(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006928986.tif 000051
但し、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は、水素であり；
追加条件は、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１の少なくとも１つが重水素である、
式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１は重水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５は重水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は重水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は重水素であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は重水素であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項７】
以下の式：
【化２】
0006928986.tif 000052
【化３】
0006928986.tif 000053
からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
以下の式：
【化４】
0006928986.tif 000054
からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
薬学的に許容される担体と、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物と、を含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物の、プロテインキナーゼ活性の失調による関連癌を治療する薬物の調製への使用であって、前記の癌は、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、結腸直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、胆管癌、胃癌、海綿芽細胞腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌、および甲状腺乳頭癌からなる群から選択されることを特徴とする、使用。
【請求項１１】
前記のプロテインキナーゼは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２およびＴＲＫ３からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項９に記載の医薬組成物の、プロテインキナーゼ活性の失調による関連癌を治療する薬物の調製への使用であって、前記の癌は、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、結腸直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、胆管癌、胃癌、海綿芽細胞腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌、および甲状腺乳頭癌からなる群から選択されることを特徴とする、使用。
【請求項１３】
前記のプロテインキナーゼは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２およびＴＲＫ３からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的に、本発明は、プロテインキナーゼを阻害する活性を有する置換インダゾール系化合物に関する。より具体的に、本発明は、一部の重水素化Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミドに関する。これらの重水素化化合物およびその組成物は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２またはＴＲＫ３などに媒介される関連癌の治療に用いられ、これらの重水素化化合物は、より優れた薬物動態特性を有する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、多くの疾患の特徴である。ヒトの癌に関する癌遺伝子および原癌遺伝子は、大部分がＰＫをコードする。ＰＫの強化された活性は、例えば、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関する血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、術後狭窄と再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関与する。
【０００３】
また、ＰＫは、炎症状態およびウイルスと寄生虫の増殖にも関与する。さらに、ＰＫは、神経変性疾患の病因と発症に重要な役割を果たす可能性がある。
【０００４】
ＰＫの障害または失調に関する一般的な参考文献として、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９９，３，４５９−４６５を参照する。
【０００５】
Ｉｇｎｙｔａ社の新しい抗腫瘍薬であるＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（エヌトレクチニブ）は、２０１７年５月にＦＤＡから画期的治療薬指定を受け、その治療対象は、ＮＴＲＫ遺伝子融合陽性、局所進行性または転移性の固形腫瘍の成人および小児患者であって、既存の治療を受けた後も疾患が進行するか、あるいは標準的な治療法がない患者である。Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂは、ＮＴＲＫ１／２／３、ＲＯＳ１またはＡＬＫ遺伝子融合変異を含む腫瘍を標的とする、中枢神経活性を有する新規経口チロシンキナーゼ阻害剤（ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）である。
【０００６】
現在、Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂは、中枢神経系の原発性および転移性癌に対して活性があることが臨床的に証明された唯一のチロシンキナーゼ阻害剤であり、しかも有害なオフターゲット効果がない。この候補薬については、第２相臨床試験ＳＴＡＲＴＲＫ−２を行っている。この試験は、グローバル多施設、非盲検、登録関連の第２相臨床試験であり、精密医療における「バスケットデザイン（ｂａｓｋｅｔ  ｄｅｓｉｇｎ）」の概念を使用し、登録時に腫瘍患者のサンプルに対して遺伝子変異スクリーニングを行い、腫瘍の種類と遺伝子融合に応じて、患者は異なる「バスケット」に割り当てられて治療される。このような「バスケットデザイン」には、さまざまな種類の腫瘍が組み込まれ、分子標的に対するＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂの臨床効果を検証することができる。
【０００７】
多くの薬剤候補において、吸収、分布、代謝および/または排泄（ＡＤＭＥ）特性が乏しいことが、臨床試験の失敗の主な原因であることが知られている。現在、多くの市販薬は、乏しいＡＤＭＥ特性によって適用範囲が限られている。薬物の急速な代謝は、そもそも効率的に疾患を治療できる多くの薬物が体内からあまりにも早く代謝、除去されるため、薬物として使用できないことにつながる。頻繁または高用量の投与により、急速な薬物クリアランスの問題を解決できる可能性があるが、この方法は、患者のコンプライアンスの低下、高用量投与による副作用、および治療コストの増加などの問題につながる可能性がある。また、急速に代謝される薬物は、患者を有害な毒性または反応性代謝物にさらす可能性もある。
【０００８】
したがって、この分野は、ほとんどの腫瘍タイプに対して広範な治療の可能性を有するが、現在、この分野には、治療手段が不十分であり、満たされていない臨床的ニーズがある。
【発明の概要】
【０００９】
上記の技術問題について、本発明は、より優れたキナーゼ阻害活性および／またはより優れた薬力学的／薬物動態特性を有する新規な重水素化インダゾール系化合物、医薬組成物およびそれらの使用が開示される。
【００１０】
これに関して、本発明の技術構成は以下のとおりである。
【００１１】
式（Ｉ）で表されるインダゾール化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物である、置換インダゾール系化合物であって、
【化１】
0006928986.tif 000002
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され；
追加条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１の少なくとも１つが重水素化されたものまたは重水素である、
置換インダゾール系化合物。
【００１２】
この技術的解決策では、薬物分子中の重水素の形状および体積は水素とほとんど同じであるため、薬物分子中の水素が選択的に重水素で置換される場合、一般的に、重水素化薬物は元々の生物活性および選択性を保持する。同時に、本発明者らは、炭素-重水素結合が炭素-水素結合よりも安定であり、一部の薬物の吸収、分布、代謝および排泄などの特性に直接影響を与えることで、薬物の有効性、安全性、耐性を改善することを実験により確認した。
【００１３】
好ましくは、重水素は、重水素に置換された各位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量（０．０１５％）より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【００１４】
具体的には、本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１の重水素に置換された各位置における重水素同位体含有量は、少なくとも５％であり、好ましくは１０％超、より好ましくは１５％超、より好ましくは２０％超、より好ましくは２５％超、より好ましくは３０％超、より好ましくは３５％超、より好ましくは４０％超、より好ましくは４５％超、より好ましくは５０％超、より好ましくは５５％超、より好ましくは６０％超、より好ましくは６５％超、より好ましくは７０％超、より好ましくは７５％超、より好ましくは８０％超、より好ましくは８５％超、より好ましくは９０％超、より好ましくは９５％超、より好ましくは９９％超である。
【００１５】
好ましくは、式（Ｉ）で表れる化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１の少なくとも１つのＲが重水素を含み、好ましくは２個のＲ、より好ましくは３個のＲ、より好ましくは４個のＲ、より好ましくは５個のＲ、より好ましくは６個のＲ、より好ましくは７個のＲ、より好ましくは８個のＲ、より好ましくは９個のＲ、より好ましくは１０個のＲ、より好ましくは１１個のＲ、より好ましくは１２個のＲ、より好ましくは１３個のＲ、より好ましくは１４個のＲ、より好ましくは１５個のＲ、より好ましくは１６個のＲ、より好ましくは１７個のＲ、より好ましくは１８個のＲ、より好ましくは１９個のＲ、より好ましくは２０個のＲ、より好ましくは２１個のＲ、より好ましくは２２個のＲ、より好ましくは２３個のＲ、より好ましくは２４個のＲ、より好ましくは２５個のＲ、より好ましくは２６個のＲ、より好ましくは２６個のＲ、より好ましくは２８個のＲ、より好ましくは２９個のＲ、より好ましくは３０個のＲ、より好ましくは３１個のＲが重水素を含む。
【００１６】
本発明のさらなる改良として、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、重水素または水素から選択される。
【００１７】
別の好ましい例において、Ｒ１は重水素である。
【００１８】
本発明のさらなる改良として、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、重水素または水素から選択される。
【００１９】
別の好ましい例において、Ｒ４、Ｒ５は重水素である。
【００２０】
本発明のさらなる改良として、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、それぞれ独立して、重水素または水素から選択される。
【００２１】
別の好ましい例において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は重水素である。
【００２２】
本発明のさらなる改良として、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、それぞれ独立して、重水素または水素から選択される。
【００２３】
別の好ましい例において、Ｒ１０、Ｒ１１は重水素である。
【００２４】
本発明のさらなる改良として、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は、それぞれ独立して、重水素または水素から選択される。
【００２５】
別の好ましい例において、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は重水素である。
【００２６】
本発明のさらなる改良として、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は、それぞれ独立して、重水素または水素から選択される。
【００２７】
別の好ましい例において、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は重水素である。
【００２８】
本発明のさらなる改良として、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１は、それぞれ独立して、重水素または水素から選択される。
【００２９】
別の好ましい例において、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１は重水素である。
【００３０】
本発明のさらなる改良として、前記化合物は、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【化２】
0006928986.tif 000003
【化３】
0006928986.tif 000004
【化４】
0006928986.tif 000005
【化５】
0006928986.tif 000006
【００３１】
別の好ましい例において、前記化合物は、非重水素化化合物を含まない。
【００３２】
本発明は、また、
薬学的に許容される担体と、
上記の置換インダゾール系化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ或いは同位体バリアントと、を含む医薬組成物を開示する。
【００３３】
本発明のさらなる改良として、前記した薬学的に許容される担体は、カプセルに封入された物質、または添加剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒もしくは乳化剤の少なくとも1つを含む。
【００３４】
本発明のさらなる改良として、前記医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、軟膏剤、乳剤、懸濁剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェアまたはエアロゾルである。
【００３５】
本発明の医薬組成物の代表的な投与経路として、経口、直腸、経粘膜、経腸、または局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与が挙げられるが、これらに限定されない。経口投与または注射投与が好ましい。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、通常の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠調製法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などの当技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００３７】
本発明は、
薬学的に許容される担体と、
前記のような式(I)的化合物、またはその結晶形、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、立体異性体、プロドラッグあるいは同位体バリアントと、を混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【００３８】
本発明のさらなる改良として、他の活性化合物を含む。前記活性化合物は、抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤、およびアロマターゼ阻害剤）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬、プラチナ製剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤またはインターカレーション剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生因子、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、および低酸素応答の阻害剤からなる群から選択される。
【００３９】
本発明の活性成分は、他の活性成分と組み合わせて使用してもよい。このような組み合わせの選択は、治療の状況、成分の交差反応性、および組み合わせた医薬特性に基づく。本発明の任意の化合物を、１つまたは複数の他の活性成分と組み合わせて、単一の剤形として、同時にまたは連続して患者に投与してもよい。併用療法は、同時または連続投与のレジメンで投与してもよい。連続投与の場合、２回以上で組み合わせて投与されてもよい。併用療法は、「相乗作用」または「相乗効果」を提供できる。言い換えると、有効成分を組み合わせて使用すると、得られる効果は、化合物を別々に使用することによって得られる効果の合計よりも大きくなる。有効成分は、（１）合わせて調製および投与、または併用製剤として同時に送達する場合、（２）独立した製剤として交互にまたは並行して投与される場合、または（３）他のレジメンによって投与される場合で、相乗効果が得られる。代替療法（ａｌｔｅｒｎａｔｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）で送達される場合、化合物が順次に投与または放出されると、例えば、独立した錠剤、丸剤またはカプセルとして、または別個の注射器で別個に注射すると、相乗効果が得られる。通常、代替療法において、各活性成分は、有効用量で順次に、すなわち連続して投与される一方で、併用療法において、２つ以上の活性成分は、有効用量で一緒に投与される。
【００４０】
また、本発明は、プロテインキナーゼ活性の失調に起因および/または関連する疾患を治療する方法を提供する。前記のプロテインキナーゼは、特にＰＬＫファミリー、異なるアイソフォームのプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、Ａｕｒｏｒａｌ、Ａｕｒｏｒａ  ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ−Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ｗｅｅｋキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンプロテインキナーゼファミリーであり、特にＡｕｒｏｒａ２、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫ活性であり、さらに特にＡＬＫ活性であり、前記の方法は、これらを必要とする哺乳動物に、上記で定義された式（Ｉ）で表れる置換インダゾール化合物を有効量で投与することを含む。
【００４１】
また、本発明は、プロテインキナーゼ活性の失調に起因および/または関連する疾患を治療する方法を提供する。前記のプロテインキナーゼは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２、ＴＲＫ３などから選択され、前記の方法は、これらを必要とする哺乳動物に、上記で定義された式（Ｉ）で表れる置換インダゾール化合物を有効量で投与することを含む。
【００４２】
本発明の好ましい方法は、プロテインキナーゼ活性の失調に起因および/または関連する疾患を治療する方法である。上記の疾患は、癌および細胞増殖性疾患から選択される。
【００４３】
本発明の別の好ましい方法は、癌、扁平上皮癌、骨髄またはリンパ系の造血性腫瘍、間葉由来腫瘍、中枢および末梢神経系腫瘍、黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、甲状腺毛包癌（ｔｈｙｒｏｉｄ  ｈａｉｒ  ｆｏｌｌｉｃｌｅ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、カポジ肉腫を含む特定の種類の癌を治療する方法である。
【００４４】
本発明の別の好ましい方法は、特定の種類の癌を治療する方法である。前記の癌には、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、淡明細胞型腎細胞癌、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、および髄芽腫を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の別の好ましい方法は、特定の種類の癌を治療する方法である。前記の癌には、例えば、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、結腸直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、胆管癌、胃癌、海綿芽細胞腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌を含むが、これらに限定されない。
【００４６】
本発明の別の好ましい方法は、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、または、例えば、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、海綿芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫、および特定の種類の黒色腫、乳癌、ユーイング肉腫、網膜芽腫および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などのＡＬＫ活性が機能する他の適応症を治療する方法である。
【００４７】
本発明の別の好ましい方法は、以下の細胞増殖疾患を治療する方法である。前記の疾患として、良性前立腺過形成、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症、および血管平滑細胞増殖と新生内膜形成に関連する疾患、例えば、血管形成術または手術後の再狭窄、肺線維症、関節炎、糸球体炎症、糖尿病と新生児網膜症と加齢黄斑変性を含む網膜症、例えば、血管移植または臓器移植後に発生する可能性のある移植血管疾患、先端巨大症および先端巨大症に続発する障害、ならびにＩＧＦ／ＩＧＦ−ＩＲシグナル伝達に関連する他の肥大性疾患、例えば、線維性肺疾患、慢性または急性の酸化ストレスに関連する病理または高酸素血症による組織損傷、およびＩＧＦレベルまたはＩＧＦ−ＩＲの上昇に関連する代謝障害、例えば肥満が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
また、本発明の方法は、腫瘍血管新生および転移の阻害も提供する。
【００４９】
また、本発明の方法は、タンパク質を有効量の式（Ｉ）で表れる化合物と接触させることを含む、活性ＡＬＫタンパク質を阻害する方法を提供する。
【００５０】
本発明の範囲において、上記の各技術特徴および以下（例えば、実施例）に具体的に記載される各技術特徴が、互いに組み合わされて、新規または好ましい技術を構成し得ることを理解すべきである。スペースの制限のため、ここでは説明を繰り返しない。
【００５１】
本明細書において、特に明記しない限り、「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。より好ましくは、ハロゲン原子は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される。
【００５２】
本明細書において、特に明記しない限り、「重水素化」とは、化合物または基における１つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「１つ以上の重水素で置換された」および「重水素で１回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。
【００５３】
本明細書において、特に明記しない限り、「非重水素化化合物」とは、重水素原子の含有割合が天然重水素同位体含有量（０．０１５％）を超えない化合物である。
【００５４】
また、本発明は同位体標識化合物（「同位体バリアント」とも呼ばれる）を含み、ここで元の化合物を開示することに相当する。本発明の化合物の同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。上記の同位体または他の同位体原子を含む本発明の式（Ｉ）で表れる化合物、またはその結晶多形、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、同位体バリアント、水和物または溶媒和物は、すべて本発明の範囲内にある。例えば、放射性同位体である３Ｈおよび１４Ｃも本発明の特定の同位体標識化合物の中に含まれ、それは薬物および基質の組織分布実験に有用である。トリチウム（即ち３Ｈ）と炭素１４（即ち１４Ｃ）は、調製および検出が比較的に容易であるため、同位体の第１候補である。さらに、重水素（即ち２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、代謝安定性が優れているため、一部の治療法で優勢を占める。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。同位体標識化合物は、通常の方法で非同位体試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより、例に示すプロトコルに従って調製される。
【００５５】
本発明の式（Ｉ）で表れる化合物は、酸付加塩、塩基付加塩または双性イオンの形態で存在し得る。化合物の塩は、化合物の単離中または化合物の精製後に調製される。化合物の酸付加塩は、化合物と酸との反応に由来するものである。例えば、本発明は、化合物およびそのプロドラッグの酢酸塩、アジペート、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロールリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカノエートを含む。化合物の塩基付加塩は、化合物と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのカチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩との反応に由来するものである。
【００５６】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでも良く、したがって、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマー形態のような様々な「立体異性体」の形態で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であってもよく、或いはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成や結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から分離することができ；または、好ましい異性体は、非対称合成によって調製することができる。
【００５７】
特定の場合において、本発明の化合物は、互変異性体の形態でも存在し得る。１種の非局在化共振構造のみが説明されるが、これらの形態はすべて、本発明の範囲内にある。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系については、エナミン互変異性体が存在する場合があり、それらの可能な互変異性体はすべて本発明の範囲内に含まれる。
【００５８】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで本発明の化合物を放出する任意の共有結合した担体である。プロドラッグは、典型的には、官能基の修飾によって調製され、この修飾により、プロドラッグがインビボで切断させて母体化合物を生じることができる。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、本発明の化合物がその水酸基、アミノ基またはメルカプト基と酢酸、ギ酸または安息香酸とによって形成された共有結合誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルが用いられる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステルには、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出するものが含まれる。
【００５９】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物が特定の比率で溶媒分子と配位している複合体を指す。「水和物」とは、本発明の化合物と水との配位により形成される複合体を指す。
【００６０】
従来の技術と比較して、本発明は以下の有益な効果を有する。本発明の化合物は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２、およびＴＲＫ３などのプロテインキナーゼに対して優れた阻害性を有する。また、重水素化技術により、生体内の化合物の代謝を変化させ、化合物の薬物動態パラメーターを向上させる。この場合に、投与量を変更し、長時間作用型製剤にして適用性を改善することができ；また、重水素で化合物の水素原子を置換すると、重水素の同位体効果により動物体内の化合物の薬物濃度を増加し、薬物の有効性を向上させ；さらに、重水素で化合物中の水素原子を置換すると、特定の代謝産物が阻害され、化合物の安全性を向上させる。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
化合物
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【化６】
0006928986.tif 000007
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され；
追加条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１の少なくとも１つが重水素化されたものまたは重水素である。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された各位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量（０．０１５％）より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
【００６３】
特定の実施形態において、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群から選択される」ことは、Ｒ１が水素、重水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択され、Ｒ２が水素、重水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択され、Ｒ３が水素、重水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択され、同様に、Ｒ３１まで、Ｒ３１が水素、重水素、ハロゲン又はトリフルオロメチルから選択される技術構成を含む。具体的に、Ｒ１が水素、Ｒ１が重水素、Ｒ１がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）或いはＲ１がトリフルオロメチル、Ｒ２が水素、Ｒ２が重水素、Ｒ２がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）或いはＲ２がトリフルオロメチル、Ｒ３が水素、Ｒ３が重水素、Ｒ３がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）或いはＲ３がトリフルオロメチル、同様に、Ｒ３１まで、Ｒ３１が水素、Ｒ３１が重水素、Ｒ３１がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）或いはＲ３１がトリフルオロメチルである技術構成を含む。
【００６４】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物に関し、ここで、Ｒ６−Ｒ８が水素であり、Ｒ１−Ｒ５、Ｒ９−Ｒ３１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、追加条件は、前記化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【００６５】
好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表れる化合物に関し、ここで、Ｒ２−Ｒ３、Ｒ６−Ｒ９、Ｒ２３−Ｒ２７が水素であり、Ｒ１、Ｒ４−Ｒ５、Ｒ１０−Ｒ２２、Ｒ２８−Ｒ３１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、追加条件は、前記化合物が少なくとも１つの重水素原子を含む。
【００６６】
好ましい実施形態において、Ｒ４とＲ５は同じである。
【００６７】
好ましい実施形態において、Ｒ１０とＲ１１は同じである。
【００６８】
好ましい実施形態において、Ｒ１２−Ｒ１９は同じである。
【００６９】
好ましい実施形態において、Ｒ２０−Ｒ２２は同じである。
【００７０】
好ましい実施形態において、Ｒ２８−Ｒ３１は同じである。
【００７１】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２−Ｒ３、Ｒ６−Ｒ９、Ｒ２３−Ｒ２７が水素であり、Ｒ１０とＲ１１が重水素であり、Ｒ１、Ｒ４−Ｒ５、Ｒ１２−Ｒ２２、Ｒ２８−Ｒ３１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される式（Ｉ）で表れる化合物に関する。別の特定の実施形態において、Ｒ１が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ４−Ｒ５が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ４−Ｒ５が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１２−Ｒ１９が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１２−Ｒ１９が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２０−Ｒ２２が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２０−Ｒ２２が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２８−Ｒ３１が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２８−Ｒ３１は重水素である。
【００７２】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２−Ｒ３、Ｒ６−Ｒ９、Ｒ２３−Ｒ２７が水素であり、Ｒ１２−Ｒ１９が重水素であり、Ｒ１、Ｒ４−Ｒ５、Ｒ１０−Ｒ１１、Ｒ２０−Ｒ２２、Ｒ２８−Ｒ３１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される式（Ｉ）で表れる化合物に関する。別の特定の実施形態において、Ｒ１が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ４−Ｒ５が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ４−Ｒ５が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１０−Ｒ１１が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１０−Ｒ１１が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２０−Ｒ２２が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２０−Ｒ２２が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２８−Ｒ３１が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２８−Ｒ３１は重水素である。
【００７３】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｒ２−Ｒ３、Ｒ６−Ｒ９、Ｒ２３−Ｒ２７が水素であり、Ｒ２０−Ｒ２２が重水素であり、Ｒ１、Ｒ４−Ｒ５、Ｒ１０−Ｒ１１、Ｒ１２−Ｒ１９、Ｒ２８−Ｒ３１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される式（Ｉ）で表れる化合物に関する。別の特定の実施形態において、Ｒ１が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ４−Ｒ５が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ４−Ｒ５が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１０−Ｒ１１が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１０−Ｒ１１が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１２−Ｒ１９が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ１２−Ｒ１９が重水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２８−Ｒ３１が水素であり；別の特定の実施形態において、Ｒ２８−Ｒ３１は重水素である。
【００７４】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物から選択される。
【化７】
0006928986.tif 000008
【００７５】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでも良く、したがって、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマー形態のような様々な「立体異性体」の形態で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であってもよく、或いはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成や結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から分離することができ；または、好ましい異性体は、非対称合成により調製することができる。
【００７６】
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００７７】
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶形態で調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【００７８】
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子の数の、該水和物中の該化合物分子の数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
【００８０】
また、本発明には、式（Ｉ）に記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素−１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性が優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび/または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
【００８１】
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５−１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００８２】
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート/アセトアミド、ホルメート/ホルムアミドおよびベンゾエート/ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
【００８３】
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成技術で調製され、以下のスキームのような様々な可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製する反応は、有機合成分野の技術者によって容易に選択される適切な溶媒中で実施される。適切な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から沸点までの範囲の温度）で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に反応しない。所定の反応は、１種の溶媒または複数の溶媒の混合物で行われる。当業者は、特定の反応工程に応じて、特定の反応工程用の溶媒を選択することができる。
【００８４】
本発明の化合物の調製は、異なる化学官能基の保護および脱保護に関する。当業者は、保護および脱保護の必要性および適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学性質は、例えば、ＷｕｔｓおよびＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，（２００６）に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００８５】
反応は、当該分野で公知の任意の適切な方法に従って監視される。たとえば、生成物の形成は、スペクトル法（核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（１Ｈまたは１３Ｃなど）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光法（ＵＶ可視）、質量分析（ＭＳ）、またはクロマトグラフィー法（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））などによって監視される。
【００８６】
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【００８７】
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物に使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。また、一部の実施形態において、提供されるキットは、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
【００８９】
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いる非経口投与として、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術が挙げられる。
【００９０】
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
【００９１】
前記した本発明の病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的に、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
【００９２】
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度が有効レベルまで速く増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学組成物は、連続注入、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供する。さらに、他の実施形態において、医薬組成物は、最初にボーラス用量で投与され、続いて連続して注入される。
【００９４】
経口投与用の組成物は、バルク液体の溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、上記組成物は、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物への単位投与量に好適な物理的な不連続単位を指し、各単位は、好適な薬学賦形剤と、所望の治療効果をもたらすのに適合な活性物質とを所定量で含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物が予め測定されて予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物において、上記の化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
【００９５】
経口投与の用量について、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
【００９６】
一般に、経皮用量は、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、通常、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【００９７】
注射剤の用量レベルは、約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたって約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を超えない。
【００９８】
経口投与に適した液体の形態は、好適な水性または非水性の担体、および緩衝剤、懸濁剤、分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【００９９】
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。以上のとおり、そのような組成物における活性化合物は、典型的には、約０．０５〜１０重量％である少量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１００】
経皮の組成物は、典型的には、活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともに、クリームとして製剤化される。このような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプ、または多種の固体マトリックスのパッチを用いて実現される。
【０１０２】
経口投与、注射、または局所的な投与のための組成物の上述の構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に組み入れられる）に示されている。
【０１０３】
また、本発明の化合物は、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１０４】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、上記の製剤は、水を含む。別の実施形態において、上記の製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。一部の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記の製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１０５】
適応症
本発明の化合物は、ヒトまたは非ヒトプロテインキナーゼの失調による癌の治療に有用である。特定の実施形態において、前記のプロテインキナーゼは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２、およびＴＲＫ３からなる群から選択される。
【０１０６】
本発明の化合物は、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２、およびＴＲＫ３の少なくとも１つの変異体の阻害剤であり、したがって、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２、およびＴＲＫ３変異体（例えば、欠失変異、活性化変異、耐性変異、またはそれらの組み合わせ、具体例として、Ｌ１１９６Ｍ、Ｖ５１３Ｍ、Ｆ５９８Ｌ、Ｇ５９５Ｒ、Ｇ６６７Ｃ、Ｇ６６７Ａ、Ｇ６６７Ｓ、Ｖ６１９Ｍ、Ｆ６３３Ｌ、Ｇ６３９Ｒ、Ｇ７０９Ｃ、Ｇ７０９Ａ、Ｇ７０９Ｓ、Ｖ６０３Ｍ、Ｆ６１７Ｌ、Ｇ６２３Ｒ、Ｇ６９６Ｃ、Ｇ６９６Ａ、およびＧ６９６Ｓが挙げられる）の１つ以上の活性に関連する１つ以上の病状を治療することに適している。したがって、特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物、結晶形、プロドラッグもしくは同位体誘導体、或いは前記した本発明の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含む、変異したＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２、およびＴＲＫ３によって媒介される病状を治療する方法を提供する。
【０１０７】
本発明の化合物は、患者の増殖性疾患を予防または治療するために、有効量の本発明の化合物または組成物を患者に投与することに用いられる。そのような疾患として、癌、特に非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、結腸直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、胆管癌、胃癌、膠芽腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０８】
ヒトの治療に有用であることに加えて、本発明の化合物は、哺乳類、げっ歯類などを含むペット、導入種の動物、および家畜の治療にも有用である。他の動物の例として、馬、犬、猫が挙げられる。ここで、本発明の化合物は、その薬学的に許容される誘導体が含まれる。
【０１０９】
実施例
以下、本発明の式（Ｉ）で表れる化合物の調製方法をより詳細に説明するが、本発明は、これらの特定の方法に限定されない。本発明の化合物は、本明細書に記載の様々な合成方法または当技術分野における既知の方法を組み合わせることにより便利に調製され、このような組み合わせは、当業者によって容易に行われる。
【０１１０】
合成方法
一般的に、調製プロセスにおいて、各反応は、通常、室温から還流温度までの温度（例えば、０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜８０℃）で不活性溶媒中で行われる。反応時間は、通常０．１〜６０時間、好ましくは０．５〜２４時間である。
【０１１１】
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。
【表１】
0006928986.tif 000009
【０１１２】
実施例１  Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、即ち化合物Ｔ−１の調製。その分子式は以下の通りである。
【化８】
0006928986.tif 000010
【０１１３】
合成は以下の経路で行った。
【化９】
0006928986.tif 000011
【化１０】
0006928986.tif 000012
【化１１】
0006928986.tif 000013
【０１１４】
工程１    化合物３の合成
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた２５０ｍＬの三つ口フラスコに、トルエン（１００ｍＬ）、化合物１（５ｇ，３０．３０ｍｍｏｌ）、化合物２（６．９ｇ，３３．３３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２．８ｇ，６０．６０ｍｍｏｌ）を順次に加え、真空にして窒素ガスで置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、再び真空にして窒素ガスで３回置換し、１１０℃に昇温して温度を保持しながら５ｈ撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、濾液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７２．２％で白い固体５．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，  １Ｈ），６．７３−６．６６（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ）．
【０１１５】
工程２    化合物４の合成
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた１００ｍＬ一つ口フラスコに、ｎ−ブタノール（５５０ｍＬ）、化合物３（５．４ｇ，２１．８６ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（５．４７ｇ，１０９．３ｍｍｏｌ）を順次に加え、混合物を１２０℃に昇温し、温度を保持しながら一晩撹拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率６０．１％で白い固体３．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ）．
【０１１６】
工程３    化合物６の合成
磁気撹拌しながら、４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．６ｇ，１０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で３０分間反応を攪拌し、ｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｇ，５４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、室温で一晩反応させた。水１００ｍＬを加え、ジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、収率５３．７％で白い固体７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．１（Ｍ＋１）＋．
【０１１７】
工程４    化合物８の合成
磁気撹拌しながら化合物６（２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にピペラジン（９２８ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。水５０ｍＬを加え、２０分間攪拌し、大量の固体が析出し、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて収率７４．５％で黄色の固体１．９ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．１（Ｍ＋１−１００）＋，３０８．１（Ｍ＋１）＋．
【０１１８】
工程５      化合物９の合成
磁気撹拌しながら、化合物８（１．９ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、ＴｓＯＭｅ−ｄ３（１．７５ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を順次に加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。アセトニトリルを減圧下で蒸発させ、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で水層を抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率７９．８％で黄色の固体１．６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１（Ｍ＋１−１００）＋，３２５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０１１９】
工程６      化合物１０の合成
磁気撹拌しながら化合物９（１．６ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）にＰｄ−Ｃ（１６０ｍｇ，１０％ｗｔ）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下で室温で反応を一晩攪拌した。触媒を濾別し、無水メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、収率９６．３％で無色の油状物１．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．１（Ｍ＋１−１００）＋，２９５．１（Ｍ＋１）＋．
【０１２０】
工程７      化合物１２の合成
磁気撹拌しながら、化合物１０（１．４ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、化合物１１（５７１ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を順次に加え、Ｎ２雰囲気下、室温で反応１．５時間を攪拌し、さらに、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８８ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水相ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率７７．７％で無色の油状物１．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７９．１（Ｍ＋１−１００）＋，３７９．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓａ，９Ｈ）．
【０１２１】
工程８      化合物１３の合成
０℃で磁気撹拌しながら、化合物１２（１．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．８５ｍＬ，５．９２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡＡ（１．４ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で反応４ｈを攪拌した。水（２０ｍＬ）添加し、有機層を分離し、水相ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬｘ２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率５７．０％で無色の油状物１．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋１−１００）＋，４７５．１（Ｍ＋１）＋．
【０１２２】
工程９      化合物１４の合成
０℃で磁気撹拌しながら化合物１３（１．０ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、２０分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過してジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて収率８３．８％で白い固体９４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１９．２（Ｍ＋１）＋．
【０１２３】
工程１０      化合物１６の合成
Ｎ２雰囲気下０℃で磁気撹拌しながら、化合物１４（９４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、乾燥したＤＭＦ（３滴）を加え、塩化オキサリル（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ，２Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで２回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた。別の５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４（２１９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｎ２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（４３７ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却させ、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率５６．５％で白い固体０．６６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６６０．３（Ｍ＋１）＋．
【０１２４】
工程１１      化合物Ｔ−１の合成
磁気撹拌しながら１６（０．６６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール／水溶液（１１ｍＬ，１０／１）に炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７１．０％で白い固体０．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０１２５】
実施例２  Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、即ち化合物Ｔ−２の調製。その分子式は以下の通りである。
【化１２】
0006928986.tif 000014
【０１２６】
合成は以下の経路で行った。
【化１３】
0006928986.tif 000015
【化１４】
0006928986.tif 000016
【０１２７】
工程１    化合物１８の合成。
磁気撹拌しながら化合物６（２ｇ，８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に化合物１７（９２８ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。水５０ｍＬを加え、２０分間攪拌し、大量の固体が析出し、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、収率７４．５％で黄色の固体１．９ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．１（Ｍ＋１−１００）＋，３１３．１（Ｍ＋１）＋．
【０１２８】
工程２    化合物１９の合成
磁気撹拌しながら、化合物１８（１．９ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、ＴｓＯＭｅ（１．７５ｇ，９．２８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．５６ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）を順次に加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。減圧下で蒸アセトニトリルを発させ、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で水層を抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率７９．８％で黄色の固体１．６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．１（Ｍ＋１−１００）＋，３３０．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０１２９】
工程３    化合物２０の合成
磁気撹拌しながら化合物１９（１．６ｇ，４．９４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）にＰｄ−Ｃ（１６０ｍｇ，１０％ｗｔ）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下で室温で反応を一晩攪拌した。触媒を濾別し、無水メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、収率９６．３％で無色の油状物１．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２００．１（Ｍ＋１−１００）＋，３００．１（Ｍ＋１）＋．
【０１３０】
工程４    化合物２１の合成
磁気撹拌しながら、化合物２０（１．４ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に、化合物１１（５７１ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を順次に加え、Ｎ２雰囲気下、室温で反応を１．５時間攪拌し、さらに、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８８ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率７７．７％で無色の油状物１．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．１（Ｍ＋１−１００）＋，３８４．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０１３１】
工程５    化合物２２の合成
０℃で磁気撹拌しながら化合物２１（１．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．８５ｍＬ，５．９２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡＡ（１．４ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で反応を４ｈ攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率５７．０％で無色の油状物１．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋１−１００）＋，４８０．１（Ｍ＋１）＋．
【０１３２】
工程６    化合物２３の合成
０℃で磁気撹拌しながら化合物２２（１．０ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、２０分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて、収率８３．８％で白い固体９４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋１）＋．
【０１３３】
工程７      化合物２５の合成
Ｎ２雰囲気下、０℃で磁気撹拌しながら、化合物２３（９４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に乾燥したＤＭＦ（３滴）を加え、塩化オキサリル（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ，２Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで２回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた。別の５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４（２１９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｎ２雰囲気下でＤＩＰＥＡ（４３７ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却させ、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率５６．５％で白い固体０．６６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６６５．３（Ｍ＋１）＋．
【０１３４】
工程８      Ｔ−２の合成
磁気撹拌しながら化合物２５（０．６６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール／水溶液（１１ｍＬ，１０／１）に炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７１．０％で白い固体０．４ｇを得た。ＬＣ−Ｍ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ：  １２．６６（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１３５】
実施例３  Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、即ち化合物Ｔ−３の調製。その分子式は以下の通りである。
【化１５】
0006928986.tif 000017
【０１３６】
合成は以下の経路で行った。
【化１６】
0006928986.tif 000018
【化１７】
0006928986.tif 000019
【０１３７】
工程１  化合物２６の合成。
磁気撹拌しながら、化合物１８（０．８５ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、ＴｓＯＭｅ−ｄ３（０．８８ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を順次に加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。減圧下でアセトニトリルを蒸発させ、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で水層を抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率７９．８％で黄色の固体０．８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．１（Ｍ＋１−１００）＋，３３３．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０１３８】
工程２      化合物２７の合成
磁気撹拌しながら化合物２６（０．８ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）にＰｄ−Ｃ（８０ｍｇ，１０％ｗｔ）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下、室温で反応を一晩攪拌した。触媒を濾別し、無水メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、収率９６．３％で無色の油状物０．７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２００．１（Ｍ＋１−１００）＋，３００．１（Ｍ＋１）＋．
【０１３９】
工程３      化合物２８の合成
磁気撹拌しながら化合物２７（０．７ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に化合物１１（２３６ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を順次に加え、Ｎ２雰囲気下、室温で反応を１．５時間攪拌し、さらに、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９４ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率７７．７％で無色の油状物０．７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．１（Ｍ＋１−１００）＋，３８７．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４０】
工程４    化合物２９の合成
氷水浴で磁気撹拌しながら化合物２８（０．７ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．４７ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡＡ（０．７ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で反応を４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率５７．０％で無色の油状物０．５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋１−１００）＋，４８３．１（Ｍ＋１）＋．
【０１４１】
工程５    化合物３０の合成
０℃で磁気撹拌しながら化合物２９（０．５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、２０分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて、収率８３．８％で白い固体４７０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２（Ｍ＋１）＋．
【０１４２】
工程６    化合物３２の合成
Ｎ２雰囲気下、氷水浴で磁気撹拌しながら化合物３０（４７０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に乾燥したＤＭＦ（２滴）を加え、塩化オキサリル（２．２ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ，２Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで２回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。別の５０ｍＬの二つ口フラスコに化合物４（１１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）および乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）を加え、冰水浴で冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率５６．５％で白い固体０．３３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６６８．３（Ｍ＋１）＋．
【０１４３】
工程８      化合物Ｔ−３の合成
磁気撹拌しながら化合物３２（０．３３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）のメタノール／水溶液（６ｍＬ，１０／１）に炭酸カリウム（０．２１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７１．０％で白い固体０．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．３（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１４４】
実施例４  Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド−３，５−ｄ、即ち化合物Ｔ−４の調製。その分子式は以下の通りである。
【化１８】
0006928986.tif 000020
【０１４５】
合成は以下の経路で行った。
【化１９】
0006928986.tif 000021
【化２０】
0006928986.tif 000022
【０１４６】
工程１    化合物３４の合成。
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに化合物６（１０ｇ，４２．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１２．８ｇ，１２４．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を攪拌して室温で一晩反応させた。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．
【０１４７】
工程２    化合物３５の合成
磁気撹拌しながら化合物３４（６．０ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）にＰｄ−Ｃ（６００ｍｇ，１０％ｗｔ）を加え、真空にして水素ガスで３回置換し、水素バルーン下、室温で反応を一晩攪拌した。触媒を濾別し、無水メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して、収率９０．０％で無色の油状物４．９ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１４８】
工程３      化合物３６の合成
磁気撹拌しながら化合物３５（１．４ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に化合物１１（５７１ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を順次に加え、Ｎ２雰囲気下、室温で反応を１．５時間攪拌し、さらに、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８８ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率７７．７％で無色の油状物１．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０１４９】
工程４      化合物３７の合成
氷水浴で磁気撹拌しながら化合物３６（１．４ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．８５ｍＬ，５．９２ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡＡ（１．４ｍＬ，４．８１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で反応を４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、ジクロロメタン（２０ｍＬｘ２）で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率５７．０％で無色の油状物１．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１５０】
工程５      化合物３８の合成
０℃下，磁気撹拌しながら化合物３７（１．０ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、２０分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて、収率８３．８％で白い固体９４０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋１）＋。
【０１５１】
工程６      化合物４０の合成
Ｎ２雰囲気下、０℃で磁気撹拌しながら化合物３８（９４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に乾燥したＤＭＦ（３滴）を加え、塩化オキサリル（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ，２Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで２回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。別の５０ｍＬの二つ口フラスコに化合物４（２１９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（４３７ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、冰水浴で冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率５６．５％で白い固体０．６６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５７．３（Ｍ＋１）＋。
【０１５２】
工程７      化合物４１の合成
磁気撹拌しながら化合物４０（０．６６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール／水溶液（１１ｍＬ，１０／１）に炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７１．０％で白い固体０．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０１５３】
工程８    化合物Ｔ−４の合成
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、化合物４１（１１２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＤ（８ｍＬ）を順次に加え、攪拌しながら亜鉛粉末（５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、真空にしてＮ２で３回置換し、７０℃に昇温し、温度を保持しながら２時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、未反応の亜鉛粉末を濾別し、濾液を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率７１．４％で白い固体８０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，３Ｈ），  ４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１５４】
実施例５  Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド−３，５−ｄ２、即ち化合物Ｔ−５の調製。その分子式は以下の通りである。
【化２１】
0006928986.tif 000023
【０１５５】
合成は以下の経路で行った。
【化２２】
0006928986.tif 000024
【０１５６】
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、化合物Ｔ−１（１１２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、−ＣＨ３ＣＯＯＤ（８ｍＬ）を順次に加え、攪拌しながら亜鉛粉末（５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、真空にしてＮ２で３回置換し、７０℃に昇温し、温度を保持しながら２時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、未反応の亜鉛粉末を濾別し、濾液を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率７１．４％で白い固体８０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，３Ｈ），  ４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１５７】
実施例６  Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド−３，５−ｄ２、即ち化合物Ｔ−６の調製。その分子式は以下の通りである。
【化２３】
0006928986.tif 000025
【０１５８】
合成は以下の経路で行った。
【化２４】
0006928986.tif 000026
【０１５９】
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、化合物Ｔ−３（１１２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＤ（８ｍＬ）を順次に加え、攪拌しながら亜鉛粉末（５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、真空にしてＮ２で３回置換し、７０℃に昇温し、温度を保持しながら２ｈ撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、未反応の亜鉛粉末を濾別し、濾液を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率７１．４％で白い固体８０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７４．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，３Ｈ），  ４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１６０】
実施例７  Ｎ−（５−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル−ｄ２）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、即ち化合物Ｔ−７の調製。その分子式は以下の通りである。
【化２５】
0006928986.tif 000027
【０１６１】
合成は以下の経路で行った。
【化２６】
0006928986.tif 000028
【０１６２】
工程１      化合物４３の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、化合物４２（１．７３ｇ，１０ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、窒素ガス保護下で０℃まで冷却させ、重水素化アルミニウムリチウム（０．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃で反応を１ｈ攪拌した。固体の硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えて、泡立ちがなくなるまで反応をクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、収率８２．２％で白い固体１．２ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４７．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ）．
【０１６３】
工程２    化合物４４の合成
磁気撹拌しながら５０ｍＬ一つ口フラスコに化合物４３（３．９３ｇ，  ２６．９ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（４．５３ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を２時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、収率７８．６％で無色の油状物４．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．０（Ｍ＋１）＋．
【０１６４】
工程３    化合物４５の合成
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた２５０ｍＬ三つ口フラスコに、トルエン（５０ｍＬ）、化合物１（２．５ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）、化合物４４（３．９ｇ，１６．６５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６．４ｇ，３０．３０ｍｍｏｌ）を順次に加え、真空にして窒素ガスで置換し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、再び真空にして窒素ガスで３回置換し、１１０℃に昇温し、温度を保持しながら５時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過し、濾液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７２．２％で白い固体２．７ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．６６（ｍ，３Ｈ）．
【０１６５】
工程４    化合物４６の合成
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた１００ｍＬ一つ口フラスコに、ｎ−ブタノール（２７５ｍＬ）、化合物４５（２．７ｇ，１５．９６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．７４ｇ，５４．８ｍｍｏｌ）を順次に加え、混合物を１２０℃に昇温し、温度を保持しながら一晩撹拌した。室温まで冷却し、反応液を濃縮させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率６０．１％で白い固体１．７ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ＝２６２．１（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１１．３２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
【０１６６】
工程５      化合物４７の合成
Ｎ２雰囲気下、０℃で磁気撹拌しながら、化合物３９（９４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に、乾燥したＤＭＦ（３滴）を加え、塩化オキサリル（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ，２Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで２回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。別の５０ｍＬの二つ口フラスコに化合物４６（２１９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（４３７ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率５６．５％で白い固体０．６６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５９．３（Ｍ＋１）＋．
【０１６７】
工程６      Ｔ−７の合成
磁気撹拌しながら化合物４７（０．６６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール／水溶液（１１ｍＬ，１０／１）に炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７１．０％で白い固体０．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０１６８】
実施例８    Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２，２，６，６−ｄ４）アミノ）ベンズアミド、即ち化合物Ｔ−８の調製。その分子式は以下の通りである。
【化２７】
0006928986.tif 000029
【０１６９】
合成は以下の経路で行った。
【化２８】
0006928986.tif 000030
【０１７０】
工程１      化合物４９の合成
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、酢酸（３０ｍＬ）、化合物３５（３．０ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ）、化合物４８（２．６９ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（２．６８ｇ，４１．２２ｍｍｏｌ）を順次に加え、混合物を１００℃に昇温し、窒素ガス雰囲気下、温度を保持しながら一晩撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）を添加し、濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄し、有機相を合わせて、濃縮乾固して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率４４．３２％で無水油状物２．０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ＝４５０．３（Ｍ＋１）＋．
【０１７１】
工程２    化合物５０の合成
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および化合物４９（２．０ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で０℃まで冷却し、重水素化アルミニウムリチウム（０．３７ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃で反応を１０分間攪拌した。固体の硫酸ナトリウム十水和物をゆっくりと加えて、泡立ちがなくなるまで反応をクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を添加し、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、収率４５．６％で無色の油状物８４７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ＝３９８．３（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５−７．７０（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７２】
工程３    化合物５１の合成
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、化合物５０（８４７ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３０８ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を順次に加え、冷水浴で冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（（３８７ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ））のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。ロータリーエバポレーターで蒸発乾固させて、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７０．２％で無色の油状物７７０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ＝５５２．３（Ｍ＋１）＋．
【０１７３】
工程４      化合物５２の合成
マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬ一つ口フラスコに、化合物５１（７７０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を順次に加え、窒素ガス雰囲気下、０℃まで冷却し、ＮａＨ（８４ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，６０％鉱油）をゆっくりと滴下し、滴下後、徐々に室温まで昇温し、３ｈ反応させた。水（１０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率４９．０％で白い固体２６０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．３（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０１７４】
工程５      化合物５３の合成
０℃で磁気撹拌しながら化合物５２（２６０ｍｇ，０．６８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８ｍＬ）にトリエチルアミン（１１１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、ＴＦＡＡ（０．２５ｍＬ，０．８９２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で反応を４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬｘ２）で水相を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮させ、シリカゲルカラムで分離し、収率９８．２％で無色の油状物４２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７５】
工程６      化合物５４の合成
０℃で磁気撹拌しながら化合物５３（４２０ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、２０分間攪拌し、大量の白い固体が析出し、濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケーキを洗浄し、乾燥させて、収率７０．０％で白い固体３３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２（Ｍ＋１）＋．
【０１７６】
工程７      化合物５６の合成
Ｎ２雰囲気下、０℃で磁気撹拌しながら化合物５４（３３０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）に乾燥したＤＭＦ（２滴）を加え、塩化オキサリル（１．６ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ，２Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで２回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。別の５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４（１４５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（３２０ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率６７．７％で白い固体０．２８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ＝６６１．３（Ｍ＋１）＋．
【０１７７】
工程８      Ｔ−８の合成
磁気撹拌しながら化合物５６（０．２８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール／水溶液（１１ｍＬ，１０／１）に炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率６９．６％で白い固体１６５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ｍ／ｚ＝５６５．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０１７８】
実施例９  Ｎ−（５−（４−ｄ−３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、即ち化合物Ｔ−９の調製。その分子式は以下の通りである。
【化２９】
0006928986.tif 000031
【０１７９】
合成は以下の経路で行った。
【化３０】
0006928986.tif 000032
【０１８０】
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、化合物４１（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｄ２Ｏ（５ｍＬ）、ＤＭＳＯ−Ｄ６（５ｍＬ）および４０％ＮａＯＤ重水溶液（１８０ｍｇ，０．１７８ｍＬ）を順次に加え、混合物を７０℃に昇温し、窒素ガス雰囲気下、温度を保持しながら一晩撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、水（４０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率６０％で白い固体１２０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．４（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ１２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝  ７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ），２．４４（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
【０１８１】
実施例１０  Ｎ−（５−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル−ｄ２）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド−３，５−ｄ２、即ち化合物Ｔ−１０の調製。その分子式は以下の通りである。
【化３１】
0006928986.tif 000033
【０１８２】
合成は以下の経路で行った。
【化３２】
0006928986.tif 000034
【０１８３】
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、化合物Ｔ−７（１１２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＤ（８ｍＬ）を順次に加え、攪拌しながら亜鉛粉末（５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、真空にしてＮ２で３回置換し、７０℃に昇温し、温度を保持しながら２時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、未反応の亜鉛粉末を濾別し、濾液を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率７１．４％で白い固体８０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６８（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１８４】
実施例１１  Ｎ−（５−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル−ｄ２）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、即ち化合物Ｔ−１１の調製。その構造式は以下の通りである。
【化３３】
0006928986.tif 000035
【０１８５】
合成は以下の経路で行った。
【化３４】
0006928986.tif 000036
【０１８６】
工程１      化合物５７の合成
Ｎ２雰囲気下、０℃で磁気撹拌しながら化合物１４（９４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に乾燥したＤＭＦ（３滴）を加え、塩化オキサリル（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ，２Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで２回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。別の５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４６（２１９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（４３７ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率５６．５％で白い固体０．６６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６６２．３（Ｍ＋１）＋．
【０１８７】
工程２    Ｔ−１１の合成
磁気撹拌しながら化合物５７（０．６６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール／水溶液（１１ｍＬ，１０／１）に炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７１．０％で白い固体０．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ）．
【０１８８】
実施例１２  Ｎ−（５−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−２，２，６，６−ｄ４）アミノ）ベンズアミド−３，５−ｄ２、即ち化合物Ｔ−１２の調製。その分子式は以下の通りである。
【化３５】
0006928986.tif 000037
【０１８９】
合成は以下の経路で行った。
【化３６】
0006928986.tif 000038
【０１９０】
マグネチックスターラーおよびコンデンサーを備えた５０ｍＬ一つ口フラスコに、化合物Ｔ−８（１１２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＤ（８ｍＬ）を順次に加え、攪拌しながら亜鉛粉末（５６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を加え、真空にしてＮ２で３回置換し、７０℃に昇温し、温度を保持しながら２時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加し、未反応の亜鉛粉末を濾別し、濾液を濃縮乾固させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シリカゲルカラムで分離し、収率７１．４％で白い固体８０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．６８（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０１９１】
実施例１３  Ｎ−（５−（（３，５−ジフルオロフェニル）メチル−ｄ２）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド、即ち化合物Ｔ−１３の調製。その分子式は以下の通りである。
【化３７】
0006928986.tif 000039
【０１９２】
合成は以下の経路で行った。
【化３８】
0006928986.tif 000040
【０１９３】
工程１      化合物５８の合成
Ｎ２雰囲気下、０℃で磁気撹拌しながら化合物２４（９４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に乾燥したＤＭＦ（３滴）を加え、塩化オキサリル（４．４ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ，２Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくりと滴下し、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。減圧下で溶媒および過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、乾燥したジクロロメタンで２回共蒸発させ、乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。別の５０ｍＬの二つ口フラスコに、化合物４６（２１９ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加え、攪拌して溶解させ、Ｎ２雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（４３７ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却し、上記の塩化アシル溶液をゆっくりと滴下し、滴下後、氷浴を取り外し、室温で反応を一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率５６．５％で白い固体０．６６ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６６７．３（Ｍ＋１）＋．
【０１９４】
工程２    Ｔ−１３の合成
磁気撹拌しながら化合物５８（０．６６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール／水溶液（１１ｍＬ，１０／１）に炭酸カリウム（０．４２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で反応を３時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、大量の灰色の固体が析出し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、乾燥させ、濃縮して、残渣をシリカゲルカラムで分離して、収率７１．０％で白い固体０．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２（Ｍ＋１）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０１９５】
生物活性試験
（1）キナーゼ阻害実験。
化合物の調製：被検化合物をＤＭＳＯに溶解して、２０ｍＭのストック溶液を調製した。使用前に、ＤＭＳＯで化合物を０．１ｍＭ（１００倍最終濃度の希釈液）に希釈し、３倍の濃度勾配で１１つの濃度に希釈した。投与する際に、緩衝液で化合物を４倍最終濃度の希釈液に希釈した。
【０１９６】
キナーゼアッセイ：緩衝液を調製した後、酵素と、予め調製した濃度の異なる化合物とを混合し、室温で３０分間放置し、各濃度について、ｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った。対応する基質とＡＴＰを加え、室温で６０分間反応させた（陰性対照と陽性対照を設定した）。反応が完了した後、抗体を加えて測定を行った。室温で６０分間インキュベートした後、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎで測定を行い、データを収集した。各濃度の本発明の化合物の存在下での酵素活性は、Ｅｖｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーにより測定され、濃度の異なる化合物の酵素活性に対する阻害活性を算出した。次に、４つのパラメーターの式に従って、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ５．０ソフトウェアを使用して、濃度の異なる化合物の酵素活性に対する阻害活性をフィッティングし、ＩＣ５０値を算出した。
【０１９７】
上記の方法により、ＡＬＫ  ＷＴ、ＡＬＫ  Ｌ１１９６Ｍ、ＴＲＫ  Ａ、ＴＲＫ  Ｂ、およびＴＲＫ  Ｃキナーゼに対する、本発明の化合物の阻害活性を測定した。実施例におけるキナーゼ阻害の結果を表１に示し、ＡはＩＣ５０≦１ｎＭを表し、Ｂは１〜１０ｎＭのＩＣ５０を表し、Ｃは１０〜１００ｎＭのＩＣ５０を表し、Ｄは１００〜２００ｎＭのＩＣ５０を表し、ＥはＩＣ５０≧２００ｎＭを表す。
【０１９８】
表１に示すように、本発明の化合物は、プロテインキナーゼに対して有意な阻害活性を有し、一般に１０ｎＭ未満のＩＣ５０を持つ。例えば、重水素化されていない化合物Ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂと比較して、本発明の化合物は、ＡＬＫ  ＷＴ変異体に対してより優れた阻害活性（ＩＣ５０が１０ｎＭ未満）を示し、ＡＬＫ  Ｌ１１９Ｍ変異体に対してＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂと同等の阻害活性を示し、特に、ＴＲＫＡ／Ｂ／Ｃに対して強い阻害活性（ＩＣ５０は１ｎＭ未満）を示す。
【表２】
0006928986.tif 000041
【０１９９】
（２）細胞毒性実験
Ｂａ／Ｆ３、Ｂａ／Ｆ３  ＥＭＬ−ＡＬＫ、Ｂａ／Ｆ３  ＥＭＬ−ＡＬＫＬ１１９６Ｍ、ＫＭ１２（ＴＰＭ３−ＴＲＫＡ）、およびＨＣＣ−７８（ＳＬＣ３４Ａ２−ＲＯＳ１）細胞の細胞生存率（ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）に対する実施例化合物の阻害効果を測定した。
【０２００】
材料および試薬：ＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号Ａ１０４９１−０１）、ウシ胎児血清（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１００９９１４１）、抗生物質（ペニシリン−ストレプトマイシン）、ＩＬ−３（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）、ピューロマイシン；細胞株：Ｂａ／Ｆ３、Ｂａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ（Ａｍｅｒｉｃａ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣから購入）、生細胞アッセイキットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ４（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７２）、９６ウェルの黒の透明な平底細胞培養プレート（コーニング、カタログ番号３３４０）。
【０２０１】
実験方法：１．細胞プレートの調製：Ｂａ／Ｆ３およびＢａ／Ｆ３  Ｂｃｒ−Ａｂｌ  Ｔ３１５Ｉ細胞をそれぞれ９６ウェルプレートに播種し、８ｎｇ／ｍｌのＩＬ−３をＢａ／Ｆ３細胞に添加し、二酸化炭素インキュベーターで細胞プレートを一晩インキュベートした。２．被検化合物をＤＭＳＯに溶解し、３．１６倍の濃度勾配で９つの化合物濃度に希釈し、ｔｒｉｐｌｅｘで実験を行った。３．化合物による細胞の処理：開始濃度１０μＭで化合物を細胞プレートに移した。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで３日間インキュベートした。４．検出：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を細胞プレートに添加し、室温で３０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。読み取りは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザーを使用して実行された。
【０２０２】
実験の結果を表２に示し、Ａは１〜１０ｎＭのＩＣ５０を表し、Ａは１０〜５０ｎＭのＩＣ５０を表し、Ｃは５０〜１５０ｎＭのＩＣ５０を表し、Ｄは１５０〜２００ｎＭのＩＣ５０を表し、ＥはＩＣ５０≧２００ｎＭを表す。
【表３】
0006928986.tif 000042
【０２０３】
表２に示されるように、すべての本発明の化合物は、ＡＬＫ変異体Ｌ１１９６Ｍを発現する癌細胞の成長を阻害する優れた抗癌活性を示した。
【０２０４】
（３）肝臓ミクロソーム代謝実験
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ，１００ｍＭリン酸塩緩衝剤（ｐＨ７．４）。
【０２０５】
ストック液の調製：一定量の化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。
【０２０６】
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め調製した０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、さらに０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨ値を７．４に調整した。使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、１００ｍＭのリン酸カリウム、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
【０２０７】
ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰＨ、１６．５ｍＭのｇ−６−Ｐ、３Ｕ／ｍＬのｇ−６−Ｐ  Ｄ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含有する）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
【０２０８】
停止液の調製：停止液は、５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含有するアセトニトリル溶液であった。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、８１２．５μＬのヒト肝臓ミクロソームをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬである肝臓ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬ遠心管に入れ、８１２．５μＬのＳＤラット肝臓ミクロソームをそれぞれ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。
【０２０９】
サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソーム或いはラット肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。
【０２１０】
代謝安定性アッセイ：予め冷却した停止液３００μＬを９６ウェルディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。
【０２１１】
データ分析：ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ1／２及びＣＬｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク濃度に等しい。
【化３９】
0006928986.tif 000043
【０２１２】
本発明の化合物とその重水素化されていない化合物を同時に試験して比較することにより、ヒトおよびラット肝臓ミクロソームにおける化合物の代謝安定性を評価した。代謝安定性の指標としての半減期と肝固有クリアランスを表３に示す。表３において、重水素化されていない化合物であるＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂを、対照サンプルとして使用した。表３に示すように、本発明の化合物は、重水素化されていない化合物であるＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂと比べて、代謝安定性が大幅に改善された。
【表４】
0006928986.tif 000044
【０２１３】
（４）ラットにおける薬物動態実験
実験の目的：受検化合物をラットに投与した後、本発明の化合物の薬物動態学的挙動を調査した。
実験動物：
種および系統：ＳＤラットグレード：ＳＰＦグレード
性別および数量：オス、６匹
体重範囲：１８０〜２２０ｇ（実際の体重範囲：１８７〜１９７ｇ）
供給元：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｉｐｐｒ  ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  ｌｔｄ
実験室および動物の資格証明書：ＳＣＸＫ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）２０１３−００１６
【０２１４】
実験の手順：
血液サンプルを採取する前に、予め２０μＬの２Ｍフッ化ナトリウム溶液（エステラーゼ阻害剤）をＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固剤チューブに添加し、８０℃のオーブンで乾燥させた後、４℃の冷蔵庫に保存した。
【０２１５】
ラット（オス、体重１８７〜１９７ｇ）をランダムに２群に分け、実験前日の午後から一晩絶食させたが、水を自由に飲ませた。薬を投与した４時間後に、食事させた。Ａ群にはＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ（３ｍｇ／ｋｇ）を投与し、Ｂ群には実施例化合物（３ｍｇ／ｋｇ）を投与した。投与後１５分間、３０分間、１、２、３、５、８、１０時間に、ラットの眼窩静脈から１００−２００μＬ程度の血液を採取し、ＥＤＴＡ−Ｋ２抗凝固０．５ｍＬのエッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）チューブに入れ、すぐに混ぜた。抗凝固処理した後、できるだけ早くチューブを５〜６回穏やかに反転させ、均一に混合した。血液を採取した後、アイスボックスに入れ、３０分間以内に、血液サンプルを４０００ｒｐｍ、４℃の条件下で１０分間遠心分離して血漿を分離した。すべての血漿を回収した直後に、−２０℃で保存した。すべての時点でのサンプルを採取した後に、各時点での血漿中の薬物の濃度を測定した。
【０２１６】
上記のように得られた投与後の平均血漿中薬物濃度−時間のデータに基づいて、Ｗｉｎｎｏｎｉｎソフトウェアを使用し、非コンパートメント統計モーメント理論に従って、オスＳＤラットに受検化合物（３ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｇで投与した後の薬物動態関連パラメーターを計算した。
【０２１７】
実験の結果を以下の表４に示す。本発明の化合物は、重水素化されていない化合物であるＥｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂと比べて、優れた活性および優れた薬物動態特性を有した。
【表５】
0006928986.tif 000045
【０２１８】
これらの実施例は本発明を説明するためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するためのものではないこと、実施例に具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、従来の条件に従うか、メーカーによって推奨される条件に従うことと、を理解すべきである。特に断らない限り、部とパーセントは重量部と重量パーセントである。
【０２１９】
以上、具体的な好ましい実施形態によって本発明をさらに詳細に説明したが、本発明の具体的な実施がこれらの説明に限定されない。当業者にとって、本発明の思想を逸脱することなく、いくつかの簡単な推論や代替ができ、これらは本発明の保護範囲に含まれるものとみなされる。
［請求項１］
式（Ｉ）で表されるインダゾール化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物である、置換インダゾール系化合物であって、
［化１］
0006928986.tif 000046
但し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群から選択され；
追加条件は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１の少なくとも１つが重水素化されたものまたは重水素である、
置換インダゾール系化合物。
［請求項２］
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は水素であることを特徴とする、請求項１に記載の置換インダゾール系化合物。
［請求項３］
Ｒ１は重水素であることを特徴とする、請求項２に記載の置換インダゾール系化合物。
［請求項４］
Ｒ４およびＲ５は重水素であることを特徴とする、請求項２に記載の置換インダゾール系化合物。
［請求項５］
Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は重水素であることを特徴とする、請求項２に記載の置換インダゾール系化合物。
［請求項６］
Ｒ１０およびＲ１１は重水素であることを特徴とする、請求項２〜５のいずれか一項に記載の置換インダゾール系化合物。
［請求項７］
Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２は重水素であることを特徴とする、請求項２〜６のいずれか一項に記載の置換インダゾール系化合物。
［請求項８］
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は重水素であることを特徴とする、請求項２〜７のいずれか一項に記載の置換インダゾール系化合物。
［請求項９］
以下の化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の置換インダゾール系化合物。
［化２］
0006928986.tif 000047
［化３］
0006928986.tif 000048
［化４］
0006928986.tif 000049
［化５］
0006928986.tif 000050
［請求項１０］
薬学的に許容される担体と、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の置換インダゾール系化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、結晶形、立体異性体、互変異性体、水和物もしくは溶媒和物と、を含む医薬組成物。
［請求項１１］
請求項１〜９のいずれか１項に記載のインダゾール系化合物またはその薬学的に許容される塩、或いは、請求項１０に記載の医薬組成物を、プロテインキナーゼ活性の失調による関連癌の治療に使用する方法。
［請求項１２］
前記のプロテインキナーゼは、ＡＬＫ、ＲＯＳ１、ＴＲＫ１、ＴＲＫ２またはＴＲＫ３から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
［請求項１３］
前記の癌は、非小細胞肺癌、神経芽細胞腫、結腸直腸癌、未分化大細胞リンパ腫、胆管癌、胃癌、海綿芽細胞腫、平滑筋肉腫、黒色腫、扁平上皮肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。