(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンとリチウム−ハロゲン塩とを反応させサイクレン−リチウムハロゲン錯体を製造して、これを４、４−ジメチル−３、５、８−トリオキサビシクロ［５、１、０］オクタンと反応させて、下記化学式１で表されるＮ−（６−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１、３−ジオキシフェン−５−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−リチウムハロゲン錯体を得る段階；及び
［化学式１］
0006967143.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲンである）
前記化学式１で表されるリチウムハロゲン錯体と塩酸とを反応させて、化学式２で表されるガドブトロール中間体を得る段階；
［化学式２］
0006967143.tif 000011
前記化学式１で表されるリチウムハロゲン錯体と塩酸の反応物を濾過して化学式２で表されるガドブトロール中間体を結晶形態で得る段階；
前記化学式２で表されるガドブトロール中間体をクロロ酢酸でアルキル化して、化学式３で表されるブトロールを得る段階；及び
［化学式３］
0006967143.tif 000012
前記化学式３で表されるブトロールとガドリニウムオキサイドとを反応させる段階を含み、
前記塩酸の使用量は、化学式１で表されるリチウムハロゲン錯体に対して、４．０〜４．２当量である、ガドブトロールの製造方法。
【請求項２】
前記ガドブトロール中間体とクロロ酢酸の反応物を、ナノフィルトレーションシステムを利用して１００乃至３００ダルトン（Ｄａｌｔｏｎ）に該当する塩及び水溶性低分子物質を濾過して精製する段階を更に含む、請求項１に記載のガドブトロールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はガドブトロール中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法に関するもので、より詳細にはＭＲＩ造影剤と使用されるガドブトロールを高純度に合成できる中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
非対称の巨大環を持ちガドリニウムを含有したＭＲＩ造影剤の一種類であるガドブトロール（Ｇａｄｏｂｕｔｒｏｌ）はガドビスト（Ｇａｄｏｖｉｓｔ）又はガダビスト（Ｇａｄａｖｉｓｔ）と言う商品名で市販されている。ガドブトロールの造影作用はガドリニウム陽イオンと巨大環形リガンドである２，２，２−（（１０−１，３，４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリイル）三酢酸（以下ブトロール）で構成される非イオン性錯体に基づいている。このようなガドブトロールの巨大環と非イオン性構造は既存に市販されるイオン性ガドリニウムが含有されたＭＲＩ造影剤であるガドペンテト酸モノメグルミン（ｇａｄｏｐｅｎｔｅｔａｔｅ  ｍｏｎｏｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、ガドペンテト酸ジメグルミン（ｇａｄｏｐｅｎｔｅｔａｔｅ  ｄｉｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）等と比べて相対的に優れた物性と高い体内安定性を持たせる。
【０００３】
非イオン性であるガドブトロールはイオン性ガドリニウム含有ＭＲＩ造影剤たちに比べ低い浸透圧と粘度を持っていて造影剤の血管外流出時局所反応等の副作用を減らすことができるし、ガドブトロールのブトロールを基盤にした巨大環形リガンド構造は鳥籠（Ｃａｇｅ）形態にガドリニウム陽イオンと強く結合して線形リガンド構造を持つガドペンテト酸モノメグルミン、ガドペンテト酸ジメグルミン等に比べガドリニウム陽イオンが容易く遊離されないので注射時体内遊離ガドリニウム陽イオンの毒性による腎性全身性線維症（ＮＳＦ）に対する安定性も又更に高い。
【０００４】
下記化学式５に表せた通り、現在ガドブトロールの核心前駆体であるブトロールを合成する方法は大きく二つで、出発物質であるサイクレンの１０の位置にトリヒドロキシブタン基を先に導入した後１、４、７の位置に三酢酸基を導入する方法とこれと反対に１、４、７位置に三酢酸基を先に導入した後１０の位置にトリヒドロキシブタン基を導入する方法で分けて見ることができる。
【０００５】
［化学式５］
0006967143.tif 000002
【０００６】
前者の方法の場合、ＤＭＦアセタール（Ａｃｅｔａｌ）等の試薬を使用してサイクレンのアミン反応基を一箇所だけ選択的に反応させてトリヒドロキシ基を導入したり（ＷＯ２１１１５１３４７Ａ１、ＵＳ００５９８０８６４Ａ）サイクレンのリチウム−ハロゲン錯体を使用して選択的にトリヒドロキシ基を導入する方法（ＷＯ９８／５５４６７、ＷＯ２１２／１４３３５５）であり、後者の方法の場合もまたＤＭＦアセタール（Ａｃｅｔａｌ）等の試薬を使用、サイクレンのアミン反応基を一箇所だけ選択的に保護した後追加反応と脱保護基の過程を繰り返したり（ＥＰ２００１／０５８９８８、ＵＳ００５９６２６７９、ＷＯ９８／０５６７７６等）二環式（Ｂｉｃｙｃｌｉｃ）形態でサイクレンのアミン反応基が保護されたサイクレンの誘導体を使用する方法（ＷＯ９９／０５１４５）がある。
【０００７】
しかしこのような従来の方法の場合、胎芽奇形物質と知られているし比較的費用がかさむＤＭＦアセタール（Ａｃｅｔａｌ）のような物質を使用したり（ＥＰ２００１／０５８９８８、ＵＳ００５９６２６７９、ＷＯ９８／０５６７７６、ＷＯ２１１１５１３４７Ａ１、ＵＳ００５９８０８６４Ａ）サイクレンではなくサイクレンの誘導体として合成が難しい前駆体を使用（ＷＯ９９／０５１４５）したり、又は全ての反応がｉｎ  ｓｉｔｕで進行されて中間体の精製過程がなくて相対的に精製と工程制御（ｐｒｏｃｅｓｓ  ｃｏｎｔｒｏｌ）が難しい（ＷＯ２０１２／１４３３５５、ＷＯ２０１１／１５１３４７Ａ１）短所たちがある。また単にガドブトロールだけではなく注射剤の形態で使用されるＭＲＩ造影剤たちの特性上、有機溶媒に対する溶解度が低く、親水性が大きくて製品合成中に生ずる無機塩種類の副生成物が単純な洗浄又は結晶化の方式で除去が難しい共通的難しさがあって高純度のガドブトロールを生産するための工程の改善が必要である。
【発明の概要】
【０００８】
従って、本発明の目的は塩の含量を減少させ高純度のガドブトロールを生産できるガドブトロール中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法を提供することである。
【０００９】
本発明の他の目的は、工程制御が容易で経済的にガドブトロールを生産できるガドブトロール中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記目的を達成するために、本発明は下記化学式２で表されるガドブトロール中間体を提供する。
【００１１】
［化学式２］
0006967143.tif 000003
【００１２】
又本発明は、１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカンとリチウム−ハロゲン塩と反応させてサイクレン−リチウムハロゲン錯体を製造して、これを４、４−ジメチル−３、５、８−トリオキサビシクロ［５、１、０］オクタンと反応させ、下記化学式１と表示されるＮ−（６−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１、３−ジオキシフェン−５−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−リチウムハロゲン錯体を得る段階；及び前記化学式１で表されるリチウムハロゲン錯体と塩酸を反応させ、前記化学式２で表される化合物を得る段階を含むガドブトロール中間体の製造方法を提供する。
【００１３】
［化学式１］
0006967143.tif 000004
【００１４】
又、本発明は前記化学式２で表されるガドブトロール中間体をクロロ酢酸でアルキル化して、下記化学式３で表されるブトロールを得る段階；及び前記化学式３で表されるブトロールとガドリニウムオキサイドを反応させる段階を含むガドブトロールの製造方法を提供する。
【００１５】
［化学式３］
0006967143.tif 000005
【発明の効果】
【００１６】
本発明のガドブトロール中間体及びこれを用いたガドブトロールの製造方法によると、高純度のガドブトロールを生産できるだけではなく、工程制御が容易で経済的にガドブトロールを生産できる。
【発明の実施のための最善の形態】
【００１７】
以下、本発明を更に詳細に説明する。
【００１８】
本発明に従って、ガドブトロール中間体を製造するためには、先ず、出発物質として１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン（以下、“サイクレン”と言う）とリチウム−ハロゲン塩と反応させサイクレン−リチウムハロゲン錯体を製造する。前記反応はｔｅｒｔ−ブタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール溶媒中で遂行されることができるし、反応温度は一般的に８５乃至９５℃である。前記リチウム−ハロゲン塩では塩化リチウム、臭化リチウム等を使用できるし、前記リチウム−ハロゲン塩の使用量はサイクレン１当量に対して、１．０乃至１．５当量、好ましくは１．２乃至１．４当量である。ここで、前記リチウム−ハロゲン塩の使用量が少ないすぎると、反応選択性が落ちて収率に問題があるし、多すぎると類縁物質（ｒｅｌａｔｅｄ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）生成に従う収率減少問題がある。このように得られたサイクレン−リチウムハロゲン錯体と４、４−ジメチル−３、５、８−トリオキサビシクロ［５、１、０］オクタンを反応させると、下記化学式１で表されるＮ−（６−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−１、３−ジオキシフェン−５−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−リチウムハロゲン錯体を得る。ここで、Ｘはハロゲンである。
【００１９】
［化学式１］
0006967143.tif 000006
【００２０】
前記反応にあって、４、４−ジメチル−３、５、８−トリオキサビシクロ［５、１、０］オクタンの使用量はサイクレン−リチウムハロゲン錯体に対して、１．０乃至１．５当量、好ましくは１．２乃至１．４当量である。ここで、前記４、４−ジメチル−３、５、８−トリオキサビシクロ［５、１、０］オクタンの量が少ないすぎると、未反応物質による収率減少問題があるし、多すぎると熱分解産物による純度及び収率減少問題がある。
【００２１】
次に、前記化学式１で表されるリチウムハロゲン錯体と塩酸を反応させ、化学式２で表されるガドブトロール中間体（３−（１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ブタン−１、２、４−トリオール４塩酸塩）を得る。
【００２２】
［化学式２］
0006967143.tif 000007
【００２３】
前記反応にあって、塩酸の使用量は、化学式１で表されるリチウムハロゲン錯体に対し、４．０乃至５．０当量、好ましくは４．０乃至４．２当量である。ここで、前記塩酸が少なすぎると、収率が減少する問題があり、多すぎると強酸による不純物が増加する問題がある。前記塩酸塩を合成する反応は化学式１の化合物が得られた反応液を精製したり、化学式１の化合物を別途に分離せずに、化学式１の化合物が合成された反応液に塩酸を投入して、そのまま遂行されることができる。前記反応物から濾過等の方法で化学式２で表される塩酸塩を分離及び精製すると、化学式２で表されるガドブトロール中間体を高純度の結晶形態で得られる。
【００２４】
次に、前記化学式２で表されるガドブトロール中間体を利用してガドブトロールを製造する方法を説明する。
【００２５】
先ず、化学式２で表される  ガドブトロール中間体をクロロ酢酸でアルキル化して、化学式３で表される化合物（ブトロール（ｂｕｔｒｏｌ）、２、２、２−（（１０−１、３、４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−１、４、７−トリイル）三酢酸）を得る。
【００２６】
［化学式３］
0006967143.tif 000008
【００２７】
前記反応は、アルカリ性水溶媒中で遂行されることができる。例えば、前記反応の溶媒として、水に水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を滴加して、ｐＨ９乃至１０のアルカリ性媒質を形成したことを使用できる。前記反応は一般的に７５乃至８５℃の温度で遂行されることができる。前記反応にあってクロロ酢酸の使用量は化学式２で表されるガドブトロール中間体に対して、３．０乃至４．５当量、好ましくは３．４乃至４．０当量である。ここで、前記クロロ酢酸の量が少なすぎると、未反応物による収率及び純度が減少する問題があり、多すぎると未反応物及び分解産物を除去するのに問題がある。
【００２８】
前記反応物を酸性条件で濃縮し濾過して、具体的にナノフィルトレーションシステムを利用して精製する。前記ナノフィルトレーションシステムは有機膜（Ｏｒｇａｎｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）の螺線形態（Ｓｐｉｒａｌ  ｔｙｐｅ）逆浸透圧装置として２００乃至３００ダルトン（ｄａｌｔｏｎ）以上のモル質量を持つ物質たちを濾過又は濃縮するし、塩及びその他の低分子量を持つ水溶性有機−無機物質たちは有機膜を通じて分離、精製して望む物質だけを回収できる。前記反応物をナノフィルトレーションシステムで濾過して不純物が除去された化学式３で表される化合物を得られる。
【００２９】
次に、化学式３で表されるブトロールとガドリニウムオキサイドを反応させ化学式４で表されるガドブトロール（（２、２、２−（（１０−１、３、４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−１、４、７−トリイル）三酢酸ガドリニウム錯体）を得る。
【００３０】
［化学式４］
0006967143.tif 000009
【００３１】
前記反応にあってガドリニウムオキサイド使用量は化学式３で表されるブトロール１当量に対して、０．３乃至１．０当量、好ましくは０．４乃至０．６当量である。ここで、前記ガドリニウムオキサイドの量が少なすぎると、収率減少及び未反応ブトロールを除去するのに問題があるし、多すぎると残っているガドリニウムオキサイドによって濾過性が落ちる問題がある。前記反応の反応温度は一般的に８０乃至９０℃である。
【００３２】
前記反応物をイオン交換樹脂等の方法で精製及び分離すると、純度９９．７％以上のガドブトロールを得られる。前記イオン交換樹脂としては陽イオン交換樹脂カラムと陰イオン交換樹脂カラムでカスケード方式のイオン交換樹脂を使用できる。このように精製したガドブトロール化合物を精製水に溶解してアルコールで結晶化及び単離できる。より詳しくには、水ーメタノール条件で２回繰り返して再結晶化をして水−エタノール条件で単離できる。前記結晶化溶媒としてはメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノール等のアルコール溶媒を使用できるし、５．０乃至１５重量％の水と残りアルコールで成った水とアルコールの混合溶媒を使用できる。このように得られた結晶を一般的に４０乃至４５℃で乾燥して、高純度のガドブトロールを得られる。
【発明の実施のための形態】
【００３３】
以下、実施例を通じて本発明を更に詳細に説明するが、本発明が下記実施例によって限定されるものではない。
【００３４】
［実施例１］化学式２で表されるガドブトロール中間体の製造
【００３５】
１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン（５９．７Ｋｇ、１ｅｑ）、塩化リチウム（１７．６４Ｋｇ、１．１４ｅｑ）、４、４−ジメチル−３、５、８−トリオキサビシクロ［５．１．０］オクタン（５０．０Ｋｇ、１ｅｑ）とイソプロピルアルコール（１３１．１ｋｇ、２．２ｖｏｌ）を反応器に投入して８５乃至９５℃に昇温させ反応を進行させる。反応終了後メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４９５．８Ｋｇを投入して２０乃至２５℃で１時間間攪拌後濾過してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル４７．５ｋｇで洗浄する。濾液を減圧濃縮してメタノール１７６．８Ｋｇを投入した後塩酸１６３．４Ｋｇ投入して３時間間還流攪拌後減圧濃縮する。
【００３６】
メタノール（ＭｅＯＨ）２６６．３ｋｇを投入して減圧濃縮した後メタノール２６６．３ｋｇを投入して減圧濃縮する。メタノール３１９．５ｋｇを投入して３時間間還流攪拌した後０乃至５℃に冷却して１時間攪拌後濾過時メタノール５３．３ｋｇで洗浄後乾燥しての３−（１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ブタン−１、２、４−トリオール４塩酸塩１０７．５Ｋｇ（収率７３．４％、純度９８％（ＨＰＬＣ））を得た。
【００３７】
［実施例２］化学式４で表されるガドブトロールの製造
【００３８】
段階Ａ：ブトロール製造
【００３９】
３−（１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）ブタン−１、２、４−トリオール４塩酸塩（１０７．５Ｋｇ、１ｅｑ）、２−クロロ酢酸（９１．３３Ｋｇ、４．３ｅｑ）と精製水（４２９．６Ｋｇ、４ｖｏｌ）を反応器に投入した後４０％ＮａＯＨを滴加してｐＨ９乃至１０を維持させながら７５乃至８５℃で加熱攪拌して反応を終結させて塩酸１３３．９Ｋｇを投入した後減圧濃縮する。メタノール１６９．７Ｋｇを投入して塩を濾過してナノフィルターを進行して２、２、２−（１０−１、３、４−トリヒドロキシブタン−２−イル−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−１、４、７−トリイル）三酢酸を得て次の反応を進行する。
【００４０】
段階Ｂ：ガドブトロール製造
【００４１】
ナノフィルター後濾液を反応器に投入後ガドリニウムオキサイド（４６．１Ｋｇ、１．５ｅｑ）を投入して８０〜９０℃に昇温後加熱攪拌して反応を終結させた後陰イオンと陽イオンレジンを順次的に通過させて精製した後減圧濃縮する。精製水９０ｋｇを投入して６０乃至７０℃に昇温後メタノール８５３．２Ｋｇを投入した後０乃至５℃に冷却後濾過してメタノール７１．１Ｋｇで洗浄して結晶化をさせる。精製水９０ｋｇを投入して結晶化したガドリニウム錯剤を溶解させた後６０乃至７０℃に昇温後メタノール８５３．２Ｋｇを投入した後０乃至５℃に冷却後濾過してメタノール７１．１Ｋｇで洗浄して精製する。精製水９０ｋｇを投入して溶解させた後ｆｉｌｔｅｒをして７５乃至８５℃に昇温後無水エタノール２５５９．６ｋｇを投入する。０乃至５℃に冷却した後１時間間攪拌し濾過して無水エタノール１６９．７ｋｇで洗浄、乾燥して純度９９．８％（ＨＰＬＣ）の２、２、２−（１０−１、３、４−トリヒドロキシブタン−２−イル）−１、４、７、１０−テトラアザシクロドデカン−１、４、７−トリイル）三酢酸のガドリニウム錯物９３．８Ｋｇ（収率６０．９％）を得た。