(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体経口固定用量組成物であって、
ａ．メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、を含む、二層部分を含み、
アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、トリアセチン、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層をさらに含む、固体経口固定用量組成物。
【請求項２】
前記メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩は、塩酸メトホルミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記塩酸メトホルミンは、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムをさらに含む顆粒の形態で存在する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記持続放出層は、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、および微結晶セルロースをさらに含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記塩酸メトホルミンは、約２５０、約５００、および約７５０ｍｇからなる群から選択される単位用量強度で存在する、請求項２〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩は、バルサルタンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記バルサルタンは、約４０、約５０、約６０、約７０、および約８０ｍｇからなる群から選択される単位用量強度で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩は、アトルバスタチンカルシウム三水和物である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記アトルバスタチンカルシウム三水和物は、約５、約１０、約１５、および約２０ｍｇからなる群から選択される単位用量強度で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は錠剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
固体経口固定用量組成物であって、
ａ．約５００ｍｇの単位用量強度の塩酸メトホルミン、および１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．約８０ｍｇの単位用量強度のバルサルタン、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、を含む、二層部分を含み、
約１０ｍｇの単位用量強度のアトルバスタチンカルシウム三水和物、トリアセチン、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層をさらに含む、固体経口固定用量組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メトホルミン、アトルバスタチン、およびバルサルタン、またはそれぞれの薬学的に許容される塩を含む固体経口固定用量組成物、ならびにその調製のためのプロセスに関する。固体経口組成物は、２型糖尿病または糖尿病前症の治療を必要とする患者の治療に有用である。
【０００２】
２型糖尿病は、ますます蔓延している疾患であり、しばしば心血管系の合併症を引き起こす。糖尿病は、心血管疾患と併存し得る。糖尿病患者の心血管の健康状態の低下は、医療費の増加と関連している可能性があり、死に至る場合がある。２型糖尿病に伴う高血糖を治療または緩和し、高脂血症および／または高血圧症等の関連する併存疾患を緩和または治療するために使用することができる、単一製品による経口治療が望まれている。文献は、血糖、血圧、および血中コレステロールを早い時期に集中的に管理することにより、糖尿病における死亡を含む主要な臨床転帰のリスクが低減することを実証している。Ｃｈａｎ，Ｊ．Ｃ．Ｎ．，Ｌａｎｃｅｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１４；２：９６９−７９を参照のこと。
【０００３】
メトホルミン、アトルバスタチン、およびバルサルタンを含む３成分の錠剤が望ましいが、固定用量配合剤にはいくつかの製造および開発上の課題がある。製造、保存、流通、および／または使用中に、成分のうちの１つ以上が相互に反応する傾向がある。特に、成分間の早すぎる接触は、望ましくない不純物および製剤の溶解プロファイルに影響を与える望ましくない物理的形状変化をもたらす可能性があるため、３成分固定用量錠剤は、錠剤を粉砕または分割することなく患者によって嚥下されるべきである。２型糖尿病の治療に使用される２つの薬学的活性成分を含有する薬学的製剤が既知である。そのような製剤は市販されている。例えば、Ｉｎｖｏｋａｍｅｔ  ＸＲ（商標）は、カナグリフロジンおよび塩酸メトホルミンＸＲを含有し、Ｋｏｍｂｉｇｌｙｚｅ  ＸＲ（商標）は、サキサグリプチンおよび塩酸メトホルミンＸＲを含有する。それぞれがメトホルミンおよびＳＧＬＴ２阻害剤またはＤＰＰ４阻害剤のいずれかを含む、２型糖尿病の治療に使用されるさらなる既知の２成分固定用量組成物が存在する。
【０００４】
血糖、脂質、および血圧を包括的に管理することにより２型糖尿病を治療する単一製品が継続的に必要とされる。固定用量配合剤は、患者にとっての利便性、ならびに処方された通りの適切な用量および間隔での服薬アドヒアランスの改善という利点を提供する（例えば、Ｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２３（５）：６１１−４，２００８）を参照のこと。特に、安定であり、それぞれの市販の単剤療法製品に見られるような活性成分の溶解特性を保持しながら、成人が容易に嚥下できるように十分に小さい、単一配合剤製品が必要とされている。
【０００５】
本発明の組成物は、それを必要とする患者の血糖コントロールを改善することができ、さらに、それを必要とする患者において、血中グルコースの増加に関連し得るまたはそれによって引き起こされ得る高脂血症および／または高血圧症を同時に治療する治療を提供する。
【０００６】
本発明は、３つの固定用量の薬学的活性成分であるメトホルミン、アトルバスタチン、およびバルサルタン、またはその薬学的に許容される塩を含む単一製品経口組成物であり、組成物はメトホルミン層およびバルサルタン層を含む二層部分と、即時放出アトルバスタチンコーティングとを含む。本発明は、安定であり、かつ望ましい溶解特性を有する、固定用量組成物を提供する。
【０００７】
特に、本発明は、固体経口固定用量組成物であって、
ａ．メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、を含む、二層部分を含み、
アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層をさらに含む、固体経口固定用量組成物である。
【０００８】
代替の実施形態において、本発明は、固体経口固定用量組成物であって、
ａ．塩酸メトホルミンＸＲまたは塩酸メトホルミン、および１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．バルサルタンおよび１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、
ｃ．アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層と、を含む、固体経口固定用量組成物を提供する。
【０００９】
一実施形態において、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩は、塩酸メトホルミンである。
【００１０】
一実施形態において、持続放出層は、塩酸メトホルミン、ヒプロメロース、および微結晶セルロースを含む。好ましくは、持続放出層は、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【００１１】
一実施形態において、塩酸メトホルミンは、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムをさらに含む顆粒の形態で存在する。さらなる実施形態において、メトホルミン含有持続放出層は、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、およびコロイド状二酸化ケイ素をさらに含む。
【００１２】
一実施形態において、塩酸メトホルミンは、約２５０、約５００および約７５０ｍｇからなる群から選択される単位用量強度、好ましくは約５００ｍｇで存在する。
【００１３】
一実施形態において、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩は、バルサルタンである。
【００１４】
一実施形態において、バルサルタンは、約４０、約５０、約６０、約７０および約８０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇからなる群から選択される単位用量強度で存在する。
【００１５】
一実施形態において、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩は、アトルバスタチンカルシウム三水和物である。
【００１６】
一実施形態において、アトルバスタチンカルシウム三水和物は、約５、約１０、約１５および約２０ｍｇからなる群から選択される単位用量強度、好ましくは約１０ｍｇで存在する。
【００１７】
本発明のある実施形態は、固体経口固定用量組成物であって、
ａ）メトホルミン単位用量強度が約５００ｍｇである、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出層と、
ｂ）バルサルタン単位用量強度が約８０ｍｇである、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出層と、を含む、二層部分を含み、
アトルバスタチン単位用量強度が約１０ｍｇである、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出コーティング層をさらに含む、固体経口固定用量組成物である。
【００１８】
さらなる実施形態において、固体経口固定用量組成物は、
ａ．約５００ｍｇの単位用量強度の塩酸メトホルミンを含む持続放出層と、
ｂ．約８０ｍｇの単位用量強度のバルサルタンを含む即時放出層と、を含む、二層部分を含み、
約１０ｍｇの単位用量強度のアトルバスタチンカルシウム三水和物を含む即時放出コーティング層をさらに含む。
【００１９】
代替の実施形態において、本発明は、固体経口固定用量組成物であって、
ａ．塩酸メトホルミンまたは
メトホルミンＸＲ、および１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．バルサルタンおよび１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、
ｃ．アトルバスタチンカルシウム三水和物、
および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層と、を含む、固体経口固定用量組成物を提供する。
【００２０】
一実施形態において、組成物は錠剤であり、好ましくは、成人によってそのまま嚥下される薬学的に許容されるサイズの錠剤である。
【００２１】
本発明は、本発明の固体固定用量組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ．メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、を含む、圧縮された二層部分を形成することと、
アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層でコーティングすることと、を含むプロセスを提供する。
【００２２】
また、本明細書には、固体経口固定用量組成物であって、
ａ．塩酸メトホルミンおよび１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、
ｃ．アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層と、を含み、
固定用量組成物は、層ａ）メトホルミン、および層ｂ）バルサルタンを含む圧縮二層錠剤として調製され、活性コーティング層ｃ）アトルバスタチンでコーティングされる、固体経口固定用量組成物を調製するためのプロセスが提供される。
【００２３】
一実施形態において、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出コーティング層のｐＨは、ｐＨ６以上に維持される。
【００２４】
ある実施形態において、固定用量組成物は、メトホルミンおよびバルサルタン層を含む二層部分と、アトルバスタチンを含有する即時放出コーティング層との間に中間コート層をさらに含む。即時放出トップコートはまた、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出コーティング層の上に塗布されてもよい。
【００２５】
固定用量組成物は、２型糖尿病の治療を必要とする患者または２型糖尿病を発症するリスクのある患者の治療において有利に使用することができる。固定用量組成物は、糖尿病前症の治療を必要とする患者を治療するのに有用であり得る。固定用量組成物は、メタボリックシンドロームの治療を必要とする患者の治療に有用である。固定用量組成物は、糖尿病前症、ならびに高血圧症および高脂血症からなる群から選択される１つまたは２つの状態の治療を必要とする患者を治療するのに有用であり得る。固定用量組成物は、２型糖尿病、ならびに高血圧症および高脂血症からなる群から選択される１つまたは２つの状態の治療を必要とする患者を治療するのに有用であり得る。
【００２６】
本発明は、有効量の本発明の組成物を投与することを含む、それを必要とする患者における２型糖尿病を治療する方法を提供する。本発明はさらに、有効量の本発明の組成物を投与することを含む、それを必要とする患者における糖尿病前症を治療する方法を提供する。本発明はさらに、有効量の本発明の組成物を投与することを含む、それを必要とする患者におけるメタボリックシンドロームを治療する方法を提供する。
【００２７】
本発明は、治療に使用される本発明の組成物を提供する。本発明はさらに、２型糖尿病の治療に使用される本発明の組成物を提供する。本発明はさらに、糖尿病前症の治療に使用される本発明の組成物を提供する。本発明はさらに、メタボリックシンドロームの治療に使用される組成物を提供する。
【００２８】
本発明は、２型糖尿病の治療のための薬物の製造における本発明の組成物の使用を提供する。本発明はさらに、糖尿病前症の治療のための薬物の製造における本発明の組成物の使用を提供する。本発明はさらに、メタボリックシンドロームの治療のための薬物の製造における本発明の組成物の使用を提供する。
【００２９】
特定の実施形態において、２型糖尿病または糖尿病前症の治療を受けている患者は、高血圧症および／または高脂血症の治療も必要としている。
【００３０】
特定の実施形態において、本発明の固定用量組成物は、１日に１回患者に投与される。
【００３１】
薬学的に許容される塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。
【００３２】
好ましい実施形態において、各成分の曲線下面積（ＡＵＣ）および最大濃度（Ｃｍａｘ）の薬物動態パラメータは、規制当局から承認された単剤療法の８０〜１２５％の９０％信頼区間内にある。
【００３３】
本明細書で使用される場合、「約」は、プラスまたはマイナス１０％を意味する。好ましくは、「約」という用語は、プラスまたはマイナス５％を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される「錠剤」という用語は、全てのサイズおよび形状の経口の薬学的投与製剤を意味する。ある実施形態において、錠剤は圧縮されている。ある実施形態において、錠剤は、錠剤を破壊または粉砕することなく、成人によって嚥下され得る。
【００３５】
「糖尿病前症」という用語は、個体が２型糖尿病の発症しやすい素因を有する状態である。
【００３６】
「治療する」または「治療」という用語は、ある状態であると診断された患者の治療的処置を含む。治療的処置は、ある状態の進行を緩和するための対症療法であり得るか、またはその状態の進行を停止または遅延し得る。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるサイズ」は、破砕、破壊、または粉砕することなく、成人によってそのまま嚥下されるのに一般に適したサイズを意味する。一般的に、タブレットの最大寸法は約２２ｍｍを超えるべきではない。本明細書で使用される場合、最大断面積は、錠剤の最長軸に垂直な平面にある錠剤の最大断面積を意味する。形状が、五角形、三角形、菱形等、従来と異なる場合、最大断面積は、断面形状を完全に囲む最小の円、楕円、または長円の面積になる。ある実施形態において、固定用量組成物は、２２ｍｍ×１１ｍｍ未満、好ましくは２０ｍｍ×１１ｍｍ未満の寸法を有する楕円形である。薬学的に許容されるサイズは、約２０ｍｍ×１０ｍｍ以下、好ましくは約１４ｍｍ×９ｍｍの楕円形または長方形であることが好ましい場合がある。薬学的に許容されるサイズは、直径約１１ｍｍ未満の円形であることが好ましい場合がある。固定用量組成物の厚さは変動し得るが、好ましくは７ｍｍ〜９ｍｍの範囲である。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「持続放出」という用語は、活性物質が組成物から徐々に放出されることを意味する。一般に、活性物質は投与から最長１２時間の期間にわたって放出される。好ましくは、活性物質、特にメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩は、１０〜１２時間の期間にわたって放出される。組成物からの活性物質の放出（溶解）は、従来の溶出試験を用いてｐＨ６．８の緩衝液中で測定される。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「即時放出」という用語は、活性物質の大部分が組成物から迅速に放出されることを意味する。好ましくは、活性物質の少なくとも８０％が投与から３０分以内、好ましくは１５分以内に放出される。組成物からの活性物質の放出（溶解）は、従来の溶出試験を用いてｐＨ６．８の緩衝液中で測定される。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「ヒプロメロース」という用語は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を意味する。市販のヒプロメロースの例は、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｋ１００Ｍである。
【００４１】
本明細書で使用される「メトホルミン」という用語は、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を指す。メトホルミンは、２型糖尿病の治療に使用される、周知の市販の医薬品である。メトホルミンは、１，１−ジメチルビグアニドと化学的に記述される。そのようなメトホルミンの薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸メトホルミン、フマル酸メトホルミン塩、コハク酸メトホルミン塩、臭化水素酸メトホルミン塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸メトホルミン塩、およびパモ酸メトホルミン、ならびに一塩基性および二塩基性カルボン酸の他の既知のメトホルミン塩を含む。メトホルミン塩酸塩は、好ましい薬学的に許容される塩である。
【００４２】
メトホルミンは、ＸＲまたはＥＲとしても知られる、塩酸メトホルミンの持続放出製剤として投与されることが好ましい。例示的なメトホルミン持続放出製剤、例えば、ＵＳ６，７２３，３４０、ＵＳ６，３４０，４７５、およびＵＳ６，６６０，３００が既知である。
【００４３】
メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩は、限定されないが、ヒプロメロース等の拡散速度制御ポリマー、微結晶セルロース等の希釈剤、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を含む持続放出製剤中に存在することが好ましい。さらに好ましいメトホルミン層は、塩酸メトホルミンとポビドンおよびステアリン酸マグネシウムの顆粒を含み、メトホルミン顆粒はヒプロメロース、ならびに微結晶セルロース、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムと混合される。さらに好ましいメトホルミン層は、約９５重量％の塩酸メトホルミン、約４．５重量％のポビドン、および約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムの顆粒を含む。さらなる実施形態において、メトホルミン顆粒は、ヒプロメロース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素と配合される。
【００４４】
ある実施形態において、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩は、顆粒の形態で存在する。さらなる実施形態において、メトホルミン顆粒は、結合剤、例えばポビドンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ならびに任意選択的に、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸をさらに含む。顆粒中の好ましい結合剤はポビドンである。ポビドンは、顆粒の５重量％まで、好ましくは約４．５％の量で存在し得る。顆粒中の好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムは、顆粒の１重量％まで、好ましくは約０．５％の量で存在し得る。
【００４５】
メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出層における好ましい溶解制御ポリマーはヒプロメロースである。ヒプロメロースＫ２００Ｍ、ヒプロメロースＫ１００ＭおよびヒプロメロースＫ１５Ｍが好ましい。ヒプロメロースＫ１００Ｍが特に好ましい。ヒプロメロースは、この持続放出層の２０〜４５重量％、好ましくは３３〜４２重量％、より好ましくは３５〜３９重量％の量で存在し得る。
【００４６】
好ましくは、ヒプロメロースは、２％水溶液として測定される、約４，０００ｍＰａ．ｓ〜約２００，０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは約５０，０００〜約２００，０００ｍＰａ．ｓ、より好ましくは８０，０００ｍＰａ．ｓ〜１２０，０００ｍＰａ．ｓの粘度を有する。約１００，０００ｍＰａ．ｓ（Ｋ１００Ｍ）の粘度が好ましい場合がある。
【００４７】
ある実施形態において、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出層は、メトホルミン顆粒に加えて、微結晶セルロースを含む。微結晶セルロースは、この持続放出層の０．５〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％の量で存在し得る。
【００４８】
さらなる実施形態において、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出層は、メトホルミン顆粒に加えて、コロイド状二酸化ケイ素を含む。コロイド状二酸化ケイ素は、この持続放出層の１重量％までの量で存在し得る。
【００４９】
さらなる実施形態において、メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出層は、メトホルミン顆粒に加えて、滑沢剤、例えばフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸を含む。好ましい滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。滑沢剤、特にフマル酸ステアリルナトリウムは、この持続放出層の１重量％までの量で存在し得る。
【００５０】
メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物の持続放出層は、一般に実施され、かつ当業者に周知の混合、粉砕、および製造ステップを含む一般的な打錠法を用いて調製することができる。メトホルミンは乾式混合されることが好ましい場合がある。
【００５１】
メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出層は、好ましくは１０００ｍｇ以下の総重量を有する。より好ましくは、該層は９００ｍｇ〜１０００ｍｇの総重量を有する。特定の実施形態において、この層は、規制当局から承認された単剤療法製品Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲの総錠剤重量（約１０２５ｍｇ）未満の総重量を有する。
【００５２】
バルサルタンは、高血圧症の治療に使用される、周知の市販の医薬品である。バルサルタンは、Ｎ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１−ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンとして化学的に記述される。バルサルタンは、３．９および４．７のｐＫａを有する遊離酸である。市販のバルサルタンの最も一般的な固体形態は半結晶形態であり、約１００℃の融解吸熱Ｔｍを有する結晶性メソフェーズと称されることもある。
【００５３】
ある実施形態において、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出層は、微結晶セルロースを含む。微結晶セルロースは、この即時放出層の４０〜６０重量％の量で存在し得る。代替的に、ラクトースまたはマンニトール等の他の一般的な希釈剤および充填剤が添加されてもよい。
【００５４】
さらなる実施形態において、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出層は、コロイド状二酸化ケイ素を含む。コロイド状二酸化ケイ素は、この即時放出コーティング層の０．５〜３重量％の量で存在し得る。
【００５５】
さらなる実施形態において、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出層は、滑沢剤、例えばフマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸を含む。好ましい滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。滑沢剤、特にフマル酸ステアリルナトリウムは、この即時放出層の０．５〜３重量％の量で存在し得る。
【００５６】
さらなる実施形態において、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出層は、崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを含む。好ましい崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤、特にクロスカルメロースナトリウムは、この即時放出層の２〜１５重量％の量で存在し得る。
【００５７】
さらなる実施形態において、バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出層は、酸化鉄赤を含む。
【００５８】
アトルバスタチンは、高脂血症の治療に使用される、周知の市販の医薬品である。アトルバスタチンカルシウム三水和物（［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸、カルシウム塩（２：１）三水和物）は、市販のアトルバスタチン原薬の最も一般的な固体形態であり、既知のｐＨ依存性の化学的不安定性を有する。６未満のｐＨでは、アトルバスタチンは望ましくない副産物であるラクトンに分解する。アトルバスタチンの酸感受性は、遊離酸である活性バルサルタンを用いて製剤化するときに潜在的な問題を引き起こす。多くの一般的な錠剤用賦形剤は、６未満の表面ｐＨを有するため、混合時および保存中にアトルバスタチンラクトンの形成をもたらす可能性がある。その結果、アトルバスタチンと多くの一般的な錠剤用賦形剤の直接的な配合は、典型的なＩＣＨ保存条件下で不安定な生成物を生じる。したがって、局所的なｐＨを上昇させてラクトンの形成を防ぐために、アトルバスタチンは、塩基性薬剤、例えば炭酸カルシウムを用いて湿式造粒されることが多い。
【００５９】
アトルバスタチンは、ラクトンの形成を減少させるために、アルカリ金属塩である炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウム等の塩基性賦形剤を用いて造粒されることが多い。遊離酸であるバルサルタンは、そのようなアルカリ金属塩と塩を形成することが示されている。バルサルタンが、異なる溶解特性を有し得、それによって生体内での溶解および吸収に影響を与える塩の形態に物理的に変換するのを回避するために、安定化アルカリ金属塩賦形剤の存在下でバルサルタンを固定用量組成物に製剤化することは困難である。
【００６０】
ある実施形態において、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出コーティング層は、フィルム形成剤、例えば、ヒプロメロースまたはポリ酢酸ビニルを含む。好ましいフィルム形成剤はヒプロメロースである。フィルム形成剤、特にヒプロメロースは、この即時放出コーティング層の４０〜９０重量％の量で存在し得る。
【００６１】
さらなる実施形態において、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出コーティング層は、可塑剤、例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００またはトリアセチンを含む。ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００およびトリアセチンが好ましい。トリアセチンが特に好ましい。可塑剤、特にトリアセチンは、この即時放出コーティング層の３〜１０重量％の量で存在し得る。
【００６２】
さらなる実施形態において、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出コーティング層は、粘着防止剤、例えばタルクを含む。
【００６３】
さらなる実施形態において、アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出コーティング層は、炭酸カルシウムを含む。炭酸カルシウムは、この即時放出コーティング層の５〜２０重量％の量で存在し得る。
【００６４】
他の一般的なコーティング成分、例えば乳白剤（二酸化チタン等）および顔料が、即時放出コーティング層に含まれ得る。
【００６５】
固定用量組成物に組み込むためのメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、特に塩酸メトホルミンの単位用量強度は、好ましくは約２５０〜約１０００ｍｇである。メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、特に塩酸メトホルミンの好ましい単位用量強度は、約２５０、約５００、約７５０、約８５０、または約１０００ｍｇである。メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、特に塩酸メトホルミンのさらに好ましい単位用量強度は、約２５０、約５００および約７５０ｍｇからなる群から選択される。固定用量組成物中のメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、特に塩酸メトホルミンの好ましい単位用量強度は、約５００ｍｇである。
【００６６】
固定用量組成物に組み込むためのアトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、特にアトルバスタチンカルシウム三水和物の単位用量は、好ましくは５〜２０ｍｇである。アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、特にアトルバスタチンカルシウム三水和物の好ましい単位用量強度は、約５、約１０、約１５、または約２０ｍｇである。アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、特にアトルバスタチンカルシウム三水和物の好ましい単位用量強度は、約１０ｍｇである。
【００６７】
固定用量組成物に組み込むためのバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、特にバルサルタンの単位用量は、好ましくは４０〜８０ｍｇである。バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、特にバルサルタンの好ましい単位用量強度は、約４０、約５０、約６０、約７０、または約８０ｍｇである。バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、特にバルサルタンのさらに好ましい単位用量強度は、約８０ｍｇである。
【００６８】
錠剤は、直接圧縮または乾式造粒または湿式造粒（ローラー圧縮）等の他の一般的に使用されるプロセスによって調製することができる。滑沢剤の添加は有用であり得、また当該技術分野で既知である。典型的な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および硬化植物油である。
【００６９】
錠剤の全体的なサイズが最小化される限り、さらなる賦形剤が添加されてもよい。例えば、粉末の流動性、錠剤の硬度、および錠剤の破砕性を高めるための造粒助剤、結合剤、および添加剤である。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「コーティング」および「コート」は、組成物の二層部分に追加される層を意味する。当業者は、薬学的な洗練性を高めるため、味覚マスキング、安定性を高めるため、着色、嚥下の容易さ等のためにコーティングが追加され得ることを認識するであろう。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「活性コーティング」または「活性コート」は、アトルバスタチン等の薬学的活性成分を含有するコーティング層を意味する。薬学的活性成分であるアトルバスタチンは、組成物の二層部分の上に「活性コーティング」層を形成するためにコーティング懸濁液または溶液に使用される。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「透明コーティング」は、元の錠剤の色を変化させず、かつ活性医薬品を含有しない錠剤コーティングを意味する。透明コーティングは、任意選択的に活性コーティングの上に追加される。
【００７３】
薬学的活性層の間に、または活性層（複数化）の安定性、薬学的な洗練性、および／または積層を強化するためのコートとして、層が提供されてもよい。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「中間コート」は、二層部分と活性コーティングとの間にある層を意味する。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「トップコート」は、組成物の最外層を意味する。トップコートは、有色、不透明または透明であり得る。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「ＰＶＡ」は、ポリ酢酸ビニルを意味する。
【００７７】
当業者は、本発明の固定用量組成物が当該技術分野で既知の様々な技法を使用して調製され得ることを容易に理解するであろう。この項では、使用されてもよいが、決して限定的ではない、技法および条件の例を提供する。
【００７８】
バルサルタンを、セルロース系賦形剤および他の適切な錠剤用賦形剤と混合する。この層をメトホルミンのヒプロメロースマトリックス錠（層１）の上に（層２として）圧縮し、二層錠剤を形成する。メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩を含む持続放出層は、規制当局から承認された単剤製品（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲ）と同様の溶解プロファイルを維持する、７００〜１０００ｍｇ以下、好ましくは８００〜１０００ｍｇ、より好ましくは９００ｍｇ〜１０００ｍｇの最小実行可能サイズに縮小される。次いで、アトルバスタチンを即時放出フィルムの成分として二層錠剤に塗布する。安定性および／または洗練性をさらに改善するために、中間コートおよび／またはトップコートが任意選択的に錠剤に塗布されてもよい。アトルバスタチンが確実に安定した状態を保つためには、安定した環境、具体的には適切なｐＨを提供する即時放出フィルムコーティング系の選択が必要である。一般的なフィルムコーティング系は、ＨＰＭＣおよびＰＶＡベースの系を含む。ＨＰＭＣベースのフィルムコーティングが好ましい実施形態であり得る。所望のｐＨを達成し、活性成分の安定性を維持するために、炭酸カルシウム等のｐＨ調整剤の添加をコーティング系に組み込んでもよい。
【００７９】
１）適切な製薬混合機を使用してバルサルタンおよび適切な錠剤用賦形剤を一緒にブレンドする。バルサルタンブレンドは、流動性を改善するために、適切な造粒機を使用して造粒することができる。顆粒外賦形剤も、従来の造粒の慣例に従って添加され得る。
２）適切な製薬混合機を使用して、メトホルミン、ヒプロメロース、および他の適切な錠剤用賦形剤を一緒にブレンドする。メトホルミンは、プロセスを改善するために、従来のプロセスを使用して造粒または粉砕することができる。
３）最終的なバルサルタンブレンドと最終的なメトホルミンブレンドを所望の比率で配合し、適切な医薬二層錠剤圧縮機を使用して二層錠剤を生成する。
４）二層コア錠剤は、サブコーティング（中間コート）されてもされなくてもよい。
５）アトルバスタチン原薬は、ｐＨ中性賦形剤および任意選択的に塩基性賦形剤を含む水性フィルムコーティング系に分散される。ある実施形態において、フィルムコートは、好ましくは、フィルム形成剤、可塑剤、ならびに任意選択的に粘着防止剤およびｐＨ調整剤を含み得る。ある実施形態において、フィルムコートは、好ましくは、フィルム形成剤および粘着防止剤を含み得る。好ましいフィルム形成剤は、ヒプロメロースおよびポリ酢酸ビニルから選択される。好ましい可塑剤は、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、およびトリアセチンからなる群から選択される。１つの好ましい粘着防止剤はタルクである。フィルムコートは、コーティング懸濁液を作製するために、炭酸カルシウム等の１つ以上のｐＨ調整剤をさらに含み得る。
６）次いで、標的用量を達成するために、所望の重量増加まで二層コア錠剤をアトルバスタチン懸濁液または溶液でコーティングする。
７）トップコートを錠剤に塗布してもしなくてもよい。
【００８０】
固定用量組成物はまた、製薬分野で既知の多種多様な賦形剤から選択される１つ以上のさらなる製剤成分を含有してもよい。そのような成分は、希釈剤、圧縮助剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、香味増強剤、甘味料および保存料を含むが、これらに限定されない。
【００８１】
固定用量組成物は、粉砕または破砕することなく成人によって嚥下され得ることが好ましい。経口組成物は、医師によって決定された通りに、１日１回または１日２回投与され得る。経口組成物は、１日１回投与され得ることが特に好ましい。
【００８２】
水分活性を水準に制御することを確実にするための適切なプロセスおよびパッケージング管理は、薬学的に許容される安定な製品の調製に有益であり得る。
【００８３】
視覚的なかさ高さを低減し、嚥下を促進し、錠剤の強度を維持するために、特定の錠剤形状（例えば、改変された楕円形またはカプセル形）、およびデザイン（例えば、２色の錠剤）が組み込まれてもよい。
【実施例】
【００８４】
５００ｍｇのメトホルミンＨＣｌ、８０ｍｇのバルサルタン、１０ｍｇのアトルバスタチンカルシウム三水和物を含む固定用量配合錠
組成物は、以下の表Ａに記載の成分を使用して調製される。ヒプロメロース、コロイド状二酸化ケイ素、メトホルミンＨＣｌ顆粒（９５％造粒能）、および微結晶セルロースを、バッグ内で１〜２分間プレブレンドし、砕塊し、Ｖブレンダーで１０分間再度ブレンドする。ふるいにかけた後、ステアリン酸マグネシウムを同じＶブレンダーに投入し、混合物を３分間ブレンドする。
【００８５】
層２の場合、バルサルタン、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、酸化鉄赤、およびクロスカルメロースナトリウムを、バッグ内で１〜２分間プレブレンドし、砕塊し、Ｖブレンダーで１０分間ブレンドする。ふるいにかけた後、ステアリン酸マグネシウムを同じＶブレンダーに投入し、混合物を３分間ブレンドする。
【００８６】
ブレンドを、二層錠剤プレス機の別々のホッパーに装填する。改変された楕円形ツール（０．３６０５×０．７４３５インチ）を使用して、９００ｍｇのメトホルミン層重量および１７０ｍｇのバルサルタン層重量を標的として二層錠剤を調製する。
【００８７】
コーティング懸濁液は、市販のコーティング系（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社（Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，ＵＳＡ）のＯｐａｄｒｙ  ０３Ｋ１９２２９  Ｃｌｅａｒ）を使用して調製する。中間コートおよびトップコート懸濁液は、５％の全固形分になるまで脱イオン水にコーティング系を分散／溶解し、３０分以上混合することにより調製する。懸濁液は、過剰量を含む１．２８ｋｇのバッチサイズに調製する。コーティング懸濁液のｐＨは６．４４と測定される。
【００８８】
活性コートは、中間コートおよびトップコートと実質的に同じように調製される。しかしながら、全固形分は、１．０８％のアトルバスタチンカルシウム三水和物および３．９２％のコーティング系からなり、全固形分は５％である。コーティング系を、最初に脱イオン水に分散／溶解し、３０分以上混合する。アトルバスタチン三水和物をコーティング混合物に加え、３０分以上混合してアトルバスタチンを完全に分散させる。コーティング懸濁液のｐＨは６．６９と測定される。
【００８９】
コア二層錠剤を、１１インチのコーティングパンおよび噴霧システムの噴霧ノズル設定を備えたパンコーティング機に装填する。錠剤をパンコーティング機内で４０℃に予熱する。３０個の予熱された錠剤の平均重量を測定する。任意選択的な中間コート用途の場合、１０７０ｍｇのコア錠剤重量を想定して、１％の理論上の重量増加まで錠剤をコーティングする。コーティング中に４０℃の温度を維持するように、コーティング条件、噴霧速度、入口温度、および流量を調整する。中間コートの重量増加が達成されてから、１０７０ｍｇのコア錠剤重量を想定して、４．６７２９％の理論上の重量増加を標的として、実質的に同じ様式で活性コートを塗布する。コーティング中に４０℃の温度を維持するようにコーティング条件を調整する。活性コートの重量増加が達成されてから、１０７０ｍｇのコア錠剤重量を想定して、１％の理論上の重量増加を標的として、中間コートと実質的に同じ方法で任意選択的なトップコートを塗布する。コーティング中に４０℃の温度を維持するようにコーティング条件を調整する。次いで、錠剤をパンコーティング機内で６０℃で４〜６分間乾燥させてから、バッグに流し入れる。
【表１】
0006854384.tif 000002
【００９０】
最終的な固定用量配合錠は、楕円形であり、９．２ｍｍ×１８．９ｍｍの寸法である。
【００９１】
錠剤のサイズおよび重量は、錠剤を破壊することなく経口摂取するように患者に許容される。実施例１の固定用量配合剤は、錠剤を破砕することなく嚥下することができる、薬学的に洗練された製剤と一致している。
【００９２】
実施例２
固定用量組成物は、各場合にトリアセチンの代わりにＰＥＧ４００が使用されることを除いて、実質的に実施例１に記載されるように調製される。
【００９３】
代替調製物１
湿式造粒
比較のために、湿式造粒製剤を使用して二層錠剤を調製する。
１）造粒液として水を使用して、アトルバスタチンカルシウム三水和物を、炭酸カルシウムと造粒賦形剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリソルベート８０、微結晶セルロース、ラクトース、およびクロスカルメロースナトリウム）を用いて湿式造粒する。
２）適切な製薬機器を使用して、得られた湿潤顆粒を完全に乾燥させ、サイズ分けする。
３）適切な製薬混合機を使用して、バルサルタンおよび適切な錠剤用賦形剤を一緒にプレブレンドする。
４）次いで、乾燥およびサイズ分けされたアトルバスタチン顆粒を、バルサルタンのプレブレンドと配合し、適切な製薬混合機を使用して一緒にブレンドする。次いで、適切な製薬混合機を使用して、このブレンドを適切な賦形剤で滑沢化する。
５）適切な製薬混合機を使用して、メトホルミン、ヒプロメロース、および他の適切な錠剤用賦形剤を一緒にブレンドする。
６）次いで、適切な医薬錠剤圧縮機を使用して、２つのブレンドを所望の比率で配合し、実施例１の固定用量配合剤と同等の用量の二層錠剤を生成する。
【００９４】
代替調製物２
乾式混合
二層錠剤は、単純な乾式混合を使用して調製される。
ａ．適切な製薬混合機を使用して、アトルバスタチンカルシウム三水和物を安定化賦形剤である炭酸カルシウムとプレブレンド（乾燥）する。
ｂ．適切な製薬混合機を使用して、アトルバスタチンのプレブレンド、バルサルタン、および適切な錠剤用賦形剤を一緒にブレンドする。適切な製薬混合機を使用して、このブレンドを適切な賦形剤で滑沢化する。
ｃ．適切な製薬混合機を使用して、塩酸メトホルミン、ヒプロメロース、および他の適切な錠剤用賦形剤をブレンドする。
ｄ．次いで、適切な医薬錠剤圧縮機を使用して、２つのブレンドを所望の比率で配合し、実施例１の組成物と同等の用量の二層錠剤を生成する。
【００９５】
錠剤を加速安定性試験に供し、主要な分解物であるアトルバスタチンラクトンをモニタリングして、剤形中のアトルバスタチンの安定化の有効性を評価する。温度および湿度を制御した高温の開放皿に試料を保存する。ＵＶ検出を伴うＨＰＬＣを使用して、アトルバスタチンラクトン不純物について試料を試験する。表Ｂおよび表Ｃに提供されるデータは、実施例１および実施例２の組成物の安定性を実証している。表Ｄおよび表Ｅに提供されるデータは、実施例１および実施例２の組成物が、それぞれの規制当局から承認された単剤製品に匹敵する溶解プロファイルを提供することを示唆している。
【００９６】
アトルバスタチンの安定性
意外にも、実施例２の組成物は、予想よりも多くのアトルバスタチンラクトンの形成をもたらした。
【表２】
0006854384.tif 000003
【００９７】
また驚くべきことに、コーティング中の全ての賦形剤が酸性官能基を有さず、本質的に中性であるにもかかわらず、実施例２におけるアトルバスタチンのコーティング懸濁液のｐＨは、ｐＨ＝４．５３として測定される。
【００９８】
実施例１の組成物を、開放皿ストレス安定性試験において代替調製物２と比較する。実施例１は、実施例１に見られるラクトン不純物の測定可能な増加を伴わずに、優れた安定性を有することがわかっている。これは、アトルバスタチンをバルサルタンから分離し、それをコーティング層に追加すると、安定性に好ましい効果があることを実証している。
【表３】
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【００９９】
溶解
ＵＳＰ装置ＩＩおよびＵＶ検出を伴うＨＰＬＣ、ならびに媒体として３７℃で５０ｍＭのｐＨ６．８リン酸緩衝液を使用して、２つの即時放出活性物質の溶解を測定する。フィルムコーティングされたプロトタイプは、溶出試験において規制当局から承認された単剤製品に引けを取らない。規制当局から承認されたアトルバスタチン製品はＬｉｐｉｔｏｒ（登録商標）であり、規制当局から承認されたバルサルタン製品はＤｉｏｖａｎ（登録商標）である。
【表４】
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【０１００】
ＨＰＬＣおよびＵＶ検出を伴うＵＳＰ装置ＩＩを使用して、３７℃で５０ｍＭのｐＨ６．８リン酸緩衝液中でメトホルミンの溶解を測定する。フィルムコーティングされたプロトタイプにおけるメトホルミンの放出率は、１０時間にわたって規制当局から承認された単剤製品（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲ）に引けを取らない。
【表５】
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【０１０１】
メトホルミン層のサイズと溶解速度
市販のメトホルミン製品Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲと比較してメトホルミン層の総重量を減少させた２つのメトホルミン−バルサルタン二層錠剤における塩酸メトホルミンの溶解速度を測定し、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲの溶解速度と比較した。
【０１０２】
二層錠剤は、実質的に実施例１に記載されるように調製される。二層錠剤の組成を以下の表Ｆに示す。
【表６】
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【表７】
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【０１０３】
マトリックスＸＲ錠の表面積対体積比（ＳＡ／Ｖｏｌ）が薬物の放出速度に影響を与え、ＳＡ／Ｖｏｌが高いほど放出がより迅速になることは周知である。Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）ＸＲ錠は楕円形であり（メトホルミンＨＣｌの単位用量は５００ｍｇ）、重量は約１０２５ｍｇであるため、質量が小さいだけで類似する組成および形状の錠剤は、より迅速な溶解速度を有するであろうことが予想される。しかしながら、これらのデータは、驚くべきことに、溶解速度に測定可能な差をもたらすことなく、メトホルミン層のサイズを縮小できることを示している。
本発明は以下の態様を含みうる。
［１］固体経口固定用量組成物であって、
ａ．メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、を含む、二層部分を含み、
アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層をさらに含む、固体経口固定用量組成物。
［２］前記メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩は、塩酸メトホルミンである、上記［１］に記載の組成物。
［３］前記塩酸メトホルミンは、ポビドンおよびステアリン酸マグネシウムをさらに含む顆粒の形態で存在する、上記［２］に記載の組成物。
［４］前記持続放出層は、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、および微結晶セルロースをさらに含む、上記［３］に記載の組成物。
［５］前記塩酸メトホルミンは、約２５０、約５００、および約７５０ｍｇからなる群から選択される単位用量強度で存在する、上記［２］〜［４］のいずれか一項に記載の組成物。
［６］前記塩酸メトホルミンは、約５００ｍｇの単位用量強度で存在する、上記［５］に記載の組成物。
［７］前記バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩は、バルサルタンである、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の組成物。
［８］前記バルサルタンは、約４０、約５０、約６０、約７０、および約８０ｍｇからなる群から選択される単位用量強度で存在する、上記［７］に記載の組成物。
［９］前記バルサルタンは、約８０ｍｇの単位用量強度で存在する、上記［８］に記載の組成物。
［１０］前記アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩は、アトルバスタチンカルシウム三水和物である、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の組成物。
［１１］前記アトルバスタチンカルシウム三水和物は、約５、約１０、約１５、および約２０ｍｇからなる群から選択される単位用量強度で存在する、上記［１０］に記載の組成物。
［１２］前記アトルバスタチンカルシウム三水和物は、約１０ｍｇの単位用量強度で存在する、上記［１１］に記載の組成物。
［１３］前記組成物は錠剤である、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の組成物。
［１４］前記錠剤は、成人によってそのまま嚥下される薬学的に許容されるサイズの錠剤である、上記［１３］に記載の組成物。
［１５］固体経口固定用量組成物であって、
ａ．約５００ｍｇの単位用量強度の塩酸メトホルミン、および１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．約８０ｍｇの単位用量強度のバルサルタン、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、を含む、二層部分を含み、
約１０ｍｇの単位用量強度のアトルバスタチンカルシウム三水和物、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層をさらに含む、固体経口固定用量組成物。
［１６］上記［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の固体経口固定用量組成物を調製するためのプロセスであって、
ａ．メトホルミンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む持続放出層と、
ｂ．バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出層と、を含む、圧縮された二層部分を形成することと、
アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩、および１つ以上の賦形剤を含む即時放出コーティング層でコーティングすることと、を含む、プロセス。
［１７］アトルバスタチンまたはその薬学的に許容される塩を含む即時放出コーティング層のｐＨは、ｐＨ６以上に維持される、上記［１６］に記載のプロセス。