Genomics 2009, 3, 22-32に記載されているようにして、検出可能であり、定量化可能である。この技術は、オレキシン受容体の薬理学的修飾を特性評価するために使用される。
【００１１】
化合物の生物学的活性は以下の方法によって決定される：
Ａ．  ＯＸ１Ｒ効力のインビトロでのテスト：ＯＸ１Ｒ  ＩＰ１
ＩＰ１測定を、全長ヒトオレキシン１受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において実施する。細胞を、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ2でのインキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清を含むハムの（Ham’s）栄養混合物Ｆ１２培地で培養する。ＣＨＯ−Ｋ１／ｈＯｘ１細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−１５０℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は＞９０％である。アッセイのための調製において、アッセイの２４時間前に、細胞を３７℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり１００００細胞／２５μＬの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で１時間インキュベートして周縁効果（edge effect）を減少させ、続いて、それらを３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中での８点連続希釈、アッセイでの１％の最終ＤＭＳＯ濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび５０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中への最終希釈ステップによって調製する。
【００１２】
アッセイの当日に、プレート中の細胞を６０μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し（洗浄後、ウェル中に２０μＬの緩衝液が残る）、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり５μＬの化合物を加える。室温で１５分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり５μＬのオレキシンＡペプチド（最終濃度：０．５ｎＭおよび／または５０ｎＭ）をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり５μｌの抗ＩＰ１−クリプテートＴｂ溶液およびウェル当たり５μｌのＩＰ１−ｄ２希釈液を加え、プレートを、光保護された室温で、さらに６０分間インキュベートする。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ（励起波長：３２０ｎｍ）での発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定する。
６６５ｎｍと６１５での発光の比をリーダーで計算する。
【００１３】
ＩＣ50値およびＨｉｌｌ勾配の、８点の４パラメーター非線形曲線の当てはめおよび決定を、通常の解析ソフトウェア、例えばＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を使用して実施する。アゴニスト濃度非依存性パラメーターを確立するために、Ｋｂ値を以下の式：ＩＣ50／（（２＋（Ａ／ＥＣ50）n）1/n−１）（Ａ＝アゴニストの濃度、ＥＣ50＝アゴニストのＥＣ50、ｎ＝アゴニストのＨｉｌｌ勾配）（P. Leff, I.G. Dougall, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14(4),110-112を参照されたい）を用いて計算する。
【００１４】
Ｂ．ＯＸ２Ｒ効力のインビトロでのテスト：ＯＸ２Ｒ  ＩＰ１
ＩＰ１測定を、全長ヒトオレキシン２受容体およびエクオリン発光タンパク質を安定的に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞において実施する。細胞を、３７℃、９５％湿度および５％ＣＯ2でのインキュベーター中で、１０％ウシ胎仔血清を含むハムの栄養混合物Ｆ１２培地で培養する。ＣＨＯ−Ｋ１／ｈＯｘ２細胞マスを、より多い細胞数に拡大する。細胞を、冷凍バイアル中の凍結細胞として得、使用するときまで−１５０℃で貯蔵する。解凍後の細胞の生存率は＞９０％である。アッセイのための調製において、アッセイの２４時間前に、細胞を３７℃で解凍し、直ちに細胞培養培地で希釈する。遠心分離後、細胞ペレットを、培地中に再懸濁し、次いで、ウェル当たり５０００細胞／２５μＬの密度でアッセイプレート中に広げる。プレートを、室温で１時間インキュベートして周縁効果を減少させ、続いて、それらを３７℃／５％ＣＯ2で２４時間インキュベートする。化合物を、ＤＭＳＯ中での８点連続希釈、アッセイでの１％の最終ＤＭＳＯ濃度を確実にするためのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡおよび５０ｍＭ  ＬｉＣｌを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）中への最終希釈ステップによって調製する。アッセイの当日に、プレート中の細胞を６０μＬアッセイ緩衝液で２回洗浄し（洗浄後、ウェル中に２０μＬの緩衝液が残る）、続いて、アッセイ緩衝液中に希釈されたウェル当たり５μＬの化合物を加える。室温で１５分間のインキュベーション後、アッセイ緩衝液に溶解したウェル当たり５μＬのオレキシンＡペプチド（最終濃度：０．５ｎＭ）をアッセイプレートに加える。アッセイプレートを、３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、ウェル当たり５μｌの抗ＩＰ１−クリプテートＴｂ溶液およびウェル当たり５μｌのＩＰ１−ｄ２希釈液をプレートのすべてのウェルに加え、プレートを、光保護された室温で、さらに６０分間インキュベートする。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍ（励起波長：３２０ｎｍ）での発光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて測定する。６６５ｎｍと６１５での発光の比をリーダーで計算する。
【００１５】
ＩＣ50値およびＨｉｌｌ勾配の、８点の４パラメーター非線形曲線の当てはめおよび決定を、通常の解析ソフトウェア、例えばＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を使用して実施する。アゴニスト濃度非依存性パラメーターを確立するために、Ｋｂ値を以下の式：ＩＣ50／（（２＋（Ａ／ＥＣ50）n）1/n−１）（Ａ＝アゴニストの濃度、ＥＣ50＝アゴニストのＥＣ50、ｎ＝アゴニストのＨｉｌｌ勾配）（P. Leff, I.G. Dougall, Trends Pharmacol. Sci. 1993, 14(4),110-112を参照されたい）を用いて計算する。
次いで、アッセイＡ（ＯＸ１Ｒ）およびアッセイＢ（ＯＸ２Ｒ）からのＫｂ値は、アゴニスト（オレキシンＡ）濃度に依存しない選択性比を提供することができる。
【００１６】
Ｃ．ヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の評価（ヒトＭＳＴ）
本発明による化合物の代謝安定性は以下のようにして究明することができる：
テスト化合物の代謝退化は、プールされたヒト肝臓ミクロソームで、３７℃でアッセイされる。時間点当たり１００μＬの最終インキュベーションボリュームは、室温でｐＨ７．６のＴＲＩＳ緩衝液（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ミクロゾームタンパク（１ｍｇ／ｍＬ）および１μＭの最終濃度でのテスト化合物を含む。３７℃での短いプレインキュベーション期間に続いて、反応を、ベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート還元型（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加によって開始し、異なる時間点の後、一定分量を溶媒に移すことによって終了させる。遠心分離（１００００ｇ、５分間）後、一定分量の上澄みを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって親化合物の量についてアッセイする。半減期（ｔ1/2）を、濃度−時間プロファイルの片対数プロットの勾配によって決定する。
【００１７】
Ｄ．ヒトＭＤＲ１遺伝子をトランスフェクトされたメイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞における排出の評価
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞単分子層を横断する化合物の見掛け透過係数（ＰＥ）を、頂端面から基底面（ＡＢ）へのおよび基底面から頂端面（ＢＡ）への輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（ＰＥＡＢ）は血液から脳内への薬物吸収を表し、ＢＡ透過性（ＰＥＢＡ）は脳から血液中へ戻る薬物排出を表し、これらは、受動的透過、ならびに過剰発現されたヒトＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって支配的にＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞で発現される排出および取り込み輸送体によって媒介される能動的輸送機序の両方を介してなされる。これらの化合物は、そのＡＢ透過性の、ヒトにおける既知のインビトロでの透過性および経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過性との比較によって、透過性／吸収のクラスに割り当てられる。両方の輸送方向における同じまたは類似した透過性は受動的透過を表しており、ベクトル透過は、追加的な能動的輸送機序を指している。ＰＥＡＢより高いＰＥＢＡは、ＭＤＲ１  Ｐ−ｇｐによって媒介される能動的排出の関与を表す。能動的輸送は、濃度依存的に飽和可能である。
【００１８】
ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞（１−２×１０ｅ５細胞／１ｃｍ２面積）を、フィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒ  ｔｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネートまたはＰＥＴフィルター、０．４μｍ細孔径）に播種し、７日間培養する（ＤＭＥＭ）。続いて、細胞を、完全培地中、５ｍＭ酪酸ナトリウムで２日間培養することによってＭＤＲ１発現を促進させる。化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯなど、１〜２０ｍＭストック液）に溶解する。ストック液を、ＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ  ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ  Ｎａ2ＨＰＯ4×７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ  ＮａＨ2ＰＯ4ｘＨ2Ｏ、１５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈して、輸送溶液（transport solution）（０．１〜３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製する。この輸送溶液（ＴＬ）を、それぞれＡ−ＢまたはＢ−Ａ透過性を測定するために、頂端面または側底ドナー側に塗布する（３連のフィルター）。レシーバー側は、ドナー側と同じ緩衝液を含む。試料を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーション計数による濃度測定のために、ドナーから、実験の開始および終了時点で収集し、最大で２時間の種々の時間間隔でレシーバー側からも収集する。サンプリングされたレシーバーボリュームを、新鮮なレシーバー溶液で置き換える。
【００１９】
生物学的データ
【表１】
0006880325.tif 000002
0006880325.tif 000003
【００２０】
本発明の化合物
すべての本発明の化合物と、それぞれ対応するＷＯ２０１６／０３４８８２における最も近い従来技術の化合物の主要な生物学的特性（ＯＸ１ＲおよびＯＸ２Ｒ効力、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性およびＭＤＣＫ排出を含む）の全体的で詳細な比較を表１に示す。
【００２１】
本発明の実施例１、２および３は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例９１、すなわち、最も近い従来技術の化合物とは、それが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−シクロプロピルメチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分（実施例１）、Ｎ−フルオロエチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分（実施例２）およびＮ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分（実施例３）を含むという点で構造的に異なっている。さらに、実施例１および２は、フェニル環における異なる位置にフッ素原子を含む一方、実施例３は、フェニル環における異なる位置に塩素原子を含む。これらの構造的な差の結果、予想外に、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例９１と比較した場合、実施例１、２および３が、ＯＸ１Ｒに対してより強力で、より選択的であり、それでも、代謝安定性およびＭＤＣＫ排出に関して、なお許容できる範囲内にある。
【００２２】
本発明の実施例４、５、６および７は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例９１、すなわち最も近い従来技術の化合物とは、それが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。それらは、それによって、そのフェニル基が、異なる置換パターンで１つまたは２つのフッ素原子を有するという点でＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例９１と構造的にさらに異なる、追加の構造的特徴によって特徴づけられる。実施例４、５および６は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例９１と比較した場合、さらなる構造的な差を有する、すなわち、トリフルオロメチル置換ピリミジンの代わりにブロモまたはクロロ置換ピリミジンを有する一方、実施例７は、トリフルオロメチルピリミジンの代わりに異なるかたちで置換されたピリミジンを含む。これらの構造的な差は、予想外に、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例８４と比較した場合、妥当なインビトロでの薬物動態的特性とあわせて、著しく高い効力および選択性をもたらす。
【００２３】
本発明の実施例８は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例８４、すなわち、最も近い従来技術の化合物とは、それが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、メチル−置換ピリジル環の代わりに２つのフッ素原子を有する置換フェニル環を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差の結果、予想外に、実施例８は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例８４と比較した場合、１５０倍超高い効力、７倍高い選択性およびヒト肝臓ミクロソームにおける著しく優れた安定性および低いＭＤＣＫ排出を示す。
【００２４】
本発明の実施例９は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例８４、すなわち最も近い従来技術の化合物とは、それが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−メチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含み、メチル−置換ピリジル環の代わりにフッ素−置換フェニル環を含むという点で構造的に異なっている。これらの構造的な差の結果、予想外に、実施例９は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例８４と比較した場合、ほぼ１０倍高い効力、より高い選択性およびヒト肝臓ミクロソームにおける著しく優れた安定性および低いＭＤＣＫ排出を示す。
本発明の実施例１０は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例４０、最も近い従来技術の化合物とは、それが、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。予想外に、この構造的な差は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例４０と比較した場合、同等なＭＤＣＫ排出と一緒に１６倍優れた効力、ヒト肝臓ミクロソームにおける優れた選択性、著しく優れた安定性をもたらす。
【００２５】
本発明の実施例１１および１２は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例４６および７３、すなわち、最も近い従来技術の化合物とは、それらが、それぞれ、Ｎ−メチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分およびＮ−エチル−［ブタン−２−イル］アミノ部分の代わりに、中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。実施例１１および１２は、ピリジン窒素が、異なって配置されているという点、ならびにピリジン部分が、メチル基の代わりに塩素（実施例１１）およびフッ素（実施例１２）で置き換わっているという点でＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例４６および７３と構造的にさらに異なっている。これらの構造的な差の結果、予想外に、実施例１１および１２は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例４６と比較した場合、優れた選択性および妥当な薬物動態特性と一緒に＞１０倍高い効力を示す。実施例１１および１２は、それらが、約２倍高い効力、同等なＭＤＣＫ排出およびヒト肝臓ミクロソーム（実施例１１）における著しく改善した安定性を有するという点でもＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例７３より優れている。
【００２６】
本発明の実施例１３は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例１４、すなわち、最も近い従来技術の化合物とは、それが、Ｎ−メチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分の代わりに中央Ｎ−エチル−（プロパン−２−イル）アミノ部分を含むという点で構造的に異なっている。さらに、それは、クロロピリジル基の代わりにブロモピリミジル基を含み、フェニル部分の代わりにメチルピリミジル部分を含む。予想外に、実施例１３は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例１４より、効力および選択性が高く、安定性（ヒト肝臓ミクロソームにおいて）が著しく高い。
これらの結果は、本発明の化合物が、予想外に、それぞれ、ＷＯ２０１６／０３４８８２に開示されている構造的に最も類似している実施例（最も近い従来技術の化合物）より、より強力なＯＸ１Ｒアンタゴニストであり、ＯＸ２受容体に対してより選択的であることを実証している。
表２中の結果は、ＷＯ２０１６／０３４８８２における実施例１４、４０、４６、７３、８４および９１による先行技術の化合物のいずれかと比較した場合、予想外に、本発明の化合物が、効力、選択性、ヒト肝臓ミクロソームにおける安定性およびＭＤＣＫ排出を含む上記の主要な薬力学的および薬物動態学的パラメーターの少なくとも１つにおいて、優れていることを示している。
【００２７】
【表２】
0006880325.tif 000004
0006880325.tif 000005
0006880325.tif 000006
【００２８】
処置での使用／使用方法
本発明は、ＯＸ１Ｒの拮抗作用が、これらに限定されないが、衝動制御欠如に関連した精神医学的および神経学的状態の処置および／または防止を含む治療利益である、疾患、障害および状態の処置において有用な化合物を対象とする。そうした衝動制御欠如は、物質使用障害を含む嗜癖；パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害；摂食障害、例えば過食性障害；または注意欠陥多動障害においてみられる。本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物は、覚醒状態／覚醒、食欲／食物摂取、認知、動機付け行動／報酬、気分およびストレスにおけるＯＸ１Ｒに関連する病態生理学的障害（disturbance）の処置において有用である。
【００２９】
それらの薬理学的効果を考慮すると、本発明の化合物は、
（１）物質の乱用／依存／探求または嗜癖の処置または防止ならびに再発防止（これらに限定されないが、薬物、例えばコカイン、オピエート、例えばモルヒネ、バルビツール酸塩、ベンゾジアゼピン、アンフェタミン、ニコチン／たばこおよび他の精神刺激剤を含む）、アルコール依存症およびアルコール関連障害、薬物の乱用もしくは嗜癖または再発、麻薬に対する耐性または麻薬の禁断症状、
（２）摂食障害、例えば過食、神経性過食症、神経性食欲不振症、他の特定の摂食（specified feeding）または摂食障害、肥満、過体重、悪液質、食欲／味覚障害、嘔吐、吐き気、プラダーウィリ症候群、過食症、食欲／味覚障害、
（３）注意欠陥多動障害、行為障害、注意力不足および関連障害、睡眠障害、不安障害、例えば全般性不安障害、パニック障害、恐怖症、外傷後ストレス障害、統合失調症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、下肢静止不能症候群、認知症、運動障害、重度精神遅滞、例えば脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋衰弱複合（amyotrophy complex）、パリド−ポント−黒質変性症（pallido-ponto-nigral degeneration）の疾病分類学的エンティティを含む神経変性障害、
（４）精神医学的または神経学的障害における認知機能不全、統合失調症、アルツハイマー病、および他の神経学的および精神医学的障害と関連した認知障害、
（５）気分障害、双極性障害、躁病、抑うつ、躁うつ病、情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、攻撃性、例えば衝動的攻撃性、自殺傾向、前頭側頭型認知症、強迫性障害、せん妄、情動性神経症／障害、抑うつ神経症／障害、不安神経症、気分変調性障害
（６）性的障害、性機能障害、精神性的障害、
（７）衝動制御障害、例えば病的賭博、抜毛症、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、衝動買い（compulsive shopping）、インターネット嗜癖、性的強制、
（８）睡眠障害、例えばナルコレプシー、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、不眠症、睡眠時随伴症、生物学的および概日性リズム障害（disturbed biological and circadian rhythms）、精神医学的および神経学的障害に関連した睡眠障害、
（９）任意の精神医学的および／または神経学的状態における、衝動性および／または衝動制御欠如および／または行動的脱抑制の処置、防止および再発コントロール
（１０）パーソナリティ障害、例えば情緒不安定性パーソナリティ障害、反社会性パーソナリティ障害、妄想性パーソナリティ障害、スキゾイドおよび統合失調型パーソナリティ障害、演技性パーソナリティ障害、自己愛性パーソナリティ障害、回避性パーソナリティ障害、依存性パーソナリティ障害、他の特定のおよび特定不能のパーソナリティ障害
（１１）神経学的疾患、例えば脳浮腫および血管浮腫、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病などの大脳性認知症、老年性認知症；多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤抵抗性てんかん、発作性疾患、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、ＨＩＶならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害
から選択される疾患または状態の処置における使用に適している。
【００３０】
本発明の化合物の適用可能な１日用量は、０．１〜２０００ｍｇで変化し得る。実際の薬学的有効量または治療用量は、患者の年齢や体重、投与経路および疾患の重症度などの当業者に公知の因子によって左右されることになる。どんな場合でも、薬剤物質は、その患者の状態に適した薬学的有効量が送達されるような用量および仕方で投与されることになる。
【００３１】
医薬組成物
本発明の化合物を投与するのに適した製剤（preparations）は、当業者に明らかであろう。それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サッシェ剤、注射剤、吸入剤、散剤等が含まれる。薬学的活性化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９５質量％、好ましくは５．０〜９０質量％の範囲で変化し得る。適切な錠剤は、例えば、本発明の化合物を、公知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および／または滑沢剤と混合し、得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成させることによって得ることができる。
【００３２】
併用治療
本発明による化合物は、その処置が本発明の焦点にある兆候のいずれかの処置に関係して、当業界で使用されることが公知の他の処置選択肢と併用することができる。本発明による処置と併用するのが適切であると考えられるそうした処置選択肢の中には：
−  抗うつ剤
−  気分安定剤
−  抗精神病剤
−  抗不安剤
−  抗てんかん薬
−  睡眠剤
−  向知性剤
−  刺激剤
−  注意欠陥多動障害のための非刺激性医薬品
−  追加的な向精神薬
がある。
【００３３】
実験の部
略語のリスト
【表３】
0006880325.tif 000007
【００３４】
ＨＰＬＣ方法：
方法名：Ａ
カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＸＢＰ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ
カラム供給業者：Ａｇｅｌａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
【００３５】
【表４】
0006880325.tif 000008
【００３６】
方法名：Ｂ
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｆｌａｓｈ  ＲＰ−１８ｅ  ２５−２ｍｍ
カラム供給業者：Ｍｅｒｃｋ
【００３７】
【表５】
0006880325.tif 000009
【００３８】
方法名：Ｃ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、３．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００３９】
【表６】
0006880325.tif 000010
【００４０】
方法名：Ｄ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４１】
【表７】
0006880325.tif 000011
【００４２】
方法名：Ｅ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ／カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４３】
【表８】
0006880325.tif 000012
【００４４】
方法名：Ｆ
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  フェニル−へキシル、２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ／
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４５】
【表９】
0006880325.tif 000013
【００４６】
方法名：Ｇ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【００４７】
【表１０】
0006880325.tif 000014
【００４８】
方法名：Ｈ
カラム：ＨＳＳ  Ｃ１８、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００４９】
【表１１】
0006880325.tif 000015
【００５０】
方法名：Ｉ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５１】
【表１２】
0006880325.tif 000016
【００５２】
方法名：Ｊ
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ、３．０＊３０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５３】
【表１３】
0006880325.tif 000017
【００５４】
方法名：Ｋ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ、３×３０ｍｍ、２．５μｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５５】
【表１４】
0006880325.tif 000018
【００５６】
方法名：Ｌ
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ
【００５７】
【表１５】
0006880325.tif 000019
【００５８】
方法名：Ｍ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００５９】
【表１６】
0006880325.tif 000020
【００６０】
方法名：Ｎ
カラム：ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム供給業者：Ｗａｔｅｒｓ
【００６１】
【表１７】
0006880325.tif 000021
【００６２】
実施例およびいくつかの高度な中間体のＨＰＬＣトレースおよびＮＭＲスペクトルは、これらの化合物が、複数の回転異性体（rotameric form）の平衡において存在するという事実に起因して、複雑度のより高いものである。ＨＰＬＣスペクトルにおいて複数のピークがある場合は、主ピークの保持時間が報告される。
【００６３】
中間体の調製
酸中間体
【化１】
0006880325.tif 000022
【００６４】
５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸Ａ−６：
【化２】
0006880325.tif 000023
【００６５】
ステップ１：無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＡ−６．１（２．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、Ａ−６．２（３．８８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ａ−６．３（０．１５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２．３６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波により１２０℃に４０分間加熱する。混合物を水に注加し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。水相をＨＣｌ（４Ｎ水溶液）で酸性化し、ＥＡで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、１００％ＥＡ〜ＥＡ／ＭｅＯＨ＝９／１を使用して）によって精製して３．６ｇのＡ−６．４を得る。ＡＰＣＩ＋／−：３６５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１０分間（方法Ｇ）。
ステップ２：無水ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中のＡ−６．４（３．６０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）にＡ−６．５（０．８６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を還流下で終夜加熱し、次いで濃縮する。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製する。こうして得られた化合物をＤＣＭに取り、ＮａＨＣＯ3（飽和溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して２．３０ｇのＡ−６．６を得る。ＥＳ＋／−：３９５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２３分間（方法Ｉ）。
【００６６】
ステップ３：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解したＡ−６．６（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびパラジウム担持炭素（１０％、０．２０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、水素（２バール）雰囲気下で終夜撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮する。残留物をＤＣＭに溶解し、クエン酸（飽和水溶液）で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮して１．４ｇのＡ−６．７を得る。ＥＳ＋／−：２３７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分間（方法Ｉ）。
ステップ４：水（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の中のＡ−６．７（０．８５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＬｉＯＨ一水和物（０．３２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を濃縮し、水相をＨＣｌ（４Ｍ水溶液）で酸性化し、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して０．６ｇのＡ−６を得る。ＥＳ＋／−：２０９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６１分間（方法Ｈ）。
【００６７】
Ａ−６のための代替経路：
【化３】
0006880325.tif 000024
【００６８】
ステップ１：１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５０ｍＬ）の中のＡ−６．１（１５．０ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）、Ａ−６．８（１１．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（５３．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波により１０分間１００℃に加熱する。混合物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機相を水で洗浄し、水相をＨＣｌ（５Ｍ水溶液）で酸性化し、ＥＡで抽出する。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して１２ｇのＡ−６．９とＡ−６．１０の混合物を得る。
ステップ２：Ａ−６．９とＡ−６．１０（４．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ａ−６．１１を混合物に滴下添加し、０℃に冷却する。反応物を室温で終夜撹拌する。混合物を酢酸でクエンチし、生成物をＥＡで抽出する。有機相を水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮する。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒勾配、ＮＨ4ＨＣＯ3を含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して２．６ｇのＡ−６．１２を単一異性体として得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７７分間（方法Ｆ）。Ａ−６．１２の加水分解を、Ａ−６．７のＡ−６への転換と同様にして実施する。
【００６９】
５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチン酸Ａ−７
【化４】
0006880325.tif 000025
【００７０】
ジオキサン（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の中のＡ−７．１（９．５０ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、Ａ−６．８（３．３３ｇ、４８．２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１４．２６ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１２時間加熱する。混合物を、ＨＣｌ（０．５Ｍ水溶液）でｐＨ＝２に酸性化する。混合物をＥＡで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して粗生成物５．０ｇのＡ−７を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２５［Ｍ＋Ｈ］+；ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．１（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０／１）
【００７１】
３，４−ジフルオロ−２−ピリミジン−２−イル−安息香酸Ａ−８
【化５】
0006880325.tif 000026
【００７２】
ステップ１：ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＡ−８．１（３２．０ｇ、０．１２７ｍｏｌ）、Ａ−８．２（５１．７６ｇ、０．１４０ｍｏｌ）、ＣｓＦ（４０．４２ｇ、０．２６８ｍｏｌ）およびＣｕＩ（２．４６ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ3）4（１５．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）を添加する。混合物を、１２０℃で１６時間加熱する。反応混合物を、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液、２．０Ｌ）に注加し、ＥＡで抽出する）：有機層を乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これを、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ  １０／１〜１／１を使用して）により精製して１６．０ｇのＡ−８．３を得る。ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５（シリカゲル；石油エーテル／ＥＡ  ２／１）
【００７３】
ステップ２：Ａ−８．３（１６．０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＮａＯＨ（７．６７ｇ、０．１９２ｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（２００ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。混合物を、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝７に酸性化し、ＥＡで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮して１２．０ｇのＡ−８を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２３４．０［Ｍ−Ｈ］-；ＴＬＣ（Ｒｆ）：０．５（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ３／１）
【００７４】
アミン中間体の合成
（Ｓ）−Ｎ*２*−シクロプロピルメチル−Ｎ*１*−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−プロパン−１，２−ジアミン塩酸塩Ｂ−１：
【００７５】
【化６】
0006880325.tif 000027
【００７６】
ステップ１：窒素雰囲気下でＭｅＯＨ中のＢ−１．１（５００ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ−１．２（０．５５ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、次いでＡｃＯＨを添加し、反応混合物を、室温で５時間撹拌する。反応混合物を冷却し、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．８３ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加し、混合物を、室温に終夜加温する。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＮａＨＣＯ3水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出する。有機相を濃縮して５９０．０ｍｇのＢ−１．３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１２９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２８分間（方法Ｍ）。
【００７７】
ステップ２：ＴＨＦ中のＢ−１．３（３８０．０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌する。反応混合物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機相を、希クエン酸で洗浄し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ７／３を使用して）により精製して５００ｍｇのＢ−１．４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０３分間（方法Ｍ）。
【００７８】
ステップ３：乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＢ−１．４（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｂ−１．５（４２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（７４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＤＩＡＤ（０．６２ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、室温で１６時間撹拌する。溶媒を濃縮し；残留物を、Ｈ2Ｏで処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ７／１の溶媒混合物を使用して）により精製して４８０ｍｇのＢ−１．６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３５８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３６分間（方法Ｍ）。
【００７９】
ステップ４：ヒドラジン水和物（０．２０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）中のＢ−１．６（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を２０時間撹拌し、次いで氷浴で冷却し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残留物を冷クエン酸（１０％水溶液）で処理する。混合物を、ＥＡで抽出する。有機層を分離する。水相を、ＮＨ4ＯＨで処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮して２２０ｍｇのＢ−１．７を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２２８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７９分間（方法Ｍ）。
【００８０】
ステップ５：ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中のＢ−１．７（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｂ−１．８（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、室温で添加する。混合物を、マイクロ波中、１００℃で４０分間撹拌する。混合物を、Ｈ2Ｏに注加し、ＥＡで抽出する。有機相を、希釈したクエン酸で洗浄し、乾燥し、濃縮して１８０ｍｇのＢ−１．９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．４５分間（方法Ｍ）。
【００８１】
ステップ６：ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）を、Ｂ−１．９（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に室温で添加し、混合物を、２時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、１００ｍｇのＢ−１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７５分間（方法Ｍ）。
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン塩酸塩Ｂ−２：
【化７】
0006880325.tif 000028
【００８２】
ステップ１：無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＢ−１．１（５．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）、Ｂ−２．１（６．８ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で３０分間撹拌する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢ−２．２（１１．０ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）を、０℃で１０分以内で滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。追加のＢ−２．２（１０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌する。沈殿物を濾過し、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄する。ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液、２００ｍＬ）および固体ＮａＨＣＯ3をガス発生が終わるまで添加する。水相をＤＣＭで抽出し、乾燥し、濃縮して１２．０ｇのＢ−２．３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１９４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．１３分間（方法Ｃ）。
【００８３】
ステップ２：ＭｅＯＨ（４．９ｍＬ）中のＢ−２．３（３．４７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を加える。混合物を水素（３バール）雰囲気下、室温で１６時間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を蒸発させて２．７ｇのＢ−２．４を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：１３０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．２７分間（方法Ｉ）。
【００８４】
ステップ３：Ｂ−２．４（３．１５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解する。撹拌下で、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を分割添加し、混合物を室温で３時間撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解する。混合物をＨ2Ｏ、ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液）、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）およびブラインで洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配、シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥＡ  ６／４を使用して）により精製して４．５ｇのＢ−２．５を得る。
ＥＳＩ−ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９２分間（方法Ｉ）。
【００８５】
ステップ４：無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＢ−２．５（４．５０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、Ｂ−１．５（５．００ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（８．９０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＤＩＡＤ（６．００ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を濃縮し、残留物をＨ2Ｏで処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮する。残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ／ＭｅＯＨ７０／３０／１の溶媒混合物を使用して）により精製して４．４ｇのＢ−２．６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３３３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．２５分間（方法Ｉ）。
【００８６】
ステップ５：ＭｅＮＨ2（ＥｔＯＨ中に３３％、２０ｍＬ）を室温でＢ−２．６（１．２０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）に加える。混合物を２０時間撹拌する。次いで氷浴で冷却し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残留物を冷クエン酸（１０％水溶液）で処理する。混合物をＥＡで抽出する。有機層を分離する。水相をＮＨ4ＯＨで処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し濃縮して６５０ｍｇのＢ−２．７を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２０３［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６５分間（方法Ｐ）。
【００８７】
ステップ６：ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のＢ−２．７（１．８８ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温でＢ−２．８（２．２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間撹拌する。混合物をＨ2Ｏに注加し、ＥＡで抽出する。有機相を分離し、クエン酸（１０％水溶液）およびＨ2Ｏで洗浄する。有機層を乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ８０／２０の溶媒混合物を使用して）により精製して２．７ｇのＢ−２．９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３４分間（方法Ｉ）。
【００８８】
ステップ７：ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、４０ｍＬ）を、室温でのジオキサン（１０ｍＬ）中のＢ−２．９（５．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に加え、混合物を２時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物をＥＡで処理し、固体を濾過して３．５ｇのＢ−２を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分間（方法Ｉ）。
【００８９】
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−アミン塩酸塩Ｂ−３：
【化８】
0006880325.tif 000029
【００９０】
ステップ１：ＮＭＰ（８．０ｍＬ）中のＢ−２．７（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、室温でＢ−３．１（０．８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱する。反応物を水に注加し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、クエン酸（１０％水溶液）および水で洗浄する。有機層を乾燥し濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ／ＥＡ８０／２０を使用して）により精製する。蒸発後、１．０ｇのＢ−３．２を得る。ＥＳ＋／−：３４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．３６分間（方法Ｉ）。
【００９１】
ステップ２：０℃でのＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、２０ｍＬ）をジオキサン（５．０ｍＬ）中のＢ−３．２（１．５０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物に加え、次いで、これを室温で終夜撹拌する。溶媒を除去し、残留物をＥｔ2Ｏで処理して８３０ｍｇのＢ−３を得る。ＥＳ＋／−：２４９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６７分間（方法Ｉ）。
以下の実施例を、表に記載するような出発材料を使用し、上記手順と同様にして調製する。アミンＢ−４については、反応混合物を、室温で４時間撹拌する。
【００９２】
【化９】
0006880325.tif 000030
【００９３】
（Ｓ）−Ｎ*２*−メチル−Ｎ*１*−（トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−プロパン−１，２−ジアミンヒドロクロリドＢ−５：
【化１０】
0006880325.tif 000031
【００９４】
ステップ１：Ｂ−５．１（７４０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で、無水ＴＨＦ中のＢ−５．２（８３０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。反応物を、室温に加温し、２時間撹拌する。次いで、ＮＨ4ＯＨを添加し、１時間後、溶媒を除去する。残留物を、ＮａＨＣＯ3（水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して６４０ｍｇのＢ−５．３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２０２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７２分間（方法Ｍ）。
【００９５】
ステップ２：Ｂ−５．３（９．２０ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で無水ＴＨＦ中のＢ−５．４（６２０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）に添加する。反応物を、潅流下で３時間加熱する。０℃で冷却後、ＭｅＯＨを添加し、溶媒を減少させる。残留物を、水で処理し、ＤＣＭで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して５８０ｍｇＢ−５．５を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：１８８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６４分間（方法Ｍ）。
【００９６】
ステップ３：ＮＭＰ（１５ｍＬ）中のＢ−５．５（５８０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）およびＢ−５．６（６８０ｍｇ、３．７３ｍｇ）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で添加する。混合物を、１００℃で１時間撹拌する。冷却後、混合物を、Ｈ2Ｏに注加し、ＥＡで抽出する。有機相を乾燥し、濃縮する。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ７／３を使用して）により精製して３４０．０ｍｇのＢ−５．７を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３３４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．９１分間（方法Ｎ）。
【００９７】
ステップ４：ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１２ｍＬ）を、ジオキサン（３．０ｍＬ）中のＢ−５．７（３３０．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を、室温で３時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を、Ｅｔ2Ｏで処理する。有機相を、ＮＨ4ＯＨで処理し、ＤＣＭで抽出する。有機相を、乾燥し、濃縮して２１０．０ｍｇのＢ−５を得る。ＥＳ＋／−：２３４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６３分間（方法Ｍ）。
【００９８】
Ｎ−［（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル］−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−エチル）−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イルベンズアミドＢ−６：
【化１１】
0006880325.tif 000032
【００９９】
ステップ１：無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のＢ−２．５（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、Ｂ−１．５（２．２０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ3（３．９０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（３．０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ2雰囲気下、０℃で滴下添加する。反応混合物を、室温に加温し、１６時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を、水で処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ７０／３０の溶媒混合物を使用して）により精製して３．４ｇのＢ−６．１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３０４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０５分間（方法Ｍ）。
【０１００】
ステップ２：無水ジオキサン中のＢ−６．１（２．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌する。残留物を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出する。水層を、ＮＨ4ＯＨ（水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出する。有機層を分離し、濃縮して６００ｍｇのＢ−６．２を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５４分間（方法Ｍ）。
【０１０１】
ステップ３：ＤＭＦ（６３．０ｍＬ）中のＢ−６．２（５６０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ、４．０９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂ−６．３（７２０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、Ｎ2雰囲気下、１００℃で６時間撹拌する。反応混合物を、水で処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ  ９８／２／０．２の溶媒混合物を使用して）により精製して１２０ｍｇのＢ−６．４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：２５０［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７３分間（方法Ｍ）。
【０１０２】
ステップ４：無水ＡＣＮ中のＢ−６．４（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＡ−１（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４０μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、２０分後、ＣＩＰ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で１８時間撹拌する。反応混合物を水で処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ／ＭｅＯＨ  ７０／３０／１の溶媒混合物を使用して）により精製して８０．０ｍｇのＢ−６．５を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０２分間（方法Ｍ）。
【０１０３】
ステップ５：無水ＥｔＯＨ（２４．０ｍＬ）中のＢ−６．５（８０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＮ2Ｈ4×Ｈ2Ｏ（４０．０μＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２０時間撹拌する。反応混合物を氷水中で冷却し、固体を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残留物を冷クエン酸で処理し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、水層を、ＮＨ4ＯＨ（水溶液）で処理し、ＥＡで抽出する。一緒にした有機層を乾燥し、濃縮して４５．０ｍｇのＢ−６を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６２分間（方法Ｍ）。
【０１０４】
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ニコチンアミドＢ−７：
【化１２】
0006880325.tif 000033
【０１０５】
ステップ１：ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、７．３７ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を、室温でのジオキサン（１０ｍＬ）中のＢ−２．６（９８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、混合物を終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、Ｅｔ2Ｏで処理して７５０ｍｇのＢ−７．１を得る。ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．６０分間（方法Ｍ）。
【０１０６】
ステップ２：ＡＣＮ（３．０ｍＬ）中のＢ−７．１（７５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）に、Ａ−６（６４０．０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４４ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）およびＣＩＰ（１．０１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌する。反応物を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ中で希釈し、水で洗浄する。有機相を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ＥＡ  ４／６から得られる溶媒勾配を使用して）により精製して１．１ｇのＢ−７．２を得る。ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９０分間（方法Ｍ）。
【０１０７】
ステップ３：ヒドラジン水和物（３．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を、室温で、無水ＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）中のＢ−７．２（１．０５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を終夜撹拌する。固体を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄する。溶媒を除去し、残留物を、冷クエン酸で処理する。溶液を、ＥＡで抽出する。水相を、ＮＨ4ＯＨでｐＨ１０に処理し、ＥＡおよびＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１で抽出する。有機相を乾燥し、濃縮して２６０ｍｇのＢ−７を得る。ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．５８分間（方法Ｍ）。
【０１０８】
Ｎ−［（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−イル］−Ｎ−エチル−３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンズアミドＢ−８：
【化１３】
0006880325.tif 000034
【０１０９】
ステップ１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＢ−２．３（１０．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）とＢ−１．５（７．６０ｇ、０．０５ｍｏｌ）の混合物にＰＰｈ3（１３．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）を加える。次いで、ＤＩＡＤ（８．８０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を０℃で滴下添加する。混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０／１〜１０／１の石油エーテル／ＥＡを使用して）により精製して１０ｇのＢ−８．１を得る。
【０１１０】
ステップ２：ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＢ−８．１（２．００ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加える。混合物を、水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して８００ｍｇのＢ−８．２を得る。
【０１１１】
ステップ３：無水ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のＢ−８．２（２．５０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の混合物にＡ−１（２．３０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）およびＣＩＰ（３．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。Ａ−１（２００ｍｇ）およびＣＩＰ（５００ｍｇ）の別の分を加え、反応物をさらに２時間撹拌する。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）およびＣＩＰ（３００ｍｇ）の別の分を加え、反応物を２時間撹拌する。水（７０ｍＬ）を反応混合物に加え１時間撹拌する。沈殿物を濾過し、乾燥する。母液をＥＡで抽出し、乾燥し濃縮する。残留物を、分取ＨＰＬＣ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製し、乾燥固体と一緒にして３．４ｇのＢ−８．３を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）［Ｍ＋Ｈ］+：４２２；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９７分間（方法Ｄ）。
【０１１２】
ステップ５：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＢ−８．３（３．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＮ2Ｈ4ｘＨ2Ｏ（１．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌する。Ｎ2Ｈ4ｘＨ2Ｏ（０．５０ｍＬ）の別の分を加え、反応物を６０℃で２時間撹拌する。固体を濾過する。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡに溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）で抽出する。酸性水層をＥＡで洗浄し、次いで、ｐＨを、ＮＨ4ＯＨ（２５％水溶液）でｐＨ＝１０に調節する。水相をＥＡで抽出し、乾燥し濃縮して２．１ｇのＢ−８を得る。ＥＳＩ  ｐｏｓ．＋ｎｅｇ．（ループ−Ｉｎｊ．）［Ｍ＋Ｈ］+：２９２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．７０分間（方法Ｋ）。
【０１１３】
本発明の化合物の調製
（実施例１）
【化１４】
0006880325.tif 000035
【０１１４】
ＣＩＰ（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、室温での無水ＡＣＮ（４．５ｍＬ）中Ａ−１（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｂ−１（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加する。１８時間後、反応物を水で処理し、ＥＡで抽出する。有機相を分離し、水で処理し、水で処理し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＬＣＭＳにより精製して９０ｍｇの化合物実施例１を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４６４［Ｍ＋Ｎａ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．６７分間（方法Ｅ）。
【０１１５】
（実施例２）
【化１５】
0006880325.tif 000036
【０１１６】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＢ−６（３５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｂ−５．６（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で添加する。反応物を、マイクロ波中、１００℃で４０分間加熱する。冷却後、反応物を、水に注加し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、クエン酸（１０％水溶液）で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残留物を、ＬＣＭＳにより精製して１５ｍｇの実施例２を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．４０分間（方法Ｅ）。
【０１１７】
（実施例３）
【化１６】
0006880325.tif 000037
【０１１８】
ＣＩＰ（１１３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、室温での無水ＡＣＮ（３ｍＬ）Ａ−３（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｂ−３（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加する。２時間後、反応物を、水で処理し、ＥＡで抽出する。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物を、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して１２８ｍｇの化合物実施例３を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．５３分間（方法Ｉ）。
【０１１９】
以下の実施例を、上述したような対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用して、上記手順と同様にして調製する。
【化１７】
0006880325.tif 000038
【０１２０】
（実施例４）
【化１８】
0006880325.tif 000039
【０１２１】
ＣＩＰ（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、室温での無水ＡＣＮ（２．０ｍＬ）中のＡ−１（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｂ−４（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加する。２時間後、反応物を、ＡＣＮ／水で処理し、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ２Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して２０ｍｇの化合物実施例４を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４４８［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．９９分間（方法Ｇ）。
【０１２２】
以下の実施例を、対応する酸（酸中間体を参照されたい）およびアミン（アミン中間体を参照されたい）を使用し、上記手順と同様にして調製する。
【化１９】
0006880325.tif 000040
【０１２３】
（実施例７）
【化２０】
0006880325.tif 000041
【０１２４】
ＮＭＰ（２ｍＬ）中のＢ−８（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｃ−１（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で添加する。反応物を、１２０℃で３時間加熱する。冷却後、反応物を、水に注加し、ＥＡで抽出する。有機層を分離し、クエン酸（１０％水溶液）で洗浄し、乾燥し、濃縮する。残留物を、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して２８ｍｇの実施例７を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：０．８８分間（方法Ｊ）。
【０１２５】
以下の実施例を、上述したような対応するアミン（アミン中間体を参照されたい）および適切なアリールハライドを使用し、上記手順と同様にして調製する。実施例１２については、手順および精製を適合する：反応物を、マイクロ波中、１００℃で３０分間加熱する。残留物を、ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製する。
【０１２６】
【化２１】
0006880325.tif 000042
【０１２７】
（実施例８）
【化２２】
0006880325.tif 000043
【０１２８】
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＡ−８（３７３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｂ−２（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ；４．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、十分に撹拌し、７０℃に加熱する。この温度で、Ｔ３Ｐ（０．２４ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、７０℃で終夜撹拌する。反応混合物をＤＭＦ／ＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して１１０ｍｇの実施例８を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４６７［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：１．０１分間（方法Ｄ）。
【０１２９】
（実施例９）
【化２３】
0006880325.tif 000044
【０１３０】
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、室温での無水ＡＣＮ（２．４ｍＬ）中のＡ−４（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｂ−２（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、反応混合物を、５０℃に加熱した。３時間後、反応物を水で処理し、ＥＡで抽出し、有機相を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＬＣＭＳにより精製して４０ｍｇの実施例９を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：３．０４分間（方法Ｉ）。
【０１３１】
（実施例１０）
【化２４】
0006880325.tif 000045
【０１３２】
ＣＩＰ（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、室温での無水ＡＣＮ（３ｍＬ）中のＡ−３（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｂ−３（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加する。２時間後、反応物を水で処理し、ＥＡで抽出する。有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮する。残留物を、分取ＬＣＭＳ（溶媒勾配、ＮＨ4ＯＨを含むＨ2Ｏ／ＡＣＮを使用して）により精製して５２ｍｇの化合物実施例１０を得る。ＥＳＩ−ＭＳ：４５４［Ｍ＋Ｈ］+；ＨＰＬＣ（Ｒｔ）：４．６５分間（方法Ｌ）。