(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物、それのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はそれらの薬剤学的に許容される塩。
（化学式Ｉ）
【化１】
0006892922.tif 000018
前記化学式Ｉで；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、又はＯＲ８であり；
Ｒ４は、水素、又はＯＲ８であり；
ただし、Ｒ３とＲ４は同時に水素ではない；
上記で、Ｒ８は、水素；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキル；又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｙは、ＮＨ又はＯであり；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立的にＣＲ７又はＮであり、Ｚ１がＮのとき、Ｚ２はＣＲ７であり、Ｚ１がＣＲ７のとき、Ｚ２はＮであり；及び、
Ｗは、ＣＲ７又はＮであり；
上記で、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシである。
【請求項２】
Ｒ１は、水素、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキルであり；
Ｒ２は、水素、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４の直鎖アルコキシ、
【化２】
0006892922.tif 000019
であり；
Ｒ４は、水素、
【化３】
0006892922.tif 000020
であり；
ただし、Ｒ３とＲ４は同時に水素ではない；及び、
上記でｑは、それぞれ独立的に０又は１、ｔは、それぞれ独立的に０〜３、ｖは、それぞれ独立的に1又は２、ｕは、それぞれ独立的に１又は２であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｙは、ＮＨ又はＯであり；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立的にＣＲ７又はＮであり、Ｚ１がＮのとき、Ｚ２はＣＲ７であり、Ｚ１がＣＲ７のとき、Ｚ２はＮであり；及び、
Ｗは、ＣＲ７又はＮであり；
上記で、Ｒ７は、水素、又はＣ１−２の直鎖アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式Ｉで表示される化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素、又はＣ１−２の直鎖アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的に水素、Ｃ１−２のアルコキシ、
【化４】
0006892922.tif 000021
であり；
ただし、Ｒ３とＲ４は同時に水素ではない；及び、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、フルオロ、シアノ又はＣ１−２の直鎖アルコキシであり；
Ｙは、ＮＨ又はＯであり；
Ｚ１、Ｚ２は、それぞれ独立的にＣＲ７又はＮであり（Ｚ１がＮであれば、Ｚ２はＣＲ７あり、Ｚ１がＣＲ７であれば、Ｚ２はＮである）；
Ｗは、ＣＲ７又はＮであり；
上記で、Ｒ７は、水素、又はＣ１−２の直鎖アルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化学式Ｉで表示される化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩。
【請求項４】
前記化学式Ｉの化合物は、下記化合物からなる群より選択される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化学式Ｉで表示される化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（６−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（６−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−シアノ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−メトキシ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−シアノ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−メトキシ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
３−（６−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸。
【請求項５】
少なくとも１つの請求項１〜請求項４のうちいずれか一項に記載の化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩を含む代謝性疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物。
【請求項６】
薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の代謝性疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物。
【請求項７】
前記代謝性疾患は、肥満、第２型糖尿、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症及び脂質異常症からなる群より選択されることを特徴とする、請求項５に記載の代謝性疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの化学式Ｉの化合物、それのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はそれらの薬剤学的に許容される塩を含む薬学的組成物を個体（ただし、ヒトを除く）に投与するステップを含有する代謝性疾患の予防又は治療方法。
（化学式Ｉ）
【化５】
0006892922.tif 000022
前記化学式Ｉで；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、又はＯＲ８であり；
Ｒ４は、水素、又はＯＲ８であり；
ただし、Ｒ３とＲ４は同時に水素ではない；
上記で、Ｒ８は、水素；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキル；又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｙは、ＮＨ又はＯであり；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立的にＣＲ７又はＮであり、Ｚ１がＮのとき、Ｚ２はＣＲ７であり、Ｚ１がＣＲ７のとき、Ｚ２はＮであり；及び、
Ｗは、ＣＲ７又はＮであり；
上記で、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシである。
【請求項９】
血糖値を低下させる、または少なくとも１つのＧタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）の活性を増加させるための医薬品の製造のための、少なくとも１つの化学式Ｉの化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はその薬剤学的に許容される塩の使用。
（化学式Ｉ）
【化６】
0006892922.tif 000023
前記化学式Ｉで；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ、又はＯＲ８であり；
Ｒ４は、水素、又はＯＲ８であり；
ただし、Ｒ３とＲ４は同時に水素ではない；
上記で、Ｒ８は、水素；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキル；又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシであり；
Ｙは、ＮＨ又はＯであり；
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立的にＣＲ７又はＮであり、Ｚ１がＮのとき、Ｚ２はＣＲ７であり、Ｚ１がＣＲ７のとき、Ｚ２はＮであり；及び、
Ｗは、ＣＲ７又はＮであり；
上記で、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は分岐鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は分岐鎖アルコキシである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフェニルプロピオン酸誘導体、異性体、又はその薬剤学的に許容される塩又はその医薬的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、大きく第１型糖尿病と第２型糖尿病に区分される。第１型糖尿病は、先天的にインスリンを分泌する膵臓のβ細胞が破壊されて血糖の調節のための十分な量のインスリンを分泌しないものであり、約９５％の糖尿病患者を含む第２型糖尿病は、後天的、環境的原因によって体細胞がインスリン抵抗性を獲得して血糖を効果的に吸収できない場合に発病する特徴を有する。吸収されない過度な血糖は、血管と各器官の末端に広がって慢性的に肥満症、神経症、網膜症、腎臓病、心血関係疾患及び脂質異常症などの深刻な合併症を誘発する。
【０００３】
糖尿病の初期には、多尿、多飲及び原因不明の体重減少などの自覚症状があり、疾患の正確な診断は、糖化血色素数値、空腹血糖数値、食後血糖数値及び経口耐糖能検査の結果などを総合して判断する。糖尿病の診断のための評価基準は、糖化血色素が６．５％以上である場合、８時間以上禁食した空腹血糖数値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上である場合、食後血糖数値が２００ｍ／ｄｌ以上である場合などである。国際糖尿病連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ、ＩＤＦ）の統計資料によると、全世界の糖尿病患者の数は、１９８５年に３，０００万人から２０１５年には４億１,５００万人に増加し、今後とも毎年７００万人ずつ増加して、２０４０年には全世界大人の約１０％を越える６億４,２００万人に爆発的な増加を示すことが予測される。また、糖尿患者のうち合併症を示す数は、約５０％を越え、それによる死亡者数は約５００万人であって、これは全世界死亡者数の１４．５％に達する。
【０００４】
増加する患者数に伴って糖尿病治療剤の世界市場規模も成長している。２００９年２８８億ドル、２０１４年６３６億ドルに引き続き毎年急速な勢いで成長を続け、２０２０年にはその規模が１,６３２億ドルに至るものと予想している。このように徐徐に増える糖尿病の間接的原因としては、食習慣と運動不足、不規則な生活習慣が指摘されている。したがって、規則的で均衡が取れた食事、持続的な運動、正常体重の維持などと共に多様な薬物治療が勧奨されているが、糖尿病における治療剤に対する未充足欲求は解消されていない。
【０００５】
作用機序によっていくつかの系列に分類される現在市販中の第２型糖尿病治療剤は、各系列別に克服できない短所が存在する。例えば、第２型糖尿病の１次治療剤であるビグアナイド系列のメトホルミンは、下痢、腹痛、消化不良などの副作用と共に長期間使用時に効果が喪失し、スルホニルウレア系列の薬物は、血糖数値と関係なく膵臓のβ細胞を直接刺激してインスリンを分泌するので、低血糖の危険がある。また、チアゾリジンジオン系列の薬物は、肝毒性、心血管疾患、体重増加、さらに膀胱癌の誘発が確認されて市場から薬物が退出となった前例がある。ナトリウム−ブドウ糖共同輸送体−２抑制剤系列の場合、尿路及び生殖器感染の問題があり、α−グルコシダーゼ抑制剤系列の薬物は、腹部膨満感、消化不良、下痢などの副作用をもたらす。また、ジぺプチジルペプチダーゼ−４抑制剤系列の薬物は、腎臓疾患を有した患者では使用が制限されるなどの短所がある。したがって、各系列の短所を補完、克服できる新しい機序の糖尿病治療剤の開発が要求されており、それによって、ＧＰＲ４０（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４０）のアゴニストが注目されている。
【０００６】
ＧＰＲ４０は、主にβ細胞に発現するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリー（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｐｅｒ  ｆａｍｉｌｙ）の一種としてロドプシンファミリーに含まれ、Ｇタンパク質共役受容体（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＧＰＣＲ）の共通的な特徴である７個の細胞膜貫通ドメインを有する。ＧＰＲ４０のリガンドは、中鎖乃至長鎖の遊離脂肪酸であり、ＧＰＲ４０は、リガンドとの相互作用的な側面に即して遊離脂肪酸受容体１（Ｆｒｅｅ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  １、ＦＦＡＲ１）という名称でも知られている。
【０００７】
膵臓のβ細胞がＧＰＲ４０を通じてインスリンを分泌する機序は、次のようである。受容体にリガンドである遊離脂肪酸又はＧＰＲ４０アゴニストが結合したことが認識されると、細胞膜の内側に位置したＧＰＣＲの小単位（ｓｕｂｕｎｉｔ）のＧαｑ／１１を通じてインスリンの分泌のための細胞内信号伝達が始まる。ホスホリパーゼＣ（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ、ＰＬＣ）を通じて細胞膜のリン脂質を加水分解してジアシルグリセロール（Ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＤＡＧ）とイノシトールトリスリン酸（Ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＩＰ３）を生産する。ジアシルグリセロールは、タンパク質リン酸化酵素Ｄ１（Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｄ１、ＰＫＤ１）を活性化させ、これは、Ｆ−アクチンタンパク質の改造を誘導して、結果的にインスリンを分泌する。一方、イノシトールトリスリン酸は、滑面小胞体でカルシウムイオンの放出を誘導してインスリンの分泌に関与する。
【０００８】
ＧＰＲ４０が血糖依存的にインスリンの分泌に関与するということは、ネズミ目のモデルを通じた実験で立証されている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００７、５６、１０８７−１０９４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ、２００９、５８、1０６７−１０７６）。このように血糖依存的にインスリンを分泌して低血糖の恐れがない点は新しい系列の薬物としてＧＰＲ４０アゴニストが注目される理由中の一つである。また、ＧＰＲ４０アゴニストは、膵臓のβ細胞でＰＤＸ−１、ＢＣＬ２などの発現調節を通じてβ細胞の生存に寄与することで、長期間の服用にも効能を維持できるという長所があり（ＢＭＣ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．、２０１４、１５、２４）、ＧＰＲ４０の発現分布が比較的限定的であるため、ＧＰＲ４０アゴニスト処理による膵臓以外の臓器に誘発する副作用の恐れが少ない。さらに、ＧＰＲ４０アゴニストは、血糖の恒常性改善を通じて直・間接的に肥満、高血圧においてもその効能を示すことが期待されている。
【０００９】
このような長所を土台に、去る数年間多くの製薬社でＧＰＲ４０アゴニストの開発を進行しているが、まだ市販された薬物は全くない。そのうち、可視的な成果を出した代表的な例としては日本竹田製薬社のファシグリファムがある。これは、ＧＰＲ４０アゴニストとしては最初に臨床に進入した化合物であり、第２型糖尿病患者を対象として血糖降下効能を立証した。ファシグリファムは、臨床３相に進入したことがあるが（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｂｅｓ．ｍｅｔａｂ、２０１５、１７、６７５−６８１）、毒性が憂慮されて市販には成功しなかった。
【００１０】
上記のように糖尿を含んだ代謝症侯群を病む患者の数が急進的に増加している現代社会において、血糖依存的インスリンの分泌機能を有したＧＰＲ４０アゴニストに対する研究として第２型糖尿病患者に効果的な治療方法を提供する必要性が増大している実情である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、ＧＰＲ４０のアゴニストとして作用する化合物、特に、新規のフェニルプロピオン酸誘導体、異性体又はその薬剤学的に許容される塩を提供することを目的とする。
【００１２】
また、本発明は、ＧＰＲ４０が関与する疾患の治療に有用な前記フェニルプロピオン酸誘導体の医薬的用途を提供することを他の目的とする。
【００１３】
しかし、本発明が達成しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及しなかったまた他の課題は、下の記載から当業者に明確に理解されるべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、化学式Ｉの化合物、それのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はそれらの薬剤学的に許容される塩を提供する。
【００１５】
（化学式Ｉ）
【化１】
0006892922.tif 000002
【００１６】
前記化学式Ｉで；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシ、又はＯＲ８であり；
上記で、Ｒ８は、水素；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキル；又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルに置換されたアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシであり；
Ｙは、ＮＨ又はＯであり；
Ｚ１、Ｚ２及びＷは、それぞれ独立的にＣＲ７又はＮであり；
上記で、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシである。
【００１７】
本発明は、前記化学式Ｉの化合物、それのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はこれらの薬剤学的に許容される塩を含む代謝性疾患の予防又は治療用薬剤学的組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明による化合物は、ＧＰＲ４０アゴニストとして経口投与が可能であり、血糖依存的インスリンの分泌を誘導する機序を有するので、低血糖の副作用を誘発しないと共に血糖を正常レベルに降下させる作用に非常に優れる。したがって、本発明の化合物及び／又はそれを有効成分で含有する薬剤学的組成物は、優れた血糖調節作用を通じて第２型糖尿病患者の病症緩和及び／又は治療に有用である。
【００１９】
また、本発明による化合物は、血糖降下作用を基礎としてＧＰＲ４０が関与する直・間接的な機序を通じて肥満、高血圧においても予防及び／又は治療剤としてその効能を示すことが期待され得る。
【００２０】
一方、本発明の化合物群は、動物モデル及び／又はヒト身体由来の物質に対する血糖降下作用などに対して、既存の第２型糖尿病の緩和及び／又は治療効能を有すると知られている薬物及び／又は化合物と比較して改善及び／又は向上を成したのでその有用性が高い。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、化学式Ｉの化合物、それのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はそれらの薬剤学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
（化学式Ｉ）
【化２】
0006892922.tif 000003
【００２３】
前記化学式Ｉで；
Ｒ１は、水素、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシ、又はＯＲ８であり；
上記で、Ｒ８は、水素；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキル；又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルに置換されたアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシであり；
Ｙは、ＮＨ又はＯであり；
Ｚ１、Ｚ２及びＷは、それぞれ独立的にＣＲ７又はＮであり；
上記で、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシである。
【００２４】
本発明による前記化学式Ｉの化合物の特に好ましい例は下記の通りである。
【００２５】
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（６−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（６−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−シアノ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−メトキシ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−シアノ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−メトキシ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）フェニル）ヘックス−４−イン酸；
３−（６−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸。
【００２６】
本発明で「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ原子を含む環状基を意味し得る。これに制限されるものではないが、例えば、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピラン、アゼチジン、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリン、チオモルホリンである。
【００２７】
本発明で「Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル」は、線形あるいは分枝された１個〜４個の炭素原子を有する飽和された炭化水素基を意味する。これに制限されるものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、ジエチル又はジメチルである。
【００２８】
本発明で「Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシ」は、上記で定義したように、ＲがＣ１−４アルキル基であるＯＲ基である。これに制限されるものではないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１−メチルエトキシ、１，１−ジメチルエトキシである。
【００２９】
本発明で「Ｃ１−２アルキル」は、線形あるいは分枝された１個〜２個の炭素原子を有する飽和された炭化水素基を意味する。これに制限されるものではないが、例えば、メチル又はエチルである。
【００３０】
本発明で「Ｃ１−２アルコキシ」は、上記で定義したように、ＲがＣ１−２アルキル基であるＯＲ基である。これに制限されるものではないが、例えば、メトキシ又はエトキシである。
【００３１】
本発明で「ハロゲン」は、臭素、フッ素又は塩素原子である。
【００３２】
本発明で用語「薬剤学的に許容される」とは、非合理的な危険性を内在する毒性、刺激及びその他問題点や合併症がなく、ヒトのような生物学的対象体の組織と接触して使用上に問題のない医学的基準以内の化合物や組成物を含む。
【００３３】
本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含み、立体異性体の形態で存在し得る。部分立体異性体、鏡像異性体、ラセミ混合物のような本発明の化合物の全ての立体異性体の形態は、本発明の一部を構成するものと見做す。ここで、異性体の混合物を鏡像異性体、そして鏡像異性体の５０：５０割合の混合物をラセミ体と言う。
【００３４】
本発明で「部分立体異性体」は、２個以上のキラル中心を有した立体異性体であって、それの分子が互いに鏡像ではないものを意味する。部分立体異性体は、例えば、融点、沸点、スペクトラム特性及び反応性の面で相異なっている物理的特性を有する。部分立体異性体の混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーのような高解像度の分析工程を通じて分離され得る。
【００３５】
本発明で「鏡像異性体」は、互いに重ならない鏡像である化合物の２個の立体異性体を意味する。
【００３６】
本発明で用いられる表現の「薬剤学的に許容される塩」は、本発明の化合物の薬剤学的に許容される有機又は無機塩を意味する。例示的な塩として、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、窒酸塩、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリチレート、酸シトレート、タルトレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルクロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタスルホネート、メシレート、エタスルホネート、ベンゼンスルホネート、パラトルエンスルホネート及びパモエート（例えば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩を含むが、これに制限されるものではない。薬剤学的に許容される塩は、酢酸イオン、スクシネートイオン又は他のカウンターイオンのような他の分子の含みと関連され得る。前記カウンターイオンは、母化合物の電荷を安定化させる任意の有機あるいは無機残基であってもよい。さらに、薬剤学的に許容される塩は、その構造において一つ以上の荷電された原子を有することができる。多数の荷電された原子が前記薬剤学的に許容される塩の一部である場合は、多数のカウンターイオンを有することができる。したがって、薬剤学的に許容される塩は、一つ以上の荷電されたイオン及び／又は一つ以上のカウンターイオンを有することができる。
【００３７】
本発明の化合物が塩基である場合、目的とする薬剤学的に許容される塩は、当業者に有用な任意の適合な方法、例えば、前記遊離塩基を無機酸（例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、窒酸、メタンスルホン酸、リン酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸）、アルファヒドロキシ酸（例えば、クエン酸又は酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸又は桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸）などで処理することで製造され得る。
【００３８】
本発明の化合物が酸である場合、目的とする薬剤学的に許容される塩は、当業者に有用な任意の適合な方法、例えば、前記遊離酸を無機又は有機塩基、例えば、アミン、アルカリ金属ヒドロキシド又はアルカリ土類金属ヒドロキシドなどで処理することで製造され得る。適合な塩の例として、グリシン及びアルギニンのようなアミノ酸から誘導された有機塩、アンモニア、１次、２次、３次アミン、ピぺリジン、モルホリン及びピペラジンのような環状アミンから誘導された有機塩又はナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導された無機塩を含むが、これに制限されるものではない。
【００３９】
また、本発明は、化学式Ｉで表示される化合物又はそれの薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００４０】
本発明による製造方法を下記反応式Ｉに示した。
【００４１】
（反応式Ｉ）
【化３】
0006892922.tif 000004
【００４２】
本発明の化学式Ｉの化合物は、前記反応式Ｉに示したように、一連の工程によって製造され得る。
【００４３】
前記反応式Ｉに示された化学式Ｉで、Ｒ１〜Ｒ６、Ｙ、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２は、下で定義した通りである。
【００４４】
Ｒ１は、水素、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルキルであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシ、又はＯＲ８であり；
上記で、Ｒ８は、水素；Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキル；又はＮ、Ｏ及びＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を含むＣ３−１０ヘテロシクロアルキルに置換されたアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシであり；
Ｙは、ＮＨ又はＯであり；
Ｚ１、Ｚ２及びＷは、それぞれ独立的にＣＲ７又はＮであり；
上記で、Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４の直鎖又は側鎖アルキル、又はＣ１−４の直鎖又は側鎖アルコキシである。
【００４５】
具体的に、前記本発明による化学式Ｉの化合物の製造方法は；
化合物１と化合物２の置換反応を通じて化合物３を製造するステップ（ステップ１）；
化合物４と化合物６のホウ素化反応を通じて化合物４あるいは化合物６で表示される化合物を製造するステップ（ステップ２）；
化合物３と化合物５あるいは化合物４と化合物６の鈴木カップリング反応を通じて化合物７を製造するステップ（ステップ３）；
化合物７と化合物８の光延反応を通じて化合物９を製造するステップ（ステップ４）；及び
化合物９の加水分解反応を通じて化学式Ｉの化合物を製造するステップ（ステップ５）を含むことができる。
【００４６】
前記反応式Ｉの製造方法を各ステップ別により詳細に説明すると下記の通りである。
【００４７】
ｉ）ステップ１は、化合物２で表示される化合物の離脱基（ｌｅａｖｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ、ＬＧ）位置に求核体である化合物１を置換して化合物３を製造するステップである。また、前記有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などを用いることでき、塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＨ）などを用いることができる。より具体的には、化合物１、化合物２に溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ）、塩基、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）条件で置換反応（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）を通じて化合物３を製造するステップである。
【００４８】
ｉｉ）ステップ２は、化合物３あるいは化合物５で同量又は過量のホウ素化試薬と金属触媒のホウ素反応を通じて化合物４あるいは化合物６を製造するステップである。金属触媒、より詳しくは、パラジウム触媒は、［１，１'−ビス（ジフェニルホスピノ)フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ）又はパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を含む。また、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジオキサン（１，４−Ｄｉｏｘａｎｅ）又はトルエン（Ｔｏｌｕｅｎｅ）などを含む反応と関連される。また、前記ホウ素化剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン及びビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンから選択される。より具体的には、化合物３に溶媒、例えば、ジオキサン、パラジウム触媒、例えば、［１，１'−ビス（ジフェニルホスピノ)フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ）、塩基、例えば、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、ホウ素化試薬、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロン（ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ）条件で鈴木カップリング反応を通じて化合物４を製造するステップである。
【００４９】
ｉｉｉ）ステップ３は、化合物３あるいは化合物５と前記ステップ２で製造された化合物４あるいは化合物６の鈴木カップリング反応を通じて化合物７で表示される化合物を製造するステップである。前記カップリング反応は、一般的にパラジウム触媒と塩基の存在下で行われる。前記パラジウム触媒は、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２）などを用いることができる。また、前記有機溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロベンゼン、トルエン、ベンゼン又は水及びこれらの混合物などを用いることができる。より具体的には、化合物３、化合物４に溶媒、例えば、トルエン：水、パラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、リガンド、例えば、任意に置換されたビフェニル−ジシクロへキシル−ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）、塩基、例えば、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）の条件で鈴木カップリング反応を通じて化合物７を製造するステップである。
【００５０】
ｉｖ）ステップ４は、化合物７と化合物８のカップリング反応を通じて化合物９を製造するステップである。光延反応及び鈴木カップリングの条件又はその変形を用いる立体選択的方式で組み合され得る。より具体的に、化合物７、化合物８及びトリブチルホスフィン（Ｂｕ３Ｐ）を混合した溶液に０の温度で１，１'−（アゾジカルボニル）ジピぺリジン）（１，１'−（ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｎｙｌ）ｄｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ、ＡＤＤＰ）試薬をゆっくり滴下して光延反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を通じて化合物９を製造するステップである。
【００５１】
ｖ）ステップ５は、化学式Ｉ化合物の製造方法において、前記ステップ４で製造された化合物９を塩基存在下で加水分解反応（ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ）を通じて化学式Ｉの化合物を製造するステップである。詳しくは、化合物９を常温で塩基と反応させることでエステル基がカルボキシル基に還元された化学式Ｉの化合物を製造するステップである。このとき、塩基としては、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）及び水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）などを用いることができる。より具体的には、化合物９に塩基、例えば、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）条件で加水分解反応を通じて化学式Ｉの化合物を製造するステップである。
【００５２】
本発明の他の様態として、本発明は、前記化学式Ｉの化合物、それのラセミ体、鏡像異性体、部分立体異性体又はそれらの薬剤学的に許容される塩を有効成分で含む代謝性疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。本発明による医薬的用途で用いられる化合物は、化学式Ｉで表示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒化物又は水和物を全て含む。
【００５３】
本発明で「予防」とは、本発明による組成物の投与によって疾患の発病を抑制又は遅延させる全ての行為を意味する。
【００５４】
本発明で「治療」とは、生物学的対象体（例えば、ヒト又は動物）を目的とする疾病や疾患の進行抑制あるいは中止、進行速度の減少、症状の改善及び緩和、又は疾病予防などの治療効果を含む。
【００５５】
本発明で「代謝性疾患（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」とは、脂質又は糖代謝異常による疾患を総称し、これに限定されないが、好ましくは、肥満、第２型糖尿、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症及び脂質異常症からなる群より選択されるいずれか一つであってもよい。
【００５６】
本発明のまた他の様態として、本発明は、前記薬剤学的組成物を個体に投与して代謝性疾患を予防又は治療する方法を提供する。本発明による薬学的組成物は、薬剤学的に有効な量で投与され、前記投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び時間によって異なるが、当業者によって適切に選択され得る。また、前記個体には制限がなく、好ましくは、ヒトを含んだ哺乳動物である。
【００５７】
本発明で「治療有効量」とは、特定疾患や状態を治療又は予防するか、特定疾患や状態の症状を緩和、弱化又は除去するか、本願に記述された特定疾患や状態の一つ以上の症状の開始を予防又は遅延させる本発明の化合物の量を意味する。糖尿病の場合、薬物の治療有効量は、食後血糖の減少；糖化血色素の減少；糖尿病による網膜症、腎症などの合併症の症状緩和又は治療；糖尿病の進行速度の遅延及び抑制（好ましくは改善）；体重減少；膵臓細胞機能の改善及び悪化予防；好ましくは、血糖を正常数値まで改善及び調節することを意味する。
【００５８】
本発明による前記薬剤学的組成物は、有効成分以外に薬剤学的に許容される賦形剤をさらに含み得、本発明の化合物の適合な製薬組成物及びこれらの製造方法は、当業者に容易に自明になる。
【００５９】
本発明による薬学的組成物は、多様な経口又は非経口投与形態で剤形化でき、投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物形態、投与経路及び時間によって異なるが、当業者によって適切に選択され得る。
【００６０】
経口投与用剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、硬／軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、顆粒剤、エリキシル剤などがあり、これら剤形は、有効成分以外に希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそれのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール）を含有している。また、錠剤は、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルポロリジンのような結合剤を含有し得、場合に応じて、澱粉、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩のような崩壊剤又は沸騰混合物及び／又は吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤を含み得る。
【００６１】
本発明による組成物は、薬学的に有効な量で投与する。本発明において、「薬学的に有効な量」とは、医学的治療に適用可能な合理的な受恵／危険の割合で疾患を治療するに十分な量を意味し、有効容量レベルは、患者の疾患の種類、重症度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路及び排出の割合、治療期間、同時に用いられる薬物を含んだ要素及びその他医学分野においてよく知られた要素によって決定され得る。本発明の組成物は、個別治療剤で投与するか他の治療剤と併用して投与され得、従来の治療剤とは順次的又は同時に投与され得、単一又は多重投与され得る。上記した要素を全て考慮して副作用なしに最小限の量で最大の効果が得られる量を投与することが重要であり、これは、当業者によって容易に決定され得る。
【００６２】
具体的に、本発明による化合物の有効量は、患者の年齢、性別、体重によって変わることができ、一般的には、体重１ｋｇ当たり０．００１〜１５０ｍｇ、好ましくは、０．０１〜１００ｍｇを毎日又は隔日で投与するか１日１〜３回に分けて投与することができる。
【００６３】
本発明は、下記実施例及び実験例を通じてより詳しく説明できるが、これらは本発明を例示するものに過ぎず、本発明がこれに限定されるものではない。
【００６４】
（製造例）
＜製造例１＞（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘックス−４−イン酸メチルエステルの製造
【化４】
0006892922.tif 000005
【００６５】
ステップ１：５−（４−ヒドロキシ−ベンジリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの製造
水（０．９Ｍ）に４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０当量）を添加した懸濁液を７５℃に加温した後、水（１．２Ｍ）にメルドラム酸（１．１当量）を添加した懸濁液を滴下した。７５℃で２時間の間撹拌した後、水（１．２Ｍ）にメルドラム酸（０．５当量）を添加した懸濁液を追加で滴下し、２時間の間撹拌した。反応液を室温で冷やした後、生成物を濾過して収得し、冷水で洗浄した。完全な乾燥のために真空オーブン（５０℃）で乾燥させた後、標題化合物を収得した。
【００６６】
ステップ２：（＋／−）−５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ブト−２−イン−1−イル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの製造
窒素条件下で、無水テトラヒドロフラン（０．４Ｍ）に５−（４−ヒドロキシベンジリデン）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１．０当量）を添加し、氷浴条件で、テトラヒドロフランに０．５Ｎでとかされた１−プロピニルマグネシウムブロミド溶液（３．０当量）を滴下した。反応液の温度を室温に高めた後、３０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を終結し、ヘキサン（０．５Ｍ）を連続的に添加した後、有機層を除去した。水層は、濃い塩酸を滴下して酸性化し、３−ペンタンオンで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００６７】
ステップ３：（＋／−）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘックス−４−イン酸の製造
３−ペンタンオン（０．８Ｍ）及び水（１．６Ｍ）に（＋／−）−５−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ブト−２−イン−１−イル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（１．０当量）を添加した後、１００℃に加温して４８時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、３Ｍ水酸化カリウムで塩基性化させて抽出して有機層を除去した。水層は、濃い塩酸を滴下して酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００６８】
ステップ４：（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘックス−４−イン酸の製造
無水アセトニトリル（０．８Ｍ）に（＋／−）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘックス−４−イン酸（１．０当量）を添加した懸濁液に、無水アセトニトリル（０．４Ｍ）に（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−インダノール（０．６当量）を添加した懸濁液を添加し、７０℃に加温して４時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やしてから、生成物を濾過して収得した後、アセトニトリル：水（０．４Ｍ：４．３Ｍ）を入れて７０℃で加熱溶解した。４時間の間撹拌した後、反応液を室温に冷やして生成物を濾過して収得した。この方法を２回さらに進行した後、収得した生成物を酢酸エチル：水（０．２Ｍ：０．２Ｍ）に懸濁した。この懸濁液に２Ｍ塩酸水溶液（０．２Ｍ）を、前記懸濁液が溶液となるまで激烈に撹拌しながら添加した後、酢酸エチル（０．２Ｍ）で抽出した。有機層を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
【００６９】
ステップ５：（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘックス−４−イン酸メチルエステルの製造
メタノール（０．５Ｍ）に（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘックス−４−イン酸（１．０当量）を添加し、濃い硫酸を少量滴下した後、９０℃に加温して１８時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、濃縮して溶媒を完全に除去した。反応混合物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を終結し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
【００７０】
＜製造例２＞（Ｓ）−（（４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの製造
【化５】
0006892922.tif 000006
【００７１】
ステップ１：（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ―１Ｈ−インデン−１−オルの製造
ジクロロメタン（１．５Ｍ）にトリエチルアミン（３．０当量）を滴下し、氷浴条件で、ギ酸（３．５当量）と４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０当量）をゆっくり滴下した後、窒素で５分間パージングした。クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０２当量）を添加し、混合物を窒素大気下で１８時間の間撹拌した。水を添加して反応を終結させ、収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。光学純度は、＜キラルＵＰＣＣ分析法Ｉ＞で決定した。
【００７２】
ステップ２：（Ｓ）−（（４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの製造
ジクロロメタン（１．５Ｍ）に（Ｓ）−４−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オル（１．０当量）を添加し、氷浴条件で、イミダゾール（３．０当量）を添加して１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０当量）を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、１時間の間撹拌した。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００７３】
＜製造例３＞（Ｓ）−４−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルの製造
【化６】
0006892922.tif 000007
【００７４】
ステップ１：４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造
水（０．１Ｍ）に５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０当量）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．０当量）を添加し、６０℃に加温した後、４０％の硫酸溶液（２．０当量）を滴下した。６時間の間６０℃で撹拌した後、反応液を室温に冷やした後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して混合物を獲得し、エタノール条件で再結晶及び濾過して標題化合物を収得した。
【００７５】
ステップ２：４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７Ｍ）に４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０当量）とナトリウムチオメトキシド（４．４当量）を添加し、１２０℃に加温して３時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、氷浴条件で１Ｍ塩酸水溶液を滴下し、ｐＨを中性に滴定して水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００７６】
ステップ３：４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
ジクロロメタン（３．５Ｍ）に４−ブロモ−５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０当量）と２，６−ルチジン（２．５当量）を添加し、氷浴条件で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１当量）をゆっくり滴下した。反応液の温度を室温に高めた後、３時間の間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００７７】
ステップ４：４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６Ｍ）に４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０当量）、シアン化亜鉛（０．３当量）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）を添加し、７０℃に加温して１時間の間撹拌した。反応液を室温で冷やした後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００７８】
ステップ５：（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルの製造
ジクロロメタン（０．２Ｍ）にトリエチルアミン（３．０当量）を滴下し、氷浴条件で、ギ酸（３．５当量）と４−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（１．０当量）をゆっくり滴下した後、窒素で５分間パージングした。クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０２当量）を添加し、混合物を窒素大気下で１８時間の間撹拌した。水を添加して反応を終結させ、収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。光学純度は、＜キラルＵＰＣＣ分析法Ｉ＞で決定した。
【００７９】
ステップ６：（Ｓ）−４−ブロモ−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリルの製造
ジクロロメタン（０．１Ｍ）に（Ｓ）−４−ブロモ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−カルボニトリル（１．０当量）を添加し、氷浴条件で、イミダゾール（５．０当量）を添加して１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．０当量）を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、１時間の間撹拌した。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００８０】
＜製造例４＞（Ｓ）−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの製造
【化７】
0006892922.tif 000008
【００８１】
ステップ１：（Ｓ）−４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ―１Ｈ−インデン−１−オルの製造
ジクロロメタン（１．５Ｍ）にトリエチルアミン（３．０当量）を滴下し、氷浴条件で、ギ酸（３．５当量）と４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０当量）をゆっくり滴下した後、窒素で５分間パージングした。クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０２当量）を添加し、混合物を窒素大気下で１８時間の間撹拌した。水を添加して反応を終結させ、収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。光学純度は、＜キラルＵＰＣＣ分析法Ｉ＞で決定した。
【００８２】
ステップ２：（Ｓ）−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの製造
ジクロロメタン（１．５Ｍ）に（Ｓ）−４−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ―１Ｈ−インデン−１−オル（１．０当量）を添加し、氷浴条件で、イミダゾール（３．０当量）を添加して１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．０当量）を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、１８時間の間撹拌した。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００８３】
＜製造例５＞（Ｓ）−（（４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの製造
【化８】
0006892922.tif 000009
【００８４】
ステップ１：４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造
水（０．１Ｍ）に５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０当量）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．０当量）を添加し、６０℃に加温した後、４０％の硫酸溶液（２．０当量）を滴下した。６時間の間撹拌した後、反応液を室温に冷やした後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮して混合物を獲得し、エタノール条件で再結晶及び濾過して標題化合物を収得した。
【００８５】
ステップ２：（Ｓ）−４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ―１Ｈ−インデン−１−オルの製造
ジクロロメタン（０．２Ｍ）にトリエチルアミン（３．０当量）を滴下し、氷浴条件で、ギ酸（３．５当量）と４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０当量）をゆっくり滴下した後、窒素で５分間パージングした。クロロ｛［（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−２−アミノ−１，２−ジフェニルエチル］（４−トルエンスルホニル）アミド｝（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）（０．０２当量）を添加し、混合物を１８時間の間窒素大気下で撹拌した。水を添加して反応を終結させ、収得した混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。光学純度は、＜キラルＵＰＣＣ分析法Ｉ＞で決定した。
【００８６】
ステップ３：（Ｓ）−（（４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランの製造
ジクロロメタン（０．１Ｍ）に（Ｓ）−４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ―１Ｈ−インデン−１−オル（１．０当量）を添加し、氷浴条件で、イミダゾール（５．０当量）を添加して１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．０当量）を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、１時間の間撹拌した。反応液を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００８７】
＜製造例６＞（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジンの製造
【化９】
0006892922.tif 000010
【００８８】
ステップ１：５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジンの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８Ｍ）にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オル（１．０当量）と５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．２当量）を添加し、水酸化カリウム（１．３当量）を添加した後、６０℃に加温して１８時間の間撹拌した。反応液の温度を室温に低めた後、反応混合物に水で反応を終結し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００８９】
ステップ２：２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５、−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの製造
１，４−ジオキサン（０．１Ｍ）に５−ブロモ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン（１．０当量）とビス（ピナコラト）ジホロン（１．２当量）と酢酸カリウム（２．０当量）を添加した後、室温で窒素で１０分間パージングした。窒素大気下で１１０℃に加温した後、１６時間の間撹拌した。反応液を室温に温度を低めた後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過を進行して混合液を水で洗浄した。酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００９０】
ステップ３：（Ｓ）−５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジンの製造
トルエン（０．１Ｍ）及び水（１．０Ｍ）に、（Ｓ）−（（４−ブロモ−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１．０当量）、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）と２−ジシクロへキシルホスピノ−２'，６’'−ジメトキシビフェニル（０．１当量）とリン酸三カリウム（３．０当量)を添加した後、室温で窒素で１０分間パージングした。窒素大気下で１２０℃に加温した後、１８時間撹拌した。反応液を室温に温度を低めた後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過を進行して混合液を蒸溜水で洗浄した。酢酸エチルで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００９１】
＜製造例７＞３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルの製造
【化１０】
0006892922.tif 000011
【００９２】
ステップ１：５−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの製造
水（０．９Ｍ）に６−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒド（１．０当量）を添加した懸濁液を７５℃に加温した後、水（１．２Ｍ）にメルドラム酸（１．１当量）を添加した懸濁液を滴下した。７５℃で２時間の間撹拌した後、水（１．２Ｍ）にメルドラム酸（０．５当量）を添加した懸濁液を追加で滴下し、２時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、生成物を濾過して収得し、冷水で洗浄した。完全な乾燥のために真空オーブン（５０℃）で乾燥させた後、標題化合物を収得した。
【００９３】
ステップ２：５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ブト−２−イン−1−イル）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオンの製造
窒素条件下で、無水テトラヒドロフラン（０．４Ｍ）に５−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０当量）を添加し、氷浴条件で、テトラヒドロフランに０．５Ｎでとかされた１−プロピニルマグネシウムブロミド溶液（１．５当量）を添加した。反応液の温度を室温に高めた後、３０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を終結し、ヘキサン（０．５Ｍ）を連続的に添加した後、有機層を除去した。水層は、濃い塩酸を滴下して酸性化し、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００９４】
ステップ３：３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸の製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）及び水（２．０Ｍ）に、５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）ブト−２−イン−1−イル）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１．０当量）を添加した後、１００℃に加温して１８時間撹拌した。反応液を室温に温度を低めた後、反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応を終結し、酢酸エチルで抽出、塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
【００９５】
ステップ４：３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸の製造
１，４−ジオキサン（２．０Ｍ）及び水（２．０Ｍ）に、３−（６−メトキシピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸（１．０当量）を添加し、濃い塩酸（８．０Ｍ）を滴下した後、窒素大気下で１００℃に加温して１８時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を終結し、酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
【００９６】
ステップ５：３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルの製造
メタノール（０．９Ｍ）に３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸（１．０当量）を添加し、濃い硫酸を少量滴下した後、９０℃に加温して１８時間の間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、反応混合物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で反応を終結し、酢酸エチルで抽出した。塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得した。
【００９７】
＜製造例８＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルの製造
【化１１】
0006892922.tif 000012
【００９８】
ステップ１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートの製造
ジクロロメタン（０．３Ｍ）にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オル（１．０当量）を滴下した後、氷浴条件で、トリエチルアミン（３．０当量）と塩化メタンスルホニル（１．２当量）を滴下した後、１時間の間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【００９９】
ステップ２：５−ブロモ−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジンの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１．２当量）と５−ブロモ−３−クロロピリジン−１−オル（１．０当量）を添加し、炭酸カリウム（２．０当量）を添加した後、１００℃に加温して１８時間の間撹拌した。反応液の温度を室温に冷やした後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【０１００】
ステップ３：（Ｓ）−５−１（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジンの製造
トルエン（０．１Ｍ）及び水（１．０Ｍ）に、５−ブロモ−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン（１．０当量）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（７−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ジメチルシラン（１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）と２−ジシクロへキシルホスピノ−２'，６’'−ジメトキシビフェニル（０．１当量）と、リン酸三カリウム（３．０当量)を添加した後、室温で窒素で１０分間パージングした。その後窒素大気下で１２０℃に加温して１８時間撹拌した。反応液を室温に冷やした後、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過して混合液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【０１０１】
ステップ４：（Ｓ）−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ―インデン−１−オルの製造
テトラヒドロフラン（０．１Ｍ）に、（Ｓ）−５−１（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン（１．０当量）を添加した後、氷浴条件で、１Ｍテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２．０当量）を滴下し、室温で４時間の間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【０１０２】
ステップ５：（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルの製造
トルエン（０．１Ｍ）に、（Ｓ）−４−（５−クロロ−６−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ―インデン−１−オル（１．０当量）、（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステル（１．０当量）を添加した後、氷浴条件で、トリブチルホスフィン（１．５当量）をゆっくり滴下しながら１０分間撹拌した。１，１'−（アゾジカルボニル）ジピぺリジン（１．５当量）をゆっくり添加した後、室温で１８時間の間撹拌した。反応物にヘキサン（０．０５Ｍ）を添加して沈澱した不溶性物質を濾過した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【０１０３】
＜製造例９＞キラルＵＰＣＣ分析法Ｉの条件
流量（Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ）：２ｍＬ／ｍｉｎ．
移動相（Ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ）：Ｉｓｏｃｒａｔｉｃ  ＣＯ２／Ｅｔｈａｎｏｌ（８０／２０）
固定相（Ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ）：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＡ  ２５０＊４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．
温度（Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）：２５℃
検出波長（Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ）：２２０ｎｍ
【実施例】
【０１０４】
＜実施例１＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（６−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
【０１０５】
【化１２】
0006892922.tif 000013
【０１０６】
テトラヒドロフラン（１．０Ｍ）及びメタノール（４．０Ｍ）に、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（６−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステル（１．０当量）を添加し、氷浴条件で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（５．０当量)をゆっくり滴下した。反応液の温度を室温に高めた後、１８時間の間撹拌した。反応液に塩化アンモニウムの飽和水溶液を滴下してｐＨを中性に滴定して水で希釈した後、酢酸エチル抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５６４．１５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、４．１６−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１０７】
＜実施例２＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５１６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３−５．９１（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３６（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１０８】
＜実施例３＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（６−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン）エトキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（６−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）エトキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５９３．０８（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１５（ｍ、５Ｈ）、３．１５−２．９９（ｍ、６Ｈ）、２．９０−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１０９】
＜実施例４＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ））ｍ／ｚ：４８８．１２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−５．０１（ｍ、２Ｈ）、４．７９−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）．
【０１１０】
＜実施例５＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５０２．２４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．８９（ｍ、５Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１１】
＜実施例６＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５１６．０６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．２６−５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ、５Ｈ）．
【０１１２】
＜実施例７＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５０２．１５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．６１−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．８９（ｍ、５Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４２−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１３】
＜実施例８＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５１６．１９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．８４（ｍ、５Ｈ）、２．８８−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．６５−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２２（ｍ、３Ｈ）、２．２０−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１４】
＜実施例９＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５１６．１１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０２−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１６−３．８７（ｍ、５Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．１３（ｍ、６Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１５】
＜実施例１０＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５３６．１５（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９７（ｍ、５Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）．
【０１１６】
＜実施例１１＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５０２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９３（ｍ、５Ｈ）、３．６１−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．３９（ｍ、４Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）．
【０１１７】
＜実施例１２＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（４−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５３０．１７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．０２−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９８−６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．９５−５．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．０９−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１８】
＜実施例１３＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（２−メチル−６−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５３０．１６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ、４Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１１９】
＜実施例１４＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５１６．１３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３−５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝５８．２、６．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）．
【０１２０】
＜実施例１５＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５０２．１９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３８−８．１５（ｂｒＳ、２Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．９７−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４１−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２１】
＜実施例１６＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５１６．１６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２−５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ、５Ｈ）．
【０１２２】
＜実施例１７＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−クロロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５５０．０６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３−５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．４０−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．００（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、５Ｈ）．
【０１２３】
＜実施例１８＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５２７．０４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．６７−５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．１７−３．９２（ｍ、５Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ、４Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２４】
＜実施例１９＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−４−（５−シアノ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５４０．９３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４１−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．１３−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２５】
＜実施例２０＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−シアノ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−シアノ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５０９．１２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５−５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、５Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２６】
＜実施例２１＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５０２．２２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５−５．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、５Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．５６−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２７】
＜実施例２２＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−メトキシ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−メトキシ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５１４．１６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．５７（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５１−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１２８】
＜実施例２３＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−シアノ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−シアノ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５２３．０９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．３３−５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ、５Ｈ）．
【０１２９】
＜実施例２４＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−フルオロ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５１６．１７（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ、３Ｈ）、３．６５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．０２−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．７５（ｍ、５Ｈ）．
【０１３０】
＜実施例２５＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−メトキシ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−５−メトキシ−４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルから、実施例１と同一の方法で前記標題化合物を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５２８．１６（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５−５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．２９−５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．６８−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１１−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．１１（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．７８（ｍ、５Ｈ）．
【０１３１】
＜実施例２６＞（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
【化１３】
0006892922.tif 000014
【０１３２】
ステップ１：（Ｓ）−３−（４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−インメチルエステルの製造
氷浴条件で、ジクロロメタン（０．１Ｍ）に、（３Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ヘックス−４−イン酸メチルエステル（１．０当量)、トリエチルアミン（３．０当量）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２当量）を滴下した後、室温で１８時間の間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（０．０５Ｍ）で反応を終結させ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【０１３３】
ステップ２：５−（（Ｒ）−１−アジド−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジンの製造
トルエン（０．２Ｍ）に、（Ｓ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オル（１．０当量）を添加した後、氷浴条件で、ジアザビシクロウンデセン（１．６当量）、ジフェニルリン酸アジド（１．１当量）を滴下した後、室温で１８時間の間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【０１３４】
ステップ３：（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ―インデン−１−アミンの製造
エタノール（０．１Ｍ）に、５−（（Ｒ）−１−アジド−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ―インデン−４−イル）−２−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン（１．０当量）、１０％のパラジウム／チャコール（０．６当量）を添加した後、反応液を水素大気下で２時間の間撹拌した。反応液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過した後、減圧濃縮して標題化合物を収得した。
【０１３５】
ステップ４：（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステルの製造
１，４−ジオキサン（０．１Ｍ）に（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン（１．０当量）、（Ｓ）−３−（４−トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステル（１．２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５当量）、２−ジシクロへキシルホスピノ−２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル（０．２当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５当量）を添加し、マイクロウエーブで１時間の間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【０１３６】
ステップ５：（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）フェニル）ヘックス−４−イン酸の製造
テトラヒドロフラン（１．０Ｍ）及びメタノール（４．０Ｍ））に、（Ｓ）−３−（４−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アミノ）フェニル）ヘックス−４−イン酸メチルエステル（１．０当量）を添加し、氷浴条件で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（５．０当量）をゆっくり滴下した。反応液の温度を室温に高めた後、１８時間の間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液を滴下し、ｐＨを中性に滴定して水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／Ｚ：５０１．１５（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．６１−５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０９−３．８９（ｍ、５Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１３７】
＜実施例２７＞３−（６−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸の製造
【化１４】
0006892922.tif 000015
【０１３８】
ステップ１：３−（６−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸エチルエステルの製造
トルエン（０．１Ｍ）に、（Ｓ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オル（１．０当量）、３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸エチルエステル（１．０当量）を添加した後、氷浴条件で、トリブチルホスフィン（１．５当量）をゆっくり滴下しながら１０分間撹拌した。１，１'−（アゾジカルボニル）ジピぺリジン（１．５当量）をゆっくり添加した後、室温で１８時間の間撹拌した。反応物にヘキサン（０．０５Ｍ）を添加して沈澱した不溶性物質を濾過した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。
【０１３９】
ステップ２：３−（６−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸の製造
テトラヒドロフラン（１．０Ｍ）及びメタノール（４．０Ｍ））に、３−（６−（（（Ｒ）−７−フルオロ−４−（６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）ヘックス−４−イン酸メチルエステル（１．０当量）を添加し、氷浴条件で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（５．０当量）をゆっくり滴下した。反応液の温度を室温に高めた後、１８時間の間撹拌した。反応液を塩化アンモニウムの飽和水溶液を滴下してｐＨを中性に滴定して水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して混合物を獲得し、シリカゲルコラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を収得した。ＭＳ  ＥＳＩ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）ｍ／ｚ：５０３．９４（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．４、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８−６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．５２−５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）．
【０１４０】
＜比較例１＞［（３Ｓ）−６−｛２'，６'−ジメチル−４'−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−［１，１'−ビフェニル］−３−イル｝］メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の製造
【化１５】
0006892922.tif 000016
［（３Ｓ）−６−｛２'，６'−ジメチル−４'−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］−［１，１'−ビフェニル］−３−イル｝］メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸は、国際公開番号ＷＯ２００８−００１９３１号に公知にされた方法で製造した。
【０１４１】
［実験例］
＜実験例１＞細胞株を用いたエクオリンアッセイ（ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｅｑｕｏｒｉｎ  ａｓｓａｙ）
抗生剤が添加されない培地で１８時間培養された組換え細胞株をＰＢＳ−ＥＤＴＡ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ−Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ、５ｍＭ）でフラッシングし、脱着して遠心分離した後、実験バッファー（脂肪酸フリーアルブミン０．１％とＨＥＰＥＳが含まれたＤＭＥＭ／ＨＡＭ'ｓ  Ｆ１２培地）に戻した。次に、セレンテラジン（Ｃｏｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を４時間以上処理した後、室温で培養した。対照化合物の濃度反応曲線（ｄｏｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｃｕｒｖｅ）は、化合物のテスト前に行って得た。
【０１４２】
アゴニストの試験のために、９６−ｗｅｌｌプレートで５０μｌの細胞懸濁液に５０μｌのテスト化合物又は対照アゴニスト（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ａｇｏｎｉｓｔ）を処理した。放出値（ｅｍｉｓｓｉｏｎ）は、Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  ６０００（ＦＤＳＳ  ６０００）を用いて記録した。
【０１４３】
プレートと実験の間の記録された放出値を標準化するために（１００％放出値で設定）、一部ｗｅｌｌにはＥＣ１００で対照アゴニストが処理された。テスト化合物のアゴニスト活性は、ＥＣ１００濃度での対照アゴニストの活性に対するパーセントで示した。
【０１４４】
【表１】
0006892922.tif 000017
【０１４５】
上記表において、＋＋＋は、平均活性化値（％）が７０以上を示し、＋＋は、４０以上〜７０未満を示し、＋は、４０未満を示す。
【０１４６】
上記表１から分かるように、実施例の化合物は、１μＭの濃度でＧＰＲ４０の活性を充分に活性化させることが分かった。特に、従来ＧＰＲ４０タンパク質を活性させることで、インスリンの分泌を促進させる抗糖尿剤として知られた比較例１の化合物と比較して、実施例の化合物は、同等以上の活性を示すことが確認できる。
【産業上の利用可能性】
【０１４７】
本発明による化合物は、ＧＰＲ４０アゴニストとして経口投与が可能であり、血糖依存的なインスリンの分泌を誘導する機序を有するので、低血糖の副作用を誘発せずに血糖を正常レベルに降下させる作用に非常に優れる。したがって、本発明の化合物及び／又はこれを有効成分で含む薬剤学的組成物は、優れた血糖調節作用を通じて第２型糖尿病患者の病症の緩和及び／又は治療に有用である。
【０１４８】
また、本発明による化合物は、血糖降下作用を基礎としてＧＰＲ４０が関与する直・間接的な機序を通じて肥満、高血圧においても予防及び／又は治療剤としてその効能を示すことが期待され得る。
【０１４９】
一方、本発明の化合物群は、動物モデル及び／又はヒト身体由来の物質に対する血糖降下作用などに対して、既存の第２型糖尿病の緩和及び／又は治療効能を有すると知られている薬物及び／又は化合物と比較して改善及び／又は向上を成したので、その有用性が高い。