(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩である、薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記結晶形態が、結晶形態Ｉであり、前記結晶形態Ｉが、２シータ±０．２°に関して、５．５°、７．５°、７．９°、１４．９°、１５．７°、１６．８°、１７．６°、１９．３°、および２２．４°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩の結晶形態。
【請求項３】
前記結晶形態Ｉが、図４
【化４】
0006933770.tif 000052
に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ここで、ピーク配置がプラスまたはマイナス０．２°（２シータ）だけ変動する、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項４】
前記結晶形態Ｉが、１５７±３℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項２または３に記載の結晶形態。
【請求項５】
前記結晶形態Ｉが、図５
【化５】
0006933770.tif 000053
に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、ここで、ＤＳＣに関連した温度読み取り値は、±３℃変動する、請求項２から４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項６】
前記結晶形態が、結晶形態ＩＩであり、前記結晶形態ＩＩが、２シータ±０．２°に関して、７．５°、９．６°、１４．０°、１４．９°、１６．１°、１６．９°、２０．８°、２１．０°、および２６．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩の結晶形態。
【請求項７】
前記結晶形態ＩＩが、図６
【化６】
0006933770.tif 000054
に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ここで、ピーク配置がプラスまたはマイナス０．２°（２シータ）だけ変動する、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項８】
前記結晶形態ＩＩが、１４７±３℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項６または７に記載の結晶形態。
【請求項９】
前記結晶形態ＩＩが、図７
【化７】
0006933770.tif 000055
に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、ここで、ＤＳＣに関連した温度読み取り値は、±３℃変動する、請求項６から８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１０】
前記結晶形態が、結晶形態ＩＩＩであり，前記結晶形態ＩＩＩが、２シータ±０．２°に関して、７．８°、８．１°、８．３°、１５．０°、１５．７°、１６．７°、２０．０°、２１．１°、および２１．７°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩の結晶形態。
【請求項１１】
前記結晶形態ＩＩＩが、図８
【化８】
0006933770.tif 000056
に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ここで、ピーク配置がプラスまたはマイナス０．２°（２シータ）だけ変動する、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１２】
前記結晶形態ＩＩＩが、１４４±３℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１０または１１に記載の結晶形態。
【請求項１３】
前記結晶形態ＩＩＩが、図９
【化９】
0006933770.tif 000057
に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、ここで、ＤＳＣに関連した温度読み取り値は、±３℃変動する、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１４】
前記結晶形態が、結晶形態ＩＶであり、前記結晶形態ＩＶが、２シータ±０．２°に関して、７．５°、８．０°、１４．８°、１６．１°、１７．０°、２０．３°、２１．１°、２４．６°、および２６．７°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩の結晶形態。
【請求項１５】
前記結晶形態ＩＶが、図１０
【化１０】
0006933770.tif 000058
に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ここで、ピーク配置がプラスまたはマイナス０．２°（２シータ）だけ変動する、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
前記結晶形態ＩＶが、１３６±３℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１４または１５に記載の結晶形態。
【請求項１７】
前記結晶形態ＩＶが、図１１
【化１１】
0006933770.tif 000059
に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、ここで、ＤＳＣに関連した温度読み取り値は、±３℃変動する、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１８】
前記結晶形態が、結晶形態Ｖであり、前記結晶形態Ｖが、２シータ±０．２°に関して、６．９°、７．９°、１０．７°、１６．７°、１７．６°、２１．１°、２１．８°、２２．８°、および２６．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩の結晶形態。
【請求項１９】
前記結晶形態Ｖが、図１２
【化１２】
0006933770.tif 000060
に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ここで、ピーク配置がプラスまたはマイナス０．２°（２シータ）だけ変動する、請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
前記結晶形態Ｖが、１５９±３℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１８または１９に記載の結晶形態。
【請求項２１】
前記結晶形態Ｖが、図１３
【化１３】
0006933770.tif 000061
に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、ここで、ＤＳＣに関連した温度読み取り値は、±３℃変動する、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２２】
前記結晶形態が、結晶形態ＶＩであり、前記結晶形態ＶＩが、２シータ±０．２°に関して、６．１°、８．６°、９．５°、１５．４°、２０．４°、２１．９°、２２．５°、２４．２°、および２５．２°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩の結晶形態。
【請求項２３】
前記結晶形態ＶＩが、図１４
【化１４】
0006933770.tif 000062
に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ここで、ピーク配置がプラスまたはマイナス０．２°（２シータ）だけ変動する、請求項２２に記載の結晶形態。
【請求項２４】
前記結晶形態ＶＩが、１２１±３℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項２２または２３に記載の結晶形態。
【請求項２５】
前記結晶形態ＶＩが、図１５
【化１５】
0006933770.tif 000063
に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、ここで、ＤＳＣに関連した温度読み取り値は、±３℃変動する、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項２６】
前記結晶形態が、結晶形態ＶＩＩであり、前記結晶形態ＶＩＩが、２シータ±０．２°に関して、４．７°、７．３°、８．９°、９．５°、１８．３°、２０．５°、２２．３°、２４．９°、および２８．４°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、請求項１に記載の塩の結晶形態。
【請求項２７】
前記結晶形態ＶＩＩが、図１６
【化１６】
0006933770.tif 000064
に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ここで、ピーク配置がプラスまたはマイナス０．２°（２シータ）だけ変動する、請求項２６に記載の結晶形態。
【請求項２８】
前記結晶形態ＶＩＩが、１４４±３℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項２６または２７に記載の結晶形態。
【請求項２９】
前記結晶形態ＶＩＩが、図１７
【化１７】
0006933770.tif 000065
に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられ、ここで、ＤＳＣに関連した温度読み取り値は、±３℃変動する、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項３０】
異性体Ａ：
【化２９】
0006933770.tif 000066
で富化されている、請求項１に記載の薬学的に許容される塩、または請求項２から２９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む調製物。
【請求項３１】
異性体Ｂ：
【化３０】
0006933770.tif 000067
で富化されている、請求項１に記載の薬学的に許容される塩、または請求項２から２９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む調製物。
【請求項３２】
異性体Ａ：
【化３１】
0006933770.tif 000068
の、異性体Ｂ：
【化３２】
0006933770.tif 000069
に対するモル比が１：５〜１：８である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩、または請求項２から２９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む調製物。
【請求項３３】
請求項１に記載の薬学的に許容される塩、または請求項２から２９のいずれか一項に記載の結晶形態、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防するための組成物であって、請求項１に記載の薬学的に許容される塩、または請求項２から２９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、組成物。
【請求項３５】
前記塩または結晶形態が、１、２、３、または４種の追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶに対する併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項３５または３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記追加の治療剤が、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記追加の治療剤が、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
療法に使用するための、請求項１に記載の薬学的に許容される塩、または請求項２から２９のいずれか一項に記載の結晶形態を含む組成物。
【請求項４１】
前記追加の治療剤が前記塩または結晶形態と同時投与されることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記塩または結晶形態が、同時投与のために、前記追加の治療剤と単位剤形内で組み合わされる、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記塩または結晶形態が投与され、前記追加の治療剤が逐次的に投与されることを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４４】
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わされる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４５】
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加治療剤と組み合わされる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４６】
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わされる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４７】
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わされる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４８】
両方の異性体化合物を含む開始混合物中で、異性体Ａ：
【化３３】
0006933770.tif 000070
の異性体化合物の量を、異性体Ｂ：
【化３４】
0006933770.tif 000071
の異性体化合物の量に比べて、または異性体Ｂの異性体化合物の量を、異性体Ａの異性体化合物の量に比べて増加させる方法であって、
前記開始混合物を、溶媒の存在下で、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム水酸化物と接触させて、両方の異性体化合物のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩混合物を形成することを含み、前記塩混合物が、前記開始混合物中の異性体Ａおよび異性体Ｂの異性体化合物の相対量と比較した場合、異性体Ｂの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Ａの異性体塩を有する、または異性体Ａの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Ｂの異性体塩を有する、方法。
【請求項４９】
異性体Ｂの異性体化合物の量に比べて異性体Ａの異性体化合物の量を増加させることを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
異性体Ａの異性体化合物の量に比べて異性体Ｂの異性体化合物の量を増加させることを含む、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１７年８月１７日に出願した米国仮出願第６２／５４６，９７４号の利益および優先権を主張する。米国仮出願第６２／５４６，９７４号の内容はすべて、その全体が、本明細書に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置または予防に使用するためのＨＩＶカプシド阻害剤のコリン塩形態、およびその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科を含む陽性一本鎖ＲＮＡウイルスは、多くのヒトおよび動物の疾患を引き起こす、亜科ＯｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅならびにＡｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属、およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属のウイルスを含む。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓの中でも、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染症は、Ｔヘルパー細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全を生じ、日和見感染しやすくする。高活性の抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）でＨＩＶ−１感染症を処置することは、ウイルス量を減少させ、疾患進行を有意に遅延させることに有効であることが証明されている（Ｈａｍｍｅｒ，
Ｓ．Ｍ．ら、ＪＡＭＡ、２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁）。しかし、これらの処置は、現在の療法に耐性があるＨＩＶ株の出現につながる可能性がある（Ｔａｉｗｏ，  Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁；Ｓｍｉｔｈ，  Ｒ．  Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁）。したがって、新規抗レトロウイルス剤を発見し、これらの調製および精製のための方法を開発し、ならびにそれの改善された医薬製剤を調製する必要性が継続して存在する。本明細書で開示されるＨＩＶカプシド阻害剤のコリン塩形態は、これらおよび他の必要性を満たす助けとなる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｈａｍｍｅｒ，  Ｓ．Ｍ．ら、ＪＡＭＡ、２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁
【非特許文献２】Ｔａｉｗｏ，  Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ，  Ｒ．  Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本出願は、化合物１のコリン塩：
【化１】
0006933770.tif 000002
を提供する。
本出願は、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。
【０００６】
本出願は、化合物１のコリン塩の結晶形態をさらに提供する。
【０００７】
本出願は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、治療有効量のコリン塩、またはその結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法をさらに提供する。
【０００８】
本出願は、療法に使用するための、化合物１のコリン塩、またはその結晶形態をさらに提供する。
【０００９】
本出願は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、治療有効量のコリン塩、または結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に使用するための化合物１のコリン塩、またはその結晶形態をさらに提供する。
【００１０】
本出願は、両方の異性体化合物を含む開始混合物中で、異性体Ａ：
【化２】
0006933770.tif 000003
の異性体化合物の量を、異性体Ｂ：
【化３】
0006933770.tif 000004
の異性体化合物の量に比べて、または異性体Ｂの異性体化合物の量を、異性体Ａの異性体化合物の量に比べて増加させる方法であって、
開始混合物を、溶媒の存在下で、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム水酸化物と接触させて、両方の異性体化合物のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩混合物を形成することを含み、塩混合物が、開始混合物中の異性体Ａおよび異性体Ｂの異性体化合物の相対量と比較した場合、異性体Ｂの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Ａの異性体塩を有する、または異性体Ａの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Ｂの異性体塩を有する、方法をさらに提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩である、薬学的に許容される塩。
（項目２）
項目１に記載の塩の結晶形態。
（項目３）
結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、結晶形態Ｖ、結晶形態ＶＩ、および結晶形態ＶＩＩから選択される、項目２に記載の結晶形態。
（項目４）
前記結晶形態Ｉが、２シータ±０．２°に関して、５．５°、７．５°、７．９°、１４．９°、１５．７°、１６．８°、１７．６°、１９．３°、および２２．４°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目５）
前記結晶形態が、結晶形態Ｉであり、前記結晶形態Ｉが、２シータ±０．２°に関して、５．５°、７．５°、７．９°、１４．９°、１５．７°、１６．８°、１７．６°、１９．３°、および２２．４°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目６）
前記結晶形態Ｉが、図４に実質的に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、項目３から５のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目７）
前記結晶形態Ｉが、約１５７℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３から６のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目８）
前記結晶形態Ｉが、図５に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３から７のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目９）
前記結晶形態ＩＩが、２シータ±０．２°に関して、７．５°、９．６°、１４．０°、１４．９°、１６．１°、１６．９°、２０．８°、２１．０°、および２６．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目１０）
前記結晶形態が、結晶形態ＩＩであり、前記結晶形態ＩＩが、２シータ±０．２°に関して、７．５°、９．６°、１４．０°、１４．９°、１６．１°、１６．９°、２０．８°、２１．０°、および２６．５°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目１１）
前記結晶形態ＩＩが、図６に実質的に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、項目３、９、および１０のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目１２）
前記結晶形態ＩＩが、約１４７℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および９から１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目１３）
前記結晶形態ＩＩが、図７に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および９から１２のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目１４）
前記結晶形態ＩＩＩが、２シータ±０．２°に関して、７．８°、８．１°、８．３°、１５．０°、１５．７°、１６．７°、２０．０°、２１．１°、および２１．７°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目１５）
前記結晶形態が、結晶形態ＩＩＩであり，前記結晶形態ＩＩＩが、２シータ±０．２°に関して、７．８°、８．１°、８．３°、１５．０°、１５．７°、１６．７°、２０．０°、２１．１°、および２１．７°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目１６）
前記結晶形態ＩＩＩが、図８に実質的に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、項目３、１４および１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目１７）
前記結晶形態ＩＩＩが、約１４４℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および１４から１６のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目１８）
前記結晶形態ＩＩＩが、図９に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および１４から１７のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目１９）
前記結晶形態ＩＶが、２シータ±０．２°に関して、７．５°、８．０°、１４．８°、１６．１°、１７．０°、２０．３°、２１．１°、２４．６°、および２６．７°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目２０）
前記結晶形態が、結晶形態ＩＶであり、前記結晶形態ＩＶが、２シータ±０．２°に関して、７．５°、８．０°、１４．８°、１６．１°、１７．０°、２０．３°、２１．１°、２４．６°、および２６．７°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目２１）
前記結晶形態ＩＶが、図１０に実質的に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、項目３、１９および２０のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２２）
前記結晶形態ＩＶが、約１３６℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および１９から２１のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２３）
前記結晶形態ＩＶが、図１１に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および１９から２２のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２４）
前記結晶形態Ｖが、２シータ±０．２°に関して、６．９°、７．９°、１０．７°、１６．７°、１７．６°、２１．１°、２１．８°、２２．８°、および２６．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目２５）
前記結晶形態が、結晶形態Ｖであり、前記結晶形態Ｖが、２シータ±０．２°に関して、６．９°、７．９°、１０．７°、１６．７°、１７．６°、２１．１°、２１．８°、２２．８°、および２６．９°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目２６）
前記結晶形態Ｖが、図１２に実質的に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、項目３、２４および２５のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２７）
前記結晶形態Ｖが、約１５９℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および２４から２６のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２８）
前記結晶形態Ｖが、図１３に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および２４から２７のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目２９）
前記結晶形態ＶＩが、２シータ±０．２°に関して、６．１°、８．６°、９．５°、１５．４°、２０．４°、２１．９°、２２．５°、２４．２°、および２５．２°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目３０）
前記結晶形態が、結晶形態ＶＩであり、前記結晶形態ＶＩが、２シータ±０．２°に関して、６．１°、８．６°、９．５°、１５．４°、２０．４°、２１．９°、２２．５°、２４．２°、および２５．２°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目３１）
前記結晶形態ＶＩが、図１４に実質的に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、項目３、２９および３０のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目３２）
前記結晶形態ＶＩが、約１２１℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および２９から３１のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目３３）
前記結晶形態ＶＩが、図１５に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および２９から３２のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目３４）
前記結晶形態ＶＩＩが、２シータ±０．２°に関して、４．７°、７．３°、８．９°、９．５°、１８．３°、２０．５°、２２．３°、２４．９°、および２８．４°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目３５）
前記結晶形態が、結晶形態ＶＩＩであり、前記結晶形態ＶＩＩが、２シータ±０．２°に関して、４．７°、７．３°、８．９°、９．５°、１８．３°、２０．５°、２２．３°、２４．９°、および２８．４°から選択される少なくとも３つのＸＲＰＤピークを有する、項目３に記載の結晶形態。
（項目３６）
前記結晶形態ＶＩＩが、図１６に実質的に示されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、項目３、３４および３５のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目３７）
前記結晶形態ＶＩＩが、約１４４℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および３４から３６のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目３８）
前記結晶形態ＶＩＩが、図１７に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、項目３および３４から３７のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目３９）
異性体Ａ：
【化２９】
0006933770.tif 000005
で富化されている、項目１に記載の薬学的に許容される塩、または項目２から３８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む調製物。
（項目４０）
異性体Ｂ：
【化３０】
0006933770.tif 000006
で富化されている、項目１に記載の薬学的に許容される塩、または項目２から３８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む調製物。
（項目４１）
異性体Ａ：
【化３１】
0006933770.tif 000007
の、異性体Ｂ：
【化３２】
0006933770.tif 000008
に対するモル比が約１：５〜約１：８である、項目１に記載の薬学的に許容される塩、または項目２から３８のいずれか一項に記載の結晶形態を含む調製物。
（項目４２）
項目１に記載の薬学的に許容される塩、または項目２から３８のいずれか一項に記載の結晶形態、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目４３）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の項目１に記載の薬学的に許容される塩、または項目２から３８のいずれか一項に記載の結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
（項目４４）
前記塩または結晶形態を、１、２、３、または４種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶに対する併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目４４または４５に記載の方法。
（項目４７）
前記追加の治療剤が、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記追加の治療剤が、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される、項目４４から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
療法に使用するための、項目１に記載の薬学的に許容される塩、または項目２から３８のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目５０）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の薬学的に許容される塩または結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法に使用するための、項目１に記載の薬学的に許容される塩、または項目２から３８のいずれか一項に記載の結晶形態。
（項目５１）
前記方法が、１、２、３または４種の追加の治療剤を投与することを含む、項目５０に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目５２）
前記追加の治療剤が前記塩または結晶形態と同時投与される、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目５３）
前記塩または結晶形態が、同時投与のために、前記追加の治療剤と単位剤形内で組み合わされる、項目５２に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目５４）
前記塩または結晶形態が投与され、前記追加の治療剤が逐次的に投与される、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目５５）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶに対する併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ならびにＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目５６）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、非ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目５７）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目５８）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目５９）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩と組み合わされる、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目６０）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加治療剤と組み合わされる、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目６１）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わされる、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目６２）
４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わされる、項目５１に記載の使用のための薬学的に許容される塩または結晶形態。
（項目６３）
両方の異性体化合物を含む開始混合物中で、異性体Ａ：
【化３３】
0006933770.tif 000009
の異性体化合物の量を、異性体Ｂ：
【化３４】
0006933770.tif 000010
の異性体化合物の量に比べて、または異性体Ｂの異性体化合物の量を、異性体Ａの異性体化合物の量に比べて増加させる方法であって、
前記開始混合物を、溶媒の存在下で、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム水酸化物と接触させて、両方の異性体化合物のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩混合物を形成することを含み、前記塩混合物が、前記開始混合物中の異性体Ａおよび異性体Ｂの異性体化合物の相対量と比較した場合、異性体Ｂの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Ａの異性体塩を有する、または異性体Ａの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Ｂの異性体塩を有する、方法。
（項目６４）
異性体Ｂの異性体化合物の量に比べて異性体Ａの異性体化合物の量を増加させることを含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
異性体Ａの異性体化合物の量に比べて異性体Ｂの異性体化合物の量を増加させることを含む、項目６３に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、異性体Ｂで富化された（上側トレース）および異性体Ａで富化された（下側トレース）化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル特徴を示す。
【００１２】
【図２】図２は、イソプロピルアルコールからの化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩のＸＲＰＤパターン特徴を示す（上側トレース：バルク結晶；下側トレース：針状）。
【００１３】
【図３】図３は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、材料ＡのＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００１４】
【図４】図４は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩのＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００１５】
【図５】図５は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩのＤＳＣサーモグラム特徴を示す。
【００１６】
【図６】図６は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００１７】
【図７】図７は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩのＤＳＣサーモグラム特徴を示す。
【００１８】
【図８】図８は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００１９】
【図９】図９は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラム特徴を示す。
【００２０】
【図１０】図１０は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＶのＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００２１】
【図１１】図１１は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＶのＤＳＣサーモグラム特徴を示す。
【００２２】
【図１２】図１２は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶのＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００２３】
【図１３】図１３は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶのＤＳＣサーモグラム特徴を示す。
【００２４】
【図１４】図１４は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶＩのＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００２５】
【図１５】図１５は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶＩのＤＳＣサーモグラム特徴を示す。
【００２６】
【図１６】図１６は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００２７】
【図１７】図１７は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶＩＩのＤＳＣサーモグラム特徴を示す。
【００２８】
【図１８】図１８は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩のエタノール溶媒和物形態のＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００２９】
【図１９】図１９は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩のテトラヒドロフラン溶媒和物形態のＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【００３０】
【図２０】図２０は、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物形態のＸＲＰＤパターン特徴を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
詳細な説明
本発明は、ＨＩＶカプシド阻害剤Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（すなわち、化合物１、以下を参照されたい）の、コリン塩である新規固体形態に関する。当業者であれば、化合物構造は、一般的に認識されている命名システムおよび記号を使用して命名または特定することができることを理解している。例として、化合物は、一般的名称、系統的または非系統的名称を用いて命名または特定することができる。化学の当技術分野で一般的に認識されている命名システムおよび記号は、これらに限定されないが、ケミカルアブストラクトサービス（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ））および国際純正応用化学連合（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ））を含む。したがって、上記に提供された化合物１に対する化合物構造も、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドと命名または特定することができる。
【化４】
0006933770.tif 000011
【００３２】
化合物１は、弱酸（スルホンアミドにおいてｐＫＡ６．７）または弱塩基（ピリジンにおいてｐＫａ＜１）であることができ、以下に示されている通り、Ｃ−Ｃ結合の１つに沿って回転し得る２つのアトロプ異性体、異性体Ａおよび異性体Ｂからなる。溶液中では、２つのアトロプ異性体は、温度およびｐＨに応じて、約１：５〜１：８（異性体Ａ：異性体Ｂ）の比率で共存する。この２つのアトロプ異性体はクロマトグラフィーで分離することができるが、これらは溶液中で再平衡化することができる（ｔ１／２は３７℃で約１〜２時間、回転性エネルギーバリアは約２４ｋｃａｌ／モルである）。
【化５】
0006933770.tif 000012
【００３３】
本明細書に記載されているように、異性体Ａまたは異性体Ｂは、結晶化により富化させることができる。本明細書に記載のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩に対して、アトロプ異性体のいずれかを、異なる結晶形態の形成を介して富化させることができる。
【００３４】
本発明の固体形態は、化合物１の塩形態（非晶質と結晶の両方）を含む。本明細書で使用される場合、「固体形態」とは一般的に、非晶質または結晶であることができる固体の化学物質を指す。一部の実施形態では、本発明の固体形態は、非晶質または結晶であることができる化合物１のコリン塩である。化合物１の結晶コリン塩は、異なる結晶形態（すなわち、異なる多形または擬似多形の形態を有する）で存在することができる。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「結晶形態」は、結晶性物質のある特定の格子配置（例えば、塩）を指すことが意図される。同じ物質の異なる結晶形態は通常、結晶形態のそれぞれの特徴である異なる物理的特性に起因する、異なる結晶格子（例えば、単位格子）を有する。ある場合には、異なる格子配置は、異なる水または溶媒の含有量を有する。
【００３６】
本発明によると、化合物１のコリン塩の結晶形態は、化合物１の合成および／または精製に有用であることができる。例えば、化合物１のコリン塩の結晶形態は、化合物１の合成における中間体であることができる。加えて、化合物１のコリン塩の異なる結晶形態は、医学的または薬学的使用のためのバイオアベイラビリティー、安定性、純度、および／または製造可能性に関して異なる特性を有し得る。医薬品原薬または活性成分の結晶構造の変動は、医薬製品または活性成分における溶解速度（バイオアベイラビリティーなどに影響を与え得る）、製造可能性（例えば、取扱いの容易さ、公知の強度の用量を常に調製する能力）、および安定性（例えば、熱安定性、貯蔵寿命など）に影響を与え得る。このような変動は、異なる投与量または送達形態、例えば、液剤、または錠剤およびカプセル剤を含む固形経口剤形などの医薬組成物の調製または製剤化に影響を与え得る。非結晶性または非晶質形態の他の形態と比較して、結晶形態は、所望のまたは適切な吸湿性、粒径の制御、溶解速度、溶解度、純度、物理的および化学的安定性、製造可能性、収率、および／またはプロセス制御を提供することができる。よって、化合物１のコリン塩の結晶形態は、化合物の製造方法の改善、化合物の医薬品形態の安定性もしくは保存性、化合物の原薬の安定性もしくは保存性ならびに／または活性剤としての化合物のバイオアベイラビリティーおよび／もしくは安定性などの利点を提供することができる。
【００３７】
ある特定の溶媒および／または方法の使用は、上記に記載されている好ましい特徴の１つまたは複数を示し得る化合物１のコリンの異なる結晶形態をもたらすことが判明した。本明細書に記載の結晶形態の調製のための方法およびこれら結晶形態の特徴付けが以下に詳細に記載されている。
【００３８】
一部の実施形態では、本明細書に記載のコリン塩または結晶形態は、精製または実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、そのコリン塩または結晶形態が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明のコリン塩または結晶形態で富化された組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明のコリン塩または結晶形態を含有する組成物を含むことができる。一部の実施形態では、本発明のコリン塩または結晶形態は、約７５％またはそれよりも高い、８０％またはそれよりも高い、８５％またはそれよりも高い、９０％またはそれよりも高い、９５％またはそれよりも高い、９８％またはそれよりも高い、または９９％またはそれよりも高い純度で調製することができる。
【００３９】
異なる結晶形態は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）など固体状態特徴付け方法で同定することができる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの他の特徴付け方法は、形態を同定することをさらに助け、ならびに安定性および溶媒／水の含有量を決定するのを助ける。
【００４０】
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは通常、特定の結晶形態のフィンガープリントと考えられる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、中でも、試料調製技術、結晶サイズ分布、使用される様々なフィルター、試料マウント手順、および利用した特定の装置に応じて広く変動し得ることが周知である。ある場合には、装置の種類または設定に応じて、新規ピークが観察され得るし、または現存するピークが消滅し得る。本明細書で使用される場合、「ピーク」という用語は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約５％の相対的な高さ／強度を有する反射を指す。さらに、装置による変動および他の要因が２シータ値に影響を与える可能性がある。よって、ピーク配置、例えば、本明細書で報告されたものなどは、プラスまたはマイナス約０．２°（２シータ）だけ変動する可能性があり、「実質的に」および「約」という用語は、本明細書のＸＲＰＤと関連して使用される場合、上述された変動を包含することを意図する。
【００４１】
同じように、ＤＳＣに関連した温度読み取り値は、装置、特定の設定、試料の調製などに応じて約±３℃変動する可能性がある。したがって、図のいずれかに示されているように「実質的に」ＤＳＣサーモグラムを有する本明細書で報告された結晶形態、または「約」という用語は、このような変動を受け入れると理解されている。
【００４２】
本発明は、ある特定の化合物またはその塩の結晶形態を提供する。一部の実施形態では、結晶形態は実質的に無水であってよい。一部の実施形態では、結晶形態は水和または溶媒和されていてもよい。
【００４３】
化合物１  Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩
一部の実施形態では、化合物１は、非晶質または結晶であることができるＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩として単離することができる。一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩は結晶である。
【００４４】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態は、結晶性材料Ａ、結晶形態Ｉ、結晶形態ＩＩ、結晶形態ＩＩＩ、結晶形態ＩＶ、結晶形態Ｖ、結晶形態ＶＩ、および結晶形態ＶＩＩから選択される。
【００４５】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶性材料Ａは、図３に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００４６】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Ｉは、図４に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００４７】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Ｉは、２シータ±０．２°に関して、５．５°、７．５°、７．９°、１４．９°、１５．７°、１６．８°、１７．６°、１９．３°、および２２．４°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸＲＰＤピークを有する。
【００４８】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Ｉは、図５に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００４９】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Ｉは、約１５７℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００５０】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＩは、図６に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００５１】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＩは、２シータ±０．２°に関して、７．５ｏ、９．６°、１４．０°、１４．９°、１６．１°、１６．９°、２０．８°、２１．０°、および２６．５°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸＲＰＤピークを有する。
【００５２】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＩは、図７に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００５３】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＩは、約１４７℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００５４】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＩＩは、図８に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００５５】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＩＩは、２シータ±０．２°に関して、７．８°、８．１°、８．３°、１５．０°、１５．７°、１６．７°、２０．０°、２１．１°、および２１．７°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸＲＰＤピークを有する。
【００５６】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＩＩは、図９に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００５７】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＩＩは、約１４４℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００５８】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＶは、図１０に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００５９】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＶは、２シータ±０．２°に関して、７．５°、８．０°、１４．８°、１６．１°、１７．０°、２０．３°、２１．１°、２４．６°、および２６．７°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸＲＰＤピークを有する。
【００６０】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＶは、図１１に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００６１】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＩＶは、約１３６℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００６２】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Ｖは、図１２に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００６３】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Ｖは、２シータ±０．２°に関して、６．９°、７．９°、１０．７°、１６．７°、１７．６°、２１．１°、２１．８°、２２．８°、および２６．９°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸＲＰＤピークを有する。
【００６４】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Ｖは、図１３に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００６５】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態Ｖは、約１５９℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００６６】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＶＩは、図１４に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００６７】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＶＩは、２シータ±０．２°に関して、６．１°、８．６°、９．５°、１５．４°、２０．４°、２１．９°、２２．５°、２４．２°、および２５．２°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸＲＰＤピークを有する。
【００６８】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＶＩは、図１５に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００６９】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＶＩは、約１２１℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００７０】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＶＩＩは、図１６に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００７１】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＶＩＩは、２シータ±０．２°に関して、４．７°、７．３°、８．９°、９．５°、１８．３°、２０．５°、２２．３°、２４．９°、および２８．４°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、または少なくとも９つのＸＲＰＤピークを有する。
【００７２】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＶＩＩは、図１７に実質的に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００７３】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態ＶＩＩは、約１４４℃の溶融開始を有するＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる。
【００７４】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態は溶媒和している。
【００７５】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態はエタノール溶媒和物である。
【００７６】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態、エタノール溶媒和物は、図１８に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００７７】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態はテトラヒドロフラン溶媒和物である。
【００７８】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態、テトラヒドロフラン溶媒和物は、図１９に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００７９】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物である。
【００８０】
一部の実施形態では、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩の結晶形態、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物は、図２０に実質的に示されているＸＲＰＤプロファイルを有する。
【００８１】
本出願は、両方の異性体化合物を含む開始混合物中で、異性体Ａ：
【化６】
0006933770.tif 000013
の異性体化合物の量を、異性体Ｂ：
【化７】
0006933770.tif 000014
の異性体化合物の量に比べて、または異性体Ｂの異性体化合物の量を、異性体Ａの異性体化合物の量に比べて増加させる方法であって、
【００８２】
開始混合物を、溶媒の存在下で、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム水酸化物と接触させて、両方の異性体化合物のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム塩混合物を形成することを含み、塩混合物が、開始混合物中の異性体Ａおよび異性体Ｂの異性体化合物の相対量と比較した場合、異性体Ｂの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Ａの異性体塩を有する、または異性体Ａの異性体塩の量に比べて増加した量の異性体Ｂの異性体塩を有する、方法をさらに提供する。
【００８３】
一部の実施形態では、方法は、異性体Ｂの異性体化合物の量に比べて異性体Ａの異性体化合物の量を増加させることを含む。一部の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびイソプロピルエーテル、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される。一部の実施形態では、異性体Ｂの異性体化合物の量に比べて異性体Ａの異性体化合物の量を増加させる方法は、塩混合物を乾燥させて、異性体Ｂの異性体化合物の量に比べて増加した量の異性体Ａの異性体化合物を含む第２の塩混合物を形成することをさらに含む。
【００８４】
一部の実施形態では、方法は、異性体Ａの異性体化合物の量に比べて異性体Ｂの異性体化合物の量を増加させることを含む。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、イソプロピルエーテル、ヘプタン、およびトルエン、またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される。
【００８５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩、またはその結晶形態は異性体Ａで富化されている。一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩または結晶形態は異性体Ｂで富化されている。本明細書で使用される場合、「富化される」という用語は、富化される前の混合物中の化合物、塩、または異性体化合物の量と比較した場合、混合物中の特定の化合物、塩、または異性体化合物の量の増加を指す。例えば、異性体Ａの異性体化合物で富化された混合物は、開始混合物中の異性体Ａおよび異性体Ｂの異性体化合物の相対量と比較した場合、異性体Ｂの異性体化合物に対して異性体Ａの異性体化合物の量が増加している。
【００８６】
以下の記載は、本開示が、特許請求された主題の例証として考えられるものとされ、添付の特許請求の範囲を例示された特定の実施形態に限定することを意図しないと理解して作成されたものである。本開示全体にわたり使用されている表題は便宜上提供されるものであり、特許請求の範囲を限定するものと決して解釈されてはならない。任意の表題下で例示された実施形態は、任意の他の表題下で例示された実施形態と組み合わせることができる。
【００８７】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、当業者により一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００８８】
商標が本明細書で使用される場合、これは、商標の製品および商標の製品の活性医薬成分（複数可）を独立して含むことを意図する。
【００８９】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「その化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「そのアッセイ」への言及は、１種または複数種のアッセイへの言及を含む、などである。
【００９０】
「薬学的に許容される」とは、獣医学的またはヒトの薬学的使用に対して適切な医薬組成物を調製するのに有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
【００９１】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、限定なしで、ヒトまたは飼育動物における使用に許容されるとして米国食品医薬品局により認可された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、香味向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤を含む。
【００９２】
「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する（または保有する形態に変換され得る）化合物の塩を指す。
【００９３】
「被験体（複数可）」とは、ヒト、飼育動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ）、実験動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、およびサル）などを指す。
【００９４】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」とは、有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本開示の目的のため、有益なまたは所望の結果として、これらに限定されないが、症状の軽減および／または症状の範囲の減退および／または疾患もしくは状態に関連する症状の悪化の予防が挙げられる。一実施形態では、「処置」または「処置すること」は、以下のうちの１つまたは複数を含む：ａ）疾患もしくは状態を阻害する（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくは複数の症状を低減させる、および／または疾患もしくは状態の範囲を減退させる）；ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくは複数の症状の発症を遅らせるもしくは止める（例えば、疾患または状態を安定化させる、疾患または状態の悪化または進行を遅延させる）、および／またはｃ）疾患もしくは状態を緩和する、例えば、臨床症状の後退を引き起こす、病態を回復させる、疾患の進行を遅延させる、生活の質を上げる、および／もしくは延命する。
【００９５】
本明細書で使用される場合、疾患または状態の発症を「遅延させること」とは、疾患または状態の発症を引き延ばす、妨害する、遅らせる、遅滞させる、安定化させるおよび／または延期することを意味する。この遅延は、病歴および／または処置されている被験体に応じて、時間の長さが異なる可能性がある。当業者にとっては明らかなように、十分なまたは有意な遅延は、被験体が疾患または状態を発症しないという点で、実際には、予防を包含することができる。例えば、ＡＩＤＳの発症を「遅延させる」方法とは、この方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠内で疾患の発症の確率を減少させる、および／または所与の時間枠内で疾患の範囲を減少させる方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を使用する臨床研究に基づくことができる。例えば、ＡＩＤＳの発症は、被験体のＨＩＶ＋状況を確認し、被験体のＴ細胞カウント数またはＡＩＤＳ発症の他の徴候、例えば、極端な疲労、体重減少、持続性の下痢、高い発熱、頸部、腋窩もしくは鼠径部リンパ節の膨張、またはＡＩＤＳに関連することが公知である日和見状態の存在（例えば、免疫系が機能している被験体においては一般的に現れず、ＡＩＤＳ患者において生じる状態）を評価することなど、公知の方法を使用して検出することができる。発症とは、最初に検出不能であり得る疾患進行を指すこともでき、出現、再発および発病を含む。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「予防」または「予防すること」とは、疾患の臨床症状が発症しないように、疾患または障害の発病を防ぐレジメンを指す。よって、「予防」は、被験体において疾患の徴候が検出可能となる前の、被験体への療法の施行（例えば、治療物質の投与）に関する（例えば、被験体に検出可能な感染因子（例えば、ウイルス）が存在しない場合の被験体への治療物質の投与）。被験体は、疾患または障害を発症するリスクがある個体、例えば、疾患または障害の発症または発病に関連することが公知の１つまたは複数のリスクファクターを有する個体であってよい。よって、「ＨＩＶ感染を予防すること」という用語は、検出可能なＨＩＶ感染を有さない被験体に抗ＨＩＶ治療物質を投与することを指す。抗ＨＩＶ予防療法の被験体は、ＨＩＶウイルスにかかるリスクがある個体であってよいことが理解されている。さらに、予防は、疾患または障害の発病に対して完全な保護をもたらし得ないことが理解されている。ある場合には、予防は、疾患または障害を発症するリスクを減少させることを含む。リスクの減少は、疾患または障害を発症するリスクの完全な排除をもたらし得ない。
【００９７】
本明細書で使用される場合、「リスクがある」個体は、処置される状態を発症するリスクがある個体である。「リスクがある」個体は、検出可能な疾患または状態を有していてもいなくてもよく、本明細書に記載の方法の処置前に検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が、疾患または状態の発症と相関し、当技術分野で公知の測定可能なパラメーターである１つまたは複数のいわゆるリスクファクターを有することを意味する。これらのリスクファクターのうちの１つまたは複数を有する個体は、これらのリスクファクター（複数可）を持たない個体よりも、疾患または状態を発症する確率が高い。例えば、ＡＩＤＳのリスクがある個体はＨＩＶを有する個体である。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「有効量」という用語は、疾患を処置するために被験体に投与された場合、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分な化合物の量を含めた、所望の生物学的もしくは医学的応答を引き出すのに有効な量、または疾患の罹患もしくは発病を防ぐのに有効な量を指す。有効量は、化合物、疾患、およびその重症度ならびに処置されるべき被験体の年齢、体重などに応じて変動する。有効量は、ある範囲の量を含むことができる。当技術分野で理解されているように、有効量は、１回または複数回の用量であってよく、すなわち、所望の処置結果を達成するために単回用量または複数回用量が必要とされ得る。有効量は１種または複数種の治療剤の投与との関連で考えることができ、単剤は、１種または複数種の他の薬剤と併せて、望ましいまたは有益な結果が達成され得る、または達成される場合、有効量で与えられたと考えることができる。任意の共投与される化合物の適切な用量は、化合物の組み合わせた作用（例えば、相加または相乗効果）により必要に応じて低下させることができる。
【００９９】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像の一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。１：１以外の比率のエナンチオマーの混合物は「スケールミック」混合物である。
【０１００】
「ジアステレオ異性体」とは、少なくとも２つの非対称原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【０１０１】
絶対立体化学はＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇＲ−Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。その絶対配置が未知の分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長においてこれらが平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と指定することができる。本明細書に記載の化合物および塩のいくつかは、結合軸の周囲に１つまたは複数の不斉中心および／または束縛回転を含有し、よって、絶対立体化学の点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じることができる。本開示は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、ジアステレオマー混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含むすべてのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができ、または従来の技術を使用して分割することができる。
【０１０２】
他に明示的に定義されている場合を除いて、本開示は、１つの互変異性体のみが明示的に表されていたとしても、本明細書で詳述された化合物のすべての互変異性体を含む（例えば、２つの互変異性体の一対が存在し得る１つの互変異性形態の提示により、両方の互変異性形態が意図され、記載される）。例えば、アミドを含有する化合物について言及されている（例えば、構造または化学名により）場合、このアミドがまるで単独でまたはイミド酸と一緒に明示的に列挙されているかのように、対応するイミド酸互変異性体が本開示に含まれ、記載されていることが理解されている。２つよりも多くの互変異性体が存在し得る場合、本開示は、たとえ単一の互変異性形態のみが化学名および／または構造により示されているとしても、すべてのこのような互変異性体を含む。
【０１０３】
本開示はまた、ありとあらゆる原子において、天然に存在する同位体の比率よりも高い比率で、これに限定されないが、重水素（２ＨまたはＤ）などの１つまたは複数の同位体で富化されてよい本明細書で開示されている任意の塩を含むことが当業者により理解されている。
【０１０４】
炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素原子が、重水素原子またはＤに置き換えられていてもよい（ここで、ｎは分子中の水素原子の個数である）化合物１のコリン塩もまた開示されている。当技術分野で公知のように、重水素原子は水素原子の非放射性同位体である。このような塩は、代謝に対する耐性を増加させることができ、よって、哺乳動物に投与された場合、化合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような塩は、当技術分野で周知の手段により、例えば、１つまたは複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発材料を利用することにより合成される。
【０１０５】
開示された塩に組み込むことができる同位体の例はまた、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉを含む。陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を試験するための陽電子放射断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）実験において有用であり得る。同位体標識された塩は一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または以前に利用されていた非標識試薬の代わりに、適当な同位体標識した試薬を使用して、以下に提示された実施例に記載されているものと類似の方法により調製することができる。
【０１０６】
本明細書に記載の化合物は、キラル中心および／または幾何異性体中心（ＥおよびＺ異性体）を有することができ、すべてのこのような光学異性体、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体が包含されることを理解されたい。化合物がこれらのキラル形態で表わされる場合、実施形態は、これらに限定されないが、特定のジアステレオマーまたはエナンチオマー富化形態を包含することが理解されている。キラリティーが特定されていないが、存在する場合、この実施形態は特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマー富化形態、またはこのような化合物（複数可）のラセミ混合物もしくはスケールミック混合物のいずれかを対象とすることが理解されている。
【０１０７】
好ましい実施形態では、本開示は、治療有効量のコリン塩または結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置における、本発明のコリン塩および結晶形態の使用に関する。
【０１０８】
好ましい実施形態では、本開示は、治療有効量のコリン塩または結晶形態を、それを必要とする被験体に投与することを含む、ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染を含むＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置における、本発明のコリン塩および結晶形態の使用に関する。
【０１０９】
低いＥＣ５０を有する化合物、そのコリン塩、または結晶形態を発見することが望ましい目標である。ＥＣ５０値とは、最大効力の５０％を達成する、アッセイでの化合物の濃度を指す。より低いＥＣ５０を有する化合物、塩、または結晶形態は、より高いＥＣ５０を有する化合物、塩、または結晶形態に対して、より低い化合物、塩、または結晶形態の濃度で同様の効力を達成する。よって、より低いＥＣ５０が創薬のために一般的に好ましい。
【０１１０】
良好な物理的および／または化学的安定性を有する化合物、その薬学的に許容される塩、または結晶形態を発見することが望ましい目標である。化合物、塩、または結晶形態の全体的な安定性の増加は、体内での循環時間の増加をもたらすことができる。分解が少ないと、安定した化合物、塩、または結晶形態は、より低い用量で投与し、依然として効力を維持することができる。また、分解が少ないと、化合物または塩の分解による副産物についての懸念が少なくなる。
【０１１１】
改善された薬物動態学的および／または薬力学的プロファイル、ならびに長い半減期を有する化合物、薬学的に許容されるその塩または結晶形態を発見することが望ましいゴールである。薬物が中程度または低いクリアランスおよび長い半減期を有することが有利である。これは、良好なバイオアベイラビリティーおよび全身曝露における高い曝露をもたらすことができるからである。化合物、塩または結晶形態のクリアランスの減少および半減期時間の増加は、効力に対して必要とされる１日用量を減少させ、したがってより良い効力および安全性プロファイルをもたらすことができる。よって、改善された薬物動態学的および／または薬力学的プロファイルならびに長い半減期は、より良い患者コンプライアンスを提供することができる。
【０１１２】
徐放性注射用製剤からの良好な薬物動態学的プロファイルを有する化合物、薬学的に許容されるその塩または結晶形態を発見することが望ましいゴールである。薬物が低いＥＣ５０および長く作用する薬物動態を有することは有利である。これは、低い投与頻度をもたらすことができるからである。投与頻度の減少はより良い患者コンプライアンスを提供することができる。投与頻度の減少は、ヘルスケアへのアクセスが困難であるか、または限定されている患者に対して望ましいことであり得る。
【０１１３】
使用の方法
一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩または結晶形態は、被験体においてＨＩＶ感染を予防するために使用される。一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩または結晶形態は、感染に対するリスクがある被験体において、ＨＩＶ感染を予防するために使用される。一部の実施形態では、本明細書で開示されているコリン塩または結晶形態は、性行為感染（sexually  acquired）ＨＩＶ−１のリスクを減少させるための曝露前予防（ＰｒＥＰ）のために使用される。本明細書で開示されている薬学的に許容される塩または結晶形態は、臨床的プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、およびインテグラーゼ阻害剤（ＩＮＳＴＩ）により選択される主要なＨＩＶ−１変異体に対して活性があると考えられている。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。
【０１１５】
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する、ＡＩＤＳを処置するまたはＡＩＤＳの発病を遅延させるための方法であって、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。
【０１１７】
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶウイルスの複製を阻害する、ＡＩＤＳを処置するまたはＡＩＤＳの発病を遅延させるための方法であって、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染を予防するための方法であって、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体は、ＨＩＶウイルスにかかるリスクがある、例えば、ＨＩＶウイルスにかかることと関連することが公知の１つまたは複数のリスクファクターを有する被験体である。
【０１１９】
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染を予防するための方法であって、治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体は、ＨＩＶウイルスにかかるリスクがある、例えば、ＨＩＶウイルスにかかることと関連することが公知の１つまたは複数のリスクファクターを有する被験体である。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。
【０１２１】
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を被験体に投与することを含む方法が開示される。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、およびＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種��（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤（ＨＩＶ  ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤（ＨＩＶ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤（ＨＩＶ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）においてＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（HIV  non-nucleoside  or  non-nucleotide  inhibitors  of  reverse  transcriptase）、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（HIV  nucleoside  or  nucleotide  inhibitors  of  reverse  transcriptase）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤（dendritic  ICAM-3  grabbing  nonintegrin  1  inhibitor）、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、���ＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、およびＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物１の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態を、ＨＩＶに対する併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、およびヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素転座阻害剤（HIV  nucleoside  reverse  transcriptase  translocation  inhibitor）からなる群から選択される治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の薬物療法における使用（例えば、被験体（例えば、ヒト）における、ＨＩＶ−１またはＨＩＶウイルス（例えばＨＩＶ−１）の複製またはＡＩＤＳまたはＡＩＤＳの発病を遅延させること）のための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態が開示される。
【０１２６】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染の薬物療法における使用（例えば、被験体（例えば、ヒト）における、ＨＩＶ−１またはＨＩＶウイルス（例えば、ＨＩＶ−１）の複製またはＡＩＤＳまたはＡＩＤＳの発病を遅延させること）のための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態が開示される。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染またはＨＩＶウイルスの複製またはＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの発病を遅延させるための医薬の製造における使用のための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態が開示される。一実施形態は、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの予防的もしくは治療的処置に使用するための、またはＡＩＤＳの治療的処置または発病を遅延させることに使用するための化合物１のコリン塩またはその結晶形態に関する。
【０１２８】
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染またはＨＩＶウイルスの複製またはＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの発病を遅延させるための医薬の製造に使用するための化合物１のコリン塩またはその結晶形態が開示される。一実施形態は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの予防的もしくは治療的処置に使用するための、またはＡＩＤＳの治療的処置もしくは発病を遅延させることに使用するための化合物１のコリン塩またはその結晶形態に関する。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染に対する医薬の製造のための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の使用が開示される。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態が開示される。
【０１３０】
一部の実施形態では、被験体（例えば、ヒト）におけるＨＩＶ感染に対する医薬の製造のための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の使用が開示される。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態が開示される。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、処置を必要とする被験体（例えば、ヒト）に対するものである。ある特定の実施形態では、使用の方法において、投与は、ＡＩＤＳを発症するリスクがある被験体（例えば、ヒト）に対するものである。
【０１３２】
療法における使用のための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態が本明細書で開示される。一実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの発病を遅延させる方法に使用するためのものである。
【０１３３】
一部の実施形態では、療法に使用するための化合物１のコリン塩またはその結晶形態が本明細書で開示される。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、被験体（例えば、ヒト）において、ＨＩＶ感染もしくはＨＩＶウイルスの複製もしくはＡＩＤＳを処置する、またはＡＩＤＳの発病を遅延させる方法に使用するためのものである。
【０１３４】
ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態もまた本明細書で開示されている。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置することを必要とする被験体において、ＨＩＶ感染を処置する方法に使用するための化合物１のコリン塩またはその結晶形態が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染しているヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＡＩＤＳを発症するリスクがある被験体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染し、ＡＩＤＳを発症したヒトである。
【０１３５】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するための化合物１のコリン塩またはその結晶形態が本明細書で開示される。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置することを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置する方法に使用するための化合物１のコリン塩またはその結晶形態が提供される。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染しているヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染しているが、ＡＩＤＳを発症していないヒトである。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＡＩＤＳを発症するリスクがある被験体である。ある特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＨＩＶに感染し、ＡＩＤＳを発症したヒトである。
【０１３６】
一実施形態では、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態が、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）本明細書に記載の追加の治療剤と組み合わせて提供される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、およびＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１３７】
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態が、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）本明細書に記載の追加の治療剤と組み合わせて提供される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドもしくは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドもしくはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの治療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、およびＨＩＶワクチン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一実施形態では、前記追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１３８】
一実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。特定の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。
【０１３９】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。特定の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染を処置または予防することを必要とする被験体においてＨＩＶ感染を処置または予防する方法に使用するために提供される。
【０１４０】
一部の実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、以下からなる群から選択される少なくとも１種の追加治療剤と組み合わせて提供される：
（１）ヌクレオシドの逆転写酵素転座阻害剤（「ＮＲＴＴＩ」）、例えば、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン三リン酸塩（ＭＫ−８５９１およびＥＦｄＡとしても公知）；
（２）ヌクレオシドまたはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（「ＮＲＴＩ」）、例えば、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ＧＳ−９１３１、およびＧＳ−９１４８；
（３）非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（「ＮＮＲＴＩ」）、例えば、エファビレンツ、エトラビリン、リルピビリン、ネビラピン、およびデラビルジン；（４）プロテアーゼ阻害剤（「ＰＩ」）、例えば、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、ＢＬ−００８、およびＴＭＣ−３１０９１；ならびに
（５）インテグラーゼストランド移動阻害剤（「ＩＮＳＴＩ」）、例えば、ビクテグラビル、カボテグラビル、ラルテグラビル、およびドルテグラビル。
【０１４１】
特定の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、個体がウイルスに曝露された場合、ＨＩＶ感染が定着するのを防ぐための、および／またはウイルスが永続する感染を確立しないようにするための、および／または疾患の症状が出現するのを阻止するための、および／またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに到達するのを阻止するための、例えば、曝露前予防法（ＰｒＥＰ）または曝露後予防法（ＰＥＰ）のための使用のために提供される。したがって、ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法が提供される。例えば、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染する（acquiring）リスクを減少させるための方法は、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の投与を
含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、１種または複数種の追加治療剤と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態、およびコリン賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１４２】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、個体がウイルスに曝露された場合、ＨＩＶ感染が定着するのを防ぐための、および／またはウイルスが永続する感染を確立しないようにするための、および／または疾患の症状が出現するのを阻止するための、および／またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに到達するのを阻止するための、例えば、曝露前予防法（ＰｒＥＰ）または曝露後予防法（ＰＥＰ）のための使用のために提供される。したがって、ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法が提供される。例えば、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、１種または複数種の追加治療剤と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態、およびコリン賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、より安全な性行為と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、ＨＩＶに感染するリスクがある個体への投与を含む。ＨＩＶに感染するリスクの高い個体の例として、限定なしで、ＨＩＶの性的伝播のリスクがある個体が挙げられる。
【０１４４】
一部の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、より安全な性行為と組み合わせて投与することを含む。ある特定の実施形態では、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１および／またはＨＩＶ−２）に感染するリスクを減少させるための方法は、ＨＩＶに感染するリスクがある個体への投与を含む。ＨＩＶに感染するリスクの高い個体の例として、限定なしで、ＨＩＶの性的伝播のリスクがある個体が挙げられる。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染するリスクの減少は少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％である。ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染するリスクの減少は少なくとも約７５％である。ある特定の実施形態では、ＨＩＶに感染するリスクの減少は約８０％、８５％、または９０％である。
【０１４６】
別の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための医薬の製造のための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の使用が開示される。
【０１４７】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染の処置のための医薬の製造のための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の使用が開示される。
【０１４８】
ＡＩＤＳの治療的処置またはＡＩＤＳ発病の遅延に使用するための、化合物１のコリン塩またはその結晶形態もまた本明細書で開示される。
【０１４９】
一部の実施形態では、ＡＩＤＳの治療的処置またはＡＩＤＳ発病の遅延に使用するための化合物１のコリン塩、またはその結晶形態が本明細書で開示されている。
【０１５０】
ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための化合物１のコリン塩、またはその結晶形態もまた本明細書で開示されている。
【０１５１】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的または治療的処置に使用するための化合物１のコリン塩、またはその結晶形態が本明細書で開示されている。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、研究ツールとして使用することができる。
【０１５３】
投与経路
化合物１のコリン塩またはその結晶形態（本明細書では活性成分とも呼ばれる）は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変動し得ることを認識されたい。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、開示された化合物、塩および結晶形態は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。
【０１５４】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、化合物の投与に適したシリンジを用いて投与してもよい。一部の実施形態では、シリンジは使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは再利用可能である。一部の実施形態では、シリンジは化合物１のコリン塩またはその結晶形態を予備充填している。
【０１５５】
一部の実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、注射デバイスを使用して、注射を介して投与することができる。一部の実施形態では、注射デバイスはシリンジであるか、またはシリンジを含み、このシリンジは手動で、またはシリンジを含有する注射デバイスの一部として、例えば、これらに限定されないが、ニードル安全シールドを有するものを利用することができる。例えば、およびこれらに限定されないが、携帯式または着用式オートインジェクター、携帯式または着用式マニュアルインジェクター、オンボディインジェクター、シレット、ジェット式インジェクター、またはペンインジェクターなどの多種多様な注射デバイスを使用することができ、そのそれぞれが再利用可能、または使い捨てであってよい。
【０１５６】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、シリンジを含むオートインジェクターを用いて投与することができる。一部の実施形態では、シリンジは使い捨てである。一部の実施形態では、シリンジは再利用可能である。一部の実施形態では、シリンジは化合物１のコリン塩またはその結晶形態を予備充填している。
【０１５７】
投与レジメン
化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、有効な投与レジメンに従い、所望の期間または継続期間の間、例えば、少なくとも約１日、少なくとも約１週間、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月、少なくとも約３カ月、少なくとも約４カ月、少なくとも約６カ月、または少なくとも約１２カ月もしくはそれよりも長い間、被験体に投与することができる。１つの変形形態では、塩または結晶形態は毎日または断続的スケジュールで投与される。１つの変形形態では、塩または結晶形態は毎月のスケジュールで投与される。１つの変形形態では、塩または結晶形態は２カ月ごとに投与される。１つの変形形態では、塩または結晶形態は３カ月ごとに投与される。１つの変形形態では、塩または結晶形態は４カ月ごとに投与される。１つの変形形態では、塩または結晶形態は５カ月ごとに投与される。１つの変形形態では、塩または結晶形態は６カ月ごとに投与される。
【０１５８】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、少なくとも約１カ月、少なくとも約４カ月、または少なくとも約６カ月被験体に投与することができる。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、少なくとも約１カ月被験体に皮下投与することができる。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、少なくとも約４カ月、または少なくとも約６カ月被験体に皮下または筋肉内投与することができる。
【０１５９】
化合物１のコリン塩またはその結晶形態の投与量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づき、処置の間に調整することができる。
【０１６０】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の投与量または投薬頻度は、投与する医師の判断に基づき、処置の間に調整することができる。
【０１６１】
化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、有効量で被験体（例えば、ヒト）に投与することができる。ある特定の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は毎日１回投与される。
【０１６２】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、治療有効量で被験体（例えば、ヒト）に投与することができる。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、毎日１回投与される。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、毎月投与される。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、３カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、４カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、６カ月ごとに投与される。
【０１６３】
本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、有効な投薬量で投与することができる。例えば、投薬量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物であることができる。ある特定の実施形態では、投薬量は約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、１００、１０５、１１０、１２０、１３０、１４０、または１５０ｍｇの化合物である。ある特定の実施形態では、投薬量は約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇである。
【０１６４】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１回の日用量（ａ  ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｄｏｓｅ）で投与される。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、約１ｍｇの１回の日用量で投与される。
【０１６５】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は毎月投与される。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、約１００ｍｇの用量で毎月投与される。
【０１６６】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、６カ月ごとに投与される。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、約６００ｍｇの用量で６カ月ごとに投与される。
【０１６７】
併用療法
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、ヒトに治療有効量の本明細書で開示される化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
【０１６８】
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置または予防する方法であって、ヒトに治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、ヒトに治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法が提供される。
【０１６９】
一実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加治療剤、およびコリン賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０１７０】
一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）追加治療剤、およびコリン賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１のコリン塩、またはその結晶形態を、ＨＩＶ感染を処置するのに適切な、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染を処置するための方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、ＨＩＶ感染を処置するのに適切な、治療有効量の１種または複数種の追加治療剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１種の追加治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、２種の追加治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、３種の追加治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、４種の追加治療剤と組み合わされる。１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される、異なる治療剤であってよく、および／またはこれらは異なるクラスの治療剤から選択することもできる。
【０１７４】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１種の追加治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、２種の追加治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、３種の追加治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、４種の追加治療剤と組み合わされる。１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される、異なる治療剤であってもよく、および／またはこれらは異なるクラスの治療剤から選択することもできる。
【０１７５】
ＨＩＶ併用療法の施行
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１種または複数種の追加治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、１種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは一般的に、治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態、および１種または複数種の追加治療剤が両方とも被験体の体内に存在するように、化合物１のコリン塩またはその結晶形態、および１種または複数種の追加治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次的に投与される場合、組合せは２回またはそれよりも多くの投与で投与することができる。
【０１７６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、１種または複数種の追加の治療剤と共投与するとは一般的に、治療有効量の化合物１のコリン塩またはその結晶形態、および１種または複数種の追加の治療剤が両方とも被験体の体内に存在するように、化合物１のコリン塩またはその結晶形態、および１種または複数種の追加の治療剤を同時または逐次投与することを指す。逐次的に投与される場合、組合せは、２回またはそれよりも多くの投与で投与することができる。
【０１７７】
共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投与量の投与前または投与後の、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の単位投与量の投与を含む。例えば、化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１種または複数種の追加の治療剤の投与から数秒、数分、または数時間以内に投与することができる。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。代わりに、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数秒または数分以内に、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の単位用量の投与が続く。他の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の単位用量が最初に投与され、数時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が続く。さらに他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、数時間の期間（例えば、１〜１２時間）後に、化合物１のコリン塩またはその結晶形態の単位用量の投与が続く。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、被験体への同時投与のために、１種または複数種の追加の治療剤と単位剤形内で組み合わされる。ある特定の実施形態では、このような単一剤形は、処置される状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所的（口腔内頬側（ｂｕｃｃａｌ）および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、開示された化合物は非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、単一剤形は経口投与のための固体剤形であってよい。
【０１７９】
本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、処置を予定している状態に適当な任意の経路により投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、鼻、局所的（頬側および舌下を含む）、経皮、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、非経口的に投薬することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、静脈内、皮下、または筋肉内に投薬することができる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、経口的に生物学的に利用可能であり、経口的に投薬することができる。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＨＩＶ  ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｏｒ  ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ＨＩＶ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｏｒ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｒｅｖｅｒｓｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有してもよい。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている化合物１の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を必要に応じて含有してもよい錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物、例えば、ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素転座阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびこれらの組合せを含有してもよい。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、このような錠剤は毎日１回の投薬に適している。
【０１８３】
ＨＩＶ併用療法
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、少なくとも１種の追加治療剤と共に投与される。
【０１８４】
上記実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶを処置するための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤（ｌａｔｅｎｃｙ  ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベースの療法、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ  ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ  ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１  Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系列キナーゼ−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３結合ノンインテグリン１（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ  ＩＣＡＭ−３  ｇｒａｂｂｉｎｇ  ｎｏｎｉｎｔｅｇｒｉｎ  １）阻害剤、ＨＩＶ  ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ  ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される抗ＨＩＶ薬剤であってよい。
【０１８５】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫ベースの療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
【０１８６】
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素転座阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリックな）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤、カプシド阻害剤、免疫ベースの療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、追加治療剤は、免疫調節物質、免疫療法剤、抗体薬物コンジュゲート、遺伝子修飾因子、遺伝子エディタ（例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ）、および細胞治療法、例えば、キメラ抗原受容体Ｔ−細胞、ＣＡＲ−Ｔ（例えば、ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）（アキシカブタゲンシロロイセル））、および操作したＴ細胞受容体、ＴＣＲ−Ｔから選択される。
【０１８７】
ＨＩＶ併用薬物
併用薬物の例として、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、およびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；カボテグラビルおよびリルピビリン；カボテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン；ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン；ラミブジン＋アバカビル；ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン；ロピナビル＋リトナビル；ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン；ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン；テノホビル＋ラミブジン；およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩；ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ−４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ−０８１２が挙げられる。
【０１８８】
他のＨＩＶ薬物
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例として、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、ＲＥＰ  ９、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ−７２８−Ｔ、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＡＧ−１１０５、ＡＰＨ−０８１２、ＢＩＴ−２２５、ＣＹＴ−１０７、ＨＧＴＶ−４３、ＨＰＨ−１１６、ＨＳ−１０２３４、ＩＭＯ−３１００、ＩＮＤ−０２、ＭＫ−１３７６、ＭＫ−８５０７、ＭＫ−８５９１、ＮＯＶ−２０５、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）、ＰＧＮ−００７、ＳＣＹ−６３５、ＳＢ−９２００、ＳＣＢ−７１９、ＴＲ−４５２、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、ＲＮ−１８、Ｉｍｍｕｇｌｏ、およびＶＩＲ−５７６が挙げられる。
【０１８９】
ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素転座阻害剤
ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素転座阻害剤（「ＮＲＴＴＩ」）の例として、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン三リン酸塩（ＭＫ−８５９１およびＥＦｄＡとしても公知）が挙げられる。
【０１９０】
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）、Ｔ−１６９、ＢＬ−００８、およびＴＭＣ−３１０９１１が挙げられる。
【０１９１】
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の例として、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＩＣ−２９２、ＫＭ−０２３、およびＶＭ−１５００が挙げられる。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤のさらなる例は、米国特許公開第ＵＳ２０１６／０２５０２１５号に開示されている。
【０１９２】
ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の例として、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ａｚｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ  ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスティナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、テノホビルジソプロキシルオロテート、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８、およびＫＰ−１４６１が挙げられる。
【０１９３】
一部の実施形態では、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤の例として、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ａｚｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ  ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスティナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ−１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ−５７５３、テノホビルジソプロキシルオロテート、ホジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ−９１３１、ＧＳ−９１４８、ＫＰ−１４６１、および４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）が挙げられる。
【０１９４】
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例として、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ−３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ−１５５６７、ジケトキノリン−４−１誘導体、インテグラーゼ−ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ−５２２、Ｍ−５３２、ＮＳＣ−３１０２１７、ＮＳＣ−３７１０５６、ＮＳＣ−４８２４０、ＮＳＣ−６４２７１０、ＮＳＣ−６９９１７１、ＮＳＣ−６９９１７２、ＮＳＣ−６９９１７３、ＮＳＣ−６９９１７４、スチルベン二スルホン酸、Ｔ−１６９およびカボテグラビルが挙げられる。
【０１９５】
ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリックな、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例として、ＣＸ−０５０４５、ＣＸ−０５１６８、およびＣＸ−１４４４２が挙げられる。
【０１９６】
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例として、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４結合阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
【０１９７】
ＣＣＲ５阻害剤の例として、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、アダプタビル（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ＴＤ−０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ−０７、ＭＢ−６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０１９８】
ｇｐ４１阻害剤の例として、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ−９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ−１融合阻害剤（Ｐ２６−Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ−１、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＰＩＥ−１２トリマーおよびシフュービルタイドが挙げられる。
【０１９９】
ＣＤ４結合阻害剤の例として、イバリズマブおよびＣＡＤＡ類似体が挙げられる。
【０２００】
ｇｐ１２０阻害剤の例として、Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）３Ｂ３−ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイトベースのナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ−０８３１、およびＢＭＳ−６６３０６８が挙げられる。
【０２０１】
ＣＸＣＲ４阻害剤の例として、プレリキサフォル、ＡＬＴ−１１８８、Ｎ１５ペプチド、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
【０２０２】
ＨＩＶ成熟化阻害剤
ＨＩＶ成熟化阻害剤の例として、ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２が挙げられる。
【０２０３】
潜伏反転剤
潜伏反転剤の例として、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイド、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、ＢＥＴ−ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、またはスベロイル、アニリド、およびヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｙｌ，  ａｎｉｌｉｄｅ，  ａｎｄ  ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ））、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、アムホテリシンＢ、およびユビキチン阻害剤、例えば、ラルガゾール類似体、およびＧＳＫ−３４３が挙げられる。
【０２０４】
ＨＤＡＣ阻害剤の例として、ロミデプシン、ボリノスタット、およびパノビノスタットが挙げられる。
【０２０５】
ＰＫＣ活性化因子の例として、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、およびＤＡＧ−ラクトンが挙げられる。
【０２０６】
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例として、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えば、アゾジカーボンアミド、ＨＩＶｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＡＶＩ−６２１、ＡＶＩ−１０１、ＡＶＩ−２０１、ＡＶＩ−３０１、およびＡＶＩ−ＣＡＮ１−１５シリーズが挙げられる。
【０２０７】
免疫ベースの療法
免疫ベースの療法の例として、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、例えば、ｔｌｒ１、ｔｌｒ２、ｔｌｒ３、ｔｌｒ４、ｔｌｒ５、ｔｌｒ６、ｔｌｒ７、ｔｌｒ８、ｔｌｒ９、ｔｌｒ１０、ｔｌｒ１１、ｔｌｒ１２、およびｔｌｒ１３；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ−１）モジュレーター；プログラム死−リガンド１（Ｐｄ−Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ−１５アゴニスト；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン−７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ−１２；ＷＦ−１０；ＶＧＶ−１；ＭＯＲ−２２；ＢＭＳ−９３６５５９；ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−１５／Ｆｃ融合タンパク質、ノルムフェロン、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換え型インターロイキン−１５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＧＳ−９６２０、およびＩＲ−１０３が挙げられる。
【０２０８】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロテート、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＢＡＹ−１０８２４３９、ＣＬＲ−１４０１、ＣＬＲ−４５７、ＣＵＤＣ−９０７、ＤＳ−７４２３、ＥＮ−３３４２、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２２６９５７７、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＩＮＣＢ−０４００９３、ＬＹ−３０２３４１４、ＭＬＮ−１１１７、ＰＱＲ−３０９、ＲＧ−７６６６、ＲＰ−６５３０、ＲＶ−１７２９、ＳＡＲ−２４５４０９、ＳＡＲ−２６０３０１、ＳＦ−１１２６、ＴＧＲ−１２０２、ＵＣＢ−５８５７、ＶＳ−５５８４、ＸＬ−７６５、およびＺＳＴＫ−４７４が挙げられる。
【０２０９】
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質の例として、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂｎＡＢ（幅広く中和するＨＩＶ−１抗体）、ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０、およびＨＩＶ  ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体リクルート分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ類由来の抗ＣＤ１８抗体、ラクダ類由来の抗ＩＣＡＭ−１抗体、ＤＣＶａｘ−００１、ｇｐ１４０標的抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換え型ｍＡｂ（ＰＧＴ−１２１）、イバリズマブ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ−６６が挙げられる。
【０２１０】
このような方式でＨＩＶを標的とするものの例として、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３、ＶＲＣ−ＨＩＶＭＡＢ０８０−００−ＡＢ、ＭＧＤ−０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。
【０２１１】
薬物動態学的賦活薬
薬物動態学的賦活薬の例として、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。
【０２１２】
追加の治療剤
追加の治療剤の例として、ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ
Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４／０２２１３７８（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４／０２２１３８０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２２１３５６（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／０９１０９６（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示された化合物が挙げられる。
【０２１３】
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例として、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチン併用、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマー性ｇｐ１２０  ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ  Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ
ＩＳＡ−５１、ポリ−ＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ  ＨＩＶ−１  ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、ａｄ３５−Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ  Ｃｌａｄｅ  Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ−００４、ＡＶＸ−１０１、ＡＶＸ−２０１、ＰＥＰ−６４０９、ＳＡＶ−００１、ＴｈＶ−０１、ＴＬ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＩＨＶ−００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば、偽ビリオンワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ−ｐ２４Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ  ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ  ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ−２０１０、ｇｐ４１  ＨＩＶ−１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉｉ−ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ−２、ＩＴＶ−３、ＩＴＶ−４、ＬＩＰＯ−５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ−ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ  ｇａｇワクチン、組換え型ペプチドワクチン（ＨＩＶ感染）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０
ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ  ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ−７０３、Ｔａｔ  Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ−Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ  ＨＩＶ  ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、変異型ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５  ｇａｇ−ｐｏｌ  ｅｎｖ  Ａ／Ｂ／Ｃワクチンが挙げられる。
【０２１４】
ＨＩＶ併用療法
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；ならびにアバカビル硫酸塩から選択される１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。
【０２１５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、およびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、およびエルビテグラビル）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、およびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩、およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロク；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジン、およびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ−１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジン、およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、およびジドブジン；アバカビル；アバカビル硫酸塩；４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）；ならびにビクテグラビル、または薬学的に許容されるその塩から選択される１、２、３、４種またはそれよりも多くの追加の治療剤と組み合わされる。
【０２１６】
上記に列挙された追加の治療剤は、上記に列挙された１つより多くのクラスに含まれていてもよいことは当業者により認識される。特定のクラスは、それらのクラスに列挙された化合物の機能性を限定することを意図していない。
【０２１７】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態は、１または２種のヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わせる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態は、少なくとも１種のヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わせる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態は、２種のヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わせる。
【０２１８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１または２種のヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤および非ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、少なくとも１種のヌクレオシドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的賦活薬と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、２種のヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。
【０２１９】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０２２０】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ビクテグラビル（またはそのコリン塩）、または４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）と組み合わされる。
【０２２１】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わされる。
【０２２２】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ビクテグラビル（または薬学的に許容されるその塩）、または４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）と組み合わされる。
【０２２３】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加治療剤と組み合わされる。
【０２２４】
特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わされる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩からなる群から選択される第１の追加治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加治療剤と組み合わされる。一部の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態、ならびに上記に開示された第１および第２の追加治療剤は同時に投与される。必要に応じて、化合物１のコリン塩またはその結晶形態、ならびに上記に開示された第１および第２の追加治療剤は、被験体への同時投与のために、単位剤形内で組み合わされる。他の実施形態では、化合物１のコリン塩またはその結晶形態、ならびに上記に開示された第１および第２の追加治療剤は逐次的に投与される。
【０２２５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、ビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わされる。
【０２２６】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１の薬学的に許容される塩、またはその共結晶もしくは結晶形態は、４’−エチニル−２−フルオロ−２’−デオキシアデノシン（ＥＦｄＡ）と組み合わされる。
【０２２７】
本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態は、化合物１のコリン塩、またはその結晶形態の任意の投薬量で（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの塩または結晶形態）、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０２２８】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態は、化合物１のコリン塩、またはその結晶形態の任意の投薬量で（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの塩または結晶形態）、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、５〜１０、５〜１５、５〜２０、５〜２５、２５〜３０、２０〜３０、１５〜３０、または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、塩または結晶形態の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの塩または結晶形態）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わされることができる。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、２００〜２５０、２００〜３００、２００〜３５０、２５０〜３５０、２５０〜４００、３５０〜４００、３００〜４００、または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、塩または結晶形態の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの塩または結晶形態）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わされることができる。
【０２３１】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、２０〜８０ｍｇのビクテグラビルまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わされる。本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態は、投与量の各組合せが具体的および個々に列挙されているのと同じように、塩または結晶形態の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの塩または結晶形態）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わされることができる。
【０２３２】
一実施形態では、１種または複数種の（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種の）追加の治療剤と組み合わせて、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を含む、キットが提供される。
【０２３３】
一部の実施形態では、１種または複数種の（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種の）追加の治療剤と組み合わせて、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を含む、キットが提供される。
【０２３４】
医薬組成物
本明細書で開示されている医薬組成物は、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態であってよい。
【０２３５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている医薬組成物は、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬組成物は、意図する投与方法に適した任意の形態であってよい。
【０２３６】
本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を含む医薬組成物は、通常の慣習に従い選択することができる従来の担体（例えば、不活性成分または賦形剤材料）を用いて調製することができる。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤などを含めた賦形剤を含有することができる。水性組成物は滅菌形態で調製することができ、経口投与以外による送達を意図する場合、一般的に等張性であってよい。すべての組成物は、賦形剤、例えば、Ｒｏｗｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、１９８６年に示されたものを必要に応じて含有してもよい。賦形剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ、炭水化物、例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などを挙げることができる。
【０２３７】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、活性成分を医薬組成物として提示することが好ましいこともある。獣医学的使用とヒトへの使用の両方のための組成物は、少なくとも本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を、１種または複数種の許容される担体および必要に応じて他の治療用成分と一緒に含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物１のコリン塩またはその結晶形態、薬学的に許容される賦形剤、および治療有効量の１種または複数種の（例えば、１、２、３、もしくは４種、または１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種の）本明細書で以前に定義されたような追加の治療剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、化合物１のコリン塩またはその結晶形態、薬学的に許容される賦形剤および他の１種の治療用成分を含む。担体（複数可）は、組成物の他の成分と相容性があり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容される」。
【０２３８】
組成物は、様々な投与経路に適したものを含む。組成物は、単位剤形で好都合に提示することができ、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかにより調製することができる。このような方法は、活性成分を、１種または複数種の不活性成分（例えば、担体、医薬賦形剤など）と組み合わせるステップを含む。組成物は、活性成分を、液体担体または微細に分割された固体担体または両方と均一および密に組み合わせること、および次いで、必要な場合、製品を成形することにより調製することができる。技術および製剤は、一般的にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．、２００６年に見出される。
【０２３９】
経口投与に適した、本明細書に記載の組成物は、これらに限定されないが、それぞれが既定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた、別個の単位（単位剤形）として提示することができる。
【０２４０】
経口使用のために使用する場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤・散剤（ｐｏｗｄｅｒ）もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知の任意の方法に従い調製することができ、このような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１種または複数種の剤を含有することができる。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する錠剤は許容される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または胃腸管での崩壊および吸着を遅延させ、これにより長期間にわたり持続作用を提供するマイクロカプセル化を含めた公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を単独でまたはワックスと共に利用することができる。
【０２４１】
一部の実施形態では、ホットメルト押出しまたはスプレー乾燥分散（ＳＤＤ）技術から調製することができる経口剤形（例えば、錠剤）が本明細書で開示される。
【０２４２】
一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤の製造に適した、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する粉末、ビーズ、または顆粒を充填した硬質カプセル剤が本明細書で開示される。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。
【０２４３】
一部の実施形態では、硬質または軟質カプセル剤の製造に適した、無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する液体または半固体混合物を充填した硬質または軟質カプセル剤が本明細書で開示される。これらの賦形剤は、例えば、可溶化油、例えば、トウモロコシ油、ゴマ油、またはコーン油；中鎖トリグリセリドおよび関係するエステル、例えば、変性（ｄｅｒｉｖｉｔｉｚｅｄ）パーム核油またはヤシ油；自己乳化脂質系（ＳＥＤＤＳまたはＳＭＥＤＤＳ）、例えば、カプリル酸トリグリセリドまたはプロピレングリコールモノカプリレート；粘度調整剤、例えば、セチルアルコール、ステアリル（ｓｔｅｒｙｌ）アルコール、ステアリン酸グリセロール；ならびに可溶化剤および界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール、ポリエトキシ化ヒマシ油、ポロキサマー、またはポリソルベートであってよい。
【０２４４】
本開示の医薬組成物は、滅菌の注射用調製物の形態、例えば、滅菌の注射用水性または油性の懸濁剤であってよい。この懸濁剤は、本明細書中に記述されている適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従い製剤化することができる。滅菌の注射用調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール中溶液などの、無毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の注射可能な滅菌溶液もしくは懸濁液であってよく、または凍結乾燥された粉末として調製することができる。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に利用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。
【０２４５】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている滅菌の注射用調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール中溶液などの、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、再構成凍結乾燥粉末から調製される無菌の注射用溶液または懸濁液であってよい。利用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として慣例的に利用することができる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発性油を利用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を、注射剤の調製において同様に使用することができる。
【０２４６】
非経口投与に適した製剤として、製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含有することができる水性および非水性の滅菌注射剤；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。ある特定の実施形態では懸濁剤はマイクロ懸濁剤である。ある特定の実施形態では懸濁剤はナノ懸濁剤である。
【０２４７】
一部の実施形態では、非経口投与（例えば、筋肉内（ＩＭ）および皮下（ＳＣ）投与）に適した製剤は、１種または複数種の賦形剤を含む。賦形剤は、製剤の他の成分と相容性があり、そのレシピエントにとって生理学的に無害であるべきである。適切な賦形剤の例は、非経口製剤の当業者には周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ、ＳｈｅｓｋｅｙおよびＱｕｉｎｎ編）、第６版、２００９年に見出すことができる。
【０２４８】
非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）中の可溶化賦形剤の例として、これらに限定されないが、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０または８０）およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３８、１８８、または２０７）が挙げられる。一部の実施形態では、本明細書に開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態、ならびにポロキサマー、特にポロキサマー３３８を含む非経口投与（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）が本明細書で開示される。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口投与におけるポロキサマー（例えば、ポロキサマー３８８）の量は、約５％未満、例えば、約３％未満、約２％未満、約１％未満、または約０．５％未満である。
【０２４９】
一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態、および食塩水を含む水性懸濁剤である。一部の実施形態では、本明細書で開示されている非経口製剤（例えば、ＳＣまたはＩＭ製剤）は、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態、食塩水、およびポロキサマー（例えば、ポロキサマー３３８、１８８、または２０７）を含む水性懸濁剤である。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、組成物は、固体注射用剤形、例えば、固体デポー形態を含む固体剤形として開示される。
【０２５１】
剤形を生成するために不活性成分と組み合わせることができる活性成分の量は、意図する処置被験体および特定の投与モードに応じて変動し得る。例えば、一部の実施形態では、ヒトへの経口投与のための剤形は、適当な、好都合な量の担体材料（例えば、不活性成分または賦形剤材料）と共に製剤化される約１〜１０００ｍｇの活性物質を含有し得る。ある特定の実施形態では、担体材料は、全組成物の約５から約９５％（重量：重量）まで変動する。
【０２５２】
特に上述された成分に加えて、これらの実施形態の組成物は、問題となっている組成物の種類を考慮して、当技術分野で慣習的な他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含んでもよいことを理解すべきである。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている活性成分を１つの変形形態に含む組成物は、活性成分が代謝される速度に影響を与える剤を含有しない。よって、ある特定の実施形態の化合物１のコリン塩またはその結晶形態を含む組成物は、化合物１のコリン塩またはその結晶形態、あるいはその塩または結晶形態と別々に、逐次的にもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を与える（例えば、遅らせる、妨害するまたは遅滞させる）剤を含まないことが理解される。本明細書においてある特定の実施形態で詳述された方法、キット、製造物品などのいずれも、化合物１のコリン塩またはその結晶形態、あるいは化合物１のコリン塩またはその結晶形態と別々に、逐次的にもしくは同時に投与される任意の他の活性成分の代謝に影響を与える（例えば、遅らせる、妨害するまたは遅滞させる）剤を含まないこともまた理解される。
【０２５４】
キットおよび製造物品
本開示は、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態を含むキットに関する。一実施形態では、キットは、本明細書に先に記載の１種または複数種の追加の治療剤を含むことができる。キットは、例えば、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害における、例えば、ＨＩＶ感染もしくはＡＩＤＳの処置における使用のため、または研究ツールとしての使用などのための、取扱説明書をさらに含むことができる。取扱説明書は一般的に、文書による指示であるが、指示を含有する電子的記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光学的ディスク）もまた許容される。
【０２５５】
本開示はまた、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態を含む１つまたは複数の容器を含む医薬キットに関する。このようなコンテナ（複数可）に必要に応じて付随するのは、医薬品の製造、使用または販売を規制している政府機関により規定された形態の通知であり得、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に対する政府機関による承認を反映する。各構成成分（１つより多くの構成成分が存在する場合）は、別々のコンテナに包装することもできるし、または一部の構成成分は、交差反応性および貯蔵寿命が許容される場合、１つのコンテナ内に組み合わせることもできる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であってもよい。キットはまた複数の単位用量の化合物および取扱説明書を含むこともでき、薬局（例えば、病院薬局および調剤薬局）における貯蔵および使用に十分な量で包装され得る。
【０２５６】
一部の実施形態では、本開示はまた、本明細書で開示されている化合物１のコリン塩、またはその結晶形態を含む１つまたは複数の容器を含む医薬キットにも関する。このようなコンテナ（複数可）に必要に応じて付随するのは、医薬品の製造、使用または販売を規制している政府機関により規定された形態の通知であり得、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に対する政府機関による承認を反映する。各構成成分（１つより多くの構成成分が存在する場合）は、別々のコンテナに包装することもできるし、または一部の構成成分は、交差反応性および貯蔵寿命が許容される場合、１つのコンテナ内に組み合わせることもできる。キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であってもよい。キットはまた複数の単位用量の化合物および取扱説明書を含むこともでき、薬局（例えば、病院薬局および調剤薬局）における貯蔵および使用に十分な量で包装され得る。
【０２５７】
本明細書に記載の方法に使用するための、本明細書に開示されている化合物１のコリン塩またはその結晶形態の単位投与量を適切な包装内に含む製造物品もまた開示される。適切な包装は当技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、ジャー、フレキシブル包装などを含む。製造物品はさらに滅菌され、および／または密閉されていてもよい。
【実施例】
【０２５８】
一般的方法
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンはＰＡＮａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ  回折計で、以下の実験設定下の周囲条件で収集した：４５ＫＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、スキャン範囲２〜４０°、ステップサイズ０．００８４または０．０１６７°、測定時間：５分。
【０２５９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣサーモグラムは、５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００システムで収集した。認定されたインジウムを使用して、エネルギーおよび温度に対する較正を行った。通常、１〜５ｍｇの各試料を、ピンホールアルミニウムパンの中で、１０℃／分で、２５℃から３００℃へと加熱した。５０ｍＬ／分での乾燥窒素のパージを測定中ずっと試料上で維持した。融解吸熱の開始を融点として報告した。
【０２６０】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、７６２０ＡＳサンプルチェンジャーを有するＶａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ  ４００ＭＨｚ装置で収集した。デフォルトのプロトンパラメーターは以下の通りである：スペクトル幅：１４〜−２ｐｐｍ（６３９７．４Ｈｚ）；リラクゼーションディレイ：１秒；パルス：４５度；取得時間：２．０４９秒；スキャンまたは繰返しの数：８；温度：２５℃。試料は、特に述べられていない限り、ジメチルスルホキシド−ｄ６中で調製した。ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａソフトウエアを使用して、オフライン分析を行った。
【０２６１】
中間体１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート
【化８】
0006933770.tif 000015
ステップ１．  （Ｓ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化９】
0006933770.tif 000016
３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（７６．０ｇ、０．２８７モル）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３６．５１ｇ、０．３０１モル）をＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）（２００ｍＬ）中で合わせた。反応混合物に一度に固体としてＣｓ２ＣＯ３（４１．９４ｇ、０．３１６モル）を加えた。反応混合物を約２時間撹拌し、次いで約５℃に冷却した。水（１．３Ｌ）を反応混合物に加えた。生成した懸濁液を約１時間撹拌し、固体を濾過で単離し、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ２．  （Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０】
0006933770.tif 000017
反応容器に、（Ｓ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６５．５ｇ、１７７．９５ｍｍｏｌ）を投入し、これに続いてＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（２６０ｍＬ）を投入した。均質になるまで混合物を約５分間撹拌し、溶液を約８℃に冷却した。反応混合物に、（３，５−ジフルオロベンジル）臭化亜鉛（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中０．５Ｍ、５１６．０４ｍＬ）を約９０分間にわたり滴下添加した。混合物をさらに約２．５時間撹拌した。反応混合物に、水（６４０ｍＬ）中５％ＡｃＯＨ（酢酸）を約１０分間にわたり加え、これに続いてＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）（３２０ｍＬ）を一度に加えた。混合物を約５分間撹拌し、室温に温め、層を分離した。有機層を５％ＡｃＯＨ（３２０ｍＬ）で洗浄し、次いで０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３３０ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。粗製混合物に、ＭｅＯＨ（メタノール）（３３ｍＬ）を加えた。撹拌混合物に、ＣＰＭＥ（１２８ｍＬ）中３Ｍ  ＨＣｌを約１５分間にわたり滴下添加した。約１時間撹拌後、沈殿物を濾過により除去した。濾液をヘキサン（３００ｍＬ）で希釈し、生成物を水（４５０ｍＬ）で抽出した。水層を８Ｍ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＰＭＥ（３７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過することによって、溶液中で表題化合物を得、これを次の反応でそのまま使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
ステップ３．  （Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン
【化１１】
0006933770.tif 000018
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの生成した溶液をＣＰＭＥで７００ｍＬの容積に希釈し、これにアセトニトリル（３５０ｍＬ）を加えた。撹拌混合物に、濃ＨＣｌ（３７％、１６．４ｍＬ）を室温で約１０分間にわたり滴下添加した。厚いスラリーを約４時間激しく撹拌した。固体を濾過し、２：１のＣＰＭＥ（シクロプロピルメチルエーテル）：ＡＣＮで洗浄することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート
反応容器に、２−ＭｅＴＨＦ（２−メチルテトラヒドロフラン）（１９０ｍＬ）、水（１９０ｍＬ）および（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（４６．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を投入し、これに続いてＮａＨＣＯ３（３０．３４ｇ、０．３６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を約５℃に冷却し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．４７ｇ、０．１３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０℃で約２時間撹拌し、周囲温度で約２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗製化合物をシリカによるカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  −  ６．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．３３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｄｄ，  １Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２６５】
中間体２．  ４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１２】
0006933770.tif 000019
ステップ１．  ７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１３】
0006933770.tif 000020
ＥｔＯＨ（エタノール）（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（１３．９ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン一水和物（５．７７ｍＬ）を加えた。反応混合物を約８０℃に約３時間加熱した。周辺温度に冷却後、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を加えて撹拌した。固体を濾過により単離し、冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
ステップ２．  ７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１４】
0006933770.tif 000021
反応器に７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３９７．２ｇ、１．６モル）およびＣｓ２ＣＯ３（１０５２ｇ、３．２モル）を投入し、次いでＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（４０００ｍＬ）で希釈した。これに、滴下ロートを介して、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（４６３．２ｇ、１．９モル）をゆっくりと加えた。添加が完了したら、反応混合物を約１時間撹拌し、この時点で、Ｈ２Ｏ（１６Ｌ）をゆっくりと加えた。添加が完了したら、混合物を約１５℃で約１２時間撹拌した。スラリーを濾過し、収集した固体をＤＭＦ（８００ｍＬ）中に懸濁させた。これに、Ｈ２Ｏ（４８００ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過によって収集し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ３．  ４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
反応容器に、７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１５．００ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．３９ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ）、プロピオン酸カリウム（１５．３６ｇ、１３６．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（３０ｍＬ）を投入した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンを約２分間バブリングさせることによって反応溶液を脱気した。反応混合物を約１０５℃に約４時間加熱した。周辺温度に冷却後、セライトのパッドを介して反応混合物を濾過し、シリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を５％ＬｉＣｌ溶液およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を約６０℃で、ＩＰＡｃ／ヘプタン（１／１０）で処理し、次いで周辺温度に冷却し、約１５時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、乾燥させることによって、表題化合物を生成した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．７［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．４５  （ｑ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｓ，  １２Ｈ）．
【０２６８】
中間体３．  ２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸
【化１５】
0006933770.tif 000022
ステップ１．  リチウム２，２，２−トリフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート
【化１６】
0006933770.tif 000023
反応器にビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（９５．６ｇ、０．９９ｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（１１３．２ｍＬ、０．９５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を投入した。反応混合物を約０℃に冷却した。内部温度を約１℃より下に維持する速度で、滴下ロートを介して、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）（１ＬのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１ｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、滴下ロートを介してヘキサン（２３５ｍＬ）を安定した流れで加え、約１５分間撹拌した。生成した固体を濾過によって収集し、ヘキサン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。
【０２６９】
ステップ２．  エチル２−（３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート
【化１７】
0006933770.tif 000024
反応器にリチウム２，２，２−トリフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オレート（１７７．２ｇ、０．８９ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（エタノール）（７７９ｍＬ）を投入した。温度を約０℃にし、０℃で維持した。滴下ロートを介して、ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｎ、４４３ｍＬ）を加え、これに続いて、固体ヒドラジノ酢酸エチルＨＣｌ塩（１３８．４ｇ、０．９０ｍｏｌ）を加えた。反応温度を約３５℃に調整した。約１時間後、蒸留により反応容積を減圧で約４０％減少させた。激しく撹拌しながら、水（１．３Ｌ）を加え、温度を約１５℃に調整した。生成した固体を濾過によって収集し、水（３×５００ｍＬ）、ヘキサン（３×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ３．  エチル２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート
【化１８】
0006933770.tif 000025
反応器にエチル２−（３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（２９１．２ｇ、１．０６ｍｏｌ）、Ｉ（（アセトニトリル）（１．６５Ｌ）および水（８２５ｍＬ）を投入し、これに、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１７．４ｇ、０．１０３ｍｏｌ）およびＮａＣｌＯ２（４１．０ｇ、０．４５ｍｏｌ、添加する総量の約２０％）を加えた。反応混合物を約５０℃に加熱し、残りのＮａＣｌＯ２（１６３．０ｇ、１．８０ｍｏｌ）を５つの部分に分けて約２時間にわたり加えた。出発材料の消費後、温度を約２０℃に調整し、滴下ロートを介して、水性亜硫酸水素ナトリウム（４０％ｗ／ｗ、３５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（１．７５Ｌ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）（５００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）および１：１水／ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）（３００ｍＬ）で共蒸発させた。粗製固体をＩＰＡｃ／ヘプタンの混合物から結晶化した。生成した固体を濾過によって収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ４．  ２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸
【化１９】
0006933770.tif 000026
エチル２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（８０．４０ｇ、２７８．９５ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１６７ｍＬ）中溶液に、２Ｍの水性水酸化ナトリウム（１６７ｍＬ）を加えた。室温で約２５分間撹拌後、反応混合物を２−ＭｅＴＨＦで希釈し、濃ＨＣｌの滴下添加によりゆっくりと酸性化した。有機層を単離し、水層を追加分の２−ＭｅＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した油を酢酸エチル中に入れた。激しく撹拌しながら、固体形成が観察されるまでヘキサンを加えた。固体を濾過により単離し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５９．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０２７２】
ステップ５．  ２−（３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸
【化２０】
0006933770.tif 000027
２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（ジクロロメタン）（２５ｍＬ）中溶液に、１，２−エタンジチオール（１．０７ｍＬ、１２．６８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて三フッ化ホウ素−酢酸複合体（４．０ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に、水（６０ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、激しく撹拌しながら、溶液をヘキサン（１２ｍＬ）で希釈することによって、固体を得た。固体を濾過により単離し、乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ６．  ２−（５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸
【化２１】
0006933770.tif 000028
１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１２．７５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中懸濁液に、ピリジンフッ化水素（５．０ｍＬ）を約０℃で加えた。懸濁液を０℃で約１０分間撹拌した。懸濁液に、２−（３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸（５．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を約０℃でさらに約１５分間撹拌した。激しく撹拌しながら、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を除去し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化した。３分割した（ｔｈｒｅｅ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ  ｏｆ）ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で水相を抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。生成した固体をＭＴＢＥ（１６ｍＬ）中に入れ、濾過することによって、任意の生成した固体を除去した。次いで、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（１６ｍＬ）で抽出した。激しく撹拌しながら、水層を水（１６ｍＬ）で希釈し、室温で約１５分間撹拌した。生成した固体を濾過により除去した。激しく撹拌しながら、濃ＨＣｌのゆっくりとした滴下添加により、水層をｐＨ約１に酸性化することによって、固体沈殿物を得た。固体を濾過により単離することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８１．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップ７．  ２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸
２−（５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を、以下の条件下、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、その構成成分であるエナンチオマー（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（中間体３）および２−（（３ｂＲ，４ａＳ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸）に分離した：装置：Ｔｈａｒ３５０分取ＳＦＣ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ−１０ｕ、３００×５０ｍｍＩ．Ｄ；移動相：３５％イソプロパノール（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）およびＣＯ２；流速：２００ｍＬ／分；カラム温度：３８℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；試料の調製：化合物をイソプロパノールに約４５ｍｇ／ｍＬになるまで溶解した；注入：１回の注入当たり６．５ｍＬ。分析用ＳＦＣ［移動相：ＣＯ２についてＡおよびイソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）についてＢ；勾配：Ｂ２０％；Ａ；流速：２．３５ｍＬ／分；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３、１５０×４．６ｍｍ、３μｍ；波長：２５４ｎｍ］。所望の異性体、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸、をｔ＝３．３９分で溶出した；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２  −  ２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  −  １．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２７５】
中間体４：  ３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン
【化２２】
0006933770.tif 000029
メタンスルフィン酸ナトリウム（１８．４７ｇ、１７５．５ｍｍｏｌ）および塩化銅（Ｉ）（１．４５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（１５．００ｇ、１４６．３ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ）を滴下添加した。生成した反応混合物を約４０℃に加熱し、約１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。Ｍｐ：１１４．８〜１１５．５℃。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １．６７
（ｓ，  ６Ｈ）。
【０２７６】
（実施例１）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（化合物１）
【化２３】
0006933770.tif 000030
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート
【化２４】
0006933770.tif 000031
反応器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（中間体１、５０．００ｇ、１０１．８ｍｍｏｌ）、３−メチル−３−メチルスルホニル−ブタ−１−イン（１７．８６ｇ、１２２．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（９０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（トリメチルアミン）（４２．５ｍＬ、３０５．４ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を約５０℃に加熱した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．１４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。約３０分後、反応混合物をＭｅＣＮ（アセトニトリル）（２００ｍＬ）で希釈し、次いで７％水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を滴下添加した。スラリーが形成され、周囲温度に調整した。約３時間後、固体を濾過によって収集した。ケーキをＭｅＣＮ／水（１：１、７５ｍＬ）で２回洗浄し、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）（７５ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  −  ７．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７０  −  ６．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  −  ５．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１
−  ３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９９  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．４０＊  （ｓ，  ７Ｈ），  １．３０＊  （ｓ，  ２Ｈ）。＊は、４．６：１の比でのアトロプ異性体の存在を意味する。
【０２７７】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート
【化２５】
0006933770.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１０００．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（８０８．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８７６．７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、アルゴン下に配置した。ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、アルゴンを約１分間バブリングさせることによって、懸濁液を脱気した。脱気後、反応フラスコに還流コンデンサーを装着し、約８０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水層を除去した。有機層を真空下で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６９  −  ７．５５  （ｍ），  ７．５５  −  ７．４２  （ｍ），  ７．１６  −  ７．０６  （ｍ），  ７．０７  −  ６．９６  （ｍ），  ６．８９  （ｄ），  ６．６０  （ｔｔ），  ６．４４  （ｄｄ），
６．２０  （ｄ），  ６．１６  （ｄ），  ６．０８  （ｓ），  ５．６９  −  ５．５３  （ｍ），  ５．２９  （ｓ），  ５．２６  （ｄ），  ４．９５  −  ４．８５  （ｍ），  ４．６４  （ｑ），  ４．５９  −  ４．４６  （ｍ），  ４．３６  −  ４．１９  （ｍ），  ３．９４  −  ３．７６  （ｍ），  ３．６４  −  ３．５４  （ｍ），  ３．１８  （ｓ），  ３．１７  （ｓ），  ３．０１  −  ２．８４  （ｍ），  ２．７８  −  ２．６８  （ｍ），  １．８６  −  １．８２  （ｍ），  １．３８  （ｓ），  １．３４  （ｓ），  １．２６  （ｓ），  １．２３  （ｓ），  １．１５  （ｓ）。
【０２７８】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート
【化２６】
0006933770.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３７．８９ｇ、５２．１８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌しながら塩化メチレン（３８０ｍＬ）に溶解した。これに、トリエチルアミン（２１．８２ｍＬ、１５６．５４ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化メタンスルホニル（８．０８ｍＬ、１０４．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応が完了した時点で、水（２００ｍＬ）を加え、約０．５時間撹拌した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで１回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して少容積にした。ヘキサンを加えた。液体懸濁液をデカントした。残留する固体を減圧下で乾燥させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８２．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８７  （ｄ），  ７．８３  （ｄ），  ７．７６  （ｓ），  ７．７４  （ｓ），  ７．６９  （ｓ），  ７．６７  （ｓ），  ７．６５  （ｓ），  ７．５２  −  ７．４７  （ｍ），  ７．４６  （ｓ），  ７．３７  （ｄ），  ７．３３  （ｄ），  ７．１１  −  ７．０３  （ｍ），  ４．７９  −  ４．５５  （ｍ），  ４．５１  （ｔ），  ４．３６  （ｄｔ），  ４．２０  −  ４．０５  （ｍ），  ３．６４  （ｓ），  ３．６２  （ｓ），  ３．６０  （ｓ），  ３．５９  （ｓ），  ３．２３  （ｓ），  ３．０４  （ｄ），  ３．０１  （ｄ），  ２．９５  −  ２．８３  （ｍ），  １．８１  （ｓ），  １．３４  （ｓ），  １．２９  （ｓ），  ０．９８  （ｓ）。
【０２７９】
ステップ４．  （Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【化２７】
0006933770.tif 000034
塩化メチレン（１２０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（３−（４−クロロ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３９ｇ、４４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で約５０分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、氷冷した飽和水性ＮａＨＣＯ３にゆっくりと注ぎ入れた。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固させることによって、表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７８２．８４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ  ７．６１  （ｄ），  ７．５４  −  ７．４４  （ｍ），  ７．４０  （ｄ），  ７．３３  （ｄ），  ７．２０  （ｄ），  ６．６６  −  ６．５７  （ｍ），  ６．４４  （ｄ），  ６．３３  （ｄ），  ６．１７  （ｄ），  ４．６４  （ｓ），  ３．６８  （ｓ），  ３．６４  （ｓ），  ３．６１  （ｓ），  ３．５５  （ｓ），  ３．１９  （ｓ），  ３．０５  （ｄｄ），  ２．８５  −  ２．７２  （ｍ），  １．８６  （ｓ），  １．６２  （ｓ）。
【０２８０】
ステップ５．  Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１７５７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（中間体３、６６６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（８５４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（１０．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、急速な滴加速度でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で約１５分間撹拌することによって、中間体Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドを得、これは単離しなかった（ＭＳ（ｍ／ｚ）１０４６．６５［Ｍ＋Ｈ］＋）。この溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で約３０分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を収集し、２分割した５％塩化リチウム溶液で（ｗｉｔｈ  ｔｗｏ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ５％  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）洗浄し、これに続いてブラインで洗浄した。有機層を単離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、アモルファス固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）９６８．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  ７．８７  −  ７．５７  （ｍ），  ７．３３  −  ７．０９  （ｍ），  ６．８０  −  ６．７０  （ｍ），  ６．５４  （ｄ），  ６．４７  （ｄ），  ６．３７  −  ６．１９  （ｍ），  ５．０２−４．９４（ｍ），  ４．９０  −  ４．７０  （ｍ），  ４．７０  −  ４．５１  （ｍ），  ３．９４  （ｄｑ），  ３．３２−３．２８  （ｍ），  ３．２３  （ｄ），  ３．０７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．１，  ７．６  Ｈｚ），  ２．９３  （ｄｄ），  ２．６８  −  ２．３５  （ｍ），  １．８１  （ｓ），  １．４１  （ｑ），  １．１２  −  １．００  （ｍ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７７  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  −６��．６５，  −７１．７８  （ｔ），  −７２．３５  （ｔ），  −８２．７５  （ｄｄ），  −１０５．７０  （ｄｄｄ），  −１１１．７３  −  −１１３．１０  （ｍ）。
【０２８１】
（実施例２）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩
１００ｍｇの化合物１および２５ｍｇの水酸化コリン溶液（水中５０％、１当量）を約１ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で撹拌した。混合物を乾燥させて、非晶質固体を生成した。約１ｍＬのＩＰＡを固体に加え、約２時間の撹拌後、これは非晶質固体のままであった。１０μＬの水を加えると、固体は大半が溶解した。溶液を約２１℃で保持し、これを数日にわたり結晶化させた。濾過し、真空下、約５０℃で乾燥させた後、結晶を得、これを、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態Ｉと指定した。１Ｈ−ＮＭＲは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態Ｉは、図１に示されているように、異性体Ｂで富化されていることを示した（上側トレース）。
【０２８２】
上記に記載されている実験からの結晶は、最初はバルク結晶であった。周囲条件下で撹拌せずに、密閉したバイアル内に２カ月置いた後、結晶は針状となった。ＸＲＰＤは、図２に示されているように、元のバルク結晶と比較して、針状についての異なるパターンを示した。
【０２８３】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、針状結晶は依然としてコリン塩ではあるが、異性体Ａで富化されていることを確認した（図１、下側トレース）。ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）分析は、これが約６４．８％の異性体Ａおよび約３５．１％の異性体Ｂを含有することを示した。乾燥後、図３に示されているように、この材料は結晶性を失い、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、材料Ａと指定された。化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態Ｉまたは材料Ａのいずれかを他の溶媒中で、約２２℃で撹拌することによりさらなる実験を行った。ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、またはトルエンから形成された塩は異性体Ｂで富化されており、ＭｅＣＮ、２−ＭｅＴＨＦ、ｉ−ＰｒＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、またはＭＴＢＥからの塩は異性体Ａで富化されていた。
【０２８４】
形態Ｉ
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態Ｉは異性体Ｂで富化されており、これを上に記載されているように調製した。化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩのＸＲＰＤパターンが図４に示されている。２シータピークのリストは以下の表１に提供されている。
【表１】
0006933770.tif 000035
【０２８５】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩのＤＳＣサーモグラムが図５に示されており、これは、約１５７℃の溶融開始を示している。
【０２８６】
形態ＩＩ
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩは異性体Ｂで富化されており、これは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩをＭｅＯＨ／ＩＰＥ（容量で１：１の混合物）中で、約２２℃で１週間スラリー化し、濾過し、固体を真空下、約２２〜約５０℃で乾燥させることにより得られた。
【０２８７】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩのＸＲＰＤパターンが図６に示されている。２シータピークのリストは以下の表２に提供されている。
【表２】
0006933770.tif 000036
【０２８８】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムが図７に示されており、これは、約１４７℃の溶融開始を示している。
【０２８９】
形態ＩＩＩ
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩＩは異性体Ｂで富化されており、これは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態Ｉまたは材料Ａを、ＤＣＭ／ヘプタン混合物中（容量で１：１の混合物）で、約２２℃で約２４時間スラリー化し、濾過し、固体を真空下、約５０℃で乾燥させることにより得られた。
【０２９０】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンが図８に示されている。２シータピークのリストは以下の表３に提供されている。
【表３−１】
0006933770.tif 000037
【表３−２】
0006933770.tif 000038
【０２９１】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムが図９に示されており、これは、約１４４℃の溶融開始を示している。
【０２９２】
形態ＩＶ
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＶは異性体Ｂで富化されており、これは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態Ｉまたは材料Ａをトルエン中で、約２２℃で約２週間スラリー化し、濾過し、固体を真空下、約５０℃で乾燥させることにより得られた。化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＶのＸＲＰＤパターンが図１０に示されている。２シータピークのリストは以下の表４に提供されている。
【表４−１】
0006933770.tif 000039
【表４−２】
0006933770.tif 000040
【０２９３】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムが、図１１に示されており、これは、約１３６℃の溶融開始を示している。
【０２９４】
形態Ｖ
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、形態Ｖは異性体Ａで富化されており、これは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、材料ＡをＭｅＣＮ／ＩＰＥ（容量で１：１の混合物）中で、約２２℃でスラリー化し、濾過し、固体を真空下、約５０℃で乾燥させることにより調製した。
【０２９５】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶのＸＲＰＤパターンが図１２に示されている。２シータピークのリストは以下の表５に提供されている。
【表５−１】
0006933770.tif 000041
【表５−２】
0006933770.tif 000042
【０２９６】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶのＤＳＣサーモグラムが図１３に示されており、これは、約１５９℃の溶融開始を示している。
【０２９７】
形態ＶＩ
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶＩは異性体Ａで富化されており、これは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、材料Ａを２−ＭｅＴＨＦ中で、約２２℃で約２４時間スラリー化し、濾過し、固体を真空下、約５０℃で乾燥させることにより調製した。
【０２９８】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶＩのＸＲＰＤパターンが図１４に示されている。２シータピークのリストは以下の表６に提供されている。
【表６】
0006933770.tif 000043
【０２９９】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、形態ＶＩのＤＳＣサーモグラムが図１５に示されており、これは、約１２１℃の溶融開始を示している。
【０３００】
形態ＶＩＩ
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶＩＩは異性体Ａで富化されており、これは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、材料Ａをｉ−ＰｒＯＡｃ中で、約２２℃で約２４時間スラリー化し、濾過し、固体を真空下、約５０℃で乾燥させることにより調製した。
【０３０１】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンが図１６に示されている。２シータピークのリストは以下の表７で提供されている。
【表７−１】
0006933770.tif 000044
【表７−２】
0006933770.tif 000045
【０３０２】
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態ＶＩＩのＤＳＣサーモグラムが図１７に示されており、これは、約１４４℃の溶融開始を示している。
【０３０３】
（実施例３）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、エタノール溶媒和物
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩のエタノール溶媒和物形態は異性体Ａで富化されており、これは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態Ｉまたは材料ＡをＥｔＯＨ／ヘプタン混合物（容量で１：１の混合物）中で、約２２℃で約２４時間スラリー化することにより調製した。エタノール溶媒和物形態のＸＲＰＤパターンが図１８に示されている。乾燥後、この材料は結晶性を失った。
【０３０４】
（実施例４）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物形態は異性体Ａで富化されており、これは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、結晶形態Ｉまたは材料ＡをＴＨＦ／ヘプタン混合物（容量で１：１の混合物）中で、約２２℃で約２４時間スラリー化することにより調製した。テトラヒドロフラン溶媒和物形態のＸＲＰＤパターンが図１９に示されている。乾燥後、この材料は結晶性を失った。
【０３０５】
（実施例５）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物
化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物形態は異性体Ａで富化されており、これは、化合物１のＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタノールアンモニウム（コリン）塩、材料Ａを、ＭＴＢＥ中で、約２２℃で約２週間スラリー化することにより調製した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンが図２０に示されている。乾燥後、この材料は結晶性を失った。
【０３０６】
本明細書に記載の化合物の代表的な合成は、２０１７年８月１７日に出願された米国特許出願  出願番号１５／６８０，０４１号（２０１８年２月２２日に米国特許出願第２０１８−００５１００５Ａ１号として公開された）にも見出すことができ、その全体の内容はそれら全体において参照により本明細書に組み込まれている。
【０３０７】
生物学的実施例
実施例Ａ
試験Ａ：ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイのため、０．４μＬの１８９Ｘ試験濃度の、ＤＭＳＯ中３倍連続希釈化合物を、３８４−ウェルプレートの各ウェル内の４０μＬの細胞成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン、１％Ｌ−グルタミン、１％ＨＥＰＥＳ）に４連で添加した（１０濃度）。
【０３０８】
１ｍＬアリコートのＭＴ４細胞を、２５μＬの細胞成長培地（偽感染）または新鮮な１：２５０希釈のＨＩＶ−ＩＩＩｂ濃縮ＡＢＩストック（０．００４ｍ．ｏ．ｉ．）で、３７℃で３時間予め感染させた。感染および未感染細胞を細胞成長培地で希釈し、３５μＬ（２０００細胞）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。
【０３０９】
次いでアッセイプレートを、加湿した、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で維持した。５日間のインキュベーション後、２５μＬの２×濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（カタログ＃Ｇ７５７３、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。室温で１０分間インキュベートすることによって細胞溶解を行い、次いで、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して化学発光を読み取った。ＨＩＶ−１複製の尺度である、発光シグナルにおける５０％の低減を引き起こした化合物濃度として、ＥＣ５０値を算出した。
【０３１０】
実施例Ｂ〜Ｄに記載されているように、化合物１は、米国特許公開第２０１４／０２９６２６６Ａ１号および第２０１４／０３０３１６４Ａ１号に開示された構造的に類似の化合物（本明細書で化合物ＡおよびＢと指定されている）：
【化２８】
0006933770.tif 000046
と比較して利点を提供する。
【０３１１】
実施例Ｂ
試験Ｂ：細胞傷害アッセイ
未感染細胞を使用したことを除いて、抗ウイルスアッセイ（試験Ａ）に記載されているものと同じプロトコールを使用して、化合物の細胞傷害および対応するＣＣ５０値を決定した。
【０３１２】
本開示の化合物は、化合物Ａおよび化合物Ｂと比較して、表Ａに示されているような抗ウイルス活性（試験Ａ）を実証している。
【表Ａ】
0006933770.tif 000047
【０３１３】
実施例Ｃ
試験Ｃ。スプラーグドーリーラットおよびビーグル犬およびカニクイザルへの静脈内投与後の薬物動態学的分析
試験品および製剤
化合物１のＩＶ投与は、０．５ｍｇ／ｍＬで、５％エタノール、２０％ＰＧ、４５％ＰＥＧ３００、３０％ｐＨ２の（０．０１Ｎ  ＨＣｌ）水中で製剤化した。化合物Ａおよび化合物Ｂの静脈内注入用量は、０．５ｍｇ／ｍＬで、５％エタノール、４５％ＰＥＧ４００および５０％水（ｐＨ２．０）の無菌溶液中で製剤化した。すべてのＩＶ製剤は溶液であった。
【０３１４】
使用した動物
各ラットのＩＶ投薬群は、３匹の雄のＳＤラットからなった。投薬時、動物は全般的に０．３１７〜０．３５５ｋｇの間と秤量された。動物は、用量の投与前、終夜にわたり、および投薬後４時間までの間絶食させた。各イヌのＩＶ投薬群は、３匹の雄の、実験未使用のビーグル犬からなった。投薬時、動物は約１０〜１２ｋｇと秤量された。動物は、用量投与前、終夜にわたり、および投薬後２時間までの間絶食させた。
【０３１５】
各カニクイザル（ｃｙｎｏ）サルのＩＶ投薬群は、３匹の雄の、実験未使用のｃｙｎｏサルからなった。投薬時、動物は約３．２〜４ｋｇと秤量された。動物は、用量投与前、終夜にわたり、および投薬後２時間までの間絶食させた。
【０３１６】
投薬
ＩＶ注入群に対して、試験化合物を静脈内注入により３０分間にわたり投与した。１ｍｇ／ｋｇの用量が２ｍＬ／ｋｇで送達されるよう、各動物の体重に従い注入速度を調整した。
【０３１７】
試料の収集
投薬後の特定された時点において、一連の静脈血試料（それぞれ、ラットに対して約０．４ｍＬおよびイヌに対して１．０ｍＬ）を各動物から採取した。抗凝固剤としてＥＤＴＡを含有するＶａｃｕｔａｉｎｅｒ（商標）管（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｓｃｋｉｎｓｏｎ  Ｃｏｒｐ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ）に血液試料を収集し、血漿のため遠心分離までこれを直ちに湿った氷上に乗せた。遠心分離を収集から１時間以内に開始した。すべての試料を９６ウェルチューブに入れ、貯蔵前、ドライアイス上で約−７０℃で維持した。
【０３１８】
化合物１の血漿中濃度の決定
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、試験化合物の血漿中濃度を測定した。
【０３１９】
計算
非コンパートメント薬物動態分析を血漿中濃度−時間データに対して実施した。薬物動態パラメーターの概要が以下の表ＢおよびＣに示されている。
【表Ｂ−１】
0006933770.tif 000048
【表Ｂ−２】
0006933770.tif 000049
【表Ｃ】
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【０３２０】
実施例Ｄ
試験Ｄ。培養ヒト肝臓肝細胞における代謝安定性
当技術分野で公知の方法に従い、１つまたは複数の水素の代わりに構造内にトリチウムが導入された、放射標識した試験化合物を調製した。
【０３２１】
０．２５μＭの基質濃度および１０μＣｉ／ｍＬの放射能濃度で、放射標識された化合物をプールした凍結保存した肝細胞中でインキュベートした。最終肝細胞濃度は１００万個の細胞／ｍＬであった。肝細胞／化合物反応混合物をＩｎＶｉｔｒｏＧＲＯ（商標）ＫＨＢ緩衝液（カタログ＃Ｚ９９０７４、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ，Ｉｎｃ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）にｐＨ７．４で溶解した。インキュベーションを二連で実施した。細胞を含まない対照および陽性対照がインキュベーションに含まれていた。３７℃のインキュベーター内で、９５％大気／５％ＣＯ２（ｖ／ｖ）の湿度の高い雰囲気下で、穏やかに振盪させながらインキュベーションを行った。０、１、３、および６時間後、アリコート（１００ｍＬ）を取り出し、０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡを５％水／９５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）中に含んだ２００ｍＬのクエンチ溶液に加えた。試料を１０分間振盪機に配置し、これに続いて、３０００ｇで３０分間遠心分離した。以下に記載されているとおりＤｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒで上清の試料を分析した。
【０３２２】
液体クロマトグラフィー−ラジオクロマトグラフィー
Ｄｉｏｎｅｘ／Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎクロマトグラフィーシステムに連結したＲａｄｉｏｍａｔｉｃ  ６２５ＴＲ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒで測定した、放射標識した代謝産物と親ピークとの比較により定量を行った。カラムは３２℃で維持した、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ｆｕｓｉｏｎ  ＲＰ（１５０×４．６ｍｍ、４ｍｍ）であった。移動相Ａは９９％水／１％アセトニトリル（ｖ／ｖ）中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡからなった。移動相Ｂは５％水／９５％アセトニトリル（ｖ／ｖ）中０．１％（ｖ／ｖ）ＴＦＡからなった。試料注入量１００ｍＬを使用して流速は１ｍＬ／分であった。勾配は以下の通りであった：移動相Ｂは、４７分間にわたり２％から７５％まで直線的に増加させ、７５％で３分間維持し、２％に戻し、２％で１０分間維持した。
【０３２３】
代謝産物および親化合物の相対的存在量の時間の経過による変化を測定し、これから親化合物の消失速度を計算することによって、代謝安定性を決定した。安定性データを利用して、当技術分野で公知の方法に従い、ヒト肝臓クリアランス予測値を計算した。ヒト肝臓クリアランス予測値が以下の表Ｄに示されている。
【表Ｄ】
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上記比較データから以下を推定することができる：
【０３２４】
化合物１は、ＨＩＶ抗ウイルスアッセイにおいて、化合物ＡおよびＢと比較してより強力である（それぞれ、約９および約１６倍強力）。化合物１は、化合物ＡおよびＢと比較して、ラットにおいてｉｎ  ｖｉｖｏでより長い終末半減期を有する（それぞれ、約１４および約９倍長い）。化合物１は、化合物ＡおよびＢと比較して、ラットにおいてｉｎ  ｖｉｖｏでより低いクリアランスを有する（それぞれ約１０および約８．６倍低い）。化合物１は、化合物ＡおよびＢと比較して、イヌにおいてｉｎ  ｖｉｖｏでより長い終末半減期を有する（それぞれ約５および約４倍長い）。化合物１は、化合物ＡおよびＢと比較して、イヌにおいてｉｎ  ｖｉｖｏでより低いクリアランスを有する（それぞれ約３および約４倍低い）。化合物１は、化合物ＡおよびＢと比較して、より低い予測肝臓クリアランスを有してヒト肝細胞においてより安定している（それぞれ約９および約４倍安定している）。
【０３２５】
上記データは、化合物１は、化合物ＡおよびＢと比較した場合、改善された抗ウイルス有効性および改善された薬物動態学的プロファイル（ラットおよびイヌにおいてより長い半減期ならびにより低い予測ヒトクリアランスにより実証される）を有することを実証している。
【０３２６】
観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物または薬学的担体が存在するかどうか、ならびに利用される製剤および投与モードの種類に従い、これらに応じて変動し得るので、結果において予想されるこのような変形形態または差異は、本開示の慣行に従い想定される。
【０３２７】
本明細書で開示されている実施例は、本明細書で開示されている化合物、塩および結晶形態ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成について記載している。本明細書に記載の個々のステップは組み合わせることができることを理解されたい。化合物の別々のバッチを組み合わせて、次いで次の合成ステップでこれを前進させることができることも理解されたい。
【０３２８】
刊行物、特許、および特許文献を含むすべての参考文献は、まるで参照により個々に組み込まれているかのように本明細書に参照により組み込まれている。本開示は、様々な実施形態および技術への参照を提供する。しかし、本開示の趣旨および範囲内にありながら、多くの変形形態および修正がなされ得ることが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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