(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉに示された化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体であって、
【化１】
0006854497.tif 000028
ここで、
Ｒ１は、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ６−Ｃ２０アリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ３−Ｃ１４ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して水素、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０アルキニル基、置換または未置換のＣ６−Ｃ２０アリール基、または置換または未置換のＣ３−Ｃ１４ヘテロアリール基であり、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ１とＲ６、Ｒ２とＲ６、Ｒ３とＲ４またはＲ３とＲ６は、一緒に３〜８員の炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）または３〜８員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成することができ、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、酸素、窒素であることができ、複素環が窒素原子を有する場合、当該窒素原子は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換され、
Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ２０アリール基、５員または６員ヘテロアリール基であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、アミノ基、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ  ｇｒｏｕｐ）、アルデヒド基（ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＦ５、ＮＲａＲｂ、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｄ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｍｅ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２からなる群から選択される一つまたは複数のラジカルで置換されることができ、ここで、各Ｒａと各Ｒｂは、それぞれ独立して水素、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル基、置換または未置換のＣ６−Ｃ２０アリール基、または置換または未置換のＣ３−Ｃ１４ヘテロアリール基であり、ＲａとＲｂは、一緒に３〜８員環または４〜８員複素環を形成することができ、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、酸素、窒素であることができ、複素環が窒素原子を有する場合、当該窒素原子は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換され、
Ｘは、一つの単結合、Ｏ、ＳまたはＮＨまたはＮＲｄであり、
Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ２０アリール基、またはＣ３−Ｃ１４ヘテロアリール基から選択され、
ｎは、２〜８の整数である、前記一般式Ｉに示された化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。
【請求項２】
前記化合物は、式（ＩＩ）に示されたようであり、
【化２】
0006854497.tif 000029
ここで、
Ａｒは、ベンゼン環（ｂｅｎｚｅｎｅ  ｒｉｎｇ）であり，Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＦ３、−ＳＦ５、ＮＲａＲｂ、カルボキシル基、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｄ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から選択される一つまたは複数のラジカルで置換されることができ、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ１及びＸの定義は、上記の通りであり、
ｎは、２〜６の整数であることを特徴とする
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。
【請求項３】
式（ＩＩ）において、
Ａｒは、ベンゼン環であり、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、−ＣＦ３及び−ＣＮからなる群から選択される一つまたは二つのラジカルで置換され、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、または少なくとも一つのヘテロ原子を含有するＣ３−Ｃ８ヘテロアリール基であり、Ｒ１は、一つまたは複数のハロゲンで置換されることができ、
Ｒ２、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ６、Ｒ２とＲ６は、一緒に３〜８員炭素環または３〜８員複素環を形成することができ、
上記ヘテロ原子は、硫黄、酸素及び窒素から選択され、複素環が窒素原子を有する場合，当該窒素原子は、任意にＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、
ｎは、２または３であり、
Ｘは、ＮＨまたはＮＲｄであり、Ｒｄは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選択されることを特徴とする
請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。
【請求項４】
式（ＩＩ）において、
Ａｒは、二つのハロゲン原子で置換されるベンゼン環であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、Ｒ１は、一つまたは複数のハロゲンで置換されることができ、
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立してＨであり、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素であり、
ｎは、２または３であり、
Ｘは、ＮＨであることを特徴とする
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。
【請求項５】
式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはシクロプロピル基（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ｇｒｏｕｐ）であり、Ｒ１は、一つまたは複数のハロゲンで置換されることができ、
Ｒ２及びＲ６は、それぞれ独立して水素であり、
Ｒ３及びＲ４それぞれ独立して水素であり、
ｎは、２または３であり、
Ｘは、ＮＨであり、
Ａｒは、パラ位とメタ位に位置される二つのハロゲン原子で置換されるベンゼン環であることを特徴とする
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。
【請求項６】
式（ＩＩ）において、
Ｒ１は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨＦＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３から選択され、
Ａｒは、ベンゼン環であり、そのパラ位は、Ｆで置換され、且つメタ位は、Ｂｒで置換されることを特徴とする
請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。
【請求項７】
前記化合物は、
【化３−１】
0006854497.tif 000030
【化３−２】
0006854497.tif 000031
【化３−３】
0006854497.tif 000032
から選択されることを特徴とする
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
【化４】
0006854497.tif 000033
化合物Ａを化合物Ｃと反応させて、化合物Ｂを獲得するステップ（ａ）と、
アルカリ加水分解の条件下で（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）、化合物Ｂを開環して、最終生成物である一般式Ｉの化合物を獲得するステップ（ｂ）とを含み、
各式において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎの定義は、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の通りである、前記請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項１乃至７のいずれかの一項に記載の化合物の製造方法であって、
【化５】
0006854497.tif 000034
硫酸の触媒作用下で、化合物Ｄを過酸化水素により化合物Ｅに酸化させるステップ（ａ）と、
化合物Ｅと化合物Ｆとを置換反応させて化合物Ｂを獲得するステップ（ｂ）と、及び
アルカリ加水分解条件下で（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）、化合物Ｂを開環して、最終生成物である一般式（Ｉ）の化合物を獲得するステップ（ｃ）とを含み、
各式において、，Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎの定義は、請求項１乃至７のいずれか一項に記載の通りである、前記請求項１乃至７のいずれかの一項に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ媒介疾患の予防または治療において使用するための薬物の製造における請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体であって、
前記疾患は、癌、神経変性疾患、眼疾患、精神障害、うつ病、不安神経症、アルツハイマー病および／または自己免疫疾患から選択されることを特徴とする
前記化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。
【請求項１１】
癌、神経変性疾患、眼疾患、精神障害、うつ病、不安神経症、アルツハイマー病および／または自己免疫疾患から選択される疾患の予防または治療において使用するための薬物の製造における請求項１乃至７のいずれかの一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。
【請求項１２】
前記癌は、結腸直腸癌、乳がん、胃がん、肺がん、大腸がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、脳腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、及び腫瘍の原発部位から離れた組織または臓器の転移性病変から選択されることを特徴とする
請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
薬物組成物であって、
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、前記薬物組成物。
【請求項１４】
薬物組成物であって、
請求項１乃至７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体及び一つまたは複数の抗腫瘍薬物を含む、前記薬物組成物。
【請求項１５】
前記抗腫瘍薬物は、ＰＤ−１抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−Ｌ２抗体から選択されることを特徴とする
請求項１４に記載の薬物組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスルホニルアミディーン及びその製造方法と用途に関し、さらに具体的に、スルホニルアミディーン及び１，２，５−オキサジアゾール構造を含むインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤及びその製造方法と用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ：Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ）は、１９６７年にＨａｙａｉｓｈｉグループによって初めて細胞内で発見されたヘムを含む単量体酵素であって、ｃＤＮＡコードタンパク質は、４０３アミノ酸からなり、分子量は、４５ｋＤａであり、これは、トリプトファン−キヌレニン経路に沿って異化する律速酵素であり、そして複数の哺乳動物組織において広く発現される（Ｈａｙａｉｓｈｉ  Ｏ．ｅｔ  ａｌＳｃｉｅｎｃｅ，１９６９，１６４，３８９−３９６）。腫瘍患者の細胞において、ＩＤＯは、腫瘍微小環境免疫寛容を誘導するのに重要な生理学的役割を果たし、その媒介されたトリプトファン（Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，Ｔｒｐ）−キヌレニン（Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ，Ｋｙｎ）代謝経路は、腫瘍免疫回避に関与しており、ＩＤＯはまた腫瘍微小環境免疫寛容を誘導するのに重要な役割を果たす。
【０００３】
トリプトファンは、哺乳動物体内の重要な必須アミノ酸の一つであり、タンパク質とある神経伝達物質の合成を維持するために、食品から大量に摂取する必要があり、細胞の活性化と増殖を維持する。従って、それの不足は、ある重要な細胞の機能不全に繋がることができる。ＩＤＯは、体内でトリプトファンのＮ−ホルミルキヌレニンへの変換を触媒し、トリプトファンの含有量を分解させて、トリプトファン体内の欠乏を引き起こし、腫瘍形成を引き起こす可能性がある。免疫組織学的研究は、キヌレニン経路が興奮毒性キノリン酸の増加を引き起こすことができ、アルツハイマーなど経系疾患のような様々な深刻なヒトの疾患を引き起こすことができることを示した（Ｇｕｉｌｌｅｍｉｎ  Ｇ  ．Ｊ  ．ｅｔ  ａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  ．ａｎｄＡｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００５，３１，３９５）。
【０００４】
哺乳動物体内トリプトファン律速酵素は、主にトリプトファンジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）とＩＤＯの二種類がある。１９３７年、Ｋｏｔａｋｅらはウサギの腸からたんぱく質を精製し、ＴＤＯが主に哺乳動物肝臓で発現されることを初めて発見したが、免疫系と密接に関連していることはまだ発見されていない。ＴＤＯはキヌレニン経路を触媒し、トリプトファンをＮ−ホルミルキヌレニンに変換する［Ｈｉｇｕｃｈｉ  Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９３７，２５，７１−７７；Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２５３，４７００−４７０６］。１９７８年、ウサギの腸から精製された酵素は、ヘムを含むジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）として検定され、ＩＤＯは、肝臓以外の唯一のトリプトファン分子中のインドールの酸化的開裂を触媒し、キヌレニン及び他の代謝産物を生成する酵素である。ＩＤＯは、通常、例えば、肺、小腸、大腸、直腸、脾臓、腎臓、胃及び脳など複数の粘膜を有する臓器で発現され、広く分布している（Ｈａｙａｉｓｈｉ  Ｏ  ．ｅｔ  ａｌ  ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｎｔｈ  ＦＥＢＳ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ，１９７５  ，１３１）。妊娠、慢性感染症、臓器移植及び腫瘍などのある特殊または病理学的条件下で、ＩＤＯ発現は有意に増加し、局所免疫抑制の媒介に関与する。
【０００５】
研究は、ＩＤＯがトリプトファン枯渇、毒性代謝、及び調節性Ｔ細胞増殖の誘導によって、腫瘍微小環境における局所的Ｔ細胞免疫反応を阻害することができることを示した。多くの場合、腫瘍において過剰発現され、それによって局所的トリプトファンを消費し、キヌレニンなどの大量の代謝産物を産生する。実際に、トリプトファンまたはキヌレニンの培養条件がない条件下で、Ｔ細胞は増殖阻害を受け、活性が低下し、さらに死滅される。Ｔ細胞にはトリプトファンのレベルに非常に敏感な調節点があり、ＩＤＯの作用下で、トリプトファンを消費させ、Ｔ細胞をＧ１期の中間期に停止させて、Ｔ細胞の増殖を抑制し、Ｔ細胞の免疫応答も抑制する。Ｔ細胞の増殖が一旦停止すると、それ以上刺激されなくなる可能性があり、これは、ＩＤＯが体内での免疫作用メカニズムである（Ｍｅｌｌｏｒ  Ａ．ｅｔａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３３８（１）：２０−２４）（ＬｅＲｏｎｄ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００２，１９６（４）：４４７−４５７）。現在、新しいＩＤＯ阻害剤を研究開発する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願の目的は、効率的なＩＤＯ阻害剤として新規スルホニルアミディーン及び１，２，５−オキサジアゾール構造を含む化合物を提供することである。
【０００７】
本出願の他の目的は、当該化合物の製造方法を提供することである。当該類の化合物は容易に合成されず、当該種類の化合物を製造する有効な方法は、本発明者らの努力によって開発されてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本出願の第１の態様において、本出願は、一般式（Ｉ）に示された化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、立体異性体またはその互変異性体を提供し、
【化１】
0006854497.tif 000002
ここで、
【０００９】
Ｒ１は、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル基（ａｌｋｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０アルキニル基（ａｌｋｙｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ６−Ｃ２０アリール基（ａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、置換または未置換のＣ３−Ｃ１４ヘテロアリール基（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、アミノ基（ａｍｉｎｏ  ｇｒｏｕｐ）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は、それぞれ独立して水素、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０アルキニル基、置換または未置換のＣ６−Ｃ２０アリール基、または置換または未置換のＣ３−Ｃ１４ヘテロアリール基であり、Ｒ１とＲ２、Ｒ１とＲ３、Ｒ１とＲ６、Ｒ２とＲ６、Ｒ３とＲ４またはＲ３とＲ６は、一緒に３〜８員の炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）または３〜８員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成することができ、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、酸素、ＮＨまたはＮＲｆであることができ、
【００１０】
Ｒ５は、Ｃ６−Ｃ２０アリール基、５員または６員ヘテロアリール基であり、Ｒ５は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基（ｈｙｄｒｏｘｙ  ｇｒｏｕｐ）、アミノ基、ニトロ基（ｎｉｔｒｏ  ｇｒｏｕｐ）、アルデヒド基（ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｇｒｏｕｐ）、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＦ５、ＮＲａＲｂ、カルボキシル基（ｃａｒｂｏｘｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｄ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（Ｏ）Ｍｅ２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＭｅ）２からなる群から選択される一つまたは複数のラジカルで置換されることができ、ここで、各Ｒａと各Ｒｂは、それぞれ独立して水素、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基、置換または未置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換または未置換のＣ２−Ｃ１０アルケニル基、置換または未置換のＣ６−Ｃ２０アリール基、または置換または未置換のＣ３−Ｃ１４ヘテロアリール基であり、ＲａとＲｂは、一緒に３〜８員環または４〜８員複素環を形成することができ、ここで、ヘテロ原子は、可硫黄、酸素、ＮＨまたはＮＲｆであることができ、
Ｘは、一つの単結合、Ｏ、ＳまたはＮＨまたはＮＲｄであり、
Ｒｄ及びＲｆは、独立してＣ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ２０アリール基、またはＣ３−Ｃ１４ヘテロアリール基であり、
ｎは、２〜８の整数である。
【００１１】
ある実施形態において、他に明確に定義されない限り、前記「置換」とは、ハロゲン、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、ニトロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、フェニル基（ｐｈｅｎｙｌ  ｇｒｏｕｐ）、ベンジル基（ｂｅｎｚｙｌ  ｇｒｏｕｐ）からなる群から選択される一つまたは複数の置換基を有することを意味する。
ある実施形態において、Ｘは、ＮＨである。
【００１２】
ある実施形態において、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、置換または未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４は、一緒に３〜８員の炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）または３〜８員の複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）を形成することができ、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、酸素、ＮＨまたはＮＲｆであることができる。
ある実施形態において、ｎは、２〜６の整数である。
ある実施形態において、Ｒ３は、水素である。
ある実施形態において、Ｒ４は、水素である。
ある実施形態において、前記化合物は、一般式（ＩＩ）に示した通りであり、
【化２】
0006854497.tif 000003
ここで、
【００１３】
Ａｒは、ベンゼン環（ｂｅｎｚｅｎｅ  ｒｉｎｇ）であり，Ａｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＦ３、−ＳＦ５、ＮＲａＲｂ、カルボキシル基、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲｄ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から選択される一つまたは複数のラジカルで置換されることができ、
【００１４】
ここで、Ｘ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ１の定義は、上記の通りであり、アルキル基中の水素原子は、ハロゲンで置換されることができ、ｎは、２〜６の整数である。
【００１５】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ２０アリール基、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロアリール基であり、Ｒ１は、一つまたは複数のハロゲンで置換されることができる。
【００１６】
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基である。
【００１７】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル基、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ３、ＣＨＦＣＨ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨＦ２、ＣＨＦＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３から選択される。
ある実施形態において、Ａｒは、ベンゼン環であり、そのパラ位は、Ｆで置換され、且つメタ位は、Ｂｒで置換される。
ある実施形態において、前記化合物は、
【化３−１】
0006854497.tif 000004
【化３−２】
0006854497.tif 000005
【化３−３】
0006854497.tif 000006
から選択される。
本出願の第２の態様において、本出願に記載の化合物の製造方法は、
【化４】
0006854497.tif 000007
化合物Ａを化合物Ｃと反応させて、化合物Ｂを獲得するステップ（ａ）と、
【００１８】
アルカリ加水分解条件下で（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）、化合物Ｂを開環して、最終生成物である一般式Ｉ化合物を獲得するステップ（ｂ）と、を含み、
各式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎの定義は、上記の通りである。
本出願は、
【化５】
0006854497.tif 000008
硫酸の触媒作用下で、化合物Ｄを過酸化水素により参加して化合物Ｅに酸化させるステップ（ａ）と、
化合物Ｅと化合物Ｆとを置換反応させて化合物Ｂを獲得するステップ（ｂ）と、
アルカリ加水分解条件下で（例えば、水酸化ナトリウム水溶液）、化合物Ｂを開環して、最終生成物である一般式（Ｉ）化合物を獲得するステップ（ｃ）とを含む第２の製造方法も提供する。
【００１９】
本出願の第３の態様において、本出願に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む薬物組成物を提供する。
【００２０】
本出願の第４の態様において、本出願に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体、及び抗腫瘍薬物を含む薬物組成物を提供する。前記抗腫瘍薬物と本出願に記載の化合物は、一つの剤形に存在することができ、それぞれの剤形出独立に存在することもできる。
【００２１】
本出願の第５の態様において、本出願は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ媒介疾患を予防または治療するための本出願に記載の化合物またはその薬物組成物を提供する。本出願は、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ媒介疾患を予防または治療するための薬物の製造における本出願に記載の化合物またはその薬物組成物の応用をさらに提供する。本出願は、それを必要とする患者に治療有効な量の本出願に記載の化合物または記載の薬物組成物を投与するステップを含むインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ媒介疾患を予防または治療するための方法をさらに提供する。本出願は、癌、眼疾患、精神障害、うつ病、不安神経症、アルツハイマー病および／または自己免疫疾患の薬物の製造における本出願に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、立体異性体またはその互変異性体の応用をさらに提供する。
【００２２】
ある実施形態において、本出願に記載のインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ媒介疾患は、ＩＤＯ媒介トリプトファン代謝経路の病理学によって特徴付けられた疾患である。
【００２３】
ある実施形態において、本出願に記載のインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ媒介疾患は、癌、眼疾患、精神障害、うつ病、不安神経症、アルツハイマー病および／または自己免疫疾患から選択される。
【００２４】
ある実施形態において、本出願に記載の癌は、結腸直腸癌、乳がん、胃がん、肺がん、大腸がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、脳腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、及び腫瘍の原発部位から離れた組織または臓器の転移性病変を含むが、これに限定されない。
【００２５】
ある実施形態において、治療する疾患が癌である場合、本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体は、追加の抗がん剤（抗腫瘍薬物とも呼ばれる）と組み合わせて使用することができる。組み合わせて使用する場合、二つまたは複数の活性成分を一つの剤形に製造することができ、異なる活性成分をそれぞれ独立した剤形に製造することもできる。
【００２６】
ある実施形態において、前記抗腫瘍薬物は、ＰＤ−１抗体、ＣＴＬＡ−４抗体、ＰＤ−Ｌ１抗体、ＰＤ−Ｌ２抗体、任意の他の化学療法薬物またはターゲティング治療薬物のような癌に対する免疫治療薬物を含むが、これに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】マウス原発性結腸直腸癌腫瘍ＣＴ−２６モデルにおける本出願の化合物ＬＷ１０５−１−１の腫瘍増殖抑制作用を示し、１Ａはグラフであり、１Ｂはヒストグラムである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
特に定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者にとって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で使用されるように、具体的に列挙された数値中の使用に言及される場合、用語「約」は、当該値が列挙された値から１％以下で変動し得ることを意味する。
【００２９】
用語の定義
用語「アルキル基」とは、１〜１０の炭素原子を有する一価飽和脂肪族炭化水素基を指し、例えば、メチル基（即ち、ＣＨ３−）、エチル基（即ち、ＣＨ３ＣＨ２−）、Ｎ−プロピル基（即ち、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル基（即ち、（ＣＨ３）２ＣＨ−）、Ｎ−ブチル基（即ち、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル基（即ち、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル基（即ち、（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔｅｒｔ−ブチル基（即ち、（ＣＨ３）３Ｃ−）、Ｎ−ペンチル基（即ち、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ネオペンチル基（即ち、（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）である直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を含む。本出願において、当該用語は、置換または未置換のアルキル基を含む。
【００３０】
本明細書で使用された用語「置換または未置換の」、「任意に置換する」または「任意に置換される」とは、前記ラジカルが非置換されたもの、または置換されたものであることができるを指す。
前記「置換」、「置換された」または「置換の」とは、前記ラジカルが、ハロゲン、ヒドロキシ基、−ＮＨ２、ニトロ基、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、フェニル基、ベンジル基からなる群から選択される一つまたは複数の（好ましくは、１〜６個、より好ましくは、１〜３個）置換基を有することを指す。
【００３１】
本明細書で使用された用語「シクロアルキル基」とは、置換または未置換のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基、例えば、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を指す。
【００３２】
本明細書で使用された用語「アルコキシ基」とは、−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、前記アルキル基は、飽和または不飽和であることができ、分岐鎖、直鎖、または環状であることができる。好ましくは、アルコキシ基は、１〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する。代表例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基を含む（しかし、これに限定されない）。
【００３３】
本明細書で使用された用語「アリール基」とは、単環（例えば、フェニル基）または縮合環（例えば、ナフチル基またはフルオレニル基）を有する６〜２０個（例えば、６〜１４個、６〜１０個）の炭素原子の芳香族炭素環基を指し、結合点が芳香族炭素原子にある場合、縮合環は、非芳香性（例えば、２−ベンゾオキサゾロン，２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）であることができる。好ましくは、アリール基フェニル基及びナフチル基を含む。当該用語は、置換または未置換の形態を含み、ここで、置換基は、上で定義した通りである。
【００３４】
本明細書で使用された用語「アルケニル基」とは、２〜１０（例えば、２〜６または２〜４）個の炭素原子を有し、且つ少なくとも一つ（例えば、１〜２）の不飽和エチレン結合（＞Ｃ＝Ｃ＜）を有するアルケニル基を指す。このようなラジカルの低として、ビニル基、アリル基、ブタ−３−エニル基がある。本明細書で使用された用語「シクロアルキル基」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、単環または多環（縮合環系、架橋環系、及びスピロ環系を含む）を有する環状アルキル基を指す。縮合環系において、結合点がシクロアルキル基を介した環である限り、一つまたは複数の環は、シクロアルキル基、複素環式、アリール基またはヘテロアリール基であることができる。適切なシクロアルキル基の例は、例えば、アダマンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロオクチル基を含む。
本出願において、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３５】
本明細書で使用された用語「ヘテロアリール基」とは、１〜１０個の炭素原子及び酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を指し、このようなヘテロアリール基は、単環式（例えば、ピリジル基またはフリル基）または縮合環（例えば、ベンゾチオフェニル基）であることができ、ここで、結合点が芳香族ヘテロアリール基を介する限り、前記縮合環は、非芳香性および／または一つのヘテロ原子含むことができる。一実施例において、ヘテロアリール基の環原子窒素および／または硫黄は、Ｎ−オキシド（Ｎ−Ｏ）、スルフィニル基またはスルホニル基に任意に参加される。好ましくは、ヘテロアリール基は、ピリジル基、ピロリル基、インドリル基、チエニル基及びフリル基を含む。当該用語は、置換または未置換のヘテロアリール基を含む。置換のヘテロアリール基とは、１〜５個、好ましくは、１〜３個、より好ましくは、１〜２個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指し、前記置換基は、置換のアリール基に定義された同じ置換基から選択される。
【００３６】
本明細書で使用された用語「複素環」または「複素環の」または「ヘテロシクロアルキル基」または「複素環基」とは、飽和、部分飽和または不飽和のラジカル（ただし芳香族ではない）を指し、単環または縮合環（架橋環系及びスピロ環系を含む）を有し、環内に１〜１０個の炭素原子及び窒素、硫黄または酸素から選択された１〜４個のヘテロ原子を有し、縮合環系において、結合点が非芳香族環を介する限り一つまたは複数の環は、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であることができる。ある実施例において、複素環ラジカルの窒素原子および／または硫黄原子は、Ｎ−オキシド、スルフィニル基、およびスルホニル基部分を提供するために任意に酸化される。「置換の複素環」または「置換のヘテロシクロアルキル基」または「置換の複素環基」とは、１〜５（例えば、１〜３）個の置換基で置換された複素環ラジカルを指し、前記置換基は、上で定義した通りである。
【００３７】
本明細書で使用された用語「立体異性体」とは、一つまたは複数の立体中心のキラル的に異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００３８】
本明細書で使用された用語「互変異性体」とは、エノール−ケト、イミン−エナミン及びアミド−イミド互変異性体、またはヘテロアリール基の互変異性型などの異なるプロトン位置を有する化合物の代替形態を指し、前記ヘテロアリール基は、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールなどの環の−ＮＨ−部分及び環の＝Ｎ−部ｂンに結合する環原子を含む。
【００３９】
本出願の化合物は、様々な幾何異性体を含む。波線
0006854497.tif 000009
で表示される結合は、構造がシス式またはトランス異性体、またはシス及びトランス異性体の任意の比率の混合物を指すことを意味する。
【００４０】
本明細書で使用された用語「本出願の化合物」とは、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）の化合物を指し、または一般式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物、その重水素化化合物、ラセミ、その立体異性体またはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩を全般的に指す。本出願は、これらの化合物のラセミ混合物、任意のエナンチオマーの混合物の濃縮、及び任意の単離されたエナンチオマーに関する。
本出願に記載の化合物に立体異性体が存在する場合、本出願は、化合物のすべての立体異性体を含む。
本出願に記載の化合物に互変異性体が存在する場合、本出願は、化合物のすべての互変異性体を含む。
本出願は、前記化合物中のいずれか一つまたは複数の水素原子をその安定同位体オキシムで置換することによって生成された重水素化化合物をさらに含む。
【００４１】
他に特に説明されない限り、本出願のすべての化合物において、各キラル炭素原子（キラル中心）は、任意にＲ配置またはＳ配置、またはＲ配置及びＳ配置の混合物であることができる。
本出願に記載の薬物組成物に関して、安全かつ有効な量内の活性成分、及び薬学的に許容される担体を含む。
【００４２】
本出願に記載の「活性成分」とは、本出願に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。本出願に記載の「活性成分」及び薬物組成物は、ＩＤＯ阻害剤として使用することができる。「安全且つ有効な量」とは、活性成分の量が、深刻な副作用を引き起こすことなく、症状を有意に改善する量を指す。一般に、薬物組成物は、１〜２０００ｍｇの活性成分、例えば、１０〜２００ｍｇの活性成分を含有する。
【００４３】
「薬学的に許容される」は、前記物質が過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題または合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織に適用されることを意味する。
【００４４】
「薬学的に許容される塩」における塩とは、本出願の化合物によって形成される酸付加塩または塩基付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸と形成される酸付加塩、無機塩基または有機塩基と形成される塩基付加塩を指す。
【００４５】
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトの使用に適し、且つ十分な純度及び十分に低い毒性のものでなければならず、一つまたは複数の相溶性の固体または液体充填剤またはゲル物質を指す。薬物組成物の各成分は、活性成分と相溶性でなければならない。ここで、「相溶性」とは、組成物中の担体などの成分と本出願の活性成分を、活性成分の有効性を著しく低下させることなく互いに組み入れることができることを意味する。
【００４６】
本出願の化合物は、別々の活性剤として、または癌を治療するための一つまたは複数の他の薬剤（即ち、抗腫瘍薬物）と組み合わせて投与することができる。本出願の化合物は、放射線療法と同時に投与することができる。
【００４７】
一般に、本出願の化合物は、治療有効料で投与され、その実際の投与量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力、投与経路及び投与形態などの多数の要因によって決定される。当該薬物は、１日に１回または２回など、１日に複数回投与することができる。これらの要素はすべて主治医の考慮の範囲内である。治療有効な用量は、一般に、患者に単回投与または分割投与のための全一日用量、例えば、一日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、具体的に、一日当たり約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約３０ｍｇ／ｋｇ体重であることができる。一般に、本出願の化合物は、経口、全身投与（例えば、経皮、鼻腔内または座薬）、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）などの経路のいずれかにより医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤または他の任意の適切な組成物の形態をとることができる。
【００４８】
適切な薬学的に許容される担体または賦形剤または塩は、「レミントン医薬科学」（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）に記載されている。
【００４９】
以下、具体的な説明に結び付けて本出願をさらに説明する。これらの実施例は本出願の範囲を限定することを意図するものではないことを理解すべきである。以下の実施例では具体的な実験条件を特定せず、一般に、具体的な条件を特定しない以下の実施例における実験方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、分子クローニング：実験室マニュアル（ＮｅｗＹｏｒｋ：ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＬａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８９）などの従来の条件、または製造業者が推奨する条件に従って行われる。
【００５０】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての専門用語及び科学用語は、当業者によく知られているものと同じである。なお、記載されたものと類似または同等の任意の方法及び材料は、本出願の方法に適用されることができ、本明細書に記載されている実施方法及び材料は例示目的のみのためのものである。
実施例１
【化６】
0006854497.tif 000010
【００５１】
第１のステップ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルスルホンアミド（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）の合成
【化７】
0006854497.tif 000011
【００５２】
窒素雰囲気下で、メチルスルホンアミド（ｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）（９．５０ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、室温下でトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（２０．２４ｇ）を添加し、ＴＢＳＣｌ（１７．３３ｇ）のトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）（５０ｍｌ）溶液を滴下し、滴下完了後に、室温下で反応１８時間反応させ、ろ過し、固体をジエチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄して、ろ液にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えて、３０ｍｉｎ静置した後、再度ろ過し、ろ液を濃縮した後に固体を獲得し、当該固体にＮ−ヘプタン（Ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ）（３００ｍｌ）を加えて、室温で１時間スラリー化した後にろ過し、固体を室温で真空乾燥して１５．１３ｇ、収率７２．３％を獲得した。
【００５３】
第２のステップ：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルスルホンデカノイルクロリド（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｄｅｃａｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の合成
【化８】
0006854497.tif 000012
【００５４】
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）（２．８９ｇ）及びヘキサクロロエタン（ｈｅｘａｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（２．６０ｇ）をクロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）（３０ｍｌ）に添加し、７０℃に加熱し、６時間反応させ、大量の白色固体が生成され、０〜５℃に冷却し、トリエチルアミン（１．５２ｇ）を添加して、１０ｍｉｎ攪拌し、次いでＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルスルホンアミド（２．０９ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を添加し、０〜５℃で２０ｍｉｎ攪拌して０．２５ＭのＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルスルホンデカノイルクロリド溶液を獲得した。当該溶液は、次のステップの反応に直接に使用される。
【００５５】
第３のステップ：Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−メチルスルホンオキシム（Ｎ−（２−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｅ  ｏｘｉｍｅ）の合成
【化９】
0006854497.tif 000013
【００５６】
窒素雰囲気下で、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）メチルスルホンデカノイルクロリドの（０．２５Ｍ，４０ｍｌ）溶液を、０〜５℃に冷却し、モノＣＢｚエチレンジアミン（１．９４ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液を添加する。添加した後に、室温まで升温し、１時間反応させて、直接にカラムクロマトグラフィーを行い、トリフェニルホスフィンオキシド（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ）を含む生成物６１０ｍｇのＮ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−メチルスルホンオキシムを獲得した。
【００５７】
第４のステップ：Ｎ−アミノエチル−Ｎ’ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−メチルスルホンオキシム（Ｎ−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｅ  ｏｘｉｍｅ）の合成
【化１０】
0006854497.tif 000014
【００５８】
Ｎ−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル−Ｎカルボニル−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−メチルスルホンオキシム（Ｎ−（２−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｃａｒｂｏｎｙｌ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｅ）（６１０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、窒素で３回置換した後に、加入Ｐｄ／Ｃ  １０％（５８％，１２５ｍｇの水を含む）を添加し、水素で置換した後、室温で４時間攪拌し、ＴＬＣで原料が消失することを追跡し、ろ過し、濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーにより１１９ｍｇのＮ−アミノエチル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−メチルスルホンオキシムを獲得した。
【００５９】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：３．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  １．７５（ｂｒ，  ３Ｈ），  ０．９０（ｓ，  ９Ｈ），  ０．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．１０（ｓ，  ３Ｈ）．
【００６０】
第５のステップ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４−（３−Ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（４−ｎｉｔｒｏ−１，２，５−ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−５（４Ｈ）−ｏｎｅ）の合成
【化１１】
0006854497.tif 000015
【００６１】
タングステン酸ナトリウム（１．０ｇ）を３５％の過酸化水素（２５ｍｌ）に加え、０〜５℃に冷却し、濃硫酸（２５ｍｌ）を滴下し、滴下完了後に１０ｍｉｎ攪拌し、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−アミノ基−１，２，５−オキサジアゾール）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１．０ｇ）を一度に加え、室温まで升温し、２日間反応させ、反応液を氷水（２００ｇ）に注ぎ、炭酸ナトリウム固体を加えてｐＨ＝８〜９に調整し、ＤＣＭを抽出し、濃縮した後に、クロマトグラフし、移動相はＮ−ヘプタン／酢酸エチル＝３：１であり、白色固体０．８０ｇ、収率７４％を獲得する。
【００６２】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４，  ６．０Ｈｚ），  ７．６４（ｍ，  １Ｈ，），７．５４（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００６３】
第６のステップ：４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−メチルスルホニルアミノ）エチル）アミノ−１，２，５−オキサジアゾール）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４−（３−Ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−３−（４−（２−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌ−ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ−１，２，５−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）−１，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−５（４Ｈ）−ｏｎｅ）
【化１２】
0006854497.tif 000016
【００６４】
Ｎ−アミノエチル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−メチルスルホンオキシム（１１０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、０〜５℃に冷却し、４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１，２，５−オキサジアゾール）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１５０ｍｇ）を加え、室温まで升温し、３時間反応させ、加入酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーで７０ｍｇ、収率３０％を獲得した。
【００６５】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０９（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０，  ６．０Ｈｚ），  ７．７２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６０（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），    ６．５４（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ６．４３（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．３８（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．１４（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ２．８６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４（ｓ，  ９Ｈ），  ０．０２（ｓ，  ３Ｈ），  ０．００（ｓ，  ３Ｈ）．
【００６６】
第７のステップ：４−（（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（４−（（２−（Ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）−Ｎ−（３−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，２，５−ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ）（ＬＷ１０５−１−１）の合成
【化１３】
0006854497.tif 000017
【００６７】
４−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−３−（４−（２−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−メチルスルホンオキシムアミノ）エチル）アミノ−１，２，５−オキサジアゾール）１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（４０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、室温下で２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４４ｍｌ）を加え、１時間攪拌し、ｐＨを６〜７に酢酸を加えて中和し、濃縮した後に、分取クロマトグラフィープレートにより１２ｍｇ固体、収率３９％を獲得した。
【００６８】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．４９（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８（ｓ，  １Ｈ），  ７．１９（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ７．１２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４，  ５．２Ｈｚ），  ６．７７（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０，  ９．６Ｈｚ），  ６．２８（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．３３（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．１５（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ２．８６（ｓ，  ３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：陽イオン  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋、陰イオン  ４３４（Ｍ−Ｈ）−。
【００６９】
実施例２
ＬＷ１０５−１−１のキラル分割
分取液体クロマトグラフによりラセミＬＷ１０５−１−１のキラル分離を行う
【００７０】
キラルカラム：デイジーＡＤカラム、４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ；流速１．０ｍｌ／ｍｉｎ；検出波長：２２０ｎｍ；溶離液（ｎ−ヘキサン：エタノール＝６５：３５、容積比）。
【００７１】
化合物４−（（２−（メチルスルホンオキシム）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジンを６０ｍｇ／ｍｌのエタノール溶液に製造し，毎回の注入量は２ｍｌであり、収集保持時間１４．３ｍｉｎのピークはＬＷ１０５−１−１８（２０ｍｇ）であり、保持時間２１．１ｍｉｎのピークはＬＷ１０５−１−１９（１７ｍｇ）であった。
【００７２】
実施例３
４−（（２−（メチルスルホンオキシム）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−アセトキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（４−（（２−（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）−Ｎ−（３−ｂｒｏｍｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ａｃｅｔｏｘｙ−１，２，５−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ）
【化１４】
0006854497.tif 000018
【００７３】
化合物４−（（２−（メチルスルホンオキシム）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジン（５０ｍｇ）をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｅ）（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、無水酢酸（０．１ｍｌ）を加え、３０ｍｉｎ攪拌し、水洗し、乾燥及び濃縮した後にカラムクロマトグラフィーにより４−（（２−（メチルスルホンオキシム）エチル）アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−アセトキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキサミジンを獲得する。
本出願に記載の製造方法によって本出願の化合物を合成した（以下の表を参照）。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
0006854497.tif 000021
【表１−４】
0006854497.tif 000022
【００７４】
実施例４  活性試験
１．ＩＤＯ１酵素活性試験方法（ＮＦＫ  ｇｒｅｅｎ）
研究内容：ＩＤＯ１酵素活性に対する化合物の阻害効果を検出した。
材料と方法
試薬及び消耗品
ＩＤＯ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ  （ＮＴＲＣ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ＮＴＲＣ−ｈＴＤＯ−１Ｋ）、ＤＭＳＯ  （Ｓｉｇｍａ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  Ｄ２６５０、３８４ウェルプレート＿化合物希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ７８１２８０）、３８４ウェルプレート＿テストプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．６００７２９９）
【００７５】
実験方法
１０ｎＭのＩＤＯ１と化合物またはＤＭＳＯを２３℃で３０分間インキュベートし、最終濃度が１００ｕＭであるＬ型トリプトファンを加えて１．５時間反応させる。ＮＦＫ  ｇｒｅｅｎを加えて、３７℃で４時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで蛍光シグナルデータを収集する（励起バンド、４００／２５；発光バンド、５１０／２０）。ＸＬｆｉｔ５  ソフトウェアによってデータ分析とマッピングを行った。
化合物の最終試験濃度：
試験化合物及び参照化合物ＬＷ３０１８の最終試験濃度を、１０Ｍから０．５１ｎＭの範囲の濃度、３倍勾配希釈し、１０濃度、二つの複製ウェルで試験した。
【００７６】
酵素活性検出：
１０ｎＭのＩＤＯ１と化合物またはＤＭＳＯを２３℃で３０分間インキュベートし、最終濃度が１００ｕＭであるＬ型トリプトファンを加えて１．５時間反応させる。ＮＦＫ  ｇｒｅｅｎを加えて、３７℃で４時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで蛍光シグナルデータを収集する（励起バンド、４００／２５；発光バンド、５１０／２０）。ＸＬｆｉｔ５  ソフトウェアによってデータ分析とマッピングを行った。
【００７７】
２．ＩＤＯ細胞学試験方法（ＬＣ−ＭＳ）
研究内容：Ｈｅｌａ細胞におけるＩＤＯ１活性に対する化合物の阻害効果を検出した。
材料と方法
試薬及び消耗品
ＲＰＭＩ  １６４０  （フェノールレッドフリー）培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  １１８３５０３０）、ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  １００９９１４１）、ペニシリン  （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｇｉｂｃｏ  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  １５１４０−１２２）、組換えヒトンターフェロンγ  （Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ２８５−ＩＦ−１００）．  ５％  （ｗ／ｖ）  トリクロロ酢酸  （Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  Ａ１１１５６）、ＤＭＳＯ  （Ｓｉｇｍａ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  Ｄ２６５０）、９６ウェルプレート＿化合物希釈プレート（Ａｘｙｇｅｎ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ＷＩＰＰ０２２８０）。９６ウェルプレート＿テストプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，  Ｃａｔ．  Ｎｏ．  ６５５０９０）
実験方法
化合物最終試験濃度：
試験化合物及び参照化合物ＬＷ３０１８の最終試験濃度を、５Ｍから０．７６ｎＭの範囲の濃度、３倍勾配希釈し、９濃度、二つの複製ウェルで試験した。
【００７８】
細胞学検出：
Ｈｅｌａ細胞を１ウェル当たり４０，０００個の細胞の数で９６ウェル細胞培養プレートにプレーティングし、１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ  １６４０で５〜６時間インキュベートし、希釈した試験化合物を添加し、そして最終濃度が１００ｎｇ／ｍＬである組換えヒトインターフェロンγとＩＤＯ１発現を活性化した。細胞を５％の二酸化炭素に富む３７℃細胞インキュベーターで２０時間培養した後、５％のトリクロロ酢酸で反応を停止させ、５０℃で３０分間インキュベートした。細胞培養液を沈殿させた後、上清をＬＣ／ＭＳに送ってキヌレニン含量を検出した。ＸＬｆｉｔ５ソフトウェアによってデータ分析とマッピングを行った。
本出願の化合物のＩＤＯ酵素阻害活性及び細胞増殖阻害活性の試験結果は表１に示したようである。
【表２】
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上記の結果は、本願の化合物（ラセミ体及びエナンチオマーを含む）がＩＤＯ酵素及び細胞に対して優れた阻害を有することを示している。
【００７９】
実施例５  マウス結腸直腸癌ＣＴ２６移植腫瘍の体内有効性試験
無菌条件下で、増殖期のＣＴ２６細胞を採取し、消化後に細胞濃度を調整し、マウスの右側后肢の背部に接種した。１×１０５個のＣＴ２６細胞を０．１ｍＬの接種量でそれぞれのマウスに接種した。接種の４日後、平均腫瘍体積は２０〜３０ｍｍ３に近くなり、無作為グループに投与し、投与当日をＤ０として記録し、陰性対照には同量の溶剤を与えた。ＬＷ１０５−１−１とＡｎｔｉ−ＣＴＬＡ４抗体との併用もこの実験で試験した。投与開始後、腫瘍の長径及び短径を週３回測定した。実験グループ及び投与方案は表２を参照する。
【表３】
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１注：Ｎ：１グループ当たりマウスの数；
【００８０】
化合物ＬＷ１０５−１−１の腫瘍抑制効果を図１に示す。結果は、本発明の化合物ＬＷ１０５−１−１が結腸直腸癌のマウスＣＴ２６腫瘍モデルにおいて用量依存的な抗腫瘍増殖効果を有することを示した。３００ｍｇ／ｋｇの投与量では、ＬＷ１０５−１−１の腫瘍抑制率は４０．６％であり、ＬＷ１０５−１−１とＡｎｔｉ−ＣＴＬＡ４抗体の併用は最大９６．４％の腫瘍抑制率を示した。
実施例６  マウスにおける化合物ＬＷ１０５−１−１の薬物動態に関する研究
１．投与方案
１８匹のオスのＣ５７ＢＬ／６マウスに、化合物ＬＷ１０５−１−１を胃内投与または静脈内投与した（表３）。
【表４】
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【００８１】
溶剤として５％のＤＭＡ及び２０％のＨＰｂＣＤ水溶液を含有する製剤を静脈内投与し、溶剤として５％のＤＭＡ、２０％のＨＰｂＣＤ及び０．１％のＣＲＥＭＯＰＨＯＲ  ＥＬの水溶液を含有する製剤を胃内投与した。動物系統は、オスＣ５７ＢＬ／６マウスである。動物実験の前に、全ての動物は禁食し、投薬の４時間後に給食し、全ての動物に自由に水を飲ませた。への自由な接近を与えられた。
２．採血時間及びサンプル処理：
静脈内投与グループ：投与前、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間
胃内投与グループ：投与前、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間
【００８２】
３．サンプルテスト及びデータ分析：
規定された時間（または他の適切な採血位置点）に伏在静脈から全血試料（０．０３ｍＬ）を採取し、すべての血液サンプルにＫ２−ＥＤＴＡ抗凝固剤を予め加え、マーク付きプラスチック製遠心分離管に入れた。血液サンプルを採取した後、２〜８℃、３０００ｇで１０分間遠心分離して上清血漿を吸引し、ドライアイスに迅速に放置し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために−２０°Ｃまたはさらに低い温度を保持した。
【００８３】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて全サンプルの濃度を分析した。血漿中平均濃度は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  ＣＡ）薬物動態ソフトウェアの非コンパートメントモデルを用いて処理し、薬物動態パラメータは線形対数台形法を用いて計算した。
【００８４】
４．実験結果：
オスＣ５７ＢＬ／６マウスに３ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した後、及び３０ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇ経口胃内投与した後の薬物動態学的パラメーターは表４及び５に示した。
【表５】
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【表６】
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【００８５】
結果は、静脈内投与後、マウス体内における化合物ＬＷ１０５−１−１のクリアランス率（ＣＬ）は、３４．５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇであり、定常分布容積（Ｖｄｓｓ）は、１．８７Ｌ／ｋｇであり、ばく露量（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）は、１４２７ｎｇ／ｍＬ  ｈであることを示した。ＬＷ１０５−１−１を１００ｍｇ／ｋｇの投与量で胃内投与した後、マウス体内の血漿がピーク達する時間Ｔｍａｘは、０．２５ｈであり、ばく露（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）は３９３４２ｎｇ／ｍＬ  ｈであり、投与量標準化後、絶対バイオアベイラビリティーは８１．４％であった。
【００８６】
本出願において言及される全ての文書は、各文書が参照として別々に引用されているように、その全体が参照によりその全体が参照により本明細書に組み込まれる。さらに、本出願の上記の教示を読んだ後に、当業者は本出願に対して様々な変更及び修正をなすことができ、これらの同等の形式も本出願の添付の特許請求の範囲に属することを理解すべきである。
【図１】
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