(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの流体試料（１１１）中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析物検出器（１１０）であって、前記流体試料（１１１）に露出可能な少なくとも１つの多目的電極（１１２）を備え、前記少なくとも１つの多目的電極（１１２）と電気的に接触している少なくとも１つの電界効果トランジスタ（１１４）をさらに備え、前記多目的電極（１１２）を使用して少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成される少なくとも１つの電気化学測定装置（１１６）をさらに備え、少なくとも１つのコントローラ（１１７）をさらに備え、前記コントローラ（１１７）が前記電界効果トランジスタ（１１４）及び前記電気化学測定装置（１１６）に接続され、前記電界効果トランジスタ（１１４）を使用することによって少なくとも１つのトランジスタ測定を制御するように構成され、さらにくわえて、前記電気化学測定装置（１１６）を使用することによって前記少なくとも１つの電気化学測定を制御するように構成され、ここで前記電界効果トランジスタ（１１４）及び前記電気化学測定装置（１１６）は、前記電界効果トランジスタ（１１４）及び前記電気化学測定装置（１１６）の両方の一部を形成する前記多目的電極（１１２）を除いて、分析物検出器（１１０）の別個の構成要素を形成し、そしてここで前記電界効果トランジスタを用いることによる前記トランジスタ測定と、前記電気化学測定装置（１１６）を用いることによる前記電気化学測定が、別個かつ離れた測定である、分析物検出器。
【請求項２】
前記コントローラ（１１７）が、前記電界効果トランジスタ（１１４）のドレイン電流を測定することによって前記少なくとも１つのトランジスタ測定を制御するように構成される請求項１に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項３】
前記コントローラ（１１７）が、前記電界効果トランジスタ（１１４）及び前記少なくとも１つの電気化学的測定を用いて、少なくとも１つの測定を順次作動させるように構成される請求項１から２の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項４】
前記コントローラ（１１７）が、前記電界効果トランジスタ（１１４）及び前記少なくとも１つの電気化学的測定を用いて、前記少なくとも１つの測定のシーケンスを繰り返し実行するように構成される請求項３に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項５】
前記多目的電極（１１２）が前記電界効果トランジスタ（１１４）のゲート電極（１２０）と電気的に接触している請求項１から４の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項６】
前記多目的電極（１１２）が、前記電界効果トランジスタ（１１４）のゲート電極（１２０）及び前記電界効果トランジスタ（１１４）のチャネル（１２６）からなる群より選択される少なくとも１つの要素と少なくとも部分的に同一である請求項１から５の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項７】
少なくとも２つの導電性電極を相互接続している少なくとも１つのグラフェン層を備え、前記グラフェン層が前記分析物にアクセス可能であり、前記多目的電極（１１２）が、前記少なくとも２つの導電性電極のうちの少なくとも１つ、前記グラフェン層からなる群の少なくとも１つの要素を備える請求項１から６の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項８】
前記少なくとも１つの多目的電極（１１２）が、前記電界効果トランジスタ（１１４）のソース電極（１２２）又はドレイン電極（１２４）の一方又は両方と電気的に接触している請求項１から７の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項９】
前記分析物検出器（１１０）が、前記流体試料（１１１）に露出可能な少なくとも１つのさらなる電極を備え、前記少なくとも１つのさらなる電極は、カウンター電極（１６８）及び基準電極（１３２）からなる群より選択される少なくとも１つの電極を備え、前記電気化学測定装置（１１６）が、前記多目的電極（１１２）及び前記さらなる電極を使用して、前記少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成される請求項１から８の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項１０】
前記多目的電極（１１２）が、前記多目的電極の面に露出した少なくとも１つの機能構成要素（１５３）を備え、前記少なくとも１つの機能構成要素（１５３）は前記分析物と相互作用するように構成され、好ましくは、少なくとも１つの受容体化合物を備え、前記受容体化合物は前記少なくとも１つの分析物を結合でき、さらに好ましくは、前記受容体化合物は、抗体及びその断片、アプタマー、ペプチド、酵素、核酸、受容体タンパク質又は前記受容体タンパク質の結合ドメイン、並びに塩析効果を媒介できる親水性ポリマーからなる群より選択される前記少なくとも１つの分析物を結合できる請求項１から９の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項１１】
前記電気化学測定装置（１１６）が、サイクリックボルタンメトリー測定、インピーダンス測定、ポテンショメトリー測定、アンペロメトリー測定、電気化学インピーダンス分光法、ボルタンメトリー、アンペロメトリー、ポテンショメトリー、クーロメトリーからなる群より選択される少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成される請求項１から１０の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項１２】
前記分析物検出器（１１０）が少なくとも１つの流体チャネル（１３８）をさらに備え、前記少なくとも１つの多目的電極（１１２）が、前記流体チャネル（１３８）内の前記流体試料（１１１）と接触するように配置されている請求項１から１１の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの多目的電極（１１２）が、前記分析物が透過できる膜によって少なくとも部分的に覆われている請求項１から１２の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの電界効果トランジスタ（１１４）が、イオン感応電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）、化学的電界効果トランジスタ（ＣｈｅｍＦＥＴ）、生物学的電界効果トランジスタ（ＢｉｏＦＥＴ）、酵素電界効果トランジスタ（ＥＮＦＥＴ）、拡張ゲート電界効果トランジスタ（ＥＧＦＥＴ）、溶液−又は液体ゲートＦＥＴからなる群より選択される請求項１から１３の何れか一項に記載の分析物検出器（１１０）。
【請求項１５】
以下のステップ：
ａ）  少なくとも１つの多目的電極（１１２）を準備すること、
ｂ）  前記多目的電極（１１２）と接触している前記少なくとも１つの流体試料（１１１）を準備すること、
ｃ）  前記少なくとも１つの多目的電極（１１２）と電気的に接触している少なくとも１つの電界効果トランジスタ（１１４）を使用することによって少なくとも１つのトランジスタ測定を実行すること、及び
ｄ）  前記多目的電極（１１２）を使用することによって少なくとも１つの電気化学的測定を実行すること
を含む請求項１から１４の何れか一項に記載の前記分析物検出器（１１０）を使用して、少なくとも１つの流体試料（１１１）中の少なくとも１つの分析物を検出する方法。
【請求項１６】
方法ステップｃ）において、少なくとも１つのトランジスタ測定値が生成され、方法ステップｄ）において、少なくとも１つの電気化学測定値が生成され、前記トランジスタ測定値と電気化学測定値が、前記流体試料（１１１）中の前記少なくとも１つの分析物の定量的検出又は定性的検出の一方又は両方のために組み合わされる請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
流体中の前記少なくとも１つの分析物の定性的及び／又は定量的測定のための、請求項１から１６の何れか一項で画定された前記分析物検出器（１１０）の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析物検出器及び方法に関する。さらに本発明は、流体中の少なくとも１つの分析物の定性的及び／又は定量的測定のための分析物検出器の使用に関する。本発明の装置及び方法は、一例として、診断目的、例えば臨床分析若しくは実験室分析又は家庭でのモニタリング（home monitoring）目的に使用することができる。具体的には、本発明の装置及び方法は、体液又は他の液体中の１つ以上の分析物を検出するために使用することができる。一例として、ＤＮＡ検出を挙げることができる。しかし、他の用途及び使用も実行可能である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための多種多様な分析物検出器が記載されてきた。化学的及び／又は生物学的種を定性的及び／又は定量的に確実に検出するように構成された分析物検出器は、限定されないが、診断目的、環境汚染の監視、食品安全性評価、品質管理又は製造過程などのさまざまな目的に使用することができる。そのような分析物検出器は、例えば、少なくとも１つの分析物を特定するのにトランジスタに基づく測定に頼ることができる。トランジスタに基づく分析物検出器は、タンパク質、抗体、抗原、ＤＮＡなどの生体分子、並びにイオン種及び電解質などの化学種を含む広範囲の分析物の検出を可能にするように構成されてきた。
【０００３】
多くの研究が、抗原、抗体、又は他のタンパク質の同定におけるトランジスタに基づく分析物検出器の使用を記述している。Ｅｌｎａｔｈａｎら（Elnathan et al., Nano Lett. 2012, 12, 5245-5254）は、サイズを小さくした抗体断片と組み合わせて、ナノワイヤに基づく電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）装置を使用して、ｐＭ未満の濃度範囲で未処理血清及び血液試料中のタンパク質を検出することを記述している。サイズを小さくした抗体断片を使用することにより、生体認識事象がナノワイヤ面に非常に接近して起こり、電荷に敏感なデバイスクリーニング長の範囲内に入ることが可能になる。Ｇａｏらによって発表された研究（Gao et al., Nano Lett. 2015, 15, 2143-2148）では、ＦＥＴに基づくナノ電気センサ上への多孔質生体分子透過層の組み込みが述べられている。ポリマー層は、ＦＥＴに基づくセンサ面に直接隣接する領域における有効スクリーニング長を増加させ、それによってリアルタイムで高イオン強度溶液中の生体分子の検出を可能にする。同研究はまた、追加のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）修飾をもつシリコンナノワイヤ電界効果トランジスタが１５０ｍＭもの高いリン酸バッファー濃度をもつ溶液中の前立腺特異抗原（ＰＳＡ）を容易に検出できることを報告している。Ｋｉｍら（Kim et al., Biosens Bioelectron. 2009 Jul15;24(11):3372-8）は、カーボンナノチューブ電界効果トランジスタ（ＣＮＴ−ＦＥＴ）に基づく無標識タンパク質バイオセンサによる前立腺がんマーカー（ＰＳＡ−ＡＣＴ複合体）のリアルタイム検出のための簡単で高感度な方法を提示している。Ｔａｒａｓｏｖら（Tarasov et al., 2D Mater. 2 (2015) 044008）は、金被覆グラフェンＦＥＴを使用して、特定のタンパク質−抗体相互作用の結合親和力を測定している。別の研究では、Ｔａｒａｓｏｖら（Tarasov et al., Biosens Bioelectron. 2016 May 15;79:669-78）は、モデル病原体ウシヘルペスウイルス−１（ＢＨＶ−１）を使用する直接ポテンショメトリー血清学的診断のために拡張ゲート電界効果トランジスタを採用している。診断ツールとしてのセンサの能力を実証するために、ＢＨＶ−１ウイルスタンパク質ｇＥをセンサ面に発現させて固定化し、ＢＨＶ−１特異的抗体（ａｎｔ−ｇＥ）の捕捉抗原として機能させる。ｇＥ被覆免疫センサは、抗ｇＥに対して非常に高感度且つ選択的であり、中央集中検査室（centralized laboratories）で典型的に行われる酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）よりも著しく速いことが示された。
【０００４】
他の研究は、ＤＮＡ若しくはＲＮＡなどの核酸、又はアデノシン一リン酸（adenosinmonophosphate）（ＡＭＰ）などのその可能な構成要素の同定のためのトランジスタに基づく分析物検出器の可能性を調べている。米国特許出願公開第２０１０００５３６２４号明細書には、分析すべき材料を感知するために生物学的相互作用を電気信号及び光信号に変換できるバイオセンサが開示されている。バイオセンサは、基板、ソース電極及び基板の一方の面に形成されたドレイン電極、ソース電極とドレイン電極とを接続するカーボンナノチューブと、カーボンナノチューブを覆う金属ゲートと、金属ゲートに固定化された認識構成要素、並びにソース及びドレイン電極を覆う不動態化層を含む。１つの実施形態では、認識構成要素は、ＤＮＡ又はＲＮＡなどの一本鎖オリゴヌクレオチドでありうる。ＤＮＡの場合、バイオセンサは金属ゲートの面に固定化された認識ＤＮＡを有する。認識ＤＮＡと標的ＤＮＡの間のハイブリダイゼーションの結果として、電気信号及び／又は光信号が生成される。Ｚａｙａｔｓら（Zayats et al., J Am Chem Soc. 2006 Oct 25;128(42):13666-7）は、低分子の無標識無試薬分析のためにアプタマーを適用する研究を提示している。彼らは、イオン感応電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）上又は電極上の、アプタマー鎖を含む二本鎖核酸の小さな基板誘導性分離が、電気的に特徴付けできる基質−アプタマー複合体を形成することを示している。特に、アプタマーとして作用するアミン官能化核酸をゲート面に固定化し、さらに短い核酸とハイブリダイズさせた。アデノシンの添加は短い核酸を置換し、アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）を結合するヘアピン形状にアプタマーを構築する。
【０００５】
分析物検出器の挙動を理解し制御することは、その標的用途に極めて重要である。トランジスタに基づく分析物検出器は、イオン種や電解質などの化学種にも対応することができる。Ｔａｒａｓｏｖら（Tarasov et al. ACS Nano. 2012 Oct 23;6(10):9291-8）は、シリコンナノワイヤ電界効果トランジスタで、ｐＨ感応性酸化ハフニウム（ＨｆＯ2）と酸化アルミニウム（Ａｌ2Ｏ3）でコーティングされたシリコンナノワイヤを使用して、担持電解質濃度（supporting electrolyte concentration）の変化に対する応答を測定している。Ｗｉｐｆら（Wipf et al., ACS Nano 2013 Jul 23;7(7):5978-83）は、差動セットアップ（differential setup）のイオン感応電界効果トランジスタによる電解質イオンの特異的検出のための面機能化への新しいアプローチとして、金膜で個々のナノワイヤを修飾している。彼らは、官能性自己組織化単層がｐＨ及びバックグラウンドイオン種に対する金の非特異的応答に影響を及ぼさないことを見出し、そのことは酸化物面と比較した金の明らかな利点を表す。
【０００６】
したがって、トランジスタに基づく分析物検出器は、多数の分析物を検出するために数多くの方法で構成されてきた。トランジスタに基づく分析物検出器の分野で確立された進歩は、一つには面機能化技術、特にナノデバイスに適用可能なものの進歩によるものである。Ｓｈｉｍら（Shim et al., Nano Letters 2002 Vol.2, No.4, 285-8）は、単層カーボンナノチューブの側面上でのタンパク質の吸着挙動を研究している。彼らは、界面活性剤とポリエチレングリコールの共吸着による単層カーボンナノチューブの機能化がストレプトアビジンの非特異的吸着に抵抗するのに有効であることが見出されたことを報告している。米国特許第７４９１４９６（Ｂ２）号明細書には、核酸を固定化するための方法及び同方法を使用してバイオセンサを製造するための方法が開示されている。提供された方法は、核酸間の静電反発力を抑制することによって、核酸プローブを固体支持体に固定化する際に高密度吸収を可能にする。核酸を固体支持体に固定化する核酸固定化方法は、核酸、スペーサー分子、及び少なくとも１種の二価カチオンを含むプローブ分子を含有する溶液を調製すること並びにインキュベーションのために溶液を固体支持体と接触させることを含む。Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏら（Yoshimoto et al., J Am Chem Soc. 2010 Jun 16; 132(23):7982-9）は、Ｓ−Ａｕ結合を介して金の面に直接固定化された抗体断片の吸着挙動を調べている。彼らは、抗体断片のコンフォメーション及び／又は配向の変化が、共固定化した混合ポリエチレングリコール層によって抑制されたことを報告している。Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏらは、彼らの発見が抗体フラグメント法の改良、したがって高性能免疫センサ面の構築に有用であると予想している。
【０００７】
しかし、少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出できる分析物検出器はまた、電気化学的測定に基づくことができる。本発明内でも使用されうる電気化学試験要素及びそのような試験要素に有用な潜在的試験化学物質の詳細については、J. Hoenes et al.: The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics, Vol. 10, Supplement 1, 2008, S-10 to S-26を参照することができる。さらに、インピーダンスバイオセンサは、標的分子が固定化プローブに結合したときに面インピーダンスの変化をモニターすることによって未標識のＤＮＡ及びタンパク質標的を検出できる電気バイオセンサの一種である。親和性捕捉ステップ及びインピーダンス読み出しに特有の他の課題によって生じる課題は、Daniels and Pourmand, Electroanalysis, 2007 May 16, 19(12): 1239-1257に論じられている。さらに、１９５８年からの彼らの基礎研究では、ＳｅｖｅｒｉｎｇｈａｕｓとＢｒａｄｌｅｙ（Severinghaus and Bradley, J Appl Physiol. 1958 Nov:13(3):515-20）は、酸素電極及び二酸化炭素電極を使用して、ガス、血液、又は任意の液体混合物中の酸素分圧及び二酸化炭素分圧の迅速且つ正確な分析を可能にする装置を記述している。Ｗｕら（Wu et al., Sensors and Actuators B 110 (2005) 342-9）は、新規の製造技術を用いて微細構造と一体化された小型のクラーク型（Clark-type）酸素センサについて報告している。そのうえ、分析物検出器はまた、グラフェンを利用可能にした一体型オプトエレクトロメカニカルデバイスを提示し、生体分子センシングへの有用性を示しているＺｈｕら（Zhu et al., Nano Lett. 2014 Oct 8;14(10):5641-9）によって報告されているように、機能要素を組み合わせることもできる。彼らは、同一チップ上に集積された光学的、電子的、及び機械的機能要素をもつ新規のナノスケール検出装置を示している。各要素に異なる濃度状態（concentration regime）を標的とさせることで、従来のシングルモードセンサの感度とダイナミックレンジのトレードオフ（sensitivity-dynamic range trade-off）を大幅に緩和することができる。
【０００８】
国際公開第２０１６／１７３５４２（Ａ１）パンフレットは、標的を検出するためのシステム及び標的を検出するための方法を開示している。そのシステムは、ゲート、ソース、及びドレインを有する電界効果トランジスタ、作用電極、カウンター電極、及び基準電極を有するポテンシオスタットを含み、作用電極は検出領域に結合し、カウンター電極はゲートに結合し、検出領域、ゲート、及び基準電極は、イオン流体に配置され、ポテンシオスタットは、標的を検出するための電気化学的方法によってイオン流体に酸化還元を来たすように構成される。
【０００９】
Ｆｏｒｍｉｓａｎｏらによる「Inexpensive and fast pathogenic bacteria screening using field-effect transistors」BIOSENSORS AND BIOELECTRONICS, ELSEVIER BV, NL, vol. 85, 21 April 2016 (2016-04-21), pages 103-109, XP029680551, ISSN: 0956-5663, DOI: 10.1016/J.BIOS.2016.04.063は、金属酸化物半導体電界効果トランジスタ（ＭＯＳＦＥＴ）に基づく高速細菌検出のための無標識センサを記述している。ＭＯＳＦＥＴのグリコシル化されたゲートに結合する細菌の電荷は、同じ修飾面上で電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）及びマトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析法（ＭＡＬＤＩ−ＴｏＦ）で達成されるよりも直接的且つ高感度での定量を可能にする。
【００１０】
Ｖｉｅｉｒａらによる「Label-free electrical recognition of a dengue virus protein using the SEGFET simplified measurement system」Analytical Methods, vol 6, no.22, 8 September 2014 (2014-09-08), pages 8882-8885, XP055360591, GBR ISSN: 1759-9660, DOI: 10:1039/C4AY01803Fは、デングウイルス非構造タンパク質１（ＮＳ１）の無標識認識のための免疫センサとして分離拡張ゲート電界効果トランジスタ（ＳＥＧＦＥＴ）の使用を記記述している。ＮＳ１は０．２５〜５．０μｇ  ｍＬ−１の濃度範囲で検出され、その系がデング熱の早期且つ簡単な診断に有望であることを示している。
【００１１】
米国特許出願公開第２０１６／１３１６１３（Ａ１）号明細書は、浮遊ゲートに基づくセンサ装置内のセンサ面に関して少なくとも２つの別個の電気バイアス構成要素を含む浮遊ゲートに基づくセンサ装置を開示している。少なくとも２つの電気バイアス構成要素を含むことによって、浮遊ゲートに基づくセンサ装置は、生体材料及び非生体材料の検出の能力並びに浮遊ゲートに基づくセンサ装置の使用中の操作の向上をもたらす。
【００１２】
Ｌｉｎらによる「Non-Faradaic electrical impedimetric investigation of the interfacial effects of neuronal cell growth and differentiation on silicon nanowire transistors」ACS APPLIED MATERIALS AND INTERFACES, vol. 7, no.18, 13 May 2015 (2015-05-13), pages 9866-9878, XP055360704, US ISSN: 1944-8244, DOI: 10.1021/acsami.5b01878は、培養ラット副腎褐色細胞腫（ＰＣ１２）細胞を使用した細胞成長及び分化中の界面効果の非侵襲的リアルタイムモニタリングのためのシリコンナノワイヤ電界効果トランジスタ（ＳｉＮＷＦＥＴ）デバイスの適用を記述している。成長中の細胞接着と神経分化中の形態変化のモニタリングは、高精度ＬＣＲメーターを使用して、細胞−ＳｉＮＷ  ＦＥＴシステムの非ファラデー電気インピーダンスを測定することによって行われた。
【００１３】
Ｚｈａｎらによる「Graphene field-effect transistor and its application for electric sensing」SMALL, 7 July 2014 (2014-07-07), XP055200050, ISSN: 1613-6810, DOI: 10.1002/smll.201400463は、グラフェンに基づく電界効果トランジスタ（ＧＦＥＴ）の製造と特性評価を記述し、且つＧＦＥＴを使用した物理的、化学的、生物学的な電子検出の新しい開発を紹介している。さらに、ＧＦＥＴ開発のいくつかの視点と現在の課題が提示されており、さらなる開発と調査のためにいくつかの提案が示されている。
【００１４】
米国特許出願公開第２０１２／０１９３１５（Ａ１）明細書は、ドレイン電極を含む薄膜トランジスタ（ＴＦＴ）と、生体材料を収容するナノウェルとを含む生体材料受容装置を開示している。ドレイン電極はナノウェルを含む。ＴＦＴは、ボトムゲートＴＦＴでもよく、トップゲートＴＦＴでもよい。ナノウェルアレイは、複数の生体材料受容装置を含みうる。生体材料受容装置を操作する方法では、生体材料受容装置のそれぞれは、ナノウェルアレイにおいて個別に選択されうる。選択された生体材料受容装置に生体材料が収容されると、別の生体材料が収容されないように電圧が印加される。
【００１５】
Ａｒｑｕｉｎｔらによる「Integrated blood-gas sensor for pO2, pCO2 and pH」 SENSORS AND ACTUATORS B: CHEMICAL: INTERNATIONAL JOURNAL DEVOTED TO RESEARCH AND DEVELOPMENT OF PHYSICAL AND CHEMICAL TRANSDUCERS, ELSEVIER BV, NL, vol. 13, no. 1-3, 1 May 1993 (1993-05-01), pages 340-344, XP026588341, ISSN: 0925-4005, DOI: 10.1016/0925-4005(93)85396-R［１９９３−０５−０１に検索］は、血液ガスをモニターするために設計された複合ｐＯ2、ｐＣＯ2、及びｐＨ化学センサの製造と特性評価について記述している。古典的な電気化学的原理が、小型化された平面型構造で使用される。アンペロメトリー装置（ｐＯ2）及びポテンショメトリー装置（ｐＣＯ2、ｐＨ）の両方が１０ｍｍ×１０ｍｍチップ上で一体化されている。チップのトランスデューサ部分は、標準的なシリコン技術を使用して実現されている。ポリアクリルアミド及びポリシロキサンの層は、それぞれヒドロゲル及び気体透過膜として使用され、光重合によって蒸着され、パターン形成される。したがって、センサ全体は、ＩＣ互換方法を用いてウェーハレベルで製造される。特性評価は、水溶液及び輸血に使用される血液で行われた。この目的のために、チップはフ通過画分細胞に取り付けられる。
【００１６】
Ｇｕｔｉｅｒｒｅｚ−Ｓａｎｚらによる「Direct, label-free, and rapid transistor-based immunodetection in whole serum」ACS SENSORS 2017 Sep 22;2(9), pages 1278-1286, DOI: 10.1021/acssensors.7b00187, Epub 2017 Aug 30は、短い特定の生体受容体とポリマーポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いた、トランジスタに基づくバイオセンサの検知面を調整してセンサ応答を大幅に向上しうる方法を記述している。さらに、高温（２１℃ではなく３７℃）で測定を行った場合、センサの性能を劇的に向上することができる。この新規の方法を使って、代表的な免疫検知パラメータであるヒト甲状腺刺激ホルモンの高感度且つ選択的な検出が、全血清でのピコモル未満の検出限界をもつ広い測定範囲にわたって示されている。これによって、トランジスタに基づくバイオセンサを使用して、試料の前処理、標識、洗浄ステップを必要とせずに、全血清の直接免疫検出が可能になる。提示されたセンサは低コストで、ポータブル診断装置に簡単に統合でき、最先端の中央集中検査室の分析装置と比較して競争力のある性能を提供する。
【００１７】
Ｆｉｌｉｐｉａｋらによる「Highly sensitive, selective and label-free protein detection in physiological solutions using carbon nanotube transistors with nanobody receptors」Sensors and Actuators B: Chemical, Volume 255, Part 2, February 2018, pages 1507-1516, DOI: 10.1016/j.snb.2017.08.164は、単層半導体カーボンナノチューブ（ＳＷＣＮＴ）ネットワークに基づく非常に安定したＦＥＴと、１）短いナノボディ（ＶＨＨ）受容体及び２）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）層を備える新規の面機能化とを組み合わせることを記述している。これらの手段は、生理学的サンプルにおけるナノ材料ベースの電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）の使用を制限している２つの主要な課題である、電解質イオンによる分析物電荷のスクリーニング（デバイスクリーニング）と非特異的吸着を克服する。ナノボディは非常に小さい（〜２〜４ｎｍ）安定で、生産が容易な生物学的受容体であり、したがってセンサ面により近い分析物結合を可能にする。その独自の特性にもかかわらず、ナノボディはＦＥＴに基づくバイオセンサの受容体としてこれまで使用されていない。ＰＥＧを追加すると、高イオン強度環境での信号が大幅に増強される。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）をモデル抗原として使用すると、ダイナミックレンジが５桁を超える高い選択性とピコモルより低い検出限界が生理溶液において示されている。さらに、長期安定性測定は０．０５ｍＶ／ｈのＳＷＣＮＴの低ドリフトを明らかにする。提示されたイムノアッセイは高速で、無標識であり、試料の前処理や洗浄ステップを必要としない。
【００１８】
概して分析の分野では、１つの主要な技術的な課題は典型的に、検出される特定の分析物に適した方法と装置の選択にある。さらに、場合によっては、１つの同じ試料から数種類の分析物を検出する必要がある。上で論じたように、感度と測定原理が異なるさまざまな種類の検出器が利用可能である。一例として、トランジスタに基づく検出器は、分析物の電荷に対して非常に感度が高い。電気化学測定に基づく分析物検出器は、通常、分析物が関与する電気化学反応から生じる電流、インピーダンス、又は電位変化に高い感度を示す。したがって、典型的には、検出される各分析物について、分析物に適した特性を有する特定の検出器を選択する必要がある。結果として、測定設定は典型的には、試験される分析物に対して非常に特異的であり、設定は概して汎用性に欠ける。さらに、各測定原理には典型的には、特有の欠点、技術的制限、及び不正確さがある。したがって、測定原理の選択は、この測定原理に伴う技術的欠点の選択も意味する。しかし、測定原理の組み合わせは典型的に、複雑な設定と評価につながる。したがって、概して高い汎用性と選択性を可能にし、当技術分野において公知である方法、測定原理、及び装置と比較してより普遍的なセンサ配置を実現する、生理液（physiological liquids）の電子センサが一般的に必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、本発明の目的は、公知の測定原理の欠点及び不利益を少なくとも部分的に回避する、少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出する分析物検出器及び方法を提供することである。具体的には、高い汎用性、選択性、及び感度を可能にし、さらに、既知の手段及び方法と比較してより普遍的なセンサ配置を実現する分析物検出器及び方法を提供することが望ましい。
【００２０】
この課題は、独立請求項の特徴をもつ、少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出する分析物検出器及び少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出する方法によって解決される。独立した方法又は任意の組み合わせで実現されうる好ましい実施形態は、従属請求項に列挙されている。
【００２１】
以下で使用されるように、「有する（have）」、「備える（comprise）」、「含む（include）」という用語又はそれらの任意の文法上の変形は、非排他的に使用される。したがって、これらの用語は、これらの用語によって導入された特徴にくわえて、この文脈で記載されたエンティティにさらなる特徴が存在しない状況と、１つ以上のさらなる特徴が存在する状況の両方を指しうる。一例として、「ＡはＢを有する」、「ＡはＢを備える」、「ＡはＢを含む」という表現はともに、Ｂにくわえて、Ａに他の要素が存在しない状況（つまり、Ａが単独で排他的にＢから構成される状況）並びにＢにくわえて、要素Ｃ、要素Ｃ及びＤ又はさらなる要素など１つ以上のさらなる要素がエンティティＡに存在する状況の両方を指しうる。
【００２２】
さらに、「少なくとも１つ」、「１つ以上の」、又は特徴若しくは要素が１回又は１回より多く存在する可能性があることを示す同様の表現は、典型的にはそれぞれの特徴又は要素を導入するときに１回だけ使用されることになることに留意されたい。以下では、ほとんどの場合、それぞれの特徴又は要素を言及する場合、それぞれの特徴又は要素が１回又は１回より多く存在する可能性があるという事実にかかわらず、「少なくとも１つ」又は「１つ以上の」という表現は繰り返されないことになる。
【００２３】
さらに、以下で使用されるように、「好ましく」、「より好ましく」、「特に」、「さらに特に」、「具体的に」、「より具体的に」とういう用語又は同様の用語は、代替的な可能性を制限することなく、任意選択の特徴とともに使用される。したがって、これらの用語によって導入された特徴は任意選択の特徴であり、決して特許請求の範囲を制限することを意図したものではない。本発明は、当業者が認識するであろうように、代替的な特徴を使用することによって行われうる。同様に、「本発明の実施形態において」又は類似の表現によって導入された特徴は、本発明の代替的な実施形態に関する制限なしに、本発明の範囲に関する制限なしに、且つそのような方法で導入された特徴を、本発明の他の任意選択又は非任意選択の特徴と組み合わせる可能性に関する制限なしに、任意選択の特徴であることが意図される。
【００２４】
本発明の第１の態様では、少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析物検出器が開示される。分析物検出器は、流体試料に対して露出可能な少なくとも１つの多目的電極、少なくとも１つの多目的電極と電気的に接触している少なくとも１つの電界効果トランジスタ、及び多目的電極を使用して少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成された少なくとも１つの電気化学測定装置を備える。
【００２５】
本明細書で使用される場合、概して「分析物検出器」という用語は、試料の分析検査用に構成された任意の装置を指しうる。分析物検出器は、試料の医療分析などの少なくとも１つの分析を実行するように構成することができる。本発明内で概して使用されるように、「分析」、「分析検査」、及び「１つ以上の分析物の決定」という用語は同義語として使用され、少なくとも１つの分析物の定性的及び／又は定量的検出を説明すると理解される。特に、前記用語は、それぞれの分析物の濃度又は量の決定として理解することができ、分析物の有無の決定だけ（sole determination）も分析検査とみなすことができる。したがって、具体的には、分析物検出器は、具体的には１つ以上の試料中の１つ以上の分析物を定性的及び／又は定量的に検出するように構成されうる。少なくとも１つの分析物の検出は、高い感度で行われうる。
【００２６】
さらに本明細書で使用される場合、概して「分析物」という用語は、イオン、原子、分子、又は化学化合物などの任意の化学物質又は生物学的物質又は種を指しうる。分析物は、具体的には、体液又は体組織に存在しうる分析物でありうる。分析物という用語は、具体的には原子、イオン、分子、及び高分子、特に核酸、ペプチド、及びタンパク質などの生体高分子、脂質、グルコースなどの糖、及び代謝産物を包含しうる。検出される可能性のある分析物のさらなる例は、下記のさらなる詳細で与えられる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、概して「流体試料」という用語は、液体又は気体を指しうる。流体試料は、画定された又は画定可能な量を有しうる。さらに、流体試料は、画定された若しくは画定可能な空間に含まれてもよく、又は開放周囲（open surrounding）などの開放空間に存在してもよい。流体試料は静的な状態で存在することもあれば、連続的又は非連続的に流れることもある。流体試料は、一例として、純粋な液体、又は分散液、エマルション、若しくは懸濁液などの均一又は不均一な混合物でありうる。同様に、気体の場合、気体の混合物、又は気体と液体若しくは固体の混合物でも使用されうる。
【００２８】
特に、流体試料は、原子、イオン、分子、及び高分子、特に核酸、ペプチド、及びタンパク質などの生体高分子、脂質及び代謝産物、並びに生体細胞及び細胞断片を含むことができる。検査対象の典型的な流体試料は、血液、血漿、血清、尿、脳脊髄液、涙液、細胞懸濁液、細胞上清、細胞抽出物、組織溶解物などの体液である。しかし、流体試料は、較正溶液、参照溶液、試薬溶液、又は標準化された分析物濃度、いわゆる標準を含有する溶液でもありうる。
【００２９】
本明細書で使用される場合、概して「電極」という用語は、電流測定及び／若しくは電圧測定を実行するように構成され、且つ／又は電流及び／若しくは電位及び／若しくは電圧を電極と電気的に接触している要素に印加するように構成された機能要素を指しうる。特に、電極は、導電性及び／又は半導体材料を含むことができる。一例として、電極は、少なくとも１つの導電性又は半導体性面を有する少なくとも１つの金属材料及び／又は少なくとも１つの有機若しくは無機半導体材料を含むことができる。面自体が電極又は電極の一部を形成してもよい。一例として、電極は、導電率が少なくとも１０００Ｓ／ｍ、例えば少なくとも１００００００Ｓ／ｍであり、少なくとも一方向で等方性又は異方性のいずれかである少なくとも１つの材料、具体的には少なくとも１つの面材料を含むことができる。
【００３０】
本明細書で使用される場合、概して「電気的に接触して」という用語は、少なくとも２つの構成要素の配置又は構成を指しうる。少なくとも１つの構成要素は、少なくとも１つの他の構成要素に電気的に影響を及ぼすことができ、且つ／又は他の構成要素の導電率や電流の流れなどの電気的性質を、例えば電界効果を介して少なくとも部分的に制御することができる。特に、電極は、前記要素と直接物理的に接触することなく要素と電気的に接触していてもよい。したがって、電極は、前記要素から絶縁されているにもかかわらず、電圧の印加によって要素内の電流の流れを制御することができる。例えば、下記でより詳しく説明される、絶縁ゲート電界効果トランジスタ（ＩＧＦＥＴ）のサブグループである金属酸化物半導体電界効果トランジスタ（ＭＯＳＦＥＴ）のゲート電極の典型的な場合のように、絶縁体は酸化物層で構成されうる。したがって、概して、互いに電気的に接触するために、少なくとも２つの構成要素は、互いに直接物理的に接触しないが互いに電気的に影響を及ぼしうるように、近接して配置されうる。追加的又は代替的に、少なくとも２つの構成要素は、少なくとも１つの電気伝導体よってなど、少なくとも半導体特性又は導電特性を有する少なくとも１つの接続要素を介して物理的に接続されてもよい。やはり追加的又は代替的に、少なくとも２つの構成要素は別個の構成要素であってもよく、又は完全に若しくは部分的に互いに統合されてもよい。一例として、少なくとも１つの多目的電極は、少なくとも１つの導電性リード線を介してなど、少なくとも１つの接続要素を介して電界効果トランジスタに接続でき、又は完全に若しくは部分的に電界効果トランジスタに統合することすら可能である。さまざまな可能性がある。
【００３１】
本明細書で使用される場合、概して「多目的電極」という用語は、少なくとも２つの異なる測定装置の一部を形成できるように構成された任意の電極を指しうる。したがって、多目的電極は、少なくとも２つの異なる方法に基づく分析検査に関わることができ、各方法は少なくとも１つの測定装置の使用を必要とする。多目的電極は、例えば、少なくとも電界効果トランジスタと電気化学測定装置の両方の一部を形成するように構成することができる。したがって、多目的電極は、電界効果トランジスタの使用を含む方法の少なくとも１つ、及び電気化学測定装置の使用を含む少なくとも１つの他の方法に基づく分析検査に関わることができる。
【００３２】
本明細書でさらに使用される場合、概して「露出可能」という用語は、要素がさらされる少なくとも１つの物質と接触させることができる少なくとも１つの面を設ける要素の特性を指す。したがって、一例として、少なくとも１つの多目的電極は、流体試料にアクセス可能な少なくとも１つの電極面を形成しうる。具体的には、以下の好ましい実施形態によって説明されるように、分析物検出器は、流体試料が流れることができる入口ポート及び出口ポートを有する流体チャネルなどの少なくとも１つの流体チャネルを備えうる。少なくとも１つの多目的電極は、流体チャネルからアクセス可能な少なくとも１つの電極面を備え、その結果、流体チャネルを通って流れるか、又は流体チャネルに存在する液体が少なくとも１つの電極面に接触する。しかし、他の選択肢も実行可能である。
【００３３】
本明細書でさらに使用される場合、概して「電界効果トランジスタ」という用語は、少なくとも１つのソース電極、少なくとも１つのドレイン電極、及び少なくとも１つのゲート電極を備える機能要素を指しうる。電界効果トランジスタは、少なくとも１つのチャネルをさらに備える。本明細書で使用される場合、概して電界効果トランジスタの「チャネル」という用語は、ソース電極とドレイン電極の間に電流を伝導することができる構成要素を指しうる。チャネルは、少なくとも１つの半導体材料及び／又は少なくとも１つのドープされた半導体材料を有しうる。半導体材料は、無機半導体材料及び有機半導体材料の少なくとも１つであってもよく、又はそれを含んでもよい。典型的には、半導体材料は伝導率σが１０-8Ｓ／ｃｍ＜σ＜１０4Ｓ／ｃｍである。しかし、有機半導体の分野では、低電荷キャリア移動度の影響、分子軌道、及び／又は低電荷キャリア密度のため、この説明は多くの場合完全には適用できない。したがって、導電率が１０4Ｓ／ｃｍよりも高いことがあっても、グラフェンなどの有機導電性材料はしばしば有機半導体と呼ばれる。
【００３４】
特に、半導体材料は、１つ、２つ、又はそれ以上の領域、好ましくは２〜１０の領域、より好ましくは３つの領域を備えることができ、各領域はｎ型ドープ又はｐ型ドープされうる。具体的には、半導体材料は、無機及び／又は有機半導体材料を含むことができる。チャネルは、特定の外部条件下でのみソース電極とドレイン電極の間で電流を流すことができる場合がある。その条件は、チャネルの温度及び／又はチャネルに直接若しくはゲート電極を介して若しくは外部電極を介して印加される電圧若しくは電位を含みうる。特に、チャネルは、少なくとも１つの半導体層によってなど、少なくとも１つの半導体材料によって構成されうる。一例として、無機及び／又は有機半導体材料を使用することができる。以下では、具体例として、グラフェンは、１つ以上のグラフェン層を使用することによってなど、半導体材料として使用される。ゲート電極は、チャネルと直接物理的に接触していてよい。この構成では、電界効果トランジスタは概して「非絶縁ゲート電界効果トランジスタ」（ＮＩＧＦＥＴ）と呼ばれうる。特に、ゲート電極は、チャネルと少なくとも部分的に同一であってよい。代替的に、ゲート電極は、例えば、ゲート電極とチャネルの間に挿入された１つ以上の電気絶縁材料を使用することによって、チャネルと間接的に物理的に接触していてもよい。この構成では、トランジスタは概して「絶縁ゲート電界効果トランジスタ」（ＩＧＦＥＴ）と呼ばれうる。
【００３５】
絶縁ゲート電界効果トランジスタは「金属絶縁体半導体電界効果トランジスタ」（ＭＩＳＦＥＴ）として実装されうる。この場合、少なくとも１つの金属を含みうるゲート電極は、少なくとも１つの半導体材料を含みうるチャネルから絶縁されうる。具体的には、チャネルからのゲート電極の絶縁は、酸化物によって構成することができる。この構成では、電界効果トランジスタは概して「金属酸化物半導体電界効果トランジスタ」（ＭＯＳＦＥＴ）と呼ばれうる。しかし、ゲート電極の絶縁用の他の材料も実行可能である。電界効果トランジスタのチャネルは、電解質溶液と物理的に接触していてもよく、電解質溶液はゲート電極の一部を構成又は形成しうる。この構成では、イオン二重層が形成され、チャネルからのゲート電極の絶縁として機能しうる。この構成では、電界効果トランジスタは「溶液ゲートＦＥＴ又は液体ゲートＦＥＴ」と呼ばれうる。電解質溶液は、チャネルへの近接若しくは吸着時にチャネルに印加される電位及び／又はチャネルの絶縁に影響を与えうる物質を含むことができ、したがって化学種の検出が可能になる。この構成では、電界効果トランジスタは「化学的電界効果トランジスタ」又はＣｈｅｍＦＥＴと呼ばれうる。特に、ＣｈｅｍＦＥＴは、Ｈ+及び／又は他のイオン種に高感度でありうる「イオン感応電界効果トランジスタ」（ＩＳＦＥＴ）を形成するイオン種の検出用に構成することができる。Ａｌ2Ｏ3、Ｓｉ3Ｎ4、又はＴａ2Ｏ5などのイオン種に感度の高い層は、チャネルと接触してもよく、又はＩＳＦＥＴのゲート電極の一部を形成してもよく、且つ／若しくはチャネルの一部とゲート電極を形成してもよい。別の構成では、ＣｈｅｍＦＥＴは、電界効果トランジスタのゲート電極及び／又はチャネルの一部として固定化された酵素の層を備えることができる。この構成では、電界効果トランジスタは「酵素電界効果トランジスタ」（ＥＮＦＥＴ）と呼ばれうる。酵素の分析物への結合は、チャネルに印加される電位に影響を与え、分析物の検出を可能にしうる。したがって、ＥＮＦＥＴは電界効果トランジスタに基づくバイオセンサ（ＢｉｏＦＥＴ）の一例である。ＢｉｏＦＥＴとして、電界効果トランジスタは、１つ以上の分子種、具体的には生体分子に結合できる生体認識要素として固定化された生体分子の層を備えうる。結合反応はチャネルに印加される電位に直接又は間接的に影響を与えうる。
【００３６】
電界効果トランジスタは、「拡張ゲート電界効果トランジスタ」としてさらに実装されうる。本明細書で使用される場合、概して「拡張ゲート電界効果トランジスタ」という用語は、ゲート電極の電位を設定又はそれに影響を及ぼす過程又は反応から電界効果トランジスタのチャネルを空間的に分離できるように構成されたゲート電極を備える電界効果トランジスタを指しうる。そのような電極は概して「拡張ゲート電極」と呼ばれうる。したがって、拡張ゲート電界効果トランジスタの拡張ゲート電極は、チャネルに電位を印加する過程とゲート電極に電位を印加する過程を物理的に分離することを可能にしうる。
【００３７】
少なくとも１つの電界効果トランジスタは、少なくとも１つの基板を備えうる。基板は、電界効果トランジスタの上記構成要素を保持するためなどの、純粋に機械的な特性と機能を有しうる。しかし、代替的に、基板はまた、上記構成要素の１つ以上と完全に又は部分的に同一であってもよい。したがって、一例として、少なくとも１つのチャネルは、基板内に完全に又は部分的に統合されてもよい。
【００３８】
少なくとも１つの電界効果トランジスタは、少なくとも１つの検知面をさらに有しうる。一例として、少なくとも１つの検知面は、流体試料にさらされうる電界効果トランジスタの面でありうる。一例として、検知面は多目的電極の面、例えば上記の電極面であることができる。しかし、検知面は、電界効果トランジスタのチャネルの面などの別の面であってもよく、又はそれを備えてもよい。さまざまな実施形態が実行可能であり、以下でさらに詳細に例示的に（exemplary fashion）記載されることになる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、概して「電気化学測定」という用語は、酸化還元反応の少なくとも１つの測定可能な特性の測定を指しうる。一例として、電気化学的測定及び／又は酸化還元反応の測定可能な特性は、電流、電圧、電位、質量、例えば電極への蒸着質量、インピーダンス、特にインピーダンスの実数部及び／若しくは虚数部、静電容量、抵抗、又は位相シフトを意味しうる。具体的には、電気化学的測定は電気活性種の存在下で行われうる。本明細書で使用される場合、概して「電気活性種」という用語は、例えば電子移動を促進することによって、酸化還元反応を促進又は増強又は触媒する化合物を指しうる。電気活性種は、流体試料に溶解されてもよく、及び／又は分析物検出器の面に固定化されてもよく、面は流体試料に対して露出可能であってもよい。特に、面は、上記の検知面及び／又は上記の多目的電極の面であってもよい。電気活性種の好ましい例は、酸化還元メディエータ、具体的には酸化還元対であり、限定されないが、フェリシアン化カリウム／フェロシアン化カリウム、ヘキサアンミンルテニウム（ＩＩ）塩化物／ヘキサアンミンルテニウム（ＩＩＩ）塩化物、フェロセンメタノールなどである。電気活性種のさらに好ましい例は、限定されないが、アスコルビン酸、グルタチオン、リポ酸、尿酸、シュウ酸、タンニン、フィチン酸などの還元剤である。電気活性種は、酸化還元反応の少なくとも１つの測定可能な特性の測定を促進又は増強しうる。本明細書で使用される場合、概して電気化学測定装置という用語は、少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成された任意の装置を指しうる。
【００４０】
概して「電気化学測定装置」という用語は、少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成された任意の装置を指しうる。この目的のために、以下でさらに詳細に且つ例示的に（exemplary fashion）概説するように、少なくとも１つの電気化学測定装置は、少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成された１つ以上の電気装置を備えうる。一例として、電気化学測定装置は、定電圧源、可変電圧源、定電流源、可変電流源、周期的な電気信号を生成するための周波数発生器からなる群より選択される少なくとも１つの電源などの少なくとも１つの電源を備えうる。さらに、電気化学測定装置は、電圧測定装置、電流測定装置、ポテンシオスタットからなる群から選択される少なくとも１つの電気測定装置などの、少なくとも１つの電気信号又は電気測定変数を測定するように構成された少なくとも１つの電気測定装置を備えうる。他の測定装置も実行可能である。電界効果トランジスタは、具体的には電気化学測定デバイスの一部ではない場合がある。したがって、言い換えると、分析物検出器は、電界効果トランジスタと電気化学測定装置の両方の一部でありうる多目的電極を除いて、別個の構成要素からなる別個の装置として電界効果トランジスタと電気化学測定装置を備えうる。したがって、概して電界効果トランジスタと電気化学測定装置は、電界効果トランジスタと電気化学測定装置の両方の一部を形成しうる多目的電極を除いて、分析物検出器の別個の構成要素を形成しうる。具体的には、電界効果トランジスタを使用することによるトランジスタ測定と、電気化学測定装置を使用することによる電気化学測定は、異なる別々の測定でありうる。電気化学測定は、電界効果トランジスタを使用せずに行うことができる。
【００４１】
電気化学測定及び／又は電界効果トランジスタに基づく測定は、少なくとも２つの異なる種の生体認識分子、例えば、少なくとも２つの異なる種の受容体分子、すなわち少なくとも１つの第１の受容体分子及び少なくとも１つの第２の受容体分子の存在下で行われうる。第１の受容体分子と第２の受容体分子は、分析物に直接又は間接的に結合できる可能性がある。第１の受容体分子と第２の受容体分子は、同時に分析物に結合してもよい。第２の受容体分子は、例えば、電気化学測定及び／又は電界効果トランジスタに基づく測定の信号及び／又は選択性を高めることによって、電気化学測定及び／又は電界効果トランジスタに基づく測定を向上することができる。第２の受容体は、それ自体で信号及び／又は選択性を増強しうる。追加的又は代替的に、第２の受容体は、酵素などであるがこれに限定されない少なくとも１つの追加の分子で標識されてもよい。第２の受容体は、分析物との相互作用を通して、例えば分析物と結合することを通して、分析物検出器による分析物の検出に影響を及ぼしうるか、又はそれを増強しうる。第２の受容体と分析物の直接的又は間接的な相互作用は、例えば、限定されないが陽子及び／又は電子などの化学種の濃度の変化に影響を及ぼす、又は高める、又は作り出すことによって、電気化学測定及び／又は電界効果トランジスタに基づく測定に影響を及ぼしうるか、又は増強しうる。化学種の濃度の変化は、流体試料中の分析物の濃度に対応しうる。したがって、第２の受容体は、分析物検出器の信号増強に寄与しうる。
【００４２】
上記で概説したように、電気化学測定装置は、少なくとも１つの多目的電極を使用することによって少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成される。したがって、多目的電極は電気化学測定に関わる。一例として、少なくとも１つの多目的電極は、上記の少なくとも１つの電源及び／又は少なくとも１つの電気測定装置などの電気化学測定装置と電気的に接触することができる。少なくとも１つの多目的電極は、少なくとも１つの電気化学測定装置の一部であってもよく、且つ／又は例えば少なくとも１本のリード線を介してなど、少なくとも１つの電気接続要素などを介して、電気化学測定装置に接続されてもよい。
【００４３】
多目的電極は、電界効果トランジスタのゲート電極と電気的に接触することができる。特に、ゲート電極は、電界効果トランジスタの少なくとも１つのチャネル、具体的には少なくとも１つの半導体層と直接又は間接的に物理的に接触することができる。例えば、リーク電流を避けるために、例えば、ゲート電極とチャネルの間に誘電層が存在しうる。液体ゲート電界効果トランジスタの場合、イオン二重層が誘電層を構成しうる。今述べた実施形態では、ゲート電極は、典型的には、電界効果トランジスタのチャネル、具体的には少なくとも１つの半導体層と間接的に物理的に接触している。
【００４４】
多目的電極は、電界効果トランジスタのゲート電極及び電界効果トランジスタのチャネルの群から選択される少なくとも１つの要素と少なくとも部分的に同一でありうる。電界効果トランジスタは、少なくとも１つのチャネルを備えうる。具体的には、少なくとも１つのチャネルは、少なくとも１つの半導体材料で完全に又は部分的に作られうる。完全な電界効果トランジスタは、典型的には、半導体チャネル、金属ソース、ドレイン、及びゲート電極を備えている。具体的には、ゲート電極は、溶液中の参照電極、又は溶液中の金属電極などの擬似基準電極に置き換えることができる。半導体層は、無機元素半導体、無機化合物半導体、及び有機半導体からなる群より選択される少なくとも１つの材料を含みうる。具体的には、半導体層は、グラフェン、層状半導体、カーボンナノチューブ、及び半導体ナノワイヤからなる群より選択される少なくとも１つの材料を含みうる。さらに、半導体層は、分析物にアクセス可能な少なくとも１つの面を備えうる。特に、分析物にアクセス可能な少なくとも１つの面は、金属粒子によって機能化されてよく、具体的には金及び白金からなる群より選択される１つ以上の金属を含む金属粒子でありうる。しかし、他の金属又は合金の使用も実行可能である。
【００４５】
分析物検出器は、少なくとも２つの導電性電極を相互接続する少なくとも１つのグラフェン層を備えうる。そのグラフェン層は分析物にアクセス可能であってもよく、少なくとも２つの導電性電極のうちの少なくとも１つ、グラフェン層からなる群の少なくとも１つの要素を備えうる。一例として、例えばグラフェンを備える半導体層は、多目的電極であってもよく、多目的電極の一部であってもよい。特に、グラフェン層は多目的電極であってもよく、多目的電極の一部であってもよい。そのような実施形態では、少なくとも１つの他の電極、具体的にはソース及び／又はドレイン電極は、例えばグラフェン層を備える半導体層に接触するように機能しうる。グラフェン層は、金属粒子、具体的には金粒子で少なくとも部分的に覆われていてもよい。
【００４６】
少なくとも１つの多目的電極は、電界効果トランジスタのソース電極又はドレイン電極の一方又は両方と電気的に接触することができる。多目的電極は、例えば、電界効果トランジスタのチャネルを備えうる。この実施形態では、ソース電極及びドレイン電極は、多目的電極に接触する役割を果たしうる。代替的に、多目的電極は、ソース電極、ドレイン電極、ゲート電極のうちの１つ以上と完全に又は部分的に同一であってもよい。
【００４７】
分析物検出器は、流体試料に対して露出可能な少なくとも１つのさらなる電極を備えうる。少なくとも１つのさらなる電極は、カウンター電極及び基準電極からなる群より選択される少なくとも１つの電極を備えうる。電気化学測定装置は、多目的電極及びさらなる電極を使用して少なくとも１つの電気化学測定を行うように構成される。分析物検出器は、流体試料に対して露出可能な少なくとも３つの電極を備えうる。少なくとも３つの電極のうちの少なくとも１つは多目的電極でありうる。多目的電極は金を含んでもよい。特に、分析物検出器は少なくとも３つの電極を備え、３つの電極はすべて金電極であってもよい。多目的電極は、その面にさらされた少なくとも１つの機能的構成要素を備えうる。少なくとも１つの機能構成要素分は、分析物と直接的又は間接的に相互作用するように構成されうる。さらに、機能要素は、少なくとも１つの分析物に結合できる受容体化合物を少なくとも１つ備えうる。具体的には、少なくとも１つの分析物に結合できる受容体化合物は、抗体及びその断片、アプタマー、ペプチド、酵素、核酸、受容体タンパク質又はその結合ドメイン、並びに塩析効果を媒介できる親水性ポリマーからなる群より選択されうる。
【００４８】
特に、少なくとも１つの電気化学測定は、サイクリックボルタンメトリー測定、インピーダンス測定、ポテンショメトリー測定、アンペロメトリー測定、電気化学インピーダンス分光法、ボルタンメトリー、アンペロメトリー、ポテンショメトリー、クーロメトリーからなる群より選択される少なくとも１つの測定を備えうる。本明細書で使用される場合、概して「電気化学インピーダンス分光法」という用語は、電圧及び／又は電流などの印加される電気信号の周波数の関数としての作用電極とカウンター電極の間のインピーダンスの測定を指しうる。本明細書でさらに使用される場合、概して「ボルタンメトリー」という用語は、印加電圧の関数としての作用電極とカウンター電極の間の電流の測定を指しうる。本明細書で使用される場合、概して「アンペロメトリー」という用語は、例えば電圧の関数としての作用電極と基準電極の間の電流の測定を指しうる。本明細書で使用される場合、概して「ポテンショメトリー」という用語は、作用電極と基準電極の間の電位差の測定を指しうる。本明細書で使用される場合、概して「クーロメトリー」という用語は、電気分解中に生成又は消費される電荷の量の決定を指しうる。例えばこれは、２つの電極間の電流を、例えば時間の関数として測定することによって行うことができる。
【００４９】
さらに、少なくとも１つの電気化学測定装置は、電圧源、電流源、電圧計、電流計、インピーダンス計、インピーダンス分光計、周波数分析器、ポテンシオスタット、周波数発生器からなる群より選択される少なくとも１つの装置を備えうる。
【００５０】
さらに、電気化学測定装置は以下のうちの１つ以上を測定するように構成されうる：周波数と印加電圧の関数としての、少なくとも１つの電極が多目的電極である分析物検出器の少なくとも２つの電極間のインピーダンスの絶対値、周波数と印加電圧の関数としての、少なくとも１つの電極が多目的電極である分析物検出器の少なくとも２つの電極間のインピーダンスの実数部、周波数と印加電圧の関数としての、少なくとも１つの電極が多目的電極である分析物検出器の少なくとも２つの電極間のインピーダンスの虚数部、第１と第２の電極のうちの少なくとも１つが多目的電極である、分析物検出器の少なくとも１つの第１の電極に印加される信号と、分析物検出器の少なくとも１つの第２の電極の信号応答との間の位相シフト、多目的電極への周期的な印加電圧の関数としての多目的電極を通る電流、多目的電極の静電ポテンシャル、多目的電極を通る電流、並びに多目的電極と、少なくとも１つのさらなる電極、具体的には少なくとも１つのカウンター電極及び／又は少なくとも１つの基準電極との間の電圧。
【００５１】
分析物検出器は、少なくとも１つのコントローラをさらに備えうる。そのコントローラは、電界効果トランジスタ及び電気化学測定デバイスに接続でき、コントローラは、電界効果トランジスタを使用することによって少なくとも１つのトランジスタ測定を制御するように、且つ電気化学測定装置を使用することによって少なくとも１つの電気化学測定を制御するように構成されうる。特に、コントローラは、トランジスタのドレイン電流を測定することによって少なくとも１つのトランジスタ測定を制御するように構成することができる。さらに、コントローラは、電界効果トランジスタ及び少なくとも１つの電気化学測定を使用して少なくとも１つの測定を連続的に作動させるように構成することができる。コントローラはまた、電界効果トランジスタ及び少なくとも１つの電気化学測定を使用して、少なくとも１つの測定のシーケンスを繰り返し実行するように構成することができる。
【００５２】
分析物検出器は、少なくとも１つの流体チャネルをさらに備えうる。少なくとも１つの多目的電極は流体チャネル内の流体試料と接触するように配置されうる。流体チャネルは、流体チャネルに少なくとも１つの流体試料を供給するための少なくとも１つの流体入口と、流体チャネルから流体試料を取り除くための少なくとも１つの流体出口とを備えうる。特に、分析物検出器は、流体チャネルと流体接触している少なくとも１つの外部基準電極、具体的には少なくとも１つのＡｇ／ＡｇＣｌ基準電極をさらに備えうる。
【００５３】
少なくとも１つの多目的電極は、分析物が透過可能でありうる膜で少なくとも部分的に覆われうる。特に、膜はポリマー膜でありうる。さらに、膜と少なくとも１つの多目的電極の間の空間は、電解質、例えばヒドロゲル電解質で少なくとも部分的に充填することができる。
【００５４】
少なくとも１つのトランジスタは、イオン感応電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）、化学的電界効果トランジスタ（ＣｈｅｍＦＥＴ）、生物学的電界効果トランジスタ（ＢｉｏＦＥＴ）、酵素電界効果トランジスタ（ＥＮＦＥＴ）、拡張ゲート電界効果トランジスタ（ＥＧＦＥＴ）、溶液−、電解物−、水−、又は液体ゲートＦＥＴからなる群より選択されうる。
【００５５】
第２の態様では、流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出する方法が開示されている。この方法の定義及び実施形態に関して、上記の分析物検出器の定義及び実施形態を参照することができる。この方法は以下のステップを含む：
ａ）  少なくとも１つの多目的電極を準備すること、
ｂ）  多目的電極と接触している少なくとも１つの流体試料を準備すること、
ｃ）  多目的電極と電気的に接触している少なくとも１つの電界効果トランジスタを使用することによって少なくとも１つのトランジスタ測定を実行すること、及び
ｄ）  多目的電極を使用することによって少なくとも１つの電気化学的測定を実行すること。
【００５６】
特に、その方法は、上記のような、又は以下でさらに記載されるような分析物検出器を使用することを含みうる。したがって、上で概説したように、具体的には、トランジスタ測定と電気化学測定は、異なる別々の測定値でありうる。具体的には、電気化学測定は電界効果トランジスタを使用せずに実行されうる。具体的には、電界効果トランジスタを使用したトランジスタ測定と例えば電気化学測定装置を使用した電気化学測定は、例えばコントローラを使用することによって連続的に作動されうる。電界効果トランジスタ及び少なくとも１つの電気化学的測定を使用する少なくとも１つのトランジスタ測定のシーケンスは、例えばコントローラによって繰り返し実行されうる。
【００５７】
方法ステップｃ）では、少なくとも１つのトランジスタ測定値が生成されうる。さらに、方法ステップｄ）では、少なくとも１つの電気化学測定値が生成されうる。具体的には、流体試料中の少なくとも１つの分析物の定量的検出又は定性的検出の一方又は両方のためにトランジスタ測定値と電気化学測定値を組み合わせることができる。さらに、方法ステップｄ）は、ボルタンメトリー測定、インピーダンス測定、ポテンショメトリー測定、アンペロメトリー測定、クーロメトリーからなる群より選択される少なくとも１つの測定を備えうる。
【００５８】
第３の態様では、流体中の少なくとも１つの分析物の定性的及び／又は定量的測定のための上記されたような又は以下でさらに記載されるような分析物検出器の使用が開示される。特に、前記流体は、体液、液体、又は溶解環境試料、及び化学化合物の混合物の溶液からなる流体の群から選択されうる。具体的には、流体中の少なくとも１つの分析物の前記定性的及び／又は定量的測定は、診断目的、環境管理、食品安全性、品質管理、又は製造プロセスに関与しうる。
【００５９】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータ又はコンピュータネットワークで実行されるときに、本明細書に含まれる（enclosed）１つ以上の実施形態の本発明による方法を実行するためのコンピュータ実行可能命令を含むコンピュータプログラムを開示及び提案する。具体的には、コンピュータプログラムは、コンピュータで読み取り可能なデータ担体に保存されうる。したがって、具体的には、上記の方法ステップｃ）及びｄ）の１つ、２つ以上、又はすべてでさえを、コンピュータ又はコンピュータネットワークを使用することによって、好ましくはコンピュータプログラムを使用することによって実行及び／又は制御及び／又は評価することができる。
【００６０】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータ又はコンピュータネットワークで実行されるときに、本明細書に含まれる（enclosed）１つ以上の実施形態の本発明による方法を実行するために、プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品を開示及び提案する。具体的には、プログラムコード手段は、コンピュータで読み取り可能なデータ担体に保存されうる。
【００６１】
さらに、本発明は、コンピュータ又はコンピュータネットワークのワーキングメモリ又はメインメモリなどのコンピュータ又はコンピュータネットワークにロードした後に、本明細書で開示されている実施形態の１つ以上による方法を実行できる、データ構造を格納したデータ担体を開示及び提案する。
【００６２】
本発明はさらに、プログラムがコンピュータ又はコンピュータネットワークで実行されるときに、本明細書で開示されている１つ以上の実施形態による方法を実行するために、機械可読担体に保存されるプログラムコード手段をもつコンピュータプログラム製品を提案及び開示する。本明細書で使用される場合、コンピュータプログラム製品は、取引可能な製品としてのプログラムを指す。概して製品は、紙の形式などの任意の形式、又はコンピュータで読み取り可能なデータ担体上に存在する。具体的には、コンピュータプログラム製品は、データネットワークを通じて配布されうる。
【００６３】
そして、本発明は、本明細書に開示されている１つ以上の実施形態による方法を実行するための、コンピュータシステム又はコンピュータネットワークによって読み取り可能な命令が入っている変調データ信号を提案及び開示する。
【００６４】
好ましくは、本発明のコンピュータ実装態様を参照すると、本明細書に開示されている１つ以上の実施形態による方法の１つ以上の方法ステップ又はすべての方法ステップでさえ、コンピュータ又はコンピュータネットワークを使用することによって実行することができる。したがって、概してデータの提供及び／又は操作を含む方法ステップのいずれかは、コンピュータ又はコンピュータネットワークを使用することによって実行されうる。概して、これらの方法ステップには、試料を準備することや実際の測定を実行するある特定態様（aspect）などの、典型的に手作業を必要とする方法ステップを除き、任意の方法ステップが含まれうる。
【００６５】
具体的には、本発明はさらに以下を開示する：
−  少なくとも１つのプロセッサ備えるコンピュータ又はコンピュータネットワーク（プロセッサはこの明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実行するように構成される）、
−  そのデータ構造がコンピュータで実行されている間に、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実行するように構成されるコンピュータロード可能なデータ構造、
−  コンピュータプログラム（そのプログラムがコンピュータ上で実行されている間に、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実行するように構成される）、
−  そのコンピュータプログラムがコンピュータ又はコンピュータネットワーク上で実行されている間に、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実行するためのプログラム手段を備えるコンピュータプログラム、
−  前述の実施形態によるプログラム手段を備えるコンピュータプログラム（そのプログラム手段はコンピュータが読み取り可能な記憶媒体に保存される）、
−  記憶媒体（データ構造がその記憶媒体に保存され、コンピュータ又はコンピュータネットワーク主記憶域及び／又は作業用記憶域にロードされた後、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実行するように構成される）、並びに
−  プログラムコード手段を有するコンピュータプログラム製品（そのプログラムコード手段がコンピュータ又はコンピュータネットワークで実行される場合、本明細書に記載の実施形態の１つによる方法を実行するために、そのプログラムコード手段は記憶媒体上に保存される可能性があるか、又は記憶媒体上に保存される）。
【００６６】
本発明による分析物検出器、分析物検出器の使用、及び少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出する方法は、従来技術の分析物検出器、それらの使用、及び少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出する方法を超えるさまざまな利点を提示する。したがって、分析物検出器は、ＦＥＴを使用するトランジスタに基づく測定と電気化学測定装置を使用する電気化学測定の両方を介して１つの同じ分析物を検出するための多目的電極を採用することができる。本明細書において、測定範囲及び／又は検出の範囲は、トランジスタに基づく測定と電気化学的測定の間で異なりうる。したがって、１つのトランジスタに基づく方法と１つの電気化学的方法で多目的電極介して分析物を検出する能力は、分析物検出器の測定範囲を増大させうる。具体的には、分析物検出器の測定範囲はしたがって、１桁又は数桁さえも増大されうる。したがって、本発明は概して、１つの同じデバイスで少なくとも２つの測定原理を組み合わせ、これらの測定原理の１つのみを提供する従来の装置よりも増大された測定範囲を有しうる単一装置又は分析物検出器を提供することを可能にしうる。
【００６７】
さらに、１つのトランジスタに基づく方法及び１つの電気化学的方法で多目的電極を介して分析物を検出する能力は、分析物検出器の測定精度を上げることができる。具体的には、トランジスタに基づく方法及び電気化学的方法の測定範囲及び／又は検出の範囲は、少なくとも部分的に重複しうる。したがって、重なり合う検出範囲の少なくとも一部における分析物検出器による分析物の検出結果の平均化は、分析物検出器の測定精度を上げることができる。さらに、１つの同じ装置内で少なくとも部分的に重複する測定範囲をもつ少なくとも２つの異なる測定方法の提供、すなわち分析物検出器は、フェイルセーフ及び／又はバックアップ機構として機能し、したがって分析物検出器の信頼性を高めうる。
【００６８】
本発明の発見をまとめると、以下の実施形態が好ましい。
【００６９】
実施形態１：少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析物検出器であって、流体試料に露出可能な少なくとも１つの多目的電極を備え、少なくとも１つの多目的電極と電気的に接触している少なくとも１つの電界効果トランジスタをさらに備え、多目的電極を使用して少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成される少なくとも１つの電気化学測定装置をさらに備える分析物検出器。
【００７０】
実施形態２：多目的電極が、電界効果トランジスタのゲート電極と電気的に接触している実施形態１による分析物検出器。
【００７１】
実施形態３：ゲート電極が電界効果トランジスタの少なくとも１つのチャネル、具体的には少なくとも１つの半導体層と直接又は間接的に物理的に接触している実施形態２による分析物検出器。
【００７２】
実施形態４：多目的電極が、電界効果トランジスタの、ゲート電極及び、電界効果トランジスタのチャネルからなる群より選択される少なくとも１つの要素と少なくとも部分的に同一である実施形態１から３の何れか１つによる分析物検出器。
【００７３】
実施形態５：電界効果トランジスタが少なくとも１つのチャネル、具体的には少なくとも１つの半導体材料で完全に又は部分的に作られた少なくとも１つのチャネルを備える実施形態１から４の何れか１つによる分析物検出器。
【００７４】
実施形態６：半導体材料が、無機元素半導体、無機化合物半導体、及び有機半導体からなる群より選択される少なくとも１つの材料、具体的には、グラフェン、層状半導体、カーボンナノチューブ、及び半導体ナノワイヤからなる群より選択される少なくとも１つの材料を含む実施形態５による分析物検出器。
【００７５】
実施形態７：半導体材料が分析物にアクセス可能な少なくとも１つの面を備え、少なくとも１つの面が金属粒子、具体的には金及び白金からなる群より選択される１つ以上の金属を含む金属粒子によって機能化される実施形態５及び６の何れか１つによる分析物検出器。
【００７６】
実施形態８：少なくとも２つの導電性電極と相互接続している少なくとも１つのグラフェン層を備え、グラフェン層が、分析物にアクセス可能であり、多目的電極が、少なくとも２つの導電性電極のうちの少なくとも１つ、グラフェン層からなる群の少なくとも１つの要素を備える実施形態１から７の何れか１つによる分析物検出器。
【００７７】
実施形態９：グラフェン層が、金属粒子、具体的には金属ナノ粒子、より具体的には金ナノ粒子で部分的に覆われている実施形態８による分析物検出器。
【００７８】
実施形態１０：少なくとも１つの多目的電極が、電界効果トランジスタのソース電極又はドレイン電極の一方又は両方と電気的に接触している実施形態１から９の何れか１つによる分析物検出器。
【００７９】
実施形態１１：、分析物検出器が、流体試料に露出可能な少なくとも１つのさらなる電極を備え、その少なくとも１つのさらなる電極は、カウンター電極及び基準電極からなる群より選択される少なくとも１つの電極を備え、電気化学測定装置が、多目的電極及びさらなる電極を使用して、少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成されている実施形態１から１０の何れか１つによる分析物検出器。
【００８０】
実施形態１２：流体試料に露出可能な少なくとも３つの電極を備え、少なくとも３つの電極の少なくとも１つが多目的電極である実施形態１から１１の何れか１つによる分析物検出器。
【００８１】
実施形態１３：多目的電極が金を含む実施形態１から１２の何れか１つによる分析物検出器。
【００８２】
実施形態１４：３つの電極がすべて金電極である実施形態１３による分析物検出器。
【００８３】
実施形態１５：多目的電極が、その多目的電極の面に露出した少なくとも１つの機能要素を備え、少なくとも１つの機能要素が、分析物と相互作用するように構成される実施形態１から１４の何れか１つによる分析物検出器。
【００８４】
実施形態１６：機能要素が少なくとも１つの受容体化合物を備え、受容体化合物が少なくとも１つの分析物と結合できる実施形態１５による分析物検出器。
【００８５】
実施形態１７：受容体化合物が、抗体及びその断片、アプタマー、ペプチド、酵素、核酸、受容体タンパク質又はその結合ドメイン、並びに塩析効果を媒介できる親水性ポリマーからなる群より選択される少なくとも１つの分析物に結合できる実施形態１６による分析物検出器。
【００８６】
実施形態１８：少なくとも１つの電気化学測定が、サイクリックボルタンメトリー測定、インピーダンス測定、ポテンショメトリー測定、アンペロメトリー測定、電気化学インピーダンス分光法、ボルタンメトリー、アンペロメトリー、ポテンショメトリー、クーロメトリーからなる群より選択される少なくとも１つの測定を備える実施形態１から１７の何れか１つによる分析物検出器。
【００８７】
実施形態１９：少なくとも１つの電気化学測定装置が、電圧源、電流源、電圧計、電流計、インピーダンス計、インピーダンス分光計、周波数分析器、ポテンシオスタット、周波数発生器からなる群より選択される少なくとも１つの装置を備える実施形態１から１８の何れか１つによる分析物検出器。
【００８８】
実施形態２０：実施形態１から１９の何れか１つによる分析物検出器であって、電気化学測定装置が以下のうちの１つ以上を測定するように構成される：
−  周波数と印加電圧の関数としての、少なくとも１つの電極が多目的電極である分析物検出器の少なくとも２つの電極間のインピーダンスの絶対値、
−  周波数と印加電圧の関数としての、少なくとも１つの電極が多目的電極である分析物検出器の少なくとも２つの電極間のインピーダンスの実数部、
−  周波数と印加電圧の関数としての、少なくとも１つの電極が多目的電極である分析物検出器の少なくとも２つの電極間のインピーダンスの虚数部、
−  第１と第２の電極のうちの少なくとも１つが多目的電極である、分析物検出器の少なくとも１つの第１の電極に印加される信号と、分析物検出器の少なくとも１つの第２の電極の信号応答との間の位相シフト、
−  多目的電極への周期的な印加電圧の関数としての多目的電極を通る電流、
−  多目的電極の静電ポテンシャル、
−  多目的電極を通る電流、
−  多目的電極と、少なくとも１つのさらなる電極、具体的には少なくとも１つのカウンター電極及び／又は少なくとも１つの基準電極との間の電圧。
【００８９】
実施形態２１：少なくとも１つのコントローラをさらに備え、そのコントローラが、電界効果トランジスタ及び電気化学測定装置に接続されており、電界効果トランジスタを使用することによって、少なくとも１つのトランジスタ測定を制御するように構成され、さらにくわえて、電気化学測定装置を使用することによって、少なくとも１つの電気化学測定を制御するように構成される実施形態１から２０の何れか１つによる分析物検出器。
【００９０】
実施形態２２：コントローラが、トランジスタのドレイン電流を測定することによって、少なくとも１つのトランジスタ測定を制御するように構成される実施形態２１による分析物検出器。
【００９１】
実施形態２３：コントローラが、電界効果トランジスタ及び少なくとも１つの電気化学的測定を使用して、少なくとも１つの測定を順次作動させるように構成されている実施形態２１及び２２の何れか１つによる分析物検出器。
【００９２】
実施形態２４：コントローラが、電界効果トランジスタ及び少なくとも１つの電気化学的測定を使用して、少なくとも１つの測定のシーケンスを繰り返し実行するように構成されている実施形態２３による分析物検出器。
【００９３】
実施形態２５：分析物検出器が少なくとも１つの流体チャネルをさらに備え、少なくとも１つの多目的電極が、流体チャネル内の流体試料と接触するように配置されている実施形態１から２４の何れか１つによる分析物検出器。
【００９４】
実施形態２６：流体チャネルが、流体チャネルに少なくとも１つの流体試料を提供するための少なくとも１つの流体入口と、流体チャネルから流体試料を取り除くための少なくとも１つの流体出口を備える実施形態２５による分析物検出器。
【００９５】
実施形態２７：流体チャネルと流体接触している少なくとも１つの外部参照電極、具体的には少なくとも１つのＡｇ／ＡｇＣｌ基準電極をさらに備える実施形態２５及び２６の何れか１つによる分析物検出器。
【００９６】
実施形態２８：少なくとも１つの多目的電極が、分析物が透過できる膜で少なくとも部分的に覆われている実施形態１から２７の何れか１つによる分析物検出器。
【００９７】
実施形態２９：膜がポリマー膜である実施形態２８による分析物検出器。
【００９８】
実施形態３０：膜と少なくとも１つの多目的電極の間の空間が、電解質、例えばヒドロゲル電解質で少なくとも部分的に充填される実施形態２８及び２９の何れか１つによる分析物検出器。
【００９９】
実施形態３１：少なくとも１つの電界効果トランジスタが、イオン感応電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）、化学的電界効果トランジスタ（ＣｈｅｍＦＥＴ）、生物学的電界効果トランジスタ（ＢｉｏＦＥＴ）、酵素電界効果トランジスタ（ＥＮＦＥＴ）、拡張ゲート電界効果トランジスタ（ＥＧＦＥＴ）、溶液−、電解物−、水−、又は液体ゲートＦＥＴからなる群より選択される実施形態１から３０の何れか１つによる分析物検出器。
【０１００】
実施形態３２：少なくとも１つの流体試料中の少なくとも１つの分析物を検出する方法であって、以下のステップを含む方法：
ａ）少なくとも１つの多目的電極を準備すること、
ｂ）多目的電極と接触している、少なくとも１つの流体試料を準備すること、
ｃ）多目的電極と電気的に接触している少なくとも１つの電界効果トランジスタを使用することによって少なくとも１つのトランジスタ測定を実行すること、及び
ｄ）多目的電極を使用することによって少なくとも１つの電気化学的測定を実行すること。
【０１０１】
実施形態３３：分析物検出器に言及する前述の実施形態の何れか１つに記載の分析物検出器を使用することを含む実施形態３２による方法。
【０１０２】
実施形態３４：方法ステップｃ）において、少なくとも１つのトランジスタ測定値が生成され、方法ステップｄ）において、少なくとも１つの電気化学測定値が生成され、トランジスタ測定値と電気化学測定値が、流体試料中の少なくとも１つの分析物の定量的検出又は定性的検出の一方又は両方のために組み合わされる方法実施形態３２及び３３の何れか１つによる方法。
【０１０３】
実施形態３５：ステップｄ）が、ボルタンメトリー測定、インピーダンス測定、ポテンショメトリー測定、アンペロメトリー測定、クーロメトリーからなる群より選択される少なくとも１つの測定を含む方法実施形態３２から３４の何れか１つによる方法。
【０１０４】
実施形態３６：流体中の少なくとも１つの分析物の定性的及び／又は定量的測定のための実施形態１から３５の何れか１つで画定されたような分析物検出器の使用。
【０１０５】
実施形態３７：前記流体が、体液、液体、又は溶解環境試料、及び化学化合物の混合物の溶液からなる流体の群から選択される実施形態１から３６の使用。
【０１０６】
実施形態３８：流体中の少なくとも１つの分析物の前記定性的及び／又は定量的測定が、診断目的、環境管理、食品安全性、品質管理、又は製造プロセスに関与する使用の実施形態１から３７の何れか１つの使用。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
本発明のさらなる任意選択の特徴及び実施形態は、好ましくは従属請求項と併せて、好ましい実施形態の以下の説明においてより詳細に開示されることになる。その中で、それぞれの任意選択の特徴は、当業者が理解するように、独立した方法でだけでなく任意の実行可能な組み合わせでも実現されうる。本発明の範囲は好ましい実施形態によって制限されない。実施形態は図面に概略的に描かれている。その中で、これらの図中の同一の参照番号は、同一の又は機能的に同等の要素を指す。
【０１０８】
図中：
【図１】分析物検出器の例示的な（exemplary）配置図（schematic layout）を示す。
【図２】分析物検出器の例示的な（exemplary）配置図（schematic layout）を示す。
【図３】分析物検出器の例示的な（exemplary）配置図（schematic layout）を示す。図３Ａに概略的に示すタイプの分析物検出器を用いて記録され、電流Ｉdを電圧Ｖrefの関数としてプロットした測定図（図３Ｂ）及び図３Ａに概略的に描かれたタイプの分析物検出器の部分図（図３Ｃ）を示す。
【図４】電流Ｉdを電圧Ｖｇの関数としてプロットした測定図（図４Ａ及びＢ）並びに交流電圧の周波数の関数として対数目盛でインピーダンスＺの大きさと位相シフト角θをプロットした測定図（図４Ｃ）を示す。
【図５】３つの異なる測定状況について、電圧Ｉdの関数として電流Ｉdをプロットした測定図を示す。
【図６】２つの異なる測定状況について、インピーダンスＺ’の負の虚数部をインピーダンスＺ’の実数部に対してプロットした測定図を示す。
【図７】それぞれ２つの異なる測定状況について、電流Ｉdを電圧Ｖgの関数としてプロットした測定図（図７Ａ）並びにインピーダンスＺの大きさと位相シフト角を交流の周波数の関数としてプロットした測定図（図７Ｂ）を示す。
【図８】標的ＤＮＡの非存在下及び存在下で、電圧Ｖref（図８Ａ）の関数として電流Ｉdをプロットした測定図並びに２つの異なるバッファー濃度（１０ｍＭ及び１００ｍＭ、図８Ｂ）でのターゲットＤＮＡ濃度の関数として電位シフトをプロットした測定図を示す。
【図９Ａ−Ｂ】ＴＳＨ特異的抗体の存在を含む４つの異なる測定状況について、電位の関数として電流（図９Ａ）及びリアクタンス対抵抗（図９Ｂ）プロットした測定図並びにＴＳＨ特異的抗体結合ＴＳＨで修飾された面の模式図（図９Ｃ）を示す。
【図９Ｃ】ＴＳＨ特異的抗体の存在を含む４つの異なる測定状況について、電位の関数として電流（図９Ａ）及びリアクタンス対抵抗（図９Ｂ）プロットした測定図並びにＴＳＨ特異的抗体結合ＴＳＨで修飾された面の模式図（図９Ｃ）を示す。
【図１０】異なる測定状況について、リアクタンスＸを抵抗Ｒの関数としてプロットした測定図を示す。
【図１１】対数目盛でＴＳＨとＢＳＡの濃度の関数としての電圧シフトΔＶをプロットしたＦＥＴ測定の測定図を示す。
【図１２】分析物検出器の例示的な（exemplary）配置図（図１２Ａ）、図１２Ａに概略的に示されている型の分析物検出器の部分図（図１２Ｂ）、及び図１２Ａに概略的に示されている型の分析物検出器で記録された、異なるｐＨ値についてドレイン電流Ｉdを電圧Ｖrefの関数としてプロットした測定の図を示す（図１２Ｃ）。
【図１３】印加された電位Ｖの関数として電流ＩCVをプロットした（図１３Ａ）、インピーダンスＺ’の負の虚数部対インピーダンスＺ’の実数部をプロットした（図１３Ｂ）、ドレイン電流Ｉd対電位Ｖgをプロットした（図１３Ｃ及び１３Ｄ）４つの測定の図を示す。
【図１４】印加された電位Ｖの関数として電流ＩCVをプロットした（図１４Ａ）、インピーダンスＺ’’の負の虚数部対インピーダンスＺ’の実数部をプロットした（図１４Ｂ）、電流Ｉd対電位Ｖgをプロットした（図１４Ｃ及び１４Ｄ）４つの測定の図を示す。
【図１５】金属粒子で機能化されたグラフェン面の模式図（図１５Ａ）、一晩物理吸着によって金属粒子で機能化されたグラフェン面及び５分間の電着によって金属粒子で機能化されたグラフェン面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像（図１５Ｂ）を示す。
【図１６】それぞれ異なるグラフェン面について、電圧Ｖgの関数として電流Ｉdをプロットした図（図１６Ａ）並びにリアクタンスＸ対抵抗Ｒ（図１６Ｂ及び１６Ｃ）をプロットした図を示す。
【図１７】３つの異なるグラフェン面について、電流を時間の関数としてプロットしたアンペロメトリー測定の図を示す。
【図１８】それぞれ３つの異なるグラフェン面について、電流ＩdをＶgの関数としてプロットした図（図１８Ａ）、リアクタンス対抵抗をプロットした図（図１８Ｂ）を示す。
【図１９Ａ−Ｂ】図１９Ｂ及び１９Ｃに示される電界効果トランジスタベースの測定に使用できる多目的電極１１２の実施形態を示す。
【図１９Ｃ】図１９Ｂ及び１９Ｃに示される電界効果トランジスタベースの測定に使用できる多目的電極１１２の実施形態を示す。
【図２０】図１９Ａに描かれている型の多目的電極１１２を使用したインピーダンス測定の測定図１５２を示す。
【図２１Ａ−Ｂ】分析物検出器１１０（図２１Ａ）の部分図並びに図２１Ａに描かれているタイプの分析物検出器１１０を用いて記録された測定図１５２（図２１Ｂ及び２１Ｃ）を示す。
【図２１Ｃ】分析物検出器１１０（図２１Ａ）の部分図並びに図２１Ａに描かれているタイプの分析物検出器１１０を用いて記録された測定図１５２（図２１Ｂ及び２１Ｃ）を示す。
【図２２Ａ−Ｂ】同一の多目的電極１１２を使用したＴＳＨの静電容量測定（図２２Ａ及びＢ）並びにトランジスタに基づく測定（図２２Ｃ及びＤ）の測定図１５２を示す。
【図２２Ｃ−Ｄ】同一の多目的電極１１２を使用したＴＳＨの静電容量測定（図２２Ａ及びＢ）並びにトランジスタに基づく測定（図２２Ｃ及びＤ）の測定図１５２を示す。
【図２３】ＴＳＨのトランジスタに基づく測定のさらなる測定図１５２を示す。
【図２４Ａ−Ｂ】同一の多目的電極１１２を使用したグルコースのアンペロメトリー測定（図２４Ａ及びＢ）並びにトランジスタに基づく測定（図２４Ｃ及びＤ）の測定図１５２を示す。
【図２４Ｃ−Ｄ】同一の多目的電極１１２を使用したグルコースのアンペロメトリー測定（図２４Ａ及びＢ）並びにトランジスタに基づく測定（図２４Ｃ及びＤ）の測定図１５２を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
図１、２、３Ａ、及び１２Ａはそれぞれ、少なくとも１つの流体試料１１１中の少なくとも１つの分析物を検出するための分析物検出器１１０の例示的な（exemplary）配置図（schematic layout）を示す。分析物検出器１１０は、流体試料１１１に露出可能な少なくとも１つの多目的電極１１２、少なくとも１つの多目的電極１１２と電気的に接触している少なくとも１つの電界効果トランジスタ１１４、及び多目的電極１１２を使用して少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成された少なくとも１つの電気化学測定装置１１６を備える。
【０１１０】
検体検出器１１０は、少なくとも１つのコントローラ１１７をさらに備えうる。コントローラ１１７は、電界効果トランジスタ１１４及び電気化学測定装置１１６に接続でき、電界効果トランジスタ１１４を使用することによって少なくとも１つのトランジスタ測定を制御するため、且つ電気化学測定装置１１６を使用することによって少なくとも１つの電気化学測定を制御するために構成されうる。一例として、コントローラ１１７は、例えば、測定のタイミング及び／又は作動のために、且つ／又は測定結果の読み出し及び／若しくは評価のために、少なくとも１つのコンピュータ又はプロセッサであってもよく、又はそれらを備えてもよい。当業者が電気化学測定又はトランジスタ測定を設計するときに知っているであろうように、コントローラは、１つ以上の電圧源、電流源、電圧測定装置、電流測定装置、周波数発生器などの追加要素をさらに備えることができる。
【０１１１】
図１に示されるように、分析物検出器１１０は、少なくとも１つの電気化学測定及び／又は少なくとも１つの電界効果トランジスタに基づく測定を実行するように構成されうる。図３Ａに示されるように、多目的電極１１２は電界効果トランジスタ１１４のゲート電極１２０と電気的に接触しうる。図２、３Ａ、及び１２Ａに示されるように、電界効果トランジスタ１１４は、少なくとも１つのソース電極１２２、少なくとも１つのドレイン電極１２４、及び少なくとも１つのチャネル１２６をさらに備えうる。
【０１１２】
電界効果トランジスタ１１４は、イオン感応電界効果トランジスタ（ＩＳＦＥＴ）、化学的電界効果トランジスタ（ＣｈｅｍＦＥＴ）、生物学的電界効果トランジスタ（ＢｉｏＦＥＴ）、酵素電界効果トランジスタ（ＥＮ−ＦＥＴ）、図３Ａに示されるような拡張ゲート電界効果トランジスタ（ＥＧＦＥＴ）１４４、並びに図２及び１２Ａに示されるような溶液−、電解物−、水−、又は液体ゲートＦＥＴからなる群より選択されうる。ゲート電極１２０及びドレイン電極１２４は金を含みうる。分析物検出器１１０は、図１、２、３Ａ、３Ｃ、１２Ａ、及び１２Ｂに示されるように、基板１２８をさらに備えうる。基板１２８は、ガラス、プラスチック、紙、及びケイ素からなる群の少なくとも１つの要素を含みうる。基板１２８は、図３Ａに示されるように少なくとも２つの層を備えうる。
【０１１３】
チャネル１２６は、全体的に又は部分的に少なくとも１つの半導体材料で作られうる。具体的には、チャネル１２６は、図１２Ａに示される液体ゲートＦＥＴに示されるように、少なくとも１つの半導体層１４８を備えうる。半導体材料、具体的には、半導電層１４８は、無機元素半導体、無機化合物半導体、及び有機半導体からなる群より選択される少なくとも１つの材料、具体的にはグラフェン、層状半導体、カーボンナノチューブ、及び半導体ナノワイヤからなる群より選択される少なくとも１つの材料を含みうる。半導電層１４８は、分析物にアクセス可能な少なくとも１つの面１３０を備えうる。少なくとも１つの面１３０は、図１５Ａ、１５Ｂ、及び１５Ｃに示されるように、金属粒子、具体的には金及び白金からなる群より選択される１つ以上の金属を含む金属粒子によって機能化されうる。他の金属又は合金も可能である。
【０１１４】
図３Ａに示されるように、ゲート電極１２０は直接又は間接的に、電界効果トランジスタ１１４の少なくとも１つのチャネル１２６と物理的に接触しうる。図３Ａに示されるように、多目的電極１１２は、電界効果トランジスタ１１４の拡張ゲート電極１４６と少なくとも部分的に同一でありうる。追加的又は代替的に、多目的電極１１２は、例えば図２及び１２Ａに示されるように、電界効果トランジスタ１１４のチャネル１２６及び／又はゲート電極１２０と少なくとも部分的に同一でありうる。
【０１１５】
図２では、分析物検出器１１０の好ましい実施形態が部分図で示されている。電気化学測定装置１１６及び任意選択のコントローラ１１７は、この図には示されていない。図２に示されるように、分析物検出器１１０はさらにチャンバー１３４を備えうる。チャンバー１３４は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を含んでもよく、又はそれからなってもよい。他の材料、具体的には他のプラスチック材料も可能である。また図２に示されるように、分析物検出器１１０は不動態化層１３６をさらに備えうる。不動態化層１３６はＳＵ−８を含んでもよい。ＳＵ−８は、ＩＢＭによってもともと開発され、特許を取得された（米国特許第４８８２２４５号）ＥＰＯＮ  ＳＵ−８エポキシ樹脂（Ｓｈｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製）をベースとするネガ型、エポキシ型、近紫外線フォトレジストである。他の材料、具体的には他のフォトレジストも可能である。図１、２、３Ａ、及び１２Ａに示されるように、分析物検出器１１０は、少なくとも１つの流体チャネル１３８を備えうる。多目的電極１１２は、流体チャネル１３８内で流体試料１１１と接触するように配置されうる。流体チャネル１３８は、図１及び２に示されるように、少なくとも１つの流体試料１１１を流体チャネル１３８に供給ための少なくとも１つの流体入口１４０及び流体試料１１１を取り除くための少なくとも１つの流体出口１４２をさらに備えうる。分析物検出器１１０は、少なくとも１つの外部基準電極１３２、具体的には少なくとも１つのＡｇ／ＡｇＣｌ基準電極をさらに備えることができ、図２及び１２Ａに示されるように、それらは流体チャネル１３８と流体接触することができる。流体チャネル１３８及び／又は流体入口１４０及び／又は流体出口１４２は、プラスチック材料、具体的にはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）によって少なくとも部分的に囲まれうる。他の材料、具体的には他のプラスチック材料も可能である。
【０１１６】
図３Ａは、拡張ゲート電界効果トランジスタ１４４として実装された電界効果トランジスタ１１４をもつ分析物検出器１１０を示す。やはり、電気化学測定装置１１６及び任意選択のコントローラ１１７はこの図には示されていない。拡張ゲート電界効果トランジスタ１４４は拡張ゲート電極１４６を備えうる。拡張ゲート電極１４６は基板１２８を備えうる。基板１２８は、ガラス、プラスチック、紙、及びケイ素からなる群から選択される少なくとも１つの材料を含みうる。拡張ゲート電界効果トランジスタ１４４は、同一基板１２８上に拡張ゲート電極１４６とともに集積されうる。図３Ａに示されるように、拡張ゲート電極１４６は金、特に金層１５０を含みうる。金層１５０は流体試料１１１に露出可能でありうる。追加的又は代替的に、拡張ゲート電極はまた、他の金属及び／又はグラフェンを含む半導体材料を含むことができ、それらは流体試料１１１に露出可能な面１３０を有しうる。
【０１１７】
図３Ａに示されるように、多目的電極１１２は金を含みうる。分析物検出器１１０は、カウンター電極１６８及び基準電極１３２からなる群より選択される少なくとも１つの電極を備える少なくとも１つのさらなる電極を備えうる。電気化学測定装置１１６は、多目的電極１１２及びさらなる電極を使用して少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成されうる。分析物検出器１１０は、流体試料１１１に露出可能な少なくとも３つの電極を備えうる。その少なくとも３つの電極のうちの少なくとも１つは多目的電極１１２である。３つの電極はすべて、金電極であってもよい。
【０１１８】
分析物検出器１１０は、基準電極１３２、特にＡｇ／ＡｇＣｌ電極をさらに備えうる。他の組み合わせも実行可能である。
【０１１９】
図３Ｂは、電圧Ｖrefの関数として電流Ｉdをプロットした、図３Ａに概略的に示されている型の分析物検出器１１０を用いて記録された測定図１５２を示す。電圧ＶrefはまたＶgでも示されうる。したがって、Ｖref及びＶgは、図面及び実施形態の記載を通して同義的に使用される。電流Ｉdは、線形目盛のｙ軸（図３Ｂの図１５２の左側のｙ軸）を使用して１回プロットされ、対数目盛のｙ軸（右側のｙ軸）を使用して１回プロットされる。左側のｙ軸に関するグラフは１８６で表される。右側のｙ軸に関するグラフは１８４で表される。図３Ｂからわかるように、ドレイン電流Ｉdは、基準電極１３２の電位Ｖrefの関数として非線形に変化する。図３Ｃは、拡張ゲート電界効果トランジスタ１４４の一部として拡張ゲート電極１４６を備えた、図３Ａに概略的に示されている型の分析物検出器１１０の部分図を示す。図３Ｃに示される拡張ゲート電極１４６は金、特に金層１５０を備える。金層１５０は流体試料１１１に露出可能である。図３Ｃに示されるような拡張ゲート電極１４６は、金層１５０を担持している基板１２８をさらに備える。基板１２８は、さらなる電極として機能しうる３つのさらなる金層１５０を有する。さらなる電極は対照電極として機能しうる。さらなる電極は追加の多目的電極１１２として使用されうる。多目的電極１１２及び少なくとも１つの追加の多目的電極１１２はすべて、同じ方法で機能化されうる。同じ方法で機能化された少なくとも２つの多目的電極１１２を使用して、電界効果トランジスタに基づく測定の精度を上げることができる。代替的に、少なくとも２つの多目的電極１１２は異なる方法で機能化されて、例えば参照測定を可能にすることができる。図３Ｃに示される拡張ゲート電極１４６は、電界効果トランジスタ１１４のチャネル１２６と電気的に接触している。図３Ｃに部分的に示される拡張ゲート電極ＦＥＴ１４４は、ソース電極１２２（図示せず）及びドレイン電極１２４（図示せず）をさらに備える。
【０１２０】
図４Ａ、４Ｂ、及び４Ｃは、図３Ａ及び図３Ｃに示されている型の分析物検出器１１０を用いて記録された測定図１５２を示す。図４Ａ及び４Ｂは、０分（２３２）、５分（２３４）、及び１０分（２３６）のＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）バッファー中でのインキュベーションに対応する３つの異なる測定について、ドレイン電流Ｉdをゲート電圧Ｖgの関数としてプロットした、電界効果トランジスタに基づく測定で記録された測定図１５２を示す。図４Ａ及び４Ｂでは、大部分において、３つの異なる測定の３つのグラフが重なり合い、互いに区別できないか、又はほとんど区別できない。図４Ａ及び４Ｂはそれぞれ、電界効果トランジスタに基づく測定のためのバッファーにおける安定且つ再現性のあるベースラインを示す。図４Ｃは、バッファー中での０分（２３２）、５分（２３４）、及び１０分（２３６）のインキュベーションに対応する３つの異なる測定について、交流電圧の周波数ｆの関数として、インピーダンスＺの大きさ（左側のｙ軸１８６）及び位相シフト角θ（右側のｙ軸１８４）をプロットした電気化学的測定の測定図１５２である。測定図１５２は、３つのインピーダンス測定及び３つの位相シフト角θ測定を示す。この場合もやはり、インピーダンス及び位相シフト測定の両方について、３つの異なる測定値の３つのグラフが大部分重なり合い、互いに区別できないか、又はほとんど区別できない。
【０１２１】
多目的電極１１２は、図７Ｂ及び図９Ｃに示されるように、その面１５５に露出した少なくとも１つの機能要素１５３を備えることができ、少なくとも１つの機能要素１５３は分析物と相互作用するように構成することができる。機能要素１５３は、少なくとも１つの分析物を結合できる少なくとも１つの受容体化合物を備えることができる。少なくとも１つの分析物を検出できる受容体化合物は、抗体及びその断片、アプタマー、ペプチド、酵素、核酸、受容体タンパク質又はその結合ドメイン、並びに塩析効果を媒介できる親水性ポリマーからなる群より選択されうる。図５は、流体試料１１１に露出可能な金層１５０を有する拡張ゲート電極１４６を備える拡張ゲート電界効果トランジスタ１４４を備える分析物検出器１１０で記録されたデータを表示する測定図１５２を示す。この場合、多目的電極１１２は、金層１５０を備える拡張ゲート電極１４６を備えることができる。図５は、３つの異なる測定状況、すなわち、拡張ゲート電極１４６をベア金（bare gold）１５４の金層１５０とともに使用した状況、二本鎖ＤＮＡ１５６を金層１５０上に固定化した後に拡張ゲート電極１４６を金層１５０とともに使用した状況、及び金層１５０上の二本鎖ＤＮＡ１５８をデハイブリダイゼーションした後に拡張ゲート電極１４６を金層１５０とともに使用した状況について、ドレイン電流Ｉdをゲート電圧Ｖgに対してプロットした電界効果トランジスタに基づく測定を示す。図５に見られるように、電界効果トランジスタに基づく測定は、拡張ゲート電極１４６上の二本鎖ＤＮＡ分子の存在（グラフ１５６）とデハイブリダイゼーション後の拡張ゲート電極１４６上の一本鎖ＤＮＡ分子（グラフ１５８）とを明確に区別することができる。
【０１２２】
分析物検出器１１０はまた、電気化学的測定、例えば、図６の測定図１５２に見られるように、多目的電極１１２の金層１５０上の一本鎖ＤＮＡの存在（グラフ１６０）と一本鎖ＤＮＡの非存在（グラフ１５４）とを識別できるインピーダンス測定に使用することができる。図６の測定図１５２は、今述べた２つの異なる測定状況について、インピーダンスＺ’の負の虚数部対インピーダンスＺ’の実数部をプロットしている。
【０１２３】
図７Ａ及び７Ｂは、ここでもやはり、電界効果トランジスタに基づく測定（図７Ａ）及び電気化学測定（図７Ｂ）の両方において、一本鎖ＤＮＡ１６０の存在と二本鎖ＤＮＡ１６１の存在とを区別する分析物検出器１１０の能力を示す。図７Ａは、２つの異なる測定状況、すなわち、拡張ゲート電界効果トランジスタ１４４の拡張ゲート電極１４６の金層１５０上のプローブＤＮＡとしての一本鎖ＤＮＡ１６０の存在、及び１μＭの一本鎖標的ＤＮＡを添加した後の、一本鎖標的ＤＮＡと一本鎖プローブＤＮＡのハイブリダイゼーションの結果としての二本鎖ＤＮＡ１６１の存在について、ドレイン電流Ｉd対ゲート電圧Ｖgをプロットした測定図１５２を示す。したがって、この例では、一本鎖プローブＤＮＡが機能要素１５３として機能する。図７Ｂは、今述べたのと同じ２つの測定状況について、交流電圧の周波数ｆの関数としてインピーダンスＺの大きさ及び位相シフト角θをプロットしている。一本鎖ＤＮＡ１６０の存在下及び二本鎖ＤＮＡ１６１の存在下における位相シフト角θに対応する２つのグラフは、互いに明確に区別可能である。
【０１２４】
図８Ａ及び図８Ｂは、金層１５０上に固定化された一本鎖プローブＤＮＡをもつ金層１５０を備える拡張ゲート電極１４６をもつ拡張ゲート電界効果トランジスタ１４４を使用した電界効果トランジスタに基づく測定による測定図１５２を示す。図８Ａは、１ｎＭの標的ＤＮＡ１６３の存在下及び標的ＤＮＡ１６２の非存在下における参照電極１３２の電位Ｖrefの関数としてドレイン電流Ｉdをプロットしたものである。電界効果トランジスタに基づく測定は、矢印で示されるように、標的ＤＮＡ１６０の存在下で電位シフトΔＶを検出できることが明らかである。図８Ｂは、バッファー溶液の２つの異なるイオン強度（１０ｍＭ及び１００ｍＭ）についての標的ＤＮＡ濃度の関数としての電位シフトΔＶをプロットしたものである。標的ＤＮＡ濃度の増加及びイオン強度の低いバッファー中でのデバイ長の増加とともに、電位シフトΔＶの大きさは増加する。
【０１２５】
図９Ａ及び図９Ｂは、抗ＴＳＨ抗体を担持するアミノチオフェノール単層１６４で修飾された金層１５０をもつ多目的電極１１２を備える分析物検出器１１０の電気化学測定装置１１６を使用して実施された電気化学測定に基づく測定図１５２を示す。ここでＴＳＨは甲状腺刺激ホルモンを表す。図９Ａは、４つの異なる測定状況について、すなわち、多目的電極１１２の金層１５０が、ベア金（bare gold）１５４若しくはアミノチオフェノール単層１６４で覆われた金のいずれかである状況、又はアミノチオフェノール単層１６４で覆われた金が抗ＴＳＨ抗体１６６でさらに修飾された状況、又は５０ｍＭ  ＭＥＳバッファー（ｐＨ＝７）に１ｐＭのＴＳＨ１６７をさらに存在する状況について、印加電圧Ｖの関数として多目的電極１１２とカウンター電極１６８の間の電流Ｉcvをプロットしたサイクリックボルタンメトリー測定を示す。図９Ｂは、図９Ａについて今述べたのと同じ４つの測定状況について、リアクタンスＸ、すなわちインピーダンスＺの虚数部を、抵抗Ｒ、すなわちインピーダンスＺの実数部に対してプロットしている。図９Ａに示されたサイクリックボルタンメトリー測定と図９Ｂに示されたインピーダンス測定はともに、分析物検出器１１０が１ｐＭ程度に少ないＴＳＨを検出できうることを示し、分析物検出器１１０の感度が高い可能性及び医療用途での使用の可能性を示している。図９Ｃは、機能要素１５３として抗ＴＳＨ抗体１６６を備える、図９Ａ及び図９Ｂの電気化学的測定において使用されるような多目的電極１１２の層状の修飾の模式図を示す。具体的には、この実験若しくは他の実験、又はこの実施形態若しくは他の実施形態、具体的には図１１、１９、及び２０に使用及び／又は記載されている抗ＴＳＨ抗体は、抗ＴＳＨ  Ｆ（ａｂ’）２断片と表されることもある抗ＴＳＨ抗体の抗ＴＳＨ  Ｆ（ａｂ’）２断片でありうる。
【０１２６】
図１０Ａ及び図１０Ｂは、リアクタンスＸ、すなわちインピーダンスＺの虚数部を、抵抗Ｒ、すなわちインピーダンスＺの実数部に対してプロットした測定図１５２を示す。図１０Ａの場合、多目的電極１１２は、図９Ｃに示されるように、単層１６４及び抗ＴＳＨ抗体１６６で修飾された金層１５０を有する。多目的電極１１２とカウンター電極１６８の間で実施されるインピーダンス測定は、５つの異なる濃度のＴＳＨを明確に区別することができる。図１０Ｂの場合、インピーダンス測定は、アミノチオフェノール単分子層１６４（自己組織化ＳＡＭ）を担持する金層１５０を有する多目的電極１１２と、多目的電極１１２の金層１５０のさらなる修飾の非存在である、したがって、抗ＴＳＨ抗体が非存在、且つＴＳＨが非存在であるカウンター電極１６８との間で実施される。アミノチオフェノール単層１６４は自己組織化単層（ＳＡＭ）でありうる。６つのインピーダンス測定のドリフトは、測定過程中に経過した時間に起因しうる。
【０１２７】
図１１は、機能要素１５３として抗ＴＳＨ  Ｆ（ａｂ’）２抗体断片１７０で修飾された金層１５０を有する拡張ゲート電極１４６をもつ電界効果トランジスタ１１４を使用した電界効果トランジスタに基づく測定による測定図１５２を示す。断片１７０は、短い（０．５ｋＤａ）二官能性ＰＥＧリンカー分子（ＰＥＧをそれぞれ金層１５０及び抗ＴＳＨ  Ｆ（ａｂ’）抗体断片１７０に結びつけるチオール及びカルボキシル基）を介して、拡張ゲート電極１４６上に固定化される。くわえて、長い（１０ｋＤａ）単官能化（チオール化）ＰＥＧが脱塩剤として金層１５０に添加される。垂直軸上に、ミリボルト（ｍＶ）単位で与えられる電圧シフトΔＶが、ｍｏｌ／ｌ単位で与えられる化合物（分析物ＴＳＨ又は対照試料ＢＳＡ）の濃度ｃの関数として示される。ＢＳＡはウシ血清アルブミンを表す。図１１に示されている結果は、拡張ゲート電極１４６が抗ＴＳＨ  Ｆ（ａｂ’）２抗体断片（１７０）で修飾されている場合、分析物検出器１１０がＴＳＨとＢＳＡの存在を識別でき、ＴＳＨの異なる濃度を区別できることを明確に示している。
【０１２８】
分析物検出器１１０は電界効果トランジスタ１１４を備える。多目的電極１１２は、電界効果トランジスタ１１４のゲート電極１２０及び電界効果トランジスタ１１４のチャネル１２６からなる群より選択される少なくとも１つの要素と少なくとも部分的に同一でありうる。図１２Ａは、ソース電極１２２及びドレイン電極１２４、チャネル１２６及びゲート電極１２０を備える、液体ゲートＦＥＴとして実装された電界効果トランジスタ１１４を示す。この場合、図１２Ａのゲート電極１２０は、基準電極１３２と導電性電解液２３８を備える。図１２Ａの多目的電極１１２は、チャネル１２６と少なくとも部分的に同一である。図１２Ａのチャネル１２６はグラフェン層１７２を備える。したがって、この場合、半導体層１４８はグラフェン層１７２と同一である。グラフェン層１７２は、分析物にアクセス可能な面１３０を備える。図１２Ａに示されている電界効果トランジスタ１１４は基準電極１３２をさらに備える。図１２Ｂは、図１２Ａに概略的に示されている型の電界効果トランジスタ１１４の部分図を示す。図１２Ｃは、図１２Ａに概略的に示されている型の電界効果トランジスタ１１４を用いて記録された、相異なるｐＨ値について電流Ｉdを電圧Ｖrefの関数としてプロットした測定図１５２を示す。
【０１２９】
分析物検出器１１０は、多目的電極１１２を使用して少なくとも１つの電気化学測定を実行するように構成された少なくとも１つの電気化学測定装置１１６を備える。電気化学測定装置１１６は、この図には示されておらず、多目的電極１１２に電気的に接続して追加することができる。電気化学的測定は、以下からなる群より選択される少なくとも１つの測定を備えうる：サイクリックボルタンメトリー測定、インピーダンス測定、ポテンショメトリー測定、アンペロメトリー測定、電気化学インピーダンス分光法、ボルタンメトリー、アンペロメトリー、ポテンショメトリー、クーロメトリー。図１３Ａ及び図１３Ｂは、電気化学的測定、すなわちサイクリックボルタンメトリー測定（図１３Ａ）及びインピーダンス測定（図１３Ｂ）に基づく測定図１５２を示し、図１２Ａ及び１２Ｂに記載のグラフェン層１７２は電気化学的測定における多目的電極１１２として機能する。図１３Ａに示される測定図１５２は、印加された電圧Ｖの関数として多目的電極１１２とカウンター電極１６８の間で測定された電流ＩCVをプロットしたものである。図１３Ｂに示される測定図１５２は、インピーダンスＺ’’の負の虚数部（「虚数部」はしばしば「リアクタンス」Ｘとも呼ばれる）対インピーダンスＺ’の実数部（「しばしば「抵抗」Ｒとも呼ばれる）をプロットしたものである。図１３Ｃ及び図１３Ｄは、図１３Ａ及び１３Ｂの測定図１５２に示される電気化学測定において多目的電極１１２に使われたグラフェン層１７２を備える同じ多目的電極１１２を使用して行われた電界効果トランジスタに基づく測定による測定図１５２を示す。図１３Ｃの測定図１５２に示されたデータは、イオン感応電界効果トランジスタ１１４として実装された電界効果トランジスタ１１４を用いて記録された。図１３Ｄの測定図１５２に示されたデータは、拡張ゲート電界効果トランジスタ１４４として実装された電界効果トランジスタ１１４を使用して記録された。図１３Ｃと図１３Ｄはともに、ゲート電圧ＶGの関数としてプロットされたドレイン電流Ｉdを示す。
【０１３０】
グラフェン層１７２は、図１５Ａに見られるように、金属粒子１７４で、特に金粒子１７６で少なくとも部分的に覆うことができる。図１４Ａ〜図１４Ｄは、多目的電極１１２のグラフェン層１７２が金粒子１７４で部分的に覆われている、図１３Ａ〜図１３Ｄに示される測定図に対応する測定図１５２を示す。図１５Ｂ及び１５Ｃは、一晩の物理吸着によって（図１５Ｂ）及び５分間（図１５Ｃ）の電着によって金粒子１７６が蒸着したグラフェン層１７２を示す。
【０１３１】
図１６Ａ、１６Ｂ、及び１６Ｃは、金粒子１７６で部分的に覆われたグラフェン層１７２を備える多目的電極１１２を使用して分析物検出器１１０で記録された測定図１５２を示す。図１５Ｃに示されるように、金粒子１７６は電着によってグラフェン層１７２上に蒸着させることができる。電着の時間はさまざまでありうる。図１６Ａは、金粒子１７６で部分的に覆われたグラフェン層１７２を備えるゲート電極１２０を使用して行われたいくつかの電界効果トランジスタに基づく測定を示し、グラフェン層１７２上の金粒子１７６の蒸着時間は０〜８０分の間で変化させた。同様に、図１６Ｂは、金粒子１７６で部分的に覆われたグラフェン層１７２を備える多目的電極１１２を使用して実施されたいくつかのインピーダンス測定を示し、グラフェン層１７２上への金粒子１７６の蒸着時間は０〜３０分の間で変化させた。図１６Ｃは、８０分の蒸着時間の後に行われた対応する測定を示す。
【０１３２】
図１７は、アンペロメトリー測定を表す測定図１５２を示す。多目的電極１１２とカウンター電極１６８の間の電流Ｉは、３つの異なる測定について時間ｔの関数としてプロットされ、各測定はグラフェン層１７２を備える多目的電極１１２を使用し、グラフェン層１７２はその上に蒸着された金属粒子１７４を有しない（０’）、又は、グラフェン層１７２は、４０分間（４０’）又は６０分間（６０’）の電着によってその上に蒸着された金粒子１７６を有する。図１７に示されている３つのアンペロメトリー測定は、３つの異なる濃度の電気活性種［Ｆｅ（ＣＮ）6］4-：２．５、１２．５、及び２５ｍＭの存在下で実施した。［Ｆｅ（ＣＮ）6］4-濃度が増加するにつれて電流は増加する。観察された電流変化は、金粒子１７６がその上に蒸着されたグラフェン層１７２に関してより顕著であり、６０分の蒸着時間は４０分の蒸着時間よりも高い感度をもたらす。
【０１３３】
電界効果トランジスタに基づく測定と電気化学測定はともに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の存在下で、具体的には図１８Ａ及び１８Ｂの測定図１５２に示されるようなピレンＰＥＧ（Ｐ−ＰＥＧ）及び／又はチオール化ＰＥＧ（Ｓ−ＰＥＧ）の存在下で行うことができる。図１８Ａは、ゲート電圧Ｖgの関数としてドレイン電流Ｉdをプロットした電界効果トランジスタに基づく測定の測定図１５２を示す。測定は、４０分間の電着によってグラフェン層１７２上に蒸着された金粒子１７６で部分的に覆われたグラフェン層１７２を備える電界効果トランジスタ１１４を使用して実施された。電界効果トランジスタに基づく測定は、ＰＥＧ１７８の非存在下、又はピレンＰＥＧ１８０の存在下、又はチオール化ＰＥＧ１８２の存在下のいずれかで実施された。同様に、図１８Ｂは、ＰＥＧ１７８の非存在下、又はピレンＰＥＧ１８０の存在下、又はチオール化ＰＥＧ１８２の存在下のいずれかで実施されたインピーダンス測定の測定図１５２を示す。
【０１３４】
分析物検出器１１０は、図１０Ａ、図１９Ｂ、及び図１９Ｃに示されるように、電界効果トランジスタに基づく測定を介して、且つ／又は電気化学測定を介して、具体的には図２０に示されるようにインピーダンス測定を介して、ＴＳＨを検出及び／又は異なる濃度のＴＳＨを区別することができうる。多目的電極１１２は、図１９Ａに示されるようにグラフェン層１７２を備えることができる。グラフェン層１７２は、多目的電極１１２上へのグラフェン転写によって調製することができる。グラフェン層１７２は、ＰＥＧの添加によって、特にチオール化ＰＥＧ（Ｓ−ＰＥＧ）の添加によって、具体的には短い（０．５ｋＤａ）二官能性カルボキシル化チオールＰＥＧ（ＳＨ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ）２４０の添加によって修飾することができ、図１９Ａに示されるように、抗ＴＳＨ抗体１７０、特にＦ（ａｂ）’２  ＴＳＨ抗体断片を備えうる機能要素１５３の結合部位として少なくとも部分的に機能しうる。グラフェン層１７２はまた、有効デバイ長を増加させることができる長い（１０ｋＤａ）単官能性メトキシ末端チオールＰＥＧ（ＳＨ−ＰＥＧ−ＯＣＨ3）２４２の共固定化によって修飾することができる。ＰＥＧのチオール基は、マレイミド化学を介してグラフェン層１７２上のピレンリンカーに結合することができる。図１９Ｂ及び図１９Ｃは、図１９Ａに示されている型の多目的電極１１２を使用して記録された測定図１５２を示す。図１９Ｂでは、電流Ｉdは、基準電極１３２の電圧Ｖrefの関数としてプロットされている。図１９Ｃは、この実験で分析物となるＴＳＨの濃度ｃ、又はこの実験で対照試料となるＢＳＡの濃度の関数としての電圧シフトΔＶCNPをプロットしたものである。本明細書においてＣＮＰは電荷中性点を表す。図１９Ｃに示されるシフトΔＶCNPは、図１９Ｂの測定図１５２から、ＴＳＡを含有する試料（１９０、１９２、２００、２０２、２０４、２０６、２０８）に対応するグラフの最小値のｘ座標と、ＴＳＨを含まない試料に対応するグラフ１８８のｘ座標との差として計算することができる。図１９Ｃのｘ軸は濃度ｃを対数目盛で表示する。図１９Ｂ及び１９Ｃは、分析物検出器１１０が電界効果トランジスタ１１４を使用してＴＳＨの少なくとも６つの異なる濃度を明確に区別できることを示す。図１９Ａに示されている型の多目的電極１１２もまた、図２０に示されるインピーダンス測定に使用することができる。図２０は、リアクタンスＸ対インピーダンスＲをプロットした測定図１５２を示す。図２０は、分析物検出器１１０が電気化学的測定装置１１６、特にインピーダンス測定を用いて１ｎＭのＴＳＨ１９４を再現可能に検出することができることを示す。
【０１３５】
分析物検出器１１０はまた、ガス状分析物の分析用に構成されうる。特に、分析物検出器１１０は、少なくとも１つの血液ガス、具体的にはＣＯ2の分析のために構成されうる。図２１Ａは、多目的電極１１２が少なくとも部分的に膜２１４によって覆われている分析物検出器１１０の部分図を示す。膜２１４はＰＤＭＳを含んでもよく、又はそれからなってもよい。膜２１４は、分析物に少なくとも部分的に透過性でありうる。図２１Ａの断面図に示されるような分析物検出器１１０は、膜２１６と多目的電極１１２の間に空間２１６をさらに備えうる。空間２１６は、図２１Ａにも示されるように電解質２１８、具体的にはヒドロゲル電解質、より具体的にはアガロースヒドロゲルに溶解された重炭酸塩緩衝剤で部分的に充填することができる。図２１Ａに示されている多目的電極１１２は、ｐＨに高感度でありうる面１３０を有しうる。図２１Ｂは、ｍｍＨｇの単位で与えられる５つの異なるＣＯ2分圧について、電圧Ｖrefの関数として対数目盛上に電流Ｉdをプロットした測定図１５２を示す。図２１Ｂに示される測定は、２１Ａに示されている型の分析物検出器１１０を用いた拡張ゲート電界効果トランジスタに基づく測定で記録される。図２１Ｃは、ｘ軸上の対数目盛に与えられているＣＯ2分圧を用いて、ＣＯ2分圧の関数として電圧シフトΔＶをプロットした測定図１５２を示す。測定図１５２に示されたデータ点は、図２１Ｂに示されたデータから導出される。図２１Ｂ及び２１Ｃは、分析物検出器１１０が、脱イオン水２２０と、少なくとも５つの相異なるＣＯ2分圧、２２２、２２４、２２６、及び２２８とを区別することができることを示す。
【０１３６】
図２２Ａ〜図２２Ｄは、ＴＳＨ分子１９９の静電容量測定（図２２Ａ及びＢ）及びトランジスタベースに基づく測定（図２２Ｃ及びＤ）の形態の電気化学測定の測定図１５２を示す。両測定は同じ多目的電極１１２を使用している。したがって、この具体例では、１つの同じ多目的電極１１２を利用する２つの異なる測定技術、１つのトランジスタに基づく方法及び１つの電気化学的な方法を用いて分析物ＴＳＨ１９９を検出するために多目的電極１１２が使用される。使用される多目的電極１１２は、図１９Ａに図示され、対応する本文に記載されている型のものである。特に、図２２Ａ〜２２Ｄの測定図１５２に示されるようにＴＳＨ分子１９９の検出に用いられる多目的電極１１２は、短い（約０．５ｋＤａ）二官能性カルボキシル化ＰＥＧ２４０で修飾されたグラフェン層１７２を備え、この場合は抗ＴＳＨ抗体１７０、特にＦ（ａｂ’）2ＴＳＨ抗体断片を備える機能要素１５３に対する結合部位として少なくとも部分的に機能しうる。グラフェン層１７２は、有効デバイ長を増加できる長い（１０ｋＤａ）単官能性メトキシ末端チオールＰＥＧ（ＳＨ−ＰＥＧ−ＯＣＨ3）２４２の共固定化によってさらに修飾される。図２２Ａは、流体試料が、ＴＳＨ分子１９９を含まないバッファーであるか、又は流体試料が、次のＴＳＨ濃度：０．１ｎＭ  ＴＳＨ、１ｎＭ  ＴＳＨ、１０ｎＭ  ＴＳＨ、若しくは１００ｎＭ  ＴＳＨのうちの１つを含むバッファーである５つの異なる状況について、Ｈｚ単位の印加交流電圧の周波数ｆの関数としての静電容量ＣをμＦ単位で示す。相異なるＴＳＨ濃度は、それぞれ、参照番号２４４、２４６、２４８、２５０、及び２５２が付けられている。図２２Ｂは、１０-1Ｈｚで交番する電圧についてｎｍ単位のＴＳＨ分子１９９の濃度の関数としてμＦ単位の静電容量を示す。ＴＳＨ分子１９９の濃度は対数目盛でプロットされている。ＴＳＨ分子１９９を含まないバッファーの静電容量Ｃは、図２２Ｂにおいて、対応する参照番号２４４が付けられた直線で示される。図２２Ｃでは、流体試料が、ＴＳＨ分子１９９も含まず、ＢＳＡも含まないバッファーである、又は流体試料が、１００ｎＭ  ＢＳＡを含み、ＴＳＨ分子１９９を含まないバッファーである、又は流体試料が、次のＴＳＨ濃度：１００ｆＭ  ＴＳＨ、１ｐＭ  ＴＳＨ、５０ｐＭ  ＴＳＨ、１００ｐＭ  ＴＳＨ、若しくは１ｎＭ  ＴＳＨのうちの１つを含み、ＢＳＡを含まないバッファーである７つの異なる状況について、電流ＩdがＦＥＴ１１４のゲート電極１２０のゲート電圧Ｖｇの関数としてプロットされている。ＴＳＨ１９９及びＢＳＡの相異なる濃度は、それぞれ、参照番号２５４、２５６、２５８、２６０、２６２、２６４、及び２６６が付けられている。図２に示されるような測定設定が用いられた。
【０１３７】
図２２Ｄは、ＴＳＨ１９９の濃度の関数としての電圧シフトΔＶCNPをプロットしたものである。本明細書においてＣＮＰは電荷中性点を表す。シフトΔＶCNPは、図２２Ｃの測定図１５２から、ＴＳＨ（２５８、２６０、２６２、２６４、及び２６６）又はＢＳＡ（２５６）を含有する試料に対応するグラフの最小値のｘ座標と、ＴＳＨもＢＳＡも含まない試料２５４に対応するグラフのｘ座標との差として計算することができる。図２２Ｄのｘ軸はＴＳＨの濃度を対数目盛で表示する。１００ｎＭ  ＢＳＡを含み、ＴＳＨ分子１９９を含まないバッファーを含有する試料２５６のシフトΔＶCNPは、対応する参照番号２５６が付けられた破線の直線で図２２Ｄに示される。
【０１３８】
図２２Ｂ及び図２２Ｄは、電気化学的測定及びトランジスタに基づく測定の両方を利用することによって、分析物検出器１１０の測定範囲が、たった１つの測定方法を利用する分析物検出器と比較して著しく向上しうることを示す。この特定の例では、静電容量測定として行われる電気化学測定の測定範囲は主にナノモル（ｎＭ）範囲をカバーし、一方トランジスタに基づく測定の測定範囲は主にピコモル（ｐＭ）範囲をカバーする。したがって、電気化学的測定にくわえてトランジスタに基づく測定を使用することによって、分析物検出器１１０の測定範囲を実質的に、例えば１桁又はさらには数桁拡大することができる。
【０１３９】
図２３Ａは、図２２Ｃ及び２２Ｄに示されたデータを取得するために使用されたのと同じ型の電界効果トランジスタ１１４を用いて実施されたＴＳＨ１９９のトランジスタに基づく測定のさらなる例を示す。図２３Ａでは、流体試料が、ＴＳＨ分子１９９を含まないバッファーである、又は流体試料が、次のＴＳＨ濃度：１０ｆＭ  ＴＳＨ、１ｐＭ  ＴＳＨ、１０ｐＭ  ＴＳＨ、５０ｐＭ  ＴＳＨ、１００ｐＭ  ＴＳＨ、１ｎＭ  ＴＳＨ、若しくは１０ｎＭ  ＴＳＨのうちの１つを含むバッファーである８つの異なる状況について、ＦＥＴ１１４のゲート電極１２０のゲート電圧Ｖgの関数として電流Ｉdがプロットされている。相異なるＴＳＨ濃度は、それぞれ、参照番号２６８、２７０、２７２、２７４、２７６、２７８、２８０、及び２８１が付けられている。図２３Ｂは、第１の組の測定を構成する、図２３Ａに示されているデータについて、電圧シフトΔＶCNPをＴＳＨ１９９の濃度の関数としてプロットしたものである。図２３Ａのデータから計算されたΔＶCNP値は、参照符号２８２が付けられている。シフトΔＶCNPは、図２２Ｃ及び図２２Ｄに関して上記したように、図２３Ａの測定図１５２から計算することができる。さらに図２３Ｂは、第２の組の測定を構成する別々のＦＥＴ測定から得られたΔＶCNP値をプロットしたものである。第１の組及び第２の組の測定は別々のＦＥＴ１１４を用いて実施された。第２の組の測定については、計算されたΔＶCNP値のみがプロットされている。これらのΔＶCNP値は、参照符号２８４が付けられている。参照番号２７０が付けられた１０ｆＭのＴＳＨ濃度の場合、第１の組の測定２８２及び第２の組の測定２８４の測定は重なり合う。ΔＶCNPの形成の基準点は、この場合リアルタイム測定を使用して決定された。ここには示されていない。
【０１４０】
図２３Ａ及び図２３Ｂは、ここでもやはり、分析物検出器１１０のＦＥＴに基づく測定がピコモル範囲を備える測定範囲を網羅することを示している。
【０１４１】
図２４Ａ〜２４Ｄは、サイクリックボルタンメトリー測定（図２４Ａ及び２４Ｂ）の形態のグルコースの電気化学的測定並びにトランジスタに基づく測定（図２４Ｃ及び図２４Ｄ）の形態のグルコースの電気化学的測定の測定図１５２を示す。ここでもやはり、両方の測定は同じ多目的電極１１２を使用する。したがって、この具体例では、多目的電極１１２を使用して、１つの同じ多目的電極１１２を利用する２つの異なる測定技術、１つのトランジスタに基づく方法及び１つの電気化学的方法を使用して分析物グルコースを検出する。グルコース検出では、グラフェン層１７２を備える多目的電極１１２が使用され、グラフェン層１７２は、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）がグラフェン層１７２上に固定化されるように修飾される。好ましくは、リンカーとして１−ピレン酪酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＰＢＡ−ＮＨＳ）を介する。好ましくは、ＰＢＡ−ＮＨＳの固定化は、ＰＢＡ−ＮＨＳを、例えば１ｍＭの濃度で、溶媒、好ましくはエタノール中にて、グラフェン層１７２に塗布することによって行われる。さらなる工程において、好ましくは１ｍｇ／ｍＬの濃度でＧＤＨは添加されうる。さらに、フェロセンメタノール（ＦｃＭｅＯＨ）などの酸化還元メディエータを添加してもよい。グラフェン層１７２上に固定化されたＰＢＡ−ＮＨＳ分子は、ＧＤＨ分子を結合し、したがってそれらＧＤＨ分子をグラフェン層１７２上に固定化することができる。ＧＤＨの存在下では、グルコースはグルコラクトンに酸化でき、一方でフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）はＦＡＤＨ2に還元することができる。ＦｃＭｅＯＨなどの酸化還元メディエータの存在下において、ＦＡＤＨ2はＦｃＭｅＯＨなどの酸化還元メディエータを還元しながらＦＡＤに酸化でき、電子を多目的電極１１２に送達することができる。グルコース検出の場合、多目的電極１１２はＦＥＴ１１４のゲート電極１２０として使用でき、図２４Ｃ及び図２４Ｄに示されるように検体検出器１１０のＦＥＴに基づく測定を介してグルコース検出を可能にすることができる。電気化学測定を使用してグルコースを検出する場合、多目的電極１１２はさらに、例えば図２４Ａ及び２４Ｂに示されるようなサイクリックボルタンメトリー測定のための作用電極として使用することができる。上記の酸化還元連鎖反応は、例えば、グルコース濃度及び印加電位の関数として電流及び／又は電流密度を検出することを可能にしうる。図２４Ａは、液体試料が、グルコースを含まないバッファーである、又は液体試料が、次のグルコース濃度：１ｍＭ、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、若しくは２０ｍＭのうちの１つを含むバッファーである６つの異なる状況について、印加電極Ｅ対基準電極（Ａｇ／ＡｇＣｌ）に対して電流密度ｊを単位μＡ／ｃｍ2でプロットしたものである。相異なるグルコース濃度は、それぞれ、参照番号２８６、２８８、２９０、２９２、２９４、及び２９６が付けられている。図２４Ａに表示されたデータは、電気化学的グルコース検出の第１の組の測定２９８を構成する。図２４Ｂは、電気化学的グルコース検出の第１の組の測定２９８を構成する、図２４Ａに表示されたデータについてグルコース濃度の関数としてΔＩ��Ｉblankをプロットしたものである。この文書全体を通して、分子の濃度は角括弧内の分子によって示される場合がある。図２４Ｂはさらに、第２組の測定３００を構成する別個のサイクリックボルタンメトリー測定値から生じるΔＩ／Ｉblank値をプロットしたものである。第１の組の測定２９８及び第２の組の測定３００は、別個の電気化学測定装置１１６を用いて実施された。第２の組の測定３００については、計算されたΔＩ／Ｉblank値のみがプロットされている。本明細書において、Ｉは、電流密度ｊに対応する電流値であり、Ｉblankは、グルコースを含まないバッファーを含有する試料２８６によって生成された電流値を表し、ΔＩは、両方の電流値がピーク値（〜０．３Ｖ）で得られるときの、グルコースを含有する試料の電流値及びグルコースを含まないバッファーを含有する試料２８６の電流値との差である。
【０１４２】
グルコース濃度はさらに、上記のように多目的電極１１２を使用することによって、トランジスタに基づく測定を用いて決定することができ、多目的電極１１２はゲート電極１２０として機能することができる。図２４Ｃでは、図２に示されるような設定を使用することによって、図２４Ａ及び２４Ｂに示されるサイクリックボルタンメトリー測定に関して既に説明した６つの異なる状況について、電流Ｉdがゲート電圧Ｖgの関数としてプロットされている。図２４Ｄは、グルコース濃度の関数としての電圧シフトΔＶCNPを示す。シフトΔＶCNPは、図２４Ｃの測定図１５２から、グルコース（２８８、２９０、２９２、２９４、及び２９６）を含有する試料に対応するグラフの最小値のｘ座標と、グルコースを含まない試料２８６に対応するグラフのｘ座標との差として計算することができる。図２４Ｄのｘ軸はグルコース濃度を対数目盛で表示する。図２４Ｄは、参照番号３０２で表される第１の組のトランジスタに基づくグルコース測定を構成する、図２４Ｃに表示されたデータについてのグルコース濃度の関数としての電圧シフトΔＶCNPをプロットしている。図２４Ｃのデータから計算される図２４ＤのΔＶCNP値も参照符号３０２が付けられている。さらに図２４Ｄは、第２の組の測定３０４を構成する別個のトランジスタに基づく測定から得られたΔＶCNP値をプロットしたものである。第１の組の測定３０２及び第２の組の測定３０４は別個のＦＥＴ１１４を用いて実施された。第２の組の測定３０４については、計算されたΔＶCNP値のみがプロットされている。
【符号の説明】
【０１４３】
１１０    分析物検出器
１１１    流体試料
１１２    多目的電極
１１４    電界効果トランジスタ
１１６    電気化学測定装置
１１７    コントローラ
１２０    ゲート電極
１２２    ソース電極
１２４    ドレイン電極
１２６    チャネル
１２８    基板
１３０    面
１３２    基準電極
１３４    チャンバー
１３６    不動態化層
１３８    流体チャネル
１４０    流体入口
１４２    流体出口
１４４    拡張ゲート電界効果トランジスタ
１４６    拡張ゲート電極
１４８    半導電層
１５０    金層
１５２    測定図
１５３    機能要素
１５４    ベア金（bare gold）
１５５    多目的電極面
１５６    二本鎖ＤＮＡの固定化
１５８    二本鎖ＤＮＡの脱ハイブリダイゼーション
１６０    一本鎖ＤＮＡの存在
１６１    二本鎖ＤＮＡの存在
１６２    標的ＤＮＡの非存在
１６３    標的ＤＮＡの存在
１６４    アミノチオフェノール単層
１６６    抗ＴＳＨ抗体
１６７    甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）
１６８    カウンター電極
１７０    抗ＴＳＨ抗体断片
１７２    グラフェン層
１７４    金属粒子
１７６    金粒子
１７８    ＰＥＧの非存在
１８０    ピレンＰＥＧの存在
１８２    チオール化ＰＥＧの存在
１８４    右側のｙ軸に関するグラフ
１８６    左側のｙ軸に関するグラフ
１８８    ＴＳＨ無し
１９０    １０ｐＭ  ＴＳＨ
１９２    １００ｐＭ  ＴＳＨ
１９４    １ｎＭ  ＴＳＨ
１９６    １０ｎＭ  ＴＳＨ
１９８    １００ｎＭ  ＴＳＨ
１９９    ＴＳＨ分子
２００    １００ｎＭ  ＢＳＡ
２０２    １００ｆＭ  ＴＳＨ
２０４    １ｐＭ  ＴＳＨ
２０６    ５０ｐＭ  ＴＳＨ
２０８    １０００ｐＭ  ＴＳＨ
２１０    ＴＳＨ
２１２    ＢＳＡ
２１４    膜
２１６    空間
２１８    電解質
２２０    脱イオン水
２２２    ８．３６ｍｍＨｇ
２２４    ２０．９ｍｍＨｇ
２２６    ４１．８ｍｍＨｇ
２２８    ８３．６ｍｍＨｇ
２３０    ２０９ｍｍＨｇ
２３２    バッファー中での０分間のインキュベーション
２３４    バッファー中での５分間のインキュベーション
２３６    バッファー中での１０分間のインキュベーション
２３８    導電性電解液
２４０    短い二官能性カルボキシル化ＰＥＧ
２４２    長い単官能性メトキシ末端ＰＥＧ
２４４    ＴＳＨを含まないバッファー
２４６    ０．１ｎＭのＴＳＨを含むバッファー
２４８    １ｎＭのＴＳＨを含むバッファー
２５０    １０ｎＭのＴＳＨを含むバッファー
２５２    １００ｎＭのＴＳＨを含むバッファー
２５４    ＢＳＨもＴＳＨも含まないバッファー
２５６    １００ｎＭのＢＳＡを含み、ＴＳＨを含まないバッファー
２５８    １００ｆＭのＴＳＨを含むバッファー
２６０    １ｐＭのＴＳＨを含むバッファー
２６２    ５０ｐＭのＴＳＨを含むバッファー
２６４    １００ｐＭのＴＳＨを含むバッファー
２６６    １ｎＭのＴＳＨを含むバッファー
２６８    １００ｎＭのＢＳＡを含み、ＴＳＨを含まないバッファー
２７０    １０ｆＭのＴＳＨを含むバッファー
２７２    １ｐＭのＴＳＨを含むバッファー
２７４    １０ｐＭのＴＳＨを含むバッファー
２７６    ５０ｐＭのＴＳＨを含むバッファー
２７８    １００ｐＭのＴＳＨを含むバッファー
２８０    １ｎＭのＴＳＨを含むバッファー
２８１    １０ｎＭのＴＳＨを含むバッファー
２８２    第１の組のトランジスタに基づくＴＳＨ測定
２８４    第２の組のトランジスタに基づくＴＳＨ測定
２８６    グルコースを含まないバッファー
２８８    １ｍＭのグルコースを含むバッファー
２９０    ２ｍＭのグルコースを含むバッファー
２９２    ５ｍＭのグルコースを含むバッファー
２９４    １０ｍＭのグルコースを含むバッファー
２９６    ２０ｍＭのグルコースを含むバッファー
２９８    第１の組の電気化学的グルコース測定
３００    第２の組の電気化学的グルコース測定
３０２    第１の組のトランジスタに基づくグルコース測定
３０４    第２の組のトランジスタに基づくグルコース測定
【図１】
0006928103.tif 000002
【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
0006928103.tif 000023
【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１３Ｄ】
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【図１４Ａ】
0006928103.tif 000028
【図１４Ｂ】
0006928103.tif 000029
【図１４Ｃ】
0006928103.tif 000030
【図１４Ｄ】
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【図１５Ａ】
0006928103.tif 000032
【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２２Ｄ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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