(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨折治癒を加速させるかもしくは促進するための、または骨折を治療するためのパッチであって、前記パッチは、少なくとも部分的に製剤により覆われた複数の微小突起を含み、前記製剤が、アバロパラチドと、Ｚｎ２＋塩からなる群から選択される１つ以上の賦形剤とを含む、パッチ。
【請求項２】
アバロパラチドに対する前記賦形剤のモル比が、０．１〜３．０である、請求項１に記載のパッチ。
【請求項３】
アバロパラチドに対する前記賦形剤のモル比が、１．５〜２．５である、請求項１または２に記載のパッチ。
【請求項４】
前記パッチの製剤が、２％〜１０％ｗ／ｗの前記賦形剤を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項５】
前記パッチの製剤が、５％〜７％ｗ／ｗの前記賦形剤を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のパッチ。
【請求項６】
前記パッチが、２００〜４５０μｇの量のアバロパラチドをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１６年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／３２４，３３６号、２０１６年６月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／３５３，２４９号、および２０１６年９月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／３９６，１９６号、ならびに２０１６年１０月８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／５６１９６号に対する優先権を主張し、これらは全て、図面を含むそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
従来、骨粗しょう症は、骨吸収を抑制するために、再吸収阻害薬の投与により処置される。これらの処置の最も一般的なものは、ビスホスホネートの経口または静脈内投与である。しかしながら、ビスホスホネート投与の望ましくない副作用は、骨形成の低減である（ＭａｃＬｅａｎ  ２００８）。同化剤は、再吸収阻害剤の代替を提供する。骨粗しょう症の処置に現在利用可能な唯一の同化剤は、（吸収と共に）新骨形成の刺激および内部骨微細構造の再構築が関与する機序によって作用する、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の組換え形態であるテリパラチド（ＰＴＨ（１−３４）、Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標））である（Ｒｅｃｋｅｒ  ２００９；Ｄｅｍｐｓｔｅｒ  ２０１２；Ｍａ  ２０１１）。骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）に対するテリパラチドの効果は、脊椎においては再吸収阻害薬より優れているが、股関節におけるその効果はより控えめであり、しばしば、２年コースの治療の２年目まで遅延する（Ｌｅｄｅｒ  ２０１４；Ｎｅｅｒ  ２００１）。
【０００３】
副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ；ＵｎｉＰｒｏｔ受託番号Ｐ１２２７２）は、そのＮ末端において副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）といくつかの相同性を共有し、両方のタンパク質が同じＧタンパク質結合受容体、ＰＴＨ受容体１型（ＰＴＨ１Ｒ）に結合する。共通の受容体にかかわらず、ＰＴＨは、主としてカルシウム恒常性の内分泌調整因子として機能し、一方ＰＴＨｒＰは、軟骨内骨発達の媒介において基礎的な傍分泌の役割を担う（Ｋｒｏｎｅｎｂｅｒｇ  ２００６）。これらのタンパク質の示差的効果は、示差的な組織発現だけでなく、異なる受容体結合特性にも関連し得る（Ｐｉｏｓｚａｋ  ２００９；Ｏｋａｚａｋｉ  ２００８；Ｄｅａｎ  ２００８）。過去数年間にわたり、ＰＴＨｒＰおよびその分泌型（ＰＴＨｒＰ（１−３６）、ＰＴＨｒＰ（３８−９４）、およびオステオスタチン）、ならびにそれらの類似体が、骨粗しょう症の潜在的治療剤として調査されてきた。ＰＴＨｒＰならびにその誘導体および類似体の皮下注射は、骨粗しょう症の処置、および／または骨の治癒の改善に効果的であることが報告されている（Ｈｏｒｗｉｔｚ  ２０１０；Ｈｏｒｗｉｔｚ  ２００６；Ｂｏｓｔｒｏｍ  ２０００；Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ  ２０１３）。
【０００４】
アバロプラチドは、骨および関連する疾患に有用なＰＴＨｒＰ類似体であり、したがって、患者の満足度およびコンプライアンスを改善するために、処置に効果的である（例えば、アバロプラチドならびに／またはその誘導体および類似体の皮下送達との実質的な生物学的均等性）と共に投与が容易である代替の送達経路を有することが望ましい。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書のある特定の実施形態において、アバロパラチドと、Ｚｎ2+塩（例えば、ＺｎＣｌ2、Ｚｎ（ＯＡｃ）2、Ｚｎ3（ＰＯ4）2、クエン酸Ｚｎ、シュウ酸Ｚｎなど、またはそれらの組み合わせ）、Ｍｇ2+塩（例えば、ＭｇＯ、クエン酸Ｍｇ、ＭｇＳＯ4、オロチン酸Ｍｇ、乳酸Ｍｇ、ＭｇＣＯ3、ＭｇＣｌ2、Ｍｇ（ＯＡｃ）2など、またはそれらの組み合わせ）、Ｃａ2+塩（例えば、ソルビン酸Ｃａ、クエン酸Ｃａ、アスコルビン酸Ｃａ、Ｃａ3（ＰＯ4）2、ＣａＣｌ2、ＣａＣＯ3、ＣａＳＯ4、Ｃａ（ＯＡｃ）2など、またはそれらの組み合わせ）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、シクロデキストリン（ＣＤ、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ））、脂肪酸を含むカルボン酸の塩、ＮａＣｌおよびヒスチジン、ならびにそれらの様々な組み合わせからなる群から選択される１つ以上の賦形剤の経皮送達に使用される調製製剤が提供される。ある特定の実施形態において、調製製剤は、注射用水、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）をさらに含む。アバロパラチド配列は当該技術分野で既知であり、（［Ｇｌｕ22,25、Ｌｅｕ23,28,31、Ａｉｂ29、Ｌｙｓ26,30］ｈＰＴＨｒＰ（１−３４）ＮＨ2として記載され得る。
【０００６】
本明細書のある特定の実施形態において、対象における骨粗しょう症を処置するため、骨減少を処置するため、変形性関節炎を処置するため、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）を改善するため、骨梁スコア（ＴＢＳ）を改善するため、ならびに骨折を処置、予防、および低減するため、骨折治癒を改善するための方法であって、本明細書で開示されるようなアバロパラチドを使用して調製された、少なくとも１つの微小突起を備える経皮パッチを介して、治療有効量のアバロパラチドを経皮投与することを含む方法が提供される。いくつかの実施形態において、処置されている骨粗しょう症は、閉経後骨粗しょう症である。いくつかの実施形態において、処置されている骨粗しょう症は、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症である。ある特定のこれらの実施形態において、調製製剤は、本明細書で開示されるような経皮パッチを介して投与される。処置、予防または低減されている骨折、および改善されたＢＭＤまたはＴＢＳを有する骨は、脊椎または非脊椎であってもよい。
【０００７】
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ−１Ｃ】経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの様々な製剤の薬物動態プロファイルである。図１Ａ：アバロパラチド−ＳＣ処置の１つの可能な生物学的均等性「ウィンドウ」であり、縦軸上のスケール％は、それ自体の最大（Ｃmax）、すなわち、１００＝Ｃmaxの％により表される血漿アバロパラチド濃度を示し、本明細書において、以降「正規化血漿濃度」と呼ばれる。図１Ｂ：ＺｎＣｌ2を含むアバロパラチドの調製製剤を使用したサルへの経皮送達であり、縦軸は、正規化ペプチド血漿濃度を示す。図１Ｃ：ＰＥＧを含むアバロパラチドの調製製剤を使用した経皮送達である。
【図２】経皮対皮下経路（ＳＣ）により投与されたアバロパラチドの製剤の薬物動態プロファイルである。経皮送達用のアバロパラチドのアバロパラチド調製製剤は、ＺｎＣｌ2またはＰＥＧを含まなかったが、（ＰＢＳ緩衝液のみ）ＳＣと比較した経皮送達の極めて迅速なＣmax、および送達の増加する拍動性に留意されたい。四角：経皮送達（ＴＤ）；および菱形：アバロパラチド−ＳＣ処置。健常な閉経後の女性における投与であり、縦軸上の％スケールは、各群のＣmaxの％により表されるアバロパラチドの正規化血漿濃度を示す。  図３〜図２４は、腹部へのｓｃ投与、ＰＢＳ緩衝液（１倍）のみを伴うｔｄ１５０ｕｇ、および凡例に示されるパッチに使用された用量（約１００、１５０、または２００ｕｇのアバロパラチド）による約０．７Ｍ（「Ｍ」は、コーティング溶液中のアバロパラチドに対する賦形剤のモル比、例えば、コーティング溶液中のＺｎＣｌ2対アバロパラチドとして全体を通して定義される）のコーティング溶液を含む溶液から調製されたＺｎＣｌ2賦形剤を伴うｔｄである。ＴＤパッチは腹部に貼付する。
【図３】経皮（ＴＤ）対皮下（ＳＣ）経路により投与されたアバロパラチドの薬物動態プロファイルであり、健常な閉経後の女性における、中央血漿アバロパラチド濃度の経度対投与後の時間である。
【図４】経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤の薬物動態プロファイルであり、健常な閉経後の女性における、中央血漿アバロパラチド濃度対投与後の時間である。
【図５】経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤の薬物動態プロファイルであり、健常な閉経後の女性における、中央血漿アバロパラチド濃度の経度対投与後の時間である。
【図６】経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤の薬物動態プロファイルであり、健常な閉経後の女性における、平均血漿アバロパラチド濃度対投与後の時間である。
【図７】経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤の薬物動態プロファイルであり、健常な閉経後の女性における、用量正規化血漿アバロパラチド濃度の中央値の経度対投与後の時間である。
【図８】経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤の薬物動態プロファイルであり、健常な閉経後の女性における、用量正規化血漿アバロパラチド濃度の中央値対投与後の時間である。
【図９】経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤の薬物動態プロファイルであり、用量正規化血漿アバロパラチド濃度の平均値の経度対投与後の時間である。
【図１０】経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤の薬物動態プロファイルであり、健常な閉経後の女性における、用量正規化血漿アバロパラチド濃度の平均値対投与後の時間である。
【図１１】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＣmaxの比較である。
【図１２】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＣmaxの比較である。
【図１３】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＡＵＣlastの比較である。
【図１４】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＡＵＣlastの比較である。
【図１５】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＡＵＣinfの比較である。
【図１６】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＡＵＣinfの比較である。
【図１７】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＣmax／Ｄ（投薬毎のＣmax）の比較である。
【図１８】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＣmax／Ｄ（投薬毎のＣmax）の比較である。
【図１９】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＣＬ／Ｆの比較である。
【図２０】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＣＬ／Ｆの比較である。
【図２１】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＨＬ＿Ｌａｍｂｄａ＿ｚの比較である。
【図２２】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＨＬ＿Ｌａｍｂｄａ＿ｚの比較である。
【図２３】健常な閉経後の女性における、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＴmaxの比較である。
【図２４】健常な閉経後の女性における、経皮（腹部）対皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＴmaxの比較である。
【図２５】選択された患者における経皮経路対健常な閉経後の女性における皮下用量により投与されたＺｎＣｌ2（０．７Ｍのコーティング溶液から）を含むアバロパラチド製剤の製剤の薬物動態プロファイルである。
【図２６】骨粗しょう症を有する閉経後の女性における経皮送達またはＳＣ注射を介してアバロパラチドで処置された対象の腰椎における、ベースラインからのＢＭＤ変化のパーセントである。経皮送達には、ＰＢＳ緩衝液（追加の賦形剤を加えない）を用いたアバロパラチド製剤を使用した。
【図２７】骨粗しょう症を有する閉経後の女性における経皮送達またはＳＣ注射を介してアバロパラチドで処置された対象の全股関節における、ベースラインからのＢＭＤ変化のパーセントである。経皮送達には、ＰＢＳ緩衝液（追加の賦形剤なし）を用いたアバロパラチド製剤を使用した。
【図２８】骨粗しょう症を有する閉経後の女性における経皮送達を介してアバロパラチドで処置された対象の局所耐性データである。経皮送達には、ＰＢＳ緩衝液（追加の賦形剤なし）を用いたアバロパラチド製剤を使用した。
【図２９】健常な閉経後の女性（菱形）における、ＰＢＳ緩衝液のみを含むアバロパラチド製剤を使用した経皮送達対皮下（四角）経路により投与されたアバロパラチドの製剤の薬物動態プロファイルである。ＳＣ投与と比較して、経皮送達における極めて迅速かつ拍動性である放出に留意されたい。
【図３０Ａ−３０Ｂ】骨粗しょう症を有する閉経後の女性における、経皮および皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤のＰＫ／ＰＤ関係である。図３０Ａ：経皮および皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤の、Ｃmax対ＢＭＤ改善（％）である。図３０Ｂ：経皮および皮下経路により投与されたアバロパラチドの製剤の、ＡＵＣ対ＢＭＤ改善（％）である。
【図３１】ｓｃ組み合わせコホート（８０μｇ）、（２００μｇアバロパラチド＋ＰＢＳ緩衝液のみ（「第１世代」と表示））、および（２００μｇアバロパラチド＋ＺｎＣｌ2）からのｐＫ曲線の比較である。値は幾何平均である。
【図３２】ｓｃ処置された患者と比較した、（２００μｇアバロパラチド＋ＺｎＣｌ2）で処置されている選択された個々の患者のｐＫ曲線の比較である。値は幾何平均である。
【図３３】ＰＥＧ３３５０ＮＦおよび１００μｇのアバロパラチドが配合されたパッチを健常な閉経後の女性（Ｎ＝１２）の腹部に貼付した後の濃度−時間グラフであり、血漿濃度時点は算術平均である。
【図３４】ＰＥＧ３３５０ＮＦおよび１５０μｇのアバロパラチドが配合されたパッチを健常な閉経後の女性（Ｎ＝１３）の腹部に貼付した後の濃度−時間グラフであり、血漿濃度時点は算術平均である。
【図３５】ＰＥＧ３３５０ＮＦおよび２００μｇのアバロパラチドが配合されたパッチを健常な閉経後の女性（Ｎ＝１４）の腹部に貼付した後の濃度−時間グラフであり、血漿濃度時点は算術平均である。
【図３６】ＰＥＧ３３５０ＮＦおよびＺｎＣｌ2、ならびに１００μｇのアバロパラチドが配合されたパッチを健常な閉経後の女性（Ｎ＝８）の腹部に貼付した後の濃度−時間グラフであり、血漿濃度時点は算術平均である。
【図３７】ＰＥＧ３３５０ＮＦおよびＺｎＣｌ2、ならびに１５０μｇのアバロパラチドが配合されたパッチを健常な閉経後の女性（Ｎ＝７）の腹部に貼付した後の濃度−時間グラフであり、血漿濃度時点は算術平均である。
【図３８】ＰＥＧ３３５０ＮＦおよびＺｎＣｌ2、ならびに２００μｇのアバロパラチドが配合されたパッチを健常な閉経後の女性（Ｎ＝８）の腹部に貼付した後の濃度−時間グラフであり、血漿濃度時点は算術平均である。
【図３９】サルにおける、アバロパラチドの様々な製剤のＣmax（ピーク血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ））の比較である。
【図４０】サルにおける、経皮対皮下経路により投与されたアバロパラチドの様々な製剤のＡＵＣ（曲線下面積）の比較である。
【図４１】皮下経路（ＳＣ）または経皮投与（ＴＤ）により投与されたアバロパラチドの製剤の血漿濃度（ｐｇ／ｍＬ）の比較であり、経皮投与には、サルにおいて異なる経皮製剤を使用してコーティングされた経皮パッチを利用した。
【図４２】参照アバロパラチド８０μｇのｓｃ用量と重ね合わせた、ＺｎＣｌ2を含有する経皮製剤におけるアバロパラチド投与のｐＫプロファイルである。幾何平均線周辺の網掛け領域は、９０％信頼区間を表す。図４３：直径がＡ−Ｂで示される円形のパッチの図解である。
【０００９】
表１  アバロパラチド−ＳＣ処置の生物学的均等性に関するＴＤ−Ａ３２データのモデリング。
【００１０】
表２  ＴＤ１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇでのＴＤアバロパラチド（コーティング溶液中のＺｎＣｌ2（アバロパラチドに対して０．７のモル比））；ＳＣアバロパラチド８０μｇ（参照１）；およびＴＤアバロパラチド１５０μｇ（ＰＢＳ緩衝液のみ）のｐＫ結果である。
【００１１】
表３  ＴＤ１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇでのＴＤアバロパラチド（ＺｎＣｌ2（アバロパラチドに対して０．７のモル比）コーティング溶液）；ＳＣアバロパラチド８０μｇ、参照１；およびＴＤアバロパラチド１５０μｇ（ＰＢＳ緩衝液のみ）の、ＳＣ（参照２）に対するｐＫ結果である。
【００１２】
表４  ＴＤ１００μｇでのアバロパラチド（ＺｎＣｌ2（アバロパラチドに対して０．７のモル比）コーティング溶液）、ＴＤアバロパラチド１５０μｇ、ＴＤアバロパラチド２００μｇ；ＳＣアバロパラチド８０μｇ（参照１）；およびＴＤ１５０μｇ（ＰＢＳ緩衝液のみ）のｐＫ結果であり、投与部位は腹部である。
【００１３】
表５  経皮パッチを使用したアバロパラチドの経皮送達（ＰＢＳのみ）の第２相試験の設計である。
【００１４】
表６  経皮パッチを使用したアバロパラチドの経皮送達（ＰＢＳ緩衝液のみで、ＴＤ−５０ｍｃｇ、ＴＤ−１００ｍｃｇ、およびＴＤ−１５０ｍｃｇ）、およびアバロパラチドの皮下送達（ＳＣ−８０ｍｃｇ）の第２相試験のＣmax、ＡＵＣ、およびＢＭＤの改善である。
【００１５】
表７  ８０μｇのｓｃで処置された女性の参照群と比較した、ＴＤ製剤例８〜１３の薬物動態パラメータである。幾何ＬＳは、ＴＤおよびｓｃの平均および比である。
【００１６】
表８  １つの研究コホートからの個人の薬物動態パラメータである。
【００１７】
表９  １つの研究コホートからの個人の薬物動態パラメータである。
【発明を実行するための形態】
【００１８】
アバロパラチドは、配列番号１に記載の配列を有する合成ＰＴＨｒＰ類似体である。アバロパラチドは、減少した骨吸収、より少ないカルシウム動員能、および改善された室温安定性と共に、強力な同化活性を示した（Ｏｂａｉｄｉ  ２０１０）。動物において行われた試験では、アバロパラチドの投与後の顕著な骨同化活性と共に、卵巣摘出誘発性骨粗しょう症ラットおよびサルにおける骨量減少の完全な逆転が実証された（Ｄｏｙｌｅ  ２０１３ａ；Ｄｏｙｌｅ  ２０１３ｂ；Ｈａｔｔｅｒｓｌｅｙ  ２０１３）。アバロパラチドは、骨減少（例えば、グルココルチコイド誘発性骨減少）、骨粗しょう症（例えばグルココルチコイド誘発性骨粗しょう症）、および／または変形性関節炎の処置のための有望な同化剤として開発されている。
【００１９】
８０μｇのアバロパラチドの皮下投与（本明細書において、以降「アバロパラチド−ＳＣ処置」と呼ばれる）は、プラセボに対して、新たな脊椎、非脊椎、大きな骨粗しょう症性および臨床的骨折の発生を著しく低減することが示されている。また、皮下アバロパラチド投与は、処置された対象の腰椎、全股関節、および大腿骨頸部における骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）および／または骨梁スコア（ＴＢＳ）を改善することが示されている。ある特定の実施形態において、アバロパラチド−ＳＣ処置は、ｐＨ約４．５から５．６、または約５．１の酢酸緩衝液中のアバロパラチド（約２ｍｇ／ｍＬ）を含む水性製剤の皮下投与を含む。任意選択で、水性製剤は、フェノール（約５ｍｇ／ｍＬ）をさらに含む。これらの実施形態のある特定の例において、酢酸緩衝液は、酢酸で調整されたｐＨ（例えば約４．５〜約５．６、または約５．１）を有する三水和酢酸ナトリウム（約５ｍｇ／ｍＬ）を含む。別段の記載がない限り、比較アバロパラチドｓｃ用量には、患者の腹部の臍周囲領域に皮下的に送達される８０μｇ用量を使用する。
【００２０】
アバロパラチドの経皮投与は、そのより低い侵襲性のため、皮下投与の魅力的な代替法である。特に、その証明されているｓｃ有効性から利益を得るために、皮下アバロパラチド投与と実質的に生物学的に均等であるかまたは生物学的に均等である経皮アバロパラチド投与を開発することが、一部の背景において有利であり得る。
【００２１】
本明細書で開示されるように、予想外にも、アバロパラチドと、記載される賦形剤のうちの１つ以上とを含む調製製剤を用いて調製されたパッチを使用した経皮アバロパラチド投与により、ｓｃによって投与されるアバロパラチドの薬物動態プロファイルを改変できることが判明した。
【００２２】
これらの所見に基づき、本明細書において、アバロパラチド製剤、これらの製剤を使用して調製された経皮パッチ、これらの調製製剤を含む経皮パッチ、これらのパッチを作製する方法、ならびに、アバロパラチドを経皮様式で投与し、骨粗しょう症、骨減少、および変形性関節炎を処置し、ＢＭＤを改善し、ＴＢＳを改善し、また対象における骨折を処置、予防、および低減するために、開示された調製製剤およびパッチを使用する方法が提供される。本明細書において提供される調製製剤、経皮パッチ、および方法のある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達は、約２０μｇ〜約２００μｇ、約４０μｇ〜約１２０μｇ、約６０μｇ〜約１００μｇ、約７０μｇ〜約９０μｇ、または約８０μｇの投薬量で、アバロパラチドの皮下送達との実質的な生物学的均等性または生物学的均等性をもたらす。本明細書において提供される調製製剤、経皮パッチ、および方法のある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達は、アバロパラチド−ＳＣ処置と実質的に生物学的に均等または生物学的に均等である。
【００２３】
本明細書において使用される場合、活性薬剤の２つの処置は、曲線下面積（ＡＵＣ）および／または活性薬剤のピーク血清濃度（Ｃmax）の比の９０％信頼区間が、完全に８０〜１２５％の範囲内に収まる場合、互いに生物学的に均等である。例えば、チャイニーズカニクイザルにおけるアバロパラチド−ＳＣ処置の生物学的均等性ウィンドウを示す図１Ａを参照されたい。血清アバロパラチド濃度は、Ｃmaxのパーセンテージとして示される。
【００２４】
本明細書において使用される場合、「実質的に」、「実質的」、または「本質的に」生物学的に均等であるという用語は、ｓｃアバロパラチド製剤、例えば、８０ｕｇのアバロパラチドｓｃ製剤と、ほとんど完全にまたは完全に生物学的に均等であることを意味する。一実施形態において、製剤は、生物学的に均等な範囲内にある場合に、実質的にまたは本質的に生物学的に均等である。一実施形態において、生物学的に均等な範囲は、経皮送達用の特定の製剤における化合物の参照製剤に対する平均または幾何平均比の９０％信頼区間が、ＡＵＣ（0-tおよび／または0-inf）および／またはＣmaxについて８０％〜１２５％にあることを意味する。いくつかの実施形態において、参照製剤は、本明細書に記載の８０μｇのアバロパラチドのＳＣ製剤である。ある特定の実施形態において、化合物、またはより具体的にはアバロパラチドの経皮送達は、実質的に生物学的に均等な範囲内に収まり、該範囲は、参照製剤および送達方法（例えば、ＳＣ）に対する試験製剤（および送達方法、例えば、ＴＤ）のＡＵＣ（0-tおよび／または0-inf）および／またはＣmaxの９０％信頼区間（ＣＩ）の平均または幾何平均について、５０％〜２００％、または６０％〜１４７％、または６０％〜１６７％、または６５％〜１４１％、６５％〜１５４％、７０％〜１３６％、７０％〜１４３％、または７５％〜１３３％である。ある特定の実施形態では、信頼区間は、より狭くてもより広くてもよく、例えば７０〜９５％、または７５％、８０％、８５％、９０％、もしくは９５％の信頼区間が該当し得る。いくつかの実施形態では、ｔ1/2および／またはｔmaxは、生物学的均等性計算の成分であり、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の信頼区間および範囲も同様に適用される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、参照に対する試験物質のバイオアベイラビリティは、上部および下部信頼区間を含む上限および下限によって定義され、以下の式として表すことができ、式中、Ｔは試験であり、Ｒは参照である。得られた比率に１００％を乗じることで、信頼上限および下限が得られ、ここでは、所望の信頼区間（例えば９０％）に従ってｔdf1-α値が設定される。いくつかの実施形態において、生物学的均等性は、標準的な２方向交叉設計に従って確立される。
【数１】
0006920341.tif 000002
【００２６】
場合によっては、全体の生物学的均等性は、９０％信頼区間の周辺の異なるパラメータを内に収める必要があることによって確立される。例えば、生物学的均等性は、ＡＵＣパラメータに関して８０〜１２５％の範囲内に収まり、同時にＣｍａｘを７０〜１４３％の範囲内に収め、かつ依然として許容可能であることを必要とし得る。同様に、信頼区間は、状況に応じて変化し得る。通常、９０％信頼ウィンドウが使用されるが、一部の事例においては、より低い信頼区間（例えば、８５％または９５％）が必要とされることもある。より広義には、特定の製品の特定の生物学的均等性の定義は、状況の特定の要件に従って調整され得る。
【００２７】
本発明の一態様は、ｔmaxが本発明の賦形剤の実施形態によって影響されることである。本発明の多くの実施形態の１つの特徴は、経皮送達のｔmaxを調節できることである。ある特定の実施形態において、ｔmaxは、賦形剤不含パッチ（例えば、ＰＢＳ緩衝液のような緩衝液のみ）の投与と比較して増加する。いくつかの実施形態において、本発明の製剤実施形態を用いたアバロパラチドのヒトへの経皮投与により、ｔmaxは、本発明の製剤実施形態のうちの１つを有しないことを除いて同じ条件下にあるｔmaxよりも大きくなる。いくつかの事例では、本発明の経皮パッチ実施形態の貼付後に、０．１３５時間超、または０．１５時間超、または０．２時間超、０．３時間超、０．３５時間超、または０．１３５時間〜０．４５時間、または０．１３５時間〜０．４時間、または０．１５時間〜０．４時間、０．２時間〜０．５時間、または０．２時間〜０．６時間の平均ｔmaxが達成される。ある特定の実施形態において、ｔmaxは中央値ｔmaxとして定義され得る。中央値ｔmaxとして表すと、本発明の実施形態は、０．１時間超、または０．１６時間超、０．２時間超、もしくは０．３時間超、または約０．１７時間、もしくは約０．３３時間、または０．１時間〜０．４時間に達し得る。
【００２８】
いくつかの態様において、本発明の実施形態は、投与された薬物、例えばアバロパラチドの見かけのｔ1/2を増加させる方法を提供する。見かけのｔ1/2は、本発明の製剤または賦形剤実施形態を含む経皮パッチの投与のために増加させることができる。本発明の経皮実施形態の投与により、０．７０時間超、または０．８時間超、または１時間超、または１．０９時間超、または１．２５時間超、または１．５時間超、または０．８時間〜２．０時間、または１．０時間〜２．０時間の対象における見かけの平均ｔ1/2をもたらすことができる。中央値ｔ1/2は、０．６時間超、または０．７５時間超、または１時間超、または１．４時間超、または１．５時間超とすることができる。
【００２９】
本発明の実施形態による経皮投与後のアバロパラチドの幾何平均ＡＵＣ0-last（または０−ｔ）は、ある特定の範囲に収まり得る。例えば、幾何平均ＡＵＣ0-tは、３８６〜９１６ｈ＊ｐｇ／ｍＬ、または３７５時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または４５０時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または５２５時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または５５０時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または６００時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または７００時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または６００〜１０００時間＊ｐｇ／ｍＬ、または７００〜１１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、または７００〜１０００時間＊ｐｇ／ｍＬで、治療的に有効であり得る。
【００３０】
本発明の実施形態による経皮投与後のアバロパラチドの幾何平均ＡＵＣ0-infは、ある特定の範囲に収まり得る。例えば、幾何平均ＡＵＣ0-tは、４４４〜１２９２時間＊ｐｇ／ｍＬ、または４００時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または４５０時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または５５０時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または７００時間＊ｐｇ／ｍＬ超、または６００〜１０００時間＊ｐｇ／ｍＬ、または７００〜１１００時間＊ｐｇ／ｍＬ、または７００〜１０００時間＊ｐｇ／ｍＬで、治療的に有効であり得る。
【００３１】
経皮投与後のアバロパラチドのＣmaxは、ある特定の範囲に収まり得る。例えば、幾何平均Ｃmaxは、３５８ｐｇ／ｍｌ〜７０７ｐｇ／ｍｌ、または３５０ｐｇ／ｍｌ超、または５００ｐｇ／ｍｌ超、または６００ｐｇ／ｍｌ超、または７００ｐｇ／ｍｌ超、または３００〜８５０ｐｇ／ｍＬ、または４００〜９００ｐｇ／ｍｌで、治療的に有効であり得る。
【００３２】
概して、また別途記載されない限り、生物学的均等性または実質的な生物学的均等性は、比較されているｓｃ投薬量に対する用量パリティが存在することではなく、むしろＣmaxおよび／またはＡＵＣが、本明細書で提供される各々の定義に従って実質的に生物学的に均等であるかまたは生物学的に均等であることを必要とする。例えば、経皮用量は、ｓｃ用量より高くても、依然として本明細書で説明される生物学的均等性の定義を満たすことができる。
【００３３】
本明細書において使用される場合、「約」または「ほぼ」という用語は、±０〜１０％、または±０〜５％の範囲、またはその用語の後の数字を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される場合、「ＳＣ参照１」は、再利用可能なペン型送達デバイスを使用した皮下へのアバロパラチドの８０ｕｇ送達を指す。「ＳＣ参照２」は、使い捨てペン型送達デバイスを指す。別途記載されない限り、両方とも同じ製剤および注射部位を使用し、参照（複数可）に対する本発明の比較特徴を確立するために、一方または両方が使用され得る。８０μｇのｓｃ用量が言及されるが参照によってではない場合、それはいずれか一方である。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「経皮送達」という用語は、貫通後に大きな痛みを伴わずに皮内空間に接触する角質層を通した活性薬剤の送達を指す。角質層は神経を有しないため、神経を刺激することなく穿刺され得る。本明細書において、「経皮」および「皮内」という用語は、同義的に使用される。角質層は、主に死んだ皮膚細胞のいくつかの層で構成され、血管が形成されていない。したがって、角質層は、多くの場合、活性薬剤の経皮送達、特にペプチドなどの荷電巨大分子に対して厄介な障壁となる。ほぼ血流への完全な進入を提供する皮下注射により送達される活性薬剤とは異なり、多くの因子（および障壁）が、経皮経路により送達される薬物の薬物動態に影響し得る。例えば、皮膚の適用部位、厚さ、完全性、および保水状態、適用部位の皮膚の下の脂肪組織の密度、薬物分子のサイズ、ｐＨ条件、ならびに経皮デバイスの膜の浸透性などが全て、経皮送達された薬物のバイオアベイラビリティに影響し得る。ある特定の実施形態において、経皮送達は、最大約７００μｍ、または最大約６００μｍ、または最大約５００μｍ、または最大約４００μｍ、または最大約３００μｍ、または最大約２５０μｍ、または最大約１５０μｍの深さまでの角質層を通した真皮内への皮膚の貫通を含む。いくつかの実施形態において、平均針貫通深度は、ほぼ８００μｍ、または約７００μｍ、または約６００μｍ、または約５００μｍ、または約４００μｍ、または約３００μｍ、または約２５０μｍ、または約１５０μｍである。
【００３６】
Ｉ．経皮送達のための調製製剤
本明細書のある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達のための調製製剤が提供される。ある特定の実施形態において、経皮送達により、例えばアバロパラチドの（例えば８０μｇでの）皮下送達との実質的な生物学的均等性または生物学的均等性がもたらされる。これらの製剤は、アバロパラチドと、Ｚｎ2+の塩、Ｍｇ2+の塩、Ｃａ2+の塩、ヒスチジンの塩、カルボン酸（例えば脂肪酸）の塩、ＮａＣｌ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、シクロデキストリン（ＣＤ、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ））、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１つ以上の賦形剤とを含む。ある特定の実施形態において、Ｚｎ2+の塩は、Ｚｎ（ＯＡｃ）2、ＺｎＣｌ2、Ｚｎ3（ＰＯ4）2、クエン酸亜鉛（クエン酸Ｚｎ）、シュウ酸亜鉛（シュウ酸Ｚｎ）、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｃａ2+の塩は、ソルビン酸カルシウム（ソルビン酸Ｃａ）、クエン酸カルシウム（クエン酸Ｃａ）、アスコルビン酸カルシウム（アスコルビン酸Ｃａ）、Ｃａ3（ＰＯ4）2、ＣａＣｌ2、ＣａＣＯ3、ＣａＳＯ4、Ｃａ（ＯＡｃ）2、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、Ｍｇ2+の塩は、ＭｇＯ、クエン酸マグネシウム（クエン酸Ｍｇ）、ＭｇＳＯ4、オロチン酸マグネシウム（オロチン酸Ｍｇ）、乳酸マグネシウム（乳酸Ｍｇ）、ＭｇＣＯ3、ＭｇＣｌ2、Ｍｇ（ＯＡｃ）2、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、本明細書に記載のようなＭｇ2+、Ｚｎ2+、および／またはＣａ2+のうちの２つ以上の塩が、経皮製剤を目的として互いに組み合わされる。ある特定の実施形態において、調製製剤は、注射用水、ブラインまたはＰＢＳをさらに含む。ある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達は、約２０μｇ〜約２００μｇ、約４０μｇ〜約１２０μｇ、約６０μｇ〜約１００μｇ、約７０μｇ〜約９０μｇ、または約８０μｇの投薬量で、アバロパラチドの皮下送達との実質的な生物学的均等性または生物学的均等性をもたらす。ある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達は、アバロパラチド−ＳＣ処置と実質的に生物学的に均等であるかまたは生物学的に均等である。ある特定の実施形態において、アバロパラチドは、調製製剤を使用して調製された、少なくとも１つの微小突起（例えば微小針）を備える経皮パッチにより送達される。
【００３７】
ある特定の実施形態において、調製製剤は、約３，０００〜約３，７００、約２，０００〜約５，０００、約３，００〜約３，５００、または約１，０００〜約６，０００の分子量を有するＰＥＧを含む。調製製剤の総量に対するＰＥＧの重量濃度は、約０．０１％〜約５０％、約５％〜約５０％、約５％〜約４５％、約５％〜約４０％、約５％〜約３５％、約５％〜約３０％、約５％〜約２５％、約５％〜約２０％、約５％〜約１５％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４５％、約１０％〜約４０％、約１０％〜約３５％、約１０％〜約３０％、約１０％〜約２５％、約１０％〜約２０％、約１０％〜約１５％、約１５％〜約５０％、約１５％〜約４５％、約１５％〜約４０％、約１５％〜約３５％、約１５％〜約３０％、約１５％〜約２５％、約１５％〜約２０％、約１３％〜約１７％、約１４％〜約１６％、または約１４．９％である。
【００３８】
ある特定の実施形態において、調製製剤は、水およびＺｎ2+塩（Ｚｎ塩、Ｚｎの塩、またはＺｎ2+の塩とも呼ばれる）を含み、いくつかの実施形態において、前記コーティング製剤は、ＺｎＣｌ2、またはＺｎ（ＯＡｃ）2、またはＺｎ3（ＰＯ4）2、またはクエン酸Ｚｎ、またはシュウ酸Ｚｎ、またはそれらの組み合わせを含む。別途明記されない限り、「調製製剤」、「コーティング製剤」、および「コーティング溶液」という用語は、本開示では同義である。調製製剤中のＺｎ2+塩（例えばＺｎＣｌ2）の濃度は、例えば、調製製剤の総量に対して、約０．０１重量％〜約３０重量％、０．１重量％〜約３０％、０．３重量％〜約３０％、約０．５重量％〜約３０％、約０．８重量％〜約３０％、約１重量％〜約３０％、約１．５重量％〜約３０％、約２重量％〜約３０％、約５重量％〜約３０％、１０重量％〜約３０％、１５重量％〜約３０％、約２０重量％〜約３０％、約２５重量％〜約３０％、約０．０１重量％〜約２０％、０．１重量％〜約２０％、０．３重量％〜約２０％、約０．５重量％〜約２０％、約０．８重量％〜約２０％、約１重量％〜約２０％、約１．５重量％〜約２０％、約２重量％〜約２０％、約５重量％〜約２０％、１０重量％〜約２０％、１５重量％〜約２０％、約０．０１重量％〜約１０％、０．１重量％〜約１０％、０．３重量％〜約１０％、約０．５重量％〜約１０％、約０．８重量％〜約１０％、約１重量％〜約１０％、約１．５重量％〜約１０％、約２重量％〜約１０％、約５重量％〜約１０％、約０．０１重量％〜約５％、０．１重量％〜約５％、０．３重量％〜約５％、約０．５重量％〜約５％、約０．８重量％〜約５％、約１重量％〜約５％、約１．５重量％〜約５％、約２重量％〜約５％、約０．０１重量％〜約３％、０．１重量％〜約３％、０．３重量％〜約３％、約０．５重量％〜約３％、約０．８重量％〜約３％、約１重量％〜約３％、約１．５重量％〜約３％、約２重量％〜約３％、約０．０１重量％〜約３０％、０．１重量％〜約３０％、０．３重量％〜約３０％、約０．５重量％〜約３０％、約０．８重量％〜約２％、約１重量％〜約２％、約１．５重量％〜約２％、約０．０１重量％〜約１％、０．１重量％〜約１％、０．３重量％〜約１％、約０．５重量％〜約１％、約０．８重量％〜約１％、または０．８％である。
【００３９】
コーティング製剤中のアバルパラチド重量は、全コーティング製剤に対するアバロパラチドの重量を指す。
【００４０】
本開示のある特定の実施形態は、アバロパラチドに対する賦形剤が、別途記載されない限り本明細書では「Ｍ」と表されるモル比として記載される、コーティング製剤を記載する。例えば、０．７ＭのＺｎＣｌ2と記載されるコーティング溶液は、コーティング溶液中のＺｎＣｌ2のアバロパラチドに対するモル比が０．７であることを示す。この計算のために、モル比は、コーティング溶液中の特定の賦形剤のアバロパラチドに対する比の計算によって決定される。
【００４１】
コーティング溶液中のモル分数比Ｍは、約０．１Ｍ〜４．４Ｍ、または約０．３５Ｍ〜４．４Ｍ、または約０．３５〜３．０Ｍ、または約０．３５Ｍ〜２．５Ｍ、または約０．３５Ｍ〜２．２Ｍ、または約０．７Ｍ〜２．２Ｍの間で異なってもよく、あるいは約０．３５Ｍであるか、または約０．５Ｍであるか、または約０．７Ｍであるか、または約１．４Ｍであるか、または約２．２Ｍであるか、または約２．９Ｍであるか、または約３．６Ｍである。
【００４２】
ある特定の実施形態において、コーティング製剤は、Ｃａ2+塩を含み、該Ｃａ2+塩は、ソルビン酸Ｃａ、クエン酸Ｃａ、アスコルビン酸Ｃａ、Ｃａ3（ＰＯ4）2、ＣａＣｌ2、ＣａＣＯ3、ＣａＳＯ4、Ｃａ（ＯＡｃ）2またはそれらの組み合わせを含み得る。Ｃａ2+塩はまた、Ｃａ塩、Ｃａの塩、またはＣａ2+の塩とも呼ばれる。調製製剤中のＣａ2+塩（例えばＣａＳＯ4）の濃度は、例えば、調製製剤の総量に対して、約０．０１重量％〜約３０重量％、０．１重量％〜約３０％、０．３重量％〜約３０％、約０．５重量％〜約３０％、約０．８重量％〜約３０％、約１重量％〜約３０％、約１．５重量％〜約３０％、約２重量％〜約３０％、約５重量％〜約３０％、１０重量％〜約３０％、１５重量％〜約３０％、約２０重量％〜約３０％、約２５重量％〜約３０％、約０．０１重量％〜約２０％、０．１重量％〜約２０％、０．３重量％〜約２０％、約０．５重量％〜約２０％、約０．８重量％〜約２０％、約１重量％〜約２０％、約１．５重量％〜約２０％、約２重量％〜約２０％、約５重量％〜約２０％、１０重量％〜約２０％、１５重量％〜約２０％、約０．０１重量％〜約１０％、０．１重量％〜約１０％、０．３重量％〜約１０％、約０．５重量％〜約１０％、約０．８重量％〜約１０％、約１重量％〜約１０％、約１．５重量％〜約１０％、約２重量％〜約１０％、約５重量％〜約１０％、約０．０１重量％〜約５％、０．１重量％〜約５％、０．３重量％〜約５％、約０．５重量％〜約５％、約０．８重量％〜約５％、約１重量％〜約５％、約１．５重量％〜約５％、約２重量％〜約５％、約０．０１重量％〜約３％、０．１重量％〜約３％、０．３重量％〜約３％、約０．５重量％〜約３％、約０．８重量％〜約３％、約１重量％〜約３％、約１．５重量％〜約３％、約２重量％〜約３％、約０．０１重量％〜約３０％、０．１重量％〜約３０％、０．３重量％〜約３０％、約０．５重量％〜約３０％、約０．８重量％〜約２％、約１重量％〜約２％、約１．５重量％〜約２％、約０．０１重量％〜約１％、０．１重量％〜約１％、０．３重量％〜約１％、約０．５重量％〜約１％、約０．８重量％〜約１％、または０．８％である。
【００４３】
コーティング溶液中のＣａ塩のモル比Ｍは、約０．１Ｍ〜４．４Ｍ、または約０．３５Ｍ〜４．４Ｍ、または約０．３５〜３．０Ｍ、または約０．３５Ｍ〜２．５Ｍ、または約０．３５Ｍ〜２．２Ｍ、または約０．７Ｍ〜２．２Ｍの間で異なってもよく、あるいは約０．３５Ｍであるか、または約０．５Ｍであるか、または約０．７Ｍであるか、または約１．４Ｍであるか、または約２．２Ｍであるか、または約２．９Ｍであるか、または約３．６Ｍである。
【００４４】
いくつかの実施形態において、コーティング溶液は、Ｍｇ2+塩を含み、該Ｍｇ2＋塩は、ＭｇＯ、クエン酸Ｍｇ、ＭｇＳＯ4、オロチン酸Ｍｇ、乳酸Ｍｇ、ＭｇＣＯ3、ＭｇＣｌ2、Ｍｇ（ＯＡｃ）2、またはそれらの組み合わせを含み得る。Ｍｇ2+塩はまた、Ｍｇ塩、Ｍｇの塩、またはＭｇ2+の塩とも呼ばれる。調製製剤中のＭｇ2+塩（例えばＭｇＣｌ2）の濃度は、例えば、調製製剤の総量に対して、約０．０１重量％〜約３０重量％、０．１重量％〜約３０％、０．３重量％〜約３０％、約０．５重量％〜約３０％、約０．８重量％〜約３０％、約１重量％〜約３０％、約１．５重量％〜約３０％、約２重量％〜約３０％、約５重量％〜約３０％、１０重量％〜約３０％、１５重量％〜約３０％、約２０重量％〜約３０％、約２５重量％〜約３０％、約０．０１重量％〜約２０％、０．１重量％〜約２０％、０．３重量％〜約２０％、約０．５重量％〜約２０％、約０．８重量％〜約２０％、約１重量％〜約２０％、約１．５重量％〜約２０％、約２重量％〜約２０％、約５重量％〜約２０％、１０重量％〜約２０％、１５重量％〜約２０％、約０．０１重量％〜約１０％、０．１重量％〜約１０％、０．３重量％〜約１０％、約０．５重量％〜約１０％、約０．８重量％〜約１０％、約１重量％〜約１０％、約１．５重量％〜約１０％、約２重量％〜約１０％、約５重量％〜約１０％、約０．０１重量％〜約５％、０．１重量％〜約５％、０．３重量％〜約５％、約０．５重量％〜約５％、約０．８重量％〜約５％、約１重量％〜約５％、約１．５重量％〜約５％、約２重量％〜約５％、約０．０１重量％〜約３％、０．１重量％〜約３％、０．３重量％〜約３％、約０．５重量％〜約３％、約０．８重量％〜約３％、約１重量％〜約３％、約１．５重量％〜約３％、約２重量％〜約３％、約０．０１重量％〜約３０％、０．１重量％〜約３０％、０．３重量％〜約３０％、約０．５重量％〜約３０％、約０．８重量％〜約２％、約１重量％〜約２％、約１．５重量％〜約２％、約０．０１重量％〜約１％、０．１重量％〜約１％、０．３重量％〜約１％、約０．５重量％〜約１％、約０．８重量％〜約１％、または０．８％である。
【００４５】
コーティング溶液中のＭｇのモル比Ｍは、約０．１Ｍ〜４．４Ｍ、または約０．３５Ｍ〜４．４Ｍ、または約０．３５〜３．０Ｍ、または約０．３５Ｍ〜２．５Ｍ、または約０．３５Ｍ〜２．２Ｍ、または約０．７Ｍ〜２．２Ｍの間で異なってもよく、あるいは約０．３５Ｍであるか、または約０．５Ｍであるか、または約０．７Ｍであるか、または約１．４Ｍであるか、または約２．２Ｍであるか、または約２．９Ｍであるか、または約３．６Ｍである。
【００４６】
本発明のいくつかの実施形態において、すぐに包装および使用可能な製剤化パッチ（最初のコーティング溶液が乾燥されて水が除去されている）が提供され、該製剤化パッチは、Ｚｎ2+塩を含む。ある特定の実施形態において、Ｚｎ2+塩はＺｎ（ＯＡｃ）2であり、いくつかの実施形態において、Ｚｎ2+塩はＺｎＣｌ2であり、ある特定の実施形態において、それはＺｎ3（ＰＯ4）2であり、いくつかの実施形態において、それはクエン酸Ｚｎであり、ある特定の実施形態において、それはシュウ酸Ｚｎであるか、あるいはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、製剤化パッチは、１回または複数回のコーティングの反復でコーティング溶液によってコーティングした後、ほぼ一定の重量まで該パッチを乾燥するか、または該パッチを乾燥させ、次いで該パッチを、その対イオンを含む金属である塩の重量パーセントとして特性評価することにより作製される。ある特定の実施形態において、乾燥されすぐに使用可能なコーティングされたパッチは、Ｚｎ塩を含む。いくつかの実施形態において、Ｚｎ塩はＺｎ2+塩であり、いくつかの実施形態では、Ｚｎ塩は、製剤の０．５％〜３０％ｗ／ｗ、または１．０％〜２０％ｗ／ｗ、１．５％〜１５％ｗ／ｗのＺｎ塩を含む。いくつかの実施形態において、コーティングされ乾燥されたパッチは、Ｚｎ塩を、１．５％〜１０％ｗ／ｗ、または１．０％〜１０％ｗ／ｗ、１．８％〜８．５％ｗ／ｗ、または１．９％〜５．９％ｗ／ｗ、または約１．９％〜８．５％ｗ／ｗ、または約２．０％〜約８％ｗ／ｗ、または５％〜８％ｗ／ｗ含み、あるいは７〜９％であるか、または１．７％〜２．２５％ｗ／ｗであるか、または５％〜７％ｗ／ｗ、または約７．７％、または約５．８％ｗ／ｗ、または約１．９％ｗ／ｗである。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態において、すぐに包装および使用可能な製剤化パッチ（最初のコーティング溶液が乾燥されて水が除去されている）が提供され、該製剤化パッチは、Ｃａ2+塩を含む。いくつかの実施形態において、Ｃａ2+塩は、ソルビン酸Ｃａ、クエン酸Ｃａ、アスコルビン酸Ｃａ、Ｃａ3（ＰＯ4）2、ＣａＣｌ2、ＣａＣＯ3、ＣａＳＯ4、Ｃａ（ＯＡｃ）2、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、製剤化パッチは、１回または複数回のコーティングの反復でコーティング溶液によってコーティングした後、ほぼ一定の重量まで該パッチを乾燥するか、または該パッチを乾燥させ、次いで該パッチを、その対イオンを含む金属である塩の重量パーセントとして特性評価することにより作製される。ある特定の実施形態において、乾燥されすぐに使用可能なコーティングされたパッチは、製剤の１．０〜２０重量％のＣａ塩を含む。ある特定の実施形態において、該コーティングされたパッチは、１．５％〜１５％ｗ／ｗのＣａ塩を含む。いくつかの実施形態において、コーティングおよび乾燥されたパッチは、Ｃａ塩を、１．５％〜１０％ｗ／ｗ、または１．８％〜８．５％ｗ／ｗ、または１．９％〜５．９％ｗ／ｗ、または約１．９％〜８．５％ｗ／ｗ、または約２．０％〜約８％ｗ／ｗ、または５％〜８％ｗ／ｗ含む。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態において、すぐに包装および使用可能な製剤化パッチ（最初のコーティング溶液が乾燥されて水が除去されている）が提供され、該製剤化パッチは、Ｍｇ2+塩を含む。いくつかの実施形態において、Ｍｇ2+塩は、ＭｇＯ、クエン酸Ｍｇ、ＭｇＳＯ4、オロチン酸Ｍｇ、乳酸Ｍｇ、ＭｇＣＯ3、ＭｇＣｌ2、Ｍｇ（ＯＡｃ）2、またはそれらの組み合わせである。ある特定の実施形態において、製剤化パッチは、１回または複数回のコーティングの反復でコーティング溶液によってコーティングした後、ほぼ一定の重量まで該パッチを乾燥するか、または該パッチを乾燥させ、次いで該パッチを、その対イオンを含む金属である塩の重量パーセントとして特性評価することにより作製される。ある特定の実施形態において、乾燥されすぐに使用可能なコーティングされたパッチは、残留水を除く製剤に対して０．５〜１５％ｗ／ｗのＭｇ塩を含む。ある特定の実施形態において、該コーティングされたパッチは、残留水を覗く製剤に対して１．０％〜１０％ｗ／ｗのＭｇ塩を含む。いくつかの実施形態において、コーティングおよび乾燥されたパッチは、残留水を除く製剤に対して１．５％〜１０％ｗ／ｗのＭｇ塩、または残留水を除く製剤に対して１．８％〜８．５％ｗ／ｗの塩、または残留水を除く製剤に対して１．９％〜５．９％ｗ／ｗの塩、または約１．９％〜８．５％ｗ／ｗの塩、または残留水を除く製剤に対して約２．０％〜約８％ｗ／ｗの塩、または残留水を除く製剤に対して５％〜８％ｗ／ｗの塩を含む。
【００４９】
ある特定の実施形態において、製剤化パッチは、すぐ上に記載されたＺｎ2+、Ｃａ2+、および／またはＭｇ2+塩の２つ以上を含む。
【００５０】
コーティング溶液およびパッチ製剤の内容物の例。範囲が以下の実施例において下記に提示される場合、製剤は詳述の材料を含むように読み取られ、追加の賦形剤（活性または不活性）を含有し得ることを理解されたい。総合した物質が１００％になるように特定の量が提供される場合、本質的に、列挙される割合で詳述される成分からなるものとして読み取られるべきであることを理解されたい。
【表１】
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【００５１】
【表２】
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【００５２】
【表３】
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【００５３】
【表４】
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【００５４】
【表５】
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【００５５】
【表６】
0006920341.tif 000008
【００５６】
【表７】
0006920341.tif 000009
【００５７】
【表８】
0006920341.tif 000010
【００５８】
【表９】
0006920341.tif 000011
【００５９】
【表１０】
0006920341.tif 000012
【００６０】
【表１１】
0006920341.tif 000013
【００６１】
【表１２】
0006920341.tif 000014
【００６２】
【表１３】
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【００６３】
【表１４】
0006920341.tif 000016
【表１５】
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【００６４】
【表１６】
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【００６５】
【表１７】
0006920341.tif 000019
【００６６】
【表１８】
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【００６７】
【表１９】
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【００６８】
【表２０】
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【００６９】
【表２１】
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【００７０】
【表２２】
0006920341.tif 000024
【００７１】
ある特定の実施形態において、調製製剤は、ヒスチジン（例えば一塩酸塩一水和物）を含む。ヒスチジンの濃度（調製製剤の総量に対する重量で）は、約１％〜約１５％、約１％〜約１０％、約１％〜約５％、約３％〜約１５％、約３％〜約１０％、約３％〜約５％、約５％〜約１５％、約５％〜約１０％、約３％、約５％、または約１０％である。
【００７２】
ある特定の実施形態において、調製製剤は、ＰＥＧ、ＺｎＣｌ2、およびヒスチジンからなる群から選択される２つまたは３つの賦形剤を含み、各賦形剤の濃度は、本明細書で開示されるものと同じである。
【００７３】
ある特定の実施形態において、調製製剤は、ＰＥＧ、ＺｎＣｌ2、およびヒスチジンからなる群から選択される２つの賦形剤、例えばＰＥＧおよびＺｎＣｌ2、ヒスチジンおよびＰＥＧの組み合わせ、ならびにヒスチジンおよびＺｎＣｌ2の組み合わせを含む。
【００７４】
ある特定の実施形態において、調製製剤は、ＰＥＧ、ＺｎＣｌ2、およびヒスチジンの組み合わせを含む。
【００７５】
ある特定の実施形態において、調製製剤は、約５重量％〜約１５重量％、約１２．５重量％〜約２０重量％、約１５重量％〜約６０重量％、約４０重量％〜約４８重量％、約４３重量％〜約４８重量％、約４０重量％〜約４６重量％、約４０重量％〜約５２重量％、約４６重量％〜約４８重量％、約４６重量％〜約５２重量％、約５０重量％〜約６２重量％、約５２重量％〜約６０重量％、または約５４重量％〜約５８重量％の濃度のアバロパラチドを含む。
【００７６】
ある特定の実施形態において、アバロパラチドのための調製製剤は、約５００センチポアズ超、約５５０センチポアズ超、約６００センチポアズ超、約７００センチポアズ超、約８００センチポアズ超、約９００センチポアズ超、約１，０００センチポアズ超、約１，５００センチポアズ超、約２，０００センチポアズ超、約１０，０００センチポアズ、約５００〜約５，０００センチポアズ、約５００〜約２，０００センチポアズ、または約５００〜約１，０００センチポアズ、約５５０〜約５，０００センチポアズ、約５５０〜約２，０００センチポアズ、または約５５０〜約１，０００センチポアズの２５℃における粘度を有する。
【００７７】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される調製製剤は、生物活性ペプチドまたはタンパク質をさらに含む。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される調製製剤は、抗体を含む。
【００７８】
ＩＩ．経皮パッチ
本明細書において開示される調製製剤を使用して調製された１つ以上の微小針を備えるアバロパラチドの投与のための経皮パッチが、ある特定の実施形態において本明細書で提供され、本パッチを使用するアバロパラチドの経皮送達により、いくつかの事例においては所与の用量での皮下投与と実質的に生物学的に均等であるかまたは生物学的に均等である薬物動態プロファイルがもたらされる。ある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達により、約２０μｇ〜約２５０μｇ、約２０μｇ〜約２００μｇ、約４０μｇ〜約１２０μｇ、約６０μｇ〜約１００μｇ、約７０μｇ〜約９０μｇ、約８０μｇ、約１００μｇ、約１５０μｇ、または約２００μｇの投薬量で、アバロパラチドの皮下送達との実質的な生物学的均等性または生物学的均等性がもたらされる。
【００７９】
ある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達により、アバロパラチド−ＳＣ処置との実質的な生物学的均等性または生物学的均等性がもたらされる。
【００８０】
所与の投与量では、本明細書に記載の１つ以上の賦形剤を含むパッチ製剤の実施形態は、投与後に、１つ以上の賦形剤（複数可）を含まないパッチ製剤（例えば、ＰＢＳ緩衝液などの単純な緩衝化製剤）よりも高いＣmax、所与の投薬量で、１超、もしくは１．２超、もしくは１．５超、または１．２〜１．５のＣmax／Ｃmax比、および所与の投薬量で、１超、もしくは１．２超、もしくは１．５超、または１．２〜１．５のＡＵＣ／ＡＵＣ（lastおよび／またはinf）を生むことができる。
【００８１】
いくつかの実施形態において、経皮パッチは、外部エネルギー源を使用したアバロパラチドの能動的送達用に設計される。
【００８２】
ある特定の実施形態において、アバロパラチドの調製製剤は、経皮パッチ上の１つ以上の微小突起を作製するために使用され、アバロパラチドを含む経皮パッチが得られる。例えば、経皮パッチ上の１つ以上の微小突起の少なくとも一部は、アバロパラチドを含む。ある特定の実施形態において、経皮パッチ上の１つ以上の微小突起の少なくとも一部は、ＰＥＧ、ＺｎＣｌ2、およびヒスチジンからなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む。
【００８３】
ある特定の実施形態において、パッチ当たりの各賦形剤の量は、約１μｇ〜約３００μｇ、約１０μｇ〜約３００μｇ、約１００μｇ〜約３００μｇ、約２００μｇ〜約３００μｇ、約１μｇ〜約２００μｇ、約１０μｇ〜約２００μｇ、約１００μｇ〜約２００μｇ、約１５０μｇ〜約２００μｇ、約１μｇ〜約１５０μｇ、約１０μｇ〜約１５０μｇ、約１００μｇ〜約１５０μｇ、約１μｇ〜約１００μｇ、約１０μｇ〜約１００μｇ、約５０μｇ〜約１００μｇ、約１μｇ〜約５０μｇ、約１０μｇ〜約５０μｇ、約２０μｇ〜約５０μｇ、約１μｇ〜約２０μｇ、約１０μｇ〜約２０μｇ、約１５μｇ〜約２０μｇ、約１μｇ、約５μｇ、約１０μｇ、約２０μｇ、約３０μｇ、約４０μｇ、約５０μｇ、約６０μｇ、約７０μｇ、約８０μｇ、約９０μｇ、約１００μｇ、約１１０μｇ、約１２０μｇ、約１３０μｇ、約１４０μｇ、約１５０μｇ、約１６０μｇ、約１７０μｇ、約１８０μｇ、約１９０μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、または約３００μｇである。
【００８４】
ある特定の実施形態において、すぐに使用できるパッチ（製造によって処理され、薬学的に使用に好適であるパッチ）当たりのアバロパラチドの量は、１００〜４５０μｇ；または約１５０〜３７５μｇ；または約２００〜４００μｇ、または約２００〜３５０μｇ、または約２５０〜３５０μｇ、または約１６０〜２４０μｇ、または約２００〜３００μｇ、または約２２０〜３３０μｇ、または約２４０〜３６０μｇ、または約２６０〜３９０μｇ、または約２８０〜４２０μｇ、または約３００〜４５０μｇ、または約３２０〜４８０μｇ、または約１８０〜２２０μｇ、または約２２５〜２７５μｇ、または約２４７．５〜３０２．５μｇ、または約２７０〜３３０μｇ、または約２８２．５〜３５７．５μｇ、または約３１５〜３８５μｇ、または約３３７．５〜４１２．５μｇ、または約３６０〜４４０μｇ、または約３８２．５〜４６７．５μｇ、または約４０５〜４９５μｇ、約２００μｇ、約２１０μｇ、約２２０μｇ、約２３０μｇ、約２４０μｇ、約２５０μｇ、約２６０μｇ、約２７０μｇ、約２８０μｇ、約２９０μｇ、または約３００μｇである。
【００８５】
ある特定の実施形態において、本明細書において提供される経皮パッチは、複数のこれらの微小突起を備える。「微小突起」という用語は、本明細書において使用される場合、皮膚の角質層を穿刺することができる経皮パッチ上の任意の形状またはサイズの穿刺要素を指す。これらの小さい穿刺要素は、様々な材料、形状および寸法を有し得る。ある特定の実施形態において、開示される経皮パッチの微小突起の１つ以上は、微小針である。「微小針」という用語は、本明細書において使用される場合、基部および先端を備える微小突起を指し、先端は、基部より小さい直径、幅、外周または周長を有する。１つ以上の微小針を備える経皮パッチは、「経皮微小針パッチ」または「微小針経皮パッチ」とも称され得る。
【００８６】
本開示の特定のある特定の実施形態の微小突起パッチは、異なる形状、例えば、多角形、長方形、円形などとすることができる。パッチは、状況の特定の必要性を満たすために面積が変化し得る。パッチのサイズは、パッチ上の領域と称されてもよい。いくつかの実施形態において、この領域は、連続的な境界を形成し、微小突起の基部と直接接触する領域、または微小突起と共に成形された領域（図４３のＡ−Ｂのような「支持領域」）として定義される。代替的に、パッチの領域は、微小突起それ自体の基部の周囲に描かれた最も外側の外周によって画定され得る。この外周は、概して、最も外側（外周）の針の全てではないにせよ大部分が微小針支持領域の外周まで延在しないが、依然として本明細書に記載される領域範囲内に入るため、上で考察された支持領域の外周より小さい。または、パッチ領域は、患者の皮膚に接触するが接着剤は含まない領域である。
【００８７】
ある特定の実施形態において、パッチの支持領域は円形であり、パッチサイズは、微小針を支持し、針層を直接的に支持しないパッチの部分、例えば、パッチの接着剤部分からの追加の直径を除外するパッチ部分を横切る直径を特徴とし得る。本開示のある特定の実施形態のパッチ直径（円形の支持領域に対する）は、直径が０．７５〜２．５ｃｍの範囲内に収まる。いくつかの実施形態において、パッチの直径は、直径約１ｃｍ〜約１．６ｃｍ、または約１．４ｃｍ〜約１．６ｃｍ、または約１．４ｃｍ、または約１．２５、または約１．５ｃｍ、または約１．６ｃｍ、または約１．８ｃｍ、または約１．９ｃｍである。パッチの面積（任意の形状の支持領域を有する）は、約０．２ｃｍ2〜約３ｃｍ2、または約０．８ｃｍ2〜約２ｃｍ2、または約１．０ｃｍ2〜約２ｃｍ2、または約０．８ｃｍ2、または約０．９ｃｍ2、または約１．１ｃｍ2、または約１．３ｃｍ2、または約１．５ｃｍ2、または約１．８ｃｍ2、または約２．０ｃｍ2、または約２．５ｃｍ2、または約２．８ｃｍ2、または約３．０ｃｍ2、または約０．８ｃｍ2〜約３ｃｍ2、または約１．２６ｃｍ2、または約２．５２ｃｍ2であり得る。
【００８８】
記載されたパッチ面積およびパッチ面積範囲は、単一のパッチを網羅するか、または相互に短い時間内に貼付される複数のパッチも定義し得る（例えば、単一の薬物投与とみなされる）。そのような事例では、貼付されるパッチの領域は、例えば、相互に５〜３０秒以内に、または少なくとも１分以内に、緊密な同時性の範囲内で貼付される２つ以上のパッチの合計となる。本明細書で提供される経皮パッチ中の微小突起（例えば微小針）は、当該技術分野で一般的に使用される任意のサイズ、形状、または設計を有し得る。ある特定の実施形態において、微小突起は、基部においてその最大の直径、幅、外周、または周長を有する。ある特定の実施形態において、微小突起はテーパ型設計を有し、すなわち、微小突起は、基部から先端まで、その長さにわたり比較的一定に狭まる形態を反映する。ある特定の実施形態において、微小針の先端における直径、幅、外周、または周長に対する、微小突起の基部における直径、幅、外周、または周長の比は、２超である。他の実施形態において、比は、４超または６超である。ある特定の実施形態において、微小突起は、先端よりも基部においてより幅広い、軸周りの略円形の外周を有する。ある特定の実施形態において、微小突起は、頂部に向けてテーパするほぼ長方形の基部を有するピラミッド形状であり、該頂部は、ほぼ長方形である。ある特定の実施形態において、微小突起は、頂部に向けてテーパする正方形の基部を有するピラミッド形状であり、該頂部は、ほぼ正方形である。ある特定の実施形態において、微小突起は、長方形または正方形の基部を有するピラミッド形状、および頂部が長方形または正方形として容易に特徴付けられない形状である。ある特定の実施形態において、微小突起の基部における幅は、針の長さ（突起のアスペクト比）を上回る。ある特定の実施形態において、アスペクト比は、約２：１、約３：１、または約４：１である。
【００８９】
所与のパッチ上の微小突起は、一般に、同じ長さを有するが、異なる微小突起パッチは、様々な長さ、例えば、約３０μｍ〜約１，５００μｍ、約５０μｍ〜約１，５００μｍ、約１００μｍ〜約１，５００μｍ、約２５０μｍ〜約１，５００μｍ、約５００μｍ〜約１，５００μｍ、約６００μｍ〜約１，５００μｍ、約７５０μｍ〜約１，５００μｍ、約８００μｍ〜約１，５００μｍ、約１，０００μｍ〜約１，５００μｍ、約３０μｍ〜約１，００μｍ、約５０μｍ〜約１，５００μｍ、約３０μｍ〜約１，０００μｍ、約５０μｍ〜約１，０００μｍ、約７５０μｍ〜約１，２００μｍ、約８００μｍ〜約１，２００μｍ、約１００μｍ〜約１，０００μｍ、約２５０μｍ〜約１，０００μｍ、約５００μｍ〜約１，０００μｍ、約６００μｍ〜約１，０００μｍ、約７５０μｍ〜約１，０００μｍ、約８００μｍ〜約１，０００μｍ、約３０μｍ〜約７５０μｍ、約５０μｍ〜約７５０μｍ、約１００μｍ〜約７５０μｍ、約２５０μｍ〜約７５０μｍ、約５００μｍ〜約７５０μｍ、約６００μｍ〜約７５０μｍ、約６００μｍ〜約８００μｍ、約３０μｍ〜約６００μｍ、約５０μｍ〜約６００μｍ、約１００μｍ〜約６００μｍ、約２５０μｍ〜約６００μｍ、約５００μｍ〜約６００μｍ、約３０μｍ〜約５００μｍ、約５０μｍ〜約５００μｍ、約１００μｍ〜約５００μｍ、約２５０μｍ〜約５００μｍ、約３０μｍ〜約２５０μｍ、約５０μｍ〜約２５０μｍ、約１００μｍ〜約２５０μｍ、約３０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約１５０μｍ、約２００μｍ、約２５０μｍ、約３００μｍ、約５００μｍ、約７５０μｍ、または約１，５００μｍの微小突起を含んでもよい。ある特定の実施形態において、長さは、３００〜１，０００μｍ、６００〜１，０００μｍ、４００〜６００μｍ、または約５００μｍ、または約７５０μｍである。
【００９０】
本明細書において提供される経皮パッチ上の微小突起は、所望の曲げ弾性率を達成するために、例えば、炭素、ポリマー、金属、またはそれらの組み合わせを含む任意の好適な材料から作製され得る。いくつかの実施形態において、微小突起は、１，０００ＭＰａ超、２，０００ＭＰａ超、３，０００ＭＰａ超、または３，０００ＭＰａ〜１５，０００ＭＰａの曲げ弾性率を有する。本明細書で使用される場合、「ＩＳＯ１７８」は、プラスチックの曲げ特性の決定のためのＩＳＯ試験基準を指す。
【００９１】
ある特定の実施形態において、本明細書において提供される経皮パッチは、微小突起が配列される第１の裏打ち層を備える。これらの実施形態において、微小突起は、第１の裏打ち層に貼られる、またはそれと統合され得る。ある特定の実施形態において、微小突起は、第１の裏打ち層と同じ材料から作製される。例えば、微小突起は、第１の裏打ち層からのエッチングまたは打ち抜きにより形成されてもよい。ある特定の実施形態において、微小突起は、射出成形プロセスにより作製される。他の実施形態において、微小突起は、第１の裏打ち層とは異なる材料で作製されてもよい。ある特定の実施形態において、微小突起は、接着剤により第１の裏打ち層に貼られる。ある特定のこれらの実施形態において、微小突起は、第１の裏打ち層および／または第２の裏打ち層から取り外し可能である。
【００９２】
ある特定の実施形態において、本明細書において提供される経皮パッチは、第１の裏打ち層が貼られる第２の裏打ち層をさらに備える。第２の裏打ち層は、可撓性であっても非可撓性であってもよい。
【００９３】
ある特定の実施形態において、本明細書で提供される経皮パッチは、アバロパラチドの経皮投与の前および／またはその間に対象の皮膚上の定位置にパッチが留まるのを促進するために、接着材料を備える。ある特定のこれらの実施形態において、接着材料は、第１および／または第２の裏打ち層（複数可）上に備えられる。
【００９４】
本明細書において開示される経皮パッチのある特定の実施形態において、１つ以上の微小突起の縦軸は、第１および／第２の裏打ち層（複数可）から少なくとも４５度または少なくとも６０度の角度で延在する。いくつかの実施形態において、微小突起は、第１および／または第２の裏打ち層（複数可）に対して垂直である。
【００９５】
本明細書において提供される経皮パッチのある特定の実施形態において、パッチは、１ｃｍ2当たり約２０〜約２，０００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約５０〜約２，０００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約１００〜約２，０００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約２５０〜約２，０００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約５００〜約２，０００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約７５０〜約２，０００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約１，０００〜約２，０００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約１，５００〜約２，０００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約３００〜約５００個の微小突起の微小突起密度を有する。ある特定の実施形態において、パッチは、約５０〜約４，０００個の微小突起、約１００〜約４，０００個の微小突起、約２５０〜約４，０００個の微小突起を備え、パッチは、約１，４００〜約４，０００個の微小突起、約１，６００〜約４，０００個の微小突起、約２，０００〜約４，０００個の微小突起、約３，０００〜約４，０００個の微小突起、約３，５００〜約４，０００個の微小突起を備え、パッチは、約５０〜約３，５００個の微小突起、約１００〜約３，５００個の微小突起、約２５０〜約３，５００個の微小突起、約１，４００〜約３，５００個の微小突起、約１，６００〜約３，５００個の微小突起、約２，０００〜約３，５００個の微小突起、約３，０００〜約３，５００個の微小突起、約５０〜約３，０００個の微小突起、約１００〜約３，０００個の微小突起、約２５０〜約３，０００個の微小突起、約１，４００〜約３，０００個の微小突起、約１，６００〜約３，０００個の微小突起、約２，０００〜約３，０００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約５０〜約６００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約１００〜約５００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約１５０〜３５０個の微小突起、１ｃｍ2当たり約２５０〜約４００個の微小突起、１ｃｍ2当たり約３００〜約３７５個の微小突起、  １ｃｍ2当たり約３００〜約７５０個の微小突起約３６６個の微小突起、１ｃｍ2当たり約３１６個の微小突起、または１ｃｍ2当たり約３２０個の微小突起、または１ｃｍ2当たり約２５０個の微小突起を備える。
【００９６】
ある特定の実施形態において、アバロパラチドを含有する経皮パッチは、アバロパラチドで少なくとも部分的にされた少なくとも１つの微小突起を備える（本明細書において、以降「コーティングされた微小突起」と呼ばれる）。
【００９７】
「コーティングされた」という用語は、本明細書において個々の微小突起に関連して使用される場合、微小突起がその表面の少なくとも一部上にアバロパラチドを含むことを意味する。ある特定の実施形態において、微小突起は、アバロパラチド組成物を、微小針の全表面積の約１％〜約１００％、１％〜約８０％、約１％〜約５０％、約２％〜約４０％、約５％〜約３５％、約５％〜約５０％、約３０％〜約５０％、約１０％〜約３０％、約１５％〜約２０％、もしくは約３０％〜約５０％、またはその表面の約１〜１００％、もしくは約１〜８０％、もしくは約１〜５０％、もしくは約２〜４０％、もしくは約３５％に含む。ある特定の実施形態において、微小突起は、アバロパラチドを微小突起の最上部の約３０％〜約５０％に含む（本明細書において使用される場合、「最上部」は、皮膚に接触する微小突起の端部を意味する）。
【００９８】
「コーティングされた」という用語は、本明細書において複数の微小突起に関連して使用される場合、その複数のうちの２つ以上の微小突起が、この用語が個々の微小突起に関連して上で使用されたようにコーティングされていることを意味する。ある特定の実施形態において、複数の微小突起における全微小突起表面積の１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超がコーティングされ、複数の微小突起における全微小突起表面積の約１〜約１００％、約１％〜約８０％、約１％〜約５０％、約２％〜約４０％、ある特定の実施形態では、約１％〜約１００％、１％〜約８０％、約１％〜約５０％、約２％〜約４０％、約５％〜約３５％、１０％〜約３０％、１５％〜約２０％、または約３０％〜約５０％がコーティングされている。「微小突起表面積」は、本明細書において使用される場合、単一の経皮パッチ上の全ての微小突起の組み合わされた表面積を指す。
【００９９】
ある特定の実施形態において、１つ以上のコーティングされた微小突起を備える経皮パッチは、第１の裏打ち層のその表面の少なくとも一部上にアバロパラチドをさらに含んでもよい。例えば、経皮パッチは、第１の裏打ち層のその全表面積の約１％〜約１００％、１％〜約８０％、約１％〜約５０％、約２％〜約４０％、約５％〜約３５％、１０％〜約３０％、１５％〜約２０％、または約３０％〜約５０％超にアバロパラチドを含む。
【０１００】
ある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮パッチは、第１の裏打ち層に概して平行（例えば、少なくとも約８０％平行、少なくとも約９０％平行、または少なくとも約９５％平行）に配置された複数の層を備える少なくとも１つの微小突起を備え、複数の層の少なくとも１つの層は、アバロパラチド（本明細書において、以降「活性薬剤層」と呼ばれる）を備える（本明細書において、以降「層状微小突起」と呼ばれる）。このような場合、層状の微小突起（複数可）が皮膚に浸透すると、活性薬剤層が組織マトリックスに溶解して活性薬剤を送達することが理解される。ある特定の実施形態において、調製製剤は、活性薬剤層を形成し、その構造を提供するために使用される他の材料（例えば、典型的には生理学的に不活性な可溶性ポリマー）をさらに含む。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、少なくとも１つの層状微小突起を備える経皮パッチの第１の裏打ち層は、活性薬剤層をさらに備える。ある特定の実施形態において、活性薬剤層は、経皮送達のために角質層を貫通し得る微小突起の先端を形成する。微小突起の先端は、微小突起の形状に関して上記で開示された任意の形状をとり得る（例えば、ピラミッド、正方形、長方形など）。
【０１０２】
他の実施形態において、本明細書において提供される微小突起は、対象に適用されると皮膚と流体連通する貯蔵部を備える。貯蔵部には、投与されるアバロパラチドが充填される。貯蔵部は、適用されると皮膚と流体連通する微小突起、例えば中空部分を含む微小突起の内部空間であってもよい。ある特定の実施形態において、中空部分は、側方開口部を有してもよい。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、本明細書で開示される経皮パッチは、複数の微小突起を備え、アレイ内の少なくとも１つの微小突起（例えば微小針）は、少なくとも部分的にコーティングによりコーティングされ、該コーティングは、治療活性物質と、Ｚｎ2+塩、Ｍｇ2+塩、Ｃａ2+塩、ポリエチレングリコール、およびヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリンからなる群から選択される１つ以上の賦形剤とを含む。ある特定の実施形態において、治療活性物質は、生物活性ペプチドまたはタンパク質を含む。ある特定の実施形態において、治療活性物質は、抗体を含む。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される経皮パッチが有する１つ以上の賦形剤は、ＺｎＣｌ2、Ｚｎ（ＯＡｃ）2、Ｚｎ3（ＰＯ4）2、クエン酸Ｚｎ、シュウ酸Ｚｎ、ＭｇＯ、クエン酸Ｍｇ、ＭｇＳＯ4、オロチン酸Ｍｇ、乳酸Ｍｇ、ＭｇＣＯ３、ソルビン酸Ｃａ、クエン酸Ｃａ、アスコルビン酸Ｃａ、Ｃａ3（ＰＯ4）2、ＣａＣｌ2、ＣａＣＯ3、ＣａＳＯ4、およびＣａ（ＯＡｃ）2からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される経皮パッチが有する１つ以上の賦形剤は、ＺｎＣｌ2およびＺｎ（ＯＡｃ）2、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、本明細書で開示される経皮パッチは、約０．１〜約３．０、約０．２〜約２．５、または約０．２５〜約１．０の範囲からの、アバロパラチドに対する賦形剤（単数または複数）のモル比を有する。
【０１０４】
経皮パッチはまた、米国特許出願第１４／３６１，７８７号、同第１４／３６１，８０２号、同第１３／４５２，４１２号、同第１３／７９１，１７０号、同第１３／７９１，３６０号において開示されているように調製されてもよく、これらは図面を含めてそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０５】
本明細書に具体化されるコーティングされたパッチは、所望の治療的目的を達成するために循環中への生物活性物質（例えば、アバロパラチド）の放出に影響を及ぼすように作用することができる本明細書に記載の賦形剤実施形態のうちの１つ以上を含む。
【０１０６】
ＩＩＩ．経皮パッチの調製方法
本明細書のある特定の実施形態において、本明細書で開示されるアバロパラチドの投与用の経皮パッチを調製する方法であって、本明細書で開示される調製製剤を有する経皮パッチ上に少なくとも１つの微小突起を作製することを含む方法が提供される。ある特定の実施形態において、微小突起は、微小針である。ある特定の実施形態において、アバロパラチドは、アバロパラチドを含む、それからなる、または本質的にそれからなる。ある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達は、約２０μｇ〜約２００μｇ、約４０μｇ〜約１２０μｇ、約６０μｇ〜約１００μｇ、約７０μｇ〜約９０μｇ、または約８０μｇの投薬量で、アバロパラチドの皮下送達との実質的な生物学的均等性または生物学的均等性をもたらす。ある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達は、アバロパラチド−ＳＣ処置と実質的な生物学的均等性または生物学的均等性をもたらす。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、本明細書において提供される調製方法は、ブランク（すなわち以前にアバロパラチドを含まない）経皮パッチ上の１つ以上の微小突起を本明細書において提供される調製製剤と接触させることを含む。ある特定の実施形態において、微小突起は、本明細書に開示される調製製剤を接触させることによってコーティングされる。いくつかの実施形態において、調製製剤との接触は、ブランク経皮パッチを調製製剤中に浸漬し、次いでパッチを取り出して乾燥させることにより達成される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、調製製剤は、微小突起上に噴霧またはブラッシングされ、乾燥される。
【０１０９】
ある特定のこれらの実施形態において、微小突起は、層状微小突起であり、層を第１および／または第２の裏打ち層上にキャストまたは堆積させ、次いでパッチを取り出して乾燥させることにより作製される。
【０１１０】
ある特定の実施形態において、例えば、循環空気流、乾燥剤、真空、および／または熱を含む加速された乾燥条件が経皮パッチに適用される。
【０１１１】
ＩＶ．処置方法
本明細書のある特定の実施形態において、対象における骨粗しょう症、骨減少、および変形性関節炎を処置するため、骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）を改善するため、骨梁スコア（ＴＢＳ）を改善するため、ならびに／または骨折を処置、予防、および／もしくは低減する方法であって、本明細書において提供される調製製剤に含まれる、治療有効量のアバロパラチドを経皮投与することを含む方法が提供される。骨粗しょう症は、処置できる骨粗しょう症の種類に限定されるものではないが、閉経後の骨粗しょう症および重度の閉経後の骨粗しょう症であり得る。骨粗しょう症はまた、男性の骨粗しょう症であり得る。男性および女性における骨粗しょう症は、性腺機能低下症に起因し得るか、またはホルモンレベルが性腺であるが、例えば、患者が抗ホルモン剤で処置されている場合、またはホルモンの性腺機能の正常なレベルに対する患者のホルモン応答が何らかの理由により弱められている場合がある。処置される骨粗しょう症は、栄養欠乏またはコルチコステロイドなどの骨損失を引き起こす他の薬物の摂取によって引き起こされ得る。患者は、骨ミネラル濃度が標準偏差より１標準偏差、標準偏差より２標準偏差、または標準標準より３標準偏差が下回る１つ以上の部位で低骨ミネラル濃度を示す場合に処置され得る。加えて、正常な骨ミネラル濃度を有する患者であっても、骨の質によって骨折のリスクが高い可能性がある。骨の質が低い場合、骨ミネラル濃度の観点からは正常であるように見えるかもしれないが、任意の数の構造的および／または物理化学的要因により、患者をより高い危険にさらし得る。これに関連して、患者は、１つ以上の骨折の病歴を有する高リスクの患者であってもよい。したがって、患者は、本開示のある特定の実施形態の方法および製品による処置に推奨され得る。異なるタイプの骨折の予防または処置は、本明細書に記載の方法および製品によって支援される。例えば、椎骨、非脊椎、臨床的および／または大きな骨粗しょう症性骨折を処置および／または予防することは、開示される方法および製品の特徴である。本明細書に記載される骨粗しょう症治療は、例えば、本明細書に記載の微小突起パッチの１日１回の貼付、およびいくつかの実施形態においては、投与後に、ＳＣ注射、例えば、アバロパラチドの８０μｇのｓｃ注射と生物学的に均等なまたは実質的に生物学的に均等なプロファイルをもたらす微小突起アレイによって達成することができる。
【０１１２】
本明細書に開示される方法のある特定の実施形態はまた、アバロパラチドと、本開示に記載される構成、製剤などのうちの１つ以上とを含む微小突起パッチの貼付を、それを必要とする患者において行うことを含む、変形性関節炎の処置を含む。いくつかの実施形態において、処置される変形性関節炎は、患者の膝（複数可）および／または肘（複数可）および／または手首（複数可）および／または肩（複数可）に関連する。処置方法のうちのいくつかにおいて、変形性関節炎は、原発性であり、いくつかの実施形態においては、続発性であり、ある特定の実施形態においては、不確定である。
【０１１３】
本明細書に開示される方法の特定の実施形態はまた、１つ以上の骨折に罹患し、骨折が完全には治癒していない患者における骨折治癒を促進するための、本明細書に記載される微小突起アレイのその様々な実施形態における使用を含む。骨折（例えば、長骨骨折）の治癒には、軟骨内骨および膜内骨形成が関与し、これらは共に、骨強度の和合、安定化、および徐々の回復を達成する仮骨を形成する。前臨床的に、５または２５μｇ／ｋｇ／日（毎日のｓｃ）のアバロパラチドにより、ラットの大腿骨骨折モデルにおいて骨折治癒が加速することが示されている。各群からの１６匹のラットを４週間および６週間の治癒後に剖検し、群当たり１２個の骨折した大腿骨をマイクロＣＴおよび生体力学試験に使用し、他の４匹をマイクロＣＴおよび組織学に使用した。骨折間隙にかけての皮質架橋の半定量的な組織学的採点により、ＶＥＨ対照と比較して、４週目にアバロパラチド５または２５μｇ／ｋｇ／ｄ群で有意に優れた架橋を示した。４週目の組織形態計測により、ＶＥＨと比較して、アバロパラチド５μｇ／ｋｇ／ｄ群およびアバロパラチド２５μｇ／ｋｇ／ｄ群で有意に優れた仮骨領域が示され、これは、アバロパラチド群について６週目まで持続した。骨折仮骨のマイクロＣＴにより、アバロパラチド５および２５ｕｇ／ｋｇ／ｄ群は、ＶＥＨと比較して、４週および６週目で、仮骨の骨量、骨量分率、およびＢＭＣが有意に優れていたことが示された。４週目の３点曲げ試験では、仮骨硬度がアバロパラチド５および２５ｕｇ／ｋｇ／ｄ群でそれぞれ６０％および９６％高いことが示された（両方ともＰ＜０．０５対ＶＥＨ）。６週目で、仮骨高度は、アバロパラチド５ｕｇ／ｋｇ／ｄ群で１１２％高かった（Ｐ＜０．０５対ＶＥＨ）。仮骨のピーク負荷は、ＶＥＨと比較して、４週目でアバロパラチド２５μｇ／ｋｇ／ｄ群で７７％高く（Ｐ＜０．０５対ＶＥＨ）、６週目で両方のアバロパラチド群で数値的に高いままであった。これらのデータにより、全身投与されたアバロパラチドが、前臨床的骨折モデルにおける局所治癒を促進し得ることが示唆される。
【０１１４】
本明細書に開示される方法の特定の実施形態はまた、１つ以上の骨折に罹患し、骨折が完全には治癒していない患者における骨折治癒を促進するための、本明細書に記載される微小突起アレイのその様々な実施形態における使用を含む。いくつかの事例において、患者は、骨折の適切な治癒を加速するためおよび／またはそれを確実にするのを助けるために、骨折の直後に処置される。ある特定の実施形態において、患者は、ある期間にわたって適切に治癒しなかった同定された骨折を有し、本明細書に開示されるある特定の微小突起の実施形態により処置される。投与は、１日１回から、少なくとも８時間間隔で行われる１日２回までであり得る。日数は、特定の患者のニーズに応じて変わり得る。いくつかの実施形態において、患者は、１８カ月、もしくは１２カ月、６カ月、４カ月、３カ月、２カ月、または１カ月〜１２カ月、もしくは２ヶ月〜６ヶ月の期間毎日、１日１回または２回処置される。代替的に、処置する医師または施設は、骨折を監視し、満足のいく結果が維持されるまで処置を継続することができる。いくつかの実施形態において、患者は、骨折が閉じるまで処置され、いくつかの実施形態においては、それ以上の改善効果が観察されなくなるまで、治療が継続される。例えば、骨折はある程度まで閉じることができるが、完全に閉じることはできず、あるいは骨折の間のいくつかの間隙においては閉じることができるが、完全に閉じることはできない場合がある。処置の結果は、同じ部位での再骨折率の低下（予想されたまたは対照の率と比較して）、骨折の放射線学的に検出された改善（例えば、骨折の閉鎖）、痛みの減少、患部の再使用までの時間の短縮などを含む多くの方法で示され得る。
【０１１５】
「対象」という用語は、本明細書において使用される場合、哺乳動物対象を指す。好適な対象の例には、限定されないが、骨減少、グルココルチコイド誘発性骨減少、骨粗しょう症、グルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、変形性関節炎、骨折、および高い皮質空隙率からなる群から選択される１つ以上の状態に罹患した対象（例えば、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病に罹患した対象）、雌の哺乳動物、雄の哺乳動物、イヌ、ネコ、ヒト、男性、女性、骨粗しょう症に罹患した女性、閉経後の女性、骨粗しょう症に罹患した閉経後の女性、高い皮質空隙率を有する哺乳動物、ならびに高い皮質空隙率を有する男性および女性が挙げられる。
【０１１６】
本明細書において使用される場合、「皮質空隙率」は、骨に占有されていない皮質骨容積の割合を意味する。皮質空隙率は、外側領域から出発して再帰（上昇）アルゴリズムを使用して皮質骨領域内の局所的強度最小値（「穴」）の推定を提供するために、デジタルＸ線ラジオグラメトリー（ＤＸＲ）または他の方法により測定され得る（Ｄｈａｉｎａｕｔ  ２０１３）。組み合わされた空隙率測定値は、関連した骨にわたり平均化することにより全体の皮質面積に対する皮質部分において見られた穴の面積パーセントから得られ、投影面積よりも体積比率を反映させるように縮尺される。「高い皮質空隙率」は、対照と同じ年齢群からの健常対象の空隙率より約１０％高い、約１５％高い、約２０％高い、約５０％高い、約１００％高い、または約１５０％高い空隙率を意味する。例えば、対象は、約０．０１２５６の皮質空隙率を有してもよく、対照群は、約０．０１０９３の皮質空隙率を有する（Ｄｈａｉｎａｕｔ  ２０１３）。ＩＩ型糖尿病に罹患した対象は、対照の２倍までの皮質空隙率を有し得る（Ｏｅｉ  ２０１３）。対象は、高い皮質空隙率を有する一方で、正常なＢＭＤまたは若干低いＢＭＤを有し得る。
【０１１７】
アバロパラチドの経皮送達後に改善されたＢＭＤおよび／またはＴＢＳを示し得る骨の例には、限定されないが、対象における腰椎、全股関節、手首、大腿、大腿の皮質骨（大腿骨幹）、および／または大腿骨頸部が挙げられる。
【０１１８】
アバロパラチドの経皮送達は、治療有効性に必要な任意の処置間隔で施すことができる。ある特定の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達は、毎日施される。他の実施形態において、アバロパラチドの経皮送達は、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、週１回、または月１回もしくは２回施されてもよい。当業者には、処置間隔が処置過程にわたって変動し得ることが理解される。例えば、アバロパラチドの経皮送達は、処置の開始時により頻繁に施され、次いで１つ以上の治療基準が達成されるにつれて経時的に低頻度となってもよい。代替として、アバロパラチドの経皮送達は、処置の開始時により低頻度で施され、経時的に処置間隔が減少されてもよい。
【０１１９】
本明細書において提供される方法のそれらの実施形態において、アバロパラチドの経皮送達は、本明細書において提供される経皮パッチを使用して施される。経皮パッチは、満足のいく類似体送達を達成するために必要な任意の期間、皮膚と接触して設置され得る。ある特定の実施形態において、経皮パッチは、約１秒〜約３０秒、約１秒〜約１分、約１５秒〜約３０秒、約１５秒〜約１分、約３０秒〜約１分、約１分〜約５分、約５分〜約１０分、約１０分〜約１５分、約１５分〜約２０分、約２０分〜約２５分、約２５分〜約３０分、少なくとも５分、少なくとも１０分、少なくとも１５分、少なくとも２０分、少なくとも２５分、少なくとも３０分、少なくとも３５分、少なくとも４０分、少なくとも４５分、少なくとも５０分、少なくとも５５分、少なくとも６０分、少なくとも７５分、少なくとも９０分、または少なくとも１２０分の間、皮膚と接触したままであってもよい。ある特定の実施形態において、所望の用量／プロファイルを達成するために、２つ以上の経皮パッチが逐次的に皮膚に接触して設置されてもよい。
【０１２０】
本明細書において提供される方法のある特定の実施形態において、事前に決定された設定期間、処置が行われる。他の実施形態において、処置は、１つ以上の治療基準に達するまで行われる。処置の好適な時間枠の例には、限定されないが、６週間、１２週間、３ヶ月、２４週間、６ヶ月、４８週間、１２ヶ月、１８ヶ月、および２４ヶ月が挙げられる。ある特定の実施形態において、処置は、１８ヶ月の間、経皮パッチの１日１回の貼付により行われる。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、アバロパラチド製剤は、例えばアレンドロン酸塩治療を含む１つ以上の追加的な骨粗しょう症治療と組み合わせて投与される。これらの実施形態において、追加的な骨粗しょう症治療は、アバロパラチドによる処置の前、その間、またはその後に施され得る。
【０１２２】
本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、該貼付は、患者の角質層に微小突起の１つ以上を突き通すのに十分な力を経皮パッチに印加することを含む。本明細書で開示される方法のある特定の実施形態において、貼付部位は、腹部または大腿部である。
【０１２３】
以下の実施例は、請求される発明をより良く例示するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特定の材料が言及される場合、それは単に例示を目的としており、本発明を限定することを意図しない。当業者は、発明の能力を行使することなく、また本発明の範囲から逸脱することなく、均等の手段または反応物質を開発することができる。本発明の境界内であることを維持しながら、本明細書に記載の手順に多くの変更を行うことができることが理解される。本発明者は、そのような変更が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【実施例】
【０１２４】
実施例１：非ヒト霊長類における、ＰＥＧまたはＺｎＣｌ2を含む調製製剤を使用して調製された経皮パッチにより送達されたアバロパラチドの薬物動態学
すぐに使用可能な様々なアバロパラチド製剤でコーティングされた微小針経皮パッチを提供し、２〜８℃で冷蔵保存した。使用の少なくとも１時間前に、個々のパウチ内の経皮パッチを室温に置いた。以下に提示する実施例の目的のために、微小針を有する単一のパッチの面積は、典型には、約１．２６ｃｍ2であった。２つのパッチを使用した場合、それらのパッチの合計面積は、約２．５２ｃｍ2であった。パッチは、典型的には、皮膚を張らせることで、針が送達されるときにパッチ送達時の皮膚の動きを低減するのを助けるいくらかの力を用いて、パッチを含む送達デバイスを皮膚に押しつけることによって適用される。典型的な力は、１５〜２５ニュートンであり得る。適切な力が加えられると、デバイスが起動され、パッチが皮膚に押し込まれた。送達時のパッチへの衝撃の際のエネルギーは、一般に、例えば、５０ミリ秒未満、またはさらに１０ミリ秒未満の浸透時間と、微小突起のうちの１つ以上（理想的には微小突起の全て）が、少なくとも５０マイクロメートル、または１００マイクロメートル超、一般には５００マイクロメートル未満、角質層に浸透するのに十分なエネルギーとによって、角質層に極めて迅速に送達される。
【０１２５】
８匹の雌非ナイーブチャイニーズカニクイザル（投薬時２〜４ｋｇ）を試験に含めた。各製剤を試験するために同じ８匹の動物を使用し、試験間に３日間のウォッシュアウト期間を設けた。各動物に、体重に関して補正せずにアバロパラチドの固定用量を与えた。
【０１２６】
各経皮パッチ適用の２４時間前に、皮膚を準備した。背側脇腹の小さいエリア（５×５ｃｍ）を、小型の家畜用バリカンで毛を丸刈りすることで準備した。丸刈り手順の間、皮膚の擦過を回避するように注意した。皮膚炎のない側が確実に用量投与に使用されるように、両側の背側脇腹（大腿部）を各投与用に準備した。パッチ適用の１５分前に、アルコール消毒綿で皮膚を拭いた。適用前に、確実にパスの襟部がアプリケータにしっかりと取り付けられ、また経皮パッチが投与のために脚の上にしっかりと据え付けられるように特に注意した。
【０１２７】
１日目の前に、動物の体重を記録した。１日目の投薬前に、全血１ｍｌ当たり１５μＬ（の２．５ｍｇタンパク質／ｍＬ／アプロチニン溶液）を含有するＫ3ＥＤＴＡ／アプロチニン管内に、末梢血管からの全血１．５ｍＬを採取した。
【０１２８】
経皮パッチを、設置後１５分間所定位置に保持した。投薬後の観察を可能にするために、投与部位の周りに線を引いた。Ｄｒａｉｚｅ採点システムを使用して、１日目の投薬前、ならびに投薬から１時間および２４時間後に、各投薬部位を採点した。パッチ除去後、残留物含量に関して経皮パッチを分析した。
【０１２９】
パッチ適用から５、１０、２０、３０、６０、および９０分後に、全血１ｍｌ当たり１５μＬ（の２．５ｍｇタンパク質／ｍＬ／アプロチニン溶液）を含有するＫ3ＥＤＴＡ／アプロチニン管に、末梢血管からの全血１．５ｍＬを採取した。スケジュールされた採取時間の±５％以内で全血試料を採取し、実際の採取時間を記録した。処理するまで湿潤した氷上で試料を維持した。各試験血液採取時点で動物を観察した。いかなる異常も例外により記録し、すぐに報告した。
【０１３０】
全血試料を血漿に処理した。血液を冷却遠心分離機内で１０±２分間遠心分離した。血漿試料を２つのほぼ等しいアリコート（アリコート１およびアリコート２）に移した。試料を−７０℃±１０℃で冷凍した。
【０１３１】
アバロパラチド濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。アバロパラチド血清濃度を、図１Ａ〜１Ｂおよび図２においてＣmaxのパーセンテージとして示した。
【０１３２】
アバロパラチド−ＳＣ処置の生物学的均等性「ウィンドウ」は、アバロパラチド−ＳＣ処置後の時間に対するアバロパラチドの８０％〜１２５％血清濃度を特定することにより確立した（図１Ａ）。アバロパラチド−ＳＣ処置は、８０μｇ用量のアバロパラチドと共にフェノール（５ｍｇ／ｍＬ）をさらに含む酢酸緩衝液（５ｍｇ／ｍＬの三水和酢酸ナトリウム、ｐＨ５．１、酢酸により調整）中のアバロパラチドの水性製剤（２ｍｇ／ｍＬ）の単回皮下投与により行った。
【０１３３】
微小針アレイを、注射用の水中０．８９％ｗ／ｗ％のＺｎＣｌ2および約４０％のアバロパラチドを含むアバロパラチドコーティング製剤（調製製剤Ａ３２、図１Ｂ）でコーティングすることにより調製した経皮パッチ（本明細書において、以降「ＴＤ−Ａ３２」と呼ばれる）の適用により、図１Ａの生物学的均等性ウィンドウと著しく重複する薬物動態プロファイルがもたらされた。パッチ（「パッチ−Ａ３２」）には、７９μｇのアバロパラチドが投入されている。
【０１３４】
微小針アレイを、水中１４．５％のＰＥＧおよび約４０％のアバロパラチドを含むアバロパラチド調製製剤（調製製剤Ａ３１、図１Ｃ）でコーティングすることにより調製された経皮パッチの適用により、図１ａの生物学的均等性ウィンドウと著しく重複する薬物動態プロファイルがもたらされた。パッチには、１２５μｇのアバロパラチドが投入されている。
【０１３５】
さらに、上記のように得られたＴＤ−Ａ３２の薬物動態プロファイルに対し、固定増分を使用したモデル化を行った。アバロパラチド−ＳＣ処置データおよび７９μｇの用量でのＴＤ−Ａ３２データは、上記の実験から得られた（表１）。１１８．５μｇ、１４６．９５μｇ、１５８μｇ、および１７７．７５μｇの用量でのＴＤ−Ａ３２データ（表１）は、以下の製剤による７９μｇの用量でのＴＤ−Ａ３２の実験データのモデル化により得られた。
【数２】
0006920341.tif 000025
【数３】
0006920341.tif 000026
【０１３６】
共に８０〜１２５％の範囲内であるＣmax  ９０％ＣＩおよびＡＵＣ  ９０％ＣＩによるＴＤ−Ａ３２モデル化データは、アバロパラチド−ＳＣ処置と生物学的に均等であった（例えば、表１、約１７７．７５μｇの用量でのＴＤ−Ａ３２）。したがって、表は、経皮投与のアバロパラチドの用量を調節することにより、アバロパラチド−ＳＣ処置との生物学的均等性または実質的な生物学的均等性を達成するようにＰＫプロファイルを調節することができることを示している。
【０１３７】
実施例２：ヒトにおける、ＰＢＳ緩衝液を含む調製製剤を使用して調製された経皮パッチにより送達されたアバロパラチドの薬物動態学
【０１３８】
アバロパラチドの経皮投与およびアバロパラチド−ＳＣ処置の薬物動態プロファイルを、５０歳〜８０歳（これらの数字を含む）の健常な閉経後の女性において評価した。対象に、１×ＰＢＳ緩衝液中５４％のアバロパラチドを含むアバロパラチド製剤でコーティングすることにより作製された経皮パッチ（１００μｇアバロパラチド）の単回適用（図２、正方形）（本明細書で別途記載されない限り、ＰＢＳ緩衝液は１倍のＰＢＳ緩衝液濃度を指す）、または酢酸緩衝液（５ｍｇ／ｍＬの三水和酢酸ナトリウム、ｐＨ５．１、酢酸で調整）、５ｍｇ／ｍＬのフェノール、および２ｍｇ／ｍＬのアバロパラチドを含む水性製剤中の８０μｇのアバロパラチドのＳＣ−注射（図２、菱形）を行った。ベースライン、および投薬から５、１０、１５、２０、３０、６０、９０および１２０分後に、血液試料を採取した。アバロパラチド濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析した。
【０１３９】
ＰＥＧまたはＺｎＣｌ2を含まないアバロパラチド製剤を使用して作製された経皮パッチを使用したアバロパラチドの経皮送達は、アバロパラチド−ＳＣ処置よりもはるかに速いアバロパラチドの放出を提供した。賦形剤としてＺｎＣｌ2またはＰＥＧを含むアバロパラチド製剤を使用して作製された経皮パッチを使用した経皮送達は、アバロパラチド−ＳＣ処置のＰＫプロファイルにはるかにより類似したＰＫプロファイルをもたらした。
【０１４０】
実施例３（コホート１  １００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ）：ＺｎＣｌ2を含む調製製剤を使用して調製された経皮パッチにより送達されたアバロパラチドの薬物動態
健常な閉経後の女性において、アバロパラチドの経皮投与およびアバロパラチド−ＳＣ処置の薬物動態プロファイルを評価した。
【０１４１】
対象に、１００μｇ、１５０μｇ、もしくは２００μｇのアバロパラチドが投入された経皮パッチ（５００×５５０パッチ；針は長さ５００μｍであり、針の先端は相互に５５０μｍ離間した）、または８０μｇのアバロパラチドのＳＣ−注射の単回適用を行った。
【０１４２】
ある特定の経皮パッチを、０．８９％ｗ／ｗ％のＺｎＣｌ2、約４５％ｗ／ｗ％のアバロパラチド、残りの注射用水を含むアバロパラチド製剤（コーティング製剤Ａ）でコーティングすることにより調製した（アバロパラチド１００μｇ  ＴＤ、アバロパラチド１５０μｇ  ＴＤ、およびアバロパラチド２００μｇ  ＴＤ）。あるいは、コーティング製剤は、例えば、約０．８９％ｗ／ｗ％を有するコーティング溶液がアバロパラチドＡＰＩに対するモル比約０．７のＺｎＣｌ2を有した場合、アバロパラチドに対する賦形剤（例えばＺｎＣｌ2）のモル比として表される（モル比は便宜上本明細書では０．７ＭのＺｎＣｌ2と表される）。以下の実施例で使用される製剤Ａを用いたコーティングにより、製剤重量に対して約１．９３％ｗ／ｗのＺｎＣｌ2を含むパッチが得られた。ある特定の経皮パッチには、追加の賦形剤を含まないＰＢＳ緩衝液中のアバロパラチドを含む第１の一般的なアバロパラチド製剤を使用して１５０μｇのアバロパラチドが投入された。
【０１４３】
８０μｇのアバロパラチドのＳＣ−注射を、酢酸緩衝液（５ｍｇ／ｍＬの三水和酢酸ナトリウム、ｐＨ５．１、酢酸により調整）、５ｍｇ／ｍＬのフェノール、および２ｍｇ／ｍＬのアバロパラチドを含む水性製剤の注射ペン（再利用型がＳＣ参照１であり、使い捨て型がＳＣ参照２）により投与した。
【０１４４】
ベースライン、および投薬から４時間後までの様々な時点で、血液試料を採取した。アバロパラチド濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析した。血管外モデルを使用して、ＮＣＡ（非コンパートメント分析）を行った。可能な場合には相対的な実時間を使用し、さもなくば相対的な公称時間を使用した。公称用量を分析に使用した。ＢＱＬはゼロに設定し、対象または試料除外は適用しなかった。別途指定されない限り、図１１〜２４において、ボックスは、観察の２５から７５パーセンタイルを表し、破線は、観察の中央値を表し、実線は、観察の平均値を表し、ウィスカーは、極端な観察値を表す。
【０１４５】
ＰＫ結果は、それぞれ、表２、図３（中央血漿アバロパラチド濃度の経度対投与後の時間）、図４（中央血漿アバロパラチド濃度対投与後の時間）、図５（平均血漿アバロパラチド濃度の経度対投与後の時間）、図６（平均血漿アバロパラチド濃度対投与後の時間）、図７（用量正規化血漿アバロパラチド濃度の中央値の経度対投与後の時間）、図８（用量正規化血漿アバロパラチド濃度の中央値対投与後の時間）、図９（用量正規化血漿アバロパラチド濃度の平均の経度対投与後の時間）、および図１０（用量正規化血漿アバロパラチド濃度の平均対投与後の時間に要約される。
【０１４６】
アバロパラチド１００μｇ  ＴＤ、アバロパラチド１５０μｇ  ＴＤ、アバロパラチド２００μｇ  ＴＤ、アバロパラチド８０μｇ  ＳＣ参照１、および１５０μｇ  ＴＤ（ＰＢＳ緩衝液のみ）の処置のＰＫ結果を、ＳＣ参照２と比較し（表３）、Ｃmax、ＡＵＣlast、ＡＵＣinf、Ｃmax／Ｄ（投薬当たりのＣmax）、ＣＬ／Ｆ、ＨＬ＿Ｌａｍｂｄａ＿ｚ、およびＴmaxについて、それぞれ、図１１、１３、１５、１７、１９、２１、および２３に示す。
【０１４７】
Ａｂａｌｏｐａｒａｔｉｄｅ１００μｇ  ＴＤ、Ａｂａｌｏｐａｒａｔｉｄｅ１５０μｇ  ＴＤ、Ａｂａｌｏｐａｒａｔｉｄｅ２００μｇ  ＴＤ、Ａｂａｌｏｐａｒａｔｉｄｅ８０μｇ  ＳＣ参照１、およびＳＣ参照２の処置のＰＫ結果を、１５０μｇ  ＴＤ（ＰＢＳ緩衝液）と比較した（表４）。１５０μｇ  ＴＤと比較したアバロパラチド２００μｇ  ＴＤおよびアバロパラチド８０μｇ  ＳＣの処置のＰＫ結果を、Ｃmax、ＡＵＣlast、ＡＵＣinf、Ｃmax／Ｄ（投薬当たりのＣmax）、ＣＬ／Ｆ、ＨＬ＿Ｌａｍｂｄａ＿ｚ、およびＴmaxに関してそれぞれ図１２、１４、１６、１８、２０、２２、および２４に示す。コーティング製剤Ａから調製した、アバロパラチド１００μｇ  ＴＤ、アバロパラチド１５０μｇ  ＴＤ、およびアバロパラチド２００μｇ  ＴＤ処置は全て、ＴＤ  ＰＢＳ緩衝液のみの製剤と比較して、より低いＣmax（約６０％対約７０％）、より長いｔ1/2（約２倍）、およびより長いＴmaxまでの時間を伴って、アバロパラチド送達を著しく向上させた（ＡＵＣの約２倍）。変動性は２つの投与経路（ＳＣおよびＴＤ）の間で類似していたが、範囲（ＡＵＣ最大−最小）はＴＤ投与においてより低いようであった（図１６）。製剤ＡのＴＤおよびＳＣ送達のＣmaxの比較では、より同等となるには、小増分の用量上昇が必要となり得ることが示唆された（図１２）。図２５は、製剤Ａを使用して調製された経皮パッチで処置された対象のＰＫプロファイルが、ＳＣ参照２の同等範囲内であったことを示している。図３１および図３２に、データの追加の図を示す。ＳＣアームはＳＣ参照１であり、「ＴＤ第１世代」は、ＰＢＳ緩衝液のみの中のアバロパラチドであり、「ＴＤ製剤」は製剤Ａを指す。
【０１４８】
実施例４：ＰＢＳ緩衝液のみによるアバロパラチドを使用して調製された経皮パッチの第２相試験
アバロパラチドおよびＰＢＳを含む第１世代アバロパラチド製剤を使用して調製された経皮パッチを使用して、無作為化、並行群間、プラセボ対照、実薬対照第２相試験を行った。６ヶ月間、対象に、５０μｇ、１００μｇ、もしくは１５０μｇのアバロパラチド（それぞれ、ＴＤ  ＡＢＬ  ５０ｍｃｇ、ＴＤ  ＡＢＬ  １００ｍｃｇ、およびＴＤ  ＡＢＬ  １５０ｍｃｇ）が投入された経皮パッチ（長さ５００マイクロメートルの微小突起を有する）の毎日のＴＤ適用、８０μｇのアバロパラチド（ＳＣ  ＡＢＬ  ８０ｍｃｇ）またはプラセボ（ＴＤプラセボ）の毎日のＳＣ−注射を行った（表５）。
【０１４９】
対象のベースラインからのパーセントＢＭＤ変化を、腰椎（図２６）、および全股関節（図２７）においてそれぞれ決定した（Ｎ＝合計２３１）。局所耐性データを、腫脹または皮膚反応を示す対象の％に関して図２８に要約した。
【０１５０】
アバロパラチド経皮パッチ（ＴＤ−５０ｍｃｇ、ＴＤ−１００ｍｃｇおよびＴＤ−１５０ｍｃｇ）およびアバロパラチドＳＣ−注射（ＳＣ−８０ｍｃｇ）で処置された対象のベースラインからのＣmax、ＡＵＣ、およびＢＭＤパーセント変化の概要を、表６にさらに要約する。
【０１５１】
ＰＫ／ＰＤ関係（Ｃmax対ＢＭＤおよびＡＵＣ対ＢＭＤ）の分析では、用量依存性およびＡＵＣとの直線関係が明らかとなり、ＣmaxよりもむしろＡＵＣが有効性の重要な促進力であることが示唆された（図３０Ａ〜３０Ｂ）。アバロパラチド経皮パッチで処置された対象（緑色の菱形）およびアバロパラチドＳＣ−注射で処置された対象（橙色の菱形）のＡＵＣは、対象のベースラインからのＢＭＤパーセント変化に対して直線関係を示した（図３０Ｂ）が、これらの対象のＣmaxは示さなかった（図３０Ａ）。そのようなデータは、ＡＵＣがアバロパラチド処置の有効性の重要な促進力であることを示していた。
【０１５２】
図２８に示されるように、ＴＤパッチは、十分な耐性を示した。アバロパラチドのＴＤ送達のＰＯＣが示されたが、ＳＣ送達と比較してより低いＢＭＤゲインが達成された。
【０１５３】
第１世代アバロパラチド製剤を使用して作製されたＴＤパッチのＰＫプロファイルは、同等のＣmaxおよびより低いＡＵＣ（ＳＣの約２５〜３０％）（図２９）と共に、ＳＣ送達よりも拍動性の送達を示した。
【０１５４】
実施例５：ヒトにおいて使用するためのポリエチレングリコールを含むアバロパラチド製剤Ｄ
【０１５５】
製剤Ｄを使用して、ポリエチレングリコールを賦形剤として含んだ、１００μｇ、１５０μｇ、および２００μｇのアバロパラチドパッチを有するコーティングされたパッチを調製した。コーティング製剤Ｄは、約４０％ｗ／ｗのアバロパラチド、約１４％ｗ／ｗのＰＥＧ  ３３５０ＮＦ、および残りの注射用無菌水を含有した。すぐに使用できる乾燥パッチは、約２２％〜３０％のＰＥＧ  ３３５０  ＮＦおよび残りのアバロパラチドを含有した。調製したパッチを腹部に貼付し、ｐＫ測定のために試料を採取した。３つの用量群についてのＰＥＧコーティングパッチのｐＫプロファイルを図３３〜３５に示す。
【０１５６】
貼付部位は腹部であり、着用時間は１５分であり、ｐＫパラメータは図３３〜３５に示されている。
【０１５７】
実施例６：ＰＥＧ／ＺｎＣｌ2を含有する経皮製剤の薬物動態
健常な閉経後の志願者を、以前に説明したように８０μｇのｓｃ注射で、または１００、１５０、もしくは２００μｇのアバロパラチドを含有するように製剤化された経皮パッチで処置した。経皮製剤を、ほぼ３５％ｗ／ｗのアバロパラチド、約１３％ｗ／ｗのＰＥＧ３３５０ＮＦ、約０．８９％ｗ／ｗのＺｎＣｌ2、および約５２％ｗ／ｗの水からなるコーティング溶液で、ＰＥＧ３３５０ＮＦ／ＺｎＣｌ2でコーティングした。乾燥後のＰＥＧ／ＺｎＣｌ2パッチは、本質的に、７０〜７５％％のアバロパラチドおよび２４％〜２８％％のＰＥＧ３３５５０ＮＦ、ならびに約１．５％のＺｎＣｌ2からなった。貼付部位は腹部であり、１５分の着用時間で、ｐＫパラメータは図３６〜３８に示されている。
【０１５８】
実施例７〜１２
【０１５９】
実施例５〜６に記載したのと同様の様式で、以下の実施例７〜１２で簡単に説明するように、追加の変形を実施した。実施例７〜１２の薬物動態データを表７〜９に示す。
【０１６０】
実施例７（４Ｐ１）−
【０１６１】
微小針パッチを、記載したようにコーティング製剤Ａから作製し、２００μｇのアバロパラチド用量で評価し、健常な閉経後の女性におけるその薬物動態プロファイルについて評価した。貼付部位は大腿部であった。
【０１６２】
実施例８（４Ｐ３）
【０１６３】
実施例８と同じ調製製剤（コーティング製剤Ａ）を１５０μｇのアバロパラチドと共に使用した。２つのコーティングされたパッチの一方を貼付した直後にもう一方を貼付し（合計３００μｇのアバロパラチド）、両方の貼付は患者の腹部に行った。
【０１６４】
実施例９（５Ｐ１）
【０１６５】
微小針パッチは、約２．２Ｍ（コーティング溶液コーティング製剤Ｂ中のＺｎＣｌ2対アバロパラチドのモル比）のＺｎＣｌ2濃度（約２．２％ｗ／ｗ）および約３６％ｗ／ｗのアバロパラチド（注射用水からの残りの重量）を含有する調製製剤から調製し、約５．８３％ｗ／ｗのＺｎＣｌ2、約９４．１６％ｗ／ｗのアバロパラチド（いかなる残留水画分も含まない）を含有する乾燥パッチを得、アバロパラチドペプチドの重量は２００μｇであった。貼付部位は大腿部であった。
【０１６６】
実施例１０（５Ｐ２）
【０１６７】
パッチを、０．７ＭのＺｎ（ＯＡｃ）2コーティング溶液Ｃ（１．３８ｗ／ｗのＺｎ（ＯＡｃ）2）を使用して調製し、約９７％ｗ／ｗのアバロパラチドおよび約３．３％ｗ／ｗのＺｎ（ＯＡｃ）2を有し、パッチ上に合計約２００μｇのアバロパラチドを有する、すぐに使用できるパッチを得た。貼付部位は大腿部であった。
【０１６８】
実施例１１（５Ｐ３）
【０１６９】
２６０μｇのアバロパラチドを含有し、１５分の着用時間で大腿部に適用した以外は実施例７と同じ調製製剤を使用して、微小針パッチを調製した。
【０１７０】
実施例１２（５Ｐ４）
パッチは円形であり、実施例９の記載に従って同じ用量で調製した。これは２×２００μｇのパッチ試験であり、両方のパッチを、一方の貼付の直後に他方を貼付して大腿部に送達した。２つのパッチを用いたため、単一のパッチとして用いた相当面積はおよそ２．５２ｃｍ2であり、同等の単一パッチ直径はおよそ２．５２ｃｍ（それぞれ１．２６ｃｍ）である。実施例１３からのアバロパラチドを投与したパッチの薬物動態曲線に、アバロパラチド８０μｇ  ＳＣによる参照データセットを重ね合わせる。
【０１７１】
実施例１３：経皮パッチによるアバロパラチドの投与後の雌非ヒト霊長類からの血液試料採取：
すぐに使用可能な様々なアバロパラチド製剤でコーティングされた微小針経皮パッチを提供し、２〜８℃で冷蔵保存した。使用の少なくとも１時間前に、個々のパウチ内の経皮パッチを室温に置いた。８匹の雌非ナイーブチャイニーズカニクイザル（投薬時２〜４ｋｇ）を試験に含めた。各製剤を試験するために同じ８匹の動物を使用し、試験間に３日間のウォッシュアウト期間を設けた。
【０１７２】
時点は、投薬後５分、１０分、２０分、３０分、１時間、および１．５時間のパッチ適用の時間から計算した。投薬前の時点を１日目とした。１．５ｍＬの全血を各時点で採取した。Ｋ3ＥＤＴＡ／アプロチニンを抗凝固剤として使用した。
【０１７３】
各動物に、体重に関して補正せずにアバロパラチドの固定用量を与えた。以下のように用量投与を行った。
【０１７４】
１日目：経皮パッチの適用により試験物質を送達した。各経皮パッチ適用の２４時間前に、以下のように皮膚を準備した。背側脇腹の小さいエリア（５×５ｃｍ）を、小型の家畜用バリカンで毛を丸刈りすることで準備した。丸刈り手順の間、皮膚の擦過を回避するように注意した。皮膚炎のない側が確実に用量投与に使用されるように、両側の背側脇腹（大腿部）を各投与用に準備した。パッチ適用の１５分前に、アルコール消毒綿で皮膚を拭いた。適用前に、確実にパスの襟部がアプリケータにしっかりと取り付けられ、また経皮パッチが投与のために脚の上にしっかりと据え付けられるように特に注意した。
【０１７５】
４、７、および１０日目：経皮パッチの適用により試験物質を送達した。各経皮パッチ適用の２４時間前に、上述のように皮膚を準備した。適用前に、確実にパスの襟部がアプリケータにしっかりと取り付けられ、また経皮パッチが投与のために脚の上にしっかりと据え付けられるように特に注意した。
【０１７６】
１、４、７、および１０日目：経皮パッチを、設置後１５分間所定位置に保持した。投薬後の観察を可能にするために、投与部位の周りに線を引いた。パッチ除去後、残留物含量に関して経皮パッチを分析した。
【０１７７】
各試験血液採取時点で動物を観察した。いかなる異常も例外により記録し、すぐに報告した。Ｄｒａｉｚｅ採点システムを使用して、投薬前、投薬から１時間および２４時間後の各投薬部位を採点した。１日目の前に、動物の体重を記録した。
【０１７８】
末梢血管から全血試料を採取した。１日目の投薬前に、全血１ｍｌ当たり１５μＬ（の２．５ｍｇタンパク質／ｍＬ／アプロチニン溶液）を含有するＫ3ＥＤＴＡ／アプロチニン管内に、全血１．５ｍＬを採取した。１、４、７、および１０日目に、各時点（パッチ適用から５分、１０分、２０分、３０分、６０分および９０分後）で、全血１ｍｌ当たり１５μＬ（の２．５ｍｇタンパク質／ｍＬ／アプロチニン溶液）を含有するＫ3ＥＤＴＡ／アプロチニン管内に、１．５ｍＬの全血を採取した。スケジュールされた採取時間の±５％以内で全血試料を採取し、実際の採取時間を記録した。処理するまで湿潤した氷上で試料を維持した。
【０１７９】
全血試料を血漿に処理した。血液を冷却遠心分離機内で１０±２分間遠心分離した。血漿試料を２つのほぼ等しいアリコート（アリコート１およびアリコート２）に移した。試料を−７０℃±１０℃で冷凍した。
【０１８０】
Ｂ）：経皮パッチにより送達された様々なアバロパラチド製剤の薬物動態
図３９および４０は、皮下投与されたアバロパラチドのＣｍａｘおよびＡＵＣと比較した、本明細書で開示される様々なコーティング製剤でコーティングされた経皮パッチによる投与後のアバロパラチドの送達のＣｍａｘおよびＡＵＣを示す。
【０１８１】
図４１は、アバロパラチド（ＡＢＬ）の皮下（ＳＣ）送達、およびコーティング用の様々な経皮製剤により調製されたパッチを使用したアバロパラチド（ＡＢＬ）の経皮送達（ＴＤ）のＰＫプロファイルを示す。黒菱形：ＳＣ投与されたＡＢＬ；白抜きの三角：ＴＤ投与された賦形剤なしのＡＢＬ製剤；黒丸：ＴＤ投与されたＰＶＰを含むＡＢＬ製剤；黒正方形：ＴＤ投与されたＰＬＧＡを含むＡＢＬ製剤；黒三角：ＴＤ投与されたＰＬＧＡを含むＡＢＬ製剤；Ｘ：ＴＤ投与されたＨＰβＣＤを含むＡＢＬ製剤；星型：ＴＤ投与されたＰＬＧＡを含むＡＢＬ製剤；白抜きの丸：ＴＤ投与されたＰＥＧを含むＡＢＬ製剤；＋：ＴＤ投与されたＨＰβＣＤを含むＡＢＬ製剤；白抜きの正方形：ＴＤ投与されたＺｎＣｌ2を含むＡＢＬ製剤。各投与後の様々な時間でのＡＢＬ血漿濃度が、以下の表に要約される。
【表２３】
0006920341.tif 000027
【０１８２】
上記は、単に本発明の様々な実施形態を例示することを意図する。上で議論された特定の修正は、本発明の範囲の限定として解釈されるべきではない。当業者には、本発明の範囲から逸脱せずに様々な均等物、変更、および修正が実現され得ることが明らかであり、そのような均等な実施形態は本明細書に含まれることが理解される。本開示における全ての参考文献は、参照することにより本明細書にその全体が組み込まれる。
本発明の態様として以下のものが挙げられる。
［１］経皮パッチをコーティングするのに好適な調製製剤であって、アバロパラチドと、水と、Ｚｎ２＋塩、Ｍｇ２＋塩、Ｃａ２＋塩、ポリエチレングリコール、およびヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリンからなる群から選択される１つ以上の賦形剤と、を含む、調製製剤。
［２］前記賦形剤が、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２、Ｚｎ３（ＰＯ４）２、クエン酸Ｚｎ、シュウ酸Ｚｎ、ＭｇＯ、クエン酸Ｍｇ、ＭｇＳＯ４、オロチン酸Ｍｇ、乳酸Ｍｇ、ＭｇＣＯ３、ソルビン酸Ｃａ、クエン酸Ｃａ、アスコルビン酸Ｃａ、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＣｌ２、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、およびＣａ（ＯＡｃ）２からなる群から選択される、［１］に記載の調製製剤。
［３］前記賦形剤が、ＺｎＣｌ２およびＺｎ（ＯＡｃ）２ならびにそれらの組み合わせから選択される、［２］に記載の調製製剤。
［４］前記治療活性物質に対する前記賦形剤（単数または複数）のモル比が、０．１〜２．０である、［１］〜［３］のいずれかに記載の調製製剤。
［５］前記治療活性物質に対する前記賦形剤（単数または複数）のモル比が、０．２〜１．５である、［１］〜［４］のいずれかに記載の調製製剤。
［６］前記治療活性物質に対する前記賦形剤（単数または複数）のモル比が、０．２５〜１．０である、［１］〜［５］のいずれかに記載の調製製剤。
［７］複数の微小突起を備える経皮パッチであって、アレイ内の少なくとも１つの微小突起が、少なくとも部分的にコーティングによりコーティングされ、前記コーティングが、アバロパラチドと、Ｚｎ２＋塩、Ｍｇ２＋塩、Ｃａ２＋塩、ポリエチレングリコール、およびヒドロキシプロピルベータ−シクロデキストリンからなる群から選択される１つ以上の賦形剤と、を含む、経皮パッチ。
［８］前記微小突起が微小針である、［７］に記載の経皮パッチ。
［９］前記賦形剤が、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２、Ｚｎ３（ＰＯ４）２、クエン酸Ｚｎ、シュウ酸Ｚｎ、ＭｇＯ、クエン酸Ｍｇ、ＭｇＳＯ４、オロチン酸Ｍｇ、乳酸Ｍｇ、ＭｇＣＯ３、ソルビン酸Ｃａ、クエン酸Ｃａ、アスコルビン酸Ｃａ、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＣｌ２、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、およびＣａ（ＯＡｃ）２からなる群から選択される、［７］〜［８］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［１０］前記賦形剤が、ＺｎＣｌ２およびＺｎ（ＯＡｃ）２ならびにそれらの組み合わせから選択される、［７］〜［９］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［１１］アバロパラチドに対する前記賦形剤（単数または複数）のモル比が、０．１〜２．０である、［７］〜［１０］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［１２］アバロパラチドに対する前記賦形剤（単数または複数）のモル比が、０．２〜１．５である、［７］〜［１１］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［１３］アバロパラチドに対する前記賦形剤（単数または複数）のモル比が、０．２５〜１．０である、［７］〜［１２］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［１４］アバロパラチドが、９０〜１１０μｇ、１４０〜１６０μｇ、１８５〜２２０μｇ、２２５〜２７５μｇ、約１００μｇ、約１５０μｇ、約２００μｇ、または約２５０μｇの量で前記微小突起アレイ上に存在する、［７］〜［１３］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［１５］対象における骨粗しょう症、骨減少、変形性関節炎、および骨折からなる群から選択される状態を治療する方法であって、［７］〜［１４］のいずれか一項に記載の経皮パッチを貼付することを含む、方法。
［１６］脊椎、非脊椎、臨床的、および大きな骨粗しょう症性骨折を予防する方法であって、［７］〜［１４］のいずれか一項に記載の経皮パッチを貼付することを含む、方法。
［１７］対象における骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）を改善する、骨梁スコア（ＴＢＳ）を改善する、および／または骨折を低減する方法であって、［７］〜［１４］のいずれか一項に記載の経皮パッチを前記対象に貼付することを含む、方法。
［１８］前記パッチが、３００〜７５０個の微小突起を備える、［７］〜［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］前記貼付が、前記患者の角質層に前記微小突起のうちの１つ以上を突き通すのに十分な力を前記経皮パッチに印加することを含む、［７］〜［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］貼付部位が、腹部または大腿部である、［７］〜［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］複数の微小突起を備える経皮パッチであって、アレイ内の少なくとも１つの微小突起が、少なくとも部分的に製剤によりコーティングされ、前記製剤が、アバロパラチドと、Ｚｎ２＋塩、Ｍｇ２＋塩、およびＣａ２＋塩からなる群から選択される１つ以上の賦形剤と、を含む、経皮パッチ。
［２２］前記微小突起が、微小針である、［２１］に記載の経皮パッチ。
［２３］前記賦形剤が、ＺｎＣｌ２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２、Ｚｎ３（ＰＯ４）２、クエン酸Ｚｎ、シュウ酸Ｚｎ、ＭｇＯ、クエン酸Ｍｇ、ＭｇＳＯ４、オロチン酸Ｍｇ、乳酸Ｍｇ、ＭｇＣＯ３、ソルビン酸Ｃａ、クエン酸Ｃａ、アスコルビン酸Ｃａ、Ｃａ３（ＰＯ４）２、ＣａＣｌ２、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、およびＣａ（ＯＡｃ）２からなる群から選択される、［２１］〜［２２］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［２４］前記賦形剤がＺｎ２＋塩を含む、［２１］〜［２３］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［２５］前記Ｚｎ２＋塩がＺｎＣｌ２である、［２４］に記載の経皮パッチ。
［２６］前記Ｚｎ２＋塩がＺｎ（ＯＡｃ）２である、［２４］に記載の経皮パッチ。
［２７］アバロパラチドに対する前記賦形剤（複数可）のモル比が、０．１〜３．０である、［２１］〜［２６］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［２８］前記アバロパラチドに対する前記賦形剤（複数可）のモル比が、０．２〜２．５である、［２１］〜［２７］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［２９］前記アバロパラチドに対する前記賦形剤（複数可）のモル比が、０．２５〜１．０である、［２１］〜［２８］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［３０］前記アバロパラチドに対する前記賦形剤（複数可）のモル比が、１．５〜２．５である、［２１］〜［２８］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［３１］前記パッチ製剤が、１％〜１０％ｗ／ｗの前記賦形剤を含む、［２１］〜［３０］のいずれかに記載の経皮パッチ。
［３２］前記パッチ製剤が、１．８％〜８．５％ｗ／ｗの前記賦形剤を含む、［３１］に記載の経皮パッチ。
［３３］前記パッチ製剤が、２％〜１０％ｗ／ｗの前記賦形剤を含む、［３１］に記載の経皮パッチ。
［３４］前記パッチ製剤が、５％〜７％ｗ／ｗの前記賦形剤を含む、［３１］に記載の経皮パッチ。
［３５］前記パッチ製剤が、１．７％〜２．２５％ｗ／ｗの前記賦形剤を含む、［３１］に記載の経皮パッチ。
［３６］前記パッチが、約２００〜４５０μｇの量のアバロパラチドをさらに含む、［２１］〜［３５］のいずれかに記載の経皮パッチ。
［３７］前記パッチの面積が、約０．８ｃｍ２〜約３ｃｍ２である、［２１］〜［３６］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［３８］前記パッチの微小突起密度が、１ｃｍ２当たり微小突起１５０〜３５０個である、［２１］〜［３７］のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
［３９］対象における骨粗しょう症、骨減少、変形性関節炎、および骨折からなる群から選択される状態を治療する方法であって、［２１］〜［３８］のいずれか一項に記載の経皮パッチを貼付することを含む、方法。
［４０］前記状態が骨粗しょう症である、［３９］に記載の方法。
［４１］前記骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症である、［４０］に記載の方法。
［４２］前記閉経後骨粗しょう症が重度の閉経後骨粗しょう症である、［４１］に記載の方法。
［４３］前記骨粗しょう症により、それを有する前記対象が脊椎および／または非脊椎骨折の高いリスクにさらされる、［３９］〜［４２］のいずれかに記載の方法。
［４４］前記骨粗しょう症が男性の骨粗しょう症である、［３９］〜［４０］のいずれかに記載の方法。
［４５］前記治療することが、男性の骨粗しょう症患者の骨ミネラル濃度を増加させることを含む、［４４］に記載の方法。
［４６］前記骨粗しょう症がグルココルチコイド誘発性骨粗しょう症である、［３９］〜［４０］および［４３］〜［４５］のいずれか一項に記載の方法。
［４７］［２１］〜［３８］のいずれか一項に記載の経皮パッチを投与することを含む、脊椎、非脊椎、臨床的、および大きな骨粗しょう症性骨折を予防または治療する方法。
［４８］［２１］〜［３９］のいずれか一項に記載のパッチの貼付を含む、変形性関節炎を治療する方法。
［４９］前記変形性関節炎が、膝、肘、手首、および／または肩に関連する、［４８］に記載の方法。
［５０］前記変形性関節炎が原発性である、［４８］〜［４９］に記載の方法。
［５１］前記変形性関節炎が続発性である、［４８］〜［４９］に記載の方法。
［５２］［２１］〜［３８］のいずれか一項に記載のパッチの貼付を含む、骨折治癒を加速させるかもしくは促進する、または骨折を治療する方法。
［５３］貼付部位が腹部または大腿部である、［３９］〜［５２］のいずれか一項に記載の方法。
［５４］前記貼付部位が前記腹部である、［５３］に記載の方法。
［５５］前記貼付部位が前記大腿部である、［５３］に記載の方法。
［５６］前記貼付により、皮下投与された８０ｕｇ用量のアバロパラチドのプロファイルと実質的に生物学的に均等なプロファイルがもたらされる、［３９］〜［５５］のいずれか一項に記載の方法。
［５７］前記貼付により、アバロパラチドｔｄ対アバロパラチドｓｃの平均比または公比の９０％ＣＩの上限および下限が５０％〜２００％の間になる、Ａｕｃ（ｔおよび／またはｉｎｆ）および／またはＣｍａｘがもたらされる、［５６］に記載の方法。
［５８］前記貼付により、アバロパラチドｔｄ対アバロパラチドｓｃの平均比または公比の９０％ＣＩの上限および下限が７０％〜１４３％の間になる、Ａｕｃ（ｔおよび／またはｉｎｆ）および／またはＣｍａｘがもたらされる、［５７］に記載の方法。
［５９］前記貼付により、アバロパラチドｔｄ対アバロパラチドｓｃの平均比または公比の９０％ＣＩの上限および下限が７５％〜１３３％の間になる、Ａｕｃ（ｔおよび／またはｉｎｆ）および／またはＣｍａｘがもたらされる、［５８］に記載の方法。
［６０］前記貼付により、アバロパラチドｔｄ対アバロパラチドｓｃの平均比または公比の９０％ＣＩの上限および下限が８０％〜１２５％の間になる、Ａｕｃ（ｔおよび／またはｉｎｆ）および／またはＣｍａｘがもたらされる、［５８］に記載の方法。
［６１］前記貼付により、０．１３５時間超のＴｍａｘがもたらされる、［３９］〜［６０］のいずれか一項に記載の方法。
［６２］前記貼付により、０．１５時間超のＴｍａｘがもたらされる、［６１］に記載の方法。
［６３］前記貼付により、０．２時間超のＴｍａｘがもたらされる、［６１］に記載の方法。
［６４］前記貼付により、０．３時間超のＴｍａｘがもたらされる、［６１］に記載の方法。
［６５］前記貼付により、０．２時間〜０．５時間のＴｍａｘがもたらされる、［６１］に記載の方法。
［６６］前記パッチが、貼付後約５、１０、または１５分間、投与部位に残る、［３９］〜［６５］のいずれか一項に記載の方法。
【０１８３】
【表２４−１】
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【表２４−２】
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【表２４−３】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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