(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物から選ばれる、化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
【化１】
0006919055.tif 000181
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
ＡＣＣ発現関連性疾患治療用である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＡＣＣ発現関連性疾患は、線維化疾患、代謝性疾患、腫瘍又は過形成性疾患である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＡＣＣ発現関連性疾患は、肝線維化、肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、乳がん、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、悪性リンパ腫；膀胱、前立腺及び膵臓の癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺及び卵巣の原発性及び再発性の固形腫瘍からなる群より選択される少なくとも一種である、請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬・化学分野に属し、具体的には、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤としての化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、それらの調製方法、並びにそれらの化合物を含有する医薬組成物、及びそれらの化合物又は組成物の、ＡＣＣ発現関連性疾患、例えば、線維化疾患、代謝性疾患、癌又は組織過形成性疾患を治療及び／又は予防するための用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、アセチルＣｏＡの反応を触媒してマロニルＣｏＡを生成するビオチニダーゼであり、その触媒反応は、脂肪酸合成の第１段階を制限する律速段階である。哺乳動物では、ＡＣＣは２つの組織特異的アイソザイムとして存在し、そのうち、ＡＣＣ１は主に肝臓や脂肪組織のような脂質の生合成組織で存在するが、ＡＣＣ２は主に肝臓、心臓及び骨格筋のような酸化組織に存在する。ＡＣＣ１及びＡＣＣ２は、独立した遺伝子によってコードされ、異なる細胞分布を示すが、７５％の全体のアミノ酸配列同一性を共有する。肝臓では、脂肪酸（ＦＡ）の合成及び伸長はＡＣＣ１がアセチルＣｏＡを触媒して生成したマロニルＣｏＡを介して、トリグリセリドの形成及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の発生を促進する。脂肪酸合成能が制限されている心臓及び骨格筋では、ＡＣＣ２によって形成されたマロニルＣｏＡがＦＡの酸化を調節する機能を発揮するFA酸化の調節に役割を果たします［Ｔｏｎｇ  Ｌ、Ｈａｒｗｏｏｄ  ＨＪ  Ｊｒ．Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６、９９（６）：１４７６−１７８８．］。
【０００３】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）肝臓代謝異常の２つの症状と考えられ、現在で最も見られている慢性肝疾患であり、その発症率が年々上昇している。中でも、ＮＡＳＨは、肝硬変、肝癌へ発展する可能性があり、肝疾患による死を引き起こす可能性がある。現在、それらの疾患に対する効果的な治療法は乏しく、既存の治療薬は、依然としてチアゾリジンジオン類に代表されるインスリン増感剤及び抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ）であり、さらに、脂質降下薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、多価不飽和脂肪酸などを含むが、治療効果は非常に限られている。現在の多くの研究では、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２はＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの治療に有望な薬物標的であると考えられている［Ｇｅｒａｌｄｉｎｅ  Ｈａｒｒｉｍａｎ、Ｊｅｒｅｍｙ  Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄ、Ｓａｔｈｅｓｈ  Ｂｈａｔ、ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１６、１１３（１３）：Ｅ１７９６−Ｅ１８０５．］。
【０００４】
ＡＣＣを標的とする経路への薬物研究は、既に一定の進展及び研究の基礎を取得し、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２を阻害することにより肝細胞内での脂肪のデノボ（ｄｅ  ｎｏｖｏ）合成を阻害でき、その治療法によれば、肝臓の脂肪量及び硬化の程度を大幅に低減させるとともに、肝線維化マーカーのレベルを早期に低下させることができる。他の研究より、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２を同時に阻害すると腫瘍組織におけるＦＡの再生能力を低下させ、腫瘍細胞の成長を阻害する能力があることが示されている［Ｓｖｅｎｓｓｏｎ  ＲＵ、Ｐａｒｋｅｒ  ＳＪ、Ｅｉｃｈｎｅｒ  ＬＪ、ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１６、２２（１０）：１１０８−１１１９．］。しかしながら、より良い活性及び高い安全性を持つ医薬品を得るために、より優れたＡＣＣ阻害剤を開発する必要があることで、ＡＣＣによって媒介される事象に関連する疾患、例えば、線維化疾患、代謝性疾患、腫瘍及び過形成性疾患を治療する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的の一つは、一般式（Ｉ）で表されるＡＣＣ阻害活性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供することにある。
【０００６】
【化１】
0006919055.tif 000002
【０００７】
式中、
【０００８】
Ｌは、アルキレン基、３〜８員のシクロアルキレン基、６〜１０員のアリーレン基、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する７〜１３員の二環式ヘテロアリーレンから選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【０００９】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、カルボキシル基、ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３、及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれ、ここで、Ｒ３は、アルキル基、アルキルアミノ基、３〜８員のシクロアルキル基、６〜１４員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、アルキル基、カルボキシル基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、Ｒ４は、アルキル基、アルキルアミノ基、３〜８員のシクロアルキル基、６〜１４員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基であり、それらは、アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００１０】
Ｘは存在しないか、酸素原子であり、
【００１１】
Ｒ２は、３〜８員のシクロアルキル基、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する７〜１３員の飽和又は部分不飽和の二環式複素環基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアシル基、シクロアルキルアシル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、オキソ基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、且つ、Ｌが
【化２】
0006919055.tif 000003
である場合には、Ｒ２は、オキセタニル基及びテトラヒドロピラニルではなく、
【００１２】
ｎは、０、１、２及び３から選ばれ、且つ、ｎが０である場合には、Ｒ２はヒドロキシルシクロヘキシル基ではない。
【００１３】
本発明の他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、又はプロドラッグを調製する方法を提供することにある。
【００１４】
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む組成物、並びに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、又はプロドラッグ及び他の１種又は複数種のＡＣＣ阻害剤を含む組成物を提供することにある。
【００１５】
本発明の更に他の目的は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶、プロドラッグ又は医薬組成物の、患者でのＡＣＣ発現関連性疾患、例えば、線維化疾患、代謝性疾患、腫瘍及び過形成性疾患を抑制するための薬物の調製における応用を提供することにある。
【００１６】
本発明は、上記の目的に対して、以下の技術案を提供し、
【００１７】
一の側面において、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを提供し、
【００１８】
【化３】
0006919055.tif 000004
【００１９】
式中、
【００２０】
Ｌは、アルキレン基、３〜８員のシクロアルキレン基、６〜１０員のアリーレン基、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する７〜１３員の二環式ヘテロアリーレンから選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００２１】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、カルボキシル基、ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれ、ここで、Ｒ３は、アルキル基、アルキルアミノ基、３〜８員のシクロアルキル基、６〜１４員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、アルキル基、カルボキシル基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、Ｒ４は、アルキル基、アルキルアミノ基、３〜８員のシクロアルキル基、６〜１４員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基であり、それらは、アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００２２】
Ｘは存在しないか、酸素原子であり、
【００２３】
Ｒ２は、３〜８員のシクロアルキル基、１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基和１〜３個のヘテロ原子を含有する７〜１２員の飽和又は部分不飽和の二環式複素環基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアシル基、シクロアルキルアシル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、オキソ基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、且つ、Ｌが
【化４】
0006919055.tif 000005
である場合には、Ｒ２は、オキセタニル基及びテトラヒドロピラニルではなく、
【００２４】
ｎは、０、１、２及び３から選ばれ、且つ、ｎが０である場合には、Ｒ２はヒドロキシルシクロヘキシル基ではない。
【００２５】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、式中、
【００２６】
Ｌは、Ｃ１−８アルキレン基、３〜８員のシクロアルキレン基、６〜１４員のアリーレン基、１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜８員飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基、及び１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１２員の二環式ヘテロアリーレンから選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、６〜１０員のアリール基及び５〜１２員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００２７】
さらに好ましくは、Ｌは、Ｃ１−６アルキレン基、３〜６員のシクロアルキレン基、６〜１０員のアリーレン基、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルキルアシル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、フェニル基、ナフチル基及び５〜８員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００２８】
さらに好ましくは、Ｌは、から選ばれメチレン基、
【化５】
0006919055.tif 000006
、フェニレン基、アザシクロブチレン基、及び
【化６】
0006919055.tif 000007
から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００２９】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、式中、
【００３０】
Ｒ１は、水素、フッ素、カルボキシル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれ、好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、カルボキシル基、フルオロエトキシ基、クロロエトキシ基、ブロモエトキシ基、フルオロプロピルオキシ基、クロロプロピルオキシ基、ブロモプロピルオキシ基、クロロブチルオキシ基、ブロモブチルオキシ基、フルオロブトキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれる。
【００３１】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、式中、
【００３２】
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、３〜６員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、ナフチル基及び５〜６員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００３３】
さらに好ましくは、Ｒ３は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル及びモルホリニル基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、カルボキシル基、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００３４】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、式中、
【００３５】
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、３〜６員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基和１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクロアルキル基であり、それらは、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基及び５〜６員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００３６】
さらに好ましくは、Ｒ４は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、アゼチジニル基、テトラヒドロピロリル基、テトラヒドロフラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル及びモルホリニル基であり、それらは、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルキルアシル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００３７】
幾つかの好ましい実施態様において、本発明の化合物は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであり、式中、
【００３８】
Ｒ２は、３〜６員のシクロアルキル基、１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロシクロアルキル基、及び１〜２個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の飽和又は部分不飽和の二環式複素環基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアシル基、Ｃ１−４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、３〜６員のシクロアルキルアシル基、オキソ基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、且つ、Ｌが
【化７】
0006919055.tif 000008
である場合には、Ｒ２は、オキセタニル基及びテトラヒドロピラニルではなく、
【００３９】
さらに好ましくは、Ｒ２は、シクロヘキシル基、アゼチジニル基、ピペリジニル基、
【化８】
0006919055.tif 000009
から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アセチル基、アセトアミド基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、シクロヘキサノイル、オキソ基及びイミダゾリル基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００４０】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、前記一般式（Ｉ）は、下式（ＩＩ）で表される構造を持つ。
【００４１】
【化９】
0006919055.tif 000010
【００４２】
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、以上の一般式（Ｉ）における定義を有する。
【００４３】
他の幾つかの実施態様において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、前記一般式（Ｉ）は、下式（ＩＩＩ）で表される構造を持つ。
【００４４】
【化１０】
0006919055.tif 000011
【００４５】
式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは、以上の一般式（Ｉ）における定義を有する。
【００４６】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、前記一般式（Ｉ）は、下式（ＩＶ）で表される構造を持つ。
【００４７】
【化１１】
0006919055.tif 000012
【００４８】
式中、
【００４９】
Ｌは、アルキレン基、３〜８員のシクロアルキレン基、６〜１０員のアリーレン基、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する７〜１３員の二環式ヘテロアリーレンから選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００５０】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、カルボキシル基、ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれ、ここで、Ｒ３は、アルキル基、３〜８員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、アルキル基、カルボキシル基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、Ｒ４は、アルキル基、アルキルアミノ基、３〜８員のシクロアルキル基、６〜１４員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基であり、それらは、アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００５１】
Ｘは存在しないか、酸素原子であり、
【００５２】
ｎ、ｐ、ｑは、それぞれ０、１、２及び３から選ばれ、
【００５３】
Ｍは、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアシル基、シクロアルキルアシル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、オキソ基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基の１つ又は複数から選ばれ、或いは２つのＭはそれらが連結している原子と一緒になってシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、それは、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアシル基、シクロアルキルアシル基、アルカノイルアミノ基、オキソ基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００５４】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、Ｌは、Ｃ１−６アルキレン基、３〜６員のシクロアルキレン基、フェニレン基、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、６〜１０員のアリール基及び５〜１２員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、さらに好ましくは、Ｌは、メチレン基、
【化１２】
0006919055.tif 000013
、フェニレン基、アザシクロブチレン基及び
【化１３】
0006919055.tif 000014
から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００５５】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｒ１は、水素、フッ素、カルボキシル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれ、好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、カルボキシル基、フルオロエトキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれ、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、３〜６員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基、ナフチル基及び５〜６員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、３〜６員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基、及び１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクロアルキル基であり、それらは、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基及び５〜６員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００５６】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、ｎ、ｐ、ｑは、それぞれ０、１及び２から選ばれる。
【００５７】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｍは、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアシル基、Ｃ１−４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、３〜６員のシクロアルキルアシル基、オキソ基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基の１つ又は複数から選ばれ、或いは２つのＭはそれらが連結している原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル基、３〜８員のアリール基又は３〜８員のヘテロアリール基を形成し、それは、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアシル基、Ｃ１−４アルカノイルアミノ基、オキソ基の１つ又は複数で任意に置換され、さらに好ましくは、Ｍは、ヒドロキシル基、メチル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、メトキシ基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アセチル基、アセトアミド基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、シクロヘキサノイル、オキソ基及びイミダゾリル基の１つ又は複数から選ばれ、或いは２つのＭはそれらが連結している原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、３〜６員のアリール基又は３〜６員のヘテロアリール基を形成し、それは、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルアシル基、Ｃ１−３アルカノイルアミノ基、オキソ基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００５８】
幾つかの具体的な実施態様において、本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｌは
【化１４】
0006919055.tif 000015
である。
【００５９】
幾つかの具体的な実施態様において、本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｒ１は
【化１５】
0006919055.tif 000016
である。
【００６０】
幾つかの具体的な実施態様において、本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、ｎ、ｐ、ｑはそれぞれ１である。
【００６１】
幾つかの具体的な実施態様において、本発明の一般式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、構造
【化１６】
0006919055.tif 000017
は、
【化１７】
0006919055.tif 000018
から選ばれる。
【００６２】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、前記一般式（Ｉ）は、下式（Ｖ）で表される構造を持つ。
【００６３】
【化１８】
0006919055.tif 000019
【００６４】
式中、
【００６５】
Ｌは、３〜８員のシクロアルキレン基、６〜１０員のアリーレン基、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する７〜１３員の二環式ヘテロアリーレンから選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、ハロゲン、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００６６】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、カルボキシル基、ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれ、ここで、Ｒ３は、アルキル基、３〜８員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、アルキル基、カルボキシル基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、Ｒ４は、アルキル基、アルキルアミノ基、３〜８員のシクロアルキル基、６〜１４員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基であり、それらは、アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、オキソ基、アルキルアシル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００６７】
Ｘは存在しないか、酸素原子であり、
【００６８】
ｎは、０、１、２及び３から選ばれ、並びに
【００６９】
Ｍは、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアシル基、シクロアルキルアシル基、アルカノイルアミノ基、アルキルスルホニル基、オキソ基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基の１つ又は複数から選ばれ、或いは２つのＭはそれらが連結している原子と一緒になってシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、それは、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ハロゲン化アルキル基、アルキルアシル基、シクロアルキルアシル基、アルカノイルアミノ基、オキソ基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００７０】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｌは、３〜６員のシクロアルキレン基、フェニレン基、１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基、及び１〜３個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルキルアシル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、６〜１０員のアリール基及び５〜１２員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、さらに好ましくは、Ｌは、
【化１９】
0006919055.tif 000020
、フェニレン基、アザシクロブチレン基、及び
【化２０】
0006919055.tif 000021
から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、フッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、オキソ基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ビニル基、プロペニル基、エチニル基、プロピニル基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピラジニル基及びピリミジニル基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００７１】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｒ１は、水素、フッ素、カルボキシル基、ハロゲン化Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれ、好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、カルボキシル基、フルオロエトキシ基、Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びＳ（Ｏ）２Ｒ４から選ばれ、ここで、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、３〜６員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、それらは、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、カルボキシル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−４アルキルアシル基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、フェニル基、ナフチル基及び５〜６員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、３〜６員のシクロアルキル基、６〜１０員のアリール基、１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜８員のヘテロアリール基、及び１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクロアルキル基であり、それらは、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基、アミノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキルアシル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、フェニル基及び５〜６員のヘテロアリール基の１つ又は複数で任意に置換され、
【００７２】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、ｎは、０、１及び２から選ばれる。
【００７３】
幾つかの実施態様において、本発明の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｍは、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアシル基、Ｃ１−４アルカノイルアミノ基、Ｃ１−４アルキルスルホニル基、３〜６員のシクロアルキルアシル基、オキソ基及び１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール基の１つ又は複数から選ばれ、或いは２つのＭはそれらが連結している原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキル基、３〜８員のヘテロシクロアルキル基、３〜８員のアリール基又は３〜８員のヘテロアリール基を形成し、それは、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、アミノＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ２−４アルケニル基、Ｃ２−４アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルキルアシル基、Ｃ１−４アルカノイルアミノ基、オキソ基の１つ又は複数で任意に置換され、さらに好ましくは、Ｍは、ヒドロキシル基、メチル基、アミノメチル基、メチルアミノ基、メトキシ基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、アセチル基、アセトアミド基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、シクロヘキサノイル、オキソ基及びイミダゾリル基の１つ又は複数から選ばれ、或いは２つのＭはそれらが連結している原子と一緒になって３〜６員のシクロアルキル基、３〜６員のヘテロシクロアルキル基、３〜６員のアリール基又は３〜６員のヘテロアリール基を形成し、それは、ヒドロキシル基、Ｃ１−３アルキル基、アミノＣ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルアミノ基、Ｃ１−３アルコキシ基、Ｃ２−３アルケニル基、Ｃ２−３アルキニル基、ハロゲン化Ｃ１−３アルキル基、Ｃ１−３アルキルアシル基、Ｃ１−３アルカノイルアミノ基、オキソ基の１つ又は複数で任意に置換される。
【００７４】
幾つかの具体的な実施態様において、本発明の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、Ｘは−Ｏ−である。
【００７５】
幾つかの具体的な実施態様において、本発明の一般式（Ｖ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグであって、ここで、
【化２１】
0006919055.tif 000022
は、
【化２２】
0006919055.tif 000023
から選ばれる。
【００７６】
本発明は、以下の具体的な化合物を提供し、
【００７７】
【化２３】
0006919055.tif 000024
【００７８】
0006919055.tif 000025
【００７９】
0006919055.tif 000026
【００８０】
又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグである。
【００８１】
一つの側面において、本発明は、本発明の一般式で表される化合物の調製方法を提供し、その方法は、
【００８２】
【化２４】
0006919055.tif 000027
【００８３】
ａ）式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物とを反応させて式（３）で表される中間体を得るステップと、
【００８４】
ｂ）式（３）で表される中間体は通常の反応を経て一般式（Ｉ）で表される化合物を得るステップと、を含む。
【００８５】
ここで、ステップｂ）での通常の反応は、式（３）で表される中間体が臭素化反応、スティルカップリング反応、加水分解反応、縮合反応を経て一般式（Ｉ）で表される化合物を得るなどを含むが、これらに限定されなく。
【００８６】
式中、Ｌ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉ）における意味があり、Ｒ５は、水素または臭素から選ばれ、調製プロセスでは、Ｒ１及びＲ２は、必要に応じて、例えば、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基を持つ。
【００８７】
第三の側面において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
幾つかの実施態様において、本発明は、医薬組成物を提供し、それは、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含み、さらに、他のＡＣＣ阻害剤、胆汁酸封鎖剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡシンテターゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、アシルＣｏＡ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、スクアレン合成酵素阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δ部分アゴニスト、ＰＰＡＲ−α／γアゴニスト、ビグアナイド類、ＡＳＫ１阻害剤、ＦＸＲ受容体調節剤、ＬＸＲ受容体調節剤、リポタンパク質合成阻害剤、レニン−アンジオテンシン系阻害剤、トリグリセリド合成阻害剤、低密度リポタンパク質受容体誘導薬、ミクロソームトリグリセリド送達阻害薬、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害薬、ナイアシン、利尿薬、アドレナリンβ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、血管拡張薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、α／βアドレナリン作動薬、α１阻害剤、α２作動薬、アルドステロン阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、レニン阻害剤、アンジオポエチン−２結合剤、ＤＧＡＴ−１阻害剤、ＡＺＤ７６８７、ＬＣＱ９０８、ＤＧＡＴ−２阻害剤、ＰＤＥ−１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化剤、スルホニル尿素薬、α−アミラーゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＧＬＰ−１受容体モジュレーター、ＳＩＲＴ−１阻害剤、インスリン分泌促進薬、Ａ２阻害薬、ＪＮＫ阻害薬、グルコキナーゼ活性化薬、インスリン、インスリン類似薬、肝臓型グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、グルカゴン受容体モジュレーター、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター、ＦＧＦ２１誘導体、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１）受容体作動薬、ＧＰＲ４０作動薬、ＧＰＲ１２０作動薬、ナイアシン受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化剤、ＳＧＬＴ１阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、ＧＰＲ８１受容体モジュレーター、ＧＰＲ３９受容体モジュレーター、ＧＰＲ４３受容体モジュレーター、ＧＰＲ４１受容体モジュレーター、ＧＰＲ１０５受容体モジュレーター、Ｋｖ１．３阻害剤、レチノール結合蛋白−４阻害薬、グルココルチコイド受容体モジュレーター、ソマトスタチン受容体阻害剤、ＰＤＨＫ２阻害剤、ＰＤＨＫ４阻害剤、ＭＡＰ４Ｋ４阻害剤、ＩＬ１−β受容体モジュレーター、ＲＸＲ−α受容体モジュレーター、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、ＣＣＫ−Ａ作動薬、モノアミン再取り込み阻害薬、β−３−アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン受容体作動薬、メラニン細胞刺激ホルモンおよびその類似体、５−ＨＴ２Ｃ作動薬、メラニン濃縮ホル���ン拮抗薬、レプチン、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン受容体阻害剤、リパーゼ阻害薬、食欲抑制薬、ＮＰＹアンタゴニスト、ＰＹＹ３−３６（及びその類似体）、ＢＲＳ３受容体モジュレーター、偽性甲状腺ホルモン、デヒドロエピアンドロステロン、糖質コルチコイド受容体のアゴニストまたはアンタゴニスト、食欲ホルモン受容体アンタゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、Ｈ３アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤、ＣＢ１受容体拮抗薬または逆作動薬、胃内ホルモン作動薬または拮抗薬、酸調節剤およびその類似体、モノアミン吸収阻害薬などの成分から選ばれる１種又は複数種を含む。
【００８９】
幾つかの実施態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、並びに本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを含む医薬組成物、前記化合物又は医薬組成物の、患者でのＡＣＣ発現関連性疾患、例えば、線維化疾患、代謝性疾患、腫瘍及び過形成性疾患を抑制するための医薬品の調製における応用を提供する。
【００９０】
経口または非経口投与に適するように、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグを薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合して医薬製剤を調製することができる。投与方法は、経口経路、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、及び鼻腔内を含むが、これらに限定されない。前記製剤は、任意の経路により投与でき、例えば、経口、輸注又はボーラス投与により、上皮又は皮膚粘膜（例えば、口腔粘膜や直腸など）吸收の経路を介して投与できる。投与は、全身的または局所的であってもよい。経口投与の製剤の例は、固体又は液体剤形を含み、具体的には、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などを含む。前記製剤は、当分野で公知の方法により調製することができ、また、医薬製剤の分野で一般的に使用される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む。
【００９１】
第四の側面、本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、結晶又はプロドラッグ、或いはそれを含む医薬組成物の、ＡＣＣ発現関連性疾患、例えば、線維化疾患、代謝性疾患、腫瘍及び過形成性疾患を治療するための医薬品の調製における用途を提供し、ここで、前記線維化疾患は、肝線維化から選ばれ、前記代謝性疾患は、肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎から選ばれ、前記腫瘍及び過形成性疾患は、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、乳がん、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、悪性リンパ腫、膀胱、前列腺及び膵臓の癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺及び卵巣の原発性または再発性の固形腫瘍から選ばれる。
【００９２】
幾つかの実施態様において、本発明は、線維化疾患、代謝性疾患、腫瘍及び過形成性疾患の治療方法に関し、その方法は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、又はプロドラッグ、或いはそれを含む医薬組成物をニーズがある患者に治療有効量で投与することを含み、ここで、前記線維化疾患は、肝線維化から選ばれ、前記代謝性疾患は、肥満、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎から選ばれ、前記腫瘍及び過形成性疾患は、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、乳がん、黒色腫、乳頭状甲状腺腫瘍、胆管癌、結腸癌、卵巣癌、悪性リンパ腫、膀胱、前列腺及び膵臓の癌及び肉腫、並びに皮膚、結腸、甲状腺及び卵巣の原発性または再発性の固形腫瘍から選ばれる。
【００９３】
用語の説明
【００９４】
本明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、断りがない限り、次の意味を有する。
【００９５】
本発明にかかる「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００９６】
本発明にかかる「アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基が好ましく、１〜３個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基がさらに好ましく、具体例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換または非置換であってもよく、置換されている場合には、置換基は任意の結合可能な結合点にあってもよい。
【００９７】
本発明にかかる「カルボキシル基」とは、分子内にカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を含有する基を意味する。カルボキシル基の具体例は、ギ酸基（−ＣＯＯＨ）、酢酸基（−ＣＨ２ＣＯＯＨ）、プロピオン酸基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）、
【化２５】
0006919055.tif 000028
などを含むが、これらに限定されない。本発明にかかる「ハロアルキル基」とは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。
【００９８】
本発明にかかる「ヒドロキシアルキル基」とは、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００９９】
本発明にかかる「アルコキシ基」とは、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の具体例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は、任意に置換されていても非置換であってもよく、置換されている場合には、置換基は、任意の結合可能な結合点にあってもよい。
【０１００】
本発明にかかる「アルキレン基」とは、アルキル基から１つの水素原子を除去して残された基を意味し、例えば、メチレン基（−ＣＨ２−又は＝ＣＨ２）、エチレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン基（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）などであり、本明細書では、前記「Ｃ１−６アルキレン基」とは、Ｃ１−６アルキル基から１つの水素原子を除去して残された基を意味する。
【０１０１】
本発明にかかる「シクロアルキル基」とは、環状の飽和炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキル基は、置換又は非置換の３〜８個の炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であってもよい。
【０１０２】
本発明にかかる「１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基の環上での炭素原子が１〜３個のヘテロ原子で置換された基を意味し、例えば、アゼチジニル基（
【化２６】
0006919055.tif 000029
）、ピペリジニル基（
【化２７】
0006919055.tif 000030
）、テトラヒドロピラニル、モルホリニル基などであり、本明細書では、前記の「１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル基」とは、４〜１０員のシクロアルキル基の環上での炭素原子が１〜３個のヘテロ原子で置換された基を意味し、前記の「１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロシクロアルキル基」とは、４〜６員のシクロアルキル基の環上での炭素原子が１〜３個のヘテロ原子で置換された基を意味する。
【０１０３】
本発明にかかる「１〜３個のヘテロ原子を含有する二環式複素環基」とは、飽和又は部分不飽和のビシクロアルキル基の環上での炭素原子が１〜３個のヘテロ原子で置換された基を意味し、例えば、
【化２８】
0006919055.tif 000031
などであり、本明細書では、前記の「１〜３個のヘテロ原子を含有する７〜１２員の飽和又は部分不飽和の二環式複素環基」とは、７〜１２員の飽和又は部分不飽和のビシクロアルキル基の環上での炭素原子が１〜３個のヘテロ原子で置換された基を意味し、前記の「１〜２個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の飽和又は部分不飽和の二環式複素環基」とは、８〜１０員の飽和又は部分不飽和のビシクロアルキル基の環上での炭素原子が１〜２個のヘテロ原子で置換された基を意味する。
【０１０４】
本発明にかかる「シクロアルキレン基」とは、シクロアルキル基から１つの水素原子を除去して残された基を意味し、例えば、シクロプロピレン基（
【化２９】
0006919055.tif 000032
）、シクロブチレン基（
【化３０】
0006919055.tif 000033
）、シクロヘキシレン基（
【化３１】
0006919055.tif 000034
）などであり、本明細書では、前記「３〜８員のシクロアルキレン基」とは、３〜８員のシクロアルキル基から１つの水素原子を除去して残された基を意味し、前記「３〜６員のシクロアルキレン基」とは、３〜６員のシクロアルキレン基から１つの水素原子を除去して残された基を意味する。
【０１０５】
本発明にかかる「１〜３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキレン基」とは、シクロアルキレン基の環上での炭素原子が１〜３個のヘテロ原子で置換された基を意味し、例えば、アザシクロブチレン基（
【化３２】
0006919055.tif 000035
）、アザシクロヘキシレン基（
【化３３】
0006919055.tif 000036
）などであり、本明細書では、前記の「１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基」とは、飽和又は不飽和の１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜８員のシクロアルキル基から１つの水素原子を除去して残された基を意味し、前記の「１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の飽和又は部分不飽和のヘテロシクロアルキレン基」とは、飽和又は不飽和の１〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員のシクロアルキル基から１つの水素原子を除去して残された基を意味する。
【０１０６】
本発明にかかる「アリール基」とは、芳香族炭化水素分子の芳香核炭素から１つの水素原子を除去して残された基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基などである。
【０１０７】
本発明にかかる「アリーレン基」とは、アリール基から１つの水素原子を除去して残された基を意味し、例えば、フェニレン基（
【化３４】
0006919055.tif 000037
）及びナフチレン基などである。
【０１０８】
本発明にかかる「ヘテロアリール基」とは、アリール基の環上での炭素原子がヘテロ原子で置換された基を意味し、例えば、イミダゾリル基（
【化３５】
0006919055.tif 000038
）、ピラゾリル基、ピリジル基、インドリル基などである。
【０１０９】
本発明にかかる「ヘテロアリーレン基」とは、ヘテロアリール基の芳香核から１つの水素原子を除去して残された基を意味し、例えば、
【化３６】
0006919055.tif 000039
などである。
【０１１０】
本発明に係る化合物中の「水素」、「炭素」、「酸素」は、それらの全ての同位体を含む。同位体は同一原子番号を持ちながら質量数が異なる原子を含むと理解すべきである。例えば、水素の同位体は、プロチウム、三重水素及び重水素を含み、炭素の同位体は、１３Ｃ及び１４Ｃを含み、酸素の同位体は、１６Ｏ及び１８Ｏを含むなど。
【発明を実施するための形態】
【０１１１】
以下、代表的な実施例は、本発明をよりよく説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。以下、実施例で用いられる材料は、特に断らない限り、いずれも市販として購入されているものである。
【０１１２】
実施例１：３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸
【０１１３】
【化３７】
0006919055.tif 000040
【０１１４】
ステップ１：３−オキソシクロブタンカルボン酸エチルの調製
【０１１５】
【化３８】
0006919055.tif 000041
【０１１６】
１０００ｍＬの一口フラスコに３−オキソシクロブタンカルボン酸（２５．０ｇ，２１９．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５００ｍＬ）に溶解させ、オルト酢酸トリエチル（１０６．６ｇ，６５７．３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で５ｈ加熱しながら撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、希塩酸（１．０Ｍ，２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順に１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、表題化合物２４．９ｇを得、精製せず、次の反応に直接供した。
【０１１７】
ステップ２：３−（ジベンジルアミノ）シクロブタンカルボン酸エチルの調製
【０１１８】
【化３９】
0006919055.tif 000042
【０１１９】
３−オキソシクロブタンカルボン酸エチル（２０．０ｇ，１４０．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）に溶解させ、順に氷酢酸（８０ｍＬ）、ジベンジルアミン（３０．５ｇ，１５４．８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９．６ｇ，２８１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、ろ過し、濾液を濃縮し、ジクロロメタン（６００ｍＬ）を加えて溶解させ、順に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により、表題化合物２８．７ｇ（収率６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
ステップ３：３−アミノシクロブタンカルボン酸エチルの調製
【０１２１】
【化４０】
0006919055.tif 000043
【０１２２】
３−（ジベンジルアミノ）シクロブタンカルボン酸エチル（２５．０ｇ，７７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０００ｍＬ）に溶解させ、順に１０％  Ｐｄ／Ｃ（６．２ｇ）、ギ酸アンモニウム（４８．８ｇ，７７３．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５ｈ加熱した。反応終了後、反応液を珪藻土でろ過し、濾液を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、精製せず、表題化合物を得た。次の反応に直接供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２３】
ステップ４：２−（３−（３−（エトキシカルボニル）シクロブチル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１２４】
【化４１】
0006919055.tif 000044
【０１２５】
−５℃の低温浴で、２−アミノ−４−メチル−３−カルボン酸エチル（１２．２ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２６．６ｇ，２６２．４ｍｍｏｌ）との無水ジクロロメタン（４５０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（１９．５ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に滴下した。滴下終了後、室温で１ｈ撹拌し、さらに３−アミノシクロブタンカルボン酸エチル（９．４ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、濃縮させ、水（４００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（４００ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により、表題化合物１４．２ｇ（収率６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２６】
ステップ５：３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸エチルの調製
【０１２７】
【化４２】
0006919055.tif 000045
【０１２８】
５００ｍＬの二口フラスコに２−（３−（３−（エトキシカルボニル）シクロブチル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（１３．０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス保護下で、水素化ナトリウム（１．３ｇ，５５．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、１１０℃で２ｈ加熱して還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（４００ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８０：１）により、表題化合物５．８ｇ（収率５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
ステップ６：３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸エチルの調製
【０１３０】
【化４３】
0006919055.tif 000046
【０１３１】
２５０ｍＬの三口フラスコに３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（２．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５．１ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス保護下、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えて溶解させ、さらに、順に２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−テトラヒドロピランオキシ）エタノール（１．６ｇ，６．５ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（３．９ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）を直接利用し、表題化合物１．７ｇ（収率４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ステップ７：３−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸エチルの調製
【０１３３】
【化４４】
0006919055.tif 000047
【０１３４】
１００ｍＬの一口フラスコに３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（０．７２５ｇ，１．３３６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶解させ、順にＮ−ブロモスクシンイミド（０．２６２ｇ，１．４７０ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．０２２ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を直接使用し、表題化合物０．７７８ｇ（収率９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
ステップ８：３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸エチルの調製
【０１３６】
【化４５】
0006919055.tif 000048
【０１３７】
２５ｍＬの二口フラスコに３−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタン−１−カルボン酸エチル（０．７５３ｇ，１．２１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（０．１１１ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（０．２３１ｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで保護し、その後、無水トルエン（９ｍＬ）を加え、さらに２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール（０．８７０ｇ，２．４２３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を直接使用し、表題化合物０．３６４ｇ（収率４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
ステップ９：３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸の調製
【０１３９】
【化４６】
0006919055.tif 000049
【０１４０】
２５ｍＬの一口フラスコに３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸エチル（０．２００ｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，４．０ｍＬ）を加え、室温で０．５ｈ反応させた。反応終了後、濃縮して大部分のエタノールを除去し、希塩酸（１．０Ｍ）でｐＨ３〜４に酸性化させ、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）により、表題化合物０．０７４ｇ（収率３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．４４−５．３８（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０１４１】
実施例２：３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１４２】
【化４７】
0006919055.tif 000050
【０１４３】
ステップ１：２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミン）ウレイド）−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１４４】
【化４８】
0006919055.tif 000051
【０１４５】
−５℃の低温浴で、２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（５．７８６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１１．８４ｇ，１１７ｍｍｏｌ）との無水ジクロロメタン（１１０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（５．７８６ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に滴下した。滴下終了後、０℃で１．５ｈ撹拌し、室温に移した。３，３−ジフルオロシクロブチルアミン（２．８ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させた。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、さらに酢酸エチルで均質化させ、製品を酢酸エチルに溶解させた。母液を濃縮して表題化合物４．５ｇ（収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
ステップ２：３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０１４７】
【化４９】
0006919055.tif 000052
【０１４８】
２５０ｍＬの二口フラスコに、２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブチルアミン）ウレイド）−４−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチル（２．５ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス保護下で、水素化ナトリウム（０．４７２ｇ，１１．７９ｍｍｏｌ）を加え、その後、１１０℃で加熱して２ｈ還流させ。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、表題化合物１．５ｇを得、収率７０％である。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４９】
ステップ３：３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０１５０】
【化５０】
0006919055.tif 000053
【０１５１】
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（２．２７７ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．０７９ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、１３０℃で一晩加熱しながら撹拌した。反応終了後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により、表題化合物１．９ｇ（収率６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
ステップ４：３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０１５３】
【化５１】
0006919055.tif 000054
【０１５４】
３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５０ｍＬ）に溶解させ、順にＮ−ブロモスクシンイミド（０．３４８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．０２５ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）を直接使用し、表題化合物０．９ｇ（収率８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
ステップ５：３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０１５６】
【化５２】
0006919055.tif 000055
【０１５７】
アルゴンガス保護下で、３−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．４０ｇ，０．６８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（０．０６３ｇ，０．０６８５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（０．１３１ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）に無水トルエン（７ｍＬ）を加え、さらに２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール（０．４９２ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で５ｈ撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）を直接使用し、表題化合物０．２００ｇ（収率５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｔ，１Ｈ），５．３７−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例３：（１Ｒ，３ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸の調製
【０１５９】
【化５３】
0006919055.tif 000056
【０１６０】
ステップ１：３−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチルの調製
【０１６１】
【化５４】
0006919055.tif 000057
【０１６２】
１０００ｍＬの一口フラスコに１−メチル−３−オキソ−シクロブタンカルボン酸メチル（４．９５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、順に氷酢酸（２２ｍＬ）、ジベンジルアミン（７．５６ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．８ｇ，６９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、ろ過し、濾液を濃縮し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）を加えて溶解させ、順に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）により、表題化合物１０．４ｇ（収率９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６３】
ステップ２：３−アミノ−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチルの調製
【０１６４】
【化５５】
0006919055.tif 000058
【０１６５】
２０００ｍＬの一口フラスコに３−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（１０．４ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（４１０ｍＬ）に溶解させ、順に１０％  Ｐｄ／Ｃ（６．４６ｇ）、ギ酸アンモニウム（２０．３ｇ，３２１．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５ｈ加熱した。室温まで冷却し、珪藻土でろ過し、濾液を濃縮し、酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得、次のステップに供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １４４．２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
ステップ３：（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【０１６７】
【化５６】
0006919055.tif 000059
【０１６８】
５０ｍＬの一口フラスコに（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エタノール（０．６００ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．１８ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、窒素气流でトリフェニルホスフィン（０．９３６ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１）により、表題化合物０．６１０ｇ（収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
ステップ４：２−（３−（３−（メトキシカルボニル）−３−メチルシクロブチル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０１７０】
【化５７】
0006919055.tif 000060
【０１７１】
１０００ｍＬの一口フラスコにトリホスゲン（９．５６ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解させ、−５℃で置いた。２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸メチル（５．９７ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３．０ｇ，１２８．８ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解させ、上記トリホスゲンのジクロロメタン溶液に滴下した。滴下終了後、室温で１ｈ撹拌し、３−アミノ−１−メチルシクロブチルカルボン酸メチル（４．６ｇ，３２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、濃縮し、水（２５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（２５０ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により、表題化合物５．２ｇ（収率４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
ステップ５：１−メチル−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸メチルの調製
【０１７３】
【化５８】
0006919055.tif 000061
【０１７４】
２−（３−（３−（メトキシカルボニル）−３−メチルシクロブチル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（３．３４ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７７ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸セシウム（７．６７ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４ｈ加熱しながら撹拌し、反応終了後、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し（１００ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、酢酸エチルで均質化させて精製し、表題化合物１．３ｇ（収率４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７５】
ステップ６：（１Ｒ，３ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチルの調製
【０１７６】
【化５９】
0006919055.tif 000062
【０１７７】
１００ｍＬの二口フラスコに１−メチル−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸メチル（０．５２３ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（０．７０３ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５３４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩加熱しながら撹拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により、表題化合物０．２８６ｇ（収率３０％）を得た。
【０１７８】
ステップ７：（１Ｒ，３ｒ）−３−（６−ブロモ−１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチルの調製
【０１７９】
【化６０】
0006919055.tif 000063
【０１８０】
５０ｍＬの一口フラスコに（１Ｒ，３ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（０．２８６ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解させ、順にＮ−ブロモスクシンイミド（０．１０３ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．００９ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）を直接使用し、表題化合物０．２４４ｇ（収率７４％）を得た。
【０１８１】
ステップ８：（１Ｒ，３ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチルの調製
【０１８２】
【化６１】
0006919055.tif 000064
【０１８３】
２５ｍＬの二口フラスコに（１Ｒ，３ｒ）−３−（６−ブロモ−１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（０．２４４ｇ，０．３９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（０．０３６ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（０．０７５ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス保護下、無水トルエン（５ｍＬ）を加え、２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール（０．２８２ｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を直接使用し、表題化合物０．１７５ｇ（収率７３％）を得た。
【０１８４】
ステップ９：（１Ｒ，３ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸の調製
【０１８５】
【化６２】
0006919055.tif 000065
【０１８６】
２５ｍＬの一口フラスコに（１Ｒ，３ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（０．１７５ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ、６ｍＬ）を加え、室温で１ｈ反応させた。反応終了後、希塩酸（２Ｍ）でｐＨ値を弱酸性に調整し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を使用し、表題化合物０．０６８ｇ（収率４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｄｄ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０１８７】
実施例４：（１Ｓ，３ｓ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸
【０１８８】
【化６３】
0006919055.tif 000066
【０１８９】
ステップ１：（１Ｓ，３ｓ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチルの調製
【０１９０】
【化６４】
0006919055.tif 000067
【０１９１】
１００ｍＬの二口フラスコに１−メチル−３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）シクロブタンカルボン酸メチル（０．５２３ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（０．７０３ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−４−（２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５３４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で一晩加熱しながら撹拌した。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により、表題化合物０．２７２ｇ（収率２８％）を得た。
【０１９２】
ステップ２：（１Ｓ，３ｓ）−３−（６−ブロモ−１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチルの調製
【０１９３】
【化６５】
0006919055.tif 000068
【０１９４】
５０ｍＬの一口フラスコに（１Ｓ，３ｓ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（０．２７２ｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解させ、さらにＮ−ブロモスクシンイミド（０．０９８ｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．００９ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）をそれぞれ加え、室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）を直接使用し、表題化合物０．２３１ｇ（収率７４％）を得た。
【０１９５】
ステップ３：（１Ｓ，３ｓ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチルの調製
【０１９６】
【化６６】
0006919055.tif 000069
【０１９７】
２５ｍＬの二口フラスコに（１Ｓ，３ｓ）−３−（６−ブロモ−１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（０．２２７ｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（０．０３４ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（０．０７０ｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガスで保護し、その後、無水トルエン（４ｍＬ）を加え、さらに２−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）オキサゾール（０．２６２ｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を直接使用し、表題化合物０．１５９ｇ（収率７１％）を得た。
【０１９８】
ステップ４：（１Ｓ，３ｓ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸の調製
【０１９９】
【化６７】
0006919055.tif 000070
【０２００】
２５ｍＬの一口フラスコに（１Ｓ，３ｓ）−３−（１−（（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル（０．１５９ｇ，０．２６１ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，６ｍＬ）を加え、室温で１ｈ反応させた。反応終了後、希塩酸（２Ｍ）でｐＨ値を弱酸性に調整し、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により、表題化合物０．０３０ｇ（収率１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．７６−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９４．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０１】
実施例５：１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２０２】
【化６８】
0006919055.tif 000071
【０２０３】
ステップ１：７−メチル−８−ニトロイミダゾ［１、２−ａ］ピリジンの調製
【０２０４】
【化６９】
0006919055.tif 000072
【０２０５】
４−メチル−２−アミノピリジン（６．１０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）及びクロロアセトアルデヒド（４０％ａｑ．，１１．２ｇ，１４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に加え、１００℃まで加熱して１２ｈ還流させた後、反応液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ６〜７に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、酢酸エチルで再結晶して表題化合物５．３０ｇ（収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップ２：７−メチル−８−アミノイミダゾ［１、２−ａ］ピリジンの調製
【０２０７】
【化７０】
0006919055.tif 000073
【０２０８】
７−メチル−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３．７４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をエタノール／水（ｖ／ｖ＝９：１、１００ｍＬ）の混合液に加え、鉄粉（１１．０ｇ，２００ｍｍｏｌ）を加え、濃塩酸（３滴）を滴下し、１００℃まで加熱し、２ｈ還流させた後、反応液を珪藻土で吸引ろ過し、濾液を濃縮した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ６〜７に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮して表題化合物２．８０ｇ（収率９５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ１４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ステップ３：２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２１０】
【化７１】
0006919055.tif 000074
【０２１１】
２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（３．７０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加え、−１０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．７０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を反応液に少しずつ加え、それから１ｈ後に反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、次のステップに供した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
ステップ４：５−ブロモ−４−メチル−２−（３−（７−メチルイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−８−イル）ウレイド）チオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２１３】
【化７２】
0006919055.tif 000075
【０２１４】
トリホスゲン（０．７４０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、−１０℃まで冷却し、７−メチル−８−アミノイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン（０．７３５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５０ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）との無水ジクロロメタン溶液を滴下し、滴下終了後、氷浴で２ｈ撹拌し、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（５．２８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温で１２ｈ撹拌した後、反応液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜１０：１）により表題化合物０．９ｇ（収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ５：６−ブロモ−５−メチル−３−（７−メチルイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−８−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０２１６】
【化７３】
0006919055.tif 000076
【０２１７】
５−ブロモ−４−メチル−２−（３−（７−メチルイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−８−イル）ウレイド）チオフェン−３−カルボン酸エチル（０．９０ｇ，２．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６０ｇ，５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に加え、１００℃まで加熱しながら還流させ、３時間後、反応が終了し、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０〜１０：１）により表題化合物０．７０ｇ（収率８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ステップ６：６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（７−メチルイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−８−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０２１９】
【化７４】
0006919055.tif 000077
【０２２０】
６−ブロモ−５−メチル−３−（７−メチルイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−８−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１６０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモ−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２５１ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３２５ｇ，１．００ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に加え、ヨウ化カリウム（０．００５ｇ）を加え、１２０℃まで加熱し、１２時間後、反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ｐＨ  ６〜７に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：３）により表題化合物０．０３０ｇ（収率１３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ７：１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（７−メチルイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−８−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０２２２】
【化７５】
0006919055.tif 000078
【０２２３】
６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（７−メチルイミダゾ［１、２−ａ］ピリジン−８−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０３０ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスズ）オキサゾール（０．０３６ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（０．００９ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０１９ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に加え、アルゴンガス保護下で、９０℃まで加熱し、８時間後、反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２〜１：４）により表題化合物０．０２０ｇ（収率６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．６８−．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．０８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例６：３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２２５】
【化７６】
0006919055.tif 000079
【０２２６】
ステップ１：５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボン酸ジエチルの調製
【０２２７】
【化７７】
0006919055.tif 000080
【０２２８】
１０００ｍＬの一口フラスコにアセト酢酸エチル（５０．０ｇ，３８４ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（４３．４ｇ，３８４ｍｍｏｌ）、硫黄単体（１２．３ｇ，３８４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、ジエチルアミン（２８．１ｇ，３８４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下終了後、室温で一晩反応させた。反応終了後、ろ過し、濾液を水（２．４Ｌ）に注ぎ、大量の黄色固体が現れ、ろ過し、２回ろ過されたケーキをエタノール／水（ｖ／ｖ＝１：８）で１回洗浄し、４０℃で真空干燥させ、表題化合物６９．４ｇ（収率７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ２：５−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ウレイド）−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボン酸エチルの調製
【０２３０】
【化７８】
0006919055.tif 000081
【０２３１】
−５℃の低温反応浴で、５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボン酸ジエチル（４５．０ｇ，１７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７０．８ｇ，７００ｍｍｏｌ）との無水ジクロロメタン（７５０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（５１．９ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に滴下した。滴下終了後、室温で１ｈ撹拌し、さらにＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノシクロブチルアミン（３０．１ｇ，１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、濃縮し、水（６００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により表題化合物４４．８ｇ（収率５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ３：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジニル−３−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルの調製
【０２３３】
【化７９】
0006919055.tif 000082
【０２３４】
１０００ｍＬの二口フラスコに５−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ウレイド）−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボン酸エチル（２８．５ｇ，６２．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４３０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス保護下で、水素化ナトリウム（２．２５ｇ，９３．８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２ｈ加熱して還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（４００ｍＬ）を加えて反応をクエンチした、酢酸エチルで抽出し（４００ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により、表題化合物２０．１ｇ（収率７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ４：３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１、２，３、４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の調製
【０２３６】
【化８０】
0006919055.tif 000083
【０２３７】
１０００ｍＬの一口フラスコに３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジニル−３−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチル（１５．０ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（４．０Ｍ，１００ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、濃縮して大部分のメタノールを除去し、氷浴下、濃塩酸でｐＨ値を弱酸性に調整し、酢酸エチルで抽出し（１５０ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得、次の反応に直接供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３８】
ステップ５：３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２３９】
【化８１】
0006919055.tif 000084
【０２４０】
５００ｍＬの一口フラスコに、３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１、２，３、４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（８．０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１６０ｍＬ）に溶解させ、無水炭酸カリウム（３．４ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸銀（４．２ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２ｈ加熱した。反応終了後、室温まで冷却し、水（３００ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得、次の反応に直接供した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ６：３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２４２】
【化８２】
0006919055.tif 000085
【０２４３】
２５０ｍＬの二口フラスコに、３−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９．３ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス保護下で、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、さらに、２−（２−メトキシフェニル）−２−（４−テトラヒドロピランオキシ）エタノール（３．０ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（７．２ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）を順に加え、４０℃で一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を直接使用し、表題化合物１．０ｇ（収率１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ステップ７：３−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２４５】
【化８３】
0006919055.tif 000086
【０２４６】
１００ｍＬの一口フラスコに、３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ，１．３９９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２５ｍＬ）に溶解させ、さらに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２４９ｇ，１．３９９ｍｍｏｌ）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．０２３ｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）を直接使用し、表題化合物０．６９２ｇ（収率７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ８：３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２４８】
【化８４】
0006919055.tif 000087
【０２４９】
２５ｍＬの二口フラスコに３−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６１２ｇ，０．９４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（０．０８６ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（０．１７９ｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス保護下で、無水トルエン（９ｍＬ）を加え、さらに、2-(トリ-n-ブチルスタンニル)オキサゾール（０．６７６ｇ，１．８８１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で一晩撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）を直接使用し、白色固体０．２４６ｇ（収率４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ステップ９：３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０２５１】
【化８５】
0006919055.tif 000088
【０２５２】
２５ｍＬの一口フラスコに３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１０８ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、さらに、シリカゲル（１００〜２００メッシュ，１．０８ｇ）を加え、４ｈ還流して反応させた。室温まで冷却し、吸引ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により、表題化合物０．０８３ｇ（収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
実施例７：３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２５４】
【化８６】
0006919055.tif 000089
【０２５５】
実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０３ｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）にはジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、氷浴下で、塩化アセチル（０．００６ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌した。反応終了後、メタノール（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２５：１）により、表題化合物０．０１８ｇ（収率５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），５．６８−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，３Ｈ），３．８０−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例８：３−（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２５７】
【化８７】
0006919055.tif 000090
【０２５８】
実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１５０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０５７ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０３６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１ｈ撹拌した後、２４ｈ加熱還流して反応させた。メタノール（１ｍＬ）を加えてクエンチし、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜１：３）により、表題化合物０．０３８ｇ（収率２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．８７（ｔ，１Ｈ），５．４１−５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９０−０．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例９：１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２６０】
【化８８】
0006919055.tif 000091
【０２６１】
２５ｍＬの一口フラスコに実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０２０ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を加え、氷浴下で、メタンスルホニルクロリド（０．００６ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で撹拌した。反応終了後、メタノール（２ｍＬ）を加えて反応をクエンチした、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）を直接使用し、表題化合物０．０１０ｇ（収率４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．３５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，３Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，３Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
実施例１０：３−（１−（エチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２６３】
【化８９】
0006919055.tif 000092
【０２６４】
２５ｍＬの一口フラスコに実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、氷浴下で、エタンスルホニルクロリド（０．０３１ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温で撹拌した。反応終了後、メタノール（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）を直接使用し、表題化合物０．０６７ｇ（収率５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），５．４２−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７７−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．３４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，３Ｈ），３．８１−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，３Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
実施例１１：３−（１−ベンゾイルアゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２６６】
【化９０】
0006919055.tif 000093
【０２６７】
２５ｍＬの一口フラスコに実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）を加え、氷浴下で、塩化ベンゾイル（０．０３４ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃で５ｈ加熱しながら撹拌した。反応終了後、メタノール（６ｍＬ）を加えて反応をクエンチした、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により、表題化合物０．０６６ｇ（収率５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，３Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１２：１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−３−（１−（モルホリン−４−ホルミル）アゼチジン−３−イル）−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２６９】
【化９１】
0006919055.tif 000094
【０２７０】
実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１０４ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７８ｇ，０．７７２ｍｍｏｌ）との無水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、−５℃の低温反応浴で冷却されたトリホスゲン（０．０５８ｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に滴下し、滴下終了後、−５℃で２ｈ撹拌し続け、モルホリン（０．０３４ｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を直接使用し、表題化合物０．０６０ｇ（収率：４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），５．４３−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｄ，３Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例１３：１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−３−（１−ピリジンカルボニルアゼチジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２７２】
【化９２】
0006919055.tif 000095
【０２７３】
２５ｍＬの一口フラスコに実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．７ｍＬ）を加え、氷浴下で、ピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩（０．０４０ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２ｈ加熱しながら撹拌した。反応終了後、メタノール（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により、表題化合物０．０２４ｇ（収率２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，３Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１４：３−（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２７５】
【化９３】
0006919055.tif 000096
【０２７６】
２５ｍＬの一口フラスコに実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．０８０ｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させ、さらに、イミダゾール−２−カルボン酸（０．０２５ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１０４ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００６ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で３ｈ撹拌した後、８０℃で一晩加熱しながら撹拌した。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により、表題化合物０．０３０ｇ（収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．３２（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，１Ｈ），４．８６−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１５：１−（３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１、２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸
【０２７８】
【化９４】
0006919055.tif 000097
【０２７９】
ステップ１：１−（３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸メチルの調製
【０２８０】
【化９５】
0006919055.tif 000098
【０２８１】
−５℃の低温浴で、実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１５０ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１６９ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）との無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をトリホスゲン（０．０８３ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に滴下した。滴下終了後、０℃で１ｈ撹拌し、さらに、３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸メチル塩酸塩（０．０９３ｇ，０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶液を濃縮し、水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により、表題化合物０．０６０ｇ（収率３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ステップ２：１−（３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸の調製
【０２８３】
【化９６】
0006919055.tif 000099
【０２８４】
２５ｍＬの一口フラスコに１−（３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボニル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボン酸メチル（０．０６０ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ，２ｍＬ）を加え、室温で１ｈ反応させた。反応終了後、希塩酸（２Ｍ）でｐＨ値を弱酸性に調整し、酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ×３）、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濾液を濃縮し、分取クロマトグラフィーにより分離を行い、表題化合物０．０２０ｇ（収率３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），５．４８−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．１２（ｍ，４Ｈ），４．０９−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄ，３Ｈ），３．８１−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６７８．２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２８５】
実施例１６：３−（１−（３−ヒドロキシル−３−メチルアゼチジン−１−アシル）アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２８６】
【化９７】
0006919055.tif 000100
【０２８７】
トリホスゲン（０．０５５ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、−５℃で撹拌した。実施例６のステップ９で調製された３−（アゼチジン−３−イル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．１００ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１３ｇ，１．１１６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、−５℃で上記トリホスゲンのジクロロメタン溶液に徐々に滴下した。滴下終了後、０℃で１．５ｈ撹拌して反応させた。その後、室温に移し、３−メチル−３−アゼチジノール（０．０２５ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、一晩反応させた。濃縮後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、表題化合物０．０１２ｇ（収率１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１３−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．６１（ｍ，５Ｈ），３．５７−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ），１．９２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例１７：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
【０２８９】
【化９８】
0006919055.tif 000101
【０２９０】
ステップ１：４−（２−ヒドロキシル−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２９１】
【化９９】
0006919055.tif 000102
【０２９２】
４−ヒドロキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｍｇ，９．９９ｍｍｏｌ）、トリス（トリフルオロメタンスルホネート）アルミニウム（０．１５８ｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、反応系から水を除去し、窒素ガスで保護した。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、反応を０℃に冷却させ、２−（２−メトキシフェニル）エチレンオキシド（１．５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を反応系に加え、反応を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物０．４５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２。
【０２９３】
ステップ２：２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０２９４】
【化１００】
0006919055.tif 000103
【０２９５】
５００ｍＬの丸底フラスコに２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）及び無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、０℃でトリホスゲン（５．２８８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を徐々に滴下し、０℃で１ｈ反応させた。次いで、トリエチルアミン（２１．８１６ｇ，２１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと１滴ずつ加え、０℃で３ｈ反応を続けた。その後、２−アミノイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１２．６３６ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温させ、一晩反応させた。反応終了後、飽和食塩水で洗浄し、溶剤を蒸留して除去し、残留物をジクロロメタン及び石油エーテルで再結晶させ、表題化合物１２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０２９６】
ステップ３：２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０２９７】
【化１０１】
0006919055.tif 000104
【０２９８】
無水エタノール（２００ｍＬ）にはナトリウム（７．４５ｇ，３２４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、固体ナトリウムを完全に溶解させた後、２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（１２ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１ｈ昇温して還流させ、反応終了後、ｐＨ値が中性になるように氷酢酸で中和し、大量の固体が析出し、減圧で吸引ろ過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３．１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５。
【０２９９】
ステップ４：４−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３００】
【化１０２】
0006919055.tif 000105
【０３０１】
トリフェニルホスフィン（４．０６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を５００ｍＬの二口フラスコに入れ、アルゴンガスで保護した。無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（３．１３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、０℃で１ｈ反応させ、その後、２−メチル−２−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）及び４−（２−ヒドロキシル−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させ、一晩反応させた。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１．３８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８。
【０３０２】
ステップ５：４−（２−（６−ブロモ−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３０３】
【化１０３】
0006919055.tif 000106
【０３０４】
４−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に加え、−１０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３７３ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を加え、−１０℃で０．５ｈ反応させた。飽和食塩水で反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物１．４１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝７３６。
【０３０５】
ステップ６：４−（２−（３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３０６】
【化１０４】
0006919055.tif 000107
【０３０７】
４−（２−（６−ブロモ−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４２ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスズアルキル）オキサゾール（１．２５０ｇ，３．４９２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（８０ｍｇ，０．０８７３ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（１２５ｍｇ，０．２６１９ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に加え、アルゴンガス保護下、１１０℃で一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物３５６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝７２５。
【０３０８】
ステップ７：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチオフェン［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製
【０３０９】
【化１０５】
0006919055.tif 000108
【０３１０】
４−（２−（３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、５０℃で一晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２３（ｓ，１Ｈ），δ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．３３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．８８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝５６９。
【０３１１】
実施例１８：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
【０３１２】
【化１０６】
0006919055.tif 000109
【０３１３】
ステップ１：２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エタノールの調製
【０３１４】
【化１０７】
0006919055.tif 000110
【０３１５】
ピペリジン（２．５５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に加え、反応を０℃まで降温させ、２−（２−メトキシフェニル）エチレンオキシド（１．５０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を反応系に加え、室温で４ｈ反応させた。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝２３６。
【０３１６】
ステップ２：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３１７】
【化１０８】
0006919055.tif 000111
【０３１８】
調製方法は、原料として４−（２−ヒドロキシル−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに実施例１８のステップ１で調製された２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エタノールを使用した以外、実施例１７のステップ４での４−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを調製する調製方法と同様にして、表題化合物１．２６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝５４２。
【０３１９】
ステップ３：２−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３２０】
【化１０９】
0006919055.tif 000112
【０３２１】
２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]  ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２６ｇ，２．３２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に加え、−１０℃まで冷却し、その後、溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４１３ｍｇ，２．３２６ｍｍｏｌ）を加え、０．５ｈ反応させた。反応終了後、飽和食塩水を加えて反応をクエンチした、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物４３８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６２０。
【０３２２】
ステップ４：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製
【０３２３】
【化１１０】
0006919055.tif 000113
【０３２４】
調製方法は、原料として４−（２−（６−ブロモ−３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、実施例１８のステップ３で調製された２−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルへを使用した以外は、実施例１７のステップ６〜７での２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチオフェン［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製方法と同様にして、表題化合物１３６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），６．２３−５．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，７Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝５５３。
【０３２５】
実施例１９：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
【０３２６】
【化１１１】
0006919055.tif 000114
【０３２７】
ステップ１：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３２８】
【化１１２】
0006919055.tif 000115
【０３２９】
調製方法は、ステップ７の反応温度を５０℃から室温へ変更した以外は、実施例１７のステップ１〜７での２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチオフェン［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製方法と同様にして、表題化合物を得、精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６２５。
【０３３０】
ステップ２：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３３１】
【化１１３】
0006919055.tif 000116
【０３３２】
２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンで溶解させ、無水塩化亜鉛のテトラヒドロフラン溶液（０．９６ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ，０．５Ｍ）及びパラホルムアルデヒド（４３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１ｈ反応させた後、０℃まで降温し、その後、水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、反応系のｐＨが８〜９になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６３９。
【０３３３】
ステップ３：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製
【０３３４】
【化１１４】
0006919055.tif 000117
【０３３５】
２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、溶液に濃塩酸（２ｍＬ）を加えた後、５０℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），δ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝５８３。
【０３３６】
実施例２０：２−（１−（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
【０３３７】
【化１１５】
0006919055.tif 000118
【０３３８】
ステップ１：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３３９】
【化１１６】
0006919055.tif 000119
【０３４０】
実施例１７のステップ４で調製された４−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウムでアルカリ性（ｐＨ  ８〜９）に中和し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物７９８ｍｇを得、精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝５５８。
【０３４１】
ステップ２：２−（１−（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３４２】
【化１１７】
0006919055.tif 000120
【０３４３】
２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタンで溶解させ、トリエチルアミン（２８９．４ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で塩化アセチル（１３４．７１ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応終了後、ｐＨ８〜９に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得、精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６００。
【０３４４】
ステップ３：２−（１−（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製
【０３４５】
【化１１８】
0006919055.tif 000121
【０３４６】
調製方法は、原料として４−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに実施例２０のステップ２で調製された２−（１−（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用した以外は、実施例１７のステップ５〜７での２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチオフェン［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製方法と同様にした、表題化合物２２２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．６７（ｄ，６Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６１１。
【０３４７】
実施例２１：２−（１−（２−（（１−（シクロプロパノイルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
【０３４８】
【化１１９】
0006919055.tif 000122
【０３４９】
ステップ１：２−（１−（２−（（１−（シクロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３５０】
【化１２０】
0006919055.tif 000123
【０３５１】
実施例２０のステップ１で調製された２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７６ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンで溶解させ、トリエチルアミン（６４７ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド（４０１ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩反応させた。反応終了後、ｐＨ８〜９に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得、精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６２６。
【０３５２】
ステップ２：２−（１−（２−（（１−（シクロプロパノイルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１、２−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製
【０３５３】
【化１２１】
0006919055.tif 000124
【０３５４】
調製方法は、原料として４−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに実施例２１のステップ１で調製された２−（１−（２−（（１−（シクロプロパノイル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用した以外は、実施例１７のステップ５〜ステップ７での２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチオフェン［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製方法と同様して、表題化合物２５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．３１−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，３Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１１．６８Ｈｚ，６Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，３Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６３７。
【０３５５】
実施例２２：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
【０３５６】
【化１２２】
0006919055.tif 000125
【０３５７】
ステップ１：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３５８】
【化１２３】
0006919055.tif 000126
【０３５９】
実施例１９のステップ１で調製された２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタンで溶解させ、トリエチルアミン（４９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで降温し、その後、メタンスルホニルクロリド（４１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。反応終了後、ｐＨ８〜９に調整し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得、精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝７０３。
【０３６０】
ステップ２：２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製
【０３６１】
【化１２４】
0006919055.tif 000127
【０３６２】
２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加え、溶液に濃塩酸（２ｍＬ）を加え、その後、５０℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物６．２ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｂｒｓ，３Ｈ），３．１８−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．５７（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄ，６Ｈ），１．５５−１．５９（ｍ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６４７。
【０３６３】
実施例２３：２−（１−２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸
【０３６４】
【化１２５】
0006919055.tif 000128
【０３６５】
ステップ１：３−ヒドロキシルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３６６】
【化１２６】
0006919055.tif 000129
【０３６７】
３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３０ｍＬ）に加え、０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５１ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１ｈ反応させた。反応終了後、飽和食塩水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物３．４ｇを得た。
【０３６８】
ステップ２：３−（２−ヒドロキシル−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３６９】
【化１２７】
0006919055.tif 000130
【０３７０】
３−ヒドロキシルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、トリス（トリフルオロメタンスルホネート）アルミニウム（０．７１１ｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、反応系から水を除去し、窒素ガスで保護した。無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、反応系を０℃まで降温し、２−（２−メトキシフェニル）エチレンオキシド（１．５０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて一晩撹拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝３２４。
【０３７１】
ステップ３：３−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３７２】
【化１２８】
0006919055.tif 000131
【０３７３】
調製方法は、原料として４−（２−ヒドロキシル−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに、実施例２３のステップ２で調製された３−（２−ヒドロキシル−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用した以外は、実施例１７のステップでの４−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製方法と同様にして、表題化合物０．８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６３０。
【０３７４】
ステップ４：２−（１−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０３７５】
【化１２９】
0006919055.tif 000132
【０３７６】
３−（２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−１−（２−メトキシフェニル）エトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、濃塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。水酸化ナトリウムで弱アルカリ性に中和し、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝５３０。
【０３７７】
ステップ５：２−（１−（２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ  −１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオネートの調製
【０３７８】
【化１３０】
0006919055.tif 000133
【０３７９】
２−（１−（２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）に加え、０℃でトリエチルアミン（９６ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を加え、その後、塩化アセチル（４５ｍｇ，０．５６８ｍｍｏｌ）を加え、室温に徐々に昇温させて一晩撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後に、カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝５７２。
【０３８０】
ステップ６：２−（１−（２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製
【０３８１】
【化１３１】
0006919055.tif 000134
【０３８２】
調製方法は、原料として２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに実施例２３のステップ５で調製された２−（１−（２−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ）−２−（２−メトキシフェニル）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオネートを使用した以外は、実施例１８のステップ３〜４での２−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−メチルプロピオン酸の調製方法と同様にして、表題化合物２４．６ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．１１−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９３−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．２３（ｂｒ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝５８３。
【０３８３】
実施例２４：４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸
【０３８４】
【化１３２】
0006919055.tif 000135
【０３８５】
ステップ１：２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０３８６】
【化１３３】
0006919055.tif 000136
【０３８７】
２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（４．８ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３．１ｇ，１０．３６ｍｍｏｌ）を二口フラスコに入れ、アルゴンガス保護下、−２０℃でジクロロメタン（２００ｍＬ）を滴下し、原料として溶解させた後、トリエチルアミン（１０．５ｇ，１０３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を反応液にゆっくり滴下し、滴下時間が１ｈである。０℃で４ｈ反応を続け、その後、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、反応液が分層し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離・精製して表題化合物７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝４０５。
【０３８８】
ステップ２：４−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸エチルの調製
【０３８９】
【化１３４】
0006919055.tif 000137
【０３９０】
ナトリウム塊（３５６ｍｇ，１５．５ｍｍｏｌ）を秤量して乾燥された二口フラスコに入れ、アルゴンガス保護下で、再蒸留された無水エタノールを加えた。ナトリウム塊の反応が終了した後、２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（２ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２ｈ反応させ、反応終了後、ロータリーエバポレータによりエタノールを蒸発した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）を直接使用し、表題化合物１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝３３１。
【０３９１】
ステップ３：４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸エチルの調製
【０３９２】
【化１３５】
0006919055.tif 000138
【０３９３】
４−（５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸エチル（６５０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エタノール（５９６ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（１．０３ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス保護下、０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピルのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一晩反応させた。水（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物２００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝５６５。
【０３９４】
ステップ４：４−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸エチルの調製
【０３９５】
【化１３６】
0006919055.tif 000139
【０３９６】
４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸エチル（２００ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮ−ブロモスクシンイミドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を滴下し、０℃で１ｈ反応させた。反応液に同体積の飽和塩化ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、さらに有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより分離・精製して表題化合物１４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６４３。
【０３９７】
ステップ５：４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸エチルの調製
【０３９８】
【化１３７】
0006919055.tif 000140
【０３９９】
４−（６−ブロモ−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸エチル（１４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、（トリブチルスタンニル）オキサゾール（３１３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0）（２０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（４２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）を乾燥されたトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、アルゴンガス保護下、９０℃で一晩反応させた。溶剤をロータリーエバポレータにより蒸発し、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物１００ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６３１。
【０４００】
ステップ６：４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【０４０１】
【化１３８】
0006919055.tif 000141
【０４０２】
４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸エチル（１００ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合溶剤に溶解させ、水酸化リチウム（３８ｍｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４ｈ反応させた。反応液に５％  塩酸を加えてｐＨ５〜６に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより分離して表題化合物４０ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．３４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６０４。
【０４０３】
実施例２４ａ：（Ｒ）−４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸
【０４０４】
【化１３９】
0006919055.tif 000142
【０４０５】
調製方法は、（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エタノールのかわりに（Ｒ）−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エタノールを使用した以外は、実施例２４の調製方法と同時にして、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６０４。
【０４０６】
実施例２５：３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【０４０７】
【化１４０】
0006919055.tif 000143
【０４０８】
ステップ１：２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４０９】
【化１４１】
0006919055.tif 000144
【０４１０】
調製方法は、原料として４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例２４のステップ１での２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製方法と同様にして、表題化合物８．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝４０５。
【０４１１】
ステップ２：３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【０４１２】
【化１４２】
0006919055.tif 000145
【０４１３】
調製方法は、原料として２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの代わりに実施例２５のステップ１で調製された２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを使用した以外は、実施例２４ステップ２〜ステップ６の４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製方法と同様にして、表題化合物２００ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｔ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，２Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６０４。
【０４１４】
実施例２６：３−メトキシ−４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【０４１５】
【化１４３】
0006919055.tif 000146
【０４１６】
ステップ１：２−（３−（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４１７】
【化１４４】
0006919055.tif 000147
【０４１８】
調製方法は、原料として４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（４．７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例２４のステップ１での２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製方法と同様にして、表題化合物３．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３。
【０４１９】
ステップ２：３−メトキシ−４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【０４２０】
【化１４５】
0006919055.tif 000148
【０４２１】
調製方法は、原料として２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの代わりに実施例２６ステップ１で調製された２−（３−（２−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを使用した以外は、実施例２４のステップ２〜６での４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製方法と同様にして、表題化合物４８ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６３４．２。
【０４２２】
実施例２７：４−メトキシ−３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−エチル基  −５−メチル−６−オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−安息香酸
【０４２３】
【化１４６】
0006919055.tif 000149
【０４２４】
ステップ１：２−（３−（２−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４２５】
【化１４７】
0006919055.tif 000150
【０４２６】
調製方法は、原料として４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（４．７ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例２４のステップ１での２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製方法と同様にして、表題化合物８．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３。
【０４２７】
ステップ２：４−メトキシ−３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【０４２８】
【化１４８】
0006919055.tif 000151
【０４２９】
調製方法は、原料として２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの代わりに実施例２７のステップ１で調製された２−（３−（２−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを使用した以外は、実施例２４のステップ２〜６での４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製方法と同様にして、表題化合物１９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，６Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６３４．２。
【０４３０】
実施例２８：２−フルオロ−３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸
【０４３１】
【化１４９】
0006919055.tif 000152
【０４３２】
ステップ１：３−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルの調製
【０４３３】
【化１５０】
0006919055.tif 000153
【０４３４】
アルゴンガス保護下、−１０℃で塩化チオニル（１０ｍＬ）を無水エタノール（３０ｍＬ）にゆっくりと滴下した。滴下終了後、３−アミノ−２−フルオロ安息香酸（５ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を反応容器に入れ、８０℃で一晩還流させた。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを弱アルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出し。有機相を乾燥させ、濃縮し、表題化合物５．７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝１８４。
【０４３５】
ステップ２：２−（３−（３−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４３６】
【化１５１】
0006919055.tif 000154
【０４３７】
調製方法は、原料として４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに実施例２８のステップ１で調製された３−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチル（４．７４ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例２４のステップ１での２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製方法と同様にした、表題化合物３．７５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝３９５。
【０４３８】
ステップ３：２−フルオロ−３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【０４３９】
【化１５２】
0006919055.tif 000155
【０４４０】
調製方法は、原料として２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの代わりに実施例２８のステップ２で調製された２−（３−（３−（エトキシカルボニル）−２−フルオロフェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを使用した以外は、実施例２４のステップ２〜６での４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製方法と同様にして、表題化合物８３ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．３６−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２２（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．７９（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｓ，２Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６２２。
【０４４１】
実施例２９：２−メトキシ−３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸
【０４４２】
【化１５３】
0006919055.tif 000156
【０４４３】
ステップ１：２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルの調製
【０４４４】
【化１５４】
0006919055.tif 000157
【０４４５】
３−ニトロサリチル酸メチル（６ｇ，３０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６．８２ｇ，１２１．７３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１２．９６ｇ，９１．３０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに加え、アルゴンガス保護下、６０℃で４ｈ加熱して反応させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、水（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより表題化合物５ｇを得た。
【０４４６】
ステップ２：３−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルの調製
【０４４７】
【化１５５】
0006919055.tif 000158
【０４４８】
２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（５ｇ，１８．９４ｍｍｏｌ）、鉄粉（４．７５ｇ，８５．１８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７ｇ，１３０．３１ｍｍｏｌ）、水（２０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を反応容器に入れ、７０℃で５ｈ反応させ、反応終了後、吸引ろ過し、濾液を濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、表題化合物４．２ｇを得た。
【０４４９】
ステップ３：２−（３−（２−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４５０】
【化１５６】
0006919055.tif 000159
【０４５１】
調製方法は、原料として４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに実施例２９のステップ２で調製された３−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（４．７ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例２４のステップ１での２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製方法と同様にして、表題化合物２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝３９３．１５。
【０４５２】
ステップ４：２−メトキシ−３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【０４５３】
【化１５７】
0006919055.tif 000160
【０４５４】
調製方法は、原料として２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの代わりに実施例２９のステップ３で調製された２−（３−（２−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを使用した以外は、実施例２４のステップ２〜６での４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製方法と同様にして、表題化合物４５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．２６（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６３４．２。
【０４５５】
実施例３０：４−フルオロ−３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸
【０４５６】
【化１５８】
0006919055.tif 000161
【０４５７】
ステップ１：２−（３−（２−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４５８】
【化１５９】
0006919055.tif 000162
【０４５９】
調製方法は、原料として４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに３−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（４．３８ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例２４のステップ１での２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製方法と同様にして、表題化合物１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝３８１．２。
【０４６０】
ステップ２：４−フルオロ−３−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製
【０４６１】
【化１６０】
0006919055.tif 000163
【０４６２】
調製方法は、原料として２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの代わりに実施例３０のステップ１で調製された２−（３−（２−フルオロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを使用した以外は、実施例２４のステップ２〜６での４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製方法と同様にして、表題化合物４５ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．４７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８３（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６２２．２。
【０４６３】
実施例３１：３−（３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４６４】
【化１６１】
0006919055.tif 000164
【０４６５】
ステップ１：（３−ヒドロキシルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０４６６】
【化１６２】
0006919055.tif 000165
【０４６７】
（３−オキソシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，２６．９９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５２５ｍｇ，１３．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、（１０ｍＬ）炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で溶媒を除去し、４．８ｇ表題化合物を得た。
【０４６８】
ステップ２：（３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０４６９】
【化１６３】
0006919055.tif 000166
【０４７０】
水素化ナトリウム（６０％）（１．７ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）を反応容器に入れ、アルゴンガス保護下で、（３−ヒドロキシルシクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ，２１．３６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロエタン（４．０７ｇ，３２．０４ｍｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌して反応させた。反応終了後、吸引ろ過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより表題化合物４ｇを得た。
【０４７１】
ステップ３：３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル−１−アミンの調製
【０４７２】
【化１６４】
0006919055.tif 000167
【０４７３】
（３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４ｇ，１７．１５ｍｍｏｌ）を塩酸（２Ｍ）／酢酸エチル溶液（４３ｍＬ，８５．７３ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌して反応させ、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝６〜７になるように調整し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮し、表題化合物２．２ｇを得た。
【０４７４】
ステップ４：２−（３−（３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製
【０４７５】
【化１６５】
0006919055.tif 000168
【０４７６】
調製方法は、原料として４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルから実施例３１のステップ３で調製された３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル−１−アミノ（３．４５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例２４のステップ１での２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの調製方法と同様にして、表題化合物１ｇを得た。
【０４７７】
ステップ５：３−（３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル）−１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【０４７８】
【化１６６】
0006919055.tif 000169
【０４７９】
調製方法は、原料として２−（３−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルの代わりに実施例３１のステップ４で調製された２−（３−（３−（２−フルオロエトキシ）シクロブチル）ウレイド）−４−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチルを使用した以外は、実施例２４のステップ２〜６での４−（１−（２−（２−メトキシフェニル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）エチル）−５−メチル−６−（オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）安息香酸の調製方法と同様にして、表題化合物１．８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．５０−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ]＋＝６００．２。
【０４８０】
実施例３２〜５５の調製方法は、実施例１〜３１の調製方法を参照して施し、実施例３２〜５５にかかる化合物の構造は表１に示した。
【０４８１】
【表１】
0006919055.tif 000170
0006919055.tif 000171
【０４８２】
実験例１  ｉｎ  ｖｉｔｒｏアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害実験
【０４８３】
１実験材料
１．１化合物
対照化合物は、特許ＷＯ２０１３／０７１１６９の実施例Ｉ−１８１に示された化合物ＮＤ−６３０（現在、臨床的に斯かる疾患に最も有望な医薬品）であり、その化学名が（２−［１−［２−（２−メトキシフェニル）−２−（オキサン−４−オキシ）エチル−５−メチル−６−（１，３−オキサゾール−２−イル）−２，４−ジオキソ−１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、４Ｈ−チエノ［２，３−ｄ]ピリミジン−３−イル−２−メチルプロピオン酸）であり、特許ＷＯ２０１３／０７１１６９に記載の方法を参照して調製し、核磁気共鳴スペクトル及び質量分析による同定を行った。
化合物の準備：以上の実施例で調製された本発明の化合物及び対照化合物は、各化合物をＤＭＳＯで１０ｍＭに調製して用意し、実験際に、１０００ｎＭから順に１０００ｎＭ、３３３．３ｎＭ、１１１．１ｎＭ、３７．１ｎＭ、１２．３ｎＭ、４．１２ｎＭ、１．３７ｎＭ、０．４６ｎＭ、０．１５ｎＭ、０．０５ｎＭに３倍希釈した。
１．２主要試薬
ＨＥＰＥＳ緩衝液は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入され、ＭｇＣｌ２、クエン酸カリウム緩衝液、ＤＴＴ、アセチル−ＣｏＡ及びＮａＨＣＯ３は、Ｓｉｇｍａ社から購入され、ＢＲＩＪ−３５はＭＥＲＣＫ社から購入され、ＡＣＣ１及びＡＣＣ２酵素はいずれもＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社から購入され、ＡＤＰ−ＧｌｏＴＭキナーゼアッセイキットは、Ｐｒｏｍｅｇａ社から購入された。
１．３消耗品及び装置：
９６ウェルポリプロピレン製プレートは、Ｎｕｎｃ社から購入され、振盪器は、ＱＩＬＩＮＢＥＩＥＲ社から購入され、遠心分離機は、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ社から購入され、３８４ウェル白色アセッイプレート及びＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーは、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社から購入された。
【０４８４】
２実験方法
２．１．試薬の調製
１×反応緩衝液（ＰＨ＝７．４）の調製：ＨＥＰＥＳ（１Ｍ）、ＭｇＣｌ２（１Ｍ）、ＢＲＩＪ−３５（１０％）、クエン酸カリウム緩衝液（１Ｍ）、ＢＳＡ（１０ｍｇ／ｍＬ）及びＤＴＴ（５００ｍＭ）のストック溶液で酵素活性の反応緩衝液を調製し、ＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＢＲＩＪ−３５（０．０１％）、クエン酸カリウム緩衝液（２ｍＭ）、ＢＳＡ（５０μｇ／ｍＬ）及びＤＴＴ（２ｍＭ）を含んだ。
２．２．ＡＣＣ酵素活性実験
１）ＡＣＣ１酵素活性の測定
４．５μＬ  ２．２×のＡＣＣ１酵素（２ｎＭ）作動液を３８４ウェルプレートに加え、その後、０．５μＬの異なる濃度の化合物を加え、室温で１５ｍｉｎインキュベートした。
２．１で調製された緩衝液を使用して２×反応基質（４０μＭ  ＡＴＰ、２０μＭ  アセチルＣｏＡ、６０ｍＭ  ＮａＨＣＯ３）調製し、３８４ウェルプレートに２×反応基質を５μＬ加え、室温で３０ｍｉｎインキュベートし、その後、１０μＬ  ＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬を加え、室温で４０ｍｉｎインキュベートし、反応を停止し、最後に、酵素アセッイ試薬を２０μＬ加え、室温で４０ｍｉｎインキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーにり蛍光強度を読み取った（ＲＬＵ）。
２）ＡＣＣ２酵素活性の測定
４．５μＬ  ２．２×的ＡＣＣ２酵素（１．１ｎＭ）作動液を３８４ウェルプレートに加え、その後、０．５μＬの異なる濃度の化合物を加え、室温で１５ｍｉｎインキュベートした。
２．１で調製された緩衝液を使用して２×反応基質（４０μＭ  ＡＴＰ、４０μＭ  アセチルＣｏＡ、２４ｍＭ  ＮａＨＣＯ３）を調製し、３８４ウェルプレートに２×反応基質を５μＬ加え、室温で３０ｍｉｎインキュベートし、その後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ試薬を１０μＬ加え、室温で４０ｍｉｎインキュベートし、反応を停止させ；最後、２０μＬ酵素アセッイ試薬を加え、室温で４０ｍｉｎインキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４プレートリーダーにり蛍光強度を読み取った（ＲＬＵ）。
【０４８５】
３実験データの処理
陰性対照群は、５％  ＤＭＳＯの溶媒を含み、陽性対照群は、１００ｎＭ  ＮＤ−６３０を含んだ。各濃度、及び陽性・陰性対照のデータの平均値を求め、標準偏差を計算した。下式：阻害率（１００％）＝１００×（ＲＬＵ陰性対照−ＲＬＵ化合物）／（ＲＬＵ陰性対照−ＲＬＵ陽性対照）によって阻害百分率を計算した。阻害率データは、非線形回帰式のカーブフィッティングにより各化合物のＩＣ５０を計算し、非線形回帰式は、Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））、式中、Ｘは、化合物濃度の対数であり、Ｙは、阻害百分率（１００％）である。
【０４８６】
４実験結果
【表２】
0006919055.tif 000172
以上の実験結果より、本発明に係る化合物はＡＣＣ１及びＡＣＣ２のいずれにも良い阻害活性を有することを分かった。
【０４８７】
実験例２  ラット肝臓分布評価
１．実験材料
１．１動物
雄性ＳＤラット、ＳＰＦ級、上海西普爾必凱実験動物有限公司から購入され、２２０〜２５０ｇ、許可証号：ＳＣＸＫ（▼滬▲）２０１３〜００１６である。実験前に、２〜３日間の適応期を与えた。投与前に、８〜１２ｈ絶食させ、投与２時間後に給水し、４時間後給餌した。
１．２  主な試薬
メタノール、アセトニトリルは、Ｍｅｒｃｋ社から購入され、無水エタノール、ＰＥＧ４００及び生理食塩水は、南京凱基生物科技発展有限公司から購入され、オルフェナドリンは、上海子起生物科技有限公司から購入された。
１．３  装置
ＡＰＩ  ４０００  トリプル四重極型液体クロマトグラフ質量分析計、Ａｎａｌｙｓｔ  ＱＳ  Ａ０１．０１クロマトグラフィー用ワークステーションは米国ＡＢ  ＳＣＩＥＸ社から購入、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ超純水装置は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入、ＣＦ１６Ｒ  ＸＩＩ卓上型高速冷却遠心分離機は、Ｈｉｔａｃｈｉ社から購入、Ｑｉｌｉｎｂｅｉｅｒ  Ｖｏｒｔｅｘ−５振盪器は、ドイツ  ＩＫＡ社から購入、電気加熱恒温水浴器は、常州国華電気有限公司から購入され、電動ピペットは、米国Ｔｈｅｒｍｏ社から購入され、微量分析天秤は、上海梅特勒有限公司から購入された。
【０４８８】
２．実験方法
２．１被験医薬品の調製
被験化合物６ｍｇ（遊離塩基として）を秤量し、エタノール−ＰＥＧ４００−生理食塩水（１０：３０：６０）２０ｍＬに加え、回転渦が発生するように２ｍｉｎ回転させ、３ｍｉｎの超音波を行い、濃度が０．３ｍｇ／ｍＬの被験品溶液を調製し、経口投与に使用し、被験品溶液  １００μＬを採取してメタノールで１０ｎｇ／ｍＬに定容し、同時に同濃度の対照品を調製し、ＨＰＬＣで被験品及び対照品溶液を注入してそれらの濃度を検出し、被験品の正確度を計算した。
２．２  サンプル採取
ＳＤラットに被験化合物３ｍｇ／ｋｇを単回経口投与し、投与容量が１０ｍＬ／ｋｇであり、ラットへ投与後０．２５時間で大腿動脈を切断して放血し、頸動脈を切断して致死させ、肝臓と血液を直ちに採取し（ヘパリンナトリウムによる抗凝固）、氷の上に置いた。
２．３肝臓サンプル処理及び分析
肝臓０．４ｇを秤量し、細かく切断して破砕し、７５％メタノール−水２ｍＬにホモジナイズし、ホモジネートを遠心し（遠心条件：８０００ｒｐｍ／ｍｉｎ、５ｍｉｎ、４℃）、上清を移して凍結保存し、注入前に再溶解させ、遠心し、上清を採取し、上清サンプル中の化合物の含有量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
２．４  血漿試料の処理及び分析
採取された全血試料をアイスボックスに入れ、３０ｍｉｎ以内で遠心し（遠心条件：８０００ｒｐｍ／ｍｉｎ、５ｍｉｎ、４℃）、上層の血漿１００μＬを移し、メタノール３００μＬを加えて沈殿させ、振とうし、遠心し、移動相を加えて希釈させ、上清を採取し、上清サンプル中の化合物の含有量をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。
【０４８９】
３実験結果
【表３】
0006919055.tif 000173
化合物は、肝臓内の濃度が高いほど、肝疾患への治療効力が高くなり、同じ用量での治療効果が高くなり、臓／血漿中濃度比が高いほど、標的臓器へ被験化合物の選択性が強くなり、化合物の安全性がより良い可能性がある。上記の結果から、本発明の化合物は肝臓において高い分布を有し、肝臓の選択性および標的化が良好であること（肝臓／血漿中濃度比＞５０）が分かるため、本発明の化合物は、より効果的かつ安全である、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝肝炎（ＮＡＳＨ）などの代謝性肝疾患の治療薬となることが期待される。
【０４９０】
実験例３：ヒト肝星細胞ＬＸ−２での活性化阻害のｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験
１実験材料
１．１化合物の調製
以上の実施例で調製された本発明の化合物及び対照化合物は、各化合物をＤＭＳＯで６０ｍＭに調製し、用意した。
１．２細胞株
ヒト肝星細胞ＬＸ−２は、徐列明教授によってマウントサイナイ医科大学の肝臓病治療センターで設立され、上海肝臓病研究所セルバンクで保存されていた。
１．３主な試薬
ＤＭＥＭ培地、ＦＢＳ、トリプシン、リン酸塩緩衝液（ＤＰＢＳ）及びペニシリン−ストレプトマイシン二重抗体は、米国ＧＩＢＣＯ社から購入され、組換えヒトＴＧＦ−β１サイトカイン（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ社、カタログ番号：１００−２１）；ＴｒａｎｓＺＯＬ  Ｕｐ  Ｐｌｕｓ  ＲＮＡ抽出キット（全式金、カタログ番号：ＥＲ５０１−０１）；ｃＤＮＡ逆転写キット（全式金、カタログ番号：ＡＨ３４１−０１）；５×ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ｑＰＣＲキット（ＱｕａｎｔｉＮｏｖａＴＭ、カタログ番号：１５４０４５７３９）である。
１．４消耗品及び装置：
ＣＫＸ４１倒立顕微鏡、日本オリンパス製品、多機能マイクロプレートリーダー、米国Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製品、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎａｎｏ  Ｄｒｏｐ  ２０００核酸定量解析機器、ＡＢＩ  ９７００  ＰＣＲ増幅装置、ＡＢＩ  ７５００  ＰＣＲ蛍光光度計、Ｔｈｅｒｍｏ高速分離機（ＭＥＧＡＦＵＧＥ８）；全自動製氷機（雪科、ＩＭＳ−３０）
【０４９１】
２実験方法
２．１．試薬の調製
本発明の実施例の化合物及び対照化合物のＤＭＳＯ母液を培地で順に３０μＭ、１０μＭ、３μＭに希釈した。ＰｅｐｒｏＴｅｃｈキットの取扱説明書に従ってＴＧＦ−β１をキットで調製された１０ｍＭのクエン酸緩衝液で１μｇ／ｍＬに溶解し、用意した。
２．２．ＬＸ−２細胞の処理
ＬＸ−２細胞継代後に、２×１０５個／ｍＬの密度で６ウェル培養プレートに接種し、各ウェルに１０％  ＦＢＳのＤＭＥＭを２ｍＬ含み、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベータで培養し、１日目とした。２４時間後（２日目）、融合度が７０〜８０％に達し、古い培養液を吸い取って除去し、無血清ＤＭＥＭに置き換えて細胞に低血清飢餓処理を施した。３日目に古い培養液を吸い取って除去し、培養液又は異なる濃度の医薬品を含む培養液を加え、培養を続け、対照群（無血清ＤＭＥＭ培養液）、ＴＧＦβ１群、ＴＧＦβ１＋化合物群に分けられ、ＴＧＦβ１作動濃度１０ｎｇ／ｍＬである。薬物処理２４時間後（４日目）、細胞上清を吸い取って除去し、予備冷却し、１×ＰＢＳで細胞を１回洗浄し、全ＲＮＡの抽出に用いられる。
２．３．全ＲＮＡの抽出
２．３．１サンプル前処理：６ウェル細胞培養プレートの各ウェルにＴｒａｎｓＺＯＬ  Ｕｐ試薬１ｍＬを加え、しばらく水平に置き、ライセートを細胞の表面へ均一に分布して細胞を溶解させ、ピペットを使用して細胞を吹き飛ばして細胞を完全に分離し、ライセートを２ｍＬ  ＲＮａｓｅ  ｆｒｅｅ遠心チューブに移し、溶解物に明らかな沈殿がなくなるまで吹吸し繰り返した。
２．３．２抽出ステップ：ＴｒａｎｓＺＯＬ  Ｕｐ全ＲＮＡ抽出キットの取扱説明書に従って操作した。
【０４９２】
２．４．全ＲＮＡ濃度及び純度の測定
全ＲＮＡ  ２μＬをＮａｎｏＶｕｅ分光光度計に置いてＡ２６０ｎｍ波長での吸光度を検出し、ＲＮＡ濃度を算出した。ＲＮＡサンプルの純度は２６０ｎｍと２８０ｎｍの吸光値の比値（Ａ２６０／Ａ２８０）で計算し、比値が１．８〜２．１範囲にあると、ＲＮＡに汚染も分解もないことを示し、後続の実験で使用できる。
【０４９３】
２．５．ｃＤＮＡの合成
抽出されたＲＮＡを同質量で対応する濃度０．１μｇ〜０．５μｇ（Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡ≦１μｇ）に希釈し、実験の各サンプルの逆転写系中の全ＲＮＡの質量が〜５００ｎｇである。
逆転写キットの取扱説明書（ＴｒａｎｓＳｃｒｉｐｔ  IIＡｌｌ−ｉｎ−Ｏｎｅ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅ  ｋｉｔ、Ｌｏｔ：ＡＨ３４１−１）に従って、以下の操作を行った。合成されたｃＤＮＡは−７０℃で保存して用意した。
0006919055.tif 000174
以上のシステムを均一に軽く混合し、以上のシステム液体をＡＢＩ  ９７００  ＰＣＲ装置に入れ、以下の手順を設定し、即ち、５０℃×１５ｍｉｎ→８５℃×５ｓ→４℃×１０ｍｉｎ、得られたｃＮＤＡを−２０℃に保管し、又はすぐに使用した。
【０４９４】
２．６．Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ＰＣＲ反応
用いられたＲｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲプライマー：
0006919055.tif 000175
ＰＣＲサンプルシステム：
0006919055.tif 000176
サンプルを加えた後、均一に軽く混合し、遠心し、ＰＣＲチューブをＰＣＲ装置に入れ、以下の手順を設定した。
ＰＣＲ装置のサイクル設定：
0006919055.tif 000177
各サンプルごとに２つのウェルが設けられ、ＰＣＲ装置にプログラムを設定し、標的遺伝子の相対発現を計算した。
【０４９５】
３  実験データ処理
Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ結果の閾値は、Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ｓｙｓｔｅｍにより自動的に設定され、以下の方法に従ってＣｏｌ１Ａ１遺伝子の相対含有量を計算した。
ΔＣｔ（薬物処理群Ｃｏｌ１Ａ１遺伝子）＝Ａｖｇ．Ｃｔ（薬物処理群Ｃｏｌ１Ａ１遺伝子）−Ａｖｇ．Ｃｔ（薬物処理群ＧＡＰＤＨ遺伝子）
ΔＣｔ（ＴＧＦ群Ｃｏｌ１Ａ１遺伝子）＝Ａｖｇ．Ｃｔ（ＴＧＦ群Ｃｏｌ１Ａ１遺伝子）−Ａｖｇ．Ｃｔ（ＴＧＦ群ＧＡＰＤＨ遺伝子）
ΔＣｔ（対照群Ｃｏｌ１Ａ１遺伝子）＝Ａｖｇ．Ｃｔ（対照群Ｃｏｌ１Ａ１遺伝子）−Ａｖｇ．Ｃｔ（対照群ＧＡＰＤＨ遺伝子）
ΔΔＣｔ＝ΔＣｔ（ＴＧＦ群／薬物処理群Ｃｏｌ１Ａ１遺伝子）−ΔＣｔ（対照群Ｃｏｌ１Ａ１遺伝子）的平均値
Ｃｏｌ１Ａ１遺伝子の相対含有量の計算式：ＲＱ＝２−ΔΔＣｔ
相対定量結果は、ＡＢＩ  ７５００リアルタイム定量蛍光ＰＣＲ装置により自動的に解析されたものである。
【０４９６】
４  実験結果
【表４】
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Ｃｏｌｌａｇｅｎ  １は、肝線維化形成のプロセスにおける重要なシグナル伝達因子であり、その発現がＣｏｌ１Ａ１遺伝子の含有量で表されたものである。実験結果より、本発明の化合物がいずれもＴＧＦ−β１で誘導されるＬＸ−２細胞のＣｏｌｌａｇｅｎ  １遺伝子の発現に対して有意な阻害活性を示すことを分かった。ＮＤ−６３０よりも、本発明の一部の化合物は、肝細胞の線維化に対する阻害活性がより強くなり、ＡＣＣで誘導された線維化疾患、過形成性疾患などに用いられることができる。
【０４９７】
実験例４  ＨＦＤ−ＣＣＬ４で誘導されるＮＡＳＨ及び肝線維化への薬効評価
まず、高脂肪食（ＨＦＤ）によって動物肝臓の脂肪変性を誘導した上で、さらに、四塩化炭素（ＣＣＬ４）で肝臓の炎症や壊死を誘導し、肝線維化を発生させ、そのモデルはヒトＮＡＳＨ疾患および病理現象に類似している。この実験の目的は、ＨＦＤ−ＣＣＬ４で誘導されるＣ５７ＢＬ／６マウスのＮＡＳＨモデルで本発明に係る化合物の薬効を評価し、ＮＤ−６３０を対照化合物とした。ＨＦＤ−ＣＣＬ４で１０週間誘導され、４週間の薬物介入を実施し、ＮＡＳＨ及び肝線維化への薬物の治療効果を観察した。
【０４９８】
１．実験材料
１．１装置
脱水機Ｌｅｉｃａ  ＨｉｓｔｏＣｏｒｅ  ＰＥＡＲＬ；パラフィン包埋装置Ｌｅｉｃａ  ＨｉｓｔｏＣｏｒｅ  Ａｒｃａｄｉａ  Ｃ＆Ｈ；パラフィン切片作製装置Ｌｅｉｃａ  ＲＭ２２３５；自動染色装置Ｌｅｉｃａ  ＳＴ５０２０；スキャナー  ＨＡＭＡＭＡＴＳＵ  ＮＡＮＯ  Ｚｏｏｍｅｒ  Ｓ２１０；ＳＲ染色画像解析ソフトウェアＶｉｓｉｏｐｈａｒｍ  ＶＩＳ  ６．６．０．２５１６。
１．２動物
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（雄性、１８〜２０ｇ）は、北京維通利華有限公司から購入された。実験動物の飼育で用いられる実験手順は、ＫＣＩ動物管理使用委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＩＡＣＵＣ）によって承認された。マウス飼育の条件は、温度２０〜２５℃、湿度４０％〜７０％、昼夜の明暗交替時間として１２時間／１２時間である。毎週に床敷材を２回変更した。
【０４９９】
２．実験方法
２．１化合物の調製
本発明にかかる実施例の被験化合物及びＮＤ−６３０は、ＰＥＧ２００：０．２Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液（３５：６５）溶液で０．３ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬに希釈され、投与のために用意し、使用時に調製される必要がある。
２．２動物モデルの建築
ＨＦＤ−ＣＣＬ４誘導性Ｃ５７ＢＬ／６マウスＮＡＳＨモデル：動物をＫＣＩ実験動物センターＳＰＦバリアで３〜７日の適応性飼育を施し、動物は、ＨＦＤ飼料へ変更して飼育し、飼育周期が１０週間である。ＨＦＤ飼育の６週目が終わった時に、動物の体重に応じてＨＦＤ群を無作為に群分けし、各群あたり１０匹、ＣＣＬ４（毎週３回、午前９時〜１０時）を４週間経口投与し続けた。詳しいモデル建築方法は、ＫＣＩで確立された方法に従ってＨＦＤ−ＣＣＬ４で誘導される雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスＮＡＳＨモデルを建築し、病態モデル動物作製用試薬は、Ｏｌｉｖｅ  Ｏｉｌ＋ＣＣＬ４溶液（ＫＣＩにより調製）である。残りの１０匹の動物は、通常の維持飼料を与えて飼育して正常対照動物とした。
動物は、正常対照群、ＨＦＤ−ＣＣＬ４モデル群（モデル群）及び化合物群（本発明にの被験化合物群、ＮＤ−６３０群）に分けられた。
【０５００】
２．３化合物の投与方案
ＨＦＤ飼育の６週目が終わってから本発明の被験化合物及びＮＤ−６３０を１日１回、４週間胃内投与し続け、１０週目に投与を停止した。そのうち、本発明の被験化合物群の用量は１０ｍｇ／ｋｇ／ｄであり、ＮＤ−６３０群の用量は３０ｍｇ／ｋｇ／ｄであり、即ち、本発明の被験化合物群の投与量はＮＤ−６３０群の投与量の３分の１である。
２．４実験サンプルの収集
最後の投与終了の翌日、即ち、ＣＣＬ４の最後の投与４８時間後に各群の動物を６時間絶食させた時に、ＫＣＩ標準プロトコルに従って動物を安楽死させた。ＫＣＩ動物解剖実験解剖実験プロトコルに従って動物を解剖し、動物を低温ＰＢＳで灌流した後、肝臓を採取し、一部の動物肝臓（固定には各動物の左側にある同じ肝葉を選択し）を液体窒素で急速に凍結し、−８０℃の低温で保存した。残りの動物肝臓は、ホルマリンで固定され（肝臓と固定剤の体積比は１：１０）、関連する病理学的相関検査を施した。
【０５０１】
２．５ヘマトキシリン・エオシン染色
肝臓の左葉を１０％ホルマリンで固定した後、パラフィンに包埋し、５μｍの切片を作成し、ヘマトキシリン・エオシン（ｈａｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ−ｅｏｓｉｎ、Ｈ＆Ｅ）染色のために用いられる。ヘマトキシリン・エオシン染色は、組織の炎症、脂肪沈着、空胞変性、及び組織線維化の程度を反映し、病変の重症度を半定量的に分析した。
２．６ピクロシリウスレッド染色
肝臓組織を５μｍの切片にし、２ｈ乾燥させ、復水した後にピクロシリウスレッド（北京海徳創業、カタログ番号２６３５７）により室温で３０ｍｉｎ染色し、さらに脱水・封入処理を行い、画像解析に用いられた。用Ａｐｅｒｉｏ  ＳｃａｎＳｃｏｐｅ  ＣＳ２（Leica製）を使用して病理切片を２００倍の倍率でスキャンし、さらに、スキャンされた画像をＡｐｅｒｉｏ  ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅプログラムで開き、血管を除去し、目的の画像を残ってＣｏｌｏｒ  Ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｖ９で分析して計算した。ソフトウェアを使用して赤く染まっている線維化部分を陽性シグナルとして識別し、線維化の百分率を計算した。
【０５０２】
３．統計学的分析
データは、平均値±標準偏差で表された。有意性検定は、スチューデントのｔ−ｔｅｓｔ、ｏｎｅ  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ又はｔｗｏ  ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ及びｐｏｓｔ−ｈｏｃ  Ｄｕｎｎｅｔｔ′ｓ  ｔｅｓｔを使用した。
【０５０３】
４．実験結果
４．１肝臓脂肪変性
実験動物に高脂肪食を１０週間与え、正常対照群と比較して、モデル群の肝臓脂肪変性の程度が顕著に高くなった。実施例２５の化合物群（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）はモデル群よりも脂肪変性が明らかに消失し、ＮＤ−６３０群（３０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）よりも有意に優れた。実験結果は表５に示した。
【表５】
0006919055.tif 000179
【０５０４】
４．２肝細胞の変性
正常対照群よりも、モデル群は、肝細胞の変性程度が有意に増加し、各化合物群は、治療後に、モデル群よりも、実施例２５の化合物群（１０ｍｇ／ｋｇ／ｄ）が治療後に肝細胞の変性程度が有意に減少した。実験結果は、表６に示した。
【表６】
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このように、本発明の化合物は、ＨＦＤ−ＣＣＬ４で誘導されるマウスＮＡＳＨモデルに対して一定の治療効果を有し、組織病理学的に、モデル群よりも肝臓脂肪変性及び肝細胞変性損傷を効果的に低減することができる。
【０５０５】
以上、本発明を詳しく説明しているが、当業者にとっては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明への様々な改良および変更を行うことができることが理解される。本発明の権利範囲は、上記の詳細な説明に限定されず、特許請求の範囲に帰属すべきである。