(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式を有する化合物：
【化１】
0006917078.tif 000677
又は
薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの追加の活性成分を含む請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
局所投与に適合されている請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ローション、ゲル、クリーム、軟膏、オイル、溶液、懸濁液、エマルジョン又は他の粘性組成物の形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
経口投与に適合されている請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
カプセル、錠剤、粉末、及び懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップ又は濃縮ドロップの形態である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
吸入投与に適合されている請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
乾燥粉末、溶液、懸濁液又はエアロゾルの形態である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
膀胱内投与に適合されている請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
カテーテルを介した投与に適合されている、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
非経口投与に適合されている請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
針を介した投与に適合されている、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
アンモニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びコバルト塩からなる群から選択される請求項１に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
アンモニウム塩であって、アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、請求項１４記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
カルシウム塩であって、カルシウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、請求項１４に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ナトリウム塩であって、ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、請求項１４に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
カリウム塩であって、カリウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、請求項１４に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
マグネシウム塩であって、マグネシウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、請求項１４に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
コバルト塩であって、コバルト（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、請求項１４に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
水に溶解したときにｐＨ３〜ｐＨ５のｐＨを有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
水に溶解したときにｐＨ３〜ｐＨ４のｐＨを有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年３月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／４７０，０２５号及び同第６２／４７０，０３９号の優先権を主張するものであり、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、新規な抗菌化合物及び組成物ならびにそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００３】
Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物は、抗菌活性を有する。米国特許第７，８６８，１６２号は、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物を開示している。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、化合物であって、式：
【化１】
0006917078.tif 000002
（式中、
Ａは単環式、二環式、もしくは三環式炭素環式もしくは複素環式部分であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１−Ｃ８アルキル部分である）
を有する化合物、又は
その薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それぞれブチルである。
【０００６】
本開示の別の態様は、化合物であって、式：
【化２】
0006917078.tif 000003
（式中、
Ｑは酸素又は硫黄であり、
Ｗはアミノ置換又はグアニジノ置換窒素含有複素環部分であり、
Ｘ及びＺは末端ブロック基であり、
ＡはＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキル−（Ｏ−アルキル）、アリール、アルケニル、アルカノール、又はフェノールである）
を有する化合物を提供する。
【０００７】
本開示の別の態様は、発明を実施するための形態における表１に記載されている化合物１〜２５２０のいずれか１つから選択される化合物を提供する。
【０００８】
本開示の別の態様は、化合物であって、式：
【化３】
0006917078.tif 000004
を有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本開示の別の態様は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）による化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本開示の別の態様は、治療を必要としている患者の糖尿病性足部潰瘍の感染を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）による化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１１】
本開示の別の態様は、治療を必要としている患者の複雑性尿路感染を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１２】
本開示の別の態様は、治療を必要としている患者の嚢胞性線維症に起因する肺感染症を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１３】
本開示の別の態様は、治療を必要としている患者の人工呼吸器後天性肺炎を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
本開示の別の態様は、治療を必要としている患者の火傷の感染症を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１５】
本開示の別の態様は、治療を必要としている患者の外耳炎を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１６】
本開示の別の態様は、治療を必要としている患者の細菌性膣炎を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１７】
本開示の別の態様は、治療を必要としている患者の膿痂疹を治療する方法であって、有効量の式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
本開示の別の態様は、療法で使用するための式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）による化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
本開示の別の態様は、医薬品の製造のための式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）による化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、本開示以前には予測できなかった特定の驚くべき特徴及び利点を有する。本開示のいくつかの実施形態による式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の１つの利点は、そのような化合物及び／又は塩は、そのような化合物及び／又は塩がより高い（低酸性）ｐＨレベルで処方される場合、高レベルの生物活性を有する。理論に束縛されるものではないが、いくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物の遊離アミノもしくはグアニジノ基、又はその薬学的に許容される塩は、より高いｐＨレベルで所望の生物活性を与えると考えられる。本開示のいくつかの実施形態による式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約ｐＨ３を超えるｐＨレベルで予想外により強力であることが発見された。したがって、いくつかの実施形態による式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、微生物感染症などの抗菌剤への長期暴露が有利である適応症に有用であると考えられる。局所、吸入、又は膀胱内投与経路で許容できない接触刺激を生じる約ｐＨ３未満で処方された一部の薬物とは異なり、いくつかの実施形態による式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、局所、吸入、及び膀胱内投与経路で適合可能である。さらに、いくつかの実施形態によれば、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物又はその塩が短期間でより高いｐＨで高レベルの生物活性を示すため、増殖の遅い細菌に対して有効である（速効性抗菌メカニズム）。
【００２１】
追加の態様及び実施形態は、発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下に記載される実施形態は、網羅的であること、又は本発明を以下の発明を実施するための形態において開示される正確な形態に限定することを意図しない。むしろ、実施形態は、当業者が本開示の原理及び実施を認識して理解し得るように選択及び説明されている。
【００２３】
本開示は、化合物であって、式：
【化４】
0006917078.tif 000005
（式中、
Ａは単環式、二環式、もしくは三環式炭素環式もしくは複素環式部分であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１−Ｃ８アルキル部分である）
を有する化合物、又は
その薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ以下に示すように、ブチル：
【化５】
0006917078.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩である。
【００２５】
本開示は、化合物であって、式：
【化６】
0006917078.tif 000007
（式中、
Ｑは酸素又は硫黄であり、
Ｗはアミノ置換又はグアニジノ置換窒素含有複素環部分であり、
Ｘ及びＺは末端ブロック基であり、
ＡはＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキル−（Ｏ−アルキル）、アリール、アルケニル、アルカノール、又はフェノールである）
を有する化合物も提供する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「末端ブロッキング基」という用語は、プロトン化化合物の実質的なヌクレアーゼ分解、特にエキソヌクレアーゼ分解を防止する任意の化学部分を指す。末端基は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、アルキル基、アルカノール基などを含むが、これらに限定されない、式（ＩＩ）の化合物の適正なプロトン化を可能にする任意の化学部分であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ａはアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルはＣＨ３−又はＣＨ３−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ａはハロゲンである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、又はＩ−である。いくつかの実施形態では、Ａはアルコキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシはＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−又はＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、Ａはアルキル−（Ｏ−アルキル）である。いくつかの実施形態では、アルキル−（Ｏ−アルキル）はＣＨ３−Ｏ−又はＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−である。いくつかの実施形態では、Ａはアリールである。いくつかの実施形態では、アリールは以下である：
【化７】
0006917078.tif 000008
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ａはアルケニルである。いくつかの実施形態では、アルケニルは以下である：
【化８】
0006917078.tif 000009
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ａはアルカノールである。いくつかの実施形態では、アルカノールは−ＣＨ２−ＯＨ又はＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ａはフェノールである。いくつかの実施形態では、フェノールは以下である：
【化９】
0006917078.tif 000010
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｗは、以下に示すようにアミノ置換アジリジンである：
【化１０】
0006917078.tif 000011
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換アゼチジンである：
【化１１】
0006917078.tif 000012
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，３−アゼチジンである：
【化１２】
0006917078.tif 000013
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換アゼチジン−２−オン（β−ラクタム）である：
【化１３】
0006917078.tif 000014
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換ピロリジンである：
【化１４】
0006917078.tif 000015
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換３−ピロリンである：
【化１５】
0006917078.tif 000016
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２−ピロリンである：
【化１６】
0006917078.tif 000017
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１Ｈ−ピロールである：
【化１７】
0006917078.tif 000018
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換ピラゾリジンである：
【化１８】
0006917078.tif 000019
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換イミダゾリジンである：
【化１９】
0006917078.tif 000020
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２−ピラゾリンである：
【化２０】
0006917078.tif 000021
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２−イミダゾリンである：
【化２１】
0006917078.tif 000022
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換スクシンイミドである：
【化２２】
0006917078.tif 000023
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換ヒダントインである：
【化２３】
0006917078.tif 000024
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２，４−チアゾリジンジオンである：
【化２４】
0006917078.tif 000025
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換ピペリジンである：
【化２５】
0006917078.tif 000026
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換ピペラジンである：
【化２６】
0006917078.tif 000027
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換モルホリンである：
【化２７】
0006917078.tif 000028
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２Ｈ−１，２−オキサズジンである：
【化２８】
0006917078.tif 000029
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換４Ｈ−１，４−オキサズジンである：
【化２９】
0006917078.tif 000030
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換チオモルホリンである：
【化３０】
0006917078.tif 000031
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２Ｈ−１，２−チアジンである：
【化３１】
0006917078.tif 000032
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換４Ｈ−１，４−チアジンである：
【化３２】
0006917078.tif 000033
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換二酸化チオモルホリンである：
【化３３】
0006917078.tif 000034
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロールである：
【化３４】
0006917078.tif 000035
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロピロロ−［３，２−ｂ］ピロールである：
【化３５】
0006917078.tif 000036
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，４−ジヒドロピロロ−［３，２−ｂ］ピロールである：
【化３６】
0006917078.tif 000037
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，６−ジヒドロピロロ−［２，３，−ｂ］ピロールである：
【化３７】
0006917078.tif 000038
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換６Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピロールである：
【化３８】
0006917078.tif 000039
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロールである：
【化３９】
0006917078.tif 000040
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールである：
【化４０】
0006917078.tif 000041
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロールである：
【化４１】
0006917078.tif 000042
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換インドリンである：
【化４２】
0006917078.tif 000043
【００６３】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１Ｈ−インドールである：
【化４３】
0006917078.tif 000044
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２Ｈ−イソインドールである：
【化４４】
0006917078.tif 000045
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１Ｈ−インダゾールである：
【化４５】
0006917078.tif 000046
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換ベンズアミダゾールである：
【化４６】
0006917078.tif 000047
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換４−アザインドールである：
【化４７】
0006917078.tif 000048
【００６８】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換５−アザインドールである：
【化４８】
0006917078.tif 000049
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換６−アザインドールである：
【化４９】
0006917078.tif 000050
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換７−アザインドールである：
【化５０】
0006917078.tif 000051
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換７−アザインダゾールである：
【化５１】
0006917078.tif 000052
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換プリンである：
【化５２】
0006917078.tif 000053
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンである：
【化５３】
0006917078.tif 000054
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換グアニンである：
【化５４】
0006917078.tif 000055
【００７５】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換アデニンである：
【化５５】
0006917078.tif 000056
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換デカヒドロイソキノリンである：
【化５６】
0006917078.tif 000057
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換デカヒドロキノリンである：
【化５７】
0006917078.tif 000058
【００７８】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである：
【化５８】
0006917078.tif 000059
【００７９】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，２−ジヒドロキノリンである：
【化５９】
0006917078.tif 000060
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，２−ジヒドロイソキノリンである：
【化６０】
0006917078.tif 000061
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２Ｈ−ベンゾ−［ｅ］［１，２］オキサジンである：
【化６１】
0006917078.tif 000062
【００８２】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換キノリン２（１Ｈ）−オンである：
【化６２】
0006917078.tif 000063
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換イソキノリン１（２Ｈ）−オンである：
【化６３】
0006917078.tif 000064
【００８４】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換カルバゾールである：
【化６４】
0006917078.tif 000065
【００８５】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換フェノキサジンである：
【化６５】
0006917078.tif 000066
【００８６】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換フェノチアジンである：
【化６６】
0006917078.tif 000067
【００８７】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２−アザアダマンタンである：
【化６７】
0006917078.tif 000068
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２，３−ジヒドロアゼピンである：
【化６８】
0006917078.tif 000069
【００８９】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換２，５−ジヒドロアゼピンである：
【化６９】
0006917078.tif 000070
【００９０】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換アゼピンである：
【化７０】
0006917078.tif 000071
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，２−アゼピンである：
【化７１】
0006917078.tif 000072
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，３−アゼピンである：
【化７２】
0006917078.tif 000073
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換１，４−アゼピンである：
【化７３】
0006917078.tif 000074
【００９４】
いくつかの実施形態では、Ｗは以下に示すように、アミノ置換アゾカンである：
【化７４】
0006917078.tif 000075
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換アジリジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換アゼチジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，３−アゼチジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換アゼチジン−２−オン（β−ラクタム）である。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換ピロリジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換３−ピロリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２−ピロリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１Ｈ−ピロールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換ピラゾリジンである。
【００９６】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換イミダゾリジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２−ピラゾリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２−イミダゾリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換スクシンイミドである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換ヒダントインである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２，４−チアゾリジンジオンである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換ピペリジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換ピペラジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換モルホリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２Ｈ−１，２−オキサズジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換４Ｈ−１，４−オキサズジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換チオモルホリンである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２Ｈ−１，２−チアジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換４Ｈ−１，４−チチアジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換二酸化チオモルホリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロピロロ−［３，２−ｂ］ピロールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，４−ジヒドロピロロ−［３，２−ｂ］ピロールである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，６−ジヒドロピロロ−［２，３，−ｂ］ピロールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換６Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピロールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換インドリンである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１Ｈ−インドールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２Ｈ−イソインドールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１Ｈ−インダゾールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換ベンズアミダゾールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換４−アザインドールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換５−アザインドールである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換６−アザインドールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換７−アザインドールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換７−アザインダゾールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換プリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換グアニンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換アデニンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換デカヒドロイソキノリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換デカヒドロキノリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，２，３，４−テトラヒドロキノリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，２−ジヒドロキノリンである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，２−ジヒドロイソキノリンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２Ｈ−ベンゾ−［ｅ］［１，２］オキサジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換キノリン２（１Ｈ）−オンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換イソキノリン１（２Ｈ）−オンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換カルバゾールである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換フェノキサジンである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換フェノチアジンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２−アザアダマンタンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２，３−ジヒドロアゼピンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換２，５−ジヒドロアゼピンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換アゼピンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，２−アゼピンである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，３−アゼピンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換１，４−アゼピンである。いくつかの実施形態では、Ｗはグアニジノ置換アゾカンである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは直鎖アルキル鎖である。いくつかの実施形態では、直鎖アルキル鎖は以下である：
【化７５】
0006917078.tif 000076
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは分岐アルキル鎖である。いくつかの実施形態では、分岐アルキル鎖は以下である：
【化７６】
0006917078.tif 000077
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは分岐アルキル鎖である。いくつかの実施形態では、分岐アルキル鎖は以下である：
【化７７】
0006917078.tif 000078
【０１０９】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは環状アルキルである。いくつかの実施形態では、環状アルキルは以下である：
【化７８】
0006917078.tif 000079
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは環状アルキルである。いくつかの実施形態では、環状アルキルは以下である：
【化７９】
0006917078.tif 000080
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺはアリールである。いくつかの実施形態では、アリールは以下である：
【化８０】
0006917078.tif 000081
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺはベンジルである。いくつかの実施形態では、ベンジルは以下である：
【化８１】
0006917078.tif 000082
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは直鎖アルカノールである。いくつかの実施形態では、直鎖アルカノールは以下である：
【化８２】
0006917078.tif 000083
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは分岐鎖アルカノールである。いくつかの実施形態では、分岐鎖アルカノールは以下である：
【化８３】
0006917078.tif 000084
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは環状アルカノールである。いくつかの実施形態では、環状アルカノールは以下である：
【化８４】
0006917078.tif 000085
【０１１６】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは環状アルカノールである。いくつかの実施形態では、環状アルカノールは以下である：
【化８５】
0006917078.tif 000086
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺはフェノール性である。いくつかの実施形態では、フェノール性は以下である：
【化８６】
0006917078.tif 000087
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｘ及び／又はＺは４−ヒドロキシベンジルである。いくつかの実施形態では、４−ヒドロキシベンジルは以下である：
【化８７】
0006917078.tif 000088
【０１１９】
本開示はまた、表１に記載の化合物を提供する。本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を指し、式中、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ａ、及びＱは、化合物１〜化合物２５２０とラベル付けされた表１の行のうちの１つでＷ、Ｘ、Ｚ、Ａ、及びＱとして定義される。例えば、本開示又は特許請求の範囲において、「表１に記載の化合物１」は、具体的には、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を指し、式中、式（ＩＩ）の化合物のＷ、Ｘ、Ｚ、Ａ、及びＱ又はその薬学的に許容される塩は、以下の通りである：
【化８８】
0006917078.tif 000089
【０１２０】
化合物１〜２５２０は、式（ＩＩ）の化合物、表１、及び例１〜３に記載の合成スキームを参照することにより作製され得る。
【表１−１】
0006917078.tif 000090
【表１−２】
0006917078.tif 000091
【表１−３】
0006917078.tif 000092
【表１−４】
0006917078.tif 000093
【表１−５】
0006917078.tif 000094
【表１−６】
0006917078.tif 000095
【表１−７】
0006917078.tif 000096
【表１−８】
0006917078.tif 000097
【表１−９】
0006917078.tif 000098
【表１−１０】
0006917078.tif 000099
【表１−１１】
0006917078.tif 000100
【表１−１２】
0006917078.tif 000101
【表１−１３】
0006917078.tif 000102
【表１−１４】
0006917078.tif 000103
【表１−１５】
0006917078.tif 000104
【表１−１６】
0006917078.tif 000105
【表１−１７】
0006917078.tif 000106
【表１−１８】
0006917078.tif 000107
【表１−１９】
0006917078.tif 000108
【表１−２０】
0006917078.tif 000109
【表１−２１】
0006917078.tif 000110
【表１−２２】
0006917078.tif 000111
【表１−２３】
0006917078.tif 000112
【表１−２４】
0006917078.tif 000113
【表１−２５】
0006917078.tif 000114
【表１−２６】
0006917078.tif 000115
【表１−２７】
0006917078.tif 000116
【表１−２８】
0006917078.tif 000117
【表１−２９】
0006917078.tif 000118
【表１−３０】
0006917078.tif 000119
【表１−３１】
0006917078.tif 000120
【表１−３２】
0006917078.tif 000121
【表１−３３】
0006917078.tif 000122
【表１−３４】
0006917078.tif 000123
【表１−３５】
0006917078.tif 000124
【表１−３６】
0006917078.tif 000125
【表１−３７】
0006917078.tif 000126
【表１−３８】
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【表１−３９】
0006917078.tif 000128
【表１−４０】
0006917078.tif 000129
【表１−４１】
0006917078.tif 000130
【表１−４２】
0006917078.tif 000131
【表１−４３】
0006917078.tif 000132
【表１−４４】
0006917078.tif 000133
【表１−４５】
0006917078.tif 000134
【表１−４６】
0006917078.tif 000135
【表１−４７】
0006917078.tif 000136
【表１−４８】
0006917078.tif 000137
【表１−４９】
0006917078.tif 000138
【表１−５０】
0006917078.tif 000139
【表１−５１】
0006917078.tif 000140
【表１−５２】
0006917078.tif 000141
【表１−５３】
0006917078.tif 000142
【表１−５４】
0006917078.tif 000143
【表１−５５】
0006917078.tif 000144
【表１−５６】
0006917078.tif 000145
【表１−５７】
0006917078.tif 000146
【表１−５８】
0006917078.tif 000147
【表１−５９】
0006917078.tif 000148
【表１−６０】
0006917078.tif 000149
【表１−６１】
0006917078.tif 000150
【表１−６２】
0006917078.tif 000151
【表１−６３】
0006917078.tif 000152
【表１−６４】
0006917078.tif 000153
【表１−６５】
0006917078.tif 000154
【表１−６６】
0006917078.tif 000155
【表１−６７】
0006917078.tif 000156
【表１−６８】
0006917078.tif 000157
【表１−６９】
0006917078.tif 000158
【表１−７０】
0006917078.tif 000159
【表１−７１】
0006917078.tif 000160
【表１−７２】
0006917078.tif 000161
【表１−７３】
0006917078.tif 000162
【表１−７４】
0006917078.tif 000163
【表１−７５】
0006917078.tif 000164
【表１−７６】
0006917078.tif 000165
【表１−７７】
0006917078.tif 000166
【表１−７８】
0006917078.tif 000167
【表１−７９】
0006917078.tif 000168
【表１−８０】
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【表１−８１】
0006917078.tif 000170
【表１−８２】
0006917078.tif 000171
【表１−８３】
0006917078.tif 000172
【表１−８４】
0006917078.tif 000173
【表１−８５】
0006917078.tif 000174
【表１−８６】
0006917078.tif 000175
【表１−８７】
0006917078.tif 000176
【表１−８８】
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【表１−８９】
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【表１−９０】
0006917078.tif 000179
【表１−９１】
0006917078.tif 000180
【表１−９２】
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【表１−９３】
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【表１−９４】
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【表１−９５】
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【表１−９６】
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【表１−９７】
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【表１−９８】
0006917078.tif 000187
【表１−９９】
0006917078.tif 000188
【表１−１００】
0006917078.tif 000189
【表１−１０１】
0006917078.tif 000190
【表１−１０２】
0006917078.tif 000191
【表１−１０３】
0006917078.tif 000192
【表１−１０４】
0006917078.tif 000193
【表１−１０５】
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【表１−１０６】
0006917078.tif 000195
【表１−１０７】
0006917078.tif 000196
【表１−１０８】
0006917078.tif 000197
【表１−１０９】
0006917078.tif 000198
【表１−１１０】
0006917078.tif 000199
【表１−１１１】
0006917078.tif 000200
【表１−１１２】
0006917078.tif 000201
【表１−１１３】
0006917078.tif 000202
【表１−１１４】
0006917078.tif 000203
【表１−１１５】
0006917078.tif 000204
【表１−１１６】
0006917078.tif 000205
【表１−１１７】
0006917078.tif 000206
【表１−１１８】
0006917078.tif 000207
【表１−１１９】
0006917078.tif 000208
【表１−１２０】
0006917078.tif 000209
【表１−１２１】
0006917078.tif 000210
【表１−１２２】
0006917078.tif 000211
【表１−１２３】
0006917078.tif 000212
【表１−１２４】
0006917078.tif 000213
【表１−１２５】
0006917078.tif 000214
【表１−１２６】
0006917078.tif 000215
【表１−１２７】
0006917078.tif 000216
【表１−１２８】
0006917078.tif 000217
【表１−１２９】
0006917078.tif 000218
【表１−１３０】
0006917078.tif 000219
【表１−１３１】
0006917078.tif 000220
【表１−１３２】
0006917078.tif 000221
【表１−１３３】
0006917078.tif 000222
【表１−１３４】
0006917078.tif 000223
【表１−１３５】
0006917078.tif 000224
【表１−１３６】
0006917078.tif 000225
【表１−１３７】
0006917078.tif 000226
【表１−１３８】
0006917078.tif 000227
【表１−１３９】
0006917078.tif 000228
【表１−１４０】
0006917078.tif 000229
【表１−１４１】
0006917078.tif 000230
【表１−１４２】
0006917078.tif 000231
【表１−１４３】
0006917078.tif 000232
【表１−１４４】
0006917078.tif 000233
【表１−１４５】
0006917078.tif 000234
【表１−１４６】
0006917078.tif 000235
【表１−１４７】
0006917078.tif 000236
【表１−１４８】
0006917078.tif 000237
【表１−１４９】
0006917078.tif 000238
【表１−１５０】
0006917078.tif 000239
【表１−１５１】
0006917078.tif 000240
【表１−１５２】
0006917078.tif 000241
【表１−１５３】
0006917078.tif 000242
【表１−１５４】
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【表１−４１０】
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【表１−４１１】
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【表１−４１２】
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【表１−４１３】
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【表１−４１４】
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【表１−４１５】
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【表１−４１６】
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【表１−４１７】
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【表１−４１８】
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【表１−４１９】
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【表１−４２０】
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【表１−４２１】
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【表１−４２２】
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【表１−４２３】
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【表１−４２４】
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【表１−４２５】
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【表１−４２６】
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【表１−４２７】
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【表１−４２８】
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【表１−４２９】
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【表１−４３０】
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【表１−４３１】
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【表１−４３２】
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【表１−４３３】
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【表１−４３４】
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【表１−４３５】
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【表１−４３６】
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【表１−４３７】
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【表１−４３８】
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【表１−４３９】
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【表１−４４０】
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【表１−４４１】
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【表１−４４２】
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【表１−４４３】
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【表１−４４４】
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【表１−４４５】
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【表１−４４６】
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【表１−４４７】
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【表１−４４８】
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【表１−４４９】
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【表１−４５０】
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【表１−４５１】
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【表１−４５２】
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【表１−４５３】
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【表１−４５４】
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【表１−４５５】
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【表１−４５６】
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【表１−４５７】
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【表１−４５８】
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【表１−４５９】
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【表１−４６０】
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【表１−４６１】
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【表１−４６２】
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【表１−４６３】
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【表１−４６４】
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【表１−４６５】
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【表１−４６６】
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【表１−４６７】
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【表１−４６８】
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【表１−４６９】
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【表１−４７０】
0006917078.tif 000559
【０１２１】
本開示は、化合物であって、式：
【化８９】
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を有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩も提供する。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）の化合物の化学名は、ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである。式（ＩＩＩ）の化合物の分子式はＣ１７Ｈ２９Ｎ３Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２である。式（ＩＩＩ）の化合物の分子量は５４３．１１Ｄａである。式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書では、Ｎｕ−８、化合物（ＩＩＩ）、又は化合物１とも呼ばれ、これらの用語は、本明細書で互換的に使用される。いくつかの実施形態では、Ｎｕ−８は、リボース、２つのホスファート基、２つのブチル基、及びシトシンを含む。
【０１２３】
本開示の化合物は、本明細書に示される特定の化合物を参照して記載される。さらに、本開示の化合物は、すべて本開示の範囲内で、任意の数の異なる形態又は誘導体で存在し得る。代替の形態又は誘導体には、例えば、薬学的に許容される塩、プロドラッグ及び活性代謝物、互変異性体、ならびに異なる結晶形態、その水和物及び溶媒和物を含む多形又は無定形固体、ならびに他の形態を含むが、これらに限定されない固体形態が含まれる。
【０１２４】
反対に指定されない限り、本明細書の本開示の化合物の仕様には、そのような化合物の薬学的に許容される塩が含まれる。したがって、本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であるか、薬学的に許容される塩として処方することができる。本開示の企図される薬学的に許容される塩形態には、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが含まれるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩は、そのような薬学的に許容される塩が投与される量及び濃度において非毒性である。本開示のそのような薬学的に許容される塩の調製は、本開示の化合物がその生理学的効果を発揮することを防止することなく、物理的特性を変えることにより薬理学的使用を促進できる。
【０１２５】
本明細書で使用する場合、担体、賦形剤、ならびに希釈剤などの塩及び処方成分に関して「薬学的に許容される」という用語は、患者に有害ではなく、他の成分、活性成分、塩、又は構成要素と適合するそれらの塩及び構成要素を指す。薬学的に許容されるものには「獣医学的に許容される」が含まれ、したがって、ヒト及び非ヒト哺乳動物の両方の用途が独立して含まれる。
【０１２６】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成し、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を指す。そのような塩には、例えば、当業者に既知であるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ及びＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２にリストされている生理学的に許容される塩が含まれる。塩形成は、不安定なプロトンを有する１つ以上の位置で発生する可能性がある。本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方が含まれる。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。そのような無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が含まれるが、これらに限定されない。適切な有機酸には、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスの有機酸が含まれるが、これらに限定されるものではなく、いくつか例を挙げると、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、エンボニック（パモイック）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、メシル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、ベータ−ヒドロキシ酪酸、マロン酸、ガラクタル酸（ｇａｌａｃｔｉｃ）、及びガラクツロン酸である。薬学的に許容される酸性／アニオン性塩には、アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボナート、ビタルトラート、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレラート、カーボナート、塩化物、シトラート、ジヒドロクロライド、エデタート、エジシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グリセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコールリルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メシラート、メチルスルファート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、パモアート、パントテナート、ホスファート／ジホスファート、ポリガラクツロナート、サリチラート、ステアラート、サブアセタート、スクシナート、スルファート、ヒドロゲンスルファート、タンナート、タルトラート、テオクラート、トシラート、及びトリエチオダイド塩なども含まれる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製された金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、及びプロカインから作製された有機塩が含まれるが、これらに限定されない。これらの塩はすべて、本開示の化合物を適切な酸又は塩基で処理することにより、本開示の化合物から従来の手段により調製され得る。いくつかの例を挙げると、薬学的に許容される塩基性／カチオン性塩には、ジエタノールアミン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン、及びトリエタノールアミン塩も含まれる。いくつかの実施形態では、本開示の薬学的に許容される塩は、一価カチオン又は二価カチオンを含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、本開示の薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びコバルト塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アンモニウム塩は、アンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである。いくつかの実施形態では、カルシウム塩は、カルシウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである。いくつかの実施形態では、ナトリウム塩は、ナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである。いくつかの実施形態では、カリウム塩は、カリウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである。いくつかの実施形態では、マグネシウム塩は、マグネシウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである。いくつかの実施形態では、コバルト塩は、コバルト（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである。
【０１３０】
本開示の薬学的に許容される塩は、本開示が関係する当技術分野で既知の標準的な技術によって調製することができる。例えば、本開示の化合物の遊離塩基形態は、適切な酸を含有する水溶液又はアルコール水溶液などの好適な溶媒に溶解し、その後溶液を蒸発させることにより単離することができる。別の例において、塩は、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させることにより調製することができる。特定の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、例えば、適切な無機又は有機塩基での遊離酸の処理を含む、任意の好適な方法により調製され得る。
【０１３１】
本開示の化合物に加えて、本開示はまた、プロドラッグ（例えば、薬学的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝産物）、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【０１３２】
プロドラッグは、生理学的条件下で代謝されるか、加溶媒分解により変換されると、所望の活性化合物を生じる化合物又はその薬学的に許容される塩である。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、又は活性化合物よりも低活性であるが、１つ以上の有利な取り扱い、投与、及び／又は代謝特性を提供し得る。いくつかのプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生成するか、化合物はさらなる化学反応を受けて活性化合物を生成し得る。プロドラッグは、プロドラッグ形態から単一形態で活性形態に進むか、そのような形態が活性を有するか又は不活性であり得る１つ以上の中間形態を有し得る。
【０１３３】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，２００１）記載されているように、プロドラッグは概念的に、バイオ前駆体プロドラッグ及び担体プロドラッグを含む２つの非排他的なカテゴリーに分類できる。一般に、バイオ前駆体プロドラッグは、１つ以上の保護基を含有し、代謝又は加溶媒分解により活性型に変換される対応する活性薬物化合物と比較して、不活性又は低活性の化合物である。活性薬物形態及び放出された代謝産物の両方は、許容できるほど低い毒性を有するべきである。典型的には、活性薬物化合物の形成は、以下のタイプのうちの１つである代謝プロセス又は反応を伴う。
【０１３４】
酸化反応：酸化反応は、アルコール、カルボニル、及び酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、及び硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−及びＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびにその他の酸化反応などの反応が例示されるが、これらに限定されない。
【０１３５】
還元反応：還元反応は、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基及び炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、ならびに他の還元反応などの反応が例示されるが、これらに限定されない。
【０１３６】
酸化状態が変化しない反応：酸化状態に変化のない反応は、エステル及びエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解開裂、非芳香族複素環の加水分解開裂、多重結合での水和及び脱水、脱水反応、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去から生じる新しい原子結合、ならびに他のそのような反応などの反応が例示されるが、これらに限定されない。
【０１３７】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込み及び／又は局所送達を改善する輸送部分を含有する薬物化合物である。そのような担体プロドラッグの場合、薬物部分と輸送部分との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは薬物化合物よりも不活性又は低活性であり、プロドラッグ及び任意の放出輸送部分は許容できる無毒性であることが望ましい。輸送部分が取り込みを高めることを目的とするプロドラッグの場合、典型的には、輸送部分の放出は迅速でなければならない。他の場合には、徐放を提供する部分、例えば特定のポリマー又はシクロデキストリンなどの他の部分を利用することが望ましい。そのような担体プロドラッグは、経口投与される薬物にとってしばしば有利である。いくつかの例では、輸送部分は薬物の標的化された送達を提供する。例えば、薬物は抗体又は抗体断片に共役であってもよい。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性のうちの１つ以上を改善するために使用することができる：親油性の増加、薬理効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性及び有害反応の減少、ならびに／又は製剤の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激性もしくは物理化学的特性の抑制）。例えば、親油性は、親油性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、又はアルコール、例えば脂肪族アルコールによるカルボン酸基のエステル化により増加させることができる。上記Ｗｅｒｍｕｔｈ。
【０１３８】
代謝物、例えば活性代謝物は、上記のプロドラッグ、例えば生物前駆体プロドラッグと重複する。したがって、そのような代謝産物は、対象の体内の代謝プロセスから生じる誘導体である薬理学的に活性な化合物又は薬理学的に活性な化合物にさらに代謝される化合物である。これらのうち、活性代謝物はそのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグの場合、プロドラッグ化合物は一般に不活性であるか、代謝産物よりも低活性である。活性代謝物の場合、親化合物は活性化合物であっても不活性プロドラッグであってもよい。例えば、いくつかの化合物では、薬理活性を保持しながら１つ以上のアルコキシ基をヒドロキシル基に代謝することができ、かつ／又はカルボキシル基をエステル化、例えばグルクロン酸抱合させることができる。場合によっては、中間代謝物がさらに代謝されて活性代謝産物を提供する場合、複数の代謝産物が存在することができる。例えば、場合によっては、代謝グルクロン酸抱合から生じる誘導体化合物は不活性であるか、又は低活性であってもよく、さらに代謝されて活性代謝産物を提供できる。
【０１３９】
本開示の化合物の代謝産物は、当技術分野で既知である日常的な技術を使用して同定され得、それらの活性は、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６（７）：７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４：２２０−２３０；上記Ｗｅｒｍｕｔｈに記載されるものなどの試験を使用して決定した。
【０１４０】
一部の化合物は、互変異性を示し得ることが当業者には理解されている。そのような場合、本明細書で提供される式は、可能な互変異性形態のうちの１つのみを明示的に示す。したがって、本開示の化合物は、示された化合物の任意の互変異性形態を表すことを意図し、化合物の図面によって示された特定の互変異性形態のみに限定されないことを理解されたい。
【０１４１】
固体である薬剤の場合、化合物及び塩が異なる結晶又は多形形態で存在し得るか、共結晶として処方され得るか、無定形態であり得るか、それらの任意の組み合わせ（例えば、部分的に結晶、部分的にアモルファス、又は多形の混合物）であり得、それらはすべて、本開示及び特定の式の範囲内にあることが意図されることが当業者に理解される。塩は酸／塩基の付加によって形成される（すなわち、対象化合物の遊離塩基又は遊離酸は、それぞれ対応する付加塩基又は付加酸と酸／塩基反応を形成し、イオン電荷相互作用を生じる）が、共結晶は、中性化合物間で形成される新しい化学種であり、同じ結晶構造内に化合物及び追加の分子種が生じる。
【０１４２】
いくつかの例では、本開示の化合物は、例えば、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩を酸付加塩；例えば、アセタート、アセチルサリチラート、ベシラート、カムシレラート、シトラート、ホルマート、フマラート、グルタラート、ヒドロクロラート、マレアート、メシラート、ニトラート、オキザラート、ホスファート、スクシナート、スルファート、タルトラート、チオシアナート、及びトシラート；ならびに例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、又はバリンなどのアミノ酸を含むが、これらに限定されない酸又は塩基と複合体化される。
【０１４３】
さらに、本開示の化合物は、水和形態又は溶媒和形態ならびに非水和形態又は非溶媒和形態を包含することを意図している。溶媒和物の他の例には、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、又はエタノールアミンなどの好適な溶媒と組み合わせた本開示の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はプロトン化化合物である。本明細書で使用する場合、「プロトン化化合物」という用語は、本開示の化合物のプロトン受容体部位にプロトン（又は正に帯電した水素イオン）を加えることによりプロトン化される本開示の化合物を指す。いくつかの実施形態では、プロトン受容体部位は、本開示の化合物のホスファート基、ならびに本開示の化合物のリボース又はブチル基のいずれかの任意の追加のプロトン受容体部位を含む。
【０１４５】
本開示の化合物上でプロトン化されるプロトン受容体部位の数が増加するにつれて、本開示の化合物が７のｐＨを有する水に溶解したときに得られるｐＨが低下することによって、本開示の化合物のプロトン化の量は、本開示の化合物の添加後に水の溶液のｐＨを測定することにより決定することができる。ｐＨは、溶液の水素イオン濃度を示す。高濃度の水素イオンを含む溶液は低ｐＨであるため酸性であり、低濃度の水素イオンを含む溶液は高ｐＨであるため塩基性である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水（ｐＨ７）に溶解すると、そのような化合物が約ｐＨ７未満〜約ｐＨ１のｐＨを有する水溶液を形成するようにプロトン化される。本明細書で使用する場合、「約」という用語は、数値とともに使用される場合、指定された量及び指定された量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、及び０．１％の変動を含むと解釈される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水に溶解したときに約ｐＨ６未満〜約ｐＨ１のｐＨを有するプロトン化化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水に溶解したときに約ｐＨ５〜約ｐＨ１のｐＨを有するプロトン化化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水に溶解したときに約ｐＨ４．５〜約ｐＨ１のｐＨを有するプロトン化化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水に溶解したときに約ｐＨ４〜約ｐＨ１のｐＨを有するプロトン化化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水に溶解したときに約ｐＨ３〜約ｐＨ１のｐＨを有するプロトン化化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水に溶解したときに約ｐＨ２〜約ｐＨ１のｐＨを有するプロトン化化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水に溶解したときに約ｐＨ３〜約ｐＨ５のｐＨを有するプロトン化化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水に溶解したときに約ｐＨ３〜約ｐＨ４のｐＨを有するプロトン化化合物である。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、プロトン化は、強酸の存在下で本開示の化合物をインキュベートすることにより達成することができる。本開示の化合物は、化合物上の反応部位にプロトンを加えることによりプロトン化することができるが、本開示の化合物の他の修飾が可能であり、本明細書で使用される用語プロトン化化合物に包含されることを意図する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物のプロトン化形態は、精製された、部分的に精製された、又は粗製の化合物を低ｐＨ（例えば酸性）環境に供することにより生成することができる。いくつかの実施形態では、精製された、又は粗製の化合物は、リン酸、硝酸、塩酸、及び酢酸を含む酸でプロトン化することができる。
【０１４７】
当業者に既知である本開示のプロトン化化合物を調製するための他の手順は、本開示の範囲内であると等しく考えられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物がプロトン化されると、そのような化合物は、例えば過剰な酸などの望ましくない任意の構成要素から分離され得る。当業者は、Ｈ＋−カチオン交換体（例えば、Ｈ＋−ＳＣＸ）の使用を含むが、これに限定されない、望ましくない構成要素から化合物を分離する多くの方法が既知である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、プロトン化後にクロマトグラフィーに供され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、プロトン化後にポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）系樹脂（例えば、ＨａｍｉｌｔｏｎのＰＲＰ−１又は３及びＰｏｌｙｍｅｒ  ＬａｂのＰＬＲＰ）上に流される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、本開示のプロトン化化合物は直接使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示のプロトン化化合物は、例えば沈殿、逆相クロマトグラフィー、ダイアフィルトレーション、又はゲル濾過により、過剰な酸又は塩を除去するためにさらに処理することができる。いくつかの実施形態では、本開示のプロトン化化合物は、凍結乾燥、溶媒蒸発などにより濃縮することができる。いくつかの実施形態では、水又は生理食塩水に懸濁した場合、本開示の化合物は一般に、プロトン化／酸性化のレベルに応じて約ｐＨ３〜約ｐＨ５のｐＨを示し、これは酸性化プロセス中に使用される酸の量によって決定される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、水素イオンで荷電されたカチオン交換カラムを通過させることによりプロトン化することができる。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物における２つのブチル基の利用は、エキソヌクレアーゼ分解を含むが、これに限定されない本開示の化合物の実質的なヌクレアーゼ分解を防止又は制限する。いくつかの実施形態では、ブチル基は、本開示の化合物のリボースを保護するために配置される。酸分解の割合は、機能的分子の損失を評価するための分析ＨＰＬＣを使用して、又は他の好適な方法で決定され得る。酸分解は、一般に時間の関数として測定される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物はヌクレアーゼ耐性でもあり、これにより、そのような化合物がインビボ環境において活性（例えば、ｐＨ安定性）を維持することが可能になる。ヌクレアーゼを含有する環境における本開示の化合物の分解割合は、例えば、質量分析などの当業者に既知の方法によって決定され得る。ヌクレアーゼ分解は、一般に時間の関数として測定される。いくつかの実施形態では、参照化合物は、酸又はヌクレアーゼ分解の程度又は速度を決定する際に用いられる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、参照化合物よりも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、５００％、又は７５０％以上安定である。
【０１５０】
いくつかの実施形態による本開示の化合物は、任意の微生物に対して活性を有する抗菌剤として有用である。本明細書で使用する場合、「微生物」、「微生物」などの用語は、細菌、真菌、原生動物、ウイルス、酵母などを指す。本明細書で使用する場合、「抗菌性」という用語は、微生物の死滅もしくは増殖を阻害する能力、又は微生物感染の重症度を軽減する能力を有する本開示の化合物を指す。本開示の化合物が有効である細菌の非限定的なリストには、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、増殖の遅い細菌及び抗酸菌、ならびに以下の属に含まれる任意の種が含まれるが、これらに限定されない：アエロコッカス、リステリア、ストレプトマイセス、クラミジア、ラクトバチルス、真正細菌、バークホルデリア、ステノトロフォモナス（Ｓｔｅｎｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、アクロモバクター、クモ、マイコバクテリウム、ペプトストレプトコッカス、ブドウ球菌、コリネバクテリウム、エリシペロクスクス、デルマトフィルス、ロドコッカス、シュードモナス、連鎖球菌、バチルス、ペプトコッカス、肺炎球菌、ミクロコッカス、ナイセリア、クレブシエラ、クルチア、ノカルジア、セラチア、ロチア、エシェリヒア、プロピオニバクテリウム、放線菌、ヘリコバクター、腸球菌、赤痢菌、ビブリオ、クロストリジウム、サルモネラ、エルシニア、及びヘモフィルス。
【０１５１】
本開示の化合物が有効である真菌の非限定的なリストには、白癬菌、表皮菌属、ミクロスポラム、カンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）及び他のカンジダ種、ピチロスポルムオービキュラー（Ｐｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｏｒｂｉｃｕｌａｒｅ）、糸状菌、メンタグロフィテス、紅色白癬菌、有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｒｎ）、及びトリコフィトントンズランス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）が含まれるが、これらに限定されない。本開示の化合物が有効であるウイルスの非限定的なリストには、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、及びインフルエンザウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、治療的及び非治療的医療用途の両方で有用である。非治療的医療用途を含むいくつかの実施形態では、本開示の化合物の抗菌効果により、本開示の化合物の滅菌（例えば、患者の皮膚もしくは表面、又は手術器具などの物体の滅菌）、又は消毒（例えば、表面に、微生物を引き起こす望ましくない濃度の疾患を含まないようにするための器具の表面の洗浄）を可能にする。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、実験室の培養物、消耗品（例えば、食品もしくは飲料調製物）、医療デバイス、病院機器、又は工業プロセスの微生物汚染と戦うのに有効である。本開示の化合物の治療用途は、本明細書に記載されている。
【０１５３】
本開示は、医薬組成物も提供する。本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し、治療目的で患者に投与するのに好適な医薬製剤を指す。本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、本開示の化合物で治療される生物を指し、例えば、ヒト、他の霊長類（例えば、サル、チンパンジーなど）などの任意の哺乳動物、コンパニオンアニマル（例えば、犬、猫、馬など）、農場の動物（例えば、ヤギ、羊、豚、牛など）、実験動物（例えば、マウス、ラットなど）、ならびに野生及び動物園動物（例えば、オオカミ、クマ、シカなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、組成物は、本開示の化合物の改善された製剤を提供するために少なくとも１つの薬学的に許容される構成要素を含んでもよく、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含むが、これらに限定されない。担体、賦形剤、又は希釈剤は、投与に望ましい製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとってもよい。
【０１５５】
本明細書で使用する場合、「担体」という用語には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコース、スクロースなどの様々な糖、デンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子、例えば、注射用水の滅菌溶液（ＷＦＩ）、生理食塩水、デキストロース溶液、ハンクス液、リンゲル液、植物油、鉱油、動物油、ポリエチレングリコール、液体パラフィンなどを含む、溶媒として、又は懸濁液用の生理学的に許容される液体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「賦形剤」という用語は、一般に、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、錯化剤、可溶化剤、安定剤、防腐剤、及び界面活性剤を含むが、これらに限定されず、特定の経路による化合物の投与を促進するために選択され得る。好適な賦形剤には、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、大結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、シロイド、ステアロートＣ、酸化マグネシウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、硬化綿実油、ヒマシ油、鉱油、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ４０００−８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセートナトリウム、シクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−デルタ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナート）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールのジ脂肪酸エステル、又はポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸、ステアリン酸もしくはパルミチン酸、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物、又はラクトース噴霧乾燥などの脂肪酸からのソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖、果糖、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストラート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコン、ポリデキストリン、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロースなども含まれる。
【０１５７】
当業者が理解するように、当技術分野で既知の任意の希釈剤を本開示に従って利用し得る。本開示のいくつかの実施形態では、希釈剤は水溶性である。本開示のいくつかの実施形態では、希釈剤は水不溶性である。本明細書で使用する場合、「希釈剤」という用語は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、デキストロース、グリセロール、エタノール、緩衝酢酸ナトリウム又は酢酸アンモニウム溶液など、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、少なくとも１つの追加の活性成分を含む。本明細書で使用する場合、「活性成分」という用語は、治療的に活性な化合物、ならびにその任意のプロドラッグ、ならびに化合物及びプロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物を指す。追加の活性成分は、本開示の化合物と組み合わせてもよく、別々に又は同じ医薬組成物で投与してもよい。与えられる追加の活性成分の量は、本開示の化合物による療法に基づいて、当業者によって決定され得る。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、組成物はヒト医薬組成物である。本明細書で使用する場合、「ヒト医薬組成物」という用語は、ヒトへの投与を意図した医薬組成物を指す。
【０１６０】
本開示の医薬組成物は、従来の抗菌剤を投与するために使用される手段を含むが、これらに限定されない任意の好適な手段による患者への投与に好適である。本開示の医薬組成物は、経口、静脈内（「ＩＶ」）注射又は注入、膀胱内、皮下（「ＳＣ」）、筋肉内（  「ＩＭ」）、腹腔内、皮内、眼内、吸入（及び肺内）、鼻腔内、経皮、皮膚上、皮下、局所、粘膜、鼻、眼、皮膚への印象、膣内、子宮内、子宮内、及び直腸を含むが、これらに限定されない、当業者によって考えられる任意の適用可能な経路を使用して投与され得る。そのような剤形は、本開示の化合物が標的細胞に到達することを可能にすべきである。他の因子は当技術分野で周知であり、化合物又は組成物がその効果を発揮するのを遅らせる毒性及び剤形などの考慮事項を含む。技術と製剤は、一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，２００５に見出され得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は局所投与に適合している。本明細書で使用する場合、「局所投与」という用語は、本開示の化合物が皮膚層を通過するように、本開示の化合物を患者の皮膚表面に投与することを指す。経皮投与及び経粘膜投与も局所投与という用語に包含される。本明細書で使用する場合、「経皮」という用語は、本開示の化合物が患者の少なくとも１つの皮膚層を通過することを指す。本明細書で使用する場合、「経粘膜」とは、患者の粘膜にわたる本開示の化合物の通過を指す。特に明記又は示唆されない限り、「局所投与」、「経皮投与」、及び「経粘膜投与」という用語は、本明細書では互換的に使用される。
【０１６２】
生物活性化合物を患者の微生物に送達するための種々の局所送達システムは、当技術分野で周知である。そのようなシステムには、当技術分野における適切な担体の選択によるローション、クリーム、ゲル、油、軟膏、溶液、懸濁液、エマルジョンなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、多価アルコールを含むゲルの形態で投与される。
【０１６３】
好適な担体には、植物油又は鉱油、白色ワセリン（例えば、白色軟パラフィン）、分岐鎖脂肪又は油、動物性脂肪、及び高分子量アルコール（例えば、Ｃ１２超）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、担体は、本開示の化合物が可溶性であるように選択される。いくつかの実施形態では、乳化剤、安定剤、保湿剤、及び抗酸化剤、ならびに必要に応じて色又は芳香を付与する薬剤も含まれ得る。いくつかの実施形態では、エタノール又はプロパノールなどの有機溶媒又は共溶媒を本開示の医薬組成物に用いてもよい。いくつかの実施形態では、溶媒の蒸発により、治療済み表面上に残留物が残り、再感染を阻害する。いくつかの実施形態では、浸透される障壁に適切な浸透剤が使用される。そのような浸透剤は、一般に当技術分野で既知であり、胆汁塩及びフシジン酸誘導体を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、浸透を促進するために洗剤を使用してもよい。いくつかの実施形態では、局所投与用のクリームは、鉱油、自己乳化蜜蝋、及び水の混合物から処方され、この混合物は少量の溶媒（例えば、油）に溶解した本開示の化合物が混合される。使用される特定の局所送達システムは、微生物の場所に依存する。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、他の材料も本開示の局所医薬組成物に添加され得、追加の保湿効果を有し、医薬組成物の粘稠度を改善する。そのような化合物の例には、セチルエステルワックス、ステアリルアルコール、セチルアルコール、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、クオタニウム−１５、保湿剤、揮発性メチルシロキサン流体、及びポリジオルガノシロキサン−ポリオキシアルキレンが含まれるが、これらに限定されない。例えば、米国特許第５，１５３，２３０号及び同４，４２１，７６９号を参照されたい。いくつかの実施形態では、医薬組成物が追加の洗浄効果を有することが望ましい場合、ラウリル硫酸ナトリウム又はカルボン酸の金属塩などの化学物質を添加してもよい。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、多種多様な不揮発性皮膚軟化剤が本開示の医薬組成物に有用である。そのような不揮発性皮膚軟化剤の非限定的な例は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ，Ｖｏｌ．２  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９２），ｐｐ．１３７−１６８ならびにｐｐ．５７２−５７５にＳｋｉｎ−Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ及びｐ．５８０にＳｋｉｎ  ＰｒｏｔｅｃｔａｎｔｓをリストするＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）にリストされている。いくつかの実施形態では、不揮発性皮膚軟化剤は、シリコーン、炭化水素、エステル、及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態では、エステルは、アルコール及びポリオール（すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール）でエステル化された単官能性及び二官能性脂肪酸のエステルを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物において長鎖脂肪酸の長鎖エステルが利用される（すなわち、Ｃ１０−４０脂肪アルコールでエステル化されたＣ１０−４０脂肪酸）。本開示の医薬組成物において有用なエステルの非限定的な例には、ジイソプロピルアジパート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルパルミタート、ミリスチルプロピオナート、エチレングリコールジステアラート、２−エチルヘキシルパルミタート、イソデシルネオペンタノアート、Ｃ１２−１５安息香酸アルコール、マレイン酸ジ−２−エチルヘキシル、パルミチン酸セリル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリル、ステアリン酸セチル、ベヘン酸ベヘニル、及びそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本開示の医薬組成物に有用なシリコーン皮膚軟化剤の例には、ポリアルキルシロキサン、環状ポリアルキルシロキサン、及びポリアルキルアリールシロキサンが含まれるが、これらに限定されない。好適な市販のポリアルキルシロキサンには、ジメチコンとしても既知であるポリジメチルシロキサンが含まれ、その非限定的な例には、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙが販売するＶｉｃａｓｉｌ（商標）シリーズ及びＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが販売するＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）２００シリーズが含まれる。市販のポリアルキルシロキサンには、とりわけシクロメチコン（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）２４４液）、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）３４４液、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）２４５液、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）３４５）が含まれる。好適な市販のトリメチルシロキシシリカートは、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）５９３液としてジメチコンとの混合物として販売されている。また、本開示の医薬組成物において有用なのは、ヒドロキシル末端ジメチルシリコーンであるジメチコノールである。好適な市販のジメチコノールは、典型的には、ジメチコン又はシクロメチコンとの混合物として販売されている（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（商標）１４０１、１４０２、及び１４０３液）。好適な市販のポリアルキルアリールシロキサンには、ＳＦ１０７５メチルフェニル液（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏｍｐａｎｙにより販売）及び５５６化粧品グレードのフェニルトリメチコン液（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより販売）が含まれる。
【０１６７】
本開示の医薬組成物で使用するのに好適な炭化水素には、約１０〜約３０個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖炭化水素が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、直鎖及び分岐鎖炭化水素は、約１２〜約２４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、直鎖及び分岐鎖炭化水素は、約１６〜約２２個の炭素原子を有する。そのような炭化水素材料の非限定的な例には、とりわけドデカン、スクアラン、コレステロール、５水素化ポリイソブチレン、ドコサン（すなわち、Ｃ２２炭化水素）、ヘキサデカン、及びイソヘキサデカン（Ｐｒｅｓｐｅｒｓｅ，Ｓｏｕｔｈ  Ｐｌａｉｎｓｆｉｅｌｄ，Ｎ．Ｊ．によってＰｅｒｍｅｔｈｙｌ（商標）１０１Ａとして販売されている市販の炭化水素）が含まれる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本開示の局所医薬組成物はプロピレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは界面活性剤として作用し、本開示の化合物の浸透、接触、及び吸収を支援する。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールは防腐剤として機能する。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、例えばポリソルバートなどの非イオン性界面活性剤を含む。そのような界面活性剤は、表面張力をさらに低下させることにより、本開示の医薬組成物と粘膜（膣粘膜など）とのより良好な表面接触を提供する。
【０１６９】
本開示の局所医薬組成物はまた、任意選択で、例えばエマルジョン及びリポソーム分散液などの親油性相と処方されてもよい。いくつかの実施形態では、リポソーム製剤は、本開示の化合物の循環時間を延長し、本開示の化合物の透過性を高め、抗菌剤としての本開示の化合物の全体的な効力を改善し得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、脂質、カチオン性脂質又はアニオン性脂質と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物のｐＨ安定化品質と併せて得られるエマルジョン又はリポソーム懸濁液は、本開示の医薬組成物の活性のインビボ半減期を効果的に増加させることができる。本開示の医薬組成物とともに使用するのに好適なアニオン性脂質の例には、カルジオリピン、ジミリストイル、ジパルミトイル、ジオレオイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾホスファチジル酸、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、及びコレステロールのアニオン形態が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はリポソームに組み込まれる。いくつかの実施形態では、中性脂質、コレステロール、及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）はそのようなリポソームで利用される。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、部分的に水素化された大豆ホスファチジルコリン（ＰＨＳＣ）、コレステロール、メトキシ末端ＰＥＧ（ｍＰＥＧ）、及び／又はジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ）から構成される。リポソームは、当技術分野で既知の任意の好適な方法に従って調製することができる。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、局所投与は、鼻スプレー又は坐剤（直腸又は膣）を介するものである。坐剤は、本開示の化合物をテオブロマ油、カカオバター、グリセリン、ゼラチン、ポリオキシエチレングリコールなどの脂質媒体と混合することにより調製される。いくつかの実施形態では、局所投与は、本開示の化合物及び任意選択で当技術分野で既知の１つ以上の担体、賦形剤、又は希釈剤を含浸させた包帯などの経皮パッチ又は包帯剤を含む。いくつかの実施形態では、そのような包帯剤には、半透膜、発泡体、親水コロイド、及びアルギン酸カルシウム綿棒が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、投薬管理は、投薬計画全体を通じて断続的ではなく連続的である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は経口投与に適合している。本明細書で使用する場合、「経口投与」という用語は、胃腸管への摂取のために患者の口への本開示の化合物の投与を指す。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末、及び懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップ、濃縮ドロップなどの液体製剤を含むが、これらに限定されない従来の経口剤形に処方することができる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、例えば、錠剤、コーティング錠、ハードカプセル、ソフトカプセル、溶液（例えば、水性、アルコール性、又は油性溶液）などを得るために、必要に応じて、好適な補助剤を添加した後、固体賦形剤と組み合わせ、任意選択で得られた混合物を粉砕し、任意選択で顆粒の混合物を加工してもよい。いくつかの実施形態では、本開示の経口医薬組成物での使用に好適な賦形剤には、ラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤；セルロース製剤、例えば、コーンスターチ、小麦スターチ、米スターチ、ジャガイモスターチ、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）；ならびにひまわり油、オリーブ油、又はタラ肝油などの植物性及び動物性油を含む油性賦形剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示の経口医薬組成物は、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤；滑石、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；グリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤；ショ糖、果糖、乳糖、アスパルテームなどの甘味料；例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンのオイル、又はチェリーフレーバーなどの天然もしくは人工のフレーバー剤；又は、染料もしくは顔料も含有してもよく、これらは異なる用量又は組み合わせの識別又は特徴付けに使用され得る。いくつかの実施形態では、本開示の経口医薬組成物はまた、好適なコーティングを備えた糖衣錠コアを含有してもよい。いくつかの実施形態では、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択で含有してもよい濃縮糖溶液を使用してもよい。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、経口で使用できる本開示の医薬組成物には、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセル（「ゲルキャップ」）、ならびにゼラチンで作製された柔らかい密封カプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定剤と混合した本開示の化合物を含有することができる。ソフトカプセルを含むいくつかの実施形態では、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁されてもよい。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は吸入投与に適合している。本明細書で使用する場合、「吸入投与」という用語は、患者の肺壁を通る化合物の吸入及び通過中に患者の鼻又は口を通過させることによる本開示の化合物の送達を指す。いくつかの実施形態では、吸入投与に好適な本開示の医薬組成物は、乾燥粉末又は好適な溶液、懸濁液、もしくはエアロゾルとして処方され得る。いくつかの実施形態では、粉末及び溶液は、当技術分野で既知の好適な添加物と処方され得る。いくつかの実施形態では、粉末は、ラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤を含み得る。いくつかの実施形態では、溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、ならびに例えば、酸、アルカリ、及び緩衝塩などの他の添加物を含み得る。いくつかの実施形態では、そのような溶液又は懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、ネブライザーなどを介して吸入することにより投与され得る。いくつかの実施形態では、吸入投与に好適な本開示の医薬組成物はまた、例えばプロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、及びフロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイド；例えば、アルブテロール、サルメテロール、ホルモテロールなどのベータアゴニスト；例えば、臭化イプラトロプリウム又はチオトロピウムなどの抗コリン薬；例えば、トレプロスチナル及びイロプロストなどの血管拡張剤；例えば、ＤＮＡａｓｅなどの酵素；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；例えば、一本鎖又は二本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド；例えば、トブラマイシンなどの抗生物質；ムスカリン受容体拮抗薬；ロイコトリエン拮抗薬；サイトカイン拮抗薬；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；ならびにクロモグリク酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない他の吸入療法と組み合わせて使用され得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は膀胱内投与に適合している。本明細書で使用する場合、「膀胱内投与」という用語は、本開示の化合物を患者の膀胱に直接送達することを指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物はカテーテルを介して投与される。いくつかの実施形態では、カテーテルは尿道カテーテルである。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、非経口投与に適合している。本明細書で使用する場合、「非経口投与」という用語は、患者に注射又は注入される本開示の化合物を指し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下、脳室内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、脊髄内、ならびに胸骨内の注射及び注入を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、非経口投与に好適な本開示の医薬組成物は、例えば生理食塩水、ハンクス液、又はリンゲル液などの生理学的に適合する緩衝液もしくは溶液を含むが、これらに限定されない滅菌液体溶液で処方され得る。いくつかの実施形態では、非経口投与に好適な本開示の医薬組成物は、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、植物油などの非水性溶液中の分散液として調製され得る。いくつかの実施形態では、溶液は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの防腐剤を含有してもよい。加えて、非経口投与に好適な本開示の医薬組成物は、例えば凍結乾燥形態を含む固体形態で処方され、使用前に再溶解又は懸濁されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は針を介して投与される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本開示は、例えば、カテーテルが患者に挿入された後の感染を予防するために、本開示の化合物でカテーテルを前処理する方法及び組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、カテーテルを患者に挿入する前に、本開示の化合物でカテーテルをコーティングすることを含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物でコーティングされたカテーテルを備える組成物を提供する。いくつかの実施形態では、そのような方法及び組成物は、患者の感染症の予防的治療として使用され得る。
【０１７８】
本開示は、治療方法も提供する。本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療」、「療法」などの用語は、疾患もしくは状態（すなわち適応症）の１つ以上の症状を予防、緩和、もしくは改良するため、及び／又は治療中の患者の生存を延長するために有効な量で、本開示の化合物又は医薬組成物の投与を指す。いくつかの実施形態では、「治療する」、「治療」、「療法」、及び同様の用語には、患者の感染症を低減又は排除することも含まれるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本開示の方法を実施する際、有効量の本開示の化合物が、治療を必要としている患者に投与される。本明細書で使用する場合、投与の文脈における「有効量」という用語は、患者に投与された場合の疾患もしくは状態（すなわち適応症）の１つ以上の症状を予防、緩和、もしくは改良するため、及び／又は治療中の患者の生存を延長するために十分である本開示の化合物又は医薬組成物の量を指す。そのような量は、治療された患者において有害事象を全く又はほとんどもたらさないはずである。同様に、そのような量は、治療された患者において毒性効果を全く又はほとんどもたらさないはずである。当業者に理解されるように、本開示の化合物又は医薬組成物の量は、本開示の化合物の活性（インビトロ、例えば、本開示の化合物対標的、又は動物の有効性モデルにおけるインビボ活性）、動物モデルにおける薬物動態結果（例えば、生物学的半減期又は生物学的利用能）、治療されている患者のタイプ、患者の年齢、体格、重量、及び一般身体状態、患者に関連する障害、ならびに治療で用いられている投薬計画を含むが、これらに限定されない多くの要因に応じて変化する。
【０１８０】
本開示のいくつかの実施形態では、治療を必要としている患者に送達される本開示の化合物の有効量は、患者の体重１キログラム当たりの本開示の化合物のマイクログラムを決定することにより定量化することができる。いくつかの実施形態では、患者に投与される本開示の化合物の量は、患者の体重１キログラム（ｋｇ）当たり約０．１〜約１０００ミリグラム（ｍｇ）の本開示の化合物である。いくつかの実施形態では、患者に投与される本開示の化合物の量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約５００ｍｇの本開示の化合物である。いくつかの実施形態では、患者に投与される本開示の化合物の量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約３００ｍｇの本開示の化合物である。いくつかの実施形態では、患者に投与される本開示の化合物の量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約２００ｍｇの本開示の化合物である。いくつかの実施形態では、患者に投与される本開示の化合物の量は、患者の体重１ｋｇ当たり約０．１〜約１００ｍｇの本開示の化合物である。当業者が理解するように、複数回用量が使用され得る。
【０１８１】
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、複数回用量計画として投与される。本明細書で使用する場合、「複数回用量計画」という用語は、２日以上の治療期間を指す。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約３日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約５日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約６日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約７日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約３ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約４ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約５ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約６ヶ月の期間である。本明細書では、他の期間を使用してもよい。
【０１８２】
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、慢性治療計画の一部として投与される。本明細書で使用する場合、「慢性治療計画」という用語は、患者の一生の長期間にわたる本開示の化合物による治療を指す。いくつかの実施形態では、慢性治療は生涯治療である。
【０１８３】
本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物は単回用量として投与される。本開示のいくつかの実施形態では、本開示の化合物は、単回単位用量として投与される。本明細書で使用する場合、「単位用量」という用語は、本開示の化合物の所定量である。本開示の化合物の量は、一般に、患者に投与される本開示の化合物の投薬量、又はそのような投薬量の都合の良い分数、例えば、そのような投薬量の半分又は３分の１などに等しい。本開示の方法によれば、「単回用量」及び「単回単位用量」という用語は、組成物を単回用途として投与でき、複数回用途としても投与できる実施形態を含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物はまた、同じ疾患又は状態を治療するための１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、そのような組み合わせ用途には、本開示の化合物及び１つ以上の追加の活性成分の異なる時間での投与、又は本開示の化合物及び１つ以上の追加の活性成分の同時投与が含まれる。いくつかの実施形態では、投薬量は、当業者に周知の方法によって、本開示の化合物又は組み合わせて使用される１つ以上の追加の活性成分、例えば、本開示の化合物又は単独で使用される１つ以上の追加の活性成分に対して投薬した量の減少のために変更され得る。いくつかの実施形態では、同時投与には、本開示の化合物及び追加の活性成分の同じ剤形での同時投与、本開示の化合物及び追加の活性成分の別々の剤形での同時投与、ならびに本開示の化合物及び追加の活性成分の別々の投与が含まれる。
【０１８５】
組み合わせでの使用には、本開示の化合物もしくは医薬組成物ではなく、１つ以上の追加の活性成分もしくは他の医療処置が異なる時間（例えば、数時間以内（例えば、１、２、３、４〜２４時間など）などの短時間以内、もしくはより長い時間以内（１〜２日、２〜４日、４〜７日、１〜４週間など））で投与され得る１つ以上の追加の活性成分もしくは他の医療処置との使用、又は同時に、本開示の化合物もしくは医薬組成物としての使用が含まれることが理解される。組み合わせでの使用には、１つ以上の追加の活性成分の投与又は他の医療処置の完了の前後に短時間又は長時間以内に投与される本開示の化合物又は医薬組成物と一緒に、１つ以上の追加の活性成分、又は手術などの１回もしくはまれに投与される他の医療処置との使用も含まれる。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本開示は、本開示の化合物又は医薬組成物及び異なる投与経路又は同じ投与経路によって送達される１つ以上の追加の活性成分の送達を提供する。いくつかの実施形態では、任意の投与経路の組み合わせでの使用には、本開示の化合物又は医薬組成物、及び２つの化合物が、投与されたときにそのような化合物がそれらの治療活性を維持するように化学的に結合されている医薬組成物を含む、任意の医薬組成物で同じ投与経路により一緒に送達される１つ以上の追加の活性成分の送達が含まれる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の活性成分は、本開示の化合物又は医薬組成物と同時投与され得る。いくつかの実施形態では、同時投与による組み合わせでの使用には、同じもしくは異なる経路で管理される、共製剤もしくは化学的に結合された化合物の製剤の投与、又は互いに短時間（例えば、１時間、２時間、３時間、最大２４時間など以内）以内での別々の製剤での２つ以上の化合物の投与が含まれる。いくつかの実施形態では、別々の製剤の同時投与は、１つのデバイス、例えば同じ吸入デバイス、同じシリンジなどを介した送達による同時投与、又は互いの短時間以内の別々のデバイスからの投与を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は医薬組成物と同じ経路によって送達される１つ以上の追加の活性成分との共製剤は、組み合わされた別々の化合物を含む１つのデバイスによって投与できるように材料を一緒に調製することを含む１つの製剤、又は化合物が化学的に結合されるように修飾された化合物でありながら、それらの生物学的活性を維持する。いくつかの実施形態では、そのような化学的に結合した化合物は、インビボで実質的に維持される連結を有し得るか、又は連結はインビボで破壊され、２つの活性成分を分離し得る。
【０１８７】
本開示は、治療を必要としている患者の感染症を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「感染症」という用語は、患者の体の任意の微生物感染症を指す。感染症には、微生物による患者の体への侵入及びその後の患者の体内での増殖が含まれる。
【０１８８】
本開示はまた、治療を必要としている患者の下肢潰瘍の感染症を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「感染症」という用語は、患者の体の任意の微生物感染症を指す。感染症には、微生物による患者の体への侵入及びその後の患者の体内での増殖が含まれる。本明細書で使用する場合、「下肢」という用語は、股関節、大腿、脚、足首、及び足を含むが、これらに限定されない、患者の体の下半身の四肢を指す。本明細書で使用する場合、「潰瘍」という用語は、患者の下肢のどこかに見られる開放創を指す。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要としている患者の糖尿病性足部潰瘍の感染症を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者はＩ型糖尿病又はＩＩ型糖尿病に罹患している。本明細書で使用する場合、「糖尿病性足部潰瘍」という用語は、患者の足のどこかに位置する開放創を指す。いくつかの実施形態では、創傷は、患者の足のかかと、中足、及び／又は前足に位置する。本明細書で使用する場合、糖尿病性足部潰瘍の文脈における「治療する」という用語は、患者の感染症を軽減又は排除することも含むがこれに限定されず、これは、いくつかの実施形態では、足部潰瘍のサイズ、面積、及び／もしくは深さの進行の制限；足部潰瘍のサイズ、面積、及び／もしくは深さの軽減；治癒速度の上昇及び／もしくは治癒までの時間の短縮；足部潰瘍の治癒（ドレナージのない約１００％の上皮化）；ならびに／又は切断の発生率の低下もしくは切断までの時間の遅延をもたらす。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は局所投与である。いくつかの実施形態では、投与は、ローション、ペースト、ゲル、クリーム、軟膏、油、又は他の粘性組成物中の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１つの追加の活性成分が投与される。いくつかの実施形態では、投与は複数回用量計画として実施される。いくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約３ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約４ヶ月の期間である。本明細書では、他の期間を使用してもよい。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、投与は１日１回以上実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日１回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日２回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日３回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日４回実施される。
【０１９２】
本開示は、治療を必要としている患者の尿路感染症を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「尿路」という用語は、尿を産生、貯蔵、及び排出する患者の体の器官を指し、腎臓、尿管、膀胱、及び尿道を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「尿路感染症」という用語は、患者の尿路の感染症を指し、単純性尿路感染症及び複雑性尿路感染を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用する場合、「単純性尿路感染症」という用語は、患者の構造的及び機能的に正常な尿路の微生物による感染症を指す。本明細書で使用する場合、「複雑性尿路感染」という用語は、患者の異常な構造的及び機能的尿路の微生物による感染症を指す。いくつかの実施形態では、複雑性尿路感染は、カテーテル関連尿路感染症である。本明細書で使用する場合、「カテーテル関連尿路感染症」という用語は、留置尿道カテーテルを有する患者に発生する複雑性尿路感染を指す。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は膀胱内投与である。いくつかの実施形態では、投与は、液体溶液又は懸濁液中の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１つの追加の活性成分が投与される。いくつかの実施形態では、投与は複数回用量計画として実施される。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約３日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約５日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約６日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約７日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、投与は長期治療計画として実施される。本明細書では、他の期間を使用してもよい。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、投与は１日１回以上実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日１回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日２回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日３回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日４回実施される。
【０１９５】
本開示はまた、治療を必要としている患者の肺感染症を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「肺感染症」という用語は、患者の肺の一方又は両方の感染症を指す。いくつかの実施形態では、肺感染症は肺の状態に起因する。本明細書で使用する場合、「肺の状態」という用語は、呼吸器系の感染及び非感染誘発性疾患及び機能不全の両方を指す。
【０１９６】
肺の状態の非限定的な例には、遺伝的状態、後天的状態、一次状態、二次状態、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、細気管支炎、肺炎、気管支炎、肺気腫、成人呼吸促迫症候群、アレルギー、肺がん、小細胞肺がん、原発性肺がん、転移性肺がん、気管支拡張症、気管支肺異形成、慢性気管支炎、慢性下部呼吸器疾患、クループ、高地肺水腫、肺線維症、間質性肺疾患、反応性気道疾患、リンパ管平滑筋腫、新生児呼吸促迫症候群、パラインフルエンザ、胸水、胸膜炎、気胸、原発性肺高血圧、オウム病、様々な原因に続発する肺水腫、肺塞栓症、様々な原因に続発する肺高血圧症、様々な原因に続発する呼吸不全、睡眠時無呼吸、サルコイドーシス、喫煙、喘鳴、急性呼吸窮迫症候群、感染症、ＳＡＲＳ、結核、オウム病感染、Ｑ熱、パラインフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、それらの組み合わせ、及び上記のいずれか１つ又は組み合わせによって引き起こされる状態が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９７】
本開示のいくつかの実施形態では、治療を必要としている患者の嚢胞性線維症に起因する肺感染症を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「嚢胞性線維症」という用語は、異常に厚い粘液の産生を引き起こし、肺感染症ならびに肺、消化器系、及び患者の体内の他の器官の損傷を引き起こす遺伝的疾患を指す。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、投与は吸入投与である。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１つの追加の活性成分が投与される。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は、液体溶液、懸濁液、又は乾燥粉末中の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される。いくつかの実施形態では、投与は複数回用量計画として実施される。いくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約３ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約４ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約５ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約６ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約７ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約８ヶ月の期間である。本明細書では、他の期間を使用してもよい。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、投与は１日１回以上実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日１回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日２回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日３回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日４回実施される。
【０２００】
本開示のいくつかの実施形態では、治療を必要としている患者の肺炎を治療する方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「肺炎」という用語は、肺組織の炎症をもたらす患者の一方又は両方の肺の微生物による感染症を指す。いくつかの実施形態では、肺炎は人工呼吸器後天性肺炎である。本明細書で使用する場合、「人工呼吸器後天性肺炎」という用語は、機械呼吸機に接続されている患者に起因する肺炎を指す。人工呼吸器後天性肺炎は、患者が挿管されて機械呼吸を受けてから約４８時間超後に発生する肺炎を含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、投与は吸入投与である。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１つの追加の活性成分が投与される。いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は、液体溶液、懸濁液、又は乾燥粉末中の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される。いくつかの実施形態では、投与は複数回用量計画として実施される。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約７日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２１日の期間である。いくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１ヶ月の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２ヶ月の期間である。本明細書では、他の期間を使用してもよい。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、投与は１日１回以上実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日１回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日２回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日３回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日４回実施される。
【０２０３】
本開示はまた、治療を必要としている患者の火傷の感染症を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「火傷」という用語は、患者の皮膚及びおそらくは患者の皮膚の下にある組織の損傷を伴う、患者の体の熱損傷を指す。当業者に既知である３つの主要なタイプの熱傷レベルがあり、第１度、第２度、及び第３度の熱傷が含まれるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、本開示によって企図される火傷の感染症を治療する方法は、第１度、第２度、及び／又は第３度の熱傷を治療するために使用される。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は局所投与である。いくつかの実施形態では、投与は、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、油、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は他の粘性組成物中の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１つの追加の活性成分が投与される。いくつかの実施形態では、投与は複数回用量計画として実施される。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約３日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約５日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約６日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約７日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２１日の期間である。いくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１ヶ月の期間である。いくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２ヶ月の期間である。本明細書では、他の期間を使用してもよい。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、投与は１日１回以上実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日１回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日２回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日３回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日４回実施される。
【０２０６】
本開示は、治療を必要としている患者の外耳炎を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「外耳炎」という用語は、患者の外耳道の感染症を指す。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は、患者の外耳道への直接局所投与である。いくつかの実施形態では、投与は、液体溶液、懸濁液、ローション、ペースト、ゲル、クリーム、軟膏、油、又は他の粘性組成物中の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１つの追加の活性成分が投与される。いくつかの実施形態では、投与は複数回用量計画として実施される。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約７日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２１日の期間である。いくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１ヶ月の期間である。本明細書では、他の期間を使用してもよい。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、投与は１日１回以上実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日１回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日２回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日３回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日４回実施される。
【０２０９】
本開示は、治療を必要としている患者の細菌性膣炎を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「細菌性膣炎」という用語は、膣に自然に見られる細菌の過剰増殖によって引き起こされる患者の膣の感染症を指す。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、患者は女性のヒトである。いくつかの実施形態では、投与は局所投与である。いくつかの実施形態では、投与はローション、ゲル、クリーム、軟膏、油、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は他の粘性組成物中の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１つの追加の活性成分が投与される。いくつかの実施形態では、投与は複数回用量計画として実施される。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約７日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２１日の期間である。いくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１ヶ月の期間である。本明細書では、他の期間を使用してもよい。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、投与は１日１回以上実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日１回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日２回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日３回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日４回実施される。
【０２１２】
本開示は、治療を必要としている患者の膿痂疹を治療する方法も提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。本明細書で使用する場合、「膿痂疹」という用語は、小胞、膿疱、黄色がかった外皮などをもたらす患者の皮膚の感染症を指す。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、患者はヒトである。いくつかの実施形態では、投与は局所投与である。いくつかの実施形態では、投与はローション、ゲル、クリーム、軟膏、油、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は他の粘性組成物中の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される。いくつかの実施形態では、患者は少なくとも１つの追加の活性成分が投与される。いくつかの実施形態では、投与は複数回用量計画として実施される。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約３日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約５日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約６日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約７日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１４日の期間である。本開示のいくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約２１日の期間である。いくつかの実施形態では、複数回用量計画は、最大約１ヶ月の期間である。本明細書では、他の期間を使用してもよい。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、投与は１日１回以上実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日１回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日２回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日３回実施される。いくつかの実施形態では、投与は１日４回実施される。
【０２１５】
本開示はキットも提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本開示による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は本開示による医薬組成物を含む。本明細書で使用する場合、「キット」という用語は、例えば、本開示による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は本開示による医薬組成物を含有するパッケージ、容器などの任意の製造物を指す。いくつかの実施形態では、本開示による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は本開示による医薬組成物は、バイアル、ボトル、チューブ、フラスコ、又はパッチに包装され、これらはさらに箱、封筒、バッグ内などにさらに包装されてもよい。いくつかの実施形態では、本開示による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は本開示による医薬組成物は、患者への投与のための米国食品医薬品局もしくは米国の同様の規制当局、又は米国外の管轄区域もしくは領土によって承認されている。いくつかの実施形態では、キットは、本開示による化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は本開示による医薬組成物が患者への投与に好適である、又は承認されていることを示す使用説明書及び／もしくは他の指示を含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物又は組成物は、例えば、単回単位用量の丸薬、カプセルなどのような単位用量又は単回単位用量形態で包装される。いくつかの実施形態では、キットはディスペンサーを含む。
【０２１６】
本開示はまた、医薬品の製造のための、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。本明細書で使用する場合、「医薬品」という用語は、本開示による医薬組成物を指す。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、パッケージ、容器などのような任意の製造物に含有される。
【０２１７】
本開示の他の部分で説明及び提供される態様及び実施形態に加えて、実施形態の以下の非限定的なリストも企図される。
【０２１８】
１．化合物であって、式：
【化９０】
0006917078.tif 000561
（式中、
Ａは単環式、二環式、もしくは三環式炭素環式もしくは複素環式部分であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれＣ１−Ｃ８アルキル部分である）
を有する化合物、又は
その薬学的に許容される塩。
【０２１９】
２．Ｒ１及びＲ２がそれぞれブチルである、上記１に記載の化合物。
【０２２０】
３．化合物であって、式：
【化９１】
0006917078.tif 000562
（式中、
Ｑは酸素又は硫黄であり、
Ｗはアミノ置換又はグアニジノ置換窒素含有複素環部分であり、
Ｘ及びＺは末端ブロック基であり、
ＡはＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アルキル−（Ｏ−アルキル）、アリール、アルケニル、アルカノール、又はフェノールである）
を有する化合物。
【０２２１】
４．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化９２】
0006917078.tif 000563
【０２２２】
５．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化９３】
0006917078.tif 000564
【０２２３】
６．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化９４】
0006917078.tif 000565
【０２２４】
７．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化９５】
0006917078.tif 000566
【０２２５】
８．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化９６】
0006917078.tif 000567
【０２２６】
９．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化９７】
0006917078.tif 000568
【０２２７】
１０．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化９８】
0006917078.tif 000569
【０２２８】
１１．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化９９】
0006917078.tif 000570
【０２２９】
１２．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１００】
0006917078.tif 000571
【０２３０】
１３．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１０１】
0006917078.tif 000572
【０２３１】
１４．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１０２】
0006917078.tif 000573
【０２３２】
１５．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１０３】
0006917078.tif 000574
【０２３３】
１６．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１０４】
0006917078.tif 000575
【０２３４】
１７．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１０５】
0006917078.tif 000576
【０２３５】
１８．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１０６】
0006917078.tif 000577
【０２３６】
１９．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１０７】
0006917078.tif 000578
【０２３７】
２０．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１０８】
0006917078.tif 000579
【０２３８】
２１．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１０９】
0006917078.tif 000580
【０２３９】
２２．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１０】
0006917078.tif 000581
【０２４０】
２３．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１１】
0006917078.tif 000582
【０２４１】
２４．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１２】
0006917078.tif 000583
【０２４２】
２５．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１３】
0006917078.tif 000584
【０２４３】
２６．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１４】
0006917078.tif 000585
【０２４４】
２７．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１５】
0006917078.tif 000586
【０２４５】
２８．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１６】
0006917078.tif 000587
【０２４６】
２９．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１７】
0006917078.tif 000588
【０２４７】
３０．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１８】
0006917078.tif 000589
【０２４８】
３１．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１１９】
0006917078.tif 000590
【０２４９】
３２．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２０】
0006917078.tif 000591
【０２５０】
３３．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２１】
0006917078.tif 000592
【０２５１】
３４．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２２】
0006917078.tif 000593
【０２５２】
３５．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２３】
0006917078.tif 000594
【０２５３】
３６．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２４】
0006917078.tif 000595
【０２５４】
３７．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２５】
0006917078.tif 000596
【０２５５】
３８．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２６】
0006917078.tif 000597
【０２５６】
３９．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２７】
0006917078.tif 000598
【０２５７】
４０．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２８】
0006917078.tif 000599
【０２５８】
４１．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１２９】
0006917078.tif 000600
【０２５９】
４２．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３０】
0006917078.tif 000601
【０２６０】
４３．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３１】
0006917078.tif 000602
【０２６１】
４４．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３２】
0006917078.tif 000603
【０２６２】
４５．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３３】
0006917078.tif 000604
【０２６３】
４６．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３４】
0006917078.tif 000605
【０２６４】
４７．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３５】
0006917078.tif 000606
【０２６５】
４８．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３６】
0006917078.tif 000607
【０２６６】
４９．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３７】
0006917078.tif 000608
【０２６７】
５０．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３８】
0006917078.tif 000609
【０２６８】
５１．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１３９】
0006917078.tif 000610
【０２６９】
５２．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４０】
0006917078.tif 000611
【０２７０】
５３．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４１】
0006917078.tif 000612
【０２７１】
５４．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４２】
0006917078.tif 000613
【０２７２】
５５．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４３】
0006917078.tif 000614
【０２７３】
５６．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４４】
0006917078.tif 000615
【０２７４】
５７．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４５】
0006917078.tif 000616
【０２７５】
５８．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４６】
0006917078.tif 000617
【０２７６】
５９．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４７】
0006917078.tif 000618
【０２７７】
６０．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４８】
0006917078.tif 000619
【０２７８】
６１．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１４９】
0006917078.tif 000620
【０２７９】
６２．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１５０】
0006917078.tif 000621
【０２８０】
６３．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１５１】
0006917078.tif 000622
【０２８１】
６４．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１５２】
0006917078.tif 000623
【０２８２】
６５．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１５３】
0006917078.tif 000624
【０２８３】
６６．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１５４】
0006917078.tif 000625
【０２８４】
６７．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１５５】
0006917078.tif 000626
【０２８５】
６８．Ｗが以下である、上記３に記載の化合物：
【化１５６】
0006917078.tif 000627
【０２８６】
６９．Ｗがグアニジノ置換アジリジンである、上記３に記載の化合物。
【０２８７】
７０．Ｗがグアニジノ置換アゼチジンである、上記３に記載の化合物。
【０２８８】
７１．Ｗがグアニジノ置換１，３−アゼチジンである、上記３に記載の化合物。
【０２８９】
７２．Ｗがグアニジノ置換アゼチジン−２−オン（β−ラクタム）である、上記３に記載の化合物。
【０２９０】
７３．Ｗがグアニジノ置換ピロリジンである、上記３に記載の化合物。
【０２９１】
７４．Ｗがグアニジノ置換３−ピロリンである、上記３に記載の化合物。
【０２９２】
７５．Ｗがグアニジノ置換２−ピロリンである、上記３に記載の化合物。
【０２９３】
７６．Ｗがグアニジノ置換１Ｈ−ピロールである、上記３に記載の化合物。
【０２９４】
７７．Ｗがグアニジノ置換ピラゾリジンである、上記３に記載の化合物。
【０２９５】
７８．Ｗがグアニジノ置換イミダゾリジンである、上記３に記載の化合物。
【０２９６】
７９．Ｗがグアニジノ置換２−ピラゾリンである、上記３に記載の化合物。
【０２９７】
８０．Ｗがグアニジノ置換２−イミダゾリンである、上記３に記載の化合物。
【０２９８】
８１．Ｗがグアニジノ置換スクシンイミドである、上記３に記載の化合物。
【０２９９】
８２．Ｗがグアニジノ置換ヒダントインである、上記３に記載の化合物。
【０３００】
８３．Ｗがグアニジノ置換２，４−チアゾリジンジオンである、上記３に記載の化合物。
【０３０１】
８４．Ｗがグアニジノ置換ピペリジンである、上記３に記載の化合物。
【０３０２】
８５．Ｗがグアニジノ置換ピペラジンである、上記３に記載の化合物。
【０３０３】
８６．Ｗがグアニジノ置換モルホリンである、上記３に記載の化合物。
【０３０４】
８７．Ｗがグアニジノ置換２Ｈ−１，２−オキサズジンである、上記３に記載の化合物。
【０３０５】
８８．Ｗがグアニジノ置換４Ｈ−１，４−オキサズジンである、上記３に記載の化合物。
【０３０６】
８９．Ｗがグアニジノ置換チオモルホリンである、上記３に記載の化合物。
【０３０７】
９０．Ｗがグアニジノ置換２Ｈ−１，２−チアジンである、上記３に記載の化合物。
【０３０８】
９１．Ｗがグアニジノ置換４Ｈ−１，４−チチアジンである、上記３に記載の化合物。
【０３０９】
９２．Ｗがグアニジノ置換二酸化チオモルホリンである、上記３に記載の化合物。
【０３１０】
９３．Ｗがグアニジノ置換１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロールである、上記３に記載の化合物。
【０３１１】
９４．Ｗがグアニジノ置換１，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロピロロ−［３，２−ｂ］ピロールである、上記３に記載の化合物。
【０３１２】
９５．Ｗがグアニジノ置換１，４−ジヒドロピロロ−［３，２−ｂ］ピロールである、上記３に記載の化合物。
【０３１３】
９６．Ｗがグアニジノ置換１，６−ジヒドロピロロ−［２，３，−ｂ］ピロールである、上記３に記載の化合物。
【０３１４】
９７．Ｗがグアニジノ置換６Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピロールである、上記３に記載の化合物。
【０３１５】
９８．Ｗがグアニジノ置換４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロールである、上記３に記載の化合物。
【０３１６】
９９．Ｗがグアニジノ置換６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロールである、上記３に記載の化合物。
【０３１７】
１００．Ｗがグアニジノ置換４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロールである、上記３に記載の化合物。
【０３１８】
１０１．Ｗがグアニジノ置換インドリンである、上記３に記載の化合物。
【０３１９】
１０２．Ｗがグアニジノ置換１Ｈ−インドールである、上記３に記載の化合物。
【０３２０】
１０３．Ｗがグアニジノ置換２Ｈ−イソインドールである、上記３に記載の化合物。
【０３２１】
１０４．Ｗがグアニジノ置換１Ｈ−インダゾールである、上記３に記載の化合物。
【０３２２】
１０５．Ｗがグアニジノ置換ベンズアミダゾールである、上記３に記載の化合物。
【０３２３】
１０６．Ｗがグアニジノ置換４−アザインドールである、上記３に記載の化合物。
【０３２４】
１０７．Ｗがグアニジノ置換５−アザインドールである、上記３に記載の化合物。
【０３２５】
１０８．Ｗがグアニジノ置換６−アザインドールである、上記３に記載の化合物。
【０３２６】
１０９．Ｗがグアニジノ置換７−アザインドールである、上記３に記載の化合物。
【０３２７】
１１０．Ｗがグアニジノ置換７−アザインダゾールである、上記３に記載の化合物。
【０３２８】
１１１．Ｗがグアニジノ置換プリンである、上記３に記載の化合物。
【０３２９】
１１２．Ｗがグアニジノ置換１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンである、上記３に記載の化合物。
【０３３０】
１１３．Ｗがグアニジノ置換グアニンである、上記３に記載の化合物。
【０３３１】
１１４．Ｗがグアニジノ置換アデニンである、上記３に記載の化合物。
【０３３２】
１１５．Ｗがグアニジノ置換デカヒドロイソキノリンである、上記３に記載の化合物。
【０３３３】
１１６．Ｗがグアニジノ置換デカヒドロキノリンである、上記３に記載の化合物。
【０３３４】
１１７．Ｗがグアニジノ置換１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンである、上記３に記載の化合物。
【０３３５】
１１８．Ｗがグアニジノ置換１，２−ジヒドロキノリンである、上記３に記載の化合物。
【０３３６】
１１９．Ｗがグアニジノ置換１，２−ジヒドロイソキノリンである、上記３に記載の化合物。
【０３３７】
１２０．Ｗがグアニジノ置換２Ｈ−ベンゾ−［ｅ］［１，２］オキサジンである、上記３に記載の化合物。
【０３３８】
１２１．Ｗがグアニジノ置換キノリン２（１Ｈ）−オンである、上記３に記載の化合物。
【０３３９】
１２２．Ｗがグアニジノ置換イソキノリン１（２Ｈ）−オンである、上記３に記載の化合物。
【０３４０】
１２３．Ｗがグアニジノ置換カルバゾールである、上記３に記載の化合物。
【０３４１】
１２４．Ｗがグアニジノ置換フェノキサジンである、上記３に記載の化合物。
【０３４２】
１２５．Ｗがグアニジノ置換フェノチアジンである、上記３に記載の化合物。
【０３４３】
１２６．Ｗがグアニジノ置換２−アザアダマンタンである、上記３に記載の化合物。
【０３４４】
１２７．Ｗがグアニジノ置換２，３−ジヒドロアゼピンである、上記３に記載の化合物。
【０３４５】
１２８．Ｗがグアニジノ置換２，５−ジヒドロアゼピンである、上記３に記載の化合物。
【０３４６】
１２９．Ｗがグアニジノ置換アゼピンである、上記３に記載の化合物。
【０３４７】
１３０．Ｗがグアニジノ置換１，２−アゼピンである、上記３に記載の化合物。
【０３４８】
１３１．Ｗがグアニジノ置換１，３−アゼピンである、上記３に記載の化合物。
【０３４９】
１３２．Ｗがグアニジノ置換１，４−アゼピンである、上記３に記載の化合物。
【０３５０】
１３３．Ｗがグアニジノ置換アゾカンである、上記３に記載の化合物。
【０３５１】
１３４．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１５７】
0006917078.tif 000628
【０３５２】
１３５．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１５８】
0006917078.tif 000629
【０３５３】
１３６．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１５９】
0006917078.tif 000630
【０３５４】
１３７．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６０】
0006917078.tif 000631
【０３５５】
１３８．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６１】
0006917078.tif 000632
【０３５６】
１３９．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６２】
0006917078.tif 000633
【０３５７】
１４０．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６３】
0006917078.tif 000634
【０３５８】
１４１．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６４】
0006917078.tif 000635
【０３５９】
１４２．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６５】
0006917078.tif 000636
【０３６０】
１４３．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６６】
0006917078.tif 000637
【０３６１】
１４４．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６７】
0006917078.tif 000638
【０３６２】
１４５．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６８】
0006917078.tif 000639
【０３６３】
１４６．Ｘが以下である、上記３〜１３３のいずれか１つに記載の化合物。
【化１６９】
0006917078.tif 000640
【０３６４】
１４７．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７０】
0006917078.tif 000641
【０３６５】
１４８．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７１】
0006917078.tif 000642
【０３６６】
１４９．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７２】
0006917078.tif 000643
【０３６７】
１５０．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７３】
0006917078.tif 000644
【０３６８】
１５１．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７４】
0006917078.tif 000645
【０３６９】
１５２．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７５】
0006917078.tif 000646
【０３７０】
１５３．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７６】
0006917078.tif 000647
【０３７１】
１５４．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７７】
0006917078.tif 000648
【０３７２】
１５５．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７８】
0006917078.tif 000649
【０３７３】
１５６．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１７９】
0006917078.tif 000650
【０３７４】
１５７．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１８０】
0006917078.tif 000651
【０３７５】
１５８．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１８１】
0006917078.tif 000652
【０３７６】
１５９．Ｚが以下である、上記３〜１４６のいずれか１つに記載の化合物。
【化１８２】
0006917078.tif 000653
【０３７７】
１６０．表１に記載されている化合物１〜２，５２０のいずれか１つから選択される化合物。
【０３７８】
１６１．表１に記載されている化合物１。
【０３７９】
１６２．アンモニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びコバルト塩からなる群から選択される、上記１６０に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【０３８０】
１６３．アンモニウム塩がアンモニウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、上記１６２に記載の薬学的に許容される塩。
【０３８１】
１６４．カルシウム塩がカルシウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、上記１６２に記載の薬学的に許容される塩。
【０３８２】
１６５．ナトリウム塩がナトリウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、上記１６２に記載の薬学的に許容される塩。
【０３８３】
１６６．カリウム塩がカリウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、上記１６２に記載の薬学的に許容される塩。
【０３８４】
１６７．マグネシウム塩がマグネシウム（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、上記１６２に記載の薬学的に許容される塩。
【０３８５】
１６８．コバルト塩がコバルト（（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（（ブトキシオキシドホスホル）−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチルホスファートである、上記１６２に記載の薬学的に許容される塩。
【０３８６】
１６９．化合物又はその薬学的に許容される塩が水に溶解したときに約ｐＨ３〜約ｐＨ５のｐＨを有するプロトン化化合物である、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８７】
１７０．化合物又はその薬学的に許容される塩が水に溶解したときに約ｐＨ３〜約ｐＨ４のｐＨを有するプロトン化化合物である、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０３８８】
１７１．上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物。
【０３８９】
１７２．医薬組成物が少なくとも１つの追加の活性成分を含む、上記１７１に記載の医薬組成物。
【０３９０】
１７３．医薬組成物がヒト医薬組成物である、上記１７１又は上記１７２に記載の医薬組成物。
【０３９１】
１７４．医薬組成物が局所投与に適合している、上記１７１〜１７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９２】
１７５．医薬組成物がローション、ゲル、クリーム、軟膏、油、溶液、懸濁液、乳濁液、又は他の粘性組成物の形態で投与される、上記１７１〜１７４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９３】
１７６．医薬組成物が多価アルコールを含むゲルの形態で投与される、上記１７１〜１７５のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９４】
１７７．医薬組成物が経口投与に適合している、上記１７１〜１７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９５】
１７８．医薬組成物がカプセル、錠剤、粉末、液体懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップ、又は濃縮ドロップの形態で投与される、上記１７７に記載の医薬組成物。
【０３９６】
１７９．医薬組成物が吸入投与に適合している、上記１７１〜１７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９７】
１８０．医薬組成物が乾燥粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾルの形態で投与される、上記１７９に記載の医薬組成物。
【０３９８】
１８１．医薬組成物が膀胱内投与に適合している、上記１７１〜１７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０３９９】
１８２．医薬組成物がカテーテルを介して投与される、上記１８１に記載の医薬組成物。
【０４００】
１８３．医薬組成物が非経口投与に適合している、上記１７１〜１７３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０４０１】
１８４．医薬組成物が針を介して投与される、上記１８３に記載の医薬組成物。
【０４０２】
１８５．治療を必要としている患者の糖尿病性足部潰瘍の感染症を治療する方法であって、有効量の上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０４０３】
１８６．投与が局所投与である、上記１８５に記載の方法。
【０４０４】
１８７．投与がローション、ペースト、ゲル、クリーム、軟膏、油、又は他の粘性組成物中の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される、上記１８５又は上記１８６に記載の方法。
【０４０５】
１８８．投与が化合物又はその薬学的に許容される塩をゲルで使用して実施される、上記１８５〜１８７のいずれか１つに記載の方法。
【０４０６】
１８９．患者に少なくとも１つの追加の活性成分が投与される、上記１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【０４０７】
１９０．患者がヒトである、上記１８５〜１８９のいずれか１つに記載の方法。
【０４０８】
１９１．投与が複数回用量計画として実施される、上記１８５〜１９０のいずれか１つに記載の方法。
【０４０９】
１９２．複数回用量計画が最大約１ヶ月の期間である、上記１９１に記載の方法。
【０４１０】
１９３．複数回用量計画が最大約２ヶ月の期間である、上記１９１に記載の方法。
【０４１１】
１９４．複数回用量計画が最大約３ヶ月の期間である、上記１９１に記載の方法。
【０４１２】
１９５．複数回用量計画が最大約４ヶ月の期間である、上記１９１に記載の方法。
【０４１３】
１９６．投与が１日１回実施される、項１８５〜１９５のいずれか１つに記載の方法。
【０４１４】
１９７．治療を必要としている患者の複雑性尿路感染症を治療する方法であって、有効量の上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０４１５】
１９８．尿路感染症がカテーテル関連尿路感染症である、上記１９７に記載の方法。
【０４１６】
１９９．投与が膀胱内投与である、上記１９７又は上記１９８に記載の方法。
【０４１７】
２００．投与が液体溶液又は懸濁液中の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される、上記１９７〜１９９のいずれか１つに記載の方法。
【０４１８】
２０１．患者に少なくとも１つの追加の活性成分が投与される、上記１９７〜２００のいずれか１つに記載の方法。
【０４１９】
２０２．患者がヒトである、上記１９７〜２０１のいずれか１つに記載の方法。
【０４２０】
２０３．投与が複数回用量計画として実施される、上記１９７〜２０２のいずれか１つに記載の方法。
【０４２１】
２０４．複数回用量計画が最大約２日の期間である、上記２０３に記載の方法。
【０４２２】
２０５．複数回用量計画が最大約３日の期間である、上記２０３に記載の方法。
【０４２３】
２０６．複数回用量計画が最大約４日の期間である、上記２０３に記載の方法。
【０４２４】
２０７．複数回用量計画が最大約５日の期間である、上記２０３に記載の方法。
【０４２５】
２０８．複数回用量計画が最大約６日の期間である、上記２０３に記載の方法。
【０４２６】
２０９．複数回用量計画が最大約７日の期間である、上記２０３に記載の方法。
【０４２７】
２１０．複数回用量計画が最大約１４日の期間である、上記２０３に記載の方法。
【０４２８】
２１１．投与が慢性治療計画として実施される、上記１９７〜２０２のいずれか１つに記載の方法。
【０４２９】
２１２．投与が１日１回実施される、上記１９７〜２１１のいずれか１つに記載の方法。
【０４３０】
２１３．治療を必要としている患者の嚢胞性線維症に起因する肺感染症を治療する方法であって、有効量の上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０４３１】
２１４．投与が吸入投与である、上記２１３に記載の方法。
【０４３２】
２１５．投与が乾燥粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル中の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される、上記２１３又は２１４に記載の方法。
【０４３３】
２１６．患者に少なくとも１つの追加の活性成分が投与される、上記２１３〜２１５のいずれか１つに記載の方法。
【０４３４】
２１７．患者がヒトである、上記２１３〜２１６のいずれか１つに記載の方法。
【０４３５】
２１８．投与が複数回用量計画として実施される、上記２１３〜２１７のいずれか１つに記載の方法。
【０４３６】
２１９．複数回用量計画が最大約１ヶ月の期間である、上記２１３〜２１８に記載の方法。
【０４３７】
２２０．複数回用量計画が最大約２ヶ月の期間である、上記２１８に記載の方法。
【０４３８】
２２１．複数回用量計画が最大約３ヶ月の期間である、上記２１８に記載の方法。
【０４３９】
２２２．複数回用量計画が最大約４ヶ月の期間である、上記２１８に記載の方法。
【０４４０】
２２３．複数回用量計画が最大約５ヶ月の期間である、上記２１８に記載の方法。
【０４４１】
２２４．複数回用量計画が最大約６ヶ月の期間である、上記２１８に記載の方法。
【０４４２】
２２５．複数回用量計画が最大約７ヶ月の期間である、上記２１８に記載の方法。
【０４４３】
２２６．複数回用量計画が最大約８ヶ月の期間である、上記２１８に記載の方法。
【０４４４】
２２７．投与が１日１回実施される、上記２１３〜２１７のいずれか１つに記載の方法。
【０４４５】
２２８．治療を必要としている患者の人工呼吸器後天性肺炎を治療する方法であって、有効量の上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０４４６】
２２９．投与が吸入投与である、上記２２８に記載の方法。
【０４４７】
２３０．投与が液体溶液、懸濁液、又は乾燥粉末中の化合物又はその薬学的に許容される塩を使用して実施される、上記２２８又は上記２２９に記載の方法。
【０４４８】
２３１．患者に少なくとも１つの追加の活性成分が投与される、上記２２８〜２３０のいずれか１つに記載の方法。
【０４４９】
２３２．患者がヒトである、上記２２８〜２３１のいずれか１つに記載の方法。
【０４５０】
２３３．投与が複数回用量計画として実施される、上記２２８〜２３２のいずれか１つに記載の方法。
【０４５１】
２３４．複数回用量計画が最大約７日の期間である、上記２３３に記載の方法。
【０４５２】
２３５．複数回用量計画が最大約１４日の期間である、上記２３３に記載の方法。
【０４５３】
２３６．複数回用量計画が最大約２１日の期間である、上記２３３に記載の方法。
【０４５４】
２３７．複数回用量計画が最大約１ヶ月の期間である、上記２３３に記載の方法。
【０４５５】
２３８．投与が１日１回実施される、上記２２８〜２３７のいずれか１つに記載の方法。
【０４５６】
２３９．治療を必要としている患者の火傷の感染症を治療する方法であって、有効量の上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０４５７】
２４０．投与が局所投与である、上記２３９に記載の方法。
【０４５８】
２４１．投与がローション、ゲル、クリーム、軟膏、油、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は他の粘性組成物中の化合物を使用して実施される、上記２３９又は２４０に記載の方法。
【０４５９】
２４２．患者に少なくとも１つの追加の活性成分が投与される、上記２３９〜２４１のいずれか１つに記載の方法。
【０４６０】
２４３．患者がヒトである、上記２３９〜２４２のいずれか１つに記載の方法。
【０４６１】
２４４．投与が複数回用量計画として実施される、上記２３９〜２４３のいずれか１つに記載の方法。
【０４６２】
２４５．複数回用量計画が最大約２日の期間である、上記２４４に記載の方法。
【０４６３】
２４６．複数回用量計画が最大約３日の期間である、上記２４４に記載の方法。
【０４６４】
２４７．複数回用量計画が最大約４日の期間である、上記２４４に記載の方法。
【０４６５】
２４８．複数回用量計画が最大約５日の期間である、上記２４４に記載の方法。
【０４６６】
２４９．複数回用量計画が最大約６日の期間である、上記２４４に記載の方法。
【０４６７】
２５０．複数回用量計画が最大約７日の期間である、上記２４４に記載の方法。
【０４６８】
２５１．複数回用量計画が最大約１４日の期間である、上記２４４に記載の方法。
【０４６９】
２５２．複数回用量計画が最大約２１日の期間である、上記２４４に記載の方法。
【０４７０】
２５３．複数回用量計画が最大約１ヶ月の期間である、上記２４４に記載の方法。
【０４７１】
２５４．投与が１日１回以上実施される、上記２３９〜２５３のいずれか１つに記載の方法。
【０４７２】
２５５．投与が１日１回実施される、上記２３９〜２５３のいずれか１つに記載の方法。
【０４７３】
２５６．投与が１日２回実施される、上記２３９〜２５３のいずれか１つに記載の方法。
【０４７４】
２５７．投与が１日３回実施される、上記２３９〜２５３のいずれか１つに記載の方法。
【０４７５】
２５８．投与が１日４回実施される、上記２３９〜２５３のいずれか１つに記載の方法。
【０４７６】
２５９．治療を必要としている患者の外耳炎を治療する方法であって、有効量の上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０４７７】
２６０．投与が患者の外耳道への直接局所投与である、上記２５９に記載の方法。
【０４７８】
２６１．投与がローション、ゲル、クリーム、軟膏、油、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は他の粘性組成物中の化合物を使用して実施される、上記２５９又は上記２６０に記載の方法。
【０４７９】
２６２．患者に少なくとも１つの追加の活性成分が投与される、上記２５９〜２６１のいずれか１つに記載の方法。
【０４８０】
２６３．患者がヒトである、上記２５９〜２６２のいずれか１つに記載の方法。
【０４８１】
２６４．投与が複数回用量計画として実施される、上記２５９〜２６３のいずれか１つに記載の方法。
【０４８２】
２６５．複数回用量計画が最大約７日の期間である、上記２６４に記載の方法。
【０４８３】
２６６．複数回用量計画が最大約１４日の期間である、上記２６４に記載の方法。
【０４８４】
２６７．複数回用量計画が最大約２１日の期間である、上記２６４に記載の方法。
【０４８５】
２６８．複数回用量計画が最大約１ヶ月の期間である、上記２６４に記載の方法。
【０４８６】
２６９．投与が１日１回以上実施される、上記２５９〜２６８のいずれか１つに記載の方法。
【０４８７】
２７０．投与が１日１回実施される、上記２５９〜２６８のいずれか１つに記載の方法。
【０４８８】
２７１．投与が１日２回実施される、上記２５９〜２６８のいずれか１つに記載の方法。
【０４８９】
２７２．投与が１日３回実施される、上記２５９〜２６８のいずれか１つに記載の方法。
【０４９０】
２７３．治療を必要としている患者の細菌性膣炎を治療する方法であって、有効量の上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０４９１】
２７４．投与が局所投与である、上記２７３に記載の方法。
【０４９２】
２７５．投与がローション、ゲル、クリーム、軟膏、油、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は他の粘性組成物中の化合物を使用して実施される、上記２７３又は上記２７４に記載の方法。
【０４９３】
２７６．投与がゲルを使用して実施される、上記２７３〜２７５のいずれか１つに記載の方法。
【０４９４】
２７７．患者に少なくとも１つの追加の活性成分が投与される、上記２７３〜２７６のいずれか１つに記載の方法。
【０４９５】
２７８．患者が女性のヒトである、上記２７３〜２７７のいずれか１つに記載の方法。
【０４９６】
２７９．投与が複数回用量計画として実施される、上記２７３〜２７８のいずれか１つに記載の方法。
【０４９７】
２８０．複数回用量計画が最大約７日の期間である、上記２７９に記載の方法。
【０４９８】
２８１．複数回用量計画が最大約１４日の期間である、上記２７９に記載の方法。
【０４９９】
２８２．複数回用量計画が最大約２１日の期間である、上記２７９に記載の方法。
【０５００】
２８３．投与が１日１回以上実施される、上記２７３〜２８２のいずれか１つに記載の方法。
【０５０１】
２８４．投与が１日１回実施される、上記２７３〜２８２のいずれか１つに記載の方法。
【０５０２】
２８５．治療を必要としている患者の膿痂疹を治療する方法であって、有効量の上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【０５０３】
２８６．投与が局所投与である、上記２８５に記載の方法。
【０５０４】
２８７．投与がローション、ゲル、クリーム、軟膏、油、溶液、懸濁液、エマルジョン、又は他の粘性組成物中の化合物を使用して実施される、上記２８５又は上記２８６に記載の方法。
【０５０５】
２８８．投与がゲルを使用して実施される、上記２８５〜２８７のいずれか１つに記載の方法。
【０５０６】
２８９．患者に少なくとも１つの追加の活性成分が投与される、上記２８５〜２８８のいずれか１つに記載の方法。
【０５０７】
２９０．患者がヒトである、上記２８５〜２８９のいずれか１つに記載の方法。
【０５０８】
２９１．投与が複数回用量計画として実施される、上記２８５〜２９０のいずれか１つに記載の方法。
【０５０９】
２９２．複数回用量計画が最大約２日の期間である、上記２９１に記載の方法。
【０５１０】
２９３．複数回用量計画が最大約３日の期間である、上記２９１に記載の方法。
【０５１１】
２９４．複数回用量計画が最大約４日の期間である、上記２９１に記載の方法。
【０５１２】
２９５．複数回用量計画が最大約５日の期間である、上記２９１に記載の方法。
【０５１３】
２９６．複数回用量計画が最大約６日の期間である、上記２９１に記載の方法。
【０５１４】
２９７．複数回用量計画が最大約７日の期間である、上記２９１に記載の方法。
【０５１５】
２９８．複数回用量計画が最大約１４日の期間である、上記２９１に記載の方法。
【０５１６】
２９９．複数回用量計画が最大約２１日の期間である、上記２９１に記載の方法。
【０５１７】
３００．投与が１日１回以上実施される、上記２８５〜２９９のいずれか１つに記載の方法。
【０５１８】
３０１．投与が１日１回実施される、上記２８５〜２９９のいずれか１つに記載の方法。
【０５１９】
３０２．投与が１日２回実施される、上記２８５〜２９９のいずれか１つに記載の方法。
【０５２０】
３０３．上記１６０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、又は上記１７１〜１８４のいずれか１つに記載の医薬組成物を含むキット。
【０５２１】
３０４．療法に使用するための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０５２２】
３０５．糖尿病性足部潰瘍の感染症の治療に使用するための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０５２３】
３０６．複雑性尿路感染症の治療に使用するための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０５２４】
３０７．嚢胞性線維症に起因する肺感染症の治療に使用するための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０５２５】
３０８．人工呼吸器後天性肺炎の治療に使用するための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０５２６】
３０９．火傷の感染症の治療に使用するための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０５２７】
３１０．外耳炎の治療に使用するための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０５２８】
３１１．細菌性膣炎の治療に使用するための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０５２９】
３１２．膿痂疹の治療に使用するための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【０５３０】
３１３．医薬品の製造のための、上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【０５３１】
３１４．上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩でカテーテルをコーティングする方法であって、カテーテルを患者に挿入する前に、化合物又はその薬学的に許容される塩でカテーテルをコーティングすることを含む、方法。
【０５３２】
３１５．上記１６０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩でコーティングされたカテーテルを備える組成物。
【０５３３】
例
以下に、本発明に関する例を説明する。ほとんどの場合、代替の技術を使用することができる。例は、例示を意図したものであり、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定又は制限するものではない。
【０５３４】
例１
複素環部分を含有するアミノ置換窒素を有する式（ＩＩ）の化合物の一般的な合成スキーム
【０５３５】
ステップ１．複素環を含有するアミノ置換窒素の保護。
【化１８３】
0006917078.tif 000654
アミノ置換窒素含有複素環を４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で、メタノールなどの有機溶媒中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート（（ＢＯＣ）２Ｏ）で処理し、環外アミン窒素をＢｏｃ保護する。
【０５３６】
ステップ−２．核酸塩基のグリコシル化
【化１８４】
0006917078.tif 000655
ステップ１で調製したＢｏｃ保護アミノ置換窒素含有複素環は、熱条件下で、アノマー炭素で求電子性のアセチル保護リボース／デオキシリボース誘導体に結合する。
【０５３７】
ステップ−３．アセチル基の脱保護
【化１８５】
0006917078.tif 000656
ステップ２で調製したグリコシル化核酸塩基を、ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、及びＨ２Ｏで処理して、アセチル保護基を脱保護し、一次及び二次ヒドロキシ基を提供する。
【０５３８】
ステップ−４．リン酸化試薬の調製
【化１８６】
0006917078.tif 000657
ステップ４は、ステップ５の前段階として実行でき、ステップ１〜３の独立したプロセスである。アルコールは、Ｎ，Ｎ−ジイソポイルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下でタートラゾールを触媒として、ＴＨＦ中のホスフィンアミドと反応する。
【０５３９】
ステップ−５．リン酸化
【化１８７】
0006917078.tif 000658
ステップ３で調製したＢｏｃ保護種核酸塩基をステップ４で調製したホスフィチル化試薬及びジクロロメタン（ＤＣＭ）の触媒としてのタートラゾールでビスホスフィニル化する。
【０５４０】
ステップ−６．酸化
【化１８８】
0006917078.tif 000659
ビスホスホナートをデカンの存在下でステップ５で調製したビスホスフィニル化化合物をｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＴＨ）と酸化させることにより生成する。
【０５４１】
ステップ−７．複素環を含有するアミノ置換窒素の脱保護。
【化１８９】
0006917078.tif 000660
ステップ６で調製した複素環を含有するアミノ置換窒素のＢｏｃ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下のＤＣＭ中で行う。
【０５４２】
ステップ−８．ホスホジエステルの脱保護
【化１９０】
0006917078.tif 000661
メタノール性水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＯＨ）によって、ステップ７で調製したホスホジエステルのβ−シアノエチル保護基を加水分解して、標的化合物を得る。
【０５４３】
例２
Ｎｕ−８の合成
【化１９１】
0006917078.tif 000662
【０５４４】
ステップ−１．アミンの保護（ビルディングブロックキー中間体）
シチジン２ａをヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（（ＢＯＣ）２Ｏ）に添加して、ＢＯＣ保護化合物Ｉｎｔ−２を生成することによって２ａの窒素原子を保護する。
【０５４５】
ステップ−２．リン酸化試薬の調製（ビルディングブロックキー中間体）
ｎ−ブタノールをＮ，Ｎ−ジイソポイルエチルアミン（ＤＩＥＡ）の存在下で、タートラゾールを触媒として、ＴＨＦ中のホスフィンアミド１と反応させる。粗生成物をヘキサン、次いでヘキサン中の２％の酢酸エチルで溶出する中性アルミナのクロマトグラフィーにかける。純粋な画分を合わせ（ＴＬＣにより）、真空下で蒸発させて残渣にする。
【０５４６】
ステップ−３．主要な中間体のカップリング
ＢＯＣ保護種Ｉｎｔ−２をジクロロメタン（ＤＣＭ）／ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶媒中の試薬２及び触媒としてのタートラゾールでビスホスフィニル化して、３を産生する。反応混合物を濃縮して残渣にし、粗生成物を次のステップですぐに酸化する。
【０５４７】
ステップ４及び５．酸化及びアミノ脱保護
粗生成物３をデカンの存在下でｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＴＨ）で酸化して、ビスホスホナート種４を生成する。ＢＯＣ基の除去をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）の存在下でＤＣＭで行い、５を得る。粗生成物を酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。純粋な画分（ＴＬＣによる）を合わせ、真空下で蒸発させて残渣を得る。
【０５４８】
ステップ−６．ホスホジエステルの脱保護
メタノール性水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＯＨ）による５の加水分解により、粗（Ｉ）アンモニウム塩（６）を得る。
【０５４９】
ステップ７及び８．精製
６の分取ＨＰＬＣによる精製及びＤｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−２００樹脂による遊離酸への変換を実施する。水性溶出液の蒸発により、（Ｉ）を提供し、これを精製水で希釈し、２０％の溶液をその周囲ｐＨで得る。
【０５５０】
例３
Ｎｕ−８ナトリウム塩の合成
【化１９２】
0006917078.tif 000663
【０５５１】
化合物−２の合成
化合物−１（１．０ｋｇ、３．３２２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（６Ｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．３７０ｍＬ、８．３０５５ｍｏｌ）及びテトラゾール（２３０ｇ、３．３２２２ｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（６Ｌ）中のｎ−ブタノール（２７５ｍＬ、２．９９ｍｏｌ）を０℃で１２時間滴下する。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。ＴＬＣにより反応の進行を監視し、反応の完了後、固体を濾別する。濾液を４０℃の減圧下で蒸発させて、粗化合物を得る。粗化合物を酢酸エチル（５Ｌ）に溶解する。有機層を水（３Ｌ）及びブライン（２Ｌ）で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得る。粗化合物を塩基性ルミナ（Ａｌ２Ｏ３）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を石油エーテル中の０〜２％のＥｔＯＡｃで溶出して、化合物−２．（７００ｇ、７６．９２％）を淡黄色液体として得る。Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ４．１８−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３−３．７４（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｔｄ，Ｊ＝６．５，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ，４Ｈ）、１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．８Ｈｚ，１２Ｈ）、０．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
化合物−４の合成
化合物−３（３００ｇ、１．３２１ｍｏｌ）のヘキサメチルジシラザン（６３８ｇ、３．９６４ｍｏｌ）溶液にＤＭＡＰ（１６．１１ｇ、０．１３２ｍｏｌ）を添加し、続いてＴＭＳＯＴｆ（７．２２ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質の完了後、Ｂｏｃ無水物（１．４Ｌ、６．６０５ｍｏｌ）を０℃で１時間添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応液にメタノール（３Ｌ）を添加し、続いて０℃で１時間トリエチルアミン（１．５Ｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得る。粗化合物を酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、水（１．０Ｌ）及びブライン（１．０Ｌ）溶液で洗浄し；有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得る。粗化合物をＤＣＭ中の０〜３％のＭｅＯＨで溶出されるカラムクロマトグラフィーシリカゲル（１００〜２００メッシュ）化合物により精製し、化合物−４（１８０ｇ、３１．８９％）をオフホワイトの固体として得る。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝４．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：２７５（Ｍ＋Ｈ）．
【０５５３】
化合物−６の合成
化合物−４（１８０ｇ、０．４２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（３４８ｍＬ、２．１０５ｍｏｌ）及びテトラゾール（１７６ｇ、２．５２６ｍｏｌ）を０℃で添加する。得られた反応混合物に、化合物−２（５１９ｇ、１．８９６ｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）溶液を０℃で１時間滴下する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の完了後、デカン中の過酸化ｔｅｒｔ−ブチル（５０５ｍＬ、５Ｍ）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で６時間撹拌する。反応はＴＬＣによって監視する。反応の完了後、反応混合物を４０℃で濃縮し、酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）及びブライン（１Ｌ）溶液で洗浄する。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物（粗３５０ｇ）を得る。粗化合物をＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムによるカラムクロマトグラフィーで精製する。収集したすべての純粋な画分を濃縮して、純粋な化合物−６（２２０ｇ、６４．８３％）をワインレッドの液体として得る。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．２６−３．９６（ｍ，１０Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｑｄ，Ｊ＝７．５，２．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：８０６（Ｍ＋Ｈ）．
【０５５４】
化合物−７の合成
化合物−６（２２０ｇ、０．２７３ｍｏｌ）のＤＣＭ（４．４Ｌ）溶液にＴＦＡ（２１０ｍＬ、２．７３２ｍｏｌ）を０℃で滴下する。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。反応はＴＬＣによって監視する。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得る。粗化合物をカラムクロマトグラフィーシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）で精製する。化合物は、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出した。収集したすべての純粋な画分を濃縮して、純粋な化合物−７（１７０ｇ、８４．６７％）を淡黄色の液体として得る。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．９３（ｍ，１１Ｈ），２．９３（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），０．８９（ｄｑ，Ｊ＝７．９，４．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ：６０６（Ｍ＋Ｈ）．
【０５５５】
Ｎｕ−８の合成
化合物−７（７２０ｇ、１．１９００ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０Ｌ）撹拌溶液に、０℃のアンモニア水溶液（６００ｍＬ）を添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌する。反応はＴＬＣによって監視する。反応の完了後、減圧下でＭｅＯＨを蒸発させ、水層をＤＣＭ（１．５Ｌ）で洗浄する。水層をＤｏｗｅｘ−Ｈ＋樹脂に通過させる。水を減圧下で除去して、Ｎｕ−８（２６０ｇ、４３．８４％）をオフホワイトの固体として得る。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｍ，６Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８２（ｍ，６Ｈ），ＬＣ−ＭＳ：５００．１５（Ｍ＋Ｈ）．
【０５５６】
Ｎｕ−８ナトリウム塩の合成
化合物−Ｎｕ−８（２６０ｇ、０．４７８ｍｏｌ）の撹拌水溶液（２．６Ｌ）に、１Ｎ  ＮａＯＨ（９５０ｍＬ）を０℃で滴下する。反応混合物を室温で２時間撹拌する。反応はＴＬＣによって監視する。反応完了後、水層をＤＣＭ（１．５Ｌ）で洗浄する。水層を減圧下で蒸発させて、Ｎｕ−８ナトリウム塩（２６５ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得る。Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｂｓ，１Ｈ），７．０（ｂｓ，１Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｓ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ），２．２（ｑ，１Ｈ），１．８９−１．９６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，６Ｈ）．
【０５５７】
例４
Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物Ｎｕ−２、Ｎｕ−４、Ｎｕ−５、及び式（Ｉ）の化合物の物理的性質の比較研究
既知のＢｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物Ｎｕ−２、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５の構造を以下に示す：
【化１９３】
0006917078.tif 000664
【化１９４】
0006917078.tif 000665
【化１９５】
0006917078.tif 000666
【０５５８】
ｐＨ研究を行い、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物Ｎｕ−２、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５と比較したＮｕ−８のｐＨを示す。２０ｍｇ／ｍＬのＮｕ−２溶液を２ｍＬの２５０ｍｇ／ｍＬのＮｕ−２溶液を２３ｍＬのＤＩ水で希釈することにより調製する。２０ｍｇ／ｍＬのＮｕ−４及びＮｕ−５溶液も同じ方法で調製する。４０１．６５ｍｇのＮｕ−８を５ｍＬのメスフラスコに計量し、ＤＩ水で希釈して容量を増やす。２０ｍｇ／ｍＬのＮｕ−８溶液を５ｍＬの８０．３ｍｇ／ｍＬのＮｕ−８溶液を１５ｍＬのＤＩ水で希釈することにより調製する。２０ｍｇ／ｍＬでの４つのＮｕ−２、Ｎｕ−４、Ｎｕ−５、及びＮｕ−８のｐＨ値を校正済みのｐＨメーターで測定する。結果を表２に示す。表２には、式（Ｉ）の化合物ならびに参照化合物Ｎｕ−２、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５の他の物理的特性の概要も示す。
【表２】
0006917078.tif 000667
【０５５９】
２％の水溶液で調製したＮｕ−８は、参照化合物Ｎｕ−２、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５と比較して、最も塩基性（最高のｐＨ）の溶液を提供する。特定の理論に縛られることを望まないが、Ｎｕ−８の構造に遊離環外アミノ基が存在すると、溶液中のＮｕ−８のｐＨが変化し、これによりＮｕ−８がより迅速に作用し、Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）Ｎｕ−２、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５よりも高いｐＨレベルでより強力になると考えられる。
【０５６０】
さらに、ｐＫａ測定は、Ｎｕ−８がＢｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）Ｎｕ−２、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５と比較して酸解離定数が最も低いことを示しており、これは水素イオン及び対応する共役塩基への分子の解離の測定である。特定の理論に縛られることを望まないが、Ｎｕ−８はその構造内に、参照Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物Ｎｕ−２、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５に存在する酸性プロトンの数と比較して、水素イオンほど溶液に解離できる酸性プロトンを有さないと考えられる。参照Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物は、溶液に解離することができるヒドロキシルプロトン及びメチルエステルプロトンなどの酸性プロトンを有する。
【０５６１】
要約すると、２％の水溶液で調製されたＮｕ−８は、最も塩基性（最高のｐＨ）の溶液を提供し、参照化合物Ｎｕ−２、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５と比較して、より迅速に作用し、より高いｐＨレベルでより強力である。
【０５６２】
例５
マウスのピロリ菌の治療におけるＮｕ−８の使用
【０５６３】
動物
この研究で使用したマウス系統は、年齢は５〜６週間及び重量は１８〜２２グラムの範囲のＣ５７／ＢＬ６である。マウスは、ケージに５匹収容し、ＮＩＨガイドラインに従って食物及び水を自由に摂取できる。
【０５６４】
細菌株
ピロリ菌ＳＳ１の細菌株（ＣａｇＡ＋、ＶａｃＡ＋）をヒトの臨床分離株からのマウスモデルに適合し、この感染モデルで検証する。
【０５６５】
感染
感染の６日前に、凍結ストックを１〜２枚のＣｏｌｕｍｂｉａの５％ヒツジ血液寒天プレートにストリークし、プレートを３７℃で７２時間微好気的にインキュベートする。７２時間後、プレートの増殖を５枚のＣｏｌｕｍｂｉａの５％ヒツジ血液寒天プレート上で継代培養し、以前のようにインキュベートする。さらに７２時間のインキュベーション後、プレートを取り除き、プレートの増殖を滅菌０．９％の生理食塩水に懸濁し、ＯＤを５３０ｎｍで１．５〜２．０にする。このＯＤは１．０ｅ＋０９ＣＦＵ／ｍＬにほぼ等しく、これを使用して３日すべての感染日でマウスを経口感染させる。マウスに感染させるために、マウスに２０〜２２Ｇの強制飼養針を介して０．２５ｍＬの１．０ｅ＋０９ＣＦＵ／ｍＬを経口投与する。マウスは最初の感染の前にのみ絶食する必要がある。
【０５６６】
治療
感染後１週間で、マウスをＮｕ−８で治療する。複数回用量の抗生物質療法を０．２ｍＬ／用量で経口投与する。抗生物質を１日２回投与し、７日間継続する。対照群は、ビヒクルのみを投与する。
【０５６７】
サンプリング
動物を安楽死させる１８時間前にケージから食物を取り除き、各ケージに動物が実験的に絶食していることを明確に表示する。マウスを安楽死させる（ＣＯ２及び頸部脱臼）。マウスを安楽死させた後、食道を胃の上部から切り取り、十二指腸を幽門部から切り取ることにより、各胃を取り除く。切除した胃を滅菌ペトリ皿に入れ、管腔の内容物を滅菌１ＸＰＢＳで洗い流す。すすいだ各胃は、２ｍＬの１ＸＰＢＳを含有する１４ｍＬのファルコンチューブに入れ、氷上で保存する。各胃をホモジナイズし、１ＸＰＢＳで１０倍連続希釈し、３．５％のレーキ馬血液±ＤＥＮＴ選択的抗生物質サプリメントを含むＣｏｌｕｍｂｉａ寒天にスポットプレーティングし、３７℃で５日間微好気的にインキュベートする。次いで、コロニーをカウントする。
【０５６８】
用量反応
Ｎｕ−８を１日２回、７日間、様々な用量（ｍｇ／ｋｇ）で経口投与する。治療のための製剤、濃度、及び用量体積は、投与前に確立される。陽性対照群は、三重療法計画（オメプラゾール、アモキシシリン、及びクラリスロマイシン）からなる。陰性対照は、薬物なしの投薬溶液を使用した。実行スケジュールを表３に示す。接種及び治療のスケジュールを表４に示す。
【表３】
0006917078.tif 000668
【表４】
0006917078.tif 000669
【０５６９】
結果
マウスを３日目に６．１６、６．６、及び６．３７ｌｏｇ１０ＣＦＵの接種物に感染させる。最後の感染から１週間後（０日目−治療開始）の平均胃力価は６．７４ｌｏｇ１０ＣＦＵである。カウントを次の２週間にわたって一貫して維持し、未治療対照群の平均力価はそれぞれ７日目及び１４日目で６．８６及び６．６６ｌｏｇ１０ＣＦＵである（表５を参照、Ｎｕ−８及びＰｒｅｖｐａｃによる治療後のマウスにおけるピロリ菌ＳＳ１の平均細菌胃力価を示す）。Ｎｕ−８は、１、５、及び１０ｍｇ／ｍＬの用量溶液について、それぞれ７日目で５．６２、５．２１、及び４．７４及び１４日目で６．２、５．６７、及び５．８１ｌｏｇ１０ＣＦＵの細菌胃層の用量反応を示す。Ｐｒｅｖｐａｃ（例えば、クラリスロマイシン、オメプラゾール、及びアモキシシリン）は、７日目に細菌力価を３．２２ｌｏｇ１０ＣＦＵに低減し、１４日目までに６．１９ｌｏｇ１０ＣＦＵに回復する。Ｎｕ−８による治療は７日目の三重療法計画よりも効果が低いが、Ｎｕ−８は、Ｐｒｅｖｐａｃよりも１４日目（最後の投与用量後７日目）までに回復が少なく、５及び１０ｍｇ／ｍＬの用量群のカウントがより低い（表５を参照）。要約すると、これらの結果は、ピロリ菌感染症の長期治療としてのＮｕ−８の使用を支持しており、そのような結果は他のグラム陰性菌に対して期待されるものである。
【表５】
0006917078.tif 000670
【０５７０】
例６
Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物Ｎｕ−３、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５と比較したＮｕ−８の構造活性相関を評価するための細菌細胞学的プロファイリング
既知のＢｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物Ｎｕ−３の構造を以下に示す：
【化１９６】
0006917078.tif 000671
【０５７１】
方法及び材料
この細菌細胞学的プロファイリング（ＢＣＰ）研究では、以前にＮｏｎｅｊｕｉｅ，Ｐ．，Ｂｕｒｋａｒｔ，Ｍ．，Ｐｏｇｌｉａｎｏａ，Ｋ．，Ｐｏｇｉａｎｏ，Ｊ．（２０１３）が説明した方法及び材料を使用する。細菌細胞学的プロファイリングは、抗菌分子が標的化する細胞経路を迅速に特定する。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１０（４０）：１６１６９−１６１７４．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１３１１０６６１１０。
【０５７２】
大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２又は緑膿菌Ｋ２７３２の野生型株は、３０℃でＯＤ６００〜０．４までリッチ培地（緩衝化されていない２ｘ溶原性ブロス［ＬＢ］）で増殖する。次いで、これらの培養物を分割し、各サンプルを適切な濃度のＮｕ−８で非緩衝液ＬＢ又は緩衝液ＬＢ（最終混合物ＯＤ６００〜０．１）で治療する。Ｎｕ−８なしで暴露した細胞は、リン酸でｐＨ４に緩衝する。
【０５７３】
ＢＣＰは、ｐＨ４に緩衝化されたＬＢ培地で実行する。各細菌株に対するＮｕ−３、Ｎｕ−４、Ｎｕ−５、及びＮｕ−８について最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定する。当業者が理解するように、最小阻害濃度は、一晩のインキュベーション後の微生物の目に見える増殖を阻害する抗菌剤の最低濃度である。細胞を３つの異なる濃度（１、０．５、及び０．２５ｘＭＩＣ）でＮｕ−３、Ｎｕ−４、Ｎｕ−５、及びＮｕ−８のそれぞれで治療し、イメージングのためにサンプルを３０分ならびに２時間及び４時間で収集する。細胞生存率は、３つの時点（治療開始後５分ならびに４時間及び２４時間）でアッセイする。
【０５７４】
大腸菌のイメージングでは、治療した細胞を１μｇ／ｍＬのＦＭ４−６４、２μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ、及び０．５μＭのＳＹＴＯＸＧｒｅｅｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で染色する。緑膿菌サンプルは、０．５μＭのＳＹＴＯＸＧｒｅｅｎ、２８μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ、及び４．５μｇ／ｍＬのＦＭ４−６４で染色する。Ｐｏｇｌｉａｎｏ，Ｊ．，Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｎ．，Ｓｈａｒｐ，Ｍ．Ｄ．，Ａｂａｎｅｓ−Ｄｅ  Ｍｅｌｌｏ，Ａ．，Ｐｅｒｅｚ，Ａ．，Ｓｕｎ，Ｙ．−Ｌ．ａｎｄ  Ｐｏｇｌｉａｎｏ，Ｋ．（１９９９）、Ａ  ｖｉｔａｌ  ｓｔａｉｎ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｉｎ  ｂａｃｔｅｒｉａ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｓｅｐｔａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ  ｓｐｏｒｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，３１：１１４９−１１５９．ｄｏｉ：１０．１０４６／ｊ．１３６５−２９５８．１９９９．０１２５５．ｘ．に記載されているように、細胞をイメージングのためにアガロースパッド（２０％のＬＢ、１％のアガロース）に移す。
【０５７５】
結果
ＢＣＰの結果は、Ｎｕ−３、Ｎｕ−４、Ｎｕ−５、及びＮｕ−８のそれぞれが、大腸菌（ＡＴＣＣ２５９２２）及び緑膿菌（Ｋ２７３２）の両方の細胞エンベロープに影響することを示している。Ｎｕ−３、Ｎｕ−４、Ｎｕ−５、及びＮｕ−８で治療すると、大腸菌（ＡＴＣＣ２５９２２）のより高い治療濃度（緩衝ｐＨ４）でＤＮＡ凝縮が起こる。Ｎｕ−４、Ｎｕ−５、及びＮｕ−８は、大腸菌（ＡＴＣＣ２５９２２）及び緑膿菌（Ｋ２７３２）の両方の細胞膜透過性（緩衝ｐＨ４又は非緩衝ＬＢ）を増加させるが、Ｎｕ−３、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５は、大腸菌（ＡＴＣＣ２５９２２）の細胞壁の変形（非緩衝ＬＢ）を引き起こす。Ｎｕ−８による治療は、細胞生存率の迅速で顕著な低下を示し、Ｎｕ−３、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５よりも効果が優れている。具体的には、Ｎｕ−８は、１０９の初期ＣＦＵ／ｍＬから数分以内に細胞生存率を＜１０２ＣＦＵ／ｍＬに低下させる。Ｎｕ−３、Ｎｕ−４、及びＮｕ−５は、ＣＦＵ／ｍＬを数時間以内により遅い速度で＜１０２−３に低下させる。
【０５７６】
要約すると、これらの結果は、例えば、とりわけ尿路感染症及び糖尿病性足潰瘍に関連する細菌感染症などの速効型抗菌メカニズムが好ましい感染症の治療におけるＮｕ−８の使用を支持している。
【０５７７】
例７
増加するｐＨでのＢｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物Ｎｕ−３及びＮｕ−５及びＮｕ−８の抗菌効果は、大腸菌及び緑膿菌に対して増加する。
ＭＩＣ試験は、臨床及び検査標準協会（ＣＬＳＩ；３−７）によって確立された各生物群に関連するブロス（Ｍｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ）微量希釈手順を使用して行う。ＭＩＣプレートは、ＣＬＳＩ（３−７）に従って調製する。試験プレートを調製するために、自動化液体ハンドラーを使用して、連続希釈及び液体移動を行う。この研究で利用した自動化液体ハンドラーには、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ３８４（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｅｌｓｉｎｋｉ，Ｆｉｎｌａｎｄ）及びＢｉｏｍｅｋ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ  ＣＡ）が含まれる。１Ｍクエン酸又は１Ｍ  ＮａＯＨ緩衝液を使用して、溶液を所望のｐＨに希釈する。各試験生物の標準化された接種物は、適切な培地で０．５マクファーランド標準に等しくなるようにＣＬＳＩ法（３、５〜７）に従って調製し、さらに１：２０希釈（嫌気性菌の場合１：１０）が続く。
【０５７８】
次いで、低薬物濃度から高薬物濃度のＢｉｏｍｅｋ２０００を使用して、１０μＬの希釈された０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ懸濁液をプレートに接種すると、ウェル当たり約５ｘ１０５ＣＦＵ／ｍＬの最終濃度が得られる。試験培地への薬物の溶解性を評価する目的で、未接種のプレートをインキュベートする。プレートを３〜４段積み上げ、上部プレートの滅菌蓋で覆い、ＣＬＳＩに従って１８〜２４時間インキュベートする。ＭＩＣは、生物の目に見える増殖を阻害したそれぞれの化合物の最低濃度として記録する。
【０５７９】
表６に示すように、Ｎｕ−８ＭＩＣの有効性は、大腸菌及び緑膿菌に対して同等のｐＨでＢｉｓｐｈｏｓｐｈｏｃｉｎ（登録商標）化合物Ｎｕ−３及びＮｕ−５よりも優れている。具体的には、Ｎｕ−８抗菌活性は、ｐＨ範囲（ｐＨ３〜４）でＮｕ−３及びＮｕ−５よりも優れており、例えば局所、吸入、及び膀胱内などのいくつかの投与経路での臨床使用に重要と考えられる。
【表６】
0006917078.tif 000672
【０５８０】
例８
ｐＨ４、５．５、及び７でのグラム陰性及びグラム陽性細菌に対するＮｕ−３対Ｎｕ−８の細菌細胞学的プロファイリング
【０５８１】
方法及び材料
この細菌細胞学的プロファイリング（ＢＣＰ）調査では、以前にＮｏｎｅｊｕｉｅ，Ｐ．，Ｂｕｒｋａｒｔ，Ｍ．，Ｐｏｇｌｉａｎｏａ，Ｋ．，Ｐｏｇｉａｎｏ，Ｊ．（２０１３）が説明した方法及び材料を使用する。細菌細胞学的プロファイリングは、抗菌分子が標的化する細胞経路を迅速に特定する。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１１０（４０）：１６１６９−１６１７４．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１３１１０６６１１０。
【０５８２】
生存細胞数については、細胞をＯＤ６００≒０．４に増殖させ、様々な化合物濃度を含有する緩衝又は非緩衝培地で１：１に希釈する。次いで、サンプルを収集し、９６ウェルプレートで連続希釈（１：１０）する。各ウェルから５マイクロリットルをＬＢプレートにスポットし、３０℃でインキュベートし、翌日に生細胞をカウントする。
【０５８３】
サンプルは、生細胞数及びイメージングのために、１０、３０、１２０、及び２４０分の暴露で収集する。大腸菌及び黄色ブドウ球菌をイメージングするために、時点ごとに２００μＬの治療細胞を０．８μｇ／ｍＬのＦＭ４−６４、１．５μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ、及び０．４μＭのＳＹＴＯＸＧｒｅｅｎ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で染色する。緑膿菌サンプルは、０．４μＭのＳＹＴＯＸＧｒｅｅｎ、２８μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ、及び１μｇ／ｍＬのＦＭ４−６４で染色する。細胞をイメージングのためにアガロースパッド（２０％のＬＢ、１％のアガロース）に移す。
【０５８４】
Ｎｕ−３及びＮｕ−８ストック（ｐＨ４、５．５、及び７）の場合、ストック濃度は５００ｍｇ／ｍＬである。ｐＨ４の場合、ストックは、Ｎｕ−３を２５ｍＭのクエン酸緩衝液に溶解し、Ｎｕ−８を３５０ｍＭのクエン酸に溶解することで調製する。ｐＨ５．５の場合、ストックは、Ｎｕ−３を２５ｍＭクエン酸ホスファートに溶解し、Ｎｕ−８を２５ｍＭのクリティックに溶解することによって調製する。ｐＨ７の場合、ストックは、Ｎｕ−３及びＮｕ−８を２５ｍＭのソレンセンリン酸緩衝液に溶解することによって調製する。２ＸＬＢ（溶原液）溶液は、ｐＨ４の場合は５０ｍＭのクエン酸緩衝液、ｐＨ５．５の場合は５０ｍＭのクエン酸リン酸緩衝液、及びｐＨ７の場合は５０ｍＭのソレンセンリン酸緩衝液で調製する。
【０５８５】
結果
ｐＨ４超で実行されたＢＣＰ手順の実験条件下では、Ｎｕ−８は、暴露時間、濃度、及び緩衝媒体中の細胞生存率、細胞増殖、及び細胞透過性の迅速な変化において、野生型大腸菌（ＡＴＣＣ  ２５９２２）、野生型緑膿菌（ＰＡＯ１；Ｋ２７３２）、及びメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ  ２９２１３）に対してＮｕ−３（等モル濃度）よりも効果的である（Ｌｉｎｎａｅｕｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  １０−２−２０１７  Ｒｅｐｏｒｔ）。ｐＨ４、５．５、及び７で治療せずに培養した大腸菌は影響を受けない。研究の大腸菌細胞増殖、細胞生存率、及び最大２４時間の細胞透過性は、中性ｐＨでアッセイされた同様のパラメーターと比較して一貫したままである。ｐＨ４では、Ｎｕ−８は同様の濃度（１１２．５及び２２５ｍｇ／ｍＬ）でＮｕ−３よりも効果的であり、治療から１０分以内に細胞生存率が著しく低下する（細胞生存率はｌｏｇ１０７ＣＦＵ／ｍＬから＜ｌｏｇ１０３ＣＦＵ／ｍＬに低下する）のに対して、１１２．５ｍｇ／ｍＬのＮｕ−３は、２４０分の治療中に細胞増殖を遅らせ、２４時間で細胞の生存率を低下させ（細胞増殖の遅延は、最大２４０分１０７ＣＦＲ／ｍＬ［ｐＨ４のみ、２４０分での細胞増殖１０８ＣＦＵ／ｍＬ］は、２４時間で１０４．５ＣＦＵ／ｍＬに減少する）、２２５ｍｇ／ｍＬでは２４０分以内に細胞生存率を低下させる（＜１０３ＣＦＵ／ｍＬ）。細胞生存率は、細胞透過性の明らかな変化が治療の１０分で検出される前に発生する。ｐＨ５．５及び７では、Ｎｕ−８は大腸菌の細胞透過性を変化させ、細胞生存率及び細胞増殖を低下させるのに対して、Ｎｕ−３は無効である。
【０５８６】
緑膿菌はｐＨ４のみで迅速に影響を受け、細胞増殖及び細胞生存率の低下、ならびに最大１００％の細胞透過性の増加（治療の１０〜３０分以内）を伴う。ｐＨ５．５及び７のみでは、細胞増殖及び細胞生存率、ならびに細胞透過性は影響を受けない（中性ｐＨでアッセイした同様のパラメーターに対して）。ｐＨ４でのＮｕ−３及びＮｕ−８は、一般に、ｐＨ４のみで観察されるものに事実上相加的であり、細胞生存率を低下させる。５６．５ｍｇ／ｍＬのＮｕ−８は、２倍の濃度（１１２．５ｍｇ／ｍＬ）のＮｕ−３に対して、３０分以内に細胞生存率（＜１０３ＣＦＵ／ｍＬ）を低下させる効果が高く、これは１２０分以内に細胞生存率を低下させる（＜１０３ＣＦＵ／ｍＬ）。１１２．５ｍｇ／ｍＬの場合、Ｎｕ−８は、同様のＮｕ−３治療及びｐＨ４のみ（１０分までに約１０６ＣＦＵ／ｍＬ）で生じるものを超えて、１０分以内に細胞生存率を低下させる（＜１０３ＣＦＵ／ｍＬ）。また、ｐＨ５．５及び７では、１１２．５ｍｇ／ｍＬのＮｕ−８は、より活性が高く、１１２．５ｍｇ／ｍＬのＮｕ−３に対して細胞透過性が＜２０％増加し、細胞増殖が低下し、これは細胞透過性はほとんど変化せず（＜６％）、細胞増殖への影響はない。ｐＨ７では、Ｎｕ−８（２２５ｍｇ／ｍＬ）のみが細胞透過性を増加させ（１０分で〜３７％）、これはその後持続せず、細胞増殖はｐＨ７単独の場合よりもわずかに低くなる。
【０５８７】
黄色ブドウ球菌は、ｐＨ４のみで、細胞増殖及び細胞生存率の低下、ならびに細胞透過性のわずかな増加（＜８％）を示す。ｐＨ５．５のみでは、細胞増殖は最大２４０分に阻害され、その後２４時間までに回復し、細胞透過性は影響を受けない。ｐＨ７では、すべての細胞パラメーターは影響を受けない。ｐＨ４では、１２５ｍｇ／ｍＬのＮｕ−８は、ｐＨ４のみ（２４０分で〜１０７ＣＦＵ／ｍＬ、２４時間で１０４ＣＦＵ／ｍＬ）での細胞生存率と比較して、細胞透過性をわずかに増加させ（＜４．３％）、殺傷活性が強化された（研究開始時の１０７．５ＣＦＵ／ｍＬから２４０分までに１０３ＣＦＵ／ｍＬ、２４時間で＜１０３ＣＦＵ／ｍＬｈ）。１２５ｍｇ／ｍＬのＮｕ−３は、細胞透過性が低く（＜１０％）、ｐＨ４のみの場合と同様の細胞増殖のわずかな減少をもたらす。２５０ｍｇ／ｍＬの場合、Ｎｕ−８は、１０分以内に細胞生存率を低下させ（約１０４ＣＦＵ／ｍＬ）、その後回復せず（＜１０３ＣＦＵ／ｍＬ）、細胞透過性を増加させる（約６０％）。２５０ｍｇ／ｍＬのＮｕ−３は、活性が低いため、細胞透過性がわずかに増加し（＜１０％）、２４０分〜２４時間以内に細胞生存率が低下する（＜１０３ＣＦＵ／ｍＬ）。ｐＨ５．５及び７では、Ｎｕ−３及びＮｕ−８（１２５ｍｇ／ｍＬ及び２５０ｍｇ／ｍＬ）の両方は、細胞透過性への影響を最小限に抑えながら、細胞増殖を最大２４時間でわずかに減少させる（＜５％）。
【０５８８】
要約すると、この研究は、Ｎｕ−８が臨床使用のために計画された３〜４のｐＨ範囲でＮｕ−３を上回ることを実証する。
【０５８９】
例９
一般的に細菌に関連する株に対するＮｕ−８抗菌活性
この研究で評価された細菌株には、大腸菌、クレブシエラ属、セラチア菌、ミラビリス変形菌／ブルガリス、シトロバクター属、プロビデンシア属、モルガン菌、緑膿菌、黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡのみ）、及び腸球菌が含まれる。Ｎｕ−８試験溶液をクエン酸でｐＨ３．５に調整し、特定の株の増殖を促進するために補足されたミューラーヒントンブロスのＣＬＳＩ法に従ってＭＣＩを評価する。
【０５９０】
ｐＨ３．５でのＮｕ−８のＭＩＣをヒト及びマウスの尿で測定し、同様の条件下でミューラーヒントンブイヨンのＮｕ−８のＭＩＣに匹敵する。表７は、そこで同定された細菌株に対するＮｕ−８ＭＩＣを実証する。
【表７】
0006917078.tif 000673
【０５９１】
ＭＩＣはまた、ｐＨ４の溶原性培地（ＬＢ）を増殖培地として使用して決定する。これらの条件下で、Ｎｕ−８は大腸菌及び緑膿菌に対して活性であり、それぞれ５４及び２７ｍｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。
【０５９２】
要約すると、これらの結果は、Ｎｕ−８がグラム陰性及びグラム陽性細菌に対して効果的であることを実証し、これらは、例えば局所、吸入、及び膀胱内などのいくつかの投与経路での臨床使用に重要であると考えられる。
【０５９３】
例１０
ＢＡＬＢ／ｃマウスの尿路感染モデルにおける大腸菌に対するＮｕ−８の初期有効性評価
Ｅｎｖｉｇｏから注文した雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（２０〜２２ｇ）は、飼育条件に順応し、動物使用プロトコル（ＡＵＰ）番号ＴＰ−０８に従って取り扱う。動物には照射を受けたＴｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ２９  １８げっ歯類の餌及び水を自由に与える。マウスは、１時間当たり１００回の完全な空気交換でＨ．Ｅ．Ｐ．Ａフィルター処理された空気をバブル環境に提供するｂｉｏＢｕｂｂｌｅ（登録商標）クリーンルーム内に、照射された１／８インチＴｅｋｌａｄコーンコベディング７９０２を備えた静的ケージに６／ケージで収容する。環境は、７４°±４°Ｆの温度範囲及び３０〜７０％の湿度範囲に制御する。この実験で実施されるすべての手順は、国立衛生研究所の法律、規制、ガイドラインに準拠し、ＴｒａｎｓＰｈａｒｍプレクリニカル・ソリューションズ動物実験委員会の承認を得て行う。
【０５９４】
大腸菌の臨床分離株（ＣＦＴ０７３株、ＴＰＰＳ１０４１）は、ミシガン大学から調達する。
【０５９５】
生物は、５％のヒツジ血液細胞を補充したトリプチケース大豆寒天プレート上で、周囲大気中の３７℃で一晩増殖させる。培養液を無菌的に拭き取り、トリプチケース大豆ブイヨンのチューブに移す。光学密度を６００ｎｍで決定する。培養物を希釈して、３０μＬの体積でマウス当たり約７．５ｌｏｇ１０ＣＦＵの接種物を提供する。細菌チャレンジの点滴は、研究のための時間０時間を構成した。接種物数を接種前に光学密度により推定し、接種後に希釈及び逆算により確認する。
【０５９６】
細菌攻撃の１時間前に、動物のケージから水を取り除く。０日目の０時間に、イソフルランを使用してマウスに麻酔をかけ、親指で腹部に穏やかな圧力を印加することにより膀胱から尿を排出する。マウスに３０μＬの量の経尿道注射を介して細菌を感染させる。チャレンジの直後に水をケージに戻す。チャレンジをＢＬ２手術室で実行する。チャレンジ接種物の最終カウントは、マウス当たり７．８ｌｏｇ１０の生物の送達された負荷を実証した。
【０５９７】
Ｎｕ−８（試験物品）は、各投薬の直前に調製する。Ｎｕ−８を滅菌生理食塩水に溶解し、リン酸でｐＨ３．５に調整する。チャレンジ後２３時間で、動物のケージから水を取り除く。１時間後、イソフルランを使用してマウスに麻酔をかけ、膀胱から残留尿を排出する。マウスは、表８（動物のチャレンジ及び治療スケジュールを示す）に従って、３０μＬの量で経尿道投与を介して試験品又は対照で治療する。収穫時間は、マウスの臓器が処理される時間である。すべての治療はＢＳＬ２手術室で管理する。治療投与の直後に、尿道開口部はシアノアクリラート組織接着剤を使用して閉塞する。
【表８】
0006917078.tif 000674
【０５９８】
感染の進行を評価するために使用される主要エンドポイントは、膀胱組織１グラム当たりの平均細菌負荷である。治療投与及び尿道閉塞後６０分又は２０分で、マウスをＣＯ２窒息により安楽死させる。膀胱を無菌的に取り出し、計量し、ミニビーズビーターを使用して１ｍＬのＴＳＢで均質化する。得られたホモジナートを段階希釈（１０−７にニート）し、５％のヒツジ血液細胞を補充した周囲大気トリプチケース大豆寒天プレート上で、一晩℃で増殖させる。コロニー形成単位（ＣＦＵ）を列挙し、膀胱組織ホモジナート１グラム当たりの総細菌量を計算する。
【０５９９】
平均の標準誤差（ＳＥＭ）とともに幾何平均ＣＦＵをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍｖ．７．０を使用してデータの棒グラフを調製する。群間の統計的比較は、不均等な分散を想定したスチューデントのｔ検定を使用して、Ｅｘｃｅｌでの異なる治療群の細菌の幾何学的平均を比較することにより行う。両側Ｐ値≦０．０５は有意と見なされる。
【０６００】
治療後６０分で、群１のビヒクル治療マウスは、５．３ｌｏｇ１０の膀胱ＣＦＵ負荷の平均を実証したが、群２のゲンタマイシン治療動物は６．１ｌｏｇ１０ＣＦＵを示した。治療後２０分で、Ｎｕ−８で治療したマウスは、ビヒクル治療対照群と比較して、平均膀胱ＣＦＵ負荷の有意な減少（２．９ｌｏｇ１０）を示した。６０分で、これらのマウスは３．７ｌｏｇ１０ＣＦＵの負荷を示した。
【０６０１】
要約すると、Ｎｕ−８は治療後２０分で動物の膀胱の大腸菌の統計的に有意な減少を示し、これにより尿路感染動物モデルでＮｕ−８が大腸菌に対して有効であることを確認する。これらの結果は、ヒト療法の予測モデルである。
【０６０２】
例１１
ＢＡＬＢ／ｃマウスの尿路感染モデルにおける大腸菌に対するＮｕ−８の確認的有効性評価
Ｅｎｖｉｇｏから注文した雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（２０〜２２ｇ）は、飼育条件に順応し、動物使用プロトコル（ＡＵＰ）番号ＴＰ−０８に従って取り扱う。動物には照射を受けたＴｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ２９  １８げっ歯類の餌及び水を自由に与える。マウスは、１時間当たり１００回の完全な空気交換でＨ．Ｅ．Ｐ．Ａフィルター処理された空気をバブル環境に提供するｂｉｏＢｕｂｂｌｅ（登録商標）クリーンルーム内に、照射された１／８インチＴｅｋｌａｄコーンコベディング７９０２を備えた静的ケージに６／ケージで収容する。環境は、７４°±４°Ｆの温度範囲及び３０〜７０％の湿度範囲に制御する。この実験で実施されるすべての手順は、国立衛生研究所の法律、規制、ガイドラインに準拠し、ＴｒａｎｓＰｈａｒｍプレクリニカル・ソリューションズ動物実験委員会の承認を得て行う。
【０６０３】
大腸菌の臨床分離株（ＣＦＴ０７３株、ＴＰＰＳ１０４１）は、ミシガン大学から調達する。
【０６０４】
生物は、５％のヒツジ血液細胞を補充したトリプチケース大豆寒天プレート上で、周囲大気中の３７℃で一晩増殖させる。培養液を無菌的に拭き取り、トリプチケース大豆ブイヨンのチューブに移す。光学密度を６００ｎｍで決定する。培養物を希釈して、３０μＬの体積でマウス当たり約７．５ｌｏｇ１０ＣＦＵの接種物を提供する。細菌チャレンジの点滴は、研究のための時間０時間を構成した。接種物数を接種前に光学密度により推定し、接種後に希釈及び逆算により確認する。
【０６０５】
細菌攻撃の１時間前に、動物のケージから水を取り除く。０日目の０時間に、イソフルランを使用してマウスに麻酔をかけ、親指で腹部に穏やかな圧力を印加することにより膀胱から尿を排出する。マウスに３０μＬの量の経尿道注射を介して細菌を感染させる。チャレンジの直後に水をケージに戻す。チャレンジをＢＬ２手術室で実行する。チャレンジ接種物の最終カウントは、マウス当たり７．８ｌｏｇ１０の生物の送達された負荷を実証した。
【０６０６】
Ｎｕ−８（試験物品）は、各投薬の直前に調製する。Ｎｕ−８を滅菌生理食塩水に溶解し、リン酸でｐＨ３．５に調整する。チャレンジ後２３時間で、動物のケージから水を取り除く。１時間後、イソフルランを使用してマウスに麻酔をかけ、膀胱から残留尿を排出する。マウスは、表９（動物のチャレンジ及び治療スケジュールを示す）に従って、３０μＬの量で経尿道投与を介して試験品又は対照で治療する。すべての治療はＢＳＬ２手術室で管理する。
【０６０７】
治療投与後すぐに、ロックタイトゲルスーパーグルーを使用して尿道口を塞ぐ。１滴のグルーを尿道開口部に置き、組織鉗子を使用して開口部を５〜１０秒間一緒に保持して、尿道開口部が塞がれ、接着剤が乾くようにする。動物は、尿道閉塞後に麻酔下のままであった。麻酔下で、マウスを５分ごとに（前から後ろに）回転させる。
【表９】
0006917078.tif 000675
【０６０８】
感染の進行を評価するために使用される主要エンドポイントは、膀胱組織１グラム当たりの平均細菌負荷である。治療投与及び尿道閉塞後１０分又は２０分で、マウスをＣＯ２窒息により安楽死させる。腹腔を切開して膀胱を露出させ、尿漏れを予防するために尿道を膀胱の近くに固定する。ランプの遠位にある尿道を切断することにより、除去中に膀胱から尿が出ないように注意する。膀胱（尿を含む）を無菌的に取り除き、１ｍＬのＴＳＢの事前計量済みバイアルに移す。次いで、膀胱を切断して尿を組織とともにバイアルに放出する。組織を計量し、ミニビーズビーターを使用して均質化する。得られたホモジナートを連続希釈（１０−７にニート）し、５μＬの重複スポットに播種し、５％のヒツジ血液細胞を補充したトリプチケース大豆寒天プレート上で周囲雰囲気の３７℃で一晩増殖させる。希釈されていない（ニート）ホモジナートも、サンプルごとに１００μＬの量でプレートする。コロニー形成単位（ＣＦＵ）を列挙し、膀胱組織ホモジナート１グラム当たりの総細菌量を計算する。
【０６０９】
平均の標準誤差（ＳＥＭ）とともに幾何平均ＣＦＵをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍｖ．７．０を使用してデータの棒グラフを調製する。群間の統計的比較は、不均等な分散を想定したスチューデントのｔ検定を使用して、Ｅｘｃｅｌでの異なる治療群の細菌の幾何学的平均を比較することにより行う。両側Ｐ値≦０．０５は有意と見なされる。
【０６１０】
治療後１０分で、８２０ｍｇ／ｋｇのＮｕ−８で治療された動物は、６．３ｌｏｇ１０の平均膀胱ＣＦＵ負荷を示した。
【０６１１】
治療後２０分で、群１のビヒクル治療マウスは平均６．８ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｇ組織を実証した。２０５、４１０、及び８２０ｍｇ／ｋｇでＮｕ−８を受けたマウスは、それぞれ６．５、５．０、及び５．４ｌｏｇ１０の細菌負荷を示した。
【０６１２】
要約すると、Ｎｕ−８は治療後２０分で動物の膀胱の大腸菌の減少を示し、これにより尿路感染動物モデルでＮｕ−８が大腸菌に対して有効であることを確認する。これらの結果は、ヒト療法の予測モデルである。
【０６１３】
例１２
経尿道治療による大腸菌によって誘発されたラットの尿路感染症（ＵＴＩ）モデル
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝６／群）に、あらかじめ決定された接種量の大腸菌を尿道内に感染させる。（インビボの増殖曲線に応じて）感染後の指定された時間に、動物を麻酔し（ケタミン／キシラジン）、中性生理食塩水（群１）、リン酸で調整した生理食塩水ｐＨ３．５（群２）、１０３及び２０７ｍｇ／ｋｇ（それぞれ群３及び４）での試験化合物Ｎｕ−８  ｐＨ３．５で経尿道投与することにより治療する。ｐＨを調整する場合、添加されるリン酸の量が監視され、ｐＨ調整された用量溶液の最終濃度をその後決定する。目標は、ｐＨ調整後の最終濃度が所望の用量の１０％以内になるようにし、ｐＨ調整後の最終濃度を報告することである。投与量は３００μＬになる。表１０（動物のチャレンジ及び治療スケジュール）は、研究群を要約する。
【表１０】
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【０６１４】
各感染の２時間前に、動物は水を奪われる。各動物は、軽いケタミン及びキシラジン麻酔下での３００μＬの細菌懸濁液の経尿道投与により、２４時間の差で２回感染する。感染前に、指圧で尿を排出し、尿道を介して膀胱にカニューレを静かに挿入し、膀胱に３００μＬの細菌懸濁液を挿入する。感染カニューレを静かに取り外した後、動物を逆さまの位置で１分間保持し、次いでケージに入れる。
【０６１５】
すべての群の動物は、治療の６０分後にＫ２ＥＤＴＡ抗凝固剤（ケタミン／キシラジン麻酔下）での放血によって屠殺し、ＣＦＵ測定のために無菌状態で尿を採取する。
【０６１６】
群当たりの膀胱組織（組織及び尿）の１ｍＬ当たりの平均ＣＦＵｌｏｇ１０は、それぞれ生理食塩水のｐＨ３．５溶液、６０分でのＮｕ−８用量の１０３ｍｇ／ｋｇ及び２０７ｍｇ／に対して５．６７、５．５３、及び４．６０Ｌｏｇ１０ＣＦＵ／ｍＬ膀胱組織であった。ｐＨ７の生理食塩水対照のＬｏｇ１０ＣＦＵ／ｍＬ膀胱組織は５．５１であった。生理食塩水ｐＨ３．５対照群と比較して、２０７ｍｇ／ｋｇＢＷの用量でＮｕ−８で治療した群では、ＣＦＵカウントの統計的に有意な減少が観察された。Ｎｕ−８で治療された群と生理食塩水ｐＨ７対照群で治療された群との間で、ＣＦＵカウントに統計的に有意な差はなかった。
【０６１７】
要約すると、このラット研究は、例１０及び１１に示されたマウス研究を確認し、それらはすべて、Ｎｕ−８が治療後２０分で動物膀胱の大腸菌の統計的に有意な減少を示すことを実証している。この研究の結果により、尿路感染動物モデルにおいて、Ｎｕ−８が大腸菌に対して効果的であることを再び確認する。これらの結果は、ヒト療法の予測モデルである。
【０６１８】
例１３
複雑性尿路感染症を有するヒト患者のＮｕ−８治療
ヒト患者は、複雑性尿路感染症として識別する。有効量のＮｕ−８を含有する液体溶液の形態での医薬組成物は、カテーテルを介して患者に膀胱内投与する。症状が緩和又は改良されるまで患者を監視し、そのような投与が治療に必要又は役立つと決定された場合、医薬組成物をさらに１回以上投与してもよい。
【０６１９】
例１４
嚢胞性線維症に起因する肺感染症を有するヒト患者のＮｕ−８治療
ヒト患者は、嚢胞性線維症に起因する肺感染症として識別する。有効量のＮｕ−８を含有する液体溶液の形態での医薬組成物は、ネブライザーを介して患者に吸入投与する。症状が緩和又は改良されるまで患者を監視し、そのような投与が治療に必要又は役立つと決定された場合、医薬組成物をさらに１回以上投与してもよい。
【０６２０】
例１５
糖尿病性足潰瘍の感染症を有するヒト患者のＮｕ−８治療
ヒト患者は、糖尿病性足部潰瘍を有すると識別される。有効量のＮｕ−８を含有するゲルの形態での医薬組成物は、糖尿病性足部潰瘍の場所で患者に局所投与される。症状が緩和又は改良されるまで患者を監視し、そのような投与が治療に必要又は役立つと決定された場合、医薬組成物をさらに１回以上投与してもよい。
【０６２１】
例１６
人工呼吸器後天性肺炎を有する患者のＮｕ−８治療
ヒト患者は、人工呼吸器後天性肺炎を有すると識別される。有効量のＮｕ−８を含有する液体溶液の形態での医薬組成物は、ネブライザーを介して患者に吸入投与する。症状が緩和又は改良されるまで患者を監視し、そのような投与が治療に必要又は役立つと決定された場合、医薬組成物をさらに１回以上投与してもよい。
【０６２２】
例１７
火傷で感染したヒト患者のＮｕ−８治療
ヒト患者は、火傷で感染していると識別される。有効量のＮｕ−８を含有するゲルでの形態の医薬組成物は、火傷の場所で患者に局所投与される。症状が緩和又は改良されるまで患者を監視し、そのような投与が治療に必要又は役立つと決定された場合、医薬組成物をさらに１回以上投与してもよい。
【０６２３】
例１８
膿痂疹を有するヒト患者のＮｕ−８治療
ヒト患者は膿痂疹を有すると識別される。有効量のＮｕ−８を含有するゲルの形態での医薬組成物は、小胞、膿疱、及び／又は黄色がかった外皮の場所で患者に局所投与される。症状が緩和又は改良されるまで患者を監視し、そのような投与が治療に必要又は役立つと決定された場合、医薬組成物をさらに１回以上投与してもよい。
【０６２４】
例１９
外耳炎を有するヒト患者のＮｕ−８治療
ヒト患者は外耳炎を有すると識別される。有効量のＮｕ−８を含有する液体溶液の形態での医薬組成物は、患者の外耳道に直接局所投与される。症状が緩和又は改良されるまで患者を監視し、そのような投与が治療に必要又は役立つと決定された場合、医薬組成物をさらに１回以上投与してもよい。
【０６２５】
例２０
細菌性膣炎を有する女性のヒト患者のＮｕ−８治療
女性のヒト患者は、細菌性膣炎を有すると識別される。有効量のＮｕ−８を含有するゲルの形態での医薬組成物は、患者の膣の上又は中に局所投与される。症状が緩和又は改良されるまで患者を監視し、そのような投与が治療に必要又は役立つと決定された場合、医薬組成物をさらに１回以上投与してもよい。
【０６２６】
以上、実施形態を開示してきたが、本発明は開示された実施形態に限定されるものではない。代わりに、本出願は、その一般原理を使用した本発明のあらゆる変形、使用、又は適応を網羅することを意図している。さらに、本出願は、本発明が関連し、添付の特許請求の範囲の制限内に入る、当技術分野における既知の又は慣習的な慣例の範囲内にあるような本開示からの逸脱を網羅することを意図している。