(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006930777.tif 000037
（但し、
Ｘは、フッ素または塩素であり、
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＤ３であり、
Ｒ２は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である）で表され、
Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミドを含まない
化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項２】
前記Ｒ１はＣＤ３である、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項３】
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）プロパンアミド；および
Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）プロパンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項４】
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド硫酸塩；および
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミドメタンスルホネート
からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
治療有效量および／または予防有效量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物、請求項４に記載の薬学的に許容される塩、または、治療有效量および／または予防有效量のＮ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物と、
薬学的に許容されるアジュバントと
を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ａ）請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物、または請求項４に記載の薬学的に許容される塩から選択される、若しくは、Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物から選択される、１つ以上の第１活性成分と、
ｂ）メラトニン受容体作動薬および５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬から選択される１つ以上の他の活性成分と
を含む、薬物の組合せ。
【請求項７】
メラトニン受容体作動薬の調製における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物、請求項４に記載の薬学的に許容される塩、または、Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物の使用。
【請求項８】
５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬の調製における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物、請求項４に記載の薬学的に許容される塩、または、Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物の使用。
【請求項９】
メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害、睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労、体重異常からなる群から選択される疾患または病症を予防または治療する薬物の調製における、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物、請求項４に記載の薬学的に許容される塩、または、Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミドまたはその薬学的に許容される塩、或いはそれらの混合物の使用。
【請求項１０】
メトキシベンゼンまたはハロゲンでオルト置換されたメトキシベンゼンと、無水コハク酸とを、触媒の存在下で、フリーデル・クラフツ反応させて、中間体１である芳香族ケトンを得る工程；
中間体１におけるケトン由来カルボニル基を、トリエチルシランでメチレン基に還元し、中間体２を得る工程；
酸性触媒の存在下で中間体２を環化して中間体３であるテトラリンを得る工程；
中間体３をシアノ酢酸でシアン化して、中間体４であるジヒドロナフチルアセトニトリルを得る工程；
中間体４を脱水素化して、中間体５であるナフチルアセトニトリルを得る工程；および
触媒である塩化ニッケル・六水和物の存在下で、中間体５を水素化ホウ素ナトリウムおよび無水酢酸または無水プロピオン酸と反応させて、アセトアミド化合物またはプロピオンアミド化合物を得る工程
を含む、請求項１における式Ｉで表される化合物を合成する方法。
【請求項１１】
前記アセトアミド化合物またはプロピオンアミド化合物をトルエンに溶解し、無水塩化アルミニウムと反応させてナフトールを得る工程；および
前記ナフトールを重水素化ヨードメタンと反応させて、重水素化アセトアミド化合物または重水素化プロピオンアミド化合物を得る工程
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記アセトアミド化合物または前記プロピオンアミド化合物、或いは前記重水素化アセトアミド化合物または前記重水素化プロピオンアミド化合物を、酸と反応させて、塩を形成する工程
をさらに含む、請求項１０または１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１７年０７月１２日に出願された中国特許出願第２０１７１０５６７０４１．２号に基づき優先権を主張するものであって、その内容の全てここに取り込む。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、Ｎ−（２−（置換ナフタレン−１−イル）エチル）置換アミド系化合物およびその調製方法、医薬組成物、ならびにメラトニン作動系（ｍｅｌａｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｙｓｔｅｍ）疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害、睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労、体重異常などの疾患または病症を予防/治療する方法および使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
メラトニン受容体（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＭＴ）作動薬は、抗うつ、抗不安、概日サイクル及び体重の調節などの作用を有する新たな化合物である。従来、一般的に使われる選択的セトロニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩｓ）及びセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩｓ）系の抗うつ薬に比べると、メラトニン受容体作動薬系化合物は、応用の面で多くの利点があり、主に体重増加、性機能への悪影響、離脱反応などを含む副作用が少ないことがある。このような薬物は、新しい作用メカニズムおよび良好な臨床所見を呈するので、大きな注目を集めている。現在、この種類の薬物は、すでに４つが発売されており、それぞれメラトニン（Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ）、アゴメラチン（Ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ）、ラメルテオン（Ｒａｍｅｌｔｅｏｎ）、タシメルテオン（Ｔａｓｉｍｅｌｔｅｏｎ）であり、さらに、第２相臨床試験の段階にあるＴＩＫ３０１がある。
【化１】
0006930777.tif 000002
【０００４】
フランスのセルヴィエ（Ｓｅｒｖｉｅｒ）社によって開発されたアゴメラチンは、臨床使用が承認された唯一のメラトニン受容体作動薬タイプの抗うつ薬である。他のメラトニン受容体作動薬と比較して、アゴメラチンは特に特別である。それは、メラトニン受容体ＭＴ１とＭＴ２の作動薬（阻害定数Ｋｉは、それぞれ６．１５×１０−１１ｍｏｌ／Ｌおよび２．６８×１０−１０ｍｏｌ／Ｌ）であるだけでなく、５−ＨＴ２ｃ受容体拮抗薬（ＩＣ５０＝２．７×１０−７ｍｏｌ／Ｌ）でもある。多数の臨床研究では、アゴメラチンが明らかな抗うつ効果を有すること、効果の発現がより速いこと、およびうつ病とそれに伴う不安障害に対してより良い効果を有することを示した。パロキセチンなどのＳＳＲＩｓと比較して、アゴメラチンは、効果の発現がより速く、ＭＤＤ患者の睡眠の継続性と質を高めるため、大うつ病性障害（ＭＤＤ）に対する治療効果がより優れた可能性があり、一方、性機能への悪影響が他の抗うつ薬よりも明らかに小さい。
【０００５】
この薬は、２００９年にヨーロッパで発売され、２０１１年４月に中国で輸入が認可された。現在、その臨床適応症は成人うつ病であり、不安障害や睡眠障害に対する臨床研究も進められている。
【０００６】
完全に新しいメカニズムを備えたマルチターゲット抗うつ剤として、発売前に、アゴメラチンへの期待は、「大ヒット」の新薬とみなすことを予想したが、実際の市場の反応は予想通りではなかった。主な理由として、体内での代謝特性が理想的ではないこと、肝臓の酵素に悪影響があることが挙げられる。
【０００７】
アゴメラチンの経口吸収は迅速かつ完全（８０％超）であるが、肝臓の初回通過効果により、吸収後、ＣＹＰ１Ａ２（約９０％）およびＣＹＰ２Ｃ９（約１０％）で代謝され、脱メチル化およびヒドロキシル化の反応を経由して、５−ＨＴ２Ｃ受容体への親和性がなく、且つＭＴ受容体への親和性が低い（約３〜４桁低い）ジヒドロキシ代謝物が最終的に生成され、効果がなくなる。
【０００８】
アゴメラチンの絶対的バイオアベイラビリティは５％以下であり、一部の文献では、実際の測定値がわずか１％であること（例えば、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  Ａｇｏｍｅｌａｔｉｎｅ，Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ  Ｎｏ：ＰＭ−２００９−００４８３−３−１）を記載した。
【０００９】
この薬物の経口バイオアベイラビリティが低いため、臨床応用において投与量を増やす必要がある。経口バイオアベイラビリティが低すぎると、顕著な個人差を示すことに繋がる。また、アゴメラチンは、肝臓の酵素に悪影響を及ぼし、１％超の使用者がＡＬＴ／ＡＳＴの向上（正常の上限値の３倍を超える）を示す。この副作用は、特異体質性（ｉｄｉｏｓｙｎｃｒａｔｉｃ）であり、用量依存性でもある。このため、このような化合物の経口バイオアベイラビリティを高めることにより、経口投与量を減らし、肝障害を減らすことが特に重要である。
【００１０】
従って、新規な薬物を開発する必要がある。
【発明の概要】
【００１１】
本発明者らは、鋭意検討の結果、式Ｉで表される化合物を得た。本発明者らは、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物が以下の良好な医薬特性を有することを驚くべきに見出した。即ち、アゴメラチンと比較して、受容体結合実験（ＭＴ１、ＭＴ２および５−ＨＴ２ｃ）では、同等以上の受容体親和性を示し、生体外と生体内での薬物動態実験では、より優れた代謝安定性を示し、動物全体の実験では、より強い薬力学的活性を示し、さらに、急性毒性実験では、より優れた安全性を示した。
【００１２】
研究の結果から、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物は、メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常などの疾患または病症を予防/治療するために用いられることが明らかになった。
【００１３】
本発明の第１の態様は以下のことに関する。
【００１４】
１．式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物。
【化２】
0006930777.tif 000003
但し、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＤ３であり；
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＤ３またはＣ２Ｈ５であり；
ＸがＨである場合、Ｒ２は、Ｃ２Ｈ５である。
【００１５】
２．Ｒ２は、ＣＨ３またはＣ２Ｈ５である、実施形態１に記載の化合物。
【００１６】
３．前記Ｘは、フッ素または塩素である、実施形態１または２に記載の化合物。
【００１７】
４．前記Ｒ１はＣＤ３である、実施形態１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【００１８】
５．前記Ｘは、フッ素または塩素であり、且つ前記Ｒ１はＣＤ３である、実施形態１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【００１９】
６．Ｎ−（２−（６−クロロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩水和物；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩水和物；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド臭化水素酸塩水和物；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド硫酸塩；
Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミドメタンスルホネート；および
Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド塩酸塩水和物
からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【００２０】
７．治療有效量および／または予防有效量の実施形態１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物と、
薬学的に許容されるアジュバントと
を含む、医薬組成物。
【００２１】
８．ａ）実施形態１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物から選択される１つ以上の第１活性成分と、
ｂ）メラトニン受容体作動薬および５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬から選択される１つ以上の他の活性成分と
を含む、薬物の組合せ。
【００２２】
９．メラトニン受容体作動薬の調製への、実施形態１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物の使用。
【００２３】
１０．５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬の調製への、実施形態１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物の使用。
【００２４】
１１．メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常からなる群から選択される疾患または病症を予防または治療する薬物の調製への、実施形態１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物の使用。
【００２５】
１２．メトキシベンゼンまたはハロゲンでオルト置換されたメトキシベンゼンと、無水コハク酸とを、触媒の存在下で、フリーデル・クラフツ反応させて、中間体１である芳香族ケトンを得る工程；
中間体１におけるケトン由来カルボニル基を、トリエチルシランでメチレン基に還元し、中間体２を得る工程；
酸性触媒の存在下で中間体２を環化して中間体３であるテトラリンを得る工程；
中間体３をシアノ酢酸でシアン化して、中間体４であるジヒドロナフチルアセトニトリルを得る工程；
中間体４を脱水素化して、中間体５であるナフチルアセトニトリルを得る工程；および
触媒である塩化ニッケル・六水和物の存在下で、中間体５を水素化ホウ素ナトリウムおよび無水酢酸または無水プロピオン酸と反応させて、アセトアミド化合物またはプロピオンアミド化合物を得る工程
を含む、実施形態１における式Ｉで表される化合物を合成する方法。
【００２６】
１３．前記アセトアミド化合物またはプロピオンアミド化合物をトルエンに溶解し、無水塩化アルミニウムと反応させてナフトールを得る工程；および
前記ナフトールを重水素化ヨードメタンと反応させて、重水素化アセトアミド化合物または重水素化プロピオンアミド化合物を得る工程
をさらに含む、実施形態１２に記載の方法。
【００２７】
１４．アセトアミド化合物またはプロピオンアミド化合物、或いは重水素化アセトアミド化合物または重水素化プロピオンアミド化合物を、酸と反応させて、塩を形成する工程
をさらに含む、実施形態１２または１３に記載の方法。
【００２８】
１５．薬物として用いられる、実施形態１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物。
【００２９】
１６．メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常からなる群から選択される疾患または病症を予防または治療するための、実施形態１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物。
【００３０】
１７．必要とする被験者に実施形態１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそれらの混合物を投与することを含む、
メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常からなる群から選択される疾患または病症を予防または治療する方法。
【００３１】
１８．必要とする被験者に実施形態７に記載の医薬組成物を投与することを含む、
メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常からなる群から選択される疾患または病症を予防または治療する方法。
【００３２】
１９．必要とする被験者に対して実施形態８に記載の薬物の組合せを同時にまたは連続して投与することを含む、
メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常からなる群から選択される疾患または病症を予防または治療する方法。
【００３３】
２０．実施形態１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、またはそれらの混合物を含む、
メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常からなる群から選択される疾患または病症を予防または治療する医薬組成物。
【００３４】
本発明の第２の態様は、疾患または病症の予防または治療への、前記の実施形態のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物の使用に関する。
【００３５】
本発明の第３の態様は、必要とする被験者において、メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常からなる群から選択される疾患または病症を予防または治療することへの、前記の実施形態のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物の使用に関する。
【００３６】
本発明の第４の態様は、前記の実施形態のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物の調製方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、実施例１および４における化合物ならびに対照ＡｇｏのＭＴ１、ＭＴ２、および５ＨＴ２ｃ受容体に対する結合実験の結果を示す。
【図２】図２は、実施例１、２、３、４、５、６、７における化合物および対照Ａｇｏ、ｄ３−Ａｇｏの生体外での代謝安定性実験の結果を示す。
【図３】図３は、ラット慢性ストレスプロセスを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
定義
本発明において、「代謝安定性」という用語とは、化合物が他の構造形態に代謝されることなく、プロトタイプ薬物として体内に入り、さらに体内に安定して存在する特性を指す。
【００３９】
本発明において、「薬学的に許容される」という用語は、化合物または組成物が、製剤を構成する他の成分と、および/またはそれらを用いて疾患または病症を予防または治療するヒトまたは哺乳動物と、化学的および/または毒性学的に適合することを意味する。 
【００４０】
本発明において、「被験者」または「患者」という用語は、ヒトおよび哺乳動物が含まれる。
【００４１】
本発明において、「アジュバント」という用語は、化合物を投与するための賦形剤または媒体を指し、希釈剤、崩壊剤、沈殿防止剤、界面活性剤、流動化剤、結合剤、潤滑剤、およびコーティング材料などを含むが、これらに限定されない。アジュバントは、一般的にＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。アジュバントの例として、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタデカン酸ヒドロキシオクタコシル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明において、「治療」という用語は、特に他の指定がない限り、予防も含む。
【００４３】
本発明において、「溶媒和物」という用語は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩と溶媒との組み合わせによって形成される複合物を意味する。本発明に記載の疾患または病症の治療に用いられる式Ｉで表される化合物のいずれかの溶媒和物は、様々な特性（薬物動態特性を含む）を提供するものの、被験者に吸収されると、式Ｉで表される化合物が得られるため、式Ｉで表される化合物の使用は、それぞれの式Ｉで表される化合物の溶媒和物の使用を含むことが理解すべきである。
【００４４】
「水和物」という用語とは、上記の「溶媒和物」という用語における溶媒が水である場合を指す。
【００４５】
さらに、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、溶媒和物として単離することができるため、前記の溶媒和物は、いずれも本発明の範囲内に含まれることが理解すべきである。例えば、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容される塩は、非溶媒和の形態および薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和の形態で存在してもよい。
【００４６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照する。ここで、無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸などが挙げられ；有機酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、カプロン酸、エナント酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、カンファー酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−エンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、またはスルホサリチル酸などが挙げられる。例えば、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ（または塩酸）、ＨＢｒ（または臭化水素酸溶液）、メタンスルホン酸、硫酸、酒石酸またはフマル酸と、式Ｉで表される化合物とを使用して形成することができる。
【００４７】
本発明において、「本発明の化合物」という用語は、文脈に従って、式Ｉで表されるアミド系化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、およびそれらの混合物を含むことを理解すべきである。
【００４８】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物を提供する。
【化３】
0006930777.tif 000004
但し、
Ｘは、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＤ３であり；
Ｒ２は、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５であり；
ＸがＨである場合、Ｒ２は、ＣＨ３ではない。
【００４９】
式Ｉの構造範囲からアゴメラチン（ＸはＨであり、Ｒ１とＲ２とのいずれもＣＨ３である）およびｄ３−アゴメラチン（ＸはＨであり、Ｒ１はＣＤ３であり、Ｒ２はＣＨ３である）を除く。
【化４】
0006930777.tif 000005
【００５０】
一実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；例えば、ＦまたはＣｌである。
【００５１】
一実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ１はＣＤ３である。
【００５３】
一実施形態において、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、且つＲ１はＣＤ３である。
【００５４】
一実施形態において、Ｘは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、且つＲ１はＣＤ３である。
【００５５】
一実施形態において、Ｘは、ＦまたはＣｌであり、且つＲ１はＣＤ３である。
【００５６】
一実施形態において、ＸはＣｌであり、且つＲ１はＣＤ３である。
【００５７】
一実施形態において、ＸはＣｌであり、且つＲ１はＣＤ３であり、Ｒ２はＣＨ３である。
【００５８】
本発明の少なくとも１つの実施形態で提供される医薬複合物は、式Ｉで表される化合物とＨＣｌ、ＨＢｒ、メタンスルホン酸、硫酸、酒石酸、フマル酸との複合物を含み、対応する溶媒和物（例えば、水和物）も含む。
【００５９】
例示的な実施形態において、前記化合物は、以下の表１に記載の化合物またはその塩／水和物から選択される。
【表１】
0006930777.tif 000006
【００６０】
本発明において、化合物の名称が構造式と一致しない場合、構造式を基準とする。
【００６１】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、本発明の化合物を活性成分として含むメラトニン受容体作動薬としての薬剤を提供する。
【００６２】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、本発明の化合物を活性成分として含む５−ＨＴ２ｃ受容体拮抗薬としての薬剤を提供する。
【００６３】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、本発明の化合物を活性成分として含む、メラトニン受容体作動薬と５−ＨＴ２ｃ受容体拮抗薬とを兼ねる薬剤を提供する。
【００６４】
本発明の化合物は、被験者(ヒトおよび哺乳動物を含む)の以下の疾患または病症を予防または治療することに有用であり、前記の疾患または病症は、メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常である。例えば、上記本発明の実施形態のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物は、必要とする被験者において、うつ病、不安障害、睡眠異常、体重異常からなる群から選択される疾患または病症を予防または治療することに用いられる。
【００６５】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、本明細書で開示される任意の化合物の実施形態の少なくとも１つの化合物を薬学的に許容されるアジュバントと混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【００６６】
本発明の化合物は、経口投与に適した剤形（例えば、錠剤、丸薬、シロップ剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤として）、非経口注射（例えば、静脈注射、皮下注射）に適した剤形（例えば、溶液剤として）、局所投与に適した剤形（例えば、軟膏剤、パッチ剤またはクリーム剤として）、および直腸投与に適した剤形（例えば、坐剤）を含む医薬製剤に製剤化することができる。
【００６７】
治療する疾患、患者および投与経路に応じて、本発明の医薬製剤は、異なる用量で１日１回以上投与されてもよい。例えば、本発明の化合物の１日用量は、経口投与について約０．１〜０．４ｍｇ／ｋｇ体重であってもよい。
【００６８】
一態様において、本発明の化合物は、単独で、または他の化合物（他のメラトニン受容体作動薬または他の５−ＨＴ２Ｃ受容体拮抗薬、或いは他の治療薬を含む）と組み合わせて投与されてもよい。例えば、本発明の化合物は、メラトニン、アゴメラチン、ラメルテオン、タシメルテオンからなる群から選択される１つ以上の薬物と組み合わせて投与されてもよい。なお、本発明において、「薬物の組合せ」または「組み合わせで投与する」という用語は、同時にまたは連続して投与する場合を含む。
【００６９】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、前記の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物の調製方法を提供する。
【００７０】
例示的な反応スキーム（実施例１、２および８を例として）は、以下の通りである。
【化５】
0006930777.tif 000007
【００７１】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、以下の工程を含む式Ｉで表される化合物の合成方法を提供する。
メトキシベンゼンまたはハロゲンでオルト置換されたメトキシベンゼンと、無水コハク酸とを、触媒の存在下で、フリーデル・クラフツ反応させて、中間体１である芳香族ケトンを得る工程；
中間体１におけるケトン由来カルボニル基を、トリエチルシランでメチレン基に還元し、中間体２を得る工程；
酸性触媒の存在下で中間体２を環化して中間体３であるテトラリンを得る工程；
中間体３をシアノ酢酸でシアン化して、中間体４であるジヒドロナフチルアセトニトリルを得る工程；
中間体４を脱水素化して、中間体５であるナフチルアセトニトリルを得る工程；および
触媒である塩化ニッケル・六水和物の存在下で、中間体５を水素化ホウ素ナトリウムおよび無水酢酸または無水プロピオン酸と反応させて、アセトアミド化合物またはプロピオンアミド化合物を得る工程。
【００７２】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、合成方法は、さらに以下の工程を含む。
前記アセトアミド化合物またはプロピオンアミド化合物をトルエンに溶解し、無水塩化アルミニウムと反応させてナフトールを得る工程；および
前記ナフトールを重水素化ヨードメタンと反応させて、重水素化アセトアミド化合物または重水素化プロピオンアミド化合物を得る工程。
【００７３】
本発明の少なくとも１つの実施形態において、合成方法は、さらに以下の工程を含む。
前記のアセトアミド化合物またはプロピオンアミド化合物、或いは重水素化アセトアミド化合物または重水素化プロピオンアミド化合物を、酸と反応させて、塩を形成する工程。
【００７４】
具体的な操作は、例えば、実施例を参照してもよい。
【００７５】
本明細書に開示される詳細な教示および既知の合成常識に基づいて、当業者は本発明の式Ｉで表される化合物を容易に合成することができる。
【００７６】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、
治療有效量および／または予防有效量の前記本発明の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物と、
必要に応じて、薬学的に許容されるアジュバントと
を含む医薬組成物を提供する。
【００７７】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、
必要とする被験者に本発明の医薬組成物を投与することを含む、
メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常などからなる群から選択される疾患または病症を予防または治療する方法を提供する。
【００７８】
本発明の少なくとも１つの実施形態は、メラトニン作動系疾患、緊張病、不安障害、季節性情動障害、心血管疾患、消化器系疾患、統合失調症、恐怖症、うつ病、大うつ病性障害；睡眠障害、睡眠異常、時差ぼけによる不眠症または疲労；体重異常などからなる群から選択される疾患または病症を治療することへの、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、或いはそれらの混合物の使用を提供する。
【００７９】
本明細書において、以下の略語が使用される。
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
【００８０】
以下、本発明の実施形態について本明細書に開示される実施例を参照して詳細に説明するが、以下の実施例が本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではないことは、当業者が理解すべきことである。
【００８１】
実施例に具体的な条件が明記されていない場合、通常の条件またはメーカーが推奨する条件に従って実行する。メーカーを示さない試薬または機器は、いずれも市販で入手できる通常の製品である。
【００８２】
第一部分：実施例化合物の合成
【実施例１】
【００８３】
実施例１および実施例２、８の合成：
反応経路は上記のとおりであり、具体的な合成操作は次のとおりである。
中間体１：
【化６】
0006930777.tif 000008
【００８４】
３リットルの三つ口フラスコに冷却管を取り付けた。塩化アルミニウム３２８ｇ（２．４６ｍｏｌ）を、氷浴下で１．７リットルのジクロロメタンに加え、攪拌しながら完全に溶解させた。この溶液にｏ−クロロアニソール一１５６．８ｇ（１３８ｍＬ，１．１０ｍｏｌ）を一気に添加し、さらに無水コハク酸１２３ｇ（１．２３ｍｏｌ）をバッチで加え、反応系が発熱してガスを生成し、自発的に還流した。自発的な還流の終了後、反応系を加熱して還流させた。２時間還流した後、ＴＬＣにより反応の進行を監視した。自然冷却した後、５リットルの氷水に注ぎ、攪拌しながら３００ミリリットルの濃塩酸で酸性化させ、系内に大量の固体を生成した。３０分間攪拌した後、ろ過し、濾過ケーキを１リットルの水で洗浄し、その後、エタノール／水で再結晶させ、白色または淡いピンク色の粉末を得た。収率：７９．２％、融点：１８６−１８８℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：２．５４−２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ），３．１９−３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．２７−７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ），７．９７−８．００（ｍ，２Ｈ），１２．１６（ｓ，１Ｈ）。
【００８５】
中間体２：
【化７】
0006930777.tif 000009
１２１．４ｇ（０．５ｍｏｌ）の中間体１を１リットルのナス型フラスコに加えし、さらに、２７０ミリリットルのトリフルオロ酢酸、１８０ミリリットルのトリエチルシランを添加し、攪拌して還流させた。還流から５時間後、ＴＬＣにより反応の進行を監視した。出発物質がなくなると反応を停止させた。系内での明らかな溶媒留去がなくなるまで回転蒸発させた。１リットルの酢酸エチルを添加し、５００ミリリットルの水で３回洗浄し、さらに、３ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液３００ミリリットルで２回洗浄した。ＮａＯＨ水相を合わせて、氷浴で６ｍｏｌ／Ｌの塩酸で酸性化して、大量の白色沈殿物を生成した。濾過して、濾過ケーキを乾燥させ、収率：９４．６％で粗生成物を得た。粗生成物は、そのまま次の工程に用いられてもよく、酢酸エチル／シクロヘキサンで再結晶して無色の結晶として得てもよい。融点：６３−６６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．７３−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ），２．５１−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），７．０４−７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ），７．１０−７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．４０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８８Ｈｚ），７．２４−７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），１２．１５（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】
中間体３：
【化８】
0006930777.tif 000010
１１３ｇの中間体２に、４８０ミリリットルのトリフルオロ酢酸、１２０ミリリットルのメタンスルホン酸を加え、混合して加熱して７時間還流させた後、ＴＬＣにより反応の進行を監視し、出発物質がなくなると反応を停止させた。冷却した後、２．５リットルの氷水に注ぎ、攪拌して大量の淡黄色固体を生成した。濾過して、水で洗浄し、濾過ケーキをエタノール／水で再結晶して、淡黄色の結晶を得た。収率：７５．６％、融点：１０５−１０８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：２．０９−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８７−２．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）。
【００８７】
中間体４：
【化９】
0006930777.tif 000011
１リットルの三つ口フラスコに、７５．０ｇの中間体３、４５．６ｇのシアノ酢酸、１０ｇのベンジルアミン、１２ｇのエナント酸、および７００ミリリットルのトルエンを加え、水分離装置を取り付け、外部温度１４０℃で還流させて水を分離した。２４時間後、ＴＬＣにより反応の完了を監視した。冷却後、水で2回洗浄し、不溶性物質を濾別した。溶媒を回転蒸発して、エタノール／水で再結晶し、淡黄色の結晶を得た。収率：８８．３％、融点：１００−１０４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：２．３１−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），６．２６−６．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３４Ｈｚ），６．６９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ）。
【００８８】
中間体５：
【化１０】
0006930777.tif 000012
７０．１ｇの中間体４を９００ミリリットルのジクロロメタンに溶解させ、外部冷却下で７５ｇ（０．３３ｍｏｌ）のＤＤＱをバッチで加えながら、内部温度が２０℃を超えないように制御した。添加終了後、系は黒になった。２０℃程度の温度を維持しながら、３０ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣにより反応終了まで監視した。濾過によって固体を除去し、濾液を４００ミリリットルの炭酸ナトリウムの飽和水溶液で無色になるまで２回洗浄した。さらに、３００ミリリットルの飽和食塩水１回洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を回転蒸発し、シクロヘキサン／酢酸エチルで再結晶して白色の結晶を得た。収率：９０．７％、融点：１４０−１４４℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ：４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．１４，Ｊ２＝７．２８），７．５４−７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２４），７．７２−７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１２），７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【００８９】
中間体６（即ち、実施例２）：Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド
【化１１】
0006930777.tif 000013
３６．０ｇの中間体５を、７００ミリリットルの無水メタノールと１３００ミリリットルのジクロロメタンとの混合溶液に溶解させ、−１０℃で冷却しながら、２３ｇの塩化ニッケル・六水和物を加え、完全に溶解するまで攪拌した。さらに、３５ミリリットルの無水酢酸を添加した後、バッチで２６．４ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加しながら、内部温度が０〜１０℃になるように添加速度を制御した。添加終了後、室温に昇温し、３時間攪拌してＴＬＣにより反応終了まで監視した。氷浴で冷却しながれ、３ｍｏｌ／Ｌの塩酸５００ミリリットルを加え、１時間攪拌した。続いて、回転蒸発で有機溶媒を除去し、残渣に１リットルの酢酸エチルを添加し、５００ミリリットルの水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで干燥した後、濾過して、濾液に４．３ｇの活性炭を添加し３０分間沸騰させた後、濾過した。濾液を回転蒸発して、シクロヘキサン／酢酸エチルで処理した。白色固体を得た。収率：７２．１％、融点：１４２−１４５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．８３（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）；７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ）；７．７０−７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ）；７．７９（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；８．１４−８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２７８．１（［Ｍ＋１］＋）。
【００９０】
中間体７：
【化１２】
0006930777.tif 000014
２３．５ｇの中間体６を１０００ミリリットルのトルエンに溶解させ、２５．２ｇの無水塩化アルミニウムを加え、１．５時間還流させた後、ＴＬＣにより反応終了まで監視した。冷却後、トルエンを注ぎ出し、残渣に６００ミリリットルの酢酸エチルを添加し、さらに、３００ミリリットルの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、溶媒を回転蒸発し、さらに、シクロヘキサン／酢酸エチルで処理して、淡黄色固体を得た。収率：８２．０％、融点：１７４−１７６℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．８０（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ），３．３３−３．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．３２Ｈｚ，Ｊ２＝２．２８Ｈｚ），７．９８−８．０２（ｍ，２Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）。
【００９１】
実施例１：Ｎ−（２−（６−クロロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド
【化１３】
0006930777.tif 000015
１７．３ｇの中間体７を１リットルのアセトンに溶解した後、２７．２ｇの炭酸カリウム、１．３ｇのヨウ化カリウム、および１２．４ｇ（５．３１ミリリットル）の重水素化ヨードメタンを加えた。室温で２４時間反応した後、ＴＬＣにより反応の完了を監視した。濾過し、濾液を回転蒸発させて乾燥させた。残渣に４００ミリリットルの酢酸エチルを加え、さらに、２００ミリリットルの水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次に洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過して濾液に２ｇの活性炭を添加して３０分間沸騰させた。その後、濾過、回転蒸発し、シクロヘキサン／酢酸エチルで処理して、白色の粉末状固体を得た。収率：８１．４％、融点：１４８−１５１℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．８３（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４０Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２８１．１（［Ｍ＋１］＋）。
【００９２】
実施例８：
【化１４】
0006930777.tif 000016
氷浴で１．０ｇの実施例１を３０ミリリットルの酢酸エチルに溶解させ、さらに０．５０ミリリットルの濃塩酸を添加し、１時間攪拌した後、大量の白色固体が析出し、濾過した。１０ミリリットルの冷たい酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた後、白色固体０．８９ｇを得た。収率：７８．８％、融点：１０２−１０５℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．８３（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．８０Ｈｚ，Ｊ２＝１．４０Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４６Ｈｚ）．（水素スペクトルのデータは、実質上に実施例１と同じであるが、水のピークの位置と面積のみが異なった。）
【００９３】
実施例３、４の合成
出発物質をｏ−フルオロアニソールで変更したこと以外、実施例１、２と同様に合成した。
【００９４】
実施例３
【化１５】
0006930777.tif 000017
白色固体、融点：１４１−１４４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．８３（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，２Ｈｚ），３．２９−３．３５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ），７．８２−７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ），８．１５−８．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２６５．１（［Ｍ＋１］＋）。
【００９５】
実施例４：Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）アセトアミド
【化１６】
0006930777.tif 000018
白色固体、融点１４０−１４４℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．８３（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１５（ｍ，２Ｈｚ），３．２９−３．３６（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４４Ｈｚ），７．８２−７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ），８．１６−８．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２６２．１（［Ｍ＋１］＋）。
【００９６】
実施例５、６の合成
６番目の工程において無水酢酸を無水プロピオン酸に変更したこと以外、実施例１、２と同様に合成した。
【００９７】
実施例５：Ｎ−（２−（６−クロロ−７−ジュウテロメトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）プロパンアミド
【化１７】
0006930777.tif 000019
白色固体。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．００−１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），２．０７−２．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），３．１２−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．８８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９２Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），８．０７（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２９５．１（［Ｍ＋１］＋）。
【００９８】
実施例６：Ｎ−（２−（６−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）プロパンアミド
【化１８】
0006930777.tif 000020
白色固体。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：０．９９−１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），２．０６−２．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．１２Ｈｚ，Ｊ２＝１．９６Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．００−８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２９２．１（［Ｍ＋１］＋）。
【００９９】
実施例７：Ｎ−（２−（６−フルオロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）エチル）プロパンアミド
【化１９】
0006930777.tif 000021
６番目の工程において無水酢酸を無水プロピオン酸に変更したこと以外、実施例４と同様に合成した。白色固体。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：０．９８−１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），２．０５−２．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ），３．１０−３．１４（ｍ，２Ｈｚ），３．２８−３．３５（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ），７．８１−７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ），８．０２−８．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２７６．１（［Ｍ＋１］＋）。
【０１００】
実施例９〜１５の合成
実施例９〜１５は、実施例８と同様にして合成した。氷浴下で対応する実施例化合物１．０ｇを３０ミリリットルの酢酸エチルに溶解させた後、それぞれに一定量の酸を添加し、攪拌して沈殿物を析出させた。濾過した後、酢酸エチルで洗浄して白色固体を得た。無機酸（ＨＣｌ／ＨＢｒ／Ｈ２ＳＯ４など）を使用した場合、水のピークの位置と面積がわずか異なる以外、新しい実施例の１Ｈ−ＮＭＲは、元の実施例と完全に同じであり、以下の実施例では詳細の説明を省略する。また、有機酸の場合、新しい実施例の１Ｈ−ＮＭＲは元の実施例と異なる。具体的な操作とデータは次のとおりである。
【０１０１】
実施例９：１．０ｇの実施例１に２ミリリットルの３．５ｍｏｌ／Ｌ無水ＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加えた。融点：１０６−１０８℃、収率：７７．８％。
【０１０２】
実施例１０：１．０ｇの実施例２に０．５０ミリリットルの濃塩酸を加えた。融点：１００−１０３℃、収率：８２．３％。
【０１０３】
実施例１１：１．０ｇの実施例２に２ミリリットルの３．５ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ／酢酸エチル溶液を加えた。融点：１０４−１０７℃、収率：８０．５％。
【０１０４】
実施例１２：１．０ｇの実施例２に０．６１ミリリットルの４０％ＨＢｒ水溶液を加えた。融点：１４５−１５１℃、収率：７６．９％。
【０１０５】
実施例１３：１．０ｇの実施例２に０．２３ミリリットルの濃硫酸を加えた。融点：１８６−１９０℃、収率：９２．１％。
【０１０６】
実施例１４：１．０ｇの実施例２に０．２５ミリリットルのメタンスルホン酸を加えた。融点：１５６−１５９℃、収率：６８．４％。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．８４（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ）；７．７２−７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；８．１６−８．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ）。
【０１０７】
実施例１５：１．０ｇの実施例４に０．５０ミリリットルの濃塩酸を加えた。融点：１０４−１０７℃、収率７６．２％。
【０１０８】
対照品ｄ３−アゴメラチンの合成
対照品は既知化合物であり、活性評価の対照として使用された。中間体６をアゴメラチンに変更した以外は、実施例１と同様にして合成した。白色固体。融点：９５−９７℃。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ：１．８３（ｓ，３Ｈ）；３．１０−３．１４（ｍ，２Ｈ）；３．３０−３．３５（ｍ，２Ｈ）；７．１５−７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．６０Ｈｚ；Ｊ２＝２．４４Ｈｚ）；７．２４−７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．６１−７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ）；７．７０−７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ）；７．８１−７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ）；８．１１−８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ）。
【０１０９】
第二部分：実施例化合物の生体外での受容体結合実験
【０１１０】
アゴメラチン（Ａｇｏと略される）およびｄ３−アゴメラチン（ｄ３−Ａｇｏと略される）を対照として、実施例化合物に対して生体外での受容体結合実験を実施し、受容体に対する測定対象化合物および放射性リガンドの競合的結合能力を評価した。受容体は、ＭＴ１／ＭＴ２受容体と５−ＨＴ２Ｃ受容体が含まれる。実験は、一次スクリーニングと二次スクリーニングに分けられた。一次クリーニングの結果は、結合の百分率として表され、二次スクリーニングの結果は、ＩＣ５０値（単位はＭ、すなわちｍｏｌ／Ｌ）として表された。
【０１１１】
実験材料および試薬
【０１１２】
（１）ヒト由来のＭＴ１／ＭＴ２受容体膜タンパク質は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社の製品ＥＳ−６２０（ＭＴ１）およびＥＳ−６２１（ＭＴ２）であり；５−ＨＴ２Ｃ受容体膜タンパク質は、Ｐｕｒｉｌｅ  Ｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社の細胞核−細胞質−細胞膜調製キットの方法に従って、ラット海馬および安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞株から抽出された。
【０１１３】
（２）実験で使用される標識リガンドはＰＥ社の製品であり；非標識リガンドはＳｉｇｍａ社の製品であり；ベンジルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）はＳｉｇｍａ社の製品であり；シンチレーション液はＰＥ社の製品であり；フォリン（Ｆｏｌｉｎ）フェノール試薬はＨＡＷＩ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社の製品であり；その他の試薬は分析グレードの純度のものであった。
【０１１４】
（３）Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液の調製：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  Ｂｕｆｆｅｒ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＮａＮ３に、ｐＨが７．４になるまで一定の割合のＰＭＳＦを加えた。
【０１１５】
（４）測定対象実施例化合物をＤＭＳＯに溶解させ、１０−２Ｍのストック溶液を調製し、さらに、蒸留水で１０−４〜１０−１１Ｍの濃度勾配にて希釈した。ＭＴ受容体結合実験における一次スクリーニングは、１０−５Ｍの濃度で行い；５−ＨＴ２ｃ受容体結合実験における一次スクリーニングは、１０−５と１０−７Ｍの２つの濃度で行った。
【０１１６】
データ処理および統計分析
統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０ソフトウェアを用いて実行された。受容体結合実験の式は次の通りである。阻害率（％）＝［（結合ＣＰＭの合計−薬物を加えた試験管のＣＰＭ）／（結合ＣＰＭの合計−非特異的ＣＰＭ）］×１００％であり、ＣＰＭは放射線強度のカウント数である。特異的結合の百分率で測定対象化合物の対数濃度に対して非線形フィッティングを行い、競合阻害曲線を作成し、ＩＣ５０値を算出した。
【０１１７】
１、ＭＴ１／ＭＴ２受容体結合実験
試験管を２５℃の反応条件に置いた。１０μＬの受容体膜タンパク質ＭＴ１またはＭＴ２をすべての試験管に加えた。非特異的結合試験管に、１０−４Ｍの濃度の対応する非標識リガンドＡｇｏ  ５０μＬを１０μＭの最終濃度になるまで添加し、予め３０分間反応させた。測定対象試験管に、３０μＬの測定対象薬物（ＭＴ１：１０−４〜１０−１０Ｍの濃度、ＭＴ２：１０−４〜１０−１１Ｍの濃度）を順次に加えた。すべての試験管に、４０μＬの［３Ｈ］−メロトニンを順次に加えた。すべての試験管は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、０．１％ＮａＮ３、ｐＨ７．４）で３００μＬの容積まで補充し；２５℃で１時間反応させ；その後、サンプルを４９型ガラス繊維濾紙にスポットし、吸引濾過して、氷冷したＴｒｉ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  Ｂｕｆｆｅｒ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＮａＮ３、ｐＨ７．４）で洗浄（２ｍＬ×３回）し、吸引乾燥させた。
式に従って、結合の百分率を算出し、さらにＩＣ５０値を得た。実験の結果を表２に示す。
【表２】
0006930777.tif 000022
【０１１８】
２、５−ＨＴ２ｃ受容体結合実験
試験管を２５℃の反応条件に置いた。５０μｇの受容体膜タンパク質５−ＨＴ２ｃをすべての試験管に加えた。非特異的結合試験管に、１０−４Ｍの濃度の対応する非標識リガンド５−ＨＴ  ５０μＬを１０μＭの最終濃度になるまで添加し、予め３０分間反応させた。測定対象試験管に、３０μＬの測定対象実施例化合物（１０−４〜１０−１０Ｍの濃度）を順次に加えた。すべての試験管に、４０μＬの［３Ｈ］−ＬＳＤ（リゼルグ酸ジエチルアミド）を順次に加えた。すべての試験管は、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＮａＮ３、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ、ｐＨ７．４）で３００μＬの容積まで補充し；２５℃で１時間反応させ；その後、サンプルを４９型ガラス繊維濾紙にスポットし、吸引濾過して、氷冷したＴｒｉ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  Ｂｕｆｆｅｒ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＮａＮ３、ｐＨ７．４）で洗浄（２ｍＬ×３回）し、吸引乾燥させた。濾紙を取り出し、乾燥させた後、シンチレーション用バイアルに入れ、シンチレーション液１ｍＬを加え、液体シンチレーションカウンターで放射線強度を測定した。
式に従って、結合の百分率を算出し、さらにＩＣ５０値を得た。実験の結果を表３に示す。
【表３】
0006930777.tif 000023
【０１１９】
一部の実施例化合物の生体外での受容体結合実験をグラフとして図１に示す。
【０１２０】
第三部分：実施例化合物の代謝に関する研究
【０１２１】
実施例化合物の代謝安定性は、生体外（ヒト肝ミクロソームインキュベーション系）および生体内（経口／尾静脈注射のラットモデル）での実験により判定された。
【０１２２】
実験材料およひ試薬
ヒト肝ミクロソーム（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ社、カタログ番号：４５２１６１）；アセトニトリル、アコニチン、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）は、Ｓｉｇｍａ社から入手し；ＮＡＤＰＨ（還元型補酵素ＩＩ）は、Ｒｏｃｈｅ社から入手し；０．１ＭのｐＨ７．４のＰＢＳ（リン酸緩衝液、自製）；その他の試薬は分析グレードの純度のものであった。
ＳＤラット（オス、体重２００±２０ｇ、ＳＰＦ）は、ＳＰＦ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社から購入した。
【０１２３】
機器、条件、およびパラメーター
米国Ｆｉｎｎｉｇａｎ社製  ＴＳＱ  Ｑｕａｎｔｕｍ型液体クロマトグラフィー質量分析計（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）、クロマトグラフィーカラム：ＴＳＫｇｅｌ  Ａｍｉｄｅ−８０カラム（２．０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．×１００ｍｍ、５μｍ）；移動相：アセトニトリル−水−ギ酸（５０：５０：０．１）；流量：０．２ｍＬ／ｍｉｎ；試料注入量：５μＬ；カラム温度：室温。エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）：スプレー電圧４．８ＫＶ；キャピラリー管温度（ＴＥＭ）：３００℃；シースガス：Ｎ２、流量：１０ｐｓｉ；補助ガス：Ｎ２、流量：１ｐｓｉ；衝突ガス（ＣＩＤ）：Ａｒ、圧力１．５ｍＴｏｒｒ。質量分析スキャン法は、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）であり、陽イオン法によって検出を行った。内部標準は、０．２μｇ／ｍＬアコニチンを含むアセトニトリル溶液であり、定量の下限は５ｎｇ／ｍＬであり、相関係数は＞０．９９であった。
【０１２４】
１、生体外での代謝の研究
ベラパミルを参照として検出システムを検証した。アゴメラチン（Ａｇｏと略される）およびｄ３−アゴメラチン（ｄ３−Ａｇｏと略される）を参照として、ヒト肝ミクロソームインキュベーション系による生体外での試験により、それぞれのサンプル化合物の濃度の減少速度を観察し、代謝の安定性を評価した。
【０１２５】
それぞれの測定対象サンプルを約１０ｍｇ正確に秤量し、０．１ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、精製水で１０μＭ、１μＭの標準ストック溶液に連続希釈した。氷浴で操作し、表４に従って測定対象インキュベーション系を調製した。インキュベーション系にＮＡＤＰＨを加えて反応を開始し、直ちに５０μＬを１５０μＬのアセトニトリルに採取して、ゼロ時点サンプルおよび１μＭ標準曲線サンプルとした。別の１μＭ標準ストック溶液をインキュベーション系に加え、直ちに５０μＬを１５０μＬのアセトニトリルに採取して、０．１μＭ標準曲線サンプルとした。残りのシステムは、３７℃の水浴に保持し、５分間、１５分間、３０分間、１時間、２時間でそれぞれ５０μＬを１５０μＬのアセトニトリルに採取した。各サンプルを振盪し、１８０００ｇで１０分間遠心分離して、上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。一部の実施例化合物の実験データを以下の表５に示し、結果をグラフとしてを図２に示す。
【表４】
0006930777.tif 000024
【表５】
0006930777.tif 000025
【０１２６】
ベラパミルの代謝は、検出システムが正常であることを証明した。対照および実施例の結果は、化合物がヒト肝ミクロソームでより速く代謝され、６０分間後に最小検出限界よりも低いことを示した。実施例化合物の代謝安定性は、対照化合物であるアゴメラチンおよびｄ３−アゴメラチンに比べてより優れている。その中に、実施例１の化合物は、代謝安定性が最も高い。
【０１２７】
２、生体内での代謝の研究
アゴメラチンを対照として、経口/尾静脈注射のラットモデルの実験によって、実施例１の化合物および対照薬物の血漿濃度の曝露などの薬物動態パラメーターを比較して、生体内での代謝安定性を評価した。
【０１２８】
静脈内投与用の溶液の調製：各測定対象薬物を約５ｍｇ正確に秤量し、５０μＬのＤＭＳＯに溶解し、適量の４０％ＰＥＧ４００水溶液を加えて０．５ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。投与量は０．２ｍＬ／２００ｇ体重であり、用量は濃度換算で０．５ｍｇ／ｋｇ体重であった。
【０１２９】
強制経口投与用の溶液の調製：各測定対象薬物を約５ｍｇ正確に秤量し、１％ＨＰＭＣの水溶液で懸濁して分散させ、１ｍｇ／ｍＬの懸濁液を調製した。投与量は１ｍＬ／２００ｇ体重であり、用量は濃度換算で５ｍｇ／ｋｇ体重であった。
【０１３０】
ラットをランダムに、群当たり５匹で４つの群に分けた。上記の投与量に従って、強制経口投与および尾静脈投与を実施した。投与後２分間、５分間、１５分間、３０分間、１時間、１．５時間、２時間、および３時間で、眼窩採血を行い、８０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。５０μＬの血漿を採取し、５０μＬの内部標準および１５０μＬのアセトニトリルを加え、振盪して均一に混合させ、１８０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで測定した。測定されたデータは、ＤＡＳ薬物動態プログラムで分析し、主要な薬物動態パラメーターを算出した。実験の結果を以下の表６に示す。
【表６】
0006930777.tif 000026
【０１３１】
結果は、実施例１を経口投与したラットの血漿中曝露量ＡＵＣ（０−ｔ）が、アゴメラチンを経口投与した場合と比較して、著しく増加（２４８．８  Ｖｓ  ５１．６）し、用量変換で、バイオアベイラビリティが大幅に増加（５０．９０％  Ｖｓ  ５．０５％）したことを示した。
【０１３２】
第四部分：実施例化合物の動物行動学的研究
【０１３３】
１、行動的絶望モデル（Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｍｏｄｅｌ）
動物：昆明（Ｋｕｎｍｉｎｇ）マウス（オス、体重１８〜２２ｇ、ＳＰＦ）、ＳＤラット（オス、体重１５０〜１８０ｇ、ＳＰＦ）。馴化飼育後に実験を実施し、実験の前に動物を１２時間絶食させた。
【０１３４】
実験において、すべての薬物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の１％水溶液で懸濁して分散させ、使用前に均一に振った。ブランク対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、陽性薬物群（アゴメラチン）および実験群（実施例１、２、３、４、５）を設置した。投与量はいずれも１０ｍｇ／ｋｇであった。投与濃度および投与量は、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００４；２９（２）：１２６−１３３を参照した。マウスでは、０．５ｍＬ／２０ｇの量で腹腔内注射投与された。ラットでは、２ｍＬ／１００ｇの量で強制経口投与された。
【０１３５】
１．１  マウスにおけるテールサスペンジョン試験
マウスは、体重によってランダムかつ均等に群分けされた。マウスに、１日１回、連続３日間腹腔内注射投与した。３日目の投与の３０分間後に、テールサスペンジョン試験を実施した。テールサスペンジョン用箱は、２５×２５×３５ｃｍで、天板の中央のロープにクリップを付けた。粘着テープをマウスの尾の端から２ｃｍ離れた箇所に貼り付け、クリップで粘着テープを固定して、マウスを逆さにぶら下げる状態にした。マウスを６分間観察し、最後の４分間の累積無動時間を記録した。結果を表７に示す。
【表７】
0006930777.tif 000027
【０１３６】
１．２  マウスにおける強制水泳試験
動物の群分けおよび投与方法は、マウスにおけるテールサスペンジョン試験と同じであった。マウスを、高さ２０ｃｍ、内径１２ｃｍ、水深１０ｃｍ、水温２５℃の丸いガラス容器に入れた。マウスを６分間観察し、最後の４分間の累積無動時間を記録した。結果を表８に示す。
【表８】
0006930777.tif 000028
【０１３７】
１．３  ラットにおける強制水泳試験
ラットは、体重によってランダムかつ均等に群分けされた。ラットに、１日１回、連続３日間強制経口投与した。３日目の投与の１時間後に、強制水泳試験を実施した。ラットを、高さ４０ｃｍ、内径１８ｃｍ、水深２３ｃｍ、水温２５℃の丸いガラス容器に入れた。ラットを６分間観察し、最後の５分間の累積無動時間を記録した。結果を表９に示す。
【表９】
0006930777.tif 000029
【０１３８】
行動的絶望モデルにおいて、実施例１は、抗うつ効果が最も優れた。
【０１３９】
２、ラットにおける慢性予測不能ストレスモデル
動物：ＳＤラット（オス、体重１５０〜１８０ｇ、ＳＰＦ）
薬物の調製および投与方法：実験において、すべての薬物を、ＣＭＣ−Ｎａの０．５％水溶液で懸濁して分散させ、使用前に均一に振った。ラットに１０ｍＬ／ｋｇの量で強制経口投与した。
正常対照群（ストレスなし、ｃｏｎｔｒｏｌ）、ストレスモデル群（ｓｔｒｅｓｓ）、陽性薬物群（ｓｔｒｅｓｓ＋アゴメラチン、１０／２０／４０ｍｇ／ｋｇ）、および実験群（ｓｔｒｅｓｓ＋実施例１）、５／１０／２０／４０ｍｇ／ｋｇ）を設置した。
【０１４０】
実験の流れを図３に示す。ラットを購入した後、３日間馴化飼育（ａｃｃｌｉｍａｔｉｚａｔｉｏｎ）した。最初に、４８時間のショ糖飲水トレーニング（ｓｕｃｒｏｓｅ  ｔｒａｉｎｉｎｇ）を実施した。トレーニング後、ショ糖ベースラインテスト（Ｓｕｃｒｏｓｅ  ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｔｅｓｔ）を行い、ショ糖の好みによってラットをランダムかつ均等に群分けた。次に、（ｄ１）４週間の慢性予測不可能ストレス（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｕｎｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ  ｓｔｒｅｓｓ、ＣＵＳ）のプロセスを実行し、ストレスを以下のように負荷した。（１）食物欠乏（絶食）；（２）絶水；（３）ストロボフラッシュ；（４）徹夜照明；（５）湿度の高い飼育（２００ｍｌの水を１５０ｇのマットに添加）；（６）騒音刺激（１１０ｄＢ）、１時間；（７）冷水での水泳（水温は１０℃）；（８）傾斜飼育（４５度傾斜）；（９）６分間のテールクリッピング（テールの根元から１ｃｍの距離でクリッピング）；（１０）１〜２時間の行動制限。毎日、ランダムに上記のストレスの１つを負荷させたが、絶水と絶食は間隔を空けて実施した。対応する薬物（ブランク対照群および陽性薬物群を含む）は、毎日朝に、ストレスを負荷させる１時間前に投与された。慢性ストレスの終了後に行動分析を行った。ｄ２５、ショ糖飲水実験（Ｓｕｃｒｏｓｅ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）；ｄ２８、オープンフィールド実験（Ｏｐｅｎ−ｆｉｅｌｄ）；ｄ３１、新奇環境摂食抑制実験（Ｎｏｖｅｌｔｙ−ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｔｅｓｔ）。
【０１４１】
２．１  ショ糖飲水実験
ラットを購入した後、３日間馴化飼育した。次に、ラットに対して４８時間のショ糖飲水トレーニングを実施した。即ち、絶食および絶水させ、最初の２４時間でショ糖の１％水溶液のみを与え、その後の２４時間でショ糖の１％水溶液と水道水を同時に与えるように、トレーニングを実施した。トレーニング終了後、通常の食物と水でラットを３日間飼育し、その後、ショ糖飲水ベースラインを以下のように測定した。１４時間の絶食および絶水の後、ラットは、ショ糖の１％水溶液および水道水の２種類の水を自由に飲まさせた。ラットの１時間における２種類の水の飲用量（ｇ）を測定して、ショ糖嗜好度を算出した。ショ糖嗜好度（％）＝ショ糖水溶液の飲用量／（ショ糖水溶液の飲用量＋水道水の飲用量）×１００％。ストレスプロセスの２５日目に、同様の方法でショ糖飲水実験を再度実行し、ショ糖嗜好度を算出した。
【表１０】
0006930777.tif 000030
【０１４２】
２．２  ラットにおけるオープンフィールド実験
ストレスプロセスの２８日目に、ラットをオープンボックスの真中のグリッドに入れ、その真上の４５ｃｍに６０Ｗの電球を照明のために設置した。グリッドを水平に横切った回数（３つ以上の爪が隣接するグリッドに入った回数）、および垂直に立った回数（２つの前肢が地面から１ｃｍ以上離れた回数）を含むラットの活動状況を５分間観察した。注意事項：可能な限り静かな実験環境を保ち；毎回同じ位置で、同じ方向にラットを配置し；毎回実験の後に動物の排泄物を除去する。
【表１１】
0006930777.tif 000031
【０１４３】
２．３  ラットにおける新奇環境摂食抑制実験
ストレスプロセスの２９日目に、ラットを４８時間絶食（絶水させない）させた後、新奇環境摂食抑制実験（ｄ３１）を実施した。ラットは、上部が開いた新奇環境摂食抑制箱に入れた。この箱の底には厚さ２ｃｍのおがくずが敷かれ、中央には同じサイズの餌が１２個置かれた。ラットを入れたと同時に、ラットが５分間以内に摂食し始めるまでの時間（ｌａｔｅｎｃｙ）を算出した。摂食の判定基準は、動物が単に餌を嗅いだりいじったりするだけではなく、食べ物を噛み始めることである。５分間までに摂食しなかったラットについて、摂食までの時間（ｌａｔｅｎｃｙ）は５分間とした。なお、可能な限り静かな実験環境を保ち；毎回同じ位置で、同じ方向にラットを配置し；実験環境は飼育環境と異なることが好ましく、実験環境の光強度は飼育環境よりも強かった。
【表１２】
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【０１４４】
慢性軽度のストレスモデルにおいて、実施例１は、ストレスを負荷したラットのショ糖嗜好度を高め、グリッドを水平に横切った回数と垂直に立った回数を増加し、摂食までの時間を短縮したため、抗うつ効果を有し、しかもその効果がアゴメラチンよりも強いことを証明した。
【０１４５】
３、繰り返し投与したラットにおける不安行動モデル（ａｎｘｉｅｔｙ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｍｏｄｅｌ）
実験動物、薬物調整、および投与の要件は、慢性軽度のストレスのラットモデルと同じであった。
装置：ラット用のＶｏｇｅｌ飲水不安装置およびラット用のＯ−迷路装置は、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＸｉｎＲｕａｎ  Ｃｏｍｐａｎｙによって製造された。ラットの摂食箱は、自製の白いプラスチック箱（６０×４５×２５ｃｍ）であった。
ラットをランダムに群分けし、ブランク対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、陽性薬物群（アゴメラチン１０／２０／４０ｍｇ／ｋｇ）、および実験群（実施例１、５／１０／２０／４０ｍｇ／ｋｇ）を設置した。ラットは、毎日１回で連続して強制経口投与され、新奇環境摂食抑制実験、Ｖｏｇｅｌ飲水コンフリクト実験、およびＯ−迷路実験を、それぞれ異なる日で実施した。各行動実験は、いずれも９：００−１２：００に実行され、投与時間は１６：００−１７：００であった。実験プロセスは以下の通りである。
Ｄ１２、新奇環境摂食抑制実験（動物は実験の４８時間前に絶食させた）；
Ｄ１８、Ｖｏｇｅｌ飲水コンフリクト実験（動物は実験の４８時間前に絶水させた）；
Ｄ２１、Ｏ−迷路実験。
【０１４６】
３．１  ラットにおける新奇環境摂食抑制実験
ラット摂食箱の底に厚さ１．５ｃｍの通常のマットを配置し、６個の同じサイズの通常のラット餌を中央に置いた。実験において、ある一定の位置から個別でラットを摂食箱に入れ、５分間観察した。ラットが摂食箱に入ってから餌を噛むまでの時間を、ストップウォッチで記録した。
【表１３】
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【０１４７】
３．２  ラットにおけるＶｏｇｅｌ型コンフリクト実験
ラット用のＶｏｇｅｌ型飲水不安装置は、水を飲む時に、動物の体を通して給水ノズル、電気柵、およびコントローラーの電流回路を接続し、コントローラーは、動物が水を飲む回数、および足裏に電撃を与える回数を自動的に記録できる。ラットは、４８時間連続して絶水させた後、個別に実験箱に入れた。動物が実験箱で２０回水を飲んだから、コントローラーは、３分間を計測し始め、且つラットが２０回飲むたびに、足裏に１回の電撃（０．３５ｍＡ、２秒間）を与えた。装置は、ラットが３分間以内に電撃条件下で水を飲む回数を自動的に記録した。
【表１４】
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【０１４８】
３．３  ラットにおけるＯ−迷路実験
暗室の中央にＯ−迷路装置を配置し、実験において赤外線で照らされた。動物をＯ−迷路のエンクローズドアームの中央に置き、５分間を計測し、赤外線カメラで迷路におけるラットの活動を監視した。各動物群は、実験の６０分間前に単回強制経口投与した。観察指標は、ラットがオープンアーム（ｏｐｅｎ  ａｒｍ）に入った回数およびオープンアームにおける累積滞留時間であった。
【表１５】
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【０１４９】
繰り返し投与したラットの不安行動モデルにおいて、実施例１は、不安を負荷したラットモデルの摂食までの時間を短縮し、電撃条件下で水を飲む回数を増加し、Ｏ−迷路のオープンアームを探索する行動を増加したため、抗うつ効果を有し、しかもその効果がアゴメラチンよりも強いことを証明した。
【０１５０】
第五部分：実施例化合物の初期安全性評価
実験動物の要件は、第四部分「行動学的研究/行動的絶望モデル」と同じであった。アゴメラチンを対照薬として、単回投与の安全性を初期評価した。
【０１５１】
１、マウスにおける急性毒性実験
体重基準でマウスをランダムに、群当たり１０匹で分けて、実施例１群、アゴメラチン対照群、およびブランク対照群を設置した。５０００ｍｇ／ｋｇおよび２０００ｍｇ／ｋｇの用量でマウスに強制経口投与した。薬物をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の１％水溶液で分散させ、０．２ｍＬ／１０ｇに従って投与量を計算した。投与後に、１４日間観察し、その後マウスを殺処分した。
【０１５２】
実施例１、５０００ｍｇ／ｋｇ群：マウスは、投与後１５分間後に、昏睡状態に陥り始めたが、２４時間以内にすべて覚醒し、正常状態に回復した。マウスに投与した後１４日以内に有害反応がなく、食事と行動が正常であった。体重は、ブランク群と有意差がなかった。
【０１５３】
実施例１、２０００ｍｇ／ｋｇ群：マウスは、投与後に、活動量はわずかに小さくなったが、明らかな有害反応がなかった。マウスに投与した後１４日以内に有害反応がなく、食事と行動が正常であった。体重は、ブランク群と有意差がなかった。
【０１５４】
アゴメラチン、５０００ｍｇ／ｋｇ群：投与した１５分間後に、すべて昏睡状態に陥り、次々と１２時間後に死亡した。
【０１５５】
アゴメラチン、２０００ｍｇ／ｋｇ群：投与した１５分間後に、すべて昏睡状態に陥り、４匹のマウスは１２時間以内に死亡し、他のマウスはすべて２４時間以内に覚醒して正常状態に回復した。マウスに投与した後１４日以内に明らかな有害反応がなく、食事と行動が正常であった。ブランク群と比較して、投与後１日目、２日目は体重が軽くなり、有意差があり、７日目、１４日目で正常状態に回復した。
【０１５６】
結果：マウスモデルにおいて、実施例１は、対照薬であるアゴメラチンより安全性が高い。
【０１５７】
２、ラットにおける急性毒性実験
体重基準でラットをランダムに、群当たり１０匹で分けて、実施例１群、アゴメラチン対照群、およびブランク対照群を設置した。２０００ｍｇ／ｋｇの用量でラットに強制経口投与した。薬物をヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の１％水溶液で分散させた。投与後に、１４日間観察し、その後ラットを殺処分した。
【０１５８】
実施例１、２０００ｍｇ／ｋｇ群：投与後に、ラットの活動量はわずかに小さくなったが、明らかな有害反応がなかった。ラットに投与した後１４日以内に有害反応がなく、食事と行動が正常であった。体重は、ブランク群と有意差がなかった。
【０１５９】
アゴメラチン、２０００ｍｇ／ｋｇ群：投与した１５分間後に、８匹のラットは動きが遅くなったり、昏睡状態に陥ったりしたが、２時間以内にすべて正常状態に回復した。ラットに投与した後１４日以内に有害反応がなく、食事と行動が正常であった。体重は、ブランク群と有意差がなかった。
【０１６０】
結果：ラットモデルにおいて、実施例１は、対照薬であるアゴメラチンより安全性が高い。
【０１６１】
第六部分：実施例化合物を含む医薬組成物
１錠あたり１０ｍｇ用量で錠剤を１０００錠製剤した。製剤の処方は以下の通りである。
【表１６】
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【０１６２】
なお、本出願の実施形態における技術的特徴は、矛盾しない限り、任意の組み合わせで使用できる。
本発明の具体的な実施形態について詳細に説明したが、当業者は、開示されたすべての教示に基づいて、それらの詳細に様々な修正および置換を行うことができ、これらの変更はすべて本発明の保護範囲内であることを理解するであろう。本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲およびその任意の均等物によって与えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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