(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３５％のカプリル酸トリグリセリドを含む活性剤；少なくとも１種類の界面活性剤；吸着剤；および皮膜形成ポリマー、を含む固形医薬組成物であって、
ここにおいて、前記皮膜形成ポリマーはポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）またはデキストランであり、そして、前記組成物全体の約８重量％−約３０重量％の量で存在する、
前記固形医薬組成物。
【請求項２】
自己乳化型噴霧乾燥組成物である、請求項１に記載の固形医薬組成物。
【請求項３】
約５μｍ〜約５０μｍの平均直径を有する噴霧乾燥粒子を含む、請求項１または２に記載の固形医薬組成物。
【請求項４】
噴霧乾燥医薬組成物が、周囲条件で少なくとも約４時間安定なエマルションを水性使用環境で形成する、請求項１−３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項５】
エマルションが、約２００ｎｍ〜３００ｎｍの平均液滴径を有する液滴を形成する、請求項４に記載の固形医薬組成物。
【請求項６】
カプリル酸トリグリセリドが、組成物全体の約４０重量％〜約６５重量％の量で存在する、請求項１−５のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも１種類の界面活性剤が、ポリオキシル硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル、レシチン、ホスファチジルコリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１−６のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも２種類の界面活性剤を含む、請求項１−７のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも２種類の界面活性剤の少なくとも１種類が、ポリオキシル硬化ヒマシ油を含む、請求項８に記載の固形医薬組成物。
【請求項１０】
ポリオキシル硬化ヒマシ油が、組成物全体の少なくとも２．５重量％の量で存在する、請求項９に記載の固形医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも２種類の界面活性剤の比が、互いに対して約１：１重量比である、請求項８に記載の固形医薬組成物。
【請求項１２】
補助界面活性剤をさらに含む、請求項１−１１のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項１３】
補助界面活性剤が、カプリル酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、ラウログリコール、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１２に記載の固形医薬組成物。
【請求項１４】
吸着剤がヒュームドシリカ（ｆｕｍｅｄ  ｓｉｌｉｃａ）である、請求項１−１３のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項１５】
ヒュームドシリカが、組成物全体の少なくとも約２ｗｔ％の量で存在する、請求項１４に記載の固形医薬組成物。
【請求項１６】
皮膜形成ポリマーが、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）である、請求項１−１５のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項１７】
それを必要とする対象における認知機能低下を伴う疾患または障害を治療する方法に使用するための、請求項１−１６のいずれか一項に記載の固形医薬組成物であって、ここにおいて、前記方法は、前記対象のケトン体濃度を上昇させるのに有効な量で請求項１−１７のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与して、これにより前記疾患または障害を治療するステップを含む、前記固形医薬組成物。
【請求項１８】
認知機能低下を伴う疾患または障害が、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される、請求項１７に記載の固形医薬組成物。
【請求項１９】
前記方法が、患者が、ＡｐｏＥ４遺伝子型を欠くかどうかを決定するステップをさらに含む、請求項１７または１８に記載の固形医薬組成物。
【請求項２０】
組成物が、約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
【請求項２１】
皮膜形成ポリマーが、噴霧乾燥医薬組成物を形成するための溶液に吸着剤の前に添加される、請求項１に記載の固形医薬組成物を作成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、高い薬物充填量の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む医薬組成物、ならびにそのような組成物の作成方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）は、５〜１２個の炭素の鎖長を有する脂肪酸からなる。ＭＣＴは広く研究されており、公知の栄養用途および医薬用途を有する。融点を有するＭＣＴは、室温で液体となる。さらに、ＭＣＴは比較的小さく、生理学的条件下でイオン化可能であり、水溶液に概ね溶解する。
【０００３】
[0003]医薬組成物として使用することを意図するとき、ＭＣＴなどの室温で液体として存在する有効成分の組成物を、固形剤形として調製することがより望ましい場合が多い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
[0004]そのため、特に、医薬用途として十分に高い（本明細書では薬物充填量と呼ばれる）賦形剤レベルに対する有効成分レベルでの、ＭＣＴの固形剤形組成物、が当技術分野には必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
[0005]１つの態様において、本開示は、ＭＣＴ、例えば、カプリル酸トリグリセリドを含む、高い薬物充填量の活性剤；少なくとも１種類の界面活性剤；吸着剤、および皮膜形成ポリマー、を含む固形医薬組成物に関する。組成物は、補助界面活性剤をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、固形組成物は、少なくとも２種類の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態において、活性剤は、本質的にＭＣＴ、例えば、カプリル酸トリグリセリドからなる。特定の実施形態において、固形組成物は、自己乳化型噴霧乾燥組成物である。
【０００６】
[0006]特定の態様において、活性剤は、組成物全体の少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、約４０重量％〜約６５重量％等の量で存在するＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる。特定の実施形態において、ＭＣＴはカプリル酸トリグリセリドである。
【０００７】
[0007]他の態様において、少なくとも１種類の界面活性剤は、ポリオキシル硬化ヒマシ油（ｐｏｌｙｏｘｙ  ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄ  ｃａｓｔｏｒ  ｏｉｌ）、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル、レシチン、ホスファチジルコリン、およびそれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、固形組成物は、ポリオキシル硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル、レシチン、ホスファチジルコリン、およびそれらの組み合わせから選択され得る少なくとも２種類の界面活性剤を含む。特定の実施形態において、少なくとも２種類の界面活性剤の少なくとも１種類は、ポリオキシル硬化ヒマシ油またはステアリン酸ポリオキシル界面活性剤である。少なくとも２種類の界面活性剤は、互いに対して２：１〜１：１比で存在してもよい。
【０００８】
[0008]特定の態様において、吸着剤は、シリカ化合物、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））、アモルファスシリカゲル（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）、ＳＹＬＹＳＩＡ（登録商標））、顆粒状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標））、シリカエーロゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＮＥＵＩＬＩＮ（登録商標））、ケイ酸カルシウム（ＦＬＯＲＩＴＥ（登録商標））、および規則性メソポーラスシリケートである。
【０００９】
[0009]特定の態様において、皮膜形成ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、様々な分子量（例えば、１００００、４００００、７００００、５０００００等）のデキストラン等であってもよい。特定の実施形態において、皮膜形成ポリマーはＰＶＰまたはＰＶＰ−ＶＡであり、他の実施形態において皮膜形成ポリマーはＰＶＰ−ＶＡである。
【００１０】
[0010]さらに他の態様において、本開示の固形医薬組成物は、直径約５μｍ〜約５０μｍ、直径約５μｍ〜約３０μｍ、直径約５μｍ〜約２０μｍ、直径約５μｍ〜約１０μｍ等の平均直径を有する噴霧乾燥粒子を含んでもよい。
【００１１】
[0011]他の態様において、本開示の固形医薬組成物は、周囲条件で少なくとも約４時間安定なエマルションを水性使用環境で形成する。特定の実施形態において、エマルションは、約１０００ｎｍ未満だが、約１００ｎｍより大きい、例えば約１００ｎｍ〜５００ｎｍ、約２００ｎｍ〜約３００ｎｍ、約１６０ｎｍ〜１９０ｎｍ等の平均液滴径を有してもよい。
【００１２】
[0012]さらに他の態様において、本開示は、それを必要とする対象における認知機能低下を伴う疾患または障害を治療する方法であって、前記対象のケトン体濃度を上昇させるのに有効な量で本開示の自己乳化型噴霧乾燥医薬組成物を対象に投与して、これにより前記疾患または障害を治療するステップを含む方法に関する。特定の実施形態において、認知機能低下を伴う疾患または障害は、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される。
【００１３】
[0013]他の態様において、本開示は、本開示の自己乳化型噴霧乾燥医薬組成物を作成する方法に関する。１つの実施形態において、皮膜形成ポリマーは、噴霧乾燥医薬組成物を形成するための溶液に吸着剤より前に添加される。
【００１４】
[0014]複数の実施形態が開示されているが、本開示のさらに他の実施形態が、本開示の具体的な実施形態を示し、および記載する、以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。実現されるとき、本発明は、いずれも本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な態様において変更形態が可能である。したがって、詳細な説明は、本質的に例示的であり、制限するものではないと見なされるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】[0015]本開示の医薬組成物を製造するための例示的なプロセスを例示する図である。
【図２】[0016]図２Ａ〜２Ｃは、本開示の実施形態による、５００×倍率の６０％（パネルＡ）、５０％（パネルＢ）、および６０％（パネルＣ）ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図３】[0017]本開示の医薬組成物を作成する上での成分添加の例示的な順序を例示する図である。
【図４Ａ】[0018]図４Ａ〜４Ｂは、本開示の実施形態により、本開示の例示的な組成物から形成されたエマルションの粒子径分布（パネルＡ）、ならびに４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物から形成されたエマルションの粒子径分布およびｐＨ安定性（パネルＢ）を例示する図である。
【図４Ｂ】[0018]図４Ａ〜４Ｂは、本開示の実施形態により、本開示の例示的な組成物から形成されたエマルションの粒子径分布（パネルＡ）、ならびに４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物から形成されたエマルションの粒子径分布およびｐＨ安定性（パネルＢ）を例示する図である。
【図５】[0019]本開示の実施形態による４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物のＤＳＣサーモグラムオーバーレイを例示する図である。
【図６】[0020]６Ａ〜６Ｂは、本開示の実施形態による、５００×倍率の４０％（パネルＡ）および４５％（パネルＢ）ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図７】[0021]本開示の実施形態による、Ｍａｌｖｅｒｎレーザー回折による４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子の粒子径分布を例示する図である。
【図８】[0022]本開示の実施形態による、アッセイ／純度試料の代表的なクロマトグラムを例示する図である。
【図９】[0023]本開示の実施形態による、４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物、Ｆ−１１（ＮＡＤＤｓ−１１）、およびミグリオール８０８油の消化ｐＨ滴定曲線を例示する図である。
【図１０】[0024]本開示の実施形態による、０．１ｇＡ／ｍＬの４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物から形成されたエマルションの液滴径分布を例示する図である。
【図１１Ａ】[0025]図１１Ａ〜１１Ｄは、本開示の実施形態による、５００×倍率の４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子（パネルＡ、初期；パネルＢ、５℃、２週間後；パネルＣ、２５℃／６０％ＲＨ、２週間後；パネルＤ、４０℃／７５％ＲＨ、２週間後）のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図１１Ｂ】[0025]図１１Ａ〜１１Ｄは、本開示の実施形態による、５００×倍率の４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子（パネルＡ、初期；パネルＢ、５℃、２週間後；パネルＣ、２５℃／６０％ＲＨ、２週間後；パネルＤ、４０℃／７５％ＲＨ、２週間後）のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図１１Ｃ】[0025]図１１Ａ〜１１Ｄは、本開示の実施形態による、５００×倍率の４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子（パネルＡ、初期；パネルＢ、５℃、２週間後；パネルＣ、２５℃／６０％ＲＨ、２週間後；パネルＤ、４０℃／７５％ＲＨ、２週間後）のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図１１Ｄ】[0025]図１１Ａ〜１１Ｄは、本開示の実施形態による、５００×倍率の４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子（パネルＡ、初期；パネルＢ、５℃、２週間後；パネルＣ、２５℃／６０％ＲＨ、２週間後；パネルＤ、４０℃／７５％ＲＨ、２週間後）のＳＥＭ画像を例示する図である。
【図１２】[0026]図１２Ａ〜１２Ｃは、本開示の実施形態による、２週間時点の４０％（パネルＡ）および４５％（パネルＢ）ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子の粒子径分布を、データ表（パネルＣ）と共に例示する図である。
【図１３Ａ】[0027]図１３Ａ〜１３Ｄは、本開示の実施形態による、５００×倍率の４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子のＳＥＭ画像（パネルＡ、初期；パネルＢ、５℃、１カ月後；パネルＣ、２５℃／６０％ＲＨ１カ月後；パネルＤ、４０℃／７５％ＲＨ、１カ月後）を例示する図である。
【図１３Ｂ】[0027]図１３Ａ〜１３Ｄは、本開示の実施形態による、５００×倍率の４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子のＳＥＭ画像（パネルＡ、初期；パネルＢ、５℃、１カ月後；パネルＣ、２５℃／６０％ＲＨ１カ月後；パネルＤ、４０℃／７５％ＲＨ、１カ月後）を例示する図である。
【図１３Ｃ】[0027]図１３Ａ〜１３Ｄは、本開示の実施形態による、５００×倍率の４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子のＳＥＭ画像（パネルＡ、初期；パネルＢ、５℃、１カ月後；パネルＣ、２５℃／６０％ＲＨ１カ月後；パネルＤ、４０℃／７５％ＲＨ、１カ月後）を例示する図である。
【図１３Ｄ】[0027]図１３Ａ〜１３Ｄは、本開示の実施形態による、５００×倍率の４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子のＳＥＭ画像（パネルＡ、初期；パネルＢ、５℃、１カ月後；パネルＣ、２５℃／６０％ＲＨ１カ月後；パネルＤ、４０℃／７５％ＲＨ、１カ月後）を例示する図である。
【図１４】[0028]図１４Ａ〜Ｃは、本開示の実施形態による、１カ月の安定性保存後の４０％（パネルＡ）および４５％（パネルＢ）ＡＰＩ噴霧乾燥組成物粒子の粒子径分布を、データ表（パネルＣ）と共に例示する図である。
【図１５】[0029]図１５Ａ〜１５Ｄは、本開示の実施形態による、４０％（パネルＡ、初期；パネルＢ、周囲条件で４〜２４時間後）および４５％（パネルＣ、初期；パネルＤ、周囲条件で４〜２４時間後）ＡＰＩ噴霧乾燥組成物から形成されたエマルションの液滴径分布を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[0030]背景として、中鎖脂肪酸トリグリセリド（「ＭＣＴ」）は、より一般的な長鎖脂肪酸トリグリセリド（ＬＣＴ）とは異なる方法で代謝される。特に、ＬＣＴと比較した場合、ＭＣＴは、容易に消化されて中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）を放出し、ＭＣＦＡは門脈吸収率の増加を示し、絶対酸化（ｏｂｌｉｇａｔｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を受ける。ＭＣＴの小さいサイズおよび減少した疎水性は、ＬＣＴと比べて消化および吸収の速度を増加させる。ＭＣＴは摂取されると、先ず、グリセロール骨格から脂肪酸鎖を切断するリパーゼによって処理される。前十二指腸のいくつかのリパーゼはＬＣＴよりＭＣＴを優先的に加水分解し、放出されたＭＣＦＡは、次いで一部が胃粘膜によって直接吸収される。胃で吸収されないＭＣＦＡは門脈へ直接吸収され、リポタンパク質にパッケージングされない。血液輸送はリンパ液よりはるかに迅速なため、ＭＣＦＡはすぐに肝臓に到着する。肝臓でＭＣＦＡは、絶対酸化を受ける。
【００１７】
[0031]対照的に、通常の食事性脂肪に由来する長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）は、ＬＣＴに再エステル化され、リンパ液への輸送のためにカイロミクロンにパッケージングされる。これは、ＭＣＴと比べてＬＣＴの代謝を著しく遅らせる。摂食時、ＬＣＦＡは、主にマロニル−ＣｏＡの阻害効果のために肝臓で酸化をほとんど受けない。条件が脂肪貯蔵に有利に働く場合、マロニル−ＣｏＡは脂質生成の中間体として生成される。マロニル−ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩをアロステリックに阻害し、これによりミトコンドリアへのＬＣＦＡ輸送を阻害する。このフィードバック機構が、脂質分解および脂質生成の無益サイクルを防いでいる。
【００１８】
[0032]ＭＣＦＡは、大部分は、ＬＣＦＡの酸化を制御する調節に対して影響されない。ＭＣＦＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼＩを使用することなくミトコンドリアに入り、それ故にＭＣＦＡはこの調節段階を迂回し、生物の代謝状態に関係なく酸化される。重要なことには、ＭＣＦＡは迅速に肝臓に入り、すぐに酸化されるため、大量のケトン体がＭＣＦＡから容易に生成される。そのため、大経口用量のＭＣＴ（例えば、約２０ｍＬ〜４０ｍＬ）は、持続的高ケトン血症をもたらすことになる。
【００１９】
[0033]本開示の特定の態様において、ＭＣＴのバイオアベイラビリティは、ＭＣＴを送達するのに使用される医薬組成物を、患者への医薬組成物の送達前または送達時に乳化することにより増加され得ることが見出された。限定されることを意図するものではないが、脂質の乳化は、リパーゼによる作用表面積を増加させ、中鎖脂肪酸のｉｎ  ｖｉｖｏでのより迅速な加水分解および放出をもたらす。
【００２０】
[0034]本開示は、一般的に、少なくとも１つのＭＣＴを含む、高充填量の活性剤を含む固形医薬組成物、ならびにそのような組成物の作成および使用方法に関する。特定の実施形態において、ＭＣＴは、本明細書に記載されるカプリル酸トリグリセリドである。
【００２１】
[0035]特定の態様において、固形医薬組成物は、水性使用環境、例えば、水中で、または水性使用環境へ投与されると、エマルションに再構成する（「自己乳化型」）噴霧乾燥粒子を含む。特定の実施形態において、噴霧乾燥粒子は、噴霧乾燥粒子の形成中に、少なくとも１つのＭＣＴを含む活性剤のための高表面積固体支持体を提供し、およびその後、乳化中に少なくとも１つのＭＣＴを溶液に放出するナノ吸着剤を含む。
【００２２】
[0036]特定の態様において、本開示の固形医薬組成物は、ＭＣＴ（例えば、カプリル酸トリグリセリド）を含む、高い薬物充填量の活性剤、少なくとも１種類の界面活性剤、吸着剤、および皮膜形成ポリマーを含む自己乳化型噴霧乾燥医薬組成物である。特定の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも２種類の界面活性剤を含んでもよい。医薬組成物は、補助界面活性剤も含むことができる。医薬組成物は、風味増強剤および／または矯味剤などの追加の賦形剤をさらに含むことができる。医薬組成物は、本明細書に記載される量の成分を含み得る。
【００２３】
[0037]本開示の固形医薬組成物は、水性使用環境で再構成すると安定なエマルションを形成する小さな噴霧乾燥粒子を提供する。医薬組成物は、直径約５０μｍ未満、直径約５μｍ〜約５０μｍ、直径約５μｍ〜約３０μｍ、直径約５μｍ〜約２０μｍ、直径約５μｍ〜約１０μｍ等の平均粒子径を有する噴霧乾燥粒子を含む。
【００２４】
[0038]特定の態様において、本開示の医薬組成物は、流動性粉末を形成する噴霧乾燥粒子を提供する。特定の実施形態において、流動性粉末は、約３７％未満のＣａｒｒ指数、および／または約１．５９未満のＨａｕｓｎｅｒ比を示す。
【００２５】
[0039]「水性使用環境」への言及は、哺乳動物および特にヒトなどの動物の胃腸管、皮下、鼻腔内、口腔、髄腔内、眼内、耳内、皮下腔、膣管、動脈および静脈血管、肺管もしくは筋肉内組織などのｉｎ  ｖｉｖｏ液、または水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの試験溶液、空腹時十二指腸モデル（Ｍｏｄｅｌ  Ｆａｓｔｅｄ  Ｄｕｏｄｅｎａｌ）（ＭＦＤ）溶液、もしくは摂食状態をモデル化する溶液のｉｎ  ｖｉｔｒｏ環境を意味し得る。適当なＰＢＳ溶液は、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調整された、２０ｍＭリン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、４７ｍＭリン酸カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、８７ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．２ｍＭ  ＫＣｌを含む水溶液である。適当なＭＦＤ溶液は、さらに７．３ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび１．４ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが存在する同じＰＢＳ溶液である。摂食状態をモデル化する適当な溶液は、さらに２９．２ｍＭタウロコール酸ナトリウムおよび５．６ｍＭの１−パルミトイル−２−オレイルｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンが存在する同じＰＢＳ溶液である。
【００２６】
[0040]本明細書で使用される場合、水性使用環境への「投与」は、当業者に理解されるような、摂取もしくは嚥下または医薬組成物を送達するための他のそのような手段による、胃腸管などのｉｎ  ｖｉｖｏ使用環境送達を含む。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（２０００）を参照のこと。水性使用環境がｉｎ  ｖｉｔｒｏである場合、「投与」は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験媒体への医薬組成物の配置または送達を指す。
【００２７】
[0041]本明細書に記載されているように、本開示の医薬組成物は「自己乳化型」である。用語「自己乳化型（ｓｅｌｆ−ｅｍｕｌｓｉｆｙｉｎｇ）」は、水または他の水性媒体で希釈され、穏やかに混合されると、約５μｍ未満だが、約１００ｎｍより大きい平均液滴径を有し、および概ね多分散である安定な油／水エマルションをもたらす組成物を指す。そのようなエマルションは安定であり、明らかに検出可能な相分離がないこと、および明らかに検出可能な結晶化がないことを意味する。上記で使用された「穏やかな混合」は、穏やかな手（または機械）練りによる、例えば、標準的な実験室混合機での反復反転による、エマルションの形成を指すと当技術分野では理解される。高剪断混合は、エマルションを形成するのに必要とされない。そのような自己乳化型組成物は、一般に、ヒト（または他の動物）胃腸管に導入されるとほぼ自発的に乳化する。
【００２８】
[0042]上記で論じられたように、本開示の医薬組成物は、水性使用環境、例えば、水中で再構成すると、またはｉｎ  ｖｉｖｏで投与されると安定なエマルションを形成する。例として、エマルションは、少なくとも約１０分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約４５分間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約４時間、少なくとも約５時間、少なくとも約２４時間等、周囲条件で安定であることができる。特定の実施形態において、形成されたエマルションは、安定である間は相分離しない。特定の実施形態において、エマルションは、約１０００ｎｍ未満だが、約１００ｎｍより大きい、例えば約１００ｎｍ〜５００ｎｍ、約２００ｎｍ〜約３００ｎｍ等の平均液滴径を有してもよい。
【００２９】
[0043]特定の実施形態において、形成されたエマルションは、胃ｐＨ、例えば、約１〜約３、約１．２〜２．９等のｐＨで安定であり得る。特定の実施形態において、形成されたエマルションは、腸および／または結腸ｐＨ、例えば、約５〜約７、約５．５〜約６．９等のｐＨで安定であり得る。特定の実施形態において、形成されたエマルションは、胃ｐＨで約１／２〜約１時間後に分解または相分離しはじめ得るが、腸または結腸ｐＨまでカプセル化ＭＣＴを放出しない。これに関して、理論に制限されるものではないが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ消化アッセイは、カプセル化ＭＣＴが、脂質消化酵素の主要部位である腸および／または結腸ｐＨでエマルションから放出されることを示している。本開示の特定の態様によれば、胃よりむしろ腸および／または結腸でのＭＣＴの優先的放出は、これらの領域における脂質消化酵素の部位を考慮すると、ＭＣＴのバイオアベイラビリティを高める可能性がある。
【００３０】
[0044]やはり理論に制限されるものではないが、腸および／または結腸でのＭＣＴの優先的放出は、非製剤化ＭＣＴ油の標準的な投与と比較して胃の不調および関連する有害事象を低減する可能性がある。さらに、ＭＣＴのバイオアベイラビリティの改善は、非製剤化ＭＣＴ油の標準的な投与と比較して、一般にｉｎ  ｖｉｖｏでのケトン体生成の増加につながる可能性がある。
【００３１】
[0045]特定の実施形態において、医薬組成物は、組成物全体の少なくとも約３０重量％、組成物全体の少なくとも約３５％、組成物全体の少なくとも約４０重量％、組成物全体の約３０重量％〜組成物全体の約６５重量％、組成物全体の約３０重量％〜組成物全体の約６０重量％、組成物全体の約３５重量％〜組成物全体の約６０重量％、組成物全体の約４０重量％〜組成物全体の約５５重量％、組成物全体の約４０重量％〜組成物全体の約５０重量％等の、カプリル酸トリグリセリドなどの少なくとも１つのＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる高充填量の活性剤を含んでもよい。
【００３２】
[0046]本明細書で使用される場合、特に明記されない限り、「重量％」は「組成物全体の重量％」を指す。
[0047]特定の態様において、本開示の固形医薬組成物は、高い薬物充填量の、少なくとも１つのＭＣＴを含むまたは本質的にこれらからなる活性剤、少なくとも１種類もしくは２種類の界面活性剤、吸着剤、および皮膜形成ポリマー、を含み得る。医薬組成物は、補助界面活性剤も含むことができる。
【００３３】
[0048]本開示の特定の態様において、ＭＣＴは、それぞれの脂肪酸分子が５〜１２個の炭素の炭素鎖を有する、３個の脂肪酸分子にエステル結合された任意のグリセロール分子を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、以下の一般式：
【００３４】
【化１】
0006908769.tif 000002
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、グリセロール骨格にエステル化された炭素骨格に５〜１２個の炭素を有する脂肪酸である）によって表されるＭＣＴを含み得る。
[0049]本開示のＭＣＴは、直接エステル化、転位、分画、エステル交換反応等の当技術分野で公知の任意のプロセスにより調製することができる。ＭＣＴの供給源には、半合成、合成または天然の任意の適切な供給源が挙げられる。ＭＣＴの天然の供給源の例には、ココナッツおよびココナッツ油、パーム核およびパーム核油などの植物供給源、ならびに様々な種（例えば、ヤギ）のいずれかからの乳汁などの動物供給源が挙げられる。例えば、脂質は、ココナッツ油などの植物油の転位により調製することができる。鎖長の長さおよび分布は、供給源油に応じて異なり得る。例えば、１〜１０％のＣ６、３０〜６０％のＣ８、３０〜６０％のＣ１０、１〜１０％のＣ１０を含有するＭＣＴは、通常、パーム油およびココナッツ油から得られる。
【００３６】
[0050]本開示の特定の実施形態によれば、本開示の固形医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に約９５％を超える、例えば、９８％、のＣ８を有し、本明細書においてカプリル酸トリグリセリド（「ＣＴ」）と呼ばれるＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる活性剤を含んでもよい。ＣＴの例示的な供給源には、ミグリオール（登録商標）８０８またはＮＥＯＢＥＥ（登録商標）８９５が挙げられる。特定の態様において、ＣＴは、ココナッツまたはパーム核油から得ることができ、グリセリン等へのオクタン酸の半合成エステル化により作成される。
【００３７】
[0051]他の実施形態において、固形医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が６炭素骨格を含有する脂肪酸（ｔｒｉ−Ｃ６：０）であるＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる活性剤を含んでもよい。Ｔｒｉ−Ｃ６：０  ＭＣＴは、いくつかの動物モデル系において極めて迅速に胃腸管に吸収される。高吸収速度は、肝臓の迅速な灌流、および強力なケトン体生成反応をもたらす。別の実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が８炭素骨格を含有する脂肪酸（ｔｒｉ−Ｃ８：０）であるＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる活性剤を含んでもよい。別の実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が１０炭素骨格を含有する脂肪酸（ｔｒｉ−Ｃ１０：０）であるＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる活性剤を含んでもよい。別の実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＣ８：０およびＣ１０：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴを含んでもよい。別の実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がＣ６：０、Ｃ８：０、Ｃ１０：０、およびＣ１２：０脂肪酸の混合物であるＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる活性剤を含んでもよい。別の実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の９５％超が８炭素長であるＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる活性剤を含んでもよい。さらに別の実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３炭素鎖が６炭素鎖または１０炭素鎖であるＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる活性剤を含んでもよい。別の実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の約５０％が８炭素長であり、ならびにＲ１、Ｒ２およびＲ３の約５０％が１０炭素長であるＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる活性剤を含んでもよい。１つの実施形態において、医薬組成物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が６、７、８、９、１０または１２炭素鎖長、またはそれらの混合物であるＭＣＴを含むまたは本質的に該ＭＣＴからなる活性剤を含んでもよい。
【００３８】
[0052]上記で論じられたように、特定の実施形態において、固形医薬組成物は、少なくとも１種類または２種類の界面活性剤を含むことができる。限定されることを意図するものではないが、界面活性剤は一般に、高い薬物充填量のＭＣＴの乳化を促進することができる。例として、界面活性剤は、ポリオキシル硬化ヒマシ油（例えば、コリフォール（登録商標）ＲＨ４０）、ステアリン酸ポリオキシル（例えば、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４８／１６）、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル、レシチン、ホスファチジルコリン（例えば、ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ（登録商標）９０Ｇ）の少なくとも１つ、およびそれらの組み合わせから選択することができる。特定の実施形態において、界面活性剤の少なくとも１種類は、ポリオキシル硬化ヒマシ油（例えば、コリフォール（登録商標）ＲＨ４０などの、硬化ヒマシ油およびエチレンオキシドから得られるポリオキシル硬化ヒマシ油）またはヒドロキシステアリン酸ポリオキシル界面活性剤である。任意の適切な量の界面活性剤が、ＭＣＴの所望の乳化を達成するのに使用され得る。特定の実施形態において、界面活性剤は、少なくとも約２．０％、少なくとも約２．５％、約２．０ｗｔ％〜約１０．０ｗｔ％、約２．５ｗｔ％〜約６．０ｗｔ％、約２．５ｗｔ％〜約３．０ｗｔ％等の量でそれぞれ存在してもよい。特定の実施形態において、少なくとも２種類の界面活性剤が存在する場合、界面活性剤は、１：１〜２：１比、１：１比等（互いに対して）で存在してもよい。
【００３９】
[0053]特定の態様において、本開示の固形医薬組成物は、少なくとも１種類の補助界面活性剤も含む。補助界面活性剤は、界面活性剤活性を促進して所望のエマルション形成および安定化をもたらす当技術分野で公知の任意の適切な補助界面活性剤であり得る。特定の実施形態において、補助界面活性剤は、カプリル酸、ラウリン酸、またはステアリン酸のグリセロールエステルまたはプロピレングリコールエステル、例えば、カプリル酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、およびそれらの組み合わせのような、グリセロールエステルまたはプロピレングリコールエステルであってもよい。特定の態様において、補助界面活性剤は、例えば、少なくとも約８０％のモノエステル含量を有する、カプリル酸のグリセロールエステルのブレンド（例えば、ＩＭＷＩＴＯＲ（登録商標）３０８またはＣＡＰＭＵＬ（登録商標）８０８Ｇ）であってもよい。任意の適切な量の補助界面活性剤が、界面活性剤による所望の活性を達成するのに使用され得る。特定の実施形態において、補助界面活性剤は、３：１〜１：１比、２：１比等（各界面活性剤に対して）で存在してもよい。特定の実施形態において、補助界面活性剤は、約２．０ｗｔ％〜約１０．０ｗｔ％、約２．５ｗｔ％〜約６．０ｗｔ％、約３．０ｗｔ％〜約６．０ｗｔ％等に及ぶ量でそれぞれ存在してもよい。
【００４０】
[0054]特定の態様において、本開示の固形医薬組成物は吸着剤も含む。特定の実施形態において、吸着剤は、シリカ化合物、例えば、コロイド状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標））、アモルファスシリカゲル（ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）、ＳＹＬＹＳＩＡ（登録商標））、顆粒状二酸化ケイ素（ＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標））、シリカエーロゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＮＥＵＩＬＩＮ（登録商標））、ケイ酸カルシウム（ＦＬＯＲＩＴＥ（登録商標））、および規則性メソポーラスシリケートである。吸着剤は、所望の流動性をもたらす任意の適切な量で組成物に存在してもよい。例えば、特定の実施形態において、吸着剤は、少なくとも約２重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、約２．０％〜約３０重量％、約２．０％〜約２０重量％等の量で存在してもよい。
【００４１】
[0055]特定の態様において、本開示の固形医薬組成物は、皮膜形成ポリマーを含む。皮膜形成ポリマーは、所望の噴霧乾燥粒子形成をもたらす当技術分野で公知の任意の適切な皮膜形成ポリマーであり得る。例として、皮膜形成ポリマーは、ＰＶＰ（ポビドン、ポリビニルピロリドン）；ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）；ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ、コポビドン）；様々な分子量のデキストラン（例えば、１００００、４００００、７００００、５０００００等、グレード１〜７０）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、ヒプロメロースアセテートサクシネート）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、ヒプロメロースフタレート）；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；メチルセルロース（ＭＣ）；ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）；エチルセルロース（ＧＲＡＳ  ４７０）；アカシア；キトサン；ゼラチン；様々な分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；様々な分子量のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）；キサンタンガム；カラゲナン；ローカストビーンガム；アルギン酸カリウムまたはナトリウム；デンプン；寒天等であってもよい。特定の実施形態において、皮膜形成ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、様々な分子量のデキストラン（例えば、１００００、４００００、７００００、５０００００等）等であってもよい。特定の実施形態において、皮膜形成ポリマーは、ＰＶＰまたはＰＶＰ−ＶＡであり、他の実施形態において皮膜形成ポリマーは、ＰＶＰ−ＶＡである。皮膜形成ポリマーは、所望の噴霧乾燥粒子形成をもたらすのに十分な量で存在し得る。例えば、特定の実施形態において、皮膜形成ポリマーは、少なくとも約５重量％、少なくとも約８重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、約８重量％〜約３０重量％等の量で存在してもよい。
【００４２】
[0056]特定の実施形態において、固形医薬組成物は、高い薬物充填量の、カプリル酸トリグリセリドなどの少なくとも１つのＭＣＴを含むまたは本質的にこれらからなる活性剤、少なくとも１種類または２種類の界面活性剤、吸着剤、および皮膜形成ポリマー、を含み得る。固形医薬組成物は、本明細書に記載される補助界面活性剤をさらに含むことができる。特定の実施形態において、界面活性剤の少なくとも１種類は、少なくとも２．５重量％の量で存在する、ポリオキシル硬化ヒマシ油またはヒドロキシステアリン酸ポリオキシル界面活性剤であってもよい。特定の実施形態において、吸着剤は、少なくとも約２重量％の量で存在し得る、コロイド状二酸化ケイ素などのシリカ化合物であってもよい。特定の実施形態において、皮膜形成ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）であり、他の実施形態において皮膜形成ポリマーはＰＶＰ−ＶＡであり、これらは、組成物全体の少なくとも約８重量％の量で存在し得る。
【００４３】
[0057]本開示の医薬組成物を作成する任意の適切な方法が使用され得る。本開示の特定の態様において、再現性、粒子径および形態、ならびに収率は、製造プロセスおよび噴霧乾燥条件を変更することにより制御できることが見出された。
【００４４】
[0058]例えば、図１を参照して、本開示の医薬組成物の製造のための例示的な噴霧乾燥プロセス１００が例示される。ステップ１０２では、脂質混合物が調製され、ＭＣＴおよび少なくとも２種類の界面活性剤が、適当な脂質混合物調製容器に添加される。脂質混合物は撹拌され、成分を溶解するのに適当な温度、例えば、室温〜約１００℃、より具体的には約７０℃に加熱される。その後、任意の補助界面活性剤が添加されてもよく、全ての成分を溶解させるのに十分な時間、例えば、少なくとも３０〜１２０分間、より具体的には約９０分間、温度を維持しながら、脂質混合物が混合され得る。全ての成分が溶解されたら、脂質混合物は次いで室温に冷却される。
【００４５】
[0059]ステップ１０４では、別個の溶液調製容器に、溶媒、例えば、精製水が添加され、撹拌が開始される。ステップ１０６では、いずれかの任意選択の皮膜形成ポリマーが溶液調製容器の溶媒に添加され、皮膜形成ポリマーを溶媒に溶解させるのに十分な時間、例えば、少なくとも３０〜１２０分間、撹拌しながら混合される。ステップ１０８では、吸着剤が溶液調製容器に添加され、吸着剤が完全に湿るまで、例えば、少なくとも１５〜１２０分間、撹拌しながら混合される。他の実施形態において、ステップ１０６は行われない（すなわち、任意選択の皮膜形成ポリマーは添加されない）、ステップ１０６および１０８は同時に行われる、またはステップ１０８がステップ１０６の前に行われる。これに関して、特定の実施形態において、いずれかの任意選択の皮膜形成ポリマーが、吸着剤を溶媒中で湿らせる前に溶媒、例えば、水またはエタノールに溶解される場合、製造加工性が改善され得ることが見出された。特定の例では、フロー剤を溶媒で湿らせた後にいずれかの任意選択の皮膜形成ポリマーが添加された場合、溶液は、噴霧乾燥することが困難な厚いゲルを形成することが見出された。
【００４６】
[0060]ステップ１１０では、ステップ１０２からの脂質混合物が、ステップ１０８からの溶液容器の混合物に撹拌しながら添加される。全ての脂質混合物が確実に溶液容器に移されるように、脂質混合物容器は溶媒でリンスされてもよい。あるいは、溶液混合物（吸着剤／皮膜形成ポリマー）が脂質混合物容器に添加されてもよい。別の実施形態において、溶媒、任意選択の皮膜形成ポリマー、および吸着剤が脂質混合物容器に直接添加されてもよい。溶液は、全ての成分が最終溶液調製物／エマルションを形成するまで、例えば、少なくとも１０〜１２０分間混合される。ステップ１１０からの最終溶液調製物／エマルションは、次いでステップ１１２で噴霧乾燥される。
【００４７】
[0061]任意の適切な噴霧乾燥条件が、所望の粒子形態を得るのに使用され得る。例えば、ベンチスケールでは、約１０〜５０ＰＳＩの噴霧圧、約５〜４０ｍｌ／分の供給量、および約１５〜２５ｗｔ％以上の固体充填量が使用され得る。約１００℃〜約１７５℃の入口温度、および約５０℃〜約６５℃の出口温度が使用され得る。吸着剤を懸濁させておくために、噴霧乾燥工程中は連続混合が使用され得る。例示的な方法は、１５０ｋｇ／時間の乾燥ガス流速容量による実験室規模の噴霧乾燥器を用いて行われ得る。本開示の方法によれば、収率は７５〜１０５％となり得る。
【００４８】
[0062]特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象における認知機能低下を伴う疾患または障害を治療する方法であって、前記対象のケトン体濃度を上昇させるのに有効な量で本開示の医薬組成物を対象に投与して、これにより前記疾患または障害を治療するステップを含む方法に関する。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、ケトン食療法の関連以外で投与されてもよい。例えば、本開示の関連では、炭水化物が本明細書に開示された医薬組成物と同時に消費されてもよい。
【００４９】
[0063]本開示の特定の態様によれば、認知機能低下を伴う疾患および障害には、加齢に伴う記憶障害（ＡＡＭＩ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）認知症、麻酔誘導性記憶喪失、ハンチントン病、および多くの他のものが挙げられる。
【００５０】
[0064]別の実施形態において、患者は、ニューロン代謝低下に起因する疾患に関連した認知機能低下、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、ＧＬＵＴ１欠損癲癇、妖精症、およびラブソン−メンデンホール症候群、冠状動脈バイパス移植片（ＣＡＢＧ）認知症、麻酔誘導性記憶喪失、ハンチントン病、および多くの他のものと関連した認知機能低下を発症するリスクを有する、またはこのリスクがある。
【００５１】
[0065]本明細書で使用される場合、ニューロン代謝低下は、ニューロン代謝の低下につながり得る、全ての可能性のある機構を指す。そのような機構には、ミトコンドリア機能障害、フリーラジカル攻撃、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生、ＲＯＳ誘導ニューロンアポトーシス、グルコース輸送または解糖不全、膜イオン電位の不均衡、カルシウム流の機能障害等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
[0066]本発明によれば、高い血中ケトンレベルは、グルコース代謝が損なわれている脳細胞にエネルギー源を提供し、認知機能の成績の改善につながるであろう。本明細書で使用される場合、「対象」および「患者」は互換的に使用され、ニューロン代謝低下と関連した、またはニューロン代謝低下から生じる疾患および状態の治療から恩恵を受けることができるヒトを含む任意の哺乳動物を指す。
【００５３】
[0067]「有効量」は、特定の生物学的結果を達成するのに有効な、本明細書に記載される化合物、材料、または医薬組成物の量を指す。上述の状態の治療に対する有効性は、少なくとも１種類の神経心理学的検査からの結果の改善によって評価することができる。これらの神経心理学的検査は当技術分野で公知であり、特に、変化の臨床全般印象（ＣＧＩＣ）、レイ聴覚性言語学習検査（ＲＡＶＬＴ）、Ｆｉｒｓｔ−Ｌａｓｔ  Ｎａｍｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（ＦＬＮ）、Ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ  Ｄｉａｌｉｎｇ  Ｔｅｓｔ（ＴＤＴ）、Ｍｅｍｏｒｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  Ｓｅｌｆ−Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＭＡＣ−Ｓ）、Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｃｏｄｉｎｇ（ＳＤＣ）、ＳＤＣ遅延想起課題（ＳＤＣ  Ｄｅｌａｙｅｄ  Ｒｅｃａｌｌ  Ｔａｓｋ）（ＤＲＴ）、分割的注意検査（Ｄｉｖｉｄｅｄ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）（ＤＡＴ）、Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ（ＶＳＣ）、ＤＡＴ  Ｄｕａｌ  Ｔａｓｋ（ＤＡＴ  Ｄｕａｌ）、ミニメンタルステイト試験（ＭＭＳＥ）、および老年期うつ病評価尺度（ＧＤＳ）が挙げられる。
【００５４】
[0068]用語「認知機能」は、以下の、すなわち精神安定、記憶／想起能力、問題解決能力、推理能力、思考能力、判断能力、学習能力、知覚、直感、注意、および意識の少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、脳の特殊、正常、または適正な生理学的活性を指す。「認知機能強化」または「認知機能改善」は、以下の、すなわち、当技術分野で適切な任意の手段により測定される、精神安定、記憶／想起能力、問題解決能力、推理能力、思考能力、判断能力、学習能力、知覚、直感、注意、および意識の少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、脳の特殊、正常、または適正な生理学的活性の何らかの改善を指す。「認知機能低下」または「認知機能不全」は、脳の特殊、正常、または適正な生理学的活性の何らかの減少を指す。
【００５５】
[0069]別の実施形態において、本発明の方法は、患者の遺伝子型または特定の対立遺伝子の決定をさらに含む。１つの実施形態において、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子の患者の対立遺伝子が決定される。ケトン体レベルの上昇がＭＣＴにより誘導されたとき、非Ｅ４キャリアは、Ｅ４対立遺伝子を有する者より成績が良いことが見出された。また、Ｅ４対立遺伝子を有する者は、空腹時ケトン体レベルがより高く、レベルは２時間間隔で上昇し続けた。したがって、Ｅ４キャリアは、存在するケトン体を使用する能力を高めるより高いケトンレベルまたは薬剤を必要とする可能性がある。
【００５６】
[0070]１つの実施形態において、本開示の医薬組成物は経口投与される。治療剤の治療的に有効な量は、所望の効果をもたらすのに十分な任意の量または用量であり得、状態の重症度および病期、患者のサイズおよび状態、ならびに当業者に容易にわかる他の要因に部分的に依存する。投与量は、単一用量として、または本明細書の他の部分で論じられているように、例えば、数週間にわたって分割される複数用量として与えることができる。
【００５７】
[0071]本開示の医薬組成物は、１つの実施形態において、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患関連または加齢関連認知低下の発生を治療および／または予防するのに必要とされるレベルまで血中ケトン体を増加させるのに必要とされる投与量で投与される。適当な投与量は、当業者によって決定され得る。
【００５８】
[0072]１つの実施形態において、本開示の医薬組成物の経口投与は高ケトン血症をもたらす。高ケトン血症は、１つの実施形態において、グルコースの存在下でさえ脳内でエネルギーとして利用されるケトン体をもたらす。さらに、高ケトン血症は、脳血流量のかなりの（３９％）増加をもたらす（Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ，Ｓ．Ｇ．ら、Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ａｎｄ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、１９９６、２７０：Ｅ７４６〜５１頁）。高ケトン血症は、正常なヒトにおいて全身性低血糖と関連した認知機能障害を低減することが報告されている（Ｖｅｎｅｍａｎ，Ｔ．ら、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｋｅｔｏｎｅｍｉａ  ａｎｄ  ｈｙｐｅｒｌａｃｔｉｃａｃｉｄｅｍｉａ  ｏｎ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ、ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｃｏｕｎｔｅｒｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９４、４３：１３１１〜７頁）。全身性低血糖は、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患関連または加齢関連認知低下で生じるグルコース代謝の局所欠陥とは異なることを留意されたい。
【００５９】
[0073]投与は、必要に応じてまたは所望に応じて、例えば、月１回、週１回、毎日、または１日１回超であってもよい。同様に、投与は、１日おき、１週間おき、または１カ月おき、２日おき、２週間おき、または２カ月おき、３日おき、３週間おき、または３カ月おき等であってもよい。投与は、１日に複数回であってもよい。通常の栄養必要量に対する補充として利用される場合、組成物は、患者に直接投与されてもよく、またはさもなければ日常の飼料もしくは食品と接触もしくは混合されてもよい。
【００６０】
[0074]本明細書に提供される医薬組成物は、１つの実施形態において、「延長された（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）」期間と本明細書で呼ばれることもある、「長期（ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍ）」消費が意図される。「長期」投与は、本明細書で使用される場合、一般に１カ月を超える期間を指す。２、３、または４カ月より長い期間は、本発明の１つの実施形態を含む。また、含まれるのは、５、６、７、８、９、または１０カ月より長い期間を含む、より延長された期間を含む実施形態である。１１カ月または１年を超える期間も含まれる。１、２、３年またはそれより多い年数に及ぶより長期の使用も本明細書で企図される。「定期的」は、本明細書で使用される場合、少なくとも毎週の組成物の投与または消費を指す。週２回または３回などのより頻繁な投与または消費が含まれる。また、含まれるのは、少なくとも１日１回の消費を含むレジメンである。当業者は、達成されたケトン体または特定のケトン体の血中レベルが、投与頻度の有益な尺度となり得ることを理解するであろう。本明細書に明示的に例示されているかどうかにかかわらず、測定される化合物の血中レベルを許容可能な範囲内に維持できるようにするいずれの頻度も、本明細書において有用と見なされ得る。当業者は、投与頻度が、消費または投与されている組成物の関数となり、いくつかの組成物は、測定される化合物（例えば、ケトン体）の所望の血中レベルを維持するために、より多いまたは少ない頻度の投与を必要とする場合があることを理解するであろう。
【００６１】
[0075]投与は、例えば、患者における治療レジメンの一部として、定期的に実施されてもよい。治療レジメンは、患者における認知機能、記憶、および行動を強化するのに有効な量で、本開示の医薬組成物を患者に定期的に摂取させることを含み得る。定期的な摂取は、毎日または毎週、１日１回、または１日に２回、３回、４回、もしくはそれよりも多い回数であってもよい。同様に、定期投与は、１日もしく１週間おき、２日もしくは２週間おき、３日もしくは３週間おき、４日もしくは４週間おき、または５日おきもしくは５週間おきであってもよく、そのようなレジメンでは、投与は１日に複数回であってもよい。定期投与の目標は、本明細書で例示されている本開示の医薬組成物の至適用量を患者に提供することである。
【００６２】
[0076]例えば、ＭＣＴを含むものなどの本発明の組成物の投与量は、例えば、ＡＤ、ＡＡＭＩ等の任意の疾患関連または加齢関連認知低下を有する患者において、ニューロン代謝低下の疾患に苦しむ患者の認知能力を高めるのに有効な量で投与され得る。
【００６３】
[0077]１つの実施形態において、本発明の組成物は、体内のケトン濃度の上昇をもたらし、この実施形態では、組成物は、高ケトン血症を誘導するのに有効である量で投与される。１つの実施形態において、高ケトン血症は、脳内でエネルギーとして利用されるケトン体をもたらす。
【００６４】
[0078]１つの実施形態において、組成物は、哺乳動物または患者において少なくとも１種類のケトン体の循環濃度を高める。１つの実施形態において、循環ケトン体は、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートである。循環ケトン体の量は、投与後いくつかの時点で測定することができ、１つの実施形態では、血中のピーク濃度に近いと予測される時点で測定されるが、予測ピーク血中濃度レベル前後で測定することもできる。これらのオフピーク時の測定量は、次いで予測ピーク時の予測レベルを反映するように場合により調整される。１つの実施形態において予測ピーク時は、約２時間時点である。ピーク循環血中レベルおよびタイミングは、個体の消化速度、当業者に公知の食品、飲料等の同時摂取または前もしくは後摂取を含む、当業者に公知の要因に応じて異なり得る。１つの実施形態において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの到達ピーク血中レベルは、約０．０５ミリモル（ｍＭ）〜約５０ｍＭである。Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの血中レベルが約０．０５〜約５０ｍＭに上昇しているかどうかを決定する別の方法は、約５ｍｇ／ｄＬ〜約１６０ｍｇ／ｄＬの範囲のＤ−ベータ−ヒドロキシブチレート尿中排泄の測定値による。他の実施形態において、ピーク血中レベルは、約０．１〜約５０ｍＭ、約０．１〜約２０ｍＭ、約０．１〜約１０ｍＭ、約０．１〜約５ｍＭに上昇し、より好ましくは約０．１５〜約２ｍＭ、約０．１５〜約０．３ｍＭ、および約０．２〜約５ｍＭに上昇するが、上記で論じられたように、例えば組成物および宿主に応じて、変動が必然的に生じるであろう。他の実施形態において、Ｄ−ベータ−ヒドロキシブチレートの到達ピーク血中レベルは、少なくとも約０．０５ｍＭ、少なくとも約０．１ｍＭ、少なくとも約０．１５ｍＭ、少なくとも約０．２ｍＭ、少なくとも約０．５ｍＭ、少なくとも約１ｍＭ、少なくとも約１．５ｍＭ、少なくとも約２ｍＭ、少なくとも約２．５ｍＭ、少なくとも約３ｍＭ、少なくとも約４ｍＭ、少なくとも約５ｍＭ、少なくとも約１０ｍＭ、少なくとも約１５ｍＭ、少なくとも約２０ｍＭ、少なくとも約３０ｍＭ、少なくとも約４０ｍＭ、および少なくとも約５０ｍＭとなるであろう。
【００６５】
[0079]本発明の組成物の化合物、すなわち、ニューロン代謝低下に起因する認知機能の低下の治療または予防に有効な量でケトン体濃度を上昇させることができる化合物の投与の有効量は、当業者に明らかであろう。本明細書で上記に論じられたように、そのような有効量は、開示された血中ケトンレベルに照らして決定することができる。ケトン体濃度を上昇させることができる化合物がＭＣＴである場合、ＭＣＴ用量は、１つの実施形態ではＭＣＴ約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の範囲内である。他の実施形態において、用量は、ＭＣＴ約０．２５ｇ／ｋｇ／日〜約５ｇ／ｋｇ／日の範囲内となろう。他の実施形態において、用量は、ＭＣＴ約０．５ｇ／ｋｇ／日〜約２ｇ／ｋｇ／日の範囲内となろう。他の実施形態において、用量は、約０．１ｇ／ｋｇ／日〜約２ｇ／ｋｇ／日の範囲内となろう。他の実施形態において、ＭＣＴの用量は、少なくとも約０．０５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約０．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２．５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約１５ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約２０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約３０ｇ／ｋｇ／日、少なくとも約４０ｇ／ｋｇ／日、および少なくとも約５０ｇ／ｋｇ／日である。
【００６６】
[0080]好都合な単位投与容器および／または組成物には、特に、噴霧乾燥粒子、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、ハードキャンディー、栄養バー、栄養ドリンク、計量スプレー、クリーム、および座薬のサシェまたは容器が挙げられる。組成物は、ゼラチン、油、および／または他の薬学的活性剤などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。例えば、組成物は、対象化合物とは異なる他の治療剤または予防剤と併用して、有利には組み合わされおよび／または使用されてもよい。多くの場合、対象組成物と併用した投与は、そのような薬剤の有効性を強化する。例えば、化合物は、抗酸化物、グルコース利用の効率性を強化する化合物、およびそれらの混合物と併用して有利には使用することができる。
【００６７】
[0081]ＭＣＴの日用量は、哺乳動物の体重（ＢＷ）１ｋｇあたりのＭＣＴのグラム単位で測定することもできる。ＭＣＴの日用量は、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約１０．０ｇ／ｋｇ哺乳動物ＢＷにわたり得る。好ましくは、ＭＣＴの日用量は、約０．１ｇ／ｋｇ〜約５ｇ／ｋｇ哺乳動物ＢＷである。より好ましくは、ＭＣＴの日用量は、約０．２ｇ／ｋｇ〜約３ｇ／ｋｇ哺乳動物である。さらにより好ましくは、ＭＣＴの日用量は、約０．５ｇ／ｋｇ〜約２ｇ／ｋｇ哺乳動物である。
【００６８】
[0082]いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、炭水化物と同時投与、または炭水化物と同時配合されてもよい。炭水化物は、１種類を超える炭水化物を含み得る。適当な炭水化物は当技術分野で公知であり、コーンシロップ、テンサイ等の従来の供給源からのグルコース、フルクトース、スクロース等の単糖が挙げられる。同時配合される場合、使用する炭水化物の量は、少なくとも約０．１ｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約１０ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇ、少なくとも約１５０ｇ、少なくとも約２００ｇ、少なくとも約２５０ｇ、少なくとも約３００ｇ、少なくとも約４００ｇを含み得る。カルニチンの量は、少なくとも約１ｇ、少なくとも約５０ｇ、少なくとも約１００ｇであってもよい。組成物は、乾燥重量にして約１５％〜約４０％の炭水化物を含んでもよい。そのような炭水化物の供給源には、コメ、トウモロコシ、モロコシ、アルファルファ、オオムギ、ダイズ、セイヨウアブラナ、カラスムギ、コムギ、またはそれらの混合物などの穀物または穀類が挙げられる。組成物は、場合により、乾燥ホエーおよび他の乳製品または副産物などの炭水化物を含む他の成分も含むことができる。
【実施例】
【００６９】
[0083]以下の例は例示的な目的のみで提供され、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
実施例１−噴霧乾燥粉末組成物
[0084]例示的な噴霧乾燥粉末組成物は、本明細書に記載され、以下の表１〜１Ａおよび１〜１Ｂに反映されているように調製した。
【００７０】
【表１】
0006908769.tif 000003
【００７１】
【表２】
0006908769.tif 000004
【００７２】
[0085]図２に示されているように、ＳＥＭを例示的な組成物で行った。不規則な凝集粒子が、全ての６０％活性噴霧について観察された；いくらかの粒子融合を伴う分離した粒子が、５０％活性噴霧で観察された：および分離した粒子が、処理条件に関係なく全ての４０％活性噴霧について観察された。
【００７３】
[0086]以下の表１−２Ａおよび１−２Ｂに記載されているように、比較組成物を、本開示の例示的な組成物について本明細書に記載されたものと類似の方法で調製した。
【００７４】
【表３】
0006908769.tif 000005
【００７５】
【表４】
0006908769.tif 000006
【００７６】
[0087]上記の表に反映されているように、比較例を皮膜形成特性が不十分な標準的な増量剤を用いて調製する場合、組成物は良好な噴霧乾燥組成物をもたらさなかった。噴霧乾燥材料はオイルアウトするか、またはろう状の固体を形成するかであり、効率よく噴霧乾燥することができない。吸着剤および所望の界面活性剤比を用いた組成物でさえ、効率よく噴霧乾燥されて分離した粒子を形成することができる組成物をもたらさない。
実施例２−噴霧乾燥粉末組成物の例示的な調製
[0088]本開示の噴霧乾燥粉末組成物の製造は、成分添加の特定の順序により改善される可能性がある。具体的には、皮膜形成ポリマーが吸着剤の添加の前に水性溶媒に溶解される場合、製造加工性が改善され得ることが見出された。成分添加の順序のさらなる説明は図３を参照のこと。
【００７７】
[0089]以下の表２−１に示されているように、吸着剤が水性溶媒によって湿らされた後で皮膜形成ポリマーが添加されるならば、混合物の粘度が増加し、その後噴霧乾燥することが困難になることが見出された。
【００７８】
【表５】
0006908769.tif 000007
【００７９】
[0090]以下の表２−２に反映されているように、噴霧乾燥プロセスのさらなる特性を調査した。概して、噴霧出口温度は、粉末特性に著しい影響を与えないことが見出された。しかし、より良好な収率およびより良好な粉末特性が、より高い噴霧化で観察された。
【００８０】
【表６】
0006908769.tif 000008
【００８１】
実施例３−噴霧乾燥粉末組成物のエマルション
[0091]本開示による例示的な噴霧乾燥粉末組成物のエマルションを作成し、液滴径分布およびｐＨ安定性について特徴付ける。脂質混合物を、所望の比で混合して調製する。脂質混合物を所望の濃度で調製し、水で１：１００比に希釈し、乳白色のエマルションが形成されるまで１５秒振とうする。
【００８２】
[0092]試料を濾過してあらゆる沈降物を除去し、０．１ｇカプリル酸トリグリセリド／ｍＬで水で調製した。アリコートを初期ｐＨ（４．６）、ｐＨ３．０、ｐＨ２．０およびｐＨ１．２で取り出した。アリコート試料をＤＬＳによる分析のために水に１：１００希釈した。
【００８３】
[0093]試験した例示的な組成物（Ｆ−３、Ｆ−９、Ｆ−１０およびＦ−１１）の全ての液滴径は、４時間後、周囲条件で大きな変化なしに類似のエマルションを形成する（図４Ａを参照のこと）。さらに、図４Ｂに例示されているように、４５％ＡＰＩエマルションはｐＨ１．２に至るまで安定であり、エマルションは約２００ｎｍ〜約３００ｎｍの平均液滴径を有する。２０時間後、液滴径はわずかに減少するが、変化は大きくない（データ不図示）。
実施例４−噴霧乾燥粉末組成物およびエマルションの特徴付け
[0094]本開示の３つの例示的な噴霧乾燥組成物を調製し、噴霧乾燥組成物および得られたエマルションを特徴付けた。噴霧乾燥組成物は、熱特性（ＤＳＣ）、形態（ＳＥＭ）、粒子径分布（ＰＳＤ）、水含量（ＫＦ）、かさ／タップ密度（ＢＳＶ／ＴＳＶ）、ＨＰＬＣ−ＣＡＤによる力価および純度により特徴付けた。噴霧乾燥組成物の再懸濁性を、０時間および４時間時点で視覚分析およびＤＬＳ分析により特徴付け、得られたエマルション中のＡＰＩ（カプリル酸トリグリセリド）の回収率をＨＰＬＣ−ＣＡＤにより決定した。さらに、噴霧−エマルションをＤＬＳおよび光学顕微鏡（ｌｉｇｈｔ  ｍｉｃｒｏｃｏｐｙ）により評価し、個々の原賦形剤（ｒａｗ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）をＨＰＬＣ−ＣＡＤにより評価した。
【００８４】
[0095]３つの組成物を製造して、収率、ならびに粒子形態および品質に対する活性充填量の影響を評価した。表４−１は、噴霧乾燥工程の製造概要を示す。工程は、活性充填量が増加する順序で行った。組成物を除く全ての他のプロセスパラメータは、３つの噴霧間で一定に保った。４０％および４５％ＡＰＩ組成物に関して同等の収率を得たが、５０％ＡＰＩ組成物に関しては収率の低下が観察された。５０％ＡＰＩ組成物での低い収率のため、４０％および４５％活性組成物のみをさらに特徴付けた。
【００８５】
【表７】
0006908769.tif 000009
【００８６】
[0096]４０％および４５％ＡＰＩ組成物の特徴付けは、両方の組成物が、Ｔ０／初期に終了した全ての分析試験に関して類似の特徴を示すことを示している。「圧縮試験（ｓｑｕｅｅｚｅ  ｔｅｓｔ）」−噴霧乾燥組成物を手袋をはめた指の間で穏やかに押しつぶす−による両方の組成物定性的評価は、依然として乾燥し、固体のままであった４０％組成物と比べて、４５％組成物がわずかにより「ろう状」に見えることを示した。４０℃／７５％ＲＨの最も厳しい条件を含む任意の条件で保存した試料に関する２週間の安定性試料の簡易分析試験は、初期からの大きな変化を示さない。
【００８７】
[0097]４０％および４５％ＡＰＩ組成物のＤＳＣ熱分析を図５に示す。図５は、２つの組成物が極めて類似していることを示している。表４−２は、両方の組成物の熱イベントの概要を示し、これらは凝固および融解の温度が極めて類似していることを裏付けている。エンタルピーは、４０％ＡＰＩ組成物と比べて４５％ＡＰＩ組成物がわずかに高い。
【００８８】
【表８】
0006908769.tif 000010
【００８９】
[0098]図６Ａ〜６Ｂは、ＳＥＭによる初期形態を示し、４０％（パネルＡ）および４５％（パネルＢ）ＡＰＩ組成物のいずれも、やや軽度に凝集した、大部分が分離した球状粒子を示す。４０℃／７５％ＲＨを含む任意の条件で保存した試料に関する２週間の安定性試料の簡易分析試験は、初期からの大きな変化を示さない（データ不図示）。
【００９０】
[0099]図７は、４０％および４５％ＡＰＩ組成物のいずれについても粒子径分布が極めて類似していること、ならびに粒子が極めて小さく、約１〜３０μｍの範囲内であることを示している。表４−３は、粒子径を示し、具体的にはＤ５０が約８μｍであり、スパンは１．７６〜１．７７μｍである。
【００９１】
【表９】
0006908769.tif 000011
【００９２】
[00100]両方の組成物のＢＳＶ／ＴＳＶ（かさおよびタップ密度）分析を表４−４に要約する。４５％ＡＰＩのより低いＣａｒｒ指数は、４０％ＡＰＩと比べてわずかに改善した流動を示している可能性を示すものである。
【００９３】
【表１０】
0006908769.tif 000012
【００９４】
[00101]水含量を表４〜５に示す。表４〜５は、両方の組成物が極めて類似しており、極めて低い水含量を有することを示している。
【００９５】
【表１１】
0006908769.tif 000013
【００９６】
[00102]４０％および４５％ＡＰＩ噴霧乾燥組成物のアッセイおよび純度を要約し、対照ミグリオール８０８油試料と比較する。表４〜６は、対照組成物（油対照、ＡＣ−１２０４）および両方の例示的な組成物に関するカプリル酸トリグリセリド力価は、約９６％〜９９％であり、類似していることを示している。全ての組成物に関する主要不純物Ｃ６：Ｃ８：Ｃ８は、約０．１７％平均で類似しているが、レベルは油が著しく低かった。Ｃ１０：Ｃ８：Ｃ８不純物は、全ての組成物が約２．１５％、および油が約０．９％である。不純物の総量は、組成物が約４％、および油が１．３％である。代表的なクロマトグラムオーバーレイを図８に示す。
【００９７】
【表１２】
0006908769.tif 000014
【００９８】
[00103]両方の組成物、ならびに対照試料Ｆ−１１およびミグリオール８０８油の消化ｐＨ滴定曲線を図９に示す。全ての噴霧乾燥組成物は即時および完全消化を有するが、ミグリオール８０８油はシグモイド滴定曲線を有し、エンドポイントに達するのがより遅い。
【００９９】
[00104]周囲条件、初期および２４時間後の両方の組成物のエマルション液滴径を図１０に示す。表４−７の概要に示されているように、両方の組成物は類似の液滴径を有し、どちらも２４時間後にサイズを大きく変えていない。
【０１００】
【表１３】
0006908769.tif 000015
【０１０１】
[00105]エマルションからのＡＰＩ（カプリル酸トリグリセリド）の回収率を、エマルションをアッセイして測定した。表４−８に示されているように、両方の組成物からの回収率は類似しており、理論上の約７６〜７９％である。
【０１０２】
【表１４】
0006908769.tif 000016
【０１０３】
実施例５：噴霧乾燥組成物およびエマルションの安定性
[00106]実施例４に従って生成した約４ｇｍの噴霧乾燥組成物粉末をＰＥバッグ中で秤量し、ヒートシールしたホイルパウチ内に乾燥剤なしで入れた。試料を適当な安定性チャンバーに充填し、時点および条件を表５−１に示す。外観、ＳＥＭ形態、Ｍａｌｖｅｒｎ  ＰＳＤ、水含量、ＤＳＣ熱分析、アッセイおよび純度、ならびにＤＬＳによるエマルションの再懸濁性を含む分析試験。
【０１０４】
【表１５】
0006908769.tif 000017
【０１０５】
２週間時点の試験結果
[00107]４０℃／７５％ＲＨを含む任意の条件で保存した試料に関する２週間時点の安定性試料の分析試験は、初期からの大きな変化を示さない。４０％および４５％ＡＰＩ組成物の組成物粒子形態を図１１Ａ〜１１Ｄに示す。パネルＡは初期時点を示し、パネルＢは５℃を示し、パネルＣは２５℃／６０％ＲＨを示し、およびパネルＤは４０℃／７５％ＲＨを示す。２週間時点および任意の条件の４０％および４５％ＡＰＩ組成物の形態は、大きく変化しなかった。
【０１０６】
[00108]図１２Ａ〜１２Ｃに示されているように、２週間時点および任意の条件の４０％（パネルＡ）および４５％（パネルＢ）ＡＰＩ組成物に関する粒子径分布は、初期と極めて類似している（パネルＣに示されたデータ表）。
【０１０７】
[00109]２週間時点では、形成されたエマルションの初期液滴径は、初期粉末について観察されたものより大きい。２４時間後、エマルション液滴径は初期と同じ範囲まで低減した。効果は４０％ＡＰＩ組成物がより顕著であり、移行の程度は安定性条件が上がる傾向を示す。表５−２は、２４時間までの４０％ＡＰＩ組成物に関するエマルション液滴径および安定性を要約し、表５−３は、２４時間までの４５％ＡＰＩ組成物に関するエマルション液滴径および安定性を要約する。
【０１０８】
【表１６】
0006908769.tif 000018
【０１０９】
【表１７】
0006908769.tif 000019
【０１１０】
[00110]水含量を表５−４に要約する。水含量は、２週間時点の全ての組成物試料および全ての条件に関して極めて低い。２週間時点の全ての条件での４０％ＡＰＩ試料の水含量は初期よりわずかに高いが、依然として極めて乾燥している。２週間時点の５℃および２５℃／６０％ＲＨ条件での４５％ＡＰＩ試料の水含量は初期と類似しており、２週間、４０℃／７５％ＲＨで保存した４５％ＡＰＩは、初期よりわずかに高い。
【０１１１】
【表１８】
0006908769.tif 000020
【０１１２】
[00111]ＤＳＣ熱イベントは、２週間の全ての条件での４０％および４５％ＡＰＩ組成物のいずれも、極めて類似していることを示している（データ不図示）。全ての条件での両方の組成物の冷却時の凝固温度は約−３１℃であるが、エンタルピーは、４０％ＡＰＩ組成物と比べて４５％ＡＰＩ組成物がわずかに高い。全ての試料に関する加熱時の発熱２および融解温度は極めて類似しており、やはりエンタルピーは、４０％ＡＰＩ組成物と比べて４５％ＡＰＩ組成物がわずかに大きい。
【０１１３】
[00112]２週間保存した４０％ＡＰＩ組成物について測定したアッセイおよび純度を表５−５に要約し、初期と比較し、２週間保存した４５％ＡＰＩ組成物については表５−６に要約し、初期と比較する。２週間および全ての条件で保存した両方の組成物のアッセイは初期と類似しており、１００％ＬＣ〜１０６％ＬＣの範囲内である。初期と比べて、任意の条件での４０％または４５％ＡＰＩ組成物のどちらについても不純物の総量に有意差は観察されなかったが、保存条件／温度が上がるにつれてわずかに増加する傾向があった。２週間時点の４０％ＡＰＩ組成物の不純物の総量は約４．４％であり、条件／温度と共にわずかに上昇傾向を示す。２週間時点の４５％ＡＰＩ組成物の不純物の総量は約４．５％であり、同様に条件／温度と共にわずかに上昇傾向を示す。
【０１１４】
【表１９】
0006908769.tif 000021
【０１１５】
【表２０】
0006908769.tif 000022
【０１１６】
１カ月時点の試験結果
[00113]４０％および４５％ＡＰＩ組成物の噴霧乾燥粉末粒子形態を図１３Ａ〜１３Ｄに示す。パネルＡは初期時点を示し、パネルＢは５℃を示し、パネルＣは２５℃／６０％ＲＨを示し、およびパネルＤは４０℃／７５％ＲＨを示す。任意の条件に関する１カ月時点の４０％および４５％ＡＰＩ組成物の形態は、大きく変化しなかった。安定性に関する１カ月間保存後の組成物粉末の外観は、初期の観察については変わりがない。粉末は、凝集がほとんどないから凝集がない、白色からオフホワイトの自由流動粉末である（データ不図示）。
【０１１７】
[00114]図１４Ａ〜１４Ｃに示されているように、１カ月時点および任意の条件での４０％（パネルＡ）および４５％（パネルＢ）ＡＰＩ組成物の粒子径分布は、初期と極めて類似している（パネルＣに示されたデータ表）。
【０１１８】
[00115]古い組成物から形成されたＴ＝０エマルションに関して、液滴径が再現性のある増加を示す。エマルションが形成された２４時間後、液滴径は初期の組成物と極めて類似した値に低下した。全ての試料に関する平衡液滴径は約１９０ｎｍである。表５−７および図１５Ａ〜１５Ｄが示すように、２４時間エマルションに関する安定性保存条件または期間の関数としてのエマルション液滴径に、有意差は観察されない。図１５Ａ〜１５Ｄは、４０％（パネルＡ、初期；パネルＢ、４〜２４時間後）および４５％（パネルＣ、初期；パネルＤ、４〜２４時間後）ＡＰＩ噴霧乾燥組成物から形成されたエマルションの液滴径分布を例示する。第２セットの液滴測定は２４時間後ではなく４時間後に行った。
【０１１９】
【表２１】
0006908769.tif 000023
【０１２０】
[00116]水含量を表５−８に要約する。水含量は、１カ月時点の全ての組成物試料および全ての条件に関して極めて低い。１カ月時点の全ての条件での４０％ＡＰＩ組成物試料の水含量は初期よりわずかに高いが、依然として比較的乾燥している。表５−４に示された２週間のデータと対比して、水含量はわずかに増加した（＜０．１％水）。
【０１２１】
【表２２】
0006908769.tif 000024
【０１２２】
[00117]ＤＳＣ熱イベントは、１カ月保存後の４０％および４５％ＡＰＩ組成物が類似していることを全ての条件に対して示している（データ不図示）。全ての条件での両方の組成物の冷却時の凝固温度は約−３１℃であるが、エンタルピーは、４０％ＡＰＩ組成物と比べて４５％ＡＰＩ組成物がわずかに高い。全ての試料に関する加熱時の発熱２および融解温度は極めて類似しており、やはりエンタルピーは、４０％ＡＰＩ組成物と比べて４５％ＡＰＩ組成物がわずかに大きい。２週間データと対比して有意差はない。
【０１２３】
[00118]１カ月保存した４０％ＡＰＩ組成物について測定したアッセイおよび純度を表５−９に要約し、初期と比較し、１カ月保存した４５％ＡＰＩ組成物については表５−１０に要約し、初期と比較する。１カ月および全ての条件で保存した両方の組成物のアッセイは理論上に近く、最も高いアッセイ値は１０５．７％ＬＣであり、最も低いアッセイ値は９９．１％ＬＣである。不純物は、安定性に関して時間と共にレベルが高くなる傾向があるように見えるが、５℃の対照試料がほぼ同程度の傾向を示しており、差は、純度方法に応じた差に起因し得る可能性があることを示唆している。
【０１２４】
【表２３】
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【０１２５】
【表２４】
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【０１２６】
[00119]本明細書に引用された全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物および特許出願が参照により組み込まれると具体的におよび個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
[00120]本発明は、例示的な実施形態を参照して記載されてきたが、本発明の範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得、その要素に対して同等物が代用され得ることが当業者に理解されるであろう。さらに、その本質的な範囲から逸脱することなく、特定の状況または材料を教示に適合させるように多くの変更形態がなされ得る。したがって、本発明は、本発明を実施するために企図された最良の形態として開示された特定の実施形態に限定されないが、本発明は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある全ての実施形態を含むことが意図される。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
少なくとも３５％のカプリル酸トリグリセリドを含む活性剤；少なくとも１種類の界面活性剤；吸着剤；および皮膜形成ポリマー、を含む固形医薬組成物。
［態様２］
自己乳化型噴霧乾燥組成物である、態様１に記載の固形医薬組成物。
［態様３］
約５μｍ〜約５０μｍの平均直径を有する噴霧乾燥粒子を含む、先行する態様のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
［態様４］
噴霧乾燥医薬組成物が、周囲条件で少なくとも約４時間安定なエマルションを水性使用環境で形成する、先行する態様のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
［態様５］
エマルションが、約２００ｎｍ〜３００ｎｍの平均液滴径を有する液滴を形成する、態様４に記載の固形医薬組成物。
［態様６］
カプリル酸トリグリセリドが、組成物全体の約４０重量％〜約６５重量％の量で存在する、先行する態様のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
［態様７］
少なくとも１種類の界面活性剤が、ポリオキシル硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル、レシチン、ホスファチジルコリン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、先行する態様のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
［態様８］
少なくとも２種類の界面活性剤を含む、先行する態様のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
［態様９］
少なくとも２種類の界面活性剤の少なくとも１種類が、ポリオキシル硬化ヒマシ油を含む、態様８に記載の固形医薬組成物。
［態様１０］
ポリオキシル硬化ヒマシ油が、組成物全体の少なくとも２．５重量％の量で存在する、態様９に記載の固形医薬組成物。
［態様１１］
少なくとも２種類の界面活性剤の比が、互いに対して約１：１重量比である、態様８に記載の固形医薬組成物。
［態様１２］
補助界面活性剤をさらに含む、先行する態様のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
［態様１３］
補助界面活性剤が、カプリル酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、ラウログリコール、およびそれらの組み合わせから選択される、態様１２に記載の固形医薬組成物。
［態様１４］
吸着剤がヒュームドシリカ（ｆｕｍｅｄ  ｓｉｌｉｃａ）である、先行する態様のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
［態様１５］
ヒュームドシリカが、組成物全体の少なくとも約２ｗｔ％の量で存在する、態様１４に記載の固形医薬組成物。
［態様１６］
皮膜形成ポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはポリビニルピロリドン−酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ−ＶＡ）である、先行する態様のいずれか一項に記載の固形医薬組成物。
［態様１７］
皮膜形成ポリマーが、組成物全体の少なくとも約８ｗｔ％の量で存在する、態様１６に記載の固形医薬組成物。
［態様１８］
それを必要とする対象における認知機能低下を伴う疾患または障害を治療する方法であって、前記対象のケトン体濃度を上昇させるのに有効な量で態様１に記載の医薬組成物を対象に投与して、これにより前記疾患または障害を治療するステップを含む方法。
［態様１９］
認知機能低下を伴う疾患または障害が、アルツハイマー病および加齢に伴う記憶障害から選択される、態様１８に記載の方法。
［態様２０］
患者が、ＡｐｏＥ４遺伝子型を欠くかどうかを決定するステップをさらに含む、態様１８または１９に記載の方法。
［態様２１］
組成物が、約０．０５ｇ／ｋｇ／日〜約１０ｇ／ｋｇ／日の用量で投与される、請求１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
［態様２２］
皮膜形成ポリマーが、噴霧乾燥医薬組成物を形成するための溶液に吸着剤の前に添加される、態様１に記載の固形医薬組成物を作成する方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４】
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【図１５】
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