(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006965347.tif 000081
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ1は、置換または非置換のＣ1の直鎖状アルキルであり、
Ｒ2は、エチニル基であり、
Ｒ3は、置換Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換または非置換のＣ3〜Ｃ7ヘテロ芳香環基、置換のＣ6〜Ｃ10芳香環基、または、非置換のＣ10芳香環基であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
以下の基
【化２】
0006965347.tif 000082
は、２位または３位に位置し、
Ｒ1において、置換は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分枝状アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10芳香環基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される、１、２または３個の置換基を有し、
Ｒ3において、置換は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分枝状アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10芳香環基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味する］
もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項２】
Ｒ1が、メチルであることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項３】
Ｒ3が、置換されているＣ4〜Ｃ7シクロアルキル、置換されているＣ5〜Ｃ6ヘテロ芳香環基、置換されているＣ6〜Ｃ10芳香環基であり、置換が、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状もしくは分枝状アルキル、−ＣＦ3、ハロゲン、ニトロまたはＣ1〜Ｃ4の直鎖状もしくは分枝状アルコキシからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味することを特徴とする、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項４】
Ｒ1において、置換が、Ｃ1〜Ｃ3の直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3の直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、ハロゲンまたはニトロからなる群から選択される、１、２または３個の置換基を有し、
Ｒ3において、置換が、Ｃ1〜Ｃ3の直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ3の直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、ハロゲンまたはニトロからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味することを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項５】
式Ｉの化合物が、
【化３】
0006965347.tif 000083
［式中、Ｒ1およびＲ3は、請求項１に定義される通りである］
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項６】
式Ｉの化合物が、
【化４】
0006965347.tif 000084
［式中、ＸおよびＲ3は、請求項１に定義される通りであり、Ｒ4は、Ｈである］
で表されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、下記ＩA−２〜ＩA−６、ＩA−８〜ＩA−２２、ＩA−２４〜ＩA−３１、ＩA−３３〜ＩA−３８、ＩA−４１、ＩF−１〜ＩF−２からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
【化５】
0006965347.tif 000085
【化６】
0006965347.tif 000086
【化７】
0006965347.tif 000087
【請求項８】
（１）有効成分として、請求項１から７のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、および
（２）薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。
【請求項９】
（１）黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）におけるスタフィロキサンチン合成を阻害する、および／または
（２）黄色ブドウ球菌におけるスタフィロキサンチン合成の間の重要な酵素であるＣｒｔＮを阻害する、および／または
（３）黄色ブドウ球菌を阻害もしくは殺傷する、および／または
（４）黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染性疾患を処置する
のための調製物または医薬の製造における、以下の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の使用。
【化８】
0006965347.tif 000088
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ1は、置換または非置換のＣ1の直鎖状アルキルであり、
Ｒ2は、エチニル基であり、
Ｒ3は、置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換または非置換のＣ3〜Ｃ7ヘテロ芳香環基、置換のＣ6〜Ｃ10芳香環基、または非置換のＣ10芳香環基であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
以下の基
【化９】
0006965347.tif 000089
は、２位または３位に位置し、
Ｒ1において、置換は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分枝状アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10芳香環基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される、１、２または３個の置換基を有し、
Ｒ3において、置換は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分枝状アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10芳香環基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味する］
もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体。
【請求項１０】
（１）式Ｉの化合物：
【化１０】
0006965347.tif 000090
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
Ｒ1は、置換または非置換のＣ1の直鎖状アルキルであり、
Ｒ2は、エチニル基であり、
Ｒ3は、置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換または非置換のＣ3〜Ｃ7ヘテロ芳香環基、置換のＣ6〜Ｃ10芳香環基、または、非置換のＣ10芳香環基であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
以下の基
【化１１】
0006965347.tif 000091
は、２位または３位に位置し、
Ｒ1において、置換は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分枝状アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10芳香環基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される、１、２または３個の置換基を有し、
Ｒ3において、置換は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分枝状アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10芳香環基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味する］
もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、
（２）追加の抗生物質、および
（３）薬学的に許容される担体
を含む、抗菌薬であり、
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）に対する抗菌薬である抗菌薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学および薬物治療の分野、より詳細には、ベンゾヘテロ環アルキルアミン化合物およびその使用、ならびにこれを調製するための方法およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＳＡ）は、世界中で、保健医療に関連する感染症の原因となる、最も一般的な病原体である。代表的なグラム陽性細菌として、黄色ブドウ球菌は、ヒトの化膿性感染症の原因となる最も一般的な病原体であり、これは、局所化膿性感染症、肺炎、偽膜性大腸炎、心膜炎、髄膜炎、敗血症およびセプシスなどの全身感染症を直接もたらし得る。ＳＡ感染症は、院内感染症および市中感染症に分けることができ、後者の知見は、この病原体の潜在的なバイオハザード、および感染症の大流行の可能性を増加させる。
【０００３】
現在のところ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳＡ）だけでなく、極めて高い薬物耐性（ＸＤＲ）および全薬物耐性（ＴＤＲ）のＭＲＳＡも発見されており、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＶＩＳＡ）、グリコペプチド中間耐性黄色ブドウ球菌（Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ−Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＧＩＳＡ）およびバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、ＶＲＳＡ）すらも発見されている。ＭＲＳＡは、さまざまな抗菌剤に対して耐性であり、感染症の処置の困難さ、高い死亡率および「不治」の寸前にある状況をもたらし、臨床処置における深刻な困難さを引き起こす。米国疾病予防管理センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、ＣＤＣ）によれば、約１００，０００人の人々が毎年、ＭＲＳＡ感染症が原因で入院している。ＭＲＳＡ感染症に対する新たな抗菌剤を開発することは急務である。
【０００４】
要約すると、本技術分野において、抗菌薬および新規な抗菌感染症薬、特に、スタフィロキサンチン合成に対する抗菌薬のための新たなターゲットを開発する緊急の必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、ベンゾヘテロ環アルキルアミン化合物、ならびにその調製方法および使用を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
0006965347.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり；
Ｒ1は、Ｈ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ4の直鎖状または分枝状アルキルであり；
Ｒ2は、置換または非置換のＣ1〜Ｃ3直鎖状アルキル、置換または非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルケニル、−（ＣＨ＝ＣＨ）−ｐ、または、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルキニルであり、ｐは、２〜５（好ましくは、２または３）の正の整数であり；
Ｒ3は、置換または非置換のＣ1〜Ｃ3の直鎖状または分枝状アルキル、置換または非置換のＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、置換または非置換のＣ3〜Ｃ7ヘテロ芳香環基、または、置換または非置換のＣ6〜Ｃ10芳香環基であり；
ｎは、１〜３の整数であり；
以下の基
【化２】
0006965347.tif 000003
は、２位または３位に位置し；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3において、置換は、Ｃ1〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ4の直鎖状または分枝状アルコキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ6〜Ｃ10芳香環基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味する］
もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体を提供する。
【０００７】
別の好ましい実施形態において、Ｃ6〜Ｃ10芳香環基は、フェニルまたはナフチルである。
【０００８】
別の好ましい実施形態において、Ｒ1は、Ｈ、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０００９】
別の好ましい実施形態において、Ｒ2は、ビニル、シクロプロピル、エチニルまたは−（ＣＨ＝ＣＨ）−ｐ（式中、ｐは、２〜３の正の整数である）である。
【００１０】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、置換されているＣ4〜Ｃ7シクロアルキル、置換されているＣ5〜Ｃ6ヘテロ芳香環基、または、置換されているＣ6〜Ｃ10芳香環基であり、置換は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、ハロゲン、ニトロまたはＣ1〜Ｃ4の直鎖状もしくは分枝状アルコキシからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味し、置換基の数は、１〜４の整数である。
【００１１】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、置換されているＣ6〜Ｃ10芳香環基であり、置換は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ニトロ、メトキシ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、メチルまたはフェニルからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味する。
【００１２】
別の好ましい実施形態において、置換は、Ｃ1〜Ｃ3の直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ1〜Ｃ3パーフルオロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3の直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、ハロゲンまたはニトロからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味し、置換基の数は、１〜４の整数である。
【００１３】
別の好ましい実施形態において、置換は、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルまたはニトロからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味し、置換基の数は、１〜２の整数である。
【００１４】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、置換フェニルであり、置換は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6パーフルオロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、１、２、３または４個の置換基を有することを意味する。
【００１５】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、置換フェニルであり、置換は、ハロゲンまたは−ＣＦ3による置換を意味する。
【００１６】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、モノ置換フェニルである。
【００１７】
別の好ましい実施形態において、Ｒ3は、ブロモまたはトリフルオロメチル置換フェニルである。
【００１８】
別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化３】
0006965347.tif 000004
［式中、Ｘ、Ｒ1およびＲ3は、上記に定義される通りであり、Ｒ4は、Ｈ、または、置換または非置換のＣ1〜Ｃ3直鎖状アルキルである］
からなる群から選択される。
【００１９】
別の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−ジフルオロメチルフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−シクロペンチル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（ナフタレン−１−イル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−メチルカルボキシレートフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（フラン−２−イル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−ニトロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−エトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−メチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−ニトロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−ブタ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−シアノフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−フェニルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−ナフチル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−ニトロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−シクロペンチルプロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−チオフェン−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−メチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−メチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾチオフェン−３−イル）メチレン］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−７−イル）メチレン］−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−メチルアミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［３］アンヌレン−２−イル）メチル］−３−（４−フェニルフェニル）−プロパ−２−イン−１−アミン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［３］アンヌレン−２−イル）メチレン］−３−フェニル−プロパ−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−２−イル）メチレン］−３−（４−フェニルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン；
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチレン］−３−（４−フェニルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン
からなる群から選択される。
【００２０】
第２の態様において、本発明は、
（１）有効成分として、本発明の第１の態様に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体；および
（２）薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物を提供する。
【００２１】
別の好ましい実施形態において、医薬組成物は、追加の抗生物質も含有する。
【００２２】
別の好ましい実施形態において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００２３】
第３の態様において、本発明は、
（１）本発明の第１の態様に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体；
（２）追加の抗生物質；および
（３）薬学的に許容される担体
を含む、抗菌薬を提供する。
【００２４】
第４の態様において、本発明は、
（１）黄色ブドウ球菌におけるスタフィロキサンチン合成を阻害する；および／または
（２）黄色ブドウ球菌におけるスタフィロキサンチン合成の間の重要な酵素であるＣｒｔＮを阻害する；および／または
（３）黄色ブドウ球菌を阻害もしくは殺傷する；および／または
（４）黄色ブドウ球菌によって引き起こされる感染性疾患を処置する
ための調製物または医薬の調製における、本発明の第１の態様に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体の使用を提供する。
【００２５】
別の好ましい実施形態において、黄色ブドウ球菌は、ＭＲＳＡを含む。
【００２６】
別の好ましい実施形態において、医薬は、黄色ブドウ球菌に対する薬物である。
【００２７】
本発明の範囲内で、上記に記載の本発明のさまざまな技術的特徴、および本明細書の以下に（例えば、実施例において）具体的に記載するさまざまな技術的特徴を、互いに組み合わせて、新たな、または好ましい技術的解決手段を形成してもよいことが理解されるべきである。スペースによる制限により、これらは、本明細書においてさらに記載しない。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】左から右の順に、５０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭおよび０μＭの濃度の本発明の化合物ＩA−２５によるスタフィロキサンチン合成の阻害の最終の写真を示す図である。
【図２】左から右の順に、５０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭおよび０μＭの濃度の本発明の化合物ＩC−１によるスタフィロキサンチン合成の阻害の最終の写真を示す図である。
【図３】標的のＣｒｔＮに対する化合物ＩA−２５の検証アッセイの結果を示す図である。
【図４】過酸化水素殺傷アッセイの結果を示す図である。
【図５】ヒト血液殺傷アッセイの結果を示す図である。
【図６】細菌の増殖曲線を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
具体的な実施形態
広範かつ集中的な研究により、本発明者らは、予想外にも、新規な黄色ブドウ球菌の阻害剤、ならびにその調製方法および使用を初めて発見した。本発明は、この知見に基づいて完成されたものである。
【００３０】
専門用語
本明細書において使用されるすべての技術的用語および科学的用語は、他に定義されない限り、本発明が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。
【００３１】
本明細書において使用される場合、特に、列挙された値に関して使用される場合、「約」という用語は、その値が、列挙された値から１％以下まで変動し得ることを意味する。例えば、本明細書において使用される場合、「約１００」という表現は、９９から１０１の間のすべての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「含有する」または「含む」という用語は、オープン、セミクローズおよびクローズであってもよい。言い換えれば、この用語は、「実質的に、・・・からなる」または「・・・からなる」も含む。
【００３３】
本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、他に定義されない限り、当業者によって通常理解される意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許、特許出願および刊行物は、他に言及されない限り、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３４】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも、例示的かつ説明的なものにすぎず、本発明を何ら限定するものではないことが理解されるべきである。本出願において、単数形の使用は、他に規定されない限り、複数形も含む。本明細書および特許請求の範囲において使用される単数形の形は、本文中に他に明白に指示されない限り、指示されたものの複数形の形を含むことに留意されたい。他に指示されない限り、「または」は、「および／または」を意味するために使用されることにも留意すべきである。さらにまた、「含有する」または「含む」という用語は、オープン、セミクローズおよびクローズであってもよい。言い換えれば、この用語は、「実質的に、・・・からなる」または「・・・からなる」も含む。
【００３５】
化学用語の標準的な定義は、参考文献（ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  第４版」、Ａ巻（２０００年）およびＢ巻（２００１年）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む）に見ることができる。他に指示されない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＩＲおよびＵＶ／ＶＩＳ分光法、ならびに薬理学的方法などの当業者の範囲内の従来の方法が用いられる。特に定義されない限り、分析化学、有機合成化学、ならびに薬学および薬化学の記載において本明細書で使用される用語は、本技術分野において公知である。標準的な技術を、化学合成、化学分析、薬剤調製、製剤および送達、ならびに患者の処置において使用することができる。例えば、反応および精製は、キットを使用するための製造者の指示書を使用して、または本技術分野における周知の方法で、または本発明の説明に従って行うことができる。上記の技術および方法は、一般に、本明細書において引用および議論される、さまざまな概要およびより詳細な参考文献に記載の、本技術分野において周知の従来の方法に従って行うことができる。本明細書において、基およびそれらの置換基は、安定な構造部分および化合物を提供するために、当業者によって選択され得る。
【００３６】
置換基が、左から右に書く従来の化学式によって記載される場合、置換基は、構造式が右から左に書かれる場合に得られる化学的に等価な置換基も含む。例えば、−ＣＨ2Ｏ−は、−ＯＣＨ2−と等価である。
【００３７】
本明細書において使用される節の見出しは、項目を体系化することのみを目的としており、主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、論説、書籍、操作マニュアルおよび論文を含むが、これらに限定されない、本出願において引用されるすべての文書または文書の一部は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３８】
本明細書において定義されるある特定の化学基は、その基中に存在する炭素原子の総数を示すための簡略化された記号が先行する。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、合計で１〜６個の炭素原子を有する、下記に定義されるアルキルを指す。簡略化された記号中の炭素原子の総数は、基の置換基中に存在し得る炭素は含まない。
【００３９】
前述に加えて、本出願の明細書および特許請求の範囲において使用される場合、以下の用語は、他に特に指示されない限り、下記に示す意味を有する。
【００４０】
本出願において、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４１】
「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００４２】
「ニトロ」は、−ＮＯ2を指す。
【００４３】
本出願において、基または他の基の一部として（例えば、ハロゲン置換アルキルなどのような基において）、「アルキル」という用語は、例えば、１〜７個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部と連結される、例えば、炭素原子および水素原子のみからなる、完全に飽和の、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖状基を意味し、これは、例えば、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、ヘプチルなどを含む。
【００４４】
本出願において、基または他の基の一部としての「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含有し、例えば、２〜８個（好ましくは、２〜６個）の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部と連結される、炭素原子および水素原子のみからなる、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖状基を意味し、これは、例えば、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、アリル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどを含む。本明細書において使用される場合、「Ｃ2〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルケニル」は、１個の二重結合、または複数の別々の二重結合を含む。
【００４５】
本出願において、基または他の基の一部としての「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含有し、任意選択で少なくとも１個の二重結合を含有し、例えば、２〜６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部と連結される、炭素原子および水素原子のみからなる、直鎖状または分枝状の炭化水素鎖状基を意味し、これは、例えば、限定されるものではないが、エチニル、プロパ−１−イニル、ブタ−１−イニル、ペンタ−１−エン−４−イニルなどを含む。本明細書において使用される場合、「Ｃ2〜Ｃ6の直鎖状または分枝状アルキニル」は、１個の三重結合、または複数の別々の三重結合を含む。
【００４６】
本出願において、基または他の基の一部としての「アリール」という用語は、６〜１８個（好ましくは、６〜１０個）の炭素原子を有する、共役炭化水素環系基を意味する。本発明の目的のために、アリールは、単環式、二環式、三環式、またはそれよりも多くの環式の環系であってもよく、また、上記に定義のシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、ただし、アリールは、芳香環上の原子を介した単結合によって、分子の残部と連結される。アリールの例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニルなどが挙げられる。
【００４７】
本出願において、基または他の基の一部としての「ヘテロアリール」という用語は、１〜１５個（好ましくは、１〜１０個）の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子を環内に有する、５〜１６員の共役環系基を意味する。本明細書において他に特に指示されない限り、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式、またはそれよりも多くの環式の環系であってもよく、また、上記に定義のシクロアルキルまたはヘテロ環基と縮合していてもよく、ただし、アリールは、芳香環上の原子を介した単結合によって、分子の残部と連結される。ヘテロアリール中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で４級化されていてもよい。本発明の目的のために、ヘテロアリールは、好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する安定な５〜１２員の芳香族基であり、より好ましくは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する安定な５〜１０員の芳香族基、または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員の芳香族基である。ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジアザナフチル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナジニル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、オキサトリアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フェニルチオ、インドリジニル、フェナントロリニル、イソオキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チエニル、ナフトピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンなどが挙げられる。
【００４８】
本出願において、「任意選択で」または「任意の」とは、その後に記載される事象または状態が発生してもよいこと、または発生しなくてもよいこと、ならびにこの記載は、その事象または状態の発生および非発生の両方を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されているアリール」は、アリールが、置換または非置換であることを意味し、この記載は、置換アリールおよび非置換アリールの両方を含む。本発明の特許請求の範囲および明細書において記載される、「任意の」置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シアノ、ニトロ、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されている環状炭化水素基、任意選択で置換されているヘテロ環状炭化水素基からなる群から選択される。
【００４９】
「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」および「化学基」という用語は、本明細書において使用される場合、分子の特定のフラグメントまたは官能基を指す。化学部分は、一般に、分子に埋め込まれているか、または付着している化学構成要素であると考えられる。
【００５０】
本発明の化合物が、オレフィン性の二重結合を含有する場合、本発明の化合物は、他に言及されない限り、Ｅ−およびＺ−幾何異性体を含むことを意図する。
【００５１】
本出願において、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
【００５２】
「薬学的に許容される酸付加塩」は、他のいかなる副作用もなく、遊離塩基の生物学的利用能を保持する能力がある、無機酸または有機酸と形成される塩を意味する。無機酸塩としては、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが挙げられ；有機酸塩としては、限定されるものではないが、ギ酸塩、酢酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などが挙げられる。これらの塩は、本技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００５３】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、他の副作用がなく、遊離酸の生物学的利用能を保持する能力がある、無機塩基または有機塩基と形成される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されるものではないが、以下の塩：第１級アミン、第２級アミンおよび第３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。好ましい有機塩基としては、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインが挙げられる。これらの塩は、本技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【００５４】
本出願において、「医薬組成物」は、本発明の化合物、および哺乳動物（ヒトなど）への生物学的に活性な化合物の送達のための本技術分野において一般に許容される媒体の製剤を指す。媒体としては、薬学的に許容される担体が挙げられる。医薬組成物の目的は、有機物の投与を促進して、それによって有効成分の吸収を容易にし、それによって生物学的活性を発揮させることである。
【００５５】
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、本発明の化合物の生物学的活性または性質に影響を及ぼさず、比較的非毒性である物質（担体または賦形剤など）を指し、すなわち、この物質は、望ましくない生物学的反応を引き起こすことなく、または組成物に含有されるいずれの成分とも望ましくない方法で相互作用することなく、個体に投与することができる。
【００５６】
本出願において、「薬学的に許容される添加剤」としては、限定されるものではないが、ヒトまたは家畜によって許容される使用のために、政府の行政関連部門によって承認されている任意の補助剤、担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、色素／着色剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤が挙げられる。
【００５７】
本明細書において使用される、「予防的な」、「予防」および「予防する」という用語は、患者における疾患もしくは状態の発生または進行の可能性を減少させることを含む。
【００５８】
本明細書において使用される「処置」という用語および他の類似の同意語は、以下の意味：
（ｉ）哺乳動物において、特に、そのような哺乳動物が、疾患または状態に罹患しやすいが、その疾患または状態を有すると診断されていない場合に、疾患または状態の発生から予防すること；
（ｉｉ）疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発症を抑制すること：
（ｉｉｉ）疾患または状態を緩和すること、すなわち、疾患または状態の段階の回復を引き起こすこと；あるいは
（ｉｖ）疾患または状態によって引き起こされる症状を軽減すること
を含む。
【００５９】
「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」という用語は、本明細書において使用される場合、投与の際にある程度処置される、疾患または状態の１つもしくは複数の症状を緩和するために十分な、少なくとも１つの剤または化合物の量を指す。結果は、徴候、症状もしくは原因の回復および／または緩和、あるいは生物学的システムにおけるその他の所望の変化であり得る。例えば、処置のための「有効量」は、臨床的に、状態の顕著な軽減効果を提供するために必要な本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合のために適切な有効量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定することができる。
【００６０】
「取り込む」、「投与する」、「投与」などの用語は、本明細書において使用される場合、生物学的作用のために、所望の部位に、化合物または組成物を送達する方法を指す。これらの方法としては、限定されるものではないが、経口経路、十二指腸経路、非経口的注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内への注射または注入を含む）、局所投与および直腸投与が挙げられる。本明細書に記載の化合物の投与技術および方法は、当業者に周知であり、例えば、「ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、現在の版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現在の版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ」において議論されているものである。好ましい実施形態において、本明細書において議論される化合物および組成物は、経口的に投与される。
【００６１】
「薬剤の組み合わせ」、「薬物の組み合わせ」、「組み合わせ医薬」、「他の処置を投与する」、「他の治療剤を投与する」などの用語は、本明細書において使用される場合、有効成分の固定の組み合わせおよび未固定の組み合わせを含む、２つ以上の有効成分を混合または組み合わせることによって得られる、薬物の処置を指す。「固定の組み合わせ」という用語は、単一の構成要素の形態または単一の剤形で、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの相乗剤を、患者に同時に投与することを指す。「未固定の組み合わせ」という用語は、別々の構成要素の形態で、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの相乗的調製物を、患者に、可変の間隔で、同時に、組み合わせてまたは連続して投与することを指す。
【００６２】
本発明は、
１．新規なベンゾヘテロ環アルキルアミン構造を有する式Ｉの化合物を提供すること；
２．新規な構造を有する黄色ブドウ球菌の阻害剤、ならびにその調製方法および使用を提供することであって、この阻害剤は、スタフィロキサンチンの合成過程において重要な酵素であるＣｒｔＮを標的とする、スタフィロキサンチンに対するより高い阻害活性を有し；本発明の化合物のほとんどは、スタフィロキサンチン合成に対して強力な阻害活性を有し、薬物耐性菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ  ＵＳＡ４００ＭＷ２、ＵＳＡ３００ＬＡＣおよびＭｕ５０）において、スタフィロキサンチンに対して非常に強い阻害活性を有する；
３．黄色ブドウ球菌の活性に関連する疾患を処置するための医薬組成物のクラスを提供する
という主な利点を有する。
【００６３】
本発明を、具体例と関連して、下記でさらに説明する。これらの例が、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定することを意図していないことが理解されるべきである。具体的な条件を特定しない以下の例における実験方法は、通常、従来の条件または製造業者によって推奨される条件に従う。他に言及されない限り、百分率および部は、重量百分率および重量部である。
【００６４】
以下の例において使用される実験の原料および試薬は、他に規定されない限り、市販の供給源から入手される。
【００６５】
式Ｉの化合物
本発明の好ましい実施形態において、式Ｉの化合物であるベンゾフラン−３−アルキルアミン化合物は、以下の化合物、または、薬学的に許容される酸もしくは塩基と形成されるこれらの塩からなる群から選択される。
【００６６】
【化４】
0006965347.tif 000005
【００６７】
【化５】
0006965347.tif 000006
【００６８】
【化６】
0006965347.tif 000007
【００６９】
調製方法
本発明はまた、以下のように、式Ｉのベンゾヘテロ環アルキルアミン化合物ＩA〜ＩEおよびこれらの中間体ＩＩ〜ＸＩＶを調製するための方法も提供する。
【００７０】
ＩAの合成：
【００７１】
【化７】
0006965347.tif 000008
【００７２】
式中、Ｘは、ＯまたはＳであり、Ｒ3は、上記の記載と同じ意味を有し、Ｒ4は、Ｃ0〜Ｃ3直鎖状アルキルから選択される。
【００７３】
１）ベンゾフラン／チオフェン−３−カルボキシアルデヒドをメタノールに溶解し、メチルアミンのアルコール溶液をそこに添加し；混合物を室温で４時間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウムを添加し；反応をクエンチするために混合物に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体のＮ−メチル（ベンゾフラン／チオフェン−３−イル）メチルアミン（中間体ＩＩ）が得られる。
【００７４】
２）（Ｅ）−２−Ｒ4−３−Ｒ3−プロペナールをメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを氷浴下でバッチで添加し；混合物を室温で１０〜３０分間反応させ、続いて、濃縮し；残渣に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮して、中間体の（Ｅ）−２−Ｒ4−３−Ｒ3−プロペノール（中間体ＩＩＩ）が得られる。
【００７５】
３）中間体ＩＩＩを無水ジエチルエーテルに溶解し、三臭化リンを窒素雰囲気下および氷浴下で添加し、混合物を、２０〜３０℃で１０〜２０時間反応させ；反応の終了後、反応系を氷冷した炭酸水素ナトリウムの飽和溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過および３０℃で濃縮して、中間体の（Ｅ）−２−Ｒ4−３−Ｒ3−プロピレンブロミド（中間体ＩＶ）が得られる。
【００７６】
４）中間体ＩＩ、中間体ＩＶおよび炭酸カリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、混合物を、２０〜３０℃で１０〜２０時間反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン／チオフェン−３−イル）メチレン］−２−Ｒ4−３−Ｒ3−プロパ−２−エン−１−アミン（ＩA）が得られる。
【００７７】
ＩBの合成：
【００７８】
【化８】
0006965347.tif 000009
【００７９】
式中、Ｒ1およびＲ3の意味は、上記の記載と同じである。
【００８０】
１）ベンゾフラン−３−メチルアミン、（Ｅ）−３−Ｒ3−プロペナールおよびモレキュラーシーブをジクロロメタンに添加し、混合物を加熱還流して、１５〜３０時間反応させ；反応の終了後、混合物を室温に冷却し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体の（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−（３−Ｒ3−プロパ−２−エン−１−イリデン）−Ｎ−（ベンゾフラン−３−イル）メチルアミン（中間体Ｖ）が得られる。
【００８１】
２）中間体Ｖをメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを氷浴下でバッチで添加し；混合物を室温で１０〜３０分間反応させ、続いて、濃縮し；残渣に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮して、中間体の（Ｅ）−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−Ｒ3−プロパ−２−エン−１−アミン（目的のＩBの１種類）が得られる。
【００８２】
３）目的のＩBを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、水素化ナトリウムを氷浴下でバッチで添加し、混合物を１０〜３０分間撹拌しながら反応させ；Ｒ1を添加してヨウ素を置き換え、反応を窒素雰囲気下、２０〜３０℃で１０〜２０時間行い；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｅ）−Ｎ−Ｒ1−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−Ｒ3−プロパ−２−エン−１−アミン（目的のＩBの別の種類）が得られる。
【００８３】
ＩCの合成：
【００８４】
【化９】
0006965347.tif 000010
【００８５】
式中、Ｒ3の意味は、上記の記載と同じである。
【００８６】
１）エチル亜鉛をジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸およびジヨードメタンを窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、混合物を５℃で３０分間反応させ；Ｒ3シンナミルアルコールをジクロロメタンに溶解し、次いで、混合物を３時間の反応のために上記の溶液にゆっくりと滴下添加し；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−Ｒ3−１−ヒドロキシメチルシクロプロパン（ＶＩ）が得られる。
【００８７】
２）四臭化炭素をジクロロメタンに溶解し、トリフェニルホスフィンを撹拌下でバッチで添加し；次いで、中間体ＶＩを１５分間の撹拌後に添加し、混合物を１〜３時間反応させ、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−Ｒ3−１−ブロモメチルシクロプロパン（中間体ＶＩＩ）が得られる。
【００８８】
３）中間体ＶＩＩ、Ｎ−メチルベンゾオキソ−脂環式メチルアミン中間体および炭酸カリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、混合物を２０〜３０℃で１０〜２０時間反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ベンゾオキソ−脂環式−メチル）−Ｎ−メチル−（１Ｓ，２Ｓ）−２−Ｒ3−１−シクロプロピル−メチルアミン（ＩC）が得られる。
【００８９】
ＩDの合成：
【００９０】
【化１０】
0006965347.tif 000011
【００９１】
式中、Ｒ3の意味は、上記の記載と同じである。
【００９２】
１）ヨウ素置換Ｒ3中間体およびＴＢＤＭＳ保護プロパルギルアルコールをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、ヨウ化第一銅、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびトリエチルアミンをそれぞれ添加し、混合物を８０℃で４〜６時間反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｏ−ＴＢＤＭＳ−３−Ｒ3−プロパノール−２−イン（中間体ＶＩＩＩ）が得られる。
【００９３】
２）中間体ＶＩＩＩをテトラヒドロフランに溶解し、混合物を５℃未満に冷却し、窒素雰囲気下で撹拌し、フッ化テトラブチルアンモニウムを添加し、反応を１〜３時間行い；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−Ｒ3−１−プロパノール−２−イン（中間体ＩＸ）が得られる。
【００９４】
３）中間体ＩＸを無水ジエチルエーテルに溶解し、三臭化リンを窒素雰囲気下および氷浴下でそこに添加し、混合物を２０〜３０℃で１５分間反応させ；反応の終了後、反応系を氷冷した重炭酸ナトリウムの飽和溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過および３０℃で濃縮して、中間体の３−Ｒ3−プロピルブロモ−２−イン（中間体Ｘ）が得られる。
【００９５】
４）中間体Ｘ、Ｎ−メチルベンゾオキソ−脂環式メチルアミン中間体および炭酸カリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、混合物を２０〜３０℃で１０〜２０時間反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−Ｎ−（ベンゾオキソ−脂環式−メチル）−Ｎ−メチル−２−メチル−Ｒ3−２−１−プロピニルアミン（ＩD）が得られる。
【００９６】
ＩEの合成：
【００９７】
【化１１】
0006965347.tif 000012
【００９８】
式中、Ｒ3の意味は、上記の記載と同じである。
【００９９】
（１）Ｒ3シンナミルアルコールをメタノールに溶解し、触媒量のパラジウム炭素を添加し、空気を置換して水素ガスを導入し、混合物を２０〜３０℃で８〜１０時間反応させ、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−Ｒ3−プロパノール（中間体ＸＩ）が得られる。
【０１００】
（２）四臭化炭素をジクロロメタンに溶解し、トリフェニルホスフィンを撹拌下でバッチで添加し、中間体ＸＩを１５分間の撹拌後に添加し、混合物を１〜３時間反応させ、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−Ｒ3−１−ブロモプロパン（中間体ＸＩＩ）が得られる。
【０１０１】
（３）中間体ＸＩＩ、Ｎ−メチルベンゾオキソ−脂環式メチルアミン中間体および炭酸カリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、混合物を２０〜３０℃で１０〜２０時間反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（ベンゾオキソ−脂環式−メチル）−Ｎ−メチル−３−Ｒ3−１−プロピルアミン（ＩE）が得られる。
【０１０２】
ＩFの合成：
【０１０３】
【化１２】
0006965347.tif 000013
【０１０４】
１）ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド／ベンゾチオフェン−２−カルボキシアルデヒドをジクロロエタンに溶解し、メチルアミンのアルコール溶液をそこに添加し；混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを添加し；反応をクエンチするために反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体のＮ−メチル（ベンゾフラン／チオフェン−２−イル）メチルアミン（中間体Ｘ）が得られる。
【０１０５】
２）中間体ＩＶ、中間体Ｘおよび炭酸カリウムをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、混合物を２０〜３０℃で１０〜２０時間反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン／チオフェン−２−イル）メチレン］−２−Ｒ4−３−Ｒ3−プロパ−２−エン−１−アミン（ＩF）が得られる。
【０１０６】
式ＩA〜ＩFに包含されるすべての化合物は、上記に記載の調製方法の教示を考慮して、創造的な労力なしに当業者が得ることができるものである。
【０１０７】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。これらの実施例は、例示の目的のみのためであって、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実施例におけるすべてのパラメーターは、他の記載と同様に、他に言及されない限り質量（グラム）である。
【実施例１】
【０１０８】
１−（ベンゾフラン−３−イル）−Ｎ−メチルメチルアミン（中間体ＩＩ）の調製
【０１０９】
【化１３】
0006965347.tif 000014
【０１１０】
１８．２ｇのベンゾフラン−３−カルボキシアルデヒドを２０ｍＬのメタノール溶液に溶解し、３１ｇのメチルアミンのアルコール溶液（質量分率：３３％）を反応系に滴下添加し、混合物を室温で４時間反応させ；７．５ｇのＮａＢＨ4を０℃でバッチで添加し、混合物を１０分間反応させ；反応の終了後、反応をクエンチするために反応系に８ｍＬの水を添加し、続いて、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濾過および濃縮して、７．８ｇの黄色の油状の表題化合物を９５％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ7.63 (dt, J=15.3, 4.5Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 3.90 (d, J=0.9 Hz, 2H), 2.51(d, J=4.2Hz, 3H).
【実施例２】
【０１１１】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペノール（中間体ＩＩＩ−１）の調製
【０１１２】
【化１４】
0006965347.tif 000015
【０１１３】
１００ｍｇの（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを１０ｍＬのメタノールに溶解し、２６ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを氷浴下でバッチで添加し、混合物を室温で１５分間反応させ；反応系を濃縮し、残渣に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮して、９９ｍｇの油状の表題化合物を９８％の収率で得て、これを続く反応に直接使用した。
【実施例３】
【０１１４】
（Ｅ）−１−フェニル−３−ブロモ−プロペン（中間体ＩＶ−１）の調製
【０１１５】
【化１５】
0006965347.tif 000016
【０１１６】
３７０ｍｇの中間体ＩＩＩ−１を２０ｍＬの無水ジエチルエーテルに溶解し、８５μＬの三臭化リンを窒素雰囲気下および氷浴下で添加し、反応を室温で終夜行い；反応の終了後、反応系を氷冷した重炭酸ナトリウムの飽和溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、続いて、濾過および３０℃で濃縮して、３９５ｍｇの表題化合物を白色固体として８５％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ7.24 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.13 (d, J=7.4Hz, 2H), 7.33 (d, 1H), 6.61 (d, J=15.6Hz, 1H), 6.34 (dt, J=15.6, 7.8Hz, 1H), 3.97 (d, J=7.7Hz, 2H).
【実施例４】
【０１１７】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−フェニルプロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１）の調製
【０１１８】
【化１６】
0006965347.tif 000017
【０１１９】
１２０ｍｇの中間体ＩＩ、１４８ｍｇの中間体ＩＶ−１および１１６ｍｇの炭酸カリウムを１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに添加し、混合物を室温で終夜反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、１４５ｍｇの表題化合物を無色油状物として６７％の収率で得て；この化合物を１ｍＬの酢酸エチルに溶解し、塩化水素ガスを１分間導入してその塩酸塩を調製し、溶媒を蒸発乾固させ、１／１００の石油エーテル／酢酸エチル混合溶媒を添加し、白色の塩酸塩の固体を沈殿させ、続いて、吸引濾過を行い、洗浄することによって精製して、化合物ＩA−１の塩酸塩を得た。1Ｈ−ＮＭＲデータは、塩酸塩の形態から得られる。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 1H) ,7.48 (d, J=23.1Hz, 2H), 7.39 (m, 5H), 6.95 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.68 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.52 (d, J=13.5Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.88 (d, J=17.6Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H20NO (M+H)+の計算値278.1545, 実測値278.1545.
【実施例５】
【０１２０】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２）の調製
【０１２１】
【化１７】
0006965347.tif 000018
【０１２２】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１２２ｍｇの油状の表題化合物を４９％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 5H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.41 (dtd, J=17.8, 7.3, 1.2Hz, 2H), 7.01 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.59-6.47 (m, 1H), 4.61 (d, J=37.0Hz, 2H), 4.24-4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.92 (s, 3H). HRMS (ESI) m/z C20H19F3NO (M+H)+の計算値346.1419, 実測値346.1418.
【実施例６】
【０１２３】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３）の調製
【０１２４】
【化１８】
0006965347.tif 000019
【０１２５】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１６ｍｇの油状の表題化合物を４９％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.46-7.34 (m, 4H), 6.92 (d, J=16.3Hz, 1H), 6.39 (dd, J=15.2, 7.9Hz, 1H), 4.59 (d, J=36.9Hz, 2H), 4.02 (d, J=52.6Hz, 2H), 2.90 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H19ClNO (M+H)+の計算値312.1155, 実測値312.1154.
【実施例７】
【０１２６】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−フルオロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−４）の調製
【０１２７】
【化１９】
0006965347.tif 000020
【０１２８】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１０ｍｇの油状の表題化合物を５１％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.40 (ddd, J=15.1, 13.9, 6.8Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.92 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.41-6.24 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.02 (d, J=51.4Hz, 2H), 2.90 (s, 3H). HRMS (ESI) m/z C19H19FNO (M+H)+の計算値296.1451, 実測値296.1450.
【実施例８】
【０１２９】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−５）の調製
【０１３０】
【化２０】
0006965347.tif 000021
【０１３１】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１５ｍｇの油状の表題化合物を５３％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.47-7.35 (m, 4H), 6.90 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.51-6.31 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 2.89 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H19BrNO (M+H)+の計算値356.0650, 実測値358.0636.
【実施例９】
【０１３２】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−ジフルオロメチルフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−６）の調製
【０１３３】
【化２１】
0006965347.tif 000022
【０１３４】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−ジフルオロメチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１１ｍｇの油状の表題化合物を４７％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.67-7.53 (m, 5H), 7.47-7.35 (m, 2H), 6.98 (d, J=16.1Hz, 1H), 6.84 (d, J=56.0Hz, 1H), 6.47 (dt, J=15.1, 7.5Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.91 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H20F2NO (M+H)+の計算値328.1513, 実測値328.1512.
【実施例１０】
【０１３５】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−シクロペンチル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−７）の調製
【０１３６】
【化２２】
0006965347.tif 000023
【０１３７】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−シクロペンチル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、８５ｍｇの油状の表題化合物を４３％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 6.07 (dd, J=15.4, 7.7Hz, 1H), 5.62 (dt, J=14.8, 7.3Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.0Hz, 1H), 4.42 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.77-3.62 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.59 (dd, J=15.9, 8.3Hz, 1H), 1.85 (s, 2H), 1.77-1.58 (m, 4H), 1.39 (s, 2H); HRMS (ESI) m/z C18H24NO (M+H)+の計算値270.1858, 実測値270.1857.
【実施例１１】
【０１３８】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−８）の調製
【０１３９】
【化２３】
0006965347.tif 000024
【０１４０】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１０ｍｇの油状の表題化合物を４７％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.60(d, J=8.0Hz, 1H), 7.42 (dd, J=17.3, 7.5Hz, 3H), 7.37-7.29 (m, 3H), 6.40 (dt, J=15.4, 7.6Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.04(s, 2H), 2.91 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H19ClNO (M+H)+の計算値312.1155, 実測値312.1156.
【実施例１２】
【０１４１】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−９）の調製
【０１４２】
【化２４】
0006965347.tif 000025
【０１４３】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１２１ｍｇの油状の表題化合物を５３％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.54-7.34 (m, 4H), 6.92 (d, J=16.4Hz, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.83 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H18F4NO (M+H)+の計算値364.1325, 実測値364.1326.
【実施例１３】
【０１４４】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（ナフタレン−１−イル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１０）の調製
【０１４５】
【化２５】
0006965347.tif 000026
【０１４６】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（ナフタレン−１−イル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１４４ｍｇの油状の表題化合物を５９％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.16 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.86-7.73 (m,3H), 7.61(d, J=7.8Hz, 1H), 7.59-7.34 (m, 5H), 6.49-6.34 (m, 1H), 4.67 (d, J=36.8Hz, 2H), 4.18 (d, J=49.8Hz, 2H), 2.97 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C23H22NO (M+H)+の計算値328.1701, 実測値328.1700.
【実施例１４】
【０１４７】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１１）の調製
【０１４８】
【化２６】
0006965347.tif 000027
【０１４９】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１４３ｍｇの油状の表題化合物を５９％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.40 (ddt, J=9.9, 8.5, 4.1Hz, 3H), 7.27 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.43 (dt, J=15.6, 7.7Hz, 1H), 4.69 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.55 (d, J=13.8Hz, 1H), 4.19 (dd, J=13.3, 6.8Hz, 1H), 4.02 (dd, J=13.5, 7.8Hz, 1H), 2.92 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H18C12NO (M+H)+の計算値346.0765, 実測値346.0763.
【実施例１５】
【０１５０】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−クロロフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１２）の調製
【０１５１】
【化２７】
0006965347.tif 000028
【０１５２】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１７０ｍｇの油状の表題化合物を７０％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.1Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 6.91 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.52-6.36 (m, 1H), 4.61(d, J=36.8Hz, 2H), 4.04 (d, J=55.0Hz, 2H), 2.90 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H19ClNO (M+H)+の計算値312.1155, 実測値312.1154.
【実施例１６】
【０１５３】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−メチルカルボキシレートフェニル）プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１３）の調製
【０１５４】
【化２８】
0006965347.tif 000029
【０１５５】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−メチルカルボキシレートフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、２１２ｍｇの油状の表題化合物を８５％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.62 (t, J=8.8Hz, 3H), 7.48-7.30 (m, 2H), 7.00 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.60-6.43 (m,1H), 4.69 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.54 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.15 (d, J=7.1Hz, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.92 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C21H22NO3 (M+H)+の計算値336.1600, 実測値336.1599.
【実施例１７】
【０１５６】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（フラン−２−イル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１４）の調製
【０１５７】
【化２９】
0006965347.tif 000030
【０１５８】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１１ｍｇの油状の表題化合物を５６％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.14 (d, J=20.9Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 (ddd, J=15.0, 13.9, 6.8Hz, 2H), 6.76 (dd, J=25.9, 15.6Hz, 1H), 6.60-6.44 (m, 2H), 6.28-6.12 (m, 1H), 4.66 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.10 (dt, J=14.4, 7.2Hz, 1H), 3.91 (dd, J=13.1,8.3Hz, 1H), 2.93-2.76 (m, 3H); HRMS (ESI) m/z C17H18NO2 (M+H)+の計算値268.1338, 実測値268.1334.
【実施例１８】
【０１５９】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１５）の調製
【０１６０】
【化３０】
0006965347.tif 000031
【０１６１】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１３ｍｇの油状の表題化合物を４９％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.85-7.74 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.88 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.22 (dt, J=15.5, 7.5Hz, 1H), 4.66 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.10 (dd, J=12.7, 7.2Hz, 1H), 3.91 (dd, J=13.0, 7.8Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.89 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H22NO2 (M+H)+の計算値308.1651, 実測値308.1651.
【実施例１９】
【０１６２】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−ニトロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１６）の調製
【０１６３】
【化３１】
0006965347.tif 000032
【０１６４】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−ニトロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例７〜９におけるものと同じであり、１４０ｍｇの無色の油状の表題化合物を５８％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J=8.5Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (t, J=13.0Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.41 (dq, J=14.6, 7.2Hz, 2H), 7.05 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.63 (dd, J=15.5, 7.8Hz, 1H), 4.70 (d, J=13.6Hz, 1H), 4.57 (d, J=14.0Hz, 1H), 4.19 (dd, J=13.2, 6.9Hz, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 2.92 (d, J=7.7Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H19N2O3 (M+H)+の計算値323.1396, 実測値323.1393.
【実施例２０】
【０１６５】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−エトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１７）の調製
【０１６６】
【化３２】
0006965347.tif 000033
【０１６７】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−エトキシフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、７８ｍｇの無色の油状の表題化合物を３９％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12 (d, J=5.9Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 4H), 6.96-6.79 (m, 3H), 6.30-6.14 (m, 1H), 4.66 (d, J=14.0Hz, 1H), 4.50 (d, J=13.8Hz, 1H), 4.07 (ddd, J=20.8, 13.6, 7.2Hz, 3H), 3.91(dd, J=13.0, 8.0Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.0Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z C21H24NO2 (M+H)+の計算値322.1807, 実測値322.1808.
【実施例２１】
【０１６８】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１８）の調製
【０１６９】
【化３３】
0006965347.tif 000034
【０１７０】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１６ｍｇの淡黄色の油状の表題化合物を５８％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.15 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.61 (dt, J=15.2, 7.7Hz, 3H), 7.40 (dt, J=18.9, 7.3Hz, 2H), 7.01 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.62-6.45 (m, 1H), 4.70 (d, J=14.0Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.99 (dd, J=12.8, 7.8Hz, 1H), 2.92 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H19F3NO (M+H)+の計算値346.1419, 実測値346.1418.
【実施例２２】
【０１７１】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−フルオロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−１９）の調製
【０１７２】
【化３４】
0006965347.tif 000035
【０１７３】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１５０ｍｇの無色の油状の表題化合物を６７％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.24-7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J=15.9Hz, 1H), 6.56-6.41 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.90 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H19FNO (M+H)+の計算値296.1451, 実測値296.1452.
【実施例２３】
【０１７４】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２０）の調製
【０１７５】
【化３５】
0006965347.tif 000036
【０１７６】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（３−メトキシフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、８１ｍｇの無色の油状の表題化合物を５０％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.08 (dd, J=10.7, 4.8Hz, 2H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.47-6.29 (m, 1H), 4.68 (d, J=14.0Hz, 1H), 4.52 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.13 (dd, J=12.9, 7.2Hz, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H22NO2 (M+H)+の計算値308.1651, 実測値308.1652.
【実施例２４】
【０１７７】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−メチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２１）の調製
【０１７８】
【化３６】
0006965347.tif 000037
【０１７９】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１０ｍｇの無色の油状の表題化合物を５６％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.62 (dd, J=15.1, 7.8Hz, 2H), 7.40 (qd, J=14.2, 6.8Hz, 3H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.59-6.38 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H22NO (M+H)+の計算値292.1701, 実測値292.1702.
【実施例２５】
【０１８０】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−ニトロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２２）の調製
【０１８１】
【化３７】
0006965347.tif 000038
【０１８２】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２−ニトロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１０ｍｇの無色の油状の表題化合物を５６％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 6.38-6.27 (m, 1H), 4.70 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.2Hz, 1H), 4.17 (d, J=7.3Hz, 1H), 4.04 (d, J=8.0Hz,1H), 2.95 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H19N2O3 (M+H)+の計算値323.1396, 実測値323.1397.
【実施例２６】
【０１８３】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−ブタ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２３）の調製
【０１８４】
【化３８】
0006965347.tif 000039
【０１８５】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを２−ブテニルブロミドで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例５におけるものと同じであり、８０ｍｇの黄色の油状の表題化合物を４９％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は黄色で油状であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.60 (dt, J=10.1, 4.9Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.96-6.83 (m, 1H), 6.19-6.08 (m, 1H), 4.60 (dd, J=17.9, 9.2Hz, 1H), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.91 (dt, J=23.7, 11.8Hz, 1H), 3.74 (dd, J=13.1, 7.9Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.85 (dt, J=5.1, 2.5Hz, 3H); HRMS(ESI) m/z C14H18NO (M+H)+の計算値284.2014, 実測値284.2008.
【実施例２７】
【０１８６】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−シアノフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２４）の調製
【０１８７】
【化３９】
0006965347.tif 000040
【０１８８】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−シアノフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１００ｍｇの無色の油状の表題化合物を４６％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.13 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.83 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.2Hz, 3H), 7.69 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 3H), 6.99 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.64-6.52 (m, 1H), 4.69 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.56 (d, J=14.0Hz, 1H), 4.18 (dd, J=13.3, 6.7Hz, 1H), 4.00 (dd, J=13.1, 8.1Hz, 1H), 2.92 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H19NO (M+H)+の計算値303.1497, 実測値303.1496.
【実施例２８】
【０１８９】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−フェニルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２５）の調製
【０１９０】
【化４０】
0006965347.tif 000041
【０１９１】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−フェニルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１３０ｍｇの無色の油状の表題化合物を４３％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 7H), 7.41 (dddd, J=23.2, 15.9, 9.3, 4.8Hz, 5H), 6.99 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.50-6.34 (m, 1H), 4.68-4.44 (m, 2H), 4.06 (d, J=55.9Hz, 2H), 2.92 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C25H24NO (M+H)+の計算値354.1858, 実測値354.1857.
【実施例２９】
【０１９２】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−ナフチル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２６）の調製
【０１９３】
【化４１】
0006965347.tif 000042
【０１９４】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２−ナフチル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、８９ｍｇの無色の油状の表題化合物を３５％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 5H), 7.73 (dd, J=8.7, 1.7Hz, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.41 (dtd, J=18.2, 7.3, 1.3Hz, 2H), 7.12 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.60-6.44 (m,1H); HRMS (ESI) m/z C23H22NO (M+H)+の計算値328.1701, 実測値328.1700.
【実施例３０】
【０１９５】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２７）の調製
【０１９６】
【化４２】
0006965347.tif 000043
【０１９７】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１２０ｍｇの無色の油状の表題化合物を５６％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.16 (s, 1H), 7.85 (dd, J=7.1, 1.4Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 6H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.43-6.31 (m, 1H), 4.70 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.54 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.19-4.10 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); HRMS (ESI) m/z C23H28NO (M+H)+の計算値334.2171, 実測値334.2172.
【実施例３１】
【０１９８】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−フルオロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２８）の調製
【０１９９】
【化４３】
0006965347.tif 000044
【０２００】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２−フルオロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、７０ｍｇの無色の油状の表題化合物を２８％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は、白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.68-7.54 (m, 2H), 7.49-7.29 (m, 3H), 7.27-6.99 (m, 3H), 6.56-6.40 (m, 1H), 4.61 (d, J=45.6Hz, 2H), 4.08 (d, J=69.5Hz, 2H), 2.91 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H19FNO (M+H)+の計算値296.1451, 実測値296.1452.
【実施例３２】
【０２０１】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−ニトロフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−２９）の調製
【０２０２】
【化４４】
0006965347.tif 000045
【０２０３】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（３−ニトロフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１３０ｍｇの無色の油状の表題化合物を６５％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は黄色で油状であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.37 (t, J=1.8Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.91 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.63 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.01 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.64-6.53 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.04 (t, J=14.6Hz, 2H), 2.88 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H19N2O3 (M+H)+の計算値323.1396, 実測値323.1399.
【実施例３３】
【０２０４】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３０）の調製
【０２０５】
【化４５】
0006965347.tif 000046
【０２０６】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１５ｍｇの無色の油状の表題化合物を５５％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.15 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.89-7.75 (m, 3H), 7.61 (dt, J=15.2, 7.7Hz, 3H), 7.40 (dt, J=18.9, 7.3Hz, 2H), 7.01 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.62-6.46 (m, 1H), 4.70 (d, J=14.0Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.17 (dd, J=12.9, 7.1Hz, 1H), 3.99 (dd, J=12.8, 7.8Hz, 1H), 2.92 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H19F3NO (M+H)+の計算値346.1419, 実測値346.1418.
【実施例３４】
【０２０７】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３１）の調製
【０２０８】
【化４６】
0006965347.tif 000047
【０２０９】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１０４ｍｇの無色の油状の表題化合物を４３％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.15 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.89-7.75 (m, 3H), 7.61 (dt, J=15.2, 7.7Hz, 3H), 7.40 (dt, J=18.9, 7.3Hz, 2H), 7.01 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.61-6.46 (m, 1H), 4.70 (d, J=14.0Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.7Hz, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.99 (dd, J=12.8, 7.8Hz, 1H), 2.92 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H18F4NO (M+H)+の計算値364.1325, 実測値364.1326.
【実施例３５】
【０２１０】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−シクロペンチルプロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３２）の調製
【０２１１】
【化４７】
0006965347.tif 000048
【０２１２】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを、（Ｅ）−３−シクロペンチル−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、実施例２〜４におけるものと同じであり、８０ｍｇの無色の油状の表題化合物を４０％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は黄色で油状であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.58 (t, J=9.1Hz, 1H), 7.47-7.30 (m, 2H), 6.19-5.97 (m, 1H), 5.71-5.53 (m, 1H), 4.52 (d, J=46.0Hz, 2H), 3.81 (d, J=66.3Hz ,2H), 2.80 (d, J=14.3Hz, 3H), 2.65-2.51 (m, 1H), 1.85 (dt, J=11.2, 6.8Hz, 2H), 1.75-1.50 (m, 5H), 1.44-1.23 (m, 3H); HRMS (ESI) m/z C19H26NO (M+H)+の計算値284.2014, 実測値284.2008.
【実施例３６】
【０２１３】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−チオフェン−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３３）の調製
【０２１４】
【化４８】
0006965347.tif 000049
【０２１５】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−チオフェン−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、６２ｍｇの黄色の油状の表題化合物を３１％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は黄色で油状であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.44 (dd, J=7.2, 1.2Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.91 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.41-6.31 (m, 1H), 4.66 (t, J=9.5Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.11 (dt, J=7.0, 5.7Hz, 1H), 3.94 (dd, J=13.1, 8.2Hz, 1H), 2.90 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C17H18NOS (M+H)+の計算値360.1422, 実測値360.1421.
【実施例３７】
【０２１６】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３４）の調製
【０２１７】
【化４９】
0006965347.tif 000050
【０２１８】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２−メトキシフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１２１ｍｇの無色の油状の表題化合物を５５％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J=15.9Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.40 (dt, J=15.1, 7.5Hz, 1H), 4.58 (d, J=50.9Hz, 2H), 4.18-3.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H22NO2 (M+H)+の計算値308.1651, 実測値308.1649.
【実施例３８】
【０２１９】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３５）の調製
【０２２０】
【化５０】
0006965347.tif 000051
【０２２１】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１２ｍｇの無色の油状の表題化合物を４９％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.39 (tt, J=17.3, 8.7Hz, 2H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.08 (dd, J=9.8, 5.0Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.47-6.31 (m, 1H), 4.60 (d, J=43.9Hz, 2H), 3.99 (dd, J=41.1, 32.3Hz, 2H), 3.82 (d, J=6.1Hz, 3H), 2.91 (d, J=9.1Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H21FNO2 (M+H)+の計算値326.1556, 実測値326.1554.
【実施例３９】
【０２２２】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（２−メチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３６）の調製
【０２２３】
【化５１】
0006965347.tif 000052
【０２２４】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（２−メチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、９５ｍｇの無色の油状の表題化合物を４５％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J=15.7, 7.5Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.1Hz, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.77 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.20 (dt, J=15.7, 6.6Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.27 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H22NO (M+H)+の計算値292.1701, 実測値292.1702.
【実施例４０】
【０２２５】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−メチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３７）の調製
【０２２６】
【化５２】
0006965347.tif 000053
【０２２７】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（３−メチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１１６ｍｇの無色の油状の表題化合物を５３％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.47-7.33 (m, 4H), 7.19 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.90 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.32 (dt, J=15.5, 7.6Hz, 1H), 4.67 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.51 (d, J=13.9Hz, 1H), 4.11 (dd, J=13.0, 7.0Hz, 1H), 3.93 (dd, J=12.9, 7.9Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H22NO (M+H)+の計算値292.1701, 実測値292.1702.
【実施例４１】
【０２２８】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−３８）の調製
【０２２９】
【化５３】
0006965347.tif 000054
【０２３０】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例２〜４におけるものと同じであり、１２６ｍｇの無色の油状の表題化合物を６１％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.34 (dd, J=7.5, 1.0Hz, 1H), 7.29 (dd, J=12.5, 2.0Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.09-7.03 (s, 1H), 6.72 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.29-6.19 (m, 1H), 4.68-4.55 (m, 2H), 4.28 (d, J=4.7Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H21FNO2 (M+H)+の計算値326.1556, 実測値326.1554.
【実施例４２】
【０２３１】
（２Ｅ，４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−５−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ペンタ−２，４−ジエン−１−アミン（化合物ＩA−３９）の調製
【０２３２】
【化５４】
0006965347.tif 000055
【０２３３】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（２Ｅ，４Ｅ）−５−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ペンタ−２，４−ジエン−１−オールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例３〜４におけるものと同じであり、５２ｍｇの無色の油状の表題化合物を３１％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.60 (dd, J=12.1, 7.9Hz, 5H), 7.51 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.42(t, J=7.5Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.14 (dd, J=20.8, 7.8Hz, 2H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.6Hz, 2H), 6.64 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.55-6.40 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.38 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C27H26NO (M+H)+の計算値380.2014, 実測値380.2012.
【実施例４３】
【０２３４】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−４−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−ブタ−３−エン−１−アミン（化合物ＩA−４０）の調製
【０２３５】
【化５５】
0006965347.tif 000056
【０２３６】
（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−４−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ブタ−３−エン−１−オールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例３〜４におけるものと同じであり、７０ｍｇの無色の油状の表題化合物を４１％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.67-7.58 (m, 7H), 7.41 (dddd, J=23.2, 15.9, 9.3, 4.8Hz, 5H), 6.99 (d, J=15.7Hz, 1H), 6.45-6.28 (m,1H), 4.68-4.44 (m, 2H), 3.26 (t, J=55.9Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.36 (m, 2H); HRMS (ESI) m/z C26H26NO (M+H)+の計算値368.2014, 実測値368.2013.
【実施例４４】
【０２３７】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾチオフェン−３−イル）メチレン］−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩA−４１）の調製
【０２３８】
【化５６】
0006965347.tif 000057
【０２３９】
基質のベンゾフラン−３−カルボキシアルデヒドをベンゾチオフェン−３−カルボキシアルデヒドで置き換え、かつ（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例１〜４におけるものと同じであり、３４ｍｇの無色の油状の表題化合物を３１％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.02 (s, 3H), 7.68 (s, 3H), 7.50 (d, J=19.3Hz, 2H), 6.99 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.71 (d, J=53.3Hz, 2H), 4.09 (d, J=40.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H19F3NS (M+H)+の計算値362.1190, 実測値360.1193.
【実施例４５】
【０２４０】
（Ｅ，Ｅ）−Ｎ−（３−４−トリフルオロメチルフェニル−プロパ−２−エン−１−イリデン）−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［３］アンヌレン−１−イル）メチルアミン（中間体Ｘ−１）の調製
【０２４１】
【化５７】
0006965347.tif 000058
【０２４２】
２９４ｍｇの中間体ＩＩ、２６４ｍｇのトランス−４−トリフルオロメチルシンナムアルデヒドおよび１ｇのモレキュラーシーブを２５ｍＬのジクロロメタン溶液に添加し、混合物を加熱還流して１７時間反応させ；反応の終了後、反応系を室温に冷却し、濾過および濃縮し、反応生成物を、単離および精製することなく、次のステップに直接使用した。
【実施例４６】
【０２４３】
（Ｅ）−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩB−１）の調製
【０２４４】
【化５８】
0006965347.tif 000059
【０２４５】
中間体Ｖをメタノールに溶解し、７６ｍｇの水素化ホウ素ナトリウムを氷浴下でバッチで添加し、混合物を室温で１０〜３０分間反応させ、続いて、濃縮し；残渣に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過して、９７ｍｇの黄色の油状の表題化合物を収率９６％で得た。この化合物の塩酸塩は黄色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 6.94 (dd, J=7.5, 1.0Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.82 (d, J=23.9Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.62 (d, J=37.6Hz, 2H), 4.03 (d, J=72.0Hz, 2H); HRMS (ESI) m/z C19H17F3NO (M+H)+の計算値332.1262, 実測値362.1263.
【実施例４７】
【０２４６】
（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩB−２）の調製
【０２４７】
【化５９】
0006965347.tif 000060
【０２４８】
３６０ｍｇの化合物ＩB−１を１０ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、５６ｍｇの水素化ナトリウムを氷浴下でバッチで添加し、混合物を１５分間の反応のために撹拌し；次いで、０．６ｍＬのヨードエタンを添加し、混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２００ｍｇの油状の表題化合物を５０％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は黄色がかった茶色の油状物であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.59 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.44 (ddd, J=9.5, 5.9, 2.2Hz, 3H), 7.41-7.33 (m, 2H), 6.98 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.51-6.33 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.06 (dd, J=7.0, 3.4Hz, 2H), 3.37 (q, J=7.3Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.3Hz, 3H); HRMS (ESI) m/z C21H21NO (M+H)+の計算値360.1575, 実測値360.1576.
【実施例４８】
【０２４９】
（Ｅ）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩB−３）の調製
【０２５０】
【化６０】
0006965347.tif 000061
【０２５１】
ヨウ化エチルを２−ヨードプロパンで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例４７におけるものと同じであり、２１０ｍｇの黄色の油状の表題化合物を５０％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は淡黄色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 8.03 (d, J=5.7Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.9, 2.4Hz, 1H), 7.37 (dddd, J=33.9, 26.7, 12.6, 5.2Hz, 4H), 7.20 (t, J=7.9Hz, 1H), 6.92 (td, J=7.1, 4.0Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 3H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.31 (d, J=1.6Hz, 6H); HRMS (ESI) m/z C22H23F3NO (M+H)+の計算値374.1732, 実測値374.1733.
【実施例４９】
【０２５２】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，１’−ビフェニル）−１−ヒドロキシメチルシクロプロパン（中間体ＶＩ−１）の調製
【０２５３】
【化６１】
0006965347.tif 000062
【０２５４】
１．８ｍＬのジエチル亜鉛（１．１Ｍ）ｎ−ヘキサン溶液を１０ｍＬのジクロロメタンに添加し、０．１５ｍＬのトリフルオロ酢酸および０．１６ｍＬのジヨードメタンを窒素保護下でゆっくりと添加し、混合物を５℃で３０分間反応させ；１，１’−ビフェニルシンナミルアルコールをジクロロメタンに溶解し、上記の溶液にゆっくりと滴下添加し、混合物を３時間反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１９７ｍｇの無色の油状の表題化合物を８８％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.6Hz, 3H), 7.33 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.2Hz, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.50 (d, J=5.8Hz, 1H), 1.00 (ddt, J=13.9, 10.7, 5.2Hz, 2H).
【実施例５０】
【０２５５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，１’−ビフェニル）−１−ブロモメチルシクロプロパン（中間体ＶＩＩ−１）の調製
【０２５６】
【化６２】
0006965347.tif 000063
【０２５７】
６４５ｍｇの四臭化炭素を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、７８６ｍｇのトリフェニルホスフィンを撹拌下でバッチで添加し；１５分間の撹拌後、中間体の（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，１’−ビフェニル）−１−ヒドロキシメチルシクロプロパンを添加し、混合物を１〜３時間反応させ；２１２ｍｇの黄色の油状の表題化合物を７４％の収率で得て、これをさらに処理することなく、続く反応に直接使用した。
【実施例５１】
【０２５８】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］シクロプロピル］−メチレン−１−アミン（化合物ＩC−１）の調製
【０２５９】
【化６３】
0006965347.tif 000064
【０２６０】
中間体ＩＶ−１を中間体ＸＩＩＩ−１で置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例４におけるものと同じであり、１１２ｍｇの黄色の油状の表題化合物を５２％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は黄色油状物であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.86 (t, J=4.1Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.53-7.41 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.28 (td, J=7.5, 1.7Hz, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 6.97 (td, J=5.3, 2.2Hz, 1H), 4.85 (dd, J=16.5, 6.5Hz, 1H), 4.58 (dd, J=13.3, 5.0Hz, 1H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 1H), 2.90 (d, J=7.3Hz, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.18-1.06 (m, 1H), 0.94-0.81 (m, 1H); HRMS (ESI) m/z C26H26NO (M+H)+の計算値368.2014, 実測値368.2016.
【実施例５２】
【０２６１】
Ｏ−ＴＢＤＭＳ−３−（１，１’−ビフェニル）−プロパノール−２−イン（中間体ＶＩＩＩ−１）の調製
【０２６２】
【化６４】
0006965347.tif 000065
【０２６３】
２８０ｍｇの中間体４−ヨード−１，１’−ビフェニルおよび１７０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シランを１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、５７ｍｇのヨウ化第一銅、１２４ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび１０ｍＬのトリエチルアミンをそれぞれ添加し、混合物を８０℃で４〜６時間反応させ；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３０２ｍｇの茶色の油状の表題化合物を９４％の収率で得た。
【実施例５３】
【０２６４】
３−（１，１’−ビフェニル）−プロパノール−２−イン（中間体ＩＸ−１）の調製
【０２６５】
【化６５】
0006965347.tif 000066
【０２６６】
３２２ｍｇの中間体Ｏ−ＴＢＤＭＳ−３−（１，１’−ビフェニル）−プロパノール−２−インを１０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、混合物を窒素雰囲気下、５℃未満の温度で撹拌し、適切な量のフッ化テトラブチルアンモニウムを添加し、反応を１〜３時間行い；反応の終了後、反応系に水を添加し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０４ｍｇの無色の油状の表題化合物を９８％の収率で得た。
【実施例５４】
【０２６７】
１−（１，１’−ビフェニル）−３−ブロモプロピン（中間体Ｘ−１）の調製
【０２６８】
【化６６】
0006965347.tif 000067
【０２６９】
中間体ＩＩＩ−１を中間体ＩＸ−１で置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例３におけるものと同じであり、２１１ｍｇの黄色の油状の表題化合物を８４％の収率で得た。
【実施例５５】
【０２７０】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロパ−２−イン−１−アミン（化合物ＩD−１）の調製
【０２７１】
【化６７】
0006965347.tif 000068
【０２７２】
中間体ＩＶ−１を中間体ＩＸ−１で置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例４におけるものと同じであり、１２０ｍｇの無色の油状の表題化合物を５９％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.70-7.56 (m, 7H), 7.46 (dd, J=10.3, 4.8Hz, 2H), 7.37 (dd, J=8.3, 6.4Hz, 1H), 7.32 (dd, J=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.27-7.18 (m,1H), 6.97-6.82 (m, 2H), 5.64 (t, J=9.1Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.92 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C25H22NO (M+H)+の計算値352.1701, 実測値352.1702.
【実施例５６】
【０２７３】
３−（１，１’−ビフェニル）−プロパノール（中間体ＸＩ−１）の調製
【０２７４】
【化６８】
0006965347.tif 000069
【０２７５】
（Ｅ）−（１，１’−ビフェニル）−シンナミルアルコールをメタノールに溶解し、触媒量のパラジウム炭素を添加し、水素を空気と置換するために導入し、混合物を２０〜３０℃で８〜１０時間反応させ、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０４ｍｇの無色の油状の表題化合物を９６％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.53(d, J=8.0Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.4Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H).
【実施例５７】
【０２７６】
３−（１，１’−ビフェニル）−１−ブロモプロパン（中間体ＸＩＩ−１）の調製
【０２７７】
【化６９】
0006965347.tif 000070
【０２７８】
６５４ｍｇの四臭化炭素を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、７８６ｍｇのトリフェニルホスフィンを撹拌下でバッチで添加し、２１２ｍｇの中間体３−（１，１’−ビフェニル）−プロパノールを１５分間の撹拌後に添加し、混合物を１〜３時間反応させ、続いて、濾過および濃縮し；残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２０６ｍｇの表題化合物を白色固体として７５％の収率で得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61-7.50 (m, 1H), 7.43 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.35-7.05 (m, 5H), 3.43 (t, J=6.6Hz, 1H), 2.83 (t, J=7.3Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H).
【実施例５８】
【０２７９】
Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−３−イル）メチレン］−３−［（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−プロパン−１−アミン（化合物ＩE−１）の調製
【０２８０】
【化７０】
0006965347.tif 000071
【０２８１】
中間体ＩＸ−１を中間体ＸＩＩ−１で置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例４におけるものと同じであり、１２６ｍｇの無色の油状の表題化合物を６０％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.62-7.53 (m, 4H), 7.43 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.23 (dddd, J=13.9, 11.2, 9.5, 4.5Hz, 5H), 6.88-6.81 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.17-3.02 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.69 (dd, J=9.4, 5.6Hz, 2H), 2.12-1.94 (m, 2H). HRMS (ESI) m/z C25H26NO (M+H)+の計算値356.2014, 実測値356.2014.
【実施例５９】
【０２８２】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾフラン−２−イル）メチレン］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩF−１）の調製
【０２８３】
【化７１】
0006965347.tif 000072
【０２８４】
基質のベンゾフラン−３−カルボキシアルデヒドをベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドで置き換え、かつ（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例１〜４におけるものと同じであり、８４ｍｇの無色の油状の表題化合物を６２％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.72-7.63 (m, 5H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.56-6.46 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.10 (dd, J=14.3, 7.1Hz, 2H), 2.95 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H19F3NO (M+H)+の計算値346.1419, 実測値346.1418.
【実施例６０】
【０２８５】
（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（ベンゾチオフェン−２−イル）メチレン］−３−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−プロパ−２−エン−１−アミン（化合物ＩF−２）の調製
【０２８６】
【化７２】
0006965347.tif 000073
【０２８７】
基質のベンゾフラン−３−カルボキシアルデヒドをベンゾチオフェン−２−カルボキシアルデヒドで置き換え、かつ（Ｅ）−３−フェニル−プロペナールを（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−プロペナールで置き換えることに加えて、残りの出発物質、試薬および調製方法は、必要に応じて、実施例１〜４におけるものと同じであり、１１２ｍｇの無色の油状の表題化合物を７２％の収率で得た。この化合物の塩酸塩は白色固体であった。
1H-NMR (400MHz, MeOD) δ 7.99-7.85 (m,2H), 7.75-7.63 (m,5H), 7.49-7.37 (m, 2H), 7.02 (d, J=15.8Hz, 1H), 6.53 (dt, J=15.2, 7.4Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.94 (s, 3H); HRMS (ESI) m/z C20H19F3NS (M+H)+の計算値362.1190, 実測値360.1193.
【実施例６１】
【０２８８】
スタフィロキサンチン合成を阻害する活性を有する本発明の化合物の予備スクリーニングアッセイ
アッセイ用に使用した株：新たに活性化された野生型黄色ブドウ球菌の亜種であるａｕｒｅｕｓ  ｓｔｒ．Ｎｅｗｍａｎ株（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ｓｕｂｓｐ．ａｕｒｅｕｓ  ｓｔｒ．Ｎｅｗｍａｎ）およびｃｒｔＮ挿入を有するその相同変異株（スタフィロキサンチンを合成しない）。
【０２８９】
アッセイ用培地：英国のＯｘｉｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製の製品であるトリプトン大豆ブロス（Ｔｒｙｐｔｏｎｅ  Ｓｏｙ  ｂｒｏｔｈ、ＴＳＢ）、これは、蒸留水と配合し、後の使用のために、１２１℃で１５分間滅菌した。
【０２９０】
予備スクリーニングアッセイの方法：
（１）化合物の調製；本発明の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して、１０ｍＭの濃度を有するストック溶液を調製し；４００μＬのＤＭＳＯを１００μＬのストック溶液に添加して、２ｍＭの濃度の希釈物を得て；２５０μＬ（２ｍＭ）の希釈物を混合後に取り出し、２倍希釈のために、等量のＤＭＳＯをそこに添加して、後の使用のための、０．０６２５ｍＭの濃度の溶液を得た。
（２）株の培養：Ｎｅｗｍａｎ株の単一コロニーを、ＴＳＡプレートから、４ｍＬの滅菌ＴＳＢ培地を含有する試験管に取り出し、後の使用のために、３７℃、２５０ｒｐｍで１２時間培養した。
（３）黄色ブドウ球菌におけるスタフィロキサンチン合成を阻害する能力を有する本発明の化合物の予備スクリーニング：滅菌試験管を取り出し、そのそれぞれに３９８０μＬの新しい滅菌したＴＳＢ培地を添加し；その後、本発明の化合物の最終濃度が、それぞれ５０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭおよび０．３１２５μＭになるように、１０ｍＭ、２ｍＭ、１ｍＭ、０．５ｍＭ、０．２５ｍＭ、０．１２５ｍＭまたは０．０６２５ｍＭの濃度を有する、２０μＬの調製した化合物の溶液を、それぞれ各試験管に添加し；同時に、２０μＬのＤＭＳＯ溶液（最終濃度：０．５％）を、化合物なしの陰性対照として、別の試験管に添加し；１２時間培養した、４０μＬの細菌液を各試験管に添加し（接種量：培地＝１：１００）、３７℃、２５０ｒｐｍで２４時間培養し；１．５ｍＬの細菌液を取り出し、１４，０００ｇで２分間遠心分離し；上清を除去し、特定の濃度の本発明の化合物を添加した後、陰性対照と比較して、株によって合成されたスタフィロキサンチンの有意な減少があるか否かを観察した。
【実施例６２】
【０２９１】
スタフィロキサンチン合成を阻害する活性を有する本発明の化合物ＩA−２５およびＩC−１の予備スクリーニングアッセイの結果
化合物ＩA−２５およびＩC−１によるスタフィロキサンチン合成の阻害の最終写真を、図１および図２にそれぞれ示し、化合物の濃度は左から右の順に、５０μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１．２５μＭ、０．６２５μＭ、０．３１２５μＭおよび０μＭである。
【０２９２】
結果は、本発明の化合物ＩA−２５が、０．３１２５μＭ程度の低い濃度で、スタフィロキサンチン合成を顕著に阻害することができることを示した。
【実施例６３】
【０２９３】
スタフィロキサンチン合成を阻害する活性を有する本発明の化合物のＩＣ50決定アッセイのための方法
化合物濃度の選択：予備スクリーニングの結果に基づいて、スタフィロキサンチン合成を阻害する各化合物の能力を決定した。より強い活性を有する化合物については、それらが予備スクリーニングの間の最低濃度であってもスタフィロキサンチン合成を強く阻害した場合、化合物がスタフィロキサンチン産生を実質的に阻害できなくなるまで、アッセイを予備スクリーニングと類似の方法で継続することができる。アッセイの結果に従って、スタフィロキサンチン合成を阻害する能力が、実質的に０％〜１００％を含むように、１０の異なる濃度勾配を各化合物について設計した。
【０２９４】
株の培養：Ｎｅｗｍａｎ株およびｃｒｔＮ変異株の単一コロニーをＴＳＡプレートから取り出し、４ｍＬの滅菌ＴＳＢ培地を含有する試験管に添加し、後の使用のために、３７℃および２５０ｒｐｍで１２時間培養した。
【０２９５】
ＩＣ50の決定：滅菌試験管を取り出し、各滅菌試験管に３９８０μＬの新しい滅菌したＴＳＢ培地を添加し；その後、１０の濃度勾配を有する２０μＬの調製した本発明の化合物をそれぞれ試験管に添加し；同時に、２０μＬのＤＭＳＯ溶液（最終濃度：０．５％）を、化合物なしの対照として、他の２つの試験管に添加し；ＤＭＳＯ溶液の２つの試験管に、４０μＬの１２時間培養したＮｅｗｍａｎ株（陰性対照）およびｃｒｔＮ変異株（陽性対照）を添加し；化合物が添加された残りの試験管に、４０μＬの１２時間培養したＮｅｗｍａｎ株をそれぞれ添加し；すべての試験管を、３７℃および２５０ｒｐｍで１２時間、次いで、３０℃および２５０ｒｐｍで３６時間培養して、スタフィロキサンチンの蓄積を増加させ；培養の終了後、３ｍＬの細菌液を２ｍＬのＥＰチューブに添加し、１４，０００ｇで２分間遠心分離し、上清を除去し；残渣をＰＢＳ緩衝液（１回あたり１ｍＬ）で２回洗浄し、３００μＬのメタノール溶液を添加し、混合のためにボルテックスし、水浴中で、５５℃で３分間加熱して、スタフィロキサンチンを抽出し、次いで、１４，０００ｇで２分間遠心分離し；メタノール抽出物を１．５ｍＬのＥＰチューブにピペットで取り、そこに等量のメタノール溶液を添加して抽出を２回繰り返し、３つのスタフィロキサンチン抽出物を合わせ、；ｃｒｔＮ変異株についてのメタノール抽出物をブランク対照として使用し、さまざまな試料の４５０ｎｍの波長での吸光度値を測定し、化合物なしの陰性対照の吸光度値を測定した。本発明の化合物の各濃度でのスタフィロキサンチン合成の相対レベル＝Ａ４５０（試料）／Ａ４５０（陰性対照）×１００％。横軸として化合物のモル濃度を、および縦軸としてスタフィロキサンチン合成の相対レベルを用いて、阻害剤濃度−阻害率（ｌｏｇ（阻害剤）対応答）の曲線のフィッティングを、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアで行い、スタフィロキサンチン合成を阻害するための化合物のＩＣ50を、フィッティング結果に基づいてソフトウェアによって計算した。
【実施例６４】
【０２９６】
スタフィロキサンチン合成を阻害する活性に関する本発明による化合物のＩＣ50決定アッセイの結果
黄色ブドウ球菌を、スタフィロキサンチン合成を阻害する活性に関するＩＣ50決定のために選択した。活性に対するデータを表１に示す。合計で１９個の本発明の化合物が、スタフィロキサンチン合成を阻害する強力な活性を有することが見出され、半数有効阻害濃度がＩＣ50＜１０ｎＭの１０個の活性化合物、半数有効阻害濃度が１０ｎＭ＜ＩＣ50＜１００ｎＭの７個の活性化合物、および半数有効阻害濃度が１００ｎＭ＜ＩＣ50＜１０００ｎＭの２個の活性化合物があった。
【０２９７】
【表１】
0006965347.tif 000074
【０２９８】
本発明の式Ｉの化合物の大部分がスタフィロキサンチン合成に対して強い阻害活性を有していることが表１から分かり、本発明の化合物が、黄色ブドウ球菌の病原性因子であるスタフィロキサンチンの合成を標的とする新規な抗菌薬に開発できることを示している。
【実施例６５】
【０２９９】
薬物耐性菌におけるスタフィロキサンチン合成を阻害する活性に関する本発明の化合物ＩA−２５のＩＣ５０決定アッセイの方法および結果
黄色ブドウ球菌Ｎｅｗｍａｎ株をＵＳＡ４００ＭＷ２、ＵＳＡ３００ＬＡＣおよびＭｕ５０で置き換えることに加えて、方法の残りの部分は、実施例５８〜５９と同じである。
【０３００】
表２に示すように、本発明の化合物ＩA−２５は、黄色ブドウ球菌（Ｎｅｗｍａｎ株）におけるスタフィロキサンチン合成を阻害するだけでなく、薬物耐性株のＵＳＡ４００ＭＷ２、ＵＳＡ３００ＬＡＣおよびＭｕ５０に対する強力な阻害効果も有していることが分かる。
【０３０１】
【表２】
0006965347.tif 000075
【実施例６６】
【０３０２】
本発明における薬物耐性株におけるスタフィロキサンチン合成を阻害する活性に関するＩＣ50決定アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。黄色ブドウ球菌Ｎｅｗｍａｎ株を表３に記載の他のＭＲＳＡ株で置き換えることに加えて、方法の残りの部分は実施例６１〜６２と同じである。
【０３０３】
決定結果を表３に示し、本発明の化合物ＩA−２５は、黄色ブドウ球菌（Ｎｅｗｍａｎ株に限定されない）におけるスタフィロキサンチン合成を阻害するだけでなく、薬物耐性株に対する広スペクトルの強力な阻害効果も有している。
【０３０４】
【表３】
0006965347.tif 000076
【０３０５】
本発明において言及したすべての文書は、それらのそれぞれが個々に参照によって組み込まれるように、参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、当業者であれば、本発明の上記の開示を読めば、本発明にさまざまな変更または改変を行うことができ、そのような均等物も、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあることが理解されるべきである。
【実施例６７】
【０３０６】
本発明におけるＣｒｔＮ酵素活性の阻害の決定の方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。
【０３０７】
（１）基質としてのジアポフィトエン（ｄｉａｐｏｐｈｙｔｏｅｎｅ）エマルジョンの調製
終夜培養されたｐｅｔ２８ａ：：ｃｒｔＭ／大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＤＥ３）を、１：１００（細菌液：培地）の比で、５０ｍＬの新しい滅菌したＬＢ（５０μｇ／ｍＬの濃度でカナマイシンを含有）に接種し；３７℃および２５０ｒｐｍで２４時間培養後、細菌性細胞を８０００ｇで４分間の遠心分離によって回収し、ＰＢＳ緩衝液で２回洗浄し；２０ｍＬのアセトンを細菌性細胞に添加し、細菌性細胞を混合のためにボルテックスして、スタフィロキサンチンおよびその中間生成物を抽出し；その後、１０ｍＬのｎ−ヘキサンおよび１０ｍＬのＮａＣｌ水溶液（１０％、質量／容積）を抽出物に添加し、激しい振とうを行って、抽出物中の油状成分を除去し；スタフィロキサンチンおよびその中間生成物を含有するヘキサン層を回収し、１０ｍＬのｎ−ヘキサンをさらに添加し、抽出プロセスを１回繰り返し；２つのヘキサン抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、秤量し；得られたジアポフィトエンおよびホスファチジルコリンを、１：３の比で、２００μＬのクロロホルムに溶解し、真空下で濃縮乾固し；２ｍＬの０．０２ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５；５００ｍＭのＮａＣｌ）を、８ｍｇのジアポフィトエンおよび２４ｍｇのホスファチジルコリンの各混合物に添加し、続いて、均一なエマルジョンが形成されるまで氷水中で超音波処理した。
【０３０８】
（２）ＣｒｔＮ酵素活性のアッセイ
反応系中での関連成分のストック溶液の調製：１０ｍＭのＦＡＤ；２００ｍＭのグルコース；２０００Ｕ／ｍＬのグルコースオキシダーゼ；カタラーゼを２０００Ｕ／ｍＬになるようにジアポフィトエンエマルジョンに溶解。上記の溶液をすべて、０．０２ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液を用いて調製した。全反応系は７００μＬであり、反応を２ｍＬのＥＰチューブ内で行った。反応系は、以下の成分を含有していた：５０μＬのジアポフィトエンエマルジョン（カタラーゼを含有）、７０μＬの異なる濃度の化合物溶液（蒸留水で調製）または蒸留水、２６２．５μＬの０．０２ＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、３．５μＬのＦＡＤ溶液、７μＬのグルコース溶液、７μＬのグルコースオキシダーゼ溶液。最後に、３００μＬのｐｅｔ２８ａ：：ｃｒｔＮ／大腸菌（ＤＥ３）の全細胞溶解物（約１．４１ｍｇのＣｒｔＮタンパク質）を添加して、反応を開始させた。反応を、シェーカー中で３７℃および２５０ｒｐｍで１４時間行った。
【０３０９】
（３）反応生成物の抽出および検出
反応の終了後、反応を、５００μＬのメタノールを添加することによって停止させ、反応溶液を１５ｍＬの遠心分離管に移し；反応溶液に７００μＬのクロロホルムを添加し、十分にボルテックスして、反応したスタフィロキサンチンを抽出し、次いで、７０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、クロロホルム層を注意深くピペットで取り；残った反応溶液を、５００μＬのクロロホルムをさらにそこに添加することによって抽出し、抽出物を合わせ、真空下で濃縮乾固させ；濃縮した生成物を２００μＬのクロロホルムを添加することによって溶解し、９６ウェルマイクロプレートにピペットで入れ、次いで、吸光度を、ＣｒｔＮ生成物であるジアポニューロスポレン（ｄｉａｐｏｎｅｕｒｏｓｐｏｒｅｎｅ）の定量化のために、４５０ｎｍで測定した。ＩＣ50は、実験室の条件下で５０％のＣｒｔＮ活性の５０％を阻害する対応する化合物ＩA−２５の濃度として定義され；ＣｒｔＮ酵素活性の用量−効果の関係曲線を、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ５．０でプロットした。
【０３１０】
スタフィロキサンチン阻害アッセイにおける優れた性能を考慮して、化合物ＩA−２５を、酵素阻害活性に対する本研究のための代表化合物として使用し、化合物ＩA−２５の酵素阻害活性は、酵素アッセイのための上記の方法に従って、ＩＣ50＝３７２．６ｎＭと測定される。
【実施例６８】
【０３１１】
本発明における標的としてＣｒｔＮを使用する検証アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。アッセイ用の６株を設定した：野生型黄色ブドウ球菌Ｎｅｗｍａｎ株、ｃｒｔＭ変異株、ｃｒｔＮ変異株、相補的ｃｒｔＮゲノム（ｃｒｔＮ−Ｃ）を含有するｃｒｔＮ変異株、ナフチフィン塩酸塩投与株および化合物ＩA−２５投与株；カロテノイド抽出物を、４４０ｎｍの波長で、高速液体クロマトグラフィーによって分析した。
【０３１２】
具体的な操作は以下の通りであった。
イソプレンに対する分析：試験管中で終夜培養された黄色ブドウ球菌株を５０ｍＬの新しいＴＳＢ培地に添加し、１００μＭのナフチフィン塩酸塩および化合物ＩA−２５を、指示書に従って、添加したかまたは添加せず；培養を、３７℃および２５０ｒｐｍで２４時間行い、株を遠心分離によって回収し、上清を除去し；株をＰＢＳ緩衝液で２回洗浄し、５００μＬの１×ＴＥ（１０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．５、および１ｍＭのＥＤＴＡ）緩衝液に再懸濁させ；懸濁液にリゾスタフィン（最終濃度は５０μｇ／ｍＬ）を添加し、３７℃で３０分間インキュベートし；２０ｍＬのメタノール／０．３％塩化ナトリウム水溶液（１０：１、ｖ／ｖ）を添加した後、懸濁液を混合のためにボルテックスし；その後、等量のｎ−ヘキサンを抽出のために２回添加し、合わせた抽出物をロータリーエバポレーターで濃縮し；最後に、抽出物を５００μＬのメタノール／２−イソプロパノールに再溶解し、次いで、濾過し；５０μＬの試料を、Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＣＬＣ−ＯＤＳ逆相カラム（２２８−００８０８−９１）（６ｍｍ×１５０ｍｍ；移動相：メタノール／２−イソプロパノール、１：１（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／分）を使用する高速液体クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０）による分析のために取り出した。
【０３１３】
カロテノイド抽出物に対する分析：試験管中で終夜培養された黄色ブドウ球菌株を５０ｍＬの新しいＴＳＢ培地に添加し、１００μＭのナフチフィン塩酸塩および化合物ＩA−２５を、指示書に従って、添加したかまたは添加せず；培養を３７℃および２５０ｒｐｍで２４時間行い、株を遠心分離によって回収し、上清を除去し；株に２０ｍＬのアセトン、１０ｍＬのｎ−ヘキサンおよび１０ｍＬの塩化ナトリウム水溶液（１０：１、ｖ／ｖ）を添加し；混合物を激しく振とうして、抽出物中の油状成分を除去し、カロテノイド抽出物をｎ−ヘキサン層中に含有させ；抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮し；最後に、抽出物を５００μＬのメタノール／２−イソプロパノール（８５：１５、ｖ／ｖ）を添加することによって再溶解し；溶解した抽出物をろ過し、５０μＬの試料を、Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  ＯＤＳ２カラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：メタノール／２−イソプロパノール、８５：１５（ｖ／ｖ）、流速：１ｍＬ／分）を使用する高速液体クロマトグラフィー（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０、ＰＡＤ検出器）による分析のために取り出した。
【０３１４】
図３に示すように、いくつかの可視吸収ピークが野生型黄色ブドウ球菌Ｎｅｗｍａｎ株の液相のスペクトルにおいて観察され、これはｃｒｔＭ変異株およびｃｒｔＮ変異株の液相スペクトルにおいて消失し、ＣｒｔＭおよびＣｒｔＮ酵素が、これらのピークが示す物質の産生のために必須であったことを示す。上記の結果は、相補的ｃｒｔＮゲノムを含有するｃｒｔＮ変異株についてのこれらの液相吸収ピークの再発と一致する。ナフチフィン塩酸塩または化合物ＩA−２５を、野生型Ｎｅｗｍａｎ株に添加すると、元のピーク位置での吸収ピークは再び消失した。これらの結果は、ナフチフィン塩酸塩または化合物ＩA−２５が、ＣｒｔＭおよびＣｒｔＮ酵素を、同時に、またはその一方を阻害することによって、スタフィロキサンチンの産生に対する阻害効果を発揮することを示す。
【実施例６９】
【０３１５】
本発明によるインビトロ免疫学的殺傷アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。本発明の主たる目的は、スタフィロキサンチン合成を阻害することによって、インビボでの免疫学的殺傷に抵抗する細菌の能力を損なうことであった。本発明は、化合物ＩA−２５に対するインビトロ免疫学的殺傷アッセイを設計することによって上記目的を達成し、そして具体的な手順は以下の通りであった。
【０３１６】
過酸化水素殺傷アッセイ：化合物ＩA−２５を滅菌試験管に特定の濃度で添加し、終夜培養された黄色ブドウ球菌の細菌液を、接種菌液：培地＝１：１００の比で添加し、培養を、３７℃および２５０ｒｐｍで２４時間行い、５００μＬの細菌液をピペットで取り、遠心分離して、細菌性細胞を回収し、細菌性細胞をＰＢＳ緩衝液で２回洗浄し；次いで、５００μＬのＰＢＳを添加し、細菌性細胞を十分なボルテックスによって再懸濁させ；１５μＬの細菌液をピペットで取り、１５００μＬのＰＢＳ緩衝液に添加し、十分なボルテックスにより混合を行い（ＯＤ＝約０．１）；２５０μＬの混合した細菌液を２ｍＬのＥＰチューブに添加し、１０μＬの３７％過酸化水素溶液を細菌液中の過酸化水素の最終濃度が１．５％になるように添加し；過酸化水素の添加後、ＥＰチューブを密閉フィルムで蓋をし、殺傷を行うために、３７℃および２５０ｒｐｍで１時間インキュベートし；別の２５０μＬの混合した細菌液に１０μＬの滅菌ＰＢＳ緩衝液を対照として添加し；反応の終了後、５μＬの調製したカタラーゼ溶液（ストック溶液：２００００Ｕ／ｍＬ、ＰＢＳ緩衝液で調製）を添加し、残った過酸化水素が分解するよう、混合のために十分にボルテックスし；１００μＬの反応溶液を、１０倍希釈などのため、１０6倍希釈まで、９００μＬの滅菌ＰＢＳ緩衝液に添加し；１０μＬの上記の希釈物のそれぞれをＴＳＡプレートに添加し、次いで、３７℃のインキュベーター中で終夜培養し、生存コロニーをカウントした。過酸化水素殺傷後の細菌の計算生存率＝（過酸化水素殺傷後の試料中の細菌増殖のカウント×希釈係数）／（対照群中の細菌増殖のカウント×希釈係数）×１００％。
【０３１７】
ヒト全血殺傷アッセイ：化合物ＩA−２５を滅菌試験管に特定の濃度で添加し、終夜培養された黄色ブドウ球菌の細菌液を、接種菌液：培地＝１：１００の比で添加し、培養を、３７℃および２５０ｒｐｍで２４時間行い、５００μＬの培養液をピペットで取り、遠心分離して、細菌性細胞を回収し、細菌性細胞をＰＢＳ緩衝液で２回洗浄し；次いで、５００μＬのＰＢＳを添加し、細胞を十分なボルテックスによって再懸濁させ；１５μＬの細菌液をピペットで取り、１５００μＬのＰＢＳ緩衝液に添加し、十分なボルテックスにより混合を行い（ＯＤ＝約０．１）；次いで、１５０μＬの細菌液（ＯＤ＝０．１）を８５０μＬの滅菌ＰＢＳ緩衝液に添加して、後の使用のためにＯＤ＝約０．０１５にし；健康なヒト身体からの新鮮な静脈血を、ＢＤ  ＶＡＣＵＴＡＩＮＥＲ  ＰＴチューブで収集し、３６０μＬの新鮮な血液および４０μＬの細菌液（ＯＤ＝約０．０１５）を滅菌ガラス試験管に連続して添加し、次いで、インキュベーションを３７℃および２５０ｒｐｍで６時間行い、５０μＬの反応液を、１０倍希釈などのため、１０6倍希釈まで、４５０μＬの滅菌ＰＢＳ緩衝液に添加し；別のＯＤ＝約０．０１５の細菌液を対照として取り、１０倍希釈などに、１０6倍希釈まで付し；１０μＬの上記の希釈物のそれぞれをＴＳＡプレートに添加し、次いで、３７℃のインキュベーター中で終夜培養し、生存コロニーをカウントした。血液殺傷後の細菌の計算生存率＝（血液殺傷後の試料中の細菌増殖のカウント×希釈係数）／（対照群中の細菌増殖のカウント×希釈係数）×１００％。
【０３１８】
同じ手順が他のＭＲＳＡ株に適用可能であり、アッセイ結果を図４および５に示した。
【０３１９】
化合物ＩA−２５は、インビトロ免疫学的殺傷アッセイにおいて優れた効果を示した。過酸化水素殺傷アッセイにおいて、４株の陰性群における細菌の生存率は２０％より大きかったが、化合物ＩA−２５を含む群では、細菌の生存率は５％未満であり、有意差があった。同様に、ヒト血液殺傷アッセイにおいて、４株の陰性群における細菌の生存率は１５％より大きかったが、化合物ＩA−２５を含む群では、細菌の生存率は３％未満であり、有意差があった。これは、化合物ＩA−２５が、インビボでの免疫学的殺傷に抵抗する黄色ブドウ球菌の能力を効果的に損なうことができることを直接証明した。
【実施例７０】
【０３２０】
本発明によるインビトロ細菌増殖アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。本発明の主たる目的は、スタフィロキサンチン合成を阻害することによって、インビボでの免疫学的殺傷に抵抗する細菌の能力を損なうことであり、本発明による化合物は、細菌それ自体を殺傷する能力を有していない。本発明は、化合物ＩA−２５をＭＲＳＡ株とコインキュベートするアッセイ方法を設計することによって上記の目的を達成し、具体的なアッセイは以下の通りであった。
【０３２１】
化合物ＩA−２５を、ある特定の量のＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭの濃度のストック溶液を調製し；化合物ＩA−２５を、新しいＴＳＢ溶液で、０．２ｍＭまたは０．５ｍＭの濃度で１０００μＬに希釈し；希釈物を３７℃の環境に２時間おき、完全にナフチフィン塩酸塩を溶解させ；１００μＬの化合物ＩA−２５希釈物を９６ウェルプレートに添加した一方、同じ容量のＤＭＳＯのみを陰性対照として添加し；黄色ブドウ球菌株の終夜培養物をＰＢＳで２回洗浄し、次いで、新しい培地でＯＤ600＝１．０に希釈し；５μＬの細菌懸濁液を、最終細菌濃度がＯＤ600＝約０．０５になるように、９６ウェルプレートに添加し；培地の蒸発を防ぐために、６０μＬの流動パラフィンを、９６ウェルプレートに添加し、３７℃で１５時間インキュベートし；ＯＤ600の値を、半時間ごとにマイクロプレートリーダーで記録し、次いで、増殖曲線をプロットした。
【０３２２】
図６に示すように、ブランク群および投与群の細菌増殖曲線の傾向は基本的に一致し、本発明による化合物は、細菌の増殖および繁殖に影響を及ぼさなかったことを示す。
【実施例７１】
【０３２３】
本発明によるインビトロ抗真菌アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。ＩA−２５は、リード化合物として、ナフチフィン塩酸塩の構造変換によって誘導され、したがって、化合物ＩA−２５が、ナフチフィン塩酸塩の抗真菌活性を保持しているか否かを、本発明においてさらに検証した。本発明において、陽性対照として、フルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、ボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ）およびケトコナゾール（Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）を用いて、白癬性毛瘡、石膏状小胞子菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）および紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）を含む、ナフチフィン塩酸塩に対して感受性の３株を選択して、ミクロ液体ベースの希釈法によって化合物ＩA−２５のインビトロ抗真菌活性を決定し、これを以下の通り記載する。
【０３２４】
フルコナゾール（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入）、ボリコナゾール（Ｓｉｇｍａから購入）およびケトコナゾール（Ｓｉｇｍａから購入）を対照として使用した。各薬物の標準溶液の濃度範囲は、以下の通りであった。フルコナゾールが０．１２５〜６４μｇ／ｍＬ、その他の化合物は、０．０３１２〜８μｇ／ｍＬ。脂溶性薬物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、これは、１％以下の濃度を有していた。
【０３２５】
（１）真菌の懸濁液の調製：アッセイの前に、少量のカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）を４℃で保存されたＳＤＡプレートから取り、次いで、１ｍＬのＹＥＰＤ培養培地を含有するガラス管に接種し、一定温度の振とう培養を、３０℃および２００ｒｐｍで２４時間行い；１０μＬの培養した真菌液を取り、１ｍＬのＹＥＰＤ培養培地を含有するガラス管に接種し、真菌が指数増殖期の後期にあるように、同じ条件下で、１６時間再活性化し；真菌懸濁液をＲＰＭＩ１６４０で適切な濃度に希釈し、次いで、血球計を使用してカウントし、真菌懸濁液の濃度をＲＰＭＩ１６４０培地で（１〜５）×１０3ＣＦＵ／ｍＬの濃度に調整し、真菌懸濁液を接種した。
【０３２６】
（２）薬物感受性のための反応プレートの調製：１００μＬのＲＰＭＩ１６４０液体培地をブランク対照として、滅菌９６ウェルプレートの各列のＮｏ．１のウェルに添加し；１００μＬの新しく調製した真菌懸濁液をＮｏ．３〜１２のウェルにそれぞれ添加し；１９８μＬの真菌懸濁液および２μＬの試験される化合物ＩA−２５溶液をＮｏ．２のウェルにそれぞれ添加し；薬物なしで、１００μＬの真菌懸濁液のみを陽性増殖対照として、Ｎｏ．１２のウェルに添加し；Ｎｏ．２〜１１のウェルを、各ウェル中のフルコナゾールの最終薬物濃度が、それぞれ、６４μｇ／ｍＬ、３２μｇ／ｍＬ、１６μｇ／ｍＬ、８μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬおよび０．１２５μｇ／ｍＬであるように、２倍希釈に付し；各ウェル中の他の２つの化合物の最終薬物濃度が、それぞれ、８μｇ／ｍＬ、４μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．１２５μｇ／ｍＬ、０．０６２５μｇ／ｍＬ、０．３１２μｇ／ｍＬおよび０．０１５６μｇ／ｍＬであり、調製プロセスの間、各濃度勾配が終了した後に、チップを交換した。各薬剤感受性プレートを調製しながら、品質管理のための薬物感受性用のプレートを調製し、薬剤感受性用の各プレートを、恒温恒湿インキュベーター内で３０℃で静置インキュベートした。ＭＩＣ基準値は以下の通りであった。ＦＣＺのＭＩＣ80値は、２．０〜８．０μｇ／ｍＬであり、実験操作は、ＭＩＣ値が上記の範囲内にあった場合にのみ、正確で信頼できるとみなした。試験株が、同じ時間で十分に増殖した場合、アッセイは成功であるとみなされ、結果が承認された。
【０３２７】
（３）最小発育阻止濃度（ＭＩＣ値）の決定：ＮＣＣＬＳによって提案される標準的なＭ３８−Ａ２プロトコールにより、≧８０％の増殖阻害に相当する最低薬剤濃度が、増殖対照ウェルと比較した、薬物のＭＩＣ80である。結果を、目視での読み取りおよびマイクロプレートリーダーを組み合わせることによって決定した。各ウェルのＯＤ値を、マイクロプレートリーダーを使用して、６３０ｎｍで測定した。陽性対照ウェルのＯＤ値を、約０．２で制御した。陽性対照ウェルと比較して、ＯＤ値が８０％以上減少するウェルの最低薬物濃度はＭＩＣ80であった。目視での読み取りを、細菌の増殖が見えなくなったときに終了した。結果の誤りを回避するために、目視での読み取りおよびマイクロプレートリーダーを使用する決定を組み合わせた。薬物のＭＩＣ80値が測定可能な濃度範囲を超えた場合、結果を以下の通り決定した：ＭＩＣ80値が６４μｇ／ｍＬの最高濃度よりも高い場合、結果は「＞６４μｇ／ｍＬ」として示され；薬物のＭＩＣ80値が最低濃度であったかまたは最低濃度を下回った場合、結果は、差をつけずに「≦０．０３１２μｇ／ｍＬ」として示した。上記のアッセイを、平行して２〜３回行い、結果は、ＭＩＣ80値が正確に繰り返されるかまたは１つの濃度レベルのみが異なる場合にのみ許容され、より高い濃度をＭＩＣ80値とし；ＭＩＣ80値が３つ以上の濃度レベルで異なる場合、要件を満たすまでアッセイを繰り返す必要があった。
【０３２８】
【表４】
0006965347.tif 000077
【０３２９】
表４に示すように、化合物ＩＡ−２５は抗真菌活性を失った。
【実施例７２】
【０３３０】
本発明によるマウスのインビボ薬力学的評価アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。実験室ＳＰＦグレードの雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｊｉｅｓｉｊｉｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入し、無菌条件下、６〜８週齢まで飼育した。終夜培養された黄色ブドウ球菌株を新しい滅菌ＴＳＢ培地に移し、指数増殖期まで、３７℃および２５０ｒｐｍで３時間培養し；培養物をＰＢＳ緩衝液で２回洗浄し、次いで、後の使用のために、ＰＢＳ中に懸濁させた。マウス感染症アッセイにおいて、マウスを、それぞれ１０頭のマウスを含むいくつかの群に分けた。すべてのマウスをペントバルビタールナトリウム（８０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって麻酔し、次いで、マウスを１００μＬのＮｅｗｍａｎ株または他のＭＲＳＡ株の後眼窩注射によって感染させ、化合物ＩA−２５のインビボ薬力学レベルを、ブランク群および陽性群との比較によって決定した。
【０３３１】
【表５】
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【０３３２】
表５に示すように、化合物ＩA−２５は、マウスにおける薬力学の観点で、優れた抗細菌効果を示し、いくつかの臓器において、陽性薬物よりも優れていた。
【実施例７３】
【０３３３】
本発明によるマウスの肝臓ミクロソーム代謝の評価アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。
【０３３４】
肝臓ミクロソーム代謝アッセイの結果は、薬物の半減期が５０分〜１２０分の間であり、良好な薬物動態学的特性を示し、つまり、さまざまな投与経路に適切であることを示した。
【実施例７４】
【０３３５】
本発明による薬物動態アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。
【０３３６】
薬物動態アッセイの結果は、薬物の生物学的利用能が１５％〜４５％の間であり、良好な薬物動態学的特性を示すことを示し、つまり、さまざまな投与経路に適切であることをさらに確認した。
【実施例７５】
【０３３７】
本発明による肝臓ＣＹＰ４５０酵素に対する阻害アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。
【０３３８】
【表６】
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【０３３９】
表６に示すように、化合物ＩA−２５は、肝臓ＣＹＰ４５０酵素に対して非常に弱い阻害活性を示し、これは、この化合物のより低い肝臓毒性を最初に実証した。
【実施例７６】
【０３４０】
本発明によるｈＥＲＧカリウムイオンチャネル阻害アッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。
【０３４１】
結果は、化合物ＩA−２５のｈＥＲＧ阻害活性は、４０μＭより大きかったことを示し、これは、この化合物がより低い心臓毒性を有することを最初に実証した。
【実施例７７】
【０３４２】
本発明によるラットＭＴＤアッセイの方法および結果
化合物ＩA−２５を代表化合物として使用した。
【０３４３】
１８０〜２２０ｇの体重で、半分が雄、半分が雌の３０頭のラットを選んで、無作為に３群に分けた。第１群には、６０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物ＩA−２５を投与し、第２群には、２５０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物ＩA−２５を投与し、第３群には、１０００ｍｇ／ｋｇの用量で化合物ＩA−２５を投与した。単回投与後、ラットを１４日間観察し、１５日目に、観察のために解剖した。
【０３４４】
結果は、１０００ｍｇ／ｋｇの単回用量の化合物ＩA−２５は、ラットにおいて、いかなる死亡または不健康な行動事象をもたらさず、解剖された器官において、いかなる異常もなかったことを示し、これは、この化合物が低い急性毒性を有することを実証した。
【実施例７８】
【０３４５】
選択された本発明の化合物のインビトロ細胞毒性アッセイの結果
【０３４６】
【表７】
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【０３４７】
結果は、化合物ＩA−２５が、より弱いインビトロ細胞毒性を示すことを示した。
【０３４８】
本発明において言及したすべての文書は、それらのそれぞれが個々に参照によって組み込まれるように、参照によって本明細書に組み込まれる。さらに、当業者であれば、本発明の上記の開示を読めば、本発明にさまざまな変更または改変を行うことができ、そのような均等物も、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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