(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の自己免疫性疾患又は炎症関連の抗原−ＭＨＣクラスＩＩ（ｐＭＨＣＩＩ）複合体にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を介して結合されたナノ粒子コアを含む複合体であって、
ナノ粒子コアは、鉄又は酸化鉄を含み、１ｎｍ〜１００ｎｍの直径を有し、ｐＭＨＣＩＩは、マレイミド官能化されたＰＥＧリンカー末端に結合され、ＰＥＧリンカーは、分子量が５キロダルトン未満であり、
ナノ粒子当たりのｐＭＨＣＩＩ密度は、ナノ粒子の表面積の０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までであり、
ｐＭＨＣＩＩ複合体は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ３／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ４／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ５／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＱＡ１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１、またはＨＬＡ−ＤＰＢ１／ＨＬＡ−ＤＰＡ１を含む、複合体。
【請求項２】
ナノ粒子コアは、生分解性の糖または他のポリマーを含む層をさらに含む、ことを特徴とする請求項１に記載の複合体。
【請求項３】
ナノ粒子コア当たりの複数のｐＭＨＣＩＩ複合体の原子価は、１０：１〜１００：１である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の複合体。
【請求項４】
ナノ粒子コアは、５ｎｍ〜５０ｎｍの直径を有する、ことを特徴とする請求項１乃至３の何れか１つに記載の複合体。
【請求項５】
自己免疫性疾患又は炎症関連の抗原は、喘息関連の抗原、糖尿病関連の抗原、糖尿病前症関連の抗原、多発性硬化症関連の抗原、アレルギー喘息関連の抗原、原発性胆汁性肝硬変症関連の抗原、肝硬変関連の抗原、視神経脊髄炎スペクトル障害（デビック病、ＮＭＯ）関連の抗原、自己免疫性脳炎関連の抗原、自己抗体媒介性神経学的症候群関連の抗原、全身硬直症候群関連の抗原、傍腫瘍性疾患関連の抗原、中枢及び末梢の神経系の他の疾患関連の抗原、尋常性天疱瘡関連の抗原、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）関連の抗原、クローン病関連の抗原、潰瘍性大腸炎関連の抗原、関節炎関連の抗原、関節リウマチ関連の抗原、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）関連の抗原、セリアック病関連の抗原、乾癬関連の抗原、円形脱毛症関連の抗原、後天性血小板減少性紫斑病関連の抗原、自己免疫性心筋症関連の抗原、特発性拡張型心筋症（ＩＤＣＭ）関連の抗原、重症筋無力症関連の抗原、ブドウ膜炎関連の抗原、強直性脊椎炎関連の抗原、グレーヴス病関連の抗原、橋本甲状腺炎関連の抗原、免疫介在性ミオパチー関連の抗原、抗リン脂質抗体症候群（ＡＮＣＡ＋）関連の抗原、アテローム性動脈硬化症関連の抗原、強皮症関連の抗原、自己免疫性肝炎関連の抗原、皮膚筋炎関連の抗原、慢性閉塞性肺疾患関連の抗原、脊髄損傷関連の抗原、外傷関連の抗原、タバコ誘発性肺破壊関連の抗原、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）関連の抗原、肺気腫関連の抗原、硬化性胆管炎関連の抗原、末梢神経障害関連の抗原、ナルコレプシー関連の抗原、グッドパスチャー症候群関連の抗原、川崎病関連の抗原、自己免疫性ブドウ膜炎関連の抗原、大腸炎関連の抗原、気腫関連の抗原、天疱瘡関連の抗原、落葉状天疱瘡関連の抗原、関節炎関連の抗原、シェーグレン症候群関連の抗原、ＡＮＣＡ関連の血管炎関連の抗原、原発性硬化性胆管炎関連の抗原、脂肪組織炎症／ＩＩ型糖尿病関連の抗原、及び肥満症関連の脂肪組織炎症／インスリン抵抗性関連の抗原の群の１つ以上である、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の複合体。
【請求項６】
ｐＭＨＣＩＩ複合体は、リンカーによってナノ粒子コアに共有結合される、ことを特徴とする請求項１乃至５の何れか１つに記載の複合体。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか１つに記載の複数の複合体、及び薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
【請求項８】
糖尿病前症、多発性硬化症、アレルギー喘息、原発性胆汁性肝硬変、硬変症、視神経脊髄炎スペクトル障害（デビック病、ＮＭＯ）、自己免疫性脳炎、自己抗体関連の神経学的症候群、全身硬直症候群、腫瘍随伴性疾患、中枢及び末梢神経系の他の疾患、尋常性天疱瘡、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、関節炎、関節リウマチ、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、乾癬、円形脱毛症、後天性血小板減少性紫斑病、自己免疫性心筋症、特発性拡張型心筋症（ＩＤＣＭ）、重症筋無力症、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、免疫媒介性筋障害、抗リン脂質抗体症候群（ＡＮＣＡ＋）、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎、皮膚筋炎、慢性閉塞性肺疾患、脊髄損傷、外傷、タバコ誘発性肺破壊、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、硬化性胆管炎、末梢性ニューロパシー、ナルコレプシー、グッドパスチャー症候群、川崎病、自己免疫性ブドウ膜炎、大腸炎、気腫、天疱瘡、落葉状天疱瘡、シェーグレン症候群、ＡＮＣＡ関連の血管炎、原発性硬化性胆管炎、脂肪組織炎症／ＩＩ型糖尿病、又は肥満症関連の脂肪組織炎症／インスリン抵抗性を処置する方法における使用のための、請求項１乃至６の何れか１つに記載の複合体又は請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
自己免疫性疾患又は炎症関連の抗原は、セリアック病関連の抗原であり、ｐＭＨＣ複合体は、ａＧｌｉａ５７−６８−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ａＧｌｉａ６２−７２−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ａＧｌｉａ２１７−２２９−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２、またはａＧｌｉａ２１７−２２９−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０３／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２の群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の複合体。
【請求項１０】
自己免疫性疾患又は炎症関連の抗原は、原発性胆汁性肝硬変関連の抗原であり、ｐＭＨＣ複合体は、ＰＤＣ−Ｅ２１２２−１３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２７２−８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２４２２−４３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２８０−９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、またはＰＤＣ−Ｅ２５３５−５４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡの群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の複合体。
【請求項１１】
自己免疫性疾患又は炎症関連の抗原は、自己免疫性肝炎関連の抗原であり、ｐＭＨＣ複合体は、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３１３−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３９３−４１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５０−４６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０１−３１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５２−４６６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３０−１４４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０５−３２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３１−１４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２１６−２３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３５−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３８１−３９５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４２９−４４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３３４−３４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１９６−２１０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１５−１２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３７３−３８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１８６−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３１７−３３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ４１７−４３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３５９−３７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２１５−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１１−１２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１０−１２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ２９９−３１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ３４２−３５６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ４９−６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１９−１３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６０−２７４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６−４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ８６−１００−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、またはＳＬＡ３３１−３４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡの群から選択される、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の複合体。
【請求項１２】
ＰＥＧリンカーは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ−、−Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ−、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ−の１つ以上を含み、Ｒはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０はそれぞれ独立して結合またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連特許出願への相互参照＞
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の定めにより、２０１５年５月６日出願の米国仮特許出願第６２／１５７，９３３号、及び２０１５年１２月３１日出願の米国仮特許出願第６２／２７３，９５３号の優先権を主張するものであり、これらの内容はその全体において引用により組み込まれるものとする。
【背景技術】
【０００２】
本開示の全体にわたり、及び本開示内で、技術刊行物及び特許公報は、識別の引用（ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  ｃｉｔａｔｉｏｎ）、又はアラビア数字により引用される。アラビア数字に相当する完全な書誌の引用は、請求項に先行して本明細書中に見出される。本開示が属する最先端技術をより完全に記載するために、本明細書中で引用される全ての引用の開示は、引用により本出願に組み込まれる。
【０００３】
種々様々な疾患が、病体形成、又は症状の悪化において、不適当な免疫機能に関係する。種々様々な免疫療法が存在する一方、これらは頻繁に、標的特異性の欠如によるオフターゲット効果、及び／又は副作用と関連している。
【０００４】
故に、このような障害の安全かつ有効な治療を見出す必要がある。本開示は、この必要性を満たすとともに、関連する利点も提供する。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、１つの態様において、被験体に有効な量で投与される時に、Ｔ細胞集団を増殖且つ分化し、及び疾患を処置するのに有用な複数の疾患関連の抗原−ＭＨＣ複合体（本明細書では「ｐＭＨＣ」又は「ｐＭＨＣ複合体」として省略される）に結合されるナノ粒子コアを含む複合体である、ナノメディシンに関連する。本明細書でより詳細に記載されるように、ナノ粒子コアは様々な組成物又は成分を含む。幾つかの態様において、ナノ粒子コアは約１ｎｍ〜約１００ｎｍ；約１ｎｍ〜約７５ｎｍ；約１ｎｍ〜約５０ｎｍ；約１ｎｍ〜約２５ｎｍ；約１ｎｍ〜約２５ｎｍ；約５ｎｍ〜約１００ｎｍ；約５ｎｍ〜約５０ｎｍ；又は、約５ｎｍ〜約２５ｎｍ、約１５ｎｍ〜約２５ｎｍ、或いは約２０ｎｍの群から選択される直径を持つ。幾つかの実施形態において、ナノ粒子コアは、約２５ｎｍ〜約６０ｎｍ、約２５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約２０ｎｍ〜約４０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約４０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約３５ｎｍ、約１５ｎｍ〜約３０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約２５ｎｍ、或いは代替的に、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、又は約４０ｎｍの群から選択される直径を持つ。
【０００６】
幾つかの態様において、ナノ粒子コア当たりのｐＭＨＣの数（本明細書ではナノ粒子複合体の「原子価」と称される）は、約１ｐＭＨＣ複合体：１のナノ粒子コア〜約６０００ｐＭＨＣ複合体：１のナノ粒子コア、或いは代替的に約１０：１〜約６０００：１、代替的に約１１：１〜６０００：１、代替的に約１２：１〜６０００：１、代替的に少なくとも２：１、代替的に少なくとも８：１、代替的に少なくとも９：１、代替的に少なくとも１０：１、代替的に少なくとも１１：１、又は代替的に少なくとも１２：１の範囲に及ぶ場合がある。幾つかの態様において、ナノ粒子コア当たりのｐＭＨＣの数は、約１０：１〜約６０００：１、約２０：１〜約５５００：１、代替的に約１０：１〜約５０００：１、代替的に約１０：１〜約４０００：１、代替的に約１０：１〜約３５００：１、代替的に約１０：１〜約３０００：１、代替的に約１０：１〜約２５００：１、代替的に約１０：１〜約２０００：１、代替的に約１０：１〜１５００：１、代替的に約１０：１〜約１０００：１、代替的に約１０：１〜約５００：１、代替的に約１０：１〜約１００：１、代替的に約２０：１〜約５０：１、代替的に約２５：１〜約６０：１；代替的に約３０：１〜約５０：１、代替的に約３５：１〜約４５：１、又は代替的に約４０：１である。
【０００７】
幾つかの態様において、ナノ粒子コアは、本明細書では「密度」とも称される、コアの表面積当たりの定められた原子価を持つ。このような態様において、ナノ粒子当たりのｐＭＨＣ密度は、ナノ粒子コアの表面積の約０．０２５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１００ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、又は代替的に約０．４０６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約５０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２；代替的に約０．０５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約２５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２である。特定の態様において、ナノ粒子当たりのｐＭＨＣ密度は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約２５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約２０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１１．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１１ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約２．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、又は約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２である。
【０００８】
別の態様において、ナノ粒子は、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２のｐＭＨＣ密度を持つ場合もある。幾つかの態様において、ナノ粒子は、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、又は約０．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ３のｐＭＨＣ密度を持つ。更なる態様において、ナノ粒子は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１．３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、代替的に約０．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約０．９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、又は代替的に約０．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約０．８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２のｐＭＨＣ密度を持つ。
【０００９】
幾つかの実施形態において、ナノ粒子は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、１１．９、又は１２．０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２のｐＭＨＣ密度を持つ。特異的な実施形態において、ナノ粒子は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、又は約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２のｐＭＨＣ密度を持ち得る。
【００１０】
また別の態様において、ナノ粒子は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１．３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、代替的に約０．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約０．９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、又は代替的に約０．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約０．８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２のｐＭＨＣ、本明細書で定義されるような密度を持ち、及び更に、ナノ粒子コアは、約２５ｎｍ〜約６０ｎｍ、約２５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約２０ｎｍ〜約４０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約４０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約３５ｎｍ、約１５ｎｍ〜約３０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約２５ｎｍ、或いは代替的に、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、又は約４０ｎｍの群の直径を持つ。
【００１１】
幾つかの態様において、ナノ粒子コアは更に、複数の共刺激分子、共刺激抗体、阻害性受容体遮断抗体、及び／又は、ナノ粒子コアに結合される複数のサイトカインを含む。
【００１２】
故に、本開示の特定の態様は、複数のｐＭＨＣ複合体に結合されるナノ粒子コアを含むか、又は代替的に前記ナノ粒子コアから実質的になるか、或いはまた更に、前記ナノ粒子コアから成る、複合体に関連し、ここで、ナノ粒子コアは随意に、ナノ粒子コアに結合される１以上の共刺激分子及び／又は１以上のサイトカインを更に含むか、又は更にそれらから成るか、或いは代替的にそれらから実質的に成る。複数の複合体を含有するこのような組成物について、各ナノ粒子コア上のｐＭＨＣ複合体は、互いに同じ又は異なるものであり；及び／又は、各ナノ粒子コア上のｐＭＨＣ複合体のＭＨＣは、互いに同じ又は異なるものであり；及び／又は、各ナノ粒子コア上のサイトカインは、互いに同じ又は異なるものであり；及び／又は、各ナノ粒子コア上の共刺激分子は、互いに同じ又は異なるものであり；及び／又は、ナノ粒子コアの直径は、互いに同じ又は異なるものであり；及び／又は、各ナノ粒子コア上のｐＭＨＣ複合体の原子価は、互いに同じ又は異なるものであり；及び／又は、各ナノ粒子コア上のｐＭＨＣ複合体の密度は、互いに同じ又は異なるものであり；及び／又は、各ナノ粒子コア上の共刺激分子の原子価は、互いに同じ又は異なるものであり；及び／又は、各ナノ粒子コア上のサイトカインの原子価は、互いに同じ又は異なるものである。
【００１３】
特定の態様において、本明細書には、本明細書で提供される複数の複合体を含む組成物が提供される。幾つかの実施形態において、組成物は更に、担体、随意に医薬担体を含む。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される組成物は随意に、１以上の共刺激分子及び／又はサイトカインに結合される１以上のナノ粒子コアを含み得る。従って、幾つかの実施形態において、組成物は、以下のものを含むか、又は代替的にそれらから実質的に成るか、或いはまた更にそれらから成る：１）複数の抗原−ＭＨＣ複合体に結合される複数のナノ粒子コアであって、ナノ粒子コアの少なくとも一部は更に、１以上の共刺激分子及び／又は１以上のサイトカインを含み、ナノ粒子コアの別の部分は更に、共刺激分子及び／又はサイトカインを含まない、複数のナノ粒子コア、及び、２）１以上の共刺激分子及び／又はサイトカインに結合される複数のナノ粒子コア。
【００１４】
本開示の更なる態様は、特異的な疾患関連性の抗原、ＭＨＣ、及び、ヒト患者及び動物の疾患の処置又は予防のために最適化されたそれらの組み合わせに関連する。
【００１５】
本開示はまた、組成物、及び、各々が担体（例えば薬学的に許容可能な担体）と随意に組み合わせられる上記複合体又は組成物の何れかの使用方法を提供する。
【００１６】
本開示はまた、ｐＭＨＣ用量に依存しない様式での、１型調節性Ｔ（ＴＲ１）細胞形成を分化又は引き起こす方法を提供する。出願人は、ナノ粒子コア上のｐＭＨＣ密度が、用量に依存しない様式でＴＲ１細胞形成を引き起こすナノ粒子コア上のｐＭＨＣの能力を調節し、一方でｐＭＨＣは、ｐＭＨＣ密度に依存しない様式でＴＲ１細胞膨張の規模を調節することを、発見した。出願人は、ｐＭＨＣ密度閾値、及び、ＴＲ１細胞形成対増殖に対するｐＭＨＣ密度対用量の単独作用が、当該技術分野における従来の免疫学上の知識に基づいて予測することができない、予期しない発見であることを、観察した。このような方法は、同族Ｔ細胞を有効な量のｐＭＨＣ−ＮＰ又は本明細書に開示される組成物と（インビトロ又はインビボで）接触させる工程を必要とする。特定の態様において、密度に依存する方法は、活性化Ｔ細胞又は記憶Ｔ細胞を有効な量の本明細書に開示される複合体又は組成物と接触させることにより、調節Ｂ細胞へと分化される、マーカーＣＤ４９ｂ及び／又はＬａｇ３及び／又はＢ細胞を随意に有する、同族ＴＲ１細胞を生成するＩＬ−１０へと分化される、活性化Ｔ細胞又は記憶Ｔ細胞に関連する。幾つかの実施形態において、分化されたＴＲ１細胞はＢ細胞に結合し、それによりＢ細胞を調節Ｂ細胞へと分化させる。方法の特定の態様において、接触はインビトロ又はインビボで実行される。幾つかの実施形態において、ｐＭＨＣ−ＮＰ、又は複数のｐＭＨＣ−ＮＰと接触する組成物は、約２５ｎｍ〜約６０ｎｍ、約２５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約２０ｎｍ〜約４０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約４０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約３５ｎｍ、約１５ｎｍ〜約３０ｎｍ、約１５ｎｍ〜約２５ｎｍ、或いは代替的に、約１５ｎｍ、約２０ｎｍ、約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、約３５ｎｍ、又は約４０ｎｍの平均ナノ粒子コア直径を持つ、ｐＭＨＣ−ＮＰを有している。幾つかの態様において、ナノ粒子コアは更に、外被又は外層を含んでおり、コア及び外層の直径は、約３０ｎｍ〜約７５ｎｍ、約３０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約３０ｎｍ〜約６０ｎｍ、約３０ｎｍ〜約５０ｎｍ、又は約４０ｎｍの平均直径を持つ。幾つかの態様において、ナノ粒子は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１１．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１１ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約２．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、又は約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２〜約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２の平均ｐＭＨＣ密度を持つ。
【００１７】
本開示の更なる態様は、本明細書に開示されるような有効な量のｐＭＨＣ−ＮＰを投与することにより、本明細書に開示されるような関連する疾患又は疾病を処置するか予防する方法に関連する。また、本明細書に開示されるようなｐＭＨＣ−ＮＰ複合体及び組成物による処置の存在及び効果を検出する方法も開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
以下の図面は本明細書の一部を形成するものであり、本開示の特定の態様を更に実証するように含まれている。本開示は、本明細書で提示される特異的な実施形態の詳細な記載と組み合わせた、これら図面の１以上への言及によって、がより良く理解されるかもしれない。
【図１Ａ】ＮＰ複合体の模式図を示す。図１Ａは、単鎖ｐＭＨＣ−クラスＩの発現構築物（上部）、及び、対応するｐＭＨＣ四量体（蛍光色素標識される）の同族ＣＤ８＋Ｔ細胞への結合の代表的なフローサイトメトリープロファイルの模式図である。
【図１Ｂ】ＮＰ複合体の模式図を示す。図１Ｂは、リンカーと、ＮＰ複合体の２次元構造を示す模式図である。確認できるように、１つのＮＰは、様々な化学リンカーを介してナノ粒子コアへと複合される同じ抗原を含有し得る。
【図２】典型的なｐＭＨＣクラスＩＩ単量体（上部）、及び、対応するｐＭＨＣ四量体で染色された或いは染色していないままの同族ＣＤ４＋Ｔ細胞の代表的なＦＡＣＳプロファイルの構造を示す。
【図３】デンドリグラフトポリ−Ｌ−リジン生成物３（ＤＧＬ  Ｇ３）の化学構造を示す。
【図４】ＰＥＧ−Ａｚｉｄｏで官能化されたＧ３デンドリグラフトポリ−Ｌ−リジン（ＤＧＬＮ）の合成を示す。
【図５】ｐＭＨＣ−ＤＧＬＮの合成を示す。
【図６】ｐＭＨＣ−ＤＧＬＮ抱合体のナイーブ及び変性ＰＡＧＥ解析を示す。
【図７】Ｖ７ＣＨＯ−ＤＧＬＮのＡＦＭ解析を示す。
【図８Ａ】Ｖ７ＣＨＯ−ＤＧＬＮが、同族ＣＤ８＋Ｔ細胞上に強力な拮抗特性を有していることを示す。
【図８Ｂ】Ｖ７ＣＨＯ−ＤＧＬＮが、同族ＣＤ８＋Ｔ細胞上に強力な拮抗特性を有していることを示す。
【図９Ａ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ａは、四量体染色プロファイルを示す。データは、５週間処置された前糖尿病性のＮＯＤのメスに対応する（それぞれ、血液：ｎ＝５、８、及び６；脾臓：ｎ＝５、１８、及び６）。Ｔｅｔ、四量体。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｂ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｂは、四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。データは、５週間処置された前糖尿病性のＮＯＤのメスに対応する（それぞれ、血液：ｎ＝５、８、及び６；脾臓：ｎ＝５、１８、及び６）。Ｔｅｔ、四量体。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｃ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｃは、処置された又は未処置のＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰマウスからの脾臓ＣＤ４＋Ｔ細胞の四量体染色を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｄ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｄは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウスの四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞がＴＲ１様表現型を表示することを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｅ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｅは、異なるドナー±２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰからのＣＤ４＋Ｔ細胞と共に注入された、Ｔ細胞−再構築ＮＯＤ  ｓｃｉｄ宿主における糖尿病の発生率を示す（上部から、ｎ＝１１、５、７、及び６）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｆ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｆは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置された又は未処置のＮＯＤ  ｓｃｉｄ宿主における、四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す（１つの群につきｎ＝４−５）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｇ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｇは、ｐＭＨＣ−ＮＰ（左上から右まで、ｎ＝９、７、７、７）、又はＩＧＲＰ４−２２ペプチド（Ｂｕｒｔｏｎ，  Ｂ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ５：４７４１−４７４７）及びＩＧＲＰ４−２２ペプチド−ＮＰ（ｎ＝９）で処置された糖尿病マウスにおける、疾患逆転の発生率を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｈ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｈは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ治療及び年齢の一致した非糖尿病の対照に応じた、発症時の糖尿病マウスにおける、四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す（左から、ｎ＝８、６、２、及び７）。
【図９Ｉ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｉは、膵島炎スコアを示す（左から、ｎ＝６、４、３、及び６）。下部、代表的な画像。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｊ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｊは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスがｐＭＯＧ３５−５５で免疫化されたことを示す。図９Ｊは、１４日目から処置されたマウスのＥＡＥスコアを示す（各々、ｎ＝４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｋ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｋは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスがｐＭＯＧ３５−５５で免疫化されたことを示す。図９Ｋは、２１日目から処置されたマウスのＥＡＥスコアを示す（上部から、ｎ＝１０、７、及び３）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｌ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｌは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスがｐＭＯＧ３５−５５で免疫化されたことを示す。図９Ｌは、図９Ｊ及び９Ｋのマウスの脾臓及び血液における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す（上部から、ｎ＝１３、１４、及び５）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｍ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｍは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスがｐＭＯＧ３５−５５で免疫化されたことを示す。図９Ｍは、図９Ｊ及び９ＫのマウスからのＣＤ４＋Ｔ細胞の代表的なフロープロファイルを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図９Ｎ】Ｔ１Ｄ又はＥＡＥに関連するｐＭＨＣ−ＮＰが、インビボで同族疾患抑止ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図９Ｎは、図９Ｋのマウスの小脳における代表的な小膠細胞ＩＢＡ１染色及び相対的階級スコアを示す（ｎ＝４−５）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１０Ａ】治療効果が疾患に特異的であり、且つｐＭＨＣとナノ粒子の両方に依存することを示す。図１０Ａは、ウシコラーゲンで免疫化される、Ｃ５７ＢＬ／１０．Ｍ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入マウスを示す。図１０Ａの左は、皮下の被覆されていないＮＰ、ｐＭＨＣ−ＮＰ、ペプチド（Ｂｕｒｔｏｎ，  Ｂ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ５：４７４１−４７４７）又は静脈内のペプチドで被覆したＭＰ（Ｇｅｔｔｓ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ３０：１２１７−１２２４）に応じた、関節腫脹（上部）と臨床スコア（下部）の変化を示す。関節腫脹が基線（処置の開始へと標準化されたデータ（１００％の値））の１３０％に達した時に、処置を開始した（上部から、ｎ＝４、４、４、及び８）。右側のパーセンテージは、免疫化前の基線（１００％の値）に比べて関節腫脹において増大する。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１０Ｂ】治療効果が疾患に特異的であり、且つｐＭＨＣとナノ粒子の両方に依存することを示す。図１０Ｂは、ウシコラーゲンで免疫化される、Ｃ５７ＢＬ／１０．Ｍ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入マウスを示す。図１０Ｂは、代表的なヘマトキシリン及びエオシン（第１の列）、及び、Ｏサフラニン／ファストグリーン／ヘマトキシリン（第２及び第３の列）の膝関節染色画像を示す。第３の列は、骨及び半月板の関節面上の小窩の拡大画像を示す。１、パンヌス（ｐａｎｕｓ）の形成；２、半月板の細胞浸潤；３、骨侵食；４、プロテオグリカンの枯渇；５、軟骨細胞／小窩の損失。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１０Ｃ】治療効果が疾患に特異的であり、且つｐＭＨＣとナノ粒子の両方に依存することを示す。図１０Ｃは、ウシコラーゲンで免疫化される、Ｃ５７ＢＬ／１０．Ｍ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入マウスを示す。図１０Ｃは、平均病理スコアを示す（１つの群につきｎ＝３−４）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１０Ｄ】治療効果が疾患に特異的であり、且つｐＭＨＣとナノ粒子の両方に依存することを示す。図１０Ｄは、ウシコラーゲンで免疫化される、Ｃ５７ＢＬ／１０．Ｍ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入マウスを示す。図１０Ｄは、四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１０Ｅ】治療効果が疾患に特異的であり、且つｐＭＨＣとナノ粒子の両方に依存することを示す。図１０Ｅは、ウシコラーゲンで免疫化される、Ｃ５７ＢＬ／１０．Ｍ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入マウスを示す。図１０Ｅは、ｍＣＩＩ２５９−２７３／ＤＲ４−ＮＰでの処置における、ＴＲ１マーカーの代表的なフローサイトメトリープロファイルを示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１０Ｆ】治療効果が疾患に特異的であり、且つｐＭＨＣとナノ粒子の両方に依存することを示す。図１０Ｆは、ウシコラーゲンで免疫化される、Ｃ５７ＢＬ／１０．Ｍ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入マウスを示す。図１０Ｆは、ｈＰＬＰで免疫化されたＣ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入マウスを示す。図１０Ｆは、ＥＡＥスコアの変化を示す（上部から、ｎ＝５、４、１３（１つの群につき４−９）、５、１９（１つの群につき４−５、図９Ｈを参照）、４、及び５）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１０Ｇ】治療効果が疾患に特異的であり、且つｐＭＨＣとナノ粒子の両方に依存することを示す。図１０Ｇは、ｈＰＬＰで免疫化されたＣ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入マウスを示す。図１０Ｇは、図１０Ｆのマウスの脾臓における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す（左から、ｎ＝４、５、４、６、１５、３、及び３）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１０Ｈ】治療効果が疾患に特異的であり、且つｐＭＨＣとナノ粒子の両方に依存することを示す。図１０Ｈは、ｈＰＬＰで免疫化されたＣ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入マウスを示す。図１０Ｈは、ＴＲ１マーカーに関する代表的なフローサイトメトリープロファイルを示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１１Ａ】疾患逆転が、全身免疫を損なうことなく、同族Ｂ細胞及び局所ＣＤ１１ｂ＋細胞に対するＴＲ１サイトカインの効果を含むことを示す。図１１Ａは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ及び遮断抗体で処置される糖尿病ＮＯＤマウスにおける血中グルコースレベルを示す（上部から右まで、ｎ＝８、４、６、６、５、及び４）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ログランク検定、又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１１Ｂ】疾患逆転が、全身免疫を損なうことのない同族Ｂ細胞及び局所ＣＤ１１ｂ＋細胞に対するＴＲ１サイトカインの効果に関与することを示す。図１１Ｂは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置したＮＯＤ宿主におけるＮＯＤ  Ｉｌ１０ＧＦＰドナーからの２．５ｍｉパルス脾臓Ｂ細胞による、ＩＬ−１０（ｅＧＦＰ）の発現及びＣＤ５とＣＤ１ｄのアップレギュレーションを示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ログランク検定、又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１１Ｃ】疾患逆転が、全身免疫を損なうことのない同族Ｂ細胞及び局所ＣＤ１１ｂ＋細胞に対するＴＲ１サイトカインの効果に関与することを示す。図１１Ｃは、図１１Ｂの平均結果を示す（左から、ｎ＝４、３、３、及び７）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ログランク検定、又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１１Ｄ】疾患逆転が、全身免疫を損なうことのない同族Ｂ細胞及び局所ＣＤ１１ｂ＋細胞に対するＴＲ１サイトカインの効果に関与することを示す。図１１Ｄは、単独のままの、或いはＰＬＮ  ＣＤ１９＋細胞を注入した、Ｔ細胞で再構成されたＮＯＤ  ｓｃｉｄ宿主における糖尿病の発生率を示す（上部から、ｎ＝７、１３、及び７）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ログランク検定、又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１１Ｅ】疾患逆転が、全身免疫を損なうことのない同族Ｂ細胞及び局所ＣＤ１１ｂ＋細胞に対するＴＲ１サイトカインの効果に関与することを示す。図１１Ｅは、ＣＤ１９＋及び／又はＣＤ４＋細胞を注入した、Ｔ細胞で再構成されたＮＯＤ  ｓｃｉｄ宿主における糖尿病の発生率を示す（上部から、ｎ＝７、６、３、７、８、１１、及び１３）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ログランク検定、又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１１Ｆ】疾患逆転が、全身免疫を損なうことのない同族Ｂ細胞及び局所ＣＤ１１ｂ＋細胞に対するＴＲ１サイトカインの効果に関与することを示す。図１１Ｆは、ＬＰＳに応じた２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置したＮＯＤマウスのＰＬＮ及びＭＬＮのＣＤ１１ｂ＋細胞の、サイトカインとケモカインのプロファイルを示す（各々、ｎ＝３−４）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ログランク検定、又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１１Ｇ】疾患逆転が、全身免疫を損なうことのない同族Ｂ細胞及び局所ＣＤ１１ｂ＋細胞に対するＴＲ１サイトカインの効果に関与することを示す。図１１Ｇは、ワクシニアウイルス感染の４日後及び１４日後の未処置のＮＯＤマウスと比較した、脾臓における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージ（左）、及び、処置されたマウスの卵巣のウイルス力価（右）を示す（１つの群につきｎ＝３）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ログランク検定、又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１１Ｈ】疾患逆転が、全身免疫を損なうことのない同族Ｂ細胞及び局所ＣＤ１１ｂ＋細胞に対するＴＲ１サイトカインの効果に関与することを示す。図１１Ｈは、キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）−ＤＮＰで免疫化された、処置済み及び未処置のＮＯＤマウスにおける脾臓における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージ（左）、及び血清抗−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）抗体力価（右）を示す（１つの群につきｎ＝３−５）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ログランク検定、又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定、ログランク検定、又は二元配置分散分析を使用して比較される。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１２Ａ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰに応じて生じるＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞が、抗原を受けた（ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｄ）前駆体に由来することを示す。図１２Ａは、ＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−（ｎ＝４と７）又は２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ（ｎ＝６と９）で処置されたＮＯＤマウスと比較した、高血糖ＮＯＤ  Ｇ６ｐｃ２−／−における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、又はログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１２Ｂ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰに応じて生じるＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞が、抗原を受けた前駆体に由来することを示す。図１２Ｂは、ｐＭＨＣ−ＮＰ治療に応じた、高血糖ＮＯＤ  Ｇ６ｐｃ２−／−マウスにおける血中グルコースレベルを示す（１つの群につきｎ＝４−６）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、又はログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１２Ｃ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰに応じて生じるＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞が、抗原を受けた前駆体に由来することを示す。図１２Ｃは、異なるインビトロの刺激に応じたＢＤＣ２．５  ＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰマウスからの抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８  ｍＡｂ活性化ｅＧＦＰ−ＣＤ４＋Ｔ細胞による、ＴＲ１転写物のアップレギュレーションを示す（各々、ｎ＝４のマウス）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、又はログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１２Ｄ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰに応じて生じるＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞が、抗原を受けた前駆体に由来することを示す。図１２Ｄは、インビボでの２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰに応じた、ナイーブ又は記憶ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＴＲ１関連転写物の変化を示す（左から、ｎ＝６、６、５、及び４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、又はログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１２Ｅ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰに応じて生じるＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞が、抗原を受けた前駆体に由来することを示す。図１２Ｅは、図１２ＤのＴｈｙ１ｂ＋細胞のＬＡＧ−３及びＣＤ４９ｂプロファイル（青；赤色におけるアイソタイプ対照と比較される）を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、又はログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１２Ｆ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰに応じて生じるＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞が、抗原を受けた前駆体に由来することを示す。図１２Ｆは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰに応じたＮＯＤ．Ｔｈｙ１ａ宿主における、ＣＦＳＥで標識化された記憶ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、又はログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１２Ｇ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰに応じて生じるＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞が、抗原を受けた前駆体に由来することを示す。図１２Ｇは、ナイーブ又は記憶ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞を注入され、且つ２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰの隔週毎の投薬で処置され（ｎ＝４と３）又は未処置のままの、Ｔ細胞で再構成されたＮＯＤ  ｓｃｉｄ宿主における、糖尿病の発生率を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、又はログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定を介して計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１３Ａ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１３Ａは、ＤＲ４＋Ｔ１Ｄ患者からのＰＢＭＣを生着したＮＳＧマウスにおける、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）／ＤＲ４−ＮＰ（上部）又はＰＰＩ７６−９０（８８Ｓ）／ＤＲ４−ＮＰ（下部）による、同族ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又はピアソン相関性試験により計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１３Ｂ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１３Ｂは、図１３Ａの下部のサンプル上でのＣＤ４９ｂ及びＬＡＧ−３のマーカーの発現を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又はピアソン相関性試験により計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１３Ｃ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１３Ｃは、ＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３−ＮＰでの治療に応じた、ＤＲ３＋Ｔ１Ｄ患者からのＰＢＭＣを移植したＮＳＧマウスにおける同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又はピアソン相関性試験により計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１３Ｄ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１３Ｄは、処置に応じた、Ｔ１Ｄ  ＰＢＭＣを移植したマウスにおける四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージ（左）と数（右）を示す（左の記号説明から、処置当たりの脾臓とＰＬＮに関するｎ＝９／６、７／６、及び１４／１）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又はピアソン相関性試験により計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１３Ｅ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１３Ｅは、ＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３−ＮＰ（各々、ｎ＝３）で処置されたマウスからのＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩｌ１０  ｍＲＮＡの発現を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又はピアソン相関性試験により計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１３Ｆ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１３Ｆは、レスポンダーマウスのＰＬＮが、他の群と比較してリンパ球の数の増大を含んでいたことを示す（上部の記号説明から、ｎ＝６、３、４、３）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又はピアソン相関性試験により計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１３Ｇ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１３Ｇは、ＰＬＮにおけるＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３四量体＋細胞の絶対数と、ＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３−ＮＰで処置したマウスのＰＬＮのＢ細胞のパーセンテージ或いは絶対数との間の、相関性を示す（ｎ＝６及び７）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又はピアソン相関性試験により計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１３Ｈ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１３Ｈは、脾臓におけるＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３四量体＋細胞の絶対数と、ＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３−ＮＰで処置したマウスの脾臓のＢ細胞のパーセンテージ或いは絶対数との間の、相関性を示す（ｎ＝６及び７）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又はピアソン相関性試験により計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１３Ｉ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１３Ｉは、ＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３−ＮＰで処置された、ｈＰＢＭＣを移植したＮＳＧマウスのＰＬＮ又は脾臓から分離された、（エキソビボで２４時間）ＬＰＳで刺激されたＣＤ１９＋細胞によるＩＬ−１０の分泌を示す（各々、ｎ＝３）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又はピアソン相関性試験により計算された。エラーバー、ｓ．ｅ．ｍ。
【図１４Ａ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ａ（左上）は、抗ＣＤ２５  ｍＡｂで処置されたＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰマウスにおける、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰによる同族ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を示す。データは、腹腔内の５００μｇの枯渇する抗ＣＤ２５  ｍＡｂで１週間に３回処置される、８週齢のマウス、又は、１０週齢で始まる２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰの１０回の投与後（１週につき２回の投与；各々ｎ＝４のマウス）の対照の抗ＨＰＲＮ  ｍＡｂに対応する。下部において、抗ＣＤ２５  ｍＡｂで処置したマウスからの四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＴＲ１マーカーを発現させる。右は、循環するＦＯＸＰ３＋ｅＧＦＰ＋ＣＤ４＋（上部）及びＣＤ２５＋ＣＤ４＋細胞（下部）のパーセンテージである。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｂ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｂは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウスから選別された四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞が増殖し、及び、２．５ｍｉペプチド−パルスＤＣでの刺激に応じて、ＩＬ−１０、並びにより少ない程度までＩＦＮγを生成することを示す（ｎ＝３のマウス）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｃ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｃは、遺伝子導入又は野生型のＮＯＤマウスからの四量体−ＣＤ４＋Ｔ細胞と比較した、ＢＤＣ２．５  ＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰマウスからの四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞上の代表的な細胞表面ＣＤ４９ｂ及びＬＡＧ−３のプロファイルを示す（ｎ＝４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｄ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｄは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ（１ｍｌにつき２５μｇのｐＭＨＣ）対２．５ｍｉペプチド（１０μｇ  ｍｌ−１）又は２．５ｍｉ／ＩＡｇ７単量体（１ｍｌにつき２５μｇのｐＭＨＣ）に応じた、ＢＤＣ２．５  ＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰマウスからの抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８  ｍＡｂ−活性化ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞上での、ＣＤ４９ｂ及びＬＡＧ−３のアップレギュレーションを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｅ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｅは、ＣＤ４９ｂ及びＬＡＧ−３の発現に応じて２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰに応じた、ＢＤＣ２．５  ＮＯＤ  Ｉｌ１０ＧＦＰマウスからの抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８  ｍＡｂ−活性化ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるｅＧＦＰ（ＩＬ−１０）のアップレギュレーションを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｆ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｆは、ＣＤ４９ｂ及びＬＡＧ−３の発現（左、代表的なプロファイル；右、ｅＧＦＰ  ＭＦＩの値）に応じて２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたＮＯＤ  Ｉｌ１０ＧＦＰマウス（５週間にわたって１週当たり２回の投与）のＣＤ４＋Ｔ細胞におけるｅＧＦＰ（ＩＬ−１０）の発現を示す（ｎ＝８）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｇ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｇは、四量体−又は四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の存在下、及びｍＡｂ、ラットＩｇＧ（陰性対照）又は１−メチル−１−トリプトファン（１−ＭＴ；ＩＤＯ阻害剤）の存在下又は欠如下での、２．５ｍｉ／ＮＲＰ−Ｖ７−ペプチドパルス又は非パルスＤＣに応じた、ＣＦＳＥ−標識化８．３−ＴＣＲ−遺伝子導入ＣＤ８＋Ｔ細胞（ＩＧＲＰ２０６−２１４／ＮＲＰ−Ｖ７に特異的）の増殖を示す。データは、１つの条件につき３−７の実験における細胞増殖の平均に対応する。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｈ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｈは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ、ＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ、ＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７−ＮＰ、又はＨＥＬ１４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ（１つの群につきｎ＝６−９）、ＩＧＲＰ４−２２ペプチド又はＩＧＲＰ４−２２ペプチド−ＮＰ（各々、ｎ＝９、４、５）で処置された、自発的に高血糖の（＞１１ｍＭ）のメスのＮＯＤマウスの血中グルコースレベルの変化を示す。マウスは、４週連続にわたり不可逆的に高血糖又は正常血糖になるまで（その時点で処置は取り止められる）、１週につき２回の投与を受けた。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｉ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｉは、（４週間連続の標準血糖の後の）治療の取り止め後の、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ、ＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ、又はＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７−ＮＰによる処置により、安定した標準血糖を与えられた高血糖のメスのＮＯＤマウスにおける疾患再発の発生率とタイミングを示す。データは、図９Ｇにおけるレスポンダーマウスに対応する。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｊ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｊは、５０週齢までに標準血糖に戻ったｐＭＨＣ−ＮＰで処置されたマウス（ｎ＝６）対新たに糖尿病のマウス（ｎ＝１２）及び非糖尿病の年齢が一致した未処置の対照（ｎ＝１０）における、食後の血清インスリンレベルを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｋ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｋは、図１４Ｈのマウスの腹膜内ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｌ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｌは、図１４Ｋに示されるＩＰＧＴＴにおける曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｍ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｍは、図１４Ｋにおけるマウスに対応するＩＰＧＴＴ血清インスリンを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１４Ｎ】ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰ治療による同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の持続的増殖が、抗原提示、ＰＬＮにおける非同族自己反応性Ｔ細胞の活性化、及び膵島炎の進行を抑えることにより、糖尿病ＮＯＤマウスにおける正常なグルコース恒常性を回復することを示す。図１４Ｎは、５０週齢までに標準血糖に戻った２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウス、非糖尿病の年齢が一致した未処置の対照、及び新しく糖尿病になったマウスのＭＬＮと比較した、ＰＬＮにおけるＣＦＳＥで標識化されたＩＧＲＰ２０６−２１４反応性８．３−ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を示す。左のパネルは代表的なＦＡＣＳプロファイルを示す。右のパネルは、非排出ＭＬＮにおけるバックグラウンド増殖値の控除の後の、ＰＬＮにおける細胞増殖のパーセンテージを比較する（１つの群につきｎ＝６−８のマウス）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定、ログランク（Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ）検定、又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１５Ａ】異なるＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣＩＩ複合体で被覆されたナノ粒子が、疾患プロセスにおいて標的Ｔ細胞特異性のエピトープの優位又は役割にかかわらず、同様の程度にまでインビボで同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１５Ａは、新たに糖尿病になったマウス（ｎ＝５−６）と非糖尿病の年齢が一致した未処置の対照（ｎ＝４−６）と比較した、５０週齢までに標準血糖に戻った２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウス（リンパ器官当たりｎ＝５−６のマウス）、或いは再発したマウス（ｎ＝１−２）のＰＬＮ、ＭＬＮ、及び骨髄（ＢＭ）における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１５Ｂ】異なるＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣＩＩ複合体で被覆されたナノ粒子が、疾患プロセスにおいて標的Ｔ細胞特異性のエピトープの優位又は役割にかかわらず、同様の程度にまでインビボで同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１５Ｂは、２つのＴ１Ｄ関連であるが非同族のｐＭＨＣＩＩ四量体で染色された、５０週齢までに標準血糖に戻った２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウスの、又は年齢が一致した非糖尿病の未処置のマウスの脾臓ＣＤ４＋Ｔ細胞における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す（１つの群につきｎ＝３−４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１５Ｃ】異なるＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣＩＩ複合体で被覆されたナノ粒子が、疾患プロセスにおいて標的Ｔ細胞特異性のエピトープの優位又は役割にかかわらず、同様の程度にまでインビボで同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１５Ｃは、新たに糖尿病になったマウス（ｎ＝５−８）と非糖尿病の年齢が一致した未処置の対照（ｎ＝４−６）と比較した、５０週齢までに標準血糖に戻ったＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウス（リンパ器官当たりｎ＝５−６のマウス）の血液、脾臓、ＰＬＮ、ＭＬＮ、及び骨髄における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１５Ｄ】異なるＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣＩＩ複合体で被覆されたナノ粒子が、疾患プロセスにおいて標的Ｔ細胞特異性のエピトープの優位又は役割にかかわらず、同様の程度にまでインビボで同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１５Ｄは、新たに糖尿病になったマウス（ｎ＝４−７）と非糖尿病の年齢が一致した未処置の対照（ｎ＝５−７）と比較した、５０週齢までに標準血糖に戻ったＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウス（リンパ器官当たりｎ＝５−６のマウス）の血液、脾臓、ＰＬＮ、ＭＬＮ、及び骨髄における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１５Ｅ】異なるＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣＩＩ複合体で被覆されたナノ粒子が、疾患プロセスにおいて標的Ｔ細胞特異性のエピトープの優位又は役割にかかわらず、同様の程度にまでインビボで同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１５Ｅは、未処置のＮＯＤマウスと比較した、ＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ及びＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウスの脾臓ＣＤ４＋Ｔ細胞に関する、代表的なＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７、ＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７、及びＧＰＩ２８２−２９２／ＩＡｇ７の四量体染色プロファイルを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１５Ｆ】異なるＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣＩＩ複合体で被覆されたナノ粒子が、疾患プロセスにおいて標的Ｔ細胞特異性のエピトープの優位又は役割にかかわらず、同様の程度にまでインビボで同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１５Ｆは、ＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ又はＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７−ＮＰで治療されたマウス、非同族ｐＭＨＣＩＩ四量体で染色されたＨＥＬ１４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰで処置され且つ年齢が一致した非糖尿病の未処置のマウスの、血液ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す（１つの群につきｎ＝３−７）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１５Ｇ】異なるＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣＩＩ複合体で被覆されたナノ粒子が、疾患プロセスにおいて標的Ｔ細胞特異性のエピトープの優位又は役割にかかわらず、同様の程度にまでインビボで同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１５Ｇは、ＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７−ＮＰ（上部）及びＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ（下部）で処置されたマウスの四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞が、具体的にｃｐｍ（カウント毎分）でＩＧＲＰ４−２２又はＩＧＲＰ１２８−１４５−ペプチド−パルスＤＣそれぞれでの刺激（各々ｎ＝３のマウス）に応じて、増殖し、且つ、ＩＬ−１０を生成することを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１５Ｈ】異なるＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣＩＩ複合体で被覆されたナノ粒子が、疾患プロセスにおいて標的Ｔ細胞特異性のエピトープの優位又は役割にかかわらず、同様の程度にまでインビボで同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図１５Ｈは、高血糖の発症時、又は、ＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ、ＩＧＲＰ４−２２ペプチド、又はＩＧＲＰ４−２２ペプチドで被覆されたナノ粒子での処置後の、ＮＯＤマウスの血液、脾臓、ＰＬＮ、ＭＬＮ、及び骨髄のＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す（１つの器官につきｎ＝５−９のマウス）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１６Ａ】ＥＡＥ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＩＬ−１０分泌ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、且つＥＡＥの確立された臨床的及び病的徴候を改善することを示す。図１６Ａは、ｐＭＯＧ３５−５５で免疫化され、及び、免疫化後１４日目に始めてｐＭＯＧ３８−４９／ＩＡｂ−ＮＰ又は被覆されていないナノ粒子で処置されたＣ５７ＢＬ／６マウスの平均重量の変化を示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１６Ｂ】ＥＡＥ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＩＬ−１０分泌ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、且つＥＡＥの確立された臨床的及び病的徴候を改善することを示す。図１６Ｂは、ｐＭＯＧ３５−５５で免疫化され、及び、免疫化後２１日目に始めてｐＭＯＧ３８−４９／ＩＡｂ−ＮＰ又は被覆されていないナノ粒子で処置されたＣ５７ＢＬ／６マウスの平均重量の変化を示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１６Ｃ】ＥＡＥ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＩＬ−１０分泌ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、且つＥＡＥの確立された臨床的及び病的徴候を改善することを示す。図１６Ｃは、図１６Ａと１６Ｂのマウスの末梢リンパ節、骨髄、及び中枢神経系（ＣＮＳ）におけるｐＭＯＧ３８−４９／ＩＡｂ四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１６Ｄ】ＥＡＥ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＩＬ−１０分泌ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、且つＥＡＥの確立された臨床的及び病的徴候を改善することを示す。図１６Ｄは、ｐＭＯＧ３８−４９／ＩＡｂ−ＮＰで処置されたマウスの四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞が増殖し、及び、ｐＭＯＧ３８−４９ペプチド−パルスＤＣでの刺激に応じて、ＩＬ−１０、並びに少ない程度までＩＦＮγを生成することを示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１６Ｅ】ＥＡＥ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＩＬ−１０分泌ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、且つＥＡＥの確立された臨床的及び病的徴候を改善することを示す。図１６Ｅ（左及び中央）は、図１６Ｂの未処置及び処置されたマウスの代表的なルクソール−ファスト−ブルー（ＬＦＢ）／Ｈ＆Ｅ小脳染色画像を示し、炎症性病巣の存在と脱髄の領域を示している（赤色の矢印）。右は、セクション当たりの炎症性病巣の平均数を示す。データは、４匹の未処置のマウスと５匹の処置されたマウスに対応する。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１６Ｆ】ＥＡＥ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＩＬ−１０分泌ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、且つＥＡＥの確立された臨床的及び病的徴候を改善することを示す。図１６Ｆは、図１６Ｂにおけるマウスの代表的なＬＦＢ／Ｈ＆Ｅで染色した脊髄のセクションを示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１７Ａ】ＥＡＥ又はＣＩＡ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、及び、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ又はＣ５７ＢＬ／１０．ＭのマウスにおけるＥＡＥ又はＣＩＡの臨床的且つ病的徴候を寛解することを示す。図１７Ａは、ｈＰＬＰ１７５−１９２又はｈＭＯＧ９７−１０８で免疫化され、且つ、（疾患活性について群を同調させるために）マウスが１．５のスコアに到達した日に始めてｈＰＬＰ１７５−１９２／ＤＲ４−ＩＥ又はｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰ、或いは被覆されていないナノ粒子で処置された、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウスの平均ＥＡＥスコアの変化を示す（１つの群につきｎ＝３−４）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１７Ｂ】ＥＡＥ又はＣＩＡ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、及び、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ又はＣ５７ＢＬ／１０．ＭのマウスにおけるＥＡＥ又はＣＩＡの臨床的且つ病的徴候を寛解することを示す。図１７Ｂは、図１７Ａのマウスの脾臓、血液、頚部、及び鼠蹊部のＬＮ及びＣＮＳにおける四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。データは、４匹のｐＭＨＣ−ＮＰで処置されたマウス及び６匹の対照−ＮＰで処置されたマウスに対応する。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１７Ｃ】ＥＡＥ又はＣＩＡ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、及び、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ又はＣ５７ＢＬ／１０．ＭのマウスにおけるＥＡＥ又はＣＩＡの臨床的且つ病的徴候を寛解することを示す。図１７Ｃは、ｈＰＬＰ１７５−１９２又はｈＭＯＧ９７−１０８で免疫化され、及び、マウスが１．５のスコアに到達した時にｈＰＬＰ１７５−１９２／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰ、ｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰ、又は被覆されていないナノ粒子で処置された、図１７ＡのＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウスの平均重量の変化を示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１７Ｄ】ＥＡＥ又はＣＩＡ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、及び、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ又はＣ５７ＢＬ／１０．ＭのマウスにおけるＥＡＥ又はＣＩＡの臨床的且つ病的徴候を寛解することを示す。図１７Ｄは、図１７ＡのＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウスの小脳のＬＦＢ／Ｈ＆Ｅ染色を示し、対照と比較してｈＰＬＰ１７５−１９２／ＤＲ４−ＩＥ又はｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰで処置されたマウスにおける炎症と脱髄の減少を示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１７Ｅ】ＥＡＥ又はＣＩＡ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、及び、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ又はＣ５７ＢＬ／１０．ＭのマウスにおけるＥＡＥ又はＣＩＡの臨床的且つ病的徴候を寛解することを示す。図１７Ｅは、フォローアップ（１０回の投与、５週）の終わりにおける、図１０Ａのマウス（ウシのコラーゲンで免疫化されたＣ５７ＢＬ／１０．Ｍ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥマウス）のリンパ節及び骨髄の四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１７Ｆ】ＥＡＥ又はＣＩＡ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、及び、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ又はＣ５７ＢＬ／１０．ＭのマウスにおけるＥＡＥ又はＣＩＡの臨床的且つ病的徴候を寛解することを示す。図１７Ｆは、図１０ＦのｈＰＬＰ１７５−１９２で免疫化されたＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウスの平均重量の変化を示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１７Ｇ】ＥＡＥ又はＣＩＡ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、及び、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ又はＣ５７ＢＬ／１０．ＭのマウスにおけるＥＡＥ又はＣＩＡの臨床的且つ病的徴候を寛解することを示す。図１７Ｇは、未処置のまま又は被覆されていないＮＰ又はＭＰで処置された（同じＮＰ／ＭＰの数で）マウスと比較した、ｈＰＬＰ１７５−１９２で免疫化され、且つ、ｈＰＬＰ１７５−１９２／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰ、ｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰ、静脈内又は皮下でのｈＭＯＧ９７−１０８ペプチド（１つの用量につき８μｇ）、ｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ単量体（１つの用量につき２５μｇ）、ｈＭＯＧ９７−１０８ペプチド−ＮＰ（ｐＭＨＣ−ＮＰを介して送達されたモル当量のペプチドを使用する；１つの用量につき０．６８μｇ）、又はｈＭＯＧ９７−１０８ペプチド−ＭＰ（１つの用量につき１５μｇのペプチド）で処置された、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｎｕｌｌマウスの小脳の代表的なＬＦＢ／Ｈ＆Ｅ染色を示す。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１７Ｈ】ＥＡＥ又はＣＩＡ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、及び、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ又はＣ５７ＢＬ／１０．ＭのマウスにおけるＥＡＥ又はＣＩＡの臨床的且つ病的徴候を寛解することを示す。図１７Ｈは、未処置のまま又は被覆されていないＮＰ又はＭＰで処置された（同じＮＰ／ＭＰの数で）マウスと比較した、静脈内又は皮下のｈＭＯＧ９７−１０８ペプチド（１６の用量につき８μｇ）、ｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ単量体（１つの用量につき２５μｇ）、ｈＭＯＧ９７−１０８ペプチド−ＮＰ（１つの用量につき０．６８μｇのペプチド）、ｈＭＯＧ９７−１０８ペプチド−ＭＰ（１つの用量につき１５μｇのペプチド（Ｇｅｔｔｓ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ３０：１２１７−１２２４））、又は単回用量のｈＭＯＧ９７−１０８ペプチド−ＭＰ（１５μｇのペプチド（Ｇｅｔｔｓ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ３０：１２１７−１２２４））による処置に応じた、ｈＰＬＰ１７５−１９２で免疫化されたＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウスの平均ＥＡＥスコア及び体重の変化を示す（１つの群につきｎ＝４−５）。１回用量で処置されたマウスのコホートは、疾患の急速進行により、２．５週後に終了しなければならなかった。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１７Ｉ】ＥＡＥ又はＣＩＡ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖し、及び、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌ又はＣ５７ＢＬ／１０．ＭのマウスにおけるＥＡＥ又はＣＩＡの臨床的且つ病的徴候を寛解することを示す。図１７Ｉは、図１７Ｈのマウスの脾臓、血液、頚部、及び鼠蹊部のＬＮ及び骨髄における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す（１つの群につきｎ＝３−９）。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。データは、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析で比較される。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ａ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的を含むことを示す。図１８Ａは、ＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ及び遮断抗−ＩＬ−１０、抗ＩＦＮγ、又は抗ＴＧＦ−βｍＡｂ或いは抗ＨＲＰＮラット−Ｉｇで処置された、糖尿病ＮＯＤマウスの血中グルコースレベル（＞１１ｍＭ）の変化を示す（１つの群につきｎ＝４−６）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｂ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｂは、脾臓における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｃ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｃは、フォローアップの終わりにおける図１１ＡのマウスのＭＬＮに対するＰＬＮおけるＣＦＳＥで標識化された８．３−ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｄ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｄは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰに応じた、高血糖ＮＯＤ、ＮＯＤ  Ｉｌ１０−／−、及びＮＯＤ  Ｉｆｎｇ−／−マウス（１つの群につきｎ＝３−６）における血中グルコースの変化を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｅ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｅは、脾臓における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｆ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｆは、フォローアップの終わりにおける図１８ＤのマウスのＭＬＮに対するＰＬＮにおけるＣＦＳＥで標識化された８．３−ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖（図１８Ｆ）を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｇ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｇは、ｐＭＨＣ−ＮＰ、ラット−ＩｇＧ、又は遮断ｍＡｂで処置されたマウスのＥＡＥスコアを示す（１つの群につきｎ＝４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｈ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｈは、図１８ＧのＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウスの小脳のＬＦＢ／Ｈ＆Ｅ染色を示し、遮断抗ＩＬ−１０、抗ＴＧＦ−β、又は抗−ＩＬ−２１Ｒ  ｍＡｂに対してｈＰＬＰ１７５−１９２／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰ、及びラット−ＩｇＧで処置されたマウスにおける炎症と脱髄の差異を強調している。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｉ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｉは、図１８ＧのＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ遺伝子導入５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウスの平均体重の変化を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｊ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｊは、図１８Ｇのマウスの脾臓、血液、頚部、及び鼠蹊部のＬＮにおける四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージを示す（１つの群につきｎ＝４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｋ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｋは、ｐＭＯＧ３５−５５で免疫化され、且つ、（疾患活性に関して群を同調させるために）マウスが１．５のスコアに到達した日に始めてｐＭＯＧ３８−４９／ＩＡｂ−ＮＰ又は被覆されていないナノ粒子で処置されたＣ５７ＢＬ／６  Ｉｌ２７ｒ−／−マウスの平均ＥＡＥスコアの変化を示す（それぞれｎ＝７と４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｌ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｌは、ｐＭＯＧ３５−５５で免疫化され、且つ、（疾患活性に関して群を同調させるために）マウスが１．５のスコアに到達した日に始めてｐＭＯＧ３８−４９／ＩＡｂ−ＮＰ又は被覆されていないナノ粒子で処置されたＣ５７ＢＬ／６  Ｉｌ２７ｒ−／−マウスの平均体重の変化を示す（それぞれｎ＝７と４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｍ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｍは、小脳の代表的なＩＢＡ１及びＬＦＢ／Ｈ＆Ｅ染色、及び、図１８Ｋのマウスの対応する相対的階級スコアを示す（それぞれｎ＝３と４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｎ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｎは、図１８Ｋのマウスの脾臓、血液、鼠蹊部のＬＮ、及び骨髄における四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージ（左）、及び四量体＋対四量体−細胞の代表的なＣＤ４９ｂ及びＬＡＧ−３染色プロファイル（右）を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｏ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｏは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ又はＨＥＬ１４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウスのＰＬＮ又はＭＬＮにおけるＢ２２０＋細胞のパーセンテージを示す（１つの群につきｎ＝４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｐ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｐは、合計のｐＭＨＣ用量（０．７５−２５μｇｐＭＨＣの合計）の範囲にわたる、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウスの付加的なコホートにおける、ＰＬＮのパーセンテージと、脾臓Ｂ２２０＋細胞のパーセンテージと、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセンテージとの間の相関性を示す（ｎ＝２４−２８）。
【図１８Ｑ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｑの左は、未処置のＮＯＤマウス又は２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウスのＰＬＮ又はＭＬＮから精製された、２．５ｍｉ又はＧＰＩ２８２−２９２のペプチド−パルスＢ細胞に対するＣＦＳＥで標識化されたＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞のインビトロでの増殖を示す（１つの群につきｎ＝５−６）。右は、代表的なＣＦＳＥ希釈プロファイルを示す。簡潔に、プロファイルは、未処置の又は２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたＮＯＤマウスのＰＬＮ又はＭＬＮから精製された、２．５ｍｉ又はＧＰＩ２８２−２９２のペプチド−パルスＢ細胞の存在下で培養された、ＣＦＳＥで標識化されたＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＣＦＳＥ希釈の範囲を示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｒ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｒは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウスのＰＬＮ由来のＢ細胞（１０５）が、ＬＰＳ（１μｇ  ｍｌ−１）に応じてエキソビボでＩＬ−１０を分泌することを示す。データは、６匹のｐＭＨＣで処置されたマウス及び５匹の未処置のＮＯＤマウスに対応する。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｓ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｓは、未処置の又は２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたＮＯＤマウスへの導入（１：１の比率）の７日後の、ＧＰＩ２８２−２９２ペプチド−パルス（ＣＦＳＥで標識化した）Ｂ細胞と比較した、２．５ｍｉ（ＰＫＨ２６で標識化された）のパーセンテージの変化を示す。ヒストグラムは、各細胞型及び条件のために平均された比率を示す（細胞型及び条件につきｎ＝３−４マウス）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｔ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｔは、未処置の又は２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたＮＯＤマウスへの導入（１：１の比率）の７日後の、ＧＰＩ２８２−２９２ペプチド−パルス（ＣＦＳＥで標識化した）ＤＣと比較した、２．５ｍｉ（ＰＫＨ２６で標識化された）のパーセンテージの変化を示す。ヒストグラムは、各細胞型及び条件のために平均された比率を示す（細胞型及び条件につきｎ＝３−４マウス）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｕ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｕは、遮断Ａｂを加えた、図１１Ｂにおけるように処置されたマウスのＣＤ５＋ＣＤ１ｄｈｉｅＧＦＰ＋Ｂ２２０＋細胞のパーセンテージを示す（各々、ｎ＝４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｖ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｖは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰの１０回用量で処置されたＮＯＤマウスからのＬＰＳで刺激したＰＬＮ  Ｂ細胞が、未処置の対照のＬＰＳで刺激したＰＬＮ  Ｂ細胞と比較して、インビトロで２．５ｍｉのペプチド−パルスＤＣによりＣＦＳＥで標識化されたＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を抑えることを示す。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｘ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｘは、２５０μｇの抗ＣＤ２０  ｍＡｂの３回の投与前後における、血液中のＣＤ１９＋ＣＤ３−細胞のパーセンテージを示す（ｎ＝４）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１８Ｙ】ｐＭＨＣ−ＮＰによる疾患の逆転が、ＴＲ１サイトカインＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βにより促進され、且つ様々な下流の細胞標的に関与することを示す。図１８Ｙは、ＮＯＤ  Ｔｈｙ１ａ宿主における、ＢＤＣ２．５−ＴＣＲ遺伝子導入ＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰドナーからの記憶ｅＧＦＰ−ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ−２１及びＩＬ−１０  ｍＲＮＡの、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで誘発されたアップレギュレーションを示す（ｎ＝５）。Ｐ値は、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ検定又は二元配置分散分析により計算された。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図１９】２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰにより増殖される同族ＣＤ４＋Ｔ細胞のサイトカインプロファイルに対する、サイトカイン遮断又は遺伝子欠失の効果を示す。各々、ｎ＝３のマウス。データは、平均±ｓ．ｅ．ｍである。
【図２０Ａ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰではあるが、遊離ペプチド又はペプチドで被覆されたナノ粒子又は微小粒子ではないものが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図２０Ａは、表２におけるレスポンダーであると特定されたマウスのサンプルのＦＡＣＳプロファイル（ｈＣＤ４＋Ｔ細胞における同族対対照の四量体染色）を示す。四量体＋Ｔ細胞上の数値データは表２に提示される。詳細については、図１３Ａ−１３Ｉの記号説明を参照。
【図２０Ｂ】ヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰではあるが、遊離ペプチド又はペプチドで被覆されたナノ粒子又は微小粒子ではないものが、ヒトＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主における同族ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることを示す。図２０Ｂは、ＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３−ＮＰで処置された健康なヒト対照のＰＢＭＣ−移植ＮＳＧ宿主（左）の、又は、ＩＧＲＰ１３−２５ペプチド、ＩＧＲＰ１３−２５のペプチドで被覆したナノ粒子、ＩＧＲＰ１３−２５のペプチドで被覆した微小粒子で処置された、或いは未処置のヒトＴ１Ｄ  ＰＢＭＣ−移植ＮＳＧ宿主（右）の代表的なＦＡＣＳプロファイル（脾臓ｈＣＤ４＋Ｔ細胞における同族対対照の四量体染色）を示す。詳細については、図１３Ａ−１３Ｉの記号説明を参照。
【図２１】ｐＭＨＣＩＩベースのナノメディシンの提唱された操作の様式の模式図を示す。ｐＭＨＣＩＩで被覆したＮＰ（共刺激分子を欠くｐＭＨＣ−ＮＰ）は、疾患に刺激された（ｄｉｓｅａｓｅ−ｐｒｉｍｅｄ）（抗原を受けた）ＩＦＮγ−生成ＣＤ４＋ＴＨ１細胞の、記憶ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞への分化、その後の全身の拡大を促進する。この分化プロセス（しかし、後の拡大ではない）はＩＦＮγとＩＬ−１０の両方を必要とするが、ＩＬ−２７は不要である。その後、ｐＭＨＣ−ＮＰを増殖させる（単特異性）自己反応性ＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＩＬ−２１、ＩＬ−１０、及びＴＧＦ−βの分泌により他の自己反応性Ｔ細胞応答を抑え、これらは、同族自己抗原を捕捉した局所ＡＰＣ（Ｂ細胞、ＣＤ１１ｃ＋及びＣＤ１１ｂ＋細胞）上で作用し、故に同族ｐＭＨＣＩＩ複合体を増殖させたＴＲ１様細胞に提示する。この相互作用は、標的とされたＡＰＣの炎症促進性機能を阻害し、且つ、非−ｐＭＨＣ−ＮＰ−同族の自己反応性Ｔ細胞特異性に他のｐＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩの複合体を提示する能力を遮断する（局所のＡＰＣは、同時に環境へと排出される同族及び非同族両方の自己抗原を取り込むことに注意されたい）。抗原提示の抑制は、ＩＬ−１０とＴＧＦ−βを必要とするが、ＩＦＮγ又はＩＬ−２１を必要としない。更に、ｐＭＨＣ−ＮＰを増殖させるＴＲ１  ＣＤ４＋Ｔ細胞と（表面上に同族ｐＭＨＣＩＩ複合体を表示することができる）同族自己抗原に特異的な自己反応性Ｂ細胞との間の同族相互作用は、恐らくＩＬ−１０の分泌により局所の免疫抑制を促進するのに寄与するＩＬ−２１に依存する方式で、Ｂｒｅｇ細胞への分化を促進する。抗原提示の抑制は、同族ｐＭＨＣを表示するＡＰＣを選択的に標的とするが、同族自己抗原を捕らえる局所ＡＰＣが同時に他の自己抗原も捕らえるため、ｐＭＨＣ−ＮＰにより増殖される自己調節性ＣＤ４＋Ｔ細胞は、広範囲の自己反応性Ｔ細胞への他の自己抗原性Ｐｍｈｃ複合体の提示を鈍くする。この抑制は疾患に特異的であり且つ自己限定性である。
【図２２Ａ】ｐＭＨＣ密度及び用量に応じた、インビボでのｐＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩで被覆されたＰＦ−Ｍ  ＮＰの自己調節性Ｔ細胞膨張特性を示す。異なるｐＭＨＣ原子価を表示する、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＰＦ−Ｍの調製物の１０回用量（５週にわたり与えられる）で処置された、１０週齢のＮＯＤマウスの脾臓ＣＤ４＋Ｔ細胞における２．５ｍｉ／ＩＡｇ７四量体＋細胞のパーセンテージ。ｘ軸値は、各用量で与えられたｐＭＨＣの（ｕｇでの）量に相当する。データは、陰性対照の四量体（ＨＥＬ１４−２２／ＩＡｇ７）による染色の控除後の四量体＋細胞の正味値に相当する。
【図２２Ｂ】ｐＭＨＣ密度及び用量に応じた、インビボでのｐＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩで被覆されたＰＦ−Ｍ  ＮＰの自己調節性Ｔ細胞膨張特性を示す。５週にわたり与えられる、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＰＦ−Ｍ対２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＳＦＰ−Ｚ  ＮＰの１０回用量のＴＲ１  ＣＤ４＋Ｔｒｅｇの増殖の効力。データは２２−４５ｐＭＨＣｓ／ＮＰを運ぶ調製物に相当する。
【図２２Ｃ】ｐＭＨＣ密度及び用量に応じた、インビボでのｐＭＨＣクラスＩ及びクラスＩＩで被覆されたＰＦ−Ｍ  ＮＰの自己調節性Ｔ細胞膨張特性を示す。ｐＭＨＣ密度に応じた、異なる２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ調製物によりインビボで増殖する２．５ｍｉ／ＩＡｇ７四量体−陽性細胞上のＴＲ１細胞マーカーＣＤ４９ｂの平均蛍光強度の増加のパーセンテージ。そのような関係は、ＣＤ４９ｂのアップレギュレーションレベルがｐＭＨＣ用量に応じてプロットされた時には存在しなかった。
【００１９】
＜表の簡単な説明＞
表１は、官能化されたＰＥＧリンカーである。
【００２０】
表２は、コドンである。
【００２１】
表３Ａ及び３Ｂは、ｐＭＨＣ−ＮＰで増殖されたＣＤ４＋Ｔ細胞の転写プロファイルである。（Ａ）１０−１５週齢の２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰの１０回用量で処置されたＮＯＤマウスから選別された、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７四量体＋対四量体−ＣＤ４＋Ｔ細胞における、３８４の免疫学的マーカーのパネルに関するＱＲＴ−ＰＣＲ（それぞれ、ｎ＝３と４のサンプル）。細胞は、ＲＮＡ収集の前に抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８  ｍＡｂで被覆されたｄｙｎａｂｅａｄｓによりインビトロで刺激された。パネルは最も有意な差を要約する。（Ｂ）（Ａ）において使用されたプライマーセットにおいて表示されなかったマーカーを含む、８つのＴＲ１関連マーカーに関するＱＲＴ−ＰＣＲ。データは、４つの付加的な２．５ｍｉ／ＩＡｇ７四量体＋及び７つの四量体−ＣＤ４＋Ｔ細胞サンプルに相当する。
【００２２】
表４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃは、ヒトＴ１Ｄドナー、及び、ＰＢＭＣ移植ＮＳＧ宿主におけるｐＭＨＣ−ＮＰ治療の結果である。
【００２３】
表５は、本開示に使用される癌関連の抗原の典型的なリストである。
【００２４】
表６は、本開示に使用される糖尿病関連の抗原の典型的なリストである。
【００２５】
表７は、本開示で使用される多発性硬化症関連の抗原の典型的なリストである。
【００２６】
表８は、本開示で使用されるセリアック病関連の抗原の典型的なリストである。
【００２７】
表９は、本開示で使用される原発性胆汁性肝硬変関連の抗原の典型的なリストである。
【００２８】
表１０は、本開示で使用される落葉状天疱瘡関連の抗原及び尋常性天疱瘡関連の抗原の典型的なリストである。
【００２９】
表１１は、本開示で使用される視神経脊髄炎スペクトル障害関連の抗原の典型的なリストである。
【００３０】
表１２は、本開示で使用されるアレルギー性喘息関連の抗原の典型的なリストである。
【００３１】
表１３は、本開示で使用される炎症性腸疾患関連の抗原の典型的なリストである。
【００３２】
表１４は、本開示で使用される全身性紅斑性狼瘡関連の抗原の典型的なリストである。
【００３３】
表１５は、本開示に使用されるアテローム性動脈硬化症関連の抗原の典型的なリストである。
【００３４】
表１６は、本開示で使用される慢性閉塞性肺疾患関連の抗原及び肺気腫関連の抗原の典型的なリストである。
【００３５】
表１７は、本開示に使用される乾癬関連の抗原の典型的なリストである。
【００３６】
表１８は、本開示で使用される自己免疫性肝炎関連の抗原の典型的なリストである。
【００３７】
表１９は、本開示に使用されるブドウ膜炎関連の抗原の典型的なリストである。
【００３８】
表２０は、本開示で使用されるシェーグレン症候群関連の抗原の典型的なリストである。
【００３９】
表２１は、本開示に使用される強皮症関連の抗原の典型的なリストである。
【００４０】
表２２は、本開示で使用される抗リン脂質抗体症候群関連の抗原の典型的なリストである。
【００４１】
表２３は、本開示で使用されるＡＮＣＡ関連血管炎関連の抗原の典型的なリストである。
【００４２】
表２４は、本開示で使用されるスティフ・マン症候群関連の抗原の典型的なリストである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本開示は、記載される特定の実施形態に制限されず、もちろん異なり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみについて説明するためのものであり、且つ、本開示の範囲が添付の請求項によってのみ制限されないことから制限を意図するものではないことも、理解されたい。
【００４４】
本明細書及び添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の規定をしていない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。故に、例えば「賦形剤（ａｎ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」への言及は、複数の賦形剤を含む。用語「少なくとも１つ」は１以上を意図する。
【００４５】
本出願の全体にわたって、用語「約」は、値を判定するために利用されている装置又は方法に関する誤差の標準偏差を値が含むことを示すために使用される。用語「約」は、範囲を含む数の指定（例えば、温度、時間、量、及び濃度）の前に使用されると、（＋）又は（−）１０％、５％、又は１％変動し得る近似を示す。
【００４６】
＜定義＞
他に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、本開示の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書で使用されるように、以下の用語は以下の意味を有している。
【００４７】
本明細書で使用されるように、用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素は除外することを意味するように意図されている。「〜から実質的に成る」は、組成物及び方法を定義するために使用されると、明示された目的のための組み合わせに不可欠な有意性の他の要素を除くことを意味する。故に、本明細書で定義されるような要素から実質的に成る組成物は、多発性硬化症を処置又は予防するための組成物などの、請求された開示の基本的且つ新しい特徴には実質的に影響しない他の材料又は工程を除外するものではない。「〜から成る」は、他の成分及び実質的な方法の工程の痕跡要素より多くを除外することを意味する。このような移り変わる用語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  ｔｅｒｍ）の各々により定められる実施形態は、本開示の範囲内である。
【００４８】
用語「阻害すること（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」、「減少させること（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）」、又は「予防」、或いはこれら用語の任意の変形は、請求項及び／又は明細書にて使用される時に、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。
【００４９】
「生体適合性」により、送達システムの構成要素がヒト生体系に組織損傷又は損傷を引き起こさないことを意味する。生体適合性を付与するために、ヒトにおける安全な使用の履歴を有しており、又はＧＲＡＳ（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ）の状態を伴うポリマーと賦形剤が、優先的に使用される。生体適合性により、組成物に使用される成分及び賦形剤が最終的に「生体吸収」され、又は、身体への悪影響無しに身体により取り除かれることを意味する。生体適合性であり且つ無毒であると見なされる組成物について、これは細胞に毒性を引き起こしてはならない。同様に、用語「生体吸収可能な」は、一定期間にわたりインビボで生体吸収を受け、それにより患者における材料の長期間の蓄積が回避される材料から作られるナノ粒子を指す。特定の実施形態において、生体適合性ナノ粒子は、２年未満の期間、好ましくは１年未満、更に好ましくは６か月未満にわたり生体吸収される。生体吸収の速度は、粒子の大きさ、使用される材料、及び当業者に十分認識されている他の要素に関連する。生体吸収可能で生体適合性の材料の混合物が、本開示に使用されるナノ粒子を形成するために使用され得る。１つの実施形態において、酸化鉄と、生体適合性で生体吸収可能なポリマーとが組み合わされ得る。例えば、ナノ粒子を形成するために酸化鉄とＰＧＬＡが組み合わされ得る。
【００５０】
用語「デンドリマー」は、本明細書で使用されるように、アルボロール又はカスケード分子としても称される反復的に分枝した分子を指す。ナノ粒子合成を考慮して、用語「デンドリマーコア」は、ナノ粒子構造の土台を形成するようなナノ粒子の中心要素としてのデンドリマーの使用を指す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるナノ粒子コアはデンドリマーを含む。
【００５１】
用語「高分子ミセル」は、本明細書で使用されるように、ブロックコポリマーから調製され得る疎水性コア及び親水性シェルを含む、両親媒性構造を指す。ナノ粒子合成に関して、用語「高分子ミセルコア」は、ナノ粒子構造の基礎を形成するようにナノ粒子の中心要素としての高分子ミセルの使用を指す。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるナノ粒子コアは高分子ミセルを含む。
【００５２】
抗原−ＭＨＣ−ナノ粒子の複合体（「ＮＰ複合体」又は「複合体」又はｐＭＨＣ−ＮＰ又は「ナノ粒子複合体」）は、ナノ粒子コアなどの表面上での、ペプチド、炭水化物、脂質、又は他の抗原部分、フラグメント、或いは抗原分子又はタンパク質のエピトープ（即ち、自己ペプチド又は自己抗原）の提示を指す。
【００５３】
「ナノ粒子コア」は、層又は被覆を含まないナノ粒子基質である。ナノ粒子複合体は、少なくとも抗原−ＭＨＣ複合体がコアに結合されているコアを含む。
【００５４】
「密度」は、１つのナノ粒子当たりのｐＭＨＣを指す時、外層を含む又は含まない、リンカーも含み得るナノ粒子コアの表面積として計算される。表面積は、使用される構成物の合計の利用可能な表面積である。１つの態様において、ＰＥＧリンカーは、使用時にナノ粒子コアの総合的な直径を約２０ｎｍ２のナノ粒子に増大させることができ、これは、ナノ粒子の合計の利用可能な表面積の表面積を適宜増大させる。要するに、これは、ｐＭＨＣ、共刺激分子、及び／又はサイトカインの１以上を加えることのない、ナノ粒子の最終的な表面積である。
【００５５】
「抗原」は、本明細書で使用されるように、被験体の免疫応答、又は免疫細胞（好ましくはＴ細胞又はＢ細胞）の増殖を引き起こし得る分子の、全て、一部、フラグメント、又はセグメントを指す。
【００５６】
用語「アルキル」は、１〜１０の炭素原子（即ちＣ１−Ｃ１０アルキル）、１〜６の炭素原子（即ちＣ１−Ｃ６アルキル）、又は１〜４の炭素原子を有している、一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、一例として、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル基を含む。
【００５７】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを指す。
【００５８】
「模倣物」は、与えられたリガンド又はペプチドのアナログであり、該アナログはリガンドに実質的に類似する。「実質的に類似する」は、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、又は約５％未満の分子量のリガンドを総体的に占めている１以上の官能基又は修飾を模倣物が有していることを除いて、アナログがリガンドと同様の結合プロファイルを有していることを意味する。
【００５９】
「免疫細胞」は、例えば、骨髄、リンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞）、及び脊髄由来の細胞（好中球、好酸球、好塩基性細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞）に生成された造血幹細胞（ＨＳＣ）に由来する白血球（白血球）を含む。本明細書で使用されるように、用語「Ｂ細胞」は、適応免疫系の液性免疫におけるリンパ球の一種を指す。Ｂ細胞は主に、抗体を作り、抗原提示細胞としての役割を果たし、サイトカインを放出し、及び抗原相互作用による活性化の後に記憶Ｂ細胞を発達させるように機能する。Ｂ細胞は、細胞表面上のＢ細胞受容体の存在により、Ｔ細胞などの他のリンパ球と区別される。本明細書で使用されるように、用語「Ｔ細胞」は、胸腺において成熟するリンパ球の一種を指す。Ｔ細胞は、細胞媒介性免疫において重要な役割を果たし、細胞表面上のＴ細胞受容体の存在によりＢ細胞などの他のリンパ球と区別される。Ｔ細胞は、市販で入手可能なソースから分離され、又はそこから獲得される場合もある。「Ｔ細胞」は、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋細胞）、細胞障害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、及びガンマ−デルタＴ細胞を含む、ＣＤ３を発現させる免疫細胞の全ての種類を含む。「細胞傷害性細胞」は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、及び好中球を含み、これら細胞は細胞毒性反応を媒介することができる。
【００６０】
用語「エフェクターＴ細胞」は、本明細書で使用されるように、更なる分化を必要とすることなく、抗原と特異的に結合し且つ免疫応答（エフェクター機能）を媒介することができるＴ細胞を指す。エフェクターＴ細胞の例は、ＣＴＬ、ＴＨ１細胞、ＴＨ２細胞、エフェクター記憶細胞、及びヘルパーＴ細胞を含む。エフェクターＴ細胞とは対照的に、ナイーブＴ細胞は、それらの特異性抗原：ＭＨＣ複合体に遭遇せず、増殖及びエフェクターＴ細胞への分化によって前記複合体に反応しない。エフェクターＴ細胞は、（細胞周期のＧ０相において）静止するか、又は活性化（増殖）され得る。
【００６１】
用語「抗病原性自己反応性Ｔ細胞」は、抗病原性特性を持つＴ細胞（即ち、ＭＳ、ＭＳ関連性疾患又は障害、或いは糖尿病前症などの自己免疫疾患を相殺するＴ細胞）を指す。
このようなＴ細胞は、抗炎症性Ｔ細胞、中央記憶Ｔ細胞、エフェクター記憶Ｔ細胞、記憶Ｔ細胞、低結合活性Ｔ細胞、ヘルパーＴ細胞、自己調節性Ｔ細胞、細胞障害性Ｔ細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、調節性Ｔ細胞、ＴＲ１細胞、サプレッサーＴ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞などを含み得る。
【００６２】
用語「抗炎症性Ｔ細胞」は、抗炎症反応を促進するＴ細胞を指す。Ｔ細胞の抗炎症機能は、抗炎症性タンパク質、サイトカイン、ケモキネスなどの生成及び／又は分泌を通じて達成される場合がある。抗炎症性タンパク質は、免疫応答を抑える抗増殖シグナルを包含するようにも意図される。抗炎症性タンパク質は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＦＮ−α、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１ｒａ、Ｇ−ＣＳＦ、及び、ＴＮＦ及びＩＬ−６のための可溶性受容体を含む。
【００６３】
用語「分化された」は、第１のタイプの細胞が第２のタイプの細胞への発達を誘発される時を指す。幾つかの実施形態において、同族Ｔ細胞は、調節性ＴＲ１細胞へと分化される。幾つかの実施形態において、活性化Ｔ細胞はＴＲ１細胞へと分化される。幾つかの実施形態において、記憶Ｔ細胞はＴＲ１細胞へと分化される。幾つかの実施形態において、Ｂ細胞は調節性Ｂ細胞へと分化される。
【００６４】
本明細書で使用されるように、「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）」は、第１のポリペプチドの界面において突起（又は「ノブ」）を必要とし、及び第２のポリペプチドの界面において対応する空洞（又は「穴」）を必要とするポリペプチジル構造を指し、これにより、突起はヘテロ多量体の形成を促進するように空洞の中に位置し得る。突起は、第１のポリペプチドの界面からの小さなアミノ酸側鎖を、側鎖がより大きなもの（例えば、フェニルアラニン又はチロシン）に置き換えることにより構築される。突起と同一又は同様の大きさの空洞は、大きなアミノ酸側鎖をより小さなもの（例えばアラニン又はトレオニン）に置き換えることにより、第２のポリペプチドの界面に作られる。突起と空洞は、当業者により慣例的な方法を使用して、ポリペプチドをコードする核酸を変更すること、又はペプチド合成といった、合成手段によって作ることができる。幾つかの実施形態において、第１のポリペプチドの界面は第１のポリペプチドにおけるＦｃドメイン上に位置付けられ、第２のポリペプチドの界面は第２のポリペプチド上でＦｃドメイン上に位置付けられる。ノブ・イン・ホールのヘテロ多量体、その調製方法及び使用は、米国特許第５，７３１，１６８号；第５，８０７，７０６号；第５，８２１，３３３号；第７，６４２，２２８号；第７，６９５，９３６号；第８，２１６，８０５号；及び第８，６７９，７８５号に開示されており、これら全ては全体における引用によって本明細書に組み込まれる。
【００６５】
本明細書で使用されるように、「ＭＨＣ−アルファ−Ｆｃ／ＭＨＣ−ベータ−Ｆｃ」は、第１のポリペプチドと第２のポリペプチドを含むヘテロ二量体を指し、ここで第１のポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩα−鎖及び抗体Ｆｃドメインを含み、第２のポリペプチドはＭＨＣクラスＩＩβ−鎖及び抗体Ｆｃドメインを含む。ノブ・イン・ホールのＭＨＣ−アルファ−Ｆｃ／ＭＨＣ−ベータ−Ｆｃは更に、各ポリペプチドのＦｃドメインが、１つのＦｃドメイン上の突起を他のＦｃドメイン上の対応する空洞内へと相補的に位置決めすることによって互いに界面で接触することを要求する。
【００６６】
用語「分離された」は、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、又はそれらのフラグメントが通常自然において関連する、構成要素、細胞、又はその他のものから分離されることを意味する。例えば、ポリヌクレオチドに関して、分離されたポリヌクレオチドは、通常は染色体に関連する５’及び３’の配列から分離されるものである。当業者に明白なように、自然には生じないポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、又はそれらのフラグメントは、これらを自然に発生する対応物と区別するために「分離」を必要としない。加えて、「濃縮された」、「分離された」、又は「希釈された」ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、又はそれらのフラグメントは、１つの体積当たりの分子の濃度又は数が、その自然に発生する対応物のものよりも「濃縮された」ものの方が大きく、又は「分離された」もの未満であるという点で、その自然に発生する対応物と区別することができる。それらの一次配列、又は例えばそれらの糖鎖付加パターンが自然に発生する対応物とは異なる、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、又はそれらのフラグメントは、それらの一次配列、又は代替的にそれらの糖鎖付加パターンといった別の特徴が自然に発生する対応物と区別可能であることから、分離された形態で存在する必要はない。Ｔ細胞などの哺乳動物細胞は、生体に見出される解剖学的部位から除去される場合に分離される。
【００６７】
「自己反応性Ｔ細胞」は、Ｔ細胞を含有する同じ個体により生成且つ含有される分子である「自己抗原」を認識する、Ｔ細胞である。
【００６８】
「病原性Ｔ細胞」は、Ｔ細胞を含有する被験体に有害なＴ細胞である。一方で、非病原性のＴ細胞は、被験体に対して実質的に有害なものではなく、抗病原性Ｔ細胞は、病原性Ｔ細胞の害を低減し、改善し、阻害し、又は打ち消すものである。
【００６９】
本明細書で使用されるように、調節性Ｂ細胞又は制御性Ｂ細胞（「Ｂ−ｒｅｇ」）は、ＣＤ１ｄ、ＣＤ５の発現、及びＩＬ−１０の分泌を特徴とする、抗炎症作用に関与する細胞を意図している。Ｂ−ｒｅｇはまた、Ｔｉｍ−１の発現により特定され、且つＴｉｍ−１のライゲーションを介して誘発されることで耐性を促すことができる。Ｂ−ｒｅｇであるという能力は、トール様受容体やＣＤ４０リガンド他などの多くの刺激因子により促進されることが示された。しかし、Ｂ−ｒｅｇの完全な特徴化は進行中である。Ｂ−ｒｅｇはまた、高レベルのＣＤ２５、ＣＤ８６、及びＴＧＦ−βを発現させる。このＢ細胞の亜群は、Ｔｈ１増殖を抑え、従って自己寛容の維持に寄与し得る。Ｂ−ｒｅｇの機能の活性化は、多くの免疫調節薬物の目的となり、自己免疫疾患のより優れた制御に寄与しなければならない。例えば、最後に２０１３年１０月３１日にアクセスされたｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／２３７０７４２２を参照。
【００７０】
１型調節性Ｔ（ＴＲ１）細胞は、調節特性を有するとともに、インビトロ及びインビボで抗原特異的免疫応答を抑えることができる、ＣＤ４＋Ｔ細胞の亜群である。このようなＴＲ１細胞は、そのサイトカイン産生の特有のプロファイルによって定義され、且つ、高レベルのＩＬ−１０及びＴＧＦ−ベータを作るが、ＩＬ−４又はＩＬ−２を作らない。このような細胞により生成されたＩＬ−１０及びＴＧＦ−ベータは、インビトロで原発性のナイーブＴ細胞の阻害を媒介する。また、ＴＲ細胞がインビボで存在するという証拠が存在しており、及び、同種幹細胞移植を受けた重症複合免疫不全症の患者における、高度なＩＬ−１０を生成するＣＤ４（＋）Ｔ細胞の存在が文書化された。ＴＲ１細胞は、末梢性寛容の調節に関係し、これらはインビボで免疫応答を調節するために細胞療法として潜在的に使用され得る。例えば、最後に２０１３年１０月３１日にアクセスされたｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１０８８７３４３を参照。
【００７１】
ＴＲ１細胞は、高レベルのＩＬ−１０及びＴＧＦ−ベータを生成する能力によって定義される。様々な抗原に特異的なＴＲ１細胞はインビボで生じるが、インビトロでのＩＬ−１０の存在下ではナイーブのＣＤ４＋Ｔ細胞との区別を行う場合もある。ＴＲ１細胞の増殖能は低く、これはＩＬ−１５により克服され得る。ＴＲ１細胞は、ＩＬ−１０及びＴＧＦ−ベータの生成を介して、１型又は２型のナイーブ及び記憶Ｔヘルパーの反応を抑える。分子レベルでのＴＲ１細胞の更なる特徴化は、それらの作用機構を定義し、且つＴｒ細胞の他の亜群との関係を明確にする。新たな治療剤の開発のために新たな標的を特定するための、及び末梢性寛容を調節するための細胞療法としてのＴＲ１細胞の使用が、予見され得る。例えば、最後に２０１３年１０月３１日にアクセスされたｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｄ／１１７２２６２４を参照。
【００７２】
「有効な量」は、意図した目的を達成するのに十分な量であり、その限定されない例は、免疫応答の開始、免疫応答の調節、炎症反応の抑制、及びＴ細胞活性又はＴ細胞集団の調節を含む。１つの態様において、有効な量は、明示された治療目的を達成するように機能する量（例えば治療上有効な量）である。本明細書で詳細に記載されるように、有効な量、又は投与量は、目的と組成物に依存し、本開示に従って決定され得る。
【００７３】
有効な量の治療用組成物は、意図した目的に基づいて決定される。用語「単位用量」又は「投与量」は、被験体への使用に適している物理的に別個の単位を指し、各単位は、その投与、即ち適切な経路及びレジメンに関連して上述される所望の反応を起こすと算定される組成物の予め定められた量を含んでいる。処置及び単位用量の数の両方に従って投与される量は、所望の結果及び／又は保護に依存する。正確な量の組成物も、医師の判断に依存し、且つ個体それぞれに特有なものである。用量に影響を及ぼす要因は、被験体の物理状態及び臨床状態、投与経路、意図した治療目的（症状の緩和対治癒）、及び特定の組成物の効力、安定性、並びに毒性を含む。製剤後、溶液は、投薬製剤に適合する様式で、及び治療上又は予防的に有効な量で投与される。製剤は、上述の注入可能な溶液のタイプなど、様々な投与形態で容易に投与される。
【００７４】
「ＭＨＣ多量体」は、この用語が本明細書で使用されるように、２以上、通常は４つ、最大で５０以上のＭＨＣ単量体の複合体を意味する。
【００７５】
本明細書で使用されるように、「多量複合体（ｍｕｌｔｉｍｅｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）」は、標的細胞集団と１以上のｐＭＨＣ複合体との間の複合体を指し、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質はＭＨＣタンパク質の多様型を含む。幾つかの実施形態において、ＭＨＣタンパク質の多様型は二量体又は三量体を含む。
【００７６】
本明細書で使用されるように、句「免疫応答」又はその同等物「免疫学的応答」は、（抗原特異性Ｔ細胞又はそれらの分泌物により媒介される）細胞性反応の進行を指す。細胞性免疫反応は、ウイルス感染を処置又は予防し、抗原特異性Ｂｒｅｇ細胞、ＴＣ１、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞、及び／又はＣＤ８＋細胞障害性Ｔ細胞、及び／又は疾患生成の自己調節性Ｔ細胞及びＢ細胞の「記憶」細胞を増殖するために、クラスＩ又はクラスＩＩのＭＨＣ分子に関連したポリペプチドエピトープの提示により誘発される。反応は、他の成分の活性化にも関係し得る。幾つかの態様において、用語「免疫応答」は、免疫細胞の調節ネットワークの形成を包含するように使用され得る。故に、用語「調節ネットワーク形成」は、免疫細胞、好ましくはＴ細胞、より好ましくは調節性Ｔ細胞が、限定されないがＢ細胞又は抗原提示細胞（限定されない例として、樹状細胞、単球、及びマクロファージを含む）などの他の免疫細胞の更なる分化を引き起こすように誘発される、免疫応答を指す。特定の実施形態において、調節ネットワーク形成は調節性Ｂ細胞へと分化されるＢ細胞に関係し、特定の実施形態において、調節ネットワーク形成は寛容原性抗原提示細胞の形成に関係している。
【００７７】
本明細書における「ナノ球体」、「ＮＰ」、又は「ナノ粒子」は、適切なものと被験体、細胞標本、又は組織標本に単独又は複数で投与される、小さな離散粒子を意味する。特定の実施形態において、用語「ナノ粒子」は、本明細書で使用されるように、ナノ粒子コアの周囲に任意の層を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子の形状は実質的に球状である。特定の実施形態において、ナノ粒子はリポソーム又はウイルス粒子である。更なる実施形態において、ナノ粒子は、任意の適切な物質、例えば固体、固体コア、金属、デンドリマー、高分子ミセル、金属酸化物、又はタンパク質、或いはそれらのフラグメント又は組み合わせで構成される。用語「実質的に球状」は、本明細書で使用されるように、粒子の形状が約１０％以上球形から逸脱しないことを意味する。本開示の様々な既知の抗原又はペプチド複合体が、粒子に適用されてもよい。本開示のナノ粒子の大きさは、約１ｎｍ〜約１μｍ、好ましくは約１ｎｍ〜約５００ｎｍ、代替的に約１ｎｍ〜約１００ｎｍ、代替的に約１ｎｍ〜約５０ｎｍ、又は代替的に約５ｎｍ〜約１００ｎｍに及び、幾つかの態様において、複数のナノ粒子が意図される時には複数のナノ粒子の平均又は中位径を指す。より小さなナノサイズの粒子は、例えば分画のプロセスによってより大きな粒子を水溶液に定着することを可能にすることにより得ることができる。その後、溶液の上部は当業者に既知の方法により回収される。この上部には、より小さな大きさの粒子が豊富にある。所望の平均サイズが生成されるまで、このプロセスを繰り返すことができる。用語「ナノ構造体」は、約１μｍより小さな構造を説明するために通常使用される。
【００７８】
用語「炎症反応」及び「炎症」は、本明細書で使用されるように、病原体、損傷を受けた細胞、又は刺激物などの有害な刺激に対する個体の血管組織の複雑な生体応答を示すものであり、サイトカイン、より好ましくは炎症促進性サイトカイン（即ち、活性化免疫細胞により優勢的に生成され且つ炎症反応の増幅に関係するサイトカイン）の分泌を含む。典型的な炎症促進性サイトカインは、限定されないがＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１７、ＩＬ２１、ＩＬ２３、ＩＬ２７、及びＴＧＦ−βを含む。典型的な炎症は急性炎症及び慢性炎症を含む。急性炎症は、血漿及び白血球による組織の浸潤を原因とする炎症（腫れ、発赤、疼痛、熱、及び機能の損失）の典型的な兆候を特徴とする短期のプロセスを示す。急性炎性が典型的に、有害な刺激が存在する限り生じるものであり、一旦刺激が取り除かれ、弱まり、又は瘢痕（繊維症）により仕切られる（ｗａｌｌｅｄ  ｏｆｆ）と刺激は止まる。慢性炎症は、同時発生の活性炎症、組織破壊、及び修復の試みを特徴とする疾病を示す。慢性炎症は、上記に列挙された急性炎性の典型的な兆候を特徴としない。代わりに、慢性的に炎症を起こした組織は、単核免疫細胞（単球、マクロファージ、リンパ球、及び形質細胞）の浸潤、組織破壊、及び、血管新生と繊維症を含む治癒の試みを特徴とする。炎症は、個体における炎症に関連した複雑な生体応答を形成する事象の何れか１つに影響を及ぼし、具体的には阻害することにより、本開示の意味で阻害され得る。
【００７９】
本明細書で使用されるように、「ＣＤ４９ｂ」又は「分化４９ｂのクラスター」は、インテグリンアルファサブユニットであり且つアルファ２ベータ１インテグリンデュプレックス（ｄｕｐｌｅｘ）の約半分を構築する、タンパク質である。ヒトにおいて、ＣＤ４９ｂはＣＤ４９ｂ遺伝子によりコードされる。ＣＤ４９ｂは、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、繊維芽細胞、及び血小板を含む、種々様々な細胞のタイプに見出され得る。幾つかの実施形態において、Ｔ細胞はＴＲ１細胞である。幾つかの実施形態において、ＣＤ４９ｂの発現はＴＲ１細胞を特定する。ＣＤ４９ｂを発現する細胞の検出は、（例えばＢｉｏＬｅｇｅｎｄなどの供給業者から）市販で入手可能な抗ＣＤ４９ｂ抗体の使用などの従来の技術を使用して特定することができる。
【００８０】
本明細書で使用されるように、「Ｌａｇ３」、「リンパ球活性化遺伝子３」、「ＣＤ２２３」、又は「分化２２３のクラスター」は、Ｌａｇ３遺伝子によりコードされるとともに、免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーに属するタンパク質である。Ｌａｇ３は、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｂ細胞、及び形質細胞様樹状細胞を含む様々な細胞のタイプにおいて発現される、細胞表面タンパク質である。幾つかの実施形態において、Ｔ細胞はＴＲ１細胞である。幾つかの実施形態において、Ｌａｇ３の発現はＴＲ１細胞を特定する。Ｌａｇ３を発現する細胞の検出は、（例えばＢｉｏＬｅｇｅｎｄなどの供給業者から）市販で入手可能な抗Ｌａｇ３抗体の使用などの従来の技術を使用して特定することができる。
【００８１】
本明細書で使用されるように、用語「疾患関連」抗原は、選択された疾患を処置するために選択された抗原又はそのフラグメントを意図しており、疾患プロセスに関係している。例えば、糖尿病関連抗原は、提示された時に糖尿病を処置する役目を果たす免疫応答を生成する抗原又はそのフラグメントであり、故に、そのような効果を生成する糖尿病関連抗原は、糖尿病を処置するために選択される。多発性硬化症（ＭＳ）関連抗原は、ＭＳを処置するために選択される。糖尿病関連抗原はＭＳを処置するためには選択されない。同様に、自己免疫関連抗原は、自己免疫疾患に関連する抗原であり、自己免疫以外の傷害又は疾患（例えば癌）の処置のためには選択されない。限定されない典型的な疾患関連抗原が本明細書に開示されており、更に、そのような抗原は、文献中で文書化される技術、機構、及び文献に基づいて特定の疾患のために決定される場合がある。
【００８２】
「自己免疫疾患又は障害」は、個体自身の組織又は器官から生じ且つそれらに向けられる疾患又は障害、それらの出現（ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）、或いはそれらの結果として生じる疾病を含む。１つの実施形態において、自己免疫疾患又は障害は、正常な身体組織及び抗原に反応するＴ細胞による生成の結果として生じるか、又は当該生成によって悪化する疾病を指す。自己免疫疾患又は障害の例は、限定されないが次のものを含む：関節炎（急性関節炎、慢性リウマチ性関節炎、痛風、又は痛風性関節炎、急性痛風性関節炎、急性免疫学的関節炎、慢性炎症性関節炎、変性関節炎、ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎、感染性関節炎、ライム関節炎、増殖性関節炎、乾癬性関節炎、スチル病、脊椎関節炎、及び若年発症型リウマチ性関節炎、変形性関節炎、慢性関節炎ｐｒｏｇｒｅｄｉｅｎｔｅ、変形性関節炎、一次性慢性多発性関節炎、反応性関節炎、及び強直性脊椎炎などのリウマチ性関節炎）、炎症性過剰増殖性皮膚病、プラーク乾癬、滴状乾癬、膿胞性乾癬、及び爪の乾癬などの乾癬、枯草熱とジョブ症候群などアトピー性疾患を含むアトピー、接触皮膚炎、慢性接触皮膚炎、剥脱性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、疱疹状皮膚炎、貨幣状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、非特異性皮膚炎、一次刺激性接触皮膚炎、及びアトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、アレルギー性眼内炎症性疾患、慢性自己免疫性蕁麻疹を含む慢性アレルギー性蕁麻疹及び慢性特発性蕁麻疹などの蕁麻疹、筋炎、多発性筋炎／皮膚筋炎、若年性皮膚筋炎、中毒性表皮壊死症、強皮症（全身性強皮症を含む）、硬化症、例えば全身性硬化症、多発性硬化症（ＭＳ）、例えば脊髄視神経（ｓｐｉｎｏ−ｏｐｔｉｃａｌ）ＭＳ、一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、及び再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、進行性全身性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、散在性硬化症、失調性硬化症、視神経脊髄炎スペクトル障害（デビック病又はデビック症候群としても知られるＮＭＯ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、自己免疫性媒介性胃腸疾患、潰瘍性大腸炎、潰瘍性結腸炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、ポリープ様大腸炎、壊死性小腸大腸炎、及び全層性大腸炎などの大腸炎、並びに自己免疫性炎症性腸疾患）、腸炎症、壊疽性膿皮症、結節性紅斑、原発性硬化性胆管炎、成人又は急性の呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む呼吸窮迫症候群、髄膜炎、葡萄膜の全て又は一部の炎症、虹彩炎、脈絡膜炎、自己免疫性血液疾患、リウマチ性脊椎炎、リウマチ性滑膜炎、遺伝性血管浮腫、髄膜炎などにおける脳神経損傷、妊娠性疱疹、妊娠性類天疱瘡、陰嚢そう痒症、自己免疫性早期卵巣機能不全、自己免疫性疾病による突発難聴、アナフィラキシー性及びアレルギー性及びアトピー性鼻炎などのＩｇＥ媒介性疾患、ラスムッセン脳炎及び大脳辺縁系及び／又は脳幹脳炎などの脳炎、前部ブドウ膜炎、急性前部虹彩炎、肉芽腫性ブドウ膜炎、非肉芽腫性ブドウ膜炎、晶状体抗原性（ｐｈａｃｏａｎｔｉｇｅｎｉｃ）ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、又は自己免疫性ブドウ膜炎などのブドウ膜炎、ネフローゼ症候群を伴う又は伴わない糸球体腎炎（ＧＮ）、例えば慢性又は急性糸球体腎炎、例えば原発性ＧＮ、免疫媒介性ＧＮ、膜性ＧＮ（膜性腎症）、特発性膜性ＧＮ、又は特発性膜性腎症、Ｉ型及びＩＩ型を含む膜性（ｍｅｍｂｒａｎｏ）又は膜質増殖性ＧＮ（ＭＰＧＮ）、急速進行性ＧＮ、増殖性腎炎、自己免疫性多腺性内分泌不全、亀頭炎、例えば形質細胞限局性亀頭炎、亀頭包皮炎、遠心性環状紅斑、色素異常性固定性紅斑、多形性紅斑、環状肉芽腫、光沢苔癬、硬化性萎縮性苔癬、慢性単純性苔癬、棘状苔癬、扁平苔癬、層状魚鱗癬、表皮溶解性角化症、前癌性角化症、壊疽性膿皮症、アレルギー性症状及び応答、アレルギー反応、湿疹、例えばアレルギー性又はアトピー性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、異汗性湿疹、及び水疱性掌蹠湿疹（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ  ｅｃｚｅｍａ）、喘息、例えば気管支喘息、気管支喘息、及び自己免疫喘息、Ｔ細胞の浸潤及び慢性炎症反応に関与する疾病、妊娠中の胎児のＡ−ＢＯ血液型などの異種抗原に対する免疫反応、慢性炎症性肺疾患、自己免疫性心筋炎、白血球接着不全症、狼瘡、例えば狼瘡腎炎、狼瘡脳炎、小児狼瘡、非腎臓狼瘡、腎外狼瘡、円板状狼瘡、及び円板状エリテマトーデス、脱毛狼瘡、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、例えば皮膚ＳＬＥ又は亜急性皮膚ＳＬＥ、新生児狼瘡症候群（ＮＬＥ）、及び播種性紅斑性狼瘡、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（又は１．５型糖尿病）。また、次のものに関連する免疫応答も考慮される：サイトカイン及びＴリンパ球により媒介される急性及び遅延型過敏症、サルコイドーシス、肉芽腫症、例えばリンパ腫様肉芽腫症、ヴェゲナー肉芽腫症、無顆粒球症、脈管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅｓ）、例えば血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、大型血管炎（リウマチ性多発性筋痛及びｇｉａｎＴ細胞（Ｔａｋａｙａｓｕ）動脈炎を含む）、中血管血管炎（川崎病及び結節性多発動脈炎／結節性動脈周囲炎を含む）、顕微鏡的多発動脈炎、免疫血管炎（ｉｍｍｕｎｏｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、ＣＮＳ血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎、全身性壊死性血管炎などの壊死性脈管炎、及びＡＮＣＡ関連性血管炎、例えばチャーグ・ストラウス血管炎又は症候群（ＣＳＳ）及びＡＮＣＡ関連性小血管血管炎、側頭動脈炎、再性不良性貧血、自己免疫性再性不良性貧血、クームズ陽性貧血、ダイアモンド・ブラックファン貧血、溶血性貧血、又は免疫性溶血性貧血、例えば自己免疫溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、アジソン病、自己免液性好中球減少症、汎血球減少症、白血球減少症、白血球漏出に関与する疾患、ＣＮＳ炎症性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、敗血症に付随して起こるものなどの多臓器損傷症候群、外傷又は出血、抗原抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質抗体症候群、抗リン脂質症候群、アレルギー性神経炎、ベーチェット病／症候群、キャッスルマン症候群、グッドパスチャー症候群、レイノー症候群、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、類天疱瘡、例えば水疱性類天疱瘡及び皮膚類天疱瘡、天疱瘡（尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、天疱瘡粘膜類天疱瘡、紅斑性天疱瘡を含む）、自己免疫性多内分泌症、ライター病又は症候群、熱損傷、子癇前症、免疫複合体腎炎などの免疫複合体障害、抗体媒介性腎炎、多発性ニューロパ��ー、ＩｇＭ多発性ニューロパシー又はＩｇＭ媒介性ニューロパシーなどの慢性ニューロパシー、自己免疫性又は免疫媒介性血小板減少症、例えば特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、例えば慢性又は急性ＩＴＰ、後天性血小板減少性紫斑病、強膜炎、例えば特発性角膜強膜炎（ｃｅｒａｔｏ−ｓｃｌｅｒｉｔｉｓ）、上強膜炎、自己免疫性精巣炎と卵巣炎を含む精巣と卵巣の自己免疫疾患、原発性甲状腺機能低下症、副甲状腺機能低下症、自己免疫性内分泌疾患、例えば自己免疫性甲状腺炎などの甲状腺炎、橋本病、慢性甲状腺炎（橋本甲状腺炎）、又は亜急性甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、原発性甲状腺機能低下症、グレーヴス病、多腺性自己免疫症候群（又は多腺性内分泌病症候群）などの多腺性症候群、腫瘍随伴症候群、ランバート−イートン筋無力症候群又はイートン−ランバート症候群などの神経系腫瘍随伴症候群、全身硬直症候群（ｓｔｉｆｆ−ｍａｎ  ｏｒ  ｓｔｉｆｆ−ｐｅｒｓｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、脳脊髄炎、例えばアレルギー性脳脊髄炎（ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ｏｒ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｌｌｅｒｇｉｃａ）及び実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、重症筋無力症、例えば胸腺腫関連性重症筋無力症、小脳変性症、神経性筋緊張病、眼球クローヌス又は眼球クローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、及び感覚性ニューロパシー、多巣性運動ニューロパシー、シーハン症候群、自己免疫性肝炎、慢性肝炎、ルポイド肝炎、ｇｉａｎＴ細胞肝炎、慢性活動性肝炎又は自己免疫性慢性活動性肝炎、リンパ性間質性肺炎（ＬＩＰ）、閉塞性細気管支炎（非移植）対ＮＳＩＰ、ギラン・バレー症候群、ベルガー病（ＩｇＡ腎症）、特発性ＩｇＡ腎症、リニアＩｇＡ皮膚病、急性熱性好中球性皮膚症、角層下膿疱性皮膚症、一過性棘融解性皮膚症、原発性胆汁性肝硬変及び肺硬変症などの硬変症、自己免疫性腸疾患症候群、セリアック病（Ｃｅｌｉａｃ  ｏｒ  Ｃｏｅｌｉａｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）、セリアックスプルー（グルテン腸症）、難治性スプルー、特発性スプルー、クリオグロブリン血症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリッグ病）、冠動脈疾患、自己免疫性耳疾患、例えば自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性難聴、多発性軟骨炎、例えば難治性又は回帰性又は再発性多発性軟骨炎、肺胞タンパク症、コーガン症候群／非梅毒性角膜実質炎、ベル麻痺、スウィート病／症候群、自己免疫性酒さ、帯状疱疹関連性疼痛、アミロイドーシス、非癌性リンパ球増加症、原発性リンパ球増加症、例えばモノクローナルＢ細胞リンパ球増加症（例えば、良性単クローン性免疫グロブリン血症及び意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、ＭＧＵＳ）、末梢性ニューロパシー、腫瘍随伴症候群、チャネル病、例えば癲癇、片頭痛、不整脈、筋疾患、聴覚喪失、失明、周期性麻痺、及びＣＮＳのチャネル病、自閉症、炎症性筋疾患、巣状又は分節性或いは巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、内分泌性眼障害、網膜ブドウ膜炎、脈絡網膜炎、自己免疫性肝臓病学的障害、線維筋痛、多発性内分泌不全、シュミット症候群、副腎炎、胃萎縮、初老性痴呆、自己免疫性脱髄症及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシーなどの脱髄症、ドレスラー症候群、円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ｇｒｅａｔａ）、完全脱毛症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道蠕動運動低下、強指症、及び毛細血管拡張症）、例えば抗精子抗体による男性及び女性の自己免疫性不妊症、混合性結合組織病、シャーガス病、リウマチ熱、反復流産、農夫肺、多形性紅斑、心切開術後症候群、クッシング症候群、愛鳥家肺、アレルギー性肉芽腫性脈管炎、良性リンパ球性脈管炎、アルポート症候群、アレルギー性肺胞炎及び線維化性肺胞炎などの肺胞炎、間質性肺疾患、輸血反応、ハンセン病、マラリア熱、寄生虫症、例えばリーシュマニア症、キパノシミアシス（ｋｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ）、住血吸虫症、回虫症、アスペルギルス症、サンプター症候群、カプラン症候群、デング熱、心内膜炎、心内膜心筋線維症、びまん性間質性肺線維症、間質性肺線維症、肺線維症、特発性肺線維症、膵嚢胞性線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、胎児赤芽球症、好酸性筋膜炎（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ  ｆａｃｉｉｔｉｓ）、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア（ｆｌａｒｉａｓｉｓ）、毛様体炎、慢性毛様体炎、ヘテロ慢性毛様体炎、虹彩毛様体炎（急性又は慢性）、又はフックス毛様体炎（Ｆｕｃｈ’ｓ  ｃｙｃｌｉｔｉｓ）、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、ＳＣＩＤ、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エコーウイルス感染症、敗血症、内毒血症、膵炎、甲状腺中毒症（ｔｈｙｒｏｘｉｃｏｓｉｓ）、パルボウイルス感染、風疹ウイルス感染、ワクチン接種後症候群、先天性風疹感染、エプスタイン・バーウイルス感染、耳下腺炎、エヴァン症候群、自己免疫性性腺機能不全、シドナム舞踏病、レンサ球菌感染後腎炎、閉塞性血栓性血管炎（ｔｈｒｏｍｂｏａｎｇｉｔｉｓ  ｕｂｉｔｅｒａｎｓ）、甲状腺中毒症、脊髄癆、脈絡膜炎、ｇｉａｎＴ細胞多発筋痛、慢性過敏性肺炎、乾性角結膜炎、流行性角結膜炎、特発性腎炎症候群、微小病変症、良性家族性及び虚血再潅流障害、移植臓器再潅流、網膜自己免疫病、関節炎症、気管支炎、慢性閉塞性気道／肺疾患、珪肺症、アフタ症、アフタ性口内炎、動脈硬化性障害、アスペルミオジェネース（ａｓｐｅｒｎｉｏｇｅｎｅｓｅ）、自己免疫性溶血、ベック病、クリオグロブリン血症、デュピュイトラン拘縮、水晶体過敏性眼内炎、腸炎アレルギー、癩性結節性紅斑、特発顔面神経麻痺、慢性
疲労症候群、リウマチ性熱、ハンマンリッチ病、感音性（ｓｅｎｓｏｎｅｕｒａｌ）難聴、血色素尿症発作（ｈａｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｔｉｃａ）、性機能低下、回腸炎領域（ｉｌｅｉｔｉｓ  ｒｅｇｉｏｎａｌｉｓ）、白血球減少症、単核球症感染症、横断性脊髄炎（ｔｒａｖｅｒｓｅ  ｍｙｅｌｉｔｉｓ）、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感神経眼炎（ｏｐｈｔｈａｌｍｉａ  ｓｙｍｐｈａｔｉｃａ）、肉芽腫性精巣炎、膵炎、急性多発神経根炎、壊疽性膿皮症、Ｑｕｅｒｖａｉｎ甲状腺炎、後天性脾臓萎縮、非悪性胸腺腫、白斑、毒素ショック症候群、食中毒、Ｔ細胞の浸潤に関与する疾病、白血球接着不全症、サイトカイン及びＴリンパ球により媒介される急性及び遅延型過敏症に関連する免疫応答、白血球漏出に関与する疾患、多臓器損傷症候群、抗原抗体複合体媒介性疾患、抗糸球体基底膜疾患、アレルギー性神経炎、自己免疫性多内分泌症、卵巣炎、原発性粘液水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、交感性眼炎、リウマチ性疾患、混合性結合組織病、ネフローゼ症候群、膵島炎、多内分泌不全、Ｉ型自己免疫性多発内分泌腺症候群、成人発症型特発性副甲状腺機能低下症（ＡＯＩＨ）、心筋症、例えば拡張型心筋症、後天性表皮水疱症（ＥＢＡ）、ヘモクロマトーシス、心筋炎、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、化膿性又は非化膿性副鼻腔炎、急性又は慢性副鼻腔炎、節骨、前頭、上顎骨、又は蝶形骨の副鼻腔炎、好酸性関連疾患、例えば好酸球増加症、肺浸潤好酸球増加症、好酸球増加筋痛症候群、レフレル症候群、慢性好酸球性肺炎、熱帯性好酸球増多性肺疾患、気管支肺炎アスペルギルス症、アスペルギローマ、又は好酸球を含有する肉芽腫、アナフィラキシー、血清反応陰性脊椎関節炎、多腺性自己免疫症候群、硬化性胆管炎、強膜、上強膜、慢性皮膚粘膜カンジダ症、ブルトン症候群、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、毛細管拡張性失調症症候群、脈管拡張症、コラーゲン病に関連した自己免疫障害、リウマチ、神経系疾患、リンパ節炎、血圧応答の減少、血管機能不全、組織傷害、心血管虚血、痛覚過敏症、腎虚血、脳虚血、及び血管新生、アレルギー性過敏症障害、糸球体腎炎、再潅流障害、虚血性再潅流障害、心筋又は他の組織の再潅流障害を伴う疾患、リンパ腫の気管気管支炎、炎症性皮膚病、急性炎症性要素を伴う皮膚病、多臓器不全、水疱性疾患、腎皮質壊死、急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性疾患、眼及び眼窩の炎症性疾患、顆粒球輸血関連性症候群、サイトカインに誘導される毒性、ナルコレプシー、急性の重度の炎症、慢性難治性炎症、腎盂炎、動脈内過形成、消化性潰瘍、弁膜炎、気腫、円形脱毛症、脂肪組織炎症／ＩＩ型糖尿病、肥満症関連性脂肪組織炎症／インスリン抵抗性、及び子宮内膜症。
【００８３】
幾つかの実施形態において、自己免疫障害又は疾患は、限定されないが、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、糖尿病前症、移植拒絶反応、多発性硬化症、多発性硬化症関連疾患、早期卵巣機能不全、強皮症、シェーグレン病／症候群、狼瘡、白斑、脱毛症（禿頭症）、多腺不全、グレーヴス病、甲状腺機能不全、多発性筋炎（ｐｏｌｙｍｙｏｓｉｔｉｔｉｓ）、天疱瘡、クローン病、大腸炎、自己免疫性肝炎、下垂体前葉機能低下症、心筋炎、アジソン病、自己免疫性皮膚病、ブドウ膜炎、悪性貧血、副甲状腺機能低下症、及び／又はリウマチ性関節炎を含み得る。対象の他の指標は、限定されないが、喘息、アレルギー性喘息、原発性胆汁性肝硬変、硬変症、視神経脊髄炎スペクトル障害（デビック病、視神経脊髄型多発性硬化症（ＯＳＭＳ））、尋常性天疱瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリトマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、乾癬、自己免疫性心筋症、特発性拡張型心筋症（ＩＤＣＭ）、重症筋無力症、ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、免疫媒介性筋障害、前立腺癌、抗リン脂質抗体症候群（ＡＮＣＡ＋）、アテローム性動脈硬化症、皮膚筋炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、脊髄損傷、外傷、たばこにより誘発される肺破壊、ＡＮＣＡ関連性脈管炎、乾癬、硬化性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、及び中枢神経系と末梢神経系の疾患を含む。
【００８４】
幾つかの実施形態において、自己免疫障害又は疾患は、限定されないが、糖尿病、多発性硬化症、セリアック病、原発性胆汁性肝硬変、天疱瘡、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、視神経脊髄炎スペクトル障害、関節炎（リウマチ性関節炎を含む）、アレルギー性喘息、炎症性腸疾患（クローン病と潰瘍性大腸炎を含む）、全身性エリトマトーデス、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患、気腫、乾癬、自己免疫性肝炎、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、強皮症、抗リン脂質抗体症候群、ＡＮＣＡ関連性脈管炎、及びスティフ・マン症候群を含み得る。
【００８５】
本明細書で使用されるように、用語「脂肪組織炎症／ＩＩ型糖尿病」は、ＩＩ型糖尿病に悩む被験体により示された脂肪組織炎症を指す。脂肪組織炎症は、被験体のインスリン抵抗性の発達に寄与している。
【００８６】
本明細書で使用されるように、用語「肥満症関連性脂肪組織炎症／インスリン抵抗性」は、肥満症に悩む被験体により示された脂肪組織炎症を指す。脂肪組織炎症は、被験体のインスリン抵抗性に寄与しており、これにより、脂肪組織炎症がＩＩ型糖尿病の病体形成を結果としてもたらす可能性が増大する。
【００８７】
本明細書で使用されるように、用語「正準配列」は、本開示又は現存の分野における更なるガイダンスが存在しない状態で、アミノ酸を番号付けするための参照として使用される、タンパク質配列を指す。当業者に明白なように、抗原フラグメントの終点は、フラグメントがマッピングされた参照配列により変動し得る。故に、他に具体的に明言されない限り、フラグメントの識別子はおよその終点であることを理解されたい。
【００８８】
本明細書で使用されるように、「ＰＰＩ」は、名称「プレプロインスリン」、即ち生物学的に活性な内分泌ホルモンインスリンに対して生物学的に不活性な前駆体、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。アイソフォームＰＰＩの正準配列は、長さが１１０のアミノ酸である：
ＭＡＬＷＭＲＬＬＰＬ  ＬＡＬＬＡＬＷＧＰＤ  ＰＡＡＡＦＶＮＱＨＬ  ＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹ  ＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹ  ＴＰＫＴＲＲＥＡＥＤ  ＬＱＶＧＱＶＥＬＧＧ  ＧＰＧＡＧＳＬＱＰＬ  ＡＬＥＧＳＬＱＫＲＧ  ＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣ  ＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ．
【００８９】
本明細書で使用されるように、「ＩＧＲＰ」は、名称「膵島特異的グルコース−６−ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質」又は「グルコース−６−ホスファターゼ−２、即ち自己免疫性１型糖尿病のための主要な自己抗原、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体およびそのフラグメントを指す。ＩＧＲＰの正準配列は、長さが３５５のアミノ酸である：
ＭＤＦＬＨＲＮＧＶＬＩＩＱＨＬＱＫＤＹＲＡＹＹＴＦＬＮＦＭＳＮＶＧＤＰＲＮＩＦＦＩＹＦＰＬＣＦＱＦＮＱＴＶＧＴＫＭＩＷＶＡＶＩＧＤＷＬＮＬＩＦＫＷＩＬＦＧＨＲＰＹＷＷＶＱＥＴＱＩＹＰＮＨＳＳＰＣＬＥＱＦＰＴＴＣＥＴＧＰＧＳＰＳＧＨＡＭＧＡＳＣＶＷＹＶＭＶＴＡＡＬＳＨＴＶＣＧＭＤＫＦＳＩＴＬＨＲＬＴＷＳＦＬＷＳＶＦＷＬＩＱＩＳＶＣＩＳＲＶＦＩＡＴＨＦＰＨＱＶＩＬＧＶＩＧＧＭＬＶＡＥＡＦＥＨＴＰＧＩＱＴＡＳＬＧＴＹＬＫＴＮＬＦＬＦＬＦＡＶＧＦＹＬＬＬＲＶＬＮＩＤＬＬＷＳＶＰＩＡＫＫＷＣＡＮＰＤＷＩＨＩＤＴＴＰＦＡＧＬＶＲＮＬＧＶＬＦＧＬＧＦＡＩＮＳＥＭＦＬＬＳＣＲＧＧＮＮＹＴＬＳＦＲＬＬＣＡＬＴＳＬＴＩＬＱＬＹＨＦＬＱＩ、ＰＴＨＥＥＨＬＦＹＶＬＳＦＣＫＳＡＳＩＰＬＴＶＶＡＦＩＰＹＳＶＨＭＬＭＫＱＳＧＫＫＳＱ。
【００９０】
本明細書で使用されるように、「ＧＡＤ」は、名称「グルタミン酸デカルボキシラーゼ」、即ち糖尿病関連性抗原、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＧＡＤは随意に、ＧＡＤ１、ＧＡＤ２、ＧＡＤ６５、ＧＡＤ６７、又は他の糖尿病関連グルタミン酸デカルボキシラーゼを指す場合もある。アイソフォームＧＡＤ２の正準配列は、長さが５８５のアミノ酸であり、以下のとおり本明細書に開示されている：
ＭＡＳＰＧＳＧＦＷＳ  ＦＧＳＥＤＧＳＧＤＳ  ＥＮＰＧＴＡＲＡＷＣ  ＱＶＡＱＫＦＴＧＧＩ  ＧＮＫＬＣＡＬＬＹＧ  ＤＡＥＫＰＡＥＳＧＧＳＱＰＰＲＡＡＡＲＫ  ＡＡＣＡＣＤＱＫＰＣ  ＳＣＳＫＶＤＶＮＹＡ  ＦＬＨＡＴＤＬＬＰＡ  ＣＤＧＥＲＰＴＬＡＦ  ＬＱＤＶＭＮＩＬＬＱＹＶＶＫＳＦＤＲＳＴ  ＫＶＩＤＦＨＹＰＮＥ  ＬＬＱＥＹＮＷＥＬＡ  ＤＱＰＱＮＬＥＥＩＬ  ＭＨＣＱＴＴＬＫＹＡ  ＩＫＴＧＨＰＲＹＦＮＱＬＳＴＧＬＤＭＶＧ  ＬＡＡＤＷＬＴＳＴＡ  ＮＴＮＭＦＴＹＥＩＡ  ＰＶＦＶＬＬＥＹＶＴ  ＬＫＫＭＲＥＩＩＧＷ  ＰＧＧＳＧＤＧＩＦＳＰＧＧＡＩＳＮＭＹＡ  ＭＭＩＡＲＦＫＭＦＰ  ＥＶＫＥＫＧＭＡＡＬ  ＰＲＬＩＡＦＴＳＥＨ  ＳＨＦＳＬＫＫＧＡＡ  ＡＬＧＩＧＴＤＳＶＩＬＩＫＣＤＥＲＧＫＭ  ＩＰＳＤＬＥＲＲＩＬ  ＥＡＫＱＫＧＦＶＰＦ  ＬＶＳＡＴＡＧＴＴＶ  ＹＧＡＦＤＰＬＬＡＶ  ＡＤＩＣＫＫＹＫＩＷＭＨＶＤＡＡＷＧＧＧ  ＬＬＭＳＲＫＨＫＷＫ  ＬＳＧＶＥＲＡＮＳＶ  ＴＷＮＰＨＫＭＭＧＶ  ＰＬＱＣＳＡＬＬＶＲ  ＥＥＧＬＭＱＮＣＮＱＭＨＡＳＹＬＦＱＱＤ  ＫＨＹＤＬＳＹＤＴＧ  ＤＫＡＬＱＣＧＲＨＶ  ＤＶＦＫＬＷＬＭＷＲ  ＡＫＧＴＴＧＦＥＡＨ  ＶＤＫＣＬＥＬＡＥＹＬＹＮＩＩＫＮＲＥＧ  ＹＥＭＶＦＤＧＫＰＱ  ＨＴＮＶＣＦＷＹＩＰ  ＰＳＬＲＴＬＥＤＮＥ  ＥＲＭＳＲＬＳＫＶＡ  ＰＶＩＫＡＲＭＭＥＹＧＴＴＭＶＳＹＱＰＬ  ＧＤＫＶＮＦＦＲＭＶ  ＩＳＮＰＡＡＴＨＱＤ  ＩＤＦＬＩＥＥＩＥＲ  ＬＧＱＤＬ．
【００９１】
本明細書で使用されるように、「ペリフェリン（ｐｅｒｉｐｈｅｒｉｎ）」は、その名称、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ４１２１９に関連する、ヒトペリフェリンの限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＳＨＨＰＳＧＬＲＡＧＦＳＳＴＳＹＲＲＴＦＧＰＰＰＳＬＳＰＧＡＦＳＹＳＳＳＳＲＦＳＳＳＲＬＬＧＳＡＳＰＳＳＳＶＲＬＧＳＦ  ＲＳＰＲＡＧＡＧＡＬＬＲＬＰＳＥＲＬＤＦＳＭＡＥＡＬＮＱＥＦＬＡＴＲＳＮＥＫＱＥＬＱＥＬＮＤＲＦＡＮＦＩＥＫＶＲＦＬＥＱＱＮＡＡＬＲＧＥＬＳＱＡＲＧＱＥＰＡＲＡＤＱＬＣＱＱＥＬＲＥＬＲＲＥＬＥＬＬＧＲＥＲＤＲＶＱＶＥＲＤＧＬＡＥＤＬＡＡＬＫＱＲＬＥＥＥＴＲＫＲＥＤＡＥＨＮＬＶＬＦＲＫＤＶＤＤＡＴＬＳＲＬＥＬＥＲＫＩＥＳＬＭＤＥＩＥＦＬＫＫＬＨＥＥＥＬＲＤＬＱＶＳＶＥＳＱＱＶＱＱＶＥＶＥＡＴＶＫＰＥＬＴＡＡＬＲＤＩＲＡＱＹＥＳＩＡＡＫＮＬＱＥＡＥＥＷＹＫＳＫＹＡＤＬＳＤＡＡＮＲＮＨＥＡＬＲＱＡＫＱＥＭＮＥＳＲＲＱＩＱＳＬＴＣＥＶＤＧＬＲＧＴＮＥＡＬＬＲＱＬＲＥＬＥＥＱＦＡＬＥＡＧＧＹＱＡＧＡＡＲＬＥＥＥＬＲＱＬＫＥＥＭＡＲＨＬＲＥＹＱＥＬＬＮＶＫＭＡＬＤＩＥＩＡＴＹＲＫＬＬＥＧＥＥＳＲＩＳＶＰＶＨＳＦＡＳＬＮＩＫＴＴＶＰＥＶＥＰＰＱＤＳＨＳＲＫＴＶＬＩＫＴＩＥＴＲＮＧＥＶＶＴＥＳＱＫＥＱＲＳＥＬＤＫＳＳＡＨＳＹ．
【００９２】
本明細書で使用されるように、「ａＧｌｉａ」は、小麦ファミリー又は別のセリアック（ｃｅｌｉａｃ）関連アレルゲンのメンバーに由来する名称「アルファ／ベータ−グリアジン」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＣＡＡ１０２５７．１に関連する、小麦において発現されるアルファ−グリアジンの限定されない典型的な配列は、次のとおりである：
ＭＫＴＦＬＩＬＡＬＬＡＩＶＡＴＴＡＴＴＡＶＲＶＰＶＰＱＬＱＰＱＮＰＳＱＱＱＰＱＥＱＶＰＬＶＱＱＱＱＦＬＧＱＱＱＰＦ  ＰＰＱＱＰＹＰＱＰＱＰＦＰＳＱＱＰＹＬＱＬＱＰＦＰＱＰＱＬＰＹＳＱＰＱＰＦＲＰＱＱＰＹＰＱＰＱＰＱＹＳＱＰＱＱＰＩＳＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＩＬＱＱＩ  ＬＱＱＱＬＩＰＣＭＤＶＶＬＱＱＨＮＩＡＨＧＲＳＱＶＬＱＱＳＴ  ＹＱＬＬＱＥＬＣＣＱＨＬＷＱＩＰＥＱＳＱＣＱＡＩＨＫＶＶＨＡＩＩＬＨＱＱＱＫＱＱＱＱＰＳＳＱＶＳＦＱＱＰＬＱＱＹＰＬＧＱＧＳＦＲＰＳＱＱＮＰＱＡＱＧＳＶＱＰＱＱＬＰＱＦＥＥＩＲＮＬＡＬＱＴＬＰＡＭＣＮＶＹＩＰＰＹＣＴＩＴＰＦＧＩＦＧＴＮ．
【００９３】
小麦において発現されるアルファ−グリアジンの別の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＶＲＶＰＶＰＱＬＱＰＱＮＰＳＱＱＱＰＱＥＱＶＰＬＶＱＱＱＱＦＬＧＱＱＱＰＦＰＰＱＱＰＹＰＱＰＱＰＦＰＳＱＱＰＹＬＱＬＱＰＦＰＱＰＱＬＰＹＳＱＰＱＰＦＲＰＱＱＰＹＰＱＰＱＰＱＹＳＱＰＱＱＰＩＳＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＱＩＬＱＱＩＬＱＱＱＬＩＰＣＭＤＶＶＬＱＱＨＮＩＡＨＧＲＳＱＶＬＱＱＳＴＹＱＬＬＱＥＬＣＣＱＨＬＷＱＩＰＥＱＳＱＣＱＡＩＨＫＶＶＨＡＩＩＬＨＱＱＱＫＱＱＱＱＰＳＳＱＶＳＦＱＱＰＬＱＱＹＰＬＧＱＧＳＦＲＰＳＱＱＮＰＱＡＱＧＳＶＱＰＱＱＬＰＱＦＥＥＩＲＮＬＡＬＱＴＬＰＡＭＣＮＶＹＩＰＰＹＣＴＩＴＰＦＧＩＦＧＴＮ．
【００９４】
本明細書で使用されるように、「ＰＤＣ−Ｅ２」は、名称「ジヒドロリポアミドＳ−アセチルトランスフェラーゼ」又は「ＤＬＡＴ」、即ち原発性胆汁性肝硬変症の自己抗原、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＰＤＣ−Ｅ２の正準配列は、長さが６４７のアミノ酸であり、以下のとおり本明細書に開示されている：
ＭＷＲＶＣＡＲＲＡＱ  ＮＶＡＰＷＡＧＬＥＡ  ＲＷＴＡＬＱＥＶＰＧ  ＴＰＲＶＴＳＲＳＧＰ  ＡＰＡＲＲＮＳＶＴＴ  ＧＹＧＧＶＲＡＬＣＧＷＴＰＳＳＧＡＴＰＲ  ＮＲＬＬＬＱＬＬＧＳ  ＰＧＲＲＹＹＳＬＰＰ  ＨＱＫＶＰＬＰＳＬＳ  ＰＴＭＱＡＧＴＩＡＲ  ＷＥＫＫＥＧＤＫＩＮ  ＥＧＤＬＩＡＥＶＥＴ  ＤＫＡＴＶＧＦＥＳＬ  ＥＥＣＹＭＡＫＩＬＶ  ＡＥＧＴＲＤＶＰＩＧ  ＡＩＩＣＩＴＶＧＫＰ  ＥＤＩＥＡＦＫＮＹＴＬＤＳＳＡＡＰＴＰＱ  ＡＡＰＡＰＴＰＡＡＴ  ＡＳＰＰＴＰＳＡＱＡ  ＰＧＳＳＹＰＰＨＭＱ  ＶＬＬＰＡＬＳＰＴＭ  ＴＭＧＴＶＱＲＷＥＫＫＶＧＥＫＬＳＥＧＤ  ＬＬＡＥＩＥＴＤＫＡ  ＴＩＧＦＥＶＱＥＥＧ  ＹＬＡＫＩＬＶＰＥＧ  ＴＲＤＶＰＬＧＴＰＬ  ＣＩＩＶＥＫＥＡＤＩＳＡＦＡＤＹＲＰＴＥ  ＶＴＤＬＫＰＱＶＰＰ  ＰＴＰＰＰＶＡＡＶＰ  ＰＴＰＱＰＬＡＰＴＰ  ＳＡＰＣＰＡＴＰＡＧ  ＰＫＧＲＶＦＶＳＰＬＡＫＫＬＡＶＥＫＧＩ  ＤＬＴＱＶＫＧＴＧＰ  ＤＧＲＩＴＫＫＤＩＤ  ＳＦＶＰＳＫＶＡＰＡ  ＰＡＡＶＶＰＰＴＧＰ  ＧＭＡＰＶＰＴＧＶＦＴＤＩＰＩＳＮＩＲＲ  ＶＩＡＱＲＬＭＱＳＫ  ＱＴＩＰＨＹＹＬＳＩ  ＤＶＮＭＧＥＶＬＬＶ  ＲＫＥＬＮＫＩＬＥＧ  ＲＳＫＩＳＶＮＤＦＩＩＫＡＳＡＬＡＣＬＫ  ＶＰＥＡＮＳＳＷＭＤ  ＴＶＩＲＱＮＨＶＶＤ  ＶＳＶＡＶＳＴＰＡＧ  ＬＩＴＰＩＶＦＮＡＨ  ＩＫＧＶＥＴＩＡＮＤＶＶＳＬＡＴＫＡＲＥ  ＧＫＬＱＰＨＥＦＱＧ  ＧＴＦＴＩＳＮＬＧＭ  ＦＧＩＫＮＦＳＡＩＩ  ＮＰＰＱＡＣＩＬＡＩ  ＧＡＳＥＤＫＬＶＰＡＤＮＥＫＧＦＤＶＡＳ  ＭＭＳＶＴＬＳＣＤＨ  ＲＶＶＤＧＡＶＧＡＱ  ＷＬＡＥＦＲＫＹＬＥ  ＫＰＩＴＭＬＬ．
【００９５】
本明細書で使用されるように、「インスリン」は、その名称、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ０１３０８に関連する、ヒトインスリンの限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＡＬＷＭＲＬＬＰＬＬＡＬＬＡＬＷＧＰＤＰＡＡＡＦＶＮＱＨＬＣＧＳＨＬＶＥＡＬＹＬＶＣＧＥＲＧＦＦＹＴＰＫＴＲＲＥＡＥＤＬＱＶＧＱＶＥＬＧＧＧＰＧＡＧＳＬＱＰＬＡＬＥＧＳＬＱＫＲＧＩＶＥＱＣＣＴＳＩＣＳＬＹＱＬＥＮＹＣＮ．
【００９６】
本明細書で使用されるように、「ＤＧ１ＥＣ２」は、名称「デスモグレイン１（ｄｅｓｍｏｓｏｍａｌ  ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  １）」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＤＧ１ＥＣ２の正準配列は、長さが１０５４のアミノ酸であり、以下のとおり本明細書に開示されている：
ＭＮＷＨＦＬＲＴＡＴ  ＶＬＬＩＦＬＶＶＶＥ  ＩＮＳＥＦＲＩＱＶＲ  ＤＹＮＴＫＮＧＴＩＫ  ＷＨＳＩＲＲＱＫＲＥ  ＷＩＫＦＡＡＡＣＲＥＧＥＤＮＳＫＲＮＰＩ  ＡＫＩＨＳＤＣＡＡＮ  ＱＱＶＴＹＲＩＳＧＶ  ＧＩＤＱＰＰＹＧＩＦ  ＩＩＮＱＫＴＧＥＩＮ  ＩＴＳＩＶＤＲＥＩＴＰＦＦＩＩＹＣＲＡＬ  ＮＳＬＧＱＤＬＥＲＰ  ＬＥＬＲＶＲＶＬＤＩ  ＮＤＮＰＰＶＦＳＭＳ  ＴＦＶＧＱＩＥＥＮＳ  ＮＡＮＴＬＶＭＲＬＮＡＴＧＡＤＥＰＮＮＬ  ＮＳＫＩＡＦＫＩＩＲ  ＱＥＰＳＤＳＰＭＦＩ  ＩＮＲＮＴＧＥＩＲＴ  ＭＮＮＦＬＤＲＥＱＹ  ＳＱＹＳＬＡＶＲＧＳＤＲＤＧＧＡＤＧＭＳ  ＡＥＣＥＣＮＩＫＩＬ  ＤＶＮＤＮＩＰＹＭＥ  ＰＳＳＨＭＶＲＩＥＥ  ＮＡＬＳＱＮＬＶＥＩ  ＲＶＩＤＬＤＥＥＦＳＡＮＷＭＡＶＩＦＦＩ  ＳＧＮＥＧＧＷＦＤＩ  ＥＭＮＥＲＴＮＶＧＩ  ＬＫＶＩＫＰＬＤＹＥ  ＡＶＱＮＬＱＬＳＬＧ  ＶＲＮＫＡＤＦＨＨＳＩＭＳＱＹＫＶＴＡＴ  ＡＩＳＶＴＶＬＮＶＩ  ＥＧＳＶＦＲＰＧＳＫ  ＴＹＶＶＲＳＤＭＧＱ  ＮＹＫＶＧＤＦＶＡＴ  ＤＬＤＴＧＬＡＳＴＴＶＲＹＶＭＧＮＮＰＡ  ＮＬＬＮＶＤＳＫＴＧ  ＶＩＴＬＲＮＫＶＴＭ  ＥＱＹＥＭＬＮＧＫＹ  ＱＧＴＩＬＳＩＤＤＡ  ＬＱＲＴＣＴＧＴＩＮＩＤＬＱＧＳＧＷＥＫ  ＤＳＥＫＶＴＳＳＱＮ  ＳＧＳＳＴＧＤＳＳＧ  ＧＴＧＧＧＧＲＥＮＰ  ＳＥＧＤＴＴＴＮＴＧ  ＧＫＴＳＴＤＹＥＤＧＥＴＱＴＱＳＮＮＮＨ  ＱＥＬＧＳＮＮＬＳＤ  ＮＶＨＦＧＰＡＧＩＧ  ＬＬＩＭＧＦＬＶＬＧ  ＬＶＰＦＬＬＭＣＣＤ  ＣＧＧＡＰＧＡＧＡＧＦＥＰＶＰＥＣＳＤＧ  ＡＩＨＳＷＡＶＥＧＰ  ＱＰＬＰＴＤＡＴＴＶ  ＣＶＰＰＩＰＳＮＮＡ  ＮＶＩＥＣＩＤＴＳＧ  ＶＹＴＮＥＹＧＧＲＥＭＱＤＬＧＧＧＥＲＴ  ＴＧＦＥＬＴＥＧＶＫ  ＴＳＧＶＰＥＩＣＱＥ  ＹＳＧＴＬＲＲＮＳＭ  ＲＥＣＲＥＧＧＬＮＭ  ＮＦＭＥＳＹＦＣＱＫＡＹＡＹＡＤＥＤＥＧ  ＲＰＳＮＤＣＬＬＩＹ  ＤＩＥＧＶＧＳＰＡＧ  ＳＶＧＣＣＳＦＩＧＥ  ＤＬＤＤＳＦＬＤＴＬ  ＧＰＫＦＫＫＬＡＤＩＳＬＧＫＥＶＥＰＤＰ  ＳＷＰＰＥＳＴＥＰＩ  ＣＰＱＱＧＴＥＰＩＩ  ＧＧＨＰＰＩＳＰＨＦ  ＧＴＴＴＶＩＳＥＮＴ  ＹＰＳＧＰＧＶＱＨＰＭＰＩＰＤＰＬＧＹＧ  ＮＶＴＶＴＥＳＹＴＴ  ＳＧＴＬＫＰＴＶＨＶ  ＨＤＮＲＨＡＳＮＶＶ  ＶＴＥＲＶＶＧＰＩＳ  ＧＴＤＬＨＧＭＬＥＭＰＤＬＲＤＧＳＮＶＩ．
【００９７】
本明細書で使用されるように、「ＤＧ３」は、名称「デスモグレイン３」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ３２９２６−１に関連する、ヒトデスモグレイン３の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＭＧＬＦＰＲＴＴＧＡＬＡＩＦＶＶＶＩＬＶＨＧＥＬＲＩＥＴＫＧＱＹＤＥＥＥＭＴＭＱＱＡＫＲＲＱＫＲＥＷＶＫＦＡＫＰＣＲＥＧＥＤＮＳＫＲＮＰＩＡＫＩＴＳＤＹＱＡＴＱＫＩＴＹＲＩＳＧＶＧＩＤＱＰＰＦＧＩＦＶＶＤＫＮＴＧＤＩＮＩＴＡＩＶＤＲＥＥＴＰＳＦＬＩＴＣＲＡＬＮＡＱＧＬＤＶＥＫＰＬＩＬＴＶＫＩＬＤＩＮＤＮＰＰＶＦＳＱＱＩＦＭＧＥＩＥＥＮＳＡＳＮＳＬＶＭＩＬＮＡＴＤＡＤＥＰＮＨＬＮＳＫＩＡＦＫＩＶＳＱＥＰＡＧＴＰＭＦＬＬＳＲＮＴＧＥＶＲＴＬＴＮＳＬＤＲＥＱＡＳＳＹＲＬＶＶＳＧＡＤＫＤＧＥＧＬＳＴＱＣＥＣＮＩＫＶＫＤＶＮＤＮＦＰＭＦＲＤＳＱＹＳＡＲＩＥＥＮＩＬＳＳＥＬＬＲＦＱＶＴＤＬＤＥＥＹＴＤＮＷＬＡＶＹＦＦＴＳＧＮＥＧＮＷＦＥＩＱＴＤＰＲＴＮＥＧＩＬＫＶＶＫＡＬＤＹＥＱＬＱＳＶＫＬＳＩＡＶＫＮＫＡＥＦＨＱＳＶＩＳＲＹＲＶＱＳＴＰＶＴＩＱＶＩＮＶＲＥＧＩＡＦＲＰＡＳＫＴＦＴＶＱＫＧＩＳＳＫＫＬＶＤＹＩＬＧＴＹＱＡＩＤＥＤＴＮＫＡＡＳＮＶＫＹＶＭＧＲＮＤＧＧＹＬＭＩＤＳＫＴＡＥＩＫＦＶＫＮＭＮＲＤＳＴＦＩＶＮＫＴＩＴＡＥＶＬＡＩＤＥＹＴＧＫＴＳＴＧＴＶＹＶＲＶＰＤＦＮＤＮＣＰＴＡＶＬＥＫＤＡＶＣＳＳＳＰＳＶＶＶＳＡＲＴＬＮＮＲＹＴＧＰＹＴＦＡＬＥＤＱＰＶＫＬＰＡＶＷＳＩＴＴＬＮＡＴＳＡＬＬＲＡＱＥＱＩＰＰＧＶＹＨＩＳＬＶＬＴＤＳＱＮＮＲＣＥＭＰＲＳＬＴＬＥＶＣＱＣＤＮＲＧＩＣＧＴＳＹＰＴＴＳＰＧＴＲＹＧＲＰＨＳＧＲＬＧＰＡＡＩＧＬＬＬＬＧＬＬＬＬＬＬＡＰＬＬＬＬＴＣＤＣＧＡＧＳＴＧＧＶＴＧＧＦＩＰＶＰＤＧＳＥＧＴＩＨＱＷＧＩＥＧＡＨＰＥＤＫＥＩＴＮＩＣＶＰＰＶＴＡＮＧＡＤＦＭＥＳＳＥＶＣＴＮＴＹＡＲＧＴＡＶＥＧＴＳＧＭＥＭＴＴＫＬＧＡＡＴＥＳＧＧＡＡＧＦＡＴＧＴＶＳＧＡＡＳＧＦＧＡＡＴＧＶＧＩＣＳＳＧＱＳＧＴＭＲＴＲＨＳＴＧＧＴＮＫＤＹＡＤＧＡＩＳＭＮＦＬＤＳＹＦＳＱＫＡＦＡＣＡＥＥＤＤＧＱＥＡＮＤＣＬＬＩＹＤＮＥＧＡＤＡＴＧＳＰＶＧＳＶＧＣＣＳＦＩＡＤＤＬＤＤＳＦＬＤＳＬＧＰＫＦＫＫＬＡＥＩＳＬＧＶＤＧＥＧＫＥＶＱＰＰＳＫＤＳＧＹＧＩＥＳＣＧＨＰＩＥＶＱＱＴＧＦＶＫＣＱＴＬＳＧＳＱＧＡＳＡＬＳＴＳＧＳＶＱＰＡＶＳＩＰＤＰＬＱＨＧＮＹＬＶＴＥＴＹＳＡＳＧＳＬＶＱＰＳＴＡＧＦＤＰＬＬＴＱＮＶＩＶＴＥＲＶＩＣＰＩＳＳＶＰＧＮＬＡＧＰＴＱＬＲＧＳＨＴＭＬＣＴＥＤＰＣＳＲＬＩ．
【００９８】
本明細書で使用されるように、「ＡＱＰ４」は、水を細胞膜に通す必須の膜タンパク質のアクアポリンファミリーに属し且つ視神経脊髄炎スペクトル障害の原発性自己免疫性標的である名称「アクアポリン４」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＡＱＰ４の正準配列は、長さが３２３のアミノ酸であり、以下のとおり本明細書に開示されている：
ＭＳＤＲＰＴＡＲＲＷＧＫＣＧＰＬＣＴＲＥＮＩＭＶＡＦＫＧＶＷＴＱＡＦＷＫＡＶＴＡＥＦＬＡＭＬＩＦＶＬＬＳＬＧＳＴＩＮＷＧＧＴＥＫＰＬＰＶＤＭＶＬＩＳＬＣＦＧＬＳＩＡＴＭＶＱＣＦＧＨＩＳＧＧＨＩＮＰＡＶＴＶＡＭＶＣＴＲＫＩＳＩＡＫＳＶＦＹＩＡＡＱＣＬＧＡＩＩＧＡＧＩＬＹＬＶＴＰＰＳＶＶＧＧＬＧＶＴＭＶＨＧＮＬＴＡＧＨＧＬＬＶＥＬＩＩＴＦＱＬＶＦＴＩＦＡＳＣＤＳＫＲＴＤＶＴＧＳＩＡＬＡＩＧＦＳＶＡＩＧＨＬＦＡＩＮＹＴＧＡＳＭＮＰＡＲＳＦＧＰＡＶＩＭＧＮＷＥＮＨＷＩＹＷＶＧＰＩＩＧＡＶＬＡＧＧＬＹＥＹＶＦＣＰＤＶＥＦＫＲＲＦＫＥＡＦＳＫＡＡＱＱＴＫＧＳＹＭＥＶＥＤＮＲＳＱＶＥＴＤＤＬＩＬＫＰＧＶＶＨＶＩＤＶＤＲＧＥＥＫＫＧＫＤＱＳＧＥＶＬＳＳＶ．
【００９９】
本明細書で使用されるように、「ＰＬＰ」は、名称「ミエリンプロテオリピドタンパク質」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ６０２０１に関連する、ヒトミエリンプロテオリピドタンパク質の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＧＬＬＥＣＣＡＲＣＬＶＧＡＰＦＡＳＬＶＡＴＧＬＣＦＦＧＶＡＬＦＣＧＣＧＨＥＡＬＴＧＴＥＫＬＩＥＴＹＦＳＫＮＹＱＤＹＥＹＬＩＮＶＩＨＡＦＱＹＶＩＹＧＴＡＳＦＦＦＬＹＧＡＬＬＬＡＥＧＦＹＴＴＧＡＶＲＱＩＦＧＤＹＫＴＴＩＣＧＫＧＬＳＡＴＶＴＧＧＱＫＧＲＧＳＲＧＱＨＱＡＨＳＬＥＲＶＣＨＣＬＧＫＷＬＧＨＰＤＫＦＶＧＩＴＹＡＬＴＶＶＷＬＬＶＦＡＣＳＡＶＰＶＹＩＹＦＮＴＷＴＴＣＱＳＩＡＦＰＳＫＴＳＡＳＩＧＳＬＣＡＤＡＲＭＹＧＶＬＰＷＮＡＦＰＧＫＶＣＧＳＮＬＬＳＩＣＫＴＡＥＦＱＭＴＦＨＬＦＩＡＡＦＶＧＡＡＡＴＬＶＳＬＬＴＦＭＩＡＡＴＹＮＦＡＶＬＫＬＭＧＲＧＴＫＦ．
【０１００】
本明細書で使用されるように、「ＭＯＧ」は、名称「ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ１６６５３に関連する、ヒトミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＡＳＬＳＲＰＳＬＰＳＣＬＣＳＦＬＬＬＬＬＬＱＶＳＳＳＹＡＧＱＦＲＶＩＧＰＲＨＰＩＲＡＬＶＧＤＥＶＥＬＰＣＲＩＳＰＧＫＮＡＴＧＭＥＶＧＷＹＲＰＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫＤＱＤＧＤＱＡＰＥＹＲＧＲＴＥＬＬＫＤＡＩＧＥＧＫＶＴＬＲＩＲＮＶＲＦＳＤＥＧＧＦＴＣＦＦＲＤＨＳＹＱＥＥＡＡＭＥＬＫＶＥＤＰＦＹＷＶＳＰＧＶＬＶＬＬＡＶＬＰＶＬＬＬＱＩＴＶＧＬＩＦＬＣＬＱＹＲＬＲＧＫＬＲＡＥＩＥＮＬＨＲＴＦＤＰＨＦＬＲＶＰＣＷＫＩＴＬＦＶＩＶＰＶＬＧＰＬＶＡＬＩＩＣＹＮＷＬＨＲＲＬＡＧＱＦＬＥＥＬＲＮＰＦ．
【０１０１】
本明細書で使用されるように、「ＭＢＰ」は、名称「ミエリン塩基性タンパク質」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ０２６８６に関連する、ヒトミエリン塩基性タンパク質の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＧＮＨＡＧＫＲＥＬＮＡＥＫＡＳＴＮＳＥＴＮＲＧＥＳＥＫＫＲＮＬＧＥＬＳＲＴＴＳＥＤＮＥＶＦＧＥＡＤＡＮＱＮＮＧＴＳＳＱＤＴＡＶＴＤＳＫＲＴＡＤＰＫＮＡＷＱＤＡＨＰＡＤＰＧＳＲＰＨＬＩＲＬＦＳＲＤＡＰＧＲＥＤＮＴＦＫＤＲＰＳＥＳＤＥＬＱＴＩＱＥＤＳＡＡＴＳＥＳＬＤＶＭＡＳＱＫＲＰＳＱＲＨＧＳＫＹＬＡＴＡＳＴＭＤＨＡＲＨＧＦＬＰＲＨＲＤＴＧＩＬＤＳＩＧＲＦＦＧＧＤＲＧＡＰＫＲＧＳＧＫＤＳＨＨＰＡＲＴＡＨＹＧＳＬＰＱＫＳＨＧＲＴＱＤＥＮＰＶＶＨＦＦＫＮＩＶＴＰＲＴＰＰＰＳＱＧＫＧＲＧＬＳＬＳＲＦＳＷＧＡＥＧＱＲＰＧＦＧＹＧＧＲＡＳＤＹＫＳＡＨＫＧＦＫＧＶＤＡＱＧＴＬＳＫＩＦＫＬＧＧＲＤＳＲＳＧＳＰＭＡＲＲ．
【０１０２】
本明細書で使用されるように、「ＣＩＩ」は、名称「ナイーブＩＩ型コラーゲン」、即ち慢性多発性関節炎に関係する高分子量の線維性分子、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ヒトコラーゲンＩＩの限定されない典型的な共通配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＲＧＡＳＶＴＶＡＡＶＲＣＧＤＶＡＧＳＣＶＤＧＲＹＮＤＫＤＶＷＫＣＲＣＶＣＤＴＧＴＶＣＤＤＣＤＶＫＤＣＳＧＣＣＣＴＤＡＴＡＳＧＧＫＧＫＧＧＤＫＤＶＧＫＧＧＧＡＧＧＲＧＤＲＧＤＫＧＫＧＡＧＲＧＲＤＧＧＴＧＮＧＧＧＧＧＧＧＮＡＡＭＡＧＧＤＫＡＧＧＡＧＶＭＧＭＧＭＧＲＧＧＡＧＡＧＧＧＮＧＧＧＶＳＧＭＧＲＧＧＧＫＧＤＤＧＡＧＫＧＫＡＧＲＧＧＧＡＲＧＧＴＧＧＶＫＧＨＲＧＹＧＤＧＡＫＧＡＧＡＧＶＫＧＳＧＳＧＮＧＳＧＭＧＲＧＧＲＧＲＴＧＡＧＡＡＧＡＲＧＮＤＧＧＡＧＧＶＧＡＧＧＧＧＡＧＡＫＧＡＧＴＧＡＲＧＧＡＧＲＧＧＴＧＳＧＡＧＡＳＧＮＧＴＤＧＧＡＫＧＳＡＧＡＧＡＧＡＧＧＲＧＧＧＡＴＧＧＫＧＴＧＧＡＧＫＧＧＫＧＧＡＧＧＡＧＡＧＧＫＲＧＡＲＧＧＧＶＧＧＧＲＧＡＧＮＲＧＧＤＧＡＧＫＧＡＧＲＧＳＧＡＧＫＧＡＮＧＤＧＲＧＧＧＡＲＧＴＧＲＧＤＡＧＧＫＶＧＳＧＡＧＤＧＲＧＧＧＡＲＧＧＶＭＧＧＫＧＡＮＧＧＫＡＧＫＧＧＡＧＲＧＧＫＤＧＴＧＡＡＧＧＡＧＡＧＲＧＧＡＧＳＧＧＧＧＧＧＧＫＧＤＧＶＧＡＧＡＧＶＧＲＧＲＧＧＲＧＳＧＡＧＧＲＧＧＴＧＴＤＧＫＧＡＳＧＡＧＧＡＧＧＧＭＧＲＧＡＡＧＡＧＫＧＤＲＧＤＶＧＫＧＧＡＧＫＤＧＧＲＧＴＧＧＧＡＧＡＮＧＫＧＶＧＧＡＧＳＡＧＡＲＧＡＧＲＧＴＧＧＡＧＡＧＧＡＤＧＧＡＫＧＧＡＧＫＧＤＡＧＡＧＧＳＧＡＧＧＴＧＶＴＧＫＧＡＲＧＡＧＧＡＴＧＧＡＡＧＲＶＧＧＳＮＧＮＧＧＧＳＧＫＤＧＫＧＡＲＧＤＳＧＧＲＡＧＧＧＡＧＧＫＧＧＤＤＧＳＧＡＧＧＧＡＧＲＧＶＧＧＲＧＲＧＧＧＳＧＧＫＧＡＧＡＳＧＤＲＧＧＶＧＧＴＧＡＧＧＲＧＳＧＡＤＧＧＲＤＧＡＡＧＶＫＧＤＲＧＴＧＡＶＧＡＧＡＧＧＳＧＡＧＴＧＫＧＤＲＧＡＧＡＧＭＧＳＧＡＧＡＲＧＧＧＲＧＤＫＧＡＧＧＲＧＫＧＨＲＧＴＧＧＧＧＳＧＤＧＡＳＧＡＧＳＧＲＧＧＶＧＳＧＫＤＧＡＮＧＧＧＧＲＧＲＳＧＴＧＡＧＧＮＧＧＧＧＧＤＭＳＡＡＧＧＲＫＧＤＹＭＲＡＤＡＡＧＧＲＨＤＡＶＤＡＴＫＳＮＮＳＲＳＧＳＲＫＮＡＲＴＣＲＤＫＣＨＷＫＳＧＤＹＷＤＮＧＣＴＤＡＭＫＶＣＮＭＴＧＴＣＶＹＮＡＮＶＫＫＮＷＷＳＳＫＳＫＫＫＨＷＧＴＮＧＧＨＳＹＧＤＤＮＡＮＴＡＮＶＭＴＲＳＴＧＳＮＴＹＨＣＫＮＳＡＹＤＡＡＧＮＫＫＡＧＳＮＤＶＲＡＧＮＳＲＴＹＴＡＫＤＧＣＴＫＨＴＧＫＷＧＫＴＶＹＲＳＫＴＳＲＤＡＭＤＧＧＧＶＤＧＶＣ．
【０１０３】
マウスコラーゲンＩＩの別の限定されない典型的な共通配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＩＲＬＧＡＰＱＳＬ  ＶＬＬＴＬＬＩＡＡＶ  ＬＲＣＱＧＱＤＡＲＫ  ＬＧＰＫＧＱＫＧＥＰ  ＧＤＩＲＤＩＩＧＰＲ  ＧＰＰＧＰＱＧＰＡＧＥＱＧＰＲＧＤＲＧＤ  ＫＧＥＫＧＡＰＧＰＲ  ＧＲＤＧＥＰＧＴＰＧ  ＮＰＧＰＡＧＰＰＧＰ  ＰＧＰＰＧＬＳＡＧＮ  ＦＡＡＱＭＡＧＧＹＤＥＫＡＧＧＡＱＭＧＶ  ＭＱＧＰＭＧＰＭＧＰ  ＲＧＰＰＧＰＡＧＡＰ  ＧＰＱＧＦＱＧＮＰＧ  ＥＰＧＥＰＧＶＳＧＰ  ＭＧＰＲＧＰＰＧＰＡＧＫＰＧＤＤＧＥＡＧ  ＫＰＧＫＳＧＥＲＧＬ  ＰＧＰＱＧＡＲＧＦＰ  ＧＴＰＧＬＰＧＶＫＧ  ＨＲＧＹＰＧＬＤＧＡ  ＫＧＥＡＧＡＰＧＶＫＧＥＳＧＳＰＧＥＮＧ  ＳＰＧＰＭＧＰＲＧＬ  ＰＧＥＲＧＲＴＧＰＡ  ＧＡＡＧＡＲＧＮＤＧ  ＱＰＧＰＡＧＰＰＧＰ  ＶＧＰＡＧＧＰＧＦＰ  ＧＡＰＧＡＫＧＥＡＧ  ＰＴＧＡＲＧＰＥＧＡ  ＱＧＳＲＧＥＰＧＮＰ  ＧＳＰＧＰＡＧＡＳＧ  ＮＰＧＴＤＧＩＰＧＡ  ＫＧＳＡＧＡＰＧＩＡＧＡＰＧＦＰＧＰＲＧ  ＰＰＧＰＱＧＡＴＧＰ  ＬＧＰＫＧＱＡＧＥＰ  ＧＩＡＧＦＫＧＤＱＧ  ＰＫＧＥＴＧＰＡＧＰ  ＱＧＡＰＧＰＡＧＥＥＧＫＲＧＡＲＧＥＰＧ  ＧＡＧＰＩＧＰＰＧＥ  ＲＧＡＰＧＮＲＧＦＰ  ＧＱＤＧＬＡＧＰＫＧ  ＡＰＧＥＲＧＰＳＧＬ  ＴＧＰＫＧＡＮＧＤＰＧＲＰＧＥＰＧＬＰＧ  ＡＲＧＬＴＧＲＰＧＤ  ＡＧＰＱＧＫＶＧＰＳ  ＧＡＰＧＥＤＧＲＰＧ  ＰＰＧＰＱＧＡＲＧＱ  ＰＧＶＭＧＦＰＧＰＫＧＡＮＧＥＰＧＫＡＧ  ＥＫＧＬＡＧＡＰＧＬ  ＲＧＬＰＧＫＤＧＥＴ  ＧＡＡＧＰＰＧＰＳＧ  ＰＡＧＥＲＧＥＱＧＡ  ＰＧＰＳＧＦＱＧＬＰ  ＧＰＰＧＰＰＧＥＧＧ  ＫＱＧＤＱＧＩＰＧＥ  ＡＧＡＰＧＬＶＧＰＲ  ＧＥＲＧＦＰＧＥＲＧ  ＳＰＧＡＱＧＬＱＧＰ  ＲＧＬＰＧＴＰＧＴＤＧＰＫＧＡＡＧＰＤＧ  ＰＰＧＡＱＧＰＰＧＬ  ＱＧＭＰＧＥＲＧＡＡ  ＧＩＡＧＰＫＧＤＲＧ  ＤＶＧＥＫＧＰＥＧＡ  ＰＧＫＤＧＧＲＧＬＴＧＰＩＧＰＰＧＰＡＧ  ＡＮＧＥＫＧＥＶＧＰ  ＰＧＰＳＧＳＴＧＡＲ  ＧＡＰＧＥＲＧＥＴＧ  ＰＰＧＰＡＧＦＡＧＰ  ＰＧＡＤＧＱＰＧＡＫＧＤＱＧＥＡＧＱＫＧ  ＤＡＧＡＰＧＰＱＧＰ  ＳＧＡＰＧＰＱＧＰＴ  ＧＶＴＧＰＫＧＡＲＧ  ＡＱＧＰＰＧＡＴＧＦ  ＰＧＡＡＧＲＶＧＰＰＧＡＮＧＮＰＧＰＡＧ  ＰＰＧＰＡＧＫＤＧＰ  ＫＧＶＲＧＤＳＧＰＰ  ＧＲＡＧＤＰＧＬＱＧ  ＰＡＧＡＰＧＥＫＧＥ  ＰＧＤＤＧＰＳＧＬＤ  ＧＰＰＧＰＱＧＬＡＧ  ＱＲＧＩＶＧＬＰＧＱ  ＲＧＥＲＧＦＰＧＬＰ  ＧＰＳＧＥＰＧＫＱＧ  ＡＰＧＡＳＧＤＲＧＰ  ＰＧＰＶＧＰＰＧＬＴＧＰＡＧＥＰＧＲＥＧ  ＳＰＧＡＤＧＰＰＧＲ  ＤＧＡＡＧＶＫＧＤＲ  ＧＥＴＧＡＬＧＡＰＧ  ＡＰＧＰＰＧＳＰＧＰ  ＡＧＰＴＧＫＱＧＤＲＧＥＡＧＡＱＧＰＭＧ  ＰＳＧＰＡＧＡＲＧＩ  ＡＧＰＱＧＰＲＧＤＫ  ＧＥＳＧＥＱＧＥＲＧ  ＬＫＧＨＲＧＦＴＧＬ  ＱＧＬＰＧＰＰＧＰＳＧＤＱＧＡＳＧＰＡＧ  ＰＳＧＰＲＧＰＰＧＰ  ＶＧＰＳＧＫＤＧＳＮ  ＧＩＰＧＰＩＧＰＰＧ  ＰＲＧＲＳＧＥＴＧＰ  ＶＧＰＰＧＳＰＧＰＰＧＰＰＧＰＰＧＰＧＩ  ＤＭＳＡＦＡＧＬＧＱ  ＲＥＫＧＰＤＰＭＱＹ  ＭＲＡＤＥＡＤＳＴＬ  ＲＱＨＤＶＥＶＤＡＴ  ＬＫＳＬＮＮＱＩＥＳ  ＩＲＳＰＤＧＳＲＫＮ  ＰＡＲＴＣＱＤＬＫＬ  ＣＨＰＥＷＫＳＧＤＹ  ＷＩＤＰＮＱＧＣＴＬ  ＤＡＭＫＶＦＣＮＭＥ  ＴＧＥＴＣＶＹＰＮＰＡＴＶＰＲＫＮＷＷＳ  ＳＫＳＫＥＫＫＨＩＷ  ＦＧＥＴＭＮＧＧＦＨ  ���ＳＹＧＤＧＮＬＡＰ  ＮＴＡＮＶＱＭＴＦＬ  ＲＬＬＳＴＥＧＳＱＮＩＴＹＨＣＫＮＳＩＡ  ＹＬＤＥＡＡＧＮＬＫ  ＫＡＬＬＩＱＧＳＮＤ  ＶＥＭＲＡＥＧＮＳＲ  ＦＴＹＴＡＬＫＤＧＣ  ＴＫＨＴＧＫＷＧＫＴＶＩＥＹＲＳＱＫＴＳ  ＲＬＰＩＩＤＩＡＰＭ  ＤＩＧＧＡＥＱＥＦＧ  ＶＤＩＧＰＶＣＦＬ．
【０１０４】
本明細書で使用されるように、「ＤＥＲＰ１」は、ヒトにアレルギー反応を引き起こすと知られる名称「Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｕｓ  ｐ１」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＤＥＲＰ１の限定されない典型的な共通配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＮＥＩＡＸＡＫＩＤＬＲＱＭＲＴＶＴＰＩＸＭＱＧＧＣＧＳＣＷＡＬＳＧＶＡＡＴＥＳＡＹＬＡＹＧＮＸＳＬＤＬＡＥＱＥＬＶＤＣＡＳＱＨＧＣＨＧＤＴＩＰＲＧＩＥＹＩＱＨＮＧＶＶＱＥＳＹＹＲＹＶＡＲＥＱＳＣＲＲＰＮＡＱＲＦＧＩＳＮＹＣＱＩＹＰＰＮＶＮＫＩＲＥＡＬＡＱＴＨＳＡＩＡＶＩＩＧＩＫＤＬＤＡＦＲＨＹＤＧＲＴＩＩＱＲＤＮＧＹＱＰＮＹＨＡＶＮＩＶＧＹＳＮＡＱＧＶＤＹＷＩＶＲＮＳＷＤＴＮＷＧＤＮＧＹＧＹＦＡＡＮＩＤＬＭＭＩＥＥＹＰＹＶＶＩＬ．
【０１０５】
本明細書で使用されるように、「ＤＥＲＰ２」は、ヒトにアレルギー反応を引き起こすと知られる名称「Ｄｅｒｍａｔｏｐｈａｇｏｉｄｅｓ  ｐｔｅｒｏｎｙｓｓｉｕｓ  ｐ２」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＤＥＲＰ２の限定されない典型的な共通配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＭＹＫＩＬＣＬＳＬＬＶＡＡＶＡＲＤＱＶＤＶＫＤＣＡＮＨＥＩＫＫＶＬＶＰＧＣＨＧＳＥＰＣＩＩＨＲＧＫＰＦＱＬＥＡＶＦＥＡＮＱＮＴＫＴＡＫＩＥＩＫＡＳＩＤＧＬＥＶＤＶＰＧＩＤＰＮＡＣＨＹＭＫＣＰＬＶＫＧＱＱＹＤＩＫＹＴＷＮＶＰＫＩＡＰＫＳＥＮＶＶＶＴＶＫＶＭＧＤＤＧＶＬＡＣＡＩＡＴＨＡＫＩＲＤ．
【０１０６】
本明細書で使用されるように、「ＯＶＡ」は、マウスにアレルギー応答を生じさせる際に使用される名称「オボアルブミン」、その生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。
【０１０７】
本明細書で使用されるように、「ＢａｃＩｎｔ」又は「ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ」は、その名称、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＢａｃＩｎｔの正準配列は、長さが４０６のアミノ酸であり、以下のとおり本明細書に開示されている：
ＭＤＫＩＲＹＲＬＶＹＮＲＱＮＴＬＮＲＱＧＴＡＬＶＱＶＥＡＹＬＮＱＲＫＩＹＬＫＴＮＶＹＬＫＰＥＣＷＳＲＥＧＡＱＶＩＮＨＰＱＳＮＥＬＮＩＭＬＹＥＹＩＬＹＬＱＧＩＥＬＧＹＷＫＲＧＩＰＡＴＬＳＬＬＫＤＡＶＫＫＫＳＡＶＮＩＳＦＳＴＦＡＫＳＡＩＤＮＳＤＫＫＱＳＴＫＤＮＬＨＳＴＬＡＶＬＨＤＦＲＳＧＬＤＦＫＤＬＴＹＴＦＬＲＤＦＥＱＹＬＲＥＫＧＮＡＶＮＴＩＡＫＨＭＲＱＬＲＴＬＶＮＥＡＩＮＱＧＹＭＨＡＤＡＹＰＦＲＫＹＫＩＫＱＥＫＧＲＨＥＦＬＴＰＤＥＬＫＫＬＥＴＶＥＶＥＥＥＳＭＲＨＶＬＤＡＦＬＦＣＣＹＴＧＬＲＹＳＤＦＣＱＬＴＰＥＮＦＩＲＩＮＧＫＲＷＬＹＦＫＳＶＫＴＧＶＥＩＲＬＰＬＨＬＬＦＥＳＲＡＬＧＩＬＤＲＹＰＤＩＧＳＦＡＡＬＰＣＮＳＥＶＮＫＱＬＲＫＬＡＧＬＣＧＩＫＫＲＩＴＹＨＶＳＲＨＴＣＡＴＬＬＩＨＱＧＶＡＩＴＴＶＱＫＬＬＧＨＴＳＶＫＴＴＱＩＹＳＥＶＬＳＳＴＩＶＲＤＬＫＮＶＱＫＧＫＲＫＶＫＭＦＰＤＫＧＬＲＴＳＤＦＩＤＮＲ．
【０１０８】
本明細書で使用されるように、「ＣＢｉｒ」、「Ｆｌａ−Ｘ」、及び／又は「Ｆｌａ−２」は、大腸炎に関係する１以上の細菌フラゲリン、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。Ｆｌａ−Ｘの限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＶＶＱＨＮＬＲＡＭＮＳＮＲＭＬＧＩＴＱＧＳＬＮＫＳＴＥＫＬＳＳＧＹＫＶＮＲＡＡＤＤＡＡＧＬＳＩＳＥ
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ＮＱＧＶＬＱＬＬＱ．
【０１０９】
Ｆｌａ−２の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＶＶＱＨＮＬＲＡＭＮＳＮＲＭＬＧＩＴＱＧＳＬＮＫＳＴＥＫＬＳＳＧＹＫＶＮＲＡＡＤＤＡＡＧＬＳＩＳＥ
ＫＭＲＫＱＩＲＧＬＳＱＡＳＬＮＡＥＤＧＩＳＡＶＱＴＡＥＧＡＬＴＥＶＨＤＭＬＱＲＭＮＥＬＡＶＫＡＡＮＧ
ＴＮＳＴＳＤＲＱＴＩＱＤＥＶＤＱＬＬＴＥＩＤＲＶＡＥＴＴＫＦＮＥＬＹＴＬＫＧＤＥＤＫＶＴＲＹＬＳＡＨ
ＤＡＧＩＥＧＴＬＴＱＧＡＴＮＡＴＦＳＭＤＱＬＫＦＧＤＴＩＭＩＡＧＲＥＹＨＩＳＧＴＱＫＱＱＧＥＩＩＴＳ
ＳＶＫＩＧＱＱＶＴＩＤＧＩＭＹＴＣＴＡＴＶＳＮＡＤＫＦＥＬＴＫＤＤＬＩＡＫＬＤＴＳＳＬＳＩＭＳＶＮＧ
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ＡＮＱＧＶＬＳＬＬＧ．
【０１１０】
本明細書で使用されるように、「ＹＩＤＸ」は、細菌由来であり且つ免疫関連疾患の病体形成に関係するその名称、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＹＩＤＸの限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＫＬＮＦＫＧＦＦＫＡＡＧＬＦＰＬＡＬＭＬＳＧＣＩＳＹＡＬＶＳＨＴＡＫＧＳＳＧＫＹＱＳＱＳＤＴＩＴＧ
ＬＳＱＡＫＤＳＮＧＴＫＧＹＶＦＶＧＥＳＬＤＹＬＩＴＤＧＡＤＤＩＶＫＭＬＮＤＰＡＬＮＲＨＮＩＱＶＡＤＤ
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ＫＧＴＩＨＥＫＮＫＮＭＤＹＳＫＶＭＡＦＹＨＰＦＫＶＲＦＹＥＹＹＳＰＲＧＩＰＤＧＶＳＡＡＬＬＰＶＴＶＴ
ＬＤＩＩＴＡＰＬＱＦＬＶＶＹＡＶＮＱ．
【０１１１】
ＹＩＤＸの別の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＫＬＮＦＫＧＦＦＫＡＡＧＬＦＰＬＡＬＭＬＳＧＣＩＳＹＡＬＶＳＨＴＡＫＧＳＳＧＫＹＱＳＱＳＤＴＩＴＧＬＳＱＡＫＤＳＮＧＴＫＧＹＶＦＶＧＥＳＬＤＹＬＩＴＤＧＡＤＤＩＶＫＭＬＮＤＰＡＬＮＲＨＮＩＱＶＡＤＤＡＲＦＶＬＮＡＧＫＫＫＦＴＧＴＩＳＬＹＹＹＷＮＮＥＥＥＫＡＬＡＴＨＹＧＦＡＣＧＶＱＨＣＴＲＳＬＥＮＬＫＧＴＩＨＥＫＮＫＮＭＤＹＳＫＶＭＡＦＹＨＰＦＫＶＲＦＹＥＹＹＳＰＲＧＩＰＤＧＶＳＡＡＬＬＰＶＴＶＴＬＤＩＩＴＡＰＬＱＦＬＶＶＹＡＶＮＱ．
【０１１２】
本明細書で使用されるように、「ＡＣｈＲ」は、その名称、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ１３７０２−１に関連する、アセチルコリン受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＧＱＤＱＴＫＱＱＩＥＫＧＬＱＬＹＱＳＮＱＴＥＫＡＬＱＶＷＴＫＶＬＥＫＳＳＤＬＭＧＲＦＲＶＬＧＣＬＶＴＡＨＳＥＭＧＲＹＫＥＭＬＫＦＡＶＶＱＩＤＴＡＲＥＬＥＤＡＤＦＬＬＥＳＹＬＮＬＡＲＳＮＥＫＬＣＥＦＨＫＴＩＳＹＣＫＴＣＬＧＬＰＧＴＲＡＧＡＱＬＧＧＱＶＳＬＳＭＧＮＡＦＬＧＬＳＶＦＱＫＡＬＥＳＦＥＫＡＬＲＹＡＨＮＮＤＤＡＭＬＥＣＲＶＣＣＳＬＧＳＦＹＡＱＶＫＤＹＥＫＡＬＦＦＰＣＫＡＡＥＬＶＮＮＹＧＫＧＷＳＬＫＹＲＡＭＳＱＹＨＭＡＶＡＹＲＬＬＧＲＬＧＳＡＭＥＣＣＥＥＳＭＫＩＡＬＱＨＧＤＲＰＬＱＡＬＣＬＬＣＦＡＤＩＨＲＳＲＧＤＬＥＴＡＦＰＲＹＤＳＡＭＳＩＭＴＥＩＧＮＲＬＧＱＶＱＡＬＬＧＶＡＫＣＷＶＡＲＫＡＬＤＫＡＬＤＡＩＥＲＡＱＤＬＡＥＥＶＧＮＫＬＳＱＬＫＬＨＣＬＳＥＳＩＹＲＳＫＧＬＱＲＥＬＲＡＨＶＶＲＦＨＥＣＶＥＥＴＥＬＹＣＧＬＣＧＥＳＩＧＥＫＮＳＲＬＱＡＬＰＣＳＨＩＦＨＬＲＣＬＱＮＮＧＴＲＳＣＰＮＣＲＲＳＳＭＫＰＧＦＶ．
【０１１３】
ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ０４８４４−１に関連する、アセチルコリン受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＡＲＡＰＬＧＶＬＬＬＬＧＬＬＧＲＧＶＧＫＮＥＥＬＲＬＹＨＨＬＦＮＮＹＤＰＧＳＲＰＶＲＥＰＥＤＴＶＴＩＳＬＫＶＴＬＴＮＬＩＳＬＮＥＫＥＥＴＬＴＴＳＶＷＩＧＩＤＷＱＤＹＲＬＮＹＳＫＤＤＦＧＧＩＥＴＬＲＶＰＳＥＬＶＷＬＰＥＩＶＬＥＮＮＩＤＧＱＦＧＶＡＹＤＡＮＶＬＶＹＥＧＧＳＶＴＷＬＰＰＡＩＹＲＳＶＣＡＶＥＶＴＹＦＰＦＤＷＱＮＣＳＬＩＦＲＳＱＴＹＮＡＥＥＶＥＦＴＦＡＶＤＮＤＧＫＴＩＮＫＩＤＩＤＴＥＡＹＴＥＮＧＥＷＡＩＤＦＣＰＧＶＩＲＲＨＨＧＧＡＴＤＧＰＧＥＴＤＶＩＹＳＬＩＩＲＲＫＰＬＦＹＶＩＮＩＩＶＰＣＶＬＩＳＧＬＶＬＬＡＹＦＬＰＡＱＡＧＧＱＫＣＴＶＳＩＮＶＬＬＡＱＴＶＦＬＦＬＩＡＱＫＩＰＥＴＳＬＳＶＰＬＬＧＲＦＬＩＦＶＭＶＶＡＴＬＩＶＭＮＣＶＩＶＬＮＶＳＱＲＴＰＴＴＨＡＭＳＰＲＬＲＨＶＬＬＥＬＬＰＲＬＬＧＳＰＰＰＰＥＡＰＲＡＡＳＰＰＲＲＡＳＳＶＧＬＬＬＲＡＥＥＬＩＬＫＫＰＲＳＥＬＶＦＥＧＱＲＨＲＱＧＴＷＴＡＡＦＣＱＳＬＧＡＡＡＰＥＶＲＣＣＶＤＡＶＮＦＶＡＥＳＴＲＤＱＥＡＴＧＥＥＶＳＤＷＶＲＭＧＮＡＬＤＮＩＣＦＷＡＡＬＶＬＦＳＶＧＳＳＬＩＦＬＧＡＹＦＮＲＶＰＤＬＰＹＡＰＣＩＱＰ．
【０１１４】
ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ０２７０８−１に関連する、アセチルコリン受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＥＰＷＰＬＬＬＬＦＳＬＣＳＡＧＬＶＬＧＳＥＨＥＴＲＬＶＡＫＬＦＫＤＹＳＳＶＶＲＰＶＥＤＨＲＱＶＶＥＶＴＶＧＬＱＬＩＱＬＩＮＶＤＥＶＮＱＩＶＴＴＮＶＲＬＫＱＧＤＭＶＤＬＰＲＰＳＣＶＴＬＧＶＰＬＦＳＨＬＱＮＥＱＷＶＤＹＮＬＫＷＮＰＤＤＹＧＧＶＫＫＩＨＩＰＳＥＫＩＷＲＰＤＬＶＬＹＮＮＡＤＧＤＦＡＩＶＫＦＴＫＶＬＬＱＹＴＧＨＩＴＷＴＰＰＡＩＦＫＳＹＣＥＩＩＶＴＨＦＰＦＤＥＱＮＣＳＭＫＬＧＴＷＴＹＤＧＳＶＶＡＩＮＰＥＳＤＱＰＤＬＳＮＦＭＥＳＧＥＷＶＩＫＥＳＲＧＷＫＨＳＶＴＹＳＣＣＰＤＴＰＹＬＤＩＴＹＨＦＶＭＱＲＬＰＬＹＦＩＶＮＶＩＩＰＣＬＬＦＳＦＬＴＧＬＶＦＹＬＰＴＤＳＧＥＫＭＴＬＳＩＳＶＬＬＳＬＴＶＦＬＬＶＩＶＥＬＩＰＳＴＳＳＡＶＰＬＩＧＫＹＭＬＦＴＭＶＦＶＩＡＳＩＩＩＴＶＩＶＩＮＴＨＨＲＳＰＳＴＨＶＭＰＮＷＶＲＫＶＦＩＤＴＩＰＮＩＭＦＦＳＴＭＫＲＰＳＲＥＫＱＤＫＫＩＦＴＥＤＩＤＩＳＤＩＳＧＫＰＧＰＰＰＭＧＦＨＳＰＬＩＫＨＰＥＶＫＳＡＩＥＧＩＫＹＩＡＥＴＭＫＳＤＱＥＳＮＮＡＡＡＥＷＫＹＶＡＭＶＭＤＨＩＬＬＧＶＦＭＬＶＣＩＩＧＴＬＡＶＦＡＧＲＬＩＥＬＮＱＱＧ．
【０１１５】
ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ０７５１０−１に関連する、アセチルコリン受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＨＧＧＱＧＰＬＬＬＬＬＬＬＡＶＣＬＧＡＱＧＲＮＱＥＥＲＬＬＡＤＬＭＱＮＹＤＰＮＬＲＰＡＥＲＤＳＤＶＶＮＶＳＬＫＬＴＬＴＮＬＩＳＬＮＥＲＥＥＡＬＴＴＮＶＷＩＥＭＱＷＣＤＹＲＬＲＷＤＰＲＤＹＥＧＬＷＶＬＲＶＰＳＴＭＶＷＲＰＤＩＶＬＥＮＮＶＤＧＶＦＥＶＡＬＹＣＮＶＬＶＳＰＤＧＣＩＹＷＬＰＰＡＩＦＲＳＡＣＳＩＳＶＴＹＦＰＦＤＷＱＮＣＳＬＩＦＱＳＱＴＹＳＴＮＥＩＤＬＱＬＳＱＥＤＧＱＴＩＥＷＩＦＩＤＰＥＡＦＴＥＮＧＥＷＡＩＱＨＲＰＡＫＭＬＬＤＰＡＡＰＡＱＥＡＧＨＱＫＶＶＦＹＬＬＩＱＲＫＰＬＦＹＶＩＮＩＩＡＰＣＶＬＩＳＳＶＡＩＬＩＨＦＬＰＡＫＡＧＧＱＫＣＴＶＡＩＮＶＬＬＡＱＴＶＦＬＦＬＶＡＫＫＶＰＥＴＳＱＡＶＰＬＩＳＫＹＬＴＦＬＬＶＶＴＩＬＩＶＶＮＡＶＶＶＬＮＶＳＬＲＳＰＨＴＨＳＭＡＲＧＶＲＫＶＦＬＲＬＬＰＱＬＬＲＭＨＶＲＰＬＡＰＡＡＶＱＤＴＱＳＲＬＱＮＧＳＳＧＷＳＩＴＴＧＥＥＶＡＬＣＬＰＲＳＥＬＬＦＱＱＷＱＲＱＧＬＶＡＡＡＬＥＫＬＥＫＧＰＥＬＧＬＳＱＦＣＧＳＬＫＱＡＡＰＡＩＱＡＣＶＥＡＣＮＬＩＡＣＡＲＨＱＱＳＨＦＤＮＧＮＥＥＷＦＬＶＧＲＶＬＤＲＶＣＦＬＡＭＬＳＬＦＩＣＧＴＡＧＩＦＬＭＡＨＹＮＲＶＰＡＬＰＦＰＧＤＰＲＰＹＬＰＳＰＤ．
【０１１６】
ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ１１２３０−１に関連する、アセチルコリン受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＴＰＧＡＬＬＭＬＬＧＡＬＧＡＰＬＡＰＧＶＲＧＳＥＡＥＧＲＬＲＥＫＬＦＳＧＹＤＳＳＶＲＰＡＲＥＶＧＤＲＶＲＶＳＶＧＬＩＬＡＱＬＩＳＬＮＥＫＤＥＥＭＳＴＫＶＹＬＤＬＥＷＴＤＹＲＬＳＷＤＰＡＥＨＤＧＩＤＳＬＲＩＴＡＥＳＶＷＬＰＤＶＶＬＬＮＮＮＤＧＮＦＤＶＡＬＤＩＳＶＶＶＳＳＤＧＳＶＲＷＱＰＰＧＩＹＲＳＳＣＳＩＱＶＴＹＦＰＦＤＷＱＮＣＴＭＶＦＳＳＹＳＹＤＳＳＥＶＳＬＱＴＧＬＧＰＤＧＱＧＨＱＥＩＨＩＨＥＧＴＦＩＥＮＧＱＷＥＩＩＨＫＰＳＲＬＩＱＰＰＧＤＰＲＧＧＲＥＧＱＲＱＥＶＩＦＹＬＩＩＲＲＫＰＬＦＹＬＶＮＶＩＡＰＣＩＬＩＴＬＬＡＩＦＶＦＹＬＰＰＤＡＧＥＫＭＧＬＳＩＦＡＬＬＴＬＴＶＦＬＬＬＬＡＤＫＶＰＥＴＳＬＳＶＰＩＩＩＫＹＬＭＦＴＭＶＬＶＴＦＳＶＩＬＳＶＶＶＬＮＬＨＨＲＳＰＨＴＨＱＭＰＬＷＶＲＱＩＦＩＨＫＬＰＬＹＬＲＬＫＲＰＫＰＥＲＤＬＭＰＥＰＰＨＣＳＳＰＧＳＧＷＧＲＧＴＤＥＹＦＩＲＫＰＰＳＤＦＬＦＰＫＰＮＲＦＱＰＥＬＳＡＰＤＬＲＲＦＩＤＧＰＮＲＡＶＡＬＬＰＥＬＲＥＶＶＳＳＩＳＹＩＡＲＱＬＱＥＱＥＤＨＤＡＬＫＥＤＷＱＦＶＡＭＶＶＤＲＬＦＬＷＴＦＩＩＦＴＳＶＧＴＬＶＩＦＬＤＡＴＹＨＬＰＰＰＤＰＦＰ
【０１１７】
ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ０７００１−１に関連する、アセチルコリン受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＥＧＰＶＬＴＬＧＬＬＡＡＬＡＶＣＧＳＷＧＬＮＥＥＥＲＬＩＲＨＬＦＱＥＫＧＹＮＫＥＬＲＰＶＡＨＫＥＥＳＶＤＶＡＬＡＬＴＬＳＮＬＩＳＬＫＥＶＥＥＴＬＴＴＮＶＷＩＥＨＧＷＴＤＮＲＬＫＷＮＡＥＥＦＧＮＩＳＶＬＲＬＰＰＤＭＶＷＬＰＥＩＶＬＥＮＮＮＤＧＳＦＱＩＳＹＳＣＮＶＬＶＹＨＹＧＦＶＹＷＬＰＰＡＩＦＲＳＳＣＰＩＳＶＴＹＦＰＦＤＷＱＮＣＳＬＫＦＳＳＬＫＹＴＡＫＥＩＴＬＳＬＫＱＤＡＫＥＮＲＴＹＰＶＥＷＩＩＩＤＰＥＧＦＴＥＮＧＥＷＥＩＶＨＲＰＡＲＶＮＶＤＰＲＡＰＬＤＳＰＳＲＱＤＩＴＦＹＬＩＩＲＲＫＰＬＦＹＩＩＮＩＬＶＰＣＶＬＩＳＦＭＶＮＬＶＦＹＬＰＡＤＳＧＥＫＴＳＶＡＩＳＶＬＬＡＱＳＶＦＬＬＬＩＳＫＲＬＰＡＴＳＭＡＩＰＬＩＧＫＦＬＬＦＧＭＶＬＶＴＭＶＶＶＩＣＶＩＶＬＮＩＨＦＲＴＰＳＴＨＶＬＳＥＧＶＫＫＬＦＬＥＴＬＰＥＬＬＨＭＳＲＰＡＥＤＧＰＳＰＧＡＬＶＲＲＳＳＳＬＧＹＩＳＫＡＥＥＹＦＬＬＫＳＲＳＤＬＭＦＥＫＱＳＥＲＨＧＬＡＲＲＬＴＴＡＲＲＰＰＡＳＳＥＱＡＱＱＥＬＦＮＥＬＫＰＡＶＤＧＡＮＦＩＶＮＨＭＲＤＱＮＮＹＮＥＥＫＤＳＷＮＲＶＡＲＴＶＤＲＬＣＬＦＶＶＴＰＶＭＶＶＧＴＡＷＩＦＬＱＧＶＹＮＱＰＰＰＱＰＦＰＧＤＰＹＳＹＮＶＱＤＫＲＦＩ．
【０１１８】
本明細書で使用されるように、「甲状腺ペルオキシダーゼ」は、その名称、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ０７２０２に関連する、ヒト甲状腺ペルオキシダーゼの限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＲＡＬＡＶＬＳＶＴＬＶＭＡＣＴＥＡＦＦＰＦＩＳＲＧＫＥＬＬＷＧＫＰＥＥＳＲＶＳＳＶＬＥＥＳＫＲＬＶＤＴＡＭＹＡＴＭＱＲＮＬＫＫＲＧＩＬＳＰＡＱＬＬＳＦＳＫＬＰＥＰＴＳＧＶＩＡＲＡＡＥＩＭＥＴＳＩＱＡＭＫＲＫＶＮＬＫＴＱＱＳＱＨＰＴＤＡＬＳＥＤＬＬＳＩＩＡＮＭＳＧＣＬＰＹＭＬＰＰＫＣＰＮＴＣＬＡＮＫＹＲＰＩＴＧＡＣＮＮＲＤＨＰＲＷＧＡＳＮＴＡＬＡＲＷＬＰＰＶＹＥＤＧＦＳＱＰＲＧＷＮＰＧＦＬＹＮＧＦＰＬＰＰＶＲＥＶＴＲＨＶＩＱＶＳＮＥＶＶＴＤＤＤＲＹＳＤＬＬＭＡＷＧＱＹＩＤＨＤＩＡＦＴＰＱＳＴＳＫＡＡＦＧＧＧＡＤＣＱＭＴＣＥＮＱＮＰＣＦＰＩＱＬＰＥＥＡＲＰＡＡＧＴＡＣＬＰＦＹＲＳＳＡＡＣＧＴＧＤＱＧＡＬＦＧＮＬＳＴＡＮＰＲＱＱＭＮＧＬＴＳＦＬＤＡＳＴＶＹＧＳＳＰＡＬＥＲＱＬＲＮＷＴＳＡＥＧＬＬＲＶＨＡＲＬＲＤＳＧＲＡＹＬＰＦＶＰＰＲＡＰＡＡＣＡＰＥＰＧＩＰＧＥＴＲＧＰＣＦＬＡＧＤＧＲＡＳＥＶＰＳＬＴＡＬＨＴＬＷＬＲＥＨＮＲＬＡＡＡＬＫＡＬＮＡＨＷＳＡＤＡＶＹＱＥＡＲＫＶＶＧＡＬＨＱＩＩＴＬＲＤＹＩＰＲＩＬＧＰＥＡＦＱＱＹＶＧＰＹＥＧＹＤＳＴＡＮＰＴＶＳＮＶＦＳＴＡＡＦＲＦＧＨＡＴＩＨＰＬＶＲＲＬＤＡＳＦＱＥＨＰＤＬＰＧＬＷＬＨＱＡＦＦＳＰＷＴＬＬＲＧＧＧＬＤＰＬＩＲＧＬＬＡＲＰＡＫＬＱＶＱＤＱＬＭＮＥＥＬＴＥＲＬＦＶＬＳＮＳＳＴＬＤＬＡＳＩＮＬＱＲＧＲＤＨＧＬＰＧＹＮＥＷＲＥＦＣＧＬＰＲＬＥＴＰＡＤＬＳＴＡＩＡＳＲＳＶＡＤＫＩＬＤＬＹＫＨＰＤＮＩＤＶＷＬＧＧＬＡＥＮＦＬＰＲＡＲＴＧＰＬＦＡＣＬＩＧＫＱＭＫＡＬＲＤＧＤＷＦＷＷＥＮＳＨＶＦＴＤＡＱＲＲＥＬＥＫＨＳＬＳＲＶＩＣＤＮＴＧＬＴＲＶＰＭＤＡＦＱＶＧＫＦＰＥＤＦＥＳＣＤＳＩＴＧＭＮＬＥＡＷＲＥＴＦＰＱＤＤＫＣＧＦＰＥＳＶＥＮＧＤＦＶＨＣＥＥＳＧＲＲＶＬＶＹＳＣＲＨＧＹＥＬＱＧＲＥＱＬＴＣＴＱＥＧＷＤＦＱＰＰＬＣＫＤＶＮＥＣＡＤＧＡＨＰＰＣＨＡＳＡＲＣＲＮＴＫＧＧＦＱＣＬＣＡＤＰＹＥＬＧＤＤＧＲＴＣＶＤＳＧＲＬＰＲＶＴＷＩＳＭＳＬＡＡＬＬＩＧＧＦＡＧＬＴＳＴＶＩＣＲＷＴＲＴＧＴＫＳＴＬＰＩＳＥＴＧＧＧＴＰＥＬＲＣＧＫＨＱＡＶＧＴＳＰＱＲＡＡＡＱＤＳＥＱＥＳＡＧＭＥＧＲＤＴＨＲＬＰＲＡＬ．
【０１１９】
本明細書で使用されるように、「甲状腺受容体」は、その名称、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。幾つかの実施形態において、「甲状腺受容体」は「甲状腺刺激ホルモン受容体」を含む。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ１６４７３−１に関連する、甲状腺刺激ホルモン受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＲＰＡＤＬＬＱＬＶＬＬＬＤＬＰＲＤＬＧＧＭＧＣＳＳＰＰＣＥＣＨＱＥＥＤＦＲＶＴＣＫＤＩＱＲＩＰＳＬＰＰＳＴＱＴＬＫＬＩＥＴＨＬＲＴＩＰＳＨＡＦＳＮＬＰＮＩＳＲＩＹＶＳＩＤＶＴＬＱＱＬＥＳＨＳＦＹＮＬＳＫＶＴＨＩＥＩＲＮＴＲＮＬＴＹＩＤＰＤＡＬＫＥＬＰＬＬＫＦＬＧＩＦＮＴＧＬＫＭＦＰＤＬＴＫＶＹＳＴＤＩＦＦＩＬＥＩＴＤＮＰＹＭＴＳＩＰＶＮＡＦＱＧＬＣＮＥＴＬＴＬＫＬＹＮＮＧＦＴＳＶＱＧＹＡＦＮＧＴＫＬＤＡＶＹＬＮＫＮＫＹＬＴＶＩＤＫＤＡＦＧＧＶＹＳＧＰＳＬＬＤＶＳＱＴＳＶＴＡＬＰＳＫＧＬＥＨＬＫＥＬＩＡＲＮＴＷＴＬＫＫＬＰＬＳＬＳＦＬＨＬＴＲＡＤＬＳＹＰＳＨＣＣＡＦＫＮＱＫＫＩＲＧＩＬＥＳＬＭＣＮＥＳＳＭＱＳＬＲＱＲＫＳＶＮＡＬＮＳＰＬＨＱＥＹＥＥＮＬＧＤＳＩＶＧＹＫＥＫＳＫＦＱＤＴＨＮＮＡＨＹＹＶＦＦＥＥＱＥＤＥＩＩＧＦＧＱＥＬＫＮＰＱＥＥＴＬＱＡＦＤＳＨＹＤＹＴＩＣＧＤＳＥＤＭＶＣＴＰＫＳＤＥＦＮＰＣＥＤＩＭＧＹＫＦＬＲＩＶＶＷＦＶＳＬＬＡＬＬＧＮＶＦＶＬＬＩＬＬＴＳＨＹＫＬＮＶＰＲＦＬＭＣＮＬＡＦＡＤＦＣＭＧＭＹＬＬＬＩＡＳＶＤＬＹＴＨＳＥＹＹＮＨＡＩＤＷＱＴＧＰＧＣＮＴＡＧＦＦＴＶＦＡＳＥＬＳＶＹＴＬＴＶＩＴＬＥＲＷＹＡＩＴＦＡＭＲＬＤＲＫＩＲＬＲＨＡＣＡＩＭＶＧＧＷＶＣＣＦＬＬＡＬＬＰＬＶＧＩＳＳＹＡＫＶＳＩＣＬＰＭＤＴＥＴＰＬＡＬＡＹＩＶＦＶＬＴＬＮＩＶＡＦＶＩＶＣＣＣＹＶＫＩＹＩＴＶＲＮＰＱＹＮＰＧＤＫＤＴＫＩＡＫＲＭＡＶＬＩＦＴＤＦＩＣＭＡＰＩＳＦＹＡＬＳＡＩＬＮＫＰＬＩＴＶＳＮＳＫＩＬＬＶＬＦＹＰＬＮＳＣＡＮＰＦＬＹＡＩＦＴＫＡＦＱＲＤＶＦＩＬＬＳＫＦＧＩＣＫＲＱＡＱＡＹＲＧＱＲＶＰＰＫＮＳＴＤＩＱＶＱＫＶＴＨＤＭＲＱＧＬＨＮＭＥＤＶＹＥＬＩＥＮＳＨＬＴＰＫＫＱＧＱＩＳＥＥＹＭＱＴＶＬ．
【０１２０】
ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｇ５９ＧＡ２−１に関連する、甲状腺刺激ホルモン受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＰＲＶＰＷＫＭＲＰＡＤＬＬＱＬＶＬＬＬＤＬＰＲＤＬＧＧＭＧＣＳＳＰＰＣＥＣＨＱＥＥＤＦＲＶＴＣＫＤＩＱＲＩＰＳＬＰＰＳＴＱＴＬＫＬＩＥＴＨＬＲＴＩＰＳＨＡＦＳＮＬＰＮＩＳＲＩＹＶＳＩＤＶＴＬＱＱＬＥＳＨＳＦＹＮＬＳＫＶＴＨＩＥＩＲＮＴＲＮＬＴＹＩＤＰＤＡＬＫＥＬＰＬＬＫＦＬＧＩＦＮＴＧＬＫＭＦＰＤＬＴＫＶＹＳＴＤＩＦＦＩＬＥＩＴＤＮＰＹＭＴＳＩＰＶＮＡＦＱＧＬＣＮＥＴＬＴＬＫＬＹＮＮＧＦＴＳＶＱＧＹＡＦＮＧＴＫＬＤＡＶＹＬＮＫＮＫＹＬＴＶＩＤＫＤＡＦＧＧＶＹＳＧＰＳＬＬＤＶＳＱＴＳＶＴＡＬＰＳＫＧＬＥＨＬＫＥＬＩＡＲＮＴＷＴＬＫＫＬＰＬＳＬＳＦＬＨＬＴＲＡＤＬＳＹＰＳＨＣＣＡＦＫＮＱＫＫＩＲＧＩＬＥＳＬＭＣＮＥＳＳＭＱＳＬＲＱＲＫＳＶＮＡＬＮＳＰＬＨＱＥＹＥＥＮＬＧＤＳＩＶＧＹＫＥＫＳＫＦＱＤＴＨＮＮＡＨＹＹＶＦＦＥＥＱＥＤＥＩＩＧＦＧＱＥＬＫＮＰＱＥＥＴＬＱＡＦＤＳＨＹＤＹＴＩＣＧＤＳＥＤＭＶＣＴＰＫＳＤＥＦＮＰＣＥＤＩＭＧＹＫＦＬＲＩＶＶＷＦＶＳＬＬＡＬＬＧＮＶＦＶＬＬＩＬＬＴＳＨＹＫＬＮＶＰＲＦＬＭＣＮＬＡＦＡＤＦＣＭＧＭＹＬＬＬＩＡＳＶＤＬＹＴＨＳＥＹＹＮＨＡＩＤＷＱＴＧＰＧＣＮＴＡＧＦＦＴＶＦＡＳＥＬＳＶＹＴＬＴＶＩＴＬＥＲＷＹＡＩＴＦＡＭＲＬＤＲＫＩＲＬＲＨＡＣＡＩＭＶＧＧＷＶＣＣＦＬＬＡＬＬＰＬＶＧＩＳＳＹＡＫＶＳＩＣＬＰＭＤＴＥＴＰＬＡＬＡＹＩＶＦＶＬＴＬＮＩＶＡＦＶＩＶＣＣＣＹＶＫＩＹＩＴＶＲＮＰＱＹＮＰＧＤＫＤＴＫＩＡＫＲＭＡＶＬＩＦＴＤＦＩＣＭＡＰＩＳＦＹＡＬＳＡＩＬＮＫＰＬＩＴＶＳＮＳＫＩＬＬＶＬＦＹＰＬＮＳＣＡＮＰＦＬＹＡＩＦＴＫＡＦＱＲＤＶＦＩＬＬＳＫＦＧＩＣＫＲＱＡＱＡＹＲＧＱＲＶＰＰＫＮＳＴＤＩＱＶＱＫＶＴＨＤＭＲＱＧＬＨＮＭＥＤＶＹＥＬＩＥＮＳＨＬＴＰＫＫＱＧＱＩＳＥＥＹＭＱＴＶＬ．
【０１２１】
ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｂ４Ｅ０Ｈ２−１に関連する、甲状腺刺激ホルモン受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＲＰＡＤＬＬＱＬＶＬＬＬＤＬＰＲＤＬＧＧＭＧＣＳＳＰＰＣＥＣＨＱＥＥＤＦＲＶＴＣＫＤＩＱＲＩＰＳＬＰＰＳＴＱＴＬＫＬＩＥＴＨＬＲＩＶＶＷＦＶＳＬＬＡＬＬＧＮＶＦＶＬＬＩＬＬＴＳＨＹＫＬＮＶＰＲＦＬＭＣＮＬＡＦＡＤＦＣＭＧＭＹＬＬＬＩＡＳＶＤＬＹＴＨＳＥＹＹＮＨＡＩＤＷＱＴＧＰＧＣＮＴＡＧＦＦＴＶＦＡＳＥＬＳＶＹＴＬＴＶＩＴＬＥＲＷＹＡＩＴＦＡＭＲＬＤＲＫＩＲＬＲＨＡＣＡＩＭＶＧＧＷＶＣＣＦＬＬＡＬＬＰＬＶＧＩＳＳＹＡＫＶＳＩＣＬＰＭＤＴＥＴＰＬＡＬＡＹＩＶＦＶＬＴＬＮＩＶＡＦＶＩＶＣＣＣＹＶＫＩＹＩＴＶＲＮＰＱＹＮＰＧＤＫＤＴＫＩＡＫＲＭＡＶＬＩＦＴＤＦＩＣＭＡＰＩＳＦＹＡＬＳＡＩＬＮＫＰＬＩＴＶＳＮＳＫＩＬＬＶＬＦＹＰＬＮＳＣＡＮＰＦＬＹＡＩＦＴＫＡＦＱＲＤＶＦＩＬＬＳＫＦＧＩＣＫＲＱＡＱＡＹＲＧＱＲＶＰＰＫＮＳＴＤＩＱＶＱＫＶＴＨＥＭＲＱＧＬＨＮＭＥＤＶＹＥＬＩＥＮＳＨＬＴＰＫＫＱＧＱＩＳＥＥＹＭＱＴＶＬ．
【０１２２】
本明細書で使用されるように、「リン脂質抗原」は、その名称、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。リン脂質抗原の限定されない１つの例は、「ベータ２−糖タンパク質Ｉ」であり、その配列は以下のように本明細書に開示されている。
ＭＩＳＰＶＬＩＬＦＳＳＦＬＣＨＶＡＩＡＧＲＴＣＰＫＰＤＤＬＰＦＳＴＶＶＰＬＫＴＦＹＥＰＧＥＥＩＴＹＳＣＫＰＧＹＶＳＲＧＧＭＲＫＦＩＣＰＬＴＧＬＷＰＩＮＴＬＫＣＴＰＲＶＣＰＦＡＧＩＬＥＮＧＡＶＲＹＴＴＦＥＹＰＮＴＩＳＦＳＣＮＴＧＦＹＬＮＧＡＤＳＡＫＣＴＥＥＧＫＷＳＰＥＬＰＶＣＡＰＩＩＣＰＰＰＳＩＰＴＦＡＴＬＲＶＹＫＰＳＡＧＮＮＳＬＹＲＤＴＡＶＦＥＣＬＰＱＨＡＭＦＧＮＤＴＩＴＣＴＴＨＧＮＷＴＫＬＰＥＣＲＥＶＫＣＰＦＰＳＲＰＤＮＧＦＶＮＹＰＡＫＰＴＬＹＹＫＤＫＡＴＦＧＣＨＤＧＹＳＬＤＧＰＥＥＩＥＣＴＫＬＧＮＷＳＡＭＰＳＣＫＡＳＣＫＶＰＶＫＫＡＴＶＶＹＱＧＥＲＶＫＩＱＥＫＦＫＮＧＭＬＨＧＤＫＶＳＦＦＣＫＮＫＥＫＫＣＳＹＴＥＤＡＱＣＩＤＧＴＩＥＶＰＫＣＦＫＥＨＳＳＬＡＦＷＫＴＤＡＳＤＶＫＰＣ
【０１２３】
本明細書で使用されるように、「Ｈ４」は、名称「ヒストンＨ４」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。
Ｈ４の正準配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＳＧＲＧＫＧＧＫＧＬＧＫＧＧＡＫＲＨＲＫＶＬＲＤＮＩＱＧＩＴＫＰＡＩＲＲＬＡＲＲＧＧＶＫＲＩＳＧＬＩＹＥＥＴＲＧＶＬＫＶＦＬＥＮＶＩＲＤＡＶＴＹＴＥＨＡＫＲＫＴＶＴＡＭＤＶＶＹＡＬＫＲＱＧＲＴＬＹＧＦＧＧ．
【０１２４】
本明細書で使用されるように、「Ｈ２Ｂ」は、名称「ヒストンＨ２Ｂ」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。Ｈ２Ｂの正準配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＰＥＰＡＫＳＡＰＡＰＫＫＧＳＫＫＡＶＴＫＡＱＫＫＤＧＫＫＲＫＲＳＲＫＥＳＹＳＶＹＶＹＫＶＬＫＱＶＨＰＤＴＧＩＳＳＫＡＭＧＩＭＮＳＦＶＮＤＩＦＥＲＩＡＳＥＡＳＲＬＡＨＹＮＫＲＳＴＩＴＳＲＥＩＱＴＡＶＲＬＬＬＰＧＥＬＡＫＨＡＶＳＥＧＴＫＡＶＴＫＹＴＳＳＫ．
【０１２５】
本明細書で使用されるように、「Ｈ１」は、名称「ヒストンＨ１」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。Ｈ１の正準配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＴＥＮＳＴＳＡＰＡＡＫＰＫＲＡＫＡＳＫＫＳＴＤＨＰＫＹＳＤＭＩＶＡＡＩＱＡＥＫＮＲＡＧＳＳＲＱＳＩＱＫＹＩＫＳＨＹＫＶＧＥＮＡＤＳＱＩＫＬＳＩＫＲＬＶＴＴＧＶＬＫＱＴＫＧＶＧＡＳＧＳＦＲＬＡＫＧＤＥＰＫＲＳＶＡＦＫＫＴＫＫＥＶＫＫＶＡＴＰＫＫＡＡＫＰＫＫＡＡＳＫＡＰＳＫＫＰＫＡＴＰＶＫＫＡＫＫＫＰＡＡＴＰＫＫＡＫＫＰＫＶＶＫＶＫＰＶＫＡＳＫＰＫＫＡＫＴＶＫＰＫＡＫＳＳＡＫＲＡＳＫＫＫ．
【０１２６】
本明細書で使用されるように、「ＡｐｏＢ」は、名称「アポリポタンパク質Ｂ」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＡｐｏＢの正準配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＧＰＲＫＰＡＬＲＴＰＬＬＬＬＦＬＬＬＦＬＤＴＳＶＷＡＱＤＥＶＬＥＮＬＳＦＳＣＰＫＤＡＴＲＦＫＨＬＲＫＹＶＹＮＹＥＡＥＳＳＳＧＶＱＧＴＡＤＳＲＳＡＴＫＩＮＣＫＶＥＬＥＶＰＱＩＣＧＦＩＭＲＴＮＱＣＴＬＫＥＶＹＧＦＮＰＥＧＫＡＬＭＫＫＴＫＮＳＥＥＦＡＡＡＭＳＲＹＥＬＫＬＡＩＰＥＧＫＱＩＶＬＹＰＤＫＤＥＰＫＹＩＬＮＩＫＲＧＩＩＳＡＬＬＶＰＰＥＴＥＥＤＱＱＥＬＦＬＤＴＶＹＧＮＣＳＴＱＶＴＶＮＳＲＫＧＴＶＰＴＥＭＳＴＥＲＮＬＱＱＣＤＧＦＱＰＩＳＴＳＶＳＰＬＡＬＩＫＧＬＶＨＰＬＳＴＬＩＳＳＳＱＴＣＱＹＴＬＤＰＫＲＫＨＶＳＥＡＶＣＤＥＱＨＬＦＬＰＦＳＹＫＮＫＹＧＩＭＴＲＶＴＱＫＬＳＬＥＤＴＰＫＩＮＳＲＦＦＳＥＧＴＮＲＭＧＬＡＦＥＳＴＫＳＴＳＳＰＫＱＡＤＡＶＬＫＴＬＱＥＬＫＫＬＳＩＳＥＱＮＡＱＲＡＮＬＦＮＫＬＶＴＥＬＲＧＬＴＧＥＡＩＴＳＬＬＰＱＬＩＥＶＳＳＰＩＴＬＱＡＬＶＱＣＧＱＰＱＣＹＴＨＩＬＱＷＬＫＴＥＫＡＨＰＬＬＶＤＩＶＴＹＬＭＡＬＩＰＮＰＳＴＱＲＬＱＥＩＦＮＴＡＫＥＱＱＳＲＡＴＬＹＡＬＳＨＡＶＮＳＹＦＤＶＤＨＳＲＳＰＶＬＱＤＩＡＧＹＬＬＫＱＩＤＮＥＣＴＧＮＥＤＨＴＦＬＩＬＲＶＩＧＮＭＧＲＴＭＥＱＶＭＰＡＬＫＳＳＶＬＳＣＶＲＳＴＫＰＳＬＬＩＱＫＡＡＬＱＡＬＲＫＭＥＬＥＤＥＶＲＴＩＬＦＤＴＦＶＮＧＶＡＰＶＥＫＲＬＡＡＹＬＬＬＭＫＮＰＳＳＳＤＩＮＫＩＡＱＬＬＱＷＥＱＳＥＱＶＫＮＦＶＡＳＨＩＡＮＩＬＮＳＥＥＬＹＶＱＤＬＫＶＬＩＫＮＡＬＥＮＳＱＦＰＴＩＭＤＦＲＫＦＳＲＮＹＱＩＳＫＳＡＳＬＰＭＦＤＰＶＳＶＫＩＥＧＮＬＩＦＤＰＳＳＹＬＰＲＥＳＬＬＫＴＴＬＴＶＦＧＬＡＳＬＤＬＦＥＩＧＬＥＧＫＧＦＥＰＴＬＥＡＬＦＧＫＱＧＦＦＰＤＳＶＮＫＡＬＹＷＶＮＧＲＶＰＤＧＶＳＫＶＬＶＤＨＦＧＹＴＴＤＧＫＨＥＱＤＭＶＮＧＩＭＰＩＶＤＫＬＩＫＤＬＫＳＫＥＩＰＥＡＲＡＹＬＲＩＬＧＫＥＬＳＦＶＲＬＱＤＬＱＶＬＧＫＬＬＬＳＧＡＱＴＬＱＧＩＰＱＭＶＶＱＡＩＲＥＧＳＫＮＤＬＦＬＨＹＩＦＭＤＮＡＦＥＬＰＴＧＡＧＬＱＬＱＶＳＳＳＧＶＦＴＰＧＩＫＡＧＶＲＬＥＬＡＮＩＱＡＥＬＶＡＫＰＳＶＳＬＥＦＶＴＮＭＧＩＩＩＰＤＦＡＫＳＳＶＱＭＮＴＮＦＦＨＥＳＧＬＥＡＲＶＡＬＫＡＧＱＬＫＶＩＩＰＳＰＫＲＰＶＫＬＦＳＧＳＮＴＬＨＬＶＳＴＴＫＴＥＶＩＰＰＬＶＥＮＲＱＳＷＳＴＣＫＰＬＦＴＧＭＮＹＣＴＴＧＡＹＳＮＡＳＳＴＥＳＡＳＹＹＰＬＴＧＤＴＲＹＥＬＥＬＲＰＴＧＥＶＥＱＹＳＡＴＡＴＹＥＬＬＫＥＤＫＳＬＶＤＴＬＫＦＬＶＱＡＥＧＶＱＱＳＥＡＴＶＬＦＫＹＮＲＲＳＲＴＬＳＳＥＶＬＩＰＧＦＤＶＮＦＧＴＩＬＲＶＮＤＥＳＡＫＤＫＮＴＹＫＬＩＬＤＩＱＮＫＫＩＴＥＶＳＬＶＧＨＬＳＹＤＫＫＧＤＧＫＩＫＧＶＶＳＩＰＲＬＱＡＥＡＲＳＥＶＨＴＨＷＳＳＴＫＬＬＦＱＭＤＳＳＡＴＡＹＧＳＴＩＳＫＲＶＴＷＲＹＤＮＥＩＩＥＦＤＷＮＴＧＴＮＶＤＴＫＫＶＡＳＮＦＰＶＤＬＳＨＹＰＲＭＬＨＥＹＡＮＧＬＬＤＨＲＶＰＱＴＤＶＴＦＲＤＭＧＳＫＬＩＶＡＴＮＴＷＬＱＭＡＴＲＧＬＰＹＰＱＴＬＱＤＨＬＮＳＬＳＥＬＮＬＬＫＭＧＬＳＤＦＨＩＰＤＮＬＦＬＫＴＤＧＲＶＫＹＴＭＮＲＮＫＩＮＩＤＩＰＬＰＬＧＧＫＳＳＫＤＬＫＭＰＥＳＶＲＴＰＡＬＮＦＫＳＶＧＦＨＬＰＳＲＥＶＱＶＰＴＦＴＩＰＫＴＨＱＬＱＶＰＬＬＧＶＬＤＬＳＴＮＶＹＳＮＬＹＮＷＳＡＳＹＴＧＧＮＴＳＲＤＨＦＳＬＱＡＱＹＲＭＫＴＤＳＶＶＤＬＦＳＹＳＶＱＧＳＧＥＴＴＹＤＳＫＮＴＦＴＬＳＣＤＧＳＬＨＨＫＦＬＤＳＫＦＫＶＳＨＶＥＫＦＧＮＳＰＶＳＫＧＬＬＴＦＥＴＳＳＡＬＧＰＱＭＳＡＴＶＨＬＤＳＫＫＫＱＨＬＹＶＫＤＩＫＶＤＧＱＦＲＡＳＳＦＹＡＱＧＫＹＧＬＳＣＥＲＤＶＴＴＧＱＬＳＧＥＳＮＭＲＦＮＳＴＹＦＱＧＴＮＱＩＶＧＭＹＱＤＧＡＬＳＩＴＳＴＳＤＬＱＤＧＩＦＫＮＴＡＳＬＫＹＥＮＹＥＬＴＬＫＳＤＳＳＧＱＹＥＮＦＡＡＳＮＫＬＤＶＴＦＳＴＱＳＡＬＬＲＳＥＨＱＡＮＹＫＳＬＲＬＶＴＬＬＳＧＳＬＴＳＱＧＶＥＬＮＡＤＩＬＧＴＤＫＩＮＴＧＡＨＫＡＴＬＫＩＡＲＤＧＬＳＴＳＡＴＴＮＬＫＹＳＰＬＬＬＥＮＥＬＮＡＥＬＧＬＳＧＡＳＭＫＬＳＴＮＧＲＦＫＥＨＨＡＫＦＳＬＤＧＲＡＡＬＴＥＶＳＬＧＳＩＹＱＡＭＩＬＧＡＤＳＫＮＩＦＮＦＫＬＳＲＥＧＬＲＬＳＮＤＬＭＧＳＹＡＥＭＫＬＤＨＴＨＳＬＮＩＡＧＬＳＬＤＦＦＳＫＭＤＮＩＹＳＧＤＫＦＹＫＱＮＦＮＬＱＬＱＰＹＳＦＩＴＴＬＳＮＤＬＲＹＧＡＬＤＬＴＮＮＧＲＦＲＬＥＰＬＫＬＮＶＧＧＮＦＫＧＴＹＱＮＮＥＬＫＨＩＹＴＩＳＹＴＤＬＶＶＡＳＹＲＡＤＴＶＡＫＶＱＧＶＥＦＳＨＲＬＮＡＤＩＥＧＬＴＳＳＶＤＶＴＴＳＹＮＳＤＰＬＨＦＮＮＶＦＨＦＳＬＡＰＦＴＬＧＩＤＴＨＴＳＧＤＧＫＬＳＦＷＧＥＨＴＧＱＬＹＳＫＦＬＬＫＡＥＰＬＡＬＩＶＳＨＤＹＫＧＳＴＳＨＳＬＰＹＥＳＳＩＳＴＡＬＥＨＴＶＳＡＬＬＴＰＡＥＱＴＳＴＷＫＦＫＴＫＬＮＤＫＶＹＳＱＤＦＥＡＹＮＴＫＤＫＩＧＶＥＬＳＧＲＡＤＬＳＧＬＹＳＰＩＫＬＰＦＦＹＳＥＰＶＮＶＬＮＧＬＥＶＮＤＡＶＤＫＰＱＥＦＴＩＩＡＶＶＫＹＤＫＮＱＤＶＨＴＩＮＬＰＦＦＫＳＬＰＤＹＬＥＲＮＲＲＧＭＩＳＬＬＥＡＭＲＧＥＬＱＲＬＳＶＤＱＦＶＲＫＹＲＡＡＬＳＲＬＰＱＱＩＨＨＹＬＮＡＳＤＷＥＲＱＶＡＧＡＫＥＫＩＴＳＦＭＥＮＹＲＩＴＤＮＤＶＬＩＡＩＤＳＡＫＩＮＦＮＥＫＬＳＱＬＥＴＹＡＩＱＦＤＱＹＩＫＤＮＹＤＰＨＤＬＫＲＴＩＡＥＩＩＤＲＩＩＥＫＬＫＩＬＤＥＱＹＨＩＲＶＮＬＡＫＳＩＨＮＬＹＬＦＶＥＮＶＤＬＮＱＶＳＳＳＮＴＳＷＩＱＮＶＤＳＮＹＱＶＲＩＱＩＱＥＫＬＱＱＬＲＴＱＩＱＮＩＤＩＱＱＬＡＡＥＶＫＲＱＭＤＡＩＤＶＴＭＨＬＤＱＬＲＴＡＩＬＦＱＲＩＳＤＩＩＤＲＶＫＹＦＶＭＮＬＩＥＤＦＫＶＴＥＫＩＮＴＦＲＶＩＶＲＥＬＩＥＫＹＥＶＤＱＨＩＱＶＬＭＤＫＳＶＥＬＡＨＲＹＳＬＳＥＰＬＱＫＬＳＮＶＬＱＲＩＥＩＫＤＹＹＥＫＬＶＧＦＩＤＤＴＶＥＷＬＫＡＬＳＦＫＮＴＩＥＥＬＮＲＬＴＤＭＬＶＫＫＬＫＡＦＤＹＨＱＦＶＤＫＴＮＳＫＩＲＥＭＴＱＲＩＮＡＥＩＱＡＬＫＬＰＱＫＭＥＡＬＫＬＬＶＥＤＦＫＴＴＶＳＮＳＬＥＲＬＫＤＴＫＶＴＶＶＩＤＷＬＱＤＩＬＴＱＭＫＤＨＦＱＤＴＬＥＤＶＲＤＲＩＹＱＭＤＩＱＲＥＬＥＨＦＬＳＬＶＮＱＶＹＳＴＬＶＴＹＭＳＤＷＷＴＬＴＡＫＮＩＴＤＦＡＥＱＹＳＩＱＮＷＡＥＳＩＫＶＬＶＥＱＧＦＩＶＰＥＭＱＴＦＬＷＴＭＰＡＦＥＶＳＬＲＡＬＱＥＧＮＦＱＴＰＶＦＩＶＰＬＴＤＬＲＩＰＳＩＲＩＮＦＫＭＬＫＮＩＫＩＰＬＲＦＳＴＰＥＦＴＬＬＮＴＦＨＶＨＳＦＴＩＤＬＬＥＩＫＡＫＩＩＲＴＩＤＱＩＬＳＳＥＬＱＷＰＬＰＥＭＹＬＲＤＬＤＶＶＮＩＰＬＡＲＬＴＬＰＤＦＨＶＰＥＩＴＩＰＥＦＴＩＰＮＶＮＬＫＤＬＨＶＰＤＬＨＩＰＥＦＱＬＰＨＬＳＨＴＩＥＩＰＡＦＧＫＬＨＳＩＬＫＩＱＳＰＬＦＩＬＤＡＮＡＮＩＱＮＶＴＴＳＧＮＫＡＥＩＶＡＳＶＴＡＫＧＥＳＱＦＥＡＬＮＦＤＦＱＡＱＡＱＦＬＥＬＮＰＨＰＰＶＬＫＥＳＭＮＦＳＳＫＨＶＲＭＥＨＥＧＥＩＶＦＤＧＫＡＩＥＧＫＳＤＴＶＡＳＬＨＴＥＫＮＥＶＥＦＮＮＧＭＴＶＫＶＮＮＱＬＴＬＤＳＨＴＫＹＦＨＫＬＳＶＰＲＬＤＦＳＳＫＡＳＬＮＮＥＩＫＴＬＬＥＡＧＨＶＡＬＴＳＳＧＴＧＳＷＮＷＡＣＰＮＦＳＤＥＧＩＨＳＳＱＩＳＦＴＶＤＧＰＩＡＦＶＧＬＳＮＮＩＮＧＫＨＬＲＶＩＱＫＬＴＹＥＳＧＦＬＮＹＳＫＦＥＶＥＳＫＶＥＳＱＨＶＧＳＳＩＬＴＡＮＧＲＡＬＬＫＤＡＫＡＥＭＴＧＥＨＮＡＮＬＮＧＫＶＩＧＴＬＫＮＳＬＦＦＳＡＱＰＦＥＩＴＡＳＴＮＮＥＧＮＬＫＶＧＦＰＬＫＬＴＧＫＩＤＦＬＮＮＹＡＬＦＬＳＰＲＡＱＱＡＳＷＱＡＳＴＲＦＮＱＹＫＹＮＱＮＦＳＡＩＮＮＥＨＮＩＥＡＳＩＧＭＮＧＤＡＮＬＤＦＬＮＩＰＬＴＩＰＥＩＮＬＰＹＴＥＦＫＴＰＬＬＫＤＦＳＩＷＥＥＴＧＬＫＥＦＬＫＴＴＫＱＳＦＤＬＳＶＫＡＱＹＫＫＮＳＤＫＨＳＩＶＶＰＬＧＭＦＹＥＦＩＬＮＮＶＮＳＷＤＲＫＦＥＫＶＲＮＮＡＬＨＦＬＴＴＳＹＮＥＡＫＩＫＶＤＫＹＫＴＥＮＳＬＮＱＰＳＧＴＦＱＮＨＧＹＴＩＰＶＶＮＩＥＶＳＰＦＡＶＥＴＬＡＳＳＨＶＩＰＴＡＩＳＴＰＳＶＴＩＰＧＰＮＩＭＶＰＳＹＫＬＶＬＰＰＬＥＬＰＶＦＨＧＰＧＮＬＦＫＦＦＬＰＤＦＫＧＦＮＴＩＤＮＩＹＩＰＡＭＧＮＦＴＹＤＦＳＦＫＳＳＶＩＴＬＮＴＮＡＧＬＹＮＱＳＤＩＶＡＨＦＬＳＳＳＳＦＶＴＤＡＬＱＹＫＬＥＧＴＳＲＬＭＲＫＲＧＬＫＬＡＴＡＶＳＬＴＮＫＦＶＫＧＳＨＤＳＴＩＳＬＴＫＫＮＭＥＡＳＶＲＴＴＡＮＬＨＡＰＩＦＳＭＮＦＫＱＥＬＮＧＮＴＫＳＫＰＴＶＳＳＳＩＥＬＮＹＤＦＮＳＳＫＬＨＳＴＡＴＧＧＩＤＨＫＦＳＬＥＳＬＴＳＹＦＳＩＥＳＦＴＫＧＮＩＫＳＳＦＬＳＱＥＹＳＧＳＶＡＮＥＡＮＶＹＬＮＳＫＧＴＲＳＳＶＲＬＱＧＡＳＫＶＤＧＩＷＮＶＥＶＧＥＮＦＡＧＥＡＴＬＱＲＩＹＴＴＷＥＨＮＭＫＮＨＬＱＶＹＳＹＦＦＴＫＧＫＱＴＣＲＡＴＬＥＬＳＰＷＴＭＳＴＬＬＱＶＨＶＳＱＬＳＳＬＬＤＬＨＨＦＤＱＥＶＩＬＫＡＮＴＫＮＱＫＩＳＷＫＧＧＶＱＶＥＳＲＶＬＱＨＮＡＱＦＳＮＤＱＥＥＩＲＬＤＬＡＧＳＬＤＧＱＬＷＤＬＥＡＩＦＬＰＶＹＧＫＳＬＱＥＬＬＱＭＤＧＫＲＱＹＬＱＡＳＴＳＬＬＹＴＫＮＰＮＧＹＬＬＳＬＰＶＱＥＬＡＤＲＦＩＩＰＧＩＫＬＮＤＦＳＧＶＫＩＹＫＫＬＳＴＳＰＦＡＬＮＬＴＭＬＰＫＶＫＦＰＧＩＤＬＬＴＱＹＳＴＰＥＧＳＳＶＰＩＦＥＡＴＩＰＥＩＨＬＴＶＳＱＦＴＬＰＫＳＬＰＶＧＮＴＶＦＤＬＮＫＬＡＮＭＩＡＤＶＤＬＰＳＶＴＬＰＥＱＴＩＶＩＰＰＬＥＦＳＶＰＡＧＩＦＩＰＦＦＧＥＬＴＡＲＡＧＭＡＳＰＬＹＮＶＴＷＳＡＧＷＫＴＫＡＤＨＶＥＴＦＬＤＳＭＣＴＳＴＬＱＦＬＥＹＡＬＫＶＶＥＴＨＫＩＥＥＤＬＬＴＹＮＩＫＧＴＬＱＨＣＤＦＮＶＥＹＮＥＤＧＬＦＫＧＬＷＤＷＱＧＥＡＨＬＤＩＴＳＰＡＬＴＤＦＨＬＹＹＫＥＤＫＴＳＬＳＡＳＡＡＳＳＴＩＧＴＶＧＬＤＳＳＴＤＤＱＳＶＥＬＮＶＹＦＨＰＱＳＰＰＥＫＫＬＳＩＦＫＴＥＷＲＹＫＥＳＤＧＥＲＹＩＫＩＮＷＥＥＥＡＡＳＲＬＬＧＳＬＫＳＮＶＰＫＡＳＫＡＩＹＤＹＡＮＫＹＨＬＥＹＶＳＳＥＬＲＫＳＬＱＶＮＡＥＨＡＲＲＭＶＤＥＭＮＭＳＦＱＲＶＡＲＤＴＹＱＮＬＹＥＥＭＬＡＱＫＳＬＳＩＰＥＮＬＫＫＲＶＬＤＳＩＶＨＶＴＱＫＹＨＭＡＶＭＷＬＭＤＳＦＩＨＦＬＫＦＮＲＶＱＦＰＧＹＡＧＴＹＴＶＤＥＬＹＴＩＶＭＫＥＴＫＫＳＬＳＱＬＦＮＧＬＧＮＬＬＳＹＶＱＮＱＶＥＫＳＲＬＩＮＤＩＴＦＫＣＰＦＦＳＫＰＣＫＬＫＤＬＩＬＩＦＲＥＥＬＮＩＬＳＮＩＧＱＱＤＩＫＦＴＴＩＬＳＳＬＱＧＦＬＥＲＶＬＤＩＩＥＥＱＩＫＣＬＫＤＮＥＳＴＣＶＡＤＨＩＮＭＶＦＫＩＱＶＰＹＡＦＫＳＬＲＥＤＩＹＦＶＬＧＥＦＮＤＦＬＱＳＩＬＱＥＧＳＹＫＬＱＱＶＨＱＹＭＫＡＬＲＥＥＹＦＤＰＳＭＶＧＷＴＶＫＹＹＥＩＥＥＮＭＶＥＬＩＫＴＬＬＶＳＦＲＤＶＹＳＥＹＳＶＴＡＡＤＦＡＳＫＭＳＴＱＶＥＱＦＶＳＲＤＩＲＥＹＬＳＭＬＴＤＩＮＧＫＷＭＥＫＩＡＥＬＳＩＶＡＫＥＴＭＫＳＷＶＴＡＶＡＫＩＭＳＤＹＰＱＱＦＨＳＮＬＱＤＦＳＤＱＬＳＳＹＹＥＫＦＶＧＥＳＴＲＬＩＤＬＳＩＱＮＹＨＶＦＬＲＹＩＴＥＬＬＲＫＬＱＶＡＴＡＮＮＶＳＰＹＩＫＬＡＱＧＥＬＭＩＴＦ．
【０１２７】
本明細書で使用されるように、「ＡｐｏＥ」は、名称「アポリポタンパク質Ｅ」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｐ０２６４９に関連する、ヒトａｐｏＥの限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＫＶＬＷＡＡＬＬＶＴＦＬＡＧＣＱＡＫＶＥＱＡＶＥＴＥＰＥＰＥＬＲＱＱＴＥＷＱＳＧＱＲＷＥＬＡＬＧＲＦＷＤＹＬＲＷＶＱＴＬＳＥＱＶＱＥＥＬＬＳＳＱＶＴＱＥＬＲＡＬＭＤＥＴＭＫＥＬＫＡＹＫＳＥＬＥＥＱＬＴＰＶＡＥＥＴＲＡＲＬＳＫＥＬＱＡＡＱＡＲＬＧＡＤＭＥＤＶＣＧＲＬＶＱＹＲＧＥＶＱＡＭＬＧＱＳＴＥＥＬＲＶＲＬＡＳＨＬＲＫＬＲＫＲＬＬＲＤＡＤＤＬＱＫＲＬＡＶＹＱＡＧＡＲＥＧＡＥＲＧＬＳＡＩＲＥＲＬＧＰＬＶＥＱＧＲＶＲＡＡＴＶＧＳＬＡＧＱＰＬＱＥＲＡＱＡＷＧＥＲＬＲＡＲＭＥＥＭＧＳＲＴＲＤＲＬＤＥＶＫＥＱＶＡＥＶＲＡＫＬＥＥＱＡＱＱＩＲＬＱＡＥＡＦＱＡＲＬＫＳＷＦＥＰＬＶＥＤＭＱＲＱＷＡＧＬＶＥＫＶＱＡＡＶＧＴＳＡＡＰＶＰＳＤＮＨ．
【０１２８】
本明細書で使用されるように、「ＮＭＤＡＲ」は、名称「Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体」、又はその生物学的同等物に関連したタンパク質の、全てのアイソフォーム、変異体、及びフラグメントを指す。ＵｎｉＰｒｏｔ参照番号Ｑ１３２２４−１に関連する、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩受容体の限定されない典型的な配列は、以下のように本明細書に開示されている：
ＭＫＰＲＡＥＣＣＳＰＫＦＷＬＶＬＡＶＬＡＶＳＧＳＲＡＲＳＱＫＳＰＰＳＩＧＩＡＶＩＬＶＧＴＳＤＥＶＡＩＫＤＡＨＥＫＤＤＦＨＨＬＳＶＶＰＲＶＥＬＶＡＭＮＥＴＤＰＫＳＩＩＴＲＩＣＤＬＭＳＤＲＫＩＱＧＶＶＦＡＤＤＴＤＱＥＡＩＡＱＩＬＤＦＩＳＡＱＴＬＴＰＩＬＧＩＨＧＧＳＳＭＩＭＡＤＫＤＥＳＳＭＦＦＱＦＧＰＳＩＥＱＱＡＳＶＭＬＮＩＭＥＥＹＤＷＹＩＦＳＩＶＴＴＹＦＰＧＹＱＤＦＶＮＫＩＲＳＴＩＥＮＳＦＶＧＷＥＬＥＥＶＬＬＬＤＭＳＬＤＤＧＤＳＫＩＱＮＱＬＫＫＬＱＳＰＩＩＬＬＹＣＴＫＥＥＡＴＹＩＦＥＶＡＮＳＶＧＬＴＧＹＧＹＴＷＩＶＰＳＬＶＡＧＤＴＤＴＶＰＡＥＦＰＴＧＬＩＳＶＳＹＤＥＷＤＹＧＬＰＡＲＶＲＤＧＩＡＩＩＴＴＡＡＳＤＭＬＳＥＨＳＦＩＰＥＰＫＳＳＣＹＮＴＨＥＫＲＩＹＱＳＮＭＬＮＲＹＬＩＮＶＴＦＥＧＲＮＬＳＦＳＥＤＧＹＱＭＨＰＫＬＶＩＩＬＬＮＫＥＲＫＷＥＲＶＧＫＷＫＤＫＳＬＱＭＫＹＹＶＷＰＲＭＣＰＥＴＥＥＱＥＤＤＨＬＳＩＶＴＬＥＥＡＰＦＶＩＶＥＳＶＤＰＬＳＧＴＣＭＲＮＴＶＰＣＱＫＲＩＶＴＥＮＫＴＤＥＥＰＧＹＩＫＫＣＣＫＧＦＣＩＤＩＬＫＫＩＳＫＳＶＫＦＴＹＤＬＹＬＶＴＮＧＫＨＧＫＫＩＮＧＴＷＮＧＭＩＧＥＶＶＭＫＲＡＹＭＡＶＧＳＬＴＩＮＥＥＲＳＥＶＶＤＦＳＶＰＦＩＥＴＧＩＳＶＭＶＳＲＳＮＧＴＶＳＰＳＡＦＬＥＰＦＳＡＤＶＷＶＭＭＦＶＭＬＬＩＶＳＡＶＡＶＦＶＦＥＹＦＳＰＶＧＹＮＲＣＬＡＤＧＲＥＰＧＧＰＳＦＴＩＧＫＡＩＷＬＬＷＧＬＶＦＮＮＳＶＰＶＱＮＰＫＧＴＴＳＫＩＭＶＳＶＷＡＦＦＡＶＩＦＬＡＳＹＴＡＮＬＡＡＦＭＩＱＥＥＹＶＤＱＶＳＧＬＳＤＫＫＦＱＲＰＮＤＦＳＰＰＦＲＦＧＴＶＰＮＧＳＴＥＲＮＩＲＮＮＹＡＥＭＨＡＹＭＧＫＦＮＱＲＧＶＤＤＡＬＬＳＬＫＴＧＫＬＤＡＦＩＹＤＡＡＶＬＮＹＭＡＧＲＤＥＧＣＫＬＶＴＩＧＳＧＫＶＦＡＳＴＧＹＧＩＡＩＱＫＤＳＧＷＫＲＱＶＤＬＡＩＬＱＬＦＧＤＧＥＭＥＥＬＥＡＬＷＬＴＧＩＣＨＮＥＫＮＥＶＭＳＳＱＬＤＩＤＮＭＡＧＶＦＹＭＬＧＡＡＭＡＬＳＬＩＴＦＩＣＥＨＬＦＹＷＱＦＲＨＣＦＭＧＶＣＳＧＫＰＧＭＶＦＳＩＳＲＧＩＹＳＣＩＨＧＶＡＩＥＥＲＱＳＶＭＮＳＰＴＡＴＭＮＮＴＨＳＮＩＬＲＬＬＲＴＡＫＮＭＡＮＬＳＧＶＮＧＳＰＱＳＡＬＤＦＩＲＲＥＳＳＶＹＤＩＳＥＨＲＲＳＦＴＨＳＤＣＫＳＹＮＮＰＰＣＥＥＮＬＦＳＤＹＩＳＥＶＥＲＴＦＧＮＬＱＬＫＤＳＮＶＹＱＤＨＹＨＨＨＨＲＰＨＳＩＧＳＡＳＳＩＤＧＬＹＤＣＤＮＰＰＦＴＴＱＳＲＳＩＳＫＫＰＬＤＩＧＬＰＳＳＫＨＳＱＬＳＤＬＹＧＫＦＳＦＫＳＤＲＹＳＧＨＤＤＬＩＲＳＤＶＳＤＩＳＴＨＴＶＴＹＧＮＩＥＧＮＡＡＫＲＲＫＱＱＹＫＤＳＬＫＫＲＰＡＳＡＫＳＲＲＥＦＤＥＩＥＬＡＹＲＲＲＰＰＲＳＰＤＨＫＲＹＦＲＤＫＥＧＬＲＤＦＹＬＤＱＦＲＴＥＮＳＰＨＷＥＨＶＤＬＴＤＩＹＫＥＲＳＤＤＦＫＲＤＳＶＳＧＧＧＰＣＴＮＲＳＨＩＫＨＧＴＧＤＫＨＧＶＶＳＧＶＰＡＰＷＥＫＮＬＴＮＶＥＷＥＤＲＳＧＧＮＦＣＲＳＣＰＳＫＬＨＮＹＳＴＴＶＴＧＱＮＳＧＲＱＡＣＩＲＣＥＡＣＫＫＡＧＮＬＹＤＩＳＥＤＮＳＬＱＥＬＤＱＰＡＡＰＶＡＶＴＳＮＡＳＴＴＫＹＰＱＳＰＴＮＳＫＡＱＫＫＮＲＮＫＬＲＲＱＨＳＹＤＴＦＶＤＬＱＫＥＥＡＬＡＰＲＳＶＳＬＫＤＫＧＲＦＭＤＧＳＰＹＡＨＭＦＥＭＳＡＧＥＳＴＦＡＮＮＫＳＳＶＰＴＡＧＨＨＨＨＮＮＰＧＧＧＹＬＳＫＳＬＹＰＤＲＶＴＱＮＰＦＩＰＴＦＧＤＤＱＣＬＬＨＧＳＫＳＹＦＦＲＱＰＴＶＡＧＡＳＫＡＲＰＤＦＲＡＬＶＴＮＫＰＶＳＡＬＨＧＡＶＰＡＲＦＱＫＤＩＣＩＧＮＱＳＮＰＣＶＰＮＮＫＮＰＲＡＦＮＧＳＳＮＧＨＶＹＥＫＬＳＳＩＥＳＤＶ．
【０１２９】
本明細書で使用されるように、「電位開口型カリウムチャネル」は、一般に、カリウムに特異的な且つ細胞の膜電位における電圧変化に敏感な膜透過チャネルを指す。活動電位中に、前記チャネルは、脱分極した細胞を静止状態に戻す際に重大な役割を果たす。ＵｎｉＰｒｏｔ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｏ．Ｐ２２４５９−１に関連する電位開口型カリウムチャネルの限定しない典型的な配列は、ここで以下に開示される：
ＭＥＶＡＭＶＳＡＥＳＳＧＣＮＳＨＭＰＹＧＹＡＡＱＡＲＡＲＥＲＥＲＬＡＨＳＲＡＡＡＡＡＡＶＡＡＡＴＡＡＶＥＧＳＧＧＳＧＧＧＳＨＨＨＨＱＳＲＧＡＣＴＳＨＤＰＱＳＳＲＧＳＲＲＲＲＲＱＲＳＥＫＫＫＡＨＹＲＱＳＳＦＰＨＣＳＤＬＭＰＳＧＳＥＥＫＩＬＲＥＬＳＥＥＥＥＤＥＥＥＥＥＥＥＥＥＥＧＲＦＹＹＳＥＤＤＨＧＤＥＣＳＹＴＤＬＬＰＱＤＥＧＧＧＧＹＳＳＶＲＹＳＤＣＣＥＲＶＶＩＮＶＳＧＬＲＦＥＴＱＭＫＴＬＡＱＦＰＥＴＬＬＧＤＰＥＫＲＴＱＹＦＤＰＬＲＮＥＹＦＦＤＲＮＲＰＳＦＤＡＩＬＹＹＹＱＳＧＧＲＬＫＲＰＶＮＶＰＦＤＩＦＴＥＥＶＫＦＹＱＬＧＥＥＡＬＬＫＦＲＥＤＥＧＦＶＲＥＥＥＤＲＡＬＰＥＮＥＦＫＫＱＩＷＬＬＦＥＹＰＥＳＳＳＰＡＲＧＩＡＩＶＳＶＬＶＩＬＩＳＩＶＩＦＣＬＥＴＬＰＥＦＲＤＤＲＤＬＶＭＡＬＳＡＧＧＨＧＧＬＬＮＤＴＳＡＰＨＬＥＮＳＧＨＴＩＦＮＤＰＦＦＩＶＥＴＶＣＩＶＷＦＳＦＥＦＶＶＲＣＦＡＣＰＳＱＡＬＦＦＫＮＩＭＮＩＩＤＩＶＳＩＬＰＹＦＩＴＬＧＴＤＬＡＱＱＱＧＧＧＮＧＱＱＱＱＡＭＳＦＡＩＬＲＩＩＲＬＶＲＶＦＲＩＦＫＬＳＲＨＳＫＧＬＱＩＬＧＨＴＬＲＡＳＭＲＥＬＧＬＬＩＦＦＬＦＩＧＶＩＬＦＳＳＡＶＹＦＡＥＡＤＥＰＴＴＨＦＱＳＩＰＤＡＦＷＷＡＶＶＴＭＴＴＶＧＹＧＤＭＫＰＩＴＶＧＧＫＩＶＧＳＬＣＡＩＡＧＶＬＴＩＡＬＰＶＰＶＩＶＳＮＦＮＹＦＹＨＲＥＴＥＮＥＥＱＴＱＬＴＱＮＡＶＳＣＰＹＬＰＳＮＬＬＫＫＦＲＳＳＴＳＳＳＬＧＤＫＳＥＹＬＥＭＥＥＧＶＫＥＳＬＣＡＫＥＥＫＣＱＧＫＧＤＤＳＥＴＤＫＮＮＣＳＮＡＫＡＶＥＴＤＶ。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、「エラスチン」は、その名称に関連するタンパク質のすべてのアイソフォーム、それらの変異体、およびフラグメント、またはそれらの生物学的同等物を指す。エラスチンの正準配列は、長さが７８６のアミノ酸であり、ここで以下に開示される：
ＭＡＧＬＴＡＡＡＰＲ ＰＧＶＬＬＬＬＬＳＩ ＬＨＰＳＲＰＧＧＶＰ ＧＡＩＰＧＧＶＰＧＧ ＶＦＹＰＧＡＧＬＧＡ ＬＧＧＧＡＬＧＰＧＧＫＰＬＫＰＶＰＧＧＬ ＡＧＡＧＬＧＡＧＬＧ ＡＦＰＡＶＴＦＰＧＡ ＬＶＰＧＧＶＡＤＡＡ ＡＡＹＫＡＡＫＡＧＡ ＧＬＧＧＶＰＧＶＧＧ ＬＧＶＳＡＧＡＶＶＰ ＱＰＧＡＧＶＫＰＧＫ ＶＰＧＶＧＬＰＧＶＹ ＰＧＧＶＬＰＧＡＲＦ ＰＧＶＧＶＬＰＧＶＰ ＴＧＡＧＶＫＰＫＡＰＧＶＧＧＡＦＡＧＩＰ ＧＶＧＰＦＧＧＰＱＰ ＧＶＰＬＧＹＰＩＫＡ ＰＫＬＰＧＧＹＧＬＰ ＹＴＴＧＫＬＰＹＧＹ ＧＰＧＧＶＡＧＡＡＧ ＫＡＧＹＰＴＧＴＧＶ ＧＰＱＡＡＡＡＡＡＡ ＫＡＡＡＫＦＧＡＧＡ ＡＧＶＬＰＧＶＧＧＡ ＧＶＰＧＶＰＧＡＩＰ ＧＩＧＧＩＡＧＶＧＴ ＰＡＡＡＡＡＡＡＡＡ ＡＫＡＡＫＹＧＡＡＡ ＧＬＶＰＧＧＰＧＦＧ ＰＧＶＶＧＶＰＧＡＧ ＶＰＧＶＧＶＰＧＡＧ ＩＰＶＶＰＧＡＧＩＰ ＧＡＡＶＰＧＶＶＳＰ ＥＡＡＡＫＡＡＡＫＡ ＡＫＹＧＡＲＰＧＶＧ ＶＧＧＩＰＴＹＧＶＧ ＡＧＧＦＰＧＦＧＶＧ ＶＧＧＩＰＧＶＡＧＶ ＰＧＶＧＧＶＰＧＶＧ ＧＶＰＧＶＧＩＳＰＥ ＡＱＡＡＡＡＡＫＡＡ ＫＹＧＡＡＧＡＧＶＬ ＧＧＬＶＰＧＰＱＡＡ ＶＰＧＶＰＧＴＧＧＶ ＰＧＶＧＴＰＡＡＡＡ ＡＫＡＡＡＫＡＡＱＦ ＧＬＶＰＧＶＧＶＡＰ ＧＶＧＶＡＰＧＶＧＶ ＡＰＧＶＧＬＡＰＧＶ ＧＶＡＰＧＶＧＶＡＰ ＧＶＧＶＡＰＧＩＧＰ ＧＧＶＡＡＡＡＫＳＡ ＡＫＶＡＡＫＡＱＬＲ ＡＡＡＧＬＧＡＧＩＰ ＧＬＧＶＧＶＧＶＰＧ ＬＧＶＧＡＧＶＰＧＬ ＧＶＧＡＧＶＰＧＦＧ ＡＧＡＤＥＧＶＲＲＳ ＬＳＰＥＬＲＥＧＤＰ ＳＳＳＱＨＬＰＳＴＰ ＳＳＰＲＶＰＧＡＬＡ ＡＡＫＡＡＫＹＧＡＡ ＶＰＧＶＬＧＧＬＧＡ ＬＧＧＶＧＩＰＧＧＶ ＶＧＡＧＰＡＡＡＡＡ ＡＡＫＡＡＡＫＡＡＱ ＦＧＬＶＧＡＡＧＬＧ ＧＬＧＶＧＧＬＧＶＰ ＧＶＧＧＬＧＧＩＰＰ ＡＡＡＡＫＡＡＫＹＧ ＡＡＧＬＧＧＶＬＧＧ ＡＧＱＦＰＬＧＧＶＡ ＡＲＰＧＦＧＬＳＰＩ ＦＰＧＧＡＣＬＧＫＡ ＣＧＲＫＲＫ。
【０１３１】
本明細書で使用されるように、「ＩＲＢＰ」は、名称「光受容体間レチノイド結合タンパク質」に関連するタンパク質のすべてのアイソフォーム、それらの変異体、およびフラグメント、またはそれらの生物学的同等物を指す。
【０１３２】
本明細書で使用されるように、「抑止するヒト網膜Ｓ抗原（ａｒｒｅｓｔｉｎｇ ｈｕｍａｎ ｒｅｔｉｎａｌ Ｓ ａｎｔｉｇｅｎ）」は、その名称に関連するタンパク質のすべてのアイソフォーム、それらの変異体、およびフラグメント、またはそれらの生物学的同等物を指す。限定しない典型的な１つの配列は、ここで以下に開示される：
ＭＡＡＳＧＫＴＳＫＳＥＰＮＨＶＩＦＫＫＩＳＲＤＫＳＶＴＩＹＬＧＮＲＤＹＩＤＨＶＳＱＶＱＰＶＤＧＶＶＬＶＤＰＤＬＶＫＧＫＫＶＹＶＴＬＴＣＡＦＲＹＧＱＥＤＩＤＶＩＧＬＴＦＲＲＤＬＹＦＳＲＶＱＶＹＰＰＶＧＡＡＳＴＰＴＫＬＱＥＳＬＬＫＫＬＧＳＮＴＹＰＦＬＬＴＦＰＤＹＬＰＣＳＶＭＬＱＰＡＰＱＤＳＧＫＳＣＧＶＤＦＥＶＫＡＦＡＴＤＳＴＤＡＥＥＤＫＩＰＫＫＳＳＶＲＬＬＩＲＫＶＱＨＡＰＬＥＭＧＰＱＰＲＡＥＡＡＷＱＦＦＭＳＤＫＰＬＨＬＡＶＳＬＮＫＥＩＹＦＨＧＥＰＩＰＶＴＶＴＶＴＮＮＴＥＫＴＶＫＫＩＫＡＦＶＥＱＶＡＮＶＶＬＹＳＳＤＹＹＶＫＰＶＡＭＥＥＡＱＥＫＶＰＰＮＳＴＬＴＫＴＬＴＬＬＰＬＬＡＮＮＲＥＲＲＧＩＡＬＤＧＫＩＫＨＥＤＴＮＬＡＳＳＴＩＩＫＥＧＩＤＲＴＶＬＧＩＬＶＳＹＱＩＫＶＫＬＴＶＳＧＦＬＧＥＬＴＳＳＥＶＡＴＥＶＰＦＲＬＭＨＰＱＰＥＤＰＡＫＥＳＹＱＤＡＮＬＶＦＥＥＦＡＲＨＮＬＫＤＡＧＥＡＥＥＧＫＲＤＫＮＤＶＤＥ
【０１３３】
本明細書で使用されるように、「ミオシン」は、その名称に関連するタンパク質のすべてのアイソフォーム、それらの変異体、およびフラグメント、またはそれらの生物学的同等物を指す。ＵｎｉＰｒｏｔ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｏ．Ｐ３５５８０−１に関連するミオシンの限定しない典型的な配列は、ここで以下に開示される：
ＭＡＱＲＴＧＬＥＤＰＥＲＹＬＦＶＤＲＡＶＩＹＮＰＡＴＱＡＤＷＴＡＫＫＬＶＷＩＰＳＥＲＨＧＦＥＡＡＳＩＫＥＥＲＧＤＥＶＭＶＥＬＡＥＮＧＫＫＡＭＶＮＫＤＤＩＱＫＭＮＰＰＫＦＳＫＶＥＤＭＡＥＬＴＣＬＮＥＡＳＶＬＨＮＬＫＤＲＹＹＳＧＬＩＹＴＹＳＧＬＦＣＶＶＩＮＰＹＫＮＬＰＩＹＳＥＮＩＩＥＭＹＲＧＫＫＲＨＥＭＰＰＨＩＹＡＩＳＥＳＡＹＲＣＭＬＱＤＲＥＤＱＳＩＬＣＴＧＥＳＧＡＧＫＴＥＮＴＫＫＶＩＱＹＬＡＨＶＡＳＳＨＫＧＲＫＤＨＮＩＰＧＥＬＥＲＱＬＬＱＡＮＰＩＬＥＳＦＧＮＡＫＴＶＫＮＤＮＳＳＲＦＧＫＦＩＲＩＮＦＤＶＴＧＹＩＶＧＡＮＩＥＴＹＬＬＥＫＳＲＡＶＲＱＡＫＤＥＲＴＦＨＩＦＹＱＬＬＳＧＡＧＥＨＬＫＳＤＬＬＬＥＧＦＮＮＹＲＦＬＳＮＧＹＩＰＩＰＧＱＱＤＫＤＮＦＱＥＴＭＥＡＭＨＩＭＧＦＳＨＥＥＩＬＳＭＬＫＶＶＳＳＶＬＱＦＧＮＩＳＦＫＫＥＲＮＴＤＱＡＳＭＰＥＮＴＶＡＱＫＬＣＨＬＬＧＭＮＶＭＥＦＴＲＡＩＬＴＰＲＩＫＶＧＲＤＹＶＱＫＡＱＴＫＥＱＡＤＦＡＶＥＡＬＡＫＡＴＹＥＲＬＦＲＷＬＶＨＲＩＮＫＡＬＤＲＴＫＲＱＧＡＳＦＩＧＩＬＤＩＡＧＦＥＩＦＥＬＮＳＦＥＱＬＣＩＮＹＴＮＥＫＬＱＱＬＦＮＨＴＭＦＩＬＥＱＥＥＹＱＲＥＧＩＥＷＮＦＩＤＦＧＬＤＬＱＰＣＩＤＬＩＥＲＰＡＮＰＰＧＶＬＡＬＬＤＥＥＣＷＦＰＫＡＴＤＫＴＦＶＥＫＬＶＱＥＱＧＳＨＳＫＦＱＫＰＲＱＬＫＤＫＡＤＦＣＩＩＨＹＡＧＫＶＤＹＫＡＤＥＷＬＭＫＮＭＤＰＬＮＤＮＶＡＴＬＬＨＱＳＳＤＲＦＶＡＥＬＷＫＤＶＤＲＩＶＧＬＤＱＶＴＧＭＴＥＴＡＦＧＳＡＹＫＴＫＫＧＭＦＲＴＶＧＱＬＹＫＥＳＬＴＫＬＭＡＴＬＲＮＴＮＰＮＦＶＲＣＩＩＰＮＨＥＫＲＡＧＫＬＤＰＨＬＶＬＤＱＬＲＣＮＧＶＬＥＧＩＲＩＣＲＱＧＦＰＮＲＩＶＦＱＥＦＲＱＲＹＥＩＬＴＰＮＡＩＰＫＧＦＭＤＧＫＱＡＣＥＲＭＩＲＡＬＥＬＤＰＮＬＹＲＩＧＱＳＫＩＦＦＲＡＧＶＬＡＨＬＥＥＥＲＤＬＫＩＴＤＩＩＩＦＦＱＡＶＣＲＧＹＬＡＲＫＡＦＡＫＫＱＱＱＬＳＡＬＫＶＬＱＲＮＣＡＡＹＬＫＬＲＨＷＱＷＷＲＶＦＴＫＶＫＰＬＬＱＶＴＲＱＥＥＥＬＱＡＫＤＥＥＬＬＫＶＫＥＫＱＴＫＶＥＧＥＬＥＥＭＥＲＫＨＱＱＬＬＥＥＫＮＩＬＡＥＱＬＱＡＥＴＥＬＦＡＥＡＥＥＭＲＡＲＬＡＡＫＫＱＥＬＥＥＩＬＨＤＬＥＳＲＶＥＥＥＥＥＲＮＱＩＬＱＮＥＫＫＫＭＱＡＨＩＱＤＬＥＥＱＬＤＥＥＥＧＡＲＱＫＬＱＬＥＫＶＴＡＥＡＫＩＫＫＭＥＥＥＩＬＬＬＥＤＱＮＳＫＦＩＫＥＫＫＬＭＥＤＲＩＡＥＣＳＳＱＬＡＥＥＥＥＫＡＫＮＬＡＫＩＲＮＫＱＥＶＭＩＳＤＬＥＥＲＬＫＫＥＥＫＴＲＱＥＬＥＫＡＫＲＫＬＤＧＥＴＴＤＬＱＤＱＩＡＥＬＱＡＱＩＤＥＬＫＬＱＬＡＫＫＥＥＥＬＱＧＡＬＡＲＧＤＤＥＴＬＨＫＮＮＡＬＫＶＶＲＥＬＱＡＱＩＡＥＬＱＥＤＦＥＳＥＫＡＳＲＮＫＡＥＫＱＫＲＤＬＳＥＥＬＥＡＬＫＴＥＬＥＤＴＬＤＴＴＡＡＱＱＥＬＲＴＫＲＥＱＥＶＡＥＬＫＫＡＬＥＥＥＴＫＮＨＥＡＱＩＱＤＭＲＱＲＨＡＴＡＬＥＥＬＳＥＱＬＥＱＡＫＲＦＫＡＮＬＥＫＮＫＱＧＬＥＴＤＮＫＥＬＡＣＥＶＫＶＬＱＱＶＫＡＥＳＥＨＫＲＫＫＬＤＡＱＶＱＥＬＨＡＫＶＳＥＧＤＲＬＲＶＥＬＡＥＫＡＳＫＬＱＮＥＬＤＮＶＳＴＬＬＥＥＡＥＫＫＧＩＫＦＡＫＤＡＡＳＬＥＳＱＬＱＤＴＱＥＬＬＱＥＥＴＲＱＫＬＮＬＳＳＲＩＲＱＬＥＥＥＫＮＳＬＱＥＱＱＥＥＥＥＥＡＲＫＮＬＥＫＱＶＬＡＬＱＳＱＬＡＤＴＫＫＫＶＤＤＤＬＧＴＩＥＳＬＥＥＡＫＫＫＬＬＫＤＡＥＡＬＳＱＲＬＥＥＫＡＬＡＹＤＫＬＥＫＴＫＮＲＬＱＱＥＬＤＤＬＴＶＤＬＤＨＱＲＱＶＡＳＮＬＥＫＫＱＫＫＦＤＱＬＬＡＥＥＫＳＩＳＡＲＹＡＥＥＲＤＲＡＥＡＥＡＲＥＫＥＴＫＡＬＳＬＡＲＡＬＥＥＡＬＥＡＫＥＥＦＥＲＱＮＫＱＬＲＡＤＭＥＤＬＭＳＳＫＤＤＶＧＫＮＶＨＥＬＥＫＳＫＲＡＬＥＱＱＶＥＥＭＲＴＱＬＥＥＬＥＤＥＬＱＡＴＥＤＡＫＬＲＬＥＶＮＭＱＡＭＫＡＱＦＥＲＤＬＱＴＲＤＥＱＮＥＥＫＫＲＬＬＩＫＱＶＲＥＬＥＡＥＬＥＤＥＲＫＱＲＡＬＡＶＡＳＫＫＫＭＥＩＤＬＫＤＬＥＡＱＩＥＡＡＮＫＡＲＤＥＶＩＫＱＬＲＫＬＱＡＱＭＫＤＹＱＲＥＬＥＥＡＲＡＳＲＤＥＩＦＡＱＳＫＥＳＥＫＫＬＫＳＬＥＡＥＩＬＱＬＱＥＥＬＡＳＳＥＲＡＲＲＨＡＥＱＥＲＤＥＬＡＤＥＩＴＮＳＡＳＧＫＳＡＬＬＤＥＫＲＲＬＥＡＲＩＡＱＬＥＥＥＬＥＥＥＱＳＮＭＥＬＬＮＤＲＦＲＫＴＴＬＱＶＤＴＬＮＡＥＬＡＡＥＲＳＡＡＱＫＳＤＮＡＲＱＱＬＥＲＱＮＫＥＬＫＡＫＬＱＥＬＥＧＡＶＫＳＫＦＫＡＴＩＳＡＬＥＡＫＩＧＱＬＥＥＱＬＥＱＥＡＫＥＲＡＡＡＮＫＬＶＲＲＴＥＫＫＬＫＥＩＦＭＱＶＥＤＥＲＲＨＡＤＱＹＫＥＱＭＥＫＡＮＡＲＭＫＱＬＫＲＱＬＥＥＡＥＥＥＡＴＲＡＮＡＳＲＲＫＬＱＲＥＬＤＤＡＴＥＡＮＥＧＬＳＲＥＶＳＴＬＫＮＲＬＲＲＧＧＰＩＳＦＳＳＳＲＳＧＲＲＱＬＨＬＥＧＡＳＬＥＬＳＤＤＤＴＥＳＫＴＳＤＶＮＥＴＱＰＰＱＳＥ。
【０１３４】
ミオシンの別の限定しない典型的な配列は、ここで以下に開示される：
ＭＴＤＡＱＭＡＤＦＧ ＡＡＡＱＹＬＲＫＳＥ ＫＥＲＬＥＡＱＴＲＰ ＦＤＩＲＴＥＣＦＶＰ ＤＤＫＥＥＦＶＫＡＫ ＩＬＳＲＥＧＧＫＶＩＡＥＴＥＮＧＫＴＶＴ ＶＫＥＤＱＶＬＱＱＮ ＰＰＫＦＤＫＩＥＤＭ ＡＭＬＴＦＬＨＥＰＡ ＶＬＦＮＬＫＥＲＹＡ ＡＷＭＩＹＴＹＳＧＬＦＣＶＴＶＮＰＹＫＷ ＬＰＶＹＮＡＥＶＶＡ ＡＹＲＧＫＫＲＳＥＡ ＰＰＨＩＦＳＩＳＤＮ ＡＹＱＹＭＬＴＤＲＥ ＮＱＳＩＬＩＴＧＥＳＧＡＧＫＴＶＮＴＫＲ ＶＩＱＹＦＡＳＩＡＡ ＩＧＤＲＧＫＫＤＮＡＮＡＮＫＧＴＬＥＤＱＩＩＱＡＮＰＡＬＥＡＦＧＮＡＫＴＶＲＮＤＮＳＳＲＦＧＫＦＩＲＩＨＦＧＡＴＧＫＬＡＳＡＤＩＥＴＹＬＬＥＫＳＲＶＩＦＱＬＫＡＥＲＮＹＨＩＦＹＱＩＬＳＮＫＫＰＥＬＬＤＭＬＬＶＴＮＮＰＹＤＹＡＦＶＳＱＧＥＶＳ ＶＡＳＩＤＤＳＥＥＬ ＭＡＴＤＳＡＦＤＶＬ ＧＦＴＳＥＥＫＡＧＶ ＹＫＬＴＧＡＩＭＨＹＧＮＭＫＦＫＱＫＱＲ ＥＥＱＡＥＰＤＧＴＥ ＤＡＤＫＳＡＹＬＭＧ ＬＮＳＡＤＬＬＫＧＬ ＣＨＰＲＶＫＶＧＮＥ ＹＶＴＫＧＱＳＶＱＱ ＶＹＹＳＩＧＡＬＡＫ ＡＶＹＥＫＭＦＮＷＭ ＶＴＲＩＮＡＴＬＥＴ ＫＱＰＲＱＹＦＩＧＶ ＬＤＩＡＧＦＥＩＦＤ ＦＮＳＦＥＱＬＣＩＮＦＴＮＥＫＬＱＱＦＦ ＮＨＨＭＦＶＬＥＱＥ ＥＹＫＫＥＧＩＥＷＴ ＦＩＤＦＧＭＤＬＱＡ ＣＩＤＬＩＥＫＰＭＧ ＩＭＳＩＬＥＥＥＣＭＦＰＫＡＴＤＭＴＦＫ ＡＫＬＹＤＮＨＬＧＫ ＳＮＮＦＱＫＰＲＮＩ ＫＧＫＰＥＡＨＦＳＬ ＩＨＹＡＧＴＶＤＹＮ ＩＬＧＷＬＥＫＮＫＤＰＬＮＥＴＶＶＧＬＹ ＱＫＳＳＬＫＬＭＡＴ ＬＦＳＳＹＡＴＡＤＴ ＧＤＳＧＫＳＫＧＧＫ ＫＫＧＳＳＦＱＴＶＳ ＡＬＨＲＥＮＬＮＫＬＭＴＮＬＲＴＴＨＰＨ ＦＶＲＣＩＩＰＮＥＲ ＫＡＰＧＶＭＤＮＰＬ ＶＭＨＱＬＲＣＮＧＶ ＬＥＧＩＲＩＣＲＫＧ ＦＰＮＲＩＬＹＧＤＦ ＲＱＲＹＲＩＬＮＰＶ ＡＩＰＥＧＱＦＩＤＳ ＲＫＧＡＥＫＬＬＳＳ ＬＤＩＤＨＮＱＹＫＦ ＧＨＴＫＶＦＦＫＡＧ ＬＬＧＬＬＥＥＭＲＤＥＲＬＳＲＩＩＴＲＩ ＱＡＱＡＲＧＱＬＭＲ ＩＥＦＫＫＩＶＥＲＲ ＤＡＬＬＶＩＱＷＮＩ ＲＡＦＭＧＶＫＮＷＰ ＷＭＫＬＹＦＫＩＫＰＬＬＫＳＡＥＴＥＫＥ ＭＡＴＭＫＥＥＦＧＲ ＩＫＥＴＬＥＫＳＥＡ ＲＲＫＥＬＥＥＫＭＶ ＳＬＬＱＥＫＮＤＬＱ ＬＱＶＱＡＥＱＤＮＬＮＤＡＥＥＲＣＤＱＬ ＩＫＮＫＩＱＬＥＡＫ ＶＫＥＭＮＥＲＬＥＤ ＥＥＥＭＮＡＥＬＴＡ ＫＫＲＫＬＥＤＥＣＳ ＥＬＫＫＤＩＤＤＬＥＬＴＬＡＫＶＥＫＥＫ ＨＡＴＥＮＫＶＫＮＬ ＴＥＥＭＡＧＬＤＥＩ ＩＡＫＬＴＫＥＫＫＡ ＬＱＥＡＨＱＱＡＬＤ ＤＬＱＡＥＥＤＫＶＮ ＴＬＳＫＳＫＶＫＬＥ ＱＱＶＤＤＬＥＧＳＬ ＥＱＥＫＫＶＲＭＤＬ ＥＲＡＫＲＫＬＥＧＤ ＬＫＬＴＱＥＳＩＭＤ ＬＥＮＤＫＬＱＬＥＥＫＬＫＫＫＥＦＤＩＮ ＱＱＮＳＫＩＥＤＥＱ ＶＬＡＬＱＬＱＫＫＬ ＫＥＮＱＡＲＩＥＥＬ ＥＥＥＬＥＡＥＲＴＡ ＲＡＫＶＥＫＬＲＳＤＬＳＲＥＬＥＥＩＳＥ ＲＬＥＥＡＧＧＡＴＳ ＶＱＩＥＭＮＫＫＲＥ ＡＥＦＱＫＭＲＲＤＬ ＥＥＡＴＬＱＨＥＡＴ ＡＡＡＬＲＫＫＨＡＤＳＶＡＥＬＧＥＱＩＤ ＮＬＱＲＶＫＱＫＬＥ ＫＥＫＳＥＦＫＬＥＬ ＤＤＶＴＳＮＭＥＱＩ ＩＫＡＫＡＮＬＥＫＶ ＳＲＴＬＥＤＱＡＮＥＹＲＶＫＬＥＥＡＱＲ ＳＬＮＤＦＴＴＱＲＡ ＫＬＱＴＥＮＧＥＬＳ ＲＱＬＥＥＫＥＡＬＩ ＳＱＬＴＲＧＫＬＳＹ ＴＱＱＭＥＤＬＫＲＱ ＬＥＥＥＧＫＡＫＮＡ ＬＡＨＡＬＱＳＡＲＨ ＤＣＤＬＬＲＥＱＹＥ ＥＥＴＥＡＫＡＥＬＱ ＲＶＬＳＫＡＮＳＥＶ ＡＱＣＲＴＫＹＥＴＤＡＩＱＲＴＥＥＬＥＥ ＡＫＫＫＬＡＱＲＬＱ ＤＡＥＥＡＶＥＡＶＮ ＡＫＣＳＳＬＥＫＴＫ ＨＲＬＱＮＥＩＥＤＬ ＭＶＤＶＥＲＳＮＡＡＡＡＡＬＤＫＫＱＲＮ ＦＤＫＩＬＡＥＷＫＱ ＫＹＥＥＳＱＳＥＬＥ ＳＳＱＫＥＡＲＳＬＳ ＴＥＬＦＫＬＫＮＡＹ ＥＥＳＬＥＨＬＥＴＦＫＲＥＮＫＮＬＱＥＥ ＩＳＤＬＴＥＱＬＧＥ ＧＧＫＮＶＨＥＬＥＫ ＶＲＫＱＬＥＶＥＫＬ ＥＬＱＳＡＬＥＥＡＥ ＡＳＬＥＨＥＥＧＫＩＬＲＡＱＬＥＦＮＱＩ ＫＡＥＩＥＲＫＬＡＥ ＫＤＥＥＭＥＱＡＫＲ ＮＨＱＲＶＶＤＳＬＱ ＴＳＬＤＡＥＴＲＳＲ ＮＥＶＬＲＶＫＫＫＭ ＥＧＤＬＮＥＭＥＩＱ ＬＳＨＡＮＲＭＡＡＥ ＡＱＫＱＶＫＳＬＱＳ ＬＬＫＤＴＱＩＱＬＤ ＤＡＶＲＡＮＤＤＬＫ ＥＮＩＡＩＶＥＲＲＮＮＬＬＱＡＥＬＥＥＬ ＲＡＶＶＥＱＴＥＲＳ ＲＫＬＡＤＲＥＬＩＥ ＴＳＥＲＶＱＬＬＨＳ ＱＮＴＳＬＩＮＱＫＫ ＫＭＤＡＤＬＳＱＬＱＳＥＶＥＥＡＶＱＥＣ ＲＮＡＥＥＫＡＫＫＡ ＩＴＨＡＡＭＭＡＥＥ ＬＫＫＥＱＤＴＳＡＨ ＬＥＲＭＫＫＮＭＥＱ ＴＩＫＤＬＱＨＲＬＤＥＡＥＱＩＡＬＫＧＧ ＫＫＱＬＱＫＬＥＡＲ ＶＲＥＬＥＧＥＬＥＡ ＥＱＫＲＮＡＥＳＶＫ ＧＭＲＫＳＥＲＲＩＫ ＥＬＴＹＱＴＥＥＤＫＫＮＬＬＲＬＱＤＬＶ ＤＫＬＱＬＫＶＫＡＹ ＫＲＱＡＥＥＡＥＥＱ ＡＮＴＮＬＳＫＦＲＫ ＶＱＨＥＬＤＥＡＥＥ ＲＡＤＩＡＥＳＱＶＮ ＫＬＲＡＫＳＲＤＩＧ ＡＫＱＫＭＨＤＥＥ。
【０１３５】
本明細書で使用されるように、「ＣＤ１ｄ結合脂質抗原」は、一般に、非古典的なＭＨＣ ＣＤ１ｄに結合する脂質抗原を指す。
【０１３６】
本明細書で使用されるように、「ＨＳＰ」は、名称「熱ショックタンパク質」に関連するタンパク質のすべてのアイソフォーム、それらの変異体、およびフラグメント、またはそれらの生物学的同等物を指す。幾つかの実施形態では、熱ショックタンパク質は、熱ショックタンパク質６０を含む。ＵｎｉＰｒｏｔ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｏ．Ｐ１０８０９−１に関連する熱ショックタンパク質６０の限定しない典型的な配列は、ここで以下に開示される：
ＭＬＲＬＰＴＶＦＲＱＭＲＰＶＳＲＶＬＡＰＨＬＴＲＡＹＡＫＤＶＫＦＧＡＤＡＲＡＬＭＬＱＧＶＤＬＬＡＤＡＶＡＶＴＭＧＰＫＧＲＴＶＩＩＥＱＳＷＧＳＰＫＶＴＫＤＧＶＴＶＡＫＳＩＤＬＫＤＫＹＫＮＩＧＡＫＬＶＱＤＶＡＮＮＴＮＥＥＡＧＤＧＴＴＴＡＴＶＬＡＲＳＩＡＫＥＧＦＥＫＩＳＫＧＡＮＰＶＥＩＲＲＧＶＭＬＡＶＤＡＶＩＡＥＬＫＫＱＳＫＰＶＴＴＰＥＥＩＡＱＶＡＴＩＳＡＮＧＤＫＥＩＧＮＩＩＳＤＡＭＫＫＶＧＲＫＧＶＩＴＶＫＤＧＫＴＬＮＤＥＬＥＩＩＥＧＭＫＦＤＲＧＹＩＳＰＹＦＩＮＴＳＫＧＱＫＣＥＦＱＤＡＹＶＬＬＳＥＫＫＩＳＳＩＱＳＩＶＰＡＬＥＩＡＮＡＨＲＫＰＬＶＩＩＡＥＤＶＤＧＥＡＬＳＴＬＶＬＮＲＬＫＶＧＬＱＶＶＡＶＫＡＰＧＦＧＤＮＲＫＮＱＬＫＤＭＡＩＡＴＧＧＡＶＦＧＥＥＧＬＴＬＮＬＥＤＶＱＰＨＤＬＧＫＶＧＥＶＩＶＴＫＤＤＡＭＬＬＫＧＫＧＤＫＡＱＩＥＫＲＩＱＥＩＩＥＱＬＤＶＴＴＳＥＹＥＫＥＫＬＮＥＲＬＡＫＬＳＤＧＶＡＶＬＫＶＧＧＴＳＤＶＥＶＮＥＫＫＤＲＶＴＤＡＬＮＡＴＲＡＡＶＥＥＧＩＶＬＧＧＧＣＡＬＬＲＣＩＰＡＬＤＳＬＴＰＡＮＥＤＱＫＩＧＩＥＩＩＫＲＴＬＫＩＰＡＭＴＩＡＫＮＡＧＶＥＧＳＬＩＶＥＫＩＭＱＳＳＳＥＶＧＹＤＡＭＡＧＤＦＶＮＭＶＥＫＧＩＩＤＰＴＫＶＶＲＴＡＬＬＤＡＡＧＶＡＳＬＬＴＴＡＥＶＶＶＴＥＩＰＫＥＥＫＤＰＧＭＧＡＭＧＧＭＧＧＧＭＧＧＧＭＦ。
【０１３７】
多発性硬化症（ＭＳ）は、「散在性硬化症」、「播種性脳脊髄炎」、または「アレルギー性脳脊髄炎」としても知られている。ＭＳは、脳および脊髄の軸索まわりの脂肪ミエリン鞘が損傷されて、脱髄および瘢痕化の他に、広範囲の徴候および症状につながる、炎症性疾患である。多発性硬化症関連の障害は、例えば、視神経脊髄炎スペクトル障害（ＮＭＯ）、ブドウ膜炎、神経障害性疼痛などを含む。
【０１３８】
「ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質」（ＭＯＧ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における神経の髄鞘化のプロセスにおいて重要であると考えられる糖タンパク質である。
ヒトにおいて、このタンパク質は、ＭＯＧ遺伝子によってコードされる。それは、ミエリン鞘に構造的完全性を提供する必要な「接着分子」として機能すると推測され、オリゴデンドロサイト上で遅れて進行すると知られている。ＧｅｎＢａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１００８２２８．２およびＮＰ＿００１００８２２９．１は、それぞれ、ＭＯＧ遺伝子のｍＲＮＡおよびタンパク質配列を表わす。これらのＧｅｎＢａｎｋ受入番号の各々に関連する配列は、すべての目的のための参照によって組み込まれる。
【０１３９】
本明細書で使用されるように、「癌（ｃａｎｃｅｒ）」および「癌性の（ｃａｎｃｅｒｏｕｓ）」という用語は、典型的に未制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物の生理的状態を指すか又はそれについて記載している。癌の例は、限定されないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病、およびそれらの転移を含む。「転移」は、血液またはリンパ管あるいは膜表面を通る、疾患を引き起こす有機体または悪性または癌性の細胞の他の身体各部への転移を意図する。そのような癌の限定しない例は、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜または子宮の癌腫、唾液腺癌、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、および様々なタイプの頭頸部癌を含む。
【０１４０】
本明細書で使用されるように、用語「糖尿病」は、遺伝的および環境的な要因の組み合わせによって引き起こされた炭水化物代謝の可変的な障害を意図し、通常、インスリンの不適切な分泌または利用、過度の尿産生、血液および尿における糖の過剰量、および渇き、空腹、および体重減少を特徴とする。糖尿病は、１型糖尿病および２型糖尿病を特徴とする。非肥満糖尿病患者（「ＮＯＤ」）マウスは、糖尿病に関する試験および処置のための容認された動物モデルである。マウスにおける１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は自己反応性のＣＤ８＋Ｔ細胞を関連付ける。非肥満糖尿病（ＮＯＤ）マウスは、自己抗原の増えるリストを認識するＴ細胞による膵臓β細胞の選択的破壊に起因する、ヒトＴ１Ｄに酷似したＴ１Ｄの形態を発達させる。Ｔ１Ｄの開始はＣＤ４＋細胞の寄与を明らかに必要とするが、Ｔ１ＤがＣＤ８＋Ｔ細胞依存性であるという有力な証拠がある。ＮＯＤマウスにおける島関連のＣＤ８＋細胞の有意な分画が、「８．３ＴＣＲ様」と称される、ＣＤＲ３不変Ｖα１７−Ｊα４２＋ＴＣＲを使用することが発見された。ＭＨＣ分子Ｋｄの関連で（組み合わせのペプチドライブラリを使用して定義された）ミモトープＮＲＰ−Ａ７を認識するこれらの細胞は、既に最も初期のＮＯＤ島ＣＤ８＋浸潤物の有意な成分であり、糖尿病誘発性であり、および未知の機能を有するタンパク質である島特異的なグルコース−６−ホスファターゼ触媒サブユニット関連のタンパク質（ＩＧＲＰ）からペプチドを標的とする。このペプチド（ＮＲＰ−Ａ７に類似した、ＩＧＲＰ２０６−２１４）を認識するＣＤ８＋細胞は、循環が異常に頻繁である（＞１／２００のＣＤ８＋細胞）。顕著なことに、ＮＯＤマウスにおける糖尿病への膵島炎の進行には、循環するＩＧＲＰ２０６−２１４反応性のＣＤ８＋プールの周期的な拡張（ｃｙｃｌｉｃ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ）、およびその島関連の対応物の結合力（ａｖｉｄ）成熟が常に伴う。より最近では、ＮＯＤマウスにおける島関連のＣＤ８＋細胞が、複数のＩＧＲＰエピトープを認識することが示され、これは、ＩＧＲＰが、少なくともマウスＴ１ＤにおいてＣＤ８＋細胞に対する優性の自己抗原であることを示唆している。ＮＯＤ島関連のＣＤ８＋細胞、特に疾患プロセスに早い時期に見られるものも、インスリンエピトープ（Ｉｎｓ Ｂ１５−２３）を認識する。
【０１４１】
本明細書で使用されるように、用語「糖尿病前症」は、無症候性のβ細胞損傷を特徴とする糖尿病状態に先行する無症候性期を意図し、ここで患者は正常な血漿グルコースレベルを示す。それはまた、島細胞自己抗体（ＩＣＡ）の存在を特徴とし、臨床症状の発症に近いときにグルコースへの不耐性が伴い得る。
【０１４２】
本明細書で使用されるように、用語「多発性硬化症関連の障害」は、ＭＳに対する感受性またはＭＳを共に示す障害を意図する。その限定しない例は、視神経脊髄炎スペクトル障害（ＮＭＯ）、ブドウ膜炎、神経障害性疼痛の硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、散在性硬化症、全身性硬化症、脊髄視神経ＭＳ、一次性進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）、および再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、進行性全身性硬化症、および失調性硬化症を含む。
【０１４３】
用語「エピトープ」および「抗原決定基」は、Ｂ及び／又はＴ細胞が反応または認識する抗原上の部位を指すように交換可能に使用される。Ｂ細胞エピトープは、連続アミノ酸またはタンパク質の三次フォールディングによって並置された非連続アミノ酸から形成することができる。連続アミノ酸から形成されたエピトープは、典型的に変性溶媒への暴露で保持され、一方で三次フォールディングによって形成されたエピトープは、典型的に変性溶媒での処置によって失われる。エピトープは、典型的に、特有の空間構造に少なくとも３のアミノ酸、およびより一般的には、少なくとも５または８−２０のアミノ酸を含む。エピトープの空間構造を判定する方法は、例えば、Ｘ線結晶解析および２次元の核磁気共鳴を含む。例えば、Ｇｌｅｎｎ Ｅ． Ｍｏｒｒｉｓ， Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｍａｐｐｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ （１９９６）を参照。Ｔ細胞は、ＣＤ８細胞に対して約９のアミノ酸またはＣＤ４細胞に対して約１３−１５のアミノ酸の連続エピトープを認識する。エピトープを認識するＴ細胞は、抗原依存の死滅（細胞傷害性Ｔリンパ球アッセイ、Ｔｉｇｇｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ， １５６（１０）：３９０１−３９１０， １９９６）によって 、またはサイトカイン分泌によって、エピトープに反応する感作Ｔ細胞による３Ｈ−チミジン取り込み（Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆ． Ｄｉｓ． ， １７０：１１１０−１１１９， １９９４）によって判定されるように、抗原依存性の増殖を測定するインビトロでのアッセイによって特定することができる。細胞媒介性の免疫反応の存在は、増殖アッセイ（ＣＤ４＋Ｔ細胞）またはＣＴＬ（細胞傷害性Ｔリンパ球）アッセイによって判定することができる。
【０１４４】
随意に、抗原または好ましくは抗原のエピトープは、ＭＨＣおよびＭＨＣ関連のタンパク質などの、他のタンパク質との融合タンパク質に化学結合され得るか、または融合タンパク質として発現され得る。
【０１４５】
本明細書で使用されるように、「患者」および「被験体」という用語は、同義的に使用され、哺乳動物を指す。幾つかの実施形態では、患者はヒトである。他の実施形態では、患者は、獣医薬を必要とする哺乳動物、または研究室で一般に使用される哺乳動物である。幾つかの実施形態では、哺乳動物は、マウス、ラット、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、またはヒツジである。
【０１４６】
本開示で使用されるように、用語「ポリヌクレオチド」は、組み換えであるか、または全ゲノムの核酸なしで単離されている核酸分子を指す。用語「ポリヌクレオチド」内には、オリゴヌクレオチド（核酸の長さが１００以下の残基）、例えば、プラスミド、コスミド、ファージ、ウイルスを含む組み換えベクターなどが含まれる。ポリヌクレオチドは、特定の態様では、その自然発生の遺伝子またはタンパク質をコードする配列から実質的に離れて単離された、調節配列を含む。ポリヌクレオチドは、ＲＮＡ、ＤＮＡ、それらのアナログ、またはそれらの組み合わせであり得る。ポリペプチドの一部またはすべてをコードする核酸は、以下の長さのそのようなポリペプチドのすべてまたは一部をコードする連続核酸配列を含有し得る：１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４４１、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、１０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１０９５、１１００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、９０００、または１００００、またはそれ以上のヌクレオチド、ヌクレオシド、または塩基対。与えられた種からの特定のポリペプチドが、わずかに異なる核酸配列を有しするが、それにもかかわらず、同じ又は略類似したタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドをコードする、天然の変異を含有している核酸によってコードされ得ることも熟考される。
【０１４７】
ポリヌクレオチドは、以下の４つのヌクレオチド塩基の特異的配列から構成される：アデニン（Ａ）；シトシン（Ｃ）；グアニン（Ｇ）；チミン（Ｔ）；およびポリヌクレオチドがＲＮＡであるときのチミンに対するウラシル（Ｕ）。したがって、用語「ポリヌクレオチド配列」は、ポリヌクレオチド分子のアルファベット表示である。このアルファベット表示は、中央処理装置を有するコンピューターにおけるデータベースに入力され得、ゲノム機能解析およびホモロジー検索などのバイオインフォマティクス適用に使用され得る。
【０１４８】
ＤＮＡまたはＲＮＡなどの、核酸に関して本明細書で使用されるような、用語「単離された」または「組み換えの」は、巨大分子の他にポリペプチドの天然源に存在する、それぞれ、他のＤＮＡまたはＲＮＡから分離された分子を指す。用語「単離された又は組み換えの核酸」は、フラグメントとして自然発生しない、および自然状態で見られないであろう核酸フラグメントを含むことを意図する。用語「単離された」はまた、本明細書において、他の細胞タンパク質から単離されるポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびタンパク質を指すために使用され、精製されたポリペプチドおよび組み換えポリペプチドの両方を包含することを意図する。他の実施形態では、用語「単離された又は組み換えの」は、構成成分、細胞から分離されていること、およびそうでなければ、細胞、組織、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、またはそれらのフラグメントが、通常、自然に関連することを意味する。例えば、単離された細胞は、類似していない表現型または遺伝子型の組織または細胞から分離される細胞である。単離されたポリヌクレオチドは、通常、その天然または自然の環境において（例えば染色体上で）関連する、３’および５’の連続ヌクレオチドから分離される。当業者に明白であるように、非自然発生のポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、抗体、またはそれらのフラグメントは、その自然発生の対応物と区別するために「単離」を必要としない。
【０１４９】
別の配列に対する「配列同一性」の特定のパーセンテージ（例えば、８０％、８５％、９０％または９５％）を有しているポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチド領域（またはポリペプチドまたはポリペプチド領域）は、整列されたときに、２つの配列を比較する際に塩基（またはアミノ酸）のそのパーセンテージが同じであることを意味している。整列およびパーセント相同性または配列同一性は、当該技術分野で既知のソフトウエアプログラム、例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．， ｅｄｓ． １９８７） Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ３０， セクション７．７．１８， Ｔａｂｌｅ ７．７．１におけるＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓに記載ものを使用して判定することができる。好ましくは、デフォルトパラメータが整列に使用される。特定の整列プログラムは、デフォルトパラメータを使用する、ＢＬＡＳＴである。特に、特定のプログラムは、以下のデフォルトパラメータを使用する、ＢＬＡＳＴＮおよびＢＬＡＳＴＰである：遺伝子コード＝標準；フィルター＝なし；鎖＝両方；カットオフ＝６０；予測値＝１０；マトリックス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；仕様＝５０配列；分類＝ＨＩＧＨ ＳＣＯＲＥ；データベース＝非冗長、ＧｅｎＢａｎｋ＋ＥＭＢＬ＋ＤＤＢＪ＋ＰＤＢ＋ＧｅｎＢａｎｋ ＣＤＳ翻訳＋ＳｗｉｓｓＰｒｏｔｅｉｎ＋ＳＰｕｐｄａｔｅ＋ＰＩＲ。これらのプログラムの詳細は、以下のインターネットアドレスで見られ得る：ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｇｉ−ｂｉｎ／ＢＬＡＳＴ。
【０１５０】
本開示が、抗原、ポリペプチド、タンパク質、ポリヌクレオチドまたは抗体に関するときに、それらの同等物または生物学的同等物が本開示の範囲内で意図されることが、明確な列挙なしで及び他に意図のない限り、推論される。本明細書で使用されるように、用語「それらの生物学的同等物」は、基準の抗原、タンパク質、抗体、フラグメント、ポリペプチドまたは核酸を参照するときに「それらの同等物」と同義になるように意図され、望ましい構造または機能性をまだ維持しながらも最小の相同性を有しているものを意図する。他に具体的に本明細書に列挙されない限り、本明細書に言及されるあらゆるポリヌクレオチド、ポリペプチドまたはタンパク質がそれらの同等物を含むことも熟考される。一態様では、ポリヌクレオチド同等物は、記載された方法での使用のために本明細書に記載されるように、ストリンジェントな条件下でポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの補体へとハイブリダイズする同等物である。別の態様では、抗体または抗原結合ポリペプチドの同等物は、基準の抗体または抗原結合性フラグメントに対して、少なくとも７０％、または代替的に少なくとも７５％、または代替的に少なくとも８０％、または代替的に少なくとも８５％、または代替的に少なくとも９０％、または代替的に少なくとも９５％、またはそれ以上の親和性を有して結合する同等物を意図している。別の態様では、それらの同等物は、競合ＥＬＩＳＡアッセイ下での抗体または抗原結合性フラグメントのその抗原への結合と競合する。別の態様では、同等物は、少なくとも約８０％の相同性または同一性、および代替的に少なくとも約８５％、または代替的に少なくとも約９０％、または代替的に少なくとも約９５％、または代替的に９８％のパーセント相同性または同一性を意図し、基準のタンパク質、ポリペプチドまたは核酸に実質的に同等な生物活性を示す。
【０１５１】
「ハイブリダイゼーション」は、１つ以上のポリヌクレオチドが反応して、ヌクレオチド残基の塩基間の水素結合によって安定させられる複合体を形成する反応を指す。水素結合は、ワトソン‐クリック型塩基対、Ｈｏｏｇｓｔｅｉｎ結合、または他の配列特異的な方法によって生じ得る。複合体は、二重構造を形成する２つの鎖、複数本鎖の複合体を形成する３つ以上の鎖、一本の自己ハイブリダイズする鎖、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。ハイブリダイゼーション反応は、ポリメラーゼ鎖（ＰＣ）反応の開始、またはリボザイムによるポリヌクレオチドの酵素的開裂などの、より広範囲なプロセスにおける工程を構成し得る。
【０１５２】
ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件の例は以下を含む：約２５℃から約３７℃のインキュベーション温度；約６ｘ ＳＳＣから約１０ｘ ＳＳＣのハイブリダイゼーションの緩衝液濃度；約０％から約２５％のホルムアミド濃度；および約４ｘ ＳＳＣから約８ｘ ＳＳＣの洗浄液。中程度のハイブリダイゼーション条件の例は以下を含む：約４℃から約５０℃のインキュベーション温度；約９ｘ ＳＳＣから約２ｘ ＳＳＣの緩衝液濃度；約３０％から約５０％のホルムアミド濃度；および約５ｘ ＳＳＣから約２ｘ ＳＳＣの洗浄液。高いストリンジェンシー条件の例は以下を含む：約５５℃から約６８℃のインキュベーション温度；約１ｘ ＳＳＣから約０．１ｘ ＳＳＣの緩衝液濃度；約５５％から約７５％のホルムアミド濃度；および約１ｘ ＳＳＣ、約０．１ｘ ＳＳＣの洗浄液、または脱イオン水。一般に、ハイブリダイゼーションのインキュベーション時間は、１回、２回、またはそれ以上の洗浄工程で、５分から２４時間であり、洗浄のインキュベーション時間は、約１分、２分、または１５分である。ＳＳＣは、０．１５ＭのＮａＣｌおよび１５ｍＭのクエン酸塩緩衝液である。他の緩衝系を使用するＳＳＣの同等物を利用することができることが理解される。
【０１５３】
「相同性」または「同一性」または「類似性」は、２つのペプチド間または２つの核酸分子間の配列類似性を指す。相同性は、比較の目的で整列され得る各配列における位置を比較することによって判定され得る。比較された配列における位置が同じ塩基またはアミノ酸によって占められるとき、分子はその位置で相同である。配列間の相同性の程度は、配列によって共有される一致する又は相同の位置の数に左右される。「無関係な」または「非相同の」配列は、本開示の配列の１つと４０％未満の同一性、または代替的に２５％未満の同一性を共有する。
【０１５４】
「相同性」または「同一性」または「類似性」はまた、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズする２つの核酸分子を指すことができる。
【０１５５】
本明細書で使用されるように、用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、望まれる薬理学的及び／又は生理学的な効果を得ることを意味するように本明細書で使用される。該効果は、障害及び／又は障害に起因する副作用に対する部分的または完全な治癒の点から治療的であり得る。一態様では、処置は、確立されたスケールを使用する、疾患の徴候の減少を示す。
【０１５６】
本明細書で使用されるように、腫瘍学に関する用語「処置」または「処置すること」は、疾患または症状を阻害すること、すなわち、癌における悪液質などの臨床症状の進行を阻止または抑制する、及び／又は臨床症状の退行を引き起こす疾患または疾病を軽減する（例えば、粗生存率を増加させる、または腫瘍量を減少させる）ことを含む、患者における疾患または疾病あるいは関連する障害のあらゆる処置を意味する。
【０１５７】
幾つかの態様では、用語「処置すること」は、臨床的転帰の改善を指す。用語「臨床的転帰」は、治療に対する患者の反応に関係するあらゆる臨床的な観察または測定を指す。臨床的転帰の限定しない例は、腫瘍反応（ＴＲ）、粗生存率（ＯＳ）、無増悪生存率（ＰＦＳ）、無病生存率、腫瘍再発までの時間（ＴＴＲ）、腫瘍進行までの時間（ＴＴＰ）、相対危険度（ＲＲ）、毒性または副作用を含む。「粗生存率」（ＯＳ）は、ナイーブな又は未処置の個体または患者と比較した、平均余命の延長を意図している。「無増悪生存率」（ＰＦＳ）または「腫瘍進行までの時間」（ＴＴＰ）は、癌が成長しない処置の間および後の時間の長さを示す。無増悪生存率は、患者が完全寛解または部分寛解を経験した時間の量の他に、患者が安定した疾患を経験した時間の量も含む。本明細書で使用されるような及び国立癌研究所によって定義されるような「腫瘍再発」は、通常、癌が検出されなかった期間後に再発した（戻った）癌である。癌は、元の（一次）腫瘍と同じ場所、または身体の別の場所へと戻り得る。それは再発癌とも呼ばれる。「腫瘍再発までの時間」（ＴＴＲ）は、癌の診断の日から、最初の再発の日、死亡、または患者が最後の接触時に腫瘍再発がなかった場合に最後の接触までの時間として定義される。患者が再発していなかった場合、ＴＴＲは、死亡時または最後のフォローアップ時で打ち切られた。統計的および数理的な疫学における「相対危険度」（ＲＲ）は、暴露に対する事象の（または疾患を進行させることの）リスクを指す。相対危険度は、暴露されていない群に対して暴露された群において生じる事象の確率の比率である。
【０１５８】
「組成物」は、活性薬剤と、アジュバントなどの、不活性（ｉｎｅｒｔ）（例えば、検出可能な薬剤または標識）または活性（ａｃｔｉｖｅ）な、別の化合物または組成物との組み合わせを意味するように意図される。特定の実施形態では、組成物はアジュバントを含有していない。
【０１５９】
「医薬組成物」は、医薬組成物をインビトロ、インビボまたはエクスビボでの診断または治療の用途に適したものにする、不活性または活性な、担体との組み合わせを含むように意図される。
【０１６０】
用語「機能的に同等なコドン」は、アルギニンまたはセリンに対する６つのコドンなどの、同じアミノ酸をコードするコドンを指すように本明細書で使用され、生物学的に同等なアミノ酸をコードするコドンも指す（表２を参照）。
【０１６１】
本明細書で使用されるように、「タンパク質」または「ポリペプチド」あるいは「ペプチド」は、少なくとも５つのアミノ酸残基を含む分子を指す。
【０１６２】
本開示の他の目的、特徴、および利点は、後述する詳細な説明から明らかになるだろう。追加の定義もそこで提供される。しかしながら、本開示の精神および範囲内の様々な変更および修正が、詳細な説明から当業者に明白になるため、この詳細な説明および具体的な例が、本開示の具体的な実施形態を示唆しながらも、例示目的のみで与えられることが理解されるべきである。
【０１６３】
＜記述的な実施形態＞
１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫性疾患は、自己抗原の不完全に定義されたリスト上の多数の抗原エピトープを認識するＴ細胞およびＢ細胞に関与する慢性自己免疫反応に起因する（Ｓａｎｔａｍａｒｉａ， Ｐ． （２０１０） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３２：４３７−４４５； Ｂａｂｂｅ， Ｈ． ｅｔ ａｌ． （２０００） Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １９２：３９３−４０４； Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ， Ｇ．Ｓ． （２００３） Ｎａｔｕｒｅ ４２３：３５６−３６１）。全身性免疫を損なわずに、個々の自己免疫疾患におけるポリクローナル自己反応性Ｔ細胞特異性（既知または未知）をすべて除去または抑制することは、現在可能ではない。
【０１６４】
エクスビボで増殖したポリクローナルＦＯＸＰ３＋ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の養子移植が、代替の治療手段として提案された（Ｓａｋａｇｕｃｈｉ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （２００６） Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２１２：８−２７）。バイスタンダー免疫抑制（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）の可能性、インビトロで増殖する抗原特異性Ｔｒｅｇ細胞に対する有効な方策の欠如、およびＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞の系列の不安定性は、この手段の臨床解釈を妨げた（Ｚｈｏｕ， Ｘ． ｅｔ ａｌ． （２００９） Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０：１０００−１００７； Ｋｏｍａｔｓｕ， Ｎ． ｅｔ ａｌ． （２０１４） Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ． ２０：６２−６８； Ｂａｉｌｅｙ−Ｂｕｃｋｔｒｏｕｔ， Ｓ．Ｌ． ｅｔ ａｌ． （２０１３） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３９：９４９−９６２）。サイトカインＩＬ−１０およびＩＬ−２１を産生する、および表面マーカーＣＤ４９ｂおよびＬＡＧ−３および転写因子ｃ−Ｍａｆ ８を発現する、ＴＲ１ ＦＯＸＰ３−ＣＤ４＋ＣＤ２５−Ｔ細胞は、ヒト炎症性疾患の処置のために最近開発された、別の制御性Ｔ細胞のサブセットを構成する（ＭｃＬａｒｎｏｎ， Ａ． （２０１２） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ９：５５９； Ｄｅｓｒｅｕｍａｕｘ， Ｐ． ｅｔ ａｌ． （２０１２） Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４３：１２０７−１２１７； Ｒｏｎｃａｒｏｌｏ， Ｍ．Ｇ． ｅｔ ａｌ． （２０１１） Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｖ． ２４１：１４５−１６３）。しかしながら、ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞でのように、インビボで自己抗原または疾患特異的ＴＲ１様の細胞を増殖させる薬理学的手段はない。
【０１６５】
したがって、制御性Ｔ細胞は、自己免疫における治療介入に対する標的として期待できるが、インビボで抗原特異的制御性Ｔ細胞を増殖させることができる手段は現在入手可能ではない。ここで、出願人は、主要組織適合複合体クラスＩＩ（ｐＭＨＣＩＩ）分子に結合された自己免疫性疾患関連のペプチドで被覆されたナノ粒子の全身送達が、患者からリンパ球でヒト化されたマウスを含む、異なるマウスモデルにおいて抗原特異的制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞タイプ１（ＴＲ１）様の細胞の生成および増殖を引き起こし、これが、確立された自己免疫現象の消散につながることを示している。１０ｐＭＨＣＩＩベースのナノ薬が、遺伝的背景、同族Ｔ細胞集団の有病率またはＭＨＣ拘束にかかわらず、類似した生物学的作用を示す。これらのナノ薬は、ＴＲ１様の細胞への疾患に刺激された自己反応性Ｔ細胞の分化を促進し、これは順に、全身性免疫を損なわずに、自己抗原を負荷した抗原提示細胞を抑制し、疾患を抑制する制御性Ｂ細胞への同族Ｂ細胞の分化を促進する。したがって、ｐＭＨＣＩＩベースのナノ薬は、疾患特異的な方法で広範囲の自己免疫状態を処置するのに有用である可能性がある、新しいクラスの薬物を表わす。
【０１６６】
出願人は、Ｔ１Ｄ関連のｐＭＨＣクラスＩ複合体（ｐＭＨＣ−ＮＰ）で被覆されたナノ粒子（ＮＰ）の全身送達が、制御性の可能性があるが従来のメモリー様の表現型でＣＤ８＋Ｔ細胞のサブセットの増殖させることによって、Ｔ１Ｄの進行を鈍らせることができることを以前に発見した（Ｔｓａｉ， Ｓ． ｅｔ ａｌ． （２０１０） Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３２：５６８−５８０）。ナノ粒子を異なるｐＭＨＣクラスＩ複合体で被覆することができたため、出願人は、ｐＭＨＣ−ＮＰ治療が、自然発生の負のフィードバックの制御ループを利用し得、それによって、慢性的な自己抗原の暴露（およびｐＭＨＣ−ＮＰへの暴露）が、制御性Ｔ細胞子孫への自己反応性Ｔ細胞の分化を引き起こすことができると論じた。この論証によって、出願人は、疾患関連のｐＭＨＣＩＩ複合体で被覆されたＮＰが、インビボで疾患特異的な制御性ＣＤ４＋Ｔ細胞を増殖させることができるかもしれないことを予測し、本明細書に示した。
【０１６７】
本開示は、ｐＭＨＣ−ＮＰ、組成物およびそれらを作るための方法に加えて、それらの使用を提供することによって、これらの初回観察を基礎としている。
【０１６８】
＜基質／粒子＞
本明細書における「粒子」、「ナノ粒子」、「微粒子」、「ビーズ」、「ミクロスフェア」、および文法上の同等物は、被験体に投与可能である小さな離散粒子を意味する。特定の実施形態では、粒子は実質的に球状である。用語「実質的に球状の」は、本明細書で使用されるように、粒子の形状が約１０％を超えて球体から逸脱しないことを意味する。本開示の様々な既知の抗原またはペプチドの複合体は、粒子に適用され得る。
【０１６９】
ｐＭＨＣ−ＮＰのナノ粒子コアは、コア、例えば、ソリッドコア、金属コア、デンドリマーコア、高分子ミセルナノ粒子コア、ナノロッド、フラーレン、ナノシェル、コアシェル、タンパク質ベースのナノ構造体または脂質ベースのナノ構造体を含むか、それらから本質的に成るか、またはそれらからさらに成る。幾つかの態様では、ナノ粒子コアは、生体吸収性及び／又は生分解性である。幾つかの態様では、ナノ粒子コアは、コアから成長する樹状構造を有する高度に分枝した巨大分子を含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る、デンドリマーナノ粒子コアである。さらなる態様では、デンドリマーナノ粒子コアは、ポリ（アミドアミン）−ベースのデンドリマーまたはポリ−Ｌ−リジンベースのデンドリマーを含み得るか、代替的にそれから本質的に成り得るか、またはそれからさらに成り得る。特定の態様では、ナノ粒子コアは、ナノスケールのコアシェル構造へと構築された両親媒性ブロックコポリマーを含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る、高分子ミセルコアである。さらなる態様では、高分子ミセルコアは、ポリエチレングリコール−ジアステアロイルホスファチジルエタノールアミンブロックコポリマーを使用して生成された高分子ミセルを含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る。さらなる態様では、ナノ粒子コアは、金属を含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る。別の態様では、ナノ粒子コアはリポソームではない。コア材の追加の例は、限定されないが、標準および専門のガラス、シリカ、ポリスチレン、ポリエステル、ポリカーボネート、アクリルポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、フッ素重合体、シリコーン、セルロース、シリコン、金属（例えば鉄、金、銀）、ミネラル（例えばルビー）、ナノ粒子（例えば、金ナノ粒子、コロイド粒子、金属酸化物、金属硫化物、金属セレニド、および酸化鉄などの磁性材料）、およびそれらの合成物を含む。幾つかの実施形態では、酸化鉄ナノ粒子コアは、酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）を含む。コアは、均質組成であり得るか、または望まれる特性に依存する２つ以上のクラスの材料の合成物であり得る。特定の態様では、金属ナノ粒子が使用される。これらの金属の粒子またはナノ粒子は、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｃｕ、Ａｇ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｎｉ、Ｍｎ、Ｓｍ、Ｎｄ、Ｐｒ、Ｇｄ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｓｉ、およびＩｎ、前駆体、それらの二元合金、それらの三元合金およびそれらの金属間化合物から形成することができる。米国特許第６，７１２，９９７号を参照し、これはその全体が引用によって本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、ナノ粒子が生体適合性且つ生体吸収性であることを前提に、コアおよび層（以下に記載される）の組成物は変わり得る。コアは、均質組成であり得るか、または望まれる特性に依存する２つ以上のクラスの材料の合成物であり得る。特定の態様では、金属ナノ球体が使用される。これらの金属ナノ粒子は、Ｆｅ、Ｃａ、Ｇａなどから形成され得る。特定の実施形態では、ナノ粒子は、金属または金または酸化鉄などの金属酸化物を含むコアを含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る。
【０１７０】
粒子は、典型的に、実質的に球状のコアおよび随意に１つ以上の層または被覆から成る。コアは、本明細書に記載されるように、サイズおよび組成が異なり得る。コアに加えて、粒子は、対象の適用に適切な機能性を提供するために１つ以上の層を有してもよい。層の厚さは、存在する場合、具体的な適用の必要性によって様々であり得る。例えば、層は有用な光学的性質を与え得る。
【０１７１】
層はまた、化学的に活性な又は生物学的に活性な層のとして本明細書で言及される、化学的または生物学的な機能性を与え得る。これらの層は、典型的に、粒子の外部表面上に適用され、ｐＭＨＣ−ＮＰに機能性を与えることができる。層は、（望ましい粒子直径に依存して）約０．００１マイクロメートル（１ナノメートル）から約１０マイクロメートル以上まで、または約１ｎｍから５ｎｍまで、または代替的に約１ｎｍから約１０ｎｍまで、または代替的に約１ｎｍから約４０ｎｍまで、または約１５ｎｍから約２５ｎｍまで、あるいは約２０ｎｍの厚さに及び、それらの間の範囲の厚さである。
【０１７２】
層または被覆は、生分解性の糖または他のポリマーを含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る。生分解性の層の例は、限定されないが、デキストラン；ポリ（エチレングリコール）；ポリ（酸化エチレン）；マンニトール；ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）に基づいたポリ（エステル）；ＰＨＢ−ＰＨＶクラスのポリ（ヒドロキシアルカノエート）；およびデンプン、セルロースおよびキトサンなどの、他の修飾ポリ（サッカライド）を含む。さらに、ナノ粒子は、化学的な結合またはカップリングの部位に対して化学的な機能性を付与するための適切な表面を有する層を含んでもよい。
【０１７３】
層は、当業者に既知の様々な方法でナノ粒子上で生成され得る。その方法の例は、Ｉｌｅｒ， Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｉｌｉｃａ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９７９； Ｂｒｉｎｋｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｅｒｅｒ， Ｓｏｌ−ｇｅｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， （１９９０）に記載される技術などのゾルゲル化学技術（ｓｏｌ−ｇｅｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ）を含む。ナノ粒子上に層を生成するための追加の手段は、Ｐａｒｔｃｈ ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ， Ｊ． Ａｄｈｅｓｉｏｎ， ６７：２５９−２７６， １９９８； Ｐｅｋａｒｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３６７：２５８， （１９９４）； Ｈａｎｐｒａｓｏｐｗａｔｔａｎａ， Ｌａｎｇｍｕｉｒ， １２：３１７３−３１７９， （１９９６）； Ｄａｖｉｅｓ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， １０：１２６４−１２７０， （１９９８）；およびそれらの中の参考文献に記載されるものなどの、界面化学およびカプセル化の技術を含む。
蒸着技術が使用されてもよく；例えば、Ｇｏｌｍａｎ ａｎｄ Ｓｈｉｎｏｈａｒａ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｈｅｍ． Ｅｎｇｉｎ．， ６：１−６， （２０００）；および米国特許第 ６，３８７，４９８号を参照されたい。また他の手段は、Ｓｕｋｈｏｒｕｋｏｖ ｅｔ ａｌ．， Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ａｄｖ． Ｔｅｃｈ． ， ９（１０−１１）：７５９−７６７， （１９９８）； Ｃａｒｕｓｏ ｅｔ ａｌ．， Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ， ３２（７）：２３１７−２３２８， （１９９８）； Ｃａｒｕｓｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ， １２１（２５）：６０３９−６０４６， （１９９９）；米国特許第 ６，１０３，３７９号およびそれらの中の参考文献に記載されるものなどの、層ごとの自己組織化技術を含む。
【０１７４】
幾つかの態様では、ナノ粒子コアは、コアから成長する樹状構造を有する高度に分枝した巨大分子を含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る、デンドリマーナノ粒子コアである。さらなる態様では、デンドリマーナノ粒子は、ポリ（アミドアミン）ベースのデンドリマーまたはポリ−Ｌ−リジンベースのデンドリマーを含み得るか、代替的にそれから本質的に成り得るか、またはそれからさらに成り得る。特定の態様では、ナノ粒子コアは、ナノスケールのコアシェル構造へと構築された両親媒性ブロックコポリマーを含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る、高分子ミセルコアである。さらなる態様では、高分子ミセルコアは、ポリエチレングリコール−ジアステアロイルホスファチジルエタノールアミンブロックコポリマーを使用して生成された高分子ミセルを含み得るか、代替的にそれから本質的に成り得るか、またはそれからさらに成り得る。デンドリマーコアまたは高分子ミセルコアは、本明細書に記載されるような外側の被覆または層をさらに含み得る。
【０１７５】
特定の実施形態では、デンドリマーナノ粒子またはナノ粒子のデンドリマーナノ粒子コアとの合成の具体的な手段には、Ｃｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｅｎｄｒｉｍｅｒ−Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ”．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂ （１０９）： ６９２−７０４ （２００５）に開示される方法など、金属イオンが、デンドリマーの内部へと抽出され、その後、化学的に還元されて、３ｎｍ未満の寸法を有するほぼ径単分散された（ｎｅａｒｌｙ ｓｉｚｅ−ｍｏｎｏｄｉｓｐｅｒｓｅｄ）粒子がもたらされる必要があり得、ここで、結果として生じるデンドリマーコア成分は、ナノ粒子を調製するための鋳型として働くだけでなく、ナノ粒子を安定させるために働くことによって、溶解度を調整することを可能にし、固体担体上のナノ粒子の固定化のための手段を提供する。
【０１７６】
ナノ粒子コアのサイズは、約１ｎｍから約１μｍまでの範囲であり得る。特定の実施形態では、ナノ粒子コアは、直径が約１未満μｍである。他の実施形態では、ナノ粒子コアは、直径が約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満である。さらなる実施形態では、ナノ粒子コアは、直径が約１ｎｍから約１０ｎｍまで、１５ｎｍ、２０ｎｍ、２５ｎｍ、３０ｎｍ、４０ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、または１００ｎｍである。特異的な実施形態では、ナノ粒子コアは、直径が約１ｎｍから約１００ｎｍ；約１ｎｍから約７５ｎｍ；約１ｎｍから約５０ｎｍ；約１ｎｍから約２５ｎｍ；約１ｎｍから約２５ｎｍ；約５ｎｍから約１００ｎｍ；約５ｎｍから約５０ｎｍ；または約５ｎｍから約２５ｎｍ、または約１５ｎｍから約２５ｎｍまで、または約２０ｎｍである。幾つかの実施形態では、ナノ粒子コアは、直径が約２５ｎｍから約６０ｎｍ、または約２５ｎｍから約５０ｎｍ、または約２０ｎｍから約４０ｎｍ、または約１５ｎｍから約５０ｎｍ、または約１５ｎｍから約４０ｎｍ、または約１５ｎｍから約３５ｎｍ、または約１５ｎｍから約３０ｎｍ、または約１５  ｎｍから約２５ｎｍまでであるか、あるいは代替的に、約１５ｎｍ、または約２０ｎｍ、または約２５ｎｍ、約３０ｎｍ、または約３５ｎｍ、または約４０ｎｍである。
【０１７７】
ｐＭＨＣ−ＮＰのサイズは、層の有無にかかわらず、直径が約５ｎｍから約１μｍまでの範囲であり得る。特定の実施形態では、ｐＭＨＣ−ＮＰ複合体は、直径が約１μｍ未満または代替的に１００ｎｍ未満である。他の実施形態では、ｐＭＨＣ−ＮＰ複合体は、直径が約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、または約５０ｎｍ未満である。さらなる実施形態では、複合体は、直径が約５ｎｍまたは１０ｎｍから約５０ｎｍ、または約５ｎｍから約７５ｎｍ、または約５ｎｍから約５０ｎｍ、または約５ｎｍから約６０ｎｍ、または約１０ｎｍから約５０ｎｍ、または約１０ｎｍから約６０ｎｍ、または約１０ｎｍから約７０ｎｍ、または約１０ｎｍから約７５ｎｍ、または約２０ｎｍから約５０ｎｍ、または約２０ｎｍから約６０ｎｍ、または約２０ｎｍから約７０ｎｍ、または約２０ｎｍから約７５ｎｍ、または約３０ｎｍから約５０ｎｍ、または約３０ｎｍから約６０ｎｍ、または約３０ｎｍから約７０ｎｍ、または約３０ｎｍから約７５ｎｍまでであるか、あるいは一態様では、約５５ｎｍである。具体的な実施形態では、ｐＭＨＣ−ＮＰ複合体は、直径が約３５ｎｍから約６０ｎｍ、または約３５ｎｍから約７０ｎｍ、または約３５ｎｍから約７５ｎｍまでである。一態様では、ｐＭＨＣ−ＮＰ複合体は、直径約３０ｎｍから約５０ｎｍまでである。
【０１７８】
＜抗原−ＭＨＣ複合体＞
本開示のナノ粒子複合体は、層の有無にかかわらず、抗原−ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）複合体に結合された、ナノ粒子コアを含む。上に留意されるように、抗原の選択は、処置される疾患または疾病に左右される。個々のポリペプチド（例えばＭＨＣ）および抗原（例えばペプチド）成分は、共有結合または非共有結合（例えば、水素結合、イオン結合、または疎水結合）によって複合体を形成する。そのような複合体の調製には、様々な程度の操作が必要とされ得、そのような方法は文献において周知である。幾つかの態様では、抗原成分は、例えば、ＭＨＣと抗原成分を混合することによってＭＨＣ成分のポケット部分を非共有結合的に関連付けられ得、これは、ＭＨＣと抗原との間の天然の結合親和性に依存する。代替的に、幾つかの態様では、ＭＨＣ成分は、限定されないが、既知のカップリング剤または光親和性標識の導入などの標準手順を使用して、抗原成分に共有結合され得る（例えば、Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２４：５７０２−５７１１ （１９８５）を参照）。特定の態様では、抗原成分は、ペプチド結合、または限定されないが、例えば、アルファまたはベータ鎖の炭水化物部分を含む、糖タンパク質上の炭水化物群による結合を含む、文献において議論される他の方法によって、ＭＨＣ成分に効果的に結合され得る。特定の実施形態では、抗原成分は、適切なＭＨＣ分子のＮ末端またはＣ末端に結合され得る。代替的に、特定の実施形態では、ＭＨＣ複合体は、抗原成分の配列をＭＨＣをコードする配列に組み込むことによって組み換えで形成され得、その結果、その両方はそれらの機能特性を保存する。
【０１７９】
複数の抗原−ＭＨＣ複合体は、同じナノ粒子コアに結合され得、これらの複合体、ＭＨＣ、及び／又は抗原は、同じであり得るか、または互いに異なり得る。
【０１８０】
原子価は、ナノ粒子コア当たりのｐＭＨＣ複合体の数として定義される。特定の実施形態では、ナノ粒子の原子価は、約１ｐＭＨＣ複合体対約１ナノ粒子コアから約６０００ｐＭＨＣ複合体対約１ナノ粒子コア、または代替的に約１０：１から約６０００：１、または代替的に約１１：１から約６０００：１、または代替的に約１２：１から約６０００：１、または代替的に少なくとも２：１、または代替的に少なくとも８：１、または代替的に少なくとも９：１、または代替的に少なくとも１０：１、または代替的に少なくとも１１：１、または代替的に少なくとも１２：１の範囲であり得る。
【０１８１】
幾つかの態様では、原子価は、約１０：１から約６０００：１、または約２０：１から約５５００：１、または代替的に約１０：１から約５０００：１、または代替的に約１０：１から約４０００：１、または代替的に約１０：１から約３５００：１、または代替的に約１０：１から約３０００：１、または代替的に約１０：１から約２５００：１、または代替的に約１０：１から約２０００：１、または代替的に約１０：１から約１５００：１、または代替的に約１０：１から１０００：１、または代替的に約１０：１から約５００：１、または代替的に約１０：１から約１００：１、または代替的に約２０：１から約５０：１、または代替的に約２５：１から約６０：１、または代替的に約３０：１から約５０：１、または代替的に約３５：１から約４５：１まで、または代替的に約４０：１である。
【０１８２】
出願人は、ナノ粒子上のｐＭＨＣ密度が、用量非依存的な方法でＴＲ１細胞の形成を引き起こすか又は分化するｐＭＨＣ−ＮＰの能力を調節することを発見した。密度は、ナノ粒子の単位面積当たりの複合体の数として計算される。ナノ粒子の表面積は、限定されないが、ｐＭＨＣ複合体をナノ粒子に結合させるリンカーを含む層を用いて又は層なしで判定され得る。密度を計算する目的で、関連する表面積値は、ナノ粒子コア上の外側層を用いて又はそれなしで、ｐＭＨＣ複合体を有さない粒子構成物の最終的な直径に基づく。
【０１８３】
ナノ粒子上のｐＭＨＣ複合体の密度が、用量非依存的な方法で治療効果に寄与することが本明細書で判定され開示されている。したがって、本明細書で開示されるように、ナノ粒子は、ナノ粒子に複合された、少なくとも２ＭＨＣ分子、または代替的に少なくとも８、または代替的に少なくとも９、または代替的に少なくとも１０、または代替的に少なくとも１１、または代替的に少なくとも１２ｐＭＨＣ分子を想定して、層または複合体を含む、ナノ粒子の１００ｎｍ２の表面積当たり、約０．０１ｐＭＨＣ、または代替的に０．０２５ｐＭＨＣの分子から、１００ｎｍ２の表面積当たり約１００ｐＭＨＣの分子までの範囲にある定義されたｐＭＨＣ密度を有することができる。一態様では、ナノ粒子は、１００ｎｍ２当たり約０．０５ｐＭＨＣから約７６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に０．１ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約５０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．３５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約５０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．５ｐＭＨＣから１００ｎｍ２から約２０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約１．０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、または代替的に少なくとも約０．４、または代替的に少なくとも約０．４０６、または代替的に少なくとも約０．５、または代替的に少なくとも約１．０、または代替的に少なくとも約５．０、または代替的に少なくとも約１０．０、または代替的に少なくとも約１５．０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約７６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２未満、または代替的に約５０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２未満、または代替的に約４７．７５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２未満、または代替的に約２５未満ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２未満、または代替的に約２０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２未満のｐＭＨＣの密度を有している。
【０１８４】
特定の実施形態では、１ナノ粒子当たりのｐＭＨＣ密度は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までである。
【０１８５】
またさらなる実施形態では、ナノ粒子は、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までのｐＭＨＣ密度を有し得る。幾つかの態様では、ナノ粒子は、約０．２２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または０．２４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、約０．２６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までのｐＭＨＣ密度を有している。幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約０．９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または代替的に約０．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約０．８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までのｐＭＨＣ密度を有している。
【０１８６】
またさらなる実施形態では、ナノ粒子は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９、８．０、８．１、８．２、８．３、８．４、８．５、８．６、８．７、８．８、８．９、９．０、９．１、９．２、９．３、９．４、９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、１１．５、１１．６、１１．７、１１．８、または１２．０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２からの密度を有することができる。具体的な実施形態では、ナノ粒子は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までの密度を有している。
【０１８７】
幾つかの態様では、本明細書には、ナノ粒子コアを含む複合体が提供され、ここで複数の疾患関連の抗原−ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）複合体は、コアに結合され、コアの直径は約１５ｎｍから約２５ｎｍまでであり、およびナノ粒子上のｐＭＨＣ密度は、ナノ粒子の表面積の約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までである。幾つかの実施形態では、複合体はさらに、ナノ粒子コア上の外側層を含み、ここでｐＭＨＣ複合体は、ナノ粒子コア及び／又は外側層に結合され、ここでナノ粒子コアおよび外側層の直径は、約３５ｎｍから約４５ｎｍまである。
【０１８８】
本明細書で使用されるような用語「効果的に結合された」または「被覆された」は、個々のポリペプチド（例えばＭＨＣ）および抗原（例えばペプチド）成分が組み合わせられて、標的部位、例えば、免疫細胞で結合する前に活性な複合体を形成する状況を指す。これは、被験体への投与前に、個々のポリペプチド複合体成分が、合成されるか又は組み換えで発現され、続いて分離され、組み合わせられて、インビトロで複合体を形成する状況；キメラまたは融合ポリペプチド（即ち、複合体の各々の離散したタンパク質成分が、単一のポリペプチド鎖に含有されている）が、合成されるか又は無傷の複合体として組み換えで発現される状況を含む。典型的に、ポリペプチド複合体がナノ粒子に加えられて、以下分子の数の比率を有する吸着された又は結合されたポリペプチド複合体を有するナノ粒子が産出される：約、少なくとも約、または多くても約０．１、０．５、１、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、５０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、またはそれ以上：１、より典型的には、０．１：１、１：１から５０：１、または３００：１、および比率が各範囲の選択されたエンドポイントを提供する場合のそれらの間の範囲のナノ粒子の数。ナノ粒子のポリペプチド含有量は、標準技術を使用して判定され得る。
【０１８９】
＜ＭＨＣ分子＞
本明細書で使用されるように及び他に具体的に留意されない限り、ｐＭＨＣ複合体に関連する用語ＭＨＣは、古典的または非古典的なＭＨＣクラスＩタンパク質及び／又はまたは古典的または非古典的なＭＨＣクラスＩＩタンパク質、ＨＬＡ ＤＲ、ＨＬＡ ＤＱ、ＨＬＡ ＤＰ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−Ｅ、ＣＤ１ｄの任意の遺伝子座、またはそれらのフラグメントまたは生物学的同等物、二本鎖または一本鎖構築物、二量体（Ｆｃ融合）、四量体、多量体形態、およびＭＨＣＩまたはＭＨＣＩＩの多量体型を意図している。幾つかの実施形態では、ｐＭＨＣは一本鎖構築物であり得る。幾つかの実施形態では、ｐＭＨＣは二本鎖構築物であり得る。
【０１９０】
幾つかの実施形態では、ＭＨＣタンパク質は二量体または多量体であり得る。
【０１９１】
幾つかの実施形態では、ＭＨＣタンパク質は、ノブ・イン・ホールベースのＭＨＣ−アルファ−Ｆｃ／ＭＨＣ−ベータ−Ｆｃヘテロ二量体または多量体を含み得る。
【０１９２】
上に留意されるように、「ノブ・イン・ホール」は、第１のポリペプチドの界面で隆起（または「ノブ」）および第２のポリペプチドの界面で対応する空洞（または「ホール」）を必要とするポリペプチジル構造であり、それによって、隆起は、ヘテロ多量体の形成を促進するように空洞内に位置付けられ得る。隆起は、第１のポリペプチドの界面からの小さなアミノ酸側鎖をより大きな側鎖（例えばフェニルアラニンまたはチロシン）と交換することにより構築される。大きなアミノ酸側鎖をより小さなアミノ酸側鎖（例えばアラニンまたはトレオニン）と交換することによって、隆起と同一の又は類似したサイズの空洞が、第２のポリペプチドの界面に作られる。隆起および空洞は、当業者による慣例方法を使用して、ポリペプチドをコードする核酸を変更することによって、またはペプチド合成などによって、合成手段により作られ得る。幾つかの実施形態では、第１のポリペプチドの界面は、第１のポリペプチドにおけるＦｃドメイン上に位置付けられ、第２のポリペプチドの界面は、第２のポリペプチド上のＦｃドメイン上に位置付けられる。
【０１９３】
上に留意されるように、「ＭＨＣ−アルファ−Ｆｃ／ＭＨＣ−ベータ−Ｆｃ」は、第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含むヘテロ二量体であり、ここで第１のポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩα鎖および抗体Ｆｃドメインを含み、第２のポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩβ鎖および抗体Ｆｃドメインを含む。ノブ・イン・ホールＭＨＣ−アルファ−Ｆｃ／ＭＨＣ−ベータ−Ｆｃはさらに、各ポリペプチドのＦｃドメインが、１つのＦｃドメイン上の隆起の他のＦｃドメイン上の対応する空洞内への相補的位置決めによって互いに界面で接触することを必要とする。
【０１９４】
本開示の特定の実施形態では、特定の抗原が特定され、適切なＭＨＣクラスＩまたはＩＩポリペプチドの関連で抗原−ＭＨＣナノ粒子複合体中に提示される。Ｔ細胞への抗原の提示は、２つの別個のクラスの分子、ＭＨＣクラスＩ（ＭＨＣ−Ｉ）およびＭＨＣクラスＩＩ（ＭＨＣ−ＩＩ）によって媒介され、これらは別々の抗原プロセシング経路を利用する。細胞内抗原に由来するペプチドは、ＭＨＣクラスＩ分子によってＣＤ８＋Ｔ細胞に提示され、これは事実上すべての細胞上で発現され、一方で細胞外抗原に由来するペプチドは、ＭＨＣ−ＩＩ分子によってＣＤ４＋Ｔ細胞に提示される。しかしながら、この二分に対する特定の例外がある。幾つかの試験は、細胞内に取り込まれた微粒子または可溶性タンパク質から生成されたペプチドが、マクロファージの他に樹状細胞においてＭＨＣ−Ｉ分子上に提示されることを示した。特定の態様では、被験体の遺伝的構造は、特定の患者およびペプチドの特定のセットに対してどのＭＨＣポリペプチドが使用されるかを判定するために評価され得る。特定の実施形態では、ＭＨＣクラスＩ成分は、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−Ｅ、ＨＬＡ−Ｆ、ＨＬＡ−ＧまたはＣＤ−１分子のすべてまたは一部を含み得るか、それらから本質的に成り得るか、または代替的にそれらからさらに成り得る。ＭＨＣ成分がＭＨＣクラスＩＩ成分である実施形態では、ＭＨＣクラスＩＩ成分は、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、またはＨＬＡ−ＤＰのすべてまたは一部を含み得るか、それらから本質的に成り得るか、または代替的にそれらからさらに成り得る。特定の実施形態では、ＭＨＣは、ＨＬＡ ＤＲＢ１、ＨＬＡ ＤＲＢ３、ＨＬＡ ＤＲＢ４、ＨＬＡ ＤＲＢ５、ＨＬＡ ＤＱＢ１、ＨＬＡ ＤＱＡ１、ＩＡｇ７、Ｉ−Ａｂ、Ｉ−Ａｄ、ＨＬＡ−ＤＱ、ＨＬＡ−ＤＰ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−ＥまたはＣＤ１ｄを含み得る。
【０１９５】
非古典的なＭＨＣ分子はまた、本開示のＭＨＣ複合体における使用のために熟考される。幾つかの実施形態では、非古典的なＭＨＣ分子は、非多形的であり、種間で保護され、ポケットを縛る狭く、深い、疎水性リガンド結合ポケットを有する。これらの結合ポケットは、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞に糖脂質およびリン脂質を提示することができる。ＮＫＴ細胞は、ＮＫ細胞マーカーおよび半不変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を同時発現する特有のリンパ球集団を表わす。それらは、広範囲の疾患に関連する免疫反応の調節に関係している。
【０１９６】
上に留意されるように、用語「ＭＨＣ」は、ヒトＭＨＣに関して使用されるときに、用語「ヒト白血球抗原」（ＨＬＡ）と交換可能に使用され得、それ故、ＭＨＣは、限定されないが、上に開示された古典的なＭＨＣ遺伝子を含む、以下のすべてのＨＬＡサブタイプを指す：ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−ＤＰ、ＨＬＡ−ＤＱ、およびＨＬＡ−ＤＲに加えて、それらのすべての変異体、アイソフォーム、アイソタイプ、および他の生物学的同等物。
【０１９７】
本開示による使用のためのＭＨＣは、当該技術分野で既知の技術によって、生成、単離、または精製され得る。ＭＨＣを得るための共通プロトコルは、限定されないが、電気泳動または電荷またはサイズベースの分離（ｓｉｚｅ ｂａｓｅｄ ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）の他の技術、ビオチン化または他のタギング法および精製、またはＭＨＣタンパク質を発現するベクター構築物のトランスフェクションおよび誘導などのステップを含む。精製された動物抗体も、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、またはＴｏｎｂｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓなどの小売り業者を含む、市販のソースを介して入手可能である。
【０１９８】
特定の実施形態では、抗原−ＭＨＣ複合体のＭＨＣは、古典的なＭＨＣＩ、非古典的なＭＨＣＩ、典型的なＭＨＣＩＩ、非古典的なＭＨＣＩＩ、二量体（Ｆｃ融合）、ＭＨＣ四量体、またはＭＨＣの多量体型であり得る。幾つかの実施形態では、ＭＨＣ多量体は、当該技術分野で十分文書化された方法によって生成される（例えば、Ｂａｋｋｅｒ ｅｔ ａｌ． "ＭＨＣ Ｍｕｌｔｉｍｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ： Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，" Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ． １７， Ｎｏ． ４ ｐｐ． ４２８−４３３ （２００５）およびそれらの中の参考文献を参照）。限定しない典型的な方法は、ＭＨＣ単量体と結合し、骨格（ｂａｃｋｂｏｎｅ）として薬剤を用いて多重体構造を作り上げる、限定されないが、ストレプトアビジンまたはアビジンなどのビオチン化剤の使用を含む。ＭＨＣ二量体は、具体的には、抗体定常領域またはＦｃ領域を用いて融合によって代替的に生成され得、これには、直接的に有効なカップリング（ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ）、またはリンカー、例えばシステインリンカーが伴い得る。
【０１９９】
＜共刺激分子成分＞
特定の態様では、ＮＰは、少なくとも１つの共刺激分子をさらに含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る。共刺激分子は、ナイーブなＴ細胞を、特異抗原を有する細胞に対する免疫反応をもたらすことができる抗原特異的Ｔ細胞へと活性化する働きをする二次シグナルをインビボで生成する分子である。本開示は、そのような特異的な共刺激分子にも限定されない。様々な共刺激分子が当該技術分野で周知である。共刺激分子の幾つかの限定しない例は、４−ＩＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ４０、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ、ＣＤ２８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ３０Ｌ、およびＩＣＯＳＬである。１つの特異的な共刺激分子のみが１つのナノ粒子に結合され得るか、または様々な共刺激分子が同じナノ粒子に結合され得る。特定の実施形態では、共刺激分子は、Ｔ細胞上の共刺激受容体を刺激することができる、抗体などのタンパク質である。この場合、抗体は、抗原特異的な方法でナイーブなＴ細胞を活性化する及び免疫反応を誘発するのに必要とされる共刺激シグナルを誘発することができる。さらに又は代替的に、本明細書で使用されるような用語「共刺激分子」はまた、天然の共刺激シグナル伝達分子、例えば、ＣＤ２８の共刺激反応をもたらす抗ＣＤ２８またはＣＤ２８リガンドに対してアゴニスト作用を有することによって共刺激シグナルを生成することができる薬剤を指し得る。
【０２００】
具体的な実施形態では、本開示の共刺激分子は、以下の分子Ｂ７−１／ＣＤ８０、ＢＴＬＡ、Ｂ７−２／ＣＤ８６、ＣＤ２８、Ｂ７−Ｈ１／ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、Ｂ７−Ｈ２、Ｇｉ２４／ＶＩＳＴＡ／Ｂ７−Ｈ５、Ｂ７−Ｈ３、ＩＣＯＳ、Ｂ７−Ｈ４、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ６、ＰＤ−Ｌ２／Ｂ７−ＤＣ、Ｂ７−Ｈ７、ＰＤＣＤ６、ＬＩＬＲＡ３／ＣＤ８５ｅ、ＬＩＬＲＢ２／ＣＤ８５ｄ／ＩＬＴ４、ＬＩＬＲＡ４／ＣＤ８５ｇ／ＩＬＴ７、ＬＩＬＲＢ３／ＣＤ８５ａ／ＩＬＴ５、ＬＩＬＲＢ１／ＣＤ８５ｊ／ＩＬＴ２、ＬＩＬＲＢ４／ＣＤ８５ｋ／ＩＬＴ３、４−１ＢＢ／ＴＮＦＲＳＦ９／ＣＤ１３７、ＧＩＴＲ Ｌｉｇａｎｄ／ＴＮＦＳＦ１８、４−１ＢＢリガンド／ＴＮＦＳＦ９、ＨＶＥＭ／ＴＮＦＲＳＦ１４、ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ／ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＬＩＧＨＴ／ＴＮＦＳＦ１４、ＢＡＦＦ  Ｒ／ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、リンフォトキシンα／ＴＮＦβ、ＣＤ２７／ＴＮＦＲＳＦ７、ＯＸ４０／ＴＮＦＲＳＦ４、ＣＤ２７ Ｌｉｇａｎｄ／ＴＮＦＳＦ７、ＯＸ４０ Ｌｉｇａｎｄ／ＴＮＦＳＦ４、ＣＤ３０／ＴＮＦＲＳＦ８、ＲＥＬＴ／ＴＮＦＲＳＦ１９Ｌ、ＣＤ３０ Ｌｉｇａｎｄ／ＴＮＦＳＦ８、ＴＡＣＩ／ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＤ４０／ＴＮＦＲＳＦ５、ＴＬ１Ａ／ＴＮＦＳＦ１５、ＣＤ４０ Ｌｉｇａｎｄ／ＴＮＦＳＦ５、ＴＮＦα、ＤＲ３／ＴＮＦＲＳＦ２５、ＴＮＦ ＲＩＩ／ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ、ＧＩＴＲ／ＴＮＦＲＳＦ１８、２Ｂ４／ＣＤ２４４／ＳＬＡＭＦ４、ＣＤ８４／ＳＬＡＭＦ５、ＢＬＡＭＥ／ＳＬＡＭＦ８、ＣＤ２２９／ＳＬＡＭＦ３、ＣＤ２、ＣＲＡＣＣ／ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ２Ｆ−１０／ＳＬＡＭＦ９、ＮＴＢ−Ａ／ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ４８／ＳＬＡＭＦ２、ＳＬＡＭ／ＣＤ１５０、ＣＤ５８／ＬＦＡ−３、ＣＤ７、ＤＰＰＩＶ／ＣＤ２６、ＣＤ９６、ＥｐｈＢ６、ＣＤ１６０、インテグリンα４β１、ＣＤ２００、インテグリンα４β７／ＬＰＡＭ−１、ＣＤ３００ａ／ＬＭＩＲ１、ＬＡＧ−３、ＣＲＴＡＭ、ＴＩＭ−１／ＫＩＭ−１／ＨＡＶＣＲ、ＤＡＰ１２、ＴＩＭ−４、デクチン−１／ＣＬＥＣ７Ａ、ＴＳＬＰ  Ｒ、ＩＣＯＳＬ、及び／又はそれらの生物学的同等物のいずれか１つまたはそれ以上であり得る。
【０２０１】
共刺激分子は、ｐＭＨＣ複合体と同じ方法でナノ粒子に結合され得る。本開示の一実施形態では、共刺激分子および抗原／ＭＨＣ複合体は、ナノ粒子に別々に結合される。本開示の別の実施形態では、共刺激分子およびｐＭＨＣ複合体は、最初に一緒に複合され、その後、ナノ粒子に複合される。複数の共刺激分子は、ナノ粒子に結合され得、これらは、同じ共刺激分子の複数の分子または複数の異なる共刺激分子であり得る。典型的に、ナノ粒子にポリペプチド複合体が加えられて、ナノ粒子当たり約１対６０００の分子、または代替的に少なくとも約または多くても約０．１、０．５、１、１０、１００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００またはそれ以上：１、および典型的に約０．１：１から約５０：１の間の範囲の、共刺激分子の数対ナノ粒子の数の比率を有する、吸着または結合されたポリペプチド複合体を有するナノ粒子が産出される。別の態様では、共刺激分子対ｐＭＨＣ複合体の比率は、約０．１、０．５、１、２、５、１０、５０またはそれ以上：１であり得、好ましくは１：１、１：２、１：９、１：１０、１：１００、２：１、９：１、１０：１、または１００：１の共刺激分子対ｐＭＨＣ複合体がの比率が得られる。同様に、ナノ粒子表面積に対する共刺激分子の密度は、ｐＭＨＣ複合体と同じ相対式に従って計算され得る。特定の実施形態では、ナノ粒子の単位表面積当たりの共刺激分子の密度は、約０．００２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約１３．２６共刺激分子／１００ｎｍ２の間である。幾つかの実施形態では、共刺激分子の密度範囲は、ｐＭＨＣ複合体に対する密度範囲と同じであり得るか、または異なり得る。
【０２０２】
ナノ粒子が１つ以上の共刺激分子を含み、ｐＭＨＣ複合体を含まない、幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約６．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約６共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子１００ｎｍ２から約５．８共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約５．７５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約５．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子１００ｎｍ２から約４．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約４共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約３．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約３共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約２．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約２共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子１００ｎｍ２から約１．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子１００ｎｍ２から約１．２５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約１共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約０．７５共刺激分子／１００ｎｍ２までの共刺激密度を有している。
【０２０３】
別の態様では、ナノ粒子は、約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約４．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約４共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約３．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約３共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約２．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約２共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約１．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約１ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約０．７５共刺激分子／１００ｎｍ２までの共刺激分子密度を有し得る。幾つかの態様では、ナノ粒子コアは、約０．１１共刺激分子／１００ｎｍ２から約５共刺激分子／１００ｎｍ２、または０．１２共刺激分子／１００ｎｍ２から約４．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１３共刺激分子／１００ｎｍ２から約４共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１４共刺激分子１００ｎｍ２から約３．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．１２共刺激分子／１００ｎｍ２から約２共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２５共刺激分子／１００ｎｍ２から約１．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．３共刺激分子／１００ｎｍ２から約０．７５共刺激分子／１００ｎｍ２までの共刺激分子密度を有している。さらなる態様では、ナノ粒子コアは、約０．２共刺激分子／１００ｎｍ２から約０．６５共刺激分子／１００ｎｍ２、または代替的に約０．２５共刺激分子／１００ｎｍ２から約０．４５共刺激分子／１００ｎｍ２、または代替的に約０．３共刺激分子／１００ｎｍ２から約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２までの共刺激分子密度を有している。
【０２０４】
ナノ粒子がｐＭＨＣ複合体および１つ以上の共刺激分子を含む、幾つかの実施形態では、ナノ粒子は、約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約１３共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約１２共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約１１．６共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約１１．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約１１共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約１０共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約９共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約８共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約７共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約６共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約４共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約３共刺激分子１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子１００ｎｍ２から約２．５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約２共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約１．５共刺激分子／１００ｎｍ２までの共刺激密度を有している。
【０２０５】
別の態様では、ナノ粒子は、約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約１０共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約９共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約８共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約７共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約６共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約５共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約４共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約３共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、または約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約１．５共刺激分子／１００ｎｍ２までの共刺激分子密度を有し得る。幾つかの態様では、ナノ粒子コアは、約０．２２共刺激分子／１００ｎｍ２から約１０共刺激分子／１００ｎｍ２、または０．２４共刺激分子／１００ｎｍ２から約９共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２６共刺激分子／１００ｎｍ２から約８共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２８共刺激分子／１００ｎｍ２から約７共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．２４共刺激分子／１００ｎｍ２から約４共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．５共刺激分子／１００ｎｍ２から約３共刺激分子／１００ｎｍ２、または約０．６共刺激分子／１００ｎｍ２から約１．５共刺激分子／１００ｎｍ２までの共刺激分子密度を有している。さらなる態様では、ナノ粒子は、約０．４共刺激分子／１００ｎｍ２から約１．３共刺激分子／１００ｎｍ２、または代替的に約０．５共刺激分子／１００ｎｍ２から約０．９共刺激分子／１００ｎｍ２、または代替的に約０．６共刺激分子／１００ｎｍ２から約０．８共刺激分子／１００ｎｍ２までの共刺激分子密度を有している。
【０２０６】
＜サイトカイン＞
特定の態様では、ＮＰは、少なくとも１つのサイトカイン分子をさらに含むか、代替的にそれから本質的に成るか、またはそれからさらに成る。本明細書で使用されるように、用語「サイトカイン」は、分子および細胞のレベルで身体内の広範囲の生物学的過程を制御するためのシグナル伝達分子として作用する、免疫系において様々な細胞によって分泌された低分子量タンパク質を包含する。「サイトカイン」は、リンホカイン、インターロイキン、またはケモカインのクラス内にある個々の免疫調節タンパク質を含む。
【０２０７】
その限定しない例が本明細書に開示され、例えば、ＩＬ−１ＡおよびＩＬ−１Ｂは、ヒトインターロイキン１（ＩＬ−１）ファミリーの２つの別個のメンバーである。成熟したＩＬ−１Ａは１８ｋＤａタンパク質であり、線維芽細胞活性化因子（ＦＡＦ）、リンパ球活性化因子（ＬＡＦ）、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦ）、白血球内因性伝達物質（ＬＥＭ）などとしても知られている。ＩＬ−４は、Ｔヘルパー−２（Ｔｈ２）細胞分化を誘発するサイトカインであり、ＩＬ−１３と類似した機能を有する。ＩＬ−５は、Ｔｈ２細胞およびマスト細胞によって生成される。それは、Ｂ細胞成長を刺激する及び免疫グロブリン分泌を増加させるように作用する。それはまた好酸球活性化に関係している。ＩＬ−６は、炎症促進性または抗炎症性のサイトカインとして作用することができるインターロイキンである。それはＴ細胞およびマクロファージによって分泌されて、外傷または炎症につながる他の組織損傷に対する免疫反応を刺激する。ＩＬ−６はまた、筋収縮に応じて筋肉から生成される。ＩＬ−８は、マクロファージ、および上皮細胞および内皮細胞などの他の細胞タイプによって生成されるケモカインであり、先天性免疫系反応において免疫反応の重要な伝達物質として作用する。ＩＬ−１２は、ナイーブなＴ細胞のＴヘルパー（Ｔｈ１またはＴｈ２）細胞への分化に関係している。ヘテロ二量体サイトカインとして、ＩＬ−１２は、２つの別々の遺伝子、ＩＬ−１２Ａ（ｐ３５）およびＩＬ−１２Ｂ（ｐ４０）によってコードされた２つのサブユニットが、タンパク質合成後に二量化させた後に形成される。ＩＬ−１２ｐ７０は、このヘテロ二量体組成物を示唆している。多くの細胞タイプ、特にＴｈ２細胞によって分泌されたサイトカインである、ＩＬ−１３は、アレルギー性の炎症および疾患の重要な伝達物質である。ＩＬ−１７は、Ｔヘルパー細胞によって生成されたサイトカインであり、ＩＬ−２３によって誘発されて、その結果、遅延型反応における破壊的な組織損傷につながる。ＩＬ−１７は、細胞外病原体による免疫系の侵入に反応し、病原体の細胞マトリックスの破壊を誘発する、炎症促進性サイトカインとして機能する。ＩＰ−１０、すなわちインターフェロンガンマ誘発性のタンパク質１０は、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）または小誘導性サイトカイン（ｓｍａｌｌ−ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）Ｂ１０としても知られている。ＣＸＣケモカインファミリーに属する小さなサイトカインとして、ＩＰ−１０は、ＩＦＮ−γに応じて幾つかの細胞タイプ（単球、内皮細胞および線維芽細胞を含む）によって分泌される。マクロファージ炎症タンパク（ＭＩＰ）は、ケモカインのファミリーに属している。ヒトのＭＩＰ、ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１βの２つの主要な形態が存在し、これらは、それぞれ、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド３（ＣＣＬ３）およびＣＣＬ４としても知られている。それら両方は、菌体内毒素による刺激後にマクロファージによって生成される。コロニー刺激因子３（ＣＳＦ３）としても知られている果粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦまたはＧＣＳＦ）は、コロニー刺激因子ホルモンである。Ｇ−ＣＳＦは、糖タンパク質、増殖因��、および骨髄を刺激して顆粒球および幹細胞を生成するために多くの異なる組織によって生成されたサイトカインである。Ｇ−ＣＳＦはまた、生存、好中球前駆体および成熟した好中球の増殖、分化、および機能を刺激する。上皮増殖因子またはＥＧＦは、高親和性を有してその受容体ＥＧＦＲに結合することによって、細胞成長、増殖、および分化の調節に重要な役割を果たす増殖因子である。血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）は、脈管形成（胚循環系のデノボ形成）および血管新生（先在する脈管構造からの血管の成長）の両方に関係している重要なシグナル伝達タンパク質である増殖因子のファミリーである。
【０２０８】
サイトカインは、ｐＭＨＣ複合体と同じ方法でナノ粒子に結合され得る。本開示の一実施形態では、サイトカインおよびｐＭＨＣ複合体は、ナノ粒子に別々に結合される。本開示の別の実施形態では、サイトカインまたはサイトカイン分子およびｐＭＨＣ複合体は、最初に一緒に複合され、その後、ナノ粒子に複合される。複数のサイトカインがナノ粒子に結合され得る、これらは、同じサイトカインまたは異なるサイトカインの複数のサイトカインであり得る。
【０２０９】
幾つかの実施形態では、サイトカインは抗サイトカイン抗体に複合されて、サイトカイン／抗サイトカイン抗体複合体が形成され、その複合体は、続いてナノ粒子に複合される。幾つかの実施形態では、サイトカイン／抗サイトカイン抗体複合体は、限定されないが、ＩＬ−２／抗ＩＬ−２複合体を含む。ＩＬ−２／抗ＩＬ−２複合体は、アゴニスト特性または拮抗特性を有することができる。
【０２１０】
幾つかの実施形態では、サイトカインはサイトカイン受容体に複合されて、サイトカイン／サイトカイン受容体複合体が形成され、その複合体は、続いてナノ粒子に複合される。幾つかの実施形態では、サイトカイン／サイトカイン受容体複合体は、限定されないが、ＩＬ１５／ＩＬ−１５Ｒａ及び／又はＩＬ−１／ＩＬ−２Ｒａを含む。幾つかの実施形態では、ＩＬ１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、Ｔ細胞共刺激分子として機能することができる。
【０２１１】
典型的には、ナノ粒子にポリペプチド複合体が加えられて、ナノ粒子当たり約１対５９９９の分子、または代替的に少なくとも約または多くても約０．１、０．５、１、１０、１００、５００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００またはそれ以上：１、および例えば約０．１：１から約５０：１の間の範囲の、サイトカインの数対ナノ粒子の数の比率を有する、吸着または結合されたポリペプチド複合体を有するナノ粒子が産出される。他の態様では、サイトカイン対抗原／ＭＨＣ複合体の比率は、サイトカインに約０．１、０．５、１、２、５、１０、５０またはそれ以上：１であり得、好ましくは１：１、１：２、１：９、１：１０、１：１００、２：１、９：１、１０：１、または１００：１の抗原／ＭＨＣ複合体の比率が得られる。同様に、ナノ粒子表面積に対するサイトカインの密度は、抗原／ＭＨＣ複合体と同じ相対式に従って計算され得る。特定の実施形態では、ナノ粒子の単位表面積当たりのサイトカインの密度は、約０．００２２サイトカイン／１００ｎｍ２から約１３．２６サイトカイン／１００ｎｍ２までの間である。幾つかの実施形態では、サイトカインの密度範囲は、抗原／ＭＨＣ複合体に対する密度範囲と同じであり得るか、または異なり得る。
【０２１２】
＜抗原成分＞
本開示の特定の態様は、一般に抗原と呼ばれる、ポリペプチド、ペプチド、核酸、炭水化物、脂質、および抗原反応を引き起こすか又は誘発する他の分子のセグメント、フラグメント、またはエピトープを含む抗原組成物に関する方法および組成物を含む。特に、自己免疫反応による細胞の破壊につながる、自己抗原、あるいはそのような自己抗原の抗原セグメントまたはフラグメントが特定され、本明細書に記載されるペプチド−ＭＨＣ／ナノ粒子複合体を作る際に使用され得る。
【０２１３】
抗原および抗原成分の具体的な例が本明細書に開示されるが、本開示はそれらに限定されない。具体的に他に明記されない限り、本明細書には、単離または精製されたポリペプチド抗原の同等物が含まれ、これらは、本明細書に記載されるようなアミノ酸配列、または抗原のアミノ酸配列に対して少なくとも約８０％の配列同一性、または代替的に少なくとも８５％、または代替的に少なくとも９０％、または代替的に少なくとも９５％、または代替的に少なくとも９８％の配列同一性を有するポリペプチド、または抗原のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドに対して約８０％の配列同一性、あるいは代替的に少なくとも８５％、または代替的に少なくとも９０％、または代替的に少なくとも９５％、または代替的に少なくとも９８％の配列同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされたポリペプチド、またはその補体、あるいは中程度から高度のストリンジェンシー条件下で抗原のアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチドへとハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされたポリペプチド、またはその補体を含むか、それらから本質的に成るか、またはそれらからさらに成る。また、本明細書に開示された抗原ポリペプチドをコードする単離および精製されたポリヌクレオチド、またはそれに対して少なくとも約８０％の配列同一性、または代替的に開示された配列に対して少なくとも８５％、または代替的に少なくとも９０％、または代替的に少なくとも９５％、または代替的に少なくとも９８％の配列同一性を有するアミノ酸、または同等物、あるいはストリンジェントな条件下でポリヌクレオチド、その同等物またはその補体へとハイブリダイズするポリヌクレオチド、およびこれらのポリヌクレオチドによってコードされた単離または精製されたポリペプチドが提供される。ポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、それらが自然に関連付けられていない非自然発生物質、例えば、担体、薬学的に許容可能な担体、ベクター、およびＭＨＣ分子と組み合わせられ得る。
【０２１４】
＜修飾ペプチドおよびその同等物＞
抗原のポリペプチド、タンパク質およびそれらのフラグメントは、様々なアミノ酸の欠失、挿入、及び／又は置換によって修飾され得る。特定の実施形態では、修飾ポリペプチド及び／又はペプチドは、被験体における免疫反応を調節することができる。本明細書で使用されるように、「タンパク質」または「ポリペプチド」または「ペプチド」は、少なくとも５つのアミノ酸残基を含む分子を指す。幾つかの実施形態では、タンパク質またはペプチドの野生型のバージョンが利用されが、本開示の多くの実施形態では、修飾されたタンパク質またはポリペプチドは、ペプチド／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体を生成するために利用される。ペプチド／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体は、免疫反応を発生させる及び／又は免疫系のＴ細胞集団を修飾する（即ち、免疫系を再教育する（ｒｅ−ｅｄｕｃａｔｅ））ために使用され得る。上に記載された用語は、本明細書で交換可能に使用されてもよい。「修飾タンパク質」または「修飾ポリペプチド」または「修飾ペプチド」は、その化学構造、特にそのアミノ酸配列が野生型のタンパク質またはポリペプチドに関して変更される、タンパク質またはポリペプチドを指す。幾つかの実施形態では、修飾されたタンパク質またはポリペプチドまたはペプチドは、少なくとも１つの修飾された活性または機能を有する（タンパク質またはポリペプチドまたはペプチドが、複数の活性または機能を有し得ることを認識している）。修飾されたタンパク質またはポリペプチドまたはペプチドが、１つの活性または機能に関してさらに変更されても、それでもＭＨＣ／ナノ粒子複合体に関するときに免疫原性またはの免疫系の他の細胞と相互作用する能力などの、他の関連での野生型の活性または機能を保持し得ることが具体的には熟考される。
【０２１５】
特定の実施形態では、対象のタンパク質またはペプチドの任意の複合体を含む、タンパク質またはポリペプチド（野生型または修飾された）のサイズ、および特にＭＨＣ／ペプチド融合は、限定されないが、導出可能な範囲または値を含む、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１７５０、２０００、２２５０、２５００のアミノ分子またはそれ以上の分子、あるいはそれらの誘導体を含み得る。特定の態様では、本明細書に開示および引用されたアミノ酸配列などの、誘導体を含む、５、６、７、８、９、１０またはそれ以上の連続アミノ酸、および自己抗原のフラグメントは、抗原として使用することができる。ポリペプチドはトランケーションによって変異させられて、それらの対応する野生型の形態より短くなるが、（例えば、タンパク質複合体としての提示、免疫原性の増強などのために）異種のタンパク質配列を特定機能と融合させる又は結合させることによって変更されるかもしれないことが熟考される。
【０２１６】
本明細書で使用されるように、「アミノ分子」は、当該技術分野で既知のアミノ酸、アミノ酸誘導体、またはアミノ酸模倣物を指す。特定の実施形態では、タンパク質分子の残基は、非アミノ分子がアミノ分子残基の配列を干渉することなく連続している。他の実施形態では、配列は、１つ以上の非アミノ分子部分を含み得る。特定の実施形態では、タンパク質の分子の残基の配列は、１つ以上の非アミノ分子部分によって干渉され得る。
【０２１７】
したがって、用語「タンパク質組成物」は、自然に合成されたタンパク質における２０の共通のアミノ酸の少なくとも１つ、または少なくとも１つの修飾された又は異常なアミノ酸を含む、アミノ分子配列を包含する。
【０２１８】
タンパク質組成物は、当業者に既知の技術によって作られ得、該技術は、（ｉ）標準の分子生物学的手法によるタンパク質、ポリペプチド、またはペプチドの発現、（ｉｉ）自然源からのタンパク質化合物の分離、または（ｉｉｉ）タンパク質性物質の化学合成を含む。ヌクレオチドの他に、様々な遺伝子に対する、タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドの配列も以前に開示されており、認識されたコンピューター化データベースにおいて見られ得る。１つのそのようなデータベースは、（Ｗｏｒｌｄ Ｗｉｄｅ Ｗｅｂ上のｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／での）ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ'ｓ ＧｅｎＢａｎｋ ａｎｄ ＧｅｎＰｅｐｔのデータベースである。これらの遺伝子に対するコード領域のすべて又は一部は、本明細書に開示された又は当業者に既知であろう技術を使用して増幅された及び／又は発現され得る。
【０２１９】
自己抗原エピトープのアミノ酸配列変異体およびこれらの組成物の他のポリペプチドは、置換、挿入、または欠失の変異体であり得る。本開示のポリペプチドにおける修飾は、野生型と比較して、ペプチドまたはポリペプチドの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８  ４９９、５００またはそれ以上の連続または非連続のアミノ酸に影響を与え得る。自己免疫反応および特に病理学的自己免疫反応を結果としてもたらすペプチドまたはポリペプチドは、本開示の方法における使用のために熟考される。
【０２２０】
欠失変異体は、典型的に、天然または野生型のアミノ酸配列の１つ以上の残基を欠いている。個々の残基が削除され得るか、または多くの連続アミノ酸が削除され得る。終止コドンは、（置換または挿入によって）コードする核酸配列へと導入されて、短縮タンパク質が生成される。挿入突然変異体は、典型的に、ポリペプチド中の非末端点（ｎｏｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ ｐｏｉｎｔ）で物質の追加を伴う。これは１つ以上の残基の挿入を含み得る。融合タンパク質と呼ばれる末端付加物も生成され得る。
【０２２１】
置換変異体は、典型的に、タンパク質内の１つ以上の部位での１つのアミノ酸の別のアミノ酸への交換を含んでおり、他の機能または特性を損失して又は損失することなく、ポリペプチドの１つ以上の特性を調節するように設計され得る。置換は保守的であり得る、すなわち、１つのアミノ酸は類似した形状および電荷のアミノ酸と交換される。保存的置換は当該技術分野で周知であり、例えば、アラニンからセリン；アルギニンからリジン；アスパラギンからグルタミンまたはヒスチジン；アスパラギン酸塩からグルタミン酸塩；システインからセリン；グルタミンからアスパラギン；グルタミン酸塩からアスパラギン酸塩；グリシンからプロリン；ヒスチジンからアスパラギンまたはグルタミン；イソロイシンからロイシンまたはバリン；ロイシンからバリンまたはイソロイシン；リジンからアルギニン；メチオニンからロイシンまたはイソロイシン；フェニルアラニンからチロシン、ロイシンまたはメチオニン；セリンからトレオニン；トレオニンからセリン；トリプトファンからチロシン；チロシンからトリプトファンまたはフェニルアラニン；およびバリンからイソロイシンまたはロイシンへの変更を含む。代替的に、置換は非保守的であり得、それによって、細胞受容体に対する結合力または親和性などの、ポリペプチドまたはペプチドの機能または活性が影響を受ける。非保守的な変更は、典型的に、極性または荷電性のアミノ酸を非極性または非荷電性のアミノ酸と置換するなど、残基を化学上類似していない残基と置換すること、およびその逆も含む。
【０２２２】
本開示のタンパク質は、組み換え型であり得るか、インビトロで合成され得る。代替的に、組み換えタンパク質は、細菌または他の宿主細胞から単離され得る。
【０２２３】
用語「機能的に同等なコドン」は、アルギニンまたはセリンに対する６つのコドンなどの、同じアミノ酸をコードするコドンを指すように本明細書で使用され、生物学的に同等なアミノ酸をコードするコドンも指す（表２を参照）。
【０２２４】
配列が生物学的タンパク質活性（例えば免疫原性）の維持を含む、上に明記された基準を満たす限り、アミノ酸および核酸の配列が、それぞれ、追加のＮ末端またはＣ末端のアミノ酸などの追加の残基、または３’または５’の核酸配列を含み得、それでもまだ、本質的に本明細書に開示された配列の１つとして明記された通りのものであることも理解される。末端配列の追加は、特に、例えば、コード領域の５’または３’部分のいずれかに隣接する様々な非コード配列を含み得る核酸配列に適用される。
【０２２５】
＜疾患関連の抗原＞
ナノ粒子は、本明細書に記載されるような治療方法に有用である。ｐＭＨＣ−ＮＰのｐＭＨＣ複合体は、処置される疾患に基づいて使用のために選択される。例えば、糖尿病関連の抗原は、抗原が疾患プロセスの誘因またはその病態形成における中心的存在ではなく、提示されたときに糖尿病を処置する働きをする免疫反応を生成する場合であっても、その自己免疫性疾患において標的とされた細胞、組織または臓器において発現される、および自己免疫反応によって引き起こされた細胞、組織または臓器の損傷で免疫系に暴露される、抗原またはそのフラグメントであり、したがって、この定義を満たす糖尿病関連の抗原は、糖尿病を処置するために選択される。ＭＳ関連の抗原は、ＭＳを処置するために選択される。糖尿病関連の抗原は、ＭＳを処置するためには選択されないだろう。限定しない、典型的なの疾患関連の抗原は本明細書に開示され、さらに、そのような抗原は、文献において十分文書化された技術、機構、および方法に基づいて、特定の疾患のために判定され得る。
【０２２６】
対象の疾患の限定しない限定しない例として、限定されないが、喘息、Ｉ型およびＩＩ型の真性糖尿病、糖尿病前症、多発性硬化症、末梢神経障害、アレルギー喘息、原発性胆汁性肝硬変症、肝硬変、視神経脊髄炎スペクトル障害、全身硬直症候群などの自己抗体関連の神経学的症候群、自己免疫性脳炎、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、乾癬、シェーグレン疾患／症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、強皮症、ＡＮＣＡ関連の血管炎、グッドパスチャー症候群、川崎病、セリアック病、自己免疫性心筋症、特発性拡張型心筋症（ＩＤＣＭ）、重症筋無力症、自己免疫性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、グレーヴス病、免疫介在性ミオパチー、抗リン脂質抗体症候群（ＡＮＣＡ＋）、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性肝炎、硬化性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、皮膚筋炎、慢性閉塞性肺疾患、脊髄損傷、外傷、タバコ誘発性肺破壊、気腫、天疱瘡、ブドウ膜炎、中枢および末梢の神経系の他の関連する癌及び／又は疾患が挙げられる。
【０２２７】
＜癌／腫瘍関連の抗原＞
特定の態様では、疾患関連の抗原は、癌関連の抗原である。さらなる態様では、癌は、癌腫、肉腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、及び／又はこれら又は他の癌からの転移の混合型である。典型的な癌または腫瘍関連の抗原は、限定されないが、以下の表５に開示される抗原を含む。
【０２２８】
【表１−１】
0006920211.tif 000002
【０２２９】
【表１−２】
0006920211.tif 000003
【０２３０】
【表１−３】
0006920211.tif 000004
【０２３１】
【表１−４】
0006920211.tif 000005
【０２３２】
【表１−５】
0006920211.tif 000006
【０２３３】
他の癌関連の抗原は、２０１５年５月６日を最後に引用された、このオンラインデータベースｈｔｔｐ：／／ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｉｔｙ．ｏｒｇ／ｐｅｐｔｉｄｅ／における表中に要約された及び引用によって本明細書に組み込まれた抗原を含む。
【０２３４】
＜自己免疫性疾患関連の抗原＞
特定の態様では、抗原−ＭＨＣ複合体に含まれる疾患関連の抗原は、自己免疫性疾患関連の抗原、炎症関連の抗原、またはアレルギー性疾患関連の抗原から選択される。さらなる態様では、免疫性炎症関連の抗原は、喘息関連の抗原、糖尿病関連の抗原、糖尿病前症関連の抗原、多発性硬化症関連の抗原、アレルギー喘息関連の抗原、原発性胆汁性肝硬変症関連の抗原、肝硬変関連の抗原、視神経脊髄炎スペクトル障害（デビック病、ＮＭＯ）関連の抗原、自己免疫性脳炎関連の抗原、自己抗体媒介性神経学的症候群関連の抗原、全身硬直症候群関連の抗原、傍腫瘍性疾患関連の抗原、中枢および末梢の神経系の他の疾患関連の抗原、尋常性天疱瘡関連の抗原、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）関連の抗原、クローン病関連の抗原、潰瘍性大腸炎関連の抗原、関節炎関連の抗原、関節リウマチ関連の抗原、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）関連の抗原、セリアック病関連の抗原、乾癬関連の抗原、円形脱毛症関連の抗原、後天性血小板減少性紫斑病関連の抗原、自己免疫性心筋症関連の抗原、特発性拡張型心筋症（ＩＤＣＭ）関連の抗原、重症筋無力症関連の抗原、ブドウ膜炎関連の抗原、強直性脊椎炎関連の抗原、グレーヴス病関連の抗原、橋本甲状腺炎関連の抗原、免疫介在性ミオパチー関連の抗原、抗リン脂質抗体症候群（ＡＮＣＡ＋）関連の抗原、アテローム性動脈硬化症関連の抗原、強皮症関連の抗原、自己免疫性肝炎関連の抗原、皮膚筋炎関連の抗原、慢性閉塞性肺疾患関連の抗原、脊髄損傷関連の抗原、外傷関連の抗原、タバコ誘発性肺破壊関連の抗原、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）関連の抗原、肺気腫関連の抗原、硬化性胆管炎関連の抗原、末梢神経障害関連の抗原、ナルコレプシー関連の抗原、グッドパスチャー症候群関連の抗原、川崎病関連の抗原、自己免疫性ブドウ膜炎関連の抗原、大腸炎関連の抗原、気腫関連の抗原、天疱瘡関連の抗原、落葉状天疱瘡関連の抗原、関節炎関連の抗原、シェーグレン症候群関連の抗原、ＡＮＣＡ関連の血管炎関連の抗原、原発性硬化性胆管炎関連の抗原、脂肪組織炎症／２型糖尿病関連の抗原、または肥満症関連の脂肪組織炎症／インスリン抵抗性関連の抗原の群から選択される１つ以上の抗原である。
【０２３５】
特定の態様では、疾患関連の抗原は、以下の群の１つ以上に由来する：ＰＰＩ、ＩＧＲＰ、ＧＡＤ、ペリフェリン、ａＧｌｉａ、ＰＤＣ−Ｅ２、インスリン、ＤＧ１ＥＣ２、ＤＧ３、ＡＱＰ４、ＰＬＰ、ＭＯＧ、ＭＢＰ、ＣＩＩ、ＤＥＲＰ１、ＤＥＲＰ２、ＯＶＡ、ＢａｃＩｎｔ、ＣＢｉｒ、Ｆｌａ−Ｘ、Ｆｌａ−２、ＹＩＤＸ、ＡＣｈＲ、甲状腺ペルオキシダーゼ、甲状腺受容体、リン脂質抗原、Ｈ４、Ｈ２Ｂ、Ｈ１、ＤＮＡ、ＡｐｏＢ、ＡｐｏＥ、ＮＭＤＡＲ、電位開口型カリウムチャネル、エラスチン、アレスチン、ＰＥＲＭ＿ＨＵＭＡＮミエロペルオキシダーゼ、ＰＲＴＮ３＿ＨＵＭＡＮミエロブラスチン、ＣＰ２Ｄ６＿ＨＵＭＡＮシトクロムＰ４５０ ２Ｄ６、ＳＰＣＳ＿ＨＵＭＡＮ Ｏ−ホスホセリル−ｔＲＮＡ（Ｓｅｃ）セレニウムトランスフェラーゼ、ＣＡＭＰ＿ＨＵＭＡＮカテリシジン抗菌ペプチド、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ、ＣＥＮＰ−Ｃ、ＡＰＯＨ＿ＨＵＭＡＮベータ−２−糖タンパク質１、ＲＯ６０＿ＨＵＭＡＮ ６０ｋＤａ ＳＳ−Ａ／Ｒｏリボ核タンパク質、ＬＡ＿ＨＵＭＡＮ Ｌｕｐｕｓ Ｌａタンパク質、ＩＲＢＰ、ミオシン、ＣＤ１ｄ結合脂質抗原、Ｃａｐ１８、ＣＰ２Ｄ６、ＳＰＣＳ、ＲＯ６０、ＲＯ５２、ＬＡ、ＡＰＯＨ、ＭＰＯ、ＰＲＴＮ３、またはＨＳＰ。
【０２３６】
幾つかの実施形態では、疾患関連の抗原は以下の通りである：
ａ）糖尿病関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：プレプロインスリン（ＰＰＩ）、島特異的なグルコース−６−ホスファターゼ（ＩＧＲＰ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、島細胞自己抗原−２（ＩＣＡ２）、インスリン、プロインスリン、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｂ）多発性硬化症関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連の糖タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質、プロテオリピドタンパク質、オリゴデンドロサイトミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連のオリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、オリゴデンドロサイト特異的なタンパク質、熱ショックタンパク質、オリゴデンドロサイト特異的なタンパク質、ＮＯＧＯ Ａ、糖タンパク質Ｐｏ、末梢ミエリンタンパク質、２’３’−環状ヌクレオチド３’−ホスホジエステラーゼ２２、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｃ）セリアック病関連の抗原であり、グリアジンまたはフラグメント、あるいはそれらの同等物に由来する抗原；
ｄ）原発性胆汁性肝硬変症関連の抗原であり、ＰＤＣ−Ｅ２、またはそれらのフラグメントまたは同等物に由来する抗原；
ｅ）落葉状天疱瘡関連の抗原及び／又は尋常性天疱瘡関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：
ＤＧ１、ＤＧ３、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｆ）視神経脊髄炎スペクトル障害関連の抗原であり、ＡＱＰ４またはそれらのフラグメントまたは同等物に由来する抗原；
ｇ）関節炎関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：熱ショックタンパク質、免疫グロブリン結合タンパク質、ヘテロ核ＲＮＰ、アネキシンＶ、カルパスタチン、ＩＩ型コラーゲン、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、伸長因子ヒト軟骨ｇｐ３９、マンノース結合レクチン、シトルリン化ビメンチン、ＩＩ型コラーゲン、フィブリノゲン、アルファエノラーゼ、抗カルバミル化タンパク質（抗ＣａｒＰ）、ＩＶ型ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ４）、ＢＲＡＦ、フィブリノゲンガンマ鎖、インター−アルファ−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ１、α１アンチトリプシン、
血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ゲルゾリン、アルファ１−Ｂ糖タンパク質、セルロプラスミン、インタ−−アルファ−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ４、補体因子Ｈ、α２マクログロブリン、血清アミロイド、Ｃ反応性タンパク質、血清アルブミン、フィブロゲン（ｆｉｂｒｏｇｅｎ）ベータ鎖、セロトランスフェリン（ｓｅｒｏｔｒａｎｓｆｅｒｉｎ）、α２−ＨＳ糖タンパク質、ビメンチン、補体Ｃ３、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｈ）アレルギー喘息関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：ＤＥＲＰ１、ＤＥＲＰ２、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｉ）炎症性腸疾患関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：フラゲリン（Ｆｌａｇｅｌｉｎ）、Ｆｌａ−２、Ｆｌａ−Ｘ、ＹＩＤＸ、バクテロイデスインテグラーゼ、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｊ）全身性紅斑性狼瘡関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡ、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）、Ｓｍｉｔｈ（Ｓｍ）、シェーグレン症候群関連の抗原Ａ（ＳＳ−Ａ）／Ｒｏ、シェーグレン症候群関連の抗原Ｂ（ＳＳ−Ｂ）／Ｌａ、ＲＯ６０、ＲＯ５２、ヒストン、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｋ）アテローム性動脈硬化症関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：ＡｐｏＢ、ＡｐｏＥ、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｌ）ＣＯＰＤ関連の抗原及び／又は気腫関連の抗原であり、エラスチンまたはそれらのフラグメントまたは同等物に由来する抗原：
ｍ）乾癬関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：Ｃａｐ１８、ＡＤＭＴＳＬ５、ＡＴＬ５、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｎ）自己免疫性肝炎関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：ＣＹＰ２Ｄ６、ＳＬＡ、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｏ）ブドウ膜炎関連の抗原であり、アレスチンまたはそのフラグメントまたは同等物；
ｐ）シェーグレン症候群関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：（ＳＳＡ）／Ｒｏ、（ＳＳ−Ｂ）／Ｌａ、ＭＲ３、ＲＯ６０、ＲＯ５２、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｑ）強皮症関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：ＣＥＮＰ−Ｃ、ＴＯＰ １、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩ、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；
ｒ）抗リン脂質抗体症候群関連の抗原であり、ＡＰＯＨまたはそのフラグメントまたは同等物に由来する抗原；
ｓ）ＡＮＣＡ関連の血管炎関連の抗原であり、以下の群の１つ以上から選択される抗原に由来する抗原：ＭＰＯ、ＰＲＴＮ３、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物；あるいは
ｔ）全身硬直症候群関連の抗原であり、ＧＡＤまたはそのフラグメントまたは同等物に由来する抗原；
【０２３７】
＜糖尿病関連の抗原＞
糖尿病関連の抗原は、限定されないが、ＰＰＩ、ＩＧＲＰ、ＧＡＤ、島細胞自己抗原−２（ＩＣＡ２）、及び／又はインスリンに由来する抗原を含む。自己反応性の、糖尿病関連の抗原ペプチドは、限定されないが、米国特許出願公開番号２００５／０２０２０３２に開示されたペプチドおよびタンパク質（これはその全体が引用によっても本明細書に組み込まれる）に加えて、以下の表６にリストされた抗原ペプチドの他に、それら各々の同等物及び／又は組み合わせも含む。
【０２３８】
【表２−１】
0006920211.tif 000007
【０２３９】
【表２−２】
0006920211.tif 000008
【０２４０】
【表２−３】
0006920211.tif 000009
【０２４１】
＜ＭＳ関連の抗原＞
本開示の抗原は、多発性硬化症に関連する抗原を含む。そのような抗原は、例えば、米国特許出願公開番号２０１２／００７７６８６に開示された抗原、およびミエリン塩基性タンパク質に由来する抗原、ミエリン関連の糖タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイトタンパク質、プロテオリピドタンパク質、オリゴデンドロサイトミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連のオリゴデンドロサイト塩基性タンパク質、オリゴデンドロサイト特異的なタンパク質、熱ショックタンパク質、オリゴデンドロサイト特異的なタンパク質ＮＯＧＯ Ａ、糖タンパク質Ｐｏ、末梢ミエリンタンパク質２２、または２’３’−環状ヌクレオチド３’−ホスホジエステラーゼを含む。特定の実施形態では、抗原は、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）に由来する。
【０２４２】
またさらなる態様では、ＭＳおよびＭＳ関連の障害の処置のためのペプチド抗原は、限定することなく、表７にリストされた抗原の他に、それら各々の同等物及び／又は組み合わせも含む。
【０２４３】
【表３−１】
0006920211.tif 000010
【０２４４】
【表３−２】
0006920211.tif 000011
【０２４５】
＜セリアック病（ＣＤ）関連の抗原＞
セリアック病関連の抗原は、限定されないが、グリアジンに由来する抗原を含む。幾つかの実施形態では、グリアジンの限定しないタイプは、アルファ／ベータのグリアジン、γ−グリアジン、またはω−グリアジンを含む。他の限定しない典型的なセリアック病関連の抗原は、表８にリストされる抗原の他に、それら各々の同等物及び／又は組み合わせも含む。
【０２４６】
【表４】
0006920211.tif 000012
【０２４７】
＜原発性胆汁性肝硬変症（ＰＢＣ）関連の抗原＞
原発性胆汁性肝硬変症関連の抗原は、限定されないが、ＰＤＣ−Ｅ２に由来する抗原を含む。典型的な抗原の限定しない例は、表９にリストされる抗原の他に、それら各々の同等物及び／又は組み合わせも含む。
【０２４８】
【表５】
0006920211.tif 000013
【０２４９】
＜落葉状天疱瘡（ＰＦ）および尋常性天疱瘡（ＰＶ）関連の抗原＞
ＰＦおよびＰＶ関連の抗原は、限定されないが、デスモグレイン３（ＤＧ３）及び／又はデスモグレイン１（ＤＧ１）に由来する抗原を含む。限定しない例は、表１０にリストされる抗原の他に、それら各々の同等物及び／又は組み合わせも含む。
【０２５０】
【表６−１】
0006920211.tif 000014
【０２５１】
【表６−２】
0006920211.tif 000015
【０２５２】
＜視神経脊髄炎スペクトル障害（ＮＭＯ）関連の抗原＞
ＮＭＯ関連の抗原は、限定されないが、ＡＱＰ４またはアクアポリン４に由来する抗原を含む。限定しない例は、表１１にリストされる抗原の他に、それら各々の同等物及び／又は組み合わせも含む。
【０２５３】
【表７】
0006920211.tif 000016
【０２５４】
＜関節炎関連の抗原＞
関節炎関連の抗原は、限定されないが、熱ショックタンパク質、免疫グロブリン結合タンパク質、ヘテロ核ＲＮＰ、アネキシンＶ、カルパスタチン、ＩＩ型コラーゲン、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、伸長因子ヒト軟骨ｇｐ３９、マンノース結合レクチン、シトルリン化ビメンチン、ＩＩ型コラーゲン、フィブリノゲン、アルファエノラーゼ、抗カルバミル化タンパク質（抗ＣａｒＰ）、ＩＶ型ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ４）、ＢＲＡＦ、フィブリノゲンガンマ鎖、インター−アルファ−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ１、α１−アンチトリプシン、血漿プロテアーゼＣ１阻害剤、ゲルゾリン、アルファ１−Ｂ糖タンパク質、セルロプラスミン、インター−アルファ−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ４、補体因子Ｈ、α２マクログロブリン、血清アミロイド、Ｃ反応性タンパク質、血清アルブミン、フィブロゲンベータ鎖、セロトランスフェリン、α２−ＨＳ糖タンパク質、ビメンチン、補体Ｃ３、またはそれら各々のフラグメントまたは同等物に由来する抗原を含む。
【０２５５】
＜アレルギー喘息関連の抗原＞
アレルギー喘息関連の抗原は、限定されないが、ＤＥＲＰ１およびＤＥＲＰ２に由来する抗原を含む。限定しない例は、表１２にリストされる抗原の他に、それら各々の同等物及び／又は組み合わせも含む。
【０２５６】
【表８】
0006920211.tif 000017
【０２５７】
＜炎症性腸疾患関連の抗原＞
炎症性腸疾患関連の抗原は、限定されないが、クローン病関連の抗原および潰瘍性大腸炎関連の抗原を含む。幾つかの実施形態では、炎症性腸疾患関連の抗原は、限定されないが、バクテロイデスインテグラーゼ、フラゲリン、フラジェリン２（Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ）、または特徴づけられていない大腸菌タンパク質（ＹＩＤＸ）に由来する抗原を含む。限定しない例は、表１３にリストされる抗原の他に、それら各々の同等物及び／又は組み合わせも含む。
【０２５８】
【表９−１】
0006920211.tif 000018
【０２５９】
【表９−２】
0006920211.tif 000019
【０２６０】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）関連する抗原
ＳＬＥに関連する抗原としては、限定されないが、Ｈ４、Ｈ２Ｂ、Ｈ１’、ｄｓＤＮＡ、ＲＮＰ、Ｓｍｉｔｈ（Ｓｍ）、シェーグレン症候群関連の抗原（ＳＳＡ）／Ｒｏ、シェーグレン症候群関連の抗原Ｂ（ＳＳ−Ｂ）／Ｌａ、および／またはヒストンに由来するものが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＳＳ−Ａとしては、限定されないがＲＯ６０とＲＯ５２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒストンとしては、限定されないがＨ４、Ｈ２Ｂ、Ｈ１’が挙げられる。非限定的な例としては、表１４に列挙されるものとその各々の同等物および／または組み合わせが挙げられる。
【０２６１】
【表１０】
0006920211.tif 000020
【０２６２】
アテローム性動脈硬化症に関連する抗原
アテローム性動脈硬化症に関連する抗原としては、限定されないが、アポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）あるいはアポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）に由来するものが挙げられる。非限定的な例としては、表１５に列挙されるものとその各々の同等物および／または組み合わせが挙げられる。
【０２６３】
【表１１】
0006920211.tif 000021
【０２６４】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または気腫に関連する抗原
ＣＯＰＤおよび／または気腫に関連する抗原としては、限定されないが、エラスチンに由来するものが挙げられる。非限定的な例としては、表１６に列挙されるものとその各々の同等物および／または組み合わせが挙げられる。
【０２６５】
【表１２】
0006920211.tif 000022
【０２６６】
乾癬に関連する抗原
乾癬に関連する抗原としては、限定されないが、以下の表１７に列挙されるものとその同等物および／または組み合わせが挙げられる。他の非限定的な典型的な乾癬に関連する抗原は、ヒトａｄａｍｉｓ様タンパク質５（ＡＴＬ５）、カテリシジン抗菌性ペプチド（ＣＡＰ１８）、および／またはＡＤＡＭＴＳ様タンパク質５（ＡＤＭＴＳＬ５）に由来することがある。
【０２６７】
【表１３】
0006920211.tif 000023
【０２６８】
自己免疫性肝炎に関連する抗原
自己免疫性肝炎に関連する抗原としては、限定されないが、以下の表１８に列挙されるものとその同等物および／または組み合わせが挙げられる。他の非限定的な典型的な自己免疫性肝炎に関連する抗原は、溶解可能なミクロソームチトクロムＰ４５０ＩＩＤ６（ＣＹＰ２Ｄ６）および／または肝臓抗原（ＳＬＡ）に由来することがある。
【０２６９】
【表１４−１】
0006920211.tif 000024
【０２７０】
【表１４−２】
0006920211.tif 000025
【０２７１】
ブドウ膜炎に関連する抗原
ブドウ膜炎に関連する抗原としては、限定されないが、以下の表１９に列挙されるものとその同等物および／または組み合わせが挙げられる。他の非限定的な典型的なブドウ膜炎に関連する抗原は、アレスチン、ヒト網膜のＳ抗原、および／または光受容体間レチノイド結合タンパク質（ＩＲＢＰ）に由来することがある。
【０２７２】
【表１５】
0006920211.tif 000026
【０２７３】
シェーグレン症候群に関連する抗原
シェーグレン症候群に関連する抗原としては、限定されないが、以下の表２０に列挙されるものとその同等物および／または組み合わせが挙げられる。他の非限定的な典型的なシェーグレン症候群に関連する抗原は、（ＳＳ−Ａ）／Ｒｏ、（ＳＳ−Ｂ）／Ｌａ、ＲＯ６０、ＲＯ５２、および／またはムスカリン受容体３（ＭＲ３）に由来することがある。
【０２７４】
【表１６−１】
0006920211.tif 000027
【０２７５】
【表１６−２】
0006920211.tif 000028
【０２７６】
強皮症に関連する抗原
強皮症に関連する抗原としては、限定されないが、以下の表２１に列挙されるものとその同等物および／または組み合わせが挙げられる。非限定的な典型的な強皮症に関連する抗原は、セントロメア自己抗原セントロメアタンパク質Ｃ（ＣＥＮＰ−Ｃ）、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ（ＴＯＰ１）、および／またはＲＮＡポリメラーゼＩＩＩに由来することがある。
【０２７７】
【表１７】
0006920211.tif 000029
【０２７８】
抗リン脂質抗体症候群に関連する抗原
抗リン脂質抗体症候群に関連する抗原としては、限定されないが、以下の表２２に列挙されるものとその同等物および／または組み合わせが挙げられる。非限定的な典型的な抗リン脂質抗体症候群に関連する抗原は、β−２−糖タンパク質１（ＢＧ２Ｐ１またはＡＰＯＨ）に由来することがある。
【０２７９】
【表１８】
0006920211.tif 000030
【０２８０】
ＡＮＣＡ関連血管炎に関連する抗原
ＡＮＣＡ関連血管炎に関連する抗原としては、限定されないが、以下の表２３に列挙されるものとその同等物および／または組み合わせが挙げられる。非限定的な典型的なＡＮＣＡ関連血管炎に関連する抗原は、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、プロテイナーゼ（ＰＲＴＮ３）、あるいは細菌の透過因子（ＢＰＩ）に由来することがある。
【０２８１】
【表１９】
0006920211.tif 000031
【０２８２】
全身硬直症候群に関連する抗原
全身硬直症候群に関連する抗原は、限定されないが、その同等物および／またはの組み合わせと同様に、以下の表２４に開示されたものを含む。非限定的な典型的な全身硬直症候群に関連する抗原は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）に由来することがある。いくつかの実施形態では、ＧＡＤとしては、限定されないが、ＧＡＤ６５が挙げられる。
【０２８３】
【表２０】
0006920211.tif 000032
【０２８４】
本開示の組成物では、組成物中には１ｍｌ当たり約０．００１ｍｇ−約１０ｍｇの総タンパク質量があることが企図されている。したがって、組成物中のタンパク質の濃度は、約、少なくとも約、あるいは多くても約０．００１、０．０１０、０．０５０、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、５０、および１００μｇ／ｍｌあるいはｍｇ／ｍｌ以上（あるいはそこから推論可能な任意の範囲）であり得る。このうち、約、少なくとも約、あるいは多くても約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％は、ペプチド／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体であることがある。
【０２８５】
本開示は、処置あるいは自己免疫反応または癌に関連する疾患または症状の発現に対する診断、処置、または予防的な治療を達成するためにペプチド／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体の投与を企図している。
【０２８６】
加えて、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，５５４，１０１号（Ｈｏｐｐ）は、親水性に基づいて原発性のアミノ酸配列からのエピトープの同定と調製を教示している。Ｈｏｐｐで開示された方法を介して、当業者は、アミノ酸配列の内部からの潜在的なエピトープを識別し、その免疫原性を確認することができる。多くの科学的な出版物がアミノ酸配列（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｆａｓｍａｎ，  １９７４ａ，ｂ；  １９７８ａ，ｂ；  １９７９）の分析による二次構造の予測とエピトープの同定を扱っている。米国特許第４，５５４，１０１号におけるＨｏｐｐの教示を補足するために、必要に応じて上記のいずれかが使用されてもよい。
【０２８７】
他の抗原成分
ペプチド以外の分子は、ＭＨＣ分子を備えた複合体中で抗原あるいは抗原フラグメントとして使用することができる。こうした分子としては、限定されないが、炭水化物、脂質、小分子などが挙げられる。炭水化物は様々な細胞の外側表面の主成分である。特定の炭水化物は様々な段階の分化に特有であり、こうした炭水化物は特異抗体によって認識されることが非常に多い。特徴的な炭水化物の発現は特定細胞タイプに制限することができる。子宮内膜と血清抗原に対する自己抗体応答は、子宮内膜症の一般的な特徴であることが分かっている。２−Ｈｅｒｅｍａｎｓ  Ｓｃｈｍｉｄｔ糖タンパク質と炭酸脱水酵素を含む、過去同定された多くの抗原に対する子宮内膜症における血清自己抗体応答が記載されており、これは炭水化物エピトープに特異的である。
非限定的な典型的な抗原−ＭＨＣ複合体
【０２８８】
ある実施形態では、抗原とＭＨＣの特定の組み合わせは、特定の疾患の処置のために最適化されることがある。非限定的な例としては、限定されないが、以下の例が挙げられる：
【０２８９】
Ｉ型糖尿病の処置については、ｐＭＨＣ複合体の抗原は、以下の群：ＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）、ＩＧＲＰ１３−２５、ＧＡＤ５５５−５６７、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）、ＩＧＲＰ２３−３５、Ｂ２４−Ｃ３６、ＰＰＩ７６−９０、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物の抗原に由来することがあり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣは、以下の群：ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、あるいはこれらの各々のフラグメントまたは同等物のポリペプチドのすべてあるいは一部を含む。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体の抗原は：
ａ）糖尿病に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：プレプロインスリン（ＰＰＩ）、膵島特異的なグルコース−６−ホスファターゼ（ＩＧＲＰ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、膵島細胞自己抗原−２（ＩＣＡ２）、インスリン、プロインスリン、あるいはその各々のフラグメントまたは各々の同等物；
ｂ）多発性硬化症に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、ミエリン乏突起膠細胞タンパク質、プロテオリピドタンパク質、乏突起膠細胞ミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連乏突起膠細胞塩基性タンパク質、乏突起膠細胞特異タンパク質、熱ショックタンパク質、乏突起膠細胞特異タンパク質、ＮＯＧＯ  Ａ、糖タンパク質Ｐｏ、末梢ミエリンタンパク質２２、２’３’−環状ヌクレオチド３’−ホスホジエステラーゼ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｃ）セリアック病に関連する抗原、およびグリアジンあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｄ）原発性胆汁性肝硬変に関連する抗原、およびＰＤＣ−Ｅ２あるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｅ）落葉状天疱瘡に関連する抗原および／または尋常性天疱瘡に関連する抗原、ならびに以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＤＧ１、ＤＧ３、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｆ）視神経脊髄炎スペクトル障害に関連する抗原、およびＡＱＰ４あるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｇ）関節炎に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：熱ショックタンパク質、免疫グロブリン結合タンパク質、ヘテロ核ＲＮＰ、アネキシンＶ、カルパスタチン、ＩＩ型コラーゲン、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、延長因子ヒト軟骨ｇｐ３９、マンノース結合レクチン、シトルリン化ビメンチン、ＩＩ型コラーゲン、フィブリノゲン、アルファエノラーゼ、抗カルバミル化タンパク質（抗ＣａｒＰ）、４型ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ４）、ＢＲＡＦ、フィブリノゲンγ鎖、インタ−α−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ１、α１アンチトリプシン、血漿プロテアーゼＣ１インヒビター、ゲルゾリン、アルファ１−Ｂ糖タンパク質、セルロプラスミン、インタ−α−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ４、補体因子Ｈ、α２マクログロブリン、血清アミロイド、Ｃ−反応性タンパク、血清アルブミン、フィブロゲン（ｆｉｂｒｏｇｅｎ）β鎖、セロトランスフェリン、α２−ＨＳ糖タンパク質、ビメンチン、補体Ｃ３、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｈ）アレルギー性喘息に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＤＥＲＰ１、ＤＥＲＰ２、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｉ）炎症性腸疾患に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：フラゲリン、Ｆｌａ−２、Ｆｌａ−Ｘ、ＹＩＤＸ、バクテロイデスインテグラーゼ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｊ）全身性エリテマトーデスに関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡ、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）、Ｓｍｉｔｈ（Ｓｍ）、シェーグレン症候群関連抗原Ａ（ＳＳＡ）／Ｒｏ、シェーグレン症候群関連抗原Ｂ（ＳＳ−Ｂ）／Ｌａ、ＲＯ６０、ＲＯ５２、ヒストン、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｋ）アテローム性動脈硬化症に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＡｐｏＢ、ＡｐｏＥ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｌ）ＣＯＰＤに関連する抗原および／または気腫に関連する抗原、ならびにエラスチンあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｍ）乾癬に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：Ｃａｐ１８、ＡＤＭＴＳＬ５、ＡＴＬ５、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｎ）自己免疫性肝炎に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＣＹＰ２Ｄ６、ＳＬＡ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｏ）ブドウ膜炎に関連する抗原、およびアレスチンあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｐ）シェーグレン症候群に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：（ＳＳＡ）／Ｒｏ（ＳＳ−Ｂ）、／Ｌａ、ＭＲ３、ＲＯ６０、ＲＯ５２、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｑ）強皮症に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＣＥＮＰ−Ｃ、ＴＯＰ  １、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｒ）抗リン脂質抗体症候群に関連する抗原、およびＡＰＯＨあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｓ）ＡＮＣＡ関連血管炎に関連する抗原、および以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＭＰＯ、ＰＲＴＮ３、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；あるいは、
ｔ）全身硬直症候群に関連する抗原、およびＧＡＤあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する。
【０２９１】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、古典的なＭＨＣクラスＩタンパク質、非古典的なＭＨＣクラスＩタンパク質、古典的なＭＨＣクラスＩＩタンパク質、非古典的なＭＨＣクラスＩＩタンパク質、ＭＨＣ二量体（Ｆｃ融合）、ＭＨＣ四量体、あるいはＭＨＣタンパク質の多量体型のすべてあるいは一部を含み、ＭＨＣタンパク質は随意にノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）ベースのＭＨＣ−アルファ−Ｆｃ／ＭＨＣ−ベータ−Ｆｃヘテロ二量体あるいは多量体を含む。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドのすべてあるいは一部を含む：ＨＬＡ  ＤＲ、ＨＬＡ  ＤＱ、ＨＬＡ  ＤＰ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−Ｅ、ＨＬＡ−Ｆ、ＨＬＡＧ、ＣＤ１ｄ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドのすべてあるいは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、ＨＬＡ−ＤＰ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドのすべてあるいは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲＢ１／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ３／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ４／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ５／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＱＡ１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１、ＨＬＡ−ＤＰＢ１／ＨＬＡ−ＤＰＡ１、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物。
【０２９５】
ある態様では、ｐＭＨＣ複合体は次のものを含む：
ａ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する糖尿病に関連する抗原：ｈＩｎｓＢ１０−１８、ｈＩＧＲＰ２２８−２３６、ｈＩＧＲＰ２６５−２７３、ＩＧＲＰ２０６−２１４、ｈＩＧＲＰ２０６−２１４、ＮＲＰ−Ａ７、ＮＲＰ−Ｉ４、ＮＲＰ−Ｖ７、ＹＡＩ／Ｄｂ、ＩＮＳ  Ｂ１５−２３、ＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）、ＩＧＲＰ１３−２５、ＧＡＤ５５５−５６７、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）、ＩＧＲＰ２３−３５、Ｂ２４−Ｃ３６、ＰＰＩ７６−９０、ＩＮＳ−Ｉ９、ＴＵＭ、Ｇ６Ｐａｓｅ、プロインスリンＬ２−１０、プロインスリンＬ３−１１、プロインスリンＬ６−１４、プロインスリンＢ５−１４、プロインスリンＢ１０−１８、プロインスリンＢ１４−２２、プロインスリンＢ１５−２４、プロインスリンＢ１７−２５、プロインスリンＢ１８−２７、プロインスリンＢ２０−２７、プロインスリンＢ２１−２９、プロインスリンＢ２５−Ｃ１、プロインスリンＢ２７−Ｃ５、プロインスリンＣ２０−２８、プロインスリンＣ２５−３３、プロインスリンＣ２９−Ａ５、プロインスリンＡ１−１０、プロインスリンＡ２−１０、プロインスリンＡ１２−２０、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｂ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する多発性硬化症に関連する抗原：ＭＯＧ３５−５５、ＭＯＧ３６−５５、ＭＡＧ２８７−２９５、ＭＡＧ５０９−５１７、ＭＡＧ５５６−５６４、ＭＢＰ１１０−１１８、ＭＯＧ１１４−１２２、ＭＯＧ１６６−１７５、ＭＯＧ１７２−１８０、ＭＯＧ１７９−１８８、ＭＯＧ１８８−１９６、ＭＯＧ１８１−１８９、ＭＯＧ２０５−２１４、ＰＬＰ８０−８８、ＭＡＧ２８７−２９５、ＭＡＧ５０９−５１７、ＭＡＧ５５６−５６４、ＭＯＧ９７−１０９  ＭＯＧ９７−１０９（Ｅ１０７Ｓ）、ＭＢＰ８９−１０１、ＰＬＰ１７５−１９２、ＰＬＰ９４−１０８、ＭＢＰ８６−９８、ＰＬＰ５４−６８、ＰＬＰ２４９−２６３、ＭＯＧ１５６−１７０、ＭＯＧ２０１−２１５、ＭＯＧ３８−５２、ＭＯＧ２０３−２１７、ＰＬＰ２５０−２６４、ＭＰＢ１３−３２、ＭＰＢ８３−９９、ＭＰＢ１１１−１２９、ＭＰＢ１４６−１７０、ＭＯＧ２２３−２３７、ＭＯＧ６−２０、ＰＬＰ８８−１０２、ＰＬＰ１３９−１５４、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｃ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するセリアック病に関連する抗原：ａＧｌｉａ５７−６８、ａＧｌｉａ６２−７２、ａＧｌｉａ２１７−２２９、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｄ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する原発性胆汁性肝硬変に関連する抗原：ＰＤＣ−Ｅ２１２２−１３５、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６２、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６３、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３、ＰＤＣ−Ｅ２７２−８６、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７、ＰＤＣ−Ｅ２４２２−４３６、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３、ＰＤＣ−Ｅ２８０−９４、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７、ＰＤＣ−Ｅ２５３５−５４９、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｅ）落葉状天疱瘡に関連する抗原および／または尋常性天疱瘡に関連する抗原：これらの各々は以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＤＧ１２１６−２２９、ＤＧ３９７−１１１、ＤＧ３２５１−２６５、ＤＧ３４４１−４５５、ＤＧ３３５１−３６５、ＤＧ３４５３−４６７、ＤＧ３５４０−５５４、ＤＧ３２８０−２９４、ＤＧ３３２６−３４０、ＤＧ３３６７−３８１、ＤＧ３１３−２７、ＤＧ３３２３−３３７、ＤＧ３４３８−４５２、ＤＧ１４８−６２、ＤＧ１２０６−２２２、ＤＧ１３６３−３７７、ＤＧ１３−１７、ＤＧ１１９２−２０６、ＤＧ１３２６−３４０、ＤＧ１１−１５、ＤＧ１３５−４９、ＤＧ１３２５−３３９、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｆ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する視神経脊髄炎スペクトル障害に関連する抗原：ＡＱＰ４１２９−１４３、ＡＱＰ４２８４−２９８、ＡＱＰ４６３−７６、ＡＱＰ４１２９−１４３、ＡＱＰ４３９−５３、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｇ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するアレルギー性喘息に関連する抗原：ＤＥＲＰ１１６−３０、ＤＥＲＰ１１７１−１８５、ＤＥＲＰ１１１０−１２４、ＤＥＲＰ−２２６−４０、ＤＥＲＰ−２  １０７−１２１、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｈ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する炎症性腸疾患に関連する抗原：バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１４６−１６０、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７５−１８９、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１−１５、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３０−４４、バクテロイデスインテグラーゼ抗原７０−８４、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３３７−３５１、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５、バクテロイデスインテグラーゼ抗原４−１８、バクテロイデスインテグラーゼ抗原２５６−２７０、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ３６６−３８０、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１６４−１７８、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１−１５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ５１−６５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６９−２８３、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ４−１８、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２７１−２８５、ＹＩＤＸ７８−９２、ＹＩＤＸ９３−１０７、ＹＩＤＸ９８−１１２、ＹＩＤＸ２３−３７、ＹＩＤＸ７８−９２、ＹＩＤＸ１９５−２０９、ＹＩＤＸ２２−３６、ＹＩＤＸ８０−９４、ＹＩＤＸ１０１−１１５、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｉ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する全身性エリテマトーデスに関連する抗原：Ｈ４７１−９４、Ｈ４７４−８８、Ｈ４７６−９０、Ｈ４７５−８９、Ｈ４７８−９２、Ｈ４８０−９４、Ｈ２Ｂ１０−２４、Ｈ２Ｂ１６−３０、Ｈ１’２２−４２、Ｈ１’２７−４１、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｊ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するアテローム性動脈硬化症に関連する抗原：ＡｐｏＢ３５０１−３５１６、ＡｐｏＢ１９５２−１９６６、ＡｐｏＢ９７８−９９３、ＡｐｏＢ３４９８−３５１３、ＡｐｏＢ２１０Ａ、ＡｐｏＢ２１０Ｂ、ＡｐｏＢ２１０Ｃ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｋ）ＣＯＰＤに関連する抗原および／または気腫に関連する抗原：これらの各々は以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：エラスチン８９−１０３、エラスチン６９８−７１２、エラスチン８−２２、エラスチン９４−１０８、エラスチン１３−２７、エラスチン６９５−７０９、エラスチン５６３−５７７、エラスチン５５８−５７２、エラスチン６９８−７１２、エラスチン５６６−５８０、エラスチン６４５−６５９、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｌ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する乾癬に関連する抗原：Ｃａｐ１８６４−７８、Ｃａｐ１８３４−４８、Ｃａｐ１８４７−６１、Ｃａｐ１８１５１−１６５、Ｃａｐ１８１４９−１６３、Ｃａｐ１８１５２−１６６、Ｃａｐ１８１３１−１４５、Ｃａｐ１８２４−３８、ＡＤＭＴＳＬ５２４５−２５９、ＡＤＭＴＳＬ５２６７−２８１、ＡＤＭＴＳＬ５３７２−３８６、ＡＤＭＴＳＬ５２８９−３０３、ＡＤＭＴＳＬ５３９６−４１０、ＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７、ＡＤＭＴＳＬ５１４２−１５６、ＡＤＭＴＳＬ５２３６−２５０、ＡＤＭＴＳＬ５３０１−３１５、ＡＤＭＴＳＬ５２０３−２１７、ＡＤＭＴＳＬ５４０４−４１８、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｍ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する自己免疫性肝炎に関連する抗原：（ＣＹＰ２Ｄ６）１９３−２０７、ＣＹＰ２Ｄ６７６−９０、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７、ＣＹＰ２Ｄ６３１３−３３２、ＣＹＰ２Ｄ６３９３−４１２、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３、ＣＹＰ２Ｄ６４５０−４６４、ＣＹＰ２Ｄ６３０１−３１５、ＣＹＰ２Ｄ６４５２−４６６、ＣＹＰ２Ｄ６５９−７３、ＣＹＰ２Ｄ６１３０−１４４、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２１２、ＣＹＰ２Ｄ６３０５−３２４、ＣＹＰ２Ｄ６１３１−１４５、ＣＹＰ２Ｄ６２１６−２３０、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３、ＣＹＰ２Ｄ６２３５−２５２、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７、ＣＹＰ２Ｄ６３８１−３９５、ＣＹＰ２Ｄ６４２９−４４３、ＳＬＡ３３４−３４８、ＳＬＡ１９６−２１０、ＳＬＡ１１５−１２９、ＳＬＡ３７３−３８６、ＳＬＡ１８６−１９７、ＳＬＡ３１７−３３１、ＳＬＡ１７１−１８５、ＳＬＡ４１７−４３１、ＳＬＡ３５９−３７３、ＳＬＡ２１５−２２９、ＳＬＡ１１１−１２５、ＳＬＡ１１０−１２４、ＳＬＡ２９９−３１３、ＳＬＡ３４２−３５６、ＳＬＡ４９−６３、ＳＬＡ１１９−１３３、ＳＬＡ２６０−２７４、ＳＬＡ２６−４０、ＳＬＡ８６−１００、ＳＬＡ３３１−３４５、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｎ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するブドウ膜炎に関連する抗原：アレスチン１９９−２１３、アレスチン７７−９１、アレスチン２５０−２６４、アレスチン１７２−１８６、アレスチン３５４−３６８、アレスチン２３９−２５３、アレスチン１０２−１１６、アレスチン５９−７３、アレスチン２８０−２９４、アレスチン２９１−３０６、アレスチン１９５−２０９、アレスチン２００−２１４、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｏ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するシェーグレン症候群に関連する抗原：ＲＯ６０１２７−１４１、ＲＯ６０５２３−５３７、ＲＯ６０２４３−２５７、ＲＯ６０４８４−４９８、ＲＯ６０３４７−３６１、ＲＯ６０３６９−３８３、ＲＯ６０４２６−４４０、ＲＯ６０２６７−２８１、ＲＯ６０１７８−１９２、ＲＯ６０３５８−３７２、ＲＯ６０２２１−２３５、ＲＯ６０３１８−３３２、ＲＯ６０４０７−４２１、ＲＯ６０４５９−４７３、ＲＯ６０５１−６５、ＲＯ６０３１２−３２６、ＬＡ２４１−２５５、ＬＡ１０１−１１５、ＬＡ１５３−１６７、ＬＡ１７８−１９２、ＬＡ１９−３３、ＬＡ３７−５１、ＬＡ１３３−１４７、ＬＡ５０−６４、ＬＡ３２−４６、ＬＡ１５３−１６７、ＬＡ８３−９７、ＬＡ１３６−１５０、ＬＡ２９７−３１１、ＬＡ５９−７３、ＬＡ１５１−１６５、ＬＡ８６−１００、ＬＡ１５４−１６８、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｐ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する強皮症に関連する抗原：ＴＯＰ１３４６−３６０、ＴＯＰ１４２０−４３４、ＴＯＰ１７５０−７６４、ＴＯＰ１４１９−４３３、ＴＯＰ１５９１−６０５、ＴＯＰ１６９５−７０９、ＴＯＰ１３０５−３１９、ＴＯＰ１３４６−３６０、ＴＯＰ１４１９−４３３、ＴＯＰ１４２５−４３９、ＴＯＰ１６１４−６２８、ＣＥＮＰ−Ｃ２９７−３１１、ＣＥＮＰ−Ｃ８５７−８７１、ＣＥＮＰ−Ｃ８８７−９０１、ＣＥＮＰ−Ｃ２１２−２２６、ＣＥＮＰ−Ｃ６４３−６５７、ＣＥＮＰ−Ｃ８３２−８４６、ＣＥＮＰ−Ｃ１６７−１８１、ＣＥＮＰ−Ｃ２４６−２６０、ＣＥＮＰ−Ｃ８４６−８６０、ＣＥＮＰ−Ｃ１４９−１６３、ＣＥＮＰ−Ｃ８３３−８４７、ＣＥＮＰ−Ｃ８４７−８６１、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｑ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する抗リン脂質抗体症候群に関連する抗原：ＡＰＯＨ２３５−２４９、ＡＰＯＨ３０６−３２０、ＡＰＯＨ２３７−２５１、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ２８−４２、ＡＰＯＨ１７３−１８７、ＡＰＯＨ２６４−２７８、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ４９−６３、ＡＰＯＨ２６９−２８３、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ３２１−３５５、ＡＰＯＨ３２２−３３６、ＡＰＯＨ３２４−３３８、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｒ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するＡＮＣＡ関連血管炎に関連する抗原：ＭＰＯ５０６−５２０、ＭＰＯ３０２−３１６、ＭＰＯ７−２１、ＭＰＯ６８９−７０３、ＭＰＯ２４８−２６２、ＭＰＯ４４４−４５８、ＭＰＯ５１３−５２７、ＭＰＯ９７−１１１、ＭＰＯ６１６−６３０、ＭＰＯ４６２−４７６、ＭＰＯ６１７−６３１、ＭＰＯ７１４−７２８、ＰＲＴＮ３４４−５８、ＰＲＴＮ３２３４−２４８、ＰＲＴＮ３５９−７３、ＰＲＴＮ３１１７−１３１、ＰＲＴＮ３１６４−１７８、ＰＲＴＮ３７１−８５、ＰＲＴＮ３２４１−２５５、ＰＲＴＮ３５９−７３、ＰＲＴＮ３１８３−１９７、ＰＲＴＮ３６２−７６、ＰＲＴＮ３１１８−１３２、ＰＲＴＮ３２３９−２５３、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
または、ｓ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する全身硬直症候群に関連する抗原：ＧＡＤ２１２−２２６、ＧＡＤ５５５−５６９、ＧＡＤ２９７−３１１、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物。
【０２９６】
ある態様では、ｐＭＨＣ複合体は次のものを含む：
ａ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する糖尿病に関連する抗原：ｈＩｎｓＢ１０−１８、ｈＩＧＲＰ２２８−２３６、ｈＩＧＲＰ２６５−２７３、ＩＧＲＰ２０６−２１４、ｈＩＧＲＰ２０６−２１４、ＮＲＰ−Ａ７、ＮＲＰ−Ｉ４、ＮＲＰ−Ｖ７、ＹＡＩ／Ｄｂ、ＩＮＳ  Ｂ１５−２３、ＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）、ＩＧＲＰ１３−２５、ＧＡＤ５５５−５６７、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）、ＩＧＲＰ２３−３５、Ｂ２４−Ｃ３６、ＰＰＩ７６−９０、ＩＮＳ−Ｉ９、ＴＵＭ、Ｇ６Ｐａｓｅ、プロインスリンＬ２−１０、プロインスリンＬ３−１１、プロインスリンＬ６−１４、プロインスリンＢ５−１４、プロインスリンＢ１０−１８、プロインスリンＢ１４−２２、プロインスリンＢ１５−２４、プロインスリンＢ１７−２５、プロインスリンＢ１８−２７、プロインスリンＢ２０−２７、プロインスリンＢ２１−２９、プロインスリンＢ２５−Ｃ１、プロインスリンＢ２７−Ｃ５、プロインスリンＣ２０−２８、プロインスリンＣ２５−３３、プロインスリンＣ２９−Ａ５、プロインスリンＡ１−１０、プロインスリンＡ２−１０、プロインスリンＡ１２−２０、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｂ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する多発性硬化症に関連する抗原：ＭＯＧ３５−５５、ＭＯＧ３６−５５、ＭＡＧ２８７−２９５、ＭＡＧ５０９−５１７、ＭＡＧ５５６−５６４、ＭＢＰ１１０−１１８、ＭＯＧ１１４−１２２、ＭＯＧ１６６−１７５、ＭＯＧ１７２−１８０、ＭＯＧ１７９−１８８、ＭＯＧ１８８−１９６、ＭＯＧ１８１−１８９、ＭＯＧ２０５−２１４、ＰＬＰ８０−８８、ＭＡＧ２８７−２９５、ＭＡＧ５０９−５１７、ＭＡＧ５５６−５６４、ＭＯＧ９７−１０９  ＭＯＧ９７−１０９（Ｅ１０７Ｓ）、ＭＢＰ８９−１０１、ＰＬＰ１７５−１９２、ＰＬＰ９４−１０８、ＭＢＰ８６−９８、ＰＬＰ５４−６８、ＰＬＰ２４９−２６３、ＭＯＧ１５６−１７０、ＭＯＧ２０１−２１５、ＭＯＧ３８−５２、ＭＯＧ２０３−２１７、ＰＬＰ２５０−２６４、ＭＰＢ１３−３２、ＭＰＢ８３−９９、ＭＰＢ１１１−１２９、ＭＰＢ１４６−１７０、ＭＯＧ２２３−２３７、ＭＯＧ６−２０、ＰＬＰ８８−１０２、ＰＬＰ１３９−１５４、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｃ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するセリアック病に関連する抗原：ａＧｌｉａ５７−６８、ａＧｌｉａ６２−７２、ａＧｌｉａ２１７−２２９あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＱあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｄ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する原発性胆汁性肝硬変に関連する抗原：ＰＤＣ−Ｅ２１２２−１３５、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６２、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６３、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３、ＰＤＣ−Ｅ２７２−８６、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７、ＰＤＣ−Ｅ２４２２−４３６、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３、ＰＤＣ−Ｅ２８０−９４、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７、ＰＤＣ−Ｅ２５３５−５４９、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｅ）落葉状天疱瘡に関連する抗原および／または尋常性天疱瘡に関連する抗原；これらの各々は以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＤＧ１２１６−２２９、ＤＧ３９７−１１１、ＤＧ３２５１−２６５、ＤＧ３４４１−４５５、ＤＧ３３５１−３６５、ＤＧ３４５３−４６７、ＤＧ３５４０−５５４、ＤＧ３２８０−２９４、ＤＧ３３２６−３４０、ＤＧ３３６７−３８１、ＤＧ３１３−２７、ＤＧ３３２３−３３７、ＤＧ３４３８−４５２、ＤＧ１４８−６２、ＤＧ１２０６−２２２、ＤＧ１３６３−３７７、ＤＧ１３−１７、ＤＧ１１９２−２０６、ＤＧ１３２６−３４０、ＤＧ１１−１５、
ｆ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する視神経脊髄炎スペクトル障害に関連する抗原：ＡＱＰ４１２９−１４３、ＡＱＰ４２８４−２９８、ＡＱＰ４６３−７６、ＡＱＰ４１２９−１４３、ＡＱＰ４３９−５３あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｇ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するアレルギー性喘息に関連する抗原：ＤＥＲＰ１１６−３０、ＤＥＲＰ１１７１−１８５、ＤＥＲＰ１１１０−１２４、ＤＥＲＰ−２２６−４０  ＤＥＲＰ−２  １０７−１２１、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドのすべてあるいは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰあるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｈ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する炎症性腸疾患に関連する抗原：バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１４６−１６０、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７５−１８９、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１−１５、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３０−４４、バクテロイデスインテグラーゼ抗原７０−８４、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３３７−３５１、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５、バクテロイデスインテグラーゼ抗原４−１８、バクテロイデスインテグラーゼ抗原２５６−２７０、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ３６６−３８０、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１６４−１７８、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１−１５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ５１−６５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６９−２８３、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ４−１８、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２７１−２８５、ＹＩＤＸ７８−９２、ＹＩＤＸ９３−１０７、ＹＩＤＸ９８−１１２、ＹＩＤＸ２３−３７、ＹＩＤＸ７８−９２、ＹＩＤＸ１９５−２０９、ＹＩＤＸ２２−３６、ＹＩＤＸ８０−９４、ＹＩＤＸ１０１−１１５、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｉ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する全身性エリテマトーデスに関連する抗原：Ｈ４７１−９４、Ｈ４７４−８８、Ｈ４７６−９０、Ｈ４７５−８９、Ｈ４７８−９２、Ｈ４８０−９４、Ｈ２Ｂ１０−２４、Ｈ２Ｂ１６−３０、Ｈ１’２２−４２、Ｈ１’２７−４１あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドのすべてあるいは一部を含む：Ｉ−Ａｄ、ＨＬＡ−ＤＲ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｊ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するアテローム性動脈硬化症に関連する抗原：ＡｐｏＢ３５０１−３５１６、ＡｐｏＢ１９５２−１９６６、ＡｐｏＢ９７８−９９３、ＡｐｏＢ３４９８−３５１３、ＡｐｏＢ２１０Ａ、ＡｐｏＢ２１０Ｂ、ＡｐｏＢ２１０Ｃ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、Ｉ−Ａｂあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｋ）ＣＯＰＤに関連する抗原および／または気腫に関連する抗原：これらの各々は以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：エラスチン８９−１０３、エラスチン６９８−７１２、エラスチン８−２２、エラスチン９４−１０８、エラスチン１３−２７、エラスチン６９５−７０９、エラスチン５６３−５７７、エラスチン５５８−５７２、エラスチン６９８−７１２、エラスチン５６６−５８０、エラスチン６４５−６５９あるいはその各々のフラグメントまたは同等物、また、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｌ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する乾癬に関連する抗原：Ｃａｐ１８６４−７８、Ｃａｐ１８３４−４８、Ｃａｐ１８４７−６１、Ｃａｐ１８１５１−１６５、Ｃａｐ１８１４９−１６３、Ｃａｐ１８１５２−１６６、Ｃａｐ１８１３１−１４５、Ｃａｐ１８２４−３８、ＡＤＭＴＳＬ５２４５−２５９、ＡＤＭＴＳＬ５２６７−２８１、ＡＤＭＴＳＬ５３７２−３８６、ＡＤＭＴＳＬ５２８９−３０３、ＡＤＭＴＳＬ５３９６−４１０、ＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７、ＡＤＭＴＳＬ５１４２−１５６、ＡＤＭＴＳＬ５２３６−２５０、ＡＤＭＴＳＬ５３０１−３１５、ＡＤＭＴＳＬ５２０３−２１７、ＡＤＭＴＳＬ５４０４−４１８、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｍ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する自己免疫性肝炎に関連する抗原：ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２０７、ＣＹＰ２Ｄ６７６−９０、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７、ＣＹＰ２Ｄ６３１３−３３２、ＣＹＰ２Ｄ６３９３−４１２、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３、ＣＹＰ２Ｄ６４５０−４６４、ＣＹＰ２Ｄ６３０１−３１５、ＣＹＰ２Ｄ６４５２−４６６、ＣＹＰ２Ｄ６５９−７３、ＣＹＰ２Ｄ６１３０−１４４、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２１２、ＣＹＰ２Ｄ６３０５−３２４、ＣＹＰ２Ｄ６１３１−１４５、ＣＹＰ２Ｄ６２１６−２３０、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３、ＣＹＰ２Ｄ６２３５−２５２、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７、ＣＹＰ２Ｄ６３８１−３９５、ＣＹＰ２Ｄ６４２９−４４３、ＳＬＡ３３４−３４８、ＳＬＡ１９６−２１０、ＳＬＡ１１５−１２９、ＳＬＡ３７３−３８６、ＳＬＡ１８６−１９７、ＳＬＡ３１７−３３１、ＳＬＡ１７１−１８５、ＳＬＡ４１７−４３１、ＳＬＡ３５９−３７３、ＳＬＡ２１５−２２９、ＳＬＡ１１１−１２５、ＳＬＡ１１０−１２４、ＳＬＡ２９９−３１３、ＳＬＡ３４２−３５６、ＳＬＡ４９−６３、ＳＬＡ１１９−１３３、ＳＬＡ２６０−２７４、ＳＬＡ２６−４０、ＳＬＡ８６−１００、ＳＬＡ３３１−３４５、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｎ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するブドウ膜炎に関連する抗原：アレスチン１９９−２１３、アレスチン７７−９１、アレスチン２５０−２６４、アレスチン１７２−１８６、アレスチン３５４−３６８、アレスチン２３９−２５３、アレスチン１０２−１１６、アレスチン５９−７３、アレスチン２８０−２９４、アレスチン２９１−３０６、アレスチン１９５−２０９、アレスチン２００−２１４あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｏ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するシェーグレン症候群に関連する抗原：ＲＯ６０１２７−１４１、ＲＯ６０５２３−５３７、ＲＯ６０２４３−２５７、ＲＯ６０４８４−４９８、ＲＯ６０３４７−３６１、ＲＯ６０３６９−３８３、ＲＯ６０４２６−４４０、ＲＯ６０２６７−２８１、ＲＯ６０１７８−１９２、ＲＯ６０３５８−３７２、ＲＯ６０２２１−２３５、ＲＯ６０３１８−３３２、ＲＯ６０４０７−４２１、ＲＯ６０４５９−４７３、ＲＯ６０５１−６５、ＲＯ６０３１２−３２６、ＬＡ２４１−２５５、ＬＡ１０１−１１５、ＬＡ１５３−１６７、ＬＡ１７８−１９２、ＬＡ１９−３３、ＬＡ３７−５１、ＬＡ１３３−１４７、ＬＡ５０−６４、ＬＡ３２−４６、ＬＡ１５３−１６７、ＬＡ８３−９７、ＬＡ１３６−１５０、ＬＡ２９７−３１１、ＬＡ５９−７３、ＬＡ１５１−１６５、ＬＡ８６−１００、ＬＡ１５４−１６８、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドのすべてあるいは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｐ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する強皮症に関連する抗原：ＴＯＰ１３４６−３６０、ＴＯＰ１４２０−４３４、ＴＯＰ１７５０−７６４、ＴＯＰ１４１９−４３３、ＴＯＰ１５９１−６０５、ＴＯＰ１６９５−７０９、ＴＯＰ１３０５−３１９、ＴＯＰ１３４６−３６０、ＴＯＰ１４１９−４３３、ＴＯＰ１４２５−４３９、ＴＯＰ１６１４−６２８、ＣＥＮＰ−Ｃ２９７−３１１、ＣＥＮＰ−Ｃ８５７−８７１、ＣＥＮＰ−Ｃ８８７−９０１、ＣＥＮＰ−Ｃ２１２−２２６、ＣＥＮＰ−Ｃ６４３−６５７、ＣＥＮＰ−Ｃ８３２−８４６、ＣＥＮＰ−Ｃ１６７−１８１、ＣＥＮＰ−Ｃ２４６−２６０、ＣＥＮＰ−Ｃ８４６−８６０、ＣＥＮＰ−Ｃ１４９−１６３、ＣＥＮＰ−Ｃ８３３−８４７、ＣＥＮＰ−Ｃ８４７−８６１、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｑ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する抗リン脂質抗体症候群に関連する抗原：ＡＰＯＨ２３５−２４９、ＡＰＯＨ３０６−３２０、ＡＰＯＨ２３７−２５１、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ２８−４２、ＡＰＯＨ１７３−１８７、ＡＰＯＨ２６４−２７８、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ４９−６３、ＡＰＯＨ２６９−２８３、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ３２１−３５５、ＡＰＯＨ３２２−３３６、ＡＰＯＨ３２４−３３８あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；
ｒ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するＡＮＣＡ関連血管炎に関連する抗原：ＭＰＯ５０６−５２０、ＭＰＯ３０２−３１６、ＭＰＯ７−２１、ＭＰＯ６８９−７０３、ＭＰＯ２４８−２６２、ＭＰＯ４４４−４５８、ＭＰＯ５１３−５２７、ＭＰＯ９７−１１１、ＭＰＯ６１６−６３０、ＭＰＯ４６２−４７６、ＭＰＯ６１７−６３１、ＭＰＯ７１４−７２８、ＰＲＴＮ３４４−５８、ＰＲＴＮ３２３４−２４８、ＰＲＴＮ３５９−７３、ＰＲＴＮ３１１７−１３１、ＰＲＴＮ３１６４−１７８、ＰＲＴＮ３７１−８５、ＰＲＴＮ３２４１−２５５、ＰＲＴＮ３５９−７３、ＰＲＴＮ３１８３−１９７、ＰＲＴＮ３６２−７６、ＰＲＴＮ３１１８−１３２、ＰＲＴＮ３２３９−２５３、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲあるいはそのフラグメントまたは同等物のすべてあるいは一部を含む；または、
ｓ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する全身硬直症候群に関連する抗原：ＧＡＤ２１２−２２６、ＧＡＤ５５５−５６９、ＧＡＤ２９７−３１１；ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドのすべてあるいは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物。
【０２９７】
ある態様では、ｐＭＨＣ複合体は以下の処置向けである：
ａ）Ｉ型糖尿病；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＩＧＲＰ１３−２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＩＧＲＰ２３−３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、Ｂ２４−Ｃ３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、あるいはＰＰＩ７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ；
ｂ）多発性硬化症、ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＭＢＰ８６−９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＭＢＰ８９−１０１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ３８−５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ９７−１０９（Ｅ１０７Ｓ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ２０３−２１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ５４−６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ９４−１０８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ２５０−２６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１３−３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ８３−９９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１１１−１２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１４６−１７０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ２２３−２３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＯＧ６−２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ８８−１０２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＰＬＰ１３９−１５４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｃ）セリアック病；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ａＧｌｉａ５７−６８−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ａＧｌｉａ６２−７２−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ａＧｌｉａ２１７−２２９−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２、あるいはａＧｌｉａ２１７−２２９−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０３／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２；
ｄ）原発性胆汁性肝硬変；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＰＤＣ−Ｅ２１２２−１３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２７２−８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２４２２−４３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２８０−９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、あるいはＰＤＣ−Ｅ２５３５−５４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ｍＰＤＣ−Ｅ２１６６−１８１−Ｉ−Ａｇ７、あるいはｍＰＤＣ−Ｅ２８２−９６−Ｉ−Ａｇ７；
ｅ）落葉状天疱瘡および／または尋常性天疱瘡；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＤＧ１２１６−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１２１６−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０２／ＤＲＡ、ＤＧ３９７−１１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２５１−２６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２５１−２６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＤＧ３４４１−４５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３３５１−３６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３４５３−４６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３５４０−５５４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２８０−２９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３２６−３４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３６７−３８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３１３−２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３２３−３３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３４３８−４５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１４８−６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１２０６−２２２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１３６３−３７７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１３−１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１１９２−２０６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１３２６−３４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１３５−４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、あるいはＤＧ１３２５−３３９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｆ）視神経脊髄炎スペクトル障害；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＡＱＰ４１２９−１４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４２８４−２９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４６３−７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４１２９−１４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、あるいはＡＱＰ４３９−５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ；
ｇ）アレルギー性喘息；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＤＥＲＰ−１１６−３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−１１６−３０−ＨＬＡＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ１１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−１１１０−１２４−ＨＬＡ−ＤＰＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−２２６−４０−ＨＬＡＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ；ＤＥＲＰ−２２６−４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、あるいはＤＥＲＰ−２１０７−１２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ；
ｈ）炎症性腸疾患；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１４６−１６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７５−１８９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３０−４４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原７０−８４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３３７−３５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原４−１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原２５６−２７０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ３６６−３８０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１６４−１７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ５１−６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６９−２８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ４−１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２７１−２８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ９３−１０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ９８−１１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ２３−３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ１９５−２０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ２２−３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ８０−９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＹＩＤＸ１０１−１１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｉ）ＣＯＰＤおよび／または気腫；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：エラスチン８９−１０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン６９８−７１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン８−２２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン９４−１０８−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン１３−２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン６９５−７０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５６３−５７７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５５８−５７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン６９８−７１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５６６−５８０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはエラスチン６４５−６５９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｊ）乾癬；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：Ｃａｐ１８６４−７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８３４−４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８４７−６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１５１−１６５−ＨＬＡ  −ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１４９−１６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１５２−１６６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１３１−１４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８２４−３８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２４５−２５９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２６７−２８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３７２−３８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２８９−３０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３９６−４１０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５１４２−１５６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２３６−２５０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３０１−３１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２０３−２１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５４０４−４１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｋ）自己免疫性肝炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３１３−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３９３−４１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５０−４６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０１−３１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５２−４６６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３０−１４４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０５−３２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３１−１４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２１６−２３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３５−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３８１−３９５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４２９−４４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３３４−３４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１９６−２１０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１５−１２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３７３−３８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１８６−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３１７−３３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ４１７−４３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３５９−３７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２１５−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１１−１２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１０−１２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ２９９−３１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ３４２−３５６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ４９−６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１９−１３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６０−２７４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６−４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ８６−１００−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、あるいはＳＬＡ３３１−３４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｌ）ブドウ膜炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：アレスチン１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン７７−９１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン２５０−２６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン１７２−１８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン３５４−３６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン２３９−２５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン１０２−１１６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１、アレスチン２８０−２９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１、アレスチン２９１−３０６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、アレスチン１９５−２０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、アレスチン１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはアレスチン２００−２１４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｍ）シェーグレン症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＲＯ６０１２７−１４１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０５２３−５３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２４３−２５７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４８４−４９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３４７−３６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３６９−３８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４２６−４４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２６７−２８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０１７８−１９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３５８−３７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３５８−３７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２２１−２３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２２１−２３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１８−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１８−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４０７−４２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４０７−４２１−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＲＯ６０４５９−４７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４５９−４７３−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＲＯ６０３１８−３３２−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＲＯ６０５１−６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１２−３２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＲＯ６０３４７−３６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＬＡ２４１−２５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１０１−１１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５３−１６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１７８−１９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１９−３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ３７−５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１３３−１４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ５０−６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ３２−４６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５３−１６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ８３−９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１３６−１５０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＬＡ５９−７３−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＬＡ５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５１−１６５−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＬＡ１５１−１６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ５０−６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＬＡ８６−１００−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＬＡ１５４−１６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｎ）強皮症；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＴＯＰ１３４６−３６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２０−４３４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１７５０−７６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４１９−４３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１５９１−６０５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１６９５−７０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１３０５−３１９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１３４６−３６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４１９−４３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２０−４３４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２５−４３９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＴＯＰ１６１４−６２８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８５７−８７１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８８７−９０１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２１２−２２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ６４３−６５７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８３２−８４６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ１６７−１８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２４６−２６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８４６−８６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ１４９−１６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８３３−８４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＣＥＮＰ−Ｃ８４７−８６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｏ）抗リン脂質抗体症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＡＰＯＨ２３５−２４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３０６−３２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２３７−２５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２８−４２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ１７３−１８７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２６４−２７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ４９−６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２６９−２８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３２１−３５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３２２−３３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＡＰＯＨ３２４−３３８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｐ）ＡＮＣＡ関連血管炎；ｐＭＨＣ複合体は、以下の群から選択される：ＭＰＯ５０６−５２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ３０２−３１６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ７−２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ６８９−７０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ２４８−２６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ４４４−４５８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ５１３−５２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ９７−１１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ６１６−６３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ４６２−４７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＰＯ６１７−６３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＰＯ７１４−７２８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３４４−５８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３２３４−２４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３５９−７３−ＨＬＡ  ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１１７−１３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１６４−１７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３７１−８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３２４１−２５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３６２−７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１１８−１３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＰＲＴＮ３２３９−２５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
または、
ｑ）全身硬直症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＧＡＤ２１２−２２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、あるいはＧＡＤ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ。
【０２９８】
いくつかの態様では、ｐＭＨＣ複合体は以下の処置向けである：
ａ）Ｉ型糖尿病；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＩＧＲＰ１３−２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＩＧＲＰ２３−３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、あるいはＰＰＩ７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ；
ｂ）多発性硬化症；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＭＢＰ８６−９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＭＢＰ８９−１０１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ３８−５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ９７−１０９（Ｅ１０７Ｓ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ２０３−２１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ５４−６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ９４−１０８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ２５０−２６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１３−３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ８３−９９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１１１−１２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１４６−１７０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ２２３−２３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＯＧ６−２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ８８−１０２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＰＬＰ１３９−１５４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｃ）セリアック病；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ａＧｌｉａ５７−６８−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ａＧｌｉａ６２−７２−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、あるいはａＧｌｉａ２１７−２２９−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２；
ｄ）原発性胆汁性肝硬変；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＰＤＣ−Ｅ２１２２−１３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２７２−８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２４２２−４３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２８０−９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、あるいはＰＤＣ−Ｅ２５３５−５４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｅ）落葉状天疱瘡および／または尋常性天疱瘡；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＤＧ１２１６−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３９７−１１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２５１−２６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＤＧ３４４１−４５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３３５１−３６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３４５３−４６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３５４０−５５４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２８０−２９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３２６−３４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３６７−３８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３１３−２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３２３−３３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３４３８−４５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１４８−６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１２０６−２２２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１３６３−３７７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１３−１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１１９２−２０６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１３２６−３４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１３５−４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、あるいはＤＧ１３２５−３３９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｆ）視神経脊髄炎スペクトル障害；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＡＱＰ４２８４−２９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４６３−７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４１２９−１４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、あるいはＡＱＰ４３９−５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ；
ｇ）アレルギー性喘息；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＤＥＲＰ−１１６−３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−１１６−３０−ＨＬＡＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ１１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−１１１０−１２４−ＨＬＡ−ＤＰＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−２２６−４０−ＨＬＡＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ；ＤＥＲＰ−２２６−４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、あるいはＤＥＲＰ−２１０７−１２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ；
ｈ）炎症性腸疾患；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：バクテロイデスインテグラーゼ抗原１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原７０−８４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原４−１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原２５６−２７０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ３６６−３８０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ５１−６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ４−１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２７１−２８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ９８−１１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ２２−３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ８０−９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＹＩＤＸ１０１−１１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｉ）気腫；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：エラスチン８９−１０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン６９８−７１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５５８−５７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５６６−５８０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはエラスチン６４５−６５９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｊ）乾癬；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：Ｃａｐ１８６４−７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８３４−４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８４７−６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１５１−１６５−ＨＬＡ  −ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１４９−１６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１５２−１６６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１３１−１４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８２４−３８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２４５−２５９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２６７−２８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３７２−３８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２８９−３０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３９６−４１０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５１４２−１５６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２３６−２５０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３０１−３１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２０３−２１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５４０４−４１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｋ）自己免疫性肝炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３１３−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３９３−４１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５０−４６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０１−３１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５２−４６６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３０−１４４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０５−３２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３１−１４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２１６−２３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３５−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３８１−３９５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４２９−４４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３３４−３４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１９６−２１０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１５−１２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３７３−３８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１８６−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３１７−３３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ４１７−４３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３５９−３７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２１５−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１１−１２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１０−１２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ２９９−３１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ３４２−３５６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ４９−６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１９−１３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６０−２７４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６−４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ８６−１００−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、あるいはＳＬＡ３３１−３４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｌ）ブドウ膜炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：アレスチン１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン７７−９１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン２５０−２６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン１７２−１８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン３５４−３６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン２３９−２５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン１０２−１１６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１、アレスチン２８０−２９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１、アレスチン２９１−３０６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、アレスチン１９５−２０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、アレスチン１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはアレスチン２００−２１４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｍ）シェーグレン症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＲＯ６０１２７−１４１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０５２３−５３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２４３−２５７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４８４−４９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３４７−３６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３６９−３８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４２６−４４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２６７−２８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０１７８−１９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３５８−３７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２２１−２３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１８−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０５１−６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１２−３２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＲＯ６０３４７−３６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＬＡ２４１−２５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１０１−１１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５３−１６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１７８−１９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１９−３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ３７−５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１３３−１４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ５０−６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ３２−４６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５３−１６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ８３−９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１３６−１５０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ５０−６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＬＡ８６−１００−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＬＡ１５４−１６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｎ）強皮症；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＴＯＰ１３４６−３６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２０−４３４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１７５０−７６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４１９−４３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１５９１−６０５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１６９５−７０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１３０５−３１９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１３４６−３６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４１９−４３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２０−４３４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２５−４３９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＴＯＰ１６１４−６２８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８５７−８７１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１、ＣＥＮＰ−Ｃ８８７−９０１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１、ＣＥＮＰ−Ｃ２１２−２２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ６４３−６５７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８３２−８４６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ１６７−１８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２４６−２６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８４６−８６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ１４９−１６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８３３−８４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＣＥＮＰ−Ｃ８４７−８６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｏ）抗リン脂質抗体症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＡＰＯＨ２３５−２４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３０６−３２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２３７−２５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２８−４２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ１７３−１８７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２６４−２７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ４９−６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２６９−２８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３２１−３５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３２２−３３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＡＰＯＨ３２４−３３８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｐ）ＡＮＣＡ関連血管炎；ｐＭＨＣ複合体は、以下の群から選択される：ＭＰＯ５０６−５２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ３０２−３１６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ７−２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ６８９−７０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ２４８−２６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ４４４−４５８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ５１３−５２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ９７−１１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ６１６−６３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ４６２−４７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＰＯ６１７−６３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＰＯ７１４−７２８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３４４−５８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３２３４−２４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３５９−７３−ＨＬＡ  ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１１７−１３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１６４−１７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３７１−８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３２４１−２５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３６２−７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１１８−１３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、あるいはＰＲＴＮ３２３９−２５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
または、
ｑ）全身硬直症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＧＡＤ２１２−２２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、あるいはＧＡＤ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ。
【０２９９】
ｐＭＨＣ／ＮＰ複合体に結合する共刺激分子（複数可）の選択も同様に適切に最適化されることがあり、分化または拡張を必要とする免疫細胞集団の性質に大きく依存する。例えば、制御性Ｔ細胞集団を拡張するか分化させようとする場合、関連する組み合わせとしては限定されないが、ＩＬ１５−ＩＬ１５Ｒａ、ＩＬ−２、ＩＬ−１０、ＩＬ−３５、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＩＬ２／抗−ＩＬ２  ｍＡｂ複合体、ＴＧＦ−ベータ、ＩＬ−２１、ＩＴＥ、あるいはＩＣＯＳＬなどの共刺激分子とサイトカインが挙げられてもよい。対照的に、あるタイプの癌などの特定の実施形態では、Ｔ制御性の表現型の拡張および／または分化は所望の応答ではないことがある。したがって、代わりとなる共刺激分子とサイトカインは特別な処置に最適化されることになる。
【０３００】
ナノ粒子と複合体を作る方法
ＭＨＣとナノ粒子は様々な方法によって作ることができる。以下は典型的なものに過ぎない。
【０３０１】
ＭＨＣ
ＭＨＣクラスＩ複合体を作るために、２つの典型的な方法が提供される。最初の方法は、文献（Ｇａｒｂｏｃｚｉ，  Ｄ．Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９２）  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８９：３４２９−３４３３；  Ａｌｔｍａｎ，  Ｊ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７４：９４−９６）に記載されるように、ペプチドのある状態では細菌で発現されるＭＨＣクラスＩ重鎖と軽鎖をリフォールディングすることと、その後のゲルろ過と陰イオン交換クロマトグラフィーによる精製を含む。第２の方法は、ペプチドコード配列、ＭＨＣクラスＩ軽鎖および重鎖が連続して柔軟なＧＳリンカーに繋ぎ止められ、その後、遊離Ｃｙｓで終わる６ｘＨｉｓタグであるＢｉｒＡ部位をコードするカルボキシ末端リンカーに繋ぎ止められている単鎖構築物としてレンチウイルスによって形質導入されたフリースタイル（ｆｒｅｅ  ｓｔｙｌｅ）ＣＨＯ細胞において高収率でＭＨＣクラスＩ複合体を発現する（Ｙｕ，  Ｙ．Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６８：３１４５−３１４９）ことを含む。分泌されたタンパク質は、ニッケルカラムと陰イオン交換クロマトグラフィーを使用して培養液上清から精製され、ＮＰコーティングに直接使用されるか、あるいは蛍光色素結合ストレプトアビジンを使用してｐＭＨＣ四量体を生成するためにビオチン化される。ＩＧＲＰ２０６−２１４の自己抗原ペプチドあるいはその模倣物ＮＲＰ−Ｖ７をコードする代表的な単鎖ｐＭＨＣ複合体を使用して生成された四量体は、フローサイトメトリーによって決定されるように、同族のモノクローナルの自己反応性ＣＤ８＋Ｔ細胞には効率的に結合するが、そのポリクローナル対応物には結合しない。
【０３０２】
組換えのｐＭＨＣクラスＩＩ単量体は、ｃ−Ｊｕｎあるいはｃ−Ｆｏｓロイシンジッパーをそれぞれ運ぶＩ−ＡβとＩ−Ａαの鎖、および以前に記載されるような（Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６５：３２１４−３２２５，  Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１２：３２１４−３２２５）ＢｉｒＡと６ｘＨｉｓタグをコードする構築物をトランスフェクトされたショウジョウバエＳＣ２細胞から精製可能である。この手法の収率が一般に低く、時間を浪費するものであるため、出願人は、リボソームスキッピングＰ２Ａ配列によって複合体のペプチドＩＡβとＩＡαの鎖が分離されるモノシストロニック・メッセージをコードするレンチウイルスを形質導入されたフリースタイルＣＨＯ細胞において発現系を開発した（Ｈｏｌｓｔ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ  １：４０６−４１７）。上に記載される単鎖ｐＭＨＣクラスＩ構築物のように、ＢｉｒＡ部位、６ｘＨｉｓタグ、および遊離Ｃｙｓをコードするリンカーは、構築物のカルボキシ末端に加えられる。自己組織化されたｐＭＨＣクラスＩＩ複合体は、ニッケルクロマトグラフィーとその後の陰イオン交換によって細胞培養上清から精製され、ＮＰ上をコーティングするために使用されるか、あるいは上に記載されているようなビオチン標識と四量体形成のために処理される。２．５ｍｉの自己抗原ペプチドをコードする代表的なｐＭＨＣクラスＩＩ複合体を使用して生成されたｐＭＨＣクラスＩＩ四量体は、フローサイトメトリーによって決定されるように、同族のモノクローナル自己反応性ＣＤ４＋Ｔ細胞によって特異的かつ効率的に結合される。
【０３０３】
ＰＥ抱合四量体は、記載されるようにビオチン化されたｐＭＨＣ単量体を使用して調製可能である（Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６５：３２１４−３２２５；  Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１２：３２１４−３２２５；  Ａｍｒａｎｉ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０６：７３９−７４２）。末梢血単核細胞、脾細胞、およびリンパ節ＣＤ８＋あるいはＣＤ４＋Ｔ細胞を、４°Ｃで１時間ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ中の０．１％アジドナトリウムと１％のＦＢＳ）中で四量体（５ｕｇ／ｍＬ）で染色し、洗浄し、４°Ｃで３０分間、ＦＩＴＣ結合抗ＣＤ８αあるいは抗ＣＤ４（５μｇ／ｍＬ）とＰｅｒＣＰ結合抗Ｂ２２０（２μｇ／ｍＬ；「ダム（ｄｕｍｂ）」ゲートとして）でインキュベートすることができる。細胞を洗浄し、１％のＰＦＡ／ＰＢＳに固定され、ＦＡＣＳによって分析する。
【０３０４】
ＮＰ合成
ナノ粒子は、共刺激分子、ｐＭＨＣ複合体、および／またはサイトカインならびにポリマーを含む水相と非水性の相とを接触させ、その後、米国特許第４，５８９，３３０号あるいは第４，８１８，５４２号で教示されるように水相から粒子の合体を引き起こすために非水性の相を蒸発させることにより形成されることがある。そのような調製のための特定のポリマーは天然あるいは合成のコポリマーあるいはポリマーであり、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリドＬ（−）ラクチド・ポリ（イプシロン（ｅｐｉｓｉｌｏｎ）−カプロラクトン、ポリ（イプシロン・カプロラクトンＣＯ乳酸）、ポリ（イプシロン・カプロラクトンＣＯグリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチル・メタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬアスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６−ジイソシアナトヘキサン）、およびポリ（メタクリル酸メチル）が挙げられる。特に、あるポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリドＬ（−）ラクチド・ポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ（イプシロン・カプロラクトンＣＯ乳酸）、およびポリ（イプシロン・カプロラクトンＣＯグリコール酸）などのポリエステルである。ポリマーを溶かすのに役立つ溶媒としては：水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、あるいはヘキサフルオロアセトンセスキ水和物（ｓｅｓｑｕｉｈｙｄｒａｔｅ）が挙げられる。
【０３０５】
金ナノ粒子（ＧＮＰ）は、記載されるような（Ｐｅｒｒａｕｌｔ，  Ｓ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｎａｎｏ  Ｌｅｔｔ  ９：１９０９−１９１５）クエン酸ナトリウムによる塩化金の化学環元を利用して合成される。簡潔に言えば、１％のＨＡｕＣｌ４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）２ｍＬを、勢いよく撹拌しながら１００ｍＬのＨ２Ｏに加え、溶液を油浴で加熱する。６ｍＬ（１４ｎｍのＧＮＰ用）あるいは２ｍＬ（４０ｎｍのＧＮＰ用）の１％のＮａクエン酸塩を、沸騰しているＨＡｕＣｌ４溶液に加え、これをさらに１０分間撹拌して、その後、室温に冷ます。ＧＮＰは、ＭＨＣの受容体として−ＣＯＯＨまたは−ＮＨ２の基で官能化された１μｍｏｌのチオール−ＰＥＧのリンカー（Ｎａｎｏｃｓ、ＭＡ）の付加によって安定化される。ペグ化されたＧＮＰを水で洗浄して遊離チオール−ＰＥＧを取り除き、濃縮して、水に保存してさらに分析する。ＮＰ密度は吸光度測定法によって決定され、ベールの法則によって計算される。
【０３０６】
ＳＦＰシリーズ酸化鉄ＮＰ（ＳＦＰ  ＩＯＮＰ）も、界面活性剤のある状態で有機溶媒中の鉄酢酸塩を熱分解することで生成され、その後、ペグ化によって水性の緩衝液中で溶媒和物にされる（Ｘｉｅ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ａｄｖ  Ｍａｔｅｒ  １９：３１６３；  Ｘｉｅ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  ７８：１００３−１０１４；  Ｘｕ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５６：８２１−８２６）。簡潔に言えば、２ｍＭｏｌのＦｅ（ａｃａｃ）３（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｏａｋｖｉｌｌｅ、ＯＮ）を、１０ｍＬのベンジルエーテルとオレイルアミンの混合物中に溶かし、１時間１００°Ｃに加熱し、その後、窒素ブランケットの保護下で還流で２時間３００°Ｃに加熱する。合成されたＮＰは、エタノールの添加によって沈殿し、ヘキサン中で再懸濁される。ＩＯＮＰのペグ化については、１００ｍｇの様々な３．５ｋＤａのＤＰＡ−ＰＥＧリンカー（Ｊｅｎｋｅｍ  Ｔｅｃｈ  ＵＳＡ）をＣＨＣｌ３とＨＣＯＮ（ＣＨ３）２（ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））の混合物に溶かす。その後、ＮＰ溶液（２０ｍｇのＦｅ）をＤＰＡ−ＰＥＧ溶液に加え、室温で４時間撹拌する。ペグ化されたＳＦＰ  ＮＰを、ヘキサンの添加によって夜通し沈殿させ、その後、水中で再懸濁させる。極微量の凝集体を高速遠心分離（２０，０００ｘｇ３０分）によって取り除き、さらなる特徴づけとｐＭＨＣ接合のために単分散のＳＦＰ  ＮＰを水に保存する。ＩＯＮＰ生成物中の鉄の濃度は２ＮのＨＣＬ中のＡ４１０で吸光度測定法によって決定される。ＳＦＰ  ＮＰの分子構造と直径（Ｆｅ３Ｏ４；８＋１ｎｍの直径）に基づいて（Ｘｉｅ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ａｄｖ  Ｍａｔｅｒ  １９：３１６３；  Ｘｉｅ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  ７８：１００３−１０１４）、出願人はＳＦＰ溶液が５ｘ１０１４ＮＰを含む１ｍｇの鉄を含んでいると推測する。
【０３０７】
ナノ粒子はナノ粒子前駆体を熱分解するか加熱することによっても作ることができる。１つの実施形態では、ナノ粒子は金属あるいは金属酸化物ナノ粒子である。１つの実施形態では、ナノ粒子は酸化鉄ナノ粒子である。１つの実施形態では、ナノ粒子は金ナノ粒子である。１つの実施形態では、本技術に合わせて調製されたナノ粒子が本明細書で提供される。１つの実施形態では、鉄アセチルアセトナートの熱分解反応を含む、酸化鉄ナノ粒子を製造する方法が本明細書に提供される。１つの実施形態では、得られた酸化鉄ナノ粒子は水溶性である。１つの態様において、酸化鉄ナノ粒子はタンパク質抱合に適している。１つの実施形態では、方法は単一段階の熱分解反応を含む。
【０３０８】
１つの態様において、熱分解は、官能化されたＰＥＧ分子のある状態で生じる。官能化されたＰＥＧリンカーの特定の非限定的な例が表１に示される。
【０３０９】
１つの態様において、熱分解は、鉄アセチルアセトナートを加熱することを含む。１つの実施形態では、熱分解は、官能化されたＰＥＧ分子のある状態で鉄アセチルアセトナートを加熱することを含む。１つの実施形態では、熱分解はベンジルエーテルと官能化されたＰＥＧ分子がある状態で鉄アセチルアセトナートを加熱することを含む。
【０３１０】
１つの実施形態では、理論によって縛られることなく、官能化されたＰＥＧ分子は、還元剤としても界面活性剤としても使用される。本明細書で提供されるナノ粒子を作る方法は、置き換えることが難しいか、あるいは完成するまで置き換えられることができない界面活性剤を使用する従来方式を単純化し、かつ粒子を水溶性にするＰＥＧ分子によって改善する。従来では、界面活性剤は高額である（例えばリン脂質）か、あるいは毒性を有する（例えばオレイン酸またはオレイルアミン（ｏｌｅｉｌａｍｉｎｅ）可能性がある。別の態様では、理論によって縛られることなく、ナノ粒子を作る方法は、従来の界面活性剤を使用する必要性をなくし、それによって、高度の分子の純度と水溶解性を達成する。
【０３１１】
１つの実施形態では、熱分解は鉄アセチルアセトナートとベンジルエーテルを、本明細書で使用されるもの以外の従来の界面活性剤のない状態で含む。
【０３１２】
１つの実施形態では、熱分解用の温度は、約８０°Ｃ−約３００°Ｃ、あるいは約８０°Ｃ−約２００°Ｃ、あるいは約８０°Ｃ−約１５０°Ｃ、あるいは約１００°Ｃ−約２５０°Ｃ、あるいは約１００°Ｃ−約２００°Ｃ、あるいは約１５０°Ｃ−約２５０°Ｃ、あるいは約１５０°Ｃ−約２５０°Ｃである。１つの実施形態では、熱分解は約１−２時間の時間で生じる。
【０３１３】
１つの実施形態では、酸化鉄ナノ粒子を作る方法は、ミルテニーバイオテクＬＳ磁石カラムを使用するなどの精製工程を含む。
【０３１４】
１つの実施形態では、ナノ粒子は、任意の検知できる分解あるいは凝集なくリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で約４°Ｃで安定している。１つの実施形態では、ナノ粒子は少なくとも６か月間安定している。
【０３１５】
１つの態様において、本明細書で提供される酸化鉄ナノ粒子にｐＭＨＣを接触させる工程を含むナノ粒子複合体を作る方法が本明細書で提供される。理論によって縛られることなく、ｐＭＨＣはそのカルボキシ末端でシステインをコード化し、それは約１２−約１４時間にわたって、約ｐＨ６．２−ｐＨ６．５で官能化されたＰＥＧ中のマレイミド基と反応することができる。
【０３１６】
１つの態様において、ナノ粒子複合体を作る方法は、ミルテニーバイオテクＬＳ磁石カラムを使用するなどの精製工程を含む。
【０３１７】
ナノ粒子へのカップリング
ある態様では、抗原−ＭＨＣ複合体および／またはサイトカインおよび／または共刺激分子は、１以上の共有結合、非共有結合、または架橋、およびリンカーを介した随意の結合によって、ナノ粒子のコアに結語可能である。さらなる態様では、リンカーは５ｋＤ未満のサイズであってもよく、随意にポリエチレングリコールである。リンカー（複数可）を含む態様では、リンカーは単一のナノ粒子コア上で同じこともあれば、互いに異なることもある。
【０３１８】
抗原−ＭＨＣ複合体および／またはサイトカインおよび／または共刺激分子に基質または粒子を結合するために、以下の技術を適用することができる。
【０３１９】
結合は、典型的には表面上での「官能基」の生成を含む、基質または粒子の化学的修飾により生成可能であり、上記官能基はＭＨＣ複合体に結合することができ、および／または、表面または粒子の随意に化学的に修飾された表面を、共有結合あるいは非共有結合されたいわゆる「結合分子」に結合させ、その後、ＭＨＣあるいはＭＨＣ複合体を得られた粒子と反応させることができる。
【０３２０】
「結合分子」あるいは「リンカー」との用語は、基質または粒子と結合することができ、さらにＭＨＣ複合体に結合することができる物質を意味する。
【０３２１】
上文で使用されるような用語「官能基」は、共有結合を形成する反応的な化学基に限定されないが、イオン相互作用あるいはＭＨＣ複合体との水素結合をもたらす化学基を含む。さらに、表面の修飾がエチレングリコールなどの小さな結合分子の粒子表面との反応をしばしば必要とすることから、表面で生成される「官能基」と「官能基」を有する結合分子との間で厳密な区別を付けることができないことに注目すべきである。
【０３２２】
官能基あるいは官能基を有する結合分子は、アミノ基、炭酸基、チオール、チオエーテル、ジスルフィド、グアニジノ、ヒドロキシル基、アミン基、隣接ジオール、アルデヒド、アルファ−ハロアセチル基、水銀オルガニル、エステル基、酸ハロゲン化物、酸チオエステル、酸無水物、イソシアネート、イソチオシアナート、スルホン酸ハロゲン化物、イミドエステル、ジアゾアセテート、ジアゾニウム塩、１，２−ジケトン、ホスホン酸、リン酸エステル、スルホン酸、アゾリド（ａｚｏｌｉｄｅｓ）、イミダゾール、インドール、Ｎ−マレイミド、アルファ−β−不飽和カルボニル化合物、アリールハロゲン化物、あるいはそれらの誘導体から選択されることがある。
【０３２３】
より高い分子量を備えた他の結合分子の非限定的な例は、核酸分子、ポリマー、コポリマー、重合可能なカップリング剤、シリカ、タンパク質、および、基質または粒子に対して反対の極性を有する表面を持つ鎖状の分子である。核酸は、結合分子に関して相補的配列であり、核酸分子を含む親和性分子との結合を提供することができる。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、結合分子はポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、結合分子はポリエチレングリコールとマレイミドを含む。いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、−Ｒ１０ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ−、−Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｒ−、−Ｒ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ−の１つ以上を含み、Ｒはそれぞれ独立してＨあるいはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０はそれぞれ独立して単結合またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０３２５】
重合可能なカップリング剤の例として、ジアセチレン、スチレン・ブタジエン、酢酸ビニル、アクリル酸塩、アクリルアミド、ビニル化合物、スチレン、シリコーン・オキシド、酸化ホウ素、亜リン酸オキシド、ホウ酸塩、ピロール、ポリピロール、およびリン酸塩が挙げられる。
【０３２６】
ｐＭＨＣ複合体は様々な方法によってナノ粒子に結合可能であり、１つの非限定的な例としては、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のある状態でアミド結合の形成によって達成することができる遠位の−ＮＨ２あるいは−ＣＯＯＨ基を有するＰＥＧリンカーで生成されたＮＰへの抱合を含んでいる。−ＣＯＯＨ基を有するＮＰは、２０ｍＭのＭＥＳ緩衝液（ｐＨ５．５）中に最初に溶かされる。Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド・ナトリウム塩（サルファ−ＮＨＳ、Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ，  終濃度１０ｍＭ）とＥＤＣ（Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ，  終濃度１ｍＭ）をＮＰ溶液に加える。２０分間室温で撹拌した後に、ＮＰ溶液は、２０ｍＭのホウ酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）に溶解したｐＭＨＣ単量体を含む溶液に液滴で加えられる。その混合物をさらに４時間撹拌する。ＮＨ２官能化ＮＰへＭＨＣを抱合するために、ｐＭＨＣ複合体は、１００ｍＭのＮａＣｌを含む２０ｍＭのＭＥＳ緩衝液（ｐＨ５．５）に最初に溶かされる。その後、サルファ−ＮＨＳ（１０ｍＭ）とＥＤＣ（５ｍＭ）をＭＨＣ溶液に加える。その後、活性化されたＭＨＣ分子は、２０ｍＭのホウ酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）中のＮＰ溶液に加えられ、室温で４時間撹拌される。
【０３２７】
マレイミド官能化ＮＰへのＭＨＣを抱合するために、ｐＭＨＣ複合体は、室温において４時間トリブチルホスフィン（ＴＢＰ、１ｍＭ）で最初にインキュベートされる。その後、遊離カルボキシ末端Ｃｙｓ残基をコードするために操作されたｐＭＨＣは、２ｍＭのＥＤＴＡ、１５０ｍＭのＮａＣｌを含む４０ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）中でＮＰと混合され、室温で夜通しインキュベートされる。ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣは、マレイミド基とＣｙｓ残基との間の硫化炭素結合の形成によってＮＰと共有結合する。
【０３２８】
クリックケミストリーはアジド基で官能化されたＮＰへｐＭＨＣあるいはアビジンを抱合させるために使用することができる。この反応については、ＭＨＣまたはアビジンの分子はまず、室温で２時間、ジベンゾシクロオクチル（Ｃｌｉｃｋ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｏｌｓ，  Ｓｃｏｔｔｄａｌｅ，  ＡＺ）試薬でインキュベートされる。遊離ＤＢＣＯ分子は、透析によって夜通し取り除くことができる。その後、ＭＨＣ−ＤＢＣＯあるいはアビジン−ＤＢＣＯ接合体はその後、２時間ＳＦＰ−Ｚでインキュベートされ、ｐＭＨＣｓまたはアビジンの分子とＮＰとの間のトリアゾール結合の形成がもたらされる。
【０３２９】
様々なＭＨＣ−ＮＰ抱合反応における非抱合ｐＭＨＣ複合体は、当該技術分野で知られている方法を用いて詳細な透析によって取り除くことができる。非限定的な例は、３００ｋＤａの分子量は膜（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｌａｂｓ）を遮断するが、４°ＣでｐＨ７．４のＰＢＳに対する透析である。その代わりに、ｐＭＨＣ抱合ＩＯＮＰは、磁気分離によって精製可能である。抱合ＮＰは、ＡｍｉｃｏｎのＵｌｔｒａ−１５ユニット（１００ｋＤａのＭＷＣＯ）による限外濾過によって濃縮可能であり、ＰＢＳに保存することができる。
【０３３０】
基質または粒子の表面は、例えば、機能的な反応基を有するホスホン酸誘導体の結合によって、化学的に修飾可能である。こうしたホスホン酸またはホスホン酸エステル誘導体の１つの例は、「Ｍａｎｎｉｃｈ−Ｍｏｅｄｒｉｔｚｅｒ」反応によって合成可能なイミノ−ビス（メチレンホスホノ）炭酸である。この結合反応は、調製方法から、あるいは事前処理（例えば、トリメチルシリル臭化物を用いる）後に直接得られるような基質あるいは粒子で行うことができる。前者のケースでは、ホスホン酸（エステル）誘導体は、例えば、表面にまだ結合している反応媒体の成分を置き換える。この置換はより高温で増強可能である。トリメチルシリル臭化物は、他方で、アルキル基を含有する亜リン酸ベースの錯化剤を脱アルキル化し、それによって、ホスホン酸（エステル）誘導体用の新しい結合部位を形成すると考えられている。ホスホン酸（エステル）誘導体、あるいはそれに結合する結合分子は、上に記載されたものと同じ官能基を呈することがある。基質または粒子の表面処理のさらなる例は、エチレングリコールなどのジオール中での加熱を含んでいる。合成がジオール中で既に進んでいた場合には、この処置は不必要となることもあることに注目されたい。こうした状況下では、直接得られた合成生成物は必要な官能基を示すであろう。しかしながら、この処置は、ＮまたはＰを含有する錯化剤中で生成された基質あるいは粒子に適用可能である。こうした基質あるいは粒子がエチレングリコールによる後処理に晒される場合、以前として表面に結合している反応媒体（例えば錯化剤）の成分は、ジオールによって取り換え可能であり、および／または、脱アルキル化可能である。
【０３３１】
さらに、粒子表面に依然として結合しているＮ−含有錯化剤を、別の官能基を有する一級アミン誘導体と置き換えることが可能である。基質または粒子の表面もシリカで覆うことができる。シリカはトリエトキシシランまたはクロロシランなどの有機的なリンカーと反応しやすいため、有機分子の比較的簡易な化学的結合を可能にする。粒子表面もホモポリマーまたはコポリマーによって覆われることがある。重合可能なカップリング剤の例としては：Ｎ（３−アミノプロピル）−３−メルカプトベンズアミジン、３−（トリメトキシシリル）プロピルヒドラジド、および３−（トリメトキシシリル）プロピルマレイミドである。重合可能なカップリング剤の他の非限定的な例は本明細書で言及される。こうしたカップリング剤は、コーティングとして生成されるコポリマーのタイプに応じて、単独で、あるいは組み合わせて使用することができる。
【０３３２】
酸化遷移金属化合物を含む基質または粒子とともに使用することができる別の表面改質技術は、塩素ガスまたは有機的な塩素化剤による酸化遷移金属化合物の対応する酸塩化物への転換である。これらの酸塩化物は、生体分子でしばしば見られるようなヒドロキシまたはアミノ基などの求核分子と反応することができる。この技術により、例えば、リジン側鎖のアミノ基によってタンパク質との直接結合を生成することが可能となる。酸塩化物による表面改質後のタンパク質との結合も、マレイミドプロピオン酸ヒドラジドなどの二官能性のリンカーを用いることにより達成することができる。
【０３３３】
非共有結合技術については、基質または粒子表面とは反対の極性または電荷を有する鎖型分子がとりわけ適している。コア／シェルのナノ粒子に非共有結合可能な分子を結合するための例としては、陰イオン、陽イオン、または、双性イオン性の界面活性剤、酸または塩基性タンパク質、ポリアミン、ポリアミド、ポリスルホン、あるいはポリカルボン酸が挙げられる。基質あるいは粒子と反応性官能基を有する両親媒性の試薬との間の疎水的相互作用により、必要な結合が生じ得る。とりわけ、リン脂質あるいは誘導体化された多糖類（互いに架橋することができる）などの両親媒性の特徴を備えた鎖型分子は特に有用である。表面上のこうした分子の吸収度はコインキュベーションによって達成することができる。親和性分子と基質あるいは粒子との間の結合も非共有結合の自己組織化結合に基づき得る。その１つの例は、結合分子とアビジンまたはストレプトアビジン−結合分子としてのビオチンを用いる簡易な検出プローブを含む。
【０３３４】
生体分子への官能基の抱合反応のためのプロトコルは、文献、例えば、“Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”  （Ｇｒｅｇ  Ｔ．  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６）において見られる。生体分子（例えばＭＨＣ分子あるいはその誘導体）は、酸化、ハロゲン化、アルキル化、アシル化、付加、置換、あるいはアミド化などの有機化学の標準手順に従って、共有結合あるいは非共有結合で結合分子に結合可能である。結合分子を共有結合または非共有結合するためのこうした方法は、境界の結合分子は、基質または粒子への結合分子の結合前または後に適用可能である。さらに、インキュベーションによって、（例えば、トリメチルシリル臭化物により）対応して事前に処理された基質あるいは粒子（この事前処理により修飾された表面（例えば高い電荷または極性の表面）を呈する）に対する分子の直接結合を達成することができる。
【０３３５】
医薬組成物と投与
疾患の処置と予防に役立つ医薬組成物が本明細書で提供される。組成物は本明細書に記載されるようなナノ粒子複合体と担体を含み、あるいは代替的に該ナノ粒子複合体と担体から本質的になり、あるいは、該ナノ粒子複合体と担体からなる。
【０３３６】
組成物は、疾患に関連する抗原、例えば、ポリペプチド、ペプチド、炭水化物、脂質、あるいは他の分子または分子フラグメントに対する免疫反応、およびそのような自己免疫反応または癌によって引き起こされた疾病または疾患を進行させることに対する免疫反応を誘発するために、あるいは修正するために使用可能である。
【０３３７】
本開示の組成物は慣例通りに非経口的に、注射によって、例えば、静脈内、皮下、あるいは筋肉内に投与されてもよい。投与の他の形態に適したさらなる製剤は経口製剤を含んでいる。経口製剤は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの一般的に使用される賦形剤を含んでいる。好ましくは、これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル、徐放製剤、あるいは粉末の形態をとり、有効成分の約１０％−約９５％、好ましくは約２５％から約７０％を含む。被験体の免疫の状態を修正する抗原−ＭＨＣ−ナノ粒子複合体を含んでいる水性組成物の調製は、本開示を考慮すれば当業者に周知であろう。ある実施形態では、組成物は吸入されることがある（例えば、米国特許第６，６５１，６５５号、当該文献は全体として参照により本明細書に組み込まれる）。１つの実施形態では、抗原−ＭＨＣ−ナノ粒子複合体は全身投与される。特定の実施形態では、ｐＭＨＣ−ＮＰ複合体あるいは複数のｐＭＨＣ−ＮＰ複合体を含む組成物は、静脈内に投与することができる。
【０３３８】
典型的には、本開示の組成物は、投与量製剤と適合する手法で、および治療上有効かつ免疫を修正するような量で投与される。投与される量は、処置される被験体に依存する。投与されるのに必要とされる有効成分の正確な量は、医師の判断に依存する。しかしながら、適切な投与量範囲は、１回の投与当たり約１０〜数百ナノグラムあるいはマイクログラムの抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体である。さらに、最初の投与と追加免疫に適切な管理体制は可変であり、最初の投与とその後の投与によって典型的に表される。
【０３３９】
投与の方法は広範に変化することがある。ワクチンの投与のための従来の方法のいずれも適用可能である。こうした方法は、固形の生理学的に許容可能な基剤で、あるいは生理学的に許容可能な分散剤での経口投与、非経口、注射などを含むと考えられる。抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体の投与量は投与経路に依存し、被験体の大きさと健康によって変わる。
【０３４０】
多くの例では、約、少なくとも約、あるいは多くても約３、４、５、６、７、８、９、１０回、またはそれ以上、ペプチド／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体を複数回投与することが望ましい。投与は一般に、１、２、３、４、５、６、あるいは７日から１２週間の間隔で、より一般的には１−２週間の間隔までの幅がある。一日おき、週に二度、毎週、二週間に一回、毎月、あるいは０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１、２、３、４、あるいは５年、通常は２年の間隔での周期的な追加免疫が免疫系の状態を維持するのに望ましい。投与の経過は、その後に自己反応性の免疫反応、同族ＴＲ１細胞、およびＴ細胞活性のためのアッセイを伴う。
【０３４１】
ある態様では、ナノ粒子コアと任意の外部層を含まないｐＭＨＣ複合体の１回量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２．０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１．５ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１．４ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１．３ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１．２ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１．１ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１．０ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの実施形態では、１回量は、約０．００４ｍｇ／ｋｇから約１．０１４ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．０２ｍｇ／ｋｇから約０．８１１ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．０４１ｍｇ／ｋｇから約０．６０８ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．０６１ｍｇ／ｋｇから約０．５０７ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．０８１ｍｇ／ｋｇから約０．４０５ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１２１ｍｇ／ｋｇから約０．３２４ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１６２ｍｇ／ｋｇから約０．２４３ｍｇ／ｋｇを含む。いくつかの実施形態では、１回量は、約０．００４ｍｇ／ｋｇから約１．０１５ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約１．０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．９ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．８ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．７ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．６ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．５ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．４ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．３ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．２ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．００４ｍｇ／ｋｇから約０．１ｍｇ／ｋｇを含む。
【０３４２】
併用療法
本開示の組成物と関連方法、特に抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体の投与は、従来の治療の実施方法と組み合わせて使用されてもよい。これらは、限定されないが、免疫抑制性あるいは調整性の治療あるいは処置の実施を含む。ある疾患に関連する治療の非限定的な例としては、Ａｖｏｎｅｘ（インターフェロンベータ−１ａ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（インターフェロンベータ−１ｂ）、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（酢酸グラチラマー）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（ミトキサントロン）、Ｒｅｂｉｆ（インターフェロンベータ−１ａ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ｇｉｌｅｎｙａ（フィンゴリモド）、グラチラマー、ステロイド、シトキサン、イムラン、バクロフェン、深部脳刺激、Ａｍｐｙｒａ（ダルファムプリジン）、鍼、および物理療法が挙げられる。癌を処置する場合、さらなる化学療法、放射線、あるいは手術は、開示された組成物と方法の治療効果を増大するために付け加えられることがある。
【０３４３】
１つの態様において、抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体はサイトカイン処置と共に使用されることが企図されている。その代わりに、抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体の投与は、数分から数週まで変化する間隔をおいて別の処置に先行することもあれば別の処置の後に続くこともある。他の薬剤および／または抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体が別々に投与される実施形態では、当業者は通常、薬剤と抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体が被験体に対して有利に組み合わされた効果をまだ発揮することができるように、それぞれの送達期間中に長時間が過ぎてしまわないようにする。そのような例では、当業者は両方のモダリティを互いの約１２−２４時間以内に、より好ましくは互いの約６−１２時間以内に施すことがあることが企図されている。しかしながら、状況によっては、それぞれの投与の間に数日（２、３、４、５、６、あるいは７日）から数週間（１、２、３、４、５、６、７、あるいは８週間）過ぎる場合には、投与の時間を著しく伸ばすことが望ましいことがある。
【０３４４】
様々な組み合わせが使用されてもよく、例えば、抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体の投与は「Ａ」であり、追加の薬剤が「Ｂ」である：Ａ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ａ  Ａ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ  Ａ／Ａ／Ｂ／Ａ
【０３４５】
患者／被験体に対する本開示のペプチド−ＭＨＣ複合体組成物の投与は、もし存在する場合には毒性を考慮して、こうした化合物の投与の一般的なプロトコルに従う。処置サイクルは必要に応じて繰り返されることが予想される。さらに、水和などの様々な標準的治療が記載された治療と組み合わせて適用されてもよいことが企図されている。
【０３４６】
医薬担体と製剤
いくつかの実施形態では、医薬組成物は被験体に投与される。本開示の様々な態様は、被験体への有効な量の抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体組成物を投与することを含んでいる。さらに、こうした組成物は、免疫系の改質剤と組み合わせて投与することができる。こうした組成物は一般に、薬学的に許容可能な担体あるいは水性媒体中に溶かされるか、分散する。
【０３４７】
「薬学的に許容可能な」あるいは「薬理学的に許容可能な」との用語は、動物あるいはヒトに投与されるときに、副作用、アレルギー反応、あるいは他の有害反応を引き起こすことのない分子実体と組成物を指す。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な担体」とは、全ての溶媒和物、分散媒体、コーティング、抗菌剤と抗真菌剤、等張剤と吸収遅延剤などを含んでいる。医薬品の有効物質のためのこうした媒体と薬剤の使用は当該技術分野で公知である。任意の従来の媒体あるいは薬剤が有効成分と適合しない場合を除いて、免疫原性組成物と治療用組成物におけるその使用は企図される。
【０３４８】
本開示の活性化合物は非経口投与のために製剤化可能であり、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、あるいは腹腔内経路を介するまでして注入のために製剤化可能である。被験体の免疫の状態を修正する抗原／ＭＨＣ／ナノ粒子複合体を含む水性組成物の調製は、本開示を考慮して当業者に明らかとなる。典型的には、そのような組成物は、溶液または懸濁液のいずれかとしての注入物質として、注入の前に液体の付加後、溶液あるいは懸濁液を調製するのに適切な固体形態として調製可能であり、および、その調製物も乳化可能である。
【０３４９】
注入可能な使用に適した剤形は無菌の水溶液または分散剤；ごま油、ピーナッツ油、あるいは水性のプロピレングリコールを含む製剤；および、無菌注入可能な溶液あるいは分散剤の即時調製のための無菌粉末を含む。すべての場合で、剤形は無菌でなければならず、容易に注入される程度の流体でなければならない。さらに、剤形は製造と保存の条件下で安定していなければならず、細菌と真菌などの微生物の汚染作用から保護されなければならない。
【０３５０】
組成物は中性または塩形態へと製剤化されてもよい。酸付加塩（タンパク質の遊離アミノ基で形成される）を含む薬学的に許容可能な塩は、例えば塩酸またはリン酸などの無機酸、あるいは酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸のような有機酸で形成される。遊離カルボキシル基で形成される塩も、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、あるいは水酸化第２鉄などの無機塩基と、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基に由来することがある。
【０３５１】
担体は溶媒和物、あるいは、例えば、水、エタノール、ポリオール油（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体のポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物、および植物油を含む分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用すること、分散の場合には要求される粒径を維持すること、および界面活性剤を使用することによって維持可能である。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤と抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって引き起こされる場合がある。多くの場合、等張剤、例えば、砂糖あるいは塩化ナトリウムを含むことが望ましい。注射可能な組成物の長期間の吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物で使用することによって引き起こすことが可能である。
【０３５２】
無菌の注入可能な溶液は、適切な溶媒和物中の要求される量の活性化合物を、上に列挙された他の成分のいくつかに取り込むことにより調製され、必要に応じてその後、滅菌される。溶液の滅菌は、抗原−ＭＨＣ−ナノ粒子複合体の治療特性を減少させないような方法で行われる。一般に、分散剤は、上に列挙されたものからの塩基性分散媒と必要な他の成分を含む無菌のビヒクルに、様々な殺菌された有効成分を取り込むことにより調製されている。無菌の注入可能な溶液を調製するための無菌の粉末の場合には、特定の調製方法は真空乾燥および冷凍乾燥の技術であり、これにより、以前に滅菌された溶液からの任意の追加の所望の成分に加えて、有効成分の粉末が得られる。溶液の滅菌のこうした１つの方法は除菌である。しかし、本開示は、抗原−ＭＨＣ−ナノ粒子複合体の治療特性を著しく減少させない任意の滅菌方法も含むことを目的としている。オートクレーブ滅菌などの猛烈な熱と圧力を含む滅菌の方法は、複合体の３次構造を損ない、それにより、抗原−ＭＨＣ−ナノ粒子複合体の治療の特性を著しく減少させることがある。
【０３５３】
本開示による組成物の投与は典型的には任意の一般のルートを介する。これは、限定されないが、同所性、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、あるいは静脈内注射を含む。ある実施形態では、ワクチン組成物は吸入されることもある（例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第６，６５１，６５５号）。
【０３５４】
有効な量の治療用または予防的な組成物は意図した目標に基づいて決定される。用語「単位投与量」あるいは「投与量」は、被験体において使用するのに適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、投与に関連して、つまり、適切な経路とレジメンに関連して、上で議論された所望の反応を引き起こすために計算されたあらかじめ決められた量の組成物を含む。投与される量は、処置の数と単位投与量の両方に従って、望ましい結果および／または保護に依存する。正確な量の組成物はさらに医師の判断に委ねられ、各個体に特有である。投与量に影響する因子は、被験体の物理的および臨床的な状態、投与経路、意図した治療目的（症状の緩和対治癒）および効能、安定性、および特定の組成物の毒性を含んでいる。製剤化に際して、溶液は、投与量製剤と適合する手法で、および治療上あるいは予防的に効果的な量で投与される。製剤は上に記載された注入可能な溶液のタイプなど様々な剤形で容易に投与される。マウスにおける典型的な投薬レジメンは、１μｇ−５０μｇの総ｐＭＨＣ（ＮＰコーティングされる）と、１μｇ−５０μｇの総鉄の投与を含み、これはヒトにおいて特定ユニット投与量に翻訳されることがある。ある実施形態では、投与量は約０．１μｇから約４００μｇまでで変動してもよい。しかしながら、１回の投与量当たりのｐＭＨＣの量が０．１μｇ−１００ｍｇまで低く変動することがあることを理解されたい。一例として、６０ｋｇのヒト患者では、１回の投与量当たりのｐＭＨＣの量は、これが上に議論された１μｇ−５０μｇに相当するという理解の下で、０．２４ｍｇから１２ｍｇまで変動することがある。さらに、上記のように、この投与量は、治療されている患者、疾患、および治療する医師によって決定される他のパラメータに応じて、０．０００４ｍｇ／ｋｇから４０５．４ｍｇ／ｋｇおよびその間の範囲のヒトの等価投与量に相当する上記の０．１μｇ−１００ｍｇに対応するように変化させることが可能である。
【０３５５】
インビトロあるいはエクスビボの投与
本明細書で使用されるように、インビトロ投与との用語は、限定されないが、培養物中の細胞を含む、被験体から取り除かれたまたは被験体の外部にある細胞上で行われた操作を指す。エクスビボ投与との用語は、インビトロで操作されて、その後被験体に投与される細胞を指す。インビボ投与との用語は、投与を含む被験体内で行われた操作をすべて含んでいる。
【０３５６】
本開示のある態様では、組成物はインビトロ、エクスビボ、またはインビボでのいずれかで投与されてもよい。特定のインビトロの実施形態では、自己Ｔ細胞は本開示の組成物でインキュベートされる。その後、細胞はインビトロ分析で、あるいはその代わりにエクスビボ投与に使用可能である。
タンパク成分の産生
【０３５７】
本開示は、本開示の様々な実施形態で使用される、ポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質を記載している。例えば、特定のペプチドとその複合体は、免疫反応を誘発するか調節するその能力について分析される。特定の実施形態では、本開示のペプチドまたはタンパク質のすべてあるいは一部は、従来の技術に従って溶液中で、あるいは固体支持体上で合成可能である。様々な自動シンセサイザーは市販で入手可能であり、既知のプロトコルに従って使用可能である。
【０３５８】
その代わりに、組換えＤＮＡ技術が使用されてもよく、本開示のペプチドをコードするヌクレオチド配列は発現ベクターに挿入され、適切な宿主細胞に転換されるか、トランスフェクトされ、そして、発現に適切な条件下で培養される。
【０３５９】
本開示の１つの実施形態は、タンパク質の産生のために、微生物を含む細胞への遺伝子移入の使用を含んでいる。所望のタンパク質用の遺伝子は適切な宿主細胞へ導入され、その後、適切な条件下で細胞ば培養されるてもよい。事実上どんなポリペプチドもコードする核酸が使用されてもよい。組換え発現ベクターの生成とそれに含まれる要素は当業者に知られており、本明細書で簡潔に議論される。哺乳動物の宿主細胞株の例としては、限定されないが、Ｖｅｒｏ細胞とＨｅＬａ細胞、ＣＥＭ、７２１．２２１、Ｈ９、Ｊｕｒｋａｔ、Ｒａｊｉなどの他のＢ−およびＴ−細胞株、同様に、チャイニーズハムスター卵巣細胞、Ｗ１３８、ＢＨＫ、ＣＯＳ−７、２９３、ＨｅｐＧ２、３Ｔ３、ＲＩＮ、およびＭＤＣＫの細胞が挙げられる。加えて、挿入された配列の発現を調節するか、あるいあるいは、望ましい方法で遺伝子産物を修正および処理する宿主細胞株が選択されることがある。こうした修飾（例えばグリコシル化）とタンパク質産物のプロセシング（例えば切断）は、タンパク質の機能にとって重要なことがある。様々な宿主細胞はタンパク質の翻訳後プロセシングと修飾のための特性と特有のメカニズムを有している。適切な細胞株あるいは宿主システムは、発現された異種タンパク質の適切な修飾とプロセシングを確実に行うために選択可能である。
【０３６０】
限定されないが、それぞれｔｋ−、ｈｇｐｒｔ−、あるいはａｐｒｔ−細胞における、ＨＳＶ  チミジンキナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、およびアデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ遺伝子を含む多くの選択システムが使用されてもよい。さらに、抗代謝産物の抵抗性が選定基準として使用することができる：トリメトプリムとメトトレキサートに対する耐性を与えるｄｈｆｒ；ミコフェノール酸に対する耐性を与えるｇｐｔ；アミノグリコシドＧ４１８に対する耐性を与えるｎｅｏ；およびヒグロマイシンに対する耐性を与えるｈｙｇｒｏ。
【０３６１】
核酸
本開示は、本開示のタンパク質、ポリペプチド、ペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドを含んでもよい。自己抗原のための核酸配列と自己抗原を提示するためのＭＨＣ分子が含まれており、ペプチド／ＭＨＣ複合体を調製するために使用可能である。
【０３６２】
本開示で使用されるように、用語「ポリヌクレオチド」とは、組換えであるか、あるいは、総ゲノム核酸のない状態で単離されている核酸分子を指す。用語「ポリヌクレオチド」には、オリゴヌクレオチド（長さが１００残基以下の核酸）、例えば、プラスミド、コスミド、ファージ、ウイルスなどを含む組換えベクターが含まれる。ポリヌクレオチドは、ある態様において、実質的に配列をコードするそれらの自然発生の遺伝子またはタンパク質コード化配列から実質的に単離された制御配列を含んでいる。ポリヌクレオチドはＲＮＡ、ＤＮＡ、そのアナログ、あるいはその組み合わせであってもよい。
【０３６３】
この点で、用語「遺伝子」、「ポリヌクレオチド」、あるいは「核酸」は、タンパク質、ポリペプチド、あるいはペプチド（適切な転写、翻訳後修飾、あるいは局在化に必要な任意の配列を含む）をコードする核酸を参照するために使用される。当業者によって理解されるように、この用語はゲノムの配列、発現カセット、ｃＤＮＡ配列、およびタンパク質、ポリペプチド、ドメイン、ペプチド、融合タンパク質、および突然変異体を発現する、あるいは発現するのに適した操作された小さな核酸セグメントを包含する。ポリペプチドのすべてまたは一部をコードする核酸は、以下の長さのこうしたポリペプチドのすべてまたは一部をコードする連続した核酸配列を含むことがある：１０，  ２０，  ３０，  ４０，  ５０，  ６０，  ７０，  ８０，  ９０，  １００，  １１０，  １２０，  １３０，  １４０，  １５０，  １６０，  １７０，  １８０，  １９０，  ２００，  ２１０，  ２２０，  ２３０，  ２４０，  ２５０，  ２６０，  ２７０，  ２８０，  ２９０，  ３００，  ３１０，  ３２０，  ３３０，  ３４０，  ３５０，  ３６０，  ３７０，  ３８０，  ３９０，  ４００，  ４１０，  ４２０，  ４３０，  ４４０，  ４４１，  ４５０，  ４６０，  ４７０，  ４８０，  ４９０，  ５００，  ５１０，  ５２０，  ５３０，  ５４０，  ５５０，  ５６０，  ５７０，  ５８０，  ５９０，  ６００，  ６１０，  ６２０，  ６３０，  ６４０，  ６５０，  ６６０，  ６７０，  ６８０，  ６９０，  ７００，  ７１０，  ７２０，  ７３０，  ７４０，  ７５０，  ７６０，  ７７０，  ７８０，  ７９０，  ８００，  ８１０，  ８２０，  ８３０，  ８４０，  ８５０，  ８６０，  ８７０，  ８８０，  ８９０，  ９００，  ９１０，  ９２０，  ９３０，  ９４０，  ９５０，  ９６０，  ９７０，  ９８０，  ９９０，  １０００，  １０１０，  １０２０，  １０３０，  １０４０，  １０５０，  １０６０，  １０７０，  １０８０，  １０９０，  １０９５，  １１００，  １５００，  ２０００，  ２５００，  ３０００，  ３５００，  ４０００，  ４５００，  ５０００，  ５５００，  ６０００，  ６５００，  ７０００，  ７５００，  ８０００，  ９０００，  １００００またはそれ以上のヌクレオチド、ヌクレオシド、あるいは塩基対。さらに、所定の種からの特定のポリペプチドは、わずかに異なる核酸配列を有するが、それにもかかわらず、同じまたは実質的に類似するタンパク質、ポリペプチド、あるいはペプチドをコードする天然の変異を含む核酸によってコード化されることがあることが企図される。
【０３６４】
特別の実施形態では、本開示は、単離された核酸セグメントと、自己抗原および／またはＭＨＣ分子をコードする核酸配列を取り込む組換えベクターとに関する。用語「組換え体」は、ポリペプチドあるいは特定のポリペプチドの名前と共に使用されてもよく、組換え体は一般に、インビトロで操作されたか、そのような分子の複製生成物である核酸分子から生成されたポリペプチドを指す。
【０３６５】
本開示で使用される核酸セグメントは、それ自体のコード配列の長さにかかわらず、その全長が大きく変動してもよいように、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、追加の制限酵素部位、複数回クローニング部位、他のコード化セグメントなどの他の核酸配列と結合されてもよい。したがって、ほぼ任意の長さの核酸断片が使用されてもよく、その全長は、意図した組換え核酸プロトコルにおける調製と使用の容易さにより好ましくは制限されることが企図されている。ある場合では、核酸配列は、例えば、ポリペプチドの精製、輸送、分泌、翻訳後修飾、あるいはターゲット化または有効性などの治療上の利点を可能にするために、追加の異種コード配列を備えたポリペプチド配列をコードする。タグあるいは他の異種ポリペプチドは、修飾されたポリペプチドをコードする配列に加えられてもよく、ここで、「異種」とは修飾されたポリペプチドと同じではないポリペプチドを指す。
【０３６６】
処置の方法
医療方法と診断方法も提供される。１つの態様において、被験体において抗原特異性な手法で、限定されないが、エフェクター細胞、制御性Ｂ細胞、および／またはＴＲ１細胞（例えば、ＴＲ１とＣＤ４＋細胞）あるいはＣＤ８＋細胞を含む免疫細胞の形成、増殖、および動員を促進するための方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される有効な量のＮＰ複合体または組成物を投与する工程を含み、あるいは、その代わりに該工程から本質的になり、あるいは該工程からなる。
【０３６７】
本開示はさらに、ｐＭＨＣ投与量から独立した手法でＴ−制御性タイプ１（ＴＲ１）細胞の形成を分化させるか、あるいは誘発する方法を提供する。出願人は、ナノ粒子コア上でのｐＭＨＣ密度が投与量に依存しないやり方でＴＲ１細胞の形成を引き起こすためにナノ粒子コア上でのｐＭＨＣの能力を調節し、その一方で、ｐＭＨＣ投与量が、ｐＭＨＣの密度に依存しないやり方でＴＲ１細胞の増殖の規模を調節することを発見した。出願人は、ｐＭＨＣ密度閾値と、ＴＲ１細胞の形成対増殖時のｐＭＨＣ密度対投与量の独立した効果とが、当該技術における従来の免疫学的知識に基づいては予想することができない予期しない発見であることに気付いた。こうした方法は、同族のＴ細胞を、本明細書で開示される有効な量のｐＭＨＣ−ＮＰｏｒまたは組成物と接触させることを必要とする。ある態様では、密度に依存した方法は、マーカーＣＤ４９ｂおよび／またはＬａｇ３を随意に有するＩＬ−１０を生成する同族ＴＲ１細胞へ分化されている活性化Ｔ細胞または記憶Ｔ細胞、および／または活性化Ｔ細胞あるいは記憶Ｔ細胞を、本明細書に開示される有効な量の複合体または組成物に接触させることによって制御性Ｂ細胞へ分化されているＢ細胞に関する。いくつかの実施形態では、分化された制御性Ｔ細胞はＢ細胞と結合し、それによって、Ｂ細胞を制御性Ｂ細胞に分化させる。方法のある態様では、接触はインビトロまたはインビボで行われる。
【０３６８】
これに応じて、本開示の態様は、同族Ｔ細胞を本明細書で開示される有効な量の複合体あるいは組成物に接触させる工程を含む、ｐＭＨＣ投与量に依存しないやり方でＴＲ１細胞の形成を分化させるか、あるいは誘発する方法に関する。ある態様では、接触はインビトロまたはインビボであってもよい。ある態様では、方法は、活性化Ｔ細胞あるいは記憶Ｔ細胞を、本明細書で開示される有効な量の複合体あるいは組成物に接触させる工程を含む、マーカーＣＤ４９ｂおよび／またはＬａｇ３を随意に発現するＩＬ−１０生成ＴＲ１細胞へ分化されている活性化Ｔ細胞または記憶Ｔ細胞に関する。それぞれの疾患の関連する細胞型の間の相関に基づいて、対応する最適化されたＭＨＣ／ＮＰ複合体と随意に共刺激分子および／またはサイトカインも投与される。
【０３６９】
この精神の下、出願人は、マーカーＣＤ４９ｂおよび／またはＬａｇ３を随意に発現するＩＬ−１０を生成するＴＲ１細胞へ活性化Ｔ細胞あるいは記憶Ｔ細胞を分化させ、および／または、Ｂ細胞を制御性Ｂ細胞へ分化させる方法を提供し、該方法は、活性化Ｔ細胞または記憶Ｔ細胞を本明細書に記載される複合体あるいは組成物に接触させる工程を含み、あるいは、その代わりに該工程からなり、あるいは該工程からなる。接触はインビトロまたはインビボであり得る。いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ−ＮＰあるいは複数のｐＭＨＣ−ＮＰを含む組成物は、約２５ｎｍから約６０ｎｍ、あるいは約２５ｎｍから約５０ｎｍ、あるいは約２０ｎｍから約４０ｎｍまで、あるいは約１５ｎｍから約５０ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約４０ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約３５ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約３０ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約２５ｎｍ、あるいは、その代わりに、約１５ｎｍ、あるいは約２０ｎｍ、あるいは約２５ｎｍ、あるいは約３０ｎｍ、あるいは約３５ｎｍ、あるいは約４０ｎｍの平均ナノ粒子コア直径を有するｐＭＨＣ−ＮＰを有している。いくつかの態様では、ナノ粒子コアはさらに外部のコーティングまたは層を含み、コアの直径と外部層は、約３０ｎｍから約７５ｎｍ、あるいは約３０ｎｍから約７０ｎｍ、あるいは約３０ｎｍから約６０ｎｍ、あるいは約３０ｎｍから約５０ｎｍ、あるいは約４０ｎｍの平均直径を有する。いくつかの態様では、ナノ粒子は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２の平均ｐＭＨＣ密度を有する。
【０３７０】
本明細書では、マーカーＣＤ４９ｂおよび／またはＬａｇ３を随意に発現するＩＬ−１０を生成するＴＲ１細胞へ活性化Ｔ細胞あるいは記憶Ｔ細胞を分化させ、および／または、Ｂ細胞を制御性Ｂ細胞へ分化させる方法であって、有効な量の本明細書に記載される複合体あるいは組成物を被験体に投与する工程を含み、あるいは、その代わりに該工程からなり、あるいは、該工程からなる、方法も提供される。本明細書で使用されるように、被験体は動物、哺乳動物、ネズミ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、あるいはヒトを含んでもよい。いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ−ＮＰあるいは複数のｐＭＨＣ−ＮＰを含む組成物は、約２５ｎｍから約６０ｎｍ、あるいは約２５ｎｍから約５０ｎｍ、あるいは約２０ｎｍから約４０ｎｍまで、あるいは約１５ｎｍから約５０ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約４０ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約３５ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約３０ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約２５ｎｍ、あるいは、その代わりに、約１５ｎｍ、あるいは約２０ｎｍ、あるいは約２５ｎｍ、あるいは約３０ｎｍ、あるいは約３５ｎｍ、あるいは約４０ｎｍの平均ナノ粒子コア直径を有するｐＭＨＣ−ＮＰを有している。いくつかの態様では、ナノ粒子コアはさらに外部のコーティングまたは層を含み、コアの直径と外部層は、約３０ｎｍから約７５ｎｍ、あるいは約３０ｎｍから約７０ｎｍ、あるいは約３０ｎｍから約６０ｎｍ、あるいは約３０ｎｍから約５０ｎｍ、あるいは約４０ｎｍの平均直径を有する。いくつかの態様では、ナノ粒子は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２の平均ｐＭＨＣ密度を有する。
【０３７１】
本明細書では、有効な量の本明細書で開示される複合体または組成物のいずれかを被験体に投与する工程を含む、被験体の自己免疫疾患または障害を処置する方法が提供され、ただし、複合体と組成物は共刺激分子を含まないとする。
【０３７２】
さらに、本明細書では、１つ以上の共刺激分子を含む有効な量のｐＭＨＣ−ＮＰ複合体のいずれかを投与する工程を含む、被験体において癌あるいは腫瘍を処置し、および／または腫瘍細胞または組織の成長を阻害する方法が提供される。
【０３７３】
本明細書で提供されるさらなる態様は、活性化Ｔ細胞または記憶Ｔ細胞が、マーカーＣＤ４９ｂおよび／またはＬａｇ３を発現するＩＬ−１０生成ＴＲ１細胞へ分化するのを促す際に使用される約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２のｐＭＨＣ密度を有するナノ粒子複合体を含んでいる。いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ−ＮＰあるいは複数のｐＭＨＣ−ＮＰを含む組成物は、約２５ｎｍから約６０ｎｍ、あるいは約２５ｎｍから約５０ｎｍ、あるいは約２０ｎｍから約４０ｎｍまで、あるいは約１５ｎｍから約５０ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約４０ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約３５ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約３０ｎｍ、あるいは約１５ｎｍから約２５ｎｍ、あるいは、その代わりに、約１５ｎｍ、あるいは約２０ｎｍ、あるいは約２５ｎｍ、あるいは約３０ｎｍ、あるいは約３５ｎｍ、あるいは約４０ｎｍの平均ナノ粒子コア直径を有するｐＭＨＣ−ＮＰを有している。いくつかの態様では、ナノ粒子コアはさらに外部のコーティングまたは層を含み、コアの直径と外部層は、約３０ｎｍから約７５ｎｍ、あるいは約３０ｎｍから約７０ｎｍ、あるいは約３０ｎｍから約６０ｎｍ、あるいは約３０ｎｍから約５０ｎｍ、あるいは約４０ｎｍの平均直径を有する。いくつかの態様では、ナノ粒子は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２、あるいは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２の平均ｐＭＨＣ密度を有する。
【０３７４】
１つの態様において、活性化Ｔ細胞または記憶Ｔ細胞を、ＣＤ４９ｂおよび／またはＬＡＧ３を含むマーカーを発現するＩＬ−１０を生成するＴＲ１細胞へ分化させ、および／または、Ｂ細胞を制御性Ｂ細胞へ分化させる方法も提供され、該方法は、活性化Ｔ細胞または記憶Ｔ細胞を有効な量の複合体と接触させる工程を含み、該複合体は、ナノ粒子コアを含み、ここで、複数の疾患に関連する抗原−ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）複合体がナノ粒子コアに結合され、コアの直径は約１５ｎｍから約２５ｎｍであり、および、ナノ粒子上でのｐＭＨＣ密度は、ナノ粒子の表面積の約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子コアはコア上の外部層をさらに含み、ｐＭＨＣ複合体は、ナノ粒子コアおよび／または外部層に結合され、ナノ粒子コアと外部層の結合した直径は約３５ｎｍから約４５ｎｍまである。実施形態によっては、接触はインビトロまたはインビボである。
【０３７５】
別の態様において、活性化Ｔ細胞または記憶Ｔ細胞を、ＣＤ４９ｂおよび／またはＬＡＧ３を含むマーカーを発現するＩＬ−１０を生成するＴＲ１細胞へ分化させ、および／または、Ｂ細胞を制御性Ｂ細胞へ分化させる際に使用されるナノ粒子複合体が本明細書で提供され、ナノ粒子複合体はナノ粒子コアを含み、ここで、複数の疾患に関連する抗原−ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）複合体がナノ粒子コアに結合され、コアの直径は約１５ｎｍから約２５ｎｍであり、および、ナノ粒子上でのｐＭＨＣ密度は、ナノ粒子の表面積の約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までである。
【０３７６】
別の態様において、活性化Ｔ細胞または記憶Ｔ細胞を、ＣＤ４９ｂおよび／またはＬＡＧ３を含むマーカーを発現するＩＬ−１０を生成するＴＲ１細胞へ分化させ、および／または、Ｂ細胞を制御性Ｂ細胞へ分化させる際に使用されるナノ粒子複合体が本明細書で提供され、ナノ粒子複合体はナノ粒子コアとナノ粒子コア上の外部層とを含み、ここで、複数の疾患に関連する抗原−ＭＨＣ（ｐＭＨＣ）複合体はナノ粒子コアおよび／または外部層に結合され、コアと外部層の結合した直径は約２５ｎｍから約４５ｎｍまでであり、および、ナノ粒子上でのｐＭＨＣ密度は、ナノ粒子の表面積の約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までである。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、治療効果はＴＲ１細胞集団の約０．１％から２５０％の増加を含む。いくつかの実施形態では、増加は、ＴＲ１細胞集団の約０．１％から約２２５％、あるいは約０．１％〜約２００％、あるいは約０．１％〜約１７５％、あるいは約０．１％〜約１５０％、あるいは約０．１％〜約１２５％、あるいは約０．１％〜約１００％、あるいは約０．１％〜約７５％、あるいは約０．１％〜約５０％、あるいは約０．１％〜約２５％、あるいは約０．１％〜約２０％、あるいは約０．１％〜約１５％、あるいは約０．１％〜約１０％、あるいは約０．１％〜約９％、あるいは約０．１％〜約８％、あるいは約０．１％〜約７％、あるいは約０．１％〜約６％、あるいは約０．１％〜約５％、あるいは約０．１％〜約４％、あるいは約０．１％〜約３％、あるいは約０．１％〜約２％、あるいは約０．１％〜約１％、あるいは約０．１％〜約０．９％、あるいは約０．１％〜約０．８％、あるいは約０．１％〜約０．７％、あるいは約０．１％〜約０．６％、あるいは約０．１％〜約０．５％、あるいは約０．１％〜約０．４％、あるいは約０．１％〜約０．３％、あるいは約０．１％〜約０．２％の増加を含む。
【０３７８】
治療使用のために、以下の疾患が、以下の抗原−ＭＨＣ複合体とこれを含む組成物とに組み合わせ可能である。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体の抗原は：
ａ）糖尿病に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：プレプロインスリン（ＰＰＩ）、膵島特異的なグルコース−６−ホスファターゼ（ＩＧＲＰ）、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）、膵島細胞自己抗原−２（ＩＣＡ２）、インスリン、プロインスリン、あるいはその各々のフラグメントまたは各々の同等物；
ｂ）多発性硬化症に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ミエリン塩基性タンパク質、ミエリン関連糖タンパク質、ミエリン乏突起膠細胞タンパク質、プロテオリピドタンパク質、乏突起膠細胞ミエリンオリゴタンパク質、ミエリン関連乏突起膠細胞塩基性タンパク質、乏突起膠細胞特異タンパク質、熱ショックタンパク質、乏突起膠細胞特異タンパク質、ＮＯＧＯ  Ａ、糖タンパク質Ｐｏ、末梢ミエリンタンパク質２２、２’３’−環状ヌクレオチド３’−ホスホジエステラーゼ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｃ）セリアック病に関連する抗原、およびグリアジンあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｄ）原発性胆汁性肝硬変に関連する抗原、およびＰＤＣ−Ｅ２あるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｅ）落葉状天疱瘡に関連する抗原および／または尋常性天疱瘡に関連する抗原、ならびに群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＤＧ１、ＤＧ３、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｆ）視神経脊髄炎スペクトル障害に関連する抗原、およびＡＱＰ４あるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｇ）関節炎に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：熱ショックタンパク質、免疫グロブリン結合タンパク質、ヘテロ核ＲＮＰ、アネキシンＶ、カルパスタチン、ＩＩ型コラーゲン、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、延長因子ヒト軟骨ｇｐ３９、マンノース結合レクチン、シトルリン化ビメンチン、ＩＩ型コラーゲン、フィブリノゲン、アルファエノラーゼ、抗カルバミル化タンパク質（抗ＣａｒＰ）、４型ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ４）、ＢＲＡＦ、フィブリノゲンγ鎖、インタ−α−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ１、α１アンチトリプシン、血漿プロテアーゼＣ１インヒビター、ゲルゾリン、アルファ１−Ｂ糖タンパク質、セルロプラスミン、インタ−α−トリプシン阻害剤重鎖Ｈ４、補体因子Ｈ、α２マクログロブリン、血清アミロイド、Ｃ−反応性タンパク、血清アルブミン、フィブロゲン（ｆｉｂｒｏｇｅｎ）β鎖、セロトランスフェリン、α２−ＨＳ糖タンパク質、ビメンチン、補体Ｃ３、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｈ）アレルギー性喘息に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＤＥＲＰ１、ＤＥＲＰ２、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｉ）炎症性腸疾患に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：フラゲリン、Ｆｌａ−２、Ｆｌａ−Ｘ、ＹＩＤＸ、バクテロイデスインテグラーゼ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｊ）全身性エリテマトーデスに関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡ、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）、Ｓｍｉｔｈ（Ｓｍ）、シェーグレン症候群関連抗原Ａ（ＳＳＡ）／Ｒｏ、シェーグレン症候群関連抗原Ｂ（ＳＳ−Ｂ）／Ｌａ、ＲＯ６０、ＲＯ５２、ヒストン、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｋ）アテローム性動脈硬化症に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＡｐｏＢ、ＡｐｏＥ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｌ）ＣＯＰＤに関連する抗原および／または気腫に関連する抗原、ならびにエラスチンあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｍ）乾癬に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：Ｃａｐ１８、ＡＤＭＴＳＬ５、ＡＴＬ５、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｎ）自己免疫性肝炎に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＣＹＰ２Ｄ６、ＳＬＡ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｏ）ブドウ膜炎に関連する抗原、およびアレスチンあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｐ）シェーグレン症候群に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：（ＳＳＡ）／Ｒｏ（ＳＳ−Ｂ）、／Ｌａ、ＭＲ３、ＲＯ６０、ＲＯ５２、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｑ）強皮症に関連する抗原、および群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＣＥＮＰ−Ｃ、ＴＯＰ  １、ＲＮＡポリメラーゼＩＩＩ、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；
ｒ）抗リン脂質抗体症候群に関連する抗原、およびＡＰＯＨあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する；
ｓ）ＡＮＣＡ関連血管炎に関連する抗原、以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する：ＭＰＯ、ＰＲＴＮ３、あるいはその各々のフラグメントまたは同等物；あるいは、
ｔ）全身硬直症候群に関連する抗原、およびＧＡＤあるいはそのフラグメントまたは同等物に由来する。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、古典的なＭＨＣクラスＩタンパク質、非古典的なＭＨＣクラスＩタンパク質、古典的なＭＨＣクラスＩＩタンパク質、非古典的なＭＨＣクラスＩＩタンパク質、ＭＨＣ二量体（Ｆｃ融合）、ＭＨＣ四量体、あるいはＭＨＣタンパク質の多量体型のすべてあるいは一部を含み、ＭＨＣタンパク質は随意にノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ−ｉｎ−ｈｏｌｅ）ベースのＭＨＣ−アルファ−Ｆｃ／ＭＨＣ−ベータ−Ｆｃヘテロ二量体あるいは多量体を含む。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドの全てまたは一部を含む：ＨＬＡ  ＤＲ、ＨＬＡ  ＤＱ、ＨＬＡ  ＤＰ、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−Ｅ、ＨＬＡ−Ｆ、ＨＬＡＧ、ＣＤ１ｄ、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドの全てまたは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、ＨＬＡ−ＤＰ、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドの全てまたは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲＢ１／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ３／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ４／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ５／ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＱＡ１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１、ＨＬＡ−ＤＰＢ１／ＨＬＡ−ＤＰＡ１、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物。
【０３８４】
特定の態様では、ｐＭＨＣ複合体は次のものを含む：
ａ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する糖尿病関連抗原：ｈＩｎｓＢ１０−１８、ｈＩＧＲＰ２２８−２３６、ｈＩＧＲＰ２６５−２７３、ＩＧＲＰ２０６−２１４、ｈＩＧＲＰ２０６−２１４、ＮＲＰ−Ａ７、ＮＲＰ−Ｉ４、ＮＲＰ−Ｖ７、ＹＡＩ／Ｄｂ、ＩＮＳ  Ｂ１５−２３、ＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）、ＩＧＲＰ１３−２５、ＧＡＤ５５５−５６７、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）、ＩＧＲＰ２３−３５、Ｂ２４−Ｃ３６、ＰＰＩ７６−９０、ＩＮＳ−Ｉ９、ＴＵＭ、Ｇ６Ｐａｓｅ、プロインスリンＬ２−１０、プロインスリンＬ３−１１、プロインスリンＬ６−１４、プロインスリンＢ５−１４、プロインスリンＢ１０−１８、プロインスリンＢ１４−２２、プロインスリンＢ１５−２４、プロインスリンＢ１７−２５、プロインスリンＢ１８−２７、プロインスリンＢ２０−２７、プロインスリンＢ２１−２９、プロインスリンＢ２５−Ｃ１、プロインスリンＢ２７−Ｃ５、プロインスリンＣ２０−２８、プロインスリンＣ２５−３３、プロインスリンＣ２９−Ａ５、プロインスリンＡ１−１０、プロインスリンＡ２−１０、プロインスリンＡ１２−２０、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｂ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する多発性硬化症関連抗原：ＭＯＧ３５−５５、ＭＯＧ３６−５５、ＭＡＧ２８７−２９５、ＭＡＧ５０９−５１７、ＭＡＧ５５６−５６４、ＭＢＰ１１０−１１８、ＭＯＧ１１４−１２２、ＭＯＧ１６６−１７５、ＭＯＧ１７２−１８０、ＭＯＧ１７９−１８８、ＭＯＧ１８８−１９６、ＭＯＧ１８１−１８９、ＭＯＧ２０５−２１４、ＰＬＰ８０−８８、ＭＡＧ２８７−２９５、ＭＡＧ５０９−５１７、ＭＡＧ５５６−５６４、ＭＯＧ９７−１０９  ＭＯＧ９７−１０９（Ｅ１０７Ｓ）、ＭＢＰ８９−１０１、ＰＬＰ１７５−１９２、ＰＬＰ９４−１０８、ＭＢＰ８６−９８、ＰＬＰ５４−６８、ＰＬＰ２４９−２６３、ＭＯＧ１５６−１７０、ＭＯＧ２０１−２１５、ＭＯＧ３８−５２、ＭＯＧ２０３−２１７、ＰＬＰ２５０−２６４、ＭＰＢ１３−３２、ＭＰＢ８３−９９、ＭＰＢ１１１−１２９、ＭＰＢ１４６−１７０、ＭＯＧ２２３−２３７、ＭＯＧ６−２０、ＰＬＰ８８−１０２、ＰＬＰ１３９−１５４、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｃ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するセリアック病関連抗原：ａＧｌｉａ５７−６８、ａＧｌｉａ６２−７２、ａＧｌｉａ２１７−２２９、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｄ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する原発性胆汁性肝硬変関連抗原：ＰＤＣ−Ｅ２１２２−１３５、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６２、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６３、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３、ＰＤＣ−Ｅ２７２−８６、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７、ＰＤＣ−Ｅ２４２２−４３６、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３、ＰＤＣ−Ｅ２８０−９４、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７、ＰＤＣ−Ｅ２５３５−５４９、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｅ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する、落葉状天疱瘡関連抗原、および／または尋常性天疱瘡関連抗原：ＤＧ１２１６−２２９、ＤＧ３９７−１１１、ＤＧ３２５１−２６５、ＤＧ３４４１−４５５、ＤＧ３３５１−３６５、ＤＧ３４５３−４６７、ＤＧ３５４０−５５４、ＤＧ３２８０−２９４、ＤＧ３３２６−３４０、ＤＧ３３６７−３８１、ＤＧ３１３−２７、ＤＧ３３２３−３３７、ＤＧ３４３８−４５２、ＤＧ１４８−６２、ＤＧ１２０６−２２２、ＤＧ１３６３−３７７、ＤＧ１３−１７、ＤＧ１１９２−２０６、ＤＧ１３２６−３４０、ＤＧ１１−１５、ＤＧ１３５−４９、ＤＧ１３２５−３３９、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｆ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する視神経脊髄炎関連疾患関連抗原：ＡＱＰ４１２９−１４３、ＡＱＰ４２８４−２９８、ＡＱＰ４６３−７６、ＡＱＰ４１２９−１４３、ＡＱＰ４３９−５３、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｇ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するアレルギー喘息関連抗原：ＤＥＲＰ１１６−３０、ＤＥＲＰ１１７１−１８５、ＤＥＲＰ１１１０−１２４、ＤＥＲＰ−２２６−４０、ＤＥＲＰ−２１０７−１２１、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｈ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する炎症性腸感染関連抗原：バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１４６−１６０、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７５−１８９、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１−１５、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３０−４４、バクテロイデスインテグラーゼ抗原７０−８４、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３３７−３５１、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５、バクテロイデスインテグラーゼ抗原４−１８、バクテロイデスインテグラーゼ抗原２５６−２７０、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ３６６−３８０、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１６４−１７８、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１−１５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ５１−６５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６９−２８３、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ４−１８、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２７１−２８５、ＹＩＤＸ７８−９２、ＹＩＤＸ９３−１０７、ＹＩＤＸ９８−１１２、ＹＩＤＸ２３−３７、ＹＩＤＸ７８−９２、ＹＩＤＸ１９５−２０９、ＹＩＤＸ２２−３６、ＹＩＤＸ８０−９４、ＹＩＤＸ１０１−１１５、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｉ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する全身性エリテマトーデス関連抗原：Ｈ４７１−９４、Ｈ４７４−８８、Ｈ４７６−９０、Ｈ４７５−８９、Ｈ４７８−９２、Ｈ４８０−９４、Ｈ２Ｂ１０−２４、Ｈ２Ｂ１６−３０、Ｈ１’２２−４２、Ｈ１’２７−４１、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｊ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するアテローム性動脈硬化関連抗原：ＡｐｏＢ３５０１−３５１６、ＡｐｏＢ１９５２−１９６６、ＡｐｏＢ９７８−９９３、ＡｐｏＢ３４９８−３５１３、ＡｐｏＢ２１０Ａ、ＡｐｏＢ２１０Ｂ、ＡｐｏＢ２１０Ｃ、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｋ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する、ＣＯＰＤ関連抗原、および／または気腫関連抗原：エラスチン８９−１０３、エラスチン６９８−７１２、エラスチン８−２２、エラスチン９４−１０８、エラスチン１３−２７、エラスチン６９５−７０９、エラスチン５６３−５７７、エラスチン５５８−５７２、エラスチン６９８−７１２、エラスチン５６６−５８０、エラスチン６４５−６５９、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｌ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する乾癬関連抗原：Ｃａｐ１８６４−７８、Ｃａｐ１８３４−４８、Ｃａｐ１８４７−６１、Ｃａｐ１８１５１−１６５、Ｃａｐ１８１４９−１６３、Ｃａｐ１８１５２−１６６、Ｃａｐ１８１３１−１４５、Ｃａｐ１８２４−３８、ＡＤＭＴＳＬ５２４５−２５９、ＡＤＭＴＳＬ５２６７−２８１、ＡＤＭＴＳＬ５３７２−３８６、ＡＤＭＴＳＬ５２８９−３０３、ＡＤＭＴＳＬ５３９６−４１０、ＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７、ＡＤＭＴＳＬ５１４２−１５６、ＡＤＭＴＳＬ５２３６−２５０、ＡＤＭＴＳＬ５３０１−３１５、ＡＤＭＴＳＬ５２０３−２１７、ＡＤＭＴＳＬ５４０４−４１８、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｍ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する自己免疫性肝炎関連抗原：（ＣＹＰ２Ｄ６）１９３−２０７、ＣＹＰ２Ｄ６７６−９０、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７、ＣＹＰ２Ｄ６３１３−３３２、ＣＹＰ２Ｄ６３９３−４１２、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３、ＣＹＰ２Ｄ６４５０−４６４、ＣＹＰ２Ｄ６３０１−３１５、ＣＹＰ２Ｄ６４５２−４６６、ＣＹＰ２Ｄ６５９−７３、ＣＹＰ２Ｄ６１３０−１４４、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２１２、ＣＹＰ２Ｄ６３０５−３２４、ＣＹＰ２Ｄ６１３１−１４５、ＣＹＰ２Ｄ６２１６−２３０、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３、ＣＹＰ２Ｄ６２３５−２５２、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７、ＣＹＰ２Ｄ６３８１−３９５、ＣＹＰ２Ｄ６４２９−４４３、ＳＬＡ３３４−３４８、ＳＬＡ１９６−２１０、ＳＬＡ１１５−１２９、ＳＬＡ３７３−３８６、ＳＬＡ１８６−１９７、ＳＬＡ３１７−３３１、ＳＬＡ１７１−１８５、ＳＬＡ４１７−４３１、ＳＬＡ３５９−３７３、ＳＬＡ２１５−２２９、ＳＬＡ１１１−１２５、ＳＬＡ１１０−１２４、ＳＬＡ２９９−３１３、ＳＬＡ３４２−３５６、ＳＬＡ４９−６３、ＳＬＡ１１９−１３３、ＳＬＡ２６０−２７４、ＳＬＡ２６−４０、ＳＬＡ８６−１００、ＳＬＡ３３１−３４５、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｎ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するブドウ膜炎関連抗原：アレスチン１９９−２１３、アレスチン７７−９１、アレスチン２５０−２６４、アレスチン１７２−１８６、アレスチン３５４−３６８、アレスチン２３９−２５３、アレスチン１０２−１１６、アレスチン５９−７３、アレスチン２８０−２９４、アレスチン２９１−３０６、アレスチン１９５−２０９、アレスチン２００−２１４、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｏ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するシェーグレン症候群関連抗原：ＲＯ６０１２７−１４１、ＲＯ６０５２３−５３７、ＲＯ６０２４３−２５７、ＲＯ６０４８４−４９８、ＲＯ６０３４７−３６１、ＲＯ６０３６９−３８３、ＲＯ６０４２６−４４０、ＲＯ６０２６７−２８１、ＲＯ６０１７８−１９２、ＲＯ６０３５８−３７２、ＲＯ６０２２１−２３５、ＲＯ６０３１８−３３２、ＲＯ６０４０７−４２１、ＲＯ６０４５９−４７３、ＲＯ６０５１−６５、ＲＯ６０３１２−３２６、ＬＡ２４１−２５５、ＬＡ１０１−１１５、ＬＡ１５３−１６７、ＬＡ１７８−１９２、ＬＡ１９−３３、ＬＡ３７−５１、ＬＡ１３３−１４７、ＬＡ５０−６４、ＬＡ３２−４６、ＬＡ１５３−１６７、ＬＡ８３−９７、ＬＡ１３６−１５０、ＬＡ２９７−３１１、ＬＡ５９−７３、ＬＡ１５１−１６５、ＬＡ８６−１００、ＬＡ１５４−１６８、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｐ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する強皮症関連抗原：ＴＯＰ１３４６−３６０、ＴＯＰ１４２０−４３４、ＴＯＰ１７５０−７６４、ＴＯＰ１４１９−４３３、ＴＯＰ１５９１−６０５、ＴＯＰ１６９５−７０９、ＴＯＰ１３０５−３１９、ＴＯＰ１３４６−３６０、ＴＯＰ１４１９−４３３、ＴＯＰ１４２５−４３９、ＴＯＰ１６１４−６２８、ＣＥＮＰ−Ｃ２９７−３１１、ＣＥＮＰ−Ｃ８５７−８７１、ＣＥＮＰ−Ｃ８８７−９０１、ＣＥＮＰ−Ｃ２１２−２２６、ＣＥＮＰ−Ｃ６４３−６５７、ＣＥＮＰ−Ｃ８３２−８４６、ＣＥＮＰ−Ｃ１６７−１８１、ＣＥＮＰ−Ｃ２４６−２６０、ＣＥＮＰ−Ｃ８４６−８６０、ＣＥＮＰ−Ｃ１４９−１６３、ＣＥＮＰ−Ｃ８３３−８４７、ＣＥＮＰ−Ｃ８４７−８６１、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｑ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する抗リン脂質抗体症候群関連抗原：ＡＰＯＨ２３５−２４９、ＡＰＯＨ３０６−３２０、ＡＰＯＨ２３７−２５１、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ２８−４２、ＡＰＯＨ１７３−１８７、ＡＰＯＨ２６４−２７８、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ４９−６３、ＡＰＯＨ２６９−２８３、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ３２１−３５５、ＡＰＯＨ３２２−３３６、ＡＰＯＨ３２４−３３８、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｒ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する、ＡＮＣＡ関連血管炎関連抗原：ＭＰＯ５０６−５２０、ＭＰＯ３０２−３１６、ＭＰＯ７−２１、ＭＰＯ６８９−７０３、ＭＰＯ２４８−２６２、ＭＰＯ４４４−４５８、ＭＰＯ５１３−５２７、ＭＰＯ９７−１１１、ＭＰＯ６１６−６３０、ＭＰＯ４６２−４７６、ＭＰＯ６１７−６３１、ＭＰＯ７１４−７２８、ＰＲＴＮ３４４−５８、ＰＲＴＮ３２３４−２４８、ＰＲＴＮ３５９−７３、ＰＲＴＮ３１１７−１３１、ＰＲＴＮ３１６４−１７８、ＰＲＴＮ３７１−８５、ＰＲＴＮ３２４１−２５５、ＰＲＴＮ３５９−７３、ＰＲＴＮ３１８３−１９７、ＰＲＴＮ３６２−７６、ＰＲＴＮ３１１８−１３２、ＰＲＴＮ３２３９−２５３、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；または
ｓ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する全身硬直症候群関連抗原：ＧＡＤ２１２−２２６、ＧＡＤ５５５−５６９、ＧＡＤ２９７−３１１、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物。
【０３８５】
特定の態様では、ｐＭＨＣ複合体は次のものを含む：
ａ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する糖尿病関連抗原：ｈＩｎｓＢ１０−１８、ｈＩＧＲＰ２２８−２３６、ｈＩＧＲＰ２６５−２７３、ＩＧＲＰ２０６−２１４、ｈＩＧＲＰ２０６−２１４、ＮＲＰ−Ａ７、ＮＲＰ−Ｉ４、ＮＲＰ−Ｖ７、ＹＡＩ／Ｄｂ、ＩＮＳ  Ｂ１５−２３、ＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）、ＩＧＲＰ１３−２５、ＧＡＤ５５５−５６７、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）、ＩＧＲＰ２３−３５、Ｂ２４−Ｃ３６、ＰＰＩ７６−９０、ＩＮＳ−Ｉ９、ＴＵＭ、Ｇ６Ｐａｓｅ、プロインスリンＬ２−１０、プロインスリンＬ３−１１、プロインスリンＬ６−１４、プロインスリンＢ５−１４、プロインスリンＢ１０−１８、プロインスリンＢ１４−２２、プロインスリンＢ１５−２４、プロインスリンＢ１７−２５、プロインスリンＢ１８−２７、プロインスリンＢ２０−２７、プロインスリンＢ２１−２９、プロインスリンＢ２５−Ｃ１、プロインスリンＢ２７−Ｃ５、プロインスリンＣ２０−２８、プロインスリンＣ２５−３３、プロインスリンＣ２９−Ａ５、プロインスリンＡ１−１０、プロインスリンＡ２−１０、プロインスリンＡ１２−２０、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｂ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する多発性硬化症関連抗原：ＭＯＧ３５−５５、ＭＯＧ３６−５５、ＭＡＧ２８７−２９５、ＭＡＧ５０９−５１７、ＭＡＧ５５６−５６４、ＭＢＰ１１０−１１８、ＭＯＧ１１４−１２２、ＭＯＧ１６６−１７５、ＭＯＧ１７２−１８０、ＭＯＧ１７９−１８８、ＭＯＧ１８８−１９６、ＭＯＧ１８１−１８９、ＭＯＧ２０５−２１４、ＰＬＰ８０−８８、ＭＡＧ２８７−２９５、ＭＡＧ５０９−５１７、ＭＡＧ５５６−５６４、ＭＯＧ９７−１０９  ＭＯＧ９７−１０９（Ｅ１０７Ｓ）、ＭＢＰ８９−１０１、ＰＬＰ１７５−１９２、ＰＬＰ９４−１０８、ＭＢＰ８６−９８、ＰＬＰ５４−６８、ＰＬＰ２４９−２６３、ＭＯＧ１５６−１７０、ＭＯＧ２０１−２１５、ＭＯＧ３８−５２、ＭＯＧ２０３−２１７、ＰＬＰ２５０−２６４、ＭＰＢ１３−３２、ＭＰＢ８３−９９、ＭＰＢ１１１−１２９、ＭＰＢ１４６−１７０、ＭＯＧ２２３−２３７、ＭＯＧ６−２０、ＰＬＰ８８−１０２、ＰＬＰ１３９−１５４、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｃ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するセリアック病関連抗原：ａＧｌｉａ５７−６８、ａＧｌｉａ６２−７２、ａＧｌｉａ２１７−２２９、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＱの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｄ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する原発性胆汁性肝硬変関連抗原：ＰＤＣ−Ｅ２１２２−１３５、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６２、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６３、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３、ＰＤＣ−Ｅ２７２−８６、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７、ＰＤＣ−Ｅ２４２２−４３６、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３、ＰＤＣ−Ｅ２８０−９４、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７、ＰＤＣ−Ｅ２５３５−５４９、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てまたは一部またはそれらの同等物もしくはフラグメントを含む；
ｅ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する、落葉状天疱瘡関連抗原、および／または尋常性天疱瘡関連抗原：ＤＧ１２１６−２２９、ＤＧ３９７−１１１、ＤＧ３２５１−２６５、ＤＧ３４４１−４５５、ＤＧ３３５１−３６５、ＤＧ３４５３−４６７、ＤＧ３５４０−５５４、ＤＧ３２８０−２９４、ＤＧ３３２６−３４０、ＤＧ３３６７−３８１、ＤＧ３１３−２７、ＤＧ３３２３−３３７、ＤＧ３４３８−４５２、ＤＧ１４８−６２、ＤＧ１２０６−２２２、ＤＧ１３６３−３７７、ＤＧ１３−１７、ＤＧ１１９２−２０６、ＤＧ１３２６−３４０、ＤＧ１１−１５、ＤＧ１３５−４９、ＤＧ１３２５−３３９、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｆ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する視神経脊髄炎関連疾患関連抗原：ＡＱＰ４１２９−１４３、ＡＱＰ４２８４−２９８、ＡＱＰ４６３−７６、ＡＱＰ４１２９−１４３、ＡＱＰ４３９−５３、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｇ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するアレルギー喘息関連抗原：ＤＥＲＰ１１６−３０、ＤＥＲＰ１１７１−１８５、ＤＥＲＰ１１１０−１２４、ＤＥＲＰ−２２６−４０、ＤＥＲＰ−２１０７−１２１、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドの全てまたは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰもしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｈ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する炎症性腸感染関連抗原：バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１４６−１６０、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７５−１８９、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１−１５、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３０−４４、バクテロイデスインテグラーゼ抗原７０−８４、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３３７−３５１、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５、バクテロイデスインテグラーゼ抗原４−１８、バクテロイデスインテグラーゼ抗原２５６−２７０、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ３６６−３８０、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１６４−１７８、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１−１５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ５１−６５、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６９−２８３、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ４−１８、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２７１−２８５、ＹＩＤＸ７８−９２、ＹＩＤＸ９３−１０７、ＹＩＤＸ９８−１１２、ＹＩＤＸ２３−３７、ＹＩＤＸ７８−９２、ＹＩＤＸ１９５−２０９、ＹＩＤＸ２２−３６、ＹＩＤＸ８０−９４、ＹＩＤＸ１０１−１１５、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメント、もしくは同等物を含む；
ｉ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する全身性エリテマトーデス関連抗原：Ｈ４７１−９４、Ｈ４７４−８８、Ｈ４７６−９０、Ｈ４７５−８９、Ｈ４７８−９２、Ｈ４８０−９４、Ｈ２Ｂ１０−２４、Ｈ２Ｂ１６−３０、Ｈ１’２２−４２、Ｈ１’２７−４１、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドの全てまたは一部を含む：Ｉ―Ａｄ、ＨＬＡ−ＤＲ、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｊ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するアテローム性動脈硬化関連抗原：ＡｐｏＢ３５０１−３５１６、ＡｐｏＢ１９５２−１９６６、ＡｐｏＢ９７８−９９３、ＡｐｏＢ３４９８−３５１３、ＡｐｏＢ２１０Ａ、ＡｐｏＢ２１０Ｂ、ＡｐｏＢ２１０Ｃ、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、Ｉ−Ａｂの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメント、または同等物含む；
ｋ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する、ＣＯＰＤ−関連抗原、および／または気腫関連抗原：エラスチン８９−１０３、エラスチン６９８−７１２、エラスチン８−２２、エラスチン９４−１０８、エラスチン１３−２７、エラスチン６９５−７０９、エラスチン５６３−５７７、エラスチン５５８−５７２、エラスチン６９８−７１２、エラスチン５６６−５８０、エラスチン６４５−６５９、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｌ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する乾癬関連抗原：Ｃａｐ１８６４−７８、Ｃａｐ１８３４−４８、Ｃａｐ１８４７−６１、Ｃａｐ１８１５１−１６５、Ｃａｐ１８１４９−１６３、Ｃａｐ１８１５２−１６６、Ｃａｐ１８１３１−１４５、Ｃａｐ１８２４−３８、ＡＤＭＴＳＬ５２４５−２５９、ＡＤＭＴＳＬ５２６７−２８１、ＡＤＭＴＳＬ５３７２−３８６、ＡＤＭＴＳＬ５２８９−３０３、ＡＤＭＴＳＬ５３９６−４１０、ＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７、ＡＤＭＴＳＬ５１４２−１５６、ＡＤＭＴＳＬ５２３６−２５０、ＡＤＭＴＳＬ５３０１−３１５、ＡＤＭＴＳＬ５２０３−２１７、ＡＤＭＴＳＬ５４０４−４１８、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメント、もしくは同等物を含む；
ｍ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する自己免疫性肝炎関連抗原：ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２０７、ＣＹＰ２Ｄ６７６−９０、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７、ＣＹＰ２Ｄ６３１３−３３２、ＣＹＰ２Ｄ６３９３−４１２、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３、ＣＹＰ２Ｄ６４５０−４６４、ＣＹＰ２Ｄ６３０１−３１５、ＣＹＰ２Ｄ６４５２−４６６、ＣＹＰ２Ｄ６５９−７３、ＣＹＰ２Ｄ６１３０−１４４、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２１２、ＣＹＰ２Ｄ６３０５−３２４、ＣＹＰ２Ｄ６１３１−１４５、ＣＹＰ２Ｄ６２１６−２３０、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３、ＣＹＰ２Ｄ６２３５−２５２、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７、ＣＹＰ２Ｄ６３８１−３９５、ＣＹＰ２Ｄ６４２９−４４３、ＳＬＡ３３４−３４８、ＳＬＡ１９６−２１０、ＳＬＡ１１５−１２９、ＳＬＡ３７３−３８６、ＳＬＡ１８６−１９７、ＳＬＡ３１７−３３１、ＳＬＡ１７１−１８５、ＳＬＡ４１７−４３１、ＳＬＡ３５９−３７３、ＳＬＡ２１５−２２９、ＳＬＡ１１１−１２５、ＳＬＡ１１０−１２４、ＳＬＡ２９９−３１３、ＳＬＡ３４２−３５６、ＳＬＡ４９−６３、ＳＬＡ１１９−１３３、ＳＬＡ２６０−２７４、ＳＬＡ２６−４０、ＳＬＡ８６−１００、ＳＬＡ３３１−３４５、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｎ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するブドウ膜炎関連抗原：アレスチン１９９−２１３、アレスチン７７−９１、アレスチン２５０−２６４、アレスチン１７２−１８６、アレスチン３５４−３６８、アレスチン２３９−２５３、アレスチン１０２−１１６、アレスチン５９−７３、アレスチン２８０−２９４、アレスチン２９１−３０６、アレスチン１９５−２０９、アレスチン２００−２１４、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｏ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来するシェーグレン症候群関連抗原：ＲＯ６０１２７−１４１、ＲＯ６０５２３−５３７、ＲＯ６０２４３−２５７、ＲＯ６０４８４−４９８、ＲＯ６０３４７−３６１、ＲＯ６０３６９−３８３、ＲＯ６０４２６−４４０、ＲＯ６０２６７−２８１、ＲＯ６０１７８−１９２、ＲＯ６０３５８−３７２、ＲＯ６０２２１−２３５、ＲＯ６０３１８−３３２、ＲＯ６０４０７−４２１、ＲＯ６０４５９−４７３、ＲＯ６０５１−６５、ＲＯ６０３１２−３２６、ＬＡ２４１−２５５、ＬＡ１０１−１１５、ＬＡ１５３−１６７、ＬＡ１７８−１９２、ＬＡ１９−３３、ＬＡ３７−５１、ＬＡ１３３−１４７、ＬＡ５０−６４、ＬＡ３２−４６、ＬＡ１５３−１６７、ＬＡ８３−９７、ＬＡ１３６−１５０、ＬＡ２９７−３１１、ＬＡ５９−７３、ＬＡ１５１−１６５、ＬＡ８６−１００、ＬＡ１５４−１６８、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドの全てまたは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＰ、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物；
ｐ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する強皮症関連抗原：ＴＯＰ１３４６−３６０、ＴＯＰ１４２０−４３４、ＴＯＰ１７５０−７６４、ＴＯＰ１４１９−４３３、ＴＯＰ１５９１−６０５、ＴＯＰ１６９５−７０９、ＴＯＰ１３０５−３１９、ＴＯＰ１３４６−３６０、ＴＯＰ１４１９−４３３、ＴＯＰ１４２５−４３９、ＴＯＰ１６１４−６２８、ＣＥＮＰ−Ｃ２９７−３１１、ＣＥＮＰ−Ｃ８５７−８７１、ＣＥＮＰ−Ｃ８８７−９０１、ＣＥＮＰ−Ｃ２１２−２２６、ＣＥＮＰ−Ｃ６４３−６５７、ＣＥＮＰ−Ｃ８３２−８４６、ＣＥＮＰ−Ｃ１６７−１８１、ＣＥＮＰ−Ｃ２４６−２６０、ＣＥＮＰ−Ｃ８４６−８６０、ＣＥＮＰ−Ｃ１４９−１６３、ＣＥＮＰ−Ｃ８３３−８４７、ＣＥＮＰ−Ｃ８４７−８６１、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｑ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する抗リン脂質抗体症候群関連抗原：ＡＰＯＨ２３５−２４９、ＡＰＯＨ３０６−３２０、ＡＰＯＨ２３７−２５１、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ２８−４２、ＡＰＯＨ１７３−１８７、ＡＰＯＨ２６４−２７８、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ４９−６３、ＡＰＯＨ２６９−２８３、ＡＰＯＨ２９５−３０９、ＡＰＯＨ３２１−３５５、ＡＰＯＨ３２２−３３６、ＡＰＯＨ３２４−３３８、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；
ｒ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する、ＡＮＣＡ関連血管炎関連抗原：ＭＰＯ５０６−５２０、ＭＰＯ３０２−３１６、ＭＰＯ７−２１、ＭＰＯ６８９−７０３、ＭＰＯ２４８−２６２、ＭＰＯ４４４−４５８、ＭＰＯ５１３−５２７、ＭＰＯ９７−１１１、ＭＰＯ６１６−６３０、ＭＰＯ４６２−４７６、ＭＰＯ６１７−６３１、ＭＰＯ７１４−７２８、ＰＲＴＮ３４４−５８、ＰＲＴＮ３２３４−２４８、ＰＲＴＮ３５９−７３、ＰＲＴＮ３１１７−１３１、ＰＲＴＮ３１６４−１７８、ＰＲＴＮ３７１−８５、ＰＲＴＮ３２４１−２５５、ＰＲＴＮ３５９−７３、ＰＲＴＮ３１８３−１９７、ＰＲＴＮ３６２−７６、ＰＲＴＮ３１１８−１３２、ＰＲＴＮ３２３９−２５３、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＨＬＡ−ＤＲの全てもしくは一部、またはそれらのフラグメントもしくは同等物を含む；または、
ｓ）以下の群の１つ以上から選択された抗原に由来する全身硬直症候群関連抗原：ＧＡＤ２１２−２２６、ＧＡＤ５５５−５６９、ＧＡＤ２９７−３１１であり、ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、以下の群のポリペプチドの全てまたは一部を含む：ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、もしくはそれら各々のフラグメント、または同等物。
【０３８６】
特定の態様では、ｐＭＨＣ複合体は次の処置用である：
ａ）１型糖尿病；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＩＧＲＰ１３−２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＩＧＲＰ２３−３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、Ｂ２４−Ｃ３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、またはＰＰＩ７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ；
ｂ）多発性硬化症；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＭＢＰ８６−９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＭＢＰ８９−１０１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ３８−５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ９７−１０９（Ｅ１０７Ｓ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ２０３−２１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ５４−６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ９４−１０８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ２５０−２６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１３−３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ８３−９９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１１１−１２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１４６−１７０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ２２３−２３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＯＧ６−２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ８８−１０２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＰＬＰ１３９−１５４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｃ）セリアック病；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ａＧｌｉａ５７−６８−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ａＧｌｉａ６２−７２−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ａＧｌｉａ２１７−２２９−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２またはａＧｌｉａ２１７−２２９−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０３／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２；
ｄ）原発性胆汁性肝硬変；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＰＤＣ−Ｅ２１２２−１３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２７２−８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２４２２−４３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２８０−９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、もしくはＰＤＣ−Ｅ２５３５−５４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ｍＰＤＣ−Ｅ２１６６−１８１−Ｉ−Ａｇ７、もしくはｍＰＤＣ−Ｅ２８２−９６−Ｉ−Ａｇ７；
ｅ）落葉状天疱瘡、および／または尋常性天疱瘡；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＤＧ１２１６−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１２１６−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０２／ＤＲＡ、ＤＧ３９７−１１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２５１−２６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２５１−２６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＤＧ３４４１−４５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３３５１−３６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３４５３−４６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３５４０−５５４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２８０−２９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３２６−３４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３６７−３８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３１３−２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３２３−３３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３４３８−４５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１４８−６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１２０６−２２２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１３６３−３７７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１３−１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１１９２−２０６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１３２６−３４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１３５−４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、またはＤＧ１３２５−３３９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｆ）視神経脊髄炎関連疾患；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＡＱＰ４１２９−１４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４２８４−２９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４６３−７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４１２９−１４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、またはＡＱＰ４３９−５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ；
ｇ）アレルギー性喘息；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＤＥＲＰ−１１６−３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−１１６−３０―ＨＬＡＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ１１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−１１１０−１２４−ＨＬＡ−ＤＰＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−２２６−４０―ＨＬＡＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ；ＤＥＲＰ−２２６−４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、またはＤＥＲＰ−２１０７−１２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ；
ｈ）炎症性大腸疾患；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１４６−１６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７５−１８９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３０−４４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原７０−８４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原３３７−３５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原４−１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原２５６−２７０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ３６６−３８０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１６４−１７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ５１−６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６９−２８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ４−１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２７１−２８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ９３−１０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ９８−１１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ２３−３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ１９５−２０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ２２−３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ８０−９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＹＩＤＸ１０１−１１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｉ）ＣＯＰＤ、および／または気腫；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：エラスチン８９−１０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン６９８−７１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン８−２２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン９４−１０８−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン１３−２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン６９５−７０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５６３−５７７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５５８−５７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン６９８−７１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５６６−５８０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはエラスチン６４５−６５９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｊ）乾癬；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：Ｃａｐ１８６４−７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８３４−４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８４７−６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１５１−１６５−ＨＬＡ―ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１４９−１６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１５２−１６６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１３１−１４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８２４−３８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２４５−２５９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２６７−２８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３７２−３８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２８９−３０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３９６−４１０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５１４２−１５６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２３６−２５０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３０１−３１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２０３−２１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５４０４−４１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｋ）自己免疫性肝炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３１３−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３９３−４１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５０−４６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０１−３１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５２−４６６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３０−１４４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０５−３２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３１−１４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２１６−２３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３５−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３８１−３９５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４２９−４４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３３４−３４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１９６−２１０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１５−１２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３７３−３８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１８６−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３１７−３３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ４１７−４３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３５９−３７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２１５−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１１−１２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１０−１２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ２９９−３１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ３４２−３５６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ４９−６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１９−１３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６０−２７４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６−４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ８６−１００−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、またはＳＬＡ３３１−３４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｌ）ブドウ膜炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：アレスチン１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン７７−９１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン２５０−２６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン１７２−１８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン３５４−３６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン２３９−２５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン１０２−１１６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１、アレスチン２８０−２９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１、アレスチン２９１−３０６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、アレスチン１９５−２０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、アレスチン１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡまたはアレスチン２００−２１４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｍ）シェーグレン症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＲＯ６０１２７−１４１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０５２３−５３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２４３−２５７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４８４−４９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３４７−３６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３６９−３８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４２６−４４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２６７−２８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０１７８−１９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３５８−３７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３５８−３７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２２１−２３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２２１−２３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１８−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１８−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４０７−４２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４０７−４２１−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＲＯ６０４５９−４７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４５９−４７３−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＲＯ６０３１８−３３２−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＲＯ６０５１−６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１２−３２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＲＯ６０３４７−３６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＬＡ２４１−２５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１０１−１１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５３−１６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１７８−１９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１９−３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ３７−５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１３３−１４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ５０−６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ３２−４６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５３−１６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ８３−９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１３６−１５０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＬＡ５９−７３−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＬＡ５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５１−１６５−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ＬＡ１５１−１６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ５０−６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＬＡ８６−１００−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＬＡ１５４−１６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｎ）強皮症；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＴＯＰ１３４６−３６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２０−４３４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１７５０−７６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４１９−４３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１５９１−６０５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１６９５−７０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１３０５−３１９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１３４６−３６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４１９−４３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２０−４３４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２５−４３９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＴＯＰ１６１４−６２８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８５７−８７１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８８７−９０１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２１２−２２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ６４３−６５７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８３２−８４６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ１６７−１８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２４６−２６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８４６−８６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ１４９−１６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８３３−８４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＣＥＮＰ−Ｃ８４７−８６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｏ）抗リン脂質抗体症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＡＰＯＨ２３５−２４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３０６−３２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２３７−２５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２８−４２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ１７３−１８７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２６４−２７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ４９−６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２６９−２８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３２１−３５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３２２−３３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＡＰＯＨ３２４−３３８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｐ）ＡＮＣＡ関連血管炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＭＰＯ５０６−５２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ３０２−３１６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ７−２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ６８９−７０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ２４８−２６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ４４４−４５８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ５１３−５２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ９７−１１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ６１６−６３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ４６２−４７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＰＯ６１７−６３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＰＯ７１４−７２８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３４４−５８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３２３４−２４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３５９−７３−ＨＬＡ  ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１１７−１３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１６４−１７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３７１−８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３２４１−２５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３６２−７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１１８−１３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＰＲＴＮ３２３９−２５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；または、
ｑ）全身硬直症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＧＡＤ２１２−２２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、またはＧＡＤ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ。
【０３８７】
いくつかの態様では、ｐＭＨＣ複合体は次の処置用である：
ａ）１型糖尿病；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＩＧＲＰ１３−２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６７（５５７Ｉ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＩＧＲＰ２３−３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、またはＰＰＩ７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ；
ｂ）多発性硬化症；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＭＢＰ８６−９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＭＢＰ８９−１０１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ３８−５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ９７−１０９（Ｅ１０７Ｓ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡおよびＭＯＧ２０３−２１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ５４−６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ９４−１０８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ２５０−２６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１３−３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ８３−９９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１１１−１２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＢ１４６−１７０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＯＧ２２３−２３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＯＧ６−２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＬＰ８８−１０２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＰＬＰ１３９−１５４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｃ）セリアック病；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ａＧｌｉａ５７−６８−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、ａＧｌｉａ６２−７２−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０２０１、またはａＧｌｉａ２１７−２２９−ＨＬＡ−ＤＱＡ１＊０５０１／ＨＬＡ−ＤＱＢ１＊０３０２；
ｄ）原発性胆汁性肝硬変；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＰＤＣ−Ｅ２１２２−１３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２２４９−２６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２７２−８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２４２２−４３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２６２９−６４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２８０−９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＤＣ−Ｅ２３５３−３６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、またはＰＤＣ−Ｅ２５３５−５４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｅ）落葉状天疱瘡、および／または尋常性天疱瘡；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＤＧ１２１６−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３９７−１１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２５１−２６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＤＧ３４４１−４５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０２／ＤＲＡ、ＤＧ３３５１−３６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３４５３−４６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３５４０−５５４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ３２８０−２９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３２６−３４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３６７−３８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３１３−２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３３２３−３３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ３４３８−４５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１４８−６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１２０６−２２２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１３６３−３７７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＤＧ１３−１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１１９２−２０６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１３２６−３４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＧ１３５−４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、またはＤＧ１３２５−３３９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｆ）視神経脊髄炎関連疾患；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＡＱＰ４２８４−２９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４６３−７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＡＱＰ４１２９−１４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、またはＡＱＰ４３９−５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ；
ｇ）アレルギー性喘息；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＤＥＲＰ−１１６−３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−１１６−３０―ＨＬＡＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ１１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−１１１０−１２４−ＨＬＡ−ＤＰＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＤＥＲＰ−２２６−４０―ＨＬＡＤＲＢ１＊０１０１／ＤＲＡ；ＤＥＲＰ−２２６−４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊１５０１／ＤＲＡ、またはＤＥＲＰ−２１０７−１２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ；
ｈ）炎症性大腸疾患；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：バクテロイデスインテグラーゼ抗原１−１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原７０−８４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原４−１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、バクテロイデスインテグラーゼ抗原２５６−２７０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ３６６−３８０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ５１−６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ４−１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２６１−２７５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、Ｆｌａ−２／Ｆｌａ−Ｘ２７１−２８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ７８−９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ９８−１１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ２２−３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＹＩＤＸ８０−９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＹＩＤＸ１０１−１１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｉ）気腫；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：エラスチン８９−１０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン６９８−７１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５５８−５７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、エラスチン５６６−５８０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはエラスチン６４５−６５９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｊ）乾癬；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：Ｃａｐ１８６４−７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８３４−４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８４７−６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１５１−１６５−ＨＬＡ―ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１４９−１６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１５２−１６６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８１３１−１４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、Ｃａｐ１８２４−３８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２４５−２５９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２６７−２８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３７２−３８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２８９−３０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３９６−４１０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５１４２−１５６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２３６−２５０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５３０１−３１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５２０３−２１７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＤＭＴＳＬ５４０４−４１８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＡＤＭＴＳＬ５４３３−４４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｋ）自己免疫性肝炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３１３−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３９３−４１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５０−４６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０１−３１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４５２−４６６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３０−１４４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９３−２１２−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３０５−３２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１３１−１４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２１６−２３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３５−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２９３−３０７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６２３８−２５２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６３８１−３９５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＹＰ２Ｄ６４２９−４４３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３３４−３４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１９６−２１０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１５−１２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３７３−３８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１８６−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３１７−３３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１７１−１８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ４１７−４３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ３５９−３７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２１５−２２９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１１−１２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０７０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１０−１２４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ２９９−３１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ３４２−３５６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＳＬＡ４９−６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ１１９−１３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６０−２７４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ２６−４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＳＬＡ８６−１００−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、またはＳＬＡ３３１−３４５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ；
ｌ）ブドウ膜炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：アレスチン１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン７７−９１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン２５０−２６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン１７２−１８６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン３５４−３６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン２３９−２５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン１０２−１１６−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、アレスチン５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１、アレスチン２８０−２９４−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１、アレスチン２９１−３０６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、アレスチン１９５−２０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、アレスチン１９９−２１３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはアレスチン２００−２１４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｍ）シェーグレン症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＲＯ６０１２７−１４１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０５２３−５３７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２４３−２５７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４８４−４９８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３４７−３６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３６９−３８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０４２６−４４０−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２６７−２８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０１７８−１９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３５８−３７２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０２２１−２３５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１８−３３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＲＯ６０５１−６５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＲＯ６０３１２−３２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＲＯ６０３４７−３６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＬＡ２４１−２５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１０１−１１５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５３−１６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＬＡ１７８−１９２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１９−３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ３７−５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１３３−１４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ５０−６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ３２−４６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１５３−１６７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ８３−９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ１３６−１５０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＬＡ５０−６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＬＡ８６−１００−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＬＡ１５４−１６８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｎ）強皮症；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＴＯＰ１３４６−３６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２０−４３４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１７５０−７６４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４１９−４３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１５９１−６０５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１６９５−７０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１３０５−３１９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１３４６−３６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４１９−４３３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２０−４３４−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＴＯＰ１４２５−４３９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＴＯＰ１６１４−６２８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８５７−８７１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１、ＣＥＮＰ−Ｃ８８７−９０１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１、ＣＥＮＰ−Ｃ２１２−２２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ６４３−６５７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８３２−８４６−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ１６７−１８１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ２４６−２６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８４６−８６０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ１４９−１６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＣＥＮＰ−Ｃ８３３−８４７−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＣＥＮＰ−Ｃ８４７−８６１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｏ）抗リン脂質抗体症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＡＰＯＨ２３５−２４９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３０６−３２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２３７−２５１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２８−４２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ１７３−１８７−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２６４−２７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ４９−６３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２６９−２８３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ２９５−３０９−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３２１−３５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＡＰＯＨ３２２−３３６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＡＰＯＨ３２４−３３８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；
ｐ）ＡＮＣＡ関連血管炎；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＭＰＯ５０６−５２０−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ３０２−３１６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ７−２１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ６８９−７０３−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ２４８−２６２−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ４４４−４５８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ５１３−５２７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ９７−１１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ６１６−６３０−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＭＰＯ４６２−４７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＰＯ６１７−６３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＭＰＯ７１４−７２８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３４４−５８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３２３４−２４８−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３５９−７３−ＨＬＡ  ＤＲＢ３＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３５９−７３−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１１７−１３１−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１６４−１７８−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３７１−８５−ＨＬＡ−ＤＲＢ４＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３２４１−２５５−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１８３−１９７−ＨＬＡ−ＤＲＢ５＊０１０１／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３６２−７６−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、ＰＲＴＮ３１１８−１３２−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ、またはＰＲＴＮ３２３９−２５３−ＨＬＡ−ＤＲＢ３＊０２０２／ＤＲＡ；または、
ｑ）全身硬直症候群；ｐＭＨＣ複合体は以下の群から選択される：ＧＡＤ２１２−２２６−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、ＧＡＤ５５５−５６９−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０８０１／ＤＲＡ、またはＧＡＤ２９７−３１１−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ。
【０３８８】
特定の態様において、本明細書に記載される複合体または組成物の有効量を投与する工程を含む方法を必要とする被験体の１型糖尿病を治療する方法が本明細書で提供され、該複合体と組成物は、複数のｐＭＨＣ複合体に結合された１つ以上のナノ粒子コアを含んでもよく、該ｐＭＨＣ複合体の抗原は、糖尿病関連抗原であり、該ｐＭＨＣ複合体のＭＨＣタンパク質は、ＭＨＣクラスＩＩタンパク質を含み、該ナノ粒子コアは、約１ｎｍから約１００ｎｍまでの直径を有し、該ナノ粒子コア当たりのｐＭＨＣ密度は、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子コアは約１ｎｍから約７５ｎｍまで；約１ｎｍから約５０ｎｍまで；約１ｎｍから約２５ｎｍまで；約１ｎｍから約２５ｎｍまで；約５ｎｍから約１００ｎｍまで；約５ｎｍから約５０ｎｍまで；もしくは、約５ｎｍから約２５ｎｍまでの直径；または、約１５ｎｍから約２５ｎｍ、もしくは約２０ｎｍまでの直径を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子コアは、約２５ｎｍから約６０ｎｍまで、もしくは約２５ｎｍから約５０ｎｍまで、もしくは約２０ｎｍから約４０ｎｍまで、もしくは約１５ｎｍから約５０ｎｍまで、もしくは約１５ｎｍから約４０ｎｍまで、もしくは約１５ｎｍから約３５ｎｍまで、もしくは約１５ｎｍから約３０ｎｍまで、もしくは約１５ｎｍから約２５ｎｍまでの直径を有し、また、代替的に、約１５ｎｍ、もしくは約２０ｎｍ、もしくは約２５ｎｍ、もしくは約３０ｎｍ、もしくは約３５ｎｍ、もしくは約４０ｎｍの直径を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子コアは、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１１．０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１０ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約９ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約８ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約７ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約３ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約２ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２まで、もしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までのｐＭＨＣ密度を有する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子コアは、約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約６ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までもしくは約０．４ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２から約１．５ｐＭＨＣ／１００ｎｍ２までのｐＭＨＣ密度を有する。いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体は、ＩＧＲＰまたはＰＰＩの１つ以上に由来する抗原を含む。いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体は、以下の群の１つ以上から選択された抗原を含む：ＩＧＲＰ１３−２５、ＰＰＩ７６−９０、またはＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）。いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体は、ＨＬＡ−ＤＲを含む。いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体は、ＨＬＡ−ＤＲ／ＤＲＡを含む。いくつかの実施形態では、ｐＭＨＣ複合体は、ＩＧＲＰ１３−２５−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０３０１／ＤＲＡ、ＰＰＩ７６−９０−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡ、またはＰＰＩ７６−９０（Ｋ８８Ｓ）−ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１／ＤＲＡの１つ以上を含むか、代替的にそれらの１つ以上からなるか、さらにまたそれらの１つ以上から本質的になる。
【０３８９】
治療を決定しモニタリングする方法は、当該分野において公知であり、本明細書で簡単に説明される。インビトロで実施されるときは、投与は、任意の適切な方法、例えば、細胞または組織培養培地へ投与することによって組成物を組織または細胞と接触させ、このことは、治療が個人に適切かどうかを判断するため、または代わりとして、もしくは開示された組成物と組み合わせて使用される代替治療を探すための検査として有用である。インビボで投与されるときは、投与は、全身または局所投与によって実施される。インビボにおいて、この方法は、代わりとして、または開示された組成物と組み合わせて使用される代替治療を、ヒトへの投与前に探すために、ヒト以外の動物において実行することができる。人間またはヒト以外の哺乳類では、それらは疾患または障害を治療するのに有用である。
【０３９０】
上記の方法は、本明細書に上記されたようなナノ粒子に効果的に結合された、有効量の抗原／ＭＨＣ複合体の投与を必要とし、それは共刺激分子および／または同様なナノ粒子に結合されたサイトカインを随意にさらに含むか、代替的にそれらから本質的になるか、さらにまたそれらから成ってもよい。疾患標的および関連抗原は、本明細書に上記される。
【０３９１】
インビトロ、およびインビボでの投与の様式に関する詳細は、本明細書に上記される。
【０３９２】
この開示は、治療のための薬物の調製、および／または本明細書に記載されるような疾患と障害の防止のためのＮＰ複合体の使用も提供する。
【０３９３】
Ｔ細胞のモニタリング治療および検出
本開示のいくつかの態様は、被験体が、本明細書に開示されるようなｐＭＨＣ−ＮＰまたは組成物を受け取る場合に、標識抗原−ＭＨＣ複合体を投与する工程を含む、免疫細胞、好ましくは、Ｔ細胞の集団を検出する、および／またはモニタリングする方法に関する。
【０３９４】
特定の態様において、本明細書に開示された複合体または組成物を受けた被験体の抗原の特異的様式における、ＴＲ１細胞、および／またはエフェクターＴ細胞の集団を検出する方法が、本明細書で提供される。方法は、多量体複合体を形成するためにＴＲ１細胞を含む疑いがあるサンプルを、有効量の標識されたｐＭＨＣ複合体に接触させる工程と、任意の多量体複合体を検出し、それによってＴＲ１細胞の集団を検出する工程とを含むか、代替的にそれらの工程からなるか、またさらにそれらの工程から本質的になる。いくつかの実施形態では、方法は、標識された多量体複合体を使用して任意のＴ細胞集団を染色する工程をさらに含むか、代替的にさらにその工程からなるか、またさらにその工程から本質的になる。いくつかの実施形態では、ＴＲ１細胞の集団を検出する工程は、任意の多量体複合体を検出するためにフローサイトメトリーを含む。いくつかの実施形態では、方法は、被験体に複合体または組成物を投与する工程をさらに含むか、または代替的にその工程からなるか、またさらにその工程から本質的になる。
【０３９５】
特定の態様において、本明細書に開示された複合体または組成物を受けた被験体内の抗原の特異的様式における、ＴＲ１細胞、および／またはエフェクターＴ細胞の集団を検出するための方法が本明細書で提供され、その方法は、次のアッセイのいずれか１つを含むか、代替的にアッセイのいずれか１つからなるか、またさらにアッセイのいずれか１つから本質的になる：サイトカインＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、多量体誘導エピトープ分析、または多量体プルダウンアッセイ。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に開示された複合体または組成物の投与する工程をさらに含むか、代替的にさらにその工程からなるか、またさらにその工程から本質的になる。
【０３９６】
他の態様において、被験体の抗原特異性のＴＲ１、および／またはエフェクターＴ細胞の集団の増殖をモニタリングする方法が、本明細書で提供される。方法は、次のものを含むか、代替的に次のものからなるか、またさらに次のものから本質的になる：ａ）被験体に、有効量の本明細書に記載の複合体または組成物を投与する工程であって、該ｐＭＨＣ複合体の疾患関連抗原が抗原特異性のＴＲ１および／または、エフェクターＴ細胞を増殖させるために選択される、工程；ｂ）集団を含む疑いのある被験体から適当なサンプルを分離すること；ｃ）多量体複合体を形成するために、サンプルを、標識された有効量のｐＭＨＣと接触させ、任意の多量体複合体を検出する工程；および、ｄ）抗原特異性のＴＲ１および／またはエフェクターＴ細胞の数を定量化する工程。いくつかの実施形態では、方法は、任意の多量体複合体を染色する工程をさらに含むか、代替的にさらにその工程からなるか、またさらにその工程から本質的になる。いくつかの実施形態では、抗原特異性のＴＲ１および／またはエフェクターＴ細胞の数を定量化する工程は、フローサイトメトリー、および／またはＥＬＩＳＡを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書に開示された複合体または組成物を投与する工程をさらに含むか、代替的にさらにその工程からなるか、またさらにその工程から本質的になる。
【０３９７】
実施することができる多くのタイプのイムノアッセイが存在する。本開示により網羅されるイムノアッセイは、限定されないが、米国特許４，３６７，１１０（ダブルモノクローナル抗体サンドイッチアッセイ）および米国特許４，４５２，９０１（ウエスタンブロット）において記載されるイムノアッセイを含む。他のアッセイは、インビトロおよびインビボの両方において、標識されたリガンドおよび免疫細胞化学の免疫沈降を含む。
【０３９８】
循環する抗原特異性の免疫細胞の数を定量化する１つの方法は、四量体アッセイ（ｔｅｔｒａｍｅｒ  ａｓｓａｙ）である。このアッセイでは、特定のエピトープは、蛍光標識されたＭＨＣ分子の合成の多量体形体に結合している。ＭＨＣ分子に結合する短いペプチドの形状の抗原を、免疫細胞が認識するため、適切なＴ細胞受容体を有する細胞は、標識された四量体に結合し、フローサイトメトリーによって定量化され得る。この方法はＥＬＩＳＰＯＴアッセイよりも時間がかからないが、多量体アッセイは、単に結合を測定するのみであり、機能は測定しない。特定の抗原に結合する全ての細胞が、必ず活性化するとは限らない。しかしながら、ＥＬＩＳＰＯＴと、多量体と、細胞毒性試験との間の相関が示されてきた。
【０３９９】
イムノアッセイは、一般的に結合アッセイである。ルミネックス（登録商標）技術などの、様々なタイプの酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫定量法（ＲＩＡ）またはビードベースアッセイを含む、特定のイムノアッセイは、当技術分野において公知である。また、組織切片を使用する免疫組織化学的検出も、特に有用である。
【０４００】
ＥＬＩＳＡの１つの例では、ポリスチレン微量定量プレート中のウェル、ディップスティック、またはカラムサポートなどの選択された表面上で、抗体または抗原が固定される。その後、臨床サンプルなどの望ましい抗原または抗体を含む疑いのある試験組成は、ウェルに加えられる。結合させて、非特異的に結合した免疫複合体を取り除くために洗浄した後に、結合された抗原または抗体が検出され得る。検出は、望ましい抗原または抗体に特異的な、検出可能な標識と結合される別の抗体を追加することにより、一般的に達成される。このタイプのＥＬＩＳＡは、「サンドイッチＥＬＩＳＡ」として公知である。検出は、望ましい抗原に特異的な第２の抗体を追加し、続いて検出可能な標識に結合されている第３の抗体を備える、第２の抗体のための結合親和性を有する第３の抗体を追加することにより、達成されてもよい。ＥＬＩＳＡ技術の変形例は、当業者に公知である。
【０４０１】
競合ＥＬＩＳＡも可能であり、競合ＥＬＩＳＡにおいては、試験サンプルは、既知量の標識された抗原または抗体との結合を争う。未知サンプル中の反応種の量は、被覆されたウェルでインキュベーションする前、またはその間に、公知の標識された種をサンプルと混合することにより測定される。サンプル中の反応種の存在は、ウェルに結合するために利用可能な標識された種の量を減少させるように作用し、最終のシグナルを減少させる。
【０４０２】
使用された方式に関わらず、ＥＬＩＳＡは、被覆する工程、インキュベートもしくは結合する工程、非特異的に結合された種を除去するために洗浄する工程、結合された免疫複合体を検出する工程などの特定の特徴を共通に有する。
【０４０３】
抗原または抗体も、プレート、ビーズ、ディップスティック、膜またはカラムマトリックスの形状などの固体支持体に結合されてもよく、分析されるサンプルは、固定された抗原または抗体に適用される。抗原または抗体のいずれかを用いるプレートの被覆において、当業者は、一般的には、一晩または所定期間の間、抗原または抗体の溶液を用いてプレートのウェルをインキュベートする。その後、不完全に吸着された材料を除去するために、プレートのウェルを洗浄する。その後、ウェルの残存する利用可能な表面を、試験抗血清に関して、抗原性的に中性な非特異タンパクで「被覆する」。これらは、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼイン、および粉乳の溶液を含む。被覆は、固定する表面において非特異性の吸着部位を遮断することを可能にし、これにより、抗血清を表面上へと非特異性に結合することにより引き起こされたバックグラウンドを縮小させる。
【０４０４】
ＥＬＩＳＡにおいては、直接的な処置ではなく、むしろ第２か第３の検出手段を使用するほうがより慣習的である。したがって、ウェルに抗原または抗体を結合し、バックグラウンドを縮小するために非反応性材料で被覆し、未結合の材料を除去するために洗浄した後に、免疫複合体（抗原／抗体）の形成を可能にするのに有効な条件下で試験される、臨床または生体サンプルに、固定する表面を接触させる。その後、免疫複合体の検出は標識された第２の結合リガンドもしくは抗体、または標識された第３の抗体もしくは第３の結合リガンドと併せて第２の結合リガンドもしくは抗体を必要とする。
【０４０５】
加えて、フローサイトメトリーは、細胞表面マーカーに従って特定の細胞亜型を検出し、定量化するために使用され得る。フローサイトメトリーによる検出および定量の一般的な手段には、各免疫細胞亜型に特異的な細胞表面マーカーに結合する、蛍光標識されたビーズの使用、例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞を選択するための、ＣＤ４に特異的なビーズなどの使用が挙げられる。
【０４０６】
キットまた、診断用、予後用、または治療用の、本明細書に記載されるようなナノ粒子複合体、または本明細書に記載されるような組成物を含むキットが、本明細書で提供される。追加の試薬および／または指示は、必要に応じてさらに提供される。
【実施例】
【０４０７】
以下の例は、本開示の様々な実施形態を例証する目的で与えられ、いかなる様式においても本開示を制限することを意図していない。本明細書に固有のこれらの目的、目標および利益と同様に、目的を遂行し、言及された目標と利益を得ることに本開示がよく適していることを、当業者は容易に認識するだろう。本実施例は、本明細書に記載される方法と共に、現在、実施形態の代表であり、模範的であるが、開示の範囲において制限することは意図されない。本明細書における変更、および特許請求の範囲により定義されるような開示の精神内に含まれる他の用途を、当業者は相当するだろう。
【０４０８】
実施例１、自己免疫および免疫のための、ポリマーナノ粒子コアおよびデンドリマーナノ粒子コア
アレルギーを含む自己免疫疾患および他の慢性の炎症現象の抗原の桁外れの複雑性は、全身性の免疫を損なうことなく、自己反応性またはアレルゲン反応性の免疫系を取り除くことができるという方法の構想に対しての障害であり；現行の全身性の免疫抑制の手法は、感染症および癌に対する免疫を損なう。
【０４０９】
したがって、１つの態様では、本開示は、自己免疫またはアレルギー性疾患関連ペプチドの主要組織適合複合体（ｐＭＨＣ）クラスＩＩの分子で被覆されたナノ粒子（ＮＰ）の全身性送達が、異なる疾患モデルおよび遺伝的背景において、インビボで同族の１型制御性Ｔ（ＴＲ１）ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を引き起こすことを確立し、自然発症の１型糖尿病、実験上の自己免疫性脳脊髄炎、およびチリダニによって引き起こされた喘息を含む、様々な自己免疫またはアレルギー現象の消散という結果をもたらす。これら、ナノメディシンは、疾患を抑制するＴＲ１細胞へ疾患に刺激された自己反応性のＴ細胞前駆体が分化することを促進し、その後、自己抗原またはアレルゲンを負荷した抗原提示細胞（ＡＰＣ）を標的とする一方、何も負荷されていないＡＰＣを他のところに残しておくことにより、影響を受けた組織中で、自己反応性のおよびアレルゲンに特異的なＴ細胞の反応を抑制し続ける。疾患の抑制は、ウイルス感染を取り除く、または従来のワクチンに対する抗体反応を始める宿主の能力を害さず；これらの同族のＴＲ１−ＡＰＣ相互作用に応じて、ＩＬ−１０およびトランスフォーミング増殖因子βの局所分泌によって媒介され；炎症促進性のサイトカインを分泌し、他のＴ細胞を活性化する、局所の（しかし遠位ではない）ＡＰＣの能力の広範囲な阻害を伴う。さらに、増殖したＴＲ１細胞が、インビボで、ＩＬ−１０産生制御性Ｂ細胞への同族のＢリンパ球の分化を促進し、この分化が、この治療のプラットフォームの顕著な治療活性に寄与することが分かる。重要なことには、その実施例は、ヒト１型糖尿病関連ナノメディシンが、被験者の末梢血単核球を移植されたＮＳＧマウス内の、ヒトＴＲ１細胞を増殖させ、この手法の技術移転の可能性を示すことができるということを実証する。したがって、ｐＭＨＣクラスＩＩに基づくナノメディシンは、自己免疫性炎症およびアレルギー性炎症のための長く探求されてきた抗原特異性の治療を表すこともある。類似の結果は、適切なＴ細胞集団が増殖するためのｐＭＨＣクラスＩに基づいたナノメディシンを用いて達成することができる。
【０４１０】
これらのナノメディシンの治療特性が主にＭＨＣ密度（分子間の距離）の機能であることが測定された。実験データの数学的モデルは、与えられたｐＭＨＣ原子価に関して、小さいが高密度に被覆されたＮＰが、優れた生物学的活性および治療活性を持つことを示す。
【０４１１】
１つの態様では、およそ〜８−１２ｎｍのＮＰコア径に対して、優れた結果が示される。ペグ化酸化鉄ＮＰ（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ  ｉｒｏｎ  ｏｘｉｄｅ  ＮＰ）のＭＨＣ結合能は６８ｎｍの流体力学的径ＮＰ上の〜５５ｐＭＨＣに位置する。
【０４１２】
第三世代のポリ‐Ｌ‐リジンベースのデンドリマー（ＤＧＬ；７ｎｍ）を使用して、ＭＨＣベースのナノメディシンを構築することによって、この制限が克服される。これらの化合物上のｐＭＨＣ−受容体ＰＥＧの規則構造は、リガンド結合能（故に分子密度）を数倍増加させる（１９ｎｍ流体力学的直径のｐＭＨＣ−ＤＧＬＮ上の５２ｐＭＨＣ  対  ６８ｎｍ直径のｐＭＨＣ−ＩＯＮＰ上の５５ｐＭＨＣ、ｐＭＨＣ密度の数倍の増加を結果としてもたらす、生物学的活性のための重要なパラメータ）。
【０４１３】
デンドリマーは、コアから成長する枝を含む樹状構造を有する高度に分枝した高分子である。それらは、多数の反応性末端基を備えた、３次元で、単分散して、高度に分枝した高分子のナノスコピック構造でよく知られる。これらの特徴によって、デンドリマーは、他の多くの生物医学的な応用に加えて、薬物、ペプチドおよび遺伝子を送達するための好まれる手段となった。
【０４１４】
広く研究されたデンドリマーは、主としてポリ（アミドアミン）（ＰＡＭＡＭ）、およびポリ‐Ｌ‐リジン（ＰＬＬ）ベースのデンドリマーなどの、分枝した表面上のベア（ｂｅａｒ）第一級アミン基である。これらのデンドリマーは、帯電した端子のＮＨ３＋基の存在により、生理的ｐＨの水に可溶である。しかしながら、カチオンのＰＡＭＡＭデンドリマーは、インビトロおよびインビボでの広い応用を制限する、生体非適合性の、非分解性の、および陽性関連する細胞毒性を示す。
【０４１５】
カチオンのＰＬＬは、それらの生物分解性の特性により、新規の候補として見込まれている。従来の研究では、遊離リジンおよびより大きな種（非デンドリマー）が、Ｌ−リジンのキャップされたデンドリマーの投与後１時間でプラズマにおいて発生すると報告され、そのことは、インビボでＰＬＬの迅速な分解を示した（Ｂａｉｌｅｙ−Ｂｕｃｋｔｒｏｕｔ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２０１３）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３９：９４９−９６２）。しかしながら、迅速な分解は、有効な治療レベルを維持するための利益にはならない。幸いに、完全にペグ化されたＰＬＬデンドリマーがプラズマ安定性と循環時間を増加させるより素晴らしい能力を持っている一方で、表面上のプラス荷電を完全にマスキングしたことが報告されていた。ＰＬＬベースのデンドリマーは、薬物送達システムの構築中に既に開発されていた。カミンスカと共同研究者は、メトトレキサート（ＭＴＸ）を一連のペグ化されたＰＬＬデンドリマーに共役させ、それらの可能性を、疎水性薬物の送達および腫瘍標的のための長く循環するベクターとして実証した。他のものは、カンプトセシン（ＣＰＴ）をペグ化されたＰＬＬデンドリマーに共有結合で付与し、遊離したＣＰＴと比較して、担癌マウスにおける非常に長期間の存続を実証した。しかしながら、使用されたＰＬＬベースのデンドリマーの大部分は、研究者自身によって合成された。これらのＰＬＬベースのデンドリマーの構造は、正確に同じではなく、そのことは、これらのデンドリマーの普及を著しく制限する。
【０４１６】
ｐＬＬベースのデンドリマーの一種であるデンドリグラフトポリ‐Ｌ‐リジン（ＤＧＬ）は、現在市販されている。それらは１００％のＬ−リジンから成り、生物分解性で、単分散で、十分に規定されており、ＰＬＬベースのデンドリマーの主な特性を所有している。現在の研究では、薬物または遺伝子送達用のＤＧＬの有用性に焦点を当てている。出願人の知っている限りでは、ＤＧＬは、血液循環内のＴ細胞へｐＭＨＣを提供する分野において使用されていない。本研究では、３世代（Ｇ３）のＤＧＬ（１２３つのアミノ基、７ｎｍ）は、ｐＭＨＣを提供し、免疫学的活性を評価するために、スキャホールドとして使用された。
【０４１７】
ｐＭＨＣ−ＰＥＧ−ＤＧＬの調製、精製および特徴づけ
本研究では、１２３つのアミノ基を有するＤＧＬのＧ３は、ベクター材料として選択される。その表面は、第一級アミノ基と活性化されたＮＨＳエステルの間の特異反応により、ヘテロ二機能性架橋剤、すなわちＮＨＳ−ＰＥＧ４−Ａｚｉｄｏ（ＭＷ  ３８８ｇ／ｍｏｌ）で被覆される。ヘテロ二機能性ＰＥＧ、マレイミド−ＰＥＧ−アルキン（Ｍａｌ−ＰＥＧ−アルキン（ＭＷ  ２，０００））は、チオールーマミレイド反応を介して、ｐＭＨＣ分子と共役することができる。ｐＭＨＣ−ＰＥＧ接合体の端部上の遊離アルキンは、クリックケミストリーにより、アジド被覆されたＤＧＬと反応することができた。結果として生じるＮＰは、非共役のｐＭＨＣを除去するために、ゲル濾過によって精製された。被覆前後のＤＧＬの著しい荷電変化は、ｚ電位およびアガロースゲル電気泳動法によりモニタリングすることができる。結果として生じるＮＰは、ＤＬＳ、ｚ電位、ＳＤＳーｐａｇｅおよびＴＥＭにより、特徴づけられる。
【０４１８】
デンドリグラフトポリ‐Ｌ‐リジン３世代（ＤＧＬ  Ｇ３）
別の研究では、デンドリグラフトポリ‐Ｌ‐リジン３世代（ＤＧＬ  Ｇ３）を、フランスのＣＯＬＣＯＭから購入した。ＤＧＬ  Ｇ３は、コアに結合された９つの等価なデンドロンにより構成された構造を含む合成高分子である。コアは平均８つの単量体を含む直鎖のポリ‐Ｌ‐リジンである。各デンドロンはメリフィールド樹脂から合成された従来のタム型（Ｔａｍ−ｔｙｐｅ）デンドロンのように見える。ＤＧＬ  Ｇ３は、機能化および共役のための２２ＫＤａの分子量および１２３つの末端の第一級アミノ基（−ＮＨ２）を有する非免疫原の担体である（図３）。
【０４１９】
デンドリグラフトポリ‐Ｌ‐リジンアジド（−Ｎ３）（「ＤＧＬＮ」）の合成
１）ｐＭＨＣの共役を可能にする、および２）官能基を持たないＤＧＬの正の表面電荷を中和するために、まず、ＤＧＬを、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド−ＰＥＧ４−アジド（ＮＨＳ−ＰＥＧ４−Ａｚｉｄｏ、ＭＷ  ３８８．３７、カナダのＣｏｎｊｕ−Ｐｒｏｂｅから購入）で機能化した。
【０４２０】
ＤＧＬ表面機能化は、ヘテロ二官能性架橋剤のＮＨＳ−ＰＥＧ４−Ａｚｉｄｏを使用することにより達成された。活性化されたＮＨＳエステルは、穏やかな水性環境中におけるＤＧＬ上の第一級アミノ基と容易に反応する。約ｐＨ８．０で、約１ｍｇのＤＧＬ−ＮＨ２をＰＢＳ内で溶解した。約４．３ｍｇのＮＨＳ−ＰＥＧ４−Ｎ３（−ＮＨ２：ＰＥＧ４＝１：２、ｍｏｌ：ｍｏｌ）を、その溶液へと加え、約２時間、室温で反応させた。反応の後、反応しないＮＨＳ−ＰＥＧ４−Ｎ３を除去するために、ＤＧＬ−Ｎ３を、約ｐＨ７．４のＰＢＳを用いて、３回、限外濾過（ＭＷ遮断３０００）により洗浄した（図４）。
【０４２１】
ＤＧＬＮへのｐＭＨＣ共役（図５）
ＤＧＬＮの表面にｐＭＨＣ単量体を共役させるために、まず、ｃ末端のＣｙｓ（―ＳＨ）をコード化するよう設計された一本鎖のＮＲＰ−Ｖ７／Ｋｄの構成を、ＣＨＯセル（Ｖ７ＣＨＯ−Ｃｙｓと呼ぶ）の中でペグ化し、生成した。ｐＨ７．４のＰＢＳ中のＶ７ＣＨＯ−Ｃｙｓ（３．５８ｍｇ／ｍＬ）の３．５ｍＬ溶液を、２４μＬの５００ｍＭ  ＥＤＴＡ、３７５ｕＬの１Ｍ  ＮａＣｌ、５００μＬの２００ｍＭｐＢバッファー、および１．６２５ｍＬのＥＴＦ水と簡単に混合させた。その後、４ｍｇのＭａｌｉｍｉｄｅ−ＰＥＧ２ｋ−Ａｌｋｙｎｅは混合物（最終反応量は６．０ｍＬであった）に加えられ、Ｒ．Ｔ．で夜通し反応させた。その後、反応溶液を、４８時間、４℃で、ｐＨ７．４のＰＢＳに対して透析した。
【０４２２】
Ｖ７ＣＨＯ−ＰＥＧ２ｋ−Ａｌｋｙｎｅ溶液を、次に、窒素雰囲気中において、ｐＨ７．４のＰＢＳ中の３．５ｍＬの最終量に濃縮し、そして、Ｒ．Ｔ．で、２４時間反応できる６０μＬのＤＧＬＮ（ＰＢＳ中に５ｍｇ／ｍＬ）、１５０μＬのアスコルビン酸（ＰＢＳ中に５０ｍＭ）、および１７５μＬのＣｕ−ＴＢＴＡを加えた。反応後、ナノ粒子はｐＨ７．４のＰＢＳに対して、限外濾過（分画分子量１００ＫＤａ）を介し、６回精製された。
【０４２３】
共役の生化学的解析および生物物理学的解析
共役はネイティブで、変性する（ＳＤＳ）ＰＡＧＥによって分析された。図６は、遊離した（共役ではない）Ｖ７ＣＨＯ単量体が存在しない条件で、ｐＭＨＣ共役のＤＬＧＮを検出する、ネイティブＰＡＧＥの条件下（左の２枚のパネル）で、明白なクマシーブルー染色塗抹の存在を示す。変性／還元条件下のこれらの化合物の電気泳動によって、ＮＰからのＶ７ＣＨＯが放出することを明らかにし、これによりＤＬＧＮへのｐＭＨＣ共役が成功したことを確認した。
【０４２４】
次に、ｐＭＨＣ−ＤＧＬＮ化合物の生物物理的な特性を、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）（図７）を使用して確認した。簡単に、ＮＰ溶液は雲母上で層になり、ＡＦＭの下で観察された。Ｖ７ＣＨＯ−ＤＧＬＮは、平均直径１９．９５±０．２５ｎｍの球状の構造を示した（ＡＦＭ測定）。ＮＰは、単分散でよく分散された。水溶液中の多分散性指数（ＰＩ）および流体力学的径を、ＤＬＳによって試験した。ＡＦＭサンプル調製に使用された濃度は、４μｇ  ＤＧＬＮ／ｍＬ（４．３８×１０１３ＮＰ／ｍＬに等しい）とした。分析を、１ｕｍ×１ｕｍのスキャニング領域上で、５μＬの本溶液（〜２．１９×１０１１ＮＰ）を使用して行った。
【０４２５】
ブラッドフォード分析は、上記の化合物のｐＭＨＣ内容物が、各ＮＰにおける５２ｐＭＨＣの単量体に相当することを示した。
【０４２６】
最後に、この化合物が同族のＴ細胞の作動活性を持っていたがどうかを確認するために、８．３−ＴＣＲ遺伝子組み換えのＮＯＤマウスから精製されたＮＲＰ−Ｖ７／Ｋｄに特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞によって、ＩＦＮγの分泌のきっかけとなるその能力が測定された。簡単に、８．３のＣＤ８＋Ｔ細胞を、遊離したＶ７ＣＨＯタンパク質、ペグ化されたＶ７ＣＨＯ、Ｖ７ＣＨＯ−ＤＧＬＮ、またはＤＧＬＮが存在する条件で、４８時間培養した。続いて、ＩＦＮ−γ内容物を、ＥＬＩＳＡによって上清中で測定した。図８Ａ−８Ｂ、次のことを示す、Ｖ７ＣＨＯ−ＤＧＬＮ、および非常により少ない範囲までペグ化されたＶ７ＣＨＯが、これらのＴ細胞上に、これらの化合物の機能特性を示す、非常に高い濃度依存性の作動活性を持っていた。
【０４２７】
ｐＭＨＣ−ＰＥＧ−ＤＳＰＥミセルの調製、精製および特徴づけ。
両親媒性のブロックコポリマーは、高分子ミセルであるナノスケール化されたコアシェル構造へと構築され、そのことは難水溶性の薬物を送達するためのものとして、非常に大きな関心を持たれていた。ポリ（エチレングリコール）ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＤＳＰＥ）ブロックコポリマーは安全で、生体適合性で、臨床応用のための食品医薬品局によって承認されていた。ＤＳＰＥ−ＰＥＧは、リポソーム、重合体ナノ粒子、ポリマーハイブリッドナノ粒子、および固形脂質ナノ粒子の調製においてとりわけ広く使用されてきた。両親媒性のコポリマーは、疎水性コア（ＤＳＰＥ）および親水性シェル（ＰＥＧ）によって構成されたナノ構造体である。コアシェル構造は、ＤＳＰＥのコア内で集まるために難水溶性の薬物をカプセルに入れて運ぶことができ、そしてＰＥＧシェルは、インビボでのクリアランスおよび血漿たんぱくの吸着を減少させる。したがって、ナノ構造体を構成するためのＤＳＰＥ−ＰＥＧを利用することで、体の循環を延長することができた。最も重要なことに、ＤＳＰＥ−ＰＥＧの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）は、非常に低い（１０−５Ｍ）。この特性は、疎水性の薬物のより大きい可溶化、および静脈内投与に続く大量の血液を用いた稀釈に対するより高い熱力学的安定性などの、処方されたミセルのいくつかの良い機能を結果としてもたらす。
【０４２８】
高分子ミセルの表面上のｐＭＨＣを修飾するために、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ｍａｌｅｉｍｉｄｅ（ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−Ｍａｌ）をコポリマーとして選んだ。ＤＳＰＥ−ＰＥＧの高分子ミセルを、Ｖａｋｉｌ、Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｍｏｌｐｈａｒｍ  ５：９８−１０４、およびＭｕｓａｃｃｈｉｏ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｍｏｌｐｈａｒｍ  ６：４６８−４７９において報告されるような、溶剤蒸発の方法によって調製した。手短に言えば、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−Ｍａｌを、丸底フラスコにおいてメタノールで溶解した。コポリマーの薄膜を生成するために、有機溶剤混合物を、高真空の下で蒸発させた。微量の残存する溶媒を取り除くために、この膜を、真空下で、さらに一晩乾燥した。その後、乾燥した重合体膜を、表面上でマレイミド基を有するミセルへと自己構築させるために、ｐＨ７．４のＰＢＳ  内に溶解した。ｐＭＨＣを、チオールマレイミドの特異反応を介して、ミセル表面上へと共役することができた。結果として生じるＮＰを、共役していないｐＭＨＣを除去するためにゲル濾過によって精製した。その後、結果として生じるＮＰを、ＤＬＳ、ｚ電位、ＳＤＳページおよびＴＥＭによって特徴づけることができる。
【０４２９】
実施例２
疾患特異的なＴＲ１細胞の増殖
出願人は、被覆されていないナノ粒子、または糖尿病誘発性のＢＤＣ２．５に特異的なＴ細胞レセプター（ＴＣＲ）によって認識された２．５ｍｉ／ＩＡｇ７（Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１２：９０２−９１４）のｐＭＨＣ、もしくは２．５ｍｉ／ＩＡｇ７の単量体で被覆されたナノ粒子を有する、マウスＦｏｘｐ３プロモーターの制御の下で増強された緑色蛍光タンパク質（ｅＧＦＰ）を示す、非肥満糖尿病患者（ＮＯＤ）、およびＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰマウスを処置した。２．５ｍｉ／ＩＡｇ７において被覆されたナノ粒子は、すべてのマウスの血液および脾臓中の同族のＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を誘導した（図９Ａ、９Ｂ）。これらの細胞は、メモリー様（ＣＤ４４ｈｉＣＤ６２Ｌｌｏｗ）のＦＯＸＰ３−ＴＲ１様の表現型、発現ＩＣＯＳ、潜在関連ＴＧＦ−β、およびＴＲ１マーカーＣＤ４９ｂ、ならびにＬＡＧ−３を有した（図９Ｃ、９Ｄ）。類似の成果を、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ細胞を枯渇させた上で、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたマウスにおいて観察した（図１４Ａ）。それらの四量体対応物とは異なり、これらの細胞は、２．５ｍｉペプチドでパルスされた樹状細胞（ＤＣ）に反応して、増殖して、ＩＬ−１０、およびより少ない程度のＩＦＮγではあるが、ＩＬ−２、ＩＬ−４またはＩＬ−１７を分泌した（図１４Ｂ）。リアルタイム逆転写（ＲＴ）−ＰＣＲ分析で、これらの細胞（表３Ａ−３Ｂ）のＴＲ１様の表現型を確認した。
【０４３０】
ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰが、同族のＣＤ４＋Ｔ細胞上で、ＴＲ１マーカーおよびＩＬ−１０の発現を直接引き起こすかどうかを判断するために、出願人は、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ、２．５ｍｉペプチド、または２．５ｍｉ／ＩＡｇ７単量体が存在する中で、ＢＤＣ２．５−ＴＣＲ−遺伝子組み換えＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰ、またはＮＯＤ  Ｉｌ１０ＧＦＰマウス（Ｉｌ１０遺伝子座にＧＦＰ挿入を伴う）（Ｋａｍａｎａｋａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２５：９４１−９５２）から、ナイーブ、ならびに抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８のモノクローナル抗体（ｍＡｂ）−予備活性化−２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞を培養した。ナイーブＴ細胞は、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７単量体、または２．５ｍｉペプチド（図１４Ｃ、１４Ｄ）でインキュベーションした後さえ、ＣＤ４９ｂ、ＬＡＧ−３のどちらも発現しなかった。しかしながら、予備活性化Ｔ細胞は、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰと反応したときのみ、ｅＧＦＰ（ＩＬ−１０）と同様に、両方のマーカーをアップレギュレートした（図１４Ｄ、１４Ｅ）。これに従って、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたＮＯＤ  Ｉｌ１０ＧＦＰマウス中のＩＬ−１０の発現は、ＣＤ４９ｂ＋ＬＡＧ−３＋ＣＤ４＋サブセットに大きく制限された（図１４Ｆ）。
【０４３１】
インビトロでは、ｐＭＨＣ−ＮＰ処置されたマウスの四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞が、ＩＬ−１０−およびＴＧＦ−β−依存の方法において、ペプチドパルスＤＣに反応して、非同族の（膵島特異的なグルコース−６−ホスファターゼ触媒サブユニット関連のタンパク質（ＩＧＲＰ）−、またはＬＣＭＶＧｐ３３に特異的な）ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を抑えた（図１４Ｇ）。インビボで、ｐＭＨＣ−ＮＰを用いて処置されたドナーからの脾臓のＣＤ４＋Ｔ細胞は、Ｔ細胞で再構成されたＮＯＤ  ｓｃｉｄ（ＮＯＤｐｒｋｄｃｓｃｉｄとしても公知である）の宿主（図９Ｅ）において糖尿病が発症することを抑え、このことがｐＭＨＣ−ＮＰで宿主を処置することにより強められた効力である（図９Ｅ、９Ｆ）。
【０４３２】
出願人は、次に、自己反応性のＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４：５３０６−５３１５）の準優位なプールにより標的にされた、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ、またはＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７もしくはＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７で被覆されたＮＰが、糖尿病のＮＯＤマウスにおける正常血糖値を回復したかどうかを調査した。ニワトリ卵白リゾチーム（ＨＥＬ）１４−２２／ＩＡｇ７で被覆されたナノ粒子で処置されたマウスとは異なり、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７、ＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７またはＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７で被覆されたナノ粒子を受けたマウスの９０−１００％は、安定した正常血糖値に戻り（図９Ｇ、１４Ｈ）、同族のＴＲ１様のＴ細胞（図１Ｈ、１５Ａ−１５Ｇ）の全身性の増殖を示した。ペプチドでの処置（Ｂｕｒｔｏｎ，Ｂ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．５：４７４１−４７４）、またはペプチドで被覆されたがＭＨＣを持たないナノ粒子は、これらの効果のいずれも再現することができなかった（図９Ｇ、１４Ｈ、１５Ｈ）。治療からの離脱により、四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞プールの損失（図９Ｈ、１５Ａ）に関連して、マウスの２５−６０％における血糖正常の状態の損失が結果として生じた。正常血糖値を維持した動物は、正常な食後の血清インスリンレベル、空腹時耐糖能（図１４Ｊ−１４Ｍ）、および減少したインスリン炎（図９Ｉ）を有していた。さらに、それらの膵リンパ節（ＰＬＮ）は、カルボキシフルオレスセインサクシニミジルエステル（ＣＦＳＥ）で標識されたＩＧＲＰ２０６−２１４／Ｋｄに特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を、インビボで、支持することができなかった（図１４Ｎ）。
【０４３３】
出願人は、次に、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの中で、ｐＭＯＧ３５−５５に誘導された実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症のモデル）の進行を鈍らせるために、ミエリン乏突起神経膠芽細胞糖タンパク質（ｐＭＯＧ）３８−４９／ＩＡｂで被覆されたナノ粒子の能力を試験した。ｐＭＯＧ３８−４９／ＩＡｂ−ＮＰ治療は、免疫処置後の１４日目に与えられた時に、疾患が進行する勢いを弱らせ、２１日目に与えられた時に、麻痺状態のマウスの運動機能を回復した（図９Ｊ、９Ｋ）。これらの効果は増量により反映され、同族のＴＲ１様のＴ細胞の全身性の増殖、小脳内の活性化マクロファージ／小グリア細胞の減少、小脳の白質における脱髄のより少数の炎症巣および炎症療育、および脊髄の減少した脱髄に関係していた（図９Ｌ−９Ｎ、１６Ａ−１６Ｆ）。人間の（ｈ）プロテオリピッドタンパク質（ｈＰＬＰ）１７５−１９２もしくはｈＭＯＧ９７−１０８ペプチドで免疫化され、そして四肢麻痺を発病させた上でｈＰＬＰ１７５−１９２／ＤＲ４−ＩＥまたはｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰで処置された、ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ−遺伝子組み換えＣ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウス（ヒトＨＬＡ−ＤＲ４のペプチド結合領域およびマウスＩＥ（ＤＲ４−ＩＥ）の膜近位の領域からなる、遺伝子組み換えのハイブリッドＭＨＣＩＩ分子を発現させるＭＨＣＩＩノックアウトマウス）で、類似した治療効果が見られた（図１７Ａ−１７Ｄ）。
【０４３４】
疾患と臓器特異性
コラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）という別の自己免疫疾患モデルの研究では、マウスコラーゲン（ｍＣＩＩ）２５９−２７３／ＤＲ４−ＩＥを示すナノ粒子が、同族のＴＲ１様のＴ細胞の全身性の増殖と関連して、関節炎のＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ−遺伝子組み換えＣ５７ＢＬ／１０．Ｍマウスの関節炎を減少させることができたことが示された（図１０Ａ−１０Ｅ、１Ｅ）。対照的に、ｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ複合体で被覆されたナノ粒子は、効果がなかった（図１０Ａ−１０Ｃ）。
【０４３５】
ｐＭＨＣ−ＮＰ治療の疾患特異性をさらに研究するために、出願人は、ｈＰＬＰ１７５−１９２で免疫処置することにより、Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ−遺伝子組み換えマウス内でＥＡＥを誘導し、ｈＰＬＰ１７５−１９２／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰ（陽性対照）、被覆していないナノ粒子（陰性対照）、ＥＡＥ関連ｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰ（疾患を誘導するために使用される以外に、ＣＮＳの自己抗原からのペプチドを示す）、またはＣＩＡ関連ｍＣＩＩ２５９−２７３／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰを用いて、病気のマウスを処置した。ｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰは、ＥＡＥを正の調節と同じく効率的に鈍らせたが、ｍＣＩＩ２５９−２７３／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰには治療活性がなかった（図１０Ｆ、１７Ｆ、１７Ｇ）。ここでも、治療活性は、同族のＴＲ１様のＴ細胞の全身性の増殖に関係していた（図１０Ｇ、１０Ｈ）。ｍＣＩＩ２５９−２７３ペプチド（Ｂｕｒｔｏｎ，Ｂ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．５：４７４１−４７４７）、もしくはｍＣＩＩ２５９−２７３−ペプチド被覆された微粒子（ＭＰ）（Ｇｅｔｔｓ，Ｄ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３０：１２１７−１２２４）の、関節炎のＣ５７ＢＬ／１０．Ｍ  ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ−遺伝子組み換えのマウスへの投与（図１０Ａ−１０Ｄ、１７Ｅ）、またはｈＭＯＧ９７−１０８ペプチド、ｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ単量体、もしくはｈＭＯＧ９７−１０８を被覆したナノ粒子もしくは微粒子の、Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ−遺伝子組み換えマウスへの投与は共に、同族のＴＲ１様の細胞を増殖できず、疾患を鈍らせることができなかった（図１０Ｆ、１０Ｇ、１７Ｆ−１７Ｉ）。したがって、ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰの生物学的効果および治療効果は、疾患特異的であり、エピトープの病原性の役割から分離され（疾患誘発（ｄｉｓｅａｓｅ−ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ）標的  対  下流の自己抗原標的）、これらの化合物が予備活性化自己反応性のＴ細胞に作用すること、および希薄なＴ細胞前駆体プールからＴＲ１様の細胞伸長が生成可能であることを示唆する、
【０４３６】
可溶性メディエーターＩＬ−１０、ＴＧＦ−βおよびＩＬ−２１Ｒ（しかしＩＦＮγではない）の遮断は、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰまたはＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰの抗糖尿病誘発性の特性を抑制した（図１１Ａ、１８Ａ）。ＩＬ−２１Ｒの遮断（ＣＤ８＋Ｔ細胞活性化を阻害することで知られる）を除いて、これらの介入は、ＰＬＮの中のｐＭＨＣ−ＮＰで増殖したＴＲ１様のＴ細胞により、自己抗原の交差提示を抑制することも阻害した（図１８Ｂ、１８Ｃ、１９）。糖尿病のＮＯＤ  Ｉｆｎｇ−／−およびＮＯＤ  Ｉｌ１０−／−のマウスを使用する研究では、ＩＬ−１０に加えてＩＦＮγを必要とする治療に応じて増殖する、ＴＲ１前駆体および／またはＴＲ１様の細胞の発生が明らかにされた（図１８Ｄ−１８Ｆ、１９）。ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、およびＩＬ−２１Ｒに対するｍＡｂｓは、Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ−遺伝子組み換えマウスにおいて、ｈＰＬＰ１７５−１９２／ＤＲ４−ＩＥ−ＮＰの抗脳炎誘発性活性も阻害した（図１８Ｇ−１８Ｊ）。ｐＭＯＧ３５−５５免疫化されたＣ５７ＢＬ／６  Ｉｌ２７ｒ−／−マウスは、ｐＭＯＧ３８−４９／ＩＡｂ−ＮＰ様の野生型対応物に反応した（図９Ｊ−９Ｎ、１８Ｋ−１８Ｎ）。したがって、ＩＬ−２７ではなく、ＩＦＮγおよびＩＬ−１０（Ｐｏｔ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３：７９７−８０１）は、ｐＭＨＣ−ＮＰ誘導されたＴＲ１様の細胞発生に必要であり；また、自己反応性のＴＲ１様のＴ細胞は、疾患を抑制するためにＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、およびＩＬ−２１（しかしＩＦＮγではない）を使用する。
【０４３７】
ダウンストリームエフェクターおよびネットワーク形成
ｐＭＨＣ−ＮＰ−処置ＮＯＤマウスのＰＬＮ（しかし、腸間膜リンパ節（ＭＬＮ）または脾臓ではない）は、Ｔ１Ｄに関連しないｐＭＨＣＩＩ−ＮＰで処置したマウスのＰＬＮと比較して、パーセンテージの増加したＢ細胞を宿す（図１８Ｏ）。一連のｐＭＨＣ−ＮＰ用量で処置されたマウスの研究は、ＰＬＮ（しかし脾臓のものではない）Ｂ細胞およびＴＲ１様細胞プールのサイズが相関していることを明らかにした（図１８Ｐ）。これらの脾臓のまたはＭＬＮの対応物（ｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ）とは異なり、これらのマウスのＰＬＮ  Ｂ細胞は、エクスビボでは同族のＣＤ４＋Ｔ細胞に効果的にペプチドを提示できなかった（図１８Ｑ）。加えて、これらの細胞はリポ多糖類（ＬＰＳ）に応じてＩＬ−１０を生産し（図１８Ｒ）、ｐＭＨＣ−ＮＰ誘導性ＴＲ１様細胞は、ＰＬＮ中の制御Ｂ（Ｂｒｅｇ）細胞の形成および増殖を誘導し得ることを示唆した。実際、２．５ｍｉパルスＢ細胞（ＤＣではない）は、移植の１週間以内に２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ−処置宿主において増殖した（図１８Ｓ、１８Ｔ）。
【０４３８】
これをさらに調査するために、出願人は、２．５ｍｉまたは陰性対照ペプチド（ＧＰＩ２８２−２９２）でパルスされたＮＯＤ  Ｉｌ１０ＧＦＰ脾臓Ｂ細胞を、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ−処置ＮＯＤまたはＮＯＤ  Ｉｌ１０−／−宿主に輸注した。７日後に、宿主をＩＬ−１０−生産性  （ｅＧＦＰ＋）ＣＤ５＋ＣＤ１ｄｈｉｇｈＢ細胞の存在について分析した。２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ処置ＮＯＤ（ＮＯＤ  ＩＩ１０−／−ではない）マウスは、特に２．５ｍｉパルスＢ細胞からＢｒｅｇ細胞の形成を効率的に誘導し、ＩＬ−１０を除くＩＬ−２１ＲまたはＴＧＦ−β遮断はこの効果を抑制した（図１１Ｂ、図１１Ｃ、図１８Ｕ）。
【０４３９】
インビトロで、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ処置マウスのＰＬＮ  Ｂ細胞は、ペプチドパルスＤＣに応じてＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖活性に適度な抑制効果を有した（図１８Ｖ）。インビボでは、これらのＢ細胞は、対照マウス由来のＰＬＮ  Ｂ細胞と比較して、Ｔ細胞再構築ＮＯＤ  ｓｃｉｄ宿主における糖尿病進行を抑制した（図１１Ｄ）。２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ処置マウスからのＰＬＮ  Ｂ細胞および塊または２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−四量体＋脾臓ＣＤ４＋Ｔ細胞の共移植は、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ処置マウス由来の四量体ＣＤ４＋Ｔ細胞を有するまたは有さないＰＬＮ  Ｂ細胞、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ処置マウス（〜４０％）由来のＭＬＮ  Ｂ細胞を含むか、または含まないＣＤ４＋Ｔ細胞、または、未処置または対照−ＮＰ−処置マウス（０％）由来のＣＤ４＋Ｔ細胞と比較して、９５％より大きな抑制をもたらし、相乗効果をサポートした。これと一致して、Ｂ細胞枯渇抗ＣＤ２０ｍＡｂを用いた新規糖尿病ＮＯＤマウスの処置は、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰの抗糖尿病誘導活性を無効にした（図１１Ａ、１８Ｘ）。
【０４４０】
ｐＭＨＣ−ＮＰ−ＮＯＤマウスのＰＬＮかＭＬＮに由来するＣＤ１１ｂ＋細胞のサイトカインおよびケモカインプロファイルの比較は、さらに、ＰＬＮからのＣＤ１１ｂ＋細胞が、ＬＰＳに応じて、ＭＬＮ対応物が生産するよりも低レベルの炎症促進性メディエーターＩＬ−３、ＩＬ−１７、ＩＬ−６、ＩＦＮγ、ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０を生産することを明らかにした（図１１Ｆ）。重要なことには、ｐＭＨＣ−ＮＰ処置ＮＯＤマウスは、急性ウイルス感染を浄化し、未処置マウスと同じくらい効率的に外因性抗原に対して抗体をマウント（ｍｏｕｎｔ）したので、リンパ節から排出された抗原提示細胞（ＡＰＣ）に対するｐＭＨＣ−ＮＰ療法の効果は、全身の損なわれた免疫には関連しない（図１１Ｇ、１１Ｆ）。
【０４４１】
標的としての抗原を受けたＴ細胞
メモリー様表現型および増殖ＴＲ１様細胞におけるＴ−ｂｅｔ  ｍＲＮＡのアップレギュレーションは、ｐＭＨＣ−ＮＰが同族ＴＲ１様細胞を、非罹患マウスまたはＮＯＤ  Ｉｆｎｇ−／−マウスにおいて、増殖できないことと相まって、ｐＭＨＣ−ＮＰが、抗原を受けた前駆体から生じる既存のＴＲ１細胞を増殖する、および／または抗原を受けたＴＨ１細胞のＴＲ１様細胞への分化を引き起こす、と示唆する。確かに、糖尿病のＮＯＤ  Ｇ６ｐｃ２−／−マウス（ＩＧＲＰを欠く）は野生型のＮＯＤマウスのように２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰに応答したが、それらはＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰに応答しなかった（図１２Ａ、１２Ｂ）。インビトロでは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰは、もっぱら抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８  ｍＡｂ活性化においてのみ、ナイーブＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞を除き、ＣＤ４９ｂおよびＬＡＧ−３の発現、およびｃ−ｍａｆ、Ｉｌ２１、Ｉｌ１０およびＬａｇ３  ｍＲＮＡのアップレギュレーションを誘導した（図１２Ｃ、１４Ｄ）。
【０４４２】
これをさらに調査するために、出願人は、ナイーブ（ＣＤ４４ｌｏｗＣＤ６２Ｌｈｉ）または記憶様（ＣＤ４４ｈｉＣＤ６２Ｌｌｏｗ）ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞を、類遺伝子性ＮＯＤ．Ｔｈｙ１ａ株の宿主に輸注し、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ療法下および処置していない場合の両方において、ＬＡＧ−３およびＣＤ４９ｂタンパク質およびｃ−ｍａｆ、Ｉｌ２１、Ｉｌ１０、Ｉｆｎｇ、Ｌａｇ３およびＣｄ４９ｂ  ｍＲＮＡの発現の変化を測定した。注目すべきことに、ｐＭＨＣ−ＮＰ未処置宿主由来の記憶Ｔ細胞は、ナイーブな対応物より、約１００倍高いレベルのｃ−ｍａｆおよびＩｌ２１を発現し、かつ、それほどではないがＩｌ１０  ｍＲＮＡを除きＬａｇ３およびＣｄ４９ｂを発現した（図１２Ｄ）。これは、観察されるＩＬ−２１の脱メチル化およびエフェクター／記憶ＣＤ４＋Ｔ細胞のｃ−Ｍａｆ／ＩＬ−１０−およびＩｌ−２１−発現コンピテンシーに従い（Ｐｏｔ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８３：７９７−８０１；  Ｓｐｅｎｓｉｅｒｉ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １１０：１４３３０−１４３３５；  Ｈａｌｅ，  Ｊ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３８：８０５−８１７；  Ｓａｔｏ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１１）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８６：１４９６３−１４９７１；  Ｓａｒａｉｖａ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３１：２０９−２１９）、記憶Ｔ細胞プールが、ＴＲ１平衡が保たれた転写プログラムを発現している未確定ＴＲ１前駆体に濃縮されていることを示唆している。注目すべきことに、ｐＭＨＣ−ＮＰ療法は、ナイーブＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞において、Ｌａｇ３  ｍＲＮＡをアップレギュレートし、それほどではないが、ＬＡＧ−３タンパク質をアップレギュレートするのみであったが、Ｉｌ１０ｍＲＮＡおよびＬＡＧ−３およびＣＤ４９ｂタンパク質のアップレギュレーション、記憶ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を促進した（図１２Ｄ−１２Ｆ）。同様の結果は、ＢＤＣ２．５  ＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰマウス由来の記憶ｅＧＦＰ−（ＦＯＸＰ３−）ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋細胞を使用して観察された（図１８Ｙ）。
【０４４３】
抗原を受けたＴ細胞に対するこれらの影響は、抗糖尿病誘導特性の獲得を含む：ｐＭＨＣ−ＮＰ療法は記憶ＢＤＣ２．５  Ｔ細胞を有するＴ細胞再構築ＮＯＤ  ｓｃｉｄ宿主に１００％の糖尿病予防を与え、ナイーブＢＤＣ２．５  Ｔ細胞を受けた宿主では処置は重要ではなかった（図１２Ｇ）。したがって、ｐＭＨＣ−ＮＰ療法は、ｃ−Ｍａｆ発現抗原を受けたＣＤ４＋Ｔ細胞のＴＲ１子孫への分化（および増殖）を促進する。
【０４４４】
翻訳可能性（Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）
出願人は、Ｔ１Ｄ患者由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）で再構築されたＮＯＤ  ｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇ−／−（ＮＳＧ）宿主において、同族のＴＲ１様Ｔ細胞を増殖するヒトＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰの能力を測定した（表２）。初期アッセイ開発は、５つのＤＲＢ１＊０４０１＋最近発症したＴ１Ｄ患者由来のＰＢＭＣで再構築し、ヒトグルタミン酸デカルボキシラーゼ６５（ＧＡＤ６５）５５５−５６７（Ｆ５５７Ｉ）／ＤＲ４またはプレプロインスリン（ＰＰＩ）７６−９０（Ｋ８８Ｓ）／ＤＲ４のいずれかで被覆したナノ粒子で処置したＮＳＧ宿主に焦点を当てた（図１３Ａ、１３Ｂ、表２）その後、出願人は、７つのＤＲＢ１＊０３０１＋Ｔ１Ｄ患者由来のＰＢＭＣで再構築されたＮＳＧ宿主、および、より多い用量で与えられた第３のＴ１Ｄ関連ｐＭＨＣ−ＮＰ型（ｈＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３−ＮＰ）を用いて、これらの実験を繰り返した。出願人は、７つのｐＭＨＣ−ＮＰ処置マウスすべてから得られた脾臓および／またはＰＬＮ（内因性マウス（ｍ）ＩＧＲＰ１３−２５は、ｈＩＧＲＰ１３−２５と高度に相同である）中の四量体＋ＣＤ４９ｂ＋ＬＡＧ−３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を確認したが、未処置対照のいずれも増殖は見られなかった。（図１３Ｃ、１３Ｄ、２０Ａおよび表２）ＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３−ＮＰ処置マウスにおける四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の平均パーセンテージおよび数は、未処置の同腹子（図１３Ｄ）より著しく多く、Ｉｌ１０ｍＲＮＡを発現した（図１３Ｅ）。これらの応答は、ペプチドまたはペプチド被覆ナノ粒子または微粒子では誘導することができなかった（図１３Ｄ、２０Ｂおよび表２）。
【０４４５】
パーセンテージの増加した四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞を有する、ｐＭＨＣ−ＮＰ処置マウスのＰＬＮは、細胞充実性を増加させた（図１３Ｆ）。さらに、ＰＬＮ四量体＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の数とＰＬＮヒトＢ細胞のパーセンテージおよび絶対数との間に相関があり、かつ、ＰＬＮ  Ｂ細胞は、それらの脾臓の対応物とは異なり、ＬＰＳに応答してＩＬ−１０を生産し（図１３Ｇ−１３Ｉ）、Ｂｒｅｇの形成および／または漸増を示唆している。そのような応答は、ペプチドまたはペプチド−ＮＰ／ＭＰで処置した患者のｈＰＢＭＣで再構築されたＮＳＧマウスでは見られなかった（図１３Ｆ）。
【０４４６】
議論
自己免疫疾患に関連するｐＭＨＣクラスＩＩ複合体で被覆されたナノ粒子による全身療法は、同族のＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞の増殖を引き起こし、自然発症的な糖尿病のマウスで正常血糖値を回復させ、麻痺したＥＡＥマウスで運動機能を回復させ、および、全身免疫を損なうことなく、関節炎マウスの関節腫脹および破壊を解決する、ということを出願人は示した。この結果は、遺伝的バックグラウンドおよび自己免疫疾患のタイプとは別に考えられ、１０種の異なるヒトまたはマウスの自己免疫疾患関連ｐＭＨＣ−ＮＰタイプで複製することができることを、出願人は実証する。細胞表面表現型、サイトカイン分泌パターン、ｐＭＨＣＩＩベースのナノメディシンによって増殖されたＴＲ１様細胞プールの転写プロファイルおよび機能は、マウスのＴＲ１様ＣＤ４＋Ｔ細胞について記載されたものと一致し、健康な個体および自己免疫疾患患者に由来するＴＲ１細胞に著しく似ている（Ｇａｇｌｉａｎｉ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  １９：７３９−７４６）。出願人は、自己抗応性ＴＲ１細胞の発達生物学における以前の自己抗原を受けたおよびＩＦＮγ−およびＩＬ−１０−発現コンピテンスの重要な役割を実証する。全身増殖に続いて、ｐＭＨＣＩＩ−ＮＰは、ＡＰＣおよびＩＬ−２７に依存しない方法で、ＴＲ１平衡が保たれた、抗原を受けたＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＬ−１０転写およびＴＲ１マーカーのアップレギュレーションを促進する、ということを出願人は示す。ＩＦＮγの必要性、ＴＨ１転写因子Ｔ−ｂｅｔの発現、エフェクターおよび記憶ＣＤ４＋Ｔ細胞のｃ−Ｍａｆ／ＩＬ−１０−およびＩＬ−２１−発現コンピテンシー（Ｐｏｔ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １８３：７９７−８０１；  Ｓｐｅｎｓｉｅｒｉ，  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １１０：１４３３０−１４３３５；  Ｈａｌｅ，  Ｊ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ３８：８０５−８１７）、および、能動免疫によって刺激されたＴ細胞をＴＲ１サプレッサーに変えるｐＭＨＣＩＩ−ＮＰの能力は、これらのＴＲ１前駆体がエフェクター／記憶ＴＨ１細胞であることを示唆している。出願人は、作用機構を定義し、かつ、抗原依存性であるが抗原非特異的な様式で炎症の解消へと協調的につながる、Ｂｒｅｇ細胞形成を含む、ｐＭＨＣ−ＮＰ−増殖ＴＲ１様細胞のダウンストリームの細胞相互作用のカスケードを明らかにする（図２１）。
【０４４７】
まとめると、出願人のデータは、所与の自己免疫疾患に関与する任意の単一のｐＭＨＣが、このアプローチを介して複雑な自己免疫応答を鈍らせるために使用され得るという主張を支持する。この予測と一致して、これまでに試験された２０ｐＭＨＣＩ／ＩＩベースのナノメディシンは、疾患プロセスにおける抗原の蔓延、優勢または役割にかかわらず、同様の有効性を有する。ｐＭＨＣ単量体もペプチドも、またはペプチド被覆ナノ粒子／微粒子も、ここで試験した慢性モデルにおけるポリクローナルＴ細胞レパートリーまたはリバースＴ１Ｄ、ＣＩＡまたはＥＡＥからの同族のＴＲ１細胞形成／増殖を引き起こさない。したがって、ｐＭＨＣベースのナノメディシンは、全身免疫を損なうことなく、疾患特異的および器官特異的な方法で、細胞的および抗原的に複雑な自己免疫応答を解明することができる自己免疫における新しいクラスの療法論を表す。
【０４４８】
方法
マウス。ＮＯＤ／Ｌｔｊ，  ＮＯＤ  ｓｃｉｄ，  ＢＤＣ２．５−ＮＯＤ，  ＮＯＤ  Ｉｌ１０−／−，  Ｃ５７ＢＬ／６，  Ｃ５７ＢＬ／６  Ｉｌ２７ｒ−／−，  Ｃ５７ＢＬ／１０．Ｍ，  ＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅｇｆｐおよびＮＯＤ  ｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇ−／−（ＮＳＧ）マウスはＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂから購入された。ＮＯＤ  Ｉｆｎｇ−／−およびＬＣＭＶ  Ｇｐ３３−特異性ＴＣＲ−トランスジェニックＮＯＤマウスはＤ．  Ｓｅｒｒｅｚｅ  （Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂ）から得られた。ＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ−トランスジェニックＣ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウスはＴａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓから購入された。ＮＯＤ  Ｉｌ１０ＧＦＰ（ｔｉｇｅｒ）マウスは、１０世代にわたってＮＯＤ／ＬｔｊバックグラウンドにＣ５７ＢＬ／６Ｉｌ１０ＧＦＰマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂ）から得られたＩｌ１０ＧＦＰ対立遺伝子を戻し交配することにより得られた。８．３−ＮＯＤおよびＮＯＤ  Ｇ６ｐｃ２−／−マウスは、他の場所で記載されている。（Ｖｅｒｄａｇｕｅｒ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １８６：１６６３−１６７６；  Ｗａｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１０）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １０７：９３１７−９３２２）。これらの研究は、対応する制度のアニマルケア委員会によって承認された。統計的手法は、サンプルサイズを事前に決定するためには用いられなかった。
【０４４９】
抗体、四量体染色およびフローサイトメトリー。マウスＣＤ４（ＲＭ４−５）、ＣＤ８α（５３−６．７）、Ｂ２２０（ＲＡ３６Ｂ２）、ＣＤ６２Ｌ（ＭＥＬ−１）、ＣＤ６９（Ｈ１．２Ｆ３）、ＣＤ４４（ＩＭ７）、およびＣＤ４９ｂ（ＤＸ５）に対するＦＩＴＣ、ＰＥ、ＰｅｒＣＰまたはビオチン結合ｍＡｂｓ、およびストレプトアビジン−ＰｅｒＣＰはＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎから購入した。マウスのＬＡＧ−３（Ｃ９Ｂ７Ｗ）に対する抗体はｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅから得られた。抗潜伏関連ＴＧＦ−β抗体（ＴＷ７−１６Ｂ４）は、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手した。ＰＥ結合ｐＭＨＣクラスＩＩ四量体はビオチン化ｐＭＨＣ単量体を使用して調製された。末梢血単核細胞、脾細胞、リンパ節および骨髄ＣＤ４＋Ｔ細胞は、室温で１５分間、アビジンでインキュベートされ、４度または３７度で３０分間から１２０分間、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ中の０．０５％窒化ナトリウムおよび１％ＦＢＳ）中において四量体（５μｇｍｌ−１）で染色され、四量体次第では、洗浄され、かつ、４度で３０分間、ＦＩＴＣ結合抗ＣＤ４（５μｇ  ｍｌ−１）およびＰｅｒＣＰ結合抗Ｂ２２０（２μｇ  ｍｌ−１；ダンプチャネル（ａ  ‘ｄｕｍｐ’  ｃｈａｎｎｅｌ）として）でインキュベートされた。細胞を洗浄し、ＰＢＳ中の１％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）中に固定し、ＦＡＣＳｃａｎ、ＦＡＣＳａｒｉａまたはＢＤ  ＬＳＲＩＩフローサイトメーターで分析した。他の表現型分析のために、単一細胞懸濁液をｐＭＨＣ四量体、および、ＦＡＣＳ緩衝液（３７度で使用した抗ＬＡＧ−３を除いて４度ですべて使用）で１：１００に希釈した抗体、で染色し、洗浄し、１％ＰＦＡ中に固定し、ＦＡＣＳにより分析した。全ての表現型染色は、Ｆｃ受容体を遮断するために、抗ＣＤ１６／ＣＤ３２  ｍＡｂ（２．４Ｇ２；  ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の存在下で行われた。分析はＦｌｏｗＪｏソフトウェアを使用して行われた。
【０４５０】
ＮＳＧ生着ヒトＴ細胞は以下のｍＡｂｓを使用して分析された：ＦＩＴＣ結合抗ＣＤ４（ＯＫＴ４、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＡＰＣ結合抗ＣＤ１９  （ＨＩＢ１９、  ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）、ＰｅｒＣＰ結合ポリクローナルヤギ抗ＬＡＧ−３  ＩｇＧ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ビオチン結合抗ＣＤ４９ｂ（ＡＫ７、Ｐｉｅｒｃｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、および、ＥＦ４５０結合ストレプトアビジン（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）である。簡潔に言うと、脾細胞および膵臓リンパ節細胞は、室温で３０分間、アビジン（ＦＡＣＳ緩衝液中０．２５ｍｇ  ｍｌ  −１）でインキュベートされ、洗浄され、３７度で１時間、四量体（５μｇｍｌ−１）で染色され、洗浄され、４度で４５分間、ＦＩＴＣ結合抗ＣＤ４（２／１００）、ＡＰＣ結合抗ＣＤ１９  （５／１００；ダンプチャネル（ａ  ‘ｄｕｍｐ’  ｃｈａｎｎｅｌ）として使用）、ＰｅｒＣＰ結合抗ＬＡＧ−３（８／１００）および、ビオチン結合抗ＣＤ４９ｂ（４／１００）でインキュベートされた。洗浄後、細胞はＥＦ４５０結合ストレプトアビジンで３０分間、４度でインキュベートされ、洗浄され、ＰＢＳ中の１％ＰＦＡに固定し、ＦＡＣＳＣａｎｔｏ  ＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で分析したｈＣＤ４＋／ｈＣＤ１９−ゲート内に細胞を固定された。
【０４５１】
ペプチドおよびｐＭＨＣ。指定がない限り、組換えｐＭＨＣクラスＩＩ単量体は、ｃ−Ｊｕｎまたはｃ−Ｆｏｓロイシンジッパー、および、それぞれＢｉｒＡおよび６×Ｈｉｓタグを保有するＩ−ＡβおよびＩ−Ａα鎖をコード化する構築物で遺伝子導入された誘導ＤｒｏｓｏｐｈｉｌａＳＣ２細胞の培養上清から精製された。これらの構築物において、ペプチドコーディング配列は、記述されるように、可撓性Ｇｌｙ−Ｓｅｒリンカーを介してＩ−Ａβ鎖のアミノ末端に繋ぎ留められた（Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．（２００３）  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１２：９０２−９１４）。ＧＡＤ６５５５５（５５７Ｉ）−５６７／ＤＲ４、ＰＰＩ７６−９０（８８Ｓ）／ＤＲ４およびＩＧＲＰ１３−２５／ＤＲ３単量体は、記述されるように、誘導ＳＣ２細胞の上清から精製されたＤＲ４およびＤＲ３複合体上に対応するペプチドをローディングすることによって生産された（Ｙａｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７６：２７８１−２７８９）。他の構築物（２．５ｍｉ／ＩＡｇ７、ｐＭＯＧ３５−５５／ＩＡｂ、ｈＭＯＧ９７−１０８／ＤＲ４−ＩＥ、ｈＰＬＰ１７５−１９２／ＤＲ４−ＩＥおよびｍＣＩＩ２５９−２７３／ＤＲ４−ＩＥをコード化するもの）は、複合体のペプチド−ＭＨＣβおよびＭＨＣα鎖が、Ｐ２Ａ配列をスキップするリボソームによって分離された、モノシストロン性のメッセージをコード化するレンチウイルスで形質導入されたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞の上清から精製された  （Ｈｏｌｓｔ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  １：４０６−４１７）。これらの単量体は、ＢｉｒＡ部位、６×Ｈｉｓタグ、および遊離Ｃｙｓを構築物のカルボキシ末端にてコード化するように操作された。自己構築ｐＭＨＣクラスＩＩ複合体は、ニッケルクロマトグラフィーで精製され、ナノ粒子上に被覆するために使用されたか、または上記のようにビオチン化および四量体形成のために処置された。ここで使用される様々な単量体構築物にコード化されるエピトープには、２．５ｍｉ；  （ＡＨＨＰＩＷＡＲＭＤＡ）  （Ｓｔｒａｔｍａｎｎ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １１２：９０２−９１４）；ＩＧＲＰ１２８−１４５（ＴＡＡＬＳＹＴＩＳＲＭＥＥＳＳＶＴＬ）およびＩＧＲＰ４−２２（ＬＨＲＳＧＶＬＩＩＨＨＬＱＥＤＹＲＴＹ）（１５）；ＨＥＬ１４−２２（ＲＨＧＬＤＮＹＲＧ）；ＧＡＤ６５５５５（５５７Ｉ）−５６７（ＮＦＩＲＭＶＩＳＮＰＡＡＴ）（Ｒｅｉｊｏｎｅｎ，  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５１：１３７５−１３８２）；  ＰＰＩ７６−９０；（８８Ｓ）（ＳＬＱＰＬＡＬＥＧＳＬＱＳＲＧ）  （Ｙａｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００８）  Ｊ．  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．  ３１：３０−４１）；ＩＧＲＰ１３−２５；（ＱＨＬＱＫＤＹＲＡＹＹＴＦ）（Ｙａｎｇ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １７６：２７８１−２７８９）；ｐＭＯＧ３８−４９（ＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨ）；ｈＭＯＧ９７−１０８（ＴＣＦＦＲＤＨＳＹＱＥＥ）；ｈＰＬＰ１７５−１９２（ＹＩＹＦＮ���ＷＴＴＣＱＳＩＡＦＰＳＫ）；および、ｍＣＩＩ２５９−２７３（ＧＩＡＧＦＫＧＤＱＧＰＫＧＥＴ）、がある。ＩＧＲＰ４−２２、ＩＧＲＰ１２８−１４５、およびＧＰＩ２８２−２９２（ＬＳＩＡＬＨＶＧＦＤＨ）または２．５ｍｉ、ｐＭＯＧ３５−５５（ＭＥＶＧＷＹＲＳＰＦＳＲＶＶＨＬＹＲＮＧＫ）、ｐＭＯＧ３８−４９、ｈＭＯＧ９７−１０８およびｈＰＬＰ１７５−１９２ペプチドは、  Ｓｉｇｍａ  Ｇｅｎｏｓｙｓ，  ＭｉｍｏｔｏｐｅｓまたはＧｅｎｓｃｒｉｐｔから購入された。
【０４５２】
ナノ粒子、ｐＭＨＣ−ＮＰ、ペプチド−ＮＰ、およびペプチド−ＭＰ合成および精製
出願人は、ｐＭＨＣを、架橋デキストラン被覆酸化鉄ＮＰまたはペグ化酸化鉄ＮＰ（それぞれＣＬＩＯ−またはＰＦＭ−ＮＰ）上に被覆した。簡潔に言うと、ＣＬＩＯ−ＮＰはアミノ基（ＮＨ２）を生産するために、アンモニアで処置された。アビジンは過ヨウ素酸ソーダで酸化され、アミノ−ＮＰを添加された。安定した共有結合を生成するために、シアノ水素化ホウ素ナトリウムとのさらなるインキュベーションを用いた。最後に、ビオチン化単量体を、４モルのビオチン／モルアビジンのモル比でナノ粒子に添加した（Ｍｏｏｒｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５３：１４５９−１４６６）。ＰＦＭ−ＮＰは、２ｋＤａのメトキシポリエチレングリコールマレイミドの存在下でのＦｅ（ａｃａｃ）３の熱分解によって生産された（Ｓｉｎｇｈａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｄａｔａ）。ＮＰは、磁気（ＭＡＣＳ）カラム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）またはＩＭａｇ細胞分離システム（ＢＤ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して精製された。ｐＭＨＣまたは遊離ペプチドをＰＦＭ−ＮＰに結合させるために、出願人は、室温で一晩、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有する、ｐＨ６．０の４０ｍＭリン酸緩衝液中のナノ粒子で、ｐＭＨＣまたは遊離カルボキシ末端Ｃｙｓを有するペプチドをインキュベートした。ｐＭＨＣ結合ナノ粒子は、磁気カラムを使用して遊離ｐＭＨＣまたはペプチドから分離され、０．２μｍのフィルターを通す濾過により滅菌され、４度で水またはＰＢＳに保存された。品質管理は、透過型電子顕微鏡法、動的光散乱法、及び天然及び変性ゲル電気泳動法を用いて行われた。ｐＭＨＣあるいはペプチドの含有量は、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、アミノ酸分析（加水分解したｐＭＨＣ−ＮＰ調製物中の１７の異なるアミノ酸のＨＰＬＣベースの定量化）、または、ドットＥＬＩＳＡ  （Ｓｉｎｇｈａ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｄａｔａ）、を含む様々なアプローチを使用して測定された。
【０４５３】
前述のように、ペプチド被覆微粒子は、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ、ＰＡ）から得られたカルボキシル化５００ｎｍ直径のポリスチレンビーズを用いて作製された（Ｇｅｔｔｓ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ３０：１２１７−１２２４）。製造者の指示に従って、ペプチドはカルボジイミド化学的性質を介してポリスチレンビーズに結合された。簡潔に言うと、出願人は、１ｍｇのＥＤＣの存在下で２時間穏やかに回転させながら、室温で、ｐＨ５．０の０．１Ｍ  ＭＥＳ緩衝液中２５０μｇのペプチドで、２５０μｌのＰＳＢ（〜９×１０１１ビーズを含有する）２５０μｌをインキュベートした。ペプチド結合ポリスチレンビーズをＰＢＳで洗浄して非結合ペプチドを除去し、非結合ペプチドおよび微粒子対照の連続希釈に対し天然および変性ＰＡＧＥで分析した。
【０４５４】
ＮＯＤマウスにおけるｐＭＨＣ−ＮＰおよびペプチドまたはペプチド−ＮＰ療法
前糖尿病ＮＯＤマウスの実験には、１０週齢の雌マウスのコホートを、７．５μｇのｐＭＨＣ−ＮＰ、または同量の可溶性ｐＭＨＣ単量体または非被覆ナノ粒子で、５週間連続で週に２回（静脈内）処置すること、を含む。糖尿病のマウスの実験には、１０週齢の雌のＮＯＤ／Ｌｔｊ、ＮＯＤ  Ｇ６ｐｃ２−／−、ＮＯＤ  Ｉｌ１０−／−またはＮＯＤ  Ｉｆｎｇ−／−マウスのコホートを、糖尿病の進行について、Ａｃｃｕｃｈｅｃｋ  Ｓｔｒｉｐｓ（Ｒｏｃｈｅ）で週２回血糖値を測定することによる追跡が含まれる。１１ｍＭより大きい２つの連続した測定値を示すマウスを糖尿病とみなし、安定した正常血糖値（８回の連続測定値が１１ｍＭより小さいと定義される）まで、または高血糖症が不可逆的であると考えられるまで（３回の測定値が２５ｍＭを超えるまで）、７．５μｇのｐＭＨＣ−ＮＰで週に２回処置し、ナノ粒子はペプチドまたは遊離ペプチドの分子当量を送達した（用量あたり８μｇ）（Ｂｕｒｔｏｎ，  Ｂ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ５：４７４１−４７４７）。図９Ｇ、１２Ｂおよび１４Ｈでは、マウスは２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰまたはＨＥＬ１４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ（図９Ｇ）または２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰまたはＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７−ＮＰ（図１２Ｂ）での処置へ無作為化された。図９Ｇでは、ＩＧＲＰ４−２２／ＩＡｇ７およびＩＧＲＰ１２８−１４５／ＩＡｇ７はマウスの別々のコホートで試験された。ペプチドまたはペプチド−ＮＰで処置されたマウス（図９Ｇ）は、同じ実験のいずれかの処置へ無作為化された。インビボでのサイトカイン中和実験は、ＣＤ２０に対してｍＡｂｓ（５Ｄ２，Ａ．  Ｃｈａｎからのギフト，  Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；高血糖症の発症に関連する０−２日目に静脈内に２５０μｇの３回用量）を、または、５００μｇのＨＲＰＮ（ｒＩｇＧ１），ＩＦＮγ（Ｒ４−６Ａ２），ＩＬ−１０（ＪＥＳ５−２Ａ５）、ＴＧＦ−β（１Ｄ１１）またはＩＬ−２１Ｒ（４Ａ９）（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）を、腹腔内に、２週間の間、週に二回、投与し、続いて２００μｇ／用量をさらに３週間投与することを含む。マウスは、サイトカイン遮断ｍＡｂ−処置（ＩＦＮγ、ＩＬ−１０、ＴＧＦβ）またはＨＲＰＮラット−ＩｇＧ１群に無作為化された。抗ＣＤ２０および抗ＩＬ２１Ｒ  ｍＡｂｓは糖尿病のマウスの別々のコホートにおいて試験された（図１１Ａ）。糖尿（１６Ｍｍより多い血糖に相当する）および、陽性の場合、皮下の所与のヒトインスリンイソフルエン（１日当たり１ＩＵ）について、毎日動物を評価した。処置中止時に、ＮＯＤマウスを、５０週齢までの高血糖の再発についてモニターした。
【０４５５】
ＥＡＥ中のペプチド、ｐＭＨＣ、ｐＭＨＣ−ＮＰ、ペプチド−ＮＰまたはペプチド−ＭＰ療法。６から８週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６、Ｃ５７ＢＬ／６  ＩＩ２７ｒ−／−またはＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ−トランスジェニックＣ５７ＢＬ／６  ＩＡｂｎｕｌｌマウスを、１５０μｇのｐＭＯＧ３５−５５またはｈＭＯＧ９７−１０８またはｈＰＬＰ１７５−１９２で、それぞれ、尾の付け根のＣＦＡ皮下において、イソフルラン麻酔下で、免疫された。マウスは、０日目および３日目に３００ｎｇの静脈内に百日咳毒素を受けた。マウスは体重を測定され、予防接種後１０日目から毎日記録された。使用したスコアシステムは他の場所３０で報告されており、５点スケールでプロットされている。ほとんどのマウスが進行した疾患の徴候を示した時（１４日目）、または疾患の最大スコアに達した時（２１日目）、マウスは異なる処置群に分割され、体重および疾患のスコアの平均を同期され、および、ｐＭＨＣ被覆および非被覆ナノ粒子、同一量のｐＭＨＣ単量体、（同等用量のペプチドでの）ペプチド被覆ナノ粒子、（８μｇ／用量の静脈内または皮下の）遊離ペプチド（Ｂｕｒｔｏｎ，  Ｂ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ５：４７４１−４７４７）、ペプチド結合微粒子（用量あたり１５  μｇのペプチド）（Ｇｅｔｔｓ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ３０：１２１７−１２２４）、または、非結合微粒子で５週間処置された。マウスは、ｐＭＨＣ−ＮＰ（図９Ｊ−９Ｎ、１０Ｆ−１０Ｈ、１６Ａ−１６Ｆ、１７Ａ−１７Ｉに記載されているように、実験に応じて１つまたは２つの異なるタイプ）での処置、非被覆微粒子での処置、または処置なしへと、無作為化された。ペプチド、ペプチド−ＭＰ、ペプチド−ＮＰ、ｐＭＨＣ単量体および非被覆微粒子は、ともに試験された。マウスが示された疾患スコアに達すると、マウスは各処置群へ無作為化された（図１０Ｆ、１７Ｆ−１７Ｉ）。さらなる対照コホートは、ペプチド結合微粒子の１回の用量で処置された（図１７Ｈ）。抗サイトカインおよびサイトカイン受容体ｍＡｂ遮断研究（図１８Ｇ）は、各処置群へマウスを無作為化することを含む。
【０４５６】
ＣＩＡ中のペプチド、ｐＭＨＣ−ＮＰまたはペプチド−ＭＰ療法。２ｍｇ  ｍｌ−１で０．０５Ｍ酢酸に溶解したウシコラーゲンＩＩ（ｂＣＩＩ）を、４ｍｇ  ｍｌ−１の殺菌された結核菌（Ｈ３７Ｒａ）を含むＣＦＡ（ｖ／ｖ）に乳化させた。８−１２週齢のＨＬＡ−ＤＲ４−ＩＥ−トランスジェニックＣ５７ＢＬ／１０．Ｍマウスを、ＣＦＡ中の１００μｇのｂＣＩＩで尾のつけ根で皮内免疫され、かつ、１４日目および２８日目にＩＦＡ中の１００μｇのｂＣＩＩで追加免疫された。４つの足全てのサイズは、免疫化（第０日）の前に、かつ、疾患発症時に毎日、カリパスを使用して測定された。疾患の進行は、０日目に対する関節腫脹の増加率として測定した。この値が１３０％に達した時、マウスは異なる処置群に分割され、ｐＭＨＣ−ＮＰ、Ｃｙｓ被覆（ｐＭＨＣ非結合）ＮＰ（ｐＭＨＣＮＰについては２５μｇのｐＭＨＣ、またはＣｙｓ結合ＮＰについては等量の鉄）、遊離ペプチド（皮下用量あたり８μｇ）（Ｂｕｒｔｏｎ，  Ｂ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ５：４７４１−４７４７）、または、ペプチド結合ＭＰ（用量あたり１５μｇのペプチド）（Ｇｅｔｔｓ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ３０：１２１７−１２２４）ｉ．ｖで、週に二度、５週間、処置された。マウスは、ｐＭＨＣ−ＮＰまたは非被覆ナノ粒子での処置、または、ペプチドまたはペプチド−ＭＰへ、それぞれ無作為化された（図１０Ａおよび図１４−２１）。マウスはまた、他の場所で報告されているように、最大臨床スコア１２までの疾患の臨床徴候について評価された（Ｌｅａｖｅｎｗｏｒｔｈ，  Ｊ．Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １２３：１３８２−１３８９）。
【０４５７】
ヒトＰＢＭＣ再構築ＮＳＧ宿主中のペプチド、ｐＭＨＣ−ＮＰ、ペプチド−ＮＰおよびペプチド−ＭＰ療法。新規または最近診断されたＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４０１＋または−ＤＲＢ１＊０３０１＋Ｔ１Ｄ患者（インフォームドコンセントで募集し、Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ＣｌｉｎｉｃでＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄにより承認された）由来のＰＢＭＣは、抗ＣＤ８  ｍＡｂ被覆磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて、ＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させ、８−１０週齢のＮＳＧ宿主に静脈内に注射（２×１０７）された。マウスは、示された用量でのｐＭＨＣ−ＮＰ、（ペプチドの同等用量での）ペプチド被覆ＮＰ、ペプチドのみ（用量あたり８μｇ）  （Ｂｕｒｔｏｎ，  Ｂ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１４）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｕｎ．  ５：４７４１−４７４７）  、または、ペプチド結合微粒子（用量あたり１５μｇのペプチド）  （Ｇｅｔｔｓ，  Ｄ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ３０：１２１７−１２２４）で、ＰＢＭＣ輸注後５日目から、５週間連続して１週間に２回処置し、または、未処置のまま放置する。個々の患者サンプルを別々に処置し、（ｐＭＨＣ−ＮＰおよびペプチド−ＮＰ実験のための）２つ、または、（ペプチドおよびペプチド−ＭＰ実験のための）３つの別々のマウスに注射した。これらの実験の各々で使用された２から３の宿主のうちの１つまたは２つを処置し、他方は未処置のままにした（表４Ａ−４Ｃ）。同族のＣＤ４＋Ｔ細胞の処置誘導性増殖を、上記のように、ＰＬＮおよび／または脾臓で測定した。ＨＬＡ遺伝子型、ジェンダー、年齢、診断からの月日、および各患者に関して試験されたｐＭＨＣ−ＮＰのタイプは、表４Ａ−４Ｃに要約されている。
【０４５８】
腹腔内の耐糖試験。動物を一晩絶食させ、２ｍｇ  ｋｇ−１の腹腔内ｄ−グルコースで検証した。血糖は、グルコースの検証前後の異なる時点で、グルコメーター（ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒ）で、尾の静脈からモニターされた。漿液インスリン含有量は、Ｍｏｕｓｅ  Ｕｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ＥＬＩＳＡ  （ＡＬＰＣＯ）を使用して測定された。
【０４５９】
全身性細胞および体液性免疫の評価。細胞応答の評価のために、ｐＭＨＣ−ＮＰ処置マウスおよび未処置雌マウスに、組換えワクシニアウイルス（ｒＶＶ）の２×１０６プラーク形成ユニット（ｐｆｕ）を静脈内に注射した。マウスのコホートは、感染後４日目および１４日目に死に、ｐＭＨＣ四量体染色およびｒＶＶ力価測定のために処置された。簡潔に言うと、卵巣を量り、１０％ＦＢＳを含有する３００μｌのＲＰＭＩ−１６４０中の乳棒を用いて均質にし、３回凍結融解させ、続いて３回の超音波処置（各２０秒）をした。ライセートの連続希釈液を、集密的なＢＳＣ−１細胞培養液に６ウェルプレートで添加し、３７度で２時間インキュベートし、ＰＢＳで２回洗浄し、ＤＭＥＭ１０で培養した。２日目に、上清が廃棄され、細胞層はプラークを明らかにするためにクリスタルバイオレットで染色された。
【０４６０】
体液性免疫を評価するために、ｐＭＨＣ−ＮＰ処置マウスおよびｐＭＨＣ−ＮＰ未処置マウスは、ＣＦＡ中の１００μｇのＤＮＰ−ＫＬＨ（Ａｌｐｈａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ）で、腹腔内免疫された。同一の追加免疫は３週間後に行なわれた。マウスは１０日後に死んだ。抗ＤＮＰ抗体力価は、０．０５％の  Ｔｗｅｅｎ２０を含むＰＢＳ中の血清サンプルを希釈することにより測定された。抗ＤＮＰ抗体は、製造者の指示に従い、抗ＤＮＰ  Ｉｇ  ＥＬＩＳＡキット（Ａｌｐｈａｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いて、半定量化した。
【０４６１】
増殖とサイトカインの分泌物アッセイ。ｐＭＨＣ−ＮＰ処置マウス由来のＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＢＤ  Ｉｍａｇ濃縮キットを用いて末梢リンパ器官から濃縮させ、上記のようにｐＭＨＣ四量体で染色し、フローサイトメトリーでソートした。記憶およびナイーブＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋Ｔ細胞を用いるアッセイのために、幹細胞技術濃縮キットを用いて細胞を濃縮し、抗体で染色し、ソートした。ＦＡＣＳソート細胞（２−３×１０４）は、２μｇｍｌ−１のペプチドでパルスした骨髄由来ＤＣ（２×１０４）とともに共培養した。上清は、Ｌｕｍｉｎｅｘを介してサイトカインを測定のために４８時間後に回収され、細胞は１マイクロキュリー（μＣｉ）の（３Ｈ）−チミジンでパルスされ、２４時間後に回収されて、チミジン取り込みを３度繰り返して測定した。
【０４６２】
ｐＭＨＣ−ＮＰ療法が、ＰＢＭＣ生着ＮＳＧ宿主のＰＬＮにおけるＩＬ−１０分泌Ｂ細胞の生成を促進するかどうかを確かめるために、出願人は、上記のように抗ｈＣＤ４−ＦＩＴＣ、抗ｈＣＤ１９−ＡＰＣおよび四量体ＰＥで個々のマウスのＰＬＮおよび脾臓細胞懸濁液を染色し、フローサイトメトリー（ＦＡＣＳＡｒｉａ−ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によってＢ細胞をソートした。各器官からソートしたＢ細胞は、１０％ヒトＡＢ血清を補充したＲＰＭＩ−１６４０中で、２４時間、ＬＰＳ（１μｇｍｌ−１、Ｓｉｇｍａ）で刺激された。上清中のＩＬ−１０含有量は、ｈＩＬ−１０（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）用のＶ−ＰＬＥＸ  Ｃｕｓｔｏｍ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅキットを使用して、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ技術を介して２度繰り返して測定した。データは脾臓Ｂ細胞値へと標準化され、倍率変化として報告された。
【０４６３】
ＰＬＮおよびＭＬＮ由来のＣＤ１１ｂ＋細胞の単離およびインビトロ刺激コラゲナーゼＤ（１．２５μｇｍｌ−１）およびＤＮアーゼＩ（０．１μｇｍｌ−１）中で３７度で１５分間温浸し、続いてＣＤ１１ｂ（ＢＤ  Ｉｍａｇ）ｍＡｂ被覆磁気ビーズで精製することにより、ＬＮ由来のＣＤ１１ｂ＋細胞を得た。細胞は、ＬＰＳ（２μｇ  ｍｌ−１）、およびＬｕｍｉｎｅｘ多重サイトカインアッセイでサイトカイン含有量について分析された上清で、３日間刺激された。
【０４６４】
インビトロ抑制アッセイ。ＦＡＣＳで選別された２．５ｍｉ／ＩＡｇ７四量体陽性または陰性細胞（２×１０４）は、２μｇｍｌ−１のサプレッサー（ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）（２．５ｍｉまたはＧＰＩ２８２−２９２）およびレスポンダー（ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）（ｇｐ３３またはＮＲＰ−Ｖ７）のペプチドでパルスした骨髄由来ＤＣ（２×１０４）と共培養された。レスポンダー細胞は、ＢＤ−Ｉｍａｇビーズを用いて８．３−ＮＯＤまたはＬＣＭＶ−Ｇｐ３３特異的ＴＣＲ−トランスジェニックＮＯＤマウスから精製したＣＤ８＋Ｔ細胞（２×１０４）であった。これらの細胞は、ＣＦＳＥ（５μＭ）で標識され、二度または三度繰り返してＤＣ培養物に添加した。レスポンダー細胞におけるＣＦＳＥの希釈は、４８時間後にＦＡＣＳによって測定された。他の実験では、ウェルは、ＨＲＰＮ  ｒＩｇＧ、抗ＩＦＮγ、抗ＩＬ−１０または抗ＴＧＦ−β（全て１０μｇｍｌ−１）またはＩＤＯ阻害剤、１−メチルトリプトファン（１−ＭＴ；４００μＭ）との共培養の２４時間以内に、補充された。
【０４６５】
インビボでの交差提示（ｃｒｏｓｓｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の抑制。非トランスジェニックマウス中の交差提示アッセイについては、出願人は、ＣＦＳＥ標識８．３−ＣＤ８＋レポーター細胞（５−１０×１０６）を未処置またはｐＭＨＣ−ＮＰ処置マウスに輸注し、移植後７日以内の宿主のリンパ器官におけるＣＦＳＥ希釈を測定した。
【０４６６】
抑制の養子移植（Ａｄｏｐｔｉｖｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）。未処置マウスまたは１０用量の２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰまたは非被覆ナノ粒子で処置したマウスから得られた脾臓のＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞（１０７）は、５−１０週齢ＮＯＤ  ｓｃｉｄ雌に輸注された。宿主は、２４時間後に雌のＮＯＤドナーから精製された２×１０７  ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞脾細胞混合物で輸注された。宿主は、転移（図９Ｅ）後少なくとも９０日間、糖尿病の発達についてモニターされた。別の実験では、宿主は２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで週に二回処置された（図９Ｅ）。他の実験（図１１Ｅ）では、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋Ｔ細胞を再構築された５−６週齢のＮＯＤ  ｓｃｉｄ雌は、先行する５週間の間に１０用量の非被覆または２．５μｌ／ＩＡｇ７被覆ＮＰで処置されたマウスのＰＬＮから精製された５×１０５ＣＤ１９＋細胞を輸注された。Ｂ細胞は、ＥａｓｙＳｅｐ  Ｍｏｕｓｅ  ＣＤ１９陽性選択キットＩＩ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して精製された。別々に研究された他のコホート（図１１Ｅ）は、ＰＬＮまたはＭＬＮのＣＤ１９＋細胞（５×１０５）と、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ処置ドナーからの、全脾臓ＣＤ４＋Ｔ細胞（１０７）または２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−四量体＋（２×１０５）または四量体＊ＣＤ４＋Ｔ細胞（１０７）を受け取った。宿主は各輸注群へ無作為化され、糖尿病の発達についてモニターされた。図１１Ｅには、図９Ｅおよび図１１Ｄにおいて研究された対応するコホートからのデータが含まれる。２．５ｍｉ／ＩＡｇ７四量体＋および四量体−細胞を２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ処置マウスの全脾臓ＣＤ４＋Ｔ細胞から単離することは、抗ＰＥ  ｍＡｂ被覆マイクロビーズおよびＭＡＣＳ  ＬＤカラム（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて行われた。
【０４６７】
インビボでのＢ細胞増殖およびＢｒｅｇ誘導、およびインビトロでのＢｒｅｇ抑制
脾臓のＤＣを単離するために、脾臓はコラゲナーゼＤおよびＤＮアーゼ中に１５分間３７度で温浸され、かつ抗ＣＤ１１ｃ  ｍＡｂ被覆磁気ビーズ（ＭＡＣＳ）を用いてＤＣが精製された。細胞は、１０μｇｍｌ−１の２．５ｍｉまたはＧＰＩ２８２−２９２ペプチドで、３７度で２時間パルスされ、ＣＦＳＥ（０．５μＭ）またはＰＫＨ２６（２μＭ）でそれぞれ標識された。標識された細胞（５−１０×１０６；１：１比率で混合）は、ｐＭＨＣ−ＮＰ処置ＮＯＤまたは未処置ＮＯＤマウスに、静脈内投与された。３日後、出願人は、ＦＡＣＳによって、異なる宿主の脾臓におけるＣＦＳＥ＋細胞とＰＫＨ２６＋細胞の比を比較した。同様の実験が、抗Ｂ２２０ｍＡｂ被覆磁気ビーズ（ＭＡＣＳ）を使用して雌のドナーマウスから単離されたペプチドパルス脾臓Ｂ細胞を使用して、行われた。
【０４６８】
インビボのＢｒｅｇ誘導アッセイについては、ＮＯＤ  Ｉｌ１０ＧＦＰ（ｔｉｇｅｒ）マウスから得られたＢ細胞は、ＣＤ１９濃縮キット（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して濃縮し、３７度で２時間２．５ｍｉまたはＧＰＩ２８２−２９２のペプチド（１０μｇ  ｍｌ−１）でパルスされた。ペプチドパルスＢ細胞は、ＰＢＳで２度洗浄され、ＰＫＨ２６で標識され、かつ、ｐＭＨＣ−ＮＰ処置または未処置マウスに輸注（１×１０６）された。宿主は７日後に死に、それらの脾臓は、抗Ｂ２２０ＡＰＣおよびビオチン化抗ＣＤ１ｄまたは抗ＣＤ５ｍＡｂｓおよびストレプトアビジン−ＰｅｒＣＰに標識された。ＰＫＨ２６＋細胞は、フローサイトメトリーにより、ｅＧＦＰ＋ＣＤ１ｄｈｉｇｈまたはＣＤ５＋細胞の存在について分析された。
【０４６９】
Ｂｒｅｇ形成（図１８Ｕ）におけるＴＲ１由来サイトカインの役割を測定するために、出願人は、上述の、しかし２５０または５００μｇ（Ｂ細胞移入に対して３日目から６日目まで毎日腹腔内に与えられる）の抗ＨＲＰＮ（ｒＩｇＧ１）、抗ＩＬ−１０（ＪＥＳ５−２Ａ５）、抗ＴＧＦβ  （１Ｄ１１）または抗ＩＬ−２１Ｒ  （４Ａ９）  ｍＡｂｓ（ＢｉｏＸｃｅｌｌ）で処置された３×１０６Ｂ細胞および宿主を用いる実験を繰り返した。宿主は各抗体処置群へ無作為化され、ともに研究された。
【０４７０】
インビトロでのＴ細胞の抗原誘導活性を抑制するＴＲ１誘導Ｂｒｅｇ細胞の能力を測定するために、出願人は、ＣＤ１９＋Ｂ細胞を、年齢適合未処置ＮＯＤマウスまたは１０用量の２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰで処置されたＮＯＤマウスのＰＬＮから単離し、かつ、これらの細胞をＬＰＳ（１０μｇｍｌ−１）で一晩培養した。出願人は、次いで、これらの細胞（２×１０４）を、２．５ｍｉペプチドパルス（０．１μｇｍｌ−１）骨髄由来ＤＣ（２×１０４）およびＣＦＳＥ標識ＢＤＣ２．５  ＣＤ４＋細胞（４×１０４）で培養した。ＣＤ４＋細胞におけるＣＦＳＥの希釈は３日後に測定された。
【０４７１】
ＣＤ２５＋ＣＤ４＋Ｔｒｅｇ枯渇
ＮＯＤマウスは、５００μｇの抗ＣＤ２５（ＰＣ６１．５．３、ＢｉｏＸｃｅｌｌ）で腹腔内処置された。８週齢から週３回、続いて１０週齢から開始して週２回与えられるｐＭＨＣ−ＮＰを１０回注射した。平均ＣＤ４＋ＣＤ２５＋、および、ＦＯＸＰ３−ｅＧＦＰ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞枯渇はそれぞれ９０％および７０％であった。
【０４７２】
組織学
組織は１０％のホルマリンに固定され、パラフィンに埋め込まれた。報告されるように、Ｈ＆Ｅ染色膵臓は膵島炎についてスコアを付けられた（Ｖｅｒｄａｇｕｅｒ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  １８６：１６６３−１６７６）。簡潔に言うと、膵島炎は次のようにスコア付けされた：０、無し；１、膵島周囲炎；２、膵島の２５％未満を覆う浸潤；３、膵島の２５−５０％を覆う浸潤；および、４、膵島の５０％超を覆う浸潤。
【０４７３】
脊髄および脳組織は、１０％緩衝ホルマリン中で最低２４時間固定され、パラフィンに包埋され、６μｍで切片を作られた。パラフィン包埋した組織から得られたスライドを脱パラフィンし、スライドを１０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）中で２０分間蒸して室温で２０分間冷却することによって、抗原回収に供した。免疫組織化学について、スライドは１０％ホルマリンで固定され、−２０度でメタノール中において３％Ｈ２Ｏ２で処置された。切片は、０．２５％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００で透過処置し、脱脂乳遮断溶液で遮断された。ウサギ抗ＩＢＡ１（Ｗａｋｏ、１：５００）またはラット抗ＭＢＰ（Ａｂｃａｍ）を４度で一晩インキュベートし、続いてそれぞれ二次抗体（１：５００）、アビジン−ビオチン複合体および３，３’−ジアミノベンジジンをビオチン化した。切片はヘマトキシリンおよびエオシンで対比染色され、段階的なエタノール（ｇｒａｄｅｄ  ｅｔｈａｎｏｌ）で脱水され、Ａｃｒｙｔｏｌでマウントされた。組織学的ミエリン染色について、スライドは１０％ホルマリンで固定され、または脱パラフィン化し、段階的なエタノールで脱水され、９５％エタノール中０．２％ルクソールファストブルーで６５度でインキュベートされた。スライドは０．０５％炭酸リチウム中で発達し、ヘマトキシリンおよびエオシンで対比染色され、Ａｃｒｙｔｏｌでマウントされた（ｍｏｕｎｔｅｄ）。小脳の画像をＯｌｙｍｐｕｓの明視野顕微鏡で撮影した。炎症の病巣（高密度核クラスター、または、対応する脱髄を伴う血管周囲の細胞浸潤）が数えられ、それらのサイズを、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて測定された。相対的なＩＢＡ１強度の定量化について、盲検のオブサーバーが、画像の強度を最高から最低までランク付けした。
【０４７４】
ｂＣＩＩ免疫化マウスの膝関節は、４％緩衝ホルマリンで一晩固定され、３週間にわたって１４％ＥＤＴＡで脱石灰化した。脱灰した足をパラフィンに包埋し、８μｍで切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色して、浸潤およびパンヌスの形成を５段階で評価し、５はびらん性関節炎に相当し、重度の浸潤およびパンヌスが関節の６０％を覆っている。脛骨および大腿骨の関節表面におけるプロテオグリカン枯渇は、サフラニンＯ染色強度の喪失によって評価された。これについては、切片を０．０５％水性ファストグリーンで５分間染色する前に、脱パラフィンし、水和させ、ヘマトキシリンで染色した。スライドは１％酢酸で固定され、０．１％水性サフラニン−Ｏで２分間染色され、段階的なエタノールで脱水し、キシレンで透明化され、ＤＰＸでマウントされた。スコア付けは、次のものに対応する０−３段階で行われ；０、０％枯渇、１低（２５％未満）、２、中等度（２５−５０％）および３、重度（５０％超）である。関節軟骨の破壊には、死んだ軟骨細胞（空の小窩）の存在の評価が含まれ、３段階でスコアを付けられた（０、空の小窩なし；  ３、関節軟骨における軟骨細胞の完全な喪失／重度の軟骨侵食）。
【０４７５】
ＣＮＳ浸透リンパ球の単離
マウスはケタミンキシラジンで麻酔をかけられ、心臓の左心室を通じてＰＢＳで灌流された。脳と脊髄は手動で単離され、小さなフラグメントに切断され、ＨＢＳＳ中において３７度で３０分間、コラゲナーゼＤ（１．２５μｇｍｌ−１）およびＤＮアーゼＩ（１％ｗ／ｖ）の溶液で温浸された。温浸されたＣＮＳは、７０のμｍ細胞ストレーナーに通した。細胞はＤＭＥＭ（２％ＦＢＳおよび１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを補充）および１００％Ｐｅｒｃｏｌｌ（３０％の最終Ｐｅｒｃｏｌｌ濃度まで）に再懸濁された。その溶液は６５％Ｐｅｒｃｏｌｌ上に層になり、室温で３０分間、３８０ｇで遠心分離された。界面に位置する単核細胞層は、ＲＰＭＩで洗浄され、さらに分析された。
【０４７６】
量的ＲＴ−ＰＣＲＲＮＡは、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ処置ＮＯＤマウスからソートした２．５ｍｉ／ＩＡｇ７四量体＋または四量体ＣＤ４＋Ｔ細胞から抽出され、かつ、インビトロで抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８  ｍＡｂ被覆Ｄｙｎａｂｅａｄで刺激された。
【０４７７】
各四量体＋サンプルは２から３のマウスからプールされた細胞に相当した。ＲＮＡは逆転写され、ｃＤＮＡは、Ｍｏｕｓｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３８４  ＳｔｅｌｌＡｒｒａｙ  ｑＰＣＲプレート（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に、２Ｘ  ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、プレートされた。プレートは、７９００ＨＴ  Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓリアルタイムＰＣＲ装置中で実行され、生データはＧｌｏｂａｌ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ（ＧＰＲ）分析ツール＜ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅ−ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ．ｃｏｍ／ｑｐｃｒ−ａｒｒａｙ．ｈｔｍｌ＞を用いて分析された。追加サンプルから分離されたｍＲＮＡは、ＩＬ−２１（フォワード：５’−ＴＣＡＴＣＡＴＴＧＡＣＣＴＣＧＴＧＧＣＣＣ３’；リバース：５’−ＡＴＣＧＴＡＣＴＴＣＴＣＣＡＣＴＴＧＣＡＡＴＣＣ３’）ＩＬ−１０（フォワード：５’−ＣＴＴＧＣＡＣＴＡＣＣＡＡＡＧＣＣＡＣＡ３’；リバース：５’−ＧＴＴＡＴＴＧＴＣＴＴＣＣＣＧＧＣＴＧＴ３’）、ｃ−Ｍａｆ（フォワード：５’−ＡＧＣＡＧＴＴＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＴＣＧ３’；リバース：５’−ＴＧＧＡ  ＧＡＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＧＡＧＧ−３’）、ＩＦＮ−γ（フォワード：５’−ＴＧＡＡＣＧＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＣＡ  ＴＣＴＴＧＧ−３’；リバース：５’−ＣＧＡＣＴＣＣＴＴＴＴＣＣＧＣＴＴＣＣＴＧＡＧ３’）、ＬＡＧ−３（フォワード：５’−ＴＣＣＣＡＡＡＴＣＣＴＴＣＧＧＧＴＴＡＣ３’；リバース：５’−ＧＡＧＣＴＡＧＡＣＴＣＴＧＣＧＧＣＧＴＡ３’）、ＣＤ４９ｂ（フォワード：５’−ＣＣＧＧＧＴＧＣＴＡＣＡＡＡＡＧＴＣＡＴ３’；リバース：５’−ＧＴＣＧＧＣＣＡＣＡＴＴＧＡＡＡＡＡＧＴ３’）、アリル炭化水素受容体（フォワード：５’−ＣＧＴＣＣＣＴＧＣＡＴＣＣＣＡＣＴＡＣＴＴ３’；リバース：５’−ＧＧＡＣＡＴＧＧＣＣＣＣＡＧＣＡＴＡＧ３’）および、ＩＣＯＳ（フォワード：  ５’−ＴＧＡＣＣＣＡＣＣＴＣＣＴＴＴＴＣＡＡＧ３’；リバース：５’−ＴＴＡＧＧＧＴＣＡＴＧＣＡＣＡＣＴＧＧＡ３’）、のための特異的なプライマーを使用してＲＴ−ｑＰＣＲに供された。
【０４７８】
インビトロ活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞中のＴＲ１転写物のｐＭＨＣ−ＮＰ誘導アップレギュレーションは、ＢＤＣ２．５  ＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰマウス（ＣＤ６２ＬｈｉＦＯＸＰ３−ｅＧＦＰ−；１．５×１０６ｍｌ−１）由来のマウスナイーブｅＧＦＰ−ＢＤＣ２．５−ＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８  ｍＡｂ被覆微粒子（１細胞あたり１ビーズ）で、３日間、ＡＰＣの非存在下で培養し、続いて、ｒｈＩＬ−２（３０  ＩＵ  ｍｌ−１）中の再精製（微粒子を含まない）ＣＤ４＋Ｔ細胞を１日培養し、および２．５ｍｉペプチド（１０μｇｍｌ−１）、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７単量体（２５μｇｐＭＨＣ／ｍｌ）、２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰ（２５μｇｐＭＨＣ／ｍｌおよび５０μｇｍｌ−１鉄）、または非結合ナノ粒子（５０μｇ／ｍｌ）で６日間培養することによって、行われた。対照として非刺激培養物を使用して、相対的な遺伝子発現を計算した。
【０４７９】
インビボでの記憶ＢＤＣ２．５ＣＤ４＋Ｔ細胞と比較される、ナイーブなＴＲ１転写のｐＭＨＣ−ＮＰ誘導アップレギュレーションは、ＢＤＣ２．５−ＴＣＲ−トランスジェニックＮＯＤまたはＮＯＤ  Ｆｏｘｐ３−ｅＧＦＰマウス（Ｔｈｙ１ｂ＋）（宿主あたり１−１．５×１０６細胞）からナイーブ（ＣＤ４４ｍｅｄＣＤ６２Ｌｈｉ）または記憶（ＣＤ４４ｈｉＣＤ６２Ｌｌｏｗ）ｅＧＦＰ−ＣＤ４＋Ｔ細胞を、ＮＯＤ．Ｔｈｙ１ａ宿主へ輸注し、かつ、宿主を２．５ｍｉ／ＩＡｇ７−ＮＰの４用量で２週間にわたって処置するか、または宿主を未処置のままにすることによって、行われた。２．５週間後、ｍＲＮＡ抽出およびｃ−Ｍａｆ、ＩＬ−２１、ＩＬ−１０、ＩＦＮγ、ＬＡＧ−３およびＣＤ４９ｂのための特異的なプライマーを用いたＲＴ−ｑＰＣＲ前に、Ｔｈｙ１ｂ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞は宿主からソートされ、抗ＣＤ３および抗ＣＤ２８被覆磁性Ｄｙｎａｂｅａｄｓで３日間負荷をかけられた。
【０４８０】
ｐＭＨＣ−ＮＰ処置ＰＢＭＣ生着ＮＳＧ宿主の四量体ＣＤ４＋Ｔ細胞と四量体＋中のＩＬ−１０  ｍＲＮＡのレベルを比較するために、出願人は、上記のように抗ｈＣＤ４−ＦＩＴＣ、抗ｈＣＤ１９−ＡＰＣおよび四量体ＰＥで脾細胞を染色し、かつ、ＦＡＣＳ（ＦＡＣＳＡｒｉａ−ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって個々の宿主から四量体＋および四量体細胞をソートした。ソートされた細胞を、７２時間、１０％ヒトＡＢ血清を含むＲＰＭＩ−１６４０中で、Ｄｙｎａｂｅａｄｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｔ−Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ＣＤ３／ＣＤ２８（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が存在するなか、１：１細胞対ビーズ比を用いて、培養した。細胞ペレットからの全ＲＮＡを、２０μｌ中に５ｍＭ  ＤＴＴ、２Ｕ  ｍｌ−１  ＲＮＡａｓｅ、５００ｍＭ  ｄＮＴＰｓ、１０Ｕ뷯貽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵꺁볯閽뷯薽뷯鎽뷯銽뷯邽뷯蚀믨馆藩ꂴ볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯膀볯覽뷯薽볯薽뷯袽뷯辽뷯辽뷯覽뷯鎽볯膀볯邼볯趽뷯趽뷯㲌畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼⼼畳㹰苣랂ꇨ薸苣ꮃ菣龃菣膀볯薼菣ꪃ菣뎃볯銈볯邼볯膀볯閼뷯螽뷯貽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯㲑猯灵‾꾼뷯覽뷯辽†뷯뒼볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯覼胣邼볯閼뷯궼苣骃菣龃苣뎃臣袂臣醼韃볯覽뷯鎽뷯ₔ뎼뷯銽뷯躽뷯ₔꦷꇨ늶볯ꦼ뷯隽뷯钽뷯辽뷯薽뷯覼胣銂郥肂뫤趇胩ꊻ蛥떅듧込뫦ꎧ뫦늶苣뾽铧鞁臣膀볯邼뫥ꞁ볯邼裥鎖臣袂臣鞼볯ꚺ臣醼볯蚈雩膀胩ꊻ蛥鞁臣芀蟥颡뫤꾁胣ꆬ臣ꞁ胣醼볎뷯꺁껥辇臣莽볯꺼볯趏뿥늶苣醼볯躼볯캕貽臣낼뷯鞽뷯銽†볯馽볯늼볯銽뷯薽뷯₎낼볯늼볯ꎼ볯₲趽뷯鎽뷯薽뷯ₒ趽뷯颽†뷯辽뷯閽뷯覽뷯躽볯ꆼ뷯邽뷯覽뷯蒽†볯覽뷯鎽뷯鎽뷯薽뷯覼臣랷郥鞁胣ꖻ룤꺁菣ꦃ苣麃菣銂铧蒁臣ꪃ苣ꮃ苣ꒂ菣낼볯늼ꏨ꺽볯鞼볯邼볯ꢼ볯膀볯邽뷯貽뷯薽뷯₄ꊼ뷯辽뷯馽뷯钽뷯趽뷯覼臣鞢맥鞁臣芀닎裢ꊂ苣膃菣袼菣ꦂ菣벃菣骼볯馀裢ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯鎼胢鮼菣邃菣릂볯閼胢銈볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯鎼胢覼胣ꦼ볯銈볯邼볯閃苣꾃菣覃볯閼胢銈볯ꆼ†볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ裢鎼胢鮼菣邃菣릂볯閼胢銈볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼†볯Ꞽ裢鎼胢覼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뗧袨裥邞鯥꺁蟥设臣風볨閁苣龁苣뎃菣ꮃ苣ꒂ苣꺁胥꾁胣ꚩ꣩閁苣龁볯螤ꏨ閁苣ꚁ臣ꪁ臣覼胥薀臣麃苣릂臣낕臣뺯뿥鞁胣몤臣貂臣螃菣뾂臣膀闧ꪁ苣龮꣩讁苣鞃菣ꮃ臣貂臣螃菣뾂臣뺯뿥馁苣芀菣벃苣꾁胣릂菣ꖃ菣螃菣袃뷯鲤껥膀볯膽뷯躽裢랼뷯覽뷯躽뷯馽†볯蚃苣袃胣ꮂ苣貺매鲤껥���꿥낕菣뎃苣袼볯膽뷯钽뷯貽裢ꎼ뷯颽볯膀菣ꊂ苣뎃鯧ꊖ胣뺁臣꾁胣貺藥超뷧蚈闦蚈黦蚃苣袃臣袂臣ꚁ꿦莼臣貂臣芀뗧袨髧覜蓦꺷臣낼볯邼볯邼볯ꢁ믤骮臣龁胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鎼苣뎃菣鲃臣邽볯ꢼ볯邵郥ꆾ臣袂臣蚯뫥릊黦㲜牢ਾ†蟥颡뫤꾁胣ꆬ臣膀볯躼볯趽뷯込볯ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽볯㲗猯灵邽볯ꢼ볯ꞁꋨ蚦臣貂臣낼볯銈볯袼胣銼볯躽뷯覼臣袂臣뎼볯낼裢몼볯鲀볯躽뷯覼볯낼臣颧胣ꪁꫨ붣觧膀臣貂臣꾁郥辗臣뒼裢뚈뻥銈볯袼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵醼볯讞볯꒼볯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵뒼듧麃苣ꮐ苣貁胣鶁臣뒼뷯薽뷯내菨ꆋꓥ릉胦銂꿦莼臣讂臣ꢁ臣袂苣膀껥鎨髧ꮁ闦ꚭ菣螃菣꺁뫤겸苣ꚩ꣩鞁臣芀볯馼裢閼볯邽볯ꢼ볯込볯낼臣覂뿤覜臣讂볯꺨臣낕臣讂볯躼볯趽뷯銈볯ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽볯㲗猯灵銈볯ꚼ裢궼ꫨ붣觧꺁볯銽뷯螽ꋥ隮觧Ꞁ臣钯볨꾁胣讀胣꺁ꫨ붣觧궸臣躘ꋧꪁ뷯궼볯ꎼ铧辇뻤颭胦릊黦銂ꓧ鞁臣貁胣邃菣膃雩꺁뷯궼볯ꎼ뗧袐뻤꺁鳦辄臣릊黦节ꓧ閁臣讁臣龁볯뎛볯銼볯覼胣鞁臣鞁臣貁苣膀蟩膦臣鎁臣ꮁ臣膀볯銼裢钼볯邽볯ꢼ볯込볯銂뿤覜臣讂꿦莼髧辰臣蒁볯躼볯趽뷯銈볯ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽볯㲗猯灵銈볯ꚼ볯銈볯뾪ꏨꦉ苣ꢔ臣龁ꃧ뚩臣膀볯馼裢钼볯邽볯ꢼ볯銂뿤覜臣讂볯躼볯趽뷯銈볯ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽볯㲗猯灵銈볯ꚼ裢궼닧邭苣誂苣膀ꧨ鎨臣龁臣릁臣꺁铧辇볯ꢔ蟩芁臣誂臣辷뷯궼볯ꎼ臣蚁臣邼볯鞼볯銈볯캑螽胣鞼볯閼裢醼볯캐螽臣袂臣銼볯캕螽볯ꞁ胣覜蓦ꮁꯩ蒁볯銽뷯螽ꋥ隮諥鲞苣몤臣龁볯뎛볯銼볯覼胣鎁苣覂臣邵黦꾁胣뒛뻥醼볯躽뷯꺁볯ꚼ裢궼†볯낼苣龔铧鞁胣鶁臣銼볯閼뷯覽裢ꦼ볯㲡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鞼⼼畳㹰ꋨ蚦꿥鲿觧꺁苣뎃菣鲃臣貐韦꺁볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵醼†볯내菨銂ꋥ隮臣讂菨鮊苣ꚩ꣩馁苣鎁臣ꮁ苣誂胣閁苣ꮁꋧ趪臣貂臣芀돦꺛臣릁臣鎁臣ꮁ臣膀볯閼뷯궼볯ꎼ뷯込볯낼臣鞼볯閼뷯꺁럧邽볯ꢼ볯銂胩钁臣讂볯醼뷯趽臣낼볯銈볯₭꺼볯꾁胣辷蓨鎇볯꒼볯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵뒼듧麃臣醼볯隼뇂볯躼볯薼臣貐韦꺁볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵醼듧麃苣鞢껦鞁胣뎼볯낼苣ꪃ菣몂臣꺼볯ꮁ賥떕臣讂胥꾁볯銼裢钼볯邽볯ꢼ볯込볯낼臣鞼볯閼볎뷯銂迦鮾臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†룤낿臣袂臣ꮁ胣몇ꇩ몺臣膀蟨놷迥���胦風蛦ꎼ볯钼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯내菨꾁胣뒼裢뚈뻥讞볯讞볯뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯覼맥ꆡ臣鶿臣貂臣ꊻ蛥鞃菣낂菣ꂃ苣몙迧鞁胣내菨ꢡ鷩ꮁ볯ꆼ볯鎼臣뢼胩馁苣貁볯꒼볯馼뷯袼볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵醼菣벃苣벃볯꾁볨몇臣ꪁ臣膀臣蒁臣鎁臣銂ꓧ鞁臣芀볯躼볯趽뷯銈볯ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽볯㲗猯灵銈볯낼駧閳臣膀볯겼裢醼볯꺁駧뺏臣袂臣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯뎹ꇨ貁뿤龁苣龁꣨뚆볯내菨誸臣ꎼ볯钼볯芽臣ꊂ菣鞃菣꺂菣것菣랂菣뎃苣颪駧鞁胣鞁臣貁臣ꚁ껥骮臣龁볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵醼듧麃臣꺁臣貂苣꺁ꓥ鮏苣莿胩馁苣꺁臣膀蟥颡뫤꾁胣鎁苣覂臣鞃菣뮂苣꺁諥螎苣꺼볯ꢡ鷩誸臣邽볯ꢼ볯蚯뫥ꮁ苣ꎁ臣뾪꿧閁苣讂臣ꦁ臣讁臣ꒁ臣ꚁ雧辕苣袑臣龁胣ꢳ鯧馁臣趁臣ꢁ臣膀볯躼볯趽뷯込볯ꆼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰螽볯㲗猯灵銈볯낼駧閳臣鲿臣ꚁ蟩龔黥꺼볯꒼菣Ꚃ苣궸臣鞢껦馁苣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯颧볯꒼볯㲔畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵뒼듧麃룤ꞁ胣銼볯閼뷯覽볯ꦼ볯㲡畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯鞼⼼畳㹰꿥ꚺ볯辷뷯궼볯ꎼ铧辇苣꒙臣覼臣ꎼ볯钼볯芽볯겼볯Ꞽ볯銂駩辁볯ꊂ菣鞃菣꺂菣것菣랂菣뎃臣鎖臣膀뗧袨髧ꮁ鳦辄臣뢛雩貁臣ꎁ臣芀臣꺁뗧鲞臣鲀볯躼볯醼볯邽볯ꢼ볯込뷯趽볯ꞁ菣벃苣ꮁ臩鞁臣袼鯥銼볯ꎼ볯芀臣貂苣꺁뗧鲞臣ꢁ苣ꮁ胣邽볯ꢼ볯蚯뫥꾁뷯궼볯ꎼ菣벃苣꺁菣躃菣螃苣랂菣꺁꣨袨臣誁臣ꚁ蟩Ꞥ臣醃菣ꆃ菣뾂臣芁苣ꢁ臣蚁胨袁苣꾔賦馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 龔觧뮴胦ꮁ꿥馁苣邽볯ꢼ볯蚯뫥꺁臣貂苣꺁뷥뾟臣ꒂ菣鎃菣ꞁ苣讦苣貂臣芀뷯궼볯ꎼ꿥ꚺ臣鞢諥꾁胣邽볯ꢼ볯銈볯낼蟥꺽菣Ꚃ苣ꮁ臣醁苣뒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼畳㹢볯내菨麃菣ꮂ菣ꎼ볯钼볯芽臣ꊂ菣鞃菣꺂菣것菣랂菣뎃臣鞢볥銂苣龁苣鞁胣邽볯ꢼ볯蚯뫥貁볯銽뷯螽臣ꦁ뿥銂뿤늀臣讂軥ꂛ臣芁苣鎁臣銂ꓧ蚔臣ꚁ臣讂胣辷뷯궼볯ꎼ铧辇臣鎁苣覂臣誃菣ꆃ菣ꎂ苣뎃臣뒼뷯薽뷯鞢껦릉胦ꮁ雩芿臣ꚁ臣龁臣膀臣貂臣颍臣鎁臣ꢡ迧讞臣꺾냥ꪁ뷥뾟臣芁苣ꮁ臣躁臣膀뷯궼볯ꎼ꿥ꚺ臣袂臣邽볯ꢼ볯ꢔ蟩貁볯銽뷯螽믨鮏臣袂臣鞢껦꺁뿤늀臣誁臣ꚁ裥薀臣립觥銂臣貂臣貂臣薋臣ꚁ臣讂臣ꢁ苣몤铥馁苣芀戼㹲貐귧ꦉ㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜雩몤臣膀臣讂觧骮臣龮雦ꊽ藦誁苣뎁���辄臣릉뻥ꮁ苣ꎁ臣랅뷤蒚臣讖ꓧ閁苣ꚁ臣讂臣膀鳦躘듧뢛臣讖ꓧ閁苣랅뷤隌臣貂臣讖ꓧ꺁뿤ꎭ胣릔觨誁苣뎁ꓥꊽ臣膀뷥궥胨ꮁꃩ讂臣ꢁ臣ꞁ臣膀臣ꒁ胣鶁臣袂臣ꪁ뿤ꎭ胣릔觨誁苣뎁ꓥꊽ鳦讖ꓧ꺁꿧늛蛥ꢁ臣ꪁ臣貂苣膀臣蚐꟨閁苣龁臣芀臣鎁臣邏뻤閁苣讂鷦首胣릖돦膀臣袂臣龮雦设臣芁苣릉껥꺁껥붖뷥讅臣ꎻꇨꞁ臣誂뻤몤臣芁臣ꚁ胣겜雩몤臣蒯鯥ꮁ꿥馁苣뚈駩ꢁ臣ꚁ蓦뎛臣貂臣蒁臣蒁胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦讖ꓧ꾁胣겜飦내鯦ꮁ臣蒁臣莺臣肸裨蒚臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣薌详蒚臣讖ꓧ薆臣ꮐ臣貂苣膀苣誂诧蒁꣧誁苣뎁뫤麱臣꒾臣蒐胣节臣龁胣겜雩몤臣肸菩銂뷥邈臣讂胣鎁苣꾁胣ꢁ苣꺁臣讁苣龁觧ꪳ臣겜飦내鯦ꮁ藥鎽髧ꮁ볥ꢔ臣貂臣蒁苣讁郥讁臣讁臣辂苣骁胣鶁臣麱臣覂믤辄臣뺯뇨銂駩뮎臣讂鷦뚻臣龁臣Ꚑ껥蒚裥邙苣뒼臣겜雩몤臣薌详蒚臣겪飦銂郥肂胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†諥袁臣膀鳦讖ꓧ꺁觧뒾臣龁臣讅꟦貁菣벃苣莃苣ꖃ뻧ꊽ볥ꞁ꣨覼臣貂臣蒁苣뒠郥膀뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀鳦讖ꓧ꾁臣龁胣鶁苣ꮁ苣誂菣벃苣莃苣ꖃ뻧꺁菩蚈臣뮻蓦꺁胥薀臣肸菩蚈臣龁臣떂菣꒾臣뎦苧讁苣風볨閁苣讂臣ꢁ苣趪귨馁苣ꞁ臣趂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릉꣨讫뇦꺁꿧늛臣誁臣ꚁ铧麪胣뺁臣꾁胣銂뷤ꢔ臣ꚁ臣讂ꃥ袐胣ꎻ鯦ꦉ臣뾁苣螌臣鎁臣銂飦몤臣ꚁ臣ꪁ臣邙苣膀臣龁臣ꎻ鯦ꦉ臣뢛뫤ꮁ軦隻髧ꞁ臣讂ꃥ袐苣꒙臣ꚁ胣貀臣袂臣込臣龁臣趀苣辄釥鞁臣뾽铧閁苣ꚁ臣讂胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣袂臣讫뇦薠룤ꞁ뷤ꢔ臣貂臣袂臣ꮁ胣貀郥肂臣ꢁ胣袼뷯辽뷯邽뷯覽뷯覽뷯螽볯ꢁ臣蚁꣨覑볯誁苣뎁胣貀郥肂胣袼뷯辽뷯邽뷯覽뷯薽볯誁苣뎁胣ꮐ苣趀볯莽뷯趽뷯銽뷯鎽뷯鎽볯ꪁ臣꺁胣ꮐ苣鎁臣趀볯莽뷯趽뷯銽뷯鎽뷯躽뷯覼臣뮻蓦꺁듦ꢔ뷥覼胣貀鳦馁苣鎁臣趀볯袽뷯隽뷯躽뷯覼臣蒁臣肨釨袼臣袂臣膀胣覜臣讂胣袼뷯膽뷯薽볯誁苣뎁胣覜臣讂胣袼뷯膽뷯覼臣ꦁ臣貀鳦馁苣鎁臣趀볯袽뷯隽뷯躽뷯覼臣뮻蓦꺁듦ꢔ뷥覼胣貀郥肂臣ꢁ胣袼뷯躽뷯貽뷯蒽뷯躽뷯覼臣蒁臣肨釨袼臣袂臣膀胣ꮐ苣趀볯覽뷯莽뷯閽뷯薽볯誁苣뎁胣ꮐ苣趀볯覽뷯莽뷯閽뷯薽뷯覼臣ꦁ臣貀郥肂臣ꢁ胣袼뷯躽뷯貽뷯蒽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