(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
血小板溶解装置であって、前記血小板溶解装置は、
サンプル管と、
前記サンプル管に接続された圧縮ガス源と、
前記サンプル管および前記圧縮ガス源を支持する筐体と、
前記圧縮ガス源に接続された導管であって、前記導管は、前記圧縮ガス源から前記サンプル管まで延在している、導管と、
前記サンプル管に隣接するチャネルであって、前記チャネルは、前記筐体の内部表面と前記サンプル管の外部表面とによって画定される、チャネルと
を備え、
前記圧縮ガス源は、前記サンプル管内の血小板含有混合物を凍結させるための前記サンプル管の外部表面との直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのためのガスの放出を提供し、
前記導管は、前記チャネルに開口しており、前記チャネルは、前記サンプル管の外部表面との直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのための前記圧縮ガス源からのガスの膨張を提供する、血小板溶解装置。
【請求項２】
前記圧縮ガス源からのガスの選択的放出を提供するガス放出機構をさらに備えている、請求項１に記載の血小板溶解装置。
【請求項３】
前記筐体は、断熱外部表面を備えている、請求項１に記載の血小板溶解装置。
【請求項４】
前記サンプル管と前記筐体との間のねじ式接続をさらに備え、前記ねじ式接続は、
前記サンプル管の外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山のうちの１つと、
前記筐体の内部表面によって画定された嵌め合うオス型またはメス型ねじ山と
を備え、
前記オス型ねじ山とメス型ねじ山との間の空間は、前記オス型ねじ山とメス型ねじ山とが係合されると、前記サンプル管の前記外部表面と前記筐体の前記内部表面との間の前記チャネルを画定する、請求項１に記載の血小板溶解装置。
【請求項５】
前記サンプル管は、金属外部表面を具備している、請求項１に記載の血小板溶解装置。
【請求項６】
前記サンプル管と熱接触している熱伝達ケーシングをさらに備え、前記熱伝達ケーシングは、前記圧縮ガス源から放出された前記ガスとの直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのために位置付けられている、請求項１に記載の血小板溶解装置。
【請求項７】
前記筐体は、前記熱伝達ケーシングの外部表面の周囲で前記導管から前記チャネルを画定する、請求項６に記載の血小板溶解装置。
【請求項８】
前記熱伝達ケーシングと前記筐体との間のねじ式接続をさらに備え、前記ねじ式接続は、
前記熱伝達ケーシングの外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山のうちの１つと、
前記筐体の内部表面によって画定された嵌め合うオス型またはメス型ねじ山と
を備え、
前記オス型ねじ山とメス型ねじ山との間の空間は、前記オス型ねじ山とメス型ねじ山とが係合されると、前記熱伝達ケーシングの前記外部表面と前記筐体の前記内部表面との間の前記チャネルを画定する、請求項７に記載の血小板溶解装置。
【請求項９】
前記熱伝達ケーシングは、前記熱伝達ケーシングを通した少なくとも１つの開口部を画定し、前記少なくとも１つの開口部は、前記チャネル内の膨張ガスと前記サンプル管の前記外部表面との間の直接接触を提供する、請求項６に記載の血小板溶解装置。
【請求項１０】
前記サンプル管と熱接触している熱集積要素をさらに備えている、請求項１に記載の血小板溶解装置。
【請求項１１】
前記熱集積要素は、
前記サンプル管を受け取るための開口部を画定する固体材料と、
液体充填容器であって、前記容器は、前記サンプル管を受け取るための開口部を画定する、液体充填容器と
のうちの１つを備えている、請求項１０に記載の血小板溶解装置。
【請求項１２】
血小板溶解を生じさせる方法であって、前記方法は、
血小板溶解装置を提供することであって、
前記血小板溶解装置は、
サンプル管と、
前記サンプル管に接続された圧縮ガス源と、
前記サンプル管および前記圧縮ガス源を支持する筐体と、
前記圧縮ガス源に接続された導管であって、前記導管は、前記圧縮ガス源から前記サンプル管まで延在している、導管と、
前記サンプル管に隣接するチャネルであって、前記チャネルは、前記筐体の内部表面と前記サンプル管の外部表面とによって画定される、チャネルと
を備え、前記導管は、前記チャネルに開口しており、前記チャネルは、前記サンプル管の外部表面との直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのための前記圧縮ガス源からのガスの膨張を提供する、ことと、
前記サンプル管内の血小板含有混合物を凍結させるための前記サンプル管の外部表面との直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのためのガスを前記圧縮ガス源から放出することと
を含み、
前記サンプル管の外部表面との直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのためのガスを前記圧縮ガス源から放出することは、
前記ガスを前記圧縮ガス源から前記導管の中へと放出することと、
前記導管から前記チャネルへと前記ガスを流動させることと、
前記ガスが前記サンプル管の外部表面と直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つの接触をすると前記チャネル内で前記ガスを膨張させることと
を含む、方法。
【請求項１３】
前記圧縮ガス源と流体連通しているガス放出機構を提供することと、
前記ガス放出機構を使用して、ガスを前記圧縮ガス源から選択的に放出することと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記サンプル管と前記筐体との間のねじ式接続を提供することをさらに含み、
前記ねじ式接続は、
前記サンプル管の外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山のうちの１つと、
前記筐体の内部表面によって画定された嵌め合うオス型またはメス型ねじ山と
を備え、
前記オス型ねじ山とメス型ねじ山との間の空間は、前記オス型ねじ山とメス型ねじ山とが係合されると、前記サンプル管の前記外部表面と前記筐体の前記内部表面との間の前記チャネルを画定する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記サンプル管と熱接触している熱伝達ケーシングを提供することをさらに含み、前記熱伝達ケーシングは、前記チャネル内の膨張ガスとの直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのために位置付けられている、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記熱伝達ケーシングと前記筐体との間のねじ式接続を提供することをさらに含み、
前記ねじ式接続は、
前記熱伝達ケーシングの外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山のうちの１つと、
前記筐体の内部表面によって画定された嵌め合うオス型またはメス型ねじ山と
を備え、
前記オス型ねじ山とメス型ねじ山との間の空間は、前記オス型ねじ山とメス型ねじ山とが係合されると、前記熱伝達ケーシングの前記外部表面と前記筐体の前記内部表面との間の前記チャネルを画定する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
熱集積要素を提供することと、
前記熱集積要素を深冷することと、
前記熱集積要素を前記サンプル管と熱接触させることと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書に開示される実施形態は、血小板溶解および／または活性化のための装置、システム、キット、ならびに方法を対象とする。実施形態は、より具体的には、血小板溶解および／または活性化のためのシステムおよび方法を対象とし、それは、単一治療セッション中、患者のベッドサイドで実装され得る。
【背景技術】
【０００２】
血小板は、小円板形状の非有核細胞断片であり、それは、哺乳類の血液中を循環する。血小板は、天然増殖因子源であり、それは、限定ではないが、血小板誘由来長因子（ＰＤＧＦ）、ベータ型変異増殖因子（ＴＧＦ−β）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、およびその他を含む。これらの増殖因子は、血小板内のα顆粒から放出される。血小板は、δ、γ、およびλ顆粒、サイトカイン、タンパク質、細胞成分、ｍＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、転移ＲＮＡ、ＤＮＡ、ならびに、化学物質、ホルモン、および信号伝達分子を含む他の小分子も含む。これらの要因および他の血小板成分は、本明細書では、集合的に、「療法用血小板成分」と称される。療法用血小板成分は、限定ではないが、ヒト結合組織を含む傷害または損傷された生物学的組織の修正および修復においてかなりの役割を果たすことが示されている。自家血小板の成分で富化された混合物の投与による増加濃度における種々の血小板由来療法用血小板成分の局所適用は、靱帯、腱、筋肉、および軟骨修正、ならびに組織治癒を促進するための公知の技法である。
【０００３】
細胞または細胞断片の成分（血小板を含む）を溶液の中に放出する目的のために、細胞または細胞断片膜の溶解または分裂を惹起もしくは誘発させるための多くの方法が、公知である。典型的方法は、６つのカテゴリ、すなわち、光学、機械、音響、電気、化学、および熱に群化され得る。前述の方法のうちの１つ以上のものが、血小板含有混合物のバッチ溶解のために採用されることができる。代替として、溶解方法は、その成分の分析のために、単一細胞に適用されている。
【０００４】
血小板溶解の公知の方法は、広範な資本設備、特殊使い捨て消耗品、訓練された人員、および複雑な技法を要求する。加えて、公知の技法を使用して修正された血小板混合物を生成するために要求される時間は、単回施設訪問の時間枠内において、新しく採取または事前に処理された患者血液もしくは骨髄から開始し、注入可能修正血小板混合物を生成するには、合理的ではないほど時間がかかり得る。さらに、医療従事者は、好適な修正された血小板混合物を現場で生産および処理するために必要な清潔な部屋および実験室機器へのアクセスを有する可能性が非常に低い。これらの難点は、自家血小板溶解物療法の採用を高コストにおける特殊実験室に制限し、典型的臨床設定における自家血小板溶解物療法の使用を妨げている。本明細書に開示される実施形態は、上で議論される問題のうちの１つ以上のものを克服することを対象とする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
患者への同時再注射のための患者のベッドサイドにおける修正された自家血小板混合物の生産を提供する装置、システム、キット、および方法実施形態が、本明細書に開示される。ある実施形態では、限定ではないが、血液または骨髄採取、血小板溶解および／または血小板活性化、混合物調製、および患者への再注射を含むステップの全ては、必ずしも患者を移転させることなく、単一施設または医院訪問において遂行される。方法実施形態は、本明細書に開示されるような１つ以上の血小板溶解装置、システム、キット、および方法実施形態を利用した血小板含有混合物からの修正された混合物の調製を含む。
【０００６】
ある実施形態は、血小板溶解装置を含む。代表的血小板溶解装置は、サンプル管と、サンプル管またはその近傍に接続される圧縮ガス源とを含む。圧縮ガス源は、サンプル管の外部表面と直接または間接接触する膨張ガスの放出を提供し、サンプル管内の血小板含有混合物を凍結させる。随意の筐体は、互いに動作可能関係にあるサンプル管および圧縮ガス源を支持する。例えば、筐体は、ある実施形態では、圧縮ガス源上の対応するねじ山と嵌め合うためのねじ式接続を含む。
【０００７】
筐体を有する実施形態では、筐体は、典型的には、圧縮ガス源からの出口からサンプル管の外部表面の周囲またはその近傍へのガス流路を画定する。血小板溶解装置は、随意に、圧縮ガス源から放出されるガスの率、持続時間、または量を制御するように構成されるガス放出またはガス制御機構、例えば、トリガ、プッシュボタン、スイッチ、弁、またはねじ山付き放出接続部を含み得る。筐体は、断熱外部表面を含み得る。筐体はまた、ある実施形態では、サンプル管および／または圧縮ガス源を筐体に固定するための保持構造を含み得る。
【０００８】
ある実施形態では、サンプル管保持構造は、サンプル管の外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山と、筐体の内部表面によって画定された対応するオス型またはメス型ねじ山とを含む。これらの実施形態では、サンプル管の外部表面によって画定されたねじ山および筐体の内部表面によって画定された対応するねじ山は、随意に、サンプル管が筐体の中にねじ込まれると、内部渦巻チャネルを画定するように、したがって、サンプル管の外部表面と筐体の内部表面との間のガス経路を画定するように、緩く係合するように構成され得る。
【０００９】
ある実施形態では、サンプル管は、金属材料から製作され、したがって、金属表面を含むか、高熱伝導性を有するプラスチックから製作されるか、プラスチックから製作され、金属コーティングの後続スパッタリングを伴うか、または、別様に、血小板含有混合物と圧縮ガス源から放出された膨張ガスとの間の熱伝達を促進するように製作される。
【００１０】
血小板溶解装置の代替実施形態は、随意に、サンプル管と熱接触する熱伝達ケーシングを含む。熱伝達ケーシングは、圧縮ガス源から放出された膨張ガスと直接または間接接触するように位置付けられる。熱伝達ケーシングは、筐体が圧縮ガス源から熱伝達ケーシングの外部および／または内部表面の周囲へのガス流路を画定するように、筐体によって支持され得る。ある実施形態では、熱伝達ケーシングは、少なくとも１つの開口部を含み、少なくとも１つの開口部は、圧縮ガス源から放出されたガスとサンプル管の外部表面との間の直接接触を提供する。
【００１１】
血小板溶解装置の他の代替実施形態は、随意に、サンプル管と熱接触して設置される深冷熱集積要素を含む。典型的には、深冷熱集積要素は、サンプル管を受け取るための開口部を画定する固体材料または液体充填容器のいずれかである。いずれの構成でも、深冷熱集積要素は、好ましくは、かなりの熱質量を有する。使用時、深冷熱集積要素は、深冷熱集積要素と熱接触するようなサンプル管の設置に先立って、周囲温度を下回る温度まで深冷される。次いで、圧縮ガス源からの膨張ガスは、直接または間接的に、深冷熱集積要素および／または熱伝達ケーシング、および／または、サンプル管と接触され、サンプル管内の血小板含有混合物の一部または全部を凍結させ、血小板溶解を生じさせ得る。
【００１２】
本明細書に開示される実施形態は、サンプル管、筐体、熱伝達ケーシング、圧縮ガス源、および深冷熱集積要素の任意の組み合わせを含むことができる。これらの実施形態の各々は、保持構造を画定し、隣接する構造を適切な動作可能構成に保持し、１つ以上のガス流路も画定し得る。例えば、隣接する構造間の保持構造は、１つの構造の外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山と、隣接する構造の内部表面によって画定された対応するオス型またはメス型ねじ山とを含むことができる。外部表面によって画定されたねじ山および隣接する内部表面によって画定された対応するねじ山は、隣接する構造が一緒にねじ込まれると、内部渦巻チャネルを画定するように、したがって、外部表面と内部表面との間のガス経路を画定するように、緩く係合するように構成され得る。
【００１３】
本明細書に開示される方法実施形態は、血小板含有混合物を患者から取得するステップを含むことができる。予備処理ステップが、初期血小板含有混合物、例えば、血液または骨髄中の血小板をより濃縮された血小板含有混合物に濃縮するために実施され得る。血小板含有混合物中の血小板の量は、次いで、本明細書に説明される血小板溶解装置の任意の実施形態を利用して、凍結され、血小板溶解および／または活性化を誘発する。方法実施形態は、随意に、溶解された血小板の成分を含む修正された混合物の患者の中への再注射をさらに含み得る。
【００１４】
キット実施形態は、本明細書に開示される血小板溶解装置の任意の実施形態と、補助機器および材料とを含む。補助機器および材料は、限定ではないが、注射器、針、処理管、キャップまたは隔壁等の管閉鎖具、コンプレッサベースの冷蔵ユニットまたは冷凍機ユニット等の凍結装置、氷および類似深冷材料、管ラック、遠心分離機、手袋、ピペット、方法指示書、ケース、または他の装置を含み得る。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
血小板溶解装置であって、前記血小板溶解装置は、
サンプル管と、
前記サンプル管に接続された圧縮ガス源と
を備え、
前記圧縮ガス源は、前記サンプル管内の血小板含有混合物を凍結させるための前記サンプル管の外部表面との直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのためのガスの放出を提供する、血小板溶解装置。
（項目２）
前記サンプル管および前記圧縮ガス源を支持する筐体をさらに備え、前記筐体は、前記圧縮ガス源からの出口から前記サンプル管の外部表面の周囲へのガス流路を画定する、項目１に記載の血小板溶解装置。
（項目３）
前記圧縮ガス源からのガスの選択的放出を提供するガス放出機構をさらに備えている、項目２に記載の血小板溶解装置。
（項目４）
前記筐体は、断熱外部表面を備えている、項目２に記載の血小板溶解装置。
（項目６）
前記サンプル管と前記筐体との間のねじ式接続をさらに備え、前記ねじ式接続は、
前記サンプル管の外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山のうちの１つと、
前記筐体の内部表面によって画定された嵌め合うオス型またはメス型ねじ山と
を備え、
前記オス型ねじ山とメス型ねじ山との間の空間は、前記オス型ねじ山とメス型ねじ山とが係合されると、前記サンプル管の前記外部表面と前記筐体の前記内部表面との間のガス流路を画定する、項目６に記載の血小板溶解装置。
（項目７）
前記サンプル管は、金属外部表面を具備している、項目１に記載の血小板溶解装置。
（項目８）
前記サンプル管と熱接触している熱伝達ケーシングをさらに備え、前記熱伝達ケーシングは、前記圧縮ガス源から放出された前記ガスとの直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのために位置付けられている、項目１に記載の血小板溶解装置。
（項目９）
前記サンプル管、前記圧縮ガス源、および前記熱伝達ケーシングを支持する筐体をさらに備え、前記筐体は、前記圧縮ガス源からの出口から前記熱伝達ケーシングの外部表面の周囲へのガス流路を画定する、項目８に記載の血小板溶解装置。
（項目１０）
前記熱伝達ケーシングと前記筐体との間のねじ式接続をさらに備え、前記ねじ式接続は、
前記熱伝達ケーシングの外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山のうちの１つと、
前記筐体の内部表面によって画定された嵌め合うオス型またはメス型ねじ山と
を備え、
前記オス型ねじ山とメス型ねじ山との間の空間は、前記オス型ねじ山とメス型ねじ山とが係合されると、前記熱伝達ケーシングの前記外部表面と前記筐体の前記内部表面との間のガス流路を画定する、項目９に記載の血小板溶解装置。
（項目１１）
前記熱伝達ケーシングは、前記熱伝達ケーシングを通した少なくとも１つの開口部を画定し、前記少なくとも１つの開口部は、前記圧縮ガス源から放出された前記ガスと前記サンプル管の前記外部表面との間の直接接触を提供する、項目８に記載の血小板溶解装置。
（項目１２）
前記サンプル管と熱接触している深冷熱集積要素をさらに備えている、項目１に記載の血小板溶解装置。
（項目１３）
前記深冷熱集積要素は、
前記サンプル管を受け取るための開口部を画定する固体材料であって、前記固体材料は、周囲温度を下回る温度まで深冷されている、固体材料と、
液体充填容器であって、前記容器は、前記サンプル管を受け取るための開口部を画定し、前記容器内の液体は、周囲温度を下回る温度まで深冷されている、液体充填容器と
のうちの１つを備えている、項目１２に記載の血小板溶解装置。
（項目１４）
血小板溶解を生じさせる方法であって、前記方法は、
血小板溶解装置を提供することであって、前記血小板溶解装置は、サンプル管と、前記サンプル管に接続された圧縮ガス源とを備えている、ことと、
前記サンプル管内の血小板含有混合物を凍結させるための前記サンプル管の外部表面との直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのためのガスを前記圧縮ガス源から放出することと
を含む、方法。
（項目１５）
前記サンプル管および前記圧縮ガス源を支持する筐体を提供することをさらに含み、前記筐体は、前記圧縮ガス源からの出口から前記サンプル管の外部表面の周囲へのガス流路を画定する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記圧縮ガス源と流体連通しているガス放出機構を提供することと、
前記ガス放出機構を使用して、ガスを前記圧縮ガス源から選択的に放出することと
をさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記サンプル管と前記筐体との間のねじ式接続を提供することであって、前記ねじ式接続は、
前記サンプル管の外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山のうちの１つと、
前記筐体の内部表面によって画定された嵌め合うオス型またはメス型ねじ山と
を備え、
前記オス型ねじ山とメス型ねじ山との間の空間は、前記オス型ねじ山とメス型ねじ山とが係合されると、前記サンプル管の前記外部表面と前記筐体の前記内部表面との間のガス流路を画定する、ことと、
前記圧縮ガス源からの放出時、前記ガスに前記ガス流路を通って流動させることと
をさらに含む、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記サンプル管と熱接触している熱伝達ケーシングを提供することをさらに含み、前記熱伝達ケーシングは、前記圧縮ガス源から放出された前記ガスとの直接接触または間接接触のうちの少なくとも一つのために位置付けられている、項目１５に記載の方法。
（項目１９）
前記熱伝達ケーシングと前記筐体との間のねじ式接続を提供することであって、前記ねじ式接続は、
前記熱伝達ケーシングの外部表面によって画定されたオス型またはメス型ねじ山のうちの１つと、
前記筐体の内部表面によって画定された嵌め合うオス型またはメス型ねじ山と
を備え、
前記オス型ねじ山とメス型ねじ山との間の空間は、前記オス型ねじ山とメス型ねじ山とが係合されると、前記熱伝達ケーシングの前記外部表面と前記筐体の前記内部表面との間のガス流路を画定する、ことと、
前記圧縮ガス源からの放出時、前記ガスに前記ガス流路を通って流動させることと
をさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記サンプル管と熱接触している深冷熱集積要素を提供することをさらに含む、項目１４に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本明細書に開示されるような血小板溶解キットの概略図である。
【００１６】
【図２】図２は、本明細書に説明されるような血小板溶解装置の第１の実施形態の概略断面略図である。
【００１７】
【図３Ａ】図３Ａは、代替血小板溶解装置実施形態の概略断面表現である。
【００１８】
【図３Ｂ】図３Ｂは、代替血小板溶解装置実施形態の概略断面表現である。
【００１９】
【図４】図４は、別の代替血小板溶解装置実施形態の概略断面表現である。
【００２０】
【図５】図５は、別の代替血小板溶解装置実施形態の概略断面表現である。
【００２１】
【図６】図６は、別の代替血小板溶解装置実施形態の概略断面表現である。
【００２２】
【図７】図７は、別の代替血小板溶解装置実施形態の概略断面表現である。
【００２３】
【図８】図８は、別の代替血小板溶解装置実施形態の概略断面表現である。
【００２４】
【図９】図９は、別の代替血小板溶解装置実施形態の概略断面表現である。
【００２５】
【図１０】図１０は、別の代替血小板溶解装置実施形態の概略断面表現である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
別様に示されない限り、明細書および請求項において使用される原料、寸法、反応条件等の量を表す数字の全ては、全ての事例において、用語「約」によって修飾されるものと理解されたい。
【００２７】
本願および請求項では、単数形の使用は、別様に具体的に述べられない限り、複数形を含む。加えて、「または」の使用は、別様に述べられない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」ならびに「〜を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｄｅｄ）」等の他の形態の使用は、限定ではない。さらに、「要素」、「構造」、または「構成要素」等の用語は、別様に具体的に述べられない限り、１つのユニットを備えている要素、構造、および構成要素と、２つ以上のユニットを備えている要素、構造、および構成要素とを包含する。
【００２８】
本願および請求項では、血液、骨髄、血漿、血漿を含む他の血液誘導体、または他の体液の任意の言及は、限定ではなく、あらゆる場合において、血液、骨髄、血漿を含む他の血液誘導体、または他の体液のいずれかの言及を含み得る。
【００２９】
本明細書に開示される種々の装置、システム、キット、および方法実施形態は、患者への同時再注射のための患者ベッドサイドにおける修正された自家血小板混合物の生産を提供する。ある実施形態では、限定ではないが、血液、骨髄、または他の流体採取、血小板溶解および／または血小板活性化、混合物調製、および患者への再注射を含むステップの全ては、患者を移転させることなく、単一施設または医院において遂行され得る。代替実施形態では、血小板の一部または全部は、貯留された同種血小板含有血漿から取得され得る。血小板溶解および／または活性化のための装置、システム、キット、および方法の追加の実施形態は、共同所有の米国特許出願第１４／７６１，８２８号（公開番号第２０１６−０００２５９８号）（本開示は、その中に開示される全ての事物に関して、参照することによって本明細書に組み込まれる）に開示される。
【００３０】
語句「血小板溶解」は、本明細書では、血小板細胞膜の破裂をもたらし、それによって、療法用血小板成分を血小板から放出するプロセスまたは方法として定義される。語句「血小板活性化」は、本明細書では、靭帯、腱、筋肉、および軟骨修復ならびに組織治癒を促進するように、血小板凝集、接着、および特定のタンパク質および増殖因子の放出を制御する一連の事象を誘起するプロセスとして定義される。血小板活性化は、例えば、創傷に応答して、血流中に生じ得る。本明細書で言及される血小板活性化は、人体外で生じ、必ずしも、血小板細胞膜の破裂を生じさせずに、血小板からの療法用血小板成分の放出を生じさせる。
【００３１】
故に、本明細書の実施形態は、一般に、血小板含有混合物を受け取り、血小板含有混合物中の１つ以上の血小板体の溶解および／または活性化を誘発し、結果として生じる修正された血小板混合物を患者への再注射に好適な様式で提供するように構成される装置、システム、キット、および方法を含む。説明される実施形態は、したがって、本明細書に説明される機器および関連付けられた材料を除き、追加の実験室機器の要件を伴わずに、注入可能な修正された血小板混合物の生成を提供する。
【００３２】
種々の装置、システム、キット、および方法実施形態では、修正された血小板混合物は、血小板含有混合物を凍結させ、それによって、血小板体の一部または全部に、その療法用血小板成分を溶解および／または活性化を通して放出させることによって生成される。例えば、図１では、血小板含有混合物または濃縮された血小板ペレット（集合的に、本明細書では、「血小板」と称される）の一部または全部を凍結させ、血小板のある量の溶解および／または活性化を誘発するための血小板溶解装置１０２の使用を特徴とするキット実施形態１００を図式的に図示する。図１のキット実施形態１００では、処理管１０４が、患者の自家血小板を含むように調製される。典型的には、患者の自家血小板は、患者の血液および／または骨髄から導出される。代替実施形態では、血小板の一部または全部は、貯留された同種血小板含有血漿から取得され得る。上で述べられたように、血小板は、事前に処理され、濃縮された血小板ペレットを形成し得る。代替として、血小板は、希釈され、流体と混合または別様に修正され得る。ある実施形態では、血小板は、治療セッションの開始時に患者から採取された血液または骨髄から事前に処理および調製されるであろう。代替として、血小板は、数日前に患者から採取され、事前処理前または後に貯蔵される血液または骨髄から調製され得る。
【００３３】
より具体的には、ある実施形態では、血液、骨髄、血漿、または別の体液が、従来の抽出技法を使用して、患者から抽出される。採取された流体は、次いで、遠心分離機１０５において、遠心分離ステップを受け、種々の流体成分を分離し得る。追加の処理は、採取された血液、骨髄、または流体への抗凝固剤または他の材料の追加を含むことができる。赤血球等の血液成分は、従来の技法に従って採取され、濃縮された血小板混合物またはペレットを残すことができる。代替として、濃縮された血小板混合物は、採取され、さらなる処理のために、別のサンプル管に移送されることができる。図１に示される遠心分離機１０５は、典型的には、技術者によって提供される機器であり、したがって、キット１００の一部ではないが、しかしながら、代替実施形態では、遠心分離機または他の濃縮装置も、キット１００とともに含まれ得る。
【００３４】
全ての流体または生物学的材料移送は、無菌状態を維持する様式で行われるであろう。上記例では、血液または骨髄は、遠心分離機１０５を用いて処理後、処理管１０４または別の処理容器をシールする隔壁キャップまたは他の滅菌障壁を通して、赤血球および／または乏血小板血漿の抽出が続き得る。追加の処理ステップが、血小板を元の処理管１０４および／または１つ以上の後続処理管内でさらに濃縮させるために実施され得る。
【００３５】
血小板の初期調製後、血小板の少なくとも一部の溶解および／または活性化を生じさせるために、後続ステップが、血小板溶解装置１０２を利用して行われ得る。血小板溶解装置１０２は、以下の構成要素、すなわち、処理管１０４、装置筐体１０６、圧縮ガス源１０８および弁１１０、または圧縮ガス源１０８に関連付けられた他のガス放出機構の一部または全部を含み得る。加えて、ある実施形態では、血小板溶解装置１０２は、熱伝達ケーシング１１２および／または深冷熱集積要素１１４、および／または、種々の注射器および針を含み得る。これらの要素の各々の構造、機能、および使用は、下で詳細に説明される。
【００３６】
図２は、図１のキット１００との使用のために好適な血小板溶解装置１０２の一実施形態の概略断面図である。図２の実施形態は、使用時、血小板、例えば、血小板ペレット１１６、血小板担持流体、または血小板を含む他の混合物を保持するであろう、処理管１０４を含む。処理管１０４は、キャップ１１７、隔壁、または他の滅菌障壁でシールされる。処理管１０４は、筐体１０６によって、溶解ステップのために支持される。処理管１０４は、筐体１０６によって、圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスが、直接または間接的に、処理管１０４の外部表面１１８と接触し、血小板ペレット１１６または血小板担持混合物の温度を急低下させ、したがって、その高速凍結を生じさせ得る位置に支持される。本明細書で使用されるように、圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスは、膨張ガスが外部表面１１８に物理的に接触する場合、処理管１０４の外部表面１１８と「直接接触」する。圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスは、本明細書では、圧縮ガスが、ひいては、外部表面１１８と熱接触する中間デバイスまたは構造と物理的に接触する場合、外部表面１１８と「間接接触」すると定義される。処理管１０４の外部表面１１８と熱接触して設置され得る種々の中間デバイスまたは構造は、下で詳細に議論される。ある実施形態では、膨張ガスは、処理管１０４の外部表面１１８と直接および間接の両方で接触するように運ばれる。
【００３７】
図２の実施形態では、外部表面１１８と筐体１０６の内部表面との間の１つ以上の間隙、チャネル、開口部、または他のガス流路は、圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスと処理管１０４の外部表面１１８との間の直接接触を提供する。圧縮ガス源１０８からの圧縮ガスの放出に先立って、処理管１０４および圧縮ガス源１０８の両方は、筐体１０６によって固定されるか、または筐体１０６に固定されなければならない。したがって、筐体１０６は、血小板溶解装置１０２を使用する技術者への任意の物理的または熱リスクを最小化しながら、他の要素を動作可能に有利な位置に保持する役割を果たす。特に、筐体１０６は、固定蓋１２０、圧縮ガス源１０８または処理管１０４と係合されるねじ山、または他の装置を含み、処理管１０４および圧縮ガス源１０８を固定し、圧縮ガスが放出されるとき、血小板溶解装置１０２からの処理管１０４または圧縮ガス源１０８のいずれかの物理的排除を防止し得る。筐体１０６および／または固定蓋１２０は、典型的には、膨張ガスを装置から安全に放出するために位置付けられる通気構造も含むであろう。筐体１０６および固定蓋１２０は、断熱外側層１２２も含み得、それは、深冷または凍結された内部構造とのユーザ接触を防止する役割を果たす。筐体１０６および／または断熱外側層１２２は、使用を促進することに役立ち得る人間工学的ハンドルを含み、および／または、安定性を血小板溶解装置１０２に提供することに役立つプラットフォームまたは取り付け構造を含み得る。
【００３８】
上で述べられたように、図２の血小板溶解装置１０２は、圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスと処理管１０４の外部表面１１８との間の直接接触を提供する。圧縮ガス源は、典型的には、室温で提供されるが、そこから放出される膨張ガスは、周知の熱動態原理に従って著しく低減した温度を有して、外部表面１１８に送達される。特に、外部表面１１８に接触する膨張ガスは、十分に低減された温度で送達され、処理管１０４内の血小板の一部または全部を凍結させる。ある実施形態では、処理管１０４の外部表面１１８または全体が、高レベルの熱伝導率を有する金属等の材料でコーティングされるか、またはそれから製作される。
【００３９】
血小板溶解装置１０２は、種々のサイズおよび構成の圧縮ガス源１０８とともに実装され得る。圧縮ガス源１０８は、限定ではないが、ＣＯ２、Ｎ２、Ｏ２等を含む任意の好適な組成物のガスまたはガス混成物を含み得る。圧縮ガス源１０８は、気相または液相で貯蔵される圧縮ガスを含み得る。圧縮ガス源１０８は、連動して、連続して、ユーザ需要に応じて、複数の処理管１０４内に含まれる複数のサンプルを凍結させること、または複数の凍結サイクルを同一処理管１０４に実施することを行うように意図された単回使用カートリッジまたはより大きいキャニスタであり得る。
【００４０】
膨張ガスは、図２に図示されるように、短い接続部または通路を通して、またはホース、管、パイプ、または他の好適な導管の任意の所望の組み合わせを通して、圧縮ガス源１０８から処理管１０４に送達され得る。例えば、供給管１２３を通して、筐体１０６と連通するより大きい容積の圧縮ガス源１０８を含む図３Ａおよび図３Ｂの実施形態を参照されたい。さらに、圧縮ガス源１０８からの膨張ガスの放出は、弁またはより高度なもしくはあまり高度ではない他の装置を用いて制御され得る。例えば、図２に図示されるような単純実施形態では、圧縮ガス源１０８は、金属シール１２４をねじ山付き端部１２６に有する単回使用カートリッジであり得る。筐体１０６は、圧縮ガス源１０８のねじ山付き端部１２６を受け取るようにサイズを決定されるねじ山付き結合部１２８を含み得る。図２の単純実施形態では、筐体１０６に関連付けられた中空針またはスパイク１３０が、圧縮ガス源１０８が筐体１０６と完全接触するようにねじ込まれると、金属シール１２４を穿刺し、それによって、ガスを圧縮ガス源１０８から放出するように位置付けられることができる。代替として、ガスの放出の追加の制御が、弁１１０、トリガ、スイッチ、または他の制御ガス放出機構を用いて提供され得、そのうちのいくつかは、下で詳細に説明される。
【００４１】
比較的により高度なガス放出機構は、温度制御であり得る。例えば、ガスは、一時停止によって分離される短バーストで排出され得る。このパターンは、筐体１０６、処理管１０４における特定の温度が温度計によって検出されるまで継続するようにプログラムされ得る。代替として、ガス放出機構は、ガス放出が開始後、ガスが所定の期間にわたって放出されることを可能にする計時弁によって制御され得る。
【００４２】
上で述べられたように、筐体１０６は、処理管１０４の外部表面１１８の周囲またはその近傍への１つ以上のガス流路を画定し、処理管１０４内の血小板または血小板担持材料と圧縮ガス源１０８からの膨張ガスとの間の熱交換を促進し、管内容物の凍結を促進し得る。例えば、筐体１０６は、長くて蛇行性のガス流路を処理管１０４の外部表面１１８の周囲に画定し、外部表面１１８とのガス接触を最大化し得る。追加の構造が、キット１００の血小板溶解装置１０２部分内に含まれ、管内容物の効率的凍結を促進し得る。
【００４３】
図４に示されるように、キット１００は、熱伝達ケーシング１１２を含み得る。熱伝達ケーシング１１２は、処理管１０４の内容物と圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスとの間の熱交換を促進する役割を果たす。熱伝達ケーシング１１２は、したがって、処理管１０４の外部表面１１８の一部または全部と密接であるが、除去可能に関連付けられる。一実施形態では、熱伝達ケーシング１１２は、高熱伝導性を有する金属または他の材料から形成されるケーシングである。熱伝達ケーシング１１２は、処理管１０４の全部または一部を密接に包囲するように成形される。代替熱伝達ケーシング実施形態は、限定ではないが、処理管１０４の周囲に巻かれる金属コイルまたは類似構造を含む。ある実施形態では、熱伝達ケーシング１１２は、膨張ガスと直接接触して設定され、熱エネルギーは、処理管１０４の外部表面１１８から間接的に熱伝達ケーシング１１２を通して膨張ガスに交換される。他の実施形態では、熱伝達ケーシング１１２は、開口部または穿孔を含み、膨張ガスと処理管１０４の外部表面１１８との間の直接接触を可能にする。熱伝達ケーシング１１２は室温で、提供され得るか、または使用に先立って深冷もしくは凍結され得る。
【００４４】
凍結装置１０２は、深冷熱集積要素１１４も含み得る。深冷熱集積要素１１４は、使用に先立って、深冷または凍結され、したがって、血小板と膨張ガスとの間の熱伝達と併せて、処理管１０４内に含まれる血小板の効果的凍結を促進する役割を果たす。図４に図示されるように、深冷熱集積要素１１４は、熱伝達ケーシング１１２と併せて使用され得る。代替として、血小板溶解装置１０２は、深冷熱集積要素１１４を含むが、熱伝達ケーシング１１２を含まないこともある。存在する場合、深冷熱集積要素１１４は、金属質量または好適に高熱質量および熱伝導性を有する別の材料の質量として実装され得る。例えば、熱集積要素１１４は、金属、プラスチック、セラミック、または別の好適な材料から製作され得る。加えて、熱集積要素１１４は、中空または中実であり得る。中空実施形態は、限定ではないが、水またはエタノールを含む凍結または深冷される液体で充填され得る。深冷熱集積要素１１４は、処理管１０４内の血小板の事前冷却と、処理管１０４の内容物と圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスとの間の熱交換の促進との両方の役割を果たす。これらの目的の両方は、凍結および血小板溶解および／または活性化を促進する役割を果たす。
【００４５】
深冷熱集積要素１１４の任意の実施形態は、典型的には、使用前、深冷、冷却、または凍結されるであろう。深冷熱集積要素１１４の予備冷却は、非冷却深冷熱集積要素１１４を従来のコンプレッサベースの冷凍機１２４または冷蔵ユニットの中に設置する深冷熱集積要素１１４を氷または別の冷却媒体上または中に設置する深冷熱集積要素１１４と化学冷却パックを接触させることによって、または公知の熱電気冷却、冷蔵、または他の冷却装置および方法を使用することによって、遂行され得る。深冷熱集積要素１１４が好適に冷却された後、冷凍機１２４または他の深冷機構から除去され、概して、図４に図示されるように、血小板溶解装置１０２の筐体１０６の中に据え付けられ得る。
【００４６】
図４に図示される構成は、代表にすぎず、請求される実施形態の範囲の限定ではない。例えば、図４の実施形態は、筐体１０６内の圧縮ガス源１０８に密接に結合される処理管１０４を示し、それは、これらの要素を実質的に平行な中心線に保持する。図５の代替実施形態では、筐体１０６は、圧縮ガス源１０８を処理管１０４の中心線に対して直角に支持し、処理管１０４中心線と垂直な圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスと外部表面１１８との間の接触時間を向上させる。代替実施形態は、圧縮ガス源１０８が処理管１０４の中心線に対して種々の角度に位置付けられる構成を含む。
【００４７】
上で述べられたように、血小板溶解装置１０２の代替実施形態は、筐体１０６、熱伝達ケーシング１１２、深冷熱集積要素１１４、圧縮ガス源１０８、および処理管１０４の任意の可能な組み合わせを含み得る。例えば、図６は、圧縮ガス源１０８が、直接、二重外壁間のガスチャネルを含み得る処理管１０４に結合される実施形態を図式的に表す。したがって、図６の実施形態では、筐体１０６、熱伝達ケーシング１１２、または深冷熱集積要素１１４構造は、存在しない。図７の実施形態では、深冷熱集積要素１１４は、要求されない。
【００４８】
各実施形態では、圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスは、直接または間接的に、処理管１０４を冷却し、その中に含まれる血小板を凍結させる。故に、処理管１０４の内容物と膨張ガスとの間の熱交換を促進する処理管１０４、筐体１０６、随意の熱伝達ケーシング１１２、または随意の深冷式熱質量１１４要素間の界面の向上は、血小板溶解装置１０２が血小板を凍結させる能力を向上させることができる。さらにまた上記ように、ユーザ安全性は、圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスが任意のシステム要素を強制的に排除しないように、血小板溶解装置１０２システム要素間の固定界面を要求する。向上した熱交換および向上したユーザ安全性の目標は、同様に膨張ガスを所望の様式において運ぶ役割を果たし得る他のシステム要素への固定接続を用いて、筐体１０６、処理管１０４、熱伝達ケーシング１１２、圧縮ガス源１０８、および／または深冷熱集積要素１１４のうちの１つまたは全てを提供することによって、促進されることができる。
【００４９】
例えば、隣接する要素は、ねじ山付き構造に取り付けられるは、またはそれに形成され得、それは、要素を一緒に固定する役割を果たし、ガス流動を運ぶ役割も果たす。図８に示されるように、処理管１０４は、外部表面１１８を有し得、それは、１つ以上の渦巻オス型またはメス型ねじ山要素１３２を画定する。本実施形態では、筐体１０６は、対応する渦巻オス型またはメス型ねじ山要素１３４を画定し、それは、処理管１０４と筐体１０６との間の固定ねじ山付き界面を提供する。さらに、ねじ山１３２および１３４の広く間隔を置かれた構造は、少なくとも１つのガス流動チャネル１３６を処理管１０４の外部表面１１８の周囲に螺旋状のねじ山間に画定する。類似ガス流動チャネルは、緩く嵌合するねじ山を用いて遂行されることができる。したがって、圧縮ガス源１０８から放出された膨張ガスは、処理管１０４の周囲からガス流動チャネル１３６を通して運ばれ、膨張ガスと処理管１０４の外部表面１１８との間の接触時間および接触面積の両方を向上させる。ガス流動チャネル１３６は、血小板から膨張ガスへの熱伝達を最大化するように、断熱材料から作製され得る。
【００５０】
図８に示される実施形態は、処理管１０４の外部表面１１８と筐体１０６の内部表面との間のねじ山によって画定されたガス流動チャネル１３６を示すが、本実施形態は、限定ではない。類似ねじ山画定ガス流動チャネルまたは類似取り付け構造は、筐体１０６、処理管１０４、熱伝達ケーシング１１２、および／または深冷熱集積要素１１４のうちの任意の１つの隣接する表面間に画定され得る。図に図示されない他の構造も、血小板溶解装置１０２の種々の要素を他の要素に固定して取り付ける一方、また、膨張ガスの流動を運搬または制御し、向上した熱伝達を提供する二重目的を果たすように製作され得る。
【００５１】
図１−８の実施形態は、処理管１０４としての汎用円錐形底部培養管または遠心分離機管とともに図示される。代替実施形態では、カスタマイズされた処理管１０４が、利用され得る。例えば、図６の処理管１０４は、圧縮ガス源１０８との直接接続のためのねじ山付き部分を含み、二重外壁または他のガス運搬構造を含み得る。さらに、図６の処理管１０４は、圧縮ガス源１０８が処理管１０４と完全接触するようにねじ込まれるにつれて、金属シール１２４を穿刺し、それによって、ガスを圧縮ガス源１０８から放出するように位置付けられる中空針またはスパイク１０７を含み得る。図９の処理管１０４実施形態は、キャップ１１７または隔壁の中に組み込まれ、処理管１０４内の血小板含有混合物または血小板ペレット１１６への簡略化された直接アクセスを提供する専用注射および／または抽出チャネル１３７を含む。他の処理管は、限定ではないが、高熱伝導性を伴うステンレス鋼、別の金属、またはプラスチック等を含む熱伝達を促進する材料から製作され得る。
【００５２】
上で述べられたように、筐体１０６は、固定蓋１２０または他の構造を含み、圧縮ガスの放出が１つ以上の構成要素を血小板溶解装置１０２から強制的に排出しないように防止し得る。筐体１０６の代替実施形態は、図１０に図示されるように、ヒンジ付き蓋１４０を一端または両端に含み、処理管１０４および／または圧縮ガス源１０８を固定し得る。
【００５３】
図１−１０の実施形態は、以下のように利用され得る。血液、骨髄、または別の流体が、患者から採取され得る。この血小板含有流体は、１つ以上の予備処理ステップを通して処理され得る。例えば、血小板含有流体は、遠心分離機１０５内で処理され、血小板を他の全血成分から分離し得る。赤血球、乏血小板血漿、または他の血液成分が、初期処理後に採取され、血小板富化混合物または血小板ペレットを残し得る。血小板富化混合物または血小板ペレットは、初期処理管から抽出され得るか、またはより典型的には、後続処理ステップが、初期処理管内で行われ得る。
【００５４】
処理管１０４内の血小板は、本明細書に説明される血小板溶解装置１０２の任意の実施形態またはその変形例内に設置され得る。血小板溶解装置１０２が、深冷熱集積要素１１４または深冷熱伝達ケーシング１１２を含む場合、該要素は、血小板溶解装置１０２内への処理管１０４の設置に先立って、冷凍機１２４から除去され、血小板溶解装置１０２の筐体１０６に取り付けられるか、またはその中に設置され得る。圧縮ガス源１０８が、血小板溶解装置１０２に接続される。ガスが、圧縮ガス源１０８から放出され、膨張させられる。膨張ガスは、直接または間接的に、処理管１０４の外部表面１１８と接触され、熱交換を生じさせ、それは、その中に含まれる血小板の一部または全部を凍結させる。
【００５５】
続いて、処理管１０４は、血小板溶解装置１０２から除去され、凍結された血小板は、解凍され得る。血小板解凍プロセスは、任意の様式で加速され得、限定ではないが、加温液体槽、任意のタイプの加熱器の中への処理管１０４の設置、または処理管１０４へのマイクロ波エネルギーの印加を含む。
【００５６】
血小板を凍結することおよび／または解凍することの前、および／または、その後、追加の溶解誘発剤、例えば、塩溶液または水が、処理管１０４内の血小板に添加され得る。必要に応じて、血小板は、２回以上の凍結および解凍サイクルを受け得る。代替として、血小板は、超音波エネルギー、熱、機械的振動等の１回以上の印加を受け、溶解および活性化をさらに促進し得る。
【００５７】
溶解および／または活性化された血小板が、解凍され、任意の追加の処理ステップが、実施された後、溶解された血小板は、注入可能流体、例えば、水または自家乏血小板血漿（ＰＰＰ）中に懸濁され、患者の中に再注入され得る。
【００５８】
上で述べられたように、血小板溶解キット１００の全ての実施形態は、本明細書に説明されるような血小板溶解装置１０２を含むであろう。図１に図示されるように、キット実施形態は、１つ以上の注射器も含み得、限定ではないが、溶解剤、例えば、ＣａＣｌ２を血小板に添加するための注射器および針１４２、水を血小板に添加するための注射器および針１４４、乏血小板血漿を処理管１０４からおよび／またはそれへの抽出、および／または、追加のための注射器および針１４６、または溶解および／または活性化された血小板を源患者の中に再注入するための注射器および針１４８を含む。キット実施形態は、補助機器も含み得、限定ではないが、任意の所望の数の処理管、管ラック、遠心分離機、手袋、追加の注射器および針、隔壁、管キャップ、冷蔵システム、化学冷却パック、冷凍機システム、解凍システム、管類、フィルタ、他の機器等を含む。
【００５９】
本開示の種々の実施形態は、各従属請求項が先行従属請求項ならびに独立請求項のそれぞれの限定を組み込む複数の従属請求項であるかのように、請求項内に列挙された種々の要素の組み合わせも含み得る。そのような組み合わせは、明示的に本開示の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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