(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0006908536.tif 000725
（式中、
R1はNR4R5
（式中、
R4は水素、メチル、（C2〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルであり、
（C2〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、またはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R5は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、3〜6員飽和ヘテロシクリルまたは（C1〜C4）−アルキルスルホニルであり、
（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよび3〜6員飽和ヘテロシクリルは、同一にまたは異なって、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびシアノによって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
あるいは
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてN、O、S、SOおよび／またはSO2の群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含有してもよい飽和または部分的不飽和の3〜6員単環式または6〜10員二環式複素環を形成し、
3〜6員単環式および6〜10員二環式複素環はそれぞれ、（C1〜C4）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、オキソ、（C1〜C3）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、（C1〜C3）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（C1〜C3）−アルキルアミノカルボニルオキシ、−NHC（＝O）R22Aおよび−CH2NHC（＝O）R22Bの群から独立に選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
R22AおよびR22Bは、独立に、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C4）−アルキルは、同一にまたは異なって、ヒドロキシルおよび（C1〜C3）−アルコキシによって一置換または二置換されていてもよく、フッ素によって最大四置換されていてもよい）
であり、
R2は式
【化２】
0006908536.tif 000726
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
R6Bは水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
フッ素によって、シクロプロピルおよびシクロブチルは、最大四置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルは、最大五置換されていてもよく、
Y1は−（CH2）k−、−CF2−、−O−CH2−、−CH2−O−または−CH2−O−CH2−であり、
kは0、1、2または3であり、
R8は最大五フッ素置換（C1〜C2）−アルキルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
L1は結合または式−C（R9AR9B）−（C（R10AR10B））m−の基であり、
mは0または1を表し、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
R10AおよびR10Bは、独立に、水素またはメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
フェニルは同一にまたは異なって、フッ素、塩素、（C1〜C3）−アルキル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一〜三置換されていてもよい）
の基である、
あるいは
5〜10員二環式または三環式炭素環であり、
5〜10員二環式または三環式炭素環は同一にまたは異なって、（C1〜C3）−アルキルおよびトリフルオロメチルによって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
Ar1は式
【化３】
0006908536.tif 000727
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R3Bは水素またはフッ素であり、
R3Cは水素、フッ素または塩素である）
の基である）
の化合物、およびそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項２】
R1がNR4R5
（式中、
R4は水素またはメチルであり、
R5は（C1〜C4）−アルキルまたはメチルスルホニルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって最大二置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてN、O、S、SOおよびSO2の群の1個または2個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和または部分的不飽和の4〜6員単環式または6〜10員二環式複素環を形成し、
4〜6員単環式および6〜10員二環式複素環はそれぞれ、（C1〜C3）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノメチルアミノカルボニルオキシの群から独立に選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい）
であり、
R2が式
【化４】
0006908536.tif 000728
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素またはメチルであり、
R6Bは水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大五置換されていてもよく、
Y1は−（CH2）k−、−CF2−、−O−CH2−、−CH2−O−または−CH2−O−CH2−であり、
kは0、1、2または3であり、
R8はメチル、トリフルオロメチルまたは2，2，2−トリフルオロエチルであり、
L1は結合または式−CR9AR9B−の基であり、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
同一にまたは異なって、フッ素、塩素、メチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよく、
R11、R12およびR23はそれぞれ独立に、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
nは数字1または2であり、
置換基R11、R12またはR23の1つが各場合で2回生じる場合、その定義は独立に、同じであっても異なっていてもよい）
の基であり、
Ar1が式
【化５】
0006908536.tif 000729
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R3Bは水素またはフッ素であり、
R3Cは水素、フッ素または塩素である）
の基である、
請求項1に記載の式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】
R1がNR4R5
（式中、
R4は水素またはメチルであり、
R5はメチル、イソプロピル、2，2−ジフルオロエチル、2，2，2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシプロピルである）
である、
あるいは
窒素原子を介して結合した4〜6員単環式または6〜8員二環式複素環であり、式
【化６】
0006908536.tif 000730
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示し、
環Q1は式
【化７】
0006908536.tif 000731
（式中、
＃1および＃2はピロリジン環の炭素原子との結合部位を示し、
Y7は−CF2−または−CHR15−であり、
R15はメトキシメチルを表し、
R16はヒドロキシルである）
の基であり、
R13Aはフッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
R13Dは水素、フッ素、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
R13Eは水素、フッ素、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメトキシであり、
R13Fはフッ素、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはシアノであり、
R13Gはフッ素またはヒドロキシルであり、
R13Hは水素、メチル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニルまたはメトキシカルボニルであり、
R13Jは、オキソ、ヒドロキシメチルまたはジフルオロメチルであり、
R13Kは水素、メチルまたは2−ヒドロキシエチルであり、
R13Lは水素またはメチルであり、
R13Mはエチル、2−ヒドロキシエチルまたはシアノであり、
R13Nは水素またはエチルであり、
R13Oは水素またはヒドロキシルであり、
R14は、メチル、メトキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり、
qは数字0、1または2であり、
rは数字0、1、2または3であり、
sは数字0または1であり、
tは数字0、1、2、3または4であり、
置換基R13A、R13D、R13E、R13F、R13G、R13JおよびR13Lが2回以上生じる場合、その定義はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい）
のものであり、
R2が式
【化８】
0006908536.tif 000732
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素またはメチルであり、
R6Bはメチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2，2，2−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルであり、
R8は2，2，2−トリフルオロエチルであり、
L1は結合または式−CR9AR9B−の基であり、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
同一にまたは異なって、フッ素、塩素、メチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよく、
R11は水素、フッ素またはメチルであり、
R12Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
R12Bは水素またはフッ素であり、
R23は水素、フッ素またはトリフルオロメチルである）
の基であり、
Ar1が式
【化９】
0006908536.tif 000733
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素または塩素であり、
R3Bは水素またはフッ素であり、
R3Cは水素、フッ素または塩素である）
の基である、
請求項1または2に記載の式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】
R1が式
【化１０】
0006908536.tif 000734
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示し、
R13DAは水素またはメチルであり、
R13EAはヒドロキシルまたはヒドロキシメチルであり、
R13EBはメチルまたはヒドロキシメチルであり、
R13ECは水素またはメチルであり、
R13LAは水素またはメチルである）
の基であり、
R2が式
【化１１】
0006908536.tif 000735
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Bはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7Aはメチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
R7Bはトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは2，2，2−トリフルオロエチルであり、
R7Cはメチルまたはエチルであり、
R19は塩素である）
の基であり、
Ar1が式
【化１２】
0006908536.tif 000736
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素または塩素であり、
R3Cは水素またはフッ素である）
の基である、
請求項1から3のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項５】
R1が式
【化１３】
0006908536.tif 000737
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
の基であり、
R2が式
【化１４】
0006908536.tif 000738
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R7Aはエチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
R7Bはトリフルオロメチルであり、
R7Cはメチルまたはエチルである）
の基であり、
Ar1が式
【化１５】
0006908536.tif 000739
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示す）
の基である、
請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項６】
R1が式
【化１６】
0006908536.tif 000740
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
の基である、
請求項1又は2に記載の式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項７】
下式
【化１７】
0006908536.tif 000741
である、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
下式
【化１８】
0006908536.tif 000742
である、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項９】
下式
【化１９】
0006908536.tif 000743
である、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項１０】
下式
【化２０】
0006908536.tif 000744
である、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項１１】
下式
【化２１】
0006908536.tif 000745
である、請求項1に記載の式（I）の化合物。
【請求項１２】
請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法であって、
［A］式（II）
【化２２】
0006908536.tif 000746
（式中、R2およびAr1は請求項1から6のいずれかに規定された定義を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物を、式（III）
【化２３】
0006908536.tif 000747
（式中、R1は請求項1から6のいずれかに規定された定義を有する）
の化合物と反応させて、式（I）
【化２４】
0006908536.tif 000748
（式中、R1、R2およびAr1は請求項1から6のいずれかに規定された定義を有する）
のカルボキサミドを得る、
または
［B］式（IV）
【化２５】
0006908536.tif 000749
（式中、R1およびAr1は請求項1から6のいずれかに規定された定義を有する）
の化合物を式（V）
【化２６】
0006908536.tif 000750
（式中、R2は請求項1から6のいずれかに規定された定義を有する）
の化合物と反応させて、式（I）
【化２７】
0006908536.tif 000751
（式中、R1、R2およびAr1は請求項1から6のいずれかに規定された定義を有する）
の本発明のカルボキサミドを得て、
適宜、このようにして得られた式（I）の化合物をそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは適切な（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸でそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
式（II）
【化２８】
0006908536.tif 000752
（式中、R2およびAr1は、式（I）の化合物について請求項1から6のいずれかに規定された定義を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物。
【請求項１４】
式（IV）
【化２９】
0006908536.tif 000753
（式中、R1およびAr1は、式（I）の化合物について請求項1から6のいずれかに規定された定義を有する）
の化合物。
【請求項１５】
請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製するための、
式（II）
【化３０】
0006908536.tif 000754
（式中、R2およびAr1は、式（I）の化合物について請求項1から6のいずれかに規定された定義を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）
の化合物
または
式（IV）
【化３１】
0006908536.tif 000755
（式中、R1およびAr1は、式（I）の化合物について請求項1から6のいずれかに規定された定義を有する）
の化合物の使用。
【請求項１６】
疾患の治療および／または予防に使用するための請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
心不全、冠動脈心疾患、心房性および心室性不整脈、腎不全および腎症を治療および／または予防する方法に使用するための請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項１８】
活性降圧成分、活性抗不整脈成分、バソプレシン受容体拮抗薬、PDE5阻害剤、血小板凝集阻害剤、sGC活性化剤およびsGC刺激剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる有効成分と組み合わせた請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項１９】
不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２０】
心不全、冠動脈心疾患、心房性および心室性不整脈、腎不全および腎症の治療および／または予防に使用するための請求項18または19に記載の医薬。
【請求項２１】
疾患の治療および／または予防に使用するためのムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーターであって、請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物であるモジュレーター。
【請求項２２】
心血管疾患および／または腎障害の治療および／または予防に使用するためのムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーターであって、請求項1から11のいずれか一項に記載の式（I）の化合物であるモジュレーター。
【請求項２３】
正のアロステリック効果について、種々のムスカリン性アセチルコリン受容体に対してM2受容体についてのサブタイプ選択性を有することを特徴とする、
請求項21および22のいずれかに記載の疾患の治療および／または予防に使用するためのムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーター。
【請求項２４】
1μM〜10μMの濃度範囲内で、ムスカリンM4受容体と比較して、ムスカリンM2受容体に対する同一のまたはより高い選択性を有することを特徴とし、
前記選択性は、ここでは、M4受容体に対する、M2受容体のACh用量−反応曲線のEC50値におけるそれぞれのモジュレーター関連アロステリックシフトの割合として決定される、
請求項21から23のいずれか一項に記載の疾患の治療および／または予防に使用するためのムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーター。
【請求項２５】
5μM〜20μMの濃度範囲内で、ムスカリンM1受容体と比較して、ムスカリンM2受容体に対する少なくとも4倍高い選択性を有することを特徴とし、
前記選択性は、ここでは、M1受容体に対する、M2受容体のACh用量−反応曲線のEC50値におけるそれぞれのモジュレーター関連アロステリックシフトの割合として決定される、
請求項21から24のいずれか一項に記載の疾患の治療および／または予防に使用するためのムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーター。
【請求項２６】
1−アリールナフチリジン−3−カルボキサミド構造を有することを特徴とする、
請求項21から25のいずれか一項に記載の疾患の治療および／または予防に使用するためのムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーター。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、ムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーター(positive allosteric modulator)、特に新規な7−置換1−アリールナフチリジン−3−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するための単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害および／または腎障害を治療および／または予防するための医薬を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン作動性受容体は、膜上に位置する受容体であり、内因性リガンドとしてのアセチルコリン（ACh）神経伝達物質に結合することができる（アセチルコリン受容体）が、ムスカリンによっても活性化され得る。ヒトの生体内のほぼ全ての種類の組織で発現するこれらのGタンパク質共役型受容体の5つのサブタイプ（M1〜M5）が存在する。これらには、中枢神経系と末梢神経系の両方において、および自律神経系の多くの臓器において遭遇する。
【０００３】
M2型（M2R）は、主に心臓で発現される。細胞レベルでは、アセチルコリンアゴニストによるM2R刺激が、アデニルシクラーゼの阻害および内向き整流性カリウムチャネル（IKAChチャネル、GIRK（Gタンパク質活性化内向き整流性K＋チャネル；Kir3．xとも）の活性化を引き起こす。これはカリウム伝導性を増加させ、筋細胞の過分極につながる。したがって、細胞は脱分極がより困難になり、有害な変時性および変伝導性効果をもたらすので、心拍数が低下する。M2Rは、迷走神経によって制御される心機能の副交感神経制御の主なメディエーターである。右迷走神経は洞結節を介して心拍数を低下させ；左迷走神経は房室結節（AVノード）を介して房室伝導時間を主に増加させる。全体として、安静時の心拍数に対する迷走神経の影響は、交感神経と比較して優勢である。したがって、M2Rの刺激の効果は、β−アドレナリン刺激の効果と反対である。
【０００４】
内因性アセチルコリンアゴニストによるだけでなく、カルバコール、オキソトレモリン−Mまたはイペロキソ（Schrageら、Biochem．Pharmacol．2014、90（3）、307〜319）などの合成類似体によるM2受容体の活性化も、受容体のオルソステリック結合部位と呼ばれるものへのアゴニストの結合、および結果として受容体のコンフォメーション変化または活性受容体確認の安定化によって行われる。従来の天然ムスカリン受容体アゴニストには、内因性アセチルコリン（ACh）アゴニストと同様に、アレコリン、ムスカリンおよびピロカルピンなどの種々の植物アルカロイドが含まれる（Neubigら、Pharmacol Rev．、2003、55、597〜606）。全てのムスカリン性アセチルコリン受容体のオルソステリック結合部位が高度に進化的に保存されており、種々のサブタイプ間で高い配列および構造的相同性を有する。そのため、既知のアゴニストの多くは、ムスカリン性アセチルコリン受容体の種々のサブタイプに関して選択的ではない（Kruseら、Mol Pharmacol．、2013、84（4）、528〜540）。M2Rは、オルソステリック結合部位と同様にアロステリック結合部位も有する（Gregoryら、Current Neuropharmacol、2007、5（3）、157〜167）。最も古い既知のアロステリックモジュレーターはガラミンである（ClarkおよびMitchelson、Br．J．Pharmac．、1976、58、323〜331）。
【０００５】
アロステリックモジュレーターは、従来のオルソステリックリガンドとはっきりした相違を有する。アロステリックモジュレーター自体は、受容体活性化に直接的な影響を及ぼさない。代わりに、アロステリック結合は、オルソステリックアゴニストの結合親和性および／または有効性の調節をもたらす。したがって、アロステリックモジュレーターの効果は、内因性リガンドの存在下でのみ示され得る。これは、アロステリック効果における空間および時間の点での特異性をもたらす（Connら、Nat．Rev．Drug Disc．、2009、8、41〜54；Connら、Nat．Rev．Drug．Disc．、2014、13、692〜708）。さらに、アロステリックモジュレーターの効果は、それが高濃度でアゴニストの結合を安定化させる場合、自己限定的である。これが、原則として、受容体過活性化によって引き起こされる毒性効果が制限されるため、アゴニストと比較してより好ましい薬理学的安全性プロファイルをもたらす（Christopoulos、Mol．Pharmacol．、2014、86、463〜478）。
【０００６】
親和性および固有活性の点でのアロステリックおよびオルソステリックリガンドの相互影響（協同作用と称される）は、両リガンドによって決定される。M2Rの正のアロステリックモジュレーターの場合、ACh（オルソステリックリガンド）の効果が増強される（正の協同作用）。オルソステリックリガンドの存在下で受容体コンフォメーションを調節する能力のために、アロステリックリガンドは、薬理学的効果の精密な調整をもたらすことができる（Wangら、J．Pharmacol．Exp．Therap．、2009、331、340〜348）。M2Rの正のアロステリックモジュレーターの場合、これは、有利な効果プロファイル、副作用のリスクが低いこと、および完全アゴニストと比較してより多くのサブタイプ選択的リガンドの開発の出発点を示唆している。
【０００７】
M2Rと複合体の正のアロステリックM4RおよびM2RリガンドであるLY2119620（3−アミノ−5−クロロ−N−シクロプロピル−4−メチル−6−［2−（4−メチルピペラジン−1−イル）−2−オキソエトキシ］チエノ［2，3−b］ピリジン−2−カルボキサミド）の結晶構造が公開されている。M2Rのアロステリック結合部位は、オルソステリック結合部位に空間的に隣接するが、オルソステリック結合部位から明確に区切られており、他のムスカリン受容体サブタイプと比較して、より低い保存性を示す、すなわち配列におけるより大きな差異を有する（Kruseら、Nature、2013、504、101〜106）。LY2119620は非選択的なM2R／M4R正のアロステリックモジュレーターとして記載された（Croyら、Molecular Pharmacology、2014年7月86、1、106〜115；Schoberら、Molecular Pharmacology、2014年7月86、1、116〜123）。
【０００８】
自律神経系の構成要素としてのM2Rは、心血管障害の病因および進行において重要な役割を果たす。迷走神経（副交感神経）弱化および交感神経系の優性を特徴とする自律神経不均衡は、罹患率および死亡率の増加と密接に相関している。心不全（HF）、心リズム障害、虚血／再灌流（I／R）、高血圧を含む種々の心血管障害（Heら、Br．J．Pharmacol．2014、Epub）および慢性腎疾患（Ranpuriaら、Nephrol Dial Transplant．2008、23（2）、444〜4499）において、自律神経不均衡の臨床的および予後的重要性が十分に立証されている。特に、糖尿病などの併存症を有する患者の場合、自律神経不均衡は、罹患率および死亡率の増加に寄与し得る（Vinikら、Diabet Med．、2011、28（6）、643〜651）。機能障害性自律神経系の徴候としての高血圧緊急症または高血圧の変動などの圧受容器反射機能不全は、しばしば虚血性または出血性脳卒中の急性期に伴う（Sykoraら、Stroke、2009、40（12）、678〜682）。
【０００９】
心不全とうつ病との間などの心血管障害と心理学的障害との間の併存症の頻繁な観察は、おそらく自律神経の不均衡に伴う共通の病態機構に基づいている（Halarisら、Mod Trends Pharmacopsychiatri．、2013、28、144〜161）。慢性的なストレスは、自律神経系の恒常状態をシフトさせる。迷走神経緊張の減少は、神経伝達物質調節、特にセロトニン作動性伝達の障害により、前炎症状態に寄与する。他の心理学的障害も、自律神経調節不全、例えば抑制の喪失、感情的自制の欠如、不注意および多動性を特徴とする注意欠陥／多動性障害（ADHD）と関連付けられている（RashおよびAguirre−Camacho、Atten Defic Hyperact Disord．、2012、4（4）、167〜177）。
【００１０】
そのため、予想される抗炎症効果、一酸化窒素（NO）の上昇、酸化還元状態の調節、ミトコンドリア機能およびカルシウム調節の改善を含む正のアロステリックモジュレーターによる副交感神経活動のブーストは、特に心血管障害の場合の新規な治療原則に寄与し得る。副交感神経活動の調節を慢性心不全の場合の潜在的な治療標的とみなすことができるという多数の示唆が存在する。心筋梗塞から回復したイヌにおける迷走神経刺激は、心臓突然死の発生率および慢性心不全を患うラットの死亡率を有意に低下させた（De Ferrari、J．Cardiovasc．Transl．Res．、2014、7（3）、310〜320）。心不全（LVEF35％）および移植された迷走神経刺激装置を有するイヌモデルでは、偽群と比較した治療群において、左室駆出率（LVEF）の有意な改善ならびに収縮終期容積および拡張終期容積（LVESV、LVEDV）の減少が発生し、同様に3ヵ月以内に心拍数の有意な減少が発生することが示された。VNSの記載された効果は、β遮断薬投与に付加的であった（De Ferrari、J．Cardiovasc．Transl．Res．、2014、7（3）、310〜320）。TNF−αおよびIL−6の血漿レベルならびにその心筋タンパク質発現が、この動物モデルにおいて迷走神経刺激によって低下し、このことは副交感神経系のブーストならびにLVリモデリングへの効果もまた炎症性サイトカインにプラスの効果を有することを示唆している。
【００１１】
実験的前臨床データに基づいて、慢性心不全を有する患者における迷走神経刺激に関する最初の臨床試験が、癲癇およびうつ病の治療において既に確立されているように現在行われている。直接的な迷走神経刺激（VNS）を介した副交感神経系のブーストの効果が、左室（LV）収縮機能不全を有する32人の患者での非無作為化観察試験で評価され、その結果は、迷走神経刺激が生活の質、スタミナおよびLVリモデリングに対する好ましい効果を有することを示唆している（De Ferrari GMら、Eur．Heart J．、2011、32、847〜855）。多施設オープン実行可能性試験ANTHEM−HFで、標準治療に加えて、駆出率低下を伴う慢性安定性症候性心不全（HFrEF）を有する患者における迷走神経刺激の安全性、適合性および有効性が試験された（Premchand RKらJ．Card．Fail．、2014、20（11）、808〜816）。この試験で使用された連続的迷走神経刺激は、駆出率、心拍数の変動性、NYHAクラスおよび生活の質の改善をもたらした。対照的に、最初のプラセボ対照臨床試験であるNECTAR−HFは、6ヵ月後にHF患者の心機能に対する迷走神経刺激の有意な効果を示さなかった（Zannadら、Eur．Heart J．、2015、36（7）、425〜433）。唯一の改善は生活の質であった。650人のHF患者を用いたINOVATE−HF試験は、死亡率および入院に関してこの治療の効果を示すことができなかった。（Goldら、J Am Coll Cardiol．、2016年3月29日、pii：S0735〜1097（16）32404−4。doi：10．1016／j．jacc．2016．03．525）。生活の質および歩行距離が有意に改善された。
【００１２】
感染リスクおよび外科的介入の潜在的リスクと同様に、迷走神経の電気刺激による治療は、発声障害、咳および口腔咽頭痛などの副作用によって制限される（Premchand RKら、J．Card．Fail、2014、20（11）、808〜816）。M2Rに対する直接的効果による副交感神経系の薬物支援ブーストは、新規な療法選択肢を構成することができるだろう。
【００１３】
心房細動は最も一般的な持続性心リズム障害であり、その有病率は年齢とともに増加する（Chenら、Circ．Res．、2014、114（9）、1500〜1515）。心房細動および心不全は、しばしば互いに有益な関係で生じる。したがって、心房細動の有病率は、心不全の臨床的重症度とともに増加する（MaiselおよびStevenson、Am．J．Cardiol．、2003、91、（補遺）2D〜8D）。臨床データは、心不全が心房細動を伴う患者は予後不良であることを示唆している。この患者群では、致死率（総致死率、突然死およびポンプ不全）と罹患率（入院）の両方が有意に増加することが分かった。
【００１４】
心房細動の治療には、2つの異なる治療戦略が存在する：いわゆる、調整、可能であれば、心室周波数の正規化による拍数制御、およびいわゆる、正弦波リズムを確立または維持することを意図した措置を含むリズムコントロール。有効な治療は、非薬物支援と薬物支援または介入措置の組み合わせからなる（Levalter T、Fortbildungsprogramm Pharmazie、2011、5、106〜127）。
【００１５】
心臓除細動後の薬物支援リズム制御では、β遮断薬、クラスIおよびクラスIII抗不整脈薬が、根底にある心障害および左心室ポンプ機能障害の程度にしたがって使用される。永続的な心房細動を有する患者および持続性または発作性の心房細動を有する症状の乏しい（しばしば高齢の）患者では、心房細動の保持および許容を伴う単純な拍数制御がしばしば選択療法となる。主に、AVノードの不応期または伝導能力に影響を及ぼす医薬が使用される。原則として、この効果は、例えば正のアロステリックモジュレーターの助けを借りて、この時点で重要な生理学的役割を果たすM2Rの刺激によって達成することができる。現在利用可能な薬物は、β遮断薬、ジギタリス、カルシウム拮抗薬、および個々の場合で、ライフスタイル、根底にある心障害および二次的障害を考慮して使用されるアミオダロンである。しかしながら、特に左心室ポンプ機能低下および重度の心不全を有する患者では、薬物支援療法の選択肢が不十分である。この患者群では、カルシウム拮抗薬は禁忌である。最近の研究で示されているように、ジゴキシンによる治療は、心房細動を有する患者の死亡率を増加させる（Leong−SitおよびTang、Curr．Opin．Cardiol．、2015、Epub）。β遮断薬については、心房細動および心不全を有する患者における有効性の欠如が、メタアナリシスで示された（Leong−Sit and Tang、Curr．Opin．Cardiol．、2015、Epub）。対応して、拍数制御のための新規な効率的で安全な治療に対する医学的要求も高い。これは、M2Rの投薬支援刺激によって達成され得る。
【００１６】
本発明により対処される課題は、ムスカリンM2受容体の強力な正のアロステリックモジュレーターを構成し、よって、特に心血管障害および／または腎障害の治療および／または予防に適した新規な物質を同定および提供するというものである。
【００１７】
1−ベンジル置換4−オキソ−1，4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸は、アルツハイマー病および統合失調症などの神経変性疾患を治療するためのM1ムスカリン受容体のアロステリックモジュレーターとして記載されている（Scammellsら、ACS Chem．Neurosci．、2013、4（7）、1026〜1048；Mistryら、J．Med．Chem．2013、56、5151〜5172）。数ある文献の中でも、欧州特許第0945435号明細書は、抗細菌活性を有するピリドンカルボン酸誘導体を開示している。国際公開第2002／085886号パンフレット、国際公開第2003／050107号パンフレットおよび国際公開第2005／026145号パンフレットは、7−ピペリジノ置換キノロンカルボン酸誘導体を請求しており、国際公開第2005／026165号パンフレットおよび国際公開第2005／049602号パンフレットは種々の7−ピロリジノ置換キノロンカルボン酸誘導体を請求しており、欧州特許第1650192号明細書は抗微生物／抗細菌活性を有する特異的7−アゼチジニルキノロンカルボン酸誘導体を請求している。国際公開第2005／009971号パンフレットおよびJP2005012561は、血小板凝集阻害剤として使用することができるキノロン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】欧州特許第0945435号明細書
【特許文献２】国際公開第2002／085886号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2003／050107号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2005／026145号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2005／026165号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2005／049602号パンフレットは
【特許文献７】欧州特許第1650192号明細書
【特許文献８】国際公開第2005／009971号パンフレット
【特許文献９】JP2005012561
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Schrageら、Biochem． Pharmacol． 2014、90（3）、307〜319
【非特許文献２】Neubigら、Pharmacol Rev．、2003、55、597〜606
【非特許文献３】Kruseら、Mol Pharmacol．、2013、84（4）、528〜540
【非特許文献４】Gregoryら、Current Neuropharmacol、2007、5（3）、157〜167
【非特許文献５】ClarkおよびMitchelson、Br． J． Pharmac．、1976、58、323〜331）。
【非特許文献６】Connら、Nat．Rev．Drug Disc．、2009、8、41〜54
【非特許文献７】Connら、Nat．Rev．Drug．Disc．、2014、13、692〜708
【非特許文献８】Christopoulos、Mol． Pharmacol．、2014、86、463〜478
【非特許文献９】Wangら、J．Pharmacol． Exp．Therap．、2009、331、340〜348
【非特許文献１０】Kruseら、Nature、2013、504、101〜106
【非特許文献１１】Croyら、Molecular Pharmacology、2014年7月 86、1、106〜115
【非特許文献１２】Schoberら、Molecular Pharmacology、2014年7月 86、1、116〜123
【非特許文献１３】Heら、Br． J． Pharmacol． 2014、Epub
【非特許文献１４】Ranpuriaら、Nephrol Dial Transplant． 2008、23（2）、444〜4499
【非特許文献１５】Vinikら、Diabet Med．、2011、28（6）、643〜651
【非特許文献１６】Sykoraら、Stroke、2009、40（12）、678〜682
【非特許文献１７】Halarisら、Mod Trends Pharmacopsychiatri．、2013、28、144〜161
【非特許文献１８】RashおよびAguirre−Camacho、Atten Defic Hyperact Disord．、2012、4（4）、167〜177
【非特許文献１９】De Ferrari、J． Cardiovasc．Transl．Res．、2014、7（3）、310〜320
【非特許文献２０】De Ferrari GMら、Eur．Heart J．、2011、32、847〜855
【非特許文献２１】Premchand RKら J．Card．Fail．、2014、20（11）、808〜816
【非特許文献２２】Zannadら、Eur． Heart J．、2015、36（7）、425〜433
【非特許文献２３】Goldら、J Am Coll Cardiol．、2016年3月29日、pii：S0735〜1097（16）32404−4。doi：10．1016／j．jacc．2016．03．525
【非特許文献２４】Chenら、Circ．Res．、2014、114（9）、1500〜1515
【非特許文献２５】MaiselおよびStevenson、Am．J．Cardiol．、2003、91、（補遺）2D〜8D
【非特許文献２６】Levalter T、Fortbildungsprogramm Pharmazie、2011、5、106〜127
【非特許文献２７】Leong−SitおよびTang、Curr．Opin．Cardiol．、2015、Epub
【非特許文献２８】Scammellsら、ACS Chem． Neurosci．、2013、4（7）、1026〜1048
【非特許文献２９】Mistryら、J． Med． Chem．2013、56、5151〜5172
【発明の概要】
【００２０】
本発明は、障害、特に心血管障害および／または腎障害の治療および／または予防に使用するためのムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーターに関する。
【００２１】
本発明者らは、驚くべきことに、ムスカリンM2受容体の正のアロステリック調節が、好ましくは上記の適応症リストによる心血管障害の治療に特に適していることを見出した。
【００２２】
正のアロステリックM4RおよびM2RリガンドLY2119620は、主として神経および心理学的障害と関連している（Croyら、Molecular Pharmacology、2014年7月、86、1、106〜115）。したがって、LY2119620に対応するまたは類似のプロファイルを有する分子は、ムスカリンM2受容体の選択されたアロステリック修飾、したがって低レベルの副作用での上記の適応症リストによる心血管障害の治療には不適当である。
【００２３】
本発明の有利な実施形態では、ムスカリンM2受容体の本発明の正のアロステリックモジュレーターが、正のアロステリック効果に関してM2受容体に対するサブタイプ選択性を有する。
【００２４】
特定の実施形態では、これらが、1μM〜10μMの濃度範囲内で、ムスカリンM4受容体に対するよりもムスカリンM2受容体に対する同一のまたは高い選択性を有する。アロステリックモジュレーターのムスカリンM2受容体に対する選択性が、ムスカリンM4受容体に対する選択性よりも少なくとも1．1倍、1．2倍、1．3倍、またはより好ましくは1．4倍高いことがさらに好ましい。
【００２５】
さらなる特定の実施形態では、これらが、5μM〜20μMの濃度範囲内で、ムスカリンM1受容体に対するよりもムスカリンM2受容体に対して少なくとも4倍高い選択性を有する。アロステリックモジュレーターのムスカリンM2受容体に対する選択性が、ムスカリン性M1受容体に対するよりも少なくとも4．2倍、4．3倍、4．4倍、4．5倍、4．6倍、4．7倍、4．8倍、4．9倍、5倍、5．1倍、5．2倍、5．3倍、5．4倍、5．5倍、5．6倍、5．7倍、またはより好ましくは5．8倍高いことが好ましい。
【００２６】
選択性は、ここでは、それぞれの他のMx受容体型に対する、M2受容体のACh用量−反応曲線のEC50値におけるそれぞれのモジュレーター関連アロステリックシフトの割合として決定される。前記商を決定するために、まず、特定の受容体について、ACh用量−反応曲線のEC50値を決定する（「EC50 ACh」）。その後、試験すべきアロステリックモジュレーター1μMまたは10μMの投与後に、AChのEC50値におけるアロステリックシフト（「シフトEC50」）を決定する。この目的に特に適しているのは、610〜612頁、B−3節に記載されているEurofin機能的Ca2＋放出試験のプロトコルである。（GPCRProfiler（登録商標）「Services in agonistic and allosteric mode for Mx Receptors」）。最後に、それぞれの選択性の尺度として機能する、それぞれのMx受容体（例えばM1R、M4R）に対する、M2受容体についてのアロステリックシフトの割合を形成する。
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、特に、一般式（I）
【化１】
0006908536.tif 000002
（式中、
R1はNR4R5
（式中、
R4は水素、メチル、（C2〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルであり、
（C2〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、またはフッ素によって最大三置換されていてもよく、
R5は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、3〜6員飽和ヘテロシクリルまたは（C1〜C4）−アルキルスルホニルであり、
（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよび3〜6員飽和ヘテロシクリルは、同一にまたは異なって、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびシアノによって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
あるいは
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてN、O、S、SOおよび／またはSO2の群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含有してもよい飽和または部分的不飽和の3〜6員単環式または6〜10員二環式複素環を形成し、
3〜6員単環式および6〜10員二環式複素環はそれぞれ、（C1〜C4）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、オキソ、（C1〜C3）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、（C1〜C3）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（C1〜C3）−アルキルアミノカルボニルオキシ、−NHC（＝O）R22Aおよび−CH2NHC（＝O）R22Bの群から独立に選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
R22AおよびR22Bは、独立に、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
（C1〜C4）−アルキルは、同一にまたは異なって、ヒドロキシルおよび（C1〜C3）−アルコキシによって一置換または二置換されていてもよく、フッ素によって最大四置換されていてもよい）
であり、
R2は式
【化２】
0006908536.tif 000003
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
R6Bは水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
フッ素によって、シクロプロピルおよびシクロブチルは、最大四置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルは、最大五置換されていてもよく、
Y1は−（CH2）k−、−CF2−、−O−CH2−、−CH2−O−または−CH2−O−CH2−であり、
kは0、1、2または3であり、
R8は最大五フッ素置換（C1〜C2）−アルキルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
L1は結合または式−C（R9AR9B）−（C（R10AR10B））m−の基であり、
mは0または1を表し、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
R10AおよびR10Bは、独立に、水素またはメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
フェニルは同一にまたは異なって、フッ素、塩素、（C1〜C3）−アルキル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一〜三置換されていてもよい）
の基である、
あるいは
5〜10員二環式または三環式炭素環であり、
5〜10員二環式または三環式炭素環は同一にまたは異なって、（C1〜C3）−アルキルおよびトリフルオロメチルによって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
Ar1は式
【化３】
0006908536.tif 000004
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R3Bは水素またはフッ素であり、
R3Cは水素、フッ素または塩素である）
の基である）
の化合物、およびそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物に関する。
【００２８】
本発明による化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施形態として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【００２９】
本発明による化合物は、同様に、式（I）の化合物のN−オキシドおよび塩、溶媒和物、ならびにその塩の溶媒和物である。
【００３０】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離、精製または貯蔵するために使用することができる塩も包含される。
【００３１】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００３２】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、亜鉛塩およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、DIPEA、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、コリン、プロカイン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、アルギニン、リジンおよび1，2−エチレンジアミンも含まれる。
【００３３】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００３４】
本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）として存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性体的に均質な成分を、このようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から公知の方法で単離することが可能である。この目的のためにクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル分離相でのHPLCクロマトグラフィーを使用することが好ましい。中間体または最終生成物としてのカルボン酸の場合、代わりにキラルアミン塩基を使用してジアステレオマー塩を介して分離することも可能である。
【００３５】
本発明の文脈において、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、キラル中心の絶対配置に関して当の化合物が95％超、好ましくは98％超のエナンチオマー過剰率で存在する効果と理解される。エナンチオマー過剰率eeは、以下の式を使用して、キラル相上のHPLC分析クロマトグラムを評価することによってここで計算される：
【数１】
0006908536.tif 000005
【００３６】
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００３７】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子（「不自然な分画」）と交換された化合物を意味すると理解される。「不自然な分画」という表現は、その固有振動数よりも高いこのような同位体の分画を意味すると理解される。この点について使用される同位体の固有振動数は、「Isotopic Compositions of the Elements 1997」、Pure Appl．Chem．、70（1）、217〜235、1998に見出すことができる。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または薬物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、おそらく、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。ここで指定される障害の治療および／または予防に関して、一般式（I）の化合物の1または複数の同位体変異体は、好ましくは重水素を含む（「一般式（I）の重水素含有化合物」）。1または複数の放射性同位元素、例えば、3Hまたは14Cが組み込まれている一般式（I）の化合物の同位体変異体は、例えば医薬および／または基質組織分布研究に有益である。これらの同位体は、その組込みの容易さおよび検出性のために特に好ましい。一般式（I）の化合物に、18Fまたは11Cなどの陽電子放出同位元素を組み込むことが可能である。一般式（I）の化合物のこれらの同位体変異体は、インビボイメージング用途への使用に適している。一般式（I）の重水素含有および13C含有化合物は、質量分析において前臨床または臨床研究の範囲内で使用され得る（H．J．Leisら，Curr．Org．Chem．，1998，2，131）。本発明による化合物の同位体変種は、当業者に既知の一般的に使用される方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００３８】
一般式（I）の化合物の同位体変異体は、試薬を試薬の同位体変異体、好ましくは重水素含有試薬に置き換えることによって、ここに記載されるスキームおよび／または実施例に記載されるように当業者に公知の方法により調製することができる。所望の重水素化部位により、いくつかの場合、D2Oからの重水素を、前記化合物の合成に使用することができる化合物または試薬に直接組み込むことが可能である（Esakiら、Tetrahedron、2006、62、10954；Esakiら、Chem．Eur．J．、2007、13、4052）。重水素を分子に組み込むための別の有用な試薬は重水素ガスである。重水素を組み込むための速い経路は、オレフィン結合の接触重水素化（H．J．Leisら，Curr．Org．Chem．，1998，2，131；J．R．Morandiら，J．Org．Chem．，1969，34（6），1889）およびアセチレン結合（N．H．Khan，J．Am．Chem．Soc．，1952，74（12），3018；S．Chandrasekharら，Tetrahedron，2011，52，3865）である。官能基を含む炭化水素において水素を重水素に直接交換するために、重水素ガスの存在下で金属触媒（すなわち、Pd、PtおよびRh）を使用することも可能である（J．G．Atkinsonら、米国特許第3966781号明細書）。種々の重水素化試薬および合成単位が、例えばC／D／N Isotopes（カナダケベック州）；Cambridge Isotope Laboratories Inc．（米国マサチューセッツ州アンドーバー）；およびCombiPhos Catalysts、Inc．（米国ニュージャージー州プリンストン）などの会社から市販されている。重水素−水素交換に関する先行技術に関するさらなる情報は、例えばHanzlikら、J．Org．Chem．、1990、55、3992〜3997；R．P．Hanzlikら、Biochem．Biophys．Res．Commun．、1989、160、844；P．J．Reiderら、J．Org．Chem．、1987、52、3326〜3334；M．Jarmanら、Carcinogenesis、1993、16（4）、683〜688；J．Atzrodtら、Angew．Chem．、Int．Ed．2007、46、7744；K．Matoishiら、2000、J．Chem．Soc、Chem．Commun．、1519〜1520；K．Kassahunら、国際公開第2012／112363号パンフレットに見出すことができる。
【００３９】
「一般式（I）の重水素含有化合物」という用語は、1個または複数の水素原子が1個または複数の重水素原子によって置き換えられていて、一般式（I）の化合物中の全ての重水素化された位置での重水素の出現頻度が、約0．015％である重水素の自然出現頻度よりも高い、一般式（I）の化合物として定義される。より具体的には、一般式（I）の重水素含有化合物において、一般式（I）の化合物中の全ての重水素化された位置での重水素の出現頻度は、この位置またはこれらの位置で10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％または80％よりも高い、好ましくは90％、95％、96％または97％よりも高い、さらにより好ましくは98％または99％よりも高い。全ての重水素化された位置における重水素の出現頻度は、他の重水素化された位置における重水素の出現頻度とは無関係であることは明らかであろう。
【００４０】
1個または複数の重水素原子を一般式（I）の化合物に選択的に組み込むことは、分子の物理化学的性質（例えば、酸度［A．Streitwieserら，J．Am．Chem．Soc．，1963，85，2759；C．L．Perrinら，J．Am．Chem．Soc．，2007，129，4490］、塩基性度［C．L．Perrinら，J．Am．Chem．Soc．，2003，125，15008；C．L．Perrin in Advances in Physical Organic Chemistry，44，144；C．L．Perrinら，J．Am．Chem．Soc．，2005，127，9641］、親油性［B．Testaら，Int．J．Pharm．，1984，19（3），271］）および／または代謝プロファイルを変えることがあり、親化合物と代謝産物の比、または生じる代謝産物の量に変化をもたらすことがある。このような変化は、特定の治療上の利益をもたらし得るので、特定の状況下では好ましいものとなり得る。代謝産物の比率が変化している、代謝および代謝切り替えの割合の低下は報告されている（D．J．Kushnerら，Can．J．Physiol．Pharmacol．，1999，77，79；A．E．Mutlibら，Toxicol．Appl．Pharmacol．，2000，169，102）。親薬物および代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式（I）の重水素含有化合物の薬動力学、忍容性および効力に関して重要な結果を有し得る。一部の例では、重水素置換は、望ましくないかまたは有毒な代謝産物の形成を減らすかまたは無くし、望ましい代謝産物の形成を強化する（例えばNevirapine：A．M．Sharmaら，Chem．Res．Toxicol．，2013，26，410；Uetrechtら，Chemical Research in Toxicology，2008，21，9，1862；Efavirenz：A．E．Mutlibら，Toxicol．Appl．Pharmacol．，2000，169，102）。その他の例では、重水素化の主な効果は、全身クリアランスの比率を低下させることである。結果として、化合物の生物学的半減期は増加する。有望な臨床上の利益には、ピーク値の低下およびトラフ値の増加を伴う、同様の全身曝露を維持する能力が含まれるであろう。これは、特定の化合物の薬物動態／薬力学の関係に応じて、副作用の低下および効力の増強という結果をもたらし得る。インディプロン（A．J．Moralesら，Abstract 285、第15回国際薬物動態学会北米会議（The 15th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics）、カリフォルニア州サンディエゴ、2008年10月12〜16日）、ML−337（C．J．Wenthurら，J．Med．Chem．，2013，56，5208）、およびオダナカチブ（K．Kassahunら，国際公開第2012／112363号）は、この重水素の効果の例である。代謝の比率の低下の結果、全身クリアランスの比率を変えることなく薬物の露出を増加させた、さらにその他のケースが報告された（例えばロフェコキシブ：F．Schneiderら，Arzneim．Forsch．Drug．Res．，2006，56，295；テラプレビル：F．Maltaisら，J．Med．Chem．，2009，52，7993）。この効果を示す重水素化薬物は、投薬の要件の減少（例えば望ましい効果を実現するための用量数を低下または投薬量の低下）を減らすことがあり、かつ／あるいは、代謝産物量の低下を生じることがある。
【００４１】
一般式（I）の化合物は、代謝を攻撃する、複数の可能性のある場所を有することがある。物理化学的性質および代謝プロファイルに対する上記の効果を最適化するため、ある特定のパターンの1個または複数の重水素−水素交換を有する、一般式（I）の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式（I）の1個または複数の重水素含有化合物の1個または複数の重水素原子は、炭素原子と結合していて、かつ／または、例えばシトクロムP450などの酵素を代謝するための攻撃の場所である、一般式（I）の化合物の位置に位置している。
【００４２】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される。
【００４３】
アルキル自体ならびにアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルアミノカルボニルオキシおよびアルコキシカルボニル中の「Alk」および「アルキル」は、一般的に1〜6個、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基であり、例としておよび好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブチル（2−メチルプロパ−1−イル）、n−ペンチルおよびn−ヘキシルである。
【００４４】
アルコキシは、例としておよび好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシおよびn−ヘキソキシである。
【００４５】
アルキルアミノカルボニルオキシは、1個または2個の（独立に選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニルオキシ基である。（C1〜C3）−アルキルアミノカルボニルオキシは、例えば、1〜3個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルオキシ基または各アルキル置換基に1〜3個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルオキシ基である。好ましい例としては、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、n−プロピルアミノカルボニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオキシ、tert−ブチルアミノカルボニルオキシ、n−ペンチルアミノカルボニルオキシ、n−ヘキシルアミノカルボニルオキシ、N，N−ジメチルアミノカルボニルオキシ、N，N−ジエチルアミノカルボニルオキシ、N−エチル−N−メチルアミノカルボニルオキシ、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニルオキシ、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノカルボニルオキシ、N−tert−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノ−カルボニルおよびN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルオキシが挙げられる。
【００４６】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有しスルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては以下が挙げられる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
【００４７】
アルコキシカルボニルは、例としておよび好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、n−ペントキシカルボニルおよびn−ヘキソキシカルボニルである。
【００４８】
本発明の文脈における炭素環は、合計3〜10個の環原子および最大2個の二重結合を有する、単環式、二環式、三環式またはスピロ環式の飽和または部分不飽和炭素環である。単環式飽和炭素環は、シクロアルキルと同義的に呼ばれる。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、スピロ［2．3］ヘキシル、スピロ［2．4］ヘプチル、スピロ［2．5］オクチル、ビシクロ［1．1．1］ペンチル、ビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ビシクロ［2．2．2］オクチル、トリシクロ［3．3．1．13，7］デシルが挙げられる。3〜6個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルおよび7〜10個の炭素原子を有する二環式または三環式飽和カルボシクリルが好まれる。好ましい例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［1．1．1］ペンチル、スピロ［2．5］オクチル、ビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ビシクロ［2．2．2］オクチル、トリシクロ［3．3．1．13，7］デシルが挙げられる。
【００４９】
本発明の文脈におけるシクロアルキルは、一般的に3〜8個、好ましくは3〜6個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基であり；好ましい例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
【００５０】
ヘテロシクリルは、一般的に3〜10個の環原子と、最大3個、好ましくは最大2個のN、O、S、SO、SO2の群のヘテロ原子および／またはヘテロ基とを有する単環式、多環式またはスピロ環式の、好ましくは単環式、二環式またはスピロ環式の非芳香族複素環式基である。ヘテロシクリル基は飽和であっても部分不飽和であってもよい。1個の窒素原子を有する4〜6員単環式飽和ヘテロシクリル基、ならびにN、O、S、SOおよびSO2の群の1個のさらなるヘテロ原子を有するもの、ならびに1個の窒素原子を有する6〜10員二環式飽和ヘテロシクリル基、ならびにN、O、S、SOおよびSO2の群の1個のさらなるヘテロ原子を有するものが好ましい。好ましい例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、チアジアゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−2−イリデン、モルホリニル、アザスピロ［2．4］ヘプチル、アザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、アザビシクロ［3．2．1］オクチル、ペルヒドロピロロ［3，4−c］ピロリルが挙げられる。
【００５１】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
【００５２】
R2、Ar1またはQが表し得る式の基において、＃1、＃2、＃2；＊、＊＊および＊＊＊が付けられた線の端点は炭素原子でもCH2基でもなく、R2、Ar1；Ar2またはQが結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。
【００５３】
本発明による化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。本発明による化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。1個の置換基または2個の同一のもしくは異なる置換基による置換が好ましい。
【００５４】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００５５】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００５６】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００５７】
本発明の文脈においては、
R1がNR4R5
（式中、
R4は水素、メチル、最大三フッ素置換された（C2〜C4）−アルキルまたは（C3〜C6）−シクロアルキルであり、
R5は（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、3〜6員飽和ヘテロシクリルまたは（C1〜C4）−アルキルスルホニルであり、
（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよび3〜6員飽和ヘテロシクリルは、同一にまたは異なって、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシによって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい、
あるいは
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてN、O、S、SOおよび／またはSO2の群の1個または2個のさらなる同一のまたは異なるヘテロ原子を含有してもよい飽和または部分的不飽和の3〜6員単環式または6〜10員二環式複素環を形成し、
3〜6員単環式および6〜10員二環式複素環はそれぞれ、（C1〜C4）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、オキソ、（C1〜C3）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、（C1〜C3）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノ−（C1〜C3）−アルキルアミノカルボニルオキシの群から独立に選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルは、同一にまたは異なって、ヒドロキシルおよび（C1〜C3）−アルコキシによって一置換または二置換されていてもよく、フッ素によって最大四置換されていてもよい）
であり、
R2がtert−ブチル、2−メチルブチルである、
または
式
【化４】
0006908536.tif 000006
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
R6Bは水素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7は（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルであり、
フッ素によって、シクロプロピルは、最大四置換されていてもよく（C1〜C4）−アルキルは、最大五置換されていてもよく、
Y1は−（CH2）k−、−O−CH2−、−CH2−O−または−CH2−O−CH2−であり、
kは1、2または3であり、
R8は最大五フッ素置換（C1〜C2）−アルキルであり、
L1は結合または式−CR9AR9B−（CR10AR10B）m−の基であり、
mは0または1を表し、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
R10AおよびR10Bは、独立に、水素またはメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
フェニルは同一にまたは異なって、フッ素、塩素、（C1〜C3）−アルキル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一〜三置換されていてもよい）
の基である、
あるいは
7〜10員二環式または三環式炭素環であり、
7〜10員二環式または三環式炭素環が同一にまたは異なって、（C1〜C3）−アルキルおよびトリフルオロメチルによって最大三置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよく、
Ar1が式
【化５】
0006908536.tif 000007
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R3Bは水素またはフッ素であり、
R3Cは水素、フッ素または塩素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００５８】
本発明の文脈においては、
R1がNR4R5
（式中、
R4は水素またはメチルであり、
R5は（C1〜C4）−アルキルまたはメチルスルホニルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって最大二置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてN、O、S、SOおよびSO2の群の1個または2個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和または部分的不飽和の4〜6員単環式または6〜10員二環式複素環を形成し、
4〜6員単環式および6〜10員二環式複素環はそれぞれ、（C1〜C3）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノメチルアミノカルボニルオキシの群から独立に選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい）
であり、
R2が式
【化６】
0006908536.tif 000008
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素またはメチルであり、
R6Bは水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大五置換されていてもよく、
Y1は−（CH2）k−、−CF2−、−O−CH2−、−CH2−O−または−CH2−O−CH2−であり、
kは0、1、2または3であり、
R8はメチル、トリフルオロメチルまたは2，2，2−トリフルオロエチルであり、
L1は結合または式−CR9AR9B−の基であり、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
同一にまたは異なって、フッ素、塩素、メチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよく、
R11、R12およびR23はそれぞれ独立に、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロエチルであり、
nは数字1または2であり、
置換基R11、R12またはR23の1つが各場合で2回生じる場合、その定義は独立に、同じであっても異なっていてもよい）
の基であり、
Ar1が式
【化７】
0006908536.tif 000009
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R3Bは水素またはフッ素であり、
R3Cは水素、フッ素または塩素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。
【００５９】
本発明の文脈においては、
R1がNR4R5
（式中、
R4は水素またはメチルであり、
R5は（C1〜C4）−アルキルまたはメチルスルホニルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大三置換されていてもよい、
あるいは
R4およびR5は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環員としてN、O、S、SOおよびSO2の群の1個のさらなるヘテロ原子を含有してもよい飽和の4〜6員単環式または6〜10員二環式複素環を形成し、
4〜6員単環式および6〜10員二環式複素環はそれぞれ、（C1〜C3）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシル、オキソ、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、シアノ、メトキシカルボニル、アミノカルボニルおよびモノメチルアミノカルボニルオキシの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、さらにフッ素によって最大四置換されていてもよい）
であり、
R2がtert−ブチルである、
または式
【化８】
0006908536.tif 000010
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素またはメチルであり、
R6Bは水素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7は（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大五置換されていてもよく、
Y1は−（CH2）k−、−O−CH2−、−CH2−O−または−CH2−O−CH2−であり、
kは1、2または3であり、
R8はメチルまたはトリフルオロメチルであり、
L1は結合または式−CR9AR9B−の基であり、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
同一にまたは異なって、フッ素、塩素、メチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよく、
R11およびR12は独立に、水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
nは数字1または2であり、
置換基R12が2回生じる場合、その定義は同じであっても異なっていてもよい）
の基であり、
Ar1が式
【化９】
0006908536.tif 000011
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素、塩素またはトリフルオロメチルであり、
R3Bは水素またはフッ素であり、
R3Cは水素、フッ素または塩素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。
【００６０】
本発明の特定の実施形態は、R1が式
【化１０】
0006908536.tif 000012
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示し、
Y2およびY3は独立に、結合、−CH2−または−（CH2）2−であり、
Y4は−（CH2）2−、−（CH2）3−または−CH2−O−CH2−であり、
Y5は−CF2−であり、
X1、X3およびX4は独立に、−O−または−NH−であり、
X2は−O−または−NR14−であり、
R14は水素、（C1〜C3）−アルコキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり、
X5はS（O）tであり、
tは0、1または2であり、
環Q1は、それが結合している原子と一緒になって、3員飽和炭素環を形成し、
3員飽和炭素環はヒドロキシルまたはヒドロキシメチルによって一置換されていてもよく、またはフッ素で最大二置換されていてもよい、
または式
【化１１】
0006908536.tif 000013
（式中、
＃1および＃2はピロリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
の基であり、
R13はフッ素、（C1〜C3）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、シアノ、メトキシカルボニルまたはモノメチルアミノカルボニルオキシであり、
pは数字0、1、2、3または4であり、
置換基R13D、R13EおよびR13Fが2回以上生じる場合、その定義はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい）
の基である、式（I）の化合物を包含する。
【００６１】
本発明の文脈においては、
R1がNR4R5
（式中、
R4は水素またはメチルであり、
R5はメチル、イソプロピル、2，2−ジフルオロエチル、2，2，2−トリフルオロエチル、2−ヒドロキシエチルまたは2−ヒドロキシプロピルである）
である、
あるいは
窒素原子を介して結合した4〜6員単環式または6〜8員二環式複素環であり、式
【化１２】
0006908536.tif 000014
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示し、
環Q1は式
【化１３】
0006908536.tif 000015
（式中、
＃1および＃2はピロリジン環の炭素原子との結合部位を示し、
Y7は−CF2−または−CHR15−であり、
R15はメトキシメチルを表し、
R16はヒドロキシルである）
の基であり、
R13Aはフッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシであり、
R13Dは水素、フッ素、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
R13Eは水素、フッ素、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはメトキシであり、
R13Fはフッ素、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはシアノであり、
R13Gはフッ素またはヒドロキシルであり、
R13Hは水素、メチル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニルまたはメトキシカルボニルであり、
R13Jは、オキソ、ヒドロキシメチルまたはジフルオロメチルであり、
R13Kは水素、メチルまたは2−ヒドロキシエチルであり、
R13Lは水素またはメチルであり、
R13Mはエチル、2−ヒドロキシエチルまたはシアノであり、
R13Nは水素またはエチルであり、
R13Oは水素またはヒドロキシルであり、
R14は、メチル、メトキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり、
qは数字0、1または2であり、
rは数字0、1、2または3であり、
sは数字0または1であり、
tは数字0、1、2、3または4であり、
置換基R13A、R13D、R13E、R13F、R13G、R13JおよびR13Lが2回以上生じる場合、その定義はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい）
のものであり、
R2が式
【化１４】
0006908536.tif 000016
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素またはメチルであり、
R6Bはメチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2，2，2−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルであり、
R8は2，2，2−トリフルオロエチルであり、
L1は結合または式−CR9AR9B−の基であり、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
同一にまたは異なって、フッ素、塩素、メチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよく、
R11は水素、フッ素またはメチルであり、
R4は水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
R12Bは水素またはフッ素であり、
R23は水素、フッ素またはトリフルオロメチルである）
の基であり、
Ar1が式
【化１５】
0006908536.tif 000017
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素または塩素であり、
R3Bは水素またはフッ素であり、
R3Cは水素、フッ素または塩素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。
【００６２】
本発明の文脈においては、
R1が式
【化１６】
0006908536.tif 000018
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示し、
R13DAは水素またはメチルであり、
R13EAはヒドロキシルまたはヒドロキシメチルであり、
R13EBはメチルまたはヒドロキシメチルであり、
R13ECは水素またはメチルであり、
R13LAは水素またはメチルである）
の基であり、
R2が式
【化１７】
0006908536.tif 000019
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Bはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7Aはメチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
R7Bはトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは2，2，2−トリフルオロエチルであり、
R7Cはメチルまたはエチルであり、
R19は塩素である）
の基であり、
Ar1が式
【化１８】
0006908536.tif 000020
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素または塩素であり、
R3Cは水素またはフッ素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好まれる。本発明の文脈においては、
R1が式
【化１９】
0006908536.tif 000021
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
の基であり、
R2が式
【化２０】
0006908536.tif 000022
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R7Aはエチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
R7Bはトリフルオロメチルであり、
R7Cはメチルまたはエチルである）
の基であり、
Ar1が式
【化２１】
0006908536.tif 000023
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示す）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が極めて特に好まれる。
【００６３】
本発明の文脈においては、
R1がNR4R5
（式中、
R4は水素またはメチルであり、
R5はメチル、イソプロピル、2，2−ジフルオロエチルまたは2，2，2−トリフルオロエチルである）
である、
あるいは
窒素原子を介して結合した4〜6員単環式または6〜8員二環式複素環であり、式
【化２２】
0006908536.tif 000024
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示し、
Y2は−CH2−であり、
Y6は−CH2−または−CF2−であり、
環Q1は式
【化２３】
0006908536.tif 000025
（式中、
＃1および＃2はピロリジン環の炭素原子との結合部位を示し、
Y7は−CH2−または−CHR15−であり、
R15はメトキシメチルを表し、
R16はヒドロキシルである）
の基であり、
R13Aはフッ素、ヒドロキシルまたはヒドロキシメチルであり、
R13Bはヒドロキシルであり、
R13Cはトリフルオロメチルであり、
R13Dはフッ素、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシまたはジフルオロメトキシであり、
R13Eはフッ素、メチル、ヒドロキシルまたはメトキシであり、
R13Fはフッ素、メチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチルまたはシアノであり、
R13Gはヒドロキシルであり、
R13Hは水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルであり、
R13Jはヒドロキシメチルまたはジフルオロメチルであり、
R14はメトキシカルボニルまたはアミノカルボニルであり、
qは数字0、1または2であり、
rは数字0、1、2または3であり、
sは数字0または1であり、
置換基R13D、R13EおよびR13Fが2回以上生じる場合、その定義はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい）
のものであり、
R2がtert−ブチルである、
または
式
【化２４】
0006908536.tif 000026
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素またはメチルであり、
R6Bはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
L1は結合または式−CR9AR9B−の基であり、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
同一にまたは異なって、フッ素、塩素、メチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよく、
R11は水素、フッ素またはメチルであり、
R12Aは水素、フッ素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
R12Bは水素またはフッ素である）
の基であり、
Ar1が式
【化２５】
0006908536.tif 000027
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素または塩素であり、
R3Bは水素またはフッ素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。
【００６４】
本発明の文脈においては、
R1が式
【化２６】
0006908536.tif 000028
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
の基であり、
R2が式
【化２７】
0006908536.tif 000029
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R7はエチルまたはシクロプロピルであり、
R17Aはフッ素または塩素であり、
R18Aはフッ素であり、
R17BおよびR18Bはそれぞれ塩素であり、
R19はフッ素または塩素であり、
R20はフッ素である）
の基であり、
Ar1が式
【化２８】
0006908536.tif 000030
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素または塩素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好まれる。本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2がtert−ブチルである、
または
式
【化２９】
0006908536.tif 000031
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素またはメチルであり、
R6Bはトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
L1は結合または式−CR9AR9B−の基であり、
R9Aは水素またはメチルを表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
Ar2はフェニルであり、
同一にまたは異なって、フッ素、塩素、メチルおよび／またはトリフルオロメチルによって一置換または二置換されていてもよい）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式
【化３０】
0006908536.tif 000032
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Aは水素またはメチルであり、
R6Bはメチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、2，2，2−トリフルオロエチルまたはシクロプロピルであり、
R8は2，2，2−トリフルオロエチルであり、
R23は水素、フッ素またはトリフルオロメチルである）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式
【化３１】
0006908536.tif 000033
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
L1は結合または式−CR9AR9B−の基であり、
R9Aは水素を表し、
R9Bは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表し、
Ar2はフェニルである、
あるいは
式
【化３２】
0006908536.tif 000034
（式中、
＃3は結合部位を示し、
R17およびR19は独立に、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R18、R20およびR21は独立に、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の基である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６７】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式
【化３３】
0006908536.tif 000035
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
L1は結合または式−CR9AR9B−の基であり、
R9Aは水素を表し、
R9Bはメチル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシメチルを表す）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式
【化３４】
0006908536.tif 000036
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R7はエチルまたはシクロプロピルであり、
R17Aはフッ素または塩素であり、
R18Aはフッ素であり、
R17BおよびR18Bはそれぞれ塩素であり、
R19はフッ素または塩素であり、
R20はフッ素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００６９】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式
【化３５】
0006908536.tif 000037
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R6Bはトリフルオロメトキシメチルであり、
R7Aはメチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
R7Bはトリフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは2，2，2−トリフルオロエチルであり、
R7Cはメチルまたはエチルであり、
R19は塩素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７０】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式
【化３６】
0006908536.tif 000038
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R7Aはエチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
R7Bはトリフルオロメチルであり、
R7Cはメチルまたはエチルである）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７１】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式
【化３７】
0006908536.tif 000039
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示す）
の（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イルである、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７２】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式
【化３８】
0006908536.tif 000040
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示す）
の（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチルである、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７３】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イルである、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７４】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−イルである、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−イルである、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イルである、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７７】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R2が式
【化３９】
0006908536.tif 000041
（式中、
＊はアミド部分の窒素原子との結合部位を示し、
R7はエチルまたはシクロプロピルである）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ar1が式
【化４０】
0006908536.tif 000042
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素または塩素であり、
R3Cは水素またはフッ素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７９】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ar1が式
【化４１】
0006908536.tif 000043
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示す）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８０】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ar1が式
【化４２】
0006908536.tif 000044
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示し、
R3Aはフッ素または塩素である）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８１】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ar1が式
【化４３】
0006908536.tif 000045
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示す）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８２】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
Ar1が式
【化４４】
0006908536.tif 000046
（式中、
＊＊は窒素原子との結合部位を示す）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８３】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1がNR4R5
（式中、
R4は水素またはメチルであり、
R5はメチル、イソプロピル、2，2−ジフルオロエチルまたは2，2，2−トリフルオロエチルである）
である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８４】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1が式
【化４５】
0006908536.tif 000047
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1が式
【化４６】
0006908536.tif 000048
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1が式
【化４７】
0006908536.tif 000049
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
のトランス−（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イルである、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８７】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1が式
【化４８】
0006908536.tif 000050
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
のシス−（R，S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イルである、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1が式
【化４９】
0006908536.tif 000051
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
の基である、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８９】
本発明のさらなる特定の実施形態は、
R1が式
【化５０】
0006908536.tif 000052
（式中、
＊＊＊はピリジン環の炭素原子との結合部位を示す）
の（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イルである、
式（I）の化合物、およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００９０】
指定されている基の特定の組み合わせにかかわらず、基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。
【００９１】
上記の好ましい範囲および実施形態の2つ以上の組み合わせが極めて特に好ましい。
【００９２】
好ましい、特に好ましいおよび極めて特に好ましいとして指定される基の定義を共に式（I）の化合物および対応して全ての中間体に適用する。
【００９３】
本発明はさらに、本発明による式（I）の化合物を調製する方法であって、
［A］式（II）
【化５１】
0006908536.tif 000053
（式中、R2およびAr1は上に示される定義を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素である）
の化合物を、式（III）
【化５２】
0006908536.tif 000054
（式中、R1は上に示される定義を有する）
の化合物と反応させて、式（I）
【化５３】
0006908536.tif 000055
（式中、R1、R2およびAr1は上に示される定義を有する）
の本発明のカルボキサミドを得る、
または
［B］式（IV）
【化５４】
0006908536.tif 000056
（式中、R1およびAr1は上に示される定義を有する）
の化合物を式（V）
【化５５】
0006908536.tif 000057
（式中、R2は上に示される定義を有する）
の化合物と反応させて、式（I）
【化５６】
0006908536.tif 000058
（式中、R1、R2およびAr1は上に示される定義を有する）
の本発明のカルボキサミドを得て、
適宜、このようにして得られた式（I）の化合物をそれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーに分離する、ならびに／あるいは適切な（i）溶媒および／または（ii）塩基もしくは酸でそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする方法を提供する。
【００９４】
反応（II）＋（III）→（I）は、求核置換反応または遷移金属媒介カップリング反応を介して行うことができる。
【００９５】
求核置換反応は、好ましくは塩基の存在下で行う。プロセスステップ（II）＋（III）→（I）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはリチウムtert−ブトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）および1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）など）が含まれる。N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）を使用することが好まれる。反応は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋23℃〜＋80℃で行う。
【００９６】
プロセスステップ（II）→（III）→（I）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジメチルホルムアミド（DMF）またはN−メチルピロリドン（NMP）を用いることが好まれる。
【００９７】
好ましい実施形態では、プロセスステップ（II）＋（III）→（I）のための遷移金属媒介カップリング反応を、パラジウム触媒の存在下で行う。適切なパラジウム触媒は、例えば、場合により適切なホスフィン配位子、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピルビフェニル（X−Phos）、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，6’−ジメトキシビフェニル（S−Phos）、1，2，3，4，5−ペンタフェニル−1’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Q−Phos）、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）、2，2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1，1’−ビナフチル（BINAP）、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニルまたは2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−（N，N−ジメチルアミノ）ビフェニルと組み合わせた、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）または［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドである。
【００９８】
パラジウム触媒カップリング反応（II）＋（III）→（I）は、一般的に塩基の存在下で行う。適切な塩基は、特に、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなど）、アルカリ金属リン酸塩（リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウムなど）、アルカリ金属フッ化物（フッ化カリウムまたは塩化セシウムなど）、またはアルカリ金属tert−ブトキシド（ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなど）である。マイクロ波装置を用いた加熱が有利となり得る場合、＋80℃〜＋200℃、好ましくは＋80℃〜＋150℃の温度範囲内で、不活性溶媒、例えば、トルエン、1，2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N−ジメチルアセトアミド（DMA）またはその混合物中で反応を行う。
【００９９】
このカップリング反応には、酢酸パラジウム（II）、4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）および炭酸セシウムまたは炭酸カリウムからなる触媒配位子／塩基系および溶媒としての1，4−ジオキサンを使用することが好まれる。
【０１００】
カップリング反応（II）＋（III）→（I）は、さらに好ましい実施態様では、酸化銅（I）、臭化銅（I）またはヨウ化銅（I）などの銅（I）触媒を用いて、トランス−N，N’−ジメチル−1，2−シクロヘキサンジアミン、8−ヒドロキシキノリンまたは1，10−フェナントロリンなどの銅配位子、および炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはビス（テトラエチルアンモニウム）カーボネートなどの無機または有機炭酸塩基の存在下で行うことができる。この反応に適した不活性溶媒は、特に、場合により水を添加した、トルエン、キシレン、1，4−ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）またはこれらの混合物である。ジメチルホルムアミド中ヨウ化銅（I）、トランス−N，N’−ジメチル−1，2−シクロヘキサンジアミンおよび炭酸カリウムからなる系を使用することが好まれる。反応は、一般的に＋50℃〜＋200℃の温度範囲内で、好ましくは＋60℃〜＋150℃で行う。
【０１０１】
カップリング反応（IV）＋（V）→（I）［アミド形成］は、縮合剤もしくは活性化剤を用いて直接経路によって、または（IV）から得ることができるカルボニルクロリド、カルボン酸エステルもしくはカルボニルイミダゾリドの中間段階を介して行うことができる。
【０１０２】
適した縮合剤または活性化剤は、例えば、場合によりさらなる補助剤（1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）など）、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム）または四級アミン塩基（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、ピリジンもしくは4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP））と組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）もしくはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）、クロロギ酸イソプロピルもしくはクロロギ酸イソブチルなど）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩もしくは2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンなど）、α−クロレナミン（chloroenamine）（1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンなど）、1，3，5−トリアジン誘導体（4−（4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン−2−イル）−4−メチルモルホリニウムクロリドなど）、リン化合物（n−プロパンホスホン酸無水物（PPA）、ジエチルシアノホスホネート、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）など）、またはウロニウム化合物（O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、O−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）もしくは2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）など）である。N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）と組み合わせたO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）およびN−メチルモルホリン（NMM）と組み合わせたイソプロピルクロロホルメートおよびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）と組み合わせたベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）が好ましく使用される縮合剤または活性化剤である。
【０１０３】
式（IV）から得ることができるカルボニルクロリドまたはカルボニルイミダゾリドを介した2段階反応の場合、アミン成分（V）とのカップリングを、慣用的な塩基、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、トリエチルアミン、DIPEA、N−メチルモルホリン（NMM）、N−メチルピペリジン（NMP）、ピリジン、2，6−ジメチルピリジン、4−N，N−ジメチルアミノピリジン（DMAP）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシド、または水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムの存在下で行う。
【０１０４】
カルボニルイミダゾリド自体は、（II）とN，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）の、対応する比較的高沸点の溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド（DMF）中、高温（＋60℃〜＋150℃）での反応によって既知の方法によって得ることができる。カルボニルクロリドの調製は、ジクロロメタンまたはTHFなどの不活性溶媒中、塩化チオニルまたは塩化オキサリルで（II）を処理することによって慣用的な方法で達成される。
【０１０５】
言及されるカップリング反応のための不活性溶媒は、使用される方法により、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサン、1，2−ジメトキシエタンもしくはビス（2−メトキシエチル）エーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなど）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど）、または極性非プロトン性溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ブチロニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）もしくはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。このような溶媒の混合物を使用することも可能である。N，N−ジメチルホルムアミド（DMF）を使用することが好まれる。カップリングは、一般的に0℃〜＋130℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋30℃で行う。
【０１０６】
好ましいカップリング方法は、縮合または活性化剤を用いた（II）とアミン化合物（III）との直接反応である。
【０１０７】
（IV）から得ることができるカルボン酸エステルを介した二段階反応レジームの場合、カップリングを活性化アミン成分（V）を用いて行うことができる。アミン成分（V）を、好ましくは、トリメチルアルミニウムとの反応によって活性化する（Tetrahedron Lett．1977、18、4171〜4174参照）。不活性溶媒としてジクロロメタン（DCM）を使用することが好まれる。カップリングは、一般的に0℃〜＋130℃の温度範囲内で、好ましくは室温で行う。
【０１０８】
式（II）の化合物は、式（VI）
【化５７】
0006908536.tif 000059
（式中、HalおよびAr1は上に示される定義を有する）
のカルボン酸化合物を式（V）
【化５８】
0006908536.tif 000060
（式中、R2は上に示される定義を有する）
の化合物と反応させて、式（II）
【化５９】
0006908536.tif 000061
（式中、Hal、R1、R2およびAr1は上に示される定義を有する）
の本発明のカルボキサミドを得ることによって調製することができる。カップリング反応（VI）＋（V）→（II）［アミド形成］は、縮合剤もしくは活性化剤を用いて直接経路によって、または反応（IV）＋（V）→（I）について既に記載される条件および試薬と同様に（VI）から得ることができるカルボニルクロリド、カルボン酸エステルもしくはカルボニルイミダゾリドの中間段階を介して行うことができる。
【０１０９】
（II）を得るためのカップリング反応においてHATUを活性化剤として使用する場合、一般式（II）の個々の定義される生成物、または「HATU付加物」との混合物のいずれかを得ることが可能である。本発明の文脈における「HATU付加物」は、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールとも呼ばれる、一般式（II）中のHal置換基が3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オール基によって置き換えられた擬ハライド化合物を指す。同様に、一般式（II）のハロゲン化合物と「HATU付加物」の混合物を、記載される反応と同様に、さらなる反応（（I）または（VIII）の後）のための反応物質として使用することができる。
【０１１０】
そのそれぞれの置換パターンに応じて、
［C］式（VII）
【化６０】
0006908536.tif 000062
（式中、HalおよびAr1は上に示される定義を有し、
Tは（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルである）
の化合物を、第1のステップで、式（III）
【化６１】
0006908536.tif 000063
（式中、R1は上に示される定義を有する）
の化合物と反応させて、式（VIII）
【化６２】
0006908536.tif 000064
（式中、T、R1およびAr1は上に示される定義を有する）
の化合物を得て、場合により、第2のステップで、エステル基Tを脱離して、式（IV）
【化６３】
0006908536.tif 000065
（式中、R1およびAr1は上に示される定義を有する）
の本発明のカルボン酸を得る、
または
［D］式（VI）
【化６４】
0006908536.tif 000066
（式中、HalおよびAr1は上に示される定義を有する）
の化合物を式（III）
【化６５】
0006908536.tif 000067
（式中、R1は上に示される定義を有する）
の化合物と反応させて、式（IV）
【化６６】
0006908536.tif 000068
（式中、R1およびAr1は上に示される定義を有する）
の本発明のカルボン酸を得る
ことによって、式（IV）の化合物を調製することができる。  
【０１１１】
反応（VII）＋（III）→（VIII）［経路C］または反応（VI）＋（III）→（IV）［経路D］は、求核置換反応または遷移金属媒介カップリング反応を介して、（II）＋（III）→（I）について既に記載される条件と同様に行うことができる。
【０１１２】
好ましい実施形態では、反応を塩基の存在下で求核置換反応として経路Cにしたがって行い、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）を用いることが好ましい。ジメチルホルムアミド（DMF）、N−メチルピロリドン（NMP）またはアセトニトリルを溶媒として用いることが好まれる。
【０１１３】
好ましい実施形態では、反応を、適切なパラジウム触媒または銅（I）触媒の存在下で、遷移金属媒介カップリング反応として経路Dにしたがって行う。4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9，9−ジメチルキサンテン（キサントホス）、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムおよび溶媒としての1，4−ジオキサンと組み合わせた酢酸パラジウム（II）からなる系を使用することが好まれる、あるいは溶媒としてのジメチルホルムアミド中ヨウ化銅（I）、トランス−N，N’−ジメチル−1，2−シクロヘキサンジアミンおよび炭酸カリウムからなる系を使用することも同様に好まれる。
【０１１４】
プロセスステップ（VIII）→（IV）におけるエステル基Tの脱離は、エステルを不活性溶媒中酸または塩基で処理することによって行い、後の変形で最初に形成されたカルボン酸の塩を酸でその後処理することによって遊離カルボン酸に変換する。tert−ブチルエステルの場合、エステル開裂を、好ましくは酸を用いて行う。あるいは、ベンジルエステルを、適切な触媒、例えば、活性炭上パラジウムの存在下で、水素化（水素化分解）によって開裂することもできる。
【０１１５】
この反応に適した溶媒は、水およびエステル開裂のための慣用的な有機溶媒である。これらには、特にアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1，4−ジオキサンまたは1，2−ジメトキシエタンなど）、または他の溶媒（ジクロロメタン、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも等しく可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とテトラヒドロフランの混合物を使用することが好まれる。
【０１１６】
加水分解反応に適した塩基は、慣用的な無機塩基である。これらには、特にアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。共溶媒としてTHFとの混合物の水酸化リチウム水溶液または水酸化ナトリウム水溶液を使用することが好まれる。
【０１１７】
エステル開裂に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。水／テトラヒドロフラン混合物中塩酸水溶液（18％）を使用することが好まれる。
【０１１８】
エステル開裂は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは23℃〜＋120℃で行う。
【０１１９】
特定の置換パターンに応じて、公知の方法（例えば、欧州特許第0607825合明細書、25〜26頁参照）と同様に、文献で知られている反応条件下で、式（IX）
【化６７】
0006908536.tif 000069
（式中、HalおよびTは上に示される定義を有し、
Xは脱離基、例えばジメチルアミノ、メトキシまたはエトキシである）
の2，6−ジクロロニコチノイルアクリレート誘導体を、第1の段階で、好ましくは適切な塩基の存在下で、
式（X）
【化６８】
0006908536.tif 000070
（式中、Ar1は上に示される定義を有する）
のアニリン化合物と反応させて、式（XI）
【化６９】
0006908536.tif 000071
（式中、Hal、Ar1およびTは上に示される定義を有する）
の中間体を得て、次いで、後者を適切な塩基の存在下で反応させて、式（VII）
【化７０】
0006908536.tif 000072
（式中、Hal、Ar1およびTは上に示される定義を有する）
のエステル化合物を得て、次いで、場合によりエステル化合物（VII）を、加水分解条件下さらなるステップで式（VI）
【化７１】
0006908536.tif 000073
（式中、HalおよびAr1は上に示される定義を有する）
のカルボン酸化合物（VI）に変換する
ことによって、式（VI）または式（VIIIL）の化合物を調製することができる。
【０１２０】
式（IX）の化合物は文献から既知である（例えば、欧州特許第0607825号明細書参照）、または文献から既知の方法と同様に調製することができる。
【０１２１】
式（III）、（V）および（X）の化合物は、商業的に入手可能である、またはそれ自体文献に記載されている、またはこれらを文献で公開されている方法と同様に当業者に自明な方法で調製することができる。それぞれの出発材料を調製するための多くの詳細な方法および文献データもまた、出発化合物および中間体の調製に関する節の実験部に見出すことができる。
【０１２２】
本発明の式（I）の化合物の立体異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の分離は、当業者によく知られている慣用的な方法によって達成することができる。この目的のためにアキラルまたはキラル分離相でのクロマトグラフィー法を使用することが好ましい。
【０１２３】
本発明による化合物の対応するエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーへの分離は、必要に応じて、中間体（II）、（IV）または（VIII）の初期段階で行うこともでき、次いで、これらを上記の反応順序にしたがって分離された形態でさらに反応させる。このような中間体の立体異性体の分離のために、アキラルまたはキラル分離相でのクロマトグラフィー法を使用することが同様に好ましい。あるいは、キラルアミン塩基を用いて、式（IV）のカルボン酸のジアステレオマー塩を介して、分離を行うこともできる。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
本発明の化合物の調製を、例として、以下の反応スキームによって説明することができる。
【０１２５】
スキーム1
【化７２】
0006908536.tif 000074
［a）：オルトギ酸トリエチル、無水酢酸；b）：DIPEA、DCM、次いでK2CO3；c）：LiOH水溶液、THFまたは18％塩酸、THF、水］。
【０１２６】
スキーム2
【化７３】
0006908536.tif 000075
［a）：ClCO2iPr、NMM、NMPまたはHATU、DIPEA、DMFまたはPyBOP、DIPEA、DMF；b）：Pd（OAc）2、キサントホス、Cs2CO3、1，4−ジオキサン；c）：DIPEA、DMF；d）：（COCl）2、cat．DMF、THF；e）：NaH、DMFまたはNEt3、DCM］。
【０１２７】
スキーム3
【化７４】
0006908536.tif 000076
［a）：DIPEA、DMF；b）：LiOH水溶液、THFまたは18％塩酸、THF、水；c）：ClCO2iPr、NMM、NMPまたはHATU、DIPEA、DMFまたはPyBOP、DIPEA、DMF；d）：AlMe3、DCM］。
【０１２８】
スキーム4
【化７５】
0006908536.tif 000077
［a）：Pd（OAc）2、キサントホス、Cs2CO3、1，4−ジオキサン］。
【０１２９】
スキーム5
【化７６】
0006908536.tif 000078
［a）：CuI、K2CO3、トランス−N，N’−ジメチル−1，2−シクロヘキサンジアミン、DMF］。
【０１３０】
さらに、本発明の式（I）の化合物は、必要に応じて、上記の方法によって得られる式（I）の他の化合物またはその前駆体から進行する、個々の基または置換基の官能基、特にR1およびR2の下に列挙される官能基の変換によっても調製することができる。これらの変換は、当業者によく知られている慣用的な方法によって行われ、これらには、例えば、求核置換または求電子置換反応、遷移金属媒介カップリング反応、金属オルガニル（例えば、グリニャール化合物またはリチウムオルガニル）の調製および付加反応、酸化および還元反応、水素化、ハロゲン化（例えば、フッ素化、臭素化）、脱ハロゲン化、アミノ化、アルキル化およびアシル化、カルボン酸エステル、カルボキサミドおよびスルホンアミドの形成、エステル開裂および加水分解、ならびに一時的な保護基の導入および除去が含まれる。
【０１３１】
本発明は、さらなる態様において、一般式（II）
【化７７】
0006908536.tif 000079
（式中、R2およびAr1は、式（I）の化合物について上に示される定義を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素である）
の中間体に関する。
【０１３２】
本発明は、さらなる態様において、一般式（IV）
【化７８】
0006908536.tif 000080
（式中、R1およびAr1は、式（I）の化合物について上に示される定義を有する）
の中間体に関する。
【０１３３】
本発明は、さらなる態様において、上に定義される一般式（I）の化合物を調製するための、
一般式（II）
【化７９】
0006908536.tif 000081
（式中、R2およびAr1は、式（I）の化合物について上に示される定義を有し、
Halはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素である）
の化合物
または
一般式（IV）
【化８０】
0006908536.tif 000082
（式中、R1およびAr1は、式（I）の化合物について上に示される定義を有する）
の化合物の使用に関する。
【０１３４】
本発明による化合物は、予測できない有用な範囲の薬理活性および薬物動態活性を有する。
【０１３５】
そのため、これらの化合物は、ヒトおよび動物の疾患を治療および／または予防するための医薬として使用するのに適している。本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の障害を治療および／または予防するために使用することができる。
【０１３６】
本発明による化合物は、ムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーターであるので、M2受容体が自律神経系の調節不全または自律神経系の交感神経部分の活動と副交感神経部分の活動との間の不均衡に関与する障害および病理学的過程、特に心血管障害および／または腎障害の治療および／または予防に適している。
【０１３７】
本発明は、ムスカリンM2受容体の正のアロステリックモジュレーターを提供する。アロステリックモジュレーターは、従来のオルソステリックリガンドとはっきりした相違を有する。アロステリックモジュレーターの効果は、それが高濃度でアゴニストの結合を安定化させる場合、自己限定的である。さらに、アロステリックモジュレーターの効果は、内因性リガンドの存在下でのみ示され得る。アロステリックモジュレーター自体は、受容体活性化に直接的な影響を及ぼさない。これは、空間および時間に関するアロステリック効果の特異性をもたらす。親和性および固有活性の点でのアロステリックおよびオルソステリックリガンドの相互影響（協同作用と称される）は、両リガンドによって決定される。正のアロステリックモジュレーターの場合、オルソステリックリガンドの効果が増強される（正の協同作用）。オルソステリックリガンドの存在下で受容体組み合わせを調節する能力のために、アロステリックリガンドは、薬理学的効果の精密な調整をもたらすことができる。
【０１３８】
本発明の文脈において、心血管系の障害または心血管障害は、例えば、以下の障害：急性および慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、ショック、粥状動脈硬化、心肥大、心筋線維症、心房性および心室性不整脈、頻脈、一過性虚血発作、脳卒中、子癇前症、炎症性心血管障害、末梢および心血管障害、末梢灌流障害、動脈性肺高血圧、冠動脈および末梢血管の攣縮、血栓症、血栓塞栓性障害、浮腫発達、例えば肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全関連浮腫、ならびに血栓溶解処置、経皮的血管形成術（PTA）、経皮的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、再灌流傷害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全、末梢および心血管障害、末梢灌流障害、心不全関連浮腫、フィブリノーゲンおよび低密度LDLのレベル上昇、ならびにプラスミノーゲンアクチベーター／インヒビター1（PAI 1）の濃度上昇を意味すると理解される。
【０１３９】
本発明の文脈において、「心不全」という用語はまた、より具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、ならびに拡張期心不全および収縮期心不全を含む。
【０１４０】
本発明の文脈において、心房性および心室性不整脈という用語はまた、より具体的なまたは関連する型の疾患、例えば：心房細動、発作性心房細動、間欠性心房細動、持続性心房細動、心房粗動、類洞不整脈、類洞頻脈、受動的異所形成、能動的異所形成、逸脱収縮、期外収縮、興奮伝導障害、洞不全症候群、頸動脈洞過敏症、頻拍、AV結節リエントリー性頻拍、房室リエントリー性頻拍、WPW症候群（ウォルフ・パーキンソン・ホワイト）、マハイム頻拍、隠れた副伝導路、持続性接合部リエントリー性頻拍、焦点心房性頻拍、接合部異所性頻拍、心房性リエントリー性頻拍、心室性頻拍、心室粗動、心室細動、心臓突然死を含む。
【０１４１】
本発明の文脈において、冠動脈心疾患という用語はまた、より具体的なまたは関連する型の疾患、例えば：虚血性心疾患、安定狭心症、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、NSTEMI（非ST上昇心筋梗塞）、STEMI（ST上昇心筋梗塞）、虚血性心筋損傷、心臓リズム機能不全および心筋梗塞を包含する。
【０１４２】
本発明による化合物は、多発性嚢胞腎疾患（PCKD）および不適切なADH分泌の症候群（SIADH）の予防および／または治療にさらに適している。
【０１４３】
本発明による化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。
【０１４４】
本発明の文脈において、「急性腎機能不全」という用語は、透析の必要性があるおよびない、また根底にあるもしくは関連する腎障害、例えば、腎臓低灌流、透析下低血圧、体積不足（例えば、脱水、失血）、ショック、急性糸球体腎炎、溶血性尿毒症症候群（HUS）、血管カタストロフ（動脈もしくは静脈血栓症または塞栓症）、コレステロール塞栓症、形質細胞腫のイベントの急性Bence−Jones腎臓、急性小胞上（supravesicular）または小胞下（subvesicular）流出閉塞、免疫学的腎障害（腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害など）、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または急性腎障害（透析の必要性を特徴とする、腎臓の部分切除、強制利尿による脱水、悪性高血圧による制御されない血圧上昇、尿路閉塞および感染症およびアミロイドーシスの場合を含む）、ならびに糸球体因子を伴う全身障害、例えばリウマチ学的−免疫学的全身障害、例えばエリテマトーデス、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管性アシドーシス、ならびにX線造影剤−および薬剤誘発性急性間質性腎障害を伴うおよび伴わない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の急性症状発現を包含する。
【０１４５】
本発明の文脈において、「慢性腎機能不全」という用語は、透析の必要性があるおよびない、また根底にあるもしくは関連する腎障害、例えば、腎臓低灌流、透析下低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体および尿細管性蛋白尿、腎性浮腫、血尿、原発性、続発性および慢性糸球体腎炎、膜性および膜性増殖性糸球体腎炎、アルポート症候群、糸球体硬化、尿細管間質性障害、腎症障害（原発性および先天性腎臓病など）、腎臓炎症、免疫学的腎障害（腎移植拒絶、免疫複合体誘発性腎障害など）、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニン血中濃度、変化した腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性によって診断的に特徴付けることができる）、さらに腎細胞癌、腎臓の部分切除後、強制利尿による脱水、悪性高血圧による制御されない血圧上昇、尿路閉塞および感染症およびアミロイドーシスのイベントにおける慢性腎不全、ならびに糸球体因子を伴う全身障害、例えばリウマチ学的−免疫学的全身障害、例えばエリテマトーデス、ならびに腎動脈狭窄、腎動脈血栓症、腎静脈血栓症、鎮痛薬腎症および腎尿細管性アシドーシスを伴うおよび伴わない腎疾患、腎不全および／または腎機能不全の慢性症状発現を包含する。さらに、X線造影剤および医薬品誘発慢性間質性腎障害、メタボリックシンドロームならびに脂質異常症がある。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用も包含する。
【０１４６】
さらに、本発明による化合物はまた、肺動脈高血圧症（PAH）および他の形態の肺高血圧症（PH）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1アンチトリプシン欠損症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコ煙によって引き起こされる肺気腫）、嚢胞性線維症（CF）、急性冠動脈症候群（ACS）、心筋炎症（心筋炎）および他の自己免疫心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、心原性ショック、動脈瘤、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸障害（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の治療および／または予防に適している。
【０１４７】
本発明による化合物を、間欠性または持続性の特徴を有する種々の重症度の喘息障害（屈折喘息、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬物または塵誘発性喘息）、種々の形態の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、肺炎、特発性間質性肺炎、農夫肺および関連疾患、咳および風邪（慢性炎症性咳、医原性咳嗽）、鼻粘膜の炎症（薬物関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症を含む）およびポリープの治療および／または予防に使用することもできる。
【０１４８】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための有効成分でもある。特に、これらは、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【０１４９】
生化学的および薬理学的特性のプロファイルのために、本発明による化合物はまた、心不全、冠動脈心疾患、心房性および心室性不整脈、腎不全および腎症の治療および／または予防に特に適している。
【０１５０】
本発明による化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することもできる。
【０１５１】
本発明による化合物は、眼科的障害、例えば、緑内障、加齢性黄斑変性症（AMD）、乾性（非滲出性）AMD、湿性（滲出性、新生血管）AMD、脈絡膜新生血管（CNV）、糖尿病性網膜症、網膜色素上皮の萎縮変化（RPE）、網膜色素上皮の肥厚変化、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈閉塞、脈絡膜網膜静脈閉塞、網膜静脈閉塞による黄斑浮腫、眼の前部の血管新生、例えば角膜炎、角膜移植または角膜形成後の、例えば角膜血管新生、（コンタクトレンズの長期着用の結果としての）低酸素による角膜血管新生、翼状片結膜炎、網膜下浮腫および網膜内浮腫の治療および／または予防にさらに適している。さらに、本発明による化合物は、外傷性前房出血、眼窩周囲浮腫、術後の粘弾性保持または眼内炎症の結果としての上昇した眼圧および高眼圧の治療および／または予防に適している。
【０１５２】
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１５３】
さらに、本発明による化合物はまた、脳血流を制御するのにも適しているので、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、大脳梗塞（脳溢血）、例えば、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳損傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明による化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【０１５４】
ヒトにおける上述の十分に特徴付けられた疾患はまた、他の哺乳動物においても同等の病因で生じ得るので、そこでも同様に本発明の化合物で治療され得る。
【０１５５】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【０１５６】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【０１５７】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【０１５８】
よって、本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１５９】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１６０】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の少なくとも1種を含む医薬を提供する。
【０１６１】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１６２】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１６３】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法に使用するための本発明による化合物を提供する。
【０１６４】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて、1種または複数の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができ、ただし、この組み合わせは望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない。そのため、本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬を提供する。この目的に適した組み合わせ有効成分の好ましい例には、
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンAII拮抗薬、ACE阻害剤、NEP阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリン拮抗薬、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラロコルチコイド受容体拮抗薬およびrhoキナーゼ阻害剤および利尿薬の群の活性降圧成分；
・活性抗不整脈成分、例としておよび好ましくは、ナトリウムチャネル遮断薬、β受容体遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、カルシウム拮抗薬、Ifチャネル遮断薬、ジギタリス、副交感神経遮断薬（鎮静薬）、交感神経作動薬および他の抗不整脈薬、例えばアデノシン、アデノシン受容体アゴニストおよびベルナカラント；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくは、コニバプタン、  トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、サタバプタン、SR−121463、RWJ676070またはBAY86−8050；
・心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例としておよび好ましくは、エトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンまたはトリメタジジン；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）および／または環状アデノシン一リン酸（cAMP）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（PDE）1、2、3、4および／または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、βアドレナリン受容体アゴニスト、例えば特にアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フォルモテロールもしくはサルメテロールの群の、または特に臭化イプラトロピウムなどの抗コリン薬の群の気管支拡張薬；
・例としておよび好ましくは、特にプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンなどのグルココルチコイドの群の抗炎症薬；
・例としておよび好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば例としておよび好ましくはHMG−CoAレダクダーゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび／PPAR−δアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリパタンパク質（a）アンタゴニストの群の脂質代謝を調節する有効成分；
・例としておよび好ましくは、キナーゼ阻害剤の群、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物；
・細胞外マトリックスの分解および改変を阻害する化合物、例としておよび好ましくは、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の阻害剤、特にキマーゼ、ストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼの阻害剤（本文脈では、特にMMP−1、MMP−3、MMP−8、MMP−9、MMP−10、MMP−11およびMMP−13）およびメタロエラスターゼ（MMP−12）の阻害剤；
・セロトニンのその受容体の結合を遮断する化合物、例としておよび好ましくは、5−HT2b受容体のアンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびNO供与体、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、および吸入NO；
・特に国際公開第00／06568号パンフレット、国際公開第00／06569号パンフレット、国際公開第02／42301号パンフレットおよび国際公開第03／095451号パンフレットに記載されている化合物などの、NO非依存性であるがヘム依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・特に国際公開第01／19355号パンフレット、国際公開第01／19776号パンフレット、国際公開第01／19778号パンフレット、国際公開第01／19780号パンフレット、国際公開第02／070462号パンフレットおよび国際公開第02／070510号パンフレットに記載されている化合物などの、NOおよびヘム非依存性の可溶性グアニル酸シクラーゼの活性化剤；
・cGMPの合成を増加させる化合物、例えばsGCモジュレーター、例えば例としておよび好ましくはリオシグアト、シナシグアト、ベリシグアトまたはBAY1101042；
・プロスタサイクリン類似体、例としておよび好ましくは、イロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニルまたはエポプロステノール；
・可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）を阻害する化合物、例えばN，N’−ジシクロヘキシル尿素、12−（3−アダマンタン−1−イルウレイド）ドデカン酸または1−アダマンタン−1−イル−3−｛5−［2−（2−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
・グルコース代謝を調節する有効成分、例えばインスリン、スルホニル尿素、アカルボース、DPP4阻害剤、GLP−1類似体またはSGLT−1阻害剤
が含まれる。
【０１６５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、キナーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ボルテゾミブ、カネルチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ロナファルニブ、ペガプチニブ、ペリチニブ、セサキサニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、スニチニブ、タンデュチニブ、チピファルニブ、バタラニブ、ファスジル、ロニダミン、レフルノミド、BMS−3354825またはY−27632と組み合わせて使用することができる。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、セロトニン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくは、PRX−08066と組み合わせて使用する。
【０１６７】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、DU−176b、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YN−150、KFA−1982、EMD−503982、MCN−17、mLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１７４】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、rhoキナーゼ阻害剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１７５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１７７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１７８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗薬、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタン（embursatan）、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタンもしくはアジサルタン、または二重アンジオテンシンAII拮抗薬／NEP阻害剤、例えばおよび好ましくは、Entresto（LCZ696、バルサルタン／サクビトリル）と組み合わせて投与する。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１８０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１８２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノン、フィネレノンと組み合わせて投与する。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、rhoキナーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、ファスジル、Y−27632、SLx−2119、BF−66851、BF−66852、BF−66853、KI−23095、SB−772077、GSK−269962AまたはBA−1049と組み合わせて投与する。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、利尿剤、例としておよび好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【０１８５】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、トルセトラピブ（CP−529 414）、JJT−705またはCETPワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【０１８７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、甲状腺受容体作動薬、例としておよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１８９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１９０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１９１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１９２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１９３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPAR−δアゴニスト、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１９４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１９５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１９６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１９７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１９８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１９９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、sGCモジュレーター、例としておよび好ましくは、リオシグアト、シナシグアト、ベリシグアトまたはBAY1101042と組み合わせて投与する。
【０２００】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、グルコース代謝を調節する有効成分、例としておよび好ましくは、インスリン、スルホニルウレア、アカルボース、DPP4阻害剤、GLP−1類似体またはSGLT−1阻害剤と組み合わせて投与する。
【０２０１】
本発明による化合物と、活性降圧成分、活性抗不整脈成分、バソプレシン受容体拮抗薬、PDE5阻害剤、血小板凝集阻害剤、sGC活性化剤およびsGC刺激剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる有効成分との組み合わせが特に好ましい。
【０２０２】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０２０３】
本発明による化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０２０４】
本発明による化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０２０５】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明による化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０２０６】
非経口投与は、吸収ステップを迂回することができる（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内で行われる）または吸収を含むことができる（例えば、吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内で行われる）。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０２０７】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザー、計量エアゾールを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０２０８】
経口および非経口投与が好ましく、特に経口、静脈内および肺内（吸入）投与が好ましい。
【０２０９】
本発明による化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な補助剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの補助剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０２１０】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0．001〜1mg／kg、好ましくは約0．01〜0．5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、投与量は約0．01〜100mg／kg、好ましくは約0．01〜20mg／kg、最も好ましくは0．1〜10mg／kg体重である。
【０２１１】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、薬物に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【０２１２】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０２１３】
A．実施例
略語および頭字語：
GP  一般的手順
abs．  無水
aq．  水性、水溶液
br．  ブロードな（NMRシグナルにおける）
Ex．  実施例
Bu  ブチル
c  濃度
approx．  およそ、約
cat．  触媒的
CI  化学イオン化（MSにおける）
d  二重項（NMRにおける）
d  日
DAST  N，N−ジエチルアミノサルファートリフルオリド
DCI  直接化学イオン化（MSにおける）
DCM  ジクロロメタン
dd  二重項の二重項（NMRにおける）
de  ジアステレオマー過剰
dist．  蒸留
DIPEA  N，N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP  4−N，N−ジメチルアミノピリジン
DMF  N，N−ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
dt  三重項の二重項（NMRにおける）
of th．  理論値の（化学的収率における）
ee  エナンチオマー過剰
EI  電子衝突イオン化（MSにおける）
ent  エナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー
eq．  当量
ESI  エレクトロスプレーイオン化（MSにおける）
Et  エチル
GC  ガスクロマトグラフィー
GC／MS  液体クロマトグラフィー結合質量分析
h  時間
HATU  O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC  高圧、高速液体クロマトグラフィー
conc．  濃縮された（溶液の場合）
LC  液体クロマトグラフィー
LC／MS  液体クロマトグラフィー結合質量分析
Lit．  文献（参考文献）
m  多重項（NMRにおける）
M  モル濃度（溶液において）
Me  メチル
min  分
MS  質量分析
NMP  N−メチル−2−ピロリドン
NMR  核磁気共鳴分光法
OXONE（登録商標）  ペルオキソ一硫酸カリウム（2KHSO5＊KHSO4＊K2SO4）
PyBOP  1−H−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
q（またはquart）  四重項（NMRにおける）
qd  二重項の四重項（NMRにおける）
quant．  定量的（化学的収率における）
quint  五重項（NMRにおける）
rac  ラセミの；ラセミ体
RP  逆相（HPLCにおける）
RT  室温
Rt  保持時間（HPLC、LC／MSにおける）
s  一重項（NMRにおける）
sept  七重項（NMRにおける）
SFC  超臨界液体クロマトグラフィー
t  三重項（NMRにおける）
tBu  tert−ブチル
td  二重項の三重項（NMRにおける）
THF  テトラヒドロフラン
UV  紫外分光法
cf．  参照
v／v  （溶液の）体積対体積の比
Xantphos  9，9−ジメチル−4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン
tog．  一緒に
【０２１４】
HPLCおよびLC−MS法：
方法1（LC／MS）：
機器：Waters Acquity SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μm 50×1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml；勾配：0．0分90％A→1．2分5％A→2．0分5％A；オーブン：50℃；流量：0．40ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０２１５】
方法2（LC／MS）：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent 1100シリーズ；カラム：Agilent ZORBAX Extend−C18 3．0×50mm 3．5μm；溶離液A：水1l＋0．01molの炭酸アンモニウム、溶離液B：アセトニトリル1l；勾配：0．0分98％A→0．2分98％A→3．0分5％A→4．5分5％A；オーブン：40℃；流量：1．75ml／分；UV検出：210nm。
【０２１６】
方法3（LC／MS）：
MS機器型：Thermo Scientific FT−MS；UHPLC＋機器型：Thermo Scientific UltiMate 3000；カラム：Waters、HSST3、2．1×75mm、C18 1．8μm；溶離液A：水1l＋0．01％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル1l＋0．01％ギ酸；勾配：0．0分10％B→2．5分95％B→3．5分95％B；オーブン：50℃；流量：0．90ml／分；UV検出：210nm／最適積分路210〜300nm
【０２１７】
方法4（LC／MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μm 50×1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml；勾配：0．0分95％A→6．0分5％A→7．5分5％A；オーブン：50℃；流量：0．35ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０２１８】
方法5（LC／MS）：
機器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1．8μ 50×2．1mm；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0．25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0．25ml ；勾配：0．0分90％A→0．3分90％A→1．7分5％A→3．0分5％A；オーブン：50℃；流量：1．20ml／分；UV検出：205〜305nm。
【０２１９】
方法6（GC−MS）：
機器：Thermo DFS、Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX−35、15m×200μm×0．33μm；ヘリウムの一定流量：1．20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3．33分間保持）。
【０２２０】
方法7（分取HPLC）：
カラム：Chromatorex C18、250×30mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；3．0分での試料注入、勾配：0．0分10％B→5．0分10％B→25分80％B→30分95％B→35分10％B；流量：50ml／分、UV検出：210nm。
【０２２１】
さらなる詳細：
以下の実施例および試験の説明中の百分率は、特に指示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【０２２２】
本発明による化合物を上記方法による分取HPLC（溶離液は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明による化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０２２３】
純度の数値は一般的に、LC／MSクロマトグラムにおける対応するピーク積分に基づくが、1H NMRスペクトルを用いてさらに決定したかもしれない。純度が示されていない場合、純度はLC／MSクロマトグラムでの自動化ピーク積分により概して100％である、または純度を明確に決定しなかった。
【０２２４】
明言される理論値の収率（％）は、一般的に純度＜100％が示される場合、純度について補正している。溶媒含有または汚染バッチでは、正式な収率が「100％超」となり得、これらの場合、収率を溶媒または純度について補正していない。
【０２２５】
以下の1H NMRシグナルのカップリングパターンの記載は、いくつかの場合、ACD SpecManager（ACD／Labs Release 12．00、製品バージョン12．5）の提案から直接得られたものであり、必ずしも厳密に精査されていない。いくつかの場合、SpecManagerの提案を手動で調整した。手動で調整または割り当てられた説明は、一般に当のシグナルの光学的外観に基づいており、必ずしも厳密で物理的に正しい解釈に対応するものではない。一般に、明言される化学シフトは当のシグナルの中心を指す。ブロードな多重項の場合、間隔が与えられる。溶媒または水によって隠されたシグナルは、仮で割り当てたまたは列挙しなかった。有意にブロードなシグナル−例えば、分子部分の急速な回転によってまたはプロトン交換のために引き起こされる−も同様に仮で割り当てた（通常、ブロードな多重項もしくはブロードな一重項と呼ぶ）または列挙しなかった。
【０２２６】
選択された実施例の1H NMRデータを1H NMRピークリストの形態で言及する。各シグナルピークについて、最初にδ値（ppm）、次いで、丸括弧中のシグナル強度を列挙する。異なるシグナルピークについてのδ値／シグナル強度数のペアを、コンマによって互いに区切って列挙する。そのため、ある例についてのピークリストは、以下の形態：δ1（強度1）、δ2（強度2）、…、δi（強度i）、…、δn（強度n）をとる。
【０２２７】
シャープなシグナルの強度は、NMRスペクトルの印刷された実施例のシグナルの高さ（cm）と相関し、他のシグナルと比較したシグナル強度の正確な比を示す。ブロードなシグナルの場合、数個のピークまたはシグナルの中央とその強度をスペクトル中の最も強いシグナルと比較して示すことができる。1H NMRピークのリストは慣用的な1H NMRプリントアウトと同様であるので、通常は、慣用的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。さらに、慣用的な1H NMRプリントアウトのように、これらは溶媒シグナル、同様に本発明の主題の一部を形成する標的化合物の立体異性体のシグナル、および／または不純物のピークを示し得る。標的化合物の立体異性体のピークおよび／または不純物のピークは通常、標的化合物（例えば、90％超の純度を有する）より平均して低い強度を有する。このような立体異性体および／または不純物は特定の調製方法に固有のものであり得る。よって、そのピークは「副産物フィンガープリント」を参照した調製方法の再現の同定で役立ち得る。既知の方法（MestreC、ACDシミュレーション、または経験的に評価した期待値を使用）によって標的化合物のピークを計算する専門家は、必要に応じて、場合によりさらなる強度フィルタを用いて、標的化合物のピークを単離することができる。この単離は慣用的な1H NMR解釈で当のピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの提示の詳細な説明は、「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」（研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日またはhttp：／／www．researchdisclosure．com／searching−disclosures参照）中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメータ「MinimumHeight」を1％〜4％の間で設定することができる。分析する化合物の化学構造の種類に応じておよび／または濃度に応じて、パラメータ「MinimumHeight」を1％未満の値に設定することが賢明となり得る。
【０２２８】
融点および融点範囲は、明言する場合、未修正である。
【０２２９】
その調製が以下で明示的に記載されていない全ての反応物質または試薬は、一般的に利用可能な供給業者から商業的に購入した。同様にその調製が以下で記載されておらず、商業的に入手可能でなく一般的に利用可能でない供給業者から得た全ての他の反応物質または試薬については、その調製が記載されている公開参考文献を参照する。
【０２３０】
一般的手順
GP1
対応するカルボン酸（1〜2当量）のDMF（0．08〜0．12M）中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．4〜1．5当量、またはアミンを塩酸塩形態で使用した場合には2．4〜3．0当量）およびHATU（1．0〜1．65当量）を添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。その後、適当なアミン（1．04〜1．5当量）を添加し、混合物を室温でさらに0．25〜2時間撹拌した。次いで、水および1M塩酸水溶液を添加して反応を終了させた。沈殿を濾別し、DCMに溶解し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。あるいは、酸性化に続いて酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。次いで、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取RP−HPLC（水／アセトニトリル勾配）のいずれかによって精製した。
【０２３１】
GP2
炭酸カリウムまたは炭酸セシウム（1．5〜2．5当量）を減圧下で反応容器中で焼成した。これを室温に冷却し、アルゴンで満たした。酢酸パラジウム（0．1〜0．36当量）、9，9−ジメチル−4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス、0．18〜0．36当量）およびジオキサン（0．04〜0．12M）を添加し、懸濁液をアルゴン流中、室温で10分間脱気した。その後、適当なアミド（1．0〜1．2当量）および適当な7−クロロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン（1．0当量）を添加した。混合物を80〜110℃で1時間（または分析HPLCもしくは適当な溶出混合物による薄層クロマトグラフィーにより変換が完了するまで）撹拌した。混合物を室温に冷却し、全ての揮発性成分を減圧下で除去した、あるいは反応混合物を水に注ぎ入れ、1M塩酸水溶液でpHをpH1に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取RP−HPLC（水／アセトニトリル勾配）のいずれかによって精製した。
【０２３２】
GP3
適当な7−クロロ−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジンのDMF（0．10〜0．22M）中溶液に、適当なアミン（1．2当量）およびDIPEA（1．5〜3．5当量）を連続的に添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、粗生成物を、順相クロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物）または分取RP−HPLC（水／アセトニトリル勾配）のいずれかによって精製した。
【０２３３】
出発化合物および中間体：
実施例1A
rac−メチル5−メチル−1，2−オキサゾリジン−5−カルボキシレート
【化８１】
0006908536.tif 000083
ヒドロキシルアミン塩酸塩20．0g（288mmol）および水酸化ナトリウム11．5g（288mmol）のメタノール20mlおよび水40ml中溶液に、温度が35℃を超えないよう十分に遅い速度で、パラホルムアルデヒド（水中37％）21．7ml（290mmol）を滴加した。その後、メチルメタクリレート31．0ml（288mmol）を添加し、添加が完了したら、混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、DCMで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。真空蒸留（0．7mbar、78〜84℃）後に標記化合物3．70g（理論値の8．5％、純度96％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝6．05（br．s，1H），3．76（s，3H），3．27−3．36（m，1H），3．12−3．24（m，1H），2．45−2．57（m，1H），2．07−2．17（m，1H），1．55（s，3H）．
GC／MS［方法6］：Rt＝3．51分；MS：m／z＝115。
【０２３４】
実施例2A
rac−3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−2−オン
【化８２】
0006908536.tif 000084
実施例1Aの化合物3．70g（25．5mmol）のエタノール300ml中溶液に、パラジウム（炭上10％）3．80g（3．57mmol）を添加し、混合物を水素雰囲気（標準圧力）下で一晩撹拌した。次いで、混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、得られた固体をアセトニトリルと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、アセトニトリル1mlで2回洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物1．97g（理論値の55％；純度82％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝5．71（br．s，1H），3．37−3．43（m，1H），3．24−3．31（m，1H），2．64（s，1H），2．24−2．33（m，1H），2．13−2．21（m，1H），1．40（s，3H）．
GC／MS［方法6］：Rt＝3．14分；MS：m／z＝145。
【０２３５】
実施例3A
エチル7−クロロ−1−（2−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化８３】
0006908536.tif 000085
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−（ジメチルアミノ）アクリレート（CAS635309−52−3）11．1g（35．0mmol）のエタノール80ml中溶液に、THF21ml中2−フルオロアニリン4．67g（42．0mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をDMF110mlに溶解し、炭酸カリウム7．26g（52．5mmol）を添加した。次いで、懸濁液を100℃で3時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水200mlに添加した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、次いで、酢酸エチル300mlに溶解し、水50mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル−シクロヘキサン勾配、次いでメタノール−DCM、5／95）によって精製した。標記化合物1．53g（理論値の12％；純度99％）が得られた。さらに、実施例32Aの標記化合物1．33g（理論値の11％、純度99％）が得られた（分析については実施例32A参照）。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．71（s，1H），8．62（d，1H），7．73−7．78（m，1H），7．65−7．69（m，1H），7．65（d，1H），7．50−7．56（m，1H），7．43−7．48（m，1H），4．24（q，2H），1．27（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．94分；347［M＋H］＋。
【０２３６】
実施例4A
エチル7−クロロ−1−（2−クロロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化８４】
0006908536.tif 000086
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）6．05g（19．0mmol）および2−クロロアニリン3．39g（26．6mmol）のDCM30．2ml中溶液に、DIPEA23．2ml（133mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム2．63g（19．0mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。混合物をDCM200mlで希釈し、1M塩酸水溶液75mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル40mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル10mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物3．71g（理論値の53％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．65（s，1H），8．63（d，1H），7．82−7．75（m，2H），7．59−7．68（m，3H），4．24（q，2H），1．27（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．81分；363［M＋H］＋。
【０２３７】
実施例5A
エチル7−クロロ−1−（2−クロロ−4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化８５】
0006908536.tif 000087
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）5g（13．4mmol）、DIPEA10．36g（80．2mmol）および2−クロロ−4−フルオロアニリン2．92g（20．1mmol）のジクロロメタン50ml中混合物を20℃で20時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチルに溶解し、水で3回および飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。次いで、残渣をジオキサン80mlに溶解し、氷冷しながら、カリウムtert−ブトキシド1g（9．3mmol）のジオキサン20ml中溶液を添加し、混合物を23℃で15時間撹拌した。次いで、溶液を氷水に添加し、沈殿した固体を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物3．3g（理論値の56％、純度87％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．04分；m／z＝381．1［M＋H］＋。
【０２３８】
実施例6A
エチル1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（ジメチルアミノ）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化８６】
0006908536.tif 000088
エチル7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（ドイツ特許第4301246号明細書、実施例U、S．26に記載の調製）2g（5．5mmol）、ジメチルアミン塩酸塩894mg（11mmol）およびDIPEA2．48g（19．2mmol）のアセトニトリル50ml中混合物を23℃で18時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、標記化合物1．92g（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．95分；m／z＝374．1［M＋H］＋。
【０２３９】
実施例6Aと同様に、エチル7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレートまたは実施例5Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）およびDIPEAと記載される反応条件下で反応させることによって、表1Aに示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０２４０】
【表１Ａ】
0006908536.tif 000089
【表１Ｂ】
0006908536.tif 000090
【表１Ｃ】
0006908536.tif 000091
【表１Ｄ】
0006908536.tif 000092
【表１Ｅ】
0006908536.tif 000093
【表１Ｆ】
0006908536.tif 000094
【表１Ｇ】
0006908536.tif 000095
【表１Ｈ】
0006908536.tif 000096
【表１Ｉ】
0006908536.tif 000097
【０２４１】
実施例30A
エチル1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化８７】
0006908536.tif 000098
エチル7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（ドイツ特許第4301246号明細書、実施例U、S．26に記載の調製）1g（2．7mmol）および2，2，2−トリフルオロエチルアミン1．9g（19mmol）のアセトニトリル3．5ml中混合物を160℃で1時間マイクロ波中で撹拌した。その後、混合物を1M塩酸水溶液でpH3にし、水を添加し、沈殿した固体を吸引濾別し、水および石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．2g（理論値の66％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：［ppm］＝2．40（s，3H），7．49−7．56（m，3H），7．61−7．63（m，2H），7．90−7．94（m，2H），8．01（d，1H），14．39（br．s，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．91分；MS（ESpos）：m／z＝428．1［M＋H］＋
【０２４２】
実施例31A
エチル1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（1，1−ジオキシド−1，3−チアゾリジン−3−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化８８】
0006908536.tif 000099
実施例19Aの化合物6．1g（11．5mmol；純度79％）、OXONE（登録商標）28．3g（46mmol）のおよびリン酸水素二カリウム8g（46mmol）のジオキサン88mlおよび水44ml中混合物を23℃で8時間撹拌し、次いで、13時間放置した。その後、1M塩酸水溶液1mlおよび水100mlを添加し、沈殿した固体を吸引濾別し、水および石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物3．72g（理論値の58％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．83分；m／z＝450．2［M＋H］＋。
【０２４３】
実施例32A
エチル7−（ジメチルアミノ）−1−（2−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化８９】
0006908536.tif 000100
実施例3Aの化合物の調製に記載されるように、エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−（ジメチルアミノ）アクリレート11．1g（35．0mmol）を使用して標記化合物1．33g（理論値の11％、純度99％）を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．43（s，1H），8．21（d，1H），7．70−7．65（m，1H），7．64−7．57（m，1H），7．50−7．44（m，1H），7．43−7．38（m，1H），6．82（d，1H），4．20（q，2H），2．90（br．s，6H），1．25（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．64分；356［M＋H］＋。
【０２４４】
実施例33A
7−クロロ−1−（2−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化９０】
0006908536.tif 000101
実施例3Aの化合物1．52g（4．38mmol）のTHF21．7ml中懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液8．8ml（1M、8．8mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を水100mlで希釈し、1M塩酸水溶液でpHをpH1に調整した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット内で40℃で一晩乾燥させた。標記化合物1．22g（理論値の86％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．1（br．s，1H），9．02（s，1H），8．80（d，1H），7．81（d，1H），7．79−7．74（m，1H），7．72−7．66（m，1H），7．58−7．52（m，1H），7．50−7．44（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．66分；319［M＋H］＋。
【０２４５】
実施例33B
rac−1−（2−フルオロフェニル）−7−（3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化９１】
0006908536.tif 000102
GP2により、実施例33Aの化合物260mg（816μmol）を、3−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：15166−68−4）82．5mg（816μmol）と、1，4−ジオキサン8．24ml中炭酸カリウム282mg（2．04mmol）、酢酸パラジウム（II）33．0mg（147μmol）およびキサントホス170mg（294μmol）の存在下80℃で反応させた。反応混合物を水30mlに注ぎ入れ、1M塩酸水溶液でpH1に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって2回精製すると、標記化合物161．5mg（理論値の50％、純度97．6％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．63（s，1H），8．99（s，1H），8．78（d，1H），8．58（dd，1H），7．81−7．73（m，1H），7．72−7．65（m，1H），7．58−7．50（m，1H），7．49−7．42（m，1H），5．92（d，1H），4．46−4．32（m，1H），3．60−3．45（m，1H），3．34−3．20（m，1H，partially under the water signal），2．34−2．24（m，1H），1．84−1．66（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．28分；384［M＋H］＋。
【０２４６】
実施例34A
7−クロロ−1−（2−クロロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化９２】
0006908536.tif 000103
実施例4Aの化合物3．70g（10．2mmol）のTHF50．5ml中懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液20．4ml（1M、20．4mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を水100mlで希釈し、1N塩酸水溶液でpHをpH1に調整した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット内で40℃で一晩乾燥させた。標記化合物3．18g（理論値の92％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．1（br．s，1H），8．92（s，1H），8．79（d，1H），7．83−7．74（m，3H），7．70−7．59（m，2H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．79分；335［M＋H］＋。
【０２４７】
実施例35A
7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化９３】
0006908536.tif 000104
THF60ml中エチル7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（ドイツ特許第4301246号明細書、実施例U、S．26に記載の調製）3g（8．2mmol）に、1M水酸化リチウム水溶液16．5ml（16．4mmol）を添加し、混合物を23℃で2時間撹拌した。混合物を水120mlで希釈し、次いで、pH1を濃塩酸で確立した。沈殿した固体を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2．62g（理論値の95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．93分；m／z＝337．1［M＋H］＋。
【０２４８】
実施例36A
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（ジメチルアミノ）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化９４】
0006908536.tif 000105
方法A：
実施例6Aの化合物1．9g（5．1mmol）の18％塩酸水溶液24ml中溶液を100℃で9時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過ケークを0．5M塩酸水溶液およびエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1．58g（理論値の89％）が得られた。
方法B：
THF276ml中の実施例6Aの化合物4．39g（11．8mmol）に、1M水酸化リチウム水溶液47ml（47mmol）を添加し、混合物を23℃で16時間撹拌した。2．5日後、1M塩酸水溶液を添加してpH3を確立した。水を添加した後、沈殿した固体を吸引濾別し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物4g（理論値の99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；m／z＝346．2［M＋H］＋。
【０２４９】
実施例36Aと同様に、実施例7A〜31Aの対応するエステル化合物を、18％塩酸水溶液または1〜2M水酸化リチウム水溶液と、記載される反応条件下で反応させることによって、表2Aに示される実施例化合物を調製した。反応時間は2時間〜16時間の間であった。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０２５０】
【表２Ａ】
0006908536.tif 000106
【表２Ｂ】
0006908536.tif 000107
【表２Ｃ】
0006908536.tif 000108
【表２Ｄ】
0006908536.tif 000109
【表２Ｅ】
0006908536.tif 000110
【表２Ｆ】
0006908536.tif 000111
【表２Ｇ】
0006908536.tif 000112
【表２Ｈ】
0006908536.tif 000113
【０２５１】
実施例61A
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化９５】
0006908536.tif 000114
エチル7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（ドイツ特許第4301246号明細書、実施例U、S．26に記載の調製）300mg（0．67mmol）、2−オキサゾリジノン232mg（2．7mmol）、炭酸カリウム184mg（1．3mmol）、ヨウ化銅（I）129mg（0．68mmol）およびトランス−N，N’−ジメチル−1，2−シクロヘキサンジアミン51mg（0．69mmol）のDMF7．5ml中混合物を110℃で3時間、次いで、23℃でさらに13時間撹拌した。その後、ヨウ化銅（I）127mg（0．67mmol）およびトランス−N，N’−ジメチル−1，2−シクロヘキサンジアミン40mg（0．66mmol）を添加し、混合物を130℃でさらに10時間撹拌し、混合物を濾過し、濾液を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）によって濃縮した。これにより標的化合物28mg（理論値の6％、純度59％（HPLC））が得られ、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。
LC−MS（方法1）：Rt＝2．38分；m／z＝388．0［M＋H］＋。
【０２５２】
実施例62A
7−（ジメチルアミノ）−1−（2−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化９６】
0006908536.tif 000115
実施例32Aの化合物1．33g（3．74mmol）のTHF18．5ml中懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液7．5ml（1M、7．5mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を水100mlで希釈し、1M塩酸水溶液でpHをpH1に調整した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット内で40℃で一晩乾燥させた。標記化合物1．13g（理論値の91％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝15．4（br．s，1H），8．73（s，1H），8．32（d，1H），7．75−7．70（m，1H），7．67−7．61（m，1H），7．53−7．46（m，1H），7．45−7．40（m，1H），7．02（d，1H），2．95（br．s，6H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．62分；328［M＋H］＋。
【０２５３】
実施例63A
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル）］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化９７】
0006908536.tif 000116
GP2により、実施例35Aの化合物2．50g（7．43mmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン750mg（7．43mmol）と、ジオキサン75ml中炭酸セシウム4．84g（14．9mmol）、酢酸パラジウム（II）300mg（1．34mmol）およびキサントホス773mg（1．34mmol）の存在下80℃で反応させた。反応混合物を室温に冷却し、水300mlに注ぎ入れた。1N塩酸水溶液でpHを1に調整し、沈殿を吸引濾別し、n−ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製すると、標題化合物292mg（理論値の6．4％、純度65％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．73分；402［M＋H］＋。
【０２５４】
実施例64A
1−（2−クロロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル）］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化９８】
0006908536.tif 000117
GP2により、実施例34Aの化合物500mg（1．49mmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン150mg（1．49mmol）と、ジオキサン15ml中炭酸カリウム515mg（3．73mmol）、酢酸パラジウム（II）60．3mg（269μmol）およびキサントホス311mg（537μmol）の存在下90℃で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）および分取HPLC（カラム：Kromasil C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物67．4mg（理論値の11％、純度99％）が得られた（アトロプ異性体混合物として）。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．66（br．s，1H），8．92（s，1H），8．76（d，1H），8．57（dd，1H），7．82−7．75（m，2H），7．70−7．59（m，2H），5．32（dd，1H），4．27−4．20（m，1H），3．60−3．52（m，1H），3．40−3．33（m，1H），2．99−2．88（m，1H），2．40−2．32（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．30／1．36分；400［M＋H］＋。
【０２５５】
実施例65A
7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化９９】
0006908536.tif 000118
DMF3．3ml中実施例35Aの化合物90mg（0．27mmol）およびN−メチルモルホリン68mg（0．67mmol）に、0℃で、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中1M）0．54ml（0．54mmol）を添加し、次いで、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、0℃で、1−アダマンタンアミン53mg（0．35mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物48mg（理論値の36％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．46分；m／z＝470．2［M＋H］＋。
【０２５６】
実施例65Aと同様に、実施例35Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表3Aに示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０２５７】
反応混合物の例示的後処理：
次いで、反応混合物を水に添加し、1M塩酸水溶液でpH1に調整した。溶媒（トルエン）を減圧下で除去し、形成された沈殿を濾別し、減圧下で乾燥させた。例として、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル10：1）または分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、DCM）によって精製を行った。
【０２５８】
【表３Ａ】
0006908536.tif 000119
【表３Ｂ】
0006908536.tif 000120
【表３Ｃ】
0006908536.tif 000121
【表３Ｄ】
0006908536.tif 000122
【０２５９】
実施例73A
rac−7−クロロ−N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１００】
0006908536.tif 000123
GP1により、実施例35Aの化合物1．50g（4．46mmol）を、rac−1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエタンアミン1．40mg（6．68mmol）と、ジメチルホルムアミド45ml中HATU1．69g（4．46mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．09ml（6．24mmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物1．73g（理論値の71％；純度96％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．05（d，1H），8．92（s，1H），8．79（d，1H），7．91−7．75（m，1H），7．77（d，1H），7．68−7．48（m，5H），7．41−7．33（m，1H），6．53−6．42（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．30分；528［M＋H］＋。
【０２６０】
実施例74A
rac−7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１０１】
0006908536.tif 000124
GP1により、実施例35Aの化合物2．50g（7．43mmol）を、rac−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−アミン1．28mg（6．68mmol）とジメチルホルムアミド90ml中HATU3．11g（8．17mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．29ml（7．43mmol）の存在下で反応させた。反応を一晩監視した後、さらになるHATU1．55g（4．08mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン647μl（3．71mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物2．38g（理論値の69％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．72（d，1H），8．83（s，1H），8．74（d，1H），7．90−7．82（m，1H），7．73（d，1H），7．67−7．60（m，1H），7．41−7．34（m，1H），4．42−4．33（m，1H），4．24−4．15（m，2H），1．26（d，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．18分；462［M＋H］＋。
【０２６１】
実施例75A
7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［1−フェニル−2−（トリフルオロメトキシ）エチル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１０２】
0006908536.tif 000125
GP1により、実施例35Aの化合物1．1g（3．3mmol）を、（−）−1−フェニル−2−（トリフルオロメトキシ）エタンアミン塩酸塩（純度97％、旋光度：メタノール中−21．13° c＝0．5300g／100ml、589nm、20°C）1．22g（4．90mmol）と、ジメチルホルムアミド33ml中HATU1．24g（3．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．14ml（6．53mmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（非ラセミ混合物）880mg（理論値の49％；純度95％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．37（d，1H），8．84（s，1H），8．78（d，1H），7．91−7．77（m，1H），7．74（d，1H），7．67−7．59（m，1H），7．51−7．29（m，6H），5．56−5．48（m，1H），4．55−4．41（m，2H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．36分；524［M＋H］＋。
【０２６２】
実施例76A
rac−7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）
【化１０３】
0006908536.tif 000126
GP1により、実施例35Aの化合物（純度96％）100mg（285μmol）を、rac−1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−アミン塩酸塩82．8g（428μmol）と、ジメチルホルムアミド3ml中HATU108mg（285μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン119μl（684μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物101mg（理論値の75％；純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．69（d，1H），8．83（s，1H），8．74（d，1H），7．90−7．83（m，1H），7．73（d，1H），7．67−7．60（m，1H），7．41−7．34（m，1H），4．27−4．13（m，3H），1．76−1．52（m，2H），0．94（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．25分；476［M＋H］＋。
【０２６３】
実施例77A
rac−7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2−フルオロフェニル）エチル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１０４】
0006908536.tif 000127
GP1により、実施例35Aの化合物（純度96％）100mg（285μmol）を、rac−1−（2−フルオロフェニル）エチルアミン59．5g（428μmol）と、ジメチルホルムアミド3ml中HATU108mg（285μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン70μl（0．40mmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物97．3mg（理論値の75％；純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．12（d，1H），8．79（s，1H），8．75（d，1H），7．89−7．78（m，1H），7．74（d，1H），7．67−7．58（m，1H），7．49−7．41（m，1H），7．40−7．29（m，2H），7．24−7．17（m，2H），5．44−5．34（m，1H），1．52（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．23分；458［M＋H］＋。
【０２６４】
実施例78A
rac−7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−（1，1，1−トリフルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１０５】
0006908536.tif 000128
GP1により、実施例35Aの化合物（純度96％）100mg（285μmol）を、rac−1，1，1−トリフルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロパン−2−アミン塩酸塩87．2mg（428μmol）と、ジメチルホルムアミド3ml中HATU108mg（285μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン119μl（684μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物112mg（理論値の82％；純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．28（br．s，1H），8．84（s，1H），8．75（d，1H），7．90−7．82（m，1H），7．74（d，1H），7．67−7．60（m，1H），7．41−7．34（m，1H），3．90−3．84（m，1H），3．77−3．67（m，1H），3．36（s，3H），1．64（s，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分；476［M＋H］＋。
【０２６５】
実施例79A
7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［4−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１０６】
0006908536.tif 000129
GP1により、実施例35Aの化合物（純度96％）100mg（285μmol）を、4−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン塩酸塩87．9g（428μmol）と、ジメチルホルムアミド3ml中HATU108mg（285μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン119μl（684μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物108mg（理論値の77％；純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．08（s，1H），8．87（s，1H），8．76（d，1H），7．90−7．83（m，1H），7．76（d，1H），7．68−7．61（m，1H），7．41−7．34（m，1H），3．95−3．85（m，2H），3．57−3．45（m，2H），2．47−2．39（m，1H），1．95−1．83（m，2H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．17分；488［M＋H］＋。
【０２６６】
実施例80A
rac−7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１０７】
0006908536.tif 000130
GP1により、実施例35Aの化合物3．00g（8．91mmol）を、rac−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエタンアミン1．96g（9．27mmol）と、ジメチルホルムアミド90ml中HATU3．39g（8．91mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2．17ml（12．5mmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル混合物、5：1）によって精製すると、標記化合物2．10g（理論値の44％；純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．14（d，1H），8．93（s，1H），8．79（d，1H），7．93−7．75（m，1H），7．76（d，1H），7．68−7．59（m，2H），7．42−7．27（m，3H），6．50−6．38（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．29分；530．1［M＋H］＋。
【０２６７】
実施例81A
7−クロロ−N−（2，6−ジクロロフェニル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１０８】
0006908536.tif 000131
実施例35Aの化合物1．00g（2．97mmol）のTHF10ml中懸濁液に、塩化オキサリル0．29ml（3．3mmol）および触媒量のジメチルホルムアミドを添加した。気体の発生が終了した後、反応混合物を60℃で1時間加熱し、次いで、室温に冷却した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をDMF20mlに溶解した。同時並行で、2，6−ジクロロアニリン481mg（2．97mmol）をDMF10mlに溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中60％）119mg（2．97mmol）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。その後、上記溶液を迅速に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水および酢酸エチルを添加して反応を終了させ、相を分離した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を少量のDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物298mg（理論値の18％、純度88％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．30分；480［M＋H］＋。
【０２６８】
実施例82A
7−クロロ−1−（2−フルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１０９】
0006908536.tif 000132
GP1により、実施例33Aの化合物250mg（784μmol）を、（R）−1−トリフルオロメチルプロピルアミン塩酸塩192mg（1．18mmol）と、ジメチルホルムアミド8．1ml中HATU298mg（784μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン410μl（2．35mmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物139mg（理論値の41％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．00（d，1H），8．86（s，1H），8．76（d，1H），7．83−7．65（m，3H），7．58−7．51（m，1H），7．50−7．44（m，1H），4．85−4．69（m，1H），1．96−1．82（m，1H），1．75−1．60（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．17分；428［M＋H］＋。
【０２６９】
実施例83A
tert−ブチル5−［8−（2，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソ−6−｛［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］カルバモイル｝−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−1−オキソヘキサヒドロピロール［3，4−c］ピロール−2（1H）−カルボキシレート（ジアステレオマー混合物）
【化１１０】
0006908536.tif 000133
GP3により、実施例67Aの化合物200mg（449μmol）を、rac−tert−ブチル1−オキソオクタヒドロピロロ［3，4−c］ピロール−2−カルボキシレート128mg（538μmol）と、ジメチルホルムアミド4．4ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン117μl（673μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物224mg（理論値の79％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．47（d，1H），8．62（s，1H），8．32（d，1H），7．77−7．86（m，1H），7．54−7．65（m，1H），7．28−7．38（m，1H），6．65−6．90（br．s，1H），4．68−4．80（m，1H），2．97−3．90（m，8H），1．82−1．94（m，1H），1．57−1．70（m，1H），1．43（s，9H），0．96（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．20分；636［M＋H］＋。
【０２７０】
実施例84A
エチル7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１１１】
0006908536.tif 000134
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）6．05g（19．0mmol）および2，6−ジフルオロアニリン3．44g（26．6mmol）のDCM30．2ml中溶液に、DIPEA23．2ml（133mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をDCM200mlで希釈し、1M塩酸水溶液75mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をtert−ブチルメチルエーテル40mlと撹拌し、沈殿をtert−ブチルメチルエーテル10mlで洗浄した。その後、沈殿をDCM30mlおよび炭酸カリウム2．63g（19．0mmol）と混和し、混合物を還流下で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、DCM200mlで希釈し、1M塩酸水溶液75mlで2回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル100mlおよびDMF30mlに溶解し、50℃に加熱した。炭酸カリウム1．66g（12．0mmol）を50℃で添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、1M塩酸水溶液200mlに注ぎ入れた。混合物をDCM150mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水200mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物4．19g（理論値の60％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．92（s，1H），8．63（d，1H），7．78−7．70（m，1H），7．68（d，1H），7．49−7．43（m，2H），4．25（q，2H），1．28（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．78分；365［M＋H］＋。
【０２７１】
実施例85A
7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１１２】
0006908536.tif 000135
実施例84Aの化合物3．83g（10．5mmol）の水31．5ml中懸濁液に、濃塩酸31．5mlおよびテトラヒドロフラン31．5mlを連続的に添加した。得られた懸濁液を120℃で4時間激しく撹拌し、その後、室温に冷却した。混合物を水100mlで希釈し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物3．39g（理論値の95％、純度98．9％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．86（s，1H），9．25（s，1H），8．79（d，1H），7．82（d，1H），7．80−7．72（m，1H），7．51−7．43（m，2H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．74分；337［M＋H］＋。
【０２７２】
実施例86A
7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１１３】
0006908536.tif 000136
GP1により、実施例85Aの化合物500mg（1．43mmol）を、（R）−1−トリフルオロメチルプロピルアミン塩酸塩350mg（2．14mmol）と、DMF14．3ml中HATU542mg（1．43mmol）およびDIPEA596μl（3．42mmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物493mg（理論値の77％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．89（d，1H），9．09（s，1H），8．76（d，1H），7．78（d，1H），7．80−7．71（m，1H），7．50−7．43（m，2H），4．84−4．71（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．75−1．61（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．30分；446［M＋H］＋。
【０２７３】
実施例87A
rac−エチル1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（3−ヒドロキシピロリジン−1−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１１４】
0006908536.tif 000137
エチル7−クロロ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（ドイツ特許第4301246号明細書、実施例U、S．26に記載の調製）3．00g（8．23mmol）のDMF20．8ml中溶液に、rac−3−ピロリジノール1．33ml（16．5mmol）およびDIPEA 5．01ml（28．8ml）を連続的に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加して反応を終了させ、沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物3．33g（理論値の97．5％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．83分；416［M＋H］＋。
【０２７４】
実施例88A
rac−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（3−ヒドロキシピロリジン−1−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１１５】
0006908536.tif 000138
実施例87Aの化合物3．30g（8．02mmol）を部分的に溶解し、水25mlに部分的に懸濁させ、濃塩酸25mlを添加し、混合物を還流下で6時間加熱した。反応混合物を室温で週末にわたって放置した。その後、沈殿を吸引濾別し、0．5M塩酸水溶液およびエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物2．14g（理論値の67％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．80分；388［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．77（s，1H），8．33−8．27（m，1H），7．85−7．76（m，1H），7．62−7．54（m，1H），7．37−7．29（m，1H），6．88−6．79（m，1H），4．43−3．01（m，6H，partially under the water peak），2．07−1．73（m，2H）．
【０２７５】
実施例89A
エチル7−クロロ−4−オキソ−1−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１１６】
0006908536.tif 000139
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）6．05g（19．0mmol）および2−トリフルオロメチルアニリン4．59g（28．5mmol）のDCM30ml中溶液に、DIPEA23．2ml（133mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム2．63g（19．0mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。混合物をDCM400mlで希釈し、1M塩酸水溶液150mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル40mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル10mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物4．21g（理論値の55％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．81分；397［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．71（s，1H），8．62（d，1H），8．04−8．00（m，1H），7．99−7．93（m，1H），7．89−7．83（m，2H），7．63（d，1H），4．23（q，2H），1．26（t，3H）．
【０２７６】
実施例90A：
7−クロロ−4−オキソ−1−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１１７】
0006908536.tif 000140
実施例89Aの化合物4．10g（10．3mmol）のTHF51ml中懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液20．7ml（20．7mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を水250mlで希釈し、1N塩酸水溶液でpHをpH1に調整した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット内で40℃で一晩乾燥させた。標記化合物3．77g（理論値の98％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．84分；369［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．03（br．s，1H），9．08（s，1H），8．80（d，1H），8．06−8．01（m，1H），8．00−7．94（m，1H），7．92−7．84（m，2H），7．79（d，1H）．
【０２７７】
実施例91A
7−クロロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１１８】
0006908536.tif 000141
GP1により、実施例90Aの化合物250mg（678μmol）を、（R）−1−トリフルオロメチルプロピルアミン塩酸塩166mg（1．02mmol）と、DMF7ml中HATU258mg（678μmol）およびDIPEA354μl（2．03mmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（25g、シリカカートリッジ、流量：25ml／分、検出：220nmおよび270nm、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配（0％酢酸エチル、次いで20％酢酸エチル、次いで30％酢酸エチル）によって精製した。2つのアトロプ異性体を分離し、標記化合物56．6mg（理論値の17％、純度99％、アトロプ異性体1、実施例92A）および58．8mg（理論値の18％、純度99％、アトロプ異性体2、実施例93A）をアトロプ異性体として得た。
【０２７８】
実施例92A：
7−クロロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）
LC−MS（方法3）：Rt＝2．32分；478［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．99（d，1H），8．86（s，1H），8．75（d，1H），8．06−8．02（m，1H），8．00−7．95（m，1H），7．91−7．85（m，2H），7．73（d，1H），4．83−4．70（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．76−1．62（m，1H），0．99（t，3H）．
【０２７９】
実施例93A：
7−クロロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
LC−MS（方法3）：Rt＝2．31分；478［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．99（d，1H），8．87（s，1H），8．76（d，1H），8．06−8．02（m，1H），8．00−7．95（m，1H），7．91−7．85（m，2H），7．74（d，1H），4．83−4．70（m，1H），1．96−1．83（m，1H），1．74−1．61（m，1H），0．96（t，3H）．
【０２８０】
実施例94A：
（3R）−2，5−ジオキソテトラヒドロフラン−3−イルトリフルオロアセテート
【化１１９】
0006908536.tif 000142
0℃で、無水トリフルオロ酢酸12．0ml（85．0mmol）を（2R）−2−ヒドロキシコハク酸5．70g（42．5mmol）に添加し、混合物を0℃で1時間および室温で2時間撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下室温で除去した。粗生成物をさらに精製することなく実施例95Aに使用した。
【０２８１】
実施例95A：
（3R）−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−4−オキソブタン酸
【化１２０】
0006908536.tif 000143
メタノール5．17ml（128mmol）を実施例94Aの化合物9．02g（42．5mmol）に添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、過剰のメタノールを減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサンから再結晶させた。固体を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物5．84g（理論値の92．8％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝12．31（br．s，1H），5．68（br．s，1H），4．35（dd，1H），3．63（s，3H），2．63（dd，1H），2．52−2．45（m，1H）．
【０２８２】
実施例96A：
メチル（5S）−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−カルボキシレート
【化１２１】
0006908536.tif 000144
実施例95Aの化合物5．84g（39．4mmol）のtert−ブタノール159ml中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド11．9g（43．4mmol）およびトリエチルアミン6．05ml（43．4mmol）を添加し、次いで、混合物を還流下で4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配）によって精製した。最後に、酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶を行い、固体を高真空下で乾燥させると、標記化合物3．29g（理論値の57．7％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．79（s，1H），5．15（dd，1H），3．80−3．74（m，1H），3．73（s，3H），3．52−3．46（m，1H）．
【０２８３】
実施例97A：
（3S）−2，5−ジオキソテトラヒドロフラン−3−イルトリフルオロアセテート
【化１２２】
0006908536.tif 000145
0℃で、無水トリフルオロ酢酸12．0ml（85．0mmol）を（2S）−2−ヒドロキシコハク酸5．70g（42．5mmol）に添加し、混合物を0℃で1時間および室温で2時間撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下室温で除去した。粗生成物をさらに精製することなく実施例98Aに使用した。
【０２８４】
実施例98A：
（3S）−3−ヒドロキシ−4−メトキシ−4−オキソブタン酸
【化１２３】
0006908536.tif 000146
メタノール5．17ml（128mmol）を実施例97Aの化合物9．02g（42．5mmol）に添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、過剰のメタノールを減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル／シクロヘキサンから再結晶させた。固体を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物5．95g（理論値の94．5％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝12．31（br．s，1H），5．67（br．s，1H），4．38−4．31（m，1H），3．63（s，3H），2．63（dd，1H），2．52−2．45（m，1H）．
【０２８５】
実施例99A：
メチル（5R）−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−カルボキシレート
【化１２４】
0006908536.tif 000147
実施例98Aの化合物5．95g（39．4mmol）のtert−ブタノール160ml中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド12．2g（44．2mmol）およびトリエチルアミン6．16ml（44．2mmol）を添加し、次いで、混合物を還流下で4時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン勾配）によって精製した。最後に、酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶を行い、固体を高真空下で乾燥させると、標記化合物3．48g（理論値の59．7％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．79（s，1H），5．15（dd，1H），3．80−3．74（m，1H），3．73（s，3H），3．52−3．46（m，1H）．
【０２８６】
実施例100A：
エチル7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１２５】
0006908536.tif 000148
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）12．1g（38．0mmol）および2，4，6−トリフルオロアニリン7．83g（53．2mmol）のDCM60．5ml中溶液に、DIPEA46．4ml（266mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム5．26g（38．0mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。混合物をDCM200mlで希釈し、1M塩酸水溶液150mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル80mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル10mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物8．60g（理論値の58％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；383［M＋H］＋。
【０２８７】
実施例100B：
7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１２６】
0006908536.tif 000149
エチル7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート（実施例100A）8．60g（22．5mmol）の水67．7ml中初期装入物に、36％塩酸水溶液67．7mlおよびTHF 67．7mlを添加し、混合物を110℃で4．5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物7．87g（理論値の98％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．95分；MS（ESIpos）：m／z＝355［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．83（s，1H），9．27（s，1H），8．78（d，1H），7．82（d，1H），7．67−7．59（m，2H）．
【０２８８】
実施例100C：
7−クロロ−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１２７】
0006908536.tif 000150
GP1により、7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（実施例100B）1．00g（2．82mmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩692mg（4．23mmol）と、ジメチルホルムアミド28．3ml中HATU1．07g（2．82mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．18ml（6．77mmol）の存在下で反応させた。水40mlおよび酢酸エチル60mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物1．16g（理論値の88％；純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．88（d，1H），9．13（s，1H），8．75（d，1H），7．78（d，1H），7．66−7．58（m，2H），4．83−4．72（m，1H），1．95−1．84（m，1H），1．74−1．61（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．35分；464［M＋H］＋。
【０２８９】
実施例101A：
rac−7−クロロ−N−（1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１２８】
0006908536.tif 000151
GP1により、7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（実施例35A）500mg（1．49mmol）を、1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（ラセミ体、CAS：75702−99−7）391mg（2．23mmol）と、ジメチルホルムアミド15ml中HATU565mg（1．49mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン621μl（3．56mmol）の存在下で反応させた。水20mlおよび酢酸エチル30mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル10mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液15mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物564mg（理論値の82％；純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．14（d，1H），8．89（s，1H），8．75（d，1H），7．91−7．81（m，1H），7．76（d，1H），7．68−7．59（m，1H），7．41−7．33（m，1H），4．47−4．33（m，1H），1．29−1．19（m，1H），0．71−0．51（m，3H），0．37−0．28（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分；458［M＋H］＋。
【０２９０】
実施例102A：
rac−7−クロロ−N−（1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１２９】
0006908536.tif 000152
GP1により、7−クロロ−4−オキソ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（実施例85A）1．00g（2．97mmol）を、1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（ラセミ体、CAS：75702−99−7）782mg（4．46mmol）と、ジメチルホルムアミド30ml中HATU1．13g（2．97mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．24ml（7．13mmol）の存在下で反応させた。水20mlおよび酢酸エチル30mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル10mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）20mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液15mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物1．11g（理論値の81％；純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．05（d，1H），9．08（s，1H），8．77（d，1H），7．81−7．70（m，2H），7．50−7．42（m，2H），4．45−4．33（m，1H），1．30−1．20（m，1H），0．72−0．54（m，3H），0．38−0．30（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．32分；458［M＋H］＋。
【０２９１】
実施例103A：
7−クロロ−N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１３０】
0006908536.tif 000153
GP1により、実施例85Aの化合物1．00g（2．94mmol）を、（R）−1−トリフルオロメチルプロピルアミン塩酸塩774mg（4．41mmol）と、DMF29．5ml中HATU1．12g（2．94mmol）およびDIPEA1．23ml（7．06mmol）の存在下で反応させた。水40mlおよび酢酸エチル60mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物840mg（理論値の62％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．05（d，1H），9．08（s，1H），8．76（d，1H），7．81−7．70（m，2H），7．50−7．42（m，2H），4．46−4．33（m，1H），1．29−1．18（m，1H），0．73−0．52（m，3H），0．39−0．30（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．31分；458［M＋H］＋。
【０２９２】
実施例104A：
7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１３１】
0006908536.tif 000154
GP1により、実施例85Aの化合物350mg（1．03mmol）を、（S）−1−トリフルオロメチルプロピルアミン塩酸塩217mg（1．24mmol）と、DMF10ml中HATU391mg（1．03mmol）およびDIPEA430μl（2．47mmol）の存在下で反応させた。混合物を水30mlと1N塩酸水溶液5mlの混合物に注ぎ入れ、沈殿を吸引濾別した。沈殿を少量のジクロロメタンに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物325mg（理論値の69％；純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．05（d，1H），9．08（s，1H），8．76（d，1H），7．81−7．70（m，2H），7．50−7．42（m，2H），4．46−4．33（m，1H），1．30−1．20（m，1H），0．72−0．53（m，3H），0．39−0．29（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分；458［M＋H］＋。
【０２９３】
実施例105A：
エチル7−クロロ−1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１３２】
0006908536.tif 000155
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）6．05g（19．0mmol）および2−クロロ−6−フルオロアニリン3．88g（26．6mmol）のジクロロメタン30．3ml中溶液に、DIPEA23．2ml（133mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム2．63g（19．0mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。混合物をDCM200mlで希釈し、1M塩酸水溶液75mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル40mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル10mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物5．70g（理論値の64％、純度81％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．88（s，1H），8．64（d，1H），7．76−7．57（m，4H），4．25（q，2H），1．28（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．86分；381［M＋H］＋。
【０２９４】
実施例105B：
7−クロロ−1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１３３】
0006908536.tif 000156
エチル7−クロロ−1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート5．70g（14．9mmol）の水45ml中初期装入物に、36％塩酸水溶液45mlおよびTHF45mlを添加し、混合物を120℃で4．5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物4．12g（理論値の77％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．84（s，1H），9．23（s，1H），8．80（d，1H），7．82（d，1H），7．78−7．57（m，3H）．．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．84分；MS（ESIpos）：m／z＝352．9［M＋H］＋．
【０２９５】
実施例105C：
7−クロロ−1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１３４】
0006908536.tif 000157
GP1により、7−クロロ−1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸1．00g（2．83mmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩695mg（4．25mmol）と、ジメチルホルムアミド28．4ml中HATU1．08g（2．83mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．18ml（6．80mmol）の存在下で反応させた。水40mlおよび酢酸エチル60mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物1．09g（理論値の82％；純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．90（d，1H），9．07−9．06（m，1H），8．77（d，1H），7．79（d，1H），7．77−7．57（m，3H），4．83−4．71（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．75−1．62（m，1H），1．02−0．95（m，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．31分；462［M＋H］＋。
【０２９６】
実施例106A：
7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１３５】
0006908536.tif 000158
GP1により、実施例85Aの化合物880mg（2．61mmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−アミン443mg（3．92mmol）と、DMF26．4ml中HATU994mg（2．61mmol）およびDIPEA1．09ml（6．27mmol）の存在下で反応させた。水20mlおよび酢酸エチル30mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル10mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）20mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液15mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物773mg（理論値の68％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．94（d，1H），9．08（s，1H），8．75（d，1H），7．80−7．71（m，2H），7．50−7．43（m，2H），4．99−4．88（m，1H），1．40（d，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．19分；432［M＋H］＋。
【０２９７】
実施例107A：
7−クロロ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１３６】
0006908536.tif 000159
GP1により、実施例100Bの化合物1．00g（2．82mmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−アミン478mg（4．23mmol）と、DMF28．5ml中HATU1．07g（2．82mmol）およびDIPEA1．18ml（6．77mmol）の存在下で反応させた。水25mlおよび酢酸エチル35mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル15mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）25mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物751mg（理論値の59％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．93（d，1H），9．13（s，1H），8．75（d，1H），7．78（d，1H），7．66−7．58（m，2H），5．00−4．86（m，1H），1．40（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．26分；450［M＋H］＋。
【０２９８】
実施例108A：
エチル7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１３７】
0006908536.tif 000160
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）13．8g（43．4mmol）および2−クロロ−4，6−ジフルオロアニリン9．93g（60．7mmol）のジクロロメタン68．2ml中溶液に、DIPEA52．9ml（304mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム6．00g（43．4mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。混合物をDCM600mlで希釈し、1M塩酸水溶液200mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル80mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル20mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物15．0g（理論値の72％、純度83％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．91分；399［M＋H］＋。
【０２９９】
実施例108B：
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１３８】
0006908536.tif 000161
エチル7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート15．0g（37．6mmol）の水131ml中初期装入物に、36％塩酸水溶液131mlおよびTHF131mlを添加し、混合物を110℃で4．5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物10．2g（理論値の72％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝13．81（s，1H），9．25（s，1H），8．80（d，1H），7．84−7．73（m，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．87分；MS（ESIpos）：m／z＝370．9［M＋H］＋．
【０３００】
実施例108C：
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１３９】
0006908536.tif 000162
GP1により、7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸1．00g（2．69mmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩513mg（4．04mmol）と、ジメチルホルムアミド27ml中HATU1．02g（2．69mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン657μl（3．77mmol）の存在下で反応させた。水40mlおよび酢酸エチル60mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物914mg（理論値の71％；純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．88（d，1H），9．11（s，1H），8．77（d，1H），7．81−7．72（m，3H），4．83−4．71（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．74−1．61（m，1H），1．01−0．94（m，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．40分；480［M＋H］＋。
【０３０１】
実施例109A：
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−（4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１４０】
0006908536.tif 000163
GP1により、7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸255mg（680μmol）を、4，4，4−トリフルオロ−2−メチルブタン−2−アミン塩酸塩181mg（1．02mmol）と、ジメチルホルムアミド7ml中HATU259mg（680μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン415μl（2．38mmol）の存在下で反応させた。1N塩酸水溶液で反応混合物をpH1に調整し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分15％アセトニトリル、〜15分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって数回精製した。標記化合物202mg（理論値の60％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．70（s，1H），9．00（s，1H），8．75（d，1H），7．80−7．72（m，3H），3．03−2．89（m，2H），1．50（s，6H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．41分；494［M＋H］＋。
【０３０２】
実施例110A：
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１４１】
0006908536.tif 000164
GP1により、7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸600mg（1．62mmol）を、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩426mg（2．43mmol）と、ジメチルホルムアミド16．2ml中HATU615mg（1．62mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン676μl（3．88mmol）の存在下で反応させた。反応混合物を水200mlと1N塩酸水溶液16mlの混合物中で撹拌し、沈殿を吸引濾別した。沈殿を少量のジクロロメタンに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物633mg（理論値の79％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．05（d，1H），9．11（s，1H），8．78（d，1H），7．81−7．72（m，3H），4．46−4．32（m，1H），1．30−1．19（m，1H），0．71−0．53（m，3H），0．40−0．29（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．23分；492［M＋H］＋。
【０３０３】
実施例111A：
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１４２】
0006908536.tif 000165
GP1により、7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸5．00g（13．5mmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩1．83g（16．2mmol）と、ジメチルホルムアミド135ml中HATU5．12g（13．5mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン5．63ml（32．3mmol）の存在下で反応させた。反応混合物を水600mlと1N塩酸水溶液135mlの混合物中で撹拌し、沈殿を吸引濾別した。沈殿をジクロロメタン12mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物4．12g（理論値の65％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．94（d，1H），9．11（d，1H），8．76（d，1H），7．81−7．72（m，3H），4．98−4．86（m，1H），1．42−1．38（m，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．21分；466［M＋H］＋。
【０３０４】
実施例112A：
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１４３】
0006908536.tif 000166
GP1により、7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸264mg（704μmol）を、（2S）−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−アミン塩酸塩190mg（1．06mmol）と、ジメチルホルムアミド7ml中HATU268mg（704μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン294μl（1．69mmol）の存在下で反応させた。反応混合物を水42mlと1N塩酸水溶液6mlの混合物中で撹拌し、沈殿を吸引濾別した。沈殿をジクロロメタンに溶解し、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物299mg（理論値の86％；純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．76−9．61（m，1H），9．03（s，1H），8．76（d，1H），7．80−7．72（m，3H），4．43−4．31（m，1H），4．24−4．14（m，2H），1．30−1．22（m，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．32分；496［M＋H］＋。
【０３０５】
実施例113A：
4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１４４】
0006908536.tif 000167
GP2により、実施例100Bの化合物15．0g（42．3mmol）を、イミダゾリン−2−オン25．5g（296mmol）と、1，4−ジオキサン400ml中炭酸カリウム14．6g（106mmol）、酢酸パラジウム（II）190mg（846μmol）およびキサントホス979mg（1．69mmol）の存在下で反応させた。混合物を90℃で2．5時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。懸濁液を水中で撹拌し、希塩酸水溶液でpH2に調整した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄した。残渣をアセトニトリル中で撹拌し、吸引濾別し、洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物15．0g（理論値の88％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．7（s，1H），9．20（s，1H），8．63−8．47（m，2H），7．75（s，1H），7．64−7．54（m，2H），3．64−3．55（m，2H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．37分；405［M＋H］＋。
【０３０６】
実施例114A：
7−クロロ−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１４５】
0006908536.tif 000168
GP1により、実施例85Aの化合物1．00g（2．97mmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン566mg（4．46mmol）とジメチルホルムアミド30ml中HATU1．13g（2．97mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．24ml（7．13mmol）の存在下で反応させた。反応混合物を水20mlおよび酢酸エチル30mlで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル10mlで3回抽出し、合わせた有機相を1N塩酸水溶液と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物20mlで洗浄した。これに続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液15mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン10mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物884mg（理論値の66％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．89（d，1H），9．09（s，1H），8．76（d，1H），7．80−7．71（m，2H），7．50−7．43（m，2H），4．84−4．70（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．75−1．61（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）m／z 446［M＋H］＋．
【０３０７】
実施例115A：
7−クロロ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１４６】
0006908536.tif 000169
GP1により、実施例100Bの化合物2．00g（5．64mmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン1．11g（6．77mmol）とジメチルホルムアミド57ml中HATU2．14g（5．64mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン3．34ml（19．2mmol）の存在下で反応させた。反応混合物を水75mlおよび酢酸エチル100mlで希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチル50mlで3回抽出し、合わせた有機相を1N塩酸水溶液と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物60mlで洗浄した。これに続いて、飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物1．28g（理論値の49％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．88（d，1H），9．13（s，1H），8．75（d，1H），7．78（m，1H），7．66−7．58（m，2H），4．84−4．71（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．74−1．62（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．30分；MS（ESIpos）m／z 464［M＋H］＋．
【０３０８】
実施例116A：
（3S，5R）−3，5−ジメチルピロリジン−3−オールトリフルオロ酢酸
【化１４７】
0006908536.tif 000170
tert−ブチル（2R，4S）−4−ヒドロキシ−2，4−ジメチルピロリジン−1−カルバメート100mg（464μmol）のジクロロメタン1．5ml中溶液に、トリフルオロ酢酸500μl（6．49mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン5mlと3回共蒸発させた。標記化合物98．6mg（理論値の88％、純度95％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．10（br．s，1H），8．68（br．s，1H），5．22（br．s，1H），3．76−3．63（m，1H），3．10−3．03（m，1H），3．00−2．91（m，1H），2．12（dd，1H），1．62（ddd，1H），1．34（d，3H），1．32（s，3H）．
【０３０９】
実施例117A：
7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１４８】
0006908536.tif 000171
GP2により、実施例100Bの化合物50．0g（141mmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン17．1g（169mmol）と、1，4−ジオキサン1000ml中炭酸カリウム29．2g（211mmol）、酢酸パラジウム（II）6．33g（28．2mmol）およびキサントホス16．3g（28．2mmol）の存在下80℃で1．5時間反応させた。混合物を冷却し、氷水、塩酸および酢酸エチルの混合物中で撹拌することによって抽出した。混合物を珪藻土を通して吸引濾過し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、最後に濃縮した。残渣をアセトニトリルと混和し、冷却し、吸引濾別し、沈殿を冷アセトニトリルで洗浄した。標記化合物48g（理論値の81％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）m／z 420［M＋H］＋．
【０３１０】
実施例118A：
7−クロロ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１４９】
0006908536.tif 000172
GP1により、実施例100Bの化合物250mg（698μmol）を、（2S）−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−アミン塩酸塩188mg（1．05mmol）と、ジメチルホルムアミド7ml中HATU265mg（698μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン292μl（1．68mmol）の存在下で反応させた。反応混合物を水42mlと1N塩酸水溶液6mlの混合物中で撹拌し、沈殿を吸引濾別した。沈殿をジクロロメタンに溶解し、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物226mg（理論値の68％；純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．63（d，1H），9．06（s，1H），8．74（d，1H），7．76（d，1H），7．65−7．57（m，2H），4．43−4．32（m，1H），4．24−4．15（m，2H），1．26（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）m／z 480［M＋H］＋．
【０３１１】
実施例119A：
7−クロロ−1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１５０】
0006908536.tif 000173
GP1により、実施例105Bの化合物500mg（1．42mmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩347mg（2．12mmol）と、ジメチルホルムアミド14．2ml中HATU538mg（1．42mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン592μl（3．40mmol）の存在下で反応させた。反応混合物を水50mlと1N塩酸水溶液15mlの溶液中で撹拌し、沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。沈殿をジクロロメタン10mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物496mg（理論値の75％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．90（d，1H），9．07（s，1H），8．77（d，1H），7．81−7．56（m，4H），4．84−4．70（m，1H），1．96−1．83（m，1H），1．76−1．62（m，1H），1．02−0．94（m，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．33分；462［M＋H］＋。
【０３１２】
実施例120A：
7−クロロ−1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１５１】
0006908536.tif 000174
GP1により、実施例105Bの化合物250mg（708μmol）を、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩186mg（1．06mmol）と、ジメチルホルムアミド7．1ml中HATU269mg（708μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン296μl（1．70mmol）の存在下で反応させた。反応混合物を水25mlと1N塩酸水溶液8mlの溶液中で撹拌し、沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。沈殿をジクロロメタン8mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物250mg（理論値の74％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．06（d，1H），9．06（s，1H），8．78（d，1H），7．79（d，1H），7．77−7．57（m，3H），4．45−4．32（m，1H），1．31−1．20（m，1H），0．73−0．53（m，3H），0．40−0．30（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．35分；474［M＋H］＋。
【０３１３】
実施例121A：
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１５２】
0006908536.tif 000175
GP3により、実施例100Bの化合物10．0g（28．2mmol）を、ジメチルホルムアミド150ml中（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩4．46g（31．0mmol、純度97％）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン17．2ml（98．7mmol）と反応させた。混合物を水350ml、1N塩酸水溶液150mlおよび酢酸エチル250mlで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチル250mlで3回抽出した。合わせた有機相をリン酸緩衝溶液（水1000ml中リン酸二水素カリウム3．52g、リン酸水素二ナトリウム二水和物7．26g、pH7）250mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液250mlで2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、約100mlの体積に濃縮した。tert−ブチルメチルエーテル250mlを撹拌しながらゆっくり滴加した。沈殿物を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物10．8g（理論値の91％、LC／MSにより100％）が得られた。NMRにより、生成物は微量の酢酸エチルを含有していたが、さらに精製することなく使用した。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝15．23（s，1H），9．02（s，1H），8．30（d，1H），7．62−7．54（m，2H），6．87（d，1H），5．26（d，1H），5．17（d，1H），4．06（br．s，1H，partly beneath a resonance of ethyl acetate），3．94（br．s，1H），3．64（dd，1H），3．37（d，1H），3．27（dd，1H），3．08（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．68分；m／z＝563［M＋H］＋。
【０３１４】
実施例122A：
1−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）イミダゾリジン−2−オン
【化１５３】
0006908536.tif 000176
0℃で、1−（2−ヒドロキシエチル）イミダゾリジン−2−オン（CAS：3699−54−5）1．00g（7．68mmol）およびイミダゾール628mg（9．22mmol）のジメチルホルムアミド7．75ml中溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド1．27g（8．45mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、水10mlを残渣に添加した。混合物を酢酸エチル20mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物1．24g（理論値の66％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝6．24（br．s，1H），3．64（t，2H），3．41−3．36（m，2H），3．22−3．17（m，2H），3．11（t，2H），0．86（s，9H），0．04（s，6H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．78分；m／z＝245［M＋H］＋。
【０３１５】
実施例123A：
7−［3−（2−ヒドロキシエチル）−2−オキソイミダゾリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１５４】
0006908536.tif 000177
一般的手順2により、実施例100Bの化合物250mg（705μmol）を、実施例122Aの化合物190mg（775μmol）と、ジオキサン10ml中炭酸カリウム244mg（1．76mmol）、酢酸パラジウム（II）7．9mg（35μmol）およびキサントホス41mg（70μmol）の存在下90℃で90分間反応させた。反応混合物を1N塩酸水溶液15mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液15mlに注ぎ入れ、撹拌した。混合物を酢酸エチル50mlで2回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって3回精製した。回収したシリル化中間体の分画を再び1N塩酸水溶液10mlと混和し、40℃で30分間撹拌した。これに続いて、残渣を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって3回濃縮および精製した。生成物分画を合わせると、標記化合物269mg（理論値の85％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．66（br．s，1H），9．20（s，1H），8．61（d，1H），8．51（d，1H），7．64−7．56（m，2H），4．75（br．s，1H），3．58−3．46（m，6H），3．28（t，2H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．18分；MS（ESIpos）：m／z＝449［M＋H］＋．
【０３１６】
実施例124A：
1−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロピリミジン−2（1H）−オン
【化１５５】
0006908536.tif 000178
1−（2−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−2（1H）−オン（ドイツ特許第1121617号明細書、1962）600mg（4．16mmol）およびtert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン690mg（4．58mmol）のDMF4．2ml中溶液に、0℃でイミダゾール340mg（4．99mmol）を添加した。混合物を0℃で30分間および室温で一晩撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を水10mlと混和し、酢酸エチル20mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物732mg（理論値の68％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝6．11（s，1H），3．63（t，2H），3．30−3．21（m，4H），3．11−3．04（m，2H），1．80−1．72（m，2H），0．86（s，9H），0．03（s，6H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．83分；MS（ESIpos）：m／z＝259［M＋H］＋．
【０３１７】
実施例125A：
7−［3−（2−ヒドロキシエチル）−2−オキソテトラヒドロピリミジン−1（2H）−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１５６】
0006908536.tif 000179
一般的手順2により、実施例100Bの化合物250mg（705μmol）を、実施例124Aの化合物166mg（641μmol）と、ジオキサン6．4ml中炭酸カリウム221mg（1．60mmol）、酢酸パラジウム（II）7．2mg（32μmol）およびキサントホス37mg（64μmol）の存在下90℃で90分間反応させた。反応混合物をジオキサン15mlで希釈し、1N塩酸水溶液15mlおよび飽和塩化ナトリウム水溶液15mlに注ぎ入れ、40℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mlで3回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって2回精製した。標記化合物110mg（理論値の26％、純度78％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．61（br．s，1H），9．22（s，1H），8．55（d，1H），8．24（d，1H），7．65−7．57（m，2H），4．71（t，1H），3．58−3．48（m，4H），3．42−3．36（m，4H），1．95−1．86（m，2H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．36分；MS（ESIpos）：m／z＝463［M＋H］＋．
【０３１８】
実施例126A：
7−クロロ−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１５７】
0006908536.tif 000180
GP1により、実施例100Bの化合物2．00g（5．64mmol）を、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩1．09g（6．20mmol）と、ジメチルホルムアミド50ml中HATU2．14g（5．64mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2．36ml（13．5mmol）の存在下で反応させた。混合物を室温でさらに5分間撹拌し、次いで、反応混合物を水20mlに注ぎ入れた。1N塩酸水溶液3mlを添加し、沈殿を吸引濾別し、水で洗浄した。残渣をジクロロメタン10mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物1．82g（理論値の68％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．04（d，1H），9．13（s，1H），8．76（d，1H），7．79（d，1H），7．65−7．58（m，2H），4．46−4．33（m，1H），1．30−1．19（m，1H），0．73−0．52（m，3H），0．38−0．29（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．31分；MS（ESIpos）m／z 476［M＋H］＋．
【０３１９】
実施例127A：
7−（5−ベンジル−1，1−ジオキシド−1，2，5−チアジアゾリジン−2−イル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１５８】
0006908536.tif 000181
GP2により、実施例126Aの化合物100mg（210μmol）を、2−ベンジル−1，2，5−チアジアゾリジン1，1−ジオキシド53．5mg（252μmol）と、1，4−ジオキサン1．5ml中炭酸カリウム43．6mg（315μmol）、酢酸パラジウム（II）4．7mg（21μmol）およびキサントホス24mg（42μmol）の存在下で反応させた。その後、減圧下で混合物の体積を減少させ、残渣を1N塩酸水溶液1mlおよびアセトニトリル1mlに溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリル、さらに4分90％アセトニトリル）によって分離した。生成物分画を合わせると、標記化合物104mg（理論値の75％、純度98．5％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．39分；MS（ESIpos）m／z 652［M＋H］＋．
【０３２０】
実施例128A：
7−［（2−アミノエチル）アミノ］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
【化１５９】
0006908536.tif 000182
実施例115Aの化合物500mg（1．08mmol）のジメチルホルムアミド11ml中溶液に、エタン−1，2−ジアミン1．44ml（21．6mmol）を添加した。混合物を室温でさらに45分間撹拌した。混合物を回転蒸発によって濃縮し、塩酸水溶液6mlおよびアセトニトリル4mlに溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶離液：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリル、さらに4分90％アセトニトリル）によって2回精製した。標記化合物426mg（理論値の81％、純度100％）が得られた。収率は遊離アミンに基づく。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．44（d，1H），8．79（s，1H），8．38（br．s，1H），8．30（s，1H），8．19（d，1H），7．58−7．50（m，2H），6．73（d，1H），4．80−4．66（m，1H），3．15−3．03（m，2H），2．71−2．59（m，2H），1．95−1．80（m，1H），1．71−1．56（m，1H），0．96（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．67分；MS（ESIpos）m／z 488［M＋H］＋．
【０３２１】
実施例129A：
エチル7−（｛（2R）−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１６０】
0006908536.tif 000183
実施例100Aの化合物1．50g（3．92mmol）のジメチルホルムアミド25ml中溶液に、tert−ブチル［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］カルバメート塩酸塩991mg（4．70mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2．39ml（13．7mmol）を連続的に添加した。混合物を室温で一晩および60℃で37時間撹拌した。その後、反応溶液を水250mlに注ぎ入れ、1N塩酸水溶液でpH5に調整した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物1．81g（理論値の85％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．82分；MS（ESIpos）m／z 521［M＋H］＋．
【０３２２】
実施例129B：
エチル7−｛［（2R）−2−アミノプロピル］アミノ｝−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化１６１】
0006908536.tif 000184
実施例129Aの化合物1．80g（3．46mmol）のジクロロメタン100ml中溶液にトリフルオロ酢酸5．33ml（69．2mmol）を添加した。混合物を室温でさらに2．5時間撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共蒸留し、凍結乾燥した。標記化合物2．50g（定量的、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）m／z 421［M＋H］＋．
【０３２３】
実施例129C：
エチル7−［（4R）−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１６２】
0006908536.tif 000185
実施例129Bの化合物2．50g（4．68mmol）のジメチルホルムアミド103ml中溶液に、炭酸カリウム647mg（4．68mmol）および1，1’−カルボニルジイミダゾール1．90g（11．7mmol）を連続的に添加した。混合物を室温でさらに6時間撹拌した。反応溶液を水600mlに注ぎ入れ、1N塩酸水溶液5mlを添加した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物1．20g（理論値の59％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝8．79（s，1H），8．44（d，1H），8．34（d，1H），7．76（s，1H），7．63−7．53（m，2H），4．23（q，2H），3．80−3．67（m，2H），3．12−3．02（m，1H），1．28（t，3H），1．12（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）m／z 447［M＋H］＋．
【０３２４】
実施例129D：
7−［（4R）−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１６３】
0006908536.tif 000186
実施例129Cの化合物1．19g（2．67mmol）の水8ml中初期装入物に、36％塩酸水溶液8mlおよびTHF8mlを添加し、混合物を110℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水100mlを添加した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物994mg（理論値の87％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝419［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．65（s，1H），9．19（s，1H），8．60（d，1H），8．50（d，1H），7．91（s，1H），7．65−7．55（m，2H），3．81−3．70（m，2H），3．13−3．07（m，1H），1．13（d，3H）．
【０３２５】
実施例130A：
エチル7−クロロ−1−（2，6−ジクロロ−4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１６４】
0006908536.tif 000187
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）6．07g（19．1mmol）および2，6−ジクロロ−4−フルオロアニリン4．81g（26．7mmol）のDCM30ml中溶液に、DIPEA23．3ml（134mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム2．64g（19．1mmol）を添加し、混合物を還流下で一晩加熱した。混合物をDCM200mlで希釈し、1M塩酸水溶液75mlで2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた懸濁液をtert−ブチルメチルエーテル40mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテル10mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物3．81g（理論値の45％、純度94％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．04分；MS（ESIpos）m／z 415［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．88（s，1H），8．65（d，1H），7．92（d，2H），7．69（d，1H），4．25（q，2H），1．28（t，3H）．
【０３２６】
実施例130B：
7−クロロ−1−（2，6−ジクロロ−4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１６５】
0006908536.tif 000188
実施例130Aの化合物3．81g（8．62mmol、純度94％）の水38ml中初期装入物に、36％塩酸水溶液38mlおよびTHF38mlを添加し、混合物を110℃で4．5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水200mlで希釈した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物3．36g（定量的、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法§）：Rt＝1．96分；MS（ESIpos）：m／z＝387［M＋H］＋．
【０３２７】
実施例130C：
7−クロロ−N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，6−ジクロロ−4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１６６】
0006908536.tif 000189
GP1により、実施例130Bの化合物460mg（1．18mmol）を、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩313mg（1．76mmol）と、ジメチルホルムアミド12ml中HATU447mg（1．18mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン491μl（2．82mmol）の存在下で反応させた。水40mlおよび酢酸エチル60mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物369mg（理論値の61％；純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．6（d，1H），9．09（s，1H），8．79（d，1H），7．92（d，2H），7．80（d，1H），4．44−4．31（m，1H），1．30−1．20（m，1H），0．73−0．52（m，3H），0．39−0．30（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）m／z 464［M＋H］＋．
【０３２８】
実施例131A：
7−クロロ−1−（2，6−ジクロロ−4−フルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１６７】
0006908536.tif 000190
GP1により、実施例130Bの化合物1．00g（2．58mmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩633mg（3．87mmol）と、ジメチルホルムアミド26ml中HATU981mg（2．58mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．08ml（6．19mmol）の存在下で反応させた。水40mlおよび酢酸エチル60mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物1．07g（理論値の83％；純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．90（d，1H），9．10（s，1H），8．78（d，1H），7．92（d，2H），7．79（d，1H），4．84−4．71（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．75−1．62（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）m／z 496［M＋H］＋．
【０３２９】
実施例132A：
7−クロロ−1−（2，6−ジクロロ−4−フルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１６８】
0006908536.tif 000191
GP1により、実施例130Bの化合物900mg（2．30mmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン438mg（3．45mmol）と、ジメチルホルムアミド23ml中HATU874mg（2．30mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン561μl（3．22mmol）の存在下で反応させた。水40mlおよび酢酸エチル60mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物425mg（理論値の37％；純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．90（d，1H），9．10（s，1H），8．79（d，1H），7．92（d，2H），7．80（d，1H），4．84−4．72（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．76−1．62（m，1H），0．99（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．28分；MS（ESIpos）m／z 496［M＋H］＋．
【０３３０】
実施例133A：
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル）］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１６９】
0006908536.tif 000192
GP2により、実施例108Bの化合物1．40g（3．77mmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン458mg（4．53mmol）と、1，4−ジオキサン26．8ml中炭酸カリウム782mg（5．66mmol）、酢酸パラジウム（II）169mg（754μmol）およびキサントホス437mg（754μmol）の存在下80℃で1．5時間反応させた。混合物を冷却し、氷水、塩酸および酢酸エチルの混合物中で撹拌することによって抽出した。混合物を珪藻土を通して吸引濾過し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、最後に濃縮した。残渣152mgを分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物84．2mg（理論値の5％、純度99％）が得られた。残渣の大部分をSoxhlet装置でtert−ブチルメチルエーテルで22時間抽出し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をアセトニトリル3mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、アセトニトリル0．5mlで3回洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物1．01g（理論値の51％、純度83％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt ＝0．76分；MS（ESIpos）m／z 436［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝14．41（s，1H），9．24（s，1H），8．77（d，1H），8．60（d，1H），7．84−7．74（m，2H），5．35（d，1H），4．32−4．26（m，1H），3．70−3．61（m，1H），3．47−3．38（m，1H），2．95（dd，1H），2．38（d，1H）．
【０３３１】
実施例134A：
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１７０】
0006908536.tif 000193
実施例108Bの化合物150mg（404μmol）のジメチルホルムアミド4ml中溶液に、室温で、（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩69．8mg（485μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン246μl（1．42mmol）を添加した。変換が完了したら、1N塩酸水溶液で混合物をpH1に酸性化し、濃縮し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶離液：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜15分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物161mg（理論値の90％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．21分；MS（ESIpos）m／z 438［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝15．23（br．s，1H），8．98（s，1H），8．31（d，1H），7．78−7．67（m，2H），6．86（d，1H），5．28−5．23（m，1H），5．20−5．15（m，1H），4．05（br．s，1H），3．93（br．s，1H），3．64（dd，1H），3．37（d，1H），3．27−3．18（m，1H），3．08−2．98（m，1H）．
【０３３２】
実施例135A：
7−クロロ−N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１７１】
0006908536.tif 000194
GP1により、実施例100Bの化合物500mg（1．40mmol）を、（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩368mg（2．09mmol）と、ジメチルホルムアミド14ml中HATU531mg（1．40mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン583μl（3．35mmol）の存在下で反応させた。水20mlおよび酢酸エチル30mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）20mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液15mlで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン10mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物510mg（理論値の76％；純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．04（d，1H），9．13（s，1H），8．76（d，1H），7．79（d，1H），7．66−7．58（m，2H），4．43−4．35（m，1H），1．29−1．19（m，1H），0．71−0．52（m，3H），0．37−0．31（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）m／z 476［M＋H］＋．
【０３３３】
実施例136A：
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１７２】
0006908536.tif 000195
GP1により、実施例108Bの化合物1．00g（2．69mmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩661mg（4．04mmol）と、ジメチルホルムアミド27ml中HATU1．02g（2．69mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1．13ml（6．47mmol）の存在下で反応させた。水40mlおよび酢酸エチル60mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物1．01g（理論値の78％；純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．92−9．85（m，1H），9．13−9．08（m，1H），8．80−8．74（m，1H），7．83−7．72（m，3H），4．83−4．72（m，1H），1．95−1．85（m，1H），1．75−1．63（m，1H），1．02−0．94（m，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．40分；MS（ESIpos）m／z 480［M＋H］＋．
【０３３４】
実施例137A：
7−クロロ−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミ体）
【化１７３】
0006908536.tif 000196
GP1により、実施例100Bの化合物200mg（564μmol）を、1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−アミン塩酸塩120mg（620μmol）と、ジメチルホルムアミド5．7ml中HATU241mg（564μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン236μl（1．35mmol）の存在下で反応させた。水10mlおよび酢酸エチル15mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物188mg（理論値の67％；純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝9．60（d，1H），9．06（s，1H），8．75（d，1H），7．76（d，1H），7．66−7．57（m，2H），4．28−4．14（m，3H），1．76−1．53（m，2H），0．95（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．23分；MS（ESIpos）m／z 494［M＋H］＋．
【０３３５】
実施例138A：
7−クロロ−1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１７４】
0006908536.tif 000197
GP1により、実施例108Bの化合物640mg（1．72mmol）を、（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩459mg（2．59mmol）と、ジメチルホルムアミド17．3ml中HATU656mg（1．72mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン721μl（4．14mmol）の存在下で反応させた。水40mlおよび酢酸エチル60mlを添加して反応を終了させ、相を分離した。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液および1N塩酸水溶液の混合物（1：1、v／v）40mlで洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで3回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物635mg（理論値の75％；純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．04（d，1H），9．11（s，1H），8．77（d，1H），7．82−7．71（m，3H），4．46−4．32（m，1H），1．29−1．19（m，1H），0．73−0．52（m，3H），0．39−0．29（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．41分；492［M＋H］＋。
【０３３６】
実施例139A：
（5R）−5−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン
【化１７５】
0006908536.tif 000198
（5R）−5−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン1．03g（8．95mmol）およびイミダゾール914mg（13．4mmol）のジメチルホルムアミド20ml中溶液に、0℃でtert−ブチルジメチルシリルクロリド1．39g（8．95mmol）を添加した。混合物を0℃で30分間および室温で一晩撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を水100mlと混和し、酢酸エチル30mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物1．56g（理論値の76％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］＝5．70（br．s，1H），3．79−3．72（m，1H），3．63（dd，1H），3．44（dd，1H），2．38−2．31（m，2H），2．23−2．12（m，1H），1．78−1．67（m，1H），0．89（s，9H），0．06（s，6H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；230［M＋H］＋。
【０３３７】
実施例140A：
N−（シクロプロピルメチレン）−2−メチルプロパン−2−（R）−スルフィンアミド
【化１７６】
0006908536.tif 000199
（R）−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド1．73g（14．3mmol）およびシクロプロパンカルバルデヒド2．00g（28．5mmol）のジクロロメタン85．6ml中溶液に、硫酸銅（II）（乾燥）6．83g（42．8mmol）を添加した。混合物を室温でさらに18時間撹拌し、次いで、3cmのCeliteを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。有機相を10％塩化アンモニウム水溶液10mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物2．47g（理論値の86％、純度86％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．37分；174［M＋H］＋。
【０３３８】
実施例140B：
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2−ジフルオロ−2−（フェニルスルホニル）エチル］−2−メチルプロパン−2−（R）−スルフィンアミド
【化１７７】
0006908536.tif 000200
実施例140Aの化合物728mg（4．20mmol）およびジフルオロメチルフェニルスルホン769mg（4．00mmol）の溶液に、−78℃でリチウムヘキサメチルジシラジド4．8ml（4．8mmol、THF中1M）を添加し、混合物をさらに20分間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液20mlを添加して反応を終了させ、混合物を酢酸エチル50mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をジクロロメタン4mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。化合物140Aから回収された反応物質をもう一度同様の方法で変換し、生成物分画を合わせた。標記化合物897mg（58％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝7．98−7．88（m，3H），7．79−7．73（m，2H），5．80（d，1H），3．43−3．33（m，1H），1．33−1．22（m，1H），0．77−0．48（m，4H）．
LC−MS（方法1）：Rt ＝0．93分；MS（ESIpos）m／z 366［M＋H］＋．
【０３３９】
実施例140C：
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2−ジフルオロエチル］−2−メチルプロパン−2−（R）−スルフィンアミド
【化１７８】
0006908536.tif 000201
実施例140Bの化合物650mg（1．78mmol）およびリン酸水素ナトリウム1．79g（12．6mmol）のメタノール23ml中懸濁液に、−20℃でナトリウムアマルガム（5％ナトリウム）4．02gを添加した。混合物をさらに4．5時間撹拌し、液体をデカントし、全ての揮発性成分を減圧下で除去した。飽和塩化ナトリウム水溶液15mlを添加し、混合物を酢酸エチル15mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物397mg（理論値の98％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt ＝0．79分；MS（ESIpos）m／z 226［M＋H］＋．
【０３４０】
実施例140D：
（1S）−1−シクロプロピル−2，2−ジフルオロエタンアミン塩酸塩
【化１７９】
0006908536.tif 000202
実施例140Cの化合物396mg（1．76mmol）のメタノール24．8ml中溶液に、塩酸6．20ml（24．8mmol、ジオキサン中4N）を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。その後、混合物を回転蒸発によって濃縮乾固し、ジエチルエーテル8mlと撹拌し、遠心分離し、デカントし、残渣を高真空下で乾燥させた。標記化合物209mg（理論値の75％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，D2O−d2）δ［ppm］＝6．28（t，1H），3．03−2．93（m，1H），1．13−1．04（m，1H），0．84−0．76（m，2H），0．62−0．46（m，2H）．
旋光度：MeOH、濃度0．4850g／100ml、λ：365nm［−15．12°］
【０３４１】
実施例141A：
tert−ブチル［（2R）−1−｛［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］アミノ｝プロパン−2−イル］カルバメート
【化１８０】
0006908536.tif 000203
実施例126Aの化合物150mg（315μmol）のジメチルホルムアミド3．1ml中溶液に、室温で、tert−ブチル［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］カルバメート塩酸塩93．0mg（441μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン225μl（1．29mmol）を添加した。混合物をさらに72時間撹拌した。反応溶液をアセトニトリル1mlおよび水0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって分離した。標記化合物161mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．24分；MS（ESIpos）m／z 614［M＋H］＋．
【０３４２】
実施例141B：
7−｛［（2R）−2−アミノプロピル］アミノ｝−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸
【化１８１】
0006908536.tif 000204
実施例141Aの化合物166mg（271μmol）のジクロロメタン10ml中溶液に、氷浴で冷却しながら、トリフルオロ酢酸5．00ml（64．9mmol）を添加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌し、次いで、全ての揮発性成分を減圧下で除去した。残渣をトルエンと共蒸留し、高真空下で乾燥させた。標記化合物170mg（理論値の99％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．32分；MS（ESIpos）m／z 514［M＋H］＋．
【０３４３】
実施例142A：
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−｛［（2S）−2−ヒドロキシプロピル］アミノ｝−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化１８２】
0006908536.tif 000205
実施例126Aの化合物150mg（315μmol）のジメチルホルムアミド3．1ml中溶液に、室温で、（2S）−1−アミノプロパン−2−オール33．2mg（441μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン192μl（1．10mmol）を添加した。混合物をさらに48時間撹拌した。反応溶液をアセトニトリル1ml、水0．5mlおよび1N塩酸水溶液0．1mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって分離した。標記化合物136mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．60（d，1H），8．77（s，1H），8．21−8．11（m，2H），7．60−7．51（m，2H），6．74（d，1H），4．65（d，1H），4．44−4．32（m，1H），3．62−3．50（m，1H），3．06−2．96（m，1H），2．84−2．75（m，1H），1．25−1．15（m，1H），0．83（d，3H），0．69−0．47（m，3H），0．38−0．30（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．88分；MS（ESIpos）m／z 515［M＋H］＋．
【０３４４】
実施例143A：
tert−ブチル［（2S）−1−｛［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］アミノ｝プロパン−2−イル］カルバメート
【化１８３】
0006908536.tif 000206
実施例126Aの化合物150mg（315μmol）のジメチルホルムアミド3．1ml中溶液に、室温で、tert−ブチル［（2S）−1−アミノプロパン−2−イル］カルバメート塩酸塩93．0mg（441μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン225μl（1．29mmol）を添加した。混合物をさらに72時間撹拌した。反応溶液をアセトニトリル0．2mlおよび水0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって分離した。標記化合物174mg（理論値の89％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．22分；MS（ESIpos）m／z 614［M＋H］＋．
【０３４５】
実施例143B：
7−｛［（2S）−2−アミノプロピル］アミノ｝−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミドトリフルオロ酢酸
【化１８４】
0006908536.tif 000207
実施例143Aの化合物174mg（283μmol）のジクロロメタン10ml中溶液に、氷浴で冷却しながら、トリフルオロ酢酸436μl（5．66mmol）を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、さらに10当量のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物を室温でさらに1時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をトルエン20mlと2回共蒸留し、高真空下で乾燥させた。標記化合物185mg（定量的、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．29分；MS（ESIpos）m／z 514［M＋H］＋．
【０３４６】
実施例144A：
tert−ブチル［1−（｛［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］アミノ｝メチル）シクロプロピル］カルバメート
【化１８５】
0006908536.tif 000208
実施例126Aの化合物150mg（315μmol）のジメチルホルムアミド3．1ml中溶液に、室温で、tert−ブチル［1−（アミノメチル）シクロプロピル］カルバメート塩酸塩98．3mg（441μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン225μl（1．29mmol）を添加した。混合物をさらに48時間撹拌した。反応溶液をアセトニトリル0．2mlおよび水0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって分離した。標記化合物171mg（理論値の86％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．30分；MS（ESIpos）m／z 626［M＋H］＋．
【０３４７】
実施例144B：
7−｛［（1−アミノシクロプロピル）メチル］アミノ｝−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１８６】
0006908536.tif 000209
実施例144Aの化合物170mg（272μmol）のジクロロメタン7．9ml中溶液に、氷浴で冷却しながら、トリフルオロ酢酸419μl（5．44mmol）を添加した。混合物を室温でさらに2．5時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共蒸留し、最後に凍結乾燥した。標記化合物185mg（理論値の89％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．31分；MS（ESIpos）m／z 526［M＋H］＋．
【０３４８】
実施例145A：
tert−ブチル（1−｛［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］アミノ｝−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート
【化１８７】
0006908536.tif 000210
実施例126Aの化合物150mg（315μmol）のジメチルホルムアミド3．1ml中溶液に、室温で、tert−ブチル（1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート塩酸塩99．2mg（441μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン225μl（1．29mmol）を添加した。混合物をさらに48時間撹拌した。反応溶液をアセトニトリル0．2mlおよび水0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって分離した。標記化合物174mg（理論値の87％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．40分；MS（ESIpos）m／z 628［M＋H］＋．
【０３４９】
実施例145B：
7−［（2−アミノ−2−メチルプロピル）アミノ］−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）
【化１８８】
0006908536.tif 000211
実施例145Aの化合物172mg（274μmol）のジクロロメタン7．9ml中溶液に、氷浴で冷却しながら、トリフルオロ酢酸422μl（5．48mmol）を添加した。混合物を室温でさらに2．5時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共蒸留し、最後に凍結乾燥した。標記化合物185mg（理論値の91％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．33分；MS（ESIpos）m／z 528［M＋H］＋．
【０３５０】
実施例146A：
エチル7−（｛（2R）−2−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝アミノ）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１８９】
0006908536.tif 000212
実施例100Aの化合物1．50g（3．92mmol）のジメチルホルムアミド25ml中溶液に、室温で、tert−ブチル［（2R）−1−アミノプロパン−2−イル］カルバメート塩酸塩991mg（4．70mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2．39ml（13．7mmol）を添加した。混合物を室温で12時間および60℃で37時間撹拌した。反応溶液を水250mlに添加し、1N塩酸水溶液でpH5に調整した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物1．81g（理論値の85％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．82分；MS（ESIpos）m／z 521［M＋H］＋．
【０３５１】
実施例146B：
エチル7−｛［（2R）−2−アミノプロピル］アミノ｝−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化１９０】
0006908536.tif 000213
実施例146Aの化合物1．80g（3．46mmol）のジクロロメタン100ml中溶液に、氷浴で冷却しながら、トリフルオロ酢酸5．33ml（69．2mmol）を添加した。混合物を室温でさらに2．5時間撹拌した。全ての揮発性成分を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共蒸留し、最後に凍結乾燥した。標記化合物2．50g（定量的、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0．92分；MS（ESIpos）m／z 421［M＋H］＋．
【０３５２】
実施例146C：
エチル7−［（4R）−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化１９１】
0006908536.tif 000214
実施例146Bの化合物2．50g（4．68mmol）のジメチルホルムアミド103ml中溶液に、室温で、炭酸カリウム647mg（4．68mmol）および1，1’−カルボニルジイミダゾール1．89g（11．7mmol）を添加した。混合物をさらに6時間撹拌した。その後、反応溶液を水600mlに添加し、1N塩酸水溶液5mlを添加し、沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物1．20g（理論値の57％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．86分；MS（ESIpos）m／z 447［M＋H］＋．
【０３５３】
実施例146D：
7−［（4R）−4−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１９２】
0006908536.tif 000215
実施例146Cの化合物1．19g（2．67mmol）の水8ml中初期装入物に、36％塩酸水溶液8mlおよびTHF8mlを添加し、混合物を110℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水100mlで希釈した。沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物995mg（理論値の87％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．49分；MS（ESIpos）：m／z＝419［M＋H］＋．
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝14．65（s，1H），9．19（s，1H），8．60（d，1H），8．50（d，1H），7．91（s，1H），7．65−7．55（m，2H），3．81−3．70（m，2H），3．14−3．06（m，1H），1．13（d，3H）．
【０３５４】
実施例147A
N−ベンジル−1，1，1，2，2−ペンタフルオロブタン−3−アミン（ラセミ体）
【化１９３】
0006908536.tif 000216
3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタン−2−オン2．00g（12．2mmol）のジクロロメタン10ml中溶液に、0℃で、チタンテトライソプロポキシド5．40ml（18．3mmol）およびベンジルアミン2．66ml（24．4mmol）を添加した。混合物を室温でさらに90分間撹拌した後、再び0℃に冷却した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2．14g（34．1mmol）、メタノール36mlおよび3Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温に加温し、さらに2日間撹拌した。反応溶液を少量の水および酢酸エチルと混和し、濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン1／20）によって2回精製すると、標記化合物1．65g（理論値の48％；純度91％）が得られた。
LC−MS（方法6）：Rt＝2．17分；MS（ESIpos）：m／z＝254［M＋H］＋．
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．28−7．36（m，4H），7．20−7．27（m，1H），3．83（dd，1H），3．72（dd，1H），3．22−3．30（m，1H），2．43−2．48（m，1H），1．20（d，3H）．
【０３５５】
実施例147B
1，1，1，2，2−ペンタフルオロブタン−3−アミン塩酸塩（ラセミ体）
【化１９４】
0006908536.tif 000217
N−ベンジル−1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン1．50g（5．92mmol）のメタノール27．4ml中溶液に、パラジウム炭（10％）150mgを添加し、水素化を標準圧力および室温で6時間行った。次いで、反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、留去された溶媒を含むレシーバーをフラスコに移し、ジオキサン中4N塩酸水溶液と混和し、再び濃縮した。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物456mg（理論値の39％、純度100％）が得られた。
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．21（br．s，3H），4．40−4．29（m，1H），1．41（d，3H）．
【０３５６】
実施例148A：
3−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−2−オン（ラセミ体）
【化１９５】
0006908536.tif 000218
3−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−2−オン110mg（955μmol）およびイミダゾール97．6mg（1．43mmol）のジメチルホルムアミド5ml中溶液に、0℃でtert−ブチルジメチルシリルクロリド148mg（955μmol）を添加した。混合物を0℃で30分間および室温で一晩撹拌した。その後、全ての揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を水10mlと混和し、酢酸エチル20mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液30mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物115mg（理論値の52％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］＝5．44（br．s，1H），3．84（dd，1H），3．75（dd，1H），3．35−3．22（m，2H），2．48−2．40（m，1H），2．26−2．06（m，2H），0．82（s，9H），0．00（d，6H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．81分；MS（ESIpos）m／z 230［M＋H］＋．
【０３５７】
実施例149A：
7−［（3R）−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化１９６】
0006908536.tif 000219
GP2により、実施例100Bの化合物270mg（761μmol）を、（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン92．4mg（914μmol）と、1，4−ジオキサン6ml中炭酸カリウム158mg（1．14mmol）、酢酸パラジウム（II）17mg（76μmol）およびキサントホス88．1mg（152μmol）の存在下80℃で12時間反応させた。触媒を再び混合物に添加し、混合物を80℃でさらに5時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水、塩酸および酢酸エチルの混合物中で撹拌することによって抽出した。混合物を珪藻土を通して吸引濾過し、有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル6．5mlおよび水0．5mlに溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル％、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物159mg（理論値の49％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝14．37（br．s，1H），9．25（s，1H），8．77（d，1H），8．60（d，1H），7．66−7．56（m，2H），5．93（d，1H），4．45−4．36（m，1H），3．62−3．53（m，1H），2．38−2．26（m，1H），1．85−1．71（m，1H），  1つの共鳴は部分的に水のシグナルの下にある。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．73分；MS（ESIpos）m／z 420［M＋H］＋．
【０３５８】
実施例151A：
tert−ブチル（5−オキソピロリジン−3−イル）カルバメート（ラセミ体）
【化１９７】
0006908536.tif 000220
4−アミノピロリジン−2−オン塩酸塩（ラセミ体）100mg（732μmol）の水1．5mlおよびジオキサン3．5ml中溶液に、室温で、炭酸水素ナトリウム185mg（2．19mmol）およびジ−tert−ブチルジカーボネート168mg（769μmol）を添加した。混合物を一晩撹拌した。次いで、混合物を水と混和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。標記化合物69．2mg（理論値の47％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．48分；MS（ESIpos）：m／z＝201［M＋H］＋
【０３５９】
実施例151B：
tert−ブチル｛5−オキソ−1−［5−オキソ−6−｛［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］カルバモイル｝−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］ピロリジン−3−イル｝カルバメート（ジアステレオマー混合物）
【化１９８】
0006908536.tif 000221
炭酸カリウム（17．9mg、129μmol）、酢酸パラジウム（II）（3．87mg、17．2μmol）および9，9−ジメチル−4，5−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（9．98mg、17．2μmol）を、ジオキサン4．0ml中アルゴン下室温で10分間撹拌した。次いで、実施例115Aの化合物（40．0mg、86．2μmol）および実施例151Aの化合物（20．7mg、103μmol）を添加し、混合物を80℃で4時間撹拌した。混合物を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 125x30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水、0．1％TFA）によって直接精製した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物30．7mg（純度79％、理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分；MS（ESIpos）：m／z＝628［M＋H］＋．
【０３６０】
実施例151C：
7−［4−アミノ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ビス）トリフルオロアセテート（ジアステレオマー混合物）
【化１９９】
0006908536.tif 000222
実施例151Bの化合物（30．7mg、純度79％、38．5μmol）をジクロロメタン2．0mlに溶解し、トリフルオロ酢酸（150μl、1．9mmol）を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を分取RP−HPLC（カラム：Reprosil 125x30；10μ、流量：50ml／分、MeCN／水／0．1％TFA）によって精製した。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物25．7mg（純度95％、理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．72分；MS（ESIpos）：m／z＝528［M＋H］＋
【０３６１】
実施例152A：
N−［（5−オキソピロリジン−3−イル）メチル］アセトアミド（ラセミ体）
【化２００】
0006908536.tif 000223
4−（アミノメチル）ピロリジン−2−オン塩酸塩（ラセミ体）（30．0mg、199μmol）のジクロロメタン1．0mlの中初期装入物に、トリエチルアミン（83μl、600μmol）を添加した。塩化アセチル（17μl、240μmol）を0℃で反応混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を水で1回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物11．7mgが得られ、これをさらに精製することなく次の反応段階に直ちに使用した。
【０３６２】
実施例153A：
N−ベンジル−1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン（ラセミ体）
【化２０１】
0006908536.tif 000224
1，1，1，2，2−ペンタフルオロブタン−3−オン2．00g（11．4mmol）のジクロロメタン10ml中溶液に、0℃で、チタンテトライソプロポキシド5．03ml（17．0mmol）およびベンジルアミン2．48ml（22．7mmol）を添加した。混合物を室温でさらに90分間撹拌した後、再び0℃に冷却した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム2．00g（31．8mmol）、メタノール36mlおよび3Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温に加温し、さらに2日間撹拌した。次いで、反応溶液を少量の水および酢酸エチルと混和し、濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン1／20）によって精製すると、標記化合物989mg（理論値の25％；純度76％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．27分；MS（ESIpos）：m／z＝268［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．21−7．36（m，5H），3．73−3．85（m，2H），3．05−3．20（m，1H），1．63−1．75（m，1H），1．49−1．61（m，1H），1．15−1．20（m，1H），0．96（t，3H）．
【０３６３】
実施例153B：
1，1，1，2，2−ペンタフルオロペンタン−3−アミン塩酸塩（ラセミ体）
【化２０２】
0006908536.tif 000225
実施例153Aの化合物980g（2．75mmol）のメタノール11．3ml中溶液に、パラジウム炭（10％）75mgを添加し、水素化を標準圧力および室温で6時間行った。次いで、反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、留去された溶媒を含むレシーバーをフラスコに移し、ジオキサン中4N塩酸水溶液と混和し、再び濃縮した。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物379mg（理論値の65％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝8．97（br．s，3H），4．16−4．28（m，1H），1．67−1．94（m，2H），1．05（t，3H）．
【０３６４】
実施例154A：
7−クロロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２０３】
0006908536.tif 000226
実施例100Bの化合物500mg（1．41mmol）、1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロプロパン−2−アミン259mg（1．55mmol）およびDIPEA740μl（4．20mmol）の酢酸エチル13ml中溶液に、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−三酸化物（T3P、DMF中50％）3．30ml（5．60mmol）を滴加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を水および酢酸エチルに注ぎ入れ、相を分離した。有機相を水で3回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、Milliporeフィルタを通して濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって精製した。物質をアセトニトリルから再結晶させ、吸引濾別し、少量のアセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。標記化合物432mg（理論値の61％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．39分；MS（ESIpos）：m／z＝504［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝10．76（d，1 H），9．26（s，1 H），8．78（d，1 H），7．81（d，1 H），7．59−7．66（m，2 H），6．36−6．47（m，1 H）．
【０３６５】
実施例155A：
7−［7−ヒドロキシ−5−アザスピロ［2．4］ヘプタ−5−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（ラセミ体）
【化２０４】
0006908536.tif 000227
GP3により、実施例100Bの化合物500mg（1．41mmol）を、5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−7−オール塩酸塩239mg（1．55mmol、純度97％）と、DMF14ml中DIPEA860μl（4．90mmol）の存在下で反応させた。混合物を水、1M塩酸水溶液および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって精製すると、標記化合物422mg（理論値の63％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．60分；MS（ESIpos）：m／z＝432［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝15．19（br s，1 H），8．99−9．04（m，1 H），8．31（d，1 H），7．51−7．62（m，2 H），6．89（d，0．40 H），6．76（d，0．60 H），5．04（br s，1 H），3．61−3．80（m，2 H），3．13−3．53（m，2．60 H），2．89（d，0．40 H），0．78−0．87（m，1 H），0．45−0．63（m，3 H）．
【０３６６】
実施例156A
7−［（3R，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化２０５】
0006908536.tif 000228
GP3により、実施例100Bの化合物500mg（1．41mmol）を、（3R，4S）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩236mg（1．69mmol）と、DMF6．3ml中DIPEA860μl（4．90mmol）の存在下で反応させた。混合物を水、1M塩酸水溶液および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチルおよびシクロヘキサンから結晶化させ、吸引濾別し、少量の酢酸エチル／シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させた。標記化合物459mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．19分；MS（ESIpos）：m／z＝422［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝15．21（s，1 H），9．02（s，1 H），8．29（d，1 H），7．54−7．62（m，2 H），6．84（d，1 H），5．07（d，1 H），4．97（d，1 H），4．10−4．20（m，1 H），4．00−4．07（m，1 H），3．63（dd，1 H），3．24（dd，1 H），3．01（dd，1 H）．
【０３６７】
実施例157A
7−［4−（メトキシカルボニル）ピペラジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化２０６】
0006908536.tif 000229
GP3により、実施例100Bの化合物500mg（1．41mmol）を、メチルピペラジン−1−カルボキシレート244mg（1．69mmol）と、DMF6．3ml中DIPEA860μl（4．90mmol）の存在下で反応させた。混合物をアセトニトリル、少量の水およびギ酸で希釈した。この物質を分取HPLC（アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。標記化合物380mg（理論値の58％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．63分；MS（ESIpos）：m／z＝463［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝15．06（br s，1 H），9．04（s，1 H），8．35（d，1 H），7．58（t，2 H），7．21（d，1 H），3．61（s，3 H），3．51−3．59（m，4 H），3．37−3．44（m，4 H）．
【０３６８】
実施例158A
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−3−オキソブタノエート
【化２０７】
0006908536.tif 000230
N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］グリシン15．0g（71．7mmol）のTHF534ml中溶液に、カルボニルジイミダゾール（CDI）9．24g（57．0mmol）を添加し、混合物を室温で2．5時間撹拌した。その後、氷浴で冷却しながら、カリウム3−エトキシ−3−オキソプロパノエート9．76g（57．4mmol）および塩化マグネシウム4．95g（52．0mmol）を添加した。添加の完了時に、撹拌を50℃でさらに48時間続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解し、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物12．7g（理論値の60％；純度95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．83分；MS（ESIneg）：m／z＝278［M−H］−
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．56（br t，1H），7．25−7．41（m，5H），5．04（s，2H），4．09（q，2H），3．97（d，2H），3．60（s，2H），1．19（t，3H）．
【０３６９】
実施例158B
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−2−メチル−3−オキソブタノエート（ラセミ体）
【化２０８】
0006908536.tif 000231
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−3−オキソブタノエート1．00g（3．58mmol）、ヨードメタン669μl（10．7mmol）および炭酸カリウム990mg（7．16mmol）のアセトン15ml中懸濁液を、マイクロ波中、50℃で2時間反応させた。反応を監視しながら、マイクロ波照射を45℃でさらに2時間続けた。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、Milliporeフィルタを通して濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって2回分離した。標記化合物536mg（理論値の51％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．87分；MS（ESIneg）：m／z＝292［M−H］−
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．57（br t，1H），7．24−7．40（m，5H），5．04（s，2H），4．09（q，2H），4．03（d，2H），3．80（q，1H），1．22−1．09（m，6H）．
【０３７０】
実施例158C
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−3−ヒドロキシ−2−メチルブタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化２０９】
0006908536.tif 000232
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−2−メチル−3−オキソブタノエート533mg（1．82mmol）のメタノール9．2ml中溶液に、−78℃で、水素化ホウ素ナトリウム96．2mg（2．54mmol）を添加した。反応を監視しながら、混合物を徐々に−15℃に加温した。−15℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を終了させた。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって2回精製した。標記化合物398mg（理論値の74％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt ＝0．80分；MS（ESIpos）：m／z＝296［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．26−7．45（m，5H），7．20−7．25（m，0．3H），7．11（br t，0．7H），5．01（s，2H），4．90−4．97（m，1H），3．98−4．08（m，2H），3．81−3．88（m，0．3H），3．63−3．71（m，0．7H），3．11−3．20（m，0．7H），2．93−3．07（m，1．3H），2．40−2．49（m，1H），1．17（t，3H），1．00−1．05（m，3H）．
【０３７１】
実施例158D
4−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−2−オン（ジアステレオマー混合物）
【化２１０】
0006908536.tif 000233
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−3−ヒドロキシ−2−メチルブタノエート397mg（1．34mmol）のメタノール7．2ml中溶液に、パラジウム炭（10％）40mgを添加し、標準圧力および室温で6時間水素化を行った。次いで、反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標的化合物211mg（定量的）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．80），0．936（15．27），0．954（16．00），0．985（4．68），1．002（5．72），1．010（9．61），1．021（1．34），1．028（9．33），1．038（1．50），1．055（2．69），1．073（1．35），1．158（4．92），1．176（10．33），1．194（5．03），2．004（1．14），2．022（1．44），2．039（1．10），2．225（1．59），2．239（1．71），2．243（1．63），2．257（1．57），2．479（1．15），2．854（1．16），2．868（1．22），2．878（1．29），2．893（1．32），2．958（1．71），2．962（2．91），2．966（1．63），2．984（1．89），2．988（3．22），2．992（1．80），3．317（5．99），3．329（6．86），3．333（5．11），3．336（4．95），3．343（6．27），3．350（4．61），3．355（6．03），3．360（3．76），3．374（3．03），3．377（2．85），3．414（1．25），3．431（1．52），3．449（1．35），3．847（1．23），3．862（1．17），4．018（1．05），4．035（2．89），4．053（2．81），4．071（0．94），4．194（1．14），4．207（1．95），4．219（1．09），7．419（1．14）．
【０３７２】
実施例159A
7−クロロ−N−（1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２１１】
0006908536.tif 000234
実施例100Bの化合物150mg（423μmol）、1，1，1，3，3，3−ヘキサフルオロ−2−メチルプロパン−2−アミン91．9mg（508μmol）およびDIPEA220μl（1．30mmol）の酢酸エチル1．6ml中溶液に、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−三酸化物（T3P、DMF中50％）740μl（1．30mmol）を滴加した。混合物を80℃で一晩撹拌し、2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン2，4，6−三酸化物（T3P、DMF中50％）さらに370μL（0．65mmol）を添加した。反応混合物を80℃でさらに64時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル、少量の水およびギ酸に溶解し、Milliporeフィルタを通して濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって精製した。標記化合物76．3mg（理論値の35％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．46分；MS（ESIpos）：m／z＝518［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝10．96（s，1 H），9．18（s，1 H），8．79（d，1 H），7．80（d，1 H），7．62（t，2 H），2．08（s，3 H）．
【０３７３】
実施例160A
7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボニルクロリド
【化２１２】
0006908536.tif 000235
実施例100Bの化合物800mg（2．26mmol）のTHF18ml中溶液に、塩化チオニル490μl（6．70mmol）を添加し、混合物を還流下でさらに2時間撹拌し、次いで、全ての揮発性成分を減圧下で除去した。粗生成物を、さらに後処理することなく次のステップに使用した（変換を定量的であると仮定した）。
【０３７４】
実施例160B
7−クロロ−N−（2，6−ジクロロフェニル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２１３】
0006908536.tif 000236
7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボニルクロリド840mg（2．25mmol）のジクロロメタン47ml中溶液に、室温で、トリエチルアミン940μl（6．80mmol）および2，6−ジクロロアニリン438mg（2．70mmol）を添加した。混合物を室温で30分間および50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、1M塩酸水溶液で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン＝1／1）によって精製した。標記化合物544mg（理論値の48％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．35分；MS（ESIpos）：m／z＝498［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝11．34（s，1 H），9．22（s，1 H），8．81（d，1 H），7．81（d，1 H），7．58−7．65（m，4 H），7．36−7．43（m，1 H）．
【０３７５】
実施例161A
7−（3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化２１４】
0006908536.tif 000237
GP3により、実施例100Bの化合物91．3mg（257μmol）を、3−メトキシ−3−メチルアゼチジン塩酸塩42．5mg（309μmol）と、DMF1．2ml中DIPEA160μl（900μmol）の存在下で反応させた。アセトニトリル、少量の水およびギ酸を添加して反応を終了させ、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、粗溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって精製すると、標記化合物72．4mg（理論値の63％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．83分；MS（ESIpos）：m／z＝420［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝15．14（br s，1 H），9．01（s，1 H），8．32（d，1 H），7．52−7．60（m，2 H），6．70（d，1 H），3．48−4．18（m，4 H），3．16（s，3 H），1．41（s，3 H）．
【０３７６】
実施例162A
（3S，4S）−1−ベンジル−3，4−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−2，5−ジオン
【化２１５】
0006908536.tif 000238
（3S，4S）−1−ベンジル−3，4−ジヒドロキシピロリジン−2，5−ジオン1．03g（4．65mmol）およびイミダゾール949mg（13．9mmol）のDMF19．2ml中溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド1．76g（11．7mmol）を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を水と混和し、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン＝1／4）によって精製した。これにより、標記化合物1．57g（理論値の75％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝7．25−7．36（m，5H），4．80（s，2H），4．53（dd，2H），0．91（s，18H），0．17（s，6H），0．13（s，6H）．
【０３７７】
実施例162B
（3R，4R）−1−ベンジル−3，4−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン
【化２１６】
0006908536.tif 000239
（3S，4S）−1−ベンジル−3，4−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−2，5−ジオン1．57g（3．49mmol）のTHF11．3ml中溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体9．1ml（1．00M、9．10mmol）を0℃で滴加し、反応混合物を室温で2．5時間、還流下で2時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残渣をエタノール7mlに溶解した。混合物を還流下で21時間撹拌した。その後、混合物をロータリーエバポレーターで蒸発させて濃縮し、水およびジエチルエーテルを添加した。有機相をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）によって精製した。標記化合物711mg（理論値の46％、純度95％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．07分；MS（ESIpos）：m／z＝422［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ［ppm］＝7．22−7．35（m，5H），4．07−4．15（m，2H），3．62（dd，2H），2．87（dd，2H），2．43−2．48（m，2H），0．87−0．90（m，18H），0．06（s，6H），0．01−0．05（m，6H）．
【０３７８】
実施例162C
（3R，4R）−3，4−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン
【化２１７】
0006908536.tif 000240
（3R，4R）−1−ベンジル−3，4−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン711mg（1．69mmol）のエタノール7．7ml中溶液に、水酸化パラジウム（II）71．1mg（506μmol）を添加し、水素化を標準圧力および室温で2．5時間行った。次いで、反応混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物582mg（定量的）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝4．26−4．39（m，1H），3．90−3．94（m，2H），3．40−3．49（m，1H），2．94−3．01（m，2H），0．85（s，18H），0．05（s，6H），0．04（s，6H）．
【０３７９】
実施例163A
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−3−オキソペンタノエート（ラセミ体）
【化２１８】
0006908536.tif 000241
N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−DL−アラニン15．0g（71．7mmol）のTHF200ml中溶液に、カルボニルジイミダゾール（CDI）3．46g（21．3mmol）を添加し、混合物を室温でさらに2．5時間撹拌した。その後、氷浴で冷却しながら、カリウム3−エトキシ−3−オキソプロパノエート3．63g（21．3mmol）および塩化マグネシウム1．86g（19．5mmol）を添加した。添加の完了時に、撹拌を50℃で一晩続けた。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）によって精製すると、標記化合物2．90g（理論値の37％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．63分；MS（ESIneg）：m／z＝292［M−H］−
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝7．74（br d，1H），7．25−7．43（m，5H），5．04（s，2H），4．12−4．21（m，1H），4．00−4．12（m，2H），3．54−3．67（m，2H），1．14−1．22（m，6H）．
【０３８０】
実施例163B
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−3−ヒドロキシペンタノエート（ジアステレオマー混合物）
【化２１９】
0006908536.tif 000242
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−3−オキソペンタノエート1．0g（3．41mmol）のメタノール18ml中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム181mg（4．77mmol）を添加した。混合物を徐々に室温に加温し、室温でさらに2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を終了させた。有機相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって精製した。標記化合物398mg（理論値の40％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt ＝0．79分；MS（ESIpos）：m／z＝296［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝7．27−7．39（m，5H），7．08（br d，0．75H），6．97（br d，0．25H），4．97−5．04（m，2H），4．89−4．97（m，1H），4．04（q，2H），3．84−3．90（m，0．25H），3．72−3．80（m，0．75H），3．55−3．65（m，0．25H），3．38−3．50（m，0．75H），2．39−2．47（m，2H），2．16−2．25（m，1H），1．17（t，3H），0．98−1．06（m，3H）．
【０３８１】
実施例163C
4−ヒドロキシ−5−メチルピロリジン−2−オン（ジアステレオマー混合物）
【化２２０】
0006908536.tif 000243
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−3−ヒドロキシペンタノエート398mg（1．35mmol）のメタノール6．8ml中溶液に、パラジウム炭（10％）34mgを添加し、標準圧力および室温で5時間水素化を行った。次いで、反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物152mg（理論値の98％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．922（1．20），0．938（1．18），1．022（4．00），1．038（5．02），1．054（16．00），1．071（15．05），1．162（0．96），1．180（1．95），1．198（0．96），1．911（2．63），1．922（2．66），1．928（0．88），1．936（0．72），1．953（3．08），1．964（3．16），1．969（1．02），1．977（0．79），2．358（0．76），2．373（0．78），2．399（0．72），2．412（3．05），2．429（2．91），2．454（2．51），2．471（2．81），3．272（1．56），3．274（1．65），3．280（1．80），3．282（1．89），3．288（2．04），3．290（2．15），3．296（2．48），3．298（2．71），3．313（14．07），3．793（1．26），3．801（1．51），3．810（1．48），3．819（1．12），4．038（0．90），4．056（0．89），4．923（0．86），4．934（0．81），5．163（2．76），5．174（2．65），7．588（1．18）．
【０３８２】
実施例164A
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−2，2−ジメチル−3−オキソペンタノエート（ラセミ体）
【化２２１】
0006908536.tif 000244
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−3−オキソペンタノエート500mg（1．70mmol）、ヨードメタン320μl（5．10mmol）および炭酸カリウム471mg（3．41mmol）のアセトン7．2ml中懸濁液を、マイクロ波中、60℃で16時間反応させた。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、Milliporeフィルタを通して濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって2回分離した。標記化合物260mg（理論値の47％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．92分；MS（ESIpos）：m／z＝322［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝7．65（br d，1H），7．26−7．42（m，5H），5．01（s，2H），4．51（quint．，1H），4．06（q，2H），1．35（s，3H），1．29（s，3H），1．11−1．18（m，6H）．
【０３８３】
実施例164B
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−2，2−ジメチル−3−ヒドロキシペンタノエート（ジアステレオマー2）
【化２２２】
0006908536.tif 000245
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−2，2−ジメチル−3−オキソペンタノエート260mg（809μmol）のメタノール4．5ml中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム42．9mg（1．13mmol）を添加した。混合物を徐々に室温に加温し、室温でさらに17時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を終了させた。有機相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のアセトニトリルに溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって精製した。標記化合物（ジアステレオマー2）64．0mg（理論値の24％、純度100％）が得られた。ジアステレオマー1 95．0mg（理論値の34％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．71分；MS（ESIpos）：m／z＝324［M＋H］＋
【０３８４】
実施例164C
4−ヒドロキシ−3，3，5−トリメチルピロリジン−2−オン（ラセミ体）
【化２２３】
0006908536.tif 000246
エチル4−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−2，2−ジメチル−3−ヒドロキシペンタノエート（ジアステレオマー2）64．0mg（198μmol）のメタノール1．0ml中溶液に、パラジウム炭（10％）5mgを添加し、標準圧および室温で6時間水素化を行った。次いで、反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物20．0mg（理論値の71％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δppm＝5．54（br s，1H），3．85−3．92（m，2H），2．62（s，1H），1．27（d，3H），1．20（s，3H），1．19（s，3H）．
【０３８５】
実施例165A
7−［（3R，4R）−3，4−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−1−イル］−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２２４】
0006908536.tif 000247
GP3により、実施例86Aの化合物75．0mg（168μmol）を、実施例162Cの化合物67．0mg（202μmol）と、DMF750μl中DIPEA100μl（590μmol）の存在下で反応させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）によって精製した。標記化合物119mg（理論値の95％、純度95％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝10．42（d，1 H），8．78（s，1 H），8．30（d，1 H），7．70（tt，1 H），7．32−7．43（m，2 H），6．82（d，1 H），4．69−4．80（m，1 H），4．15−4．21（m，1 H），4．00−4．07（m，1 H），3．68（br dd，1 H），3．21−3．29（m，2 H），3．03−3．11（m，1 H），1．83−1．93（m，1 H），1．58−1．70（m，1 H），0．97（t，3 H），0．83（s，9 H），0．79（s，9 H），0．08（s，6 H）．
【０３８６】
実施例166A
エチル7−クロロ−1−（2，6−ジクロロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキシレート
【化２２５】
0006908536.tif 000248
エチル2−［（2，6−ジクロロピリジン−3−イル）カルボニル］−3−エトキシアクリレート（CAS157373−27−8）6．07g（19．1mmol）および2，6−ジクロロアニリン4．33g（26．7mmol）のDCM30ml中溶液に、N，N−ジイソプロピルエチルアミン23ml（130mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。その後、炭酸カリウム2．64g（19．1mmol）を反応混合物に添加し、反応物を還流下で4日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、1M塩酸水溶液で2回および飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。ジクロロメタンおよびメタノール（1：1、v／v）をこの物質に添加した。混合物を短時間沸騰させ、沈殿を吸引濾別した。母液を濃縮し、沈殿した固体をもう一度吸引濾別した。標記化合物2．83g（理論値の37％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．89分；MS（ESIpos）：m／z＝396［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝8．85（s，1 H），8．65（d，1 H），7．77−7．82（m，2 H），7．65−7．72（m，2 H），4．25（q，2 H），1．28（t，3 H）．
【０３８７】
実施例166B
7−クロロ−1−（2，6−ジクロロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化２２６】
0006908536.tif 000249
実施例166Aの化合物2．78g（7．00mmol）の水23ml中懸濁液に、濃塩酸23mlおよびテトラヒドロフラン23mlを連続的に添加した。得られた懸濁液を120℃で30時間激しく撹拌し、その後、室温に冷却した。混合物を水150mlで希釈し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物2．49g（理論値の96％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1．91分；MS（ESIpos）：m／z＝368［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝13．82（br s，1 H），9．22（s，1 H），8．81（d，1 H），7．78−7．84（m，3 H），7．70（dd，1 H）．
【０３８８】
実施例166C
7−クロロ−1−（2，6−ジクロロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２２７】
0006908536.tif 000250
GP1により、7−クロロ−1−（2，6−クロロフェニル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸400mg（1．08mmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩266mg（1．62mmol）と、DMF6．0ml中HATU494mg（1．30mmol）およびDIPEA570μl（3．20mmol）の存在下で反応させた。混合物を水、1M塩酸水溶液および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、有機相を減圧下で除去した。粗生成物をアセトニトリルに懸濁し、沈殿（標記化合物116．5mg）を濾別した。母液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125＊40mm、溶媒：アセトニトリル、水、0．1％ギ酸）によって精製し、沈殿と合わせて、標記化合物合計304mg（理論値の59％、純度99％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2．40分；MS（ESIpos）：m／z＝478［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝9．91（d，1 H），9．04（s，1 H），8．78（d，1 H），7．77−7．83（m，3 H），7．67−7．73（m，1 H），4．70−4．83（m，1 H），1．85−1．95（m，1 H），1．60−1．75（m，1 H），0．98（t，3 H）．
【０３８９】
実施例167A
7−［（3R，4R）−3，4−ビス｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−1−イル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２２８】
0006908536.tif 000251
一般的手順3により、実施例67Aの化合物100mg（224μmol）を、実施例162Cの化合物89．3mg（269μmol）と、DMF1．0ml中DIPEA140μl（790μmol）の存在下で反応させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を順相クロマトグラフィー（酢酸エチル−シクロヘキサン勾配）によって精製した。標記化合物166mg（定量的）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝10．50（d，1 H），8．64（d，1 H），8．29（d，1 H），7．74−7．86（m，1 H），7．42−7．58（m，1 H），7．26−7．35（m，1 H），6．80（d，1 H），4．68−4．79（m，1 H），4．18（br s，1 H），4．05（br s，1 H），3．63−3．73（m，1 H），3．22−3．30（m，2 H），2．95−3．17（m，1 H），1．83−1．93（m，1 H），1．58−1．69（m，1 H），0．96（t，3 H），0．76−0．86（m，18 H），0．08（s，6 H），−0．03−0．05（m，6 H）．
【０３９０】
実施例168A
7−（4−カルバモイルピペラジン−1−イル）−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸
【化２２９】
0006908536.tif 000252
一般的手順3により、7−クロロ−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボン酸（実施例100B）500g（1．41mmol）を、ピペラジン−1−カルボキサミド219mg（1．69mmol）とDMF6．3ml中DIPEA860μl（4．90mmol）の存在下で反応させた。沈殿（標記化合物358mg）を反応混合物から濾過し、母液を分取HPLC（アセトニトリル／水／0．1％ギ酸）によって精製した。沈殿と合わせて、標記化合物418mg（理論値の67％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0．70分；MS（ESIpos）：m／z＝448［M＋H］＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δppm＝15．09（br s，1 H），9．04（s，1 H），8．34（d，1 H），7．59（t，2 H），7．23（d，1 H），6．04（s，2 H），3．44−3．59（m，4 H）．
【０３９１】
実施例169A
（5S）−3−［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−カルボニルクロリド
【化２３０】
0006908536.tif 000253
実施例667の化合物317mg（556μmol）のジクロロメタン7．0ml中溶液に、塩化チオニル410μl（5．60mmol）を添加し、混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、塩化チオニルさらに820μl（11．2mmol）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで、全ての揮発性成分を減圧下で除去した。粗生成物を、さらに後処理することなく次のステップに使用した（変換を定量的であると仮定した）。
【０３９２】
実施例170A
（5R）−3−［6−｛［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］カルバモイル｝−5−オキソ−8−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−カルボニルクロリド
【化２３１】
0006908536.tif 000254
実施例670の化合物440mg（771μmol）のジクロロメタン10ml中溶液に、塩化チオニル560μl（7．70mmol）を添加し、混合物を還流下でさらに3時間撹拌し、塩化チオニルさらに1．12ml（15．4mmol）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで、全ての揮発性成分を減圧下で除去した。粗生成物を、さらに後処理することなく次のステップに使用した（変換を定量的であると仮定した）。
【０３９３】
実施例：
実施例1
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（3，3−ジフルオロピペリジン−1−イル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２３２】
0006908536.tif 000255
実施例65Aの化合物80mg（0．17mmol）、3，3−ジフルオロピペリジン塩酸塩54mg（0．34mmol）およびDIPEA88mg（0．68mmol）のNMP1．5ml中混合物を、23℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（方法7）を介して精製した。これにより、標記化合物43mg（理論値の45％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．85），0．008（1．65），1．609（0．87），1．620（1．04），1．673（7．07），2．011（0．49），2．029（0．86），2．058（16．00），2．073（2．19），2．366（0．53），2．710（0．50），3．534（0．91），3．546（1．26），3．562（0．86），3．824（0．46），3．841（0．59），3．855（0．75），3．885（0．41），7．185（1．64），7．208（1．68），7．339（0．69），7．348（0．66），7．568（0．46），7．575（0．47），7．590（0．61），7．597（0．72），7．600（0．63），7．616（0．46），7．623（0．45），7．779（0．44），7．795（0．53），7．802（0．90），7．816（0．89），7．823（0．51），7．839（0．42），8．295（2．38），8．318（2．19），8．514（4．49），9．883（2．53）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．34分；m／z＝479．2［M＋H］＋
【０３９４】
実施例1と同様に、実施例65Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表1に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０３９５】
【表４Ａ】
0006908536.tif 000256
【表４Ｂ】
0006908536.tif 000257
【表４Ｃ】
0006908536.tif 000258
【表４Ｄ】
0006908536.tif 000259
【表４Ｅ】
0006908536.tif 000260
【表４Ｆ】
0006908536.tif 000261
【表４Ｇ】
0006908536.tif 000262
【表４Ｈ】
0006908536.tif 000263
【０３９６】
実施例19
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3R）−3−メトキシピロリジン−1−イル］−N−（4−メチルビシクロ［2．2．2］オクタ−1−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２３３】
0006908536.tif 000264
実施例70Aの化合物100mg（0．18mmol）、（3R）−3−メトキシピロリジントリフルオロアセテート50mg（0．23mmol）およびDIPEA114mg（0．89mmol）のNMP3．6ml中混合物を、23℃で24時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（方法7）を介して精製した。これにより、標記化合物61mg（理論値の66％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．38分；m／z＝523．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．80），−0．009（7．08），0．007（6．82），0．146（0．80），0．786（16．00），0．824（0．73），0．947（0．63），0．965（0．63），1．147（0．53），1．156（0．75），1．174（1．49），1．192（0．80），1．235（0．53），1．447（4．65），1．467（6．04），1．487（5．65），1．893（5．84），1．906（5．88），1．914（6．31），1．933（5．14），1．987（2．90），2．327（1．20），2．366（2．84），2．520（3．49），2．523（3．78），2．525（3．98），2．559（1．63），2．562（1．22），2．569（0．71），2．573（0．55），2．664（0．98），2．669（1．27），2．673（0．90），2．709（2．86），3．203（3．51），3．369（0．53），3．510（0．75），4．020（0．69），4．038（0．75），4．056（0．53），6．713（4．24），6．735（4．29），7．290（0．65），7．309（1．27），7．335（0．75），7．559（0．86），7．747（0．67），7．769（1．33），7．784（1．31），7．805（0．55），8．246（3．49），8．268（3．25），8．465（8．24），9．893（4．82）．
【０３９７】
実施例19と同様に、実施例70Aの化合物を（R）−（−）−3−ヒドロキシピロリジン塩酸塩と反応させることによって、表2に示される実施例化合物を調製した。
【０３９８】
【表５】
0006908536.tif 000265
【０３９９】
実施例21
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［2−（2，6−ジフルオロフェニル）プロパン−2−イル］−7−［（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２３４】
0006908536.tif 000266
実施例71Aの化合物400mg（0．61mmol）、（R）−（−）−3−ヒドロキシピロリジン塩酸塩151mg（1．2mmol）およびDIPEA396mg（3．0mmol）のNMP12．5ml中混合物を、23℃で24時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC（方法7）を介して精製した。これにより、標記化合物201mg（理論値の59％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．10分；m／z＝541．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（2．16），−0．007（1．87），0．007（2．12），1．156（3．27），1．174（6．61），1．192（3．31），1．824（16．00），1．899（0．99），1．987（12．10），2．327（0．40），2．366（0．62），2．520（1．01），2．523（1．08），2．525（1．05），2．558（0．48），2．560（0．39），2．563（0．35），2．665（0．32），2．669（0．41），2．673（0．33），2．709（0．62），3．047（0．34），3．154（0．68），3．507（0．82），4．002（0．92），4．020（2．74），4．038（2．73），4．055（0．88），4．252（0．52），4．379（0．44），4．892（0．29），4．953（0．32），5．007（0．29），6．733（0．92），6．756（0．59），6．923（0．37），6．935（2．26），6．957（3．14），6．982（2．65），6．995（0．39），7．226（0．48），7．241（1．09），7．247（1．04），7．262（2．30），7．277（2．05），7．283（2．06），7．298（1．07），7．510（0．64），7．515（0．68），7．537（1．19），7．557（0．67），7．563（0．64），7．730（0．45），7．751（0．96），7．767（0．93），7．788（0．41），8．148（0．29），8．274（1．68），8．297（1．63），8．398（6．56），10．700（4．58）．
【０４００】
実施例21と同様に、実施例71Aの化合物を（3R）−3−メトキシピロリジントリフルオロアセテートと反応させることによって、表3に示される実施例化合物を調製した。
【０４０１】
【表６】
0006908536.tif 000267
【０４０２】
実施例23
rac−メチル4−｛8−（2，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソ−6−［（1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル）カルバモイル］−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル｝ピペラジン−1−カルボキシレート
【化２３５】
0006908536.tif 000268
実施例66Aの化合物100mg（0．2mmol）、メチルピペラジン−1−カルボキシレート65mg（0．45mmol）およびDIPEA116mg（0．9mmol）のNMP4．6ml中混合物を、23℃で24時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、1M塩酸水溶液でpH7にし、沈殿した固体を濾別した。得られた固体を水および石油エーテルで洗浄した。これにより、標記化合物98mg（理論値の76％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．11分；m／z＝554．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（2．77），0．007（2．54），0．946（2．28），0．964（5．05），0．983（2．47），1．156（1．15），1．174（2．29），1．192（1．16），1．615（0．44），1．632（0．54），1．641（0．48），1．650（0．45），1．658（0．53），1．859（0．47），1．868（0．46），1．878（0．54），1．884（0．47），1．894（0．42），1．987（4．10），2．523（0．64），3．381（3．36），3．394（2．76），3．508（2．37），3．519（3．03），3．594（1．16），3．604（16．00），4．020（0．95），4．038（0．96），4．734（0．46），4．754（0．43），7．108（2．25），7．131（2．32），7．312（0．43），7．329（0．82），7．334（0．85），7．350（0．46），7．355（0．46），7．560（0．51），7．567（0．54），7．586（0．80），7．589（0．80），7．609（0．54），7．616（0．52），7．801（0．54），7．811（0．55），7．825（0．53），8．321（3．02），8．344（2．79），8．641（1．92），8．647（1．77），10．431（1．61），10．455（1．56）．
ラセミ標記化合物660mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；溶離液：85％CO2／15％イソプロパノール；流量70ml／分；40℃、検出：210nm）によってエナンチオマーに分離した。
これにより、（カラムからの溶出の順序で）エナンチオマーA Rt＝2．24分252mgおよびエナンチオマーB Rt＝2．51分230mgが得られた。
［分析HPLC：カラム：SFC Daicel（登録商標）Chiralpak AD−3、3ml／分；溶離液A：CO2、溶離液B：イソプロパノール、勾配5％B→50％B］
【０４０３】
実施例24
ent−メチル4−｛8−（2，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソ−6−［（1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル）カルバモイル］−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（エナンチオマーA）
【０４０４】
実施例25
ent−メチル4−｛8−（2，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソ−6−［（1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル）カルバモイル］−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル｝ピペラジン−1−カルボキシレート（エナンチオマーB）
【０４０５】
実施例23と同様に、実施例66Aまたは67Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表4に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４０６】
【表７Ａ】
0006908536.tif 000269
【表７Ｂ】
0006908536.tif 000270
【表７Ｃ】
0006908536.tif 000271
【表７Ｄ】
0006908536.tif 000272
【表７Ｅ】
0006908536.tif 000273
【表７Ｆ】
0006908536.tif 000274
【表７Ｇ】
0006908536.tif 000275
【０４０７】
実施例36
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（ジメチルアミノ）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２３６】
0006908536.tif 000276
実施例36Aの化合物80mg（0．23mmol）を最初にDMF2．3mlに装入し、HATU106mg（0．28mmol）およびDIPEA99mg（0．77mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン49mg（0．32mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物63mg（理論値の57％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．34分；m／z＝479［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．42），0．009（2．27），1．671（7．70），2．054（16．00），2．076（1．22），2．936（2．35），6．892（2．41），6．915（2．39），7．304（0．41），7．319（0．71），7．327（0．84），7．340（0．41），7．346（0．47），7．350（0．41），7．554（0．53），7．560（0．54），7．575（0．69），7．580（0．79），7．586（0．68），7．602（0．55），7．609（0．52），7．767（0．50），7．781（0．59），7．789（1．00），7．803（0．99），7．810（0．55），7．825（0．46），8．251（2．69），8．275（2．54），8．477（5．26），9．952（2．61）．
【０４０８】
実施例36と同様に、実施例36Aまたは60Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表5に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４０９】
【表８Ａ】
0006908536.tif 000277
【表８Ｂ】
0006908536.tif 000278
【表８Ｃ】
0006908536.tif 000279
【表８Ｄ】
0006908536.tif 000280
【表８Ｅ】
0006908536.tif 000281
【表８Ｆ】
0006908536.tif 000282
【表８Ｇ】
0006908536.tif 000283
【０４１０】
実施例55
N−（2，6−ジクロロフェニル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（ジメチルアミノ）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２３７】
0006908536.tif 000284
実施例36Aの化合物100mg（0．29mmol）を最初にDMF3mlに装入し、HATU132mg（0．35mmol）およびDIPEA119mg（0．93mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、2，6−ジクロロアニリン66mg（0．4mmol）とNaH（パラフィン中60％）29mg（0．72mmol）の混合物を添加し、混合物を23℃で18時間撹拌した。その後、混合物を分取RP−HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物27mg（理論値の19％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．38分；m／z＝523．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（1．63），0．007（1．55），2．689（15．32），2．730（12．82），2．889（16．00），2．965（4．17），6．953（6．16），6．976（6．30），7．328（2．09），7．352（3．89），7．372（5．08），7．392（4．16），7．563（1．58），7．575（15．18），7．586（2．51），7．595（12．02），7．605（1．69），7．837（1．53），7．844（2．57），7．859（2．51），7．951（1．95），8．332（6．93），8．355（6．69），8．685（13．85），12．019（7．76）．
【０４１１】
実施例56
rac−N−［1−（2，6−ジクロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（ジメチルアミノ）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２３８】
0006908536.tif 000285
実施例36Aの化合物200mg（0．58mmol）および1−（2，6−ジクロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエタンアミン283mg（1．2mmol）を、最初にDMF4mlに装入し、DIPEA210mg（1．6mmol）およびPyBOP422mg（0．81mmol）を添加し、混合物を23℃で40分間撹拌した。次いで、1M塩酸水溶液で反応混合物をpH1に調整し、次いで、沈殿した固体を吸引濾別し、水および石油エーテルで洗浄した。これにより、標記化合物300mg（理論値の86％、0．25当量のDMFを含有）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．36分；m／z＝571．0［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．001（16．00），0．006（0．72），1．242（0．19），1．258（0．19），1．713（0．27），1．722（0．31），1．730（0．67），1．737（0．27），1．746（0．25），2．731（2．00），2．890（2．47），2．946（0．87），2．991（0．45），3．001（0．49），3．007（0．62），3．017（0．60），3．024（0．38），3．034（0．25），6．922（0．96），6．945（0．97），7．028（0．15），7．052（0．20），7．067（0．21），7．310（0．24），7．329（0．27），7．423（0．17），7．443（0．14），7．489（0．45），7．509（1．14），7．529（0．87），7．564（0．36），7．591（0．82），7．611（0．50），7．645（0．69），7．665（0．52），7．735（0．15），7．754（0．15），7．815（0．15），7．830（0．15），7．951（0．33），8．315（1．18），8．338（1．08），8．621（0．72），11．803（0．29），11．822（0．27）．
【０４１２】
実施例56と同様に、実施例36Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表6に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４１３】
【表９Ａ】
0006908536.tif 000286
【表９Ｂ】
0006908536.tif 000287
【０４１４】
実施例61
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3S）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２３９】
0006908536.tif 000288
実施例45Aの化合物100mg（0．26mmol）を最初にDMF2．9mlに装入し、HATU117mg（0．31mmol）およびDIPEA106mg（0．82mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン54mg（0．36mmol）を添加し、次いで、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物103mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．38分；m／z＝523．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．49），0．008（1．35），1．157（2．39），1．175（4．83），1．193（2．46），1．356（0．71），1．674（7．25），1．988（8．83），2．058（16．00），4．003（0．70），4．021（2．07），4．038（2．06），4．056（0．68），6．763（0．54），6．785（0．56），7．323（0．65），7．782（0．40），7．790（0．66），7．805（0．66），8．138（1．19），8．292（1．32），8．314（1．29），8．491（4．34），9．938（2．58）．
【０４１５】
実施例61と同様に、実施例45Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表7に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４１６】
【表１０Ａ】
0006908536.tif 000289
【表１０Ｂ】
0006908536.tif 000290
【表１０Ｃ】
0006908536.tif 000291
【表１０Ｄ】
0006908536.tif 000292
【表１０Ｅ】
0006908536.tif 000293
【表１０Ｆ】
0006908536.tif 000294
【０４１７】
実施例72
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3R）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４０】
0006908536.tif 000295
実施例44Aの化合物100mg（0．26mmol）を最初にDMF2．9mlに装入し、HATU117mg（0．31mmol）およびDIPEA106mg（0．82mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン54mg（0．36mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して直接精製した。これにより、標記化合物103mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．38分；m／z＝523．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．23），−0．041（0．10），−0．023（0．69），−0．018（0．95），−0．009（3．93），−0．007（3．54），0．006（1．08），0．007（1．84），0．011（0．32），0．013（0．18），0．016（0．13），0．146（0．25），1．156（1．38），1．174（2．79），1．192（1．39），1．234（0．24），1．355（0．69），1．672（7．42），1．825（0．14），1．988（4．88），2．057（16．00），2．182（0．33），2．215（0．29），2．322（0．25），2．327（0．32），2．332（0．22），2．366（0．28），2．519（1．27），2．521（1．30），2．523（1．58），2．558（0．24），2．560（0．20），2．563（0．17），2．565（0．13），2．568（0．14），2．570（0．12），2．573（0．13），2．575（0．11），2．665（0．25），2．669（0．30），2．674（0．22），2．709（0．30），3．161（1．88），3．174（1．86），3．467（0．26），3．675（0．25），4．002（0．39），4．020（1．11），4．038（1．09），4．056（0．43），4．073（0．52），4．086（0．49），4．099（0．18），5．323（0．11），5．412（0．14），6．764（0．58），6．785（0．57），7．300（0．36），7．321（0．67），7．339（0．38），7．565（0．42），7．585（0．38），7．767（0．35），7．789（0．69），7．804（0．68），7．826（0．30），8．149（0．45），8．291（1．37），8．313（1．30），8．490（4．58），8．519（0．13），9．937（2．54）．
【０４１８】
実施例73
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４１】
0006908536.tif 000296
実施例43Aの化合物100mg（0．26mmol）を最初にDMF2．8mlに装入し、HATU112mg（0．3mmol）およびDIPEA101mg（0．79mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン52mg（0．34mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物76mg（理論値の57％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．41分；m／z＝541．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（0．75），0．007（0．74），1．232（0．33），1．672（7．44），2．057（16．00），2．365（0．15），2．709（0．15），3．161（2．40），3．174（2．48），3．546（0．24），4．060（0．26），4．073（0．71），4．086（0．69），4．099（0．24），6．791（0．59），6．813（0．61），7．306（0．40），7．328（0．78），7．349（0．43），7．557（0．41），7．563（0．43），7．586（0．69），7．605（0．43），7．612（0．41），7．770（0．49），7．785（0．57），7．791（0．97），7．806（0．96），7．813（0．55），7．828（0．46），8．336（1．86），8．358（1．78），8．519（4．96），9．897（2．61）．
【０４１９】
実施例73と同様に、実施例43Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表8に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４２０】
【表１１Ａ】
0006908536.tif 000297
【表１１Ｂ】
0006908536.tif 000298
【０４２１】
実施例77
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（3，3，4，4−テトラフルオロピロリジン−1−イル）−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４２】
0006908536.tif 000299
実施例46Aの化合物110mg（0．21mmol、純度86％）を最初にDMF2．4mlに装入し、HATU97mg（0．26mmol）およびDIPEA88mg（0．68mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン45mg（0．3mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物61mg（理論値の50％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．41分；m／z＝577．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．000（16．00），1．235（0．38），1．674（4．18），2．060（8．85），3．161（0．98），3．175（1．04），4．069（0．63），4．083（0．61），6．877（1．25），6．899（1．26），7．337（0．45），7．570（0．31），7．589（0．43），7．612（0．30），7．787（0．29），7．809（0．54），7．823（0．54），7．846（0．27），8．433（1．51），8．455（1．40），8．562（2．73），9．835（1．41）．
【０４２２】
実施例78
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（1，1−ジオキシド−1，3−チアゾリジン−3−イル）−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４３】
0006908536.tif 000300
実施例50Aの化合物80mg（0．15mmol、純度80％）を最初にDMF1．7mlに装入し、HATU70mg（0．18mmol）およびDIPEA63mg（0．49mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1，1，1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−アミン塩酸塩59mg（0．39mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで、1M塩酸水溶液1mlおよび水2mlを添加し、沈殿した固体を濾別し、水2mlおよび石油エーテル1mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物72mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．15分；m／z＝559．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：−0．140（0．90），0．001（7．91），0．017（7．32），0．079（2．03），0．155（0．80），0．937（0．81），0．957（6．31），0．965（6．32），0．973（7．22），0．982（7．57），0．988（9．90），1．004（9．53），1．233（1．77），1．343（3．73），1．430（0．86），1．442（2．01），1．580（16．00），1．621（4．52），1．647（2．46），1．708（1．59），1．718（1．97），1．737（1．56），1．746（2．37），1．773（1．76），1．799（1．17），2．450（1．53），2．602（0．92），2．794（1．57），2．894（1．25），2．965（1．59），2．999（0．85），3．179（0．78），3．379（3．94），3．397（8．19），3．414（4．27），3．986（4．62），4．003（8．47），4．021（3．86），4．390（4．78），4．893（0．90），4．918（0．94），6．685（5．10），6．708（5．24），7．006（1．92），7．064（1．40），7．084（3．11），7．104（2．61），7．370（1．09），7．385（1．41），7．391（1．53），7．405（1．57），7．427（0．86），7．529（1．90），8．616（5．68），8．639（5．59），8．757（5．70），10．146（1．87），10．170（1．82）．
【０４２３】
実施例79
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（2−ヒドロキシエチル）アミノ］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４４】
0006908536.tif 000301
実施例40Aの化合物100mg（0．28mmol）を最初にDMF3．1mlに装入し、HATU126mg（0．33mmol）およびDIPEA114mg（0．89mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン59mg（0．39mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物77mg（理論値の56％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分；m／z＝495．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．013（0．84），−0．005（16．00），0．003（1．54），0．011（1．70），1．665（1．85），2．047（3．60），3．025（0．21），3．305（14．58），3．320（2．20），4．595（0．20），6．661（0．24），6．684（0．27），7．302（0．21），7．541（0．19），7．760（0．23），7．775（0．25），7．940（0．14），8．132（0．18），8．425（0．71），9．985（0．44）．
【０４２４】
実施例79と同様に、実施例40Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表9に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４２５】
【表１２】
0006908536.tif 000302
【０４２６】
実施例82
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（2−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４５】
0006908536.tif 000303
実施例39Aの化合物100mg（0．27mmol）を最初にDMF3mlに装入し、HATU121mg（0．32mmol）およびDIPEA110mg（0．85mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン56mg（0．37mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物92mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．19分；m／z＝509．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．24），−0．023（0．16），−0．020（0．15），−0．009（2．07），0．007（1．93），0．145（0．23），1．146（0．09），1．168（0．83），1．174（0．20），1．233（0．21），1．270（0．15），1．671（7．32），1．987（0．25），2．055（16．00），2．322（0．13），2．327（0．20），2．365（0．17），2．523（0．40），2．669（0．21），2．674（0．16），2．709（0．18），3．020（0．25），3．162（2．25），3．173（2．27），4．073（0．44），4．087（0．43），4．648（0．12），6．578（0．11），6．903（0．34），7．285（0．37），7．290（0．40），7．306（0．74），7．312（0．77），7．328（0．40），7．332（0．42），7．526（0．38），7．533（0．39），7．556（0．66），7．574（0．40），7．581（0．38），7．747（0．44），7．762（0．54），7．769（0．88），7．784（0．86），7．790（0．51），7．805（0．43），8．143（1．20），8．231（0．74），8．254（0．73），8．473（5．19），9．954（2．53）．
【０４２７】
実施例83
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（2−フルオロエチル）アミノ］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４６】
0006908536.tif 000304
実施例41Aの化合物100mg（0．17mmol、純度77％）を最初にDMF2．4mlに装入し、HATU96mg（0．25mmol）およびDIPEA87mg（0．68mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン45mg（0．3mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物92mg（理論値の87％）が得られた。さらに、実施例84の標記化合物11mg（理論値の11％）が得られた（分析については実施例84参照）。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．25分；m／z＝497．1［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（1．89），0．007（1．26），1．174（0．32），1．669（7．54），1．988（0．63），2．053（16．00），4．243（0．76），4．362（0．77），5．753（3．13），6．692（1．39），6．714（1．40），7．293（0．46），7．316（0．83），7．336（0．45），7．535（0．54），7．542（0．55），7．564（0．77），7．583（0．54），7．590（0．53），7．763（0．52），7．778（0．73），7．785（1．00），7．800（1．00），7．822（0．48），8．126（0．44），8．173（1．35），8．195（1．26），8．262（0．52），8．459（4．10），9．957（2．41）．
【０４２８】
実施例84
7−（アジリジン−1−イル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４７】
0006908536.tif 000305
実施例83の化合物の調製に記載されるように、実施例41Aの化合物100mg（0．17mmol）を使用して、標記化合物11mg（理論値の11％）を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．34分；m／z＝479．2［M＋H］＋
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（1．66），−0．061（0．29），−0．009（16．00），0．007（12．85），0．146（1．63），1．147（0．73），1．670（4．93），2．055（10．44），2．322（1．15），2．327（1．55），2．331（1．20），2．365（1．43），2．664（1．49），2．669（1．88），2．709（1．75），2．934（1．81），3．285（1．03），3．460（0．27），5．753（5．19），6．890（1．66），6．912（1．65），7．302（0．31），7．322（0．58），7．342（0．34），7．552（0．36），7．571（0．50），7．600（0．38），7．761（0．39），7．783（0．61），7．799（0．61），7．820（0．29），8．251（1．83），8．274（1．69），8．474（3．26），9．944（1．67）．
【０４２９】
実施例83と同様に、実施例41Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表10に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４３０】
【表１３Ａ】
0006908536.tif 000306
【表１３Ｂ】
0006908536.tif 000307
【表１３Ｃ】
0006908536.tif 000308
【０４３１】
実施例90
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−7−［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４８】
0006908536.tif 000309
実施例47Aの化合物73mg（0．18mmol）を最初にDMF2mlに装入し、HATU83mg（0．22mmol）およびDIPEA76mg（0．58mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン39mg（0．26mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物86mg（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．35分；m／z＝533．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．27），−0．009（2．24），0．007（2．13），0．145（0．26），1．671（7．23），2．056（16．00），2．327（0．23），2．365（0．31），2．669（0．25），2．709（0．31），3．842（0．52），6．782（1．04），6．804（1．05），7．302（0．41），7．323（0．76），7．344（0．42），7．529（0．49），7．536（0．52），7．554（0．73），7．577（0．51），7．584（0．50），7．754（0．48），7．769（0．58），7．776（0．96），7．791（0．95），7．798（0．54），7．813（0．47），8．149（0．31），8．271（2．14），8．293（2．02），8．387（0．42），8．511（4．59），9．896（2．62）．
【０４３２】
実施例90と同様に、実施例47Aの化合物または実施例55Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表11に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４３３】
【表１４Ａ】
0006908536.tif 000310
【表１４Ｂ】
0006908536.tif 000311
【表１４Ｃ】
0006908536.tif 000312
【表１４Ｄ】
0006908536.tif 000313
【表１４Ｅ】
0006908536.tif 000314
【０４３４】
実施例101
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（2−フルオロエチル）（メチル）アミノ］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２４９】
0006908536.tif 000315
実施例42Aの化合物100mg（0．27mmol）を最初にDMF3mlに装入し、HATU121mg（0．32mmol）およびDIPEA110mg（0．85mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン56mg（0．37mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物46mg（理論値の34％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．38分；m／z＝511．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．013（1．34），0．003（1．24），1．229（0．37），1．667（7．41），1．983（0．28），2．052（16．00），2．322（0．18），2．664（0．20），3．021（0．65），3．157（1．10），3．170（1．12），3．612（0．28），4．069（0．29），4．082（0．29），4．328（0．22），4．438（0．22），5．749（0．29），6．938（0．82），6．961（0．82），7．291（0．38），7．295（0．41），7．311（0．76），7．316（0．78），7．331（0．42），7．337（0．42），7．536（0．48），7．543（0．50），7．562（0．74），7．566（0．74），7．585（0．49），7．592（0．47），7．761（0．47），7．776（0．58），7．783（0．93），7．798（0．91），7．804（0．52），7．819（0．43），8．279（1．06），8．302（1．01），8．495（4．56），9．916（2．39）．
【０４３５】
実施例101と同様に、実施例42Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表12に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４３６】
【表１５Ａ】
0006908536.tif 000316
【表１５Ｂ】
0006908536.tif 000317
【表１５Ｃ】
0006908536.tif 000318
【表１５Ｄ】
0006908536.tif 000319
【表１５Ｅ】
0006908536.tif 000320
【表１５Ｆ】
0006908536.tif 000321
【０４３７】
実施例112
7−［（2，2−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５０】
0006908536.tif 000322
実施例48Aの化合物278mg（0．7mmol）を最初にDMF7．9mlに装入し、HATU321mg（0．84mmol）およびDIPEA291mg（2．3mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン149mg（1．0mmol）を添加し、混合物を20℃で1時間撹拌した。その後、1M塩酸水溶液1mlを添加し、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物65mg（理論値の18％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．35分；m／z＝529．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．669（7．89），1．946（0．40），1．983（0．31），2．055（16．00），3．077（0．90），3．157（2．88），3．170（2．96），3．725（0．36），4．056（0．31），4．069（0．86），4．082（0．84），4．095（0．30），6．993（0．69），7．016（0．72），7．297（0．40），7．319（0．79），7．336（0．55），7．540（0．45），7．547（0．47），7．569（0．76），7．589（0．47），7．595（0．45），7．770（0．42），7．786（0．53），7．792（0．85），7．807（0．85），7．814（0．51），7．829（0．39），8．339（1．00），8．361（0．98），8．531（3．55），9．880（2．28）．
【０４３８】
実施例112と同様に、実施例48Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表13に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４３９】
【表１６Ａ】
0006908536.tif 000323
【表１６Ｂ】
0006908536.tif 000324
【０４４０】
実施例116
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［4−ヒドロキシ−4−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５１】
0006908536.tif 000325
実施例58Aの化合物30mg（0．07mmol）を最初にDMF0．8mlに装入し、HATU32mg（0．08mmol）およびDIPEA29mg（0．22mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン15mg（0．1mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物6mg（理論値の15％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．14分；m／z＝565．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．51），−0．009（4．42），0．007（3．91），0．146（0．50），1．146（0．38），1．234（0．81），1．322（0．81），1．450（0．78），1．670（7．49），2．055（16．00），2．327（0．82），2．365（1．03），2．669（0．87），2．709（1．05），3．083（0．65），3．136（2．56），3．150（2．63），3．899（0．89），4．287（2．59），4．550（1．22），5．753（5．06），7．062（1．93），7．085（1．95），7．302（0．43），7．324（0．82），7．348（0．44），7．553（0．53），7．576（0．76），7．595（0．52），7．602（0．53），7．760（0．50），7．781（1．00），7．796（1．00），7．818（0．47），8．225（2．67），8．248（2．48），8．468（5．33），9．938（2．87）．
【０４４１】
実施例117
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3R）−3−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−イル］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５２】
0006908536.tif 000326
実施例53Aの化合物117mg（0．28mmol）を最初にDMF3．2mlに装入し、HATU128mg（0．34mmol）およびDIPEA116mg（0．9mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン60mg（0．4mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、1M塩酸水溶液1mlを添加し、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合24mg（理論値の15％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．18分；m／z＝551．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：0．001（0．73），0．017（0．73），1．233（2．05），1．430（0．33），1．562（16．00），1．693（0．38），1．724（1．25），1．745（1．30），1．775（0．35），2．120（1．10），2．180（3．88），3．262（0．20），3．537（0．28），3．564（0．26），3．594（0．26），3．780（0．43），3．949（0．23），4．028（0．38），4．059（0．53），5．309（0．70），6．568（0．24），6．764（0．32），6．787（0．33），7．006（0．26），7．040（0．58），7．060（0．66），7．078（0．27），7．375（0．24），7．529（0．23），8．470（1．03），8．493（0．99），8．650（0．95），9．856（0．49）．
【０４４２】
実施例118
rac−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−イル］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５３】
0006908536.tif 000327
実施例51Aの化合物60mg（0．14mmol）を最初にDMF1．6mlに装入し、HATU66mg（0．17mmol）およびDIPEA60mg（0．46mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン30mg（0．2mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、1M塩酸水溶液1mlを添加し、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物28mg（理論値の35％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．18分；m／z＝551．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：−0．139（0．05），0．002（0．46），0．018（0．36），0．079（0．09），0．156（0．04），1．233（0．14），1．251（0．34），1．269（0．70），1．287（0．34），1．560（16．00），1．693（0．12），1．724（0．41），1．745（0．42），1．776（0．12），1．830（0．08），2．054（1．26），2．121（0．37），2．181（1．27），2．450（0．04），2．865（0．05），2．886（0．05），3．003（0．05），3．037（0．05），3．568（0．12），3．580（0．12），3．595（0．15），3．609（0．15），3．624（0．10），3．651（0．07），3．907（0．10），3．941（0．14），3．957（0．14），3．986（0．13），4．105（0．10），4．123（0．29），4．140（0．28），4．159（0．09），6．746（0．31），6．769（0．32），7．006（0．14），7．031（0．21），7．051（0．21），7．069（0．07），7．349（0．08），7．364（0．08），7．371（0．11），7．384（0．10），7．392（0．06），7．406（0．05），7．529（0．10），8．469（0．34），8．492（0．33），8．659（0．60），9．865（0．20）．
【０４４３】
実施例119
rac−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（3−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−イル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５４】
0006908536.tif 000328
実施例54Aの化合物100mg（0．23mmol）を最初にDMF2．6mlに装入し、HATU103mg（0．3mmol）およびDIPEA94mg（0．73mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン48mg（0．32mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、1M塩酸水溶液1mlで混合物をpH7に調整し、分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物110mg（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．28分；m／z＝549．4［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（1．67），0．007（1．02），0．992（1．31），1．017（1．70），1．086（0．32），1．094（0．32），1．104（0．31），1．146（0．33），1．168（1．13），1．236（0．84），1．269（0．74），1．521（1．16），1．584（0．75），1．615（0．51），1．669（7．59），1．746（0．53），1．826（0．43），2．053（16．00），2．366（0．23），2．523（0．75），2．689（0．26），2．709（0．23），2．730（1．08），2．890（1．46），3．085（0．20），3．150（0．25），3．228（0．50），3．263（0．70），3．407（0．23），3．615（0．34），4．366（0．89），4．379（1．15），7．021（1．80），7．044（1．80），7．305（0．43），7．324（0．76），7．343（0．41），7．547（0．47），7．554（0．49），7．572（0．73），7．595（0．44），7．602（0．39），7．756（0．31），7．772（0．59），7．793（0．57），8．185（2．02），8．208（1．86），8．453（4．93），8．464（0．25），9．935（0．21），9．957（2．41）．
【０４４４】
実施例120
7−［（2，2−ジフルオロエチル）アミノ］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５５】
0006908536.tif 000329
実施例49Aの化合物130mg（0．23mmol、純度67％）を最初にDMF2．6mlに装入し、HATU105mg（0．28mmol）およびDIPEA95mg（0．73mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン49mg（0．32mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、1M塩酸水溶液1mlを添加し、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物99mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．28分；m／z＝515．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：0．002（1．20），0．018（1．39），0．921（0．24），0．935（0．24），1．557（16．00），1．694（0．36），1．725（1．30），1．746（1．36），1．778（0．36），2．054（0．23），2．122（1．14），2．182（4．00），3．495（1．71），3．507（1．69），3．529（0．20），3．540（0．21），5．195（0．31），5．542（0．21），5．672（0．22），5．683（0．42），5．693（0．20），5．824（0．20），6．561（1．16），6．583（1．18），7．006（0．25），7．033（0．30），7．048（0．53），7．053（0．54），7．067（0．57），7．072（0．46），7．085（0．26），7．259（0．44），7．342（0．24），7．356（0．27），7．363（0．33），7．376（0．36），7．385（0．24），7．398（0．20），7．529（0．25），8．441（1．07），8．463（1．04），8．678（1．99），9．832（0．56）．
【０４４５】
実施例120と同様に、実施例49Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表14に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４４６】
【表１７Ａ】
0006908536.tif 000330
【表１７Ｂ】
0006908536.tif 000331
【表１７Ｃ】
0006908536.tif 000332
【０４４７】
実施例127
rac−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５６】
0006908536.tif 000333
実施例52Aの化合物100mg（0．25mmol）を最初にDMF2．8mlに装入し、HATU114mg（0．3mmol）およびDIPEA103mg（0．8mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン49mg（0．32mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、1M塩酸水溶液1mlを添加し、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物76mg（理論値の57％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．27分；m／z＝535．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（1．22），−0．009（14．65），0．007（10．98），0．018（0．98），0．025（0．54），0．058（0．18），0．083（0．13），0．146（1．22），1．146（0．44），1．168（0．21），1．225（0．57），1．243（2．78），1．259（2．59），1．273（1．71），1．355（0．26），1．586（0．40），1．670（7．56），1．752（0．51），1．827（0．87），1．926（0．77），2．055（16．00），2．137（0．14），2．274（0．14），2．322（0．73），2．327（0．95），2．332（0．68），2．365（1．41），2．390（0．22），2．523（4．43），2．559（0．82），2．669（0．94），2．674（0．67），2．689（0．41），2．709（1．31），2．730（0．71），2．890（1．05），3．129（0．49），3．139（0．52），3．147（0．50），3．157（0．47），3．427（0．20），3．466（0．24），3．600（0．16），3．616（0．21），3．625（0．18），3．958（0．15），4．340（0．14），4．462（0．13），6．705（0．26），6．867（0．15），7．278（0．46），7．299（0．76），7．317（0．42），7．547（0．39），7．731（0．37），7．753（0．65），7．769（0．65），7．889（0．12），7．954（0．13），8．019（0．12），8．239（0．99），8．261（0．85），8．471（2．45），9．962（2．29）
【０４４８】
実施例128
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５７】
0006908536.tif 000334
実施例61Aの化合物28mg（0．04mmol、純度59％（HPLC））を最初にDMF1mlに装入し、HATU24mg（0．06mmol）およびDIPEA18mg（0．14mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン12mg（0．08mmol）を添加し、混合物を23℃で9時間撹拌した。混合物を13時間放置し、次いで、分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物12mg（理論値の54％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．30分；m／z＝521．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（1．16），−0．009（10．40），0．007（9．44），0．016（0．60），0．021（0．38），0．146（1．19），1．680（5．04），2．072（16．00），2．322（0．58），2．327（0．93），2．331（0．68），2．366（1．10），2．520（1．96），2．523（2．04），2．525（1．76），2．558（0．72），2．560（0．57），2．563（0．46），2．565（0．45），2．660（0．41），2．664（0．63），2．669（0．93），2．674（0．61），2．709（1．14），3．285（0．67），3．711（0．38），3．730（0．79），3．753（0．82），3．771（0．39），4．356（0．52），4．377（0．83），4．385（0．86），4．397（0．50），4．405（0．50），7．353（0．60），7．565（0．42），7．598（0．52），7．613（0．40），7．620（0．40），7．827（0．41），7．842（0．43），7．849（0．71），7．864（0．73），7．871（0．38），8．265（2．34），8．287（2．47），8．678（2．58），8．700（2．77），8．703（4．30），9．720（1．95）．
【０４４９】
実施例129
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（1，3−チアゾリジン−3−イル）−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５８】
0006908536.tif 000335
実施例59Aの化合物200mg（0．26mmol）を最初にDMF5．8mlに装入し、HATU235mg（0．62mmol）およびDIPEA212mg（1．64mmol）を添加し、混合物を20℃で30分間撹拌した。次いで、1−アダマンタンアミン109mg（0．72mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。その後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物130mg（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．48分；m／z＝523．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（1．08），−0．001（16．00），0．007（0．50），1．672（1．96），1．987（0．08），2．058（4．16），3．084（0．32），3．099（0．63），3．115（0．32），3．161（0．22），3．174（0．23），3．614（0．33），4．419（0．44），6．885（0．59），6．907（0．60），7．303（0．12），7．319（0．21），7．346（0．11），7．546（0．14），7．553（0．15），7．572（0．20），7．594（0．14），7．601（0．13），7．775（0．14），7．789（0．17），7．796（0．26），7．811（0．25），7．833（0．12），8．330（0．74），8．353（0．68），8．515（1．27），9．898（0．67）．
【０４５０】
実施例130
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（1，1−ジオキシド−1，3−チアゾリジン−3−イル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２５９】
0006908536.tif 000336
実施例129の化合物98mg（0．19mmol）を最初にジオキサン1．4mlおよび水0．7mlに装入し、リン酸水素二カリウム98mg（0．56mmol）およびOXONE（登録商標）344mg（0．56mmol）を添加し、混合物を23℃で8時間撹拌し、次いで13時間放置した。水を混合物に添加し、沈殿した固体を濾別し、次いで、これを分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物67mg（理論値の64％）が得られた。さらに、実施例131の標記化合物12mg（理論値の12％）が得られた（分析については実施例131参照）。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分；m／z＝555．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（1．95），0．007（1．22），1．673（7．35），2．061（16．00），2．072（4．15），3．526（1．04），3．544（2．15），3．562（1．26），3．799（0．98），4．560（1．05），6．963（1．49），6．985（1．48），7．318（0．45），7．340（0．78），7．361（0．44），7．564（0．55），7．571（0．57），7．590（0．76），7．613（0．53），7．620（0．49），7．791（0．53），7．806（0．64），7．813（1．01），7．828（0．98），7．835（0．55），7．850（0．47），8．420（2．63），8．442（2．44），8．562（5．10），9．841（2．67）．
【０４５１】
実施例131
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（1−オキシド−1，3−チアゾリジン−3−イル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２６０】
0006908536.tif 000337
実施例130の化合物の調製に記載されるように、実施例129の化合物98mg（0．19mmol）を使用して、標記化合物12mg（理論値の12％）を得た。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．09分；m／z＝539．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（2．26），0．007（1．41），1．026（1．00），1．043（0．87），1．234（0．36），1．673（7．26），2．061（16．00），2．522（1．08），3．072（0．45），3．923（0．56），4．312（0．41），4．622（0．35），6．964（2．06），6．986（2．07），7．338（0．60），7．578（0．45），7．809（0．56），8．177（2．22），8．377（2．66），8．399（2．45），8．534（4．78），9．883（2．63）．
【０４５２】
実施例132
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（ジメチルアミノ）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２６１】
0006908536.tif 000338
DMF3．1ml中実施例36Aの化合物100mg（0．29mmol）およびN−メチルモルホリン73mg（0．72mmol）に、0℃で、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中1M）0．58ml（0．58mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。その後、0℃で（R）−2，2−ジメチル−1−トリフルオロメチルプロピルアミン58mg（0．38mmol）を添加し、混合物を20℃で16時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物20mg（理論値の15％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．26分；m／z＝483．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：0．080（0．08），1．174（1．07），1．266（0．04），1．551（16．00），3．000（0．35），4．651（0．04），4．675（0．05），4．698（0．04），6．669（0．13），6．692（0．13），7．006（0．07），7．042（0．07），7．061（0．07），7．371（0．03），7．385（0．04），7．392（0．05），7．407（0．04），7．528（0．07），8．449（0．12），8．472（0．12），8．688（0．20），10．742（0．04），10．768（0．04）．
【０４５３】
実施例132と同様に、実施例36Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表15に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４５４】
【表１８】
0006908536.tif 000339
【０４５５】
実施例135
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（ピロリジン−1−イル）−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２６２】
0006908536.tif 000340
DMF2．6ml中実施例57Aの化合物80mg（0．22mmol）およびN−メチルモルホリン54．5mg（0．54mmol）に、0℃で、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中1M）0．43ml（0．43mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、0℃で、1−アダマンタンアミン42mg（0．28mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。20℃で12時間後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物20mg（理論値の19％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．47分；m／z＝505．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．67（m，6 H），1．74−1．99（m，4H），2．06（m，9H），2．99−3．23（m，2H），3．34−3．48（m，2H），6．70（d，1H），7．28−7．34（m，1H），7．53−7．60（m，1H），7．74−7．81（m，1H），8．25（d，1H），8．47（s，1H），9．97（br．s，1H）．
【０４５６】
実施例136
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（モルホリン−4−イル）−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２６３】
0006908536.tif 000341
DMF2ml中実施例56Aの化合物80mg（0．17mmol、純度83％）およびN−メチルモルホリン43mg（0．43mmol）に、0℃で、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中1M）0．34ml（0．34mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、0℃で、1−アダマンタンアミン34mg（0．22mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物29mg（理論値の33％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．47分；m／z＝521．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．000（16．00），1．671（3．77），2．055（7．92），3．443（1．72），3．454（1．40），3．574（1．56），3．587（1．91），7．064（0．97），7．087（0．98），7．301（0．21），7．323（0．42），7．340（0．22），7．550（0．28），7．572（0．40），7．592（0．28），7．763（0．25），7．785（0．50），7．800（0．49），7．821（0．23），8．296（1．30），8．318（1．21），8．491（2．61），9．897（1．31）．
【０４５７】
実施例137
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（ジメチルアミノ）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロ−4−メチルペンタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２６４】
0006908536.tif 000342
DMF3．1ml中実施例36Aの化合物100mg（0．29mmol）およびN−メチルモルホリン73mg（0．72mmol）に、0℃で、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中1M）0．58ml（0．58mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、0℃で、（S）−1，1，1−トリフルオロ−4−メチル−2−ペンチルアミン58mg（0．38mmol）を添加し、混合物を20℃で16時間撹拌した。次いで、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物104mg（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．28分；m／z＝483．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：0．958（4．49），0．975（5．14），0．983（6．83），0．999（6．13），1．266（0．96），1．564（16．00），1．609（1．34），1．635（0．88），1．713（0．67），1．723（0．84），1．751（1．06），1．786（1．05），2．999（7．99），4．919（0．54），6．671（2．93），6．693（3．01），7．019（0．67），7．039（1．67），7．058（1．54），7．367（0．65），7．387（0．97），7．402（0．99），7．424（0．49），8．414（2．85），8．437（2．78），8．683（4．11），10．391（0．96），10．415（0．98）．
【０４５８】
実施例137と同様に、実施例36Aまたは60Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表16に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４５９】
【表１９Ａ】
0006908536.tif 000343
【表１９Ｂ】
0006908536.tif 000344
【表１９Ｃ】
0006908536.tif 000345
【表１９Ｄ】
0006908536.tif 000346
【表１９Ｅ】
0006908536.tif 000347
【表１９Ｆ】
0006908536.tif 000348
【表１９Ｇ】
0006908536.tif 000349
【表１９Ｈ】
0006908536.tif 000350
【表１９Ｉ】
0006908536.tif 000351
【０４６０】
実施例158
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（プロパン−2−イルアミノ）−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２６５】
0006908536.tif 000352
DMF2．5ml中実施例38Aの化合物100mg（0．28mmol）およびN−メチルモルホリン70mg（0．7mmol）に、0℃で、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中1M）0．56ml（0．56mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、0℃で、1−アダマンタンアミン34mg（0．22mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。12時間後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物2mg（理論値の2％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．39分；m／z＝493．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：1．098（4．13），1．117（4．71），1．132（3．93），1．265（2．61），1．567（12．87），1．691（1．63），1．721（5．40），1．745（5．60），1．775（1．65），2．015（1．00），2．117（5．05），2．185（16．00），3．500（0．95），3．693（0．81），3．710（1．29），3．727（1．30），3．743（0．82），4．797（1．15），4．814（1．12），6．410（2．16），6．432（2．22），6．997（1．04），7．015（2．62），7．036（2．60），7．052（1．03），7．336（0．81），7．357（1．29），7．371（1．35），7．393（0．61），8．344（2．01），8．365（1．98），8．624（6．01），9．938（2．22）．
【０４６１】
実施例158と同様に、実施例38Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表17に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４６２】
【表２０】
0006908536.tif 000353
【０４６３】
実施例160
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（メチルアミノ）−4−オキソ−N−［3−（トリフルオロメチル）トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２６６】
0006908536.tif 000354
DMF2．2ml中実施例37Aの化合物80mg（0．24mmol）およびN−メチルモルホリン61mg（0．6mmol）に、0℃で、イソプロピルクロロホルメート（トルエン中1M）0．48ml（0．48mmol）を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、0℃で、1−（3−トリフルオロメチル）アダマンタンアミン34mg（0．22mmol）を添加し、混合物を20℃で2時間撹拌した。12時間後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物57mg（理論値の42％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．27分；m／z＝533．1［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（6．50），0．007（6．34），1．639（3．23），1．668（4．16），1．714（11．64），1．915（4．17），1．942（5．42），2．107（6．21），2．128（16．00），2．230（6．76），3．672（1．64），5．753（4．27），6．622（5．65），6．645（5．71），7．295（1．67），7．317（3．10），7．338（1．74），7．538（2．09），7．544（2．19），7．567（3．02），7．586（2．14），7．593（2．09），7．756（2．14），7．778（4．13），7．793（4．26），7．815（2．78），8．141（1．63），8．447（11．87），10．142（6．07）．
【０４６４】
実施例160と同様に、実施例37Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表18に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４６５】
【表２１】
0006908536.tif 000355
【０４６６】
実施例163
N−（2，6−ジクロロフェニル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−［（2，2，2−トリフルオロエチル）アミノ］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２６７】
0006908536.tif 000356
2，6−ジクロロアニリン152mg（0．94mmol）をジクロロメタン10mlに溶解し、トリメチルアルミニウム（トルエン中1M溶液）0．94ml（0．94mmol）を添加し、混合物を23℃（アルゴン下）で1時間撹拌した。次いで、実施例30Aの化合物200mg（0．47mmol）を添加し、混合物を23℃で16時間撹拌した。水5mlを添加し、次いで、混合物を珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、合わせた溶出液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC（方法7）によって精製した。これにより、標記化合物57mg（理論値の22％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．11分；m／z＝543．1［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．031（2．20），−0．020（3．38），−0．017（3．92），−0．009（13．57），0．005（4．57），0．007（7．84），1．156（3．89），1．174（7．63），1．192（3．94），1．249（2．03），1．987（12．97），2．520（4．06），2．523（4．45），3．863（1．67），3．885（1．55），4．020（3．06），4．037（2．99），6．844（2．50），6．866（2．42），7．324（2．25），7．330（2．28），7．355（4．12），7．375（5．28），7．396（4．49），7．540（1．76），7．547（1．79），7．577（16．00），7．589（2．18），7．597（12．49），7．815（1．39），7．830（1．72），7．837（2．62），7．852（2．82），7．859（1．49），8．359（5．18），8．381（4．91），8．500（1．33），8．730（11．18），11．946（7．80）．
【０４６７】
実施例164
メチル4−｛6−［（2，6−ジクロロフェニル）カルバモイル］−8−（2，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソ−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル｝ピペラジン−1−カルボキシレート
【化２６８】
0006908536.tif 000357
2，6−ジクロロアニリン77mg（0．47mmol）をジクロロメタンに溶解し、トリメチルアルミニウム（トルエン中1M溶液）0．47ml（0．47mmol）を添加し、混合物を23℃（アルゴン下）で1時間撹拌した。次いで、実施例29Aの化合物120mg（0．24mmol）を添加し、混合物を23℃で16時間撹拌した。混合物を分取HPLC（方法7）によって精製した。これにより、標記化合物80mg（理論値の57％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．10分；m／z＝588．1［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．009（2．56），0．007（2．34），1．156（2．57），1．174（5．27），1．192（2．63），1．987（9．53），2．522（1．04），2．524（0．92），3．394（3．43），3．407（2．81），3．536（3．09），3．610（16．00），4．002（0．76），4．020（2．20），4．038（2．22），4．055（0．75），7．132（2．23），7．155（2．27），7．336（0．99），7．354（1．74），7．375（2．28），7．395（1．92），7．576（6．94），7．597（6．13），7．840（1．12），7．855（1．12），8．381（3．02），8．403（2．84），8．713（6．16），11．950（3．67）．
【０４６８】
実施例165
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソピペリジン−1−イル）−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２６９】
0006908536.tif 000358
炭酸セシウム104mg（0．32mmol）、酢酸パラジウム（II）5mg（0．02mmol）およびキサントホス12mg（0．02mmol）をジオキサン5ml中、アルゴン下、20℃で10分間撹拌した。次いで、実施例65Aの化合物100mg（0．21mmol）およびδ−バレロラクタム25mg（0．26mmol）を添加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。その後、混合物を水30mlに添加し、1M塩酸水溶液でpH1にした。沈殿した固体を吸引濾別し、水、石油エーテルおよびアセトニトリルで洗浄した。次いで、残渣をDCMに溶解し、活性炭を添加し、次いで、混合物を室温で撹拌した。混合物を珪藻土を通して濾過し、次いで、揮発性成分を減圧下で除去した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：THF；抽出溶媒：酢酸エチル）を介して精製した。生成物含有分画を減圧下で濃縮し、次いで、残渣を1M塩酸水溶液と撹拌した。次いで、沈殿を濾別し、水、アセトニトリルおよび酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物12mg（理論値の10％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．35分；m／z＝533．5［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）δ［ppm］：1．265（0．20），1．442（0．16），1．567（16．00），1．730（0．51），1．750（0．51），1．852（0．42），2．129（0．45），2．187（1．47），3．597（0．23），7．040（0．12），7．060（0．35），7．079（0．32），7．394（0．12），7．409（0．12），8．176（0．45），8．198（0．48），8．672（0．49），8．694（0．44），8．807（0．77），9．701（0．22）．
【０４６９】
実施例166
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソピロリジン−1−イル）−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２７０】
0006908536.tif 000359
炭酸セシウム208mg（0．64mmol）、酢酸パラジウム（II）10mg（0．04mmol）およびキサントホス25mg（0．04mmol）をジオキサン5．6ml中（アルゴン下）、20℃で10分間撹拌した。次いで、実施例65Aの化合物200mg（0．43mmol）および2−ピロリジノン36mg（0．43mmol）を添加し、混合物を110℃で22時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物13mg（理論値の6％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．33分；m／z＝519．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（1．78），−0．009（16．00），0．008（15．04），0．146（1．89），1．146（0．80），1．235（0．55），1．679（4．33），1．956（0．66），1．976（0．50），2．072（9．96），2．322（1．13），2．327（1．68），2．331（1．16），2．365（1．94），2．523（4．23），2．525（3．79），2．558（2．30），2．575（1．51），2．582（1．43），2．595（0．88），2．665（1．49），2．669（1．89），2．674（1．46），2．709（2．20），3．286（1．67），3．426（0．36），3．549（0．83），3．570（0．83），3．587（0．49），7．354（0．52），7．616（0．53），7．642（0．36），7．845（0．57），7．860（0．58），8．464（1．62），8．486（1．97），8．658（1．94），8．680（1．65），8．705（2．97），9．725（1．56）．
【０４７０】
実施例166と同様に、実施例65Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表19に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４７１】
【表２２Ａ】
0006908536.tif 000360
【表２２Ｂ】
0006908536.tif 000361
【表２２Ｃ】
0006908536.tif 000362
【０４７２】
実施例174
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２７１】
0006908536.tif 000363
炭酸セシウム412mg（1．3mmol）、酢酸パラジウム（II）34mg（0．15mmol）およびキサントホス88mg（0．15mmol）をジオキサン中（アルゴン雰囲気下）、20℃で10分間撹拌した。次いで、実施例68Aの化合物400mg（0．84mmol）および（4S）−4−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン85mg（0．84mmol）を添加し、混合物を80℃で40分間撹拌した。その後、混合物を水に添加し、1M塩酸水溶液でpH1にした。沈殿した固体を吸引濾別し、水および石油エーテルで洗浄し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配（5：1→2：1→1：1））によって精製した。これにより、標記化合物169mg（理論値の38％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分；m／z＝511．3［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．001（16．00），0．958（1．16），0．976（2．31），0．995（1．20），1．174（0．23），1．234（0．33），1．565（0．20），1．686（0．37），1．894（0．30），1．987（0．32），2．336（0．30），2．379（0．33），2．943（0．26），3．437（0．27），3．469（0．43），3．503（0．26），3．674（0．30），4．288（0．45），4．764（0．26），5．293（0．38），5．343（0．30），7．373（0．37），7．629（0．42），7．877（0．31），8．516（0．39），8．538（0．45），8．698（1．21），8．720（1．05），8．849（0．86），10．208（0．55），10．232（0．57）．
【０４７３】
実施例174と同様に、実施例66A〜70Aのそれぞれの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表20に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４７４】
【表２３Ａ】
0006908536.tif 000364
【表２３Ｂ】
0006908536.tif 000365
【表２３Ｃ】
0006908536.tif 000366
【表２３Ｄ】
0006908536.tif 000367
【０４７５】
実施例182
N−（2，6−ジクロロベンジル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（1，1−ジオキシド−1，2−チアゾリジン−2−イル）−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２７２】
0006908536.tif 000368
酢酸パラジウム（II）7mg（0．03mmol）およびキサントホス18mg（0．03mmol）を、ジオキサン3．6ml中アルゴン雰囲気下20℃で10分間撹拌した。次いで、実施例72Aの化合物150mg（0．3mmol）、1，3−プロパンスルタム74mg（0．06mmol）および炭酸セシウム148mg（0．46mmol）を添加し、混合物を110℃で6時間撹拌した。23℃まで冷却した後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物95mg（理論値の51％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．15分；m／z＝579．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．156（4．54），1．174（8．71），1．192（4．39），1．987（16．00），2．297（4．76），2．314（6．89），2．331（5．14），3．577（4．62），3．590（8．77），3．606（8．06），3．634（2．43），4．020（4．03），4．037（3．96），4．815（3．11），4．827（3．16），4．845（3．08），4．859（2．88），7．325（3．46），7．334（7．37），7．356（6．87），7．380（2．99），7．399（5．75），7．420（4．45），7．526（13．43），7．546（9．83），7．555（3．20），7．811（2．87），7．826（2．86），8．595（6．46），8．617（6．25），8．754（11．28），10．157（2．54），10．171（4．84）．
【０４７６】
実施例182と同様に、実施例72Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表21に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４７７】
【表２４】
0006908536.tif 000369
【０４７８】
実施例184
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［2−（2，6−ジフルオロフェニル）プロパン−2−イル］−4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−1，4−ジヒドロ−−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２７３】
0006908536.tif 000370
酢酸パラジウム（II）5mg（0．02mmol）およびキサントホス13mg（0．02mmol）を、ジオキサン2．7ml中アルゴン雰囲気下20℃で10分間撹拌した。次いで、実施例71Aの化合物150mg（0．23mmol、純度75％）、2−イミダゾリジノン40mg（0．46mmol）および炭酸セシウム112mg（0．35mmol）を添加し、混合物を110℃で6時間撹拌した。23℃まで冷却した後、混合物を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物45mg（理論値の35％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．00分；m／z＝540．2［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．839（16．00），1．987（1．18），3．534（1．12），3．555（1．83），3．576（1．84），6．942（2．23），6．963（3．18），6．989（2．62），7．248（1．08），7．269（1．75），7．275（1．24），7．284（1．63），7．289（1．21），7．304（1．85），7．556（1．46），7．607（3．76），7．810（1．62），7．825（1．63），8．387（3．80），8．409（4．82），8．546（4．78），8．568（4．25），8．575（7．71），10．534（4．55）．
【０４７９】
実施例184と同様に、実施例71Aの化合物を、適当なアミン（またはその塩）と記載される反応条件下で反応させることによって、表22に示される実施例化合物を調製した。相違点はそれぞれの実施例で指定される。
【０４８０】
【表２５】
0006908536.tif 000371
【０４８１】
実施例186
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２７４】
0006908536.tif 000372
実施例65Aの化合物200mg（0．4mmol）、2−イミダゾリジノン147mg（1．7mmol）、炭酸カリウム118mg（0．9mmol）、ヨウ化銅（I）83mg（0．4mmol）およびトランス−N，N’−ジメチル−1，2−シクロヘキサンジアミン32mg（0．4mmol）のDMF5ml中混合物を110℃で22時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾液を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して精製した。これにより、標記化合物7mg（理論値の3％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（1．07），−0．009（9．84），0．007（8．65），0．146（1．15），1．677（7．23），2．068（16．00），2．327（0．71），2．365（0．96），2．669（0．75），2．709（0．97），3．563（0．92），7．341（0．77），7．601（2．15），7．836（0．93），7．851（0．93），8．144（0．84），8．368（2．57），8．391（3．21），8．515（3．29），8．537（2．43），8．638（4．84），9．797（2．58）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．21分
MS（ESpos）：m／z＝520．2［M＋H］＋
【０４８２】
実施例187
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［4−フルオロ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−（トリシクロ［3．3．1．13，7］デカ−1−イル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２７５】
0006908536.tif 000373
−78℃でDCM5ml中実施例170の化合物150mg（0．28mmol）に、DAST143mg（0．84mmol）を滴加し、混合物を−78℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を20℃に加温し、飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC（溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）を介して直接精製した。これにより、標記化合物6mg（理論値の4％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．31分；m／z＝537．4［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．67（br．s，6 H），2．07（br．s，9H），2．73−2．83（m），3．7−3．9（m），3．94−4．04（m），4．48−4．59（m，1H），5．30−5．36（m），5．43−5．48（m），7．11（d，1H），7．31−7．42（m，1H），7．57−7．73（m，1H），7．83−7．91（m，1H），8．44−8．49（m，1H），8．69−8．74（m，2H），9．70（br．s，1H）．
【０４８３】
実施例188
7−［（3R）−3−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−1−イル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［2−（2，6−ジフルオロフェニル）プロパン−2−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２７６】
0006908536.tif 000374
実施例21の化合物400mg（0．74mmol）およびヨウ化銅（I）71mg（0．37mmol）を、最初にアルゴン雰囲気下、アセトニトリル11mlに装入した。この混合物に55℃で、2，2−ジフルオロ−2−（フルオロスルホニル）酢酸264mg（1．48mmol）のアセトニトリル6ml中溶液を滴加し、次いで、混合物を55℃で20分間撹拌した。次いで、アセトニトリル29ml中2，2−ジフルオロ−2−（フルオロスルホニル）酢酸528mg（3mmol）を滴加し、次いで、混合物を55℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC（3回に分けて、溶離液：アセトニトリル／水勾配＋0．1％ギ酸）によって精製した。これにより、標記化合物121mg（理論値の28％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1．24分；m／z＝591．4［M＋H］＋。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．006（0．90），1．156（1．80），1．174（3．60），1．192（1．83），1．826（16．00），1．987（6．86），2．147（0．58），2．365（0．31），2．709（0．28），3．493（0．35），3．590（0．46），4．002（0．54），4．020（1．61），4．037（1．60），4．055（0．52），4．844（0．36），4．933（0．27），6．549（0．46），6．739（0．96），6．771（1．40），6．793（1．37），6．936（2．38），6．958（3．19），6．983（2．59），6．995（0．39），7．227（0．45），7．242（1．03），7．248（1．00），7．263（2．26），7．278（2．13），7．283（2．14），7．299（1．07），7．508（0．75），7．514（0．77），7．536（1．28），7．556（0．76），7．563（0．71），7．739（0．59），7．760（1．20），7．776（1．19），7．797（0．54），8．132（0．39），8．314（2．17），8．336（2．09），8．420（6．84），10．672（4．67）．
【０４８４】
実施例189
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3S）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２７７】
0006908536.tif 000375
GP3により、実施例67Aの化合物100mg（224μmol）を、（S）−3−フルオロピロリジン塩酸塩34mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．14ml（0．79mmol）と、ジメチルホルムアミド1ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物97．5mg（理論値の86％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．49（d，1H），8．63（s，1H），8．33（d，1H），7．86−7．78（m，1H），7．63−7．53（m，1H），7．36−7．29（m，1H），6．85−6．77（m，1H），5．55−5．23（m，1H），4．80−4．67（m，1H），3．85−3．05（m，4H），2．33−1．97（m，2H），1．93−1．82（m，1H），1．70−1．57（m，1H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．22分；499［M＋H］＋。
【０４８５】
実施例190
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（1R，5S）−6−（メトキシメチル）−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２７８】
0006908536.tif 000376
GP3により、実施例67Aの化合物100mg（224μmol）を、（1R，5S）−6−（メトキシメチル）−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン塩酸塩44mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．14ml（0．79mmol）とジメチルホルムアミド2．2ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物107mg（理論値の89％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．49（d，1H），8．62（s，1H），8．28（d，1H），7．84−7．76（m，1H），7．64−7．53（m，1H），7．36−7．28（m，1H），6．73（d，1H），4．79−4．66（m，1H），3．73−3．11（m，6H），3．20（s，3H），1．94−1．82（m，1H），1．71−1．50（m，3H），0．96（t，3H），0．85−0．74（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．29分；537［M＋H］＋。
【０４８６】
実施例191
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−メトキシ−3−メチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２７９】
0006908536.tif 000377
GP3により、実施例67Aの化合物100mg（224μmol）を、rac−3−メトキシ−3−メチルピロリジン塩酸塩43mg（0．27mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．14ml（0．79mmol）とジメチルホルムアミド2．2ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物105mg（理論値の89％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．51（d，1H），8．61（s，1H），8．31−8．24（m，1H），7．86−7．76（m，1H），7．64−7．52（m，1H），7．37−7．28（m，1H），6．74（d，1H），4．80−4．67（m，1H），3．63−2．83（m，7H），2．24−2．01（m，1H），1．94−1．57（m，3H），1．35−1．20（2x s，3H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．30分；525［M＋H］＋。
【０４８７】
実施例192
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（ピロリジン−1−イル）−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２８０】
0006908536.tif 000378
GP1により、実施例57Aの化合物100mg（269μmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩66．1mg（40．4μmol）と、ジメチルホルムアミド2．7ml中HATU102mg（269μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン153μl（876μmol）の存在下で反応させた。分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した後、標記化合物24mg（理論値の19％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．53（d，1H），8．60（s，1H），8．28（d，1H），7．85−7．75（m，1H），7．61−7．52（m，1H），7．35−7．27（m，1H），6．75（d，1H），4．80−4．68（m，1H），3．51−3．34（br．s，2H），3．21−3．02（br．s，2H），1．99−1．74（m，5H），1．70−1．56（m，1H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．31分；481［M＋H］＋。
【０４８８】
実施例193
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−メトキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２８１】
0006908536.tif 000379
実施例175の化合物50mg（98μmol）のDCM1ml中溶液に、ヨウ化メチル24μl（0．39mmol、4当量）および酸化銀（I）270mg（2．11mmol、21．5当量）を添加し、得られた懸濁液を室温で1日間および還流下で3日間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物28．4mg（理論値の55％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．21（d，1H），8．87（d，1H），8．72（d，1H），8．49（d，1H），7．92−7．84（m，1H），7．71−7．59（m，1H），7．42−7．33（m，1H），4．83−4．71（m，1H），4．06−4．00（m，1H），3．74−3．54（m，2H），3．22／3．17（2x s，3H），3．01−2．90（m，1H），2．64−2．56（m，1H），1．96−1．83（m，1H），1．73−1．60（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．11分；525［M＋H］＋。
【０４８９】
実施例194
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２８２】
0006908536.tif 000380
GP2により、実施例67Aの化合物163mg（366μmol）を、実施例2Aの化合物42．1mg（366μmol）と、ジオキサン8．2ml中炭酸セシウム179mg（548μmol）、酢酸パラジウム（II）15mg（66μmol）およびキサントホス38mg（66μmol）の存在下で反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（2回、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配）によって精製した後、標記化合物153．6mg（理論値の75％、純度94％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．21（d，1H），8．87（s，1H），8．74（d，1H），8．54（d，1H），7．92−7．84（m，1H），7．66−7．58（m，1H），7．40−7．30（m，1H），5．72（d，1H），4．84−4．70（m，1H），3．60−3．49（m，1H），3．45−3．34（m，1H），2．06−1．85（m，3H），1．72−1．62（m，1H），1．29／1．27（2x s，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．95分；525［M＋H］＋。
【０４９０】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）130mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel（登録商標）Chiralpak AD−H、5μm、250×20mm；溶離液：85％CO2／15％イソプロパノール；流量80ml／分；40℃、検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０４９１】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝6．04分37．2mgおよびジアステレオマー2 Rt＝7．33分32．7mg（99％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：SFC Daicel（登録商標）Chiralpak AD、3ml／分；90％CO2／10％イソプロパノール］
【０４９２】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例196の標記化合物24．6mg（理論値の13％、純度99％）が得られた。
【０４９３】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例197の標記化合物20．6mg（理論値の11％、純度99％）が得られた。
【０４９４】
実施例195
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．21（d，1H），8．86（s，1H），8．74（d，1H），8．54（d，1H），7．92−7．84（m，1H），7．67−7．58（m，1H），7．40−7．32（m，1H），5．72（d，1H），4．83−4．71（m，1H），3．60−3．49（m，1H），3．45−3．34（m，1H），2．07−1．84（m，3H），1．74−1．60（m，1H），1．29／1．27（2x s，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．04分；525［M＋H］＋。
【０４９５】
実施例196
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．21（d，1H），8．86（s，1H），8．74（d，1H），8．54（d，1H），7．92−7．84（m，1H），7．66−7．59（m，1H），7．39−7．33（m，1H），5．72（d，1H），4．82−4．72（m，1H），3．60−3．49（m，1H），3．45−3．34（m，1H），2．05−1．85（m，3H），1．71−1．59（m，1H），1．29／1．27（2x s，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．04分；525［M＋H］＋。
【０４９６】
実施例197
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−メトキシ−3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２８３】
0006908536.tif 000381
実施例194のジアステレオマー混合物30mg（57μmol）のDCM1ml中溶液に、ヨウ化メチル28μl（0．46mmol、8当量）および酸化銀（I）170mg（1．37mmol、24当量）を添加し、得られた懸濁液を還流下で3日間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、濾過すると、標記化合物30．0mg（理論値の96％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．20（d，1H），8．87（s，1H），8．75（d，1H），8．54（d，1H），7．91−7．83（m，1H），7．66−7．58（m，1H），7．41−7．33（m，1H），4．83−4．73（m，1H），3．53−3．39（m，2H），3．21／3．18（2x s，3H），2．29−2．17（m，1H），2．01−2．84（m，2H），1．73−1．61（m，1H），1．33／1．31（2x s，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．24分；539［M＋H］＋。
【０４９７】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）30mgをキラルHPLC（分取HPLC：Chiralpak−IF 5μm 250×20mm；溶離液：100％メタノール、0．2％ジエチルアミン；温度：30℃；流量15ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０４９８】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝7．26分11mgおよびジアステレオマー2 Rt＝8．36分6mg（97．4％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralpak IF 5μm 250×4．6mm；溶離液：100％メタノール、0．2％ジエチルアミン；温度：40℃；流量：1ml／分；UV検出：235nm］
【０４９９】
ジアステレオマー1をさらに精製すると（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）、実施例198の標記化合物6．4mg（理論値の21％、純度99％）が得られた。
【０５００】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例199の標記化合物3．6mg（理論値の12％、純度99％）が得られた。
【０５０１】
実施例198：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−メトキシ−3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．19（d，1H），8．87（s，1H），8．75（d，1H），8．54（d，1H），7．91−7．83（m，1H），7．66−7．58（m，1H），7．39−7．33（m，1H），4．84−4．70（m，1H），3．60−3．38（m，2H），3．20／3．18（2x s，3H），2．28−2．17（m，1H），2．02−1．84（m，2H），1．74−1．60（m，1H），1．33／1．31（2x s，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．26分；539［M＋H］＋。
【０５０２】
実施例199：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−メトキシ−3−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．19（d，1H），8．87（s，1H），8．75（d，1H），8．54（d，1H），7．91−7．83（m，1H），7．65−7．59（m，1H），7．39−7．33（m，1H），4．83−4．72（m，1H），3．60−3．37（m，2H），3．21／3．18（2x s，3H），2．28−2．17（m，1H），2．01−1．84（m，2H），1．72−1．60（m，1H），1．33／1．31（2x s，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．24分；539［M＋H］＋。
【０５０３】
実施例200：
（3S）−1−［8−（2，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソ−6−｛［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］カルバモイル｝−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−5−オキソピロリジン−3−イルカルバメート
【化２８４】
0006908536.tif 000382
実施例175の化合物100mg（196μmol）のDCM4ml中溶液に、メチルカルバモイルクロリド18．3mg（196μmol）、4−ジメチルアミノピリジン4．8mg（39μmol）およびトリエチルアミン30μl（0．22mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC（カラム：Kromasil C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によって精製した。標記化合物31．9mg（理論値の28％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．20（d，1H），8．88−8．85（m，1H），8．73（d，1H），8．51−8．45（m，1H），7．91−7．81（m，1H），7．66−7．55（m，1H），7．41−7．32（m，1H），7．22−7．08（m，1H），5．15−5．09（m，1H），4．84−4．71（m，1H），3．89−3．77（m，1H），3．68−3．54（m，1H），3．20−3．09（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．73−1．60（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝3．27分；568［M＋H］＋。
【０５０４】
実施例201：
N−（2，6−ジクロロフェニル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２８５】
0006908536.tif 000383
GP2により、実施例81Aの化合物100mg（153μmol、純度73．6％）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン15．5mg（153μmol）と、ジオキサン2ml中炭酸セシウム74．8mg（230μmol）、酢酸パラジウム（II）6．2mg（28μmol）およびキサントホス16mg（28μmol）の存在下で反応させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）および最後に分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝95／5、20×20cmプレート、シリカ1mm）によって精製した。生成物分画をUV検出によって可視化し、掻き取り、酢酸エチルでシリカゲルから溶出した。混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥すると、標記化合物27．3mg（理論値の33％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．7（s，1H），8．92（s，1H），8．77（d，1H），8．57−8．52（m，1H），7．96−7．86（m，1H），7．67−7．57（m，3H），7．42−7．33（m，2H），5．33（dd，1H），4．32−4．25（m，1H），3．74−3．63（m，1H），3．54−3．43（m，1H），3．01−2．89（m，1H），2．43−2．31（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．03分；545［M＋H］＋。
【０５０５】
実施例202：
N−（2，6−ジクロロフェニル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3S）−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２８６】
0006908536.tif 000384
GP2により、実施例81Aの化合物150mg（275μmol、純度88％）を、（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン27．8mg（275μmol）と、ジオキサン2．8ml中炭酸カリウム56．9mg（412μmol）、酢酸パラジウム（II）6．2mg（27μmol）およびキサントホス32mg（55μmol）の存在下で反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって2回精製した。標記化合物49．2mg（理論値の33％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．69（s，1H），8．93（s，1H），8．79（d，1H），8．58−8．52（m，1H），7．94−7．85（m，1H），7．66−7．57（m，3H），7．42−7．32（m，2H），5．91（d，1H），4．46−4．34（m，1H），3．64−3．51（m，1H），3．39−3．27（m，1H），2．38−2．27（m，1H），1．86−1．69（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．83分；545［M＋H］＋。
【０５０６】
実施例203：
7−（ジメチルアミノ）−1−（2−フルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２８７】
0006908536.tif 000385
GP1により、実施例62Aの化合物100mg（306μmol）を、（S）−2−トリフルオロメチルプロピルアミン58．3mg（458μmol）と、ジメチルホルムアミド3．2ml中HATU116mg（306μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン160μl（917μmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液および水10mlを添加して反応を終了させ、沈殿を吸引濾別した。沈殿した固体を水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をジクロロメタン2mlに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物87．4mg（理論値の65％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．51（d，1H），8．59（s，1H），8．29（d，1H），7．77−7．69（m，1H），7．66−7．59（m，1H），7．52−7．46（m，1H），7．45−7．39（m，1H），6．94（d，1H），4．80−4．66（m，1H），2．93（br．s，6H），1．94−1．82（m，1H），1．71−1．56（m，1H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．18分；437［M＋H］＋。
【０５０７】
実施例204：
rac−7−（ジメチルアミノ）−1−（2−フルオロフェニル）−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−オンカルボキサミド
【化２８８】
0006908536.tif 000386
GP1により、実施例62Aの化合物100mgを、rac−2−トリフルオロメチルプロピルアミン塩酸塩75．0mg（458μmol）と、ジメチルホルムアミド3．2ml中HATU116mg（306μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン160μl（917μmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液および水10mlを添加して反応を終了させ、沈殿を吸引濾別した。沈殿した固体を水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。残渣をジクロロメタン2mlに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物98．6mg（理論値の73％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．51（d，1H），8．59（s，1H），8．29（d，1H），7．76−7．69（m，1H），7．66−7．59（m，1H），7．52−7．46（m，1H），7．45−7．39（m，1H），6．94（d，1H），4．80−4．68（m，1H），2．93（br．s，6H），1．93−1．84（m，1H），1．69−1．58（m，1H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．14分；437［M＋H］＋。
【０５０８】
実施例205：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソアゼチジン−1−イル）−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２８９】
0006908536.tif 000387
GP2により、実施例67Aの化合物100mg（224μmol）を、アゼチジノン15．9mg（224μmol）とトルエン5ml中トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム錯体11．6mg（0．011mmol）およびキサントホス19mg（34μmol）の存在下90℃で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）および分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物18．5mg（理論値の17％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．20（d，1H），8．83（s，1H），8．69（d，1H），7．90−7．82（m，1H），7．74（d，1H），7．64−7．57（m，1H），7．39−7．31（m，1H），4．83−4．71（m，1H），3．45−3．35（m，2H），3．14−3．07（m，2H），1．95−1．83（m，1H），1．73−1．59（m，1H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．15分；481［M＋H］＋。
【０５０９】
実施例206：
rac−N−［（1R）−1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２９０】
0006908536.tif 000388
GP2により、実施例73Aの化合物150mg（273μmol、純度96％）を、3−ヒドロキシ−2−ピペリドン31．4mg（273μmol）と、ジオキサン2．7ml中炭酸カリウム56．5mg（409μmol）、酢酸パラジウム（II）6．1mg（27μmol）およびキサントホス32mg（55μmol）の存在下で反応させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）および分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物69．8mg（理論値の42％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．29（d，1H），8．88（s，1H），8．70（d，1H），8．19−8．10（m，1H），7．93−7．77（m，1H），7．67−7．48（m，5H），7．40−7．31（m，1H），6．53−6．42（m，1H），5．53−5．46（m，1H），4．27−4．18（m，1H），3．71−3．59（m，1H），3．54−3．41（m，1H），2．12−2．02（m，1H），1．84−1．73（m，2H），1．71−1．58（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．18分；607［M＋H］＋。
【０５１０】
標記化合物（ラセミジアステレオマー混合物）58mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Chiralcel OZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：75％エタノール、25％イソヘキサン；温度：40℃；流量15ml／分；UV検出：220nm）によってエナンチオマージアステレオマーに分離した。
【０５１１】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（エナンチオマーA）（99％de）Rt＝6．63分14mg、ジアステレオマー2（エナンチオマーA）Rt＝7．71分12mg（99％de）、ジアステレオマー1（エナンチオマーB）Rt＝12．9分11mg（99％de）およびジアステレオマー2（エナンチオマーB）Rt＝18．3分18mg（99％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralcel OZ−H5 μm 250×4．6mm；溶離液：75％エタノール、25％イソヘキサン；温度：40℃；流量：1ml／分；UV検出：220nm］
【０５１２】
ジアステレオマー1（エナンチオマーA）を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例207の標記化合物10．4mg（理論値の6．2％、純度99％）が得られた。
ジアステレオマー2（エナンチオマーA）を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例208の標記化合物8．4mg（理論値の5％、純度99％）が得られた。
【０５１３】
ジアステレオマー1（エナンチオマーB）を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例209の標記化合物8．7mg（理論値の5％、純度99％）が得られた。
【０５１４】
ジアステレオマー2（エナンチオマーB）を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例210の標記化合物11．4mg（理論値の6．8％、純度99％）が得られた。
【０５１５】
実施例207：
N−［（1R）−1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1、エナンチオマーA）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．29（d，1H），8．88（s，1H），8．70（d，1H），8．18−8．11（m，1H），7．92−7．77（m，1H），7．67−7．48（m，5H），7．40−7．31（m，1H），6．53−6．43（m，1H），5．52−5．47（m，1H），4．26−4．18（m，1H），3．72−3．59（m，1H），3．52−3．41（m，1H），2．11−2．02（m，1H），1．84−1．73（m，2H），1．71−1．58（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．21分；607［M＋H］＋。
【０５１６】
実施例208：
N−［（1R）−1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2、エナンチオマーA）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．29（d，1H），8．88（s，1H），8．70（d，1H），8．18−8．11（m，1H），7．91−7．78（m，1H），7．67−7．48（m，5H），7．40−7．31（m，1H），6．53−6．43（m，1H），5．52−5．47（m，1H），4．26−4．18（m，1H），3．72−3．59（m，1H），3．52−3．41（m，1H），2．11−2．02（m，1H），1．84−1．73（m，2H），1．71−1．58（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．21分；607［M＋H］＋。
【０５１７】
実施例209：
N−［（1R）−1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1、エナンチオマーB）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．29（d，1H），8．88（s，1H），8．70（d，1H），8．18−8．11（m，1H），7．91−7．78（m，1H），7．67−7．48（m，5H），7．40−7．31（m，1H），6．53−6．43（m，1H），5．52−5．47（m，1H），4．26−4．18（m，1H），3．72−3．59（m，1H），3．52−3．41（m，1H），2．11−2．02（m，1H），1．84−1．73（m，2H），1．71−1．58（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．20分；607［M＋H］＋。
【０５１８】
実施例210：
N−［（1R）−1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2、エナンチオマーB）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．29（d，1H），8．88（s，1H），8．70（d，1H），8．18−8．11（m，1H），7．92−7．77（m，1H），7．67−7．48（m，5H），7．40−7．31（m，1H），6．53−6．43（m，1H），5．52−5．47（m，1H），4．26−4．18（m，1H），3．72−3．59（m，1H），3．52−3．41（m，1H），2．11−2．02（m，1H），1．84−1．73（m，2H），1．71−1．58（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．21分；607［M＋H］＋。
【０５１９】
実施例211：
N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２９１】
0006908536.tif 000389
GP2により、実施例73Aの化合物750mg（1．36mmol、純度96％）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン138mg（1．36mmol）と、ジオキサン14ml中炭酸カリウム283mg（2．04mmol）、酢酸パラジウム（II）30．6mg（136μmol）およびキサントホス158mg（273μmol）の存在下で反応させた。混合物を濾過し、アセトニトリルを通して洗浄し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物555mg（理論値の65％、純度95％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．33（d，1H），8．86（s，1H），8．75（d，1H），8．57−8．51（m，1H），7．93−7．76（m，1H），7．67−7．48（m，5H），7．41−7．32（m，1H），6．53−6．42（m，1H），5．37−5．27（m，1H），4．31−4．25（m，1H），3．72−3．61（m，1H），3．51−3．42（m，1H），3．00−2．88（m，1H），2．42−2．31（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．13分；593［M＋H］＋。
【０５２０】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）550mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Chiralpak AZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：50％イソプロパノール、50％イソヘキサン；温度：25℃；流量15ml／分；UV検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０５２１】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝0．96分229mgおよびジアステレオマー2 Rt＝1．44分235mg（99％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralcel AZ−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：50％イソプロパノール、50％イソヘキサン；流量：1ml／分；UV検出：220nm］
【０５２２】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例212の標記化合物151．6mg（理論値の19％、純度100％）が得られた。
【０５２３】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例213の標記化合物151．7mg（理論値の19％、純度100％）が得られた。
【０５２４】
実施例212：
N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマーA）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．33（d，1H），8．86（s，1H），8．75（d，1H），8．57−8．51（m，1H），7．91−7．78（m，1H），7．67−7．48（m，5H），7．41−7．33（m，1H），6．52−6．42（m，1H），5．32（dd，1H），4．31−4．25（m，1H），3．72−3．61（m，1H），3．51−3．41（m，1H），3．00−2．88（m，1H），2．41−2．31（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．07分；593［M＋H］＋。
【０５２５】
実施例213：
N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマーB）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．33（d，1H），8．86（s，1H），8．75（d，1H），8．57−8．51（m，1H），7．93−7．76（m，1H），7．67−7．48（m，5H），7．42−7．32（m，1H），6．52−6．42（m，1H），5．32（dd，1H），4．31−4．25（m，1H），3．71−3．61（m，1H），3．52−3．42（m，1H），3．00−2．88（m，1H），2．42−2．32（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．07分；593［M＋H］＋。
【０５２６】
実施例214：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２９２】
0006908536.tif 000390
GP1により、実施例63Aの化合物90mg（0．15mmol、純度65％）を、rac−1−（2，6−ジフルオロフェニル）エチルアミン34．4mg（219μmol）と、ジメチルホルムアミド1．44ml中HATU55．4mg（146μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン35．5μl（204μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物51．2mg（理論値の65％；純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．54−10．48（m，1H），8．75−8．67（m，2H），8．53−8．46（m，1H），7．89−7．75（m，1H），7．66−7．55（m，1H），7．43−7．30（m，2H），7．16−7．05（m，2H），5．68−5．56（m，1H），5．35−5．26（m，1H），4．31−4．24（m，1H），3．71−3．60（m，1H），3．52−3．40（m，1H），2．99−2．87（m，1H），2．40−2．31（m，1H），1．57（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．02分；541［M＋H］＋。
【０５２７】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）39mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Chiralpak AZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：50％イソプロパノール、50％イソヘキサン；温度：25℃；流量15ml／分；UV検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０５２８】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝1．14分14．9mgおよびジアステレオマー2 Rt＝1．81分12．9mg（99％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralcel AZ−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：50％イソプロパノール、50％イソヘキサン；流量：1ml／分；UV検出：220nm］。
【０５２９】
ジアステレオマー1をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によってさらに精製すると、実施例215の化合物14．3mg（理論値の18％；純度100％）が得られた。
【０５３０】
ジアステレオマー2をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によってさらに精製すると、実施例216の化合物9．8mg（理論値の12％；純度100％）が得られた。
【０５３１】
実施例215：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．54−10．49（m，1H），8．75−8．69（m，2H），8．52−8．47（m，1H），7．87−7．78（m，1H），7．65−7．58（m，1H），7．43−7．32（m，2H），7．15−7．07（m，2H），5．68−5．56（m，1H），5．35−5．25（m，1H），4．31−4．24（m，1H），3．71−3．60（m，1H），3．51−3．41（m，1H），2．99−2．87（m，1H），2．40−2．31（m，1H），1．57（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．99分；541［M＋H］＋。
【０５３２】
実施例216：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．54−10．48（m，1H），8．75−8．69（m，2H），8．53−8．47（m，1H），7．90−7．76（m，1H），7．66−7．56（m，1H），7．43−7．31（m，2H），7．16−7．07（m，2H），5．68−5．57（m，1H），5．31（dd，1H），4．31−4．24（m，1H），3．71−3．60（m，1H），3．52−3．41（m，1H），2．99−2．86（m，1H），2．41−2．31（m，1H），1．57（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．98分；541［M＋H］＋。
【０５３３】
実施例217：
N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3S）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２９３】
0006908536.tif 000391
GP3により、実施例73Aの化合物150mg（273μmol、純度96％）を、（S）−3−フルオロピロリジン塩酸塩41mg（0．33mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．21ml（1．2mmol）と、ジメチルホルムアミド2．7ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物142mg（理論値の90％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．62（d，1H），8．64（s，1H），8．37（d，1H），7．88−7．70（m，1H），7．65−7．45（m，1H），7．37−7．26（m，1H），6．88−6．77（m，1H），6．50−6．40（m，1H），5．55−5．23（m，1H），3．84−3．06（m，4H），2．34−1．96（m，2H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．40分；581［M＋H］＋。
【０５３４】
実施例218：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２９４】
0006908536.tif 000392
GP1により、実施例88Aの化合物250mg（626μmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩154mg（939μmol）と、ジメチルホルムアミド6．3ml中HATU238mg（626μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン153μl（876μmol）の存在下で反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した後、標記化合物204mg（理論値の66％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．53（d，1H），8．61（s，1H），8．28（d，1H），7．86−7．75（m，1H），7．61−7．53（m，1H），7．36−7．28（m，1H），6．80−6．70（m，1H），5．10−4．87（m，1H），4．80−4．67（m，1H），4．43．4．21（m，1H），3．60−3．01（m，4H），2．09−1．56（m，4H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分；497［M＋H］＋。
【０５３５】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）169．9mgをキラルHPLC（分取HPLC：分離方法：カラム：Chiralcel OZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：25％イソプロパノール、75％イソヘキサン；温度：30℃；流量15ml／分；UV検出：270nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０５３６】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝5．35分88mgおよびジアステレオマー2 Rt＝5．91分75mg（97％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralcel OZ−H 5μm 250×4．6mm；溶離液：30％イソプロパノール、70％イソヘキサン；温度：30℃；流量：1ml／分；UV検出：270nm］
【０５３７】
ジアステレオマー1をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によってさらに精製すると、実施例219の標記化合物60mg（理論値の19％；純度97％）が得られた。
【０５３８】
ジアステレオマー2をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によってさらに精製すると、実施例220の標記化合物46mg（理論値の14％；純度98％）が得られた。
【０５３９】
実施例219：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．52（d，1H），8．61（s，1H），8．28（d，1H），7．85−7．76（m，1H），7．61−7．51（m，1H），7．36−7．27（m，1H），6．80−6．70（m，1H），5．09−4．88（m，1H），4．80−4．67（m，1H），4．42．4．21（m，1H），3．60−2．98（m，4H），2．08−1．55（m，4H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分；497［M＋H］＋。
【０５４０】
実施例220：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．53（d，1H），8．61（s，1H），8．28（d，1H），7．86−7．76（m，1H），7．61−7．53（m，1H），7．36−7．28（m，1H），6．80−6．71（m，1H），5．08−4．87（m，1H），4．80−4．67（m，1H），4．43．4．22（m，1H），3．58−3．00（m，4H），2．08−1．57（m，4H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分；497［M＋H］＋。
【０５４１】
実施例221：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−［4−オキソヘキサヒドロピロロ［3，4−c］ピロール−2（1H）−イル］−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２９５】
0006908536.tif 000393
実施例83Aのジアステレオマー混合物242mg（381μmol）のTHF3ml中の溶液に、0℃で、塩酸（ジオキサン中4M）476μl（1．90mmol）を添加した。混合物を0℃で30分間および室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物168mg（理論値の83％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．48（d，1H），8．62（s，1H），8．31（d，1H），7．87−7．70（m，2H），7．63−7．52（m，1H），7．37−7．27（m，1H），6．87−6．70（br．s，1H），4．80−4．66（m，1H），3．92−2．88（br．m，8H），1．94−1．81（m，1H），1．70−1．56（m，1H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．74分；536［M＋H］＋。
【０５４２】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）167mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Chiralpak AD−H 5μm 250×20mm；溶離液：30％イソプロパノール、70％イソヘキサン；温度：25℃；流量20ml／分；UV検出：230nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０５４３】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝3．46分63．6mgおよびジアステレオマー2 Rt＝6．09分67．9mg（99％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel AD−3 3μm 30×4．6mm；溶離液：70％イソプロパノール、50％イソヘキサン；UV検出：220nm］。
【０５４４】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例222の標記化合物41mg（理論値の20％、純度100％）が得られた。
【０５４５】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例223の標記化合物38mg（理論値の18％、純度100％）が得られた。
【０５４６】
実施例222：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−［4−オキソヘキサヒドロピロロ［3，4−c］ピロール−2（1H）−イル］−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．48（d，1H），8．62（s，1H），8．31（d，1H），7．86−7．73（m，2H），7．63−7．53（m，1H），7．37−7．28（m，1H），6．87−6．71（br．s，1H），4．80−4．68（m，1H），3．93−2．89（br．m，8H），1．94−1．81（m，1H），1．70−1．57（m，1H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；536［M＋H］＋。
【０５４７】
実施例223：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−［4−オキソヘキサヒドロピロロ［3，4−c］ピロール−2（1H）−イル］−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．48（d，1H），8．62（s，1H），8．31（d，1H），7．86−7．73（m，2H），7．63−7．54（m，1H），7．37−7．28（m，1H），6．87−6．70（br．s，1H），4．81−4．67（m，1H），3．93−2．89（br．m，8H），1．94−1．82（m，1H），1．70−1．57（m，1H），0．97（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；536［M＋H］＋。
【０５４８】
実施例224：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２９６】
0006908536.tif 000394
GP2により、実施例67Aの化合物150mg（326μmol）（純度97％）を、rac−3−ヒドロキシ−2−ピロリジン−2−オン33．0mg（326μmol）と、ジオキサン3ml中炭酸カリウム67．7mg（490μmol）、酢酸パラジウム（II）7．3mg（33μmol）およびキサントホス38mg（65μmol）の存在下で反応させた。反応混合物を濾過し、アセトニトリルを通して洗浄し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物92．5mg（理論値の55％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．21（d，1H），8．86（s，1H），8．73（d，1H），8．56−8．49（m，1H），7．92−7．82（m，1H），7．67−7．56（m，1H），7．40−7．31（m，1H），5．90（d，1H），4．84−4．70（m，1H），4．44−4．32（m，1H），3．63−3．49（m，1H），3．37−3．23（m，1H），2．37−2．26（m，1H），1．96−1．59（m，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．88分；511［M＋H］＋。
【０５４９】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）90mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Chiralcel OX−H 5μm 250×20mm；溶離液：40％エタノール、60％イソヘキサン；温度：30℃；流量15ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０５５０】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝8．76分43mgおよびジアステレオマー2 Rt＝10．65分46mg（99％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralcel OX−H 5μm 250×4．6mm；溶離液：40％エタノール、60％イソヘキサン；温度：30℃；流量：1ml／分；UV検出：220nm］
【０５５１】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例225の標記化合物36．6mg（理論値の22％、純度100％）が得られた。
【０５５２】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例226の標記化合物36．7mg（理論値の22％、純度100％）が得られた。
【０５５３】
実施例225：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．21（d，1H），8．86（s，1H），8．73（d，1H），8．56−8．50（m，1H），7．92−7．82（m，1H），7．66−7．57（m，1H），7．40−7．32（m，1H），5．90（d，1H），4．84−4．70（m，1H），4．44−4．33（m，1H），3．63−3．51（m，1H），3．38−3．25（m，1H），2．38−2．26（m，1H），1．96−1．60（m，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．86分；511［M＋H］＋。
【０５５４】
実施例226：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．21（d，1H），8．86（s，1H），8．73（d，1H），8．56−8．49（m，1H），7．91−7．83（m，1H），7．66−7．57（m，1H），7．39−7．33（m，1H），5．90（d，1H），4．83−4．70（m，1H），4．44−4．33（m，1H），3．63−3．50（m，1H），3．38−3．24（m，1H），2．37−2．26（m，1H），1．96−1．60（m，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．87分；511［M＋H］＋。
【０５５５】
実施例227：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3S）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化２９７】
0006908536.tif 000395
GP3により、実施例74Aの化合物150mg（325μmol）を、（S）−3−フルオロピロリジン塩酸塩48．9g（390μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．20ml（1．1mmol）と、ジメチルホルムアミド1．45ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリルで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物141mg（理論値の84％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．15（d，1H），8．57（s，1H），8．32（d，1H），7．85−7．74（m，1H），7．64−7．51（m，1H），7．37−7．27（m，1H），6．84−6．74（m，1H），5．56−5．22（m，1H），4．39−4．28（m，1H），4．21−4．11（m，2H），3．88−3．03（m，4H），2．38−1．92（m，2H），1．25（d，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．13分；515［M＋H］＋。
【０５５６】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）135mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：OZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：50％エタノール（2％ジエチルアミンを含む）、50％イソヘキサン；温度：25℃；流量15ml／分；UV検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０５５７】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝1．02分50mgおよびジアステレオマー2 Rt＝1．33分57mg（92．3％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralpak OZ−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：50％エタノール（2％ジエチルアミンを含む）、50％イソヘキサン；流量：1ml／分；UV検出：220nm］
【０５５８】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例228の標記化合物40．5mg（理論値の24％、純度99％）が得られた。
【０５５９】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例229の標記化合物46．7mg（理論値の28％、純度99％）が得られた。
【０５６０】
実施例228：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3S）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．15（d，1H），8．57（s，1H），8．32（d，1H），7．84−7．76（m，1H），7．63−7．52（m，1H），7．37−7．28（m，1H），6．83−6．75（m，1H），5．55−5．24（m，1H），4．39−4．29（m，1H），4．20−4．12（m，2H），3．82−3．05（m，4H），2．35−1．99（m，2H），1．25（d，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．09分；515［M＋H］＋。
【０５６１】
実施例229：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3S）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．15（d，1H），8．57（s，1H），8．32（d，1H），7．84−7．75（m，1H），7．64−7．53（m，1H），7．37−7．27（m，1H），6．84−6．74（m，1H），5．57−5．22（m，1H），4．39−4．29（m，1H），4．21−4．12（m，2H），3．83−3．03（m，4H），2．36−1．92（m，2H），1．25（d，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．08分；515［M＋H］＋。
【０５６２】
実施例230：
rac−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソピロリジン−1−イル）−N−［1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1、8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２９８】
0006908536.tif 000396
GP2により、実施例74Aの化合物150mg（325μmol）を、ピロリジン−2−オン27．6mg（325μmol）と、ジオキサン4ml中炭酸カリウム67．3mg（487μmol）、酢酸パラジウム（II）13mg（58μmol）およびキサントホス34mg（58μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をアセトニトリル3mlおよび水0．5mlに溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物3．3mg（理論値の2％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．92（d，1H），8．78（s，1H），8．69（d，1H），8．49（d，1H），7．89−7．91（m，1H），7．65−7．58（m，1H），7．39−7．33（m，1H），4．41−4．32（m，1H），4．22−4．14（m，2H），3．61−3．50（m，2H），2．00−1．91（m，2H），1．26（d，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．04分；511［M＋H］＋。
【０５６３】
実施例231：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（ジメチルアミノ）−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化２９９】
0006908536.tif 000397
GP1により、実施例36Aの化合物100mg（290μmol）を、（＋）−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−アミン塩酸塩78．0mg（434μmol）（旋光度：＋10°、c＝0．4000g／100ml、MeOH、20℃）と、ジメチルホルムアミド3ml中HATU110mg（290μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン151μl（869μmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液1mlおよび水10mlを添加し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で一晩乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（非ラセミ混合物）80mg（理論値の58％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．15（d，1H），8．55（s，1H），8．28（d，1H），7．83−7．75（m，1H），7．61−7．54（m，1H），7．35−7．29（m，1H），6．92（d，1H），4．39−4．29（m，1H），4．20−4．12（m，2H），2．94（br．s，6H）； 1．25（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．12分；471［M＋H］＋。
【０５６４】
実施例232：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（ピロリジン−1−イル）−N−［1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３００】
0006908536.tif 000398
GP1により、実施例57Aの化合物100mgを、（＋）−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−アミン塩酸塩72．5mg（404μmol）（旋光度：＋10°、c＝0．4000g／100ml、MeOH、20℃）と、ジメチルホルムアミド3ml中HATU102mg（269μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン141μl（808μmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液1mlおよび水10mlを添加し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で一晩乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物（非ラセミ混合物）97mg（理論値の72％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．17（d，1H），8．54（s，1H），8．27（d，1H），7．82−7．74（m，1H），7．60−7．53（m，1H），7．34−7．28（m，1H），6．73（d，1H），4．39−4．29（m，1H），4．21−4．12（m，2H），3．50−3．35（br．s，2H），3．23−3．02（br．s，2H），2．01−1．73（m，4H），1．25（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．21分；497［M＋H］＋。
【０５６５】
実施例233：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1−フェニル−2−（トリフルオロメトキシ）エチル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３０１】
0006908536.tif 000399
GP2により、実施例75Aの化合物200mg（363μmol）（純度95％）を、（S）−（−）−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン36．7mg（363μmol）と、ジオキサン3．6ml中炭酸カリウム75．2mg（544μmol）、酢酸パラジウム（II）8．1mg（36μmol）およびキサントホス42mg（73μmol）の存在下で反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によって2回精製すると、標記化合物（非ラセミ混合物）37．8mg（理論値の18％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．60（d，1H），8．80（s，1H），8．74（d，1H），8．55−8．48（m，1H），7．90−7．81（m，1H），7．66−7．58（m，1H），7．51−7．29（m，6H），5．55−5．48（m，1H），5．32（dd，1H），4．53−4．40（m，2H），4．31−4．25（m，1H），3．72−3．61（m，1H），3．52−3．42（m，1H），3．00−2．88（m，1H），2．42−2．29（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．94分；589［M＋H］＋。
【０５６６】
実施例234：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメトキシ）ブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３０２】
0006908536.tif 000400
GP2により、実施例76Aの化合物100mg（210μmol）を、（S）−（−）−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン21．2mg（210μmol）と、ジオキサン2．1ml中炭酸セシウム103mg（315μmol）、酢酸パラジウム（II）8．5mg（38μmol）およびキサントホス18mg（31μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）および分取薄層クロマトグラフィー（1mmシリカプレート、20×20cm、シクロヘキサン／酢酸エチル＝35／65）によって精製した。生成物分画をUV検出によって可視化し、掻き取り、酢酸エチルでシリカゲルから溶出した。混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥すると、標記化合物17mg（理論値の15％；純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝9．90（d，1H），8．79（s，1H），8．70（d，1H），8．53−8．47（m，1H），7．92−7．81（m，1H），7．67−7．58（m，1H），7．41−7．33（m，1H），5．32（dd，1H），4．31−4．13（m，4H），3．72−3．62（m，1H），3．52−3．43（m，1H），3．00−2．88（m，1H），2．41−2．32（m，1H），1．76−1．53（m，2H），0．95（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．99分；541［M＋H］＋。
【０５６７】
実施例235：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2−フルオロフェニル）エチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３０３】
0006908536.tif 000401
GP2により、実施例77Aの化合物97．0mg（212μmol）を、（S）−（−）−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン21．4mg（212μmol）と、ジオキサン2ml中炭酸セシウム104mg（318μmol）、酢酸パラジウム（II）8．6mg（38μmol）およびキサントホス18mg（31μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製し、アセトニトリル／水から凍結乾燥した。標記化合物45．8mg（理論値の41％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．33（d，1H），8．74（s，1H），8．71（d，1H），8．54−8．48（m，1H），7．90−7．78（m，1H），7．66−7．57（m，1H），7．48−7．42（m，1H），7．41−7．29（m，2H），7．24−7．16（m，2H），5．44−5．26（m，2H），4．31−4．24（m，1H），3．72−3．60（m，1H），3．52−3．42（m，1H），2．99−2．87（m，1H），2．42−2．31（m，1H），1．52（d，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；523［M＋H］＋。
【０５６８】
実施例236：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1，1，1−トリフルオロ−3−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３０４】
0006908536.tif 000402
GP2により、実施例78Aの化合物110mg（231μmol）を、（S）−（−）−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン23．3mg（231μmol）と、ジオキサン2．3ml中炭酸セシウム96．9mg（297μmol）、酢酸パラジウム（II）8．0mg（36μmol）およびキサントホス18mg（31μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）および分取薄層クロマトグラフィー（1mmシリカプレート、20×20cm、ジクロロメタン／メタノール＝95／5）によって精製した。生成物分画をUV検出によって可視化し、掻き取り、酢酸エチルでシリカゲルから溶出した。混合物をCeliteを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥すると、標記化合物49mg（理論値の39％；純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．50（br．s，1H），8．79（s，1H），8．71（d，1H），8．54−8．48（m，1H），7．91−7．81（m，1H），7．67−7．59（m，1H），7．41−7．33（m，1H），5．32（dd，1H），4．31−4．26（m，1H），3．91−3．84（m，1H），3．77−3．61（m，2H），3．52−3．42（m，1H），3．36（s，3H），2．99−2．88（m，1H），2．41−2．31（m，1H），1．64（s，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．96分；541［M＋H］＋。
【０５６９】
実施例237：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［4−（トリフルオロメチル）テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３０５】
0006908536.tif 000403
GP2により、実施例79Aの化合物106mg（217μmol）を、（S）−（−）−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン21．9mg（217μmol）と、ジオキサン2．3ml中炭酸セシウム106mg（326μmol）、酢酸パラジウム（II）8．8mg（39μmol）およびキサントホス23mg（39μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によっておよび分取薄層クロマトグラフィー（1mmシリカプレート、20×20cm、シクロヘキサン／酢酸エチル＝1／1、次いでジクロロメタン／メタノール＝90／10）によって2回精製した。生成物分画をUV検出によって可視化し、掻き取り、酢酸エチルまたはジクロロメタンでシリカゲルから溶出した。混合物を精密濾過用フィルタを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥すると、標記化合物42．8mg（理論値の35％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．34（s，1H），8．82（s，1H），8．72（d，1H），8．55−8．50（m，1H），7．92−7．83（m，1H），7．67−7．59（m，1H），7．41−7．33（m，1H），5．32（dd，1H），4．31−4．25（m，1H），3．94−3．85（m，2H），3．72−3．62（m，1H），3．58−3．42（m，3H），3．00−2．89（m，1H），2．45−2．31（m，2H），1．95−1．83（m，2H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝2．83分；553［M＋H］＋。
【０５７０】
実施例238：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［3−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−3−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３０６】
0006908536.tif 000404
GP1により、実施例63Aの化合物82mg（0．13mmol、純度65％）を、rac−3−（トリフルオロメチル）テトラヒドロフラン−3−アミン30．9mg（199μmol）と、ジメチルホルムアミド1．3ml中HATU50．5mg（133μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン32．0μl（186μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物39．8mg（理論値の56％；純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．62（s，1H），8．83（s，1H），8．71（d，1H），8．55−8．50（m，1H），7．91−7．81（m，1H），7．67−7．59（m，1H），7．41−7．33（m，1H），5．32（dd，1H），4．34−4．25（m，2H），4．16−4．09（m，1H），4．01−3．93（m，1H），3．92−3．83（m，1H），3．71−3．61（m，1H），3．52−3．41（m，1H），3．00−2．88（m，1H），2．41−2．31（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．90分；539［M＋H］＋。
【０５７１】
実施例239：
1−（2−フルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３０７】
0006908536.tif 000405
GP2により、実施例82Aの化合物130mg（304μmol）を、（S）−（−）−4−ヒドロキシ−2−ピロリジノン30．7mg（304μmol）と、ジオキサン6ml中炭酸セシウム149mg（456μmol）、酢酸パラジウム（II）12mg（55μmol）およびキサントホス63．3mg（109μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をアセトニトリル3mlおよび水0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物51．3mg（理論値の35％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．23（d，1H），8．82（s，1H），8．72（d，1H），8．55−8．49（m，1H），7．82−7．76（m，1H），7．72−7．65（m，1H），7．57−7．43（m，2H），5．32（dd，1H），4．84−4．70（m，1H），4．29−4．22（m，1H），3．69−3．57（m，1H），3．50−3．39（m，1H），2．99−2．87（m，1H），2．41−2．30（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．73−1．59（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．96分；493［M＋H］＋。
【０５７２】
実施例240：
1−（2−クロロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）
【化３０８】
0006908536.tif 000406
GP1により、実施例64Aの化合物30mg（75μmol）を、（R）−1，1，1−トリフルオロ−2ブチルアミン塩酸塩18．4mg（113μmol）と、ジメチルホルムアミド0．8ml中HATU29mg（75μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン39μl（0．23mmol）の存在下で反応させた。混合物をアセトニトリル1mlおよび水0．5mlで希釈し、溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物23mg（理論値の60％、純度99％）が得られた（アトロプ異性体混合物として）。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．25（d，1H），8．75（d，1H），8．72（d，1H），8．51（dd，1H），7．84−7．76（m，2H），7．70−7．59（m，2H），5．31（dd，1H），4．84−4．70（m，1H），4．27−4．20（m，1H），3．61−3．52（m，1H），3．41−3．34（m，1H），2．97−2．87（m，1H），2．40−2．30（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．75−1．60（m，1H），1．02−0．95（m，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．00分；509［M＋H］＋。
【０５７３】
実施例241：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3S）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３０９】
0006908536.tif 000407
GP3により、実施例80Aの化合物150mg（283μmol）を、（S）−3−フルオロピロリジン塩酸塩43mg（0．28mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0．17ml（0．99mmol）と、ジメチルホルムアミド1．3ml中で反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×40mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物119mg（理論値の72％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．61（d，1H），8．65（s，1H），8．36（d，1H），7．89−7．69（m，1H），7．67−7．51（m，2H），7．38−7．25（m，3H），6．82（br．d，1H），6．49−6．38（m，1H），5．57−5．23（m，1H），3．86−3．44（m，3H），3．25−3．01（m，1H），2．32−2．08（m，2H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．31分；583［M＋H］＋。
【０５７４】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）131mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralpak IC 5μm 250×20mm；溶離液：50％イソキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；温度：40℃；流量20ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０５７５】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝4．13分57mgおよびジアステレオマー2 Rt＝5．55分58mg（99％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak IC 5μm 250×4．6mm；溶離液：50％イソヘキサン、50％エタノール＋0．2％ジエチルアミン；温度：40℃；流量：1ml／分；UV検出：235nm］
【０５７６】
実施例242：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3S）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．61（d，1H），8．65（s，1H），8．36（d，1H），7．89−7．69（m，1H），7．68−7．51（m，2H），7．37−7．23（m，3H），6．88−6．73（m，1H），6．50−6．34（m，1H），5．57−5．21（m，1H），3．87−3．34（m，3H），3．22−3．01（m，1H），2．34−1．94（m，2H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．36分；583［M＋H］＋。
【０５７７】
実施例243：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3S）−3−フルオロピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．61（d，1H），8．65（s，1H），8．36（d，1H），7．90−7．69（m，1H），7．67−7．49（m，2H），7．38−7．26（m，3H），6．82（br．d，1H），6．49−6．37（m，1H），5．58−5．21（m，1H），3．86−3．34（m，3H），3．24−3．00（m，1H），2．34−1．97（m，2H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．34分；583［M＋H］＋。
【０５７８】
実施例244：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３１０】
0006908536.tif 000408
GP2により、実施例80Aの化合物200mg（377μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン45．8mg（453μmol）と、ジオキサン3．4ml中炭酸カリウム78．3mg（566μmol）、酢酸パラジウム（II）17mg（75μmol）およびキサントホス44mg（75μmol）の存在下で反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×40mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物168mg（理論値の75％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．37（d，1H），8．87（s，1H），8．75（d，1H），8．52（dd，1H），7．94−7．75（m，1H），7．68−7．57（m，2H），7．42−7．26（m，3H），6．50−6．39（m，1H），5．37−5．26（m，1H），4．28（br．d，1H），3．73−3．60（m，1H），3．53−3．40（m，1H），3．01−2．87（m，1H），2．42−2．31（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．01分；595［M＋H］＋。
【０５７９】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）133mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralpak ID 5μm 250×20mm；溶離液：80％イソキサン、20％エタノール；温度：23℃；流量30ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０５８０】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝2．12分53．9mgおよびジアステレオマー2 Rt＝3．03分52．2mg（99％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak ID−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：80％イソヘキサン、20％エタノール；温度：30℃；流量：1ml／分；UV検出：220nm］
【０５８１】
実施例245：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．37（d，1H），8．88（s，1H），8．75（d，1H），8．52（dd，1H），7．92−7．76（m，1H），7．68−7．57（m，2H），7．41−7．25（m，3H），6．50−6．39（m，1H），5．32（dd，1H），4．28（br．d，1H），3．72−3．60（m，1H），3．46（t，1H），3．00−2．87（m，1H），2．37（dd，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．01分；595［M＋H］＋。
【０５８２】
実施例246：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．37（dd，1H），8．87（s，1H），8．75（d，1H），8．52（dd，1H），7．95−7．75（m，1H），7．68−7．57（m，2H），7．41−7．26（m，3H），6．50−6．38（m，1H），5．32（dd，1H），4．31−4．25（br．d，1H），3．71−3．60（m，1H），3．52−3．41（m，1H），3．00−2．88（m，1H），2．37（dd，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．00分；595［M＋H］＋。
【０５８３】
実施例247：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３１１】
0006908536.tif 000409
GP2により、実施例80Aの化合物150mg（283μmol）を、rac−3−ヒドロキシピペリジン−2−オン39．1mg（340μmol）と、ジオキサン2．5ml中炭酸カリウム58．7mg（425μmol）、酢酸パラジウム（II）13mg（57μmol）およびキサントホス33mg（57μmol）の存在下で反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×40mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物102mg（理論値の59％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．34（br．d，1H），8．89（s，1H），8．70（d，1H），8．17−8．09（m，1H），7．94−7．75（m，1H），7．68−7．56（m，2H），7．41−7．27（m，3H），6．51−6．39（m，1H），5．52−5．46（m，1H），4．27−4．17（m，1H），3．71−3．58（m，1H），3．54−3．40（m，1H），2．12−2．01（m，1H），1．86−1．71（m，1H），1．71−1．57（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．11分；609［M＋H］＋。
【０５８４】
標記化合物（ラセミジアステレオマー混合物）91．2mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×30mm；溶離液：50％イソヘキサン、20％エタノール；温度：25℃；流量50ml／分；UV検出：220nm）によってエナンチオマージアステレオマーに分離した。
【０５８５】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（96．5％de）Rt＝3．19分17．8mg、ジアステレオマー2 Rt＝4．21分14．5mg（95％de）、ジアステレオマー3 Rt＝6．11分17．4mg（97％de）およびジアステレオマー4 Rt＝10．80分14．5mg（97％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel AZ−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：50％イソヘキサン、50％エタノール；温度：30℃；流量：1ml／分；UV検出：220nm］
【０５８６】
実施例248：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．34（br．d，1H），8．89（s，1H），8．70（d，1H），8．17−8．10（m，1H），7．93−7．76（m，1H），7．68−7．57（m，2H），7．40−7．27（m，3H），6．51−6．39（m，1H），5．52−5．46（m，1H），4．27−4．18（m，1H），3．71−3．59（m，1H），3．54−3．41（m，1H），2．12−2．01（m，1H），1．83−1．73（m，2H），1．71−1．58（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．12分；609［M＋H］＋。
【０５８７】
実施例249：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．37−11．31（m，1H），8．89（s，1H），8．70（d，1H），8．13（dd，1H），7．94−7．75（m，1H），7．68−7．56（m，2H），7．41−7．26（m，3H），6．51−6．38（m，1H），5．52−5．46（m，1H），4．27−4．16（m，1H），3．72−3．58（m，1H），3．53−3．39（m，1H），2．12−2．01（m，1H），1．83−1．73（m，2H），1．72−1．57（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．13分；609［M＋H］＋。
【０５８８】
実施例250：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（第3のジアステレオマー）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．37−11．31（m，1H），8．89（s，1H），8．70（d，1H），8．13（dd，1H），7．94−7．75（m，1H），7．68−7．56（m，2H），7．40−7．26（m，3H），6．51−6．39（m，1H），5．52−5．46（m，1H），4．26−4．17（m，1H），3．72−3．59（m，1H），3．52−3．40（m，1H），2．12−2．01（m，1H），1．84−1．73（m，2H），1．72−1．58（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．12分；609［M＋H］＋。
【０５８９】
実施例251：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（第4のジアステレオマー）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．34（br．d，1H），8．89（s，1H），8．70（d，1H），8．17−8．09（m，1H），7．93−7．76（m，1H），7．68−7．57（m，2H），7．40−7．28（m，3H），6．51−6．39（m，1H），5．52−5．46（m，1H），4．27−4．18（m，1H），3．70−3．59（m，1H），3．54−3．41（m，1H），2．12−2．02（m，1H），1．83−1．73（m，2H），1．70−1．58（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．13分；609［M＋H］＋。
【０５９０】
実施例252：
rac−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［4−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３１２】
0006908536.tif 000410
GP2により、実施例80Aの化合物150mg（283μmol）を、rac−4−ヒドロキシピペリジン−2−オン39．1mg（340μmol）と、ジオキサン2．5ml中炭酸カリウム58．7mg（425μmol）、酢酸パラジウム（II）13mg（57μmol）およびキサントホス33mg（57μmol）の存在下で反応させた。粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×40mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物113mg（理論値の65％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．38−11．31（m，1H），8．89（s，1H），8．67（d，1H），8．15−8．08（m，1H），7．94−7．76（m，1H），7．68−7．56（m，2H），7．41−7．24（m，3H），6．51−6．38（m，1H），5．10−5．01（m，1H），4．11−4．01（m，1H），3．69−3．57（m，1H），3．50−3．38（m，1H），2．84−2．72（m，1H），2．46−2．37（m，1H），1．99−1．87（m，1H），1．78−1．66（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．12分；609［M＋H］＋。
【０５９１】
標記化合物（ラセミジアステレオマー混合物）100mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralpak ID 5μm 250×50mm；溶離液：50％イソヘキサン、20％エタノール；温度：40℃；流量15ml／分；UV検出：220nm）によってエナンチオマージアステレオマーに分離した。
【０５９２】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝8．70分22mg、ジアステレオマー2 Rt＝11．80分24mg（99％de）、ジアステレオマー3 Rt＝6．47分24mg（99．5％de）およびジアステレオマー4 Rt＝5．94分24mg（99．5％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralcel OZ−H 5μm 250×4．6mm；溶離液：50％イソヘキサン、50％エタノール；温度：40℃；流量：1ml／分；UV検出：220nm］
【０５９３】
実施例253：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［4−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．39−11．31（m，1H），8．89（s，1H），8．67（d，1H），8．15−8．09（m，1H），7．94−7．76（m，1H），7．68−7．57（m，2H），7．41−7．27（m，3H），6．51−6．39（m，1H），5．10−5．04（m，1H），4．12−4．01（m，1H），3．69−3．59（m，1H），3．48−3．38（m，1H），2．83−2．72（m，1H），2．47−2．37（m，1H），1．99−1．88（m，1H），1．79−1．67（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．99分；609［M＋H］＋。
【０５９４】
実施例254：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［4−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．34（br．d，1H），8．89（s，1H），8．67（d，1H），8．15−8．09（m，1H），7．93−7．76（m，1H），7．68−7．57（m，2H），7．40−7．26（m，3H），6．50−6．39（m，1H），5．10−5．02（m，1H），4．12−4．01（m，1H），3．68−3．57（m，1H），3．50−3．39（m，1H），2．84−2．72（m，1H），2．47−2．37−（m，1H），2．00−1．88（m，1H），1．78−1．66（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．00分；609［M＋H］＋。
【０５９５】
実施例255：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［4−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（第3のジアステレオマー）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．38−11．32（m，1H），8．89（s，1H），8．67（d，1H），8．16−8．07（m，1H），7．95−7．75（m，1H），7．68−7．57（m，2H），7．41−7．26（m，3H），6．51−6．39（m，1H），5．11−5．02（m，1H），4．11−4．01（m，1H），3．69−3．58（m，1H），3．48−3．38（m，1H），2．84−2．72（m，1H），2．48−2．37（m，1H），2．00−1．88（m，1H），1．79−1．67（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．99分；609［M＋H］＋。
【０５９６】
実施例256：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［4−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（第4のジアステレオマー）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝11．35（d，1H），8．89（s，1H），8．67（d，1H），8．15−8．09（m，1H），7．93−7．77（m，1H），7．68−7．58（m，2H），7．40−7．28（m，3H），6．50−6．39（m，1H），5．10−5．04（m，1H），4．11−4．02（m，1H），3．68−3．58（m，1H），3．50−3．39（m，1H），2．83−2．73（m，1H），2．47−2．37（m，1H），1．99−1．88（m，1H），1．78−1．67（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．00分；609［M＋H］＋。
【０５９７】
実施例257：
メチル（5S）−3−［8−（2，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソ−6−｛［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］カルバモイル｝−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−カルボキシレート
【化３１３】
0006908536.tif 000411
GP2により、実施例67Aの化合物100mg（224μmol）を、実施例96の化合物39．1mg（269μmol）と、1，4−ジオキサン2ml中炭酸カリウム46．5mg（269μmol）、酢酸パラジウム（II）10mg（45μmol）およびキサントホス26mg（45μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をアセトニトリルおよび水で希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×40mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物101mg（理論値の81％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．98（t，3H），1．60−1．72（m，1H），1．84−1．95（m，1H），3．73（d，3H），3．77−3．89（m，1H），3．96−4．08（m，1H），4．70−4．83（m，1H），5．23−5．32（m，1H），7．37（td，1H），7．63（br．t，1H），7．82−7．93（m，1H），8．26（dd，1H），8．75（d，1H），8．86（d，1H），10．18（d，1H）．
LC−MS（方法2）：Rt＝2．07分；555［M＋H］＋。
【０５９８】
実施例258：
メチル（5S）−3−［8−（2，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソ−6−｛［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］カルバモイル｝−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−カルボキシレート
【化３１４】
0006908536.tif 000412
GP2により、実施例68Aの化合物500mg（1．12mmol、純度94％）を、実施例96の化合物195mg（1．35mmol）と、1，4−ジオキサン10ml中炭酸カリウム233mg（1．68mmol）、酢酸パラジウム（II）50．4mg（224μmol）およびキサントホス130mg（224μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をアセトニトリルおよび水で希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×40mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物504mg（理論値の81％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．98（t，3H），1．60−1．74（m，1H），1．83−1．97（m，1H），3．73（d，3H），3．77−3．89（m，1H），3．96−4．08（m，1H），4．70−4．85（m，1H），5．22−5．31（m，1H），7．32−7．41（m，1H），7．63（td，1H），7．88（td，1H），8．26（t，1H），8．75（d，1H），8．86（s，1H），10．18（d，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．13分；555［M＋H］＋。
【０５９９】
実施例259：
メチル（5R）−3−［8−（2，4−ジフルオロフェニル）−5−オキソ−6−｛［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］カルバモイル｝−5，8−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−2−イル］−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−5−カルボキシレート
【化３１５】
0006908536.tif 000413
GP2により、実施例68Aの化合物500mg（1．12mmol、純度94％）を、実施例99の化合物195mg（1．35mmol）と、1，4−ジオキサン10ml中炭酸カリウム233mg（1．68mmol）、酢酸パラジウム（II）50．4mg（224μmol）およびキサントホス130mg（224μmol）の存在下で反応させた。粗生成物をアセトニトリルおよび水で希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×40mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物497mg（理論値の80％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．98（t，3H），1．59−1．74（m，1H），1．83−1．96（m，1H），3．73（d，3H），3．77−3．89（m，1H），3．96−4．09（m，1H），4．70−4．84（m，1H），5．23−5．32（m，1H），7．32−7．41（m，1H），7．57−7．68（m，1H），7．82−7．94（m，1H），8．26（dd，1H），8．75（d，1H），10．18（d，1H），8．86（d，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．14分；555［M＋H］＋。
【０６００】
実施例260：
rac−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［5−（ヒドロキシメチル）−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３１６】
0006908536.tif 000414
GP2により、実施例86Aの化合物40mg（89．7μmol、純度99％）をrac−5−（ヒドロキシメチル）−1，3−オキサゾリジン−2−オン12．6mg（108μmol）と、1，4−ジオキサン1ml中炭酸カリウム18．6mg（135μmol）、酢酸パラジウム（II）4．0mg（18μmol）およびキサントホス10mg（18μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×40mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によっておよびさらにフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物10mg（理論値の21％、純度100％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．98（t，3H），1．59−1．75（m，1H），1．83−1．96（m，1H），3．42−3．55（m，2H），3．56−3．66（m，1H），3．75（t，1H），4．62−4．71（m，1H），4．72−4．83（m，1H），5．18（t，1H），7．39−7．50（m，2H），7．69−7．80（m，1H），8．34（d，1H），8．73（d，1H），9．01（s，1H），10．12（d，1H）．
LC−MS（方法2）：Rt＝1．88分；527［M＋H］＋。
【０６０１】
実施例261：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３１７】
0006908536.tif 000415
GP3により、実施例67Aの化合物50．0mg（112μmol）を、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩14．7mg（135μmol）およびN，N−ジイソプロピルアミン68μl（0．39mmol）と、ジメチルホルムアミド0．5ml中で反応させた。反応溶液をアセトニトリおよび水それぞれ0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物50．7mg（理論値の93％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．96（t，3H），1．57−1．70（m，1H），1．82−1．94（m，1H），3．50−3．81（br．m，2H），3．89−4．32（br．m，2H），4．49−4．57（m，1H），4．67−4．80（m，1H），5．72（d，1H），6．60（d，1H），7．28−7．34（m，1H），7．52−7．60（m，1H），7．75−7．84（m，1H），8．28（d，1H），8．61（s，1H），10．48（d，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．00分；483［M＋H］＋。
【０６０２】
実施例262：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−3−（トリフルオロメチル）アゼチジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３１８】
0006908536.tif 000416
GP3により、実施例67Aの化合物50．0mg（112μmol）を、3−（トリフルオロメチル）アゼチジン−3−オール19．0mg（135μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン68μl（0．39mmol）と、ジメチルホルムアミド0．5ml中で反応させた。反応溶液をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物51．9mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（t，3H）．1．57−1．71（m，1H），1．82−1．94（m，1H），3．67−4．51（br．m，4H），4．68−4．81（m，1H），6．75（d，1H），7．29−7．36（m，1H），7．43（s，1H），7．54−7．62（m，1H），7．77−7．86（m，1H），8．38（d，1H），8．66（s，1H），10．42（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．14分；551［M＋H］＋。
【０６０３】
実施例263：
7−［2−（ジフルオロメチル）モルホリン−4−イル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３１９】
0006908536.tif 000417
GP3により、実施例67Aの化合物100mg（224μmol）を、rac−2−（ジフルオロメチル）モルホリン36．9mg（269μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン137μl（785μmol）と、ジメチルホルムアミド1ml中で反応させた。反応溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物103mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（t，3H），1．57−1．71（m，1H），1．83−1．94（m，1H），2．83−2．96（m，1H），3．05−3．16（m，1H），3．48−3．58（m，1H），3．63−3．74（m，1H），3．91−4．04（m，2H），4．07−4．16（m，1H），4．70−4．79（m，1H），6．02（t，1H），7．16（d，1H），7．27−7．35（m，1H），7．48−7．70（m，1H），7．77−7．86（m，1H），8．36（d，1H），8．66−8．69（m，1H），10．43（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．19分；547［M＋H］＋。
【０６０４】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）98mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralcel OX−H 5μm 250×20mm；溶離液：25％エタノール、75％イソヘキサン；温度：40℃；流量15ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６０５】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝6．27分46mgおよびジアステレオマー2 Rt＝7．92分46mg（99％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralcel OX−3 5μm 50×4．6mm；溶離液：30％エタノール、70％イソヘキサン；温度：30℃；流量：1．0ml／分；UV検出：220nm］
【０６０６】
ジアステレオマー1（実施例264）を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例264の標記化合物38．4mg（理論値の31％、純度99％）が得られた。
【０６０７】
ジアステレオマー2（実施例265）を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例265の標記化合物40．1mg（理論値の32％、純度99％）が得られた。
【０６０８】
実施例264：
7−［2−（ジフルオロメチル）モルホリン−4−イル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（t，3H）．1．57−1．71（m，1H），1．82−1．95（m，1H），2．82−2．97（m，1H），3．04−3．17（m，1H），3．47−3．59（m，1H），3．63−3．75（m，1H），3．91−4．04（m，2H），4．07−4．16（m，1H），4．68−4．81（m，1H），6．02（t，1H），7．16（d，1H），7．27−7．36（m，1H），7．48−7．60（m，1H），7．77−7．85（m，1H），8．36（d，1H），8．67（d，1H），10．43（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．20分；547［M＋H］＋。
【０６０９】
実施例265：
7−［2−（ジフルオロメチル）モルホリン−4−イル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（t，3H），1．57−1．71（m，1H），1．81−1．95（m，1H），2．82−2．96（m，1H），3．04−3．16（m，1H），3．46−3．58（m，1H），3．62−3．75（m，1H），3．89−4．04（m，2H），4．07−4．16（m，1H），4．67−4．81（m，1H），6．02（t，1H），7．16（d，1H），7．26−7．36（m，1H），7．47−7．60（m，1H），7．77−7．86（m，1H），8．36（d，1H），8．67（d，1H），10．43（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．20分；547［M＋H］＋。
【０６１０】
実施例266：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［5−メチル−2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３２０】
0006908536.tif 000418
GP2により、実施例67Aの化合物100mg（222μmol）を、rac−5−メチル−1，3−オキサゾリジン−2−オン26．9mg（266μmol）と、1，4−ジオキサン2ml中炭酸カリウム36．8mg（266μmol）、酢酸パラジウム（II）3．5mg（16μmol）およびキサントホス26mg（44μmol）の存在下で反応させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル3mlおよびDMSO1mlに溶解した。沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させると、標記化合物24．5mg（理論値の21．6％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．98（t，3H）．1．31−1．40（m，3H），1．60−1．72（m，1H），1．83−1．93（m，1H），3．83−3．95（m，1H），4．69−4．84（m，2H），7．31−7．39（m，1H），7．55−7．66（m，1H），7．82−7．92（m，1H），8．32（d，1H），8．72（d，1H），8．84（s，1H），10．21（d，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．14分；511［M＋H］＋。
【０６１１】
実施例267：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３２１】
0006908536.tif 000419
GP3により、実施例67Aの化合物50．0mg（112μmol）を、rac−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン−1−オール塩酸塩19．2mg（135μmol）およびN，N−ジイソプロピルアミン68．0μl（393μmol）と、ジメチルホルムアミド0．5ml中で反応させた。反応溶液をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物41．4mg（理論値の72％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．32−0．50（m，1H）．0．89−1．09（m，4H），1．50−1．72（m，2H），1．81−1．94（m，1H），3．04−3．95（m，4H），4．66−4．81（m，1H），6．01（d，1H），6．66−6．82（m，1H），7．27−7．38（m，1H），7．52−7．66（m，1H），7．75−7．86（m，1H），8．28（d，1H），8．62（s，1H），10．48（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．98分；509［M＋H］＋。
【０６１２】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）35mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralcel OZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：25％2−プロパノール、75％イソヘキサン；温度：25℃；流量15ml／分；UV検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６１３】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（100％de）Rt＝1．34分15．4mgおよびジアステレオマー2 Rt＝1．59分20．1mg（97％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak OZ−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：20％エタノール、80％イソヘキサン；流量：1ml／分；UV検出：220nm］。
【０６１４】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例314の標記化合物8．8mg（理論値の15％、純度99％）が得られた。
【０６１５】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例315の標記化合物8．4mg（理論値の15％、純度99％）が得られた。
【０６１６】
実施例268：
7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体混合物）
【化３２２】
0006908536.tif 000420
GP2により、実施例92Aの化合物55．0mg（115μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン11．6mg（115μmol）と、1，4−ジオキサン2．3ml中炭酸セシウム56．3mg（173μmol）、酢酸パラジウム（II）4．7mg（21μmol）およびキサントホス24mg（41μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物をアセトニトリル3mlおよび水0．5mlで希釈し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物22mg（理論値の35％、純度99％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
【０６１７】
Aに記載される実験手順と同様に、実施例93Aの化合物56mg（117μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン11．9mg（117μmol）と、1，4−ジオキサン2．3ml中炭酸セシウム57．3mg（176μmol）、酢酸パラジウム（II）4．7mg（21μmol）およびキサントホス24mg（41μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物をアセトニトリル3mlおよび水0．5mlで希釈し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物27mg（理論値の42％、純度99％）がアトロプ異性体の混合物として得られた。
【０６１８】
アトロプ異性体AとBの混合物を合わせ、次いで、合わせたバッチをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralcel OZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：30％エタノール、70％イソヘキサン；温度：25℃；流量：15ml／分； UV検出：220nm）によってアトロプ異性体に分離した。
【０６１９】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）アトロプ異性体1（90％de）Rt＝3．99分22mgおよびアトロプ異性体2 Rt＝4．79分18mg（83％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×4．6mm；溶離液：30％エタノール、0．2％ジエチルアミンを含む70％イソヘキサン、温度：50℃；流量：1．0ml／分；UV検出：270nm］
【０６２０】
アトロプ異性体1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例269の標記化合物16．8mg（理論値の26．6％、純度99％）が得られた。
【０６２１】
アトロプ異性体2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例270の標記化合物20．1mg（理論値の32％、純度99％）が得られた。
【０６２２】
実施例269：
7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（t，3H），1．59−1．73（m，1H），1．83−1．95（m，1H），2．32（d，1H），2．93（dd，1H），3．47（dd，1H），4．17−4．23（m，1H），4．70−4．82（m，1H），5．27（d，1H），7．91−7．84（m，2H），7．95−8．00（m，1H），8．02−8．07（m，1H），8．51（d，1H），8．71（d，1H），8．82（s，1H），10．24（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．88分；543［M＋H］＋。
【０６２３】
実施例270：
7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−［2−（トリフルオロメチル）フェニル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（アトロプ異性体2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．99（t，3H），1．61−1．75（m，1H），1．84−1．96（m，1H），2．34（d，1H），2．89（dd，1H），3．25（d，1H），3．47（dd，1H），4．17−4．24（m，1H），4．69−4．83（m，1H），5．29（d，1H），7．82−7．91（m，2H），7．93−7．99（m，1H），8．02−8．07（m，1H），8．49（d，1H），8．71（d，1H），8．81（s，1H），10．23（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．87分；543［M＋H］＋。
【０６２４】
実施例271：
N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３２３】
0006908536.tif 000421
GP1により、実施例63Aの化合物74．0mg（167μmol、純度90．8％）を、（R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（J．Med．Chem．2011、54、7334〜7349）32．3mg（184μmol）と、ジメチルホルムアミド0．9ml中HATU63．7mg（167μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン70μl（0．40mmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液1mlおよび水10mlを添加し、混合物を酢酸エチル10mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物75．3mg（理論値の86％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．29−0．38（m，1H）．0．51−0．71（m，3H），1．18−1．28（m，1H），2．31−2．42（m，1H），2．87−3．00（m，1H），3．42−3．52（m，1H），3．61−3．72（m，1H），4．25−4．32（m，1H），4．34−4．49（m，1H），5．32（dd，1H），7．41−7．33（m，1H），7．59−7．67（m，1H），7．83−7．92（m，1H），8．49−8．55（m，1H），8．71（d，1H），8．84（s，1H），10．36（dd，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．89分；523［M＋H］＋。
【０６２５】
実施例272：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［2，2，2−トリフルオロ−1−（3−フルオロフェニル）エチル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３２４】
0006908536.tif 000422
GP1により、実施例63Aの化合物170mg（352μmol、純度83％）を、rac−2，2，2−トリフルオロ−1−（3−フルオロフェニル）エタンアミン102mg（527μmol）と、ジメチルホルムアミド3．5ml中HATU134mg（352μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン86μl（0．49mmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液1mlおよび水10mlを添加し、混合物を酢酸エチル10mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のDCMに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物107mg（理論値の53％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．31−2．42，2．88−3．00（m，1H），3．41−3．52（m，1H），3．61−3．72（m，1H），4．25−4．32（m，1H），5．32（d，1H），6．15−6．25（m，1H），7．27−7．49（m，4H），7．52−7．68（m，2H），7．76−7．94（m，1H），8．51−8．57（m，1H），8．77（d，1H），8．87（s，1H），11．21（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．04分；577［M＋H］＋。
【０６２６】
実施例273：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［2，2，2−トリフルオロ−1−（4−フルオロフェニル）エチル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３２５】
0006908536.tif 000423
GP1により、実施例63Aの化合物170mg（352μmol、純度83％）を、rac−2，2，2−トリフルオロ−1−（4−フルオロフェニル）エタンアミン81．5mg（422μmol）と、ジメチルホルムアミド3．5ml中HATU134mg（352μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン86μl（0．49mmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液1mlおよび水10mlを添加し、混合物を酢酸エチル10mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物98mg（理論値の48％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．32−2．42（m，1H）．2．88−3．00（m，1H），3．42−3．52（m，1H），3．61−3．72（m，1H），4．25−4．32（m，1H），5．32（d，1H），6．09−6．21（m，1H），7．30−7．42（m，3H），7．58−7．68（m，3H），7．77−7．93（m，1H），8．51−8．57（m，1H），8．76（d，1H），8．86（s，1H），11．20（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．03分；577［M＋H］＋。
【０６２７】
実施例274：
N−［1−（3−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３２６】
0006908536.tif 000424
GP1により、実施例63Aの化合物170mg（352μmol、純度83％）を、rac−1−（3−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエタンアミン88．4mg（422μmol）と、ジメチルホルムアミド3．5ml中HATU134mg（352μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン86μl（0．49mmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液1mlおよび水10mlを添加し、混合物を酢酸エチル10mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物127mg（理論値の61％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝2．31−2．42（m，1H），2．87−3．01（m，1H），3．42−3．53（m，1H），3．60−3．73（m，1H），4．25−4．32（m，1H），5．32（d，1H），6．15−6．25（m，1H），7．31−7．41（m，1H），7．51−7．71（m，5H），7．77−7．94（m，1H），8．51−8．57（m，1H），8．77（d，1H），8．86（s，1H），11．22（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．15分；593［M＋H］＋。
【０６２８】
実施例275：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３２７】
0006908536.tif 000425
GP2により、実施例86Aの化合物100mg（224μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン22．7mg（224μmol）と、1，4−ジオキサン5ml中炭酸セシウム109mg（336μmol）、酢酸パラジウム（II）9．1mg（40μmol）およびキサントホス47mg（81μmol）の存在下で反応させた。これに続いてアセトニトリル2mlおよび水0．5mlで希釈し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物33．2mg（理論値の29％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．99（t，3H）．1．60−1．74（m，1H），1．84−1．96（m，1H），2．37（d，1H），2．93（dd，1H），3．43（d，1H），3．64（dd，1H），4．21−4．30（m，1H），4．70−4．83（m，1H），5．32（d，1H），7．42−7．50（m，2H），7．72−7．81（m，1H），8．54（d，1H），8．72（d，1H），9．02（s，1H），10．13（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．86分；511［M＋H］＋。
【０６２９】
実施例276：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３２８】
0006908536.tif 000426
GP3により、実施例86Aの化合物100mg（224μmol）を、rac−3−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩41．2mg（269μmol、純度90％）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン137μl（785μmol）とジメチルホルムアミド1ml中で反応させた。混合物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、粗溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜40分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物96．4mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（t，3H），1．22／1．31（2x s，3H），1．57−1．72（m，1H），1．72−1．80（m，1H），1．82−1．95（m，2H），2．90／3．09（2x d，1H），3．13−3．21（m，1H），3．23−3．40（m，1H，partially under the DMSO peak），3．49−3．59（m，1H），4．67−4．79（m，1H），4．84（d，1H），6．74（dd，1H），7．36−7．46（m，2H），7．65−7．76（m，1H），8．24−8．31（m，1H），8．73（d，1H），10．45（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．00分；511［M＋H］＋。
【０６３０】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）90mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralpak IE−H 5μm 250×20mm；溶離液：20％エタノール、80％イソヘキサン；温度：25℃；流量15ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６３１】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（99％de）Rt＝6．98分43mgおよびジアステレオマー2 Rt＝7．36分45mg（94％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralpak IE−3 5μm 250×4．6mm；溶離液：25％エタノール、75％イソヘキサン；温度：30℃；流量：1．0ml／分；UV検出：220nm］
【０６３２】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例276の標記化合物35．8mg（理論値の31％、純度99％）が得られた。
【０６３３】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例277の標記化合物36．0mg（理論値の31％、純度99％）が得られた。
【０６３４】
実施例277：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（t，3H），1．22／1．31（2x s，3H），1．58−1．71（m，1H），1．73−1．80（m，1H），1．83−1．94（m，2H），2．91／3．09（2x d，1H），3．13−3．21（m，1H），3．27−3．39（m，1H，partially under the DMSO peak），3．51−3．58（m，1H），4．67−4．78（m，1H），4．85（d，1H），6．74（dd，1H），7．37−7．45（m，2H），7．65−7．76（m，1H），8．24−8．31（m，1H），8．74（d，1H），10．45（d，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．01分；511［M＋H］＋。
【０６３５】
実施例278：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．97（t，3H）．1．22／1．31（2x s，3H），1．57−1．71（m，1H），1．73−1．80（m，1H），1．82−1．95（m，2H），2．91／3．09（2x d，1H），3．13−3．21（m，1H），3．26−3．39（m，1H，partially under the DMSO peak），3．50−3．57（m，1H），4．67−4．79（m，1H），4．85（d，1H），6．74（dd，1H），7．37−7．46（m，2H），7．65−7．76（m，1H），8．24−8．32（m，1H），8．74（d，1H），10．45（d，1H），
LC−MS（方法3）：Rt＝2．01分；511［M＋H］＋。
【０６３６】
実施例279：
1−（2−クロロフェニル）−N−［1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３２９】
0006908536.tif 000427
GP1により、実施例64Aの化合物30mg（75μmol）を、rac−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩19．8mg（11．3μmol）と、ジメチルホルムアミド0．77ml中HATU29mg（75μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン39μl（0．23mmol）の存在下で反応させた。混合物をアセトニトリル1mlおよび水0．5mlで希釈し、溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物25．8mg（理論値の65％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝0．30−0．40（m，1H），0．50−0．71（m，3H），1．18−1．29（m，1H），2．31−2．39（m，1H），2．86−2．97（m，1H），3．33−3．41（m，1H），3．52−3．61（m，1H），4．20−4．26（m，1H），4．35−4．47（m，1H），5．31（dd．1H），7．58−7．70（m，2H），7．76−7．83（m，2H），8．51（dd，1H），8．70−8．75（m，2H），10．38（dd，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．02分；521［M＋H］＋。
【０６３７】
実施例280：
7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３０】
0006908536.tif 000428
GP2により、実施例100Cの化合物150mg（323μmol）を、3−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：15166−68−4）32．7mg（323μmol）と、1，4−ジオキサン2．97ml中炭酸カリウム67．1mg（485μmol）、酢酸パラジウム（II）13mg（58μmol）およびキサントホス67．4mg（116μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物の体積を減圧下で減少させ、これをアセトニトリル3mlおよび塩酸水溶液1mlで希釈し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物118．4mg（理論値の69％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．11（d，1H），9．08（s，1H），8．74（d，1H），8．55（d，1H），7．64−7．56（m，2H），5．91（d，1H），4．83−4．71（m，1H），4．43−4．35（m，1H），3．62−3．54（m，1H），3．38−3．32（m，1H），2．36−2．27（m，1H），1．95−1．60（m，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．00分；529［M＋H］＋。
【０６３８】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）110mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralcel OZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：20％エタノール、80％イソヘキサン；温度：23℃；流量20ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６３９】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（100％de）Rt＝2．27分41．4mgおよびジアステレオマー2 Rt＝2．67分44．8mg（93％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralcel OZ−3 3μm；溶離液：20％エタノール、80％イソヘキサン；流量：1．0ml／分；UV検出：220nm］。
【０６４０】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例281の標記化合物37．0mg（理論値の22％、純度99％）が得られた。
【０６４１】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例282の標記化合物39．8mg（理論値の23％、純度99％）が得られた。
【０６４２】
実施例281：
7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．11（d，1H），9．08（s，1H），8．74（d，1H），8．55（d，1H），7．64−7．56（m，2H），5．91（d，1H），4．82−4．72（m，1H），4．43−4．35（m，1H），3．62−3．54（m，1H），3．38−3．32（m，1H），2．37−2．27（m，1H），1．97−1．61（m，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．89分；529［M＋H］＋。
【０６４３】
実施例282：
7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．11（d，1H），9．08（s，1H），8．74（d，1H），8．55（d，1H），7．64−7．56（m，2H），5．91（d，1H），4．84−4．70（m，1H），4．43−4．35（m，1H），3．62−3．53（m，1H），3．38−3．32（m，1H），2．36−2．26（m，1H），1．96−1．60（m，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．89分；529［M＋H］＋。
【０６４４】
実施例283：
N−［（1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル）−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３１】
0006908536.tif 000429
GP2により、実施例101Aの化合物560mg（1．22mmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：68108−18−9）124mg（1．22mmol）と、1，4−ジオキサン11．2ml中炭酸カリウム254mg（1．84mmol）、酢酸パラジウム（II）49．4mg（220μmol）およびキサントホス255mg（440μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物の体積を減圧下で減少させ、残渣を1N塩酸水溶液およびジクロロメタンで酸性化した。粗生成物を順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製すると、標記化合物316mg（理論値の49％；純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．36（d，1H），8．84（s，1H），8．71（d，1H），8．52（dd，1H），7．92−7．82（m，1H），7．66−7．59（m，1H），7．41−7．33（m，1H），5．32（dd，1H），4．48−4．35（m，1H），4．31−4．26（m，1H），3．72−3．61（m，1H），3．52−3．42（m，1H），3．00−2．87（m，1H），2．42−2．32（m，1H），1．29−1．19（m，1H），0．71−0．50（m，3H），0．39−0．30（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．06分；523［M＋H］＋。
【０６４５】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）310mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralpak IE 5μm 250×20mm；溶離液：50％エタノール、50％イソヘキサン；温度：25℃；流量15ml／分；UV検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６４６】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（100％de）Rt＝2．95分145mgおよびジアステレオマー2 Rt＝5．61分128mg（100％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiraltek IE−3 3μm；溶離液：50％エタノール、50％イソヘキサン；UV検出：220nm］。
【０６４７】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例284の標記化合物129．7mg（理論値の20％、純度99％）が得られた。
【０６４８】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例271の標記化合物112mg（理論値の17％、純度99％）が得られた。
【０６４９】
実施例284：
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
【化３３２】
0006908536.tif 000430
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．11（d，1H），9．08（s，1H），8．74（d，1H），8．55（d，1H），7．64−7．56（m，2H），5．91（d，1H），4．84−4．70（m，1H），4．43−4．35（m，1H），3．62−3．53（m，1H），3．38−3．32（m，1H），2．36−2．26（m，1H），1．96−1．60（m，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．89分；529［M＋H］＋。
【０６５０】
実施例285：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（4R）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３３３】
0006908536.tif 000431
GP2により、実施例68Aの化合物140mg（314μmol）を、（4R）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：22677−21−0）38．1mg（377μmol）と、1，4−ジオキサン3．1ml中炭酸カリウム65．1mg（471μmol）、酢酸パラジウム（II）7．1mg（31μmol）およびキサントホス18mg（31μmol）の存在下で反応させた。80℃で一晩反応させた後、さらに0．1当量の酢酸パラジウム（II）および0．1当量のキサントホスを添加し、混合物をさらに3時間撹拌した。その後、混合物の体積を減圧下で濃縮し、残渣を水0．5mlおよび酢酸3mlで溶解し、濾過し、粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶離液：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリル、さらに3分90％アセトニトリル）によって分離した。標記化合物63．2mg（理論値の39％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．22（d，1H），8．87−8．83（m，1H），8．71（d，1H），8．52（dd，1H），7．92−7．83（m，1H），7．67−7．58（m，1H），7．41−7．33（m，1H），5．32（dd，1H），4．84−4．70（m，1H），4．32−4．24（m，1H），3．72−3．61（m，1H），3．52−3．42（m，1H），3．00（m，1H），2．41−2．31（m，1H），1．96−1．83（m，1H），1．73−1．59（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．83分；511［M＋H］＋。
【０６５１】
実施例286：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソ−2，5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３３４】
0006908536.tif 000432
実施例285の化合物47mg（92μmol）のトルエン737μl中溶液に、テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート40mg（74μmol）およびジイソプロピルエチルアミン40．0μl（230μmol）を添加した。混合物を室温でさらに5分間撹拌し、次いで、ペルフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド61．2mg（203μmol）を添加した。混合物を室温でさらに20分間撹拌し、次いで、全ての揮発性成分を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル4mlおよび水2mlと撹拌した。沈殿物を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物19．6mg（理論値の37％、純度85％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．22（d，1H），8．85（s，1H），8．73（d，1H），8．53（d，1H），7．93−7．84（m，1H），7．64−7．58（m，1H），7．53（d，1H），7．41−7．31（m，1H），6．29（d，1H），4．82−4．71（m，1H），4．24（s，2H），1．96−1．84（m，1H），1．72−1．61（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．13分；493［M＋H］＋。
【０６５２】
実施例287：
N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2−フルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミジアステレオマー混合物）
【化３３５】
0006908536.tif 000433
GP1により、実施例33Bの化合物75．0mg（196μmol）を、rac−1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエタンアミン61．5mg（293μmol）と、ジメチルホルムアミド2ml中HATU74．4mg（196μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン102μl（587μmol）の存在下で反応させた。混合物をアセトニトリル1mlおよび水0．5mlで希釈し、溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物94．5mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．33（d，1H），8．84（s，1H），8．78（d，1H），8．58−8．52（m，1H），7．82−7．41（m，8H），6．53−6．43（m，1H），5．90（d，1H），4．45−4．32（m，1H），3．60−3．46（m，1H），3．36−3．20（m，1H partially under the water signal），2．34−2．24（m，1H），1．83−1．66（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．11分；575［M＋H］＋。
【０６５３】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）90mgを2回のキラルHPLC操作（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralcel OX−H 5μm 250×20mm；溶離液：100％エタノール、温度45℃；流量：15ml／分；UV検出：220nmおよびカラム：Daicel Chiralpak IF 5 μm 250x20mm；溶離液：35％エタノール、65％イソヘキサン；温度：45℃；流量15ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６５４】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）（ジアステレオマー1のエナンチオマー1、（93％de）Rt＝6．29分12mg、（ジアステレオマー2のエナンチオマー1、100％de）Rt＝6．93分15mg、（ジアステレオマー2のエナンチオマー2、80％de）Rt＝10．88分15mgおよび（ジアステレオマー1のエナンチオマー2、100％de）Rt＝13．11分19mgが得られた。
［分析HPLC：カラム：Chiralcel OX−H 5μm 250×4．6mm；溶離液：100％エタノール；流量：1ml／分；温度：45℃；UV検出：220nm］
【０６５５】
ジアステレオマー1のエナンチオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例288の標記化合物11．3mg（理論値の10％、純度99％）が得られた。
【０６５６】
ジアステレオマー2のエナンチオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例289の標記化合物12．8mg（理論値の11％、純度99％）が得られた。
【０６５７】
ジアステレオマー2のエナンチオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例290の標記化合物14．2mg（理論値の13％、純度99％）が得られた。
【０６５８】
ジアステレオマー1のエナンチオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例291の標記化合物15．7mg（理論値の14％、純度99％）が得られた。
【０６５９】
実施例288：
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．33（d，1H），8．84（s，1H），8．78（d，1H），8．57−8．57（m，1H），7．82−7．40（m，8H），6．52−6．42（m，1H），5．90（d，1H），4．43−4．32（m，1H），3．60−3．46（m，1H），3．34−3．20（m，1H partially under the water signal），2．34−2．24（m，1H），1．83−1．66（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．11分；575［M＋H］＋。
【０６６０】
実施例289：
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．33（d，1H），8．84（s，1H），8．78（d，1H），8．57−8．51（m，1H），7．81−7．42（m，8H），6．53−6．42（m，1H），5．90（d，1H），4．44−4．31（m，1H），3．59−3．45（m，1H），3．36−3．19（m，1H partially under the water signal），2．33−2．23（m，1H），1．83−1．65（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．14分；575［M＋H］＋。
【０６６１】
実施例290：
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．33（d，1H），8．84（s，1H），8．78（d，1H），8．57−8．51（m，1H），7．81−7．41（m，8H），6．53−6．42（m，1H），5．90（d，1H），4．44−4．31（m，1H），3．58−3．46（m，1H），2．34−2．23（m，1H），1．82−1．66（m，1H）．One proton resonance under the water signal．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．11分；575［M＋H］＋。
【０６６２】
実施例291：
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．33（d，1H），8．84（s，1H），8．78（d，1H），8．58−8．52（m，1H），7．82−7．40（m，8H），6．53−6．42（m，1H），5．90（d，1H），4．45−4．32（m，1H），3．60−3．45（m，1H），3．35−3．19（m，1H partially under the water signal），2．34−2．23（m，1H），1．82−1．67（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．11分；575［M＋H］＋。
【０６６３】
実施例292：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３６】
0006908536.tif 000434
GP2により、実施例86Aの化合物150mg（336μmol）を、3−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：15166−68−4）34．0mg（336μmol）と、1，4−ジオキサン3．09ml中炭酸カリウム69．8mg（505μmol）、酢酸パラジウム（II）14mg（61μmol）およびキサントホス70．1mg（121μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物の体積を減圧下で減少させ、これをアセトニトリル3mlで希釈し、水1mlで酸性化し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物127．3mg（理論値の73％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．12（d，1H），9．03（s，1H），8．74（d，1H），8．55（d，1H），7．79−7．70（m，1H），7．49−7．41（m，2H），5．90（d，1H），4．83−4．71（m，1H），4．42−4．34（m，1H），3．55−3．49（m，1H），3．33−3．23（m，1H partially under the water signal），2．34−2．23（m，1H），1．95−1．61（m，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．87分；511［M＋H］＋。
【０６６４】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）120mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralcel OX−H 5μm 250×45mm；溶離液：20％エタノール、55％イソヘキサン；温度：23℃；流量20ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６６５】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（100％de）Rt＝1．13分52．5mgおよびジアステレオマー2 Rt＝1．25分45．5mg（94％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak OX−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：50％エタノール、50％イソヘキサン；流量：1ml／分；UV検出：220nm］。
【０６６６】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例293の標記化合物40．7mg（理論値の23％、純度99％）が得られた。
【０６６７】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例294の標記化合物41．1mg（理論値の24％、純度99％）が得られた。
【０６６８】
実施例293：
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．12（d，1H），9．03（s，1H），8．74（d，1H），8．55（d，1H），7．79−7．70（m，1H），7．50−7．41（m，2H），5．90（d，1H），4．84−4．70（m，1H），4．43−4．34（m，1H），3．56−3．48（m，1H），3．34−3．24（m，1H partially under the water signal），2．33−2．23（m，1H），1．96−1．61（m，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．98分；511［M＋H］＋。
【０６６９】
実施例294：
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．13（d，1H），9．03（s，1H），8．74（d，1H），8．55（d，1H），7．79−7．70（m，1H），7．50−7．41（m，2H），5．91（d，1H），4．84−4．70（m，1H），4．43−4．34（m，1H），3．56−3．47（m，1H），3．33−3．24（m，1H partially under the water signal），2．34−2．23（m，1H），1．96−1．60（m，3H），0．99（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．98分；511［M＋H］＋。
【０６７０】
実施例295：
N−［1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３７】
0006908536.tif 000435
GP2により、実施例102Aの化合物100mg（218μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：68108−18−9）22．1mg（218μmol）と、1，4−ジオキサン2ml中炭酸カリウム45．3mg（328μmol）、酢酸パラジウム（II）8．8mg（39μmol）およびキサントホス46mg（79μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物の体積を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液で酸性化し、アセトニトリル5mlで希釈し、濾過し、粗生成物を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリル、さらに3分90％アセトニトリル））によって精製した。標記化合物68．9mg（理論値の60％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．28（d，1H），9．02（s，1H），8．73（d，1H），8．54（d，1H），7．81−7．72（m，1H），7．50−7．42（m，2H），5．33（d，1H），4．47−4．34（m，1H），4．29−4．22（m，1H），3．64（dd，1H），3．43（d，1H），2．93（dd，1H），2．37（d，1H），1．29−1．18（m，1H），0．71−0．51（m，3H），0．40−0．31（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．05分；523［M＋H］＋。
【０６７１】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）65mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralcel OX−H 250×20mm；溶離液：30％エタノール、70％イソヘキサン；温度：23℃；流量20ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６７２】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（100％de）Rt＝2．16分17．3mgおよびジアステレオマー2 Rt＝3．39分17．9mg（100％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak OX−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：20％エタノール、80％イソヘキサン；流量：1ml／分；温度：30℃；UV検出：220nm］。
【０６７３】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例296の標記化合物16．9mg（理論値の15％、純度99％）が得られた。
【０６７４】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によってさらに精製すると、実施例297の標記化合物17．7mg（理論値の15％、純度99％）が得られた。
【０６７５】
実施例296：
N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．27（d，1H），9．02（s，1H），8．73（d，1H），8．54（d，1H），7．80−7．71（m，1H），7．50−7．42（m，2H），5．33（d，1H），4．46−4．36（m，1H），4．29−4．23（m，1H），3．64（dd，1H），3．43（d，1H），2．93（dd，1H），2．37（d，1H），1．28−1．19（m，1H），0．71−0．52（m，3H），0．40−0．31（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．84分；523［M＋H］＋。
あるいは、GP2にしたがって、実施例103Aの化合物を（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：68108−18−9）と反応させることによって標記化合物を得ることもできる。
【０６７６】
実施例297：
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．28（d，1H），9．02（s，1H），8．73（d，1H），8．54（d，1H），7．81−7．71（m，1H），7．50−7．41（m，2H），5．33（d，1H），4．47−4．34（m，1H），4．29−4．22（m，1H），3．64（dd，1H），3．43（d，1H），2．93（dd，1H），2．37（d，1H），1．30−1．18（m，1H），0．71−0．51（m，3H），0．39−0．30（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．84分；523［M＋H］＋。
あるいは、GP2にしたがって、実施例104Aの化合物を（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：68108−18−9）と反応させることによって標記化合物を得ることもできる。
【０６７７】
実施例298：
N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3S）−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３８】
0006908536.tif 000436
GP2により、実施例73Aの化合物439mg（798μmol、純度96％）を、（3S）−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：34368−52−0）99．8mg（957μmol）と、1，4−ジオキサン79ml中炭酸カリウム132mg（957μmol）、酢酸パラジウム（II）18mg（80μmol）およびキサントホス92．3mg（160μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物を水50mと混和し、酢酸エチル30mlで3回抽出した。水相を1N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物280mg（理論値の59％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．32（d，1H），8．87（s，1H），8．78（d，1H），8．54（dd，1H），7．92−7．77（m，1H），7．68−7．48（m，5H），7．40−7．31（m，1H），6．53−6．42（m，1H），5．91（d，1H），4．45−4．33（m，1H），3．63−3．50（m，1H），2．36−2．26（m，1H），1．83−1．67（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．20分；593［M＋H］＋。
【０６７８】
実施例299：
N−［1−（2−クロロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［（3R）−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３３９】
0006908536.tif 000437
GP2により、実施例73Aの化合物606mg（987μmol、純度86％）を、（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：77510−50−0）123mg（1．18mmol）と、1，4−ジオキサン99ml中炭酸カリウム164mg（1．18mmol）、酢酸パラジウム（II）22mg（99μmol）およびキサントホス114mg（197μmol）の存在下で反応させた。一晩反応させた後、さらに0．1当量の酢酸パラジウム（II）および0．2当量のキサントホスを添加し、混合物を80℃で2．5時間撹拌した。その後、混合物を水50mlと混和し、1N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル30mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物284mg（理論値の49％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．32（d，1H），8．87（s，1H），8．77（d，1H），8．54（dd，1H），7．92−7．76（m，1H），7．67−7．47（m，5H），7．40−7．30（m，1H），6．53−6．41（m，1H），5．91（d，1H），4．45−4．32（m，1H），3．62−3．49（m，1H），2．35−2．27（m，1H），1．84−1．68（m，1H）．
LC−MS（方法4）：Rt＝3．69分；593［M＋H］＋。
【０６７９】
実施例300：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−N−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R）−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４０】
0006908536.tif 000438
GP2により、実施例80Aの化合物428mg（719μmol、純度89％）を、（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−2−オン（CAS：77510−50−0）89．9mg（863μmol）と、1，4−ジオキサン72ml中炭酸カリウム123mg（863μmol）、酢酸パラジウム（II）16mg（72μmol）およびキサントホス83．2mg（144μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物を水50mlと混和し、1N塩酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル30mlで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物266mg（理論値の62％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝11．36（d，1H），8．89（s，1H），8．77（d，1H），8．56−8．50（m，1H），7．93−7．74（m，1H），7．68−7．57（m，2H），7．40−7．28（m，3H），6．50−6．39（m，1H），5．91（d，1H），4．45−4．32（m，1H），3．62−3．50（m，1H），2．36−2．27（m，1H），1．84−1．70（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．08分；595［M＋H］＋。
【０６８０】
実施例301：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［4−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４１】
0006908536.tif 000439
GP2により、実施例67Aの化合物200mg（449μmol）を、4−メチル−2−ピロリジノン（ラセミ体）49．2mg（471μmol）と、1，4−ジオキサン4ml中炭酸カリウム93．0mg（673μmol）、酢酸パラジウム（II）18mg（81μmol）およびキサントホス93．5mg（162μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物の体積を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液2mlおよびアセトニトリル8mlで溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリル、さらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物92．9mg（理論値の40％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．22（d，1H），8．85（s，1H），8．70（d，1H），8．49（d，1H），7．92−7．82（m，1H），7．68−7．59（m，1H），7．40−7．33（m，1H），4．84−4．70（m，1H），3．76−3．65（m，1H），3．18−3．06（m，1H），2．79−2．65（m，1H），2．46−2．23（m，2H），1．95−1．83（m，1H），1．73−1．59（m，1H），1．06−0．94（m，6H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．19分；509［M＋H］＋。
【０６８１】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）89mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：25％エタノール、75％イソヘキサン；温度：25℃；流量20．2ml／分；UV検出：265nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６８２】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（100％de）Rt＝3．42分45．4mgおよびジアステレオマー2 Rt＝3．93分37．1mg（100％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak AZ−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：20％エタノール、80％イソヘキサン；流量：1ml／分；UV検出：220nm］。
【０６８３】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例302の標記化合物33．6mg（理論値の15％、純度99％）が得られた。
【０６８４】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例303の標記化合物26．9mg（理論値の12％、純度99％）が得られた。
【０６８５】
実施例302：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［4−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．22（d，1H），8．85（s，1H），8．70（d，1H），8．49（d，1H），7．92−7．83（m，1H），7．68−7．59（m，1H），7．41−7．33（m，1H），4．84−4．70（m，1H），3．76−3．65（m，1H），3．18−3．06（m，1H），2．78−2．65（m，1H），2．46−2．23（m，2H），1．96−1．83（m，1H），1．73−1．60（m，1H），1．07−0．94（m，6H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．27分；509［M＋H］＋。
【０６８６】
実施例303：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［4−メチル−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．22（d，1H），8．85（s，1H），8．70（d，1H），8．49（d，1H），7．92−7．82（m，1H），7．68−7．59（m，1H），7．41−7．32（m，1H），4．83−4．70（m，1H），3．77−3．64（m，1H），3．18−3．07（m，1H），2．78−2．65（m，1H），2．46−2．22（m，2H），1．96−1．84（m，1H），1．73−1．59（m，1H），1．06−0．93（m，6H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．27分；509［M＋H］＋。
【０６８７】
実施例304：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４２】
0006908536.tif 000440
GP3により、実施例86Aの化合物240mg（538μmol）を、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン−1−オール塩酸塩（ラセミ体、純度95％）80．7mg（565μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン328μl（1．88mmol）とジメチルホルムアミド2．4ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリル0．5mlおよび1N塩酸水溶液0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物158．6mg（理論値の57％、純度98．7％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．41（d，1H），8．76（s，1H），8．29（d，1H），7．77−7．65（m，1H），7．49−7．37（m，2H），6．83−6．68（m，1H），6．01（d，1H），4．81−4．67（m，1H），3．94−3．83（m，0．5H），3．72−3．60（m，0．5H），3．56−3．39（m，1．5H），3．27−3．18（m，0．5H），3．17−3．02（m，1H），1．94−1．81（m，1H），1．71−1．47（m，2H），1．07−0．92（m，4H），0．48−0．37（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．99分；509［M＋H］＋。
【０６８８】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）150mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralcel OZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：20％エタノール、80％イソヘキサン；温度：23℃；流量20ml／分；UV検出：220nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０６８９】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（100％de）Rt＝1．74分69．0mgおよびジアステレオマー2 Rt＝2．48分50．9mg（98％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak OX−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：20％2−プロパノール、80％イソヘキサン；流量：1ml／分；温度：30℃；UV検出：220nm］。
【０６９０】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例305の標記化合物48．6mg（理論値の18％、純度99％）が得られた。
【０６９１】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例306の標記化合物41．5mg（理論値の15％、純度99％）が得られた。
【０６９２】
実施例305：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．41（d，1H），8．76（s，1H），8．28（d，1H），7．77−7．65（m，1H），7．49−7．36（m，2H），6．84−6．69（m，1H），6．00（d，1H），4．80−4．67（m，1H），3．92−3．82（m，0．5H），3．69−3．60（m，0．5H），3．56−3．39（m，1．5H），3．16−3．02（m，1H），1．94−1．82（m，1H），1．71−1．48（m，2H），1．05−0．90（m，4H），0．47−0．36（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．96分；509［M＋H］＋。
【０６９３】
実施例306：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．41（d，1H），8．76（s，1H），8．28（d，1H），7．77−7．65（m，1H），7．48−7．36（m，2H），6．83−6．68（m，1H），6．00（d，1H），4．80−4．67（m，1H），3．92−3．82（m，0．5H），3．69−3．59（m，0．5H），3．54−3．39（m，1．5H），3．16−3．02（m，1H），1．94−1．81（m，1H），1．71−1．47（m，2H），1．05−0．90（m，4H），0．46−0．38（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．96分；509［M＋H］＋。
【０６９４】
実施例307：
1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３４３】
0006908536.tif 000441
GP2により、実施例105Cの化合物100mg（216μmol）を、（S）−4−ヒドロキシピロリジノン21．9mg（216μmol）と、1，4−ジオキサン1．98ml中炭酸カリウム44．8mg（325μmol）、酢酸パラジウム（II）8．7mg（39μmol）およびキサントホス45mg（78μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物の体積を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液で酸性化し、アセトニトリル3mlで溶解し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリル、さらに3分90％アセトニトリル））によって精製した。標記化合物57．1mg（理論値の50％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．15（d，1H），8．99（s，1H），8．73（d，1H），8．54（d，1H），7．78−7．56（m，3H），5．32（d，1H），4．82−4．71（m，1H），4．28−4．22（m，1H），3．63−3．55（m，1H），3．41−3．34（m，1H），2．93（dd，1H），2．40−2．31（m，1H），1．95−1．83（m，1H），1．74−1．60（m，1H），1．02−0．95（m，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分；527［M＋H］＋。
【０６９５】
実施例308：
1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−7−［（3R）−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３４４】
0006908536.tif 000442
GP2により、実施例105Cの化合物100mg（216μmol）を、（R）−3−ヒドロキシピロリジノン21．9mg（216μmol）と、1，4−ジオキサン1．98ml中炭酸カリウム44．8mg（325μmol）、酢酸パラジウム（II）8．7mg（39μmol）およびキサントホス45mg（78μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物の体積を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液で酸性化し、アセトニトリル5mlで溶解し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリル、さらに3分90％アセトニトリル））によって精製した。標記化合物57．5mg（理論値の58％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．17−10．11（m，1H），9．00（s，1H），8．75（d，1H），8．54（d，1H），7．76−7．55（m，3H），5．90（d，1H），4．83−4．71（m，1H），4．41−4．33（m，1H），3．51−3．42（m，1H），3．27−3．18（m，1H），2．31−2．22（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．80−1．61（m，2H），1．03−0．94（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．91分；527［M＋H］＋。
【０６９６】
実施例309：
1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−7−［（3S）−3−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３４５】
0006908536.tif 000443
GP2により、実施例105Cの化合物100mg（216μmol）を、（S）−3−ヒドロキシピロリジノン21．9mg（216μmol）と、1，4−ジオキサン1．98ml中炭酸カリウム44．8mg（325μmol）、酢酸パラジウム（II）8．7mg（39μmol）およびキサントホス45mg（78μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物の体積を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液で酸性化し、アセトニトリル3mlで溶解し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリル、さらに3分90％アセトニトリル））によって精製した。標記化合物63．3mg（理論値の55％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．14（d，1H），9．00（d，1H），8．75（d，1H），8．54（d，1H），7．76−7．54（m，3H），5．90（d，1H），4．83−4．70（m，1H），4．42−4．33（m，1H），3．52−3．41（m，1H），3．28−3．18（m，1H），2．32−2．23（m，1H），1．96−1．84（m，1H），1．80−1．61（m，2H），1．02−0．94（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．91分；527［M＋H］＋。
【０６９７】
実施例310：
1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４６】
0006908536.tif 000444
GP3により、実施例105Cの化合物100mg（216μmol）を、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン−1−オール塩酸塩（ラセミ体、純度91％）35．5mg（238μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン132μl（757μmol）とジメチルホルムアミド2ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物74．7mg（理論値の66％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．43（d，1H），8．71（s，1H），8．28（d，1H），7．75−7．50（m，3H），6．83−6．69（m，1H），5．99（d，1H），4．80−4．67（m，1H），3．92−3．82（m，0．5H），3．69−3．60（m，0．5H），3．54−3．37（m，1．5H），3．24−2．97（m，1．5H），1．94−1．82（m，1H），1．72−1．46（m，2H），1．05−0．92（m，4H），0．48−0．35（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．04分；525［M＋H］＋。
【０６９８】
実施例311：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４７】
0006908536.tif 000445
GP3により、実施例106Aの化合物100mg（232μmol）を、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン−1−オール塩酸塩（ラセミ体、純度91％）37．9mg（255μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン141μl（811μmol）とジメチルホルムアミド1ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物72．1mg（理論値の63％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（d，1H），8．75（s，1H），8．27（d，1H），7．77−7．65（m，1H），7．48−7．36（m，2H），6．83−6．69（m，1H），6．00（d，1H），4．95−4．81（m，1H），3．91−3．83（m，0．5H），3．69−3．60（m，0．5H），3．55−3．38（m，1．5H），3．26−3．02（m，1．5H），1．69−1．47（m，1H），1．37（d，3H），1．05−0．98（m，1H），0．46−0．39（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．89分；495［M＋H］＋。
【０６９９】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）70mgをキラルHPLC（分取HPLC：カラム：Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250×20mm；溶離液：15％エタノール、85％イソヘキサン；温度：25℃；流量20ml／分；UV検出：265nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０７００】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（100％de）Rt＝2．29分34．4mgおよびジアステレオマー2 Rt＝2．48分37．5mg（100％de）が得られた。
［分析HPLC：カラム：Daicel Chiralpak AZ−3 3μm 50×4．6mm；溶離液：10％エタノール、90％イソヘキサン；流量：1ml／分；UV検出：220nm］。
【０７０１】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例312の標記化合物17．3mg（理論値の15％、純度100％）が得られた。
【０７０２】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例313の標記化合物16．7mg（理論値の15％、純度100％）が得られた。
【０７０３】
実施例312：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（d，1H），8．75（s，1H），8．27（d，1H），7．76−7．65（m，1H），7．48−7．36（m，2H），6．83−6．69（m，1H），6．01（d，1H），4．93−4．83（m，1H），3．91−3．83（m，0．5H），3．69−3．60（m，0．5H），3．54−3．41（m，1．5H），3．25−3．02（m，1．5H），1．68−1．48（m，1H），1．37（d，3H），1．04−0．98（m，1H），0．46−0．39（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．96分；495［M＋H］＋。
【０７０４】
実施例313：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．46（d，1H），8．75（s，1H），8．27（d，1H），7．76−7．65（m，1H），7．47−7．37（m，2H），6．81−6．69（m，1H），6．00（d，1H），4．93−4．83（m，1H），3．91−3．84（m，0．5H），3．68−3．60（m，0．5H），3．53−3．41（m，1．5H），3．25−3．04（m，1．5H），1．68−1．48（m，1H），1．37（d，3H），1．04−0．99（m，1H），0．47−0．38（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．88分；495［M＋H］＋。
【０７０５】
実施例314：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．48（d，1H），8．62（s，1H），8．28（d，1H），7．85−7．75（m，1H），7．65−7．53（m，1H），7．38−7．28（m，1H），6．81−6．66（m，1H），6．00（d，1H），4．80−4．67（m，1H），3．94−3．04（m，4H partially under the water signal），1．93−1．82（m，1H），1．69−1．51（m，2H），1．07−0．92（m，4H），0．48−0．35（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．99分；509［M＋H］＋。
【０７０６】
実施例315：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．48（d，1H），8．62（s，1H），8．28（d，1H），7．86−7．74（m，1H），7．66−7．52（m，1H），7．38−7．27（m，1H），6．81−6．67（m，1H），6．00（d，1H），4．80−4．67（m，1H），3．93−3．06（m，4H partially under the water signal），1．93−1．81（m，1H），1．71−1．50（m，2H），1．06−0．91（m，4H），0．47−0．35（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．99分；509［M＋H］＋。
【０７０７】
実施例316：
7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４８】
0006908536.tif 000446
GP3により、実施例107Aの化合物150mg（334μmol）を、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン−1−オール塩酸塩（ラセミ体、純度91％）54．7mg（367μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン203μl（1．17mmol）とジメチルホルムアミド1．5ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物123．8mg（理論値の72％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．45（d，1H），8．81（s，1H），8．27（d，1H），7．64−7．50（m，2H），6．83−6．68（m，1H），6．02（d，1H），4．95−4．82（m，1H），3．92−3．84（m，0．5H），3．69−3．39（m，2H），3．19−3．08（m，1H），1．69−1．50（m，1H），1．37（d，3H），1．06−0．98（m，1H），0．48−0．39（m，1H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．01分；513［M＋H］＋。
【０７０８】
標記化合物（ジアステレオマー混合物）120mgをキラルSFC（分取SFC：カラム：Daicel Chiralpak IA 5μm 250×20mm；溶離液：7％エタノール、93％二酸化炭素；温度：40℃；流量100ml／分；UV検出：210nm）によってジアステレオマーに分離した。
【０７０９】
これにより、（カラムからの溶出の順序で）ジアステレオマー1（100％de）Rt＝1．48分42．0mgおよびジアステレオマー2 Rt＝1．57分47．2mg（87％de）が得られた。
［分析SFC：カラム：Daicel Chiralpak IA；溶離液：10％エタノール、90％二酸化炭素；流量：3ml／分；UV検出：220nm］。
【０７１０】
ジアステレオマー1を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例317の標記化合物26．9mg（理論値の16％、純度100％）が得られた。
【０７１１】
ジアステレオマー2を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル））によってさらに精製すると、実施例318の標記化合物38．8mg（理論値の22％、純度100％）が得られた。
【０７１２】
実施例317：
7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー1）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．45（d，1H），8．81（s，1H），8．27（d，1H），7．63−7．51（m，2H），6．83−6．68（m，1H），6．01（d，1H），4．95−4．81（m，1H），3．92−3．84（m，0．5H），3．70−3．40（m，2H），3．20−3．08（m，1H），1．69−1．51（m，1H），1．37（d，3H），1．06−0．98（m，1H），0．46−0．39（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．92分；513［M＋H］＋。
【０７１３】
実施例318：
7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー2）
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．45（d，1H），8．81（s，1H），8．27（d，1H），7．64−7．50（m，2H），6．82−6．69（m，1H），6．02（d，1H），4．94−4．83（m，1H），3．92−3．83（m，0．5H），3．69−3．40（m，2H），3．20−3．09（m，1H），1．69−1．50（m，1H），1．37（d，3H），1．06−0．99（m，1H），0．49−0．39（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．92分；513［M＋H］＋。
【０７１４】
実施例319：
N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３４９】
0006908536.tif 000447
GP3により、実施例103Aの化合物150mg（328μmol）を、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサン−1−オール塩酸塩（ラセミ体、純度91％）53．7mg（360μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン200μl（1．15mmol）とジメチルホルムアミド1．5ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリル5mlおよび1N塩酸水溶液0．5mlで希釈し、濾過し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物119．3mg（理論値の69％、純度98．4％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．54（d，1H），8．75（s，1H），8．29（d，1H），7．77−7．65（m，1H），7．47−7．35（m，2H），6．83−6．69（m，1H），6．00（d，1H），4．43−4．31（m，1H），3．92−3．82（m，0．5H），3．70−3．59（m，0．5H），3．55−3．39（m，1．5H），3．27−3．18（m，0．5H），3．16−3．03（m，1H），1．69−1．48（m，1H），1．26−1．14（m，1H），1．05−0．97（m，1H），0．70−0．48（m，3H），0．47−0．39（m，1H），0．37−0．30（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．01分；521［M＋H］＋。
【０７１５】
実施例320：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３５０】
0006908536.tif 000448
GP2により、実施例67Aの化合物300mg（673μmol）を、イミダゾリジノン64．0mg（707μmol）と、1，4−ジオキサン6ml中炭酸カリウム140mg（1．01mmol）、酢酸パラジウム（II）27．2mg（121μmol）およびキサントホス140mg（242μmol）の存在下で反応させた。その後、混合物を酢酸エチル10mlと混和し、1N塩酸水溶液で洗浄し、回転蒸発によって濃縮乾固した。残渣をTHF10mlに溶解し、N−アセチルシステイン250mgを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を酢酸エチル30mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル6mlおよび水1ml中で撹拌し、沈殿を吸引濾別し、母液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物20．2mg（理論値の5．9％、純度97．1％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．31（d，1H），8．78（s，1H），8．56（d，1H），8．42（d，1H），7．91−7．82（m，1H），7．66−7．55（m，2H），7．38−7．31（m，1H），4．80−4．72（m，1H），3．65−3．50（m，2H），3．39−3．33（m，2H partially under the water signal），1．95−1．82（m，1H），1．72−1．59（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．89分；496［M＋H］＋。
【０７１６】
実施例321：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３５１】
0006908536.tif 000449
実施例320の化合物20mg（40μmol）の1，2−ジメトキシエタン1ml中溶液に、氷浴で冷却しながら、水素化ナトリウム2．4mg（61μmol、鉱油中60％）を添加し、混合物をさらに30分間撹拌した。混合物を室温に加温し、ヨードメタン5．0μl（81μmol）を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。その後、混合物の体積を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル3ml、水0．5mlおよびDMSO1mlに溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリル、さらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物5．4mg（理論値の26％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．31（d，1H），8．78（s，1H），8．57（d，1H），8．43（d，1H），7．91−7．81（m，1H），7．63−7．56（m，1H），7．38−7．31（m，1H），4．81−4．71（m，1H），3．57−3．36（m，4H），2．79（s，3H），1．94−1．84（m，1H），1．72−1．59（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．16分；510［M＋H］＋。
【０７１７】
実施例322：
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３５２】
0006908536.tif 000450
GP3により、実施例112Aの化合物51．7mg（104μmol）を、（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩16．0mg（115μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン63．5μl（365μmol）とジメチルホルムアミド1ml中で反応させた。粗生成物をアセトニトリル2mlおよび1N塩酸水溶液で酸性化し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物48mg（理論値の82％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．14−10．09（m，1H），8．66（s，1H），8．27（d，1H），7．75−7．65（m，2H），6．75（d，1H），5．24−5．20（m，1H），5．15−5．11（m，1H），4．38−4．29（m，1H），4．21−4．13（m，2H），4．06−4．02（m，1H），3．93−3．88（m，1H），3．64−3．57（m，1H），3．24−3．16（m，1H），3．06−2．98（m，1H），1．28−1．21（m，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．68分；m／z＝563［M＋H］＋。
【０７１８】
実施例323：
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３５３】
0006908536.tif 000451
GP1により、実施例113Aの化合物15．0g（37．1mmol）を、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩7．82g（44．5mmol）と、ジメチルホルムアミド400ml中HATU16．9g（44．5mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン16．2ml（92．8mmol）の存在下で反応させた。変換が完了したら、反応溶液を水中で撹拌し、pH3に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、相を分離した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル中で撹拌し、1時間後に吸引濾別し、洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物9．3g（理論値の48％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．36（d，1H），8．99（s，1H），8．57（d，1H），8．44（d，1H），7．67（s，1H），7．62−7．53（m，2H），4．47−4．34（m，1H），3．64−3．56（m，2H），3．39−3．32（m，2H），1．28−1．17（m，1H），0．71−0．50（m，3H），0．39−0．31（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．94分；m／z＝526［M＋H］＋。
【０７１９】
実施例324：
7−［3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３５４】
0006908536.tif 000452
GP3により、実施例100Cの化合物100mg（216μmol）および3−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩39．6mg（純度90％、259μmol）を、DMF1．0ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン130μl（750μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物93．5mg（理論値の81％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．44），0．008（1．51），0．952（7．58），0．970（16．00），0．988（7．79），1．249（9．47），1．323（10．19），1．602（1．14），1．621（1．57），1．627（1．40），1．637（1．85），1．646（1．66），1．655（1．60），1．663（1．71），1．681（1．29），1．795（2．67），1．814（1．90），1．832（0．86），1．850（1．62），1．859（1．90），1．868（1．90），1．878（2．33），1．885（2．43），1．895（2．50），1．904（2．87），1．913（3．39），1．929（1．83），2．941（1．33），2．971（1．75），3．119（1．67），3．150（1．26），3．223（2．27），3．239（1．69），3．288（2．21），3．341（2．64），3．364（2．32），3．391（0．81），3．548（2．35），3．566（1．53），4．732（1．56），4．752（1．44），4．820（3．48），4．893（3．76），6．703（2．03），6．725（2．13），6．762（1．95），6．785（1．84），7．533（1．97），7．554（3．99），7．574（3．36），8．247（2．36），8．270（4．17），8．293（1．97），8．792（5．29），8．799（5．47），10．424（5．03），10．448（4．79）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．06分；MS（ESIpos）：m／z＝529［M＋H］＋
【０７２０】
実施例325：
7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３５５】
0006908536.tif 000453
GP2により、実施例100Cの化合物100mg（216μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン26．2mg（259μmol）と、1，4−ジオキサン2．0ml中炭酸カリウム44．7mg（323μmol）、酢酸パラジウム（II）8．71mg（38．8μmol）およびキサントホス44．9mg（77．6μmol）の存在下で反応させた。その後、反応混合物を濃縮した。これを1N塩酸水溶液で酸性化し、アセトニトリル3mlと混和し、濾過した。濾液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物87．9mg（理論値の76％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（3．32），0．008（3．18），0．965（7．20），0．984（16．00），1．002（7．81），1．632（1．07），1．649（1．52），1．666（1．70），1．675（1．50），1．692（1．78），1．710（1．36），1．866（1．31），1．877（1．46），1．884（1．48），1．895（1．68），2．355（3．56），2．399（4．11），2．711（0．71），2．916（3．44），2．931（3．68），2．959（3．12），2．974（3．03），3．287（4．13），3．463（3．72），3．493（4．43），3．673（3．24），3．686（3．90），3．703（2．95），3．715（2．59），4．290（2．79），4．763（1．42），5．331（7．89），5．340（7．81），7．595（2．27），7．602（2．65），7．617（4．31），7．625（4．51），7．639（2．65），7．645（2．27），8．532（10．26），8．554（12．42），8．707（12．88），8．729（9．97），9．072（15．90），10．103（5．12），10．127（4．94）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．90分；MS（ESIpos）：m／z＝529［M＋H］＋
【０７２１】
実施例326：
N−［1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ラセミジアステレオマー混合物）
【化３５６】
0006908536.tif 000454
GP3により、実施例102Aの化合物150mg（328μmol）および3−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩60．1mg（純度90％、393μmol）を、DMF1．5ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン200μl（1．15mmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物147mg（理論値の85％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．22），0．008（2．01），0．325（2．15），0．336（3．45），0．349（3．49），0．361（2．61），0．373（1．29），0．509（2．38），0．520（3．47），0．532（3．03），0．547（2．85），0．556（2．52），0．568（3．35），0．578（2．96），0．589（2．71），0．599（2．27），0．612（1．41），0．626（1．71），0．637（1．90），0．648（3．05），0．658（2．82），0．663（2．80），0．671（2．75），0．683（1．22），0．693（0．88），1．166（0．72），1．179（1．48），1．187（2．19），1．199（3．96），1．220（16．00），1．240（2．11），1．314（13．09），1．769（3．67），1．786（2．27），1．900（3．26），1．917（2．19），2．891（1．81），2．922（2．43），3．079（2．24），3．107（1．74），3．169（3．01），3．186（2．19），3．289（3．10），3．335（3．65），3．357（3．14），3．385（1．15），3．542（3．08），4．353（1．85），4．374（3．17），4．396（3．12），4．416（1．64），4．806（4．85），4．886（4．93），6．703（2．56），6．724（2．64），6．760（2．57），6．783（2．48），7．386（4．04），7．408（8．42），7．431（4．69），7．694（2．63），7．714（2．48），7．729（1．34），8．258（2．85），8．280（5．59），8．303（2．71），8．724（5．94），8．736（6．08），10．574（7．24），10．598（6．96）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．14分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］＋
【０７２２】
実施例327：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［3−ヒドロキシ−3−メチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３５７】
0006908536.tif 000455
GP3により、実施例114Aの化合物150mg（336μmol）および3−メチルピロリジン−3−オール塩酸塩61．7mg（純度90％、404μmol）を、DMF1．6ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン205μl（1．18mmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物148mg（理論値の85％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．74），0．008（1．59），0．953（7．22），0．972（16．00），0．990（7．86），1．221（9．41），1．314（9．55），1．604（1．11），1．622（1．51），1．629（1．32），1．639（1．80），1．647（1．62），1．657（1．53），1．664（1．74），1．683（1．31），1．752（1．35），1．769（2．70），1．786（1．71），1．842（0．74），1．851（1．53），1．861（1．80），1．870（2．02），1．879（2．75），1．886（2．65），1．897（3．47），1．904（3．28），1．915（2．43），2．074（2．15），2．892（1．28），2．922（1．76），3．078（1．63），3．108（1．27），3．171（2．19），3．187（1．57），3．289（2．34），3．335（2．76），3．357（2．27），3．384（0．79），3．541（2．31），3．559（1．53），4．706（0．81），4．730（1．48），4．750（1．39），4．765（0．81），4．806（3．46），4．885（3．51），6．701（1．85），6．723（1．98），6．759（1．91），6．782（1．87），7．389（2．83），7．411（5．95），7．433（3．33），7．680（1．06），7．697（1．88），7．714（1．77），7．734（0．89），8．254（1．99），8．276（3．83），8．299（1．88），8．733（3．67），8．745（3．76），10．440（4．71），10．464（4．56）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．12分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋
【０７２３】
実施例328：
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（3−メトキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３５８】
0006908536.tif 000456
GP3により、実施例67Aの化合物80．0mg（179μmol）および3−メトキシ−3−メチルアゼチジン塩酸塩29．6mg（215μmol）を、DMF0．83ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン110μl（628μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物74．2mg（理論値の80％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．945（1．92），0．964（4．32），0．982（2．11），1．408（8．86），3．155（16．00），6．612（2．62），6．634（2．63），8．293（2．95），8．315（2．81），8．610（3．06），10．461（1．38），10．484（1．33）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．29分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋
【０７２４】
実施例329：
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３５９】
0006908536.tif 000457
GP2により、実施例106Aの化合物100mg（232μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン25．8mg（255μmol）と、1，4−ジオキサン3．0ml中炭酸カリウム48．0mg（347μmol）、酢酸パラジウム（II）5．2mg（23μmol）およびキサントホス26．6mg（46．3μmol）の存在下で反応させた。その後、反応混合物を濃縮した。残渣を水0．5mlおよびアセトニトリル3mlで溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；（0〜3分10％アセトニトリル〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製すると、標記化合物77．9mg（理論値の68％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（4．64），0．008（4．39），0．146（0．56），1．388（15．95），1．405（16．00），2．074（1．46），2．346（3．39），2．367（0．65），2．389（3．97），2．711（0．60），2．901（3．40），2．916（3．51），2．944（3．10），2．959（3．05），3．288（3．83），3．415（3．37），3．445（4．29），3．615（3．18），3．627（3．85），3．644（2．88），3．656（2．54），4．241（1．11），4．254（2．54），4．262（2．49），4．277（1．01），4．890（1．13），4．913（1．59），4．931（1．71），4．950（1．13），5．322（7．78），5．332（7．60），7．433（2．03），7．445（2．54），7．456（4．16），7．467（4．37），7．478（2．84），7．490（2．29），7．724（0．88），7．740（1．87），7．746（1．94），7．756（1．31），7．762（3．37），7．768（1．31），7．778（1．82），7．783（1．82），7．800（0．83），8．527（10．07），8．549（12．17），8．704（12．31），8．726（9．65），9．018（12．68），10．169（4．80），10．192（4．62）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．73分；MS（ESIpos）：m／z＝497［M＋H］＋
【０７２５】
実施例330
7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６０】
0006908536.tif 000458
GP2により、実施例107Aの化合物300mg（667μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン74．2mg（734μmol）と、1，4−ジオキサン8．6ml中炭酸カリウム138mg（1．00mmol）、酢酸パラジウム（II）15mg（67μmol）およびキサントホス27mg（46μmol）の存在下で反応させた。その後、反応混合物を濃縮した。その後、混合物を1N塩酸水溶液5mlで酸性化し、pHを監視した。N−アセチルシステイン140mgを添加し、混合物を室温でさらに15分間撹拌した。混合物を分液漏斗に導入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液15mlおよび酢酸エチル20mlで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル9mlおよびDMSO3mlに溶解し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分15％アセトニトリル〜35分85％アセトニトリルおよびさらに3分85％アセトニトリル）によって4回精製すると、標記化合物208．4mg（理論値の60％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．17（d，1H），9．07（s，1H），8．71（d，1H），8．54（d，1H），7．66−7．57（m，2H），5．34（d，1H），4．99−4．86（m，1H），4．32−4．26（m，1H），3．69（dd，1H），3．48（d，1H），2．94（dd，1H），2．38（d，1H），1．39（d，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．74分；MS（ESIpos）：m／z＝515［M＋H］＋
【０７２６】
実施例331
7−［（2R，4S）−4−ヒドロキシ−2，4−ジメチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６１】
0006908536.tif 000459
GP3により、実施例115Aの化合物30．8mg（66．4μmol）および実施例116Aの化合物24．0mg（純度95％、99．6μmol）を、DMF640μl中N，N−ジイソプロピルエチルアミン40．0μl（232μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分15％アセトニトリル、〜35分85％アセトニトリルおよびさらに3分85％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物30．1mg（理論値の83％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．64），−0．008（5．62），0．008（5．53），0．146（0．72），0．951（7．19），0．970（16．00），0．988（8．00），1．046（4．51），1．147（0．98），1．271（7．87），1．603（1．19），1．620（2．00），1．628（2．26），1．637（2．64），1．646（2．21），1．655（2．51），1．663（3．02），1．681（1．74），1．850（1．28），1．860（1．57），1．869（1．53），1．879（1．87），1．884（1．57），1．895（1．40），1．904（1．23），1．913（0．98），2．019（1．02），2．328（0．60），2．367（1．02），2．670（0．72），2．710（1．15），3．288（6．51），3．337（2．51），3．483（1．49），3．794（1．11），4．722（1．36），4．877（2．94），6．711（1．53），7．546（3．40），7．569（6．00），7．589（3．23），8．251（4．38），8．273（4．30），8．817（5．11），10．416（5．45），10．440（5．32）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．13分；MS（ESIpos）：m／z＝543［M＋H］＋
【０７２７】
実施例332
7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６２】
0006908536.tif 000460
GP1により、実施例117Aの化合物20．0g（47．7mmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩9．36g（57．2mmol）と、ジメチルホルムアミド250ml中HATU27．2g（71．5mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン20．8ml（119mmol）の存在下で反応させた。反応混合物を氷水および少量の塩酸水溶液中で撹拌することによって抽出し、沈殿を吸引濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、類似の操作様式で実施例117Aの化合物2．00gから進行する第2のバッチと組み合わせた。合わせた残渣を、順相クロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール95：5v／vおよび石油エーテル−酢酸エチル1：1、v／vからジクロロメタン−メタノール9：1、v／vへ）によって2回精製した。最後に、生成物をtert−ブチルメチルエーテルと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。標記化合物20．3g（理論値の81％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝10．11（d，1H），8．72（d，1H），8．54（d，1H），7．66−7．58（m，2H），5．35−5．31（m，1H），4．83−4．70（m，1H），4．33−4．26（m，1H），3．69（dd，1H），3．47（d，1H），2．95（dd，1H），2．38（d，1H），1．95−1．84（m，1H），1．74−1．60（m，1H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．86分；529［M＋H］＋。
【０７２８】
実施例333
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６３】
0006908536.tif 000461
GP2により、実施例114Aの化合物150mg（336μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン34．0mg（336μmol）と、1，4−ジオキサン3．1ml中炭酸カリウム69．8mg（505μmol）、酢酸パラジウム（II）13．6mg（60．6μmol）およびキサントホス70．1mg（121μmol）の存在下で反応させた。その後、反応混合物を濃縮した。残渣をアセトニトリル0．5mlに希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分15％アセトニトリル、〜35分85％アセトニトリルおよびさらに3分85％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物91．7mg（理論値の52％、純度98％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．150（0．56），−0．008（4．35），0．008（4．37），0．965（7．27），0．983（16．00），1．002（7．82），1．147（0．70），1．633（1．04），1．651（1．43），1．658（1．32），1．668（1．70），1．677（1．64），1．694（1．72），1．712（1．37），1．868（1．33），1．877（1．66），1．886（1．59），1．896（1．80），1．902（1．61），1．921（1．18），1．931（1．03），2．074（2．86），2．347（3．58），2．390（4．26），2．712（0．60），2．905（3．75），2．920（3．83），2．948（3．25），2．963（3．15），3．288（4．57），3．414（3．64），3．444（4．51），3．619（3．35），3．631（3．95），3．649（3．06），3．661（2．75），4．255（2．75），4．783（1．37），5．322（7．99），5．331（7．85），7．434（2．17），7．447（2．84），7．455（4．53），7．469（4．89），7．479（3．23），7．492（2．57），7．725（0．91），7．741（2．07），7．747（2．07），7．763（3．68），7．779（1．86），7．784（1．95），7．800（0．99），8．530（10．39），8．553（12．44），8．712（12．73），8．734（9．89），9．023（14．97），10．118（4．99），10．142（4．86）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．85分；MS（ESIpos）：m／z＝511［M＋H］＋
【０７２９】
実施例334
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−［（2R，4S）−4−ヒドロキシ−2，4−ジメチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６４】
0006908536.tif 000462
GP3により、実施例108Cの化合物19．0mg（39．7μmol）および実施例116Aの化合物10．5mg（純度95％、43．6μmol）を、DMF1．5ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン24．0μl（140μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル4mlおよび水0．5mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Kromasil C18、10μm、250×20mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物15．1mg（理論値の67％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．94），−0．008（16．00），0．008（6．41），0．146（0．76），0．949（3．46），0．968（7．24），0．978（8．76），0．996（5．30），1．266（6．27），1．648（2．13），1．886（1．12），2．000（0．86），2．710（0．76），3．288（13．91），3．334（2．74），3．740（1．05），4．733（1．23），4．869（2．34），6．682（1．26），7．712（2．74），7．734（2．92），8．253（2．81），8．275（2．63），8．768（2．70），10．438（3．53），10．462（3．28）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．16分；MS（ESIpos）：m／z＝559［M＋H］＋
【０７３０】
実施例335
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−（3，3−ジメチル−2−オキソピロリジン−1−イル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６５】
0006908536.tif 000463
GP2により、実施例111Aの化合物50．0mg（107μmol）を、3，3−ジメチルピロリジン−2−オン12．1mg（107μmol）と、1，4−ジオキサン980μl中炭酸カリウム22．2mg（161μmol）、酢酸パラジウム（II）4．3mg（19μmol）およびキサントホス22．3mg（38．6μmol）の存在下で反応させた。その後、反応混合物を1N塩酸水溶液0．5mlで酸性化し、濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーシクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物34．0mg（理論値の58％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．16），0．008（0．85），1．136（16．00），1．385（2．51），1．391（2．58），1．403（2．55），1．409（2．44），1．861（1．36），1．879（2．82），1．896（1．41），3．288（1．97），3．469（0．75），3．487（1．42），3．499（1．18），7．738（0．64），7．745（0．94），7．760（0．98），7．769（0．99），7．781（0．72），8．548（2．50），8．570（3．07），8．704（3．06），8．726（2．32），9．033（2．57），9．037（2．49），10．166（1．26），10．189（1．19）．
LC−MS（方法1）：Rt ＝1．26分；MS（ESIpos）：m／z＝543［M＋H］＋
【０７３１】
実施例336
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−7−（3，3−ジメチル−2−オキソピロリジン−1−イル）−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６６】
0006908536.tif 000464
GP2により、実施例108Cの化合物50．0mg（104μmol）を、3，3−ジメチルピロリジン−2−オン11．8mg（104μmol）と、1，4−ジオキサン950μl中炭酸カリウム21．6mg（156μmol）、酢酸パラジウム（II）4．2mg（19μmol）およびキサントホス21．7mg（37．5μmol）の存在下で反応させた。その後、反応混合物を1N塩酸水溶液0．5mlで酸性化し、濃縮した。残渣をジクロロメタン8mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物33．7mg（理論値の58％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．66），0．008（0．63），0．961（0．88），0．971（1．05），0．980（2．05），0．990（2．04），0．998（1．10），1．008（0．96），1．138（16．00），1．863（1．33），1．880（2．84），1．898（1．63），3．288（1．03），3．482（0．71），3．490（1．11），3．500（1．33），3．518（0．64），7．747（0．84），7．763（0．85），7．770（0．93），8．551（2．23），8．574（2．77），8．711（2．67），8．734（2．08），9．040（3．76），10．112（0．77），10．116（0．79），10．136（0．76），10．140（0．74）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．31分；MS（ESIpos）：m／z＝557［M＋H］＋
【０７３２】
実施例337
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソピロリジン−1−イル）−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６７】
0006908536.tif 000465
GP2により、実施例67Aの化合物100mg（224μmol）を、ピロリジン−2−オン21．0mg（224μmol）と、1，4−ジオキサン2．0μl中炭酸カリウム46．5mg（336μmol）、酢酸パラジウム（II）2．5mg（11μmol）およびキサントホス13．0mg（22．4μmol）の存在下で反応させた。その後、反応混合物を1N塩酸水溶液0．5mlで酸性化し、濃縮した。残渣をジクロロメタン8mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。最後に、残渣をアセトニトリル4ml、水3mlおよびDMSO2mlと撹拌し、沈殿を吸引濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物60．4mg（理論値の52％、純度95％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．63），−0．008（4．86），0．008（4．78），0．146（0．63），0．959（7．14），0．978（16．00），0．996（7．84），1．148（0．86），1．175（0．71），1．233（0．86），1．398（1．41），1．625（1．10），1．643（1．41），1．651（1．25），1．660（1．73），1．669（1．57），1．678（1．49），1．686（1．73），1．704（1．33），1．867（1．33），1．876（1．49），1．885（1．57），1．895（1．73），1．901（1．49），1．911（1．41），1．920（1．49），1．930（1．80），1．948（3．06），1．962（4．24），1．988（3．53），2．001（1．18），2．328（0．71），2．366（1．18），2．564（3．69），2．569（3．76），2．582（5．65），2．591（6．12），2．603（3．14），2．610（2．82），2．670（0．71），2．710（1．25），3．289（7．69），3．533（2．04），3．551（3．76），3．574（3．84），3．591（2．04），4．765（1．41），7．343（1．33），7．362（2．75），7．383（1．49），7．591（1．80），7．598（1．88），7．614（2．43），7．617（2．59），7．621（2．67），7．624（2．35），7．640（1．88），7．647（1．80），7．860（1．88），7．880（1．80），8．500（9．25），8．522（11．22），8．690（11．37），8．713（9．18），8．850（5．65），10．209（4．78），10．233（4．63）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．13分；MS（ESIpos）：m／z＝495［M＋H］＋
【０７３３】
実施例338
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６８】
0006908536.tif 000466
GP2により、実施例110Aの化合物100mg（203μmol）を、ピロリジン−2−オン22．6mg（223μmol）と、1，4−ジオキサン1．8μl中炭酸カリウム42．1mg（305μmol）、酢酸パラジウム（II）2．3mg（10μmol）およびキサントホス11．8mg（20．3μmol）の存在下で反応させた。変換の完了時に、N−アセチルシステインを添加し、混合物を室温でさらに0．5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル20mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を濃縮し、アセトニトリル4mlおよび水3ml中で撹拌した。沈殿物を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。母液を分取HPLC（カラム：Kromasil C18、10μm、250×20mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製し、生成物分画を沈殿と合わせた。最後に、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって、標記化合物43．2mg（理論値の36％；純度95％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．27（d，1H），9．03（s，1H），8．73（d，1H），8．54（d，1H），7．82−7．72（m，2H），5．33（d，1H），4．46−4．34（m，1H），4．31−4．25（m，1H），3．69−3．60（m，1H），3．46−3．38（m，1H），2．94（dd，1H），2．37（d，1H），1．28−1．19（m，1H），0．71−0．51（m，3H），0．39−0．30（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．94分；MS（ESIpos）：m／z＝557［M＋H］＋
【０７３４】
実施例339
7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３６９】
0006908536.tif 000467
GP2により、実施例118Aの化合物80mg（167μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン18．5mg（183μmol）と、1，4−ジオキサン1．7ml中炭酸カリウム34．6mg（250μmol）、酢酸パラジウム（II）1．9mg（8．3μmol）およびキサントホス9．65mg（16．7μmol）の存在下で反応させた。N−アセチルシステイン80mgを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mlと混和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物12．5mg（理論値の14％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．63），−0．008（5．28），0．008（5．09），0．146（0．59），1．258（15．87），1．275（16．00），2．053（0．86），2．353（2．84），2．396（3．32），2．912（2．80），2．926（2．94），2．955（2．59），2．970（2．52），3．291（2．86），3．462（2．92），3．492（3．55），3．670（2．57），3．682（3．15），3．700（2．40），3．712（2．10），4．158（0．69），4．169（1．05），4．183（4．77），4．189（5．49），4．194（5．66），4．201（5．45），4．214（0．90），4．226（0．95），4．296（2．19），4．351（1．26），4．369（1．77），4．386（1．24），5．329（4．44），5．338（4．42），7．588（1．96），7．595（2．23），7．608（3．28），7．618（3．36），7．625（1．89），7．631（2．21），7．638（1．77），8．511（7．76），8．533（9．40），8．693（9．48），8．716（7．55），8．990（11．46），9．825（4．04），9．845（3．93）．
LC−MS（方法1）：Rt＝0．97分；MS（ESIpos）：m／z＝545［M＋H］＋
【０７３５】
実施例340
1−（2−クロロ−4，6−ジフルオロフェニル）−4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７０】
0006908536.tif 000468
GP2により、実施例108Cの化合物100mg（208μmol）を、イミダゾリジン−2−オン89．6mg（1．04mmol）と、1，4−ジオキサン6．0ml中炭酸カリウム43．2mg（312μmol）、酢酸パラジウム（II）2．3mg（10μmol）およびキサントホス12．0mg（20．8μmol）の存在下で反応させた。その後、反応混合物を1N塩酸水溶液0．5mlで酸性化し、濃縮した。残渣をジクロロメタン8mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物50．0mg（理論値の43％、純度95％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．90），−0．008（7．68），0．008（7．59），0．146（0．93），0．958（3．13），0．968（3．74），0．977（7．30），0．986（7．36），0．995（3．94），1．005（3．45），1．234（0．99），1．398（0．81），1．657（1．22），1．668（1．10），1．676（1．22），1．685（0．93），1．693（0．96），1．872（1．01），1．891（1．16），2．074（1．80），2．367（0．67），2．711（0．70），3．288（4．46），3．340（6．90），3．360（4．38），3．514（0．93），3．523（2．41），3．534（2．67），3．542（4．14），3．553（3．10），3．574（1．74），4．757（1．10），7．663（6．00），7．691（1．28），7．698（1．80），7．713（1．97），7．721（3．16），7．738（3．16），7．744（3．77），7．759（2．26），8．427（8．20），8．449（10．75），8．554（10．61），8．577（7．65），8．959（16．00），10．215（2．72），10．219（2．78），10．239（2．72），10．244（2．64）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．98分；MS（ESIpos）：m／z＝530［M＋H］＋
【０７３６】
実施例341
4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロプロパン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７１】
0006908536.tif 000469
GP2により、実施例107Aの化合物51．0mg（113μmol）を、イミダゾリジン−2−オン97．6mg（1．13mmol）と、1，4−ジオキサン1．1ml中炭酸カリウム23．5mg（170μmol）、酢酸パラジウム（II）2．6mg（11μmol）およびキサントホス13．1mg（22．7μmol）の存在下で反応させた。N−アセチルシステイン50mgを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mlと混和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物18．4mg（理論値の32％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（3．27），0．008（2．98），1．381（15．90），1．398（16．00），2．074（0．99），2．367（1．03），2．711（1．03），3．288（4．49），3．329（4．49），3．348（6．38），3．368（4．68），3．576（5．10），3．592（4．33），3．598（6．22），3．616（3．43），4．881（1．12），4．900（1．64），4．923（1．67），4．941（1．06），7．546（1．22），7．554（4．33），7．569（1．92），7．576（8．05），7．584（1．92），7．598（4．42），7．607（1．31），7．667（6．64），8．426（9．14），8．449（12．60），8．541（12．86），8．557（0．90），8．563（8．88），8．993（12．99），10．250（4．75），10．273（4．52）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝500［M＋H］＋
【０７３７】
実施例342
N−［（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７２】
0006908536.tif 000470
GP1により、実施例113Aの化合物150mg（371μmol）を、（1R）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩78．2mg（445μmol）と、ジメチルホルムアミド5．0ml中HATU169mg（445μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン160μl（930μmol）の存在下で反応させた。混合物を1N塩酸水溶液1mlおよびジメチルスルホキシド1mlで希釈し、溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。最後に、粗生成物をアセトニトリル20mlに懸濁し、水100mlで希釈した。アセトニトリルを減圧下で除去し、沈殿を吸引濾別し、高真空下で乾燥させた。標記化合物85．3mg（理論値の44％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．341（2．94），0．354（2．82），0．576（3．29），0．657（2．82），1．217（2．63），1．238（2．90），2．327（2．08），2．670（2．20），2．710（1．65），3．349（6．98），3．370（5．25），3．578（5．57），3．599（7．10），3．617（3．76），4．395（2．39），4．414（2．55），7．553（5．18），7．575（9．37），7．597（5．22），7．669（7．69），8．430（8．67），8．453（11．45），8．552（11．92），8．575（8．04），8．988（16．00），10．340（5．33），10．363（5．37）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．03分；MS（ESIpos）：m／z＝526［M＋H］＋
【０７３８】
実施例343
4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７３】
0006908536.tif 000471
GP2により、実施例115Aの化合物100mg（216μmol）を、イミダゾリジン−2−オン186mg（2．16mmol）と、1，4−ジオキサン2．2ml中炭酸カリウム44．7mg（323μmol）、酢酸パラジウム（II）4．8mg（22μmol）およびキサントホス25．0mg（43．1μmol）の存在下で反応させた。N−アセチルシステイン100mgを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル30mlと混和し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。依然として汚染された生成物分画を濃縮し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって再精製した。2回の分離からの生成物分画を合わせると、標記化合物46．6mg（理論値の42％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．95），0．008（2．68），0．960（7．15），0．978（16．00），0．997（7．87），1．148（0．85），1．623（1．07），1．641（1．56），1．648（1．70），1．658（1．74），1．666（1．61），1．676（1．56），1．683（1．70），1．701（1．30），1．862（1．25），1．872（1．52），1．881（1．43），1．890（1．74），1．897（1．52），1．906（1．21），1．915（1．16），2．367（1．39），2．670（0．76），2．710（1．39），3．287（7．51），3．330（4．83），3．350（6．53），3．370（5．05），3．578（5．27），3．600（6．75），3．618（3．80），4．746（1．39），7．556（4．74），7．578（8．45），7．600（4．69），7．668（7．28），8．429（9．97），8．452（13．27），8．549（13．77），8．571（9．34），8．996（15．28），10．199（5．14），10．223（4．87）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．02分；MS（ESIpos）：m／z＝514［M＋H］＋
【０７３９】
実施例344
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−（3−エチル−2−オキソテトラヒドロピリミジン−1（2H）−イル）−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７４】
0006908536.tif 000472
GP2により、実施例67Aの化合物200mg（449μmol）を、1−エチルテトラヒドロピリミジン−2（1H）−オン63．3mg（494μmol）と、1，4−ジオキサン4．0ml中炭酸カリウム93．0mg（673μmol）、酢酸パラジウム（II）5．0mg（22μmol）およびキサントホス26．0mg（44．9μmol）の存在下で反応させた。その後、反応混合物を1N塩酸水溶液で酸性化し、濃縮した。残渣をジクロロメタン10mlに溶解し、順相クロマトグラフィー（シクロヘキサン−酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物191．2mg（理論値の76％、純度96％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．29（d，1H），8．81−8．78（m，1H），8．50（d，1H），8．15（d，1H），7．91−7．83（m，1H），7．65−7．57（m，1H），7．39−7．32（m，1H），4．83−4．70（m，1H），3．58−3．43（m，2H），3．30−3．27（m，4H，partly under the water resonance），1．95−1．83（m，3H），1．72−1．60（m，1H），1．07（t，3H），0．98（t，3H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．22分；MS（ESIpos）：m／z＝538［M＋H］＋
【０７４０】
実施例345
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７５】
0006908536.tif 000473
GP3により、実施例104Aの化合物50．0mg（109μmol）を、（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩16．8mg（120μmol）と、ジメチルホルムアミド2．0ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン67．0μl（380μmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液で反応混合物をpH1に調整し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって分離した。生成物分画を合わせ、濃縮した。標記化合物50．9mg（理論値の89％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．90），−0．011（4．62），−0．008（11．14），0．008（6．98），0．146（0．94），0．316（0．83），0．327（1．80），0．338（2．71），0．350（2．71），0．362（2．01），0．373（1．04），0．498（0．83），0．510（1．94），0．522（2．81），0．534（2．50），0．549（2．22），0．557（2．12），0．569（2．85），0．579（2．36），0．589（2．15），0．600（1．77），0．614（1．15），0．627（1．46），0．637（1．77），0．648（2．46），0．652（2．05），0．658（2．29），0．663（2．22），0．672（2．15），0．680（1．01），0．684（0．94），0．693（0．69），1．179（1．28），1．188（1．77），1．200（2．98），1．208（2．12），1．212（1．84），1．220（2．85），1．232（1．49），1．241（1．04），2．367（1．11），2．710（1．11），3．010（3．12），3．042（4．13），3．174（2．53），3．184（2．81），3．206（2．05），3．216（1．77），3．288（7．05），3．347（3．85），3．592（2．29），3．602（2．53），3．620（2．08），3．630（1．84），3．893（3．68），4．039（3．71），4．356（1．49），4．376（2．39），4．399（2．33），4．419（1．28），5．125（5．48），5．134（5．34），5．219（5．55），5．228（5．24），6．769（9．65），6．792（9．75），7．395（5．17），7．415（10．72），7．437（5．83），7．672（1．15），7．687（2．33），7．693（2．19），7．703（1．70），7．709（3．99），7．714（1．53），7．725（1．98），7．731（2．05），7．746（0．94），8．278（12．08），8．300（11．04），8．742（16．00），10．573（5．93），10．596（5．55）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．67分；MS（ESIpos）：m／z＝525［M＋H］＋
【０７４１】
実施例346
1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７６】
0006908536.tif 000474
GP3により、実施例119Aの化合物50．0mg（108μmol）および（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩16．6mg（119μmol）を、DMF1．0ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン53．0μl（380μmol）の存在下で反応させた。1M塩酸水溶液で反応混合物をpH1に調整し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって分離した。標記化合物46．1mg（理論値の80％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．98），0．008（1．84），0．952（3．72），0．963（4．56），0．971（8．66），0．981（8．89），0．989（4．80），1．000（4．09），1．622（0．99），1．633（1．04），1．639（1．46），1．649（1．32），1．657（1．46），1．668（1．08），1．674（1．13），1．854（1．08），1．864（1．27），1．871（1．32），1．883（1．46），1．899（1．18），1．907（0．94），2．367（1．08），2．711（1．08），2．950（1．51），2．980（2．54），3．007（1．98），3．124（1．18），3．133（1．46），3．143（1．32），3．154（1．98），3．165（1．04），3．174（1．04），3．291（4．24），3．339（4．42），3．585（2．02），3．595（2．26），3．612（1．93），3．623（1．69），3．883（3．34），4．034（3．34），4．733（1．36），4．752（1．27），5．126（3．48），5．130（3．91），5．135（3．95），5．222（3．95），5．227（3．86），6．762（8．52），6．784（8．75），7．522（1．08），7．527（1．79），7．531（1．27），7．543（1．79），7．547（3．34），7．551（2．78），7．566（1．51），7．570（2．26），7．575（1．60），7．620（2．26），7．623（2．35），7．627（1．27），7．641（4．80），7．643（5．08），7．647（2．21），7．665（3．01），7．680（3．01），7．686（3．72），7．700（3．76），7．706（1．46），7．721（1．36），8．275（9．88），8．297（9．27），8．695（16．00），10．458（3．29），10．462（3．34），10．482（3．25），10．486（3．20）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．68分；MS（ESIpos）：m／z＝529［M＋H］＋
【０７４２】
実施例347
1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７７】
0006908536.tif 000475
GP3により、実施例120Aの化合物50．0mg（105μmol）および（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩16．2mg（116μmol）を、DMF1．0ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン52．0μl（370μmol）の存在下で反応させた。1N塩酸水溶液で反応混合物をpH1に調整し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配（0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物48．3mg（理論値の84％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．61（d，1H），8．69（s，1H），8．29（d，1H），7．73−7．51（m，3H），6．77（d，1H），5．24−5．20（m，1H），5．14−5．11（m，1H），4．43−4．32（m，1H），4．03（br．s，1H），3．88（br．s，1H），3．64−3．56（m，1H），3．20−3．10（m，1H），3．02−2．93（m，1H），1．26−1．16（m，1H），0．71−0．47（m，3H），0．39−0．29（m，1H）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．72分；MS（ESIpos）：m／z＝541［M＋H］＋
【０７４３】
実施例348
1−（2，6−ジフルオロフェニル）−7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７８】
0006908536.tif 000476
GP3により、実施例114Aの化合物50．0mg（111μmol）を、（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩17．0mg（122μmol）と、ジメチルホルムアミド1．1ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン68．0μl（390μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル2mlで希釈し、1N塩酸水溶液で酸性化し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物50．9mg（理論値の89％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．960（7．49），0．974（16．00），0．989（7．72），1．614（1．16），1．629（1．43），1．634（1．34），1．642（1．76），1．649（1．57），1．657（1．48），1．662（1．62），1．677（1．25），1．859（1．29），1．867（1．48），1．874（1．48），1．882（1．66），1．887（1．48），1．894（1．29），1．902（1．16），1．909（0．97），3．017（2．82），3．043（3．61），3．180（2．13），3．188（2．36），3．205（1．76），3．213（1．57），3．344（3．75），3．596（1．99），3．603（2．22），3．618（1．90），3．626（1．66），3．895（3．24），4．043（3．24），4．735（1．29），4．743（1．20），5．130（4．21），5．137（4．21），5．226（4．16），5．233（3．93），6．771（8．92），6．789（9．02），7．402（3．47），7．419（6．94），7．437（3．61），7．682（0．88），7．694（1．85），7．699（1．90），7．707（1．43），7．712（3．28），7．716（1．29），7．724（1．76），7．729（1．71），7．741（0．79），8．278（11．05），8．296（10．27），8．751（15．72），10．442（5．18），10．462（4．90）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．63分；MS（ESIpos）：m／z＝513［M＋H］＋
【０７４４】
実施例349
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３７９】
0006908536.tif 000477
GP1により、実施例121Aの化合物55．0mg（131μmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−アミン24．3mg（157μmol）と、ジメチルホルムアミド2．0ml中HATU74．5mg（196μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン57．0μl（330μmol）の存在下で反応させた。混合物を水1mlおよびアセトニトリル2mlで希釈し、溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物55．9mg（理論値の77％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．77），0．008（0．71），1．090（16．00），3．057（0．73），3．089（0．96），3．241（0．64），3．289（0．78），3．331（0．87），3．360（0．89），3．611（0．58），3．931（0．86），4．050（0．86），4．622（0．74），5．145（1．36），5．154（1．36），5．229（1．36），5．238（1．34），6．771（2．11），6．793（2．16），7．544（0．97），7．567（1．61），7．587（0．93），8．297（2．61），8．319（2．43），8．816（4．01），10．765（1．26），10．790（1．19）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．86分；MS（ESIpos）：m／z＝559［M＋H］＋
【０７４５】
実施例350
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［1−（トリフルオロメチル）シクロペンチル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３８０】
0006908536.tif 000478
GP1により、実施例121Aの化合物55．0mg（131μmol）を、1−（トリフルオロメチル）シクロペンタンアミン塩酸塩29．7mg（157μmol）と、ジメチルホルムアミド2．0ml中HATU74．5mg（196μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン79．6μl（460μmol）の存在下で反応させた。混合物を水1mlおよびアセトニトリル2mlで希釈し、溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物63．4mg（理論値の87％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（4．57），0．008（4．33），1．708（1．76），1．729（3．67），1．747（3．47），1．765（3．35），1．784（3．71），1．794（3．02），1．803（3．27），1．824（1．96），2．012（1．84），2．029（3．10），2．045（3．63），2．063（3．67），2．073（16．00），2．079（2．12），2．353（2．61），2．367（4．73），2．382（2．90），2．400（2．82），2．711（1．43），3．052（3．14），3．083（4．20），3．225（2．37），3．235（2．73），3．256（2．04），3．267（1．96），3．288（4．53），3．349（4．08），3．593（2．20），3．603（2．57），3．621（2．08），3．632（1．92），3．926（3．76），4．046（3．76），5．135（5．67），5．144（5．76），5．227（5．76），5．236（5．67），6．760（9．55），6．782（9．76），7．541（2．61），7．545（2．94），7．553（1．96），7．561（5．02），7．564（5．02），7．567（5．14），7．576（2．00），7．584（3．02），7．599（0．98），8．263（11．02），8．286（10．49），8．741（15．39），10．513（11．71）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．83分；MS（ESIpos）：m／z＝557［M＋H］＋
【０７４６】
実施例351
1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３８１】
0006908536.tif 000479
GP2により、実施例119Aの化合物100mg（216μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン24．1mg（238μmol）と、1，4−ジオキサン1．9ml中炭酸カリウム44．8mg（325μmol）、酢酸パラジウム（II）2．4mg（11μmol）およびキサントホス12．5mg（21．6μmol）の存在下で反応させた。その後、N−アセチルシステイン100mgを添加し、混合物を室温でさらに0．5時間撹拌した。酢酸エチル20mlを添加した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶離液：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物54．1mg（理論値の47％、純度98％）が得られた。
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：0．968（5．41），0．979（6．69），0．983（11．85），0．993（10．59），0．998（6．60），1．008（4．54），1．643（0．88），1．654（1．09），1．657（1．29），1．663（1．13），1．670（1．71），1．674（1．40），1．678（1．37），1．682（1．45），1．685（1．54），1．688（1．55），1．691（1．52），1．696（1．13），1．702（1．30），1．705（1．14），1．717（0．85），1．876（1．21），1．883（1．40），1．886（1．47），1．891（1．56），1．898（1．66），1．902（1．71），1．906（1．44），1．911（1．53），1．918（1．18），1．921（0．99），1．926（0．88），2．076（0．84），2．345（3．82），2．348（3．60），2．380（4．31），2．383（4．02），2．909（4．60），2．920（4．73），2．943（4．34），2．955（4．16），3．354（3．09），3．377（5．05），3．401（2．58），3．572（2．04），3．581（2．57），3．590（2．42），3．595（2．49），3．600（3．01），3．605（1．86），3．614（2．31），3．624（1．88），4．249（3．61），4．767（1．64），4．777（1．52），5．327（1．59），7．572（1．57），7．574（1．63），7．586（1．95），7．589（3．77），7．591（3．44），7．603（2．47），7．607（3．70），7．610（2．16），7．621（1．59），7．624（1．62），7．661（2．54），7．663（1．64），7．675（4．62），7．677（5．15），7．680（2．34），7．691（4．43），7．693（2．60），7．724（3．27），7．736（3．47），7．741（4．77），7．753（4．66），7．758（2．03），7．769（1．86），8．532（11．77），8．550（13．29），8．722（13．08），8．740（10．70），8．796（0．68），8．992（14．83），8．994（16．00），10．136（3．78），10．140（4．00），10．155（3．69），10．159（3．79）．
LC−MS（方法1）：Rt＝1．00分；MS（ESIpos）：m／z＝527［M＋H］＋
【０７４７】
実施例352
1−（2−クロロ−6−フルオロフェニル）−N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３８２】
0006908536.tif 000480
GP2により、実施例120Aの化合物100mg（211μmol）を、（4S）−4−ヒドロキシピロリジン−2−オン23．5mg（232μmol）と、1，4−ジオキサン1．9ml中炭酸カリウム43．7mg（316μmol）、酢酸パラジウム（II）2．4mg（11μmol）およびキサントホス12．2mg（21．1μmol）の存在下で反応させた。その後、N−アセチルシステイン100mgを添加し、混合物を室温でさらに0．5時間撹拌した。酢酸エチル20mlを添加した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物63．8mg（理論値の56％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．89），−0．008（7．91），0．008（7．20），0．146（0．94），0．343（2．06），0．356（2．46），0．368（1．92），0．379（1．30），0．549（2．06），0．563（2．91），0．578（2．77），0．588（2．55），0．598（1．92），0．608（1．65），0．622（1．07），0．638（0．85），0．648（1．34），0．659（1．70），0．669（2．10），0．684（1．52），0．689（1．16），1．208（0．89），1．215（1．12），1．227（2．10），1．248（2．06），1．260（1．12），2．337（3．44），2．366（1．65），2．380（3．71），2．670（0．63），2．710（1．52），2．899（3．49），2．914（3．58），2．942（3．13），2．957（3．08），3．287（5．45），3．345（2．32），3．374（2．95），3．398（1．83），3．563（1．34），3．574（1．83），3．582（2．01），3．593（3．22），3．605（1．25），3．611（1．88），3．624（1．56），4．239（2．59），4．382（1．30），4．402（1．79），4．420（1．52），5．318（7．60），5．327（7．37），7．563（1．21），7．567（1．39），7．576（1．07），7．579（1．21），7．587（2．82），7．599（2．06），7．607（1．79），7．610（1．79），7．623（1．25），7．654（1．61），7．665（2．23），7．669（1．70），7．675（2．91），7．686（4．07），7．689（2．46），7．715（2．99），7．729（3．13），7．736（4．07），7．750（3．89），7．757（1．65），7．771（1．47），8．529（9．25），8．551（10．99），8．722（11．22），8．744（8．98），8．984（16．00），10．277（4．83），10．301（4．65）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．05分；MS（ESIpos）：m／z＝539［M＋H］＋
【０７４８】
実施例353
7−［（3R，4R）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1−（トリフルオロメトキシ）プロパン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３８３】
0006908536.tif 000481
GP3により、実施例118Aの化合物50．0mg（104μmol）を、（3R，4R）−ピロリジン−3，4−ジオール塩酸塩16．0mg（115μmol）と、ジメチルホルムアミド1．0ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン63．5μl（365μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル2mlで希釈し、1N塩酸水溶液で酸性化し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．05％ギ酸勾配；0〜3分10％アセトニトリル、〜35分90％アセトニトリルおよびさらに3分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物47．9mg（理論値の84％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（500 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．244（16．00），1．258（15．83），2．073（7．16），3．057（2．15），3．082（2．68），3．229（1．66），3．237（1．86），3．254（1．49），3．262（1．42），3．338（3．21），3．596（1．49），3．604（1．66），3．618（1．42），3．626（1．26），3．925（2．55），4．047（2．55），4．139（0．89），4．149（1．29），4．159（4．41），4．167（7．16），4．176（4．90），4．186（1．03），4．196（1．09），4．316（0．70），4．325（1．23），4．339（1．62），4．354（1．13），5．137（3．41），5．144（3．38），5．226（3．35），5．234（3．25），6．747（6．92），6．765（6．96），7．539（1．89），7．543（2．09），7．555（3．48），7．561（3．54），7．567（1．62），7．573（2．09），7．578（1．76），8．260（8．68），8．278（8．08），8．722（12．99），10．091（4．07），10．107（3．84）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．63分；MS（ESIpos）：m／z＝547［M＋H］＋
【０７４９】
実施例354
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［1−ヒドロキシ−3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタ−3−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３８４】
0006908536.tif 000482
GP3により、実施例67Aの化合物50．0mg（112μmol）を、5−アザスピロ［2．4］ヘプタン−7−オール塩酸塩21．2mg（純度95％、135μmol）と、ジメチルホルムアミド0．5ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン68．0μl（390μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル1mlおよび1N塩酸水溶液0．1mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって〜90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物49．9mg（理論値の84％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．011（2．18），−0．008（5．18），0．008（3．42），0．146（0．60），0．178（1．43），0．204（1．20），0．219（1．62），0．232（0．90），0．666（1．84），0．679（1．99），0．690（2．10），0．704（1．77），0．945（7．51），0．963（16．00），0．982（7．70），1．101（1．92），1．110（1．77），1．119（1．80），1．477（1．01），1．596（1．20），1．614（1．54），1．621（1．43），1．630（1．88），1．639（1．65），1．649（1．58），1．656（1．73），1．674（1．28），1．848（1．35），1．858（1．62），1．867（1．58），1．877（1．77），1．883（1．58），1．893（1．39），1．902（1．24），1．912（1．13），1．966（1．05），2．367（1．28），2．478（1．95），2．519（3．15），2．523（3．64），2．710（1．20），3．103（0．79），3．288（5．07），3．384（1．77），3．399（1．50），3．416（1．50），4．013（2．85），4．046（2．55），4．730（1．46），4．751（1．31），5．603（2．70），6．978（2．74），7．001（2．74），7．309（1．46），7．331（2．63），7．352（1．39），7．544（1．50），7．550（1．58），7．569（2．52），7．573（2．48），7．592（1．46），7．599（1．35），7．805（1．80），7．814（1．69），7．828（1．69），8．267（10．07），8．290（9．31），8．613（7．25），10．467（5．07），10．491（4．77）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．02分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］＋
【０７５０】
実施例355
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［7−ヒドロキシ−5−アザスピロ［2．4］ヘプタ−5−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３８５】
0006908536.tif 000483
GP3により、実施例67Aの化合物50．0mg（112μmol）を、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタン−1−オール塩酸塩21．2mg（純度95％、135μmol）と、ジメチルホルムアミド0．5ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン68．0μl（393μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル1mlおよび1N塩酸水溶液0．1mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって〜90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物48．8mg（理論値の82％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（3．32），0．008（3．21），0．470（1．19），0．585（4．12），0．818（1．66），0．949（7．22），0．968（16．00），0．986（7．77），1．598（1．12），1．616（1．44），1．624（1．34），1．633（1．77），1．642（1．63），1．651（1．52），1．659（1．73），1．677（1．30），1．850（1．30），1．860（1．52），1．869（1．52），1．879（1．73），1．885（1．52），1．895（1．30），1．904（1．16），1．913（0．98），2．367（1．23），2．563（1．05），2．711（1．26），3．168（0．87），3．202（1．12），3．228（1．08），3．288（3．36），3．298（2．93），3．334（1．52），3．344（1．34），3．355（1．26），3．624（1．59），3．668（1．08），3．741（1．16），4．734（1．34），4．753（1．30），4．942（0．76），4．987（0．79），6．655（1．48），6．677（1．55），6．776（0．79），6．798（0．76），7．326（1．55），7．571（1．23），7．812（1．52），8．277（4．19），8．300（4．05），8．614（2．96），10．504（5．24），10．528（5．06）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．05分；MS（ESIpos）：m／z＝523［M＋H］＋
【０７５１】
実施例356
1−（2，4−ジフルオロフェニル）−7−［4−ヒドロキシ−3，3−ジメチルピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド（ジアステレオマー混合物）
【化３８６】
0006908536.tif 000484
GP3により、実施例67Aの化合物50．0mg（112μmol）を、4，4−ジメチルピロリジン−3−オール塩酸塩21．5mg（純度95％、135μmol）と、ジメチルホルムアミド0．5ml中N，N−ジイソプロピルエチルアミン68．0μl（393μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル1mlおよび1N塩酸水溶液0．1mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって〜90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物52．4mg（理論値の88％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］＝10．51（d，1H），8．60（s，1H），8．27（d，1H），7．86−7．76（m，1H），7．63−7．56（m，1H），7．37−7．29（m，1H），6．73（d，1H），5．21−5．00（m，1H），4．81−4．67（m，1H），3．86−3．64（m，1．5H），3．07−2．82（m，1．5H），1．93−1．82（m，1H），1．70−1．57（m，1H），1．04−0．84（m，9H），2H under the water signal．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．13分；MS（ESIpos）：m／z＝525［M＋H］＋
【０７５２】
実施例357
7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３８７】
0006908536.tif 000485
GP1により、実施例117Aの化合物50．0mg（119μmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−アミン22．2mg（143μmol）と、ジメチルホルムアミド1．2ml中HATU68．0mg（179μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン41．5μl（240μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル2mlおよび水1mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物56．2mg（理論値の84％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．93），0．008（0．57），1．103（16．00），2．358（0．92），2．401（1．06），2．918（0．90），2．933（0．92），2．961（0．82），2．976（0．78），3．289（1．34），3．465（0．91），3．495（1．09），3．674（0．83），3．686（0．99），3．704（0．76），3．716（0．65），4．291（0．70），4．300（0．67），4．626（0．57），4．651（0．73），5．336（2．14），5．345（2．04），7．596（0．65），7．601（0．72），7．616（1．15），7．624（1．13），7．639（0．68），8．535（3．00），8．557（3．38），8．739（3．49），8．761（2．76），9．087（3．75），10．467（1．27），10．492（1．18）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．05分；MS（ESIpos）：m／z＝557［M＋H］＋
【０７５３】
実施例358
N−（ビシクロ［1．1．1］ペンタ−1−イル）−7−［（4S）−4−ヒドロキシ−2−オキソピロリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３８８】
0006908536.tif 000486
GP1により、実施例117Aの化合物45．0mg（107μmol）を、ビシクロ［1．1．1］ペンタン−1−アミン塩酸塩15．4mg（129μmol）と、ジメチルホルムアミド2．0ml中HATU61．2mg（161μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン37．4μl（210μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をアセトニトリル2mlおよび水1mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物31．9mg（理論値の61％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：2．113（16．00），2．392（0．81），2．910（0．63），2．925（0．66），3．456（0．70），3．486（0．85），3．678（0．73），5．326（0．89），5．335（0．88），8．505（1．28），8．527（1．65），8．663（1．35），8．665（1．49），8．687（1．16），8．927（2．46），10．002（1．75）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．76分；MS（ESIpos）：m／z＝485［M＋H］＋
【０７５４】
実施例359
4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３８９】
0006908536.tif 000487
GP1により、実施例113Aの化合物30．0mg（74．2μmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−アミン13．8mg（89．0μmol）と、ジメチルホルムアミド1．0ml中HATU33．9mg（89．0μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン32．0μl（190μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をDMSO2mlおよび、水および1N塩酸水溶液1mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって〜90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物31．5mg（理論値の78％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．098（16．00），3．351（1．68），3．372（1．25），3．581（1．30），3．597（1．13），3．602（1．65），3．621（0．93），4．642（0．74），7．556（1．06），7．578（1．77），7．599（1．05），7．674（1．85），8．434（2．49），8．456（3．12），8．581（3．18），8．603（2．40），9．009（3．62），10．558（1．22），10．584（1．17）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．12分；MS（ESIpos）：m／z＝542［M＋H］＋
【０７５５】
実施例360
4−オキソ−7−（2−オキソイミダゾリジン−1−イル）−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３９０】
0006908536.tif 000488
GP1により、実施例113Aの化合物30．0mg（74．2μmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−アミン13．8mg（89．0μmol）と、ジメチルホルムアミド1．0ml中HATU33．9mg（89．0μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン32．0μl（190μmol）の存在下で反応させた。反応混合物をDMSO2mlおよび、水および1N塩酸水溶液1mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって〜90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物33．2mg（理論値の82％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（0．92），0．008（0．92），1．098（16．00），3．351（1．77），3．371（1．30），3．580（1．30），3．596（1．15），3．601（1．65），3．620（0．92），4．641（0．74），7．555（1．03），7．578（1．74），7．599（1．00），7．673（1．83），8．433（2．33），8．455（2．98），8．580（2．95），8．603（2．27），9．009（3．42），10．558（1．21），10．583（1．15）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．13分；MS（ESIpos）：m／z＝542［M＋H］＋
【０７５６】
実施例361
7−［3−（2−ヒドロキシエチル）−2−オキソイミダゾリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2R）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３９１】
0006908536.tif 000489
GP1により、実施例123Aの化合物30mg（67μmol）を、（2R）−1，1，1−トリフルオロ−3，3−ジメチルブタン−2−アミン12．5mg（80．3μmol）と、ジメチルホルムアミド1．0ml中HATU30．5mg（80．3μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン29μl（0．17mmol）の存在下で反応させた。反応混合物をDMSO2mlおよび、水および1N塩酸水溶液1mlで希釈し、分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって〜90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物33．3mg（理論値の85％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：1．098（16．00），3．260（1．13），3．275（2．52），3．288（1．60），3．490（1．10），3．505（2．50），3．519（2．79），3．526（2．42），3．533（2．77），3．545（1．40），4．641（0．73），4．727（0．93），4．741（2．09），4．755（0．89），7．558（1．06），7．580（1．87），7．602（1．03），8．437（2．12），8．459（2．61），8．594（2．67），8．616（1．99），9．009（3．66），10．554（1．19），10．579（1．13）．
LC−MS（方法3）：Rt＝2．03分；MS（ESIpos）：m／z＝586［M＋H］＋
【０７５７】
実施例362
7−［3−（2−ヒドロキシエチル）−2−オキソイミダゾリジン−1−イル］−4−オキソ−N−［（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−イル］−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３９２】
0006908536.tif 000490
GP1により、実施例123Aの化合物30mg（67μmol）を、（2S）−1，1，1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩13．1mg（80．3μmol）と、ジメチルホルムアミド1．0ml中HATU38．2mg（100μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン29μl（0．17mmol）の存在下で反応させた。混合物を水1mlおよびアセトニトリル2mlで希釈し、溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって〜90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物33．3mg（理論値の89％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（2．42），0．008（2．11），0．959（7．16），0．978（16．00），0．996（7．76），1．624（1．00），1．641（1．49），1．659（1．80），1．684（1．69），1．702（1．29），1．881（1．58），1．891（1．67），1．915（1．27），2．328（1．22），2．524（3．47），2．670（1．36），3．259（4．78），3．273（10．56），3．287（6．18），3．489（4．40），3．504（10．07），3．518（11．49），3．524（9．87），3．532（11．36），3．543（5．64），4．727（4．56），4．741（9．96），4．755（5．24），7．558（4．78），7．581（8．69），7．603（4．67），8．434（9．07），8．456（11．67），8．563（12．18），8．586（8．51），8．996（15．76），10．195（5．09），10．219（5．00）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．86分；MS（ESIpos）：m／z＝558［M＋H］＋
【０７５８】
実施例363
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［3−（2−ヒドロキシエチル）−2−オキソイミダゾリジン−1−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３９３】
0006908536.tif 000491
GP1により、実施例123Aの化合物30．0mg（66．9μmol）を、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩14．1mg（80．3μmol）と、ジメチルホルムアミド1．0ml中HATU38．2mg（100μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン29μl（0．17mmol）の存在下で反応させた。混合物を水1mlおよびアセトニトリル2mlで希釈し、溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって〜90％アセトニトリルおよびさらに4分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物30．9mg（理論値の81％、純度100％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．008（1．99），0．008（1．85），0．331（2．01），0．342（3．30），0．354（3．18），0．365（2．27），0．377（1．33），0．528（2．08），0．540（3．18），0．553（3．20），0．559（3．65），0．564（2．99），0．577（3．84），0．586（2．81），0．596（2．55），0．607（2．06），0．621（1．24），0．635（1．64），0．645（1．73），0．656（3．35），0．659（2．55），0．666（2．60），0．672（2．22），0．677（2．25），0．680（2．04），0．687（1．19），0．692（1．29），0．699（0．77），1．199（1．29），1．207（1．85），1．220（3．11），1．228（2．27），1．240（3．09），1．252（1．68），1．260（1．15），2．328（0．80），2．524（2．85），2．671（0．87），3．260（5．94），3．274（13．33），3．288（7．79），3．463（1．64），3．478（2．60），3．493（5．80），3．498（5．57），3．504（12．91），3．519（14．90），3．524（13．05），3．532（14．29），3．542（7．18），3．547（6．22），3．566（1．82），4．372（1．61），4．393（2．83），4．415（2．78），4．435（1．50），4．726（4．35），4．740（10．06），4．754（4．33），7．547（1．64），7．555（5．61），7．570（2．67），7．578（10．74），7．585（2．90），7．600（5．68），7．608（1．85），8．435（10．50），8．457（13．99），8．567（13．92），8．590（10．32），8．988（16．00），10．336（6．69），10．360（6．41）．
LC−MS（方法3）：Rt＝1．88分；MS（ESIpos）：m／z＝570［M＋H］＋
【０７５９】
実施例364
N−［（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエチル］−7−［3−（2−ヒドロキシエチル）−2−オキソテトラヒドロピリミジン−1（2H）−イル］−4−オキソ−1−（2，4，6−トリフルオロフェニル）−1，4−ジヒドロ−1，8−ナフチリジン−3−カルボキサミド
【化３９４】
0006908536.tif 000492
GP1により、実施例125Aの化合物54mg（純度78％、91μmol）を、（1S）−1−シクロプロピル−2，2，2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩19．2mg（109μmol）と、ジメチルホルムアミド1．5ml中HATU41．6mg（109μmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン40μl（0．23mmol）の存在下で反応させた。混合物を1N塩酸水溶液1mlおよびDMSO2mlで希釈し、溶液を分取HPLC（カラム：Chromatorex C18、10μm、125×30mm、溶媒：アセトニトリル／0．1％ギ酸勾配；0〜5分10％アセトニトリル、14分にわたって〜90％アセトニトリルおよびさらに2分90％アセトニトリル）によって精製した。標記化合物33．9mg（理論値の63％、純度99％）が得られた。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）δ［ppm］：−0．149（0．60），−0．008（6．40），0．008（4．91），0．146（0．64），0．333（1．84），0．343（3．22），0．355（3．03），0．366（2．03），0．378（1．34），0．534（1．96），0．545（2．95），0．560（3．80），0．578（4．09），0．588（2．73），0．599（2．38），0．609（1．93），0．623（1．14），0．637（1．49），0．647（1．71），0．658（3．30），0．668（2．51），0．676（2．16），0．693（1．27），1．187（0．64），1．200（1．27），1．208（1．74），1．220（2．95），1．229（2．16），1．241（2．85），1．253（1．51），1．261（1．09），1．274（0．47），1．878（1．44），1．893（4．09），1．907（6．28），1．922（4．29），1．937（1．56），2．001（0．64），2．323（1．04），2．328（1．44），2．332（1．04），2．366（0．89），2．519（6．57），2．524（5．16），2．665（1．22），2．670（1．64），2．675（1．17），2．710（1．02），3．374（9．15），3．384（16．00），3．398（9．35），3．403（8．04），3．496（6．08），3．511（8．53），3．526（9．23），3．541（10．37），3．555（9．13），3．570（2．98），4．368（1．54），4．389（2．63），4．410（2．60），4．431（1．36），4．695（3．97），4．709（8．81），4．723（3．84），7．571（5．28），7．593（10．15），7．615（5．43），7．623（1．79），8．163（11．66），8．186（12．73），8．500（12．92），8．522（11．44），9．009（15．93），10．318（6．25），10．342（5．98）．
LC−MS（方法3）：R