(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006926329.tif 000241
の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、前記方法が、
ａ）式３５
【化２】
0006926329.tif 000242
の化合物またはその塩を、第１のトリフレート化試薬で処理して、式３６
【化３】
0006926329.tif 000243
の化合物またはその塩を形成することと、
ｂ）式３６の化合物またはその塩を、式１２
【化４】
0006926329.tif 000244
の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第３の触媒の存在下で処理して、式１３
【化５】
0006926329.tif 000245
の化合物またはその塩を形成することと、
ｃ）式１３の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表す）またはその塩を、式１４
【化６】
0006926329.tif 000246
の化合物（式中、Ｒ１が、アミン保護基である）またはその塩で処理して、式１５
【化７】
0006926329.tif 000247
の化合物またはその塩を形成することと、
ｄ）式１５の化合物（式中、Ｒ１が、アミン保護基である）またはその塩を、脱保護剤で処理して、式１６
【化８】
0006926329.tif 000248
の化合物またはその塩を形成することと、
ｅ）式１６の化合物またはその塩を、６−メトキシニコチンアルデヒドおよび還元剤で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記還元剤が、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属ホウ素水素化物が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ニッケル、水素化ホウ素カリウム、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記脱保護剤が、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、および三フッ化ホウ素からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｘが、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択されるハロゲン、またはトリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択されるスルホネートである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１が、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルからなる群から選択されるアミン保護基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記第１のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記第３の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記第３の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ６が、以下の式
【化９】
0006926329.tif 000249
によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物１２のピリジン環への結合点を示す）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式３５
【化１０】
0006926329.tif 000250
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式３６
【化１１】
0006926329.tif 000251
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１０月１０日に提出された米国仮特許出願第６２／５７０，５６５号の優先権を主張し、その内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、式Ｉ
【化１】
0006926329.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用なプロセスおよび中間体が提供される。
【背景技術】
【０００３】
その薬学的に許容される塩を含む、式Ｉの化合物
【化２】
0006926329.tif 000003
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルは、トランスフェクション中再編成（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を示す。
【０００４】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩の調製のための代替合成手順の必要性が存在する。そのような代替合成手順は、本明細書で提供される。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書では、式Ｉ
【化３】
0006926329.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供される。いくつかの実施形態では、プロセスは、
式１６
【化４】
0006926329.tif 000005
の化合物またはその塩を６−メトキシニコチンアルデヒドおよび還元剤で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む。
【０００６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１６の化合物を調製することをさらに含み、プロセスは、式１５
【化５】
0006926329.tif 000006
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１がアミン保護基である、化合物または塩を脱保護剤で処理して、式１６の化合物またはその塩を形成することを含む。
【０００７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１５の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、式中、Ｒ１は、アミン保護基であり、プロセスは、
式１３
【化６】
0006926329.tif 000007
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を、式１４
【化７】
0006926329.tif 000008
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１がアミン保護基である、化合物または塩で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、式２０
【化８】
0006926329.tif 000009
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を、式２１
【化９】
0006926329.tif 000010
の化合物で、２，２−ジメチルオキシラン、金属を含む第１の触媒、および第１の弱塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することを含む。
【０００９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
ａ）式２０の化合物またはその塩を、第１のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第２の触媒の存在下で処理して、式２２
【化１０】
0006926329.tif 000011
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ５が、化合物２２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することと、
ｂ）式２２の化合物またはその塩を、第１の強塩基および過酸化水素で処理して、式２３
【化１１】
0006926329.tif 000012
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を形成することと、
ｃ）式２３の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第２の強塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式３５
【化１２】
0006926329.tif 000013
の化合物またはその塩を、第１のトリフレート化試薬で処理して、式３６
【化１３】
0006926329.tif 000014
の化合物またはその塩を形成することと、
式３６の化合物またはその塩を、式１２
【化１４】
0006926329.tif 000015
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第３の触媒の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式３５の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式３３
【化１５】
0006926329.tif 000016
の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第３の強塩基の存在下で処理して、式３４
【化１６】
0006926329.tif 000017
の化合物またはその塩を形成することと、
式３４の化合物またはその塩を、第１の脱アルキル化剤で処理して、式３５の化合物またはその塩を形成することと、を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式３３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式Ａ
【化１７】
0006926329.tif 000018
の化合物またはその塩を、第２のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第４の触媒の存在下で処理して、式３２
【化１８】
0006926329.tif 000019
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ９が、化合物３２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することと、
式３２の化合物またはその塩を、第１の酸化剤で処理して、式３３の化合物またはその塩を形成することと、を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式２０の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式１９
【化１９】
0006926329.tif 000020
の化合物またはその塩を、式１２
【化２０】
0006926329.tif 000021
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第８の触媒の存在下で処理して、式２０の化合物またはその塩を形成することと、を含む。
【００１４】
本明細書では、式Ｉ
【化２１】
0006926329.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスも提供され、プロセスは、式２９
【化２２】
0006926329.tif 000023
の化合物またはその塩を、式２１
【化２３】
0006926329.tif 000024
の化合物で、２，２−ジメチルジオキシラン、金属を含む第６の触媒、および第２の弱塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む。
【００１５】
本明細書では、式Ｉ
【化２４】
0006926329.tif 000025
の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスも提供され、プロセスは、
ａ）式２９
【化２５】
0006926329.tif 000026
の化合物またはその塩を、第３のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第７の触媒の存在下で処理して、式３０
【化２６】
0006926329.tif 000027
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ８が、化合物３０またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することと、
ｂ）式３０の化合物またはその塩を、第４の強塩基および過酸化水素で処理して、式３１
【化２７】
0006926329.tif 000028
の化合物またはその塩を形成することと、
ｃ）式３１の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第５の強塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式２９の化合物を調製することをさらに含み、プロセスは、
式１９
【化２８】
0006926329.tif 000029
の化合物またはその塩を、式２８
【化２９】
0006926329.tif 000030
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ７が、化合物２８のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第５の触媒の存在下で処理して、式２９の化合物またはその塩を形成することと、を含む。
【００１７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１９の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
式Ａ
【化３０】
0006926329.tif 000031
の化合物またはその塩を、第２の脱アルキル化剤で処理して、式１８
【化３１】
0006926329.tif 000032
の化合物またはその塩を形成することと、
式１８の化合物またはその塩を、第２のトリフレート化試薬で処理して、式１９の化合物またはその塩を形成することと、を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、
ａ）式１ａ
【化３２】
0006926329.tif 000033
の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ
【化３３】
0006926329.tif 000034
の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物をアクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、あるいは、
ａ）式８Ａ
【化３４】
0006926329.tif 000035
の化合物またはその塩を、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９Ａ
【化３５】
0006926329.tif 000036
の化合物を形成することと、
ｂ）式９Ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ａの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式１５
【化３６】
0006926329.tif 000037
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１が、アミン保護基である、化合物または塩を調製することをさらに含み、
式２６
【化３７】
0006926329.tif 000038
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１が、アミン保護基である、化合物または塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第６の強塩基の存在下で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、式２６の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、プロセスは、
ａ）式Ｂ
【化３８】
0006926329.tif 000039
の化合物またはその塩を、式２４
【化３９】
0006926329.tif 000040
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１が、アミン保護基であり、Ｒ３が、化合物２４のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第９の触媒の存在下で処理して、式２５
【化４０】
0006926329.tif 000041
の化合物またはその塩を形成することと、
ｂ）式２５の化合物を、第４のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第１０の触媒の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を、第７の強塩基および過酸化水素で処理して、式２６の化合物またはその塩を形成することと、を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、
ａ）式８
【化４１】
0006926329.tif 000042
の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９
【化４２】
0006926329.tif 000043
の化合物を形成することと、
ｂ）式９の化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第２の非求核性塩基の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を第２の酸化剤で処理して、式Ｂの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ｂの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。
【００２２】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、還元剤は、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ニッケル、および水素化ホウ素カリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）である。
【００２３】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、脱保護剤は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、および三フッ化ホウ素からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、脱保護剤は、硫酸である。
【００２４】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択されるハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択されるスルホネートである。
【００２５】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルからなる群から選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００２６】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第１の触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３である。
【００２７】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の弱塩基は、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の弱塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。
【００２８】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第２の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【００２９】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。
【００３０】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の強塩基および第２の強塩基は、独立して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第２の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００３１】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、
【化４３】
0006926329.tif 000044
式中、波線は、化合物２２のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。
【００３２】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。
【００３３】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第３の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第３の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第３の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【００３４】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第３の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第３の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００３５】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、ルイス酸および求核試薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、四ハロゲン化チタン、チオレート、およびアミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムから生成されるチオレートである。
【００３６】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。
【００３７】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第４の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【００３８】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ９は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、
【化４４】
0006926329.tif 000045
式中、波線は、化合物３２のピリジン環への結合点を示す。
【００３９】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の酸化剤は、Ｏ２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の酸化剤は、ＮＭＯである。
【００４０】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、
【化４５】
0006926329.tif 000046
式中、波線は、化合物１２のピリジン環への結合点を示す。
【００４１】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第８の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第８の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第８の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【００４２】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第６の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第６の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第６の触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３である。
【００４３】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の弱塩基は、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の弱塩基は、炭酸セシウムである。
【００４４】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第３のジボロン酸は、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第３のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。
【００４５】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第７の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第７の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第７の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【００４６】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ８は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、
【化４６】
0006926329.tif 000047
式中、波線は、化合物３０のピリジン環への結合点を示す。
【００４７】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第４および第５の強塩基は、それぞれ独立して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第４の強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第５の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００４８】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ７は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、
【化４７】
0006926329.tif 000048
式中、波線は、化合物２８のピリジン環への結合点を示す。
【００４９】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第５の触媒の金属は、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第５の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第５の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【００５０】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。
【００５１】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、ルイス酸および求核試薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、四ハロゲン化チタン、チオレート、およびアミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムから生成されるチオレートである。
【００５２】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、ＤＢＵである。
【００５３】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体は、２−クロロアクリロニトリルである。
【００５４】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第６の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第６の強塩基は、水酸化カリウムである。
【００５５】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、以下の式によって表されるボロン酸ピナコールエステルであり、
【化４８】
0006926329.tif 000049
式中、波線は、化合物２４のピリジン環への結合点を示す。
【００５６】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第９の触媒の金属および第１０の触媒の金属は、独立して、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第９の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第９の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。いくつかの実施形態では、第１０の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第１０の触媒は、Ｐｄ（ｄｂｂｆ）である。
【００５７】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第４のジボロン酸は、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第４のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。
【００５８】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第７の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第７の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【００５９】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の非求核性塩基は、ＤＩＰＥＡである。
【００６０】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、第２の酸化剤は、Ｏ２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第２の酸化剤は、ＤＤＱである。
【００６１】
本明細書で提供される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスのいくつかの実施形態では、プロセスは、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と混合して、薬学的組成物を形成することをさらに含む。
【００６２】
本明細書では、式２０ａ
【化４９】
0006926329.tif 000050
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００６３】
本明細書では、式２５ａ
【化５０】
0006926329.tif 000051
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００６４】
本明細書では、式２６ａ
【化５１】
0006926329.tif 000052
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００６５】
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されている。当該技術分野で知られている他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および例は、単に説明を目的としており、限定を意図するものではない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先されるものとする。
【００６６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
定義
本明細書で使用されるとき、「強塩基」とは、酸−塩基反応において弱酸を脱プロトン化することができる塩基性化合物を指す。強塩基の例には、水酸化物、アルコキシド、およびアンモニアが含まれるが、これらに限定されない。強塩基の一般的な例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ＮａＯＨである。特定の強塩基は、水の不在下で非常に弱酸性のＣ−Ｈ基を脱プロトン化することさえできる。強塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、および水酸化ルビジウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＮａＯＨが強塩基として使用される。いくつかの実施形態では、水酸化カリウムが強塩基として使用される。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、「弱塩基」という用語は、水溶液中で部分的にのみイオン化される無機および有機塩基を指す。弱塩基は、典型的には、約６〜約１１のｐＫａを有する。多数のそのような弱塩基が知られており、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，３ｒｄｅｄ．，Ｇ．Ｄ．Ｆａｓｓｍａｎ，ＣＲＣＰｒｅｓｓ，１９７６，ｐｐ．３０５−３４７に列挙されるものによって例示される。弱塩基は、水溶性または水不溶性であり得る。好適な弱塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、および重炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩および重炭酸塩；アンモニア；メチルアミンなどの第一級アミン；第二級アミン；ならびにトリアルキルアミンなどの第三級アミン、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリブチルアミン、ベンジルジエチルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ−メチルモルホリン、アニリンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６９】
本明細書で使用される「非求核性塩基」は、求核剤として作用しない塩基、すなわち、電子対を求電子剤に供与して反応に関連した化学結合を形成しない塩基を指す。典型的には、非求核性塩基は、プロトンが、塩基性中心に結合することができるが、アルキル化および錯化は防止されるように、かさばり、立体障害がある。非求核性塩基の例には、アミンおよび窒素複素環、例えば、トリエチルアミンおよびピリジン、アミジン、リチウム化合物、ならびにホスファゼンが含まれるが、これらに限定されない。非求核性塩基の他の例には、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムが含まれる。
【００７０】
本明細書で使用されるとき、「アミン保護基」という用語は、アミン基の保護のための有機合成の技術分野で知られている任意の基を意味する。そのようなアミン保護基には、Ｇｒｅｅｎｅ，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，”ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８１）ａｎｄ“ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＢｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，”ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８１）に列挙されるものが含まれる。当該技術分野で知られている任意のアミン保護基を使用することができる。アミン保護基の例には、以下：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシルタイプ、（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、ならびに９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメートタイプ、（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメートタイプ、（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメートタイプ、（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキルタイプ、（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン、（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有タイプ、ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキルタイプ、ならびに２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキルタイプ、ならびにトリメチルシランなどのトリアルキルシランタイプが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
本明細書で使用される「脱保護剤」という用語は、保護基を除去するために有用な試薬または試薬系（試薬（複数可）、および溶媒）を指す。脱保護剤は、酸、塩基、または還元剤であり得る。例えば、ベンジル（Ｂｎ）基の除去は、還元（水素化分解）によって達成することができ、カルバメート（例えば、Ｂｏｃ基）の除去は、任意に穏やかに加熱しながら、酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ、Ｈ２ＳＯ４など）の使用によって達成することができる。
【００７２】
本明細書で使用されるとき、「還元剤」という語句は、一般に、それ自体が酸化されている間に別の種を還元することができる任意の種を指す。本明細書で使用されるとき、「酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｉｎｇａｇｅｎｔ）」または「酸化剤（ｏｘｉｄａｎｔ）」という語句は、一般に、それ自体が還元されている間に別の種を酸化することができる任意の種を指す。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、「トリフレート化試薬」という用語は、トリフレート基がヒドロキシ基に結合してトリフレートエステルを形成する反応において有用な化合物を指す。トリフレート化剤は、トリフルオロアセチル基の源である。トリフレート化試薬には、トリアルキルシリルトリフレート、トリアルキルスタニルトリフレート、トリフリック無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（ＰｈＮＴｆ２）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、およびＮ−（２−ピリジル）トリフルイミドが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用される「アクリロニトリル誘導体」は、水素原子の１つ以上が別の原子または基によって置換されている、式ＣＨ２ＣＨＣＮを有するアクリロニトリルから誘導される化合物である。アクリロニトリル誘導体の例は、２−クロロアクリロニトリルであり、アクリロニトリルの水素原子の１つは、塩素原子によって置換されている。
【００７５】
本明細書で使用されるとき、「希釈」という用語は、酸性溶液に関して使用される場合、約０．１Ｎ未満の酸濃度を有する溶液を指す。
【００７６】
「水素」および「Ｈ」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【００７７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。
【００７８】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６は、基がその中に１〜６つ（両端を含む）炭素原子を有することができることを示す。例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、「アルキルアミン」という用語は、１つ以上のアルキル基を含有するアミンを指す。アルキルアミンは、第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンであり得る。例えば、第二級アルキルアミンは、２つのアルキル基を含有するアミンである。例には、ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明確に示さない限り、複数の参照物を含む。
【００８１】
本明細書で使用されるとき、範囲および量は、「約」特定の値または範囲として表すことができる。約には正確な量も含まれる。したがって、「約５グラム」は、「約５グラム」および「５グラム」も意味する。また、本明細書で表される範囲は、範囲内の整数およびその分数を含むことが理解される。例えば、５グラム〜２０グラムの範囲には、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０グラムなどの整数値、ならびにこれらに限定されないが、５．２５、６．５、８．７５、および１１．９５グラムを含む範囲内の分数が含まれる。
【００８２】
本明細書で使用されるとき、「任意の」または「任意に」とは、その後に記載される事象または状況が発生するか、または発生しないこと、ならびに説明が当該事象または状況が発生する場合および発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意に触媒を含む」反応混合物は、反応混合物が触媒を含有するか、または触媒を含有しないことを意味する。
【００８３】
塩は、当業者によく知られている任意の様式で化合物から形成することができる。したがって、「化合物またはその塩を形成する」という記述には、化合物が形成され、その塩が当業者によく知られている様式で化合物からその後に形成される実施形態が含まれる。
【００８４】
明確さのために、別個の実施形態の文脈で説明されている、本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせで提供され得ることが理解される。逆に、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈で説明されている、本発明の様々な特徴はまた、別個にまたは任意の好適な部分組み合わせで提供され得る。
【００８５】
本明細書に記載される態様に関する実施形態のすべての組み合わせは、そのような組み合わせが可能な態様を包含する程度で、あたかもありとあらゆる組み合わせが個別に明示的に列挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。加えて、本明細書に記載される態様内に含有される実施形態のすべての部分組み合わせ、および本明細書に記載されるすべての他の態様内に含有される実施形態のすべての部分組み合わせも、あたかもすべての実施形態のありとあらゆる部分組み合わせが、本明細書に明示的に列挙されているかのように、本発明によって具体的に包含される。
【００８６】
式Ｉの化合物を調製するための方法
いくつかの実施形態では、本明細書において式Ｉ
【化５２】
0006926329.tif 000053
の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスが提供される。
【００８７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式１６
【化５３】
0006926329.tif 000054
の化合物またはその塩を、６−メトキシニコチンアルデヒドおよび還元剤で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む。
【００８８】
いくつかの実施形態では、還元剤は、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸塩から選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ニッケル、および水素化ホウ素カリウムから選択される。いくつかの実施形態では、水素化ホウ素リチウムは、水素化ホウ素リチウムおよびトリエチル水素化ホウ素リチウムから選択される。いくつかの実施形態では、水素化ホウ素ナトリウムは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、水素化ホウ素ナトリウム、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態では、還元剤は、ＳＴＡＢである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、プロセスは、式１６の化合物を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、式１６の化合物を調製するプロセスは、式１５
【化５４】
0006926329.tif 000055
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１がアミン保護基である、化合物または塩を脱保護剤で処理して、式１６の化合物またはその塩を形成することを含む。
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、脱保護剤は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、および三フッ化ホウ素から選択される。いくつかの実施形態では、脱保護剤は、硫酸である。いくつかの実施形態では、脱保護剤は、塩酸である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本明細書において式１５
【化５５】
0006926329.tif 000056
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１が、アミン保護基である、化合物または塩を調製するためのプロセスが提供される。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式１５の化合物を調製するプロセスは、式１３
【化５６】
0006926329.tif 000057
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を、式１４
【化５７】
0006926329.tif 000058
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１がアミン保護基である、化合物または塩で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。
【００９４】
式１５の化合物を調製するいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、プロセスは、式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式２０
【化５８】
0006926329.tif 000059
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を、式２１
【化５９】
0006926329.tif 000060
の化合物で、２，２−ジメチルジオキシラン、金属を含む第１の触媒、および第１の弱塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することを含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、金属を含む第１の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第１の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第１の触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３である。
【００９７】
いくつかの実施形態では、第１の弱塩基は、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンから選択される。炭酸塩の例には、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが含まれるが、これらに限定されない。重炭酸塩の例には、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、および重炭酸アンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第１の弱塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式２０の化合物またはその塩を、第１のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第２の触媒の存在下で処理して、式２２
【化６０】
0006926329.tif 000061
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ５が、化合物２２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することを含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態では、第１のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、第１のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、金属を含む第２の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第２の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第２の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化６１】
0006926329.tif 000062
式中、波線は、化合物２２またはその塩のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物２２は、化合物２２ａ
【化６２】
0006926329.tif 000063
またはその塩である。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物を調製するプロセスは、式２２の化合物またはその塩を、第１の強塩基および過酸化水素で処理して、式２３
【化６３】
0006926329.tif 000064
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表す、化合物または塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、第１の強塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である。例えば、第１の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第１の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物を調製するプロセスは、式２３の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第２の強塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、第２の強塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である。例えば、第１の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第２の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式３５
【化６４】
0006926329.tif 000065
の化合物またはその塩を、第１のトリフレート化試薬で処理して、式３６
【化６５】
0006926329.tif 000066
の化合物またはその塩を形成することを含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、第１のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートから選択される。いくつかの実施形態では、第１のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式３６の化合物またはその塩を、式１２
【化６６】
0006926329.tif 000067
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第３の触媒の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化６７】
0006926329.tif 000068
式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物１２は、化合物１２ａ
【化６８】
0006926329.tif 000069
またはその塩である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、金属を含む第３の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第３の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物を調製するプロセスは、式３５の化合物またはその塩を調製することを含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式３３
【化６９】
0006926329.tif 000070
の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第３の強塩基の存在下で処理して、式３４
【化７０】
0006926329.tif 000071
の化合物またはその塩を形成することを含む。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、第３の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第３の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、式３５の化合物またはその塩を調製するプロセスは、式３４の化合物またはその塩を、第１の脱アルキル化剤で処理して、式３５の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、ルイス酸および求核試薬から選択される。好適なルイス酸の例には、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、および四ハロゲン化チタンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、三塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、ヨウ化リチウム、臭化水素、およびヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）から選択される。好適な求核試薬の例には、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）などのチオレートおよびアミドが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「チオレート」という用語は、塩基を介したプロトンの引抜によって対応するチオールから生成することができるチオール塩またはチオールアニオンを指す。任意のチオールは、チオレート、例えば、プロパンチオール、ブタンチオール、ペンタンチオール、ヘキサンチオール、ヘプタンチオール、オクタンチオール、ノナンチオール、デカンチオール、ウンデカンチオール、およびドデカンチオールを含むが、これらに限定されない、任意のアルキルチオールを形成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、チオールは、ドデカンチオールである。いくつかの実施形態では、チオレートを形成するために使用される塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムなどの強塩基である。いくつかの実施形態では、強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第１の脱アルキル化剤は、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムを使用して生成されるチオレートである。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物を調製するプロセスは、式３３の化合物またはその塩を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式Ａ
【化７１】
0006926329.tif 000072
の化合物またはその塩を、第２のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第４の触媒の存在下で処理して、式３２
【化７２】
0006926329.tif 000073
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ９が、化合物３２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することを含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、第２のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、第２のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、金属を含む第４の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第４の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第４の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化７３】
0006926329.tif 000074
式中、波線は、化合物３２またはその塩のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物３２は、化合物３２ａ
【化７４】
0006926329.tif 000075
またはその塩である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、式３３の化合物を調製するプロセスは、式３２の化合物またはその塩を、第１の酸化剤で処理して、式３３の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、第１の酸化剤は、Ｏ２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）から選択される。いくつかの実施形態では、第１の酸化剤は、ＮＭＯである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２０の化合物またはその塩を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式Ａ
【化７５】
0006926329.tif 000076
の化合物またはその塩を、第２の脱アルキル化剤で処理して、式１８
【化７６】
0006926329.tif 000077
の化合物またはその塩を形成することを含む。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、ルイス酸および求核試薬から選択される。好適なルイス酸の例には、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、および四ハロゲン化チタンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ルイス酸は、三塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、三ヨウ化ホウ素、ヨウ化リチウム、臭化水素、およびヨウ化トリメチルシリル（ＴＭＳＩ）から選択される。好適な求核試薬の例には、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）などのチオレートおよびアミドが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「チオレート」という用語は、塩基を介したプロトンの引抜によって対応するチオールから生成することができるチオール塩またはチオールアニオンを指す。任意のチオールは、チオレート、例えば、プロパンチオール、ブタンチオール、ペンタンチオール、ヘキサンチオール、ヘプタンチオール、オクタンチオール、ノナンチオール、デカンチオール、ウンデカンチオール、およびドデカンチオールを含むが、これらに限定されない、任意のアルキルチオールを形成するために使用することができる。いくつかの実施形態では、チオールは、ドデカンチオールである。いくつかの実施形態では、チオレートを形成するために使用される塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムなどの強塩基である。いくつかの実施形態では、強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第２の脱アルキル化剤は、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムを使用して生成されるチオレートである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式１８の化合物またはその塩を、第２のトリフレート化試薬で処理して、式１９
【化７７】
0006926329.tif 000078
の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、第２のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートから選択される。いくつかの実施形態では、第２のトリフレート化試薬は、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式１９の化合物またはその塩を、式２８
【化７８】
0006926329.tif 000079
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ７が、化合物２８のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第５の触媒の存在下で処理して、式２９
【化７９】
0006926329.tif 000080
の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化８０】
0006926329.tif 000081
式中、波線は、化合物２８またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物２８は、化合物２８ａである。
【化８１】
0006926329.tif 000082
【０１３１】
いくつかの実施形態では、金属を含む第５の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第５の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２９の化合物またはその塩を、式２１
【化８２】
0006926329.tif 000083
２の化合物で、，２−ジメチルジオキシラン、金属を含む第６の触媒、および第２の弱塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することをさらに含む。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、金属を含む第６の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第６の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第６の触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、第２の弱塩基は、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンから選択される。炭酸塩の例には、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムが含まれるが、これらに限定されない。重炭酸塩の例には、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸セシウム、重炭酸マグネシウム、重炭酸カルシウム、および重炭酸アンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、第２の弱塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２９の化合物またはその塩を、第３のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第７の触媒の存在下で処理して、式３０
【化８３】
0006926329.tif 000084
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ８が、化合物３０またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩を形成することを含む。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、第３のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、第３のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、金属を含む第７の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、第７の触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択されるパラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、金属を含む第７の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化８４】
0006926329.tif 000085
式中、波線は、化合物３０またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物３０は、化合物３０ａ
【化８５】
0006926329.tif 000086
またはその塩である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式３０の化合物またはその塩を、第４の強塩基および過酸化水素で処理して、式３１
【化８６】
0006926329.tif 000087
の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、第４の強塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である。例えば、第４の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第４の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式３１の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第５の強塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することをさらに含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、第５の強塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物である。例えば、第５の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第５の強塩基は、水酸化ナトリウムである。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式１９の化合物またはその塩を、式１２
【化８７】
0006926329.tif 000088
の化合物またはその塩であって、式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第８の触媒の存在下で処理して、式２０の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンまたはスルホネートである。例えば、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。例えば、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化８８】
0006926329.tif 000089
式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物１２は、化合物１２ａ
【化８９】
0006926329.tif 000090
またはその塩である。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、金属を含む第８の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第８の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本明細書において式１５
【化９０】
0006926329.tif 000091
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１が、アミン保護基である、化合物または塩を調製するためのプロセスが提供される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、式１５の化合物またはその塩を調製するためのプロセスは、式２６
【化９１】
0006926329.tif 000092
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１が、アミン保護基である、化合物または塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第６の強塩基の存在下で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、第６の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第６の強塩基は、水酸化カリウムである。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２６の化合物またはその塩を調製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式Ｂ
【化９２】
0006926329.tif 000093
の化合物またはその塩を、式２４
【化９３】
0006926329.tif 000094
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ１が、アミン保護基であり、Ｒ３が、化合物２４のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す、化合物または塩で、金属を含む第９の触媒の存在下で処理して、式２５
【化９４】
0006926329.tif 000095
の化合物またはその塩を形成することを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化９５】
0006926329.tif 000096
式中、波線は、化合物２４またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、Ｒ３は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物２４は、化合物２４ａ
【化９６】
0006926329.tif 000097
またはその塩である。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、化合物２５は、化合物２５ａ
【化９７】
0006926329.tif 000098
またはその塩である。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、金属を含む第９の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第９の触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するプロセスは、式２５の化合物またはその塩を、第４のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第１０の触媒の存在下で処理して、混合物を形成することと、混合物を、第７の強塩基および過酸化水素で処理して、式２６の化合物またはその塩を形成することと、をさらに含む。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、金属を含む第１０の触媒は、ニッケル触媒、パラジウム触媒、または白金触媒であり得る。いくつかの実施形態では、触媒は、ニッケル触媒である。ニッケル触媒の例には、ラネーニッケル、担持ニッケル触媒、ポンダーニッケル触媒、ニッケル合金、ジクロロビス（トリブチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケル（０）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２、Ｎｉ（ＰＰｈ３）４、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＭｅ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＰＥｔ３）２、Ｃｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＰｈ）２、Ｃｌ２Ｎｉ（ＭｅＰＰｈ２）２、およびＣｌ２Ｎｉ（Ｍｅ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＰＭｅ２）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、白金触媒である。白金触媒の例には、白金カルボニルシクロビニルメチルシロキサン錯体、白金ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体、白金シクロビニルメチルシロキサン錯体、白金オクタンアルデヒド／オクタノール錯体、白金のオレフィン錯体、塩化白金酸のオレフィン錯体、Ｋａｒｓｔｅｄｔ触媒（Ｐｔ２［［（ＣＨ２＝ＣＨ）（ＣＨ３）２Ｓｉ］２Ｏ］３）、Ａｓｈｂｙ触媒（Ｐｔ４［ＣＨ２＝ＣＨＳｉ（ＣＨ３）Ｏ］４）、Ｌａｍｏｒｅａｕｘ触媒（Ｐｔ−オクタナール／オクタノール錯体）、白金酸塩化物、塩化白金酸、微細に分割された白金金属（「白金黒」）、酸化白金、黒鉛化炭素上の白金金属、ビス（アセチルアセトナト）白金、（η５−シクロペンタジエニル）トリアルキル白金、微細に分割された酸化白金、ＰｔＯ２（「Ａｄａｍ触媒」）、および塩化白金酸六水和物（Ｓｐｅｉｅｒ触媒）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、触媒は、パラジウム触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２から選択される。いくつかの実施形態では、金属を含む第１０の触媒は、Ｐｄ（ｄｂｂｆ）である。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、第４のジボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、第４のジボロン酸またはエステルは、ビス（ピナコラート）ジボロンである。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、第７の強塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムから選択される。いくつかの実施形態では、第７の強塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、第７の強塩基は、１．０Ｍ水酸化ナトリウムである。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、化合物２６は、化合物２６ａ
【化９８】
0006926329.tif 000099
またはその塩である。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその塩は、スキーム１に示されるように調製することができ、式中、Ｘ、Ｒ２、およびＲ５は、以下に定義される。
【化９９】
0006926329.tif 000100
【０１６４】
いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンおよびスルホネートから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。いくつかの実施形態では、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。
【０１６５】
スキーム１のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、有機ボラン化合物、式−Ｓｎ（アルキル）３によって表される有機スタンナン化合物、Ｘがハロゲン化物である、式−ＺｎＸによって表されるハロゲン化亜鉛、およびＸがハロゲン化物である、式−ＭｇＸによって表されるハロゲン化マグネシウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、有機ボラン化合物である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化１００】
0006926329.tif 000101
式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ボロン酸ピナコールエステルであり、化合物１２は、化合物１２ａ
【化１０１】
0006926329.tif 000102
またはその塩である。
【０１６７】
スキーム１のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化１０２】
0006926329.tif 000103
式中、波線は、化合物２２またはその塩のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、式１３の化合物またはその薬学的に許容される塩は、スキーム２に示されるように調製することができ、式中、Ｒ６およびＲ９は、以下に定義される。
【化１０３】
0006926329.tif 000104
【０１６９】
スキーム２のいくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンおよびスルホネートから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。いくつかの実施形態では、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。
【０１７０】
スキーム２のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化１０４】
0006926329.tif 000105
式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１７１】
スキーム２のいくつかの実施形態では、Ｒ９は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化１０５】
0006926329.tif 000106
式中、波線は、化合物３２またはその塩のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、スキーム３に示されるように調製することができ、式中、ＸおよびＲ１は、以下に定義される。
【化１０６】
0006926329.tif 000107
【０１７３】
スキーム３のいくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンおよびスルホネートから選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｘは、スルホネートである。いくつかの実施形態では、Ｘは、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択される。
【０１７４】
スキーム３のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、化合物１４は、化合物１４ａ
【化１０７】
0006926329.tif 000108
またはその塩である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、化合物１５は、化合物１５ａ
【化１０８】
0006926329.tif 000109
またはその塩である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｂｏｃであり、化合物２６は、化合物２６ａ
【化１０９】
0006926329.tif 000110
またはその塩である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、スキーム４に示されるように調製することができ、式中、Ｒ７は、以下に定義される。
【化１１０】
0006926329.tif 000111
【０１７９】
スキーム４のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化１１１】
0006926329.tif 000112
式中、波線は、化合物２８またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、スキーム５に示されるように調製することができ、式中、Ｒ８は、以下に定義される。
【化１１２】
0006926329.tif 000113
【０１８１】
スキーム５のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化１１３】
0006926329.tif 000114
式中、波線は、化合物３０またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式２０の化合物またはその塩は、スキーム６に示されるように調製することができ、式中、Ｒ６は、以下に定義される。
【化１１４】
0006926329.tif 000115
【０１８３】
スキーム６のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化１１５】
0006926329.tif 000116
式中、波線は、化合物１２またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、プロセスは、
ａ）式１ａ
【化１１６】
0006926329.tif 000117
の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ
【化１１７】
0006926329.tif 000118
の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ａの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、
ａ）式１ａ
【化１１８】
0006926329.tif 000119
の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ
【化１１９】
0006926329.tif 000120
の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物を、式２７
【化１２０】
0006926329.tif 000121
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、化合物またはその塩で処理して、式３および式４
【化１２１】
0006926329.tif 000122
の化合物またはそれらの塩の混合物を形成することと、
ｃ）式３の化合物を式４の化合物から分離することと、
ｄ）式３の化合物を第１の希強酸で処理して、式５Ａ
【化１２２】
0006926329.tif 000123
の化合物またはその塩を形成することと、
ｅ）式５Ａの化合物またはその塩を、第１の置換アミドおよび第１の酸塩化物で処理して、式６Ａ
【化１２３】
0006926329.tif 000124
の化合物またはその塩を形成することと、
ｆ）式６Ａの化合物またはその塩をヒドロキシルアミンで処理して、式７Ａ
【化１２４】
0006926329.tif 000125
の化合物またはその塩を形成することと、
ｇ）式７Ａの化合物を第１の酸無水物で処理して、式Ａの化合物を形成することと、を含むプロセスによって調製される。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム７に示されるように調製することができ、式中、Ｒ４は、以下に定義される通りである。
【化１２５】
0006926329.tif 000126
【０１８７】
スキーム７のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、直鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、分岐している。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、エチルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルであり、化合物２７は、化合物２７ａ
【化１２６】
0006926329.tif 000127
またはその塩である。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルであり、化合物３は、化合物３ａ
【化１２７】
0006926329.tif 000128
またはその塩である。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルであり、化合物４は、化合物４ａ
【化１２８】
0006926329.tif 000129
またはその塩である。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、式２ａの化合物またはその塩は、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で処理される。いくつかの実施形態では、アクリロニトリル誘導体は、２−クロロアクリロニトリルである。いくつかの実施形態では、式２の化合物またはその塩は、ＣＨ２＝Ｃ（Ｙ）ＣＮで処理され、式中、Ｙは、水素または脱離基である。いくつかの実施形態では、Ｙは、ハロゲンである。例えば、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃｌである。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、式２ａの化合物またはその塩は、第１の非求核性塩基の存在下、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で処理される。いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、ＤＢＵである。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、式３の化合物またはその塩は、第１の希強酸で処理される。いくつかの実施形態では、第１の希強酸は、過塩素酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸から選択される。いくつかの実施形態では、第１の希強酸は、希臭化水素酸である。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、式５Ａの化合物またはその塩は、第１の置換アミドで処理される。本明細書で使用されるとき、「置換アミド」という用語は、その水素原子のセットが置換基のセットで置換されたアミド基を指す。Ｎ−置換アミド基の例には、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲ’が含まれ、ＲおよびＲ’は、独立して、水素化物基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアリール基から選択され、ＲおよびＲ’のうちの少なくとも１つは、水素化物基ではない。いくつかの実施形態では、第１の置換アミドは、ベンジルメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、およびＮ−ホルミルインドリンから選択される。いくつかの実施形態では、第１の置換アミドは、ＤＭＦである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、式５Ａの化合物またはその塩は、第１の酸塩化物で処理される。いくつかの実施形態では、第１の酸塩化物は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（Ｃ２Ｏ２Ｃｌ２）、塩化アセチル（ＣＨ３ＣＯＣｌ）、芳香族酸塩化物（ＡｒＣＯＣｌ）、芳香族塩化チオニル（ＡｒＳＯ２Ｃｌ）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、塩化ジメチルスルファモイル（Ｍｅ２ＮＳＯ２Ｃｌ）、および塩化ジアルコキシスルファモイル（ＲＯ２ＣＮＨＳＯ２Ｃｌ）から選択される。いくつかの実施形態では、第１の酸塩化物は、ＰＯＣｌ３である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、式７Ａの化合物またはその塩は、第１の酸無水物で処理される。いくつかの実施形態では、第１の酸無水物は、無水酢酸、無水ギ酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水メチルコハク酸、無水マレイン酸、無水メチルマレイン酸、無水フタル酸、無水１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸、無水３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸、無水ヘキサヒドロフタル酸、無水シス−５−ノルボルネン−（エンド、エキソ）−２，３−ジカルボン酸、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、第１の酸無水物は、無水酢酸である。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、プロセスは、
ａ）式８Ａ
【化１２９】
0006926329.tif 000130
の化合物またはその塩を、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９Ａ
【化１３０】
0006926329.tif 000131
の化合物を形成することと、
ｂ）式９Ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ａの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、式９Ａの化合物は、アクリロニトリルまたは２−クロロアクリロニトリルであるアクリロニトリル誘導体で処理される。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。いくつかの実施形態では、第１の非求核性塩基は、ＤＢＵである。
【０２００】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム１１に示されるように調製することができる。
【化１３１】
0006926329.tif 000132
式中、Ｘは、ハロゲンである。
【０２０１】
スキーム１１のいくつかの実施形態では、（ａ）において形成された中間体１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（９Ａ）は、環化ステップ（ｂ）の前に単離される。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム１２に示されるように調製することができる。
【化１３２】
0006926329.tif 000133
式中、Ｘは、ハロゲンである。
【０２０３】
スキーム１２では、形成された中間体１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（９Ａ）は、環化ステップの前に単離されない。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム１３に示されるように調製することができる。
【化１３３】
0006926329.tif 000134
【０２０５】
スキーム１３のいくつかの実施形態では、（ａ）において形成された中間体１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（９Ａ）は、環化ステップ（ｂ）の前に単離される。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物またはその塩は、スキーム１４に示されるように調製することができる。
【化１３４】
0006926329.tif 000135
【０２０７】
スキーム１４では、形成された中間体１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（９Ａ）は、環化ステップの前に単離されない。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、式２６の化合物またはその塩は、スキーム８に示されるように調製することができ、式中、Ｒ１およびＲ３は、以下に定義される通りである。
【化１３５】
0006926329.tif 000136
【０２０９】
スキーム８のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルから選択されるアミン保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０２１０】
スキーム８のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、ボロン酸またはエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルから選択される。いくつかの実施形態では、ジボロン酸またはエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである。いくつかの実施形態では、ボロン酸またはエステルは、以下の式によって表され、
【化１３６】
0006926329.tif 000137
式中、波線は、化合物２４またはその塩のピリジン環への結合点を示す。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、プロセスは、
ａ）式８
【化１３７】
0006926329.tif 000138
の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９
【化１３８】
0006926329.tif 000139
の化合物を形成することと、
ｂ）式９の化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第２の非求核性塩基の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を第２の酸化剤で処理して、式Ｂの化合物を形成することと、を含むプロセスによって式Ｂの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物またはその塩は、スキーム９に示されるように調製することができる。
【化１３９】
0006926329.tif 000140
【０２１３】
いくつかの実施形態では、式９の化合物は、アクリロニトリルまたは２−クロロアクリロニトリルであるアクリロニトリル誘導体で処理される。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、第２の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから選択される。いくつかの実施形態では、第２の非求核性塩基は、ＤＩＰＥＡである。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、第２の酸化剤は、Ｏ２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）から選択される。いくつかの実施形態では、酸化剤は、ＤＤＱである。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、プロセスは、
ａ）式１ａ
【化１４０】
0006926329.tif 000141
の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ
【化１４１】
0006926329.tif 000142
の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物を、式２７
【化１４２】
0006926329.tif 000143
の化合物またはその塩であって、式中、Ｒ４が、本明細書に記載されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、化合物またはその塩で処理して、式３および式４
【化１４３】
0006926329.tif 000144
の化合物またはそれらの塩の混合物を形成することと、
ｃ）式４の化合物を式３の化合物から分離することと、
ｄ）式４の化合物を第２の希強酸で処理して、式５Ｃ
【化１４４】
0006926329.tif 000145
の化合物またはその塩を形成することと、
ｅ）式５Ｃの化合物またはその塩を、第２の置換アミドおよび第２の酸塩化物で処理して、式６Ｃ
【化１４５】
0006926329.tif 000146
の化合物またはその塩を形成することと、
ｆ）式６Ｃの化合物またはその塩をヒドロキシルアミンで処理して、式７Ｃ
【化１４６】
0006926329.tif 000147
の化合物またはその塩を形成することと、
ｇ）式７Ｃの化合物を第２の酸無水物で処理して、式Ｃの化合物を形成することと、を含むプロセスによって、式Ｃの化合物またはその塩を調製することをさらに含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、式Ｃの化合物またはその塩は、スキーム１０に示されるように調製することができ、式中、Ｒ４は、以下に定義される通りである。
【化１４７】
0006926329.tif 000148
【０２１８】
スキーム１０のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルから選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、直鎖アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、分岐している。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、エチルである。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルであり、化合物２７は、化合物２７ａ
【化１４８】
0006926329.tif 000149
またはその塩である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルであり、化合物３は、化合物３ａ
【化１４９】
0006926329.tif 000150
またはその塩である。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、エチルであり、化合物４は、化合物４ａ
【化１５０】
0006926329.tif 000151
またはその塩である。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、式４の化合物またはその塩は、第２の希強酸で処理される。いくつかの実施形態では、第２の希強酸は、過塩素酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびメタンスルホン酸から選択される。いくつかの実施形態では、第２の希強酸は、希臭化水素酸である。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、式５Ｃの化合物またはその塩は、第２の置換アミドで処理される。いくつかの実施形態では、第２の置換アミドは、ベンジルメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−メチルホルムアニリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、およびＮ−ホルミルインドリンから選択される。いくつかの実施形態では、第２の置換アミドは、ＤＭＦである。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、式５Ｃの化合物またはその塩は、第２の酸塩化物で処理される。いくつかの実施形態では、第２の酸塩化物は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、ホスゲン（ＣＯＣｌ２）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、塩化オキサリル（Ｃ２Ｏ２Ｃｌ２）、塩化アセチル（ＣＨ３ＣＯＣｌ）、芳香族酸塩化物（ＡｒＣＯＣｌ）、芳香族塩化チオニル（ＡｒＳＯ２Ｃｌ）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、塩化ジメチルスルファモイル（Ｍｅ２ＮＳＯ２Ｃｌ）、および塩化ジアルコキシスルファモイル（ＲＯ２ＣＮＨＳＯ２Ｃｌ）から選択される。いくつかの実施形態では、第２の酸塩化物は、ＰＯＣｌ３である。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、式７Ｃの化合物またはその塩は、第２の酸無水物で処理される。いくつかの実施形態では、第２の酸無水物は、無水酢酸、無水ギ酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水メチルコハク酸、無水マレイン酸、無水メチルマレイン酸、無水フタル酸、無水１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸、無水３，４，５，６−テトラヒドロフタル酸、無水ヘキサヒドロフタル酸、無水シス−５−ノルボルネン−（エンド、エキソ）−２，３−ジカルボン酸、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態では、第２の酸無水物は、無水酢酸である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本明細書において、（ｉ）本明細書に記載されるプロセスのいずれかに従って調製される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスが提供される。活性成分として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物は、従来の薬学的配合技法に従って、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的担体と密接に混合することによって調製することができる。担体は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多種多様な形態をとることができる。よって、懸濁液、エリキシル、および溶液などの液体経口調製物について、好適な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、粉末剤、カプセル、および錠剤などの固体経口調製物について、好適な担体および添加剤には、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体経口調製物は、主要な吸収部位を調節するために、糖類などの物質でコーティングまたは腸溶性コーティングすることもできる。非経口投与について、担体は通常、滅菌水で構成され、溶解性または保存性を高めるために他の成分を添加することができる。注射可能な懸濁液または溶液は、適切な添加剤と共に水性担体を利用して調製することもできる。
【０２２７】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意の便利な経路によって、例えば、胃腸管（例えば、直腸または経口）、鼻、肺、筋肉、もしくは血管に、または経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）もしくは経皮（ｄｅｒｍａｌｌｙ）投与することができる。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、任意の便利な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐剤、ゲル、乳濁液、パッチなどで投与することができる。そのような組成物は、薬学的調製物、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、およびさらなる活性剤において従来のものである成分を含有することができる。非経口投与が望ましい場合、組成物は、滅菌であり、注射または注入に好適な溶液または懸濁液形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０２２８】
本明細書では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物も提供される。本明細書で提供される薬学的組成物を調製するために、活性成分としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的配合技法に従って薬学的担体と密接に混合される。担体は、例えば、経口または筋肉内などの非経口投与に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。
【０２２９】
本明細書で提供される薬学的組成物を調製するために、活性成分としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩は、従来の薬学的配合技法に従って薬学的担体と密接に混合される。担体は、投与（例えば、経口または非経口）に望ましい調製物の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎによって出版された、ＴｈｅＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見出され得る。
【０２３０】
薬学的組成物を製剤化する方法は、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ＳｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＲｅｖｉｓｅｄａｎｄＥｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−３，ｅｄｉｔｅｄｂｙＬｉｅｂｅｒｍａｎｅｔａｌ．、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＭｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−２，ｅｄｉｔｅｄｂｙＡｖｉｓｅｔａｌ．、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ１−２，ｅｄｉｔｅｄｂｙＬｉｅｂｅｒｍａｎｅｔａｌ．；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄｂｙＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．などの多数の刊行物に記載されている。
【実施例】
【０２３１】
１．式Ａの化合物の調製
Ａ．式Ａの化合物は、ＵＳ２０１７／００９６４２５およびＷＯ２０１７／０１１７７６に記載される方法に従って調製することができる。簡潔に：
【化１５１】
0006926329.tif 000152
１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）：０℃まで冷却されたＤＣＭ（５７０ｍＬ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（２６．６ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２２．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで追加の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（６００ｍＬ）で希釈し、０℃で１０分間撹拌し、次いで真空濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）ですすいだ。体積の約１／３の低減後、濾液は追加の沈殿物を生じ、これを濾過によって収集した。両方の濾過ケーキを真空で乾燥させて、表題化合物（３９．３ｇ、８３％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９９（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，６Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
【化１５２】
0006926329.tif 000153
【０２３２】
エチル−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３ａ）およびエチル−４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（４ａ）：周囲温度のＤＭＦ（８２ｍＬ）中の１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）（３３．２４ｇ、８２．４２ｍｍｏｌ）の磁気撹拌された白色の懸濁液に、ＴＥＡ（２２．９８ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてプロピオル酸エチル（１６．７１ｍＬ、１６４．８ｍｍｏｌ）を滴下した。２日間激しく撹拌した後、急速に撹拌している氷水（８２０ｍＬ）に少しずつ添加することによって反応をゆっくりとクエンチした。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで真空濾過した。収集された固体を水ですすぎ、風乾し、表題化合物をオレンジ色の固体として、化合物３ａをメジャー異性体（２１ｇ）との約４：１（１ＨＮＭＲによる）の異性体比で得た。湿潤固体異性体混合物（約７５重量／重量％）をさらなる精製なしに次のステップにおいて直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９８．９，３００．９（Ｍ＋Ｈ）。位置異性体比は、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９８（３ａ）対３．８３（４ａ）のＭｅＯ化学シフトによって決定した。
【化１５３】
0006926329.tif 000154
【０２３３】
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ａ）および４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ｃ）：上記のエチル−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（３ａ）およびエチル−４−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（４ａ）の異性体混合物（１５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら４８％ＨＢｒ（１１４ｍＬ）に加え、次いで８０℃で９０分間加熱し、続いて周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、水ですすいだ。水性濾液および濾過ケーキを独立して処理した。濾過ケーキをＭＴＢＥに取り込み、真空濾過して、不溶性不純物を除去した。ＭＴＢＥ濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ａ）をベージュ色の固体（約９８：２６−／４−Ｂｒ、５．０８ｇ）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９，２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
独立して、元の水性反応混合物濾液をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に取り込み、次いで濾過して、不溶性固体を除去した。ＤＣＭ濾液の真空下での濃縮、続いてシリカクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）は、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ａ）の第２のバッチを白色の固体（上Ｒｆ点、２．０６ｇ）として、およびマイナー異性体の表題化合物４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ｃ）を同様に白色の固体（下Ｒｆ点、１．３２ｇ）としてもたらした。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２６．９，２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【化１５４】
0006926329.tif 000155
【０２３５】
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ａ）：ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ａ）（０．７５ｇ、３．３０３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＰＯＣｌ３（０．９２ｍＬ、９．９０９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を周囲温度まで温め、４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ９〜１０に塩基性化し、次いで１時間撹拌し、真空濾過し、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で連続的にすすいで、表題化合物（０．７６ｇ、９０％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【化１５５】
0006926329.tif 000156
【０２３６】
（Ｅ）−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ａ）：ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ａ）（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（２０ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で４時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水に懸濁し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、真空濾過した。固体をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で連続的にすすいで、表題化合物（０．６８ｇ、８４％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【化１５６】
0006926329.tif 000157
【０２３７】
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：無水酢酸（７０７ｍＬ、７．４９ｍｏｌ）中の（Ｅ）−６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ａ）（１７．１５ｇ、６３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で一晩加熱した。その後蒸留して無水酢酸を除去した後、残った残渣を真空で乾燥させて、表題化合物（１５．９２ｇ、９９．４％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２３８】
Ｂ．式Ａの化合物は、以下に記載される方法に従って調製することもできる。
【化１５７】
0006926329.tif 000158
１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）：ＤＣＭ（２００ｋｇ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（１４６モル）の溶液に、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２４．６ｋｇ、１３１ｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。反応物を０〜５℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物にｎ−ヘプタン（１３０ｋｇ）を加え、混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（２０ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥させて、化合物２（４０ｋｇ）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），３．９７５（ｓ，３Ｈ），２．１７６（ｓ，３Ｈ）。
【化１５８】
0006926329.tif 000159
【０２３９】
６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：アセトニトリル（３００ｋｇ）中の１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（２ａ）（４０ｋｇ、１００ｍｏｌ）の溶液に、２−クロロアクリロニトリル（１３ｋｇ、１５０ｍｏｌ）を−５℃で一度に加えた。ＤＢＵ（５６ｋｇ、３７０ｍｏｌ）を−１０〜０℃で溶液に滴下した。反応混合物を２５〜３０℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（９００Ｌ）でクエンチし、懸濁液を濾過し、固体をＨ２Ｏ（１００Ｌ）で洗浄した。得られた固体を別のロットの式Ａの化合物と組み合わせた。組み合わされた固体にＤＣＭ（４００Ｌ）を加え、残った固体をＤＣＭ（４×４００Ｌ）で洗浄した。組み合わされた有機層を真空下で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）に懸濁し、濾過し、乾燥させて、式Ａの化合物（２０．８ｋｇ、３９．１％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）。４．０３６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４０】
Ｃ．式Ａの化合物は、以下に記載されるように調製することもできる。
ａ．式Ａの化合物の代替段階的調製：
【化１５９】
0006926329.tif 000160
１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート：アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２０〜２５℃で撹拌しながらＯ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（６３５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を４０℃まで加熱する。反応が完了すると、加熱を止め、混合物を２０℃まで冷却させる。固体を濾過し、ケーキをＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄する。湿潤ケーキを真空下で加熱なしに１８時間乾燥し、１−アミノ−３−ブロモ−５−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（８６２ｍｇ、８３．７％）を得る。
【化１６０】
0006926329.tif 000161
【０２４１】
４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：アセトニトリル（６．４ｍＬ）中のＮ−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（１．６０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の０〜５℃懸濁液に、２−クロロアクリロニトリル（５４２ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加える。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、２．３ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）を、温度が１５℃未満に保持されるような速度で懸濁液に加える。ＤＢＵの添加後、暗褐色の溶液を１．５時間０〜５℃で保持する。反応が完了すると、水（９．６ｍＬ）を加え、混合物を３．５時間撹拌する。混合物を濾過し、フラスコから漏斗へのすべての固体の移動を補助するために濾液を使用する。固体をヘキサンで洗浄して、湿潤ケーキからアセトニトリルおよび水を除去する。湿潤ケーキを真空下で乾燥させて、４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（６４８ｍｇ、６２．２％）を得る。
ｂ．式Ａの化合物の代替テレスコープ調製：
【化１６１】
0006926329.tif 000162
４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（６．０ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ）の０〜５℃溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン（７．６ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃で撹拌しながら加える。アセトニトリル（１９ｍＬ）の追加投入を行い、混合物を４０℃で４８時間加熱する。加熱を止め、混合物を０〜５℃まで冷却させ、２−クロロアクリロニトリル（３−ブロモ−５−メトキシピリジンに基づく１．３５当量、３．５ｍＬ、４３．２０ｍｍｏｌ）を加える。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、３−ブロモ−５−メトキシピリジンに基づく３．３４当量、１５．９ｍＬ、１０５．５６ｍｍｏｌ）を、温度が８℃未満に保持されるような速度で懸濁液に加える。ＤＢＵの添加が完了した後、暗褐色の溶液を１．５時間０〜５℃で保持する。反応が完了したと判断されると、水（１６ｍＬ）を加え、混合物を３時間撹拌する。混合物を濾過し、必要に応じてフラスコから漏斗へのすべての固体の移動を補助するために濾液を使用する。固体を水／アセトニトリル（６．６ｍＬ、５：１）の溶液で洗浄する。湿潤ケーキを真空オーブンにおいて４５℃で２４時間乾燥させて、４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（３．９ｇ、４９％）を得る。
【０２４２】
２．式Ｂの化合物の調製
【化１６２】
0006926329.tif 000163
１−アミノ−３，５−ジブロモ−ピリジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート（９）：ＤＣＭ（２Ｌ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンの溶液に、０〜５℃のＤＣＭ（２．５Ｌ）中の３，５−ジブロモピリジン（３２０ｇ、１．３５ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物をこの温度で１６時間撹拌した後、０〜５℃でエーテル（５Ｌ）を加えた。次いで、懸濁液を濾過し、ケーキをＥｔ２Ｏ（４Ｌ）で洗浄して、化合物９（５００ｇ粗）を得た。
【化１６３】
0006926329.tif 000164
【０２４３】
４，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ）：ｐ−ジオキサン（４００ｍＬ）中の化合物９（４０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の混合物に、アクリロニトリル（１０．７２ｇ、２０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＤＱ（４１．８ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル、１：２）によって反応をモニターし、化合物９が消費されたことを示した。反応混合物を水（１．６Ｌ）に注ぎ、得られた固体を濾過した。固体を収集し、次いでカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶出するシリカゲルカラム）で精製して、式Ｂの化合物（１３．８ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、５２．１％）を得た。
【０２４４】
３．式Ｃの化合物の調製
Ａ．式Ｃの化合物は、米国仮特許出願第６２／４０６，２５２号に記載される方法に従って調製することができる。簡潔に：
【化１６４】
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４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ｃ）：ＤＭＦ（２２０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５Ｃ）（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いでＰＯＣｌ３（６．２ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。反応物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（２２０ｍＬ）でクエンチし、６ＭのＮａＯＨ（ａｑ）でｐＨ９〜１０に塩基性化した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空濾過した。固体を水（３×５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で連続的にすすいだ。収集された固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁し、超音波浴で３０分間撹拌し、次いで真空濾過した。濾液を保持したが、濾過ケーキを水（３００ｍＬ）に取り込み、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、保持されたＤＣＭ濾液と共に、組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題化合物（４．８４ｇ、８６％収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ），ｍ／ｚ＝２５６．９（Ｍ＋Ｈ）。
【化１６５】
0006926329.tif 000166
【０２４５】
４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ｃ）：周囲温度のＥｔＯＨ（２５３ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６Ｃ）（４．８４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１２７ｍＬ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１．９８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、真空で濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に懸濁し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（３０ｍＬ）でゆっくりクエンチした。周囲温度で１時間撹拌した後、懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で連続的にすすぎ、表題化合物を２：１のＥ／Ｚ混合物（５．１３ｇ、定量的収率）として得、これをさらなる精製なしに次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【化１６６】
0006926329.tif 000167
【０２４６】
４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ）：無水酢酸（１７２．９ｍＬ、１８３３ｍｍｏｌ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（７Ｃ）（４．９５ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のＥ／Ｚ混合物を１４０℃で２５時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁液を氷浴で１５分間さらに冷却し、次いで真空濾過し、水（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で連続的にすすいで、表題化合物（３．７４ｇ、８１％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
【０２４７】
４．式Ｉの化合物の調製
Ａ．式Ａの化合物から
【化１６７】
0006926329.tif 000168
６−ブロモ−４−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１８）：ＤＭＦ（２００ｋｇ）中の６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（２０．８ｋｇ、８２．５ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨの水性溶液（１３．５Ｈ２Ｏ中の６．６ｋｇ）を４０℃で一度に加えた。１−ドデカンチオール（３３．５ｋｇ、１６５ｍｏｌ）を４０〜４５℃で溶液に加え、反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を０〜５℃の水（９００ｋｇ）、続いて１０％水性クエン酸一水和物に注ぎ、ｐＨを５〜６に調整するために使用した。混合物を酢酸エチル（４００Ｌ×３）で抽出した。組み合わされた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）に懸濁し、濾過し、濾過ケーキをｎ−ヘプタン（２０ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥させて、１８（１７．８ｋｇ、９０．８％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ）。
【化１６８】
0006926329.tif 000169
【０２４８】
６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１９）：ＤＭＦ（１７０ｋｇ）中の６−ブロモ−４−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１８）（１７．８ｋｇ、７４．８ｍｏｌ）の溶液に、−５〜５℃でＤＩＰＥＡ（１９．０ｋｇ、１４７ｍｏｌ）を少しずつ加えた。Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（２６．２ｋｇ、７３．５ｍｏｌ）を−５〜０℃で上記溶液に少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ｐｅｔ．エーテル：酢酸エチル、２：１、ＲＦ＝０．５）は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（５００ｋｇ）の添加によって反応をクエンチし、懸濁液を形成した。濾過によって固体を得、次いで酢酸エチル（３００Ｌ）およびブライン（７０Ｌ）に溶解した。有機層を３０Ｌまで濃縮し、ｎ−ヘプタン（８０ｋｇ）を加えた。懸濁液を３０℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過した。固体をｎ−ヘプタン（２０ｋｇ×２）で洗浄し、乾燥させて、１９（２２．５ｋｇ、８１．０％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７６８（ｓ，１Ｈ），８．３２１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【化１６９】
0006926329.tif 000170
【０２４９】
６−ブロモ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０ａ）：Ｎ２雰囲気下のＴＨＦ（４００ｋｇ）中の６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１９）（２１．５ｋｇ、５８ｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２）（１２．９ｋｇ、５８ｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２。ＤＣＭ（１．４ｋｇ、１．７ｍｏｌ）の溶液に、１０℃で酢酸カリウムの水性溶液（１００ｋｇの水中の１１．５ｋｇ）を加えた。反応混合物を２５〜３０℃で４８時間撹拌した。ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。水（１５０ｋｇ）の添加によって反応をクエンチし、懸濁液を濾過した。固体をＭｅＯＨ（２００Ｌ）に懸濁し、懸濁液を２５〜３０℃で０．５時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、粗生成物（１７ｋｇ）を得、これを再結晶化によって精製して、２０ａ（１５．０３ｋｇ、８１．６％）を白色の固体として得た。
【０２５０】
再結晶化プロセスは以下の通りであった：６０℃のＴＨＦ（６００Ｌ）中の粗生成物２０ａ（１７ｋｇ）の溶液に、ＤＭＦ（３６ｋｇ）を添加した。混合物を６０℃で０．５時間撹拌した。混合物を２０℃まで冷却し、水（３００Ｌ）を加え、続いて濾過した。濾過ケーキを水（１００Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、化合物２０（１５．０ｋｇ、８２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４０ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：９９．３３％。ＭＳ：［Ｍ］＝３１６．８，［Ｍ＋２］＝３１８．８。
【化１７０】
0006926329.tif 000171
【０２５１】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）
【０２５２】
直接合成：
反応容器に、６−ブロモ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０ａ）（７．８ｋｇ、５．６８ｍｏｌ）、ｐ−ジオキサン（２８Ｌ）、水（９．５Ｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（５．５５ｋｇ、１７．０３ｍｏｌ）を入れた。混合物を撹拌し、３０分間以上Ｎ２でパージした。フラスコに、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン（４３６ｇ、９０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０８ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、およびｐ−ジオキサン（０．８Ｌ）を入れた。混合物を撹拌し、Ｎ２で３０分間以上パージし、次いで２，２−ジメチルオキシラン（５．０４Ｌ、５６．８ｍｏｌ）を入れ、反応物を一晩および翌日７２℃まで加熱した。反応物をサンプリングして、反応が完了したことを示した。加熱を終了し、反応物を冷却させた。内部温度が約４０℃であるとき、ＤａｒｃｏＧ６０（１８０ｇ）を加えた。反応物を（冷却し続けながら）１時間以上撹拌した。反応混合物が約３０℃であるとき、セライト（２．７ｋｇ）で濾過した。セライトケーキを酢酸エチル（７．２Ｌ×５）ですすいだ。混合物を水（１８Ｌ）で希釈し、相を分離した。有機層を１：１の水／ブライン（３６Ｌ）で洗浄した。層を分離した。水層を組み合わせ、酢酸エチル（１８Ｌ）で抽出した。層を分離し、有機層を１８Ｌまで濃縮した（浴温３５℃）。有機層に、シリサイクル（２．３ｋｇ）および炭（１．８ｋｇ）を入れた。混合物を５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、次いでセライト（２．２ｋｇ）で濾過した。セライトケーキを酢酸エチル（１０．８Ｌ、次いで１４．４Ｌ）ですすいだ。約３．６Ｌの合計となるまで溶媒を真空下で除去した。ＭＴＢＥ（３．６Ｌ）の投入を行い、溶媒を３．６Ｌまで濃縮した。このステップを２回繰り返し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（３．６Ｌ×２）ですすいだ。固体を真空オーブンに移し、乾燥させて、１３（１０８５ｇ、８９重量％、５６％補正収率）を得た。
【０２５３】
段階的合成：
【化１７１】
0006926329.tif 000172
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２２ａ）：反応フラスコに６−ブロモ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２０ａ）（５０．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０．９ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（４５．２ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＳＯ（３９５ｍＬ、０．４Ｍ）でスラリー化し、次いでアルゴンで１０分間パージした。次いで反応混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２。ＤＣＭ（１．２５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンでさらに１０分間パージした。反応混合物をＮ２の逆流下で１６時間７０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。次いで混合物を酢酸エチル（２Ｌ）および水（２Ｌ）で希釈した。二相性混合物を１時間撹拌し、次いで固体を濾過によって除去し、ケーキを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。組み合わされた有機層を水（１Ｌ×２）およびブライン（１×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を１５ｇのＳｉ−チオール樹脂で処理し、１６時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、２２ａ（５４．１ｇ、８５．８重量％）を得た。化合物２２ａを次のステップにおいて直接使用した。
【化１７２】
0006926329.tif 000173
【０２５４】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２３ａ）：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２２ａ）（５４．１ｇ、１２７．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５０ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、Ｎ２の逆流下で約３℃まで冷却した。次いで、反応混合物を水酸化ナトリウム（３１９ｍＬ、６３７ｍｍｏｌ）で処理し、約３℃まで冷却させた。混合物を、２秒毎に約１滴の速度で、冷（約２℃）３５％過酸化水素（８９ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）で滴下処理した。過酸化物の完全添加後、混合物を４時間撹拌した。反応を完了させるには、さらに１．０当量のＨ２Ｏ２を加え、混合物を約３℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を３℃でチオ硫酸ナトリウム（３８２ｍＬ、１．１ｍｏｌ）で毎秒約２滴の速度で滴下処理し、次いで室温までゆっくり温め、１６時間撹拌した。混合物をＭＴＢＥ（１．５Ｌ）および水（５００ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。層を分離し、有機層を０．１ＭのＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた水層をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で抽出した。次いで固体クエン酸を使用して水層をｐＨ約５に酸性化し、次いで水（１Ｌ）で希釈し、１時間撹拌させた。固体を濾過し、追加の水（約２００ｍＬ）ですすぎ、真空下で約６０時間乾燥させて、２３ａ（２５．６ｇ、８１％）を得た。
【化１７３】
0006926329.tif 000174
【０２５５】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）：４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２３ａ）（２．４６ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４８ｍＬ、０．２Ｍ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いで、混合物を水酸化ナトリウム（４．９８ｍｌ、９．９７ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、次いで酸化イソブチレン（８．５０ｍｌ、９６．８ｍｍｏｌ）で処理し、密閉し、４８時間８０℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、固体クエン酸を使用してｐＨ約５に酸性化し、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を水（２５０ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１〜５０％ＤＣＭ／アセトン）によって精製して、１３ａ（１．９４ｇ、６１％）を得た。
【化１７４】
0006926329.tif 000175
【０２５６】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）：反応器に、４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）（５０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１４ａ）（４２．５ｇ、２１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）、およびＫＯＡｃ（３０．１ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を２４時間撹拌しながら７５℃まで加熱した。バッチを約１５℃まで冷却し、内部温度を＜３５℃に保つ速度で水（５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキを３０％ＤＭＳＯ／水（２００ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）で洗浄した。アセトン（２００ｍＬ）をケーキに入れ、２時間後、固体を真空オーブンに移し、４５℃で乾燥して、１５ａ（６６．２ｇ、８７％）を得た。
【化１７５】
0006926329.tif 000176
【０２５７】
４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１６）：反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）（８０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）および５％ＩＰＡ／水（３２０ｍＬ）を入れた。反応物を４５℃まで加熱した。反応物に、内部温度を６０℃未満に保つ速度でＨ２ＳＯ４（３５ｍＬ、６３４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で２時間熟成させ、次いで＜３０℃まで冷却した。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、７２０ｍＬ）を５分かけてゆっくりと加え、反応物を１時間以上撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキをＩＰＡ（１６０ｍＬ）、次いで１：１のＩＰＡ／ＭＴＢＥ（１６０ｍＬ）、次いでＭＴＢＥ（１６０ｍＬ×２）ですすいだ。ケーキを４５℃の真空オーブンにおいて乾燥させて、１６をオフホワイトの固体（７０．４ｇ、９２重量％、７４％調整収率）として得た。
【化１７６】
0006926329.tif 000177
【０２５８】
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ）：反応器に、４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１６）（１５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、６−メトキシニコチンアルデヒド（５．１４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、およびＴＥＡ（１２．２ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）（１０．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を（２回に分けて）入れた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物に、追加量のＳＴＡＢ（２．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れた。反応物を周囲温度でさらに２時間撹拌し、ＨＰＬＣ分析によって完了したと判断された。反応混合物を水（１５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２２５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を１：１水／飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）および１：１水／ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で約３００ｍＬまで濃縮し、次いで約３２℃まで加熱して、均一な溶液を生成した。ヘプタン（１０５ｍＬ）をゆっくりと加え、懸濁液を２５℃まで冷却させた。ヘプタン（１９５ｍＬ）の追加投入を行い、懸濁液を室温で３時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ケーキをヘプタン（３０ｍＬ×２）およびＭＴＢＥ（３０ｍＬ×２）ですすいだ。ケーキを真空オーブンにおいて４５℃で乾燥させて、式Ｉの化合物をオフホワイトの固体（１０．５ｇ）として得た。
【０２５９】
式Ｉの化合物を以下のように再結晶化した。反応フラスコに、Ｉ（１０．１ｇ）およびＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）を入れた。固体がすべて溶解するまで、混合物を５０℃まで加熱した。混合物を２５℃まで冷却し、研磨濾過した。ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を洗浄液としてフィルターを通して入れた。得られた溶液を４５℃まで加熱し、水（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を３０分間撹拌し、種床を形成した。水（２５ｍＬ）を１時間かけて加え、スラリーを４５℃でさらに１時間熟成させた。スラリーを次いで２５℃まで冷却させ、２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキを水（２０ｍＬｘ３）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）、およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。ケーキを真空オーブンにおいて室温で乾燥させて、９．３５ｇ（７４％）の式Ｉの化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（ｂｒｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
【０２６０】
Ｂ．式Ａの化合物から
【化１７７】
0006926329.tif 000178
４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３２ａ）：反応容器に、６−ブロモ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ａ）（２００ｇ、７９３．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２３３．６ｇ、２．３８ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２６１．９ｇ、１．０３ｍｏｌ）、およびｐ−ジオキサン（３０００ｍＬ）を入れた。反応物を周囲温度で２０分間脱気した。反応物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１２．９６ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度で２０分間脱気し、次いで７５℃まで一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、炭（２０ｇ）を入れ、懸濁液を≧２時間周囲温度で撹拌した。混合物をセライト（２００ｇ）で濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（７×４００ｍＬ）ですすいだ。混合物を反応器に加え、次いで水（２０００ｍＬ）で洗浄した。水層を除去し、有機層を３：１の水／ブライン（２０００ｍＬ）、次いで１：１の水／ブライン（２０００ｍＬ）で洗浄した。第１の水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で逆抽出した。組み合わされた有機層をフラスコに加え、シリシクル−チオール（２４０ｇ）および炭（１００ｇ）を加えた。懸濁液を５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応物を３０℃未満まで冷却し、セライト（２５０ｇ）で濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（６×４００ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で加熱しながら設定体積まで蒸留し、濃厚スラリーを形成した。ヘプタンを約１０分かけて（４００ｍＬ）スラリーにゆっくりと加え、混合物を蒸留して設定体積まで戻した。ヘプタン（４００ｍＬ）の追加投入を行い、設定体積に達するまで蒸留を続けた。真空を解除し、加熱を中止した。ヘプタン（２００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を一晩撹拌した。一晩撹拌した後、溶媒が失われたようで、ヘプタン（１２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。懸濁液を周囲温度で約１０分間熟成させ、次いで濾過した。ケーキをヘプタン（２×２００ｍＬ）ですすぎ、周囲温度で空気を吸引して乾燥させ、３２ａ（１６８．２ｇ、８７重量％、６２％補正収率）を得た。
【化１７８】
0006926329.tif 000179
【０２６１】
６−ヒドロキシ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３３）：フラスコに、４−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３２ａ）（１００．０ｇ、３３４．３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（７８．３ｇ、６６８．６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＴＨＦ（１０００ｍＬ、１０ｖｏｌ）を入れた。反応物を１時間５０℃まで加熱し、次いで追加のＮＭＯ（１９．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れた。１時間後、ＮＭＯ（１９．５ｇ、１６７ｍｍｏｌ、０．５当量）の追加投入を行い、反応物を一晩４５℃まで加熱した。一晩撹拌した後、反応物を５０℃まで加熱し、ＮＭＯ（４０ｇ、３３４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。５時間加熱した後、反応物を６００ｍＬの合計体積まで蒸留した（蒸留中は内部温度を４２℃〜５０℃に保持した）。混合物を４０℃まで冷却し、水（合計１８００ｍＬ、１８ｖｏｌ）を加えた。懸濁液を生成し、追加の水（５００ｍＬ）を加えた。濃厚スラリーを一晩周囲温度で熟成させ、次いで懸濁液を濾過した。ケーキを水（２５０ｍＬ）およびヘプタン（２５０ｍＬ）で洗浄し、固体を一晩５０℃で真空下で乾燥して、３３（４９．６ｇ、９５．３重量％、８７重量％３２ａに基づく８５．９％補正収率）を得た。
【化１７９】
0006926329.tif 000180
【０２６２】
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３４）：フラスコに、６−ヒドロキシ−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３３）（１０．００ｇ、５２．８６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０．０ｍＬ、５ｖｏｌ）を入れた。ＮａＯＨ（２８ｍＬ、２Ｍ）を一度に加え、約５分間撹拌した後、２，２−ジメチルオキシラン（２３．５ｍＬ、２６４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃まで加熱し、次いで一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を加え、次いで水（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。懸濁液を生成し、追加の水（２５ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、ケーキを水（３×２０ｍＬ）、ヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空下で乾燥して、３４（１０．２７３ｇ、９６．２重量％、９５重量％３３に基づく７５．１％補正収率）を得た。
【化１８０】
0006926329.tif 000181
【０２６３】
４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３５）：フラスコに、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３４）（８．００ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（４０ｍＬ、５ｖｏｌ）を入れた。ＮａＯＨ（２．４０ｍＬ、５０重量％）を加え、混合物を３０℃まで加熱した。ドデカン−１−チオール（１１．１ｍＬ、４５．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで加熱した。反応を完了し、加熱を中止した。水（２４ｍＬ、３ｖｏｌ）を反応物（約６０℃）に加え、混合物を室温まで冷却させた。反応混合物をゆっくりと加え（添加中の温度＜２０℃）、１０℃に予冷した１５重量％クエン酸（１６０ｍＬ）に加えた。固体を濾過し、ケーキを水（２×１６ｍＬ）、ヘプタン（３×１６ｍＬ）で洗浄し、一晩５０℃で真空下で乾燥して、３５（６．３３３ｇ、９３重量％、９６重量％３４に基づく８１％補正収率）を得た。
【化１８１】
0006926329.tif 000182
【０２６４】
３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３６）：フラスコに、４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（３５）（３．３１ｇ）、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．７９ｇ）、およびＤＭＡ（３３ｍＬ、１０ｖｏｌ）を入れた。ＤＩＥＡ（４．６７ｍＬ）を添加し、１０分後に反応が完了したと判断した。反応混合物を、１５℃（氷／水浴）まで予冷された水（３３ｍＬ）中のＨＯＡｃ（０．９２ｍＬ、１．２当量）にゆっくり（温度を＜２０℃に維持して）加えた。スラリーを１５分間撹拌し、固体を濾過し、ケーキを水（３×７ｍＬ）、ヘプタン（２×７ｍＬ）で洗浄し、次いで５０℃で真空乾燥して、３６（３．５１７ｇ、９９．４重量％、６８．９％収率（未補正））を得た。
【化１８２】
0006926329.tif 000183
【０２６５】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３）：フラスコに、３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（３６）（３．００ｇ．７．９１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．８５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（６０ｍＬ、２０ｖｏｌ）を入れた。溶液を窒素で１５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（４５２ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を窒素でさらに５分間パージした。別のフラスコに、ＫＯＡｃ（１．５５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を窒素で２分間パージし、次いで反応混合物に加え、これを窒素でさらに５分間パージした。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）に注いだ。層を分離し、有機層を水（３０ｍＬ）、続いて３：１の水／ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。第１および第２の水層を組み合わせ、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を組み合わせ、固体まで濃縮した。固体をＭＴＢＥ（３０ｍＬ）に取り込み、周囲温度で２時間撹拌した後、懸濁液を濾過し、ケーキをヘプタン（３×６ｍＬ）で洗浄し、固体を真空下で乾燥させて、１３（１．６９ｇ、６５％収率）を得た。化合物１３を上記のように式Ｉの化合物に変換した。
【０２６６】
Ｃ．式Ｂの化合物から
【化１８３】
0006926329.tif 000184
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２５ａ）：ＤＭＦ（９．８ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）中の４，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｂ）（０．２９５ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２４ａ）（０．４１３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃まで加熱して、固体のすべてを可溶化した。混合物を次いで室温まで冷却した。水性Ｋ２ＣＯ３（０．９８０ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を５分間Ａｒガスでパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０７３５ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応物を室温で４８時間かけて撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を混合物に添加した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１０〜９０％）を使用して精製して、２５ａ（０．３３２ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、６８．４％収率）を得た。
【化１８４】
0006926329.tif 000185
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２６ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（６−ブロモ−３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２５ａ）（４７５ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ、０．１Ｍ）に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（３９ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２８２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴンでパージし、密封し、１６時間７０℃まで加熱した。反応が完了したと判断された後、混合物を次いで０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム（４．８ｍＬ、４．７９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１５分毎に過酸化水素（０．４９ｍＬ×１５、７．３５ｍＬ）で少しずつ処理した。過酸化水素の完全な添加後、反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、４：１ＤＣＭ：ＩＰＡ（２×）で抽出した。水層を次いでＡｃＯＨを使用してｐＨ約５に酸性化し、４：１ＤＣＭ：ＩＰＡ（２×）で抽出した。組み合わされた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜７５％ＤＣＭ／アセトン）によって精製し、２６ａ（３１４ｍｇ、７５．７％）を得た。
【化１８５】
0006926329.tif 000186
【０２６８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（２６ａ）（３１２ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．８ｍＬ、０．１５Ｍ）に溶解し、水酸化ナトリウム（７９４μＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで酸化イソブチレン（６３４μＬ、７．２１ｍｍｏｌ）で処理し、密封し、１６時間８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水ですすいで、１５ａ（３０４ｍｇ、８４％）を淡褐色の固体として得た。化合物１５ａを上記のように（式Ａの化合物から）式Ｉの化合物に変換した。
【０２６９】
Ｄ．式Ｃの化合物から
式Ｉの化合物は、米国仮特許出願第６２／４０６，２５２号に記載される方法に従って調製することもできる。簡潔に：
【化１８６】
0006926329.tif 000187
【０２７０】
４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０）：ＤＣＥ（５００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｃ）（５０．０ｇ、１９８．４ｍｍｏｌ）をＡｌＣｌ３（７９．３４ｇ、５９５．１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、得られた混合物を７６℃で１９時間撹拌した後、室温まで冷却した。ＴＨＦ（１７５０ｍＬ）をすすぎ溶媒として使用して、反応混合物をＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の硫酸ナトリウム十水和物（１０当量、６３９ｇ）の機械的に撹拌した懸濁液に注いだ。周囲温度で一晩撹拌した後、得られた懸濁液を濾過し、固体を追加のＴＨＦ（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空で濃縮し、得られた固体を高真空下で３日間乾燥させて、表題化合物（４６．１８ｇ、９８％収率）をその後の使用のために十分な純度で得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），７．６４（３，１Ｈ）。
【化１８７】
0006926329.tif 000188
【０２７１】
４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１１）：圧力容器において、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１０）（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を２，２−ジメチルオキシラン（３６．９ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）で処理した。容器を密閉した後、反応混合物を６０℃で１２時間、次いで８５℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却させた。室温混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、次いで周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を真空濾過し、濾過ケーキを水ですすいだ。固体を収集し、真空で乾燥させて、表題化合物（１１ｇ、８４％収率）をクリーンに得た。
【化１８８】
0006926329.tif 000189
【０２７２】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）：ジオキサン（２００ｍＬ）中の４−ブロモ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１１）（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０．８ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１２ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の溶液を２ＭＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（６４．５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をＡｒ（ｇ）パージし、次いでＮ２（ｇ）の雰囲気下で８５℃で１２時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、得られた混合物を冷水（１．５Ｌ）に注いだ。混合物のｐＨを１０％クエン酸の添加で約ｐＨ６に調整した。周囲温度で１時間撹拌した後、得られた懸濁液を真空濾過した。固体を収集し、真空で乾燥させて、表題化合物（１０ｇ、９５％収率）をクリーンに得た。
【化１８９】
0006926329.tif 000190
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）：ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１３ａ）（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（７．８８ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１２時間撹拌した。得られた濃厚スラリーを追加のＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、９０℃で１２時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＤＣＭで洗浄した。組み合わされた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液システムとして３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（２．８７ｇ、１００％収率）をクリーンに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【化１９０】
0006926329.tif 000191
【０２７４】
４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（１６）：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１５ａ）（３．０５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４ＮＨＣｌ（１５．１ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗残渣をＤＣＭおよびトルエンで希釈し、次いで超音波処理した後、真空濃縮して、表題化合物を二塩酸塩（２．４４ｇ、定量的収率）として得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【化１９１】
0006926329.tif 000192
【０２７５】
６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ）：ＤＣＥ（５１３μＬ）中の４−（６−（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（１６）（１２．２ｍｇ、０．０２７７ｍｍｏｌ）の溶液を、６−メトキシニコチンアルデヒド（７．５９ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１７．６ｍｇ、０．０８３０ｍｍｏｌ）で連続して処理し、次いで周囲温度で一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離液としてＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（１３．５９ｍｇ、９３％収率）をクリーンに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，＝８．６Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（ｂｒｄ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ）。
本発明は以下の対応を含みうる。
［１］式Ｉ
【化１９２−１】
0006926329.tif 000193
の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式１６
【化１９２−２】
0006926329.tif 000194
の化合物またはその塩を、６−メトキシニコチンアルデヒドおよび還元剤で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む、プロセス。
［２］前記式１６の化合物を調製することをさらに含み、前記プロセスが、式１５
【化１９２−３】
0006926329.tif 000195
の化合物（式中、Ｒ１がアミン保護基である）またはその塩を、脱保護剤で処理して、式１６の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［１］に記載のプロセス。
［３］式１５の化合物（式中、Ｒ１がアミン保護基である）またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式１３
【化１９２−４】
0006926329.tif 000196
の化合物（式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す）またはその塩を、式１４
【化１９２−５】
0006926329.tif 000197
の化合物（式中、Ｒ１がアミン保護基である）またはその塩で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［２］に記載のプロセス。
［４］式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、式２０
【化１９２−６】
0006926329.tif 000198
の化合物（式中、Ｘがハロゲンまたはスルホネートを表す）またはその塩を、式２１
【化１９２−７】
0006926329.tif 000199
の化合物で、２，２−ジメチルオキシラン、金属を含む第１の触媒、および第１の弱塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［３］に記載のプロセス。
［５］式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式２０の化合物またはその塩を、第１のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第２の触媒の存在下で処理して、式２２
【化１９２−８】
0006926329.tif 000200
の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ５が、化合物２２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩を形成することと、
式２２の化合物またはその塩を、第１の強塩基および過酸化水素で処理して、式２３
【化１９２−９】
0006926329.tif 000201
の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表す）またはその塩を形成することと、
式２３の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第２の強塩基の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［３］に記載のプロセス。
［６］式１３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式３５
【化１９２−１０】
0006926329.tif 000202
の化合物またはその塩を、第１のトリフレート化試薬で処理して、式３６
【化１９２−１１】
0006926329.tif 000203
の化合物またはその塩を形成することと、
式３６の化合物またはその塩を、式１２
【化１９２−１２】
0006926329.tif 000204
の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第３の触媒の存在下で処理して、式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［３］に記載のプロセス。
［７］式３５の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式３３
【化１９２−１３】
0006926329.tif 000205
の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第３の強塩基の存在下で処理して、式３４
【化１９２−１４】
0006926329.tif 000206
の化合物またはその塩を形成することと、
式３４の化合物またはその塩を、第１の脱アルキル化剤で処理して、式３５の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［６］に記載のプロセス。
［８］式３３の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式Ａ
【化１９２−１５】
0006926329.tif 000207
の化合物またはその塩を、第２のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第４の触媒の存在下で処理して、式３２
【化１９２−１６】
0006926329.tif 000208
の化合物（式中、Ｒ９が、化合物３２またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩を形成することと、
式３２の化合物またはその塩を、第１の酸化剤で処理して、式３３の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［７］に記載のプロセス。
［９］式２０の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式１９
【化１９２−１７】
0006926329.tif 000209
の化合物またはその塩を、式１２
【化１９２−１８】
0006926329.tif 000210
の化合物（式中、Ｘが、ハロゲンまたはスルホネートを表し、Ｒ６が、化合物１２のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第８の触媒の存在下で処理して、式２０の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［４］または上記［５］に記載のプロセス。
［１０］式Ｉ
【化１９２−１９】
0006926329.tif 000211
の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、式２９
【化１９２−２０】
0006926329.tif 000212
の化合物またはその塩を、式２１
【化１９２−２１】
0006926329.tif 000213
の化合物で、２，２−ジメチルジオキシラン、金属を含む第６の触媒、および第２の弱塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することを含む、プロセス。
［１１］式Ｉ
【化１９２−２２】
0006926329.tif 000214
の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
ａ）式２９
【化１９２−２３】
0006926329.tif 000215
の化合物またはその塩を、第３のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第７の触媒の存在下で処理して、式３０
【化１９２−２４】
0006926329.tif 000216
の化合物（式中、Ｒ８が、化合物３０またはその塩のピラゾロピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩を形成することと、
ｂ）式３０の化合物またはその塩を、第４の強塩基および過酸化水素で処理して、式３１
【化１９２−２５】
0006926329.tif 000217
の化合物またはその塩を形成することと、
ｃ）式３１の化合物またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第５の強塩基の存在下で処理して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を形成することと、を含む、プロセス。
［１２］式２９の化合物を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式１９
【化１９２−２６】
0006926329.tif 000218
の化合物またはその塩を、式２８
【化１９２−２７】
0006926329.tif 000219
の化合物（式中、Ｒ７が、化合物２８のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第５の触媒の存在下で処理して、式２９の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［１０］または上記［１１］に記載のプロセス。
［１３］式１９の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
式Ａ
【化１９２−２８】
0006926329.tif 000220
の化合物またはその塩を、第２の脱アルキル化剤で処理して、式１８
【化１９２−２９】
0006926329.tif 000221
の化合物またはその塩を形成することと、
式１８の化合物またはその塩を、第２のトリフレート化試薬で処理して、式１９の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［９］または上記［１２］に記載のプロセス。
［１４］
ａ）式１ａ
【化１９２−３０】
0006926329.tif 000222
の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式２ａ
【化１９２−３１】
0006926329.tif 000223
の化合物を形成することと、
ｂ）式２ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、あるいは、
ａ）式８Ａ
【化１９２−３２】
0006926329.tif 000224
の化合物またはその塩を、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９Ａ
【化１９２−３３】
0006926329.tif 000225
の化合物を形成することと、
ｂ）式９Ａの化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第１の非求核性塩基の存在下で処理して、式Ａの化合物を形成することと、
を含むプロセスによって式Ａの化合物またはその塩を調製することをさらに含む、上記［１３］に記載のプロセス。
［１５］式１５の化合物（式中、Ｒ１がアミン保護基である）またはその塩を調製することをさらに含み、
式２６
【化１９２−３４】
0006926329.tif 000226
の化合物（式中、Ｒ１が、アミン保護基である）またはその塩を、２，２−ジメチルオキシランで、第６の強塩基の存在下で処理して、式１５の化合物またはその塩を形成することを含む、上記［２］に記載のプロセス。
［１６］式２６の化合物またはその塩を調製することをさらに含み、前記プロセスが、
ａ）式Ｂ
【化１９２−３５】
0006926329.tif 000227
の化合物またはその塩を、式２４
【化１９２−３６】
0006926329.tif 000228
の化合物（式中、Ｒ１が、アミン保護基であり、Ｒ３が、化合物２４のピリジン環への結合点としてホウ素原子を有するボロン酸またはエステルを表す）またはその塩で、金属を含む第９の触媒の存在下で処理して、式２５
【化１９２−３７】
0006926329.tif 000229
の化合物またはその塩を形成することと、
ｂ）式２５の化合物を、第４のジボロン酸またはエステルで、金属を含む第１０の触媒の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を、第７の強塩基および過酸化水素で処理して、式２６の化合物またはその塩を形成することと、を含む、上記［１５］に記載のプロセス。
［１７］
ａ）式８
【化１９２−３８】
0006926329.tif 000230
の化合物またはその塩を、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンで処理して、式９
【化１９２−３９】
0006926329.tif 000231
の化合物を形成することと、
ｂ）式９の化合物を、アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体で、第２の非求核性塩基の存在下で処理して、混合物を形成し、混合物を第２の酸化剤で処理して、式Ｂの化合物を形成することと、
を含むプロセスによって式Ｂの化合物またはその塩を調製することをさらに含む、上記［１６］に記載のプロセス。
［１８］前記還元剤が、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、およびアスコルビン酸塩からなる群から選択される、上記［１］〜［９］のいずれかに記載のプロセス。
［１９］前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ニッケル、および水素化ホウ素カリウムからなる群から選択される、上記［１８］に記載のプロセス。
［２０］前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）である、上記［１９］に記載のプロセス。
［２１］前記脱保護剤が、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、および三フッ化ホウ素からなる群から選択される、上記［２］〜［９］のいずれかに記載のプロセス。
［２２］前記脱保護剤が、硫酸である、上記［２１］に記載のプロセス。
［２３］Ｘが、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩからなる群から選択されるハロゲンである、上記［３］〜［９］のいずれかに記載のプロセス。
［２４］Ｘが、Ｆである、上記［２３］に記載のプロセス。
［２５］Ｘが、トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群から選択されるスルホネートである、上記［３］〜［９］のいずれかに記載のプロセス。
［２６］Ｒ１が、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、およびトシルからなる群から選択されるアミン保護基である、上記［２］〜［２５］のいずれかに記載のプロセス。
［２７］Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、上記［２６］に記載のプロセス。
［２８］前記第１の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［４］に記載のプロセス。
［２９］前記第１の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［２８］に記載のプロセス。
［３０］前記第１の触媒が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３である、上記［２９］に記載のプロセス。
［３１］前記第１の弱塩基が、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンからなる群から選択される、上記［４］に記載のプロセス。
［３２］前記第１の弱塩基が、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である、上記［３１］に記載のプロセス。
［３３］前記第２の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［５］に記載のプロセス。
［３４］前記第２の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［３３］に記載のプロセス。
［３５］前記第２の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である、上記［３４］に記載のプロセス。
［３６］前記第１のジボロン酸またはエステルが、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される、上記［５］に記載のプロセス。
［３７］前記第１のジボロン酸またはエステルが、ビス（ピナコラート）ジボロンである、上記［３６］に記載のプロセス。
［３８］前記第１の強塩基および第２の強塩基は、独立して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［５］に記載のプロセス。
［３９］前記第１の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［３８］に記載のプロセス。
［４０］前記第２の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［３８］に記載のプロセス。
［４１］Ｒ５が、以下の式
【化１９２−４０】
0006926329.tif 000232
によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物２２のピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン環への結合点を示す）である、上記［５］に記載のプロセス。
［４２］前記第１のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される、上記［６］に記載のプロセス。
［４３］前記第１のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である、上記［４２］に記載のプロセス。
［４４］前記第３の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［６］に記載のプロセス。
［４５］前記第３の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［４４］に記載のプロセス。
［４６］前記第３の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である、上記［４５］に記載のプロセス。
［４７］前記第３の強塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［７］に記載のプロセス。
［４８］前記第３の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［４７］に記載のプロセス。
［４９］前記第１の脱アルキル化剤が、ルイス酸および求核試薬からなる群から選択される、上記［７］に記載のプロセス。
［５０］前記第１の脱アルキル化剤が、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、四ハロゲン化チタン、チオレート、およびアミドからなる群から選択される、上記［４９］に記載のプロセス。
［５１］前記第１の脱アルキル化剤が、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムから生成されるチオレートである、上記［５０］に記載のプロセス。
［５２］前記第２のジボロン酸またはエステルが、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される、上記［８］に記載のプロセス。
［５３］前記第２のジボロン酸またはエステルが、ビス（ピナコラート）ジボロンである、上記［５２］に記載のプロセス。
［５４］前記第４の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［８］に記載のプロセス。
［５５］前記第４の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［５４］に記載のプロセス。
［５６］前記第４の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である、上記［５５］に記載のプロセス。
［５７］Ｒ９が、以下の式
【化１９２−４１】
0006926329.tif 000233
によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物３２のピリジン環への結合点を示す）である、上記［８］に記載のプロセス。
［５８］前記第１の酸化剤が、Ｏ２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）からなる群から選択される、上記［８］に記載のプロセス。
［５９］前記第１の酸化剤が、ＮＭＯである、上記［５８］に記載のプロセス。
［６０］Ｒ６が、以下の式
【化１９２−４２】
0006926329.tif 000234
によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物１２のピリジン環への結合点を示す）である、上記［６または上記［９］に記載のプロセス。
［６１］前記第８の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［９］に記載のプロセス。
［６２］前記第８の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［６１］に記載のプロセス。
［６３］前記第８の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である、上記［６２］に記載のプロセス。
［６４］前記第６の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［１０］に記載のプロセス。
［６５］前記第６の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［６４］に記載のプロセス。
［６６］前記第６の触媒が、Ｐｄ２（ｄｂａ）３である、上記［６５］に記載のプロセス。
［６７］前記第２の弱塩基が、炭酸塩、重炭酸塩、メチルアミン、アンモニア、トリメチルアンモニア、ピリジン、およびアニリンからなる群から選択される、上記［１０］に記載のプロセス。
［６８］前記第２の弱塩基が、炭酸セシウムである、上記［６７］に記載のプロセス。
［６９］前記第３のジボロン酸が、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される、上記［１１］に記載のプロセス。
［７０］前記第３のジボロン酸またはエステルが、ビス（ピナコラート）ジボロンである、上記［６９］に記載のプロセス。
［７１］前記第７の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［１１］に記載のプロセス。
［７２］前記第７の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［７１］に記載のプロセス。
［７３］前記第７の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である、上記［７２］に記載のプロセス。
［７４］Ｒ８が、以下の式
【化１９２−４３】
0006926329.tif 000235
によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物３０のピリジン環への結合点を示す）である、上記［１１］に記載のプロセス。
［７５］前記第４および第５の強塩基が、それぞれ独立して、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［１１］に記載のプロセス。
［７６］前記第４の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［７５］に記載のプロセス。
［７７］前記第５の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［７５］に記載のプロセス。
［７８］Ｒ７が、以下の式
【化１９２−４４】
0006926329.tif 000236
によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物２８のピリジン環への結合点を示す）である、上記［１２］に記載のプロセス。
［７９］前記第５の触媒の金属が、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［１２］に記載のプロセス。
［８０］前記第５の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［７９］に記載のプロセス。
［８１］前記第５の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である、上記［８０］に記載のプロセス。
［８２］前記第２のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）トリフルイミド、Ｎ−（２−ピリジル）トリフルイミド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリアルキルシリルトリフレート、およびトリアルキルスタニルトリフレートからなる群から選択される、上記［１３］に記載のプロセス。
［８３］前記第２のトリフレート化試薬が、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）である、上記［８２］に記載のプロセス。
［８４］前記第２の脱アルキル化剤が、ルイス酸および求核試薬からなる群から選択される、上記［１３］に記載のプロセス。
［８５］前記第２の脱アルキル化剤が、三ハロゲン化ホウ素、有機ボラン、三ヨウ化物、ハロゲン化トリアルキルシリル、ヘキサフルオロケイ酸塩、三ハロゲン化アルミニウム、ハロゲン化リチウム、ハロゲン化水素、三ハロゲン化鉄、四ハロゲン化スズ、四ハロゲン化チタン、チオレート、およびアミドからなる群から選択される、上記［８４］に記載のプロセス。
［８６］前記第２の脱アルキル化剤が、ドデカンチオールおよび水酸化ナトリウムから生成されるチオレートである、上記［８５］に記載のプロセス。
［８７］前記第１の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、上記［１４］に記載のプロセス。
［８８］前記第１の非求核性塩基が、ＤＢＵである、上記［８７］に記載のプロセス。
［８９］前記アクリロニトリルまたはアクリロニトリル誘導体が、２−クロロアクリロニトリルである、上記［１４］、［１７］、［８７］、または［８８］のいずれかに記載のプロセス。
［９０］前記第６の強塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［１５］に記載のプロセス。
［９１］前記第６の強塩基が、水酸化カリウムである、上記［９０］に記載のプロセス。
［９２］Ｒ３が、以下の式
【化１９２−４５】
0006926329.tif 000237
によって表されるボロン酸ピナコールエステル（式中、波線が、化合物２４のピリジン環への結合点を示す）である、上記［１６］に記載のプロセス。
［９３］前記第９の触媒の金属および前記第１０の触媒の金属が、独立して、ニッケル、パラジウム、および白金からなる群から選択される、上記［１６］に記載のプロセス。
［９４］前記第９の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［９３］に記載のプロセス。
［９５］前記第９の触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２である、上記［９４］に記載のプロセス。
［９６］前記第１０の触媒が、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）／ＰＰｈ３、ＰｄＣｌ２［（Ｐｅｔ３）］２、Ｐｄ（ＤＩＰＨＯＳ）２、ＰｄＣｌ２（Ｂｉｐｙ）、［ＰｄＣｌ（Ｐｈ２ＰＣＨ２ＰＰｈ２）］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３］２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）／Ｐ（フリル）３、ＰｄＣｌ２［Ｐ（フリル）３］２、ＰｄＣｌ２（ＰＭｅＰｈ２）２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（４−Ｆ−Ｐｈ）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃ６Ｆ６）３］２、ＰｄＣｌ２［Ｐ（２−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２、およびＰｄＣｌ２［Ｐ（４−ＣＯＯＨ−Ｐｈ）（Ｐｈ）２］２からなる群から選択されるパラジウム触媒である、上記［９３］に記載のプロセス。
［９７］前記第１０の触媒が、Ｐｄ（ｄｂｂｆ）である、上記［９６］に記載のプロセス。
［９８］前記第４のジボロン酸が、アルケニルボロン酸、アルキルボロン酸、アリールボロン酸、ヘテロアリールボロン酸、およびピナコールボロン酸エステルからなる群から選択される、上記［１６］に記載のプロセス。
［９９］前記第４のジボロン酸またはエステルが、ビス（ピナコラート）ジボロンである、上記［９８］に記載のプロセス。
［１００］前記第７の強塩基が、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化ストロンチウム、および水酸化バリウムからなる群から選択される、上記［１６］に記載のプロセス。
［１０１］前記第７の強塩基が、水酸化ナトリウムである、上記［１００］に記載のプロセス。
［１０２］前記第２の非求核性塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン（ＴＴＢＰ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、キヌクリジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ｔｅｒｔ−ブチル−ホスファゼン、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペリジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群から選択される、上記［１７］に記載のプロセス。
［１０３］前記第２の非求核性塩基が、ＤＩＰＥＡである、上記［１０２］に記載のプロセス。
［１０４］前記第２の酸化剤が、Ｏ２、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）、クロラニル（ＣＡ）、７，７，８，８−テトラシアノキノジメタン（ＴＣＮＱ）、ベンジリデン−マロノニトリル（ＢＭＣＮ）、テトラシアノエチレン（ＴＣＮＥ）、２，３−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＣＢＱ）、および２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）からなる群から選択される、上記［１７］に記載のプロセス。
［１０５］前記第２の酸化剤が、ＤＤＱである、上記［１０４］に記載のプロセス。
［１０６］式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体と混合して、薬学的組成物を形成することをさらに含む、上記［１］〜［１０５］のいずれかに記載のプロセス。
［１０７］式２０ａ
【化１９２−４６】
0006926329.tif 000238
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１０８］式２５ａ
【化１９２−４７】
0006926329.tif 000239
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１０９］式２６ａ
【化１９２−４８】
0006926329.tif 000240
の化合物またはその薬学的に許容される塩。