(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
0006903580.tif 000443
（Ｉａ）
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）から独立して選ばれ、ハロ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、及び−ＳＯ２（ＯＨ）を除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；あるいは
２つのＲ３部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、場合により置換されているナフチル基を形成し；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）であり、水素、ハロ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２を除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ１３及びＲ１４は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、Ｒ１３及びＲ１４が、場合により互いに結合して環を形成しており；
Ｘ１は、結合、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ５−、−ＣＲ８ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＲ８−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり；
Ｘ２は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり；
ｍ、ｎ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、１、２、３、４、または５であり；
ｐは、１または２であり、
ここで、置換とは、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素が、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、４〜８個の炭素原子を有する（シクロアルキル）アルキル基、１つ以上の不飽和結合及び２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基、１つ以上の不飽和結合及び２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基、１つ以上の酸素連結部及び１〜８個の炭素原子を有するアルコキシ基、アリールオキシ基、ならびに１つ以上のチオエーテル連結部及び１〜８個の炭素原子を有するアルキルチオ基から選択されるもので置き換えられることを意味する、
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、場合によりハロで置換されているＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、及び−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
Ｒ２が、Ｆ及び−ＳＯ２ＮＨ２から選ばれ、ここで、Ｒ２の１つが−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ３が
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＦ５；
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル（ここで、前記ヒドロカルビル鎖におけるいずれのアルキレン（ＣＨ２）基も、ＮＨ、Ｏ、またはＳによって場合により置き換えられていてよい）；
（ｃ）−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（フェニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（フェニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（チオフェニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（オキサゾリル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（チアゾリル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（テトラヒドロフラニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（テトラヒドロピレニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（イミダゾリル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（チオフェニル）（ここで、前記Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル鎖におけるいずれのアルキレン（ＣＨ２）基も、ＮＨ、Ｏ、またはＳによって場合により置き換えられていてよい）から独立して選ばれ、
（ｂ）の各々が、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；
（ｃ）の各々が、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項３】
（ａ）Ｒ２の１つが、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５及びＲ６は、同じまたは異なっており、各々が、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルである；
（ｂ）ｎが１である；
（ｃ）各Ｒ３が、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、または置換もしくは非置換のフェニルである；
（ｄ）ｍが１または２である；
（ｅ）Ｘ１が、−ＣＲ８Ｒ９−、−Ｏ−、または−ＮＨ−である；
（ｆ）Ｘ２が−Ｓ−である；
の（ａ）から（ｆ）のうちの１つ以上を満たす、請求項１または２に記載の化合物または塩。
【請求項４】
式（Ｉａ−１）
【化２】
0006903580.tif 000444
（Ｉａ−１）
（式中、
Ｒａが、−Ｒ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり、これらの各々が、置換または非置換であり；
Ｒｂ及びＲｃは、同じまたは異なっており、各々が、Ｈ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くＲ２の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３が、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）アリール、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロシクロアルキル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くＲ３の各々が、置換または非置換であり；あるいは
２つのＲ３部位、及びこれらが結合しているフェニル基が、場合により置換されているナフチル基を形成しており；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
Ｘ１は、結合、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ−であり、Ｒ８及びＲ９の各々が、置換または非置換であり；
Ｎが、０〜４の整数であり；
ｍ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、または１〜５の整数である）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物または塩。
【請求項５】
ＲａがＲ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２が、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ以上の置換基であり；
各Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、
Ｒ３の１つが、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロアリール、及び−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ；１つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され；
０または１つ以上のＲ３が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項６】
式（Ｉａ−２）：
【化３】
0006903580.tif 000445
（Ｉａ−２）
または
【化４】
0006903580.tif 000446
（Ｉａ−３）
（式中、
Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり；
Ｒａは、−Ｒ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ２が、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くＲ２の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ１１及びＲ１２が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、及び−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、及びＮＯ２以外のＲ１１及びＲ１２の各々が、置換または非置換であり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、ハロ及び−ＣＮを除くＲｄの各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、水素及びハロを除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
ｍ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、または１、２、３、４もしくは５であり；
ｍ’が、０または１〜４の整数である）
の化合物である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項７】
Ｒａが、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、及びモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ−であり；
各Ｒ２が、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ３が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
ｍ’が、０または１〜４の整数であり；
Ｒ１０が、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、
Ｒｄがメチルで置換されているチエニルである、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項８】
Ｒａが、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、またはハロであり；
Ｒ１１及びＲ１２が、各々、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、またはハロから独立して選択され；
Ｒ１０が、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の−ＣＨ２−シクロプロピル、置換もしくは非置換の−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換の−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＣＮであり；
ｍが、０、１または２であり；
ｍ’が、０である、請求項６に記載の化合物または塩。
【請求項９】
式（Ｉａ−４）：
【化５】
0006903580.tif 000447
（Ｉａ−４）
（式中、
Ｒａは、−Ｒ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ２が、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くＲ２の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３が、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロアリール、及び−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ３は、非置換であるか、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１１が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、及び−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２以外のＲ１１及びＲ１２の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、水素及びハロを除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
ｍが、０または１、２、３、４、もしくは５であり；
ｍ’が、０または１〜４の整数である）
の化合物である、請求項４に記載の化合物または塩。
【請求項１０】
下記に示す化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
0006903580.tif 000448
【化７】
0006903580.tif 000449
【化８】
0006903580.tif 000450
【化９】
0006903580.tif 000451
【化１０】
0006903580.tif 000452
【化１１】
0006903580.tif 000453
【化１２】
0006903580.tif 000454
【化１３】
0006903580.tif 000455
【化１４】
0006903580.tif 000456
【化１５】
0006903580.tif 000457
【化１６】
0006903580.tif 000458
【化１７】
0006903580.tif 000459
【化１８】
0006903580.tif 000460
【化１９】
0006903580.tif 000461
【化２０】
0006903580.tif 000462
【化２１】
0006903580.tif 000463
【化２２】
0006903580.tif 000464
【化２３】
0006903580.tif 000465
【化２４】
0006903580.tif 000466
【化２５】
0006903580.tif 000467
【化２６】
0006903580.tif 000468
【化２７】
0006903580.tif 000469
【化２８】
0006903580.tif 000470
【化２９】
0006903580.tif 000471
【化３０】
0006903580.tif 000472
【化３１】
0006903580.tif 000473
【化３２】
0006903580.tif 000474
【化３３】
0006903580.tif 000475
【化３４】
0006903580.tif 000476
【化３５】
0006903580.tif 000477
【化３６】
0006903580.tif 000478
【化３７】
0006903580.tif 000479
【化３８】
0006903580.tif 000480
【化３９】
0006903580.tif 000481
【化４０】
0006903580.tif 000482
【化４１】
0006903580.tif 000483
【化４２】
0006903580.tif 000484
【化４３】
0006903580.tif 000485
【化４４】
0006903580.tif 000486
【化４５】
0006903580.tif 000487
【化４６】
0006903580.tif 000488
【化４７】
0006903580.tif 000489
【化４８】
0006903580.tif 000490
【化４９】
0006903580.tif 000491
【化５０】
0006903580.tif 000492
【化５１】
0006903580.tif 000493
【化５２】
0006903580.tif 000494
【化５３】
0006903580.tif 000495
【化５４】
0006903580.tif 000496
【化５５】
0006903580.tif 000497
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
抗がん剤に耐性のあるがん細胞を有する患者を処置する方法に用いられる、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、または請求項１１に記載の組成物であって、
前記方法において、前記化合物または前記組成物と、前記抗がん剤とが、前記患者に投与され、前記化合物が、前記抗がん剤にがん細胞を再感作させる、化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年１２月２９日に提出された米国仮特許出願第６２／０９７，２２６号の優先権及び利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
がん細胞代謝に関与する酵素を標的とする因子は、正常組織よりもがん組織を優先的に標的とする可能性に鑑みて魅力的な治療経路を付与する。正常組織は、酸素供給が少ないときのみ解糖を典型的には使用するが、がん組織は、酸素供給レベルに関わらず、好気的解糖に大きく依存する。この特性は、ワールブルク効果として知られている（Ｖａｎｄｅｒ  Ｈｅｉｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４（５９３０）：１０２９−１０３３）。乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）は、ピルビン酸が乳酸に変換される、解糖の最終ステップに関与する。ＴＣＡ（トリカルボン酸）サイクルに入るピルビン酸の割合の減少及び同時に起こる乳酸産生の増加は、腫瘍の成長及び生存に極めて重要である。ＬＤＨ、ＬＤＨＡ及びＬＤＨＢの２つの異なるサブユニットがあるが、いずれのサブユニットも、同じ活性点を有しており、ピルビン酸の乳酸への変換を触媒する。がん患者においては、血清総乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ５、ＬＤＨＡサブユニットのテトラマー；解糖に関与する主要なＬＤＨアイソザイム）レベルがしばしば増加され、ＬＤＨＡの遺伝子が上方調節される。腫瘍細胞は、次いで、エネルギー源として乳酸を代謝し得る。ＬＤＨの阻害により、代償機構としてミトコンドリア呼吸の刺激が生じる。ＬＤＨ阻害は、細胞がグルコースを効果的に代謝して腫瘍細胞増殖及び腫瘍成長を低減する能力を低減することが予期される。そのため、ＬＤＨ活性を阻害する化合物は、抗がん治療法を進展させる可能性を有している。
【０００３】
ＬＤＨＡ阻害剤は、以前から知られている。例えば、ゴシポールは、ＬＤＨＡ及び乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨＢ）のＫｉがそれぞれ１．９及び１．４μＭである、ＮＡＤＨの結合を阻害するＬＤＨの非選択的阻害剤である（Ｄｏｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１３，１２３（９）：３６８５−３６９２）。Ｂｉｌｌｉａｒｄら（Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，１（１９）：１−１７）は、３−（（３−カルバモイル−７−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシキノリン−４−イル）アミノ）安息香酸のある特定の誘導体が、ＬＤＨの強力阻害剤であり、ＬＤＨＢ阻害よりもＬＤＨＡ阻害に１０〜８０倍選択的であったことを報告している。しかし、該阻害剤のインビボバイオアベイラビリティは不十分であることが分かった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｖａｎｄｅｒ  Ｈｅｉｄｅｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，３２４（５９３０）：１０２９−１０３３
【非特許文献２】Ｄｏｈｅｒｔｙら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０１３，１２３（９）：３６８５−３６９２
【非特許文献３】Ｂｉｌｌｉａｒｄら，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１３，１（１９）：１−１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記に鑑みて、がんの処置に関して効力、選択性、及び／またはバイオアベイラビリティが改善された新規のＬＤＨ阻害剤の提供が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006903580.tif 000002
（Ｉ）
（式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ及びｐは、本明細書に記載されている通りである）の化合物を提供する。式（Ｉ）によって定義される化合物は、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）及び／または乳酸脱水素酵素Ｂ（ＬＤＨＢ）活性を阻害するのに有効であり、これにより、がんを処置するのに有効な化合物を作製することが見出された。また、ＬＤＨＡ及び／またはＬＤＨＢの阻害剤は、突発性肺線維症を含めた線維症を処置するのに有用であることも見出された。式（Ｉ）の化合物は、他の脱水素酵素（例えば、ＧＡＰＤＨ及びＰＨＧＤＨ）と比較して、ＬＤＨＡ及び／もしくはＬＤＨＢに選択性であり、かつ／または抗がん剤に望ましい溶解性、浸透性、及び／もしくは薬物動態プロファイル（例えば、ＡＤＭＥ）を有する傾向があるため、がんを処置するのに望ましいことが想定される。
【０００７】
そのため、本開示は、患者におけるがんを処置する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、上記方法をさらに提供する。
【０００８】
別の実施形態において、本開示は、患者における突発性肺線維症を含めた線維症を処置する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、上記方法を提供する。
【０００９】
また、抗がん剤に耐性のあるがん細胞を有する患者を処置する方法であって、患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩及び抗がん剤を投与することを含み、これにより、化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩が、抗がん剤に対してがん細胞を再感作させる、上記方法も提供する。
【００１０】
本発明は、細胞において乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）及び／または乳酸脱水素酵素Ｂ活性を阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を細胞に投与することを含む、上記方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
0006903580.tif 000003
（Ｉ）
（式中、
Ａｒ１は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する少なくとも１つの５または６員の単環式ヘテロアリールを含む場合により置換されている部位であり；
Ｕは、アリール、−Ｃ（Ｏ）アリール、Ｈｅｔ、または−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔであり、これらの各々が場合により置換されており、ここで、Ｈｅｔは、少なくとも２つの二重結合ならびに窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルを含む単環式または二環式部位であり；
Ｒ１は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＳＯ２（ＯＨ）、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選ばれ、ハロを除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選ばれ、ハロを除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
Ｖは、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらの各々が、−（Ｒ２）ｎで置換されており、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５または６員の単環式部位であり；
Ｗは、−（Ｒ３）ｍまたは
【化３】
0006903580.tif 000004
であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；あるいは
Ｗがフェニルであるとき、２つのＲ３部位、及びこれらが結合しているフェニル基が、少なくとも１つのさらなるＲ３部位で場合により置換されているナフチル基を形成し；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ１３及びＲ１４は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、Ｒ１３及びＲ１４が、場合により互いに結合して環を形成しており；
Ｘは、結合、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ５−、−ＣＲ８ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＲ８−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり；
ｍ、ｎ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、または１〜５の整数であり；
ｐは、０、１または２であるが、
ただし、
Ａｒ１がキノリニルであるとき、Ｕはピリミジニルではなく；
Ａｒ１−Ｕが２−（１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾリルであるとき、インドリル基の３位のＸは、結合もしくは−ＣＨ２−ではなく、またはインドリル基の３位のＷがフェニルではなく、またはインドリル基の３位のＲ３がベンジルではなく；
Ａｒ１−Ｕが２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾリルであるとき、ピラゾリル基の３位のＷは、４−トリフルオロメチルフェニルもしくは４−ニトロフェニルではなく、またはピラゾリル基の４位のＸは、結合ではない）
の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１２】
態様において、Ａｒ１は、インドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、キノリニル、インダゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、これらの各々が場合により置換されている。Ａｒ１が置換されているとき、同じまたは異なる１〜３つの置換基（例えば、１、２または３つの置換基）があり得る。好適な置換基として、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ４、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００１３】
ある特定の化合物において、Ａｒ１は、ピラゾリル、インドリル、またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルであり、これらの各々が場合により置換されている。例えば、Ａｒ１は、置換基、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ４、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されているピラゾリルまたはインドリルであり得る。ピラゾリルは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ−ピリジニル、−ＣＨ２−テトラゾリル、フェニル，ベンジル、または−ＳＯ２Ｍｅで置換されていてよい。
【００１４】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｕは、フェニル、−Ｃ（Ｏ）フェニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チオフラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、または６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イルであり、これらの各々が場合により置換されている。
【００１５】
他の態様において、Ｕは、Ｈｅｔまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔであり、Ｈｅｔは
【化４】
0006903580.tif 000005
【化５】
0006903580.tif 000006
【化６】
0006903580.tif 000007
【化７】
0006903580.tif 000008
【化８】
0006903580.tif 000009
【化９】
0006903580.tif 000010
【化１０】
0006903580.tif 000011
【化１１】
0006903580.tif 000012
【化１２】
0006903580.tif 000013
【化１３】
0006903580.tif 000014
【化１４】
0006903580.tif 000015
【化１５】
0006903580.tif 000016
【化１６】
0006903580.tif 000017
【化１７】
0006903580.tif 000018
【化１８】
0006903580.tif 000019
【化１９】
0006903580.tif 000020
【化２０】
0006903580.tif 000021
【化２１】
0006903580.tif 000022
【化２２】
0006903580.tif 000023
【化２３】
0006903580.tif 000024
【化２４】
0006903580.tif 000025
【化２５】
0006903580.tif 000026
【化２６】
0006903580.tif 000027
【化２７】
0006903580.tif 000028
【化２８】
0006903580.tif 000029
【化２９】
0006903580.tif 000030
【化３０】
0006903580.tif 000031
【化３１】
0006903580.tif 000032
【化３２】
0006903580.tif 000033
【化３３】
0006903580.tif 000034
【化３４】
0006903580.tif 000035
【化３５】
0006903580.tif 000036
【化３６】
0006903580.tif 000037
【化３７】
0006903580.tif 000038
または
【化３８】
0006903580.tif 000039
であり、ここで、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、これらＨｅｔ部位の各々が、場合により置換されており、各結合点が、Ａｒ１またはＲ１のいずれかであり得る。
【００１６】
実施形態において、Ｕは、
【化３９】
0006903580.tif 000040
【化４０】
0006903580.tif 000041
【化４１】
0006903580.tif 000042
【化４２】
0006903580.tif 000043
【化４３】
0006903580.tif 000044
または
【化４４】
0006903580.tif 000045
であり、これらの各々が場合により置換されており、各結合点は、Ａｒ１またはＲ１のいずれかであり得る。
【００１７】
Ｕが置換されているとき、同じまたは異なる１または２つの置換基があり得る。好適な置換基として、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロ、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＯ２、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ４、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクロアルキルが挙げられる。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のある特定の実施形態において、Ａｒ１は、ピラゾリル、インドリル、またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルであり、これらの各々が場合により置換されており、Ｕは、
【化４５】
0006903580.tif 000046
【化４６】
0006903580.tif 000047
【化４７】
0006903580.tif 000048
【化４８】
0006903580.tif 000049
【化４９】
0006903580.tif 000050
または
【化５０】
0006903580.tif 000051
であり、これらの各々が場合により置換されている。この実施形態において、以下の式（Ｉ）：
【化５１】
0006903580.tif 000052
（式中、Ｘ２は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；ｐは０；１または２であり；Ｒ１は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＣＦ３ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、またはテトラゾリルである）の核構造が形成され得る。
【００１９】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、Ｃ１〜Ｃ８アルキルは、置換または非置換であるか、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩である。
【００２０】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｖは、フェニル、ピペラジニル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、またはピラジニルであり、これらの各々が−（Ｒ２）ｎで置換されている。いくつかの態様において、Ｖは、−（Ｒ２）ｎで置換されているフェニルである。
【００２１】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５及びＲ６は、同じまたは異なっており、各々が、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチル）である。いくつかの態様において、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＨ２である。
【００２２】
上記実施形態のいずれかにおいて、ｎは１であり、その結果、Ｖがモノ置換されている。
【００２３】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｗは、
【化５２】
0006903580.tif 000053
である。
【００２４】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、または置換もしくは非置換のフェニルである。
【００２５】
上記実施形態のいずれかにおいて、ｍは、１または２である。
【００２６】
上記実施形態のいずれかにおいて、Ｘは、−ＣＲ８Ｒ９−（例えば、−ＣＨ２−）、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ８及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはアリールである。
【００２７】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）
【化５３】
0006903580.tif 000054
（Ｉａ）
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選ばれ、ハロを除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；あるいは
２つのＲ３部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、ナフチル基、または、場合により置換されているその複素環式アナログを形成し；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）であり、水素、ハロ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２を除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ１３及びＲ１４は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、Ｒ１３及びＲ１４が、場合により互いに結合して環を形成しており；
Ｘ１は、結合、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ５−、−ＣＲ８ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＲ８−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；
Ｘ２は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり；
ｍ、ｎ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、または１〜５の整数であり；
ｐは、１または２である）の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
【００２８】
式（Ｉａ）の実施形態において、
Ｒ１は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、ヘテロアリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリールから独立して選ばれ、水素、ハロ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＣＯＮＨ２及び−ＳＯ２（ＯＨ）を除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｈを除くＲ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ−Ｃ６〜Ｃ１２アリールオキシ、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、及び−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＦ５を除くＲ２の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（ＣＨ２）ｑＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル）、−（ＣＨ２）ｑＣ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ６〜Ｃ１２アリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロシクロアルケニル、−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロシクロアルキル、及び−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、及びＳＦ５を除くＲ３の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、−ＣＮ、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ≡Ｃ（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）ヘテロアリールであり、水素、ヒドロキシル、及びハロを除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ１３及びＲ１４は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、Ｒ１３及びＲ１４が、場合により互いに結合して環を形成している。
【００２９】
式（Ｉａ）の別の実施形態において、
Ｒ１は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＯＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＣＦ３ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、イソオキサゾール−３（２Ｈ）−オン、及びテトラゾリルから独立して選ばれ、水素、ハロを除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ２は、ハロ及び−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選ばれ、Ｒ２の１つが、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６アルケニニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、
−（ＣＨ２）ｑＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ３〜Ｃ６シクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル）、
−（ＣＨ２）ｑＣ６〜Ｃ１２フェニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑＣ６〜Ｃ１２フェニル、
−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロアリール、及び−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリール基は、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、及びイミダゾリル基である）；
−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルケニル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ（ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロシクロアルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロシクロアルケニル（ここで、ヘテロシクロアルケニルは、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオピラニル、及びジヒドロピリジニルである）；
−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニルである）から独立して選ばれ、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、及びＳＦ５を除くＲ３の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同じまたは異なっており、各々が、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、ここで、Ｃ１〜Ｃ８アルキルが、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、−ＯＨ、ハロ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−シクロプロピル、−（Ｃ０〜Ｃ３アルキル）−シクロブチル、−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−シクロブチルフェニル、ベンジル、または−ＣＨ２−テトラゾリルであり、シクロプロピル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−シクロプロピル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル，フェニル、またはベンジルの各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ１３及びＲ１４は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、Ｒ１３及びＲ１４が、場合により互いに結合して環を形成している。
【００３０】
式（Ｉａ）のさらに別の実施形態において、
Ｒ１は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、場合によりハロで置換されているＣ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、及び−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選ばれ、
Ｒ２は、Ｆ及び−ＳＯ２ＮＨ２から選ばれ、ここで、Ｒ２の１つが、−ＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｒ３は、以下：
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシル、ＳＦ５；
（ｂ）Ｃ１〜Ｃ６ヒドロカルビル（ここで、ヒドロカルビル鎖における任意のアルキレン（ＣＨ２）基が場合により、ＮＨ、Ｏ、またはＳで置き換えられている）；
（ｃ）−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（フェニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（フェニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（チオフェニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（オキサゾリル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（チアゾリル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（テトラヒドロフラニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルカニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（テトラヒドロピレニル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（イミダゾリル）、−Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル（チオフェニル）（ここで、Ｃ０〜Ｃ２ヒドロカルビル鎖における任意のアルキレン（ＣＨ２）基が場合により、ＮＨ、Ｏ、またはＳで置き換えられている）から独立して選ばれ、
（ｂ）の各々が、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されており；
（ｃ）の各々が、非置換であるか、または、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ以上の置換基で置換されている。
【００３１】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）
【化５４】
0006903580.tif 000055
（Ｉｂ）
（式中、
Ｒ１は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選ばれ、ハロを除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；あるいは
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）であり、水素、ハロ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２を除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ１３及びＲ１４は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、Ｒ１３及びＲ１４が、場合により互いに結合して環を形成しており；
Ｘ１は、結合、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ５−、−ＣＲ８ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＲ８−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり；
Ｘ２は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり；
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
ｍ、ｎ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、または１〜５の整数であり；
ｐは、１または２である）の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
【００３２】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）
【化５５】
0006903580.tif 000056
（Ｉｃ）
（式中
Ｒ１は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ及び−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選ばれ、ハロを除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）であり、水素、ハロ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２を除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ１３及びＲ１４は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、Ｒ１３及びＲ１４が、場合により互いに結合して環を形成しており；
環Ｃｙは、置換または非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｘ１は、結合、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ５−、−ＣＲ８ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＲ８−、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり；
Ｘ２は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり；
ｍ、ｎ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、または１〜５の整数であり；
ｐは、１または２である）の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
【００３３】
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）
【化５６】
0006903580.tif 000057
（Ｉｄ）
（式中
Ｒ１は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６から独立して選ばれ、ハロを除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；あるいは
２つのＲ３部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、ナフチル基、または、場合により置換されているその複素環式アナログを形成し；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）であり、水素、ハロ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２を除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ１３及びＲ１４は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリールであり、ここで、Ｒ１３及びＲ１４が、場合により互いに結合して環を形成しており；
Ｘ２は、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり；
ｍ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、または１〜５の整数であり；
ｐは、１または２である）の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
【００３４】
式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、−ＣＮ、シアノアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、またはヘテロアリールアルキルである。態様において、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＣＨ＝ＣＨ２、シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２，フェニル、ベンジル、または−ＣＨ２−テトラゾリルである。
【００３５】
式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、−ＣＯ２Ｈ、または置換もしくは非置換の−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩である。この実施形態の態様において、ｐは１である。
【００３６】
式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ２は、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ５及びＲ６は、同じまたは異なっており、各々が、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００３７】
式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の上記実施形態のいずれかにおいて、ｎは１である。
【００３８】
式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の上記実施形態のいずれかにおいて、Ｒ３は、水素、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、または置換もしくは非置換のアリールである。
【００３９】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の上記実施形態のいずれかにおいて、ｍは、１または２である。
【００４０】
式（Ｉａ）〜（Ｉｃ）の上記実施形態のいずれかにおいて、Ｘ１は、−ＣＲ８Ｒ９−（例えば、−ＣＨ２−）、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ８及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ２〜Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のアリールである。
【００４１】
式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の上記実施形態のいずれかにおいて、Ｘ２は、−Ｓ−である。
【００４２】
式（Ｉｂ）の化合物の上記実施形態のいずれかにおいて、Ｘ３は、−ＣＨ−である。
【００４３】
態様において、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉａ−１）：
【化５７】
0006903580.tif 000058
（Ｉａ−１）
（式中、
Ｒａは、−Ｒ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり、これらの各々が、置換または非置換であり；
Ｒｂ及びＲｃは、同じまたは異なっており、各々が、Ｈ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ２は、同じまたは異なっており、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くＲ２の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）アリール、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロシクロアルキル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）ヘテロシクロアルキルから独立して選ばれ、ヒドロキシル及びハロを除くＲ３の各々が、置換または非置換であり；あるいは
２つのＲ３部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、場合により置換されているナフチル基を形成しており；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または−ＳＯ２Ｒ４であり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くＲ１０が、置換または非置換であり；
Ｘ１は、結合、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ−であり；
ｎは、０〜４の整数であり；
ｍ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、または１〜５の整数である）の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
【００４４】
式（Ｉａ−１）の化合物の実施形態において、Ｒａは、ヒドロキシルまたは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり；Ｒｂ及びＲｃは、Ｈであり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、ハロ、アリール、もしくはハロアリールであり（例えば、ハロもしくはフェニル）；または２つのＲ３部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、場合により置換されているナフチル基を形成しており；Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル、フェニル、ベンジル、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＣＮであり；Ｘ１は、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；ｍは、０、１または２である。
【００４５】
実施形態において、本開示は、式（Ｉａ−１）の化合物及び塩を含み、
式中、
Ｒａは、Ｒ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ以上の置換基であり；
各Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４である。
【００４６】
実施形態において、本開示はまた、式（Ｉａ−１）の化合物及び塩を含み、
式中、
Ｒ３の１つは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロアリール、及び−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ；１つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され；０または１つ以上のＲ３が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される。
【００４７】
態様において、式（Ｉａ−１）の化合物は、式（Ｉａ−２）：
【化５８】
0006903580.tif 000059
（Ｉａ−２）
（式中、
Ｙ＝−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、Ｓ、ＮＨであり；
Ｒａは、−Ｒ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ２は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くＲ２の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ１１及びＲ１２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、及び−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２以外のＲ１１及びＲ１２の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、水素及びハロを除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
ｍ及びｑは、同じまたは異なっており；
ｍ’は、０または１〜４の整数である）の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
【００４８】
態様において、式（Ｉａ−１）の化合物は、式（Ｉａ−３）：
【化５９】
0006903580.tif 000060
（式中
Ｒａは、−Ｒ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ２は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くＲ２の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルであり、ヒドロキシル及びハロを除くＲ３の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり；
ｑは、同じまたは異なっており；
ｍ’は、０または１〜４の整数であり
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、水素及びハロを除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
Ｒｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり；水素及び−ＣＮ以外のＲ１１の各々が、場合により置換されている）の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
ある特定の実施形態において、Ｒｄは、フェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、またはイミダゾリルであり、これらの各々が置換または非置換である。ある特定の実施形態において、Ｒｄは、フェニル、チエニル、チアゾリル、フラニル、オキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、またはイミダゾリルであり、これらの各々が、非置換であるか、または、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒｄは、メチルで置換されているチエニルである。
ある特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ−３）の化合物及び塩を含み、式中、
Ｒａは、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、及びモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ−であり；
各Ｒ２は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルキルから独立して選ばれ；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
ｍ’は、０または１〜４の整数であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４である。
この実施形態におけるＲｄは、メチルで置換されているチエニルであり得る。
【００４９】
式（Ｉａ−２）の化合物の実施形態において、Ｒａは、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり；Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、またはハロであり；Ｒ１１及びＲ１２は、各々が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル（例えば、Ｃ１−４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチル）、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルコキシ、またはハロ（例えば、−Ｆ、−Ｉ、−Ｃｌ、または−Ｂｒ）から独立して選ばれ；Ｒ１０は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル、−Ｃ≡Ｃ−シクロブチル、フェニル、ベンジル、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＨ２、または−ＣＮであり；ｍは、０、１または２であり；ｍ’は、０である。
【００５０】
本開示はまた、式（Ｉａ−４）：
【化６０】
0006903580.tif 000061
（Ｉａ−４）
の化合物または塩も含む。
【００５１】
式（Ｉａ−４）内で、
Ｒａは、−Ｒ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ２は、同じまたは異なっており、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル及びハロを除くＲ２の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロアリール、及び−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｒ３は、非置換であるか、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており；
各Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、及び−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選択され、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２以外のＲ１１及びＲ１２の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣ３〜Ｃ６シクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、水素及びハロを除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
ｍは、０または１、２、３、４、もしくは５であり；
ｍ’は、０または１〜４の整数である。
【００５２】
実施形態において、本開示は、式（Ｉａ−４）の化合物または塩を含み、式中、
Ｒａは、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、及びモノ−またはジ−Ｃ１〜Ｃ２アルキルアミノ−であり；
各Ｒ２は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、アミノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロアリール、及び−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ；１つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され；
各Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択され；
各Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、同じまたは異なっており、各々が、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり；
ｍ’は、０または１〜４の整数であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４である。
【００５３】
ある特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉａ−４）の化合物または塩を含み、式中、
Ｒａは、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、またはＣ１〜Ｃ２アルコキシであり；
各Ｒ２は、同じまたは異なっており、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ２アルコキシ）Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ジヒドロピラニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）フェニル、−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）フェニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ）ヘテロアリール、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）ヘテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ４アルケニル）ヘテロアリール、及び−（Ｃ２〜Ｃ４アルキニル）ヘテロアリールから選択され、ここで、ヘテロアリールが、チエニル、フラニル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルから選ばれ；１つ以上の置換基の各々が、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され；
各Ｒ１１は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから独立して選択され；
ｍ’は、０または１〜４の整数であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシルＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシである。
【００５４】
本開示は、式（Ｉａ−４）の化合物及び塩をさらに含み、式中、
Ｒａは、ヒドロキシルであり；
各Ｒ２は、水素及びハロゲンから独立して選ばれる。
【００５５】
式（Ｉａ−１〜Ｉａ−４）の実施形態のいずれかにおいて、基
【化６１】
0006903580.tif 000062
は、Ｒａがヒドロキシル、ＮＨＣＮ、もしくはＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＳＯ２アルキル、ＣＨ２ＳＯ２フェニル、−ＮＨＯＨもしくは−ＮＨＯアルキルである基であり得るか、または−Ｃ（Ｏ）Ｒａが、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）アルキル、もしくは−ＳＯ２ＯＨによって置き換えられている基であり得る。
【００５６】
いくつかの態様において、式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｂ−１）：
【化６２】
0006903580.tif 000063
（Ｉｂ−１）
（式中
Ｒａは、−Ｒ４、−ＯＲ４、または−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々が、置換または非置換であり；
Ｒｂ及びＲｃは、同じまたは異なっており、各々が、Ｈ、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ２は、同じまたは異なっており、各々が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロアリール、ハロアリールオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルであり、水素、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、及び−ＮＯ２を除くＲ２の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、ハロアリール、−（ＣＨ２）ｑアリール、−（ＣＨ２）ｑヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｑヘテロシクロアルキルであり、Ｒ３の各々が、置換または非置換であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、ハロ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、または−ＳＯ２Ｒ４であり、水素、ヒドロキシル、ハロ、及び−ＣＮを除くＲ１０の各々が、置換または非置換であり；
Ｘ１は、結合、−ＣＲ８Ｒ９−、−ＮＲ５−、−Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、または−Ｓ−であり、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ９の各々が、置換または非置換であり；
Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり；
ｍ及びｑは、同じまたは異なっており、各々が、０、または１〜５の整数である）の化合物、プロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩である。
【００５７】
式（Ｉｂ−１）の化合物の実施形態において、Ｒａは、ヒドロキシルまたは置換もしくは非置換の−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり；Ｒｂ及びＲｃは、各々が、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、ハロ、置換もしくは非置換の−Ｃ（Ｏ）モルホリニル、または置換もしくは非置換の２−フルオロフェニルであり；Ｒ１０は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換の−ＣＨ＝ＣＨ２、置換もしくは非置換のシクロプロピル、置換もしくは非置換の−Ｃ≡Ｃ−シクロプロピル、置換もしくは非置換のシクロブチル、置換もしくは非置換の−Ｃ≡Ｃ−シクロブチル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジル、または置換もしくは非置換の−ＣＨ２−テトラゾリルであり；Ｘ１は、−ＣＨ２−または−ＮＨ−であり；ｍは、０、１または２である。
【００５８】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物を、代表例として以下の表６に記載する。例示されている化合物のプロドラッグ及び薬学的に許容可能な塩もまた、本開示に含まれる。
【００５９】
［用語］
用語「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、「ｔｈｅ（その）」及び「ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ（少なくとも１つの）」、ならびに本発明を説明する文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈において）同様の指示対象の使用は、別途、本明細書において指示されていない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈されたい。１以上の項目の列挙が続く「ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ（少なくとも１つ）」の使用（例えば、「ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｆ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ａ及びＢの少なくとも１つ））」）は、別途、本明細書において指示されていない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、列挙した項目から選択される１つの項目（ＡもしくはＢ）または列挙した項目の２以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味すると解釈されたい。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｈａｖｉｎｇ（有する）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、及び「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」は、別途記述されていない限り、オープンエンド用語（すなわち、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）が限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、別途本明細書において示されていない限り、該範囲内にある各別々の値を個々に参照する簡便な方法として機能することが単に意図されており、各別々の値は、該値があたかも本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書において記載されている全ての方法は、別途、本明細書において指示されていない限り、または別途文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施されてもよい。任意及び全ての例、または本明細書において提供される例を示す語（「例えば」など）は、単に、本発明をより良好に明らかにすることが意図されており、別途特許請求されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書におけるいずれの語も、任意の非特許請求要素が本発明の実施に必須であるものと示すものとして解釈されてはならない。
【００６０】
用語「置換されている」は、本明細書において使用されているとき、表記されている原子または基における任意の１つ以上の水素が、示した基からの選択肢によって置き換えられているが、ただし、表記されている原子の通常の価数を超えないことを意味する。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）であるとき、該原子における２つの水素が置き換えられている。オキソ基がヘテロ原子部分を置換しているとき、得られる分子は、互変異性形態を取る場合があり得る。例えば、２−または４位でオキソによって置換されているピリジル基は、ピリジンまたはヒドロキシピリジンと記される場合があり得る。置換基及び／または可変体の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体をもたらす場合のみ許容され得る。安定な化合物または安定な構造は、反応混合物からの単離及びその後の有効な治療剤の製剤化の後に残存するのに十分に強力である化合物を示唆すると意味される。別途特定されていない限り、置換基は、核構造に命名される。例えば、アミノアルキルは、核構造へのこの置換基の結合点がアルキル部であることを意味し、アルキルアミノは、結合点がアミノ基の窒素への結合であることを意味することを理解されたい。
【００６１】
「置換されている」または「場合により置換されている」位置に存在し得る好適な基として、限定されないが、ハロゲン；シアノ；−ＯＨ；ニトロ；１〜約８個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基（シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基を含む）；１つ以上の不飽和連結部及び２〜約８または２〜約６個の炭素原子を有する基を含めたアルケニル及びアルキニル基；１つ以上の酸素連結部及び１〜約８、または１〜約６個の炭素原子を有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えばフェノキシ；１つ以上のチオエーテル連結部及び１〜約８個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子を有するものを含めたアルキルチオ基が挙げられる。例えば、「置換されている」または「場合により置換されている」位置に存在し得る好適な基として、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、アルキル基及びアルコキシ基が挙げられる。
【００６２】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「アルキル」は、例えば、約１〜約８個の炭素原子、例えば、約１〜約６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐状のアルキル置換基を示唆する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。この定義はまた、「アルキル」が、例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びトリハロアルキル）、シアノアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルなどにおける基の部としてどこに生じても、当てはまる。アルキルは、本明細書において記載されているように、置換または非置換であり得る。アルキルがアルキレン鎖（例えば、−（ＣＨ２）ｎ−）である場合でも、アルキル基は、置換または非置換であり得る。置換アルキレン鎖の例として、−ＣＦ２−シクロプロピルが挙げられる。
【００６３】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「アルケニル」は、本明細書において使用されているとき、例えば、約２〜約８個の炭素原子（分岐状アルケニルは、約３〜約８個の炭素原子である）、例えば、約３〜約６個の炭素原子（分岐状アルケニルは、約３〜約６個の炭素原子である）を含有する線状アルケニル置換基を意味する。実施形態によると、アルケニル基は、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルである。アルケニル基の例として、エテニル、アリル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−ヘキセニルなどが挙げられる。アルケニルは、本明細書において記載されているように、置換または非置換であり得る。
【００６４】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「アルキニル」は、本明細書において使用されているとき、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、及び例えば、約２〜約８個の炭素原子（分岐状アルキニルは、約４〜約１２個の炭素原子）、例えば、約２〜約６個の炭素原子（分岐状アルキニルは、約４〜約８個の炭素原子であり得る）、例えば、約２〜約４個の炭素原子を含有する線状アルキニル置換基を意味する。かかる置換基の例として、プロピニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、ペンチニル、イソペンチニル、ヘキシニル、オクチニルなどが挙げられる。アルキニルは、本明細書において記載されているように、置換または非置換であり得る。
【００６５】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用されているとき、例えば、３〜６個の炭素原子または５〜６個の炭素原子を含有する環状アルキル部位を意味する。かかる部位の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。シクロアルキルは、本明細書において記載されているように、置換または非置換であり得る。例えば、置換シクロアルキルとして、ハロ−またはハロアルキル−置換シクロプロピル、例えば、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、及び２−（トリフルオロメチル）シクロプロピルが挙げられる。
【００６６】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「ヒドロカルビル」は、構造に示されている置換の数に鑑みて特定の数の炭素原子及び適切な価数を有する脂肪族基を意味する。ヒドロカルビル基は、少なくとも炭素及び水素を含有し、単一、二重、及び三重の炭素−炭素結合を含有することができる。ある特定の実施形態において、ヒドロカルビル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｐ、またはこれらの組み合わせから選択される１個以上（例えば、１〜８個）のヘテロ原子を場合により含有する。ヒドロカルビル基は、非置換であってよく、またはヒドロカルビル基によって許容される価数まで１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。例えば、ヒドロカルビル基は、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、ハロゲン、オキソ、シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜７員のヘテロシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を有して選択される５または６員のヘテロアリール、及びフェニルで置換されていてもよい。
【００６７】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。
【００６８】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「アルコキシ」及び「シクロアルキルオキシ」は、それぞれ、二価の酸素に結合している線状または分岐状のアルキル及びシクロアルキル基を包含する。アルキル及びシクロアルキル基は、本明細書において記載されているものと同じである。用語「アリールオキシ」は、二価の酸素に結合しているアリール基を有する置換基を指す。アリール基は、本明細書において記載されているものと同じである。
【００６９】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択されるハロゲンを指す。
【００７０】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「アリール」は、１、２、または３つの芳香族環を有する単環式、二環式、または三環式炭素環式環系、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、またはビフェニルを称する。用語「アリール」は、当該分野において一般的に理解されているように、非置換または置換の芳香族炭素環式部位を指し、単環式及び多環式芳香族、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、ピレニルなどが挙げられる。アリール部位は、例えば、６〜３０個の炭素原子、６〜１８個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を一般に含有する。用語アリールは、平面状であり、かつ、ヒュッケル則に従って４ｎ＋２π電子（ｎ＝１、２または３である）を含む炭素環式部位を含むことが理解される。この定義はまた、「アリール」が、例えば、ハロアリール（例えば、モノハロアリール、ジハロアリール、及びトリハロアリール）、アリールアルキルなどにおける基の部としてどこでも生じても当てはまる。アリールは、本明細書において記載されているように、置換または非置換であり得る。
【００７１】
上記実施形態のいずれかにおいて、用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つに少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する芳香族の５または６員の単環式基、９または１０員の二環式基、及び１１〜１４員の三環式基を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個の酸素もしくは硫黄原子及び／または１〜４個の窒素原子を含有することができるが、ただし、各環におけるヘテロ原子の合計数が４以下であり、各環が少なくとも１個の炭素原子を有することとする。二環式及び三環式基を完成する縮合環は、炭素原子のみを含有してよく、また、飽和、部分不飽和、または不飽和であってよい。窒素及び硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、窒素原子は、場合により第４級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全芳香族環を含む必要があるが、他の縮合環（単数または複数）は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素または炭素原子で結合していてよい。ヘテロアリール基の説明的な例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、トリアジニル、イミダゾリル、（１，２，３）−及び（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、及びオキサジアゾリルである。ヘテロアリールは、本明細書において記載されているように、置換または非置換であり得る。
【００７２】
用語「Ｈｅｔ」は、少なくとも２つの二重結合、３〜７環員の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、及び／または酸素から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する安定な単環式または二環式系である「ヘテロシクロアルキル」を意味する。態様において、「Ｈｅｔ」は、５、６、または７員の単環式環であり、窒素、酸素及び硫黄から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する。いくつかの例において、「Ｈｅｔ」は、本明細書において記載されているように、ヘテロアリールである。
【００７３】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３〜７環員の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、及び／または酸素から選択される他の原子を含有する安定な、飽和、または部分不飽和の単環式、二環式、及びスピロ環系を意味する。態様において、ヘテロシクロアルキルは、５、６、または７員の単環式環であり、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。ヘテロシクロアルキルは、炭素原子、または安定な構造をもたらすヘテロシクロアルキルの任意のヘテロ原子を介して親構造に結合していてよい。かかるヘテロシクロアルキル環の例は、イソオキサゾリル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラニル、ピペリジル、オキサゾリル、及びモルホリニルである。ヘテロシクロアルキルは、本明細書において記載されているように、置換または非置換であり得る。
【００７４】
上記実施形態のいずれかにおいて、アルキル、アルコキシ、及びアルキルアミノ基は、線状または分岐状であり得る。
【００７５】
他の態様において、水素でない任意の置換基（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルキル）は、場合により置換されている部位であり得る。置換されている部位は、任意の好適な位置（例えば、１、２、３、４、５、または６位など）において少なくとも１つの置換基（例えば、１、２、３、４、５、６など）を典型的には含む。アリール基が、置換基、例えば、ハロ、アミノ、アルキル、ＯＨ、アルコキシなどによって置換されているとき、芳香族環水素は、置換基で置き換えられており、このことは、利用可能な水素のいずれか、例えば、２、３、４、５、及び／または６位において起こり得、ここで、１位は、本発明の化合物におけるアリール基の結合点である。好適な置換基として、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル，アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、カルボキシル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルオキシ、アミド、アルキルアミド、ハロアルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが挙げられ、これらの各々は、本明細書において記載されている。いくつかの場合において、置換基は、少なくとも１つのアルキル、ハロ、及び／またはハロアルキル（例えば、１もしくは２）である。
【００７６】
上記実施形態のいずれかにおいて、構造における原子の数の範囲が示されているときはいつでも（例えば、Ｃ１〜１２、Ｃ１〜８、Ｃ１〜６、またはＣ１〜４アルキル、シクロアルキルなど）、示されている範囲内にある任意のサブ範囲または個々の数の炭素原子も使用され得ることが具体的に企図される。そのため、例えば、本明細書において参照されている任意の化学基（例えば、アルキル、シクロアルキルなど）に関して使用されている１〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ８）、１〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）、１〜４個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）、１〜３個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）、または２〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ８）の範囲の記載は、１、２、３、４、５、６、７、及び／または８個の炭素原子、ならびに、必要に応じて、その任意のサブ範囲（例えば、必要に応じて、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、４〜８個の炭素原子など）も包含し、具体的に記載している。
【００７７】
下付き文字「ｍ」及び「ｎ」は、置換基、例えば、Ｒ２またはＲ３の数を表しており、ここで、各置換基、例えば、Ｒ２またはＲ３は、同じであっても異なっていてもよい。下付き文字ｍ及びｎは、同じであっても異なっていてもよく、各々が、０、または１〜５の整数のいずれかである（すなわち、１、２、３、４、または５）。ｍまたはｎが０であるとき、対応する置換基、すなわち、Ｒ２またはＲ３は、式（Ｉ）の化合物に存在しない。下付き文字「ｏ」及び「ｑ」は、メチレン繰り返し単位の数を表す。下付き文字ｏ及びｑは、０、または１〜５の整数のいずれかである（すなわち、１、２、３、４、または５）。ｏまたはｑが０であるとき、それぞれの部位は、いかなるメチレン繰り返し単位も含有しない。
【００７８】
本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて、本発明の化合物は、プロドラッグとしても提供され得、ブロドラッグは、例えば、エステルまたはアミド形の薬物を活性薬物に加水分解することなどの通常の代謝プロセスを介して体内で変換されるまで、完全に活性であるよりも典型的には不活性であるかまたは活性が低い薬物誘導体または薬物前駆体化合物である。プロドラッグは、親薬物の代わりに選択及び使用されてよいが、これは、例えば、そのプロドラッグの形態においては、毒性が低く、かつ／または、親薬物よりも良好な吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）特性などを有し得るためである。プロドラッグはまた、薬物をその意図する標的でない細胞またはプロセスと選択的に相互作用させる方法を改良するのに使用されてもよい。このアプローチは、特に、重篤な意図しないかつ望ましくない副作用を有する傾向があり得る、特にがん処置における有害な影響を防止するまたは低減するのに特に用いられてよい。
【００７９】
用語「プロドラッグ」は、化合物の誘導体を表し、該誘導体は、温血動物、例えばヒトに投与されるとき、例えば、化合物（薬物）に変換される。例えば、本発明の誘導体化合物の酵素及び／または化学的加水分解開裂は、証明された薬物形態が放出され、かつ、該部位または部位分裂体が、非毒性のままであるか、または代謝されることで非毒性の代謝産物が生成されるように生じる。例えば、カルボン酸基は、例えば、メチル基またはエチル基によってエステル化されて、エステルを発生じることができる。エステルが対象に投与されるとき、該エステルは、酵素的もしくは非酵素的に、還元的に、酸化的に、または加水分解的に開裂されて、アニオン性基を示す。アニオン性基は、後に分解して活性化合物を生じる中間体化合物を示すように開裂される部位（例えば、アシルオキシメチルエステル）によってエステル化され得る。
【００８０】
プロドラッグは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物の単離及び精製の際にインサイチュで、または精製された化合物を好適な誘導体化剤と別個で反応させることによって調製され得る。例えば、ヒドロキシ基は、触媒の存在下でカルボン酸による処理を介してエステルに変換され得る。開裂可能なアルコールプロドラッグ部位の例として、置換または非置換の、分岐状または非分岐状のアルキルエステル部位、例えば、エチルエステル、アルケニルエステル、ジ−アルキルアミノアルキルエステル、例えば、ジメチルアミノエチルエステル、アシルアミノアルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル、例えば、フェニルエステル、アリール−アルキルエステル、例えばメチル、ハロ、またはメトキシ置換基によって場合により置換されている例えばベンジルエステル、アリール及びアリール−アルキルエステル、アミド、アルキルアミド、ジ−アルキルアミド、ならびにヒドロキシアミドが挙げられる。
【００８１】
本明細書における開示を知ることで、本発明の化合物がプロドラッグの形態であり得ること、及びかかるプロドラッグが、当業者に周知である試薬及び合成変換を使用して調製され得ることが認識される。特定のプロドラッグの有効性は、当業者に周知である１つ以上の分析方法（例えば、薬物動態、バイオアッセイ、インビボ効能試験など）を使用して求められ得る。
【００８２】
より詳細には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、常套の化学的手順を使用して調製されてよい。例えば、式（Ｉ）の化合物におけるヒドロキシル置換基は、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環、−ＣＯＮＨ−複素環、または−ＰＯ３Ｈ２で置換されていてよい。ヒドロキシルの具体的な修飾基として、例えば、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、パルミトイル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミノメチルカルボニル、スルホ、アラニル、及びフマリル基が挙げられる。
【００８３】
アミノ基は、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環、または−ＰＯ３Ｈ２で置換されていてよい。アルキル、アルケニル、アリール、及び複素環部位は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、アミノ、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、及び−ＯＳＯ３Ｈによって場合により置換されている。アミノの具体的な修飾基として、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、ドコサノイル、ピバロイルメチルオキシ、アラニル、ヘキシルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシカルボニル、テトラヒドロフラニル、及びピロリジルメチルが挙げられる。
【００８４】
カルボキシルの好適な修飾基として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ピバロイルオキシメチル、カルボキシメチル、ジメチルアミノメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、カルボキシルメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、ベンジル，フェニル、ｏ−トリル、モルホリノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、及びフタリジルが挙げられる。
【００８５】
上記実施形態のいずれかにおいて、句「塩」または「薬学的に許容可能な塩」は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部位を含有する親化合物から合成される非毒性塩を含むことが意図される。一般に、かかる塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、水中、もしくは有機溶媒中、またはこれら２つの混合物中にて、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る。例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、もしくは臭化水素酸）、有機酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、もしくはベンジルスルホン酸）、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、もしくは水酸化アンモニウム）、有機塩基（例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、もしくはシンコニン）、またはアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、もしくはアラニン）が使用され得る。一般に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが典型的である。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９０，ｐ．１４４５及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）に見られる。例えば、これらは、アルカリ金属（例えば、ナトリウムもしくはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩、または塩のアンモニウムであり得る。
【００８６】
本明細書において記載されている方法は、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を医薬組成物の形態で投与することを含む。特に、医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書において記載されている薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤は、当業者に周知であり、一般に容易に利用可能である。典型的には、薬学的に許容可能な担体は、活性化合物に化学的に不活性であるもの、及び使用条件下で有害な副作用または毒性を有さないものである。
【００８７】
医薬組成物は、経口、舌下、経皮、皮下、局所、上皮もしくは粘膜内膜を介する吸収、静脈内、経鼻、動脈内、筋肉内、腫瘍内、腫瘍周辺、腹腔内、髄腔内、結腸、膣内、またはエアロゾル製剤で投与され得る。いくつかの態様において、医薬組成物は、経口または静脈内投与される。
【００８８】
実施形態のいずれかによると、式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩は、それを必要とする対象に経口投与され得る。経口投与に好適な製剤は、（ａ）例えば、希釈剤、例えば、水、生理食塩水、またはオレンジジュースに溶解された有効量の化合物であり、添加剤、例えば、シクロデキストリン（例えば、α−、β−、またはγ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン）またはポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）を含む液剤；（ｂ）固体または顆粒としての、各々、所定量の有効成分を含有する、カプセル、サチェ、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ；（ｃ）粉剤；（ｄ）適切な液体中の懸濁液；ならびに（ｅ）好適なエマルジョン及びゲルからなることができる。液体製剤は、希釈剤、例えば、水及びアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、ならびにポリエチレンアルコールを、薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤を添加して、または添加しないで含んでいてよい。カプセル剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム、及びトウモロコシデンプンを含有する通常の硬質または軟質のシェル型ゼラチンタイプのものであり得る。錠剤形は、ラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、及び薬理学的に相溶性の担体のうち１種以上を含むことができる。ロゼンジ剤形は、香料、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントに有効成分を含むことができ、また、不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアに有効成分を含む香錠、有効成分に加えて、かかる担体を含有するエマルジョン、ゲルなどが当該分野において公知である。
【００８９】
非経口投与に好適な製剤として、水性及び非水性の無菌等張注射液が挙げられ、該液は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び、製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質、ならびに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁液を含有することができる。式（Ｉ）の化合物またはその塩は、例えば、薬学的に許容可能な界面活性剤、例えば、石鹸もしくは洗浄剤、懸濁剤、例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤及び他の医薬アジュバントが添加されたあるいは添加されていない、医薬担体において生理学的に許容可能な希釈剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、もしくはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えば、プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えば、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドを含めた、無菌液体もしくは液体の混合物中で投与され得る。
【００９０】
非経口製剤において使用され得る油として、石油、動物、植物、または合成油が挙げられる。油の具体例として、ピーナッツ、ダイズ、ゴマ、綿実、トウモロコシ、オリーブ、ワセリン、及び鉱物が挙げられる。非経口製剤での使用に好適な脂肪酸として、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤での使用に好適な石鹸として、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗浄剤として、（ａ）カチオン性洗浄剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド、及びアルキルピリジニウムハライドなど、（ｂ）アニオン性洗浄剤、例えば、アルキル、アリール、及びオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリドサルフェート、ならびにスルホスクシネートなど、（ｃ）非イオン性洗浄剤、例えば、脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシエチレン−ポリプロピレンコポリマー、（ｄ）両性洗浄剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネート、及び２−アルキル−イミダゾリン第４級アンモニウム塩など、ならびに（３）これらの混合物が挙げられる。
【００９１】
非経口製剤は、溶液中に約０．５〜約２５重量％の阻害剤を典型的には含有する。好適な防腐剤及び緩衝剤が、かかる製剤において使用され得る。注入の部位における刺激を最小限に抑えるまたは排除するために、かかる組成物は、約１２〜約１７の親水性・親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含有していてよい。かかる製剤における界面活性剤の量は、約５〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤として、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び、プロピレンオキサイドとプロピレングリコールとの縮合によって形成された、エチレンオキサイドと疎水性基剤との高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、単回または複数回用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアルにおいて付与され得、使用直前に、無菌液体担体、例えば、注入用の水の添加のみを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存され得る。即席の注射液及び懸濁液は、先に記載した種類の無菌粉剤、顆粒、及び錠剤から調製され得る。
【００９２】
阻害剤は、注射可能な製剤にされてよい。注射可能な組成物に有効な医薬担体の要件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。
【００９３】
局所的に適用される組成物は、一般に、液体（例えば、洗口液）、クリーム、ペースト、ローション及びゲルの形態である。局所投与として、口腔、口腔上皮、口蓋、歯肉を含めた口腔粘膜、及び鼻粘膜への適用が挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも１種の活性成分、及び好適なビヒクルまたは担体を含有する。組成物はまた、他の成分、例えば、抗刺激剤を含有していてもよい。担体は、液体、固体または半固体であり得る。実施形態において、組成物は、水性溶液、例えば、洗口液である。代替的には、組成物は、種々の成分のための分散液、エマルジョン、ゲル、ローション、またはクリームビヒクルであり得る。一実施形態において、主なビヒクルは、水、または実質的に中性であるかもしくは実質的に中性にされた生体適合性溶媒である。液体ビヒクルは、他の材料、例えば、緩衝剤、アルコール、グリセリン、及び鉱物油を、当該分野において公知の種々の乳化剤または分散剤と共に含んで、所望のｐＨ、稠度、及び粘度を得ることができる。組成物は、固体、例えば、粉剤または顆粒として生成され得ることが可能である。固体は、使用前に水または生体適合性溶媒に直接適用または溶解されて、実質的に中性であるもしくは実質的に中性にされた、かつ標的部位に適用され得る溶液を形成することができる。本発明の実施形態において、皮膚への局所適用のためのビヒクルは、水、緩衝化溶液、種々のアルコール、グリコール、例えば、グリセリン、脂質材料、例えば、脂肪酸、鉱物油、ホスホグリセリド、コラーゲン、ゼラチン及びシリコーン系材料を含むことができる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩は、単独でまたは他の好適な成分と組み合わせて、エアロゾル製剤にされて、吸入により投与され得る。これらのエアロゾル製剤は、許容可能な加圧プロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などに投入され得る。これらは、例えば、ネブライザーまたはアトマイザーにおける非加圧調製剤のための薬剤として製剤化されてもよい。
【００９５】
本発明にしたがって、哺乳動物、特に、ヒト及び他の哺乳動物に投与される用量は、所望の応答に影響するのに十分なものであるべきである。当業者は、投与量が、哺乳動物の年齢、状態または疾患状態、疾患に対する素因、遺伝的欠陥（単数または複数）、及び体重を含めた種々の因子により決定されることを認識する。用量の大きさはまた、投与の経路、タイミング、及び頻度、ならびに、特定の阻害剤の投与及び所望の効果に付随する任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によっても決定される。種々の状態または疾患状態が、複数の投与を含む長期的な処置を必要とする場合があることが当業者によって認識される。
【００９６】
本発明の方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。「有効量」は、個体において意味のある利益を示す、例えば、腫瘍細胞毒性（例えば、成長の阻害、がん細胞の生存の阻害、増殖の低減、腫瘍（例えば、固体腫瘍）のサイズ及び／もしくは質量の低減）、または特定のがんに関連する他の関係する医学的状態（複数可）の処置、治癒、防止、発症の遅延、停止、または寛解のうち少なくとも１つの態様を促進するのに十分な量を意味する。患者において観察される意味のある利益は、いずれの好適な程度（１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０％またはこれを超える）までであってもよい。いくつかの態様において、がんの１つ以上の症状は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩の投与の後に防止、低減、停止、または排除されることにより、少なくともいくらかの程度までがんを効果的に処置する。
【００９７】
有効量は、個体において望まれる生物学的効果、処置される状態、及び／あるいは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を含めた式（Ｉ）の化合物）の具体的特徴、ならびに個体に応じて変動してよい。この点において、好適な用量の式（Ｉ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩が、処置されるがんの種類にしたがって、患者（例えば、ヒト）に投与されてもよい。「有効量」を求める際に検討される種々の概論は、当業者に知られており、例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、Ｇｉｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  Ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９０；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０に記載されている。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩の用量は、望ましくは、哺乳動物の体重（ｍｇ／ｋｇ）のキログラム（ｋｇ）当たり約０．１ｍｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、または約３００ｍｇ／ｋｇ）を含む。別の実施形態において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．７５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約２００ｍｇ／ｋｇ）、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２５ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１５０ｍｇ／ｋｇ）、または約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約９０ｍｇ／ｋｇ）を含む。
【００９８】
態様において、化合物式（Ｉ）は、ＬＤＨＡ及び／またはＬＤＨＢを阻害する。実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、他の脱水素酵素（例えば、ＧＡＰＤＨ及びＰＨＧＤＨ）に比べてＬＤＨＡ及び／またはＬＤＨＢに選択的である。例えば、化合物は、１以上の他の脱水素酵素と比較してＬＤＨＡ及び／またはＬＤＨＢに少なくとも２倍（例えば、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍）選択的であり得る。
【００９９】
高いレベルのＬＤＨＡは、大部分が解糖及び／または低酸素性である多くの種類のがんのためのマーカーであるが、ＬＤＨＢは、いくつかのがん（例えば、肺腺がん、前立腺がん）において過剰発現され得る。例えば、ＭｃＣｌｅｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，２０１３；１９（４）：７７３−７８４  ａｎｄ  Ｌｅｉｂｌｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００６；２５（２０）：２９５３−２９６０を参照されたい。このように、本発明のいくつかの態様において、ＬＤＨＢを選択的に阻害するかまたはＬＤＨＡ及びＬＤＨＡの両方を阻害することができる化合物を提供することが想定される。実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＬＤＨＢを選択的に阻害することができる。かかる実施形態において、化合物は、ＬＤＨＡに対する選択性を有していても有していなくてもよく、その結果、該阻害が、ＬＤＨＢと比較してＬＤＨＡに対してより選択的となるか、ＬＤＨＡの阻害が、ＬＤＨＢの阻害とほぼ等しくなるか、または該阻害がＬＤＨＡと比べてＬＤＨＢに対してより選択的となる。
【０１００】
ＬＤＨＡ及び／またはＬＤＨＢの阻害は、がんの実行可能な処置として当該分野において記載されている。例えば、Ｂｉｌｌｉａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２０１３，１（１９）：１−１７）を参照されたい。このように、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を含めた、式（Ｉ）のある特定の発明化合物は、それを必要とする患者に投与されて、がんを処置することができる。いずれの特定の理論によっても拘束されることを望まないが、ＬＤＨの阻害は、ミトコンドリア呼吸を刺激し、細胞増殖能及び腫瘍形成能を低減するとされている。抗がん活性は、本明細書に記載されているアッセイを含めた任意の好適な方法によって測定されてもよい。一般に、活性は、解糖を定量する、乳酸塩産出の関数、％ＥＣＡＲ（細胞外酸性化速度）、及び／または、ミトコンドリア呼吸の尺度である％ＯＣＲ（酸素消費率）として測定される。
【０１０１】
がんの種類は特に限定されないが、ある特定の態様において、がんは、同じ種類の正常組織に比べて低酸素性及び／または高度に解糖性であるとして特徴付けられる。「低酸素性」細胞は、本明細書において使用されているとき、正常または健常であるとみなされる組織における細胞での典型的な酸素分圧（ｐＯ２）よりも低いｐＯ２に一時的または恒久的に暴露されている１以上の細胞に関する。低酸素性細胞として、例えば、例えば固体腫瘍において、低減された血管系を有するまたは血管系にアクセスできない細胞を挙げることができる。
【０１０２】
発明方法によって処置可能ながんの例として、頭及び頸部、目、皮膚、口腔、喉、食道、胸、骨、肺、結腸、Ｓ字結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳、腸、心臓、または副腎のがんが挙げられる。より詳細には、がんとして、固体腫瘍、肉腫、がん腫、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、黄紋筋肉腫、結腸がん腫、膵臓がん、乳房がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮がん腫、基底細胞がん腫、腺がん腫、汗腺がん腫、皮脂腺がん腫、乳頭がん腫、乳頭腺がん腫、嚢胞腺がん腫、骨髄がん腫、気管支がん腫、腎細胞がん腫、肝がん、胆管がん腫、絨毛腫、精上皮腫、胎生期がん腫、ウィルムス腫瘍、頸部がん、精巣腫瘍、肺がん腫、小細胞肺がん腫、膀胱がん腫、上皮がん腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、カポジ肉腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、血液−骨腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性Ｂ−細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ−細胞白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性単芽球性白血病、急性赤白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性未分化白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、毛様細胞白血病、または多発性骨髄腫が挙げられる。例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｅｕｇｅｎｅ  Ｂｒａｕｎｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，ｐｐ．４９１  ７６２（１５ｔｈ  ｅｄ．２００１）を参照されたい。いくつかの態様において、がんは、固体腫瘍である。実施形態によると、がんは、白血病、黒色腫、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、卵巣がん、乳房がん、前立腺がん、及び腎臓がんから選択される。別の実施形態において、がんは、肝臓がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、乳房がん、または腎臓がんである。
【０１０３】
本発明は、抗がん剤に耐性のあるがん細胞を有する患者を処置する方法であって、患者に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物を含めた有効量の式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩、及び抗がん剤を投与することを含み、これにより、化合物、そのプロドラッグまたは薬学的に許容可能な塩が、抗がん剤に対してがん細胞を再感作させる、上記方法を提供する。がん細胞は、本明細書において記載されているものと同じである。実施形態によると、がん細胞は、白血病、黒色腫、肝臓がん、膵臓がん、肺がん、結腸がん、脳腫瘍、卵巣がん、乳房がん、前立腺がん、及び腎臓がんから選択される。別の実施形態において、がん細胞は、肝臓がん、膵臓がん、非小細胞肺がん、乳房がん、または腎臓がんである。
【０１０４】
この方法のある特定の実施形態において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩は、抗がん剤（例えば、化学療法剤）及び／または放射線療と同時に投与され得る。態様において、上記方法は、１以上の治療レジメン（例えば、化学療法または放射線療法）に対してがん細胞を感作させるのに有効である量の化合物、プロドラッグ、または塩を投与することを含む。用語「共投与される」または「共投与」は、同時または逐次投与を指す。化合物は、別の化合物の投与の前、同時または後に投与されてよい。
【０１０５】
１または１を超える、例えば、２、３、またはそれを超える抗がん剤が投与され得る。この点において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、及び式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種の抗がん剤（例えば、化学療法剤）との組み合わせを含む医薬組成物を対象とする。
【０１０６】
抗がん剤の例として、白金化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、窒素マスタード、チオテパ、メルファラン、ブスルファン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、ダカルバジン、ベンダムスチン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、プリカマイシン、ダクチノマイシン）、タキサン（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、代謝拮抗物質（例えば、５−フルオロウラシル、シタラビン、ペメトレキセド、チオグアニン、フロキシウリジン、カペシタビン、及びメトトレキサート）、ヌクレオシドアナログ（例えば、フルダラビン、クロファラビン、クラドリビン、ペントスタチン、ネララビン）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポテカン及びイリノテカン）、低メチル化剤（例えば、アザシチジン及びデシタビン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、ＤＮＡ合成阻害剤（例えば、ヒドロキシウレア）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、及びビンブラスチン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ）、モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、フォテムスチン、及びロムスチン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、生物剤（例えば、インターフェロン及びインターロイキン）、ヘキサメチルメラミン、ミトタン、血管形成阻害剤（例えば、サリドマイド、レナリドミド）、ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びプレドニゾロン）、ホルモン剤（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、ロイプロリド、ビカルタミド、グラニセトロン、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール及びアナストロゾール）、三酸化ヒ素、トレチノイン、非選択的シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、非ステロイド系抗炎症薬、サリチル酸塩、アスピリン、ピロキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロシン、ジクロフェナク、トルメチン、ケトプロフェン、ナブメトン、オキサプロジン）、選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【０１０７】
本発明では、用語「患者」は、哺乳動物を典型的には対象とする。例えば、対象は、化学療法及び／または放射線療法を必要とする疾患を有する任意の患者であってもよい。哺乳動物として、限定されないが、ネズミ目、例えば、マウス、及びウサギ目、例えば、ウサギが挙げられる。いくつかの態様において、哺乳動物は、ネコ科（ネコ）及びイヌ科（イヌ）を含めたネコ目、ウシ亜科（ウシ）及びイノシシ科（ブタ）を含めたウシ目、またはウマ科（ウマ）を含めたウマ目からである。いくつかの態様において、哺乳動物は、サル目、セボイド目、もしくはシモイド目（サル）のもの、または真猿亜目（ヒト及び類人猿）のものである。本発明の実施形態において、患者はヒトである。
【０１０８】
本発明は、細胞において乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨＡ）及び／または乳酸脱水素酵素ｂ（ＬＤＨＢ）活性を阻害する方法であって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）もしくは（Ｉｄ）の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容可能な塩を細胞に投与し、これにより、ＬＤＨＡ及び／またはＬＤＨＢの活性が阻害されることを含む、上記方法をさらに対象とする。ＬＤＨＡ及びＬＤＨＢ活性は、本明細書に記載されているアッセイによるものを含めた、酵素阻害を測定するための当該分野において公知の任意の方法によって測定されてもよい。典型的には、ＬＤＨＡ及びＬＤＨＢ活性の阻害は、対照サンプルと比べた、乳酸蓄積の減少及び／またはピルビン酸塩の増加によって実証される。
【０１０９】
以下の例は、さらなる例示のために提供されており、決して限定的であると解釈されてはならない。
【実施例】
【０１１０】
＜実施例１＞
この実施例は、本発明の実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性決定において用いられる、ヒトＬＤＨＡの主な生化学アッセイを説明する。
【０１１１】
試験化合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）１５３６−ウェルの黒色の孔なしアッセイプレートに入れた。２００ミリモル（ｍＭ）のＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００マイクロモル（μＭ）のＥＤＴＡ及び０．０１％  ＴＷＥＥＮ−２０（商標））（最終濃度）をアッセイ緩衝剤として使用した。ＬＤＨＡ試薬は、アッセイ緩衝剤中、２ナノモル（ｎＭ）のヒトＬＤＨＡ（Ｍｅｒｉｄｉａｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮ）（最終濃度）であった。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．０６ｍＭのＮＡＤＨ及び０．２ｍＭのピルビン酸ナトリウム（最終濃度）であった。レサズリン／ジアホラーゼカップリング試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．０３７ｍＭのレサズリン及び０．１３３ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）のジアホラーゼ（最終濃度）であった。ステップの順序、試薬の量及び種類、ならびに各ステップに必要とされる時間を表１に記載する。ＬＤＨＡ活性の阻害を蛍光放射によって測定した。
【０１１２】
【表１】
0006903580.tif 000064
【０１１３】
＜実施例２＞
この実施例は、本発明の実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性決定において用いられるヒトＬＤＨＢカウンタースクリーニング生化学アッセイを説明する。
【０１１４】
試験化合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）１５３６−ウェルの黒色の孔なしアッセイプレートに入れた。２００ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１００μＭのＥＤＴＡ及び０．０１％のＴＷＥＥＮ−２０（商標）（最終濃度）をアッセイ緩衝剤として使用した。ＬＤＨＢ試薬は、アッセイ緩衝剤中、２ｎＭのヒトＬＤＨＢ（Ｍｅｒｉｄｉａｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮ）（最終濃度）であった。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．１３ｍＭのＮＡＤＨ及び０．１６ｍＭのピルビン酸ナトリウム（最終濃度）であった。レサズリン／ジアホラーゼカップリング試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．０３７ｍＭのレサズリン及び０．１３３ｍｇ／ｍＬのジアホラーゼ（最終濃度）であった。ステップの順序、試薬の量及び種類、ならびに各ステップに必要とされる時間を表２に記載する。ＬＤＨＢ活性の阻害を蛍光放射によって測定した。
【０１１５】
【表２】
0006903580.tif 000065
【０１１６】
＜実施例３＞
この実施例は、本発明の実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性決定において用いられるヒトＰＨＧＤＨカウンタースクリーニング生化学アッセイを説明する。
【０１１７】
試験化合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）１５３６−ウェルの黒色の孔なしアッセイプレートに入れた。５０ｍＭのＴＥＡ、ｐＨ８．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％  ＢＳＡ、及び０．０１％  ＴＷＥＥＮ−２０（商標）（最終濃度）をアッセイ緩衝剤として使用した。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、１０μＭのＥＤＴＡ、０．６２５ｍＭのグルタミン酸、５００ｎＭのヒトＰＳＡＴ１、５００ｎＭのヒトＰＳＰＨ、０．０５ｍＭの３−ホスホグリセリン酸、０．１ｍＭのレサズリン、及び０．１ｍｇ／ｍＬのジアホラーゼ（最終濃度）であった。ＰＨＧＤＨ試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．１５ｍＭのＮＡＤ＋及び１０ｎＭのヒトＰＨＧＤＨ（最終濃度）であった。ステップの順序、試薬の量及び種類、ならびに各ステップに必要とされる時間を表３に記載する。ＰＨＧＤＨ活性の阻害を蛍光放射によって測定した。
【０１１８】
【表３】
0006903580.tif 000066
【０１１９】
＜実施例４＞
この実施例は、本発明の実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性決定において用いられるヒトＧＡＰＤＨカウンタースクリーニング生化学アッセイを説明する。
【０１２０】
試験化合物を、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ（Ｍｏｎｒｏｅ，ＮＣ）１５３６−ウェルの黒色の孔なしアッセイプレートに入れた。１０５ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０μＭのＥＤＴＡ、１．２７ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．８７５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０８７５％のＢＳＡ、０．０１ｍＭのＤＴＴ、及び０．０１％のＴＷＥＥＮ−２０（商標）（最終濃度）をアッセイ緩衝剤として使用した。基質試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．４８ｍＭの３−リン酸グリセルアルデヒド、０．０６ｍＭのレサズリン、及び０．２１ｍｇ／ｍＬのジアホラーゼ（最終濃度）であった。ＧＡＰＤＨ試薬は、アッセイ緩衝剤中、０．００７ｍＭのＮＡＤ＋及び２．５ｎＭのヒトＧＡＰＤＨ（最終濃度）であった。ステップの順序、試薬の量及び種類、ならびに各ステップに必要とされる時間を表４に記載する。ＧＡＰＤＨ活性の阻害を蛍光放射によって測定した。
【０１２１】
【表４】
0006903580.tif 000067
【０１２２】
＜実施例５＞
この実施例は、本発明の実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性決定に用いられる質量分析（ＭＳ）による細胞ベースの代謝産物アッセイを説明する。
【０１２３】
ステップの順序、試薬の量及び種類、ならびに各ステップに必要とされる時間を表５に記載する。
【０１２４】
【表５】
0006903580.tif 000068
【０１２５】
＜実施例６＞
この実施例は、本発明の実施形態における式（Ｉ）の化合物の特性決定に用いられる比色分析／蛍光分析検出による細胞ベースの代謝産物アッセイを説明する。
【０１２６】
細胞ベースのＨＴ乳酸アッセイは、小型のＢｉｏｖｉｓｉｏｎ乳酸比色分析／蛍光分析アッセイキット（カタログ番号Ｋ６０７−１００）である。アッセイは、１５３６プレートフォーマットにおいて行われるおよそ３．５時間のアッセイである。細胞数の最適化は、乳酸産生が標準曲線範囲のおよそ９０％に等しい最適数を達成するように各細胞株について行われるべきである。ウェル当たりの細胞数の最適化は、以下の細胞株によって実施されたものである：ＭｉａＰａＣａ２−５００細胞／ウェル、ＳＮＵ３９８−５００細胞／ウェル、及びＰ４９３−５００細胞／ウェル。ステップの順序、試薬の量及び種類、ならびに各ステップに必要とされる時間を表６に記載する。
【０１２７】
【表６】
0006903580.tif 000069
【０１２８】
＜実施例７＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１の調製を説明する。
スキーム１
【化６３】
0006903580.tif 000070
【０１２９】
２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７．２０ｍｌ、９６ｍｍｏｌ、２当量）を、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸（１０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）撹拌懸濁液に添加し、その後、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．９３８ｍｌ、７．４０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、飽和重炭酸塩溶液を用いてゆっくりとクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸塩及び塩水によって洗浄し、次いで乾燥し、粗生成物を、ヘキサン中５〜３０％の酢酸エチルによって１２カラム体積超で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製した。生成物フラクションを濃縮し、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１を白色固体として得た（１０．４ｇ、８２％）。
【０１３０】
＜実施例８＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２の調製を説明する。スキーム１を参照されたい。
【０１３１】
実施例１からの２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１（１０．９６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン水和物（１３ｍｌ、４１５ｍｍｏｌ、１０当量）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液を２時間還流した。反応終了後、溶媒を除去し、氷水を添加した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、冷水で洗浄し、空気下で乾燥した。粗生成物（２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル２）は、以下の反応で使用されるのに十分に高い純度であった。
【０１３２】
＜実施例９＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸エチル３の調製を説明する。スキーム１を参照されたい。
【０１３３】
ブロモピルビン酸エチル（１５．７１ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）を２−アセチルヒドラジンカルボチオアミド（１５ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）懸濁液に添加し、溶液が透明になるまで室温で３０分間撹拌し、次いで１．５時間還流した。次いで溶液を濃縮し、２０ｍＬのＭｅＯＨ及び３００ｍＬのエーテルと共にかき混ぜた。黄色の沈殿物を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、乾燥して、黄色固体（２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸エチル３）をＨＢｒ塩として得た。
【０１３４】
＜実施例１０＞
この実施例は、本発明の実施形態における置換ベンゾイルアセトニトリル４の合成の一般手順を説明する。
スキーム２
【化６４】
0006903580.tif 000071
【０１３５】
アセトニトリル（ＡＣＮ）（５．３３ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ、２当量）を、−７８℃において、１モルのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１０２ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）冷却溶液に滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、酸塩化物（５１．０ｍｍｏｌ、１当量）の２０ｍＬのＴＨＦ溶液を１５分間かけて滴加した。反応物を４時間かけて室温にし、次いで１Ｍ（モル）ＨＣｌでクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、ヘキサン中５〜７５％の酢酸エチルによって１２カラム体積超で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製し、置換ベンゾイルアセトニトリル４を黄色固体として得た。
【０１３６】
＜実施例１１＞
この実施例は、本発明の実施形態における４−（２−シアノ−３−オキソ−３−アリールプロピル）ベンゼンスルホンアミド５の合成の一般手順を説明する。スキーム２を参照されたい。
【０１３７】
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（ハンチュエステル）（１２．２１ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＬ−プロリン（０．７９３ｇ、６．８９ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）を、３−オキソ−３−フェニル−プロパンニトリル４（３４．４ｍｍｏｌ、１当量）及び４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（７．０２ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、１．１当量）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を冷却し、シリカゲルと混合し、濃縮し、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルによって６カラム体積超、次いで１００％酢酸エチルによって８カラム体積超によるＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製し、４−（２−シアノ−３−オキソ−３−アリールプロピル）ベンゼンスルホンアミド５を白色固体として得た。
【０１３８】
＜実施例１２＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−アミノ−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート６の合成の一般手順を説明する。スキーム２を参照されたい。
【０１３９】
２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸エチル臭化水素酸塩（３、１．５ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１当量）、４−（２−シアノ−３−オキソ−３−アリールプロピル）ベンゼンスルホンアミド（５．５９ｍｍｏｌ、１当量）とトシル酸（２．１２８ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、２当量）との混合物を含むエタノール（１５ｍＬ）を、マイクロ波で１５分間加熱した。形成した沈殿物を濾過によって収集し、冷エタノールで洗浄して、純生成物（２−（５−アミノ−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル６）を黄色固体として得た。
【０１４０】
＜実施例１３＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル７の合成の一般手順を説明する。スキーム２を参照されたい。
【０１４１】
トシル酸（５．３７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、３．５当量）を、２−（５−アミノ−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル６（８．０７ｍｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（１００ｍＬ）懸濁液に添加し、１０分間撹拌した。この期間中、溶液が透明になり、次いで、ＮａＮＯ２（１．１１３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ、２当量）及びＫＩ（４．０２ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ、３当量）の１０ｍＬの予混合水溶液を１０〜１５分間の期間にわたって室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応終了後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗浄した。粗生成物を、ジクロロメタン中１〜１５％のアセトンまたはヘキサン中１〜１００％の酢酸エチルのいずれかによって２０カラム体積超で溶離する高速カラムを使用するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製し、純生成物を得た。
【０１４２】
＜実施例１４＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル７のトリフルオロメチル化の一般手順を説明する。
スキーム３
【化６５】
0006903580.tif 000072
【０１４３】
２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル７（０．４ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）７及び１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）８（０．３１６ｇ、１．００９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物をアルゴンによって脱気し、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１モルのＨＣｌ、水、及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルによって１２カラム体積超で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製し、２−（５−トリフルオロメチル−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル９を白色固体として得た。
【０１４４】
＜実施例１５＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル７のスズキカップリングのための一般手順を説明する。スキーム３を参照されたい。
【０１４５】
密閉されたマイクロ波バイアルにおいて、２モルのＮａ２ＣＯ３（０．１７ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ、２当量）を、２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル７（０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）、ＳＩＬＩＡＣＡＴ（商標）ＤＰＰ−Ｐｄ（０．１ｇ）、ボロン酸（０．３３６ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を含むジメチルエーテル（ＤＭＥ）（２ｍＬ）に添加し、次いで、マイクロ波で１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、強制空気を吹き付けることによって濃縮した。残存物をＤＭＦ（２ｍＬ）において採取し、シリカ結合ＤＭＴによって撹拌し、その後、チオール樹脂カートリッジを介して濾過して、浸出したパラジウムのいずれも除去した。最後に、化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、純カップリング生成物１０を得た。
【０１４６】
＜実施例１６＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７）のソノガシラカップリングのための一般手順を説明する。スキーム３を参照されたい。
【０１４７】
２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル７（０．２０２ｍｍｏｌ、１当量）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１４ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、及びＣｕＩ（３．８４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の混合物を含むＴＨＦ（１ｍＬ）に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．１６９ｍｌ、１．２１１ｍｍｏｌ、６当量）、その後、アルキン（０．４０４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。バイアルを密閉し、８０℃で４時間撹拌した。反応終了後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を１モルのＨＣｌ及び塩水で洗浄した。粗生成物を、２０〜１００％酢酸エチルで溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムにおいて、または分取ＨＰＬＣで精製し、純カップリング生成物１０を得た。
【０１４８】
＜実施例１７＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル７のシアノ化のための一般手順を説明する。スキーム３を参照されたい。
【０１４９】
２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル７（０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｕＣＮ（０．０２３ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を含むジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（０．５ｍｌ）を、マイクロ波で１６０℃で０．５時間加熱した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸塩溶液、水、及び塩水によって洗浄した。粗生成物を、ヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチルによって１５カラム体積超で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製し、純生成物１０を得た。
【０１５０】
＜実施例１８＞
この実施例は、本発明の実施形態におけるエチル及びメチルエステル１０の加水分解のための一般手順を説明する。スキーム３を参照されたい。
【０１５１】
１．５モルのＬｉＯＨ水溶液を２−（３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル１０（０．２５２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１．５ｍＬ）溶液に添加し、室温で０．５〜１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で蒸発し、残存物をＤＭＳＯにおいて採取した。最後に、化合物１１を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１５２】
＜実施例１９＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シアノメチル）−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル１２ａのための一般手順を説明する（スキーム４、ステップａ）。
スキーム４
【化６６】
0006903580.tif 000073
【０１５３】
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を、ＫＦ（０．１４７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、３当量）の０．９ｍＬの水溶液に添加し、続いて、２−（５−ヨード−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル７（０．８４１ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１３７ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（０．２４６ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、１．５当量）に添加した。混合物を、アルゴンによって２分間バブリングした。次に、バイアルを密閉し、予め加熱された加熱ブロックにおいて１３０℃で３時間撹拌し、次いで、別の０．９ｍＬの水の部分を添加し、混合物を１３０℃でさらに２１時間撹拌した。反応終了後、シリカ結合金属捕捉剤を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカプラグを介して濾過した。濾液を、水、飽和塩化アンモニウム、及び塩水で洗浄した。粗生成物を、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルによって溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製し、純生成物２−（５−（シアノメチル）−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル１２ａを白色固体として得た。
【０１５４】
＜実施例２０＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シアノメチル）−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１２ｂのための一般手順を説明する。スキーム４、ステップｃを参照されたい。
【０１５５】
２−（５−（シアノメチル）−３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル１２ａ（０．０４９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシトリメチルスタンナン（０．０１８ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を含むジクロロエタン（ＤＣＥ）を、８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を強制空気によって除去した。残存物をＤＭＳＯで採取し、スルホン酸カートリッジを通過させて、水酸化トリメチルスズを除去した。粗生成物２−（５−（シアノメチル）−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１２ｂをＨＰＬＣで精製した。
【０１５６】
＜実施例２１＞
この実施例は、本発明の実施形態におけるテトラゾール１３ａの合成の一般手順を説明する。スキーム４、ステップｂを参照されたい。
【０１５７】
２−（５−（シアノメチル）−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル１２ａ（０．４１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０６６ｇ、１．２４１ｍｍｏｌ、３当量）、及びＮａＮ３（０．０８１ｇ、１．２４１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を含むＤＭＦ（２ｍｌ）を、１２５℃でマイクロ波で２時間加熱した。生成物を逆相フラッシュシステムで精製し、純生成物１３ａを得た。
【０１５８】
＜実施例２２＞
この実施例は、本発明の実施形態におけるテトラゾール誘導体１３ｃの合成の一般手順を説明する。スキーム４、ステップｅを参照されたい。
【０１５９】
２−（５−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−３−アリール−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル１３ａ（０．０９１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を、冷却して、ＬｉＡｌＨ４（０．３６３ｍｌ、０．３６３ｍｍｏｌ、４当量）に添加した。反応混合物を室温で１撹拌し、次いで、水でクエンチした。残存物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物に懸濁し、シリカプラグを介して濾過した。溶媒の蒸発後に得られた粗生成物１３ｃを、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０１６０】
＜実施例２３＞
この実施例は、本発明の実施形態におけるＮ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド１４の調製を説明する。スキーム５、第１ステップを参照されたい。
スキーム５
【化６７】
0006903580.tif 000074
【０１６１】
塩化４−ニトロベンゼン−１−スルホニル（１．７４６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１当量）をビス（３，４−ジメトキシベンジル）アミン（２．５ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１当量）及びヒューニッヒ塩基（２．７５ｍｌ、１５．７５ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（１５ｍｌ）溶液に冷却して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒の蒸発後に得られた粗生成物を、ヘキサン中２５〜１００％の酢酸エチルによって溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製し、Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド１４を黄色固体として得た。収量（２．８５ｇ、７２％）。
【０１６２】
＜実施例２４＞
この実施例は、本発明の実施形態における４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド１５の調製を説明する。スキーム５、第２ステップを参照されたい。
【０１６３】
塩化アンモニウム（０．８ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬの水溶液及び鉄粉末（１．３８９ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド１４（２．５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、重炭酸塩によって中和し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を重炭酸塩及び塩水で洗浄した。粗生成物を、ＤＣＭ中１〜１５％ＭｅＯＨ（アンモニア処理）で溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製し、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド１５を白色固体として得た。収量（２．２ｇ、９４％）。
【０１６４】
＜実施例２５＞
この実施例は、本発明の実施形態におけるＮ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（（３−アリール−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−ベンゼンスルホンアミド１６の一般的調製を説明する。スキーム５、第３ステップを参照されたい。
【０１６５】
マイクロ波（ＭＷ）バイアル中、４−ブロモ−３−アリール−１Ｈ−ピラゾール（１．５６９ｍｍｏｌ、１当量）、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド１５（１．０３８ｇ、２．１９７ｍｍｏｌ、１．４当量）、ｔ−ブチルブレットホス（ＣＡＳ番号１１６０８６１−５３−９）（Ｓｔｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ、カタログ番号１５−１１６４）（０．０３８ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びｔ−ブチルブレットホスパラダサイクル（ＣＡＳ番号１１４８１４８−０１−９）（Ｓｔｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ、カタログ番号４６−０３２５）（０．０６７ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）の混合物をアルゴンでパージし、次いで、ＴＨＦ（４ｍｌ）、その後、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）（２．６２ｍｌ、３．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を、予め加熱したブロックにおいて８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を酸性化水（１モルのＨＣｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水によって洗浄した。粗生成物Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（（３−アリール−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−ベンゼンスルホンアミド１６を、ヘキサン中３０〜１００％の酢酸エチルによって溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製した。
【０１６６】
＜実施例２６＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（４−（（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）−アミノ）−３−アリール−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７の一般的調製を説明する。スキーム５、第４ステップを参照されたい。
【０１６７】
Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）−４−（（３−アリール−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド１６（０．７３２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．２０２ｇ、１．４６４ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１３ｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を含むＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を１２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドを介して濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム及び塩水で洗浄した。粗生成物２−（４−（（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）フェニル）−アミノ）−３−アリール−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１７を、ヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルによって溶離するＢｉｏｔａｇｅ（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）フラッシュシステムで精製した。
【０１６８】
＜実施例２７＞
この実施例は、本発明の実施形態における、（Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）及びｔ−ブチル基の脱保護ならびに化合物１８の合成のための一般手順を説明する。スキーム５、第５ステップを参照されたい。
【０１６９】
２−（４−（（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（３，４−ジメトキシベンジル）スルファモイル）−フェニル）アミノ）−３−アリール−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５１ｍｍｏｌ）１７を含むＤＣＭ（１．５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１．５ｍＬ）との混合物を、通常吸収でマイクロ波で１００℃で１５分間加熱した。溶媒を強制空気によって除去し、粗生成物１８をＤＭＳＯに溶解し、次いで、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０１７０】
＜実施例２８＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１９の合成を説明する。
スキーム６
【化６８】
0006903580.tif 000075
【０１７１】
ステップ１：２−（４−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（１０５８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フェニル−１Ｈ−ピロール（９９５ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（９２９ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を、激しく撹拌したＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、固体を濾過し、Ｈ２Ｏでトリチュレートし、乾燥した。固体をＥｔＯＡｃに再溶解し、濾過した。未溶解材料の一部は、加水分解酸であった。濾液を濃縮し、約３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし、２−（４−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１３２９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、７８％の収率）を得た。
【０１７２】
ステップ２：２−（３−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（４−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３０ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、９５℃（予め加熱）で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートし、次いで、乾燥して、２−（３−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（５４０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、７６％の収率）を固体として得た。生成物は、約４０％の還元（脱Ｂｒ）生成物を含有し、これを、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１７３】
ステップ３：２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（２５．０１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．５６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。トルエン（０．７５ｍｌ、比：２．５００）／ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、次いで、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を８０℃（予め加熱）で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として３０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、６１．９％の収率）を白色固体として得た。
【０１７４】
ステップ４：２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９）の合成
２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を、水層のｐＨが約４になるまで添加した。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ×２）、ヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥し、２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１９（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、８６％の収率）を得たた。
【０１７５】
化合物は十分に純度が高く、システムに直接投入した（１９ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，２Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１。
【０１７６】
＜実施例２９＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２０の合成を説明する。
スキーム７
【化６９】
0006903580.tif 000076
【０１７７】
ステップ１：３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
２ッ口フラスコに、３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１１１５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９１４ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２０７３ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（１２ｍｌ、比：２．０００）及び水（６ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、９５℃（予め加熱）で５時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として３０〜４０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０５０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得た。
【０１７８】
ステップ２：３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾールの合成
３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０５０ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）溶液にＮＢＳ（８９１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ／飽和Ｎａ２ＣＯ３（水性）（５０ｍＬ／３０ｍＬ／２０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によって洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（１２００ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ、８４％の収率）を得た。
【０１７９】
ステップ３：２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（４７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール（５９６ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）を添加した。混合物を１３０℃で４時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、固体を濾過し、Ｈ２Ｏでトリチュレートし、乾燥した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、濾過した。未溶解材料は、加水分解酸であった（２１、少量の不純物を含む約１１０ｍｇ）。濾液を濃縮し、約５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートし、４２０ｍｇの純生成物を得た。溶液を濃縮し、元の水層からの抽出物と合わせ、次いで、溶離液として２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、別の２１０ｍｇの生成物を得た。合計６３０ｍｇの２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（６３０ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ、６９．３％の収率）を得た。
【０１８０】
ステップ４：２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８１ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、９５℃（予め加熱）で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートし、次いで、乾燥して、２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、４９．４％の収率）を固体として得た。生成物は、約４５％の還元（脱Ｂｒ）生成物を含有した。
【０１８１】
ステップ５：２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（９１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（２５．０１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．５６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。トルエン（０．７５ｍｌ、比：２．５００）／ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、次いで、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を８０℃（予め加熱）で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として３０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル２０（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、６４．３％の収率）を白色固体として得た。反応及び／または先のステップのいずれかからの還元生成物（約３０ｍｇ）のいくらかを収集し、加水分解して、２２（実施例３１、スキーム７Ａを参照されたい）を得た。
【０１８２】
ステップ６：２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０）の合成
２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ×２）、次いでヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥し、２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２０（２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、８４％の収率）を得た。
【０１８３】
化合物は十分に純度が高く、システムに直接投入した（２４ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７。
【０１８４】
＜実施例３０＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１の合成を説明する。
【０１８５】
実施例２８におけるステップ３の副生成物を逆相クロマトグラフィによって再精製し、２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７
【０１８６】
＜実施例３１＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２の合成を説明する。スキーム７Ａを参照されたい。
スキーム７Ａ
【化７０】
0006903580.tif 000077
【０１８７】
２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ×２）、次いでヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥した。生成物は少量の不純物を依然として含有し、これをＤＭＦに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２（０．８ｍｇ、１．７３４μｍｏｌ、２．１７０％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８。
【０１８８】
＜実施例３２＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２３の合成を説明する。
スキーム８
【化７１】
0006903580.tif 000078
【０１８９】
ステップ１：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
２ッ口フラスコに、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（７５８ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１４６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１６５８ｍｇ、１２．００ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（１２ｍｌ、比：２．０００）及び水（６ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、９５℃（予め加熱）で３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ、２８．２％の収率）を得た。
【０１９０】
ステップ２：２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
マイクロ波チューブに、３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５．６９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．８１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ２を再充填した（３回）。次いで、トルエン（２ｍｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を濃縮し、混合物を、溶離液として１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。この材料は、いくらかのＢｒ出発物質を含有しており、不純物を脱保護に使用して、次のステップで精製した。
【０１９１】
ステップ３：２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ（２３）の合成
２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）溶液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＤＭＦに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２３（１．６ｍｇ、３．３９μｍｏｌ、１．８７１％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５８。
【０１９２】
＜実施例３３＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−スルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２４の合成を説明する。
スキーム９
【化７２】
0006903580.tif 000079
【０１９３】
ステップ１：３−オキソ−３−フェニル−２−（４−スルファモイルフェノキシ）プロピオン酸エチルの合成
４−スルファモイルフェノール酸ナトリウム（１９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル（２９８ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔＯＨ（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、溶離液として３０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、３−オキソ−３−フェニル−２−（４−スルファモイルフェノキシ）プロピオン酸エチル（６６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、１８．１６％の収率）を得た。
【０１９４】
ステップ２：２−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−スルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ（２４）を得る合成
マイクロ波チューブに、３−オキソ−３−フェニル−２−（４−スルファモイルフェノキシ）プロピオン酸エチル（６６ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸エチル（３４．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、及びｐ−ＴｓＯＨ（３４．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を入れ、ＥｔＯＨ（２ｍｌ）を添加した。チューブを密閉し、１５０℃で２０分間加熱した。溶媒を、空気吹き落としにより除去し、次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び１．５Ｎ  ＬｉＯＨ（水性）（１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約１．５〜１．５５ｍＬ）を添加し（水層のｐＨは約３である）、水層をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＭＦに溶解し、精製して、２−（５−ヒドロキシ−３−フェニル−４−（４−スルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２４（２０．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２０．００％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９
【０１９５】
＜実施例３４＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２５の合成を説明する。
スキーム１０
【化７３】
0006903580.tif 000080
【０１９６】
ステップ１：２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（４７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５１５ｍｇ、２．１００ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３０４ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を添加した。混合物を１４０℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として３０〜５０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３２８ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、４１．０％の収率）を得た。
【０１９７】
ステップ２：２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
２ッ口フラスコに、２−（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（３１．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．３２ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６９．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、比：２．０００）及び水（０．５ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、９５℃（予め加熱）で３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として４０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２８．５％の収率）を得た。
【０１９８】
ステップ３：２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２５）の合成
２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、ヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥し、２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２５（６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、６４．７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９。
【０１９９】
＜実施例３５＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２６の合成を説明する。
スキーム１１
【化７４】
0006903580.tif 000081
【０２００】
ステップ１：２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（９４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８６７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６６３ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、ＤＭＳＯ（７．５ｍｌ）を添加した。混合物を１５０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製（２回）し、２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（５８７ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ、４１．７％の収率）を得た。
【０２０１】
ステップ２：２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３５２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３０ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＫ（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を添加し、９５℃（予め加熱）で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートし、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２９３ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、７３．４％の収率）を固体として得た。
【０２０２】
ステップ３：２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３９．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（２５．０１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．５６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、Ｎ２を再充填した（２〜３回）。トルエン（０．７５ｍｌ、比：２．５００）／ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、次いで、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を８０℃（予め加熱）で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として３０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、６３．３％の収率）を白色固体として得た。
【０２０３】
ステップ４：２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２６）の合成
２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ×２）、次いでヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥し、２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２６（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、８０％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５。
【０２０４】
＜実施例３６＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２７の合成を説明する。
スキーム１２
【化７５】
0006903580.tif 000082
【０２０５】
ステップ１：２−（４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２４．９１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．５６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、Ｎ２を再充填した（２〜３回）。トルエン（０．７５ｍｌ、比：２．５００）／ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、次いで、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を８０℃（予め加熱）で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として２５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、７４．９％の収率）を白色固体として得た。
【０２０６】
ステップ２：２−（４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２７）の合成
２−（４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ×２）、次いでヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥し、２−（４−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２７（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３７（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０。
【０２０７】
＜実施例３７＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−フェニル−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２８の合成を説明する。
スキーム１３
【化７６】
0006903580.tif 000083
【０２０８】
ステップ１：２−（３−フェニル−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２３．９０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．５６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。トルエン（０．７５ｍｌ、比：２．５００）／ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、次いで、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を８０℃（予め加熱）で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−フェニル−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（５８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、６９．７％の収率）を白色固体として得た。この材料を還元生成物と混合し、直接加水分解に使用し、次のステップで精製した。
【０２０９】
ステップ２：２−（３−フェニル−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ（２８）の合成
２−（３−フェニル−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（５８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、混合物を濃縮し、残存物をＤＭＦに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、２−（３−フェニル−４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２８（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、３４．３％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３０。
【０２１０】
＜実施例３８＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２９の合成を説明する。
スキーム１４
【化７７】
0006903580.tif 000084
【０２１１】
ステップ１：２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
２ッ口フラスコに、２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビフェニル］−３−イルボロン酸（３９．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７．３２ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６９．１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（１ｍＬ、比：２．０００）及び水（０．５ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、９５℃（予め加熱）で３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として４０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５２．９％の収率）を得た。この生成物は、いくらかの不純物を含有しており、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２１２】
ステップ２：２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ（２９）の合成
２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。混合物を濃縮し、残存物をＤＭＦに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２９（２．１ｍｇ、４．１１μｍｏｌ、５．８２％の収率）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８。
【０２１３】
＜実施例３９＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸３０の合成を説明する。
スキーム１５
【化７８】
0006903580.tif 000085
【０２１４】
ステップ１：（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）（モルホリノ）メタノンの合成
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（９６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２８１ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（５ｍｌ）、次いでモルホリン（６９７ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１．０４８ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ／６０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（１２０４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、９７％の収率）を得た。
【０２１５】
ステップ２：２−（３−ブロモ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（４２５ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）、（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（４６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、ＤＭＳＯ（３ｍｌ）を添加した。混合物を１２５℃で一晩加熱した。混合物を、激しく撹拌したＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、固体を濾過し、Ｈ２Ｏでトリチュレートし、乾燥した。固体にヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を超音波分解して濾過した。固体を乾燥し、２−（３−ブロモ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４８５ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、６９．６％の収率）を得た。
【０２１６】
ステップ３：２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−ブロモ−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８１ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、Ｎ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）を添加し、９５℃（予め加熱）で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートして、２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３６０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、６６．９％の収率）を固体として得た。この材料は、非常に少量の還元（脱Ｂｒ）生成物、約５％を含有しており、さらに精製することなく使用した。
【０２１７】
ステップ４：２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（４９．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７．３３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去してＮ２を再充填した（２〜３回）。トルエン（０．７５ｍｌ、比：２．５００）／ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、次いで、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を８０℃（予め加熱）で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として９０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、８４％の収率）を白色固体として得た。
【０２１８】
ステップ５：２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３０）の合成
２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（６５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ×２）、次いでヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥した。固体を収集し、１０％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１５ｍＬ）を添加し、混合物を超音波分解して濾過した。固体を乾燥し、２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸３０（１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、３０．８％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．３４（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
【０２１９】
＜実施例４０＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−フルオロ−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸３１の合成を説明する。
スキーム１６
【化７９】
0006903580.tif 000086
【０２２０】
ステップ１：３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドールの合成
０℃で、５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１３５１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）及びピリジン（ｐｙｒｄｉｎｅ）（１．７７９ｍｌ、２２．００ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１９５８ｍｇ、１１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去した。残存物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、有機層を、０．５Ｎ  ＨＣｌ（水性）（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。生成物をＬＣＭＳによって確認し、乾燥して、３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１９４５ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。この材料は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２２１】
ステップ２：２−（３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（７０８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（６４２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、ＤＭＳＯ（４ｍｌ）を添加した。混合物を１２５℃で５時間加熱した。混合物を、激しく撹拌したＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、次いで、ヘキサンでトリチュレートし、乾燥して、２−（３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、２．１６７ｍｍｏｌ、７２．２％の収率）を得た。
【０２２２】
ステップ３：２−（５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（５５４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５７１ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４４２ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、Ｎ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）を添加し、９５℃（予め加熱）で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して生成物を得て、これを少量のヘキサンでトリチュレートして、２−（５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（７３０ｍｇ、約５５％の純度、０．９６５ｍｍｏｌ、６４．３％の収率）を固体として得た。この材料は、還元（脱Ｂｒ）生成物を約４５％含有した。
【０２２３】
ステップ４：２−（５−フルオロ−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（５−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、約５５％の純度）、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（４９．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７．３３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、Ｎ２を再充填した（２〜３回）。トルエン（０．７５ｍｌ、比：２．５００）／ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、次いで、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を８０℃（予め加熱）で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（５−フルオロ−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、６８．２％の収率）を白色固体として得た。
【０２２４】
ステップ５：２−（５−フルオロ−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３１）の合成
２−（５−フルオロ−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ×２）、次いでヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥して、２−（５−フルオロ−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸３１（３７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、８４％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２。
【０２２５】
＜実施例４１＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（モルホリノメチル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸３２の合成を説明する。
スキーム１７
【化８０】
0006903580.tif 000087
【０２２６】
ステップ１：４−（（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）モルホリンの合成
Ｎ２下、０℃で、（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（７１１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液にＤＩＢＡＬ−Ｈ（１６３６ｍｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．５ｍＬ）を添加した。ＤＩＢＡＬ−Ｈの添加後、混合物を室温まで２時間加温させた。混合物を、激しく撹拌した飽和Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液（水性）（１５ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れて添加し、混合物を３０分間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、４−（（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）モルホリン（４７７ｍｇ、１．６１６ｍｍｏｌ、７０．３％の収率）を得た。
【０２２７】
ステップ２：２−（３−ブロモ−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（４４３ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）、４−（（３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）モルホリン（４４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）を添加した。混合物を１２５℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として４０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−ブロモ−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４２６ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、６３．１％の収率）を得た。
【０２２８】
ステップ３：２−（５−（モルホリノメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−ブロモ−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４２６ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４８０ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６９．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３７１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、Ｎ２を再充填した（２〜３回）。次いで、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）を添加し、９５℃（予め加熱）で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（５−（モルホリノメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを固体として得た。
【０２２９】
ステップ４：２−（５−（モルホリノメチル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（５−（モルホリノメチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（５０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３．１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、空気を除去し、Ｎ２を再充填した（２〜３回）。トルエン（０．７５ｍｌ、比：２．５００）／ＥｔＯＨ（０．３ｍｌ、比：１．０００）の混合物を添加し、次いで、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（水性）（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を８０℃（予め加熱）で２時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として６０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（５−（モルホリノメチル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３４．２％の収率）を得た。
【０２３０】
ステップ５：２−（５−（モルホリノメチル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３２）の合成
２−（５−（モルホリノメチル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約６とした。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ×２）、次いでヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥し、２−（５−（モルホリノメチル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸３２（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６５．６％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３。
【０２３１】
＜実施例４２＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸３３の合成を説明する。
スキーム１８
【化８１】
0006903580.tif 000088
【０２３２】
ステップ１：４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の混合物にアセトン（１０ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−１−フェニルエタノン（５９７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及びヘキサン（２０ｍＬ）を反応混合物に添加した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ×２）、次いで５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５ｍＬ×３）で洗浄した。固体を乾燥し、４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゼンスルホンアミド（８０４ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、９２％の収率）を白色固体として得た。
【０２３３】
ステップ２：４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミドの合成
マイクロ波チューブに、４−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１．５ｍｌ、１１．２９ｍｍｏｌ）（正味）を入れた。チューブを密閉し、９０℃で一晩加熱した。混合物を、空気を吹き付けることによって濃縮し、残存物を真空中で数時間乾燥して、４−（（１−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−３−フェニルプロパ−１−エン−２−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド（何らかの異性体またはアルデヒドであり得る）の粗混合物を得た。粗中間体にＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＮ２Ｈ４一水和物（ＭＷ＝５０、ｄ＝１．０３２、０．１４５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉し、６０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、空気を吹き付けることによって溶媒を除去し、残存物を、溶離物として４０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、２７．０％の収率）（２ステップ）を得た。この材料は、いくらかの不純物を含有しており、さらに精製することなく次のステップに使用した。
【０２３４】
ステップ３：２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（７０．０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）オキシ）ベンゼンスルホンアミド（８５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（５５．９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密閉し、ＤＭＳＯ（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を１２０℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として３０〜５０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、２７．６％の収率）を得た。
【０２３５】
ステップ４：２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３３）の合成
２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）（約０．６〜０．６５ｍＬ）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、ヘキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ×２）、次いでヘキサン（２ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥し、２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸３３（２１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、６９．８％の収率）を得た。
【０２３６】
＜実施例４３＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＮＨ３３４の合成を説明する。
スキーム１９
【化８２】
0006903580.tif 000089
【０２３７】
２６についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンから出発して調製し、最終生成物を塩基性条件下で逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＮＨ３３４（ＮＨ３塩）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５。
【０２３８】
＜実施例４４＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（３５）の合成を説明する。
スキーム２０
【化８３】
0006903580.tif 000090
【０２３９】
２６についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を３−ブロモインダゾールから出発して調製し、２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸３５を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５。
【０２４０】
＜実施例４５＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＮＨ３３６の合成を説明する。
スキーム２１
【化８４】
0006903580.tif 000091
【０２４１】
ステップ１：５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドールの合成
１Ｈ−インドール−５−オール（０．７９９ｇ、６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．９１９ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（２．３６１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の混合物を含むＴＨＦ（１０ｍｌ）に、Ｎ２下、ジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０７２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を添加した。混合物を、次いで、５０℃で３時間撹拌した。テトラヒドロピラン−４−オール（３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＰＰｈ３（３ｍｍｏｌ）及びジアゼン−１，２−ジカルボン酸（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を添加した。混合物を５０℃でさらに３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残存物を、溶離物として溶離液として２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール（１．１８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、９１％の収率）を得た。
【０２４２】
ステップ２：２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＮＨ３（３６）の合成
３１についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドールから出発して調製し、最終生成物を塩基性条件下で逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＮＨ３３６（ＮＨ３塩）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４。
【０２４３】
＜実施例４６＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＮＨ３３７の合成を説明する。
スキーム２２
【化８５】
0006903580.tif 000092
【０２４４】
ステップ１：３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の合成
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１．２７０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ、比：１０．００）溶液にＬｉＯＨ（水性）（Ｈ２Ｏ中１．５Ｎ、１２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を添加し、水層のｐＨを約４とした。次いで、ヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（３ｍｌ×２）、次いでヘキサン（５ｍＬ×２）でトリチュレートし、乾燥し、３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１．１３６ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得た。
【０２４５】
ステップ２：２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＮＨ３３７の合成
３０についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸から出発して調製し、最終生成物を塩基性条件下で逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（６−（モルホリン−４−カルボニル）−３−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＮＨ３３７（ＮＨ３塩）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７。
【０２４６】
＜実施例４７＞
この実施例は、本発明の実施形態における１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ケトンの合成を説明する。
【化８６】
0006903580.tif 000093
【０２４７】
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４０００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に塩化チオニル（ＳＯＣｌ２、１０００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。アルキルカルボン酸（１０００ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される完了時に、反応混合物を濾過し、フィルタケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を重炭酸塩溶液によってゆっくり中和し、３０分間撹拌し、次いで、分離漏斗に移した。有機層を重炭酸塩溶液、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残存物を、有機物勾配（ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルによって１０ＣＶ超）を使用してシリカにおいて直接精製した。最初のピークを収集し、乾燥して油または固体を得た。
【０２４８】
＜実施例４８＞
この実施例は、本発明の実施形態における４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミドの合成を説明する。
【化８７】
0006903580.tif 000094
【０２４９】
ステップ１：４−メチルベンゼンスルホンアミド誘導体の合成
塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（９５ｇ、４５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液をアンモニアで４５分間バブリングした。次いで、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮し、減圧下で乾燥した。得られたオフホワイトの粉末を採取し、さらに精製または特性決定することなく次のステップで使用した；（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９０
【０２５０】
ステップ２：４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド誘導体の合成
４−メチル−２または３−フルオロベンゼンスルホンアミド（７．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ９．５ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．７３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（体積：２０ｍＬ）撹拌溶液を２４時間還流した。溶媒を蒸発し、残存物を酢酸エチルに懸濁させて濾過した。濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３、ＮａＨＣＯ３及び塩水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。乾燥した、投入した生成物を、勾配溶離（ヘキサン中５〜１００％の酢酸エチルによって、１２０ｇのシリカカラムにおいて１６ＣＶ超）を使用してシリカで精製した。薄い無色の生成物を、さらに精製または特性決定することなく、次のステップにおいて使用した。
【０２５１】
＜実施例４９＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（アルキル）−３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸及び２−（３−（アルキル）−５−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成を説明する。
【化８８】
0006903580.tif 000095
【０２５２】
ステップ１：１−フェニル−３−アルキル−１，３−ジオンの合成
１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−アルキルケトン（２００ｍｍｏｌ）及び臭化マグネシウムジエチルエーテラート（４１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２撹拌溶液に１−フェニルエタノン誘導体（１６５ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（５００ｍｍｏｌ）を数分間にわたって滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される完了時に、反応物を１．０Ｍ  ＨＣｌによってゆっくりとクエンチし、１．０Ｍ  ＨＣｌ及び塩水で洗浄した。残存物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離（ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルによって２０ＣＶ超）を使用してシリカにおいて直接精製した。得られた油をさらに精製または特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
【０２５３】
ステップ２：４−（２−ベンゾイル−３−オキソ）−３−アルキル−ベンゼンスルホンアミドの合成
１−フェニル−３−アルキル−１，３−ジオン（１５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、この時点で、ヨウ化カリウム（ＫＩ、１５０ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される完了時に、反応混合物を大過剰の酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルによって１６ＣＶ超）を使用してシリカで精製した。
【０２５４】
ステップ３：２−（５−（アルキル）−３−フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
方法Ａ−４−（２−ベンゾイル−３−オキソ）−３−アルキル−ベンゼンスルホンアミド（６．７ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸エチル，２ＨＢｒ（７．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ、２０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液をマイクロ波で密閉容器にて１６０℃で１５分間加熱した。ＬＣＭＳによって検出される完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、勾配溶離（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルによって１５ＣＶ超）を使用してシリカにおいて直接精製した。
【０２５５】
方法Ｂ−４−（２−（ベンゾイル）−３−オキソ−３−アルキル−ベンゼンスルホンアミド（１１３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ、５７ｍｍｏｌ）、及びピロリジン（５７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を１００℃で１時間撹拌し、その後、２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸エチル，２ＨＢｒ（１３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩還流した。ＬＣＭＳによって検出される完了時、溶媒を減圧下で除去し、残存物を、勾配溶離（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルによって２０ＣＶ超）を使用してシリカにおいて直接ワークアップすることなく精製した。位置異性体の混合物を単位のピークとして収集した。溶媒を除去した後、位置異性体を、勾配溶離（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した５０〜１００％のアセトニトリル、２５ＣＶ超）を使用して逆相分取カラムを介して分離した。第２の溶離ピークをプールし、濃縮し、得られた固体をＮａＨＣＯ３の透明な溶液で撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、まず空気下で一晩、次いで、Ｐ２Ｏ５下で高真空によって逐次的に乾燥し、結果として無色の粉末を得た。
【０２５６】
ステップ４：２−（５−（アルキル）−３−フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
２−（５−（アルキル）−３−フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液に１．５Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される完了時、溶媒を強制空気によって除去した。残存物をＤＭＳＯ中に採取し、勾配溶離（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）を使用して分取逆相を介して直接精製した。生成物フラクションを一晩直接冷凍及び凍結乾燥させ、オフホワイトの粉末を得た。
【０２５７】
＜実施例５０＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（メタ置換−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成を説明する。
【化８９】
0006903580.tif 000096
【０２５８】
ステップ１：２−（５−（アルキル）−３−（３−（アルカ−１−イン−１−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
２−（３−（３−ブロモフェニル）−５−（アルキル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．１６１ｍｍｏｌ、ステップ３における方法Ｂを使用して、実施例４９、ステップ１〜３において概説されている手順にしたがって調製）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート（０．０１６ｍｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリドダイマー（０．００８ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（０．３２３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液をアルゴンによって５分間バブリングした。次いで、アルキルエチンを添加し、反応混合物を室温一晩で撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、パラジウム捕捉シリカ（ＤＭＴ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、スラリーをシリカのプラグを介して濾過した。濾液を濃縮し、残存物を、勾配溶離（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルによって２０ＣＶ超）を使用してシリカで精製した。
【０２５９】
ステップ２：２−（５−（アルキル）−３−（３−（アルカ−１−イン−１−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
所望の化合物を実施例４９のステップ４に概説されている手順にしたがって合成し、２−（５−（アルキル）−３−（３−（アルカ−１−イン−１−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸をオフホワイトの固体として得た。
【０２６０】
＜実施例５１＞
この実施例は、本発明の実施形態における４−（（１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド２１０の合成を説明する。
スキーム２３
【化９０】
0006903580.tif 000097
【０２６１】
ステップ１：７−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
０℃で、７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（９９８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）部分懸濁液にＫＯｔＢｕ（４．４０ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌ（水性）（２５ｍＬ／２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、７−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３５０ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ、３０．５％の収率）を得た。
【０２６２】
ステップ２：４−（（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドの合成
マイクロ波チューブに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（７１．８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．７６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム塩（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ２を再充填した（３回）。次いで、トルエン（体積：２ｍｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を濃縮し、混合物を、溶離液として１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、４−（（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、３３．７％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６０。
【０２６３】
ステップ３：４−（（１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（２１０）の合成
４−（（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（６４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍｌ）溶液にＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。チューブを密閉し、マイクロ波照射下、３０分間１００℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／３０ｍＬ）に注ぎ入れ、Ｎａ２ＣＯ３（水性）を、水層のｐＨが約７．５〜８となるまで添加した。いくらかの懸濁液を有する有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで濃縮して、全ての溶媒及び微量のＨ２Ｏを除去した。生成物を真空中１０分間乾燥した。次いで、生成物にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、及び次いでヘキサン（５０ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３ｍＬ×３）で洗浄し、次いで乾燥して４−（（１−（４−オキソ−３，４−ジヒドロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド２１０（３６．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、９３％の収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。
【０２６４】
＜実施例５２＞
この実施例は、本発明の実施形態における４−（（１−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド，ＴＦＡ２１１の合成を説明する。
スキーム２４
【化９１】
0006903580.tif 000098
【０２６５】
ステップ１：７−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
８０℃で、７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．９９８ｇ、４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６ｍｌ）部分懸濁液に、２−メチルプロパン−２−アミン（０．５８５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及び次いでヒューニッヒ塩基（０．６９９ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を焼灼し、８０℃で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濃縮して全ての溶媒を除去した。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として２〜５〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、７−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得た。
【０２６６】
ステップ２：４−（（１−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド，ＴＦＡ（２１１）の合成
マイクロ波チューブに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７１．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．７６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム塩（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ２を再充填した（３回）。次いで、トルエン（２ｍｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濾液を濃縮し、混合物を溶離液として１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、４−（（１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミドを得た。生成物は、いくらかの不純物を含有しており、保護基が直接除去された。生成物をＴＦＡ／ジクロロエタン（２ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下、１００℃で１時間加熱した。次いで、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃でさらに１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、精製して、４−（（１−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド，ＴＦＡ２１１（５．７ｍｇ、９．８９μｍｏｌ、３．９５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３。
【０２６７】
＜実施例５３＞
この実施例は、本発明の実施形態における１−メチル−２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸，ＴＦＡ２１２の合成を説明する。
スキーム２５
【化９２】
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【０２６８】
ステップ１：２−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの合成
マイクロ波チューブに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（１３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（５４．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４．２２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９．５２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム塩（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ２を再充填した（３回）。次いで、トルエン（２ｍｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、セライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶離した。濾液を濃縮し、混合物を溶離液として１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（５７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、３３．０％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９２。
【０２６９】
ステップ２：１−メチル−２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸，ＴＦＡ（２１２）の合成
２−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）ベンジル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（５７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を、水層のｐＨが約４〜５となるまでゆっくりと添加した。混合物を、有機層からＵＶによって生成物が検出されなくなるまでＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×１０）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を真空中で乾燥して粗製酸中間体を得た。次いで、中間体をマイクロ波チューブにおいて１，２−ジクロロエタン／ＴＦＡ（０．６ｍＬ／０．６ｍＬ）に溶解した。チューブを密閉し、マイクロ波照射下、１００℃で２０分間加熱した。混合物を濃縮し、残存物をＤＭＦに溶解し、濾過し、精製して、１−メチル−２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸，ＴＦＡ２１２（２ｍｇ、３．６３μｍｏｌ、４．４０％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３８。
【０２７０】
＜実施例５４＞
この実施例は、本発明の実施形態における５−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸，ＴＦＡ２１３の合成を説明する。
【化９３】
0006903580.tif 000100
【０２７１】
２１２についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド及び５−ブロモチオフェン−３−カルボン酸エチルから出発して調製し、次いで加水分解した。最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、５−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チオフェン−３−カルボン酸，ＴＦＡ２１３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０。
【０２７２】
＜実施例５５＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１４の合成を説明する。
スキーム２６
【化９４】
0006903580.tif 000101
【０２７３】
ステップ１：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成。
マイクロ波チューブに、２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（６３．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（２つの位置異性体）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４１．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．１７ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（６９．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ２を再充填した（３回繰り返し）。次いで、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）の混合物を添加した。混合物を９５℃（予め加熱）で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として４０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４２．３％の収率）及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４２．３％の収率）を合計５４ｍｇ得た。
【０２７４】
ステップ２：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ（２１４）の合成
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を水層のｐＨが約４となるまで添加した。混合物を濃縮し、残存物をＤＭＦに溶解し、フィルタを介して濾過し、精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ（０．９ｍｇ、１．２４２μｍｏｌ、２．９４％の収率）２１４（粉末重量：０．９ｍｇ、ｔＲ＝５．３０分、最終ＱＣ）及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ（収集せず）（２１４について）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１４−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．１４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１。
【０２７５】
＜実施例５６＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１５及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１６の合成を説明する。
【化９５】
0006903580.tif 000102
【０２７６】
２１２についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１５及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１６を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２６。
【０２７７】
＜実施例５７＞
この実施例は、本発明の実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１７及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１８の合成を説明する。
【化９６】
0006903580.tif 000103
【０２７８】
２１２についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１７及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１８を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１。
【０２７９】
＜実施例５８＞
この実施例は、本発明の実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１９及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２０の合成を説明する。
【化９７】
0006903580.tif 000104
【０２８０】
２１２についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２１９及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（３−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２０を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２６。
【０２８１】
＜実施例５９＞
この実施例は、本発明の実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２１及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２２の合成を説明する。
【化９８】
0006903580.tif 000105
【０２８２】
２１２についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２１及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２２を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７。
【０２８３】
＜実施例６０＞
この実施例は、本発明の実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２３及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２４の合成を説明する。
【化９９】
0006903580.tif 000106
【０２８４】
２１２についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２３及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（４−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２４を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７。
【０２８５】
＜実施例６１＞
この実施例は、本発明の実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２５及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２６の合成を説明する。
【化１００】
0006903580.tif 000107
【０２８６】
２１２についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２５及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２６を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７。
【０２８７】
＜実施例６２＞
この実施例は、本発明の実施形態における、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２７及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２８の合成を説明する。
【化１０１】
0006903580.tif 000108
【０２８８】
２１２についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２７及び２−（３−（シクロプロピルメチル）−５−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２２８を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７；（２２７ついて、ＨＣｌ塩）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．０３（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．１４（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
＜実施例６３＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル２２９の合成を説明する。
【化１０２】
0006903580.tif 000109
【０２９０】
マイクロ波チューブに、２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）（２つの位置異性体）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５５．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４６６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ２を再充填した（３回繰り返し）。次いで、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２５２ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．５ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）溶液を添加した。混合物を９０℃（予め加熱）で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として２５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、所望の生成物を得た。生成物は淡褐色を有し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン系から再結晶することができる。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ヘキサン（約１０ｍＬ）を添加した。次いで、溶媒を空気吹きつけにより約１／４の溶媒量までゆっくりと溶媒を除去し、次いで、ヘキサン（１５ｍＬ）を添加した。固体を濾過し、ヘキサン（３ｍＬ×３）でトリチュレートし、次いで乾燥して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル２２９（２７６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、９４％の収率）をオフホワイトの固体として得た。２４１ｍｇ＋３５ｍｇ、合計２７６ｍｇ（２つ産生）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２８（ｄｔ，Ｊ＝６．１，４．７Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５５。
【０２９１】
＜実施例６４＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２３０の合成を説明する。
【化１０３】
0006903580.tif 000110
【０２９２】
ステップ１：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
マイクロ波チューブに、２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３１．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（２つの位置異性体）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．１７ｍｇ、１０．０μｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５１．８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を入れた。空気を除去し、Ｎ２を再充填した（３回繰り返し）。次いで、４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２６．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）の溶液を添加した。混合物を９０℃（予め加熱）で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物を、溶離液として２０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、９４％の収率）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３９。
【０２９３】
ステップ２：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３０）の合成
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．３ｍｌ）溶液にＬｉＯＨ（水性）（１．５Ｎ、０．４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌ（水性）を、水層のｐＨが約３〜４となるまで添加した。混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒の除去後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、次いでヘキサン（４０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過し、ヘキサン（３ｍＬ×３）でトリチュレートし、次いでハウスバキューム下５０℃で一晩乾燥して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２３０（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、７７％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄｔ，Ｊ＝３．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１。
【０２９４】
＜実施例６５＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２３１の合成を説明する。
【化１０４】
0006903580.tif 000111
【０２９５】
２３０についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２３１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．１５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２８。
【０２９６】
＜実施例６６＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２３２の合成を説明する。
【化１０５】
0006903580.tif 000112
【０２９７】
２３０についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（２−メチルチアゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２３２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．０１（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２８。
【０２９８】
＜実施例６７＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２３３の合成を説明する。
【化１０６】
0006903580.tif 000113
【０２９９】
２３０についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）フェニル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸２３３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．２７（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７。
【０３００】
＜実施例６８＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２３４の合成を説明する。
【化１０７】
0006903580.tif 000114
【０３０１】
２３０についての上記の同様の手順にしたがって、表題化合物を調製し、最終生成物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィによって精製して、２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ２３４を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３。
【０３０２】
＜実施例６９＞
２−（５−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５１：
【化１０８】
0006903580.tif 000115
【化１０９】
0006903580.tif 000116
【０３０３】
ステップ１．３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルの合成。
リチウムヘキサメチルジシロキサン（ＬＨＭＤＳ）（ヘキサン中１Ｍ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で冷却した。酢酸エチル（７６０μＬ、７．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。塩化１−ナフトイル（１ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で冷却した。この溶液に、酢酸エチル／ＬＨＭＤＳ溶液を滴加し、反応混合物を周囲温度まで２時間かけて加温した。反応物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ヘキサンエチル／アセテート＝５％定組成）によって精製し、３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル（３００ｍｇ、２４％）を得た。
【０３０４】
ステップ２．３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソ−２−（４−スルファモイルベンジル）プロピオン酸エチルの合成。
３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を乾燥１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（３７２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／メタノール、０〜６０％勾配）によって精製し、３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソ−２−（４−スルファモイルベンジル）プロピオン酸エチル（３８０ｍｇ、７５％）を得た。
【０３０５】
ステップ３．２−（５−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成。
３−（ナフタレン−１−イル）−３−オキソ−２−（４−スルファモイルベンジル）プロピオン酸エチル（２６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びエタノール（６ｍＬ）をマイクロ波バイアルに入れ、１１０℃で３時間照射した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ＤＣＭ／メタノール、０〜１０％勾配）によって精製し、２−（５−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（２１０ｍｇ、６０％）を得た。
【０３０６】
ステップ４．２−（５−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５１
２−（５−ヒドロキシ−３−（ナフタレン−２−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ：１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５Ｍ、５００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸（１．２Ｍ）の添加によって中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、ＤＭＳＯ及びＭＥＯＨの混合物に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，２０％〜８５％のＣＨ３ＣＮからＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で４分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物４５１（７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）７．６３−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８８分。
【０３０７】
＜実施例７０＞
２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５２
【化１１０】
0006903580.tif 000117
【０３０８】
４５１の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５２。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８８分。
【０３０９】
＜実施例７１＞
２−（５−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５３
【化１１１】
0006903580.tif 000118
【０３１０】
４５１の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−ヒドロキシ−３−（ピリジン−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５３。ＭＳ（ＥＳ）４５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．３０分。
【０３１１】
＜実施例７２＞
２−（３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）−５−ヒドロキシ−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５４
【化１１２】
0006903580.tif 000119
【０３１２】
４５１の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（６−フルオロナフタレン−１−イル）−５−ヒドロキシ−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５４。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９４分。
【０３１３】
＜実施例７３＞
２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシ−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５５
【化１１３】
0006903580.tif 000120
【０３１４】
２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５２（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３００μＬ）に溶解した。無水炭酸カリウム（１６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水（３×１ｍＬ）で洗浄した。有機層をロータリーエバポレータによって濃縮し、ＴＨＦ（５００μＬ）及び水酸化ナトリウム（５Ｎ、２００μＬ）を添加した。１時間後、反応混合物を塩酸（０．１Ｍ）で中和し、残存物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，２０％〜９５％のＣＨ３ＣＮからのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で４分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物４５５（８５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８９分。
【０３１５】
＜実施例７４＞
２−（３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５９
【化１１４】
0006903580.tif 000121
【化１１５】
0006903580.tif 000122
【０３１６】
ステップ１．３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパナールの合成。
３−メトキシフェニルアセトフェノン（３ｇ、０．１７ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９３０ｍｇ、０．２３ｍｏｌ）及びギ酸エチル（４．３ｍＬ、０．５３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水酸化ナトリウム（２Ｎ）でクエンチし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を塩酸（２Ｎ）で酸性化し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮して、その後の反応で使用されるのに十分に純度が高い３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパナール（定量的収率）を得た。
【０３１７】
ステップ２．３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパナールのエタノール撹拌溶液に、ヒドラジン（１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間還流した。反応混合物を元の体積の半分まで濃縮し、水（５０ｍＬ）及び水酸化ナトリウム（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濾去し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、黄色液体（３ｇ、９２％）を得た。生成物は、その後の反応に十分に純度が高かった。
【０３１８】
ステップ３．４−ブロモ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成。
３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（３．２０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を３つに分けて添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウムの混合物（１：１，３００ｍＬ）に注ぎ入れ、有機層を分離し、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜５０％勾配）によって精製して、４−ブロモ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、７０％）を得た。
【０３１９】
ステップ４．２−（４−ブロモ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成。
４−ブロモ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）に溶解し、無水炭酸カリウム（２．４６ｇ、０．０１８ｍｏｌ）及び２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（２．８ｇ、０．０１２）を添加した。反応混合物を１２０℃で６時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ入れ、沈殿物を濾去して、２−（４−ブロモ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３．５４ｇ、７３％）を得た。
【０３２０】
ステップ４Ａ．エチル２−（４−ブロモ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成。
２−（４−ブロモ−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３ｇ、０．００８ｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、９．５ｍＬ、０．００９６ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾去し、ＤＣＭで洗浄して、エチル２−（４−ブロモ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２ｇ、６０％）を得た。
【０３２１】
ステップ４Ｂ．２−（４−ブロモ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸イソプロピルの合成。
エチル２−（４−ブロモ−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解した。炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び臭化イソプロピル（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１３０℃で４０分間、マイクロ波反応器において照射した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜２０％勾配）によって精製して、２−（４−ブロモ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸イソプロピル（５２０ｍｇ、８４％）を得た。
【０３２２】
ステップ５．２−（３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸イソプロピルの合成。
２−（４−ブロモ−３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸イソプロピル（５２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、酢酸カリウム（３４０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９ｍｇ、０．００１１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボラン（４０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをアルゴンで５分間パージした。反応物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのプラグを介して濾過した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜４０％勾配）によって精製して、２−（３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸イソプロピル及び２−（３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸イソプロピルの混合物を得た。
【０３２３】
ステップ６．２−（３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸イソプロピルの合成。
２−（３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸イソプロピル及び２−（３−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、ならびに４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（２７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加し、続いてＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した。バイアルを密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜７０％勾配）によって精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、２７％）を得た。
【０３２４】
ステップ７．２−（３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５９の合成
２−（３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸イソプロピル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ：１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５Ｍ、５００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸（１．２Ｍ）の添加によって中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、ＤＭＳＯ及びＭＥＯＨの混合物に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，４５％〜８５％のＣＨ３ＣＮからＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で７分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物４５９（３４ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）４９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０７分。
【０３２５】
＜実施例７５＞
２−（３−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６０
【化１１６】
0006903580.tif 000123
【０３２６】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６０。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５５（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．５５−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９９−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１５分。
【０３２７】
＜実施例７６＞
２−（４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６１
【化１１７】
0006903580.tif 000124
【０３２８】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６１。ＭＳ（ＥＳ）５４０．７（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１３分。
【０３２９】
＜実施例７７＞
２−（３−（３−（（３−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６２
【化１１８】
0006903580.tif 000125
【０３３０】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−（（３−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６２。ＭＳ（ＥＳ）５７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０２分。
【０３３１】
＜実施例７８＞
２−（４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６３
【化１１９】
0006903580.tif 000126
【０３３２】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６３。ＭＳ（ＥＳ）５４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７６分。
【０３３３】
＜実施例７９＞
２−（３−（３−フェノキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６４
【化１２０】
0006903580.tif 000127
【０３３４】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−フェノキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６４。ＭＳ（ＥＳ）５３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９８分。
【０３３５】
＜実施例８０＞
２−（３−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ４６５
【化１２１】
0006903580.tif 000128
【０３３６】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ４６５  ＭＳ（ＥＳ）５４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６８分。
【０３３７】
＜実施例８１＞
２−（３−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ４６６
【化１２２】
0006903580.tif 000129
【０３３８】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸，ＴＦＡ４６６。ＭＳ（ＥＳ）５４７．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．６８分。
【０３３９】
＜実施例８２＞
２−（５−（ナフタレン−２−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７４
【化１２３】
0006903580.tif 000130
【０３４０】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（ナフタレン−２−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７４  １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９１−８．０３（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）４９１（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．０４分。
【０３４１】
＜実施例８３＞
２−（５−（ピリジン−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７５
【化１２４】
0006903580.tif 000131
【０３４２】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（ピリジン−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７５  ＭＳ（ＥＳ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ  ０．６４分。
【０３４３】
＜実施例８４＞
２−（３−（６−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７６
【化１２５】
0006903580.tif 000132
【０３４４】
４５９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（６−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７６。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．４６（ｍ，８Ｈ），４．２（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５４９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．２７分。
【０３４５】
＜実施例８５＞
２−（３−（６−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５６
【化１２６】
0006903580.tif 000133
【化１２７】
0006903580.tif 000134
【０３４６】
４５９、ステップ１〜２の調製で記載したものと類似する手順を使用して、３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを調製した。
【０３４７】
ステップ２Ａ：３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（９５ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７８ｍｇ、４．９７７ｍｍｏｌ）、及びジオキサン／Ｈ２Ｏの２：１混合物（８．０ｍＬ）をマイクロ波バイアルにおいて合わせ、次いで、脱気し、アルゴンでパージした（３×）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加し、反応混合物を１２０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（８ｍＬ、１Ｍ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ、ジクロロメタン／メタノール、０〜１０％勾配）によって精製して、３−［４−フルオロ−３−（３−メトキシフェニル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール（４１９ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１−７．０９（３Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．１。
【０３４８】
４５９、ステップ３〜７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（６−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５６  ＭＳ（ＥＳ）５６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０８分。
【０３４９】
＜実施例８６＞
２−（３−（３’−クロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５７
【化１２８】
0006903580.tif 000135
【０３５０】
４５６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−クロロ−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５７  ＭＳ（ＥＳ）５６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１６分。
【０３５１】
＜実施例８７＞
２−（３−（３’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５８
【化１２９】
0006903580.tif 000136
【０３５２】
４５６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４５８  ＭＳ（ＥＳ）５５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１２分。
【０３５３】
＜実施例８８＞
２−（３−（４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８６
【化１３０】
0006903580.tif 000137
【０３５４】
４５９、ステップ１〜６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、２−（３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸を調製した。
【０３５５】
修飾ステップ７：火力乾燥フラスコにビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５．１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（１ｍＬ、１Ｍ溶液）、ピリジン−３−イルボロン酸（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）を装入した。反応混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波照射し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残存物をＭｅＯＨによってセライトパッドを介して濾過し、次いで、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残存物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，２５％〜８５％のＣＨ３ＣＮからのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で４分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物４８６（３２ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５３２．７（Ｍ＋Ｈ）＋，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８２分。
【０３５６】
＜実施例８９＞
２−（３−（３’−アミノ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８７
【化１３１】
0006903580.tif 000138
【０３５７】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−アミノ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８７  １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８７分。
【０３５８】
＜実施例９０＞
２−（３−（３’−エチル−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８８
【化１３２】
0006903580.tif 000139
【０３５９】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−エチル−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８８  １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２８分。
【０３６０】
＜実施例９１＞
２−（３−（３’，５’−ジフルオロ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８９
【化１３３】
0006903580.tif 000140
【０３６１】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’，５’−ジフルオロ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８９；ＭＳ（ＥＳ）５６９．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２４分。
【０３６２】
＜実施例９２＞
２−（３−（４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９０
【化１３４】
0006903580.tif 000141
【０３６３】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（４−メチル−３−（ピリジン−４−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５３３．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８３分。
【０３６４】
＜実施例９３＞
２−（３−（６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９１
【化１３５】
0006903580.tif 000142
【０３６５】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９１  １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５３１．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１８分。
【０３６６】
＜実施例９４＞
２−（３−（３’，４’−ジフルオロ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９２
【化１３６】
0006903580.tif 000143
【０３６７】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’，４’−ジフルオロ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９２  ＭＳ（ＥＳ）５６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２０分。
【０３６８】
＜実施例９５＞
２−（３−（４’−フルオロ−３’，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９３
【化１３７】
0006903580.tif 000144
【０３６９】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（４’−フルオロ−３’，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９３  ＭＳ（ＥＳ）５６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２５分。
【０３７０】
＜実施例９６＞
２−（３−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９４
【化１３８】
0006903580.tif 000145
【０３７１】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−フルオロ−４’−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９４  ＭＳ（ＥＳ）５７９．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１８分。
【０３７２】
＜実施例９７＞
２−（４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３’，５’，６−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９５
【化１３９】
0006903580.tif 000146
【０３７３】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３’，５’，６−トリメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９５  ＭＳ（ＥＳ）５５９．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２９分。
【０３７４】
＜実施例９８＞
２−（３−（３’−シアノ−４’，６−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９６
【化１４０】
0006903580.tif 000147
【０３７５】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−フルオロ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９６  ＭＳ（ＥＳ）５４９．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１８分。
【０３７６】
＜実施例９９＞
２−（３−（３’−フルオロ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９７
【化１４１】
0006903580.tif 000148
【０３７７】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−フルオロ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９７  ＭＳ（ＥＳ）５４９．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１８分。
【０３７８】
＜実施例１００＞
２−（３−（４’−フルオロ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９８（化合物ＶＶ）
【化１４２】
0006903580.tif 000149
【０３７９】
４８６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（４’−フルオロ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９８  ＭＳ（ＥＳ）５４９．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１６分。
【０３８０】
＜実施例１０１＞
２−（３−（３’−エチル−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１３
【化１４３】
0006903580.tif 000150
【０３８１】
４５９、ステップ１〜６の調製で記載したものと類似する手順を使用して、２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸を調製した。
【０３８２】
修飾ステップ７：２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２．５ｍＬ、４：１）に、３−エチルフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びｔ−Ｂｕ３Ｐ（５μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をキャッピングし、アルゴンでパージした。反応混合物を９５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１Ｍ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。次いで、粗生成物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，２５％〜８５％のＣＨ３ＣＮからのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で４分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、２−（３−（３’−エチル−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１３（１２ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝９．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝７．１，１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２４分。
【０３８３】
＜実施例１０２＞
２−（３−（３’−エチル−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１４
【化１４４】
0006903580.tif 000151
【０３８４】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−エチル−６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１４  １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（Ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６０２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．３０分。
【０３８５】
＜実施例１０３＞
２−（３−（６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１５
【化１４５】
0006903580.tif 000152
【０３８６】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（６−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１５  ＭＳ（ＥＳ）５４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１８分。
【０３８７】
＜実施例１０４＞
２−（３−（６−フルオロ−３’，４’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１６
【化１４６】
0006903580.tif 000153
【０３８８】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（６−フルオロ−３’，４’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１６  ＭＳ（ＥＳ）５６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２３分。
【０３８９】
＜実施例１０５＞
２−（４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３’，４’，６−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１７
【化１４７】
0006903580.tif 000154
【０３９０】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３’，４’，６−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１７  ＭＳ（ＥＳ）５７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１８分。
【０３９１】
＜実施例１０６＞
２−（３−（４’，６−ジフルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１８
【化１４８】
0006903580.tif 000155
【０３９２】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（４’，６−ジフルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１８  ＭＳ（ＥＳ）５８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１４分。
【０３９３】
＜実施例１０７＞
２−（３−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１９
【化１４９】
0006903580.tif 000156
【０３９４】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１９  ＭＳ（ＥＳ）５３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．００分。
【０３９５】
＜実施例１０８＞
２−（３−（３’，６−ジフルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２０
【化１５０】
0006903580.tif 000157
【０３９６】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’，６−ジフルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２０  ＭＳ（ＥＳ）５６６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２２分。
【０３９７】
＜実施例１０９＞
２−（３−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２１
【化１５１】
0006903580.tif 000158
【０３９８】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２１  ＭＳ（ＥＳ）５４６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８９分。
【０３９９】
＜実施例１１０＞
２−（３−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２２
【化１５２】
0006903580.tif 000159
【０４００】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２２  ＭＳ（ＥＳ）５１７．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８２分。
【０４０１】
＜実施例１１１＞
２−（３−（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２３
【化１５３】
0006903580.tif 000160
【０４０２】
５１３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２４  ＭＳ（ＥＳ）５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７０分。
【０４０３】
＜実施例１１２＞
２−（５−シクロプロピル−３−（４’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８２
【化１５４】
0006903580.tif 000161
【化１５５】
0006903580.tif 000162
【０４０４】
ステップ１．１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１，３−ジオンの合成。
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタン−１−オン（１．５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。撹拌の１０分後、ＬＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ、１２．２ｍＬ、１．４当量）を２０分間かけて滴加した。これをさらに２０分間撹拌させ、次いで、塩化シクロプロパンカルボニル（１．１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、１．４当量）を滴加した。反応物を３時間撹拌させ、この時点で、室温にした。反応物を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜２０％勾配）によって精製して、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１，３−ジオン（１ｇ、５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．３５７分。
【０４０５】
ステップ２．４−（２−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピル−３−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミドの合成
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シクロプロピルプロパン−１，３−ジオン（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、撹拌した。４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（１．３４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．３当量）、及びヨウ化ナトリウム（６２４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を５０℃で１時間撹拌した。この後、反応物を１Ｍ  ＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで３回逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。反応物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜８０％勾配）によって精製して、４−（２−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピル−３−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミド（７５０ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ：（ＥＳ）４１０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．１４分。
【０４０６】
ステップ３．２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成。
４−（２−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−３−シクロプロピル−３−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）を２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）及びｐ−トルエンスルホン酸（６５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、２当量）と共にマイクロ波バイアルに添加した。反応体をアルゴンガスでパージし、次いでエタノール（４ｍＬ）で溶解した。反応をマイクロ波反応器において１００℃で１５分間行った。反応物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル＝０〜８０％勾配）によって精製して、２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３００ｍｇ）を得た。
【０４０７】
ステップ４．２−（５−シクロプロピル−３−（４’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８２
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）２（５ｍｇ）と併せてマイクロ波バイアルに入れた。反応混合物を真空及びアルゴンガスでパージした。これに続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（１Ｍ、１ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。反応物をマイクロ波で１００℃で１５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳがエステルの加水分解を伴う生成物への変換の完了を示した後、溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、反応物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，４５％〜８５％のＣＨ３ＣＮからのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で７分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物４８２（５ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），；７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），０．７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）；（ＥＳ）５９３（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２８分。
【０４０８】
＜実施例１１３＞
２−（５−シクロプロピル−３−（６−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８３
【化１５６】
0006903580.tif 000163
【０４０９】
４８２の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−シクロプロピル−３−（６−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８３  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２，２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，ブロード，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ）６０５（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２５分。
【０４１０】
＜実施例１１４＞
２−（５−シクロプロピル−３−（６−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８４
【化１５７】
0006903580.tif 000164
【０４１１】
４８２の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−シクロプロピル−３−（６−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８４  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５（ｄｄ，Ｊ１＝２；Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、０．６８（ｄ，Ｊ＝５．Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ）５８９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．３１分。
【０４１２】
＜実施例１１５＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（フェニルアミノ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８５
【化１５８】
0006903580.tif 000165
【０４１３】
４８２、ステップ１〜３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、２−［３−（３−ブロモフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを調製した。
【０４１４】
修飾ステップ４：２−［３−（３−ブロモフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−［（４−スルファモイルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、粉末化Ｋ３ＰＯ４（５６．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、アニリン（１８μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）、及びジメチルアセトアミド（１．３ｍＬ）をバイアルにおいて合わせた。次いで混合物を脱気し、Ｐｄ（Ｐ（ｔＢｕ）３）２を添加した後アルゴンでパージした（×３）。バイアルを次いで密閉し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、続いて塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮した。反応物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜８０％勾配）によって精製して、表題化合物４８５（４３ｍｇ、５３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．１８（６Ｈ，ｍ），７．０２−６．９９（４Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０１（１Ｈ，ｍ），０．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．８Ｈｚ），０．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）５８５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
＜実施例１１６＞
２−（５−シクロプロピル−３−（４−メチル−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−４−（４−スルファモイル−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４９９
【化１５９】
0006903580.tif 000166
【０４１６】
４８２、ステップ１〜３の調製で記載したものと類似する手順を使用して、２−（３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレートを調製した。
【０４１７】
修飾ステップ４：火力乾燥フラスコにビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（５．１ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（１ｍＬ、１Ｍ溶液）、ピリジン−３−イルボロン酸（２２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−５−シクロプロピル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）を装入した。反応混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波照射し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残存物を、ＭｅＯＨによってセライトパッドを介して濾過し、次いで、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。残存物を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，３５％〜８５％のＣＨ３ＣＮからのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で４分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物４９９（１５ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ．），４．２５（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｄｔ，Ｊ＝５．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８７分。
【０４１８】
＜実施例１１７＞
２−（３−（３’−アミノ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５００
【化１６０】
0006903580.tif 000167
【０４１９】
４９９の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３’−アミノ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−シクロプロピル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５００：１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６７（ｄｔ，Ｊ＝５．６，４．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９２分。
【０４２０】
＜実施例１１８＞
２−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−シクロプロピル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０１
【化１６１】
0006903580.tif 000168
【０４２１】
４８２の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−シクロプロピル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０１：ＭＳ（ＥＳ）５４９．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１６分。
【０４２２】
＜実施例１１９＞
２−（５−シクロプロピル−３−（３−フェノキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０２
【化１６２】
0006903580.tif 000169
【０４２３】
４８２の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−シクロプロピル−３−（３−フェノキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０２：１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．６２（ｄｔ，Ｊ＝５．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９４分。
【０４２４】
＜実施例１２０＞
２−（３−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６７
【化１６３】
0006903580.tif 000170
【化１６４】
0006903580.tif 000171
【０４２５】
ステップ１．１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）エタン−１−オンの合成
３−ヒドロキシ−４−メチルアセトフェノン（１ｇ、０．００６６ｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、炭酸カリウム（７．３５ｇ、０．０５３ｍｏｌ）及び臭化シクロペンチル（２．８ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）を添加し、反応物を１４０℃で４０分間照射した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜５０％勾配）によって精製して、１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１．２０ｇ、８３％）を得た。
【０４２６】
ステップ２．１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−４−シクロプロピルブタン−１，３−ジオンの合成
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）誘導体（１．２０ｇ、０．００５５ｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（３．５５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、続いて、１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）エタン−１−オン（１．４４ｇ、０．００７ｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８８ｍＬ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷浴において冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層をＨＣｌ（１Ｍ）、水、及び塩水で洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜２０％勾配）によって精製して、１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−４−シクロプロピルブタン−１，３−ジオン（０．７ｇ、４２％）を得た。
【０４２７】
ステップ３．４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルベンゾイル）−４−シクロプロピル−３−オキソブチル）−ベンゼンスルホンアミドの合成。
１−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−４−シクロプロピルブタン−１，３−ジオン（０．７ｇ、０．００２３ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９ｇ、０．００２８ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を室温で５分間撹拌し、次いで、ＫＩ（０．４２ｇ、０．００２５ｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．６３ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で５分間撹拌した。反応終了後、混合物をＨＣｌ（１Ｍ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム及び塩水によって洗浄した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル＝０〜５０％勾配）によって精製して、４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルベンゾイル）−４−シクロプロピル−３−オキソブチル）−ベンゼンスルホンアミド（０．８２ｇ、７６％）を得た。
【０４２８】
ステップ４．２−（３−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル。
４−（２−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルベンゾイル）−４−シクロプロピル−３−オキソブチル）ベンゼン−スルホンアミド（０８２ｇ、０．００１７ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１６ｇ、０．０００９ｍｏｌ）、ピロリジン（７１μＬ、０．０００９ｍｏｌ）、及びエタノール（７ｍＬ）を含有する混合物を９０℃で１時間加熱した。２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸エチル（０．４１ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を添加し、反応物を完了まで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜８０％勾配）によって精製して、２−（３−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを位置異性体の混合物として得た（０．９９ｇ、９３％）。
【０４２９】
ステップ５．２−（３−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６７。
２−（３−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メチルフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ：２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５Ｍ、５００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩酸（１．２Ｍ）の添加によって中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、ＤＭＳＯ及びＭＥＯＨの混合物に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，５５％〜９０％のＣＨ３ＣＮからのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で４分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物４６７（３５ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２−７．０７（ｍ，５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．２９（ｍ，８Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．１１（ｍ，２Ｈ），０．０１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８１分。
【０４３０】
＜実施例１２１＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６９
【化１６５】
0006903580.tif 000172
【０４３１】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４６９；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．０５−６．８２（ｍ，５Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．４３（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１５９（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，１Ｈ），０．０１３（ｍ，２Ｈ）０．０１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１０分。
【０４３２】
＜実施例１２２＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７０
【化１６６】
0006903580.tif 000173
【０４３３】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７０  １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．０１３（ｍ，２Ｈ）０．０１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１２分。
【０４３４】
＜実施例１２３＞
２−（３−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７１
【化１６７】
0006903580.tif 000174
【０４３５】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−シクロプロポキシ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７１  １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．８５（ｍ，５Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ），０．０１３（ｍ，２Ｈ）０．０１０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５８６．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１２分。
【０４３６】
＜実施例１２４＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７２
【化１６８】
0006903580.tif 000175
【０４３７】
ステップ１：１−（６−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタン−１−オン。
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−ブロモ−４−フロロ（ｆｌｕｒｏ）−アセトフェノン（１ｇ、０．００４６ｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（０．７５ｇ、０．００５５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２７ｇ、０．００９ｍｏｌ）、ビス−（ジ−ｔ−ブチルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、５％ｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を添加し、バイアルをアルゴンで５分間パージした。バイアルを１５０℃で１５分間照射した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜２０％勾配）によって精製して、１−（６−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタン−１−オン（１ｇ、９０％）を得た。
【０４３８】
４６７、ステップ２〜５を調製するのに記載された手順と類似の手順を使用して、表題化合物を１−（６−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）エタン−１−オンから調製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（６−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（２−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７２；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．３５（ｍ，１１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．０３３（ｍ，２Ｈ）０．０２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．７９分。
【０４３９】
＜実施例１２５＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７３
【化１６９】
0006903580.tif 000176
【０４４０】
ステップ１：１−（４−フルオロ−３−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−オン。
ジアゾカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（５５３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メタノール（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシ−４−フルオロアセトフェノン（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を順次添加し、冷却を止めた。反応混合物を３０分間撹拌し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜３０％勾配）によって精製して、１−（４−フルオロ−３−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−オン（０．６６ｇ、９５％）を得た。
【０４４１】
４６７、ステップ２〜５を調製するのに記載された手順と類似の手順を使用して、表題化合物４７３を１−（４−フルオロ−３−（（５−（トリフルオロメチル）フラン−２−イル）メトキシ）フェニル）エタン−１−オンから調製した；ＭＳ（ＥＳ）６９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２０分。
【０４４２】
＜実施例１２６＞
２−（３−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７７
【化１７０】
0006903580.tif 000177
【０４４３】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７７  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ（，７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ），１．５８−１．７９（ｍ，９Ｈ），１．１２−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ）５７９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．１５分。
【０４４４】
＜実施例１２７＞
２−（３−（３−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８０
【化１７１】
0006903580.tif 000178
【０４４５】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（３−（３−（ベンジルオキシ）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８０  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，８Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６１９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２８分。
【０４４６】
＜実施例１２８＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８１
【化１７２】
0006903580.tif 000179
【０４４７】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４８１：１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），１．０９−１．１５（ｍ，１Ｈ）０．４２（ｄ，Ｊ＝８．Ｈｚ，２Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳ）６５５（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．３８分。
【０４４８】
＜実施例１２９＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−フェノキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０３
【化１７３】
0006903580.tif 000180
【０４４９】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−フェノキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０３；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．０６（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．３３（ｍ，２Ｈ），０．２１（ｄｔ，Ｊ＝６．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）５８７．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．００分。
【０４５０】
＜実施例１３０＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０４
【化１７４】
0006903580.tif 000181
【０４５１】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−イソプロポキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０４；ＭＳ（ＥＳ）５５２．６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９８分。
【０４５２】
＜実施例１３１＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２７
【化１７５】
0006903580.tif 000182
【０４５３】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２７；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０７（ｍ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．２３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１２分。
【０４５４】
＜実施例１３２＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２８
【化１７６】
0006903580.tif 000183
【０４５５】
４６７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（（３−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２８；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），０．２３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ）６５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１９分。
【０４５６】
＜実施例１３３＞  ４−（（３−（シクロプロピルメチル）−５−（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−（４−（（オキソ−ｌ３−メチル）−ｌ３−オキシダニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド５２５
【化１７７】
0006903580.tif 000184
【０４５７】
４８２の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：４−（（３−（シクロプロピルメチル）−５−（３’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−（４−（（オキソ−ｌ３−メチル）−ｌ３−オキシダニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド５２５：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ）２．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，２Ｈ），０．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９５分。
【０４５８】
＜実施例１３４＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０７
【化１７８】
0006903580.tif 000185
【０４５９】
ステップ１：１−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）エタン−１−オン：
１−（３−ヒドロキシフェニル）エタン−１−オン（１．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．０６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２．６７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１．１８ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を含むジクロロメタン（２０ｍＬ）を室温で４８時間撹拌し、次いで、水（２５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残存物を、フラッシュクロマトグラフィ（Ｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈ  Ｒｆ，ヘキサン／酢酸エチル、０〜４０％勾配）によって精製して、表題化合物（０．５６ｇ、３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）７．６７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｑ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０４６０】
ステップ２：４６７、ステップ２〜５の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を１−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）エタン−１−オンから調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０７  １Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２０分。
【０４６１】
＜実施例１３５＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０８
【化１７９】
0006903580.tif 000186
【０４６２】
５０７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−フェノキシフェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０８；１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８７−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０，４．４Ｈｚ，２Ｈ），０．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１８分。
【０４６３】
＜実施例１３６＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０９
【化１８０】
0006903580.tif 000187
【０４６４】
５０７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０９；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，５．６，４．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６４０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１９分。
【０４６５】
＜実施例１３７＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１０
【化１８１】
0006903580.tif 000188
【０４６６】
５０７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（ｐ−トリルオキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１０；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０，４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６３６．９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１２分。
【０４６７】
＜実施例１３８＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１１
【化１８２】
0006903580.tif 000189
【０４６８】
５０７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１１；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−６．８９（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ），１．１３−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２３−０．１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．１８分。
【０４６９】
＜実施例１３９＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１２
【化１８３】
0006903580.tif 000190
【０４７０】
５０７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５１２；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．２６−０．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２４分。
【０４７１】
＜実施例１４０＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２６
【化１８４】
0006903580.tif 000191
【０４７２】
５０７の調製で記載したものと類似する手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５２６；１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ）８．８７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．１２（ｄ，Ｊ＝４．３９Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２１分。
【０４７３】
＜実施例１４１＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０５
【化１８５】
0006903580.tif 000192
【化１８６】
0006903580.tif 000193
【０４７４】
４６７、ステップ１〜３を調製するために記載されている手順と同様の手順を使用して、２−（３−（３−ブロモ−５−メチルフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを調製した。
【０４７５】
ステップ４．２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（３’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
火力乾燥フラスコに、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（４．０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸セシウム（０．５ｍＬ、１Ｍ溶液）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ピラゾール位置異性体（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（２ｍＬ）を装入した。反応混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波照射し、溶媒をロータリーエバポレータによって除去した。鹸化及び中和後、残存物をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，４０％〜９０％のＣＨ３ＣＮからのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で４分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物５０５（１０ｍｇ、２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）６０３．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２６分。
【０４７６】
＜実施例１４２＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０６
【化１８７】
0006903580.tif 000194
【０４７７】
５０５を調製するために記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４’−フルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸５０６；ＭＳ（ＥＳ）６０３．４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．２６分。
【０４７８】
＜実施例１４３＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７８
【化１８８】
0006903580.tif 000195
【０４７９】
５０５を調製するために記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物４７８を調製し、ＨＰＬＣによって精製した；１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ，）７．２３−７．２９（ｍ，７Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８８１．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝３．９２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ）１．１７−１．２５（ｍ，１Ｈ）０．４７（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）、０．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），ＭＳ：（ＥＳ）６１９（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．３２分。
【０４８０】
＜実施例１４４＞
２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４’，５−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７９
【化１８９】
0006903580.tif 000196
【０４８１】
５０５を調製するために記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製し、ＨＰＬＣによって精製した：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（５−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸４７９；ＭＳ（ＥＳ）６０７（Ｍ＋Ｈ）＋ＬＣＭＳ  ＲＴ  １．３５分。
【０４８２】
＜実施例１４５＞
【化１９０】
0006903580.tif 000197
【０４８３】
ステップ１：２−（３−（３−置換−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの一般的合成
方法Ａ−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を、密閉されたマイクロ波バイアル中の、２−（３−（３−ブロモ−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．２ｍｍｏｌ、１当量）、リン酸カリウム（０．４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｓ−ＰＨＯＳ（５ｍｏｌ％）、ＳＰｈｏｓパラダサイクルＧ３（２．５ｍｏｌ％）及び適切なボロン酸／エステルまたはトリフルオロホウ酸カリウムの混合物に添加した。反応混合物をアルゴンによって数分間バブリングし、次いで、予め加熱された加熱ブロックにおいて１００℃で１〜６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される反応の完了後、反応混合物を冷却し、金属捕捉剤と共に１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、勾配溶離（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル）を使用してシリカにおいて直接精製した。
【０４８４】
方法Ｂ−２−（３−（３−ブロモ−４−置換フェニル）−５−（置換）−４−（３／４−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１ｍｍｏｌ）、トリ（ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム）テトラフルオロボレート（１０ｍｏｌ％）、アリルパラジウムクロリドダイマー（５ｍｏｌ％）及びＤＡＢＣＯ（２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を含むジオキサン（０．５モルの濃度）をアルゴンによって５分間バブリングした。適切なアルキン（１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、シリカ結合パラジウム捕捉剤を添加し、スラリーを室温で１時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、残存物を（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチル）勾配溶離を使用してシリカで精製して所望の化合物を得て、次のステップに使用した。
【０４８５】
ステップ２：２−（３−（３−置換−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸
表題化合物を合成し、実施例１８に記載されているのと同様にして精製した。
【０４８６】
＜実施例１４６＞
【化１９１】
0006903580.tif 000198
【０４８７】
ステップ１：ネギシカップリングを使用したエチル２−（３−（３−置換−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシ−レートの一般的合成
Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル中の２−（３−（３−ブロモ−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１当量）（０．１ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ（５ｍｏｌ％）、ＣＰｈｏｓ  ＰｄサイクルＧ３（Ｓｉｇｍａカタログ番号７６３００４、２．５ｍｏｌ％）の混合物をアルゴンで逆充填し、次いで、アルゴン下、適切なアルキル／シクロアルキル亜鉛ハライド（３〜５当量）のＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を室温または６０℃で０．５〜３時間撹拌した。完了後、反応混合物を１モルのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を重炭酸塩及び塩水によって洗浄し、その後、硫酸マグネシウム下で乾燥した。粗製材料を、勾配溶離（ヘキサン中１０〜４０％  ＥＡ、２０カラム体積超）を使用してシリカにおいて直接精製した。
【０４８８】
ステップ２：エチル２−（３−（３−置換−４−置換フェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−置換−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の一般的合成
表題化合物を合成し、実施例１８に記載されているのと同様にして精製した。
【０４８９】
＜実施例１４７＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（ヒドロキシ）−３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成を説明する。
【化１９２】
0006903580.tif 000199
【０４９０】
ステップ１：３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルの合成
酢酸エチル（１０２ｍｍｏｌ）をリチウムの冷却溶液に滴加して３０分間撹拌し、この時点で、適切な塩化ベンゾイル（５６．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応を室温で達成させた。ＬＣＭＳによって検出される完了時に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離（ヘキサン中５〜５０％の酢酸エチルによって１２ＣＶ超）を使用してシリカにおいて直接精製した。得られた黄色油を、さらに精製または特性決定することなく次のステップにおいて使用した。
【０４９１】
ステップ２：３−オキソ−３−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）プロピオン酸エチルの合成
３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル（１５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、この時点で、ヨウ化カリウム（ＫＩ、１５０ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）−ベンゼンスルホンアミド（１６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される完了時に、反応混合物を大過剰の酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。濾液を１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルによって１６ＣＶ超）を使用してシリカにおいて直接精製した。
【０４９２】
ステップ３：２−（５−ヒドロキシ−３−フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
３−オキソ−３−フェニル−２−（４−スルファモイルベンジル）プロピオン酸エチル（６．７ｍｍｏｌ）、２−ヒドラジニルチアゾール−４−カルボン酸エチル，２ＨＢｒ（７．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴｓＯＨ、２０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液をマイクロ波で密閉容器にて１６０℃で１５分間加熱した。ＬＣＭＳによって検出される完了時に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、勾配溶離（ヘキサン中０〜１００％の酢酸エチルによって１５ＣＶ超）を使用してシリカにおいて直接精製した。
【０４９３】
ステップ４：２−（５−ヒドロキシ−３−フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
２−（５−ヒドロキシ−３−フェニル）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液に１．５Ｍ  ＬｉＯＨ（０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって検出される完了時に、溶媒を強制空気によって除去した。残存物をＤＭＳＯ中に採取し、勾配溶離（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）を使用して分取逆相を介して直接精製した。生成物フラクションを一晩直接冷凍及び凍結乾燥させ、オフホワイトの粉末を得た。
【０４９４】
＜実施例１４８＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（ヒドロキシ）−３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成を説明する。
【化１９３】
0006903580.tif 000200
【０４９５】
ステップ１：４−（（５−アミノ−１−置換−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２−ヒドラジニル−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチル（０．２６７ｍｍｏｌ）、４−（２−シアノ−３−オキソ−３−フェニルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（０．２６７ｍｍｏｌ）及びトシル酸（０．５３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液をマイクロ波で１５分間加熱した。結晶を冷却時に濾過によって収集し、エタノールで洗浄し、乾燥し、次のステップにおいてそのまま使用した。
【０４９６】
ステップ２：２−（５−アミノ−３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸
表題化合物を合成し、実施例１８に記載されているのと同様にして精製した。
【０４９７】
＜実施例１４９＞
この実施例は、本発明の実施形態における４−（（（５−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）ベンゼンスルホンアミドの合成を説明する。
【化１９４】
0006903580.tif 000201
【０４９８】
ステップ１：３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−オールの合成
３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル（２４．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液にヒドラジン水和物（４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで、１時間室温で撹拌した。完了時、生成物を酢酸エチルで抽出し、水、重炭酸塩及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。溶媒を蒸発した後に得られた粗生成物を次のステップにおいてそのまま使用した。
【０４９９】
ステップ２：４−（（（５−ヒドロキシ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）−ベンゼンスルホンアミド
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（０．５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ及び４−アミノベンゼンスルホンアミド（０．５３８ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（体積：６．２４ｍｌ）を密閉チューブにおいて１００℃で１時間撹拌した。生成物が冷却下で沈殿し、スラリーを５分間超音波分解し、濾過した。沈殿物をエタノールで洗浄し、ＤＭＳＯ中に再懸濁し、勾配溶離（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）を使用して逆相において直接精製した。
【０５００】
＜実施例１５０＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成を説明する。
【化１９５】
0006903580.tif 000202
【０５０１】
ステップ１：１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオンの合成
１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（３．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）撹拌溶液を０℃に冷却し、その後、ＮａＨ（３．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、この時点で、エチル２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に到達させた。完了時、反応を水でクエンチし、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで調整し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離（ヘキサン中５〜５０％の酢酸エチルによって、１２ＣＶ超）を使用してシリカにおいて直接精製し、黄色油を得た。
【０５０２】
ステップ２：２−（３−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
１−（４−クロロフェニル）−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（３．９９ｍｍｏｌ）及びヒドラジンカルボチオアミド（３．９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を１２時間環流した。溶媒を減圧下で除去し、残存物をクロロホルムにおいて沸騰させ、濾過した。濾液を濃縮してＥｔＯＨを採取し、次いで、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（３．９９ｍｍｏｌ）を添加して１時間還流した。濃硫酸を添加して一晩還流した。溶媒を濃縮し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、重炭酸塩及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物の混合物を含有する粗生成物を逆相分取カラムで精製した。第２ピークを収集し、密閉チューブにおいてＨＣｌ／ＡｃＯＨによって１２０℃で１時間加水分解した。溶媒を強制空気によって除去した後、粗生成物を逆相分取カラム（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）において直接精製した。
【０５０３】
＜実施例１５１＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸及び３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成を説明する。
【化１９６】
0006903580.tif 000203
【０５０４】
ステップ１：４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジオキソブタノン酸エチルの合成
ＮａＯＥｔ（１４４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（９６ｍｍｏｌ）に添加し、５分間撹拌し、この時点で、シュウ酸ジエチル（１０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、厚いｐｐｔが形成された。反応混合物を、７ｍＬの濃ＨＣｌを含有する氷水に注ぎ入れた。沈殿物が形成され、濾過によって収集し、水で洗浄し、空気下で乾燥した。粗生成物を次のステップにおいてそのまま使用した。
【０５０５】
ステップ２：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルの合成
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，４−ジオキソブタノン酸エチル（９０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液にヒドラジン一水和物（９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物が透明溶液になり、最終的に生成物が沈殿する。溶媒を除去し、所望の化合物をエタノール中の再結晶によって精製した。
【０５０６】
ステップ３：（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールの合成
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル（５．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（１１．３４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を０℃でゆっくりと滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離（ヘキサン中５０〜１００％のＥＡ）を使用してシリカにおいて直接精製した。
【０５０７】
ステップ４：２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（０．９５２ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１９０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０９５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．０９３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を密閉チューブにおいて１１０℃で１２時間撹拌した。完了時、反応混合物をチオール樹脂と共に撹拌し、セライトを介して濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで洗浄した。濃縮後、粗生成物を、勾配溶離（ヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチル）を使用してシリカにおいて直接精製して、白色固体を得た。
【０５０８】
ステップ５：２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＴＦＡ／ＤＣＭによって脱保護した。生成物を逆相分取カラム（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）において直接精製した。
【０５０９】
ステップ６：３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の合成
５ドラムバイアルに、２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸メチル（．０１４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びオキソン（０．０２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応はＬＣＭＳによって完了した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水及びＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を逆相分取カラム（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）において直接精製した。
【０５１０】
＜実施例１５２＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ヒドロキシ−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド７０の合成を説明する。
【化１９７】
0006903580.tif 000204
【０５１１】
０℃で、２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ヒドロキシ−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．０１９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）のの撹拌溶液をアンモニアガスで１分間バブリングした。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。完了時、反応混合物を逆相分取カラム（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）において直接精製した。
【０５１２】
＜実施例１５３＞
この実施例は、本発明の実施形態における４−（（１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）−３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド７２の合成を説明する。
【化１９８】
0006903580.tif 000205
【０５１３】
ステップ１：４−（（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−（４−シアノチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
２−（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ヒドロキシ−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（０．３４４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．４ｍＬ）撹拌溶液にＴＦＡＡ（０．６８７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。さらなる２当量のＴＦＡＡ（０．６８７ｍｍｏｌ）及び３当量のジイソプロピルエチルアミン（１．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。完了時、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、残存物を逆相分取カラム（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）において直接精製した。
【０５１４】
ステップ２：４−（（１−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チアゾール−２−イル）−３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Ｎ−（（４−（（３−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−（４−シアノチアゾール−２−イル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）フェニル）スルホニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．０３６ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（０．１０８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（０．４ｍｌ）中１２５℃で２時間加熱した。完了時、反応混合物を逆相分取カラム（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）において直接精製した。
【０５１５】
＜実施例１５４＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−フェニル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸８０の合成を説明する。
【化１９９】
0006903580.tif 000206
【０５１６】
マイクロ波バイアル中の２−（５−ヨード−３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．１６８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−アミン（０．２５２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６８ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンによって脱気した。２ｍＬのジオキサンを添加し、１００℃で一晩撹拌した。溶媒を強制空気によって除去した。内容物をＤＭＳＯに懸濁し、シリカパラジウム捕捉剤と共に７０℃で１時間撹拌し、次いで、シリンジフィルタを介して濾過した。粗生成物を実施例１８にしたがって加水分解し、逆相分取カラム（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）において直接精製した。
【０５１７】
＜実施例１５５＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−フェニル−４−（（４−スルファモイルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸９０及び２−（３−フェニル−４−（（ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１３８の合成を説明する。
【化２００】
0006903580.tif 000207
【０５１８】
ステップ１：２−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．３２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．４８ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４３９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を３時間撹拌した。完了時、生成物を、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離（ヘキサン中５０〜１００％のＥＡ）を使用してシリカにおいて直接精製し、黄色固体を得た。
【０５１９】
ステップ２：２−（３−フェニル−４−（（４−スルファモイルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸９０及び２−（３−フェニル−４−（（ピペラジン−１−スルホンアミド）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸１３８の合成
２−（４−ホルミル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４２２ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−スルホンアミド（０．６３３ｍｍｏｌ）の混合物を含むメタノール（２ｍＬ）を密閉チューブにおいて９０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８４４ｍｍｏｌ）で処理し、室温でさらに１時間撹拌した。生成物の混合物を酢酸エチルで抽出した。その後、有機層を水及び塩水で洗浄した。溶媒の除去時、生成物をジクロロメタン（１ｍＬ）中で採取し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を強制空気によって除去し、その後、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０５２０】
＜実施例１５６＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸アルキル及び２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−アルキルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸アルキルの合成を説明する。
【化２０１】
0006903580.tif 000208
【０５２１】
２−（３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．８ｍＬ）撹拌溶液に炭酸１−クロロエチルエチル（０．１５５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了時、反応混合物を濾過し、その後、濾液を分取ＨＰＬＣで精製した。
【０５２２】
＜実施例１５７＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピリミジン−６−カルボン酸１１６の合成を説明する。
【化２０２】
0006903580.tif 000209
【０５２３】
ステップ１：２−ヒドラジニルチオフェン−３，４−ジカルボン酸３−エチル４−メチルの合成
２−アミノチオフェン−３，４−ジカルボン酸３−エチル４−メチル（４．８６ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．６０９ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む水１５ｍＬを０℃で滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、塩化スズ（ＩＩ）（１６．０８ｇ、８５ｍｍｏｌ、４当量）の１５ｍＬの濃ＨＣｌ溶液を添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を氷浴において４０％  ＮａＯＨ溶液によって冷却時に注意深く中和した。固体のスズ塩を濾過によって除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルによって溶離する２２０Ｇ金シリカカラムを使用したフラッシュシステムで精製した。質量Ｍ＋Ｈ＝２４５である第１ピークをプールし、濃縮して、淡黄色固体を得た（２６％の収率において１．３６ｇ）。
【０５２４】
ステップ２：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル１１５の合成
オープンバイアルにおいて完全に混合した、２−ヒドラジニルチオフェン−３，４−ジカルボン酸３−エチル４−メチル（０．３ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ、１当量）及び３−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンニトリル（０．２２２ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を正味１３０℃で１．５時間撹拌した。溶融液体は厚い固体になり、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨにおいてトリチュレートする。粗生成物を、１２カラム体積超でＤＣＭ中１〜１０％のメタノールによって溶離する２４ｇシリカカラムを使用してフラッシュシステムで精製した。純度の高いフラクションをプールし、濃縮して、０．４９ｇ（収率＝８４％）の白色固体を得た。
【０５２５】
ステップ３：２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピリミジン−６−カルボン酸１１６の合成
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］チエノ［３，２−ｅ］ピリミジン−６−カルボン酸メチル（０．１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／１）の混合物の溶液を１．５モルのＬｉＯＨの水（４〜５当量）溶液によって処理し、次いで、室温で１時間撹拌した。過剰の溶媒を強制空気によって除去し、次いで、残存物を１モルのＨＣｌによって酸性化した。粗生成物をＤＭＳＯにおいて採取し、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０５２６】
＜実施例１５８＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−フェニル−４−（（４−スルファモイルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸及び２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成を説明する。
【化２０３】
0006903580.tif 000210
【０５２７】
ステップ１：２−（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液を１２０℃で２４時間撹拌した。完了時、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過した。有機層を塩化アンモニウム及び塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離（１５ＣＶ超で、ヘキサン中１％  ＴＥＡを含有する５〜８０％の酢酸エチル）を使用してシリカゲルにおいて直接精製し、所望の化合物を黄色固体として得た。
【０５２８】
ステップ２−方法Ａ−２−（３−フェニル−４−（（４−スルファモイルベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
２−（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び４−ホルミルベンゼンスルホンアミド（０．０９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）撹拌溶液に数滴の酢酸を添加した。反応混合物を密閉チューブにおいて８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４８ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１５分間撹拌した。粗製反応混合物を、勾配溶離（０．１％  ＴＦＡで修飾した水中０．１％  ＴＦＡで修飾した４〜１００％のアセトニトリル）を使用してワークアップすることなく逆相分取クロマトグラフィにおいて直接精製した。純生成物をＴＦＡ／ＤＣＭによって脱保護し、ＨＰＬＣにおいて最終的に精製した。
【０５２９】
ステップ２−方法Ｂ−２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンズアミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
４−スルファモイル安息香酸（０．０９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で１５分間撹拌し、この時点で、２−（４−アミノ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．１０ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。完了時、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、重炭酸塩及び塩水によって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、勾配溶離（ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルによって１５ＣＶ超）を使用してシリカゲルにおいて直接精製した。第１フラクションを収集し、乾燥した。純生成物をＴＦＡ／ＤＣＭによって脱保護し、強制空気を使用して乾燥し、次いでＤＭＳＯにおいて採取し、ＨＰＬＣにおいて最終的に精製した。
【０５３０】
＜実施例１５９＞
この実施例は、本発明の実施形態における４−（（３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成を説明する。
【化２０４】
0006903580.tif 000211
【０５３１】
ステップ１：４−（（１−（４−ホルミルチアゾール−２−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−（（１−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（０．３６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）撹拌溶液に二酸化マンガン（０．３７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了時、溶液を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。粗生成物を精製することなく次のステップで使用した。
【０５３２】
ステップ２：４−（（３−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
４−（（１−（４−ホルミルチアゾール−２−イル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）撹拌溶液に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１６ｍｌ、１．０６０ｍｍｏｌ）、続いて、ＴＢＡＦ（０．１８ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了時、生成物を酢酸エチルで抽出し、１モルのＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残存物を、逆相ＨＰＬＣにおいて直接精製した。
【０５３３】
＜実施例１６０＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（ｏｘｉｒａｎ−２−イル）−３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成を説明する。
【化２０５】
0006903580.tif 000212
【０５３４】
２−（３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−５−ビニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル／アセトン混合物撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（０．０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の２ｍＬの水溶液を添加し、続いて、オキソン（０．３７３ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の１ｍＬの水溶液を添加した。反応混合物を室温で３日間激しく撹拌した。完了時、生成物を酢酸エチルで抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水中のＬｉＯＨによって加水分解し、次いで、いずれの酸調整剤も使用することなくＨＰＬＣで精製した。
【０５３５】
＜実施例１６１＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（オキシラン−２−イル）−３−フェニル−４−（４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成を説明する。
【化２０６】
0006903580.tif 000213
【０５３６】
丸底フラスコに、４−（（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）、続いてＮａＨ（３．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、この時点で、２，４−ジブロモチアゾール（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。この時点で出発物質を目で確認できなかったため、反応を優先的に終了させた。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残存物を、勾配溶離（ヘキサン中２０〜８０％の酢酸エチルによって１２ＣＶ超）を使用してシリカで直接精製し、表題化合物を得た。
【０５３７】
＜実施例１６２＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成を説明する。
【化２０７】
0006903580.tif 000214
【０５３８】
ステップ１：２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成
２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（１．３８ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．０ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）にＣｓＦ（２６．０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及び水（０．２ｍＬ）を連続して添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌させ、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２６．４μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で２５分間照射した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。合わせた有機層をロータリーエバポレータにおいて濃縮し、粗生成物（４３．０ｍｇ）を次のステップにおいて使用した。
【０５３９】
ステップ２．２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成。
ステップ１からの２−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４３．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジオキサン及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、１．０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｍ塩酸水の添加によって中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、残存物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，４０％〜１００％のＣＨ３ＣＮからのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で４分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（１１．０ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．２４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．０４８分。
【０５４０】
＜実施例１６３＞
この実施例は、本発明の実施形態における２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（Ｃｐｄ．Ｃ）の合成を説明する。
【化２０８】
0006903580.tif 000215
【０５４１】
ステップ１：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチルの合成。
２−（３−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルメチル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（１００．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）の溶液にＭｏ（ＣＯ）６（６１．７ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）、Ｔ−ＢＩＮＡＰ（１０．５ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６．２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２０．０μＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。合わせた有機層をロータリーエバポレータにおいて濃縮し、粗生成物（３１．０ｍｇ）を次のステップにおいて使用した。
【０５４２】
ステップ２：２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸の合成。
ステップ１からの２−（５−（シクロプロピルメチル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−４−（３−フルオロ−４−スルファモイルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（３１．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をジオキサン及びＭｅＯＨの混合物（１．０ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、１．０ｍＬの１Ｎ水性ＮａＯＨを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｍ塩酸水の添加によって中和し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を、ロータリーエバポレータを使用して濃縮し、残存物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８，４０％〜１００％のＣＨ３ＣＮからのＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ勾配で４分間、０．１％  ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、２４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，４Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．４５−０．４０（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）６２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．９６８分。
【０５４３】
＜実施例１６４＞
この実施例は、実施形態としての式（Ｉ）の例示化合物の、実施例１に記載されているアッセイによって測定されたＬＤＨＡ阻害活性を記載する。表７を参照されたい。化合物を割り当て、ＩＣ５０に基づく活性レベルは以下の通りである：＋＋＋  ＜１００ｎＭ；＋＋  １００ｎＭ〜１０００ｎＭ；＋  ＞１０００ｎＭ〜５７０００ｎＭ；及び−  ＞５７０００ｎＭ。
【０５４４】
【表７】
0006903580.tif 000216
【０５４５】
【表８】
0006903580.tif 000217
【０５４６】
【表９】
0006903580.tif 000218
【０５４７】
【表１０】
0006903580.tif 000219
【０５４８】
【表１１】
0006903580.tif 000220
【０５４９】
【表１２】
0006903580.tif 000221
【０５５０】
【表１３】
0006903580.tif 000222
【０５５１】
【表１４】
0006903580.tif 000223
【０５５２】
【表１５】
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【０５５３】
【表１６】
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【０５５４】
【表１７】
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【０５５５】
【表１８】
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【０５５６】
【表１９】
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【０５５７】
【表２０】
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【０５５８】
【表２１】
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【０５５９】
【表２２】
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【０５６０】
【表２３】
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【０５６１】
【表２４】
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【０５６２】
【表２５】
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【０５６３】
【表２６】
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【０５６４】
【表２７】
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【０５６５】
【表２８】
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【０５６６】
【表２９】
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【０５６７】
【表３０】
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【０５６８】
【表３１】
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【０５６９】
【表３２】
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【０５７０】
【表３３】
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【０５７１】
【表３４】
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【０５７２】
【表３５】
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【０５７３】
【表３６】
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【０５７４】
【表３７】
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【０５７５】
【表３８】
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【０５７６】
【表３９】
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【０５７７】
【表４０】
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【０５７８】
【表４１】
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【０５７９】
【表４２】
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【０５８０】
【表４３】
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【０５８１】
【表４４】
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【０５８２】
【表４５】
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【０５８３】
【表４６】
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【０５８４】
【表４７】
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【０５８５】
【表４８】
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【０５８６】
【表４９】
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【０５８７】
【表５０】
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【０５８８】
【表５１】
0006903580.tif 000260
【０５８９】
【表５２】
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【０５９０】
【表５３】
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【０５９１】
【表５４】
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【０５９２】
【表５５】
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【０５９３】
【表５６】
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【０５９４】
【表５７】
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【０５９５】
【表５８】
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【０５９６】
【表５９】
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【０５９７】
【表６０】
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【０５９８】
【表６１】
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【０５９９】
【表６２】
0006903580.tif 000271
【０６００】
【表６３】
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【０６０１】
【表６４】
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【０６０２】
【表６５】
0006903580.tif 000274
【０６０３】
【表６６】
0006903580.tif 000275
【０６０４】
【表６７】
0006903580.tif 000276
【０６０５】
【表６８】
0006903580.tif 000277
【０６０６】
【表６９】
0006903580.tif 000278
【０６０７】
【表７０】
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【０６０８】
【表７１】
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【０６０９】
【表７２】
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【０６１０】
【表７３】
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【０６１１】
【表７４】
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【０６１２】
【表７５】
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【０６１３】
【表７６】
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【０６１４】
【表７７】
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【０６１５】
【表７８】
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【０６１６】
【表７９】
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【０６１７】
【表８０】
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【０６１８】
【表８１】
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【０６１９】
【表８２】
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【０６２０】
【表８３】
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【０６２１】
【表８４】
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【０６２２】
【表８５】
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【０６２３】
【表８６】
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【０６２４】
【表８７】
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【０６２５】
【表８８】
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【０６２６】
【表８９】
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【０６２７】
【表９０】
0006903580.tif 000299
【０６２８】
【表９１】
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【０６２９】
【表９２】
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【０６３０】
【表９３】
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【０６３１】
【表９４】
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【０６３２】
【表９５】
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【０６３３】
【表９６】
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【０６３４】
【表９７】
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【０６３５】
【表９８】
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【０６３６】
【表９９】
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【０６３７】
【表１００】
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【０６３８】
【表１０１】
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【０６３９】
【表１０２】
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【０６４０】
【表１０３】
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【０６４１】
【表１０４】
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【０６４２】
【表１０５】
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【０６４３】
【表１０６】
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【０６４４】
【表１０７】
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【０６４５】
【表１０８】
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【０６４６】
【表１０９】
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【０６４７】
【表１１０】
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【０６４８】
【表１１１】
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【０６４９】
【表１１２】
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【０６５０】
【表１１３】
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【０６５１】
【表１１４】
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【０６５２】
【表１１５】
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【０６５３】
【表１１６】
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【０６５４】
【表１１７】
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【０６５５】
【表１１８】
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【０６５６】
【表１１９】
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【０６５７】
【表１２０】
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【０６５８】
【表１２１】
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【０６５９】
【表１２２】
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【０６６０】
【表１２３】
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【０６６１】
【表１２４】
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【０６６２】
【表１２５】
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【０６６３】
【表１２６】
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【０６６４】
【表１２７】
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【０６６５】
【表１２８】
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【０６６６】
【表１２９】
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【０６６７】
【表１３０】
0006903580.tif 000339
【０６６８】
【表１３１】
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【０６６９】
【表１３２】
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【０６７０】
【表１３３】
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【０６７１】
【表１３４】
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【０６７２】
【表１３５】
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【０６７３】
【表１３６】
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【０６７４】
【表１３７】
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【０６７５】
【表１３８】
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【０６７６】
【表１３９】
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【０６７７】
【表１４０】
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【０６７８】
【表１４１】
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【０６７９】
【表１４２】
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【０６８０】
【表１４３】
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【０６８１】
【表１４４】
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【０６８２】
【表１４５】
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【０６８３】
【表１４６】
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【０６８４】
【表１４７】
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【０６８５】
【表１４８】
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【０６８６】
【表１４９】
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【０６８７】
【表１５０】
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【０６８８】
【表１５１】
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【０６８９】
【表１５２】
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【０６９０】
【表１５３】
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【０６９１】
【表１５４】
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【０６９２】
【表１５５】
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【０６９３】
【表１５６】
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【０６９４】
【表１５７】
0006903580.tif 000366
【０６９５】
【表１５８】
0006903580.tif 000367
【０６９６】
【表１５９】
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【０６９７】
【表１６０】
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【０６９８】
【表１６１】
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【０６９９】
【表１６２】
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【０７００】
【表１６３】
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【０７０１】
【表１６４】
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【０７０２】
【表１６５】
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【０７０３】
【表１６６】
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【０７０４】
【表１６７】
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【０７０５】
【表１６８】
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【０７０６】
【表１６９】
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【０７０７】
【表１７０】
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【０７０８】
【表１７１】
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【０７０９】
【表１７２】
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【０７１０】
【表１７３】
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【０７１１】
【表１７４】
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【０７１２】
【表１７５】
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【０７１３】
【表１７６】
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【０７１４】
【表１７７】
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【０７１５】
【表１７８】
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【０７１６】
【表１７９】
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【０７１７】
【表１８０】
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【０７１８】
【表１８１】
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【０７１９】
【表１８２】
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【０７２０】
【表１８３】
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【０７２１】
【表１８４】
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【０７２２】
【表１８５】
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【０７２３】
【表１８６】
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【０７２４】
【表１８７】
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【０７２５】
【表１８８】
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【０７２６】
【表１８９】
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【０７２７】
【表１９０】
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【０７２８】
【表１９１】
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【０７２９】
【表１９２】
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【０７３０】
【表１９３】
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【０７３１】
【表１９４】
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【０７３２】
【表１９５】
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【０７３３】
【表１９６】
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【０７３４】
【表１９７】
0006903580.tif 000406
【０７３５】
【表１９８】
0006903580.tif 000407
【０７３６】
【表１９９】
0006903580.tif 000408
【０７３７】
【表２００】
0006903580.tif 000409
【０７３８】
【表２０１】
0006903580.tif 000410
【０７３９】
【表２０２】
0006903580.tif 000411
【０７４０】
【表２０３】
0006903580.tif 000412
【０７４１】
【表２０４】
0006903580.tif 000413
【０７４２】
【表２０５】
0006903580.tif 000414
【０７４３】
【表２０６】
0006903580.tif 000415
【０７４４】
【表２０７】
0006903580.tif 000416
【０７４５】
【表２０８】
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【０７４６】
【表２０９】
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【０７４７】
【表２１０】
0006903580.tif 000419
【０７４８】
【表２１１】
0006903580.tif 000420
【０７４９】
【表２１２】
0006903580.tif 000421
【０７５０】
【表２１３】
0006903580.tif 000422
【０７５１】
【表２１４】
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【０７５２】
【表２１５】
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【０７５３】
【表２１６】
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【０７５４】
【表２１７】
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【０７５５】
【表２１８】
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【０７５６】
【表２１９】
0006903580.tif 000428
【０７５７】
【表２２０】
0006903580.tif 000429
【０７５８】
【表２２１】
0006903580.tif 000430
【０７５９】
【表２２２】
0006903580.tif 000431
【０７６０】
＜実施例１６５＞
この実施例は、本発明の実施形態における式（Ｉ）の例示化合物の、実施例１に記載されているアッセイによって測定された乳酸産生の阻害を説明する。表８を参照されたい。表８における乳酸活性は、０〜３＋で以下のように表される：＋＋＋  ＜１μＭ；＋＋  １〜１０μＭ；＋  １０〜５７μＭ；及び−  ＞５７μＭ。
【０７６１】
【表２２３】
0006903580.tif 000432
【０７６２】
【表２２４】
0006903580.tif 000433
【０７６３】
【表２２５】
0006903580.tif 000434
【０７６４】
＜実施例１６７＞
この実施例は、本発明の実施形態にエチルエステルプロドラッグ（化合物１４１）として経口投与されたときの化合物４２の薬物動態（ＰＫ）を評価する。
【０７６５】
化合物１４１は、化合物４２のエチルエステルプロドラッグである。１ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物４２または１４１をもたらすように、化合物４２または化合物１４１のいずれかを１０％  Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、４０％  ＰＥＧ４００及び５０％のＳＯＬＵＴＯＬ（商標）（３０％）の水溶液中に含む投与製剤を新たに調製した。投与製剤を室温で撹拌し、調製後３０分以内に使用した。
【０７６６】
Ｓｉ  Ｂｅｉ  Ｆｕ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．Ｌｔｄから得られた雌性ＣＤ１マウスに給餌した後に投与した。投与の第１日目において、マウスは約７〜９週齢の範囲であり、体重がおよそ２０〜３０ｇであった。化合物４２または１４１のいずれかを含む１０ｍＬ／ｋｇ（１０ｍｇ／ｋｇ）の製剤をマウスに経口投与した。
【０７６７】
投与の５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、及び２４時間後にＰＫ測定値を採取した。サンプル収集のために、各時点において背側中足静脈からおよそ０．０３ｍＬの血液を採取した。全ての血液サンプルを、２マイクロリットル（μＬ）の１，０００ＩＵヘパリンを抗凝固剤として含有するプラスチック微小遠心管内に移した。血液サンプル及び抗凝固剤を含む収集管を数回反転させて管の内容物を適切に混合し、次いで、血漿を得る遠心分離の前に、湿潤氷に置いた。血液サンプルを、４，０００ｇで５分間、４℃で遠心分離して、血漿を得た。血漿サンプルをポリプロピレンチューブに保存し、アイスボックスにおいて迅速に凍結させ、−７５±１５℃で維持した。血漿サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、曲線（ＡＵＣ最後）下面積、ならびに化合物４２及び１４２の体循環に入る用量のフラクション（Ｆ）を以下の表９に記載する。
【０７６８】
【表２２６】
0006903580.tif 000435
【０７６９】
本明細書において列挙した、公開公報、特許出願、及び特許を含めた全ての参考文献は、あたかも、各参考文献が参照によって組み込まれると個々に具体的に示されていてかつ全体が本明細書に記載されているのと同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【０７７０】
本発明の好ましい実施形態は、発明を実施するために発明者らに公知である最良の形態を含めて、本明細書に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形例は、上記の詳細な説明を読むと当業者に明らかになり得る。発明者らは、当業者が、かかる変形例を必要に応じて用いることを予期しており、また、発明者らは、本明細書に具体的に記載されているもの以外に本発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用可能な法律によって許容されているように本願に係属する特許請求の範囲に列挙されている主題の全ての変更及び等価物を含む。さらに、これらの全ての想定される変更における上記の要素の任意の組み合わせも、別途、本明細書において指示されていない限り、または別途文脈によって明確に矛盾しない限り、本発明によって包含される。
（１）式（Ｉａ）：
【化２０９】
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（Ｉａ）
（式中、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＲ５Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲ１３）（ＯＲ１４）、−ＳＯ２（ＯＨ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−または二環式複素環）から独立して選ばれ、ハロ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、及び−ＳＯ２（ＯＨ）を除くＲ１の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；
Ｒ３は、ヒドロキシル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨ２）ｑＳＯ２Ｒ４から独立して選ばれ、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）（Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する単−及び二環式複素環）の各々が、置換または非置換であり；あるいは
２つのＲ３部位、及びこれらが結合しているフェニル基は、ナフチル基、または、場合により置換されているその複素環式アナログを形成し；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同じまたは異なっており、各々が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキルの各々が、置換または非置換であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５（ＳＯ２）Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ４、Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８ヒドロカルビル）、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｏ（Ｃ０〜Ｃ４ヒドロカルビル）Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（Ｃ０〜Ｃ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覃菣ꮂ菣鎃菣覼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꪃ菣ꮃ胣銈볯袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼邼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼钼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銃菣궃苣ꮃ菣ꮃ볯袼볯膀볯誏臣뎼臣覂诧讫臣ꚁ臩낁苣讂볯鲀볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂跥銈迥뎁뫤낒볥螤듧낒볯膀裢袼볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼邼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼钼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銃菣궃苣ꮃ菣ꮃ볯袼볯膀볯誏臣뎼臣覂诧讫臣ꚁ臩낁苣讂볯鲀볯讀臣颃菣궃軥邭苣覜臣讂跥銈迥뎁뫤낒볥螤듧낒볯ꞁ臣誂胣뒰듧膀菣궃胣銈볯꺼胣誏臣銈볯꾼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣꒙臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯邼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁郥薀臣膀뷧鮏臣龁臣麝뷧鮏臣芁苣鮼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†郥늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鎼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誏臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯钼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣貐臣뺁臣꾁闧ꪁ臣ꚁ臣誂胣蒐胣貁胣뒰듧膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼颼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼颼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣膀볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲓甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢迥뎁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀ꃥ袐臣袂苣銺臣ꮁ뗧袐臣ꚁ鋧銂뷥邈臣ꚁ臣誂볯㲛甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾뢼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣膀뗧袐胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲘甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼馼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲕甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢膀裢ꎼ볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼颼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲕甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲘甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢膀裢꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꎼ볯꾼볯銈胣銈볯銈胣銈볯꾼裢膀裢뎼볯銈胣銈볯꾼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢膀臣龁臣銈볯銈臣芁苣鮼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯㲸甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣銈볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲕甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢膀裢꾼裢膀裢뎼볯㲯甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈胣뺁臣꾁裢뎼裢ꞁ臣誂볯㲛甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾趽胣躽迥뎁뷯꾁胣貐臣뺁臣꾁闧ꪁ臣ꚁ臣誂胣蒐胣貁胣邼胣醼胣銼胣鎼胣钼胣뺁臣꾁볯ꞁ臣誂볯㲛甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾邽臣膀볯뺁臣꾁볯ꞁ臣讂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†臣隌郥ꦉ胣뺁臣꾁臣꺁菣궃菣ꦃ菣낂苣鞁臣꾁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ胣㲂甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯覼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貁胣较菣膀裢ꎼ볯㲯甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯꾼볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯覼볯ꢼ볯ꢼ胣銈볯袼볯覼볯꾼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯袼볯늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯鎼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼볯꾼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲔甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯膀裢뎼볯㲯甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯ꢼ볯膀裢뎼볯㲯甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲘甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣것菣覼볯ꢼ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲔甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣궂苣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰较菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰较菣ꊂ菣뎂苣랂胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣誏臣銈볯袼볯覼볯銈菣蚃菣ꊂ菣벃菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁臣貂胣뒰듧膀菣궃胣銈볯袼볯覼볯꾼볯覼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣銈볯꾼볯ꢼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣誏臣銈볯꾼⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯꾼볯覼苣꒙臣늼⼼㹵猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲑甯㰾猯灵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣蒐胣貁胣꺽迦뺁臣꾁鷩꺽迦ꞁ臣誂볯㲛甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾蒐볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼钼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀迥뎁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꾁胣貐臣뺁臣꾁闧ꪁ臣ꚁ臣誂胣蒐胣貁胣뒰듧膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼颼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼銼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼颼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꊂ菣놂菣ꮃ胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲓甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胣ꎼ⼼㹵猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㰾㹵볯㲖甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹢甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鲀볯㲣甯㰾畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼醼볯㲒甯㰾猯扵㰾⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꪃ菣ꮃ胣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ胣뺁臣꾁菣蚃菣랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀볯銂駩辁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼钼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼閼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膀迥뎁볯㲲甯㰾畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢甼隼⼼㹵⼼畳㹰甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁郥薀臣膀뷧鮏臣龁臣麝뷧鮏臣芁苣鮼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†볯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