(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I:
【化１】
0006816100.tif 000745
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、
X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり; 
X2はCH、CF、またはNであり; 
X3はCH、CF、またはNであり; 
X4はCH、CF、またはNであり;
ここでX1、X2、X3、およびX4のうち0個、1個、または2個はNであり; 
AはH、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり; 
BはhetAr1であり; 
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; 
RaおよびRbは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; 
hetCycaは、NおよびOより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、または(C1〜C6アルコキシ)CH2C(=O)で置換されていてもよく; 
DはhetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり; 
hetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており; hetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく; 
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく; 
hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環であり;
Eは、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル-、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル-、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル-、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル-、
(qq) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル-、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル-、
(uu) Ar2-O-、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル-、
(ww) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル-、ならびに
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル-であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、OH、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり;
hetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されておりかつ該環はOHおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり;
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
かつAr4は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【請求項２】
DがhetCyc1である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
hetCyc1が、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、C3〜C6シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、あるいは、hetCyc1が、オキソ基で置換されたピペラジニル環である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
hetCyc1がピペラジニルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項５】
Eが、
(a) 水素、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル、
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、
(ww) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル、あるいは
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Eが、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、または
(oo) hetAr2C1〜C6アルキルである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
Eが、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
EがhetAr2C1〜C6アルキルである、請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および
(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
EがhetCyc4C(=O)-であり、hetCyc4が、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環が、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
【請求項１１】
hetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
hetCyc1がピペリジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルである、請求項3に記載の化合物。
【請求項１３】
Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaRbN-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、または
(uu) Ar2-O-である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
DがhetCyc2である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
Eが、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、あるいは
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、あるいは
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
DがhetCyc3である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
Eが、
(a) 水素、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、あるいは
(oo) hetAr2C1〜C6アルキルである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
hetAr1が、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルまたはイミダゾリルである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項19に記載の化合物。
【請求項２１】
X1がN、CH、またはCH3であり、X2がCHまたはNであり、X3がCHまたはNであり、X4がCHまたはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち1個がNである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
X1がNであり、かつX2、X3、およびX4がCHである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
X1がCCH3であり、X2がCH、CF、またはNであり;
X3がCH、CF、またはNであり;
かつX4がCH、CF、またはNであり;
ここでX2、X3、およびX4のうち1個がNである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
X1がCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2がCH、CF、またはNであり;
X3がCH、CF、またはNであり;
かつX4がCH、CF、またはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち2個がNである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
X1およびX2がNであり、X3およびX4がCHまたはCFである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２６】
X1およびX3がNであり、X2およびX4がCHまたはCFである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２７】
X1がCHまたはCH3であり、X2、X3、およびX4がCHである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
AがH、Cl、CN、Br、CH3、またはCH2CH3である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
AがHである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３０】
AがClである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３１】
AがCNである、請求項28に記載の化合物。
【請求項３２】
X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNまたはClであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
かつhetCyc1がピペラジニルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３３】
X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eが、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり;
かつhetCyc4が、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環がC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項３４】
X1、X2、X3、およびX4がCHであり;
AがH、Cl、またはCNであり;
BがhetAr1であり;
hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1が、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環が、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Eが、
(a) 水素、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、または
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-であり;
R1がHまたはC1〜C6アルキルであり; R2が、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-であり;
Cyc3が、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3が、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
かつhetCyc7が、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環がC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
【請求項３５】
X1がNであり、X2、X3、およびX4がそれぞれCHであり;
AがCNであり;
hetAr1が、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DがhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eが、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルであり;
Ar2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり;
かつhetAr2が5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環が、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''が独立してHまたはC1〜C3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３６】
hetAr1が、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環が、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、請求項35に記載の化合物。
【請求項３７】
hetAr1が、C1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである、請求項36に記載の化合物。
【請求項３８】
EがhetAr2C1〜C6アルキルである、請求項35〜37のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
hetAr2が、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および
(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである、請求項38に記載の化合物。
【請求項４０】
hetAr2が、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである、請求項39に記載の化合物。
【請求項４１】
下式：
【表１】
0006816100.tif 000746
【表２】
0006816100.tif 000747
【表３】
0006816100.tif 000748
【表４】
0006816100.tif 000749
【表５】
0006816100.tif 000750
【表６】
0006816100.tif 000751
【表７】
0006816100.tif 000752
【表８】
0006816100.tif 000753
【表９】
0006816100.tif 000754
【表１０】
0006816100.tif 000755
【表１１】
0006816100.tif 000756
【表１２】
0006816100.tif 000757
【表１３】
0006816100.tif 000758
【表１４】
0006816100.tif 000759
【表１５】
0006816100.tif 000760
【表１６】
0006816100.tif 000761
【表１７】
0006816100.tif 000762
【表１８】
0006816100.tif 000763
【表１９】
0006816100.tif 000764
【表２０】
0006816100.tif 000765
【表２１】
0006816100.tif 000766
【表２２】
0006816100.tif 000767
【表２３】
0006816100.tif 000768
【表２４】
0006816100.tif 000769
【表２５】
0006816100.tif 000770
【表２６】
0006816100.tif 000771
【表２７】
0006816100.tif 000772
【表２８】
0006816100.tif 000773
【表２９】
0006816100.tif 000774
【表３０】
0006816100.tif 000775
【表３１】
0006816100.tif 000776
【表３２】
0006816100.tif 000777
【表３３】
0006816100.tif 000778
【表３４】
0006816100.tif 000779
【表３５】
0006816100.tif 000780
【表３６】
0006816100.tif 000781
【表３７】
0006816100.tif 000782
【表３８】
0006816100.tif 000783
【表３９】
0006816100.tif 000784
【表４０】
0006816100.tif 000785
【表４１】
0006816100.tif 000786
【表４２】
0006816100.tif 000787
【表４３】
0006816100.tif 000788
【表４４】
0006816100.tif 000789
【表４５】
0006816100.tif 000790
【表４６】
0006816100.tif 000791
【表４７】
0006816100.tif 000792
【表４８】
0006816100.tif 000793
【表４９】
0006816100.tif 000794
【表５０】
0006816100.tif 000795
【表５１】
0006816100.tif 000796
【表５２】
0006816100.tif 000797
【表５３】
0006816100.tif 000798
【表５４】
0006816100.tif 000799
【表５５】
0006816100.tif 000800
【表５６】
0006816100.tif 000801
【表５７】
0006816100.tif 000802
【表５８】
0006816100.tif 000803
【表５９】
0006816100.tif 000804
【表６０】
0006816100.tif 000805
【表６１】
0006816100.tif 000806
【表６２】
0006816100.tif 000807
【表６３】
0006816100.tif 000808
【表６４】
0006816100.tif 000809
【表６５】
0006816100.tif 000810
【表６６】
0006816100.tif 000811
【表６７】
0006816100.tif 000812
【表６８】
0006816100.tif 000813
【表６９】
0006816100.tif 000814
【表７０】
0006816100.tif 000815
【表７１】
0006816100.tif 000816
【表７２】
0006816100.tif 000817
【表７３】
0006816100.tif 000818
【表７４】
0006816100.tif 000819
【表７５】
0006816100.tif 000820
【表７６】
0006816100.tif 000821
で示される化合物のいずれか1つより選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４３】
以下の工程を含む、請求項1に記載の一般式Iの化合物の調製のための方法:
(a) EがHであり、A、B、X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
AおよびBが請求項1に定義の通りである式:
【化２】
0006816100.tif 000822
を有する対応する化合物と、式11:
【化３】
0006816100.tif 000823
を有する化合物とを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合はD環上の保護基を除去する工程であって、Zが-B (ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHもしくは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成し、
【化４】
0006816100.tif 000824
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、X1、X2、X3、およびX4が式Bについて定義の通りである、工程;
あるいは、
(b) Eが水素ではないことを除けば、A、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
式:
【化５】
0006816100.tif 000825
を有する対応する化合物を官能化する工程であって、
【化６】
0006816100.tif 000826
部分が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、A、B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程;
あるいは、
(c) AがCNであり、Dが請求項1に定義の通りであるが但しD環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が請求項1に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素であり、Eが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
B、X1、X2、X3、およびX4が請求項1に定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素である式15:
【化７】
0006816100.tif 000827
を有する対応する化合物と、式17:
【化８】
0006816100.tif 000828
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で反応させる工程であって、
【化９】
0006816100.tif 000829
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りである、工程;
あるいは、
(d) AがCNであり、EがHであり、B、X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである、請求項1に記載の化合物を得るために、
X1、X2、X3、X4、およびDが請求項1に定義の通りである式22:
【化１０】
0006816100.tif 000830
を有する対応する化合物と、式:
【化１１】
0006816100.tif 000831
を有するボロン酸エステルとを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下で反応させる工程であって、hetAr1が請求項1に定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、工程;
ならびに、
任意の保護基を除去し、任意で、その薬学的に許容される塩を形成するまたはその遊離塩基もしくは塩の溶媒和物を単離する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2015年7月16日出願の米国特許仮出願第62/193,448号および2015年12月31日出願の米国特許仮出願第62/274,018号の優先権を主張するものであり、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本開示は、遺伝子導入時再構成(RET)キナーゼ阻害を示す新規化合物、該化合物を含む薬学的組成物、該化合物を作製するための方法、および治療における該化合物の使用に関する。より具体的には、RETキナーゼ阻害物質を用いて処置可能でありRET関連疾患および障害を含む疾患の処置および予防に有用な置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
RETは、いくつかの組織および細胞型の正常な発生、成熟、および維持に必要な、チロシンキナーゼスーパーファミリーに属する一回膜貫通型受容体である(Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186(非特許文献１))。RETキナーゼの細胞外部分は、リガンド結合に関与する4つのカルシウム依存性カドヘリン様反復と、RET細胞外ドメインの正確なフォールディングに必要な膜近傍のシステインに富む領域とを含み、一方、受容体の細胞質部分は2つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。
【０００４】
RETシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子(GDNF)ファミリーリガンド(GFL)の可溶性タンパク質の群の結合により媒介され、また、この群はニュールツリン(NTRN)、アルテミン(ARTN)、およびパーセフィン(PSPN)を含む(Arighi et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67(非特許文献2))。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、RETは、GFLに直接結合せず、さらなる共受容体、すなわち、グリコシルホスファチジルイノシトール結合により細胞表面に繋留される4つのGDNFファミリー受容体α(GFRα)ファミリーメンバーのうち1つを必要とする。GFLおよびGFRαファミリーメンバーは二成分複合体を形成し、二成分複合体はRETに結合し、脂質ラフトとして知られRETシグナル伝達が生じるコレステロールに富む膜サブドメインにRETを動員する。
【０００５】
リガンド-共受容体複合体の結合と同時に細胞内チロシン残基上でのRETの二量体化および自己リン酸化によってアダプタータンパク質およびシグナル伝達タンパク質が複数の下流経路を刺激する。アダプタータンパク質がこれらのドッキング部位に結合することで、Ras-MAPKおよびPI3K-Akt/mTORシグナル伝達経路が活性化されるか、または、RET媒介性機能のRET下方制御において機能するCBLファミリーのユビキチンリガーゼが動員される。
【０００６】
異常なRETの発現および/または活性が、異なるがん、および過敏性腸症候群(IBS)などの胃腸障害において示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186
【非特許文献２】Arighi et al., Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67
【発明の概要】
【０００８】
置換ピラゾロ[1,5-a]ピリジン化合物が、RETキナーゼ阻害物質であり、がんを含む増殖性疾患などの疾患を処置するために有用であることがここで見出された。
【０００９】
したがって、一般式I:
0006816100.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書において提供され、式中、A、B、D、E、X1、X2、X3、およびX4は本明細書に定義の通りである。
【００１０】
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される希釈剤または担体との混合物を含む、薬学的組成物も、本明細書において提供される。
【００１１】
細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と、有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【００１２】
そのような処置を必要とする患者においてRET関連疾患または障害を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【００１３】
そのような処置を必要とする患者においてがんを処置しかつ/または特定のがんに関連する転移を抑制する方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【００１４】
そのような処置を必要とする患者において過敏性腸症候群(IBS)および/またはIBSに関連する疼痛を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【００１５】
化学療法的処置を含む処置に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む支持療法をがん患者に対して行う方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も提供される。
【００１６】
治療における使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も、本明細書において提供される。
【００１７】
がんの処置におけるおよび/または特定のがんに関連する転移の抑制における使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も、本明細書において提供される。
【００１８】
過敏性腸症候群(IBS)またはIBSに関連する疼痛の処置における使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も、本明細書において提供される。
【００１９】
化学療法的処置を含む処置に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む支持療法をがん患者に対して行うことにおける使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も提供される。
【００２０】
RETキナーゼ活性の阻害における使用のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も、本明細書において提供される。
【００２１】
RET関連疾患または障害の処置における使用のための、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も、本明細書において提供される。
【００２２】
がんの処置のためおよび/または特定のがんに関連する転移の抑制のための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
【００２３】
過敏性腸症候群(IBS)またはIBSに関連する疼痛の処置のための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
【００２４】
化学療法的処置を含む処置に関連する下痢などの胃腸障害を予防または最小化することを含む支持療法をがん患者に対して行うための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
【００２５】
RETキナーゼ活性の阻害のための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
【００２６】
RET関連疾患または障害の処置のための医薬の製造における、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も、本明細書において提供される。
【００２７】
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、(a) がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連している(例えばRET関連がん)か否かを判定する段階; および(b) がんがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連している(例えばRET関連がん)と判定された場合に、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【００２８】
それを必要とする患者においてがん(例えばRET関連がん、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を処置するための薬学的組み合わせであって、(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質が、がんの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的な使用のために別々の組成物または投薬として製剤化され、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、がんを処置する上で有効である、薬学的組み合わせも、本明細書において提供される。該組み合わせを含む薬学的組成物も本明細書において提供される。がんの処置のための医薬の調製のための該組み合わせの使用も本明細書において提供される。該組み合わせを同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための組み合わせ調製物として含む、それを必要とする患者におけるがんの処置方法のための商業的包装または製品も、本明細書において提供される。
【００２９】
抗がん薬に対する耐性獲得を逆転させるかまたは予防するための方法であって、抗がん薬に対する耐性獲得を発生させるかまたは有する危険性がある患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。いくつかの態様では、1回の抗がん薬が患者に投与される(例えば、1回の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と実質的に同時に患者に投与される)。
【００３０】
抗がん薬に耐性のあるがんの発生を個体において遅延させかつ/または予防する方法であって、有効量の抗がん薬の投与の前、途中、または後に該個体に有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【００３１】
抗がん薬に対する耐性を発生させる可能性の増加を有する、がんを有する個体を処置する方法であって、該個体に(a) 有効量の一般式Iの化合物および(b) 有効量の抗がん薬を同時に投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【００３２】
一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対するがんの耐性を増加させる1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するRET関連がんを有する個体を処置する方法であって、別の抗がん薬(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRETキナーゼ阻害物質)の投与の前、途中、または後に一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。
【００３３】
RET関連がんを有する個体を処置する方法であって、別の抗がん薬(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRETキナーゼ阻害物質)の投与の前、途中、または後に一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。
【００３４】
それを必要とする患者において過敏性腸症候群(IBS)を処置するための方法であって、(a) IBSがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているか否かを判定する段階; および(b) IBSがRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連していると判定された場合に、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【００３５】
それを必要とする患者において過敏性腸症候群(IBS)を処置するための薬学的組み合わせであって、IBSの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を投与することを含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、IBSを処置する上で有効である、薬学的組み合わせも、本明細書において提供される。該組み合わせを含む薬学的組成物も本明細書において提供される。IBSの処置のための医薬の調製のための該組み合わせの使用も本明細書において提供される。該組み合わせを同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための組み合わせ調製物として含む、それを必要とする患者におけるIBSの処置方法のための商業的包装または製品も、本明細書において提供される。
【００３６】
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための方法も本明細書において提供される。
【００３７】
本明細書に定義される化合物を調製する方法により得られる、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も、本明細書において提供される。
【００３８】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本発明において使用される方法および材料は本明細書に記載されており、当技術分野において公知である他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は例示的なものでしかなく、限定的であるようには意図されていない。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースのエントリー、および他の参考文献は、その全体が参照により組み入れられる。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先する。
【００３９】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
発明の詳細な説明
一般式I:
0006816100.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書において提供され、式中、
X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;
X2はCH、CF、またはNであり;
X3はCH、CF、またはNであり;
X4はCH、CF、またはNであり;
ここでX1、X2、X3、およびX4のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、CN、Br、CH3、CH2CH3、またはシクロプロピルであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
RaおよびRbは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;
hetCycaは、NおよびOより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、ジ(C1〜C3アルキル)NCH2C(=O)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、または(C1〜C6アルコキシ)CH2C(=O)で置換されていてもよく;
DはhetCyc1、hetCyc2、hetCyc3、またはhetCyc9であり;
hetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
hetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環はC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
hetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環であり;
Eは、
(a) 水素、
(b) OH、
(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルでありかつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、
(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、
(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(m) HC(=O)-、
(n) Cyc1、
(o) Cyc1C(=O)-、
(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(q) hetCyc4、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル-、
(u) hetCyc4C(=O)NH-、
(v) Ar2、
(w) Ar2C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル-、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(aa) hetAr2C(=O)-、
(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル-、
(gg) R1R2NC(=O)NH-、
(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、
(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、
(kk) hetCyc5-SO2-、
(ll) R4R5NSO2-、
(mm) R6C(=O)NH-、
(nn) hetCyc6、
(oo) hetAr2C1〜C6アルキル-、
(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル-、
(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル-、
(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル-、
(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル-、
(uu) Ar2-O-、
(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル-、
(ww) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル-、
(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、
(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、
(zz) Ar4CH2OC(=O)-、
(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル-、ならびに
(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル-
であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''が独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで、該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり;
hetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されておりかつ該環はOHおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよく;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(C3〜C6シクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルであり;かつ
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり;
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;かつ
Ar4は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。
【００４１】
本明細書において使用される、名詞の前の「1つの(a)」という用語は、特定の名詞が1つまたは複数であることを表す。例えば、「細胞」という語句は「1つまたは複数の細胞」を表す。
【００４２】
本明細書において使用される複合化学名では、置換基は通常、それが結合する基の前に名付けられる。例えば、メトキシエチル基は、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。
【００４３】
「ハロゲン」という用語は、-F(本明細書においては「フルオロ」と呼ばれることがある)、-Cl、-Br、および-Iを意味する。
【００４４】
本明細書において使用される「アザ環」という用語は、環窒素原子を有する飽和複素環を意味する。
【００４５】
本明細書において使用される「C1〜C3アルキル」および「C1〜C6アルキル」という用語は、それぞれ1〜3個および1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例としてはメチル、エチル、1-プロピル、イソプロピル、1-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、2-メチル-2-プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるがそれに限定されない。
【００４６】
本明細書において使用される「C1〜C3アルコキシ」、「C1〜C4アルコキシ」、および「C1〜C6アルコキシ」という用語は、酸素原子上にある、それぞれ1〜3個、1〜4個、および1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【００４７】
本明細書において使用される「フルオロC1〜C6アルキル」という用語は、1個の水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。例としてはフルオロメチル、3-フルオロプロピル、および2-フルオロエチルが挙げられる。
【００４８】
本明細書において使用される「ジフルオロC1〜C6アルキル」という用語は、2個の水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。例としてはジフルオロメチル、2,2-ジフルオロエチル、および1,3-ジフルオロプロパ-2-イルが挙げられる。
【００４９】
本明細書において使用される「トリフルオロC1〜C6アルキル」という用語は、3個の水素原子がフッ素で置き換えられた、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。例としてはトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、および3,3,3-トリフルオロプロピルが挙げられる。
【００５０】
本明細書において使用される「(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子が本明細書に定義される(C1〜C6アルコキシ)基で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。例としてはメトキシメチル(CH3OCH2-)およびメトキシエチル(CH3OCH2CH2-)が挙げられる。
【００５１】
本明細書において使用される「ヒドロキシC1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子がヒドロキシ基で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
【００５２】
本明細書において使用される「ヒドロキシC1〜C6アルコキシ」という用語は、1個の炭素原子がヒドロキシ基で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。
【００５３】
本明細書において使用される「(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子が本明細書に定義されるC1〜C6アルコキシ基で置換された、本明細書に定義されるヒドロキシ(C1〜C6アルキル)基を意味する。
【００５４】
本明細書において使用される「Cyc1(C1〜C6アルキル)」という用語は、1個の炭素原子が3〜6員シクロアルキル環で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書において使用される「Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-」という用語は、C1〜C6アルキルが1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基であり、かつC1〜C6アルキル部分の1個の炭素原子がC3〜C6シクロアルキル基で置換されている、(C1〜C6アルキル)C(=O)-基を意味する。
【００５６】
本明細書において使用される「Ar2C1〜C6アルキル」という用語は、アルキル部分の1個の炭素原子がAr2で置換された、本明細書に定義されるC1〜C6アルキル基を意味する。
【００５７】
本明細書において使用される「(Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル」という用語は、アルキル部分の1個の炭素原子がAr2で置換された、本明細書に定義されるヒドロキシC1〜C6アルキル基を意味する。
【００５８】
本明細書において使用される「Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-」という用語は、C1〜C3アルキル部分が1〜3個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基であり、1個の炭素原子がAr2で置換されている、C1〜C3アルキル(C=O)-基を意味する。
【００５９】
本明細書において使用される「(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子がhetAr2で置換された、本明細書に定義されるヒドロキシC1〜C6アルキル基を意味する。
【００６０】
本明細書において使用される「hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-」という用語は、C1〜C3アルキル部分が1〜3個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基であり、1個の炭素原子がhetAr2で置換されている、C1〜C3アルキル(C=O)-基を意味する。
【００６１】
本明細書において使用される「R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル」という用語は、1個の炭素原子がR1R2NC(=O)-基で置換された、C1〜C2アルキル基を意味する。
【００６２】
本明細書において使用される「R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-」という用語は、C1〜C3アルキル部分が1〜3個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖アルキル基であり、1個の炭素原子がR1R2N-基で置換されており、R1およびR2が一般式Iについて定義の通りである、C1〜C3アルキル(C=O)-基を意味する。
【００６３】
本明細書において使用される「(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子が(C1〜C6アルキル)SO2-基(例えば(CH3)2CH2SO2-基)で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。
【００６４】
本明細書において使用される「(Ar4SO2)C1〜C6アルキル」という用語は、1個の炭素原子が(Ar4)SO2-基で置換された、1〜6個の炭素原子の一価の飽和直鎖または分岐鎖基を意味する。
【００６５】
本明細書において使用される「架橋複素環」という用語は、環の2個の共通の非隣接炭素原子が1個、2個、3個、または4個の炭素原子のアルキレン架橋により結合している、二環式複素環を意味する。架橋複素環系の例としては3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、および7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンが挙げられる。
【００６６】
本明細書において使用される「スピロ環」という用語は、各環が4〜7員環(共通炭素原子を含む)である、1個の共通炭素原子を通じてスピロ環式結合によってつながれた2個の環を有する基を意味する。
【００６７】
本明細書において使用される「ヘテロスピロ環」という用語は、各環が4〜6個の環原子(1個の環原子は両環に共通である)を有し、かつ1個または2個の環原子がNおよびOからなる群より選択されるヘテロ原子であるが、但しヘテロ原子が隣接していない、炭素原子を通じてスピロ環式結合によってつながれた2個の環を有する基を意味する。例としては2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン、7-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン、7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,5-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、1,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、1,7-ジアザスピロ[4.5]デカン、2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、および7-アザスピロ[3.5]ノナンが挙げられる。
【００６８】
本明細書において使用される「シクロアルキリジン環」という用語は二価炭素環を意味する。「イリジン」という接尾辞は、同じ炭素原子から2個の水素原子を除去することで飽和炭化水素から誘導される二価の基を意味する。
【００６９】
本明細書において使用される「化合物」という用語は、図示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むように意図されている。1つの特定の互変異性形態としての名称または構造によって本明細書において同定される化合物は、別途指定しない限り、他の互変異性形態を含むように意図されている。
【００７０】
本明細書において使用される「互変異性体」という用語は、原子の配列に関して構造が著しく異なるが、容易かつ速やかに平衡状態で存在する、化合物を意味する。本明細書において提供される化合物が異なる互変異性体として示されることがあり、また、化合物が互変異性形態を有する場合は、すべての互変異性形態が本発明の範囲内にあるように意図されており、化合物の命名が任意の互変異性体を排除するものではないということを理解すべきである。
【００７１】
本明細書において使用される「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合した酸素を意味する。例えば、オキソ基で置換された複素環の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000004
がある。
【００７２】
本明細書において使用される「(N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル」という用語は、アルキル部分の1個の炭素原子が、ピリドン窒素上で1〜3個の炭素で置換された2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジンで置換された、本明細書に定義されるC1〜C3アルキル基を意味する。例としては1-メチル-1,2-ジヒドロピリジン-2-オンが挙げられる。
【００７３】
式Iの特定の態様では、X1はCH、CCH3、CF、またはCClであり、X2はCHまたはCFであり、X3はCHまたはCFであり、X4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1、X2、X3、およびX4はそれぞれCHである。
【００７４】
式Iの特定の態様では、X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり、X2はCH、CF、またはNであり、X3はCH、CF、またはNであり、X4がCH、CF、またはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち1個はNである。
【００７５】
式Iの特定の態様では、X1はNであり、X2はCHまたはCFであり、X3はCHまたはCFであり、X4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1はNであり、X2、X3、およびX4はCHである。
【００７６】
式Iの特定の態様では、X1はCCH3であり、X2はCH、CF、またはNであり;X3はCH、CF、またはNであり、かつX4はCH、CF、またはNであり;ここでX2、X3、およびX4のうち1個はNである。特定の態様では、X1はCCH3であり、X2はNであり; X3はCHまたはCFであり、かつX4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1はCCH3であり、X2はNであり、X3およびX4はCHである。
【００７７】
式Iの特定の態様では、X1はCH、CCH3、CF、CCl、またはNであり;X2はCH、CF、またはNであり;X3はCH、CF、またはNであり; かつX4はCH、CF、またはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち2個はNである。
【００７８】
式Iの特定の態様では、X1およびX2はNであり、かつX3およびX4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1およびX2はNであり、かつX3およびX4はCHである。
【００７９】
特定の態様では、X1およびX3はNであり、かつX2およびX4はCHまたはCFである。特定の態様では、X1およびX3はNであり、かつX2およびX4はCHである。
【００８０】
特定の態様では、AはH、Cl、CN、Br、CH3、またはCH2CH3である。
【００８１】
特定の態様では、AはHである。
【００８２】
特定の態様では、AはClである。
【００８３】
特定の態様では、AはCNである。
【００８４】
特定の態様では、AはBrである。
【００８５】
特定の態様では、AはCH3である。
【００８６】
特定の態様では、AはCH3CH2-である。
【００８７】
特定の態様では、Aはシクロプロピルである。
【００８８】
特定の態様では、BはhetAr1であり、ここでhetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メチルベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００８９】
特定の態様では、BはhetAr1であり、ここでhetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【００９０】
特定の態様では、hetAr1は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、(RaRbN)C(=O)C1〜C6アルキル、(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
【００９１】
特定の態様では、Bは、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、hetCyca、および4-メトキシベンジルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリルである。
【００９２】
特定の態様では、Bは、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。
【００９３】
特定の態様では、Bは、C1〜C6アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
【００９４】
hetAr1の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000005
0006816100.tif 000006
0006816100.tif 000007
が挙げられる。
【００９５】
特定の態様では、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されている。
【００９６】
特定の態様では、hetCyc1は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc1は、C3〜C6シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、あるいは、hetCyc1は、オキソ基で置換されたピペラジニル環である。
【００９７】
特定の態様では、hetCyc1は、C1〜C3アルキルおよびトリフルオロC1〜C3アルキルより選択される基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、モルホリニル環、またはアゼチジニル環であるか、あるいは、hetCyc1はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、hetCyc1はピペラジン-2-オニルである。特定の態様では、hetCyc1は、C1〜C3アルキルおよびトリフルオロC1〜C3アルキルより選択される基で置換されていてもよいピロリジニル環、ピペリジニル環、ピペラジニル環、またはモルホリニル環であるか、あるいは、hetCyc1はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されている。
【００９８】
特定の態様では、hetCyc1はピペリジニルまたはピペラジニルである。
【００９９】
特定の態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
【０１００】
hetCyc1で表される場合のDの非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000008
が挙げられ、星印はE基への結合点を示す。
【０１０１】
D-E基の一態様では、DはhetCyc1であり、Eは水素である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000009
が挙げられる。
【０１０２】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはOHである。一態様では、hetCyc1は、環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はトリフルオロ1〜C3アルキルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000010
が挙げられる。
【０１０３】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはRaRbN-であり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである。一態様では、hetCyc1は、環窒素原子を有する6員複素環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000011
が挙げられる。
【０１０４】
D-E基の一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000012
が挙げられる。
【０１０５】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000013
が挙げられる。
【０１０６】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000014
が挙げられる。
【０１０７】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000015
が挙げられる。
【０１０８】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000016
が挙げられる。
【０１０９】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。一態様では、hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する6員複素環であり、ここで該複素環はシクロプロピルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000017
が挙げられる。
【０１１０】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-である。一態様では、hetCyc1は、環窒素原子を有する6員複素環であり、ここで該複素環はシクロプロピルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000018
が挙げられる。
【０１１１】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C(=O)-である。一態様では、hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する6員複素環であり、ここで該複素環はシクロプロピルまたはC1〜C3アルキルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000019
が挙げられる。
【０１１２】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000020
が挙げられる。
【０１１３】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはHC(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000021
がある。
【０１１４】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCyc1、Cyc1C(=O)-、またはCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-であり、ここで各場合において、Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) Cyc1は、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) Cyc1はフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) Cyc1は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１１５】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCyc1であり、ここでCyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、Cyc1は、OHで置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである。DがhetCyc1であり、EがCyc1である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000022
が挙げられる。
【０１１６】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCyc1C(=O)-であり、ここでCyc1は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキルは、OHまたはハロゲンからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、シクロアルキルはフェニルで置換されている。DがhetCyc1であり、EがCyc1C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000023
0006816100.tif 000024
が挙げられる。
【０１１７】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである。一態様では、Cyc1は、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、C3〜C6シクロアルキルである。一態様では、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-のアルキル部分は置換されていない。一態様では、Cyc1は置換されていない。DがhetCyc1であり、EがCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000025
がある。
【０１１８】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4、hetCyc4C(=O)-、hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、またはhetCyc4C(=O)NH-であり、ここで各場合において、hetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。
【０１１９】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4、hetCyc4C(=O)-、hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、またはhetCyc4C(=O)NH-であり、ここで各場合において、hetCyc4は、(a) 5〜6員複素環、(b) 7〜8員架橋複素環、(c) 8〜12員縮合二環式複素環、または(d) 7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２０】
一態様では、hetCyc4は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはテトラヒドロ-2H-チオピラニル1,1-ジオキシドである。
【０１２１】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該SはSO2に酸化されていてもよく、該複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２２】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4であり、ここでhetCyc4は、N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該SはSO2に酸化されていてもよく、該複素環はOHまたはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい。
【０１２３】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4であり、ここでhetCyc4は、OおよびSより選択される環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該SはSO2に酸化されていてもよく、該複素環はOHまたはC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい。
【０１２４】
DがhetCyc1であり、EがhetCyc4である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000026
が挙げられる。
【０１２５】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、(a) N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ1〜2個のC1〜C6アルキル置換基で独立して置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、または(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２６】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、(a) 5〜6員複素環、(b) 7〜8員架橋複素環、(c) 6〜12員縮合二環式複素環、または(d) 7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２７】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、(a) 4〜6員複素環、(b) 7〜8員架橋複素環、(c) 6〜12員縮合二環式複素環、または(d) 7〜10員スピロ環式複素環であり、ここで該複素環のそれぞれは、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ該複素環のそれぞれは、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１２８】
一態様では、Dはピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、(a) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、環、(b) 環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつC1〜C6アルキルより独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい、6〜12員縮合二環式複素環、あるいは(d) 環窒素原子を有する7〜10員スピロ環式複素環である。
【０１２９】
一態様では、Dはピロリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、環である。一態様では、環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３０】
DがhetCyc1であり、EがhetCyc4C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000027
0006816100.tif 000028
0006816100.tif 000029
が挙げられる。
【０１３１】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３２】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は置換されていないかまたはC1〜C6アルキルで置換されている。一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環は置換されていない。
【０１３３】
一態様では、Dはピペラジニルであり、EはhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環は置換されていないかまたはC1〜C6アルキルで置換されている。一態様では、環は置換されていない。
【０１３４】
DがhetCyc1であり、EがhetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000030
が挙げられる。
【０１３５】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキルであり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、複素環は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１３６】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキルであり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は置換されていない。一態様では、Dはピペラジニルであり、hetCyc4は環窒素原子を有する4〜6員複素環である。一態様では、hetCyc4は環窒素原子を有する5〜6員複素環である。
【０１３７】
DがhetCyc1であり、Eが(hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000031
がある。
【０１３８】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4C(=O)NH-であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、(a) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であって、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、環、(b) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環、(c) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する8〜12員縮合二環式複素環、あるいは(d) NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜10員スピロ環式複素環である。
【０１３９】
DがhetCyc1であり、EがhetCyc4C(=O)NH-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000032
0006816100.tif 000033
が挙げられる。
【０１４０】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2; Ar2C(=O)-; Ar2C1〜C6アルキル; (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; またはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分はOH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成し; Eの各場合において、Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルである。一態様では、Ar2は、ハロゲンおよびC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１４１】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2; Ar2C(=O)-; Ar2C1〜C6アルキル; (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; またはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであり; Eの各場合において、Ar2は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一態様では、Ar2は、ハロゲンおよびC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１４２】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲンからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一態様では、hetCyc1はピロリジニル、ピペリジニル、またはモルホリニルである。DがhetCyc1であり、EがAr2である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000034
が挙げられる。
【０１４３】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲン、またはNおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、フェニルである。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000035
が挙げられる。
【０１４４】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2C1〜C6アルキルであり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、CN、およびRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルである。一態様では、hetCyc1はピペラジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、またはピペラジン-2-オニルである。一態様では、EはAr2C1〜C2アルキルであり、ここでAr2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、CN、およびRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルである。
【０１４５】
DがhetCyc1であり、EがAr2C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000036
0006816100.tif 000037
が挙げられる。
【０１４６】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキルであり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲンからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
【０１４７】
DがhetCyc1であり、Eが(Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000038
が挙げられる。
【０１４８】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りであり、該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHおよびC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。一態様では、Ar2は、ハロゲン、CN、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１４９】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りであり、該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよ。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
【０１５０】
DがhetCyc1であり、EがAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000039
0006816100.tif 000040
が挙げられる。
【０１５１】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C(=O)-; (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; またはhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成し; Eの各場合において、hetAr2は、5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、ここでR'およびR''は独立してHまたはC1〜C6アルキルである。
【０１５２】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C(=O)-;(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、ここで該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか; あるいはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここでEの各場合において、hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびヒドロキシC1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１５３】
一態様では、hetAr2は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルである。一態様では、hetAr2は、C1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１５４】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C(=O)-であり、ここでhetAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C3アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
【０１５５】
DがhetCyc1であり、EがhetAr2C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000041
が挙げられる。
【０１５６】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキルであり、ここでhetAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetAr2は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する置換されていない5〜6員ヘテロアリール環である。一態様では、hetAr2はピリジニルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000042
が挙げられる。
【０１５７】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここでhetAr2は一般式Iについて定義の通りであり、該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルである。一態様では、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-のアルキル部分は置換されていない。一態様では、hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetCyc1はピペラジニルである。
【０１５８】
DがhetCyc1であり、EがhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000043
が挙げられる。
【０１５９】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)-;R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、ここで該アルキル部分はフェニルで置換されていてもよい; R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル; またはR1R2NC(=O)NH-であり、ここで各場合において、R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり、かつR2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH2O-である。
【０１６０】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)-;R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、ここで該アルキル部分はフェニルで置換されていてもよい; R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル; またはR1R2NC(=O)NH-であり、ここで各場合において、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-である。
【０１６１】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)-であり、ここでR1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり、かつR2は、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(3〜6Cシクロアルキル)CH2O-である。一態様では、hetCyc1はピロリジニル、ピペリジニル(C1〜C3アルキルで置換されていてもよい)、ピペラジニル、モルホリニル、またはアゼチジニルである。一態様では、hetCyc1はピロリジニル、ピペリジニル(C1〜C3アルキルで置換されていてもよい)、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
【０１６２】
DがhetCyc1であり、EがR1R2NC(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000044
0006816100.tif 000045
0006816100.tif 000046
0006816100.tif 000047
0006816100.tif 000048
が挙げられる。
【０１６３】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該C1〜C3アルキル部分はフェニルで置換されていてもよい。一態様では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、または(C1〜C6アルコキシ)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000049
が挙げられる。
【０１６４】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)C1〜C2アルキルである。一態様では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2はC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000050
が挙げられる。
【０１６５】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR1R2NC(=O)NH-であり、ここでR1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2はC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000051
が挙げられる。
【０１６６】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはCH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000052
がある。
【０１６７】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルキル)SO2-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000053
が挙げられる。
【０１６８】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000054
がある。
【０１６９】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc5-SO2-であり、ここでhetCyc5は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000055
が挙げられる。
【０１７０】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR4R5NSO2-であり、ここでR4およびR5は独立してHまたはC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000056
が挙げられる。
【０１７１】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはR6C(=O)NH-であり、ここでR6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)、フェニル、またはhetCyc8である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000057
が挙げられる。
【０１７２】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc6であり、ここでhetCyc6は、NおよびOより独立して選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員複素環であり、ここで該環はオキソで置換されており、該環は、OHおよびC1〜6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基でさらに置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000058
が挙げられる。
【０１７３】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここでhetAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここでhetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; かつhetCyc1はピペラジニル(オキソで置換されていてもよい)、ピペリジニル、またはピロリジニルである。一態様では、hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetAr2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。一態様では、hetAr2は、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである。一態様では、hetAr2は、1〜2個の環窒素原子を有し、ハロゲン、C1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、CN、および(RaRbN)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、5員ヘテロアリール環である。
【０１７４】
DがhetCyc1であり、EがhetAr2C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000059
0006816100.tif 000060
0006816100.tif 000061
が挙げられる。
【０１７５】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(hetCyc4)C1〜C6アルキルであり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Eは(hetCyc4)C1〜C6アルキルであり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は(C1〜C6アルキル)C(=O)-で置換されていてもよい。一態様では、DはhetCyc1であり、EはhetCyc4(C1〜C2アルキル)であり、ここでhetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は(C1〜C6アルキル)C(=O)-で置換されていてもよい。
【０１７６】
DがhetCyc1であり、Eが(hetCyc4)C1〜C6アルキルである場合の非限定的な態様としては下記構造:
0006816100.tif 000062
が挙げられる。
【０１７７】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり、ここで該アルコキシ部分は1〜3個のフルオロで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000063
が挙げられる。
【０１７８】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000064
がある。
【０１７９】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキルであり、ここで該シクロアルキルは1〜2個のフルオロで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000065
が挙げられる。
【０１８０】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(RgRhN)C1〜C6アルキルであり、ここでRgおよびRhは独立してHまたはC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000066
が挙げられる。
【０１８１】
一態様では、DはhetCyc1であり、EはAr2-O-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、1個または複数のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000067
が挙げられる。
【０１８２】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000068
がある。
【０１８３】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000069
がある。
【０１８４】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(C3〜C6シクロアルキル)SO2-であり、ここで該シクロアルキルはC1〜C6アルキルで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000070
が挙げられる。
【０１８５】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000071
が挙げられる。
【０１８６】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(Ar4SO2)C1〜C6アルキルであり、ここでAr4は式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar4は置換されていないフェニルである。DがhetCyc1であり、Eが(Ar4SO2)C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000072
が挙げられる。
【０１８７】
一態様では、DはhetCyc1であり、Eは(N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000073
が挙げられる。
【０１８８】
D-E基の一態様では、DはhetCyc1であり(ここでhetCyc1は、2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、C3〜C6シクロアルキリデン環またはオキソ基で置換されていてもよい)、E基はD環の環窒素原子上にあり、ここでEは以下より選択される: (a) 水素、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(h) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(l) (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(n) Cyc1、(o) Cyc1C(=O)-、(p) アルキル部分が、OH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(q) hetCyc4、(r) hetCyc4C(=O)-、(s) hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(t) (hetCyc4)C(=O)C1〜C2アルキル、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(aa) hetAr2C(=O)-、(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(dd) R1R2NC(=O)-、(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、(hh) CH3SO2(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、(jj) (C3〜C6シクロアルキル)CH2SO2-、(kk) hetCyc5-SO2-、(ll) R4R5NSO2-、(nn) hetCyc6、(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、(pp) (hetCyc4)C1〜C6アルキル、(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(rr) (C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキル、(ss) シクロアルキルが1〜2個のフルオロで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)C1〜C6アルキル、(tt) RgおよびRhが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、(RgRhN)C1〜C6アルキル、(vv) (C1〜C6アルキルSO2)C1〜C6アルキル、(ww) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C(=O)NHC1〜C6アルキル、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、(yy) シクロアルキルがC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、(C3〜C6シクロアルキル)SO2-、(aaa) (N-(C1〜C3アルキル)ピリジノニル)C1〜C3アルキル、あるいは(bbb) (Ar4SO2)C1〜C6アルキル。一態様では、Dはピペラジニル環である。
【０１８９】
D-E基の一態様では、Dはピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、またはモルホリニルであり、いずれもC1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、またはトリフルオロC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、ここでEは以下より選択される: (a) 水素、(b) OH、(c) RaRbN-、(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、(g) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシ(C1〜C6アルコキシ)、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(m) HC(=O)-、(r) hetCyc4C(=O)-、(u) hetCyc4C(=O)NH-、(v) Ar2、(dd) R1R2NC(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(ff) R1R2NC(=O)C1〜C2アルキル、(gg) R1R2NC(=O)NH-、(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、(ll) R4R5NSO2-、(mm) R6C(=O)NH-、(nn) hetCyc6、または(uu) Ar2-O-。一態様では、Dはピペリジニル環である。
【０１９０】
式Iの一態様では、DはhetCyc2であり、ここでhetCyc2は、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetCyc2は、1〜2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、hetCyc2は置換されていない。hetCyc2で表される場合のDの非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000074
が挙げられ、星印はE基への結合点を示す。
【０１９１】
式Iの一態様では、DはhetCyc2であり、Eは、(a) 水素、(b) OH、(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(aa) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2C(=O)-、(cc) hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、あるいは(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルである。
【０１９２】
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは水素である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000075
が挙げられる。
【０１９３】
一態様では、DはhetCyc2であり、EはOHである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000076
がある。
【０１９４】
一態様では、DはhetCyc2であり、EはRaRbN-であり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである。一態様では、DはhetCyc2であり、かつEはRaRbN-であり、ここでRaおよびRbはHである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000077
がある。
【０１９５】
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000078
が挙げられる。
【０１９６】
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000079
がある。
【０１９７】
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000080
が挙げられる。
【０１９８】
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000081
が挙げられる。
【０１９９】
一態様では、DはhetCyc2であり、EはAr2C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルである。DがhetCyc2であり、EがAr2C(=O)である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000082
が挙げられる。
【０２００】
一態様では、DはhetCyc2であり、EはAr2C1〜C6アルキルであり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は置換されていないフェニルである。DがhetCyc2であり、EがAr2C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000083
が挙げられる。
【０２０１】
一態様では、DはhetCyc2であり、EはhetAr2C(=O)-であり、ここでhetAr2は式Iについて定義の通りである。一態様では、hetAr2は、6員ヘテロアリール環であり、該6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルである。一態様では、hetAr2は、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。DがhetCyc2であり、EがhetAr2C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000084
が挙げられる。
【０２０２】
一態様では、DはhetCyc2であり、EはhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成し、かつhetAr2は式Iについて定義の通りである。一態様では、EはhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は置換されていない。一態様では、hetAr2は6員ヘテロアリール環であり、該6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、R'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルである。一態様では、hetAr2は、ハロゲンより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピリジルである。DがhetCyc2であり、EがhetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000085
が挙げられる。
【０２０３】
一態様では、DはhetCyc2であり、EはR1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000086
がある。
【０２０４】
一態様では、DはhetCyc2であり、EはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここでhetAr2は式Iについて定義の通りである。一態様では、EはhetAr2C1〜C6アルキルであり、ここで該アルキル部分は置換されていない。一態様では、hetAr2は6員ヘテロアリール環であり、該6員ヘテロアリール環は、1〜2個の環窒素原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルである。一態様では、hetAr2は、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)で置換されていてもよいピリジルである。DがhetCyc2であり、EがhetAr2C1〜C6アルキルである場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000087
が挙げられる。
【０２０５】
一態様では、DはhetCyc2であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり、ここで該アルコキシ部分は1〜3個のフルオロで置換されていてもよい。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000088
が挙げられる。
【０２０６】
一態様では、DはhetCyc2であり(ここでhetCyc2は、2個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、かつEはhetCyc2の環窒素原子上にあり、ここでEは(a) 水素、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(aa) hetAr2C(=O)-、(oo) hetAr2C1〜C6アルキル、または(qq) アルコキシ部分が1〜3個のフルオロで置換されていてもよい、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルである。
【０２０７】
一態様では、DはhetCyc2であり(ここでhetCyc2は、1個の環窒素原子を有する7〜8員架橋複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい)、かつEはhetCyc2の環炭素原子上にあり、ここでEは(b) OH、(c) RaRbN-、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、あるいは(f) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルコキシである。
【０２０８】
式Iの一態様では、DはhetCyc3であり、ここでhetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよい。一態様では、hetCyc3は置換されていない。DがhetCyc3で表される場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000089
0006816100.tif 000090
が挙げられ、星印はE基への結合点を示す。
【０２０９】
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは、(a) 水素、(c) RaがHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbがH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、RaRbN-、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(p) Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)、(r) hetCyc4C(=O)-、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(dd) R1R2NC(=O)、(ee) R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(mm) R6C(=O)NH-、(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、ならびに(zz) Ar4CH2OC(=O)-より選択される。
【０２１０】
一態様では、DはhetCyc3(2個の環窒素原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環)であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、EはD環の環窒素原子上にあり、Eは、(a) 水素、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(p) Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)、(r) hetCyc4C(=O)-、(w) Ar2C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(dd) R1R2NC(=O)、(ee) R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(xx) (C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-、ならびに(zz) Ar4CH2OC(=O)-より選択される。
【０２１１】
一態様では、DはhetCyc3であり(ここでhetCyc3は、1個の環窒素原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよい) かつ、EはD環の環炭素原子上にあり、かつEは以下より選択される: (a) 水素、(c) RaRbN-、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである、および(mm) R6C(=O)NH-。
【０２１２】
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは水素である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000091
が挙げられる。
【０２１３】
一態様では、DはhetCyc3であり、かつEはRaRbN-であり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキルであり、かつRbはH、C1〜C6アルキル、またはフェニルである。一態様では、RaおよびRbはHである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000092
がある。
【０２１４】
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000093
が挙げられる。
【０２１５】
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000094
が挙げられる。
【０２１６】
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000095
が挙げられる。
【０２１７】
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000096
が挙げられる。
【０２１８】
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは(C1〜C6アルコキシ)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000097
0006816100.tif 000098
が挙げられる。
【０２１９】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはCyc1C(=O)-であり、ここでCyc1は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Cyc1は置換されていない。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000099
が挙げられる。
【０２２０】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分はOH、フルオロ、C1〜C3アルコキシ、およびRcRdN-からなる群より独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、RcおよびRdは独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、かつCyc1は一般式Iについて定義の通りである。
【０２２１】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は置換されておらず、Cyc1は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Cyc1は置換されていないC3〜C6シクロアルキルである。
【０２２２】
DがhetCyc3であり、EがCyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000100
が挙げられる。
【０２２３】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、hetCyc4は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該環は置換されていない。DがhetCyc3であり、EがhetCyc4C(=O)-である場合の非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000101
がある。
【０２２４】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr2C(=O)-であり、ここでAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、Ar2は置換されていない。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000102
がある。
【０２２５】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr2C1〜C6アルキルである。一態様では、Ar2は置換されていないフェニルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000103
が挙げられる。
【０２２６】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分はOH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfは独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfは、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成し、かつAr2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該アルキル部分は置換されていない。一態様では、Ar2は置換されていないフェニルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000104
がある。
【０２２７】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはR1R2NC(=O)-であり、ここでR1およびR2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、R2はH、または1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000105
が挙げられる。
【０２２８】
一態様では、DはhetCyc3であり、かつEはR1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-であり、ここで該C1〜C3アルキル部分はフェニルで置換されていてもよく、かつR1およびR2は一般式Iについて定義の通りである。一態様では、R1はHまたはC1〜C6アルキルであり、かつR2はH、または1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000106
がある。
【０２２９】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはR6C(=O)NH-であり、ここでR6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8である。一態様では、R6はC1〜C6アルコキシである。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000107
がある。
【０２３０】
一態様では、DはhetCyc3であり、Eは(C3〜C6シクロアルコキシ)C(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000108
がある。
【０２３１】
一態様では、DはhetCyc3であり、EはAr4CH2OC(=O)-である。非限定的な例としては下記構造:
0006816100.tif 000109
がある。
【０２３２】
式Iの一態様では、Dは、hetCyc9であり、ここでhetCyc9は、1〜3個の環窒素原子を有しかつオキソで置換されていてもよい、縮合9〜10員複素環:
0006816100.tif 000110
であり、星印はE基への結合点を示す。
【０２３３】
一態様では、一般式Iは式I-Aの化合物を含み、式中、X1はCHまたはCH3であり、X2はCHであり、X3はCHであり、X3はCHであり; かつA、B、D、およびEは一般式Iについて定義の通りである。
【０２３４】
一態様では、一般式Iは式I-Bの化合物を含み、式中、X1はN、CH、またはCH3であり、X2はCHまたはNであり、X3はCHまたはNであり、X3はCHまたはNであり、ここでX1、X2、X3、およびX4のうち1個はNであり; A、B、D、およびEは一般式Iについて定義の通りである。
【０２３５】
一態様では、一般式Iは式I-Cの化合物を含み、式中、BはhetAr1であり、ここでhetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; X1、X2、X3、X4、A、D、およびEは一般式Iについて定義の通りである。
【０２３６】
一態様では、一般式Iは式I-Dの化合物を含み、式中、DはhetCyc1またはhetCyc3であり、ここでhetCyc1は、NおよびOより選択される1〜2個の環原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、OHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており; hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく; X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。式I-Dの一態様では、DはhetCyc1である。
【０２３７】
式I-Dの一態様では、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく; X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。式I-Dの一態様では、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1はピペラジニルまたはピペリジニルであり、ここで該ピペリジニル環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。式I-Dの一態様では、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1はピペラジニルであり、X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。
【０２３８】
式I-Dの一態様では、DはhetCyc3であり、ここでhetCyc3はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく、X1、X2、X3、X4、A、B、およびEは一般式Iについて定義の通りである。式I-Dの一態様では、DはhetCyc3であり、ここでhetCyc3は置換されていない。
【０２３９】
一態様では、式Iは式I-Eの化合物を含み、式中、
X1はCHまたはNであり;
X2はCHまたはNであり;
X3はCHであり;
X4はCHであり;
ここでX1およびX2のうち0個、1個、または2個はNであり;
AはH、Cl、またはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1またはhetCyc3であり;
hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する4〜6員複素環であり、ここで、該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環はオキソ基で置換されており;
hetCyc3は、2個の環窒素原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく;
Eは、
(a) 水素、
(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、
(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(o) Cyc1C(=O)-、
(r) hetCyc4C(=O)-、
(x) Ar2C1〜C6アルキル、
(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、
(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHもしくはC1〜C6アルキルであるか、または、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個もしくは2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであり、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(dd) R1R2NC(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、あるいは
(mm) R6C(=O)NH-
であり;
Cyc1はC3〜C6シクロアルキルであり、ここで(a) 該シクロアルキルは、OH、ハロゲン、C1〜C6アルコキシ、CN、ヒドロキシC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、および、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(b) 該シクロアルキルはフェニルで置換されており、ここで該フェニルは、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCFからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、(c) 該シクロアルキルは、NおよびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5〜6員ヘテロアリール環で置換されており、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、およびCF3からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
hetCyc4は、N、O、およびSより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有し、該SがSO2に酸化されていてもよい、4〜6員複素環であり、かつ、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルキル)C(=O)-、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにフェニルからなる群より独立して選択される、1個または複数の置換基で置換されていてもよく、該フェニルは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6アルコキシより選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、およびRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり;
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルであり;
R1は、H、C1〜C6アルキル、または(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、Ar3C1〜C3アルキル-、ヒドロキシC1〜C6アルコキシ、または(C3〜C6シクロアルキル)CH2O-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよく;
R6は、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、フェニル、またはhetCyc8であり; かつ
hetCyc8は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよい。
【０２４０】
式I-Eの一態様では、hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、Bは、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。一態様では、BはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである。
【０２４１】
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、Eは、(a) 水素、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(r) hetCyc4C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)- 、(cc) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)- 、(dd) R1R2NC(=O)-、(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、(ii) (C1〜C6アルキル)SO2-、あるいは(mm) R6C(=O)NHである-。いくつかのそのような態様では、Eは、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、(o) Cyc1C(=O)-、(r) hetCyc4C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキルである。
【０２４２】
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、Eは(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-である。
【０２４３】
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-である。
【０２４４】
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-である。式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4は、ハロゲン、OH、CN、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ、および(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピロリジニルである。
【０２４５】
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、EはhetCyc4C(=O)-であり、ここでhetCyc4はC1〜C6アルコキシで置換されていてもよいピロリジニルである。
【０２４６】
式I-Eの一態様では、hetCyc1はピペラジニルであり、Eは1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。
【０２４７】
式I-Eの一態様では、X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHである。
【０２４８】
式I-Eの一態様では、AはCNである。
【０２４９】
式I-Eの一態様では、AはClである。
【０２５０】
一態様では、式Iは式I-Fの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNまたはClであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1がピペラジニルであり;
Eは(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり; かつ
hetCyc4は一般式Iについて定義の通りである。
【０２５１】
式I-Fの一態様では、hetAr1は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリルである。一態様では、Bは、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。式I-Fの一態様では、hetAr1は、C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。一態様では、Bは、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。
【０２５２】
式I-Fの一態様では、hetCyc4は、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい。
【０２５３】
式I-Fの一態様では、AはCNである。
【０２５４】
一態様では、式Iは式I-Gの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1はピペラジニルであり;
Eは、(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、または(r) hetCyc4C(=O)-であり; かつ
hetCyc4は、環窒素原子を有する5員複素環であり、ここで該複素環はC1〜C6アルコキシで置換されていてもよい。
【０２５５】
式I-Gの一態様では、Bは、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリルである。式I-Gの一態様では、Bは、C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
【０２５６】
式I-Gの一態様では、Eは(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-である。
【０２５７】
式I-Gの一態様では、Eは(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-である。
【０２５８】
式I-Gの一態様では、Eは(r) hetCyc4C(=O)-である。
【０２５９】
一態様では、式Iは式I-Hの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc3であり;
hetCyc3は、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する7〜11員ヘテロスピロ環であり、ここで該環はC1〜C3アルキルで置換されていてもよく; かつ
Eは一般式Iについて定義の通りである。
【０２６０】
式I-Hの一態様では、Eは、(a) 水素; (e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル; (i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-; (j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-; (k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-; (o) Cyc1C(=O)-; (w) Ar2C(=O)-; あるいは(z) アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルである、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-; あるいは(mm) R6C(=O)NH-である。
【０２６１】
式I-Hの一態様では、Eは(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-または(o) Cyc1C(=O)-である。
【０２６２】
一態様では、式Iは式I-Iの化合物を含み、式中、
X1、X2、X3、およびX4はCHであり;
AはH、Cl、またはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1は、1〜2個の環窒素原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該複素環は、C1〜C3アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
Eは、
(a) 水素、
(i) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-、
(j) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-、
(k) (C1〜C6アルコキシ)C(=O)-、
(ee) アルキル部分がフェニルで置換されていてもよい、R1R2N(C1〜C3アルキル)C(=O)-、または
(ii) (C1〜C6アルキル)SO2
であり;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2は、H、C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、Cyc3、ヒドロキシC1〜C6アルキル(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、(C1〜C6アルコキシ(C(=O)、hetCyc7、Ar3、またはAr3C1〜C3アルキル-であり;
Cyc3は、C1〜C6アルコキシ、OH、およびハロゲンからなる群より独立して選択される1〜2個の基で置換されていてもよい3〜6員炭素環であり;
Ar3は、ハロゲン、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、およびトリフルオロC1〜C3アルキルより独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり; かつ
hetCyc7は、OおよびNより選択される環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環であり、ここで該環はC1〜C6アルキルで置換されていてもよい。
【０２６３】
式I-Iの一態様では、hetAr1は、2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２６４】
一態様では、式Iは式I-Iの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNまたはClであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1はピペラジニルであり;
Eは、(d) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(e) 1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル、(o) Cyc1C(=O)-、(x) Ar2C1〜C6アルキル、(y) (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル、または(bb) (hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキルであり; かつ
Ar2およびhetAr2は一般式Iについて定義の通りである。
【０２６５】
一態様では、式Iは式I-Jの化合物を含み、式中、
X1はNであり、X2、X3、およびX4はそれぞれCHであり;
AはCNであり;
BはhetAr1であり;
hetAr1は、N、S、およびOより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、シアノC1〜C6アルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、(C1〜C4アルコキシ)CH2C(=O)-、(C1〜C4アルコキシ)C(=O)C1〜C3アルキル、C3〜C6シクロアルキル、(RaRbN)C1〜C6アルキル、およびhetCycaからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく;
DはhetCyc1であり;
hetCyc1はピペラジニルであり;
Eは、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルであり;
Ar2は、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ(1〜3個のフルオロで置換されていてもよい)、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、CN、NおよびOより独立して選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する5〜6員複素環、ならびにRiRjN-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、RiおよびRjは独立してHおよびC1〜C6アルキルであり; かつ
hetAr2は5〜6員ヘテロアリール環であり、該5〜6員ヘテロアリール環は、N、O、およびSより独立して選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、かつ、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6アルコキシ)C1〜C6アルキル、CN、およびR'R''N-からなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく、R'およびR''は独立してHまたはC1〜C3アルキルである。
【０２６６】
式I-Jの一態様では、hetAr1は、1〜2個の環窒素原子を有する5員ヘテロアリール環であり、ここで該ヘテロアリール環は、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい。一態様では、Bは、C1〜C6アルキルで、フルオロC1〜C6アルキルで、ジフルオロC1〜C6アルキルで、トリフルオロC1〜C6アルキルで、またはヒドロキシC1〜C6アルキルで置換されていてもよい、ピラゾリルまたはイミダゾリルである。一態様では、BはC1〜C6アルキルで置換されていてもよいピラゾリルである。
【０２６７】
式I-Jの一態様では、Eは、(x) Ar2C1〜C6アルキル、または(oo) hetAr2C1〜C6アルキルである。式I-Jの一態様では、EはhetAr2C1〜C6アルキルである。
【０２６８】
式I-Jの一態様では、Bは、C1〜C6アルキル、フルオロC1〜C6アルキル、ジフルオロC1〜C6アルキル、トリフルオロC1〜C6アルキル、およびヒドロキシC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよい、ピラゾリルである。式I-Jの一態様では、Bは、C1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
【０２６９】
本明細書において提供される特定の化合物が、1個または複数の不斉中心を含みうるものであり、したがって、ラセミ混合物などの異性体混合物としてまたは鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離可能であるということが認識されよう。
【０２７０】
さらに、一般式Iの化合物またはそれらの塩が溶媒和物の形態で単離可能であり、したがってあらゆる当該の溶媒和物が本発明の範囲内に含まれるということが認識されよう。例えば、一般式Iの化合物およびそれらの塩は、非溶媒和形態、および、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在しうる。
【０２７１】
一般的Iの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、一般式Iの化合物は、薬学的に許容される塩では必ずしもなく、かつ、一般式Iの化合物を調製および/もしくは精製するための、ならびに/または式Iの化合物の鏡像異性体を分離するための、中間体として有用でありうる、該化合物の他の塩も含む。塩の非限定的な例としては、式Iの化合物の一塩化物、二塩化物、トリフルオロ酢酸塩、およびジトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０２７２】
一態様では、一般式Iの化合物は、実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744の化合物、ならびにその立体異性体ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一態様では、実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744の化合物は遊離塩基形態である。一態様では、実施例1〜567、569〜570、572、574〜654、および656〜744の化合物は一塩化物、二塩化物、トリフルオロ酢酸塩、およびジトリフルオロ酢酸塩である。
【０２７３】
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、強力かつ選択的なRET阻害を示す。例えば、本明細書において提供される化合物は、関連キナーゼに対する最小の活性で、野生型RETに対するナノモル効果を示し、KIF5B-RET融合およびV804Mゲートキーパー変異を含むRET変異体を選択する。
【０２７４】
いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、RETキナーゼを選択的に標的とする。例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的に比べてRETキナーゼを選択的に標的とすることができる。
【０２７５】
いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼに比べて少なくとも30倍の、RETキナーゼに対する選択性を示す。例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、RETキナーゼに対する、別のキナーゼに比べて少なくとも40倍の選択性; 少なくとも50倍の選択性; 少なくとも60倍の選択性; 少なくとも70倍の選択性; 少なくとも80倍の選択性; 少なくとも90倍の選択性; または少なくとも100倍の選択性を示す。いくつかの態様では、別のキナーゼに比べてのRETキナーゼに対する選択性は細胞アッセイ法(例えば本明細書に示される細胞アッセイ法)において測定される。
【０２７６】
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、KDRキナーゼ(例えばVEGFR2)に比べてのRETキナーゼに対する選択性を示しうる。いくつかの態様では、KDRキナーゼに比べてのRETキナーゼに対する選択性が、ゲートキーパー変異体効果の損失なしに観察される。いくつかの態様では、KDRキナーゼに比べてのKIF5B-RETの阻害に対する選択性は少なくとも10倍(例えば少なくとも40倍の選択性; 少なくとも50倍の選択性; 少なくとも60倍の選択性; 少なくとも70倍の選択性; 少なくとも80倍の選択性; 少なくとも90倍の選択性; または少なくとも100倍)である(すなわち、本化合物のKIF5B-RETに対する効果はKDRに対する効果よりも高かった)。いくつかの態様では、KDRキナーゼに比べてのRETキナーゼに対する選択性は約30倍である。理論に拘束されるものではないが、強力なKDRキナーゼ阻害は、RETを標的とするマルチキナーゼ阻害物質(MKI)の共通の特徴であると考えられており、当該化合物について観察される用量制限毒性の原因でありうる。
【０２７７】
いくつかの態様では、V804Mの阻害は、野生型RETについて観察される阻害と同様であった。例えば、V804Mの阻害は野生型RETの阻害の約2倍(例えば約5倍、約7倍、約10倍)以内であった(すなわち、本化合物の野生型RETおよびV804Mに対する効果は同様であった)。いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、RET変異細胞に選択的な細胞毒性を示す。
【０２７８】
いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、胃腸吸収率の高さ、クリアランスの低さ、および薬物-薬物相互作用の可能性の低さのうち1つまたは複数を示す。
【０２７９】
「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を含む他の成分および/またはそれによって処置される患者に化学的および/または毒物学的に適合することを示す。
【０２８０】
本明細書において提供される化合物は、該化合物を構成する1つまたは複数の原子の、非天然割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、原子、特に式Iの化合物に関して言及される場合の原子は、天然のまたは合成により製造される、天然存在度または同位体濃縮形態の、該原子のすべての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素に言及する場合は、1H、2H、3H、またはその混合物を指すものと理解され; 炭素に言及する場合は、11C、12C、13C、14C、またはその混合物を指すものと理解され; 窒素に言及する場合は、13N、14N、15N、またはその混合物を指すものと理解され; 酸素に言及する場合は、14O、15O、16O、17O、18O、またはその混合物を指すものと理解され; フルオロに言及する場合は、18F、19F、またはその混合物を指すものと理解される。したがって、本明細書において提供される化合物は、1つまたは複数の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の1つで置き換えられた放射性化合物を包含する、1つまたは複数の原子の1つまたは複数の同位体を有する化合物、およびその混合物も含む。放射標識化合物は、治療用物質、例えばがん治療用物質、研究試薬、例えばアッセイ試薬、および診断剤、例えばインビボ画像化剤として有用である。本明細書において提供される化合物のすべての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。
【０２８１】
スキーム1〜4は、例示目的で、本明細書において提供される化合物および主要中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明に関しては以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路が使用可能であることを認識するであろう。特定の出発原料および試薬がスキームに示され、以下で説明されるが、種々の誘導体および/または反応条件を得るために他の出発原料および試薬で容易に代用することができる。さらに、以下に記載の方法により調製される多くの化合物を、当業者に周知である従来の化学反応を使用することで、本開示に照らしてさらに修飾することができる。
【０２８２】
0006816100.tif 000111
スキーム1は、AがCNであり、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物13の合成、ならびに、AがCNであり、Dが一般式Iについて定義の通りであるが、但し、D環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が式Iについて定義の通りであるが、但し、X1およびX2のうち少なくとも1つが窒素であり、B、X3、X4、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物13aの合成に関する、一般的スキームを示す。
【０２８３】
MSH試薬を市販の3-ブロモ-5-メトキシピリジンで処理することで化合物2を得る。アミノ化試薬O-メシチルスルホニルヒドロキシルアミン(MSH)はMendiola, J., et al., Org. Process Res. Dev. 2009, 13(2), 263-267に記載のように調製可能である。化合物2とプロピオル酸エチルとを反応させることで、通常は約2:1〜9:1の比で得られる化合物3Aおよび3Bの混合物であるピラゾロ[1,5-a]ピリジンを得ることができる。化合物3Aおよび3Bの混合物を高温にて48% HBrで処理した後、再結晶またはクロマトグラフィー精製を行うことで、副異性体としての化合物4Aおよび主異性体としての化合物4Bを単離することができる。
【０２８４】
POCl3を使用して単離化合物4Bをホルミル基で官能化した後、精製することで化合物5を得ることができる。NH2OHを使用して化合物5のホルミル基をオキシム基に変換することで化合物6を得ることができる。無水酢酸を使用して化合物6のオキシム基をニトリル基に変換することで化合物7を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd2(dba)3、X-Phos、およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、式hetAr1-B(ORa)(ORb)を有し、式中、hetAr1が一般式Iについて定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステルで化合物7を処理することで、B基を導入することによって、Bが一般式Iについて定義されるhetAr1である化合物8を得ることができる。化合物8を三塩化アルミニウムで処理することで化合物8のメトキシ基をヒドロキシ基に変換することによって化合物9を得ることができる。化合物9をトリフレート化試薬、例えば1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドで処理することで化合物9の遊離ヒドロキシ基をトリフレート基に変換することによって化合物10を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd2(dba)3、X-Phos、およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、化合物10と、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステル化合物11とをカップリングすることで、化合物12を調製することができる。ここで、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合は、窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物12のD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物12を例えばHClを使用する酸性条件下で処理することでBoc保護基を除去する)ことで、EがHである化合物13を得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物13を得ることもできる。
【０２８５】
あるいは、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3)を使用して、化合物10と化合物14とをカップリングすることで、化合物15を得ることもできる。適切なSNAr条件(例えば、任意でK2CO3などの塩基の存在下、および高温)下で化合物15と化合物16とを反応させることで化合物12aを得ることができる。ここで、化合物16のD環が第2の置換されていない環窒素原子を含む場合は、第2の窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物12aのD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物12aを酸性条件、例えばHClで処理することでBoc基を除去する)ことで、EがHである化合物13aを得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(例えば、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物13aを得ることもできる。
【０２８６】
0006816100.tif 000112
スキーム2は、AがCNであり、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物13の合成に関する代替経路を示す。POCl3を使用して化合物4A(スキーム1と同様に調製)をホルミル基で官能化することで化合物17を得ることができる。NH2OHを使用してホルミル基をオキシム基に変換することで化合物18を得ることができる。無水酢酸を使用してオキシム基をニトリル基に変換することで化合物19を得ることができる。化合物19を三塩化アルミニウムで処理することで化合物19のメトキシ基をヒドロキシ基に変換することによって化合物20を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、化合物20と、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステル化合物11とをカップリングすることで、化合物21を調製することができる。ここで、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合は、窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物21をトリフレート化試薬、例えば1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドで処理することで化合物21の遊離ヒドロキシ基をトリフレート基に変換することによって化合物22を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd2(dba)3、X-Phos、およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、式hetAr1-B(ORa)(ORb)を有し、式中、hetAr1が一般式Iについて定義の通りでありかつ、RaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステルで化合物22を処理することで、B基を導入することによって、Bが一般式Iについて定義されるhetAr1である化合物12を得ることができる。化合物12のD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物12を酸性条件、例えばプロパン-2-オール中HClで処理することでBoc基を除去する)ことで、EがHである化合物13を得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物13を得ることもできる。
【０２８７】
0006816100.tif 000113
スキーム3は、AがClであり、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物28の合成に関する一般的スキームを示す。N-クロロスクシンイミドを使用して化合物4B(スキーム1と同様に調製)を塩素化することで化合物23を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)下で、化合物23と、式hetAr1-B(ORa)(ORb)を有し、式中、hetAr1が一般式Iについて定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、適切なボロン酸エステルとをカップリングすることで、B基を導入することによって、Bが一般式Iについて定義されるhetAr1である化合物24を得ることができる。標準的条件下で、例えば化合物24をBBr3で処理することで化合物24のメトキシ基をヒドロキシ基に変換することによって化合物25を得ることができる。化合物25を塩基の存在下での適切なトリフレート化試薬、例えば1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドおよびDIEAで処理することで化合物25の遊離ヒドロキシ基をトリフレート基に変換することによって化合物26を得ることができる。標準的カップリング条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)を使用して、化合物26と、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、対応するボロン酸エステル化合物11とをカップリングすることで、化合物27を調製することができる。ここで、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合は、窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物27のD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物27を酸(例えばプロパン-2-オール中5〜6N HCl)で処理することでBoc基を除去する)ことで、EがHである化合物28を得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物28を得ることもできる。
【０２８８】
0006816100.tif 000114
スキーム4は、AがHであり、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、化合物33の合成に関する一般的スキームを示す。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)下で、化合物4B(スキーム1と同様に調製)と、式hetAr1-B(ORa)(ORb)を有し、式中、hetAr1が一般式Iについて定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、適切なボロン酸エステルとをカップリングすることで、B基を導入することによって、Bが一般式Iについて定義されるhetAr1である化合物29を得ることができる。化合物29を三塩化アルミニウムで処理することで化合物29のメトキシ基をヒドロキシ基に変換することによって化合物30を得ることができる。化合物33をTHFなどの適切な溶媒中にて、塩基の存在下でのトリフレート化試薬、例えば1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミドおよびDIEAで処理することで化合物30の遊離ヒドロキシ基をトリフレート基に変換することによって、化合物31を得ることができる。適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば鈴木カップリング反応条件(例えば、無機塩基の存在下でのパラジウム触媒および任意で配位子、例えばPd(PPh3)4およびNa2CO3、ジオキサン中、高温)下で、化合物31と化合物11とをカップリングすることで、化合物32を調製することができる。ここで、化合物11のD環が置換されていない環窒素原子を含む場合は、窒素原子をカップリングの前に適切なアミン保護基で保護する。化合物32のD環上に存在する場合は、保護基を標準的条件下で除去する(例えば、化合物32を酸性条件、例えばプロパン-2-オール中HCl下で処理することでBoc基を除去する)ことで、EがHである化合物33を得ることができる。あるいは、以下に記載の条件などの標準的条件下で脱保護D環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することによって、EがHではないことを除けばEが一般式Iについて定義の通りである化合物33を得ることもできる。
【０２８９】
当業者に周知の標準的化学反応を使用して、スキーム1〜4に記載の化合物13、13a、28、および33のいずれか1つのD環を官能化する(すなわち、適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理する)ことでE基を導入することができ、ここでEは、水素を除く一般式Iについて定義されるE基のいずれかである。本明細書において使用される「官能化」という用語は、Eが水素である式Iの化合物を適切な試薬と反応させるかまたは適切な試薬で処理することで、Eが水素以外である式Iの化合物を得る、方法工程を意味する。
【０２９０】
例えば、アミド誘導体(例えば、DはhetCyc1であり、ここでhetCyc1はピペラジニルであり、Eは以下である: 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)-; 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)-; (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)-; Cyc1C(=O)-; Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)-; hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)-; Ar2C(=O)-; アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHおよびC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)-; hetAr2C(=O)-; あるいは、アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)-)を、脱保護アミノD環を有する化合物13をカルボン酸で(例えば、下記式を有する酸で: 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(C1〜C6アルキル)C(=O)OH; 1〜3個のフルオロで置換されていてもよい(ヒドロキシC1〜C6アルキル)C(=O)OH; (C1〜C6アルコキシ)(C1〜C6アルキル)C(=O)OH; Cyc1C(=O)OH; Cyc1(C1〜C6アルキル)C(=O)OH; hetCyc4(C1〜C3アルキル)C(=O)OH; Ar2C(=O)OH; 該アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHおよびC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、Ar2(C1〜C3アルキル)C(=O)OH ; hetAr2C(=O)OH; あるいは、アルキル部分が、OH、C1〜C6アルキル、ヒドロキシC1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、およびReRfN-からなる群より独立して選択される1個または2個の基で置換されていてもよく、ここでReおよびRfが独立してHまたはC1〜C6アルキルであるか、あるいは、ReおよびRfが、それらが結合している窒素と一緒になって、NおよびOより選択されるさらなる環ヘテロ原子を有してもよい5〜6員アザ環を形成する、hetAr2(C1〜C3アルキル)C(=O)OH )、従来のアミド結合形成条件を使用して処理することで、例えば、該カルボン酸を活性化剤(例えばHATU)で処理した後、脱保護アミノD環を有する化合物13を適切な溶媒(DMAなどの)中、塩基(例えばDIEAなどのアミン塩基)の存在下で加えることで得ることによって、官能化化合物13を得ることができる。化合物13a、28、および33について同じ化学反応を用いることで官能化化合物13a、28、および33をそれぞれ調製することができる。
【０２９１】
別の例として、尿素誘導体(例えば、DがhetCyc1であり、ここでhetCyc1がピペラジニルであり、EがhetCyc4C(=O)-またはR1R2NC(=O)-である誘導体)を、DIEAの存在下およびDCMなどの溶媒中で化合物13のD環中の環窒素をトリホスゲンで最初に活性化した後、第一級または第二級アミン試薬(例えば式hetCyc4NH2またはR1R2NHを有する試薬)を加えることで調製することによって、官能化化合物13を得ることができる。化合物13a、28、および33について同じ化学反応を用いることで官能化化合物13a、28、および33をそれぞれ調製することができる。
【０２９２】
別の例として、N-アルキル誘導体(例えば、DがhetCyc1であり、ここでhetCyc1がピペラジニルであり、Eが、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル; (C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル; Ar2C1〜C6アルキル; (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル; または(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキルである、誘導体)を、周囲温度または高温にて溶媒中、DIEAなどの塩基の存在下で、EがHである化合物13を臭化アルキルもしくは塩化アルキル(例えば、XがBrもしくはClである、1〜3個のフルオロで置換されていてもよいヒドロキシC1〜C6アルキル-X; (C1〜C6アルコキシ)ヒドロキシC1〜C6アルキル-X; Ar2C1〜C6アルキル-X; (Ar2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-X; もしくは(hetAr2)ヒドロキシC2〜C6アルキル-X)またはエポキシドで処理することで調製することによって、官能化化合物13を得ることができる。化合物13a、28、および33について同じ化学反応を用いることで官能化化合物13a、28、および33をそれぞれ調製することができる。
【０２９３】
別の例として、DがhetCyc1であり(ここでhetCyc1が、2個の環窒素原子を有する4〜6員複素環であり、ここで該複素環が、C1〜C3アルキル、フルオロC1〜C3アルキル、ジフルオロC1〜C3アルキル、トリフルオロC1〜C3アルキル、およびOHからなる群より独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよいか、あるいは、該複素環がC3〜C6シクロアルキリデン環で置換されているか、あるいは、該複素環がオキソ基で置換されており)、EがAr2C1〜C6アルキル、hetAr2C1〜C6アルキル、(hetCyc4)C1〜C6アルキル、または(C3〜C6シクロアルコキシ)C1〜C6アルキルである、式Iの化合物を、標準的な還元的アミノ化反応条件下で、例えば塩基および還元剤の存在下で、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、EがHである(ここでEがhetCyc1の環窒素原子上にある)化合物13を、式Ar2(C1〜C5アルキル)C(=O)H、hetAr2(C1〜C5アルキル)C(=O)H、(hetCyc4)(C1〜C5アルキル)C(=O)H、または(C3〜C6シクロアルコキシ)(C1〜C5アルキル)C(=O)Hを有する適切なアルデヒドで処理することで調製することができる。
【０２９４】
別の例として、適切な溶媒中、アミン塩基(トリエチルアミンなどの)などの塩基の存在下で、EがHである化合物13を適切な塩化スルホニルで処理することでスルホンアミド誘導体を調製することによって、官能化化合物13を得ることができる。化合物13a、28、および33について同じ化学反応を用いることで官能化化合物13a、28、および33をそれぞれ調製することができる。
【０２９５】
以下の工程を含む、本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法が、本明細書においてさらに提供される:
(a) EがHであり、A、B、X1、X2、X3、X4、およびDが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
AおよびBが一般式Iについて定義の通りである式:
0006816100.tif 000115
を有する対応する化合物と、式11:
0006816100.tif 000116
を有する対応する化合物とを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合はD環上の保護基を除去する工程であって、Zが-B(ORa)(ORb)であり、かつRaおよびRbがHもしくは(1〜6C)アルキルであるか、または、RaおよびRbが、それらが接続されている原子と一緒になって、(C1〜C3アルキル)より選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成し、
0006816100.tif 000117
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
(b) Eが水素ではないことを除けば、A、B、X1、X2、X3、X4、D、およびEが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
式:
0006816100.tif 000118
を有する対応する化合物を官能化する工程であって、
0006816100.tif 000119
部分が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りであり、A、B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りである、工程; あるいは、
(c) AがCNであり、Dが一般式Iについて定義の通りであるが但しD環が、D環中の環窒素原子を通じて、X1、X2、X3、およびX4により規定される環に結合しており、X1、X2、X3、X4が一般式Iについて定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素であり、Eが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
B、X1、X2、X3、およびX4が一般式Iについて定義の通りであるが但しX1およびX2のうち少なくとも1個が窒素である式15:
0006816100.tif 000120
を有する対応する化合物と、式17:
0006816100.tif 000121
を有する対応する化合物とを、塩基の存在下で反応させる工程であって、
0006816100.tif 000122
環が、式IのhetCyc1、hetCyc2、およびhetCyc3について定義の通りである、工程; あるいは、
(d) AがCNであり、EがHであり、B、X1、X2、X3、X4、およびDが一般式Iについて定義の通りである、一般式Iの化合物を得るために、
X1、X2、X3、X4、およびDが一般式Iについて定義の通りである式22:
0006816100.tif 000123
を有する化合物と、式:
0006816100.tif 000124
を有する対応するボロン酸エステルとを、パラジウム触媒および任意で配位子の存在下でかつ塩基の存在下で反応させる工程であって、hetAr1が一般式Iについて定義の通りであり、かつRaおよびRbがHまたはCC6アルキルであるか、または、RaおよびRbは、それらが接続されている原子と一緒になって、1〜4個のC1〜C3アルキル置換基で置換されていてもよい5〜6員環を形成する、工程; ならびに、
任意の保護基を除去し、任意でその薬学的に許容される塩を形成する工程。
【０２９６】
方法(a)および(d)に関して、好適なパラジウム触媒としてはPd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、およびPd(PPh3)2Cl2が挙げられる。好適な配位子としてはX-PHOS(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル)、DIPHOS(1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン)、またはrac-BINAP(ラセミ-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)が挙げられる。塩基は例えばアルカリ金属のカルボネート、水酸化物、アルコキシド、またはアセテート、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert-ブトキシド、または酢酸カリウムでありうる。好都合な溶媒としては非プロトン性溶媒、例えばエーテル(例えばテトラヒドロフランもしくはp-ジオキサン)、トルエン、DMF、またはDMEが挙げられる。反応は周囲温度〜120℃、例えば80〜110℃の範囲の温度で好都合に行うことができる。
【０２９７】
RET阻害物質として作用する試験化合物の能力を、実施例Aに記載のアッセイ法によって実証することができる。IC50を表5に示す。
【０２９８】
一般式Iの化合物は、RETキナーゼ阻害物質であることがわかっており、RETキナーゼ阻害物質を用いて処置可能である疾患および障害、例えばRET関連疾患および障害、例えば、血液がんおよび固形腫瘍を含むがんなどの増殖性障害、ならびにIBSなどの胃腸障害を処置するために有用である。
【０２９９】
本明細書において使用される「処置する」または「処置」という用語は、治療的または緩和的措置を意味する。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、疾患または障害または状態に関連する症状の全面的または部分的な軽減、疾患の程度の減少、疾患の安定化した(すなわち悪化していない)状況、疾患進行の遅延または減速、疾患状態(例えば疾患の1つまたは複数の症状)の寛解または緩和、および緩解(部分的であれ全面的であれ)が挙げられるがそれに限定されない。「処置」は、処置を受けない場合に予想される生存時間に比べて生存時間を延長することも意味しうる。
【０３００】
本明細書において使用される、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は、互換的に使用されるものであり、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳動物を含む任意の動物を意味する。いくつかの態様では、患者はヒトである。いくつかの態様では、対象は、処置および/または予防すべき疾患または障害の少なくとも1つの症状を経験しかつ/または示した。いくつかの態様では、対象は、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん(RET関連がん)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して判定される)を有すると同定または診断されている。いくつかの態様では、対象は、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関して陽性である腫瘍(例えば規制機関の承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して判定される)を有する。対象は、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関して陽性である腫瘍(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して陽性と同定される)を有する対象でありうる。対象は、その腫瘍がRET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する(例えば腫瘍が規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットまたはアッセイ法を使用してそうだと同定される)対象でありうる。いくつかの態様では、対象はRET関連がんを有すると疑われる。いくつかの態様では、対象は、該対象がRET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する(また任意で、臨床記録は、該対象を本明細書において提供されるいずれかの組成物で処置すべきであることを示す)。いくつかの態様では、患者は小児患者である。
【０３０１】
本明細書において使用される「小児患者」という用語は、診断または処置の時点で21歳未満の患者を意味する。「小児」という用語を、新生児(誕生から人生最初の1ヶ月まで); 乳幼児(1ヶ月〜2歳); 児童(2歳〜12歳); および青年(12歳〜21歳(22歳の誕生日まで、但し22歳の誕生日を含まない))を含む様々な亜集団にさらに分類することができる。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15th Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21st Ed. New York: McGraw-Hill, 2002; およびAvery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2nd Ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。いくつかの態様では、小児患者は出生から人生最初の28日まで、日齢29日から2歳未満まで、2歳から12歳未満まで、または12歳から21歳(22歳の誕生日まで、但し22歳の誕生日を含まない)までである。いくつかの態様では、小児患者は出生から人生最初の28日まで、日齢29日から1歳未満まで、月齢1ヶ月から4歳未満まで、月齢3ヶ月から月齢7ヶ月未満まで、月齢6ヶ月から1歳未満まで、1歳から2歳未満まで、2歳から3歳未満まで、2歳から7歳未満まで、3歳から5歳未満まで、5歳から10歳未満まで、6歳から13歳未満まで、10歳から15歳未満まで、または15歳から22歳未満までである。
【０３０２】
特定の態様では、一般式Iの化合物は、本明細書に定義される疾患および障害(例えば自己免疫疾患、炎症性疾患、およびがん)を予防するために有用である。本明細書において使用される「予防する」という用語は、本明細書に記載の疾患もしくは状態またはその症状の発症、再発、または伝播の全面的または部分的な予防を意味する。
【０３０３】
本明細書において使用される「RET関連疾患または障害」という用語は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼ(本明細書においてはRETキナーゼタンパク質もしくはRETキナーゼとも呼ばれる)の調節不全、またはそのいずれか(例えば1つもしくは複数)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば、本明細書に記載のいずれかの種類の、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、RETキナーゼドメインの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全)に関連しているか、あるいはそれらを示す、疾患または障害を意味する。RET関連疾患または障害の非限定的な例としては、がん、および過敏性腸症候群(IBS)などの胃腸障害が例えば挙げられる。
【０３０４】
本明細書において使用される「RET関連がん」という用語は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼ(本明細書においてはRETキナーゼタンパク質もしくはRETキナーゼとも呼ばれる)の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関連しているか、あるいはそれらを示す、がんを意味する。RET関連がんの非限定的な例は本明細書に記載されている。
【０３０５】
「RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全」という語句は、遺伝子変異(例えば、融合タンパク質の発現をもたらすRET遺伝子転座、野生型RETタンパク質に比べての少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含むRETタンパク質の発現をもたらすRET遺伝子の欠失、または、1つもしくは複数の点変異を有するRETタンパク質の発現をもたらすRET遺伝子の変異、あるいは、野生型RETタンパク質に比べてのRETタンパク質中の少なくとも1つのアミノ酸の欠失をもたらすRETタンパク質をもたらすRET mRNAの代替スプライスバージョン)、あるいは、細胞中でRETタンパク質のキナーゼドメイン(例えばRETタンパク質の恒常的活性型キナーゼドメイン)の活性の病原性増加をもたらす、細胞中でRET遺伝子の過剰発現によるRETタンパク質または自己分泌活性の過剰発現をもたらすRET遺伝子増幅を意味する。別の例として、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、恒常的活性型であるRETタンパク質、または、当該の変異を含まないRET遺伝子によりコードされるタンパク質に比べて増加した活性を有するRETタンパク質をコードする、RET遺伝子の変異でありうる。例えば、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むRETの第1の部分と、パートナータンパク質の第2の部分(すなわち、RETではない部分)とを含む、融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子転座または染色体転座の結果でありうる。いくつかの例では、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、または発現もしくは活性の調節不全は、別のRET遺伝子による1つのRET遺伝子の遺伝子翻訳の結果でありうる。融合タンパク質の非限定的な例は表1に記載されている。RETキナーゼタンパク質の点変異/挿入の非限定的な例は表2に記載されている。RETキナーゼタンパク質の点変異のさらなる例としてはRET阻害物質耐性変異がある。RET阻害物質耐性変異の非限定的な例は表3および表4に記載されている。
【０３０６】
「野生型(wildtype)」または「野生型(wild-type)」という用語は、RET関連疾患、例えばRET関連がんを有さない(また、任意で、RET関連疾患を発生させる危険性の増加を示さず、かつ/またはRET関連疾患を有する疑いがない)対象に見られるか、あるいは、RET関連疾患、例えばRET関連がんを有さない(また、任意で、RET関連疾患を発生させる危険性の増加を示さず、かつ/またはRET関連疾患を有する疑いがない)対象由来の細胞または組織に見られる、核酸(例えばRET遺伝子もしくはRET mRNA)またはタンパク質(例えばRETタンパク質)を表す。
【０３０７】
「規制機関」という用語は、ある国での薬剤の医学的使用の承認に関するその国の機関を意味する。例えば、規制機関の非限定的な例としては米国食品医薬品局(FDA)がある。
【０３０８】
そのような処置を必要とする患者においてがん(例えばRET関連がん)を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法が、本明細書において提供される。
【０３０９】
本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は血液がんである。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は固形腫瘍である。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は肺がん(例えば小細胞肺がんもしくは非小細胞肺がん)、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腫瘍症2A型もしくは2B型(それぞれMEN2AもしくはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん(例えば転移性結腸直腸がん)、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または子宮頸がんである。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は以下の群より選択される: 急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄球性白血病(AML)、青年期がん、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明がん、心腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性新生物、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胆管がん、非浸潤性乳管がん、胎児性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、卵管がん、骨線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリーセル腫瘍、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、白血病、口唇・口腔がん、肝がん、肺がん、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨悪性線維性組織球腫、骨がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性扁平上皮頸部がん、正中線がん、口腔(mouth)がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性/骨髄増殖性新生物、骨髄性白血病、骨髄球性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔・副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔(oral)がん、口腔(oral cavity)がん、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔・鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体がん、形質細胞性新生物、胸膜肺芽腫、妊娠乳がん、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮がん、扁平上皮頸部がん、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、咽頭がん、胸腺腫および胸腺がん、甲状腺がん、腎盂・尿管移行細胞がん、原発不明がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、���がん、外陰がん、ならびにウィルムス腫瘍。
【０３１０】
いくつかの態様では、血液がん(例えば、RET関連がんである血液がん)は白血病、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫)、ホジキン病(ホジキンリンパ腫とも呼ばれる)、および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄球性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、慢性好中球性白血病(CNL)、急性未分化型白血病(AUL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、前リンパ球性白血病(PML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、三血球系脊髄形成異常を伴うAML(AML/TMDS)、混合型白血病(MLL)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性障害(MPD)、および多発性骨髄腫(MM)からなる群より選択される。血液がんのさらなる例としては真性赤血球増加症(PV)、本態性血小板減少症(ET)、および特発性原発性骨髄線維症(IMF/IPF/PMF)などの骨髄増殖性障害(MPD)が挙げられる。一態様では、血液がん(例えば、RET関連がんである血液がん)はAMLまたはCMMLである。
【０３１１】
いくつかの態様では、がん(例えばRET関連がん)は固形腫瘍である。固形腫瘍(例えば、RET関連がんである固形腫瘍)の例としては、例えば甲状腺がん(例えば甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん)、肺がん(例えば肺腺がん、小細胞肺がん)、膵がん、膵管がん、乳がん、結腸がん、結腸直腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、頭頸部腫瘍、神経芽腫、および黒色腫が挙げられる。例えばNature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186を参照。
【０３１２】
いくつかの態様では、がんは肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化甲状腺がん、再発甲状腺がん、難治性分化甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍症2A型または2B型(それぞれMEN2AまたはMEN2B)、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、および子宮頸がんからなる群より選択される。
【０３１３】
いくつかの態様では、患者はヒトである。
【０３１４】
一般式Iの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、RET関連がんを処置するためにも有用である。
【０３１５】
したがって、RET関連がん、例えば本明細書に開示される例示的なRET関連がんのいずれかと診断されたかまたはそれを有すると同定された患者を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【０３１６】
RETキナーゼの調節不全、RET遺伝子の調節不全、またはそのいずれか(例えば1つもしくは複数)の発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、腫瘍形成の一因となりうる。例えば、RETキナーゼの調節不全、RET遺伝子の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RETキナーゼ、RET遺伝子、またはRETキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異でありうる。転座としては、RETキナーゼドメインが関与する転座を挙げることができ、変異としては、RETリガンド結合部位が関与する変異を挙げることができ、増幅はRET遺伝子の増幅でありうる。他の調節不全としては、RET mRNAスプライスバリアントおよびRET自己分泌/パラ分泌シグナル伝達を挙げることができ、これらも腫瘍形成の一因となりうる。
【０３１７】
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型RETキナーゼの過剰発現(例えば自己分泌活性化を生じさせる)を含む。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RET遺伝子、またはキナーゼドメイン部分もしくはキナーゼ活性を示すことができる部分を例えば含むその一部分を含んだ、染色体セグメントの過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
【０３１８】
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RET遺伝子融合をもたらす1つまたは複数の染色体転座または染色体逆位を含む。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、発現タンパク質が、非RETパートナータンパク質由来の残基を含む融合タンパク質であり、かつ最小限の機能的RETキナーゼドメインを含むという、遺伝子転座の結果である。
【０３１９】
RET融合タンパク質の非限定的な例を表1に示す。
【０３２０】
（表１）例示的なRET融合パートナーおよびがん
0006816100.tif 000125
0006816100.tif 000126
0006816100.tif 000127
0006816100.tif 000128
【０３２１】
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RETキナーゼ中の1つまたは複数の欠失(例えば4位のアミノ酸の欠失)、挿入、または点変異を含む。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RETキナーゼドメインの恒常的活性をもたらす、RETキナーゼからの1つまたは複数の残基の欠失を含む。
【０３２２】
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型RETキナーゼに比べての1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETキナーゼの産生をもたらすRET遺伝子中での少なくとも1つの点変異を含む(例えば、表2に列挙されるミスセンス点変異を参照)。
【０３２３】
（表２）活性化RETキナーゼタンパク質点変異/挿入/欠失
0006816100.tif 000129
0006816100.tif 000130
0006816100.tif 000131
0006816100.tif 000132
0006816100.tif 000133
0006816100.tif 000134
【０３２４】
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RETキナーゼドメインの恒常的活性をもたらす(野生型RETキナーゼに比べての)少なくとも1つの残基の欠失を伴うRETの選択的スプライシングバリアントである発現タンパク質をもたらす、RET mRNAのスプライスバリエーションを含む。
【０３２５】
いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない1つまたは複数のRETキナーゼ阻害物質によるホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対する耐性が、野生型RETキナーゼまたは当該の変異を含まないRETキナーゼに比べて高い、野生型RETキナーゼに比べての1つまたは複数のアミノ酸の挿入または除去を伴うRETキナーゼの産生をもたらす、RET遺伝子中の1つまたは複数のアミノ酸の置換または挿入または欠失を伴うRETキナーゼの産生をもたらす、RET遺伝子中の少なくとも1つの点変異を含む。そのような変異は、任意で、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対するがん細胞または腫瘍の感受性を(例えば特定のRET阻害物質耐性変異を含まないがん細胞または腫瘍に比べて)減少させないことがある。そのような態様では、RET阻害物質耐性変異は、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRETキナーゼ阻害物質の存在下の場合に、当該のRETキナーゼ阻害物質の存在下での野生型RETキナーゼまたは当該の変異を有さないRETキナーゼに比べての、Vmaxの増加、ATPに関するKmの減少、および一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRETキナーゼ阻害物質に関するKDの増加のうち1つまたは複数を示す、RETキナーゼをもたらすことがある。
【０３２６】
他の態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、野生型RETキナーゼに比べての1つまたは複数のアミノ酸置換を有するRETキナーゼの産生をもたらし、かつ、野生型RETキナーゼまたは当該の変異を含まないRETキナーゼに比べての一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する耐性の増加を示す、RET遺伝子中での少なくとも1つの点変異を含む。そのような態様では、RET阻害物質耐性変異は、一般式Iの当該の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下での野生型RETキナーゼまたは当該の変異を有さないRETキナーゼに比べての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下でのVmaxの増加、Kmの減少、およびKDの減少のうち1つまたは複数を示す、RETキナーゼをもたらすことがある。
【０３２７】
RET阻害物質耐性変異の例としては、ゲートキーパー残基、P-ループ残基、DFGモチーフの中または近傍の残基、およびATPクレフトソルベントフロント（ATP cleft solvent front）アミノ酸残基を含むがそれに限定されない、RETキナーゼの三次構造内のATP結合部位の中または近傍の点変異、挿入、または欠失を例えば挙げることができる。これらの種類の変異のさらなる例としては、活性化ループ中の残基、活性化ループ近傍のまたは活性化ループと相互作用する残基、活性型または不活性型酵素立体構造の一因となる残基を含むがそれに限定されない、酵素活性および/または薬物結合に影響しうる残基の変化、C-ヘリックスに先行するループ中およびC-ヘリックス中の変異、欠失、および挿入を含む変化が挙げられる。変化しうる(かつRET阻害物質耐性変異である)特定の残基または残基領域としては、ヒト野生型RETタンパク質配列(例えばSEQ ID NO: 1)に基づく表3に列挙されるものが挙げられるがそれに限定されない。RET阻害物質耐性変異位置のさらなる例を表4に示す。これらの残基に対する変化としては、1つまたは複数のアミノ酸の変化、配列内のまたは配列に隣接する挿入、および配列内のまたは配列に隣接する挿入を挙げることができる。
【０３２８】
いくつかの態様では、一般式Iの化合物ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物は、既存の薬物処置(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない他のRETキナーゼ阻害物質)との組み合わせで、あるいはそれに続く追跡治療として投与することによって、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する耐性の増加をもたらす。例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがんを発生させる患者を処置する上で有用である。例示的なRETキナーゼ阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない他のRETキナーゼ阻害物質)は本明細書に記載されている。いくつかの態様では、RETキナーゼ阻害物質はカボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ(levatinib)、ポナチニブ、ドビチニブ(dovitinib)、スニチニブ、フォレチニブ(foretinib)、BLU667、およびBLU6864からなる群より選択可能である。
【０３２９】
いくつかの態様では、一般式Iの化合物ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物は、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する耐性の増加をもたらす。例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有すると同定されたがんを処置するために有用であろう。
【０３３０】
（表３）RET阻害物質耐性変異
0006816100.tif 000135
1 Yoon et al., J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016
2 米国特許第8,629,135号
3 Cranston, et al., Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006
4 Carlomagno, et al., Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009
【０３３１】
（表４）RET阻害物質耐性変異のさらなる例示的なアミノ酸位置
0006816100.tif 000136
【０３３２】
濾胞性甲状腺細胞から生じかつ最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である甲状腺乳頭がん(PTC)におけるRETの発がん的役割が最初に記載された(Grieco et al., Cell, 1990, 60, 557-63)。PTCの約20〜30%は、プロモーターおよび恒常的発現型無関係遺伝子の5'部分をRETチロシンキナーゼドメインに連結する体細胞染色体再編成(転座または逆位)を内包しており(Greco et al., Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54)、これにより甲状腺細胞中でのPTCの異所性発現が促される。これまでに、リガンド非依存的なRETの二量体化および恒常的キナーゼ活性を誘導するタンパク質/タンパク質相互作用ドメインをいずれも実現する種々の融合パートナーが同定された(例えば表1参照)。PTCの発病におけるRET-PTC再編成の役割がトランスジェニックマウスにおいて確認された(Santoro et al., Oncogene, 1996, 12, 1821-6)。最近では、キメラ遺伝子KIF5B-RETの異なる変種を生じさせる、RET遺伝子が位置する10番染色体における10.6Mb挟動原体逆位が、肺腺がん患者の約2%において同定された(Ju et al., Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno et al., 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi et al., Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson et al., 2012, Nature Med., 18, 382-4)。融合転写物が高度に発現され、すべての得られるキメラタンパク質は、ホモ二量体化を媒介するKIF5Bのコイルドコイル領域のN末端部分と、RETキナーゼドメイン全体とを含む。RET陽性患者はいずれも他の公知の発がん変化(EGFRまたはK-Ras変異、ALK転座などの)を内包せず、このことは、KIF5B-RET融合が肺腺がんのドライバー変異でありうるという可能性を裏づけている。KIF5B-RETの発がん能は、培養細胞株に融合遺伝子を遺伝子導入することで確認された。RET-PTC融合タンパク質について観察されたことと同様に、KIF5B-RETは恒常的にリン酸化され、NIH-3T3の形質転換およびBA-F3細胞のIL-3非依存的増殖を誘導する。しかし、ヒト肺腺がん細胞株LC-2/adの増殖において主要な役割を果たすことがわかったCCDC6-RET融合タンパク質などの、他のRET融合タンパク質が、肺腺がん患者において同定された(Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7(12):1872-1876)。RET阻害物質は、RET再編成が関与する肺がんを処置する上で有用であることが示された(Drilon, A.E. et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 8007))。RET融合タンパク質は、結腸直腸がんを有する患者においても同定された(Song Eun-Kee, et al. International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975)。
【０３３３】
傍濾胞カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様がん(MTC)において示されるように、RET配列の再編成以外に、RETがん原遺伝子の機能獲得型点変異も、発がん推進イベントとなる(de Groot, et al., Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells and Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122)。MTCの約25%は、RETの生殖系列活性化点変異により引き起こされる、神経内分泌器官を冒す遺伝性がん症候群の一群である、多発性内分泌腫瘍症2型(MEN2)を伴う。MEN2サブタイプ(MEN2A、MEN2B、および家族性MTC/FMTC)においては、RET遺伝子変異は、異なるMTCの悪性度および該疾患の臨床徴候を規定する、強力な表現型-遺伝子型の相関関係を示す。MEN2A症候群において、変異には、リガンド非依存的ホモ二量体化および恒常的RET活性化を生じさせる、システインに富んだ細胞外領域に位置する6つのシステイン残基のうち1つ(主にC634)が関与している。患者は、若年齢でMTCを発生させており(5〜25歳で発症)、褐色細胞腫(50%)および副甲状腺機能亢進症を発生させることもある。MEN2Bは、キナーゼドメインに位置するM918T変異によって主に引き起こされる。この変異は、RETを単量体状態で恒常的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。MEN2B症候群は、MTC、褐色細胞腫(患者の50%)、および神経節腫の早期発症(1年未満)および非常に高悪性度の形態を特徴とする。FMTCにおいて、唯一の疾患徴候はMTCであり、通常は成人年齢で生じる。RET遺伝子全体にわたる多くの異なる変異が検出された。MTC症例の残り75%は散発例であり、そのうち約50%はRETの体細胞変異を内包する。最も高頻度の変異は、MEN2Bの場合と同様に最も高悪性度の表現型に関連しているM918Tである。結腸直腸がん(Wood et al., Science, 2007, 318, 1108-13)および小細胞肺がん(Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30)などの他の腫瘍におけるRETの体細胞点変異も記載されている。
【０３３４】
RETシグナル伝達成分は、原発性乳房腫瘍中で発現され、かつ乳房腫瘍細胞株中のエストロゲン受容体-cc経路と機能的に相互作用することがわかった(Boulay et al., Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-57)。一方、GDNFファミリーリガンドによるRETの発現および活性化は、異なる種類のがん細胞による神経周囲浸潤において重要な役割を果たすことがあった(Ito et al., Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil et al., J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi et al., Cancer, 2002, 94, 167-74)。
【０３３５】
RETは浸潤性乳がんの30〜70%においても発現され、発現はエストロゲン受容体陽性腫瘍において相対的に高頻度である(Plaza-Menacho, I., et al., Oncogene, 2010, 29, 4648-4657; Esseghir, S., et al., Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., et al., Cancer Res., 2013, 73, 3783-3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350)。
【０３３６】
RET再編成の同定が、結腸直腸がんから樹立された(患者由来異種移植片)PDXのサブセットにおいて報告された。結腸直腸がん患者における当該イベントの頻度はまだ確定していないが、これらのデータは、この徴候における標的としてのRETの役割を示唆している(Gozgit et al., AACR Annual Meeting 2014)。研究は、RETプロモーターが結腸直腸がんにおいて高頻度でメチル化されること、および、RET発現を減少させると予測されるヘテロ接合ミスセンス変異が症例の5〜10%において同定されることを示した。このことは、RETが散発性結腸がんにおける腫瘍抑制因子のいくつかの特徴を有する可能性があることを示唆している(Luo, Y., et al., Oncogene, 2013, 32, 2037-2047; Sjoblom, T., et al., Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337)。
【０３３７】
現在、ますます多くの腫瘍の種類が、腫瘍の進行および伝播を示唆しうる相当なレベルの野生型RETキナーゼを発現することが示されている。RETは膵管がんの50〜65%において発現され、発現は転移腫瘍および高悪性度腫瘍においてより高頻度である(Ito, Y, et al., Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., et al., J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664)。
【０３３８】
造血系新生物では、RETは単球分化を伴う急性骨髄性白血病(AML)、およびCMMLにおいて発現される(Gattei, V. et al., Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., et al., Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954)。最近の研究は、慢性骨髄単球性白血病(CMML)を有する患者において、RETが関与する稀な染色体再編成を同定した。CMMLは、RAS経路の活性化をもたらすキメラ細胞質腫瘍性タンパク質の発現をもたらすいくつかのチロシンキナーゼの再編成に高頻度で関連している(Kohlmann, A., et al., J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865)。RETの場合、RETをBCR(BCR-RET)と、または線維芽細胞増殖因子受容体1のがん遺伝子パートナー(FGFR1OP-RET)と連結する遺伝子融合は、早期造血前駆細胞中で形質転換性であったし、おそらくはRET媒介RASシグナル伝達の開始を通じて、これらの細胞の成熟を単球経路に向けて移行させることがあった(Ballerini, P., et al., Leukemia, 2012, 26, 2384-2389)。
【０３３９】
RET発現は、前立腺がん、小細胞肺がん、黒色腫、腎細胞がん、および頭頸部腫瘍を含むいくつかの他の腫瘍の種類においても生じることが示された(Narita, N., et al., Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., et al., Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., et al., Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523)。
【０３４０】
神経芽腫では、GFLによるRETの発現および活性化は、潜在的には他の神経栄養因子受容体と協力して、その発現が予後不良のマーカーであるN-Mycを下方制御するための腫瘍細胞分化において役割を果たす(Hofstra, R. M., W., et al., Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. and Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203-216)。
【０３４１】
RETと交差反応する多標的阻害物質は公知である(Borrello, M.G., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17(4), 403-419; 国際特許出願番号WO 2014/141187、同WO 2014/184069、および同WO 2015/079251)。
【０３４２】
したがって、がん(例えばRET関連がん)(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を含むRET関連がん)と診断された(あるいはそれを有すると同定された)患者を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法が、本明細書において提供される。RET関連がん(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のRET関連がんのいずれか)(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を含むRET関連がん)を有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けた試験またはアッセイ法の使用を通じてRET関連がんを有すると同定または診断された患者)を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。いくつかの態様では、試験またはアッセイ法はキットとして提供される。
【０３４３】
それを必要とする患者においてがんを処置するための方法であって、(a) 該患者のがんがRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がんを含むRET関連がん)であるか否かを判定する(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用して、あるいは本明細書に記載のアッセイ法の非限定的な例のいずれかを行うことで)段階; および(b) がんがRET関連がんであると判定された場合に、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も提供される。これらの方法のいくつかの態様は、対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である異なるRET阻害物質)を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、対象は、例えば腫瘍切除または放射線療法後に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質で以前に処置されたか、あるいは別の抗がん処置で以前に処置された。
【０３４４】
患者(例えばRET関連がんを有すると疑われる患者、RET関連がんの1つもしくは複数の症状を呈する患者、またはRET関連がんを発生させる危険性の上昇を示す患者)を処置する方法であって、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えば次世代シーケンシング法、パイロシーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパート(break apart)FISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行うことで、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定する段階、および、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する(例えば特別にまたは選択的に投与する)段階を含む、方法も提供される。これらの方法において使用可能なさらなる非限定的なアッセイ法は本明細書に記載されている。さらなるアッセイ法は当技術分野において公知でもある。これらの方法のいくつかの態様は、対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である異なるRET阻害物質)を投与する段階をさらに含む。これらの方法のいくつかの態様では、対象は、例えば腫瘍切除または放射線療法後に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質で以前に処置されたか、あるいは別の抗がん処置で以前に処置された。
【０３４５】
患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定するために、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行う段階であって、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在によって、該患者がRET関連がんを有すると同定される、段階を通じて、RET関連がんを有すると同定または診断された患者において、RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がんを含むRET関連がん)を処置する際に使用するための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物も提供される。患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するか否かを判定するために、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行う段階であって、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の存在によって、該患者がRET関連がんを有すると同定される、段階を通じて、RET関連がんを有すると同定または診断された患者において、RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を処置するための医薬の製造のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様は、アッセイ法の実行を通じてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有すると判定された)患者に、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与すべきであることを、患者の臨床記録(例えばコンピュータ可読媒体)に記録する段階をさらに含む。
【０３４６】
それを必要とする患者、あるいはRET関連がんを有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは試料由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットの使用を通じてRET関連がん(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のRET関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された患者)における、がん(例えばRET関連がん、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)の処置における使用のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物も提供される。RET関連がんを有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットの使用を通じてRET関連がん(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のRET関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された患者)において、がん(例えばRET関連がん、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を処置するための医薬の製造のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
【０３４７】
本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を伴うがん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して判定される)を有すると同定または診断されている。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関して陽性(例えば規制機関の承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して判定される)である腫瘍(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異に関して陽性である腫瘍)を有する。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全に関して陽性(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたアッセイ法またはキットを使用して陽性と同定される)である腫瘍(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異に関して陽性である腫瘍)を有する患者でありうる。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、その腫瘍がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する(例えば腫瘍が規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットまたはアッセイ法を使用してそうだと同定される)、患者(例えばその腫瘍が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有する患者)でありうる。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者はRET関連がんを有すると疑われる。本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者は、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有する腫瘍(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有する腫瘍)を有することを示す臨床記録を有する(また任意で、臨床記録は、該患者を本明細書において提供される一般式Iのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは組成物で処置すべきであることを示す)。
【０３４８】
RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を患者が有することを示す臨床記録を有する患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、患者を処置する方法も提供される。RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を患者が有することを示す臨床記録を有する患者においてRET関連がんを処置するための医薬の製造のための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を患者が有することを示す臨床記録を有する患者においてRET関連がんを処置するための、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。これらの方法および使用のいくつかの態様は、患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行うことで、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するか否かを判定する段階、および、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すと同定されたという情報を患者の臨床ファイル(例えばコンピュータ可読媒体)に記録する段階をさらに含みうる。
【０３４９】
対象を処置する方法も本明細書において提供される。本方法は、対象から得られた試料に対してアッセイ法を行うことで、該対象がRET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベル(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定する段階を含む。本方法はまた、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベル(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すと判定された対象に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、RET融合はKIF5B-RET融合およびCCDC6-RET融合より選択されうる。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはその発現もしくは活性の調節不全は、RET融合タンパク質(例えば本明細書に記載のRET融合タンパク質のいずれか)の発現をもたらす遺伝子転座または染色体転座である。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異(例えば本明細書に記載のいずれか1つまたは複数のRET点変異)である。RET遺伝子中の1つまたは複数の点変異は、例えば以下のアミノ酸置換の1つまたは複数を有するRETタンパク質の翻訳を生じさせうる: M918T、M918V、C634W、V804L、およびV804M。いくつかの態様では、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全は、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(例えば本明細書に記載の1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異の任意の組み合わせ)である。これらの方法のいくつかの態様は、対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である異なるRET阻害物質)を投与する段階をさらに含む。
【０３５０】
RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットの使用を通じてRET関連がん(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のRET関連がんのいずれか)を有すると同定または診断された患者)に対する治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む、患者のための処置を選択する方法(例えばインビトロ法)も提供される。いくつかの態様は、RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると同定または診断された患者に対して、選択された処置を行う段階をさらに含みうる。いくつかの態様は、RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると同定または診断された患者に対して、選択された処置を行う段階をさらに含みうる。いくつかの態様は、患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行うことで、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定する段階、ならびに、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すと判定された患者を、RET関連がんを有すると同定および診断する段階をさらに含みうる。
【０３５１】
治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む、患者のための処置を選択する方法であって、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定するために、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行う段階、および、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すと判定された患者を、RET関連がんを有すると同定または診断する段階、および、RET関連がんを有すると同定または診断された該患者に対する治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療的処置を選択する段階を含む、方法も本明細書において提供される。いくつかの態様は、RET関連がんを有すると同定または診断された患者に対して、選択された処置を行う段階をさらに含む。
【０３５２】
治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物の投与を含む処置のために患者を選択する方法であって、患者をRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると選択、同定、または診断する段階、および、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む処置のために該患者を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、患者をRET関連がんを有すると同定または診断する段階は、該患者から得られた試料に対してアッセイ法(例えばインビトロアッセイ法)(例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、またはブレイクアパートFISH分析を用いるアッセイ法)(例えば規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用する)を行うことで、該患者がRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定する段階、および、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された患者を、RET関連がんを有すると同定または診断する段階を含みうる。いくつかの態様では、処置を選択する方法は、RET関連がんの様々な処置の実行を含む臨床試験の一部として使用可能である。
【０３５３】
本明細書に記載のいずれかの方法または使用のいくつかの態様では、患者(例えばRET関連がんを有すると疑われる患者、RET関連がんの1つもしくは複数の症状を有する患者、および/またはRET関連がんを発生させる危険性の増加を示す患者) 由来の試料(例えば生体試料または生検試料(例えばパラフィン包埋生検試料))を使用する、患者がRET遺伝子の調節不全、またはRETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)を示すか否かを判定するために使用されるアッセイ法は、例えば次世代シーケンシング法、免疫組織化学法、蛍光顕微鏡法、ブレイクアパートFISH分析、サザンブロット法、ウエスタンブロット法、FACS分析、ノーザンブロット法、ならびにPCR系増幅(例えばRT-PCRおよび定量的リアルタイムRT-PCR)を含みうる。当技術分野において周知のように、アッセイ法は通常、例えば少なくとも1つの標識核酸プローブ、または少なくとも1つの標識抗体もしくはその抗原結合性断片を用いて行われる。アッセイ法は、RET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を検出するための当技術分野において公知の他の検出方法を用いることができる(例えば本明細書に引用される参考文献を参照)。
【０３５４】
腫瘍内科の分野では、がんを有する各患者を処置するために異なる処置形態の組み合わせを使用することが通常の慣行である。腫瘍内科において、本明細書において提供される組成物以外のこの併用処置または併用治療の他の構成要素は、例えば手術、放射線療法、ならびに、キナーゼ阻害物質、シグナル伝達阻害物質、およびモノクローナル抗体などの化学療法剤でありうる。したがって、一般式Iの化合物は、がん処置の補助剤として有用であることもあり、すなわち、1つまたは複数のさらなる治療または治療用物質、例えば、同じまたは異なる作用機序で作用する化学療法剤と組み合わせて使用可能である。
【０３５５】
本明細書に記載のいずれかの方法のいくつかの態様では、一般式Iの化合物(またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)は、治療有効量の1つまたは複数のさらなる治療または治療用物質(例えば化学療法剤)より選択される少なくとも1つのさらなる治療用物質と組み合わせて投与される。
【０３５６】
さらなる治療用物質の非限定的な例としては、他のRET標的治療用物質(すなわち他のRETキナーゼ阻害物質; 一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質)、受容体チロシンキナーゼ標的治療用物質、シグナル伝達経路阻害物質、チェックポイント阻害物質、アポトーシス経路調節物質(例えばオバタクラックス(obataclax)); 細胞毒性化学療法剤、血管新生標的療法、免疫標的剤、および放射線療法が挙げられる。
【０３５７】
いくつかの態様では、他のRET標的治療剤は、RET阻害活性を阻害するマルチキナーゼ阻害物質である。いくつかの態様では、他のRET標的治療用阻害物質はRETキナーゼに対して選択的である。例示的なRET標的治療剤は、約1000nM未満、約500nM未満、約200nM未満、約100nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約10nM未満、または約1nM未満のRETキナーゼに対する阻害活性(IC50)を示しうる。
【０３５８】
RET標的治療用物質の非限定的な例としてはアレクチニブ、アパチニブ、カボザンチニブ(XL-184)、ドビチニブ、レンバチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、シトラバチニブ(sitravatinib)(MGCD516)、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、バンデタニブ、AUY-922(5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-フェニル)-N-エチル-4-[4-(モルホリノメチル)フェニル]イソオキサゾール-3-カルボキサミド)、BLU6864、BLU-667、DCC-2157、NVP-AST487(1-[4-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[4-[6-(メチルアミノ)ピリミジン-4-イル]オキシフェニル]尿素)、PZ-1、RPI-1(1,3-ジヒドロ-5,6-ジメトキシ-3-[(4-ヒドロキシフェニル)メチレン]-H-インドール-2-オン)、RXDX-105(1-(3-((6,7-ジメトキシキナゾリン-4-イル)オキシ)フェニル)-3-(5-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル)イソオキサゾール-3-イル)尿素)、SPP86(1-イソプロピル-3-(フェニルエチニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン)、およびTG101209(N-(1,1-ジメチルエチル)-3-[[5-メチル-2-[[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]アミノ]-4-ピリミジニル]アミノ]-ベンゼンスルホンアミド)が挙げられる。
【０３５９】
他のRETキナーゼ阻害物質のさらなる例としては、いずれも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第9,150,517号および同第9,149,464号ならびに国際公開番号WO 2014075035に記載の阻害物質が挙げられる。例えば、いくつかの態様では、他のRET阻害物質は、式I:
0006816100.tif 000137
の化合物またはその薬学的に許容される塩形態であり、式中、R1はC6〜C24アルキルまたはポリエチレングリコールである。いくつかの態様では、他のRET阻害物質は4-{5-[ビス-(クロロエチル)-アミノ]-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}酪酸ドデシルエステルである。
【０３６０】
さらに他の治療用物質としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる、例えば米国特許第7,504,509号; 同第8,299,057号; 同第8,399,442号; 同第8,067,434号; 同第8,937,071号; 同第9,006,256号; および同第9,035,063号; 米国特許出願公開第2014/0121239号; 同第20160176865号; 同第2011/0053934号; 同第2011/0301157号; 同第2010/0324065号; 同第2009/0227556号; 同第2009/0130229号; 同第2009/0099167号; 同第2005/0209195号; 国際公開番号WO 2014/184069; 同WO 2014/072220; 同WO 2012/053606; 同WO 2009/017838; 同WO 2008/031551; 同WO 2007/136103; 同WO 2007/087245; 同WO 2007/057399; 同WO 2005/051366; 同WO 2005/062795; および同WO 2005/044835; ならびにJ. Med. Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876に記載の阻害物質などのRET阻害物質が挙げられる。
【０３６１】
受容体チロシンキナーゼ(Trk)標的治療用物質の非限定的な例としてはアファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ(entrectinib)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、1-((3S,4R)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-メチル-3-(2-メチルピリミジン-5-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)尿素、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Go 6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、TPX-0005、およびTSR-011が挙げられる。さらなるTrk標的治療用物質としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,450,322号; 同第8,513,263号; 同第8,933,084号; 同第8,791,123号; 同第8,946,226号; 同第8,450,322号; 同第8,299,057号; および同第8,912,194号; 米国特許出願公開第2016/0137654号; 同第2015/0166564号; 同第2015/0051222号; 同第2015/0283132号; および同第2015/0306086号; 国際公開番号WO 2010/033941; 同WO 2010/048314; 同WO 2016/077841; 同WO 2011/146336; 同WO 2011/006074; 同WO 2010/033941; 同WO 2012/158413; 同WO 2014078454; 同WO 2014078417; 同WO 2014078408; 同WO 2014078378; 同WO 2014078372; 同WO 2014078331; 同WO 2014078328; 同WO 2014078325; 同WO 2014078323; 同WO 2014078322; 同WO 2015175788; 同WO 2009/013126; 同WO 2013/174876; 同WO 2015/124697; 同WO 2010/058006; 同WO 2015/017533; 同WO 2015/112806; 同WO 2013/183578; および同WO 2013/074518に記載の治療用物質が挙げられる。
【０３６２】
Trk阻害物質のさらなる例は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,637,516号、国際公開番号WO 2012/034091、米国特許第9,102,671号、国際公開番号WO 2012/116217、米国特許出願公開第2010/0297115号、国際公開番号WO 2009/053442、米国特許第8,642,035号、国際公開番号WO 2009092049、米国特許第8,691,221号、国際公開番号WO 2006131952に見ることができる。例示的なTrk阻害物質としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる、Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015に記載のGNF-4256; およびACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012に記載のGNF-5837(N-[3-[[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(1H-ピロール-2-イルメチレン)-1H-インドール-6-イル]アミノ]-4-メチルフェニル]-N'-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-尿素)が挙げられる。
【０３６３】
Trk阻害物質のさらなる例としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2010/0152219号、米国特許第8,114,989号、および国際公開番号WO 2006/123113に開示される阻害物質が挙げられる。例示的なTrk阻害物質としては、いずれもその全体が参照により組み入れられるCancer 117(6):1321-1391, 2011に記載のAZ623; Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015に記載のAZD6918; Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012に記載のAZ64; Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009に記載のAZ-23((S)-5-クロロ-N2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)-N4-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン); およびAZD7451が挙げられる。
【０３６４】
Trk阻害物質としては、いずれもその全体が参照により組み入れられる米国特許第7,615,383号; 同第7,384,632号; 同第6,153,189号; 同第6,027,927号; 同第6,025,166号; 同第5,910,574号; 同第5,877,016号; および同第5,844,092号に記載の阻害物質を挙げることができる。
【０３６５】
Trk阻害物質のさらなる例としては、Int. J. Cancer 72:672-679, 1997に記載のCEP-751; Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015に記載のCT327; 国際公開番号WO 2012/034095に記載の化合物; 米国特許第8,673,347号および国際公開番号WO 2007/022999に記載の化合物; 米国特許第8,338,417号に記載の化合物; 国際公開番号WO 2016/027754に記載の化合物; 米国特許第9,242,977号に記載の化合物; 米国特許出願公開第2016/0000783号に記載の化合物; PLoS One 9:e95628, 2014に記載のスニチニブ(N-(2-ジエチルアミノエチル)-5-[(Z)-(5-フルオロ-2-オキソ-1H-インドール-3-イリデン)メチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド); 国際公開番号WO 2011/133637に記載の化合物; 米国特許第8,637,256号に記載の化合物; Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014に記載の化合物; Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009に記載の化合物; ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015に記載の(R)-2-フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば(4-((5-クロロ-4-(メチルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イル)アミノ)-3-メトキシフェニル)(モルホリノ)メタノン; PLoS One 8(12):e83380, 2013に記載のGTx-186およびその他; Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010に記載のK252a((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-10-ヒドロキシ-10-(メトキシカルボニル)-9-メチル-9,12-エポキシ-1H-ジインドロ[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]ピロロ[3,4-i][1,6]ベンゾジアゾシン-1-オン); J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008に記載の4-アミノピラゾリルピリミジン、例えばAZ-23(((S)-5-クロロ-N2-(1-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)-N4-(5-イソプロポキシ-1H-ピラゾール-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン)); Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007に記載のPHA-739358(ダヌセルチブ(danusertib)); J. Neurochem. 72:919-924, 1999に記載のGo 6976(5,6,7,13-テトラヒドロ-13-メチル-5-オキソ-12H-インドロ[2,3-a]ピロロ[3,4-c]カルバゾール-12プロパンニトリル); IJAE 115:117, 2010に記載のGW441756((3Z)-3-[(1-メチルインドール-3-イル)メチリデン]-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-オン); J. Carcinog. 12:22, 2013に記載のミルシクリブ(milciclib)(PHA-848125AC); AG-879((2E)-3-[3,5-ビス(1,1-ジメチルエチル)-4-ヒドロキシフェニル]-2-シアノ-2-プロペンチオアミド); アルチラチニブ(altiratinib)(N-(4-((2-(シクロプロパンカルボキサミド)ピリジン-4-イル)オキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド); カボザンチニブ(N-(4-((6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ)フェニル)-N'-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド); レスタウルチニブ((5S,6S,8R)-6-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-7,8,14,15-テトラヒドロ-5H-16-オキサ-4b,8a,14-トリアザ-5,8-メタノジベンゾ[b,h]シクロオクタ[jkl]シクロペンタ[e]-as-インダセン-13(6H)-オン); ドバチニブ(dovatinib)(4-アミノ-5-フルオロ-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル]キノリン-2(1H)-オン モノ2-ヒドロキシプロパノエート水和物); シトラバチニブ(N-(3-フルオロ-4-((2-(5-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)チエノ[3,2-b]ピリジン-7-イル)オキシ)フェニル)-N-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミド); ONO-5390556;レゴラフェニブ(4-[4-({[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)-3-フルオロフェノキシ]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド水和物); VSR-902Aが挙げられ、いずれの上記参考文献もその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０３６６】
TrkA、TrkB、および/またはTrk C阻害物質として作用するTrk阻害物質の能力を、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,513,263号の実施例AおよびBに記載のアッセイ法を使用して試験することができる。
【０３６７】
いくつかの態様では、シグナル伝達経路阻害物質として、Ras-Raf-MEK-ERK経路阻害物質(例えばビニメチニブ(binimetinib)、セルメチニブ、エンコラフィニブ(encorafinib)、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ)、PI3K-Akt-mTOR-S6K経路阻害物質(例えばエベロリムス、ラパマイシン、ペリフォシン、テムシロリムス)、ならびに他のキナーゼ阻害物質、例えばバリシチニブ、ブリガチニブ(brigatinib)、カプマチニブ(capmatinib)、ダヌセルチブ、イブルチニブ、ミルシクリブ、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルクソリチニブ、セマクサニブ、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736((R)-アミノ-N-[5,6-ジヒドロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-オキソ-1Hピロロ[4,3,2-ef][2,3]ベンゾジアゼピン-8-イル]-シクロヘキサンアセトアミド)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108、およびTG101209(N-tert-ブチル-3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミド)が挙げられる。
【０３６８】
チェックポイント阻害物質の非限定的な例としてはイピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559(MDX-1105)、AMP-224、およびペンブロリズマブが挙げられる。
【０３６９】
いくつかの態様では、細胞毒性化学療法剤は三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンC、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンより選択される。
【０３７０】
血管新生標的療法の非限定的な例としてはアフリベルセプトおよびベバシズマブが挙げられる。
【０３７１】
いくつかの態様では、免疫標的剤はアルデスロイキン、インターフェロンα-2b、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセルTより選択される。
【０３７２】
放射線療法の非限定的な例としては放射性ヨウ素療法、外照射、およびラジウム223療法が挙げられる。
【０３７３】
さらなるキナーゼ阻害物質としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる、例えば米国特許第7,514,446号; 同第7,863,289号; 同第8,026,247号; 同第8,501,756号; 同第8,552,002号; 同第8,815,901号; 同第8,912,204号; 同第9,260,437号; 同第9,273,051号; 米国特許出願公開第2015/0018336号; 国際公開番号WO 2007/002325; 同WO 2007/002433; 同WO 2008/080001; 同WO 2008/079906; 同WO 2008/079903; 同WO 2008/079909; 同WO 2008/080015; 同WO 2009/012283; 同WO 2009/143018; 同WO 2009/143024; 同WO 2009/152083; 同WO 2010/111527; 同WO 2012/109075; 同WO 2014/194127; 同WO 2015/112806; 同WO 2007/110344; 同WO 2009/071480; 同WO 2009/118411; 同WO 2010/031816; 同WO 2010/145998; 同WO 2011/092120; 同WO 2012/101032; 同WO 2012/139930; 同WO 2012/143248; 同WO 2012/152763; 同WO 2013/014039; 同WO 2013/102059; 同WO 2013/050448; 同WO 2013/050446; 同WO 2014/019908; 同WO 2014/072220; 同WO 2014/184069; および同WO 2016/075224に記載の阻害物質が挙げられる。
【０３７４】
キナーゼ阻害物質のさらなる例としては、いずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる、例えばWO 2016/081450; WO 2016/022569; WO 2016/011141; WO 2016/011144; WO 2016/011147; WO 2015/191667; WO 2012/101029; WO 2012/113774; WO 2015/191666; WO 2015/161277; WO 2015/161274; WO 2015/108992; WO 2015/061572; WO 2015/058129; WO 2015/057873; WO 2015/017528; WO/2015/017533; WO 2014/160521; およびWO 2014/011900に記載の阻害物質が挙げられる。
【０３７５】
したがって、それを必要とする患者に、がんの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、がんを処置する上で有効である、がんを処置するための薬学的組み合わせを投与する段階を含む、がんを処置する方法も本明細書において提供される。
【０３７６】
いくつかの態様では、さらなる治療用物質は、RET遺伝子の調節不全、RETタンパク質の調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有するがんにおける標準治療である上記で列挙した治療または治療用物質のうちいずれか1つを含む。
【０３７７】
これらのさらなる治療用物質を一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物の1回または複数回用量と共に、同じまたは別々の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路によって、かつ/あるいは同じまたは異なる投与スケジュールで、当業者に公知の標準的な薬学的慣行に従って投与することができる。
【０３７８】
(i) それを必要とする患者においてがん(例えばRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん))を処置するための薬学的組み合わせであって、がんの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) 少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知の例示的なさらなる治療用物質のいずれか)、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、がんを処置する上で有効である、薬学的組み合わせ; (ii) 該組み合わせを含む薬学的組成物; (iii) がんの処置のための医薬の調製のための該組み合わせの使用; ならびに(iv) 該組み合わせを同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための組み合わせ調製物として含む、それを必要とする患者におけるがんの処置方法のための商業的包装または製品も、本明細書において提供される。一態様では、患者はヒトである。
【０３７９】
本明細書において使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、2つ以上の有効成分の混合または組み合わせにより得られる薬学的治療を意味し、有効成分の固定的組み合わせおよび非固定的組み合わせの両方を含む。「固定的組み合わせ」という用語は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば化学療法剤)の両方が単一の組成物または剤形の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定的組み合わせ」という用語は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば化学療法剤)が、同時に、同時進行で、または変動しうる時間制限を挟んで連続的に、それを必要とする患者に投与されうるように、別々の組成物または投薬として製剤化され、この投与によって患者の体内で2つまたはそれ以上の該化合物の有効レベルが実現されることを意味する。これらはカクテル療法、例えば3つまたはそれ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０３８０】
したがって、がん(例えばRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん))を処置する方法であって、それを必要とする患者に、がんの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、がんを処置する上で有効である、がんを処置するための薬学的組み合わせを投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、別々の投薬として同時に投与される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、別々の投薬として任意の順序で、合わせて治療有効量となる量で、例えば毎日のまたは断続的な投薬で連続的に投与される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、組み合わせ投薬として同時に投与される。
【０３８１】
そのような処置を必要とする患者においてRET(例えばRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)により媒介される疾患または障害を処置する方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。RET(例えばRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全、例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異)により媒介される疾患または障害としては、過剰発現および/または異常活性レベルを含むRETの発現または活性に直接的または間接的に関連する任意の疾患、障害、または状態を挙げることができる。一態様では、疾患はがん(例えばRET関連がん)である。一態様では、がんは本明細書に記載のがんまたはRET関連がんのいずれかである。
【０３８２】
腫瘍形成の遺伝的基礎は異なるがんの種類ごとに異なりうるが、転移に必要な細胞機序および分子機序はすべての固形腫瘍の種類で同様のようである。転移カスケード中に、がん細胞は、増殖阻害応答を失い、接着性の変化を被り、細胞外マトリックス成分を分解可能な酵素を産生する。これにより、腫瘍細胞が当初の腫瘍から脱離し、新たに形成された血管系を通じて循環に浸潤し、都合のよい遠隔部位に腫瘍細胞が遊走および血管外遊出し、そこで腫瘍細胞がコロニーを形成しうる。いくつかの遺伝子が転移の促進因子または抑制因子であると同定された。例えば、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)およびそのRET受容体チロシンキナーゼの過剰発現が、がんの増殖および転移に相関していた。例えばZeng, Q. et al. J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64を参照。
【０３８３】
したがって、それを必要とする患者においてがんの転移の症状を抑制するため、予防するため、予防することに役立つため、または減少させるための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。そのような方法は、本明細書に記載の1つまたは複数のがんの処置において使用可能である。例えば米国特許出願公開第2013/0029925号; 国際公開番号WO 2014/083567; および米国特許第8,568,998号を参照。いくつかの態様では、がんはRET関連がんである。いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、さらなる治療との、またはキナーゼ阻害物質などの化学療法剤を含む別の治療用物質と組み合わせて使用される。
【０３８４】
「転移」という用語は、当技術分野において公知の用語であり、対象または患者中の原発腫瘍から遠隔の部位における、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含むさらなる腫瘍(例えば固形腫瘍)の形成を意味する。
【０３８５】
RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有する患者において転移またはさらなる転移を発生させる危険性を減少させる方法であって、患者をRET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有すると選択、同定、または診断する段階、および、RET関連がんを有すると選択、同定、または診断された該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。RET関連がん(例えば1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するRET関連がん)を有する患者において転移またはさらなる転移を発生させる危険性を減少させる方法であって、RET関連がんを有する患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。RET関連がんを有する患者における転移またはさらなる転移を発生させる危険性の減少を、処置前の該患者における転移またはさらなる転移を発生させる危険性と比較することができ、あるいは、処置を受けていないかまたは異なる処置を受けた、同様のまたは同じRET関連がんを有する患者または患者集団と比較することができる。
【０３８６】
「転移を発生させる危険性」という語句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、対象または患者中の原発腫瘍から遠隔の部位における、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含むさらなる腫瘍(例えば固形腫瘍)を一定の期間において発生させる危険性を意味する。がんを有する対象または患者において転移を発生させる危険性を減少させるための方法は本明細書に記載されている。
【０３８７】
「さらなる転移を発生させる危険性」という語句は、原発腫瘍、および原発腫瘍から遠隔の部位における、(原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む)1つまたは複数のさらなる腫瘍を有する、対象または患者が、原発腫瘍から遠隔の、原発腫瘍と同じまたは同様のがん細胞を含む1つまたは複数のさらなる腫瘍を発生させる危険性を意味する。さらなる転移を発生させる危険性を減少させるための方法は本明細書に記載されている。
【０３８８】
いくつかの態様では、腫瘍中の1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)の存在によって、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する腫瘍の耐性が高くなる。RET阻害物質耐性変異によって、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する腫瘍の耐性が高くなる場合に有用な方法を以下に記載する。例えば、がんを有する対象を処置する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および同定された該対象に、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)を行う段階を含む、方法が、本明細書において提供される。1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、該対象に、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)を行う段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および同定された該対象のための、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)を選択する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有すると同定された対象のための、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)を選択する段階を含む、方法も提供される。単剤療法として���、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置のために、がんを有する対象を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)のために、同定された該対象を選択する段階を含む、方法も提供される。単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置のために、がんを有する対象を選択する方法であって、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質を含まない処置(例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む処置)のために、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有すると同定された対象を選択する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対して、陽性応答を示す可能性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対して、陽性応答を示す可能性の減少を示すことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対して、陽性応答を示す可能性を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対して、陽性応答を示す可能性の減少を示すことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象において、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置の有効性を予測する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有する該対象から得られた試料中で、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置が、がん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象において、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置の有効性を予測する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有する該対象から得られた試料中で、単剤療法としての、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置が、がん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定する段階を含む、方法も提供される。
【０３８９】
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせて一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは(d) 該対象がRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
【０３９０】
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が、少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば(a)において投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせて、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない異なるRET阻害物質((a)において投与されたRET阻害物質とは異なる)を投与する段階; あるいは(d) 該対象がRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
【０３９１】
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば該対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせて一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階; あるいは(d) 該対象がRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
【０３９２】
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(b) 該対象が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば該対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせて、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない異なるRET阻害物質(該対象に以前に投与されたRET阻害物質とは異なる)を投与する段階; あるいは(d) 該対象がRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を投与する場合、該対象に、別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
【０３９３】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階; (b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば段階(a)において投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせた一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択する段階; あるいは(d) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象のための、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を選択する場合、本方法は、該対象のための数回用量の別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含みうる。
【０３９４】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階; (b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば(a)において該対象に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせた、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない異なるRET阻害物質((a)において該対象に投与されたRET阻害物質とは異なる)を選択する段階; あるいは(d) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない(a)のRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象のための、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない段階(a)のRET阻害物質のさらなる用量を選択する場合、本方法は、該対象のための数回用量の別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含みうる。
【０３９５】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; (b) 該対象が、少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば該対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせた一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択する段階; あるいは(c) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、一般式Iの化合物でも薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を選択する場合、本方法は、該対象のための数回用量の別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含みうる。
【０３９６】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; (b) 該対象が、少なくとも1つのRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのまたは別の抗がん剤(例えば当技術分野において公知のいずれかの抗がん剤、例えば別のRET阻害物質、例えば該対象に以前に投与されたのと同じRET阻害物質)と組み合わせた、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない異なるRET阻害物質(該対象に以前に投与されたRET阻害物質とは異なる)を選択する段階; あるいは(c) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有さないがん細胞を有する場合に、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、一般式Iの化合物でも薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない該対象に以前に投与されたRET阻害物質のさらなる用量を選択する場合、本方法は、該対象のための数回用量の別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含みうる。
【０３９７】
一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる対象の危険性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中の細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有する細胞を有する対象を、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる可能性の増加を示すと同定する段階を含む、方法も提供される。一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる対象の危険性を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有する細胞を有する対象を、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる可能性の増加を示すと同定する段階を含む、方法も提供される。一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを有することを判定する段階を含む、方法も提供される。対象において一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する変異、例えばアミノ酸位置804における置換、��えばV804M、V804L、またはV804E)を有するがん細胞を有する対象が、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質に対する何らかの耐性を有するがんを有することを判定する段階を含む、方法も提供される。
【０３９８】
本明細書に記載のいずれかの方法のいくつかの態様では、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異は、表3または表4に列挙されるRET阻害物質耐性変異のいずれか(例えばアミノ酸位置804における置換、例えばV804M、V804L、またはV804E)でありうる。
【０３９９】
いくつかの態様では、腫瘍中の1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異の存在によって、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する腫瘍の耐性が高くなる。RET阻害物質耐性変異によって、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する腫瘍の耐性が高くなる場合に有用な方法を以下に記載する。例えば、がんを有する対象を処置する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および同定された該対象に、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置を行う段階を含む、方法が、本明細書において提供される。1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有すると同定された対象を処置する方法であって、該対象に、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置を行う段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および同定された該対象のための、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置を選択する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有すると同定された対象のための、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置を選択する段階を含む、方法も提供される。単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置のために、がんを有する対象を選択する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象を同定する段階; および単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置のために、同定された該対象を選択する段階を含む、方法も提供される。単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置のために、がんを有する対象を選択する方法であって、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない処置のために、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容��れる塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有すると同定された対象を選択する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対して、陽性応答を示す可能性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対して、陽性応答を示す可能性の減少を示すことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対して、陽性応答を示す可能性を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象が、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対して、陽性応答を示す可能性の減少を示すことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象において、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置の有効性を予測する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有する該対象から得られた試料中で、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置が、がん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定する段階を含む、方法も提供される。がんを有する対象において、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置の有効性を予測する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有する該対象から得られた試料中で、単剤療法としての、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置が、がん細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定する段階を含む、方法も提供される。
【０４００】
がんを有する対象を処置する方法であって、(a)一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階;(b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および(c) 1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてあるいは別の抗がん剤(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、例えば(a)において投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と組み合わせて、異なるRET阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない、化合物、あるいは、段階(a)において投与されたものとは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与する段階; あるいは(d) RET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有さないがん細胞を有する対象に、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
【０４０１】
がんを有する対象を処置する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; (b) 1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象に、単剤療法としてあるいは別の抗がん剤(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、例えば該対象に以前に投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と組み合わせて、異なるRET阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない、化合物、あるいは、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与する段階; あるいは(c) RET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有さないがん細胞を有する対象に、以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象に段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を投与する場合、該対象に別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を投与してもよい。
【０４０２】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) 該対象に、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量を、ある期間投与する段階; (b) (a)の後に、該対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および(c) 該対象が、RET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのあるいは別の抗がん剤(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、例えば(a)において投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と組み合わせた異なるRET阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物、あるいは、段階(a)において投与されたものとは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階; あるいは(d) 該対象が、RET阻害物質耐性変異((a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象のための、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択する場合、本方法は、別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含んでもよい。
【０４０３】
がんを有する対象のための処置を選択する方法であって、(a) がんを有しかつ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の1回または複数回用量が以前に投与された対象から得られた試料中のがん細胞が、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; (b) 該対象が、RET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する場合に、該対象のための、単剤療法としてのあるいは別の抗がん剤(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質、例えば一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、例えば該対象に以前に投与されたのと同じ一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)と組み合わせた異なるRET阻害物質(例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもない化合物、あるいは、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階; あるいは(c) 該対象がRET阻害物質耐性変異(該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有さないがん細胞を有する場合に、該対象に以前に投与された一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択する段階を含む、方法も提供される。いくつかの態様では、対象のための、段階(a)の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物のさらなる用量を選択する場合、本方法は、別の抗がん剤(例えば別のRET阻害物質、例えば、一般式Iの化合物でもその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物でもないRET阻害物質、あるいは、段階(a)の化合物とは異なる一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物)を選択する段階をさらに含んでもよい。
【０４０４】
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる対象の危険性を判定する方法であって、該対象から得られた試料中の細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および該対象が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有する細胞を有する場合に、該対象を一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる可能性の増加を示すと同定する段階を含む、方法も提供される。一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる対象の危険性を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有する細胞を有する対象を、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを発生させる可能性の増加を示すと同定する段階を含む、方法も提供される。一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、該対象から得られた試料中のがん細胞が1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するか否かを判定する段階; および1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを有することを判定する段階を含む、方法も提供される。対象において一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんの存在を判定する方法であって、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異(一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与する)を有するがん細胞を有する対象が、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する何らかの耐性を有するがんを有することを判定する段階を含む、方法も提供される。
【０４０５】
本明細書に記載のいずれかの方法のいくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による処置に対する耐性の増加をがん細胞または腫瘍に付与するRET阻害物質耐性変異は、表3または表4に列挙されるRET阻害物質耐性変異のいずれかでありうる。
【０４０６】
RET阻害物質(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のいずれかのRET阻害物質)に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを決定する方法を、当技術分野において公知の方法を使用して決定することができる。例えば、RET阻害物質に対するがん細胞の耐性レベルを、がん細胞の生存率に関するRET阻害物質(例えば本明細書に記載のまたは当技術分野において公知のいずれかのRET阻害物質)のIC50を求めることで評価することができる。他の例では、RET阻害物質に対するがん細胞の耐性レベルを、RET阻害物質(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質)の存在下でのがん細胞の増殖速度を決定することで評価することができる。他の例では、RET阻害物質に対する腫瘍の耐性レベルを、RET阻害物質(例えば本明細書に記載のいずれかのRET阻害物質)による処置中の経時的な対象中の1つまたは複数の腫瘍の質量またはサイズを決定することで評価することができる。他の例では、RET阻害物質に対するがん細胞または腫瘍の耐性レベルを、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を含むRETキナーゼ(すなわち、対象のがん細胞または腫瘍中で発現されるのと同じRETキナーゼ)の活性を測定することで間接的に評価することができる。RET阻害物質に対する1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の耐性レベルは、RET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍(例えば、同じRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍、任意のRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍、あるいは野生型RETタンパク質を発現するがん細胞または腫瘍)の耐性レベルに相対的である。例えば、1つまたは複数のRET阻害物質耐性変異を有するがん細胞または腫瘍の決定された耐性レベルは、RET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍(例えば、同じRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍、任意のRET阻害物質耐性変異を有さないがん細胞または腫瘍、あるいは野生型RETタンパク質を発現するがん細胞または腫瘍)の耐性レベルの約1%超、約2%超、約3%超、約4%超、約5%超、約6%超、約7%超、約8%超、約9%超、約10%超、約11%超、約12%超、約13%超、約14%超、約15%超、約20%超、約25%超、約30%超、約35%超、約40%超、約45%超、約50%超、約60%超、約70%超、約80%超、約90%超、約100%超、約110%超、約120%超、約130%超、約140%超、約150%超、約160%超、約170%超、約180%超、約190%超、約200%超、約210%超、約220%超、約230%超、約240%超、約250%超、約260%超、約270%超、約280%超、約290%超、または約300%超でありうる。
【０４０７】
RETは、皮膚および腸における求心性侵害受容器の発生および生存において重要な役割を果たすと考えられる。RETキナーゼノックアウトマウスは、腸神経細胞を欠いていて、他の神経系異常を有しており、このことは、発生中に機能的RETキナーゼタンパク質産物が必要であることを示唆している(Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797)。さらに、正常な結腸神経分布の欠如による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病を有する患者の集団研究は、家族性および孤発性の両方の機能喪失型RET変異の割合が比較的高いことを示す(Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162: 1-15)。過敏性腸症候群(IBS)は、先進国における個人の10〜20%が罹患する一般的な疾病であり、排便習慣異常、腹部膨満、および内臓過敏症を特徴とする(Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367: 1626-1635)。IBSの病因は不明であるが、脳と胃腸管との間の障害、腸マイクロバイオームの障害、または炎症の増加によって生じると考えられている。結果として生じる胃腸変化は、正常な腸通過に影響を与えることで、下痢または便秘を生じさせる。さらに、多くのIBS患者においては、末梢神経系の感作によって内臓過敏症またはアロディニアが生じる(Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16: 1444-1454)。例えば米国特許出願公開第2015/0099762号を参照。
【０４０８】
したがって、下痢優勢型の、便秘優勢型の、または交互型の排便パターン、機能性腹部膨満、機能性便秘、機能性下痢、不特定機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患を含む、過敏性腸症候群(IBS)と診断された(またはそれを有すると同定された)、患者を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法が、本明細書において提供される。
【０４０９】
RET関連過敏性腸症候群(IBS)を有すると同定または診断された患者(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットの使用を通じてRET関連過敏性腸症候群(IBS)を有すると同定または診断された患者)を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【０４１０】
IBSに関連する疼痛を処置するための方法であって、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も本明細書において提供される。いくつかの態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、IBSの1つまたは複数の症状を処置するために有用な別の治療用物質と組み合わせて投与される。
【０４１１】
それを必要とする患者において過敏性腸症候群(IBS)を処置するための方法であって、(a) 該患者における過敏性腸症候群(IBS)がRET関連IBSであるか否かを判定する(例えば、患者においてまたは該患者由来の生検試料においてRET遺伝子の調節不全、RETキナーゼの調節不全、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を同定するための規制機関の承認を受けた、例えばFDAの承認を受けたキットを使用して、あるいは本明細書に記載のアッセイ法の非限定的な例のいずれかを行うことで)段階; および(b) IBSがRET関連IBSであると判定された場合に、該患者に、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、方法も提供される。
【０４１２】
いくつかの態様では、本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序で作用する、過敏性腸症候群(IBS)を処置する上で有効な1つまたは複数のさらなる治療用物質または治療と組み合わせて過敏性腸症候群を処置するために有用である。少なくとも1つのさらなる治療用物質を一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に、同じまたは別々の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路によって、かつ同じまたは異なる投与スケジュールで、当業者に公知の標準的な薬学的慣行に従って投与することができる。
【０４１３】
過敏性腸症候群(IBS)の処置のためのさらなる治療剤の非限定的な例としてはプロバイオティクス、繊維サプリメント(例えばサイリウム、メチルセルロース)、抗下痢薬(例えばロペラミド)、胆汁酸結合剤(例えばコレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム)、抗コリン薬および鎮痙薬(例えばヒヨスチアミン、ジサイクロミン)、抗うつ薬(例えば、イミプラミンもしくはノルトリプチリンなどの三環系抗うつ薬、またはフルオキセチンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害物質(SSRI))、抗生物質(例えばリファキシミン)、アロセトロン、ならびにルビプロストンが挙げられる。
【０４１４】
したがって、それを必要とする患者に、IBSの処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) さらなる治療用物質、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、IBSを処置する上で有効である、IBSを処置するための薬学的組み合わせを投与する段階を含む、過敏性腸症候群(IBS)を処置する方法も本明細書において提供される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、別々の投薬として同時に投与される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、別々の投薬として任意の順序で、合わせて治療有効量となる量で、例えば毎日のまたは断続的な投与で連続的に投与される。一態様では、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療用物質は、組み合わせ投薬として同時に投与される。
【０４１５】
(i) それを必要とする患者において過敏性腸症候群を処置するための薬学的組み合わせであって、過敏性腸症候群の処置のための同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための(a) 一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、(b) 少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば過敏性腸症候群を処置するための本明細書に記載の、または当技術分野において公知の例示的なさらなる治療用物質のいずれか)、および(c) 任意で、少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量およびさらなる治療用物質の量が一緒になって、過敏性腸症候群を処置する上で有効である、薬学的組み合わせ; (ii) 該組み合わせを含む薬学的組成物; (iii) 過敏性腸症候群の処置のための医薬の調製のための該組み合わせの使用; ならびに(iv) 該組み合わせを同時の使用、別々の使用、または連続的使用のための組み合わせ調製物として含む、それを必要とする患者における過敏性腸症候群の処置方法のための商業的包装または製品も、本明細書において提供される。一態様では、患者はヒトである。
【０４１６】
本明細書において使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、2つ以上の有効成分の混合または組み合わせにより得られる薬学的治療を意味し、有効成分の固定的組み合わせおよび非固定的組み合わせの両方を含む。「固定的組み合わせ」という用語は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば、過敏性腸症候群を処置する上で有効な剤)の両方が単一の組成物または投薬の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定的組み合わせ」という用語は、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および少なくとも1つのさらなる治療用物質(例えば、過敏性腸症候群を処置する上で有効な剤)が、同時に、同時進行で、または変動しうる時間制限を挟んで連続的に、それを必要とする患者に投与可能になるように、別々の組成物または投薬として製剤化され、この投与によって患者の体内で2つまたはそれ以上の該化合物の有効レベルが実現されることを意味する。一態様では、式Iの化合物およびさらなる治療用物質は、連続的投与または同時投与に好適である別々の単位投薬として製剤化される。これらはカクテル療法、例えば3つまたはそれ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
【０４１７】
いくつかの態様では、本明細書において提供される化合物は、がん処置を受けた患者に対する支持療法のための剤として使用可能である。例えば、一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢合併症もしくは便秘合併症および/または腹痛などの、1つまたは複数のがん療法による処置に関連する1つまたは複数の症状を減少させるために有用でありうる。例えば米国特許出願公開第2015/0099762号およびHoffman, J.M. et al. Gastroenterology (2012) 142:844-854を参照。したがって、本明細書において提供される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または組成物は、がん処置に関連する1つまたは複数の合併症(例えば下痢、便秘、または腹痛などの胃腸合併症)に対処するために患者に投与可能である。
【０４１８】
いくつかの態様では、治療有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、がん処置を受けた患者(例えば、免疫関連有害事象などのがん処置に関連する有害事象、または下痢、便秘、および腹痛を含む胃腸合併症を経験した患者)に投与することができる。例えば、本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、チェックポイント阻害物質の投与に関連する大腸炎またはIBSの処置において使用することができる。例えばPostow, M.A. et al. Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982を参照。いくつかのそのような態様では、本明細書において提供される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、低いバイオアベイラビリティを示すように、かつ/または、胃腸管中での送達を標的とするように、製剤化することができる。例えば米国特許第6,531,152号を参照。
【０４１９】
細胞中でRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該細胞と、一般式Iの化合物とを接触させる段階を含む、方法も提供される。一態様では、接触させる段階はインビトロである。一態様では、接触させる段階はインビボである。一態様では、接触させる段階はインビボであり、ここで本方法は、RETキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、細胞はがん細胞である。一態様では、がん細胞は本明細書に記載のいずれかのがんである。いくつかの態様では、がん細胞はRET関連がん細胞である。いくつかの態様では、細胞は胃腸細胞である。
【０４２０】
哺乳動物細胞中でRETキナーゼ活性を阻害するための方法であって、該細胞と、一般式Iの化合物とを接触させる段階を含む、方法も提供される。一態様では、接触させる段階はインビトロである。一態様では、接触させる段階はインビボである。一態様では、接触させる段階はインビボであり、ここで本方法は、RETキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量の一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、哺乳動物細胞は哺乳動物がん細胞である。一態様では、哺乳動物がん細胞は本明細書に記載のいずれかのがんである。いくつかの態様では、哺乳動物がん細胞はRET関連がん細胞である。いくつかの態様では、哺乳動物細胞は胃腸細胞である。
【０４２１】
本明細書において使用される「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系中の指示された部分を一緒にすることを意味する。例えば、RETキナーゼと本明細書において提供される化合物とを「接触させる」ことは、RETキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に本明細書において提供される化合物を投与すること、および、例えば、RETキナーゼを含む細胞調製物または精製調製物を含む試料に本明細書において提供される化合物を導入することを含む。
【０４２２】
細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法であって、細胞と、有効量の本明細書に定義される一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいはその薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法も本明細書において提供される。
【０４２３】
「有効量」という語句は、そのような処置を必要とする患者に投与される際に、(i) RETキナーゼ関連疾患または障害を処置するために、(ii) 特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状を減弱させるか、寛解させるか、または除去するために、あるいは(iii) 本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の1つまたは複数の症状の発症を遅延させるために十分である、化合物の量を意味する。そのような量に対応する一般式Iの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする患者の特質(例えば体重)などの要因に応じて異なるが、それでも当業者が日常的に決定することができる。
【０４２４】
一般式Iの化合物は、薬剤として使用される場合、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、薬学分野において周知の様式で調製することができ、局在的処置が望まれるかまたは全身的処置が望まれるかに応じて、かつ処置すべき区域に応じて、種々の経路で投与することができる。投与は局所投与(経皮投与、表皮投与、点眼投与、ならびに鼻腔内送達、膣内送達、および直腸送達を含む粘膜投与を含む)、肺内投与(例えば、噴霧器によるものを含む散剤もしくはエアロゾル剤の吸入もしくは吹送による投与; 気管内投与、または鼻腔内投与)、経口投与、あるいは非経口投与でありうる。経口投与としては、1日1回または1日2回(BID)の投与向けに製剤化された剤形を挙げることができる。非経口投与としては静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、または注射もしくは注入投与; あるいは頭蓋内投与、例えばくも膜下腔内投与または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は1回のボーラス投与の形態であってもよく、例えば連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の薬学的組成物および製剤としては経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、液滴剤、坐薬、スプレー剤、液剤、および散剤を挙げることができる。従来の薬学的担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが必要であることまたは望ましいことがある。
【０４２５】
有効成分としての一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(賦形剤)との組み合わせを含む、薬学的組成物も、本明細書において提供される。いくつかの態様では、本組成物は局所投与に好適である。通常、本明細書において提供される組成物を作製する際には、有効成分を賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、または該担体内に例えばカプセル、サッシェ、紙、もしくは他の容器の形態で封入する。賦形剤は、希釈剤の役割を果たす場合、有効成分の媒体、担体、または媒質として作用する固体材料、半固体材料、または液体材料でありうる。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてもしくは液体媒質中で)、最大10重量%の有効化合物を例えば含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、滅菌注射用溶液剤、および滅菌包装散剤の形態でありうる。一態様では、本組成物は経口投与用に製剤化されている。一態様では、本組成物は錠剤またはカプセル剤として製剤化されている。
【０４２６】
一般式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を単位剤形で製剤化することができ、各剤形は有効成分約5〜約1,000mg(1g)、より通常には約100mg〜約500mgを含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者用の単位投与量として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の有効物質(すなわち、本明細書において提供される一般式Iの化合物)を好適な薬学的賦形剤と共に含む。
【０４２７】
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は有効成分約5mg〜約50mgを含む。当業者は、これにより有効成分約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、約30mg〜約35mg、約35mg〜約40mg、約40mg〜約45mg、または約45mg〜約50mgを含む化合物または組成物が具現化されることを理解するであろう。
【０４２８】
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は有効成分約50mg〜約500mgを含む。当業者は、これにより有効成分約50mg〜約100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約350mg〜約400mg、または約450mg〜約500mgを含む化合物または組成物が具現化されることを理解するであろう。
【０４２９】
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は有効成分約500mg〜約1,000mgを含む。当業者は、これにより有効成分約500mg〜約550mg、約550mg〜約600mg、約600mg〜約650mg、約650mg〜約700mg、約700mg〜約750mg、約750mg〜約800mg、約800mg〜約850mg、約850mg〜約900mg、約900mg〜約950mg、または約950mg〜約1,000mgを含む化合物または組成物が具現化されることを理解するであろう。
【０４３０】
有効化合物は広範な投与量範囲にわたって有効であることができ、薬学的有効量で一般に投与される。しかし、実際に投与される該化合物の量が、通常は、処置すべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連の状況に従って医師により決定されるということが理解されよう。
【０４３１】
がんまたは過敏性腸症候群(IBS)などのRET関連疾患または障害の処置において例えば有用な薬学的キットであって、治療有効量の本明細書において提供される化合物を含む薬学的組成物を含む1つまたは複数の容器を含む、キットが、本明細書において提供される。当業者には直ちに明らかなように、当該のキットは、所望であれば、1つまたは複数の様々な従来の薬学的キット構成要素を、例えば1つまたは複数の薬学的に許容される担体、さらなる容器、その他を備える容器をさらに含んでもよい。投与すべき成分の量、投与のための指針、および/または成分を混合するための指針を示す、インサートまたはラベルとしての説明書が、キットに含まれていてもよい。
【０４３２】
当業者は、好適な、公知の、かつ一般に受け入れられた細胞モデルおよび/または動物モデルを使用するインビボ試験およびインビトロ試験がいずれも、所与の障害を処置または予防する試験化合物の能力を予測するものであることを認識するであろう。
【０４３３】
当業者はさらに、健康な患者および/または所与の障害に罹患した患者における、ファースト・イン・ヒューマンの用量範囲試験および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床分野および医学分野において周知の方法に従って完了可能であることを認識するであろう。
【実施例】
【０４３４】
以下の実施例によって本発明を説明する。
【０４３５】
生物学的実施例
実施例A
RET酵素アッセイ法
一般式Iの化合物を、野生型およびV804M変異RETキナーゼを阻害する能力について、CisBioのHTRF(登録商標)KinEASE(商標)-TKアッセイ技術を使用してスクリーニングした。簡潔に言えば、EurofinsのN末端GSTタグ化組換えヒトRET細胞質ドメイン(aa 658-end)(0.25nM RET; カタログ番号14-570M)またはMilliporeのN末端GSTタグ化組換えヒトV804M変異RET細胞質ドメイン(aa 658-end)(0.25nM酵素; カタログ番号14-760)を、250nM TK基質ビオチン(CisBio、カタログ番号62TK0PECの一部)および1mM ATP、ならびに試験化合物と共に、25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl2、0.01% Triton X-100、および2% DMSOからなる8μL量の緩衝液中でインキュベートした。通常、化合物をDMSO中での3倍段階希釈で調製し、アッセイに加えることで適切な最終濃度を得た。22℃で30分間のインキュベーション後、31.25nM Sa-XL665および1× TK-ab-クリプテートをHTRF検出緩衝液(いずれもCisBioより、カタログ番号62TK0PECの一部)中に含む反応停止液8μLを加えることで反応を停止させた。22℃で1時間のインキュベーション後、反応の程度をPerkinElmer EnVisionマルチモードプレートリーダーを使用してHTRF二波長検出によって決定し、対照に対するパーセント(POC)を比率計測発光係数を使用して計算した。100 POCを、試験化合物を使用せずに決定し、0 POCを予め反応停止させた対照反応液を使用して決定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線にフィッティングした。IC50は、フィッティング曲線においてPOCが50に等しくなる阻害物質濃度として規定される。このアッセイ法において試験した化合物のIC50値を表5に示す。
【０４３６】
実施例B
RET細胞アッセイ法
RETキナーゼを阻害する化合物の細胞効果を、Kif5b-RET融合タンパク質を発現するHEK-293細胞中で判定した。簡潔に言えば、アッセイの前日に、Kif5b-RET融合タンパク質を発現するHEK-293細胞を96ウェルポリ-D-リジンコーティングプレート中に細胞50000個/ウェルでプレーティングした。細胞を試験化合物と共にDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)中、最終DMSO濃度0.5%で1時間インキュベートした。通常、化合物をDMSO中での3倍段階希釈で調製し、アッセイに加えることで適切な最終濃度を得た。1時間後、培地を取り除き、細胞を3.8%ホルムアルデヒドで20分間固定し、PBSで洗浄し、100%メタノールで10分間透過処理した。次にプレートをPBS-0.05% Tween20で洗浄し、LI-CORブロッキング溶液(LI-CORカタログ番号927-40000)で1時間ブロッキングした。プレートをPBS-0.05% Tween20で洗浄した後、抗リン酸化RET(Tyr1062)(Santa Cruzカタログ番号sc-20252-R)抗体および抗GAPDH(Milliporeカタログ番号MAB374)抗体と共に2時間インキュベートした。プレートをPBS-0.05%Tween20で洗浄し、抗ウサギ680(Molecular Probesカタログ番号A21109)および抗マウス800(LI-CORカタログ番号926-32210)二次抗体と共に1時間インキュベートした。すべての抗体を、0.05% Tweenを含むLI-CORブロック中で希釈した。プレートをPBS-0.05% Tween20で洗浄し、PBS 100μLを各ウェルに加え、プレートをLI-COR Aerius蛍光プレートリーダー上で読み取った。リン酸化RETシグナルをGAPDHシグナルに対して正規化した。100 POC(対照に対するパーセント)を、試験化合物を使用せずに決定し、0 POCを、1μMの対照阻害物質を使用して決定した。POC値を4パラメータロジスティック曲線にフィッティングした。IC50値は、曲線が50 POCを横切る地点とする。このアッセイ法において試験した化合物のIC50値を表5に示す。
【０４３７】
実施例C
KDR細胞アッセイ法
KDRキナーゼを阻害する化合物の細胞効果を、誘導性ヒトKDRタンパク質を発現するHEK-293細胞中で判定した。簡潔に言えば、アッセイの前日に、KDRタンパク質を発現するHEK-293細胞を96ウェルコラーゲン(実施例番号2、88、290、291、295、297、298、299、332、333、および339の化合物)またはポリ-D-リジン(すべての他の試験化合物)コーティングプレート中に細胞40000個/ウェルでプレーティングした。細胞を4〜6時間インキュベートすることでプレートに接着させた後、タンパク質発現を1μg/mLドキシサイクリンを終夜加えることで誘導した。細胞を試験化合物と共にDMEM中、最終DMSO濃度0.25%で1時間インキュベートした。通常、化合物をDMSO中での3倍段階希釈で調製し、アッセイに加えることで適切な最終濃度を得た。1時間後、ウェルをVEGF(最終75ng/ml; 実施例番号2、88、290、291、295、297、298、299、332、333、339の化合物)またはVEGF(最終56ng/ml; すべての他の試験化合物)によって37℃で5分間刺激した。培地を吸引し、1倍溶解緩衝液35μLを加えた。プレートを1〜2分間振盪することで細胞溶解を完了させた。アッセイ法の準備ができるまで溶解液を-80℃で保管した。Meso Scale Diagnostics(メリーランド州ロックビル)から購入したリン酸化KDRキット(カタログ番号K151BOC)を製造者の説明書に従って使用してリン酸化KDRを測定した。すべての値を対照に対するパーセント(POC)として表す。POC値を4パラメータロジスティック曲線フィットにフィッティングした。IC50値は、曲線が50 POCを横切る地点とする。このアッセイ法において試験した化合物のIC50値を表5に示す。
【０４３８】
（表５）実施例A、B、および/またはCのアッセイ法において試験した化合物のIC50値
0006816100.tif 000138
0006816100.tif 000139
0006816100.tif 000140
0006816100.tif 000141
0006816100.tif 000142
0006816100.tif 000143
0006816100.tif 000144
0006816100.tif 000145
0006816100.tif 000146
0006816100.tif 000147
0006816100.tif 000148
0006816100.tif 000149
0006816100.tif 000150
0006816100.tif 000151
0006816100.tif 000152
0006816100.tif 000153
0006816100.tif 000154
0006816100.tif 000155
0006816100.tif 000156
0006816100.tif 000157
0006816100.tif 000158
0006816100.tif 000159
0006816100.tif 000160
0006816100.tif 000161
0006816100.tif 000162
0006816100.tif 000163
0006816100.tif 000164
0006816100.tif 000165
0006816100.tif 000166
N/A = 入手不可能
【０４３９】
合成例
合成中間体の合成
実施例P1およびP2
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P1)および4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P2)
0006816100.tif 000167
工程1: 1-アミノ-3-ブロモ-5-メトキシピリジン-1-イウム 2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートの調製  0℃に冷却したO-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1、26.6g、117mmol)のDCM(570mL)溶液に3-ブロモ-5-メトキシピリジン(22.1g、117mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、追加の3-ブロモ-5-メトキシピリジン(250mg、1.39mmol)で処理し、0℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物をEt2O(600mL)で希釈し、0℃で10分間攪拌した後、減圧濾過し、Et2O(3×250mL)ですすいだ。濾液の体積を約1/3減少させることでさらなる析出物を得て、これを濾取した。両濾過ケークを減圧乾燥させて標記化合物(39.3g、収率83%)を得た。
0006816100.tif 000168
【０４４０】
工程2: エチル 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレートおよびエチル 4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレートの調製  1-アミノ-3-ブロモ-5-メトキシピリジン-1-イウム 2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(33.24g、82.42mmol)のDMF(82mL)中磁気攪拌白色懸濁液に周囲温度でTEA(22.98mL、164.8mmol)を加えた後、プロピオル酸エチル(16.71mL、164.8mmol)を滴下した。2日間激しく攪拌した後、反応液を数回に分けて急速攪拌氷水(820mL)に加えることでゆっくりと反応停止させた。混合物を周囲温度で10分間攪拌した後、減圧濾過した。収集した固体を水ですすぎ、風乾させて、6-Br異性体を主異性体(21g)とする異性体比約4:1(1H NMRによる)の標記化合物を橙色固体として得た。湿潤固体異性体混合物(約75% w/w)をさらに精製せずに工程3において直接使用した。MS (apci) m/z = 298.9, 300.9 (M+H)。位置異性体比を1H NMR(CDCl3)でのMeO化学シフトδ 3.98(6-Br異性体)対3.83(4-Br異性体)により求めた。
【０４４１】
工程3: 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P1)および4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(P2)の調製  工程2のエチル 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレートおよびエチル 4-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレートの異性体混合物(15g、50.1mmol)を48% HBr(114mL)に攪拌しながら加えた後、80℃で90分間加熱し、続いて周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいだ。水性濾液および濾過ケークを独立して処理した。濾過ケークをMTBEに取り込み、減圧濾過して不溶性不純物を除去した。MTBE濾液を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1)をベージュ色固体(約98:2 6-/4- Br; 5.08g)として得た。
0006816100.tif 000169
【０４４２】
これとは別に、当初の水性反応混合物濾液をEtOAc(2×500mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をDCM(50mL)に取り込んだ後、濾過して不溶性固体を除去した。DCM濾液を減圧濃縮した後、シリカクロマトグラフィー(0→50% EtOAc/ヘキサン)を行って、2回目の6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1)を白色固体(上部Rfスポット、2.06g)として、また、副異性体標記化合物4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P2)も白色固体(下部Rfスポット、1.32g)として得た。
0006816100.tif 000170
【０４４３】
中間体P3
0006816100.tif 000171
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1、0.75g、3.303mmol)のDMF(33mL)中0℃溶液にPOCl3(0.92mL、9.909mmol)をゆっくりと加えた。反応液を周囲温度に昇温させ、4時間攪拌した後、H2O(30mL)で希釈した。得られた懸濁液を1M NaOH(水溶液)でpH 9〜10に塩基性化した後、1時間攪拌し、減圧濾過し、続いてH2O(25mL)およびMTBE(50mL)で順次すすいで標記化合物(収率0.76g、90%)を得た。MS (apci) m/z = 256.9 (M+H)。
【０４４４】
中間体P4
0006816100.tif 000172
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: (E)-6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド オキシムの調製  6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド(中間体P3、0.76g、3.0mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.31g、4.5mmol)のEtOH(40mL)懸濁液に水(20mL)を加え、反応液を50℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を水に懸濁させた後、飽和NaHCO3(水溶液)で処理し、減圧濾過した。固体をH2O(25mL)およびMTBE(50mL)で順次すすいで標記化合物(0.68g、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
【０４４５】
工程2: 6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  (E)-6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド オキシム(17.15g、63.50mmol)の無水酢酸(707mL、7.49mol)溶液を120℃で終夜加熱した。続いて蒸留して無水酢酸を除去した後、残渣を減圧乾燥させて標記化合物(15.92g、収率99.4%)を得た。
0006816100.tif 000173
【０４４６】
中間体P5
0006816100.tif 000174
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
工程1: 4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P4、50g、198.4mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(49.53g、238.0mmol)のジオキサン(660mL)溶液に2M Na2CO3(水溶液)(297.5mL、595.1mmol)を加えた。反応混合物を窒素で20分間スパージした後、Pd(PPh3)4(4.584g、3.967mmol)を導入し、続いて窒素でさらに5分間スパージした。反応液を80℃で18時間加熱した後、周囲温度に冷却し、激しく2時間攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、H2O(2×300mL)およびMTBE(3×300mL)で順次すすいだ後、終夜減圧乾燥させて標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(52.62g)。MS (apci), m/z = 254.1 (M+H)。
【０４４７】
工程2: 4-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(52.62g, 207.8mmol)のDCE(2L)懸濁液にAlCl3(92.86g、696.42mmol)を加え、反応混合物を80℃で3時間攪拌した。追加のAlCl3(2.5g、18.75mmol)を導入し、反応液を終夜還流させた。周囲温度に冷却後、反応混合物をDCE(1L)で希釈し、次に数回のH2O(5×500mL)で反応停止させた。混合物を周囲温度で3時間攪拌した後、得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを真空オーブン(40℃)中で乾燥させて標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した(43.69g)。
0006816100.tif 000175
【０４４８】
工程3: 3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートの調製  4-ヒドロキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(43.69g、182.6mmol)のDMA(365mL)懸濁液にDIEA(63.6mL、365.3mmol)、続いて1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(71.77g、200.9mmol)を加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌した後、H2O(4L)にゆっくりと注いだ。得られた懸濁液を2時間攪拌した後、減圧濾過した。濾過ケークをH2O(3×500mL)ですすぎ、終夜風乾させた。次に濾過ケークをDCM(1.6L)に溶解させ、得られた二相混合物を相分離した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、セライト(登録商標)を通じて濾過し、DCMですすいだ。一緒にした有機層を濃縮して標記化合物を純度90%の黄褐色固体(64.3g、収率95%)として得た。標記化合物の純度をシリカクロマトグラフィー(0→90%アセトン/ヘキサン)によって95%超にさらに向上させることができる。
0006816100.tif 000176
【０４４９】
中間体P6
0006816100.tif 000177
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5、500mg、1.35mmol)のジオキサン(13mL)溶液を2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(451mg、2.02mmol)、Pd(PPh3)4(77.8mg、0.0673mmol)、続いて2M Na2CO3(水溶液)(3367μL、6.73mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、激しく攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水(3×5mL)ですすぎ、続いて終夜減圧乾燥させて標記化合物(285mg、収率67%)を得た。MS (apci), m/z = 319.0 (M+H)。
【０４５０】
中間体P7
0006816100.tif 000178
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
工程1: 4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジンの調製  6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P1; 2.00g、227.1mmol)および1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(2.02g、208.1mmol)のジオキサン(10mL)溶液に2M Na2CO3(水溶液)(8.1mL、17.6mmol)およびPd(PPh3)4(4.584g、3.967mmol)を加えた。反応混合物を窒素で2分間掃流し、密封し、90℃で4時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、30分間攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水(2×20mL)およびEt2O(2×10mL)で順次すすいで粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (apci), m/z = 229.1 (M+H)。
【０４５１】
工程2: 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オールの調製  4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(2.1g、9.2mmol)をDCE(50mL)に懸濁させ、AlCl3(6.134g、46.00mmol)で処理した。得られた反応混合物を90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をTHF(50mL)中Na2SO4・10H2Oで反応停止させ、2時間攪拌し、次に濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を飽和NH4Cl(水溶液)(50mL)に取り込み、EtOAc(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過し、減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (apci) m/z = 215.1 (M+H)。
【０４５２】
工程3: 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートの調製  6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール(1.0g、4.67mmol)、DIEA(4.1mL、23.3mmol)、および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(2.2g、6.07mmol)のTHF(20mL)懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→20% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(757mg、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 346.9 (M+H)。
【０４５３】
中間体P8
0006816100.tif 000179
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
工程1: 6-ブロモ-3-クロロ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジンの調製  6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(部分HBr塩としての中間体P1; 1000mg、4.40mmol)のDCM(16mL)溶液に周囲温度でNCS(433.59mg、3.247mmol)を加えた。終夜攪拌後、追加のNCS(125mg、0.936mmol)を導入し、反応液をさらに2時間攪拌した。次に混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、主成分が標記化合物である2つの成分の85:15混合物(1106mg)を得た。
0006816100.tif 000180
この粗混合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０４５４】
工程2: 3-クロロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジンの調製  耐圧管中で6-ブロモ-3-クロロ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(550mg、2.10mmol)のジオキサン(7mL)懸濁液を1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(656mg、3.15mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(3155μL、6.31mmol)、およびPd(PPh3)4(122mg、0.105mmol)で処理した。得られた混合物を窒素でスパージした後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(393mg、収率71%)を得た。
0006816100.tif 000181
【０４５５】
工程3: 3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オールの調製  3-クロロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(1.0g、3.807mmol)のDCM中1M BBr3(19.03mL、19.03mmol)中懸濁液を周囲温度で終夜、続いて40℃でさらに22時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(100mL)およびMeOH(10mL)で反応停止させた。得られた混合物をDCM(100mL)およびDCM中10% MeOH(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(1959mg)。MS (apci) m/z = 249.0 (M+H)。
【０４５６】
工程4: 3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネートの調製  3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール(0.95g、3.82mmol)のDCM(20mL)懸濁液にDIEA(1.33mL、7.64mmol)、続いて1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(1.50g、4.20mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終夜攪拌し、続いてDCM(20mL)で希釈し、水(50mL)で反応停止させた。水相をDCM(3×50mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(860mg、収率59%)を得た。
0006816100.tif 000182
【０４５７】
中間体P9
0006816100.tif 000183
3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 150mg、0.394mmol)のジオキサン(3mL)溶液を2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(132mg、0.591mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(985μL、1.97mmol)、およびPd(PPh3)4(22.8mg、0.0197mmol)で順次処理した。反応混合物を窒素でスパージした後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、激しく攪拌した。懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水(10mL)およびMTBE(3×5mL)で順次すすぎ、続いて減圧乾燥させて標記化合物(79mg、収率61%)を得た。MS (apci), m/z = 327.9 (M+H)。
【０４５８】
中間体P10
0006816100.tif 000184
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P2; 5.0g、22mmol)のDMF(220mL)溶液を0℃に冷却した後、POCl3(6.2mL、66mmol)でゆっくりと処理した。反応液を周囲温度に昇温させ、終夜攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(220mL)で反応停止させ、6M NaOH(水溶液)でpH 9〜10に塩基性化した。反応混合物を1時間攪拌した後、減圧濾過した。固体を水(3×50mL)およびMTBE(3×50mL)で順次すすいだ。収集した固体をDCM(500mL)に懸濁させ、超音波処理浴中で30分間攪拌した後、減圧濾過した。濾過ケークを水(300mL)に取り込み、DCM(2×300mL)で抽出している間に、濾液を保持した。有機抽出物と保持されたDCM濾液とを一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(4.84g、収率86%)を得た。MS (apci), m/z = 256.9 (M+H)。
【０４５９】
中間体P11
0006816100.tif 000185
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド オキシムの調製  4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボアルデヒド(中間体P10; 4.84g、19.0mmol)のEtOH(253mL)懸濁液に周囲温度で水(127mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(1.98g、28.5mmol)を加えた。50℃で終夜攪拌後、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水(150mL)に懸濁させた後、飽和NaHCO3(水溶液)(30mL)でゆっくりと反応停止させた。周囲温度で1時間攪拌後、懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークをH2O(500mL)およびMTBE(100mL)で順次すすいで標記化合物を2:1 E/Z混合物(5.13g、定量的収率)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS (apci) m/z = 271.9 (M+H)。
【０４６０】
工程2: 4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  無水酢酸(172.9mL、1833mmol)中の工程1のE/Z混合物(4.95g、18.33mmol)を140℃で25時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。得られた懸濁液を氷浴中で15分間さらに冷却した後、減圧濾過し、水(200mL)およびMTBE(300mL)で順次すすいで標記化合物(3.74g、収率81%)を得た。
0006816100.tif 000186
【０４６１】
中間体P12
0006816100.tif 000187
4-ブロモ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-ブロモ-6-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P11; 1500mg、5.951mmol)のDCE(10mL)懸濁液にAlCl3(2380mg、17.85mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をTHF中Na2SO4・10H2O(100mL)で反応停止させ、次に終夜攪拌した後、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(963mg、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 238.0 (M-H)。
【０４６２】
中間体P13
0006816100.tif 000188
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で4-ブロモ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P12; 419mg、1.76mmol)のジオキサン(30mL)溶液をtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(824mg、2.12mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(1764μL、3.53mmol)、およびPd(PPh3)4(20.4mg、0.0176mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間スパージした後、100℃で4時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を飽和NH4Cl(水溶液)(20mL)およびブライン(2mL)で希釈し、次にEtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過した後、減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した。MS (apci) m/z = 421.1 (M+H)。
【０４６３】
中間体P14
0006816100.tif 000189
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P13; 750mg、1.78mmol)、DIEA(1553μL、8.92mmol)、および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(828mg、2.32mmol)をTHF(20mL)中で一緒にし、周囲温度で終夜攪拌した。続いて反応液を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(20→100% EtOAc/ヘキサン)で直接精製して標記化合物(723mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 553.1 (M+H)。
【０４６４】
中間体P15
0006816100.tif 000190
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で4-ブロモ-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P12; 500mg、2.10mmol)のジオキサン(10mL)溶液を3,3-ジメチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン(中間体R11; 974mg、2.52mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(2100μL、4.20mmol)、およびPd(PPh3)4(24.3mg、0.0210mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間スパージした後、100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水およびブライン(各2mL)で希釈し、次にEtOAc(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をPS紙を通じて濾過した後、減圧濃縮して粗標記化合物を得て、これをさらに精製せずに使用した(510mg、収率58%)。MS (apci), m/z = 419.1 (M+H)。
【０４６５】
中間体P16
0006816100.tif 000191
3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P15; 510mg、1.22mmol)のTHF(20mL)懸濁液にDIEA(439μL、2.44mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(480mg、1.34mmol)を加えた。この反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン)で直接精製して標記化合物(611mg、収率91%)を得た。
【０４６６】
中間体R1
0006816100.tif 000192
O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン
工程1: tert-ブチル (メシチルスルホニル)オキシカルバメートの調製  2,4,6-トリメチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(10.0g、45.72mmol)およびtert-ブチル ヒドロキシカルバメート(6.088g、45.72mmol)のMTBE(100mL)中0℃溶液にTEA(14.46mL、48.01mmol)を攪拌しながら滴下した。得られた懸濁液を0℃でさらに30分間攪拌した後、周囲温度に昇温させた。次に反応液を水(100mL)で希釈し、1N HCl(水溶液)でpH 4に調整した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して最初に標記化合物を帯黄色油状物として得て、これを終夜高真空乾燥させたところ白色固体(12.89g、収率89%)になった。
0006816100.tif 000193
【０４６７】
工程2: O-(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(中間体R1、MSH)の調製  TFA(117mL、1521mmol)に0℃でtert-ブチル (メシチルスルホニル)オキシカルバメート(39.0g、124mmol)を25分かけてゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1.5時間攪拌した後、砕氷(5×約200mL)および水(2×125mL)を順次加えて反応停止させた。得られた濃厚懸濁液を周囲温度で5分間激しく攪拌した。濾過ケークを完全乾燥させることなく、固体を慎重な減圧濾過により収集し、続いて、濾液がpH 6に達するまで水(4L)ですすいだ(注意: 爆発の危険性が周囲温度の乾燥化合物に存在する)。湿潤濾過ケークをDCM(150mL)に取り込み、得られた二相溶液を分離した。DCM層をMgSO4で30分間乾燥させた後、濾過し、DCM(420mL)ですすいで標記化合物をDCM中0.22M溶液として得た。
【０４６８】
中間体R2
0006816100.tif 000194
tert-ブチル 7-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート
耐圧管中でtert-ブチル 4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(177mg、0.835mmol)および2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(100mg、0.418mmol)のDMSO(1.4mL)溶液を150℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(3×25mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(91mg、収率53%)を得た。
0006816100.tif 000195
【０４６９】
表Aに示すボロラン中間体を、中間体R2の合成に使用した方法に従って、適切な出発原料を使用して調製した。
【０４７０】
（表Ａ）
0006816100.tif 000196
0006816100.tif 000197
【０４７１】
中間体R9
0006816100.tif 000198
tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
耐圧管中でtert-ブチル (1R,3r,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルカルバメート(378mg、1.67mmol)および2-クロロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(200mg、0.835mmol)のDMSO(3mL)溶液を150℃で3日間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、得られた懸濁液を濾過し、水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(228mg、収率64%)を得た。
0006816100.tif 000199
【０４７２】
中間体R10
0006816100.tif 000200
tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1: tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製  周囲温度で、4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン(1000mg、4.164mmol)のDCM(20mL)懸濁液をDIEA(1451μL、8.328mmol)、続いてBoc無水物(1064μL、4.581mmol)で処理した後、終夜攪拌した。続いて反応混合物を水(50mL)で希釈した後、DCM(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(1363mg、収率96%)を得た。
0006816100.tif 000201
【０４７３】
工程2: tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレートの調製  耐圧管中でtert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1363mg、4.006mmol)のジオキサン溶液をビス(ピナコラト)ジボロン(1526mg、6.009mmol)、KOAc(1179mg、12.02mmol)、およびPdCl2(dppf)・DCM(327.1mg、0.4006mmol)で処理した。混合物を窒素で1分間スパージした後、密封し、100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(75mL)/水(50mL)/ブライン(25mL)の混合物で希釈し、得られた乳濁液をセライト(登録商標)を通じて濾過し、EtOAcですすいだ。二相濾液を分離し、有機相をブラインで洗浄した後、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(1437mg、収率93%)を得た。
0006816100.tif 000202
【０４７４】
中間体R11
0006816100.tif 000203
3,3-ジメチル-1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン
1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(850mg、2.95mmol)およびTEA(1233μL、8.85mmol)のDCM(10mL)中混合物に3,3-ジメチルブタノイルクロリド(486μL、3.54mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌し、続いてMeOH(1mL)で反応停止させ、減圧濃縮し、水(5mL)に取り込み、超音波処理した。固体を濾取し、水(2mL)およびヘキサン(3×5mL)で洗浄して標記化合物(938mg、収率82%)を得た。
【０４７５】
中間体P17
0006816100.tif 000204
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P4; 0.200g、0.793mmol)のDCE(7.93mL)中室温溶液をAlCl3(0.529g、3.97mmol)で処理した後、80℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→75% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(78.6mg、収率42%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 237.9 (M+H)。
【０４７６】
中間体P18
0006816100.tif 000205
4-ヒドロキシ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 1.00g、4.20mmol)のジオキサン(42.0mL)中室温溶液を1-(4-メトキシベンジル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(1.98g、6.30mmol)および2M K2CO3水溶液(4.20mL、8.402mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.401g、0.842mmol)およびPd2(dba)3(0.192g、0.210mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(Biotage Isolera、80g、Isco RediSep、勾配溶離液としてDCM中0→10% MeOH)で精製して標記化合物(1.06g、収率73%)を得た。
【０４７７】
中間体P19
0006816100.tif 000206
3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
4-ヒドロキシ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P18; 1.057g、3.061mmol)のDCM(15.3mL)中室温溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(2.187g、6.121mmol)およびDIEA(1.6mL、9.2mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50% DCM/EtOAc)で精製して標記化合物(958mg、収率66%)を得た。
【０４７８】
中間体P20
0006816100.tif 000207
6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 0.250g、1.05mmol)のジオキサン(10.5mL)中室温溶液を1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.350g、1.58mmol)および2M K2CO3水溶液(1.10mL、2.10mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.100g、0.210mmol)およびPd2(dba)3(0.0481g、0.0525mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1:1 DCMおよびヘキサンを粗材料に加え、固体を濾過して標記化合物(0.135g、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 254.1 (M+H)。
【０４７９】
中間体P21
0006816100.tif 000208
3-シアノ-6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
6-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P20; 0.135g、0.533mmol)のDCM(2.67mL)中室温溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.209g、0.586mmol)およびDIEA(0.186mL、1.07mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50% DCM/EtOAc)で精製して標記化合物(125mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
【０４８０】
中間体P22
0006816100.tif 000209
6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-ブロモ-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P17; 0.250g、1.05mmol)のジオキサン(10.5mL)中室温溶液を1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.350g、1.58mmol)および2M K2CO3水溶液(1.10mL、2.10mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.100g、0.210mmol)およびPd2(dba)3(0.0481g、0.0525mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。1:1 DCMおよびヘキサンを粗材料に加え、固体を濾過して標記化合物(0.192g、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 254.1 (M+H)。
【０４８１】
中間体P23
0006816100.tif 000210
3-シアノ-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P22; 0.192g、0.757mmol)のDCM(3.79mL)中室温溶液を1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.298g、0.833mmol)およびDIEA(0.264mL、1.51mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50% DCM/EtOAc)で精製して標記化合物(189mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
【０４８２】
中間体P24
0006816100.tif 000211
3-ヨード-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P7、工程1; 1.90g、8.32mmol)およびPPTS(0.209g、0.832mmol)のDCM(20mL)中室温溶液をNIS(1.97g、8.74mmol)で処理した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、2N NaOH水溶液で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中0→50% EtOAc)で精製して標記化合物(2.4g、収率81%)を得た。MS (apci) m/z = 355.0 (M+H)。
【０４８３】
中間体P25
0006816100.tif 000212
4-メトキシ-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-ヨード-4-メトキシ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P24; 2.4g、6.78mmol)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(2.84mL、20.3mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.553g、0.678mmol)、およびK2CO3(4.68g、33.9mmol)のDMF(67.8mL)中混合物をアルゴンでスパージした後、密封し、100℃で18時間攪拌した。反応混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液としてヘキサン中50→100% EtOAcを使用)、次に逆相HPLC(勾配溶離液として5→95%水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物(500mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 243.1 (M+H)。
【０４８４】
中間体P26
0006816100.tif 000213
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール
4-メトキシ-3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P25; 500mg、2.06mmol)のDCE(20.6mL)中室温溶液をAlCl3(1.38g、10.3mmol)で処理した後、80℃で2時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水(100mL)で反応停止させ、DCM中20% iPrOHで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(390mg、収率83%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 229.1 (M+H)。
【０４８５】
中間体P27
0006816100.tif 000214
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート
3-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-オール(中間体P26; 0.390g、1.71mmol)のDCM(17.1mL)中室温溶液をDIEA(0.613mL、3.42mmol)および1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.671g、1.88mmol)で処理した。反応混合物を室温で5日間攪拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として25→75% EtOAc/ヘキサン)で直接精製して標記化合物(400mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 361.0 (M+H)。
【０４８６】
中間体R12
0006816100.tif 000215
(R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸
工程1: (S)-4-ベンジル-3-(2-フェニルアセチル)オキサゾリジン-2-オンの調製  (S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(1.34g、7.57mmol)のTHF(100mL)溶液を-78℃に冷却した後、THF中1.0Mリチウムビス(トリエチルシリル)アミド(7.95mL、7.95mmol)で処理した。反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次に室温で16時間攪拌した後、水で反応停止させた。得られた二相混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を水およびブラインで洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(1.55g、収率69%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 252 [(M-CO2)+1]。
【０４８７】
工程2: (S)-4-ベンジル-3-((R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)オキサゾリジン-2-オンの調製  (S)-4-ベンジル-3-(2-フェニルアセチル)オキサゾリジン-2-オン(工程1; 1.55g、5.25mmol)のDCM(50mL)中室温溶液をN2でスパージした後、0℃に冷却した。得られた脱気溶液を塩化チタン(IV)(0.604mL、5.51mmol)で処理し、0℃で5分間攪拌した後、DIEA(1.01mL、5.77mmol)で処理した。得られた混合物を0℃で1時間攪拌した後、DCM中0.60M 1,3,5-トリオキサン(10mL、6.04mmol)および追加の塩化チタン(IV)(0.604mL、5.51mmol)で順次処理した。反応混合物を0℃でさらに4時間攪拌した後、飽和NH4Clで反応停止させた。得られた二相混合物をDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を水で洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% DCM-アセトン)で精製して標記化合物(1.22g、収率71%)を純粋な形で得た。
0006816100.tif 000216
【０４８８】
工程3: (R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸の調製  (S)-4-ベンジル-3-((R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)オキサゾリジン-2-オン(工程2; 1.22g、3.75mmol)のTHF(40mL)中冷(0℃)溶液を30%(w/w)H2O2水溶液(3.60mL、37.5mmol)および2M LiOH水溶液(3.75mL、7.50mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を2M KOH水溶液(3.75mL、7.50mmol)で処理し、2時間還流させた。室温に冷却後、反応混合物を1M Na2SO3水溶液(5mL)で処理し、次に減圧濃縮して揮発性有機物を除去した。得られた水性残渣をEt2Oで希釈し、1M NaOH水溶液で洗浄した。水性抽出物を、4M HCl水溶液を使用してpH 2に酸性化し、4:1 DCM/iPrOHで抽出した。一緒にしたDCM/iPrOH抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物(355.6 mg、収率57%)を純粋な形で得た。
0006816100.tif 000217
【０４８９】
中間体R13
0006816100.tif 000218
tert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
工程1: tert-ブチル 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製  亜鉛末(10um未満、98+%; 0.353g、5.40mmol)のTHF(10mL)中室温懸濁液を1,2-ジブロモエタン(0.0310mL、0.360mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.0457mL、0.360mmol)で処理した後、60℃で15分間攪拌した。得られた混合物をtert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレート(1.02g、3.60mmol)のDMA(10mL)溶液で処理し、60℃でさらに15分間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を2,5-ジブロモピリジン(0.896g、3.78mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(0.147g、0.180mmol)、およびCuI(0.0343g、0.180mmol)で処理し、アルゴンでスパージし、密封し、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した後、濾過した。濾液を追加のEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(357.6 mg、収率32%)を純粋な形で得た。
0006816100.tif 000219
【０４９０】
工程2: tert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製  tert-ブチル 3-(5-ブロモピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(工程1; 153.5mg、0.4901mmol)のジオキサン(4.9mL)中室温溶液をビス(ピナコラト)ジボロン(136.9mg、0.5391mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(40.02mg、0.04901mmol)、およびCH3CO2K(144.3mg、1.470mmol)で処理した。得られた混合物をアルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(176.0mg、収率99.7%)を得た。MS (apci) m/z = 279.1; (M(BOH)+1)。
【０４９１】
中間体R13について記載の方法に従い、工程1においてtert-ブチル 3-ヨードアゼチジン-1-カルボキシレートを適切なヨウ化アルキルで代替して、表DDの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液をクロマトグラフィーにおいて用いて生成物を中間体R13の場合と同様に精製することで、標記化合物を純粋な形で得た。
【０４９２】
（表ＤＤ）
0006816100.tif 000220
【０４９３】
中間体R16
0006816100.tif 000221
1-(5-ボロノピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
2-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(2.0g、9.0mmol)のDMSO(18mL)中室温溶液を4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(4.7g、30mmol)およびK2CO3(5.0g、36mmol)で処理した後、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、得られた混合物を20% MeOH/DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、不純物を含む標記化合物(4.2g、定量的収率)を得た。この材料をさらに精製せずに使用した。MS (apci) m/z = 279.1 (M+H)。
【０４９４】
中間体R17
0006816100.tif 000222
(6-(4-エチル-4-(イソプロピルカルバモイル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸
1-(5-ボロノピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(中間体R16; 2.45g、8.81mmol)のDMA(35.2mL)中室温溶液をDIEA(8.44mL、48.5mmol)、プロパン-2-アミン(2.25mL、26.4mmol)、およびHATU(8.37g、22.0mmol)で処理した後、室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、20% MeOH/DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(1.0g、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 320.2 (M+H)。
【０４９５】
中間体R18
0006816100.tif 000223
(S)-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸
(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(1.5g、7.25mmol)のDMA(36.2mL)中室温溶液をDIEA(5.05mL、29.0mmol)で処理し、室温で20分間攪拌した後、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(2.92g、14.5mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。DIEA(5mL、29.0mmol)および(S)-3-メトキシピロリジン(3.66g、36.2mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、20% MeOH/DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→40% ACN/水)で精製して標記化合物(1.0g、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 335.1 (M+H)。
【０４９６】
中間体R19
0006816100.tif 000224
1-エチル-3-ビニル-1H-ピラゾール
1-エチル-3-ヨードピラゾール(2.52g、11.4mmol)の4:1ジオキサン/水(100mL)中室温溶液をビニルトリフルオロホウ酸カリウム(1.67g、12.5mmol)、XPhos(0.107g、0.225mmol)、およびPd2(dba)3(0.0516g、0.0563mmol)で処理した後、アルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出し、濾過した。濾液を追加のDCMで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(689.1mg、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 123.1 (M+H)。
【０４９７】
中間体R20
0006816100.tif 000225
1,3-ジエチル-1H-ピラゾール
1-エチル-3-ビニル-1H-ピラゾール(中間体R19; 689.1mg、5.641mmol)のMeOH(28mL)中室温溶液を10% Pd/C(600.3mg、0.2820mmol)で処理した。得られた混合物をN2、次にH2で数分間スパージした後、H2雰囲気下、周囲温度および周囲圧力で16時間攪拌した。得られた混合物をGF/F紙を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記化合物(453.3mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 125.2 (M+H)。
【０４９８】
中間体R21
0006816100.tif 000226
4-ブロモ-1,3-ジエチル-1H-ピラゾール
1,3-ジエチル-1H-ピラゾール(中間体R20; 390.2mg、3.142mmol)のACN(30mL)中室温溶液をNBS(559.2mg、3.142mmol)で処理した後、室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(418.2 mg、収率66%)を得た。
0006816100.tif 000227
【０４９９】
中間体R22
0006816100.tif 000228
1-エチル-3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
4-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール(404.4mg、2.139mmol)のTHF(21mL)中-78℃溶液を、ヘキサン中2.5M n-BuLi(1198μL、2.995mmol)を滴下して処理した。得られた混合物を-78℃で30分間攪拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(916.4μL、4.492mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、飽和NH4Clで処理した。二相混合物をEtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→70% ヘキサン-EtOAc)で精製して標記化合物(324.5mg、収率64%)を得た。
0006816100.tif 000229
【０５００】
中間体R22について記載の方法に従い、4-ブロモ-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾールを適切な市販のブロモピラゾールで代替して(特記の場合を除く)、表EEの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液をクロマトグラフィーにおいて用いて生成物を中間体R22の場合と同様に精製することで、標記化合物を純粋な形で得た。
【０５０１】
（表ＥＥ）
0006816100.tif 000230
*中間体R21から調製。
【０５０２】
中間体R27
0006816100.tif 000231
tert-ブチル 4-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル 4-(6-クロロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.336mmol)のジオキサン(4mL)中室温溶液をビス(ピナコラト)ジボロン(93.8mg、0.369mmol)、Pd(OAc)2(9.05mg、0.0403mmol)、X-Phos(28.8mg、0.0604mmol)、およびKOAc(98.9mg、1.01mmol)で処理した。得られた混合物をアルゴンでスパージし、密封し、90℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を定量的収率と仮定して精製せずに次の工程に使用した。MS (apci) m/z = 208 (M(B(OH)2-BOC)。
【０５０３】
合成例の調製
実施例1
0006816100.tif 000232
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 10.0g、26.9mmol)およびtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12.6g、32.3mmol)のジオキサン(250mL)中混合物に2M Na2CO3(水溶液)(14.3g、135mmol)を加え、反応混合物を窒素で15分間スパージした後、Pd2(dba)3(1.23g、1.35mmol)およびX-Phos(2.57g、5.39mmol)を導入した。混合物を窒素でさらに5分間スパージした後、80℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(1.5L)に注ぎ、2時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、H2O(3×200mL)、MTBE(4×100mL)、およびヘキサン(4×100mL)で順次すすいで、終夜の減圧乾燥後に標記化合物を固体(12g、収率92%)として得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
【０５０４】
実施例2
0006816100.tif 000233
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例1、12.0g、24.77mmol)のMeOH(12mL)およびDCM(50mL)溶液にHCl(iPrOH中5〜6M、49.53mL、247.7mmol)を加えた。周囲温度で21時間攪拌後、反応液をMeOH(50mL)およびDCM(50mL)で希釈した。反応が完了したことをLCMSが示すまで、懸濁液を周囲温度で攪拌した。反応混合物を濾過し、Et2O(5×50mL)ですすいだ後、45℃の真空オーブン中で19時間乾燥させて標記化合物(9.97g、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
【０５０５】
実施例2a
0006816100.tif 000234
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例1、1.26g、2.60mmol)の20% MeOH/DCM(50mL)溶液にジオキサン中4N HCl(10mL)を加えた。得られた混合物を終夜攪拌した後、水で処理し、20% MeOH/DCM(3×50mL)で抽出した。相分離の後、一緒にした有機抽出物および水層を独立してさらに処理した。水層を飽和NaHCO3(水溶液)で処理し、得られた懸濁液を減圧濾過し、水およびヘキサンですすいで標記化合物(600mg)を得た。反応液からの一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した後、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮して2回目の標記化合物(243mg)を得た。この2回の生成物を一緒にして標記化合物(843 mg、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
【０５０６】
実施例3
0006816100.tif 000235
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-(メチルスルホニル)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-(メチルスルホニル)プロパン酸(12mg、0.078mmol)およびHATU(30mg、0.078mmol)を周囲温度でDMA(325μL)に溶解させた。25分後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例2a、25mg、0.065mmol)を1回で加えた後、DIEA(34μL、0.20mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を氷冷MeOH(1mL)およびEt2O(3mL)で順次すすいで標記化合物(18mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 519.0 (M+H)。
【０５０７】
実施例4
0006816100.tif 000236
((S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(S)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸(8.18mg、0.0492mmol)およびHATU(18.7mg、0.0492mmol)を周囲温度でDMA(164μL)に溶解させた。25分後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2、15mg、0.033mmol)を1回で加えた後、DIEA(29μL、0.16mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物(16.8mg、収率94%)を得た。MS (apci) m/z = 533.1 (M+H)。
【０５０８】
実施例3および4の合成について記載の様式と同様の様式で、3-(メチルスルホニル)プロパン酸または(S)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸を適切な酸出発原料で代替して、表Bの化合物を調製した。
【０５０９】
（表Ｂ）
0006816100.tif 000237
0006816100.tif 000238
0006816100.tif 000239
0006816100.tif 000240
0006816100.tif 000241
【０５１０】
実施例22
0006816100.tif 000242
4-(6-(4-(2-(tert-ブチルアミノ)アセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル (2-(4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルバメート(実施例18、10mg、0.017mmol)のDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(167μL、0.84mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(9mg、収率93%)を得た。MS (apci) m/z = 498.2 (M+H)。
【０５１１】
実施例23
0006816100.tif 000243
(S)-4-(6-(4-(3-アミノ-3-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
(S)-tert-ブチル (3-(4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-1-フェニルプロピル)カルバメート(実施例17、18mg、0.028mmol)のDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(285μL、1.4mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(17mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 532.2 (M+H)。
【０５１２】
実施例24
0006816100.tif 000244
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルシクロペンタンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1-フェニルシクロペンタンカルボン酸(12.5mg、0.0656mmol)およびHATU(24.9mg、0.0656mmol)を周囲温度でDMA(273μL)に溶解させ、反応混合物を25分間攪拌した後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(25mg、0.0547mmol)およびDIEA(47.6μL、0.273mmol)をそれぞれ1回で加えた。終夜攪拌後、得られた懸濁液をEtOAc(0.5mL)で希釈し、減圧濾過し、EtOAc(3×0.5mL)およびEt2O(1mL)で順次すすいで標記化合物を白色固体(21mg、収率68%)として得た。MS (apci) m/z = 557.2 (M+H)。
【０５１３】
実施例24の合成に使用した方法に従い、1-フェニルシクロペンタンカルボン酸を適切な酸出発原料で代替して、表Cの化合物を調製した。
【０５１４】
（表Ｃ）
0006816100.tif 000245
【０５１５】
実施例30
0006816100.tif 000246
(S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.030g、0.0780mmol)およびL-(+)-乳酸(0.00729mL、0.0975mmol)のDMF(2.60mL)溶液にHATU(0.0386g、0.101mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した後、水(10mL)で反応停止させた。次に反応混合物をEtOAc(3×15mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→7%のMeOH中5% NH4OH/DCM)で精製して標記化合物(0.010g、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 457.2 (M+H)。
【０５１６】
実施例30の合成に使用した方法に従い、L-(+)-乳酸を適切な酸出発原料で代替して、表Dの化合物を調製および精製した。
【０５１７】
（表Ｄ）
0006816100.tif 000247
【０５１８】
実施例33
0006816100.tif 000248
4-(6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル ビス(2,2,2-トリフルオロアセテート)
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(30mg、0.066mmol)のDCM(1mL)中混合物に周囲温度でN-メチルモルホリン(14μL、0.13mmol)、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸(9.2mg、0.079mmol)、およびHATU(25mg、0.066mmol)を順次加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、濃縮し、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFA入りの水)で精製して標記化合物(17mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 484.2 (M+H)。
【０５１９】
実施例33の合成について記載の方法に従い、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸を適切な酸出発原料で代替して、かつ、別途記載がない限りは、精製された標記化合物がTFA塩として得られるように、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFAまたは0.04 v/v% NH4OH入りの水)を用いて、表Eの化合物を調製した。
【０５２０】
（表Ｅ）
0006816100.tif 000249
0006816100.tif 000250
0006816100.tif 000251
0006816100.tif 000252
0006816100.tif 000253
【０５２１】
実施例53
0006816100.tif 000254
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-4-メチルペンタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)のDMF(2.17mL)溶液にDIEA(0.0114mL、0.065mmol)、(R)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(8.6mg、0.065mmol)、およびHBTU(27.1mg、0.0715mmol)を加えた。反応混合物を40℃に加熱し、終夜攪拌した後、水で反応停止させた。反応混合物をEtOAc(3×10mL)で抽出し、一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0128g、収率40%)を得た。MS (apci) m/z = 499.3 (M+H)。
【０５２２】
実施例53の合成に使用した方法に従い、(R)-2-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸を適切な酸出発原料で代替して、表Fの化合物を調製および精製した。
【０５２３】
（表Ｆ）
0006816100.tif 000255
0006816100.tif 000256
0006816100.tif 000257
【０５２４】
実施例64
0006816100.tif 000258
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)アセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(30mg、0.078mmol)およびTEA(54μL、0.39mmol)のDMF(3mL)溶液に2-クロロアセチルクロリド(9.3μL、0.117mmol)を加えた。反応液を周囲温度で1時間攪拌した後、ピロリジン(51.6μL、0.62mmol)を加え、反応液をさらに2時間攪拌した。反応混合物を水(15mL)で反応停止させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0244g、収率63%)を得た。
0006816100.tif 000259
【０５２５】
実施例65
0006816100.tif 000260
4-(6-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(40mg、0.10mmol)およびピリジン(33.7μL、0.42mmol)のDCM(4mL)溶液に3,3-ジメチルブチリルクロリド(0.97mL、0.21mmol)を加えた。反応液を周囲温度で2時間攪拌した後、水(10mL)で反応停止させ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→20% MeOHおよびDCM中NH4OH)で精製して標記化合物(0.0327g、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 483.2 (M+H)。
【０５２６】
実施例66
0006816100.tif 000261
4-(6-(4-イソブチリルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化イソブチリル(3.5mg、0.033mmol)およびTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。反応液を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(9mg、収率91%)を得た。MS (apci) m/z = 455.1 (M+H)。
【０５２７】
実施例67
0006816100.tif 000262
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-プロピオニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化プロピオニル(3.0mg、0.033mmol)およびTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(5mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 441.1 (M+H)。
【０５２８】
実施例67の合成に使用した方法に従い、塩化プロピオニルを適切な酸ハロゲン化物出発原料で代替して、表Gの化合物を調製および精製した。
【０５２９】
（表Ｇ）
0006816100.tif 000263
【０５３０】
実施例70
0006816100.tif 000264
4-(6-(4-ブチリルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(13mg、0.028mmol)のDCM(2mL)溶液に塩化ブチリル(4.5mg、0.043mmol)およびTEA(40μL、0.28mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水(5mL)で反応停止させ、DCM(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(9mg、収率65%)を得た。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
【０５３１】
実施例70の合成について記載の様式と同様の様式で、塩化ブチリルを適切な酸ハロゲン化物出発原料で代替して、かつ、適切なACN/水勾配溶離液を逆相クロマトグラフィーに用いて、表Hの化合物を調製および精製した。
【０５３２】
（表Ｈ）
0006816100.tif 000265
【０５３３】
実施例75
0006816100.tif 000266
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)のDCM(2mL)溶液に3-メチルブタノイルクロリド(5.9mg、0.049mmol)およびTEA(46μL、0.33mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌した後、水(5mL)で反応停止させ、PSフリット中にてDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、得られた粗残渣をMeOH(0.3mL)に取り込み、超音波処理した。得られた固体を減圧濾過により収集し、Et2O(3×2mL)で洗浄し、風乾させて標記化合物(12mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
【０５３４】
実施例75の合成に使用した方法に従い、3-メチルブタノイルクロリドを適切な酸ハロゲン化物出発原料で代替して、表Iの化合物を調製および精製した。
【０５３５】
（表Ｉ）
0006816100.tif 000267
【０５３６】
実施例79
0006816100.tif 000268
4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(50mg、0.130mmol)のDMF(4.34mL)溶液に3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(210μL、0.195mmol)、DMAP(55.6mg、0.455mmol)、およびEDC-HCl(31.2mg、0.163mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%、20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(51.1mg、収率80%)を得た。
0006816100.tif 000269
【０５３７】
実施例79の合成に使用した方法に従い、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸を適切な酸出発原料で代替して、表Jの化合物を調製および精製した。
【０５３８】
（表Ｊ）
0006816100.tif 000270
【０５３９】
実施例82
0006816100.tif 000271
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(35mg、0.0910mmol)のDMF(910μL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(13.9mg、0.0.0912mmol)、DMAP(33.4mg、0.273mmol)、およびEDC-HCl(21.8mg、0.114mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水(5mL)で希釈し、次にEtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(0→60%、ACN/水)で精製して標記化合物(32.8mg、収率67%)を得た。
0006816100.tif 000272
【０５４０】
実施例82a
0006816100.tif 000273
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(19mg、0.037mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(29μL、0.15mmol)を加えた。混合物を減圧濃縮して標記化合物(22mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 519.1 (M+H)。
【０５４１】
実施例83
0006816100.tif 000274
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.0390mmol)のDMF(390μL)溶液に(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(9.73mg、0.0585mmol)、DMAP(14.3mg、0.117mmol)、およびEDC-HCl(11.6mg、0.0605mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物をMeOHで希釈し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(9.2mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
【０５４２】
実施例84
0006816100.tif 000275
(S)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.0390mmol)のDMF(390μL)溶液に(S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(9.73mg、0.0585mmol)、DMAP(14.3mg、0.117mmol)、およびEDC-HCl(11.6mg、0.0605mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物をMeOHで希釈し、次に逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(4.0mg、収率19.2%)を得た。MS (apci) m/z = 533.0 (M+H)。
【０５４３】
実施例85
0006816100.tif 000276
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)のDMF(2.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(11.5mg、0.098mmol)、DMAP(28mg、0.23mmol)、最後にEDC-HCl(15.6mg、0.081mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、次にEtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%、20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(7.7mg、収率24.2%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
【０５４４】
実施例85a
0006816100.tif 000277
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(17mg、0.035mmol)のDCM(2mL)溶液にiPrOH中5M HCl(21μL、0.11mmol)を加えた。混合物を減圧濃縮し、高真空乾燥させて標記化合物(18mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
【０５４５】
実施例86
0006816100.tif 000278
(R)-4-(6-(4-(2-メトキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(10mg、0.021mmol)のTHF(1mL)溶液にNaH(1.7mg、0.041mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した。MeI(41μL、0.041mmol)を加え、反応液を周囲温度で1時間攪拌した後、水(1mL)で反応停止させた。得られた混合物をDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(5.5mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 499.1 (M+H)。
【０５４６】
実施例87
0006816100.tif 000279
4-(6-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0219mmol)のDCM(2mL)溶液にシクロプロピルメタンスルホニルクロリド(4.4mg、0.028mmol)、続いてTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水(1mL)で反応停止させ、PSフリット中にてDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にしたDCM抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(10.1mg、収率87%)を得た。MS (apci) m/z = 503.1 (M+H)。
【０５４７】
実施例87の合成に使用した方法に従い、シクロプロピルメタンスルホニルクロリドを適切な塩化スルホニル出発原料で代替して、かつ、適切なACN/水勾配溶離液を逆相クロマトグラフィー精製に用いて、表Kの化合物を調製した。
【０５４８】
（表Ｋ）
0006816100.tif 000280
【０５４９】
実施例92
0006816100.tif 000281
4-(6-(4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)中0℃溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、ピペリジン-4-オール(3.3mg、0.033mmol)を加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をEtOAc(0.5mL)で希釈し、減圧濾過し、固体をEtOAc(3×0.5mL)ですすいで標記化合物を白色固体(16mg、収率93%)として得た。MS (apci) m/z = 512.2 (M+H)。
【０５５０】
実施例93
0006816100.tif 000282
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(328μL + 100μLリンス)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(328μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で1時間攪拌後、ピペリジン(4.9μL、0.049mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して、所望の生成物を主に含む固体を得て、これをMTBE(2mL)でトリチュレートして標記化合物(7.0mg、収率43%)を得た。MS (apci) m/z = 496.1 (M+H)。
【０５５１】
実施例94
0006816100.tif 000283
4-(6-(4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(428μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(328μL)中0℃溶液に滴下した。混合物を0℃で1時間攪拌した後、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩(7.8mg、0.049mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で3時間攪拌した。次に反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して、所望の生成物を主に含む固体を得て、これをMTBE(2mL)でトリチュレートして標記化合物(2.2mg、収率13%)を得た。
0006816100.tif 000284
【０５５２】
実施例95
0006816100.tif 000285
4-(6-(4-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(46μL、0.26mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)中0℃溶液に滴下し、4時間攪拌した後、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(4.4mg、0.033mmol)を1回で加えた。反応混合物を周囲温度に昇温させ、3時間攪拌した。追加の7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(4.4mg、0.033mmol)を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌することで、LCMSが示す完了に到達した。次に反応混合物を最小量の温DMSOに溶解させ、逆相クロマトグラフィー(C18、5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.5mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 508.1 (M+H)。
【０５５３】
実施例96
0006816100.tif 000286
(R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシブタン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.0650mmol)およびDIEA(68.0μL、0.390mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(325μL)懸濁液をトリホスゲン(9.65mg、0.0325mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(325μL)中0℃溶液に滴下した。この反応混合物を0℃で1.5時間攪拌後、(R)-2-アミノブタン-1-オール(6.96mg、0.0780mmol)を加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。次に反応混合物をDMSO(0.5mL)で希釈し、昇温させ(粒子状物質を溶解させるために)、当初量の1/2に減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→50% ACN/水)で精製し、標記化合物(11.3mg、収率34%)を得た。MS (apci) m/z = 500.1 (M+H)。
【０５５４】
実施例97
0006816100.tif 000287
(S)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(4.9mg、0.016mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で30分間攪拌後、(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(4.5mg、0.033mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で48時間攪拌した。次を反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物を白色固体(11.7mg、収率68%)として得た。
0006816100.tif 000288
【０５５５】
実施例96および97の合成について記載の様式と同様の様式で、(R)-2-アミノブタン-1-オールまたは(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩を適切なアミン出発原料で代替して、表Lの化合物を調製した。
【０５５６】
（表Ｌ）
0006816100.tif 000289
0006816100.tif 000290
0006816100.tif 000291
0006816100.tif 000292
0006816100.tif 000293
0006816100.tif 000294
【０５５７】
実施例125
0006816100.tif 000295
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(100mg、0.260mmol)およびDIEA(136μL、0.780mmol)のDCM(1.30mL)懸濁液を周囲温度でピロリジン-1-カルボニルクロリド(52mg、0.39mmol)で処理した。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌し、減圧濃縮してDCMの大部分を除去した後、熱DMSO(1mL)で希釈した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー(5→60%、ACN/水)で直接精製して標記化合物(66.4mg、収率53%)を得た。
0006816100.tif 000296
【０５５８】
実施例125a
0006816100.tif 000297
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例125、50mg、0.10mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(29μL、0.15mmol)を加えた。30分後、混合物を減圧濃縮して標記化合物を白色固体(55mg、定量的収率)として得た。MS (apci) m/z = 482.0 (M+H)。
【０５５９】
実施例126
0006816100.tif 000298
4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(15mg、0.039mmol)およびDIEA(34μL、0.20mmol)のDCM(195μL)中混合物に周囲温度で2-イソシアナトプロパン(3.3mg、0.039mmol)を1回で加えた。得られた混合物を終夜攪拌した後、EtOAc(0.5mL)で希釈した。得られた懸濁液を減圧濾過し、EtOAc(2mL)およびMTBE(1mL)で順次すすいだ。単離した固体をDMSOに取り込み、逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で精製して標記化合物(7.9mg、収率43%)を得た。
0006816100.tif 000299
【０５６０】
実施例127
0006816100.tif 000300
4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(16mg、0.035mmol)およびDIEA(30μL、0.17mmol)のDCM(175μL)懸濁液にイソシアナトベンゼン(4.6mg、0.038mmol)を加える。得られた混合物を周囲温度で4時間攪拌した後、EtOAc(0.5mL)で希釈し、減圧濾過し、EtOAc(2mL)ですすいで標記化合物(18mg、収率100%)を得た。MS (apci) m/z = 504.1 (M+H)。
【０５６１】
実施例127の合成に使用した方法に従い、イソシアナトベンゼンを適切なイソシアネート出発原料で代替して、表Mの化合物を調製した。
【０５６２】
（表Ｍ）
0006816100.tif 000301
【０５６３】
実施例130
0006816100.tif 000302
4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチルピペラジン-1-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(30mg、0.066mmol)のDMF(1.0mL)溶液に(4-ニトロフェニル)カルボノクロリデート(18.88mg、0.094mmol)、DMAP(1.91mg、0.016mmol)、およびDIEA(83μL、0.47mmol)を加えた。混合物を周囲温度で12時間攪拌した後、2-メトキシ-N-メチル-エタンアミン(7.65mg、0.086mmol)を1回で加えた。反応混合物を45℃で12時間攪拌した後、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFA入りの水)で直接精製して標記化合物(10mg、収率25%)を得た。MS (ES-API Pos) m/z = 500.4 (M+H), 522.3 (M+Na)。
【０５６４】
実施例130の合成について記載の方法に従い、2-メトキシ-N-メチル-エタンアミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Nの化合物を調製した。別途記載がない限りは、標記化合物がTFA塩として得られるように、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFAまたは0.04 v/v% NH4OH入りの水)によってすべての化合物を同様に精製した。
【０５６５】
（表Ｎ）
0006816100.tif 000303
0006816100.tif 000304
【０５６６】
実施例137
0006816100.tif 000305
N-(tert-ブチル)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-スルホンアミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)のDCM(2mL)溶液にtert-ブチルスルファモイルクロリド(4.5mg、0.026mmol)、続いてTEA(30μL、0.22mmol)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水で反応停止させ、PSフリット中にてDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(2.6mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
【０５６７】
実施例138
0006816100.tif 000306
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-イルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)のDCM(2mL)溶液にピロリジン-1-スルホニルクロリド(5.6mg、0.033mmol)、続いてTEA(46μL、0.33mmol)を加えた。混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水で反応停止させ、PSフリット中にてDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(13mg、収率77%)を得た。MS (apci) m/z = 518.1 (M+H)。
【０５６８】
実施例139
0006816100.tif 000307
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.0328mmol)のDMF(0.2mL)およびTEA(22.9μL、0.164mmol)溶液を(ブロモメチル)ベンゼン(11.2mg、0.0656mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.3mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 475.1 (M+H)。
【０５６９】
実施例140
0006816100.tif 000308
4-(6-(4-(4-クロロフェネチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.044mmol)、1-(2-ブロモエチル)-4-クロロベンゼン(12mg、0.052mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(39μL、0.22mmol)のDMA(219μL)中混合物を65℃で終夜、次に100℃でさらに2日間加熱して、LCMSが示す完了に到達した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.5mg、収率19%)を得た。MS (apci) m/z = 523.0 (M+H)。
【０５７０】
実施例141
0006816100.tif 000309
4-(6-(4-ホルミルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例140のクロマトグラフィー精製プロセスからの副生成物として、標記化合物を白色固体(1.8mg、収率9.7%)として単離した。MS (apci) m/z = 413.1 (M+H)。
【０５７１】
実施例142
0006816100.tif 000310
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-メチル-2-オキソピロリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)および3-ブロモ-1-メチルピロリジン-2-オン(23mg、0.13mmol)のDMF(1.3mL)溶液にCs2CO3(42mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、終夜攪拌した。周囲温度に冷却し、水(10mL)で希釈した後、反応液のpHを1M HCl(水溶液)で8に調整し、続いてEtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→10% MeOH/DCM)で精製して標記化合物(2.8mg、収率8.8%)を得た。MS (apci) m/z = 482.1 (M+H)。
【０５７２】
実施例143
0006816100.tif 000311
2-(4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド2,2,2-トリフルオロアセテート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(30mg、0.066mmol)のACN(1mL)混合物に周囲温度でK2CO3(18mg、0.13mmol)および2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(9.6mg、0.079mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で12時間攪拌し、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFA入りの水)で精製して標記化合物(23mg、収率60%)を得た。MS (ES-API Pos) m/z = 470.3 (M+H)。
【０５７３】
実施例143の合成について記載の方法に従い、2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミドを適切なハロゲン化アルキルで代替して、表Oの化合物を調製した。別途記載がない限りは、標記化合物がTFA塩として得られるように、逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/0.1 v/v% TFAまたは0.04 v/v% NH4OH入りの水)によってすべての化合物を同様に精製した。
【０５７４】
（表Ｏ）
0006816100.tif 000312
【０５７５】
実施例147
0006816100.tif 000313
4-(6-(4-((1R,2R)-1-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.0650mmol)および(2R,3R)-2-メチル-3-フェニルオキシラン(8.73mg、0.0650mmol)のメタノール(325μL)中混合物を密封バイアル中で攪拌し、75℃で40時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、5→50% ACN/水)で直接精製して標記化合物(17.0mg、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
【０５７６】
実施例147の合成について記載の様式と同様の様式で、(2R,3R)-2-メチル-3-フェニルオキシランを適切なオキシラン出発原料で代替して、表Pの化合物を調製した。
【０５７７】
（表Ｐ）
0006816100.tif 000314
0006816100.tif 000315
【０５７８】
実施例155
0006816100.tif 000316
4-(6-(4-((1r,2r)-2-ヒドロキシシクロヘキシル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(25mg、0.065mmol)および7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン(6.4mg、0.065mmol)のメタノール(325μL)中混合物を密封バイアル中、75℃で40時間攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を冷MeOH(325μL)で希釈し、減圧濾過し、冷MeOHおよびEt2O(各1mL)で順次すすいで標記化合物(19.9mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 483.2 (M+H)。
【０５７９】
実施例155の合成に使用した方法に従い、7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタンを適切なオキシラン出発原料で代替して、表Qの化合物を調製した。固体生成物をすすぐための溶媒として冷MeOHのみを用いるかまたは冷MeOHおよびEt2Oを用いて、該実施例に記載の方法と同様にすべての化合物を精製した。
【０５８０】
（表Ｑ）
0006816100.tif 000317
0006816100.tif 000318
【０５８１】
実施例166
0006816100.tif 000319
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート
tert-ブチル 7-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(中間体R2; 91mg、0.219mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 62.6mg、0.169mmol)に加えた。得られた混合物を2M Na2CO3(水溶液)(421μL、0.843mmol)およびPd(PPh3)4(9.74mg、0.00843mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で掃流した後、密封し、90℃で終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(10mL)とDCM(10mL)との間で分配した。相分離し、水層をDCM(2×10mL)で抽出した後、有機層を一緒にし、濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン、続いて0→10% MeOH/EtOAc)で精製したところ、Ph3POが混入した標記化合物が得られ、Ph3POをMTBEによるトリチュレーションで除去して標記生成物(19.4mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 511.2 (M+H)。
【０５８２】
実施例167
0006816100.tif 000320
4-(6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-カルボキシレート(18.7mg、0.0366mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(293μL、1.46mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、濾過した。単離した固体をEt2O(3mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(15.5mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 411.1 (M+H)。
【０５８３】
実施例168
0006816100.tif 000321
4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のACN(0.4mL)溶液にDIEA(22μL、0.12mmol)、3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(4.9mg、0.041mmol)、およびHATU(12mg、0.031mmol)を順次加えた。反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.8mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 511.1 (M+H)。
【０５８４】
実施例169
0006816100.tif 000322
4-(6-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.0103mmol)のDCM(0.4mL)溶液にDIEA(10.8μL、0.0621mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(2.17μL、0.0155mmol)を加え、反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水(1mL)およびEt2O(2×1mL)で順次すすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(3.2mg、収率61%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
【０５８５】
実施例170
0006816100.tif 000323
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(中間体R3; 48mg、0.12mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(236μL、0.47mmol)、およびPd(PPh3)4(5.5mg、0.0047mmol)を3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 35mg、0.0943mmol)のジオキサン(0.4mL)溶液に順次加えた。得られた反応混合物を窒素で掃流した後、密封し、90℃で終夜攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、H2O(5mL)で希釈した。激しく攪拌後、得られた懸濁液をDCM(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン、次に0→10% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(12.1mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 497.1 (M+H)。
【０５８６】
実施例171
0006816100.tif 000324
4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(11mg、0.022mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(301μL、1.5mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で4時間攪拌した。LCMSは、出発原料が引き続き存在することを示した。追加のiPrOH中5M HCl(0.2mL)を加えた。反応液を終夜攪拌した後、濾過した。濾過ケークをEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(7.6mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 397.1 (M+H)。
【０５８７】
実施例172
0006816100.tif 000325
4-(6-((1S,4S)-5-(3,3-ジメチルブタノイル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(6mg、0.0128mmol)のDCM(0.4mL)懸濁液にDIEA(13.4μL、0.0767mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(2.7μL、0.019mmol)を順次加えた。得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した後、MeOH(0.1mL)で反応停止させた。溶液を部分減圧濃縮した後、シリカクロマトグラフィー(0→10% MeOH/EtOAc)で直接精製して標記化合物(5.0mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 495.2 (M+H)。
【０５８８】
実施例173
0006816100.tif 000326
tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 41.3mg、0.111mmol)のジオキサン(1mL)溶液にtert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(中間体R4; 60mg, 0.144mmol)を加えた。得られた混合物を2M Na2CO3(水溶液)(278μL、0.56mmol)およびPd(PPh3)4(6.42mg、0.0056mmol)で処理した後、窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、H2O(10mL)で希釈し、濾過した。単離した固体をMTBEに溶解させた。水相をDCM(10mL)で洗浄し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製したところ、Ph3POが混入した標記化合物が得られ、Ph3POをMTBE(3mL)によるトリチュレーションで除去して標記化合物(15.8mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 511.1 (M+H)。
【０５８９】
実施例174
0006816100.tif 000327
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート(14.7mg、0.0288mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(305μL、1.53mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で2時間攪拌後、追加のiPrOH中5M HCl(0.3mL、1.50mmol)を加え、攪拌を終夜続けた。固体を濾取し、Et2O(3mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(10mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 411.1 (M+H)。
【０５９０】
実施例175
0006816100.tif 000328
4-(6-(8-(3,3-ジメチルブタノイル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(4.5mg、0.00931mmol)のDCM(0.4mL)溶液にDIEA(9.7μL、0.056mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(2.0μL、0.014mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークをEt2O(3×1mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(4.7mg、収率99%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
【０５９１】
実施例176
0006816100.tif 000329
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 53.7mg、0.145mmol)、tert-ブチル (1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(中間体R8; 70mg、0.174mmol)、およびPd(PPh3)4(8.4mg、0.0072mmol)のジオキサン(1.2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(362μL、0.72mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で掃流し、密封した後、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水(3mL)で希釈した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を追加の水ですすいで標記化合物(57.9mg、収率83%)を得た。MS (apci) m/z = 499.1 (M+H)。
【０５９２】
実施例177
0006816100.tif 000330
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(56mg、0.112mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(449μL、2.25mmol)を加えた。周囲温度で3日間攪拌後、得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(44.7mg、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 399.1 (M+H)。
【０５９３】
実施例178
0006816100.tif 000331
(R)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0212mmol)を(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸(4.9mg、0.042mmol)のDMA(0.4mL)溶液、DIEA(22μL、0.13mmol)、およびHATU(12.1mg、0.032mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.6mg、定量的収率)で得た。MS (apci) m/z = 497.0 (M+H)。
【０５９４】
実施例178の合成に使用した方法に従い、(R)-テトラヒドロフラン-2-カルボン酸を適切な酸出発原料で代替して、かつ、DMA(またはDMF)を溶媒として使用して、表Rの化合物を調製した。
【０５９５】
（表Ｒ）
0006816100.tif 000332
【０５９６】
実施例183
0006816100.tif 000333
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メトキシアセトアミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDMA(0.4mL)溶液をDIEA(15μL、0.085mmol)および2-メトキシアセチルクロリド(3.5mg、0.032mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で終夜攪拌した。LCMSは反応進行を示さず、酸ハロゲン化物の酸への分解が疑われた。したがって、反応混合物をHATU(20mg、0.0526mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに2時間攪拌した後、LCMSはカルボニトリル出発原料の消費完了を示した。反応混合物をクロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.5mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 471.1 (M+H)。
【０５９７】
実施例184
0006816100.tif 000334
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ベンズアミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.017mmol)のDCM(0.3mL)溶液をDIEA(11.82μL、0.068mmol)および塩化ベンゾイル(3.9μL、0.034mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で2日間攪拌した。反応混合物を減圧濾過し、固体をEt2O(3×1mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(4.8mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 503.1 (M+H)。
【０５９８】
実施例185
0006816100.tif 000335
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(40mg、0.085mmol)のDMA(0.5mL)溶液をDIEA(59μL、0.34mmol)および塩化イソブチリル(13.4μL、0.13mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をクロマトグラフィー(5→80%、ACN/水)で直接精製して標記化合物(26.4mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
【０５９９】
実施例185a
0006816100.tif 000336
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド塩酸塩
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド(26.4mg、0.056mmol)のDCM/MeOHの4:1溶媒混合物(3mL)中溶液をiPrOH中5M HCl(113μL、0.56mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で10分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をEt2O(5mL)で希釈し、減圧濃縮して標記化合物(30.3mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
【０６００】
実施例186
0006816100.tif 000337
3-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-1,1-ジメチル尿素
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.02121mmol)のDCM(0.2mL)およびDIEA(18μL、0.11mmol)懸濁液に周囲温度でジメチルカルバミン酸クロリド(4.9μL、0.053mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、追加のDIEA(20μL、0.1148mmol)およびジメチルカルバミン酸クロリド(10μL、0.1090mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに4日間攪拌した後、ACNで希釈し、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.4mg、収率64%)を得た。MS (apci) m/z = 470.2 (M+H)。
【０６０１】
実施例187
0006816100.tif 000338
1-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-イソプロピル尿素
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDCM(0.2mL)およびDIEA(18μL、0.11mmol)懸濁液に2-イソシアナトプロパン(2.7mg、0.032mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濾過した。単離した固体をEt2Oですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(7.3mg、収率71%)を得た。MS (apci) m/z = 484.2 (M+H)。
【０６０２】
実施例188
0006816100.tif 000339
イソプロピル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバメート
4-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDCM(0.2mL)およびDIEA(18μL、0.11mmol)懸濁液にイソプロピルカルボノクロリデート(3.9mg、0.032mmol)を加えた。懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濾過した。単離した固体をEt2Oですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(5.7mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
【０６０３】
実施例189
0006816100.tif 000340
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中でDMSO(0.3mL)中の4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 13.6mg、0.043mmol)および1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(21.6mg、0.13mmol)を組み合わせた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製した。標記化合物を含むクロマトグラフィー画分を一緒にし、減圧濃縮した後、MTBEでトリチュレートして標記化合物(6.3mg、収率32%)を得た。MS (apci) m/z = 467.1 (M+H)。
【０６０４】
実施例190
0006816100.tif 000341
(S)-4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で、DMSO(0.3mL)を添加した4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)および(S)-3-ヒドロキシ-1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2-オン(26.0mg、0.14mmol)を組み合わせた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.4mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 483.0 (M+H)。
【０６０５】
実施例191
0006816100.tif 000342
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-(ピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2-オン塩酸塩(29mg、0.14mmol)のMeOH(0.5mL)溶液を塩基性樹脂(Stratospheres MP-HCO3、100mg、0.18mmol/g)を通じて濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をDMSO(0.3mL)に取り込み、4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)を収容するマイクロ波容器に加えた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(9.7mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 469.1 (M+H)。
【０６０６】
実施例192
0006816100.tif 000343
tert-ブチル ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 45.4mg、0.12mmol)、tert-ブチル ((1R,3s,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(中間体R5; 63mg、0.15mmol)、およびPd(PPh3)4(7.1mg、0.0061mmol)のジオキサン(1.2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(306μL、0.61mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(13mL)で希釈し、EtOAc(2×17mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で精製して標記化合物(32.7mg、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 525.2 (M+H)。
【０６０７】
実施例193
0006816100.tif 000344
4-(6-((1R,3s,5S)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル ((1R,3s,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(31mg、0.0591mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(414μL、2.07mmol)を加えた。周囲温度で4時間攪拌後、LCMSによれば反応は完了したようであった。懸濁液を濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(23.5mg、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 425.1 (M+H)。
【０６０８】
実施例194
0006816100.tif 000345
tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 75mg、0.202mmol)、tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(中間体R9; 104mg、0.242mmol)、およびPd(PPh3)4(11.7mg、0.0101mmol)のジオキサン(2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(505μL、1.01mmol)で処理した。得られた反応混合物をN2でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(3mL)およびEtOAc(5mL)で希釈し、攪拌した。得られた乳濁液を濾過し、濾液を追加の水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で精製して標記化合物(25.9mg、収率24%)を得た。MS (apci) m/z = 525.1 (M+H)。
【０６０９】
実施例195
0006816100.tif 000346
4-(6-((1R,3r,5S)-3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル ((1R,3r,5S)-8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)カルバメート(24.8mg、0.0473mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(407μL、2.03mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(16.8mg、収率71%)を得た。MS (apci) m/z = 425.1 (M+H)。
【０６１０】
実施例196
0006816100.tif 000347
4-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 44.9mg、0.121mmol)、1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-オール(中間体R6; 81mg、0.133mmol)、およびPd(PPh3)4(7.0mg、0.0061mmol)のジオキサン(1.2mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(303μL、0.61mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(3 mL)およびEtOAc(5mL)で希釈し、30分間攪拌し、減圧濾過し、収集した固体を水(20mL)およびEtOAc(20mL)で順次すすいだ。単離した固体を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で精製して標記化合物(14.0mg、収率29%)を得た。MS (apci) m/z = 400.1 (M+H)。
【０６１１】
実施例197
0006816100.tif 000348
4-(6-(4-イソブトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中でDMSO(0.2mL)中の4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.0471mmol)および4-イソブトキシピペリジン(22.2mg、0.141mmol)を一緒にし、125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(17.1mg、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 456.1 (M+H)。
【０６１２】
実施例198
0006816100.tif 000349
4-(6-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中でDMSO(0.2mL)中の4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 17mg、0.0534mmol)および4-メトキシピペリジン(18.5mg、0.160mmol)を一緒にし、125℃で30分間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製した。標記化合物を含むクロマトグラフィー画分を一緒にし、減圧濃縮し、MTBE(1mL)でトリチュレートして標記生成物(12.4mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 414.1 (M+H)。
【０６１３】
実施例199
0006816100.tif 000350
4-(6-((1R,3r,5S)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 35mg、0.094mmol)、(1R,3r,5S)-8-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(中間体R7; 33mg、0.100mmol)、およびPd(PPh3)4(5.4mg、0.0047mmol)のジオキサン(0.7mL)溶液を2M Na2CO3(水溶液)(236μL、0.47mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、H2O(7mL)で希釈し、DCM(2×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→10% MeOH/EtOAc)で精製して標記化合物(3.5mg、収率9%)を得た。MS (apci) m/z = 426.1 (M+H)。
【０６１４】
実施例200
0006816100.tif 000351
4-(6-((1R,3r,5S)-3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(1R,3r,5S)-3-メトキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(25mg、0.141mmol)のMeOH(0.5mL)溶液を塩基性樹脂(Stratospheres MP-HCO3、100mg、1.8mmol/g)を通じて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をDMSO(0.3mL)に取り込み、4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)を収容するマイクロ波容器に加えた。得られた濃厚懸濁液を125℃で2時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.7mg、収率52%)を得た。MS (apci) m/z = 440.1 (M+H)。
【０６１５】
実施例201
0006816100.tif 000352
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 30mg、0.094mmol)をtert-ブチル (4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(61mg、0.28mmol)のDMSO(0.4mL)溶液で処理した。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(41mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 513.1 (M+H)。
【０６１６】
実施例202
0006816100.tif 000353
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル (1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバメート(40mg、0.0780mmol)のEtOH(1mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(2mL、10mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を濾過し、固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(29.8mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 413.1 (M+H)。
【０６１７】
実施例203
0006816100.tif 000354
N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)イソブチルアミド
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.016mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(11.48μL、0.066mmol)および塩化イソブチリル(2.6μL、0.025mmol)で処理した。得られた透明溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた混合物をクロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(7.0mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 483.1 (M+H)。
【０６１８】
実施例204
0006816100.tif 000355
tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)およびtert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(34.0mg、0.14mmol)をDMSO(0.4mL)に懸濁させた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(17.0mg、収率67%)を得た。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
【０６１９】
実施例205
0006816100.tif 000356
4-(6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(16mg、0.030mmol)のEtOH(0.1mL)およびDCM(0.1mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(208μL、1.04mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、得られた懸濁液を減圧濃縮して標記化合物(14.9mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 439.1 (M+H)。
【０６２０】
実施例206
0006816100.tif 000357
(R)-4-(6-(2-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.0098mmol)およびDIEA(22μL、0.12mmol)のDMA(0.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.7mg、0.015mmol)およびHATU(4.5mg、0.012mmol)を順次加えた。周囲温度で45分間攪拌後、反応混合物を水(0.2mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.1mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
【０６２１】
実施例207
0006816100.tif 000358
4-(6-(2-イソブチリル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.01mmol)およびDIEA(10.2μL、0.058mmol)のDMA(0.2mL)溶液に塩化イソブチリル(1.5μL、0.015mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、水(3mL)で希釈し、さらに1時間攪拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、濾過ケークを水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(1.9mg、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
【０６２２】
実施例208
0006816100.tif 000359
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.0471mmol)およびtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(34.0mg、0.141mmol)をDMSO(0.2mL)に懸濁させた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(16.0mg、収率63%)を得た。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
【０６２３】
実施例209
0006816100.tif 000360
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(15mg、0.028mmol)のEtOH(0.1mL)およびDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(195μL、0.98mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(13.9mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 439.1 (M+H)。
【０６２４】
実施例210
0006816100.tif 000361
4-(6-(2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.0098mmol)およびDIEA(10μL、0.059mmol)のDMA(0.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.7mg、0.015mmol)およびHATU(4.5mg、0.012mmol)を順次加えた。周囲温度で1時間攪拌後、追加のHATU(4mg、0.011mmol)および(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(2mg、0.018mmol)を加え、反応混合物をさらに90分間攪拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1:1ジアステレオマー混合物、1.11mg、収率21%。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H))、ならびに以下の実施例211および212に列挙する個々のジアステレオ異性体を得た。
【０６２５】
実施例211
0006816100.tif 000362
4-(6-((S)-2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例210において調製したジアステレオマー混合物を、5→80% ACN/水を勾配溶離液として使用する逆相クロマトグラフィー分離で精製した。Rfが高い方の単一のジアステレオマー異性体を単離して標記化合物(0.25mg、収率4.7%)を得た。スピロ環の絶対キラルセンスを任意に帰属させた。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
【０６２６】
実施例212
0006816100.tif 000363
4-(6-((R)-2-((R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例210において調製したジアステレオマー混合物を、5→80% ACN/水を勾配溶離液として使用する逆相クロマトグラフィー分離で精製した。Rfが低い方の単一のジアステレオマー異性体を単離して標記化合物(0.52mg、収率9.8%)を得た。スピロ環の絶対キラルセンスを任意に帰属させた。MS (apci) m/z = 539.2 (M+H)。
【０６２７】
実施例213
0006816100.tif 000364
4-(6-(2-イソブチリル-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.01mmol)およびDIEA(10.2μL、0.058mmol)のDMA(0.2mL)溶液に塩化イソブチリル(1.55μL、0.015mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で20時間攪拌した後、水(3mL)で希釈し、3時間攪拌した。反応混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で精製して標記化合物(4.3mg、収率86%)を得た。MS (apci) m/z = 509.1 (M+H)。
【０６２８】
実施例214
0006816100.tif 000365
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.047mmol)およびtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(32.0mg、0.14mmol)をDMSO(0.2mL)に懸濁させた。得られた濃厚懸濁液を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。次に反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(14.0mg、収率57%)を得た。
0006816100.tif 000366
【０６２９】
実施例215
0006816100.tif 000367
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(13mg、0.025mmol)のEtOH(0.1mL)およびDCM(0.1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(198μL、0.99mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、得られた懸濁液をDCMで希釈し、さらに2日間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(11.0mg、収率89%)を得た。MS (apci) m/z = 425.1 (M+H)。
【０６３０】
実施例216
0006816100.tif 000368
(R)-4-(6-(2-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.010mmol)およびDIEA(11μL、0.060mmol)のDMA(0.2mL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(1.8mg、0.015mmol)、次にHATU(4.6mg、0.012mmol)を順次加えた。周囲温度で45分間攪拌後、反応混合物を水(0.2mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.7mg、収率70%)を得た。
0006816100.tif 000369
【０６３１】
実施例217
0006816100.tif 000370
4-(6-(2-ベンゾイル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5.4mg、0.011mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(11.4μL、0.065mmol)および塩化ベンゾイル(2.5μL、0.022mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、水(0.1mL)で反応停止させ、2日間攪拌した。反応混合物を水(2mL)で希釈し、減圧濾過した。単離した固体を水ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(3.8mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 529.2 (M+H)。
【０６３２】
実施例217の合成に使用した方法に従い、塩化ベンゾイルを適切な酸塩化物出発原料で代替して、表Sの化合物を調製した。
【０６３３】
（表Ｓ）
0006816100.tif 000371
【０６３４】
実施例220
0006816100.tif 000372
4-(6-(2-アセチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(6.0mg、0.012mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(13μL、0.072mmol)およびDCM中1M塩化アセチル(24μL、0.024mmol)で処理した。周囲温度で1時間攪拌後、反応液を水(0.1mL)で反応停止させ、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.8mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 467.1 (M+H)。
【０６３５】
実施例221
0006816100.tif 000373
4-(6-(2-イソブチリル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.010mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(10.5μL、0.060mmol)および塩化イソブチリル(1.6μL、0.015mmol)で処理した。周囲温度で終夜攪拌後、反応液を水(3mL)で反応停止させ、さらに3時間攪拌した。反応混合物をDCMで抽出し、一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.4mg、収率85%)を得た。MS (apci) m/z = 495.1 (M+H)。
【０６３６】
実施例222
0006816100.tif 000374
イソプロピル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5.0mg、0.010mmol)のDMA(0.2mL)溶液をDIEA(11μL、0.060mmol)およびトルエン中1Mイソプロピルカルボノクロリデート(20μL、0.020mmol)で処理した。周囲温度で4時間攪拌した後、反応液を水(0.1mL)で反応停止させ、追加の水(2mL)で希釈し、減圧濾過し、固体を水ですすいだ。固体を減圧乾燥させて標記化合物(2.9mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 511.2 (M+H)。
0006816100.tif 000375
【０６３７】
実施例223
0006816100.tif 000376
tert-ブチル 2-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート
マイクロ波容器中でtert-ブチル 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(85mg、0.38mmol)、DIEA(44μL、0.25mmol)、および4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 40mg、0.13mmol)のDMSO(1mL)中混合物を125℃で2時間のマイクロ波照射に供した。周囲温度に冷却後、反応混合物を逆相分取HPLC(10→80% アセトニトリル/水)で直接精製して標記化合物(12mg、収率18%)を得た。MS (apci) m/z = 525.2 (M+H)。
【０６３８】
実施例224
0006816100.tif 000377
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 15mg、0.0471mmol)およびモルホリン(12.3μL、0.128mmol)のDMSO(0.2mL)中混合物を125℃で1時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→90% ACN/水)で直接精製した。標記化合物を含むクロマトグラフィー画分を一緒にし、濃縮し、MTBE(2mL)でトリチュレートして標記化合物(4.0mg、収率22%)を得た。MS (apci) m/z = 386.1 (M+H)。
【０６３９】
実施例225
0006816100.tif 000378
(S)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミド
工程1: (S)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)、(S)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバメート(0.252g、1.26mmol)、および炭酸カリウム(0.174g、1.26mmol)のDMSO(6.28mL)中混合物を110℃で終夜攪拌した。次に反応混合物を1M HCl(水溶液)でpH 7に酸性化し、得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいだ。単離した固体を20% MeOH/DCM(5mL)に溶解させ、ジオキサン中4M HCl(1mL)で処理し、減圧濃縮して粗標記化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(0.106g、収率85%)。MS (apci) m/z = 399.2 (M+H)。
【０６４０】
工程2: (S)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミドの調製  (S)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(30mg、0.075mmol)およびDIEA(0.079mL、0.45mmol)のDMA(2.5mL)溶液にイソ酪酸(13.3mg、0.15mmol)およびHATU(57.3mg、0.15mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(14.4mg、収率39%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
【０６４１】
実施例226
0006816100.tif 000379
(R)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミド
工程1: (R)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)、tert-ブチル (R)-tert-ブチル ピペリジン-3-イル-カルバメート(0.252g、1.26mmol)、および炭酸カリウム(0.174g、1.26mmol)のDMSO(6.28mL)中混合物を110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HCl(水溶液)でpH 7に酸性化し、得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいだ。単離した固体を20% MeOH/DCM(5mL)に溶解させ、ジオキサン中4M HCl(1mL)で処理し、濃縮して粗標記化合物を固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (apci) m/z = 399.2 (M+H)。
【０６４２】
工程2: (R)-N-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)イソブチルアミドの調製  (R)-4-(6-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(30mg、0.075mmol)およびDIEA(0.066mL、0.38mmol)のDMA(2.5mL)溶液にイソ酪酸(13.3mg、0.15mmol)およびHATU(57.3mg、0.15mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0131g、収率37%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
【０６４３】
実施例227
0006816100.tif 000380
(R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド
工程1: (R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)のDMSO(3.14mL)溶液を(R)-モルホリン-2-カルボン酸塩酸塩(0.211g、1.26mmol)および炭酸カリウム(0.347g、2.51mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を1M HCl(水溶液)の添加によりpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.091g、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 430.0 (M+H)。
【０６４４】
工程2: (R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミドの調製  (R)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMA(1.9mL)溶液にDIEA(0.051mL、0.29mmol)、プロパン-2-アミン(6.9mg、0.12mmol)、およびHATU(56mg、0.15mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCMから0→10% MeOH/DCMまでの4段階分離)で精製して標記化合物(0.0069g、収率25%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
【０６４５】
実施例228
0006816100.tif 000381
(S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミド
工程1: (S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.31mmol)のDMSO(3.14mL)溶液を(S)-モルホリン-2-カルボン酸塩酸塩(0.211g、1.26mmol)および炭酸カリウム(0.347g、2.51mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を1M HCl(水溶液)でpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.100g g、収率74%)を得た。MS (apci) m/z = 430.0 (M+H)。
【０６４６】
工程2: (S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルモルホリン-2-カルボキサミドの調製  (S)-4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMA(1.9mL)溶液にDIEA(0.051mL、0.29mmol)、プロパン-2-アミン(6.9mg、0.12mmol)、およびHATU(55.3mg、0.146mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCMから0→10% MeOH/DCMまでの4段階分離)で精製して標記化合物(5.6mg、収率20.0%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
【０６４７】
実施例229
0006816100.tif 000382
(R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミド
工程1: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 300mg、0.942mmol)のDMSO(9.42mL)溶液を(R)-ピペリジン-3-カルボン酸(487mg、3.77mmol)および炭酸カリウム(521mg、3.77mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.272g、収率68%)を得た。MS (apci) m/z = 428.2 (M+H)。
【０６４８】
工程2: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミドの調製  (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)溶液にプロパン-2-アミン(6.9mg、0.12mmol)、DIEA(0.051mL、0.29mmol)、およびHATU(55.3mg、0.15mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0147g、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
【０６４９】
実施例230
0006816100.tif 000383
(S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミド
工程1: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 100mg、0.31mmol)のDMSO(3mL)溶液を(S)-ピペリジン-3-カルボン酸(162mg、1.26mmol)および炭酸カリウム(174mg、1.26mmol)で処理した。得られた懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)の添加によってpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(32.9mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 428.2 (M+H)。
【０６５０】
工程2: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-3-カルボキサミドの調製  (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸(30mg、0.070mmol)のDMA(2.3mL)溶液にプロパン-2-アミン(8.3mg、0.14mmol)、DIEA(0.061mL、0.35mmol)、およびHATU(53.4mg、0.14mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0204g、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
【０６５１】
実施例231
0006816100.tif 000384
(S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 1.00g、3.14mmol)のDMSO(31.4mL)溶液をピペリジン-4-カルボン酸(1.623g、12.57mmol)および炭酸カリウム(1.737g、12.57mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(1.077g、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 428.2 (M+H)。
【０６５２】
工程2: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミドの調製  1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)溶液に(S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミン(13.2mg、0.12mmol)、DIEA(0.051mL、0.29mmol)、およびHATU(44.5mg、0.12mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0151g、収率49%)を得た。MS (apci) m/z = 523.2 (M+H)。
【０６５３】
実施例231の合成について記載の方法に従い、(S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-アミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Tの化合物を調製および精製した。
【０６５４】
（表Ｔ）
0006816100.tif 000385
0006816100.tif 000386
0006816100.tif 000387
0006816100.tif 000388
【０６５５】
実施例242
0006816100.tif 000389
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMF(2mL)溶液にDIEA(0.0102mL、0.058mmol)、3,3,3-トリフルオロプロピルアミン(6.6mg、0.058mmol)、およびHBTU(24.4mg、0.064mmol)を加えた。40℃で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.017g、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 523.1 (M+H)。
【０６５６】
実施例243
0006816100.tif 000390
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.025g、0.05849mmol)のDMF(2mL)溶液にDIEA(0.0102mL、0.0585mmol)、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(5.8mg、0.0585mmol)、およびHBTU(0.0244g、0.0643mmol)を加えた。40℃で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→80% ACN/水)で精製して標記化合物(8.8mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 509.1 (M+H)。
【０６５７】
実施例244
0006816100.tif 000391
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソブチル-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.058mmol)のDMF(2mL)溶液にN-メチルイソブチルアミン(5.1mg、0.058mmol)、DIEA(0.010mL、0.058mmol)、およびHBTU(24.4mg、0.064mmol)を順次加えた。30℃で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、次にEtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.019g、収率64%)を得た。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
【０６５８】
実施例244の合成について記載の方法に従い、N-メチルイソブチルアミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Uの化合物を調製および精製した。
【０６５９】
（表Ｕ）
0006816100.tif 000392
【０６６０】
実施例248
0006816100.tif 000393
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.100g、0.23mmol)のTHF(4mL)溶液を-5℃に冷却した後、TEA(0.098mL、0.70mmol)およびエチルカルボノクロリデート(0.11mL、1.170mmol)で処理した。得られた反応混合物を30分間攪拌した後、ピロリジン(0.097mL、1.17mmol)を加えた。-5℃で30分間攪拌後、反応混合物を周囲温度で4時間攪拌し、次にさらに数滴のTEAおよびピロリジンを加えた。得られた反応混合物を周囲温度でさらに1時間攪拌した後、水で反応停止させ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0045g、収率4%)を得た。MS (apci) m/z = 481.1 (M+H)。
【０６６１】
実施例249
0006816100.tif 000394
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
工程1: 2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.309g、0.97mmol)のDMSO(9.7mL)溶液を2-(ピペリジン-4-イル)酢酸(0.556g、3.88mmol)および炭酸カリウム(0.537g、3.88mmol)で処理した。得られた懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで標記化合物(0.1924g、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
【０６６２】
工程2: 2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-N-イソプロピルアセトアミドの調製  2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸(0.025g、0.0566mmol)のDMA(1.89mL)溶液にプロパン-2-アミン(0.00669g、0.113mmol)、DIEA(0.049mL、0.283mmol)、およびHATU(0.0431g、0.113mmol)を順次加えた。周囲温度で30分間攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.014g、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 483.3 (M+H)。
【０６６３】
実施例250
0006816100.tif 000395
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.45g、1.41mmol)、4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(0.81g、5.66mmol)、および炭酸カリウム(0.78g、5.66mmol)のDMSO(14mL)中混合物を110℃で終夜攪拌した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水ですすいで粗標記生成物を固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
【０６６４】
工程2: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミドの調製  1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.056mmol)のDMA(1.9mL)溶液に3,3,3-トリフルオロプロピルアミン(12.8mg、0.11mmol)、DIEA(0.050mL、0.28mmol)、およびHATU(43.1mg、0.11mmol)を加えた。周囲温度で30分間攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0234g、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 537.2 (M+H)。
【０６６５】
実施例250の合成について記載の方法に従い、3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Vの化合物を調製および精製した。
【０６６６】
（表Ｖ）
0006816100.tif 000396
【０６６７】
実施例254
0006816100.tif 000397
メチル 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.060g、0.188mmol)、メチル 4-メチル-4-ピペリジンカルボキシレート(0.119g、0.754mmol)、および炭酸カリウム(0.104g、0.754mmol)のDMSO(1.88mL)中混合物を110℃で終夜加熱した。次に反応混合物のpHを飽和NaHCO3(水溶液)で7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水およびヘキサンですすいで標記化合物(0.0451g、収率50%)を得た。MS (apci) m/z = 456.2 (M+H)。
【０６６８】
実施例255
0006816100.tif 000398
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.942mmol)、4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(0.593g、3.77mmol)、および炭酸カリウム(0.521g、3.77mmol)のDMSO(9.4mL)中混合物を110℃で終夜加熱した。次に反応混合物のpHを飽和NaHCO3(水溶液)で7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいで標記化合物(0.176g、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 456.2 (M+H)。
【０６６９】
工程2: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチル-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-カルボキサミドの調製  1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸(25mg、0.055mmol)のDMA(1.83mL)溶液に3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(12.4mg、0.11mmol)、DIEA(0.0478mL、0.274mmol)、およびHATU(41.7mg、0.110mmol)を順次加えた。周囲温度で1.5時間攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0072g、収率24%)を得た。MS (apci) m/z = 551.2 (M+H)。
【０６７０】
実施例255の合成について記載の方法に従い、3,3,3-トリフルオロプロピルアミンを適切なアミン出発原料で代替して、以下の表Wの化合物を調製および精製した。
【０６７１】
（表Ｗ）
0006816100.tif 000399
【０６７２】
実施例259
0006816100.tif 000400
(R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド
工程1: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.9425mmol)のDMSO(9.425mL)溶液を(R)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.4340g、3.770mmol)および炭酸カリウム(0.5210g、3.770mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を水およびブラインで希釈した後、減圧濾過し、固体を水およびヘキサンですすいで標記化合物(0.31g、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 414.1 (M+H)。
【０６７３】
工程2: (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミドの調製  (R)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(25mg、0.060mmol)のDMA(2.0mL)溶液に3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(13.7mg、0.121mmol)、DIEA(0.0527mL、0.30mmol)、およびHATU(46.0mg、0.12mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(18.5mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 509.1 (M+H)。
【０６７４】
実施例259の合成について記載の方法に従い、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Xの化合物を調製および精製した。
【０６７５】
（表Ｘ）
0006816100.tif 000401
【０６７６】
実施例262
0006816100.tif 000402
(S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミド
工程1: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸の調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.9425mmol)のDMSO(9.425mL)溶液を(S)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.434g、3.77mmol)および炭酸カリウム(0.521g、3.77mmol)で処理した。得られた濃厚懸濁液を攪拌し、110℃で終夜加熱した。次に反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を水およびブラインで希釈した後、減圧濾過し、固体を水およびヘキサンですすいで標記化合物(0.523g、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 414.2 (M+H)。
【０６７７】
工程2: (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピロリジン-3-カルボキサミドの調製  (S)-1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボン酸(0.025g、0.0605mmol)のDMA(2.02mL)溶液に3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミン(0.0137g、0.121mmol)、DIEA(0.0527mL、0.302mmol)、およびHATU(0.0460g、0.121mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水およびブラインで反応停止させた後、EtOAc(3×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0141g、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 509.2 (M+H)。
【０６７８】
実施例262の合成について記載の方法に従い、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-アミンを適切なアミン出発原料で代替して、表Yの化合物を調製および精製した。
【０６７９】
（表Ｙ）
0006816100.tif 000403
【０６８０】
実施例265
0006816100.tif 000404
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中でジオキサン(20mL)中のtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 150mg、0.271mmol)、1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(133mg、0.543mmol)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.0271mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(679μL、1.36mmol)を窒素でスパージした後、密封し、攪拌しながら100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、濾過し、固体を水およびEt2Oですすいだ後、風乾させて標記化合物(124mg、収率88%)を得た。MS (apci) m/z = 521.2 (M+H)。
【０６８１】
実施例266
0006816100.tif 000405
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(120mg、0.231mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(231μL、1.15mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で終夜攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(111mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 421.1 (M+H)。
【０６８２】
実施例267
0006816100.tif 000406
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.020mmol)のDMF(0.2mL)溶液に3-メチルブタノイルクロリド(3.7mg、0.030mmol)およびTEA(8.5μL、0.061mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.4mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 505.1 (M+H)。
【０６８３】
実施例268
0006816100.tif 000407
(R)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.020mmol)のDMF(0.2mL)溶液に3-メチルブタノイルクロリド(3.7mg、0.030mmol)およびTEA(8.5μL、0.061mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.4mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 555.1 (M+H)。
【０６８４】
実施例269
0006816100.tif 000408
(S)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: (S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリドの調製  (S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(200mg、1.45mmol)およびDIEA(1.52mL、8.72mmol)のDCM(3.48mL)懸濁液にトリホスゲン(129mg、0.436mmol)を30分かけて小分けして加えた。得られた混合物を周囲温度で3時間攪拌して標記化合物をDCM中微分散液(0.25M)として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６８５】
工程2: (S)-6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.0405mmol)およびDIEA(42.4μL、0.243mmol)のDCM(405μL)中混合物にDCM中(S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリド(0.25M、195μL、0.0486mmol)を加えた。反応液を周囲温度で3日間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1.8mg、収率8%)を得た。MS (apci) m/z = 548.1 (M+H)。
【０６８６】
実施例270
0006816100.tif 000409
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中でジオキサン(2mL)中のtert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(中間体P14; 150mg、0.271mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(113mg、0.543mmol)、Pd(PPh3)4(31.4mg、0.0271mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(679μL、1.36mmol)を組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージした後、密封し、100℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(10mL)で希釈し、濾過した。固体を水(2×5mL)およびEt2O(2×5mL)で洗浄し、風乾させて標記化合物(108mg、収率82%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
【０６８７】
実施例271
0006816100.tif 000410
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100mg、0.206mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(206μL、1.03mmol)を加えた。周囲温度で終夜攪拌後、得られた懸濁液を濾過した。単離した固体をEt2O(2×5mL)で洗浄した後、風乾させて標記化合物(95mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 385.1 (M+H)。
【０６８８】
実施例272
0006816100.tif 000411
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(15mg、0.033mmol)のDMF(328μL)溶液に(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(7.5mg、0.049mmol)、HATU(25mg、0.066mmol)、およびTEA(23μL、0.16mmol)を順次加えた。周囲温度で1時間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で精製して標記化合物(4.3mg、収率25%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
【０６８９】
実施例273
0006816100.tif 000412
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.22mmol)のDMF(0.2mL)溶液を3-メチルブタノイルクロリド(4.0mg、0.033mmol)およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。周囲温度で1時間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で精製して標記化合物(5.7mg、収率56%)を得た。MS (apci) m/z = 469.1 (M+H)。
【０６９０】
実施例274
0006816100.tif 000413
(S)-4-(6-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.0437mmol)およびDIEA(45.7μL、0.262mmol)のDCM(437μL)溶液を(S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリド(実施例269、工程1、0.25M、210μL、0.0525mmol)およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。周囲温度で3日間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で精製して標記化合物(2.9mg、収率13%)を得た。MS (apci) m/z = 512.2 (M+H)。
【０６９１】
実施例275
0006816100.tif 000414
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 250mg、0.673mmol)、tert-ブチル 4-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(299mg、0.741mmol)、Pd(PPh3)4(19.5mg、0.0168mmol)、および2M K2CO3(水溶液)(2020μL、4.04mmol)のジオキサン(2693μL)中混合物を窒素でスパージした後、密封し、85℃で12時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をEtOAc(10mL)と2M K2CO3(水溶液)(10mL)との間で分配し、相を分離した。乳化有機相をPVDF(0.45μm)ディスクを通じて濾過し、濾液をブラインで洗浄した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(0.11g、収率32%)を得た。MS (apci) m/z = 499.2 (M+H)。
【０６９２】
実施例276
0006816100.tif 000415
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例275、110mg、0.221mmol)のDCM(4mL)溶液にiPrOH中5M HCl(2206μL、11.0mmol)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮してほぼ乾固させた。残渣をEt2Oで処理し、濃縮し、減圧乾燥させて標記化合物(104mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 399.1 (M+H)。
【０６９３】
実施例277
0006816100.tif 000416
4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(4.51mg、0.0382mmol)およびHATU(14.5mg、0.0382mmol)をDMA(159μL)に溶解させ、混合物を周囲温度で10分間攪拌した。6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、15mg、0.0318mmol)を1回で加えた後、DIEA(27.7μL、0.159mmol)を加えた。45分間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.2mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 499.2 (M+H)。
【０６９４】
実施例278
0006816100.tif 000417
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(5.8mg、0.038mmol)およびHATU(15mg、0.038mmol)をDMA(159μL)に溶解させ、周囲温度で10分間攪拌した。6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、15mg、0.032mmol)を1回で加えた後、DIEA(28μL、0.16mmol)を加えた。90分間攪拌後、反応液を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(9.3mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 533.1 (M+H)。
【０６９５】
実施例279
0006816100.tif 000418
4-(6-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)-5-メチルピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、15mg、0.0318mmol)のDCM(159μL)中混合物にDIEA(27.7μL、0.159mmol)、続いて3,3-ジメチルブタノイルクロリド(5.14mg、0.0382mmol)を加えた。周囲温度で45分間攪拌後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.7mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 497.1 (M+H)。
【０６９６】
実施例280
0006816100.tif 000419
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(4-(ピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例276、20mg、0.0424mmol)およびDIEA(44.3μL、0.255mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(212μL)懸濁液をトリホスゲン(6.30mg、0.0212mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(212μL)中0℃溶液に滴下し、反応混合物を2時間攪拌した後、ピロリジン(3.02mg、0.0424mmol)を1回で加えた。反応混合物を周囲温度で2日間攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(C18、5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(16.2mg、収率76%)を得た。MS (apci) m/z = 496.2 (M+H)。
【０６９７】
実施例281
0006816100.tif 000420
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製  耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 2.00g、5.39mmol)、(2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ボロン酸(2.49g、8.08mmol)、Pd(PPh3)4(0.124g、0.108mmol)、およびK3PO4(3.43g、16.2mmol)をジオキサン(20mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、100℃で終夜加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中にて数回のDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(0.148g、収率6%)を得た。MS (apci) m/z = 386.1 (M+H-Boc)。
【０６９８】
工程2: 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製  tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(140mg、0.289mmol)のDCM(10mL)溶液にiPrOH中5M HCl(173μL、0.867mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で6時間攪拌した後、Et2O(10mL)で希釈した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2Oで洗浄し、風乾させて標記化合物(92mg、収率70%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
【０６９９】
実施例282
0006816100.tif 000421
(R)-4-(2-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(12mg、0.262mmol)のDMF(105μL)溶液を(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸(0.0133g、0.151mmol)、HATU(19.9mg、0.0524mmol)、およびTEA(18.2μL、0.131mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→65% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.8mg、収率79.4%)を得た。MS (apci) m/z = 520.1 (M+H)。
【０７００】
実施例283
0006816100.tif 000422
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(4-(3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.22mmol)のDMF(0.2mL)溶液をTEA(9.1μL、0.065mmol)および3-メチルブタノイルクロリド(3.9mg、0.033mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(3.1mg、収率30%)を得た。MS (apci) m/z = 470.1 (M+H)。
【０７０１】
実施例284
0006816100.tif 000423
(R)-4-(2-(4-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.22mmol)のDMF(87μL)溶液に(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸(11mg、0.065mmol)、DMAP(2.7mg、0.022mmol)、DIEA(11μL、0.065mmol)、およびEDC-HCl(17mg、0.087mmol)を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→65% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(6.8mg、収率58%)を得た。MS (apci) m/z = 534.1 (M+H)。
【０７０２】
実施例285
0006816100.tif 000424
(R)-4-(2-(4-(2-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)およびEDC-HCl(17mg、0.087mmol)のDMF(0.2mL)溶液を(R)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(7.7mg、0.065mmol)、DMAP(2.7mg、0.022mmol)、およびTEA(15μL、0.11mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、逆相クロマトグラフィー(0→55% ACN/水)を使用して直接精製して標記化合物(6.2mg、収率59%)を得た。MS (apci) m/z = 486.1 (M+H)。
【０７０３】
実施例286
0006816100.tif 000425
(S)-4-(2-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(20mg、0.044mmol)およびDIEA(46μL、0.26mmol)のDCM(436μL)中混合物を(S)-3-メトキシピロリジン-1-カルボニルクロリド(実施例269、工程1、0.25M、209μL、0.052mmol)で処理した。反応液を周囲温度で3日間攪拌し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.5mg、収率20%)を得た。MS (apci) m/z = 513.1 (M+H)。
【０７０４】
実施例287
0006816100.tif 000426
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製  3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 100mg、0.269mmol)、tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(105mg、0.269mmol)、Na2CO3(143mg、1.35mmol)、およびPd(PPh3)4(15.6mg、0.0135mmol)を4:1ジオキサン/水(4mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物をアルゴンで10分間掃流した後、引き続きアルゴン雰囲気下、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、減圧濃縮した。粗残渣をDCM(50mL)と水(50mL)との間で分配し、一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。MS (apci) m/z = 486.2 (M+H)。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０７０５】
工程2: 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製  tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(131mg、0.270mmol)のDCM(4mL)溶液を周囲温度でTFA(2mL)によって処理した。得られた混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。粗残渣をiPrOHのDCM中20%溶液(50mL)に溶解させ、10% NaHCO3(水溶液)(50mL)で抽出した。水層を分離した後、iPrOHのDCM中20%溶液(50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗残渣を最初にシリカクロマトグラフィー(DCM中10% MeOH、次に2% TEAを含むDCM中5% MeOHで溶離)、次に逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で2回精製して標記化合物(0.051g、収率49%)を得た。MS (apci) m/z = 386.0 (M+H)。
【０７０６】
実施例288
0006816100.tif 000427
(R)-4-(5-(4-(2-ヒドロキシ-2-フェニルアセチル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(20mg、0.052mmol)のDMF(4mL)溶液をD-(-)-マンデル酸(11.84mg、0.07784mmol)、HATU(19.9mg、0.0524mmol)、およびDIEA(90.38μL、0.5189mmol)で順次処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(1:4 ヘキサン/EtOAc)で精製して標記化合物(0.016g、収率60%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
【０７０７】
実施例289
0006816100.tif 000428
(S)-4-(5-(4-(3-メトキシピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(5-(ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(32mg、0.083mmol)およびDIEA(87μL、0.50mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(415μL)懸濁液を0℃に冷却した後、トリホスゲン(11mg、0.037mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(415μL)中0℃溶液に滴下した。反応混合物を0℃で0.5時間攪拌した後、(S)-3-メトキシピロリジン塩酸塩(11mg、0.083mmol)を1回で加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(溶離液としてEtOAc中5% MeOH)で直接精製して標記化合物(0.023g、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 513.3 (M+H)。
【０７０８】
実施例290
0006816100.tif 000429
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 25mg、0.0673mmol)、tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(34.0mg、0.0875mmol)、Pd(PPh3)4(7.78mg、0.00673mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(362μL、0.723mmol)をジオキサン(0.3mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージした後、密封し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、ブライン(1mL)で希釈し、数回のDCMで抽出した。一緒にしたDCM抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(28mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 215.1 (M+H-Boc)。
【０７０９】
実施例291
0006816100.tif 000430
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(28mg、0.049mmol)のDCM(1mL)溶液にiPrOH中5M HCl(49μL、0.24mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濾過した。単離した固体をDCMおよびEt2Oで洗浄し、風乾させて標記化合物(19mg、収率86%)を得た。MS (apci) m/z = 384.1 (M+H)。
【０７１０】
実施例292
0006816100.tif 000431
4-(4-(4-(2-メトキシアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0219mmol)のDCM(0.1mL)溶液をTEA(30.5μL、0.219mmol)および2-メトキシアセチルクロリド(4.76mg、0.0438mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で直接精製して標記化合物(5.2mg、収率52.1%)を得た。MS (apci) m/z = 456.1 (M+H)。
【０７１１】
実施例293
0006816100.tif 000432
4-(4-(4-(2-ヒドロキシアセチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(35mg、0.077mmol)のDCM(0.5mL)溶液を酢酸2-クロロ-2-オキソエチル(31.41mg、0.23mmol)およびTEA(30.5μL、0.219mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、MeOH(0.2mL)およびNaOH(383.46μL、0.383mmol)を加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液を(1mL)で反応停止させ、PSフリット中にて数回のDCMで抽出した。DCM抽出物を減圧濃縮し、粗残渣を1:1 DCM/MeOH(1mL)に溶解させ、iPrOH中5M HCl(46μL、0.23mmol)で処理した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をDCM(2mL)に取り込み、超音波処理した。懸濁液を減圧濾過し、固体をDCM(2mL)およびEt2O(3×2mL)で順次すすいだ後、減圧乾燥させて標記化合物(27mg、収率80%)を得た。MS (apci) m/z = 442.0 (M+H)。
【０７１２】
実施例294
0006816100.tif 000433
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(12mg、0.026mmol)のDCM(1mL)溶液を3,3-ジメチルブタノイルクロリド(11mg、0.079mmol)およびTEA(18μL、0.13mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、水(1mL)で反応停止させ、PSフリット中にて数回のDCM(3×5mL)で抽出した。一緒にしたDCM抽出物を減圧濃縮した後、MeOH(0.5mL)に取り込み、超音波処理した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(3×2mL)ですすいで標記化合物(10mg、収率79%)を得た。MS (apci) m/z = 482.2 (M+H)。
【０７１３】
実施例294の合成について記載の方法に従い、3,3-ジメチルブタノイルクロリドを適切な酸塩化物出発原料で代替して、表Zの化合物を調製および精製した。
【０７１４】
（表Ｚ）
0006816100.tif 000434
【０７１５】
実施例297
0006816100.tif 000435
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル塩酸塩(6mg、0.014mmol)のDCM(0.2mL)溶液にTEA(10μL、0.071mmol)、続いて塩化メタンスルホニル(29μL、0.029mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(6.2mg、収率94%)を得た。MS (apci) m/z = 462.1 (M+H)。
【０７１６】
実施例298
0006816100.tif 000436
メチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.022mmol)、メチルカルボノクロリデート(6.2mg、0.066mmol)、およびTEA(18μL、0.13mmol)をDCM(0.1mL)中で組み合わせ、周囲温度で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→60% ACN/水)で精製して標記化合物(5.1mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
【０７１７】
実施例299
0006816100.tif 000437
4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)-N-メチルピペラジン-1-スルホンアミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(10mg、0.0219mmol)のDCM(0.2mL)溶液をTEA(30.5μL、0.219mmol)およびメチルスルファモイルクロリド(110μL、0.110mmol)で処理し、周囲温度で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→70% ACN/水)で精製して標記化合物(1.2mg、収率12%)を得た。MS (apci) m/z = 477.2 (M+H)。
【０７１８】
実施例300
0006816100.tif 000438
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 30mg、0.0808mmol)のジオキサン(0.8mL)溶液をtert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体R10; 46.9mg、0.121mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(202μL、0.404mmol)、およびPd(PPh3)4(4.67mg、0.00404mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素でスパージし、密封し、90℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(5mL)で希釈し、よく攪拌した。得られた懸濁液を追加の水(3mL)で希釈し、水性懸濁液をDCM(2×10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(23.4 mg、収率60%)を得た。
0006816100.tif 000439
【０７１９】
実施例301
0006816100.tif 000440
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 4-(4-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22.3mg、0.0462mmol)のEtOH(0.2mL)懸濁液にiPrOH中5M HCl(305μL、1.52mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌後、得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(2mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(17.0mg、収率81%)を得た。MS (apci) m/z = 383.1 (M+H)。
【０７２０】
実施例302
0006816100.tif 000441
4-(4-(1-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.0176mmol)のDCM(0.4mL)溶液を3,3-ジメチルブタノイルクロリド(3.68μL、0.0264mmol)およびDIEA(12.2μL、0.0703mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)で反応停止させた後、減圧下で部分濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(6.5mg、収率77%)を得た。MS (apci) m/z = 481.2 (M+H)。
【０７２１】
実施例303
0006816100.tif 000442
4-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(8mg、0.018mmol)のDCM(0.4mL)溶液を2-(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(4.2mg、0.026mmol)およびDIEA(18μL、0.11mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)で反応停止させ、減圧下で部分濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(5→75% MeCN/水)で精製して標記化合物(2.4mg、収率29%)を得た。MS (apci) m/z = 468.1 (M+H)。
【０７２２】
実施例304
0006816100.tif 000443
(S)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 0.030g、0.055mmol)のジオキサン(4mL)溶液を(S)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(0.021g、0.082mmol)および2M K2CO3(水溶液)(0.055mL、0.11mmol)で処理した。得られた反応混合物をN2で5分間掃流した後、X-Phos(0.0052g、0.011mmol)およびPd2(dba)3(0.0025g、0.0027mmol)を反応混合物に加えた。混合物を窒素でさらに5分間掃流した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(5.4mg、収率18%)を得た。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。
【０７２３】
実施例305
0006816100.tif 000444
(R)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(2-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.030g、0.0546mmol)のジオキサン(4mL)溶液を(R)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-2-オール(0.0206g、0.0819mmol)および2M K2CO3(水溶液)(0.0546mL、0.109mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間掃流した後、X-Phos(0.00520g、0.0109mmol)およびPd2(dba)3(0.00250g、0.00273mmol)を加えた。反応混合物を窒素でさらに5分間掃流した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(5mL)で希釈し、EtOAc(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0161g、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 526.2 (M+H)。
【０７２４】
実施例306
0006816100.tif 000445
(R)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 0.200g、0.3639mmol)のジオキサン(15mL)溶液をtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(0.1606g、0.5459mmol)および2M K2CO3(水溶液)(0.3639mL、0.7278mmol)で処理した。得られた反応混合物を窒素で5分間掃流した後、X-Phos(0.03470g、0.07278mmol)およびPd2(dba)3(0.01666g、0.01820mmol)を加えた。反応混合物を窒素でさらに5分間掃流した後、窒素雰囲気下、80℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製した。所望の質量(LCMSによる)のtert-ブチル 4-(3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートを含む画分を一緒にし、減圧濃縮し、20% MeOH/DCM(25mL)に溶解させ、ジオキサン中4N HCl(5mL)で処理し、終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で反応停止させ、10% MeOH/DCM(3×50 mL)で抽出した。有機抽出物および水性抽出物を別々に処理した。有機抽出物を一緒にし、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、保存した。水層を濾過し、収集した不溶性固体を別途MeOH(50mL)およびDCM(50mL)で洗浄した。当初の抽出および固体洗浄の両方からの有機濾液を一緒にし、減圧濃縮して標記化合物(0.1663g、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 468.1 (M+H)。
【０７２５】
工程2: (R)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.030g、0.06416 mmol)および(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(0.0134mL、0.1283mmol)のDMF(1.283mL、0.0645mmol)溶液をCs2CO3(0.04181g、0.128mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で加熱し、終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、pHを1N HCl(水溶液)で8に調整した後、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0131g、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 540.2 (M+H)。
【０７２６】
実施例307
0006816100.tif 000446
(S)-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.030g、0.0645mmol)および(R)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(0.01344mL、0.1283mmol)のDMF(1.283mL、0.0645mmol)溶液をCs2CO3(0.04181g、0.128mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で加熱し、終夜攪拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、pHを1N HCl(水溶液)で8に調整し、EtOAc(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(0.0133g、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 540.2 (M+H)。
【０７２７】
実施例308
0006816100.tif 000447
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(20mg、0.036mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-イミダゾール(15mg、0.073mmol)、PdCl2(dppf)・CH2Cl2(3.0mg、0.0036mmol)、およびCs2CO3(59mg、0.18mmol)をジオキサン(0.2mL)中で一緒にし、N2でスパージし、密封し、100℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(1mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→75% ACN/0.1% HCl入りの水)で精製して標記化合物(2mg、収率11%)を得た。MS (apci) m/z = 482.3 (M+H)。
【０７２８】
実施例309
0006816100.tif 000448
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 20mg、0.036mmol)、1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(15mg、0.073mmol)、Pd(PPh3)4(4.2mg、0.0036mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(91μL、0.18mmol)をジオキサン(0.2mL)中で組み合わせ、N2でスパージし、密封し、100℃で3時間加熱した。周囲温度に冷却し、終夜攪拌した後、反応混合物を水(1mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(0→95% ACN/水)で精製して標記化合物(4.6mg、収率26%)を得た。MS (apci) m/z = 482.1 (M+H)。
【０７２９】
実施例310
0006816100.tif 000449
4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
耐圧管中で3-シアノ-4-(4-(4-(3,3-ジメチルブタノイル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P16; 20mg、0.036mmol)、5-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(15mg、0.073mmol)、Pd(PPh3)4(4.2mg、0.0036mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(91μL、0.18mmol)をジオキサン(0.2mL)中で組み合わせた。反応混合物をN2でスパージし、密封し、100℃で3時間加熱した後、周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物を水(1mL)で希釈し、DCM(3×5mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した後、MeOH(0.2mL)でトリチュレートした。得られた懸濁液を減圧濾過し、単離した固体をEt2Oですすぎ、風乾させて標記化合物(7mg、収率40%)を得た。MS (apci) m/z = 482.1 (M+H)。
【０７３０】
実施例311
0006816100.tif 000450
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P7; 750mg、2.17mmol)、(6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(998mg、3.25mmol)、Pd(PPh3)4(250mg、0.217mmol)、および2M Na2CO3(水溶液)(5.42mL、10.8mmol)をジオキサン(20mL)中で組み合わせた。得られた反応混合物を窒素でスパージした後、密封し、100℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、PSフリット中にて数回のDCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(826mg、収率83%)を得た。MS (apci) m/z = 460.1 (M+H)。
【０７３１】
実施例312
0006816100.tif 000451
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(820mg、1.78mmol)のDCM(5mL)溶液にiPrOH中5M HCl(1784μL、8.92mmol)を加えた。反応液を周囲温度で終夜撹拌した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体をEt2O(2×5mL)で洗浄した後、風乾させて標記化合物(640mg、収率99%)を得た。MS (apci) m/z = 360.1 (M+H)。
【０７３２】
実施例313
0006816100.tif 000452
(R)-2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-フェニルエタノン
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(24.6mg、0.0568984mmol)のDCM(1.2mL)溶液をD-(-)-マンデル酸(12.99mg、0.08535mmol)、HATU(21.63mg、0.05690mmol)、およびDIEA(99.11μL、0.5690mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→80% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(13.2mg、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 494.1 (M+H)。
【０７３３】
実施例313の合成について記載の様式と同様の様式で、D-(-)-マンデル酸を適切な酸出発原料で代替して、表AAの化合物を調製した。
【０７３４】
（表ＡＡ）
0006816100.tif 000453
0006816100.tif 000454
【０７３５】
実施例320
0006816100.tif 000455
(R)-2-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-1-(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(17.4mg、0.040mmol)のDMF(1.2mL)溶液を(R)-(-)-2-クロロマンデル酸(9.0mg、0.048mmol)、HATU(18.4mg、0.048mmol)、およびDIEA(70μL、0.40mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、EtOAc(10mL)で希釈した。反応混合物を水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→80% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(8.6mg、収率40%)を得た。MS (apci) m/z = 528.1 (M+H)。
【０７３６】
実施例320の合成について記載の方法に従い、D-(-)-マンデル酸を適切な酸出発原料で代替して、表BBの化合物を調製した。
【０７３７】
（表ＢＢ）
0006816100.tif 000456
【０７３８】
実施例323
0006816100.tif 000457
N-メチル-4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(50.4mg、0.117mmol)およびDIEA(122μL、0.699mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(0.5mL)懸濁液を0℃に冷却した後、トリホスゲン(13.8mg、0.0466mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(1.1mL)中0℃溶液に滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、N-メチルアニリン(13.9μL、0.128mmol)を1回で加え、反応液を周囲温度で終夜攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー(10→80% DCM/アセトン)で精製して標記化合物(13.1mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 493.1 (M+H)。
【０７３９】
実施例324
0006816100.tif 000458
(R)-2-(4-(5-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-1-フェニルエタノール
密閉管中で6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(22.1mg、0.0615mmol)および(R)-(+)-スチレンオキシド(8.43μL、0.0738mmol)のメタノール(1.2mL)中混合物を75℃で終夜加熱した。続いて反応混合物を周囲温度に冷却し、シリカクロマトグラフィー(10→90% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(7.8mg、収率27%)を得た。MS (apci) m/z = 480.1 (M+H)。
【０７４０】
実施例325
0006816100.tif 000459
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 150mg、0.394mmol)のジオキサン(3mL)溶液をtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(230mg、0.591mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(985μL、1.97mmol)、およびPd(PPh3)4(22.8mg、0.0197mmol)で処理した。反応混合物を窒素で掃流し、密封し、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濾過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した固体(131mg)として標記化合物を得た。その固体混合物をMTBE(3mL)に懸濁させ、超音波処理した後、減圧濾過して標記化合物(75.7mg、収率39%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 494.0 (M+H)。
【０７４１】
実施例326
0006816100.tif 000460
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
tert-ブチル 4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(70mg、0.14mmol)をEtOH(0.5mL)およびDCM(0.5mL)に懸濁させた後、iPrOH中5M HCl(0.5mL、2.8mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。得られた懸濁液を減圧濃縮した。固体をEt2O中で超音波処理した後、減圧乾燥させて標記化合物(75mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 394.0 (M+H)。
【０７４２】
実施例327
0006816100.tif 000461
(R)-1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(8.0mg、0.017mmol)のDCM(0.5mL)溶液をD-(-)-マンデル酸(3.13mg、0.0206mmol)、HATU(7.82mg、0.0206mmol)、およびDIEA(29.85μL、0.1714mmol)で処理した。得られた反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(5→60% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(3.9mg、収率43%)を得た。MS (apci) m/z = 528.1 (M+H)。
【０７４３】
実施例328
0006816100.tif 000462
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(10mg、0.021mmol)および2-(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(5.1mg、0.032mmol)のDCM(0.4mL)溶液をDIEA(22μL、0.13mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)の添加によって反応停止させ、減圧下で部分濃縮した後、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で精製して標記化合物(6.2mg、収率60%)を得た。MS (apci) m/z = 479.0 (M+H)。
【０７４４】
実施例329
0006816100.tif 000463
1-(4-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシエタノン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(10mg、0.021mmol)のDCM(0.4mL)溶液を2-メトキシアセチルクロリドのDCM(2.9μL、0.032mmol)およびDIEA(19μL、0.11mmol)中10M溶液で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)の添加によって反応停止させた。得られた懸濁液を超音波処理し、減圧濾過し、収集した固体をEt2O(2×1mL)ですすいで標記化合物(7.2mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 466.0 (M+H)。
【０７４５】
実施例329の合成について記載の方法に従い、2-メトキシアセチルクロリドを適切な酸塩化物出発原料で代替して、表CCの化合物を調製および精製した。超音波処理をMeOHまたはEt2Oを使用して行った。
【０７４６】
（表ＣＣ）
0006816100.tif 000464
【０７４７】
実施例332
0006816100.tif 000465
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン塩酸塩(8.9mg、0.021mmol)のDCM(1mL)溶液をピリジン(8.4μL、0.10mmol)およびメタンスルホン酸無水物(4.3mg、0.025mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で6日間攪拌した。追加のピリジン(0.1mL、1.19mmol)およびメタンスルホン酸無水物(20mg、0.115mmol)を加え、反応混合物をさらに18時間攪拌した。粗反応混合物をシリカクロマトグラフィー(25→100% EtOAc/ヘキサン)で精製して標記化合物(1.5mg、収率15%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 472.0 (M+H)。
【０７４８】
実施例333
0006816100.tif 000466
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 15mg、0.039mmol)のジオキサン(0.5mL)溶液を(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(13mg、0.059mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(98μL、0.20mmol)、およびPd(PPh3)4(2.3mg、0.0020mmol)で処理した。反応混合物を窒素で掃流し、密封した後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、DCM(25mL)、次にMeOH/DCMの5:95溶液(2×25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、減圧濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/水)で直接精製して、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した固体(9.0mg)として標記化合物を得た。その材料を分取薄層シリカクロマトグラフィー(10:90 MeOH中0.2M NH3:DCM)により精製した。下部バンドを単離し、10:90 MeOH/NH4OH入りのDCMに懸濁させた後、濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物(7.1mg、収率44%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 408.1 (M+H)。
【０７４９】
実施例333a
0006816100.tif 000467
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
耐圧管中で3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P8; 95mg、0.250mmol)のジオキサン(3mL)溶液を(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(82.7mg、0.374mmol)、2M Na2CO3(水溶液)(624μL、1.25mmol)、およびPd(PPh3)4(14.4mg、0.0125mmol)で処理した。反応混合物を窒素で掃流し、密封した後、90℃で終夜加熱した。周囲温度に冷却後、反応混合物を水(25mL)で希釈し、MeOH/DCMの10:90溶液(3×25mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー(5→60% ACN/0.1N HCl入りの水)で精製した。生成物をEt2O(5mL)中でトリチュレートした後、濾過した。単離した固体をEt2O(3mL)ですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(69.3mg、収率58%)を得た。MS (apci) m/z = 408.0 (M+H)。
【０７５０】
実施例334
0006816100.tif 000468
tert-ブチル 8-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート
耐圧管中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 8mg、0.024mmol)およびtert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシレート塩酸塩(52mg、0.24mmol)のDMSO(3mL)溶液を150℃で2日間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.0mg、収率63%)を得た。MS (apci) m/z = 520.2 (M+H)。
【０７５１】
実施例335
0006816100.tif 000469
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩
t-ブチル 8-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(実施例334、7.3mg、0.0140mmol)のiPrOH中5M HCl(562μL、2.81mmol)中混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(6.2mg、収率90%)を得た。MS (apci) m/z = 420.1 (M+H)。
【０７５２】
実施例336
0006816100.tif 000470
1-(8-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-(ジメチルアミノ)エタノン
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン二塩酸塩(5mg、0.010mmol)および2-(ジメチルアミノ)アセチルクロリド塩酸塩(2.4mg、0.015mmol)のDCM(0.4mL)溶液をDIEA(11μL、0.061mmol)で処理し、得られた溶液を周囲温度で終夜攪拌した。反応液をMeOH(0.2mL)の添加によって反応停止させ、減圧濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→75% ACN/水)で精製して標記化合物(2.1mg、収率12%)を得た。MS (apci) m/z = 505.1 (M+H)。
【０７５３】
実施例337
0006816100.tif 000471
tert-ブチル 3-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート
マイクロ波バイアル中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 5mg、0.015mmol)およびtert-ブチル 3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(9.1mg、0.046mmol)のDMSO(0.2mL)溶液を130℃で5時間、次に150℃で6時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.6mg、収率34%)を得た。
0006816100.tif 000472
【０７５４】
実施例338
0006816100.tif 000473
3-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン二塩酸塩
t-ブチル 3-(5-(3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(実施例337、1.24mg、0.00245mmol)のiPrOH中5M HCl(98.0μL、0.490mmol)中混合物を周囲温度で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物(0.98mg、収率84%)を得た。MS (apci) m/z = 406.0 (M+H)。
【０７５５】
実施例339
0006816100.tif 000474
3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 16mg、0.0488mmol)およびピロリジン(40.8μL、0.488mmol)のDMA(0.5mL)溶液を110℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/0.1% TFAを含む水)で直接精製して標記化合物をTFA塩(27mg)として得て、続いてこれをMeOHに溶解させ、塩基性樹脂(Stratospheres SPE HCO3-MP樹脂、100mg、0.18mmol/g)を通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して標記化合物(13.3mg、収率72%)を得た。MS (apci) m/z = 379.0 (M+H)。
【０７５６】
実施例340
0006816100.tif 000475
4-(6-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)ピリジン-3-イル)-3-クロロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
耐圧管中で3-クロロ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン(中間体P9; 10mg、0.031mmol)および7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(12mg、0.092mmol)のDMA(0.3mL)溶液を110℃で終夜加熱した。追加の7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン塩酸塩(12mg、0.092mmol)をDIEA(18μL、0.15mmol)と共に加えた。反応混合物を110℃で7日間加熱した後、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、ブライン(2×25mL)で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(5→95% ACN/水)で精製して標記化合物(10mg、収率37%)を得た。MS (apci) m/z = 405.0 (M+H)。
【０７５７】
実施例341
0006816100.tif 000476
4-(6-(4-(1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(12.9mg、0.0656mmol)およびHATU(24.9mg、0.0656mmol)を室温でDMA(273μL)に溶解させた。25分後、6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.0547mmol)およびDIEA(47.6μL、0.273mmol)を順次加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→85% ACN/水)で直接精製して標記化合物(22.6mg、収率71%)を得た。MS (apci) m/z = 563.3 (M+H)。
【０７５８】
実施例341について記載の方法に従い、1-(4-クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸を適切なカルボン酸出発原料で代替して、表FFの化合物を調製した。各反応の進行をLCMSで追跡し、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液をクロマトグラフィーにおいて用いて生成物を(記載がある場合を除き)実施例341の場合と同様に精製することで、標記化合物を純粋な形で得た。
【０７５９】
（表ＦＦ）
0006816100.tif 000477
0006816100.tif 000478
0006816100.tif 000479
0006816100.tif 000480
*実施例342: 反応混合物を直接クロマトグラフィーにかける代わりに、それをEtOAcでトリチュレートし、標記化合物を濾過により単離し、固体をEtOAcおよびEt2Oですすぎ、減圧乾燥させた。
【０７６０】
実施例33の合成について記載の方法に従い、3-(ジメチルアミノ)プロパン酸を適切なカルボン酸出発原料で代替して、表GGの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。0.1 v/v% TFA入りの適切な勾配溶離液を用いる逆相分取HPLCで生成物を精製して、標記化合物をTFA塩として純粋な形で得た。
【０７６１】
（表ＧＧ）
0006816100.tif 000481
0006816100.tif 000482
0006816100.tif 000483
0006816100.tif 000484
【０７６２】
実施例371
0006816100.tif 000485
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 15mg、0.033mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をTEA(14μL、0.098mmol)および(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリド(12mg、0.049mmol)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(13mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 601.1 (M+H)。
【０７６３】
実施例372
0006816100.tif 000486
(R)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例371について概説した手法を使用し、(R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリドを(S)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリドで代替して、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)による精製後に標記化合物を純粋な形で単離した(16mg、収率61%)。MS (apci) m/z = 601.2 (M+H)。
【０７６４】
実施例373
0006816100.tif 000487
(R)-4-(6-(4-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノール)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50.3mg、0.110mmol)のDCM(1.10mL)中室温溶液を(R)-3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパン酸(中間体R12; 21.9mg、0.132mmol)、HATU(50.2mg、0.132mmol)、およびDIEA(191.6μL、1.10mmol)で処理した。反応液を室温で終夜攪拌した後、シリカクロマトグラフィー(10→90% DCM/アセトン)で直接精製して標記化合物(32.0mg、収率55%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
【０７６５】
実施例374
0006816100.tif 000488
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.055mmol)、1-メチルシクロプロパン-1-スルホニルクロリド(8.45mg、0.0547mmol)、およびTEA(76μL、0.55mmol)のDMA(500μL)中混合物を70℃で20時間攪拌した。粗反応混合物をシリカクロマトグラフィー(0.2% MeOH/DCM中0.2% NH4OH)で直接精製して標記化合物(8.5mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 503.2 (M+H)。
【０７６６】
実施例375
0006816100.tif 000489
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(3-フェニルピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.055mmol)およびDIEA(57μL、0.33mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(164μL)懸濁液をトリホスゲン(8.1mg、0.027mmol)のDriSolv(登録商標)DCM(273μL)中0℃溶液に滴下した。0℃で90分間攪拌後、反応混合物を(S)-3-フェニルピロリジン塩酸塩(15mg、0.082mmol)で処理し、次に室温で48時間攪拌した。得られた混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→75% ACN/水)で直接精製して標記化合物(9.5mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 558.2 (M+H)。
【０７６７】
実施例375の合成について記載の方法に従い、(S)-3-フェニルピロリジン塩酸塩を適切なアミン出発原料で代替して、表HHの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーで生成物を精製して、標記化合物を純粋な形で得た。
【０７６８】
（表ＨＨ）
0006816100.tif 000490
0006816100.tif 000491
0006816100.tif 000492
【０７６９】
実施例130の合成について記載の方法に従い、2-メトキシ-N-メチル-エタンアミンを適切なアミン出発原料で代替して、表IIの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液を用いる逆相分取HPLCで生成物を精製して、標記化合物を純粋な形で得た。
【０７７０】
（表ＩＩ）
0006816100.tif 000493
【０７７１】
実施例388
0006816100.tif 000494
4-(6-(4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-ニトロフェニル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレートの調製  6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 100mg、0.219mmol)のDMA(2mL)中室温懸濁液をDIEA(114μL、0.656mmol)および4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(66.1mg、0.328mmol)で順次処理した。混合物を室温で4時間攪拌し、その時点でLCMSは標記化合物が主生成物として形成されたことを示した。MS (apci) m/z = 550 (M+H)。反応混合物を6つの等しい画分に分割し、1つの画分を工程2に直接使用した。残り5つの部分を保存し、表JJに列挙する各化合物の調製に使用した。
【０７７２】
工程2: 4-(6-(4-(3-シクロプロピルピロリジン-1-カルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  3-シクロプロピルピロリジン(6.1mg、0.055mmol)のDMA(0.1mL)およびDIEA(19μL、0.11mmol)中室温溶液を4-ニトロフェニル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(工程1の懸濁液の1/6; 約20mg、0.036mmol)のDIEA/DMA(約0.35mL、約0.33M)懸濁液で処理した。得られた混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(1mL)で希釈した後、濾過した。固体濾過ケークを水ですすいだ後、ACNに溶解させ、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→90% ACN/水)で精製して標記化合物(5.6mg、収率29%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 522.2 (M+H)。
【０７７３】
実施例388の合成の工程2に記載の方法に従い、3-シクロプロピルピロリジンを適切なアミン出発原料で代替して、表JJの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーで化合物を精製して、標記化合物を純粋な形で得た。
【０７７４】
（表ＪＪ）
0006816100.tif 000495
【０７７５】
実施例392
0006816100.tif 000496
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.018g、0.0394mmol)の乾燥DMF(0.3mL)およびTEA(54.9μL、0.394mmol)中室温溶液を2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(0.0197g、0.118mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加の2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(1当量)およびTEA(1当量)を加えた。反応混合物を75℃で24時間攪拌した。室温に冷却後、得られた反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(7.4mg、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
【０７７６】
実施例392の合成について記載の方法に従い、DMFまたはDMAを反応溶媒として使用して、かつ、2-(2-ブロモエトキシ)プロパンを適切なハロゲン化アルキル出発原料で代替して、表KKの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間/温度を適宜調整した。いくつかの場合では、75℃で24時間の後に追加当量のハロゲン化アルキル/TEA(1〜5当量)の添加を必要とした。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
【０７７７】
（表ＫＫ）
0006816100.tif 000497
0006816100.tif 000498
*実施例401: ハロゲン化アルキル(2-(クロロメチル)-4,6-ジメチルピリミジン)1.5当量、TEA 10当量のみを使用し、室温で行ったが、それ以外は同様の手法に従った。
【０７７８】
実施例402
0006816100.tif 000499
4-(6-(4-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0199g、0.0435mmol)の乾燥DMF(1mL)中室温溶液をCs2CO3(0.0425g、0.131mmol)および4-ブロモテトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド(0.0185g、0.0870mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で4時間、次に75℃で終夜攪拌した後、追加の4-ブロモテトラヒドロ-2H-チオピラン1,1-ジオキシド(20mg、0.939mmol)およびCs2CO3(40mg、0.301mmol)を加えた。75℃で3日間の後、このプロセスを繰り返し、4-ブロモテトラヒドロ-2H-チオピラン-1,1-ジオキシド(35mg、0.164mmol)およびCs2CO3(60mg、0.451mmol)を加えた後、75℃でさらに24時間攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.2mg、収率19%)を得た。MS (apci) m/z = 562.1 (M+2 Na)。
【０７７９】
実施例403
0006816100.tif 000500
4-(6-(4-(2-(イソプロピルスルホニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 25mg、0.055mmol)、2-((2-クロロエチル)スルホニル)プロパン(18.7mg、0.109mmol)、およびTEA(76μL、0.55mmol)の乾燥DMA(500μL)中室温混合物を70℃で3日間攪拌した。反応混合物をシリカクロマトグラフィー(溶離液として2% MeOH/DCM中0.02% NH4OH)で直接精製して標記化合物(8.6mg、収率30%)を得た。MS (apci) m/z = 519.2 (M+H)。
【０７８０】
実施例403の合成について記載の方法に従い、2-((2-クロロエチル)スルホニル)プロパンを適切なハロゲン化アルキルで代替して、表LLの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。別途記載がない限り、シリカクロマトグラフィー(溶離液として2% MeOH/DCM中0.02% NH4OH)に従って標記化合物を純粋な形で単離した。
【０７８１】
（表ＬＬ）
0006816100.tif 000501
*DMAの減圧除去、続いてEtOAcによるトリチュレーションおよび濾過の後に単離。
**ハロゲン化アルキル4当量を使用。
【０７８２】
実施例407
0006816100.tif 000502
4-(6-(4-(2-シクロプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0185g、0.0404mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(56.3μL、0.404mmol)および(2-クロロエトキシ)シクロプロパン(0.0146g、0.121mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加の(2-クロロエトキシ)シクロプロパン(1当量)、およびKI(20.1mg、0.121mmol)入りのDMF(0.2mL)を加えた。反応液を75℃で48時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→80% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.4mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 469.2 (M+H)。
【０７８３】
実施例408
0006816100.tif 000503
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 20mg、0.044mmol)のDMF(300μL)およびTEA(61μL、0.44mmol)中室温溶液を1-ヨードプロパン(8.5μL、0.087mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、追加の1-ヨードプロパン(8.5μL、0.087mmol; 1当量)を加えた。HPLCが完了を示すまで反応液を室温で攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12mg、収率64%)を得た。MS (apci) m/z = 427.2 (M+H)。
【０７８４】
実施例408の合成について記載の方法に従い(特記の場合を除く)、1-ヨードプロパンを適切なハロゲン化アルキル出発物で代替して、表MMの化合物を調製した。反応をHPLCでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。いくつかの場合では、終夜攪拌後に追加のハロゲン化アルキル(1当量)/TEA(1.2当量)を必要とした。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
【０７８５】
（表ＭＭ）
0006816100.tif 000504
*反応を75℃で行った。
【０７８６】
実施例412
0006816100.tif 000505
(R)-4-(6-(4-(2-メトキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例158; 6.2mg、0.0140mmol)の乾燥THF(0.2mL)中冷(0℃)溶液にNaH(ミネラルオイル中60% w/w分散液; 1.12mg、0.0280mmol)を加え、反応混合物を0℃で10分間攪拌した。CH3I(THF中1M; 1.74μL、0.0280mmol)を0℃混合物に加えた。反応混合物を0℃で終夜攪拌した。反応液を水およびCHCl3で反応停止させた。二相混合物を分離し、水相をCHCl3で抽出し、一緒にした有機抽出物をPSフリットを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として25→90% ACN/水)で精製して標記化合物(2.8mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 457.1 (M+H)。
【０７８７】
実施例412の合成について記載の方法に従い、(R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例158)を適切なアルコールで代替して、表NNの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配を使用するC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
【０７８８】
（表ＮＮ）
0006816100.tif 000506
*実施例413では反応停止/ワークアップにDCMを用いた。
【０７８９】
実施例418
0006816100.tif 000507
4-(6-(4-(2,2-ジフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0199g、0.0435mmol)のDMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(60.6μL、0.435mmol)および2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(0.0279g、0.131mmol)で処理した。反応混合物を65℃で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(10.6mg、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 449.2 (M+H)。
【０７９０】
実施例419
0006816100.tif 000508
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0203g、0.0444mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(61.9μL、0.444mmol)および1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.0280g、0.133mmol)で処理した。得られた懸濁液を70℃で終夜攪拌した後、追加の乾燥DMF(0.2mL)、TEA(50μL、0.359mmol)、および2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホネート(19.8μL、0.133mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で3日間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.8mg、収率62%)を得た。MS (apci) m/z = 467.1 (M+H)。
【０７９１】
実施例420
0006816100.tif 000509
4-(6-(4-(2-(tert-ブトキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0175g、0.0383mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(53.3μL、0.383mmol)および2-(tert-ブトキシ)エチル メタンスルホネート(0.0150g、0.0765mmol)で処理した。反応混合物を75℃で終夜攪拌した後、追加の2-(tert-ブトキシ)エチル メタンスルホネート(7.5mg、0.0.0383mmol)および乾燥DMF(0.2mL)を加えた。反応液を75℃で48時間、次に85℃で24時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として20→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8.7mg、収率47%)を得た。MS (apci) m/z = 485.2 (M+H)。
【０７９２】
実施例421
0006816100.tif 000510
(R)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
工程1: (S)-1-フェニルエチル メタンスルホネートの調製  (S)-1-フェニルエタノール(0.95g、7.78mmol)およびTEA(2.17mL、15.6mmol)のDCM(10mL)中冷(0℃)溶液を20分間にわたって塩化メタンスルホニル(1.07g、9.33mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温に昇温させた。室温混合物を水(2mL)で反応停止させ、一緒にした有機抽出物を相分離クロマトグラフィーを使用して分離し、減圧濃縮した。得られた油状物を工程2に直接使用した。
【０７９３】
工程2: (R)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩の調製  6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.05303g、0.1159mmol)の乾燥DMF(0.9mL)中室温溶液をCs2CO3(0.3778g、1.159mmol)および(S)-1-フェニルエチル メタンスルホネート(0.1393g、0.3478mmol)で処理した。得られた混合物を70℃で終夜攪拌した後、追加の(S)-1-フェニルエチル メタンスルホネート(50μL)を加えた。反応温度を80℃に上昇させ、反応液をさらに24時間攪拌した。反応混合物を水/DCMで反応停止させた。一緒にした有機抽出物を分離し、PS紙を通じて濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99%、ACN/0.01% HCl入りの水)で精製して標記化合物を二HCl塩(11.2mg、収率20%)として得た。MS (apci) m/z = 489.2 (M+H)。
【０７９４】
実施例422
0006816100.tif 000511
(S)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(1-フェニルエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
実施例421の合成について記載の方法に従い、工程1において(S)-1-フェニルエタノールを(R)-1-フェニルエタノールで代替して、工程2において(S)-1-フェニルエチル メタンスルホネートを(R)-1-フェニルエチル メタンスルホネートで代替して、かつ、メタンスルホネート試薬(6当量)およびCs2CO3(13当量)の両方の量を増加させて、標記化合物を調製した。C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99%、ACN/0.01% HCl入りの水)に従って標記化合物を二HCl塩(13.7mg、収率25%)として純粋な形で単離した。MS (apci) m/z = 489.2 (M+H)。
【０７９５】
実施例423
0006816100.tif 000512
4-(6-(4-((5-フルオロピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 30.00mg、78.04mmol)および5-フルオロニコチンアルデヒド(14.64mg、117.06mmol)のDMF(1.00mL)中室温混合物をTEA(32.45mL、234.12mmol)で処理した。混合物を酢酸でpH 6に酸性化した後、25℃で2時間攪拌した。NaBH3CN(9.808mg、156.08mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物を25℃で10時間攪拌した。反応混合物を濾過して微粒子を除去し、濾液を分取HPLC(10mM NH4(HCO3)/ACN)で精製して標記化合物(14.8mg、収率38%)を得た。MS (apci) m/z = 494.1 (M+H), 516.1 (M+Na)。
【０７９６】
実施例423の合成について記載の方法に従い、5-フルオロニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで代替して、表OOの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液を使用する分取HPLCに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
【０７９７】
（表ＯＯ）
0006816100.tif 000513
0006816100.tif 000514
0006816100.tif 000515
0006816100.tif 000516
0006816100.tif 000517
0006816100.tif 000518
0006816100.tif 000519
【０７９８】
実施例464
0006816100.tif 000520
4-(6-(4-(2-シアノベンジル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 50mg、0.11mmol)のDMF(1.1mL)中室温懸濁液を2-ホルミルベンゾニトリル(22mg、0.16mmol)およびTEA(46μL、0.33mmol)で処理した。混合物を酢酸でpH 6に酸性化した後、室温で2時間攪拌した。NaBH3CN(14mg、0.22mmol)を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を短時間昇温させ、濾過して微粒子を除去し、濾液をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% ACN/水)で精製して標記化合物(24.8mg、収率44%)を得た。MS (apci) m/z = 500.2 (M+H)。
【０７９９】
実施例464の合成について記載の方法に従い、2-ホルミルベンゾニトリルを適切なアルデヒドで代替して、表PPの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。特記の場合を除き、適切な勾配溶離液を使用するC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
【０８００】
（表ＰＰ）
0006816100.tif 000521
0006816100.tif 000522
*水性ワークアップにより精製。EtOAcと水との間で分配し、水性抽出物を飽和NaHCO3で中和し(pH 7に)、次にEtOAcで抽出し、一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後、クロマトグラフィー精製を行った。
【０８０１】
実施例471
0006816100.tif 000523
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 10mg、0.022mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をニコチンアルデヒド(3.5mg、0.033mmol)、Me4N(AcO)3BH(14mg、0.22mmol)、およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。得られた混合物を室温で18時間攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(6.5mg、収率63%)を得た。MS (apci) m/z = 476.1 (M+H)。
【０８０２】
実施例472
0006816100.tif 000524
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.128g、0.280mmol)の乾燥DMA(3mL)中室温溶液をTEA(117μL、0.840mmol)、Me4N(AcO)3BH(147mg、0.560mmol)、および2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(60.5mg、0.560mmol)で処理した。得られた混合物を室温で3日間攪拌した後、追加のTEA(39μL、0.280mmol)、Me4N(AcO)3BH(73.5mg、0.187mmol)、および2-ピリミジンカルボキシアルデヒド(20.2mg、0.28mmol)を加えた。室温でさらに24時間攪拌後、反応混合物を水およびCHCl3で反応停止させ、20分間攪拌した。得られた二相混合物をPSフリットを通じて濾過し、水層をCHCl3で洗浄した。有機濾液を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として15→90% ACN/水)で精製して標記化合物(60mg、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 477.1 (M+H)。
【０８０３】
実施例473
0006816100.tif 000525
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 10mg、0.022mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(3.5mg、0.033mmol)、Me4N(AcO)3BH(12mg、0.044mmol)、およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(5.5mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
【０８０４】
実施例474
0006816100.tif 000526
4-(6-(4-((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.125g、0.273mmol)の乾燥DMA(2.5mL)中室温溶液をTEA(114μL、0.820mmol)、Me4N(AcO)3BH(144mg、0.547mmol)、および6-メトキシニコチンアルデヒド(0.0750g、0.547mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、水およびCHCl3で反応停止させ、30分間攪拌した。得られた二相混合物をPSフリットを通じて濾過し、水層をCHCl3で洗浄した。有機濾液を減圧濃縮し、残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→90% ACN/水)で精製して標記化合物(56mg、収率41%)を得た。MS (apci) m/z = 506.0 (M+H)。
【０８０５】
実施例475
0006816100.tif 000527
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.0208g、0.0455mmol)の乾燥DMF(0.4mL)中室温溶液をTEA(19.0μL、0.136mmol)、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(15.0μL、0.091mmol)、およびMe4N(AcO)3BH(23.9mg、0.091mmol)で処理した。得られた混合物を80℃で終夜攪拌した後、追加のジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(15.0μL、0.091mmol)を加えた。LCMSが完了を示すまで反応混合物を80℃で攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(4.4mg、収率21%)を得た。MS (apci) m/z = 469.1 (M+H)。
【０８０６】
実施例476
0006816100.tif 000528
4-(6-(4-シクロブチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例2; 0.018g、0.0394mmol)の乾燥DMF(0.3mL)中室温溶液をTEA(16.5μL、0.118mmol)、シクロブタノン(10.0μL、0.0787mmol)、およびMe4N(AcO)3BH(20.7mg、0.0787mmol)で処理した。混合物を70℃で終夜攪拌した後、追加のシクロブタノン(10.0μL、0.0787mmol)およびTEA(25μL、0.179mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(8mg、収率46%)を得た。MS (apci) m/z = 439.2 (M+H)。
【０８０７】
実施例477
0006816100.tif 000529
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(オキセタン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例2a; 34.3mg、0.0892mmol)の乾燥DCM(1.8mL)中室温溶液をオキセタン-3-カルボアルデヒド(11.5mg、0.134mmol)、NaBH(AcO)3(28.4mg、0.134mmol)、および酢酸(25.5μL、0.446mmol)で処理した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHと飽和NaHCO3との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(8mg、収率46%)を得た。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
【０８０８】
実施例477の合成について記載の方法に従い、オキセタン-3-カルボアルデヒドを適切なアルデヒドで代替して、表QQの化合物を調製した。反応の完了をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液を使用するC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
【０８０９】
（表ＱＱ）
0006816100.tif 000530
【０８１０】
実施例480
0006816100.tif 000531
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例2a; 41.6mg、0.108mmol)の乾燥DCM(1.1mL)中室温溶液をtert-ブチル メチル(2-オキソエチル)カルバメート(28.1mg、0.162mmol)、次にNaBH(AcO)3(34.4mg、0.162mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を1:1 DCM/TFA(1.1mL)に溶解させ、室温で30分間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHと飽和NaHCO3との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(24.5mg、収率51%)を得た。MS (apci) m/z = 442.2 (M+H)。
【０８１１】
実施例481
0006816100.tif 000532
4-(6-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例480; 18.0mg、0.0408mmol)のギ酸(308μL)中室温溶液をホルムアルデヒド(91.9μL、1.22mmol)で処理し、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHと飽和NaHCO3との間で分配した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(9.8mg、収率53%)を得た。MS (apci) m/z = 456.2 (M+H)。
【０８１２】
実施例482
0006816100.tif 000533
4-(6-(4-ベンジル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 50mg、0.16mmol)のDMSO(785μL)中室温溶液を1-ベンジルピペラジン-2-オン(59.8mg、0.314mmol)およびK2CO3(65.1mg、0.471mmol)で処理した。得られた混合物を150℃で4時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をC18逆相クロマトグラフィー(5→65% ACN/水)で直接精製して標記化合物(42.4mg、収率54%)を得た。MS (apci) m/z = 489.2 (M+H)。
【０８１３】
実施例483
0006816100.tif 000534
4-(6-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  (1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(実施例170; 75mg、0.15mmol)を室温で1:1 DCM/TFA(2.0mL)に溶解させた。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(59.8mg、定量的収率)を得た。MS (apci) m/z = 397.2 (M+H)。
【０８１４】
工程2: 4-(6-((1S,4S)-5-ベンジル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  4-(6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(59.8mg、0.151mmol)のDCM(1.5mL)中室温溶液をTEA(102μL、0.754mmol)および臭化ベンジル(53.7μL、0.453mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/ACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(35.3mg、収率48%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 487.2 (M+H)。
【０８１５】
実施例483の合成について記載の方法に従い、(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(実施例170)を適切なアミノ出発原料で代替して、表RRの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整して、標記化合物を純粋な形で得た。
【０８１６】
（表ＲＲ）
0006816100.tif 000535
【０８１７】
実施例486
0006816100.tif 000536
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレートの調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 48.1mg、0.151mmol)のs-BuOH(1.5mL)中室温混合物を3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(31.5mg、0.159mmol)およびDIEA(132μL、0.756mmol)で処理した。反応混合物を130℃で16時間攪拌した後、溶解性の問題を軽減するためにDMSO(1mL)を加えた。反応混合物を130℃でさらに24時間攪拌した後、追加の3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル(32mg、0.16mmol)およびDIEA(132μL、0.756mmol)を加えた。反応混合物を130℃でさらに60時間攪拌した後、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに工程2に直接持ち越した。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
【０８１８】
工程2: 4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート残渣を1:1 DCM/TFA(2.0mL)に溶解させ、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(59.9mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 397.2 (M+H)。
【０８１９】
実施例487
0006816100.tif 000537
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 6-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレートの調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 38.7mg、0.122mmol)のDMSO(1.2mL)中室温混合物を3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(25.3mg、0.128mmol)およびDIEA(106μL、0.608mmol)で処理した。反応混合物を130℃で16時間攪拌した後、追加の3,6-ジアザ-ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボン酸tert-ブチルエステル(25mg、0.13mmol)およびDIEA(106μL、0.608mmol)を加えた。反応混合物を130℃でさらに60時間攪拌した後、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得て、これをさらに精製せずに工程2に直接持ち越した。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
【０８２０】
工程2: 4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  tert-ブチル 6-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-カルボキシレートを1:1 DCM/TFA(2.0mL)に溶解させ、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(48.2mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 397.2 (M+H)。
【０８２１】
実施例488
0006816100.tif 000538
4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートの調製  4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 48.1mg、0.151mmol)のDMSO(1.2mL)中室温混合物をtert-ブチル 3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート(49.9mg、0.235mmol)およびDIEA(102μL、0.587mmol)で処理した。反応混合物を130℃で60時間攪拌した後、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として5→50% DCM/アセトン)で精製して標記化合物を得て、これを工程2に直接持ち越した。MS (apci) m/z = 511.2 (M+H)。
【０８２２】
工程2: 4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  tert-ブチル 8-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートを1:1 DCM/TFA(2.0mL)に溶解させ、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(20.4mg、収率42%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 411.1 (M+H)。
【０８２３】
実施例489
0006816100.tif 000539
4-(6-(6-ベンジル-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例486; 59.9mg、0.151mmol)のDCM(1.5mL)中室温溶液をTEA(102μL、0.755mmol)および臭化ベンジル(53.8μL、0.453mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として1→30% DCM/2% NH4OH入りのMeOH)で精製して標記化合物(9.3mg、収率13%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 487.2 (M+H)。
【０８２４】
実施例489の合成について記載の方法に従い、4-(6-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルを適切なアミノ出発原料で代替して、表SSの化合物を調製した。遊離塩基ワークアップ後に標記化合物を純粋な形で単離した(すなわち、最終シリカクロマトグラフィー精製を省略した)。
【０８２５】
（表ＳＳ）
0006816100.tif 000540
【０８２６】
実施例492
0006816100.tif 000541
4-(6-(2-(シクロプロパンカルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例215; 5.4mg、0.011mmol)のDMA(0.2mL)中室温溶液をDIEA(11.4μL、0.065mmol)、次にシクロプロパンカルボニルクロリド(3.0μL、0.033mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水(2mL)で希釈し、終夜攪拌した。反応混合物を減圧濾過した。単離した固体を水およびEt2Oですすぎ、減圧乾燥させて標記化合物(3.9mg、収率73%)を得た。MS (apci) m/z = 493.1 (M+H)。
【０８２７】
実施例492の合成について記載の方法に従い、シクロプロパンカルボニルクロリドを適切な酸塩化物出発原料で代替して、DMFまたはDMAを反応溶媒として、DIEAまたはTEAを塩基として使用して、表TTの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。別途記載がない限り、水性反応停止の後に濾過により標記化合物を純粋な形で単離した。
【０８２８】
（表ＴＴ）
0006816100.tif 000542
0006816100.tif 000543
0006816100.tif 000544
*水性反応停止の後に、適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィー精製に反応混合物を直接供して、標記化合物を純粋な形で得た。
【０８２９】
実施例499
0006816100.tif 000545
シクロペンチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例215; 8mg、0.016mmol)のDMA(0.3mL)中室温溶液をDIEA(28μL、0.16mmol)、次にシクロペンチルカルボノクロリデート(12mg、0.080mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で3日間攪拌した後、水(2mL)で希釈した。得られた白色懸濁液を濾過した。固体を収集し、水およびEt2Oですすぎ、減圧乾燥させた。粗固体をシリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→100% アセトン/ヘキサン)で精製して標記化合物(2.1mg、収率24%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 537.2 (M+H)。
【０８３０】
実施例500
0006816100.tif 000546
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(2-(ピロリジン-1-カルボニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例215; 5.6mg、0.011mmol)のDMA(0.2mL)中室温溶液をDIEA(12μL、0.068mmol)およびピロリジン-1-カルボニルクロリド(3.0mg、0.023mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水(2mL)で希釈した。反応混合物を終夜攪拌した後、懸濁液を濾過した。固体を収集し、水およびEt2Oですすいだ。濾液を再度濾過し、固体を水およびEt2Oですすいだ。収集した固体を一緒にし、減圧乾燥させて標記化合物(2.1mg、収率36%)を得た。MS (apci) m/z = 522.2 (M+H)。
【０８３１】
実施例500の合成について記載の方法に従い、ピロリジン-1-カルボニルクロリドを適切な酸ハロゲン化物出発原料で代替して、表UUの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間/温度を適宜調整した。特記の場合を除き、濾過後に標記化合物を純粋な形で単離した。
【０８３２】
（表ＵＵ）
0006816100.tif 000547
*C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→90% ACN/水)で精製。
【０８３３】
実施例503
0006816100.tif 000548
4-(6-(2-ベンジル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテートの調製  tert-ブチル 7-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(実施例214; 56mg、0.11mmol)のDCM(4.0mL)中室温溶液をTFA(2mL、26mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して標記化合物を推定上のTFA塩(45mg、定量的収率)として得た。この材料をさらに精製せずに工程2に持ち越した。MS (apci) m/z = 425.2 (M+H)。
【０８３４】
工程2: 4-(6-(2-ベンジル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル2,2,2-トリフルオロアセテート(45mg、0.1mmol)のDMF(2mL)中室温溶液を臭化ベンジル(40.3μL、0.317mmol)およびTEA(102μL、0.754mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、追加の臭化ベンジル(37.7μL、0.339mmol)およびTEA(30.6μL、0.226mmol)を加えた。得られた混合物を室温でさらに5時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM/MeOH(50:1)、次に DCM/MeOH(25:1)の階段状勾配で溶離)で精製して標記化合物(10mg、収率18%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 515.2 (M+H)。
【０８３５】
実施例504
0006816100.tif 000549
tert-ブチル 9-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート
マイクロ波容器中でtert-ブチル 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート(95.89mg、0.3770mmol)およびDIEA(43.89μL、0.2513mmol)のDMSO(1.00mL)中室温溶液を4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 40.00mg、0.1257mmol)で処理し、125℃で2時間のマイクロ波照射に供した。室温に冷却後、反応混合物を逆相分取HPLC(勾配溶離液として10→80% ACN/水を使用)で直接精製して標記化合物(10mg、収率14%)を得た。MS (apci) m/z = 553.3 (M+H)。
【０８３６】
実施例504の合成について記載の方法に従い、tert-ブチル 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレートを適切なアミン出発原料で代替して、表VVの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を必要に応じて調整した。適切な勾配溶離液を用いる逆相分取HPLCで生成物を精製して、標記化合物を純粋な形で得た。
【０８３７】
（表ＶＶ）
0006816100.tif 000550
0006816100.tif 000551
0006816100.tif 000552
0006816100.tif 000553
0006816100.tif 000554
0006816100.tif 000555
0006816100.tif 000556
【０８３８】
実施例537
0006816100.tif 000557
4-(6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩
tert-ブチル 9-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレート(実施例504、3mg、0.005mmol)のDCM(133μL)中室温混合物をiPrOH中HCl[5N、IPA](109μL、0.543mmol)で処理した。室温で2時間攪拌後、反応混合物を減圧濃縮して標記化合物(2.85mg、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 453.2 (M+H)。
【０８３９】
実施例537の合成について記載の方法に従い、9-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボキシレートを表VVの適切なt-ブチルカルボキシレートで代替して、表WWの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、添加のタイミングおよび反応時間を必要に応じて調整した。生成物を減圧濾過により単離して標記化合物を純粋な形で得た。
【０８４０】
（表ＷＷ）
0006816100.tif 000558
0006816100.tif 000559
0006816100.tif 000560
0006816100.tif 000561
【０８４１】
実施例554
0006816100.tif 000562
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(7-メチル-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(5mg、0.012mmol)の乾燥DMF(200μL)およびTEA(16μL、0.12mmol)中室温溶液をMTBE中0.1Mヨードメタン(240μL、0.024mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→99% ACN/水)で直接精製して標記化合物(1.7mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 439.1 (M+H)。
【０８４２】
554の合成について記載の方法に従い(特記の場合を除く)、4-(6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩を表WWの適切なアミン二塩酸塩出発原料で代替して、表XXの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間および反応温度を適宜調整した。適切な勾配溶離液を用いるC18逆相クロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
【０８４３】
（表ＸＸ）
0006816100.tif 000563
*24時間後に追加のヨードメタン(1当量)、TEA(1当量)、およびDMFを加え、さらに48時間後、すべての他の場合における記載と同様に反応混合物を精製した。
【０８４４】
実施例558
0006816100.tif 000564
4-(6-(2-ベンジル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例549; 25mg、0.052mmol)のDMF(2mL)中室温溶液を臭化ベンジル(20μL、0.32mmol)およびTEA(712μL、0.517mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(DCM/MeOH(50:1)、次に DCM/MeOH(25:1)の階段状勾配で溶離)で精製して標記化合物(8mg、収率31%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 501.2 (M+H)。
【０８４５】
実施例559
0006816100.tif 000565
4-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(実施例526; 7.5mg、0.015mmol)を1:1 DCM/TFA(0.3mL)に溶解させた。反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(6mg、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 397.1 (M+H)。
【０８４６】
実施例560
0006816100.tif 000566
4-(6-(6-ベンジル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例559; 6.0mg、0.0151mmol)のDCM(0.3mL)中室温溶液をTEA(10.3μL、0.755mmol)および臭化ベンジル(5.39μL、0.0454mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(4.4mg、収率54%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 487.2 (M+H)。
【０８４７】
実施例561
0006816100.tif 000567
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-イソプロピルピペリジン-4-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(実施例231、工程1; 25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)中室温溶液に2-(イソプロピルアミノ)エタノール(0.014mL、0.12mmol)、DIEA(0.051mL、0.29mmol)、およびHATU(45mg、0.12mmol)を順次加えた。室温で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、次にEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩(4.7mg、収率15%)として得た。MS (apci) m/z = 513.3 (M+H)。
【０８４８】
実施例562
0006816100.tif 000568
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド2,2,2-トリフルオロアセテート
実施例561の反応の副生成物として標記化合物を単離した(8.8mg、収率33%)。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
【０８４９】
実施例563
0006816100.tif 000569
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-(シクロプロピルメトキシ)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(実施例231、工程1; 25mg、0.058mmol)のDMA(2mL)溶液にO-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.015g、0.12mmol)、DIEA(0.061mL、0.35mmol)、およびHATU(45mg、0.12mmol)を順次加えた。周囲温度で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカクロマトグラフィー(勾配溶離液として0→50%の20% MeOH/EtOAc中DCM)で精製して標記化合物(8.5mg、収率28%)を得た。MS (apci) m/z = 497.2 (M+H)。
【０８５０】
実施例563の合成について記載の方法に従い、O-シクロプロピルメチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩を適切なアミンで代替して、表YYの化合物を調製した。反応をLCMSでモニタリングし、反応時間を適宜調整した。適切な勾配溶離液を用いるシリカクロマトグラフィーに従って、標記化合物を純粋な形で単離した。
【０８５１】
（表ＹＹ）
0006816100.tif 000570
【０８５２】
実施例567
0006816100.tif 000571
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.030g、0.094mmol)のDMSO(6.28mL)中室温溶液を4-(メチルスルホニル)ピペリジン(0.062g、0.38mmol)およびK2CO3(0.10g、0.75mmol)で処理し、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3の添加によってpH 7に調整した。得られた懸濁液を減圧濾過し、水ですすいで標記化合物(26mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 462.1 (M+H)。
【０８５３】
実施例568
0006816100.tif 000572
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホン酸
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.100g、0.314mmol)のDMSO(2.4mL)中室温溶液をピペリジン-4-スルホン酸(0.16g、0.94mmol)およびK2CO3(0.13g、0.94mmol)で処理した後、110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HClでpH 7に調整した。得られた懸濁液をナイロン膜を通じて減圧濾過し、水ですすいで標記化合物(85mg、収率78%)を得た。MS (apci) m/z = 462.1 (M-H)。
【０８５４】
実施例569
0006816100.tif 000573
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミド
工程1: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホニルクロリドの調製  1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホン酸(実施例568; 0.025g、0.054mmol)のDCE(1.1mL)中室温混合物をSOCl2(0.020mL、0.27mmol)およびDMF(0.027mL、0.054mmol)で順次処理した。得られた混合物を還流温度で3時間攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧濃縮して粗標記化合物(25mg、収率96%)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０８５５】
工程2: 1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルピペリジン-4-スルホンアミドの調製  1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-スルホニルクロリド(工程1から; 25mg、0.052mmol)のDCM(2.6mL)およびDIEA(45μL、0.259mmol)中室温溶液をイソプロピルアミン(8.9μL、0.10mmol)で処理した。室温で終夜攪拌後、反応混合物を水で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM中0→10% MeOH)で精製して標記化合物(12.2mg、収率45%)を得た。MS (apci) m/z = 505.2 (M+H)。
【０８５６】
実施例570
0006816100.tif 000574
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
マイクロ波容器中で4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 30mg、0.094mmol)のDMSO(471μL)中室温溶液を2-(ピペリジン-4-イルメチル)ピリジン二塩酸塩(35mg、0.14mmol)およびK2CO3(39mg、0.28mmol)で処理した。得られた混合物を100℃で1時間、次に150℃で12時間のマイクロ波照射に供した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をC18逆相クロマトグラフィー(5→40% ACN/水)で直接精製して標記化合物(15mg、収率33%)を得た。MS (apci) m/z = 475.2 (M+H)。
【０８５７】
実施例571
0006816100.tif 000575
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.300g、0.942mmol)のDMSO(9.42mL)中室温溶液をアゼチジン-3-カルボン酸(0.381g、3.77mmol)およびK2CO3(飽和)(0.521g、3.77mmol)で処理した後、110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HClでpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水で洗浄して標記化合物(0.281g、収率74.6%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 400.2 (M+H)。
【０８５８】
実施例572
0006816100.tif 000576
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)-N-イソプロピルアゼチジン-3-カルボキサミド
1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(実施例571; 25mg、0.0626mmol)のDMA(2.09mL)中室温溶液にDIEA(54.5μL、0.313mmol)、プロパン-2-アミン(7.4mg、0.125mmol)、およびHATU(47.6mg、0.125mmol)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(8.7mg、収率31%)を得た。MS (apci) m/z = 441.2 (M+H)。
【０８５９】
実施例573
0006816100.tif 000577
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)酢酸
4-(6-フルオロピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(中間体P6; 0.225g、0.707mmol)のDMSO(7.07mL)中室温溶液をアゼチジン-3-イル-酢酸塩酸塩(0.4296g、2.83mmol)およびK2CO3(0.782g、5.66mmol)で処理した後、110℃で終夜攪拌した。反応混合物を1M HClでpH 7に酸性化した。得られた懸濁液を減圧濾過し、固体を水で洗浄して標記化合物(0.393g、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 414.2 (M+H)。
【０８６０】
実施例574
0006816100.tif 000578
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-N-イソプロピルアセトアミド
2-(1-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)酢酸(実施例573; 50mg、0.121mmol)のDMA(2.42mL)中室温溶液をDIEA(0.105mL、0.605mmol)、プロパン-2-アミン(14.3mg、0.242mmol)、およびHATU(92.0mg、0.242mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー(溶離液として20% MeOH/EtOAc中DCMの0→50%勾配)で精製して標記化合物(4.6mg、収率8%)を得た。MS (apci) m/z = 455.2 (M+H)。
【０８６１】
実施例575
0006816100.tif 000579
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 55.3mg、0.150mmol)の4:1ジオキサン/水(1.5mL)中室温溶液を2-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-5-ボロン酸(61.4mg、0.298mmol)、Pd2(dba)3(6.82mg、0.00745mmol)、XPhos(14.2mg、0.0298mmol)、およびK2CO3(61.8mg、0.447mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンでスパージし、密封した後、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(18.1mg、収率32%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 384.1 (M+H)。
【０８６２】
実施例576
0006816100.tif 000580
4-(6-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペリジン-4-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例575; 18.1mg、0.0472mmol)のDCM(1.0mL)中室温溶液をTEA(32.0μL、0.236mmol)および臭化ベンジル(16.8μL、0.142mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(15.6mg、収率70%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 474.2 (M+H)。
【０８６３】
実施例577
0006816100.tif 000581
4-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートの調製  3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P5; 89.5mg、0.241mmol)の4:1ジオキサン:水(2.5mL)中室温溶液をtert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(中間体R13; 174mg、0.482mmol)、Pd2(dba)3(11.0mg、0.0120mmol)、XPhos(23mg、0.0482mmol)、およびK2CO3(100mg、0.723mmol)で処理した。反応混合物をアルゴンでスパージし、密封し、100℃で16時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を4:1 DCM/iPrOHで希釈し、水で洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得た。MS (apci) m/z = 356.1 ((M-Boc)+1)。
【０８６４】
工程2: 4-(6-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  tert-ブチル 3-(5-(3-シアノ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを1:1 DCM/TFA(2.0mL)で希釈し、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(12.7mg、収率15%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 356.1 (M+H)。
【０８６５】
実施例577の合成について記載の方法に従い、工程1のtert-ブチル 3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを表DDの適切なボロン酸エステルで代替して、表ZZの化合物を調製した。反応の進行をLCMSで追跡し、反応時間を必要に応じて調整した。実施例577の合成について記載の方法に従い、適切な固定相および勾配溶離液を使用して、各工程の生成物を精製した。
【０８６６】
（表ＺＺ）
0006816100.tif 000582
【０８６７】
実施例580
0006816100.tif 000583
4-(6-(1-ベンジルアゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例577; 12.7mg、0.0357mmol)のDCM(0.7mL)中室温溶液をTEA(24.2μL、0.179mmol)および臭化ベンジル(12.7μL、0.107mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(4.1mg、収率26%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 446.2 (M+H)。
【０８６８】
実施例580の合成について記載の方法に従い、4-(6-(アゼチジン-3-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルを表ZZの適切なアミンで代替して、表AAAの化合物を調製した。実施例580の合成について記載の方法に従い、適切な勾配溶離液を使用して、生成物を精製した。
【０８６９】
（表ＡＡＡ）
0006816100.tif 000584
【０８７０】
実施例583
0006816100.tif 000585
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例578; 31.3mg、0.0847mmol)の1:1 DCM/MeOH(1.7mL)中室温溶液を4-ホルミルテトラヒドロピラン(19.3mg、0.169mmol)、NaBH(AcO)3(35.9mg、0.169mmol)、および酢酸1滴で処理した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(5→95% 水/0.1% TFA入りのACN)で直接精製して標記化合物をTFA塩として得た。TFA塩を4:1 DCM/iPrOHに懸濁させ、飽和NaHCO3で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(29.0mg、収率73%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 468.2 (M+H)。
【０８７１】
実施例584
0006816100.tif 000586
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピロリジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
実施例583に使用した方法と同様の方法に従って、但し、4-ホルミルテトラヒドロピランをピリミジンカルボキシアルデヒドで代替して、標記化合物を純粋な形で得た(24.2mg、収率46%)。MS (apci) m/z = 462.2 (M+H)。
【０８７２】
実施例585
0006816100.tif 000587
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例266; 20mg、0.041mmol)の乾燥DMA(400μL)中室温溶液をTEA(76μL、0.55mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(0.0203g、0.122mmol)で処理した。得られた反応混合物を75℃で終夜攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(溶離液として15→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.4mg、収率60%)を得た。MS (apci) m/z = 507.2 (M+H)。
【０８７３】
実施例586
0006816100.tif 000588
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例266; 10mg、0.020mmol)およびMe4N(AcO)3BH(16mg、0.061mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(3.3mg、0.030mmol)およびTEA(8.5μL、0.061mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.4mg、収率23%)を得た。MS (apci) m/z = 512.2 (M+H)。
【０８７４】
実施例587
0006816100.tif 000589
4-(6-(4-(2-イソプロポキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例271; 21mg、0.046mmol)の乾燥DMA(400μL)中室温溶液をTEA(64μL、0.46mmol)および2-(2-ブロモエトキシ)プロパン(23mg、0.138mmol)で処理した。得られた反応混合物を75℃で終夜攪拌した。反応混合物をC18逆相クロマトグラフィー(溶離液として15→90% ACN/水)で直接精製して標記化合物(12.4mg、収率57%)を得た。MS (apci) m/z = 471.2 (M+H)。
【０８７５】
実施例588
0006816100.tif 000590
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
6-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル二塩酸塩(実施例271; 10mg、0.022mmol)のDMF(0.2mL)中室温溶液をピコリンアルデヒド(3.5mg、0.033mmol)、Me4N(AcO)3BH(17mg、0.066mmol)、およびTEA(9.1μL、0.066mmol)で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、C18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/水)で直接精製して標記化合物(2.3mg、収率22%)を得た。MS (apci) m/z = 476.2 (M+H)。
【０８７６】
実施例589
0006816100.tif 000591
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体P19; 0.538g、1.13mmol)のジオキサン(28.2mL)中室温溶液をtert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.658g、1.69mmol)および2M K2CO3(1.13mL、2.25mmol)で処理した後、N2で5分間スパージした。反応混合物をXPhos(0.107g、0.225mmol)およびPd2(dba)3(0.0516g、0.0563mmol)で処理した後、N2で5分間スパージし、密封し、80℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をヘキサンでトリチュレートし、減圧濾過して標記化合物(0.615g、収率92%)を得た。MS (apci) m/z = 591.3 (M+H)。
【０８７７】
実施例590
0006816100.tif 000592
6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
tert-ブチル 4-(5-(3-シアノ-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例589; 0.615g、1.04mmol)のDCM(10.4mL)中室温溶液をTFA(5.21mL、1.04mmol)で処理し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をDCMで希釈し、減圧濃縮して残留TFAを除去した。残渣をDCM中10% MeOHと飽和NaHCO3との間で分配し、水相をDCM中10% MeOHで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(0.489g、収率96%)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 491.2 (M+H)。
【０８７８】
実施例591
0006816100.tif 000593
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
工程1: 4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例590; 0.240g、0.489mmol)のDMA(4.89mL)中室温溶液をTEA(0.341mL、2.45mmol)および臭化ベンジル(0.116mL、0.978mmol)で順次処理した。反応混合物を室温で終夜攪拌した後、水で反応停止させ、二相混合物をEtOAcで抽出した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記化合物(0.284 g、定量的収率)を純粋な形で得た。MS (apci) m/z = 581.2 (M+H)。
【０８７９】
工程2: 4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリルの調製  4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(0.284g、0.489mmol)をTFA(9.78mL、4.89mmol)で処理した。反応液を70℃で終夜攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をDCM(15mL)で希釈し、飽和NaHCO3(60mL)および水(5mL)で処理した。二相混合物を20% MeOH/DCM(50mL)で希釈し、得られた懸濁液を減圧濾過した。二相濾液を分離し、有機相を保存した。水性抽出物を20% MeOH/DCMで洗浄した。一緒にした有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として0→60% ACN/H2O)で精製して標記化合物(0.221g、収率98%)を得た。MS (apci) m/z = 461.2 (M+H)。
【０８８０】
実施例592
0006816100.tif 000594
(R)-4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1-(3-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル
4-(6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボニトリル(実施例591; 0.014g、0.030mmol)の乾燥DMF(1mL)中室温溶液をCs2CO3(0.050g、0.15mmol)および(S)-3-ブロモ-2-メチルプロパン-1-オール(16μL、0.15mmol)で処理した。得られた混合物を70℃で6時間攪拌した後、水で反応停止させた。二相混合物をDCMで抽出した後、PSフリットを通じて濾過した。次に一緒にした有機抽出物を減圧濃縮した。残渣をC18逆相クロマトグラフィー(勾配溶離液として10→80% ACN/0.1%ギ酸入りの水)で精製して標記化合物(10.6mg、収率66%)を得た。MS (apci) m/z = 533.2 (M+H)。
【０８８１】
実施例593
0006816100.tif 00㔰㔹⼼㹡⼼䥄㹖⠊⥓㐭⠭ⴶ㐨馃菣뢂菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ㌨銃菣궃苣랂㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†刨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ菣뎃苣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨ⠭ⴳ菣覃菣궂苣⶷ⴲ菣膃菣鞃菣钃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设㤵⤲臣袐裦ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣鎾臣膀匨⴩ⴳ菣궃菣ⶢⴲ菣膃菣鞃菣醃菣ⶳⴱ苣벃菣銂刨⴩ⴳ菣궃菣ⶢⴲ菣膃菣鞃菣醃菣ⶳⴱ苣벃菣ꞁ믤뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀닧邝雦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ銆〸‥䍁⽎⸰┱苣뢅藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㜱㐮杭胣躏軧㖇┶銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㌳㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㖋㐹戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㤵㰶愯㰾䐯噉ਾ整瑲隃菣ꮃ㌠⠭ⴴ㐨⠭ⴶ㐨馃菣뢂菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㌭랂苣躃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣벂菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 㐠⠭ⴶ㐨馃菣뢂菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫껥붖뻤㖋ㄹ※⸰ㄱ㔶胣め㈮㌵洰潭⥬臣뺹蟧䒥䙍〨㔮䱭궸껥ꦸ뫦늶苣䎒㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰㜳㠷膀⸱㔱洹潭⥬臣袂臣璳牥⵴菣膃菣₫ⴳ⠨菣膃菣릂菣鮃菣ꮃꪂ苣랂ꊂ苣膃苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈⸰㈱ㄷ膀⸰〵㤵浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣邀鳥ꆮ룤ꮁ꿥膰臣膀〷蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀냦ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁臣芀뫤뢛럦袐觧銂瑅䅏膀곦ꮁ䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┹胣䆁乃뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㘲杭胣躏軧ㆇ┷銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㘠㘱㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㖋㔹戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㤵㰷愯㰾䐯噉ਾⴶㄨ⠭苣벂菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨馃菣뢂菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ㌠⠭ⴴ㐨⠭ⴶ㐨馃菣뢂菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㌭랂苣躃菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫苣벂菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃龮雦设㤵㬴〠〮㐲膀⸰㌰洹潭⥬臣뺹蟧䒥䵃〨㈮䱭궸껥ꦸ뫦늶苣榒牐䡏룤㖭⁍䍈⡬㤳볎膀⸰㤱浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣꒮룦ꞁꖗ雩ꪔ详貾胣붿諥꺁偩佲궸䴵䠠汃㜨㠮볎膀⸰㌰洸潭⥬苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뫤ꦡ藩ꦡ㈨洵膀껥辇髧躏軧⦇臣鞁臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸶′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤵㰶牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㔰㠹⼼㹡⼼䥄㹖㐊⠭ⴶ㐨馃菣뢂菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱㄨꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ苣膃苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 㘠⠭ⴱꊂ苣膃苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ菣뎃苣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㤵㬵〠〮㜰膀⸰㄰洲潭⥬臣뺹蟧䒥䙍㌨〰볎⥌룤꒮룦뚺뛦銂䕔⡁㜱볎膀⸰㈱浭汯誁苣뎁ⴲ菣벃菣鞃菣醃菣⢳⸳츶䲼胣め〮㘳浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㞒莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣貾胣뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㢒┵䄠乃뒰苣뾽铧馁苣䎋㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ鯧ꖎ닧붣臣膀곦ꮁ该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〷蛢㦒┹䄠乃〯ㄮ꺂藩ꖅ苣꺁냦銂뷤ꢔ臣讂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣閁苣ꮁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉㄨ㘮杭胣躏軧㊇┴銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㠵㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㖋㜹戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㤵㰹愯㰾䐯噉ਾⴱ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨ㔬뢂菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴴ苣膃菣ⶫⵎ苣붂菣궃菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨ㔬뢂菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃궸雩鎽㉐㬱〠〮〳膀⸰㜰洸潭⥬臣뢂苣궂苣뎃ㄨ㤮洵⥌룤꒮룦뚺뛦銂㘨⠭ⴴ苣膃菣ⶫⴴꒂ苣鞃菣钃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ鲃菣뎃藩⢸룤鎖뷤劓㜱※⸰㌰朷胣めㄮ洲潭⥬臣袂臣㊳⁍㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰㜰洸膀⸰㘱浭汯ꞁ蟥蚐臣龁뻥膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂偘潨⡳⸰〰㐷膀⸰㄰洶潭⥬臣袂臣傳㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢〨〮㌰朶胣め〮㌰洹潭⥬臣ꚇ郧鞁臣貾胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣膀꿥膰臣膀〸蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣⢫䍄궸銆〱‥敍䡏ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸰㄰㜸膀迥螎㜴⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸱″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤵㰸牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰〰⼼㹡⼼䥄㹖⠊⥓㘭⠭ⰱⴵ苣ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㌨ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨ㔬뢂菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃궸雩鎽㉐㬱〠〮〳膀⸰㜰洸潭⥬臣뢂苣궂苣뎃ㄨ㤮洵⥌룤꒮룦뚺뛦銂匨⴩㘨⠭ⴴ㌨ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뢅궸雩鎽ㅒ㬸〠〮㤳膀⸰㈱浭汯誁苣뎁䴲䬠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢〨〮㠷䱭胣めㄮ洶潭⥬臣ꚇ郧鞁臣貾胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣墒桐獯〨〮㜰朴胣め〮㘱浭汯誁苣뎁摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰〰㘳膀⸰〰㤳浭汯ꞁ蟥蚐臣龁뻥膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁胣蚯냥鞁胣㢁莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣䖁佴捁臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〲‥敍䡏䔯佴捁룤䒭䵃臣ギ蛢㖒┰该超ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㐲㈮杭胣躏軧㖇┷銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㘲㌮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㖋㤹戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰〶㰱愯㰾䐯噉ਾⴱ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨ㌬뢂菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴴ苣膃菣ⶫⵎ苣붂菣궃菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨ㌬뢂菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃궸雩鎽㉐㬳〠〮〳膀⸰㜰洸潭⥬臣뢂苣궂苣뎃ㄨ㤮洵⥌룤꒮룦뚺뛦銂㘨⠭ⴴ苣膃菣ⶫⴴꒂ苣鞃菣钃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ鲃菣뎃藩⢸룤鎖뷤劓㜱※⸰㌰朷胣めㄮ洲潭⥬臣袂臣㊳⁍㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰㜰洸膀⸰㘱浭汯ꞁ蟥蚐臣龁뻥膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂偘潨⡳⸰〰㐷膀⸰㄰洶潭⥬臣袂臣傳㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢〨〮㌰朶胣め〮㌰洹潭⥬臣ꚇ郧鞁臣貾胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣膀꿥膰臣膀〸蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣膀瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뚺鯩늶臣鞁臣㊦┰䴠佥⽈瑅䅏궸䍄꺁銆〵뺋藩⦍臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ〨〮㔳朷胣躏軧㢇┹銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠ㄱ㌮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋〰戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰〶㰲愯㰾䐯噉ਾ匨⴩ⴶㄨ㌬뢂菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭ⴳ菣袃苣랂菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ㌠랂苣躃㘭⠭ⰱⴳ苣ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣₫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㌲※⸰㌰朰胣め〮㠷浭汯꺁苣ꪂ苣떂菣⢳⸱洹⥌룤꒮룦뚺뛦銂匨⴩㘨⠭ⴴ㌨ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뢅궸雩鎽ㅒ㬸〠〮㤳膀⸰㈱浭汯誁苣뎁䴲䬠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢〨〮㠷䱭胣めㄮ洶潭⥬臣ꚇ郧鞁胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣墒桐獯〨〮㜰朴胣め〮㘱浭汯誁苣뎁摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰〰㘳膀⸰〰㤳浭汯ꞁ蟥蚐臣龁뻥膀㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁胣蚯냥鞁胣㢁莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣䖁佴捁臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〲‥敍䡏䔯佴捁룤䒭䵃臣ギ蛢㖒┰该超ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸷洷膀迥螎㤱⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㈵⸶″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〶㰱牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㌰⼼㹡⼼䥄㹖㘊⠭ⴱ苣膃菣ⶫⴳ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†럥讨㨱甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⼼㹵整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ苣膃菣ⶫⴳ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭⠨菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫苣궂苣⦷菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㐱※㠹㘮杭胣めㄮ㠷浭汯꺁㨴뢂苣궂苣뎃뒰㈨〮䱭궸껥ꦸ뫦늶苣㆒ꢂ菣ꮃ㌭ꆃ菣ꮃ㐭⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ궸雩鎽㉒㬲㐠⸶洳膀⸰㤱洶潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㠨ㄮ洷膀⸰〰㤸洲潭⥬胣墁桐獯ㄨ⸷洰膀⸰㌰㜵浭汯膀臣袂臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾붣鋥⦌⼼畳㹢㜨⸴洰膀⸰㌵洵潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃臣릂菣벃苣鞁胣蚯냥鞁胣ㆁ〰蓢ꞁ㘱駦鎖铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂㨴‱䍄⽍偩佲ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㚒┰䐠䵃ꊂ苣袃菣⦳臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㐨⸴洶膀迥螎ㄶ⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄴ⸳′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘠⠭ⴱ苣膃菣ⶫⴳ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ苣膃菣ⶫⴳ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈럥讨㬱㐠⸴洶膀⸰〱洸潭⥬臣ㆮㄺ䐠䵃启䅆㌨〮䱭궸껥ꦸ뫦늶苣꒮룦ꞁ〳裥鎖铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵뒰〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁䍁⥎臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣咒䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣咂䅆ꇥ銂㨴‱䍄⽍偩佲ꮁ蟦膿臣鮁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㐨⸴洶膀迥螎ㄶ⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠ㄹ㌮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㚋㄰臣袐裦ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣鎾臣膀ⴱ苣膃菣ⶫⴳ菣膃菣ⶫⴴ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣銂ꇨ䖨꺁臩螈臣鲃菣뎃藩ꢂ苣蚃菣몇駧龎雦ꞁ믤뾛臣ꚁ胣ꢡ䉂꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣趏뿥銂䍌卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁胣趏뿥芙雩銂臩鲮ꫨ뒕臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯ꊼ볯覼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰〶㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㔰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〶㰹牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㘰⼼㹡⼼䥄㹖㐊⠭ⴶ㐨馃菣뢂菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ苣膃菣ⶫⴳ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⴶㄨꢂ菣ꮃ㌭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设〶㬱㈠⸸洸膀⸰㘰㠹浭汯꺁䍄⡍⸱洴⥌룤꒮룦뚺뛦銂䕔⡁㜴㐮볎膀⸰㐳洹潭⥬臣袂臣궇賥馃菣뢂菣⢫㐲㤮볎膀⸰〲洹潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥냦⾴⸰┱吠䅆藥誂臣䆮乃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀䙔ꦡ苣㒒ㄺ䐠䵃椯牐䡏臣뢇뿦閁臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㜱㤮杭胣躏軧㖇┱銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽〵⸳′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릉꣨꺁ꃥ袐苣꒙臣膀껥붖뻤㚋㤰臣袐裦ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣鎾臣膀ⴶㄨꢂ菣ꮃ㌭ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ苣ꦁ裥ꪁ苣龃菣몇駧龎雦ꞁ믤뾛臣ꚁ胣ꢡ䍃꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣趏뿥銂䍌卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁胣趏뿥芙雩銂臩鲮ꫨ뒕臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯ꎼ볯覼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰〶㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㠰⼼㹡⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵吾䅆ꇥ銂臩ꊛꇥ몟賥馁苣龁苣ꮁ胣뒰胦誁鯩ꦡ鿥隌럥讨苣膀该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〳‥䍄⽍┲丠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾ꖅ苣꺁敍䡏苣뾽铧馁苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ믤뾛臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㜱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰〶㰹愯㰾䐯噉ਾ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴳ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭⠨菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫苣궂苣⦷菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㐱※〶〮杭胣めㄮ洱潭⥬臣㒮ㄺ苣ꪂ苣떂菣⾳냦⢴洸⥌룤꒮룦뚺뛦銂ⴳ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴱ菣膃菣ⶫⴴ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣⢫〴杭胣めㄮ洶潭⥬胣䮁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㌨洰膀⸰㈲浭汯膀偘潨⡳〱杭胣め〮㈲浭汯膀臣袂臣傳㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨〮杭胣め〮㔰洴潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃臣ㆧ蚈雩릂菣벃苣鞁胣蚯냥鞁胣㦁莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣貸蟩鞁胣䖁佴捁臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃룤㎭銆〵‥瑅䅏銂뷤ꢔꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸰㌰朲胣躏軧㖇┶銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㔲㌮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㠱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄶ㰰愯㰾䐯噉ਾⴶ㌨랂苣궃菣궃菣ꮃㄭꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㌨랂苣궃菣궃菣ꮃㄭꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃龮雦设ㄶ㬷㌠洲膀⸰㘰洱潭⥬臣䒮䵃㐨䱭궸껥ꦸ뫦늶苣咒䅆㈨䱭胣め㐮洰潭⥬臣ꚇ郧鞁胣꒮룦ꞁ〳裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䒒䵃룤㊭┰椠牐䡏臣뚺꟨閁臣膀〱‥慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧銂跥蚈臣钴뫥ꞁ뻥龁〨〮㐲膀迥螎㈹⤥胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㔲㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㤱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄶ㰱愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ菣뎃苣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㌨랂苣궃菣궃菣ꮃㄭꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 㘠⠭ⴳ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫껥붖뻤㚋㠱※㈱杭胣め〮㠲浭汯꺁䵄⡆洲⥌룤꒮룦뚺뛦銂蟨隌菣뎃苣ꮃㄨ⸰츷䲼胣め〮〹洵潭⥬臣袂臣咳䅅ㄨ⸹츷䲼胣めㄮㄴ浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀瑅䅏ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣䖦佴捁룤㊭┰菣궂苣뎃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〱杭胣躏軧㚇┹銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸵′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈶㰰牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㈱⼼㹡⼼䥄㹖㘊⠭ⴳ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⴶ㌨랂苣궃菣궃菣ꮃㄭꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃㄨ洲膀⸰㈰洸潭⥬臣䒮䙍㈨䱭궸껥ꦸ뫦늶苣钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃ㄨ洱膀⸰㤰洹潭⥬臣袂臣ꊅ藩⢸㜱杭胣め㈮洸潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂瑅䅏ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂胩뢛偈䍌뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵뒰〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁䍁⥎臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ洰膀迥螎㤶⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸶″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈶㰱牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㌱⼼㹡⼼䥄㹖琊牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㌨ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭⠨菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫苣궂苣⦷菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㐱※㔱洰膀⸰㜲洱潭⥬胣㎁ꆃ菣ꮃ㔭⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣⢫㔸ㄮ杭胣め㐮㜰浭汯膀摐倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾ㄳ㐮杭胣め〮㜲洱潭⥬胣誁苣뎁䴲丠㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㜶츹䲼胣ㆁ㌮洶潭⥬臣뢂苣궂苣뎃㈨洰⥌룤랷郥ꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾겂苣⦹⼼畳㹢臣릂菣벃苣鞁臣貾胣蚯냥鞁胣ㆁ〰蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뒰ㄨ洰⥌臣貸蟩鞁胣䖁佴捁臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣傒馴苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣膀苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뚺鯩늶臣鞁臣ウ蛢㆒〰‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㈱洴膀迥螎㐹⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠴⸶′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㈶꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣릖돦ꮁ뻥蒁胣㎁ꆃ菣ꮃ㔭⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃꒂ苣ꪂ苣떂苣벃菣銂臩螈臣鲃菣뎃藩ꢂ苣蚃菣ꞁ믤뾛臣ꚁ胣ꢡ䑄꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯꒼볯覼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄶ㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㌲戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄶ㰵愯㰾䐯噉ਾ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⰱⴵ苣ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㌨ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㈨〰杭胣め㐮㌱浭汯膀䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢⡉㠳㘮볎膀⸰ㄶ洹潭⥬胣誁苣뎁獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨㠳杭胣ㆁ㘮洵潭⥬臣䒮䙍㈨䱭궸럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿뛦銂냦⢴〲䱭ꞁ룥袇臣膀뻥覂苣龁黦몇觧銂룦Ꞝ뿦躁臣龁胣몛뷤銂냦誁苣뎁菣궂苣뎃臣鞴뗦鞁臣貾胣ꢢ매閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉㄨ㈸杭胣躏軧㢇┸銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㤴⸹′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈶㰴牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㘱⼼㹡⼼䥄㹖㘊⠭ⴲ菣膃菣ꪂ苣떂苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㈱洰膀⸰㐲洷潭⥬臣䒮䵃㈨䱭궸껥ꦸ뫦늶苣榒牐䡏룤㖭⁍䍈⡬㤴㐮볎膀⸰㐲洷潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣㞧芙雩ꪔ详鞁臣貾胣뺿臩鞁臣芀鯥鎽苣䖒㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾臣鞴뗦鞁胣ꢢ매閁臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〵杭胣躏軧㖇┳銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㌠㘸ㄮ⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㚋㐲臣뾽铧鞁臣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ胣璁牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂臩螈臣䊪捯뿤랭菣骃菣뢂菣隌郥ꦉ臣ꎻ鯦鞁臣膀ꇨ䖨䕅臣隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀迥鲿苣䲒䵃ꞁ뿨ꆷ臣膀迥鲿駦鎖苣薿ꛨꮁ뿥颁臣뾪闦鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨꖼ볯ꖼ볯㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㜱⼼㹡⼼䥄㹖㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰪猯灵몇駧龎雦璙牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂껥붖뻤㚋ㄲ臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㠲戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄶ㰸愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ菣뎃苣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㚋㐲※㈱杭胣め〮㘲洲潭⥬臣䒮䙍〨㈮䱭궸껥ꦸ뫦늶苣咒䅅ㄨ⸰츹䲼胣め〮㠷洵潭⥬臣袂臣⢳菣궃菣ꆃ菣ꮃ馃菣벂菣⢳⸴㐰볎膀⸰㌰〴浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣䎁㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〶‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㘨㠮杭胣躏軧㖇┵銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㘷㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㤲戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄶ㰹愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ菣뎃苣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㌨ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†껥붖뻤㚋㠲臣袐裦ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣鎾臣膀ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ銂ⴶ㌨ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㚋㔲ꞁ믤뾛臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣⢟⸳洳膀迥螎㈳⤥胣䎂㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〶‥䍁⽎냦⦴臣鎾臣ꚁ꣦風賥袐觧銂듧讲臣ꊽ臣颍鯩鞁臣⢟⸳洳膀迥螎㈳⤥胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㘷㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋〳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈶㰰愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ㈨ꒂ苣鞃菣鶃苣랂苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㌨ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 㘠⠭ⴳ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫껥붖뻤㚋㘲※〱杭胣め〮㘲浭汯꺁䵄⡆⸰洲⥌룤꒮룦뚺뛦銂䕔⡁㠱볎膀⸰㌱浭汯誁苣뎁ⴲ㈨隃菣ꊃ苣袃苣랂鞃菣醃菣⢳⸸洷膀⸰㔰洲潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ膀곦ꮁ〶蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〶‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㌨㐮杭胣躏軧㊇┸銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠ㄷ㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋ㄳ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈶㰱愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ㈨ꒂ苣鞃菣鶃苣랂苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㌨ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⴶ㌨ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ龮雦设㈶㬵㔠杭胣め〮㈱浭汯꺁매ꖇ䵄⡁⸰洲⥌룤꒮룦뚺뛦銂䕔⡁㘱㔮볎膀⸰㈱浭汯誁苣뎁ⴲ㈨隃菣ꊃ苣袃苣랂鞃菣醃菣⢳洶膀⸰㌰洶潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂㔷蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀뿨ꂊ臣咮䅅㜨㈮볎膀⸰㔰洲潭⥬臣袂臣㊳⠭ⴲ菣궃菣ꢂ菣궂苣⦷菣궃菣뎃㘨杭胣め〮㘳浭汯銂諥袁臣芀迥鲿臣貮뫤銂䍌卍臣몤臣뺁臣膀뻥覂苣龁럦袐觧銂㔷蓢ꞁ㘳駦鎖铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㊦銆〸‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨杭胣躏軧㎇┶銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㈷㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㈳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈶㰲愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ苣膃菣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴲ菣膃菣ꪂ苣떂苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 㘠⠭ⴲ菣膃菣ꪂ苣떂苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㈶㬴㠠杭胣め〮洲潭⥬臣䒮䙍〨㈮䱭궸껥ꦸ뫦늶苣䒒䕉⡁㈱㈮볎膀⸰㘰㠹浭汯誁苣뎁菣궃菣ꢂ苣뎃㔨볎膀⸰㘰洷潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂〵蓢ꞁ㔱駦鎖铦貋臣龁뻥膀뿨ꂊ臣䒮䕉⡁〲볎膀⸰ㄱ洴潭⥬臣袂臣隃菣ꊃ苣뾂菣⢳층䲼胣め〮㜶浭汯銂諥袁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂㔷蓢ꞁꖗ雩ꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〷‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㌨㈮杭胣躏軧㒇┴銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㐱ㄮ⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㚋㈳臣袐裦ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣鎾臣膀菣궃菣ꢂ苣뎃苣ꦁ裥ꪁ菣궃苣뎃賥ꊂ菣궂菣ꞁ믤뾛臣ꚁ胣ꢡ䙆꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣趏뿥銂䍌卍臣붿럨鞁胣趏뿥芙雩ꪁ苣뎁臣붿諥꺁䥄䅅臣袂臣较菣늂菣隌苣ꮃ苣ꮃ臣뮷諥銂뿥膦臣鲿臣ꚁꫨ뒕臣龁胣ꦁ裥ꪁ该超뫦ꊛ뛦銂뷤ꢔ臣讂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂臣ꚁ닧붣苣龮迧馁苣鎁臣ꞁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣钴닧ꪁ뷥ꞁ跥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯ꚼ볯覼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈶㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㔳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈶㰴愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㌨ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⴶ㌨ꆃ菣ꮃ苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ龮雦设㈶㬵㘠杭胣め〮㐱浭汯꺁매ꖇ䵄⡁⸰洴⥌룤꒮룦뚺뛦銂䕔⡁츶䲼胣め〮㌴浭汯膀敍猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⡎捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂㜨㔮杭胣め〮㠲浭汯膀臣袂臣㚳ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃㐨杭胣め〮㠲洴潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣貾胣붿諥꺁䕔⡁츴䲼胣め㈮洲潭⥬胣䶁㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䈾⡈⸷洵膀⸰㈰洸潭⥬胣誁苣뎁ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉洴膀⸰㈰㐸浭汯銂諥袁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣㢧芙雩ꪔ详鞁臣貾胣뒰臣袂臣䎳䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁胣꒮룦ꞁ〳裥鎖铦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣傒閃菣莃菣銂胩颁臣뺿臩鞁胣覜ꧦꦉ苣䖒佴捁臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〲蛢㢒┰䄠乃뒰ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸱洳膀迥螎㠱⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽〵⸷‱䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌶㰶牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㐊⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴳ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⴶ㌨ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㈶㬶㐠洰膀⸰㠰洷潭⥬臣䒮䙍〨㐮䱭궸껥ꦸ뫦늶苣咒䅅㘨츱䲼胣め㐮洴潭⥬胣㚁ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃㌨洶膀⸰㘲浭汯膀臣袂臣䶳㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䈾⡈㌲杭胣め〮㜸浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㠴駦鎖铦貋臣龁뻥膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ウ蛢㚒┰䄠乃뒰ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〳杭胣躏軧㚇┸銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㘰㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㚋㘳臣袐裦ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣鎾臣膀ⴶ㌨ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ臣袂臣㚳ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃苣ꢡ䑄꺁臩螈臣钃菣ꦃ苣뎃胣誁苣뎁臩螈臣芸단꺁苣ꮃ菣銃菣ꞁ믤뾛臣ꚁ胣ꢡ䝇꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣龁胣趏뿥銂䍌卍臣붿럨鞁胣趏뿥芙雩銂뿥膦臣鲿臣ꚁꫨ뒕臣龁胣蒐껥붖뻤ꮁ臣蒁臣膀臩螈臣뺋藩뚺鯩늶苣ꢔ臣讂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣鎾臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣钴닧ꪁ뷥ꞁ跥ꊛ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯Ꞽ볯覼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈶㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㤳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈶㰷愯㰾䐯噉ਾⴴ㈨⠭ⴴ菣뎃苣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣龃苣뎃㔭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㈨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣龃苣뎃㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㊋ㄸ※㔱杭胣め〮㌳浭汯꺁䵄⡆⸰洲⥌룤꒮룦뚺뛦銂隃菣ꊃ菣膃菣⦫菣뎃苣뎃㠨㐮杭胣め〮㤴浭汯誁苣뎁䕔⡁㐱볎膀⸰㤰洸潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁뻥膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ウ蛢㚒┰䄠乃뒰苣뾽铧⦨臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㤨㔮杭胣躏軧㚇┱銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㘷㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋〴戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈶㰸愯㰾䐯噉ਾ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴶ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣₫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㬵ㄠ〰杭胣め㈮㤶浭汯膀整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨㄳ杭胣め㈮㤶浭汯膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ㌴杭胣ㆁ㌮洵潭⥬胣誁苣뎁摐倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾㔱㘮杭胣め〮㌱洵潭⥬臣㒮ㄺ苣ꪂ苣떂菣⾳냦⢴洴⥌룤랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣ꞁ苣醃菣뢂臣龁뻥膀〹蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣䖒佴捁臣뒰臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뒰胦붊蟥ꦉ苣䖒佴捁臣鞴뗦鞁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㔨ⴰ〵颃苣떂菣⾳瑅䅏膀뛧蒁臣㊦ⴵ㔷颃苣떂菣⾳瑅䅏꺁髩떮諧뺋藩ꞁ뫦ꊛꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㌱杭胣躏軧ㆇ┰銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠴⸵‱䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐶㰱牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㘊⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴵ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴶ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㚋〴※㌱杭胣め〮㜲浭汯꺁䍄⡍洴⥌룤꒮룦뚺뛦銂䙔⡁洲膀⸰洴潭⥬臣ꚇ郧鞁胣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂胩뢛偈䍌뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵뒰〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁䍁⥎臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣咒䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣咂䅆ꇥ銂㨴‱䍄⽍偩佲ꮁ蟦膿臣鮁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣鞴뗦鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㤨杭胣躏軧㢇┷銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠳⸵‱䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐶㰲牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰〳⼼㹡⼼䥄㹖⠊⥒㐭⠭ⴵ㐨⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣뮂菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㔨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设㐶㬱㤠杭胣め〮㌲浭汯꺁䵄⡆洴⥌룤꒮룦뚺뛦銂ⵄ⴨⴩菣뎃菣ꮃ藩⢸⸵㐳杭胣め㌮ㄵ浭汯膀䅈啔㠨㤮洰膀⸰㈰洳潭⥬胣誁苣뎁䥄䅅㐨⸰츸䲼胣め㈮㐳浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ㘱駦鎖铦貋臣龁뻥膀苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃ㄨ〰‥瑅䅏膀뛧蒁臣䖦佴捁룤㖭‥敍䡏臣躚껦뚊该超뫦ꊛ뛦銂뷤ꢔꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸳洲膀迥螎㘲⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸹′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐶㰳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖⠊⥓⠭ⴳ菣袃苣랂菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⠩ⴴ㔨⠭ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꆃ苣躃菣㲳牢ਾ†ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设ㄳ㬲㈠⸸洴膀⸰㘰㜵浭汯誁苣뎁䥄䅅ㄨ㐱볎膀⸰㔶洷潭⥬臣䒮䵃㔨〰볎⥌蟦膿뛦銂菣ꪃ菣릂苣뎃㜨㠮洰膀⸰㈰㌶浭汯꺁䍄⡍㜲츳䲼궸莄뫦늶臣뒻룤鞁臣芀莄臣ㆧ駦鎖铦貋뻥膀迥鲿럦袐觧銂匨⴩ⴳ菣袃苣랂菣궃菣뢂菣ꦡ藩ꦡ㤨㤮洴膀⸰㜰㌲浭汯ꞁ蟥蚐臣膀곦ꮁ껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㒦銆〱┰䐠䵃ꊂ苣袃菣⦳臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ⸳洵膀迥螎㈴⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠴⸷‱䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐶㰴牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㈳⼼㹡⼼䥄㹖㌊꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣㲳牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㎋㔲※⸱㔵膀⸳㌱浭汯꺁㨱‱䍄⽍䙔⡁㔱〮䱭궸껥ꦸ뫦늶苣꒮룦ꞁ〳裥鎖铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀䙔ꦡ苣㒒ㄺ䐠䵃椯牐䡏臣뢇뿦閁臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ蛢㎒┰䐠䵃㈯‥䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䡏藥誂臣䶮佥⥈臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㜨㘱杭胣躏軧㖇┸銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㐹㈮⠠⭍⥈‬㤴⸵′䴨㈫Ⱙ䌠醃苣벃菣銂볤蚁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㔴戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㌶㰳愯㰾䐯噉ਾ匨⴩㐨⠭ⴵ㌨꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㌨ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뾂菣뎃戼㹲 ㌠꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㎋㘲※㐱ㄮ杭胣め〮〳洲潭⥬臣袂臣䒳䕉⡁㈵㘮볎膀⸰〳洲潭⥬臣䒮䵃㔨〰볎⥌蟦膿뛦銂菣ꪃ菣릂苣뎃㌨㔮洹膀⸰㄰ㄲ浭汯꺁䍄⡍〵츰䲼궸莄뫦늶臣뒻룤鞁臣芀莄臣ㆧ駦鎖铦貋뻥膀迥鲿럦袐觧銂匨⴩ⴳ菣袃苣랂菣궃菣뢂菣ꦡ藩ꦡ㐨㔮洷膀⸰㌰㈳浭汯ꞁ蟥蚐臣膀곦ꮁ껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂䍄ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㒦銆〱┰䐠䵃ꊂ苣袃菣⦳臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㜨㈮杭胣躏軧㒇┶銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠ㄲㄮ⠠⭍⥈‬㈵⸲‱䴨㈫⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㘴戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㌶㰴愯㰾䐯噉ਾⴱ㐨⠭ⴵ㌨꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ⶳⴱ苣뎃戼㹲 ㌠꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣⢳껥붖뻤㚋㐴※ㄵ㜮杭胣めㄮㄳ浭汯꺁䍄⡍⸱洳⥌룤꒮룦뚺뛦銂䥄䅅㐨⸵츷䲼胣め㈮㌶浭汯誁苣뎁苣붂菣것菣ꮃ苣궃菣覃ㄨ⸹츲䲼胣めㄮ㠵浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㘱駦鎖铦貋臣龁뻥膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵뒰〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁䍁⥎臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣咒䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣咂䅆ꇥ銂㨴‱䍄⽍偩佲ꮁ蟦膿臣鮁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㐨⸸洹膀迥螎㠷⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㠷ㄮ⠠⭍⥈‬㜴⸹‱䴨㈫⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㜴戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㌶㰵愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ菣뎃苣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴳ苣궃菣ⶭⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃戼㹲 ㌠꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣⢳껥붖뻤㚋㐴※㈵㌮杭胣めㄮ㌳浭汯꺁䍄⡍⸱洳⥌룤꒮룦뚺뛦銂䕔⡁〹ㄮ볎膀⸰㘶洴潭⥬臣袂臣궇賥馃菣뢂菣⢫㜴㌮볎膀⸰㤳洸潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔲‥䍄⽍┲丠㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵伾ꖅ苣꺁敍䡏ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㌴㔮杭胣躏軧㚇┸銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㐸ㄮ⠠⭍⥈‬㠴⸵‱䴨㈫⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㠴戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㌶㰶愯㰾䐯噉ਾⴱ㐨⠭ⴵ㌨꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ⶳⴲ苣벃菣㲫牢ਾ†ⴳ苣궃菣ⶭⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃龮雦设㐶㬴㔠⸲洶膀⸰㌱洴潭⥬臣䶮佥⡈⸱洳⥌룤꒮룦뚺뛦銂ⰱⴲ苣鶃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣⢳㌱㠮杭胣めㄮ〶浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣蚯냥鞁胣㢁莄臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ蛢㊒┵䐠䵃㈯‥䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䡏藥誂臣䶮佥⥈臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㐨⸶洲膀迥螎㈷⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠴⸰′䴨䠫Ⱙ㐠ㄸ㈮⠠⭍⤲‬汃菣뾂菣뎃苣뒼臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐶㰹牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㜳⼼㹡⼼䥄㹖琊牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ菣궃菣ⶢⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃龮雦设ㄳ㬱〠㈮㌰膀⸰㐴洲潭⥬臣䒮䙍㐨䱭궸蛥⢷莄뚺뛦銂䉎⡓⸰㠰㔶膀⸰㠴洶潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋뻥膀迥鲿럦袐觧銂瑅䅏ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃룤キ蛢㖒┰䔠佴捁ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸰㔱朷胣躏軧㚇┶銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㠳〮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋〵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㌶㰸愯㰾䐯噉ਾ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨ꆃ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†ⴳ菣膃菣ⶫⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣₫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣⢈룤鎖뷤㊓㬷㈠〵杭胣め㘮㐹浭汯膀整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㈨㜹杭胣め㜮㌶浭汯膀慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㌨㠶杭胣㎁㐮洷潭⥬胣誁苣뎁摐倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾〴ㄮ杭胣め〮㐳洷潭⥬臣㒮ㄺ苣ꪂ苣떂菣⾳냦⢴洴⥌룤랷郥ꦉ苣ꊂ菣뒂菣ꞁ〱裥鎖苣醃菣뢂臣龁뻥膀苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许胣㦁莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣议룦銂瑅䅏ꢁ냦ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ菣궂苣뎃룤㖭銆〱┰䔠佴捁苣뾽铧⦨臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨㔲杭胣躏軧㚇┹銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠴⸵‱䴨䠫芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㜴⸴′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔶㰱牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㤳⼼㹡⼼䥄㹖㌊ꆃ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣㲳牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㚋〵※⸱㔵膀⸳㌱浭汯꺁䍄⡍⸴洰⥌룤꒮룦뚺뛦銂䙔ꞁ蟥蚐臣龁뻥膀껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚀鯧䢸䱐⡃该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥냦⾴⸰┱吠䅆藥誂臣䆮乃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀䙔ꦡ苣㒒ㄺ䐠䵃椯牐䡏臣뢇뿦閁臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㔱洱膀迥螎㤷⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㜳⸴′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔶㰲牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰〴⼼㹡⼼䥄㹖⠊⥒㈭銃菣궃苣랂ㄭ⠭ⴴ㔨⠭ⴳ菣膃菣ⶫⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣뾂菣ⶳⴱ苣뎃戼㹲 ㌠ꆃ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣⢳껥붖뻤㚋ㄵ※〲杭胣め〮㐵浭汯꺁䵄⡆洴⥌룤꒮룦뚺뛦銂ⵄ⴨⴩菣뎃菣ꮃ藩⢸㈱杭胣め〮〸浭汯膀䅈啔㈨洰膀⸰㔰洴潭⥬胣誁苣뎁䥄䅅㤨츳䲼胣め㔮洴潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀迥鲿뛦銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣䖁佴捁臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼瑅䅏궸㔲颃苣떂菣膀뛧蒁臣ㆦ〰‥瑅䅏꺁髩떮諧뺋藩銂뷤ꢔꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〲杭胣躏軧㞇┴銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㠰㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㌵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㐶㰱愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ菣뎃苣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴳ菣膃菣ⶫⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃戼㹲 ㌠ꆃ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣⢳껥붖뻤㚋ㄵ※㜱杭胣め〮㔴洵潭⥬臣䒮䙍㈨䱭궸껥ꦸ뫦늶苣궇賥馃菣뢂菣⢫㜱㌮볎膀⸰㤰㔰浭汯誁苣뎁䕔⡁ㄳ㜮볎膀⸰㐱洶潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣貾胣䖁佴捁臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼瑅䅏궸㔲颃苣떂菣膀뛧蒁臣ㆦ〰‥瑅䅏꺁髩떮諧뺋藩뚺鯩늶苣뾽铧⦨臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ洶膀迥螎㘷⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㐶㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㐵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㐶㰲愯㰾䐯噉ਾⴳ菣膃菣ⶫⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃戼㹲 ㌠ꆃ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣⢳껥붖뻤㚋ㄵ※ㄲ杭胣め㔮洶潭⥬臣䒮䙍㈨䱭궸껥ꦸ뫦늶苣钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃〨〮ㄲ膀⸰〲浭汯膀䕔⡁㤳볎膀⸰㠲浭汯膀臣袂臣亳䉡⡈捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨⸸洴膀⸰㌱洴潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁뻥膀藩뢅ㄨ鎽蟩⦏苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣䖒佴捁臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣蚀鯧䢸䱐⡃该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥냦⾴⸰┱吠䅆藥誂臣䆮乃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀䙔ꦡ苣㒒ㄺ䐠䵃椯牐䡏臣뢇뿦閁臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〲杭胣躏軧㞇┷銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㔶㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㔵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㐶㰳愯㰾䐯噉ਾ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㘨⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㌭鎃菣ꮃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨隃菣ꊃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㚋㤴※⸰㈲朰胣め㐮㤰浭汯膀菣讃菣袃菣閃菣ꪂ菣鮃苣뢅苣ꪃ苣ꂃ㌨〵杭胣ㆁ㈮洳潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨⸹洹膀⸰㘰㐵浭汯膀偘潨⡳㈶㌮杭胣めㄮㄳ浭汯膀臣袂臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ㤶杭胣ㆁ㈮洳潭⥬臣㒮ㄺ苣ꪂ苣떂菣⾳냦⢴洸⥌룤꒮룦뢇뿦늶苣ꊂ菣뒂菣ꞁ苣醃菣뢂臣龁뻥膀苣ꮃ苣뎃鯩늛냦许胣㦁莄臣㒧駦鎖铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁뻥膀瑅䅏ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣颃苣떂菣궸〳蛢㞒┵䔠佴捁ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㈱洰膀迥螎ㄶ⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠴⸶‱䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔶㰶牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㐴⼼㹡⼼䥄㹖琊牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣膃菣ⶫⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴳ菣讃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃龮雦设㔶㬵〠ㄮ〲膀⸰㐲洷潭⥬臣䖮佴捁㘨䱭궸껥ꦸ뫦늶苣㆒┰倠⽤⡃⸰㈰㌶膀⸰㈰㜴浭汯ꞁ蟥蚐臣龁뻥膀㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵ꞁ〱裥鎖苣醃菣뢂臣膀㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵낛鯥鞰룤膀껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂䙇䘯듧銂胩颁臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㈱洰膀껥辇髧躏軧⦇苣膍裥ꪁ듧ꚺ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠴⸸‱䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㔶㰷牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㔴⼼㹡⼼䥄㹖㌊ꢂ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣㲳牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨ꢂ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㚋㘵※⸰㈱朰胣め㈮㘴浭汯꺁䍄⡍⸴洰⥌룤꒮룦뚺뛦銂䙔⡁洲⥌臣ꚇ郧鞁臣貾胣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚀鯧䢸䱐⡃该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥냦⾴⸰┱吠䅆藥誂臣䆮乃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀䙔ꦡ苣㒒ㄺ䐠䵃椯牐䡏臣뢇뿦閁臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〷杭胣躏軧㞇┳銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㌠㠸㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㠵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㐶㰶愯㰾䐯噉ਾ刨⴩ⴱ㐨⠭ⴵ㌨ꢂ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭銃菣궃苣랂㈭閃苣讃菣ꢂ苣躃菣㲳牢ਾ†ⴳ苣膃菣ⶫⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃龮雦设㔶㬷㈠洷膀⸰㜰洰潭⥬臣䒮䙍㐨䱭궸껥ꦸ뫦늶苣䒒⠭⤭麃菣螃菣뢅ㄨ洶膀⸰〱浭汯膀䅈啔㈨洶膀⸰㜰洰潭⥬胣誁苣뎁䥄䅅ㄨㄲ볎膀⸰〷浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥늶苣꒮룦ꞁ㘱駦鎖铦貋臣龁뻥膀瑅䅏ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃䔨佴捁룤ㆭ㈺菣궂苣뎃胣骶臣ꚁ瑅䅏궸㨱颃苣떂菣꺁髩떮諧뺋藩銂뷤ꢔꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〲杭胣躏軧㖇┵銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㈲㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㤵戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㐶㰷愯㰾䐯噉ਾ匨⴩㐨⠭ⴵ㌨ꢂ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㌨ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣뾂菣뎃戼㹲 ㌠ꢂ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣⢳껥붖뻤㚋㜵※㠳杭胣め〮㠹浭汯誁苣뎁䥄䅅ㄨ㈰볎膀⸰㤵浭汯꺁牄卩汯⡶駧늌闥馨䐩䵃㐨〹볎⥌蟦膿뛦銂菣ꪃ菣릂苣뎃ㄨ洳膀⸰㐰洴潭⥬臣䒮楲潓癬뮙賩蚕꣦⦙䍄⡍㤴츰䲼궸莄뫦늶臣뒻룤鞁臣芀莄臣㎧蚈雩ꪔ详貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣⢒⥓㌭ꆃ菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ⢩㌱杭胣め〮㠹浭汯ꞁ蟥蚐臣膀곦ꮁ껥ꦸ臣㒧芙雩ꪔ详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂瑅䅏ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂胩뢛偈䍌뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵뒰〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁䍁⥎臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣咒䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣咂䅆ꇥ銂㨴‱䍄⽍偩佲ꮁ蟦膿臣鮁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣鞴뗦鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㌨洰膀迥螎㤵⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸵′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘶㰰牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㠴⼼㹡⼼䥄㹖㌊랂苣궃菣궃菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣㲳牢ਾ†꿥膰껥ꢙ룤ꞁ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㘨⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㌭鎃菣ꮃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㚋㔵※⸰〱朰胣め㈮㘰浭汯꺁䍄⡅洲⥌룤ⶭ㔳蓢뚺뛦銂菣궂苣뎃룤ㆭ〮뢂苣膃菣鲺觩⢛⸴㈱䱭胣㒁ㄮ洲潭⥬臣袂臣뢂菣벃菣ꆃ苣뎃〨㌮㈳䱭胣㒁ㄮ洲潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣鞁臣貾胣㞁莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂䍄ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣궃菣궃菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂뻥龁胣鞲鷦首苣㆒㈺吠䅆䐯䵃㌨䱭銂鯧ꆁ臣뢇뿦閁臣膀껥ꦸ臣㎧蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣蚀鯧䢸䱐⡃该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥냦⾴⸰┱吠䅆藥誂臣䆮乃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀䙔ꦡ苣㒒ㄺ䐠䵃椯牐䡏臣뢇뿦閁臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸱洱膀迥螎⸱┳銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠〰㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋ㄶ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㐶㰹愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥓㐭⠭ⴶ㐨⠭ⴲ뢂菣膃菣ꊂ菣躃⴩ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣뮂菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†匨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨ꊂ菣躃㈭閃苣讃菣ꊂ苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ鎃苣⢹ⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣⦈龮雦设〵※洷膀⸰㄰洴潭⥬臣ꆄ냦䶴佥⡈⸰洴⥌룤뢇뿦늶苣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣⢉〲㌮볎膀⸰㜲浭汯誁苣뎁敍猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⡎捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂㈨⸱洳膀⸰㠰ㄱ浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀뿨ꂊ臣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣⢉층䲼胣め〮㘶浭汯誁苣뎁敍猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⡎捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂㔨杭胣め〮㤱浭汯銂냥ꖅ臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ臣覂臣㎫韦鎖铦貋뻥膀럦袐觧銂냦誁苣뎁䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣趏뿥鲁귦閁臣膀곦ꮁ卐菣ꪃ菣袃룤ꞁ䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣鞾苣貂臣议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣뒰룤㊭銆〸‥䍁⥎臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㌨杭胣躏軧㒇┱銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㘴㌮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㈶戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㔶㰰愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꒂ苣隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㬲㔠洰膀⸰ㄱ浭汯膀苣붂菣膃菣ꮂ菣鲃菣꾂菣ꪃ菣벃菣⢈㠲볎膀⸰㈲浭汯膀䵄偁ㄨ㌮杭胣め〮ㄱ浭汯膀臣袂臣䒳䕉⡁㠹離䲡胣め㔮洵潭⥬臣䒮䵃ㄨ〮䱭뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ듦蒵臣膀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣䒦䵃룤キ蛢㊒┰苣뮂菣뎃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸴洲膀迥螎┸銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㐸㤮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㌶戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㔶㰱愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥒㐭⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⵎㄨ⠭ⴴ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃꢂ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㊋※㐳杭胣め〮㐷浭汯꺁蓧뒰䵄⡁⸰洹⥌蟦膿뛦銂刨⴩ⴱ菣ꮃ苣궃㐭⠭ⴱ苣붂苣ꊂ菣袃苣膃菣⦫菣뎃苣뎃ㄨ⸴洷膀⸰㠰洹潭⥬臣袂臣咳䅅㔨츲䲼胣め㌮洷潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀䍌卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣蒁苣鎖胣鞾苣貂臣趏뿥랷郥ꦉ苣貮뫤뺁臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼〲蛢㢒┰䄠乃〯ㄮ꺂藩ꖅ苣꺁냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨⸹洲膀迥螎㈷⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㔵⸰″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘶㰴牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㈵⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨⠭菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㊋※㤱㘮杭胣め〮㈴洹潭⥬胣⢁㈨꾂菣궃苣膃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫菣뎃苣뎃㈨⸶洳膀⸰㈱洹潭⥬胣誁苣뎁䕔⡁㤵㜮볎膀⸰㈴洹潭⥬臣뺹蟧䒥䅍㔨〰볎⥌룤랷郥ꦉ苣㞒莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㊦銆〸‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ⸰洲膀迥螎㌴⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㔵⸳′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘶㰵牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㌵⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ뢂菣膃菣ꊂ菣躃钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㬲〠ㄮ㔲膀⸰㜲洳潭⥬臣뺹蟧䒥䅍㔨〰볎⥌룤뢇뿦늶苣咒䅅㐨⸰츷䲼胣め㈮㈹浭汯膀敍猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⡎捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂㈨⸳洰膀⸰㠰㘷浭汯膀ⴶ뢂菣膃菣ꊂ菣躃讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃ㄨ⸳洲膀⸰㠰㘷浭汯膀臣袂臣랰藩뢅뒻臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详貾胣랷郥ꦉ苣뒰䌯䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁胣傁閃菣莃菣궸臣䎧䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꮁ苣ꎁ臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣뒰룤㊭銆〸‥䍁⥎臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ洵膀迥螎〵⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸹′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘶㰶牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㐵⼼㹡⼼䥄㹖㐊⠭ⴶ㐨⠭㔨閃菣ꪂ菣ⶭⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㊋※〱洰膀⸰ㄲ洹潭⥬臣䒮䵃㌨䱭뢇뿦늶苣䒒䕉⡁㔹㔮볎膀⸰㐵洷潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣㖧裥鎖铦貋뻥膀럦袐觧銂ⴵ菣ꮃ苣궃㘭ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃㌨⸷洳膀⸰㐲洱潭⥬臣袂臣亳䉡⡈捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㤨⸲洷膀⸰㌴洷潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣䒒䵃臣貸蟩鞁胣ㆁ┰丠㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳냦뚺뛦⦲⼼畳㹢臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〱‥敍䡏ㄯ‥䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䡏藥誂臣䒮䵃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㔸杭胣躏軧㞇┴銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㐲㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㜶戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㔶㰵愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⠭ⴶ㐨⠭㔨꾂菣궃㘭ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㬲㌠洰膀⸰㘰洶潭⥬臣䒮䵃ㄨ䱭뢇뿦늶苣䒒䕉⡁㤲볎膀⸰㘱浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ蚈雩ꪔ详貾胣랷郥ꦉ苣㎒꾂菣궃㔭鮃菣龃菣ⶫⴲ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃ㄨ洷膀⸰㤰洸潭⥬臣袂臣亳䉡⡈捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨洸膀⸰㌱浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ㈱駦鎖铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵䄠乃〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣咒䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꦡ苣䖒佴捁臣貸蟩鞁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ蟥蚐臣膀釥늛룦ꚺ臣ㆧ蚈雩ꪔ详鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂裥ꊛ臣膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㤲杭胣躏軧㢇┲銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㐵⸰′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㘶꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣릖돦ꮁ뻥蒁胣㎁꾂菣궃㔭鮃菣龃菣ⶫⴲ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃苣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ菣銃菣몇駧龎雦ꞁ믤뾛臣ꚁ胣ꢡ䡈꺁賥袐觧銂ꫨ붣臣袂臣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨꢼ볯ꢼ볯㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㘵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㔶㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㔶㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰〶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㠶㰲牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰ㄶ⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴱ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰱⴲ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㊋※〵杭胣めㄮ㤰浭汯꺁䵄⡆〱㌹볎⥌蟦膿뛦銂ⴱ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰱⴲ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣⢉㈲㔮杭胣めㄮ㐶浭汯誁苣뎁䕔⡁㔴㜮볎膀⸰㈳洸潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂捁䡏臣蒴䡰㘠臣뢅胦隌臣龁뻥膀釥늛룦ꚺ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣互䉡㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎〱㌮杭胣めㄮ㐶浭汯ꞁ蟥蚐臣膀釥늛룦ꚺ臣㊧韦鎖铦貋臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣螘룦閁臣ꚁ뻥銲귥銂뫦ꎧ臣鮁胣䎁㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〶‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣膀꣦風賥袐觧銂룤钴觧ꢁ藥ꮁ뻥龁胣䎂㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔴‥䍁⽎⸰┱䠠汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾냦뚺뛦⦲⼼畳㹢藥誂臣뒰ꞁ臣覂臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣貺ꇥ뢅ꇥ⢩ㄱ㈮杭胣躏軧ㆇ┹ꢁ臣ꚁ듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽〵⸶′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㠶㰳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㈶⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴱ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰱⴲ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㊋※〵杭胣めㄮ㤰浭汯꺁䵄⡆〱㌹볎⥌蟦膿뛦銂ⴱ菣膃菣ⶫⴲ苣궂苣ⶽⰱⴲ苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃苣ꮃ菣銃菣⢉㈲㔮杭胣めㄮ㐶浭汯誁苣뎁䕔⡁㔴㜮볎膀⸰㈳洸潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂捁䡏臣蒴䡰㘠臣뢅胦隌臣龁뻥膀釥늛룦ꚺ臣㊧駦鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣互䉡㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䌾⡎〱㌮杭胣めㄮ㐶浭汯ꞁ蟥蚐臣膀釥늛룦ꚺ臣㊧韦鎖铦貋臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣螘룦閁臣ꚁ뻥銲귥銂뫦ꎧ臣鮁胣䎁㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〵‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣認듧讲臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣芀臣꺁跥钴닧邝雦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㖒┰䄠乃〯ㄮ‥䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뒰뫦늶㰩猯扵ꖅ苣꺁냦⦴臣閁苣ꮁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뫤ꦡ藩ꦡ㈨⸰洲膀迥螎㈳⤥臣鞁臣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㘰㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㐸戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㘶㰳愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥓㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ䠲钃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠠⥓⠭菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃꆃ菣ꮃ㐠ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾⠠⥓⠭菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃꆃ苣躃菣ꮃㄨ膀⸸ㄶ浭汯膀ꇧ蒻〨㈮㘷膀⸸ㄶ浭汯膀獔汃ㄨ㠮朱胣㦁㐮洷潭⥬胣誁苣뎁佋㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猨㰩猯扵⠾⸰㈷朵胣ㆁ⸲洹潭⥬臣咮䙈ㄨ洰⥌룤랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣겂菣릂菣ꪃ菣袃苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀䡔ꞁ臣馁臣ꂁ胣뺿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〱┰䐠䵃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸱㌳膀迥螎㜵⤥苣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㘶㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾匨⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㬲㔠洰膀⸰〱洹潭⥬胣⢁⥓⠭菣袃菣銃菣궃㈭ⵈ菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃꆃ菣ꮃ㐠ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃ꖷ꣧ㆋ※㔳㔮杭胣めㄮㄳ浭汯膀臣袂臣咳䅅㜨⸶츲䲼胣め㔮㜴浭汯꺁럦袐觧銂㨱‱䍄㩍䵄⡁洲⥌臣뚺꟨閁臣龁胣㦂莄臣芵ꓥꪔ详貾胣붿諥꺁匨⴩蚃菣ꦃ菣覃菣ⶭ䠲钃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣膃菣₫ⴴ菣膃菣馃菣벂菣릂菣鮃菣벃菣⢈럥讨㬱㌠⸵洵膀⸰㌱洱潭⥬臣袂臣咳䅅ㄠ믦銂諥袁胣趏뿥늶苣閁苣ꮁꖗ铦貋臣ꚁ껥蚺臣낈臩鞁臣芀닧랷郥ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃㔨蛢㖒┰䄠乃뒰ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㘲㔮杭胣躏軧㖇┰銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㌸㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㔸戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㘶㰵愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴲ苣궂苣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†럥讨㨱甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ菣궃菣钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴳ苣궂苣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴵ菣궃菣ⶢⴲ菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃〨ㄮ㔷䱭胣ㆁ㜮洰潭⥬胣璁牥⵴菣膃菣₫ⴳ苣궂苣钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈⸰ㄵ朲胣㊁㔮洶潭⥬胣誁苣뎁苣ꪃ苣ꂃ⵴菣袃苣랂菣⢉⸰㠲朷胣㊁㔮洶潭⥬臣袃菣ꢂ菣⢳㜱〮䱭궸럦袐觧銂뗧鲤苩膵臣鮁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥貾胣랷郥ꦉ苣䖒佴捁臣袂臣뒰臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣貾胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦⢣〶洷膀껥辇髧躏軧⦇苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣膌臣誶臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴱ㔨隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴲ苣뎃臣뾪ꏨ㲽甯‾琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㌭ꪂ苣붂菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㘨㜰杭胣ㆁ㜮洰潭⥬臣咮䅆㠨䱭胣ㆁ㜮洰潭⥬臣袂臣䒳䵃㠨㔮洲⥌룤랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〳裥鎖铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹颃苣떂菣㪳瑅䅏⥣臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨㠰杭胣躏軧㒇┸銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㈠㠵〮⠠⭍⤲‬蟨ꂴ郥趽뷤钯臣肸蟨芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㎋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⠭ⴵ菣궃菣钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴲ苣뎃臣뾪ꏨ㲽甯‾ㄠ⠭ⴵ菣궃菣钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃㈭ꪂ菣⢳〲洸膀⸰ㄸ洲潭⥬臣袂臣㚳ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃〨ㄮ㐳膀⸰㜹洵潭⥬臣䒮䕃㠨ㄮ洲⥌룤랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〱裥鎖铦貋臣龁뻥膀慎䡂䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰㐳朴胣ㆁ㘮洲潭⥬苣ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ臣覂臣㊫駦鎖铦貋臣龁뻥膀䍄誁苣뎁냦ꞁ諦몇臣龁胣뒰胦붊蟥ꦉ苣붿諥꺁䍄ꞁ胩붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣䒟䵃諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵䔠佴捁颃苣떂菣⦳臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨㐷杭胣躏軧㢇┹銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㌠㜷〮⠠⭍Ⱙ㌠㤷ㄮ⠠⭍⤲‬蟨ꂴ郥趽뷤钯臣肸蟨芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㒋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐠⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴱ㔨⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃㈭ꪂ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴱ㔨隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫㐭⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃㈭ꪂ菣⢳㜲洴膀⸰㈷洶潭⥬胣㒁㐬㐬Ⱗ✴㔬㔬㔬Ⱗ✵ꪂ苣뾂菣膃菣ⶫⰲ✲鎃ㄨ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣⦳㜨㠳杭胣㊁㤮洱潭⥬胣䮁䅏⡣㐱洳膀⸱㔴浭汯膀臣袂臣傳䍤㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾灤晰뮃䡃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢㔨⸹洳膀⸰㜰㘲浭汯꺁苣ꪂ苣떂菣⢳⸷㘲䱭궸럦袐觧銂〹蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂䙇䘯듧銂胩颁臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣鮸鳥莿룧鞁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵菣궂苣뎃䔺佴捁ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〶杭胣躏軧㊇┰銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㔲㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨵甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㈭ꪂ苣붂菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾㌠랂苣躃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃궸雩鎽㕐※㔴杭胣めㄮ洲潭⥬胣㒁⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴱ㔨⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃㈭ꪂ菣⢳㈶杭胣めㄮ洵潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨㘮杭胣め〮㘰洱潭⥬胣墁倭潨⡳㈱杭胣め〮㐲浭汯膀臣袂臣㊳⁍慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵⠾⸰㔱䱭胣め㌮㌰浭汯꺁苣ꪂ苣떂菣⢳⸰ㄶ䱭궸럦袐觧銂牁臣㖧裥鎖蓨鞰臣龁胣랷郥ꦉ苣㦒莄臣㎧駦鎖铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂䙇䘯듧銂胩颁臣뺿臩鞁胣ꆬ臣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆苣ꮐ苣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ㈨洷⥧臣鞁臣鞾臣芀䙔ꦡ苣䒒䵃臣붣鋥二㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳냦뚺뛦⦲⼼畳㹢臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〲㐮杭胣躏軧㎇┲銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㈵⸰′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㠶㰶牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㘶⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴴ㘨⠭ⴲ菣뎃苣ꮃ㌭ꪂ苣붂菣궂苣銃菣궃苣龃菣뺂ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠷䠱⴩苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 麃苣꾂菣ꊳ껥ꢙ룤ꞁⴴ㘨閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ궸雩鎽㙐※〳杭胣め〮㐹浭汯誁苣뎁ⴲ菣뎃苣ꮃ菣궂苣銃菣궃苣龃菣뺂ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳ⠳䠲⴩苣뎃㐨洴膀⸰㤱浭汯꺁䵄体㐨ㄷ볎⥌룤꒮룦랷郥ꦉ苣㆒〵蓢ꞁ㠲駦鎖臣麃苣꾂菣ꊳ藧蒰臣鮾臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㚒┰䄠乃뒰ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸸洱膀迥螎㔱⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㌵⸰′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㠶㰷牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㜶⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴴ㘨⠭ⴶ㘨ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꒂ菣⦫㌭㘬뢂苣뚂菣랂苣궃㍛ㄮㄮ颃菣뾂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁⴴ㘨⠭ⰳⴶ苣ꊂ苣鎃苣꾂菣宭⸳⸱崱菣鞃苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫껥붖뻤㒋㘸※ㄲ杭胣め〮㌵浭汯膀ⴲ菣袃苣랂㔭钃菣뢂菣ꮂ菣鲃菣뢅ㄨ⸲洲膀⸰㜰㔹浭汯膀臣袂臣䢳呁⡕㈲㈮杭胣め〮㠵洳潭⥬臣䒮䵃㔨〳볎⥌룤랷郥ꦉ苣䒒䕉⡁㘴㌮볎膀⸰㘲洵潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆苣ꮐ苣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀䙔ꦡ苣䒒䵃臣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀䍄붊蟥ꦉ苣鶿귥鞁胣뒰胦붊蟥ꦉ苣䒒䵃臣蚀諦몇臣龁胣䒂䵃諦몇觧銂룤銷臣鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㤱ㄮ杭胣躏軧㚇┸銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㌵⸲′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㠶꺁郥邈臣ꒁ臣ꚁ꣨覼臣颧볥ꢁ郥颧臣颧볥ꞁ胣㊁ꆃ菣궂苣⶷ⴵ菣ꪃ苣뎃苣ꮃ菣뎃藩銂臩螈臣ꮂ菣鲃菣뢅蟥몙軥首臣ꎻ鯦鞁臣膀ꇨ䦨䥉臣隌郥ꦉ苣뾪ꏨ膀닧붣胣誁苣뎁臩ꊛꇥ몟賥鞁臣芀郥龮雦设臣誁臣讂迥鲿臣늀ꇨ銂䍌卍臣붿럨鞁胣趏뿥芙雩銂뿥膦臣鲿臣ꚁꫨ뒕臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢡ볯ꦼ볯覼戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㘶㰸愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤶㰲牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴴ㘨⠭ⴶ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㌭㘬뢂苣뚂菣랂苣궃㍛ㄮㄮ颃菣뾂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐠⠭ⴶ㌨㘬뢂苣뚂菣랂苣궃㍛ㄮㄮ颃菣뾂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ臣뾪ꏨ㲽甯‾㐠⠭ⴶ菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫룤鎖뷤傓㬶〠ㄮ朰胣め㌮洱潭⥬臣䒮卍⡏洵⥌뫦늶苣璒牥⵴菣膃菣₫ⰳⴶ苣ꊂ苣鎃苣꾂菣宭⸳⸱崱菣鞃苣뎃㘭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㤶杭胣め㌮洵潭⥬臣袂臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢〨㈮朲胣ㆁ㘮浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣㦒莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣貾胣붿諥꺁整瑲隃菣ꮃ㌠㘬뢂苣뚂菣랂苣궃㍛ㄮㄮ颃菣뾂菣ⶳⴶ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㜨洰膀⸰㘳浭汯誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰朱胣め㜮洳潭⥬苣躰藥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂〹蓢ꞁ臣覂臣㊫芙雩ꪔ详鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣䖒佴捁ㄨ洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣貾胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀跥ꊛ臣龁鯥鎽苣䒒䵃㈨㔮䱭ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣榁牐䡏룤㖭⁍䍈⡬⸰洳⥌臣ꚇ郧鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣貺ꇥ뢅ꇥꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뒛軦뾽铧鞁臣⢟㌱⸳洷膀迥螎㤸⤥胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㌠㜹㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴ㘨⠭ⴶ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㌭㘬뢂苣뚂菣랂苣궃㍛ㄮㄮ颃菣뾂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾㐠⠭ⴶ㌨㘬뢂苣뚂菣랂苣궃㍛ㄮㄮ颃菣뾂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡꖷ꣧ㆋ※㘲杭胣め〮㔵浭汯꺁䵄⡁洱⥌뫦늶苣咒䅅㈨⸳츲䲼胣めㄮ㘶浭汯膀慎䡂䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㜱㘮杭胣め〮㌸洱潭⥬胣誁苣뎁ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉ㄱ㐮杭胣め〮㌸洱潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂껥ꦸ臣㊧韦鎖铦貋臣龁뻥膀냦ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁臣芀럦袐觧銂䍄ꞁ諦몇臣膀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩ꢁ臣ꚁ〲蛢㢒┰䄠乃뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸵洳膀迥螎㤱⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸸′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤶㰳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴶ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣膃菣⦫㌭㘬뢂苣뚂菣랂苣궃㍛ㄮㄮ颃菣뾂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 龮雦设㤶꺁ꫨ붣臣袂臣뺲ꏨ꺁臣膂臣ꖷ꣧㊋臣뾽铧鞁臣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ뻥蒁胣㚁ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃苣钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃臣ꎻ鯦鞁臣膀꣦風賥袐觧銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣⢟⸷洴膀迥螎㘲⤥胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㠸㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㐹戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㜶㰲愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⠭ⴶ㘨⠭ⴲ苣袃苣랂苣膃菣⦫㌭㘬뢂苣뚂菣랂苣궃㍛ㄮㄮ颃菣뾂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㐠⠭ⴶ㌨㘬뢂苣뚂菣랂苣궃㍛ㄮㄮ颃菣뾂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㤶膀럥讨㬱㈠洰膀⸰㐰㘲浭汯꺁䵄⡁〵츰䲼뚺뛦銂䕔⡁㤵㐮볎膀⸰㈴洶潭⥬臣袂臣ㆳ隃菣ꊃ㈭ꢂ菣궂苣ꢂ苣뎃ㄨ⸶츱䲼胣めㄮ㠲浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣㞒莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣貾胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㊦銆〸‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨杭胣躏軧ㆇ┰銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㤶㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㔹戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㜶㰳愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㘨鞃菣钃菣ⶫⰳⴶ苣ꊂ苣鎃苣꾂菣宭⸳⸱崱菣鞃苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†ⴴ㘨⠭ⰳⴶ苣ꊂ苣鎃苣꾂菣宭⸳⸱崱菣鞃苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㚋㈹胣ꖷ꣧ㆋ※〲杭胣め〮㈴洶潭⥬臣䒮䅍㔨〰볎⥌뫦늶苣咒䅅㔨㤮츴䲼胣め〮㈴洶潭⥬臣袂臣ㆳꢃ菣覃菣궃菣뎃㜨㈮洴膀⸰㐰㘲浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㊦銆〸‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨杭胣躏軧ㆇ┰銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㤳㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㘹戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㜶㰴愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⴱ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴱ뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㘲㬶㈠洱膀⸰㐰洳潭⥬臣䒮䅍〨㔮䱭뚺뛦銂䕔⡁㜱㠮볎膀⸰㈱洸潭⥬胣䶁㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䈾⡈㘱㠮杭胣め〮㌶洸潭⥬胣誁苣뎁ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉洷膀⸰㔰浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀뿨ꂊ臣咮䅅㈨츰䲼胣めㄮ㐴浭汯膀敍猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⡎捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂ㄨ洰膀⸰㌰洸潭⥬胣誁苣뎁ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉⸷㄰杭胣め〮ㄵ洱潭⥬苣躰藥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣㎫韦鎖铦貋臣龁뻥膀냦⾴䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣趏뿥鲁귦閁臣龁胣趏뿥鲁귦閁臣龁럦袐觧銂卐菣ꪃ菣袃룤ꞁ䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣袂臣ꚁ諦몇臣膀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㊦銆〸‥䍁⽎냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㘨㤮杭胣躏軧㎇┰銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㤱㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㜹戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㜶㰵愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠꊂ菣躃㌭㔬뢂菣궃菣钃菣뢂菣ⶳⴱ苣Ꚃ菣₠ⰲⰴⴶ菣ꪃ菣膃菣ⶫ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾传⠭菣랂菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫菣覃菣궂苣ꮃ苣龃菣⢳룤鎖뷤劓㬱㐠㤰膀⸱〹潭⥬臣䒮䵃㈨⥌뫦늶臣カ胣㖜蓢ꞁⰳⴵ苣隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃㌨〲膀⸱㔳潭⥬臣䒮䵃㈨㔮⥌뫦늶苣ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣鎁臣ꦸ뫥ꞁ㘱駦鎖铦貋臣龁뻥膀苣벃菣ꮃ㔨⥌苣を胣㖜蓢ꞁ諥袁臣芀蟦膿뛦銂뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂瑅猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⡏䰴ꞁ듦蒵臣ꚁ꣦風铧邈觧⢩〵朰胣躏軧㢇┲銂뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ곦꺁럥讨臣뒛軦뾽铧鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㜶㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⰴⴶ苣隃菣ꊃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴱ苣龃菣ⶎⰳⴵ苣隃菣ꊃ菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ苣ꂃ㈠㐬㘬袃菣ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃㐨朰胣㢁⸸洵潭⥬臣뢂苣궂苣뎃㐨〰䱭궸럦袐觧ꮁ苣꾂菣궃菣袃菣ꮃㄨ⸰㈷膀〲洲潭⥬臣袂臣䒳䕉⡁㐱㠮膀ㄱ㔮浭汯銂諥袁臣貾胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀ⰲⴳ苣꾂菣궃㔭㘬뢂苣ꊂ菣ⶎⰱⴴ菣뎃苣궂菣뎃㐨⸱朸胣ㆁ㐸浭汯銂迥鲿럦袐觧ꮁ諥袁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦⢴⸱䰶ꮁ돦躁胣뺿臩鞁胣鞾苣貂臣몛뷤銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뚺鯩늶㴠䔠佴捁뎟닦ꢂ菣蚃菣ㆫ㈺ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風铧邈觧銂駧늉鯥鎽ㄨ⸳朸胣躏軧㖇┲ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㎋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴴ㔨⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃臣뾪ꏨ㲽甯‾ㄠ⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣⢳〲〮朰胣㚁⸹㘱浭汯膀ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉〱㐮朳胣㞁⸶㠰浭汯膀臣袂臣ꊅ藩⢸⸰〴䱭胣㚁㤮㘱浭汯꺁蓧뒰䍄⡍㔳洰⥌룤랆〨蓢⦃뫦늶苣膀듧ㆄ裥鎖髩ꞁ麛臣蚈臣ꚁ諥袁臣亟䉡⡈䅏⥣猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨⸱㤹膀〱⸳洷潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣늂菣⢫〴⥧臣袂臣뮂菣ꒂ菣⢈駧늌闥馨⠩〴⥧臣뮷諥ꮁ苣誂迥鲿臥ꊭ臣鮁臣芀迥鲿臥ꊭ臣鮁臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣뮴胦궂㈨朰銂냥ꖅ臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〱裥鎖铦貋뻥膀苣ꦃ苣袃뮙賩蚕꣦⦙苣誸臣鞹臣龁苣ꪃ苣늂菣鞃菣낂ㄨ〰⥧苣骀臣ꚁ럦袐觧銂뿦躁臣膀菣ꦃ苣銂苣뮂菣뎃臣䒮䵃룤㞭┰뫦늶㔨韃㔲洰⥌臣馁臣蒁臣芀뻥覂苣龁뿦늶苣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂菣鞃苣뎃㠨洰⥌臣貸蟩鞁胣뚺뛦銂ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳냦뚺뛦⦲⼼畳㹢㌨〰䱭ꞁ苣ꎁ臣誂臣ꚇ郧鞁臣芀뫤뢛蟦膿뛦銂냦뒵룤ꞁ蛥ꦸ〱蓢ꮁ蛥뒍臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦躁臣膀뿦躁苣벃苣銂鳦辰蟩꺁蛥뒰臣袂臣랆菣鞃苣뎃臣馁臣蒁臣芀뿦躁苣벃苣銂呍䕂臣뚺꟨閁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣膀鳧목苣벃菣뎃룤ꞁ매ꖇ臣鮁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨⸰㘶膀迥螎㌷⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠ㄱ㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨴甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶ菣궃菣ⶢⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾㐠㘬뢂菣궃菣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ㔨洵膀⸰㠱浭汯膀ⴱ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㐭⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣⢳㜶杭胣めㄮ洶潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㔨㌮杭胣め〮㐰洶潭⥬胣誁苣뎁䴲丠㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳냦뚺뛦⦲⼼畳㹢ㄨ층䲼胣ㆁ㔳浭汯꺁䵄⡆⸱洸⥌룤랷郥ꦉ苣㚒莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〱‥䍄㩍敍䡏ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㤷杭胣躏軧㢇┶銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㔰ㄮ⠠⭍⤱胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前臣㞯ㄺ臣뢁諦Ꞁ苣몤臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㠷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㖋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘠⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾㘠隃菣ꊃ㐭⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫㐲杭胣め〮㜴洶潭⥬胣ㆁꒂ苣鞃菣钃菣ⶫⴴ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣⢫㌱㔮杭胣め〮㜵洱潭⥬胣傁⡤偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢ㄨ㌮洷膀⸰〰ㄱ洹潭⥬胣誁苣뎁䴲丠㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳냦뚺뛦⦲⼼畳㹢㔨⸹층䲼胣めㄮ㤱浭汯꺁苣ꪂ苣떂菣⢳㜴츶䲼궸럦袐觧銂〹蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵뒰ㄯ‥䙔ꖅ苣꺁䍁⥎臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣咒䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣咂䅆ꇥ銂䍄ꢁꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳냦뚺뛦⦲⼼畳㹢臣꺁雩ꞁ裥超臣龁胣뒰뇥銂䍄ꞁ胩붊蟥鞁臣貾胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ⸵洷膀迥螎㈶⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㐳㐮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㚋㠹戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㜶㰹愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†럥讨㨱甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ鎃苣⢹ⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣⦈臣뾪ꏨ㲽甯‾㘠⠭ⴱ㐨ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设㤵㬰㈠〵杭胣め㔮〱浭汯꺁䙔⡁〱㈮䱭胣㖁ㄮ洰潭⥬뫦늶苣㚒莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥貾胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨㠸杭胣躏軧㦇┴銂뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ뺁臣꾁꟨邞臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾㐠⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣₫菣릂㈨㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃⠩㠲洸膀⸰㠴洱潭⥬臣뺹蟧䒥䅍㌨䱭뚺뛦銂䕔⡁ㄲ츳䲼胣ㆁ㔮洳潭⥬胣䶁㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䈾⡈〲洱膀⸰㘷洵潭⥬胣誁苣뎁ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉㐸〮杭胣め㘮㈱浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀냦誁苣뎁䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣趏뿥鲁귦閁臣龁胣랷郥ꦉ苣䎒䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ諦몇臣膀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂胣肜裥ꮁ该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ㔱蛢㖒‰䍁⽎┱䠠汃藥誂臣뒰苣뾽铧馁苣䎋㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣膀곦ꮁ该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〵‥䍁⽎⸰┱苣뢅藥誂臣뒰苣뾽铧馁苣䎋㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ㐨洰膀迥螎㘱⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㤴⸲′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㤶㰹牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰〸⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㐠⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣₫菣릂㈨㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃⠩껥붖뻤㚋㠹胣ꖷ꣧ㆋ※洶膀⸰㄰㈶浭汯꺁매ꖇ䵄⡁〹츰䲼궸껥ꦸ뫦늶苣咒䅅㈨⸲츶䲼胣めㄮ㈶浭汯誁苣뎁ⴲ隃菣ꊃ菣膃菣⦫㘭ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣⢳⸹㈸杭胣め〮㠴洶潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣芵ꓥꪔ详鞁臣貾胣붿諥꺁䕔⡁츱䲼胣め〮洱潭⥬臣袂臣㊳⠭菣궃菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㈨杭胣め〮洱潭⥬苣躰藥鞁臣芀迥鲿臣貮뫤鞁臣鎁臣銂䍌卍臣몤臣뺁臣膀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ銆〸‥䍁⽎⸰┱苣뢅藥誂臣뒰ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸲洵膀迥螎ㄵ⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㈹㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋〰戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㠶㰱愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥒㘭⠭ⴱ㈨銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设㤶㬸ꖷ꣧㊋※㠱杭胣め〮㘳洶潭⥬臣㊮ꆃ菣궂苣ꢂ苣躃菣ꮃㄨ䱭뚺뛦銂獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㐨洰膀⸰㈱洳潭⥬臣袂臣⢳⥒㈭ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꦃ菣⢳⸷츷䲼胣めㄮ〱浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣㞒莄臣㒧芙雩ꪔ详鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥貾胣랷郥ꦉ苣뺿臩鞁臣ꆄꧦ邝雦⢙獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢銂駩뮎臣膀뿦늶苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〱蛢㢒┰䄠乃〯ㄮ꺂藩ꖅ苣꺁냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ洳膀迥螎㔶⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㔵⸰″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〷㰱牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㈸⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢匨⴩ⴶㄨ⠭ⴲ菣覃菣궂苣鞃菣钃菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㐠⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫껥붖뻤㚋㠹※럥讨㬲㈠洳膀⸰㐰㠶浭汯꺁ⴲ菣袃苣랂苣뾂菣벃菣⢫〵츰䲼뚺뛦銂獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㐨⸵洷膀⸰㐱洰潭⥬臣袂臣⢳⥓㈭ꆃ菣ꮃ苣궂苣ꦃ菣⢳⸸洲膀⸰㐱洰潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂㔷蓢ꞁ铦貋臣膀껥蚺臣ꒁ臣ꚁ䍌卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣芀껥蚺뻥膀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣ꆬ臣䒫䵃臣貸蟩鞁胣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁臣芀뫤뢛럦袐觧銂䍄ꞁ諦몇臣膀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ銆〷‥䍁⽎⸰┱苣뢅藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㐱㘮杭胣躏軧㖇┷銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠〵㌮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㈰戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㠶㰳愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⴱ㈨銃菣궃苣랂㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设㤶㬸ꖷ꣧㊋※ㄱ㠮杭胣め〮㐲㄰浭汯꺁매ꖇ䵄⡁〵츰䲼뚺뛦銂獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㜨⸸洲膀⸰㐲洰潭⥬臣袂臣ㆳ꾂菣궃㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃㄨ⸲츳䲼胣めㄮ〱浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀뿨ꂊ臣ㆮ꾂菣궃㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃㄨ츲䲼胣めㄮ〱浭汯銂냥ꖅ臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ㐲駦鎖铦貋뻥膀뿨ꂊ臣ㆮ꾂菣궃㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃㈭ꪂ菣ꮃㄨ⸲츳䲼胣めㄮ〱浭汯銂냥ꖅ臣膀迥鲿臣貮뫤銂䍌卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁臣芀껥蚺뻥膀迥鲿럦袐觧銂냦⾴䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣趏뿥鲁귦閁臣膀뫤뢛럦袐觧銂卐菣ꪃ菣袃룤ꞁ䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣袂臣ꚁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀닧议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ銆〸‥䍁⽎⸰┱苣뢅藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸱洹膀迥螎㐱⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㘵⸴″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设〷㰳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㐸⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶㄨ⠭ⴲꒂ苣鞃菣钃菣릂菣鮃菣ꮃꢂ菣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设㤶㬸ꖷ꣧㊋※㌲杭胣め〮㜴浭汯꺁매ꖇ䵄⡁〵츰䲼뚺뛦銂獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㤨洱膀⸰㠲浭汯誁苣뎁ⴲ⠨ⴲ苣궃菣ꢂ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ鞃菣醃菣⢳㐲杭胣めㄮ洴潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂〶蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣貸蟩鞁胣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁臣芀뻥覂苣龁뫤뢛럦袐觧銂卐菣ꪃ菣袃룤ꞁ䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣袂臣ꚁ諦몇臣龁胣ꆬ臣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀닧议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ銆〷‥䍁⽎⸰┱苣뢅藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㐱杭胣躏軧㒇┸銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㘠㘲㌮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤㞋㌰臣袐裦ꮁ臣蒁臣風볨꺁雦閳臣貐꟦꺁雦閳苣뾽铧鞁臣膀ⴲ⠨ⴲ苣궃菣ꢂ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ鞃菣醃菣銂臩螈臣较菣늂菣隌苣ꮃ苣ꮃ蟥몙軥首臣ꎻ鯦鞁臣膀臣ꒁ胣㚁莄胣㞜莄臣蒯鯥꺁룦ꚺ苣뾽铧鞁臣膀ꇨ䪨䩊臣隌郥ꦉ苣뾪ꏨ鞁臣芀郥龮雦设臣誁臣讂迥鲿臣늀ꇨ銂䍌卍臣ꊃ菣뾂菣뎃苣鞁胣趏뿥芙雩銂뿥膦臣鲿臣ꚁꫨ뒕臣龁胣貮뫤貾胣趏뿥늶苣䎒䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵膀臣袂臣뒰臣龁臣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뒰뫦늶㰩猯扵銂뷤ꢔ臣ꚁ迥鲿臥ꊭ臣鮁胣ꆬ臣膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃닧붣臣誁臣ꚁ臩螈臣뺋藩뚺鯩늶苣뾽铧馁苣龮雦设〷ꮁ꣨覼臣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ菣벃苣ꊂ菣鞃臣袂臣뺲ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 袼ꇨꪼ볯ꪼ볯㲉牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㔸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㠶㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㜸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄷ㰱牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶㄨ⠭苣벂菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ鎃苣⢹ⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣⦈⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琠牥⵴菣膃菣₫ⴳ㐨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㘭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꊂ苣膃苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设㤶㬸ꖷ꣧㊋※〶杭胣めㄮ洲潭⥬臣䒮䅍ㄨ䱭뚺뛦銂獃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨〴杭胣め㜮洳潭⥬臣袂臣璳牥⵴菣膃菣₫ⴳ菣벃菣ꊂ苣膃苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈〱洰膀⸰㜳洰潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂〶蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣붣鋥二㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵䌾㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁臣芀뻥覂苣龁뫤뢛럦袐觧銂䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ウ蛢㆒┵䴠佥⽈瑅䅏⥣臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㜨洰膀迥螎㤸⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㐶⸷″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘠⠭ⴱꊂ苣膃苣뎃㌭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ鎃苣⢹ⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣⦈臣뾪ꏨ㲽甯‾琠牥⵴菣膃菣₫ⴳ㐨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㘭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃꊂ苣膃苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈럥讨㬱㜠洰膀⸰ㄱ浭汯꺁䍄⡍洱⥌蟦膿뛦銂偩佲궸䴵䠠汃ㄨ〱볎膀⸰㐵浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣㆒⁍䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뒰뫦늶㰩猯扵銂뷤ꢔ臣ꚁ迥뚺賥鞁胣ㆁ⁍慎䡏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾냦뚺뛦⦲⼼畳㹢苣뾽铧鞁臣炦⁈ꮁꫨ뒕臣龁胣貺鯧랷郥ꦉ苣䒒䵃臣붊蟥鞁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸴洴膀迥螎┷銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㐵⸷″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄷ㰲牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㤸⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴴ㌨랂苣躃㐭⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴶ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃⼼㹵戼㹲 㐠⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫껥붖뻤㚋㠹※럥讨㬲〠〮〷膀⸰㐱洲潭⥬臣袂臣䎳㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸰㤱朹胣め㘮〱浭汯꺁䵄⡁洱⥌룤랷郥ꦉ苣璒牥⵴菣膃菣₫ⴴ菣궃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈ㄱ洳膀⸰㈴洷潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂㔷蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀뿨ꂊ臣䎮㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㜲洸膀⸰㐱洲潭⥬臣袂臣璳牥⵴菣膃菣₫ⴴ菣궃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㠳杭胣めㄮ㈴浭汯銂냥ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣㞒莄臣㎧駦鎖铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂䍄ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾냦뚺뛦⦲⼼畳㹢臣趏뿥鲁귦閁臣龁胣鞾苣貂臣貺鯧랷郥ꦉ苣䒒䵃臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ウ蛢㆒┰䴠佥⽈瑅䅏⥣臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ㌱杭胣骮蟩蒚迥螎銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㘠㔷㌮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㌱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㤶㰰愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㐨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㘭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㞋㈱※ㄱ洳膀⸰㘱洷潭⥬臣䒮䵃ㄨ䱭뚺뛦銂偩佲궸䴵䠠汃㈨〰볎膀⸰㌸洷潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣㊧駦鎖铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂䴱䠠汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾냦뚺뛦⦲⼼畳㹢苣뾽铧鞁臣꾏뫦隌臣龁뻥膀䴱丠佡㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣鮸鳥莿룧鞁胣鞲껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〱蛢㞒┰䄠乃〯ㄮ꺂藩ꖅ苣꺁냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㐨⸲洳膀迥螎㈵⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㔷㌮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㐱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㤶㰱愯㰾䐯噉ਾⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨ⠭ⴱ菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ鎃苣⢹ⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣⦈戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㐨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㘭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㞋㈱※洸膀⸰㄰浭汯꺁苣뢅㠨⸹츴䲼胣㊁㌮洷潭⥬臣袂臣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣⢉㔳㘮볎膀⸰㜴洴潭⥬뫦늶苣蚯냥鞁胣㦁莄臣㒧駦鎖铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣膀곦ꮁㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵䄠乃〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鎃苣咹䅆ꇥ⢩⸳洸膀迥螎㐵⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠵⸹″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄷ㰵牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㈹⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨銃菣궃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨ⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐠⠭ⴴ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ꺁ꫨ붣⼼㹵†蛥⢷莄吩䅆㈨䱭銂整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴴ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈⸱朵胣㒁〮浭汯ꮁ諥袁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〱裥鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪂ苣떂菣궸临䠠汃㔨䱭ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣䆁乃臣놅닦鞁臣貾胣颫鳧목매ꖇ臣鮁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ㜮膀껥辇髧躏軧⦇苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㈠㠷㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⴴ㐨⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣꺁ꫨ붣⼼㹵†釥늛룦ꚺ臣㒧⠭ⴴ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ⢩럥讨㬱ㄠ㔮膀⸴洸潭⥬臣䒮䙍ㄨ洹⥌뫦늶苣䮒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨㌮膀㜱浭汯誁苣뎁ⴱ菣궃菣ⶢⴲ菣袃苣랂苣뾂菣⢳⸱洱膀㈱浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣㞒莄臣㎧駦鎖胣ꆬ臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂┵椠牐䡏䐯䵃ㄨ〰䱭ꮁ蟦膿臣鮁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ鲀〱裥鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣䞒⽆馴苣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧誁苣뎁매ꖇ臣鮁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣颃苣떂菣⢳洵⥌臣袃菣膃菣것菣袃臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸲㌴膀껥辇髧躏軧⦇苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㌳⸶′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㎋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨ⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾邀鳥ꆮ룤ꞁ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭⠨菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫苣궂苣⦷菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㐱※〱洰膀⸰㠱洱潭⥬胣ㆁ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫㐭⠭ⴴ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴱ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㘨⸰洷膀⸰㠱洱潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣䎻䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸹㜳杭胣め〮㤰㔰浭汯膀偘潨⡳㜱㌮杭胣め〮㘳洲潭⥬胣誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾㔷〮杭胣め㔮㌴浭汯꺁㨴뢂苣궂苣뎃뒰ㄨ㠮洱⥌룤랷郥ꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾겂苣⦹⼼畳㹢臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣膀胨Ꞝ껧銂꿥膰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂┵椠牐䡏䐯䵃뫦늶㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨䱭ꞁ듦蒵臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ賦ꆁ뛨鞁臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄶ⸱ⰹ㘠㈱㠮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨴甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶㄨ⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ臣뾪ꏨ㲽甯‾琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨ⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣咮䅆㈨䱭궸껥ꦸ뫦늶苣꒮룦ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㢒┰䄠乃〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣咒䅆ꇥꢁ臣ꚁ듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀䙔ꦡ苣膀敍䡏闦뒻苣ꮐ苣䒀䵃ㄨ䱭ꮁ蟦膿臣鮁臣貾胣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁎䍈⡬洲⥌臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣袂臣뺹蟧閁臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣貺ꇥ뢅ꇥ⢩㔴杭胣躏軧㒇┳ꢁ臣ꚁ듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸱‹䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㖋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠠⥒㐭⠭ⴶ㐨⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴳ菣膃菣隃苣躃苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ⴩䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶㄨ⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫ㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ㌨洱膀⸰㔰洳潭⥬臣䒮䙍ㄨㄮ䱭뚺뛦銂ⵄ뇎銃菣궃苣랂苣붂郥覍藩⢸⸷洵膀⸰㘰洴潭⥬胣䢁呁⡕㐲㈮杭胣め〮㌶洶潭⥬胣誁苣뎁䥄䅅㐨⸶츲䲼胣め㈮㔶浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂┵䴠佥⽈䍄⡍〲䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴洵⥌臣鞴뗦鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣貾胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뚺鯩늶臣鞁臣㢦‥敍䡏㈯‥䡎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢䡏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾냦뚺뛦⦲⼼畳㹢藥誂臣䒮䵃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〲杭胣躏軧㚇┲銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄶ⸱ⰹ㘠㈱㤮⠠⭍⤱胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㘱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㤶㰳愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥒㘭⠭ⴱ㌨銃菣궃苣랂㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ⴩ⴵ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㌭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㌨ꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设㌶㬶㠠杭胣め〮㔱洸潭⥬胣⢁⥓㌭隃菣ꊃ㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃ㄭꪂ菣ꮃ㈨㤮洱膀⸰㄰〹浭汯膀臣袂臣䎳㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㔲㠮杭胣め〮㤷洱潭⥬臣䒮䅍㈨〰볎⥌룤랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ウ蛢㚒┰䄠乃뒰ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸳洳膀迥螎㘳⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㜵⸸″䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄷ㰷牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㐹⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢匨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨銃菣궃苣랂㈭閃苣讃菣ꊂ苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㚋㐲※ㄲ㌮杭胣め〮㘴洵潭⥬臣뺹蟧䒥䙍㔨〰볎⥌뫦늶苣䒒䕉⡁㐲㌮볎膀⸰㌱洹潭⥬胣䢁呁⡕㘲㔮杭胣め〮㤶洷潭⥬胣誁苣뎁匨⴩ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅ㄨ⸰洶膀⸰㘰㜹浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣㒧韦鎖铦貋臣膀臣꺁雩ꮁ胣趏뿥銂껥蚺臣躰臣龁苣ꮁ胣붿諥辇臣䒮䕉膀䅈啔胣誁苣뎁刨⴩ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅苣ꂊ臣龁鶁苣麁苣ㆌ뷥辇ꖗ胣蒐ꧨ겖苣붿諥ꞁ郥袨鎽蟩⦏胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰䌯䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁胣鞾苣貂臣貺鯧랷郥ꦉ苣傒閃菣莃菣궸臣䎧䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꮁ苣ꎁ臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣䎁㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ⸰┱苣뢅藥誂臣뒰룤㊭銆〸‥䍁⥎臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨㌮杭胣躏軧ㆇ┰銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠〲㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㠱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㤶㰵愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥒㐭⠭ⴶ㐨⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣뮂菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴲ菣膃菣ꪂ苣떂苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 龮雦设ㄷ꺁ꫨ붣臣袂臣뺲ꏨ꺁臣膂臣ꖷ꣧㊋臣뾽铧鞁臣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ뻥蒁胣⢁⥓㈭銃菣궃苣랂㈭閃苣讃菣ꊅ藩銂刨⴩ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅臣ꎻ鯦鞁臣膀꣦風賥袐觧銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣⢟⸲洶膀迥螎ㄱ⤥胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠〲㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㤱戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㤶㰶愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥓㐭⠭ⴶ㐨⠭ⴲ菣袃苣랂㈭閃苣讃菣ꊂ苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†껥붖뻤㞋㜱臣뾪ꏨ誁苣뎁닧붣臣龁苣ꮁ럥讨ꞁ뷤ꢔ臣龁雦閳臣貐꟦꺁雦閳臣鎾臣膀匨⴩ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅苣⢒⥓㈭ꆃ菣궂苣⶷ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅臣ꎻ鯦鞁臣膀뿨ꂊ臣ꚩ雨꺁럦ꂊ苣膜闧鞁臣膀臣ꒁ胣뺹蟧ꒉ臣鞁臣傦閃菣莃菣袂苣节苣鞁苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵銂뷤ꢔ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁㘨㌮杭胣躏軧㎇┲芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㌵⸴′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈷㰰牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㜹⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨ꆃ菣궂苣⶷ⴲ菣Ꞃ菣ꮃ苣뮂菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴲ菣膃菣ꪂ苣떂苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 龮雦设ㄷ꺁ꫨ붣臣袂臣뺲ꏨ꺁臣膂臣ꖷ꣧㊋臣뾽铧鞁臣릖돦ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ뻥蒁胣⢁⥓㈭銃菣궃苣랂㈭閃苣讃菣ꊅ藩銂刨⴩ⴲ菣袃苣랂㈭閃苣讃菣ꊅ藩ꞁ믤뾛臣ꚁ胣讁臣膀뿨ꂊ臣ꚩ雨꺁럦ꂊ苣膜闧鞁臣膀꣦風賥袐觧銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣⢟⸴洳膀迥螎㠱⤥胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㐳㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋ㄲ戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㤶㰸愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴲ菣膃菣ꪂ苣떂苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴲ菣膃菣ꪂ苣떂苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㈶㬴㈠⸰洱膀⸰㐰㤳浭汯꺁매ꖇ䵄⡁〵츰䲼뚺뛦銂䕔⡁㠱㌮볎膀⸰㌱洲潭⥬胣䶁㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䈾⡈㜱㌮杭胣め〮㔶洸潭⥬胣誁苣뎁ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉⸹㈰杭胣め〮㔶洸潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣㖧駦鎖铦貋臣龁뻥膀뿨ꂊ臣咮䅅㘨ㄮ볎膀⸰㐰洴潭⥬胣䶁㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䈾⡈ㄱ㔮杭胣め〮㐴浭汯膀臣袂臣㚳ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃㘨〮洱膀⸰㐰洴潭⥬苣躰藥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣貾胣붿諥꺁䕔誁苣뎁ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉郥㊄츰䲼ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣閁苣ꮁꖗ雩ꪔ详鞁臣貾胣뒰䌯䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꞁ迥鲿臥ꊭ臣鮁臣芀迥鲿臥ꊭ臣鮁臣랷郥ꦉ苣傒閃菣莃菣궸臣䎧䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵ꮁ苣ꎁ臣붊蟥鞁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ㔱蛢㢒┰䄠乃뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸲洷膀迥螎㈱⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽〵⸶‸䴨䠫芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈷㰲牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㘰㤹⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㚋㐲※ㄲ㜮杭胣め〮㜴洳潭⥬臣뺹蟧䒥䅍㔨〰볎⥌뫦늶苣咒䅅ㄨ⸹츸䲼胣めㄮ㈴浭汯膀敍猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⡎捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂ㄨ⸸洷膀⸰㜰洱潭⥬胣誁苣뎁菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉⸶츸䲼胣め〮ㄷ浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣붿諥꺁䕔⡁⸶츶䲼胣め〮㠴浭汯膀敍猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⡎捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂ㄨ⸲洵膀⸰㐰洷潭⥬胣誁苣뎁菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉⸴층䲼胣め〮㜴浭汯銂냥ꖅ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀냦⾴䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣趏뿥鲁귦閁臣龁胣趏뿥鲁귦閁臣龁럦袐觧銂卐菣ꪃ菣袃룤ꞁ䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢臣袂臣ꚁ諦몇臣膀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ銆〹‥䍁⽎냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㐨㐮杭胣躏軧㊇┰銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㜷㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㌲戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰〷㰰愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥒㐭⠭ⴶ㐨⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴳ菣膃菣隃苣躃苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴲ菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㊫㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾邀鳥ꆮ룤ꞁ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭⠨菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫苣ꮃ菣讃菣⦫苣궂苣⦷菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㐱※〱洰膀⸰㠱洱潭⥬胣㊁ꆃ菣ꮃ㔭⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ膃苣뺂菣ꮃ㐨⸸洹膀⸰ㄲ洷潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣䎻䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸹㜳杭胣め〮㤰㔰浭汯膀偘潨⡳㜱㌮杭胣め〮㘳洲潭⥬胣誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾㔷〮杭胣め㔮㌴浭汯꺁㨴뢂苣궂苣뎃뒰ㄨ㠮洱⥌룤랷郥ꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾겂苣⦹⼼畳㹢臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣龁胣릮駥銂꿥膰臣膀迥鲿럦袐觧銂〱莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣䖒佴捁㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㊦蛢㒒┰苣뮂菣뎃䐯䵃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〸杭胣躏軧㢇┸銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㈰㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ臣뾪ꏨ㲽甯‾琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㜨朸胣ㆁ㘵浭汯꺁䙔⡁洲⥌뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〳裥鎖铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂䍄⡍洱⥌臣뚺꟨閁臣膀苣ꪂ苣떂菣궸临䠠汃㈨䱭ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〱裥鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣䆁乃臣놅닦鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣貺ꇥ뢅ꇥꢁ臣ꚁ듧讲臣ꊽ臣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣膌臣誶臣龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㈰ㄮ⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨳甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾刨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨銃菣궃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ㐨洲膀⸰㠰㔸浭汯꺁䍄⡍洳⥌뫦늶苣䒒䕉⡁ㄶ㜮볎膀⸰㔳洴潭⥬胣䒁츭ⶱ菣覃菣궂苣ꒂ苣覐跨뢅ㄨ⸲洵膀⸰〱洶潭⥬胣誁苣뎁䅈啔㐨⸰洴膀⸰〱洶潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣鞲껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂菣릂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ⢩㔱杭胣躏軧㊇┸ꢁ臣ꚁ듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽〵⸲′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈷㰴牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㄰⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†럥讨㨱甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾䄠佣낕믦銂郥肂ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㈷膀럥讨㬲㌠洷膀⸰㜰〸浭汯꺁敍䡏㜨㠮䱭誁苣뎁냦⢴洲⥌뫦늶苣㖒‥偩佲⽈䍄⡍〳䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀곦ꮁ胣궸鋥覜ꧦ뢛苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣誁鯩ꦡ鿥⢺㠲杭胣躏軧㦇┰ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㈰㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ㈨⸸洰膀⸰㘰㜹浭汯꺁敍䡏㈨〮䱭뚺뛦銂ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉㤱ㄮ杭胣めㄮ㤳浭汯膀慎䡂䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾ㄴ杭胣め㈮㤰浭汯膀臣袂臣䆳佣⁈鲀뒻臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀鳦趏뿥몇駧龎雦꺁듧㚄┰臣랷郥ꦉ룤ꮁ臣ꦁ臣ꎁ臣芀臣龁臣ꎁ臣膀뿨ꂊ臣ꊅ藩⢸⸰洵⥌苣ꂊ臣膀迥鲿럦袐觧銂臣覂臣㊫芙雩ꪔ详鞁臣貁胣鎁苣ꮁ苣誂迥鲿苣貮뫤ꮁ냥辁臣ꢁ臣ꞁ臣ꪁ臣ꎁ臣芀臣龁臣ꎁ臣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣䒒䵃ㄨ洰⥌臣趆蟦膿臣鮁胣㚁ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃㌨⸰洷膀⸰㈲洴潭⥬胣亁䉡⡈捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㘨⸵洸膀⸰㌳洶潭⥬胣誁苣뎁捁䡏ㄨ䱭ꞁ蛥ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣㎧芙雩ꪔ详鞁臣貾胣뒰臣趏뿥鲁귦閁臣龁胣趏뿥鲁귦閁臣龁럦袐觧銂䍄ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂菣躃菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ⢩㈱㜮杭胣躏軧ㆇ┲ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㌲㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㔲戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰〷㰲愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㈨㐬뢂菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†胨Ꞝ껧궸臣璧牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ⠨袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꪂ苣랂钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃궸雩鎽ㅐ㬴㔠洰膀⸰㤰㔰浭汯膀ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ㔭⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ膃苣뺂菣ꮃ㈨⸶洰膀⸰〱洹潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣䎻䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸴㠶杭胣め〮㐰㈵浭汯膀偘潨⡳⸸㌶杭胣め〮㠱洱潭⥬胣誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾㜳㔮杭胣め㈮ㄷ浭汯꺁㨴뢂苣궂苣뎃뒰〨㤮洱⥌룤랷郥ꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾겂苣⦹⼼畳㹢臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣龁胣邀鳥ꆮ苣蚯냥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂瑅䅏⡣〲䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴洵⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩뇥銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〳ꊂ苣袃菣⾳䍄⥍臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㔨⸸洲膀껥辇髧躏軧⦇苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸶′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘠⠭ⰲⴴ苣ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ臣뾪ꏨ㲽甯‾琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ㈨㐬뢂菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㔴杭胣め〮㜸浭汯꺁䙔⡁洲⥌뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〲裥鎖铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂䍄⡍洲⥌臣뚺꟨閁臣膀䍈꺁苣ꪂ苣떂菣궸临뫦늶㈨䱭ꞁ蟥蚐臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〱裥鎖铦貋뻥膀蟦膿뛦銂룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧銂뫤ꦡ藩ꦡ臣鞁臣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁㐨洱膀迥螎㘹⤥胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㘱㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨳甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶ㈨ꆃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣ⶫⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶ㈨㐬뢂菣膃菣膃苣뺂菣ꮃ㔭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫㔴杭胣めㄮ㠰浭汯꺁菣뾂菣벃菣⢫〱㌸볎膀⸰〱洸潭⥬룤랷郥ꦉ苣㚒ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃㈨⸹洷膀⸰ㄲ洷潭⥬胣亁⡡䅏⥣猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂㘨⸳洷膀⸰㈳洵潭⥬胣誁苣뎁藩뢅鲀뒻臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣膀䍌卍臣袂苣覤迦螎듧㖄┰臣낈臩鞁臣芀럦袐觧銂뿨ꂊ臣㚮ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃㈨⸹洷膀⸰ㄲ洷潭⥬胣亁⡡䅏⥣猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂㘨⸳洷膀⸰㈳洵潭⥬胣誁苣뎁藩뢅闦뒻臣趆蟥蚐臣膀釥늛룦ꚺ臣㒧芙雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿臣鶾蓧ꢁ臣ꚁ껥蚺臣뎇苣ꪁ臣ꎁ臣⢟䍌卍芀뿨ꂊ臣ꊅ藩⢸⸰洵⥌苣ꂊ臣膀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣閁苣ꮁ㐲駦鎖铦貋臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂迥鲿苣貮뫤ꮁ냥辁臣ꢁ臣ꞁ臣ꪁ臣ꎁ臣芀럦袐觧銂뿨ꂊ臣ꊅ藩⢸⸰洵⥌臣趆蟥蚐臣膀㔴蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣䒒䕃㔨䱭ꮁ迥誂뻨鎂臣貾胣㚁ꆃ菣궂苣讃苣膃菣ꊂ菣螃菣覃㈨⸹洷膀⸰ㄲ洷潭⥬胣亁⡡䅏⥣猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂㘨⸳洷膀⸰㈳洵潭⥬臣袂臣ꊅ藩낕믦ꞁ蛥ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ꪔ详鞁臣芀㐲駦鎖뻥膀럦袐觧銂䍄⡍㔱䱭ꞁ룥袇臣膀菣ꦃ苣뎃㔨䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣蚈鯩鞁胣䶁卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼銆㔷ꊂ苣袃菣⾳菣궂苣뎃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風铧邈觧銂鯥鎽ㄨ⸰洱膀迥螎㜱㐮⤥臣鞁臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㌵⸷′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈷㰶牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㌰⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㊫㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ⠨菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣讃菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†胨Ꞝ껧궸臣璧牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ⠨袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꪂ苣랂钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃궸雩鎽ㅐ㬴㈠〰杭胣め㌮㈶浭汯膀畃䤨䤩ㄨ⸳洸膀⸰㜰㐲浭汯膀摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾㔲㐮杭胣め〮㘳洲潭⥬胣咁䅅ㄨㄵ볎膀⸱㤰浭汯膀臣袂臣傳桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㐨㜮洵膀⸰㄰ㄸ浭汯꺁䵄⡆⸱㔴䱭궸럦袐觧銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁臣芀苣醃菣뢂臣龁럦袐觧銂苣膃菣ꮃ菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃㘨⸰츲䲼胣め㐮㐳浭汯ꞁ蟥蚐臣膀蛥ꚺ㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁臣貾胣릮駥銂꿥膰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㚒莄臣㚧駦鎖胣ꆬ臣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰ㄨ洰⥌臣ꢳ臣膀瑅䅏ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣貾胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〴‥瑅䅏⽣菣궂苣뎃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㐱洲膀迥螎㠷⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽〵⸱′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ苣膃菣ꮃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣膃菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨ〴杭胣め㈮〸浭汯꺁敍䡏㈨㠮䱭뚺뛦銂㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覲鳦⢫ㄱ㘮杭胣め〮㌸洹潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣㎧駦鎖铦貋臣龁뻥膀럦袐觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂瑅䅏⡣〵䱭ꢁ냦⢴〱䱭ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ銆〷ꊂ苣袃菣⾳䍄⥍臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨㄲ㌮杭胣骮蟩蒚迥螎銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㈹㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨳甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶ苣膃菣ꮃ菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㔵杭胣めㄮ洳潭⥬臣ㆮㄺ琠䈭併㩈㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㈨䱭궸苣ꦃ菣벃苣䎒卵㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵⠾⸴洱膀⸰㈰洶潭⥬胣誃菣ꪃ苣ꂃ刨⴩ⴵ⠨⥓ㄭ㈬뢂菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩ⴴ菣覃菣궂苣⶷ⴲ苣궂苣ⶽⰲⴵ苣銃菣궃菣ꦃ菣ⶳⴳ苣것菣袃ㄨ洳膀⸰㘰洴潭⥬胣誁苣뎁ꊂ苣覃菣膃菣⦫菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃ㄨ洷膀⸰㌱浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ㔱駦鎖铦貋臣龁뻥膀뿨ꂊ臣⢮苣뢂菣ꆃ菣ꮃ袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣⢳〱杭胣め〮㘷浭汯膀臣袂臣誃菣ꪃ苣ꂃ⠠⥒㔭⠭匨⴩ⰱⴲ苣銃菣궃苣랂苣膃菣⦫㐭銃菣궃苣랂㈭ꪂ苣붂㈭㔬뢂菣覃菣閃菣뎃㌭ꪂ菣벃菣⢈㌱杭胣め〮㐶浭汯膀畃体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢㐨ㄮ杭胣め〮㘲浭汯銂냥ꖅ臣龁胣ꆬ臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ臣覂臣㎫韦鎖铦貋臣龁뻥膀럦袐觧銂냦⢴〲䱭ꞁ룥袇臣龁胣뒰胦랷郥ꦉ苣䖒佴捁㌨韃〳䱭ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ룤鎖뷤璓牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨ⠭袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫菣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈卍愠捰⁩洨稯 ‽㔵⸸″䴨䠫⤩臣袂臣ꪜ迥鲿苣ꮃ苣뎃苣鞾臣芀닧랷郥ꦉ苣咒䙈㈨䱭ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣咁䙈룤ㆭ⁍䉔䙁ㄨ㠲볎膀⸰㌱浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣䖁佴捁㌨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰ㄨ洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂菣ꦃ苣뎃ㄨ洰⥌臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ蒴ㄴ杭胣躏軧㚇┶胣䲁䵃ꮁ鿥ꖁ臣▏臣袂臣辷돨辇※卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠴⸶′䴨䠫⤩臣袂臣閽苣讁臣ꪜ迥鲿苣ꮃ苣뎃臣㊮ㄺ럦袐觧銂뻥龁胣鞲럦袐觧銂닧붣臣骁臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨴甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㊫㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾趸듧ꪁ整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃㐨洱膀⸰㠰洴潭⥬臣咮䅆㈨䱭뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ苣ꖷ꣧㎋臣覂賦ꆁ뛨鞁臣ꪜ迥鲿苣ꮃ苣뎃臣놅臣㊫ㄺ꿦ꞁ뻥龁胣趸듧ꪁ럦袐觧銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵䄠乃〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣钴닧ꪁ꣦風賥袐觧꺁䙔ꦡ㈨洷膀럥讨讁苣꺁藥鎽髧躏軧㒇┲銂跥ꊛ臣龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㌠㔸㤮‬㠳⸶‹䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈷㰷牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㐰⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨銃菣궃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㊫㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃꇥ뢅ꇥ꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㊫㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃龮雦设㈷膀럥讨㬴㈠洷膀⸰㔰ㄴ浭汯꺁苣ꪂ苣떂菣궸临䠠汃㈨䱭뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣㖧裥鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣䶁佥ꞁ藥뢲臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㈲杭胣躏軧㦇┶銂뻥龁胣鎁臣邝雦銂臣覂臣뺲ꏨ뺁臣꾁꟨邞臣骁臣ꖷ꣧㊋臣뒛軦뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠠⥒㐭⠭ⴶ㐨⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴳ菣膃菣隃苣躃苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ㈨洲膀⸰㔰ㄲ浭汯꺁䵄⡆⸱洵⥌蟦膿뛦銂䥄䅅㐨⸵츴䲼胣め㈮ㄶ浭汯膀ⵄ뇎銃菣궃苣랂苣붂郥覍藩⢸⸷㤳杭胣め〮㈶洶潭⥬胣誁苣뎁䅈啔㈨⸳洸膀⸰㘰㘲浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂┵䴠佥⽈䍄⡍〲䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴洵⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣㊒ㄺ䴠佥㩈䙔⡁⸲㔲䱭ꞁ菣ꪃ菣ꖃ菣벃菣鞁臣芀뷥邈臣貂臣邞蟥ꦉ苣뺿迥鞁臣貾胣䆁乃〨㔮䱭ꞁ臣馁臣膀룦Ꞝ매ꖇ臣鮁臣馨꣨隌郥ꦉ苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡㄨ洲膀迥螎㠳⤥臣鞁臣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㔸㠮‬㠴⸶‹䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈷㰸牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㔰⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†럥讨㨱甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴ菣袃苣랂㘭⠭袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣膃菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾邀鳥ꆮ룤ꞁⴶ菣궃菣ⶢⴴ菣袃苣랂菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫룤鎖뷤傓㬴ㄠ〮膀⸳㜹浭汯膀畃䤨䤩〨ㄮㄵ膀⸰㤷洳潭⥬胣傁䍤㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢〨㈮㠷膀⸰㤳洷潭⥬胣咁䅅ㄨ㘮洶膀ㄱ㤮浭汯膀臣袂臣傳桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨洲膀⸰㤱洸潭⥬臣䒮䙍ㄨ洶⥌룤랷郥ꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾겂苣⦹⼼畳㹢臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣龁胣릂菣벃苣鞁臣랷郥ꦉ苣ꢂ菣讃菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣⢳㔶츹䲼胣㒁㜮洶潭⥬臣ꚇ郧鞁胣亁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾겂苣⦹⼼畳㹢臣鞴臣膵臣龁뻥膀껥ꢙ苣蚯냥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂㔶蓢ꞁ芙雩膀곦ꮁ釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰㈨洰⥌臣ꢳ臣膀瑅䅏⡣쌲㖗洰⥌臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣⢳〱䱭ꞁ듦蒵臣龁뻥膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㊦蛢㒒┰䔠佴捁颃苣떂菣⦳臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㜨〰杭胣躏軧㚇┶銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㘰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘠ꢂ菣讃菣ⶫⴴ菣袃苣랂菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴴ菣袃苣랂㘭⠭袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣膃菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃꖷ꣧ㆋ※⸰朷胣㊁㘮洰潭⥬臣䶮佥⡈㘲䱭뚺뛦銂㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覲鳦⢫⸰〱朸胣め㜮〸浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣䖒佴捁ㄨ〰䱭ꢁ냦⢴〳䱭ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㔨〳杭胣骮蟩蒚迥螎銂뻥ꚁ胣鎁苣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ賦ꆁ뛨鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰〷㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨳甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶㄨꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†蟨隌苣붂菣궃菣ꮃㄨ㐮洳膀㔱㈮浭汯誁苣뎁苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ㤨㤸杭胣ㆁ⸵洲潭⥬臣ㆮ㈺琠䈭併㩈㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㌨䱭궸럦袐觧銂〸蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣㚒ꢂ菣讃菣ⶫⴴ菣袃苣랂菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫〳洰膀⸱㈵浭汯誁苣뎁畃䤨䤩㈨⸹洰膀⸰㔱洲潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂〸蓢ꞁ㘱駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍臣膀瑅䅏⡣〱洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㌨洰⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣䆒乃臣袃菣膃菣것菣袃臣龁胣ꊽ裦閁苣龁黦몇觧銂뿦随臣龁뻥膀䍁ꞁ臣馁臣膀룦Ꞝ매ꖇ臣鮁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨㐹杭胣躏軧㚇┹銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠲⸳‰䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㒋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐠銃菣궃苣랂㘭⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶㄨꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ菣袃苣랂菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꒁ臣邃菣膃袐꣨㊈〹杭銂믤许臣風볨꺁苣蚁臣ꚇ郧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 邃菣膃㨱㘠⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭ꆃ菣궂苣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃㄨ〵杭胣め㔮ㄳ浭汯銂ⰱⴲ苣꾂菣궃苣뾂菣⢳⸵洳膀⸰㌵洱潭⥬臣뢇뿦閁臣膀〸蓢ꮁ諥놆臣龁胣㖂莄臣랷郥ꦉ臣辀飦뚺뛦ꮁ臣ꎁ臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣㖒莄臣랆跥鞁胣䆁䍬㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㠲洳膀⸲㌱浭汯ꞁ蟥蚐臣膀뿦鞁臣ꪔ详鞁臣貁苣蒂뗦ꦸ뫥ꞁ芙雩ꂊ蛧鞁臣芀곦ꮁ럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥ膀〸蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂莄臣랆跥鞁胣亁㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ⴾ〱㱈畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵伾㌨㔳洵膀〱㐮浭汯꺁䡔⡆〲䱭궸럦袐觧ꮁ돦蒁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 邃菣膃㨲㘠⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭ꆃ菣궂苣钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣견꺁菣莃菣⢁㐱洰⥧苣袅臣風볨꺁苣蚁臣ꚇ郧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ臣견꺁닧邃菣膃苣鞾臣芀ꒁ臣趏뿥讁苣鞾臣鞲铧邈觧銂룤銷臣鞁胣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼銆〱‥敍䡏䐯䵃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩蟥몙軥首㤲洰讁苣㊉〰杭胣躏軧㞇⸱┶銂뻥龁胣䶂⁓䄨䍐⭉ ⽭⁺㘲⸹‱䴨ㄫ芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㖋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌠랂苣躃㘭⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾㐠銃菣궃苣랂㘭⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫〲洰膀⸰㐷洶潭⥬臣袂臣䒳䕉⡁㐶츹䲼胣㎁㜮洳潭⥬臣咮䙈㜨㐮츶䲼궸釥늛룦ꚺ뫦늶苣㆒ㄬㄬ袃菣閃菣ꪂ菣ⶭⵎ菣Ꞃ菣ꮃ中⠭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣⢉㌵洳膀⸱㤴浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣貾胣랆蟥ꮺ룤ꞁꖗ雩鶿껧鞁臣芀럦袐觧銂냦⢴〲䱭ꮁ돦躁胣䒁䵃ㄨ〰䱭ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ〱蛢㦒┰䔠佴捁颃苣떂菣⦳臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨〲杭胣躏軧㞇┴銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㠰⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㚋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琠牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾邀鳥ꆮ룤ꞁⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣₫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣⢈〵杭胣めㄮ洲潭⥬胣璁牥⵴菣膃菣₫ⴴ㔨⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㤴杭胣めㄮ洲潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣䎻䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸶洵膀⸰〰㈶浭汯膀偘潨⡳㈱杭胣め〮㔲浭汯膀㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾㈵杭胣め㌮洷潭⥬臣㒮ㄺ苣ꪂ苣떂菣⾳냦⢴⸱㔲䱭궸럦袐觧銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁胣骶臣ꚁ껥ꢙ苣蚯냥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂〱莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣䒒䵃㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〴ꊂ苣袃菣⾳䍄⥍臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㘨洰膀迥螎㐹⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄵ⸳‸䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㈷㰹牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㤰⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨銃菣궃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†럥讨㨱甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶㄨꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃꇥ뢅ꇥ꺁ꫨ붣⼼㹵†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈껥붖뻤㞋㠲胣ꖷ꣧㚋※㤵杭胣めㄮ洱潭⥬臣咮䅆㈨䱭뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䒒䵃ㄨ䱭ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣뢂苣궂苣뎃룤㒭⁎䍈⡬洲⥌臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂釥늛룦ꚺ臣ㆧ蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㔨洵膀껥辇髧躏軧⦇苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽ㄴ⸳‹䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠠⥒㐭⠭ⴶ㐨⠭ⴲ菣覃菣궂苣⶷ⴳ菣膃菣隃苣躃苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㊫㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾㘠⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡ㔨洰膀⸰ㄱ洱潭⥬臣䒮䙍ㄨ㔮䱭뢇뿦늶苣䒒䕉⡁㘹㠮볎膀⸰㔵洶潭⥬胣䒁츭ⶱ菣覃菣궂苣ꒂ苣覐跨뢅ㄨ⸵洸膀⸰㌱洳潭⥬胣誁苣뎁䅈啔㔨⸰洷膀⸰㌱洳潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㖒‥敍䡏䐯䵃㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵䄠乃〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡㄨ洲膀迥螎㜱⤥臣鞁臣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㌱㤮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋〳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄷ㰰愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣₫菣릂㈨㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃㰩甯㰾牢ਾ†胨Ꞝ껧궸臣㎧랂苣躃㘭⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃龮雦设㈷膀럥讨㬵㔠洰膀⸰㈱浭汯膀ⴱ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㐭⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣⢳껥붖뻤㚋㜹胣ꖷ꣧㎋※ㄶ杭胣めㄮ洵潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢菣䎻䍈㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸶洵膀⸰〰㈶浭汯膀偘潨⡳㈱杭胣め〮㔲浭汯膀㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾㈵杭胣め㌮洷潭⥬臣㒮ㄺ苣ꪂ苣떂菣⾳냦⢴⸱㔲䱭궸럦袐觧銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁胣骶臣ꚁ껥ꢙ苣蚯냥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂〱莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣㖒‥敍䡏䐯䵃㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〷ꊂ苣袃菣⾳䍄⥍胣ꆬ臣뺁臣䎟㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂菣릂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ⢩㔵杭胣躏軧㖇┸ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㐳㠮‬㌵⸵‸䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌷㰱牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰ㄱ⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶㄨꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ鎃苣⢹ⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣⦈⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㄠ⠭菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴴ㔨⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃臣뾪ꏨ㲽甯‾ㄠ⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣⢳朳胣ㆁ⸰洴潭⥬臣䒮䵃㠨洵⥌뫦늶苣钃苣ꪃ菣ꊂ菣螃菣覃ㄨ㈮朲胣ㆁ⸱洴潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ㆧ駦鎖铦貋臣龁뻥膀慎䡂伨捁㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸴〴膀〲㜮浭汯銂냥ꖅ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂瑅䅏ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣莿軥릲諧ꦉ苣肜냥뢲苧䖹佴捁臣뚺꟨閁臣膀뻥覂苣龁뫦늶苣랆跥鞁臣芀뷥邈臣貂臣邵駦銂룦Ꞝ뿦躁臣袂苣躏鯩鞁胣颃苣떂菣ꞁ듦蒵臣膀ꯩ龜ꧧ뺹蟧閁臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸲㠸膀迥螎㌷⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㈱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㊋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘠⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣₫菣릂㈨㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃꺁ꫨ붣⼼㹵†胨Ꞝ껧궸臣㎧랂苣躃㘭⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃龮雦设㈷膀럥讨㬵㔠洰膀⸰㈱浭汯膀ⴱ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣膃菣⦫㐭⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣⢳럥讨㬱㔠洷膀⸰㔱浭汯膀摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㘨㔮杭胣め〮㘰洲潭⥬胣墁桐獯ㄨ洲膀⸰㈰洵潭⥬胣䮁猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾붣鋥⦌⼼畳㹢㔨洲膀⸰㜳浭汯꺁㨴뢂苣궂苣뎃뒰ㄨ㈮洵⥌룤랷郥ꦉ苣互猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾겂苣⦹⼼畳㹢臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣膀뛧蒁臣릮駥銂꿥膰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㦒莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣㖒‥敍䡏䐯䵃㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〸‥䍁⽎⸰┱吠䅆藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂菣릂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅ꇥ⢩洳膀迥螎┳ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㐰㠮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㈳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄷ㰳愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ鎃苣⢹ⰲⰲⴲ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣⦈⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㈠⠭㐨⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣龃苣뎃臣뾪ꏨ㲽甯‾ㄠ⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣⢳⸱朰胣㎁㔮浭汯膀ⴲ꾂菣궃菣膃菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ꦡ藩ꦡ〨㘮朸胣㒁ㄮ浭汯膀臣袂臣䎳㱳畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸲朸胣㢁㘮浭汯꺁䵄⡆洶⥌뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁뻥膀䍌卍臣趏뿥꺁껥蚺苣몤臣뺁臣㖧莄臣ꪔ详鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣䶒䉔⡅〲䱭ꞁ룥袇臣膀㨱뒰붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵⠾洵⥌臣袂臣隃菣ꒂ菣⢳쌳㖗䱭ꞁꃩꆬ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔲‥䍄ⵍ敍䡏ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩〵洰膀迥螎㠳⤥苣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄷ㰴愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶㄨꒂ苣鞃菣钃菣ⶫ䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣₫菣릂㈨㈬㈬袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃꺁ꫨ붣⼼㹵†胨Ꞝ껧궸臣㎧랂苣躃㘭⠭ⴱ苣붂菣궃菣ꮃㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃龮雦设㈷膀럥讨㬵㔠洰膀⸰㈱浭汯膀ⴲ⠨ⴴ㔨⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣ꪃ菣뢂菣⢳럥讨㬱㔠洷膀⸰㔱浭汯膀摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㘨㔮杭胣め〮㘰洲潭⥬胣墁桐獯ㄨ洲膀⸰㈰洵潭⥬胣誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾㈵杭胣め㌮洷潭⥬臣㒮ㄺ苣ꪂ苣떂菣⾳냦⢴⸱㔲䱭궸럦袐觧銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁胣릮駥銂꿥膰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂┵䴠佥⽈䍄⡍〲䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴洵⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㢒┰䄠乃〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣鎃苣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩ꦡ㐨洲膀迥螎㘴⤥臣鞁臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽〵⸵ⰸ㔠㘰㠮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㌳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄷ㰵愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 ꖷ꣧ㆋ㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘠隃菣ꊃ㐭⠭菣袃苣랂菣袃苣랂钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾㘠隃菣ꊃ㐭銃菣궃苣랂菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫룤鎖뷤傓㜱※⸲朰胣㢁㐮洰潭⥬臣䒮䅍㌨⸳洶⥌뫦늶苣䮒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾붣鋥⦌⼼畳㹢㌨㐮朸胣㊁⸵洲潭⥬臣ꚇ郧鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〱裥鎖铦貋臣龁뻥膀룦ꚺ苣を蓢ꮁ뷤许臣鮁臣芀곦ꮁ莄럦袐觧銂苣궃菣⢭菣袃苣랂ꆃ苣뎃〨㜮㘶䱭胣ㆁ⸰洱潭⥬臣뒻룤ꮁ苣誂蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣を蓢ꞁ〱裥鎖铦貋臣龁뻥膀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦뒰㌨〰䱭ꮁ돦躁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂뿦躁臣膀跥ꊛ臣龁鯥鎽苣뒰臣馁臣躁胣鶿귥鞁臣芀뿦늶苣䒒䵃㐨韃〵䱭ꞁ諦몇臣龁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧议룦銂䍁⽎菣궂苣뎃臣袃菣膃菣것菣袃臣龁胣袃菣膃菣것菣랂菣뎃臣袂苣몛뷤ꢁ뿤颭臣龁鯥鎽臣銂룤銷臣鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨㌮洴膀迥螎㤹⤥苣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄷ㰶愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣⦷㘭⠭袃菣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣⦫苣膃菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾㘠隃菣ꊃ㐭⠭菣袃苣랂菣袃苣랂钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃㄨ㈮朲胣㒁㌮洲潭⥬胣䎁⡵⥉⡉⸰㘱朵胣め㠮㔶浭汯膀摐汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢倨桐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾⸰〳朴胣め㐮㈳浭汯膀䕔⡁⸱ㄸ䱭胣ㆁ⸳洰潭⥬胣誁苣뎁偐㱨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㘵㜮杭胣め㈮㘱浭汯꺁䵄⡆㜱䱭뚺뛦銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁臣芀苣醃菣뢂臣龁럦袐觧銂苣膃菣ꮃ菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃㘨㤵볎膀⸴㘷浭汯ꞁ蟥蚐臣膀蛥ꚺ㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵낛鯥鞰룤膀釥늛룦ꚺ臣㖧駦鎖铦貋臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣뒰㔨洰⥌臣ꢳ臣膀瑅䅏⡣쌳㞗洰⥌臣붊蟥鞁臣芀룤銷臣鞁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣⢳〲䱭ꞁ듦蒵臣龁뻥膀蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ蛢㊒┵䔠佴捁颃苣떂菣⦳臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨㄮ膀迥螎㔸⤥苣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄷ㰷愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨳甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶ苣膃菣ꮃ㐭⠭菣袃苣랂菣袃苣랂钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ㲽甯‾㐠⠭菣袃苣랂菣袃苣랂⴩ⴶ⠨菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃꢂ菣讃菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫⸱朱胣㎁㘮洷潭⥬臣䶮佥⡈㜳䱭뚺뛦銂㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵覲鳦⢫⸰㔱朲胣ㆁㄮ洰潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣䖒佴捁ㄨ〵䱭ꢁ냦⢴〳䱭ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲铧邈觧议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ蛢㒒┰䔠佴捁颃苣떂菣⦳臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㜨〶杭胣躏軧㦇┱銂뻥龁胣㲂牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㠱⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㒋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㘠⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣⦷菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴱ菣궃菣ⶢⴲ菣袃苣랂苣뾂菣⢳〹⸱츶䲼胣㦁㔮洹潭⥬臣袂臣ꊂ苣隌菣袃菣Ꚃ菣⢠㈶⸳洷膀⸹㤵浭汯꺁㨱′⵴畂䡏䠺猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢⁏ㄨ㤮洲⥌룤랷郥ꦉ苣㢒莄臣㊧駦鎖铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂ⴶ苣膃菣ꮃ㐭⠭菣袃苣랂菣袃苣랂钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ㈨㠱杭胣め㤮洶潭⥬臣袂臣䎳⡵⥉⡉㠱㈮洷膀⸰㤰洶潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁迥鲿럦袐觧銂〸蓢ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣랆跥鞁胣뒰㔨洰⥌臣貸蟩鞁臣芀뻥覂苣龁蟦膿뛦銂釥늛룦ꚺ臣㎧蚈雩ꪔ详鞁臣芀뷥邈臣貂臣邞蟥ꦉ苣뺿迥鞁臣貾胣뒰㈨韃〱䱭ꞁ臣馁臣膀룦Ꞝ매ꖇ臣鮁臣馨꣨隌郥ꦉ㌨㘱杭胣躏軧ㆇ〰⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㌠㠲㤮‬㈳⸹‹䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㖋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㐠銃菣궃苣랂㘭⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃꇥ뢅ꇥ꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭菣袃苣랂菣袃苣랂钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ㌨㔱杭胣め㤮㤵浭汯꺁䡔⡆洴⥌蟦膿뛦銂临䠠汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾냦뚺뛦⦲⼼畳㹢臣ꚇ郧鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁胣议룦銂ꯩ龜ꧧ뺹蟧閁臣ꚁ꣦風賥袐觧銂ꇥ뢅ꇥ⢩㔲洷膀迥螎㐸⤥臣鞁臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㠲⸴‹䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꖷ꣧㚋㰺⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㌠랂苣躃㘭⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣₫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴴ菣覃菣궂苣⶷ⴶㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ꦡ藩ꦡꖷ꣧㖋※㔲洵膀⸰㤷洵潭⥬臣咮䙈㜨㐮츶䲼궸釥늛룦ꚺ뫦늶苣䒒䕉⡁㌸츱䲼胣㒁㜮洷潭⥬臣袂臣ㆳㄬㄬ袃菣閃菣ꪂ菣ⶭⵎ菣Ꞃ菣ꮃ中⠭袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ릂菣鮃菣ꮃ⴩菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃㔨㠶杭胣ㆁ㔮洹潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣㊧駦鎖铦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뒰㈨洰⥌臣ꢳ臣膀瑅䅏⡣〱洰⥌臣붊蟥鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ蛢㖒┵苣뮂菣뎃䐯䵃ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㠳洰膀껥辇髧躏軧⦇苣鞾臣芀戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰ㄷ㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨷甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†胨Ꞝ껧궸臣㎧랂苣躃㘭⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣₫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣⢈〵杭胣めㄮ洲潭⥬胣ㆁ⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴴ㔨⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃龮雦设㤶膀럥讨㬳㔠洹膀⸰㐱浭汯膀摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸶洲膀⸰〰〶浭汯膀偘潨⡳ㄱ杭胣め〮㐲浭汯膀㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾〵杭胣め㌮洶潭⥬臣㒮ㄺ苣ꪂ苣떂菣⾳냦⢴⸱〲䱭궸럦袐觧銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁胣骶臣ꚁ껥ꢙ苣蚯냥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂〱莄臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀껥ꦸ臣랆跥貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣㖒‥敍䡏䐯䵃㈨洰⥌臣貸蟩鞁胣뒰㔨䱭ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦䶴卧㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〷ꊂ苣袃菣⾳䍄⥍臣뺲ꏨ鞁胣颍鯩鞁臣몛뷤銂敍䡏臣袃菣膃菣것菣袃臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸴洵膀迥螎┷銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㔵⸱′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌷㰴牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰〲⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢刨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨銃菣궃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†럥讨㨱甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣뾪ꏨ㲽甯‾邀鳥ꆮ룤ꞁⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃龮雦设㌷膀럥讨㬶ㄠ〵杭胣め㌮〶浭汯膀整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨ㐵杭胣め㌮㘹浭汯膀摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵뮃䡃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ⸸洶膀⸰㄰〸浭汯膀偘潨⡳㐳㐮杭胣め〮㈷洱潭⥬胣誁苣뎁㱋畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾㐱洹膀⸱㠰浭汯꺁럦袐觧銂㨴뢂苣궂苣뎃뒰㌨㘮洰⥌룤ꞁ룤銷臣鞁臣芀럦袐觧銂㱎畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠲苣릂㰩猯扵ꞁ蚈雩릂菣벃苣鞁胣릮駥銂꿥膰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂䍄⡍〲䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴洵⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ蛢㒒┰苣뮂菣뎃䐯䵃ꞁ닧붣臣膀뛧蒁臣颍鯩鞁臣몛뷤銂敍䡏臣袃菣膃菣것菣袃臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㌱洰膀迥螎㠶⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠〳㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴶㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ꺁ꫨ붣⼼㹵†整瑲隃菣ꮃ㐠⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣것菣袃ㄨ㠲杭胣め㈮㈴浭汯꺁䙔⡁洳⥌뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ芙雩ꪔ详鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂䍄⡍洱⥌臣뚺꟨閁臣膀苣ꪂ苣떂菣궸临䠠汃㌨䱭ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉㄨ〳杭胣骮蟩蒚迥螎銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠〳㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨳甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾刨⴩ⴴ㘨⠭ⴴ㈨銃菣궃苣랂㌭ꆃ菣ꮃ菣뾂菣ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴶㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩〴杭胣め〮㤷洶潭⥬臣䒮䙍ㄨ㘮䱭뚺뛦銂ⵄ뇎銃菣궃苣랂苣붂郥覍藩⢸ㄱ㌮杭胣め〮㔹洵潭⥬胣䢁呁⡕㘳㌮杭胣め〮㔹洵潭⥬胣誁苣뎁䥄䅅㘨⸹츳沼胣め㌮㠹浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣芵ꓥꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂┵䴠佥⽈䍄⡍〲䱭ꞁ룥袇臣膀냦⢴洵⥌臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣鞲껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔵ꊂ苣袃菣⾳䍄⥍臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨杭胣躏軧㖇⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠〳㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㔳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈷㰱愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⠭ⴵ㌨랂苣躃㘭⠭ⴱ㈨ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ⴩䠱ㄭ㈬㌬袃菣ꊂ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫中ꒂ苣隃菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†ⴶㄨ⠭ⴲ菣袃苣랂苣膃菣⦫ㄭⵈⰱⰲⴳ菣ꪃ苣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴶ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣貺ꇥ뢅ꇥ⢩껥붖뻤㞋㐳胣ꖷ꣧㊋※〴杭胣め〮㤷洶潭⥬臣䒮䵃㈨㘮洵⥌뫦늶苣咒䅅㘨⸶츶䲼胣め㐮㠷浭汯ꞁ蟥蚐臣膀釥늛룦ꚺ臣ㆧ蚈雩ꪔ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ⴱ苣붂苣ꊂ菣袃㈭ꆃ菣ꮃ菣궃菣뎃㤨㠮츷䲼胣め〮㜸洶潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣㎧駦鎖铦貋臣龁뻥膀냦⢴洱⥌臣趏뿥鲁귦閁臣龁胣趏뿥鲁귦閁臣龁迥鲿럦袐觧銂䍄⡍쌳㆗洰⥌臣붊蟥鞁胣肸럧ꮁ臣龁鳦龩諦몇觧銂蓧뒰杍体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂敍䡏㈨䱭ꞁ菣ꪃ菣ꖃ菣벃菣鞁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣뺿臩鞁胣붿諥꺁敍䡏ㄨ䱭ꞁ듦蒵臣膀꣦風賥袐觧⢩洲膀迥螎┵銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㈵⸹′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌷㰶牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㈲⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴴ㔨閃菣ꪂ菣ⶭⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫甯㰾牢ਾ†럥讨㨱甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴ㔨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴳ苣ꊂ菣ⶎⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣₫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㬵ㄠ〵杭胣め㐮㐰浭汯膀㔨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣궃菣뢅㠨⸹洹膀⸰㘵洶潭⥬胣傁㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵⠾扤⥡猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢ㄨ⸸洵膀⸰㈰㈰浭汯膀偘潨⡳㠳㔮杭胣め〮〸洸潭⥬胣誁苣뎁䴲丠㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳냦뚺뛦⦲⼼畳㹢〨㔮㔰䱭胣ㆁ〮洱潭⥬臣뢂苣궂苣뎃㈨〮䱭궸럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃臣㖧裥鎖苣醃菣뢂臣龁胣릮駥銂꿥膰臣膀迥鲿럦袐觧銂〹蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣꒮룦ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ㆦ蛢㆒┰䐠䵃䴺佥⥈臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㌨洶膀듧ꚺ㜲⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†럥讨㨲甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ⴴ㔨閃菣ꪂ菣ⶭⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣⼼㹵†ⴴ㔨㘬뢂菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫⸰㌰朶胣めㄮ㜰浭汯膀ⴱ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣⢳㘲㘮杭胣めㄮ㠲浭汯膀臣袂臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㈨⸹洶膀⸰ㄲ洴潭⥬臣䒮卍⡏⸱㜰䱭궸럦袐觧銂〸蓢ꞁ뗧鲤铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂䍄ꢁ냦ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁臣貾胣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀䙔ꦡ苣䒒䵃臣뚺꟨閁臣膀ꏩ貒慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁뻥膀蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㤲㈮杭胣躏軧㖇┲銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㐲㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㜳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈷㰳愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴲ㐨⠭菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴲ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴵ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㠲㬱ㄠ洰膀⸰㈰洲潭⥬臣䒮䅍〨ㄮ䱭뚺뛦銂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉⸳洰膀⸰㈰洸潭⥬胣䶁㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䈾⡈⸸洶膀⸰㌰洳潭⥬胣誁苣뎁䕔⡁⸹츱䲼胣め〮㔶浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〲駦鎖铦貋臣龁뻥膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ウ蛢㞒┰䄠乃뒰膀뛧蒁臣䎦㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〷‥䍁⽎⸰┱苣뢅藥誂臣뒰ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸱洲膀迥螎㈱⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㜷㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㠳戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈷㰴愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴴ㐨⠭菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴴ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㤲㬱㈠洵膀⸰㔰洵潭⥬臣䒮䅍〨ㄮ䱭뚺뛦銂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉⸷洶膀⸰㜰洱潭⥬胣䶁㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䈾⡈㈲杭胣め〮㈸浭汯膀臣袂臣咳䅅㈨츳䲼胣めㄮ洶潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣㊧芙雩ꪔ详鞁臣貾胣䎁㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〷‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㈨洳膀迥螎㠸⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㜴⸵′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㌷㰹牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㔲⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㐨⠭ⴴ钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴴ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㤲㬱ㄠ洰膀⸰㈰洲潭⥬臣䒮䅍〨ㄮ䱭뚺뛦銂菣ꪃ菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃㌨ㄮ杭胣め〮㠲浭汯膀敍猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢⡎捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢䡂㠨㘮杭胣め〮㌳浭汯膀臣袂臣咳䅅㤨㈮볎膀⸰㘰洶潭⥬臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣㊧芙雩ꪔ详鞁臣貾胣䎁㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆〷‥䍁⽎냦⦴臣뒛軦뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㘨㔮杭胣躏軧㚇┲銂뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㘷㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋〴戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㈷㰶愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⠭ⴴ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㘠⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫㐭⠭ⴴ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ龮雦设㤲㬱㈠洵膀⸰㔰洵潭⥬臣䒮䅍〨ㄮ䱭뚺뛦銂ⴶ菣袃苣랂菣뎂菣뎃苣ꮃ菣銃菣⢉⸳洹膀⸰㈰洸潭⥬胣䶁㱥畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵举䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵䈾⡈⸸洶膀⸰㌰洳潭⥬胣誁苣뎁䕔⡁⸹츲䲼胣め〮㘶浭汯ꞁꃩꆬ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ〲駦鎖铦貋臣龁뻥膀ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣ウ蛢㚒┵䄠乃뒰ꞁ鯧ꖎ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩⸲洳膀迥螎ㄲ⤥苣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽〵⸵′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐷㰱牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㜲⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴳ苣궃菣ⶭⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣㲳甯㰾牢ਾ†ⴳ苣궃菣ⶭⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃龮雦设㐶㬴㐠⸹洹膀⸰㈱洷潭⥬臣ㆮㄺ䐠䵃䴺佥⡈⸱洲⥌럦袐觧銂䥄䅅㈨츹䲼胣めㄮ洶潭⥬臣ꚇ郧鞁臣芀蚈雩ꪔ详貾胣랷郥ꦉ苣㊒钃菣龃苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꊂ菣螃菣覃㈨⸷洴膀⸰㔲洳潭⥬胣亁䉡⡈捁⥏猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢㔨⸳洷膀⸰㔲洳潭⥬胣誁苣뎁捁䡏闦뒻臣蚠곦ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣㖧韦鎖铦貋臣膀臣꺁鳦鶈臣㎮韦鎖臣붿諥꺁ꧨ겖ⴲ菣ꪃ菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂苣ꮃ菣銃菣⢉㜲杭膀慎䡂䄨佣㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾㐵杭膀臣袂臣䆳佣⡈뒻銂㐲駦鎖雩钚臣㎧鯥躰藥鞁臣芀껥蚺臣䲌䵃ꮁ苣誂ꋧ骮臣貂臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣䒒䵃臣貸蟩鞁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀ꇥ銂㨴‱䍄㩍偩佲ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㐨⸱洹膀迥螎㠶⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㘸㈮‬㠴⸷′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐷㰲牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㠲⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴳ苣궃菣ⶭⴴ㘨⠭ⴴ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ⴩ⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃⼼㹵戼㹲 邀鳥릮駥궸臣㎧꾂菣궃㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃㔨⸲洷膀⸰㌱洸潭⥬궸雩鎽㡐※㈵㜮杭胣めㄮ㠳浭汯꺁㨴뢂苣궂苣뎃뒰ㄨ㐮䱭뚺뛦銂ⴱ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㐭⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣⢳껥붖뻤㚋㜹胣ꖷ꣧㎋※㈶㔮杭胣めㄮ㈵浭汯膀摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸶洳膀⸰〰㤶浭汯膀偘潨⡳㌱㈮杭胣め〮㠲浭汯膀臣袂臣䮳猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵⠾㜵㐮杭胣め㐮㔱浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣䆒㱲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢겂苣⦹⼼畳㹢臣릂菣벃苣鞁臣貾胣릮駥銂꿥膰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㦒莄臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣랆跥貾胣랷郥ꦉ苣㒒ㄺ䐠䵃椺牐䡏臣貸蟩鞁胣뒰臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣龁胣议룦銂ㅃ蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃뺋藩뚺鯩늶臣鞁臣㖦蛢㦒┵䄠乃〯ㄮ‥䙔ꖅ苣꺁냦⦴臣뺲ꏨ鞁臣馨꣨隌郥ꦉ苣咒䅆ꇥꢁ臣ꚁ뻥龁胣ꦡ苣㒒ㄺ䐠䵃椺牐䡏臣貸蟩鞁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ蟥蚐臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㐨洹膀迥螎㤶⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㔠㔱㈮‬ㄵ⸶′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㐷㰳牢ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㤲⼼㹡⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⴳ菣膃菣ⶫⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ⴩ⴴ㘨⠭ⴴ钃菣龃苣뎃㈭ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣㲳甯㰾牢ਾ†ⴳ菣膃菣ⶫⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣₫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㜲※㈵〮杭胣めㄮ㐴浭汯꺁㨴뢂苣궂苣뎃뒰ㄨ㐮䱭뚺뛦銂ⴲ⠨ⴴ㔨⠭ⰴⰴⰵⴵ菣袃菣ꆃ菣ꮃㄭ㌬㈬뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣膃菣⦫菣ꪃ菣뢂菣⢳껥붖뻤㞋㈳胣ꖷ꣧ㆋ※〶㔮杭胣めㄮ㤵浭汯膀摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸶洶膀⸰〰㤶浭汯膀偘潨⡳㌱㠮杭胣め〮㤲浭汯膀臣袂臣亳㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾㔴㤮杭胣め㐮㌳浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣䆒㱲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢겂苣⦹⼼畳㹢臣릂菣벃苣鞁臣貾胣趏뿥릮駥銂꿥膰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁ㘱駦鎖铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀럦袐觧銂㨴‱䍄㩍偩佲ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀ꇥ銂㨴‱䍄㩍偩佲ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣붣鋥二䡡佃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾뒰뫦늶㰩猯扵ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣馨꣨隌郥ꦉ㌨⸶洹膀迥螎㤵⤥苣钴닧ꪁ뷥ꞁ뻥龁胣䶂⁓愨捰⥩洠稯㴠㐠㘶㈮⠠⭍⥈胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㞋㐴戼㹲㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㌷㰰愯㰾䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⠭ⴶ㐨⠭㘨ꆃ菣궂苣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣ꦃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫㌭ꆃ菣ꮃ㘭⠭ⴱ菣膃菣ⶫ䠱钃菣뺂菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣ꦃ苣궃ㅛ㔬愭钃菣뢂菣㲳甯㰾牢ਾ†ⴳ菣膃菣ⶫⴶㄨꆃ菣ꮃㄭⵈ菣ꦃ苣벃菣ⶫⴴ苣ꮃ钃菣뺂菣宭ⰱⴵ嵡菣ꪃ苣뎃㐭ꒂ菣₫菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣⢈룤鎖뷤傓㜲※〵ㄮ杭胣めㄮ㤳浭汯꺁㨴뢂苣궂苣뎃뒰ㄨ㐮䱭뚺뛦銂ⴱ⠨ⴶ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㐭⠭ⴵ㐨㐬㔬㔬蚃菣ꦃ菣膃菣ⶫⰱⰳⴲ苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃㈭ꒂ菣⦫菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣⢳껥붖뻤㚋㜹胣ꖷ꣧㎋※㈶㠮杭胣めㄮ㌵浭汯膀摐猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢搨慢㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⠾⸶洴膀⸰〰〷浭汯膀偘潨⡳㌱㌮杭胣め〮㠲浭汯膀臣袂臣亳㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵䌾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳ꏩ貒㰩猯扵⠾㐴㈮杭胣め㐮㜱浭汯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣䆒㱲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢겂苣⦹⼼畳㹢臣릂菣벃苣鞁臣貾胣趏뿥릮駥銂꿥膰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㆒〰蓢ꞁ㘱駦鎖铦貋臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ蛥뒍뻥膀럦袐觧銂㨴‱䍄㩍偩佲ꞁ룥袇臣膀냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦亴㱡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰲猯扵匾㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰴猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣鮸鳥莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣䎒㠱胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼该超뫦ꊛ뛦ꢁ臣ꚁ銆㔹‥䍁⽎⸰┱吠䅆藥誂臣뒰ꞁ닧붣臣ꚁ꣦風賥袐觧銂䙔ꦡ臣鞁臣鞾臣芀곦ꮁꇥ銂㨴‱䍄㩍偩佲ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒慎䍈㱏畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⠳냦뚺뛦⦲⼼畳㹢臣ꚇ郧鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰慎猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾⼼畳㹢体猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㐾⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ뿦꺸臣ꚁ꣦風賥袐觧⢩㌴㘮杭胣躏軧㚇┳銂듧讲臣ꊽ臣鞾臣芀卍⠠灡楣 ⽭⁺‽㤴⸵′䴨䠫芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 ꖕꫨ㲞牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ䐼噉邀ꇨ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ䐼噉邀ꇨ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰠牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겜ꇩ꾁믤许臣몙飦ꮁ雩馁苣节臣ꞁ臣讂胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†룤겈볥䦏㰺甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㐳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ㰺甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰込룤膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁䡃胣䎁䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣䎁膀䍃膀臣龁臣亯臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁䡃胣䎁膀臣龁臣亯臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁䡃胣䎁膀臣龁臣亯臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁䡃胣䎁膀臣龁臣亯臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣鎁臣墧⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣誁苣뎁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁臣ꆁ讀胣ㆁ胥膀臣龁臣㊯胥꾁ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䄾臣䢯胣䎁膀乃胣䊁膀䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣䎁㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣龁臣랂苣궃菣궃菣ꮃ臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢꾁敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀膀膀臣袂臣侳苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㎜胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣膀臣鎁臣늩菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣躃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㑃苣ꮃ苣궂苣⦷䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩㴨⥏ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱢甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⥎ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀刨⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱡甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举䌩㴨⥏ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣梁瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣㒳ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣㮏⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁诧讫臣ꚁ뺁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣亁臣袂臣侳苣誂臩麊臣貂苣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㒋胣㚜鏥螤듧낒臣芁苣膀臣鎁臣늩ꓨꂴ鋧꾁胣较菣늂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ丩䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷⡃伽膀臣龁臣⢯ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣㮏⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢꾁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣梁瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣뺁臣꾁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰹甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀誁苣뎁袂苣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒軥邭苣覜臣讂鲀ꆓꓨꂴ鋧ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁꧨ螤듧낒臣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣閃菣ꪂ菣䎭鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁䡏臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁臣膀臣讂臣꾁胣늩ꓨꂴ鋧꾁㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣ꪃ菣뎃鋧ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁苣讁胣芁苣蒁臣膀ꧨ螤듧낒臣ꪂ苣붂鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀誁苣뎁袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㞋胣㢜鏥뚞ꧦ螤듧낒臣芁苣膀臣鎁臣늩ꓨꂴ鋧꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣亁臣袂臣侳苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㊜胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂鲀ㄱ鏥颃菣궃苣钃菣낒臣芁苣膀臣鎁臣늩鋧꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㤾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣ㆁ胣㎜胥꺁鋧銪듧龎귥銂鳦鞁臣ꒁ苣궂苣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁胣꺸郥㦈胣㆜ꆓꓨꂴ鋧ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䔾臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愨 냦ꂴ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥢传膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢挨 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁뺁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂臣ꒁ㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣龁臣閃苣讃菣ꞁ臣讂胣劁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱡甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢搨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢攨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢昨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥧ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣銃菣궃苣랂䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥨ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ⶫ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥩ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥪ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢欨 䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥬⠠ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂⠩ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥭䠠⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥮䌠捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥯䌠捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥰ꊂ菣궂菣ꢃ裥貁胣侁膀菣ꮃ苣궃胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱣甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼搾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼挾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼搾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁诧讫臣ꚁ뺁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣䎁捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢焨 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥲栠瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猨 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琨 栨瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⤾⡃伽䌩鲀㉃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢用 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽丩ⵈ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥶䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢眨 牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥸䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢礨 䄨㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⤾菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢稨 苣ꮃ苣ꮃ菩蚈臣膀䡏胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃㄨ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⦄胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼放⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱦甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⵎ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣㊯胥꺁鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鎁臣ꞁ㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼放⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼显⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁诧讫臣ꚁ뺁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣膀臣讂臣꾁胣劁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱥甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱦甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂ꫧꂴ臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀誁苣뎁袂苣뢁諦閁苣讂臣覂臣讂鋧颃菣궃軥邭苣覜臣ꚁ苣袂臣㖄胣㚜鏥ꊂ苣낒苣ꊽ裦馁苣膀牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愨⥡栠瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾扢 栨瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銃菣궃苣랂㉃胣䎜ꊂ菣궂菣ⶫ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾捣 苣ꮃ苣ꮃ菩蚈臣膀䡏胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼放⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱦甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⵎ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣㊯胥꺁鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鎁臣ꞁ㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼放⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼显⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁诧讫臣ꚁ뺁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣膀臣讂臣꾁胣劁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱥甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱦甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂ꫧꂴ臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀誁苣뎁袂苣뢁諦閁苣讂臣覂臣讂鋧颃菣궃軥邭苣覜臣ꚁ苣袂臣㖄胣㚜鏥ꊂ苣낒苣ꊽ裦馁苣膀敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾摤 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䍎㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢攨⥥ꊂ菣궂菣ꢃ裥貁菣Ꞃ菣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡎ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾晦 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䍎㴨⥏ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ⶫ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾杧 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䍎㴨⥏䡎膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢栨⥨䌠㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰匾㱏甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾楩 䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ匩㱏甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾橪 䌨鲀㙃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⦫䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢欨⥫栠瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢氨⥬删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢洨⥭删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰶甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽丩ⵈ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾湮 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰶甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾潯 敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢瀨⥰⠠敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢焨⥱ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢爨⥲⠠㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣궂苣⦷ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ⶫ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾獳 苣꾂菣ꊂ菣궂菣貁鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁胣⢁㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琨⥴删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱧甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱨甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣겋ꯧ鞁臣䢦臣龁臣䎯鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀刨⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱧甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼栾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢用⥵䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾⵏ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾癶 䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢眨⥷⠠ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩㴨⥏䡎ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ⶫ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾硸 䌨鲀㙃苣꾂菣ꊂ菣뎂苣랂䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢礨⥹랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣䎌鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀䌨鲀㙃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⦫体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢稨⥺䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰伾⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾慡⥡⠠ⵎ䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ钃菣뢂菣讃菣⦫ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ⶫ胣ꪁ苣뎁臣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾扢⥢⠠牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ㰭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䎯鲀㙃苣꾂菣ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ愨 ꧨ랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣膀䡏胣较菣늂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣䎁膀菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁胣ㆁ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣䎄鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂胣ㆁ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣讁胣芁苣蒁臣膀戨 ꧨ랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣閃苣讃菣ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀臣鎁臣늩菣Ꞃ菣ꮃ臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣䎳讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣讁胣芁苣蒁臣膀挨 ꧨ랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣膀誁苣뎁袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㖋胣㚜鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣膀臣鎁臣늩菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣䎳㱆甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⢷鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁膀誁苣뎁袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㖋胣㚜鏥螤듧낒胣ꪁ苣뎁臣劫⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱩甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼樾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣閃苣讃菣ꞁ臣誂胣劁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱩甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱪甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣겋ꯧ鞁臣䢦臣龁臣䎯鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁鲀ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣膀ꧨ㖲胣㚜鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧꾁胣亁胣侁胣誁苣뎁袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦鞁胣讁臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⢷鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㙃랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁膀䡏胣誁苣뎁❒❒丧讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀❒臣袂臣劳✧臣겋ꯧ鞁臣䢦臣龁臣䎯鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀愨 膀膀臣袂臣厳苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㊜胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣膀ꧨ厲臣厌㱏甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮁ藩隌臣貂臣蒁臣节苣蒁胣㒁胣㚜鏥螤듧낒胣⢁⥢丠臣袂臣侳苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㊜胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂鲀ꆓ黦让ꓨꂴ鋧膀挨 誁苣뎁袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦鞁胣讁臣ㆤ胣㊜胥꺁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣꺽迦몟臣겋ꯧ鞁臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀鲀㈱鏥꺸郥貺鋧込ꓨꂴ鋧膀臣龁臣⢯⥤丠臣袂臣侳苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㊜胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂鲀〱鏥릂菣궃鋧込ꓨꂴ鋧ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁꧨ螤듧낒臣鶁苣麁苣꾁胣较菣늂菣膀䡏胣䎁膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⢫鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㍃胣䎜⤶苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀誁苣뎁袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㖋胣㚜鏥螤듧낒胣ꪁ苣뎁臣閃苣讃菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣膀讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣늩菣Ꞃ菣ꮃ臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂苣誂臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣㮏⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰵甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀誁苣뎁袂苣뢁諦閁苣讂鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂鲀ꆓꓨꂴ鋧ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㘾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣亁臣袂臣侳苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㖋鏥螤듧낒臣芁苣膀臣鎁臣늩鋧꾁苣궂苣ꞁ뷧鮏臣貂臣誁苣讁臣늩鋧꾁䡏臣袂臣䎳鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ臣覂臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣㮏⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣䢁胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⢫鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⢫鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃㄨ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⦄胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⢷鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷⡃伽膀敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰷甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣䆁㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ⶫ胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣뺁臣꾁㌨胣㚜랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ䌩㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰伾ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣侁膀臣袂臣较菣늂菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㊜胥꺁鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁鲀ꆓ苧ꂴ鋧ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㜾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣侁臣袂臣亳苣誂臩麊臣貂苣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㖋胣㚜鏥螤듧낒臣芁苣膀臣鎁臣늩鋧꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䄾㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣较菣늂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣閃菣ꪂ菣䎭鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣閃苣讃菣ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰵甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣겋ꯧ鞁臣䢦臣龁臣䎯鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㘾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣閃苣讃菣膀臣龁臣梯瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㠾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㠾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣侁臣袂臣亳苣誂臩麊臣貂苣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㖋胣㚜鏥螤듧낒臣芁苣膀臣鎁臣늩ꓨꂴ鋧꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁※臣ꒁ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀讀臣龁臣螤闦꺁菣궃苣뎃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣閃苣讃菣ꞁ臣讂胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†貁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣膀觥風볯ㆈ볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣閃菣ꪂ菣䎭鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁䡏臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣궃菣뢂菣ꮃ鋧膀菣骃菣뢂菣ꮃ鋧膀菣骃菣뢂菣ꮃ鋧膀菣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ鋧膀臣龁臣ꊂ苣膃苣讃菣낒臣芁苣讁胣芁苣蒁臣膀敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣ꪃ菣뎃鋧ꞁ뷧鮏臣貂臣钃菣ꦃ苣讃菣낒臣芁苣讁胣芁苣蒁臣膀敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀苣궂苣몟臣꺽迦閁苣龁菣骃菣뢂菣ꮃ鋧ꞁ臣讂胣趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾栠瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁菣骃菣뢂菣ꮃ臣芁苣膀觥風볯㎈볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†貁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥡뒰듧膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢搨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢攨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥩ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥪ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢欨 䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥬⠠ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂⠩ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥮䌠捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥯䌠捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥰ꊂ菣궂菣ꢃ裥貁胣侁膀菣ꮃ苣궃胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱣甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼搾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼挾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼搾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁诧讫臣ꚁ뺁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣䎁捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢焨 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥲栠瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猨 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琨 栨瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⤾⡃伽䌩鲀㉃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥷䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢砨 牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢礨 䄨㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⤾菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥺ꊂ菣궂菣ꢃ裥貁胣侁膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱥甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼显⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁讀臣몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼放⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼显⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁诧讫臣ꚁ뺁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣䆁㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾慡 敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢戨⥢⠠敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⤾菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾捣 苣ꮃ苣ꮃ菩蚈臣膀䡏胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼放⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱦甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⵎ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣㊯胥꺁鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣劁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱥甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱦甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣겋ꯧ鞁臣䢦臣龁臣䎯鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾摤 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䍎㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢攨⥥ꊂ菣궂菣ꢃ裥貁菣Ꞃ菣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡎ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾晦 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䍎㴨⥏ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢栨⥨䌠㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰匾㱏甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾楩 䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ匩㱏甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾橪 䌨鲀㙃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⦫䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢欨⥫栠瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢氨⥬删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㔾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢洨⥭删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰶甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽丩ⵈ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾潯 敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾灰 栨瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⤾ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢焨⥱ꊂ菣뎂苣랂菩蚈臣ㆌ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢爨⥲⠠㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣궂苣⦷ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢猨⥳랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣ㆌ胣㊜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀䌨鲀㙃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⦫ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢琨⥴删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱧甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱨甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣겋ꯧ鞁臣䢦臣龁臣䎯鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀刨⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱧甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼栾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾癶 䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾睷 苣꾂菣ꊂ菣궂菣貁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩㴨⥏䡎ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㙃苣꾂菣ꊂ菣궂菣⦫体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愨慡 丨⠭ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫菣ꪃ苣躃菣ꮃ䌩鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣芁苣蒁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾扢⥢⠠牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢体⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣膀觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䔠臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢搨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢攨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥩ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥪ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢漨 祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢爨 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥸䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥹⠠牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銃菣궃苣랂㉃胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣龁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾潯 敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣膀觥風볯㖈볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†貁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥸䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁漨⥯栠瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣讂胣趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䔠臣梌瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾栠瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⢷鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁膀臣袂臣⢳㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱢甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⥎ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣钃菣뢂菣ꞁ臣讂胣趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†貁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩臣芁苣膀敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀誁苣뎁袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㖋鏥螤듧낒臣芁苣膀臣鎁臣늩ꓨꂴ鋧貁胣较菣늂菣膀䡏胣䎁膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⢫鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣誁苣뎁䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁胣趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀鋧銪듧龎귥銂鳦馁苣㖋鏥螤듧낒臣芁苣膀臣鎁臣늩ꓨꂴ鋧貁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀觥風볯ㆈ覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣钃菣ꪃ苣讃菣膀菣궃菣뢂菣ꮃ胣뺁臣꾁苣벂菣뢂菣ꮃ臣芁苣膀觥風볯㎈볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䔠臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愨 냦ꂴ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥢传膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢挨 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱢甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⵎ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥦ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣䎄鲀㙃苣ꮃ苣궂苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢木 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣覃菣궂苣⢷ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢欨 䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥭䠠⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥲栠瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢用 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽丩ⵈ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥶䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢搨⥤删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾晦 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䍎㴨⥏ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢木⥧删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举⡃伽丩ⵈ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾浭 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㘾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏䡎膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢渨⥮栠瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㘾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢漨⥯栠瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣龁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾畵 牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢伭㰭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣讂胣趉꣨袼㈱볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䐠臣梌瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣讂胣趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†貁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥡뒰듧膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢戨 䡏胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥣删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱡甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䢌臣龁臣䎯鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣讁臣劤⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱢甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䢌胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱢甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⵎ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥤ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣䎄鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥥ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢昨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥩ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥫⠠ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢漨 祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢眨 牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥸䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥹⠠牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銃菣궃苣랂㉃胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愨⥡栠瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾捣 苣ꮃ苣ꮃ菩蚈臣膀䡏胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼放⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱦甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⵎ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀苣鞁臣꾁讀臣몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀臣鎁臣劧⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱥甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱦甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣겋ꯧ鞁臣䢦苣鞁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼放⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼显⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣銪듧ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣亁臣袂臣侳苣誂臩麊臣貂苣閁苣ꪁ苣낒菣蚃菣龎귥銂鳦鞁臣节苣蒁鲀ꆓ苣뚂鋧銂뷥邈臣讂胣梁瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢攨⥥ꊂ菣궂菣ꢃ裥貁菣Ꞃ菣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡎ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣芁苣蒁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾潯 敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣芁苣蒁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾煱 苣ꮃ苣궂苣ꢃ裥貁鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣膀觥風볯ㆈ覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†貁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣膀觥風볯ㆈ볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鞼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䔠臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愨 냦ꂴ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥣删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱡甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䢌臣龁臣䎯鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣讁臣劤⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱢甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䢌胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱢甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ⵎ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥤ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣䎄鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥥ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢椨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢樨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥫⠠ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢漨 祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢瀨 祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢爨 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥷䄠㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢砨 牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢礨 䄨㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⤾菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥺ꊂ菣궂菣ꢃ裥貁胣侁膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⢫鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱥甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼显⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥节臣辁臣㊯胥꺁鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣鎁臣ꞁ㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼放⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼显⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁诧讫臣ꚁ节臣辁臣䎯鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣讁胣뺁臣꾁胣劁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱥甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱦甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂ꫧꂴ臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀誁苣뎁袂苣뢁諦閁苣讂臣覂臣讂鋧颃菣궃軥邭苣覜臣ꚁ苣袂臣㖄胣㚜鏥ꊂ苣낒苣ꊽ裦馁苣膀牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢搨⥤删⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾敥 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡎ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾浭 㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㘾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏䡎膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢砨⥸⠠㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣궂苣⦷⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾空 牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䍏㴨⥏膀臣讂臣꾁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢漨⥯栠瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣讂胣趉꣨袼㘱볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾栠瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀鲀讀臣낒ꫧꂴ軥邭苣覜臣讂ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣膀臣鎁臣늩菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁胣趉꣨袼覼胣袼㜱볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ胣뢂菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣膀臣龁臣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣ꦃ苣ꪃ菣뺁臣꾁苣龃菣뺂菣ꮃ臣芁苣膀觥風볯ㆈ覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣钃菣뺂菣ꮃ臣芁苣膀觥風볯ㆈ覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁膀䡃胣뺁臣꾁䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃臣龁臣亯臣芁苣膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃臣龁臣亯臣芁苣膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃臣龁臣亯臣芁苣膀臣鎁臣墧⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣誁苣뎁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁臣ꆁ讀臣二臣芁苣膀觥風볯ㆈ볯鲀볯㊈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾堠⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣二臣芁苣膀臣ꒁ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䎌ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趉꣨袼ㄲ볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾堠⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䎌䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃胣䎁膀臣龁臣亯臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃胣䎁膀臣龁臣亯臣芁苣㮊讁臣㲤甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰堾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䎌膀䙃胣뺁臣꾁ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎁臣ꞁ㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣蚁臣ㆡ胥貁ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趉꣨袼覼胣袼〲볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃胣䎁䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣䎁膀䍃膀臣龁臣亯臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃胣䎁膀臣龁臣亯臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃胣䎁膀臣龁臣亯臣芁苣㮊讁臣㲤甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰堾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䎌膀䙃胣뺁臣꾁ꞁ臣誂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎁臣ꞁ㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣蚁臣㊡胥貁ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趉꣨袼覼胣袼〲볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁ꞁ臣誂胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䎌뺁臣꾁䙃臣芁苣膀觥風볯㊈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁ꞁ臣誂胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䎌뺁臣꾁䙃臣芁苣膀觥風볯㊈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃臣龁臣䎯㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣誂胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣誁苣뎁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁䡃臣芁苣膀觥風볯ㆈ볯鲀볯㊈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䄠臣䢌胣䎁膀乃胣䊁膀䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣뺁臣꾁䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣膀觥風볯ㆈ볯鲀볯㊈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯馼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䄠臣䢌臣芁苣膀觥風볯㊈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†貁汃臣芁苣膀觥風볯㊈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†貁乃臣芁苣膀觥風볯㊈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁ꞁ臣誂胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣誁苣뎁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁臣貂臣貂䡃臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢貁乃臣龁臣䎯ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾臣梌瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣ㆁ胣㊜胥꺁鋧銪듧龎귥銂鳦馁苣㖋鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁꧨ颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧貁胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣袂臣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣㮏⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢貁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣㮊讁臣㲤甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁菣骃菣뢂菣ꮃ臣芁苣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢觥風볯ㆈ볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾堠⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣二臣芁苣膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣鶁苣麁苣䎌ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䄾臣䎌ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾臣梌瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣㊁胥꺁鋧銪듧龎귥銂鳦馁苣㖋鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁꧨ颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧貁胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣袂臣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣㮏⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢貁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣钃菣ꦃ苣讃菣ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䔾臣膀椨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀樨 鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣뺁臣꾁爨 敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩臣芁苣㮊讁臣㲤甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣낒ꫧꂴ軥邭苣覜臣讂ꆓꓨꂴ鋧ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁꧨ螤듧낒臣䎌鲀㙃苣ꮃ苣궂苣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䎌ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䄾臣䢌胣䎁膀臣龁臣䎯ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䈾臣梌瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣亁胣厁胣誁苣뎁袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㖋鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁꧨ颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧貁胣较菣늂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣䎎鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩㱈甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾㴨⥏膀䌨鲀㑃苣ꮃ苣궂苣⦷⡃伽䌩鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁鲀㙃苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀刨⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱡甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣誁苣뎁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱡甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䐾臣梌瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣ㆁ胣㊜胥꺁鋧銪듧龎귥銂鳦馁苣㖋胣㚜鏥螤듧낒臣芁苣膀臣鎁臣늩ꓨꂴ鋧貁胣䎁鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䔾臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢愨 냦ꂴ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥩ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⦫⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾⥪ㄠ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⢄菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢欨 䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷⡃伽⴩胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾敥 苣ꮃ苣ꮃ菩蚈臣閃苣讃菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁胣劁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ䌩㴨⥏膀臣龁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾楩 䌨鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ匩㱏甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ⴾ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁뺁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⢫鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣⢫鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀菣覃菣궂苣䎷鲀㙃苣ꮃ苣ꮃㄨ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⦄胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⢷鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⢷⡃伽膀敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰷甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣䆁㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣龁臣䆯㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㍃苣ꮃ苣ꮃꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣侁膀臣袂臣较菣늂菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㊜胥꺁鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁鲀ꆓ苧ꂴ鋧ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䄾㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣较菣늂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣閃菣ꪂ菣䎭鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣閃苣讃菣ꞁ臣誂※臣ꒁ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰷甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀誁苣뎁袂苣뢁諦閁苣讂鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂鲀ꆓꓨꂴ鋧ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁꧨ낒臣䎌鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢觥風볯ㆈ볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾堠⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣二臣芁苣膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣鶁苣麁苣䎌ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䄾臣䎌ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀膀膀臣袂臣侳苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㎜胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣膀臣鎁臣늩菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣躃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⦷ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㑃苣ꮃ苣궂苣⦷䡃⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⡃伽⴩胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩㴨⥏ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀㍃胣䎜랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱢甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢⥎ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣袂臣梳瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣㮏⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢貁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣钃菣ꦃ苣讃菣ꞁ臣誂㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䔾臣膀砨 牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣龁臣⢯潯 敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣㮊⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀菣궃苣뎃胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⢷鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁膀菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀苣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁膀誁苣뎁袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂鲀讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣㖋胣㚜鏥螤듧낒胣ꪁ苣뎁臣劫⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱩甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼樾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣閃苣讃菣ꞁ臣誂胣劁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱩甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱪甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣겋ꯧ鞁臣䢦臣袂臣䎳鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣㮊讁臣㲤甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰栾瑥牁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣㖌胣㚜鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂胣늩鲀ꆓ菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣膀膀膀臣袂臣厳苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胣㎜胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣膀臣ꒁ胣较菣늂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂胣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀䌨鲀㙃랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣⢁ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣䎁膀臣袂臣劳刧✧ⵎ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣辁胣劁誁苣뎁❒貁诧讫臣ꚁ뺁臣꾁ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣ㆁ胣㊜胥꺁鋧銪듧龎귥銂鳦馁苣㖋鏥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁꧨ颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧貁胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣閃菣ꪂ菣䎭鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀臣袂臣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣讁苣ꪁ苣꒾苣誂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣ㆋ胥뺁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣膀觥風볯㎈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣钃菣뺂菣ꮃ臣芁苣膀觥風볯㎈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†貁敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䌾鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀觥風볯㎈覼胣袼㜳볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣较菣늂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀ㅃ胣䎜ꊂ菣뎂苣랂ㄨ胣㎜胥꺁菣ꮃ苣궃臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣⦄胣銃菣궃苣랂ㅃ胣䎜ꊂ菣궂菣膀乃胣誁苣뎁刨⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱡甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰举䌩鲀㙃苣ꮃ苣ꮃ臣覂臣讂뻧袂苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂讀臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣ꪃ苣ꮃ臣芁苣膀觥風볯㎈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣䎁鲀㙃苣ꮃ苣궂苣⢷鲀讀臣閃菣ꪂ菣ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁ꞁ뷧鮏臣貂臣蒁臣节苣蒁菣ꪃ苣ꮃ臣芁苣膀觥風볯㎈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껥붖뻤ㆋ胣㖜㜶胣㖁㤶胣㖜〷胣㖁㈷胣㖁㐷胣㚜㐵胣誁苣뎁㔶鲀㐷꺁臣ꆁ臣骁苣讁ꒁ苣誂臩麊臣貂苣趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣膀雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣薋뷤뺁臣꾁돨ꊽ觥ꢁ苣ꮐ苣膀雨ꚭ髧蒵裦ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ꖻ룤꺁럥讨苣ꮐ苣膀觥風볯ㆈ볯ꮁ꣨覼臣肸裨込꺁賥袐觧꺁ꫨ붣臣龁苣꺁雦閳㰺甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥡䔠臣䢌臣芁苣膀膀膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣䒳臣趉꣨袼覼臣骮뻧꺁胩誂臣芁苣膀觥風볯ㆈ볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ苣鞾苣龁苣ꮁ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾䄠臣袂臣䊳臣趉꣨袼覼臣骮뻧꺁胩誂臣芁苣込㰺甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣覜臣讂꿥鲿臣讂賥袐觧ꢁ胣込ㄱ㰺甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣覜臣讂賥袐觧ꢁ苣膀菣ꦃ苣Ꚃ菣ꚧꫥ誁苣뎁믤辄臣超뷤邭臣颭鳥许臣讁臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ苣莃菣ꪃ菣낂臣膀뛧蒁臣膀귥ꢜ臣讂ꃥ袐臣䒯鋧誸臣鶿귨몟苣꒙軥馁苣ꖷ꣧ꞁ臣ꎁ臣膀貁䈭伨㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⤾伨㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⤾臣芁苣膀臣ꒁ㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁节臣辁臣⢯鲀䌶ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣鶁苣覂臣ꖎ뛧閁苣ꚁ臣讂軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ袂苣뢁諦閁苣讂鲀讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣㖄胣㚜鏥낒苣ꊽ裦鞁胣㲁甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰낒臣膀볥䦏臣梮瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣誁苣뎁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣ꒁ臣ꚁ껥ꦾ臣骀苣ꞁ臣誂胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣誁苣뎁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁볥䊏臣ꒁ臣ꚁ껥ꦾ臣骀苣ꞁ臣讂胣ꖷ꣧㮋芁苣蒁臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†戨 貁냦ꂴ臣꾁臣蒁臣ꢁ苣꒙臣낁胣䆁胣䊁胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣䒁胣誁苣뎁貁觥風볯ㆈ볯ꮁ껥ꦾ臣骀苣ꞁ臣讂胣趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧銂뻥讂臣膂臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볥㪏⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㌷㰸愯㰾䐯噉ਾ 戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣覜臣讂꿥鲿臣讂賥袐觧銂껥붃賥馁苣ꖷ꣧ꞁ臣ꎁ臣膀⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㌷㰹愯㰾䐯噉ਾ 戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰠甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢃ裥貁胣込꺁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣梁瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣梳瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮁ臣蒁臣骮뻧꺁胩誂臣芁苣膀膀膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣肸裨込ꮁ臣蒁臣骮뻧꺁胩誂臣芁苣膀럥讨※臣讂臣꾁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥣䄠臣䎌ꞁ臣誂胣䒁臣趉꣨袼覼臣骮뻧꺁胩誂臣芁苣貁뷤鞁낒臣膀낒룤꺁鋧銪듧龎귥銂胩颁臣膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂苣辦껥閁苣讂鋧ꮁ뗧袐臣ꚁ臣誂胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣趉꣨袼覼臣骮뻧꺁胩誂臣芁苣貁뷤鞁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁臣ꆁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ胥貁ꫧꂴ臣芁苣膀貁觥風볯ㆈ볯ꮁ껥ꦾ臣骀苣ꞁ臣讂胣趉꣨袼覼臣風볨꺁賥袐觧銂뻥讂臣膂臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣墳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣趉꣨袼覼臣骮뻧꺁胩誂臣芁苣貁뷤鞁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁臣ꆁ냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ胥貁ꫧꂴ臣芁苣込㔱㰺甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣覜臣讂꿥鲿臣讂賥袐觧ꢁ胣込㜱㰺甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ臣銂胣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ迥鲿臣鮁苣ꖷ꣧ꞁ臣ꎁ臣膀⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㠶㘱〱⸰楴≦〾〰㠶㘱〱⸰楴쉦゠〰㐷㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢鋧貁胣込꺁敨䍴捹⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣梁瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣梳瑥祃㱣甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮁ臣蒁臣骮뻧꺁胩誂臣芁苣膀럥讨※臣讂臣꾁胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥤䄠臣䎌ꞁ臣誂胣䖁臣䢌臣芁苣膀膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㈾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㌾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀㱘甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼㐾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀臣袂臣䒳臣趉꣨袼覼臣骮뻧꺁胩誂臣芁苣膀觥風볯ㆈ볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ苣鞾苣龁苣ꮁ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾堠⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰱甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰲甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰳甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣墁⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㰴甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣誁苣뎁貁觥風볯ㆈ볯ꮁ껥ꦾ臣骀苣ꞁ臣讂볥㊏㨲⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㌴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ臣膀볥㪏⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰ㄸㄶ〰琮晩㸢〰㘰ㄸㄶ〰琮晩ꃂ〰㜰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂鳦馁苣鲃菣뎃藩ꢂ苣蚃菣ꢁ苣膀菣ꦃ苣Ꚃ菣ꚧꫥ誁苣뎁믤辄臣超뷤邭臣颭鳥许臣讁臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ迥鲿臣鮁苣ꖷ꣧ꞁ臣ꎁ臣膀敨䅴㱲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼ㄾ⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁觥風볯ㆈ볯ꮁ껥ꦾ臣骀苣ꞁ臣誂胣讁臣劤⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱡甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣袂臣劳⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵㱢甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣䢌臣龁臣⢯鲀䌶ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂臣膀臣龁臣膀㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼愾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誁苣뎁㱒甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼戾⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣鶁苣覂臣ꖎ뛧閁苣ꚁ臣讂軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀䌨鲀㍃苣ꮃ苣ꮃ袂苣뢁諦閁苣讂鲀讀臣꺽迦몟臣꺽迦閁苣ꚁ臣ꚁ苣袂臣㖄胣㚜鏥낒苣ꊽ裦馁苣膀럥讨※臣覂臣ꮁ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮻蓦꺁뿤랭鿥銂駩뮎臣膀믤辄臣膀臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣ꊽ裦馁苣뺁臣꾁臣꺁臩ꊛꇥ몟苣鞁臣꾁ꇥ꺁뫦銪鋥ꦉ苣颍鯩馁苣ꖷ꣧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂苦薀臣誁臣ꚁ臣鎂苣ꚇ뷧馁苣龁苣꺁雦閳臣芁臣ꚁ胣늩苦薀臣膀鳦릊蟩꺁觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁觥風볯㒈覼臣風볨꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣떮髩銂郥肂胣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂苦薀臣誁臣ꚁ臣鎂苣ꚇ뷧馁苣龁苣꺁雦閳臣芁臣ꚁ胣⢁⥡늩臣鎂臣劌呅臩鶼귥꺁ꫨ肯룤ꢅ胣劁呅苣誃菣벂臣뾪꿧趸藥膀臣龁臣鶁苣覂臣蒁臣貂臣꺁駧뺏苣鞁臣꾁듦Ꞁ苣鞁臣꾁菣馃菣꺁ꫨ肯룤ꢅ臣ꊖ胩鞁臣蒁苣讁郥讁苣ꒈ껥馁苣떮髩㮎誁苣뎁戨 ꧨ貁苣貁䕒몁볤邭臣뾪꿧趸藥膀䕒궂菣벃苣꺁ꫨ肯룤ꢅ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥ꮁ雩ꎀ臣ꚁ臣讂臣ꒈ껥閁苣龁ꃥ袐臣膀ꧨꎂ胨ꮁ胣뮲駧覜諥辇臣趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧膀臣龁臣趉꣨袼㈴볯ꮁ꣨覼臣겖귥蒚뗧邈觧銂諦躸臣讂껦躚苣ꮐ苣膀雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯隼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ꎂ胨ꮁ臣蒁臣劦呅雩ꎀ臣鎂苣ꚇ뷧馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀䕒ꊖ胩貁苣銂鳦馁苣ꢁ郥骮臣龁臣모雦閁苣龁苦薀臣뮲駧覜諥辇臣趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ苣膀臣讂臣꾁ꧨꎂ胨ꮁ觥風볯㒈覼臣風볨꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣떮髩銂郥肂胣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†苦薀臣誁臣ꚁ䕒ꊖ胩貁苣銂蟥꺽臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾늩苦薀臣貁苣貁䕒ꊖ胩貁苣ꞁ臣讂臣Ꚑ臣銂裥骮臣讂껦躚※臣袂臣㲳甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾删呅雩ꎀ臣鎂苣覜臣讂臣ꒈ껥閁苣龁苦薀臣膀닦芙鳦릊蟩꺁觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧膀臣讂臣꾁觥風볯㒈覼臣風볨꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣떮髩銂郥肂胣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†䕒몁볤邭臣뾪꿧趸藥膀䕒궂菣벃苣꺁ꫨ肯룤ꢅ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥銂苦薀臣覜臣讂臣ꢁ苣몤臣ꢇ뫥風賩銂鳦馁苣늩苦薀臣膀닦芙鳦릊蟩꺁觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧膀臣讂臣꾁觥風볯㒈覼臣風볨꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣떮髩銂郥肂胣ꎂ胨銂蟥꺽臣讂雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯馼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾删呅雩ꎀ臣鎂苣覜臣讂臣貐껥뺁臣꾁꣨궖臣貂臣ꎂ胨꺁臣膂臣膀닦芙鳦릊蟩꺁觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧膀臣讂臣꾁觥風볯㒈覼臣風볨꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣閊룤銂郥肂蟥꺽苣뢁諦馁苣떮髩銂郥肂胣ꎂ胨꺁臣膂臣ꚇ뷧銂臩麊臣讂雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯邼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾貁苣銂鳦馁苣ꎂ胨꺁臣膂臣ꚇ뷧銂臩麊臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾늩苦薀臣貁苣貁䕒ꊖ胩貁苣ꞁ臣讂臣Ꚑ臣銂裥骮臣讂껦躚※臣袂臣㲳甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾删呅雩ꎀ臣鎂苣覜臣讂臣ꒈ껥閁苣龁苦薀臣龁苣꺁胣뮲駧覜諥辇臣趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣芁苣蒁臣趉꣨袼㈴볯ꮁ꣨覼臣겖귥蒚뗧邈觧꺁諦躸苣ꮐ苣ꚇ뷧銂臩麊臣讂껦躚⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ苣膀雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮲駧覜諥辇臣趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣芁苣蒁臣趉꣨袼㈴볯ꮁ꣨覼臣겖귥蒚뗧邈觧꺁諦躸苣ꮐ苣ꚇ뷧꺁臣膂臣ꎂ胨銂臩麊臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾删呅雩ꎀ臣鎂苣覜臣讂苦薀苣貐껥馁苣떮髩㮎誁苣뎁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†닦芙鳦릊蟩꺁觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧膀臣讂臣꾁觥風볯㒈覼臣風볨꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣閊룤銂郥肂蟥꺽臣龁苣ꮁꧨꎂ胨銂臩麊臣讂껦躚⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮐ苣膀雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뮲駧覜諥辇臣趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣芁苣蒁臣趉꣨袼㈴볯ꮁ꣨覼臣겖귥蒚뗧邈觧꺁諦躸苣ꮐ苣ꚇ뷧꺁臣膂臣膀臣鎂苣覜臣讂苦薀苣뢁諦馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†ꧨꎂ胨꺁臣鎂臣劌呅雩ꎀ臣鎂臣芁苣讁郥讁苣ꒈ껥馁苣떮髩㮎誁苣뎁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†닦芙鳦릊蟩꺁觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧膀臣讂臣꾁觥風볯㒈覼臣風볨꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ臣閊룤銂郥肂蟥꺽臣龁苣ꮁ胣劁呅雩ꎀ臣鎂苣覜臣讂臣ꒈ껥閁苣龁苦薀苣뢁諦馁苣떮髩㲎甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂郥肂胣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風苦薀臣貁苣貁䕒ꊖ胩貁苣ꞁ臣讂臣Ꚑ臣銂裥骮臣讂껦躚臣膀ꧨꎂ胨놔鷦꺁ꧨ首臣誁臣ꚁ䕒몁볤邭臣뾪꿧趸藥膀䕒궂菣벃苣뾂菣醃苣ꪳ臣뾪꿧趸藥膀臣龁臣鶁苣覂臣蒁臣貂臣꺁駧뺏苣鞁臣꾁듦Ꞁ苣鞁臣꾁菣馃菣꺁ꫨ肯룤ꢅ苣鲤蟥馁苣ꊂ菣뮂苣閳苣財臣떮髩銂郥肂胣趉꣨袼㜴볯膀볯㖈覼胣誁苣뎁볯㖈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風苦薀臣覂ꧨ首苣鞾苣떮髩㲎甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銂臣覂臣ꮐ苣膀觥風볯㖈覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨ꚩ雦貁铧鲤ꧨ首臣芁苣膀觥風볯㖈覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯隼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨ꊂ菣뮂苣閳臣膀苣벃苣뎃苣뎃苣閳胣超雧蒵맧隌귥閳胣떅듧邵郥超雧뢐鷧鲤껥閳胣誁苣뎁鯨覅苣뎃苣ꒂ菣ꖃ菣较苣隃菣肃苣벂菣랂菣뎃돦⢕䥆䡓讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣膀觥風볯㖈覼胣袼㔵볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鞼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨䚘卉貁菣것苣꾂苣醃菣袃戨敲歡愠慰瑲䘩卉蚈黦ꞁ臣讂胣趉꣨袼㘵볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風苣벃苣뎃苣뎃苣閳臣醃苣궃苣벃苣뎃苣뎃苣閳臣龁臣ꆬ룤ꎻ苣벃苣뎃苣뎃苣閳臣芁苣膀觥風볯㖈覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯馼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥꺁ꫨ肯룤ꢅ胣劁呅苣誃菣벂苣뎃菣꾂돨꺁ꫨ肯룤ꢅ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥貁胣늩䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㌵볯鲀볯㖈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧貁胣ꖻ룤꺁苣龃菣뢅뷤꺽臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣誁臣讂ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣龃菣뢅뷧鮏苣覜臣讂䕒뾂菣醃苣ꪳ臣뮿꣨銂苣龁苣馁胣趉꣨袼㤵볯ꮁ꣨覼臣릖돦㪕㈠胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁胣㢁胣ㆁ膀㈱胣ㆁ膀〲胣㎁膀㐳胣㒁膀㐶胣㚁膀ㄱ膀㌱膀㐱膀㠱膀〲膀㤲膀㤲膀㈳膀㌳膀㌳膀㘳膀㜳膀㤳膀㌴膀ㄵ膀ㄵ膀ㄵ膀㌵膀㌵膀㌵膀㔵膀㤵膀㤵膀〶膀〶膀〶膀〶膀〶膀ㄶ膀ㄶ膀ㄶ膀㈶膀㈶膀㈶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㐶膀㐶膀㐶膀㐶膀㘶膀㘶膀㘶膀㠶膀㤶膀㤶膀〷膀〷膀ㄷ膀㌷膀㐷膀㔷膀㘷膀㘷膀㘷膀㘷膀㜷膀㜷膀㜷膀㜷膀㠷膀㤷膀㤷膀〸膀〸膀〸膀〸膀ㄸ膀ㄸ膀㈸膀㈸膀㌸膀㐸膀㐸膀㐸膀㐸膀㔸膀㘸膀㜸膀㜸膀㠸膀㠸膀㠸膀㠸膀㠸膀㤸膀㤸膀㤸膀〹膀〹膀〹膀〹膀〹膀〹膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀㈹膀㈹膀㌹膀㘹膀㜹膀㠹膀㠹膀〱㤰胣ㆁ㄰膀〱㜱胣ㆁ㐰膀〱㈶胣ㆁ㘰膀臣袂臣ㆳ㤰芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧貁胣ꖻ룤꺁苣龃菣뢅뷤꺽臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣誁臣讂ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣龃菣뢅뷧鮏苣覜臣讂䕒뾂菣醃苣ꪳ臣뮿꣨銂苣龁苣馁胣趉꣨袼〶볯ꮁ꣨覼臣릖돦㪕㌠膀㐳胣㒁膀㐶胣㚁膀ㄱ膀㐱膀㤲膀㈳膀㌳膀㌳膀㘳膀㤳膀ㄵ膀ㄵ膀ㄵ膀㌵膀㌵膀㌵膀㔵膀㤵膀㤵膀〶膀〶膀〶膀〶膀〶膀ㄶ膀ㄶ膀ㄶ膀㈶膀㈶膀㈶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㐶膀㐶膀㐶膀㐶膀㘶膀㘶膀㘶膀㠶膀㤶膀㤶膀〷膀〷膀ㄷ膀㌷膀㐷膀㔷膀㘷膀㘷膀㘷膀㘷膀㜷膀㜷膀㜷膀㜷膀㠷膀㤷膀㤷膀〸膀〸膀〸膀ㄸ膀ㄸ膀㈸膀㈸膀㌸膀㐸膀㐸膀㐸膀㐸膀㔸膀㘸膀㜸膀㜸膀㠸膀㠸膀㠸膀㠸膀㤸膀㤸膀㤸膀〹膀〹膀〹膀〹膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀㈹膀㈹膀㌹膀㘹膀㜹膀㠹膀〱㤰胣ㆁ㄰膀〱ㄴ胣誁苣뎁〱㐶胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣膀믤许臣ꊂ菣躃藩꺽迦꺁ꒁ臣龁臣螤闦銂鳦馁苣劋呅苣뎃菣꾂돨꺁뿧뎨苣节臣覂臣膀觥風볯㚈覼臣風볨꺁雦閳›㍓䰲胣䒁㐳膀㑌倰胣傁㐶膀㙒䠷胣劁ㄱ䠴胣嚁㐱䜵胣嚁㤲䴲胣䞁㈳刱胣劁㌳儰胣咁㌳䤸胣劁㘳地胣䚁㤳䰳胣䆁ㄵ嘰胣䖁ㄵ䬱胣䎁ㄵ匵胣䎁㌵刱胣䞁㌵䌳胣䞁㌵匳胣䞁㔵䔰胣嚁㤵䤱胣䞁㤵䔳胣䦁〶嘲胣劁〶儰胣䮁〶儳胣䮁〶䔳胣妁〶䌶胣䎁〶夹胣䎁〶匹胣䎁〶䜹胣䎁〶刹胣䎁〶䘹胣䎁〶圹胣䎁ㄶ刱胣䎁ㄶ匱胣䎁ㄶ䜱胣䎁ㄶ失胣䎁ㄶ䘱胣䎁ㄶ圱胣䎁ㄶ匸胣䎁ㄶ夸胣䎁ㄶ券胣䎁ㄶ夸胣䎁ㄶ䜸胣䎁ㄶ䘸胣䎁ㄶ圸胣䚁ㄶ䘹胣䎁㈶匰胣䎁㈶地胣䎁㈶到胣䎁㈶䜰胣䎁㈶䰰胣䎁㈶夰胣䎁㈶䘰胣䖁㈶䬳胣䒁㈶临胣䎁㌶䄰胣䎁㌶到胣䎁㌶匰胣䎁㌶夰胣䎁㌶䘰胣䒁㌶丱胣䒁㌶失胣䒁㌶䄱胣䒁㌶䜱胣䒁㌶嘱胣䒁㌶䔱胣䖁㌶䬲胣䖁㌶䜲胣䎁㌶圴胣䎁㌶头胣䎁㌶匴胣䎁㌶刴胣䎁㌶䘴胣䎁㌶䜴胣䎁㌶䰴胣䎁㌶䄴胣䎁㌶吴胣劁㌶䜵胣咁㌶倶胣咁㌶䴶胣䆁㐶䜰胣䆁㐶匱胣䆁㐶吱胣嚁㐶䤸胣厁㐶䰹胣䆁㘶䐴胣䢁㘶儵胣䮁㘶䔶胣䮁㘶䴶胣䮁㘶丶胣厁㠶丶胣䞁㤶匱胣劁㤶儴胣䶁〷䰰胣嚁〷䴶胣嚁〷䄶胣䖁ㄷ䬳胣䞁㌷制胣䞁㐷䌸胣䆁㔷倰胣厁㘷倵胣傁㘷匶胣傁㘷䴶胣䖁㘷儸胣䖁㘷䐸胣䲁㘷䰹胣劁㜷儰胣䒁㜷丱胣亁㜷匷胣嚁㜷䤸胣冁㠷刱胣䲁㤷䘰胣妁㤷䘱胣嚁〸䰴胣嚁〸䴴胣嚁〸䔴胣䖁〸䬵胣妁〸䔶胣妁〸䘶胣妁〸匶胣妁〸䜶胣妁〸䌶胣䖁ㄸ䬸胣厁ㄸ䤹胣䞁㈸䔳胣妁㈸䴶胣劁㌸䌳胣傁㐸䰱胣傁㐸倱胣䖁㐸䐳胣劁㐸圴胣劁㐸儴胣劁㐸䰴胣䶁㐸吸胣䦁㔸䴲胣䆁㘸圶胣劁㜸圳胣䆁㜸嘶胣䲁㠸嘱胣䆁㠸䘳胣䆁㠸匳胣䆁㠸吳胣䖁㠸䬴胣劁㠸圶胣厁㤸䄱胣劁㤸儷胣䒁㤸嘸胣䖁〹䬱胣厁〹䘴胣厁〹䌴胣䮁〹䔷胣䮁〹䴷胣劁〹䬸胣䞁ㄹ䐱胣劁ㄹ倲胣劁ㄹ儲胣䶁ㄹ吸胣䶁ㄹ嘸胣䶁ㄹ䰸胣䆁ㄹ嘹胣䖁㈹䬱胣厁㈹倲胣厁㈹夲胣咁㌹䴰胣䚁㘹䰱胣劁㜹䜲胣劁㠹䌲胣䶁〱㤰膀ㅄ㄰丷胣嚁〱ㄴ膀臣袂臣䶳〱㐶芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧貁胣銃菣劈呅臩鶼귥꺁苣꾂苣뎃〱胣ㆁ膀㌱胣ㆁ膀㔱胣誁苣뎁㘱臣蚁臣ㆡ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣誁臣ꚁ귥ꢜ臣讂胣趉꣨袼㤵볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯隼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭臣뾪꿧趸藥膀䕒궂菣벃苣뾂菣醃苣ꪳ臣뾪꿧趸藥膀臣龁臣鶁苣覂臣蒁臣貂臣꺁駧뺏苣鞁臣꾁듦Ꞁ苣鞁臣꾁菣馃菣꺁ꫨ肯룤ꢅ臣膀䕒몁볤邭黨袐臣芁苣膀觥風볯㖈覼胣袼㠵볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥趞郥貁胣䊁剃刭呅胣䎁䥌ㅐ刭呅胣䮁䙉䈵刭呅胣䎁䑃㙃刭呅胣亁佃㑁刭呅胣咁䥒㍍ⴳ䕒膀剅ㅃ刭呅胣䖁䭌ⵓ䕒膀䕒ⵔ䱅卋胣䚁䙇ㅒ偏刭呅胣劁呅䴭䑂膀䕒ⵔ䅒㙂倱膀䕒ⵔ䍐ㅍ胣劁呅倭䭐剁䄱胣劁呅吭䥒㉍膀䕒ⵔ䙒㥇胣劁偆刭呅胣劁呅䜭䱏䅇膀佈䭏ⴳ䕒膀呋ㅎ刭呅胣咁䥒㉍ⴷ䕒膀䭁偁㌱刭呅胣䚁䉋ㅐⴵ䕒膀偓䍅ㅃⵌ䕒膀䉔ㅌ剘⼱䕒膀䕃㕐ⴵ䕒膀啃ㅘ刭呅胣䮁䅉ㅁ㘴ⴸ䕒膀偐䅋ㅒⵁ䕒膀䙒㡇刯呅胣劁呅刯䝆膀㑈刭呅胣䆁䉃㕄刭呅胣傁䍔硥ⴹ䕒膀奍ㅈⴳ䕒膀䥐䙂ⴱ䕒膀䥋䅁㈱㜱刭呅胣誁苣뎁偍䥒ⵐ䕒讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣膀觥風볯㖈覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯隼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅雩ꎀ臣鎂臣膀苨貁苣膀铧뚊藨뎹ꃩ貁苣膀铧뚊藨蒫꟦貁苣膀裥隌铧뚊藨貁苣膀蛥몙铧뚊藨貁苣膀鯩뮲胦蚈賥는諧명臣鎂胣骤駧Ꞁ蛥蚈돦ꮅ飧螗䄲黥뺁臣꾁䈲黥⢋臣貂臣貂䕍㉎뺁臣꾁䕍㉎⥂胣邤觨내菨ꮅ胣꾉铧뚊藨躁뷥邈胣뎹臣鎂胣邵藨뒛藨貁苣膀매궠諧躅듧麃臣鎂胣莃藨颲蛨꺁ꗧ貵꿧麥뗧ꮅ韧膀臣袂臣邭껥뢠臣鎂臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣趉꣨袼㘴볯膀볯㒈覼胣誁苣뎁볯㖈覼胣袼㔶볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鞼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨貁苣貁胣劁呅黨袐臣몂臣鎂臣龁臣는諧명ꯩ颧臣鎂臣芁苣膀觥風볯㚈覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨몂臣鎂臣膀냥내菨몂臣鎂胣麝냥내菨몂臣鎂胣내냦ꆮ铦몂듧麃臣鎂胣뺁臣꾁苨명臣鎂臣芁苣膀觥風볯㚈覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯馼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣貵迥閊룤閁苣讂胣趉꣨袼㐴볯鲀볯㚈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風苦薀臣閁苣ꪁ苣뮲駧銂ꇨ蚁臣龁臣뮲駧ꢔ觧ꪳ苣閊룤馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣膀觥風볯㒈覼胣袼㤶볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨閁苣ꪁ苣뮲駧뺁臣꾁觥風닦芙铧ꦉ돨貁胣뺔냥骷駧閳胣내菨銯胦隌귥芙돦ꒉ胣궂菣벃苣馨髧뮲駧ꒉ胣ꊂ菣袃菣랂苣뾪꿧ꦉ돨膀苣낂菣ꮃ볤钁飩뎮觧ꪳ胣超雧馨髧뮲駧膀臣袂臣股껧낖铧馨髧뮲駧袂苣뢁諦閁苣讂胣趉꣨袼〷볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風臣覂臣讂닦芙铧ꦉ돨貁胣ㆁ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣궂菣벃苣馨髧뮲駧ꒉ苣誂臩麊臣貂苣膀觥風볯㞈覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣誁苣뎁觥風臣覂臣讂닦芙铧ꦉ돨貁胣ꖈ胣꺁諦겖臣鞁臣貐駦ꮁ諦躸臣貂苣膀觥風볯㞈覼胣袼㈷볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣誁苣뎁觥風臣覂臣讂닦芙铧ꦉ돨貁胣ꖈ胣꺁諦겖臣鞁臣뮻蓦꺁ꃩ辺臣ꎀ뛧蒚臣閊룤閁苣讂胣趉꣨袼〷볯鲀볯㞈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†苦薀臣誁臣ꚁ䕒ꊖ胩貁苣銂蟥꺽臣讂臣膂臣뮌雨꺁ꏨꂀ臣龁苣꺁胣趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣뾽铧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒ꊖ胩貁苣貁胣劁呅臩鶼귥꺁ꫨ肯룤ꢅ胣劁呅苣誃菣벂苣뎃菣꾂돨꺁ꫨ肯룤ꢅ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥銂鳦馁苣貁苣ꞁ臣讂胣趉꣨袼㔷볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭臣뾪꿧趸藥膀䕒궂菣벃苣뾂菣醃苣ꪳ臣뾪꿧趸藥膀臣龁臣鶁苣覂臣蒁臣貂臣꺁駧뺏苣鞁臣꾁듦Ꞁ苣鞁臣꾁菣馃菣꺁ꫨ肯룤ꢅ臣膀ꧨ劲呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣芁苣膀觥風볯㞈覼臣風볨꺁뷤ꢔ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣膀믤许臣ꊂ菣躃藩趽뷧꺁ꒁ臣龁臣螤闦ꮁ臣醁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꊂ菣躃藩꺽迦銂鳦馁苣劋呅苣뎃菣꾂돨꺁뿧뎨苣节臣覂臣膀觥風볯㞈覼臣風볨꺁뷤ꢔ›膀膀膀膀膀膀膀ㄱ胣ㆁ膀㌱胣㊁膀㈳胣㎁膀〴胣㚁膀㜶胣ㆁ㐱胣ㆁ㘳胣ㆁ㔴胣ㆁ〸胣㊁〰胣㊁㈹胣㊁㐹胣㎁ㄲ胣㎁〳胣㎁㠳胣㎁〶胣㎁㌷胣㎁㌹胣㒁㈳胣㖁〱胣㖁ㄱ胣㖁㔱胣㖁ㄳ胣㖁㈳胣㖁㌳胣㖁〵胣㖁ㄹ胣㖁㌹胣㚁〰胣㚁㈰胣㚁㌰胣㚁㘰胣㚁㤰胣㚁ㄱ胣㚁㠱胣㚁㤱胣㚁〲胣㚁㌲胣㚁㐲胣㚁〳胣㚁ㄳ胣㚁㈳胣㚁㌳胣㚁㐳胣㚁㔳胣㚁㘳胣㚁〴胣㚁ㄴ胣㚁㠴胣㚁㤴胣㚁㐶胣㚁㔶胣㚁㘶胣㚁㘸胣㚁ㄹ胣㚁㐹胣㞁〰胣㞁㘰胣㞁㌱胣㞁㘳胣㞁㠴胣㞁〵胣㞁㔶胣㞁㘶胣㞁㠶胣㞁㤶胣㞁〷胣㞁ㄷ胣㞁㜷胣㞁㠷胣㞁ㄸ胣㞁〹胣㞁ㄹ胣㢁㈰胣㢁㐰胣㢁㔰胣㢁㘰胣㢁㠱胣㢁㤱胣㢁㌲胣㢁㘲胣㢁㌳胣㢁ㄴ胣㢁㌴胣㢁㐴胣㢁㠴胣㢁㈵胣㢁㘶胣㢁㌷胣㢁㘷胣㢁ㄸ胣㢁㈸胣㢁㌸胣㢁㐸胣㢁㘸胣㢁ㄹ胣㢁㜹胣㢁㠹胣㦁〰胣㦁㄰胣㦁㐰胣㦁㔰胣㦁㜰胣㦁㠰胣㦁ㄱ胣㦁㈱胣㦁㤱胣㦁㤱胣㦁ㄲ胣㦁㈲胣㦁〳胣㦁ㄶ胣㦁㈷胣㦁ㄸ胣㦁㈸胣ㆁ〰膀〱㔱胣ㆁ㄰膀〱ㄴ胣ㆁ㘰膀〱㐶胣誁苣뎁〱㘹胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯馼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣膀믤许臣ꊂ菣躃藩趽뷧꺁ꒁ臣龁臣螤闦ꮁ臣醁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꊂ菣躃藩꺽迦銂鳦馁苣劋呅苣뎃菣꾂돨꺁뿧뎨苣节臣覂臣膀觥風볯㞈覼臣風볨꺁뷤ꢔ›㈳胣㎁膀〴胣㚁膀㜶胣ㆁ㐱胣ㆁ㔴胣㊁㈹胣㎁ㄲ胣㎁〳胣㎁㠳胣㎁〶胣㎁㌹胣㖁〱胣㖁ㄱ胣㖁㔱胣㖁ㄳ胣㖁㈳胣㖁㌳胣㖁〵胣㖁ㄹ胣㖁㌹胣㚁〰胣㚁㈰胣㚁㌰胣㚁㘰胣㚁㤰胣㚁ㄱ胣㚁㠱胣㚁㤱胣㚁〲胣㚁㌲胣㚁㐲胣㚁〳胣㚁ㄳ胣㚁㈳胣㚁㐳胣㚁㔳胣㚁㘳胣㚁〴胣㚁ㄴ胣㚁㠴胣㚁㤴胣㚁㐶胣㚁㔶胣㚁㘶胣㚁㘸胣㚁ㄹ胣㚁㐹胣㞁〰胣㞁㘰胣㞁㌱胣㞁㘳胣㞁㠴胣㞁〵胣㞁㔶胣㞁㘶胣㞁㠶胣㞁㤶胣㞁〷胣㞁ㄷ胣㞁㜷胣㞁㠷胣㞁ㄸ胣㞁〹胣㞁ㄹ胣㢁㐰胣㢁㔰胣㢁㘰胣㢁㠱胣㢁㤱胣㢁㌲胣㢁㘲胣㢁㌳胣㢁ㄴ胣㢁㌴胣㢁㐴胣㢁㠴胣㢁㈵胣㢁㘶胣㢁㌷胣㢁㘷胣㢁ㄸ胣㢁㌸胣㢁㐸胣㢁㘸胣㢁ㄹ胣㢁㜹胣㢁㠹胣㦁㄰胣㦁㐰胣㦁㜰胣㦁㠰胣㦁ㄱ胣㦁㈱胣㦁㠱胣㦁㤱胣㦁ㄲ胣㦁㈲胣㦁〳胣㦁ㄶ胣㦁㈷胣㦁㈸胣ㆁ〰膀〱㜱胣ㆁ㐰膀臣袂臣ㆳ㘰芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧貁胣ꖻ룤꺁苣龃菣뢅뷧鮏臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕苣覜臣讂䕒뾂菣醃苣ꪳ臣뮿꣨銂苣龁苣馁胣趉꣨袼㤷볯ꮁ꣨覼臣뾽铧㪨匠㈳膀㍄匴胣䲁〴膀㙐䰴胣劁㜶膀ㅒ㐱膀ㅖ㔴膀㉖㈹膀㍇ㄲ膀㍒〳膀㍔㠳膀㍒〶膀㍆㌹膀㕁〱膀㕅ㄱ膀㕃㔱膀㕃ㄳ膀㕇㌳膀㕇㌳膀㕇〵膀㕖ㄹ膀㕇㌹膀㙒〰膀㙉㈰膀㙋㌰膀㙋㌰膀㙙㘰膀㙃㤰膀㙃㤰膀㙃㤰膀㙃㤰膀㙃㤰膀㙃㤰膀㙃ㄱ膀㙃ㄱ膀㙃ㄱ膀㙃ㄱ膀㙃ㄱ膀㙃ㄱ膀㙃㠱膀㙃㠱膀㙃㠱膀㙃㠱膀㙃㠱膀㙃㠱膀㙃㠱膀㙆㤱膀㙃〲膀㙃〲膀㙃〲膀㙃〲膀㙃〲膀㙃〲膀㙃〲膀㙅㌲膀㙄㐲膀㙃〳膀㙃〳膀㙃〳膀㙃〳膀㙃〳膀㙄ㄳ膀㙄ㄳ膀㙄ㄳ膀㙄ㄳ膀㙄ㄳ膀㙄ㄳ膀㙅㈳膀㙅㈳膀㙃㐳膀㙃㐳膀㙃㐳膀㙃㐳膀㙃㐳膀㙃㐳膀㙃㐳膀㙃㐳膀㙃㐳膀㙒㔳膀㙔㘳膀㙔㘳膀㙁〴膀㙁ㄴ膀㙁ㄴ膀㙖㠴膀㙓㤴膀㙁㐶膀㙈㔶膀㙋㘶膀㙋㘶膀㙋㘶膀㙓㘸膀㙇ㄹ膀㙒㐹膀㝍〰膀㝖㘰膀㝖㘰膀㝅㌱膀㝇㘳膀㝇㠴膀㝁〵膀㝓㔶膀㝐㘶膀㝐㘶膀㝅㠶膀㝅㠶膀㝌㤶膀㝒〷膀㝄ㄷ膀㝎㜷膀㝖㠷膀㝑ㄸ膀㝌〹膀㝙ㄹ膀㡖㐰膀㡖㐰膀㡖㐰膀㡅㔰膀㡙㘰膀㡙㘰膀㡙㘰膀㡙㘰膀㡙㘰膀㡅㠱膀㡓㤱膀㡇㌲膀㡙㘲膀㡒㌳膀㡐ㄴ膀㡐ㄴ膀㡅㌴膀㡒㐴膀㡒㐴膀㡒㐴膀㡍㠴膀㡉㈵膀㡁㘶膀㡒㌷膀㡁㘷膀㡌ㄸ膀㡁㌸膀㡁㌸膀㡁㌸膀㡅㐸膀㡒㘸膀㡓ㄹ膀㡒㜹膀㡄㠹膀㥅㄰膀㥓㐰膀㥓㐰膀㥋㜰膀㥋㜰膀㥒㠰膀㥇ㄱ膀㥒㈱膀㥒㈱膀㥍㠱膀㥍㠱膀㥍㠱膀㥁㤱膀㥅ㄲ膀㥓㈲膀㥓㈲膀㥔〳膀㥆ㄶ膀㥒㈷膀㥒㈸膀ㅍ〰嘹胣䒁〱㜱膀ㅖ㐰䜱胣誁苣뎁ㅍ㘰吴胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣膀菣袃䕒몁볤邭臣ꢂ苣붂菣ㆳ膀ㄱ胣ㆁ膀㐱胣ㆁ膀臣袂臣ㆳ꺁臣ꆁꒁ臣龁臣螤闦ꮁ臣蒁臣颭鳥馁苣膀觥風볯㞈覼臣風볨꺁뷤ꢔ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥꺁ꫨ肯룤ꢅ胣劁呅苣誃菣벂苣뎃菣꾂돨꺁ꫨ肯룤ꢅ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥貁胣劁呅臩鶼귥趞郥ꞁ臣讂胣趉꣨袼㘷볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭黨袐臣膀䍂ⵒ䕒膀䱃偉ⴱ䕒膀䥋㕆ⵂ䕒膀䍃䍄ⴶ䕒膀䍎䅏ⴴ䕒膀剔䵉㌳刭呅胣䖁䍒ⴱ䕒膀䱅卋刭呅胣劁呅䔭䭌膀䝆剆伱ⵐ䕒膀䕒ⵔ䉍ㅄ胣劁呅刭䉁ㄶ㉐胣劁呅倭䵃膀䕒ⵔ偐䅋ㅒ膀䕒ⵔ剔䵉㐲胣劁呅刭䝆膀䙒ⵐ䕒膀䕒ⵔ佇䝌㕁胣䢁住㍋刭呅胣䮁乔ⴱ䕒膀剔䵉㜲刭呅胣䆁䅋ㅐⴳ䕒膀䭆偂㔱刭呅胣厁䕐䍃䰱刭呅胣咁䱂報ㅒ刯呅胣䎁偅㔵刭呅胣䎁塕ⴱ䕒膀䥋䅁㐱㠶刭呅胣傁䭐剁䄱刭呅胣劁䝆⼸䕒膀䕒⽔䙒㡇胣䢁ⴴ䕒膀䍁䑂ⴵ䕒膀呐敃㥸刭呅胣䶁䡙㌱刭呅胣傁䉉ㅆ刭呅胣䮁䅉ㅁㄲⴷ䕒膀臣袂臣䶳剐偉刭呅臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣趉꣨袼㈸볯ꮁ꣨覼臣뾽铧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒ꊖ胩貁苣貁胣몂臣鎂胣는諧명매궠臣鎂胣는諧명ꯩ颧臣鎂胣蚈賥는諧명臣鎂胣趆駧는諧명臣鎂胣ꎛ닦Ꞁ裥隌铧뚊藨貁苣膀ꓥ몙胦薆裥貳藨趘韧㊇讞臣龁臣㊯讞鶁苣麁苣䶌久䄲臣龁臣䶯久䈲膀ꓨ늉듧麃藨膀觥는諧명臩ꊽ裦膀매貁苣膀뗧뢅鯧뢅臣鎂胣뎹ꃩ뚊藨내菨貁苣膀菨뢅닧鲆ꗧ꺁뗧肯ꗧ貵藨螗胣誁苣뎁귥꺮ꃩ貁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣膀觥風볯㞈覼胣袼㌸볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁뷤ꢔ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨貁苣貁胣劁呅黨袐臣몂臣鎂臣龁臣는諧명ꯩ颧臣鎂臣芁苣膀觥風볯㢈覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯隼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨몂臣鎂臣膀냥내菨몂臣鎂胣麝냥내菨몂臣鎂胣내냦ꆮ铦몂듧麃臣鎂胣뺁臣꾁苨명臣鎂臣芁苣膀觥風볯㢈覼臣風볨꺁뷤ꢔ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鞼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨뮌雨貁뗧ꎏ諦躸臣龁苣ꮁꏨꒉ賥閁苣讂胣趉꣨袼㔷볯鲀볯㢈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣뾽铧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†䕒ꊖ胩貁苣銂鳦馁苣ꢁ郥骮臣龁臣모雦閁苣龁苦薀苣ꚇ뷧馁苣鮚臣뾽铧馁苣龁苣꺁胣趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒ꊖ胩貁苣貁胣劁呅臩鶼귥꺁ꫨ肯룤ꢅ胣劁呅苣誃菣벂苣뎃菣꾂돨꺁ꫨ肯룤ꢅ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥銂鳦馁苣貁苣ꞁ臣讂胣趉꣨袼㘸볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯邼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥꺁ꫨ肯룤ꢅ胣劁呅苣誃菣벂苣뎃菣꾂돨꺁ꫨ肯룤ꢅ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥貁胣늩䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㤸볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣膀믤许臣ꊂ菣躃藩趽뷧꺁ꒁ臣龁臣螤闦ꮁ臣醁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꊂ菣躃藩꺽迦銂鳦馁苣劋呅苣뎃菣꾂돨꺁뿧뎨苣节臣覂臣膀觥風볯㦈覼臣風볨꺁賥袐觧㪩㈠胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁胣㢁胣ㆁ膀㈱胣ㆁ膀〲胣㎁膀㐳胣㒁膀㐶胣㚁膀ㄱ膀㌱膀㐱膀㠱膀〲膀㤲膀㤲膀㈳膀㌳膀㌳膀㘳膀㜳膀㤳膀㌴膀ㄵ膀ㄵ膀ㄵ膀㌵膀㌵膀㌵膀㔵膀㤵膀㤵膀〶膀〶膀〶膀〶膀〶膀ㄶ膀ㄶ膀ㄶ膀㈶膀㈶膀㈶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㐶膀㐶膀㐶膀㐶膀㘶膀㘶膀㘶膀㠶膀㤶膀㤶膀〷膀〷膀ㄷ膀㌷膀㐷膀㔷膀㘷膀㘷膀㘷膀㘷膀㜷膀㜷膀㜷膀㜷膀㠷膀㤷膀㤷膀〸膀〸膀〸膀〸膀ㄸ膀ㄸ膀㈸膀㈸膀㌸膀㐸膀㐸膀㐸膀㐸膀㔸膀㘸膀㜸膀㜸膀㠸膀㠸膀㠸膀㠸膀㠸膀㤸膀㤸膀㤸膀〹膀〹膀〹膀〹膀〹膀〹膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀㈹膀㈹膀㌹膀㘹膀㜹膀㠹膀㠹膀〱㤰胣ㆁ㄰膀〱㜱胣ㆁ㐰膀〱㈶胣ㆁ㘰膀臣袂臣ㆳ㤰芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧貁胣ꖻ룤꺁苣龃菣뢅뷤꺽臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣誁臣讂ꒁ臣龁臣螤闦꺁苣龃菣뢅뷧鮏苣覜臣讂䕒뾂菣醃苣ꪳ臣뮿꣨銂苣龁苣馁胣趉꣨袼ㄹ볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ›㈳胣㎁膀〴胣㚁膀㜶胣ㆁ㐱胣ㆁ㔴胣㊁㈹胣㎁ㄲ胣㎁〳胣㎁㠳胣㎁〶胣㎁㌹胣㖁〱胣㖁ㄱ胣㖁㔱胣㖁ㄳ胣㖁㈳胣㖁㌳胣㖁〵胣㖁ㄹ胣㖁㌹胣㚁〰胣㚁㈰胣㚁㌰胣㚁㘰胣㚁㤰胣㚁ㄱ胣㚁㠱胣㚁㤱胣㚁〲胣㚁㌲胣㚁㐲胣㚁〳胣㚁ㄳ胣㚁㈳胣㚁㐳胣㚁㔳胣㚁㘳胣㚁〴胣㚁ㄴ胣㚁㠴胣㚁㤴胣㚁㐶胣㚁㔶胣㚁㘶胣㚁㘸胣㚁ㄹ胣㚁㐹胣㞁〰胣㞁㘰胣㞁㌱胣㞁㘳胣㞁㠴胣㞁〵胣㞁㔶胣㞁㘶胣㞁㠶胣㞁㤶胣㞁〷胣㞁ㄷ胣㞁㜷胣㞁㠷胣㞁ㄸ胣㞁〹胣㞁ㄹ胣㢁㐰胣㢁㔰胣㢁㘰胣㢁㠱胣㢁㤱胣㢁㌲胣㢁㘲胣㢁㌳胣㢁ㄴ胣㢁㌴胣㢁㐴胣㢁㠴胣㢁㈵胣㢁㘶胣㢁㌷胣㢁㘷胣㢁ㄸ胣㢁㌸胣㢁㐸胣㢁㘸胣㢁ㄹ胣㢁㜹胣㢁㠹胣㦁㄰胣㦁㐰胣㦁㜰胣㦁㠰胣㦁ㄱ胣㦁㈱胣㦁㠱胣㦁㤱胣㦁ㄲ胣㦁㈲胣㦁〳胣㦁ㄶ胣㦁㈷胣㦁㈸胣ㆁ〰膀〱㜱胣ㆁ㐰膀臣袂臣ㆳ㘰芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧貁胣ꖻ룤꺁苣龃菣뢅뷧鮏臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕苣覜臣讂䕒뾂菣醃苣ꪳ臣뮿꣨銂苣龁苣馁胣趉꣨袼㈹볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ›㍓䰲胣䒁㐳膀㑌倰胣傁㐶膀㙒䠷胣劁ㄱ䠴胣嚁㐱䜵胣嚁㤲䴲胣䞁㈳刱胣劁㌳儰胣咁㌳䤸胣劁㘳地胣䚁㤳䰳胣䆁ㄵ嘰胣䖁ㄵ䬱胣䎁ㄵ匵胣䎁㌵刱胣䞁㌵䌳胣䞁㌵匳胣䞁㔵䔰胣嚁㤵䤱胣䞁㤵䔳胣劁〶儰胣䦁〶嘲胣䮁〶儳胣䮁〶䔳胣妁〶䌶胣䎁〶夹胣䎁〶匹胣䎁〶䜹胣䎁〶刹胣䎁〶䘹胣䎁〶圹胣䎁ㄶ刱胣䎁ㄶ匱胣䎁ㄶ䜱胣䎁ㄶ失胣䎁ㄶ䘱胣䎁ㄶ圱胣䎁ㄶ匸胣䎁ㄶ夸胣䎁ㄶ券胣䎁ㄶ夸胣䎁ㄶ䜸胣䎁ㄶ䘸胣䎁ㄶ圸胣䚁ㄶ䘹胣䎁㈶匰胣䎁㈶地胣䎁㈶到胣䎁㈶䜰胣䎁㈶䰰胣䎁㈶夰胣䎁㈶䘰胣䖁㈶䬳胣䒁㈶临胣䎁㌶䄰胣䎁㌶到胣䎁㌶匰胣䎁㌶夰胣䎁㌶䘰胣䒁㌶丱胣䒁㌶失胣䒁㌶䄱胣䒁㌶䜱胣䒁㌶嘱胣䒁㌶䔱胣䖁㌶䬲胣䖁㌶䜲胣䎁㌶圴胣䎁㌶头胣䎁㌶匴胣䎁㌶刴胣䎁㌶䘴胣䎁㌶䜴胣䎁㌶䰴胣䎁㌶䄴胣䎁㌶吴胣劁㌶䜵胣咁㌶倶胣咁㌶䴶胣䆁㐶䜰胣䆁㐶匱胣䆁㐶吱胣嚁㐶䤸胣厁㐶䰹胣䆁㘶䐴胣䢁㘶儵胣䮁㘶䔶胣䮁㘶䴶胣䮁㘶丶胣厁㠶丶胣䞁㤶匱胣劁㤶儴胣䶁〷䰰胣嚁〷䴶胣嚁〷䄶胣䖁ㄷ䬳胣䞁㌷制胣䞁㐷䌸胣䆁㔷倰胣厁㘷倵胣傁㘷匶胣傁㘷䴶胣䖁㘷儸胣䖁㘷䐸胣䲁㘷䰹胣劁㜷儰胣䒁㜷丱胣亁㜷匷胣嚁㜷䤸胣冁㠷刱胣䲁㤷䘰胣妁㤷䘱胣嚁〸䰴胣嚁〸䴴胣嚁〸䔴胣䖁〸䬵胣妁〸䔶胣妁〸䘶胣妁〸匶胣妁〸䜶胣妁〸䌶胣䖁ㄸ䬸胣厁ㄸ䤹胣䞁㈸䔳胣妁㈸䴶胣劁㌸䌳胣傁㐸䰱胣傁㐸倱胣䖁㐸䐳胣劁㐸圴胣劁㐸儴胣劁㐸䰴胣䶁㐸吸胣䦁㔸䴲胣䆁㘸圶胣劁㜸圳胣䆁㜸嘶胣䲁㠸嘱胣䆁㠸䘳胣䆁㠸匳胣䆁㠸吳胣䖁㠸䬴胣劁㠸圶胣厁㤸䄱胣劁㤸儷胣䒁㤸嘸胣䖁〹䬱胣厁〹䘴胣厁〹䌴胣䮁〹䔷胣䮁〹䴷胣劁〹䬸胣䞁ㄹ䐱胣劁ㄹ倲胣劁ㄹ儲胣䶁ㄹ吸胣䶁ㄹ嘸胣䶁ㄹ䰸胣䆁ㄹ嘹胣䖁㈹䬱胣厁㈹倲胣厁㈹夲胣咁㌹䴰胣䚁㘹䰱胣劁㜹䜲胣劁㠹䌲胣䶁〱㤰膀ㅄ㄰丷胣嚁〱ㄴ膀臣袂臣䶳〱㐶芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧貁胣銃菣劈呅臩鶼귥꺁苣꾂苣뎃〱胣ㆁ膀㌱胣ㆁ膀㔱胣誁苣뎁㘱臣蚁臣ㆡ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣誁臣ꚁ귥ꢜ臣讂胣趉꣨袼〹볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥꺁ꫨ肯룤ꢅ胣劁呅苣誃菣벂苣뎃菣꾂돨꺁ꫨ肯룤ꢅ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥貁胣劁呅臩鶼귥趞郥ꞁ臣讂胣趉꣨袼㤸볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯隼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥趞郥貁胣䊁剃刭呅胣䎁䥌ㅐ刭呅胣䮁䙉䈵刭呅胣䎁䑃㙃刭呅胣亁佃㑁刭呅胣咁䥒㍍ⴳ䕒膀剅ㅃ刭呅胣䖁䭌ⵓ䕒膀䕒ⵔ䱅卋胣䚁䙇ㅒ偏刭呅胣劁呅䴭䑂膀䕒ⵔ䅒㙂倱膀䕒ⵔ䍐ㅍ胣劁呅倭䭐剁䄱胣劁呅吭䥒㉍膀䕒ⵔ䙒㥇胣劁偆刭呅胣劁呅䜭䱏䅇膀佈䭏ⴳ䕒膀呋ㅎ刭呅胣咁䥒㉍ⴷ䕒膀䭁偁㌱刭呅胣䚁䉋ㅐⴵ䕒膀偓䍅ㅃⵌ䕒膀䉔ㅌ剘⼱䕒膀䕃㕐ⴵ䕒膀啃ㅘ刭呅胣䮁䅉ㅁ㘴ⴸ䕒膀偐䅋ㅒⵁ䕒膀䙒㡇刯呅胣劁呅刯䝆膀㑈刭呅胣䆁䉃㕄刭呅胣傁䍔硥ⴹ䕒膀奍ㅈⴳ䕒膀䥐䙂ⴱ䕒膀䥋䅁㈱㜱刭呅胣誁苣뎁偍䥒ⵐ䕒讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣膀觥風볯㦈覼臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒ꊖ胩貁苣貁胣몂臣鎂胣는諧명매궠臣鎂胣는諧명ꯩ颧臣鎂胣蚈賥는諧명臣鎂胣趆駧는諧명臣鎂胣ꎛ닦Ꞁ裥隌铧뚊藨貁苣膀ꓥ몙胦薆裥貳藨趘韧㊇讞臣龁臣㊯讞鶁苣麁苣䶌久䄲臣龁臣䶯久䈲膀ꓨ늉듧麃藨膀觥는諧명臩ꊽ裦膀매貁苣膀뗧뢅鯧뢅臣鎂胣뎹ꃩ뚊藨내菨貁苣膀菨뢅닧鲆ꗧ꺁뗧肯ꗧ貵藨螗胣誁苣뎁귥꺮ꃩ貁苣讁苣ꪁ苣꒾苣誂臩麊臣貂苣膀觥風볯㢈覼胣袼㘹볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風臣鎂臣膀䕒趞郥꺁苨貁苣뺁臣꾁铧뚊藨蒫꟦貁苣ꞁ臣讂胣趉꣨袼㜹볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風苨貁苣貁胣辰듧麃苨貁苣膀鷩辰듧麃苨貁苣膀듧鞰껧꾔苨내菨貁苣膀臣龁臣몂藨貁苣ꞁ臣讂胣趉꣨袼㜹볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯邼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†鏥뎹该ꦉ듧麃룤ꞁ䕒궂菣벃苣뮴胦銂飩뎮臣讂臣膂臣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀ꧨ몓매開觧내菨ꢁ胣趉꣨袼覼胣袼㤲볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꢁ苣ꖎ꟨閁臣讂껦躚苣ꮐ苣膀雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯邼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風軦ꚧ臣鮁苣떮髩貁苣뎃菣鲃臣財苣貂苣膀觥風볯㦈覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯邼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風軦ꚧ臣鮁苣떮髩貁苣뎃菣袃菣ꞁꇨ辂苣讂胣趉꣨袼㤹볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨몓매開觧내菨貁鏥뎹该ꦉ臣鎂듧麃臣芁苣膀觥風볯㦈覼胣袼〱覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯钼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨몓매開觧貁苣내菨貁鏥뎹该ꦉ䕒ꊖ胩貁苣내菨ꞁ臣讂胣趉꣨袼〱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯邼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風듧麃臣膀䕒몁볤邭臣뾪꿧趸藥膀䕒궂菣벃苣뾂菣醃苣ꪳ臣뾪꿧趸藥膀臣龁臣鶁苣覂臣蒁臣貂臣꺁駧뺏苣鞁臣꾁듦Ꞁ苣鞁臣꾁菣馃菣꺁ꫨ肯룤ꢅ苣覜臣讂胣趉꣨袼㤹볯鲀볯ㆈ㐰볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯邼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭臣뾪꿧趸藥膀䕒궂菣벃苣뾂菣醃苣ꪳ臣뾪꿧趸藥膀臣龁臣鶁苣覂臣蒁臣貂臣꺁駧뺏苣鞁臣꾁듦Ꞁ苣鞁臣꾁菣馃菣꺁ꫨ肯룤ꢅ臣膀ꧨ劲呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣芁苣膀觥風볯ㆈ㔰볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯鞼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣膀믤许臣ꊂ菣躃藩趽뷧꺁ꒁ臣龁臣螤闦ꮁ臣醁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꊂ菣躃藩꺽迦銂鳦馁苣劋呅苣뎃菣꾂돨꺁뿧뎨苣节臣覂臣膀觥風볯ㆈ㘰볯ꮁ꣨覼臣릖돦㪕㈠胣㎁胣㒁胣㖁胣㚁胣㞁胣㢁胣ㆁ膀㈱胣ㆁ膀〲胣㎁膀㐳胣㒁膀㐶胣㚁膀ㄱ膀㌱膀㐱膀㠱膀〲膀㤲膀㤲膀㈳膀㌳膀㌳膀㘳膀㜳膀㤳膀㌴膀ㄵ膀ㄵ膀ㄵ膀㌵膀㌵膀㌵膀㔵膀㤵膀㤵膀〶膀〶膀〶膀〶膀〶膀ㄶ膀ㄶ膀ㄶ膀㈶膀㈶膀㈶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㐶膀㐶膀㐶膀㐶膀㘶膀㘶膀㘶膀㠶膀㤶膀㤶膀〷膀〷膀ㄷ膀㌷膀㐷膀㔷膀㘷膀㘷膀㘷膀㘷膀㜷膀㜷膀㜷膀㜷膀㠷膀㤷膀㤷膀〸膀〸膀〸膀〸膀ㄸ膀ㄸ膀㈸膀㈸膀㌸膀㐸膀㐸膀㐸膀㐸膀㔸膀㘸膀㜸膀㜸膀㠸膀㠸膀㠸膀㠸膀㠸膀㤸膀㤸膀㤸膀〹膀〹膀〹膀〹膀〹膀〹膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀㈹膀㈹膀㌹膀㘹膀㜹膀㠹膀㠹膀〱㤰胣ㆁ㄰膀〱㜱胣ㆁ㐰膀〱㈶胣ㆁ㘰膀臣袂臣ㆳ㤰芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣膀믤许臣ꊂ菣躃藩趽뷧꺁ꒁ臣龁臣螤闦ꮁ臣醁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣ꊂ菣躃藩꺽迦銂鳦馁苣劋呅苣뎃菣꾂돨꺁뿧뎨苣节臣覂臣膀觥風볯ㆈ㜰볯ꮁ꣨覼臣릖돦㪕㌠膀㐳胣㒁膀㐶胣㚁膀ㄱ膀㐱膀㤲膀㈳膀㌳膀㌳膀㘳膀㤳膀ㄵ膀ㄵ膀ㄵ膀㌵膀㌵膀㌵膀㔵膀㤵膀㤵膀〶膀〶膀〶膀〶膀〶膀ㄶ膀ㄶ膀ㄶ膀㈶膀㈶膀㈶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㌶膀㐶膀㐶膀㐶膀㐶膀㘶膀㘶膀㘶膀㠶膀㤶膀㤶膀〷膀〷膀ㄷ膀㌷膀㐷膀㔷膀㘷膀㘷膀㘷膀㘷膀㜷膀㜷膀㜷膀㜷膀㠷膀㤷膀㤷膀〸膀〸膀〸膀ㄸ膀ㄸ膀㈸膀㈸膀㌸膀㐸膀㐸膀㐸膀㐸膀㔸膀㘸膀㜸膀㜸膀㠸膀㠸膀㠸膀㠸膀㤸膀㤸膀㤸膀〹膀〹膀〹膀〹膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀ㄹ膀㈹膀㈹膀㌹膀㘹膀㜹膀㠹膀〱㤰胣ㆁ㄰膀〱ㄴ胣誁苣뎁〱㐶胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯邼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭룤꺁ꒁ臣龁臣螤闦꺁苧覤闧貁胣ꖻ룤꺁苣龃菣뢅뷧鮏臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕苣覜臣讂䕒뾂菣醃苣ꪳ臣뮿꣨銂苣龁苣馁胣趉꣨袼〱覼臣風볨꺁雦閳›㍓䰲胣䒁㐳膀㑌倰胣傁㐶膀㙒䠷胣劁ㄱ䠴胣嚁㐱䜵胣嚁㤲䴲胣䞁㈳刱胣劁㌳儰胣咁㌳䤸胣劁㘳地胣䚁㤳䰳胣䆁ㄵ嘰胣䖁ㄵ䬱胣䎁ㄵ匵胣䎁㌵刱胣䞁㌵䌳胣䞁㌵匳胣䞁㔵䔰胣嚁㤵䤱胣䞁㤵䔳胣劁〶儰胣䦁〶嘲胣䮁〶儳胣䮁〶䌳胣妁〶䌶胣䎁〶夹胣䎁〶匹胣䎁〶䜹胣䎁〶刹胣䎁〶䘹胣䎁〶圹胣䎁ㄶ刱胣䎁ㄶ匱胣䎁ㄶ䜱胣䎁ㄶ失胣䎁ㄶ䘱胣䎁ㄶ圱胣䎁ㄶ匸胣䎁ㄶ夸胣䎁ㄶ券胣䎁ㄶ夸胣䎁ㄶ䜸胣䎁ㄶ䘸胣䎁ㄶ圸胣䚁ㄶ䘹胣䎁㈶匰胣䎁㈶地胣䎁㈶到胣䎁㈶䜰胣䎁㈶䰰胣䎁㈶夰胣䎁㈶䘰胣䖁㈶䬳胣䒁㈶临胣䎁㌶䄰胣䎁㌶到胣䎁㌶匰胣䎁㌶夰胣䎁㌶䘰胣䒁㌶丱胣䒁㌶失胣䒁㌶䄱胣䒁㌶䜱胣䒁㌶嘱胣䒁㌶䔱胣䖁㌶䬲胣䖁㌶䜲胣䎁㌶圴胣䎁㌶头胣䎁㌶匴胣䎁㌶刴胣䎁㌶䘴胣䎁㌶䜴胣䎁㌶䰴胣䎁㌶䄴胣䎁㌶吴胣劁㌶䜵胣咁㌶倶胣咁㌶䴶胣䆁㐶䜰胣䆁㐶匱胣䆁㐶吱胣嚁㐶䤸胣厁㐶䰹胣䆁㘶䐴胣䢁㘶儵胣䮁㘶䔶胣䮁㘶䴶胣䮁㘶丶胣厁㠶丶胣䞁㤶匱胣劁㤶儴胣䶁〷䰰胣嚁〷䴶胣嚁〷䄶胣䖁ㄷ䬳胣䞁㌷制胣䞁㐷䌸胣䆁㔷倰胣厁㘷倵胣傁㘷匶胣傁㘷䴶胣䖁㘷儸胣䖁㘷䐸胣䲁㘷䰹胣劁㜷儰胣䒁㜷丱胣亁㜷匷胣嚁㜷䤸胣冁㠷刱胣䲁㤷䘰胣妁㤷䘱胣嚁〸䰴胣嚁〸䴴胣嚁〸䔴胣䖁〸䬵胣妁〸䔶胣妁〸䘶胣妁〸匶胣妁〸䜶胣妁〸䌶胣䖁ㄸ䬸胣厁ㄸ䤹胣䞁㈸䔳胣妁㈸䴶胣劁㌸䌳胣傁㐸䰱胣傁㐸倱胣䖁㐸䐳胣劁㐸圴胣劁㐸儴胣劁㐸䰴胣䶁㐸吸胣䦁㔸䴲胣䆁㘸圶胣劁㜸圳胣䆁㜸嘶胣䲁㠸嘱胣䆁㠸䘳胣䆁㠸匳胣䆁㠸吳胣䖁㠸䬴胣劁㠸圶胣厁㤸䄱胣劁㤸儷胣䒁㤸嘸胣䖁〹䬱胣厁〹䘴胣厁〹䌴胣䮁〹䔷胣䮁〹䴷胣劁〹䬸胣䞁ㄹ䐱胣劁ㄹ倲胣劁ㄹ儲胣䶁ㄹ吸胣䶁ㄹ嘸胣䶁ㄹ䰸胣䆁ㄹ嘹胣䖁㈹䬱胣厁㈹倲胣厁㈹夲胣咁㌹䴰胣䚁㘹䰱胣劁㜹䜲胣劁㠹䌲胣䶁〱㤰膀ㅄ㄰丷胣嚁〱ㄴ膀臣袂臣䶳〱㐶芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯邼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥궸臣ㆮ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣릂ꓥ낕臣膀菣袃䕒몁볤邭臣ꢂ苣붂菣ㆳ膀ㄱ胣ㆁ膀㐱胣ㆁ膀臣袂臣ㆳ꺁臣ꆁꒁ臣龁臣螤闦ꮁ臣蒁臣颭鳥馁苣膀觥風볯ㆈ㔰볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趉꣨劘呅臩鶼귥꺁ꫨ肯룤ꢅ胣劁呅苣誃菣벂苣뎃菣꾂돨꺁ꫨ肯룤ꢅ胣뺁臣꾁臣貂苣꺁臣骁苣讁臣몙迧节臣辁臣뮴胦节臣辁臣것菣ꮃ臣뾪꿧趸藥貁胣劁呅臩鶼귥趞郥ꞁ臣讂胣趉꣨袼〱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風䕒몁볤邭黨袐臣膀䍂ⵒ䕒膀䱃偉ⴱ䕒膀䥋㕆ⵂ䕒膀䍃䍄ⴶ䕒膀䍎䅏ⴴ䕒膀剔䵉㌳刭呅胣䖁䍒ⴱ䕒膀䱅卋刭呅胣劁呅䔭䭌膀䝆剆伱ⵐ䕒膀䕒ⵔ䉍ㅄ胣劁呅刭䉁ㄶ㉐胣劁呅倭䵃膀䕒ⵔ偐䅋ㅒ膀䕒ⵔ剔䵉㐲胣劁呅刭䝆膀䙒ⵐ䕒膀䕒ⵔ佇䝌㕁胣䢁住㍋刭呅胣䮁乔ⴱ䕒膀剔䵉㜲刭呅胣䆁䅋ㅐⴳ䕒膀䭆偂㔱刭呅胣厁䕐䍃䰱刭呅胣咁䱂報ㅒ刯呅胣䎁偅㔵刭呅胣䎁塕ⴱ䕒膀䥋䅁㐱㠶刭呅胣傁䭐剁䄱刭呅胣劁䝆⼸䕒膀䕒⽔䙒㡇胣䢁ⴴ䕒膀䍁䑂ⴵ䕒膀呐敃㥸刭呅胣䶁䡙㌱刭呅胣傁䉉ㅒ刭呅胣䮁䅉ㅁㄲⴷ䕒膀臣袂臣䶳剐偉刭呅臣覂臣讂뻧袂苣뢁諦閁苣讂胣趉꣨袼ㄱ覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†苦薀臣誁臣ꚁ臩辕胦뢅韧馀뻧銂蟥꺽臣讂雦閳臣芁臣ꚁ胣躁闦Ꞁ藨螗胥꒾苣覜臣讂臣貐껥뺁臣꾁꣨궖臣貂臣ꎂ胨ꮁ胣뮲駧覜諥辇臣趉꣨袼覼胣袼ㄴ볯꺁臣骁苣讁臣風볨꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣芁苣蒁臣趉꣨袼㈴볯ꮁ꣨覼臣겖귥蒚뗧邈觧銂諦躸臣讂껦躚苣ꮐ苣膀雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣貂苣薿ꛨꢁ臣讂苦薀臣誁臣ꚁ臩辕胦뢅韧馀뻧ꮁ雩ꎀ臣讂雧鮗苣鮸냥閁臣讂臣膂臣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀臩辕胦뢅韧馀뻧銂鳦馁苣ꢁ郥骮臣龁臣모雦閁苣龁苦薀臣膀닦芙鳦릊蟩꺁觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧膀臣讂臣꾁觥風볯㒈覼臣風볨꺁雨ꚭ髧蒵裦ꦉ苣閊룤馁苣떮髩銂郥肂胣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾鶁苣銂뿥膦臣馁苣ꎂ胨ꮁ臣蒁臣貁苣꺁믨뮧苣醊裥馁苣龁苣꺁雦閳臣芁臣ꚁ胣늩苦薀臣膀닦芙鳦릊蟩꺁觥風볯ㆈ볯鲀볯㒈覼臣蒁臣貂臣ꮁ꣨覼臣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ胣芁苣蒁臣趉꣨袼㈴볯ꮁ꣨覼臣겖귥蒚뗧邈觧銂諦躸臣讂껦躚苣ꮐ苣膀雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧貁胣ꖈ臣隌귥芙돦ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧閁苣讂胣趉꣨袼ㄱ覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†믤许臣떮髩銂郥肂胣貁苣銂鳦馁苣뺯뇨銂蟥꺽臣讂雦閳㰺甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥡늩꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁䕒뮘껥ꦉ돨꺁麛臣龁臣螤闦麛铧辇苣膀臣讂鳦鎖諦躸臣讂껦躚㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥢⠠⥡臣貾臣膀ꧨ뺯뇨讁苣鞾苣貂臣ꚩ雦궸臣貁苣내菨貁胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣⢄⥡臣劮呅飩뎮觧ꪳ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣醰臣辁臣节ꒁ臣劮呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣讂臣Ꚑ臣銂裥骮臣讂껦躚※臣袂臣㲳甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥣늩꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁愨꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꮁ苣讂蟥꺽臣뺯臣讂胨Ꞁ臣鞢諥銂臣鎂듧麃臣龁臣ꮅ飧ꮁ믤躸臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁䕒뮘껥ꦉ돨邀胦覤闧銂鳦馁苣貁苣내菨銂鳦馁苣뒠郥ꮁ胣늩꿥ꆱ臣膀跥ꒉ駧閳臣鞁臣뺁臣꾁裥꺁諦貁苣ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧銂諦躸臣讂껦躚※臣讂臣꾁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†搨 ꧨ뺯뇨貁胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣⢄⥡臣劮呅飩뎮觧ꪳ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣劋呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣ꪁ臣貁苣내菨銂鳦馁苣뒠郥ꮁ胣늩꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁愨꺁䕒뮘껥ꦉ돨꺁臣覂臣讂铧辇苣閊룤馁苣떮髩芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥣臣鞊臣鎂觥貁裥꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼ㄱ覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯醼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚挨꺁諦貁苣ꒉ臣膀껦躚愨ꮁ臣蒁臣閊룤閁苣龁臣ꢁ郥颁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼ㄱ覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁愨꺁䕒뮘껥ꦉ돨꺁臣覂臣讂铧辇臣閊룤閁苣膀觥風雦閳臣膀攨 ꧨ뺯뇨ꮁ裥꺁諦貁苣ꒉ苣閊룤馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣膀觥風볯ㆈ㜱볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥥臣鞊臣鎂觥貁裥꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㈱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚攨꺁諦貁苣ꒉ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㈱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†믤许臣떮髩銂郥肂胣貁苣銂鳦馁苣뺯뇨銂蟥꺽臣讂雦閳㰺甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥡늩꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁䕒뮘껥ꦉ돨꺁麛臣龁臣螤闦麛铧辇苣膀臣讂鳦鎖諦躸臣讂껦躚㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥢⠠⥡臣貾臣膀ꧨ뺯뇨讁苣鞾苣貂臣ꚩ雦궸臣貁苣내菨貁胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣⢄⥡臣劮呅飩뎮觧ꪳ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣醰臣辁臣节ꒁ臣劮呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣讂臣Ꚑ臣銂裥骮臣讂껦躚㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥣늩꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁愨꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꮁ苣讂蟥꺽臣뺯臣讂胨Ꞁ臣鞢諥銂臣鎂듧麃臣龁臣ꮅ飧ꮁ믤躸臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁䕒뮘껥ꦉ돨邀胦覤闧銂鳦馁苣貁苣내菨銂鳦馁苣뒠郥ꮁ胣늩꿥ꆱ臣颍觥芙돦ꢁ臣ꚁ臣龁臣ꖈ臣鞊臣鎂觥ꢁ뗧뾁郥辂臣ꚁ胣⢁⥡臣劮呅飩뎮觥ꢁ臣낕臣讂胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣劄呅飩뎮觧ꪳ苣閊룤馁苣떮髩㮎芁苣蒁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥤늩꿥ꆱ臣膀䕒뮘껥ꦉ돨邀胦覤闧⢰룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁愨꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꮁ苣讂蟥꺽臣뺯臣讂胨Ꞁ臣鞢諥銂臣鎂듧麃臣龁臣ꮅ飧ꮁ믤躸臣讂ꓥ낕胣设臣낁苣龃菣뢅뷤꺽〸ꮁ臣醁苣꺽迦膀뻤袁臣嚰〸䴴胣嚁〸䰴胣뺁臣꾁㡖㐰⥅苣覜臣ꪁ臣貁苣내菨銂鳦馁苣뒠郥ꮁ胣늩꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁껦躚愨꺁䕒뮘껥ꦉ돨꺁臣覂臣讂铧辇苣閊룤馁苣떮髩芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯钼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥣臣鞊臣鎂觥貁裥꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㈱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚挨꺁諦貁苣ꒉ臣膀껦躚愨ꮁ臣蒁臣閊룤閁苣龁臣ꢁ郥颁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㈱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁愨꺁䕒뮘껥ꦉ돨꺁臣覂臣讂铧辇臣閊룤閁苣膀觥風雦閳臣膀攨 裥꺁諦貁苣ꒉ苣閊룤馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣膀觥風볯ㆈ㌲볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯鞼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥥臣鞊臣鎂觥貁裥꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㈱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚攨꺁諦貁苣ꒉ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㈱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†믤许臣떮髩銂郥肂胣貁苣銂鳦馁苣뺯뇨銂蟥꺽臣讂雦閳㰺甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥡貁苣銂鳦鞁臣ꒁ룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁䕒뮘껥ꦉ돨꺁麛臣龁臣螤闦麛铧辇苣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣뺯뇨讁苣鞾苣貂臣ꚩ雦궸臣貁苣내菨貁胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣늩꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣功呅飩뎮觧ꪳ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣劮呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣讂臣Ꚑ臣銂裥骮臣讂껦躚※臣袂臣㲳甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥢늩꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁ꧨ뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁䕒뮘껥ꦉ돨ꮁ苣讂蟥꺽臣뺯臣讂胨Ꞁ臣鞢諥銂臣鎂듧麃臣龁臣ꮅ飧ꮁ믤躸臣讂냥ꪁ臣ꢁ苣ㆂ臣꺁䕒뮘껥ꦉ돨邀胦覤闧銂鳦馁苣貁苣내菨銂鳦馁苣뒠郥ꮁ胣늩꿥ꆱ臣膀跥ꒉ駧閳臣鞁臣뺁臣꾁裥꺁諦貁苣ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧銂諦躸臣讂껦躚※臣讂臣꾁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†搨 ꧨ뺯뇨貁胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣늩꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣功呅飩뎮觧ꪳ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣劋呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣ꪁ臣貁苣내菨銂鳦馁苣뒠郥ꮁ胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣늩꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣功呅飩뎮觧ꪳ臣閁苣ꪁ苣ꢔ蟩銂諦躸臣讂껦躚胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚戨꺁諦貁苣ꒉ臣ꖈ臣劮呅飩뎮觧ꪳ臣芁苣膀觥風볯ㆈ㤲볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯醼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥢臣鞊臣鎂觥貁胣趉꣨뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁臣ꢁ郥颁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㌱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁ꧨ뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁觥風䕒뮘껥ꦉ돨꺁臣覂臣讂铧辇臣閊룤閁苣膀觥風雦閳臣膀搨 ꧨ뺯뇨ꮁ裥꺁諦貁苣ꒉ苣閊룤馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣膀觥風볯ㆈㄳ볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥤臣鞊臣鎂觥貁裥꺁諦貁苣ꒉ臣芁苣膀觥風볯ㆈ㈳볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯钼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥤臣鞊臣鎂觥貁胣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣芁苣膀觥風볯ㆈ㌳볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾ꖻ룤꺁껦躚苣ꮐ苣膀臣鎂苣覜臣讂꿥ꆱ苣ꚇ뷧馁苣릖돦㪕⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†愨 臣鎂苣覜臣讁臣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣劄呅飩뎮觧ꪳ臣ㆮ鯥뺁臣꾁ꓨ낕鯥ꢔ蟩銂믤趉臣閊룤閁苣龁꿥ꆱ臣覂뻥覂苣龁ꧨ首룤꺁臣鎂듧麃臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁ꧨ뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁䕒뮘껥ꦉ돨ꮁ苣讂蟥꺽臣뺯臣讂胨Ꞁ臣鞢諥銂臣鎂듧麃臣龁臣ꮅ飧ꮁ믤躸臣讂ꒁ臣龁臣螤闦꺁䕒뮘껥ꦉ돨邀胦覤闧銂鳦馁苣讁郥讁苣ꒈ껥馁苣떮髩㮎誁苣뎁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†戨 ꧨ뺯뇨貁胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣늩꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣功呅飩뎮觧ꪳ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣醰臣辁臣节ꒁ臣劮呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣讂臣鎂듧麃苣覜臣讂ꃥ袐臣膀ꧨ뺯뇨ꮁ跥ꒉ駧閳臣鞁臣뺁臣꾁裥꺁諦貁苣ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣膀ꧨ뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁苣꺁臣꾁闧ꪁ苣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁䕒뮘껥ꦉ돨銂諦躸臣讂껦躚※臣讂臣꾁⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†挨 ꧨ뺯뇨貁胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣늩꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣功呅飩뎮觧ꪳ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣劋呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣ꪁ臣貁苣내菨銂鳦馁苣뒠郥ꮁ胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣늩꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣功呅飩뎮觧ꪳ臣閁苣ꪁ苣ꢔ蟩銂諦躸臣讂껦躚胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚戨꺁諦貁苣ꒉ臣ꖈ臣劮呅飩뎮觧ꪳ臣芁苣膀觥風볯ㆈ㔳볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯鞼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥢臣鞊臣鎂觥貁胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣趉꣨뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁臣ꢁ郥颁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㌱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風꿥ꆱ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁ꧨ뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁䕒뮘껥ꦉ돨꺁臣覂臣讂铧辇臣閊룤閁苣膀觥風雦閳臣膀ꧨ뺯뇨ꮁ裥꺁諦貁苣ꒉ苣閊룤馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣膀觥風볯ㆈ㔳볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯馼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥣臣鞊臣鎂觥貁裥꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㌱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚挨꺁諦貁苣ꒉ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㌱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†믤许臣떮髩銂郥肂胣貁苣銂鳦馁苣뺯뇨銂蟥꺽臣讂雦閳㰺甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥡룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧꺁麛臣龁臣螤闦麛铧辇苣膀臣讂鳦鎖諦躸臣讂껦躚㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥢⠠⥡臣貾臣膀ꧨ뺯뇨讁苣鞾苣貂臣ꚩ雦궸臣貁苣내菨貁胣⢁⥡臣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣劮呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣讂臣Ꚑ臣銂裥骮臣讂껦躚※臣袂臣㲳甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥣⠠⥡臣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣劮呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣讂臣鎂듧麃苣覜臣讂꿥ꆱ臣膀跥ꒉ駧閳臣鞁臣뺁臣꾁裥꺁諦貁苣ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣膀闧ꪁ苣劋呅飩뎮觧ꪳ苣閊룤馁苣떮髩㮎芁苣蒁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥤⠠⥡臣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣劋呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣ꪁ臣貁苣내菨銂鳦馁苣뺯뇨ꮁ胣떮髩⢎⥡臣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣閁苣ꪁ苣ꢔ蟩銂諦躸臣讂껦躚胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚挨꺁闧ꪁ苣劋呅飩뎮觧ꪳ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁賥袐觧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㐱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚挨꺁闧ꪁ苣劋呅飩뎮觧ꪳ臣膀껦躚愨ꮁ臣蒁臣閊룤閁苣讂苣꺁臣꾁闧ꪁ苣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣芁苣膀觥風볯ㆈㄴ볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯钼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥣臣鞊臣鎂觥貁胣낕臣讂䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㐱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚挨꺁諦貁苣ꒉ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㐱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚挨꺁諦貁苣ꒉ臣膀껦躚愨ꮁ臣蒁臣閊룤閁苣龁臣ꢁ郥颁룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㐱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風꿥ꆱ臣膀껦躚愨꺁룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧꺁臣覂臣讂铧辇臣閊룤閁苣膀觥風雦閳臣膀攨 ꧨ뺯뇨ꮁ裥꺁諦貁苣ꒉ苣閊룤馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣膀觥風볯ㆈㄴ볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥥臣鞊臣鎂觥貁裥꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㐱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯钼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚攨꺁諦貁苣ꒉ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㐱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚攨꺁諦貁苣ꒉ臣膀껦躚愨꺁賥袐觧ꢁ臣낕臣讂룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㐱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†믤许臣떮髩銂郥肂胣貁苣銂鳦馁苣뺯뇨銂蟥꺽臣讂雦閳㰺甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥡貁苣銂鳦鞁臣ꒁ룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧꺁麛臣龁臣螤闦麛铧辇苣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣뺯뇨讁苣鞾苣貂臣ꚩ雦궸臣貁苣내菨貁胣늩꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣劮呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣讂臣Ꚑ臣銂裥骮臣讂껦躚㰻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥢늩꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣ㆋ臣뺁臣꾁ꓨ낕臣劮呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣讂臣鎂듧麃苣覜臣讂꿥ꆱ臣膀跥ꒉ駧閳臣鞁臣뺁臣꾁裥꺁諦貁苣ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣膀闧ꪁ苣劋呅飩뎮觧ꪳ苣閊룤馁苣떮髩㮎芁苣蒁臣㲯甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾⠠⥣늩꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣袂苣ꚇ뷧ꮁ꿥馁苣邀胦꺁ꋥꂊ苣貁苣내菨뺁臣꾁藨趘臣颻룤馁苣劋呅飩뎮觧ꪳ胨Ꞁꓥ낕苣覜臣ꪁ臣貁苣내菨銂鳦馁苣뺯뇨ꮁ꿥鞁臣膀믤趉臣閊룤閁苣龁룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧꺁臣覂臣讂铧辇苣閊룤馁苣떮髩芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯銼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥢臣낕臣讂䕒뮘껥ꦉ돨貁胣肸裨込꺁賥袐觧ꞁ苣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ苣ꪁ臣隌郥ꦉ臣芁苣膀觥風볯ㆈㄵ볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯鎼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥢臣낕臣讂䕒뮘껥ꦉ돨貁胣趉꣨뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꢁ臣낕臣讂룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㔱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚戨꺁諦貁苣ꒉ臣劌呅飩뎮觧ꪳ臣芁苣膀觥風볯ㆈㄵ볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯閼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥢臣鞊臣鎂觥貁胣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣芁苣膀觥風볯ㆈㄵ볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯隼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥢臣鞊臣鎂觥貁胣趉꣨뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁臣ꢁ郥颁룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧ꞁ臣讂胣趉꣨袼㔱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†觥風꿥ꆱ臣膀ꧨ뺯뇨ꮁ믤趉臣閊룤閁苣龁룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ节臣辁臣뚺ꫥ貒觧꺁臣覂臣讂铧辇臣閊룤閁苣膀觥風雦閳臣膀搨 ꧨ뺯뇨ꮁ裥꺁諦貁苣ꒉ苣閊룤馁苣떮髩銂臣覂臣ꮐ苣膀觥風볯ㆈㄵ볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼볯颼볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾떮髩⢎⥤臣鞊臣鎂觥貁裥꺁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㔱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯閼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚搨꺁諦貁苣ꒉ臣膀룤겈볥䦏臣隌郥ꦉ臣节臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣节臣蒁䕒뮘껥ꦉ돨ꞁ臣讂胣趉꣨袼㔱覼臣風볨꺁雦閳胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯隼볯覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†껦躚搨꺁諦貁苣ꒉ臣膀觥風꿥ꆱ臣ꖻ觥ꮁ諦躸臣貂臣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣꾁闧ꪁ苣肸裨込꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣鞁臣꾁뫦銪鋥ꦉ臣芁苣膀觥風볯ㆈ㠵볯ꮁ꣨覼臣릖돦芀⼼㹵㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀藩鞈ꇨ醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦⸢〯〰㠶㘱〱⼰〰㘰ㄸㄶ〰〰〰㄰〯〰㠶㘱〱〰〰〰⸱灡≰〾〰㠶㘱〱〰〰〰⸱灡㱰愯㰾䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬