(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）；
【化１】
0006849823.tif 000142
（式中、
Ａ及びＢが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環又は複素環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣＮから選択され；
Ｒａが、水素又はＣ１−６−アルキルであり、及び
Ｒｂが、水素又はＣ１−６−アルキルである）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和化合物、又は医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒｂが、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２及びＣ３−６−シクロアルキル（非置換であるか又はＣ１−３−アルキル又はハロ−Ｃ１−３−アルキルで置換される）から選択される１〜５個の置換基で置換される、請求項１又は２に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項４】
Ａが、
【化２】
0006849823.tif 000143
（式中、
Ｒ４が、独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒａが、水素又はＣ１−６−アルキルであり、及び
ｎが、０〜５である）
である、請求項１又は２に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項５】
ｎが、１〜５であり、Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、及びＣ３−６−シクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル及びハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される）から独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、
【化３】
0006849823.tif 000144
（式中、
Ｒ４が、独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒａが、水素又はＣ１−６−アルキル、及び
ｎが、０〜５である）
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、
【化４】
0006849823.tif 000145
（式中、
Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル及びハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ５が、独立して、ハロゲン又はＣＮであり； 及び
ｍが、０〜４である）
である、請求項１、２、４及び６に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項８】
Ａが、
【化５】
0006849823.tif 000146
（式中、
Ｘが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２又はＣＦ３；
Ｒ５が、独立して、ハロゲン又はＣＮであり； 及び
ｍが、０〜４である）
である、請求項１、２及び４〜７に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項９】
Ｂが、  Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され； 及び
Ｒａが、水素又はＣ１−６−アルキルである、
請求項１〜８に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項１０】
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、請求項１〜９に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項１１】
Ｂが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９又は１０員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるか、又はＢが、６又は１０員のアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アリールからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される、請求項１〜８に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項１２】
Ｂが、
【化６】
0006849823.tif 000147
である、請求項１〜１０に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項１３】
Ｂが、
【化７】
0006849823.tif 000148
である、請求項１〜８及び１１に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれが、水素である、請求項１〜１３に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項１５】
以下；
【化８−１】
0006849823.tif 000149
【化８−２】
0006849823.tif 000150
【化８−３】
0006849823.tif 000151
【化８−４】
0006849823.tif 000152
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５に記載の少なくとも1つの化合物及び生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用するための、請求項１〜１５に記載の少なくとも1つの化合物。
【請求項１８】
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される疾患又は病状の予防及び／又は治療に使用するための、請求項１〜１５に記載の少なくとも1つの化合物又は請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される前記疾患又は病状が、癌である、請求項１８に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、ＰＤ−１剤、ＰＤ−Ｌ１剤、ＣＴＬＡ−４剤、ＩＤＯ１阻害剤、化学療法剤、抗癌ワクチン、及びサイトカイン療法からなる群から選択される１つ以上の癌の治療薬と共に投与されるか、又は前記化合物が、照射療法下で投与される、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）モジュレーターとして、特にＡｈＲアンタゴニストとして作用することができる化合物に関する。本発明はさらに、前記化合物による前記アリール炭化水素受容体の結合を介した疾患及び／又は病状の治療及び／又は予防のための化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）は、リガンド調節転写因子であり、塩基性ヘリックスループヘリックスＰＡＳ（Ｐｅｒ−Ａｒｎｔ−Ｓｉｍホモロジードメイン）ファミリーに属し、マウス及びヒトのほとんどの組織で発現しており、マウスにおいて２，３，７，８−テトラクロロジベンゾ−ｐ−ダイオキシン（ＴＣＤＤ）の毒性の多くを媒介することが知られている。ＡｈＲタンパク質は、ＨＳＰ９０及び他のタンパク質との複合体として真核細胞の細胞質に局在される。ＴＣＤＤ等のアゴニストリガンドの結合は、ＨＳＰ９０含有複合体からのＡｈＲの解離、核への輸送、及びそのヘテロ二量体パートナーＡＲＮＴとの会合をもたらす。このヘテロ二量体複合体は、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ｂ１、ＡＬＤＨ３Ａ１、ＮＱＯ１、ＵＧＴ１Ａ１等の遺伝子のプロモーター領域に位置するＡｈＲ応答エレメントに結合することができ、ＴＣＤＤ等の非常に強力で有効なＡｈＲアゴニストの場合にその遺伝子の転写を誘導する。
【０００３】
生体異物形質転換に関与する遺伝子（例えば、ＣＹＰ１Ａ１）の発現を調節することによって、ＡｈＲは、ＡｈＲ発現の顕著な位置である肝臓及び腸の生体異物物質の解毒に重要な役割を果たす。この活性は、ＡｈＲによって発揮される記載された化学予防及び腫瘍抑制効果のいくつかの基礎となり得る。一方、ＣＹＰ１Ａ１は、ベンゾ（ａ）ピレン等のいくつかの前発癌物質をＤＮＡ反応性中間体に代謝し、突然変異誘発及び腫瘍形成をもたらすことが知られている（Murray et al. Nat Rev Cancer. 2014 Dec;14(12):801-14; Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep;135(1):1-16）。
【０００４】
マウス癌モデルにおいて、ＡｈＲのノックダウンは、典型的に、癌細胞株の増殖及び／又は浸潤及び遊走の低減をもたらし、そして恒常的活性ＡｈＲの過剰発現は、インビボにおいて胃癌及び肝臓癌の増強をもたらす（Safe et al Toxicol Sci. 2013 Sep;135(1):1-16）。
【０００５】
ＡｈＲは、腸上皮組織、肺上皮及び皮膚において比較的強く発現されている。これらの組織において、ＡｈＲ発現は、Ｔ細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、マクロファージ、マスト細胞等のリンパ球起源の細胞において特に高い。これらのコンパートメントにおける1つの考えられる機能は、腸、肺及び皮膚における共生マイクロバイオームからのシグナルを統合することであり、これらは、マイクロバイオームに対する免疫系の応答のバランスをとると考えられているインドールＡｈＲモジュレーターの多様な混合物を生成することが知られている（Bessede et al., Nature. 2014 Jul 10; 511(7508):184-90, Zelante et al. Immunity. 2013 Aug 22;39(2):372-85, Romani et al., Eur J Immunol. 2014 Nov;44(11):3192-200）。
【０００６】
ＡｈＲの発現は、進行性前立腺癌において恒常的に活性化されること（Richmond et al., 2014, PLoS ONE 9(4): e95058）、乳癌（Li et al., Int J Clin Exp Pathol. 2014 Oct 15;7(11):7931）及び膵臓癌（Koliopanos et al., Oncogene. 2002 Sep 5;21(39):6059-70）において過剰発現されることが見出されている。小分子モジュレーターによるＡｈＲ経路活性の調節は、治療選択肢が非常に限られているこれらの壊滅的な疾患のいくつかにとって有益であり得る。
【０００７】
ボストン大学の理事により最近公開された特許出願ＵＳ２０１６／０１７５２２７８において、ＡｈＲモジュレーターとして特徴づけられる新規小分子剤は、癌細胞増殖並びに腫瘍細胞浸潤及び転移を阻害すると主張されている。
【０００８】
ＡｈＲモジュレーター、特に主として拮抗活性を有するモジュレーターは、固形腫瘍（例えば、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、大腸癌）の治療用の医薬として有用であり得る。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の根底にある課題は、ＡｈＲ拮抗活性を有し、ＡｈＲ媒介疾患の治療及び／又は予防に使用され得る化合物を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
前記課題は、以下の式（Ｉ）
【化１】
0006849823.tif 000002
（式中、
Ａ及びＢが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する６〜１０員の単環式又は二環式アリール及び５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、又は
ここで、前記アリール又はヘテロアリール基上の２個の置換基が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環を形成し得、
ここで、前記炭素環又は複素環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−３−アルキル、及びＣＮから選択され；
Ｒａが、水素又はＣ１−６−アルキルであり、及び
Ｒｂが、水素又はＣ１−６−アルキルである）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、溶媒和化合物、プロドラッグ又は医薬的に許容される塩によって解決された。
【００１１】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＲｂは、水素である。
【００１２】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＡは、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２及びＣ３−６−シクロアルキル（非置換であるか、又はＣ１−３−アルキル又はハロ−Ｃ１−３−アルキルで置換される）から選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００１３】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＡは、
【化２】
0006849823.tif 000003
（式中、
Ｒ４が、独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され； 及び
ｎが、０〜５である）
である。
【００１４】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたより好ましい実施形態において、ｎが、１〜５であり、Ｒ４が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、ＣＮ、及びＣ３−６−シクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル及びハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される）から独立して選択される。
【００１５】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＡは、
【化３】
0006849823.tif 000004
（式中、
Ｒ４が、独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒａが、水素又はＣ１−６−アルキル、及び
ｎが、０〜５である）
である。
【００１６】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＡは、
【化４】
0006849823.tif 000005
（式中、
Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルであり、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル及びハロ−Ｃ１−３−アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
Ｒ５が、独立して、ハロゲン又はＣＮであり； 及び
ｍが、０〜４である）
である。
【００１７】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＡは、
【化５】
0006849823.tif 000006
（式中、
Ｘが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２又はＣＦ３であり；
Ｒ５が、独立して、ハロゲン又はＣＮであり； 及び
ｍが、０〜４である）
である。
【００１８】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換され、
ここで、前記アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され； 及び
Ｒａは、水素又はＣ１−６−アルキルである。
【００１９】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される。
【００２０】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９又は１０員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換されるか、又はＢは、６又は１０員のアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で置換される。
【００２１】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＢは、
【化６】
0006849823.tif 000007
である。
【００２２】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＢは、
【化７】
0006849823.tif 000008
である。
【００２３】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３のそれぞれは、水素である。
【００２４】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される；
【化８−１】
0006849823.tif 000009
【化８−２】
0006849823.tif 000010
【化８−３】
0006849823.tif 000011
【化８−４】
0006849823.tif 000012
【化８−５】
0006849823.tif 000013
【化８−６】
0006849823.tif 000014
【００２５】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下から選択される；
【化９−１】
0006849823.tif 000015
【化９−２】
0006849823.tif 000016
【化９−３】
0006849823.tif 000017
【化９−４】
0006849823.tif 000018
【００２６】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）による化合物及び生理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００２７】
他の実施形態において、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）による化合物による化合物を対象とする。
【００２８】
他の実施形態において、本発明は、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）によって媒介される疾患又は病状の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はそれと生理学的に共用される賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００２９】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）が媒介する疾患又は病状は、癌である。
【００３０】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＰＤ−１剤、ＰＤ−Ｌ１剤、ＣＴＬＡ−４剤、ＩＤＯ１阻害剤、化学療法剤、抗癌ワクチン、及びサイトカイン療法からなる群から選択される１つ以上の癌の治療薬と共に投与され、又は化合物は、照射療法下で投与される。
【００３１】
本発明の化合物は、請求項１の式（Ｉ）による共通の化学構造を共有する。
【００３２】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー又は医薬的許容される塩を対象とする。
【００３３】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む６員のアリール又は５〜６員の単環式ヘテロアリールあり、ここで、前記アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００３４】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらに好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換された６員のアリールであり、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、ハロゲン及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され得る。
【００３５】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた等しく好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、ナフタレン基等の１０員のアリールであり、これは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＣ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ハロ−Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、ＣＮ及びオキソからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００３６】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた他の等しく好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、６又は１０員のアリール、より好ましくはフェニル基であり、これは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員の飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環と縮合し、ここで、前記炭素環又は複素環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００３７】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらに等しく好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５又は６員のヘテロアリールであり、これは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和炭素環又は複素環と縮合し、ここで、前記炭素環又は複素環が、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びハロ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換される。
【００３８】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員のアリール又は５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及びヘテロアリールが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキル及びハロ−Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００３９】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、１〜３個の窒素原子を含む６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｏ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００４０】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００４１】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、
【化１０】
0006849823.tif 000019
（式中、
Ｘが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３又はＣＦ３であり；
Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ又はハロゲンであり； 及び
ｍが、０〜４である）
である。
【００４２】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＡは、
【化１１】
0006849823.tif 000020
である。
【００４３】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたより好ましい実施形態において、Ａは、
【化１２】
0006849823.tif 000021
である。
【００４４】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００４５】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、これは非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される。
【００４６】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＢは、５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換で置換され、前記ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ及びＳ、好ましくはＮ及びＯ、最も好ましくはＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。
【００４７】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換で置換され、前記ヘテロアリールが、１〜３個のＮ原子、好ましくは２又は３個のＮ原子を有する。
【００４８】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＢは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＣ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１又は２個の置換基で置換される。
【００４９】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせたさらに好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＢは、
【化１３】
0006849823.tif 000022
である。
【００５０】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＢは、９又は１０員の二環式ヘテロアリールであり、これは、非置換であるか、又はＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、及びＣ３−６−シクロアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、ここで、前記アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又はハロゲン及びＣ１−６−アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、前記ヘテロアリールが、１〜３個のＮ原子、好ましくは２又は３個のＮ原子を有する。
【００５１】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−３−アルキル、ＯＨ、及びＣＮから独立に選択される。
【００５２】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ２、及びＲ３のうちの１つは、Ｃ１−３−アルキル、ハロゲン、又はＣＮであり、及び他の２つが、水素である。
【００５３】
上記又は下記の実施形態の何れかと組み合わせた好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、水素である。
【００５４】
本発明との関係において、「Ｃ１−６−アルキル」は、直鎖又は分岐鎖であり得る１〜６個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味する。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルを含む。
【００５５】
用語「Ｏ−Ｃ１−６−アルキル」は、アルキル鎖が、酸素原子を介して分子の残りの部分と結合されることを意味する。
【００５６】
用語「ハロ−Ｃ１−１０−アルキル」は、アルキル鎖の１つ以上の水素原子が、ハロゲンで置き換えられることを意味する。その好ましい例は、ＣＦ３である。
【００５７】
Ｃ３−６−シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式環系を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【００５８】
最大４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロ芳香族環系（本出願ではヘテロアリールとも称される）は、例えばピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル等の単環式ヘテロ芳香族環を意味する。それは、二環式環系をさらに意味し、ここで、前記ヘテロ原子は、ブリッジヘッド原子を含む一方又は両方の環に存在し得る。その例は、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル及びジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルを含む。ヘテロアリール系の窒素又は硫黄原子はまた、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに任意に酸化され得る。特に明記しない限り、ヘテロアリール系は、窒素原子を介して結合され得る。Ｎ−結合複素環の例は、
【化１４】
0006849823.tif 000023
である。
【００５９】
さらに、明確に定義されていない場合、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。
【００６０】
６〜１０員の単環式又は二環式芳香族環系（本出願内ではアリールとも称される）は、フェニル又はナフチル等の芳香族炭素環を意味する。
【００６１】
用語「ハロゲン」は、特定のハロゲン原子である、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を含む。
【００６２】
本明細書に記載の式又は構造の何れも、非標識形態並びに同位体標識形態の化合物を表すことも意図される。同位体標識化合物は、1つ以上の原子が選択された原子量又は質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に示される式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含む。本開示の種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる。そのような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含むポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＥＣＴ）等の代謝試験、反応速度試験、検出又はイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、以下のスキーム又は実施例及び調製物に開示されている手順を実施することによって調製され得る。
【００６３】
本開示はまた、炭素原子に結合した１〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられている式（Ｉ）の化合物の「重水素化類似体」を含み、ここでｎは、分子中の水素の数である。そのような化合物は、代謝に対する高い抵抗性を示すことがあり、従って、哺乳動物、例えば、ヒトに投与された場合、式（Ｉ）の何れかの化合物の半減期を増加させることに有用である。例えば、Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524を参照。そのような化合物は、当該技術分野において周知の手段によって、例えば１つ以上の水素が、重水素に置き換えられている出発物質を用いることによって合成される。
【００６４】
本開示の重水素標識又は置換治療化合物は、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素のようなより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期、減少した投与必要量及び／又は治療指数の改善から生じる特定の治療上の利点を与え得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に有用であり得る。
【００６５】
そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない何れかの原子は、その原子の何れかの安定同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、位置が、「Ｈ」又は「水素」として指定されるとき、その位置は、その天然に存在する同位体組成で水素を有すると解される。従って、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として具体的に示される何れかの原子は、重水素を表すことを意味する。
【００６６】
本発明の化合物は、プロドラッグ形態であり得る。「プロドラッグ化合物」は、生体内の生理学的条件下（例えば、それぞれ酵素的に行われる酸化、還元、加水分解等）で、酵素、胃酸等との反応によって本発明による化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、化合物であり、ここで、本発明の化合物中のアミノ基は、アシル化又はリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成する、又はヒドロキシル基は、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ等のアシル化、アルキル化、リン酸化又はホウ酸に変換され、又はカルボキシル基が、エステル化又はアミド化される。これらの化合物は、公知の方法に従って本発明の化合物から製造され得る。プロドラッグの他の例は、化合物であり、ここで、本発明の化合物中のカルボキシレートは、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイルエステルに変換される。
【００６７】
本発明の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲内である。
【００６８】
本発明の化合物又はそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノールが、起こり得る場合、ケト及びエノール形態等の個々の形態は、それぞれ本発明並びにそれら何れかの比率の混合物の範囲内である。同じことが、エナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体等にも当てはまる。
【００６９】
所望であれば、異性体は、当該技術分野において周知の方法、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離され得る。同じことが、キラル固定相等を用いることによるエナンチオマーにも当てはまる。加えて、エナンチオマーは、それらをジアステレオマーに変換すること、すなわち、エナンチオマー的に純粋な補助化合物とカップリングすること、続いて得られるジアステレオマーを分離すること及び補助残基を開裂することによって単離され得る。あるいは、本発明の化合物の何れかのエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質を用いて立体構造的に構成され得る。ラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを得るための他の方法は、キラル対イオンによるエナンチオ選択的結晶化を用いるであろう。
【００７０】
本発明の化合物は、医薬的に許容される塩又は溶媒和化合物であり得る。用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基若しくは酸及び有機塩基若しくは酸を含む医薬的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、１つ以上の産生又は塩基性基を含む場合、本発明は、それらの相当する医薬的又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの医薬的に利用可能な塩も含む。従って、酸性基を含有する本発明の化合物は、これらの基上に存在され得、本発明の、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として用いられ得る。そのような塩の正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリメタノールアミン又はアミノ酸との塩を含む。１つ以上の塩基、すなわち、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、存在することができ、そして、本発明に従って無機又は有機酸とのそれらの付加塩の形で使用され得る。適切な酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸誘導体、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸及び当業者に周知の他の酸を含む。本発明の化合物が、分子中に酸性基及び塩基性基を同時に含有する場合、本発明はまた、記載の塩形態に加えて、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を含む。それぞれの塩は、当業者に周知の慣用の方法により、例えば、これらの溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは塩基と接触させることにより、又は他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によって得られ得る。本発明はまた、生理学的適合性が低いために医薬品への使用に直接は適していないが、例えば、化学反応のため又は医薬的に許容される塩の調製のための中間体として用いられ得る本発明の化合物の全ての塩を含む。
【００７１】
さらに、本発明の化合物は、溶媒和化合物として水を含むもの等の溶媒和化合物、又はアルコール、特にエタノール等の医薬的に許容される溶媒和化合物の形態で存在され得る。
【００７２】
さらに、本発明は、活性成分として本発明の少なくとも１つの化合物、そのプロドラッグ化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和化合物を医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００７３】
「医薬組成物」は、１つ以上の活性成分、及び担体を構成する１つ以上の不活性成分、並びに何れか２つ以上の組み合わせ、複合体化又は凝集から、又は１つ以上の成分の分離から、又は他の種類の反応又は１つ以上の成分の相互作用から直接的又は間接的に生じる何れか製品を意味する。従って、本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物と医薬的に許容される塩とを混合することによって製造される何れかの組成物を含有する。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の核内受容体調節剤等の活性成分として１つ以上の他の化合物をさらに含み得る。
【００７５】
実際の使用において、本発明において使用される化合物は、慣用の医薬配合技術によって医薬担体と顕密に混合して活性成分として組み合わせられ得る。担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて多種多様な形態をとることができる。経口剤形用の組成物を調製する際に、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び溶液の等の経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香料、保存料、着色料等の何れかの通常の医薬媒体が用いられ得； デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等の担体、例えば、粉末、硬質カプセル及び軟質カプセル並びに錠剤等の経口固形製剤の場合、固形製剤が液体製剤よりも好ましい。
【００７６】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセル剤が、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合には明らかに固体の医薬的に許容される担体が用いられる。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術により被覆され得る。そのような組成物及び調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、もちろん、変化してもよく、都合よくは、単位の重量の約２％〜約６０％の間であり得る。そのような治療上の有用な組成物中の活性化合物の量は、有効量が得られ得るような量である。活性化合物は、例えば、液滴剤又はスプレー剤として鼻腔内投与され得る。
【００７７】
錠剤、ピル、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤； リン酸二カルシウム等の賦形剤； コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤； ステアリン酸マグネシウム等の滑剤； 及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘未剤を含み得る。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含み得る。
【００７８】
他の種々の材料が、コーティングとして又は投与単位の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖又はその両方でコーティングされ得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、有効成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベン及びプロピルパラベン、染料、並びにチェリー又はオレンジフレーバー等の香料を含有してもよい。
【００７９】
本発明で使用される化合物はまた、非経口投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製され得る。通常の保存及び使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存料を含有する。
【００８０】
注射用途に適した医薬形態には、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末を含む。全ての場合において、その形態は無菌でなければならず、及び容易な注射可能性がある程度に流動的でなければならない。それは製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、並びに細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、及び植物油を含む溶媒又は分散媒体であり得る。
【００８１】
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を提供するために、何れかの適切な投与経路が用いられ得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内、筋肉内及び皮下を含む）、眼（目薬（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ））、肺（鼻又は口腔吸収）、鼻等を介される。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等を含む。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【００８２】
用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる特定の化合物、投与方法、治療されている病状及び治療されている病状の重症度に応じて変化し得る。そのような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物が示されるＡｈＲ媒介病状を治療又は予防する際、一般に満足のいく結果は、化合物を哺乳動物の体重１キログラム当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日投与量で、好ましくは、１日１回の投与として若しくは１日２回〜６回の分散投与で、又は徐放形態で投与される場合に得られる。ほとんどの大型哺乳動物において、１日の総投与量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、１日の総投与量は、一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この投与レジメンは、最適な治療反応が得られるように調製され得る。
【００８４】
略語
本明細書及び本願全体を通して、以下の略語が用いられ得る。
Ａｃ      アセチル（ａｃｅｔｙｌ）
Ｂｏｃ      ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）
ｂｒ      広い（ｂｒｏａｄ）
ＣＤＩ      １，１’−カルボニルジイミダゾール（１，１’−ｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ）
ｄ      二重（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ＤＡＳＴ      （ジエチルアミノ）サルファートトリフルオリド（（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｓｕｌｆｕｒ ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ）
ｄｂａ      ジベンジリデンアセトン（ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅａｃｅｔｏｎｅ）
ＤＢＵ      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１，８−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ）
ＤＣＭ      ジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      ヒドリドアルミン酸ジイソブチル（ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＤＭＡＰ      Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ）
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅ）
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）
ｄｐｐｆ      １，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（１，１’−ｂｉｓ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈａｎｙｌ）ｆｅｒｒｏｃｅｎｅ）
ＥＤＣ      １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１−ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）
Ｅｔ      エチル（ｅｔｈｙｌ）
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル（ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（Ｏ−（７−ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ−１−ｙｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー（ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）
ｍ      多重（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ＭＣＰＢＡ      ３−クロロペルオキシ安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｐｅｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）
Ｍｅ      メチル（ｍｅｔｈｙｌ）
Ｍｓ      メタンスルホニル（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）
ＮＢＳ      Ｎ−ブロモスクシンイミド（Ｎ−ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）
ＮＣＳ      Ｎ−クロロスクシンイミド（Ｎ−ｃｈｌｏｒｏｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）
ＰＥ      石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ ｅｔｈｅｒ）
ｒｔ      室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）
Ｓ      単一（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ＳＥＭ      ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（２−（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）
Ｔ      三重（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）
ＴＥＡ      トリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｅ）
ｔＢｕＸＰｈｏｓ      ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２−ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ−２′，４′，６′−ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｂｉｐｈｅｎｙｌ）
【実施例】
【００８５】
一般的なスキーム
本発明の化合物は、以下のスキーム１に記載される手順を含む、当該分野で公知の方法の組み合わせによって調製され得る。以下の反応スキームは、本発明の例を表すことのみを意味し、決して本発明の制限であることを意味するものではない。
【００８６】
スキーム１は、本発明の化合物のための調製経路の１つを記載する。置換又は非置換６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンＡ−１は、トリエチルアミンの存在下で、塩化スルホニルにより対応するビスメチルスルホンアミドＡ−２に変換される。Ａ−２のＮａＯＨで処理すると、対応するモノメチルスルホンアミドＡ−３が得られ、これは、適切に置換されたアルキンとのＰｄ／Ｃｕ（Ｉ）触媒カップリング／環化反応によりアザインドールＡ−４に変換される。中間体Ａ−５へのＢｏｃ保護とそれに続くＢｕｃｈｗａｌｄアミド化により、対応するアミドＡ−６が得られる。中間体Ａ−６は、例えば、ＴＦＡによる脱保護により構造Ａ−７の化合物に変換される。
【００８７】
【化１５】
0006849823.tif 000024
【００８８】
スキーム２は、本発明の化合物のための代替の調製経路を記載する。置換又は非置換６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンＢ−１は、ＮａＨ及び（（クロロメトキシ）メチル）トリメチルシランで処理することにより、対応する２−（トリメチルシリル）エトキシメチル保護中間体Ｂ−２に変換される。中間体Ｂ−２は、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉでの処理によってヨウ化され得、次いで、ヨウ素の添加によってヨウ化物Ｂ−３を得る。Ｂ−３とボロン酸又はエステルとのＳｕｚｕｋｉカップリングにより、構造Ｂ−４の中間体が得られる。アミドを用いたＢｕｃｈｗａｌｄアミド化により、構造Ｂ−５の中間体が得られ、これは、例えばＢＦ３ Ｅｔ２Ｏにより脱保護され得、構造Ｂ−６の化合物を得る。さらに、一連のＮａＯＨでのアミド加水分解、次いでカルボン酸とのアミノカップリングにおいて、構造Ｂ−６の化合物は、構造Ｂ−８の化合物に変換され得る。
【００８９】
【化１６】
0006849823.tif 000025
【００９０】
中間体１：１−エチニル−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １）
【化１７】
0006849823.tif 000026
【００９１】
工程１： （（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ １ｂ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（３２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １ａ）（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びエチニル−トリメチルシラン（１．４２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）（ＴＥＡ（１０ｍＬ）中）の混合物が、Ｎ２下、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）が加えられ、混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【００９２】
工程２： １−エチニル−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １）
（（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ １ｂ）（０．８８１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１５ｍＬ）中）の混合物に、ＴＢＡＦ（５ｍＬ、１Ｎ（ＴＨＦ中））が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。水が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））で精製され、表題の化合物を黄色油状物として得た。
【００９３】
中間体１／１： ３−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉｎｔ １／１）
【化１８】
0006849823.tif 000027
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【００９４】
中間体１／２： １−エチニル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｉｎｔ １／２）
【化１９】
0006849823.tif 000028
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【００９５】
中間体１／３： １−エチニル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｉｎｔ １／３）
【化２０】
0006849823.tif 000029
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【００９６】
中間体１／４： ２−エチニル−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／４）
【化２１】
0006849823.tif 000030
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【００９７】
中間体１／５： １−エチニルナフタレン（Ｉｎｔ １／５）
【化２２】
0006849823.tif 000031
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ヨードナフタレンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【００９８】
中間体１／６： １−エチニル−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／６）
【化２３】
0006849823.tif 000032
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【００９９】
中間体１／７： １−（ジフルオロメチル）−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ １／７）
【化２４】
0006849823.tif 000033
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１００】
中間体１／８： ４−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｉｎｔ １／８）
【化２５】
0006849823.tif 000034
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１０１】
中間体１／９： ２−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉｎｔ １／９）
【化２６】
0006849823.tif 000035
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１０２】
中間体１／１０： １−エチニル−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／１０）
【化２７】
0006849823.tif 000036
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１０３】
中間体１／１１： ２−エチニル安息香酸メチル（Ｉｎｔ １／１１）
【化２８】
0006849823.tif 000037
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ安息香酸メチルを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１０４】
中間体１／１２： １−（ジフルオロメチル）−３−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ １／１２）
【化２９】
0006849823.tif 000038
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１０５】
中間体１／１３： １−（ジフルオロメチル）−４−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ １／１３）
【化３０】
0006849823.tif 000039
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１０６】
中間体１／１４： ４−クロロ−２−エチニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／１４）
【化３１】
0006849823.tif 000040
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−４−クロロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１０７】
中間体１／１５： ２−エチニル−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／１５）
【化３２】
0006849823.tif 000041
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ヨード−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１０８】
中間体１／１６： ３−エチニルフラン−２−カルバルデヒド（Ｉｎｔ １／１６）
【化３３】
0006849823.tif 000042
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに３−ブロモフラン−２−カルバルデヒドを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１０９】
中間体１／１７： ２−エチニル−４−メチル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／１７）
【化３４】
0006849823.tif 000043
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−４−メチル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１１０】
中間体１／１８： ４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ １／１８）
【化３５】
0006849823.tif 000044
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１１１】
中間体１／１９： １−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４−メチルベンゼン（Ｉｎｔ １／１９）
【化３６】
0006849823.tif 000045
表題の化合物は、工程１での１−ブロモ−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに２−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−４−メチルベンゼンを使用して、中間体１についての記載と同様に調製された。
【０１１２】
中間体２： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）
【化３７】
0006849823.tif 000046
【０１１３】
工程１： Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ ２ｂ）
塩化メタンスルホニル（５．５ｍＬ、７０．９ｍｍｏｌ）が、６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミン（Ｉｎｔ ２ａ）（５．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）（ピリジン（５０ｍＬ）中）の溶液に０℃で滴下された。混合物は、室温まで温められ、一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５％〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中））で精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０１１４】
工程２： Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ ２ｃ）
Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ ２ｂ）（５．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）が、水性ＮａＯＨ（１０ｗ／ｗ％、３２．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３２．５ｍＬ）の混合物に溶解された。混合物は、室温で１６時間攪拌された。混合物は、濃縮され、水が加えられ、クエン酸水性溶液を使用してｐＨが、ｐＨ４に調製された。沈殿した固体は、濃縮され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５％〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中））で精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０１１５】
工程３： ６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２ｄ）
Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ ２ｃ）（２．３３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）、１−エチニル−２−メチルベンゼン（１．２２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（２５ｍＬ中））の混合物が、窒素下、１００℃で２時間攪拌された。ＤＢＵ（２．５ｍＬ）が加えられ、混合物は、１００℃で一晩攪拌された。混合物は、室温に冷却され、ＮＨ４Ｃｌ水性溶液で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５％〜１０％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））により精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０１１６】
工程４： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）
６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２ｄ）（６５１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍＬ）中）の混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解された二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６４５ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）が加えられ、続いてＤＭＡＰ（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、室温で２時間攪拌された。混合物は、シリカ上に吸収され、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０１１７】
中間体２／１： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）
【化３８】
0006849823.tif 000047
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１１８】
中間体２／２： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／２）
【化３９】
0006849823.tif 000048
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１１９】
中間体２／３： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／３）
【化４０】
0006849823.tif 000049
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに３−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉｎｔ １／１）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２０】
中間体２／４： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／４）
【化４１】
0006849823.tif 000050
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｉｎｔ １／２）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２１】
中間体２／５： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／５）
【化４２】
0006849823.tif 000051
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ｉｎｔ １／３）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２２】
中間体２／６： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／６）
【化４３】
0006849823.tif 000052
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２３】
中間体２／７： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／７）
【化４４】
0006849823.tif 000053
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに２−エチニル−４−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／４）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２４】
中間体２／８： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／８）
【化４５】
0006849823.tif 000054
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニルナフタレン（Ｉｎｔ １／５）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２５】
中間体２／９： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／９）
【化４６】
0006849823.tif 000055
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／６）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２６】
中間体２／１０： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１０）
【化４７】
0006849823.tif 000056
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ １／７）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２７】
中間体２／１１： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１１）
【化４８】
0006849823.tif 000057
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに４−エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（Ｉｎｔ １／８）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２８】
中間体２／１２： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート （Ｉｎｔ ２／１２）
【化４９】
0006849823.tif 000058
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに２−エチニル−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉｎｔ １／９）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１２９】
中間体２／１３： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１３）
【化５０】
0006849823.tif 000059
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−２−メトキシベンゼンを使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１３０】
中間体２／１４： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１４）
【化５１】
0006849823.tif 000060
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／１０）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１３１】
中間体２／１５： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１５）
【化５２】
0006849823.tif 000061
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−３−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ １／１２）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１３２】
中間体２／１６： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１６）
【化５３】
0006849823.tif 000062
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−４−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ １／１３）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１３３】
中間体２／１７： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１７）
【化５４】
0006849823.tif 000063
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに４−クロロ−２−エチニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／１４）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１３４】
中間体２／１８： ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１８）
【化５５】
0006849823.tif 000064
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに２−エチニル−１，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／１５）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１３５】
中間体２／１９： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１９）
【化５６】
0006849823.tif 000065
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに２−エチニル−４−メチル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ １／１７）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１３６】
中間体２／２０： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／２０）
【化５７】
0006849823.tif 000066
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−２−エチニルベンゼン（Ｉｎｔ １／１８）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１３７】
中間体２／２１： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／２１）
【化５８】
0006849823.tif 000067
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４−メチルベンゼン（Ｉｎｔ １／１９）を使用して、中間体２についての記載と同様に調製された。
【０１３８】
中間体３： １−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）
【化５９】
0006849823.tif 000068
１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（７．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）（ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ））の混合物が、２時間、７０℃で加熱された。混合物は、濃縮乾固された。残渣は、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、４０ｍＬ）に溶解され、室温で一晩攪拌された。沈殿した固体は濾別され、Ｅｔ２Ｏで抽出され、減圧下で乾燥され、表題化合物を得た。
【０１３９】
中間体３／１： フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３／１）
【化６０】
0006849823.tif 000069
表題の化合物は、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸の代わりにフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸を使用して、中間体３についての記載と同様に調製された。
【０１４０】
中間体３／２： ４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３／２）
【化６１】
0006849823.tif 000070
表題の化合物は、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸の代わりに４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボン酸を使用して、中間体３についての記載と同様に調製された。
【０１４１】
中間体３／３： メチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｉｎｔ ３／３）
【化６２】
0006849823.tif 000071
表題の化合物は、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸の代わりに３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使用して、中間体３についての記載と同様に調製された。
【０１４２】
中間体４： ４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｉｎｔ ４）
【化６３】
0006849823.tif 000072
メチル４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（Ｉｎｔ ４ａ）（９００ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１５ｍＬ）中）の混合物が、密閉管中、６５℃で一晩攪拌された。混合物は、その容量の半分まで濃縮された。沈殿物が形成され、これは、濾過され、Ｅｔ２Ｏで抽出され、減圧下で乾燥され、表題化合物を得た。
【０１４３】
中間体５： ６−クロロ−１−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ５）
【化６４】
0006849823.tif 000073
【０１４４】
工程１： ６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ５ａ）
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体２ｄについての記載と同様に調製された。
【０１４５】
工程２： ６−クロロ−１−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ５）
６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ５ａ）（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（２８８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（１５ｍＬ）中）の混合物が、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（ｃ１８、勾配２５〜５５％アセトニトリル／１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水性溶液）により精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０１４６】
中間体６： メチル２−（６−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ ６）
【化６５】
0006849823.tif 000074
Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（１．００ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）（Ｉｎｔ ２ｃ）、メチル２−エチニルベンゾエート（５１０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４５ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１５ｍＬ）中）の混合物が、窒素下、１００℃で３時間攪拌された。混合物は、ＮＨ４Ｃｌ水性溶液で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせた有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配５〜１００％ ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））によって精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１４７】
中間体７： １−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ７）
【化６６】
0006849823.tif 000075
メチル１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシレート（Ｉｎｔ ７ａ）（７００ｍｇ、４．１６７ｍｍｏｌ）（水性ＮＨ３（２５％、１０ｍＬ）中）の混合物が、室温で一晩攪拌された。形成された沈殿は濾過され、水で洗浄され、乾燥され、所望の表題の化合物を白色固体として得た。
【０１４８】
中間体８： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ８）
【化６７】
0006849823.tif 000076
【０１４９】
工程１： ３−（６−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フラン−２−カルバルデヒド（Ｉｎｔ ８ａ）
Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ ２ｃ）（６９２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、３−エチニルフラン−２−カルバルデヒド（Ｉｎｔ １／１６）（３００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９４７ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（２０ｍＬ）中）の混合物が、８０℃で３時間攪拌された。混合物は、室温に冷却され、水性ＮＨ４Ｃｌで希釈された。混合物は、ＥｔＯＡｃで抽出され、合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１５０】
工程２： ６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ８ｂ）
ＤＡＳＴ（４１１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）が、３−（６−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）フラン−２−カルバルデヒド（Ｉｎｔ ８ａ）（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン（１０ｍＬ）中）の混合物に０℃で加えられ、その混合物は、室温で１２時間攪拌された。混合物は、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注がれ、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせた有機層は、濃縮乾固され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１５１】
工程３： ６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ８ｃ）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ８ｂ）（１６５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中）の混合物に、ＤＢＵ（１ｍＬ）が加えられ、その混合物は、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、水性ＮＨ４Ｃｌで希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：８）で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０１５２】
工程４： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ８）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ８ｃ）（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が、ＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁された。ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解されたＢｏｃ２Ｏ（３４５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１０ｍｇ）が加えられた。二酸化炭素の発生が停止した後、混合物は、シリカ上に吸着され、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１：１０）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０１５３】
中間体９： ２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｉｎｔ ９）
【化６８】
0006849823.tif 000077
２−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンゼン（７３ｇ、０．２８７ｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８８ｇ、０．３４５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（９５．８ｇ、０．９７８ｍｏｌ）（１，４−ジオキサン（７００ｍＬ）中）及びＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の混合物が、Ｎ２下、８５℃で一晩攪拌された。混合物は、水（２５０ｍＬ）でクエンチされ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、ブラインで洗浄され、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、ＰＥで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーカラムにより精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１５４】
中間体２０： ６−クロロ−２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０）
【化６９】
0006849823.tif 000078
【０１５５】
工程１： ６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０ｂ）
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（３０ｍＬ）中）の溶液に、ＮａＨ（７．８８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）が０℃で加えられた。混合物は、室温で１時間攪拌された。ＳＥＭＣｌ（３２．８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、水（５００ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１５６】
工程２： ６−クロロ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０ｃ）
６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０ｂ）（２０．０ｇ、０．０７１ｍｏｌ）（ＴＨＦ（３００ｍＬ）中）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４２．４ｍＬ、２．５Ｍヘキサン中、０．１０６ｍｏｌ）が、−７８℃で加えられ、その混合物は、同じ温度で１時間混合された。次に、Ｉ２（２３．３ｇ、０．０９２ｍｏｌ）（ＴＨＦ（４０ｍＬ）中）が、−３０℃で加えられた。その混合物は、室温で一晩攪拌された。水（５００ｍＬ）が加えられ、混合物は、ＤＣＭ（３×６００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅ＝１００：１）で精製され、表題化合物を茶色固体として得た。
【０１５７】
工程３： ６−クロロ−２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０）
６−クロロ−２−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０ｃ）（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）（１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中）の混合物が、Ｎ２下、８５℃で一晩攪拌された。水（５０ｍＬ）が加えられ、混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出された。合わせた有機層は、Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／Ｅ＝１００：１）で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１５８】
中間体２０／１〜２０／８
適切なＳｕｚｕｋｉカップリングブルディングブロックを使用して、中間体２０についての記載と同様に、以下の中間体が調製された。
【表１】
0006849823.tif 000079
【０１５９】
中間体２１： ３，６−ジクロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２１）
【化７０】
0006849823.tif 000080
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０／４）（２０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（２ｍＬ）中）の溶液に、ＮＣＳ（８１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、８０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５％〜９５％）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６０】
中間体２２： ６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２２）
【化７１】
0006849823.tif 000081
【０１６１】
工程１： ６−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２２ａ）
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０ａ）（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（８ｍＬ）中）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）の溶液に、セレクトフルオル（６．９６ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）が、Ｎ２雰囲気下、室温で加えられた。混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４９：１）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０１６２】
工程２： ６−クロロ−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２２ｂ）
６−クロロ−３−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２２ａ）（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（３ｍＬ）中）の溶液に、ＮａＨ（１１４２ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）が、０℃で加えられた。同じ温度で３０分間攪拌した後、ＳＥＭＣｌ（４４２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４９：１）で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１６３】
工程３： ６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２２）
６−クロロ−３−フルオロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２２ｂ）（１６０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ベンゼン（１３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（２ｍＬ）中）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、Ｎ２雰囲気下、１２５℃で一晩攪拌された。混合物は、濾過され、残渣は、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４９：１）で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１６４】
中間体２３： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２３）
【化７２】
0006849823.tif 000082
【０１６５】
工程１： ５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｉｎｔ ２３ｂ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）が、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｉｎｔ ２３ａ）（２．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９２９ｍｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．７７ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）（ジオキサン（２５ｍＬ）中）の混合物に加えられた。混合物は、９０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（０〜２％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１６６】
工程２： ２−ブロモ−４−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ ２３ｃ）
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６９ｇ、１６．４１ｍｍｏｌ）が、５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）アニリン（Ｉｎｔ ２３ｂ）（１．１０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）（ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中）の溶液に迅速に加えられた。混合物は、Ｎ２下、室温で２分間攪拌された。ＣｕＢｒ２（３．０２ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、Ｎ２下、室温で３時間攪拌された。水（２０ｍＬ）が加えられ、混合物が、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（０〜２％ＤＣＭ（ＰＥ中））で精製され、表題の化合物を無色油状物として得た。
【０１６７】
工程３： （（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ ２３ｄ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）（ＴＥＡ（２０ｍＬ）中）の混合物に、２−ブロモ−４−シクロプロピル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ ２３ｃ）（１．４０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（１．８２ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮され、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）が加えられた。混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製され、表題の化合物を無色油状物として得た。
【０１６８】
工程４： ４−シクロプロピル−２−エチニル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ ２３ｅ）
（（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ ２３ｄ）（ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８２ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、室温で０．５時間攪拌された。混合物は、氷水に注がれ、ジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題化合物を得た。
【０１６９】
工程５〜６： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２３）
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに、４−シクロプロピル−１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（Ｉｎｔ ２３ｅ）を使用して、中間体２工程３及び４についての記載と同様に調製された。
【０１７０】
中間体２３／１： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−エチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２３／１）
【化７３】
0006849823.tif 000083
表題の化合物は、工程１でのシクロプロピルカルボン酸の代わりにエチルボロン酸を使用して、中間体２３についての記載と同様に調製された。
【０１７１】
中間体２４： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２４）
【化７４】
0006849823.tif 000084
【０１７２】
工程１： ４，５−ジフルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ ２４ｂ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシリル（１．５５ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）（ＴＥＡ（１０ｍＬ）中）の混合物が、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固された。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）が加えられ、混合物は、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜３０％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１７３】
工程２： （（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ ２４ｃ）
４，５−ジフルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド（Ｉｎｔ ２４ｂ）（１．６７ｇ、７．００ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍＬ）中）の溶液に、ＤＡＳＴ（２．２５ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）が、０℃で加えられた。混合物は、室温で４時間攪拌された。混合物は、氷水に注がれ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜３０％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１７４】
工程３： １−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４，５−ジフルオロベンゼン（Ｉｎｔ ２４ｄ）
（（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（Ｉｎｔ ２４ｃ）（１．３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、室温で０．５時間攪拌された。混合物は、氷水に注がれ、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題化合物を得た。
【０１７５】
工程４〜５： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２４）
表題の化合物は、工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−（ジフルオロメチル）−２−エチニル−４，５−ジフルオロベンゼン（Ｉｎｔ ２４ｄ）を使用して、中間体２工程３及び４についての記載と同様に調製された。
【０１７６】
中間体２５： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２５）
【化７５】
0006849823.tif 000085
【０１７７】
工程１： ６−クロロ−３−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（Ｉｎｔ ２５ｂ）
ＮＩＳ（５．３０ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）が、６−クロロ−５−メチルピリジン−２−アミン（Ｉｎｔ２ ５ａ）（２．５０ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（３０ｍＬ）中）の攪拌混合物に加えられ、攪拌が０℃で３０分間続けられた。次に混合物は、追加のＮＩＳ（５．３０ｇ、２３．５６ｍｍｏｌ）が加えられ、５０℃で２４時間加熱された。混合物は、室温まで冷却され、濃縮乾固された。水（３０ｍＬ）が加えられ、混合物は、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配０〜５０％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０１７８】
工程２〜５： ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２５）
表題の化合物は、工程１での６−クロロ−３−ヨードピリジン−２−アミンの代わりに６−クロロ−３−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン（Ｉｎｔ ２５ｂ）及び工程３での１−エチニル−２−メチルベンゼンの代わりに１−エチニル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンを使用して、中間体２工程１〜４についての記載と同様に調製された。
【０１７９】
実施例１： １−メチル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１）
【化７６】
0006849823.tif 000086
【０１８０】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１ａ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）が、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）（３４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６９３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ)及びｔＢｕＸＰｈｏｓ（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）（ｔ−ＢｕＯＨ（６．０ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）の混合物中）の混合物に加えられた。混合物は、マイクロ波照射下、９０℃で３時間加熱された。混合物は、濾過され、残渣は、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で洗浄された。濾液は、濃縮乾固され、残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））で精製され、表題の化合物を黄色固体として得た。
【０１８１】
工程２： １−メチル−Ｎ−（２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１ａ）（３１４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍＬ）中）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、ＮａＨＣＯ３水性溶液で希釈された。水層は、ＤＣＭで抽出された。合わせた有機層は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、カラムクロマトグラフィー（勾配５〜１００％ＥｔＯＡｃ（ＰＥ中））で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H). (ESI): m/z 332.2 [M+H]+。
【０１８２】
実施例１／１： １−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１／１）
【化７７】
0006849823.tif 000087
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.82 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 385.9 [M+H]+。
【０１８３】
実施例１／２： １−メチル−Ｎ−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１／２）
【化７８】
0006849823.tif 000088
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／２）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.13 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 385.9 [M+H]+。
【０１８４】
実施例１／３： １−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１／３）
【化７９】
0006849823.tif 000089
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.91 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.82-8.81 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 -7.85 (m, 2H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 386.9 [M+H]+。
【０１８５】
実施例１／４： １−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１／４）
【化８０】
0006849823.tif 000090
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／４）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.89 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 4H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 401.9 [M+H]+。
【０１８６】
実施例１／５： １−メチル−Ｎ−（２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１／５）
【化８１】
0006849823.tif 000091
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／５）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.05 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.01-7.94 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (dd J1 = J2 = 8.0 Hz, 1H), 7.54 ( s, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.12 (s, 3H). (ESI): m/z 401.9 [M+H]+。
【０１８７】
実施例１／６： １−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／６）
【化８２】
0006849823.tif 000092
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.03 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 386.9 [M+H]+。
【０１８８】
実施例１／７： Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ピコリン−アミド（１／７）
【化８３】
0006849823.tif 000093
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりにピコリンアミドを使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.95 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15-8.09 (m, 3H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82-7-79 (m, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 6.57 (s, 1H). (ESI): m/z 382.9 [M+H]+。
【０１８９】
実施例１／８： ２−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（１／８）
【化８４】
0006849823.tif 000094
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに２−フルオロベンズアミドを使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.89 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.36- 7.32 (m, 2H), 6.54 (s, 1H). (ESI): m/z 399.9 [M+H]+。
【０１９０】
実施例１／９： ４−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド（１／９）
【化８５】
0006849823.tif 000095
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに４−フルオロベンズアミドを使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.82 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 6.54 (s, 1H). (ESI): m/z 399.9 [M+H]+。
【０１９１】
実施例１／１０： Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルニコチンアミド（１／１０）
【化８６】
0006849823.tif 000096
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりにニコチンアミドを使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.85 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.77-8.75 (m, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 6.55 (s, 1H). (ESI): m/z 382.9 [M+H]+。
【０１９２】
実施例１／１１： Ｎ−（２−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１１）
【化８７】
0006849823.tif 000097
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／６）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.09 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 405.1 [M+H]+。
【０１９３】
実施例１／１２： Ｎ−（２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１２）
【化８８】
0006849823.tif 000098
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／７）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.08 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 405.1 [M+H]+。
【０１９４】
実施例１／１３： １−メチル−Ｎ−（２−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１３）
【化８９】
0006849823.tif 000099
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ナフタレン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／８）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.14 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.24 (s, 3H). (ESI): m/z 369.1 [M+H]+。
【０１９５】
実施例１／１４： Ｎ−（２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１４）
【化９０】
0006849823.tif 000100
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／９）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.03 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83-7.67 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 405.1 [M+H]+。
【０１９６】
実施例１／１５： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１５）
【化９１】
0006849823.tif 000101
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１０）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.11 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). 369.2 (ESI): m/z  [M+H]+。
【０１９７】
実施例１／１６： Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１６）
【化９２】
0006849823.tif 000102
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.92 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H). (ESI): m/z 359.2 [M+H]+。
【０１９８】
実施例１／１７： １−メチル−Ｎ−（２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１７）
【化９３】
0006849823.tif 000103
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１２）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.18 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.97 (s, J = 2.8 Hz), 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.23 (s, 3H). (ESI): m/z 388.1 [M+H]+。
【０１９９】
実施例１／１８： Ｎ−（２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／１８）
【化９４】
0006849823.tif 000104
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１３）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.75 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 (s, 3H). (ESI): m/z 349.1 [M+H]+。
【０２００】
実施例１／１９： Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（１／１９）
【化９５】
0006849823.tif 000105
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりにフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３／１）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.93 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73-7.66 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.57 (s, 1H). (ESI): m/z 423.1 [M+H]+。
【０２０１】
実施例１／２０： ４−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（１／２０）
【化９６】
0006849823.tif 000106
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３／２）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.99 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 2.56 (s, 3H). (ESI): m/z 388.1 [M+H]+。
【０２０２】
実施例１／２１： ４−メチル−Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１／２１）
【化９７】
0006849823.tif 000107
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（Ｉｎｔ ４）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.03 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.97 (s, 3H). (ESI): m/z 387.1 [M+H]+。
【０２０３】
実施例１／２２： Ｎ−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１／２２）
【化９８】
0006849823.tif 000108
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりにイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.97 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.46-9.44 (m, 1H), 8.09 (m, 2H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.82-7.66 (m, 4H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 6.57 (s, 1H). (ESI): m/z 422.2 [M+H]+。
【０２０４】
実施例１／２３： １−メチル−Ｎ−（２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／２３）
【化９９】
0006849823.tif 000109
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１４）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.98 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.00 (s, 3H). (ESI): m/z 397.0 [M+H]+。
【０２０５】
実施例１／２４： Ｎ−（２−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／２４）
【化１００】
0006849823.tif 000110
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１５）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.26 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.19-8.06 (m, 4H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7.20-6.98 (m, 2H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 369.1 [M+H]+。
【０２０６】
実施例１／２５： Ｎ−（２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／２５）
【化１０１】
0006849823.tif 000111
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１６）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.25 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08-8.06 (m, 3H), 7.89-7.88 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.19-6.99 (m, 2H), 4.23 (s, 3H). (ESI): m/z 369.1 [M+H]+。
【０２０７】
実施例１／２６： Ｎ−（２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／２６）
【化１０２】
0006849823.tif 000112
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１７）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.10 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 2H), 6.65 (s, 1H) , 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 421.1 [M+H]+。
【０２０８】
実施例１／２７： Ｎ−（２−（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／２７）
【化１０３】
0006849823.tif 000113
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２３）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.99 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.10 - 1.04 (m, 2H), 0.89 - 0.84 (m, 2H). (ESI): m/z 427.1 [M+H]+。
【０２０９】
実施例１／２８： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／２８）
【化１０４】
0006849823.tif 000114
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２４）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.16 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.17 (t, J = 54 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 405.1 [M+H]+。
【０２１０】
実施例１／２９： Ｎ−（２−（５−エチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／２９）
【化１０５】
0006849823.tif 000115
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−エチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２３／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.00 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H). (ESI): m/z 415.1 [M+H]+。
【０２１１】
実施例１／３０： Ｎ−（２−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／３０）
【化１０６】
0006849823.tif 000116
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１８）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.15 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.93-7.91 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 455.0 [M+H]+。
【０２１２】
実施例１／３１： １−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（３１）
【化１０７】
0006849823.tif 000117
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−５−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２５）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.96 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.70-7.69 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). (ESI): m/z 401.1 [M+H]+。
【０２１３】
実施例１／３２： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／３２）
【化１０８】
0006849823.tif 000118
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フラン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ８）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.10 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08-7.88 (m, 3H), 7.37 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 359.1 [M+H]+。
【０２１４】
実施例１／３３： １−メチル−Ｎ−（２−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／３３）
【化１０９】
0006849823.tif 000119
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１９）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.99 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). (ESI): m/z 401.0 [M+H]+。
【０２１５】
実施例１／３４： Ｎ−（２−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／３４）
【化１１０】
0006849823.tif 000120
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／２０）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.18 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.17 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 403.1 [M+H]+。
【０２１６】
実施例１／３５： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１／３５）
【化１１１】
0006849823.tif 000121
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／２１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.07 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). (ESI): m/z 383.1 [M+H]+。
【０２１７】
実施例２： １−メチル−Ｎ５−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキサミド（２）
【化１１２】
0006849823.tif 000122
【０２１８】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２ａ）
表題の化合物は、工程１（１ａ）でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ ２／１）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりにメチル５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（Ｉｎｔ ３／３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。
【０２１９】
工程２： １−メチル−５−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２ａ）（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）（ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、１５ｍＬ）中）の混合物が、５０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.88 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.17(s, 3H). (ESI): m/z 429.1 [M+H]+。
【０２２０】
実施例３： １−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（３）
【化１１３】
0006849823.tif 000123
表題の化合物は、工程１でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）の代わりに６−クロロ−１−メチル−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ５）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). (ESI): m/z 401.1 [M+H]+。
【０２２１】
実施例４： Ｎ−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（４）
【化１１４】
0006849823.tif 000124
【０２２２】
工程１： Ｎ−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（４ａ）
６−クロロ−２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０）（１８０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）（１２７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２００ｍｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２００ｍｇ）（ＤＭＦ（４ｍＬ）中）の混合物が、１３５℃で一晩攪拌された。混合物は、水（３０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）で精製され、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０２２３】
工程２： Ｎ−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（４）
Ｎ−（２−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（４ａ）（１２０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍＬ）中）の混合物に、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で１時間攪拌された。混合物は、水（２ｍＬ）で希釈され、濃縮された。残渣は、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解され、１０％水性ＫＯＨでｐＨ＝１１に調整された。混合物は、室温で２時間攪拌され、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 11.92 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 0.94-0.92 (m, 2H) , 0.72-0.71 (m, 2H). (ESI): m/z 359.0 [M+H]+。
【０２２４】
実施例４／１〜４／９
以下の実施例は、適切なカルボキサミドビルディングブロック及び中間体を使用して実施例４についての記載と同様に調製された。
【表２−１】
0006849823.tif 000125
【表２−２】
0006849823.tif 000126
【０２２５】
実施例５： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（５）
【化１１５】
0006849823.tif 000127
【０２２６】
工程１： ２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−アミン（５ａ）
Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例１／１５）（０．２０ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中）の混合物に、ＮａＯＨ（０．２１７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物が、還流で２時間攪拌された。混合物は、室温に冷却され、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固され、表題の化合物を得た。
【０２２７】
工程２： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（５）
２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−アミン（５ａ）（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシル酸（０．１０２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（３ｍＬ）中）の混合物に、ＨＡＴＵ（０．４１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）が加えられた。混合物は、室温で５時間攪拌された。混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 11.87 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.04- 8.00 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.15 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). (ESI): m/z 368.0 [M+H]+。
【０２２８】
実施例５／１〜５／２
以下の実施例は、適切なカルボン酸ビルディングブロックを使用して実施例５についての記載と同様に調製された。
【表３】
0006849823.tif 000128
【０２２９】
実施例６： ２−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（６）
【化１１６】
0006849823.tif 000129
【０２３０】
工程１： メチル２−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（６ａ）
表題の化合物は、工程１（１ａ）でのｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−２−（ｏ−トリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（Ｉｎｔ １）の代わりにメチル２−（６−クロロ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ ６）及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの代わりに１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）を使用して、実施例１についての記載と同様に調製された。
【０２３１】
工程２： ２−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（６）
メチル２−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（６ａ）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ（５ｍＬ）中）の混合物に、ＮａＯＨ（１０％Ｈ２Ｏ水溶液中、５ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物のｐＨは、水性ＨＣｌでｐＨ＝４に調整された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.95 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 363.1 [M+H]+。
【０２３２】
実施例７： Ｎ−（２−（２−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（７）
【化１１７】
0006849823.tif 000130
メチル２−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（実施例６）（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（５ｍＬ）中）の混合物に、ＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 11.93 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06-7.85 (m, 3H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 362.1 [M+H]+。
【０２３３】
実施例８： Ｎ−（２−（２−（ジメチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（８）
【化１１８】
0006849823.tif 000131
メチル２−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（６ａ）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中）の混合物に、ＮＨＭｅ２（１Ｍ溶液（ＭｅＯＨ、１０ｍＬ）中）が加えられ、混合物は、７０℃で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題の化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.56-7.31 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.60 (s, 3H). (ESI): m/z 390.2 [M+H]+。
【０２３４】
実施例９： １−メチル−５−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９）
【化１１９】
0006849823.tif 000132
【０２３５】
工程１： メチル１−メチル−５−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（メトキシカルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２ａ）（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍＬ）中）の混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題の化合物を白色固体として得た。
【０２３６】
工程２： １−メチル−５−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（９）
メチル１−メチル−５−（（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（９ａ）（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が、ＮａＯＨ水性溶液（１０％、２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に溶解され、混合物は、室温で１時間攪拌された。混合物は、濃縮乾固された。水が加えられ、クエン酸水性溶液を使用してｐＨが、ｐＨ＝４も酸性化された。沈殿した固体は、濾過され、乾燥され、表題の化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.90 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.84 -7.79 (m, 2H), 7.72-7.66 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.19 (s, 3H). (ESI): m/z 430.1 [M+H]+。
【０２３７】
実施例１０： Ｎ−（３−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１０）
【化１２０】
0006849823.tif 000133
Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例１／１５）（ＤＭＦ（４ｍＬ）中）の混合物に、ＮＢＳ（３９ｍｇ、０．２１７ｍｏｌ）が、−６０℃〜−５５℃で加えられた。混合物は、同じ温度で２時間攪拌された。混合物は、水（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.44 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 6.89 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 446.9 [M+H]+。
【０２３８】
実施例１０／１： Ｎ−（３−ブロモ−２−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１０／１）
【化１２１】
0006849823.tif 000134
表題の化合物は、工程１でのＮ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例１／１５）の代わりに、Ｎ−（２−（５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例１／３４）を使用して、実施例１０についての記載と同様に調製された。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.48 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.03-8.02 (m, 2H), 7.86-7.71 (m, 3H), 6.89 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 481.0 [M+H]+。
【０２３９】
実施例１１： Ｎ−（３−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１１）
【化１２２】
0006849823.tif 000135
Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（実施例４／９）（１０５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（４ｍＬ）中）の混合物に、ＮＣＳ（３６ｍｇ、０．２７２ｍｏｌ）が加えられた。混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、所望の表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.40 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 6.92 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H). (ESI): m/z 421.0 [M+H]+。
【０２４０】
実施例１２： ３−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１２）
【化１２３】
0006849823.tif 000136
【０２４１】
工程１： メチル３−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（１２ａ）
メチル３−（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ ２０／５）（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）（１３７ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（３００ｍｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３００ｍｇ）（ＤＭＦ（５ｍＬ）中）の混合物が、１４０℃で５時間攪拌された。混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２４２】
工程２： ３−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１２）
メチル３−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（１２ａ）（０．５０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（３ｍＬ）中）の混合物に、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）が加えられた。混合物は、室温で２時間攪拌された。混合物は、水（２ｍＬ）で希釈され、濃縮された。残渣は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解され、１０％水性ＫＯＨでｐＨ＝１１に調整された。混合物は、室温で２時間攪拌された。混合物は、水（３００ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 12.27 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.57 (dd, J1 = J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 363.0 [M+H]+。
【０２４３】
実施例１２／１： ４−（６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（１２／１）
【化１２４】
0006849823.tif 000137
表題の化合物は、工程１でのメチル３−（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ ２０／５）の代わりに、メチル４−（６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾエート（Ｉｎｔ ２０／６）を使用して、実施例１２についての記載と同様に調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 4H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.22 (s, 3H). (ESI): m/z 363.1 [M+H]+。
【０２４４】
実施例１３： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１３）
【化１２５】
0006849823.tif 000138
【０２４５】
工程１： ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１３ａ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（実施例１／１５工程１のための中間体）（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１０９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１０ｍＬ）中）の混合物が、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０２４６】
工程２： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−６−（Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（１３ａ）（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（５ｍＬ）中）の混合物に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で一晩攪拌された。混合物は、濃縮乾固され、残渣は、分取ＨＰＬＣにより精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ ppm 12.13 (s, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.25-6.98 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). (ESI): m/z 383.2 [M+H]+。
【０２４７】
実施例１４： Ｎ−（３−シアノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４）
【化１２６】
0006849823.tif 000139
【０２４８】
工程１： Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４ａ）
６−クロロ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ ２０／４）（２０ｇ、４９ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（Ｉｎｔ ３）（１２．４ｇ、９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（１２．０ｇ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．０ｇ）（ＤＭＦ（２００ｍＬ）中）の混合物が、１３５℃で１２時間攪拌された。混合物は、水（１００ｍＬ）で希釈され、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）で制し得され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２４９】
工程２： Ｎ−（３−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４ｂ）
Ｎ−（２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４ａ）（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（１０ｍＬ）中）の混合物に、ＮＢＳ（７９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）が、−６０℃〜−５５℃で加えられ、混合物は、同じ温度で３時間攪拌された。混合物は、水（３０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。
【０２５０】
工程３： Ｎ−（３−シアノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４ｃ）
Ｎ−（３−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４ｂ）（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（ＤＭＦ（６ｍＬ）中）の混合物が、Ｎ２下、１２５℃で４時間加熱された。混合物は、室温に冷却され、水で希釈された。混合物は、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製され、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２５１】
工程４： Ｎ−（３−シアノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４）
Ｎ−（３−シアノ−２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１４ｃ）（１１０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（３ｍＬ）中）の混合物に、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）が加えられ、混合物は、室温で２時間攪拌された。混合物は、水（１ｍＬ）で希釈され、濃縮乾固された。残渣は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解され、１０％ＫＯＨ水性溶液でｐＨ＝１１に調整された。混合物は、室温で２時間攪拌された。混合物は、水（３０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出された。合わせた有機層は、無水Ｎａ２Ｓｏ４で乾燥され、濾過され、濃縮乾固された。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製され、表題化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 13.11 (s, 1H), 10.37 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.04 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H). (ESI): m/z 394.1 [M+H]+。
【０２５２】
生物学的アッセイ
ＨｅｐＧ２細胞におけるＡｈＲ直接ルシフェラーゼレポーターアッセイ
ヒトＣＹＰ１Ａ１遺伝子のプロモーター領域の一部が、Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓホタルルシフェラーゼ遺伝子の前のヒトＨｅｐＧ２肝細胞のゲノム（ＤＳＺＭ♯ＡＣＣ １８０）に安定に組み込まれている安定な細胞株（ＨｅｐＧ２ ＣＹＰ１Ａ１−ＬＵＣ）が用いられた。ヒトＣＹＰ１Ａ１プロモーターの一部を含む１２１０ｂｐフラグメントが、ライトスイッチクローンＳ７１４５５５（ＳｗｉｔｃｈＧｅａｒＧｅｎｏｍｉｃｓ）からＳａｃＩ及びＢｇｌＩＩ制限酵素によって単離され、ホタルルシフェラーゼ遺伝子の前のｐＧＬ４．３０（プロメガ♯Ｅ８４８１）のＳａｃＩ及びＢｇｌＩＩ部位の間に挿入された。得られたベクターは、ＮｏｔＩで線状化され、ＨｅｐＧ２細胞（ＤＳＭＺ♯ＡＣＣ１８０）にトランスフェクトし、安定にトランスフェクトされたクローンを２５０μｇ／ｍｌのハイグロマイシンＢで選択した。サブクローニング及びＡｈＲアゴニスト刺激の強く制御されたルシフェラーゼ活性についての試験を繰り返した後、安定なクローンＨｅｐＧ２ ＣＹＰ１Ａ１−Ｌｕｃ細胞株が選択された。
【０２５３】
ＨｅｐＧ２ ＣＹＰ１Ａ１−Ｌｕｃ細胞は、細胞増殖培地に加えられた強力なＡｈＲアゴニストを介して増加させられることができ、又は強力なＡｈＲアゴニストを介して減少させられることができる基礎ルシフェラーゼ活性を発現する。
【０２５４】
この細胞株を用いて行われる典型的なレポーターアッセイにおいて、細胞は、９６ウェルプレート中で増殖され、ＡｈＲモジュレーターは、８．６％ウシ胎児血清（シグマ♯Ｆ７５２４）が補充され、外因性ＡｈＲアゴニスト又は10nMの強力なＡｈＲアゴニストＶＡＦ３４７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃１８２６９０）の何れかを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ＃Ｒ７５０９）中に段階希釈して増殖培地に滴定される。細胞は、さらに１８時間培養され、ＢＭＧ ＬａｂｔｅｃｈからのＬＵＭＩｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａマイクロプレートルミノメーターを用いて、Ｄ−ルシフェリン及びＡＴｖＰを含有する緩衝液中の細胞の抽出物からルシフェラーゼ活性が測定される。
【０２５５】
実施例化合物のＡｈＲ拮抗効力が、以下の表１に示される（Ａ ＝ ＩＣ５０ ＜ １００ ｎＭ、Ｂ ＝ ＩＣ５０ １００ ｎＭ〜１ μＭ、Ｃ ＝ ＩＣ５０ ＞ １ μＭ）。
【表４−１】
0006849823.tif 000140
【表４−２】
0006849823.tif 000141