(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患の処置において使用するための固形水分散性医薬組成物であって、前記処置が、水溶液中に医薬組成物を分散させて少なくとも０．５グラムの医薬組成物と少なくとも０．３ｇ／ｌのエダラボンを含有する腸内投与可能な液体を生成するステップ、次いで３０〜３００ｍｇのエダラボン用量をもたらす量の腸内投与可能な液体をヒト患者に腸内投与するステップを含み、前記医薬組成物が
２〜５０重量％の３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）、及び
３〜５０重量％の水溶性アルカリ化剤
を含み、１．４ｇ／ｌのエダラボン濃度と等しい濃度で２５℃の脱塩水に前記組成物を加えると前記医薬組成物中のエダラボンが完全に溶解し、２５℃における前記溶液のｐＨが同じエダラボン濃度を有しエダラボンと脱塩水のみからなる溶液のｐＨより少なくとも０．５ｐＨ単位高い、固形水分散性医薬組成物。
【請求項２】
粉末又は錠剤である、請求項１に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項３】
充填剤、崩壊剤、発泡錠、結合剤、及びこれらの組合せから選択される２５〜９５重量％の賦形剤を追加的に含有する、請求項１又は２に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項４】
マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、及びこれらの組合せから選択される少なくとも３０重量％の１つ又は複数のポリオールを含有する、請求項３に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項５】
０．５〜１５重量％の界面活性剤を追加的に含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも０．５重量％の非イオン性界面活性剤を含有する、請求項５に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも９０体積％のエダラボンが１００マイクロメートル未満の粒径を有する微粒子の型で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項８】
１重量％未満の水不溶性物質を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項９】
水溶性アルカリ化剤が、アルカリ金属の酸化物及び水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物、Ａｌ（ＯＨ）３、Ｆｅ２Ｏ３、弱有機酸及び弱無機酸の塩、アルカリ性アミン、アルカリ性アミノ酸、並びにこれらの組合せから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項１０】
水溶性アルカリ剤が少なくとも７のｐＫａを有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項１１】
腸内投与可能な液体中に存在するエダラボンが包接化合物中に包含されていない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項１２】
腸内投与可能な組成物が、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシルグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、水溶型のビタミンＥ及びエタノールから選択される、３重量％未満の、好ましくは１重量％未満の水溶性有機溶媒を含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項１３】
腸内投与可能な液体が一相性溶液である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物の１重量部が水溶液の２０〜２００重量部中に分散した、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項１５】
腸内投与可能な液体が少なくとも５００ｍｇ／ｌ、より好ましくは８００〜３，０００ｍｇ／ｌのエダラボンを含有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【請求項１６】
神経変性疾患、脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、自己免疫疾患、心筋梗塞又は脳血管疾患の処置において使用するためのものである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の処置において使用するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療処置において使用するための３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）を含有する固形医薬組成物に関するものであり、前記処置は、水溶液中に固形医薬組成物を分散させて腸内投与可能な液体を生成するステップ、次いで腸内投与可能な液体をヒト患者に腸内投与するステップを含む。
【０００２】
本発明の固形エダラボン組成物は非常に安定的であり、本発明の組成物は水溶液中に溶けた後、摂取するのが容易であり、高い経口バイオアベイラビリティーを有するエダラボンとなる。
【０００３】
本発明の組成物の腸内投与により処置することができる疾患の例には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びアルツハイマー病などの神経変性疾患、脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）などの自己免疫疾患、心筋梗塞、及び虚血性脳卒中などの脳血管疾患がある。
【背景技術】
【０００４】
ＡＬＳは神経変性障害であり、ＡＬＳは脳内に位置する上位運動ニューロンと、脊髄及び脳幹内に位置する下位運動ニューロンの両方に影響を与える。上位運動ニューロン変性は筋肉痙縮を一般に引き起こし、一方下位運動ニューロン変性は筋肉衰弱、筋萎縮及び単収縮を引き起こす。
【０００５】
ＡＬＳの初期症状には、典型的には手、腕、脚部又は足における筋肉衰弱があり、これらの身体部分において衰弱又は痙縮を引き起こす。この疾患は、発話又は咀嚼を制御する筋肉においても出現する可能性があり、その結果、咀嚼、発話、嚥下及び呼吸困難の原因となり得る。この疾患は進行すると、身体の他の部分に蔓延し進行性の筋肉衰弱及び麻痺をもたらす。ＡＬＳ患者は全ての随意運動を開始し制御する能力を最終的に失い、神経筋疾患による呼吸不全によって呼吸が次第に困難になる。この疾患の初期症状と発症は各個人で異なる。
【０００６】
感覚神経及び自律神経系は影響を受けずに存続し、聴覚、視覚、触角、嗅覚、及び味覚、並びに心拍、胃腸管、腸及び膀胱機能を制御する筋肉などの不随意筋は無傷で保たれる。認知機能も一般に無傷で保たれる。
【０００７】
ＡＬＳを発症する大部分の人々は４０才と７０才の間の年齢であるが、この疾患はさらに若い年齢で現れる可能性もある。年齢と共に罹患率が増大することが分かっている。ＡＬＳは稀な疾患として分類されるが、ＡＬＳは最も一般的な運動ニューロン疾患である。１００，０００人の人々のうち約１人又は２人が毎年ＡＬＳを発症し、一方ＡＬＳの罹患率は１００，０００人の集団あたり約２症例であると推測され、集団の高齢化により数は増大する。
【０００８】
リルゾールは現在ＡＬＳに関して承認されている唯一の薬物である。その効果は、グルタミン酸、ＡＬＳを有する人々において高レベルで存在することが分かっている神経伝達物質のシグナル伝達を低減するその能力にあると考えられる。この薬物は、ＡＬＳの症状及びこの疾患の進行に対して、限られた有益な影響を有することが分かっている。それは生存率を改善し得るが、ごくわずかな程度である。
【０００９】
ＡＬＳ患者に処方される他の薬剤は、生活の質の改善、並びに筋肉痙攣及び痙直、便秘、疲労、過剰な唾液及び粘液分泌、疼痛、うつ病、及び睡眠障害などのＡＬＳ症状の軽減を目的とする。
【００１０】
エダラボンは、急性脳虚血及び後続の脳梗塞後の神経回復を助長するために使用される、向知性の神経保護剤である。エダラボンは強力な抗酸化剤として作用し、フリーラジカルを強く除去し、酸化ストレス及び神経アポトーシスに対して保護する。
【００１１】
欧州特許出願公開第１４０５６３７号は、ＡＬＳを含めた運動ニューロン疾患の処置におけるエダラボンの使用を記載する。
【００１２】
欧州特許出願公開第１７１４９６０号は、処置期間中に１回又は複数回の無薬物期間を含むＡＬＳの処置におけるエダラボンの使用に関する。
【００１３】
欧州特許出願公開第２７５４４４０号は、１４日間の投与期間と１４日間の無薬物期間の反復によって、又は初期１４日間の投与期間と初期１４日間の無薬物期間の設定、及び次いで１４日間のうち１０日間の投与期間と１４日間の無薬物期間の反復によって作用物質を投与する、特定患者集団においてＡＬＳを処置するためのエダラボンの使用を記載する。
【００１４】
ＣＮ１４４９７５４は、エダラボンと薬理学的に許容されるアルカリ物質及び水を混合して透明溶液を生成し、次に凍結−乾燥させて、注射用液体製剤を調製するのに使用できる凍結−乾燥粉末を生成することによる、医薬組成物の調製を記載する。
【００１５】
ＣＮ１０３２５１５５４は、安定的エダラボン注射液及びその調製法に関する。エダラボン注射液は、塩化ナトリウム、リン酸、リン酸、クエン酸一水和物及び亜硫酸水素ナトリウムを含む浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、溶解性アジュバント及び抗酸化剤を含み、水酸化ナトリウムはｐＨ調整剤として使用されるだけでなく、溶解性アジュバントの効果も有しており、したがって主要薬の溶解時間は大幅に短縮される。
【００１６】
エダラボンの経口バイオアベイラビリティーが低いことは従来技術において充分理解されており、改良型経口バイオアベイラビリティーを得たエダラボンの経口製剤を提供するための研究が実施されている。
【００１７】
Ｒｏｎｇ等（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−Ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ−β−Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｔｈｅ  Ｏｒａｌ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｅｄａｒａｖｏｎｅ  ｂｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｅｆｆｌｕｘ  Ｐｕｍｐ  ｏｆ  Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０１３年）、ＤＯＩ１０．１００２／ｊｐｓ．２３８０７、１〜１３頁）は、エダラボンのバイオアベイラビリティー及び腸管吸収に対するヒドロキシプロピル−スルホブチル−β−シクロデキストリンの影響を研究した試験を記載する。エダラボン−シクロデキストリンの包接錯体はエダラボンの水溶性を改善し、ラットにおけるエダラボンのバイオアベイラビリティーを高めたことが分かった。この論文の表２は、（０．５％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁し）経口投与した「未処理」エダラボンの絶対バイオアベイラビリティー（Ｆａｂｓ）は、（静脈内投与したエダラボンの１００％バイオアベイラビリティーと比較して）わずか５．２３％であったことを示す。表２は、エダラボンの経口バイオアベイラビリティーは、エダラボンとシクロデキストリンの複合体形成により１０倍を超えて改善され得ることをさらに示す。
【００１８】
Ｐａｒｉｋｈ等（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｅｄａｒａｖｏｎｅ  ｆｏｒ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ５１５（２０１６年）４９０〜５００頁）は、エダラボンの経口送達システムの開発を論じている。筆者等は、溶解度及び安定性試験に基づいて最適化された、ラブラゾールと酸性水系の混合物で構成されるエダラボンの新規な経口送達システム（ＮＯＤＳ）を記載する。このＮＯＤＳ送達システムは３０ｍｇ／ｍＬのエダラボンを含有していた。ＮＯＤＳ送達システムのｉｎ  ｖｉｖｏ経口バイオアベイラビリティーは、当量の３０ｍｇ／ｋｇエダラボンを使用して成体ラットにおいて調べた。ＮＯＤＳ送達システムの経口バイオアベイラビリティーは、３０ｍｇ／ｍＬのエダラボンと０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するエダラボン懸濁液のそれより５．７倍高かったことが分かった（表２参照）。
【００１９】
Ｐａｒｉｋｈ等（Ｌｉｐｉｄ−ｂａｓｅｄ  ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｅｄａｒａｖｏｎｅ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ、ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ／ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ２４（１）；（２０１７年）、９６２〜９７８頁）は、脂質ベースナノシステム（ＬＮＳ）を開発することにより、エダラボンの経口使用を可能にすることを目的とした試験を記載する。油、界面活性剤及び補助界面活性剤を含めたＬＮＳの成分は、胃腸（ＧＩ）液中での溶解度を最大にし、そのグルクロン酸抱合を低減し、膜貫通浸透性を改善する、それらの能力に基づいて選択された。Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）ＰＧＭＣ（油）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０：ラブラゾール（登録商標）：ＴＰＧＳ１０００（１：０．８：０．２）（界面活性剤）及びトランスクトール（登録商標）Ｐ（補助界面活性剤）を含むマイクロ−エマルジョン型の液体ＬＮＳ（Ｌ−ＬＮＳ）を調製した。Ｌ−ＬＮＳの経口バイオアベイラビリティーは、３０ｍｇ／ｍＬのエダラボンと０．５％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有するエダラボン懸濁液のそれより約１１倍高かったことが分かった（表３参照）。
【００２０】
国際公開第２０１２／０１９３８１号は、エダラボン対シクロデキストリン１：６〜１００の重量比でエダラボンとシクロデキストリンを含有する経口医薬組成物を記載する。その調製法は以下のステップを含む：
β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリンを含有するシクロデキストリンの混合物と１〜５倍重量の水を混合するステップ、
エダラボン又は有機溶媒に溶かしたその溶液をシクロデキストリン溶液に加えるステップ、
粉砕又は攪拌するステップ、及び
６０℃より高くない温度で水を蒸発させ、減圧により乾燥させるステップ。
【００２１】
ＣＮ１０１９５３８３２は、エダラボンと組合せてシクロデキストリンを含む経口医薬組成物を記載する。この中国特許出願の実施例は、シクロデキストリン−エダラボン複合体を含有する錠剤、カプセル剤及び顆粒剤を記載する。
【００２２】
ＣＮ１０５８１６４２３は、エダラボンを含む様々な薬物送達システムを記載する。この中国特許出願の実施例は、自己マイクロ乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）を使用した、ラットへのエダラボンの経口投与（３０ｍｇ．ｋｇ）を記載する。
【００２３】
現在エダラボンは、その中身が生理液で希釈されたアンプルを使用して静脈内投与されている。しかしながら、静脈内注射はあまり魅力的な投与経路ではない。それは医療実践者の存在を必要とし、したがって自己投与することができないからである。さらに、多くの患者は注射により薬物を施されるのを好まない。
【００２４】
エダラボンは酸化により分解する傾向があるので水溶液中では不安定であり、高濃度で低い安定性を示す。注射製剤などのエダラボンの水溶液は調製するのに課題が多い。エダラボンは水中にごくわずかに溶け（２５℃で約１．８５ｍｇ／ｍＬ）、エダラボンは非常にゆっくりと溶解するからである。
【発明の概要】
【００２５】
送達システムの様々な方法の中で、経口送達は依然として、活性医薬成分の最も魅力的で許容される投与経路である。高レベルの患者容認及び長期コンプライアンスをもたらし、したがって薬物の療法価値が増大するその利便性のため、経口経路が好ましい。大抵の場合、それは患者が医療実践者の手助けなしで薬物を自己投与するのを可能にする。
【００２６】
したがって、経口経路によって投与することができるエダラボン剤形を提供することが望ましい。錠剤及びカプセル剤などの従来の経口剤形は、しかしながら、嚥下困難がある患者に問題を提起する。これは例えばＡＬＳ患者にはよくあることである。
【００２７】
本発明者等は、水溶液中に容易に分散させ調製直後に患者により摂取され得るエダラボン水溶液を調製することができる、固形エダラボン含有組成物を設計した。本発明の固形組成物は、この組成物を水中に導入するとエダラボンが非常に速く溶けるという利点をもたらす。
【００２８】
本発明者等は、エダラボンが水中で溶解する割合は、アルカリ化剤の存在下で相当に増大することを予想外に発見した。本発明者等は、理論によって拘束されたくないが、０．３ｇ／ｌ以上の濃度でエダラボンを水に加えると、エダラボンが弱酸として作用するので、これによって有意なｐＨ低下をもたらすと考える。エダラボンはさらに低いｐＨでよりゆっくりと溶解するので、水中に導入するエダラボン用量を増大すると、エダラボンの溶解率は急速に低下する。本発明者等は、アルカリ化剤と組合せてエダラボンを含有する固形製剤は、特に１リットルあたり少なくとも０．３グラムのエダラボンに等しい濃度で水中に投与すると、高いエダラボン溶解率を得ることを発見した。
【００２９】
本発明者等は、本発明の固形医薬製剤で調製したエダラボン水溶液は、驚くほど高い経口バイオアベイラビリティーを有することをさらに発見した。Ｒｏｎｇ等による前述の論文が、経口投与した「未処理」エダラボンのわずか５．２３％という絶対バイオアベイラビリティーを報告した一方で、本発明者等は、本発明の固形医薬製剤で調製したエダラボン水溶液に関して約３５％という絶対バイオアベイラビリティーを観察した。
【００３０】
したがって、本発明の一態様は、疾患の処置において使用するための固形水分散性医薬組成物であって、前記処置が、水溶液中に医薬組成物を分散させて少なくとも０．５グラムの医薬組成物と少なくとも０．３ｇ／ｌのエダラボンを含有する腸内投与可能な液体を生成するステップ、次いで３０〜３００ｍｇのエダラボン用量をもたらす量の腸内投与可能な液体をヒト患者に腸内投与するステップを含み、前記医薬組成物が
２〜５０重量％の３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）、及び
３〜５０重量％の水溶性アルカリ化剤
を含み、１．４ｇ／ｌのエダラボン濃度と等しい濃度で２５℃の脱塩水に組成物を加えるとこの医薬組成物中のエダラボンが完全に溶解し、２５℃におけるこの溶液のｐＨが同じエダラボン濃度を有しエダラボンと脱塩水のみからなる溶液のｐＨより少なくとも０．５ｐＨ単位高い、固形水分散性医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明の固形エダラボン組成物は、特に密閉サシェ又は容器内に組成物をパッケージした場合、非常に安定するという追加的利点をもたらす。利用可能な腸内投与形式の例には、経口及び胃内投与がある。胃内導入は鼻腔通路を介したチューブ（ＮＧチューブ）又は胃に直接つながった腹部内チューブ（ＰＥＧチューブ）の使用を含む。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の第１の態様は、疾患の処置において使用するための固形水分散性医薬組成物であって、前記処置が、水溶液中に医薬組成物を分散させて少なくとも０．５グラムの医薬組成物と少なくとも０．３ｇ／ｌのエダラボンを含有する腸内投与可能な液体を生成するステップ、次いで３０〜３００ｍｇのエダラボン用量をもたらす量の腸内投与可能な液体をヒト患者に腸内投与するステップを含み、前記医薬組成物が
２〜５０重量％の３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（エダラボン）、及び
３〜５０重量％の水溶性アルカリ化剤
を含み、１．４ｇ／ｌのエダラボン濃度と等しい濃度で２５℃の脱塩水に組成物を加えるとこの医薬組成物中のエダラボンが完全に溶解し、２５℃におけるこの溶液のｐＨが同じエダラボン濃度を有しエダラボンと脱塩水のみからなる溶液のｐＨより少なくとも０．５ｐＨ単位高い、固形水分散性医薬組成物に関する。
【００３３】
本明細書で使用する用語「エダラボン」は、化学物質３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを指す。
【００３４】
本明細書で使用する用語「水溶性」は、他に示さない限り、２５℃の脱塩水中で２０ｇ／ｌを超える溶解度を有する物質を指す。
【００３５】
本明細書で使用する用語「水不溶性」は、他に示さない限り、２５℃の脱塩水中で１ｇ／ｌ未満の溶解度を有する物質を指す。
【００３６】
本明細書で使用する用語「処置」は、治療処置と緩和処置の両方を包含する。
【００３７】
本明細書で使用する用語「充填剤」は、望ましいバルク、流動及び／又は圧縮特性をもたらす薬学的に許容される不活性物質を指す。適切な充填剤の例には、グルコース、フルクトース、サッカロース、ラクトース、ラフィノース、トレハロース及びデキストレートなどの単糖、二糖及びオリゴ糖、及びマンニトール、ソルビトール、キシリトール及びラクチトールなどの糖アルコール、並びにこれらの成分の組合せがある。
【００３８】
本明細書で使用する用語「崩壊剤」は、それが水と接触したとき吸上性及び／又は膨張性を有する薬学的に許容される物質を指す。適切な崩壊剤の例には、ポビドン、クロスポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポラクリリンカリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カルシウム、ドクサートナトリウム、メチルセルロース、寒天、ガーゴム、キトサン、アルギン酸、重炭酸ナトリウム、及びこれらの組合せがある。
【００３９】
本明細書で使用する用語「発泡錠」は、それが水と接触したとき気体を生成し得る薬学的に許容される成分を指す。適切な発泡錠の例は、重炭酸ナトリウムとクエン酸などの、アルカリ炭酸塩と有機酸の組合せである。
【００４０】
本明細書で使用する用語「結合剤」は、顆粒内の粉末粒子の接着を引き起こし得る薬学的に許容される成分を指す。適切な（湿潤性）結合剤の例には、マルトデキストリン、デキストリン、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン及びアカシアなどのハイドロコロイド、アルギネート、カラゲーニン、デキストラン、フルセララン、ペクチン、ゼラチン、アガーゴム、イナゴマメゴム、ガッティーゴム、ガーゴム、トラガカント、アラビアゴム、キサンタンゴム、カラヤゴム、タラゴム、セルロース誘導体、デンプン誘導体、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、これらの組合せがある。
【００４１】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、１．４ｇ／ｌのエダラボン濃度と等しい濃度で２５℃の脱塩水に加えると、少なくとも６．０、より好ましくは少なくとも６．５、より好ましくは少なくとも６．８のｐＨを有する溶液になる。前述の形式で生成される溶液のｐＨは典型的には９．０を超えず、より好ましくは８．８を超えず、及び最も好ましくは８．５を超えない。
【００４２】
本発明の医薬組成物は、粉末又は錠剤であることが好ましい。ここでは用語「粉末」は顆粒も包含する。
【００４３】
医薬組成物が粉末である場合、エダラボンは好ましくは３〜２５重量％、より好ましくは４〜２０重量％、及び最も好ましくは６〜１８重量％の濃度で存在する。
【００４４】
医薬組成物が錠剤である場合、エダラボンは好ましくは４〜４０重量％、より好ましくは８〜３５重量％、及び最も好ましくは１０〜３０重量％の濃度で存在する。
【００４５】
特に好ましい実施形態によれば、組成物は粉末である。典型的には、粉末は３０〜１０００μｍの範囲、より好ましくは４０〜９５０μｍの範囲、最も好ましくは５０〜９００μｍの範囲の質量重量平均粒径を有する。質量重量平均粒径は、異なるメッシュサイズの１組のシーブを使用して適切に測定することができる。
【００４６】
好ましい実施形態では、医薬組成物は顆粒の型の粉末である。好ましくは、顆粒は１００〜１０００μｍ、より好ましくは１５０〜９５０μｍ、最も好ましくは２００〜９００μｍの範囲の質量重量平均粒径を有する。
【００４７】
水溶性アルカリ化剤は、好ましくは４〜４５重量％、より好ましくは５〜４０重量％、及び最も好ましくは６〜３５重量％の濃度で医薬組成物中に存在する。
【００４８】
医薬組成物は、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、及び最も好ましくは１重量％未満の水不溶性物質を含有する。
【００４９】
医薬組成物は、充填剤、崩壊剤、発泡錠、結合剤、及びこれらの組合せから選択される２５〜９５重量％の賦形剤を追加的に含有することが好ましい。医薬組成物は、４０〜８５重量％のこれらの賦形剤を含有することがより好ましい。
【００５０】
特に好ましい実施形態によれば、医薬組成物は少なくとも３０重量％、より好ましくは少なくとも３５重量％、及び最も好ましくは少なくとも４０重量％の水溶性充填剤を含有する。
【００５１】
特に好ましい実施形態によれば、医薬組成物はマンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、及びこれらの組合せから選択される少なくとも３０重量％の１つ又は複数のポリオール、より好ましくは少なくとも３０重量％の１つ又は複数のポリオールを含有する。医薬組成物は、少なくとも３０重量％のマンニトールを含有することが最も好ましい。
【００５２】
本発明の医薬組成物は、好ましくは０．５〜１５重量％、より好ましくは０．８〜１２重量％、最も好ましくは１〜１０重量％の界面活性剤を含有する。より好ましくは、組成物は少なくとも０．５重量％、より好ましくは少なくとも０．８重量％、及び最も好ましくは少なくとも１重量％の非イオン性界面活性剤を含有する。
【００５３】
非イオン性界面活性剤は、ポロキサマー、ポリソルベート及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。ポロキサマーは、ポリオキシエチレンの２本の親水性鎖と隣接するポリオキシプロピレンの１本の中央疎水性鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。
【００５４】
界面活性剤は、好ましくは５〜１００重量％のエダラボン濃度、より好ましくは８〜７０重量％のエダラボン濃度、最も好ましくは１５〜５０重量％のエダラボン濃度で医薬組成物中に存在する。
【００５５】
本発明の医薬組成物は、微粒子の型でエダラボンを含むことが好ましい。典型的には、少なくとも９０体積％のエダラボンが、１００μｍ未満の粒径を有する微粒子の型、より好ましくは０．１〜６０μｍの範囲の粒径を有する微粒子の型、及び最も好ましくは０．２〜５０μｍの範囲の粒径を有する微粒子の型で存在する。エダラボン微粒子の粒径分布は、ＡＥＲＯＳ乾燥粉末ディスパーサーを使用し、ＭＡＬＶＥＲＮ３００００（商標）粒径分析装置を使用して、レーザー粉末回折によって適切に測定することができる（試料量：２００〜３００ｍｇ；分析モデル：一般目的；スキャタリングモデル：Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ；Ｖｅｎｔｕｒｉタイプ：標準；圧力：１バール；供給量４０）。
【００５６】
エダラボンの微粒子は、個別粒子の型で、及び／又はエダラボン微粒子の凝集体若しくはエダラボン微粒子と他の粒子状の薬学的に許容される成分の凝集体の一部として医薬組成物中に存在し得る。
【００５７】
医薬組成物中の水溶性アルカリ化剤は、アルカリ金属の酸化物及び水酸化物、アルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物、Ａｌ（ＯＨ）３、Ｆｅ２Ｏ３、弱有機酸及び弱無機酸の塩、アルカリ性アミン、アルカリ性アミノ酸、並びにこれらの組合せから選択されることが好ましい。アルカリ金属の酸化物及び水酸化物は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。アルカリ土類金属の酸化物及び水酸化物は、Ｃａ（ＯＨ）２、ＣａＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２ＭｇＯ、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。弱有機酸及び弱無機酸の塩は、炭酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、カルボン酸塩（例えば乳酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、蟻酸塩及びシュウ酸塩）、リン酸塩、硫酸塩、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。アルカリ性アミンは、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、アンモニア、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。アルカリ性アミノ酸は、アルギニン、ヒスチジン、リシン、及びこれらの組合せから選択されることが好ましい。
【００５８】
本発明は、薬学的に許容される塩及び水和物の型である前述の水溶性アルカリ化剤の使用も包含する。
【００５９】
好ましい一実施形態によれば、水溶性アルカリ化剤は、２０℃で少なくとも７、より好ましくは７．５〜１２の範囲、及び最も好ましくは７．７〜１１の範囲のｐＫａを有する塩基である。水溶性アルカリ剤がｉプロトンを失い得る多塩基酸である場合、水溶性アルカリ化剤は前述の範囲内で少なくとも１つのｐＫａｉを有する。
【００６０】
特に好ましい実施形態によれば、水溶性アルカリ化剤は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ホスフェート（例えばＮａ３ＰＯ４）、及びこれらの組合せから選択される。
【００６１】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、粒子状型のエダラボン及び水溶性アルカリ化剤を含む。医薬組成物は、これらの粒子状成分の単純配合物であり得る。或いは医薬組成物は、この両方の粒子状成分を含有する顆粒を含む可能性があり、又は医薬組成物は、２つの異なる顆粒、例えばエダラボンを含有する顆粒と水溶性アルカリ化剤を含有する顆粒の組合せを含む可能性がある。
【００６２】
好ましい一実施形態によれば、医薬組成物は、
少なくとも５０重量％のエダラボン含量及び２〜１２０μｍの範囲の粒径を有する２〜５０重量％のエダラボン粒子、
３〜５０重量％のアルカリ化剤粒子、前記アルカリ化剤粒子は少なくとも５０重量％のアルカリ化剤を含有し１０〜７５０μｍの範囲の粒径を有する、
少なくとも９０重量％の水溶性充填剤を含有し１０〜７５０μｍの範囲の粒径を有する２５〜９５重量％の充填剤粒子
を含む、少なくとも３種の粉末の混合物を含有する。
【００６３】
さらなる好ましい実施形態によれば、医薬組成物は、８０〜１２００μｍの範囲の直径を有する、少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも３０重量％、及び最も好ましくは少なくとも５０重量％の顆粒を含有し、前記顆粒は、
２〜５０重量％のエダラボン、及び
３〜５０重量％の水溶性アルカリ化剤、
２５〜９５重量％の水溶性充填剤を含む。
【００６４】
エダラボン、水溶性アルカリ化剤及び水溶性充填剤の組合せは、前述の顆粒の好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、及び最も好ましくは少なくとも９０重量％を構成する。
【００６５】
好ましい代替実施形態によれば、医薬組成物は、
８０〜１２００μｍの範囲の直径を有する少なくとも５重量％のエダラボン顆粒、前記エダラボン顆粒は、
３〜７０重量％のエダラボン、
０〜５重量％、好ましくは０重量％の水溶性アルカリ化剤、及び
３０〜９７重量％の水溶性充填剤を含有する、
８０〜１２００μｍの範囲の直径を有する少なくとも５重量％のアルカリ化顆粒、前記エダラボン顆粒は、
７〜８０重量％の水溶性アルカリ化剤、
０〜５重量％、好ましくは０重量％のエダラボン、及び
２０〜９３重量％の水溶性充填剤を含有する、
を含めた、少なくとも２種の異なる顆粒の組合せを含む。
【００６６】
エダラボン、水溶性アルカリ化剤及び水溶性充填剤の組合せは、前述の顆粒の組合せの、好ましくは少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも８５重量％、及び最も好ましくは少なくとも９０重量％を構成する。
【００６７】
本発明の処置は、腸内投与可能な液体の経口又は胃内投与を含むことが好ましい。処置は、前記液体の経口投与を含むことが最も好ましい。
【００６８】
特に好ましい実施形態によれば、本発明による医薬組成物は、神経変性疾患、脳アミロイドアンギオパチー（ＣＡＡ）、自己免疫疾患、心筋梗塞又は脳血管疾患の処置において使用される。組成物は、神経変性疾患又は脳血管疾患の処置において使用されることがより好ましい。
【００６９】
本発明に従い処置することができる神経変性疾患の例には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及びアルツハイマー病がある。本発明の医薬組成物は、ＡＬＳの処置において使用するのに特に適している。
【００７０】
特に好ましい実施形態によれば、本発明の疾患処置は緩和処置を含む。
【００７１】
腸内投与可能なエダラボン含有液の調製において使用される水溶液は、少なくとも８０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％の水を典型的に含有する。利用することができる水溶液の例には、ミネラルウォーター、水道水、冷たい飲料（ミルクを含む）及び温かい飲料がある。水溶液は、ミネラルウォーター又は水道水であることが最も好ましい。
【００７２】
特に好ましい実施形態によれば、前述の処置は、１０〜３００ｍｌの用量、より好ましくは２０〜２５０ｍｌの用量、及び最も好ましくは３０〜２００ｍｌの用量で、腸内投与可能な液体を腸内投与するステップを含む。
【００７３】
本発明による処置は、１重量部の医薬組成物を、２０〜２００重量部の水溶液、より好ましくは３０〜１５０重量部の水溶液、及び最も好ましくは４０〜１００重量部の水溶液中に分散させるステップを典型的に含む。
【００７４】
本発明の処置において調製される腸内投与可能な液体は、０．５〜６ｇ、より好ましくは０．８〜５ｇ、及び最も好ましくは１〜４ｇの医薬組成物を典型的に含有する。
【００７５】
本発明の処置において使用される腸内投与可能な液体は、好ましくは少なくとも５００ｍｇ／ｌ、より好ましくは８００〜３，０００ｍｇ／ｌのエダラボン、さらにより好ましくは９００〜２，０００ｍｇ／ｌのエダラボン、及び最も好ましくは１，０００〜１，５００ｍｇ／ｌのエダラボンを含有する。
【００７６】
腸内投与可能な液体は、好ましくは３０〜３００ｍｇのエダラボン用量、より好ましくは６０〜２４０ｍｇのエダラボン用量、及び最も好ましくは９０〜１８０ｍｇのエダラボン用量をもたらすのに充分な量、ヒト患者に投与する。
【００７７】
本発明の処置において利用される腸内投与可能な液体は、エダラボン水溶液を含有することが好ましい。腸内投与可能な液体は、一相性溶液であることがさらにより好ましい。ここでは用語「一相性」は、２種以上の異なる相は含有しない液体組成物を指す。したがって、一相性の腸内投与可能な液体はエマルジョン（例えばマイクロ−エマルジョン、ナノ−エマルジョン又はミセル懸濁液／溶液）ではない。
【００７８】
別の好ましい実施形態によれば、腸内投与可能な液体中に存在するエダラボンは包接化合物（例えばシクロデキストリンとの複合体）中に包含されていない。
【００７９】
別の好ましい実施形態によれば、腸内投与可能な液体は、３重量％未満、好ましくは１重量％未満のポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ２００−１０，０００）、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（例えばＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＨＰ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏ  ｌＰ）、ポリオキシルヒマシ油（例えばＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポリオキシルグリセリド（例えばラブラゾール）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０）、水溶型のビタミンＥ（例えばＴＰＧＳ１０００）及びエタノールから選択される水溶性有機溶媒を含有する。
【００８０】
腸内投与可能な液体は、好ましくは３重量％を超えない、さらにより好ましくは１重量％を超えない、エダラボン及び有機水溶性アルカリ化剤以外の有機物質を含有する。
【００８１】
腸内投与可能な液体は、典型的には体重１ｋｇあたり０．４〜８ｍｇエダラボンの１日用量をもたらすのに充分な量、腸内投与する。液体は、より好ましくは体重１ｋｇあたり０．６〜４ｍｇエダラボンの１日用量、最も好ましくは体重１ｋｇあたり１〜３ｍｇエダラボンの１日用量をもたらすように腸内投与する。
【００８２】
本発明の処置の別の好ましい実施形態では、腸内投与可能な液体の経口投与の前に患者を少なくとも１時間断食させた。
【００８３】
本発明による処置は、好ましくは少なくとも２週間の期間中に、より好ましくは少なくとも４週間の期間中に少なくとも１日１回、腸内投与可能な液体を患者に腸内投与するステップを含む。
【００８４】
以下の非制限的実施例によって、本発明をさらに例証する。
【実施例】
【００８５】
実施例１
水分散性顆粒を表１中に示すレシピに基づいて調製した。
【００８６】
【表１】
0006898027.tif 000002
【００８７】
利用したエダラボン微粒子は、以下の粒径分布（レーザー回折により測定した体積分布）を有していた：
Ｄｖ（１０）：１．６０μｍ
Ｄｖ（５０）：１２．６μｍ
Ｄｖ（９０）：７２．６μｍ
【００８８】
エダラボン及び賦形剤を重量測定し、１，０００μｍシーブを介してスクリーニングして、Ｋｅｎｗｏｏｄチョッパーミキサーに加え、６０秒間乾燥配合した。４０ｇのバッチに、混合下で配合物に、ニードルとシリンジを介して（一滴ずつ）精製水をゆっくりと加えた。２％、５％及び８％のポロキサマーを含有した製剤は、適切な湿潤性顆粒を得るのに６ｍＬ、５ｍＬ及び４ｍＬの水をそれぞれ必要とした。
【００８９】
得られた湿潤性顆粒をトレイ中に置き、６０℃において２時間オーブン内で乾燥させた。最後に、顆粒を１，０００μｍシーブに通し、篩い分けた生成物はアンバーバイアル中に保存した。
【００９０】
顆粒の溶解挙動は、１．５ｇの顆粒を１００ｍｌの水道水に加え、それによって水１００ｍｌあたり１４０ｍｇのエダラボンを与えることにより評価した。約８０ｍＬの精製水を含有する１００ｍＬ体積フラスコに顆粒を加え、１５秒間３回ボルテックスミキサーで混合した。次いで溶液を１００ｍＬにした。
【００９１】
３種全ての顆粒が急速に溶解し、透明な溶液を生成したことが分かった。
【００９２】
実施例２
粉末混合物を表２中に示すレシピに基づいて調製した。
【００９３】
【表２】
0006898027.tif 000003
【００９４】
エダラボン及び賦形剤を重量測定し、別の重量測定ボートに加え、そこでスパチュラーを使用してそれらを軽く配合した。配合物を約８０ｍＬの精製水を含有する１００ｍＬ体積フラスコに加え、１５秒間３回ボルテックスミキサーで混合した。次いで溶液を１００ｍＬにした。試料添加の終了後、及び再度１時間後と８時間後に溶解状態の観察を行った。
【００９５】
全ての粉末によって懸濁液が生じ、それによって沈殿物（エダラボン粒子）が急速に形成されたことが分かった。８時間後、目視検査により変化は見られなかった。
【００９６】
実施例３
実施例２中に記載した手順を使用して、粉末混合物を表３中に示すレシピに基づいて調製した。
【００９７】
【表３】
0006898027.tif 000004
【００９８】
配合物の溶解挙動を、実施例２中に記載したのと同じ方法で調べた。
【００９９】
両方の粉末によって懸濁液が生じ、それによって沈殿物（エダラボン粒子）が急速に形成されたことが分かった。８時間後、目視検査により変化は見られなかった。
【０１００】
実施例４
顆粒化液としてラウリル硫酸ナトリウムの水性懸濁液を使用して、エダラボンを湿潤顆粒状態にした。エダラボンは重量測定して乳鉢に加えた。次いでＳＬＳを重量測定し、精製水中に溶かし白色懸濁液を形成した。使用したＳＬＳの質量を計算して、３５重量部のエダラボンと６重量部のＳＬＳを含有する顆粒を得た。
【０１０１】
ＳＬＳ懸濁液はシリンジ式アトマイザーを介してエダラボンに加え、一方乳棒と乳鉢で混合しスラリーを形成した。次いでスラリーを５００μｍシーブに通し、６０℃で２時間乾燥させた。
【０１０２】
乾燥させた顆粒は次いで乳棒と乳鉢を使用して粉砕し、微粉末は７５μｍシーブに通した。生成した微粉末（エダラボン／ＳＬＳ）は、暗所周囲条件でスナップキャップ付きバイアル中に保存した。
【０１０３】
実施例２中に記載した手順を使用して、粉末混合物を表４中に示すレシピに基づいて調製した。
【０１０４】
【表４】
0006898027.tif 000005
【０１０５】
これらの配合物の溶解挙動を、実施例２中に記載したのと同じ方法で調べた。
【０１０６】
配合物４．１により４．７のｐＨを有する濁った懸濁液が生じ、これは８時間後濁ったままだった。
【０１０７】
配合物４．２及び４．３により透明な溶液が生じた。配合物４．２は、配合物４．３より若干速く溶解することが分かった。配合物４．２で調製した溶液はｐＨ７．５を有していた。
【０１０８】
実施例５
水分散性顆粒を表５ａ及び５ｂ中に示すレシピに基づいて調製した。
【０１０９】
【表５】
0006898027.tif 000006
【０１１０】
これらの顆粒５ａ及び５ｂを水中に溶かしイヌに経口投与する試験を実施した。経口投与エダラボンのバイオアベイラビリティーを、静脈内投与エダラボンと比較した。それぞれの場合、６０ｍｇのエダラボンを１回用量で投与した。
【０１１１】
試験は一群の４匹のオスのビーグル犬において実施した。動物には、前述の各エダラボン顆粒の水溶液（５０ｍＬ中に１０００ｍｇの顆粒５ａを溶かした水溶液又は５０ｍＬ中に７５０ｍｇの顆粒５ｂを溶かした水溶液）の単回経口投与、又は（各アンプルが溶液２０ｍｌあたり３０ｍｇのエダラボンを含有する）２つのＲａｄｉｃｕｔ（登録商標）アンプルとしてエダラボンの単回静脈内投与を施した。
【０１１２】
血液試料を投与直前、及び投与後一定間隔で採取し、各試料の血漿中エダラボン濃度を測定した。これらの測定の平均結果は表６中に示す。相対バイオアベイラビリティーを示す平均パラメーターは表７中に表す。
【０１１３】
【表６】
0006898027.tif 000007
【０１１４】
【表７】
0006898027.tif 000008
【０１１５】
これらの結果は、経口投与したエダラボンは急激な吸収を示し、ピーク最大濃度に投与後約５分で達したことを実証する。さらに、これらの結果は、本発明による顆粒で調製したエダラボン水溶液は、驚くほど高い全身経口バイオアベイラビリティーを有していたことを示す。