(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
湿潤環境内で使用するための表皮マイクロ流体システムであって、
可撓性基板と、
前記可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または前記可撓性基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、
使用時に皮膚表面から生体液を前記マイクロ流体流入口導管ネットワークに供給するために前記マイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、
前記マイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続され、前記マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成され、使用時に前記湿潤環境から前記表皮マイクロ流体システムの液体完全性を維持するサイズを有するマイクロ流体流出口導管ネットワークと、
各リザーバチャンバーが前記マイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される、複数のリザーバチャンバーと、
前記マイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に連通するように位置決めされた複数の比色センサであって、前記複数の比色センサの各々は、生体液特性を測定するために固有のリザーバチャンバー内に位置決めされる、複数の比色センサと、
を備える表皮マイクロ流体システム。
【請求項２】
キャップ層および接着剤層をさらに備え、
前記キャップ層は、前記可撓性基板の皮膚対向または外向き表面を覆い、
および、接着剤層は、前記キャップ層の露出した表面の少なくとも一部上に位置決めされ、前記接着剤層は、前記生体液流入口と流体的に整列された第2の補助流入口を備える、請求項1に記載のシステム。
【請求項３】
前記可撓性基板および前記キャップ層の各々は、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン、セルロース紙、セルローススポンジ、ポリウレタンスポンジ、ポリビニルアルコールスポンジ、シリコーンスポンジ、ポリスチレン、ポリイミド、SU-8、ワックス、オレフィンコポリマー、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ(スチレン-イソプレン-スチレン)、キトサン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される物質を独立して含み、および/または、前記接着剤層は、医療グレードのアクリルを含む、請求項2に記載のシステム。
【請求項４】
前記可撓性基板は第1の直径を有し、前記キャップ層は前記可撓性基板の前記第1の直径と異なる第2の直径を有し、前記キャップ層の前記第2の直径は、前記可撓性基板の前記第1の直径より小さい、請求項2に記載のシステム。
【請求項５】
前記可撓性基板は、500μmから2mmの範囲から選択された平均厚さを有し、
および/または、前記キャップ層は、50μmから1mmの範囲から選択された平均厚さを有し、
および/または、前記接着剤層は、10μmから100μmの範囲から選択された平均厚さを有する、請求項2に記載のシステム。
【請求項６】
前記少なくとも1つの比色センサは、前記マイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に連通する色素であり、前記色素の少なくとも一部は、前記生体液が前記マイクロ流体流入口導管ネットワークに入ったときに前記生体液と混合され、それによって前記マイクロ流体流入口導管ネットワークを通る流体流れの視覚的指示をもたらす、請求項1から5のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記複数の比色センサの各々は、前記複数のリザーバチャンバーまたは前記マイクロ流体流入口導管ネットワーク内の前記生体液の存在を示す色素を含み、
および/または、前記複数の比色センサの各々は、生体液の体積もしくは量、流量、組成、またはこれらの任意の組合せの定量化のための1つまたは複数の呈色応答試薬を含み、
前記1つまたは複数の呈色応答試薬は、液体水、または前記生体液中の1つもしくは複数の検体と反応する指示試薬であり、
および/または、前記呈色応答試薬は湿度に対して敏感でなく、
および/または、前記1つまたは複数の呈色応答試薬は、前記複数のリザーバチャンバーのうちのそれぞれのリザーバチャンバー内に固定化され、
および/または、前記1つまたは複数の呈色応答試薬のうちの少なくとも1つは、クロラニル酸銀懸濁液であり、
および/または、前記1つまたは複数の呈色応答試薬は、色素、CoCl2、グルコースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ヨウ化カリウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、ジアフォラーゼ、ホルマザン色素、水銀イオンもしくは鉄イオンとの2,4,6-トリ(2-ピリジル)-s-トリアジン(TPTZ)錯体、2,2'-ビシンコニン酸、1,10-フェナントロリン、pH指示薬、クロラニル酸銀、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項1に記載のシステム。
【請求項８】
前記マイクロ流体流出口導管ネットワークは、周囲の前記湿潤環境からの液体逆充填を防ぐように選択された特性寸法を有する生体液流出口を備え、前記生体液流出口は、0.6mm2以下の断面積を有し、
および/または、前記生体液流入口は、前記マイクロ流体流出口導管ネットワークへの生体液の進入を円滑にするように構成されている特性寸法を有し、前記生体液流入口は、1mm2以上の断面積を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記マイクロ流体流出口導管ネットワークの1つまたは複数の断面積の各々は、0.1mm2から0.3mm2の範囲から選択され、
および/または、前記マイクロ流体流入口導管ネットワークは、500μm以下の深さおよび100μmから800μmの範囲から選択された幅を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記マイクロ流体流入口導管ネットワークは、時間に依存した、前記生体液の捕集、分析、または貯蔵を可能にするように構成されている1つもしくは複数の受動的弁または1つもしくは複数の能動的弁をさらに備え、
前記受動的弁または能動的弁の少なくとも一部は、方向選択弁、選択性を有する超吸収性ポリマー(SAP)弁、疎水性弁、またはこれらの組合せであり、
および/または、前記受動的弁または能動的弁の少なくとも一部は、リザーバまたはチャネルに前記生体液が充填された後に閉じるように構成され、それによって、前記充填されたリザーバもしくはチャネルから前記生体液の損失もしくは放出を防ぐ、請求項1から9のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
前記複数のリザーバチャンバーは、直列構成の前記マイクロ流体流入口導管ネットワークの長さに沿って均等に分布する、請求項1から10のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記マイクロ流体流入口導管ネットワークは、前記複数のリザーバチャンバーの各々を共通の流入口導管に単一の接続点において流体的に接続する複数の流入口チャンバー導管と共通の流入口導管を備え、
および、前記マイクロ流体流出口導管ネットワークは、前記複数のリザーバチャンバーの各々を周上の共通の流出口に複数の流出口接続点において流体的に接続する複数のチャンバー導管を有する周上の共通の流出口導管をさらに備え、前記複数のチャンバー導管の各々は、チャンバー狭窄接続部においてリザーバチャンバーに接続し、
および、前記共通の流入口導管は、前記可撓性基板の内部領域内に位置決めされ、前記周上の共通の流出口導管は、前記可撓性基板の外部領域内に位置決めされ、前記複数のリザーバチャンバーは前記共通の流入口導管と前記周上の共通の流出口導管との間に延在する、請求項1から11のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１３】
温度センサ、ワイヤレスデバイス、および少なくとも1つの発光ダイオード(LED)のうちの少なくとも1つをさらに備える、請求項1から12のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１４】
前記温度センサは、前記可撓性基板内に埋め込まれるか、または前記可撓性基板によって支持され、前記システムの着用者の体温を提示し、
および/または、前記ワイヤレスデバイスは、送信機、受信機、またはその両方であり、
および/または、前記ワイヤレスデバイスは、近距離通信(NFC)コイルであり、
および/または、前記ワイヤレスデバイスは、ワイヤレス給電され、
および/または、前記発光ダイオード(LED)は、前記生体液に関するフィードバックを前記システムの着用者に提供する、請求項13に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、本明細書と矛盾しない範囲で、参照により明確に組み込まれている、2017年6月2日に出願された、米国仮特許出願第62/514,468号の優先権の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
マイクロ流体力学は、広範にわたる産業および商業製品に影響を及ぼす様々な用途に利用される技術基盤を提供する。たとえば、医療診断の分野では、マイクロ流体力学は、医療診断および疾病治療に革命をもたらす潜在的能力を有するまったく新しいクラスのセンサおよびアッセイを開発するうえで必要不可欠なものとなっている。たとえば、ラボオンチップおよびマイクロアレイシステムが、微量の生体液中のバイオマーカーの高感度および迅速ポイントオブケア分析(highly sensitivity and rapid point of care analysis)を行うためにマイクロ流体試料捕集、調製、取り扱い(microfluidic sample collection, preparation and handling)を利用する臨床病理学のために開発されている。ハイスループットDNAシーケンシング、質量分析ベースのプロテオミクス、細胞発現および撮像を含む他のバイオテクノロジーおよび医学的応用をサポートするためにマイクロ流体力学の進歩も活用されてきた。
【０００３】
ウェアラブルシステムは、マイクロ流体力学の進歩に新しいクラスの製品および高度な機能形態を使用可能にする潜在性があるもう1つの技術である。たとえば、表皮電子機器(epidermal electronics)における最近の開発成果は、皮膚の界面における効率的なマイクロ流体試料採取に適合しているあるクラスの皮膚装着センサおよびアクチュエータを提供する。そのようなマイクロ流体力学対応表皮システムには、バイオマーカーの分析、薬物投与、ならびに糖尿病、炎症、および水分状態を含む病状のリアルタイム診断および監視を含むヘルスケアにおける広範な臨床的応用をサポートする潜在性がある。[たとえば、米国特許出願公開第20060253011号、米国特許出願公開第20100179403号、国際公開第WO2016/025468号、国際公開第WO2016/025438号、国際公開第WO2010030609号、米国特許出願公開第20070027383号、米国特許出願公開第20070179371A1号、米国特許第4960467号、米国特許第6198953号、および国際公開第WO2009025698A1号を参照。]
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第20060253011号
【特許文献２】米国特許出願公開第US20100179403号
【特許文献３】国際公開第WO2016/025468号
【特許文献４】国際公開第WO2016/025438号
【特許文献５】国際公開第WO2010030609号
【特許文献６】米国特許出願公開第20070027383号
【特許文献７】米国特許出願公開第20070179371A1号
【特許文献８】米国特許第4960467号
【特許文献９】米国特許第6198953号
【特許文献１０】国際公開第WO2009025698A1号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前述の説明から理解されるように、特に湿潤または水域環境において、臨床的に関連する時間間隔にわたって生体液の定量的に信頼可能な捕集および取り扱いを達成するために皮膚との間に堅牢な界面をもたらす物理フォーマットおよび機械的特性を有するウェアラブルシステムの開発が必要である。それに加えて、医療診断および治療を含む、ウェアラブルシステムに対するある範囲の応用をサポートするために生体液の効果的な捕集、前処理、貯蔵、および分析を行うことができるマイクロ流体システムが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書において提供されるのは、湿潤または水域環境内の、たとえば皮膚の表面からの、生体液の捕集を可能にするマイクロ流体システムおよび方法である。説明されているシステムは、周囲環境への生体液の喪失または環境からの外部液体の導入なしで、生体液の効率的捕集を可能にする。説明されているマイクロ流体システムは多用途に使用でき、多数の生体液特性に関する情報を電子的手段および比色/視覚的手段の両方で提供することができる。
【０００７】
一態様において、提供されるのは、湿潤環境内で使用するための表皮マイクロ流体システムであり、このシステムは、i)可撓性基板と、ii)可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、iii)使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体流入口導管に供給するためにマイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、iv)マイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続され、マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成され、使用時に湿潤環境からシステムの液体完全性を維持するサイズを有するマイクロ流体流出口導管ネットワークと、v)少なくとも1つの比色センサとを備える。
【０００８】
一態様において、提供されるのは、湿潤環境内で使用するための表皮マイクロ流体システムであり、このシステムは、i)可撓性基板と、ii)可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、iii)使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体流入口導管に供給するためにマイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、iv)各リザーバチャンバーがマイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に接続される、複数のリザーバチャンバーと、v)複数のリザーバチャンバーに流体的に接続され、マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成され、使用時に湿潤環境からシステムの液体完全性を維持するサイズを有するマイクロ流体流出口導管ネットワークと、vi)少なくとも1つの比色センサとを備える。
【０００９】
本明細書において説明されているデバイスは、追加の機能を付加するか、またはコンポーネントを保護し、外部環境流体がシステム内に入り込む危険性を低減するために複数の積み重ねられた層を備え得る。デバイスは、皮膚への接着力を高め、外部液体が流入口に到達するのを防ぐシールの形成を促進し、層剥離の危険性を低減する先細り幾何学的形状を有するものとしてよい。説明されているデバイスは、可撓性および伸縮性を有するものとしてよく、下にある皮膚表面との形状適合接触を確立するものとしてよい。  
【００１０】
システムは、可撓性基板の皮膚対向または外向き表面を覆うキャップ層をさらに備え得る。可撓性基板およびキャップ層は、ポリジメチルシロキサン(PDMS)、ポリウレタン、セルロース紙、セルローススポンジ、ポリウレタンスポンジ、ポリビニルアルコールスポンジ、シリコーンスポンジ、ポリスチレン、ポリイミド、SU-8、ワックス、オレフィンコポリマー、ポリメチルメタクリレート(PMMA)、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリ(スチレン-イソプレン-スチレン)、キトサン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される物質を独立して含み得る。
【００１１】
キャップ層は、可撓性基板の皮膚対向表面によって形成される平面に垂直である方向で生体液流入口と整列されている第1の補助流入口を備え得る。可撓性基板は第1の直径を有し、キャップ層は可撓性基板の第1の直径と異なる、たとえば、可撓性基板の第1の直径の80%、90%、または95%以下の第2の直径を有するものとしてよい。
【００１２】
システムは、キャップ層の露出した表面の少なくとも一部上に位置決めされた接着剤層をさらに備えるものとしてよく、接着剤層は、生体液流入口と流体的に整列された第2の補助流入口を備える。接着剤層は、システムを皮膚表面に可逆的に接着することができるものとしてよい。接着剤層は、医療グレードのアクリルを含み得る。
【００１３】
可撓性基板は、100μmから5mm、500μmから2mm、または任意選択で500μm以下の範囲から選択される平均厚さを有し得る。キャップ層は、50μmから1mm、100μmから500μm、または任意選択で500μm以下の範囲から選択される平均厚さを有し得る。接着剤層は、50μmから500μm、10μmから100μm、または任意選択で50μm以下の範囲から選択される平均厚さを有し得る。
【００１４】
説明されているデバイスは、生体液に関する視覚的フィードバックを着用者または健康管理専門家に提供するために比色感知機能を利用し得る。比色センサは、デバイスに捕集されている生体液の体積を定量化するものとしてよく、着用者によって産生される全生体液に対するこれの補外または相関が求められ得る。それに加えて、比色センサは、生体液の組成に関する情報を提供し得る。
【００１５】
比色センサは、マイクロ流体流入口ネットワークと流体的に連通する色素であってよい。色素の少なくとも一部は、生体液がマイクロ流体流入口ネットワークに入ったときに生体液と混合されるものとしてよく、それによってマイクロ流体流入口ネットワークを通る流体流れの視覚的指示(体積および流量を示す)をもたらす。
【００１６】
システムは、マイクロ流体流入口ネットワークと流体的に連通するように位置決めされた複数の比色センサをさらに備え得る。各比色センサは、生体液特性を測定するために固有のリザーバチャンバー内に位置決めされ得る。各比色センサは、リザーバまたはマイクロ流体流入口ネットワーク内の生体液の存在を示す色素を含み得る。
【００１７】
比色センサは、生体液の体積もしくは量、流量、組成、またはこれらの任意の組合せの定量化のための1つまたは複数の呈色応答試薬、たとえば、液体水と反応する、もしくは生体液中の1つまたは複数の検体と反応する指示試薬である呈色応答試薬を含み得る。呈色応答試薬は、クロラニル酸銀懸濁液を含有し得る。呈色応答試薬は、湿度に敏感でない、たとえば、環境内の蒸気と相互作用することなく100%の湿度において使用可能であり得る。
【００１８】
呈色応答試薬は、複数のチャンバーリザーバのうちのそれぞれのリザーバ内で固定化され得る。たとえば、呈色応答試薬は、色素、CoCl2、グルコースオキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、ヨウ化カリウム、乳酸デヒドロゲナーゼ、ジアフォラーゼ、ホルマザン色素、水銀イオンもしくは鉄イオンとの2,4,6-トリ(2-ピリジル)-s-トリアジン(TPTZ)錯体、2,2'-ビシンコニン酸、1-フェナントロリン、万能pH指示薬、クロラニル酸銀、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択され得る。
【００１９】
説明されているシステムは、水泳または飛び込みなどの、激しい運動をしているときでも、外部流体がデバイスに入ること、または捕集された生体液と混合することを防ぐ。
【００２０】
マイクロ流体流出口導管ネットワークは、周囲湿潤環境からの液体の逆充填を防ぐように選択された特性寸法、たとえば、1mm2、0.6mm2、または任意選択で0.4mm2以下である断面積を有する生体液流出口を備え得る。
【００２１】
生体液流入口は、マイクロ流体ネットワークへの生体液の進入を円滑にするように構成されている特性寸法、たとえば、0.5mm2、1mm2、または任意選択で3mm2以上である断面積を有し得る。たとえば、マイクロ流体流出口導管ネットワークの1つまたは複数の断面積の各々は、0.1mm2から0.3mm2の範囲から選択され得る。
【００２２】
マイクロ流体流入口導管ネットワークは、毛管作用、圧力差、またはこれらの組合せを介して皮膚表面から放出される生体液の少なくとも一部を捕集し得る。マイクロ流体流入口導管ネットワークは、時間に依存した、生体液の捕集、分析、または貯蔵を可能にするように構成されている1つもしくは複数の受動的弁または1つもしくは複数の能動的弁をさらに備え得る。受動的または能動的弁は、方向選択性を有する弁であるものとしてよい。受動的または能動的弁は、選択性を有する超吸収性ポリマー(SAP)弁、疎水性弁、またはこれらの組合せであってよく、受動的または能動的弁は、リザーバまたはチャネルに生体液が充填された後に閉じるように構成されてよく、それによって、充填されたリザーバもしくはチャネルから捕集済み生体液の損失もしくは放出を防ぐ。
【００２３】
生体液は汗であってよい。ガスは空気であってよい。呈色応答試薬は、少なくとも24時間の時間期間に100%の相対湿度に曝されて無反応であるものとしてよい。マイクロ流体流出口導管ネットワークは、液体がリザーバチャンバー内に導入されるのを防ぐことによって周囲環境とのシステムの液体完全性を維持するものとしてよい。可撓性基板は、皮膚表面と形状適合接触することができるものとしてよい。
【００２４】
マイクロ流体流入口導管ネットワークは円形蛇行幾何学的形状、たとえば、10、25、または任意選択で、40以上の巻き数もしくはループ数を有する蛇行幾何学的形状を有するものとしてよい。巻きまたはループの各々は、10μm、5μm、または任意選択で、3μm以下の体積を有するものとしてよい。マイクロ流体流入口導管ネットワークは、500μm以下の深さおよび100μmから800μmの範囲から選択された幅を有し得る。可撓性基板および/またはキャップ層は、ポリ(スチレン-イソプレン-スチレン)であってよい。
【００２５】
複数のリザーバチャンバーは、直列構成のマイクロ流体流入口導管ネットワークの長さに沿って均等に分布するものとしてよい。マイクロ流体流入口導管ネットワークは、リザーバチャンバーの各々を共通の流入口導管に単一の接続点において流体的に接続する複数の流入口チャンバー導管と共通の流入口導管を備え得る。マイクロ流体流出口導管ネットワークは、リザーバチャンバーの各々を周上の共通の流出口に複数の流出口接続点において流体的に接続する複数のチャンバー導管を有する周上の共通の流出口導管を備え得る。複数のチャンバー導管は、2以上、および4以下であってよい。複数のチャンバー導管の各々は、チャンバー狭窄接続部においてチャンバーリザーバに接続し得る。
【００２６】
共通流入口導管は、可撓性基板の内部領域内に位置決めされるものとしてよく、周上の共通流出口導管は、可撓性基板の外部領域内に位置決めされ、複数のリザーバチャンバーは共通流入口導管と周上の流出口導管との間に延在する。
【００２７】
システムは全マイクロ流体体積を有し、複数のリザーバチャンバーは全マイクロ流体体積の少なくとも50%を占めるものとしてよい。
【００２８】
システムは、温度センサをさらに備えるものとしてよい。温度センサは、可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるものとしてよく、システムの着用者の体温を提示し得る。
【００２９】
システムは、ワイヤレスデバイスをさらに備えるものとしてよい。ワイヤレスデバイスは、送信機、受信機、またはその両方であってもよい。ワイヤレスデバイスは、近距離通信(NFC)コイルであってよい。ワイヤレスデバイスは、ワイヤレス給電され得る。
【００３０】
システムは、少なくとも1つの発光ダイオード(LED)をさらに備え得る。LEDは、生体液に関するフィードバックをシステムの着用者に提供し得る。
【００３１】
一態様において、提供されるのは、湿潤環境内で使用するための表皮マイクロ流体システムであり、このシステムは、i)可撓性基板と、ii)可撓性基板によって支持されるキャップ層であって、キャップ層は可撓性基板の寸法より小さい寸法を有し、それによって先細り幾何学的形状を形成する、キャップ層と、iii)可撓性基板、キャップ層、もしくは可撓性基板とキャップ層の両方の中に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板、キャップ層、もしくは可撓性基板とキャップ層の両方によって支持される円形蛇行幾何学的形状を有するマイクロ流体流入口導管ネットワークと、iv)使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体流入口導管に供給するためにマイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、v)マイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続され、マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成され、使用時に湿潤環境からシステムの液体完全性を維持するサイズを有するマイクロ流体流出口導管ネットワークと、vi)マイクロ流体流入口導管ネットワークと流体的に連通する色素であって、色素はマイクロ流体流入口導管ネットワークに入ったとき生体液と混合し、それによってマイクロ流体流入口導管ネットワークを通る生体液の流れの視覚的指示を与える、色素とを備える。
【００３２】
システムは、可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持される温度センサをさらに備えるものとしてよく、温度センサは、システムの着用者の体温を提示する。システムは、可撓性基板内に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるNFCコイルをさらに備えるものとしてよい。
【００３３】
一態様において、提供されるのは、生体液特性を測定するための方法であり、これは、i)上記請求項のいずれか一項に記載の表皮マイクロ流体システムを皮膚表面に装着することと、ii)毛管作用、圧力差、またはこれらの組合せを介して皮膚表面から生体液を捕集することと、iii)マイクロ流体流入口導管ネットワークを介して比色センサのうちの少なくとも1つに生体液を導入することと、iv)少なくとも1つの比色センサを使用して生体液特性を測定することとを含む。
【００３４】
一態様において、提供されるのは、生体液特性を測定するための方法であり、これは、i)表皮マイクロ流体システムを提供することであって、a)可撓性基板と、b)可撓性基板内に少なくとも部分的に埋め込まれるか、または可撓性基板によって支持されるマイクロ流体流入口導管ネットワークと、c)使用時に皮膚表面から生体液をマイクロ流体流入口導管に供給するためにマイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続される生体液流入口と、d)マイクロ流体流入口導管ネットワークに流体的に接続され、マイクロ流体流入口導管ネットワークからガス逆圧を逃すように構成され、使用時に湿潤環境からシステムの液体完全性を維持するサイズを有するマイクロ流体流出口導管ネットワークと、e)少なくとも1つの比色センサとを備える、提供することと、ii)表皮マイクロ流体システムを着用者の皮膚表面上に装着することと、iii)毛管作用、圧力差、またはこれらの組合せを介して皮膚表面から生体液を捕集することと、iv)少なくとも1つの比色センサを介して生体液の特性を決定することとを含む。当業者であれば、本明細書において説明されている様々なシステムおよびコンポーネントは、本明細書において説明されているように、これらの方法でも使用され得ることを理解するであろう。
【００３５】
特定の理論によって拘束されることを望むことなく、本明細書で開示されているデバイスおよび方法に関係する基礎となる原理の確信または理解の説明が本明細書にはあり得る。機械に関する説明または仮説の最終的な正しさに関係なく、本発明の一実施形態は、それでも動作可能であり、有用であり得ることが認識される。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】生体液(たとえば、汗)をマイクロ流体流入口導管ネットワークに導入するための流入口を有するマイクロ流体システムを示す図である。
【図２】湿度(上)または液体水(下)に曝す前(左)および曝した後(右)の例示的な比色センサを示す図である。
【図３】スイミングプール内での使用前(上)または使用後(下)の例示的なマイクロ流体システムを示す図である。
【図４−１】防水加工した表皮マイクロ流体および電子パッチを提示する図である。4Aはデバイス層の分解図であり、図4Bは円形蛇行幾何学的形状の一例を提示する図であり、図4Cはワイヤレス皮膚温度感知のための近距離通信(NFC)コイルを提示する図であり、図4Dはマイクロ流体流入口および流出口ならびに比色試薬を示す顕微鏡写真である。
【図４−２】図4Eはマイクロ流体流出口の小サイズ(r=0.25mm)およびSISの接触角(110°)を介して使用可能にされる水域環境内の汗捕集を提示する。SIS内のディップコーティングは、NFCコイルおよびLEDの水中動作を可能にし得る。
【図４−３】4Fは結果として体積が色変化を引き起こす異なる速度で溶解する青色および赤色の水溶性粒子からなる色素を提示する。汗体積捕集は、円形蛇行流路内の完結した巻きの数(1巻き=1.5μL)を測定することによって計算される。
【図５−１】SISマイクロ流体システムの例示的な加工および特性評価を提示する図である。図5AはSISが浅浮き彫りウェハ上で鋳造されることを示している図であり、図5Bは溶媒の蒸発がウェハ上の薄い形状適合SISコーティング上に痕跡を残すことを示しているであり、図5Cはチャネル層、底部層、および接着剤が一緒にラミネートされ、離型後に軽く押すことで接着されることを示しているであり、図5Dは加工および組み立て後のエピフルイディックデバイスを提示しているであり、図5Eは頂面の起伏のある幾何学的形状を示すマイクロ流体チャネルの断面顕微鏡写真である。
【図５−２】図5FはSIS基板の応力-歪み応答を示すグラフである。
【図５−３】図5GはSISマイクロ流体チャネル内の流れの幾何学的依存性を示すグラフである。
【図５−４】図5HはSIS水吸収および水障壁特性を提示するグラフである。
【図６Ａ】形状適合エピフルイディックの機構を提示する図であり、しわくちゃにする前および後の皮膚上の先細りエッジを有するデバイスを示している。
【図６Ｂ】形状適合エピフルイディックの機構を提示する図であり、しわくちゃにした後の先細りでないデバイスの皮膚からの層剥離を例示している。
【図６Ｃ】形状適合エピフルイディックの機構を提示する図であり、伸長されている状態を示している。
【図６Ｄ】形状適合エピフルイディックの機構を提示する図であり、圧縮されている状態を示している。
【図６Ｅ】形状適合エピフルイディックの機構を提示する図であり、捻られている状態を示している。
【図６Ｆ】形状適合エピフルイディックの機構を提示する図であり、引っ張られている状態を示している。
【図６Ｇ】形状適合エピフルイディックの機構を提示する図であり、約400%まで伸長する前および伸長した後を示している。
【図６Ｈ】機械的変形のシミュレーションおよび実験を、伸長(15%)について示す図である。
【図６Ｉ】機械的変形のシミュレーションおよび実験を、曲げ(r=3cm)について示す図である。
【図６Ｊ】機械的変形のシミュレーションおよび実験を、捻り(67.5°)について示す図である。
【図７Ａ】静水圧および衝撃による環境内の逆充填を例示する図であり、逆充填試験に使用されるデバイスを示している図である。マイクロ流体チャネル内の各巻きの頂点に配設されている食用色素は環境内の水がチャネルを上り続ける程度を示している。
【図７Ｂ】静水圧および衝撃による環境内の逆充填を例示する図であり、前腕に取り付けた後のデバイスを示している図である。
【図７Ｃ】静水圧および衝撃による環境内の逆充填を例示する図であり、自由形(クロール泳法)で100m泳いだ後のデバイス内の逆充填を示している図である。
【図７Ｄ】静水圧および衝撃による環境内の逆充填を例示する図であり、バタフライで100m泳いだ後のデバイスの逆充填を示している図である。
【図７Ｅ】静水圧および衝撃による環境内の逆充填を例示する図であり、様々な深さで沈められたことに応じたデバイスの逆充填を示している図である。画像は、10から15sの間深さを保ち、その後表面に戻った後に撮ったものである。浮上後の逆充填された流体の不完全な排出は、高圧および毛管力が作用した後のチャネルの幾何学的形状の変化により可能性が高い。
【図７Ｆ】静水圧および衝撃による環境内の逆充填を例示する図であり、実験による、および理論(理想気体の法則)上の逆充填結果をまとめた図である。
【図８Ａ】UVO処置によってなされる親水性SISのエージングを示す図であり、1、5、および30分間にUVOで処置した後のSISの周囲空気内の接触角の変化を示している図である。。
【図８Ｂ】UVO処置によってなされる親水性SISのエージングを示す図であり、30日間のエージングの前および後のきちんとしたSIS試料を示している。
【図８Ｃ】UVO処置によってなされる親水性SISのエージングを示す図であり、30日間のエージングの前および後の30分間のUVOにより処置されたSIS試料を示している。
【図９Ａ】SISベースのマイクロ流体デバイスを通して流量を測定するための設備を提示する図であり、マイクロ流体流量試験試料に対するチャネル幾何学的形状を提示している図である。
【図９Ｂ】SISベースのマイクロ流体デバイスを通して流量を測定するための設備を提示する図であり、流体流量を測定するための実験設備を提示している図である。
【図１０】生理学的汗腺圧力における充填速度を示す図である。流体は2kPaでエピフルイディックデバイス内を進行する。60μLのデバイスは145sで充填され、平均25μL/分である。
【図１１Ａ】先細りエッジおよびSISの厚さの機械的影響を例示する図であり、先細りのエッジがある場合の400μmの厚さのSISデバイスに対する断面図である。
【図１１Ｂ】先細りエッジおよびSISの厚さの機械的影響を例示する図であり、先細りのエッジがない場合の400μmの厚さのSISデバイスに対する断面図である。
【図１１Ｃ】先細りエッジおよびSISの厚さの機械的影響を例示する図であり、先細りのエッジがない場合の600μmのデバイスに対する断面図である。
【図１１Ｄ】先細りエッジおよびSISの厚さの機械的影響を例示する図であり、最大25%まで歪みを加えたときの図11A〜図11Cに提示されている3種類のデバイスのエネルギー放出速度に対するモデリングの結果を提示している。
【図１１Ｅ】1先細りエッジおよびSISの厚さの機械的影響を例示する図であり、0%だけ伸長された図11A〜図11Cに提示されている3種類のデバイスの中心からの距離の関数としての界面応力に対するモデリングの結果を提示している。
【図１２Ａ】汗捕集の際の接着剤幾何学的形状の影響を例示する図であり、r=3mmの捕集領域を有するタイプ1の接着剤幾何学的形状および代償発汗を減少させる放射状通気孔を示している図である。底部の非対称的な特徴は接着剤裏張りを容易に取り外せるようにしている。
【図１２Ｂ】汗捕集の際の接着剤幾何学的形状の影響を例示する図であり、r=3mmの捕集領域を有するタイプ2の接着剤幾何学的形状を示している図である。
【図１２Ｃ】汗捕集の際の接着剤幾何学的形状の影響を例示する図であり、タイプ1によるエピフルイディックデバイスの汗体積捕集を提示している図である。
【図１２Ｄ】汗捕集の際の接着剤幾何学的形状の影響を例示する図であり、タイプ2によるエピフルイディックデバイスの汗体積捕集を提示している図である。
【図１２Ｅ】汗捕集の際の接着剤幾何学的形状の影響を例示する図であり、体重損失のパーセンテージと比較したときの、タイプ1の接着剤による表皮マイクロ流体デバイスの体積捕集を示している図である。
【図１２Ｆ】汗捕集の際の接着剤幾何学的形状の影響を例示する図であり、体重損失のパーセンテージと比較したときの、タイプ2の接着剤による表皮マイクロ流体デバイスの体積捕集を示している図である。
【図１２Ｇ】汗捕集の際の接着剤幾何学的形状の影響を例示する図であり、タイプ1の接着剤を使用する試行に対する、吸収剤パッドを介して捕集された汗の体積と体重損失のパーセンテージとの比較を示している図である。
【図１２Ｈ】汗捕集の際の接着剤幾何学的形状の影響を例示する図であり、タイプ2の接着剤を使用する試行に対する、吸収剤パッドを介して捕集された汗の体積と体重損失のパーセンテージとの比較を示している図である。
【図１３Ａ】塩化物感知に対する色較正を例示する図であり、参照濃度を用いた後のクロラニル酸銀試薬によるSISデバイスの画像を提示している図である。
【図１３Ｂ】塩化物感知に対する色較正を例示する図であり、クロラニル酸銀と反応した後の参照塩化物濃度のa*およびb*色値を提示している図である。
【図１４】防水加工した近距離通信(NFC)デバイスの一例を提示する図である。
【図１５Ａ】防水加工したNFCコンポーネントを提示する図であり、正面図である。
【図１５Ｂ】防水加工したNFCコンポーネントを提示する図であり、防水加工したNFCコンポーネントを提示する図であり、背面図である。
【図１５Ｃ】防水加工したNFCコンポーネントを提示する図であり、皮膚温度読み出しおよびユーザ通知のための回路図を提示する図である。
【図１６Ａ】水中および乾燥陸上の運動選手からの汗捕集を示す図であり、水泳研究においてエピフルイディックデバイスを着用する被検体を示している図である。
【図１６Ｂ】水中および乾燥陸上の運動選手からの汗捕集を示す図であり、自転車漕ぎ研究においてエピフルイディックデバイスを着用する被検体を示している図である。
【図１６Ｃ】水中および乾燥陸上の運動選手からの汗捕集を示す図であり、汗捕集領域が接着剤幾何学的形状によって規定され、r=3mmの円であることを示している図である。中心から放射状に延在する通気孔は、閉塞した汗腺の数および代償発汗効果を低減する。この接着剤幾何学的形状はタイプ1の設計と称される。
【図１６Ｄ】水中および乾燥陸上の運動選手からの汗捕集を示す図であり、自転車漕ぎおよび水泳をしているときのエピフルイディックデバイスを介して捕集された汗の量と吸収剤パッドとの比較を示している図である。
【図１６Ｅ】水中および乾燥陸上の運動選手からの汗捕集を示す図であり、自転車漕ぎをしているときのエピフルイディックデバイスを介して捕集された汗の量と体重損失のパーセンテージとの比較を示している図である。
【図１６Ｆ】水中および乾燥陸上の運動選手からの汗捕集を示す図であり、25分間長の水泳および自転車漕ぎセッションにおける皮膚温度を示している図である。
【図１６Ｇ】水中および乾燥陸上の運動選手からの汗捕集を示す図であり、水泳および自転車漕ぎの運動セッションからの塩化物測定結果を示している図である。
【図１６Ｈ】水中および乾燥陸上の運動選手からの汗捕集を示す図であり、塩化物較正曲線と比較したときの塩化物試行のLAB色値を示している図である。
【図１７Ａ】Ironman(登録商標)運動選手による痕跡を示す図であり、Konaスイムトライアルに対するルートのマップを示している図である。
【図１７Ｂ】Ironman(登録商標)運動選手による痕跡を示す図であり、13人の被検体に対する自己報告された泳ぎの激しさを示す図である。
【図１７Ｃ】Ironman(登録商標)運動選手による痕跡を示す図であり、エピフルイディックデバイスを介して水泳をしているときに捕集された汗の量と体重損失のパーセンテージとの比較を示している図である。
【図１７Ｄ】Ironman(登録商標)運動選手による痕跡を示す図であり、3人のトライアスロン選手に付けたエピフルイディックデバイスの代表的画像を示している図である。
【図１８】例示的なマイクロ流体デバイスの詳細概略図を提示する図である。
【図１９】リザーバを備える例示的なマイクロ流体デバイスの詳細概略図を提示する図である。
【図２０Ａ】捕集後の汗の蒸発速度の比較を提示する図であり、エピフルイディックデバイスからの蒸発水損失を測定するための実験設備を示している図である。
【図２０Ｂ】捕集後の汗の蒸発速度の比較を提示する図であり、SISデバイスの断面顕微鏡写真である。
【図２０Ｃ】捕集後の汗の蒸発速度の比較を提示する図であり、PDMSデバイスの断面顕微鏡写真である。
【図２０Ｄ】捕集後の汗の蒸発速度の比較を提示する図であり、水を充填し37℃で加熱した後のPDMSおよびSISエピフルイディックデバイスの質量変化を示す図である。SISデバイスは、20%未満の損失で4時間の間汗を貯蔵し、PDMSデバイスは3時間以内に約100%失う。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
一般に、本明細書で使用されている語および語句は、当技術分野で認識される意味を有し、これは当業者に知られている標準的な教科書、定期刊行物文献、および文脈を参照することで見つけられる。次の定義は、本発明の文脈における特定の使用を明確にするために用意されている。
【００３８】
「マイクロ流体デバイス」は、一般的にナノメートルからミリメートル、任意選択でナノメートルからミクロン、のオーダーの少なくとも1つの物理的寸法に制約されている液体を収容するシステム、デバイス、またはデバイスコンポーネントを指す。マイクロ流体デバイスは、生体液を含む、流体を捕集し、抽出し、輸送し、貯蔵し、分析し、および/または産出するための構造を含み得る。いくつかの実施形態において、液体は、1nmから5mm、100nmから1000μmまたは500nmから100μmの範囲で選択された横方向寸法(たとえば、深さ)、および1nmから1cm、10μmから2mmまたは1μmから10mmの範囲で選択された横方向寸法(たとえば、幅)などの、1nmから1cmの範囲で選択された横方向寸法に制約される。実施形態において、マイクロ流体システム、デバイス、またはデバイスコンポーネントにおける軸(たとえば、流れ)方向は、たとえば、数メートルのオーダーの長さであってよいが、より一般的には、0.1cmから100cmまたは1cmから50cmである。マイクロ流体力学は、本明細書ではマクロ流体力学から区別される。いくつかの実施形態において、本発明では、組織装着、任意選択で皮膚装着、マイクロ流体デバイスを提供する。いくつかの実施形態のマイクロ流体デバイスは、汗などの生体液の組成、たとえば、1つまたは複数のバイオマーカーの有無および/または量を、任意選択で時間の関数として決定することができる。いくつかの実施形態のマイクロ流体デバイスは、量、体積、放出速度、および/または吸収速度などの、生体液の1つまたは複数の物理的パラメータ特性を、任意選択で時間の関数として、決定することができる。
【００３９】
「組織装着」は、たとえば、流体的連通および/または形状適合接触をもたらす構成において、組織表面によって、直接的にもしくは間接的に、支持されることが可能な少なくとも1つの表面を有するシステム、デバイス、またはデバイスコンポーネントを指す。表皮システムおよびデバイスは、組織装着システムのサブセットであり、このシステム、デバイス、またはデバイスコンポーネントは、たとえば、流体的連通および/または形状適合接触をもたらす構成において、皮膚の表面によって、直接的にもしくは間接的に、支持されることが可能な少なくとも1つの表面を有する。本発明は、汗などの生体液の捕集、貯蔵、処置、処理、取り扱い、および/または分析を行うことができる、表皮システムなどの、組織装着デバイスを提供する。
【００４０】
「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」という表現は、マイクロ流体ネットワークまたはそのコンポーネントなどの要素が、少なくとも部分的に、および任意選択で全体として、基板などの、層および/またはデバイスコンポーネント上に、もしくはその中に一体化される構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどのマイクロ流体要素などの埋め込まれた要素が、少なくとも部分的に、それが少なくとも部分的に埋め込まれる層もしくはデバイスコンポーネント内に、またはその上に、1つまたは複数の表面、陥凹の特徴、浮き彫りの特徴、またはこれらの任意の組合せを備える構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどの埋め込まれた要素が、少なくとも部分的に、それが少なくとも部分的に埋め込まれる層もしくはデバイスコンポーネント上に、またはその中に、成形されるか、もしくはエンボス加工された特徴を備える構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどの埋め込まれた要素が、少なくとも部分的に、それが少なくとも部分的に埋め込まれる層もしくはデバイスコンポーネントの表面(たとえば、頂部、底部、壁など)を少なくとも部分的に含む特徴を備える構成を指す。一実施形態において、たとえば、「...内に少なくとも部分的に埋め込まれる」は、流入口、流出口、通路、チャネル、および/またはリザーバなどの埋め込まれた要素が、頂部層もしくは障壁層などの、別のデバイスコンポーネントによって少なくとも部分的に覆われるか、または封入される構成を指す。
【００４１】
「基板」は、マイクロ流体構造、光学構造、電子構造、熱的構造、またはこれらの任意の組合せを含む、構造を支持する、余裕をもって収容する、埋め込む、または他の何らかの形で一体化することができる表面を有する、層などのデバイスコンポーネントを指す。いくつかの実施形態における基板は、マイクロ流体デバイスコンポーネント、光学デバイスコンポーネント、電子デバイスコンポーネント、構造デバイスコンポーネント、またはこれらの任意の組合せなどのデバイスコンポーネントを支持する、余裕をもって収容する、埋め込む、または他の何らかの形で一体化することができる。いくつかの実施形態において、基板は、被検体の表皮または他の器官などの、被検体の組織との界面を少なくとも部分的に形成することができる。一実施形態において、本発明のデバイス、システム、および方法の基板は、生体適合性を有し、および/または生体不活性材料である。一実施形態において、本発明のデバイス、システム、および方法の基板は、ポリマーまたはエラストマー材料である。本発明の基板は、マイクロ流体機能性、機械的機能性、光学的機能性、または熱的機能性などの、基板上に配設されるか、または基板内に配設されるコンポーネントに対する機械的支持をもたらすことに加えて少なくとも1つの機能もしくは目的を有するデバイスのための基板コンポーネントを指す「可撓性基板」を含む。可撓性基板は、可撓性基板および皮膚の機械的、熱的、化学的、および/または電気的特性が互いに20%、または15%、または10%、または5%の範囲内にあるように可撓性基板と、被検体の皮膚との機械的、熱的、化学的、および/または電気的マッチングを円滑にし得る。本発明のデバイスおよびシステムは、たとえば、皮膚と、周辺環境との界面をもたらす障壁層などの、上側基板層との界面を確立することができる底部基板を有する実施形態などの、複数の基板を有し得る。たとえば、本発明は、基板および障壁層を含む多層幾何学的形状を有するデバイスおよびシステムを含む。
【００４２】
いくつかの実施形態において、基板は、皮膚に機械的にマッチングするなど、組織に機械的にマッチングされる。一実施形態において、機械にマッチングされた基板は、任意選択で、皮膚などの、組織の表面と流体的に連通することおよび/または形状適合接触を確立する界面をもたらすことができる。いくつかの実施形態のデバイスおよび方法は、たとえば、ポリマーおよび/またはエラストマー材料などの、可撓性および/または延伸性を示す軟質材料を含む基板を組み込む。一実施形態において、機械的にマッチングされた基板は、100MPa以下の、および任意選択でいくつかの実施形態については、10MPa以下の、任意選択でいくつかの実施形態については、1MPa以下の、弾性係数を有する。一実施形態において、機械的にマッチングされた基板は、0.5mm以下の、および任意選択でいくつかの実施形態については、1cm以下の、任意選択でいくつかの実施形態については、3mm以下の、厚さを有する。一実施形態において、機械的にマッチングされた基板は、1nNm以下の、任意選択で0.5nNm以下の曲げ剛性を有する。
【００４３】
「ポリマー」は、共有化学結合によって結合された繰り返し構造単位からなる高分子または高分子量で特徴付けられることの多い、1つまたは複数のモノマーの重合生成物を指す。ポリマーという用語は、ホモポリマー、つまり本質的に単一の繰り返しモノマーサブユニットからなるポリマーを含む。ポリマーという用語は、コポリマー、すなわち、ランダム、ブロック、交互、セグメント、グラフト、テーパー、および他のコポリマーなどの、2つ以上のモノマーサブユニットから本質的になるポリマーも含む。有用なポリマーは、アモルファス、半アモルファス、結晶性、もしくは部分的に結晶性の状態をとり得る有機ポリマーまたは無機ポリマーを含む。架橋モノマー鎖を有する架橋ポリマーは、いくつかの適用対象について特に有用である。開示されている方法、デバイス、およびコンポーネントにおいて使用可能なポリマーは、限定はしないが、プラスチック、エラストマー、熱可塑性エラストマー、弾塑性体、熱可塑性物質、およびアクリレートを含む。例示的なポリマーは、限定はしないが、アセタールポリマー、生分解性ポリマー、セルロースポリマー、フッ素ポリマー、ナイロン、ポリアクリロニトリルポリマー、ポリアミドイミドポリマー、ポリイミド、ポリアリレート、ポリベンゾイミダゾール、ポリブチレン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテルイミド、ポリエチレン、ポリエチレンコポリマーおよび変性ポリエチレン、ポリケトン、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリメチルペンテン、ポリフェニレン酸化物およびポリフェニレン硫化物、ポリフタルアミド、ポリプロピレン、ポリウレタン、スチレン樹脂、スルホン系樹脂、ビニル系樹脂、ゴム(天然ゴム、スチレンブタジエン、ポリブタジエン、ネオプレン、エチレンプロピレン、ブチル、ニトリル、シリコーン)、アクリル、ナイロン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、またはこれらの組合せを含む。
【００４４】
「エラストマー」は、実質的な永続的変形なしで延伸されるか、または変形され、元の形状に戻ることができるポリマー材料を指す。エラストマーは、一般に、実質的弾性変形を受ける。有用なエラストマーは、ポリマー、コポリマー、複合材料、またはポリマーとコポリマーとの混合物を含むものを含む。エラストマー層は、少なくとも1つの種類のエラストマーを含む層を指す。エラストマー層は、ドーパントおよび他の非エラストマー材料も含み得る。有用なエラストマーは、限定はしないが、熱可塑性エラストマー、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマー、ポリアミド、合成ゴム、PDMS、ポリブタジエン、ポリイソブチレン、ポリ(スチレンブタジエンスチレン)、ポリウレタン、ポリクロロプレンおよびシリコーンを含む。例示的なエラストマーは、限定はしないが、ポリ(ジメチルシロキサン)(すなわち、PDMSおよびh-PDMS)、ポリ(メチルシロキサン)、部分的にアルキル化されたポリ(メチルシロキサン)、ポリ(アルキルメチルシロキサン)、およびポリ(フェニルメチルシロキサン)を含むポリシロキサンなどのケイ素含有ポリマー、シリコン変性エラストマー、熱可塑性エラストマー、スチレン材料、オレフィン材料、ポリオレフィン、ポリウレタン熱可塑性エラストマー、ポリアミド、合成ゴム、ポリイソブチレン、ポリ(スチレンブタジエンスチレン)、ポリウレタン、ポリクロロプレン、およびシリコーンを含む。一実施形態において、ポリマーは、エラストマーである。
【００４５】
「形状適合可能な」は、デバイス、材料、または基板を所望の輪郭外形、たとえば陥凹の特徴および/または浮き彫りの特徴を含む表面凹凸形状によって特徴付けられる表面との形状適合接触を可能にする輪郭外形をとらせることができる十分に低い曲げ剛性を有するデバイス、材料、または基板を指す。いくつかの実施形態において、所望の輪郭外形は、皮膚などの組織の輪郭外形である。
【００４６】
「形状適合接触」は、デバイスと受け入れ表面との間で確立される接触を指す。一態様において、形状適合接触は、デバイスの1つまたは複数の表面(たとえば、接触表面)を表面の全体的形状に巨視的に適応させることを伴う。別の態様において、形状適合接触は、デバイスの1つまたは複数の表面(たとえば、接触表面)を表面に微視的に適応させ、その結果実質的に空隙のない密着した接触をもたらすことを伴う。一実施形態において、形状適合接触は、密着した接触が達成されるようにデバイスの接触表面(複数可)を受け入れ表面(複数可)に適応させることを伴い、デバイスの接触表面の表面積の20%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しないか、または任意選択で、デバイスの接触表面の10%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しないか、または任意選択で、デバイスの接触表面の5%未満が、受け入れ表面と物理的に接触しない。いくつかの実施形態において、本発明のデバイスは、被検体の皮膚の一部などの、被検体の組織との形状適合接触を確立することができる。
【００４７】
「感知」は、1つまたは複数の物理的および/または化学的性質もしくは特性の存在、非存在、量、大きさ、および/または強度を検出する動作を指す。センサは、感知する能力を有するデバイスまたはそのコンポーネントを指す。感知するための有用な電子デバイスコンポーネントは、限定はしないが、電極素子、化学または生体センサ素子、pHセンサ、比色センサ、電気化学センサ、温度センサ、歪みセンサ、メカニカルセンサ、ポジションセンサ、光学センサ、および静電容量センサを含む。
【００４８】
「作動」は、構造、材料、またはデバイスコンポーネントに作用するか、刺激するか、制御するか、または他の何らかの形で影響を及ぼす動作を指す。アクチュエータは、作動することができるデバイスまたはそのコンポーネントを指す。作動させるための有用なデバイスコンポーネントは、限定はしないが、電極素子、電磁放射線放出素子、発光ダイオード、レーザー、磁気素子、音響素子、圧電素子、化学素子、生体素子、および加熱素子を含む。
【００４９】
「可撓性(を有する)」および「曲げられる」という言い回しは本明細書では同義語として使用され、材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントが材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントの破壊点を特徴付ける歪みなどの、著しい歪みを導入する変換を受けることなく湾曲したまたは曲げられた形状に変形される能力を指す。例示的な一実施形態において、可撓性材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントは、歪み感応領域において5%以上、いくつかの適用対象については、1%以上、さらに他の適用対象については、0.5%以上の歪みを導入することなく湾曲形状に変形されてよい。明細書で使用されているように、いくつかの、ただし必ずしもすべてではないが、可撓性構造も延伸可能である。様々な特性が、低弾性係数、曲げ剛性、および屈曲剛性などの材料特性、小さい平均厚さ(たとえば、10000ミクロン未満、任意選択で1000ミクロン未満、および任意選択で100ミクロン未満)などの物理寸法、ならびに薄膜およびメッシュ幾何学的形状などのデバイス幾何学的形状を含む、本発明の可撓性構造(たとえば、デバイスコンポーネント)を実現する。
【００５０】
「延伸性(を有する)」は、材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントが破砕を生じることなく歪ませることができる能力を指す。例示的な一実施形態において、延伸性材料、構造、デバイス、またはデバイスコンポーネントは、破砕を生じることなく0.5%超の歪み、いくつかの適用対象については破砕を生じることなく1%超の歪み、さらに他の適用対象については破砕を生じることなく3%以上の歪みを受け得る。本明細書で使用されているように、延伸性構造も可撓性であり得る。いくつかの延伸性構造(たとえば、デバイスコンポーネント)は、圧縮、伸長、および/または捻れを受けて破砕を生じることなく変形(および任意選択で動作)できるように設計される。延伸性構造は、エラストマーなどの、延伸性材料を含む構造、ならびに伸長、圧縮、および/または捻り動作を行うことができる曲げ、コイル状、または蛇行構造を含む。
【００５１】
本発明のデバイスは、任意選択で、1つまたは複数の障壁層を備え得る。本明細書で使用されているように、「障壁層」は、2つ以上の他のデバイスコンポーネントを空間的に分離するか、またはデバイスコンポーネントをデバイスの外部にある構造、材料、流体、または周辺環境から空間的に分離するデバイスコンポーネントを指す。一実施形態において、障壁層は、1つまたは複数のデバイスコンポーネントを封入する。一実施形態において、障壁層は、1つまたは複数のデバイスコンポーネントを水溶液、生体組織、および/または生物環境から分離する。いくつかの実施形態において、障壁層は、受動的デバイスコンポーネントである。いくつかの実施形態において、障壁層は、機能性を有するが、非能動的である、デバイスコンポーネントである。特定の一実施形態において、障壁層は、防湿層である。本明細書で使用されているような「防湿層」という用語は、体液、イオン溶液、水、または他の溶媒からの保護を他のデバイスコンポーネントに対してもたらす障壁層を指す。一実施形態において、防湿層は、たとえば、漏れ電流が封入されたデバイスコンポーネントから漏れて外部構造、材料、または流体に到達するのを防ぐことによって外部構造、材料、または流体に対する保護をもたらす。
【００５２】
「生体液」は、被検体の器官などの、被検体の組織から生じる、抽出される、または他の何らかの形で導出される流体を指す。生体液は、汗、涙、唾液、歯肉溝浸出液、間質液、血液、およびこれらの組合せを含む。
【００５３】
本明細書において使用されているように、「流体的に接続される」という言い回しは、流体(たとえば、気体もしくは液体)がコンポーネントの各々の機能性に悪影響を及ぼすことなく、一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに輸送する、流れる、および/または拡散することができるような2つ以上のコンポーネントの構成を指す。コンポーネントは、チャネル、弁、管、封じ込め構造、リザーバ、ポンプ、またはこれらの任意の組合せなどの1つまたは複数の要素を介して流体的に連通するものとしてよい。いくつかの実施形態において、流体的に連通するコンポーネントは、直接的流体的に連通し、流体は一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに直接的に輸送することができる。いくつかの実施形態において、流体的に連通するコンポーネントは、間接的流体的に連通し、流体は一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに間接的に、コンポーネント同士を隔てる1つまたは複数の中間構造を介して、輸送することができる。
【００５４】
「電気接触」および「電子接触」という用語は、2つ以上の材料および/または構造が電子またはイオンの移動の形態などにおいて、それらの間で電荷を移動することができる能力を指す。「電気接触」および「電子接触」は、電子信号または電荷キャリアが一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに直接的にまたは間接的に移動され得るような2つ以上のコンポーネントの構成を指してもよい。本明細書で使用されているように、「電気接触」および「電子接触」という用語は、一方向および双方向の電気通信を含む。いくつかの実施形態において、電気接触または電子接触状態にあるコンポーネントは間接的電気的に連通しており、電子信号または電荷キャリアは、一方のコンポーネントから他方のコンポーネントに間接的に、コンポーネント同士を隔てる、回路素子などの1つまたは複数の中間構造を介して、移動される。
【００５５】
本明細書において使用されているように、「電気負荷」という用語は、電極、センサ、または他のデバイスコンポーネントに印加される電圧もしくは電流を指すものとしてよい。「電気的応答」または「電気的パラメータ」という用語は、電気負荷への電極またはセンサの電圧、電流、またはインピーダンス応答を指すものとしてよい。たとえば、2つの電極(電気負荷)の間に電流を印加することは、2つの電極の間の電圧降下(電気的応答)を誘発し得る。電気負荷は、DC負荷またはAC負荷であってよい。
【００５６】
「BLE」という用語は、Bluetooth low energyシステムを指す。
【００５７】
「機能性修飾される」という言い回しは、化学的、物理的、電気的、光学的、または電気化学的機能性を付加するように材料または層表面を修飾することを指すものとしてよい。一実施形態において、生体分子または試薬は、電気化学センサを形成するプロセスにおいて電極上に堆積され得る。
【００５８】
「湿潤環境」という用語は、システムが高湿度環境内にあるか、または液体によって少なくとも部分的に囲まれていることを指すものとしてよい。「高湿度」という用語は、周囲の相対湿度が>70%であることを指す。
【実施例１】
【００５９】
水中運動選手からの汗の捕集および分析のための表皮マイクロ流体センサ
水中運動選手、または高湿度環境内の運動選手からの汗捕捉および分析は、乾燥陸上の運動選手には存在しない固有の問題のあることを明らかにする。水の表面より下に沈めることで、従来のマイクロ流体汗センサを逆充填し、結果として汗分析を中断する十分な圧力をもたらし得る。高湿度環境は、従来の水に敏感な物質中で水分感知に対する偽陽性も引き起こし得るが、それは、液体水にのみ選択性を有し水蒸気によってトリガーされるからである。本明細書において提供されるのは、高湿度または水域環境から偽陽性なしで汗捕集を行うことを円滑にするデバイス、システム、方法、および材料である。含まれるのは、環境からの逆充填を防ぎ、水蒸気に対する水分センサの感度を下げ、それによって、全体的感度を高め、読み取り誤りまたは偽陽性の危険性を最小限度に抑えるように構成されている設計である。
【００６０】
応用は広範囲にわたり、水中運動中の汗の捕集および分析における環境干渉を防ぐことと、湿潤環境での運動中の汗の捕集および分析における環境干渉を防ぐこととを含む。
【００６１】
本明細書において提供される特別な構成および設計は多数の機能的利点をもたらし、これらは水域環境からの逆充填を防ぐこと、湿度に対して敏感でないこと、高コントラストインジケータによる比色水分読み出しを含む。
【００６２】
単一のマイクロ流体流出口は、皮膚にラミネートされる単一の流入口を介して汗がマイクロ流体チャネル内に入るときに空気の圧力を逃すものとしてよい。単一の流出口の寸法が小さいこと、およびPDMSでの水接触角のおかげで、液体水がセンサを逆充填することが防止され得る。それに加えて、湿度に対して敏感でない比色水分センサが使用されてよい。水分センサは、チャネルに沿って様々な長さのところに位置するチャンバー内に置かれるものとしてよく、それにより、汗損失の比色読み取り値をユーザに提供する。
【００６３】
図1は、生体液(たとえば、汗)をマイクロ流体流入口導管ネットワークに導入するための流入口を有するマイクロ流体システムを示している。マイクロ流体流入口流体ネットワークは、直列幾何学的形状のネットワークの長さに沿って位置決めされたリザーバチャンバーを流体的に接続する。各連続するリザーバチャンバーの間、特に流体的に隣接するチャンバーの間の毛細管バースト弁は、リザーバチャンバーに生体液が順次充填されることを可能にする。各リザーバチャンバーは、周上のマイクロ流体流出口導管に流体的に接続され、これは流体流出口に接続し、望ましくない逆充填を回避するように構成されている単一のマイクロ流体流出口として例示されている。流出口における液体接触角および流出口寸法は、湿潤環境からの液体がマイクロ流体流出口導管に入らないようにされる。マイクロ流体システムは、生体液を流入口を通して入らせるが、液体を流出口に入らせないように設計される。さらに、比色センサは、リザーバチャンバー内に位置決めされてよい。比色センサは、生体液特性に敏感であり、湿度には敏感でない。
【００６４】
図2は、湿度(上)または液体水(下)に曝す前(左)および曝した後(右)の例示的な比色センサを示している。24時間の間に100%RH水蒸気に曝しても、比色センサに対する影響は無視できるくらい小さい。液体水は、センサの色を白色から赤色に素早く変化させる。これは、湿度に敏感でない比色センサを例示している。
【００６５】
図3は、スイミングプール内での使用前(上)または使用後(下)の例示的なマイクロ流体システムを示している。前腕上の単一のチャンバーが充填され、約1時間の水泳後に背下部上の2つのチャンバーが充填される。逆充填または偽陽性は観察されない。
【００６６】
本明細書において開示されているデバイスの薄い幾何学的形状および軟質機械的構造は、水中運動選手から捕捉された、汗などの生体液を捕集し、操作し、分析し、および/または貯蔵することを目的として皮膚への密接した快適な接着を可能にする。この設計は、皮膚に結合するための医療グレードのアクリル接着剤フィルム上に支持されるポリ(ジメチルシロキサン)(PDMS)の2つの層を伴い得る。第1の層(たとえば、基板)は、図1に例示されているような、マイクロ流体チャネル、リザーバチャンバー、流入口、流出口、および毛細管バースト弁のネットワークを画成し得る。たとえば、チャネルは厚さ400μmであってよく、チャネルの幅および高さは、それぞれ、200および300μmであってよい。第2の層はキャップ層でもよい。たとえば、キャップ層は厚さ200μmであってよく、第1の層の生体液流入口に整列された生体液流入口を有するものとしてよい。第3の層は、皮膚への接着を確立し、汗がマイクロ流体システム内に入るときに通ることができる開口部をさらに画成する接着剤層であってよい。たとえば、接着剤層は厚さ50μmであってよく、接着剤層内の開口部は直径2mmであってよい。たとえば、図1に例示されているマイクロ流体システムは、チャネルをブリッジすることによって10個の別々のチャンバーに並列接続するマイクロ流体チャネルのネットワークからなる。各チャンバーは、そうしないとチャンバー内に閉じ込められ、チャンバー内への汗の充填を妨げる逆圧源として働くであろう空気の放出を可能にするように設計されている流出口開口部(たとえば、直径0.5mm)に接続する。PDMSは、水中での寸法安定性、材料生体適合性、低弾性係数、弾性機械的特性、および加工のための単純な成形および結合プロセスがあるため、よい選択肢である。
【００６７】
図2および図3は、使用前および使用後の本明細書において開示されている例示的なマイクロ流体システムを示している。図2は、システムが湿度に対して敏感でなく、液体生体液(図2の液体水)にのみ応答することを示している。図3は、システムが時間の経過とともに皮膚表面からの生体液(たとえば、汗)を順次捕集し、生体液損失を監視することを示している。図3は、マイクロ流体システムは、たとえば異なる身体部分上で発汗速度を監視するために、身体の異なる部分に留置されてもよいことをさらに例示している。
【実施例２】
【００６８】
水中運動選手からの汗の捕集および分析のための円形蛇行表皮マイクロ流体センサ
この例示的なデバイスは、水域環境および乾燥陸上環境における、汗の捕捉、貯蔵、および化学分析のために、および皮膚温度のデジタル測定のために、皮膚に結合される皮膚様または「表皮」マイクロ流体(エピフルイディック)および電子システムの防水加工した組合せからなる。このプラットフォームは、マイクロチャネル、比色化学試薬を収納するチャンバー、ワイヤレス通信および高精度温度感知のための電子機器、参照色マーカーのセット、および皮膚に安全な接着剤を組み込んでいる(図4A)。SISの薄いフラットシートに結合されたポリ(スチレン-イソプレン-スチレン)(SIS)の成形層は、封止されたマイクロ流体システムを画成し、また色マーカーをカプセル封入する(図4B)。本明細書において報告されている設計では、マイクロチャネルは、40巻きを有する円形蛇行幾何学的形状で深さが約220μmであり、各巻きは約60μLの全容積に対して1.5μLの容量を有する。比色試薬は、マイクロチャネルへの汗の充填の程度の視覚的評価を円滑にするための食用色素、または塩化物の濃度を決定するためのクロラニル酸銀懸濁液のいずれかからなる。この試薬は、流入口の近くに構成されているチャンバー内に位置し、汗捕捉中にチャネル内に運ばれる(図4D)。食用色素は、異なる溶解速度を有する赤色および青色の水溶性粒子を含み、デバイスに汗が充填されるときに体積依存の色変化を生み出し、視覚化を円滑にするための手段となる(図4F)。
【００６９】
周囲からの水の流入を生じることなく、活発な水泳および他の水中活動の際の汗の捕集の信頼性の高い能力は、設計属性および材料特性の組合せから得られ、これは1)単一の小さな流入口からなるマイクロ流体チャネル構成、2)SISの低い透水性および吸水特性、3)皮膚に対する堅牢な、水を通さない接着、および4)圧力誘発逆充填に対応できる流出口の近くの少量の「無効体積」を含む。第4の特徴に関して、チャネル内に閉じ込められた空気は、水の表面近くで泳いでいる場合に典型的には2μL未満の量の逆充填を引き起こす(図7)。SISの接触角測定、さらには紫外線オゾン処理を介してSISを親水性にするための方法の詳細は、図8に示されている。
【００７０】
SISマイクロ流体力学機器の加工および特性評価:SISは、疎水性、水輸送に対する抵抗、光透過性、低弾性率、および高弾性を含む、水域環境内の汗捕集に有用である一連の物理特性をもたらす。マイクロ流体構造を画成するSISの層は、平坦なシリコンウェハおよび浅浮き彫りのリソグラフィで画成されたパターンを有するウェハに対して酢酸プロピルに溶かしたSISの溶液を鋳造することで得られ、両方とも接着を防ぐためにフッ素化表面を有する(図5A)。この溶液の表面張力は、本質的に、酢酸プロピルが蒸発すると浅浮き彫り特徴上に形状適合コーティングを形成する(図5B)。SISによって示される高破損歪みは、破れることなく軟質の複雑な特徴の離型を可能にする。図5FにおけるSISの応力/歪み応答は、高破損歪み(>2000%)および低弾性率(E=0.83MPa)を例示している。それぞれ、底部およびチャネル層に穿孔機で流入口および流出口の穴をあけ、これら2つを一緒にラミネートする(軽い圧力、約30分の間接触)ことで防水結合部を画成しSISマイクロ流体システムを形成する。皮膚に安全な接着剤上に装着することで、加工は完了する(図5C)。SISはそれ自体への優れた接着力を示し、前処理または後処理なしで皮膚に接着する。図5Dは頂面の起伏のある幾何学的形状を強調する、マイクロ流体チャネルの代表的領域の断面画像を示している。SISの頂部層は、厚さ約80μmのキャップを備える厚さ約150μmの形状適合フィルムからなる。その結果、チャネル間のSISの厚さは、チャネルの高さより小さく、それによって、プラットフォームは厚さを持ち、以前に報告されたシステムの曲げ剛性よりかなり低い対応する曲げ剛性を有する。頂部の成形SIS層を直径32mmに、底部層および接着剤を直径40mmにカットすることで、幅4mmのリングを底部層および接着剤のみからなる周上に形成する。この先細りエッジは、エッジの近くの界面応力も最小にする表皮へのロープロフィルの形状適合界面を形成する(図5E)。
【００７１】
背圧源を最小にすることは、汗をデバイス内に妨げられることなく、自由に流れるようにするために重要である。マイクロ流体チャネルを通る等圧流量は、接触角、表面張力、およびチャネル幾何学的形状に応じて変化する。汗腺[27]に対する生理学的に関連する圧力である2kPaの圧力下で様々なサイズのSISマイクロチャネルを通る水の流量が、図5Gにおいて要約されている。実験の詳細は、図9に示されている。ここに示されているデバイスは、約220μmのチャネル深さおよび、それぞれ、内径および外径で200から600μmの間の幅を有する。60μLのデバイスは2分以内に充填され、平均流量は25μL/分である(図10)。生理学的発汗速度は、12〜120μL/hr/cm2[28]、またはr=3mmの捕集領域から3〜34μL/hrの範囲である。次いで、これらの設計は、実際の使用に対する要求条件を満たす。全体的な結果および実験により妥当性が確認されたモデルは、将来のデバイスのガイドラインとして使用される。
【００７２】
水中環境または乾燥気候における信頼性の高い汗捕集は、それぞれ、汚染を防ぐか、または蒸発損失をなくすために優れた障壁特性を有する構成材料を必要とする。SIS膜を通る水輸送およびバルクSIS内への水吸収の測定結果が図5Hに示されている。80mg未満の水蒸気が、湿潤(>90%)環境内で12日間にわたって厚さ125μm、1.8cm2のSIS膜を通過する(浸透性は4.6×10-8g-m/mm2/hr/Pa)。37℃の水でのSISは、同じ期間にその重量の1.5%未満を吸収する。SISおよびPDMSで製作されているデバイスからの水の蒸発損失の比較は、汗を捕集し、貯蔵することに対する障壁特性の重要度を際立たせている(図20)。流出口が開いているSISデバイスは、20%未満の損失により4時間の間に37℃の温度で汗を貯蔵することができるが、匹敵する幾何学的形状のPDMSデバイスは3時間以内に約100%損失する。
【００７３】
表皮SISマイクロ流体力学機器の機構:デバイスは皮膚に形状適合するように接着し、薄い幾何学的形状および先細りエッジによりロープロファイルを有する。デバイスの配置における皮膚の大きな変形は、極端な変形の際に接着の形状適合性および堅牢さの程度を示す(図6A)。層剥離は、先細りエッジを含まないデバイスの類似の変形に対する結果である(図6B)。機構のモデリングの結果は、この観察結果を裏付け、先細りエッジを有しない厚いデバイスと比較して先細りエッジを有する薄いデバイスに対するエネルギー放出速度の低下を定量化する(図11D)。図7C〜図7Fは、様々な自然移動への応答を示している。低弾性率および高弾性は、図7Gのように、大きな変形を可能にする。応力/歪み分布の有限要素解析(FEA)シミュレーションおよびそれぞれの写真は、PDMSの想像線で示される皮膚のところに被着されているデバイスに対する様々な機械的歪みを示している(図7H〜図7J)。皮膚が10%伸長されたときのデバイス/皮膚界面における最大応力は、皮膚感覚に対する閾値を十分に下回る(図11E)。
【００７４】
水中および乾燥陸上の運動選手の汗捕集およびバイオマーカー検出:デバイス構造および接着剤配合に対する最適化された選択は、SISの有利な固有特性とともに、活発な活動であっても水域環境内での汗捕集を可能にする。堅牢な水中接着力は、デバイスのロープロファイルおよび先細りエッジ、SISの低弾性率、および強力な、皮膚に安全な接着剤から得られる。水域環境から干渉を受けることなく皮膚から汗を捕集することは、マイクロ流体流出口の小さな直径(r=0.25mm)、SISの高接触角(110°)および障壁特性によって可能になる。皮膚接着剤は防水シールを形成し、捕集領域からの汗を強制的にマイクロチャネル内に流し込み、チャネル内の空気を水域環境内に追い出す。チャネルの小さな直径およびSISの疎水性により、環境からの水が流出口に入ることが防がれる。水面で激しく泳いでいるときに、水はチャネル内で2μL未満を逆充填する(図7)。飛び込みで生じる静水圧は、最大約16μLの逆充填を誘発し得る。水面に浮上した後、この流体の大半は、チャネル内に閉じ込められている空気の圧力により排出される。少量の流体は、水面に浮上した後に排出できないが、それは、高い圧力(最大40kPa)および毛管力によるチャネル寸法の変化によるものである可能性が高い。
【００７５】
極薄SISマイクロ流体システムの加工:ネガティブフォトレジスト(KMPR1010)の厚さ10μmの層を3000RPM、30秒間1000RPM/sでスピンコーティングし、110℃で5分間ソフトベークすることで、シリコンウェハのパターン化の準備をした。酸化鉄マスクを通して露光する(420mJ/cm2)ことで、パターンをフォトレジストに転写した。ウェハは、110℃で5分間ハードベークされ、AZ917MIF中で3分間現像された。深掘り反応性イオンエッチングで、シリコンウェハ内に深さ250μmのトレンチを形成した(STS Pegasus ICP-DRIE、SPTS Technologies Ltd.)。15分間酸素プラズマ(March CS-1701、200W、200mT)に曝して残りのフォトレジストを剥離した。12時間シラン20μLとともに真空乾燥機内に入れることによってパターン化ウェハ上に堆積されたフッ素化シラン(トリクロロ(1H,1H,2H,2H-フルオロオクチル)シラン、Sigma Aldrich)蒸気は、露出された二酸化ケイ素表面上に非接着剤層を形成した。IPAですすいで残留シランを除去した。パターン化された平坦なウェハも、同じシラン堆積プロセスを受けた。
【００７６】
ポリ(スチレン-イソプレン-スチレン)(14%スチレン)(Sigma Aldrich)15gを酢酸プロピル(Alfa Aesar)100mL中に溶解し、24時間の間定期的に振盪し、確実に完全に溶解させることで、パターン化シリコンウェハに対する鋳造のための溶液を形成した。2wt%の二酸化チタン粉末(Sigma Aldrich)をSIS溶液と混合し、遊星型ミキサー(Thinky ARE-310)内で4分間2000RPMで混合することにより、不透明の白色を得た。シラン化されパターン化されたウェハ上に置かれたPTFEコーティング金属リング(Norpro 666)は、エッジのところに溶液を収容するために使用された。透明なSIS溶液の試料8gが頂部にパターン化された層を形成した。白色のSIS溶液の試料6gが底部層を形成した。その後の12時間の間の真空乾燥は、2つの目的、すなわち1)気泡を取り除くこと、および2)SIS溶液の周りに蒸気浴を維持することによる蒸発速度を遅くすることに使用された。試料は、12時間後に触ってみると乾燥していた。ホットプレート上で6時間の間80℃に加熱して、残っている溶媒を取り除いた。
【００７７】
可撓性NFC回路および磁気ループアンテナの加工:アブレーション(LPKF U4)を用いた銅ラミネート(Pyralux AP8535R)のレーザー構造化でNFCシステム用の可撓性プリント回路基板(PCB)を形成した。ステンレススチールフラックス、脱イオン水、およびIPA中の超音波処理で、低温ハンダペーストおよびヒートガンを使用して能動的(AMS SL13A)および受動的コンポーネント(0201パッケージ内の抵抗器、コンデンサおよび0402パッケージ内の青色LED(OSRAM 720-LBVH9GN1P2351 Z))の装着のためにPCBを準備した。受動的方法(Keysight E4990A)を使用した回路のNFC部分の共振周波数の測定により、受動的コンポーネントの交換を介して必要な調整を行ってアンテナおよびNFCチップの整合キャパシタンスを確認した。コートの間で30秒間の乾燥ステップにより3回酢酸プロピルに溶かしたSISの溶液(5wt%)中で完成したデバイスを浸漬コーティングして防水カプセル封入体を形成した。
【００７８】
デバイスを組み立てるプロセス:円形スチールパンチ(d=32mm)および0.5mmスチールパンチで、それぞれ、成形SISシートに対して外径および流出口ポートを画成した。0.5μLの体積の比色剤(食用色素またはクロラニル酸銀溶液)でデバイスの反応チャンバーを充填した。Americolor Soft Gel Paste, Violetが食用色素として使用された。クロラニル酸銀溶液はクロラニル酸銀(City Chemical)0.1gを1wt%ポリ(アクリル酸)水溶液0.5mL(Sigma Aldrich)中に溶かしたものであった。パターン化された頂部層に塗布する前にこの溶液を超音波処理して十分に分散するようにした。CO2レーザー切断システム(Universal Laser、VLS3.50)が皮膚接着剤(Scapa Unifilm U884)の均一シート内に必要なパターンを形成した。SISおよびレーザーパターン化接着剤の白色底部層は、頂部および底部にそれぞれSISコーティングされたNFCコイルをカプセル封入した。直径1mmのスチールパンチで、白色SIS内に流入口用の穴を形成した。流入口に隣接する白色SIS層に色参照ダイアルを付けて、裸眼でまたは携帯電話のカメラおよびデジタル画像処理により汗の中の塩化物レベルの直接的比色読み出しを行うことを円滑にした。SISの平坦な白色層上に試薬とともに成形SIS層をラミネートすることで色参照ダイアルおよび試薬をカプセル封入した。スチールパンチ(d=40mm)でエッジを切断してデバイスの外周を画成した。30分間アセンブリを軽く押して、マイクロ流体デバイス層の間に防水結合を得た。
【００７９】
接触角の測定:SISの試料をUVオゾン(Jelight Model 144A)に曝して表面を酸化させた。各試料は3回分調製された。VCA Optima XE接触角測定システムは、DI水滴0.5μLに関連付けられている接触角の発生の測定を可能にした。
【００８０】
機械的特性の特性評価:ドッグボーン幾何学的形状(ASTM D1708)におけるSISの試料の引張試験(MTS Sintech 20G)により、0%から2000%の範囲の歪みにわたって応力/歪み関係が得られた。歪み0%と10%の間の直線当てはめから、ヤング率を求めた。歪み速度は20mm/分であった。
【００８１】
マイクロ流体試験構造における流量の測定:流量の試験では、様々な断面を有する長さ61cm長のチャネルを備える成形されたSISマイクロ流体構造を使用した(125×125、250×250、500×500、1000×1000μm)。3軸ミル(Roland MDX-540)を使用して機械加工されたアルミニウム構造(6061)が鋳型として使用された。30分間の真空乾燥で、これらの鋳型で鋳造されたSISから気泡を取り除き、その後、5時間かけて80℃のホットプレート上で乾燥させた。スチールパンチで流入口および流出口の穴(1mm)を形成し、成形層は、5分間かけて120℃で平坦なSIS層に熱結合された。試料をPlexiglasホルダーに載せ、デバイス流入口をホルダー内の2mmの開口に合わせて、デバイスの充填の準備をした。圧力駆動式流量コントローラ(Fluigent MFCS-EZ)のポンプ力で脱イオン水を2kPaの圧力により開口に通し、デバイス内に送り込んだ。デバイスの上に置かれたカメラ(Canon EOS Rebel T6i)が、チャネルを通る流体の進行を記録した。流れの前線が通ったときに記録されたビデオから10mm増分で各時刻を抽出し、各試料に対する流量を得た。
【００８２】
水蒸気の浸透および吸収の測定:水蒸気の浸透および吸水の測定は、ASTM E96およびD860プロトコルにそれぞれ従った。乾燥剤が充填され、SISのシートで覆われた2mLのシンチレーションバイアルの重量の変化を測定することで、水蒸気透過の速度に関するデータを得た。厚さ150μmのSISのシートでバイアルの口を封止した。水の開いているペトリ皿とともにバイアルおよびSIS試料を封止された容器内に置くことで湿潤環境内で試験が可能になった。封止された容器の内側の湿度は>95%であり、温度は20〜25℃であった。微量天秤(Mettler ML204T)を使用してバイアルの質量の増加を定期的に記録してSISの透水率を得た。DI水中に沈めたSISのパック形状片の重量の変化を測定することで吸水率に関するデータを得た。脱イオン水が充填され、37℃のオーブン内に貯蔵されたキャップ付きのシンチレーションバイアルは、パックに対する水域環境を形成した(d=4cm、厚さ=2mm)。試料は、バイアルから定期的に取り出され、糸くずのでない化学ぞうきんを使用して軽く乾燥させ、微量天秤で秤量した。
【００８３】
SISおよびPDMSデバイスに水を充填し、それらを乾燥環境(37℃、RH<10%)内に置くことで、蒸発水損失率に関するデータを得た。両面接着材でデバイスをスライドガラスに結合し、蒸発水損失が必ずデバイスの頂部のみを通して生じるようにした。各試料は、微量天秤を使用して1時間毎に秤量された。試験は3回実行された。
【００８４】
人間被検体による研究における汗損失の測定:%体重損失(大域的損失)および皮膚装着吸収剤発泡体パッドの質量増加(局所的損失)の測定は、SISエピフルイディックデバイス内に捕集された体積との比較の2つの方法をもたらした。4g精度の体重計(Adams GFK 330ah)により、水着または下着のいずれかを着用したまま運動前および運動後の%体重損失の高精度の測定を行うことができた。IPA化学ぞうきんで塗布部位を清浄化して、残留塩/油分を取り除き、デバイスの良好な接着を確実にした。ロジン皮膚前処置(Gordon Labs、Stik-lt)で、Konaトライアスロン選手トライアル中の水中接着力を高めた。接着剤の下の皮膚のみに前処置を施すことで、捕集領域内の汗腺の能力を妨げることを防いだ。皮膚に施した後、良好な接着を確実するために10s間圧力を加えた。SISデバイスの付近に装着された吸収剤発泡体パッド(3M Tegaderm 3582)で局所的汗損失を記録した。微量天秤(Vibra 224R)を使用した運動の直後に吸収剤パッドを秤量すると湿重量が生じた。パッドを24時間の間50℃のオーブン内に置いて水を蒸発させてから再び秤量した(乾燥重量)。皮脂、塩分などによる重量は、無視できると仮定された。湿重量から乾燥重量を差し引き、吸収剤パッドの面積(1000mm2)で除算することにより、局所的汗損失を得た。
【００８５】
人間被検体による研究における皮膚温度の測定:AMS SL13A NFCチップのオンボード温度センサでワイヤレス皮膚温度測定を行うことができた。スマートフォンのGoogle Nexus 5X携帯電話上のAMS SL13Aデモアプリでアンテザリングされたペアリングおよび皮膚温度の読み出しを行うことができた。k型熱電対を使用するハンドヘルド熱電対リーダーが、参照温度測定に使用された。水泳トライアルで500m毎に皮膚温度の測定を記録することで、皮膚温度の時間的変化を得た。NFCおよび参照測定の前にタオルで測定領域を拭いて素早く乾燥させることで、水分蒸発による誤った結果を回避した。スイマーがプール壁に到達してから、測定が行われるまでの間に経過した時間は15s未満であった。自転車漕ぎをしている間の皮膚温度も同様の仕方で記録されたが、ただし、熱電対は皮膚に安全なシリコーン粘着テープを使用して皮膚に貼られたままであった点が異なる。
【００８６】
塩化物アッセイを較正するための手順:クロラニル酸銀試薬を含むエピフルイディックデバイスに知られている塩化ナトリウム濃縮液20μL(25、50、75、および100mM)を充填して、塩化物測定結果を較正するための参照色値を得た。補助LED照明とともにCanon EOS Rebel T6i DSLRカメラを使用して、結果として得られた産物を撮像することで参照画像を得た。カラーチェッカー(Spyder Checkr 24)を使用してホワイトバランスを補正した後に、実験室色値が画像から抽出された。25、50、75、および100mMの濃度の画像からの実験室色値は、参照ダイアルを形成した。市販のインクジェットプリンタを使用して裏張りに接着剤が付いている厚さ25μmのポリエステルシート(FLEXCon THERMLfilm SELECT 10852)に参照ダイアルを印刷することで、デバイスをラミネートすることができた。参照色の検証は、ホワイトバランスを補正する代わりに色参照ダイアルを使用しながら較正を繰り返すことによって実行された。
【００８７】
人間被検体による研究における汗塩化物レベルの測定:クロラニル酸銀試薬を含むデバイスおよび空の参照デバイスが約1cm離して腹側前腕の正中線に装着された。被検体が45分間(約2500m)泳ぐか、または30分間(約14km)自転車を漕ぎ、汗の少なくとも15μLが参照デバイス内に捕集された。Canon EOS Rebel T6i DSLRカメラを使用してデバイスを撮像し、Photoshopで実験室色値の抽出を行うことができた。較正曲線を使用してAおよびB色値を変換することで、塩化物濃度測定を行った。
【実施例３】
【００８８】
防水加工したNFC電子機器
可撓性磁気ループアンテナ、近距離無線通信(NFC)コンポーネントのセット、およびLEDがデジタル識別コードおよび皮膚温度の読み取り値を伝送するワイヤレスインターフェースからNFC対応デバイス(スマートフォン、タブレットなど)へのユーザ通知のための一モードとして備えられる。NFCコイルを加工するためのプロセスおよび回路設計の詳細は、これらの方法および図15に示されている。SISのコーティングはNFC電子機器をカプセル封入し、これにより、水中に完全に沈められたときでも長期間にわたって堅牢な動作が可能である(図14)。図4Eは、湿潤環境内のNFC電子機器のワイヤレス動作を例示し、光を放射してマイクロ流体層に通すときのLEDを示している。
【実施例４】
【００８９】
水中運動選手の全汗損失および塩化物レベルの測定
この実施例において説明されているデバイス構成は、システムのマイクロ流体コンポーネントを介して累積損失、汗の発汗速度および塩化物濃度の測定を可能にする。NFCコンポーネントは、皮膚温度の測定を可能にする。水泳および自転車漕ぎでデバイスを身に着けている2人の被検体の写真は、それぞれ、図16Aおよび図16Bである。ここで、デバイスは、肘の先端部から約7cm離れて前腕腹側正中線上にある。レーザーパターン化された皮膚に安全なアクリル接着剤により、デバイスを皮膚に結合する(これ以降、タイプ1接着剤と称する)(図16C)。パターン化された開口部は、閉塞した汗腺の領域を約25%縮小し、それによって、典型的にはパターン化されていない接着剤層で観察される、隣接する汗腺の閉塞により局所的発汗速度を高める汗放出における代償効果を大部分排除する。この結果、汗捕集の信頼性および再現性が改善される。パターン化された(タイプ1)およびパターン化されていない(タイプ2)で捕集された汗の体積の比較が図12に示されている。タイプ1の接着剤によるデバイスからの結果と発泡体吸収剤パッドで得られた結果および%体重損失の測定結果との比較は、それぞれ、局所的汗体積損失および大域的汗体積損失を測定するための2つの最も一般的な方法と突き合わせてなされる妥当性確認として使用される。このエピフルイディックデータは、水泳および自転車漕ぎに携わっている被検体に対する吸収剤パッドで得られた結果とのよい相関関係(R2=0.74)を示している(図16D)。エピフルイディックデバイスで捕集された汗体積も、%全体重損失と十分に妥当な相関を有している(R2=0.63、図16E)。実際問題として、水泳中の重量損失の信頼性の高い測定は、水(飲料水など)の増加および損失が不注意で、制御されることなく生じるので可能でない。
【００９０】
皮膚および中核体温は両方とも発汗を調節する。本明細書において説明されているプラットフォーム内に組み込まれているNFC温度センサは、水泳および自転車漕ぎのセッション前、セッション中、およびセッション後に前腕の皮膚温度を測定することを可能にする(図16F)。このデータは、スイマーの皮膚温度が最初に約34℃で、次いで、水に入るとまもなくプールの水の温度(26℃)の1〜2℃の範囲内まで低下することを示している。温度は、25分間の水泳(約1000m)の後にわずかに上昇するが、プールの温度の2℃の範囲内に留まる。皮膚は、プールから出て拭いて乾かしてから10分以内に初期温度に戻る。自転車乗りの皮膚温度は、運動を始めてすぐに上昇し、約34℃の値に到達し、次いで、発汗の蒸発効果に応答して減少する。皮膚温度は、静止の約5分後に初期値に戻る。
【００９１】
水中装置で捕集された汗中のバイオマーカーの定量的測定は、逆充填、したがって汚染を、水面を泳ぐことによってチャネルの最後の約3%に制限することによって可能である。塩化物イオンアッセイで、塩化物濃度に定量的に依存する量によって色を変化させる試薬を使用する。固定され印刷された色参照ダイアルが視覚的読み出しを円滑にする。塩化物レベルと実験室値(較正曲線上への測定されたa値およびb値の射影)の間の線形相関が観察される。被検体は、比色メーターを使用してトライアル後測定を行うために汗を捕捉するための試薬なしで参照デバイスとともに腹側前腕上で塩化物アッセイを含むデバイスを身に着けた。4人の被検体から参照デバイスで少なくとも15μLの汗を捕集するため被検体が45分間(約2500m)泳ぐか、または30分間(約14km)自転車を漕いだ後に撮像されたデバイスが、図16Gに、比色メーターを使用して測定された参照塩化物値とともに図示されている。プール内の塩化物濃度は18mMであった。ホワイトバランスにけるオフセットを補正した後にデバイスの画像から抽出された色実験室値は、図16Hに、参照塩化物値の関数としてプロットされている。色参照ダイアルを作製するために使用される較正曲線も図示されている。これらの結果は、約±10mMで塩化物レベルを測定する能力のあることを示しており、これは三分位(すなわち、低、中、高)に分類するのに十分である。図13。精度が改善された塩化物濃度の比色測定は、最適化されたマイクロチャネル幾何学的形状および色抽出アルゴリズムにより可能である。
【００９２】
塩水中で評価された性能は、非常に厳しい環境における堅牢な接着、適切な充填、および正確な動作を示している。これらの研究では、Ironman Championshipにおける練習水泳セッションでトライアスロン選手の腹側前腕に付けたタイプ2接着剤を備えるエピフルイディックデバイスを伴う。ハワイのコナのカイルア湾における長さ約3000m長のトレーニングルートの地図が図17Aに例示されている。各運動選手からの自己報告された活動レベルが図17Bに示されている。エピフルイディックデバイスを介して記録された局所的汗損失、および%体重損失は正相関を示している(図17C)。重量の交絡変化(たとえば、飲料水)は、これらも比較の有用性を制限する。図17Dは水泳後の3つのエピフルイディックデバイスの代表的写真を示している。
【００９３】
図18は、円形蛇行幾何学的形状、温度センサ、およびNFCチップを備えるマイクロ流体デバイスの実施例を提示している。可撓性基板100は、接着剤層110(皮膚または表皮の近くにある)とキャップ層120との間に位置決めされる。この実施例では、マイクロ流体流入口導管ネットワーク130は、キャップ層120内に埋め込まれ、円形蛇行幾何学的形状を有する(図4Bも参照)。マイクロ流体流出口ネットワーク140、生体液流入口150、および比色センサ160は、デバイスの中心近くに位置決めされる。拡大された挿入図は、温度センサ200、LED210、およびNFCコイル220を含む、追加の電子コンポーネントを提示している。
【００９４】
図19は、可撓性基板100内に埋め込まれたリザーバ170を利用する一実施例を提示している。生体液流入口150は、マイクロ流体流入口ネットワーク130内に生体液が流れ込むことを可能にし、このマイクロ流体流入口ネットワーク130はリザーバ170の各々にさらに流体的に接続される。リザーバ170は各々、比色センサ160(各リザーバ内に図示されていない)を含む。マイクロ流体流出口ネットワーク140は、各リザーバ170に対する流出口を提供しなければならないので図18に提示されている実施例よりも複雑である。
【００９５】
参照による組み込みおよび変更形態に関する説明
本出願全体を通してのすべての参考文献、たとえば、発行されたもしくは付与された特許または同等の文書を含む特許文書、特許出願公開、および非特許文献または他の資料は、それぞれの参照が本出願の開示と少なくとも部分的に矛盾していない範囲で、参照により個別に組み込まれているかのように、全体が参照により本明細書に組み込まれる(たとえば、部分的に矛盾している参照は、参照の部分的に矛盾する部分を除いて参照によって組み込まれる)。
【００９６】
本明細書において使用されている用語および表現は、制限ではなく説明の用語として使用されており、図示され、説明されている特徴またはその一部の均等物を除外するそのような用語および表現の使用に意図があるわけではなく、様々な修正形態が請求されている発明の範囲内で可能であることは認識される。したがって、本発明は、好ましい実施形態、例示的な実施形態、および任意選択の特徴によって特に開示されているが、当業者であれば最後の手段として本明細書で開示されている概念の修正および変更に訴えることもでき、またそのような修正および変更は、本発明の範囲内にあると考えられることは理解されるべきである。本明細書で提示されている特定の実施形態は、本発明の有用な実施形態の実施例であり、当業者には、本発明が本明細書で述べたデバイス、デバイスコンポーネント、方法およびステップの多数の変更形態を使用して実施され得ることは明白であろう。当業者には明らかなように、本発明の実施形態に有用な方法およびデバイスは、多数の任意選択のデバイスコンポーネント、組成、材料、組合せ、および処理要素ならびにステップを含むことができる。
【００９７】
本明細書で説明もしくは例示されているすべてのデバイス、システム、コンポーネントの組合せ、または方法は、断りのない限り本発明を実施するために使用され得る。
【００９８】
代替物の群が本明細書に開示されている場合、その群および部分群のすべての個別構成要素は、任意のデバイスコンポーネント、組合せ、材料、および/または群構成要素の組成を含めて、別々に開示されることは理解される。マーカッシュ群または他の分類が本明細書で使用されている場合、その群ならびにその群の可能なすべての組合せおよび部分組合せのすべての個別構成要素は、本開示に個別に含まれることが意図されている。
【００９９】
本明細書において範囲、たとえば、数範囲、温度範囲、時間範囲、または組成もしくは濃度範囲が与えられる場合、すべての中間範囲および部分範囲、さらには与えられた範囲に含まれるすべての個別の値は、本開示に含まれることが意図されている。本明細書の説明に含まれる部分範囲または範囲もしくは部分範囲内の個別の値は、本発明の請求項から除外され得ることは理解されるであろう。
【０１００】
本明細書において言及されているすべての特許および刊行物は、本発明が関係する技術分野における当業者のレベルを示す。本明細書で引用されている参考文献は、その刊行日または出願日現在における最新技術を示すために全体が参照により本明細書に組み込まれており、この情報は、必要ならば、従来技術にある特定の実施形態を除外するために、本明細書で使用され得ることが意図されている。
【０１０１】
本明細書で使用されているような「含む、備える」(comprising)という言い回しは、「含む、有する、備える」(including)、「収納する、含む、含有する」(containing)、または「特徴付けられる」(characterized by)の同義語であり、包括的または非限定的であり、別の引用されていない要素または方法ステップを排除するものではない。本明細書で使用されているような「〜からなる」は、請求項の要素において指定されていない要素、ステップ、または原料を除外する。本明細書で使用されているような「本質的に〜からなる」は、請求項の基本的な、新規性のある特徴に実質的に影響を及ぼさない材料またはステップを除外しない。本明細書の各場合において、「含む、備える」、「本質的に〜からなる」、および「〜からなる」のいずれも、他の2つの言い回しのいずれかで置き換えることができる。本明細書で適切に実例を用いて説明されている本発明は、本明細書で特に開示されていない、1つまたは複数の要素および/または1つまたは複数の制限が存在しない場合に実施され得る。
【０１０２】
当業者であれば、特に例示されているもの以外の組成、材料、コンポーネント、方法、および/または処理ステップは、過度の実験に頼らずとも本発明の実施において使用され得ることを理解するであろう。そのような組成、材料、コンポーネント、方法、および/または処理ステップの当技術分野で知られているすべての機能的均等物は、本発明に含まれることが意図されている。使用されている用語および表現は、制限ではなく説明の表現として使用されており、図示され、説明されている特徴またはその一部の均等物を除外するそのような用語および表現の使用に意図があるわけではなく、様々な修正形態が請求されている発明の範囲内にあることは理解される。したがって、本発明は、例示的な実施形態および任意選択の特徴によって特に開示されているが、当業者であれば最後の手段として本明細書で開示されている概念の修正および変更に訴えることもでき、またそのような修正および変更は、付属の請求項によって定められているように本発明の範囲内にあると考えられることは理解されるべきである。
【０１０３】
本明細書および付属の請求項で使用されているように、単数形(原文において「a」、「an」、「the」の冠詞)は、文脈上明らかに他の方法を示していない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、たとえば、「層」は、当業者に知られている複数の層およびその均等物などを含む。同様に、「1つの」(英語原文中で「a」または「an」(日本語文中では使用しない場合もある))、「1つまたは複数の」、および「少なくとも1つの」という言い回しは、本明細書では交換可能に使用できる。また、「備える」、「含む」、および「有する」という言い回しは、交換可能に使用できることにも留意されたい。「請求項XX〜YYのいずれかに記載の」(XXおよびYYは請求項の番号を指す)という表現は、代替的形態においける複数の従属請求項を提示することを意図されており、いくつかの実施形態において、「請求項XX〜YYのいずれか一項に記載の」という表現と交換可能である。
【０１０４】
断りのない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が関係している技術分野の当業者に通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で説明されているものと類似のまたは均等の任意の方法および材料は本発明を実施または試験する際にも使用され得るが、好ましい方法および材料について説明される。
【符号の説明】
【０１０５】
100  可撓性基板
110  接着剤層
120  キャップ層
130  マイクロ流体流入口導管ネットワーク
140  マイクロ流体流出口ネットワーク
150  生体液流入口
160  比色センサ
170  リザーバ
200  温度センサ
210  LED
220  NFCコイル
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図４−３】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図５−３】
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【図５−４】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図６Ｉ】
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【図６Ｊ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【図１２Ｇ】
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【図１２Ｈ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１６Ｅ】
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【図１６Ｆ】
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【図１６Ｇ】
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【図１６Ｈ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
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