(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）下記の化学式４で示される化合物を下記の化学式１６で示される化合物とウィッティヒ反応させて下記の化学式５で示される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式５で示される化合物のＰＧ２基を選択的に脱保護化して下記の化学式６で示される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式６で示される化合物を環化反応させて下記の化学式７で示される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式７で示される化合物を水素化反応させて下記の化学式８で示される化合物を収得する段階；及び
（ｖ）下記の化学式８で示される化合物のエステル基を還元反応させる段階を含む下記の化学式３で示される化合物の製造方法。
【化１】
0006920699.tif 000039
【化２】
0006920699.tif 000040
【化３】
0006920699.tif 000041
【化４】
0006920699.tif 000042
【化５】
0006920699.tif 000043
【化６】
0006920699.tif 000044
【化７】
0006920699.tif 000045
前記式中、
隣接した（ｖｉｃｉｎａｌ）２つのＰＧ１は、下記の化学式１７で示されるジオール保護基を表し、
【化８】
0006920699.tif 000046
前記式中、
ｎは、０、１、又は２であり、
ＰＧ２は、シリル保護基を表し、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
【請求項２】
前記段階（ｉ）においてウィッティヒ反応は、（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン又は（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記段階（ｉｉ）において脱保護化反応は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）とイミダゾール塩酸塩との混合液を用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記段階（ｉｉｉ）において環化反応は、触媒の存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
前記触媒は、ジ−μ−クロロ−テトラカルボニルジロジウム（Ｉ）である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
前記段階（ｉｖ）において水素化反応は、パラジウム／カーボンの存在下で行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記段階（ｖ）において還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行われる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
下記の化学式３で示される化合物。
【化９】
0006920699.tif 000047
前記式中、
隣接した（ｖｉｃｉｎａｌ）２つのＰＧ１は、下記の化学式１７で示されるジオール保護基を表し、
【化１０】
0006920699.tif 000048
前記式中、
ｎは、０、１、又は２である。
【請求項９】
下記の化学式７で示される化合物。
【化１１】
0006920699.tif 000049
前記式中、
隣接した（ｖｉｃｉｎａｌ）２つのＰＧ１は、下記の化学式１７で示されるジオール保護基を表し、
【化１２】
0006920699.tif 000050
前記式中、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
【請求項１０】
（ｉ）下記の化学式４で示される化合物を下記の化学式１６で示される化合物とウィッティヒ反応させて下記の化学式５で示される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式５で示される化合物のＰＧ２基を選択的に脱保護化して下記の化学式６で示される化合物を収得する段階；及び
（ｉｉｉ）下記の化学式６で示される化合物を環化反応させる段階を含む下記の化学式７で示される化合物の製造方法。
【化１３】
0006920699.tif 000051
【化１４】
0006920699.tif 000052
【化１５】
0006920699.tif 000053
【化１６】
0006920699.tif 000054
【化１７】
0006920699.tif 000055
前記式中、
隣接した（ｖｉｃｉｎａｌ）２つのＰＧ１は、下記の化学式１７で示されるジオール保護基を表し、
【化１８】
0006920699.tif 000056
前記式中、
ｎは、０、１、又は２であり、
ＰＧ２は、シリル保護基を表し、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
【請求項１１】
（ｖｉ）下記の化学式３で示される化合物をトリエチルホスホノアセテートとホーナー・ワズワース・エモンズ反応させて下記の化学式９で示される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式９で示される化合物の第一級ヒドロキシ基保護基を選択的に脱保護化して下記の化学式１０で示される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１０で示される化合物を酸化反応させて下記の化学式１１で示される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１１で示される化合物を（２−ブロモビニル）トリメチルシランと野崎・檜山・岸反応させて下記の化学式１２で示される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記の化学式１２で示される化合物の第二級ヒドロキシ基保護基を脱保護化して下記の化学式１３で示される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記の化学式１３で示される化合物のヒドロキシ基を保護化して下記の化学式１４で示される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記の化学式１４で示される化合物のトリメチルシリル基をヨウ化物と置換反応させて下記の化学式１５で示される化合物を収得する段階；及び
（ｘｉｉｉ）下記の化学式１５で示される化合物のエステル基を還元反応させる段階を含む下記の化学式２で示される化合物の製造方法。
【化１９】
0006920699.tif 000057
【化２０】
0006920699.tif 000058
【化２１】
0006920699.tif 000059
【化２２】
0006920699.tif 000060
【化２３】
0006920699.tif 000061
【化２４】
0006920699.tif 000062
【化２５】
0006920699.tif 000063
【化２６】
0006920699.tif 000064
【化２７】
0006920699.tif 000065
前記式中、
隣接した（ｖｉｃｉｎａｌ）２つのＰＧ１は、下記の化学式１７で示されるジオール保護基を表し、
【化２８】
0006920699.tif 000066
前記式中、
ｎは、０、１、又は２であり、
ＴＭＳは、トリメチルシリル基を表し、
ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。
【請求項１２】
前記段階（ｖｉ）においてホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、塩基の存在下で行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記段階（ｖｉｉ）において脱保護化反応は、酸の存在下で行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１４】
前記段階（ｖｉｉｉ）において酸化反応は、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
前記段階（ｉｘ）において野崎・檜山・岸反応は、クロミウム（ＩＩ）クロライドとニッケル（ＩＩ）クロライドの存在下で行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記段階（ｘ）において脱保護化反応は、酸の存在下で行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記段階（ｘｉ）において保護化反応は、塩基条件で化学式１３で示される化合物をｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させて行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記段階（ｘｉｉ）において置換反応は、Ｎ−ヨードコハク酸イミドを用いて行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１９】
前記段階（ｘｉｉｉ）において還元反応は、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行われる、請求項１１に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エリブリンメシル酸塩を製造するための中間体及びこれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の化学式１で示されるエリブリンメシル酸塩は、乳がん治療剤であるハラヴェン（Ｈａｌａｖｅｎ）の医薬品有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）である。
【０００３】
【化１】
0006920699.tif 000002
【０００４】
米国特許第６,２１４,８６５号には、下記の反応式１で示されたように、下記の化学式２で示される化合物を核心の中間体として用いて化学式１で示されるエリブリンメシル酸塩を製造する方法が記載されている。
【０００５】
【化２】
0006920699.tif 000003
【０００６】
また、文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ  １９９６、３７、８６４３-８６４６］には、下記の反応式２で示されるように、Ｌ−マンノン酸  γ−ラクトンを出発物質とし、ジアセチル化、オレフィンコンジュゲーション、そしてオキシ−マイケル添加反応を用いて、化学式２で示される化合物を製造する方法が記載されている。
【０００７】
【化３】
0006920699.tif 000004
【０００８】
しかし、従来の方法は、反応環境に敏感で且つ長い工程を含んでおり、化学式２で示される化合物の収率が低下するという問題点があった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の一目的は、エリブリンメシル酸塩の核心の製造中間体である化学式２で示される化合物を高収率で製造するための中間体を提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、前記中間体の製造方法を提供することである。
【００１１】
本発明のまた他の目的は、前記製造方法に用いられる中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一実施形態は、エリブリンメシル酸塩の核心の製造中間体である化学式２で示される化合物の製造中間体である下記の化学式３で示される化合物に関する。
【００１３】
【化４】
0006920699.tif 000005
【００１４】
前記式中、
ＰＧ１は、互いに結合して５員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表す。
【００１５】
本発明の一実施形態は前記化学式３で示される化合物の製造方法に関し、本発明の一実施形態に係る製造方法は、
（ｉ）下記の化学式４で示される化合物をウィッティヒ反応させて下記の化学式５で示される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式５で示される化合物のＰＧ２基を選択的に脱保護化して下記の化学式６で示される化合物を収得する段階；
（ｉｉｉ）下記の化学式６で示される化合物を環化反応させて下記の化学式７で示される化合物を収得する段階；
（ｉｖ）下記の化学式７で示される化合物を水素化反応させて下記の化学式８で示される化合物を収得する段階；及び
（ｖ）下記の化学式８で示される化合物のエステル基を還元反応させる段階を含む。
【００１６】
【化５】
0006920699.tif 000006
【００１７】
【化６】
0006920699.tif 000007
【００１８】
【化７】
0006920699.tif 000008
【００１９】
【化８】
0006920699.tif 000009
【００２０】
【化９】
0006920699.tif 000010
【００２１】
前記式中、
ＰＧ１は、互いに結合して５員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表し、
ＰＧ２は、シリル保護基を表し、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
【００２２】
本明細書で用いられるジオール保護基は、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、及びシクロヘプタノンのようなシクロケトン；又は１,１−ジメトキシシクロペンタン、１,１−ジメトキシシクロヘキサン、及び１,１−ジメトキシシクロヘプタンのようなシクロケタール由来のジオール保護基であってよい。
【００２３】
本明細書で用いられるＣ１〜Ｃ６のアルキル基は、炭素数１〜６個から構成された直鎖状又は分岐状の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で用いられるシリル保護基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
以下、本発明の一実施形態に係る製造方法について、下記の反応式３を参照してより詳しく説明する。下記の反応式３に記載された方法は代表的に用いられる方法を例示したものに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更されてよい。
【００２６】
【化１０】
0006920699.tif 000011
【００２７】
［第１段階：化学式５で示される化合物の合成］
化学式５で示される化合物は、化学式４で示される化合物をウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応させて製造することができる。
【００２８】
前記ウィッティヒ反応は、（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホランなどを用いて行われてよい。
【００２９】
このとき、反応溶媒としては、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、トルエンなどが用いられてよく、特に、メチレンクロライドが好ましい。
【００３０】
反応温度は室温が好ましい。
【００３１】
［第２段階：化学式６で示される化合物の合成］
化学式６で示される化合物は、化学式５で示される化合物のＰＧ２基を選択的に脱保護化して製造することができる。
【００３２】
前記脱保護化反応は、フルオリド（Ｆ−）化合物とバッファーとの混合液を用いて行われてよい。
【００３３】
前記フルオリド化合物としては、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）が好ましく、前記バッファーとしては、イミダゾール塩酸塩が好ましい。
【００３４】
このとき、反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル、アセトンなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【００３５】
反応温度は室温が好ましい。
【００３６】
［第３段階：化学式７で示される化合物の合成］
化学式７で示される化合物は、化学式６で示される化合物を環化反応させて製造することができる。
【００３７】
前記環化反応は、ピリジニウムパラトルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）、及びジ−μ−クロロ−テトラカルボニルジロジウム（Ｉ）のような触媒の存在下で行われてよく、特に、ジ−μ−クロロ−テトラカルボニルジロジウム（Ｉ）が好ましい。
【００３８】
このとき、反応溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフランなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【００３９】
反応温度は室温が好ましい。
【００４０】
［第４段階：化学式８で示される化合物の合成］
化学式８で示される化合物は、化学式７で示される化合物の炭素−炭素二重結合を水素化反応させて製造することができる。
【００４１】
前記水素化反応は、パラジウム／カーボンの存在下で行われてよい。
【００４２】
このとき、反応溶媒としては、メタノール、エタノール、エチルアセテートなどが用いられてよく、特に、エチルアセテートが好ましい。
【００４３】
反応温度は室温が好ましい。
【００４４】
［第５段階：化学式３で示される化合物の合成］
化学式３で示される化合物は、化学式８で示される化合物のエステル基を還元反応させて製造することができる。
【００４５】
前記還元反応は、四水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などを用いて行われてよい。特に、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行うのが好ましい。
【００４６】
このとき、反応溶媒としては、メチレンクロライド、トルエン、テトラヒドロフランなどが用いられてよく、特に、トルエンが好ましい。
【００４７】
反応温度は−６５℃以下が好ましい。
【００４８】
本発明の一実施形態は、前記化学式３で示される化合物の製造中間体である下記の化学式７で示される化合物に関する。
【００４９】
【化１１】
0006920699.tif 000012
【００５０】
前記式中、
ＰＧ１は、互いに結合して５員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表し、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
【００５１】
本発明の一実施形態は前記化学式７で示される化合物の製造方法に関し、本発明の一実施形態に係る製造方法は、
（ｉ）下記の化学式４で示される化合物をウィッティヒ反応させて下記の化学式５で示される化合物を収得する段階；
（ｉｉ）下記の化学式５で示される化合物のＰＧ２基を選択的に脱保護化して下記の化学式６で示される化合物を収得する段階；及び
（ｉｉｉ）下記の化学式６で示される化合物を環化反応させる段階を含む。
【００５２】
【化１２】
0006920699.tif 000013
【００５３】
【化１３】
0006920699.tif 000014
【００５４】
【化１４】
0006920699.tif 000015
【００５５】
前記式中、
ＰＧ１は、互いに結合して５員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表し、
ＰＧ２は、リル保護基を表し、
Ｒ１は、水素又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を表す。
【００５６】
前記化学式７で示される化合物の製造方法についての詳細な説明は前記化学式３で示される化合物の製造方法について詳述した第１段階〜第３段階と同一であるため、重複を避けるために具体的な説明を省略する。
【００５７】
本発明の一実施形態はエリブリンメシル酸塩の核心の製造中間体である下記の化学式２で示される化合物の製造方法に関し、本発明の一実施形態に係る製造方法は、
（ｖｉ）下記の化学式３で示される化合物をホーナー・ワズワース・エモンズ反応させて下記の化学式９で示される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉ）下記の化学式９で示される化合物の第一級ヒドロキシ基保護基を選択的に脱保護化して下記の化学式１０で示される化合物を収得する段階；
（ｖｉｉｉ）下記の化学式１０で示される化合物を酸化反応させて下記の化学式１１で示される化合物を収得する段階；
（ｉｘ）下記の化学式１１で示される化合物を（２−ブロモビニル）トリメチルシランと野崎・檜山・岸反応させて下記の化学式１２で示される化合物を収得する段階；
（ｘ）下記の化学式１２で示される化合物の二級ヒドロキシ基保護基を脱保護化して下記の化学式１３で示される化合物を収得する段階；
（ｘｉ）下記の化学式１３で示される化合物のヒドロキシ基を保護化して下記の化学式１４で示される化合物を収得する段階；
（ｘｉｉ）下記の化学式１４で示される化合物のトリメチルシリル基をヨウ化物と置換反応させて下記の化学式１５で示される化合物を収得する段階；及び
（ｘｉｉｉ）下記の化学式１５で示される化合物のエステル基を還元反応させる段階を含む。
【００５８】
【化１５】
0006920699.tif 000016
【００５９】
【化１６】
0006920699.tif 000017
【００６０】
【化１７】
0006920699.tif 000018
【００６１】
【化１８】
0006920699.tif 000019
【００６２】
【化１９】
0006920699.tif 000020
【００６３】
【化２０】
0006920699.tif 000021
【００６４】
【化２１】
0006920699.tif 000022
【００６５】
【化２２】
0006920699.tif 000023
【００６６】
【化２３】
0006920699.tif 000024
【００６７】
前記式中、
ＰＧ１は、互いに結合して５員のヘテロ環を形成するジオール保護基を表し、
ＴＭＳは、トリメチルシリル基を表し、
ＴＢＳは、ｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。
【００６８】
以下、本発明の一実施形態に係る製造方法について、下記の反応式４を参照してより詳しく説明する。下記の反応式４に記載された方法は代表的に用いられた方法を例示したものに過ぎず、反応試薬や反応条件などは場合に応じて適宜変更されてよい。
【００６９】
【化２４】
0006920699.tif 000025
【００７０】
［第６段階：化学式９で示される化合物の合成］
化学式９で示される化合物は、化学式３で示される化合物をホーナー・ワズワース・エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ：ＨＷＥ）反応させて製造することができる。
【００７１】
前記ホーナー・ワズワース・エモンズ反応は、トリエチルホスホノアセテート、トリメチルホスホノアセテートなどを用い、塩基の存在下で行われてよい。
【００７２】
前記塩基としては、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、カリウムターシャリーブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）などが用いられてよい。特に、カリウムターシャリーブトキシドが用いられてよい。
【００７３】
このとき、反応溶媒としては、メチレンクロライド、トルエン、テトラヒドロフランなどが用いられてよく、特に、テトラヒドロフランが好ましい。
【００７４】
反応温度は室温が好ましい。
【００７５】
［第７段階：化学式１０で示される化合物の合成］
化学式１０で示される化合物は、化学式９で示される化合物の第一級ヒドロキシ基保護基を選択的に脱保護化して製造することができる。
【００７６】
前記脱保護化反応は、酸の存在下で行われてよい。
【００７７】
前記酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などが用いられてよく、特に、酢酸が用いられてよい。
【００７８】
このとき、反応温度は約３０〜３５℃が好ましい。
【００７９】
［第８段階：化学式１１で示される化合物の合成］
化学式１１で示される化合物は、化学式１０で示される化合物を酸化反応させて製造することができる。
【００８０】
前記酸化反応は、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）、四酢酸鉛（Ｐｂ（Ｃ２Ｈ３Ｏ２）４）などを用いて行われてよい。特に、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて行うことが好ましい。
【００８１】
このとき、反応溶媒としては、極性溶媒と水との混合溶媒が好ましい。具体的な極性溶媒としては、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、トルエンなどが用いられてよく、特に、エチルアセテートが好ましい。
【００８２】
反応温度は室温が好ましい。
【００８３】
［第９段階：化学式１２で示される化合物の合成］
化学式１２で示される化合物は、化学式１１で示される化合物を（２−ブロモビニル）トリメチルシランと野崎・檜山・岸（Ｎｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉ：ＮＨＫ）反応させて製造することができる。
【００８４】
前記野崎・檜山・岸反応は、クロミウム（ＩＩ）クロライドとニッケル（ＩＩ）クロライドの存在下で行われてよい。
【００８５】
このとき、反応溶媒としては、アセトニトリル、メチレンクロライド、ジメチルスルホキシドなどが用いられてよく、特に、アセトニトリルとジメチルスルホキシドとの混合溶媒が好ましい。
【００８６】
反応温度は室温が好ましい。
【００８７】
［第１０段階：化学式１３で示される化合物の合成］
化学式１３で示される化合物は、化学式１２で示される化合物の第二級ヒドロキシ基保護基を脱保護化して製造することができる。
【００８８】
前記脱保護化反応は、酸の存在下で行われてよい。
【００８９】
前記酸としては、塩酸、硫酸、酢酸などが用いられてよく、特に、酢酸が用いられてよい。
【００９０】
このとき、反応温度は、約９０〜１００℃が好ましい。
【００９１】
［第１１段階：化学式１４で示される化合物の合成］
化学式１４で示される化合物は、化学式１３で示される化合物のヒドロキシ基を保護化して製造することができる。
【００９２】
前記保護化反応は、塩基条件で化学式１３で示される化合物をｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させて行われてよい。
【００９３】
前記塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２,６−ルチジンなどが用いられてよく、特に、２,６−ルチジンが好ましい。
【００９４】
このとき、反応溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などが用いられてよく、特に、メチルｔ−ブチルエーテルが好ましい。
【００９５】
反応温度は室温が好ましい。
【００９６】
［第１２段階：化学式１５で示される化合物の合成］
化学式１５で示される化合物は、化学式１４で示される化合物のトリメチルシリル基をヨウ化物と置換反応させて製造することができる。
【００９７】
前記置換反応は、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、ヨウ素などを用いて行われてよい。
【００９８】
また、前記反応は、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（ＴＢＳＣｌ）の存在下で行われてよい。
【００９９】
このとき、反応溶媒としては、アセトニトリルとトルエンとの混合溶媒が好ましい。
【０１００】
反応温度は約３０℃が好ましい。
【０１０１】
［第１３段階：化学式２で示される化合物の合成］
化学式２で示される化合物は、化学式１５で示される化合物のエステル基を還元反応させて製造することができる。
【０１０２】
前記還元反応は、四水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などを用いて行われてよい。特に、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて行うことが好ましい。
【０１０３】
このとき、反応溶媒としては、メチレンクロライド、トルエン、テトラヒドロフランなどが用いられてよく、特に、トルエンが好ましい。
【０１０４】
反応温度は−６５℃以下が好ましい。
【発明の効果】
【０１０５】
本発明の製造方法によれば、エリブリンメシル酸塩の核心の製造中間体である化学式２で示される化合物を高収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明することにする。なお、これらの実施例は単に本発明を説明するためのものであるに過ぎず、本発明の範囲がこれらの実施例に限定されるものではないことは当業者にとって自明である。
【０１０７】
［実施例１：化学式５ａで示される化合物の製造］
【０１０８】
【化２５】
0006920699.tif 000026
【０１０９】
メチレンクロライド（０．５Ｌ）に溶解した化学式４ａで示される化合物（５２ｇ）に（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（５２．３９ｇ）を加え、約２時間撹拌した。反応終結を確認し濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にかけて化学式５ａで示される化合物（４６．６ｇ、８２％）を得た。
【０１１０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：6.66 (dd, J = 15.7, 7.2 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.7, 0.5 Hz, 1H), 4.17-4.30 (m, 2H), 3.99-4.04 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 7.7, 5.5 Hz, 1H), 3.43 (dd,J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 1.37-1.67 (m, 23H), 0.93-1.00 (m, 9H), 0.61-0.77 (m, 6H).
［実施例２：化学式６ａで示される化合物の製造］
【０１１１】
【化２６】
0006920699.tif 000027
【０１１２】
化学式５ａで示される化合物（４４．６ｇ）にテトラヒドロフラン（４４６ｍＬ）を加えて溶解した。１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（９４．５ｍＬ）とイミダゾール塩酸塩（４．９４ｇ）との混合液を加え、室温で約１．５時間撹拌した。反応終結を確認し、水（０．４Ｌ）及び酢酸エチル（０．４Ｌ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムを加えてろ過及び濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にかけて化学式６aで示される化合物（３２．５ｇ、９１％）を得た。
【０１１３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：6.68 (dd, J = 15.7, 7.1 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 15.7, 0.6 Hz, 1H), 4.06-4.29 (m, 5H), 3.78-3.94 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.24-1.73 (m, 23H).
［実施例３：化学式７ａで示される化合物の製造］
【０１１４】
【化２７】
0006920699.tif 000028
【０１１５】
化学式６ａで示される化合物（２３ｇ）にテトラヒドロフラン（２３０ｍＬ）を加えて溶かした後、ジ−μ−クロロ−テトラカルボニルジロジウム（Ｉ）（０．９９ｇ）を加え、室温で約１５時間撹拌した。反応終結を確認し減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にかけて化学式７ａで示される化合物（２２．８ｇ、７８．６％）を得た。
【０１１６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：7.12 (dd, J = 15.7, 3.2 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 15.7, 2.0 Hz, 1H), 4.54-4.58 (m, 1H), 4.41-4.45 (m, 1H), 4.31-4.37 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 4H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 1.41-1.78 (m, 20H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
［実施例４：化学式８ａで示される化合物の製造］
【０１１７】
【化２８】
0006920699.tif 000029
【０１１８】
化学式７ａで示される化合物（２２．８ｇ）を酢酸エチル（１１４ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム／カーボン（２．３ｇ）を加えた後、水素ガスに置換し、約６時間撹拌した。反応終結を確認しセライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮し収得した化学式８ａで示される化合物（２３．５ｇ、１００％）を、さらなる精製を施すことなく次の反応に用いた。
【０１１９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：4.47-4.50 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), 4.05-4.17 (m, 3H), 3.77-3.86 (m, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 2.43-2.65 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 1.23-1.91 (m, 23H).
［実施例５：化学式３ａで示される化合物の製造］
【０１２０】
【化２９】
0006920699.tif 000030
【０１２１】
化学式８ａで示される化合物（２３ｇ）をトルエン（０．２３Ｌ）に溶かした後、−６５℃以下に冷却した。１．２Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１０５．５ｍＬ）を、−６０℃を超えないようにして滴下した後、３０分間撹拌し反応終結を確認した。２０％酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液（０．５Ｌ）を、１０℃を超えないようにして加え、約３時間室温で撹拌した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過及び減圧濃縮して、化学式３ａで示される化合物（１９．６ｇ、９４．３％）を得た。
【０１２２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：5.35 (bs, 1H), 4.45 (dd, J= 8.3, 3.2 Hz, 1H), 4.24-4.37 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.72-3.98 (m, 3H), 2.46-2.47 (m, 1H), 1.23-2.04 (m, 24H).
［実施例６：化学式９ａで示される化合物の製造］
【０１２３】
【化３０】
0006920699.tif 000031
【０１２４】
トリエチルホスホノアセテート（１９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に入れ、０℃以下に冷却した。カリウムターシャリーブトキシド（１０．３ｇ）を加え、約３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解した化学式３aで示される化合物（１５．７ｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終結を確認し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を入れて強く撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層に硫酸ナトリウムを加えてろ過及び濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１:３）にかけて化学式９aで示される化合物（１４．６ｇ、７９．４％）を得た。
【０１２５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：4.52 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1H), 4.22-4.34 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 3H), 3.76-3.95 (m, 3H), 3.72 (dd, J= 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 2.70 (dd, J= 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.0, 6.2 Hz, 1H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.22-1.84 (m, 26H).
［実施例７：化学式１０ａで示される化合物の製造］
【０１２６】
【化３１】
0006920699.tif 000032
【０１２７】
化学式９ａで示される化合物（３２ｇ）に酢酸：水＝４：１（６４０ｍＬ）を加え、３０〜３５℃で約７時間撹拌した。反応終結を確認し、トルエン（６４０ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ（メチレンクロライド：メタノール＝１０：１）にかけて化学式１０ａで示される化合物（２３ｇ、８６．３％）を得た。
【０１２８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：4.56 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.75-3.81 (m, 3H), 3.51 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.70 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.38-2.45 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 1H), 1.22-1.84 (m, 16H).
［実施例８：化学式１１ａで示される化合物の製造］
【０１２９】
【化３２】
0006920699.tif 000033
【０１３０】
化学式１０ａで示される化合物（２３ｇ）に酢酸エチル（２３０ｍＬ）と水（２３０ｍＬ）を加えて溶かした後、０℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（１２．９ｇ）を１０℃を超えないようにして加え、室温で約２時間撹拌した。反応終結を確認し、塩化ナトリウム（２３ｇ）を加えて３０分間撹拌した。生成された副産物をろ過した後、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１１５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を２０％塩化ナトリウム水溶液（１１５ｍＬ）で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えてろ過及び濃縮して収得した化学式１１aで示される化合物（２０ｇ、９４．５％）を、さらなる精製を施すことなく次の反応に用いた。
【０１３１】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：9.62 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.43 (dd, J= 7.1 Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.1, 6.9 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 16.1, 6.1 Hz, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.23-1.83 (m, 16H).
［実施例９：化学式１２ａで示される化合物の製造］
【０１３２】
【化３３】
0006920699.tif 000034
【０１３３】
クロミウム（ＩＩ）クロライド（１００ｇ）とニッケル（ＩＩ）クロライド（１．０６ｇ）をジメチルスルホキシド（２１０ｍＬ）とアセトニトリル（２１０ｍＬ）に入れ、０〜５℃に冷却した。化学式１１ａで示される化合物（３０ｇ）と（２−ブロモビニル）トリメチルシラン（７３ｍＬ）をアセトニトリル（２１０ｍＬ）に溶かして滴下した。室温で２４時間撹拌し、反応終結を確認した。メタノール（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層に硫酸ナトリウムを加えてろ過及び濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１:２）にかけて化学式１２ａで示される化合物（１８．２ｇ、４８％）を得た。
【０１３４】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：6.06-6.19 (m, 2H), 4.47-4.55 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80-3.98 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 5.2, 1.1 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 1.02, 2.7 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 16.0, 6.2 Hz, 1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 1.17-1.81 (m, 16H), 0.08 (s, 9H).
［実施例１０：化学式１３で示される化合物の製造］
【０１３５】
【化３４】
0006920699.tif 000035
【０１３６】
化学式１２ａで示される化合物（１８．２ｇ）に酢酸：水＝１：１（１４９ｍＬ）を加え、９０〜９５℃で約３時間撹拌した。反応終結を確認し、１５℃以下に冷却した後、ヘプタン（７３ｍＬ）で２回洗浄した。水層に２０％炭酸水素カリウム（７００ｍＬ）とＭＴＢＥ（１４６ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、５％炭酸水素カリウム（７５ｍＬ）と５％塩化ナトリウム（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を加え、５５℃に昇温して溶かした。ヘプタン（１４５ｍＬ）を４０℃以下にならないように保持しながら滴下した。５〜１５℃に冷却した後、１５時間撹拌した。ヘプタンでろ過して化学式１３で示される化合物（１０．１ｇ、６７％）を得た。
【０１３７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：6.14 (dd, J = 18.7, 5.9 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 18.7, 0.9 Hz, 1H), 5.04-5.10 (m, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.54-3.57 (m, 1H), 3.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.94 (bs, 1H), 2.59 (dd, J = 15.4, 7.4 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.80-1.82 (m, 1H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.07 (s, 9H).
［実施例１１：化学式１４で示される化合物の製造］
【０１３８】
【化３５】
0006920699.tif 000036
【０１３９】
化学式１３で示される化合物（５ｇ）にＭＴＢＥ（３７．４ｍＬ）を加え、２,６−ルチジン（１１．１ｍＬ）を入れて溶かした後、０℃に冷却した。ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１０．３ｍＬ）を加え、室温で約２４時間撹拌した。反応終結を確認し、メタノール（１．３ｍＬ）と水（７４．７ｍＬ）を滴下した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸（８０ｍＬ）、５％塩化ナトリウム（７５ｍＬ）、５％重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）、５％塩化ナトリウム（７５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮して得られた残留物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１:１０）にかけて化学式１４で示される化合物（７．２ｇ、７６．５％）を得た。
【０１４０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：6.13 (dd, J = 18.9, 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 18.9, 0.5 Hz, 1H), 4.92-4.96 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 3H), 3.69-3.84 (m, 3H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 15.3, 5.3 Hz, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.16-1.21 (m, 5H), 0.90 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.78 (s, 9H), -0.09-0.05 (s, 27H).
［実施例１２：化学式１５で示される化合物の製造］
【０１４１】
【化３６】
0006920699.tif 000037
【０１４２】
化学式１４で示される化合物（７．１ｇ）をトルエン（１８．５ｍＬ）に溶かし、アセトニトリル（３３．４ｍＬ）を加えた。ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（７３ｍｇ）を加え、３０℃に昇温した。Ｎ−ヨードコハク酸イミド（８．７４ｇ）を加え、約２４時間撹拌した。反応終結を確認し、２５℃以下に冷却した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３５．５ｍＬ）と５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３５．５Ｌ）の混合液を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１０％塩化ナトリウム（７０ｍＬ）で２回洗浄し、有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過及び濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１:１０）にかけて化学式１５で示される化合物（６．７ｇ、８７．２％）を得た。
【０１４３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：6.86 (dd, J = 14.6, 7.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 14.6, 0.7 Hz, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 3H), 3.77-3.90 (m, 3H), 3.42-3.51 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, 1H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.23-1.28 (m, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.02-0.11 (s, 18H).
［実施例１３：化学式２で示される化合物の製造］
【０１４４】
【化３７】
0006920699.tif 000038
【０１４５】
化学式１５で示される化合物（１ｇ）をトルエン（１４ｍＬ）に溶かした後、−６５℃以下に冷却した。１．２Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．４ｍＬ）を−６０℃を超えないようにして滴下した後、３０分間撹拌し、反応終結を確認した。メタノール（０．１５ｍＬ）を滴下し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）とＭＴＢＥ（４ｍＬ）を入れて３０分撹拌した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過及び減圧濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１:８）にかけて化学式２で示される化合物（８９０ｍｇ、９４．６％）を得た。
【０１４６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm)：9.78-9.79 (m, 1H), 6.85 (dd, J= 14.6, 7.9 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 14.6, 0.7 Hz, 1H), 4.88-4.92 (m, 1H), 4.08-4.11 (m, 1H), 3.81-3.93 (m, 3H), 3.45-3.53 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 16.5, 8.5, 2.6 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J= 16.4, 4.4, 1.7 Hz, 1H), 1.95-1.98 (m, 1H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.32-1.46 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.02-0.11 (s, 18H).