(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
（Ｉ）      −［Ｄ−Ｅ］ａ１−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ａ２−［Ｅ−Ｄ］ａ３−
（ＩＩ）    −［Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｂ１−（Ｇ）ｂ２−（Ｄ−Ｅ）ｂ３］ｂ４−
（式中、Ｇはウレタンブロックであり、Ｄは芳香族ジヒドロキシル化合物の２価残基であり、Ｅは芳香族スルホン基であり、ｉ）ａ１、ａ２およびａ３は独立に１〜１００であり、式（Ｉ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返し、ｉｉ）ｂ１、ｂ２、ｂ３およびｂ４は独立に１〜１００であり、式（ＩＩ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返し、前記ウレタンブロックはポリオールおよびジイソシアネートの反応によるウレタンであり、かつ、前記ポリオールは式：ＨＯ−（ＣＨ(Ｚ)−ＣＨ２−Ｏ）ｎ１−Ｈ（式中、ＺはＣＨ３またはＨ、ｎ１は１〜１００）である。）
を含むポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項２】
式（Ｉ）：  −［Ｄ−Ｅ］ａ１−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ａ２−［Ｅ−Ｄ］ａ３−
（式中、ａ１およびａ３は独立に１０〜１００であり、ａ２は１〜１０単位であり、式（Ｉ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返す。）
を有する、請求項１に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項３】
式（ＩＩ）：−［Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｂ１−（Ｇ）ｂ２−（Ｄ−Ｅ）ｂ３］ｂ４−
（式中、ｂ１およびｂ３は独立に１０〜１００であり、ｂ２およびｂ４は独立に１〜１０単位であり、式（ＩＩ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返す。）
を有する、請求項１に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項４】
式（ＩＩＩ）：Ｊ−Ｄ−−［Ｘ］ｇ−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ｙ−［Ｘ］ｉ−−Ｄ−Ｊ
（式中、Ｊは前記ポリマーの末端基であり、Ｘは芳香族ジヒドロキシル化合物およびジハロジフェニルスルホンを含むポリスルホンブロックであり、ｇおよびｉは独立に１〜１００単位である。）
を有する、請求項１に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項５】
各Ｊが、ジハロジフェニルスルホンまたは芳香族ジヒドロキシル化合物およびジハロジフェニルスルホン末端単位を含むポリスルホンブロックの単反応残基である、請求項４に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項６】
各Ｅがジハロジフェニルスルホンの二反応残基である、請求項１〜５の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項７】
Ｄがジヒドロキシジフェニルスルホンまたはジヒドロキシビフェニルの二反応残基である、請求項１〜６の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項８】
Ｄが式（Ｖ）：
【化１】
0006926331.tif 000012
（式中、ＡｒおよびＡｒ’のそれぞれは芳香族部分であり、
ＬはＬ１またはＬ２から選択される連結部分であり、ここでＬ１は式（ＶＩ）：
【化２】
0006926331.tif 000013
（式中、Ｌａはアルキルまたはアルキルアラルキルであり、Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアリールアルキル、カルボン酸で置換されたアルキルおよびアリールアルキル、エステル、アミド、アルデヒドおよびケトン官能基から選択される。）を有し、Ｌ２はＳＯ２である。）
である、請求項１〜７の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項９】
Ｅが式（ＶＩＩ）：
【化３】
0006926331.tif 000014
（式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立してゼロまたは１〜１０の整数であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４のそれぞれは、非置換または置換芳香族部分であり、Ｑは結合または二価の基である。）
である、請求項１〜８の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項１０】
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４の１つまたは複数が、ハロアルキルおよび第４級アミンから選択される少なくとも１つの置換基を含む置換芳香族部分である、請求項９に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項１１】
Ｑが結合、非置換または置換フェニル、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）、または−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−である、請求項９に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項１２】
約１０，０００〜約７５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、請求項１〜１１の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマー。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマーを含むポリマー組成物であって、前記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを前記ポリマー組成物の総重量の約１０重量％〜約１００重量％の量において含むポリマー組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマーを含む膜。
【請求項１５】
前記膜が中空糸またはフラットシートである、請求項１４に記載の膜。
【請求項１６】
ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールを合計で０から５０重量％未満含む、請求項１４に記載の膜。
【請求項１７】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製する方法であって、
１）少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを、前記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックをエンドキャップする芳香族ジヒドロキシル化合物と反応させ、エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックを形成すること；および
２）前記エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックを、芳香族ジオールおよびジハロジフェニルスルホンと反応させ、化学量論を制御してポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成することにより、前記ポリスルホン−ウレタンコポリマーがジハロジフェニルスルホン末端基を有するようにすること、
を含む方法。
【請求項１８】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製する方法であって、
１）芳香族ジオールとジハロジフェニルスルホンを反応させてポリスルホンブロックを形成し、前記ポリスルホンブロックが芳香族ジオールの残基でエンドキャップされるように化学量論を制御すること、および
２）少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロック、芳香族ジヒドロキシル化合物、および前記ポリスルホンブロックを反応させて、ポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成すること、
を含む方法。
【請求項１９】
請求項１〜１２の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製する方法であって、
１）芳香族ジオールと過剰のジハロジフェニルスルホンを反応させてポリスルホンブロックを形成し、前記ポリスルホンブロックがジハロジフェニル末端基を有するように化学量論を制御すること、
２）少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを、前記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックをエンドキャップする芳香族ジヒドロキシル化合物と反応させること、および
３）前記ポリスルホンブロックと前記エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックを反応させて、ポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成すること、
を含む方法。
【請求項２０】
請求項１７〜１９の何れか１項に記載の方法であって、さらに、
４）ジハロジフェニルスルホンおよび／または芳香族ジオールを添加して前記重合を完了させるか、あるいは、前記コポリマーの分子量を構築すること、
を含む方法。
【請求項２１】
請求項１７〜２０の何れか１項に記載の方法であって、さらに、ジイソシアネートと有機ポリオール化合物を反応させて前記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを形成することにより、前記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを調製することを含む方法。
【請求項２２】
請求項１７〜２０の何れか１項に記載の方法であって、さらに、前記ポリスルホン−ウレタンコポリマーから低分子量種を分離することを含む方法。
【請求項２３】
前記低分子量種が１つまたは複数のオリゴマーである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックと前記芳香族ジヒドロキシル化合物との前記反応が、金属炭酸塩、非プロトン性極性溶媒、および過剰の前記芳香族ジヒドロキシル化合物の存在下で行われる、請求項１７または１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックと、前記芳香族ヒドロキシル化合物および前記ジハロジフェニルスルホンとの前記反応が、金属炭酸塩および非プロトン性極性溶媒の存在下で行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記芳香族ジヒドロキシル化合物がビスフェノールであり、前記ジハロジフェニルスルホンが4,4’-ジハロジフェニルスルホンである、請求項１７〜２５の何れか１項に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１７〜２５の何れか１項に記載の方法であって、前記オリゴ−またはポリウレタン鎖の少なくとも１つの末端基を修飾するか、または、前記オリゴ−またはポリウレタン鎖に少なくとも１つの両親媒性または疎水性ブロックを組み込むことの少なくとも１つをさらに含む方法。
【請求項２８】
請求項１７〜２５の何れか１項に記載の方法であって、前記ポリスルホン−ウレタンコポリマーの少なくとも１つのポリスルホンブロックの少なくとも１つのアリール基に少なくとも官能基を加えることをさらに含み、前記少なくとも１つの官能基がハロアルキルおよび第４級アミンから選択される方法。
【請求項２９】
請求項１〜１２の何れか１項に記載の前記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを含むドープ溶液を調製すること、および、前記ドープ溶液を用いて中空糸またはフラットシートを形成することを含む、膜を作製するプロセス。
【請求項３０】
前記ドープ溶液が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、またはそれらの任意のコポリマーの少なくとも１つをさらに含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
膜を作製するプロセスであり、
ａ）請求項１〜１２の何れか１項に記載のポリスルホン−ウレタンコポリマーを含む紡糸塊を形成すること、および
ｂ）紡糸口金を通して前記紡糸塊を紡糸して、中空糸を形成すること、
を含むプロセス。
【請求項３２】
前記紡糸塊が合計０から５０重量％未満のポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールを含む、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
請求項１５に記載の中空糸を含む透析器。
【請求項３４】
血液を請求項１５に記載の前記中空糸またはフラットシートの少なくとも１つを含む膜と接触させることを含む、血液透析、血液濾過または血液透析濾過のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下、２０１７年１０月５日に出願された米国仮出願第６２／５６８，５５６号の利益を主張するものであり、この出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ポリスルホン−ウレタンコポリマーおよびその製造方法、それを含む膜および製品、膜の製造方法、並びに、それを含む膜および製品の使用に関する。
【０００３】
選択的な浸透性を有する膜は、医療分野において使用される濾過媒体など、多種多様な製品に幅広く使用されている。中空糸の形態を有する膜は、血液透析、血液濾過、または血液透析濾過のためのプロセスに適した中空糸膜などの、単位容積中の膜面積が高い膜の製造に特に適している。ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、セルロース、酢酸セルロース、ポリアミド、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリオレフィン等を含む種々のポリマーが、そのような中空糸膜を形成するために使用されている。
【０００４】
細孔形成添加剤（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））は、一般に、湿式相反転プロセスを用いた微多孔膜の製造のための疎水性特性を有する膜形成ポリマー（例えば、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ））に添加される。細孔形成添加剤は、膜製造中における孔質または微多孔構造の形成を促進することに加え、膜の親水性および/または血液適合性を高めることができる。しかしながら、細孔形成添加剤は、膜製造中、および水性流体を伴う膜用途において、膜コアおよび膜の活性表面から浸出する可能性がある。これらの用途には、例えば、腎臓透析、血液酸素化、血液分離、浄水（または水処理）、乳製品加工、バイオテクノロジーおよび製薬業界での分離が含まれる。細孔形成添加剤が膜の活性表面から浸出すると、膜表面は、膜汚染や血液適合性の低下など、負のアーティファクトを起こしやすくなる。
【０００５】
血液適合性を高めながら、膜から浸出するリスクを低減した細孔形成添加剤として作用することができる改善された膜材料が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の特徴は、膜構成材または他の製品の構成材となり得るコポリマーであって、上記および/または他の要求を満たすコポリマーを提供することである。
【０００７】
本発明の更なる特徴および有利な点は、以下の説明に部分的に記載され、その説明から部分的に明らかになるか、または本発明の実施により習得することができる。本発明の目的および他の有利な点は、明細書および添付の特許請求の範囲で特に指摘される要素および組み合わせによって実現および達成される。
【０００８】
本発明の目的に従い、これらの利点および他の利点を実現するために、本明細書に具現化され且つ広く記載された通り、本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を含むポリスルホンおよびウレタンコポリマーに関する。
（Ｉ）      −［Ｄ−Ｅ］ａ１−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ａ２−［Ｅ−Ｄ］ａ３−
（ＩＩ）    ［Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｂ１−（Ｇ）ｂ２−（Ｄ−Ｅ）ｂ３］ｂ４−
式中、Ｇはウレタンブロックであり、Ｄは芳香族ジヒドロキシル化合物の２価残基であり、Ｅは芳香族スルホン基であり、また、ｉ）ａ１、ａ２およびａ３は独立に１〜１００であり、式（Ｉ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返し、ｉｉ）ｂ１、ｂ２、ｂ３およびｂ４は独立に１〜１００であり、式（ＩＩ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返す。
【０００９】
本発明は更に、ポリマー組成物であって、上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを、上記ポリマー組成物の総重量に対し約１０重量％から約１００重量％の量において含有するポリマー組成物に関する。
【００１０】
本発明は更に、上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを含む膜に関する。
【００１１】
本発明は更に、上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製する方法であって、
１）少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを、上記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックをエンドキャップする芳香族ジヒドロキシル化合物と反応させ、エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックを形成すること、および
２）上記エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックを、芳香族ジオールおよびジハロジフェニルスルホンと反応させ、化学量論を制御してポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成することにより、上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーがジハロジフェニルスルホン末端基を有するようにすること、
を含む方法に関する。
【００１２】
本発明は更に、上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製する方法であって、
１）芳香族ジオールとジハロジフェニルスルホンとを反応させてポリスルホンブロックを形成し、上記ポリスルホンブロックが芳香族ジオールの残基でエンドキャップされるように化学量論を制御すること、および
２）少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロック、芳香族ジヒドロキシル化合物、およびポリスルホンブロックを反応させてポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成すること、を含む方法に関する。
【００１３】
本発明は更に、上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製する方法であって、
１）芳香族ジオールとジハロジフェニルスルホンとを反応させてポリスルホンブロックを形成し、上記ポリスルホンブロックがジハロジフェニル末端基を有するよう化学量論を制御すること、
２）少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを、上記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックをエンドキャップする芳香族ジヒドロキシル化合物と反応させること、および
３）上記スルホンブロックと上記エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックとを反応させ、ポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成すること、
を含む方法に関する。
【００１４】
本発明は更に、上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを含むドープ溶液を調製すること、および、上記ドープ溶液で中空糸またはフラットシートを形成することを含む膜の製造方法に関する。
【００１５】
本発明は更に、ａ）上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを含む紡糸塊（spinning mass）を形成すること、および、ｂ）紡糸口金を通して上記紡糸塊を紡糸し中空糸を形成すること、を含む方法に関する。
【００１６】
本発明は更に、上記中空糸を含む透析器に関する。
【００１７】
本発明は更に、上記中空糸またはフラットシートの少なくとも１つを含む膜と血液とを接触させることを含む、血液透析、血液濾過または血液透析濾過のためのプロセスに関する。
【００１８】
上述した一般的な説明と以下の詳細な説明はいずれも例示および説明に過ぎず、特許請求の範囲に記載されている本発明の更なる説明を提供することを意図していることを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本願の例による、スキーム１、２または３におけるポリスルホン−ウレタンコポリマーの製造方法のプロセスフロー図である。
【００２０】
【図２】図２は、本願の例による、本発明のポリスルホン−ウレタンコポリマーの合成に使用できるポリウレタンブロック／オリゴマー中間体を合成するための反応スキームを示す。
【００２１】
【図３】図３は、本願の例による、本発明のポリスルホン−ウレタンコポリマーを合成する際に図１のスキーム１、２および３の方法において、反応物質として使用できるジイソシアネート、ポリオール、芳香族ジヒドロキシル化合物、およびジハロジフェニルスルホンの例を示す。
【００２２】
【図４】図４は、ビスフェノールＡでエンドキャップされた図２のウレタンオリゴマーを示す。これは、本願の例による、図１に示されるスキーム１および３におけるポリスルホン−ウレタンコポリマーの製造において、それらの反応ステップにおける中間生成物として形成することができる。
【００２３】
【図５】図５は、本願の例による、ビスフェノールＡ（ＢＰＡ）と４，４’−クロロジフェニルスルホン（ＤＣＤＰＳ）を含むポリスルホン−ウレタンコポリマーの繰り返し単位を示す。
【００２４】
【図６】図６は、本願の例による、ポリスルホン−ウレタンコポリマーを組み込んだ微多孔膜の製造方法のプロセスフロー図である。
【００２５】
【図７】図７は、本願の例による、本発明のポリスルホン−ウレタンコポリマー（バッチ１：１６重量％のＢＰＡでエンドキャップされたウレタン／コポリマー）とＰＶＰの異なる比率で形成されたフラットシート膜についての水浸透性のプロットと、比較用のポリスルホンとＰＶＰの異なる比率で形成された膜についての水浸透性のプロットを示す。
【００２６】
【図８】図８は、本願の例による、本発明のポリスルホン−ウレタンコポリマー（バッチ２：５０重量％のＢＰＡでエンドキャップされたウレタン／コポリマー）とＰＶＰの異なる比率で形成されたフラットシート膜についての水浸透性のプロットと、比較用のポリスルホンとＰＶＰの異なる比率で形成された膜についての水浸透性のプロットを示す。
【００２７】
【図９Ａ】図９Ａは、本願の例による、ＰＶＰを含まないバッチ２のポリスルホン−ウレタンコポリマーで形成された多孔性コポリマー膜の底面のＳＥＭ像である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、本願の例による、ＰＶＰを含まないバッチ２のポリスルホン−ウレタンコポリマーで形成された多孔性コポリマー膜の上面（活性側）のＳＥＭ像である。
【発明の詳細な説明】
【００２８】
透析、濾過、または他の溶質および/もしくは溶媒交換プロセス用の膜などの医療品、または他の製品に好適なポリスルホン−ポリウレタンコポリマーが開示されている。これらのポリスルホン−ポリウレタンコポリマーは、膜または他の製品において、少なくとも部分的にまたは全体的に、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの浸出性のより高い細孔形成添加剤に代わって使用することができる。これにより、このような製品から添加剤が浸出するリスクを減らすことができる。
【００２９】
加えてまたは代わりに、これらのポリスルホン−ポリウレタンコポリマーは、唯一のポリマーマトリックス材料として、または他のポリマーマトリックス材料と組み合わせて、膜または他の製品のポリマーマトリックス材料として使用することができる。これらのポリスルホン−ポリウレタンコポリマーを組み込んだ膜は、透析や、膜が血液または他の体液と接触する他の用途に使用することができる。
【００３０】
これらのポリスルホン−ポリウレタンコポリマーを組み込んだ膜は、典型的なポリアリールエーテルスルホンおよびＰＶＰ添加剤を用いて形成された膜と比較して、同等以上の血液適合性または他の強化された特性を有し得る。
【００３１】
本発明に係るポリスルホン−ポリウレタンコポリマーは、キャスト、紡糸、押出または成形医療品（例えば、中空糸またはフラットシート膜）などの製品に形成できる溶液を提供する方法において使用することができ、望ましい低浸出性、血液適合性、および/または、他の望ましい特性を有することができる。
【００３２】
選択肢として、ウレタンオリゴマー、芳香族ジヒドロキシル化合物、およびジハロジフェニルスルホンを組み合わせた反応を含む多段階反応を使用し、制御された条件下においてポリウレタンおよびポリスルホンのブロックコポリマーを形成するポリスルホン−ポリウレタンコポリマーを合成するための方法が提供される。
【００３３】
選択肢として、本発明に係るポリスルホン−ウレタンコポリマーは、式（Ｉ）または式（ＩＩ）を含むことができる。
（Ｉ）      −［Ｄ−Ｅ］ａ１−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ａ２−［Ｅ−Ｄ］ａ３−
（ＩＩ）    ［Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｂ１−（Ｇ）ｂ２−（Ｄ−Ｅ）ｂ３］ｂ４−
式中、Ｇはウレタンブロックであり、Ｄは芳香族ジヒドロキシル化合物の２価残基であり、Ｅは芳香族スルホン基であり、また、ｉ）ａ１、ａ２およびａ３は独立に１〜１００であり、式（Ｉ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返し、ｉｉ）ｂ１、ｂ２、ｂ３およびｂ４は独立に１〜１００であり、式（ＩＩ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返す。
選択肢として、Ｅはジハロジフェニルスルホンの二反応残基（di-reacted residue）あってよく、Ｄはジヒドロキシビフェニルまたはジヒドロキシジフェニルスルホンの二反応残基（di-reacted residue）であってよく、Ｇはオリゴ−またはポリウレタン鎖を含んでよい。Ｇ、ＤおよびＥの更なる例が本明細書に含まれている。
【００３４】
選択肢として、ポリスルホン−ウレタンコポリマーは式（Ｉ）を含んでよい。
（Ｉ）    −［Ｄ−Ｅ］ａ１−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ａ２−［Ｅ−Ｄ］ａ３−
式中、ａ１およびａ３は独立に１０〜１００であり、ａ２は１〜１０単位であり、式（Ｉ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返す
また、選択肢として、ポリスルホン−ウレタンコポリマーは式（ＩＩ）を含んでよい。
（ＩＩ）  ［Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｂ１−（Ｇ）ｂ２−（Ｄ−Ｅ）ｂ３］ｂ４−
式中、ｂ１およびｂ３は独立に１０〜１００であり、ｂ２およびｂ４は独立に１〜１０単位であり、式（ＩＩ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返す。
【００３５】
ウレタンブロック／オリゴマーＧは、ポリオール（例えば、ジオール）およびジイソシアネートの反応生成物を含むことができる。選択肢として、Ｇは、式（ＩＶ）の構造を有してよい。
式（ＩＶ）：
【化１】
0006926331.tif 000002
式中、Ｒは、脂肪族または芳香族ジイソシアネートリンカーの２価残基であり、Ｒ’は、Ｄとは異なる有機ポリオール化合物の２価残基であり、ｍ１は１〜１０であり、ｍ２は０〜１０である。選択肢として、Ｇは、オリゴ−またはポリウレタン鎖に少なくとも１つの両親媒性または親水性または疎水性ブロックを更に含んでよい。選択肢として、ポリウレタン鎖を組み込んだポリスルホン−ポリウレタンコポリマーの血液適合性は、ポリウレタン鎖に両親媒性または親水性または疎水性ブロックを組み込むか、もしくはオリゴ−またはポリウレタン鎖の少なくとも１つの末端基を修飾することにより、もしくはそれらの組み合わせにより高めることができる。本目的において、「親水性」であるポリマー、オリゴマー、膜（中空またはフラット）、または他の材料は、水に対し強い親和性を有するか、あるいは水で濡らすことができる。「疎水性」であるポリマー、オリゴマー、膜、または他の材料は、水に対する親和性を有さないか、ほとんど有さず、あるいは水で濡れない。「両親媒性」であるポリマー、オリゴマー、膜、または他の材料は、親水性および疎水性の双方の特性を有する。
【００３６】
選択肢として、Ｄは式（Ｖ）を有してよい。
式（Ｖ）：
【化２】
0006926331.tif 000003
式中、ＡｒおよびＡｒ’はそれぞれ芳香族部分であり、ＬはＬ１またはＬ２から選択される連結部分であり、ここで、Ｌ１は式（ＶＩ）を有し、Ｌ２は、ＳＯ２である。
式（ＶＩ）：
【化３】
0006926331.tif 000004
式中、Ｌａは、アルキルまたはアルキルアリールアルキル（またはアルキルアラルキル）であり、Ｊ１およびＪ２は、各々独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアリールアルキル、カルボン酸で置換されたアルキルおよびアリールアルキル、エステル、アミド、アルデヒドおよびケトン官能基から選択される。
【００３７】
選択肢として、Ｅは式（ＶＩＩ）を有してよい。
式（ＶＩＩ）：
【化４】
0006926331.tif 000005
式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立に、ゼロまたは１〜１０の整数であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４は、それぞれ、非置換又は置換芳香族部分であり、Ｑは、結合または２価の基である。式（ＶＩＩ）において、「ＳＯ２」は、スルホニル結合を表す。選択肢として、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４の１つまたは複数は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アリール、エーテル、カルボキシル、エステル、アミノ、アミド、イミド、および第４級アミン、もしくは他の置換基から選択される少なくとも１つの置換基を含む置換芳香族部分であってよい。選択肢として、Ｑは、結合、非置換または置換フェニル、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−であり、Ｑは、結合、非置換または置換フェニル、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）またはＣ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−である。
【００３８】
選択肢として、ＤおよびＥは、得られるコポリマー構造における式（Ｖ）および（ＶＩＩ）に示されるような縮合反応物から得られる残基であってよい。選択肢として、Ｄは、ビスフェノールＡ（ＩＵＰＡＣ名：４，４’−（プロパン−２，２−ジイル）ジフェノール）（一般に「ＢＰＡ」とも呼ばれる）、ビスフェノールＢ（４，４’−（ブタン−２，２−ジイル）ジフェノール）、ビスフェノールＣ（４，４’−イソプロピリデンジ−ｏ−クレゾール）、ビスフェノールＥ（４，４’−エチリデンビスフェノール）、ビスフェノールＦ（４，４’−メチレンジフェノール）、ビスフェノールＳ（４，４’−スルホニルジフェノール）、ビスフェノールＺ（４，４’−シクロヘキシリデンビスフェノール）、ビスフェノールＡＦ（２，２−ビス（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサフルオロプロパン）、ビスフェノールＢＰ（４，４’−（ジフェニルメチレン）ジフェノール）、またはその他であってよい反応物質の残基として誘導され得る。選択肢として、Ｅは、ジハロジフェニルスルホン（例えば、ジクロロジフェニルスルホン、ジフルオロジフェニルスルホン、およびジブロモジフェニルスルホン）などの芳香族ジハロスルホン化合物、またはその他であってよい反応物質からの残基として誘導され得る。好ましい選択肢として、例えば、４，４’−ジクロロジフェニルスルホン（ＤＣＤＰＳ）、４，４’−ジフルオロジフェニルスルホン、および４，４’−ジブロモジフェニルスルホン等の４，４’−ジハロジフェニルスルホンであってよい反応物質から誘導され得る。
【００３９】
選択肢として、ポリスルホン−ウレタンコポリマーは、式（ＩＩＩ）を含んでよい。
式（ＩＩＩ）：
Ｊ−Ｄ----［Ｘ］ｇ−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ｙ−［Ｘ］ｉ----Ｄ−Ｊ
式中、Ｊは、ポリマーの末端基であり、Ｘは、芳香族ジヒドロキシル化合物およびジハロジフェニルスルホンを含むポリスルホンブロックであり、ｇおよびｉは、独立に、１〜１００単位である。選択肢として、各Ｊは、ジハロジフェニルスルホンまたは芳香族ジヒドロキシル化合物およびジハロジフェニルスルホン末端単位を含むポリスルホンブロックの単反応残基であり、ＤおよびＧは、それぞれ、上述した通りである。
【００４０】
選択肢として、本発明のポリスルホン−ポリウレタンコポリマーのポリスルホンブロックは、重合後に修飾して、コポリマー骨格のポリスルホン単位の芳香環に官能基（例えば、クロロメチルまたは第４級アミン）を追加し、表面特性を変更して湿潤性、生体適合性、溶解性またはそれらの何れかの組み合わせを改善することができる。これらのポリスルホン−ポリウレタンコポリマーは、医療品で使用される典型的な表面改質高分子（surface modifying macromolecules；ＳＭＭ）（例えば、表面活性基としてハロゲン化末端基を有するＳＭＭ）の代替品となり得る。
【００４１】
選択肢として、本発明に係るポリスルホン−ウレタンコポリマーは、重量平均分子量が約１０，０００〜約７５０，０００ｇ／ｍｏｌであってよく、約２５，０００〜約６００，０００ｇ／ｍｏｌであってよく、約５０，０００〜約５００，０００ｇ／ｍｏｌであってよく、約７５，０００〜約３５０，０００ｇ／ｍｏｌであってよく、約１００，０００〜約２５０，０００ｇ／ｍｏｌであってよく、他の数値であってもよい。
【００４２】
選択肢として、本発明に係るポリスルホン−ポリウレタンコポリマーを合成するために、３つの概略的な反応スキームの何れか１つを使用することができる。これらの概略的な反応スキームが、スキーム１、２および３として図２に示されている。
【００４３】
図１のスキーム１に示される第１の反応スキームは、２つの反応ステップ（１ａ）と（２ａ）を含む。スキーム１の第１ステップ（１ａ）において、ウレタンブロック／オリゴマー（本明細書では「Ｇ」と略記される。）は、芳香族ジヒドロキシル化合物（本明細書では「Ｄ」と略記される。）でエンドキャップされることにより、エンドキャップウレタンオリゴマー（「Ｄ−Ｇ−Ｄ」と略記される。）が形成され得、次いで第２ステップ（２ａ）において、エンドキャップウレタンオリゴマーＤ−Ｇ−Ｄはポリスルホン重合反応に添加され、そこでエンドキャップウレタンオリゴマーＤ−Ｇ−Ｄは、化学量論の制御下において、芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）およびジハロジフェニルスルホン化合物（本明細書では「Ｅ」と略記される。）と反応し、ジハロジフェニルスルホン化合物（Ｅ）末端基を有するポリウレタンとポリスルホンのブロックコポリマーを形成することができる。
【００４４】
スキーム１のステップ（１ａ）において、ウレタンオリゴマーのエンドキャップは、有機溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒中で、ジイソシアネートのイソシアネート（ＮＣＯ）末端基をビスフェノールまたは他の芳香族ジヒドロキシル化合物と反応させることにより提供することができる。ビスフェノールまたは他の芳香族ジヒドロキシル化合物は、化学量論的量またはそれより過剰量において使用することができる。スキーム１のこの反応ステップ（１ａ）、および、本明細書で説明するスキーム２のステップ（２ｂ）において使用されるウレタンオリゴマー（Ｇ）は、合成したものでもよいし、商業的に入手したものでもよい。例えば、図２は、ジイソシアネートおよびポリオールからウレタンオリゴマーを製造するために、本発明の方法において選択肢として使用することが可能な概略的な反応スキームを示す。ウレタンオリゴマーを合成するために従来の方法を用いることができ、選択肢として、参照により全体が本明細書に取り込まれる米国特許第８，０７１，６８３号明細書に示された方法などを用いることができる。あるいは、上記の通り、ウレタンオリゴマーは商業的に入手することができる。図３は、図２の反応においてジイソシアネートとして使用することができるジイソシアネート（「Ａ１」、「Ａ２」、「Ａ３」と略記する。）の例と、図２の反応において使用することができるジオール／ポリオールを包含する概略的な構造（“Ｆ”と略記する。）の例を、選択肢として示す。図３中に識別される部分ＲおよびＲ’は、図２に示されるウレタンオリゴマー構造中に同様に識別される基の例を提供する。図３はまた、スキーム１のステップ（１ａ）および（２ａ）において、化合物Ｄのために選択肢として使用することができるビスフェノールＡ（“Ｄ１”と略記される。）も示している。更に図４を参照する。図４には、末端基（Ｄ）がビスフェノールＡの１価残基であり、中間鎖が図２に示されるウレタンオリゴマーの２価残基であって、例を簡素化するために選択肢としてｍ２をゼロにした基として示したエンドキャップウレタンオリゴマー（Ｄ−Ｇ−Ｄ）の例が示されている。図４に示されるビスフェノールＡでエンドキャップされたウレタンオリゴマーを参照すると、Ｒは図３に識別されるジイソシアネート部分の何れかであってよく、Ｒ’は図３に示される「ポリオール／ジオール」（Ｆ）から誘導されるＲ’のような、ポリオールの２価残基であってよい。
【００４５】
スキーム１のステップ（１ａ）に示されるような芳香族ジヒドロキシルエンドキャップウレタンオリゴマー中間体を調製するために、選択肢として、反応物質を反応容器内で混合し、最短で少なくとも約２時間、もしくはＮＣＯ末端基の量に変化が見られなくなるまで（例えば、ＮＣＯ滴定により）、大気圧（例えば、約１０１３．２５ｍｂａｒ）において６５℃±５℃の反応温度で維持してよい。得られた生成物を冷却し、ポリスルホン−ウレタンコポリマーの合成工程において使用されるまで、周囲条件において保管してよい。
【００４６】
スキーム１のステップ（２ａ）において、ステップ（１ａ）で生成されたエンドキャップポリウレタンオリゴマー（Ｄ−Ｇ−Ｄ）は、芳香族ジオール（Ｄ）（例えば、芳香族ジヒドロキシル化合物）およびジハロジフェニルスルホン（Ｅ）と反応し、ポリスルホン−ウレタンコポリマーがジハロジフェニルスルホン（Ｅ）末端基を有し、且つ図中のステップ（２ａ）に示される−Ｄ−Ｅ−、−Ｄ−Ｇ−Ｄ−およびＥ−Ｄ−単位を、それぞれｘ１、ｙ１、およびｘ２について示された値で含むよう、化学量論の制御の下にポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成することができる。図３は、スキーム１のステップ（２ａ）における化合物Ｅの選択肢として使用することができる４，４'−ジクロロジフェニルスルホン（Ｅ１と略記する。）を示す。図５は、選択肢として、ビスフェノールＡ（ＢＰＡ）と４，４'−クロロジフェニルスルホン（ＤＣＤＰＳ）を含み得るポリスルホン−ウレタンコポリマーに示される−Ｄ−Ｅ−繰り返し単位の例を示す。スキーム１のステップ（２ａ）における反応は、少なくとも１つの金属炭酸塩（例えば、炭酸２カリウム）および有機溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）の存在下において、化学量論的に過剰量のジハロジフェニルスルホン（Ｄ）を使用して行うことができる。特定の理論に縛られることは望まないが、少なくとも１つの金属炭酸塩は、反応混合物における重縮合反応をサポートするために、芳香族ジオール（芳香族ジヒドロキシル化合物）に対して脱プロトン塩基であり得る。
【００４７】
スキーム１のステップ（２ａ）に示されるように、ステップ（１ａ）で得られた芳香族ジヒドロキシルエンドキャップウレタンオリゴマー溶液と、芳香族ジヒドロキシル化合物及び化学量論的過剰量（「ＸＳ」）のジハロジフェニルスルホンとを用いて本発明に係るポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製するために、選択肢として反応混合物は、特に分留カラム（例えば、ディーン・スタック・トラップおよび水冷式コンデンサー）を備えた反応容器内で、触媒として金属炭酸塩の存在下、約１４５℃から約１６０℃の反応温度（例えば、約１５２℃〜１５５℃）において反応することができる。これらの反応条件および設備の下で、芳香族ジヒドロキシルエンドキャップウレタンオリゴマーは、ジハロジフェニルスルホンの遊離型芳香族ジヒドロキシル化合物と競合するフェノラート塩アニオンを形成することができ、これによりウレタンブロックをポリスルホン鎖に取り込むことが可能となる。副生成物の水は、反応中に除去され、反応の進行は、ゲル透過クロマトグラフィーとトルクを重合進行の指標として用いて監視することができる。コポリマー生成物の分子量は、反応の持続時間の正の関数であり得る。例えば、示された反応条件下でのＢＰＡエンドキャップＰＰＧ−ＴＤＩウレタン、ＢＰＡおよびＤＣＤＰＳの反応の場合、ポリスルホン−ウレタンコポリマー生成物の分子量（Ｍｗ）は、約１８時間後に約１５，０００〜約２５，０００ダルトンであり得、約３８時間後に約６５，０００〜約７５，０００ダルトンであり得、約４５時間後に約７０，０００〜約８５，０００ダルトンであり得、もしくは他の値であってよい。これを考慮して、反応の持続時間は、反応物質および反応条件の選択などに応じて、少なくとも１０時間であってよく、または少なくとも２０時間であってよく、または少なくとも３０時間であってよく、または少なくとも４０時間であってよく、または他の時間であってよい。
【００４８】
本発明により得られたポリスルホン−ウレタンコポリマー生成物の分離は、例えば、反応溶液を濾過し、次いでポリマー溶液を水に添加することによりポリマーを沈殿させ、それを撹拌しながら混合して大半の溶媒を除去し、コポリマーを沈殿させることにより行うことができる。オリゴマー（例えば、未反応オリゴマー）などの低分子量種が、反応溶液中にポリスルホン−ウレタンコポリマー生成物と共に存在する場合がある。低分子量種は、コポリマー生成物を精製するための分離手順によりポリスルホン−ウレタンコポリマーから分離することができる。低分子量種は、１．５ｋＤａ以下の分子量であってよく、または約０．３ｋＤａから約１．５ｄＤａの分子量であってよい。コポリマーをブレンダーで粉末に粉砕し、真空濾過し、再度撹拌しながら真水で洗浄することができる。このプロセスを１回以上繰り返して、その後、分離したコポリマーを乾燥（例えば、約１２０℃で約１２時間オーブン乾燥される。）することにより、粉末状のポリスルホン−ウレタンコポリマー生成物を得る。ポリスルホン−ウレタンコポリマーは、約２５℃において固体のままの乾燥固体として分離することができる。固形形態は有機溶媒に溶解可能であり得る。添加物の固体形態は、固体粒子（例えば、粉末、ペレット、または他の流動性の乾燥固体粒子）、もしくは固体薄膜であり得る。
【００４９】
図１のスキーム２に示される第２の反応スキームは、２つの反応ステップ（１ｂ）および（２ｂ）を含む。スキーム２の第１ステップ（１ｂ）では、芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）を化学量論が制御されたジハロジフェニルスルホン化合物（Ｅ）と反応させて、芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）末端基を有するスキーム２に示されるポリスルホンブロック（“Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｘ３−Ｄ”と略記される。）を形成することができ、わずかに過剰の未反応応芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）を生じさせ得る。次いで、ステップ（２ｂ）では、ウレタンオリゴマー（Ｇ）、芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）、および、スキーム２のステップ（１ｂ）で生成したスルホンブロック（Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｘ３−Ｄ）を反応させてポリスルホン−ウレタンブロックコポリマーを形成することができる。
【００５０】
スキーム２のステップ（１ｂ）において、芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）は、ジハロジフェニルスルホン（Ｅ）と化学量論的に過剰量（「ＸＳ」）の化合物（Ｄ）と反応し、芳香族ジヒドロキシル化合物末端基を有するポリスルホンブロック（Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｘ３−Ｄ）を生成することができ、示されるように、わずかに過剰の未反応の芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）を生じさせ得る。−Ｄ−Ｅ−単位は、図中にｘ３として示される値において存在し得る。スキーム２のステップ（１ｂ）の反応は、少なくとも１つの金属炭酸塩（例えば、炭酸２カリウム）および溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）の存在下において実施することができる。
【００５１】
スキーム２のステップ（１ｂ）に示されるように、芳香族ジヒドロキシル化合物とジハロジフェニルスルホンから構成される芳香族ジヒドロキシルエンドキャップ繰り返し単位を調製するために、反応混合物を、約１４５℃から約１８５℃の反応温度において約２時間から約１２時間、触媒として金属炭酸塩の存在下において特に分留カラム（例えば、ディーン・スタック・トラップおよび水冷式コンデンサー）を備えた反応容器内で反応させることができる。
【００５２】
スキーム２のステップ（２ｂ）において、ウレタンオリゴマー（Ｇ）とジヒドロキシル化合物（Ｄ）は、ステップ（１ｂ）で生成したポリスルホンブロック（Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｘ３−Ｄ）と反応してポリスルホン−ウレタンブロックコポリマーを形成することができる。ステップ（２ｂ）に示される−Ｄ−Ｅ−、−Ｅ−Ｄ−、−Ｇ−、−Ｄ−Ｅ−、およびＤ−（Ｅ−Ｄ）ｘ４−（Ｇ）ｍ３−（Ｄ−Ｅ）ｘ５は、各々、図中にｘ３、ｘ４、ｍ３、ｘ５およびｘ９として示される値において存在し得る。反応混合物は、少量のエンドキャップウレタンオリゴマー（Ｄ−Ｇ−Ｄ）（図示せず）を含んでいてもよく、含んでいる場合には、限外濾過により除去することができる。スキーム２のステップ（２ｂ）の反応は、少なくとも１つの金属炭酸塩（例えば、炭酸２カリウム）および溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）の存在下において実施することができる。
【００５３】
ステップ（１ｂ）の中間体オリゴマー生成物溶液は、ステップ（２ｂ）において、約１４５℃から約１８５℃の反応温度で約２時間から約１２時間、触媒として金属炭酸塩の存在下において、同様の分留カラムを備えた反応容器内でウレタンオリゴマーおよび芳香族ジヒドロキシル化合物と反応し、ポリスルホン−ウレタンコポリマー生成物を生成することができる。スキーム２におけるこのコポリマー生成物は、スキーム１に示した方法と同様の方法により分離することができる。
【００５４】
図１のスキーム３に示される第３の反応スキームは、３つの反応ステップ（１ｃ）、（２ｃ）および（３ｃ）を含む。第１ステップ（１ｃ）において、芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）は化学量論の制御下においてジハロジフェニルスルホン化合物（Ｅ）と反応し、ジハロジフェニルスルホン（Ｅ）末端基を有するポリスルホンブロック（スキーム３に「Ｅ−（Ｄ−Ｅ）ｘ６−Ｄ−Ｅ」と略記される。）を生成する。第２ステップ（２ｃ）において、ウレタンブロック／オリゴマー（Ｇ）を芳香族ジヒドロキシル（Ｄ）でエンドキャップしてエンドキャップウレタンオリゴマー（Ｄ−Ｇ−Ｄ）を形成し、次いで、第３ステップ（３ｃ）において、ステップ（１）で形成されたポリスルホンブロック（Ｅ−（Ｄ−Ｅ）ｘ６−Ｄ−Ｅ）をステップ（２ｃ）で生成したエンドキャップウレタンオリゴマーＤ−Ｇ−Ｄと反応させ、ポリスルホン−ウレタンブロックコポリマー構造を形成することができる。
【００５５】
スキーム３のステップ（１ｃ）において、芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）はジハロジフェニルスルホン（Ｅ）と、化学量論的過剰量（「ＸＳ」）の化合物（Ｅ）において反応し、ジハロジフェニルスルホン末端基を有するポリスルホンブロック（Ｅ−（Ｄ−Ｅ）ｘ６−Ｄ−Ｅ）を生成することができる。ステップ（１ｃ）に示される−Ｄ−Ｅ−単位は、図中にｘ６として示される値において存在し得る。スキーム３のステップ（１ｃ）の反応は、少なくとも１つの金属炭酸塩（例えば、炭酸２カリウム）および溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）の存在下において実施することができる。
【００５６】
芳香族ジヒドロキシル化合物およびジハロジフェニルスルホンの繰り返し単位と、ジハロジフェニルスルホン末端基とを含むスキーム３のステップ（１ｃ）に示されるような中間体オリゴマー生成物を調製するために、反応混合物は、選択肢として、特に分留カラム（例えば、ディーン・スタック・トラップおよび水冷式コンデンサー）を備えた反応容器内で、触媒として金属炭酸塩の存在下、約１４５℃から約１８５℃の反応温度において約２時間から約１２時間反応することができる。
【００５７】
スキーム３のステップ（２ｃ）では、スキーム１のステップ（１ａ）に示されたのと同様の反応および条件を使用することにより、芳香族ジヒドロキシル化合物でエンドキャップされたウレタンオリゴマーを達成することができる。
【００５８】
ステップ（３ｃ）において、ステップ（１ｃ）で生成したポリスルホンブロック（Ｅ−（Ｄ−Ｅ）ｘ６−Ｄ−Ｅ)は、ステップ（２ｃ）のエンドキャップポリウレタンオリゴマー（Ｄ−Ｇ−Ｄ）と反応してポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成することができる。ステップ（３ｃ）で示される−Ｄ−Ｅ−、−Ｄ−Ｅ−、−Ｄ−Ｇ−Ｄ−、およびＥ−Ｄ−単位は、図中にそれぞれｘ６、ｘ７、ｍ４およびｘ８として示される値において存在し得る。スキーム３のステップ（３ｃ）の反応は、少なくとも１つの金属炭酸塩（例えば、炭酸２カリウム）および溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）の存在下において実施することができる。
【００５９】
スキーム３のステップ（３ｃ）に関し、ステップ（１ｃ）で得られた中間体オリゴマー生成物溶液は、ステップ（２ｃ）で得られた芳香族ジヒドロキシルエンドキャップウレタンオリゴマーと、分留カラムを備えた同様の反応容器内で、触媒として金属炭酸塩の存在下、約１４５℃から約１８５℃の反応温度において約２時間から約１２時間反応することにより、ポリスルホン−ウレタンコポリマー生成物を生成することができる。このコポリマー生成物は、スキーム１について示されているのと同様の方法で分離することができる。
【００６０】
スキーム１、２および３の任意の個々の反応ステップまたはステージの目的のために、それぞれの反応混合物の成分は、通常同時に反応させることができる。個々の成分は、上流のステップで混合され、その後反応させてもよい。また、個々の成分を反応器に供給し、これらを混合して反応させてもよい。ここで、個々の成分を反応器に同時に供給してもよいし、１つ以上の反応物質を反応器に予め供給し、残りの反応物質を反応中に反応混合物に投入してもよい。
【００６１】
選択肢として、スキーム１、２および３の様々なステップで使用されることが示された上記有機溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−オクチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ブチロラクトン、スルホラン、アニソール、またはその他の少なくとも１つであってよい。反応の水は、芳香族ジヒドロキシル化合物（Ｄ）（例えば、ＢＰＡ）とジハロジフェニルスルホン化合物（Ｅ）（例えば、ＤＣＤＰＳ）との間の縮合反応や、スキーム１、２および３の上記ステップの何れかの部分を形成し得る他の縮合反応などの縮合反応において形成される。副生成物の水は、蒸留などにより反応混合物から除去することができる。スキーム１、２および３の反応ステップのいくつかで使用することが示された金属炭酸塩は、無水物であってよい。選択肢として、金属炭酸塩は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、またはそれらの組み合わせであってよい。選択肢として、金属炭酸塩は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および/または炭酸カルシウムであってよく、好ましくは炭酸カリウムであってよい。選択肢として、炭酸金属塩は、乾燥微粒子の形態で使用することができる。
【００６２】
選択肢として、本発明に係るポリスルホン−ウレタンコポリマーを、全重量を基準として約１重量％から約１００重量％、または約１０重量％から約１００重量％、または約１５重量％から約９９重量％、または約２０重量％から約９５重量％、または約２５重量％から約９０重量％、または約３０重量％から約８０重量％、または約３５重量％から約７５重量％の量において含むポリマー組成物が提供され得る。選択肢として、そのようなポリマー組成物の他の成分は、標準的な部屋および保管条件において、ポリスルホン−ウレタンコポリマーと化学的に相互安定である１または複数の異なるポリマー、溶媒、添加物、または他の材料であってよい。
【００６３】
得られる本発明のポリスルホン−ウレタンコポリマーは、透析膜、血液濾過膜、透析濾過膜（diafiltration membranes）、または他の製品などの医療品の製造に使用することができる。ポリスルホン−ウレタンコポリマーを含む微多孔膜は、本発明の方法により製造することができ、これは、中空糸の形状、またはフラットシート膜、または他の自立形を有することができる。選択肢として、ポリスルホン−ウレタンコポリマーをポリマードープ溶液に含有させ、沈殿流体（precipitation fluid）と接触させて混合、濾過して中空糸に紡糸し、またはフィルムにキャストし、更に加工して微多孔膜を形成することができる。
【００６４】
図６を参照すると、符号６００により示される本発明の一例による微多孔膜の形成方法は、ステップ６０１Ａ、６０１Ｂ、６０２、６０３および６０４を含む。ステップ６０１Ａでは、ポリマードープ溶液は、膜マトリックス形成ポリマーと孔形成ポリマーを含む１種または複数種の膜形成ポリマーを有機溶媒中に溶解することにより形成される。選択肢として、本発明に係るポリスルホン−ウレタンコポリマーは、膜中のマトリックスポリマー、細孔形成剤、またはその両方として使用することができる。ステップ６０１Ｂでは、沈殿流体が提供される。ステップ６０２においてポリマードープ溶液を沈殿流体と接触させた後、ステップ６０３において膜をリンスし、ステップ６０４においてリンスした膜を乾燥させる。
【００６５】
ポリマードープ溶液は、本発明に係るポリスルホン−ウレタンコポリマーを含む少なくとも１種のポリマーと、当該ポリマーを溶解することができる少なくとも１種の有機溶媒の混合物を含むことができる。上記の通り、本発明に係るポリスルホン−ウレタンコポリマーは、膜形成ポリマー、膜中の細孔形成剤、もしくはその両方として機能することができる。好ましい選択肢として、ポリマーと有機溶媒の混合物は均質な混合物であってよい。
【００６６】
選択肢として、ポリスルホン−ウレタンコポリマーは、膜に使用される唯一の膜形成ポリマーである。選択肢として、ポリスルホン−ウレタンコポリマーとは異なる少なくとも１種のポリマーもまた、ポリスルホン−ウレタンコポリマーと組み合わせて膜形成ポリマーとして使用される。使用される場合、膜形成ポリマーとして使用される上記異なるポリマーは、疎水性ポリマーであってよい。膜形成ポリマーとして使用されるこの異なるポリマーは、使用される場合、選択肢として、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアリールスルホン（ＰＡＳ）、ポリアリールエーテルスルホン（ＰＡＥＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、またはその何れかのコポリマーの少なくとも１種であってよい。
【００６７】
ポリスルホン−ウレタンコポリマー以外の膜形成ポリマーは、例えば商業的に入手できる場合、抗酸化物質（例えば、ビタミンＥ）、ＵＶ安定剤、抗オゾン化剤、消泡剤、可塑剤、加工助剤、ステアレート、染料および／または着色剤など他の少量の共添加剤と事前に組み合わせることができ、これらは本発明の膜組成物中で許容され得る。
【００６８】
ポリスルホン−ウレタンコポリマーおよび膜形成ポリマーとして使用される任意の異なるポリマーを溶解するために使用される有機溶媒は、選択肢として、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−エチル−２−ピロリドン（ＮＥＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−オクチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはブチロラクトンの少なくとも１種であってよい。好ましい選択肢として、ポリスルホン−ウレタンコポリマーおよび膜形成ポリマーとして使用される任意の異なるポリマーを溶解するために使用される有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。有機溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）は、ポリスルホン−ウレタンコポリマーと、例えば湿式相反転プロセスにより微多孔膜を製造するために用いられる膜形成ポリマーとして使用される任意の異なるポリマーを溶解することができる。
【００６９】
選択肢として、ポリマードープ溶液は、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの少なくとも１種の親水性ポリマー、または他の親水性ポリマーを更に含むことができる。上記の通り、本発明に係るポリスルホン−ポリウレタンコポリマーは、膜または他の製品において、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの浸出性のより高い細孔形成添加剤の使用量を低減し、更には排除するために使用することができる。選択肢として、本発明に係るポリスルホン−ウレタンコポリマーを使用して形成される膜は、ポリマードープ溶液の全重量を基準として、ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールもしくはその双方を、０以上５０重量％未満、または０以上２５重量％未満、または０以上１０重量％未満、または０以上５重量％未満、または０以上１重量％未満、または１以上５０重量％未満、または２以上２５重量％未満、または３以上１０重量％未満、または他の量において含んでよい。したがって、本発明に係るポリスルホン−ポリウレタンコポリマーは、従来のポリスルホン／ＰＶＰ膜を効果的に置き換えることができる。親水性ポリマーが含まれる場合、ポリマードープ溶液に含まれる親水性ポリマーの量は、浸出性の問題を生じさせない量に制限することができる。
【００７０】
ポリマードープ溶液は、水含有量が制限され、あるいは水をまったく含まなくてよい。ポリマードープ溶液の早すぎる凝固は、沈殿流体との接触のためにポリマードープ溶液を膜の望ましい形態に押し出し、またはキャストし、あるいは成形するポリマードープ溶液の性能を妨げる程度になると望ましくなく、および／または、沈殿流体と望ましい態様で相互作用するポリマードープ溶液の性能を妨げ得る程度になると望ましくない。ポリマードープ溶液の水含有量は、選択肢として、ポリマードープ溶液の全重量を基準として、約７重量％未満であってよく、例えば０〜６．９重量％であってよく、または０〜６重量％であってよく、または０〜５重量％であってよく、または０〜４重量％であってよく、または０〜３重量％であってよく、または０〜２重量％であってよく、または０〜１重量％であってよく、または他の量であってよい。
【００７１】
選択肢として、ポリマードープ溶液は、当該ポリマードープ溶液の全重量を基準として、約１重量％〜約３０重量％のポリスルホン−ウレタンコポリマー、ポリスルホン−ウレタンコポリマーとは異なる約０重量％〜約３０重量％の膜形成ポリマー、約８８重量％〜約６３重量％の有機溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）、および約７重量％未満の水の組成を有することができる。他の選択肢として、ポリマードープ溶液は、当該ポリマードープ溶液の全重量を基準として、約１０重量％〜約２５重量％のポリスルホン−ウレタンコポリマー、ポリスルホン−ウレタンコポリマーとは異なる約０重量％〜約３０重量％の膜形成ポリマー、約８８重量％〜約６３重量％の極性非プロトン性溶媒、および約７重量％未満の水の組成を有することができる。他の選択肢として、ポリマードープ溶液は、当該ポリマードープ溶液の全重量を基準として、約１３重量％〜約２０重量％のポリスルホン−ウレタンコポリマー、約８７重量％〜約７５重量％の極性非プロトン性溶媒、および約６重量％未満の水の組成を有することができる。これらの成分を含むポリマードープ溶液の他の組成を使用してもよい。
【００７２】
沈殿流体は、極性非プロトン性溶媒等の有機溶媒を含有することができ、この有機溶媒はポリマードープ溶液と共に使用するために示された同じ溶媒の中から選択することができる。沈殿流体はまた、ポリマードープ溶液を所望の程度まで沈殿させるために十分な量の水などの無機溶媒を含有する。好ましい選択肢において、無機溶媒は水である。選択肢として、沈殿流体とポリマードープ溶液との接触が膜の形成において凝固を開始しできるように、沈殿流体に十分な量の水が含有される。選択肢として、沈殿流体は、沈殿流体の全重量を基準として、少なくとも約２５重量％の水を含有し、または少なくとも約３０重量％の水を含有し、または約２５重量％〜約７５重量％の水を含有し、または約３０重量％〜約７０重量％の水を含有し、または他の量の水を含有する。沈殿流体の残余は、有機溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒）および任意の添加剤から構成され得る。選択肢として、沈殿流体は、沈殿流体の全重量を基準として、約７５重量％〜約２５重量％の極性非プロトン性溶媒と、約７５重量％〜約２５重量％の水の組成を有してよい。他の選択肢において、沈殿流体は、沈殿流体の全重量を基準として、約７０重量％〜約３０重量％の極性非プロトン性溶媒と、約７０重量％〜約３０重量％の水の組成を有してよい。
【００７３】
微多孔膜が中空糸である場合、中空糸は、本発明の方法で、選択肢として、外輪ダクトおよび内部中空コアを含む紡糸口金の外輪ダクトを通してポリマードープ溶液を押出しまたは湿式紡糸すること、同時に、沈殿流体を内部中空コアに通過させることを含む方法であって、沈殿流体は紡糸口金から出た後、ポリマードープ溶液に直接作用する方法により製造することができる。紡糸された繊維は、紡糸口金と水性洗浄浴との間に空隙が設けられた水性洗浄浴にキャストされ得る。ドープ溶液の沈殿は、沈殿流体が沈殿流体と接触するときに開始し得る。沈殿プロセスは、水性洗浄浴に続くことができる。沈殿後、凝固した繊維を、水を含み得る浴槽で洗浄することができる。中空糸は一時的に保持されることができ、溶解した有機液体成分を洗い流し、繊維の微孔構造を固定することができる。その後、繊維は高温乾燥領域を通過し得る。中空糸は、任意に、その交換特性を改善するために織り目加工することができる。その後、このように製造された繊維は、例えば、ボビンに巻き付け、所望の長さに切断し、束ね、および/または従来の方法で切断繊維から透析器の製造に使用するなどにより、従来の方法で取り扱うことができる。
【００７４】
本発明の中空糸の紡糸に使用することができる湿式紡糸口金は、例えば、参照により本明細書に全内容が取り込まれる米国特許第３，６９１，０６８号明細書、第４，９０６，３７５号明細書および第４，０５１，３００号明細書に示されるタイプであってよい。繊維形成ポリマーおよび有機溶媒を含む上記のポリマードープ溶液は、同心チューブを有する環状の押出紡糸口金にポンプで送ることができる。例えば、紡糸口金またはノズルは、中空糸の所望される外径に等しいか、またはそれに近い直径のリングダクトを有することができる。例えば、湿式紡糸の寸法として、外径オリフィスは、選択肢として、約０．２ｍｍから０．５ｍｍであってよく、内径は約０．１ｍｍから約０．４ｍｍであってよく、または他の適切な寸法であってよい。紡糸口金の中空コアは、典型的にはこのダクトに同軸で且つこのダクトを通して溶液を押し出すことができ、沈殿流体は、中空コアの外側表面とリングダクトの内孔との間に供給されるポリマードープ溶液と共に同時にこのダクトを介して供給される。沈殿流体をこの中空コアにポンプで送ると、沈殿溶液がコアチップから出て、押し出されたポリマードープ溶液で構成される中空糸構造体と接触する。上記の通り、中空糸または毛管膜は、湿式紡糸口金から出た後、ポリマー溶液に外向きの方向に作用する沈殿流体によって形成され得る。
【００７５】
紡糸口金中のポリマードープ溶液に供給される沈殿流体の量または比率は、例えば、湿式紡糸口金の寸法、すなわち、完成した中空糸の寸法に依存し得る。この点において、選択肢として、沈殿時の糸の寸法は、沈殿前ではなく押出後の中空糸構造体における寸法から変化しないことが望ましい場合がある。選択肢として、活性表面の最初の組成物の量は、沈殿流体とポリマードープ溶液の比率を制御することにより制御することができる。沈殿流体の使用体積とポリマードープ溶液の使用体積の比率は、沈殿流体とポリマードープ溶液の流速が等しい場合、中空糸の面積比、すなわちポリマー物質により形成されるリング面積と繊維ルーメンの面積の面積比に対し、選択肢として、約１：０．５から約１：４の範囲であってよく、または他の範囲であってよい。押し出されまだ沈殿していない構造体の内径またはルーメン径が、材料が押し出されるリング紡糸口金の寸法にほぼ対応するように、沈殿流体は、選択肢として、紡糸口金のすぐ上流から押し出された構造体に供給することができる。選択肢として、中空糸の外径が約０．１ｍｍから約０．５ｍｍであり、膜の厚さが約１０μｍから１００μｍ、もしくは約１５μｍから５０μｍであると便利である場合がある。
【００７６】
選択肢として、本願において、ポリスルホン（ＰＳＦ）ウレタンコポリマーの１以上の特性を修正して、例えば、ＰＳＦ−ウレタンコポリマーのポリマー溶液の沈殿速度を変更して、望ましい孔径および／またはサイズ分布を有する限外濾過膜を製造することができる。ポリマー溶液の沈殿速度に影響を与える可能性のあるＰＳＦ−ウレタンコポリマーの特性には、ＰＳＦ−ウレタンコポリマーの分子量、オリゴまたはポリウレタンブロックの分子量、ＰＳＦブロックの分子量、オリゴまたはポリウレタンとＰＳＦブロックの比率、ＰＳＦ−ウレタンコポリマー内のポリウレタンおよびＰＳＦブロックの分布、ＰＳＦコポリマー内の親水性および疎水性ブロックの分布、および/またはコポリマーの親水性が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明では、これらの特性のいずれか１つまたは複数を、方法および得られる製品の一部として変更または調整することができる。例えば、ＰＳＦ−ウレタンコポリマーの親水性は、ポリプロピレングリコールではなく、ポリエチレングリコールに基づくオリゴまたはポリウレタンブロックを使用することにより向上させることができる。ＰＳＦコポリマーの親水性は、ＰＳＦブロックに対するオリゴまたはポリウレタンの比率を増やすことで向上させることができる。ＰＳＦ−ウレタンコポリマーの特性と組み合わせて、ＰＳＦコポリマーのポリマー溶液の沈殿条件を制御することにより、沈殿速度を変化させ、望ましい孔径および/またはサイズ分布を有する限外濾過膜を製造できる。これらの沈殿条件には、ＰＳＦ−ウレタンコポリマー溶液の濃度、沈殿温度、沈殿媒体の組成が含まれる。
【００７７】
ＰＳＦ−ウレタンコポリマーベースの限外濾過膜の孔径およびサイズ分布を制御することにより、血液透析の用途のために、望ましい分画分子量（ＭＷＣＯ）を有する膜を製造することができる。このようにして、約５０ｋＤａ、５５ｋＤａ、６０ｋＤａ、６５ｋＤａ、７０ｋＤａ、７５ｋＤａ、８０ｋＤａ、８５ｋＤａ、９０ｋＤａ、９５ｋＤａ、１００ｋＤａ、１１０ｋＤａ、１２０ｋＤａ、１３０ｋＤａ、１４０ｋＤａ、１５０ｋＤａ、または１５０ｋＤａよりもさらに高い（例えば、約５０ｋＤａから１５０ｋＤａまたはそれ以上の）ＭＷＣＯを有する膜を得ることができる。場合により、３０−４０ｋＤａまたは４０−５０ｋＤａなど、より低いＭＷＣＯが望ましいときがある。目的のＭＷＣＯ値または範囲を達成するための１つの選択肢は、ウレタンブロックを予成形されたポリスルホンと反応させ、目的のＭＷＣＯに到達すると反応を「停止」させることである。
【００７８】
上記の通り、本発明は、フラットシート膜の製造に適用することができる。膜形成ポリマーおよび溶媒を含むポリマードープ溶液は、基材表面上の連続または不連続コーティングまたはフィルム（例えば、織布または不織布）として適所にコーティングおよび固化することができる。フラットシート膜を作製する本発明の方法では、選択肢として、ドクターブレードまたはナイフを使用してポリマードープ溶液をキャリアの表面にキャストして、フィルムコーティングされたキャリア（フィルムはポリマードープ溶液である。）を提供することができる。次いで、フィルムコーティングされたキャリアは、沈殿流体を含む沈殿浴を通して運ばれ、必要に応じてさらに処理されて、生成物を含む微多孔膜を提供する。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第３，６１５，０２４号明細書に記載されているようなフラットシートキャスティング法を、本発明によるポリスルホン−ウレタンコポリマーを含むフラットシート膜を作製するように適合させることができる。いくつかの態様では、追加の親水性ポリマーを必要とせずに、フラットシート膜または中空糸膜を実質的にポリスルホン-ウレタンコポリマーから形成することができる。
【００７９】
本発明の微多孔膜は、選択肢として、透析膜、限外濾過膜、および精密濾過膜に使用することができる。透析膜は、例えば、血液透析膜または血液濾過器であり得る。タンパク質の精製には半透膜濾過がよく使用され、精密濾過と限外濾過が最も一般的に実施されている技術である。精密濾過は、一般に直径０．１μｍを超える懸濁固形物とコロイドを除去する低圧膜濾過法と定義することができる。そのような方法は、細胞、マクロファージ、細胞残屑などの顕微鏡の助けを借りて見ることができる粒子または微生物を分離するために使用することができる。限外濾過膜は、約５００ダルトンから約１，０００，０００ダルトンの範囲の分子量を有する高分子を保持できるようにする孔径によって特徴付けられる。限外濾過は、約０．０１μｍ−０．１μｍの範囲の溶質を分離する低圧膜濾過法である。限外濾過は、タンパク質の濃縮、および溶液からの細菌とウイルスの除去に使用できる。限外濾過は、水の浄化などの浄化処理にも使用することができる。透析膜は、本明細書に示されるポリアリールエーテルポリマー材料などの生体適合性材料を含む限外濾過膜であり得る。膜が中空糸である場合、選択肢として、中空糸は微多孔質であってよく、崩壊することなく約２，０００ｐｓｉ以上の圧力に耐えることができる。これは、繊維の外側から加えられる圧力を指す。中空糸は、選択肢として、最大約５００ｐｓｉの繊維破裂圧力を持つことができる。これは、繊維の内側ルーメンから加えられる圧力を指す。
【００８０】
本発明はさらに、本明細書に記載の微多孔膜と水系流体との接触または血液との接触を含むことができる、膜濾過または溶質および/または溶媒交換の少なくとも一方に微多孔膜を使用するプロセスに関する。本発明の透析、血液酸素化、または血液分離濾過のためのプロセスは、本明細書に記載のように血液を微多孔膜と接触させることを含んでよい。
【００８１】
選択肢として、ポリスルホン−ウレタンコポリマーは、医療製品などの製品に押出成形またはダイで成形（例えば、射出成形）される溶融ポリマー材料に組み込まれてもよい。
【００８２】
本発明は、以下の例によりさらに明確にされるが、これらの例は、本発明の例示にすぎないことを意図している。
[実施例]
例１
【００８３】
本発明のポリスルホン−ウレタンコポリマーが合成された。
【００８４】
（ａ）材料
【００８５】
コポリマー合成に使用される材料および試薬を、それらの一般的な頭字語とともに表１にリストアップする。
【表１】
0006926331.tif 000006
【００８６】
（ｂ）使用される一般的なコポリマー合成手順：
【００８７】
ポリスルホンウレタン（ＰＳＦ−ウレタン）コポリマー合成は、２段階プロセスで進行した。最初の段階では、ウレタンブロックにＢＰＡをエンドキャップした。 次に、第２段階でポリスルホン−ウレタンコポリマーを合成した。
【００８８】
第２段階でウレタンオリゴマーをポリスルホン骨格に組み込むために、ウレタンブロックのＴＤＩ末端基は最初にＢＰＡでエンドキャップされた。これにより、いずれかの端部にＢＰＡを含むオリゴマーが形成され、Ｋ２ＣＯ３の存在下でＤＣＤＰＳと反応してＰＳＦ−ウレタンブロックコポリマーが形成された。
【００８９】
（ｉ）ＰＰＧ−ＴＤＩウレタンのＢＰＡエンドキャッピング：
【００９０】
ＢＰＡ−オリゴマーのエンドキャッピング（第１段階）は、ＤＭＡＣ中のＰＰＧ−ＴＤＩのイソシアネート（ＮＣＯ）末端基と過剰のＢＰＡとの反応により達成された。
【００９１】
蓋を備えたオイルジャケット付きの１リットルの丸底反応容器を、２つの４枚羽根インペラーを有する撹拌シャフト、温度プローブ、窒素入口、チャージポート、および、コンデンサーをその上に備えたディーンスタークトラップに取り付けられたネックを収容するようにセットアップした。反応容器の温度を監視して、システム圧力が大気圧のままであり、外部サーキュレーターに接続されたオイルジャケットが反応容器内容物の所望の温度を維持するようにした。
【００９２】
最初に、１リットルの媒体ボトル中の７６５．００ｇのＤＭＡＣに、１３５．００ｇのＢＰＡを加え、溶解するまで混合することにより、１５重量％のＤＭＡＣ溶液中のＢＰＡを調製した。
【００９３】
次に、５００ｇの１５重量％ＢＰＡ溶液を反応容器に充填し、反応容器の溶液温度６５℃を目標とするために、加熱素子を６７℃に設定した。攪拌を３００ｒｐｍの速度に設定し、窒素流量を１００ｍｌ／分に設定した。
【００９４】
追加の１００ｇのＤＭＡＣを反応容器に充填し、撹拌しながら内容物を目標温度に到達させた。
【００９５】
反応容器の内容物が６５℃の安定した温度に達したとき、ＰＰＧ−ＴＤＩ溶液を加えた。チャージポートにはキャップが取り付けられ、それを介して１／４インチのステンレス鋼（ＳＳ）チューブの入口が挿入され、チューブはシリンジポンプに取り付けられた。ウレタン溶液を６０ｍＬシリンジで計量し、シリンジポンプに取り付けて、５ｍＬ／分の速度で反応容器に徐々に加えた。添加中、反応容器を監視して、温度が６５℃±５℃に保たれるようにした。４００ｇのＰＰＧ−ＴＤＩウレタンが添加されるまで、または反応容器に４０％のウレタンが含まれるまで、シリンジを補充し、重量を測定し、シリンジポンプに再取り付けした。
【００９６】
すべてのウレタンが添加されると、ＮＣＯ滴定によりエンドキャッピングを監視するために、５〜１０ｍＬのサンプルを直ちに採取し、初期ＮＣＯ濃度を測定した。この溶液を、６５℃の温度で最低２時間、もしくは、量またはＮＣＯ末端基に変化が見られなくなるまでＢＰＡと反応させた。分析した最終サンプルは、ＮＣＯ末端基が約（〜）０．２１％になるように計算された（ｔ０≒０．４１％ＮＣＯ、ブランク≒０．２％）。溶液を４０℃に冷却し、周囲条件で琥珀色のボトルに保存した。
【００９７】
（ｉｉ）共重合：それぞれが異なるウレタン組成を有する２つのポリスルホンコポリマーのバッチは、ＢＰＡエンドキャップＰＰＧ−ＴＤＩウレタンを使用して合成された。ポリスルホンとウレタンの共重合プロセスを使用して、ＤＭＡＣにブロックコポリマー溶液を形成し、これにより、ポリスルホン-ウレタンブロックを得ることができる。
【００９８】
２リットルの丸底反応容器に、適量のＤＣＤＰＳ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＡＣ、およびＢＰＡの通常の充填量の８０％を充填した。反応容器に充填されたＤＣＤＰＳの完全な重合（すなわち、１００％）に必要なＢＰＡの量を、ＢＰＡの通常の充填量とみなした。共重合に必要な追加のＢＰＡを、ウレタンのＢＰＡエンドキャッピング中に充填した。反応溶液の最終モル比は、ＢＰＡ０．９８４０モルに対してＤＣＤＰＳ１．００００モルであった。ＢＰＡエンドキャップウレタンを、標的コポリマー重量に対して、約１６重量％または約５０重量％の量で充填した。目標とするコポリマーの重量は、使用した遊離ＢＰＡ、ＢＰＡエンドキャップウレタン、およびＤＣＤＰＳの量に基づいて計算された理論上の数値である。Ｋ２ＣＯ３を触媒として使用して、ＢＰＡエンドキャップウレタン溶液はビスフェノールＡ塩アニオンを形成し、ＤＣＤＰＳの遊離ＢＰＡと競合した。これにより、ウレタンブロックをＰＳＦポリマー鎖に組み込むことができた。
【００９９】
（ｃ）コポリマーバッチ１および２に使用される特定のコポリマー合成手順：
ＰＳＦ−ウレタンコポリマー合成バッチ１
【０１００】
コポリマーに対する１６重量％のＢＰＡエンドキャップウレタンの理論比を有するＰＳＦ−ウレタンコポリマーを合成した。
【０１０１】
５１１．１９ｇのＰＳＦ−ＰＵコポリマーの製造のために、バッチサイズおよびマスバランスを確立した。４ネックの反応容器ヘッドを備えた２リットルの丸底反応容器に、２つのＡ３２０型インペラーを有する撹拌器、チャージングポート並びに窒素注入口、分留カラム（ディーン−スタークトラップと水冷コンデンサー）、および熱電対を設置した。ディーンスタークトラップと反応容器ヘッドを、それぞれ加熱テープと加熱マントルに取り付けた。これらはＶａｒｉａｃｓ（登録商標）によって制御され、テープでは２５％、マントルでは５０％に設定された。
【０１０２】
最初に、２００ｇのＢＰＡエンドキャップウレタン溶液を反応容器に充填した。次に、ＤＣＤＰＳ  ３３４．３６ｇとＫ２ＣＯ３  １７０．５８ｇを添加した。Ｋ２ＣＯ３は６重量％の過剰量で加えられた。追加の２４６．５５ｇのＢＰＡを添加し、４６５ｇのＤＭＡＣを使用して、漏斗から残留試薬を洗い流し、４７％の可溶性固体の反応容器濃度を達成した。すべての添加後に窒素流量を有効にし、蒸気温度を約１００℃に維持するために、反応プロセス全体で監視および調整した。窒素流速は、通常２５４〜４５９ｍｌ／分であった。反応容器は、反応容器を１５０℃〜１５８℃に加熱するように設定された高温の油浴に下げられた。オーバーヘッド攪拌器を３００ｒｐｍに設定し、溶液の粘度が上昇し始めたら５００ｒｐｍに上げた。
【０１０３】
蒸留物は、ディーンスタークトラップから風袋を計ったエルレンマイヤーフラスコに毎時間集められた。前後のフラスコ重量の差を使用して、反応時間を通して溶液濃度を維持するために、反応容器に戻す必要があるＤＭＡＣの量を決定した。ＤＭＡＣの追加は、シリンジを使用して、除去された蒸留物の量と同等の量のＤＭＡＣを分配することによって行った。蒸留物のカールフィッシャー滴定を使用して、反応物から除去されると予想される水の量を決定した。
【０１０４】
７７，４００〜８１，０００ダルトンの分子量（Ｍｗ）を標的とした。
【０１０５】
反応容器の温度は約２時間で１５２℃に達し、反応全体を通して１５２〜１５５℃に維持された。１０時間後、水の６０％が除去され、粘度を監視するために使用される攪拌器のトルクが増加した。１８時間までに、水の８０％が除去され、ＧＰＣの結果は２０，０００ダルトンのＭｗを示した。３８時間後に７０，０００ダルトンのＭｗで重合が遅くなった。ＢＰＡとＤＣＤＰＳの化学量論比は１：１ではなかったため、Ｍｗの成長が希望よりも低いＭｗで失速した場合、わずかな量のＢＰＡを用いて反応を急増させ得る。したがって、重合を再開するために、所定量のＢＰＡが添加された。４５時間後、Ｍｗは７７，０００ダルトンに達した。３００ｇの冷たいＤＭＡＣを加えて反応容器の温度を１２５℃に下げることにより、反応を停止した。次いで、内容物をより大きなフラスコに注ぎ、１０８６ｇのＤＭＡＣで２０％の可溶性固形物に希釈した。最終的な分子量分布は次のとおりであった。Ｍｎ＝２２，０００、Ｍｗ＝７７，３００、環状二量体含有量＝１．１５％。
【０１０６】
２０％溶液を、窒素圧を使用して、２μｍの焼結金属ディスクを通して濾過した。濾過が完了した後、ポリマー溶液の２００ｍＬのアリコートを２Ｌの脱イオン水（ＤＩ  Ｈ２Ｏ）を含むブレンダーにゆっくりと加えることにより、ポリマーを沈殿させた。次に、ＤＭＡＣの大部分を除去し、ポリマーを沈殿させるために、さらに１〜２分間高速で混合し、次いでブレンダーで粉末に粉砕した。ブレンダーを停止したら、内容物を２５〜５０μｍの真空フィルター漏斗に注いだ。ＤＭＡＣとＨ２Ｏの濾液を廃棄物容器に捨てた。ポリマーを１Ｌの新鮮なＤＩ  Ｈ２Ｏとともにブレンダーに戻し、このプロセスを繰り返した。２回目の真空濾過の後、ポリマーをトレイに入れ、１２０℃のオーブンで１２時間超乾燥した。濾過されたポリマー溶液がすべて沈殿し、乾燥するまで、沈殿および乾燥プロセスを繰り返した。沈殿および乾燥後にわずかにオフホワイトの粉末が得られた。
ＰＳＦ−ウレタンコポリマー合成バッチ２
【０１０７】
コポリマーに対する５０重量％のＢＰＡエンドキャップウレタンの理論比を有するＰＳＦ−ウレタンコポリマーを合成した。
【０１０８】
バッチサイズおよびマスバランスを、４８３．７５ｇのポリスルホンの生産のために確立した。バッチ１で説明したように、２リットルの丸底反応容器をセットアップした。
【０１０９】
最初に、６５０．００ｇのＢＰＡエンドキャップウレタン溶液を反応容器に充填した。次に、ＤＣＤＰＳ  ３１６．４９ｇとＫ２ＣＯ３  １６７．５６ｇを添加した。Ｋ２ＣＯ３は１０％の過剰量で加えた。追加の１９８．８２ｇのＢＰＡを添加し、さらに２０５ｇのＤＭＡＣを使用して、漏斗から残留試薬を洗い流し、４７％の可溶性固形物の反応容器濃度を達成した。窒素流量を有効にし、蒸気温度を約１００℃に維持するために、反応プロセス全体で監視および調整を行った。窒素流速は、通常２５４〜４５９ｍｌ／分であった。１５０℃〜１５８℃に加熱するように設定された高温の油浴に反応容器を降ろした。オーバーヘッド攪拌器を３００ｒｐｍに設定し、溶液の粘度が上昇し始めたら５００に上げた。
【０１１０】
バッチ１と同様に、ディーンスタークトラップから蒸留物を毎時間収集し、滴定し、ＤＭＡＣを反応容器に戻した。目標Ｍｗは７７４００〜８１０００ダルトンであった。ＧＰＣとトルクを重合の進行の指標として使用して、反応を監視した。
【０１１１】
反応容器の温度は、約２時間で１５２℃に達し、反応全体を通して１５２〜１５５℃に維持された。１２時間後と２８時間後、それぞれ３５％と４７％の水が除去された。攪拌器のトルクは２０時間で増加し始め、その時点でＭｗは１０，６００ダルトンであった。水分除去は３７時間までに約５２％に達したが、Ｍｗは８０，０００であり、重合は停止しているように見えた。４４時間経過するまで反応を継続させ、最終的な分子量分布をガスクロマトグラフィーで測定したところ、Ｍｎ＝１９，５００;Ｍｗ＝８８，０００ダルトン;環状二量体含有量＝１．１５％であった。３００ｇの冷たいＤＭＡＣを加えて反応容器の温度を１２５℃に下げることにより、反応を停止した。このコポリマー反応容器溶液をより大きいフラスコに注ぎ、溶液は標準のポリスルホン溶液よりも滑りやすく、ゴム状の粘稠度を有することが観察された。さらに１，０８６ｇのＤＭＡＣを加えて希釈し、２０％可溶性固形物の溶液とした。バッチ１で説明したように、２０％ポリマー溶液を沈殿させ、濾過し、乾燥した。
【０１１２】
（ｄ）コポリマー合成の結果
【０１１３】
バッチ１および２で合成されたポリスルホン−ウレタンコポリマーの２つのバッチの要約を表２に示す。ＧＰＣ分析から得られたポリスルホン−ウレタンコポリマーの分子量分布を、典型的なポリスルホン（すなわち、ソルベイ（Ｓｏｌｖａｙ）のＵＤＥＬ（登録商標）Ｐ−３５００ポリスルホン）のものと比較した。本発明のポリスルホン−ウレタンコポリマーの分子量分布は、典型的なポリスルホンのものとは著しく異なることが観察された。合成されたポリスルホン−ウレタンコポリマーの両方のバッチについて、主要なポリマーピークがなくなる（elude）前に、より分子量の高い物質が存在することが明らかであった。５０重量％のＢＰＡエンドキャップウレタン組成のコポリマーについて、最終的なコポリマー溶液および沈殿したコポリマーの分子量分布をプロットし、オーバーレイＧＰＡクロマトグラムでソルベイのＵＤＥＬ（登録商標）Ｐ−３５００ポリスルホンと比較した（図示せず）。このオーバーレイは、ポリマー溶液と沈殿したポリマー粉末の両方が同じ分子量分布を持つことを示した。
【表２】
0006926331.tif 000007
例２
【０１１４】
例１のバッチ１および２のポリスルホン−ウレタンコポリマーを含むポリマードープ溶液でフラットシート膜をキャストし、特徴付けた。
【０１１５】
（ａ）ポリマードープ溶液の調製：
【０１１６】
既知量のベースポリマー、添加剤（例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ）、および溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＣ）を加えることにより、フラットシート膜のキャスティングに特有のポリマードープ溶液を調製した。ポリマーと添加剤が溶媒に完全に溶解するまで、成分を７０℃で混合した。ベースポリマーとして、ポリスルホン（ソルベイのＵＤＥＬ（登録商標）Ｐ−３５００）または合成ポリスルホン−ウレタンコポリマー（バッチ１またはバッチ２）、添加剤としてＰＶＰ（アシュランド（Ａｓｈｌａｎｄ）のＫ−９０）、溶媒としてＤＭＡＣを含む異なるドープ溶液を混合した。すべてのポリマードープ溶液中の固形物（すなわちベースポリマーおよび添加剤）の量は、約１９〜２０重量％であった。
【０１１７】
（ｂ）フラットシート膜をキャスティングする手順：
【０１１８】
フラットシート膜は周囲条件でキャストされ、沈殿し、すすがれた。キャスティングは、約１５ｍＬのドープ溶液を平らなガラス板の一方の端に分配することから始まった。既知のブレードの高さに調整されたドクターブレードを使用して、ドープ溶液をガラス板上に均一に広げて、９インチ×１２インチの薄膜を作製した。溶液を広げた直後に、ガラス板を既知の濃度の沈殿溶液（ＤＭＡＣ中のＤＩ  Ｈ２Ｏパーセント）に５分間完全に沈めて、ポリマードープ溶液をフラットシート膜に沈殿させた。
【０１１９】
取り扱いを容易にするために、ＤＩ  Ｈ２Ｏ浴で１０分間、フラットシートをガラス板上でリンスした。試験を実施する前、最後に、フラットシートをルーズフィルムとして室温で少なくとも２４時間乾燥した。
【０１２０】
（ｃ）フラットシート膜を試験するための手順
【０１２１】
フラットシートが完全に乾燥した後、水浸透性およびデキストランふるい係数を試験するために、膜を直径４３ｍｍのディスクに切断した。
【０１２２】
膜ディスクを、膜の活性面が上を向くように、フラットシート膜試験セル（Ａｄｖａｎｔｅｃ、ＵＨＰ  ４３）に入れた。活性面は、ガラス板へのキャスティング中に空気に曝される面として定義される。膜セルに対象溶液、水またはデキストラン溶液を満たし、窒素ガスボンベを使用して所望の圧力（１０−１５ｐｓｉ）に加圧した。
【０１２３】
デキストランふるい法およびデキストランふるい係数は、内部のＧＰＣ法を使用して決定された。手短に言えば、異なる分子量のデキストランを含む対象溶液を膜を通して濾過した。次に、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）を使用して、対象液、保持液、および浸透液のサンプルのデキストラン濃度を分析した。デキストランふるい係数は、これらの測定濃度に基づいて計算された。
【０１２４】
（ｄ）結果
【０１２５】
（ｉ）水浸透性：
【０１２６】
ＰＳＦコポリマーバッチ１（１６重量％のＢＰＡエンドキャップウレタンブロック組成物）：
【０１２７】
多孔質で親水性の膜を作るのに必要なＰＶＰ添加剤の量を研究するために、ＰＳＦ−ウレタンコポリマーとＰＶＰの比率が異なるポリマードープ溶液からフラットシート膜をキャストした。比較のために、異なる量のＰＶＰ添加剤を含むＵＤＥＬ（登録商標）Ｐ−３５００  ＰＳＦのポリマー溶液を使用した膜もキャストした。 ＰＳＦ−ウレタンコポリマーをベースとする膜とＵＤＥＬ（登録商標）Ｐ−３５００  ＰＳＦをベースとする膜の両方は、２０重量％の沈殿流体を使用して作製された。水浸透性は、フラットシート膜の多孔性と親水性を研究するための基準として使用した。
【０１２８】
本発明の例を表すＰＳＦ−ウレタンコポリマーベースの膜は、ＵＤＥＬ（登録商標）Ｐ−３５００  ＰＳＦベースの膜（Ｓｏｌｖａｙ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ）と比較して、より高い水フラックスを有した。図７を参照されたい（黒ひし形は、ＰＳＦ−ウレタンコポリマーデータを表し、黒四角は、ＵＤＥＬ(登録商標)  Ｐ−３５００  ＰＳＦデータを表す。）。ベースポリマー／ＰＶＰ比が６．０の場合、ＰＳＦ−ウレタンコポリマー膜の水浸透性は１２３ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２であったのに対し、ＵＤＥＬ（登録商標）Ｐ−３５００  ＰＳＦベースの膜は０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２であった。同様に、コポリマーをＰＶＰ添加剤なしでキャストした場合、水浸透性は、０ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２であった。ＰＳＦ−ウレタンコポリマーベースの膜は、膜の孔形成および／または親水性に寄与する親水性のウレタンブロックを有し、それがＵＤＥＬ（登録商標）Ｐ−３５００  ＰＳＦベースの膜と比較してより高い水透過性をもたらしている。しかし、１６重量％のコポリマーキャスト膜は、多孔質および親水性膜についてウレタンブロックの十分な体積分率をより確実に保証するために、ＰＶＰなどの細孔形成添加剤の使用から利益を得ていることが考えられる。
【０１２９】
ＰＳＦコポリマーバッチ２（５０重量％のＢＰＡエンドキャップウレタンブロック組成物）：
【０１３０】
ＰＶＰ添加剤を含まないＰＳＦ−ウレタンコポリマーを使用してフラットシート膜を作製した。ＰＳＦコポリマー膜について、水浸透性に対する沈殿流体組成の影響を調べた。図８を参照されたい（黒ひし形は、ＰＳＦ−ウレタンコポリマーデータを表し、黒四角は、ＵＤＥＬ(登録商標)  Ｐ−３５００  ＰＳＦデータを表す。）。ＰＶＰを使用していないものも含め、コポリマーを使用してキャストしたすべての膜について、水浸透性を測定した。５０重量％のＢＰＡエンドキャップウレタンコポリマーは、ＰＶＰなどの細孔形成添加剤なしで、多孔質で親水性の膜を形成するのに十分なウレタンブロックを含んでいた。
【０１３１】
ＰＳＦ−ウレタンコポリマー膜の水浸透性は、沈殿流体の水含有量の増加とともに増加した。図８を参照されたい。逆に、ＰＶＰなどの水溶性細孔形成添加剤をＵＤＥＬ(登録商標)  Ｐ−３５００  ＰＳＦと混合し、フラットシート膜にキャストした場合、沈殿流体の水含有量が増加すると、水浸透性が低下した。
【０１３２】
ＰＳＦ−ウレタンコポリマーのウレタンブロックは親水性であり、したがって、沈殿流体中の水はポリマー溶液の沈殿中に非溶媒ほど効果的に作用しない可能性がある。ウレタンブロックの存在は、ポリマーの沈殿速度に大きな影響を与える可能性がある。したがって、ウレタンブロックの特性とＰＳＦ−ウレタンコポリマー中のその組成は、ポリマー溶液の沈殿速度を制御するための手段として使用することができ、故に膜特性を制御するための手段として使用することができる。
【０１３３】
（ｉｉ）デキストランふるい分け：
【０１３４】
デキストランふるい係数について、約５０重量％のＢＰＡエンドキャップウレタンブロック組成を有するＰＳＦコポリマー（ＰＶＰ添加剤なし）から作製された膜を研究した。１０Ｋから１００Ｋダルトンのデキストランの分子量範囲で最も低い水浸透性（すなわち、１５ｍｌ／ｈｒ／ｍｍＨｇ／ｍ２）の膜のふるい係数は約１であった。すなわち、研究された分子量範囲内のすべてのデキストラン分子は、拒絶することなく膜全体に浸透していた。膜の細孔寸法は、精密濾過膜の範囲内である可能性が高かった。しかし、透析治療と血液浄化の目的のために、細孔の大きさは限外濾過の範囲にあることが要求され、ドープ溶液のＰＳＦコポリマーの特性または沈殿速度のいずれかを修正する必要がある。
【０１３５】
（ｉｉｉ）ＳＥＭ分析
【０１３６】
ＳＥＭによる視覚表面分析は、ＰＶＰ添加剤を含まないＰＳＦ−ウレタンコポリマーでキャストされたフラットシート膜の上部および底部の多孔質表面を示した。図９Ａおよび図９Ｂを参照されたい。フラットシート膜のキャスティング中のポリマー溶液の沈殿は上面から開始されたため、膜の上面は底面と比較してより密な細孔構造を持つと予想された。
【０１３７】
要約
【０１３８】
ＰＳＦ−ウレタンコポリマーの２つのバッチは、２段階合成プロセスでうまく合成された。ＰＰＧ−ＴＤＩウレタンは最初にＢＰＡでエンドキャップされ、次にさまざまな重量でＤＣＤＰＳに導入され、最終コポリマーの目標重量に対して１６重量％および５０重量％のＢＰＡエンドキャップウレタン組成物が生成された。分子量は、７７，３００Ｄａ（１６重量％ＢＰＡエンドキャップウレタン組成物）および８８，０００Ｄａ（５０重量％  １６重量％ＢＰＡエンドキャップウレタン組成物）であった。表２を参照されたい。
【０１３９】
５０重量％のＢＰＡエンドキャップウレタン組成物コポリマーを、細孔形成添加剤、すなわちＰＶＰなしで、多孔性かつ親水性のフラットシート膜にキャストした。多孔質膜を形成するために、１６重量％ＢＰＡエンドキャップウレタン組成物コポリマーはＰＶＰを必要としたが、それはＵＤＥＬ(登録商標)  Ｐ−３５００  ＰＳＦよりも少なかった。図７を参照されたい。ＳＥＭによる目視観察により、膜の上部と下部に多孔質構造が確認された。図９Ａおよび図９Ｂを参照されたい。
【０１４０】
ＰＶＰ添加剤を全く含まない５０重量％ＢＰＡエンドキャップウレタン組成物コポリマーのフラットシート膜の水浸透性は、沈殿流体の水組成の増加とともに増加した。図８を参照されたい。
【０１４１】
５０重量％ＢＰＡエンドキャップウレタン組成物コポリマーのフラットシート膜のデキストランふるいは、＞１００ｋＤａの分子量カットオフを有し得る。
【０１４２】
ＰＳＦ−ウレタンコポリマーの用途は、透析および血液浄化を目的としたため、細孔径を著しく小さくしなければならない。将来の研究では、低分子量カットオフのために、ＰＳＦコポリマーのウレタン組成またはキャスティングによる沈殿速度を変えることにより、細孔構造を変更することを含める予定である。
【０１４３】
本発明は、任意の順序および／または任意の組み合わせで、以下の態様／実施形態／特徴を含む。
１．本発明は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）：
（Ｉ）      −［Ｄ−Ｅ］ａ１−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ａ２−［Ｅ−Ｄ］ａ３−
（ＩＩ）    ［Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｂ１−（Ｇ）ｂ２−（Ｄ−Ｅ）ｂ３］ｂ４−
（式中、Ｇはウレタンブロックであり、Ｄは芳香族ジヒドロキシル化合物の２価残基であり、Ｅは芳香族スルホン基であり、また、ｉ）ａ１、ａ２およびａ３は独立に１〜１００であり、式（Ｉ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返し、ｉｉ）ｂ１、ｂ２、ｂ３およびｂ４は独立に１〜１００であり、式（ＩＩ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返す。）
を含むポリスルホン−ウレタンコポリマーに関する。
２．式（Ｉ）：−［Ｄ−Ｅ］ａ１−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ａ２−［Ｅ−Ｄ］ａ３−
（式中、ａ１およびａ３は独立に１０〜１００であり、ａ２は１〜１０単位であり、式（Ｉ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返す。）
を有する、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
３．式（ＩＩ）：［Ｄ−（Ｅ−Ｄ）ｂ１−（Ｇ）ｂ２−（Ｄ−Ｅ）ｂ３］ｂ４−
（式中、ｂ１およびｂ３は独立に１０〜１００であり、ｂ２およびｂ４は独立に１〜１０単位であり、式（ＩＩ）中でランダムまたは非ランダムに繰り返す。）
を有する、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
４．式（ＩＩＩ）：Ｊ−Ｄ----［Ｘ］ｇ−［Ｄ−Ｇ−Ｄ］ｙ−［Ｘ］ｉ----Ｄ−Ｊ
（式中、Ｊは上記ポリマーの末端基であり、Ｘは芳香族ジヒドロキシル化合物およびジハロジフェニルスルホンを含むポリスルホンブロックであり、ｇおよびｉは独立に１〜１００単位である。）
を有する、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
５．各Ｊが、ジハロジフェニルスルホンまたは芳香族ジヒドロキシル化合物およびジハロジフェニルスルホン末端単位を含むポリスルホンブロックの単反応残基（mono-reacted residue）である、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
６．各Ｅがジハロジフェニルスルホンの二反応残基（di-reacted residue）である、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
７．Ｄがジヒドロキシジフェニルスルホンまたはジヒドロキシビフェニルの二反応残基である、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
８．Ｇが式（ＩＶ）：
【化５】
0006926331.tif 000008
（式中、Ｒは脂肪族または芳香族ジイソシアネートリンカーの２価残基であり、Ｒ’はＤとは異なる有機ポリオール化合物の２価残基であり、ｍ１は１〜１０であり、ｍ２は０〜１０である。）
のオリゴ−またはポリウレタン鎖を含む、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかのポリスルホン-ウレタンコポリマー。
９．Ｇが、上記オリゴ−またはポリウレタン鎖に少なくとも１つの両親媒性または疎水性ブロックをさらに含む、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかのポリスルホン-ウレタンコポリマー。
１０．Ｄが式（Ｖ）：
【化６】
0006926331.tif 000009
（式中、ＡｒおよびＡｒ’のそれぞれは芳香族部分であり、
ＬはＬ１またはＬ２から選択される連結部分であり、ここでＬ１は式（ＶＩ）：
【化７】
0006926331.tif 000010
（式中、Ｌａはアルキルまたはアルキルアラルキルであり、Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、フェニル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアリールアルキル、アルキニル、アルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノアルキル、アミノアリールアルキル、カルボン酸で置換されたアルキルおよびアリールアルキル、エステル、アミド、アルデヒドおよびケトン官能基から選択される。）を有し、Ｌ２はＳＯ２である。）
である、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
１１．Ｅが式（ＶＩＩ）：
【化８】
0006926331.tif 000011
（式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立してゼロまたは１〜１０の整数であり、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４のそれぞれは、非置換または置換芳香族部分であり、Ｑは結合または二価の基である。）である、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
１２．Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３およびＡｒ４の１つまたは複数が、ハロアルキルおよび第４級アミンから選択される少なくとも１つの置換基を含む置換芳香族部分である、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
１３．Ｑが結合、非置換または置換フェニル、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＦ３）２−、−Ｃ（＝ＣＣｌ２）、または−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）−である、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
１４．約１０，０００〜約７５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有する、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマー。
１５．本発明は、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマーを含むポリマー組成物であって、上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを上記ポリマー組成物の総重量の約１０重量％〜約１００重量％の量で含むポリマー組成物に関する。
１６．本発明は、先行または後続の実施形態／特徴／態様の何れかのポリスルホン−ウレタンコポリマーを含む膜に関する。
１７．上記膜が中空糸またはフラットシートである、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの膜。
１８．ポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールを合計で０から５０重量％未満含む、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの膜。
１９．本発明は、ポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製する方法に関し、以下を含む：
１）少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを、上記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックをエンドキャップする芳香族ジヒドロキシル化合物と反応させ、エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックを形成すること;および
２）上記エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックを、芳香族ジオールおよびジハロジフェニルスルホンと反応させ、化学量論を制御してポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成することにより、上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーがジハロジフェニルスルホン末端基を有するようにすること。
２０．本発明は、ポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製する方法に関し、以下を含む：
１）芳香族ジオールとジハロジフェニルスルホンを反応させてポリスルホンブロックを形成し、上記ポリスルホンブロックが芳香族ジオールの残基でエンドキャップされるように化学量論を制御すること、および
２）少なくとも1つのオリゴ−またはポリウレタンブロック、芳香族ジヒドロキシル化合物、および上記ポリスルホンブロックを反応させて、ポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成すること。
２１．本発明は、ポリスルホン−ウレタンコポリマーを調製する方法に関し、以下を含む：
１）芳香族ジオールと過剰のジハロジフェニルスルホンを反応させてポリスルホンブロックを形成し、上記ポリスルホンブロックがジハロジフェニル末端基を有するように化学量論を制御すること、
２）少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを、上記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックをエンドキャップする芳香族ジヒドロキシル化合物と反応させること、および
３）上記ポリスルホンブロックと上記エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックを反応させて、ポリスルホン−ウレタンコポリマーを形成すること。
２２．先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの方法であって、さらに、
４）ジハロジフェニルスルホンおよび／または芳香族ジオールを添加して重合を完了させるか、あるいは上記コポリマーの分子量を構築すること、
を含む方法。
２３．ジイソシアネートと有機ポリオール化合物を反応させて上記少なくとも1つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを形成することにより、上記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックを調製することをさらに含む、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの方法。
２４．上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーから低分子量種を分離することをさらに含む、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの方法。
２５．上記低分子量種が１つまたは複数のオリゴマーである、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの方法。
２６．上記少なくとも１つのオリゴ−またはポリウレタンブロックと上記芳香族ジヒドロキシル化合物との上記反応が、金属炭酸塩、非プロトン性極性溶媒、および過剰の上記芳香族ジヒドロキシル化合物の存在下で行われる、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの方法。
２７．上記エンドキャップされたオリゴ−またはポリウレタンブロックと、上記芳香族ヒドロキシル化合物および上記ジハロジフェニルスルホンとの上記反応が、金属炭酸塩および非プロトン性極性溶媒の存在下で行われる、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの方法。
２８．上記芳香族ジヒドロキシル化合物がビスフェノールであり、上記ジハロジフェニルスルホンが4,4'-ジハロジフェニルスルホンである、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの方法。
２９．上記オリゴ−またはポリウレタン鎖の少なくとも1つの末端基を修飾するか、または上記オリゴ−またはポリウレタン鎖に少なくとも1つの両親媒性または疎水性ブロックを組み込むことの少なくとも１つをさらに含む、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの方法。
３０．上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーの少なくとも１つのポリスルホンブロックの少なくとも１つのアリール基に少なくとも官能基を加えることをさらに含み、上記少なくとも１つの官能基がハロアルキルおよび第４級アミンから選択される、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの方法。
３１．先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの上記ポリスルホン−ウレタンコポリマーを含むドープ溶液を調製すること、および上記ドープ溶液で中空糸またはフラットシートを形成することを含む、膜を作製するプロセス。
３２．上記ドープ溶液が、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリアリールスルホン、ポリアリールエーテルスルホン、ポリフッ化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、またはそれらの任意のコポリマーの少なくとも１つをさらに含む、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかのプロセス。
３３．本発明は、膜の製造プロセスに関し、以下を含む：
ａ）先行または後続の実施形態/特徴/態様のポリスルホン−ウレタンコポリマーを含む紡糸塊を形成すること、および
b）紡糸口金を通して上記紡糸塊を紡糸して、中空糸を形成すること。
３４．紡糸塊が合計０から５０重量％未満のポリビニルピロリドンまたはポリエチレングリコールを含む、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかのプロセス。
３５．本発明は、先行または後続の実施形態/特徴/態様の何れかの中空糸を含む透析器に関する。
３６．本発明は、血液透析または血液濾過または血液透析濾過のためのプロセスに関し、血液を、先行または後続の実施形態／特徴／態様の少なくとも１つの中空糸またはフラットシートを含む膜と接触させることを含む。
【０１４４】
本発明は、文および／または段落に記載されるように、上記および／または下記のこれらの様々な特徴または実施形態の任意の組み合わせを含むことができる。本明細書に開示された特徴の任意の組み合わせは、本発明の一部とみなされ、組み合わせ可能な特徴に関して制限は意図されていない。
【０１４５】
出願人は、本開示において引用されたすべての参考文献の内容全体を具体的に組み込む。さらに、量、濃度、またはその他の値もしくはパラメーターが、範囲、好ましい範囲、または上限と下限の好ましい値のリストのいずれかとして与えられる場合、範囲が別々に開示されているかどうかに関係なく、これは、範囲の上限または好ましい値と範囲の下限または好ましい値のペアから形成されるすべての範囲を具体的に開示していると理解される。本明細書で数値範囲が記載されている場合、特に明記しない限り、範囲はその端点、および範囲内のすべての整数および分数を含むことを意図している。本発明の範囲は、範囲を定義するときに記載された特定の値に限定されることを意図するものではない。
【０１４６】
本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書に開示された本発明の実施から当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は、添付の特許請求の範囲およびその均等物によって示される本発明の真の範囲および精神を伴う例示としてのみ考慮されることが意図されている。
【図１】
0006926331.tif 000015
【図２】
0006926331.tif 000016
【図３】
0006926331.tif 000017
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
0006926331.tif 000021
【図８】
0006926331.tif 000022
【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
0006926331.tif 000024