(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多層フレキシブルプラスチック注入容器中に存在する、１．０ｍｇ／ｍｌから２０．０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液を含む静脈内注入剤形であって、前記多層フレキシブルプラスチック注入容器が、前記容器の最外層および最内層の間に挟まれた脱酸素剤層を有し、前記容器はポリアミドを含まず、ペメトレキセドの前記水溶液で充填された前記多層フレキシブルプラスチック注入容器がオートクレーブ可能である、静脈内注入剤形。
【請求項２】
前記脱酸素剤層が、エチレンビニルアルコール共重合体およびエチレン酢酸ビニル共重合体からなる群から選択されるポリマーで構成される、請求項１に記載の前記静脈内注入剤形。
【請求項３】
前記最外層が、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択されるポリマーで構成される、請求項１に記載の前記静脈内注入剤形。
【請求項４】
前記最内層がペメトレキセドの前記水溶液と直接接触し、ポリエチレンおよびシクロオレフィンからなる群から選択されるポリマーで構成される、請求項１に記載の前記静脈内注入剤形。
【請求項５】
０．２０重量％より大きくない不純物Ｂまたは０．２０重量％より大きくない不純物Ｃが水溶液中に存在し、前記溶液はオートクレーブ直後のポリアミド１１環状二量体またはポリアミド１１環状三量体の粒子を含まない、請求項１に記載の前記静脈内注入剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ペメトレキセドの静脈内注入剤形およびその調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ペメトレキセドは、悪性胸膜中皮腫および非小細胞肺癌の治療に使用される。ペメトレキセドは、未知およびまだ解明されていない、酸化、加水分解、二量体化などのような異なるメカニズムによって分解を受けることが知られている（Ｊａｎｓｅｎ  ＰＪ  ｅｔ  ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  １０５、Ｉｓｓｕｅ  １１、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１６、Ｐａｇｅｓ、３２５６−３２６８を参照）。不安定性を考慮して、最初の市販品であるＡＬＩＭＴＡ（登録商標）は、静脈内注入用の無菌凍結乾燥粉末として供給され、単回投与バイアルで利用可能であり、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙによって米国で販売されている。ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）は病院において再構成する必要があるため、すぐに注入できる静脈内注入剤形ではない。
【０００３】
Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙに譲渡されたＵＳ６，６８６，３６５（‘３６５特許）は、凍結乾燥技術を回避することの望ましさを指摘し、ペメトレキセドを含む前濃縮物（モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、およびチオグリコール酸からなる群から選択される少なくとも１つの抗酸化剤；および薬学的に許容される賦形剤）を開示した。前濃縮物は病院での希釈の必要があるため、大容量ですぐに注入できる静脈内注入剤形ではない。
【０００４】
Ｍｙｌａｎに譲渡されたＷＯ２０１３／１７９，３１０（‘３１０特許出願）は、シクロデキストリン誘導体などの少なくとも１つの安定性増強補助剤を含むペメトレキセド二ナトリウムの濃縮水性非経口組成物を記載している。濃縮水性非経口組成物は、投与前に希釈を必要とし、したがって、大容量ですぐに注入できる静脈内注入剤形ではない。
【０００５】
Ｅａｇｌｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡されたＵＳ２０１３／０２３１，３５７（‘３５７特許出願）は、投与前に希釈されるペメトレキセド含有液体医薬組成物を開示し、組成物は、リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニンおよびそれらの混合物から選択される抗酸化剤、ラクトビオン酸、クエン酸ナトリウム、三塩基酸またはそれらの混合物から選択されるキレート剤を含む。しかしながら、大容量ですぐに注入できる溶液は開示されていない。
【０００６】
Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ．に譲渡されたＷＯ２０１３／１７９，２４８（‘２４８特許出願）は、ペメトレキセドの医薬組成物に関し、これは、液体ですぐに使用できる溶液製剤または非経口投与用の凍結乾燥医薬組成物のいずれかであり、それらは安定剤として医薬的に許容される有機アミン、不活性ガスを含み、抗酸化剤、キレート剤、アミノ酸、防腐剤などを有することができる。‘２４８出願に開示された液体ですぐに使用できる溶液製剤は、投与前に希釈を必要とし、大容量ですぐに注入可能な静脈内注入剤形を開示していなかった。
【０００７】
Ｈａｉｎａｎ  Ｔｉａｎｙｕａｎｋａｎｇｚｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．に譲渡された、ＣＮ特許第１０１０８１３０１号は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタチオン、Ｌ−メチオニン、およびＬ−トリプトファンなどの抗酸化剤を使用して安定化されたペメトレキセドのすぐに希釈できる製剤を再び開示している。それは、大容量ですぐに注入できる静脈内注入剤形ではない。
【０００８】
Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｋａｂｉ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄ．に譲渡されたＷＯ２０１３／１４４，８１４（‘８１４特許出願）は、投与前に希釈されるペメトレキセドの濃縮溶液を記載し、それは抗酸化剤、キレート剤、シクロデキストリンなどの錯化剤およびアミノ酸などの賦形剤の使用を回避する。その中に開示されている濃縮ペメトレキセド溶液を、不活性ガスを使用して薬物溶液の酸素含有量およびバイアルヘッドスペースを厳密に制御することにより安定化した。しかしながら、大容量のすぐに注入できる静脈内注入剤形は開示されていない。
【０００９】
Ｋｕｈｎｉｌ  Ｐｈａｒｍに譲渡されたＷＯ２０１２／１２１，５２３（‘５２３出願）は、注入用の抗酸化剤を含まない溶液の形で医薬製剤を調製する方法を記載しており、その方法は、（ａ）水性媒体または溶液のパージなどの様々な脱気法によるペメトレキセドまたはその塩を含む注入用の溶液中の溶存酸素濃度を制御するステップ、および（ｂ）グローブボックス内でステップ（ａ）から得られた溶液を注入用容器に充填するステップを含む。‘５２３出願は、充填作業中に酸素を制御するためのグローブバッグのような従来の閉鎖系について議論している。しかしながら、充填中にグローブボックスのような閉鎖系を利用するそのようなプロセスは、手動の取り扱い操作を含み、製薬工場におけるＧＭＰ環境下での非経口製品の大規模な商業的製造には適していない。‘５２３出願は、使用前に希釈されるバイアル中のペメトレキセドの濃縮溶液を開示しており、したがって大容量ですぐに注入できる静脈内注入剤形ではない。
【００１０】
ペメトレキセドの大容量の、すぐに注入できる静脈内注入剤形が必要とされている。特に、オートクレーブも可能な、すぐに注入できる静脈内注入剤形が必要である。出願人自身の特許公開ＷＯ２０１６／１２９０００（以下、‘９０００出願と呼ぶ）は、実際には、ペメトレキセドのすぐに注入できる注入剤形の最初の開示であった。‘９０００出願は、静脈内注入剤形を調製するための方法を開示しており、この方法は、以下
ａ．ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩およびオスモゲント（ｏｓｍｏｇｅｎｔ）を非経口水性媒体に溶解するステップ、
ｂ．ステップ（ａ）の溶液をフレキシブル注入容器に充填するステップ、
ｃ．充填されたフレキシブル注入容器を密封するステップ、
ｄ．二次包装／容器でフレキシブル注入容器を囲み、二次包装／容器を密封するステップ、
ｅ．ステップ（ｄ）の容器を湿熱滅菌に供するステップ、
を含み、ここで上記の各ステップにおいて、低酸素条件は、溶液ならびに／またはフレキシブル注入容器のヘッドスペース、ならびにフレキシブル一次注入容器および二次包装／容器との間の空間に維持される。上記刊行物は、５０ｍｌから１０００ｍｌのペメトレキセドの大容量の水溶液を含むすぐに注入できる静脈内注入剤形を開示した。上記方法の１つの欠点は、注入剤形の最初の容器内の水溶液を、ステップｅの後に視覚的に検査する必要があることであった。最初の容器の内容物の目視検査を可能にするために、二次包装／容器から最初の容器を取り除く必要がある。さらに、目視検査後、最初の容器を再度二次包装／容器に入れ、２つの容器の間の空間を不活性雰囲気に戻す必要がある。これらの要件により、プロセスが煩雑になる。室温で保存した場合に長期安定性があり、オートクレーブ処理が可能な、ペメトレキセドの大容量ですぐに注入できる静脈内注入剤形を提供する必要性が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，６８６，３６５号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１３／１７９，３１０号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１３／０２３１，３５７号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１３／１７９，２４８号
【特許文献５】中国特許第１０１０８１３０１号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１３／１４４，８１４号
【特許文献７】国際公開第２０１２／１２１，５２３号
【特許文献８】国際公開第２０１６／１２９０００号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊａｎｓｅｎ  ＰＪ  ｅｔ  ａｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ  １０５、Ｉｓｓｕｅ  １１、Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２０１６、Ｐａｇｅｓ、３２５６−３２６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的
本発明の目的は、簡単なプロセスによって安定したオートクレーブ可能な静脈内注入剤形を製造することである。特に、‘９０００出願のプロセスに関する不利な点を回避すること、すなわち、最初の容器を二次包装で囲む必要がなく、脱酸素剤を配置する必要性も、最初の一次容器および二次包装の間の空間に不活性ガスを充填したりする必要性もなく、最初の容器をオートクレーブ処理を行うことが目的であった。
【００１４】
本発明の目的はまた、オートクレーブ可能（すなわち、オートクレーブの過酷な条件に耐えることができる）であり、オートクレーブによる最終滅菌が非経口剤形の無菌状態の最高の保証を提供するため、室温で依然として長期間安定性を持つペメトレキセドの静脈内注入剤形を調製することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、最小量の賦形剤を使用する大容量のペメトレキセド水溶液を含む静脈内注入剤形を提供することである。本発明の目的は、ペメトレキセドの大容量水溶液中での抗酸化剤、シクロデキストリンのような錯化剤、キレート剤およびアミノ酸の使用を回避することである。
【００１６】
本発明以前に、発明者らは、ペメトレキセドの静脈内注入剤形に使用した場合にポリアミドを含まない注入フレキシブルプラスチック容器を最終滅菌のためにオートクレーブ処理にかけたところ、未知の性質の粒子が生成されることが判明したという問題に直面していた。これらの粒子の化学的性質は、オートクレーブ中に生成された水溶液から粒子を分離することによって調査された。次に、ろ過された粒子を、ラマン分光法および質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）などの構造的特徴付け技術にかけた。これらの粒子は、ポリアミド−１１環状二量体および／またはポリアミド−１１環状三量体（以下、「ポリアミド粒子」と呼ぶ）であることが判明した。これらの粒子は、ポリアミドで構成されたプラスチック容器の層の１つに由来する可能性があると考えられている。いかなる理論にも束縛されることを望まないが、本発明者らは、オートクレーブ時に、ポリアミド−１１環状二量体および／またはポリアミド−１１環状三量体がポリアミド層からペメトレキセドの水溶液に移動した可能性があると考えた。そのようなポリアミド粒子は、毒物学的および／または規制上の影響を与える可能性があり、健康に有害である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明はこの課題を解決した。本発明は、患者に直接静脈内投与することができ、最初の容器を二次包装で囲む必要なしに最初の容器をオートクレーブすることを可能にする多層フレキシブルプラスチック容器内のペメトレキセドの静脈内注入剤形を提供した。多層フレキシブルプラスチック容器内のペメトレキセドのそのような静脈内注入剤形に到達しようと試みている間に、本発明者らは、多層フレキシブルプラスチック容器が必ずしもポリアミドを含む必要がなく、多層注入容器が層間に挟まれた脱酸素剤層を持つ必要があることを発見した。しかしながら、この脱酸素剤層は、ペメトレキセドの水溶液と直接接触して配置されていない。すなわち、脱酸素剤層は常に最内層から離れた中間層に配置される。本発明者らはさらに、ポリマー層の間に挟まれた脱酸素剤層を有し、容器がポリアミドを含まない多層フレキシブルプラスチック注入容器が、ペメトレキセドの水溶液で充填されると、１２１℃で１５分間のオートクレーブに起因する化学的または物理的不安定性なしにオートクレーブに耐えることができることを発見した。ペメトレキセドの化学的分解は比較的少なく、加水分解性および酸化性の両方の不純物を制御した。さらに、オートクレーブ時に、ポリアミド−１１環状二量体および／またはポリアミド−１１環状三量体の粒子の形成はなかった。他の粒子はたとえあったとしてもオートクレーブの直後だけでなく、長期保管の場合でも、許容限度内にある。オートクレーブのステップの前に二次包装は必要なかったので、最初の容器で直接目視検査を行い、次に検査した容器を二次包装に詰めることができた。該プロセスにより調製された静脈内注入剤形は、貯蔵安定性試験にかけられた場合、長期の貯蔵で総不純物が２．０％より多くないという点で有利であった。
【００１８】
発明の概要
本発明は、以下を含む静脈内注入剤形を提供する：多層フレキシブルプラスチック注入容器中に存在する、１．０ｍｇ／ｍｌから２０．０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器は、容器の最外層および最内層の間に挟まれた脱酸素剤層を有し、上記容器はポリアミドを含まず、ここでペメトレキセドの水溶液で充填された多層フレキシブルプラスチック注入容器はオートクレーブ可能である。
【００１９】
本発明は、以下のように要約することができる。
ｉ）．多層フレキシブルプラスチック注入容器に存在する、１．０ｍｇ／ｍｌから２０．０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液を含む静脈内注入剤形であって、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器は容器の最外層および最内層の間に挟まれた脱酸素剤層を有し、上記容器はポリアミドを含まず、ここでペメトレキセドの水溶液で充填された多層フレキシブルプラスチック注入容器はオートクレーブ可能である。
ｉｉ）．多層フレキシブルプラスチック注入容器に存在する、１．０ｍｇ／ｍｌから２０．０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液を含む静脈内注入剤形であって、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器は容器の最外層および最内層の間に挟まれた脱酸素剤層を有し、上記容器はポリアミドを含まず、ここでペメトレキセドの水溶液で充填された多層フレキシブルプラスチック注入容器はオートクレーブ可能であり、ここで静脈内注入剤形の脱酸素剤層は、エチレンビニルアルコール共重合体およびエチレン−酢酸ビニル共重合体からなる群から選択されるポリマーで構成されている。
ｉｉｉ）．多層フレキシブルプラスチック注入容器に存在する、１．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度のペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液を含む静脈内注入剤形であって、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器は容器の最外層および最内層の間に挟まれた脱酸素剤層を有し、上記容器はポリアミドを含まず、ここで脱酸素剤層はエチレンビニルアルコール共重合体およびエチレン−酢酸ビニル共重合体からなる群から選択されるポリマーで構成され、ここで静脈内注入剤形の最外層は、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、およびポリエチレンナフタレートからなる群から選択されるポリマーで構成され、および／またはここで静脈内注入剤形の最内層は、ペメトレキセドの水溶液と直接接触しており、ポリエチレンおよびシクロオレフィンからなる群から選択されるポリマーで構成され、ここでペメトレキセドの水溶液で充填された多層フレキシブルプラスチック注入容器はオートクレーブ可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、ポリアミド−１１環状モノマーの参照物質のラマンスペクトルを示す。
【図２】図２は、ポリアミド−１１環状二量体の参照物質のラマンスペクトルを示す。
【図３】図３は、外側のポリアミド層で構成され、脱酸素剤層を有さない多層フレキシブルプラスチック注入容器が使用された比較実施例ＩＩのように調製されたペメトレキセドの水溶液の静脈内注入剤形のオートクレーブ後に形成された粒子のラマンスペクトルを示す。
【図４Ａ】図４Ａは、ポリアミド−１１環状モノマー、ポリアミド−１１環状二量体、およびポリアミド−１１環状三量体の混合物を含むＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈのポリアミド樹脂サンプルの溶媒抽出物を注入したときに得られたＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラムを示す。１．６００、２．０１９、および２．４３８分の保持時間で３つのピークが観察された。
【図４Ｂ】図４Ｂは、２．４３８分の保持時間を持つピークの質量スペクトルを示す（図４Ａを参照）。その質量イオンは５５０．６で、これはポリアミド−１１環状三量体に相当した。
【図４Ｃ】図４Ｃは、２．０１９分の保持時間を持つピークの質量スペクトルを示す（図４Ａを参照）。その質量イオンは、３６７．２であることがわかり、これはポリアミド１１環状二量体に相当した。
【図４Ｄ】図４Ｄは、１．６００分の保持時間を持つピークの質量スペクトルを示す（図４Ａ）。その質量イオンは、１８４．６であることがわかり、ポリアミド−１１環状モノマーに相当した。
【図５Ａ】図５Ａは、比較実施例ＩＩＩによる、サブビジブル粒子の溶媒抽出物が注入されたときに得られたＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラムを示す。２．４３８および２．０１９分の保持時間で２つのピークが観察された。
【図５Ｂ】図５Ｂは、保持時間２．４３８分のピークの質量スペクトルを示す（図５Ａを参照）。その質量イオンは５５０．７で、これはポリアミド−１１環状三量体に相当した。
【図５Ｃ】図５Ｃは、保持時間２．０１９分のピークの質量スペクトルを示す（図５Ａを参照）。その質量イオンは３６７．２で、これはポリアミド−１１環状二量体に相当した。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される「オートクレーブ可能」という用語は、本発明による多層フレキシブルプラスチック注入容器が、ペメトレキセドの水溶液の化学的および物理的安定性に影響を与えることなくオートクレーブ処理に耐えることができることを意味する。用語化学的安定性によると、本発明によるオートクレーブ処理された静脈内注入剤形が、室温で少なくとも１年間保存されるとき、不純物Ａ、ＢおよびＣのレベルがそれぞれ０．２４重量％を超えず、総不純物のレベルがペメトレキセドの２．０重量％を超えないことを意味する。用語「物理的安定性」によると、本発明による静脈内注入剤形に含まれるペメトレキセドの水溶液を、オートクレーブにかけ、室温で少なくとも１年間保存したときに、水溶液がポリアミド−１１環状モノマーおよび／またはポリアミド−１１環状二量体および／またはポリアミド−１１環状三量体の粒子を含まないことがわかることを意味する。他の粒子は、もし存在する場合、米国薬局方条約、改訂公報２０１１などの規制当局によって非経口製品に指定された粒子状物質の数の制限内にあることがわかっている。米国薬局方条約は、容器内の調製物の容量に基づいて粒子状物質の数の制限を指定している。呼び容量が１００ｍｌまたはより少ない容量の容器の場合、製品の有効期限中、サイズが１０μｍ以上の粒子の数は容器あたり６０００カウントを超えてはならず、製品の有効期限中、サイズが２５μｍ以上の粒子の数は容器あたり６００カウントを超えてはならない。また、１００ｍｌを超える呼び容量の容器の場合、サイズが１０μｍ以上の粒子の数は、製品の有効期限中の溶液１ミリリットルあたり２５粒子を超えてはならず、サイズが２５μｍ以上の粒子の数は製品の有効期限中の容器１ミリリットルあたり３粒子を超えてはならない。粒子状物質の数は、微視的粒子数または光遮断粒子数などの、当技術分野で公知の技法によって決定することができる。
【００２２】
本明細書で使用されるような用語「ポリアミドを含まない」は、容器がその層のいずれにもポリアミド材料（一般にナイロンとも呼ばれる）を含まないことを意味する。
【００２３】
本明細書で使用されるような用語「脱酸素剤」は、酸素吸収または脱酸素特性を有する任意の材料を意味する。
【００２４】
本明細書で使用されるような用語「大容量」は、容器内の水溶液の容量が、例えば、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｌなど、５０ｍｌから１０００ｍｌの範囲内であることを意味する。
【００２５】
用語「多層フレキシブルプラスチック注入容器」は、任意の手段で一緒に接着、成形、または密閉された多層のフレキシブルフィルムを有する容器であって、プラスチックまたはポリマー材料で構成された少なくとも１つの層を有する容器を意味する。用語多層は３またはそれより多い層を意味する。用語「注入容器」は、さらなる希釈をせずに大容量の水溶液を患者に静脈内に直接注入できる容器を意味する。
【００２６】
用語「最内層」は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液と直接接触している多層フレキシブルプラスチック注入容器の層を表す。
【００２７】
本明細書で使用されるような用語「すぐに注入できる」は、薬物溶液の静脈内投与前の操作、希釈、再構成、調剤、滅菌、移送、取り扱いまたは調合の中間ステップを全く伴うことなく、注入容器から患者に静脈内に直接投与できる静脈内注入剤形を表す。
【００２８】
本発明の文脈で使用されるような用語「無菌」は、水溶液が無菌状態にされ、有効期限まで溶液が米国薬局方（ＵＳＰ）のような標準的な薬局方の無菌性要件に従うことを意味する。
【００２９】
本明細書で使用されるような用語ポリアミド１１ポリマーは、１１個の炭素原子を有するアミノ酸である１１−アミノウンデカン酸の重合によって形成されるポリマーを表す。
【００３０】
１１−アミノウンデカン酸およびポリアミド１１ポリマーは、それぞれ式ＩおよびＩＩによって表される。
【化１】
0006817497.tif 000002
【００３１】
本明細書において本明細書で使用されるようなポリアミド１１環状二量体およびポリアミド１１環状三量体は、それぞれ下記の式ＩＩＩおよびＩＶで表される１１−アミノウンデカン酸の環状二量体および環状三量体である。ポリアミド１１環状二量体およびポリアミド１１環状三量体のさらなる構造の詳細は、それぞれ（１）Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、２０００  Ｏｃｔ  １５；５４（５）：３６５−７３、および（２）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００１、３４：８３７−８４３を参照するジャーナルに記載されている。
【化２】
0006817497.tif 000003
【化３】
0006817497.tif 000004
【００３２】
本明細書で使用されるような不純物Ａは、ペメトレキセドの加水分解分解不純物であり、４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］安息香酸として化学的に名付けられた。不純物Ａの化学構造は以下の通りである。
【化４】
0006817497.tif 000005
【００３３】
本明細書で使用されるような不純物Ｂは、ペメトレキセドの酸化不純物であり、（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−［［（５Ｒ）−２，２’−ジアミノ−４，４’，６−トリオキソ−１，４，４’，６，７，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，５Ｈ−５，６’−ビピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，５’−ジイル］ビス（エチレンベンゼン−４，１−ジイルカルボニルイミノ）］ジペンタン二酸として化学的に名付けられた。不純物Ｂの化学構造は以下の通りである。
【化５】
0006817497.tif 000006
【００３４】
本明細書で使用されるような不純物Ｃは、ペメトレキセドの酸化不純物であり、（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−［［（５Ｓ）−２，２’−ジアミノ−４，４’，６−トリオキソ−１，４，４’，６，７，７’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ，５Ｈ−５，６’−ビピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５，５’−ジイル］ビス（エチレンベンゼン−４，１−ジイルカルボニルイミノ）］ジペンタン二酸として化学的に名付けられた。不純物Ｃの化学構造は以下の通りである。
【化６】
0006817497.tif 000007
【００３５】
本明細書で使用されるような不純物Ｆは、ペメトレキセドの酸化不純物であり、４−｛２−［（ＲＳ）−２−アミノ−４，６−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］エチル｝ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸二ナトリウムとして化学的に名付けられた。一般的にケトペメトレキセドとして知られており、以下の化学構造を持つ。
【化７】
0006817497.tif 000008
【００３６】
水溶液中に存在するペメトレキセドの既知の不純物、未知の不純物、および総不純物のレベルは、任意の適切な手段によって分析してもよい。好ましくは、それは高速液体クロマトグラフィー法により分析してもよい。しかしながら、他の任意の適切なクロマトグラフィー技術を使用してもよい。
【００３７】
本明細書で使用されるような用語「総不純物」は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩のすべての既知および未知の不純物の合計を表す。総不純物は、本発明の静脈内注入剤形中に存在する、ラベルされたペメトレキセド含有量の重量％、すなわち％として表現される。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明の静脈内注入剤形は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５層またはそれより多い層などの２層を超える層を有する多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填されたペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液を含み、ここで脱酸素剤の少なくとも１つの層が層の間に挟まれている。
【００３９】
好ましい実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、多層フレキシブルプラスチック容器の最外および最内層の間に挟まれた脱酸素剤層を含む少なくとも３層で構成され、容器はポリアミドを含まず、ペメトレキセドの水溶液で充填された容器はオートクレーブ可能である。いくつかの実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、最外層および脱酸素剤層の間、ならびに脱酸素剤層および最内層の間に存在する他の中間層を有することができる。いくつかの実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、両側に脱酸素剤を有する層を挟み、脱酸素剤層がいずれかの側にある他のポリマー層と結合するのを助ける結合層を有する。
【００４０】
脱酸素剤層は、酸素吸収または脱酸素特性を有する１つまたはそれより多い脱酸素剤材料を含む。１つまたはそれより多い実施形態において、脱酸素剤層は、エチレンビニルアルコール共重合体、エチレン酢酸ビニル共重合体、メタロセンポリエチレン、ポリメチルペンテン；エチレン／ビニルアラルキル共重合体；アタクチック−１，２−ポリブタジエン、ポリオクテナマー、１，４−ポリブタジエン；エチレン／ビニルシクロヘキセン共重合体；エチレン／メチルアクリレート／シクロヘキセニルメチルアクリレートターポリマー；シクロヘキセニルメチルアクリレートのホモポリマーまたは共重合体；エチレン／メチルアクリレート／シクロヘキセニルメチルアクリレートターポリマー、エチレン／ビニルシクロヘキセン共重合体、エチレン／シクロヘキセニルメチルアクリレート共重合体およびそれらの混合物から選択されるがこれらに限定されない材料から構成される。いくつかの実施形態において、脱酸素剤層は、層の一部として酸素吸収剤または触媒、例えば鉄、ニッケル、銅、マンガン、コバルト、ロジウム、チタン、クロム、バナジウム、ルテニウムの遷移金属塩、およびステアリン酸コバルト、ネオデカン酸コバルトなど、ゼオライト、シリカベースの酸素吸収剤、鉄ベースのスカベンジャー、木炭などを有してもよい。好ましい実施形態において、脱酸素剤層は、エチレンビニルアルコール共重合体およびエチレン酢酸ビニル共重合体からなる群から選択されるポリマーで構成される。さらに好ましい実施形態において、脱酸素剤層は、エチレンビニルアルコール共重合体で構成される。特定の実施形態において、脱酸素剤層は、約１ミクロンから約８０ミクロンの範囲、好ましくは約５ミクロンから２０ミクロンの範囲、例えば５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ミクロンのような厚さを有する。好ましい一実施形態において、脱酸素剤層は１０ミクロンの厚さを有する。
【００４１】
１つまたはそれより多い実施形態において、本発明の静脈内剤形による多層フレキシブルプラスチック注入容器の最外層は、ポリエチレンテレフチレート（ＰＥＴ）のようなポリアルキレンテレフタレートのホモポリマーまたは共重合体、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート；ポリエチレンナフタレートのようなポリアルキレンナフチレート、ポリプロピレンナフチレートなどから選択されるがこれらに限定されないポリマーで構成される。最外層は保護障壁層として機能する。いくつかの実施形態において、最外層はポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリロニトリル、金属箔、ＳｉＯｘ化合物、ポリスチレンベースフィルム、ポリ二塩化ビニリデンなどの材料で構成してもよい。好ましい実施形態において、フレキシブルプラスチック注入容器の最外層は、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択されるポリマーで構成される。好ましい一実施形態において、最外層は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）で構成される。最外層にもポリアミドは含まれない。好ましい実施形態において、最外層は、例えば５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ミクロンなどの約５ミクロンから約５０ミクロン、好ましくは５から２０ミクロンの範囲の厚さを有する。好ましい一実施形態において、最外層は１２ミクロンの厚さを有する。
【００４２】
１つまたはそれより多い実施形態において、ペメトレキセドの水溶液と直接接触する多層フレキシブルプラスチック注入容器の最内層は、ポリエチレンポリマーまたは共重合体のようなポリアルキレンポリマーまたは共重合体、シクロオレフィンポリマーのようなシクロオレフィンホモポリマーまたは共重合体；エチレンプロピレンブロック共重合体；エチレン／アルファ−オレフィン共重合体；酸素透過性ポリオレフィンなどから選択されるがこれらに限定されないポリマー材料で構成される。代替の実施形態において、最内層は、ポリプロピレンポリマーまたは共重合体で構成され得る。最内層にはポリアミドが含まれない。好ましくは、最内層は、ポリエチレン層およびシクロオレフィン層からなる群から選択される。好ましい一実施形態において、最内層は、ポリエチレンベースのポリマーで構成される。好ましく使用されるポリエチレンポリマーの例には、低密度ポリエチレンポリマー、線状低密度ポリエチレンポリマー、直鎖低密度ポリエチレン、超低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレンポリマーまたはそれらの混合組成物が含まれる。好ましい一実施形態において、内層は、線形または非線形である低密度ポリエチレンポリマーから構成される。別の好ましい実施形態において、内層は高密度ポリエチレンポリマーで構成される。一実施形態において、混合物が互いに補足する特性を有するという点で、線状低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレンの混合物が好ましくは使用される。
【００４３】
代替の実施形態において、最内層は、シクロオレフィンポリマーまたは共重合体で構成される。環状オレフィンポリマーは、シクロオレフィンホモポリマー（ＣＯＰ）またはシクロオレフィン共重合体（ＣＯＣ）またはそれらの混合物であり得る。シクロオレフィンホモポリマー（シクロオレフィンポリマー、またはＣＯＰ）は、単一の種類のシクロオレフィンモノマーを含むホモポリマーである。シクロオレフィン（環状オレフィン）は、シクロアルケン（シクロプロペン、シクロペンテン、シクロブテン、シクロヘキセンなど）、ビシクロアルケン（ノルボルネン、ジシクロペンタジエンなど）、トリシクロアルケン、テトラシクロアルケン（テトラシクロドデセン）などのモノまたはポリ不飽和のモノまたは多環系である。環系は、一置換または多置換であり得る。シクロオレフィン共重合体（ＣＯＣ）は、シクロオレフィンおよびコモノマーを含み、シクロオレフィンは、１つまたはそれより多いコモノマーと共重合される。適切なコモノマーは、エチレン、ブチレンなどの、２から２０個の炭素原子、好ましくは２から６個の炭素原子の非置換または置換オレフィンである。任意のこれらのオレフィンは個別に使用してもよく、または２もしくはそれより多い種類のオレフィンを組み合わせて使用できる。好ましい実施形態において、最内層は、超低密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレンまたはシクロオレフィンポリマーから選択されるポリマーで構成され、ポリアミドを含まない。好ましい一実施形態において、水溶液と直接接触するフレキシブルプラスチック注入容器の最内層は、ポリエチレンおよびシクロオレフィンからなる群から選択されるポリマーで構成される。最内層は、約１０ミクロンから約２２０ミクロン、好ましくは１０ミクロンから約５０ミクロン、より好ましくは１５から３０ミクロンの範囲、例えば１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ミクロンなどの厚さを有する。特定の一実施形態において、最外層は、２０ミクロンの厚さを有する。
【００４４】
１つまたはそれより多い実施形態において、本発明による多層フレキシブルプラスチック注入容器は、５０ミクロンから５００ミクロンの範囲、好ましくは１００ミクロンから４５０ミクロンの範囲、より好ましくは２００から３５０ミクロンの範囲、例えば２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５または３５０ミクロンなどの総厚さを有する。１つまたはそれより多い実施形態において、本発明による多層フレキシブルプラスチック注入容器は、１００ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満、好ましくは５０ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満、より好ましくは２０ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満、より好ましくは１０ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満、最も好ましくは１ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満の酸素透過率を有する。脱酸素剤層を有さない、当技術分野で利用可能な多層フレキシブルプラスチック容器は、４００から１５００ｃｃ／（ｍ２・ｄａｙ・ａｔｍ）の範囲の酸素透過率を有する。
【００４５】
好ましい実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートまたはポリエチレンナフタレートから選択されるポリマーの最外層、脱酸素剤を含む中間層およびポリエチレン層またはシクロオレフィン層から選択される最内層を含む少なくとも３層を含む。さらに好ましい実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択されるポリマーの最外層、エチレンビニルアルコール共重合体およびエチレン酢酸ビニル共重合体からなる群から選択される脱酸素剤を含む中間脱酸素剤層ならびにポリエチレンおよびシクロオレフィンからなる群から選択されるポリマーから構成される最内層を含む少なくとも３つの層で構成される。
【００４６】
さらに好ましい実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択されるポリマーの最外層、エチレンビニルアルコール共重合体およびエチレン酢酸ビニル共重合体からなる群から選択される脱酸素剤含む中間脱酸素剤層、ならびにポリエチレンおよびシクロオレフィンからなる群から選択されるポリマーで構成される最内層を含む少なくとも１０層で構成され、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器には、  ポリアミドを含まず、オートクレーブ可能である。
【００４７】
さらに好ましい実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレートの最外層、エチレンビニルアルコール共重合体で構成された脱酸素剤層、脱酸素剤層のいずれかの側の接着性結合層、最外および脱酸素剤層の間、ならびに脱酸素剤および最内層の間に存在する高密度ポリエチレンポリマーおよび他の内層で構成される最内層を含む１３層で構成される。これらの内層は、線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、シクロオレフィン、および接着性ポリマーで構成される。多層フレキシブルプラスチック注入容器には、ポリアミドが含まれない。
【００４８】
別の実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレートで構成された最外層、エチレンビニルアルコール共重合体で構成された中間層、およびポリエチレンポリマーで構成された最内層を含む少なくとも３層を含み、多層フレキシブルプラスチック注入容器はポリアミドを含まず、オートクレーブ可能である。
【００４９】
さらに好ましい実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレートで構成される最外層、エチレンビニルアルコール共重合体で構成される中間層、およびポリエチレンポリマーで構成される最内層を含む１３層からなり、多層フレキシブルプラスチック注入容器はポリアミドを含まず、オートクレーブ可能である。
【００５０】
さらに好ましい実施形態において、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレートで構成された最外層、エチレンビニルアルコール共重合体で構成された中間層、およびシクロオレフィンポリマーで構成された最内層を含む少なくとも３つの層を含み、多層フレキシブルプラスチック注入容器はポリアミドを含まず、オートクレーブ可能である。
【００５１】
１つまたはそれより多い実施形態において、本発明による多層フレキシブルプラスチック注入容器は、最外層および中間脱酸素剤層の間、ならびに／または中間脱酸素剤層および最内層の間に存在する追加の層をさらに含んでもよい。存在し得る１つまたはそれより多い層は、例えば高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、シクロオレフィンポリマーおよびシクロオレフィン共重合体のような、上記のようなポリエチレンポリマーおよびシクロオレフィンポリマーからなる群から選択される材料で構成される層を含む。
【００５２】
１つまたはそれより多い実施形態において、本発明による多層フレキシブルプラスチック注入容器は、積層層または結合層とも呼ばれる接着性層をさらに含んでもよい。これらの接着性層は、外層、中間層、および内層の相互の適切な結合に影響を与えるために存在し得る。一実施形態において、最外層は、乾燥積層によって脱酸素剤を含む内／中間層に結合される。別の実施形態において、最外層は、接着性樹脂層によって脱酸素剤を含む内／中間層に接着される。好ましい一実施形態において、結合層は、脱酸素剤層の両側に、または最外層および中間層、ならびに／もしくは中間層および最内層の間に存在する。接着性層は、エチレン（メタ）アクリル酸エステルまたは共重合体、修飾ＥＶＡ、エポキシ樹脂組成物、線状低密度ポリエチレン接着性樹脂、高密度ポリエチレン接着性樹脂、直鎖低密度ポリエチレン接着性樹脂から選択されるがこれらに限定されないポリエチレンベースの樹脂接着剤から選択される接着性材料で構成され得る。別の実施形態において、接着性層は、α−オレフィンおよび不飽和カルボン酸のモノマーまたは不飽和ジカルボン酸の無水物との共重合体を含む。一実施形態において、接着性層は防湿性を有する。別の実施形態において、接着性層は、好ましくは、接着特性を有する熱可塑性樹脂を含有する。特定の一実施形態において、結合層は、脱酸素剤を含む層を挟む。結合層は、未修飾ポリオレフィンまたは他の適切なポリマーと混ぜた修飾ポリオレフィンで構成され得る。修飾ポリオレフィンは、典型的には、ポリエチレンポリマーまたはポリエチレン共重合体である。修飾ポリエチレンには、超低密度ポリエチレン（ＵＬＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、線状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）、および高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）であり得る。
【００５３】
好ましい一実施形態において、本発明は、多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填された、０．１ｍｇ／ｍｌから２０．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２．０から１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲のペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液を含む静脈内注入剤形を提供し、ここで、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリアミドを含まず、オートクレーブ可能であり、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、多層間に挟まれた脱酸素剤層を有し、多層フレキシブルプラスチック注入容器の最外層は、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートもしくはポリプロピレンナフチレートなどのポリアルキレンテレフタレートおよびポリアルキレンナフチレートのホモポリマーまたは共重合体からなる群から選択されるポリマーで構成され、最内層はポリエチレンおよびシクロオレフィンポリマーからなる群から選択されるポリマーで構成される。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填された、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液を、１．０ｍｇ／ｍｌから２０．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２．０から１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で含む静脈内注入剤形を提供し、ここで、多層フレキシブルプラスチック注入容器が、多層間に挟まれた脱酸素剤層を有し、多層フレキシブルプラスチック注入容器が、ポリアミドを含まず、オートクレーブ可能であり、多層フレキシブルプラスチック注入容器の多層フィルムが１００ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満、好ましくは５０ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満、より好ましくは１ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満の酸素透過率を有する。多層フィルムは５０  μｍから５００μｍの範囲、好ましくは１００μｍから４５０μｍの範囲、より好ましくは２００から３５０μｍの範囲での総厚を有する。多層フレキシブルプラスチック注入容器の最外層は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）ポリマーで構成され、最内層は、ポリエチレンおよびシクロオレフィンポリマーからなる群から選択されるポリマーで構成される。
【００５５】
好ましい実施形態において、本発明は、多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填された、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液を、例えば４．０、４．５、５．０、５．５、６、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５または１３．０ｍｇ／ｍｌなど、３．５ｍｇ／ｍｌから１３．０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で含む静脈内注入剤形を提供し、ここで、多層フレキシブルプラスチック注入容器はポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択されたポリマーの最外層、エチレンビニルアルコール共重合体およびエチレン酢酸ビニル共重合体からなる群から選択される脱酸素剤で構成される中間層、脱酸素剤層のいずれかの側の接着性結合層、ポリエチレンポリマーまたはシクロオレフィンポリマーで構成される最内層、ならびに必要に応じて最外および脱酸素剤層の間、ならびに脱酸素剤および最内層の間に存在する他の内層を含む少なくとも３層を含む。内層は、線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、シクロオレフィンおよび接着性ポリマーで構成され得る。多層フレキシブルプラスチック注入容器は１００ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満の酸素透過率で、５０μｍから５００μｍ、好ましくは１０から３００μｍの厚さを有し、さらに、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリアミドを含まず、オートクレーブ可能である。
【００５６】
好ましい実施形態において、本発明は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液であって、たとえば２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５または１５．０ｍｇ／ｍｌのような、２．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲でペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩から本質的になる水溶液、浸透圧剤、ｐＨ調整剤および注入用水を含む静脈内注入剤形を提供し、ここで、水溶液は６．５から８．０の範囲のｐＨを有し、多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填され、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択されるポリマーの最外層、エチレンビニルアルコール共重合体およびエチレン酢酸ビニル共重合体からなる群から選択される脱酸素剤で構成される中間層、脱酸素剤層のいずれかの側の接着性結合層、ポリエチレンポリマーまたはシクロオレフィンポリマーで構成される最内層、および必要に応じて最外および脱酸素剤層の間、ならびに脱酸素剤および最内層の間に存在する他の内層を含む少なくとも３層を含む。内層は、線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、シクロオレフィンおよび接着性ポリマーで構成され得、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器が１００ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満の酸素透過率であり、５０から５００μｍの厚さがあり、さらに、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリアミドを含まず、オートクレーブ可能である。
【００５７】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液であって、たとえば２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５または１５．０ｍｇ／ｍｌのような、２．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲でペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩から本質的になる水溶液、浸透圧剤、ｐＨ調整剤および注入用水を提供し、ここで、水溶液には、酸化防止剤、アミノ酸、アミン、錯化剤、シクロデキストリン、キレート剤、共溶媒、アルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどの添加される安定剤が含まれず、ここで、水溶液は７．０から７．５の範囲のｐＨを有し、多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填され、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレートの最外層、エチレンビニルアルコール共重合体で構成された中間脱酸素剤層、脱酸素剤層のいずれかの側の接着性結合層、ポリエチレンポリマーで構成された最内層、ならびに最外および脱酸素剤層の間、ならびに脱酸素剤および最内層の間に存在する他の内層を含む１３層で構成され、ここで、内層は、線状低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、シクロオレフィンおよび接着性ポリマーで構成され、ここで、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、１００ｃｃ／（ｍ２・日・ａｔｍ）未満の酸素透過率および３０から３００μｍの厚さを有する。さらに、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリアミドを含まず、オートクレーブ可能である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容されるものを含む２またはそれより多い多層フレキシブルプラスチック注入容器を含むセットを提供し、ここでセットは、１．３から２．４ｍ２の範囲の体表面積を有する癌患者に提供し、各注入容器は２．０から１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲でペメトレキセドを含むペメトレキセドの水溶液、浸透圧剤、７．０から８．０の範囲で溶液のｐＨを調整するためのｐＨ調整剤で充填され、溶液は任意の抗酸化剤、アミノ酸、アミン、錯化剤、シクロデキストリン、キレート剤、またはアルコール、グリセリン、もしくはプロピレングリコールなどの共溶媒を含まない、多層フレキシブルプラスチック注入容器は、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群から選択されるポリマーの最外層、エチレンビニルアルコール共重合体およびエチレン酢酸ビニル共重合体からなる群から選択される脱酸素剤で構成される中間層、脱酸素剤層のいずれかの側の接着性結合層、ポリエチレンポリマーまたはシクロオレフィンポリマーで構成される最内層を含む少なくとも３層を含み、さらに多層フレキシブルプラスチック注入容器にはポリアミドを含まず、オートクレーブ可能である。
【００５９】
一局面において、ペメトレキセドの静脈内注入剤形は、非扁平上皮非小細胞肺癌および中皮腫の治療に有用である。好ましくは、剤形は５００ｍｇ／ｍ２の用量で静脈内に、好ましくは数分、例えば５から３０分の期間にわたる注入物として（単独でまたは他の薬剤との併用療法として）投与される。したがって、本発明による各注入容器は、そのままの無菌容器内の総用量を提供することができ、容器は、患者の体表面積に基づく用量に対応する量のペメトレキセドを含む。いくつかの実施形態において、２つまたは３つの容器が一緒に、所望の総治療用量を提供する。これに基づいて、本発明によれば、以下の実施形態が提供される。
【００６０】
一実施形態において、それぞれが同じ容量（例えば１００ｍｌ）のペメトレキセド水溶液で充填された少なくとも２つの多層フレキシブルプラスチック注入容器を含む本発明によるセットが提供され、少なくとも２つの容器は２．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌの範囲の異なる濃度のペメトレキセドを含む。例えば、２つの多層フレキシブルプラスチック注入容器のセットが提供され、１つは濃度５．０ｍｇ／ｍｌを有するペメトレキセドの１００ｍｌ水溶液で充填されており、もう１つは濃度１０．０ｍｇ／ｍｌを有するペメトレキセドの１００  ｍｌ水溶液で充填されている。
【００６１】
別の実施形態において、それぞれが５０ｍｌから５００ｍｌから選択された同じ容量のペメトレキセドの水溶液で充填された、少なくとも２つの多層フレキシブルプラスチック注入容器を含む本発明によるセットが提供され、２．０から１５．０ｍｇ／ｍｌの範囲の同濃度のペメトレキセドを有する。例えば、それぞれが１０．０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するペメトレキセドの１００ｍｌの水溶液で充填された２つの多層フレキシブルプラスチック注入容器のセットの提供がある。
【００６２】
別の実施形態において、それぞれが２．０から１５．０ｍｇ／ｍｌの範囲の同濃度を有するペメトレキセドの水溶液で充填されたが、しかし５０ｍｌ、６０ｍｌ、７０ｍｌ、８０ｍｌ、９０ｍｌ、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、または２００ｍｌから選択された異なる容量を有する少なくとも２つの多層フレキシブルプラスチック注入容器を含む本発明によるセットの提供がある。たとえば、１つが１０．０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するペメトレキセドの１００ｍｌ水溶液で充填され、他方で、もう一方が濃度１０．０ｍｇ／ｍｌを有するペメトレキセドの５０ｍｌ水溶液で充填された２つの多層フレキシブルプラスチック注入容器のセットの提供がある。
【００６３】
好ましい一実施形態において、それぞれが１００ｍｌのペメトレキセド水溶液で充填された２０の多層フレキシブルプラスチック注入容器を含む本発明によるセットが提供され、容器は以下３．５ｍｇ／ｍｌ、４．０ｍｇ／ｍｌ、４．５ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ、５．５ｍｇ／ｍｌ、６．０ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７．０ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８．０ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９．０ｍｇ／ｍｌ、９．５ｍｇ／ｍｌ、１０．０ｍｇ／ｍｌ、１０．５ｍｇ／ｍｌ、１１．０ｍｇ／ｍｌ、１１．５ｍｇ／ｍｌ、１２．０ｍｇ／ｍｌ、１２．５ｍｇ／ｍｌおよび１３．０ｍｇ／ｍｌのように異なる濃度のペメトレキセドを含む。
【００６４】
さらに好ましい実施形態において、それぞれが１００ｍｌのペメトレキセド水溶液で充填された１３の多層フレキシブルプラスチック注入容器を含む本発明によるセットが提供され、容器は以下３．５ｍｇ／ｍｌ、５．０ｍｇ／ｍｌ、６．０ｍｇ／ｍｌ、６．５ｍｇ／ｍｌ、７．０ｍｇ／ｍｌ、７．５ｍｇ／ｍｌ、８．０ｍｇ／ｍｌ、８．５ｍｇ／ｍｌ、９．０ｍｇ／ｍｌ、１０．０ｍｇ／ｍｌ、１１．０ｍｇ／ｍｌ、１２．０ｍｇ／ｍｌおよび１３．０ｍｇ／ｍｌのような異なる濃度のペメトレキセドを含む。
【００６５】
別の実施形態において、それぞれが同じまたは異なる体積のペメトレキセド水溶液で充填された、少なくとも２つの多層フレキシブルプラスチック注入容器を含む本発明によるセットが提供され、容器の１つは、約２．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲のペメトレキセド水溶液を含み、他の容器は、約０．１から１．９ｍｇ／ｍｌの濃度範囲のペメトレキセド水溶液を含む。たとえば、１つが１３．０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する１００ｍｌペメトレキセド水溶液で充填され、他方で、もう一方が濃度０．５ｍｇ／ｍｌを有する１００ｍｌペメトレキセド水溶液で充填された、２つの多層フレキシブルプラスチック注入容器のセットの提供がある。たとえば、１つが１０．０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する１００ｍｌペメトレキセド水溶液で充填され、他方で、もう一方が１．０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する５０ｍｌペメトレキセド水溶液で充填された、２つの多層フレキシブルプラスチック注入容器のセットの提供がある。この実施形態において、０．１から１．０ｍｇ／ｍｌの範囲のより低い濃度の溶液を有する容器を、２．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する一次容器と共に、補給容器として使用することができ、特定の適応症のための抗癌剤の所望の用量を提供する。
【００６６】
一局面によれば、本発明によるペメトレキセドの静脈内注入剤形は、以下の治療に有用である。
（ｉ）シスプラチンと組み合わせた非扁平上皮非小細胞肺癌、特に局所進行性または転移性非扁平上皮非小細胞肺癌患者の初期治療のため
（ｉｉ）カルボプラチンおよびペンブロリズマブと組み合わせた非扁平上皮非小細胞肺癌、特に転移性非扁平上皮、非小細胞肺癌患者の初期治療のため
（ｉｉｉ）単剤としての非扁平上皮非小細胞肺癌、特に４サイクルの白金ベースの第一選択の化学療法後に疾患が進行していない局所進行または転移性の非扁平上皮非小細胞肺癌患者の維持療法のため
（ｉｖ）単剤としての非扁平上皮非小細胞肺癌、特に以前の化学療法後の再発性転移性非扁平上皮非小細胞肺癌の患者の治療のためおよび／または
（ｖ）シスプラチンと組み合わせた中皮腫、特に疾患が切除不能であるか、そうでなければ治癒的手術の候補ではない悪性胸膜中皮腫の患者の初期治療のため。
【００６７】
本発明によるペメトレキセドの静脈内注入剤形は、好ましくは５から３０分、例えば１０分の期間にわたって静脈内注入として５００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、前述の適応症の治療に有用である。
【００６８】
本発明によれば、オートクレーブ後、ペメトレキセドの水溶液で充填された多層フレキシブルプラスチック注入容器は、洗練されたまたは複雑な構成なしに、長期保管中に単純な構成を有する二次包装に包装され得る。最内および最外層の間に脱酸素剤層が挟まれる多層フレキシブルプラスチック注入容器の独自の構成により、脱酸素剤または吸収層などの特別な特徴を持たない単純な構成を有する二次包装の使用を可能にする。つまり、そのような二次包装は、酸素障壁または脱酸素剤などの洗練された特徴を持たない単純なポーチまたはカートンであり得る。二次包装にはその他の点でコストを増加させる可能性のある添加剤が全く含まれていないため、これによりコストが削減される。二次包装は、オーバーラップポーチまたはバッグまたはフィルムまたはカートンまたは他の適切な包装の形態であり得る。二次包装は、例えばアルミニウムポーチまたはフィルムなどのアルミニウム材料で構成することができる。本発明によれば、多層フレキシブルプラスチック注入容器および二次オーバーラップポーチとの間の空間に脱酸素剤の小袋を配置する必要はない。
【００６９】
多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填されたペメトレキセドの水溶液は、ナトリウム、二ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、モノエタノールアンモニウム、トリエタノールアンモニウム、トロメタミン、ピリジニウム、置換ピリジニウム塩などとして言及されるようなペメトレキセドの任意の薬学的に許容される塩を含むことができる。ペメトレキセドの任意の適切な薬学的に許容される塩を使用することができるが、好ましくは、薬学的に許容される塩はペメトレキセド二ナトリウム七水和物である。本開示で言及されるペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の量または濃度は、ペメトレキセド遊離酸形態と同等の量として表される。ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩は、約０．１ｍｇ／ｍｌから約２０．０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で水溶液中に存在し得る。いくつかの好ましい実施形態において、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩は、水溶液中に約２．０ｍｇ／ｍｌから１５．０ｍｇ／ｍｌの範囲の量、例えば２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５または１５．０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約３．５ｍｇ／ｍｌから約１３．０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で存在し得る。いくつかの代替の実施形態において、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩は、例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０ｍｇ／ｍｌなど、約０．１ｍｇ／ｍｌから約１．０ｍｇ／ｍｌの範囲の量で水溶液中に存在し得る。
【００７０】
各容器中の水溶液の容量は大容量であり、それにより、容量は、約５０ｍｌから１０００ｍｌ、好ましくは約８０ｍｌから５００ｍｌ、例えば、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｌなどの範囲であることを意味する。好ましい一実施形態において、容量は、約１００ｍｌから２４０ｍｌの範囲であり得る。いくつかの代替の実施形態において、容量は、２５０ｍｌから５００ｍｌの範囲であり得る。
【００７１】
１つまたはそれより多い実施形態において、本発明の静脈内注入剤形中のペメトレキセドの水溶液中の溶存酸素含有量は、百万分の２（ｐｐｍ）以下、すなわち０から２ｐｐｍ、好ましくは０から１．０ｐｐｍ、より好ましくは０から０．５ｐｐｍ、例えば０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、０．２５、０．２６、０．２７、０．２８、０．２９、０．３０、０．３１、０．３２、０．３３、０．３４、０．３５、０．３６、０．３７、０．３８、０．３９、０．４０、０．４１、０．４２、０．４３、０．４４、０．４５、０．４６、０．４７、０．４８または０．４９ｐｐｍである。０から２ｐｐｍの範囲の溶存酸素含有量を達成し維持するには、水溶液を窒素またはアルゴンなどの不活性ガスでパージする。容器に含まれる溶液中の溶存酸素含有量は、Ｓｅｖｅｎ  ＧＯＴＭ、Ｓｅｖｅｎ  Ｄｕｏ  Ｇｏ  ＰｒｏＴＭ（登録商標−ＭＥＴＴＬＥＲ  ＴＯＬＥＤＯ）の商品名で販売されているような溶存酸素計を使用するか、またはＷｉｎｋｌｅｒ−Ａｚｉｄｅ滴定法、隔膜電極（機器分析）を使用する方法などのような当技術分野で公知の他の方法を使用して決定できる。
【００７２】
水溶液は、浸透圧剤または等張化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤または緩衝液などであるがこれらに限定されない非経口的に許容される賦形剤を含むことができる。一実施形態において、浸透圧剤を使用して、溶液の張度を調整し、溶液を非経口／血漿液に対して等浸透圧にする。使用され得る浸透圧剤は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、スクロースなどまたはそれらの混合物から選択されるが、これらに限定されない。
【００７３】
本発明によるペメトレキセドの水溶液は、６．０から１１．０、好ましくは約６．５から８．０、例えば６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．０５、７．１０、７．１５、７．２０、７．２５、７．３０、７．３５、７．４０、７．４５、７．５０、７．５５、７．６０、７．６５、７．７０、７．７５、７．８０、７．８５、７．９０または７．９５などの範囲のｐＨを有する。溶液のｐＨは、ｐＨ調整剤を使用することにより調整することができ、必要であれば、緩衝液を使用してｐＨを上記範囲に維持することができる。使用され得るｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、塩酸、硫酸、酢酸、酢酸ナトリウム、酒石酸など、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい一実施形態において、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムおよび塩酸である。ｐＨを調整および維持するために使用することができる緩衝液または緩衝剤は、クエン酸塩緩衝液、酒石酸塩緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、乳酸塩緩衝液、グリシン緩衝液、などまたはそれらの混合物のような薬学的に許容される緩衝系の非限定的な群から選択され得る。一実施形態において、ｐＨは、本発明の溶液中に存在する成分によって自動調整され得る。
【００７４】
本発明による水溶液は、抗酸化剤、シクロデキストリンのような錯化剤、キレート剤、およびアミノ酸を含まない。本発明のペメトレキセドの水溶液は、添加された酸化防止剤などの安定剤、アミノ酸、アミン、シクロデキストリンなどの錯化剤、またはグリセリン、プロピレングリコールなどの共溶媒を含まないが、剤形はオートクレーブにかけられていても、堅牢で化学的に安定していることに注意することが重要である。それは物理的および化学的に安定しており、無菌性がそのままである点で、直接投与することもできる。これは腫瘍学の非経口ドラッグデリバリーの分野で大きな利点である。
【００７５】
本発明によるペメトレキセドの水溶液は、ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩、浸透圧剤、ｐＨ調整剤、および注入用水のような水性ビヒクルから本質的になり、水溶液は６．５から８．０の範囲のｐＨを有する。  本明細書で使用されるような用語「から本質的になる」は、本発明の静脈内注入剤形によるペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩の水溶液が、添加された抗酸化剤などの安定剤、アミノ酸、アミン、シクロデキストリンなどの錯化剤、キレート剤、またはアルコール、グリセリン、プロピレングリコールなどの共溶媒などを含まないことを意味する。
【００７６】
本発明によれば、ペメトレキセドの静脈内注入剤形がオートクレーブにかけられた場合、オートクレーブ時のペメトレキセドの水溶液中の総不純物のレベルの増加はペメトレキセドの０．５重量％より大きくなく、溶液は  オートクレーブ直後のポリアミド−１１環状二量体および／またはポリアミド−１１環状三量体の存在示さない。
【００７７】
本発明によれば、ペメトレキセドの静脈内注入剤形がオートクレーブにかけられる時、０．２重量％より大きくない不純物Ｂまたは０．２重量％より大きくない不純物Ｃが水溶液中に存在し、溶液は、オートクレーブ直後に、ポリアミド１１−環状二量体またはポリアミド１１−環状三量体の粒子を含まない。
【００７８】
本発明によるペメトレキセドの静脈内注入剤形は、室温で、すなわち２５℃／４０％ＲＨで少なくとも１年間保管した場合、または４０℃／２５％相対湿度の加速安定条件で６ヵ月間保管した場合に安定である。不純物Ｂおよび不純物Ｃなどの既知の酸化性不純物の含有量、ならびに最高未知不純物の含有量は、前記期間の貯蔵でペメトレキセドの０．２４重量％より大きくない、好ましくは、０．２重量％より大きくなく、より好ましくは０．１５重量％より大きくない。総不純物の含有量は、室温、すなわち２５℃／４０％ＲＨで少なくとも１年間の保存時または４０℃／２５％相対湿度の加速安定条件で６か月間保管した場合にペメトレキセドの２．０重量％より大きくなく、好ましくは１．５重量％より大きくなく、より好ましくはペメトレキセドの１．０重量％より大きくない。４０℃／２５％相対湿度での６か月の加速保存安定性データは、室温での約２年の保存安定性に対応する。本発明の静脈内注入剤形は、加水分解不純物Ａの含有量がペメトレキセドの０．２４重量％より大きくなく、酸化性不純物Ｂ、ＣおよびＦの含有量はペメトレキセドの０．２４重量％より大きくなく、最高未知不純物の含有量はペメトレキセドの０．２４重量％より大きくなく、総不純物の含有量はペメトレキセドの２．０重量％より大きくないように、少なくとも１年、例えば１年まで、より好ましくは２年までの長期間にわたって安定である。
【００７９】
本発明は、ペメトレキセドの静脈内注入剤形を調製するプロセスをさらに提供し、プロセスは、以下：ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を１．０から２０．０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む水溶液を多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填するステップであって、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器は、容器の最外および最内層の間に挟まれた脱酸素層を有し、そして容器はポリアミドを含まない、ステップ、ｂ）ステップ（ａ）の充填された容器をオートクレーブ処理するステップを含み、それにより、オートクレーブ処理するとペメトレキセドの水溶液は、ペメトレキセドの０．５重量％より大きくない総不純物を有し、ポリアミド１１−環状二量体またはポリアミド１１−環状三量体を含まない。
【００８０】
本発明は、好ましい一実施形態において、ペメトレキセドの安定な静脈内注入剤形を調製するプロセスを提供し、プロセスは以下：ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を２．０から１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む水溶液を多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填するステップであって、ここで多層は少なくとも３層、最外層、脱酸素剤層および最内層を含む、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器はポリアミドを含まない、ステップ、ｂ）ステップ（ａ）の充填された容器を、１１０℃から１２５℃の範囲の温度で５分から６０分の範囲の期間、約２．０から４．０バールＧの範囲の滅菌圧力でオートクレーブ処理するステップ、ここでオートクレーブ中に容器が二次包装によって包装またはオーバーラップされない、ステップ、ｃ）オートクレーブ処理された多層フレキシブルプラスチック注入容器を二次包装に包装するステップを含む。
【００８１】
特定の一実施形態において、本発明は、ペメトレキセドの安定な静脈内注入剤形を調製するプロセスを提供し、プロセスは、以下ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩からなる水溶液を２．０から１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で調製するステップ、
ｂ）溶液を窒素でパージするステップ、
ｃ）（ｂ）の水溶液を多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填するステップであって、多層は、少なくとも３層、最外層、中間脱酸素剤層、および最内層を含み、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器には、ポリアミドを含まない、ステップ
ｄ）ヘッドスペースを不活性ガスで充填し、容器を密閉するステップ、
ｅ）ステップ（ｄ）の充填した容器を、１２０℃から１２５℃の範囲の温度で、約１０分から２５分の範囲の期間、約２．５から３．５バールＧの滅菌圧力でオートクレーブするステップであって、ここでオートクレーブ中に容器が二次包装で包装またはオーバーラップされていない、ステップ
ｆ）ステップ（ｅ）のオートクレーブ処理された容器を目視検査に供するステップであって、検査済みの多層フレキシブルプラスチック注入容器を二次包装に包装するステップ
を含む。
【００８２】
一局面において、本発明は、以下のステップを含むプロセスによって調製されるペメトレキセドの静脈内注入剤形を提供する
ａ）ペメトレキセドまたはその薬学的に許容される塩を２．０から１５．０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む水溶液を多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填するステップであって、多層は少なくとも３層、最外層、脱酸素剤層および最内層を含み、ここで多層フレキシブルプラスチック注入容器はポリアミドを含まない、ステップ
ｂ）ステップ（ａ）の充填した容器を、１１０℃から１２５℃の範囲の温度で、５分から６０分の範囲の期間、約２．０から３．５バールＧの範囲の滅菌圧力でオートクレーブ処理するステップであって、ここで容器はオートクレーブ中に二次包装で包装またはオーバーラップされない、ステップ
ｃ）オートクレーブ処理された多層フレキシブルプラスチック注入容器を二次包装に包装するステップ。
【００８３】
実施形態は、特定の特徴／要素を含むものとして本明細書で説明される。本開示はまた、前記特徴／要素からなる、または本質的になる別個の実施形態にも及ぶ。
【００８４】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、単に例示として使用される。
【実施例】
【００８５】
比較実施例Ｉ  
この比較実施例は、溶液を窒素でパージ（ｐｕｒｇｅ）し、ヘッドスペース（ｈｅａｄｓｐａｃｅ）を窒素で満たしている場合でも、オートクレーブすると全体の不純物が大幅に増加する、ペメトレキセド溶液に関連する問題を示す。
【表１】
0006817497.tif 000009
【００８６】
塩化ナトリウムを注入用水に溶解した。その中に窒素ガスをパージして、１ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルを得た。次に、ペメトレキセド二ナトリウム七水和物を塩化ナトリウム溶液に加え、ペメトレキセドナトリウムが溶解するまで溶液を撹拌した。水酸化ナトリウム／塩酸を使用して、溶液のｐＨを７．２に調整した。注入用の水で容量を補った。窒素ガスパージを、１ｐｐｍ未満の溶存酸素レベルを維持するために継続的に実行した。次に、水溶液を孔径０．２ミクロンのメンブレンフィルターでろ過した。ろ過した水溶液１００ｍＬを、以下の多層フレキシブルプラスチック容器のそれぞれに充填した。
（ｉ）ポリシクロヘキサンジメチルシクロヘキサンジカルボン酸エラストマー、官能化エチレンアルファオレフィン共重合体、エチレンアルファオレフィン共重合体、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、およびエチレンプロピレン共重合体（ＣＰＥＴ−Ｔｉｅ−ＰＥ−Ｔｉｅ−ＥＰＣと称される）で構成される外側から内側に層を有する多層ポリオレフィンフィルムで構成された多層フレキシブルプラスチック容器。
（ｉｉ）スチレン−エチレン−ブチレン（ＳＥＢ）ブロック共重合体を含むポリプロピレン重合体の外層、スチレン−エチレンブチレンブロック共重合体を含むポリプロピレンベースのポリオレフィン重合体で構成される中間層および内層の両方で構成される多層フレキシブルプラスチック容器。
（ｉｉｉ）シクロオレフィン重合体の内層、線状低密度ポリエチレン重合体の中間層、および低密度ポリエチレン重合体の外層で構成される多層フレキシブルプラスチック容器。
【００８７】
これらの注入容器は、その層のいずれにも脱酸素剤が含まれていない。
【００８８】
ヘッドスペースを窒素で置換した後に、充填された多層プラスチック注入容器（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）を密封した。容器をカバーまたは包装せず、それ自体を１２１℃で１５分間オートクレーブにかけた。化学的安定性を、高速液体クロマトグラフィー法によってオートクレーブの前後に、総不純物％、不純物Ｂ、Ｃ、Ｆ％および最高未知不純物％を測定することにより決定し、その結果を以下の表２に示す。
【表２】
0006817497.tif 000010
【００８９】
これらの各容器では、オートクレーブするにあたり不純物のレベルが実質的に増加することが観察され、たとえば、容器（ｉ）において不純物Ｂ％、不純物Ｃ％、および最高未知不純物％は、オートクレーブ処理時に各不純物の量が０．２％より多く増加することで初期から８倍より多く増加し、不純物Ｆ％は５倍より多く増加した。また、比較実施例Ｉによるとペメトレキセドの静脈内注入剤形をオートクレーブにかけたとき、総不純物％において実質的な増加があった。
【００９０】
比較実施例ＩＩ
この比較実施例は、ポリアミドを含み、脱酸素剤層を有さない多層フレキシブルプラスチック注入容器の使用に関連する問題の発見を示した。
【００９１】
ペメトレキセドの水溶液を比較実施例Ｉのように調製し、最外層がポリアミドで構成され、中間層が変性ポリオレフィンで構成され、最内層がポリエチレンで構成され、いずれの層においても脱酸素剤を有さない多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填した。充填した容器のヘッドスペースを窒素で置き換え、次にこれらの容器を密封した。これらの密封された注入容器を、覆われたり包まれたりせず、そのまま１２１℃で１５分間オートクレーブにかけた。化学的安定性を、オートクレーブの前後の総不純物％、不純物Ｂ、Ｃ、Ｆ％、および最高未知不純物％を測定することによって決定した。化学分析の結果を以下の表３に示す。
【表３】
0006817497.tif 000011
【００９２】
不純物のレベルはオートクレーブ処理時に実質的に増加することが観察され、たとえば、不純物Ｂ％、不純物Ｃ％、および、最高未知不純物％は、オートクレーブ処理時に不純物の含有量が０．２％より多く増加することで初期から７倍より多く増加した。また、比較実施例ＩＩの静脈内注入剤形をオートクレーブにかけたとき、総不純物％に有意な増加があった。
【００９３】
比較実施例ＩＩＩ
比較実施例ＩＩの水溶液の物理的観察は、ロッド形状のサブビジブル（ｓｕｂ−ｖｉｓｉｂｌｅ）粒子の存在を示した。これらのサブビジブル粒子を、０．２μｍポリエーテルスルホンフィルターを使用したろ過によって溶液から分離し、ラマン分光法により特性評価にかけた。これらの粒子のラマンスペクトルを、これらのろ過された粒子をラマンＧ３  ＩＤの石英プレート上に置くことによって記録した。スペクトルを図３に示す。ポリアミド１１環状モノマーおよびポリアミド１１環状二量体の参照物質のラマンスペクトルを記録し、図１および図２それぞれに示した。図３に示す粒子のラマンスペクトルの７００〜１２６０ｃｍ−１（官能基：Ｃ−Ｃ）、１４１０〜１４６０ｃｍ−１（官能基：ＣＨ３＆ＣＨ２変角）、および１６２０〜１６９０ｃｍ−１（官能基：ＮＨ変角と混合した＞Ｃ＝Ｏ）の位置で観察される顕著なピークは、図１および図２それぞれに示すポリアミド１１環状モノマーおよびポリアミド１１環状二量体のポリアミド参照物質のラマンスペクトルの同じ位置で観察されるピークと一致し、粒子中のポリアミド１１環状モノマーとポリアミド１１環状二量体の存在を示した。
【００９４】
比較実施例ＩＩのようにろ過時に溶液から分離したロッド形状のサブビジブル粒子を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ技術を使用する質量分析によってさらに特徴付けた。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）（正分子イオン化）を備えたトリプル四重極質量分析計ＡＢ−Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ３２００を分析に使用した。スキャンを１００から１３５０ダルトンの質量範囲ｍ／ｚで実行した。
【００９５】
参照物質−ポリアミド−１１環状モノマー、ポリアミド−１１環状二量体およびポリアミド−１１環状三量体の参照標準物の調製ならびにそれらの質量分析：ポリアミド樹脂はＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから調達し、適切な溶媒に溶解した。ポリアミド樹脂中に存在するポリアミド−１１環状モノマー、ポリアミド−１１環状二量体およびポリアミド−１１環状三量体を、分取ＨＰＬＣを使用してポリアミド樹脂から分離した。分離したポリアミド−１１環状モノマー、ポリアミド−１１環状二量体およびポリアミド−１１環状三量体をメタノールに溶解し、一緒に混合して複合混合物を形成した。複合混合物を含むこのメタノール溶液をＨＰＬＣ質量分析計のカラムに注入し、ポリアミド−１１環状モノマー、ポリアミド−１１環状二量体およびポリアミド−１１環状三量体の参照物質の混合物のＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラムを、対応する質量スペクトルとともに記録した。図４Ａに示すように、ＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラムは、保持時間２．４３８分、２．０１９分、および１．６００分にピークを示した。図４Ｂに示すように、保持時間２．４３８分の質量スペクトルは、５５０．６の分子イオン質量を有するポリアミド−１１環状三量体のものであった、図４Ｃに示すように、保持時間２．０１９分の質量スペクトルは、３６７．２の分子イオン質量を有するポリアミド−１１環状二量体のものであった、および図４Ｄに示すように、保持時間１．６００分の質量スペクトルは、１８４．６の分子イオン質量を有するポリアミド−１１環状モノマーのものであった。
【００９６】
サブビジブル粒子の質量分析−比較実施例ＩＩのようにろ過時に溶液から分離されたロッド形状のサブビジブル粒子をメタノールに溶解し、メタノール溶液をＨＰＬＣ質量分析計のカラムに注入し、クロマトグラムを記録した。図５ＡのＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラムは、保持時間２．４３８分および２．０１９分にピークを示した。図５Ｂに示すように、保持時間２．４３８分の質量スペクトルは、ポリアミド−１１環状三量体の存在を示している５５０．７の分子イオン質量を示し、図５Ｃに示すように、保持時間２．０１９分の質量スペクトルは、ポリアミド−１１環状二量体の存在を示す３６７．２の分子イオン質量を示した。
【００９７】
参照物質と同様にサブビジブル粒子について観察された分子イオン質量（Ｍ＋１）＋
を以下の表４に示す。
【表４】
0006817497.tif 000012
【００９８】
結果は、サブビジブル粒子に対し５５０．７（Ｍ＋１）＋および３６７．２（Ｍ＋１）＋の観測された分子イオン質量（Ｍ＋１）＋がポリアミド−１１環状二量体およびポリアミド−１１環状三量体それぞれの分子イオン質量と一致していることを示し、したがって粒子がポリアミド−１１環状二量体およびポリアミド−１１環状三量体のものであることが確認された。
【００９９】
実施例１
この実施例は、本発明による注入剤形を例示している。剤形を、以下のステップに従って調製する。
【０１００】
ステップ（ａ）  比較実施例Ｉに記載されているペメトレキセドの溶液を調製し、ポリエチレンテレフタレートで構成された最外層、中間の脱酸素剤層（エチレンビニルアルコール共重合体で構成）および高密度ポリエチレンポリマーで構成された最内層を含む多層フレキシブルプラスチック注入容器に充填した。容器にはポリアミド層がなかった。充填された多層フレキシブルプラスチック注入容器のヘッドスペースに不活性ガスを充填し、次に容器を密封した。
【０１０１】
ステップ（ｂ）  ステップ（ａ）の充填された容器を、二次包装で覆ったり、包んだりせずに、オートクレーブ内でそれ自体を１２１℃で１５分間オートクレーブにかけた。
【０１０２】
総不純物％、既知の不純物Ｂ、Ｃ、Ｆの％、および最高未知不純物の％を、オートクレーブの前後に高速液体クロマトグラフィー法で定量した。結果を以下の表５に示す。
【表５】
0006817497.tif 000013
【０１０３】
表５の結果は、オートクレーブ時に、総不純物の含有量と同様に既知の不純物、たとえば不純物Ｂ、不純物Ｃおよび不純物Ｆの含有量、最高未知不純物の含有量が、比較実施例ＩおよびＩＩの容器で観察された対応するレベルと比較して有意に低かったことを示した。オートクレーブ時の水溶液中の総不純物％は、０．５％より大きくなかった。オートクレーブ時の水溶液中の総不純物％のレベルの増加は、「０．５％より大きくない増加」であった。本発明による実施例１の総不純物のレベルは、オートクレーブ時に実質的に増加せず、（０．１９３％だけのわずかな増加）一方、比較実施例Ｉ｛容器（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）｝では、総不純物の含有量は実質的にそれぞれ０．９７％、０．９６％、および０．８０５％の増加で増加した。また、比較実施例ＩＩの場合、総不純物の含有量が実質的にオートクレーブ時に、０．８６３％の増加で増加した。本発明による実施例１では、不純物Ｂ、Ｃまたは最高未知不純物のような他の既知の不純物のレベルの増加はオートクレーブ時でわずかであり、一方比較実施例では、これらの不純物のレベルは実質的に増加した。例えば、本発明による実施例１の不純物Ｂの含有量は、オートクレーブ時に０．０５９重量％だけであり、一方すべての比較実施例において、不純物Ｂの含有量は、オートクレーブ時に０．２重量％を横切った（ｃｒｏｓｓｅｄ）。
【０１０４】
これは、第１の容器が脱酸素剤中間層を有する場合、注入剤形をオートクレーブ処理する目的のためにＷＯ２０１６／１２９０００のような二次包装をする必要がないことを発明者らが発見したことを実証している。
【０１０５】
ステップ（ｃ）  ステップ（ｂ）から得られたオートクレーブ処理された容器を目視検査にかけた。
【０１０６】
ステップ（ｄ）  検査された容器を、アルミのポーチに詰めた。
【０１０７】
包装された容器の安定性を２つの異なる保管条件、すなわち２５℃／４０％相対湿度（室温）および４０℃／２５％相対湿度（加速保管条件）でテストした。不純物の分析結果を表６に示す。
【表６】
0006817497.tif 000014
【０１０８】
４０℃／２５％相対湿度の加速保管条件で６か月間保管時および室温ですなわち２５℃／４０％ＲＨで１２か月保管時に、不純物Ｂ、不純物Ｃまたは不純物Ｆなどの既知の酸化性不純物の含有量がペメトレキセドの０．１重量％より大きくなく、最高未知不純物の含有量は、ペメトレキセドの０．１重量％より大きくなく、および総不純物の含有量は、ペメトレキセドの１．０重量％より大きくなかった。
【０１０９】
水溶液の検査を行って、任意の目に見えるまたはサブビジブル粒子の存在を調べた。目に見える粒子は観察されなかった。サブビジブル粒子は指定された制限内であった。サブビジブル粒子を、０．２μｍメンブレンフィルターを使用したろ過によって水溶液から分離した。ろ過された粒子をそれらの化学的性質について分析した。実施例１による静脈内注入剤形では、オートクレーブまたは保管のいずれにおいても、ポリアミド−１１環状モノマー、ポリアミド−１１環状二量体およびポリアミド−１１環状三量体の粒子は見られなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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