(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
0006967112.tif 000779
に従う化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記式（Ａ）の化合物が薬学的に許容される塩の形態で存在し、式（Ａ−３ＨＣｌ）
【化２】
0006967112.tif 000780
に従う３ＨＣｌ塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
フェロポーチン阻害剤として使用するための、又はフェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害に使用するための、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加又は鉄過剰をもたらす鉄代謝障害の予防又は治療のための、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰に関連する又は鉄レベル上昇、鉄吸収増加もしくは鉄過剰によって引き起こされる疾患の予防又は治療のための、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記疾患が、サラセミア、異常ヘモグロビン症、ヘモクロマトーシス及び溶血性貧血から選択される、医薬組成物。
【請求項６】
前記疾患が、α−サラセミア、β−サラセミア、δ−サラセミア、ヘモグロビンＥ症、ヘモグロビンＨ症、鎌状赤血球貧血及び先天性赤血球異形成貧血から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
無効な赤血球生成を伴う疾患、又はヘプシジンレベル低下によって引き起こされる疾患、又は病原性微生物に利用可能な鉄の量を制限することによる前記病原性微生物によって引き起こされる感染症、又は組織もしくは細胞内の鉄の沈着もしくは増加を制限することによる神経変性疾患の予防又は治療のための、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記無効な赤血球生成を伴う疾患が、骨髄異形成症候群又は骨髄異形成、真性多血症及び先天性赤血球異形成貧血から選択され、前記病原性微生物によって引き起こされる感染症が、細菌ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）によって引き起こされる感染症から選択され、前記神経変性疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ラジカル、活性酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成、又は鉄過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷、又は過剰な鉄によって誘因される炎症の予防又は治療のための、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬担体、補助物質及び溶媒から選択される１種又は複数の化合物を更に含んでもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
鉄過剰、サラセミア又はヘモクロマトーシスの予防及び治療のための活性な化合物、神経変性疾患の予防及び治療のための、又は関連する症状の予防、治療又は緩和のための活性な化合物から選択される１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物を更に含んでもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記さらなる薬学的に活性な化合物が、鉄キレート化合物から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記さらなる薬学的に活性な化合物が、クルクミン、ＳＳＰ−００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン及びデフェリプロンから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
経口又は非経口投与のための製剤の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式（Ａ）又は（Ａ−３ＨＣｌ）に従う化合物と１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与ための併用療法用製剤の形態であり、
前記併用療法用製剤が、前記式（Ａ）又は（Ａ−３ＨＣｌ）に従う化合物と前記１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物の固定用量製剤からなり、又は
前記併用療法用製剤が、個々の化合物の同時の投与又は一定時間にわたって分布した個々の化合物の逐次投与のための、前記式（Ａ）又は（Ａ−３ＨＣｌ）に従う化合物と前記１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物のそれぞれの化合物の自由用量での自由用量の組み合わせからなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記併用療法用製剤の前記１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物が、鉄過剰を減少させるための活性な化合物、抗酸化剤、抗糖尿病薬、抗生物質、マラリア治療薬、抗癌剤、抗真菌薬、神経変性疾患の治療薬、抗ウイルス薬、免疫抑制薬、鉄サプリメント、ビタミンサプリメント、赤血球産生刺激薬、抗炎症性生物薬、抗血栓薬、スタチン、昇圧薬、及び変力作用化合物から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記併用療法用製剤の前記１種又は複数のさらなる薬学的に活性な化合物が、Ｔｍｐｒｓｓ６−ＡＳＯ、鉄キレート剤、クルクミン、ＳＳＰ−００４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン、デフェリプロン、ｎ−アセチルシステイン、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、バンコマイシン（Ｖａｎ）、トブラマイシン、ドーパミンアゴニスト、レボドパ、インターフェロンα、リバビリン、シクロスポリンＡ及びシクロスポリンＡ誘導体から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ａ−Ｉ）の新規な化合物、それらを含む医薬組成物、並びに特にフ
ェロポーチン阻害剤として使用するため、さらに特にヘプシジン欠如又は鉄代謝障害によ
って引き起こされる疾患、例えば特に鉄過剰状態、例えば特にサラセミア及びヘモクロマ
トーシスの予防及び／又は治療に使用するための医薬品としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄は、ほとんど全ての生物にとって不可欠な微量元素であり、特に成長及び血液の形成
に関連する。この場合、鉄代謝のバランスは、老化赤血球のヘモグロビンからの鉄回収レ
ベル及び食事性鉄の十二指腸吸収レベルで主に調節される。放出された鉄は、特に、特定
の輸送系（ＤＭＴ−１、フェロポーチン）を介して腸を介して取り込まれ、血液循環に移
され、それによって適切な組織及び器官（トランスフェリン、トランスフェリン受容体）
に運ばれる。
【０００３】
人体において、鉄元素は、とりわけ、酸素輸送、酸素取り込み、細胞機能（例えば、ミ
トコンドリア電子伝達、認知機能等）、及び最終的にエネルギー代謝全体にとって非常に
重要である。
【０００４】
平均して、人体には４〜５ｇの鉄が含まれており、これは酵素、ヘモグロビン及びミオ
グロビン、並びにフェリチン及びヘモジデリンの形態の貯蔵又は予備鉄中に存在する。こ
の鉄の約半分（約２ｇ）が、赤血球のヘモグロビンに結合したヘム鉄として存在する。こ
れらの赤血球は寿命が限られているため（７５〜１５０日）、新しいものが絶えず形成さ
れ、古いものは分解されなければならない（１秒当たり２００万個以上の赤血球が形成さ
れている）。この高い再生能力は、老化赤血球を貪食し、これらを溶解し、こうして得ら
れた鉄を鉄代謝のために再循環させるマクロファージによって達成される。赤血球生成に
必要な鉄の大部分（約２５ｍｇ／日）がこのように提供される。
【０００５】
ヒト成人の１日の鉄必要量は１日当たり０．５〜１．５ｍｇであり、乳児及び妊娠中の
女性は１日当たり２〜５ｍｇの鉄が必要である。例えば、皮膚及び上皮細胞の落屑による
１日の鉄損失は低い。例えば、女性の月経出血中に鉄損失の増加が起こる。一般に、血液
２ｍｌあたり約１ｍｇの鉄が失われるため、血液損失は鉄レベルを有意に低下させ得る。
健康なヒト成人では、約１ｍｇの正常な１日の鉄損失が、通常、毎日の鉄の必要量を十分
なレベルに再調整する毎日の食物摂取を介して置換される。
【０００６】
鉄レベルは吸収によって調節され、食物中に存在する鉄の吸収率は６〜１２％であり、
鉄欠乏の場合には最大２５％である。吸収率は、鉄必要量及び鉄貯蔵の大きさに応じて生
物によって調節される。この過程において、ヒト生物は、二価鉄イオン並びに三価の鉄イ
オンの両方を利用する。通常、鉄（ＩＩＩ）化合物は、十分に酸性のｐＨ値で胃内で溶解
され、吸収に利用可能にされる。鉄の吸収は粘膜細胞によって上部小腸で行われる。この
過程で、三価非ヘム鉄は、最初に例えば三価鉄還元酵素（膜結合型十二指腸シトクロムｂ
）により、吸収のために腸管細胞膜でＦｅ（ＩＩ）に還元され、その結果として、次いで
輸送タンパク質ＤＭＴ１（二価金属トランスポーター１）によって腸細胞に輸送され得る
。対照的に、ヘム鉄は、何の変化もなく細胞膜を通して腸細胞に入る。腸細胞では、鉄が
貯蔵鉄としてフェリチンに貯蔵される、又は輸送タンパク質フェロポーチンによって血液
に放出される。ヘプシジンは鉄吸収の必須調節因子であるので、この過程において中心的
な役割を果たす。フェロポーチンによって血液中に輸送された二価鉄はオキシダーゼ（セ
ルロプラスミン、ヘファエスチン）によって三価鉄に変換され、次いで、三価鉄がトラン
スフェリンによって生物内の関連する場所に輸送される（例えば、“Ｂａｌａｎｃｉｎｇ
ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｉｒｏ
ｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”．Ｍ．Ｗ．Ｈｅｎｔｚｅ，Ｃｅｌｌ  １１７，２００４，２
８５−２９７．参照）。
【０００７】
哺乳類生物は能動的に鉄を排出することができない。鉄代謝は、マクロファージ、肝細
胞及び腸細胞からの鉄の細胞放出を介して、ヘプシジンによって実質的に制御される。
【０００８】
ヘプシジンは、肝臓で産生されるペプチドホルモンである。優勢な活性型は、２５個の
アミノ酸を有する（例えば、“Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏ
ｆ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉ
ａ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”．Ｔ．Ｇａｎｚ，Ｂｌｏｏｄ，１０２，２００３
，７８３−８参照）が、アミノ末端で短縮した２つの形態、ヘプシジン−２２及びヘプシ
ジン−２０が見つかっている。ヘプシジンは、腸及び胎盤を介した鉄の吸収並びに細網内
皮系からの鉄の放出に作用する。体内では、ヘプシジンが肝臓でプロヘプシジンとして知
られているものから合成され、プロヘプシジンはＨＡＭＰ遺伝子として知られる遺伝子に
よってコードされている。ヘプシジンの形成は、生物の鉄レベルと直接相関して調節され
る、すなわち、生物に十分な鉄及び酸素が供給されると、より多くのヘプシジンが形成さ
れ、鉄及び酸素レベルが低い場合又は赤血球生成が増加した場合、形成されるヘプシジン
が少なくなる。小腸粘膜細胞及びマクロファージにおいて、ヘプシジンは、慣用的に細胞
の内部から血液中に貪食によって再利用された鉄を輸送する輸送タンパク質フェロポーチ
ンと結合する。
【０００９】
輸送タンパク質フェロポーチンは、肝臓、脾臓、腎臓、心臓、腸及び胎盤で形成される
５７１個のアミノ酸からなる膜貫通タンパク質である。特に、フェロポーチンは、腸上皮
細胞の側底膜に局在する。このように結合したフェロポーチンは、鉄を血液中に送出する
ように作用する。この場合、フェロポーチンは鉄をＦｅ２＋として輸送する可能性が最も
高い。ヘプシジンがフェロポーチンに結合すると、フェロポーチンは細胞の内部に輸送さ
れ、そこで細胞から貪食によって再利用された鉄の放出がほぼ完全に遮断されるように、
その破壊が起こる。粘膜細胞に貯蔵されている鉄を送出することができないように、フェ
ロポーチンが、例えばヘプシジンによって不活性化された場合、貯蔵された鉄は、便を介
して細胞の自然な排出によって失われる。そのため、フェロポーチンが、例えばヘプシジ
ンによって不活性化又は阻害されると、腸における鉄の吸収が減少する。さらに、フェロ
ポーチンは、マクロファージも属している細網内皮系（ＲＥＳ）に著しく局在している。
鉄代謝が慢性炎症によって損なわれると、ヘプシジンはここで重要な役割を果たす。炎症
の場合、特にインターロイキン−６が増加し、ヘプシジンレベルの上昇を誘因する。結果
として、より多くのヘプシジンがマクロファージのフェロポーチンに結合するので、貯蔵
鉄の放出を遮断し、最終的には炎症の貧血（ＡＣＤ又はＡＩ）につながる。
【００１０】
他方、血清鉄レベルが低下すると、肝臓の肝細胞におけるヘプシジン産生が減少し、結
果として放出されるヘプシジンが少なくなり、したがって不活性化されるフェロポーチン
が少なくなり、多量の蓄積鉄を血清中に輸送することが可能になる。
【００１１】
そこから、ヘプシジン−フェロポーチン系が鉄代謝を直接制御し、そのためヘプシジン
調節機構の障害が生物における鉄代謝に対する直接的効果を有することが明らかになる。
原則的に、ヘプシジン−フェロポーチン調節機構は、以下の２つの反対の原理を介して作
用する：
一方では、ヘプシジンの増加が、フェロポーチンの不活性化をもたらし、よって細胞か
ら血清中への貯蔵鉄の放出を遮断し、よって血清鉄レベルを低下させる。病理学的事例で
は、血清鉄レベルの低下は、ヘモグロビンレベルの低下、赤血球生成の減少、よって鉄欠
乏性貧血をもたらす。
【００１２】
他方では、ヘプシジンの減少が、活性フェロポーチンの増加をもたらし、よって貯蔵鉄
の放出が増強され、例えば、食物からの鉄の取り込みが増強され、よって血清鉄レベルを
上昇させる。病理学的事例では、鉄レベル上昇は鉄過剰をもたらす。
【００１３】
鉄過剰状態及び疾患は、過剰な鉄レベルによって特徴付けられる。そこでは、トランス
フェリンが結合していない鉄（ＮＴＢＩ）をもたらす過剰な血清鉄レベルから問題が生じ
る。ＮＴＢＩは器官によって急速に非特異的に取り込まれ、組織及び器官中の鉄の蓄積を
もたらす。鉄過剰は、心臓、肝臓及び内分泌損傷を含む多くの疾患及び望ましくない医学
的状態を引き起こす。さらに、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病などの神経変
性疾患に罹患している患者で、脳内の鉄蓄積が観察されている。過剰な遊離鉄の特に有害
な側面として、望ましくないラジカルの形成に言及しなければならない。特に、鉄（ＩＩ
）イオンは、活性酸素種（ＲＯＳ）の形成（とりわけフェントン反応による）を触媒する
。これらのＲＯＳは、ＤＮＡ、脂質、タンパク質及び炭水化物の損傷を引き起こし、これ
は細胞、組織及び器官に広範囲の効果を及ぼす。ＲＯＳの形成は周知であり、いわゆる酸
化ストレスを引き起こすことが文献に記載されている。
【００１４】
鉄過剰を治療するためのこれまでに確立された既存の方法は、体内からの鉄の除去を増
加させることによって血清中の鉄の量を減らすという概念に基づいている。その他は健康
な人における最も長年知られていてまだ日常的な治療法は、定期的に予定された瀉血（放
血）からなる。最初に診断されたとき、瀉血が、通常、かなり頻繁に、例えば１週間に１
回、鉄レベルが正常範囲内になるまで、計画され、引き続いて、その後、瀉血が患者の鉄
過剰率に応じて月１回又は３ヶ月毎に計画される。
【００１５】
日常的な採血に耐えられない患者のために、キレート剤が使用可能である。例えば、デ
フェロキサミン（デスフェリオキサミンＢ、Ｎ’−｛５−［アセチル（ヒドロキシ）アミ
ノ］ペンチル｝−Ｎ−［５−（｛４−［（５−アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］
−４−オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド又はＤｅ
ｓｆｅｒａｌ（登録商標）としても知られる）は、細菌シデロホアであり、キレート療法
において使用される確立された薬物である。デフェロキサミンは、キレート剤として血流
中の鉄に結合し、尿及び糞便を介してその排出を促進する。慢性鉄過剰の典型的な治療は
、１日８〜１２時間超にわたる皮下注射を要する。デスフェリオキサミンＢ塩の非経口的
に注射可能な組成物は、例えば国際公開第１９９８／２５８８７号に記載されている。
【００１６】
鉄過剰の発症をもたらす、サラセミアを治療するための定期的な輸血を受けている患者
に使用するために認可された２つの新しい薬剤は、デフェラシロクス及びデフェリプロン
である。
【００１７】
例えば、国際公開第１９９７／４９３９５号に記載されているデフェラシロクス（Ｅｘ
ｊａｄｅ（登録商標）、４−（３，５−ビス（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸）及びデフェリプロン（Ｆｅｒｒｉｐｒｏｘ（
登録商標）、３−ヒドロキシ−１，２−ジメチルピリジン−４（１Ｈ）−オン）も同様に
鉄キレート剤として作用するので、鉄キレート療法の薬剤として好適である。
【００１８】
鉄過剰の治療に使用するための鉄キレート剤として作用するさらなる化合物が記載され
ている。例えば、国際公開第２０１３／１４２２５８号は、ジエチレントリアミン五酢酸
（ＤＴＰＡ）及び亜鉛塩のカプセル化粒子に関する。国際公開第２００３／０４１７０９
号は、鉄キレート剤としての４−ヒドロキシ−２−ノニルキノリンなどの４−ヒドロキシ
−２−アルキルキノリンに関する。国際公開第１９９８／０９６２６号は、ジチオカルバ
メート含有組成物に基づく鉄過剰状態を治療するためのキレート剤に関する。
【００１９】
国際公開第２０１５／０７７６５５号は、鉄過剰疾患の治療に使用するための式（Ａ）
又は（Ｊ）のデスフェリチオシン誘導体
【化１】
0006967112.tif 000002
【００２０】
に関する。国際公開第２０１５／０７７６５５号によると、前記デスフェリチオシン誘
導体は鉄キレート剤として作用することが見出されている。
【００２１】
国際公開第２００５／０５１４１１号は、鉄キレート剤として作用し、鉄過剰疾患の治
療に使用されると記載されている、式
【化２】
0006967112.tif 000003
【００２２】
によるオキサチェリン（ｏｘａｃｈｅｌｉｎ）及びその誘導体に基づく新規な抗生物質
又は抗真菌薬に関する。
【００２３】
キレート療法による鉄過剰の治療における欠点は、障害の発生を予防する代わりに鉄過
剰が既に生じている場合、体からキレート化した鉄を除去することである。さらに、鉄キ
レート療法の確立された薬物は、有毒可能性を示すことが知られている。
【００２４】
特に、根底にある機構に関する知識が増え、このような知識に基づいて適切な治療方法
が開発されることで、現代のアプローチがこの方法にますます取って代わることが期待さ
れ得る。ヘプシジンアゴニスト又は鉄代謝における生化学調節経路に対する阻害もしくは
支持効果を有する化合物は、基本的に先行技術から公知である。
【００２５】
例えば、公知の鉄過剰疾患ヘモクロマトーシスなどでは、遺伝的欠陥によりヘプシジン
発現が阻害されると、鉄過剰が起こり得る。ヘモクロマトーシスは、ヘプシジン合成を制
御する遺伝子又はヘプシジン遺伝子自体の突然変異によって引き起こされる鉄過剰の疾患
である。これらの患者のヘプシジンレベルが低い又は存在しない場合、活性フェロポーチ
ンの量が増加し、食事性鉄の吸収が増加し、心臓、肝臓及び内分泌損傷を引き起こす重度
の鉄過剰をもたらす。ヘプシジン模倣ペプチド、すなわちフェロポーチンに同様に結合し
、不活性化するペプチドが、ヘプシジンノックアウトマウス、２型（若年性）ヘモクロマ
トーシスのモデルにおいて組織鉄の蓄積を有効に逆転させることが示されている（Ｒａｍ
ｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１２）。
【００２６】
公知の鉄過剰疾患β−サラセミアでは、βグロビン遺伝子の突然変異がヘモグロビン産
生の減少及び無効な赤血球生成、すなわち骨髄で発達している赤血球の損傷及び死のため
に十分な数の赤血球を産生することができないということを引き起こす。これは、赤血球
生成の速度の上方制御及びヘプシジンレベルの低下を引き起こし、より多くの鉄を赤血球
生成活性増加に利用できるようにする。この不適応応答は、ヘプシジンレベル低下による
鉄過剰をもたらし、上記のように、食事性鉄の吸収を増加させる活性フェロポーチンの量
の増加をもたらす。サラセミアの赤血球は、α−及びβ−ヘモグロビン−サブユニットの
不均衡な比の毒性のために、短縮された半減期を有する。β−サラセミアの治療において
も、ヘプシジン模倣ペプチドの使用が記載されており、治療の根拠は、赤血球における鉄
の制限及び鉄媒介性損傷の減少につながるヘプシジン活性の増加に基づく。非輸血依存性
β−サラセミアのモデルであるｔｈ３／＋マウスへのヘプシジン模倣ペプチドの投与は、
無効な赤血球生成の軽減、赤血球生存時間の増加及び貧血の改善をもたらした。このモデ
ルで、食事性鉄の吸収の減少による鉄過剰の予防がヘプシジン模倣療法の追加の利点とし
て判明した（Ｇａｒｄｅｎｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ，２０１０；Ｃａｓｕ  ｅｔ  ａｌ  ２０
１３）。
【００２７】
記載された治療アプローチは、ヘプシジン模倣物又はヘプシジンアゴニストを提供する
ことによって一次調節剤ヘプシジンを介して直接作用することによる、すなわち一種のヘ
プシジン代用物又は供給物の意味で作用することによる、妨害された鉄代謝経路への直接
関与に基づいている。このアプローチは、ヘプシジン不活性化機構を介してフェロポーチ
ンを阻害し、よって過剰鉄吸収を遮断することにより、鉄過剰、すなわち過剰な血清鉄レ
ベルを治療する治療の根拠に基づく。
【００２８】
さらなる公知の鉄過剰症関連疾患は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ又は骨髄異形成として
も知られている）、真性多血症などの無効な赤血球生成を伴う疾患である。
【００２９】
さらに、ヘプシジン（Ｈａｍｐ１）、ヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ヘモ
ジュベリン（ＨＪＶ）及びトランスフェリン受容体２（ＴＦＲ２）などの全身性鉄貯蔵の
感知に関与する遺伝子の突然変異が、マウス及びヒトにおいて鉄過剰を引き起こす。した
がって、ＨＦＥ及び遺伝子突然変異、慢性溶血関連疾患、鎌状赤血球疾患、赤血球膜障害
並びにグルコース−６−リン酸脱水素酵素欠損症（Ｇ６ＰＤ欠損症）、赤血球生成性ポル
フィリン症及びフリートライヒ運動失調症に関連する疾患が挙げられる。さらに、鉄過剰
の亜群には、輸血鉄過剰、鉄中毒、肺血鉄症、骨減少症、インスリン耐性、アフリカ鉄過
剰、ハラーホルデン・スパッツ症候群、高フェリチン血症、セルロプラスミン欠損症、新
生児ヘモクロマトーシス及び赤血球障害（サラセミア、αサラセミア、中間型サラセミア
、鎌状赤血球症及び骨髄異形成症候群を含む）が含まれる。
【００３０】
鉄レベル上昇を伴うさらなる疾患及び／又は障害及び／又は疾患状態には、それだけに
限らないが、運動失調、フリートライヒ運動失調症、加齢黄斑変性、加齢性白内障、加齢
性網膜疾患及び神経変性疾患を含む鉄レベル上昇を有する疾患が含まれ、このような神経
変性疾患にはアルツハイマー病、パーキンソン病、パントテン酸キナーゼ関連神経変性、
下肢静止不能症候群及びハンチントン病が含まれる。
【００３１】
ヘプシジンは宿主防御ペプチドであり、侵入生物に応答する先天性免疫系の構成要素を
表す。
【００３２】
多くの細菌は、宿主からの鉄の供給に大いに依存しており（いわゆるシデロフィル生物
（ｓｉｄｅｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｏｒｇａｎｉｓｍ））、局所組織から鉄を捕捉する機構を
進化させていることが記載されている。フェロポーチン阻害剤によってこのような生物に
利用可能な鉄の量を制限する能力は有効な補助療法となり得る。１つのこのようなシデロ
フィル生物は、しばしば診断未確定の鉄過剰の対象において沿岸地域で稀ではあるが極め
て重度の感染症を引き起こすビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉ
ｃｕｓ）である。致死用量のビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉ
ｃｕｓ）を接種した動物での研究は、感染が開始する前又は開始した後に治療が開始され
るかどうかにかかわらず、フェロポーチンを不活性化するヘプシジン模倣ペプチドによる
治療に応答したほぼ１００％の生存率を実証した（Ａｒｅｚｅｓ  ｅｔ  ａｌ  ２０１５
）。
【００３３】
公知のヘプシジン模倣物として、いわゆるミニヘプシジンが挙げられ、例えば国際公開
第２０１３／０８６１４３号に記載されている。ミニヘプシジンは、ヘプシジンがフェロ
ポーチンと相互作用するために重要であるヘプシジンＮ末端の小型合成ペプチド類似体で
ある。ミニヘプシジンは、ヘプシジンの最初の９個のアミノ酸（ＤＴＨＦＰＩＣＩＦ）が
インビトロ活性（フェロポーチン−ＧＦＰ分解として測定される）に十分であると分かっ
たことに基づいて開発された。ミニヘプシジンは、タンパク質分解に対する耐性改善及び
フェロポーチンとの生物物理学的相互作用強化を示す修飾ヘプシジン−９アミノ酸配列を
有する。ミニヘプシジンは、ヘプシジン欠乏によって引き起こされるヒト鉄過剰状態の治
療に有用であると記載されている。
【００３４】
国際公開第２０１５／０６９６６０号は、修飾鉄結合／放出トランスフェリンを投与す
ることによって非トランスフェリン結合鉄（ＮＴＢＩ）を減少させることにより鉄過剰症
を治療するためにヘプシジン発現を増加させる方法を記載している。
【００３５】
ヘプシジンアゴニスト、ヘプシジン模倣物又はフェロポーチン阻害剤等として作用する
記載される化合物は全て、比較的高分子量の化合物、特に遺伝子工学によって主に得られ
る化合物である。生体分子相互作用及び生体分子に基づく種々のさらなるアプローチが記
載されている。欠点は、このような生体分子化合物の複雑な調製及び高感度である。特に
、フェロポーチン抗体に基づく方法は、抗体によって阻害されるフェロポーチンが生物に
よって永続的に複製され、よって阻害が所望の治療効果を達成するのに十分長く持続しな
いので、十分に効率的ではない。
【００３６】
鉄代謝で役割を果たし、阻害又は促進効果を有することができる低分子量化合物も知ら
れている。
【００３７】
例えば国際公開第２００８／１５１２８８号、国際公開第２００８／１１８７９０号、
国際公開第２００８／１１５９９９号及び国際公開第２００８／１０９８４０号は、二価
金属トランスポーター−１（ＤＭＴ１）阻害剤として作用する化合物、及びサラセミア又
はヘモクロマトーシスなどの鉄障害を治療するためのそれらの使用を記載している。
【００３８】
国際公開第２００８／１２３０９３号は、２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３
β，２４（４β）−ジオールを含む鉄過剰障害を予防又は治療するための薬剤に関する。
【００３９】
欧州特許第１０７４２５４号明細書及び欧州特許第１０７２２６５号明細書は、鉄過剰
を治療するためのカテキン及びフラボノイド構造植物ポリフェノールの使用に関する。
【００４０】
国際公開第２０１１／０２９８３２号は、ヘプシジンアンタゴニストとして作用し、よ
って鉄欠乏疾患を治療するための使用に適していると記載されているチアゾール及びオキ
サゾール化合物に関する。そこでは、ヘプシジン拮抗活性がヘプシジンによるフェロポー
チンの阻害を阻害すると記載されており、これは本明細書に記載される新規なチアゾール
及びオキサゾール化合物について本発明者らが見出したのとは反対の効果である。
【００４１】
本発明の一般式の構造に基づく化合物は、フェロポーチン阻害剤としてのそれらの活性
又は鉄過剰などの鉄レベル上昇を伴う鉄代謝障害の予防及び治療における使用に関してこ
れまで開示されていない。
【００４２】
米国特許出願公開第２００４／０１３８２６８号明細書、米国特許出願公開第２０１１
／０２２４１３６号明細書、中国特許第１０３５０８９５７号明細書、国際公開第２００
６／０６２２２４号、国際公開第２０１５／０５１３６２号、欧州特許第１９５３１４５
号明細書、国際公開第２００９／１５４７３９号、英国特許第９３７８７８号明細書、国
際公開第２０１１／０２３７２２号、国際公開第２０１０／０２０５５６号、国際公開第
２００５／０１１６８５号、国際公開第００／５６７２４号、国際公開第２０１０／０３
６６３２号、国際公開第２００５／０１４５７６号、国際公開第２０１３／０６７５７８
号、国際公開第２００５／１１６３５５号又はＺｏｕ  Ｙｉｑｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅ  ａｓ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＡＣＥ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６８（２０１３）２７０−２８３、Ｔｕｓｓｉｎｇ−Ｈ
ｕｍｐｈｒｅｙｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ  Ｉｒｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｉ
ｏｎ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｒｏｎ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，Ａｎｅ
ｍｉａ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｉｎｔｒｏ
ｄｕｃｉｎｇ  Ｈｅｐｃｉｄｉｎ”Ｊ．Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａ
ｎｄ  Ｄｉｅｔｅｔｉｃｓ（２０１２），Ｖｏｌ．１２２，Ｎｏ．３，３９１−４００、
Ｒｉｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ  ｏ
ｆ  ｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  Ａ
２（１）”；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１２１３（１９８１）、
Ｈｉｄｅａｋｉ  Ｓａｓａｋｉ“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｓ（
２，４’−ｂｉｔｈｉａｚｏｌｅ）ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ａｓ  ａ  Ｃｏ（ＩＩ）−ａ
ｃｔｉｖａｔｅｄ  ＤＮＡ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ”；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．４２（８）１６８５−１６８７（１９９４）、及びＢａｌｌｅｌｌ  ｅｔ  ａ
ｌ．“Ｆｕｅｌｉｎｇ  ｏｐｅｎ−ｓｏｕｒｃｅ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．１７
７  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｌｅａｄｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏ
ｓｉｓ”；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１３，８，３１３−３２１は、異なる医学的使
用及び作用機序の化合物を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４３】
【特許文献１】国際公開第１９９８／２５８８７号
【特許文献２】国際公開第１９９７／４９３９５号
【特許文献３】国際公開第２０１３／１４２２５８号
【特許文献４】国際公開第２００３／０４１７０９号
【特許文献５】国際公開第１９９８／０９６２６号
【特許文献６】国際公開第２０１５／０７７６５５号
【特許文献７】国際公開第２００５／０５１４１１号
【特許文献８】国際公開第２０１３／０８６１４３号
【特許文献９】国際公開第２０１５／０６９６６０号
【特許文献１０】国際公開第２００８／１５１２８８号
【特許文献１１】国際公開第２００８／１１８７９０号
【特許文献１２】国際公開第２００８／１１５９９９号
【特許文献１３】国際公開第２００８／１０９８４０号
【特許文献１４】国際公開第２００８／１２３０９３号
【特許文献１５】欧州特許第１０７４２５４号明細書
【特許文献１６】欧州特許第１０７２２６５号明細書
【特許文献１７】国際公開第２０１１／０２９８３２号
【特許文献１８】米国特許出願公開第２００４／０１３８２６８号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２０１１／０２２４１３６号明細書
【特許文献２０】中国特許第１０３５０８９５７号明細書
【特許文献２１】国際公開第２００６／０６２２２４号
【特許文献２２】国際公開第２０１５／０５１３６２号
【特許文献２３】欧州特許第１９５３１４５号明細書
【特許文献２４】国際公開第２００９／１５４７３９号
【特許文献２５】英国特許第９３７８７８号明細書
【特許文献２６】国際公開第２０１１／０２３７２２号
【特許文献２７】国際公開第２０１０／０２０５５６号
【特許文献２８】国際公開第２００５／０１１６８５号
【特許文献２９】国際公開第００／５６７２４号
【特許文献３０】国際公開第２０１０／０３６６３２号
【特許文献３１】国際公開第２００５／０１４５７６号
【特許文献３２】国際公開第２０１３／０６７５７８号
【特許文献３３】国際公開第２００５／１１６３５５号
【非特許文献】
【００４４】
【非特許文献１】“Ｂａｌａｎｃｉｎｇ  ａｃｔｓ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ”．Ｍ．Ｗ．Ｈｅｎｔｚｅ，Ｃｅｌｌ  １１７，２００４，２８５−２９７
【非特許文献２】“Ｈｅｐｃｉｄｉｎ，ａ  ｋｅｙ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｏｆ  ａｎａｅｍｉａ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”．Ｔ．Ｇａｎｚ，Ｂｌｏｏｄ，１０２，２００３，７８３−８
【非特許文献３】Ｒａｍｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１２
【非特許文献４】Ｚｏｕ  Ｙｉｑｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｙｒａｚｏｌｅ  ａｓ  Ｃ−ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＢＡＣＥ１  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”；Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６８（２０１３）２７０−２８３
【非特許文献５】Ｔｕｓｓｉｎｇ−Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ  ｅｔ  ａｌ．“Ｒｅｔｈｉｎｋｉｎｇ  Ｉｒｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｒｏｎ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，Ａｎｅｍｉａ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｈｅｐｃｉｄｉｎ”Ｊ．Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｅｔｅｔｉｃｓ（２０１２），Ｖｏｌ．１２２，Ｎｏ．３，３９１−４００
【非特許文献６】Ｒｉｏｒｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．“Ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ａｎａｌｏｇｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｎ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｍｉｄｅｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  Ａ２（１）”；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１８，１２１３（１９８１）
【非特許文献７】Ｈｉｄｅａｋｉ  Ｓａｓａｋｉ“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｓ（２，４’−ｂｉｔｈｉａｚｏｌｅ）ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ  ａｓ  ａ  Ｃｏ（ＩＩ）−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ＤＮＡ  ｃｌｅａｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ”；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４２（８）１６８５−１６８７（１９９４）
【非特許文献８】Ｂａｌｌｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．“Ｆｕｅｌｉｎｇ  ｏｐｅｎ−ｓｏｕｒｃｅ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．１７７  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｌｅａｄｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ”；ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ  ２０１３，８，３１３−３２１
【発明の概要】
【００４５】
目的
本発明の目的は、具体的には、特に鉄過剰などの鉄レベル上昇を伴う鉄代謝障害を予防
及び治療するための有効な療法に使用することができる新規な治療上有効な化合物を提供
することであった。さらなる目的では、新規な化合物は、副作用をほとんど示さず、毒性
が非常に低く、生物学的利用能及び適合性が良好であるべきである。さらに、これらの新
規な化合物は、公知の鉄キレート化合物とは対照的に、鉄過剰が既に起こっている場合に
過剰の鉄を体内から除去する代わりに、鉄レベル上昇を防止し、よって関連障害を予防す
るのに適しているべきである。さらなる目的では、新規な化合物は明確な構造（化学量論
）を有するべきであり、抗体などの公知の生体分子化合物と比較して、単純な合成プロセ
スによって調製可能で、低い感度及び長期効率の改善を示すべきである。
【００４６】
この目的は、フェロポーチン阻害剤として作用することが分かった、よって鉄輸送の阻
害における使用に適しており、よって鉄輸送の阻害に使用するのに適しており、よって鉄
レベル上昇を伴う鉄代謝障害、例えば特に鉄過剰の予防及び治療並びにヘプシジンの欠如
によって引き起こされる疾患、鉄レベル上昇もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって
引き起こされる疾患及び無効な赤血球生成を伴う疾患の予防及び治療において有効である
、本明細書で定義される式、例えば特に式（Ａ−Ｉ）による新規な化合物の開発によって
達成された。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】Ｆｐｎ阻害剤がマウスマクロファージ細胞株で発現されるＦｐｎのユビキチン化及び分解を誘因することを示す図である。
【図２】ヘプシジン（ＩＣ５０：０．０８６μＭ）及び実施例化合物１２７番（ＩＣ５０：０．０８０μＭ）の代表的な鉄流出阻害を示す図である。
【図３Ａ】示される時間、合成ヘプシジン（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄の動態を示す図である。
【図３Ｂ】示される量のヘプシジン（ｉ．ｐ．）又は実施例化合物９４（実施例化合物９４番）（ｐ．ｏ．）のいずれかで３時間処理したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄レベルを示す図である。
【図４】Ｆｐｎ阻害剤実施例化合物５５番による貧血ラットにおける鉄吸収の用量依存性遮断を示す図である。
【図５】３時間のフェロポーチン阻害剤実施例化合物４０番／メチルセルロース（Ａ．）及び実施例化合物９４番／ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（Ｂ．）での処理によるｂ２ｍ−／−マウスにおける血清鉄レベル上昇の完全な補正を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書で定義される一般構造式（Ａ−Ｉ）を有する
特定の化合物がフェロポーチン阻害剤として作用し、よって鉄輸送を有効に阻害し、した
がって特にヘプシジンの欠如によって引き起こされる疾患、無効な赤血球生成に関連する
疾患又は鉄レベル上昇をもたらす鉄代謝障害、例えば特に鉄過剰状態（特にサラセミア及
びヘモクロマトーシスなど）の治療及び／又は予防に使用するための医薬品として使用す
るのに特に適していることを見出した。特に、新規な化合物は、サラセミア及びヘモクロ
マトーシスの治療に適していることが判明した。新規な化合物は、病理学的に低いヘプシ
ジンレベルによって引き起こされる疾患の治療及び鉄輸送の阻害における使用にも適して
いる。
【００４９】
したがって、本発明は、一般式（Ａ−Ｉ）の新規な化合物、
【化３】
0006967112.tif 000004
【００５０】
（式中、
Ｈｅｔ−２は、式
【化４】
0006967112.tif 000005
【００５１】
の置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、
＊はＡ２との結合部位を示し、
Ｒ４は１、２又は３個の
−ハロゲン、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアルコキシ、及び
−カルボキシル基
からなる群から独立に選択され得る任意の置換基を示し；
Ｘ１はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ、Ｎ又はＳであり、
但し、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在し、
Ｃ又はＮの意味を有するＸ１、Ｘ３及びＸ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素
又は置換ヘテロアリールについて上で定義される置換基を有することができ；
Ｒ１は
−水素及び
−置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択され；
Ｃｙｃｌは
−置換アリール及び
−置換又は非置換ヘテロアリール
からなる群から選択され；
Ｑは
−水素又は
−Ｃｙｃｌと縮合５員又は６員環を形成することができるＣ１〜Ｃ４−アルキル
であり；
ｎは０又は１〜８の整数であり、好ましくはｎは０又は１〜４であり、好ましくはｎは
０、１、２又は３であり；
Ａ１は
−置換されていてもよいアルカンジイル
であり；
Ａ２は
−置換されていてもよいアルカンジイル又は
−直接結合
であり；
Ｒ３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜６員の単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜７員環を形成し；
Ｙ２はＣ又はＮであり、
−両方のＹ２がＣであり得る、又は
−１つのＹ２がＮであり得、１つのＹ２がＣであり得る）
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００５２】
その中で及び本発明を通して、上記の置換基は以下のように定義される：
置換されていてもよいアルキルは、好ましくは以下を含む：
好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個、さらにより
好ましくは１、２又は３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル。
【００５３】
置換されていてもよいアルキルは、好ましくは３〜８個、より好ましくは５個又は６個
の炭素原子を含むシクロアルキルをさらに含む。
【００５４】
１〜８個の炭素原子を含むアルキル残基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、２−メチ
ルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチ
ルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−
エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメ
チルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、ｎ−ヘプチル基、１−メチルヘキシ
ル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチ
ルヘキシル基、１−エチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、
４−エチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３
，３−ジメチルペンチル基、４，４−ジメチルペンチル基、１−プロピルブチル基、ｎ−
オクチル基、１−メチルヘプチル基、２−メチルヘプチル基、３−メチルヘプチル基、４
−メチルヘプチル基、５−メチルヘプチル基、６−メチルヘプチル基、１−エチルヘキシ
ル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、５−エチ
ルヘキシル基、１，１−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジ
メチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、５，５−ジメチルヘキシル基、１−プ
ロピルペンチル基、２−プロピルペンチル基等が挙げられる。１〜６個、好ましくは１〜
４個の炭素原子を含むもの、例えば特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルが好ましい。Ｃ１〜Ｃ３アルキ
ル、特にメチル、エチル及びｉ−プロピルがより好ましい。Ｃ１及びＣ２アルキル、例え
ばメチル及びエチルが最も好ましい。
【００５５】
３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル残基には好ましくは以下が含まれる：シクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基
及びシクロオクチル基。シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシク
ロヘキシル基が好ましい。シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が特に好ましい。
【００５６】
上で定義される置換されていてもよいアルキルの置換基には、好ましくは、例えば、上
で定義される置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ基（＝Ｏ）、カ
ルボキシ、以下で定義されるハロゲン、シアノ、以下で定義されるアルコキシ、以下で定
義される置換されていてもよいアシル、以下で定義される置換されていてもよいアシルオ
キシ、以下で定義される置換されていてもよいアリール、以下で定義される置換されてい
てもよいヘテロアリール、以下で定義される置換されていてもよいヘテロシクリル、以下
で定義される置換されていてもよいアミノ、以下で定義される置換されていてもよいアル
キル、アリール又はヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−）並びにアルキレン基、例
えば特に、例えばメチレン置換エチル基（ＣＨ３−（Ｃ＝ＣＨ２）−又は
【化５】
0006967112.tif 000006
【００５７】
（式中、＊は結合部位を示す））を形成するメチレン基からなる群から選択される同じ
又は異なる置換基の１〜３個、より好ましくは同じ又は異なる置換基の１個又は２個が含
まれる。好ましくは、アルキルの１〜３個の置換基は、置換されていてもよいシクロアル
キル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、置換されていてもよいアシルオキシ、
ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換
されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい
アルキル、アリール又はヘテロシクリルスルホニル（Ｒ−ＳＯ２−）及びアルキレン基、
例えば特にメチレン基から選択される。置換されていてもよいアリール、置換されていて
もよいヘテロアリール及び置換されていてもよいヘテロシクリル及びアルキレン基、例え
ば特にメチレン基から選択されるアルキルの１〜３個の置換基が最も好ましい。アルキル
の１個の置換基が最も好ましい。以下で定義される置換されていてもよいアリール又は置
換されていてもよいヘテロアリールであるアルキルの置換基の１個の置換基が最も好まし
い。
【００５８】
本発明の意味において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素
又は塩素を含み、フッ素が最も好ましい。
【００５９】
ハロゲンによって置換された１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキル残基の例
としては以下が挙げられる：
フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジ
クロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ジブロモメチル基、トリブロモ
メチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、１−ブロモエチル基、２−フル
オロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、ジフルオロエチル基（１，２
−ジフルオロエチル基など）、１，２−ジクロロエチル基、１，２−ジブロモエチル基、
２，２−ジフルオロエチル基、２，２−ジクロロエチル基、２，２−ジブロモエチル基、
２，２，２−トリフルオロエチル基、ヘプタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基
、１−クロロプロピル基、１−ブロモプロピル基、２−フルオロプロピル基、２−クロロ
プロピル基、２−ブロモプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、
３−ブロモプロピル基、１，２−ジフルオロプロピル基、１，２−ジクロロプロピル基、
１，２−ジブロモプロピル基、２，３−ジフルオロプロピル基、２，３−ジクロロプロピ
ル基、２，３−ジブロモプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、２，２，３
，３，３−ペンタフルオロプロピル基、２−フルオロブチル基、２−クロロブチル基、２
−ブロモブチル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、４−ブロモブチル基、
４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチ
ル基、パーフルオロブチル基、２−フルオロペンチル基、２−クロロペンチル基、２−ブ
ロモペンチル基、５−フルオロペンチル基、５−クロロペンチル基、５−ブロモペンチル
基、パーフルオロペンチル基、２−フルオロヘキシル基、２−クロロヘキシル基、２−ブ
ロモヘキシル基、６−フルオロヘキシル基、６−クロロヘキシル基、６−ブロモヘキシル
基、パーフルオロヘキシル基、２−フルオロヘプチル基、２−クロロヘプチル基、２−ブ
ロモヘプトイル基、７−フルオロヘプチル基、７−クロロヘプチル基、７−ブロモヘプチ
ル基、パーフルオロヘプチル基等。フルオロアルキル、ジフルオロアルキル及びトリフル
オロアルキルが特に挙げられ、トリフルオロメチル並びにモノ−及びジ−フルオロエチル
が好ましい。トリフルオロメチル及び２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
【００６０】
ハロゲンによって置換された３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル残基の例として
は以下が挙げられる：２−フルオロシクロペンチル基、２−クロロシクロペンチル基、２
−ブロモシクロペンチル基、３−フルオロシクロペンチル基、３−クロロシクロペンチル
基、３−ブロモシクロペンチル基、２−フルオロシクロヘキシル基、２−クロロシクロヘ
キシル基、２−ブロモシクロヘキシル基、３−フルオロシクロヘキシル基、３−クロロシ
クロヘキシル基、３−ブロモシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、４−ク
ロロシクロヘキシル基、４−ブロモシクロヘキシル基、ジフルオロシクロペンチル基、ジ
クロロシクロペンチル基、ジブロモシクロペンチル基、ジフルオロシクロヘキシル基、ジ
クロロシクロヘキシル基、ジブロモシクロヘキシル基、トリフルオロシクロヘキシル基、
トリフルオロシクロヘキシル基、トリクロロシクロヘキシル基、トリブロモシクロヘキシ
ル基等。
【００６１】
ヒドロキシ置換アルキル残基の例としては、１〜３個のヒドロキシル残基を含む上記の
アルキル残基、例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピ
ル等が挙げられる。ヒドロキシメチルが好ましい。
【００６２】
オキソ置換アルキル残基の例としては、少なくとも１個の炭素原子がアルキル鎖中でカ
ルボニル基［−（Ｃ＝Ｏ）−］を形成するオキソ基によって置換された上記のアルキル残
基又はアルカノイル基［アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−）］、例えばＣ１〜Ｃ６アルカノイル、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、ピバロイル、ヘキサノイル等が挙げられる。カルボニル基［−（Ｃ＝Ｏ）−］又
はアセチル基、例えば［−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３］もしくは［−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２−］の
形態のアルキル残基のオキソ置換が好ましい。
【００６３】
アルコキシ置換アルキル残基の例としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル
、２−メトキシエチレンなどの以下で定義される１〜３個のアルコキシ残基を含む上記の
アルキル残基が挙げられる。
【００６４】
アシル置換アルキル残基の例としては、以下で定義される１〜３個のアシル残基を含む
上記のアルキル残基が挙げられる。
【００６５】
アシルオキシ置換アルキル残基の例としては、１〜３個、好ましくは１個のアシルオキ
シ残基［−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−］を含む上記のアルキル残基が挙げられる。
【００６６】
シクロアルキル置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換され
ていてもよい）シクロアルキル基を含む上記のアルキル残基、例えば：シクロプロピルメ
チル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロ
プロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキ
シルエチル、２−又は３−シクロプロピルプロピル、２−又は３−シクロブチルプロピル
、２−又は３−シクロペンチルプロピル、２−又は３−シクロヘキシルプロピル等が挙げ
られる。シクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルが好ましい。
【００６７】
アリール置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換されていて
もよい）以下で定義されるアリール基を含む上記のアルキル残基、例えば、フェニルメチ
ル、１−又は２−フェニルエチル、２−又は３−フェニルプロピル等が挙げられ、フェニ
ルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル及び２−フェニルプロピルが好まし
い。以下で定義される置換アリール、特に１〜３個、好ましくは１個又は２個の同じ又は
異なる、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ、Ｃｌなど）、シアノ、置換されていてもよ
いアルキル（好ましくはメチル、エチルなど）、ハロゲン置換アルキル（トリフルオロメ
チルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、ハロゲン置
換アルコキシ（ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなど）、置換されていてもよ
いアミノ基（アミノ（ＮＨ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好まし
くはジメチルアミノなど）、置換されていてもよいヘテロシクリル基（ピロリジニルなど
）、アルキル置換ピペラジニル、又はモルホリニル、又は特に
Ｒ１及び／又はＲ２について特に好ましい、式
【化６】
0006967112.tif 000007
【００６８】
による置換アリールで置換されたアルキル基を形成する、置換されていてもよいヘテロ
シクリル−スルホニル基（Ｎ−モルホリニル−スルホニルなど）から選択される置換基で
置換されたフェニルによって置換された、上で定義されるアルキル基も特に好ましい。
【００６９】
ヘテロシクリル置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換され
ていてもよい）、１〜３個の、好ましくは１個の置換基で置換されていてもよい以下で定
義されるヘテロシクリル基を含む上記のアルキル残基が挙げられる。好ましくは、アルキ
ルの置換基としてのヘテロシクリル基は、例えば、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピ
ペリジニル基等である。上で定義されるように、ヘテロシクリル基は置換されていてもよ
く、好ましい置換基は置換されていてもよいアルキル基、好ましくはメチル又はエチル基
又はトリフルオロメチル基である。ピペリジニル基及びメチル置換モルホリニル基が特に
好ましい。
【００７０】
ヘテロアリール置換アルキル基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換され
ていてもよい）以下で定義されるヘテロアリール基を含む上記のアルキル残基、例えばピ
リジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベン
ズイミダゾリル、チオフェニル又はオキサゾリル基、例えばピリジン−２−イルメチル、
ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル
、２−ピリジン−１−イルエチル、２−ピリジン−３−イル−エチル、ピリダジン−３−
イル−メチル、ピリミジン−２−イル−メチル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピラゾ
ール−２−イルメチル、ピラゾール−３−イル−メチル、ピラゾール−４−イル−メチル
、ピラゾール−５−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−５−イ
ル−メチル、ベンズイミダゾール−２−イル−メチル、チオフェン−２−イル−メチル、
チオフェン−３−イル−メチル、１，３−オキサゾール−２−イル−メチルが挙げられる
。
【００７１】
置換されていてもよいピリダジニル、例えば特にピリダジン−３−イルメチル及びピリ
ダジン−３−イル−エチル、置換されていてもよいピリジニル、例えば特に置換されてい
てもよいピリジン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、ピリジン−４−イ
ル−メチル、２−ピリジン−２−イル−エチル、２−ピリジン−１−イル−エチル、２−
ピリジン−３−イル−エチル、極めて特に置換されていてもよいピリジン−２−イルメチ
ル及び２−ピリジン−２−イルエチル、置換されていてもよいピラゾール−３−イル−メ
チル、ピラゾール−４−イル−メチル、ピラゾール−５−イル−メチル、ピラゾール−３
−イル−エチル、ピラゾール−４−イル−エチル、ピラゾール−５−イル−エチルで置換
されたアルキル基が好ましい。１、２又は３個の置換基が、ハロゲン（フッ素など）、Ｃ
１〜Ｃ３−アルキル（メチル及びトリフルオロメチルなど）から選択される置換ピリジニ
ル−メチル又は置換ピリジニル−エチルなどの置換ピリジニル−アルキルが特に好ましい
。フッ素置換ピリジニル−アルキル、例えばフッ素置換ピリジニル−メチル又はフッ素置
換ピリジニル−エチルが特に好ましい。式
【化７】
0006967112.tif 000008
【００７２】
によるフッ素置換ピリジニル−メチルが最も好ましい。
【００７３】
ヘテロアリール置換アルキル基の例としては、さらに特に上で定義されるヘテロアリー
ル置換基と縮合環を形成することによってヘテロアリール置換基に結合している上で定義
されるシクロアルキル残基が挙げられ、好ましくは縮合シクロアルキル残基がシクロペン
チル又はシクロヘキシルである。さらに、好ましくは縮合ヘテロアリール置換基が、例え
ば、Ｃｙｃｌと縮合５又は６員環を形成する、Ｒ２又は基Ｃｙｃｌ−［ＣＱ］ｎ（式中、
ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）について特に好ましい、式
【化８】
0006967112.tif 000009
【００７４】
による縮合環、例えばシクロペンタ−ピリジニル及びシクロヘキサ−ピリジニルを形成
する、ピリジニルである。
【００７５】
各場合で、本明細書で定義されるアルキル残基のヘテロシクリル置換基は、１〜３個、
好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌ
など）、シアノ、置換されていてもよいアルキル（メチル、エチルなど）、ハロゲン置換
アルキル（トリフルオロメチルなど）及びヒドロキシ置換アルキル（ヒドロキシメチルな
ど）、置換されていてもよいアルコキシ（好ましくはメトキシ及びエトキシなど）、オキ
ソ基（＝Ｏ）、下で定義されるヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基など）、アミノカ
ルボニル基、置換されていてもよいアミノ基（好ましくはアミノ（ＮＨ２−）など）又は
モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノなど）から選択される置
換基で置換され得る。
【００７６】
アミノ置換アルキル残基の例としては、１〜３個、好ましくは１個の（置換されていて
もよい）下で定義されるアミノ基を含む上記のアルキル残基、例えば、アミノアルキル（
ＮＨ２−アルキル）又はモノ−もしくはジアルキルアミノ（例えばアミノメチル、２−ア
ミノエチル、２−もしくは３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチ
ル、メチルアミノプロピル、２−エチルアミノメチル、３−エチルアミノメチル、２−エ
チルアミノエチル、３−エチルアミノエチル等）、又は式
【化９】
0006967112.tif 000010
【００７７】
（式中、Ｒは上で定義されるアルキルの置換基、好ましくはフェニル基を定義し、この
ような基は、Ｒ３について特に好ましい）
による基などの置換されていてもよいアルキルオキシカルボニルアミノ基で置換され得
るアルキル基が挙げられる。
【００７８】
本発明を通して、置換されていてもよい置換アリールは、好ましくは以下を含む：
例えば、好ましくは１〜３個の同じ又は異なる、ヒドロキシ、上で定義されるハロゲン
、シアノ、下で定義される置換されていてもよいアミノ、上で定義される置換されていて
もよいアルキル、下で定義される置換されていてもよいアミノ、上で定義される置換され
ていてもよいアルキル、下で定義される置換されていてもよいアシル、及び下で定義され
る置換されていてもよいアルコキシ、下で定義される置換されていてもよいアリールオキ
シ、下で定義される置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、本明細書で定義される
置換されていてもよいアリール、下で定義される置換されていてもよいヘテロシクリリル
から選択される（例えばＲ６として示される）置換基によって置換されていてもよいフェ
ニル、ナフチル、フェントレニル及びアントラセニルを含む単環式又は二環式であり得る
６〜１４個の炭素原子（可能な置換基の炭素原子を除く）を含む芳香族炭化水素残基。置
換されていてもよいフェニル、例えば、非置換フェニル及び１〜３個、より好ましくは１
個又は２個の同じであっても異なっていてもよい置換基Ｒ６で置換されたフェニルが好ま
しい。１〜３個の（例えばＲ６として示される）フェニル置換基は、特に、以下で定義さ
れるヘテロシクリル、上で定義されるハロゲン、例えば特にＦ、置換されていてもよい以
下で定義されるアミノ、例えば特に（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアアルキルアミノ
（ジメチルアミノが好ましい）、シアノ、置換されていてもよい以下で定義されるアルコ
キシ、例えば特にジ−フルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシ、並びに特に基
【化１０】
0006967112.tif 000011
【００７９】
（＊は置換フェニル置換基の結合部位を示す）を形成し得る置換されていてもよいスル
ホニル基からなる群から選択される。ハロゲン置換フェニル、アルコキシ置換フェニル及
びヒドロキシル置換フェニルが最も好ましい。フェニルの上記の置換基は、本明細書で定
義される式中の基「Ｃｙｃｌ」について特に好ましく、置換アリール基の意味は置換フェ
ニルである。
【００８０】
アルキル置換アリール基の例としては、好ましくは、上記の１〜８個、好ましくは１〜
４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐アルキルによって置換された上記のアリールが挙げら
れる。トルオイルが好ましいアルキルアリールである。
【００８１】
ヒドロキシ置換アリール基の例としては、好ましくは、１〜３個のヒドロキシル残基に
よって置換された上記のアリール、例えば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジ−ヒドロキシフェニル、２，５−ジヒドロキ
シフェニル、２，６−ジヒドロキシフェニル、３，５−ジヒドロキシフェニル、３，６−
ジヒドロキシフェニル、２，４，６−トリヒドロキシフェニル等が挙げられる。
【００８２】
ハロゲン置換アリール基の例としては、１〜３個のハロゲン原子によって置換された上
記のアリール、例えば２−クロロ−又はフルオロフェニル、３−クロロ−又はフルオロフ
ェニル、４−クロロ−又はフルオロフェニル、２，４−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ
）フェニル、２，５−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル、２，６−ジ−（クロ
ロ及び／又はフルオロ）フェニル、３，５−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル
、３，６−ジ−（クロロ及び／又はフルオロ）フェニル、２，４，６−トリ−（クロロ及
び／又はフルオロ）フェニル等が挙げられる。
【００８３】
アルコキシ置換アリール基の例としては、好ましくは、１〜３個の下記のアルコキシ残
基によって置換された上記のアリール、例えば好ましくは２−メトキシフェニル、３−メ
トキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル
、４−エトキシフェニル、２，４−ジ−メトキシフェニル等、並びにジ−フルオロメトキ
シフェニル及びトリフルオロメトキシフェニルが挙げられる。
【００８４】
本発明を通して、置換されていてもよいヘテロシクリルは、好ましくは以下を含む：
１〜３個、好ましくは１〜２個の同じ又は異なるＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原
子を含み、好ましくは１〜３個の置換基によって置換されていてもよい飽和又は不飽和の
単環式又は二環式４〜８員複素環残基（置換されていてもよいヘテロシクリルについての
可能な置換基の定義を参照することができる）。４、５及び６員の飽和又は不飽和の単環
式又は二環式の置換されていてもよい複素環残基が好ましく、例には、アゼチジニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル等、例えば、
アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、テトラヒドロフ
ラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−チオフェン−２−イル
、テトラヒドロ−チオフェン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル
、ピロリジン−３−イル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−
３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペ
リジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、テトラヒドロピラン
−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル等が含まれ
、これらは芳香環と縮合していてもよい。アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル及
びモルホリニル残基が特に好ましい。上で定義される置換されていてもよい以下の複素環
残基が特に好ましい：
Ａ１について特に好ましい
【化１１】
0006967112.tif 000012
【００８５】
（ＸはＮ、Ｏ又はＳ、好ましくはＳである）並びに
Ｒ１及び／又はＲ２について特に好ましい
【化１２】
0006967112.tif 000013
【００８６】
並びにアリール基の置換基として特に好ましい
【化１３】
0006967112.tif 000014
【００８７】
ヘテロシクリル残基の好ましい置換基は、アルキル基（好ましくはメチル及びエチルな
ど）、ヒドロキシル基、及びオキソ基（＝Ｏ）を含む。
【００８８】
本発明を通して、置換されていてもよいヘテロアリールには以下が含まれる：
さらに好ましくは環中に１〜３個の同じ又は異なるＳ、Ｏ、Ｎの系列のヘテロ原子を含
み、そのため好ましくは単環式であり得るが二環式であってもよい５〜１２員複素芳香族
残基を形成する４〜９員環炭素原子を含む複素芳香族炭化水素残基。好ましい芳香族複素
環式残基には以下が含まれる：ピリジル（ピリジニル）、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピリ
ダジニル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル（チオフェニル）、フリル、ピロリル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又はイソオキサゾリ
ル、インドリジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、インダ
ゾリル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル。例
えば５員ヘテロアリール、例えばチアゾリル（チアゾール−２−イル、２−チアゾール−
２−イル、２−チアゾール−４−イルなど）、チエニル（チオフェニル）（チエン−３−
イルなど）、ピラゾリル（１−ピラゾール−４−イル、３−ピラゾール−５−イルなど）
、イミダゾリル（イミダゾール−２−イル、２−イミダゾール−４−イル、１−イミダゾ
ール−４−イルなど）、トリアゾリル（１−トリアゾール−３−イル、１−トリアゾール
−４−イルなど、１，２，４−トリアゾール−３−イル又は１，２，３−トリアゾール−
４−イルなど）、オキサゾリル（２−オキサゾール−４−イル、２−オキサゾール−５−
イルなど）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イルなど）の群、
及び６員ヘテロアリール、例えばピリジル（ピリジニル）（ピリド−１−イル、ピリド−
２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、２−ピリド−４−イル、２−ピリド−
６−イル、３−ピリド−５−イル（ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン
−３−イル、ピリジン−４−イル、２−ピリジン−４−イル、２−ピリジン−６−イル、
３−ピリジン−５−イルなど）、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミ
ジン−５−イルの群、及び二環式複素芳香族残基、特にベンズイミダゾリル（ベンズイミ
ダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イルな
ど）並びに式
【化１４】
0006967112.tif 000015
【００８９】
によるベンズイミダゾール−ピリジニル；又は式
【化１５】
0006967112.tif 000016
【００９０】
によるベンゾオキサゾール−２−イル又は上で定義されるヘテロシクリル残基と縮合環
を形成するベンズイミダゾールの群の５又は６員複素芳香環が好ましい。
【００９１】
上記ヘテロアリール基は、１個又は複数、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個又
は２個の同じ又は異なる、特にハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌなど）、シアノ、上で定
義される置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピルなど）、ハロゲン置換アルキル（ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルな
ど）、ヒドロキシ置換アルキル（ヒドロキシメチルなど）、アミノカルボニル置換アルキ
ル（アミノカルボニルメチルなど）、カルボキシル置換アルキル（カルボキシルメチルな
ど）、アルケニル基（プロペニルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（好ましくは
メトキシ及びエトキシなど）、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキ
シル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］、上で定義されるヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基
など）、アミノカルボニル基（ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−など）、置換されていてもよいアミ
ノ基（好ましくはアミノ（ＮＨ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好
ましくはジメチルアミノなど）から選択される置換基を有することができる。
【００９２】
特に、アルキル置換ヘテロアリール基の例としては、好ましくは以下が挙げられる：上
記の１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の置換されていてもよ
いアルキルによって置換された上記のヘテロアリール、例えば特にメチルイミダゾリル（
特にＮ−メチルイミダゾリルなど）、メチルベンズイミダゾリル（特にＮ−メチルベンズ
イミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、４−トリフルオロメチルベンズイミダゾ
リル、５−トリフルオロメチルベンズイミダゾリル、Ｎ−アミノカルボニルメチルベンズ
イミダゾリルなど）、Ｎ−カルボキシメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチルピラゾリル、
１（Ｎ），５−ジメチルピラゾリル、メチルピリジニル（２−メチルピリジン−３−イル
、２−メチルピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−２−イル、３−メチルピリジン
−３−イル、３−メチルピリジン−４−イル、４−メチルピリジン−２−イル、５−メチ
ルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル等）、ジメチルピリジニル（３，
５−ジメチルピリジン−２−イル、４，６−ジメチルピリジン−３−イルなど）、トリフ
ルオロメチルピリジニル、特に３−又は４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル、６
−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、３−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル、
５−メチルピリミジン−２−イル等。
【００９３】
ハロゲン置換ヘテロアリール基の例としては、好ましくは以下が挙げられる：特にフル
オロピリジニル（例えば３−フルオロ−ピリジン−２−イル、４−フルオロ−ピリジン−
２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、３
−クロロ−ピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン
−２−イル、６−クロロ−ピリジン−２−イル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、４
−フルオロ−ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、６−フルオロ−ピ
リジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、４−クロロ−ピリジン−３−イル
、５−クロロ−ピリジン−３−イル、６−クロロ−ピリジン−３−イル、２−フルオロ−
ピリジン−４−イル、３−フルオロ−ピリジン−４−イル、５−フルオロ−ピリジン−４
−イル、６−フルオロ−ピリジン−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、３−クロ
ロ−ピリジン−４−イル、５−クロロ−ピリジン−４−イル、６−クロロ−ピリジン−４
−イル等）、ジフルオロピリジニル（例えば３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルな
ど）、フルオロ−クロロ−ピリジニル（３−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−２−イル
など）等を含む、１〜３個、好ましくは１個又は２個のハロゲン原子、例えば好ましくは
Ｆ及び／又はＣｌによって置換された上記のヘテロアリール。
【００９４】
ハロゲン−及びアルキル−置換ヘテロアリール基の例としては、好ましくは以下が挙げ
られる：１〜３個のハロゲン原子、例えば好ましくはＦ及び／又はＣｌ並びに１〜３個の
上記の直鎖又は分岐の置換されていてもよいアルキル残基によって置換された上記のヘテ
ロアリール、例えば特に３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル、３−クロロ−５
−トリフルオロメチルピリジン−２−イル。
【００９５】
置換ヘテロアリール基のさらに好ましい例としては以下が挙げられる：
メトキシピリジニル（例えば３−、４−、５−又は６−メトキシピリジン−２−イル、
２−、４−、５−又は６−メトキシピリジン−３−イル、２−、３−、５−又は６−メト
キシピリジン−４−イル等）、ヒドロキシピリジニル（例えば３−、４−、５−又は６−
ヒドロキシピリジン−２−イル、２−、４−、５−又は６−ヒドロキシピリジン−３−イ
ル、２−、３−、５−又は６−ヒドロキシピリジン−４−イル等）、オキソピリジニル（
例えば６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル、２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリジン−３−イル等）、アミノピリジニル（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル
など）、アミノカルボニルピリジニル（６−アミノカルボニルピリジン−３−イルなど）
、シアノピリジニル（例えば３−、４−、５−又は６−シアノピリジン−２−イル、２−
、４−、５−又は６−シアノピリジン−３−イル、２−、３−、５−又は６−シアノピリ
ジン−４−イル等）、並びに２−モルホリン−４−イル−ピリジン−４−イル。
【００９６】
本明細書で定義される式のいずれかによる二環式ヘテロアリール基Ｈｅｔ−２の１〜３
個、好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる置換基としてのＲ４の意味に関して、前記
ヘテロアリール置換基は、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌなど）、シアノ、
上で定義される置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピルなど）、ハロゲン置換アルキル（ジフルオロメチル又はトリフルオロメ
チルなど）、アミノカルボニル置換アルキル（アミノカルボニルメチルなど）、カルボキ
シル置換アルキル（カルボキシメチルなど）、置換されていてもよいアルコキシ（好まし
くはメトキシ及びエトキシなど）及びカルボキシル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］から選択さ
れる。Ｒ４が１個又は２個の同じ又は異なる、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、置換されていてもよい
アルキル（メチル及びトリフルオロメチルなど）、アミノカルボニル置換アルキル（アミ
ノカルボニルメチルなど）、カルボキシル置換アルキル（カルボキシルメチルなど）、置
換されていてもよいアルコキシ（メトキシなど）、及びカルボキシル基［−（Ｃ＝Ｏ）−
ＯＨ］から選択される置換基を示すことが最も好ましい。
【００９７】
本明細書で定義される式のいずれかによるヘテロアリール基Ｃｙｃｌの１〜４個、好ま
しくは１〜３個、より好ましくは１個又は２個の同じ又は異なる置換基としてのＲ５の意
味に関して、前記ヘテロアリール置換基は、好ましくはハロゲン（好ましくはＦ及びＣｌ
など）、シアノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル（好ましくはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなど）、ハロゲン置換アルキル（ジフルオロメチル又
はトリフルオロメチルなど）、ヒドロキシ置換アルキル（ヒドロキシメチルなど）、置換
されていてもよいアルコキシ（好ましくはメトキシ及びエトキシなど）、オキソ基（＝Ｏ
）、上で定義されるヘテロシクリル基（Ｎ−モルホリニル基など）、アミノカルボニル基
（ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−など）、置換されていてもよいアミノ基（好ましくはアミノ（Ｎ
Ｈ２−）など）又はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ（好ましくはジメチルアミノなど
）から選択される。Ｒ５が１個又は２個の同じ又は異なる、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、置換され
ていてもよいアルキル（メチル、トリフルオロメチル及びヒドロキシメチルなど）、置換
されていてもよいアルコキシ（メトキシなど）、例えば、式
【化１６】
0006967112.tif 000017
【００９８】
のオキソ置換ヘテロアリールを形成するオキソ基（＝Ｏ）、ヘテロシクリル基（Ｎ−モ
ルホリニル基など）、アミノカルボニル基（ＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−など）、置換されてい
てもよいアミノ基（例えばジメチルアミノなどのジ−アルキルアミノ）から選択される置
換基を示すことが最も好ましい。
【００９９】
ここの及び以下の置換されていてもよいアシルには以下が含まれる：ホルミル（−ＣＨ
（＝Ｏ））、置換されていてもよい脂肪族アシル（アルカノイル＝アルキル−ＣＯ（アル
キル基に関する置換されていてもよいアルキルの前記定義を参照することができる））、
置換されていてもよい芳香族アシル（アロイル＝アリール−ＣＯ−（アリール基に関する
置換されていてもよいアリールの前記定義を参照することができる））、置換されていて
もよい複素芳香族アシル（ヘテロアロイル＝ヘテロアリール−ＣＯ−（ヘテロアリール基
に関する置換されていてもよいヘテロアリールの前記定義を参照することができる）、又
は複素環アシル（ヘテロシクロイル＝ヘテロシクリル−ＣＯ−（ヘテロシクリル基に関す
る置換されていてもよいヘテロシクリルの前記定義を参照することができる））。脂肪族
アシル＝アルカノイル＝アルキル−ＣＯ−が好ましい。
【０１００】
本発明による置換されていてもよいアミノには以下が含まれる：アミノ（−ＮＨ２）、
置換されていてもよいモノ又はジアルキルアミノ（アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ
−）（「アルキル」に関しては、上記の置換されていてもよいアルキルの定義を参照する
ことができる）。置換されていてもよいモノ−もしくはジアリールアミノ、モノ−もしく
はジヘテロアリールアミノ及びモノ−もしくはジヘテロシクリルアミノ基又は混合型の置
換されていてもよいアルキルアリールアミノ、アルキルヘテロアリールアミノ及びアルキ
ルヘテロシクリルアミノ基がさらに含まれる（置換されていてもよいアルキル、アリール
、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの上記の定義を参照することができる）。本発明に
よると、アミノ基は基−ＮＨ−をさらに含む。
【０１０１】
置換されていてもよいアミノは、好ましくは、前述のように、特に１〜８個、好ましく
は１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子で置換されていてもよいモノ−又はジア
ルキルアミノ（アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−）である。最も好ましい置換され
ていてもよいアミノは、モノ−又はジメチルアミノ及びモノ−又はジエチルアミノである
。アミノ基（−ＮＨ２）又は（−ＮＨ−）及びジメチルアミノ基が最も好ましい。
【０１０２】
本発明を通して、置換されていてもよいアルカンジイルは、１〜３個、好ましくは１個
又は２個の上で定義されるハロゲン、ヒドロキシ、オキソ基（カルボニル又はアシル基を
形成する）及びアミノ基からなる群から選択される置換基を有してもよい、好ましくは、
１〜７個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を有する二価の直鎖
又は分岐アルカンジイル基である。好ましい例として以下を挙げることができる：メチレ
ン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プ
ロパン−１，１−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、ブタ
ン−１，４−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−２，
３−ジイル、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、ブタン−３，３−ジイ
ル、ペンタン−１，５−ジイル等。メチレン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１
−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−２，２−ジイル及びブタン−２，２−
ジイルが特に好ましい。メチレン及びエタン−１，２−ジイルが最も好ましい。
【０１０３】
好ましい置換アルカンジイル基は、ヒドロキシ置換アルカンジイル（ヒドロキシ置換エ
タンジイルなど）、カルボニル又はアシル（アセチル）基を形成するオキソ置換アルカン
ジイル（オキソ置換メチレン又はエタンジイル基など）、ハロゲン置換アルカンジイル基
（Ｆ及びＣｌから選択される１個又は２個のハロゲン原子で置換されたアルカンジイル基
、好ましくは２，２−ジフルオロエタンジイルなど）、又はアミノカルボニル基例えば好
ましくは基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−］を形成する、オキソ及びアミノ基で置換されたアル
カンジイル基である。
【０１０４】
本発明によると、置換基Ｒ１及びＲ２又はそれぞれの基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ
１〜Ｃ４−アルキルである）は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらな
るヘテロ原子を含んでいてもよい置換されていてもよい３〜６員環を形成し得る。その中
で、Ｒ１及びＲ２（又は基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルである））
は、好ましくは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ及びＯから選択され
るさらなるヘテロ原子、好ましくは１個のさらなるヘテロ原子を含み得る５員又は６員環
を形成し得る。その中で、Ｒ１及びＲ２（又は基−［ＣＱ］ｎ−（式中、ＱはＣ１〜Ｃ４
−アルキルである））が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ−ピペリジ
ニル環を形成する、さらなるヘテロ原子を含まない６員環、又はＮ−モルホリニル環を形
成する、１個のさらなるヘテロ原子Ｏを含む６員環を形成することが最も好ましい。特に
、このようなＮ−ピペリジニル環は、式
【化１７】
0006967112.tif 000018
【０１０５】
による二環式環を形成する、上で定義されるアリール又はヘテロアリール、好ましくは
フェニル又はピペリジニルで置換され得る。
【０１０６】
本発明によると、上で定義される直鎖又は分岐アルカンジイル基の意味を有するＡ１、
及び上で定義される置換されていてもよいアルキル基の意味を有するＲ３が、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、例えば以下の式
【化１８】
0006967112.tif 000019
【０１０７】
（ＸはＮ、Ｏ又はＳ、好ましくはＳである）（ここで、
【化１９】
0006967112.tif 000020
【０１０８】
が好ましい）
による、上で定義される１〜３個の置換基で置換されていてもよい、置換されていても
よい４〜６員の脂肪族単環式又は二環式環を形成することがさらに可能である。
【０１０９】
本発明の文脈において、Ｒ３及びＡ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、置換されていてもよい４〜７員環を形成することがさらに可能であり、ここでは任意
の置換基が好ましくは上で定義されるヘテロアリール及びオキソ基から選択される。その
場合、ヘテロアリール置換基が、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、
Ｒ３及びＡ２によって形成される４〜７員環と縮合環を形成することもできる。例として
は、以下の式による残基が挙げられる：
【化２０】
0006967112.tif 000021
【０１１０】
さらなる態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の新規な化合物
【化２１】
0006967112.tif 000022
【０１１１】
（式中、
Ｒ１及びＲ２は同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよいヘテロアリール、
−置換されていてもよいヘテロシクリル
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原
子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｘ１はＯ又はＳであり、
Ｙ１は水素、置換されていてもよいアルキル又はハロゲン、
好ましくは水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキル、好ましくは水素又はメチルであり；
Ａ１は置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２は
−置換されていてもよいアルカンジイル、
−直接結合、又は
−スルホニル基（−ＳＯ２−）
であり；
Ｒ３は
−水素、又は
−置換されていてもよいアルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４員〜６員の単環式又は二環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜７員環を形成し；
Ａｒは
−置換されていてもよいアリール、
−置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、又は
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成さ
れる環と縮合することができる置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
である）
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１２】
上記の式（Ｉ）の置換基が以下のような意味を有する場合が特に好ましい：
Ｒ１及びＲ２が同じである又は異なり、
−水素、
−置換されていてもよいアルキル、
からなる群から独立に選択される、或いは
−Ｒ１及びＲ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、さらなるヘテロ原
子を含んでいてもよい、置換されていてもよい３〜６員環を形成し；
Ｘ１がＯ又はＳであり；
Ｙ１が水素又はＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくは水素又はメチルであり；
Ａ１が置換されていてもよいアルカンジイルであり；
Ａ２が
−置換されていてもよいアルカンジイル、又は
−直接結合
であり；
Ｒ３が
−水素、又は
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル
である；或いは
Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４員単環式環を形成する；或いは
Ｒ３及びＡ２が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよ
い４〜７員環を形成し；
Ａｒが置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである。
【０１１３】
好ましい実施形態：
実施形態Ａ−２：
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（Ａ−ＩＩ）による新規な化合物
【化２２】
0006967112.tif 000023
【０１１４】
（式中、Ｃｙｃｌ、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｒ４及び
ｎは、式（Ａ−Ｉ）について上で定義される意味を有する）
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１１５】
実施形態Ａ−３：
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｃｙｃｌが上で定義される置換又は非置換ヘテロ
アリールである、上で定義される式（Ａ−Ｉ）及び（Ａ−ＩＩ）による新規な化合物に関
する。その中で、ヘテロアリールは、１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１
個又は２個の、上で定義され、式（Ａ−ＩＩＩａ）（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）、
（Ａ−ＩＶｂ）、（Ａ−ＩＶｃ）及び（Ａ−ＩＶｄ）のいずれかによる化合物との関連で
下で定義される置換基Ｒ５で置換され得る。
【０１１６】
実施形態Ａ−３ａ及びＡ−３ｂ：
本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ｃｙｃｌが、それぞれ式（Ａ−ＩＩＩａ）又は
（Ａ−ＩＩＩｂ）による化合物
【化２３】
0006967112.tif 000024
0006967112.tif 000025
【０１１７】
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ２、Ｒ４及びｎは
式（Ａ−Ｉ）又は（Ａ−ＩＩ）について上で定義される意味を有し、
Ｒ５は１〜４個、好ましくは１〜３個、より好ましくは１個又は２個の、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ、
−式
【化２４】
0006967112.tif 000026
【０１１８】
の置換ピリジニル基を形成する、オキソ基（＝Ｏ）
−アミノ基、例えば−ＮＨ２、モノ−又はジアルキルアミノ、好ましくはジアルキルア
ミノ
−アミノカルボニル基、好ましくはＮＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−、
−シアノ、及び
−ヘテロシクリル基、好ましくはモルホリニル基
からなる群から独立に選択され得る任意の置換基を示す）
を形成する、置換又は非置換ピリジニルから選択される、置換又は非置換ヘテロアリー
ルである、上で定義される式（Ａ−Ｉ）及び（Ａ−ＩＩ）による新規な化合物又はその薬
学的に許容される塩に関する。
【０１１９】
実施形態Ａ−４ａ及びＡ−４ｂ：
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（Ａ−ＩＶａ）及び（Ａ−ＩＶｂ）による新規
な化合物：
【化２５】
0006967112.tif 000027
【０１２０】
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ２、Ｒ４及びｎは
、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）又は（Ａ−ＩＩＩａ）及び（Ａ−ＩＩＩｂ）について上で
定義される意味を有し、
Ｒ５はそれぞれ式（Ａ−ＩＩＩａ）及び（Ａ−ＩＩＩｂ）について上で定義される意味
を有する）
又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１２１】
式（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）又は（Ａ−ＩＶｂ）のいずれ
かにおいて、Ｒ５が１〜３個、より好ましくは１個又は２個の置換基を示すことが特に好
ましく、１個の上で定義される意味を独立に有し得る置換基がさらにより好ましい。
【０１２２】
実施形態Ａ−４ｃ及びＡ−４ｄ：
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｒ５が１個のそれぞれ式（Ａ−ＩＶｃ）及び（Ａ
−ＩＶｄ）による化合物：
【化２６】
0006967112.tif 000028
【０１２３】
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ２、Ｒ４及びｎは
、式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）
及び（Ａ−ＩＶｂ）について上で定義される意味を有し、
Ｒ５はそれぞれ式（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）及び（Ａ−Ｉ
Ｖｂ）について上で定義される意味を有する）
を形成する置換基を示す、式（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−ＩＶａ）又
は（Ａ−ＩＶｂ）による新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１２４】
好ましくは、上記の実施形態のいずれかにおいて、１個又は複数の置換基Ｒ５は
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル、
−ヒドロキシ、及び
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
からなる群から独立に選択される。
【０１２５】
より好ましくは、上記の実施形態のいずれかにおいて、１個又は複数の置換基Ｒ５は
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、及び
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
シメチル
からなる群から独立に選択される。
【０１２６】
さらにより好ましくは、上記の実施形態のいずれかにおいて、１個又は複数の置換基Ｒ
５は
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ
からなる群から独立に選択され、最も好ましくはＦである。
【０１２７】
実施形態Ａ−５：
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｃｙｃｌが１〜３個、好ましくは１個又は２個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、好ましくはＦ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアルキルア
ミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアシル、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及び
トリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいアリールオキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニ
ニル、モルホリニル及びピペラジニル、
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくは式
【化２７】
0006967112.tif 000029
【０１２８】
のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から選択される置換基、
例えば好ましくは１〜３個、好ましくは１個又は２個の上で定義され、式（Ａ−Ｖａ）
及び（Ａ−Ｖｂ）のいずれかによる化合物との関連で下で定義される置換基Ｒ６
で置換された上で定義される置換アリールである、上で定義される式（Ａ−Ｉ）及び（
Ａ−ＩＩ）による新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１２９】
実施形態Ａ−５ａ及びＡ−５ｂ：
本発明のさらなる好ましい実施形態は、Ｃｙｃｌがそれぞれ式（Ａ−Ｖａ）又は（Ａ−
Ｖｂ）
【化２８】
0006967112.tif 000030
【０１３０】
（式中、Ｑ、Ｒ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、Ｙ２、Ｒ４及びｎは
式（Ａ−Ｉ）及び（Ａ−ＩＩ）について上で定義される意味を有し、
Ｒ６は上で定義される意味を有し、特に１〜３個、好ましくは１個又は２個、より好ま
しくは１個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、好ましくはＦ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアルキルア
ミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアシル、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及び
トリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいアリールオキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリルオキシ、
−置換されていてもよいアリール、及び
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニ
ニル、モルホリニル及びピペラジニル、
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくはヘテロシクリル置換スルホニ
ル、好ましくは式
【化２９】
0006967112.tif 000031
【０１３１】
のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から選択される置換基を示す）
による化合物を形成する、置換フェニルから選択される、置換アリールである、上で定
義される式（Ａ−Ｉ）及び（Ａ−ＩＩ）による新規な化合物又はその薬学的に許容される
塩に関する。
【０１３２】
より好ましくは、Ｒ６は１又は２個の置換基の意味を有し、好ましくは、Ｒ６は１個の
−ヒドロキシ、
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、好ましくはＦ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアルキル、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアルキルア
ミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及び
トリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニ
ニル、モルホリニル及びピペラジニル、及び
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくはヘテロシクリル置換スルホニ
ル、好ましくは式
【化３０】
0006967112.tif 000032
【０１３３】
のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から選択される置換基を示す。
【０１３４】
さらにより好ましくは、Ｒ６は１個の
−ハロゲン、好ましくはＦ及びＣｌ、好ましくはＦ、
−シアノ、
−置換されていてもよいアミノ、例えば（−ＮＨ２）又はモノ−もしくはジアルキルア
ミノ、好ましくはジメチルアミノ、
−置換されていてもよいアルコキシ、好ましくはメトキシ、ジ−フルオロメトキシ及び
トリフルオロメトキシ、
−置換されていてもよいヘテロシクリリル、好ましくは置換されていてもよいピロリニ
ニル、モルホリニル及びピペラジニル、及び
−置換されていてもよいスルホニル基、例えば好ましくはヘテロシクリル置換スルホニ
ル、好ましくは式
【化３１】
0006967112.tif 000033
【０１３５】
のヘテロシクリル置換スルホニル
からなる群から選択される置換基を示す。
【０１３６】
さらなる実施形態Ａ−６：
本発明のさらに好ましい実施形態は、上記の実施形態のいずれか１つによる又は上で定
義される式（Ａ−Ｉ）、（Ａ−ＩＩ）、（Ａ−ＩＩＩａ）、（Ａ−ＩＩＩｂ）、（Ａ−Ｉ
Ｖａ）、（Ａ−ＩＶｂ）、（Ａ−ＩＶｃ）、（Ａ−ＩＶｄ）、（Ａ−Ｖａ）及び（Ａ−Ｖ
ｂ）のいずれか１つによる新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する：
実施形態（Ａ−６ａ）：
Ｘ１がＮであり、
１個又は２個のさらなるヘテロ原子Ｘ（Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４）が存在し、
Ｘ２がＣ又はＮであり；
Ｘ３がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４がＣ又はＮであり、
基
【化３２】
0006967112.tif 000034
【０１３７】
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し、
但し、２個のさらなるヘテロ原子の場合、両方がＮであるように選択される、又は１個
がＮであり、１個（Ｘ２を除く）がＯであり；
Ｃ又はＮの意味を有するＸ３及びＸ４がさらなる置換基、例えば好ましくは水素（Ｘ４
＝Ｃである）又は置換ヘテロアリールについて上で定義される置換基を有し得る。
【０１３８】
実施形態（Ａ−６ｂ）：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＣであり；
Ｘ３がＯであり；
Ｘ４がＣ又はＮであり、
基
【化３３】
0006967112.tif 000035
【０１３９】
例えば好ましくは基
【化３４】
0006967112.tif 000036
【０１４０】
（実施形態（Ａ−６ｂ−１）
又は基
【化３５】
0006967112.tif 000037
【０１４１】
（実施形態（Ａ−６ｂ−２）
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ４（Ｃ又はＮである）がさらなる置換基、例えば好ましくは水素（Ｘ４＝Ｃである）
又は置換ヘテロアリールについて上で定義される置換基を有し得る。
【０１４２】
実施形態（Ａ−６ｃ）：
Ｘ１がＮであり、
Ｘ２がＣであり；
Ｘ３がＳであり；
Ｘ４がＣ又はＮ、好ましくはＣであり、
基
【化３６】
0006967112.tif 000038
【０１４３】
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ４がさらなる置換基、例えば好ましくは水素（Ｘ４＝Ｃである）又は置換ヘテロアリ
ールについて上で定義される置換基を有し得る。
【０１４４】
実施形態（Ａ−６ｄ）：
Ｘ２及びＸ３が共にＮであり、
基
【化３７】
0006967112.tif 000039
【０１４５】
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ１及びＸ４がＣであり；
Ｘ１及び／又はＸ４が、独立に、水素又はさらなる置換基、例えば好ましくは置換ヘテ
ロアリールについて上で定義される置換基を有し得る。
【０１４６】
実施形態（Ａ−６ｅ）：
Ｘ１がＣであり、
Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＮであり、
基
【化３８】
0006967112.tif 000040
【０１４７】
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ１が水素又はさらなる置換基、例えば好ましくは置換ヘテロアリールについて上で定
義される置換基を有し得る。
【０１４８】
実施形態（Ａ−６ｆ）：
Ｘ１、Ｘ２及びＸ４がＮであり、
Ｘ３がＣであり、
基
【化３９】
0006967112.tif 000041
【０１４９】
（式中、＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を
示す）
を形成し；
Ｘ３が水素又はさらなる置換基、例えば置換ヘテロアリールについて上で定義される置
換基を有し得る。
【０１５０】
実施形態（Ａ−６ｇ）：
Ｘ１がＯであり、
Ｘ２がＣであり、
Ｘ３がＮであり、
Ｘ４がＣであり、
基
【化４０】
0006967112.tif 000042
【０１５１】
（式中、
Ｙ１は
−水素又は
−Ｘ４への任意の置換基
を示し；
＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を示す）
を形成する。
【０１５２】
実施形態（Ａ−６ｈ）：
Ｘ１がＳであり、
Ｘ２がＣであり、
Ｘ３がＮであり、
Ｘ４がＣであり、
基
【化４１】
0006967112.tif 000043
【０１５３】
（式中、
Ｙ１は
−水素又は
−Ｘ４への任意の置換基
を示し；
＊はアミノカルボニル基との結合部位を示し、＊＊はＡ１−基との結合部位を示す）
を形成する。
【０１５４】
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、Ｘ１、Ｘ３及びＸ４の任意のさら
なる置換基はまた、Ｙ１として示される、又は本明細書で使用される置換基Ｙ１に相当し
、
−ハロゲン、好ましくはＣｌ及びＦ、より好ましくはＣｌ、及び
−置換されていてもよいアルキル、例えば１〜３個のハロゲン又はメチレン基で置換さ
れていてもよい直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ３−アルキル；例えば好ましくはメチル基、イソプ
ロピル基、ＣＦ３基又はメチレン置換エチル基
【化４２】
0006967112.tif 000044
【０１５５】
（式中、＊は結合部位を示す）
からなる群から選択される。
【０１５６】
上記の実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈに基づくさらに好ましい実施形態：
さらに好ましい実施形態２ａ：
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（ＩＩａ）による化合物：
【化４３】
0006967112.tif 000045
【０１５７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは上で定義される意味を有する
）
を形成する、ＸがＯである、上記実施形態Ａ−６ｇ及び上で定義される式（Ｉ）による
新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１５８】
さらなる実施形態２ｂ：
本発明のさらに好ましい実施形態は、式（ＩＩｂ）による化合物：
【化４４】
0006967112.tif 000046
【０１５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは式（Ｉ）について上で定義さ
れ、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する）
を形成する、ＸがＳである、上記実施形態Ａ−６ｈ及び上で定義される式（Ｉ）による
新規な化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６０】
さらなる実施形態３：
本発明のさらに好ましい実施形態は、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、式（ＩＩＩ）
：
【化４５】
0006967112.tif 000047
【０１６１】
による化合物を形成する、Ｒ２＊と呼ばれる環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された上で定義
される直鎖アルキル基であり、
「Ｃｙｃｌ」が
−上で定義される置換されていてもよいアリール、
−上で定義される置換されていてもよいヘテロアリール、及び
−上で定義される置換されていてもよいヘテロシクリル、
好ましくは上で定義される置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール
から選択され、
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が
−水素、
−上で定義される置換されていてもよいアルキル、
好ましくは水素及び上で定義される置換されていてもよいアルキル
から選択され；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−
６ｈ、実施形態２ａ及び実施形態２ｂとして上で定義される化合物のいずれか１つ又はそ
の薬学的に許容される塩に関する。
【０１６２】
実施形態３ａ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ａ）は、実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ、実施
形態２ａ、実施形態２ｂ及び実施形態３として本明細書で定義される化合物、特に、Ｒ１
及びＲ２の少なくとも１つが、式（ＩＩＩａ）
【化４６】
0006967112.tif 000048
【０１６３】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよいアリール、例えば特に
置換されていてもよいフェニル基から選択される、Ｒ２＊と呼ばれる環式基「Ｃｙｃｌ」
で置換された上で定義される直鎖アルキル基であり、
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；フェニル環が１〜３個、好ましくは１〜２個、好ましくは１個の上
で定義される置換基で置換されていてもよく、好ましくはフェニル環の置換基がハロゲン
及びヒドロキシから選択され；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に式（Ｉ）について定
義され、上記の実施形態３との関連で定義される意味を有し；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩ）による
化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６４】
実施形態３ｂ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ）は、実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ、実施形態
２ａ、実施形態２ｂ、実施形態３及び実施形態３ａとして本明細書で定義される化合物、
特に、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが、式（ＩＩＩｂ）
【化４７】
0006967112.tif 000049
【０１６５】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい複素環式基、「Ｈｅｔ
−１」である環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された、上で定義される直鎖アルキル基であり；
Ｈｅｔ−１が
−上で定義される置換されていてもよい、縮合していてもよい５員又は６員ヘテロアリ
ール、又は
−それぞれ上で定義される置換されていてもよい５員又は６員脂肪族ヘテロシクリル、
好ましくは６員脂肪族ヘテロシクリル
から選択され、
Ｈｅｔ−１基が１個又は２個の同一の又は異なる、Ｎ、Ｏ及びＳ、好ましくはＮ及びＯ
、より好ましくはＮから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｈｅｔ−１基が１〜３個、好ましくは１個又は２個、好ましくは１個の上で定義される
、好ましくはハロゲン、シアノ、上で定義される置換されていてもよいアルキル、置換さ
れていてもよいアルコキシ、ヒドロキシル基（−ＯＨ）、オキソ基（＝Ｏ）、カルボキシ
ル基［−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＨ］、上で定義されるヘテロシクリル基、アミノカルボニル基、
置換されていてもよいアミノ基から選択される置換基を有していてもよく；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に式（Ｉ）について定
義され、上記の実施形態３との関連で定義される意味を有し、
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、上記の式（ＩＩＩ）による
化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６６】
実施形態３ｂ−ａ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ａ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩｂ−
ａ）
【化４８】
0006967112.tif 000050
【０１６７】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい５員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいピラゾリルから選択され；
Ｒ５が水素又は上で定義されるアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり、
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に式（Ｉ）について定
義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、ピラゾリル環が１
個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６８】
実施形態３ｂ−ｂ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ｂ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩｂ−
ｂ）
【化４９】
0006967112.tif 000051
【０１６９】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい５員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいイミダゾリルから選択され；
Ｒ４が水素又は上で定義されるアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキルであり、
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；
Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に式（Ｉ）について定
義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し、イミダゾリル環が
１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７０】
実施形態３ｂ−ｃ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ｃ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩｂ−
ｃ）
【化５０】
0006967112.tif 000052
【０１７１】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいピリミジニルから選択され；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に
式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し
、ピリミジニル環が１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基
を有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７２】
実施形態３ｂ−ｄ：
本発明の別の好ましい実施形態（３ｂ−ｄ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩｂ−
ｄ）
【化５１】
0006967112.tif 000053
【０１７３】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいピリダジニルから選択され；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に
式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し
、ピリダジニル環が１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基
を有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７４】
実施形態３ｂ−ｅ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ｂ−ｅ）は、Ｈｅｔ−１が例えば、式（ＩＩＩ
ｂ−ｅ）
【化５２】
0006967112.tif 000054
【０１７５】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員ヘテロアリール、
好ましくは置換されていてもよいピリジニルから選択され；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に
式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し
、ピリジニル環が１〜３個、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を
有していてもよく；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７６】
実施形態３ｂ−ｆ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ｂ−ｆ）は、Ｈｅｔ−１が、式（ＩＩＩｂ−ｆ
）
【化５３】
0006967112.tif 000055
【０１７７】
による化合物を形成する、置換ピリジニルから選択され；
ｎが１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、より好まし
くは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）が上で定義される、特に
式（Ｉ）について定義され、上記の実施形態３及び３ｂとの関連で定義される意味を有し
、
Ｒ５が１〜４個、好ましくは１〜３個、好ましくは１個又は２個、より好ましくは１個
の
−水素
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、及び
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から独立に選択され得る任意の置換基を示し；
より好ましくはＲ５が１〜３個、好ましくは１個又は２個、より好ましくは１個の
−水素、
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル
から独立に選択され得る置換基を示し；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒが式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有する、実施形態３ｂ及び上記の式
（ＩＩＩｂ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７８】
実施形態３ｂ−ｇ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（３ｂ−ｇ）は、式（ＩＩＩｂ−ｇ）
【化５４】
0006967112.tif 000056
【０１７９】
（式中、ｎ、Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は実施形態３ｂ−ｆについて定
義される意味を有し、Ｒ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から選択され；
より好ましくはＲ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル
から選択され；
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される
実施形態のいずれか１つとの関連で、特に実施形態（ＩＩＩｂ−ｆ）との関連で定義され
る意味を有する）
による化合物を形成する、実施形態３ｂ及び式（ＩＩＩｂ）、特に実施形態３ｂ−ｆ及
び式（ＩＩＩｂ−ｆ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８０】
式（Ａ−Ｉ）及び（Ｉ）並びに実施形態Ａ−２、Ａ−３、Ａ−３ａ、Ａ−３ｂ、Ａ−４
ａ、Ａ−４ｂ、Ａ−４ｃ、Ａ−４ｄ、Ａ−５、Ａ−５ａ、Ａ−５ｂ、Ａ−６及びＡ−６ａ
〜Ａ−６ｈ並びに実施態様３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、
３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇで定義される化合物において、Ｒ１及びＲ２の少なくと
も１つが環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された直鎖、分岐又は環状アルキル基であることがさ
らに極めて特に好ましい。このような直鎖、分岐又は環状アルキル基は、前記環式基「Ｃ
ｙｃｌ」で置換された、直鎖又は分岐アルキル基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４
−アルキル）を意味する。特に、Ｒ１及びＲ２の一方が分岐アルキル基−［ＣＱ］ｎ−（
Ｑ＝Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）である場合、Ｑのアルキル基が環式基「Ｃｙｃｌ」との縮合
環の形態の環状アルキル残基を形成することが可能であり、好ましい。したがって、前記
「直鎖、分岐又は環状アルキル残基（環式基「Ｃｙｃｌ」で置換されている）は、
−好ましくは
−メチレン、
−エタン−１，２−ジイル、
−エタン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，３−ジイル、
−プロパン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，２−ジイル、及び
−プロパン−２，２−ジイル
から選択される、上で定義される置換されていてもよい直鎖又は分岐アルカンジイル基
；又は
−好ましくは、さらに好ましい実施形態では、好ましくは、Ｃｙｃｌが上で定義される
６員ヘテロアリールから選択されるＨｅｔ−１基である縮合二環式環を形成し得る
−シクロプロパン及び
−シクロヘキサン
から選択される、上で定義される（特に、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルを形成）置換され
ていてもよいシクロアルキル基
から選択される。
【０１８１】
上で定義される置換されていてもよい直鎖又は分岐アルカンジイル残基がより好ましい
。さらにより好ましくは、このような置換されていてもよいアルカンジイル残基が、メチ
レン、エタン−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル及びプロパン−２，２−ジイル
；より好ましくは、メチレン又はエタン−１，２−ジイルからなる群から選択され；メチ
レンが最も好ましい。
【０１８２】
上記の実施形態Ａ−２、Ａ−３、Ａ−３ａ、Ａ−３ｂ、Ａ−４ａ、Ａ−４ｂ、Ａ−４ｃ
、Ａ−４ｄ、Ａ−５、Ａ−５ａ、Ａ−５ｂ、Ａ−６及びＡ−６ａ〜Ａ−６ｈ並びに実施形
態３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び
３ｂ−ｇの各々において、Ｒ１＊と呼ばれるＲ１又はＲ２の残り、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ
１、Ａ２及びＡｒは、式（Ａ−Ｉ）又は（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される実施形
態のいずれか１つとの関連で定義される、特に上記の実施形態２並びに以下の実施形態４
、４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄとの関連で定義される意味を有し得る。
【０１８３】
さらなる実施形態４：
本発明のさらなる実施形態は、Ａｒが、
式（ＩＶ）
【化５５】
0006967112.tif 000057
【０１８４】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテ
ロアリール、「Ｈｅｔ−２」であり、
Ｈｅｔ−２が
−上で定義される置換されていてもよい５員又は６員単環式ヘテロアリール、及び
−Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成さ
れる環と縮合することができる、上で定義される置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
から選択される、上で定義される化合物のいずれか１つ、特に例えば実施形態Ａ−６ｇ
及びＡ−６ｈ並びにこれらに基づくさらなる実施形態の化合物又はその薬学的に許容され
る塩に関する。
【０１８５】
実施形態４ａ：
別の実施形態（４ａ）は、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈ
ｅｔ−２」であるＡｒが例えば式（ＩＶａ）
【化５６】
0006967112.tif 000058
【０１８６】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｘ５が、Ｒ５について、特に実施形態３ｂ−ａ及び３ｂ−ｂでＲ５として、上で定義さ
れる意味を有するＲ７を有するＳ又はＮ−Ｒ７であり、Ｈｅｔ−２の５員ヘテロアリール
環が、上で定義される１〜３個のさらなる置換基、好ましくは１個又は２個のさらなる置
換基、より好ましくは１個のさらなる置換基を有し得る、本明細書で定義される化合物、
例えば特に実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ並びにこれらに基づくさらなる実施形態の化合
物、特に上記の式（ＩＶ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８７】
実施形態４ｂ：
別の実施形態（４ｂ）は、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈ
ｅｔ−２」であるＡｒが例えば式（ＩＶｂ）
【化５７】
0006967112.tif 000059
【０１８８】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリールから選択され、
Ｙ３がＣ又はＮであり、Ｈｅｔ−２の６員ヘテロアリール環が、上で定義される１〜３
個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得る
、本明細書で定義される化合物、例えば特に実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ並びにこれら
に基づくさらなる実施形態の化合物、特に上記の式（ＩＶ）による化合物又はその薬学的
に許容される塩に関する。
【０１８９】
実施形態４ｃ：
別の実施形態（４ｃ）は、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈ
ｅｔ−２」であるＡｒが例えば式（ＩＶｃ）
【化５８】
0006967112.tif 000060
【０１９０】
による化合物を形成する、上で定義される置換されていてもよい二環式ヘテロアリール
から選択され、
−両方のＹ２がＣである、又は
−１つのＹ２がＮであり、１つのＹ２がＣであり、
Ｈｅｔ−２の二環式ヘテロアリール環は、上で定義される１〜３個の置換基、好ましく
は１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得、Ｈｅｔ−２の置換され
ていてもよい二環式ヘテロアリール環が、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒に
なって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる、本明細書で定義さ
れる化合物、例えば特に実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ並びにこれらに基づくさらなる実
施形態の化合物、特に上記の式（ＩＶ）による化合物又はその薬学的に許容される塩に関
する。
【０１９１】
実施形態４ｄ：
別の実施形態（４ｄ）は、置換されていてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール「Ｈ
ｅｔ−２」であるＡｒが式（ＩＶｄ）
【化５９】
0006967112.tif 000061
【０１９２】
による化合物を形成する、上で定義されるベンズイミダゾリルから選択される置換され
ていてもよい二環式ヘテロアリールから選択され、
Ｈｅｔ−２のベンズイミダゾリル環が、上で定義される１〜３個の置換基、好ましくは
１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を有し得、
Ｈｅｔ−２のベンズイミダゾリル環が、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒に
なって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる、本明細書で定義さ
れる化合物、例えば特に実施形態Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈ並びにこれらに基づくさらなる実
施形態の化合物、特に上記の式（ＩＶ）及び（ＩＶｃ）による化合物又はその薬学的に許
容される塩に関する。
【０１９３】
上記の実施形態４、４ａ、４ｂ、４ｃ及び４ｄの各々において、残りの置換基Ｒ１、Ｒ
２、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ａ１及びＡ２は、式（Ｉ）で定義され、本明細書に記載される実
施形態のいずれか１つとの関連で定義される、特に式（Ｉ）で定義され、上記の実施形態
２並びに上記の実施形態３、３ａ、３ｂ、３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３
ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ及び３ｂ−ｇとの関連で定義される意味を有し得る。
【０１９４】
さらなる実施形態：
さらなる実施形態Ｂ−２ａ：
特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ）は、式（Ｂ−ＩＩａ）
【化６０】
0006967112.tif 000062
【０１９５】
（式中、１〜３個のヘテロ原子Ｘ（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及び／又はＸ４）が存在し、Ｘ１
〜Ｘ４は同じであっても異なっていてもよく、Ｃ、Ｎ、Ｓ及びＯからなる群から独立に選
択される）
の化合物に関する。好ましくは、式（Ｂ−ＩＩａ）中、１〜３個のヘテロ原子Ｘが存在
し、
Ｘ１がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ２がＣ又はＮであり；
Ｘ３がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４がＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり、好ましくはＸ４がＣ、Ｎ又はＳであり、
Ｃ又はＮの意味を有するＸ１、Ｘ３及びＸ４がさらなる置換基を有していてもよい。
【０１９６】
実施形態Ｂ−２ａ−ａ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ−ａ）は、式（Ｂ−ＩＩａ−ａ）の化合物
【化６１】
0006967112.tif 000063
【０１９７】
（式中、１個又は２個のさらなるヘテロ原子Ｘ（Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４）が存在し、
Ｘ２はＣ又はＮであり；
Ｘ３はＣ、Ｎ、Ｓ又はＯであり；
Ｘ４はＣ又はＮであり、
但し、２個のさらなるヘテロ原子の場合、両方がＮから選択される、又は一方がＮであ
り、一方（Ｘ２を除く）がＯであり；
Ｃ又はＮの意味を有するＸ３及びＸ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素又は置
換ヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよい）
を形成する、上記の式（Ｂ−ＩＩａ）（式中、Ｘ１はＮである）による化合物に関する
。
【０１９８】
実施形態Ｂ−２ａ−ｂ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ−ｂ）は、式（Ｂ−ＩＩａ−ｂ）
【化６２】
0006967112.tif 000064
【０１９９】
（Ｘ１及びＸ４はＣであり；Ｘ１及び／又はＸ４は水素又はさらなる置換基、例えば好
ましくは置換されたヘテロアリールについて上で定義される置換基を有していてもよい）
の化合物を形成する、上記の式（Ｂ−ＩＩａ）（式中、Ｘ２及びＸ３は共にＮである）
による化合物に関する。
【０２００】
実施形態Ｂ−２ａ−ｃ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ−ｃ）は、式（Ｂ−ＩＩａ−ｃ）
【化６３】
0006967112.tif 000065
【０２０１】
（式中、Ｘ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素又は置換ヘテロアリールについ
て上で定義される置換基を有していてもよいＣ又はＮ、好ましくはＣである）
の化合物を形成する、上記の式（Ｂ−ＩＩａ）又は（Ｂ−ＩＩａ−ａ）（式中、Ｘ１は
Ｎであり、Ｘ２はＣであり、Ｘ３はＳである）による化合物に関する。
【０２０２】
実施形態Ｂ−２ａ−ｄ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−２ａ−ｄ）は、式（ＩＩａ−ｄ）
【化６４】
0006967112.tif 000066
【０２０３】
（式中、Ｘ４はさらなる置換基、例えば好ましくは水素又は置換されたヘテロアリール
について上で定義される置換基を有していてもよいＣ又はＮである）
の化合物を形成する；
式（Ｂ−ＩＩａ−ｄ−１）
【化６５】
0006967112.tif 000067
【０２０４】
（式中、ＣであるＸ４は水素又はさらなる置換基を有していてもよく、それが好ましい
）
による化合物を形成する；又は
式（Ｂ−ＩＩａ−ｄ−２）
【化６６】
0006967112.tif 000068
【０２０５】
（式中、ＮであるＸ４はさらなる置換基を有していてもよい）
による化合物を形成する、
上記の式（Ｂ−ＩＩａ）又は（Ｂ−ＩＩａ−ａ）（式中、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣで
あり、Ｘ３はＯである）による化合物に関する。
【０２０６】
実施形態Ｂ−３ｂ−ｅ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（Ｂ−３ｂ−ｅ）は、式（Ｂ−ＩＩＩｂ−ｅ）
【化６７】
0006967112.tif 000069
【０２０７】
（式中、ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、よ
り好ましくは１の整数であり；Ｒ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は上記の実施形
態で定義される、特に式（Ｉ）について定義される意味を有し、ピリジニル環は１〜３個
、好ましくは１個又は２個のさらなる上で定義される置換基を有していてもよく；
Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で
定義される意味を有し、Ｚは式（Ａ−Ｉ）
【化６８】
0006967112.tif 000070
【０２０８】
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する）
による化合物に関する。
【０２０９】
実施形態Ｂ−３ｂ−ｆ：
本発明の別の特に好ましい実施形態（Ｂ−３ｂ−ｆ）は、式（Ｂ−ＩＩＩｂ−ｆ）
【化６９】
0006967112.tif 000071
【０２１０】
（式中、ｎは１〜８、好ましくは１〜４、好ましくは１〜３、例えば１、２又は３、よ
り好ましくは１の整数であり；残りのＲ１又はＲ２（Ｒ１＊と呼ばれる）は上記の実施形
態で定義される、特に式（Ｉ）について定義される意味を有し、
Ｒ５は１〜４個、好ましくは１〜３個、好ましくは１個又は２個、より好ましくは１個
の
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から独立に選択され得る任意の置換基を示し；
好ましくはＲ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル
から選択され；
Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で
定義される意味を有し、Ｚは式（Ａ−Ｉ）
【化７０】
0006967112.tif 000072
【０２１１】
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する）
による化合物に関する。
【０２１２】
実施形態Ｂ−３ｂ−ｇ：
本発明の別の極めて特に好ましい実施形態（Ｂ−３ｂ−ｇ）は、式（Ｂ−ＩＩＩｂ−ｇ
）
【化７１】
0006967112.tif 000073
【０２１３】
（式中、ｎ及びＲ１又はＲ２の残り（Ｒ１＊と呼ばれる）は実施形態Ｂ−３ｂ−ｆにつ
いて定義される意味を有し、Ｒ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、
−置換されていてもよいアルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましく
はメチル又はトリフルオロメチル、
−ヒドロキシ、
−アルコキシ、好ましくはメトキシ
から選択され；
より好ましくはＲ５は
−ハロゲン、好ましくはＣｌ又はＦ、より好ましくはＦ、及び
−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、例えば好ましくはメチル又はトリフルオロメチル
から選択され；
Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で
定義される意味を有し、Ｚは式（Ａ−Ｉ）
【化７２】
0006967112.tif 000074
【０２１４】
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する）
による化合物に関する。
【０２１５】
式（Ａ−Ｉ）による、実施形態Ａ−２、Ａ−３、Ａ−３ａ、Ａ−３ｂ、Ａ−４ａ、Ａ−
４ｂ、Ａ−４ｃ、Ａ−４ｄ、Ａ−５、Ａ−５ａ、Ａ−５ｂ、Ａ−６及びＡ−６ａ〜Ａ−６
ｈ並びに実施形態Ｂ−３ｂ−ｅ、Ｂ−３ｂ−ｆ及びＢ−３ｂ−ｇで定義される化合物にお
いて、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが基−［ＣＱ］ｎ−（Ｑ＝Ｈ又はＣ１〜Ｃ４−アル
キル）を含む環式基「Ｃｙｃｌ」で置換された直鎖、分岐又は環状アルキル基であり、得
られるアルキル残基が
−好ましくは
−メチレン、
−エタン−１，２−ジイル、
−エタン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，３−ジイル、
−プロパン−１，１−ジイル、
−プロパン−１，２−ジイル、及び
−プロパン−２，２−ジイル
から選択される、上で定義される置換されていてもよい直鎖又は分岐アルカンジイル基
；又は
−好ましくは、さらに好ましい実施形態では、好ましくは、Ｃｙｃｌが上で定義される
６員ヘテロアリールである縮合二環式環を形成し得る
−シクロプロパン及び
−シクロヘキサン
から選択される、上で定義される（特に、ＱはＣ１〜Ｃ４−アルキルを形成）置換され
ていてもよいシクロアルキル基
であることがさらに極めて特に好ましい。
【０２１６】
上で定義される置換されていてもよいアルカンジイル残基がより好ましい。さらにより
好ましくは、このような置換されていてもよいアルカンジイル残基が、メチレン、エタン
−１，２−ジイル、エタン−１，１−ジイル及びプロパン−２，２−ジイル；より好まし
くは、メチレン又はエタン−１，２−ジイルからなる群から選択され；メチレンが最も好
ましい。
【０２１７】
上記の実施形態Ｂ−３ｂ−ｅ、Ｂ−３ｂ−ｆ及びＢ−３ｂ−ｇの各々において、Ｒ１＊
と呼ばれるＲ１又はＲ２の残り、Ｚ、Ｒ３、Ａ１、Ａ２及びＡｒは、本明細書に記載され
る実施形態のいずれか１つとの関連で定義される意味を有し得る。
【０２１８】
実施形態Ｂ−４ｃ：
別の特に好ましい実施形態（Ｂ−４ｃ）は、本明細書で定義される化合物、特に
−両方のＹ２がＣである、又は
−１つのＹ２がＮであり、１つのＹ２がＣであり、
二環式ヘテロアリール環が、上で定義される（例えば、上記のＲ４について定義される
）１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換基を
有し得、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール環が、Ｒ３及びＡ２が結合している
窒素原子と一緒になって、Ｒ３及びＡ２によって形成される環と縮合することができる、
式（Ｂ−ＩＶｃ）
【化７３】
0006967112.tif 000075
【０２１９】
による化合物に関する。
【０２２０】
Ｚは、式（Ａ−Ｉ）
【化７４】
0006967112.tif 000076
【０２２１】
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する。
【０２２２】
実施形態Ｂ−４ｄ：
別の極めて特に好ましい実施形態（Ｂ−４ｄ）は、本明細書で定義される化合物、特に
式（Ｂ−ＩＶｄ）
【化７５】
0006967112.tif 000077
【０２２３】
（式中、ベンズイミダゾリル環は上で定義される（例えば、上記のＲ４について定義さ
れる）１〜３個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基、より好ましくは１個の置換
基を有し得、
ベンズイミダゾリル環は、Ｒ３及びＡ２が結合している窒素原子と一緒になって、Ｒ３
及びＡ２によって形成される環と縮合することができ、
Ｚは式（Ａ−Ｉ）
【化７６】
0006967112.tif 000078
【０２２４】
で定義され、実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、
Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈのいずれか１つで定義される、好
ましくは式（Ａ−Ｉ）及び実施形態Ａ−６ａ、Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、
Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄで定義される複素環式５員環の意味を有する）
による化合物を形成する、上で定義される、置換されていてもよい二環式ヘテロアリー
ルがベンズイミダゾリルである、上記の（Ｂ−ＩＶｃ）による化合物に関する。
【０２２５】
上記の実施形態Ｂ−４ｃ及びＢ−４ｄの各々において、残りの置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、
Ｒ３、Ａ１及びＡ２は、本明細書に記載される実施形態のいずれか１つとの関連で定義さ
れる、特に実施形態Ｂ−２ａ、Ｂ−２ａ−ａ、Ｂ−２ａ−ｂ、Ｂ−２ａ−ｃ及びＢ−２ａ
−ｄ並びにＢ−３ｂ−ｅ、Ｂ−３ｂ−ｆ及びＢ−３ｂ−ｇとの関連で定義される意味を有
し得る。
【０２２６】
本発明による化合物、例えば特に式（Ａ−Ｉ）及び（Ｉ）並びに上記の実施態様Ａ−２
、Ａ−３、Ａ−３ａ、Ａ−３ｂ、Ａ−４ａ、Ａ−４ｂ、Ａ−４ｃ、Ａ−４ｄ、Ａ−５、Ａ
−５ａ、Ａ−５ｂ、Ａ−６及びＡ−６ａ〜Ａ−６ｈ並びに実施形態２、３、３ａ、３ｂ、
３ｂ−ａ、３ｂ−ｂ、３ｂ−ｃ、３ｂ−ｄ、３ｂ−ｅ、３ｂ−ｆ、３ｂ−ｇ及び４、４ａ
、４ｂ、４ｃ及び４ｄ並びにＢ−２ａ、Ｂ−２ａ−ａ、Ｂ−２ａ−ｂ、Ｂ−２ａ−ｃ、Ｂ
−２ａ−ｄ、Ｂ−３ｂ−ｅ、Ｂ−３ｂ−ｆ、Ｂ−３ｂ−ｇ、Ｂ−４ｃ及びＢ−４ｄで定義
される化合物において、Ａ１及びＡ２がそれぞれ上で定義される置換されていてもよいア
ルカンジイルであり、同じである又は異なり、置換されていてもよい
−メチレン及び
−エタン−１，２−ジイル
から独立に選択される、或いは
−Ａ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、上で定義される置
換されていてもよい４〜６員単環式又は二環式環、好ましくは４員又は６員の単環式又は
二環式環、より好ましくは、４員環を形成する
ことがさらに極めて特に好ましい。その中で、より好ましくは
−Ａ１及びＡ２は同一であり、メチレンである、
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はメチレンであり、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである、
−Ａ１及びＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４〜６員の脂肪族単環式又は二環式環、好ましくは４員環を形成し、Ａ２はメチレン
である、又は
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４〜６員の脂肪族単環式又は二環式環、好ましくは４員環を形成し、Ａ２はエタン−
１，２−ジイルである；より好ましくは
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである、又は
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４員単環式環を形成し、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである；さらにより好ましく
は
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、又は
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである。
【０２２７】
本発明による化合物のさらに好ましい実施形態では、個々の置換基が各場合で以下の定
義を有する：
１．ａ）Ｘ１がＯの意味を有し、Ｘ３がＮの意味を有し、Ｘ２及びＸ４がＣの意味を有
する、及び／又は
ｂ）Ｘ１がＮの意味を有し、Ｘ３がＯの意味を有し、Ｘ２及びＸ４がＣの意味を有する
、及び／又は
ｃ）Ｘ１がＮの意味を有し、Ｘ３がＳの意味を有し、Ｘ２及びＸ４がＣの意味を有する
、及び／又は
ｄ）Ｘ２及びＸ４がＮの意味を有し、Ｘ１及びＸ３の一方がＮの意味を有し、残りがＣ
の意味を有する、及び／又は
ｅ）Ｘ１及びＸ４がＮの意味を有し、Ｘ２がＣの意味を有し、Ｘ３がＯの意味を有する
；
実施形態Ａ−６ｂ、Ａ−６ｂ−１、Ａ−６ｂ−２、Ａ−６ｃ、Ａ−６ｄ、Ａ−６ｅ、Ａ
−６ｆ、Ａ−６ｇ及びＡ−６ｈで定義されるオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、オキサジアゾリル並びにイソオキサゾリル及びイソチアゾリルから選択され
る複素環式５員環が特に好ましい。
【０２２８】
２．Ｙ１が水素、上で定義される置換されていてもよいアルキル、好ましくは上で定義
されるＣ１、Ｃ２又はＣ３−アルキル、より好ましくはメチルの意味を有する。
【０２２９】
３．ｎが１である
４．ＱがＨである
５．Ｃｙｃｌが式
【化７７】
0006967112.tif 000079
【０２３０】
（式中、＊は結合部位を示す）
の基である。
【０２３１】
６．Ｒ１及びＲ２の一方がＲ１＊と呼ばれ、水素であり、Ｒ１又はＲ２の一方がＲ２＊
と呼ばれ、水素及び上で定義される置換されていてもよいアルキル、好ましくはアリール
置換アルキル及びヘテロアリール置換アルキルから選択され、アリール及びヘテロアリー
ル置換基がそれぞれ、１〜３個の上で定義される置換基を有し得る。Ｒ２＊と呼ばれるＲ
１又はＲ２の少なくとも１つが置換されていてもよいアリール−メチル又は置換されてい
てもよいヘテロアリール−メチルであることが特に好ましく、置換されていてもよいヘテ
ロアリール−メチル及び置換フェニルが最も好ましい。
【０２３２】
７．Ａ１及びＡ２が置換されていてもよいアルカンジイルであり、同じである又は異な
り、
−Ａ１及びＡ２は同一であり、メチレンである、
−Ａ１及びＡ２は同一であり、エタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はメチレンであり、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである、
−Ａ１はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２はメチレンである、
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４員単環式環を形成し、Ａ２はメチレンである、又は
−Ａ１及びＲ３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても
よい４員単環式環を形成し、Ａ２はエタン−１，２−ジイルである
から独立に選択される。
【０２３３】
Ａ１がメチレン又はエタン−１，２−ジイルであり、Ａ２がエタン−１，２−ジイルで
あること、又はＡ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換さ
れていてもよい４員単環式環を形成し、Ａ２がエタン−１，２−ジイルであることが特に
好ましい。
【０２３４】
８．Ｒ３が水素又は上で定義される置換されていてもよいアルキルである、或いはＡ１
及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい４員
単環式環を形成する、好ましくは水素である。
【０２３５】
９．Ａｒが上で定義されるＨｅｔ−１であり得、好ましくは上で定義される置換されて
いてもよい単環式又は二環式ヘテロアリール、好ましくは上で定義される置換されていて
もよいベンズイミダゾリルである。
【０２３６】
さらに好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ２が異なり、一方が水素であり、他方が置換
されていてもよいアルキルである。より好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、
他方が
−上で定義される置換されていてもよいアリール基、好ましくは上で定義される置換さ
れていてもよいフェニル基、
−上で定義される置換されていてもよいヘテロアリール基、好ましくは
−置換されていてもよいピリジニル基、
−置換されていてもよいピリダジニル基、
−置換されていてもよいピリミジニル基、
−置換されていてもよいピラゾリル基、
−置換されていてもよいイミダゾリル基
で置換されたアルキル残基である。
【０２３７】
さらにより好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が
−置換されていてもよいフェニル基、
−置換されていてもよいピリジニル基、
−置換されていてもよいピリダジニル基、
−置換されていてもよいピリミジニル基
で置換されたアルキル残基であり、
なおより好ましくは、Ｒ１及びＲ２の一方が水素であり、他方が
−置換されていてもよいフェニル基、好ましくは上で定義される置換フェニル基、又は
−置換されていてもよいピリジニル基
で置換されたアルキル残基であり、
Ｒ１及びＲ２の一方についてのアルキル残基の置換基としての置換されていてもよいピ
リジニル基が最も好ましい。
【０２３８】
より好ましくは、ハロゲン置換ピリジニル基、例えば特に１個のフッ素置換基で置換さ
れたピリジニル基、例えば特に式
【化７８】
0006967112.tif 000080
【０２３９】
による基が選択される。
【０２４０】
上で定義される実施形態において、Ａｒが二環式ヘテロアリール、例えば特にベンズイ
ミダゾール、特に式
【化７９】
0006967112.tif 000081
【０２４１】
によるベンズイミダゾール−２−イルの意味を有することがさらに好ましい。
【０２４２】
本明細書において、Ａ１及びＡ２がそれぞれ、上で定義される置換されていてもよいア
ルカンジイルであることがさらに好ましく、例えば極めて好ましくはＡ１及びＡ２が同一
であり、メチレンである、又はＡ１及びＡ２が同一であり、エタン−１，２−ジイルであ
る、又はＡ１がメチレンであり、Ａ２がエタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタ
ン−１，２−ジイルであり、Ａ２がメチレンであり、より好ましくはＡ１及びＡ２が同一
であり、エタン−１，２−ジイルである、又はＡ１がエタン−１，２−ジイルであり、Ａ
２がメチレンである、又はＡ１及びＲ３が、これらが結合している窒素原子と一緒になっ
て、置換されていてもよい４員単環式環を形成し、Ａ２がエタン−１，２−ジイルである
。
【０２４３】
特に好ましくは、本発明による化合物は、以下の化合物から選択される：
【表１】
0006967112.tif 000082
【表２】
0006967112.tif 000083
0006967112.tif 000084
0006967112.tif 000085
0006967112.tif 000086
0006967112.tif 000087
0006967112.tif 000088
0006967112.tif 000089
0006967112.tif 000090
0006967112.tif 000091
0006967112.tif 000092
0006967112.tif 000093
0006967112.tif 000094
0006967112.tif 000095
0006967112.tif 000096
0006967112.tif 000097
0006967112.tif 000098
0006967112.tif 000099
0006967112.tif 000100
【０２４４】
又はその薬学的に許容される塩。
【０２４５】
Ｃｙｃｌが置換されていてもよい、縮合していてもよいヘテロアリールである、式（Ａ
−ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：１、２、３、４、５、６、７、８、１２、１
６、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８
、４９、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６４、７６、７９、８０、
８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９
４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５
、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７
、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７
、１２８、１２９、１３１、１３２、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１４１
、１４２、１４４、１４５、１４８、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５
、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５
、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７
、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８６、１８７、１８８
、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９８、１９９、２０５
、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５
、２１８、２１９、２２０、２２３、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３３
、２３６、２３９、２４２、２４３、２４４、２４７、２４９、２５０、２５１、２５２
、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６４、２６５、２６６、２６７
、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７
、２７８、２７９及び２８０番がより好ましい。
【０２４６】
Ｃｙｃｌが置換されていてもよい、縮合していてもよい６員ヘテロアリールである、式
（Ａ−ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：１、２、３、４、５、６、７、８、１２
、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、
４９、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６１、７６、７９、８０、８１、８２、８
３、８７、８９、９０、９２、９３、９４、９６、９７、９８、９９、１０１、１０２、
１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、
１１４、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、
１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３１、１３２、１３４、１３５、１３６、
１３７、１３８、１４１、１４２、１４４、１４５、１４８、１５０、１５１、１５２、
１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、
１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７３、１７４、
１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、
１８６、１８７、１８８、１８９、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、
１９８、１９９、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、
２１３、２１４、２１５、２１８、２１９、２２０、２２３、２２６、２２７、２２８、
２３０、２３１、２３３、２３６、２３９、２４２、２４３、２４４、２４７、２４９、
２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６１、２６４、
２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、
２７５、２７６、２７７、２７８、２７９及び２８０番がより好ましい。
【０２４７】
Ｃｙｃｌが置換されていてもよい、縮合していてもよいピリジニル基である、式（Ａ−
ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：１、２、３、４、５、６、７、８、１２、３５
、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４５、４７、４８、４９、５４、５５、
５６、５７、５８、５９、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８９、９０、９２、９
４、９６、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０
８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１６、１１７、１１８、１１
９、１２０、１２１、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１３１、１３
２、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１４１、１４２、１４４、１４５、１４
８、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５６、１５７、１５８、１５９、１６
０、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７
３、１７６、１７７、１７９、１８０、１８１、１８４、１８６、１８７、１８９、１９
１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９８、１９９、２０５、２０６、２０
７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２１
９、２２０、２２３、２２６、２２７、２２８、２３０、２３１、２３３、２３６、２３
９、２４２、２４３、２４７、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５
６、２５７、２５８、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７２、２７
３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９及び２８０番がより好ましい。
【０２４８】
Ｃｙｃｌが置換されていてもよい、縮合していてもよいピリジニル基であり、オキサゾ
リル環を形成する（Ａ−６−ｂ）による５員複素環を有する式（Ａ−ＩＩ）による化合物
、例えば実施例番号：
１２６、１２７、１２８、１３７、１４１、１７１、１７３、２０６、２０７、２０８
、２２３、２２６、２２７、２２８、２３０、２３３、２３６、２３９、２４７、２４９
、２５０、２５１、２５２、２５３、２５５、２５６、２５７、２５８、２６４、２６５
、２６６、２６７、２６８、２６９、２７２、２７３番；
並びに／或いはチアゾリル環を形成する（Ａ−６−ｃ）による５員複素環式環を有する
式（Ａ−ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：
１２、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４３、４５、４７、５４、５５、
５６、５７、５８、５９、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８９、９０、９４、９
６、９７、９８、９９、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０８、１
１０、１１２、１１３、１１４、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２３、１
２４、１２５、１３４、１３５、１４８、１５１、１５２、１５４、１５７、１５８、１
５９、１６０、１６３、１６４、１６５、１６６、１７６、１７７、１７９、１８０、１
８４、１８６、１８９、１９３、１９４、１９５、１９６、１９９、２０９、２１１、２
１２、２１３、２１４、２１５、２１８、２３１、２４２、２４３、２７４、２７５、２
７６番；
並びに／或いはイソオキサゾリル又はイソチアゾリル環を形成する（Ａ−６−ｇ）及び
／又は（Ａ−６−ｈ）による５員複素環式環を有する式（Ａ−ＩＩ）による化合物、例え
ば実施例番号：
１、２、３、４、５、６、７、８及び２８０番；
並びに／或いはトリアゾリル環を形成する（Ａ−６−ｅ）及び／又は（Ａ−６−ｆ）に
よる５員複素環式環を有する式（Ａ−ＩＩ）による化合物、例えば実施例番号：
１６９、１７０、１８１、２７７番がより好ましい。
【０２４９】
さらに、Ｒ１及び／又はＲ２の一方がフッ素置換ピリジニル基である化合物、例えば実
施例番号：
１、２、３、４、５、６、７、８、４０、９４、１１２、１１３、１１４、１１８、１
１９、１２０、１２１、１２５、１２６、１２７、１２８、１３４、１３５、１４８、１
５１、１５２、１５４、１５７、１６３、１６４、１６５、１６６、１６９、１７６、１
７７、１７９、１８０、１８１、１８６、１９３、１９６、１９９、２０６、２０８、２
０９、２１１、２１２、２１３、２１４、２１８、２２３、２２６、２２７、２２８、２
３０、２３１、２３３、２３９、２４２、２４３、２４７、２４９、２５０、２５１、２
５３、２５５、２５６、２５７、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２
７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７９及び２８０番が好ましい。
【０２５０】
本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、例えば適切なアニオンによる塩、例
えばカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、リン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グリシン酸塩、マレイン酸
塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、ナフタレンジスルホネート−１，５、サリチル酸塩、安息香酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸の塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸−２の塩、クエン酸塩及び酢酸塩が
含まれる。
【０２５１】
本発明による化合物の薬学的に許容される塩には、さらに、例えば、適切な薬学的に許
容される塩基による塩、例えばアルカリ又はアルカリ土類水酸化物（例えばＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２等）による塩、アミン化合物（例えばエチルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メチルグルカミン、ジシクロヘキシル
アミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、２−アミノ−２
−メチルプロパノール−（１）、２−アミノ−２−メチルプロパンジオール−（１，３）
、２−アミノ−２−ヒドロキシル−メチル−プロパンジオール−（１，３）（ＴＲＩＳ）
等）が含まれる。
【０２５２】
それらの構造に応じて、本発明による化合物は、不斉炭素原子の存在下で立体異性体型
（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオ
マー又はジアステレオマー及びそれらのそれぞれの混合物の使用を含む。純粋なエナンチ
オマー型は、光学分割の慣用的方法、例えば光学活性化合物との反応によるジアステレオ
マーの分別結晶化によって得てもよい。本発明による化合物は互変異性体型で生じ得るの
で、本発明は全ての互変異性体型の使用を網羅する。
【０２５３】
本発明により提供される化合物は、種々の可能な異性体型、特に立体異性体、例えばＥ
−及びＺ−、シン及びアンチ並びに光学異性体の混合物として存在し得る。Ｅ−異性体及
びＺ−異性体並びに光学異性体及びこれらの異性体の任意の混合物が請求される。
【０２５４】
本発明の新規な化合物は、非晶質、結晶もしくは部分結晶型で存在することができる、
又は水和物として存在していてもよい。
【０２５５】
驚くべきことに、上で定義される式（Ａ−Ｉ）による新規な化合物及びそのさらなる実
施形態が、フェロポーチン阻害剤として作用することが分かり、よって、医薬品としての
使用、例えば特にフェロポーチン阻害剤としての使用に適している。
【０２５６】
既に上で説明したように、フェロポーチンは鉄輸送タンパク質であり、腸を介した遊離
鉄の取り込み及び血液循環への移動を担い、それによって鉄を適切な組織及び器官に運ぶ
。フェロポーチンの不活性化又は阻害は、鉄の送出を不可能にし、それによって腸での鉄
の吸収を減少させる。そのため、本発明の意味におけるフェロポーチン阻害は、細胞から
血液循環への鉄輸送の阻害及び腸における鉄吸収の阻害を含む。その中で、鉄輸送及び／
又は鉄還流の阻害は、例えばフェロポーチンの鉄輸送活性の阻害、したがって鉄還流の阻
害、フェロポーチンの内部移行、分解及び／又は還元の誘因、ヘプシジンアゴニスト、す
なわち、ヘプシジンと競合する化合物又はヘプシジンのフェロポーチンへの結合を阻害す
る化合物の投与を含む様々な機構によって行われ得る。
【０２５７】
フェロポーチン阻害は、以下の実施例でより詳細に記載される鉄応答アッセイ（ＢＬＡ
ｚｅｒ−Ａｓｓａｙ）でフェロポーチン媒介鉄輸送活性の阻害を測定することによって測
定することができる。さらに、それぞれ以下の実施例でより詳細に記載されるように、フ
ェロポーチン内部移行及び分解アッセイ（ＦＡＣＳ）でフェロポーチンの内部移行及び／
又は分解を測定することによって、或いはフェロポーチンのユビキチン化及び分解を試験
することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。さらに、例えば以下の
実施例でより詳細に記載されるように、ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）でヘプ
シジンのフェロポーチンへの結合能力を測定することによって、ヘプシジンアゴニストと
しての活性を測定することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。さら
に、例えば以下の実施例でより詳細に記載されるように、生物物理学的フェロポーチン−
ヘプシジン結合アッセイ（Ｈｅｐ  Ｂｉｎｄ  ＦＰ）でヘプシジンのフェロポーチンへの
結合の阻害を確認することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。さら
に、例えば以下の実施例でより詳細に記載されるように、鉄流出の阻害を測定するための
試験を用いて、フェロポーチンを介した鉄送出を遮断する能力に関する化合物の活性を測
定することによって、フェロポーチン阻害を測定することができる。
【０２５８】
したがって、本発明の意味でのフェロポーチン阻害は、特に、以下に特に示される上述
の試験方法の少なくとも１つにおいてフェロポーチン阻害活性を示すことによって定義す
ることができる：
鉄応答アッセイ（ブレザーアッセイ）におけるフェロポーチン媒介鉄輸送活性の阻害：
１００以下（≦１００）、好ましくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜
５０）のＩＣ５０値［μｍ］。
【０２５９】
フェロポーチン内部移行及び分解アッセイ（ＦＡＣＳ）：１００以下（≦１００）、好
ましくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＥＣ５０値［μｍ］
。
【０２６０】
フェロポーチンユビキチン化及び分解：「＋ヘプシジンに匹敵する」、「＋／−中間効
果」及び「＋／＋／−強い中間効果」のウエスタンブロットで視覚的に検査される効果。
「＋」又は「＋／＋／−」が好ましく、効果「＋」が最も好ましい。
【０２６１】
ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）：１００以下（≦１００）、好ましくは５０
以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値。
【０２６２】
生物物理的フェロポーチン−ヘプシジン結合アッセイ：１００以下（≦１００）、好ま
しくは５０以下（≦５０）、より好ましくは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値。
【０２６３】
鉄流出の阻害：１００以下（≦１００）、好ましくは５０以下（≦５０）、より好まし
くは５０未満（＜５０）のＩＣ５０値。
【０２６４】
フェロポーチン阻害は、以下の実施例でより詳細に記載されるように、インビボモデル
でさらに測定することができる。適切なインビボモデルは、例えば、血清鉄還元の測定を
介したナイーブマウスにおける低酸素血症の検査；血清鉄阻害の測定を介した貧血ラット
における鉄吸収の防止の検査；血清鉄還元の測定を介したβ２−ミクログロブリン欠損マ
ウスの高鉄血症の補正の検査；脾臓又は肝臓の全鉄の測定を介したβ２−ミクログロブリ
ン欠損マウスにおける鉄過剰の予防の検査；β−中間型サラセミアのマウスモデルにおけ
る貧血、無効な赤血球生成及び鉄過剰の改善の検査を含み得る。
【０２６５】
フェロポーチン阻害剤としての本発明の化合物の活性は、特に、以下の実施例に記載さ
れる方法によって測定することができる。
【０２６６】
さらに上で既に説明したように、フェロポーチン阻害は、例えば、フェロポーチンを阻
害し、したがって細胞から血液循環への鉄輸送及び鉄吸収を遮断する、鉄吸収の必須調節
因子であるヘプシジンによって行われ得る。さらに驚くべきことに、本明細書で定義され
る化合物のいくつかが、ヘプシジン模倣物又はヘプシジンアゴニストとして作用し、同様
に本発明の意味におけるフェロポーチン阻害に含まれることが分かった。
【０２６７】
したがって、本発明で定義される化合物は、細胞から血液循環への鉄輸送の阻害及び腸
における鉄吸収の阻害、並びにヘプシジン模倣物又はヘプシジンアゴニストとしての使用
にも適している。
【０２６８】
フェロポーチン阻害剤としての本明細書で定義される化合物の活性のために、本発明の
化合物は、フェロポーチンによって媒介される鉄輸送の阻害における使用、それによって
、鉄レベル上昇をもたらす鉄代謝障害、鉄レベル上昇、増加した鉄吸収もしくは鉄過剰に
関連する又は鉄レベル上昇、増加した鉄吸収もしくは鉄過剰によって引き起こされる疾患
、無効な赤血球生成を伴う疾患、又はヘプシジンレベル低下によって引き起こされる疾患
の予防及び／又は治療における使用に特に適している。さらに、本発明の化合物は、細菌
ビブリオ・バルニフィカス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｖｕｌｎｉｆｉｃｕｓ）などの病原性微生物
に利用可能な鉄の量を制限し、それによって前記病原性微生物によって引き起こされる感
染症を予防又は治療することによる補助療法における使用に適している。
【０２６９】
その中では、鉄レベル上昇、鉄吸収増加、鉄過剰（例えば組織鉄過剰）又は効無効な赤
血球生成を伴う、これに関連する、これによって引き起こされる又はこれをもたらす疾患
が、サラセミア、異常ヘモグロビン症、例えばヘモグロビンＥ症（ＨｂＥ）、ヘモグロビ
ンＨ症（ＨｂＨ）、ヘモクロマトーシス、溶血性貧血、例えば鎌状赤血球貧血（鎌状赤血
球症）及び先天性赤血球異形成貧血を含む。
【０２７０】
鉄レベル上昇、鉄吸収増加、鉄過剰（例えば組織鉄過剰）を伴う、これに関連する、こ
れによって引き起こされる又はこれをもたらす疾患はさらに、例えばアルツハイマー病及
びパーキンソン病などの神経変性疾患を含み、化合物が組織又は細胞内の鉄の沈着又は増
加を制限することによって有効であると考えられている。
【０２７１】
本発明の化合物はさらに、過剰な鉄又は鉄過剰によって引き起こされるラジカル、活性
酸素種（ＲＯＳ）及び酸化ストレスの形成の予防及び／又は治療、並びに過剰な鉄又は鉄
過剰によって引き起こされる心臓、肝臓及び内分泌損傷の予防及び／又は治療、さらに過
剰な鉄又は鉄過剰によって誘因される炎症の予防及び／又は治療における使用に適してい
る。
【０２７２】
無効な赤血球生成を伴う疾患は、特に、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、骨髄異形成）及び
真性多血症並びに先天性赤血球異形成貧血を含む。
【０２７３】
さらなる疾患、障害及び／又は疾患状態は、ヘプシジン（Ｈａｍｐ１）、ヘモクロマト
ーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ヘモジュベリン（ＨＪＶ）及びトランスフェリン受容体２
（ＴＦＲ２）などの全身性鉄貯蔵を感知することに関与する遺伝子の突然変異によって引
き起こされる鉄過剰、例えば特にＨＦＥ及びＨＪＶ遺伝子突然変異に関連する疾患、慢性
溶血関連疾患、鎌状赤血球症、赤血球膜障害、グルコース−６−リン酸脱水素酵素欠損症
（Ｇ６ＰＤ欠損症）、赤血球生成性ポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症並びに鉄
過剰の亜群、例えば、輸血鉄過剰、鉄中毒、肺血鉄症、骨減少症、インスリン抵抗性、ア
フリカ鉄過剰、ハラーホルデン・スパッツ症候群、過フェリチン血症、セルロプラスミン
欠乏症、新生児ヘモクロマトーシス及び赤血球障害（サラセミア（αサラセミア、βサラ
セミア及びδサラセミア、中間型サラセミアを含む）、鎌状赤血球症及び骨髄異形成症候
群を含む）を含む。
【０２７４】
鉄レベル上昇を伴うさらなる疾患及び／又は障害及び／又は疾患状態には、それだけに
限らないが、運動失調、フリートライヒ運動失調症、加齢黄斑変性、加齢性白内障、加齢
性網膜疾患及び神経変性疾患、例えばパントテン酸キナーゼ関連神経変性、下肢静止不能
症候群及びハンチントン病を含む鉄レベル上昇を有する疾患が含まれる。
【０２７５】
本発明の化合物は、さらに、ヘプシジンの欠乏によって引き起こされる疾患の予防及び
治療における使用に適している。
【０２７６】
これに照らして、本発明のさらなる目的は、上で定義される化合物の１種又は複数を含
む医薬品、例えば特に、上で定義される徴候、状態、障害又は疾患のいずれかの予防及び
治療のための医薬品に関する。
【０２７７】
本発明のさらなる目的は、上で定義される本発明による化合物の１種又は複数、並びに
場合により１種又は複数の薬理学的に許容される担体及び／又は補助物質及び／又は溶媒
を含む医薬組成物及び医薬品に関する。本発明のさらなる目的は、上で定義される本発明
の化合物の１種又は複数、並びに場合により１種又は複数のさらなる薬学的に有効な化合
物を含む医薬組成物及び医薬品に関する。前記医薬組成物は、例えば、最大９９重量％又
は最大９０重量％又は最大８０重量％又は最大７０重量％の本発明の化合物を含み、残り
はそれぞれ薬理学的に許容される担体及び／又は補助剤及び／又は溶媒及び／又は場合に
よりさらなる薬学的に活性な化合物によって形成される。
【０２７８】
その中で、薬学的に許容される担体、補助物質又は溶媒は、医薬目的、特に固体医薬製
剤のために慣用的に使用される種々の有機もしくは無機担体及び／又は補助物質を含む、
一般的な医薬担体、補助物質又は溶媒である。例としては、賦形剤（サッカロース、デン
プン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リ
ン酸カルシウム、炭酸カルシウムなど）；結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、サッカロース、デンプンなど）；崩壊剤（デンプン、加水分解デンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロ
キシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カ
ルシウム、クエン酸カルシウムなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラ
ウリル硫酸ナトリウムなど）；香味剤（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジ粉末
など）；保存剤（安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、パラベン（例えば、メチ
ルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン）など）；安定剤（ク
エン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸及びｔｉｔｒｉｐｌｅｘ（登録商標）シリーズの多価
カルボン酸、例えばジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）など）；懸濁化剤（メチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウムなど）；分散剤；希釈剤
（水、有機溶剤など）；ワックス、脂肪及び油（ミツロウ、カカオ脂など）；ポリエチレ
ングリコール；白色ワセリン等が挙げられる。
【０２７９】
液剤、懸濁剤及びゲルなどの液体医薬製剤は、通常、水及び／又は薬学的に許容される
有機溶媒などの液体担体を含む。さらに、このような液体製剤は、例えば、上で定義され
る、ｐＨ調整剤、乳化剤又は分散剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、ゼラチン化剤（例えばメ
チルセルロース）、染料及び／又は香味剤を含むこともできる。組成物は等張性であって
もよい、すなわち血液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の等張性は、塩化ナト
リウム及び他の薬学的に許容される薬剤、例えば、デキストロース、マルトース、ホウ酸
、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール及び他の無機又は有機可溶性物質を用いるこ
とによって調整することができる。液体組成物の粘度は、メチルセルロースなどの薬学的
に許容される増粘剤によって調整することができる。他の好適な増粘剤としては、例えば
、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボマーなどが挙げられる。増粘剤の好ましい濃度は、選択される薬剤に依存する。
【０２８０】
液体組成物の貯蔵寿命を延ばすために薬学的に許容される保存剤を使用することができ
る。例えば、パラベン、チメロサール、クロロブタノール及び塩化ベンザルコニウムを含
む複数の保存剤も使用することができるが、ベンジルアルコールが適切であり得る。
【０２８１】
上記医薬組成物は、例えば静脈内、腹腔内、筋肉内、膣内、頬側、経皮、皮下、粘膜皮
膚、経口、直腸、経皮、局所、皮内、胃内又は皮内施用に適しており、例えば、丸剤、錠
剤、腸溶錠、フィルム錠、層錠、経口、皮下もしくは皮膚投与用の（特に硬膏剤としての
）徐放製剤、デポー製剤、糖衣錠、坐剤、ゲル剤、膏薬、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、乳
剤、分散剤、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル剤
、腸溶性カプセル剤、散剤、吸入粉末、微結晶製剤、吸入スプレー、散布剤、液滴、点鼻
剤、鼻スプレー剤、エアゾール剤、アンプル、液剤、ジュース、懸濁液、注入溶液又は注
射溶液等で提供される。
【０２８２】
本発明のさらなる目的は、上で定義される化合物の１種又は複数と、少なくとも１種の
さらなる薬学的に活性な化合物、例えば特に鉄過剰及び関連症状を予防及び治療するため
の化合物、好ましくは鉄キレート化合物、又は上で定義される状態、障害又は疾患のいず
れかを予防及び治療するための化合物、例えば特にサラセミア、ヘモクロマトーシス、神
経変性疾患（アルツハイマー病又はパーキンソン病など）及び関連症状を予防及び治療す
るための薬学的に活性な化合物とを含む医薬品又は組み合わせ製剤に関する。
【０２８３】
本発明のさらなる目的は、１種又は２種の他の有効成分（薬物）との併用療法（連続使
用のための固定用量又は自由用量組み合わせ）における、それ自体上で定義される化合物
の使用に関する。このような併用療法は、本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬
学的に活性な化合物（薬物）の同時投与を含む。固定用量併用療法での併用療法は、固定
用量製剤での本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投
与を含む。自由用量併用療法における併用療法は、個々の化合物の同時の投与又は一定時
間にわたって分布した個々の化合物の逐次使用による、それぞれの化合物の自由用量での
本発明の化合物と少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の同時投与を含む。少
なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物（薬物）は、特に、鉄過剰を減少させる薬
剤（例えば、Ｔｍｐｒｓｓ６−ＡＳＯ）又は鉄キレート剤、特にクルクミン、ＳＳＰ−０
０４１８４、デフェリトリン、デフェラシロクス、デフェロキサミン及び／又はデフェリ
プロン、或いは抗酸化剤（ｎ−アセチルシステインなど）、抗糖尿病薬（ＧＬＰ−１受容
体アゴニストなど）、抗生物質（バンコマイシン（Ｖａｎ）又はトブラマイシンなど）、
マラリア治療薬、抗癌剤、抗真菌薬、神経変性疾患（アルツハイマー病及びパーキンソン
病など）の治療薬（例えば、レボドパなどのドーパミンアゴニスト）、抗ウイルス薬（イ
ンターフェロンα又はリバビリンなど）又は免疫抑制薬（シクロスポリンＡ又はシクロス
ポリンＡ誘導体）、鉄サプリメント、ビタミンサプリメント、赤血球産生刺激薬、抗炎症
性生物薬、抗血栓薬、スタチン、昇圧薬及び変力作用化合物を含む。
【０２８４】
本発明のさらなる目的は、ヘプシジンの欠如又は鉄代謝障害によって引き起こされる疾
患、例えば特に、鉄過剰状態、例えば特にサラセミア及びヘモクロマトーシス並びに本出
願中に記載される他の障害を予防及び／又は治療するための上記組み合わせの使用に関す
る。
【０２８５】
本発明のさらなる目的は、輸血と組み合わせた、それ自体本明細書で定義される化合物
又は本明細書上記の併用療法の使用に関する。
【０２８６】
本発明による化合物、医薬品及び／又は組み合わせ製剤は、経口、非経口並びに静脈内
投与することができる。
【０２８７】
この目的のために、本発明による化合物は、好ましくは、丸剤、錠剤、例えば腸溶性錠
剤、フィルム錠剤及び層錠剤、経口投与のための持続放出製剤、デポー製剤、糖衣錠、顆
粒剤、乳剤、分散剤、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カ
プセル剤、例えば腸溶コーティングカプセル剤、散剤、微結晶製剤、散布剤、液滴、アン
プル、液剤、懸濁剤、注入溶液もしくは注射溶液の形態又は吸入に適した製剤の形態の医
薬品又は医薬組成物で提供される。
【０２８８】
本発明の好ましい実施形態では、化合物が上で定義される錠剤又はカプセル剤の形態で
投与される。これらは、例えば、耐酸性形態として又はｐＨ依存性コーティングにより存
在し得る。
【０２８９】
活性物質としての本発明の化合物は、例えば０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ
体重の単位用量で、例えば１日当たり１〜４回投与することができる。しかしながら、用
量を、患者の年齢、体重、状態、疾患の重症度又は投与の種類に応じて増加又は減少させ
ることができる。
【０２９０】
したがって、本発明のさらなる目的は、特に経口又は非経口投与のための、特に上で定
義される任意の徴候、状態、障害又は疾患を予防及び治療するための、医薬品を調製する
ための、上で定義される化合物、医薬品、組成物及び組み合わせ製剤に関する。
【０２９１】
本発明のさらなる目的は、例えば特に鉄レベル上昇及び特に鉄過剰を伴う又はこれをも
たらす鉄代謝障害、鉄レベル上昇もしくは鉄過剰に関連する又はこれによって引き起こさ
れる疾患、鉄レベル上昇を伴う又はもたらす鉄貯蔵疾患、並びに無効な赤血球生成を伴う
疾患を予防及び／又は治療するための、上で定義される予防及び治療のための方法であっ
て、上で定義される化合物、医薬品、組成物又は組み合わせ製剤を、それを必要とする患
者（ヒト又は動物）に投与するステップを含む方法に関する。
【０２９２】
そこでは、鉄レベル上昇もしくは鉄過剰を伴う、これに関連する、これによって引き起
こされる又はこれをもたらす疾患は、上で定義される通りである。
【０２９３】
本発明のさらなる目的は、特に予防及び治療のための、並びに上で定義される任意の徴
候、状態、障害又は疾患の、医薬品を調製するための上で定義される化合物の使用に関す
る。
【０２９４】
一般構造式（Ａ−Ｉ）及び（Ｉ）の本発明による化合物は、基本的に、以下に記載され
る方法によって、一般的手順（一般的スキーム）に示されるように得ることができる。し
たがって、本発明のさらなる目的は、本明細書に記載される一般式（Ａ−Ｉ）の化合物を
生成する方法であって、
ａ）式（ａ）の化合物
【化８０】
0006967112.tif 000101
【０２９５】
を式（ｂ）ＮＨ−Ｒ１Ｒ２の化合物と反応させて、
式（ｃ）の化合物
【化８１】
0006967112.tif 000102
【０２９６】
（ｃ）を得るステップと、
ｂ）前記化合物（ｃ）を式（ｄ）の化合物
【化８２】
0006967112.tif 000103
【０２９７】
（ｄ）（ｎ＝０〜７、好ましくは０〜５、好ましくは０〜１又は２）
の化合物とさらに反応させて、式（Ａ−Ｉ）の化合物を得るステップと
を含み、
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ａ１、Ｒ３及びＡｒは上で定義される意味を有する方法である。原則
として、反応ステップの順序は任意である。化合物（ａ）を化合物（ｄ）と反応させ、引
き続いて化合物（ｂ）と反応させて式（Ａ−Ｉ）の化合物を得ることがさらに可能である
。以下の実施例に詳細に示されるように、さらにいくつかの中間ステップが可能であり、
いくつかの中間体化合物が得られる。中間体化合物のいくつかも新規な化合物であり、こ
れは本発明から網羅されるだろう。
【０２９８】
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載される一般式（Ｉ）の化合物を生成する方法
であって、
ａ）式（ａ）の化合物
【化８３】
0006967112.tif 000104
【０２９９】
（ａ）
を式（ｂ）ＮＨ−Ｒ１Ｒ２の化合物と反応させて、
式（ｃ）の化合物
【化８４】
0006967112.tif 000105
【０３００】
（ｃ）を得るステップと、
ｂ）前記化合物（ｃ）を式（ｄ）の化合物
【化８５】
0006967112.tif 000106
【０３０１】
（ｄ）（ｎ＝０〜７、好ましくは０〜５、好ましくは０〜１又は２）
の化合物とさらに反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含み、
Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ、Ａ１、Ｒ３及びＡｒは本明細書で定義される意味を有す
る方法である。原則として、反応ステップの順序は任意である。化合物（ａ）を化合物（
ｄ）と反応させ、引き続いて化合物（ｂ）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得ることがさ
らに可能である。以下の実施例に詳細に示されるように、さらにいくつかの中間ステップ
が可能であり、いくつかの中間体化合物が得られる。中間体化合物のいくつかも新規な化
合物であり、これは本発明から網羅されるだろう。
【０３０２】
一般的スキーム１
【化８６】
0006967112.tif 000107
【０３０３】
式中、ＲｘはＸ４への任意の置換基を示し、Ｙ１に相当する
ｎは、Ａ１との関連で定義される整数を示す
一般的スキームＩ−１
【化８７】
0006967112.tif 000108
【０３０４】
式中、Ａｒは本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２
【化８８】
0006967112.tif 000109
【０３０５】
一般的スキーム４
【化８９】
0006967112.tif 000110
【０３０６】
一般的スキーム６
【化９０】
0006967112.tif 000111
【０３０７】
一般的スキーム７
【化９１】
0006967112.tif 000112
【０３０８】
一般的スキーム８
【化９２】
0006967112.tif 000113
【０３０９】
式中、Ｒｘは本明細書で定義されるＡｒ＝Ｈｅｔ−２への任意の置換基Ｒ４を示す
一般的スキーム９
【化９３】
0006967112.tif 000114
【０３１０】
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１０
【化９４】
0006967112.tif 000115
【０３１１】
一般的スキーム１１
【化９５】
0006967112.tif 000116
【０３１２】
一般的スキーム１２
【化９６】
0006967112.tif 000117
【０３１３】
式中、Ｙ１は本明細書で定義されるＸ４への任意の置換基を示す
Ｒｘは本明細書で定義されるフェニルへの任意の置換基を示す
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１３
【化９７】
0006967112.tif 000118
【０３１４】
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１４
【化９８】
0006967112.tif 000119
【０３１５】
式中、ＲｘはＸ１又はＸ４への任意の置換基を示し、Ｙ１に相当する
一般的スキーム１５
【化９９】
0006967112.tif 000120
【０３１６】
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１６
【化１００】
0006967112.tif 000121
【０３１７】
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム１８
【化１０１】
0006967112.tif 000122
【０３１８】
一般的スキーム１９
【化１０２】
0006967112.tif 000123
【０３１９】
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２０
【化１０３】
0006967112.tif 000124
【０３２０】
一般的スキーム２１
【化１０４】
0006967112.tif 000125
【０３２１】
Ｒｙ＝Ａｒは本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２２
【化１０５】
0006967112.tif 000126
【０３２２】
一般的スキーム２３
【化１０６】
0006967112.tif 000127
【０３２３】
一般的スキーム２４
【化１０７】
0006967112.tif 000128
【０３２４】
Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２５
【化１０８】
0006967112.tif 000129
【０３２５】
Ｒｙ＝Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
一般的スキーム２６
【化１０９】
0006967112.tif 000130
【０３２６】
一般的スキーム２７
【化１１０】
0006967112.tif 000131
【０３２７】
Ａｒは、本明細書で定義される意味を有し、Ｈｅｔ−２に相当し得る
Ｒｘ＝本明細書で定義されるフェニルの任意の置換基
一般的スキーム２８
【化１１１】
0006967112.tif 000132
【０３２８】
一般的スキーム４１
【化１１２】
0006967112.tif 000133
【０３２９】
一般的スキーム４２
【化１１３】
0006967112.tif 000134
【０３３０】
中間体
スキームＡ
【化１１４】
0006967112.tif 000135
【０３３１】
スキームＢ
【化１１５】
0006967112.tif 000136
【０３３２】
スキームＣ
【化１１６】
0006967112.tif 000137
【０３３３】
一般的スキームＫ−Ｉ
【化１１７】
0006967112.tif 000138
【０３３４】
一般的スキームＫ−ＩＩ
【化１１８】
0006967112.tif 000139
【０３３５】
Ｒｙ＝本明細書で定義されるフェニルの置換基
［実施例］
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明する。これらの実施例は単なる説明で
あり、当業者は具体的な実施例をさらに特許請求する化合物に拡張することができる。
【０３３６】
薬理学的アッセイ
１．ヘプシジン内部移行アッセイ（Ｊ７７４）
この細胞アッセイは、蛍光標識ヘプシジンのＪ７７４細胞への内部移行の顕微鏡検出を
通して、ヘプシジンとフェロポーチン（Ｆｐｎ）の結合の定量化を可能にする。Ｊ７７４
は、鉄とのインキュベーションの際にＦｐｎを内因的に発現することが示されたマウスマ
クロファージ細胞株である（Ｋｎｕｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００５）。ヘプシジンとＦ
ｐｎの結合は、ヘプシジンとＦｐｎの両方の内部移行及び分解を誘因する。しかしながら
、ヘプシジンに結合したＴＭＲ（６−カルボキシテトラメチルローダミン）発蛍光団は、
ヘプシジンペプチド骨格の分解後に細胞と会合したままである。そのため、細胞に会合し
たＴＭＲ蛍光の顕微鏡検出は、Ｆｐｎとのヘプシジンの結合並びにヘプシジン及びＦｐｎ
の内部移行の尺度である。ＴＭＲ−ヘプシジンがＦｐｎとの結合を妨げられると、細胞Ｔ
ＭＲ蛍光は低いままである（Ｄｕｒｒｅｎｂｅｒｇｅｒら、２０１３）。このアッセイに
おける低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物の効果を、下記のようにインビトロで評価した。
【０３３７】
約８０％コンフルエント培養物から収穫したＪ７７４細胞を、２００μＭＦｅ（ＩＩＩ
）ＮＴＡ（ニトリロ三酢酸）を含む完全培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン
−ストレプトマイシン）、１００μｌ／ウェルの９６ウェルＭｉｃｒｏＣｌｅａｒプレー
ト（Ｇｒｅｉｎｅｒ；カタログ６５５０９０）に８×１０５個細胞／ｍｌで蒔き、３７℃
、５％ＣＯ２で増殖させた。一晩のインキュベーションの後、細胞をフェノールレッドを
含まない予め加温したＤＭＥＭで３回洗浄し、最終洗浄後に３０μｌ／ウェルのＤＭＥＭ
（フェノールレッドを含まない）を添加し、１０μｌ／ウェルの試験化合物の希釈系列を
３連で添加した。Ｊ７７４細胞を試験化合物と共に３７℃、５％ＣＯ２で１５分間プレイ
ンキュベートした後、ＴＭＲ−ヘプシジンを最終濃度２５ｎＭで添加した。細胞を３７℃
、５％ＣＯ２で２時間、総体積５０μｌでインキュベートし、次いで、Ｈｏｅｃｈｓｔ  
３３３４２色素を０．５μｇ／ｍｌの最終濃度になるよう添加して核を染色し、３７℃、
５％ＣＯ２でさらに１０分間インキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、ＰＢＳ中
４％パラホルムアルデヒド１００μｌ中、室温で１５分間固定した。パラホルムアルデヒ
ド溶液を除去した後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、１００μｌ／ウェルのままとし、プレ
ートを箔プレートシールで密封した。ＴＭＲ（５３０〜５５０ｎｍ励起／５７５〜６２５
ｎｍ発光／４００ｍｓ曝露時間）及びＨｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２（３６０〜３７０ｎｍ
励起／４２０〜４６０ｎｍ発光／１０ｍｓ曝露時間）蛍光画像を、２０倍高ＮＡ対物を備
えたＳｃａｎＲプレートイメージャ（Ｏｌｙｍｐｕｓ）を用いて取得した。１ウェルあた
り４枚の画像を取得し、蛍光チャネルは１ウェル当たり約１５００個の細胞をカバーした
。取得した画像データをＳｃａｎＲ画像解析ソフトウェアで解析した。画像分析には、核
の検出（Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２蛍光）、細胞関連領域の同定、仮想チャネルの適用
、及び転動ボール型バックグラウンド低減のための閾値処理、引き続いて内部移行ＴＭＲ
−ヘプシジンの定量的尺度としての細胞と会合したＴＭＲ蛍光を測定するためのＳｕｍ（
Ｍｅａｎ）アルゴリズムの適用が含まれた。Ｐｒｉｓｍ  ５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰ
ａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、バージョン５．０２）の「対数（阻害剤）対応答」
曲線当てはめを用いて、Ｓｕｍ（Ｍｅａｎ）生データを用いてＩＣ５０値を計算した。各
データセットについて、「対数（阻害剤）対応答（３パラメータ）」モデルの適合を、「
対数（阻害剤）対応答−可変スロープ（４パラメータ）」モデルの適合と比較し、好まし
いモデルのＩＣ５０データを使用した。ヘプシジン内部移行アッセイで試験したＦｐｎ阻
害剤のＩＣ５０データを表１に列挙する。このアッセイにおける非標識ヘプシジンのＩＣ
５０は０．０１５±０．０１１μＭである。
【０３３８】
表１  ヘプシジン内部移行アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶＥ）ＩＣ５０
データを、複数の測定について示す
【表３】
0006967112.tif 000140
0006967112.tif 000141
【０３３９】
２．生物物理学的フェロポーチン−ヘプシジン結合アッセイ
この生物物理学的アッセイは、フェロポーチン（Ｆｐｎ）とのヘプシジンの結合の阻害
をより直接的に確認するために開発された。Ｃ末端ＦＬＡＧアフィニティータグ（Ｂｏｎ
ａｃｃｏｒｓｉ  ｄｉ  Ｐａｔｔｉ，２０１４）を有するヒトＦｐｎを発現するピキア・
パストリス（Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ）酵母細胞から単離した精製ヒトＦｐｎと
のＴＭＲ−ヘプシジンのインキュベーションは、ＴＭＲ−ヘプシジンリガンドの蛍光偏光
（ＦＰ）の増加をもたらす。低分子量Ｆｐｎ阻害剤を、以下に詳細に記載されるように、
ＴＭＲ  ＦＰシグナルの用量依存的減少によって検出される、ＴＭＲ−ヘプシジンとＦｐ
ｎの結合の阻害について試験した。
【０３４０】
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．３、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０２％ＤＤＭ
、０．１％ＢＳＡを含有するＦＰアッセイ緩衝液中の１．３μＭヒトＦｐｎ及び３０ｎＭ
ＴＭＲ−ヘプシジンの混合物を、３８４ウェル黒色低容量丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎ
ｇ、カタログ３６７７）に１６μｌ／ウェルで蒔いた。試験化合物の系列希釈液８μｌを
２連で添加して、それぞれ１μＭ及び２０ｎＭの最終Ｆｐｎ及びＴＭＲ−ヘプシジン濃度
に到達させた。プレートを室温で９０分間インキュベートし、Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｈ１蛍光
リーダー（ＢｉｏＴｅｋ）で平行（Ｓ）及び垂直（Ｐ）蛍光を測定した。ＦＰ値を以下の
式に従ってｍＰで計算した。
【数１】
0006967112.tif 000142
【０３４１】
ＩＣ５０値をヘプシジン内部移行アッセイについて記載されるように計算したｍＰ値を
用いて決定し、表２に列挙する。このアッセイにおける非標識ヘプシジンのＩＣ５０は０
．３７±０．０６７μＭである。
【０３４２】
表２  生物物理学的ヘプシジン−フェロポーチン結合アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤
の平均（ＡＶＥ）ＩＣ５０データを、複数の測定について示す。
【表４】
0006967112.tif 000143
【表５】
0006967112.tif 000144
【０３４３】
0006967112.tif 000145
【０３４４】
３．鉄応答アッセイにおけるフェロポーチン媒介鉄送出活性の阻害
このアッセイでは、フェリチンｍＲＮＡの５’非翻訳領域内に含まれるヒトフェリチン
プロモーター及び関連する鉄調節エレメント（ＩＲＥ）に融合したβ−ラクタマーゼ（Ｂ
ＬＡ）レポーター遺伝子の活性を監視することによって、細胞内鉄レベルを間接的に測定
する。このような細胞株におけるフェロポーチン（Ｆｐｎ）の発現は、レポーター遺伝子
の低い活性によって反映されるように、鉄流出及びより低い鉄レベルをもたらす。他方、
Ｆｐｎ媒介性鉄流出の阻害は、レポーター遺伝子活性の増加として検出される細胞鉄レベ
ル上昇をもたらす。低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物を、以下に記載されるように、このイン
ビトロ鉄応答アッセイにおいて用量依存的効果について試験した。
【０３４５】
ＨＥＫ−２９３細胞株＃３５４を、（ｉ）ドキシサイクリン誘導性ｐＴＲＥ−Ｔｉｇｈ
ｔ−ＢＩプラスミド（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１０６８）の誘導体に挿入された
ヒトＦｐｎ−ＧＦＰ融合構築物及び（ｉｉ）ヒトフェリチンプロモーター−ＢＬＡレポー
ター遺伝子をＨＥＫ−２９３  Ｔｅｔ−ＯＮ  Ａｄｖａｎｃｅｄ細胞株（Ｃｌｏｎｔｅｃ
ｈ）の誘導体に安定に組み込むことによって作製した。フェリチン−ＢＬＡレポーター遺
伝子構築物を作製するために、ヒトゲノムＤＮＡ（順方向プライマー５’−ＣＡＧＧＴＴ
ＴＧＴＧＡＧＣＡＴＣＣＴＧＡＡ−３’；逆方向プライマー５’−ＧＧＣＧＧＣＧＡＣＴ
ＡＡＧＧＡＧＡＧＧ−３’）からＰＣＲによってヒトフェリチンＨプロモーターの１．４
ｋｂ断片を増幅し、ｐｃＤＮＡ（商標）６．２／ｃＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＤＥ
ＳＴプラスミド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１２５７８−０４３）中に存在するＢ
ＬＡ遺伝子の前に挿入し、それによって元のＣＭＶプロモーターを置き換え、レポーター
遺伝子の開始コドンの約１７０ｂｐ上流にフェリチン遺伝子の翻訳を調節するＩＲＥを配
置する。＃３５４細胞を約８０％コンフルエント培養液から収穫し、１０％ＦＢＳ（Ｃｌ
ｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１１０６）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、２００
μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１０６８７‐０１０）
、ブラストサイジン５μｇ／ｍｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＲ２１０−０１）、
４μｇ／ｍｌドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１３１１）を含有する
ＤＭＥＭ／Ｆ１２  ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ３
１３３１‐０２８）、５０μｌ／ウェルの３８４ウェルＰＤＬコーティングプレートに１
．８ｘ１０５個細胞／ｍｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。一晩のインキュ
ベーションの後、１０μｌ／ウェルの試験化合物の希釈系列を４連で添加し、プレートを
３７℃、５％ＣＯ２で一晩さらにインキュベートした。細胞をＨＢＳＳで３回洗浄し、１
ウェル当たり２５μのままとした。５μｌ／ウェルのＧｅｎｅＢｌａｚｅｒ試薬ＣＣＦ４
−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＫ１０８５）を細胞に添加することによってＢ
ＬＡ活性を検出した。プレートを暗所中１８℃で６０分間インキュベートした後、４１０
ｎｍの励起と４５８ｎｍ（青色）及び５２２ｎｍ（緑色）の発光で、Ｓａｆｉｒｅ２蛍光
プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）で青色及び緑色蛍光シグナルを測定した。ＢＬＡ活性の
尺度としての青色／緑色蛍光の比を計算し、ヘプシジン内部移行アッセイについて記載さ
れるように、計算された青色／緑色蛍光比でＥＣ５０値を決定した。試験したＦｐｎ阻害
剤のＥＣ５０データを表３に示す。このアッセイにおけるヘプシジンのＥＣ５０は０．０
９６±０．０６３μＭ（ｎ＝３７）である。
【０３４６】
表３  鉄応答アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶＥ）ＥＣ５０データを、複
数の測定について示す。
【表６】
0006967112.tif 000146
【表７】
0006967112.tif 000147
【０３４７】
４．フェロポーチン内部移行及び分解アッセイ
ＨＥＫ−２９３細胞株＃３５４（実施例３に記載）を使用して、化合物が、蛍光活性化
細胞選別（ＦＡＣＳ）によるフェロポーチン（Ｆｐｎ）の内部移行及び分解を誘導する化
合物の能力を測定した。ドキシサイクリン含有培地中で成長するＨＥＫ−２９３＃３５４
細胞は、細胞表面上のヒトＦｐｎ−ＧＦＰ融合タンパク質の発現を誘導した。１０回の独
立した実験からのデータは、４μｇ／ｍｌドキシサイクリンの存在下でＨＥＫ＃３５４細
胞を４８時間培養すると、平均４２．６％±６．４％のＦｐｎ−ＧＦＰ陽性細胞を誘導す
ることを示した。低分子量Ｆｐｎ阻害剤化合物を、以下に記載されるように、ＨＥＫ−２
９３細胞株＃３５４上のＦｐｎ−ＧＦＰ平均蛍光強度（ＭＦＩ）に対する用量依存的効果
について試験した。
【０３４８】
ＨＥＫ＃３５４細胞を約８０％コンフルエント培養液から収穫し、１０％ＦＢＳ（Ｃｌ
ｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１１０６）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｉｎｖ
ｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１５１４０−１２２）、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ
（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ１０６８７‐０１０）、ブラストサイジン５μｇ／ｍ
ｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログＲ２１０−０１）、４μｇ／ｍｌドキシサイクリン
（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、カタログ６３１３１１）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２  Ｇｌｕｔａ
ＭＡＸ（商標）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ３１３３１‐０２８）、５０μｌ
／ウェルの３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ；カタログ７８１０９１）に０．６ｘ
１０６個細胞／ｍｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ２で増殖させた。一晩のインキュベーシ
ョンの後、１０μｌ／ウェルの試験化合物の希釈系列を４連で添加し、プレートを３７℃
、５％ＣＯ２で一晩さらにインキュベートした。細胞をＦＡＣＳ緩衝液（１％ＦＢＳ、２
ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．０５％ＮａＮ３を含有するＰＢＳ）で１回洗浄し、０．５μｇ／
ｍｌヨウ化プロピジウム（Ｓｉｇｍａ、カタログＰ４８６４）を含むＦＡＣＳ緩衝液に回
収し、フローサイトメーター（ＣＡＮＴＯ（商標）ＩＩ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
）で分析した。生存ＨＥＫ＃３５４細胞をヨウ化プロピジウム陰性集団としてゲートし、
Ｆｐｎ−ＧＦＰの発現について分析した。ＦｌｏｗＪｏ（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ’ｓ、Ｏｒ
ｅｇｏｎ）を用いて各化合物希釈について２０００個超の生存細胞のＦｐｎ−ＧＦＰのＭ
ＦＩを計算し、Ｆｐｎ阻害剤がＦｐｎ−ＧＦＰの内部移行及び分解を誘導する能力を、ヘ
プシジン内部移行アッセイについて記載されるように計算した。ＦＡＣＳによるフェロポ
ーチン内部移行及び分解アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤のＥＣ５０データを表４に列挙
する。このアッセイにおけるヘプシジンの平均ＥＣ５０値は０．００４±０．００２μＭ
である。
【０３４９】
表４  フェロポーチン内部移行及び分解アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の平均（ＡＶ
Ｅ）ＥＣ５０データを、複数の測定について示す。
【表８】
0006967112.tif 000148
【表９】
0006967112.tif 000149
【０３５０】
５．フェロポーチンユビキチン化及び分解
フェロポーチン（Ｆｐｎ）を発現する細胞がヘプシジンに曝露すると、ユビキチン化並
びにその後のＦｐｎの内部移行及び分解が誘因されることが知られている（Ｑｉａｏ、２
０１２）。Ｆｐｎ阻害剤がＦｐｎのユビキチン化及び分解を誘導する能力を、鉄で処理す
るとＦｐｎを発現するＪ７７４マウスマクロファージ細胞株を用いた免疫沈降アッセイで
調べた。
【０３５１】
Ｊ７７４細胞（ＤＳＭＺ、カタログＡＣＣ１７０）を、１０ｃｍ組織培養皿（Ｇｒｅｉ
ｎｅｒカタログ６６４１６０）中２００μＭ  Ｆｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡを含む培地（ＤＭ
ＥＭ  Ｇｉｂｃｏカタログ１１９７１−０２５、１０％熱不活性化ＦＢＳ  Ｇｉｂｃｏカ
タログ１０５００−０６４、１％ペニシリン−ストレプトマイシンＧｉｂｃｏカタログ１
５１４０−１２２）１５ｍｌに０．８×１０６個細胞／ｍｌで播種し、３７℃、５％ＣＯ
２で一晩増殖させた。細胞を、合成ヒトヘプシジン（Ｂａｃｈｅｍ、カタログＨ−５９２
６）又はＦｐｎ阻害剤化合物と共に１０分間又は１２０分間インキュベートした。細胞を
洗浄し、１Ｘ  ＨＡＬＴプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｓ、カタログ７８４２９）及び１０ｍＭヨードアセトアミド（Ｓｉｇｍａ、カタログＩ
６１２５）を含む氷冷溶解緩衝液（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｉｇｉｅｓ
、カタログ８７７８７）で溶解して、ユビキチン化タンパク質を安定化させた。製造業者
のプロトコルに従ってＰｉｅｒｃｅ  Ｃｌａｓｓｉｃ  ＩＰ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ２６１４６）を使用して免疫沈降を行った。手短に言えば
、ＩＰ溶解緩衝液１．２５ｍｌ中のタンパク質２ｍｇを、対照アガロースビーズと４℃で
１時間混合してインキュベートして、溶解物を予め清澄化し、非特異的シグナルを低下さ
せた。次いで、未結合溶解物を、１２μｇ／反応のマウスＦｐｎアミノ酸２２４〜３０８
のＧＳＴ融合タンパク質に対して生じさせたアフィニティー精製した抗Ｆｐｎ抗体Ｆ３０
８と共に一晩インキュベートした。免疫複合体を、１反応当たり１４μｌの沈降Ｐｉｅｒ
ｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ／Ｇ  Ｐｌｕｓ  Ａｇａｒｏｓｅビーズ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ２０４２３）をピペッティングすることによって捕捉し、ス
ラリーを穏やかな転倒型混合で４℃で１．５時間インキュベートした。ビーズを洗浄し、
免疫複合体をＤＴＴ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログＮＰ０００９）を
含むＳＤＳ  ＮｕＰＡＧＥ  ＬＤＳ試料緩衝液（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、
カタログＮＰ０００７）７５μｌで直接溶出した。
【０３５２】
免疫沈降後、それぞれ、フェロポーチン及びユビキチンを検出するためのウサギ抗マウ
スＭＴＰ１抗血清（Ａｌｐｈａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、
カタログＭＴＰ１１−Ａ）及びマウス抗モノ−及びポリユビキチン化コンジュゲートモノ
クローナル抗体（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ、カタログＢＭＬ−ＰＷ８８１０
）を用いたウエスタンブロット法によって、試料を分析した。マウスモノクローナル抗ウ
サギＩｇＧ軽鎖（Ａｂｃａｍ、カタログａｂ９９６９７）及び抗マウスＩｇＧ  Ｈ＆Ｌ（
Ａｂｃａｍ、カタログａｂ６７８９）ＨＲＰコンジュゲートを二次抗体として使用した。
【０３５３】
１１種のＦｐｎ阻害剤の選択をこのアッセイで試験し、ヘプシジンと比較した。図１及
び表５に示されるように、細胞をＦｐｎ阻害剤で処理すると、１０分以内に迅速なユビキ
チン化が起こり（図１上部パネル）、２時間後のＦｐｎ分解が起こる（図１下部パネル）
。Ｆｐｎ阻害剤によるＦｐｎ分解の程度は、ヘプシジンの効果に匹敵した。しかしながら
、ヘプシジン処理は、Ｆｐｎ阻害剤処理と比較してより高い分子量を有するユビキチン化
Ｆｐｎをもたらし、ヘプシジンによるポリユビキチン化対Ｆｐｎ阻害剤によるモノユビキ
チン化をそれぞれ示唆している。
【０３５４】
表５  Ｆｐｎユビキチン化及び分解アッセイで試験したＦｐｎ阻害剤の要約。Ｆｐｎ阻
害剤による処理のＦｐｎ分解及びＦｐｎユビキチン化に対する効果を、ウエスタンブロッ
トの目視検査によって点数化した（＋ヘプシジンに匹敵する；−効果なし；＋／−中間効
果）。
【表１０】
0006967112.tif 000150
【０３５５】
図１  Ｆｐｎ阻害剤がマウスマクロファージ細胞株で発現されるＦｐｎのユビキチン化
及び分解を誘因する。Ｊ７７４細胞をＦｅ（ＩＩＩ）−ＮＴＡと共に一晩インキュベート
してＦｐｎの発現を誘導した。次いで、細胞を、ヘプシジン内部移行アッセイ（表１参照
）で決定されたＩＣ５０濃度の約１０倍のヘプシジン（ヘプシジン、１５０ｎＭ）又はＦ
ｐｎ阻害剤実施例化合物２０８番（２１０ｎＭ）、実施例化合物１６７番（１．５μＭ）
、実施例化合物１２７番（１２０ｎＭ）、実施例化合物１５２番（４０ｎＭ）で１０分又
は１２０分間処理した後、収穫し、抗Ｆｐｎ抗体Ｆ３０８で免疫沈降した。モック処理細
胞を１２０分後に収穫した（対照）。
【０３５６】
免疫沈降物を抗Ｆｐｎ抗体ＭＴＰ１で免疫ブロットすると、ヘプシジンで処理した試料
（上のパネル）と同様の程度で、Ｆｐｎ阻害剤による処理の１２０分後のフェロポーチン
の消失が明らかになった。Ｆｐｎの急速なユビキチン化は、Ｆｐｎ阻害剤及びヘプシジン
による細胞の処理の１０分後に観察された。タンパク質の分子量標準をｋＤで左に示す。
【０３５７】
６．フェロポーチン阻害剤による鉄流出の阻害
フェロポーチンを介した鉄送出を遮断する能力に関するヘプシジン及びフェロポーチン
阻害剤化合物の活性を、下記のようにＴ４７Ｄ細胞（ＥＣＡＣＣ、カタログ８５１０２２
０１）で試験した。
【０３５８】
細胞を、３５００００個細胞／ウェルを含む２４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カ
タログ６６２１６０）に蒔き、増殖培地を含む５００μＭ  Ｌ−アスコルビン酸（Ｓｉｇ
ｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号７９５４３７）中１００μＭ  ５８Ｆｅ（硫酸５８
Ｆｅ（ＩＩ）、Ｖｉｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂａｔｃｈ  ＲＯＲ  ３０８５番）と一晩イ
ンキュベートした。細胞を、鉄取り込み緩衝液５００μｌ（ＩＵＢ；ＰＩＰＥＳ  ４０ｍ
Ｍ、カタログＰ１８５１、グルコース一水和物１０ｍＭ、カタログ４９１５８、塩化ナト
リウム２６０ｍＭ、カタログ７１３７９、塩化カリウム２０ｍＭ、カタログＰ９５４１、
硫酸マグネシウム２ｍＭ、カタログ６３１３８、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）で１回、
次いで除去緩衝液（２分間のインキュベーション、ＢＰＤＳ  １００μＭ、カタログ１１
８９０及びＮａ２Ｓ２Ｏ４  ５００μＭ、カタログ１５７９５３、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、ＩＵＢ）で１回、そして再度ＩＵＢで２回洗浄した。ヘプシジン（Ｂａｃｈｅｍ
）又はフェロポーチン阻害剤の系列希釈（４μＭ〜０．００６４μＭ、５倍希釈）をウェ
ル当たり０．６ｍｌの総体積で添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュ
ベートした。上清を回収し、誘導結合プラズマ質量分析法（ＩＣＰ−ＭＳ、Ｔｈｅｒｍｏ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｌｅｍｅｎｔ  ２）を用いて５８Ｆｅを測定した。タンパク
質濃度測定のためにペレットを収穫した。結果を、細胞溶解物中のタンパク質１ｍｇあた
りの上清中５８Ｆｅ  ｎｇとしてプロットする。実施例化合物１２７番は、内因性Ｆｐｎ
リガンドヘプシジンと同様の効力で鉄流出を阻害した（図２）。
【０３５９】
図２  ヘプシジン（ＩＣ５０：０．０８６μＭ）及び実施例化合物１２７番（ＩＣ５０
：０．０８０μＭ）の代表的な鉄流出阻害。
【０３６０】
７．ナイーブマウスにおける低鉄血症
野生型（ＷＴ）ナイーブマウスへの合成ヘプシジンの注射は、処理３〜４時間後に最大
の効果で血清鉄レベルの低下（ビヒクル対照から４０〜５０％）をもたらした（Ｒｉｖｅ
ｒａ，２００５；図３Ａ）。このデータは、注射されたヘプシジンが十二指腸腸細胞及び
脾細胞上のフェロポーチン（Ｆｐｎ）の内部移行を誘因し、血清鉄の急速な低下を引き起
こすことを示唆した。同様に、経口投与された低分子量Ｆｐｎ阻害剤は、ヘプシジンに匹
敵する効力で用量依存的様式でＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスの血清鉄のレベルを低下させ
た（図３Ｂ）。このデータは、インビボでのＦｐｎ阻害剤の急性効果を試験するための単
純で信頼性の高いモデルとしてのＷＴマウスの使用を確認した。
【０３６１】
９週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｎｖｉｅｒ、フランス）に標準飼料（Ｈａｒｌ
ａｎ  Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ３４３６）を与え、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積の化
合物又は対応する量のビヒクルで経口（ｐ．ｏ．）処理した。Ｆｐｎ阻害剤を、０．５％
メチルセルロース／水又は２０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／水中に製剤化
し、１０、３０又は１００ｍｇ／ｋｇ体重でマウスに経口投与した。３時間後、マウスを
死ぬ前にイソフルランチャンバー中で麻酔し、血液を後眼窩出血により採取した。マウス
を頚椎脱臼によって屠殺し、脾臓、肝臓及び十二指腸を採取し、バイオマーカー分析に使
用した。全ての実験は、責任ある獣医当局によって承認されたライセンスに従って行った
。血液をゲル含有ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）に遠心分離することによって血清
を単離し、血清鉄をＭＵＬＴＩＧＥＮＴ  Ｉｒｏｎアッセイ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｇｎ
ｏｓｔｉｃｓ、６Ｋ９５）により測定した。１群あたり８匹のマウスを使用し、Ｂｏｎｆ
ｅｒｒｏｎｉの多重比較検定による一元配置ＡＮＯＶＡを行って、実験群間の統計学的差
異を分析した。ＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける選択されたＦｐｎ阻害剤の有効性を
表６に示す。
【０３６２】
図３  ヘプシジン及び実施例化合物９４（実施例化合物９４番）によるフェロポーチン
阻害剤によって誘導された血清鉄減少。
【０３６３】
Ａ示される時間、合成ヘプシジン（５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射したナイ
ーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄の動態。＊−＊＊＊−はＰＢＳ処理マウスと比
較して統計学的に有意な血清鉄減少を示す。
【０３６４】
Ｂ示される量のヘプシジン（ｉ．ｐ．）又は実施例化合物９４（実施例化合物９４番）
（ｐ．ｏ．）のいずれかで３時間処理したナイーブＣ５７ＢＬ／６マウスにおける血清鉄
レベル。
【０３６５】
表６  ナイーブマウス低鉄血症モデルで試験したＦｐｎ阻害剤の有効性。
【０３６６】
血清鉄減少が、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇでナイーブＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウ
スに経口で投与された選択されたフェロポーチン阻害剤によって誘導された。投与後３時
間での相対的血清鉄減少を、Ｆｐｎ阻害剤を投与した動物の血清鉄値の平均値をビヒクル
処理動物の値から差し引くことによって計算した。次いで、ビヒクル処理群と化合物処理
群との間の平均血清鉄値の差をビヒクル対照群の血清鉄の平均値で割って百分率として列
挙した。
【表１１】
0006967112.tif 000151
【０３６７】
８．貧血ラットにおける鉄吸収の防止
フェロポーチン（Ｆｐｎ）阻害剤が鉄吸収を遮断するインビボ有効性を評価するために
、一連のＦｐｎ阻害剤を鉄吸収についての貧血ラットモデルで試験した。ヘモグロビン（
Ｈｂ）値がＦｐｎ阻害剤化合物の投与１日前に７〜８ｇ／ｄｌに達するまで、Ｗｉｓｔａ
ｒラット（３〜４週齢、ｎ＝５、Ｊａｎｖｉｅｒ  Ｌａｂｓ）に、低鉄飼料（Ｐｒｏｖｉ
ｍｉ−Ｋｌｉｂａ、カタログ２０３９）を与えた。０．５ｍｇ／ｋｇの硫酸第一鉄を経口
施用する１時間前に、メチルセルロース又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ中に製剤化した試験化合
物を経口投与した。鉄投与１時間前（−１時間）、Ｆｐｎ阻害剤の投与直後（０時間）並
びに試験化合物投与の１時間後（１時間）、３時間後（３時間）及び時折最大６時間後（
６時間）に、尾静脈穿刺によって血液試料を採取した。血清鉄レベルを測定し（Ａｂｂｏ
ｔｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ６Ｋ９５）、試験化合物投与３時間後の血清鉄
の上昇の阻害を、鉄吸収遮断におけるＦｐｎ阻害剤の有効性の尺度として計算した（表７
）。図４に示されるように、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇでのＦｐ
ｎ阻害剤実施例化合物５５番の経口投与は、鉄投与前のビヒクル処理動物の血清鉄レベル
と比較し、鉄の投与を受けなかったビヒクル処理動物におけるベースライン血清鉄レベル
について補正した場合、鉄投与３時間後に血清鉄レベルをそれぞれ５４％、７２％及び８
９％低下させた。
【０３６８】
表７  Ｆｐｎ阻害剤を鉄吸収の阻害について貧血ラットモデルで試験した。鉄の投与前
にビヒクルで処理した対照群と比較して、経口鉄投与を受けなかった対照群の平均ベース
ライン血清鉄レベルに補正した血清鉄レベルの相対阻害値（％）を示す。示される用量の
Ｆｐｎ阻害剤で処理した群（ｎ＝５）の平均値を示す。化合物処理群とビヒクル処理群と
の間に観察された統計学的に有意な（ボンフェローニ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ
）差を示す（＊＊＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）。
【０３６９】
図４  Ｆｐｎ阻害剤実施例化合物５５番による貧血ラットにおける鉄吸収の用量依存性
遮断。硫酸第一鉄（０．５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与の１時間前に、実施例化合物５５番を
３ｍｇ／ｋｇ（明青色線）、１０ｍｇ／ｋｇ（緑色線）又は３０ｍｇ／ｋｇ（暗青色線）
で経口投与した。実施例化合物５５番の投与は、ビヒクル（赤色線）で処理した動物にお
ける鉄投与の３時間後に観察された血清鉄の増加の統計的に有意な（ｐ＜０．００１）及
び用量依存的阻害をもたらした。一定用量の鉄を受けなかったビヒクル処理群のベースラ
イン血清鉄レベルも示す（黒色線）。平均を標準偏差と共に、各処理群及び時点について
プロットする。
【表１２】
0006967112.tif 000152
【０３７０】
９．β２−ミクログロブリン欠損マウスにおける高鉄血症の補正
ヘプシジン（Ｈａｍｐ１）、ヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）、ヘモジュベリ
ン（ＨＪＶ）及びトランスフェリン受容体２（ＴＦＲ２）などの全身性鉄貯蔵の感知に関
与する遺伝子の変異が、マウス及びヒトにおいて鉄過剰を引き起こす。肝細胞上のＨＦＥ
、ＨＪＶ及びＴＦＲ２分子は、適切なヘプシジン産生のシグナル伝達に必要であり、その
欠損は、病態生理学的に低いヘプシジンレベル及び過剰な鉄吸収をもたらす。ＨＦＥ突然
変異は、白人の成人における遺伝性ヘモクロマトーシス（ＨＨ）の最も頻繁な原因である
。ＨＦＥは、β２−ミクログロブリンと会合し、骨形成タンパク質受容体（ＢＭＰＲ）経
路を通したヘプシジン転写調節に関与するＭＨＣクラスＩ様膜分子である。ＨＦＥ−／−
マウスは、ヘプシジンレベルが低下し、高鉄血症及び高い肝臓鉄レベルを発症するので、
ヒトの鉄過剰を研究するのに適した動物モデルとなっている（Ｚｈｏｕ，１９９８）。β
２−ミクログロブリンがＨＦＥの細胞表面発現及び機能に必要であるため、β２−ミクロ
グロブリン欠損マウス（ｂ２ｍ−／−）は、ＨＦＥ−／−動物と同様に、高鉄血症及びヘ
モクロマトーシスを発症する（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ  ａｎｄ  Ｖｏｌａｎｄ，１９９６
）。ＨＦＥ−／−マウスが入手不可能であるため、ｂ２ｍ−／−マウスを鉄過剰のモデル
として使用した。パイロット研究により、ＨＦＥ−／−及びｂ２ｍ−／−マウスは、類似
の鉄代謝関連パラメータを有することが確認された。
【０３７１】
雌及び雄ホモ接合ｂ２ｍ−／−マウスは、６〜７週齢でＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａ
ｔｏｒｉｅｓ（Ｂ６．１２９Ｐ２−Ｂ２ｍｔｍ１Ｕｎｃ／Ｊ、ストック番号：００２０８
７）から供給され、標準試料（Ｈａｒｌａｎ  Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ３４３６）
を自由に与えた。年齢及び性別が一致するＷＴ  Ｃ５７ＢＬ／６マウスはＣｈａｒｌｅｓ
Ｒｉｖｅｒによって供給される。鉄過剰におけるフェロポーチン（Ｆｐｎ）阻害剤の急
性効果を試験するために、ｂ２ｍ−／−マウスを、１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積の化合物又
は対応する量のビヒクルで処理した。Ｆｐｎ阻害剤化合物を、０．５％メチルセルロース
／水又は２０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）／水中に製剤化し、５０ｍｇ／ｋ
ｇ体重でマウスに経口投与した。ＷＴ対照はビヒクルのみを受けた。３時間後、マウスを
死ぬ前にイソフルランチャンバー中で麻酔し、血液を後眼窩出血により採取した。マウス
を頚椎脱臼によって屠殺し、脾臓、肝臓及び十二指腸を採取し、バイオマーカー分析に使
用した。全ての実験は、責任ある獣医当局によって承認されたライセンスに従って行った
。血液をゲル含有ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（登録商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ
）に遠心分離することによって血清を単離し、血清鉄をＭＵＬＴＩＧＥＮＴ  Ｉｒｏｎア
ッセイ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ６Ｋ９５）により測定した。
１群あたり４〜９匹のマウスを使用し、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの多重比較検定による一元
配置ＡＮＯＶＡを適用して、実験群間の統計学的差異を分析した。
【０３７２】
鉄過剰の状態におけるＦｐｎ阻害剤実施例化合物４０番及び実施例化合物９４番の効果
を調べるために、ｂ２ｍ−／−マウス又はＷＴ対照にＦｐｎ阻害剤又はビヒクルを３時間
投与した。その遺伝的欠損のために、ビヒクルで処理したｂ２ｍ−／−マウスは、ＷＴマ
ウスと比較して有意に高い血清鉄レベルを示した（図５、Ａにおいて６０μＭ及びＢにお
いて５６μＭの群平均）。５０ｍｇ／ｋｇの実施例化合物４０番又は実施例化合物９４番
でｂ２ｍ−／−マウスを３時間処理すると、上昇した血清鉄がＷＴ対照で観察されたレベ
ルに補正された。これらのデータは、疾患関連モデルにおける低分子量フェロポーチン阻
害剤の急性有効性を実証した。表８に要約されるように、血清鉄の補正がさらなる試験で
観察された。
【０３７３】
図５  ３時間のフェロポーチン阻害剤実施例化合物４０番／メチルセルロース（Ａ．）
及び実施例化合物９４番／ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（Ｂ．）での処理によ
るｂ２ｍ−／−マウスにおける血清鉄レベル上昇の完全な補正。
【０３７４】
表８  血清鉄レベル上昇の低下についてβ２−ミクログロブリン欠損マウスモデルで試
験したＦｐｎ阻害剤
示される用量のＦｐｎ阻害剤をβ２−ミクログロブリン欠損マウスに経口投与した１時
間後（＃）又は３時間後（＃＃）に血液を採取し、血清鉄濃度を測定した。Ｆｐｎ阻害剤
を投与した動物の血清鉄値の平均値をビヒクル処理動物の値から差し引くことによって計
算した、相対的血清鉄レベル低下（％）を示す。次いで、ビヒクル処理群と化合物処理群
との間の平均血清鉄値の差をビヒクル対照群の血清鉄の平均値で割って百分率として列挙
した。性別依存性の差が著しく認められたため、雌（♀）動物と雄（♂）動物について値
を別々に列挙する。化合物処理群とビヒクル処理群との間に観察された統計学的に有意な
（ボンフェローニ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ）差を示す（＊＊＊ｐ＜０．００１
；＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）。
【表１３】
0006967112.tif 000153
【０３７５】
１０．β２−ミクログロブリン欠損マウスにおける鉄過剰の防止
腸内のヘプシジンレベルの低下及び鉄吸収の増加の結果として、標準飼料でのβ２−ミ
クログロブリン欠損（ｂ２ｍ−／−）マウスは、肝臓、心臓及び膵臓中に過剰量の鉄を蓄
積する。パイロット研究は、ｂ２ｍ−／−における肝臓の鉄負荷が３〜４週齢で始まり、
肝臓鉄レベルが６週齢の野生型（ＷＴ）マウスの肝臓鉄含量の最大４倍に達することを示
した。さらに、離乳直後に３週齢のｂ２ｍ−／−マウスに低鉄含量（ＬＩＤ）の飼料を与
えると、６〜７週齢までに肝臓の鉄負荷が防がれた。Ｆｐｎ阻害剤がｂ２ｍ−／−マウス
における肝臓鉄蓄積を防止する有効性を調べた。ＬＩＤを与えた３週齢のｂ２−／−マウ
スに、Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクル（メチルセルロース；１０ｍｌ／ｋｇ）のいずれかを投
与した。マウスは、１ｍＭの硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）及び１０ｍＭアスコルビン酸を補充し
た飲料水にアクセスした。Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクルの投与、引き続いて鉄含有水への曝
露を１４日間繰り返した。マウスを安楽死させ、肝臓及び脾臓の鉄含量をＩＣＰ−ＯＥＳ
（全ての鉄同位体）によって分析し、肝組織を５８Ｆｅ濃度（ＩＣＰ−ＭＳ）についても
分析する。表９に要約したデータは、２週間のＦｐｎ阻害剤の経口投与が、ｂ２ｍ−／−
マウスにおける肝臓の鉄負荷及び脾臓鉄濃度の増加を防ぎ、腸と脾臓の両方におけるフェ
ロポーチンの阻害を示していることを示している。
【０３７６】
これらのデータは、低分子量フェロポーチン阻害剤がｂ２−／−マウスにおける肝臓の
鉄負荷を防止する有効性を実証し、これは、疾患関連モデルにおける概念の証明を提供す
る。
【０３７７】
表９  Ｆｐｎ阻害剤を肝臓鉄過剰の阻害についてβ２−ミクログロブリン欠損マウスモ
デルで試験した。
【０３７８】
示される用量のＦｐｎ阻害剤によるβ２−ミクログロブリン欠損マウスの１４日間の処
理（ｐ．ｏ．；ｂ．ｉ．ｄ）後に、肝臓及び脾臓を回収した。総肝臓及び脾臓組織鉄濃度
を、ＩＣＰ−ＯＥＳを用いて測定し、５８Ｆｅ肝臓濃度をＩＣＰ−ＭＳで測定した。ビヒ
クル対照の平均値により、Ｆｐｎ阻害剤を投与された動物の組織鉄価の平均値とビヒクル
処理動物の組織鉄価の平均値との差を正規化することによって計算された組織鉄レベルの
相対的変化（％）を示す。性別依存性の差が著しく認められたため、雌（♀）動物と雄（
♂）動物について値を別々に列挙する。化合物処理群とビヒクル処理群との間に観察され
た統計学的に有意な（ボンフェローニ事後検定による二元配置ＡＮＯＶＡ）差を示す（＊
＊＊ｐ＜０．００１；＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５）。ｎｄ、未決定；ｎａ、入手
不可能。
【表１４】
0006967112.tif 000154
【０３７９】
１１．中間型β−サラセミアのマウスモデルにおける貧血、無効な赤血球生成及び鉄過
剰の改善
β−サラセミアは、寿命が減少した異常な赤血球をもたらすヘモグロビンのβ−グロビ
ン遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝性貧血である。最も重篤な形態である重
症型サラセミアは、輸血を必要とし、二次的鉄過剰を招く。中間型サラセミアの患者は、
中等度の輸血非依存性貧血を有するが、非効率的な赤血球生成及びヘプシジン産生の慢性
的抑制のために鉄過剰を発症する。
【０３８０】
前の実施例に示されるように、ヘプシジンと同様の経口フェロポーチン（Ｆｐｎ）阻害
剤は、インビトロで細胞からのフェロポーチン媒介鉄送出を遮断し、野生型マウスにおけ
る投与時に一時的に血清鉄を減少させた。これらの知見及び公開された研究（Ｓｃｈｍｉ
ｄｔ  ＰＪ，ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ  ２０１３，Ｇｕｏ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ，ＪＣＩ，２
０１３  ａｎｄ  Ｃａｓｕ  Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，２０１６）に基づいて、老化
した赤血球からの鉄吸収及び再利用を制限することにより中間型サラセミアの鉄負荷を防
止し、赤血球生成を改善するその能力に関して、Ｆｐｎ阻害剤を調べた。輸血非依存性β
−サラセミアのマウスモデルを用いてＦｐｎ阻害剤の有効性を調査した。β１及びβ２グ
ロビン遺伝子のヘテロ接合性欠損を有するマウス（Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスと呼ばれる
）は、輸血非依存性貧血、無効な赤血球生成、脾腫並びに脾臓、肝臓及び腎臓における二
次的鉄過剰を発症する。ヘテロ接合性Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスは、８〜１８週齢でＪａ
ｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂ６；１２９Ｐ−Ｈｂｂ−ｂ１ｔｍ１Ｕｎｃ  
Ｈｂｂ−ｂ２ｔｍ１Ｕｎｃ／Ｊ、ストック番号：００２６８３）から供給され、実験中、
自由に低鉄試料（Ｈａｒｌａｎ  Ｐｒｏｖｉｍｉ  Ｋｌｉｂａ  ２０３９、１３．４ｐｐ
ｍのＦｅ）を与えた。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスに、２０もしくは６０ｍｇ／ｋｇの化合
物又はビヒクルとしてのメチルセルロース（１０ｍｌ／ｋｇ、Ｓｉｇｍａ、カタログ２７
４４２９）のいずれかを１日２回投与した。両投与間で、マウスは６時間、１ｍＭ硫酸５
８Ｆｅ（ＩＩ）（Ｖｉｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａ、バッチ番号ＲＯＲ  ３０９６）及び１０ｍ
Ｍアスコルビン酸（Ｓｉｇｍａ、カタログ７９５４３７）を補充した飲料水を利用した。
飲料水中に供給された硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）の濃度を、２５０ｐｐｍの鉄含量を有する標
準的なげっ歯類飼料の摂取の代替に調整した。残りの１８時間、硫酸５８Ｆｅ（ＩＩ）及
びアスコルビン酸を含まない水を提供した。個々の実験で、Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクルの
投与、引き続いて鉄含有水への曝露を２０〜４６日間繰り返した。
【０３８１】
野生型及びｂ２ｍ−／−マウスで前に示されたように、Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスにお
いて３時間投与されたＦｐｎ阻害剤は、このマウス株においても血清鉄レベルを効率的に
低下させ（表１０）、これらの小分子が鉄制限を引き起こす能力を証明した。
【０３８２】
Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスは、ヘモグロビンレベルが７０〜８０ｇ／Ｌの範囲の貧血で
ある。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスにおける２週間のＦｐｎ阻害剤の経口投与は、ビヒクル
処理マウスと比較してヘモグロビンレベルを有意に上昇させた（表１０）。ビヒクル処理
群と比較した化合物投与群のヘモグロビンレベルの変化は、試験終了までに１９〜２２ｇ
／Ｌに達した。さらなる血液学的パラメータを、自動血液細胞分析装置を用いて末端血液
で測定した。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスをＦｐｎ阻害剤で処理すると、赤血球数、ヘマト
クリットが増加し、網状赤血球濃度及び赤血球分布幅（ＲＤＷ）が減少し、赤血球生成の
改善が示された。さらに、Ｆｐｎ阻害剤を受けたＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスは、ビヒクル
群と比較して血液中の白血球数が有意に減少し、疾患モデルの病理学的変化したパラメー
タの補正におけるＦｐｎ阻害剤の有益な効果をさらに実証した。そのため、Ｆｐｎ阻害剤
は、中間型サラセミアのマウスモデルにおいて、貧血を有意に改善し、血液組成を補正し
た。
【０３８３】
Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの非効率的赤血球生成は、脾臓における赤血球前駆細胞の過
度の増殖を引き起こし、脾腫をもたらす。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスをＦｐｎ阻害剤で処
理すると、脾臓重量が有意に減少するので、Ｆｐｎ阻害剤が脾腫を回復させる能力が強調
された（表１０）。
【０３８４】
フローサイトメトリー並びにＴｅｒ１１９（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ１７−
５９２１）及びＣＤ４４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ１０３０２８）マーカーを用い
て骨髄及び脾臓における分化赤血球前駆細胞の割合を分析することにより、赤血球生成に
対するＦｐｎ阻害剤の効果を試験した。Ｆｐｎ阻害剤で処理したＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウ
スから単離した骨髄又は脾臓細胞は、ビヒクル処理したＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスと比較
して、有意に減少した割合の初期赤血球前駆細胞前赤芽球、好塩基球及び多染赤芽球の並
びに増加した割合の成熟赤血球を含んでいた（表１０）。これらのデータは、Ｆｐｎ阻害
剤がＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスにおける非効率的赤血球生成を改善し、血液中の改善され
た血液学的パラメータと一致することを実証した。
【０３８５】
Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウス及びサラセミア患者の血清エリスロポエチンレベルは、貧血
、低酸素症及び非効率的赤血球生成に対するフィードバック応答のために上方制御される
（Ｇｕｏ  ｅｔ  ａｌ．ＪＣＩ，２０１３）。Ｆｐｎ阻害剤で処置したＨｂｂ  ｔｈ３／
＋マウスは、ビヒクル群と比較して、おそらく部分的に補正された貧血及び改善された赤
血球生成の結果として、有意に少ない血清エリスロポエチン（ＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡ
Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ．ＤＹ９５９）を産生した（表１０）。
【０３８６】
Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスのエリスロポエチンレベルの上昇は、ヘプシジンを抑制する
ことが知られている赤血球調節ホルモンであるエリスロフェロンの過剰発現を誘発した（
Ｋａｕｔｚ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２０１４）。血清エリスロポエチ
ン減少と一致して、エリスロフェロンｍＲＮＡ発現は、ビヒクルのみを投与したものと比
較して、Ｆｐｎ阻害剤処理Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの脾臓において有意に低下した（表
１０）。エリスロフェロンは、髄外赤血球生成の結果として、Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウス
の脾臓中で大量に増殖する赤血球前駆細胞によって産生される。そのため、脾臓における
エリスロフェロン発現に対するＦｐｎ阻害剤の効果は、赤血球生成改善によって媒介され
る。
【０３８７】
サラセミア患者の非効率的赤血球生成及び慢性的に低いヘプシジンレベルによる鉄需要
の増加は、臓器鉄負荷及び関連する病的状態、例えば肝細胞癌及び心不全を引き起こす（
Ｒｉｖｅｌｌａ  Ｓ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１５）。Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マ
ウスは、肝臓、脾臓及び腎臓中の高鉄含量並びに十二指腸におけるフェロポーチン発現増
加に対して不十分に低いヘプシジンレベルの結果として過剰量の鉄を吸収する（Ｇａｒｄ
ｅｎｇｈｉ  Ｓ．，Ｂｌｏｏｄ，２００７）。ビヒクル又はＦｐｎ阻害剤で処理したＨｂ
ｂ  ｔｈ３／＋マウスの臓器における総肝臓鉄及び５８Ｆｅ含量を、それぞれ誘導結合プ
ラズマ発光分析（ＩＣＰ−ＯＥＳ）及び誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）によ
って分析した。Ｆｐｎ阻害剤を投与されたＨｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの肝臓及び脾臓中の
５８Ｆｅ濃度は、ビヒクル処理マウスのものと比較すると有意に低く、Ｆｐｎ阻害剤が臓
器の鉄蓄積を防止することを示した（表１０）。
【０３８８】
Ｆｐｎ阻害剤は全身利用可能であるため、十二指腸、脾臓及び肝臓を含む全てのフェロ
ポーチン発現組織において鉄送出を遮断することができる。したがって、Ｆｐｎ阻害剤は
十二指腸からの鉄吸収を防止することが期待されるが、肝臓及び脾臓中に前から存在する
鉄を除去することはできないだろう。実際、Ｆｐｎ阻害剤又はビヒクルで処理したマウス
の総肝臓鉄は変化しないままであった（図示せず）。重要なことに、Ｆｐｎ阻害剤は、Ｈ
ｂｂ  ｔｈ３／＋マウスの脾臓及び肝臓における５８Ｆｅ濃度を有意に低下させ、これら
の小分子が鉄負荷を防止する能力を実証した。
【０３８９】
さらに、蛍光指示薬、ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ、カタログＣ６８２７）を用いて、骨髄細胞で活性酸素種（ＲＯＳ）を検出
した。フローサイトメトリー分析は、ビヒクル処理Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウスと比較して
、Ｆｐｎ阻害剤が成熟赤血球細胞でＲＯＳを有意に減少させることを示した（表１０）。
【０３９０】
これらのデータは、貧血及び無効な赤血球生成の改善、並びに脾腫の減少、並びに中間
型β−サラセミアの疾患モデルにおけるさらなる肝臓及び脾臓の鉄負荷の防止における、
経口投与された低分子量フェロポーチン阻害剤の疾患修飾能力を実証した。
【表１５】
0006967112.tif 000155
【０３９１】
表１０中間型サラセミアのマウスモデル（Ｈｂｂ  ｔｈ３／＋マウス）におけるフェロ
ポーチン阻害剤の有効性示されるＦｐｎ阻害剤を、２０日間（実施例化合物１及び２）、
２７日間（実施例化合物１２７）又は４６日間（実施例化合物４０）、１日２回投与した
。データを、ヘモグロビンについてのビヒクル対照群との差として、及び示される他の全
てのパラメータについてのビヒクル対照群に対する変化％として表す。
【０３９２】
実施例化合物の調製
一般的な実験の詳細
商業的に入手可能な試薬及び溶媒（ＨＰＬＣグレード）を、さらに精製することなく使
用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒中Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ５００ＭＨ
ｚ分光計、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ２５０ＭＨｚ分光計又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ
分光計４００ＭＨｚで記録した。化学シフト（δ）は百万分率である。
【０３９３】
適切なＳＮＡＰカートリッジ及び勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａシ
ステムの順相シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって化合物を精製した
。或いは、適切なＣ１８  ＳＮＡＰカートリッジ及び逆相溶離液を用いるＢｉｏｔａｇｅ
Ｉｓｏｌｅｒａシステム又は分取ＨＰＬＣ（別途記載の場合）を使用して逆相で化合物
を精製した。
【０３９４】
分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ
【表１６】
0006967112.tif 000156
【表１７】
0006967112.tif 000157
【表１８】
0006967112.tif 000158
【表１９】
0006967112.tif 000159
【表２０】
0006967112.tif 000160
【表２１】
0006967112.tif 000161
【表２２】
0006967112.tif 000162
【表２３】
0006967112.tif 000163
【表２４】
0006967112.tif 000164
【表２５】
0006967112.tif 000165
【表２６】
0006967112.tif 000166
【表２７】
0006967112.tif 000167
【表２８】
0006967112.tif 000168
【表２９】
0006967112.tif 000169
【表３０】
0006967112.tif 000170
【表３１】
0006967112.tif 000171
【０３９５】
略語
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＩＢＮ  ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＢＨ３  ボラン
Ｂｏｃ２Ｏ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＣａＣＯ３  炭酸カルシウム
ＣＢｚ  ベンジルオキシカルバメート
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
ｄ  （１又は複数の）日
ＤＡＳＴ  Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−λ−４−スルファニル）エタンアミン
ＤＢＵ  １，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ｈ  （１又は複数の）時間
ＨＡＴＵ  １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ
［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＫＯｔＢｕ  カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＫＨＭＤＳ  カリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン−２−イド
ＫＨＳＯ４  重硫酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４  水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＣｌ  塩化リチウム
ＬｉＯＨ  水酸化リチウム
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＩ  ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  （１又は複数の）分
ＭＷ  分子量
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム（鉱油中６０％）
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ  パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
セン］パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２ｄｂａ３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＭＥ  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＭＯＦ  オルトギ酸トリメチル
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
中間体
上記のスキームＡ：
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバメート（
Ａ１）
【化１１９】
0006967112.tif 000172
【０３９６】
３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（８．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．７ｇ、７２．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．０
５ｍｌ、７２．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中懸濁液をＮ２でパージした。
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲
気下で１６時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨ（１００
ｍｌ）ですすぎ、濾液を真空下で除去して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（勾配溶出０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、標記化合
物（１１．３ｇ、７２％）が灰白色固体として得られた。
【０３９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４１−８．３１
（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３
８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ
＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）
【化１２０】
0006967112.tif 000173
【０３９８】
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバメート（Ａ１）（１１
．３ｇ、４７．４５ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（５９．３ｍｌ、７１１．７２ｍｍｏ
ｌ）によって、標記化合物（９．７ｇ、１００％）が灰白色固体として得られた。
【０３９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄｔ、
Ｊ＝４．７、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、８．５、１．２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．５０（ｄｔ、Ｊ＝８．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
上記のスキームＢ：
（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン塩酸塩（Ｂ１）
【化１２１】
0006967112.tif 000174
【０４００】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中４，６−ジメチルピリジン−３−カルボニトリル（０．１５
ｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を、５０ｂａｒでＨ２を使用して室温で１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ
）の溶液中へ１ｍｌ／分の流量で１０％パラジウム炭素を用いるＨ−Ｃｕｂｅに供した。
溶媒を真空中で蒸発させると、標記化合物（１９０ｍｇ、６４％）が白色固体として得ら
れた。精製せずに使用した。
【０４０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４−８．６６
（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．４２（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．６４（ｍ，１Ｈ），４
．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．５４
（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：１３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
上記のスキームＣ：
２−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（Ｃ１）
【化１２２】
0006967112.tif 000175
【０４０２】
ＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３（１．５１ｍｌ）を３−ホルミルピリジン−２−カルボニトリル
（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加した。
反応物を室温に加温させ、１５時間攪拌した。反応物を氷／水（２５ｍｌ）に注ぎ入れた
。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて褐色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー
（勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製によって、標記化合物（
４５．５ｍｇ、２２．４％）が黄色固体として得られた。
【０４０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４
．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８
．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１３４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（Ｃ２
）
【化１２３】
0006967112.tif 000176
【０４０４】
ＤＣＭ中１Ｍ  ＴＢＳＣｌ／（０．３６９ｍｌ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、３−（ヒド
ロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ１）（４５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ
）及びイミダゾール（４６ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に滴加
した。反応物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出）によって精製する
と、標記化合物（４４ｍｇ、５２．８％）が黄色油として得られた。
【０４０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０−８．５８（ｍ
，１Ｈ），８．１０−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ
，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４９．００［Ｍ＋Ｈ］＋
（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル
）メタンアミン（Ｃ３）
【化１２４】
0006967112.tif 000177
【０４０６】
ＴＨＦ中２Ｍ  ＬｉＡｌＨ４（０．０９ｍｌ）を３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ２）（４４ｍｇ、０．１８
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中氷冷溶液（０℃）に滴加した。反応物を室温に加温させ
、２時間攪拌した。ジエチルエーテル（５ｍｌ）、引き続いてＨ２Ｏ（１ｍｌ）、次いで
２０％ｗ／ｗ  ＮａＯＨ（１ｍｌ）及び水（３ｍｌ）を添加した。層を分離した。水層を
ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０
０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（１０ｍｇ、
２２．４％）が黄色油として得られた。
【０４０７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）
【化１２５】
0006967112.tif 000178
【０４０８】
２−ニトロアニリン（５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．０１ｇ、
１０８．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）中攪拌懸濁液に、室温で塩化アクリロイ
ル（１１．８ｍｌ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間攪拌した。反応混合物
を濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾
配溶出１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製によって、標記化合物（６．９５
ｇ、７８％）が黄色固体として得られた。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５９（ｓ，１Ｈ）
，８．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．２８（ｍ，２
Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（クロロメチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾー
ル（Ｅ）
【化１２６】
0006967112.tif 000179
【０４１０】
１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を、４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−
１，２−ジアミン（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及びクロロ酢酸（０．５９０ｇ、６．２５
ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）中混合物に添加し、混合物を１００℃で２時間加熱した。さ
らに１２Ｍ  ＨＣｌ（４ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２０℃で３時間
加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、塩基性になるまでＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア
の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を食塩
水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（勾配５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）によっ
て、粗標記化合物が紫色固体（０．５７１ｇ、２４％、純度５６％）として得られ、これ
をさらに精製することなく使用した。
【０４１１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：２３４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１
−カルボキシレート（Ｆ）
【化１２７】
0006967112.tif 000180
【０４１２】
２−（クロロメチル）−６−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１ｇ、６ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、
引き続いてＢｏｃ無水物（１．８ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間攪拌し
た。水を反応物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真
空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをｎ−ヘキサン〜酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（５
：９５）〜ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、
必要な生成物が黄色油（０．７ｇ、２２％）として得られた。必要な生成物は混合物とし
て得られ、これは分離できず、次のステップに使用した。
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８４（ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．
２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ
，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，９Ｈ），１．
７３（ｓ，９Ｈ），
Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）
【化１２８】
0006967112.tif 000181
【０４１４】
３−フルオロ−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３
（１．３３ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、プロ
パ−２−エノイルクロリド（１．０ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
室温で１６時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製す
ると、標記化合物（６０４ｍｇ、８７％）が黄色固体として得られた。
【０４１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５８（ｓ，１
Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝
１７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），
５．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２１０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（３−クロロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｈ）
【化１２９】
0006967112.tif 000182
【０４１６】
塩化アクリロイル（１．０３ｍｌ、１２．６７ｍｍｏｌ）を３−クロロ−２−ニトロア
ニリン（０．７２９ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．３４ｇ、１６．９ｍｍ
ｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で４時間
攪拌し、濾過し、残渣をアセトンですすいだ。合わせた濾液を真空中で蒸発させた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によ
る精製によって、標記化合物（０．５２ｇ、４７％）が黄色固体として得られた。
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８
．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．
３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，
Ｊ＝１６．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２２７．００［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２−メトキシ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ）
【化１３０】
0006967112.tif 000183
【０４１８】
２−メトキシ−６−ニトロアニリン（０．５２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３
（１．７１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）中Ｎ２パージ攪拌懸濁液に、
塩化アクリロイル（０．７５４ｍｌ、９．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温
で１６時間攪拌したままにした。混合物を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２％ＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．６７４ｇ、９６％）が
橙色固体として得られた。
【０４１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８２（ｓ，１Ｈ），
７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝１７．
０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８
５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２２３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｊ）
【化１３１】
0006967112.tif 000184
【０４２０】
塩化アクリロイル（３．８ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−２−ニトロアニ
リン（２．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．５７ｇ、６２ｍｍｏｌ）のア
セトン（１００ｍｌ）中懸濁液にゆっくり添加し、混合物を室温で３日間及び還流で６時
間攪拌した。さらなる塩化アクリロイル（３．８ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ
（０．９５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流でさらに２時間加熱した。反
応混合物を室温に冷却し、濾過した。残渣をアセトンですすぎ、合わせた濾液を真空下で
蒸発させた。得られた残渣をＥｔ２Ｏ（３５０ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（
２００ｍｌ）に再溶解した。混合物を１５分間激しく攪拌した。相を分離し、有機相をさ
らなる飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空下で蒸発させた。シリカプラグ（０〜４％Ｅｔ２Ｏ／
ヘプタンの勾配で溶出）を通して流すことによって精製すると、標記化合物（１．０４ｇ
、３２％）が淡黄色固体として得られた。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．８３（ｓ，１Ｈ）
，８．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，
５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝
１０．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキームＫ−Ｉ：
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１）
【化１３２】
0006967112.tif 000185
【０４２２】
２−クロロ−５−フルオロアニリン（３．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（
１１．４ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、室温で
プロパ−２−エノイルクロリド（５．０ｍｌ、６１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、１６時間攪
拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（３．
９９ｇ、８４％）が白色固体として得られた。
【０４２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１
０．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５
．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．
５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０
．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２００．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（６−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ
２）
【化１３３】
0006967112.tif 000186
【０４２４】
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１）（３．９
９ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）及びＡｃＯＨ（６ｍｌ）のＮ２パ
ージ溶液に、０℃で赤色発煙ＨＮＯ３（１．８ｍｌ、３８．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応
物を２時間攪拌したままにした。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（４×４０ｍｌ）
を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃
縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で
溶出）によって精製すると、標記化合物（１．０８ｇ、２０％）が白色固体として得られ
た。
【０４２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９
．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５２（
ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ３）
【化１３４】
0006967112.tif 000187
【０４２６】
２，４−ジフルオロアニリン（２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８．５６ｇ
、６１．７ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に、室温でプロパ−２
−エノイルクロリド（３．７ｍｌ、４６．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時
間攪拌したままにした。反応物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製し、ヘプタンで研和する
と、標記化合物（２．９ｇ、１００％）が白色固体として得られた。
【０４２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９−８．２９（ｍ
，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，
Ｊ＝１６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ４）
【化１３５】
0006967112.tif 000188
【０４２８】
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ３）（２．９ｇ、１
５．４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ溶液
に、０℃で赤色発煙硝酸（１．６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を２時間攪拌したままに
した。反応物を氷水に注ぎ入れ、得られた溶液をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）を用いて抽出し
た。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で
濃縮し、ヘプタンで研和して粗生成物をベージュ色固体として得た（３．２３ｇ）。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によ
る精製によって、標記化合物（１．２５ｇ、３５．５％）が白色固体として得られた。
【０４２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１７（ｓ，１Ｈ），
７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），
６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，
９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ５）
【化１３６】
0006967112.tif 000189
【０４３０】
２，５−ジフルオロアニリン（１．５ｍｌ、１５．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．
４２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍｌ）中Ｎ２パージ攪拌溶液に、室温でプ
ロパ−２−エノイルクロリド（５．０ｍｌ、６１．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合
物を室温で２時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得て
、これをヘプタンで研和すると、標記化合物（２．９１ｇ、定量的）が白色固体として得
られた。
【０４３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｍ，１Ｈ），
７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．
５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０
．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（３，６−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ６）
【化１３７】
0006967112.tif 000190
【０４３２】
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ５）（２．９１ｇ、
１５．９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ攪
拌溶液に、０℃で赤色発煙ＨＮＯ３（１．６ｍｌ、３４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応
混合物を２時間攪拌したままにした。反応物を氷水に注ぎ入れ、得られた溶液をＤＣＭ（
４×４０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６
０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０
．３１６ｇ、８％）が白色固体として得られた。
【０４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６４（ｓ，１Ｈ），
７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ
，Ｊ＝１０．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ７）
【化１３８】
0006967112.tif 000191
【０４３４】
２−（トリフルオロメチル）アニリン（３．１ｍｌ、２４．８３ｍｍｏｌ）及びＫ２Ｃ
Ｏ３（１０．３ｇ、７４．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍｌ）中Ｎ２パージ懸濁液に
、プロパ−２−エノイルクロリド（８．０ｍｌ、９９．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応
混合物を室温で３時間攪拌したままにした。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、ヘプタン
で研和すると、標記化合物（４．７４ｇ、８６％）が白色固体として得られた。
【０４３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｄ，Ｊ＝８．
２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），
６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，
１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２１５．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［２−ニトロ−６（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ
８）
【化１３９】
0006967112.tif 000192
【０４３６】
Ｎ−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ７）（４．
６４ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ
２パージ溶液に、０℃で赤色発煙ＨＮＯ３（１．６ｍｌ、３４．０５ｍｍｏｌ）を滴加し
た。反応混合物を室温で１６時間攪拌したままにした。反応物を氷水に注ぎ入れ、次いで
、ＤＣＭ（４×４０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．８２９ｇ、１
２％）がベージュ色固体として得られた。
【０４３７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ９）
【化１４０】
0006967112.tif 000193
【０４３８】
２，３−ジフルオロアニリン（３ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２．９ｇ、
９２．９ｍｍｏｌ）のアセトン（１２０ｍｌ）中Ｎ２パージ溶液に、室温でプロパ−２−
エノイルクロリド（１０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１６時間攪拌
したままにした。反応物を濾過し、濾液を濃縮して白色固体を得て、これをヘプタンから
研和すると、標記化合物（４．９７ｇ、８７％）が白色固体として得られた。
【０４３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９−８．１２（ｍ
，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８
５（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ
，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．３Ｈｚ，
１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１０）
【化１４１】
0006967112.tif 000194
【０４４０】
Ｎ−（２，３−ジフルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ９）（４．９ｇ、２
６．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１３ｍｌ）のＮ２パージ溶液
に、０℃で硝酸（１．６ｍｌ）を滴加した。反応混合物を２時間攪拌したままにした。反
応物を氷／水に注ぎ入れ、溶液をＤＣＭ（５×３０ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有
機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗
生成物を得た。これをヘプタン（１００ｍｌ）で研和した。懸濁液を濾過し、残渣を回収
して、両方のパラ／オルトニトロ化位置異性体の混合物をベージュ色固体（６ｇ）として
得た。酸性分取ＨＰＬＣによる精製によって、標記化合物（４．２ｇ）が白色固体として
得られた。
【０４４１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキームＫ−ＩＩ：
Ｎ−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１１）
【化１４２】
0006967112.tif 000195
【０４４２】
塩化アクリロイル（０．６９ｍｌ、８．４６ｍｍｏｌ）を４−アミノベンゾニトリル（
２５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（８８０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のア
セトン（５ｍｌ）中氷冷懸濁液に添加した。混合物を室温に加温しながら１８時間攪拌し
た。反応混合物を濾過し、残渣をアセトン（５ｍｌ）ですすいだ。合わせた濾液を真空中
で蒸発させ、溶出勾配０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによる粗精製によって、標記化合物（３５３ｍｇ、９６％）が白色固体とし
て得られた。
【０４４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．７３（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４９（
ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：１７３．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１２）
【化１４３】
0006967112.tif 000196
【０４４４】
硝酸（０．６ｍｌ）をＮ−（４−シアノフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１１）
（１．０３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍｌ）及び硫酸（４．７５ｍｌ）中氷冷溶
液に滴加した。反応混合物を３時間攪拌し、次いで、氷冷水に注ぎ入れ、混合物をＤＣＭ
（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で
蒸発させた。溶出勾配０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーによる精製によって、標記化合物（１．２ｇ、９３％）が黄色固体として得
られた。
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．７７（ｓ，１Ｈ）
，９．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．
９Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カル
ボキシレート（Ｌ）
【化１４４】
0006967112.tif 000197
【０４４６】
２−（クロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）
、ＢＯＣ２Ｏ（１８ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．０７ｇ、０．０６ｍｏｌ）
のＤＣＭ（３０４ｍｌ）中混合物を０℃に冷却した。触媒量のＤＭＡＰ（０．７３ｇ、０
．００６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（
１５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）、食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（５〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって
、標記化合物（７ｇ、４４％）が灰白色油して得られた。
【０４４７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：１６７．２［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキームＩ−１：
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メ
チル−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（２０８）
【化１４５】
0006967112.tif 000198
【０４４８】
一般的手順１と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３−チオキソプロピル
）カルバメート（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（０．２９ｇ、２．９３ｍ
ｍｏｌ）及びエチル２−クロロ−３−オキソブタノエート（０．８１ｍｌ、５．８６ｍｍ
ｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中懸濁液を６０℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷
却し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、相を分離した。水相をＥｔＯ
Ａｃ（２×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（８０ｍｌ）で洗浄した。
有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって
、標記化合物（１．５７ｇ、９４％）が白色固体として得られた。
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．０１（ｂｒ  ｓ，１
Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．４７
（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−５−カルボキシレート（２０９）
【化１４６】
0006967112.tif 000199
【０４５０】
一般的手順１と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カルバモチオイルエチル）
カルバメート（１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、炭酸カルシウム（０．２７ｇ、３ｍｍｏｌ）
及びエチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）をＥｔＯ
Ｈ（１５ｍｌ）中で合わせ、混合物を６０℃で１８時間加熱した。さらなる２−クロロ−
３−オキソプロパノエート（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で５時
間さらに加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃに
分配し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水
（８０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）に
よる精製によって、粗標記化合物（７４３ｍｇ）が褐色油として得られ、これをさらに精
製することなく次のステップに使用した。
【０４５１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メチル−
１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２１０）
【化１４７】
0006967112.tif 000200
【０４５２】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中エチル２−（
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メチル−１，３−
チアゾール−５−カルボキシレート（２０８）（１．５７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）及びＬ
ｉＯＨ（０．７２ｇ、３０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．２３ｇ、８６％）が白
色固体として得られた。
【０４５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．９９（ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），
２．５８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チア
ゾール−５−カルボン酸（２１１）
【化１４８】
0006967112.tif 000201
【０４５４】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中粗エチル２−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール
−５−カルボキシレート（２０９）（７４３ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３
００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（５００ｍｇ）が褐色油として得られ
、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４５５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（
２１２）
【化１４９】
0006967112.tif 000202
【０４５６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン
酸（２１０）（０．４５７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）
メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．３４９ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．
９２ｍｌ、５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７３ｇ、２ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合
物（１．２６ｇ）が無色油として得られた。
【０４５７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２１３）
【化１５０】
0006967112.tif 000203
【０４５８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中粗２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２１１
）（５００ｍｇ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）
（４０２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０６ｍｌ、６ｍｍｏｌ）及びＨＡ
ＴＵ（８４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０
〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で
溶出）による部分精製後、粗標記化合物（９５３ｍｇ、純度８７％）が黄色残渣として得
られた。
【０４５９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４
−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２１４）
【化１５１】
0006967112.tif 000204
【０４６０】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−
（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−４−メチル−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２１２）（１．２６ｇ）及び１
２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及び
ＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標記化合物遊離塩
基（４７１ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７
．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，２Ｈ
），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．５４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２１５）
【化１５２】
0006967112.tif 000205
【０４６２】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−
（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チア
ゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２１３）（８７％、９２３ｍｇ、２．１１ｍ
ｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製
し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標
記化合物遊離塩基（３８９ｍｇ）が黄色残渣として得られた。
【０４６３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−
チアゾール−５−カルボキサミド（実施例化合物７番）
【化１５３】
0006967112.tif 000206
【０４６４】
一般的手順８と同様の様式で、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メチル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（２
１４）（４７１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エン
アミド（Ｄ）（２９５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ
）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（２８０ｍｇ、５
ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマト
グラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１
１５ｍｇ、２０％）が白色固体として得られた。
【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．
４６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ）
，４．７３（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，
４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
５−カルボキサミド（実施例化合物８番）
【化１５４】
0006967112.tif 000207
【０４６６】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−５−カルボキ
サミド（２１５）（３８９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロ
パ−２−エンアミド（Ｄ）（２６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２５ｍｌ
、２ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（２
３０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる３回の精製後、標記
化合物（４９ｍｇ、１１％）が白色固体として得られた。
【０４６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（
ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５９（
ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．
２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２４：
メチル３−アミノ−２−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（３３２）
【化１５５】
0006967112.tif 000208
【０４６８】
塩化チオニル（１．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を氷冷ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に滴加し、５
分間攪拌した。３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸（１．０４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）
を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で厳密に蒸発させ
ると、標記化合物（１．５４ｇ、定量的）が黄色油として得られた。
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１２（ｓ，３Ｈ
），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６
９（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，１Ｈ）
メチル３−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）
−２−ヒドロキシプロパノエート（３３３）
【化１５６】
0006967112.tif 000209
【０４７０】
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中メチル３−アミノ−２−ヒドロ
キシプロパノエート塩酸塩（３３２）（４．３５ｇ、２７．９６ｍｍｏｌ）、３−｛［（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（５．８２ｇ、３０．７６ｍｍｏ
ｌ）、ＴＥＡ（４．６８ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（５．７７ｇ、２８ｍｍｏｌ）
によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン）による精製後、標記化合物（５．１２ｇ、６３％）が淡黄色油として得られた。
【０４７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．０６（ｓ，１Ｈ），
５．１８（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）
，３．７２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５
−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１３．００［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４，５
−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３３４）
【化１５７】
0006967112.tif 000210
【０４７２】
一般的手順１４と同様の様式で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中メチル３−（３−｛［（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）−２−ヒドロキシプロパノエー
ト（３３３）（３．６３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ＤＡＳＴ（１．９８ｍｌ、１５ｍｍｏ
ｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４６ｇ、２５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化
合物（３．４ｇ、９９％）が無色油として得られた。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９６（ｄｄ，Ｊ＝１
０．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８８（
ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２７２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１６：メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
エチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３３５）
【化１５８】
0006967112.tif 000211
【０４７４】
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−４，５
−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３３４）（３．２ｇ、１１
．７５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２．３ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．１９ｇ
、１．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍｌ）中溶液を８０℃で１．５時間加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３×８０ｍ
ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸
発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾
配で溶出）による精製によって、粗標記化合物（１．２５ｇ、２９％、純度７５％）が橙
色残渣として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６９（ｓ，１Ｈ），
５．１７−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２７１．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキ
サゾール−５−カルボン酸（３３６）
【化１５９】
0006967112.tif 000212
【０４７６】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中粗メチル２−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾー
ル−５−カルボキシレート（３３５）（１．２４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、純度７５％）及
びＬｉＯＨ（０．３２９ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．５１ｇ
、４４％）が淡橙色残渣として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップ
に使用した。
【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．７６（ｓ，１Ｈ），
５．１４（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２５６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３３７）
【化１６０】
0006967112.tif 000213
【０４７８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（３３６
）（５１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩
酸塩（Ａ２）（４７９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍｌ、６．６１ｍ
ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（１．０
８ｇ、７４％、純度５０％）が黄色残渣として得られた。化合物を精製することなく次の
ステップに使用した。
【０４７９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３６５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（３３８）
【化１６１】
0006967112.tif 000214
【０４８０】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−
（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキ
サゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３３７）（１．０８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ
）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ）を用いて
遊離塩基化し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出
した後、標記化合物遊離塩基（４４４ｍｇ、５７％）が淡黄色固体として得られた。
【０４８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９９（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７
．６４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，
１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７−２．８６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２６４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール
−５−カルボキサミド（実施例化合物１番）
【化１６２】
0006967112.tif 000215
【０４８２】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カルボ
キサミド（３３８）（４４４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プ
ロパ−２−エンアミド（Ｄ）（３２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３０１μｌ
、２．０２ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中鉄
粉末（３４３ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣに
よる精製後、標記化合物が淡黄色固体（１６６ｍｇ、２５％）として得られた。
【０４８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１２（ｓ，１
Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．
１１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．０４−２．８９（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カ
ルボキサミド（実施例化合物４番）
【化１６３】
0006967112.tif 000216
【０４８４】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾ
ール−５−カルボキサミド（３３８）（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、純度８８％）、
１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（１７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１５０ｍｇ、１．２５ｍｍ
ｏｌ）によって中間体を得て、これをさらにＮａＢＨ４（４７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）
と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー［０〜５％（ＭｅＯＨ中７Ｎ  Ｎ
Ｈ３）／ＤＣＭの勾配で溶出］、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合
物（１５６ｍｇ、４８％）が白色固体として得られた。
【０４８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ）
，７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．
３６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．５６（ｍ，２Ｈ）
，３．９３（ｓ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２７：
ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カル
バモイル］アゼチジン−１−カルボキシレート（３５４）
【化１６４】
0006967112.tif 000217
【０４８６】
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（８０ｍｌ）中メチル３−アミノ−２−ヒドロ
キシプロパノエート塩酸塩（２．９ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（４．１３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ
（５．４５ｍｌ、３９．１４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（４．０４ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）
によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、
引き続いて０〜３％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４
．４７ｇ、７９％）が粘性淡黄色油として得られた。
【０４８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．９２（ｓ，１Ｈ），
４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，５Ｈ），
３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ，１
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３２５．００［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４
，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３５５）
【化１６５】
0006967112.tif 000218
【０４８８】
一般的手順１４と同様の様式で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２
−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）カルバモイル］アゼチジン−１−カ
ルボキシレート（３５４）（４．４７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（２．１５
ｍｌ、１６．２６ｍｍｏｌ）、引き続いてＫ２ＣＯ３（４．０９ｇ、２９．５７ｍｍｏｌ
）によるクエンチによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて１％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（１．６１ｇ、３８％）が淡黄色油として得られた。
【０４８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．００（ｄｄ，Ｊ＝１
０．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．０８（ｍ，５Ｈ），４．００（ｄｄｄ，Ｊ
＝１４．７，６．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．３９
（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１
，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３５６）
【化１６６】
0006967112.tif 000219
【０４９０】
一般的手順１６と同様の様式で、８０℃で１．５時間、ＤＣＥ（６０ｍｌ）中メチル２
−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−４，５−ジヒ
ドロ−１，３−オキサゾール−５−カルボキシレート（３５５）（１．６１ｇ、５．６６
ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．１１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．１１ｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ
／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７５６ｍｇ、４５％）が淡黄色油
として得られた。
【０４９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．７４（ｓ，１Ｈ），
４．３８−４．２３（ｍ，４Ｈ），４．０３−３．８３（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３０４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−
オキサゾール−５−カルボン酸（３５７）
【化１６７】
0006967112.tif 000220
【０４９２】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中メチル２−｛１−
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール
−５−カルボキシレート（３５６）（７５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３
８２ｍｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（７１０ｍｇ、９９％）が淡黄色
油として得られた。標記化合物を精製することなく次のステップに使用した。
【０４９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８３（ｓ，１Ｈ），
４．４０−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２９０．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５
８）
【化１６８】
0006967112.tif 000221
【０４９４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−オキサゾール−５−カルボン酸（３
５７）（０．７４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタン
アミン二塩酸塩（Ａ２）（０．６１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｍｌ
、９．１３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）によって、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて２〜
１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２．２６ｇ、純
度４５％）が淡黄色油として得られた。物質をさらに精製することなく次のステップに使
用した。
【０４９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｄｔ，Ｊ＝４
．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３−
７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．８
，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４２−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．０６−３．９１（ｍ，１
Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：３７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（３５９）
【化１６９】
0006967112.tif 000222
【０４９６】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−｛
［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール
−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（３５８）（４５％、２．２６ｇ、２．
７ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジ（１０ｇ
）を用いて遊離塩基化し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモ
ニアで溶出した後、標記化合物（６４４ｍｇ、８６％）が白色固体として得られた。
【０４９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０３（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ
，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（
ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．１１−
４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８
．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｍ）：［ｍ／ｚ］：２７６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾ
ール−５−カルボキサミド（実施例化合物２番）
【化１７０】
0006967112.tif 000223
【０４９８】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カ
ルボキサミド（３５９）（２５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル
）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１４５
μｌ、０．９７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中
鉄粉末（１６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による
精製後、標記化合物（１４０ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。
【０４９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．
７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．
４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ
），３．９６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５
８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９
５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（実施例化合物３番）
【化１７１】
0006967112.tif 000224
【０５００】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カ
ルボキサミド（３５９）（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２−
ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（３３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び
ＤＢＵ（２３８μｌ、１．５９ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをフラッシュク
ロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって部分的に精製し
た。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（７６ｍｇ）と反応させると、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後
、標記化合物（５２ｍｇ、３４％）がベージュ色固体として得られた。
【０５０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８−８．３４（ｍ，
１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３９
（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ
），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９
２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（
ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９６（
ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−５−カルボキサミド（実施例化合物５番）
【化１７２】
0006967112.tif 000225
【０５０２】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カ
ルボキサミド（３５９）（５８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニ
トロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｊ）（３７１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＤ
ＢＵ（３４６μｌ、２．３１ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ
（２０ｍｌ）中鉄粉末（１８６ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取Ｈ
ＰＬＣによる精製後、標記化合物（２０５ｍｇ、５６％）が白色固体として得られた。
【０５０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．
６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．
４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．
７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３
−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８６
（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ
，２Ｈ），３．０６−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１：
一般的手順１：エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エ
チル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１）
【化１７３】
0006967112.tif 000226
【０５０４】
エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１２．３５ｍｌ、１０７．６９ｍｍｏ
ｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−３−チオキソプロピル）カルバメート（２０ｇ
、９７．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中懸濁液に、ＣａＣＯ３（５．３ｇ、５
２．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を
真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）に
分配した。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、必要な生成物を得た。フラッシュカラム
クロマトグラフィー（イソクラティック溶出２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製に
よって、標記化合物（２２ｇ、６９．６％）が黄色固体として得られた。
【０５０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（
ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１４
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキシレート（２）
【化１７４】
0006967112.tif 000227
【０５０６】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミ
ノ−３−チオキソプロピル）カルバメート（１０ｇ、４８．９５ｍｍｏｌ）、メチル３−
ブロモ−２−オキソプロパノエート（５．７３ｍｌ、５３．８５ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ
３（０．９ｍｌ、２６．４３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（２０
〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（１０．２ｇ
、６０％、純度８３％）が黄色固体として得られた。
【０５０７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メ
チル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３）
【化１７５】
0006967112.tif 000228
【０５０８】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−カ
ルバモチオイルエチル）カルバメート（０．８９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、メチル３−ブ
ロモ−２−オキソブタノエート（０．９３ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．
２３ｇ、２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（０．７６９ｇ、５８％
）が黄色油として得られた。
【０５０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．８８（ｓ，１Ｈ），
３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６
．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキシレート（４）
【化１７６】
0006967112.tif 000229
【０５１０】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−カ
ルバモチオイルプロピル）カルバメート（５３５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、エチル３−
ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．３１ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（
１３２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜
５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（７２６ｍｇ、
９３％）が黄色油として得られた。
【０５１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８（ｓ，１Ｈ
），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−２．９
０（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順２：メチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
シレート（５）
【化１７７】
0006967112.tif 000230
【０５１２】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４４ｍｌ、１７６ｍｍｏｌ）をメチル２−（２−｛［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
シレート（２）（１０．２ｇ、３５．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン中溶液に添加し、混合
物を室温で１２時間、次いで４０℃で２４時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、真空中
で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍｌ）
で洗浄した。合わせた水相をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で再抽出し、合わせた
有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物（１．９
６ｇ、３０％）が褐色固体として得られた。
【０５１３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：１８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順３：メチル２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチ
ル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６）
【化１７８】
0006967112.tif 000231
【０５１４】
メチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（５）
（１．９６ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド
（２．３１ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８３ｍｌ、１０．５２ｍｍｏ
ｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中懸濁液を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を０℃に
冷却し、ＮａＢＨ４（０．５９７ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２
時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し
、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２×５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（３×５０
ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させ
た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの
勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１．４ｇ、３８％、純度９０％）が黄褐
色固体として得られた。
【０５１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（
ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．
０９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３
．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順４：
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［４−（メ
トキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝）アミノ｝メチル）−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（７）
【化１７９】
0006967112.tif 000232
【０５１６】
メチル２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エ
チル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６）（７４％、２．９４ｇ、６．
８８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７５ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３８
ｍｌ、１７．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中溶液にＤＭＡＰ（１６８ｍｇ、１．
３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上
で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗残渣をヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離
するＦＣＣによって精製すると、所望の生成物３．８ｇが得られた。
【０５１７】
一般的な手順５：２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛１−［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル｝メチル
）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）
【化１８０】
0006967112.tif 000233
【０５１８】
水酸化リチウム（０．４８ｍｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］エチル｝）アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール
−１−カルボキシレート（７）（３．８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（４０ｍｌ
／１０ｍｌ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した。混合物を
真空中で濃縮し、ＡｃＯＨを用いてｐＨ約３〜４に酸性化した。反応混合物をＴＨＦ／Ｅ
ｔＯＡｃ（３：１、３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で減少させ、ヘプタン（３×５
０ｍｌ）と共沸させると、標記化合物（２．４ｇ、８４．６％）が黄色泡として得られた
。
【０５１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１５（
ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，
３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４
０−３．３３（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．０１（ｍ，１０Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメ
チル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チ
アゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９）
【化１８１】
0006967112.tif 000234
【０５２０】
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（
３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（１．１ｍｌ、１
０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍｌ、２１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０
ｍｌ）の攪拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（５．３９ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。
反応混合物を室温で１６時間攪拌させた。
【０５２１】
反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍｌ）及び
食塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、蒸発乾固した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、ヘプタン
中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によって精製し、次いで、ヘプタンと共沸さ
せると、標記化合物（２．２ｇ、６２％）が黄色泡として得られた。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄ，Ｊ＝４．４
Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ
），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，
Ｊ＝７．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ
＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３
．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．２５（ｍ，１０Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（シクロヘキシルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル
｝エチル）カルバメート（１０）
【化１８２】
0006967112.tif 000235
【０５２３】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルメタンアミン（３３．６９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ
、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１６ｍｇ、純度４７％）が
灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した
。
【０５２４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）−１，３−
チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１１）
【化１８３】
0006967112.tif 000236
【０５２５】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３９．６４ｍｇ、０．２
９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１
１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー
（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２４ｍｇ、
純度５９％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステ
ップに使用した。
【０５２６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５１８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝エチル）カルバメート（１２）
【化１８４】
0006967112.tif 000237
【０５２７】
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（
１５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、１Ｈ−１，２，３−
ベンゾトリアゾール−１−オール（５０ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ：ＨＣｌ
（７１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５分間攪拌させた
後、ＴＥＡ（３８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、引き続いてチオフェン−２−イルメタン
アミン（４２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温させ、
一晩攪拌させた。標記化合物（１８５ｍｇ、純度１６％）が一般的手順６に従って後処理
の後に得られた。これを精製することなく次のステップに使用した。
【０５２８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９８．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［ベンジル（メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチ
ル）カルバメート（１３）
【化１８５】
0006967112.tif 000238
【０５２９】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、ベンジル（メチル）アミン（３６．０６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、
０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１８ｍｇ、純度５５％）が灰
白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５３０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
カルバメート（１４）
【化１８６】
0006967112.tif 000239
【０５３１】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、モルホリン（２５．９３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９
６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍ
ｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの
勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１０ｍｇ）が灰白色油として得られた。標記
化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５３２】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチ
ル）カルバメート（１５）
【化１８７】
0006967112.tif 000240
【０５３３】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルアニリン（３１．８９ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰ
ＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１６ｍｇ、０．２
９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１８ｍｇ、純度５９％）が灰白色油
として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０５３４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１
，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（１６）
【化１８８】
0006967112.tif 000241
【０５３５】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（２００ｍｇ、０．４９
７ｍｍｏｌ）、［３−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メタンアミン（１０５ｍｇ、
０．５９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（
２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０
〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１００ｍｇ、３０
％、純度８４％）が灰白色油として得られた。
【０５３６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５６１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（ジメチルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバ
メート（１７）
【化１８９】
0006967112.tif 000242
【０５３７】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛２−［（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）（１３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（９６ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．２９
８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、６７％、純度８０％）が白色
固体として得られた。
【０５３８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［シクロヘキシル（プロパン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝エチル）カルバメート（１８）
【化１９０】
0006967112.tif 000243
【０５３９】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（プロパン−２−イル）シクロヘキサンアミン（４２．０４ｍｇ、
０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴ
Ｕ（１１３．１６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２４
ｍｇ、純度１７％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次
のステップに使用した。
【０５４０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（２−フェニルプロパン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール
−２−イル｝エチル）カルバメート（１９）
【化１９１】
0006967112.tif 000244
【０５４１】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１時間、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、２−フェニルプロパン−２−アミン（４０．２４ｍｇ、０．２９８ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３．１
６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２０ｍｇ、純度５１
％）が灰白色油として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次のステップに使
用した。
【０５４２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバ
メート（２０）
【化１９２】
0006967112.tif 000245
【０５４３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチ
ル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（３５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、
フェニルメタンアミン（１０３ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３７ｍｇ、
２．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）によって、フラッシ
ュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後
、標記化合物（３９０ｍｇ、純度８９％）が白色固体として得られた。
【０５４４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−
２−イル］エチル｝−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル
）メチル］カルバメート（２１）
【化１９３】
0006967112.tif 000246
【０５４５】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバ
メート（２０）（３８０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７８ｍｇ、０．７７３
ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中攪拌溶液に、ＭｅＩ（１６５ｍｇ、１．１５９ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真
空下で蒸発乾固すると、標記化合物（２８０ｍｇ、純度７２％）が灰白色固体として得ら
れた。粗生成物を精製することなく次のステップに使用した。
【０５４６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝エチル）カーバメート（２２）
【化１９４】
0006967112.tif 000247
【０５４７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１９９．６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ
）、ピリジン−３−イルメタンアミン（５９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
１９２．３ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ
）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（１８４ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
【０５４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６１（ｄ，Ｊ＝１．
６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．
８１（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３
．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，
２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ
），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝エチル）カルバメート（２３）
【化１９５】
0006967112.tif 000248
【０５４９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（８ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１９９．６ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ
）、ピリジン−４−イルメタンアミン（５９ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
１９２．３ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ
）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（１４０ｍｇ、５７％）が白色固体として得られた。
【０５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４８（
ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２４）
【化１９６】
0006967112.tif 000249
【０５５１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エ
チル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０．０９ｍｇ、０．１９９ｍｍ
ｏｌ）、［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩（４６
．５４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ
）及びＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（８５ｍｇ、７６％、純度９８％）が白色固体として得られた。
【０５５２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５６１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）カルバモイル］−１
，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２５）
【化１９７】
0006967112.tif 000250
【０５５３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エ
チル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０．０９ｍｇ、０．１９９ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン二塩酸塩（４
８．４ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ
）及びＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（９２ｍｇ、８７％）が白色固体として得られた。
【０５５４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２６）
【化１９８】
0006967112.tif 000251
【０５５５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エ
チル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（８０．９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−メチル−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−アミン塩酸塩
（３７．３５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０２．９ｍｇ、０．７９６ｍ
ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９０．８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記
化合物（９０ｍｇ、８７％）が白色固体として得られた。
【０５５６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２７）
【化１９９】
0006967112.tif 000252
【０５５７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチ
ル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（３ｇ、７．５４５ｍｍｏｌ）、（３
−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（２．２６ｇ、１１．１
８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．９８ｍｌ、７４．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．
２５１ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ
−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４．１３ｍｇ、８９％）が黄色油として
得られた。
【０５５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２９（ｓ，１
Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７０
（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，
４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），
３．７３（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｓ，４Ｈ），１．２６（ｄ，
Ｊ＝４４．９Ｈｚ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２８）
【化２００】
0006967112.tif 000253
【０５５９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）
、（４−メチルモルホリン−３−イル）メタンアミン（３５．５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１８９．４ｍｇ
、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、７０％）が白色固
体として得られた。
【０５６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９０（ｓ，１Ｈ），
７．５９（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）
，３．７９（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．７Ｈｚ，５Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，２Ｈ
），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７，１０．３，６．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３
２（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２９）
【化２０１】
0006967112.tif 000254
【０５６１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸６（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、（
６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（３３．３３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１８９．４ｍｇ、０
．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９５ｍｇ、７５％）が白色固体と
して得られた。
【０５６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｓ，１Ｈ），
７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２３
（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７
．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６
６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３０）
【化２０２】
0006967112.tif 000255
【０５６３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（９９．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）
、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン（３４．４１ｍｇ、０．２７３ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．１６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１８９．４ｍ
ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８９ｍｇ、７０％）が白色
固体として得られた。
【０５６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｓ，１Ｈ），
８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．
３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，
Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ
），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９
Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリミジン−４−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝エチル）カルバメート（３１）
【化２０３】
0006967112.tif 000256
【０５６５】
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３
ｍｍｏ）、ピリミジン−４−イルメタンアミン（４８．８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（４８．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、０．
３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％Ｍｅ
ＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、純度６０％）が黄色油として
得られた。
【０５６６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３２）
【化２０４】
0006967112.tif 000257
【０５６７】
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３
ｍｍｏ）、（５−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン（４８．１７ｍｇ、０．４
４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８．１ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４
１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｄ
ＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、４１％）が
褐色固体として得られた。
【０５６８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピラジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−
イル｝エチル）カルバメート（３３）
【化２０５】
0006967112.tif 000258
【０５６９】
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３
ｍｍｏｌ）、ピラジン−２−イルメタンアミン（４８．８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（１９２．６８ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、
０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％
ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９５ｍｇ、５２％）が黄色固体とし
て得られた。
【０５７０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：３９４．５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモ
イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３４）
【化２０６】
0006967112.tif 000259
【０５７１】
一般的手順６と同様の様式で、室温で一晩、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−
１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７３
ｍｍｏｌ）、６−（アミノメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（５５．５２
ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８．１７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及び
ＨＡＴＵ（１４１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍ
ｇ、４７％）が黄色固体として得られた。
【０５７２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：５０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−カルバモイルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３５）及び
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３６）
【化２０７】
0006967112.tif 000260
【０５７３】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１８時間、ＤＭＦ（１ｍｌ）中２−｛２−［（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２
４８ｍｍｏｌ）、５−（アミノメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．
２４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６
ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：
ＭｅＯＨ、９：１）による精製後、２：１比のｂｏｃアミンとｂｏｃニトリル（８０ｍｇ
）が得られた。この混合物を分離することなく次のステップに使用した。
【０５７４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｈ）：［ｍ／ｚ］：４１８．５［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋及び４３６．
３［Ｍ＋Ｈ−ｂｏｃ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３７）
【化２０８】
0006967112.tif 000261
【０５７５】
一般的手順６と同様の様式で、室温で４時間、ＤＭＦ（６ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（０．３ｇ、０．７０８
ｍｍｏｌ）、（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（０．１８３
ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５５５ｍｌ、３．１８７ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（０．４０４ｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ｋｐ−ＮＨ、ＥｔＯＡｃ（３０％）／ヘプタン（７０％）、引き続いて１００％
ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．１９８ｇ、５１％）が黄色油
として得られた。
【０５７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２９（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４
．６６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），
２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝エチル）カーバメート（３８）
【化２０９】
0006967112.tif 000262
【０５７７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１
−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン（２２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ
（０．１ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）によ
って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で
溶出）による精製後、標記化合物（８６ｍｇ、７３％）が褐色残渣として得られた。
【０５７８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモ
イル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（３９）
【化２１０】
0006967112.tif 000263
【０５７９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、純度
７５％）、１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタンアミン（７
５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２７μｌ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴ
Ｕ（１３８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記
化合物（１３ｍｇ、９％）が白色固体として得られた。
【０５８０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チア
ゾール−２−イル）エチル］カルバメート（４０）
【化２１１】
0006967112.tif 000264
【０５８１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、純度
９０％）、１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンアミン（５３ｍｇ、０．３７ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０
．３７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、２〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、６８
％）が黄色油として得られた。
【０５８２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−
チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４１）
【化２１２】
0006967112.tif 000265
【０５８３】
一般的手順６と同様の様式で、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ、純度８０％）、２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６６ｍｇ、０
．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４０
ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ
、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７３ｍ
ｇ、６１％）が橙色油として得られた。
【０５８４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２−シアノフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］カルバメート（４２）
【化２１３】
0006967112.tif 000266
【０５８５】
一般的手順６と同様の様式で、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミ
ノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍ
ｏｌ、純度８０％）、２−（アミノメチル）ベンゾニトリル塩酸塩（７４ｍｇ、０．４４
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２６μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４０ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５〜
１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５４ｍｇ、３
０％、純度６３％）が橙色油として得られた。
【０５８６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１
，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４３）
【化２１４】
0006967112.tif 000267
【０５８７】
一般的手順６と同様の様式で、５０℃で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２  ２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２
ｍｍｏｌ、純度８０％）、１−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン
（１０３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８３μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）及び
ＨＡＴＵ（２４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ｋｐ−ＮＨ、８〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（１１０ｍｇ、７８％、純度８８％）が黄色油として得られた。
【０５８８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（１−フェニルエチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝
エチル）カルバメート（４４）
【化２１５】
0006967112.tif 000268
【０５８９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−フェニルエタンアミン（０．０７ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ
（０．３０３ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）
によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、８〜１００％ＥｔＯＡｃ
／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１０ｍｇ、７７％、純度７７％
）が黄色油として得られた。
【０５９０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，
３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４５）
【化２１６】
0006967112.tif 000269
【０５９１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メタンアミン（８３ｍｇ、０．
４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５０ｍ
ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（４７０ｍｇ）が橙色油として得られ、
これを精製することなく次のステップに使用した。
【０５９２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５５８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝カルバモイル
）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４６）
【化２１７】
0006967112.tif 000270
【０５９３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１０９ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１−［２−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］メタンアミン塩
酸塩（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）
及びＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（４４０ｍｇ）
が真空中での反応混合物の直接蒸発後に橙色油として得られた。この物質を精製せずに使
用した。
【０５９４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：６４１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［２−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（４７）
【化２１８】
0006967112.tif 000271
【０５９５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、純度８
０％）、２−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（１０４μｌ、０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に
よって、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出するフラッシュカラムクロマト
グラフィーＫＰ−ＮＨによる精製後、標記化合物（５２ｍｇ、５２％）がクリーム色固体
として得られた。
【０５９６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（３−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール
−２−イル｝エチル）カルバメート（４８）
【化２１９】
0006967112.tif 000272
【０５９７】
一般的手順６と同様の様式で、２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−
イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボン酸（８）（８０％、１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、３−フルオロピ
リジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１２μｌ、１．
７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶
液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮すると、粗標記化合物（７
０５ｍｇ）が褐色油として得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
【０５９８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（２−フェニルエチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝
エチル）カルバメート（４９）
【化２２０】
0006967112.tif 000273
【０５９９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−
フェニルエタンアミン（０．０３ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ
、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）によって、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（２〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によ
る精製後、標記化合物（７１ｍｇ、５６％）が黄色油として得られた。
【０６００】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５０）
【化２２１】
0006967112.tif 000274
【０６０１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７
９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（７６ｍｇ、４８％）が淡黄色油として得られた。
【０６０２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［１−（ピリジン−２−イル）エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（５１）
【化２２２】
0006967112.tif 000275
【０６０３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（５５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５
９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０
０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（７８ｍｇ、５０％
）が無色油として得られた。
【０６０４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５２）
【化２２３】
0006967112.tif 000276
【０６０５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタンアミン（７
９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（９２ｍｇ、４６％）が無色油として得られた。
【０６０６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５６１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５３）
【化２２４】
0006967112.tif 000277
【０６０７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（１１１ｍｇ、
０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９９μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９
６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１
６１ｍｇ、純度７３％、６３％）が黄色油として得られた。
【０６０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．４７（ｓ，１Ｈ）
，８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．４２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７
．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ
，３Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８１（
ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５４）
【化２２５】
0006967112.tif 000278
【０６０９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシピリジン−３−イル）メタンアミン（９３ｍｇ
、０．５１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７９μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（
１９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ
−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（２０５ｍｇ、６１％、純度５８％）が黄色油として得られた。
【０６１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．０９（ｓ，１Ｈ）
，７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４
５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．
７７（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ
），１．６３（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５６５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝
−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５５）
【化２２６】
0006967112.tif 000279
【０６１１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８５μｌ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５
６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１７５ｍｇ、９５％）が黄色油として得ら
れた。
【０６１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（
ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．
９６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），
３．９５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．２４（ｍ，２
Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（５６）
【化２２７】
0006967112.tif 000280
【０６１３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１，３−オキサゾール−２−イルメタンアミン二塩酸塩（１０２ｍｇ、０．
５９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１２μｌ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２７
ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９４
ｍｇ、６３％）が黄褐色油として得られた。
【０６１４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５７）
【化２２８】
0006967112.tif 000281
【０６１５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、純
度８０％）、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（５０ｍｇ
、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５６μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（
２２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋ
ｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（５３ｍｇ、３４％）が黄褐色油として得られた。
【０６１６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２
−イル｝エチル）カーバメート（５８）
【化２２９】
0006967112.tif 000282
【０６１７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（ピリダジン−３−イル）メタンアミン（３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．３４ｍ
ｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０〜１００％
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）によ
る精製後、標記化合物（１０１ｍｇ、８８％）が淡黄色油として得られた。
【０６１８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５９）
【化２３０】
0006967112.tif 000283
【０６１９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（３８ｍｇ、
０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３
０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ
の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５１ｍｇ、４５％）が淡黄色油として得られ
た。
【０６２０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６０）
【化２３１】
0006967112.tif 000284
【０６２１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度
９２％）、１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メタンアミン（４３ｍｇ、０．３４
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、
０．３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０
〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１３７ｍｇ
、８３％、純度７１％）が黄色油として得られた。
【０６２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｓ，１Ｈ）
，８．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９Ｈｚ，
２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ
），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６１）
【化２３２】
0006967112.tif 000285
【０６２３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチ
ル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、純
度９５％）、（３−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン二塩酸塩（３８７ｍｇ、１
．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８６３μｌ、４．９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２６０
ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、２０〜
１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６３ｍｇ、
４３％）が黄色油として得られた。
【０６２４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６２）
【化２３３】
0006967112.tif 000286
【０６２５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ
）、ＤＩＰＥＡ（１３０μｌ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７
ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２５ｍｇ、定量的）が黄色油として
得られた。
【０６２６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６３）
【化２３４】
0006967112.tif 000287
【０６２７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、純度
９２％）、（６−メチルピリダジン−３−イル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．３４ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１９μｌ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０ｍｇ、０．
３４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、７０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、粗標記化合物（９９ｍｇ、６
７％、純度７９％）が得られた。
【０６２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．５０（ｓ，１Ｈ）
，８．２８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７
．２９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ
，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．
７１（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（
２−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾ
ール−２−イル｝エチル）カルバメート（６４）
【化２３５】
0006967112.tif 000288
【０６２９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１
−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（１６４μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５０ｍｍｏ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（６５ｍｇ、５４％）が黄色油として得
られた。
【０６３０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモ
イル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６５）
【化２３６】
0006967112.tif 000289
【０６３１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、［
３−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メタンアミン（４８ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６４μｌ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、５０
〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１１２ｍｇ
、７８％）が黄色固体として得られた。
【０６３２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６６）
【化２３７】
0006967112.tif 000290
【０６３３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（２９ｍｇ、０．２４ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（４８ｍｇ、４７
％）が無色油として得られた。
【０６３４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）
−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６７）
【化２３８】
0006967112.tif 000291
【０６３５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度
８０％）、５−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、
０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５
１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６
ｍｇ、３４％）が無色油として得られた。
【０６３６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５３６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６８）
【化２３９】
0006967112.tif 000292
【０６３７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−（２−メチルピリジン−４−イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．３０ｍ
ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０
．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６ｍｇ、３６
％）が無色油として得られた。
【０６３８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６９）
【化２４０】
0006967112.tif 000293
【０６３９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、純度
８０％）、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（３７
ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０４μｌ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ
（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋ
ｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物
（７４ｍｇ、７３％）が無色油として得られた。
【０６４０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル
｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７０）
【化２４１】
0006967112.tif 000294
【０６４１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸
塩（８７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）
及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＫＰ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精
製後、標記化合物（２１６ｍｇ、６９％、純度４５％）が黄色油として得られた。標記化
合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０６４２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７１）
【化２４２】
0006967112.tif 000295
【０６４３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、
（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．
３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３
５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−
ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（
１５７ｍｇ、７６％、純度６２％）が黄色油として得られた。標記化合物をさらに精製す
ることなく次のステップに使用した。
【０６４４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７２）
【化２４３】
0006967112.tif 000296
【０６４５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、１−（２−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミン（４７．０１ｍｇ、
０．３７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ
（１４１．７ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）によって、溶媒の蒸発後に標記化合物（０．３
５９ｇ、定量的）が褐色固体として得られた。標記化合物をさらに精製することなく次の
ステップに使用した。
【０６４６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７３）
【化２４４】
0006967112.tif 000297
【０６４７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、１−（２−メトキシピリジン−４−イル）メタンアミン（４９ｍｇ、０．３
５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３
５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０〜
１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１０４ｍｇ、
８１％、純度９６％）が白色固体として得られた。
【０６４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．０７（ｓ，１Ｈ）
，８．１０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６６
（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），６
．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５
６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７４）
【化２４５】
0006967112.tif 000298
【０６４９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ｂ１）（
９３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、純度８０％）、ＤＩＰＥＡ（０．２０６ｍｌ、１．１８
ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（７７ｍｇ、６３％）が黄色油として得られた。
【０６５０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝１，３−チア
ゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７５）
【化２４６】
0006967112.tif 000299
【０６５１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メタンアミン二塩酸塩（９３ｍｇ
、０．３５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２３ｍｌ、０．７０８ｍｍｏｌ）及びＨＡ
ＴＵ（１３５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ＫＰ−ＮＨ、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ
／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９０ｍｇ、７２％）が黄色油と
して得られた。
【０６５２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニル）
−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７６）
【化２４７】
0006967112.tif 000300
【０６５３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン二塩酸塩（６２ｍｇ
、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＨＡ
ＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記
化合物（９０ｍｇ、７２％）が無色油として得られた。
【０６５４】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１
，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７７）
【化２４８】
0006967112.tif 000301
【０６５５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、純
度９５％）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（６５ｍ
ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１７３ｍｌ、０．９９４ｍｍｏｌ）及びＨ
ＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（１１２ｍｇ、定量的）が無色油として得られた。
【０６５６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［
２−（４−｛［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カル
バメート（７８）
【化２４９】
0006967112.tif 000302
【０６５７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（１５．９４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）
、（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピリジン−２−イル
）メタンアミン（Ｃ３）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍｌ、
０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０．１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）によって、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（１７．５ｍｇ、３４％、純度３０％）が橙色油として得られた
。
【０６５８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：６３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−｛［（２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］エチル｝−１，３−チアゾー
ル−４−イル）ホルムアミド］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（７９）
【化２５０】
0006967112.tif 000303
【０６５９】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］
アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８）（２００ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（
１４９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６６．１６μｌ、０．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴ
Ｕ（２８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによ
る精製後、標記化合物（５０ｍｇ、１７％）が橙色油として得られた。
【０６６０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸
塩（実施例化合物１２番）
【化２５１】
0006967112.tif 000304
【０６６１】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（３０ｍｌ）中ジオキサン
中４Ｍ  ＨＣｌ（１１ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾー
ル−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル
］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９）（２．２ｇ、４．４７
ｍｍｏｌ）によって、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）、引き続いてＤＣＭ（２×２０ｍｌ）及
びＥｔ２Ｏ（２×３０ｍｌ）からの研和後、標記化合物（ＨＣｌ塩）（１．７ｇ、７６％
）が黄色固体として得られた。
【０６６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３９（ｓ，１
Ｈ），９．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８６−８．７５（ｍ，１Ｈ），８．
４４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．
８４（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝６．５，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｑ
，Ｊ＝６．５，３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６
（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝３８．８，７．１Ｈｚ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物１６番）
【化２５２】
0006967112.tif 000305
【０６６３】
一般的手順７と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（チオフェン−２−イルメチル
）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１２）（１
８０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、分取
ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５１ｍｇ、３４％、純度９８％）が白色油として得
られた。
【０６６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０５（ｓ，１Ｈ），
７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．１
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，
Ｊ＝６．０，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２７−３．０７（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物
１９番）
【化２５３】
0006967112.tif 000306
【０６６５】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［メチル（フェニル）カルバモイ
ル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１５）（１１０．１２ｍ
ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（１０ｍｌ）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（４０ｍｇ、４５％、純度８５％）が白色油として得られた。
【０６６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．６９（ｂｓ，２Ｈ）
，７．２９−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３
．６０−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｂｓ，２Ｈ），３．０５（ｂｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（ピロリジン−１−イル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物２１番）
【化２５４】
0006967112.tif 000307
【０６６７】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［２−（ピロリジン−１−イ
ル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カル
バメート（１６）（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（８ｍ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜７％ＭｅＯＨの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（７０ｍｇ、６９％、純度８２％）が白色油として得
られた。
【０６６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９４（ｓ，１Ｈ），
７．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４−
７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４
．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｍ，４Ｈ），
３．１２−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸
塩（実施例化合物３５番）
【化２５５】
0006967112.tif 000308
【０６６９】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−３−イルメチ
ル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２２）（
１８４ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって
、Ｅｔ２Ｏによる沈殿後、三ＨＣｌ塩としての標記化合物（８０ｍｇ、５３％）が白色固
体として得られた。
【０６７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．２８（ｂｓ，
３Ｈ），９．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ
，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１
Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．
４８−７．３４（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸
塩（実施例化合物３６番）
【化２５６】
0006967112.tif 000309
【０６７１】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリジン−４−イルメチ
ル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２３）（
１４５．８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）によ
って、Ｅｔ２Ｏによる沈殿後、三ＨＣｌ塩としての標記化合物（７０ｍｇ、４７％）が白
色固体として得られた。
【０６７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．４０（ｂｓ，３Ｈ）
，９．６９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），８
．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ
，２Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），
３．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（実施例化合物３７番）
【化２５７】
0006967112.tif 000310
【０６７３】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［３−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］
エチル｝カルバメート（２４）（８６．３３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びジオキサン
中４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中
１０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２５ｍｇ、３５％）が
黄色油として得られた。
【０６７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８
Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５２−７
．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ
），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルメチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物３８番）
【化２５８】
0006967112.tif 000311
【０６７５】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラ
ヒドロキノリン−８−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エ
チル）カルバメート（２５）（８２．０３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びジオキサン中
４Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１
０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３５ｍｇ、５２％）が黄
色油として得られた。
【０６７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４
９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．２２−５．１２（ｍ，１Ｈ），
４．０５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６
．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２０（ｍ，１Ｈ）
，２．０５−１．７９（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物３９番）
【化２５９】
0006967112.tif 000312
【０６７７】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（６．３６ｍｌ）を、ジオキ
サン（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル
メチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−
イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（２６）
（１．３２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で４８時間攪拌すると、ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨからの結晶化後、標記化合物（１．０３ｇ、７６％）が得られた。
【０６７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），８．５２−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ
），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），５．９５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ
，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−
３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１７．
１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｑ，Ｊ＝１２
．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド三塩酸塩（実施例化合物４０番）
【化２６０】
0006967112.tif 000313
【０６７９】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１６．５７ｍｌ、６６．２
６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−
イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート
（２７）（４．１３ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１６時間攪拌すると、Ｅｔ
２Ｏ（１００ｍｌ）からの沈殿後、標記化合物（３．０４ｇ、８８％）が白色固体として
得られた。
【０６８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４７（ｄ，Ｊ＝５．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６
．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．
０Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６
．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物４２番）
【化２６１】
0006967112.tif 000314
【０６８１】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−メチルピリジン−２−
イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート
（２９）（７９．５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨの
勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２５．５ｍｇ、３６％）が淡黄色油として得ら
れた。
【０６８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（ｓ，１Ｈ），７
．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ
，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．
２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０
（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物４３番）
【化２６２】
0006967112.tif 000315
【０６８３】
一般的手順２と同様の様式で、室温で一晩、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−フルオロピリジン−２
−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメー
ト（３０）（８０．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５
ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１５％ＭｅＯＨ
の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２．５ｍｇ、１７％）が淡黄色油として得
られた。
【０６８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３６（ｄ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ
，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．
２６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物番４４番）
【化２６３】
0006967112.tif 000316
【０６８５】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリミジン−４−イルメチ
ル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（３１）（
７５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後
、標記化合物（２２ｍｇ、３７％）が黄色固体として得られた。
【０６８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０５（ｄ，Ｊ＝１．１
Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５
１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），
７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．
２８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物４５番）
【化２６４】
0006967112.tif 000317
【０６８７】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−メトキシピリジン−
２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメ
ート（３２）（８０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ
）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出
）による精製後、標記化合物（５３ｍｇ、８２％）が黄色固体として得られた。
【０６８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１７−８．１３（ｍ，
１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１
（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピラジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施
例化合物４６番）
【化２６５】
0006967112.tif 000318
【０６８９】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（ピラジン−２−イルメチル
）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（３３）（７
０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（３０ｍｇ、５３．７％）が褐色固体として得られた。
【０６９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６３（ｓ，１Ｈ），８
．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ
，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６
．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２８（
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物４７番）
【化２６６】
0006967112.tif 000319
【０６９１】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−オキソ−１，６−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）
エチル］カルバメート（３４）（７０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及びジオキサンＨＣｌ
中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８
％ＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３０ｍｇ、５３％）が黄色固体と
して得られた。
【０６９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１２（ｓ，１Ｈ），７
．５１（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ
，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２
Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｊ）：［ｍ／ｚ］：４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物５６番）及び５−｛［（２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−イル）ホルム
アミド］メチル｝ピリジン−２−カルボキサミド（実施例化合物５４番）
【化２６７】
0006967112.tif 000320
【０６９３】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１８時間、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−カルバモイルピリ
ジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カ
ルバメート（３５）とｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（６−シアノピリジン−３−イル）メチル］カルバモ
イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３６）の混合物（８０
ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ）によって、２つの
生成物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１の
勾配で溶出）後、ホルムアミド（実施例化合物５４番）（１６ｍｇ、２３％）を単離した
。粗ニトリル（実施例化合物５６番）も単離し、塩基性分取ＨＰＬＣによってさらに精製
すると、必要な生成物が褐色固体（２４ｍｇ、３７％）として得られた。
【０６９４】
ホルムアミド：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ
］＝８．４９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｔ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４
６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５
６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９
（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ニトリル：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１
８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．
１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．
１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ
＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５
．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９８
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物５７番）
【化２６８】
0006967112.tif 000321
【０６９５】
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２１時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（３，５−ジメチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（３７）（１９８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１
２Ｍ  ＨＣｌ（０．３０７ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる
精製後、標記化合物（９０ｍｇ、５９％）が黄色固体として得られた。
【０６９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，
１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ
，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７（
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，
３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物６１番）
【化２６９】
0006967112.tif 000322
【０６９７】
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で２４時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（２−｛４−［（ピリミジン−２−
イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）アミノ｝メチル
）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（３８）（８６ｍｇ、０．
１４５ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２８２ｍｌ、３．３７８ｍｍｏｌ）によって
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配１００％ＤＣＭ、９０％ＤＣＭ：１０％Ｍ
ｅＯＨ及び９０％ＤＣＭ：１０％メタノール性アンモニアで溶出）、引き続いて塩基性分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２４ｍｇ、４２％）が褐色固体として得られた。
【０６９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，３Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７
．４８（ｄ，Ｊ＝３６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．
１９−７．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，
２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ
），２．６６（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物６８番）
【化２７０】
0006967112.tif 000323
【０６９９】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で１６時間、ジオキサン（０．５ｍｌ）中ｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４
−（｛［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−
１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（３９）（１３．４ｍｇ、０．０
２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５５．１μｌ）によって、ＤＣＭによる研
和後、標記化合物（１１．５ｍｇ、８５％）が白色固体として得られた。
【０７００】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２８（
ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝
６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４
．７８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ
，４Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２７
（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物６９番）
【化２７１】
0006967112.tif 000324
【０７０１】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［
（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イ
ル）エチル］カルバメート（４０）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４
Ｍ  ＨＣｌ（４２７μｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ
、２０．６％）が灰白色固体として得られた。
【０７０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０６（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔｔ，Ｊ＝
８．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．８８（
ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物７０番）
【化２７２】
0006967112.tif 000325
【０７０３】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で１６時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（
｛［２−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−
２−イル］エチル｝カルバメート（４１）（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジオキサ
ン中４Ｍ  ＨＣｌ（３４１μｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８
．７ｍｇ、１４％）が得られた。
【０７０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．１４（
ｍ，５Ｈ），７．０２（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）
，４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−シアノフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（
実施例化合物７１番）
【化２７３】
0006967112.tif 000326
【０７０５】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で１２時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（２−シアノフェニル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エ
チル］カルバメート（４２）（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣ
ｌ（２６１μｌ）によって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８ｍｇ、１８％）
が黄色固体として得られた。
【０７０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１１（
ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３
．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物７２番）
【化２７４】
0006967112.tif 000327
【０７０７】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛［
２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール
−２−イル］エチル｝カルバメート（４３）（１１０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、１２
Ｍ  ＨＣｌ（０．３１７ｍｌ、４．４５８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによ
る精製後、標記化合物（４１ｍｇ、４５％）が白色固体として得られた。
【０７０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，
Ｊ＝３１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．
１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物７４番）
【化２７５】
0006967112.tif 000328
【０７０９】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛
［２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール
−２−イル］エチル｝カルバメート（４５）（４７０ｍｇ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）
によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの勾配で溶出）、引き続いて分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５６ｍｇ、３
５％）が淡黄色固体として得られた。
【０７１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，
２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０６（ｍ，５Ｈ），４．４８
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，２Ｈ
），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物７５番）
【化２７６】
0006967112.tif 000329
【０７１１】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛
［２−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］メチル｝カルバモイル）−１，３−チ
アゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（４６）（４４０ｍｇ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（
５ｍｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１５％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６７
ｍｇ、４２％）が淡黄色固体として得られた。
【０７１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ
＝１１．８，７．７Ｈｚ，４Ｈ），７．１７−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ
＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．
２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ド（実施例化合物７６番）
【化２７７】
0006967112.tif 000330
【０７１３】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン（２ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ
−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［２−（ピリジン
−２−イル）エチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバ
メート（４７）（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２５
７μｌ、１．０３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌すると、中性
分取ＨＰＬＣによる精製後に、標記化合物（１１ｍｇ、２６％）が黄褐色固体として得ら
れた。
【０７１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（
ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７２（
ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．
０９（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物７７番）
【化２７８】
0006967112.tif 000331
【０７１５】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン（４ｍｌ）を、粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２−｛４−［（３−フルオロ
ピリジン−２−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバ
メート（４８）（７０５ｍｇ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．５６ｍｌ、６．２４
ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌すると、中性分取ＨＰＬＣによ
る精製後に、標記化合物（１０ｍｇ、３．９％）が黄褐色固体として得られた。
【０７１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（
ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ
＝９．８，８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，
Ｊ＝６．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４６（ｍ，４
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物７９番）
【化２７９】
0006967112.tif 000332
【０７１７】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．３６ｍｌ）を、ｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４
−｛［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５０）（７６ｍｇ、０．１４ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌すると、塩基
性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２４ｍｇ、３９％）が無色油として得られた
。
【０７１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（
ｓ，１Ｈ），７．５５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１４（ｍ，３Ｈ），４．
７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７
Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ド（実施例化合物８０番）
【化２８０】
0006967112.tif 000333
【０７１９】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．３９ｍｌ、１．５６ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［１−（ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３
−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５１）（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ
）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で１６時間攪拌すると、塩基性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、２３％）が無色油として得られた。
【０７２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（
ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（
ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，２
Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９
，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６
−３．１２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（実施例化合物８１番）
【化２８１】
0006967112.tif 000334
【０７２１】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４１ｍｌ、１．６４ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−｛２−［４−（｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メチル｝
カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５２）（９２
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で１６
時間攪拌すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２１ｍｇ、２７％）が
無色油として得られた。
【０７２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（
ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１
．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．
８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４
．０９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物８２番）
【化２８２】
0006967112.tif 000335
【０７２３】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で４時間、ＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２
−イル）エチル］カルバメート（５３）（１６１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ
ＨＣｌ（１．６ｍｌ、１９．２ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後
、標記化合物（７２ｍｇ、５４％）が白色固体として得られた。
【０７２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２２（ｓ，１
Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７
Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ
，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（
ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物８３番）
【化２８３】
0006967112.tif 000336
【０７２５】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で４時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛
［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピリジン−３−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３−
チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（５４）（２０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ
）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合
物（６６ｍｇ、４４％）が淡黄色固体として得られた。
【０７２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），１１．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），
８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．
２４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ）
，６．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．９６（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物８４番）
【化２８４】
0006967112.tif 000337
【０７２７】
一般的手順２と同様の様式で、室温で２時間、ジオキサン（７ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）エチル］カルバメート（５５）（１４８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４
Ｍ  ＨＣｌによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５８ｍｇ、４９％
）が無色ガラスとして得られた。
【０７２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２
８−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物８５番）
【化２８５】
0006967112.tif 000338
【０７２９】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４９ｍｌ、１．９６ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−（２−｛４−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１
，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（５６）（９５ｍｇ、０．１９６ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を室温で３時間攪拌すると、中
性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１３ｍｇ、１７％）が淡黄色油として得られ
た。
【０７３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１１（
ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３
．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物８６番）
【化２８６】
0006967112.tif 000339
【０７３１】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２７ｍｌ、１．０８ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５７）（５３ｍｇ、
０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で３時間添加すると、中性分取
ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１６ｍｇ、３８％）が透明油として得られた。
【０７３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（
ｓ，１Ｈ），７．５７−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．
２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３
．８４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物８７番）
【化２８７】
0006967112.tif 000340
【０７３３】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５１ｍｌ、２．０４ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（５８）（１０１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（２ｍｌ）中溶液に５０℃で１時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによる精製後
、標記化合物（１５ｍｇ、１９％）が黄褐色固体として得られた。
【０７３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１０（
ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６４（
ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝
６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８
（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物８８番）
【化２８８】
0006967112.tif 000341
【０７３５】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２６ｍｌ、１．０４ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（５９）（５１ｍｇ、
０．１０３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に５０℃で１時間添加すると、中性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１２ｍｇ、３０％）が橙色油として得られた。
【０７３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１０（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１
．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｄ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ
，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物８９番）
【化２８９】
0006967112.tif 000342
【０７３７】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１．４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］カルバメート（６０）（１３７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、純度７１
％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１．４ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣ
による精製後、標記化合物（４６ｍｇ、５９％）が淡黄色固体として得られた。
【０７３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．９９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）
，８．３５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｓ
，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），
４．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド三塩酸塩（実施例化合物９０番）
【化２９０】
0006967112.tif 000343
【０７３９】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．８ｍｌ）を、ｔｅｒｔ
−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−
｛［（３−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］カルバメート（６１）（３６３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（５ｍｌ）中溶液に室温で１６時間添加すると、標記化合物（２０３ｍｇ、５５％）が
白色固体として得られた。固体を、ヘプタンを添加したＤＣＭ／ＭｅＯＨからの沈殿から
得て、引き続いてＥｔ２Ｏで洗浄した。
【０７４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６９（ｓ、１
Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、
Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１
（ｄｔ、Ｊ＝６．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．００（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝
６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）（
ＣＨ２シグナルは溶媒によって不明瞭）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物９１番）
【化２９１】
0006967112.tif 000344
【０７４１】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（６２）（１２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１
２Ｍ  ＨＣｌ（０．４９ｍｌ、５．８８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる
精製後、標記化合物（４２ｍｇ、４２％）が黄色／褐色固体として得られた。
【０７４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１
Ｈ），８．５５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，
１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０−
７．０３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）
，３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物９３番）
【化２９２】
0006967112.tif 000345
【０７４３】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（
６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−
イル）エチル］カルバメート（６３）（９９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、純度７９％）及
び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（３
２ｍｇ、５１％）が淡褐色固体として得られた。
【０７４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），９．０１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．
３９（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３
．９６（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサ
ミド（実施例化合物９５番）
【化２９３】
0006967112.tif 000346
【０７４５】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（２
−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾー
ル−２−イル｝エチル）カルバメート（６４）（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキ
サン（４ｍｌ）中溶液に室温で１８時間添加すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、
標記化合物（２３ｍｇ、４８％）が黄色固体として得られた。
【０７４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ
，１Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），
２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９６番）
【化２９４】
0006967112.tif 000347
【０７４７】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（｛
［２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］メチル｝カルバモイル）−１，３
−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６５）（１０８ｍｇ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（４ｍｌ）中溶液に室温で１５時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣによ
る精製後、標記化合物（４６ｍｇ、５１％）が橙色固体として得られた。
【０７４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９０（ｔ，Ｊ＝
６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄｑ，Ｊ＝７．１，３．
９Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０
５（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２
Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物９７番）
【化２９５】
0006967112.tif 000348
【０７４９】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２４ｍｌ、０．９６ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（５−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６６）（４８ｍｇ、０．０９５
ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性分取ＨＰＬ
Ｃによる精製後、標記化合物（１０ｍｇ、２６％）が無色油として得られた。
【０７５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（
ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４
．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物９８番）
【化２９６】
0006967112.tif 000349
【０７５１】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．１７ｍｌ、０．６８ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−｛２−［４−（｛［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝カル
バモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（６７）（３６ｍｇ
、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８ｍｇ、２７％）が無色油として得られた。
【０７５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０７（
ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，３Ｈ）
，７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３
（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１
０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物９９番）
【化２９７】
0006967112.tif 000350
【０７５３】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．１８ｍｌ、０．７２ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（２−メチルピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６８）（３６ｍｇ、０．０７ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、中性分取ＨＰＬＣ
による精製後、標記化合物（２０ｍｇ、６９％）が無色油として得られた。
【０７５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（
ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３
．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０９
（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ
，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（実施例化合物１００番）
【化２９８】
0006967112.tif 000351
【０７５５】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．３６ｍｌ、１．４４ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−Ｎ−［２−（４−｛［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（６９）（７４
ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１２時間添加すると、
中性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１９ｍｇ、３３％）が無色油として得られ
た。
【０７５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０５（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）
，７．３０−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３
．７４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１０１番）
【化２９９】
0006967112.tif 000352
【０７５７】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（２．１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−｛２−［４−（
｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝カルバモイ
ル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（７０）（２１６ｍｇ、０
．１６３ｍｍｏｌ、純度４５％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２．１ｍｌ）によって、塩基性分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６７ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。
【０７５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．９１−８．８６（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．
４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３５（ｍ，
２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３
．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１０２番）
【化３００】
0006967112.tif 000353
【０７５９】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１．６ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（３−クロロ−５−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（７１）（１５７ｍｇ、７６％、純度６２
％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１．６ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標
記化合物（５０ｍｇ、６２％）が白色固体として得られた。
【０７６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）
，８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０
−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝
５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１０３番）
【化３０１】
0006967112.tif 000354
【０７６１】
一般的手順２と同様の様式で、室温で５時間、ジオキサン（４．４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−
ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛
［（２−フルオロピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］カルバメート（７２）（１２７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）及びジオ
キサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．６２２ｍｌ、２．４８７ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取Ｈ
ＰＬＣによる精製後、標記化合物（２６ｍｇ、２５％）が黄色固体として得られた。
【０７６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９４（ｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８
５−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ
，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），
４．１１−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０
８（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１０４番）
【化３０２】
0006967112.tif 000355
【０７６３】
一般的手順２と同様の様式で、５０℃で２時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［（
２−メトキシピリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−
イル）エチル］カルバメート（７３）（１０４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、純度９６％）
及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物
（３５ｍｇ、４２％）が淡黄色固体として得られた。
【０７６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，
２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４
．４０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物１０５番）
【化３０３】
0006967112.tif 000356
【０７６５】
一般的手順２と同様の様式で、４５℃で２０時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［
（４，６−ジメチルピリジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール
−２−イル）エチル］カルバメート（７４）（０．０７７ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及び
１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２８７ｍｌ、３．４４９ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣに
よる精製後、標記化合物（２５ｍｇ、４０％）が黄色固体として得られた。
【０７６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｔ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．３
７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．
４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．５
Ｈｚ，５Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２
８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物１０６番）
【化３０４】
0006967112.tif 000357
【０７６７】
一般的手順２と同様の様式で、４５℃で２０時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［
（４−メチルピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−
イル）エチル］カルバメート（７５）（９０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  Ｈ
Ｃｌ（０．３４５ｍｌ、４．１４３ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰＬＣによる精製後
、標記化合物（２１ｍｇ、２９％）が黄色固体として得られた。
【０７６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８２（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），
７．５７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ
＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ）
，３．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物１０８番）
【化３０５】
0006967112.tif 000358
【０７６９】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ジオキサン（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−｛［
（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（７７）（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びジ
オキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．５３ｍｌ、２．１１９ｍｍｏｌ）によって、中性分取ＨＰ
ＬＣによる精製後、標記化合物（３６．７ｍｇ、４０％）が無色油として得られた。
【０７７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ）
，７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，
２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ
，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１１０番）
【化３０６】
0006967112.tif 000359
【０７７１】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．２８ｍｌ、１３．１３
ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチ
ル）−Ｎ−［２−（４−｛［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メ
チル｝ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）
エチル］カルバメート（７８）（１９１．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、純度３０％）のジ
オキサン（２ｍｌ）中溶液に室温で１５時間添加すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製
後、標記化合物（８．９ｍｇ、２３．５％）が黄色油として得られた。
【０７７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．
４０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４
−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６３−４．５９（ｍ，４Ｈ
），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム２：
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８０）
【化３０７】
0006967112.tif 000360
【０７７３】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（５０ｍｌ／１０ｍｌ）中ＬｉＯＨ（０．１
４２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニル］（｛２−［４−（メトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］エ
チル｝）アミノ｝メチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（
７）（１．１２ｇ）を室温で１６時間攪拌した。飽和ＫＨＳＯ４溶液を用いて反応混合物
をｐＨ約１〜２に酸性化し、次いで、真空中で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ／ＩＰＡ、引き
続いてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで研和すると、標記化合物（１．２ｇ、純度５０％）がクリ
ーム色固体として得られた。
【０７７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３９（
ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｍ，２Ｈ），５．
０７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−｛［２−（モルホリン−４−イル）フェニル］メチル｝−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物６３番）
【化３０８】
0006967112.tif 000361
【０７７５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸（８０）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、純度５０％）、１−［２−（モルホリン−
４−イル）フェニル］メタンアミン（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０
．３５ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）によっ
て、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（３７ｍｇ、１２％）が黄色固体とし
て得られた。
【０７７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０６（
ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｓ
，２Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
３．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物６４番）
【化３０９】
0006967112.tif 000362
【０７７７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（５ｍｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）中２−｛２−［
（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チア
ゾール−４−カルボン酸（８０）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、純度５０％）、１−
（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンアミン（３６ｍｇ、０．３３ｍｍ
ｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３０μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８９ｍｇ、０．
４９６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、
１２％）が得られた。
【０７７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２０（
ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，
１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２
５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物６５番）
【化３１０】
0006967112.tif 000363
【０７７９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベン
ゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸（８０）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、純度５０％）、１−（２−フルオロフェニ
ル）メタンアミン（６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３６９μｌ、２．１２
ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬ
Ｃによる精製後、標記化合物（１３ｍｇ、６％）が白色固体として得られた。
【０７８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０９（
ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３５（
ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．
１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．２６
（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム４：
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チア
ゾール−４−カルボン酸（８７）
【化３１１】
0006967112.tif 000364
【０７８１】
一般的手順５と同様の様式で、室温で２０時間、ＴＨＦ／水（２００ｍｌ／７０ｍｌ）
中エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキシレート（１）（８ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ
（１．９１ｇ、７９．９０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１０．１６ｇ、９９．７％
）が黄色油として得られた。
【０７８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３２（ｓ、１Ｈ
）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈは溶媒と重複）、３．
１０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２４（
ｓ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，
２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−
１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８８）
【化３１２】
0006967112.tif 000365
【０７８３】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／２０ｍｌ）中メチル２−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チア
ゾール−４−カルボキシレート（３）（７６９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（
３１０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（６８１ｍｇ、８８％）が黄色油とし
て得られた。
【０７８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．７６（ｓ，１
Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．
０１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チ
アゾール−４−カルボン酸（８９）
【化３１３】
0006967112.tif 000366
【０７８５】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（１２ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中エチル２−（３
−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾール−
４−カルボキシレート（４）（７２６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（１６６ｍ
ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（７９１ｍｇ）が黄色油として得られた
。
【０７８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１３（ｓ，１Ｈ
），６．９１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．８
３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９０）
【化３１４】
0006967112.tif 000367
【０７８７】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中（３−フルオロ
ピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（８．０３ｇ、４０．３５ｍｍｏｌ
）、２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チ
アゾール−４−カルボン酸（８７）（１０．２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２
８．１ｍｌ、１６１．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２．３ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）によ
って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾
配で溶出）による精製後、標記化合物（１３．２７ｇ）が橙色油として得られた。
【０７８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７０（ｔ、Ｊ＝
５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、
７．７３〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、
７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６
．８Ｈｚ、２Ｈ、ＮＭＲ溶媒と重複）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３
６（ｓ、９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾール−
２−イル］エチル｝カルバメート（９１）
【化３１５】
0006967112.tif 000368
【０７８９】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）
（４．０９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．８ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（７．９ｍｌ、４５．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．５７０ｇ、２２．５
ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ
／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３．３８ｇ、５６％、純度９０％
）が黄色油として得られた。
【０７９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０３（ｓ，１Ｈ），
７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１
Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：３８４［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−
１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９２）
【化３１６】
0006967112.tif 000369
【０７９１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
０．５００ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）メタンアミン（０．
１９９ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０４７ｇ、２．７５４ｍｍｏｌ）及び
ＤＩＰＥＡ（０．９５９ｍｌ、５．５０８ｍｍｏｌ）及びによって、フラッシュクロマト
グラフィー（２０％ヘプタン：８０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの勾配を使用）に
よる精製後、標記化合物（０．９０５ｇ、定量的）が黄色油として得られた。
【０７９２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］
−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９３）
【化３１７】
0006967112.tif 000370
【０７９３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
０．７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−イルメタンアミン（０．４２ｇ、３．
８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．
４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％
ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．９１９ｇ、９８％）が
褐色油として得られた。
【０７９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．２１（ｄ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１−８．３２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．
９１−７．８５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．７７−７．６９（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），５．０１
（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６５−３．４６（ｍ
，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９４）
【化３１８】
0006967112.tif 000371
【０７９５】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（３５ｍｌ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）中２−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール
−４−カルボン酸（８７）（１．３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリダジン−
３−イル）メタンアミン塩酸塩（０．８ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．８９
ｍｌ、１６．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．９０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）によって、
フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの
勾配で溶出）、引き続いて第２のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、７
０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．８７
８ｇ、４５％）が無色油として得られた。
【０７９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０４（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），
７．０５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６
．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］
−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９５）
【化３１９】
0006967112.tif 000372
【０７９７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
０．７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−イルメタンアミン（０．４２ｇ、３．
８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２４ｍｌ、１２．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．
４７ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％
ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．５４５ｇ、５８％）が
淡黄色固体として得られた。
【０７９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８３（ｓ，１Ｈ），
８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３２
（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，
Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ
＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９６）
【化３２０】
0006967112.tif 000373
【０７９９】
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−
カルボン酸（８７）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、純度８７％）、（５−メチルピリミ
ジン−２−イル）メタンアミン（２９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３９
ｍｌ、７．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）によって、フラ
ッシュクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）後、粗標記
化合物（６００ｍｇ、８５％、純度８５％）が黄色油として得られた。
【０８００】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジ
ン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート
（９７）
【化３２１】
0006967112.tif 000374
【０８０１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（２４ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
１．２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−
アミン塩酸塩（１．１３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍｌ、１３．２２
ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．５１ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合
物（１．５３ｇ、８５％）が淡桃色粉末として得られた。
【０８０２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９８）
【化３２２】
0006967112.tif 000375
【０８０３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、（３−メトキシピリジン−２−イル）メタンアミン
二塩酸塩（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８０ｍｌ、４．５９ｍｍ
ｏｌ）及びＨＡＴＵ（５２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）後、粗標記化合物
（４１７ｍｇ）が黄色油として得られた。
【０８０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６８（ｓ，１Ｈ），
８．２１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝
８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，
１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ
，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９９）
【化３２３】
0006967112.tif 000376
【０８０５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８７）（
２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メタ
ンアミン（１４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ、２．７５ｍｍ
ｏｌ）及びＨＡＴＵ（５２４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、粗標記化合
物（０．７０９ｍｇ、定量的、純度８１％）が黄色油として得られた。
【０８０６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（
１００）
【化３２４】
0006967112.tif 000377
【０８０７】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸（８８）（６８０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メ
タンアミン二塩酸塩（Ａ２）（６１５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１６ｍｌ
、８．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）によって、標記化
合物（８２４ｍｇ、８５％）が黄色油として得られた。
【０８０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４５（ｍ，２Ｈ），
７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ
，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），
３．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
８３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−メチル−４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カ
ルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１０１）
【化３２５】
0006967112.tif 000378
【０８０９】
一般的手順６と同様の様式で、２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（８８）（０．３１
５ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、１−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン（０．１１９
ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７ｍｌ）、ＤＭＦ（１ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３
１８ｍｌ、１．８２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４１６ｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）に
よって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０〜１００％ＥｔＯＡｃの
勾配を用いる）による精製後、標記化合物（０．１３４ｇ、２７％）が無色油として得ら
れた。
【０８１０】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）プロピル］カルバメート（１０２）
【化３２６】
0006967112.tif 000379
【０８１１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）及びＴＨＦ（４ｍｌ）中２−（３−｛
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）−１，３−チアゾール−４−
カルボン酸（８９）（６６１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−
イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（６８９ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（
２．４１ｍｌ、１３．８５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０５３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）
によって、フラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（９１４ｍｇ、９３％、純度９３％）が黄色油として
得られた。
【０８１２】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）
【化３２７】
0006967112.tif 000380
【０８１３】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（３５．３ｍ
ｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メ
チル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９０）
（１３．３ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮
すると、標記化合物（１２．８ｇ）が灰白色固体として得られた。
【０８１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９８（ｓ，１Ｈ
），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，３
Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
塩酸塩（１０４）
【化３２８】
0006967112.tif 000381
【０８１５】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４時間、ＭｅＯＨ（４．５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣ
ｌ（２．５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１
，３−チアゾール−２−イル］エチル｝カルバメート（９１）（４５６ｍｇ、１．２９ｍ
ｍｏｌ）によって、標記化合物（３３６ｍｇ、１００％）がベージュ色固体として得られ
た。生成物を精製することなく後の反応に使用した。
【０８１６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：２６１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０５）
【化３２９】
0006967112.tif 000382
【０８１７】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（９ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４
−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エ
チル）カルバメート（９２）（０．９０５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、１２Ｍ  ＨＣｌ（４
．８５２ｍｌ、５８．２３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．８４０ｇ、定量的）が
白色固体として得られた。
【０８１８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０６）
【化３３０】
0006967112.tif 000383
【０８１９】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（２−｛４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９３）（０．９１９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）
及び１２Ｍ  ＨＣｌ（４．２２ｍｌ）によって、標記化合物（０．８４０ｇ、９７％）が
褐色残渣として得られた。
【０８２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（重水、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、
１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ
、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、
３．４５〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４３（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０７）
【化３３１】
0006967112.tif 000384
【０８２１】
一般的手順２と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−［２−（４−｛［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］カルバモイル｝
−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（９４）（８７８ｍｇ、１．８
６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（３．１０ｍｌ）によって、標記化合物（７６４ｍｇ、
定量的）が灰白色固体として得られた。生成物を精製することなく後の反応に使用した。
【０８２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｄ，Ｊ＝８．９
Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），４．９
７（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０８）
【化３３２】
0006967112.tif 000385
【０８２３】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−（２−｛４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チア
ゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（９５）（０．５４５ｇ、１．４９９ｍｍｏｌ
）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（４．２２ｍｌ）によって、標記化合物（０．５３０ｇ、定量的）
が淡黄色泡として得られた。
【０８２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（重水、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ
、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ａｐｐ  ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４
．８０（ｓ、２Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．４１（ｍ、２Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：遊離塩基として２６３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋（
ＭＥＴＣＲ１６７３  Ｇｅｎｅｒｉｃ  ２分）
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０９）
【化３３３】
0006967112.tif 000386
【０８２５】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾ
ール−２−イル）エチル］カルバメート（９６）（６００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び
１２Ｍ  ＨＣｌ（２．６５ｍｌ）によって、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ中０〜１０％７Ｍアンモニアの勾配で溶出）による精製後、標記化合物遊離塩基（
２８３ｍｇ、４４％）が白色固体として得られた。
【０８２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７７−８．７０
（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．
０Ｈｚ，，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−
７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１０）
【化３３４】
0006967112.tif 000387
【０８２７】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１４．４５ｍｌ、５７．８
ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ
［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］エチル｝
カルバメート（９７）（１．５３ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中氷冷溶
液に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。標記化合物（１．３２ｇ、９３％）を、
Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ）からの沈殿後の濾過によって単離した。
【０８２８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１１）
【化３３５】
0006967112.tif 000388
【０８２９】
一般的手順２と同様の様式で、室温で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（
２．５ｍｌ）及び粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−メトキシピリジン−２
−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル−）エチル］カルバメ
ート（９８）（４１７ｍｇ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−Ｎ
Ｈ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１２５ｍｇ
）が白色固体として得られた。
【０８３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５９（ｓ，１Ｈ
），８．１５−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３
３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６
．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル
）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１２）
【化３３６】
0006967112.tif 000389
【０８３１】
一般的手順２と同様の様式で、室温で２時間、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（
２．５ｍｌ）及び粗ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾ
ール−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カル
バメート（９９）（７０９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、純度８１％）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（１１１ｍｇ、２５％）が褐色固体として得られた。
【０８３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８８（ｓ，１Ｈ
），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．
１Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５
−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１３）
【化３３７】
0006967112.tif 000390
【０８３３】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−メチル−１
，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１００）（８２３ｍｇ、２．０９
ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ）によって、標記化合物（７９４ｍｇ、定量的）
が黄褐色固体として得られた。
【０８３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８７（ｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ
，３Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３
．１９（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１４）
【化３３８】
0006967112.tif 000391
【０８３５】
一般的手順２と同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−メチル−４−［（ピ
リミジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）
カルバメート（１０１）（０．４８２ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）及
び１２Ｍ  ＨＣｌ（１．３２５ｍｌ、１５．９０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．
４２０ｇ、９９％）が黄色固体として得られた。
【０８３６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（３−アミノプロピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１５）
【化３３９】
0006967112.tif 000392
【０８３７】
一般的手順２と同様の様式で、ジオキサン（６ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中ジオキ
サン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．８９ｍｌ、１１．５５ｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３
−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）プロピル］カルバメート（１０２）（０．９１ｇ、２．３１ｍｍｏ
ｌ）によって、標記化合物（１．１３ｇ、８５％、純度６４％）が淡橙色油として得られ
た。化合物を精製することなく次のステップに使用した。
【０８３８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９５．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物５９番）
【化３４０】
0006967112.tif 000393
【０８３９】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２時間、ＤＣＥ（９ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（１１１）（９０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−カルバルデヒド（４９ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａ
ＢＨ（ＯＡｃ）３（９１ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５０ｍｇ、３８％）が黄色固体として得られた。
【０８４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．
０６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４
．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．２
Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−２−｛２−［（１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物６０番）
【化３４１】
0006967112.tif 000394
【０８４１】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２時間、ＤＣＥ（１２ｍｌ）中２−（２−
アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（１１２）（１１１ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）及び１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（５９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、引き
続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を添加することによっ
て、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、９％）が黄色固体として
得られた。
【０８４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２３（ｓ，２
Ｈ），８．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，
４Ｈ），７．１３（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，４Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５．９
Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０
０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３０．３［Ｍ−Ｈ］＋
２−（２−｛［（６−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル
］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１４番）
【化３４２】
0006967112.tif 000395
【０８４３】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、６−フ
ルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（８９ｍｇ、０．５３９ｍｍｏ
ｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３４２ｍｌ、１．９６１ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４
（２８ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性塩基性分取ＨＰＬＣ
による精製後、標記化合物（８３ｍｇ、遊離塩基）が褐色固体として得られた。ＭｅＯＨ
（４ｍｌ）中遊離塩基及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を室温で攪拌すると、真空中で溶媒
を蒸発させた後に標記化合物（１１１ｍｇ、４２％）が得られた。
【０８４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２（
ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７
．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２
Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，
２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１３９番）
【化３４３】
0006967112.tif 000396
【０８４５】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、純度５６
％）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−カルバルデヒド（１１２ｍｇ、０．７７ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（
３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化
合物（２０７ｍｇ、７５．９％）がクリーム色固体として得られた。
【０８４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１−
８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．
５３（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１
．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３
．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１４０番）
【化３４４】
0006967112.tif 000397
【０８４７】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（
２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、純
度５６．３％）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−４−カルバルデヒド（１１２ｍｇ、
０．７７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ、３．１９ｍｍｏｌ）、引き続いてＮ
ａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製
後、標記化合物（２５５ｍｇ、９６．４％）が灰白色固体として得られた。
【０８４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４１（ｓ，１
Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．
１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ
），７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），
３．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］プロピル
｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カ
ルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１３４番）
【化３４５】
0006967112.tif 000398
【０８４９】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中２−（３−アミ
ノプロピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１５）（１５０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、純度６
４％）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（１５ｍ
ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、遊
離塩基化合物（５３ｍｇ、４８％）が無色油として得られた。
【０８５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１６（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１
Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ
），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
遊離塩基（３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２０μＬ、０．２４
７ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（２ｍｌ）中で攪拌すると、溶媒を真空中で除去した後、
標記化合物（４４ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【０８５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．４
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．７８（ｍ，３
Ｈ），７．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．
８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１６４番）
【化３４６】
0006967112.tif 000399
【０８５２】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＤＣ
Ｍ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル
）メチル］−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１３）
（２７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデ
ヒド（１０９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ
）及び無水ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．４８ｍｍ
ｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１４０ｍｇ、
４４％）が淡黄色固体として得られた。
【０８５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ
，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５
−４．５９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ
），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順７：２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物９４番）
【化３４７】
0006967112.tif 000400
【０８５４】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（２．０ｇ、３．９６ｍｍｏ
ｌ）を、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１．１２
ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０．６ｍｌ、５９．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（６０ｍｌ）中溶液に添加した。反応混合物を３０℃で６日間攪拌させた（反応をＬＣＭ
Ｓによって監視した）。混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を
用いて中和した。４：１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（４×１００ｍｌ）を用いて水層を抽出し
、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。粗残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
、引き続いて０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）、引き続いて中性逆相カラ
ムクロマトグラフィー（勾配溶出０〜６０％ＭｅＣＮ／水）によって精製すると、標記化
合物（０．１７３ｇ、１０％）が黄色油として得られた。
【０８５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（
ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３
．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物９４番−ＨＣｌ塩）
【化３４８】
0006967112.tif 000401
【０８５６】
１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．３８ｍｌ、９．８２ｍｍｏｌ）を、２−（２
−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物９４番）（１．３０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍ
ｌ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を真空中で蒸発させる
と、標記化合物（１．１６ｇ、７０％）が灰白色固体として得られた。
【０８５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（
ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝６．
９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１
Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］エチル｝アミノ）メチル］−５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾー
ル−１−カルボキシレート（１１６）
【化３４９】
0006967112.tif 000402
【０８５８】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（１０４）（１８６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ
（０．１３８ｍｌ、１ｍｍｏｌ）、引き続いてｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−
５−メチル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（Ｆ）（２００ｍ
ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃で加熱した。完了（ＬＣＭＳ）後、混
合物を真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ、９５：５で溶出）によって黄色油（８５ｍｇ、２４％）として精製した。
【０８５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｓ，１Ｈ），
７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２４．４，４．２Ｈｚ，６Ｈ），７．０７
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ
，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：５０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（｛２−［４−（ベンジルカルバモイル）−１，３−チアゾー
ル−２−イル］エチル｝アミノ）メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾ
ール−１−カルボキシレート（１１７）及びＮ−ベンジル−２−（２−｛［（５−メトキ
シ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル］アミノ｝エチル）−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（１１８）
【化３５０】
0006967112.tif 000403
【０８６０】
一般的手順７と同様の様式で、９０℃で１８時間アルゴン下で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）
中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−ベンジル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（１０４）（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−メ
トキシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（Ｆ）（０．４５ｇ、
２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．２３ｇ、２ｍｍｏ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５〜７％で
溶出）による精製後、赤色固体、（ｂｏｃ脱保護生成物、３５０ｍｇ、２７％）と白色固
体としての期待される生成物（１３３ｍｇ、２１％）の混合物が得られた。
【０８６１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｉ）：［ｍ／ｚ］：５２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋及び４２２．６［Ｍ＋
Ｈ］＋
２−｛２−［（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物１１５番）
【化３５１】
0006967112.tif 000404
【０８６２】
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で２４時間、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［
（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ド二塩酸塩（１０３）（３００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−１
，３−ベンゾオキサゾール（１６０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９２
２ｍｌ、１１．０３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣに
よる精製後、標記化合物（１０２ｍｇ、３４％）が黄色油として得られた。
【０８６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ）
，７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｄ，
Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ
），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミ
ド（実施例化合物５８番）
【化３５２】
0006967112.tif 000405
【０８６４】
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−
（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１
０５）（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール（２５９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１７ｍｌ、１
２．５３ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．８Ｍア
ンモニアの勾配で溶出）による精製後に、標記化合物（６４ｍｇ、２２％）が褐色固体と
して得られた。
【０８６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８７（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），
７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３３−
７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（
ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．９６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（メチル
）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１２番）
【化３５３】
0006967112.tif 000406
【０８６６】
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物９４番）（１１４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ
）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４３ｍｌ、１．０２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍｌ）を室温で１
時間攪拌した。ＭｅＩ（０．０５９ｍｌ、０．９４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４０
時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を塩基性分
取ＨＰＬＣによって精製し、遊離塩基（１８ｍｇ）を得た。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）及びジオ
キサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．０５ｍｌ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪
拌した。反応物を真空中で濃縮すると、標記化合物（２４ｍｇ、２１％）が黄色固体とし
て得られた。
【０８６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８〜８．３
９（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０２〜７．８４（ｂｒ  ｍ、１Ｈ）
、７．８２〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．５４（ｍ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、
２Ｈ、Ｈ２Ｏピークによって不明瞭）、３．９９〜３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．７１（ｔ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセトアミド］エチ
ル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１１３番）
【化３５４】
0006967112.tif 000407
【０８６８】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中２−（２−アミノ
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（１５０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、２−（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）酢酸（１１４ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（０．３８４ｍｌ、２．２０６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１０ｍｇ、０．５
２ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した後、遊離塩基化合物（７３
ｍｇ）が得られた。ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中遊離塩基及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を室温
で２時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮すると、標記化合物（９７ｍｇ、５１％）が褐
色固体として得られた。
【０８６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０（
ｄｄ，Ｊ＝５．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ，１
Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７５（
ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）
，４．２７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１１９）
【化３５５】
0006967112.tif 000408
【０８７０】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（７ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（純度５６％、５００ｍｇ、０．７９３ｍｍｏ
ｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（６７ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ
（０．５５２ｍｌ、３．１７ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（４５ｍｇ、１．１９ｍ
ｍｏｌ）を添加することによって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、
０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１４９ｍｇ、５
１％）が無色油として得られた。
【０８７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６５（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ
，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（
ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２
Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
，２．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），０．９３−０．８１
（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．０６（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：３３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（シクロ
プロピルメチル）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル
］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１４８番）
【化３５６】
0006967112.tif 000409
【０８７２】
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で３２時間、２−｛２−［（シクロプロピルメチ
ル）アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（１１９）（１４９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（
２−クロロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１１６ｍｇ、０．５３ｍ
ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ、２．２３ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬ
Ｃ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、次
いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｍアンモニアの勾配で溶出）による精製後に、標記
化合物（５ｍｇ、２％）が黄色油として得られた。
【０８７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｓ、１Ｈ
）、８．３９（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．５
４（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．
２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔ、Ｊ
＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０〜３．１１（ｍ、６Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、１．１０〜０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．６０〜０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．
２６〜０．２２（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサ
ミド三塩酸塩（実施例化合物１２２番）
【化３５７】
0006967112.tif 000410
【０８７４】
一般的手順７を用いて同様の様式で、室温で５日間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（１０６）（４０９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチ
ル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（３１６．９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及
びＤＩＰＥＡ（３．１８ｍｌ、０．０２ｍｏｌ）によって、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
の勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、引き続いて塩基性
分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後に、遊離塩基生成物が得られた。
【０８７５】
遊離塩基生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で１時間
処理すると、標記化合物（１３２ｍｇ、２１％）が淡黄色固体として得られた。
【０８７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．５２（
ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２Ｈｚ，１
Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．
８３（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．２，５．５，
２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，Ｊ＝４．２Ｈｚ
，４Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサ
ミド三塩酸塩（実施例化合物１２９番）
【化３５８】
0006967112.tif 000411
【０８７７】
一般的手順７をと同様の様式で、室温で９日間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド二塩酸塩（１０８）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル
）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１９３．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び
ＤＩＰＥＡ（３．１１ｍｌ、１７．８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製、引き続いて塩基性分
取ＨＰＬＣによるさらなる精製後に、遊離塩基生成物が得られた。
【０８７８】
遊離塩基生成物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ  ＨＣｌで３０分間処理する
と、標記化合物（２６ｍｇ、６％）が淡黄色固体として得られた。
【０８７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｔｄ，Ｊ＝６．２，５．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，６Ｈ），３．５４（
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｅ）：［ｍ／ｚ］：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順８：２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５５番）
【化３５９】
0006967112.tif 000412
【０８８０】
ＤＢＵ（１５．３７μｌ、０．１ｍｍｏｌ）を、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（
５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
二塩酸塩（１０９）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍｌ）中懸濁液に添加
した。Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１９ｍｇ、０．１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で
希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、食塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗中間体を得て、これをＡｃＯＨ（３ｍｌ
）中鉄粉末（３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と８０℃で３時間さらに反応させた。反応混合
物を水（５ｍｌ）で希釈し、次いで、１０Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）をゆっくり添加して塩
基性にした。次いで、混合物を水（１０ｍｌ）でさらに希釈し、４：１クロロホルム／Ｉ
ＰＡ（４×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、
真空下で蒸発させた。粗物質を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物（８
ｍｇ、６７％）が無色フィルムとして得られた。
【０８８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８（ｓ
，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．
１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ
），２．２９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−２−［２−（｛
２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５８番）
【化３６０】
0006967112.tif 000413
【０８８２】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（８ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ−
｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（１１０）（６６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−
ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（３４４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び
ＤＢＵ（０．８ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）によって、粗中間体が得られ、これをＡｃＯＨ
（１０ｍｌ）中鉄粉末（１８０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）とさらに反応させると、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中５〜１０％３Ｍアンモニアの勾配で
溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１７６ｍｇ、２５％
）が淡黄色泡として得られた。
【０８８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２７（ｄ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ
ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４
Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３
Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，４Ｈ
），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物１７４番）
【化３６１】
0006967112.tif 000414
【０８８４】
一般的手順８と同様の様式で、室温で２時間、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−［（６−メチルピリダジン−３−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０７）（３８２ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（
２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１６１ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ
）及びＤＢＵ（０．３００ｍｌ、２．０１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製、引き続いてＤＣＭ中０〜２％７
Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配を用いるｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムを使用する第２の精製
後に、必要なＭｉｃｈａｅｌ中間体（１６３ｍｇ、３１％）が黄色油として得られた。
【０８８５】
Ｍｉｃｈａｅｌ中間体（１６３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄
粉末（３２ｍｇ）と８０℃で１時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてｋｐ
−ＮＨシリカカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（１５ｍｇ、１２％）
がベージュ色固体として得られた。
【０８８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．００（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１
３−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．００（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，４
Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６５番）
【化３６２】
0006967112.tif 000415
【０８８７】
一般的手順８と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１１３）（５２８ｍｇ、１．４４ｍｍｏ
ｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２７６ｍｇ、１．４
４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６４ｍｌ、０ｍｏｌ）によって、粗Ｍｉｃｈａｅｌ中間体
（５０％、６９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を得て、次いで、これをＡｃＯＨ（４ｍｌ）
中鉄粉末（４０ｍｇ）と８０℃で１．５時間反応させると、ＤＣＭ中２〜４０％ＭｅＯＨ
で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、引き続いて分取ＨＰＬＣによる精製後
、標記化合物（９９ｍｇ、３２％）が淡黄色固体として得られた。
【０８８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７
．６６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ
，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物１８８番）
【化３６３】
0006967112.tif 000416
【０８８９】
一般的手順８と同様の様式で、室温で３時間、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−５−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（１１４）（３１５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２
−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１１４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）
及びＤＢＵ（０．２６６ｍｌ、１．７８１ｍｍｏｌ）によって、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯ
Ｈの勾配で溶出するｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムを用いる精製後、必要なＭｉｃｈａｅｌ
中間体（１４２ｍｇ、４２％）が黄色油として得られた。
【０８９０】
Ｍｉｃｈａｅｌ中間体（１４２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄
粉末（４２ｍｇ）と８０℃で１．５時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いて
ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨの勾配で溶出するｉｓｏｌｕｔｅシリカカラムクロマトグラフ
ィーによる精製後、標記化合物（７ｍｇ、７％）が褐色固体として得られた。
【０８９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７２（
ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．
３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ）
，４．６５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．１７
（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジルＮ−（３−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］
［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３
−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル）カルバメート（実施例化合物１７
９番）
【化３６４】
0006967112.tif 000417
【０８９２】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中２−（２−｛［２
−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（
３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物９４番−遊離塩基）（１６６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ベンジル（３
−オキソプロピル）カルバメート（９７ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０
．１２ｍｌ、０．５８７ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（２２ｍｇ、０．５８７ｍｍ
ｏｌ）を添加すると、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（９４ｍｇ、３９％）が淡黄色油として得られた。
【０８９３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（３−アミノプロピル）［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−
イル）エチル］アミノ］エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１６３番）
【化３６５】
0006967112.tif 000418
【０８９４】
ベンジルＮ−（３−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］
［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３
−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル）カルバメート（実施例化合物１７
９番）（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ／ＨＢｒ（１：１、１ｍｌ）中溶液
を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣによ
る精製によって、標記化合物（１６ｍｇ、４５％）が無色油として得られた。
【０８９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３２（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，１Ｈ）
，７．４４（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ
），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］（ブチル
）アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１５７番）
【化３６６】
0006967112.tif 000419
【０８９６】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１時間、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中２−（２−｛［２
−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（
３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物９４番−遊離塩基）（６０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ブタナール（１
２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９８μｌ、０．５６ｍｍｏｌ）、引き続
いてＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加すると、塩基性分取ＨＰＬＣによる
精製後、標記化合物（５０ｍｇ、７３％）が黄色油として得られた。
【０８９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１３（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）
，８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）
，７．５７−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｍ，４Ｈ
），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４
０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛ビス［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミ
ノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１５２番）
【化３６７】
0006967112.tif 000420
【０８９８】
一般的手順７と同様の様式で、３０℃で３日間、ＤＭＦ（５ｍｌ）中２−（２−｛［２
−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（
３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（実施例化合物９４番−遊離塩基）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、２−（２−クロ
ロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（４９２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）
及びＤＩＰＥＡ（３．０３ｍｌ、１７ｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続い
てフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎアンモニアの勾配で溶出）及び第２の塩基性分取ＨＰＬＣ
による精製後、標記化合物（１０ｍｇ、１．５％）が灰白色固体として得られた。
【０８９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２８（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｑ，Ｊ＝８．６，４．２
Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．０４（ｍ，４Ｈ），４．７７−４．５２（ｍ，４Ｈ），３
．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２
．９０（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［ビス（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチ
ル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物１６６番）
【化３６８】
0006967112.tif 000421
【０９００】
一般的手順７と同様の様式で、４５℃で３時間、次いで５５℃で１時間、ＤＭＦ（１ｍ
ｌ）中２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチ
ル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物４０番）（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、２−（ク
ロロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４５ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＩＰＥＡ（０．４６７ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続
いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、引き続いてＭ
ｅＯＨ／ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎアンモニアの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（
１０ｍｇ、７％）が白色固体として得られた。
【０９０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１１．９９（
ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２
（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），４．８
０−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２
Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４３番）
【化３６９】
0006967112.tif 000422
【０９０２】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド二塩酸塩（１０３）（６６２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２
−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（３９４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及
びＤＢＵ（９２４μｌ、６．１８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃ
ＯＨ（１５ｍｌ）中鉄粉末（２８６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分
取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２０３ｍｇ、３４％）が白色固体として
得られた。
【０９０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ
，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（
ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
１０（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ
），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル
］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オ
キサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５３番）
【化３７０】
0006967112.tif 000423
【０９０４】
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−
７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（６６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及
びＤＩＰＥＡ（２５８μｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を４０℃で７３時間攪拌すると、逆相Ｂ
ｉｏｔａｇｅ（Ａ＝水／０．１％ＮＨ３；Ｂ＝ＭｅＣＮ／０．１％ＮＨ３；１０％Ａ／Ｂ
は２カラム体積、１０〜３０％Ａ／Ｂは４カラム体積、３０〜６０％Ａ／Ｂは１０カラム
体積、６０〜１００％は５カラム体積の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２３ｍ
ｇ、１８％）が褐色ガラス状固体として得られた。
【０９０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４９（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），８．５４−８．４７（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．
７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２４（
ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），４．６３−４．
５７（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９４（ｍ，４Ｈ）
，２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）メチル
］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チ
アゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２７４番）
【化３７１】
0006967112.tif 000424
【０９０６】
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（５．５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド二塩酸塩（１０３）（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−（クロロメチル）−
７−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（１２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ
）及びＤＩＰＥＡ（４９３μｌ、２．８３ｍｍｏｌ）を４０℃で１８時間加熱し、室温で
２日間攪拌し、次いで、４０℃で４時間加熱すると、逆相クロマトグラフィー［（１０〜
１００％（水＋０．１％アンモニア）／（ＭｅＣＮ＋０．１％アンモニア）の勾配で溶出
］による精製後、標記化合物（７ｍｇ、３％）がガラス状褐色固体として得られた。
【０９０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．５０（ｓ，１
Ｈ），８．７０−８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３（
ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．
３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ）
，４．６８−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．
１５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム６：
一般的手順９：２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］
エチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１２１番）
【化３７２】
0006967112.tif 000425
【０９０８】
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（１．６５ｇ、２．６２ｍｍ
ｏｌ、純度５６％）、２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．１ｇ、０．６６ｍｍ
ｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５７１ｍｌ、３．２７７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍ
ｌ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍｌ）中溶液を、マイクロ波照射下１５０℃で２．５時間加熱
した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、水（２０
ｍｌ）で希釈し、４：１クロロホルム／ＩＰＡ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）
、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた残渣をＭｅＯＨ（４ｍｌ）
に溶解し、１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で２時間処理した。真空中で蒸発させると、標記化
合物（０．１３１ｇ、４３％）が白色固体として得られた。
【０９０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６０（
ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，
１Ｈ），７．９３（ｂｒ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．
５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２
Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛３−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物１３５番）
【化３７３】
0006967112.tif 000426
【０９１０】
一般的手順９と同様の様式で、マイクロ波中１５０℃で１時間、２−（３−アミノプロ
ピル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド二塩酸塩（１１５）（１７３ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、２−クロロ
−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１
ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ）、ｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）によって
、塩基性分取−ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２６ｍｇ、１６％）が灰白色固体と
して得られた。
【０９１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．７４（ｓ，１
Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３
Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ
＝１４．８，７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ
＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（
ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム７：
エチル２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ
｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２０）
【化３７４】
0006967112.tif 000427
【０９１２】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中２−（１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル）エタンアミン二塩酸塩（３７９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）
、エチル２−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．
６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１３ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１０
０ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（９２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加すると、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で
溶出）による精製後、標記化合物（２０１ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。
【０９１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミ
ノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２１）
【化３７５】
0006967112.tif 000428
【０９１４】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中３−（１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン（５６８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）
、エチル２−ホルミル−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、３．
２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２６ｍｌ、１２．９６ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３
００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（１８４ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加すると、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ｋｐ−ＮＨ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾
配で溶出）による精製後、標記化合物（５７０ｍｇ、３１％、純度６２％）が白色固体と
して得られた。
【０９１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１
Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９
４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４５．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エ
トキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝エチル）−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１２２）
【化３７６】
0006967112.tif 000429
【０９１６】
一般的手順４と同様の様式で、室温で２０時間、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中エチル２−（｛
［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２０）（２０１ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）
、Ｂｏｃ２Ｏ（１４６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０８ｍｌ、０．６０
８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３４５ｍｇ、９４％）が無色油
として得られた。
【０９１７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エ
トキシカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝プロピル）−
１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１２３）
【化３７７】
0006967112.tif 000430
【０９１８】
一般的手順４と同様の様式で、室温で７２時間、ＴＨＦ（４０ｍｌ）中エチル２−（｛
［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メチル）−１
，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１２１）（０．５７０ｇ、１．０１８ｍｍｏ
ｌ、純度６２％）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５６ｇ、７．１２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．６
７１ｍｌ、５．０８９ｍｍｏｌ）、引き続いてさらなるＢｏｃ２Ｏ（０．４４４ｇ、２．
０３６ｍｍｏｌ）を添加し４時間、またＢｏｃ２Ｏ（０．４４４ｇ、２．０３６ｍｍｏｌ
）をさらに添加しさらに１６時間によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜
６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．１６２ｇ、
純度４８％、定量的）が黄色油として得られた。
【０９１９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１
２４）
【化３７８】
0006967112.tif 000431
【０９２０】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２５ｍｌ／５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２
−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エトキシカルボニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝エチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール−１−カルボキシレート（１２２）（３８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＬｉ
ＯＨ（８７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３５０ｍｇ、９９％、純度
８３％）が白色固体として得られた。
【０９２１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０３．００［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（
１２５）
【化３７９】
0006967112.tif 000432
【０９２２】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２
−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛［４−（エトキシカルボニル）−
１，３−チアゾール−２−イル］メチル｝）アミノ｝プロピル）−１Ｈ−１，３−ベンゾ
ジアゾール−１−カルボキシレート（１２３）（１．１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、純度４
８％）及びＬｉＯＨ（１２２ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（８１１
ｍｇ、純度５２％）が灰白色固体として得られた。
【０９２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３９（ｓ，１Ｈ
），７．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６８（ｂｒ  ｓ，
２Ｈ），３．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ  
ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］
−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，
３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２６）
【化３８０】
0006967112.tif 000433
【０９２４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メ
チル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２４）（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏ
ｌ、純度８３％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）
（１０８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）及
びＨＡＴＵ（２０６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製
後、標記化合物（８１ｍｇ、４４％）が無色固体として得られた。
【０９２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２４（ｓ，１
Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７３
−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７
．１１（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），
３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル
］−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１
，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２７）
【化３８１】
0006967112.tif 000434
【０９２６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２５）（４０６ｍｇ、０．５１ｍｍ
ｏｌ、純度５２％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２
）（１５２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０４ｍｍｏｌ）
及びＨＡＴＵ（２９１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（ｋｐ−ＮＨ、７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製
後、標記化合物（２１５ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
【０９２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，
１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７
．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６
５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５２５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル
］−Ｎ−［（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル
｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２８）
【化３８２】
0006967112.tif 000435
【０９２８】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（｛［３−（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボ
ニル］アミノ｝メチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１２５）（０．１４６
ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二
塩酸塩（０．１１４ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０５ｍｌ、１．７５
３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２２７ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取
ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．０７１ｇ、３７％）がガラス状固体として得ら
れた。
【０９２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１
Ｈ），８．７３−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．４７−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２４−
８．１８（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１
Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．７０（
ｓ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ）
，２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，
９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチ
ル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１８番）
【化３８３】
0006967112.tif 000436
【０９３０】
一般的手順２と同様の様式で、室温で４日間、次いで４０℃で４時間、ＭｅＯＨ（５ｍ
ｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］−Ｎ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−
１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２６）（８１ｍｇ、０．１５
９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（０．５３ｍｌ）によって、標記化合物（４９ｍｇ、５
８％）が白色固体として得られた。
【０９３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８１（ｓ，１Ｈ
），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７
８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（
ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝５
．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メ
チル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１９番）
【化３８４】
0006967112.tif 000437
【０９３２】
一般的手順２と同様の様式で、１２Ｍ  ＨＣｌ（０．６３５ｍｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［（４−
｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール
−２−イル）メチル］カルバメート（１２７）（２１５ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に添加し、混合物を１６時間攪拌した。さらなる１２Ｍ  ＨＣｌ
（０．６３５ｍｌ、７．６２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２０時間攪拌した。
反応混合物を真空中で蒸発させると、標記化合物（１３９ｍｇ、６８％）が白色固体とし
て得られた。
【０９３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．９６（ｂｒ  ｓ
，１Ｈ），８．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），４．７０
（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ｝メ
チル）−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（実施例化合物１２４番）
【化３８５】
0006967112.tif 000438
【０９３４】
一般的手順２と同様の様式で、１２Ｍ  ＨＣｌ（０．５２４ｍｌ、６．２８ｍｍｏｌ）
を、ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−
２−イル）プロピル］−Ｎ−［（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メ
チル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）メチル］カルバメート（１２８
）（０．０７１ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）中溶液に４５℃で４時間
添加すると、標記化合物（０．０３６ｇ、５３％）が白色固体として得られた。
【０９３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３７（
ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．
６６−７．５７（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．４５
−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム８：
一般的手順１０：３−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１２９）
【化３８６】
0006967112.tif 000439
【０９３６】
３−ブロモプロパノイルクロリド（１．５９ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ）を、２−ニト
ロアニリン（２．１８ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．６３ｍｌ、１８．９ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（５０ｍｌ）中氷冷溶液に滴加し、混合物を２時間攪拌した。反応混
合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）で研和して褐色沈殿を得て、これを濾過に
よって回収した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．９８８ｇ、２３％）が黄色結晶
性固体として得られた。
【０９３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．４５（ｓ，１Ｈ）
，８．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１
．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，
７．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７２．９５／２７４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１３０）
【化３８７】
0006967112.tif 000440
【０９３８】
一般的手順１０と同様の様式で、室温で４０時間、トルエン（３５ｍｌ）中３−ブロモ
プロパノイルクロリド（２．２９ｍｌ、２３．０６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−ニト
ロアニリン（３ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．１２４ｍｌ、２３．０６ｍｍ
ｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３．０４ｇ、４２％）が黄色固体として得
られた。
【０９３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３８（ｓ，１
Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２
Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９０．７５／２９２．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）ブタンアミド（１３１）
【化３８８】
0006967112.tif 000441
【０９４０】
一般的手順１０と同様の様式で、室温で１６時間、トルエン（２５ｍｌ）中４−ブロモ
ブタノイルクロリド（１．５６ｍｌ、１３．４８ｍｍｏｌ）、２−ニトロアニリン（１．
５５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．５６６ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）によっ
て、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶
出）による精製後、標記化合物（２．３５ｇ、４１％）が黄色油として得られた。
【０９４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３３（ｓ、１
Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２〜７．６５（ｍ、１
Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｍ、１
Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ、
ＤＭＳＯによって不明瞭）、２．１３〜２．０６（ｍ、２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８８．７５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１１：エチル２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］
エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３２）
【化３８９】
0006967112.tif 000442
【０９４２】
３−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１２９）（１．０４ｇ、３
．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、エチル２−（２−アミノエチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキシレート塩酸塩（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、純度９０％）及
びＮａ２ＣＯ３（０．４８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物を２０
分間にわたって滴加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を添加
し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、粗標記化
合物（１．５ｇ、７０％、純度７０％）が得られ、これを精製せずに使用した。
【０９４３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−［２−（｛２−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エ
チル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３３）
【化３９０】
0006967112.tif 000443
【０９４４】
一般的手順１１と同様の様式で、室温で２４時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中３−ブロモ−
Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパンアミド（１３０）（１ｇ、２．６８
ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−アミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレ
ート塩酸塩（０．６３４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．４２６ｇ、４．
０２ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（２．２６ｇ、８０％、純度３９％）が得られ、
これを精製せずに使用した。
【０９４５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−［２−（｛３−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］プロピル｝アミノ
）エチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３４）
【化３９１】
0006967112.tif 000444
【０９４６】
一般的手順１１と同様の様式で、室温で１６時間、４−ブロモ−Ｎ−（２−ニトロフェ
ニル）ブタンアミド（１３１）（２．３５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−ア
ミノエチル）−１，３−チアゾール−４−カルボンキシレート塩酸塩（１．１０ｇ、４．
６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．７４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２５ｍｌ
）によって、粗標記化合物（３．０ｇ、定量的）が黄色油として得られ、これをさらに精
製することなく次のステップに使用した。
【０９４７】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（２−ニトロフ
ェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キシレート（１３５）
【化３９２】
0006967112.tif 000445
【０９４８】
一般的手順４と同様の様式で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中エチル２−［２−（｛２−［（２
−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４
−カルボキシレート（１３２）（１．３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、純度６０％）、Ｂｏｃ２
Ｏ（４７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４１３μｌ、２．９ｍｍｏｌ）を室温
で１６時間攪拌した。さらなるＢｏｃ２Ｏ（４７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ
（４１３μｌ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間攪拌した。反応混合
物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、水（３×５ｍｌ）で洗
浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精
製によって、標記化合物（１３２ｍｇ、１２％）が黄色油として得られた。
【０９４９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（４−フルオロ
−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキシレート（１３６）
【化３９３】
0006967112.tif 000446
【０９５０】
一般的手順４と同様の様式で、室温で１６時間、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中２−［２−（｛
２−［（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］
−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３３）（２．２６ｇ、２．１４５ｍｍ
ｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８４８ｍｌ、６
．４３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４３ｇ、３８％）が黄
色油として得られた。
【０９５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．３０（ｓ，１
Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，
２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｍ  ２
Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛３−［（２−ニトロフ
ェニル）カルバモイル］プロピル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カル
ボキシレート（１３７）
【化３９４】
0006967112.tif 000447
【０９５２】
一般的手順４と同様の様式で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中エチル２−［２−（｛３−［（２
−ニトロフェニル）カルバモイル］プロピル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキシレート（１３４）（３．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、純度７２％）、Ｂｏｃ
２Ｏ（２．４４ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．１０ｍｌ、１５．９６ｍｍｏ
ｌ）を室温で２４時間攪拌した。さらなるＢｏｃ２Ｏ（２．３２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ
）及びＴＥＡ（０．７ｍｌ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で９６時間攪拌
すると、逆相カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＭｅＣＮ／水の勾配で溶出）によ
る精製後、標記化合物（０．２８７ｇ、１０％）が黄色油として得られた。
【０９５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．２３（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．
３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２９（ｂｒ  ｍ，９Ｈ
），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カル
ボキシレート（１３８）
【化３９５】
0006967112.tif 000448
【０９５４】
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（２−ニトロフ
ェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キシレート（１３５）（１７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（２３８ｍｇ、４．
２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ中懸濁液を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却
し、ＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水相をＤＣＭ（３×１
０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化
合物（１２１ｍｇ、７６％）が淡黄色油として得られた。
【０９５５】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾ
ール−４−イル−カルボキシレート（１３９）
【化３９６】
0006967112.tif 000449
【０９５６】
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛２−［（４−フルオロ
−２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキシレート（１３６）（０．４３ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（
０．５３３ｇ、９．９０５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４０ｍｌ）中懸濁液を８０℃で２時間
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３をゆっくり添加して中和した。
混合物をＤＣＭ（４×４０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、真空中で蒸発させると、標記化合物が灰白色ガラス状固体（０．４４５ｇ、
定量）として得られた。
【０９５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３４（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．２８
（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｂ
ｒ  ｓ，２Ｈ），３．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３４
−１．２０（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カ
ルボキシレート（１４０）
【化３９７】
0006967112.tif 000450
【０９５８】
鉄粉末（０．３６８ｇ、６．５９５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中エチル２−
（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］（｛３−［（２−ニトロフェニル）カル
バモイル］プロピル｝）アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
（１３７）（０．２８７ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、純度９７％）に添加した。反応物を８０
℃で１時間攪拌した。反応物を室温に冷却させた。水（５０ｍｌ）、引き続いてｐＨ約９
までＮａ２ＣＯ３を添加した。水層をＤＣＭ（４×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させると、標記化合物（０．２９１ｇ
、定量的）が淡橙色油として得られた。
【０９５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３５（
ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）
，３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），１
．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシ
レート（１４１）
【化３９８】
0006967112.tif 000451
【０９６０】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（５ｍｌ／１ｍｌ）中エチル２−（２−｛［
２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１３８）
（１５６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）によっ
て、ＡｃＯＨで酸性化し、３：１ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍｌ）で抽出し、乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた後、標記化合物（１００ｍｇ、６８％）
が黄褐色固体として得られた。
【０９６１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−
４−カルボン酸（１４２）
【化３９９】
0006967112.tif 000452
【０９６２】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（４５ｍｌ／１５ｍｌ）中エチル２−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾ
ジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
シレート（１３９）（３８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５９ｍｇ、２．４
８ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３１９ｍｇ、８２％、純度９２％）が白色固体とし
て得られた。
【０９６３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン
酸（１４３）
【化４００】
0006967112.tif 000453
【０９６４】
一般的手順５と同様の様式で、室温で２４時間、ＴＨＦ／水（２５ｍｌ／１０ｍｌ）中
エチル２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カル
ボキシレート（１４０）（２９１ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、純度８７％）及びＬｉＯＨ
（３９ｍｇ、１．６４９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２１９ｍｇ、７２％）がガラ
ス状固体として得られた。
【０９６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．８７（ｓ
，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．６３（ｍ，２Ｈ），３．９
０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７−１．４９（
ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］
−Ｎ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイ
ル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４４）
【化４０１】
0006967112.tif 000454
【０９６６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ
｝エチル）−１，３−チアゾール４−カルボン酸（１４１）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍ
ｏｌ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（７８ｍｇ、
０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３
７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（
７７ｍｇ、５９％）が白色固体として得られた。
【０９６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（
ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ
，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．７３（
ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−
イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カ
ルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４５）
【化４０２】
0006967112.tif 000455
【０９６８】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）
エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４２）（１６０ｍ
ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、純度９２％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミ
ン二塩酸塩（Ａ２）（１０１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ、１
．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製
後、標記化合物（１１２ｍｇ、６１％）が白色固体として得られた。
【０９６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３３（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１７（ｂ
ｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．３６（ｍ，２Ｈ），
７．３３−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ
＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６
．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１
．３５−１．１８（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メ
チル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（５−フ
ルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４６）
【化４０３】
0006967112.tif 000456
【０９７０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）
エチル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４２）（１２ｍｇ
、０．２８ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸
塩（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）及
びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製
後、標記化合物（７２ｍｇ、４７％）が無色ガラス状固体として得られた。
【０９７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．３３（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂ
ｒ  ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ
），６．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−
３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２４
（ｍ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５６１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル
］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝
−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１４７）
【化４０４】
0006967112.tif 000457
【０９７２】
一般的手順６と同様の様式で、室温で２時間、ＤＭＦ（３ｍｌ）中２−（２−｛［３−
（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カ
ルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１４３）（２１９
ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、純度７８％）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンア
ミン二塩酸塩（Ａ２）（１１８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３４６ｍｌ
、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）によって、塩基性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１１１ｍｇ、５２％）が無色油として得られた
。
【０９７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６
（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７
．４５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ
，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），
１．３０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５３９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１１６番）
【化４０５】
0006967112.tif 000458
【０９７４】
一般的手順２と同様の様式で、室温で５時間及び４０℃で２０時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ
）中１２Ｍ  ＨＣｌ（０．３７８ｍｌ、４．５４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−
［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［
（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾー
ル−２−イル）エチル］カルバメート（１４４）（７７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）によ
って、標記化合物（６０ｍｇ、７３％）が黄色固体として得られた。
【０９７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３
．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７８
（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２０番）
【化４０６】
0006967112.tif 000459
【０９７６】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ
（０．３４４ｍｌ、４．１２８ｍｍｏｌ）及びＮ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３
−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カル
バメート（１４５）（１１２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、その後１２Ｍ  ＨＣｌ（０．
３４４ｍｌ、４．１２８ｍｍｏｌ）を室温でさらに２０時間及び４０℃で３時間添加する
と、標記化合物（８０ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。
【０９７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，
１Ｈ），７．８９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．
０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２
（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７９
（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−｛［２−（５
−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２３番）
【化４０７】
0006967112.tif 000460
【０９７８】
一般的手順２と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ
（０．２５７ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３
，５−ジフルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）エチル］−Ｎ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２
−イル）エチル］カルバメート（１４６）（７２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、その後さ
らに１２Ｍ  ＨＣｌ（０．２５７ｍｌ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で
４時間攪拌すると、標記化合物（２８ｍｇ、３８％）が白色固体として得られた。
【０９７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２８（
ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４
．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３
．７７（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［３−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］アミノ
｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２５番）
【化４０８】
0006967112.tif 000461
【０９８０】
一般的手順２と同様の様式で、４０℃で１６時間、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣ
ｌ（０．４０５ｍｌ、４．８６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−２−イル）プロピル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロ
ピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル
］カルバメート（１４７）（１３１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（
４８ｍｇ、３５％）が白色固体として得られた。
【０９８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０７−８．００（ｍ，１Ｈ）
，７．８０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．
５８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３
．５７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４９−２
．４０（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１１：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシ
レート（１４８）
【化４０９】
0006967112.tif 000462
【０９８２】
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．４２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、１．８７
ｍｍｏｌ）に一度に添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物をシリカに直接
充填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾
配で溶出）によって精製すると、標記化合物（０．３６ｇ、７９％）が灰白色固体として
得られた。
【０９８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．４６（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．
６５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１１  ａｎｄ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），３
．３７（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２
４−２．１２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５２．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１
，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４９）
【化４１０】
0006967112.tif 000463
【０９８４】
一般的手順１と同様の様式で、室温で２１時間、ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中エチル３−ブ
ロモ−２−オキソプロパノエート（２．５ｍｌ、１９．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチ
ル３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシレート（１４８）（３．９６ｇ、１
７．１９ｍｍｏｌ）及びＣａＣＯ３（０．８７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）によって、フラッ
シュカラムクロマトグラフィー（０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による
精製後、標記化合物（２．８４ｇ、５１．９％）が黄色油として得られ、これを放置する
と凝固した。
【０９８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０８（ｓ，１Ｈ），
４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７３−
３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１
Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−
チアゾール−４−カルボン酸（１５０）
【化４１１】
0006967112.tif 000464
【０９８６】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）／水（３０ｍｌ）中ＬｉＯＨ（１．
０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）及びエチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル
］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１４９）（２
．８４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２．４８ｇ、９３．６％）が黄色固
体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０９８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．９４（ｓ，１
Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（
ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．
１９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＣＨシグナルはＨ２Ｏピークによ
って不明瞭にされた
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋及び２９７．１［
Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５１
）
【化４１２】
0006967112.tif 000465
【０９８８】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
（１５０）（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンア
ミン二塩酸塩（Ａ２）（１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｌ、１１．
０６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製、引
き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶
出）による再精製後、標記化合物（１．２７ｇ、８６％）が黄色油として得られた。
【０９８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ
，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（
ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２
Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５８−
３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０４（ｍ，１
Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＣＨシグナルはＨ２Ｏピークによって不明瞭にされた
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３
−チアゾール−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１５２）
【化４１３】
0006967112.tif 000466
【０９９０】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
（１５０）（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（０．５２ｍ
ｌ、５．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１７ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（
１．９ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．５４ｇ、１
００％）が黄色固体として得られた。
【０９９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９０（ｓ，１Ｈ
），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔｄ，
Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，１
Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２７−
２．１１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（ピロリジン−３−イル）
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５３）
【化４１４】
0006967112.tif 000467
【０９９２】
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で４時間、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−
イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カル
ボキシレート（１５１）（１．２７ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．
１１ｇ、９６．７％）がクリーム色泡として得られた。化合物をさらに精製することなく
次のステップに使用した。
【０９９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８（
ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．８７（
ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．
２５−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３
．７２−３．４３（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２３
（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５４）
【化４１５】
0006967112.tif 000468
【０９９４】
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で４時間、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中１２Ｍ
ＨＣｌ（７ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カ
ルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（１
５２）（１．５４ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．４２ｇ、９９％）
が淡褐色泡として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０９９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７７（
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６５−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）
，８．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４
．９６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），
３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．４１（ｍ，３Ｈ）
，２．５６（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．２１（ｍ，１Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８９．０５［Ｍ−Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ニト
ロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（１５５）
【化４１６】
0006967112.tif 000469
【０９９６】
一般的手順８と同様の様式で、室温で１９時間、ＭｅＣＮ（２０ｍｌ）中Ｎ−［（３−
フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（ピロリジン−３−イル）−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５３）（１．１１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ
−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．５９ｇ、３．０６ｍｍｏ
ｌ）、ＤＢＵ（１．４１ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）によって、後処理後、標記化合物（１
．５３ｇ、９９％）が黄色油として得られた。
【０９９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．６９（ｓ，１
Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ）
，７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，
７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．
７７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．
７４（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１
．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３
−チアゾール−２−イル｝ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例化合物２１４番）
【化４１７】
0006967112.tif 000470
【０９９８】
一般的手順８と同様の様式で、８０℃で２時間、Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−
イル）メチル］−２−（１−｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピ
ロリジン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５５）（１．５３
ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）及び鉄粉末（０．６２ｇ、１１．１１ｍ
ｍｏｌ）によって標記化合物（９４ｍｇ、８％）が淡褐色固体として得られ、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの等級で溶出）に
よる精製後、残渣（２０７ｍｇ）が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー
（ＫＰ−ＮＨ、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって再精製した。
【０９９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．
２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．
８０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，５Ｈ）
，２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．
０４（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（１−｛２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−
イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
（１５６）
【化４１８】
0006967112.tif 000471
【１０００】
一般的手順８と同様の様式で、室温で１９時間、ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中ＤＢＵ（１．
５２ｍｌ、１０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（ピロリジ
ン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１５４）（８４．
６％、１．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エン
アミド（Ｄ）（０．６３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１．４
３ｇ、９９％）が黄色油として得られた。
【１００１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．６７（ｓ，１
Ｈ），８．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）
，８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３
Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．
０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７４（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．６５（
ｍ，１Ｈ），２．５７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．３３（
ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］ピロリジン
−３−イル｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物２１５番）
【化４１９】
0006967112.tif 000472
【１００２】
一般的手順８と同様の様式で、８０℃で２時間、ＡｃＯＨ（１５ｍｌ）中２−（１−｛
２−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（
ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５６）（１
．４３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（０．６２ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）によって
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（×３）（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配、
引き続いて０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配、次いで０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（１１６ｍｇ、１０％）が灰白色固体として得られた
。
【１００３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝８．４８（ｄ
，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．１
Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３
６−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），
３．８９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９
６（ｍ，５Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１
Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム９：
一般的手順１２：ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレー
ト（１５７）
【化４２０】
0006967112.tif 000473
【１００４】
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−カルボン酸（４．９６ｇ
、２４．６５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５．８４ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０
ｍｌ）に溶解し、−２０℃に冷却した。クロロギ酸イソブチル（４．８ｍｌ、３７．０ｍ
ｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を−１０℃未満で１５分間攪拌した。２８％アン
モニア水（７．４６ｍｌ、３９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温させ、１時間
攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で
蒸発させた。２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、引き続いて１〜４％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、標記化合
物（３．９９ｇ、８１％）が白色固体として得られた。
【１００５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．４７（ｓ，２Ｈ），
４．２２−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．１５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２２．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（
１５８）
【化４２１】
0006967112.tif 000474
【１００６】
一般的手順１２と同様の様式で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ
）、ＴＥＡ（９０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソブチル（０．１ｍｌ、０．
７７ｍｍｏｌ）及びＮＨ３（２８％水溶液、０．１５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）によって、標
記化合物（１０２ｍｇ、９３％）が白色固体として得られた。
【１００７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．６３（ｓ，１Ｈ），
５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３７［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチオイルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５９）
【化４２２】
0006967112.tif 000475
【１００８】
一般的手順１１と同様の様式で、室温で３０分間、ＤＣＭ（６０ｍｌ）中Ｌａｗｅｓｓ
ｏｎ試薬（４．４３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルアゼチ
ジン−１−カルボキシレート（１５７）（３．９９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）によって、１
０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配溶出を用いてシリカプラグを通して流した後、標
記化合物（４．４７ｇ）が淡黄色残渣として得られた。
【１００９】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２３８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモチイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート
（１６０）
【化４２３】
0006967112.tif 000476
【１０１０】
一般的手順１１と同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモ
イル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５８）（１．０ｇ、４．６７ｍ
ｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．０４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合
物（１．０７ｇ）が白色固体として得られた。
【１０１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．４７（ｓ，１Ｈ），
６．８８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８
．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５３．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１
，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６１）
【化４２４】
0006967112.tif 000477
【１０１２】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモ
チオイルアゼチジン−１−カルボキシレート（１５９）（４．４７ｇ、２０．６７ｍｍｏ
ｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（２．８５ｍｌ、２２．７３ｍｍｏ
ｌ）及び炭酸カルシウム（１．１２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）によって、１０〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタンからの勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、
標記化合物（３．５４ｇ、５４％）が黄色油として得られた。
【１０１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｓ，１Ｈ
），４．３７−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），
１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３５［Ｍ＋Ｎａ］＋
エチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３
−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６２）
【化４２５】
0006967112.tif 000478
【１０１４】
一般的手順１と同様の様式で、ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモ
チイル−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１６０）（０．８２ｇ、３．５
６ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（０．４９ｍｌ、４．０ｍ
ｍｏｌ）及び炭酸カルシウム（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．
０ｇ）が淡黄色油として得られた。
【１０１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１４（ｓ，１Ｈ），
４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．
９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１
．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−
チアゾール−４−カルボン酸（１６３）
【化４２６】
0006967112.tif 000479
【１０１６】
一般的手順５と同様の方法で、ＴＨＦ（４０ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）中エチル２−｛
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキシレート（１６１）（２．５２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（
０．５７ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（２．２３ｇ、純度８７％、８
６％）が橙色固体として得られた。
【１０１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．０３（ｓ，１
Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１７（
ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０６．８５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル
｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６４）
【化４２７】
0006967112.tif 000480
【１０１８】
一般手的順５と同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中エチル２−｛
１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−１，
３−チアゾール−４−カルボキシレート（１６２）（１．０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及び
ＬｉＯＨ（０．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（８５３ｍｇ、９３％
）が淡黄色泡として得られた。
【１０１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（ｓ，１Ｈ
），４．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），
１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１．０５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５
）
【化４２８】
0006967112.tif 000481
【１０２０】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６
３）（８７％、２．２３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）
メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（１．６ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．６６
ｍｌ、２６．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３．０５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）によって、
溶出勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによる精製後、標記化合物（２．５１ｇ、純度８２％、７９％）が橙色油として得ら
れた。
【１０２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７９（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ
，１Ｈ），７．７６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．６
６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１
６−４．０５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７
−イル｝カルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシ
レート（１６６）
【化４２９】
0006967112.tif 000482
【１０２２】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６
３）（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジ
ン−７−アミン二塩酸塩（２８４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍｌ
、３．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合
物（１．３２ｇ、純度３０％、９４％）が得られ、これを精製することなく次のステップ
に使用した。
【１０２３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモ
イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６７）
【化４３０】
0006967112.tif 000483
【１０２４】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１６
３）（３６４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミ
ン二塩酸塩（３５９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７４ｍｌ、４．２ｍｍ
ｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化
合物（４９３ｍｇ、９４％）が淡黄色油として得られた。
【１０２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７９（ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ
，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８
．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３８−４．１
８（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバ
モイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレ
ート（１６８）
【化４３１】
0006967112.tif 000484
【１０２６】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］−３−メチルアゼチジン−３−イル｝−１，３−チアゾール−４−カル
ボン酸（１６４）（５４６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イ
ル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１
．０５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）によって、
粗標記化合物（８２４ｍｇ）が淡黄色油として得られた。粗物質をさらに精製することな
く次のステップに使用した。
【１０２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８−８．３３（ｍ
，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１
Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．３０（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，
３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１６９）
【化４３２】
0006967112.tif 000485
【１０２８】
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛
［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６５）（８２％、２．５１ｇ、５．２
６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（８．８ｍｌ）によって、標記化合物（２．２６ｇ、純
度８５％、定量的）が淡褐色固体として得られた。
【１０２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（
ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．０７（ｍ，１Ｈ）
，７．８７−７．７３（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．
４１（ｍ，５Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジ
ン−７−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７０）
【化４３３】
0006967112.tif 000486
【１０３０】
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中粗ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−
（｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝カルバモイル）−１，
３−チアゾール−２−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１６６）（１．３２ｇ
、純度３０％、１．０６ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２
カートリッジを用いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎア
ンモニアで溶出した後、標記化合物（３２２ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【１０３１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３００．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７１）
【化４３４】
0006967112.tif 000487
【１０３２】
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛
［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２
−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６７）（４２３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ
）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用いて精製し、Ｄ
ＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出した後、標記化合
物（３３０ｍｇ、９９％）が白色固体として得られた。
【１０３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ
，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８
．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１
Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（３−メチルアゼチジン−
３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１７２）
【化４３５】
0006967112.tif 000488
【１０３４】
一般的手順４と同様の様式で、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛
［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−
２−イル）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１６８）（８２４ｍｇ、２
．０３ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジを用
いて精製し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨですすぎ、次いで、ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアで溶出し
た後、標記化合物（４７６ｍｇ、７４％）が得られた。
【１０３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝
５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ
，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−
７．３６（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
，３．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３０７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１９３番）
【化４３６】
0006967112.tif 000489
【１０３６】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド二塩酸塩（１６９）（８５％、２．２６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−
ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１．２１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）及び
ＤＢＵ（２．３５ｍｌ、１５．７７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらに鉄
粉末（０．５１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍｌ）と反応させると、塩基性分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１２２ｍｇ、７％）がクリーム色固体として得ら
れた。
【１０３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３（
ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（
ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．
２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．
０３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，
２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１
，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９４番）
【化４３７】
0006967112.tif 000490
【１０３８】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−｛５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル｝−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（１７０）（３２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニ
トロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２２７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤ
ＢＵ（０．２１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ
（４ｍｌ）中鉄粉末（０．１５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬ
Ｃによる精製後、標記化合物（１３９ｍｇ、４８％）が白色固体として得られた。
【１０３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３５（
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）
，７．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７
．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ
ｔ，Ｊ＝７．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５
６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，９．１，２．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７３（
ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アゼチジン
−３−イル｝−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物１９５番）
【化４３８】
0006967112.tif 000491
【１０４０】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アゼチジン−３−イル）
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（１７１）（３３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プ
ロパ−２−エンアミド（Ｄ）（２２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．２１ｍ
ｌ、１．４ｍｍｏｌ）によって必要な粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）
中鉄粉末（１５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続
いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）
による精製後、標記化合物（８０ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
【１０４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４５（
ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．
１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，
２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９−３
．５３（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，２Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛１−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］−３−メチ
ルアゼチジン−３−イル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２１２番）
【化４３９】
0006967112.tif 000492
【１０４２】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中Ｎ−［（３−フルオロピリジン
−２−イル）メチル］−２−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（１７２）（４７６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロ
フェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（３２８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ
（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）によって必要な粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（
５ｍｌ）中鉄粉末（３５０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と反応させた。塩基性分取ＨＰＬＣ
、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製によって、標記化合物（１６２ｍｇ、２３％）が白色固体として得ら
れた。
【１０４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４−
８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．５
，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．
２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１０：
メチル２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（１７３）
【化４４０】
0006967112.tif 000493
【１０４４】
メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（１．４５ｍｌ、１１．３５
ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．７５ｍｌ、３４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍｌ）及び
ＤＭＳＯ（８ｍｌ、１１３．５ｍｍｏｌ）中氷冷（０℃）溶液に、ピリジン三酸化硫黄錯
体（５．４２ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２２時間攪
拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣ
Ｍ（４０ｍｌ）で抽出した。有機層を２Ｍ  ＨＣｌ（２×２０ｍｌ）及び食塩水（１５ｍ
ｌ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標記化合物（０．
３５ｇ、９９％）が橙色油として得られた。
【１０４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．６６（ｓ，１Ｈ），
５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ）
メチル３−｛［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモ
イル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノ
エート（１７４）
【化４４１】
0006967112.tif 000494
【１０４６】
ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｌ、１０．３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（２
−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チア
ゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１０３）（０．９７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び
メチル２，２−ジメチル−３−オキソプロパノエート（１７３）（０．５２ｇ、３．３６
ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｎａ
ＢＨ４（１４６ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を室温に加温させ
、３．５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１０ｍｌ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ
（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発
させて橙色油（１．１ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１５％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．９５ｇ、７９％）
が淡黄色油として得られた。
【１０４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４３−８．３８（ｍ
，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２
０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３
Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）
，２．７９（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミ
ノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７５）
【化４４２】
0006967112.tif 000495
【１０４８】
ＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中メチル３−｛［２
−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チ
アゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７４）（
０．９５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で５分間攪拌し、ＤＣＭ（１
０ｍｌ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加
し、反応物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化
合物（０．９４ｇ、９０％）が透明油として得られた。
【１０４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４２（ｄ、Ｊ＝４．
３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２６（
ｍ、１Ｈ、溶媒ピークにより不明瞭）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．７Ｈｚ、２Ｈ
）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８〜３．４
１（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．
１９（ｓ、６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４９５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミ
ノ｝−２，２−ジメチルプロパン酸（１７６）
【化４４３】
0006967112.tif 000496
【１０５０】
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（６ｍｌ）／水（１．５ｍｌ）中ＬｉＯＨ
（０．２７ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］［
２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−
チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロパノエート（１７５）
（０．９４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．９１ｇ、９６％）が灰白
色固体として得られた。
【１０５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．４１（ｓ，１
Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１
（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，
４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２
Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］−２，２−ジメ
チルエチル｝−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カル
バモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７７）
【化４４４】
0006967112.tif 000497
【１０５２】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中３−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カル
バモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝−２，２−ジメチルプロ
パン酸（１７６）（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，２−ジアミン（０．
１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１８ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０
．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）によって、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用い
るフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．５１ｇ、８３％
）が黄色油として得られた。
【１０５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８４（ｓ，１Ｈ
），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１
Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ
，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．
６８（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．４５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，
２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ
，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メ
チルプロピル］−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カ
ルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７８）
【化４４５】
0006967112.tif 000498
【１０５４】
氷酢酸（４ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛２−［（２−アミノフェニル）カルバモイ
ル］−２，２−ジメチルエチル｝−Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−
イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート
（１７７）（２６０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を３５分間８０℃に加熱した。反応物を
冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と飽和Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｌ）
に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて褐色油を得た。フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（０〜１００％ＤＣＭ／ヘプタンの勾配で溶出するＫＰ−ＮＨカラム）
による精製によって、標記化合物（１７２ｍｇ、７１％）が淡褐色油として得られた。
【１０５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４３（ｂｒ  ｓ，１
Ｈ），８．４２（ｄｔ，Ｊ＝４．６  ａｎｄ  １．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ
），７．８２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７
．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ
，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３９（ｂｒ  ｍ，２
Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，
６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２−メチルプロ
ピル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１９９番）
【化４４６】
0006967112.tif 000499
【１０５６】
一般的手順２と同様の様式で、ＴＦＡ（２ｍｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブ
チルＮ−｛２−［（２−アミノフェニル）カルバモイル］−２，２−ジメチルエチル｝−
Ｎ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１
，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１７８）（１７２ｍｇ、０．２５
ｍｍｏｌ）に添加し、室温で３時間攪拌すると、ＤＣＭ（２ＣＶ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（
１：１、１ＣＶ）、ＭｅＯＨ（２ＣＶ）、次いでＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３（２ＣＶ）で溶
出するＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジによる精製後、標記化合物（７９ｍｇ、
７０％）がベージュ色固体として得られた。
【１０５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．０１（ｓ，１
Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．７  ａｎｄ  
１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５
３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１  Ｈ），７．１４−７．０６（
ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝６
．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）酢酸（１７９）
【化４４７】
0006967112.tif 000500
【１０５８】
２Ｍ  ＮａＯＨ（９０．７ｍｌ、１８１ｍｍｏｌ）を２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジア
ゾール−２−イル）アセトニトリル（９．５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応物
を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５〜６に
酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物
（９．７ｇ、７７％）が明褐色固体として得られた。
【１０５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．５２−７．４６
（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７
．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセテート（１８０）
【化４４８】
0006967112.tif 000501
【１０６０】
塩化チオニル（０．７ｍｌ、９．６５ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジア
ゾール−２−イル）酢酸（１７９）（０．７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍ
ｌ）中氷冷（０℃）懸濁液に滴加した。反応混合物を室温に加温させ、１８時間攪拌した
。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍｌ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、
蒸発させると、標記化合物化合物（０．６５ｇ、８６％）がクリーム色固体として得られ
た。
【１０６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｂｒ  ｓ，
１Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２
３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：１９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジ
アゾール−１−カルボキシレート（１８１）
【化４４９】
0006967112.tif 000502
【１０６２】
一般的手順４と同様の様式で、室温で１８時間、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中メチル２−（１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）アセテート（１８０）（６５０ｍｇ、３．４
２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（８９０ｍｇ、４
．１１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカ
ラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製
後、標記化合物（９４０ｍｇ、９５％）がクリーム色固体として得られた。
【１０６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．９６−７．９０（ｍ
，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），４．２
８（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−１
Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８２）
【化４５０】
0006967112.tif 000503
【１０６４】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中ＫＨＭＤＳ（１．５ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し
た。ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾ
ジアゾール−１−カルボキシレート（１８１）（０．７４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加
し、混合物を−７８℃で４５分間攪拌した。１８−クラウン−６（２．０１ｇ、７．６１
ｍｍｏｌ）及びＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２
．２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の合わせた混合物を添加した。混合物を−７８℃で３０分間攪
拌した。さらなるＫＨＭＤＳ（０．７５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間攪拌
した。さらなるＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１
．１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加
した。次いで、反応混合物を室温までゆっくり加温させ、１８時間攪拌して１．６：１の
比の二フッ化：一フッ化生成物を得た。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２ｍｌ）、引き続いて水（２
０ｍｌ）を添加した。有機層と水層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾
過し、蒸発させて、ピンク色の半固体（３ｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（０〜５０％ＴＢＭＥ／ヘプタン、引き続いて１００％ＴＢＭＥの勾配で溶出）によ
る精製によって、標記化合物（０．４７ｇ、４８％）が黄色油として得られ、これは放置
すると固化した。
【１０６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．００−７．８１（ｍ
，２Ｈ），７．５５−７．３４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，９
Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２２６．９［Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メトキシエチル）
−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（１８３）
【化４５１】
0006967112.tif 000504
【１０６６】
ＮａＢＨ４（４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフ
ルオロ−２−メトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カ
ルボキシレート（１８２）（２９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．５ｍｌ）
中氷冷（０℃）溶液に添加した。反応物を０℃で１．５時間攪拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（０．
５ｍｌ）を滴加してクエンチした。水（１０ｍｌ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×１
０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、
白色固体（３００ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１８５ｍｇ、５９％
）が白色固体として得られた。
【１０６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．０３−７．７７（ｍ
，１Ｈ），７．６３−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．９Ｈｚ
，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−２，２−ジフル
オロエチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（実施例化合物１９６番）
【化４５２】
0006967112.tif 000505
【１０６８】
無水トルエン（３ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキ
シ−２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−１−カルボキシレート（
１８３）（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フ
ルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１０
３）（１３６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブを１８時間１２５
℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、引
き続いてＥｔＯＨ（４ｍｌ）を添加した。反応混合物を１時間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（
１０滴）を滴加して反応物をクエンチした。発泡が止んだら、水（１０ｍｌ）を添加し、
２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３を用いて、ｐＨを１０に調整した。混合物を濾過し、水層をＥｔＯＡｃ
（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過し、蒸発
させて褐色油状固体（１７６ｍｇ）を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜
１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、褐色固体（４０ｍｇ）を得
た。塩基性分取ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、黄色油（２１ｍｇ）を得た。フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による再精
製によって、標記化合物（１２ｍｇ、６％）が淡黄色固体として得られた。
【１０６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３８−
８．３２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．
４２−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１
．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．０８（ｍ
，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１１：
一般的手順１２：エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１８４）
【化４５３】
0006967112.tif 000506
【１０７０】
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキシレート（１）（２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びヘキサクロ
ロエタン（１．４９ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４０ｍｌ）中溶液を−７８℃に
冷却した。２Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（７．０ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合
物を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、室温に加温させ
た。混合物を濾過し、残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）ですすいだ。濾液を真空中で蒸発させ、
残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（１．４７ｇ、６５％
）が白色固体として得られた。
【１０７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９１（ｓ，１Ｈ），
４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．
１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５６．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−
１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）
【化４５４】
0006967112.tif 000507
【１０７２】
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（３０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中ＬｉＯＨ
（７３９ｍｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）及びエチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）
カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレー
ト（１８４）（１．４７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．３５ｇ、定
量的）が黄色油として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用し
た。
【１０７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９２（ｓ，１Ｈ），
３．５８（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．
４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イ
ル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（
１８６）
【化４５５】
0006967112.tif 000508
【１０７４】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カ
ルボン酸（１８５）（８００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−
イル）メタンアミン二塩酸塩−（Ａ２）（６２３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ
（１．５ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）によって
、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出
）による精製後、標記化合物（１．０８ｇ、８０％）が白色固体として得られた。化合物
をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９−８．３９（ｍ
，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７
．２３（ｍ，３Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ
，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２
Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル
）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（１
８７）
【化４５６】
0006967112.tif 000509
【１０７６】
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロ
ロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）
、（３−クロロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（１５４．５５ｍｇ、０．７
２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３３ｇ、０．
８５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜６０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３６０ｍｇ、定量的）が白色固
体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６６（ｓ，１Ｈ），
８．５６−８．５２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８５（
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリジン−２−イルメチル）カル
バモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８８）
【化４５７】
0006967112.tif 000510
【１０７８】
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中２−（２−｛
［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾ
ール−４−カルボン酸（１８５）（２１６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イル
メタンアミン（０．０９ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ、１ｍｍ
ｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌した。さらなるピリジ
ン−２−イルメタンアミン（０．０９ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６
ｍｌ、０ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３２ｇ、０ｍｏｌ）を添加し、反応を続けた。標記
化合物（２２７ｍｇ、７８％）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１００％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）によって精製した後、褐色油として単離した。化合物
をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５０（
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，
３Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，
２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリダジン−３−イルメチル）カ
ルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８９）
【化４５８】
0006967112.tif 000511
【１０８０】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−カ
ルボン酸（１８５）（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ピリダジン−３−イルメタンア
ミン（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ
（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１
００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、次いで２〜６％メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（２７８ｍｇ、９１％）が黄色残渣として得られた。化合物をさ
らに精製することなく次のステップに使用した。
【１０８１】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリミジン−２−イルメチル）カ
ルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１９０）
【化４５９】
0006967112.tif 000512
【１０８２】
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロ
ロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（５７９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）
、１−（ピリミジン−２−イル）メタンアミン（０．１４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（０．６７ｍｌ、３．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５８５ｇ、１．５４ｍｍｏ
ｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４８３ｇ、７３％）が白色固体とし
て得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０８３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８３−８．７９
（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ
，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），
３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（５−メチルピリミジン−２−イ
ル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（
１９１）
【化４６０】
0006967112.tif 000513
【１０８４】
一般的手順６を用いて同様の様式で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（２ｍ
ｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロ
ロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１８５）（５５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）
（５−メチルピリミジン−２−イル）メタンアミン（０．１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（０．３９６ｍｌ、２．２７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５６２ｇ、１．４
７８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０〜１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５７７ｍｇ、９２％）が無色
油として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１０８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  ８．７７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，
１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３７（
ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４１２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）
メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１９２）
【化４６１】
0006967112.tif 000514
【１０８６】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温でＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（
８ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カル
バメート（１８６）（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）によって、ＳＣＸ−２カートリッジ（勾
配溶出１００％ＤＣＭ、引き続いて１００％ＭｅＯＨ、次いで７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）
による精製後、標記化合物（７０３ｍｇ、９３％）が白色固体として得られた。
【１０８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７３（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．
４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ
＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メ
チル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１９３）
【化４６２】
0006967112.tif 000515
【１０８８】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ
（２ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（３−クロロピリジ
ン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カル
バメート（１８７）（３６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３２０ｍ
ｇ、９５％）が白色固体として得られた。
【１０８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．９３（ｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ
，２Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８
．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３６−３．２
６（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９４）
【化４６３】
0006967112.tif 000516
【１０９０】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ
（２ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル
メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（１８
８）（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１９８ｍｇ、８２％）が
暗黄色ゴムとして得られた。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
【１０９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８０（
ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．
１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９
（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．３９（ｍ，４Ｈ）
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９５）
【化４６４】
0006967112.tif 000517
【１０９２】
一般的手順２を用いて同様の様式で、６０℃で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣ
ｌ（１．８６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリダジン
−３−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメ
ート（１８９）（２７８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）によって、粗標記化合物（２９６ｍｇ
）が淡褐色残渣して得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに入れた
。
【１０９３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９６）
【化４６５】
0006967112.tif 000518
【１０９４】
一般的手順２を用いて同様の様式で、４０℃で、ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ
（１．５６ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛５−クロロ−４−［（ピリミジン−
２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝エチル）カルバメー
ト（１９０）（４８３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（５６３ｍｇ、
１００％）がベージュ色固体として得られた。
【１０９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８３（
ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，
２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）
メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９７）
【化４６６】
0006967112.tif 000519
【１０９６】
一般的手順２を用いて同様の様式で、室温で、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（
１．７４ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（５−クロロ−４−｛［（５−メチルピ
リミジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）エチル
］カルバメート（１９１）（５８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（４
４７ｍｇ、１００％）が白色固体として得られた。
【１０９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４（
ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３８
（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１５１番）
【化４６７】
0006967112.tif 000520
【１０９８】
一般的手順３と同様の様式で、室温で３日間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９２）（１４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ
）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（７０．１ｍｇ、０．４８ｍ
ｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（２８ｍｇ、０．７４ｍｍ
ｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９４ｍｇ、５
６％）が白色固体として得られた。
【１０９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４
（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ
ｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６
６−４．５８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２
Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド（実施例化合物１５９番）
【化４６８】
0006967112.tif 000521
【１１００】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９３）（３２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ
）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１２７．３ｍｇ、０．８７
ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ
）、引き続いてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加することによって、分
取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１９１ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた
。
【１１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ）
，７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７
−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝
４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝６．
１，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド（実施例化合物１６０番）
【化４６９】
0006967112.tif 000522
【１１０２】
一般的手順３と同様の様式で、室温で１６時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１
０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９４）（１９０ｍｇ、０．５１
ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１１３ｍｇ、０．
７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４００ｍ
ｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加することによって、
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６０ｍｇ、２７％）が淡黄色固体として得られ
た。
【１１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，２Ｈ）
，７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．９８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−｛１，８，１２−トリア
ザトリシクロ［７．４．０．０２，７］トリデカ−２（７），３，５，８−テトラエン−
１２−イル｝エチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８９
番）
【化４７０】
0006967112.tif 000523
【１１０４】
一般的手順８と同様の様式で、室温で３時間、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノ
エチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド二塩酸塩（１９４）（３６１．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−
ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１８７．９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）
、ＤＢＵ（２１９μｌ、１．４７ｍｍｏｌ）によってモノアルキル化中間体とジアルキル
化中間体の混合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％Ｍｅ
ＯＨ／ＥｔＯＡｃ、引き続いて０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって分離
した。モノアルキル化中間体（５−クロロ−２−［２−（｛２−［（２−ニトロフェニル
）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，
３−チアゾール−４−カルボキサミド）（６６．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）をさらに
ＡｃＯＨ（１ｍｌ）中鉄粉末（１５．１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）と８０℃で１時間反
応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配
で溶出）による精製後、標記化合物（６１ｍｇ、２５％）が褐色油として得られた。
【１１０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３（ｄ
，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６
１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７
．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），
４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．
３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｔ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物１６１番）
【化４７１】
0006967112.tif 000524
【１１０６】
一般的手順３と同様の様式で、室温で３日間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１０
ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９５）（２９６ｍｇ、０．８ｍ
ｍｏｌ）、１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−カルバルデヒド（１５１．７ｍｇ、１
．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４０
０ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（６０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加することによっ
て、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９６ｍｇ、２８％）が白色固体として得ら
れた。
【１１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１８（ｓ，１
Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝
８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｐ，Ｊ＝７．０，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（
ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド（実施例化合物１７５番）
【化４７２】
0006967112.tif 000525
【１１０８】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９６）（５６３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（１７８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ
（０．６５４ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（５３ｍｇ、１．４１ｍ
ｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（２２４ｍｇ
、５４％）が白色固体として得られた。
【１１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２０（ｂｒ  
ｓ，１Ｈ），８．８０−８．７４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４０
（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），
２．９６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾー
ル−４−カルボキサミド（実施例化合物１７８番）
【化４７３】
0006967112.tif 000526
【１１１０】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（６ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３
−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９７）（２２３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ
）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（９９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、
ＤＩＰＥＡ（０．３６３ｍｌ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（４００ｍｇ）、引き
続いてＮａＢＨ４（３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加することによって、分取ＨＰＬ
Ｃによる精製後、標記化合物（１２０ｍｇ、５２％）が白色固体として得られた。
【１１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ，１
Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３−８．５７（ｍ，２Ｈ），７．
５０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．
５６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２
．９５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［２−（｛２
−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド（１９８）
【化４７４】
0006967112.tif 000527
【１１１２】
一般的手順８と同様の様式で、２−（２−アミノエチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−
フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１
９２）（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−
エンアミド（Ｄ）（４７０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４０ｍｌ）中で合わせ
、ＤＢＵ（０．３７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３日間攪拌した
。反応混合物をシリカ上で直接蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜
１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（３９０ｍｇ、
２５％）が黄色固体として得られた。
【１１１３】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１５４番）
【化４７５】
0006967112.tif 000528
【１１１４】
一般的手順８と同様の様式で、９０℃で３０分間、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）中５−クロロ−
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［２−（｛２−［（２−ニト
ロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−チアゾール−４−カル
ボキサミド（１９８）（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（１７２ｍｇ、３ｍ
ｍｏｌ）によって、粗生成物を得た。残渣をシリカプラグ、勾配溶出０．５〜４０％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２０％７Ｍ  ＮＨ３を通して流し、引き続いて
さらに塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、必要な生成物を遊離塩基として得た。残渣
をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に再溶解し、１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で１時間処理した。溶媒
を真空下で厳密に除去すると、標的化合物が淡黄色固体として得られた。
【１１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３−８．３０（ｍ，１
Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，
Ｊ＝６．８，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ），
７．５５（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ，６Ｈ），
３．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）．ベンジル性ＣＨ２シグナルは、Ｄ２Ｏによって
隠されることに留意されたい。
【１１１６】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−
チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８２番）
【化４７６】
0006967112.tif 000529
【１１１７】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル
）−５−クロロ−Ｎ−［（５−メチルピリミジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾ
ール−４−カルボキサミド二塩酸塩（１９７）（０．２２３ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、
Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．０９０ｇ、０．４７ｍ
ｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．１７１ｍｌ、１．１４８ｍｍｏｌ）によって中間体（３５５ｍ
ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ）中鉄粉末（１０４ｍｇ
、１．８６ｍｍｏｌ）と８０℃で２．５時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続
いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）に
よる精製後、標記化合物（６ｍｇ、３％）が灰白色固体として得られた。
【１１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５４（ｓ，２Ｈ
），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ
，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．２
８（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物１８３番）
【化４７７】
0006967112.tif 000530
【１１１９】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）
−５−クロロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（１９５）（２５５ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフ
ェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１３２ｍｇ、０．６８９）及びＤＢＵ（０．１
５４ｍｌ、１．０３ｍｍｏｌ）によって中間体（１１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得て
、これをさらにＡｃＯＨ（１ｍｌ）中鉄粉末（１８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と８０℃で
２．５時間反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（６．
４ｍｇ、８．５％）が黄色油として得られた。
【１１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．０８（
ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７（
ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．８０（
ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４４０．４［Ｍ−Ｈ］−
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−
カルボキサミド（実施例化合物１８４番）
【化４７８】
0006967112.tif 000531
【１１２１】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）
−５−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキ
サミド二塩酸塩（１９４）（３６１．６ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロ
フェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１８７．９ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）、Ｄ
ＢＵ（０．２１９ｍｌ、１．４６７ｍｍｏｌ）によって中間体（１８０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１ｍｌ）中鉄粉末（２９ｍｇ、０．５４ｍｍｏ
ｌ）と８０℃で２時間反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８
．８ｍｇ、７．５％）が黄色油として得られた。
【１１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４７（
ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２
Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３９．３［Ｍ−Ｈ］−
エチル５−ブロモ−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチ
ル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９９）
【化４７９】
0006967112.tif 000532
【１１２３】
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３
−チアゾール−４−カルボキシレート（１）（１．５６ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及び１，
２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（１．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（６０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。２Ｍ  ＮａＨＭＤＳ（５．４５ｍ
ｌ）を滴加し、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）
（３０ｍｌ）でクエンチし、室温に加温させた。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽
出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。
勾配溶出１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによる精製によって、標記化合物（１．６２ｇ、８０％）が無色油として得られた。
【１１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９１（ｓ，１Ｈ），
４．４６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．
２１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，１２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４００．９／４０２．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ
−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２００）
【化４８０】
0006967112.tif 000533
【１１２５】
エチル５−ブロモ−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチ
ル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９９）（６２６ｍｇ、１．６５ｍ
ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（
４６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を窒素下でＭｅＣＮ（１８ｍｌ）及び水（１８ｍｌ）に溶
解し、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，
２−ジオキサボロラン（０．３８ｍｌ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃
で３０分間加熱し、室温に冷却し、水で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×８０ｍｌ）で抽
出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。
勾配溶出１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
る精製によって、標記化合物（５５８ｍｇ、９９％）が黄色油として得られた。
【１１２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．２３（ｓ，１Ｈ），
５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
，３．４７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２
．０７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（
トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２０１）
【化４８１】
0006967112.tif 000534
【１１２７】
エチル５−ブロモ−２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチ
ル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１９９）（０．５４ｇ、１．４３ｍ
ｍｏｌ）を窒素下でＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（１．３６ｇ、７．０
ｍｍｏｌ）、トリフェニルアルサン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌａｒｓａｎｅ）（０．１４ｍｌ
、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０６５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びメチル
ジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（０．２３ｍｌ、１．８５ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却し、真空中で濃縮した。
残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）に分配した。相を分離し、水相をＥｔＯ
Ａｃ（２×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマト
グラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標
記化合物（０．４４７ｇ、８４％）が黄色油として得られた。
【１１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９２（ｓ，１Ｈ
），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．２７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７
．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３９１［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ
−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０２）
【化４８２】
0006967112.tif 000535
【１１２９】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中エチル２−（
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ−１−エ
ン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２００）（５５０ｍｇ、
１．６２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３９０ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ）によって、粗標記化
合物（５６９ｍｇ、定量的）が黄色油として得られた。
【１１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．４１（ｓ，１Ｈ），
５．３８（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフ
ルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０３）
【化４８３】
0006967112.tif 000536
【１１３１】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及び水（１５ｍｌ）中エチル２−（
２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメ
チル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（２０１）（４４７ｍｇ、１．２１
ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（３６
５ｍｇ、８８％）が淡黄色固体として得られた。
【１１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．８１（ｓ，１Ｈ），
３．５３（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，
９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６２．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル
）エチル］カルバメート（２０４）
【化４８４】
0006967112.tif 000537
【１１３３】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−
チアゾール−４−カルボン酸（２０２）（５６９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（３−フル
オロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（４３５ｍｇ、２．１９ｍｍｏ
ｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１１ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３０ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（５４４ｍｇ、７１％）が無色油として得
られた。
【１１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１−８．４３（ｍ
，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．３
４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４６
（ｓ，９Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４２１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル
］カルバメート（２０５）
【化４８５】
0006967112.tif 000538
【１１３５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾー
ル−４−カルボン酸（２０３）（３６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリ
ジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（２５６．２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）
、ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍｌ、４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ
）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３４４ｍｇ、７２％）が得られた。
【１１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４９（ｓ，１Ｈ），
８．３５（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，８
．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），
４．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２
Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：４４９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５
−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
（２０６）
【化４８６】
0006967112.tif 000539
【１１３７】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−（プロパ−
１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２０４
）（５４４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、標記化合
物（４８６ｍｇ、９４％）が白色固体として得られた。
【１１３８】
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５
−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０７
）
【化４８７】
0006967112.tif 000540
【１１３９】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−（トリフル
オロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２０５）（３４
７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）によって、標記化合物（３３
０ｍｇ、定量的）が白色固体として得られた。
【１１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝９．２２（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ
，３Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（
ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，
１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパ−１−エン−２−
イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７７番）
【化４８８】
0006967112.tif 000541
【１１４１】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１８時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（
２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロ
パ−１−エン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０６
）（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド
（９６．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）及
びＭｇＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を
添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（１４８ｍｇ、５
０％）が淡黄色固体として得られた。
【１１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１９（ｓ，１
Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０
（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ
，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．１１（
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，
３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７６番）
【化４８９】
0006967112.tif 000542
【１１４３】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中２−（
２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリ
フルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０７）（１３
０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（６７．
６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＭｇ
ＳＯ４（３００ｍｇ）、引き続いてＮａＢＨ４（２３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加す
ることによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（８１ｍｇ、５５％）が
淡黄色固体として得られた。
【１１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２１（ｓ，１
Ｈ），８．９６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３
（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ
），７．１４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９
９（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパン−２−イル）−
１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８０番）
【化４９０】
0006967112.tif 000543
【１１４５】
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（プロパ−１−エン−２−
イル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１７７番）（１２０ｍ
ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％、２８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）
をＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中で合わせ、混合物を水素雰囲気下で１．５時間攪拌した。反応
混合物をＣｅｌｉｔｅプラグを通して濾過し、残渣をＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液
を真空中で蒸発させ、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製すると、標記化合物（６８ｍｇ、
５６％）が白色固体として得られた。
【１１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．２０（ｓ，１
Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８−８．３４（ｍ，１Ｈ），７．
７０（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４
．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１
．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ
），３．１１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメ
チル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物１８６番）
【化４９１】
0006967112.tif 000544
【１１４７】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル
）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）
−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２０７）（２４２ｍｇ、０．５７
ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（１１０．４ｍｇ、０
．５７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３０１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、
これをさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させると、塩
基性分取ＨＰＬＣによる２回の精製及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配による溶出）による最終精製後、標記化合物（４ｍｇ、２％）
が得られた。
【１１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１４（ｓ，１
Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（
ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ，２Ｈ）
，３．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３
．０２−２．９２（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１６）
【化４９２】
0006967112.tif 000545
【１１４９】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中３−ブロモ−２−オキソプロパン酸及びエチルアミノ（チオキ
ソ）アセテートを６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮して橙色固体を
得た。固体をＥｔ２Ｏで研和し、濾過し、真空中で乾燥させると、標記化合物（４．５４
ｇ、６２．８％）が無色固体として得られた。
【１１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１３．４０（ｓ，１
Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２０１．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（２１
７）
【化４９３】
0006967112.tif 000546
【１１５１】
イソブチルクロロホルメート（１．１６ｍｌ、８．９５ｍｍｏｌ）を、２−（エトキシ
カルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２１６）（１．５ｇ、７．４６ｍ
ｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２５ｍｌ、８．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中氷冷（
０℃）懸濁液に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅプラグ
を通して濾過し、ＮａＢＨ４（０．７０５ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、２
時間攪拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、１０分間攪拌し、次いで、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０〜５０％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、標記化合物（０．７３４ｇ、５２．６
％）が結晶性固体として得られた。
【１１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝７．８５（ｓ，１Ｈ）
，５．５０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，０．８Ｈｚ，
２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ
）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：１８７．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カ
ルボキシレート（２１８）
【化４９４】
0006967112.tif 000547
【１１５３】
ＮａＨ（６０％、０．１０６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、エチル４−（ヒドロキシメチ
ル）−１，３−チアゾール−２−カルボキシレート（２１７）（０．４１５ｇ、２．２２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中氷冷（０℃）溶液に添加し、反応物を０℃で３０分間
攪拌した。［（クロロメトキシ）メチル］ベンゼン（０．４１６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）
を添加し、反応物を３時間にわたって室温に加温させた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を合わせ、食塩水で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラムクロ
マトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出）による精製によって、標記
化合物（０．３９２ｇ、４８．９％）が無色油として得られた。
【１１５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝７．５２−７．５０（ｍ，
１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝
０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），
１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：３０７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボン
酸（２１９）
【化４９５】
0006967112.tif 000548
【１１５５】
一般的手順５と同様の様式で、ＬｉＯＨ（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、エチル４
−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボキシレ
ート（２１８）（８５％、０．３９ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）、ＭｅＯ
Ｈ（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中溶液に室温で４時間添加すると、標記化合物（０．３５
ｇ、８８．４％）が無色油として得られた。
【１１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝７．９５（ｓ，１Ｈ）
，７．３６−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４
．６０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２７９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メチル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２
−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２０）
【化４９６】
0006967112.tif 000549
【１１５７】
一般的手順６と同様の様式で、室温で１６時間、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中４−｛［（ベン
ジルオキシ）メトキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（２１９）（０
．３５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二
塩酸塩（Ａ２）（０．３７４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８９ｍｌ、５．
０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７１４ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標
記化合物（０．３８１ｇ、７６．１％）が黄色油として得られた。
【１１５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）ｄ［ｐｐｍ］＝８．４２−８．３８（ｍ，
１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，７Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．８６−４．８２
（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：３８８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−１
，３−チアゾール−２−カルボキサミド（２２１）
【化４９７】
0006967112.tif 000550
【１１５９】
ＴＦＡ（１ｍｌ、１３．０６ｍｍｏｌ）を、４−｛［（ベンジルオキシ）メトキシ］メ
チル｝−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２
−カルボキサミド（２２０）（０．１８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中
氷冷（０℃）溶液に添加した。反応物を室温に加温させ、１６時間攪拌した。溶媒を蒸発
させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍ
ｌ）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発さ
せた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ〜ＤＣＭの勾配で溶出）によ
る精製によって、標記化合物（０．０８５ｇ、７３．２％）が無色粉末として得られた。
【１１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４５−８．４１（ｍ
，１Ｈ），８．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（
ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，
１Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２６７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−ホルミル−１，３−チアゾ
ール−２−カルボキサミド（２２２）
【化４９８】
0006967112.tif 000551
【１１６１】
ＩＢＸ（１８９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イ
ル）メチル］−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド（
２２１）（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍｌ）中溶液に添加し、反応物
を８０℃で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。溶
液をシリカに直接吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＤＣ
Ｍの勾配で溶出）によって精製した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３
０〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶出）によって再精製すると、標記化合物（５
６ｍｇ、９４％）が無色固体として得られた。
【１１６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１０．１０（ｓ，１Ｈ）
，８．４６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ
），７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．１，１．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）：［ｍ／ｚ］：２６５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチ
ル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−
カルボキサミド（実施例化合物２０５番）
【化４９９】
0006967112.tif 000552
【１１６３】
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−４−ホルミル−１，３−チアゾ
ール−２−カルボキサミド（２２２）（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ
）中溶液を、２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エタン−１−アミン二
塩酸塩（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４７μｌ、０．８４ｍｍｏｌ
）のＤＣＥ（２ｍｌ）中懸濁液に添加した。４Å活性化モレキュラーシーブを添加し、溶
液を室温で２時間攪拌し、次いで、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（
１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でク
エンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させた。塩基性分取ＨＰＬＣによる精製によって、
標記化合物（４４ｍｇ、５１％）が無色泡として得られた。
【１１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３１（
ｄｔ，Ｊ＝４．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ
＝９．８，８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．３Ｈｚ，２
Ｈ），７．３６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２
Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．
０７（ｍ，４Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１２
一般的手順１３：メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
プロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（２２３）
【化５００】
0006967112.tif 000553
【１１６５】
ＴＥＡ（８．３８ｍｌ、６０．１ｍｍｏｌ）を、窒素下、セリン酸メチル塩酸塩（１：
１）（８．５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に添加
した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（１０．３ｇ、５４．６ｍ
ｍｏｌ）及びＤＣＣ（１２．４ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物
を室温に加温させ、１９時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）を添
加した。混合物を５０℃に加熱し、２０分間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸
発させて、蝋状灰白色固体（２１．７ｇ）を得た。固体をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に溶解
し、シリカ（３００ｍｌ体積）を添加した。溶媒を減圧下で蒸発させて、シリカ上に乾燥
装填された化合物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン（２Ｌ）、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（４Ｌ）、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（
２Ｌ）、引き続いてＥｔＯＡｃ（８Ｌ）の勾配で溶出）による精製によって、標記化合物
（１０．４ｇ、６４．４％）が灰白色固体として得られた。
【１１６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．６２（ｓ，１Ｈ），
５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（
ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．３３（ｍ，２Ｈ）
，２．９５（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４３
（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）−
３−ヒドロキシプロパノエート（２２４）
【化５０１】
0006967112.tif 000554
【１１６７】
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中セリンメチルエステル塩酸塩
（３ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．９６ｍｌ、２１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３．３８ｇ、１９．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣ
Ｃ（４．３８ｇ、２１．２１ｍｍｏｌ）によって、溶出勾配２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／
ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（４．５ｇ、
６９％）が淡黄色油として得られた。
【１１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝７．０７（ｄ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９９（
ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１
．４８（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９８．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
一般的手順１４：メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
エチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２５）
【化５０２】
0006967112.tif 000555
【１１６９】
メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）
−３−ヒドロキシプロパノエート（２２３）（９８％、１０．４２ｇ、３５．１７ｍｍｏ
ｌ）を窒素下で無水ＤＣＭ（２８０ｍｌ）に溶解した。反応混合物をＣＯ２／ＭｅＣＮ浴
（約−５０℃）中で冷却し、３０分間攪拌した。ＤＡＳＴ（５．５８ｍｌ、４２．２１ｍ
ｍｏｌ）を滴加し、混合物を−５０℃で２．２５時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（４．８６ｇ
、３５．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を２０分間攪拌させた後、室温まで
加温した。次いで、反応混合物を水浴に浸し、水（６０ｍｌ）を慎重に添加し（発泡が起
こった）、引き続いて２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍｌ）を添加した。反応混合物をさらに１０分
間攪拌し、次いで、層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた
有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させると、標記化合物（１０．３ｇ）が
橙色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに通した。
【１１７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．１４（ｓ，１Ｈ），
４．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝
８．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３
．７８（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔｄ，Ｊ＝６．２，
１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジ
ヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２６）
【化５０３】
0006967112.tif 000556
【１１７１】
一般的手順１４と同様の様式で、ＤＣＭ（７０ｍｌ）中メチル２−（２−｛［（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝アセトアミド）−３−ヒドロキシプロパノエート（
２２４）（２．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＤＡＳＴ（１．１８ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ
）によって、標記化合物（２．０２ｇ、定量的）が黄色油として得られた。
【１１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．１２（ｓ，１Ｈ），
４．８６−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１１−３．８
９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２５８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
一般的手順１５：メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝
エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２７）
【化５０４】
0006967112.tif 000557
【１１７３】
ブロモ（トリクロロ）メタン（１０．４ｍｌ、１０５．５６ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃
に冷却したメチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）
−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２５）（９３．
２％、１０．２８ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３００ｍｌ）中溶液に添加し
た。ＤＢＵ（１５．７５ｍｌ、１０５．５６ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温に加温さ
せ、２．５時間攪拌した。飽和クエン酸水溶液（２５ｍｌ）、引き続いて水（１００ｍｌ
）を添加した。反応混合物を１０分間激しく攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×
１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて暗褐色
油（１４．６ｇ）を得た。粗油を、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を用いてシリカに乾燥充填し
た。粗物質をシリカプラグ［ヘプタン（２×５００ｍｌ）、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン
（２×５００ｍｌ）及び５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１１×５００ｍｌ）で勾配溶出］
を通して濾過すると、標記化合物（８．６３ｇ）が黄色油として得られ、これは放置する
と凝固した。
【１１７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１６（ｓ，１Ｈ），
４．９９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）
，２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９３．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジ
ヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２２８）
【化５０５】
0006967112.tif 000558
【１１７５】
一般的手順１５と同様の様式で、ＤＣＭ（７５ｍｌ）中メチル２−（｛［（ｔｅｒｔ−
ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−
４−カルボキシレート（２２６）（２．０２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（３．３３
ｍｌ、２２．２９ｍｍｏｌ）及びブロモ（トリクロロ）メタン（２．２ｍｌ、２２．２９
ｍｍｏｌ）によって、溶出勾配０〜１００％ＴＢＭＥ／ヘプタンを用いたフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（１．０４ｇ、５５％）が無色油として
得られた。
【１１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１９（ｓ，１Ｈ），
５．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，
３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８．９５［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキ
サゾール−４−カルボン酸（２２９）
【化５０６】
0006967112.tif 000559
【１１７７】
一般的手順５を用いて同様の様式で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中Ｌｉ
ＯＨ（１．０２ｇ、４２．７６ｍｍｏｌ）及びメチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（２
２７）（９７％、６．６２ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（４．８ｇ、
７９％）が灰白色粉末として得られた。
【１１７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６２（ｓ、１Ｈ
）、６．９４（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、２Ｈ、ＨＯＤピ
ークによって部分的に不明瞭）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ
、９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７８．９［Ｍ＋Ｎａ］＋
２−（｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサゾ
ール−４−カルボン酸（２３０）
【化５０７】
0006967112.tif 000560
【１１７９】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中メチル２−（｛［（
ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−４，５−ジヒドロ−１，３−オキ
サゾール−４−カルボキシレート（２２８）（１．０４ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉ
ＯＨ（０．１５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（１．０７ｇ、定量的）が
灰白色固体として得られた。
【１１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．２９（ｓ，１Ｈ），
５．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，
９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２６５［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２３１）
【化５０８】
0006967112.tif 000561
【１１８１】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＴＨＦ／水（１００ｍｌ／４０ｍｌ）中２−（２
−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−
４−カルボン酸（２２９）（３．７８ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．１７ｇ
、１６．２３ｍｍｏｌ）、（ＤＩＰＥＡ）（８．４８ｍｌ、４８．６８ｍｍｏｌ）、（３
−フルオロピリジン−２−イル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（２．９４ｇ、１４．７
５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配０〜１００％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタンで溶出）による精製後、標記化合物（４．８３ｇ、８７％）が黄色ガラス
状固体として得られた。
【１１８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１（ｓ、２Ｈ
）、８．４０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、
７．４５〜７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（
ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ、２Ｈ、ＨＯＤピークによって部
分的に不明瞭なシグナル）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、９
Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−
１，３−オキサゾール−２−イル｝エチル）カルバメート（２３２）
【化５０９】
0006967112.tif 000562
【１１８３】
一般的手順６を用いて同様の様式で、ＤＭＦ（６５ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ
−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（
２２９）（４ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．４４ｍｌ、３１．２２ｍｍｏ
ｌ）、ＨＡＴＵ（８．９ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−２−イルメタンアミン（
２．４１ｍｌ、２３．４１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（
勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出）による精製後、標記化合物（６．０３ｇ
）が黄色粘性油として得られた。
【１１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７４（ｔ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５４−８．４８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，
１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），４．５
２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］カ
ルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（２３３）
【化５１０】
0006967112.tif 000563
【１１８５】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブト
キシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（２２９
）（２９５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６６％）、（３−クロロピリジン−２−イル）メタ
ンアミン二塩酸塩（２４６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍｌ、０．７６ｍ
ｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合
物（２０２ｍｇ、５９％、純度８５％）が黄色油として得られた。
【１１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５８−８．４５
（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ
＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ
，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３８１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カル
バモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）メチル］カルバメート（２３４）
【化５１１】
0006967112.tif 000564
【１１８７】
一般的手順６と同様の様式で、ＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（６ｍｌ）中２−（｛［
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）−１，３−オキサゾール−４−カ
ルボン酸（２３０）（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イ
ル）メタンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．４１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１
．１９ｍｌ、６．８１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．８６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）によっ
て、溶出勾配０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるフラッシュクロマトグラフィー
による精製後、標記化合物（０．７４４ｇ、９８％）が無色油として得られた。
【１１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６（ｓ，１Ｈ
），８．５１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．７３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−
７．３７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１
，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）
【化５１２】
0006967112.tif 000565
【１１８９】
一般的手順２を用いて同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フ
ルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル
）エチル］カルバメート（２３１）（４．８３ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオ
キサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（８０ｍｌ）によって、標記化合物（４．
６１ｇ）が灰白色固体として得られた。
【１１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７１（ｔ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１
３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，１
Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝
６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾー
ル−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３６）
【化５１３】
0006967112.tif 000566
【１１９１】
一般的手順２を用いて同様の様式で、ＭｅＯＨ中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−｛４−［
（ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝エチ
ル）カルバメート（２３２）（９０％、６．０３ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）、１２Ｍ  Ｈ
Ｃｌ（２６．１３ｍｌ）によって、標記化合物（５．７８ｇ）がクリーム色泡として得ら
れた。
【１１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．８０（
ｄｄ，Ｊ＝５．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，
Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，２Ｈ），３
．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，
３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３７）
【化５１４】
0006967112.tif 000567
【１１９３】
一般的手順２を用いて同様の様式で、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−ク
ロロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール−２−イル）
エチル］カルバメート（２３３）（８５％、２０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ
（５ｍｌ）及びジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．６５ｍｌ）によって、標記化合物（１２
５ｍｇ、６２％）が褐色固体として得られた。
【１１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．６７（ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ
，１Ｈ），８．１５（ｓ，３Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２
Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１６（ｍ，２Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（アミノメチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３８）
【化５１５】
0006967112.tif 000568
【１１９５】
一般的手順２と同様の様式で、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（４−｛
［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−１，３−オキサゾール
−２−イル）メチル］カルバメート（２３４）（７４４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及び１
，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）によって、標記化合物（６６８ｍｇ、定量
的）が白色固体として得られた。
【１１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７９（ｓ，１Ｈ
），８．７３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），８．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（
ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３８（
ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，
２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｆ）：［ｍ／ｚ］：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール
−４−カルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２７番）
【化５１６】
0006967112.tif 000569
【１１９７】
一般的手順８と同様の様式で、室温で一晩、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−アミノ
エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール
−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニト
ロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．６３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及びＤＢ
Ｕ（１．５ｍｌ、１０．０８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらに窒素下８
０℃で３時間、ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）中鉄粉末（０．５ｇ）と反応させた。粗物質を塩基
性分取ＨＰＬＣ、引き続いてさらにフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配ＤＣＭ中
０〜３０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製すると、２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−
ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジ
ン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミドが得られた。遊離
塩基をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、１２Ｍ塩化水素（１．５ｍｌ）で処理した。次い
で、溶媒を真空下で厳密に蒸発させると、標記化合物（３３３ｍｇ、２２％）が白色固体
として得られた。
【１１９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４−８．３０（ｍ，２
Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，８．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６
９（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），
３．７４−３．６６（ｍ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２
Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛ビス［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミ
ノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾ
ール−４−カルボキサミド四塩酸塩（実施例化合物１２８番）
【化５１７】
0006967112.tif 000570
【１１９９】
一般的手順７と同様の様式で、ＤＭＦ（５ｍｌ）２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（
３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミ
ド二塩酸塩（実施例化合物１２７番）（３０５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、２−（２−クロ
ロエチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（２１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤ
ＩＰＥＡ（３．１５ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）によって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、
標記化合物遊離塩基を得た。遊離塩基をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１２Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍ
ｌ）で処理すると、四塩酸塩としての標記化合物（５ｍｇ、０．８％）が褐色残渣として
得られた。
【１２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５６−
８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．
９０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６９−７．６０（
ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−
５．２２（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），４．
０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサ
ミド三塩酸塩（実施例化合物１７１番）
【化５１８】
0006967112.tif 000571
【１２０１】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル
）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二
塩酸塩（２３６）（８６％、１．２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．４６ｍｌ、９
．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．
６９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）によって粗製中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（１０ｍ
ｌ）中鉄粉末（０．５２ｇ）と反応させると、標記化合物（０．２２ｇ、１２％）が淡褐
色固体として得られた。
【１２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．７２（ｄ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ
），８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄｔ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ
），７．６３（ｄｔ，Ｊ＝６．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．８
３−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝
エチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物１７３番）
【化５１９】
0006967112.tif 000572
【１２０３】
一般的手順８を用いて同様の様式で、ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カル
ボキサミド二塩酸塩（２３７）（７５％、１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（７
６μｌ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（
Ｄ）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（
２ｍｌ）中鉄粉末（３６．９ｍｇ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、
標記化合物（４．６ｍｇ、３％）が透明フィルムとして得られた。
【１２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４（
ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ）
，３．１８−３．０４（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（｛［２−（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝メチ
ル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４
−カルボキサミド（実施例化合物２０６番）
【化５２０】
0006967112.tif 000573
【１２０５】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（アミノメチル）−Ｎ−［
（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサ
ミド二塩酸塩（２３８）（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−ニトロフェニル
）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４７１
．１μｌ、３．１６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃＯＨ（５ｍｌ
）中鉄粉末（１５６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引
き続いて溶出勾配２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製後、標記化合物（２０ｍｇ、２７％）が白色固体として得られた。
【１２０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１５（ｓ，１
Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｔ
，Ｊ＝４．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ
ｄ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ
，２Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カ
ルボキサミド三塩酸塩（実施例化合物１２６番）
【化５２１】
0006967112.tif 000574
【１２０７】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１６時間、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中２−（２
−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキ
サゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド（４３．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＤＩ
ＰＥＡ（０．２０７ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ）及び無水ＭｇＳＯ４（２００ｍｇ）、引き
続いてＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加することによって、塩基性分取
ＨＰＬＣによる精製後、遊離塩基化合物が得られた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に再溶解
し、１２Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）で３０分間処理すると、標記化合物（６４ｍｇ、４２％）
が白色吸湿性固体として得られた。
【１２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５７（
ｄｄ，Ｊ＝５．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２６−８．１９（
ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．４，８．９，４．１Ｈｚ，３Ｈ），７．６８
（ｔｄ，Ｊ＝６．３，５．５，２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９４（
ｓ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実
施例化合物１３７番）
【化５２２】
0006967112.tif 000575
【１２０９】
一般的手順３を用いて同様の様式で、室温で１７時間、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中２−（
２−アミノエチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−
カルボキサミド二塩酸塩（２３６）（４３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンズイ
ミダゾール−２−カルバルデヒド（２２９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０
．９１ｍｌ、５．２３ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（７４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ
）を添加することによって、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配溶出を用いるフラッシュ
クロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（３８０ｍｇ、７７％）が黄色固体として
得られた。
【１２１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．１７（ｓ，１
Ｈ），８．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．４６（ｍ，２Ｈ），７．
７４（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．
２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．９５（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−｛２−［（１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル｝
−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カル
ボキサミド（実施例化合物１４１番）
【化５２３】
0006967112.tif 000576
【１２１１】
一般的手順３と同様の様式で、室温で２４時間、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中２−（２−アミ
ノエチル）−Ｎ−［（３−クロロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−チアゾール−
４−カルボキサミド二塩酸塩（２３７）（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−２−カルバルデヒド（５４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（
０．２１６ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）、引き続いてＮａＢＨ４（１８ｍｇ、０．４６ｍｍ
ｏｌ）を添加することによって、塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（５１ｍ
ｇ、４０％）が褐色固体として得られた。
【１２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４１（
ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝
８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３０（
ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，
２Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４，５−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５７番）
【化５２４】
0006967112.tif 000577
【１２１３】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，３−ジフル
オロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１０）（２５０ｍｇ、１．１０
ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４６５μｌ、３．１１ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムク
ロマトグラフィー（勾配０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）による精製後、中間体（１
９３ｍｇ）が得られた。中間体をさらにＡｃＯＨ（２ｍｌ）中鉄粉末（８８ｍｇ、１．５
７ｍｍｏｌ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いて塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（
１４ｍｇ、８％）が淡黄色固体として得られた。
【１２１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５−８．４７
（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ
），７．４４−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ
），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０
２−２．９１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−
オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２６番）
【化５２５】
0006967112.tif 000578
【１２１５】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−クロロ−２
−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｈ）（２４５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及
びＤＢＵ（１４７μｌ、０．９８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさらにＡｃ
ＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（８１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と反応させると、塩基性分取Ｈ
ＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
の勾配で溶出）による精製後、標記化合物（３１ｍｇ、１９％）が白色固体として得られ
た。
【１２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１（ｍ，２Ｈ
），８．３８（ｄｔ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．
０，８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．７
，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝
５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−（２−｛［２−（４−メト
キシ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−１，３
−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２７番）
【化５２６】
0006967112.tif 000579
【１２１７】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３０１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−メトキシ−
６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｉ）（１９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）
及びＤＢＵ（０．４ｍｌ、２．６８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＤＣＭ中
０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部
分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（８６ｍｇ）と反応させる
と、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２ｍｇ、１％）が白色固体
として得られた。
【１２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７
．３２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），
６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．
９３（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２２８番）
【化５２７】
0006967112.tif 000580
【１２１９】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−
２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（１９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）
及びＤＢＵ（２６６μｌ、１．７８ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをＤＣＭ中
０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって部
分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（２ｍｌ）中鉄粉末（１１４ｍｇ）と反応させ
ると、塩基性分取ＨＰＬＣ、引き続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及びｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜
４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（１０ｍｇ、５％）が灰
白色固体として得られた。
【１２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３−８．４５
（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７
．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７
．０５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ
，２Ｈ），３．０１−２．９１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（７−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−
２−イル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチ
ル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４７番）
【化５２８】
0006967112.tif 000581
【１２２１】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロ−３
−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ２）（２７２ｍｇ、０．
８９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．３９８ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得
て、これを溶出勾配ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（１４５ｍｇ）と
反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾
配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨカラムクロマトグラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの勾配で溶出）及び塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（７ｍｇ、２％）
がベージュ色固体として得られた。
【１２２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３４（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７
．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ
ｄ，Ｊ＝１０．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．
１６−３．１１（ｍ，６Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２４９番）
【化５２９】
0006967112.tif 000582
【１２２３】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジフル
オロ−６−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ４）（３３８ｍｇ、１．４８ｍ
ｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６６４ｍｌ、４．４５ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、こ
れをＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よって部分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（１４５ｍｇ）と
反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾
配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（２３ｍｇ、８％）が灰白色固体として
得られた。
【１２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３−８．４６
（ｍ，２Ｈ），８．４１−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７
．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６
．９６（ｔｄ，Ｊ＝１０．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．
４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９０（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（５−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３
−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５０番）
【化５３０】
0006967112.tif 000583
【１２２５】
一般的手順８と同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾ
ール−４−カルボキサミド二塩酸塩（２３５）（１．０７ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、純度８
２％）、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｊ）（０
．５４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．２８ｍｌ、８．５４ｍｍｏｌ）によって
、モノアルキル化：ビスアルキル化（１：１．４）付加物の粗混合物（１．１ｇ）を得て
、これをさらにＡｃＯＨ（８ｍｌ）中鉄粉末（０．５２ｇ）と反応させると、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてｋ
ｐ−ＮＨフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出
）、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で
溶出）及び塩基性分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９０ｍｇ、９％）が褐色固体
として得られた。
【１２２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２−８．４７
（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７
．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６
．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），３
．０２−２．８９（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４，７−ジフルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ル）エチル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−
１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５１番）
【化５３１】
0006967112.tif 000584
【１２２７】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，６−ジフル
オロ−２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ６）（３１６ｍｇ、１．２０ｍ
ｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．５３ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これ
をＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって部分的に精製した。この中間体をさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（２３０ｍ
ｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍの勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％Ｍｅ
ＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（６３ｍｇ、１４％）が灰白色固
体として得られた。
【１２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２−８．４６
（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４４−７
．３７（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，
１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０３−２．９０（ｍ，８Ｈ）．
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−２−［２−（｛２−［４−（ト
リフルオロメチル）−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル］エチル｝アミノ）エ
チル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２５６番）
【化５３２】
0006967112.tif 000585
【１２２９】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−ニトロ−６
−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ−２−エンアミド（Ｋ８）（２７２ｍｇ、０
．９０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３９８μｌ、２．６７ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て
、これをＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって部分的に精製した。中間体をさらにＡｃＯＨ（３ｍｌ）中鉄粉末（１７７ｍｇ
）と反応させると、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
の勾配で溶出）、引き続いてｋｐ−ＮＨフラッシュクロマトグラフィー（０〜６％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（９９ｍｇ、２６％）が黄色固体と
して得られた。
【１２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５３−８．４７
（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ
），７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４
３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ
＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），３．００−２．９３（ｍ，４Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｇ）：［ｍ／ｚ］：４７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［２−（４−フルオロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エ
チル］アミノ｝エチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−
４−カルボキサミド（実施例化合物２３６番）
【化５３３】
0006967112.tif 000586
【１２３１】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−（ピリジン−２−イルメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩
（２３６）（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェニ
ル）プロパ−２−エンアミド（Ｇ）（２０６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．０
ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）によって粗混合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）によって部分的に精製した。混合
物をさらにＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（１３６ｍｇ）と反応させると、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、ｋｐ−ＮＨフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）及び塩基性
分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（９ｍｇ、４％）が淡褐色色固体として得られた
。
【１２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５２−８．４７（ｍ，
１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．３９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ
，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ
，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，６Ｈ），３．０８−３．０
２（ｍ，２Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｄ）：［ｍ／ｚ］：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）
−３−ヒドロキシブタノエート（３１５）
【化５３４】
0006967112.tif 000587
【１２３３】
一般的手順１３と同様の様式で、ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中Ｌ−スレオニンメチルエステ
ル塩酸塩（１：１）（１１ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−β−アラニン（１２．３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９．９４ｍｌ、７１．
３ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（１４．７ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラム
クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、
標記化合物（１６．４ｇ、７２．４％、純度８７％）が粘性黄色油として得られた。
【１２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝６．３５（ｓ，１Ｈ），
５．１２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（
ｑｄ，Ｊ＝６．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝５
．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２３
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１６）
【化５３５】
0006967112.tif 000588
【１２３５】
一般的手順１４と同様の様式で、無水ＤＣＭ（２５ｍｌ）中メチル２−（３−｛［（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパンアミド）−３−ヒドロキシブタノエー
ト（３１５）（１ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、純度８７％）、ＤＡＳＴ（０．４５ｍｌ、３．
４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）によって、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精
製後、標記化合物（０．６１ｇ、６７％）が淡黄色油として得られた。
【１２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝５．２２（ｂｒ  ｓ，１
Ｈ），４．８７（ｄｑ，Ｊ＝９．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．
１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．３７（ｍ，２Ｈ），２
．５３−２．４４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
，３Ｈ）
メチル２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メ
チル−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１７）
【化５３６】
0006967112.tif 000589
【１２３７】
一般的手順１５と同様の様式で、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中メチル２−（２−｛［（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３
−オキサゾール−４−カルボキシレート（３１６）（０．６１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、
ブロモ（トリクロロ）メタン（０．５９ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．８９
ｍｌ、５．９５ｍｍｏｌ）によって、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００
％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製後、標記化合物（０．４２ｇ、７１％
）が暗橙色油として得られ、これは放置すると凝固した。
【１２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝４．９４（ｓ，１Ｈ），
３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６
．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２８４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−
１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（３１８）
【化５３７】
0006967112.tif 000590
【１２３９】
一般的手順５と同様の様式で、ＴＨＦ（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中メチル２−（２−
｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキ
サゾール−４−カルボキシレート（３１７）（０．４２ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯ
Ｈ（０．０６７ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）によって、標記化合物（０．４ｇ、９８％）が淡
橙色油として得られ、これを放置すると凝固した。
【１２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝１２．７２（ｓ、１
Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）
、２．７９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）［ＤＭＳＯピークによ
って不明瞭なＣＨ３ピーク］
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２９３．００［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］
カルバモイル｝−５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート
（３１９）
【化５３８】
0006967112.tif 000591
【１２４１】
一般的手順６と同様の様式で、ＤＭＦ（６ｍｌ）中２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン
酸（３１８）（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロピリジン−２−イル）メ
タンアミン二塩酸塩（Ａ２）（０．４１５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８
ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）によって、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）
による精製後、標記化合物（０．６５３ｇ、７９％、純度６４％）が黄色油として得られ
た。
【１２４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．４４−８．３０
（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，１Ｈ），６
．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２
４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：３７９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５
−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３２０）
【化５３９】
0006967112.tif 000592
【１２４３】
一般的手順２と同様の様式で、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（
４−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝−５−メチル−１
，３−オキサゾール−２−イル）エチル］カルバメート（３１９）（０．６５ｇ、１．１
０ｍｍｏｌ、純度６４％）及び１２Ｍ  ＨＣｌ（１．１６ｍｌ、１１．０４ｍｍｏｌ）に
よって、標記化合物（０．５１ｇ、純度７６％）が吸湿性灰白色固体として得られた。化
合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
【１２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．
３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２〜８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．７５（ｍ、
１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．
５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）［Ｈ２
Ｏによって不明瞭なＣＨ２ピーク］
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ａ）：［ｍ／ｚ］：２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−２−［２−（｛２
−［（２−ニトロフェニル）カルバモイル］エチル｝アミノ）エチル］−１，３−オキサ
ゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２３０番）
【化５４０】
0006967112.tif 000593
【１２４５】
一般的手順８と同様の様式で、室温で２０時間、ＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中２−（２−ア
ミノエチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−５−メチル−１，
３−オキサゾール−４−カルボキサミド二塩酸塩（３２０）（０．５１ｇ、１．１１ｍｍ
ｏｌ、純度７６％）、Ｎ−（２−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｄ）（０．
４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．６９ｍｌ、４．５９ｍｍｏｌ）によって、モ
ノアルキル化：ビスアルキル化（１：３．６）付加物の混合物を得て、これをさらにＡｃ
ＯＨ（３．５ｍｌ）中鉄粉末（０．３１ｇ）と反応させると、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）、引き続いてフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨ、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精製
及びフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの遅い勾配で溶
出）による最後の精製後、標記化合物（０．１２ｇ、２０％）が淡緑色固体として得られ
た。
【１２４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３３−８．３０（ｄ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，
２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６５
（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，６Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｃ）：［ｍ／ｚ］：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１２：
２−（２−｛［２−（５−シアノ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）エチ
ル］アミノ｝エチル）−Ｎ−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−
オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例化合物２６５番）
【化５４１】
0006967112.tif 000594
【１２４７】
一般的手順８と同様の様式で、ＭｅＣＮ（１２ｍｌ）中２−（２−アミノエチル）−Ｎ
−［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボ
キサミド二塩酸塩（２３５）（４００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−シアノ−２
−ニトロフェニル）プロパ−２−エンアミド（Ｋ１２）（３２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ
）及びＤＢＵ（０．５３ｍｌ、３．５６ｍｍｏｌ）によって粗中間体を得て、これをさら
にＡｃＯＨ（４ｍｌ）中鉄粉末（２３９ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）と反応させると、フラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）による精
製後、標記化合物（２４ｍｇ、５％）が褐色固体として得られた。
【１２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．５１−８．４６
（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０１−７．９５（ｍ，１Ｈ），７
．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ
＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５９
（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，８Ｈ）
ＨＰＬＣＭＳ（方法Ｂ）：［ｍ／ｚ］：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
上記の一般的スキーム１３：
メチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレー
ト（２３９）
【化５４２】
0006967112.tif 000595
【１２４９】
ＤＭＦ（４５ｍｌ）中メチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート
（５ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモアセトニトリル（２．７ｍｌ、３９．３４
ｍｍｏｌ）を５分間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３（５．４４ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）を添加し
、反応物を室温で２３時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、水（２０ｍｌ）を添加し
、水層をＥｔＯＡｃ（８×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ水溶液
（２×２０ｍｌ）、食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、蒸発させると、位置異性体の混合物（１．５：１）が暗褐色油（５．２７ｇ）として得
られた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘ
プタンの勾配で溶出）によって精製すると、標記化合物（３．５ｇ、４５％）が淡褐色油
として得られ、これは放置すると凝固した。
【１２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．３０（ｓ，１Ｈ
），５．７９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）
メチル１−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（２４０）
【化５４３】
0006967112.tif 000596
【１２５１】
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中メチル１−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボキシレート（２３９）（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジカーボネート（２．６３ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．７ｍｌ、１２．
０４ｍｍｏｌ）を５分間攪拌した後、１０％パラジウム炭素（１２８ｍｇ、０．６０２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応混合物をｃｅｌｉ
ｔｅを通して濾過し、残渣をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を蒸発させると褐色
油が得られ、これを放置すると結晶化し始めた（１．９５ｇ）。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶出）による精製によって、
標記化合物（１．３５ｇ、６９．７％）が淡褐色固体として得られた。
【１２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：ｄ［ｐｐｍ］＝８．１３（ｓ，１Ｈ），
４．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，
３Ｈ），３．볯邼볯膽뷯邽†뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯馼볯覼戼㹲 ꢼ볯겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯뮼뷯込뷯붼볯銼볯醼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ†볯銈볯銼裢鮽볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼苣ꮃ菣讃菣붼苣龃菣鶽苣膃菣覼裢醼볯銈볯貼볯㲒牢ਾ볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼볯钼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㜶ㄱ⸲楴≦〾〰㤶㜶ㄱ⸲楴쉦゠〰㤵㰷愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈髧讉ꃩ閼苣ꢔ臣ꚁ郥颧臣颧볥ꞁ胣뒼볯ꚼ볯銼볯趽뷯覼볯뒰볯閼뷯貽볯궸볯覽볯ꢼ볯㲈牢ਾ볯躼볯醼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯誏臣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銼裢鮽볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣覼苣ꮃ戼㹲鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯㲈牢ਾ볯钼볯覼볯邼볯颼볯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯邼볯鞼볯螽胣醼볯邼戼㹲薼볯貁苣ꪃ菣ꂃ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣隌郥ꦉ苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦꺁苣蚃菣鞃臣㲫牢ਾ뷤ꢔ臣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯隼胣銼볯邼볯ꢼ뷯覼볯蒽볯邽뷯趽볯鶼볯躼볯钼볯鎽胣醼볯㲨牢ਾ볯膀볯躼볯鞼볯芽뷯ₒ鎽胣醼볯覼胣钼볯銼볯袼뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼菣벃戼㹲꾂臣袂臣ꚁ룤躘黧ꪁ볯躼볯钼볯膽뷯邽†뷯膀볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽胣馼戼㹲ꢼ볯㲉牢ਾ†볯낼볯ꎼ볯뎼볯릖돦ꆼ볯骼볯趽볯骽볯骼볯閼볯躼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯鎼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯㲽牢ਾ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼戼㹲銼볯銼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘹ㄷ㈱琮晩㸢〰㘰㘹ㄷ㈱琮晩ꃂ〰㔰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸裨蒚触蚠볯銂铧蒁臣貐꟦꺁꟦込臣膀볯궼볯袼볯邼뷯貽볯궸볯銈볯銼裢鮽볯袼뷯薽뷯钽戼㹲銈菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣㲫牢ਾ菣鲃菣뢅볯銼볯醼볯袼볯躼볯螽胣醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯銼볯袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀볯ꦼ볯ꖼ볯袼볯㲑牢ਾ볯鞼뷯貽胣馼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꢼ볯뒼볯袼볯躼볯醼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯ꮁ苣ꎁ臣膀戼㹲閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뺋藩ꞁ뫦몇볯膀볥㲕牢ਾ臣骶臣ꚁ곧銼臣閃菣莃苣ꖃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯邼胣醼볯薼该超臣뚺蟥覼臣袂苣뺲戼㹲붣뻥膀꣦風賥袐觧袼볯躼볯閼뷯膀볯隼볯覼臣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾苣貂臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 醼볯銈볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽볯貼볯邼볯궼볯骽볯骼뷯뮼뷯邽뷯붼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼戼㹲閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯钼볯隼볯骽볯醼볯覼볯㲌牢ਾ볯躼볯颼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼戼㹲鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯㲕牢ਾ볯馼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯邽뷯ₐ醽볯ꪼ볯閼볯馼볯骽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯㲙牢ਾ볯覼戼㹲 ꢼ볯겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯뮼뷯込뷯붼볯鎼볯閼볯醼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯袼볯銈苣궃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ戼㹲ꮃ菣ꊃ苣ꮃ뷯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯㲒牢ਾ볯鎼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㘹ㄷ㈱琮晩㸢〰㘰㘹ㄷ㈱琮晩ꃂ〰㔰㤹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 肸裨蒚触蚠볯銂铧蒁臣貐꟦꺁꟦込臣膀볯궼볯袼볯醼뷯貽볯궸볯銈볯銼裢鮽볯袼뷯薽뷯钽戼㹲銈菣袃苣랂볯ꮂ菣鲃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣㲫牢ਾ菣鲃菣뢅볯銼볯醼볯袼볯躼볯颼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯鎼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯ꆃ苣뎃苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯鎼볯螽胣鎼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯ꆼ볯떼볯醼볯銼볯螽胣㲁牢ਾ볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣꒼볯낼볯ꆼ볯醼볯鞼볯캑貽胣醼볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯ꮁ苣ꎁ臣膀볯鲀볯㲑牢ਾ볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뺋藩ꞁ뫦몇臣讂菣ꦃ菣랂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣讂닧붣戼㹲貾胣馨꣨隌郥ꦉ볯邼볯颼볯螽胣馼볯薼볯貁ꓨ늉돦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯閼볯邼볯ꢼ뷯覼볯蒽볯邽뷯趽볯鶼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯㲝牢ਾ볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼戼㹲鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯㲑牢ਾ볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯閼볯钼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼戼㹲ꪼ볯閼볯馼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯邽뷯ₐ醽볯ꪼ볯隼볯醼볯骽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯袼戼㹲鎽볯馼볯覼戼㹲 ꢼ볯겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯뮼뷯込뷯붼볯鎼볯醼볯邼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 醼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢醼戼㹲ꢼ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯钼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㜶ㄱ⸲楴≦〾〰㤶㜶ㄱ⸲楴쉦゠〰〶㰰愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈髧讉ꃩ銼苣ꢔ臣ꚁ郥颧臣颧볥ꞁ胣钼볯莄臣銼駦鎖胣궼뷯꾼볯袼볯邼뷯貽볯궸볯銼볯㲭牢ਾ†볯ꎼ뷯袼볯躼볯颼뷯貽볯誏臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꺼裢뮼볯銈볯鎼裢鮽볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣㲔牢ਾ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ戼㹲ꮃ볯ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯覼볯邼볯閼볯螽胣醼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꚁ胣馨꣨㲘牢ਾ賥袐觧袼볯躼볯銼뷯膀볯邼볯薼볯貁臧붙觨ꆳ臣鞁臣鞾苣貂臣芀賥袐觧銂臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁戼㹲ꢁ臣辁곦꺁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 醼볯銈볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽볯貼볯閼볯궼볯骽볯骼뷯뮼뷯邽뷯붼볯颼볯颼볯袼뷯貼볯鶼戼㹲閼볯隼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯㲌牢ਾ볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯钽볯ꪼ볯颼볯隼戼㹲貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯钼볯钼볯骽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯㲕牢ਾ볯馼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ†볯낼볯ꎼ볯뎼볯릖돦ꆼ볯骼볯趽볯骽볯骼볯隼볯躼볯閼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵㰾牢ਾ†볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣膃菣覼裢꺼裢뮼볯鎼裢꾂菣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢醼볯㲨牢ਾ裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯钼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤶㜶ㄱ⸲楴≦〾〰㤶㜶ㄱ⸲楴쉦゠〰〶㰱愯㰾䐯噉ਾਊ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†룤겈髧讉ꃩ銼苣ꢔ臣ꚁ郥颧臣颧볥ꞁ胣钼볯莄臣鎼駦鎖胣궼뷯꾼볯袼볯閼뷯貽볯궸볯銼볯㲭牢ਾ†볯ꎼ뷯袼볯躼볯趽뷯覼迥뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯銼裢袼볯銈뷯뮼볯鎼裢꾂菣궃菣ꪃ苣㲸牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣鶽裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼戼㹲ꢂ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯钼볯覼볯邼볯颼볯螽胣銼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꚁ胣馨꣨隌郥㲈牢ਾ觧袼볯躼볯钼뷯膀볯馼볯覼臣ꆷꧦ늉돦ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯銼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯ꢼ裢꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯隼볯銼볯邼볯ꢼ뷯覼볯蒽볯邽뷯趽볯鶼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯㲝牢ਾ볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯鞼볯醼볯鎼볯骽戼㹲貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯醼볯醼볯钼볯骽볯醼볯覼볯㲌牢ਾ볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯閼볯閼볯骽볯銼戼㹲ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯閼볯馼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯㲉牢ਾ볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼戼㹲 ꢼ볯겼볯궼볯袼雦閳볯覼볯뮼뷯込뷯붼볯銼볯邼볯馼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰戼㹲 醼裢鮽볯銈볯袼볯ꢼ裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣膃菣覼苣龃菣붼苣膃菣鶽戼㹲銈볯銈볯袼볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣膃菣붼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣㲼牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼껥붖뻤隌郥ꦉ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