(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
６．１°±０．２°、１２．３°±０．２°、２６．１°±０．２°、２６．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ１。
【請求項２】
１６．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２３．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶ＣＳ１。
【請求項３】
１３．０°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶ＣＳ１。
【請求項４】
良溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を貧溶媒に加えるか、又は貧溶媒を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ１を得る析出工程とを備える方法１であって、
前記良溶媒が、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドのうちの１種又は２種以上の組み合わせを含み、前記貧溶媒が、ｎ−ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、水、アセトニトリルのうちの１種又は２種以上の組み合わせを含む方法１、または、
４０〜６０℃で、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液の温度を−２０〜５℃に降下させ、固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ１を得る析出工程とを備える方法２であって、
前記溶媒が、テトラヒドロフラン、アセトン、テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合溶媒、酢酸エチルとアセトンとの混合溶媒、アセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒のうちの１種を含み、前記テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの体積比は２：１であり、前記酢酸エチルとアセトンとの体積比は１：１であり、前記アセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの体積比は９：１である方法２、
を含むことを特徴とする、請求項１に記載の結晶ＣＳ１の製造方法。
【請求項５】
１１．５°±０．２°、６．６°±０．２°、８．８°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ２。
【請求項６】
５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項５に記載の結晶ＣＳ２。
【請求項７】
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をアルコール系、アルコール系とエーテル系との混合溶媒、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素との混合溶媒のうちの１種に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ２を得ることを含み、前記アルコール系はメタノールを含み、前記エーテル系は２−メチルテトラヒドロフランを含み、前記芳香族炭化水素はトルエンを含み、前記ケトン系はメチルイソブチルケトンを含み、前記加熱温度は５０〜１００℃であり、前記晶析温度は−２０〜５℃であることを特徴とする、請求項５に記載の結晶ＣＳ２の製造方法。
【請求項８】
２３．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、７．８°±０．２°、２２．５°±０．２°、１１．４°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ８。
【請求項９】
２５．９°±０．２°、１３．１°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項８に記載の結晶ＣＳ８。
【請求項１０】
２８．１°±０．２°、２０．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項８に記載の結晶ＣＳ８。
【請求項１１】
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をハロゲン化炭化水素、又はハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ８を得ることを含み、前記ハロゲン化炭化水素はジクロロメタンを含み、前記アルコール系はイソプロパノールを含み、前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系との体積比は４：１であり、前記加熱温度は４０〜６０℃であり、前記晶析温度は−２０〜５℃であることを特徴とする、請求項８に記載の結晶ＣＳ８の製造方法。
【請求項１２】
５．１°±０．２°、１２．５°±０．２°、１７．１°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ１３。
【請求項１３】
６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、２５．７°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１２に記載の結晶ＣＳ１３。
【請求項１４】
７．８°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１２に記載の結晶ＣＳ１３。
【請求項１５】
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をエーテル系と水との混合溶媒、又は、ケトン系と水との混合溶媒に加え、溶解させ、ろ過した後、固体が析出するまで、室温下に置いて揮発させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ１３を得ることを含み、前記エーテル系はテトラヒドロフランを含み、前記ケトン系はアセトンを含み、前記エーテル系と水との体積比は４：１であり、前記ケトン系と水との体積比は９：１であることを特徴とする、請求項１２に記載の結晶ＣＳ１３の製造方法。
【請求項１６】
８．４°±０．２°、１８．９°±０．２°、１３．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ２０。
【請求項１７】
１１．３°±０．２°、９．４°±０．２°、５．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１６に記載の結晶ＣＳ２０。
【請求項１８】
２６．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２４．４°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項１６に記載の結晶ＣＳ２０。
【請求項１９】
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をニトリル系と酢酸との混合溶媒、又は、エステル系と酢酸との混合溶媒に加え、ろ過した後、固体が析出するまで、室温下に置いて揮発させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ２０を得ることを含み、前記ニトリル系はアセトニトリルを含み、前記エステル系は酢酸エチルを含み、前記ニトリル系と酢酸との体積比は９：１であり、前記エステル系と酢酸との体積比は４：１であることを特徴とする、請求項１６に記載の結晶ＣＳ２０の製造方法。
【請求項２０】
５．９°±０．２°、６．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ７。
【請求項２１】
８．４°±０．２°、１６．９°±０．２、１３．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶ＣＳ７。
【請求項２２】
１６．０°±０．２°、２５．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、２１．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２０に記載の結晶ＣＳ７。
【請求項２３】
ハロゲン化炭化水素でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
気相−液相拡散法により固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ７を得る析出工程とを備え、
前記析出工程が、溶解工程の前記溶液を第１の反応器に入れ、固体が析出するまで、第１の反応器を開放状態でケトン系溶媒を含む第２の反応器内に置くことで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ７を得ることを含み、前記ハロゲン化炭化水素はクロロホルムを含み、前記ケトン系はメチルイソブチルケトンを含むことを特徴とする、請求項２０に記載の結晶ＣＳ７の製造方法。
【請求項２４】
７．３°±０．２°、９．９°±０．２°、１７．０°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ９。
【請求項２５】
１３．４°±０．２°、３．９°±０．２°、１２．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２４に記載の結晶ＣＳ９。
【請求項２６】
１２．１°±０．２°、２４．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２４に記載の結晶ＣＳ９。
【請求項２７】
エーテル系とアルコール系との混合溶媒、又は、ハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下に置いて揮発させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ９を得る析出工程とを含み、前記エーテル系はテトラヒドロフランを含み、前記アルコール系はイソプロパノールを含み、前記ハロゲン化炭化水素はジクロロメタンとトリクロロメタンを含み、前記エーテル系とアルコール系との体積比は１：１であり、前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系の体積比は４：１であることを特徴とする、請求項２４に記載の結晶ＣＳ９の製造方法。
【請求項２８】
７．８°±０．２°、８．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１３．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ１１。
【請求項２９】
４．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２８に記載の結晶ＣＳ１１。
【請求項３０】
１３．０°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項２８に記載の結晶ＣＳ１１。
【請求項３１】
アルコール系溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を水に加えるか、又は水を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ１１を得る析出工程とを備え、前記アルコール系はメタノールを含む方法１、又は、
ハロゲン化炭化水素、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素系との混合溶媒のうちの１種でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下で揮発させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ１１を得る析出工程とを備え、前記アルコール系はメタノールを含み、前記ケトン系はアセトン及びメチルイソブチルケトンを含み、前記アルコール系とケトン系との体積比は１：１〜２：１であり、前記アルコール系と芳香族炭化水素系との体積比は４：１である方法２、
を含むことを特徴とする請求項２８に記載の結晶ＣＳ１１の製造方法。
【請求項３２】
９．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ４。
【請求項３３】
１０．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３２に記載の結晶ＣＳ４。
【請求項３４】
１０．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする、請求項３２に記載の結晶ＣＳ４。
【請求項３５】
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ１１を２００〜２２０℃に加熱することで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶ＣＳ４を得ることを含むことを特徴とする、請求項３２に記載の結晶ＣＳ４の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの結晶形及びその製造方法並びに用途に関し、医薬分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅとも呼ばれ、カナダのレスバーロジックス社（Ｒｅｓｖｅｒｌｏｇｉｘ）によって開発されたブロモドメイン（ＢＥＴ）タンパク質阻害剤であり、心血管、コレステロールまたは脂質に関連する障害や疾患の治療薬として、特にアテローム性動脈硬化症、急性冠症候群及び前糖尿病の治療に顕著な効果がある。前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの構造式は下記のとおりである。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
心血管疾患は、循環器系疾患とも呼ばれ、急性疾患と慢性疾患とに細分することができ、通常動脈硬化症に関連する。心血管疾患は、今日の世界で人命を脅かす最も深刻な疾患の１つであり、罹患率および死亡率が腫瘍性疾患を超えて一位になっている。中国だけでも、約２億９，０００万人の心血管系患者がおり、また、患者数は年々増加しているが、心血管系疾患の治療薬はまだ人々のニーズを満たしておらず、継続的な新薬開発が必要である。研究によれば、ＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅはＢＥＴファミリーのＢＲＤ４領域を抑制することにより、アポリポタンパク質Ａ−１（ＡｐｏＡ−１）の発現及び高密度リポタンパク質コレステロールの合成を調節し、心血管関連疾患の治療を達成することができる。中国内外の特許や文献を調査したところ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなかった。
【０００５】
固体化学薬物は、結晶形によって、溶解度や安定性が異なる。その違いは、薬物の吸収及び生物学的利用能に影響を及ぼし、臨床的有効性の差につながる。本発明者らは鋭意検討した結果、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４を見出した。これらはＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅを含む薬剤の製造に新たなより良い選択肢を提供し、医薬開発において非常に重要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明者らは鋭意検討した結果、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４を見出した。上記結晶形は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び／又は４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも２週間安定して保存でき、さらに少なくとも４週間安定して保存でき、さらに少なくとも６週間安定して保存でき、さらに少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。本発明者らが見出した結晶形の製造方法は簡単で、再現性に優れ、結晶形は純度が高く、良好な溶解性及び低吸湿性を有し、医薬用に適するものであり、生産に適する。
【０００７】
本発明は主に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明の目的に基づき、本発明はＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２（以下、「結晶形ＣＳ２」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ２は水和物である。
【０００９】
前記結晶形ＣＳ２は、１１．５°±０．２°、６．６°±０．２°、８．８°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１０】
さらに、前記結晶形ＣＳ２は、５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２は、５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１１】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ２は、１１．５°±０．２°、６．６°±０．２°、８．８°±０．２°、５．１°±０．２°、１５．３°±０．２°、１３．３°±０．２°、２０．２°±０．２°、２３．１°±０．２°、２５．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１２】
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ２の粉末Ｘ線回折パターンは図１Ａのとおりである。
【００１３】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をアルコール系、アルコール系とエーテル系との混合溶媒、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素との混合溶媒のうちの１種に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２を得る、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２の製造方法を提供する。
【００１４】
ここで、前記アルコール系としては、メタノールが挙げられ、前記エーテル系としては、２−メチルテトラヒドロフランが挙げられ、前記芳香族炭化水素としては、トルエンが挙げられ、前記ケトン系としては、メチルイソブチルケトンが挙げられる。前記加熱温度は５０〜１００℃であり、前記晶析温度は−２０〜５℃である。
【００１５】
本発明の結晶形ＣＳ２は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ２を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ２は、ＳＧＦ（模擬胃液）、ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）において、いずれも良好な溶解性を有し、特にＳＧＦにおいて、結晶形ＣＳ２の２４時間後の溶解度が０．６１ｍｇ／ｍＬにも達した。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
【００１６】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ８（以下、「結晶形ＣＳ８」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ８は無水物である。
【００１７】
前記結晶形ＣＳ８は、２３．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、７．８°±０．２°、２２．５°±０．２°、１１．４°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１８】
さらに、前記結晶形ＣＳ８は、２５．９°±０．２°、１３．１°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ８は、２５．９°±０．２°、１３．１°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１９】
さらに、前記結晶形ＣＳ８は、２８．１°±０．２°、２０．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ８は、２８．１°±０．２°、２０．２°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２０】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ８は、２３．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、７．８°±０．２°、２２．５°±０．２°、１１．４°±０．２°、２５．９°±０．２°、１３．１°±０．２°、２８．１°±０．２°、２０．２°±０．２°、９．７°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２１】
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ８の粉末Ｘ線回折パターンは図２Ａのとおりである。
【００２２】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をハロゲン化炭化水素、又は、ハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒に加え、加熱して溶解させた後、ろ過し、冷却して固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ８を得る、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ８の製造方法を提供する。
【００２３】
ここで、前記ハロゲン化炭化水素としては、ジクロロメタンが挙げられ、前記アルコール系としては、イソプロパノールが挙げられる。前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系との体積比は４：１である。前記加熱温度は４０〜６０℃であり、好ましくは５０℃である。前記晶析温度は−２０〜５℃である。
【００２４】
本発明の結晶形ＣＳ８は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ８を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ８は長期安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨの条件下で少なくとも２週間安定して保存でき、長期保存しやすい。結晶形ＣＳ８は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ８は吸湿性が低く、８０％相対湿度での重量増加が０．３４％であり、低吸湿性に該当する。製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
【００２５】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１３（以下、「結晶形ＣＳ１３」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ１３は水和物である。
【００２６】
前記結晶形ＣＳ１３は、５．１°±０．２°、１２．５°±０．２°、１７．１°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２７】
さらに、前記結晶形ＣＳ１３は、６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、２５．７°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１３は、６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、２５．７°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２８】
さらに、前記結晶形ＣＳ１３は、７．８°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１３は、７．８°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２９】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ１３は、５．１°±０．２°、１２．５°±０．２°、１７．１°±０．２°、６．４°±０．２°、８．５°±０．２°、２５．７°±０．２°、７．８°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３０】
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ１３の粉末Ｘ線回折パターンは図３Ａのとおりである。
【００３１】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料をエーテル系と水との混合溶媒、又はケトン系と水との混合溶媒に加え、溶解させ、ろ過した後、室温下に置いて揮発させ、固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１３を得る、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１３の製造方法を提供する。
【００３２】
ここで、前記エーテル系としては、テトラヒドロフランが挙げられ、前記ケトン系としては、アセトンが挙げられる。好ましくは、前記エーテル系と水との体積比は４：１であり、前記ケトン系と水との体積比は９：１である。
【００３３】
本発明の結晶形ＣＳ１３は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ１３を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ１３は、ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
【００３４】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２０（以下、「結晶形ＣＳ２０」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ２０は酢酸溶媒和物である。
【００３５】
前記結晶形ＣＳ２０は、８．４°±０．２°、１８．９°±０．２°、１３．５°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３６】
さらに、前記結晶形ＣＳ２０は、１１．３°±０．２°、９．４°±０．２°、５．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２０は、１１．３°±０．２°、９．４°±０．２°、５．６°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３７】
さらに、前記結晶形ＣＳ２０は、２６．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２４．４°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２０は、２６．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２４．４°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３８】
さらに、前記結晶形ＣＳ２０は、１４．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ２０は、１４．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００３９】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ２０は、８．４°±０．２°、１８．９°±０．２°、１３．５°±０．２°、１１．３°±０．２°、９．４°±０．２°、５．６°±０．２°、２６．３°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．６°±０．２°、２４．４°±０．２°、１４．５°±０．２°、１６．９°±０．２°、２２．８°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４０】
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ２０の粉末Ｘ線回折パターンは図４Ａのとおりである。
【００４１】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅをニトリル系と酢酸との混合溶媒、又はエステル系と酢酸との混合溶媒に加え、ろ過した後、室温下に置いて揮発させ、固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２０を得ることを含む、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２０の製造方法を提供する。
【００４２】
ここで、前記ニトリル系としては、アセトニトリルが挙げられ、前記エステル系としては、酢酸エチルが挙げられる。前記ニトリル系と酢酸との体積比は９：１であり、前記エステル系と酢酸との体積比は４：１である。
【００４３】
本発明の結晶形ＣＳ２０は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ２０を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ２０は長期安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも２週間安定して保存できる。結晶形ＣＳ２０は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ２０は、ＳＧＦ、ＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
【００４４】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１（以下、「結晶形ＣＳ１」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ１は無水物である。
【００４５】
前記結晶形ＣＳ１は、６．１°±０．２°、１２．３°±０．２°、２６．１°±０．２°、２６．８°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４６】
さらに、前記結晶形ＣＳ１は、１６．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２３．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１は、１６．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２３．２°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４７】
さらに、前記結晶形ＣＳ１は、１３．０°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１は、１３．０°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４８】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ１は、６．１°±０．２°、１２．３°±０．２°、２６．１°±０．２°、２６．８°±０．２°、１６．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２３．２°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．１°±０．２°、１７．１°±０．２°、２４．５°±０．２°、２０．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４９】
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ１の粉末Ｘ線回折パターンは図５Ａのとおりである。
【００５０】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１の製造方法を提供する。以下の方法が挙げられる。
【００５１】
（方法１）
良溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を貧溶媒に加えるか、又は貧溶媒を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
【００５２】
前記良溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドのうちの１種又は２種以上の組み合わせが挙げられ、前記貧溶媒としては、ｎ−ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、水、アセトニトリルのうちの１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。
【００５３】
（方法２）
４０〜６０℃で、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液の温度を−２０〜５℃に降下させ、固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
【００５４】
前記溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合溶媒、酢酸エチルとアセトンとの混合溶媒、アセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒のうちの１種が挙げられる。
【００５５】
好ましくは、前記テトラヒドロフランとメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの体積比は２：１であり、前記酢酸エチルとアセトンとの体積比は１：１であり、前記アセトニトリルとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの体積比は９：１である。
【００５６】
本発明の結晶形ＣＳ１は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ１を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ１は長期安定性及び機械的安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ１は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、結晶形ＣＳ１は、手動磨砕後に結晶形の変化がなく、つまり結晶形ＣＳ１は機械的安定性に優れるものである。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
（３）本発明の結晶形ＣＳ１は実質的に吸湿性無しで、８０％相対湿度での重量増加が僅か０．１３％であり、そして吸湿前と吸湿後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
（４）本発明の結晶形ＣＳ１は良好な溶出速度を有する。製剤開発において、結晶形ＣＳ１は早い溶出速度により、薬物投与後の生体内での速やかな溶解を促進できる。特定の部位において薬物が作用を迅速に発揮するように、添加剤を調整することにより、薬物の効く速度を高めることができる。
【００５７】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７（以下、「結晶形ＣＳ７」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ７は無水物である。
【００５８】
前記結晶形ＣＳ７は、５．９°±０．２°、６．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．５°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００５９】
さらに、前記結晶形ＣＳ７は、８．４°±０．２°、１６．９°±０．２、１３．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ７は、８．４°±０．２°、１６．９°±０．２、１３．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６０】
さらに、前記結晶形ＣＳ７は、１６．０°±０．２°、２５．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、２１．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ７は、１６．０°±０．２°、２５．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、２１．８°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６１】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ７は、５．９°±０．２°、６．７°±０．２°、１０．７°±０．２°、１２．５°±０．２°、８．４°±０．２°、１６．９°±０．２、１３．３°±０．２°、１６．０°±０．２°、２５．１°±０．２°、１５．０°±０．２°、２１．８°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６２】
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ７の粉末Ｘ線回折パターンは図６Ａのとおりである。
【００６３】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、
ハロゲン化炭化水素溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
気相−液相拡散法により固体を析出させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７を得る析出工程と、
を含むＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７の製造方法を提供する。
【００６４】
前記析出工程は、溶解工程の溶液を第１の反応器内に置き、固体が析出するまで、第１の反応器を開放状態でケトン系溶媒を含む第２の反応器内に置くことにより、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ７を得ることを含む。
【００６５】
好ましくは、前記ハロゲン化炭化水素としては、クロロホルムが挙げられ、前記ケトン系としては、メチルイソブチルケトンが挙げられる。
【００６６】
本発明の結晶形ＣＳ７は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ７を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ７は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも４週間安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ７は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
【００６７】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９（以下、「結晶形ＣＳ９」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ９は無水物である。
【００６８】
前記結晶形ＣＳ９は、７．３°±０．２°、９．９°±０．２°、１７．０°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６９】
さらに、前記結晶形ＣＳ９は、１３．４°±０．２°、３．９°±０．２°、１２．８°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ９は、１３．４°±０．２°、３．９°±０．２°、１２．８°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００７０】
さらに、前記結晶形ＣＳ９は、１２．１°±０．２°、２４．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値のうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ９は、１２．１°±０．２°、２４．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００７１】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ９は、７．３°±０．２°、９．９°±０．２°、１７．０°±０．２°、１３．４°±０．２°、３．９°±０．２°、１２．８°±０．２°、１２．１°±０．２°、２４．９°±０．２°、２２．５°±０．２°、２４．２°±０．２°、６．０°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００７２】
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ９の粉末Ｘ線回折パターンは図７Ａのとおりである。
【００７３】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、
エーテル系とアルコール系との混合溶媒、又は、ハロゲン化炭化水素とアルコール系との混合溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下に置いて揮発させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９を得る析出工程とを含む、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ９の製造方法を提供する。
【００７４】
好ましくは、前記エーテル系としては、テトラヒドロフランが挙げられ、前記アルコール系としては、イソプロパノールが挙げられ、前記ハロゲン化炭化水素としては、ジクロロメタン及びトリクロロメタンが挙げられる。前記エーテル系とアルコール系との体積比は１：１であり、前記ハロゲン化炭化水素とアルコール系との体積比は４：１である。
【００７５】
本発明の結晶形ＣＳ９は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ９を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ９は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ９は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ９は実質的に吸湿性無しで、８０％相対湿度の条件下における重量増加が僅か０．１８％であり、そして吸湿性試験前と試験後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
【００７６】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１（以下、「結晶形ＣＳ１１」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ１１は水和物である。
【００７７】
前記結晶形ＣＳ１１は、７．８°±０．２°、８．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１３．６°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００７８】
さらに、前記結晶形ＣＳ１１は、４．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１１は、４．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２１．６°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００７９】
さらに、前記結晶形ＣＳ１１は、１３．０°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ１１は、１３．０°±０．２°、１５．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８０】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ１１は、７．８°±０．２°、８．８°±０．２°、９．７°±０．２°、１３．６°±０．２°、４．４°±０．２°、１６．９°±０．２°、２１．６°±０．２°、１３．０°±０．２°、１５．３°±０．２°、２２．７°±０．２°、７．６°±０．２°、１７．６°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８１】
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ１１の粉末Ｘ線回折パターンは図８Ａのとおりである。
【００８２】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１の製造方法を提供する。以下の方法が挙げられる。
【００８３】
（方法１）
アルコール系溶媒でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を水に加えるか、又は水を前記溶液に加えることで、固体を析出させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
【００８４】
（方法２）
ハロゲン化炭化水素、アルコール系とケトン系との混合溶媒、アルコール系と芳香族炭化水素系との混合溶媒のうちの１種でＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温下で揮発させ、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
【００８５】
好ましくは、方法１における前記アルコール系としては、メタノールが挙げられ、方法２における前記アルコール系としては、メタノールが挙げられ、前記ケトン系としては、アセトン及びメチルイソブチルケトンが挙げられる。前記アルコール系とケトン系との体積比は１：１〜２：１であり、前記アルコール系と芳香族炭化水素系との体積比は４：１である。
【００８６】
本発明の結晶形ＣＳ１１は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ１１を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ１１は安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも６週間安定して保存できる。結晶形ＣＳ１１は良好な安定性を有し、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。
（３）本発明の結晶形ＣＳ１１は溶解性に優れ、特にＳＧＦにおける１時間後の溶解度が０．７１ｍｇ／ｍＬにも達し、ＦｅＳＳＩＦにおける１時間後、４時間後、２４時間後の溶解度がいずれも０．２６ｍｇ／ｍＬを超えた。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立つ。
【００８７】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ４（以下、「結晶形ＣＳ４」という）を提供する。前記結晶形ＣＳ４は無水物である。
【００８８】
前記結晶形ＣＳ４は、９．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．２°±０．２°の２θ値に、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８９】
さらに、前記結晶形ＣＳ４は、１０．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．３°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ４は、１０．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．３°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００９０】
さらに、前記結晶形ＣＳ４は、１０．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形ＣＳ４は、１０．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００９１】
好ましい実施形態において、前記結晶形ＣＳ４は、９．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．２°±０．２°、１０．３°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．３°±０．２°、１０．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１９．５°±０．２°の２θ値にいずれも、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００９２】
限定するものではないが、本発明の一実施形態において、結晶形ＣＳ４の粉末Ｘ線回折パターンは図９Ａのとおりである。
【００９３】
本発明の目的に基づき、本発明はさらに、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１１を２００〜２２０℃に加熱することで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ４を得る工程を含むＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ４の製造方法を提供する。
【００９４】
本発明の結晶形ＣＳ４は以下の有利な効果を有する。
（１）いままでＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形に関する特許や文献の記載はなく、本発明者らは鋭意検討した結果、この難題を解くことができ、開発に適する結晶形ＣＳ４を見出した。
（２）本発明の結晶形ＣＳ４は長期安定性及び機械的安定性に優れ、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で少なくとも１０ヶ月安定して保存できる。結晶形の安定性は医薬開発において極めて重要であり、結晶形ＣＳ４は良好な安定性により、医薬品の製造、輸送、貯蔵及び保存中に医薬品の品質に影響を与える結晶転移が起こらないことを確保でき、これは薬物の有効性及び安全性を保証し、有害な薬物反応の発生を防ぐ上で重要である。さらに、結晶形ＣＳ４は手動磨砕後に結晶形の変化がなく、つまり結晶形ＣＳ４は機械的安定性に優れるものである。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
（３）本発明の結晶形ＣＳ４は実質的に吸湿性無しで、８０％相対湿度の条件下における重量増加が僅か０．１２％であり、そして吸湿前と吸湿後で結晶形の変化はない。実質的に吸湿性無しの結晶形は、製剤調製中に環境湿度を制御する必要はなく、包装及び保存条件について特別な要件はなく、コストを削減でき、工業生産及び医薬品の長期保存が容易である。厳しい貯蔵条件を求めないため、材料の貯蔵及び品質管理のコストを大幅に削減でき、強い経済的価値を有し、より一層医薬用に適する。
【００９５】
本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４の製造方法において、
前記「室温」は正確な温度値ではなく、１０〜３０℃の温度範囲を意味する；
前記「揮発」は当業界の通常の方法で実施し、例えば緩速揮発では、容器を密封フィルムで密封し、孔を開け、静置して揮発させ、急速揮発では、容器を開放状態で置いて揮発させる；
前記「撹拌」は当業界の通常の方法で実施し、例えば磁気撹拌又は機械撹拌が挙げられ、撹拌速度を５０〜１８００ｒｐｍとし、好ましくは３００〜９００ｒｐｍとする；
前記「冷却」は当業界の通常の方法で実施し、例えば「緩速冷却」と「急速冷却」が挙げられ、「緩速冷却」は通常０．１℃／分で実施し、「急速冷却」は通常、高温状態の試料を１０秒以内に低温条件下に速やかに移すことを指す。
【００９６】
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。実際には、ＸＲＰＤパターン中の回折ピークの相対強度は結晶の優先配向に関係するものであり、本明細書に示すピーク強度は絶対的なものではなく、例示的なものである。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、試料の高さなどの実験的要素により、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンが、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。本明細書でいう「ＸＲＰＤパターンが同一である」とは、絶対的同一を意味せず、同じピークの位置が±０．２°異なってもよく、ピーク強度についてある程度の可変性を許容する意味である。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４は、純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新しい結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【００９８】
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【００９９】
本発明はさらに、任意の比率による本発明の結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４のうちの２つ以上の組み合わせを含むＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの混合結晶形を含む。
【０１００】
さらに、本発明は、治療上及び／又は予防上有効な量の、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０１０１】
さらに、本発明は、心血管、コレステロールまたは脂質に関連する障害の治療薬におけるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４の使用を提供する。
【０１０２】
さらに、本発明は、心血管疾患、糖尿病の予防・治療用の医薬、特にアテローム性動脈硬化症、急性冠症候群及び前糖尿病の治療薬を製造するための、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ２、結晶形ＣＳ８、結晶形ＣＳ１３、結晶形ＣＳ２０、結晶形ＣＳ１、結晶形ＣＳ７、結晶形ＣＳ９、結晶形ＣＳ１１及び結晶形ＣＳ４の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１Ａ】図１Ａは本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＸＲＰＤパターンである。
【図１Ｂ】図１Ｂは本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＤＳＣパターンである。
【図１Ｃ】図１Ｃは本発明の実施例１で得られた結晶形ＣＳ２のＴＧＡパターンである。
【図２Ａ】図２Ａは本発明の実施例２で得られた結晶形ＣＳ８のＸＲＰＤパターンである。
【図２Ｂ】図２Ｂは本発明の実施例２で得られた結晶形ＣＳ８のＤＳＣパターンである。
【図２Ｃ】図２Ｃは本発明の実施例２で得られた結晶形ＣＳ８のＴＧＡパターンである。
【図２Ｄ】図２Ｄは結晶形ＣＳ８の２５℃／６０％ＲＨ条件下で２週間保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で２週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図２Ｅ】図２Ｅは本発明の実施例２で得られた結晶形ＣＳ８のＤＶＳパターンである。
【図２Ｆ】図２Ｆは本発明の実施例２で得られた結晶形ＣＳ８のＤＶＳ試験前と試験後のＸＲＰＤ比較を示すものである。
【図３Ａ】図３Ａは本発明の実施例３で得られた結晶形ＣＳ１３のＸＲＰＤパターンである。
【図３Ｂ】図３Ｂは本発明の実施例３で得られた結晶形ＣＳ１３のＤＳＣパターンである。
【図３Ｃ】図３Ｃは本発明の実施例３で得られた結晶形ＣＳ１３のＴＧＡパターンである。
【図４Ａ】図４Ａは本発明の実施例４で得られた結晶形ＣＳ２０のＸＲＰＤパターンである。
【図４Ｂ】図４Ｂは本発明の実施例４で得られた結晶形ＣＳ２０のＤＳＣパターンである。
【図４Ｃ】図４Ｃは本発明の実施例４で得られた結晶形ＣＳ２０のＴＧＡパターンである。
【図４Ｄ】図４Ｄは本発明の実施例４で得られた結晶形ＣＳ２０の  １Ｈ  ＮＭＲパターンである。
【図４Ｅ】図４Ｅは結晶形ＣＳ２０の２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で２週間保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で２週間保存後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨ条件下で２週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図５Ａ】図５Ａは本発明の実施例５の製造方法１で得られた結晶形ＣＳ１のＸＲＰＤパターンである。
【図５Ｂ】図５Ｂは本発明の実施例５の製造方法１で得られた結晶形ＣＳ１のＤＳＣパターンである。
【図５Ｃ】図５Ｃは本発明の実施例５の製造方法１で得られた結晶形ＣＳ１のＴＧＡパターンである。
【図５Ｄ】図５Ｄは本発明の実施例５の製造方法２で得られた結晶形ＣＳ１のＸＲＰＤパターンである。
【図５Ｅ】図５Ｅは結晶形ＣＳ１の２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図５Ｆ】図５Ｆは本発明の実施例５で得られた結晶形ＣＳ１のＤＶＳパターンである。
【図５Ｇ】図５Ｇは本発明の実施例５で得られた結晶形ＣＳ１のＤＶＳ試験前と試験後のＸＲＰＤ比較を示すものである。
【図５Ｈ】図５Ｈは本発明の実施例５で得られた結晶形ＣＳ１の磨砕前と磨砕後のＸＲＰＤ比較を示すものである。
【図５Ｉ】図５Ｉは本発明の実施例５で得られた結晶形ＣＳ１の製剤における溶出速度を示すものである。
【図６Ａ】図６Ａは本発明の実施例６で得られた結晶形ＣＳ７のＸＲＰＤパターンである。
【図６Ｂ】図６Ｂは本発明の実施例６で得られた結晶形ＣＳ７のＤＳＣパターンである。
【図６Ｃ】図６Ｃは本発明の実施例６で得られた結晶形ＣＳ７のＴＧＡパターンである。
【図６Ｄ】図６Ｄは結晶形ＣＳ７の２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で４週間、８０℃条件下で１日間保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、結晶形ＣＳ７の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で４週間保存後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨ条件下で４週間保存後のＸＲＰＤパターン、８０℃条件下で１日間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図６Ｅ】図６Ｅは本発明の実施例６で得られた結晶形ＣＳ７のＤＶＳ試験前と試験後のＸＲＰＤ比較を示すものである。
【図７Ａ】図７Ａは本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ９のＸＲＰＤパターンである。
【図７Ｂ】図７Ｂは本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ９のＤＳＣパターンである。
【図７Ｃ】図７Ｃは本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ９のＴＧＡパターンである。
【図７Ｄ】図７Ｄは結晶形ＣＳ９の２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図７Ｅ】図７Ｅは本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ９のＤＶＳパターンである。
【図７Ｆ】図７Ｆは本発明の実施例７で得られた結晶形ＣＳ９のＤＶＳ試験前と試験後のＸＲＰＤ比較を示すものである。
【図８Ａ】図８Ａは本発明の実施例８の製造方法１で得られた結晶形ＣＳ１１のＸＲＰＤパターンである。
【図８Ｂ】図８Ｂは本発明の実施例８の製造方法１で得られた結晶形ＣＳ１１のＤＳＣパターンである。
【図８Ｃ】図８Ｃは本発明の実施例８の製造方法１で得られた結晶形ＣＳ１１のＴＧＡパターンである。
【図８Ｄ】図８Ｄは本発明の実施例８の製造方法２で得られた結晶形ＣＳ１１のＸＲＰＤパターンである。
【図８Ｅ】図８Ｅは結晶形ＣＳ１１の２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で６週間保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で６週間保存後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨ条件下で６週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図９Ａ】図９Ａは本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ４のＸＲＰＤパターンである。
【図９Ｂ】図９Ｂは本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ４のＤＳＣパターンである。
【図９Ｃ】図９Ｃは本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ４のＴＧＡパターンである。
【図９Ｄ】図９Ｄは結晶形ＣＳ４の２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後と保存前のＸＲＰＤ比較を示すものである（上から順に、保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図９Ｅ】図９Ｅは本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ４のＤＶＳパターンである。
【図９Ｆ】図９Ｆは本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ４のＤＶＳ試験前と試験後のＸＲＰＤ比較を示すものである。
【図９Ｇ】図９Ｇは本発明の実施例９で得られた結晶形ＣＳ４の磨砕前と磨砕後のＸＲＰＤ比較を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【０１０５】
本発明における略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
１ＨＮＭＲ：水素核磁気共鳴スペクトル
ＲＨ：相対湿度
【０１０６】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
【０１０７】
本発明における粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により測定したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ、Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００  ＭＤＳＣにより測定したものである。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
【０１０８】
熱重量分析（ＴＧＡ）データはＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００ＴＧＡにより測定したものである。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  ＡｄＶａｎｔａｇｅであり、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
パージガス：窒素ガス
【０１０９】
水素核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅＩＩ  ＤＭＸ  ４００ＭＨＺ核磁気共鳴分光計により測定したものである。１〜５ｍｇの試料を量って、０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシドで溶解させ、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液とする。
【０１１０】
本発明における動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）製Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着装置により測定したものである。機器制御ソフトウェアはＤＶＳ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｏｆｔｗａｒｅであり、解析ソフトウェアはＤＶＳ−Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅである。上記動的水分吸着装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ２、２００ｍｌ／分
単位時間あたりの質量変化：０．００２％／分
相対湿度の範囲：０％ＲＨ−９５％ＲＨ
【０１１１】
本発明における高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）データは、アジレント１２６０により測定した。検出器はダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を使用した。本発明における純度測定のＨＰＬＣ条件は下記のとおりである。
１．カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ，５μｍ
２．移動相：Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント勾配は下記のとおりである。
【０１１２】
【表１】
0006849804.tif 000003
３．流速：１．６ｍＬ／ｍｉｎ
４．注入量：５μＬ
５．測定波長：２６０ｎｍ
６．カラム温度：４０℃
７．希釈剤：５０％アセトニトリル水溶液
【０１１３】
本発明における溶出度のデータ測定はアジレント７０８−ＤＳにより実施した。
【０１１４】
以下の実施例は、特に記載のない限り、室温下で操作したものである。
以下の実施例に使用するＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料は中国特許ＣＮ１０１６４１３３９Ｂに記載の方法で作製したものである。
【０１１５】
［実施例１］
＜結晶形ＣＳ２の作製＞
特定量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、Ｔ１温度で表１．１に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過した後、緩速又は急速でＴ２まで冷却し、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて試料を得た。
【０１１６】
【表２】
0006849804.tif 000004
【０１１７】
ＸＲＰＤ分析した結果、試料１−ａ〜１−ｉはいずれも結晶形ＣＳ２であった。そのうちの試料１−ｉを測定した。そのＸＲＰＤは図１Ａ、表１．２のとおりである。そのＤＳＣは図１Ｂに示すように、６０℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、１１３℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、１２６℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２３２℃に加熱した際に３つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図１Ｃに示すように、１００℃に加熱した際に、約３．４％の質量損失があった。
【０１１８】
【表３】
0006849804.tif 000005
【０１１９】
＜結晶形ＣＳ２の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２の試料をそれぞれＳＧＦ（模擬胃液）、ｐＨ５．０ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）で飽和溶液とし、１時間、２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２の溶解度データを表１．３に示す。
【０１２０】
【表４】
0006849804.tif 000006
【０１２１】
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有し、特にＳＧＦ溶液における２４時間後の溶解度が０．６１ｍｇ／ｍＬにも達した。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
【０１２２】
［実施例２］
＜結晶形ＣＳ８の作製＞
特定質量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、Ｔ１温度で表２．１に示す特定体積の溶媒に加え、ろ過した後、緩速又は急速でＴ２まで冷却し、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて試料を得た。
【０１２３】
【表５】
0006849804.tif 000007
【０１２４】
ＸＲＰＤ分析した結果、試料２−ａ〜２−ｄはいずれも結晶形ＣＳ８であった。そのうちの試料２−ａを測定した。そのＸＲＰＤデータは図２Ａ、表２．２のとおりである。ＤＳＣは図２Ｂに示すように、１７７℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２１１℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、２１７℃に加熱した際に２つ目の放熱ピークが現れ、２３０℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れた。ＴＧＡは図２Ｃに示すように、１２０℃に加熱した際に、約０．４％の質量損失があった。
【０１２５】
【表６】
0006849804.tif 000008
【０１２６】
＜結晶形ＣＳ８の安定性に関する検討＞
＜Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の安定性試験＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の試料を２５℃／６０％ＲＨ恒温恒湿槽内に開放状態で２週間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図２Ｄに示す（上から順に、結晶形ＣＳ８の保存前ＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で２週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８は２５℃／６０％ＲＨで２週間保存した結果、結晶形及び純度に明らかな変化は見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８が良好な安定性を有することが分かった。
【０１２７】
＜結晶形ＣＳ８の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の溶解度データを表２．３に示す。
【０１２８】
【表７】
0006849804.tif 000009
【０１２９】
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８はＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦにおける溶解性が良好であった。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
【０１３０】
＜結晶形ＣＳ８の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８を約１０ｍｇ取って、動的水分吸着装置により吸湿性を分析した。実験結果を表２．４に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図２Ｅのとおりである。
【０１３１】
【表８】
0006849804.tif 000010
【０１３２】
吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義：（中国薬典２０１５年版通則９１０３  薬物吸湿性試験指導原則、実験条件：２５℃±１℃、８０％の相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収して、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性有り：吸湿による重量増加が１５％未満で、２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で、０．２％以上である。
吸湿性無し又は実質的に吸湿性無し：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【０１３３】
結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ８は８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．３４％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、低吸湿性に該当する。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ８のＸＲＰＤパターンは図２Ｆのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ８は湿度安定性に優れることが分かった。
【０１３４】
本発明の結晶形ＣＳ８は吸湿性が低く、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
【０１３５】
［実施例３］
＜結晶形ＣＳ１３の作製＞
特定質量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、表３．１に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過し、ポリマーを添加しない状態又はポリマーを添加した状態で、固体が析出するまで、室温で緩速揮発させて、試料を得た。
【０１３６】
【表９】
0006849804.tif 000011
【０１３７】
前記「ポリマー」は、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレート、アルギン酸ナトリウムとヒドロキシエチルセルロースの混合物であり、これらの質量比が１：１：１：１：１である。
【０１３８】
ＸＲＰＤ分析した結果、試料３−ａ〜３−ｄはいずれも結晶形ＣＳ１３であった。そのうちの試料３−ｄを測定した。そのＸＲＰＤは図３Ａ、表３．２のとおりである。ＤＳＣは図３Ｂに示すように、７０℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、８６℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、１７０℃に加熱した際に３つ目の吸熱ピークが現れ、２０５℃に加熱した際に４つ目の吸熱ピークが現れ、２０７℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２３０℃に加熱した際に５つ目の吸熱ピークが現れた。ＴＧＡは図３Ｃに示すように、１００℃に加熱した際に、約１１．９％の質量損失があった。
【０１３９】
【表１０】
0006849804.tif 000012
【０１４０】
＜結晶形ＣＳ１３の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１３の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１３の溶解度データを表３．３に示す。
【０１４１】
【表１１】
0006849804.tif 000013
【０１４２】
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１３は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。
【０１４３】
［実施例４］
＜結晶形ＣＳ２０の作製＞
特定質量のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を量り取って、表４．１に示す特定体積の溶媒に溶解させ、ろ過し、固体が析出するまで、室温で緩速揮発させて、試料を得た。
【０１４４】
【表１２】
0006849804.tif 000014
【０１４５】
ＸＲＰＤ分析した結果、試料４−ａ〜４−ｂはいずれもＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０であった。そのうちの試料４−ａを測定した。そのＸＲＰＤは図４Ａ、表４．２のとおりである。そのＤＳＣは図４Ｂに示すように、１２３℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、１８５℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、２０１℃に加熱した際に３つ目の吸熱ピークが現れ、２０７℃に加熱した際に４つ目の吸熱ピークが現れ、２３０℃附近に加熱した際に５つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図４Ｃに示すように、１６０℃に加熱した際に、約１４．９％の質量損失があった。その１Ｈ  ＮＭＲを図４Ｄに示し、核磁気データは１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）であった。
【０１４６】
【表１３】
0006849804.tif 000015
【０１４７】
＜結晶形ＣＳ２０の安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０の試料を２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で２週間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図４Ｅに示す（上から順に、結晶形ＣＳ２０の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で２週間保存後、４０℃／７５％ＲＨ条件下で２週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０は、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨで２週間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０が良好な安定性を有することが分かった。
【０１４８】
＜結晶形ＣＳ２０の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０の溶解度データを表４．３に示す。
【０１４９】
【表１４】
0006849804.tif 000016
【０１５０】
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ２０は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、溶解性が良好であった。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
【０１５１】
［実施例５］
＜結晶形ＣＳ１の製造方法１＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１の製造方法は、
下記表５．１中の良溶媒で約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を下記表５．１に示す貧溶媒に滴下するか、又は貧溶媒を前記溶液に滴下し、固体が大量に析出するまで撹拌し、遠心分離により固体を収集し、乾燥させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
【０１５２】
ここで、前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の製造方法の反応条件、良溶媒と貧溶媒の成分及び添加量は、下記表５．１に示す。
【０１５３】
【表１５】
0006849804.tif 000017
【０１５４】
ＸＲＰＤ分析した結果、試料５−ａ〜５−ｉはいずれもＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１であった。そのうちの試料５−ａを測定した。そのＸＲＰＤは図５Ａ、表５．２のとおりである。そのＤＳＣは図５Ｂに示すように、２０７℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、２１１℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２３１℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図５Ｃに示すように、２００℃に加熱した際に、約０．７％の質量損失があった。
【０１５５】
【表１６】
0006849804.tif 000018
【０１５６】
＜結晶形ＣＳ１の製造方法２＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅの結晶形ＣＳ１の製造方法２は、
５０℃で、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を下記表５．３に示す溶媒に溶解させ、溶液を得る溶解工程と、
−２０〜５℃に急速冷却又は緩速冷却させ、析出した固体を遠心分離により収集し、乾燥させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１を得る析出工程とを含む。
【０１５７】
前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の製造方法の反応条件、溶媒の成分及び添加量を表５．３に示す。ＸＲＰＤ分析した結果、試料５−ｊ〜５−ｎはいずれもＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１であった。そのうちの試料５−ｊのＸＲＰＤは図５Ｄ、表５．４のとおりである。
【０１５８】
【表１７】
0006849804.tif 000019
【０１５９】
【表１８】
0006849804.tif 000020
【０１６０】
＜結晶形ＣＳ１の長期安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨと４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で１０ヶ月保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図５Ｅ（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の参照のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターン）及び表５．５に示す。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１０ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は安定性に優れ、結晶形の純度が高いことが分かった。
【０１６１】
【表１９】
0006849804.tif 000021
【０１６２】
＜結晶形ＣＳ１の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の溶解度データを表５．６に示す。
【０１６３】
【表２０】
0006849804.tif 000022
【０１６４】
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。
【０１６５】
＜結晶形ＣＳ１の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表５．７に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図５Ｆのとおりである。
【０１６６】
【表２１】
0006849804.tif 000023
【０１６７】
結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．１３％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、実質的に吸湿性無しに該当する。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ１のＸＲＰＤパターンは図５Ｇのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ１は湿度安定性に優れることが分かった。
【０１６８】
本発明の結晶形ＣＳ１は吸湿性が低く、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
【０１６９】
＜結晶形ＣＳ１の機械的安定性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１試料を乳鉢に入れて手動で５分磨砕し、固体のＸＲＰＤを測定した。結果を図５Ｈに示す。
その結果から、一定の機械的応力を加えた場合、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１は変化しておらず、結晶化度の明らかな変化も見られず、安定した物理化学的特性を維持でき、製薬及び貯蔵に適する。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
【０１７０】
＜結晶形ＣＳ１の製剤に関する検討＞
下記の表に示す含有量の原薬、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及び２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを量り取り、２分混合した。手動式打錠機により、直径２０ｍｍの丸型を用いて、圧力５ｋＮで打錠した。手動で２０メッシュスクリーンに通し、２ｍｇのステアリン酸マグネシウムを加え、１分混合した。上記混合物を１＃カプセルシェルに入れた。３５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）瓶で包装し（１瓶に１粒入れ）、それぞれの瓶に１ｇの乾燥剤を入れ、シール機でシールした。製剤の組成（２００ｍｇにつき）を表５．８に示す。試験した結果、結晶形ＣＳ１は製剤において安定して存在できる。
【０１７１】
【表２２】
0006849804.tif 000024
【０１７２】
得られたカプセルの溶出状況について、以下の試験条件で測定した。
溶出媒体：０．１ｍｏｌ／ＬのＨＣｌ
溶出方法：スラリー法
媒体の体積：９００ｍＬ
回転数：７５ｒｐｍ
媒体の温度：３７℃
結晶形ＣＳ１の溶出速度の結果を図５Ｉに示す。その結果によれば、結晶形ＣＳ１は溶出速度が早く、２０ｍｉｎでの溶出量が９０％以上にも達した。製剤開発において、薬物は早い溶出速度により、薬物投与後の生体内での速やかな溶解を促進できる。特定の部位において薬物が作用を迅速に発揮するように、添加剤を調整することにより、薬物の効く速度を高めることができる。
【０１７３】
［実施例６］
＜結晶形ＣＳ７の製造＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の製造方法は、
１ｍＬのクロロホルムで５．３ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させた後、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を３ｍＬガラス瓶に入れ、前記溶液を含むガラス瓶を開放状態で、５ｍＬのメチルイソブチルケトンを含む２０ｍＬのガラス瓶内に置き、固体が析出するまで、室温で一定の時間で密封し、遠心分離により固体を収集して乾燥させることで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７を得る析出工程とを含む。結晶形ＣＳ７のＸＲＰＤは図６Ａ、表６．１のとおりである。
【０１７４】
示差熱量測定を行った結果、２３１℃に加熱した際に１本の吸熱ピークが現れた。そのＤＳＣは図６Ｂのとおりである。熱重量分析を行った結果、１６０℃に加熱した際に、約０．４％の質量損失があった。そのＴＧＡは図６Ｃのとおりである。
【０１７５】
【表２３】
0006849804.tif 000025
【０１７６】
＜結晶形ＣＳ７の安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の試料を３つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で４週間、８０℃の条件下で１日間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図６Ｄに示す（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ条件下で４週間保存後のＸＲＰＤパターン、４０℃／７５％ＲＨ条件下で４週間保存後のＸＲＰＤパターン、８０℃条件下で１日間保存後のＸＲＰＤである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで４週間、８０℃の条件下で１日間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は良好な安定性を有することが分かった。
【０１７７】
＜結晶形ＣＳ７の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７の溶解度データを表６．２に示す。
【０１７８】
【表２４】
0006849804.tif 000026
【０１７９】
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、溶解性が良好であった。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
【０１８０】
＜結晶形ＣＳ７の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表６．３に示す。
【０１８１】
【表２５】
0006849804.tif 000027
【０１８２】
その結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ７は、８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．７９％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、低吸湿性に該当する。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ７のＸＲＰＤパターンは図６Ｅのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ７は湿度安定性に優れることが分かった。
【０１８３】
本発明の結晶形ＣＳ７は吸湿性が低く、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
【０１８４】
［実施例７］
＜結晶形ＣＳ９の製造＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の製造方法は、
下記表７．１に示す溶媒で約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液とする溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温で緩速揮発させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９を得る析出工程とを含む。
【０１８５】
前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の製造方法の反応条件、溶媒の成分及び添加量を表７．１に示す。ＸＲＰＤ分析した結果、試料７−ａ〜７−ｃはいずれも結晶形ＣＳ９であった。
【０１８６】
【表２６】
0006849804.tif 000028
試料７−ｂを測定した。そのＸＲＰＤは図７Ａ、表７．２のとおりである。そのＤＳＣは図７Ｂに示すように、２０３℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図７Ｃに示すように、２００℃に加熱した際に、約０．９％の質量損失があった。
【０１８７】
【表２７】
0006849804.tif 000029
【０１８８】
＜結晶形ＣＳ９の安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で１０ヶ月保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図７Ｄに示す（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の参照のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターンである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１０ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９が良好な安定性を有することが分かった。
【０１８９】
＜結晶形ＣＳ９の溶解性に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の溶解度データを表７．３に示す。
【０１９０】
【表２８】
0006849804.tif 000030
【０１９１】
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても、良好な溶解性を有する。
【０１９２】
＜結晶形ＣＳ９の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表７．４に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図７Ｅのとおりである。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ９のＸＲＰＤパターンは図７Ｆのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ９は湿度安定性に優れることが分かった。
【０１９３】
【表２９】
0006849804.tif 000031
【０１９４】
その結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ９は８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．１８％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、実質的に吸湿性無しに該当する。本発明の結晶形ＣＳ９を使用することにより、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
【０１９５】
［実施例８］
＜結晶形ＣＳ１１の製造方法１＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法は、
１．７ｍＬのメタノールで約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液を得る溶解工程と、
前記溶液を３ｍＬの水に加えるか、又は３ｍＬの水を前記溶液に加え、固体が大量に析出するまで撹拌し、遠心分離により固体を収集し、乾燥させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
【０１９６】
前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法の反応条件、メタノールと水の添加量を表８．１に示す。ＸＲＰＤ分析した結果、試料８−ａ及び８−ｂはいずれも結晶形ＣＳ１１である。
【０１９７】
【表３０】
0006849804.tif 000032
【０１９８】
試料８−ｂを測定した。そのＸＲＰＤデータは図８Ａ、表８．２のとおりである。そのＤＳＣは図８Ｂに示すように、４９℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れ、２０６℃に加熱した際に２つ目の吸熱ピークが現れ、２０８℃に加熱した際に１つ目の放熱ピークが現れ、２３０℃に加熱した際に３つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図８Ｃに示すように、１００℃に加熱した際に、約３．０％の質量損失があった。
【０１９９】
【表３１】
0006849804.tif 000033
【０２００】
＜結晶形ＣＳ１１の製造方法２＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法２は、
下記表８．３中の溶媒で約１０ｍｇのＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ原料を溶解させ、ろ過し、溶液とする溶解工程と、
固体が析出するまで、前記溶液を室温で緩速揮発させて、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を得る析出工程とを含む。
前記Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の製造方法の反応条件、溶媒の組成及添加量を表８．３に示す。ＸＲＰＤ分析した結果、試料８−ｃ〜８−ｆはいずれも結晶形ＣＳ１１であった。そのうちの試料８−ｄのＸＲＰＤは図８Ｄ、表８．４のとおりである。
【０２０１】
【表３２】
0006849804.tif 000034
【０２０２】
【表３３】
0006849804.tif 000035
【０２０３】
＜結晶形ＣＳ１１の安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で６週間保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。結果を図８Ｅに示す（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で６週間保存後のＸＲＰＤパターンである）。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで６週間保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１が良好な安定性を有することが分かった。
【０２０４】
＜結晶形ＣＳ１１の溶解性に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１の溶解度データを表８．５に示す。
【０２０５】
【表３４】
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【０２０６】
以上の結果から明らかなように、本発明によるＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１は、ＳＧＦ及びＦｅＳＳＩＦのいずれにおいても溶解性に優れる。高溶解度の結晶形は、生体内の薬物の血中濃度を増加させ、薬物の生物学的利用能を向上させることに役立ち、医薬研究において重要である。
【０２０７】
［実施例９］
＜結晶形ＣＳ４の製造＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ１１を２２０℃に加熱することで、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４を得た。
【０２０８】
そのＸＲＰＤは図９Ａ、表９．１のとおりである。そのＤＳＣは図９Ｂに示すように、２３１℃に加熱した際に１つ目の吸熱ピークが現れた。そのＴＧＡは図９Ｃに示すように、２２０℃に加熱した際に、約１．１％の質量損失があった。
【０２０９】
【表３５】
0006849804.tif 000037
【０２１０】
＜結晶形ＣＳ４の長期安定性に関する検討＞
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４試料を２つ用意して、それぞれ２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの恒温恒湿槽内に開放状態で１０ヶ月保存した後、サンプリングしてＸＲＰＤ及び純度を測定した。その結果を図９Ｄ（上から順に、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の保存前のＸＲＰＤパターン、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨ条件下で１０ヶ月保存後のＸＲＰＤパターン）及び表９．２に示す。
Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は、２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１０ヶ月保存した結果、結晶形の変化はなく、純度の明らかな低下も見られなかった。上記試験結果から、Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は安定性に優れることが分かった。
【０２１１】
【表３６】
0006849804.tif 000038
【０２１２】
＜結晶形ＣＳ４の溶解度に関する検討＞
得られたＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の試料をそれぞれＳＧＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦで飽和溶液とし、１時間、４時間及び２４時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の溶解度データを表９．３に示す。結果によれば、結晶形ＣＳ４は良好な溶解性を有する。
【０２１３】
【表３７】
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【０２１４】
＜結晶形ＣＳ４の吸湿性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４を約１０ｍｇ取って動的水分吸着（ＤＶＳ）装置により吸湿性を分析した。実験結果を表９．４に示す。Ａｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４の吸湿性実験のＤＶＳパターンは図９Ｅのとおりである。
【０２１５】
【表３８】
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【０２１６】
結果によれば、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は、８０％湿度で平衡になった際の重量増加が０．１２％であり、吸湿性重量増加の判定基準によると、実質的に吸湿性無しに該当する。吸湿性試験後に測定した結晶形ＣＳ４のＸＲＰＤパターンは図９Ｆのとおりである。試験前と試験後に結晶形の変化がなかったことから、結晶形ＣＳ４は湿度安定性に優れることが分かった。
【０２１７】
本発明の結晶形ＣＳ４は吸湿性が低く、薬物の製剤化及び／又は貯蔵等における結晶形の不安定性や環境の湿気などの外部要因に起因する製剤化不能などの問題に有効に対応でき、製剤調製中の正確な定量及びその後の輸送や貯蔵の観点から好適である。
【０２１８】
＜結晶形ＣＳ４の機械的安定性に関する検討＞
本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４試料を乳鉢に入れて手動で５分磨砕し、固体のＸＲＰＤを測定した。結果を図９Ｇに示す。
その結果から、一定の機械的応力を加えた場合、本発明のＡｐａｂｅｔａｌｏｎｅ結晶形ＣＳ４は変化しておらず、結晶化度の明らかな変化も見られず、安定した物理化学的特性を維持でき、製薬及び貯蔵に適することが分かった。製剤調製中に原薬の磨砕・粉砕が常に必要であるが、高い磨砕安定性により、製剤調製中に原薬結晶形の結晶化度の変化や結晶転移が起こるリスクを低減できる。
【０２１９】
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図５Ｈ】
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【図５Ｉ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図８Ｅ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図９Ｇ】
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