(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラジン（ｔｅｔｒａｚｉｎｅ）を含む物質とシクロオクテン（ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ）を含む物質が架橋結合された、小腸粘膜下組織又はヒアルロン酸ハイドロゲルと、
前記ハイドロゲルに分散されたマイクロカプセルとを含み、
前記マイクロカプセルは、生分解性高分子に含有された抗精神病剤又は抗うつ剤を含む、精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項２】
前記生分解性高分子は、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）とポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）、カプロラクトン（Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＣＬ）、グリコリド（Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＧＡ）およびラクチド（Ｌａｃｔｉｄｅ，ＬＡ）から選ばれることを特徴とする請求項１に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項３】
前記生分解性高分子は、１０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有することを特徴とする請求項１に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項４】
前記マイクロカプセルは、防腐剤、保存剤および賦形剤の中から選ばれる１種以上の添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項５】
前記テトラジンを含む物質は、ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ，ｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ５−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｓｉｌｆｏ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ１２−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄおよびｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄよりなる群から選ばれる一つ以上であり、
前記シクロオクテンを含む物質は、ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒおよびｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄよりなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項６】
前記薬物伝達剤形は、注射剤であることを特徴とする請求項１に記載の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項７】
前記精神疾患は、精神分裂症、双極性障害、非双極性躁病、トゥーレット症候群、循環性障害、急速周期、超日周期、人格障害、注意力障害、妄想障害、精神病的障害、パーキンソン病と関連した精神病的障害、不安障害、恐慌障害、外傷後ストレス障害、衝動調節障害、恐怖障害、解離状態およびうつ病よりなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項８】
ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒまたはｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅが架橋結合された、小腸粘膜下組織又はヒアルロン酸ハイドロゲルと、
前記ハイドロゲルに分散されたマイクロカプセルとを含み、
前記マイクロカプセルは、生分解性高分子に含有されたアリピプラゾールを含む、精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項９】
テトラジン（ｔｅｔｒａｚｉｎｅ）を含む物質とシクロオクテン（ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ）を含む物質が架橋結合された、小腸粘膜下組織又はヒアルロン酸ハイドロゲルと、
前記ハイドロゲルに分散されたマイクロカプセルとを含み、
前記マイクロカプセルは、生分解性高分子に含有された中枢神経系疾患治療用薬物を含む、中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項１０】
前記生分解性高分子は、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）とポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）、カプロラクトン（Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＣＬ）、グリコリド（Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＧＡ）およびラクチド（Ｌａｃｔｉｄｅ，ＬＡ）から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項１１】
前記生分解性高分子は、１０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量を有することを特徴とする請求項９に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項１２】
前記マイクロカプセルは、防腐剤、保存剤および賦形剤の中から選ばれる１種以上の添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項１３】
前記テトラジンを含む物質は、ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ，ｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ５−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｓｉｌｆｏ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ１２−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄおよびｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄよりなる群から選ばれる一つ以上であり、
前記シクロオクテンを含む物質は、ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒおよびｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄ）よりなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項９に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項１４】
前記薬物伝達剤形は、注射剤であることを特徴とする請求項９に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項１５】
前記中枢神経系疾患は、脳腫瘍、脳梗塞、高血圧性脳出血、脳挫傷、脳動静脈奇形、脳膿瘍、脳炎、水痘症、てんかん、脳震盪、脳性マヒ、痴呆、脊髄腫瘍、髄動静脈奇形および脊髄梗塞よりなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項９に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項１６】
ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒまたはｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅが架橋結合された、小腸粘膜下組織又はヒアルロン酸ハイドロゲルと、
前記ハイドロゲルに分散されたマイクロカプセルとを含み、
前記マイクロカプセルは、生分解性高分子に含有されたドネペジルを含む、中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形。
【請求項１７】
（ａ）分子量１０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの生分解性高分子と抗精神病剤または抗うつ剤を溶媒に溶かして、薬物分散体溶液を製造する段階；
（ｂ）前記薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機またはシリンジに注入させる段階；
（ｃ）前記単軸超音波噴射機またはシリンジから薬物分散体溶液を噴射させて、マイクロカプセルを製造する段階；
（ｄ）小腸粘膜下組織又はヒアルロン酸溶液にテトラジン（ｔｅｔｒａｚｉｎｅ）を含む物質とシクロオクテン（ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ）を含む物質を添加して、架橋反応をさせる段階；および
（ｅ）前記薬物が含有されたマイクロカプセルを架橋結合された小腸粘膜下組織又はヒアルロン酸ハイドロゲル溶液に分散させる段階を含む精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法。
【請求項１８】
前記生分解性高分子は、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）とポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）、カプロラクトン（Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＣＬ）、グリコリド（Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＧＡ）およびラクチド（Ｌａｃｔｉｄｅ，ＬＡ）から選ばれることを特徴とする請求項１７に記載の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法。
【請求項１９】
前記テトラジンを含む物質は、ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ，ｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ５−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｓｉｌｆｏ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ１２−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄおよびｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄよりなる群から選ばれる一つ以上であり、
前記シクロオクテンを含む物質は、ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒおよびｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄ）よりなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項１７に記載の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法。
【請求項２０】
前記溶媒は、メチレンクロリド（ＭＣ，Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）であることを特徴とする請求項１７に記載の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法。
【請求項２１】
前記（ｂ）段階で薬物分散体溶液は、２０〜３０℃であることを特徴とする請求項１７に記載の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法。
【請求項２２】
（ａ）分子量１０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの生分解性高分子と中枢神経系疾患治療剤を溶媒に溶かして、薬物分散体溶液を製造する段階；
（ｂ）前記薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機またはシリンジに注入させる段階；
（ｃ）前記単軸超音波噴射機またはシリンジから薬物分散体溶液を噴射させて、マイクロカプセルを製造する段階；
（ｄ）小腸粘膜下組織又はヒアルロン酸溶液にテトラジンを含む物質とシクロオクテンを含む物質を添加して、架橋反応をさせる段階；および
（ｅ）前記薬物が含有されたマイクロカプセルを架橋結合された小腸粘膜下組織又はヒアルロン酸ハイドロゲル溶液に分散させる段階を含む中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達製剤の製造方法。
【請求項２３】
前記生分解性高分子は、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）とポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）、カプロラクトン（Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＣＬ）、グリコリド（Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＧＡ）およびラクチド（Ｌａｃｔｉｄｅ，ＬＡ）から選ばれることを特徴とする請求項２２に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法。
【請求項２４】
前記テトラジンを含む物質は、ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ，ｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ５−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｓｉｌｆｏ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ１２−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄおよびｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄよりなる群から選ばれる一つ以上であり、
前記シクロオクテンを含む物質は、ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒおよびｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄ）よりなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項２２に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法。
【請求項２５】
前記溶媒は、メチレンクロリド（ＭＣ，Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）であることを特徴とする請求項２２に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法。
【請求項２６】
前記段階（ｂ）で薬物分散体溶液は、２０〜３０℃であることを特徴とする請求項２２に記載の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神疾患または中枢神経系疾患治療用薬物伝達剤形に関し、より具体的に、本発明は、生分解性高分子と薬物を含有するマイクロカプセルおよびハイドロゲルを含む精神疾患または中枢神経系疾患治療用薬物伝達剤形およびこれを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神疾患または精神病は、広い意味として精神機能に異常を示して社会生活に適応せずに日常生活に支障を招く病的状態をいうが、狭い意味としては、先天性精神異常、すなわち精神遅滞や人格の変質を起こした精神病質や心因反応（ノイローゼ）等を除いた残りの病的精神状態を意味する。これは、精神分裂症、精神分裂型障害、分裂情動性障害、双極性障害、非双極性躁病、トゥーレット（Ｔｏｕｒｅｔｔｅ）症候群、循環性障害、急速周期、超日周期、人格障害、過多行動を有するかまたは有しない注意力障害、妄想障害、短期精神病的障害、共有精神病的障害、一般的薬物条件による精神病的障害、パーキンソン病と関連した精神病的障害、物質−誘導性精神病的障害または別に特定されていない精神病的障害、汎不安障害のような不安障害、恐慌障害、外傷後ストレス障害、衝動調節障害、恐怖障害および解離状態を含む。
【０００３】
うつ病または憂鬱障害は、精神疾患の一種であって、意欲低下と憂鬱感を主な症状として多様な認知および精神身体的症状を起こして、日常機能の低下をもたらす疾患をいう。うつ病は、色々な原因により発病し、その症状が多様であるので、抗うつ剤に使用される薬剤は、うつ病、躁鬱症、恐慌障害、強迫性障害、摂取障害、その他特定不眠症、慢性疼痛などの症状を緩和または治療する目的で投与される。
【０００４】
神経系は、便宜上、脳と脊髄を含む中枢神経系（ＣＮＳ，Ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ）と、神経節から構成される末梢神経とに分類され、このうち、中枢神経系は、神経情報を集めて統合、調整する中央処理装置に該当する。中枢神経系疾患は、このような脳または脊髄に発生する病気を総称するものであって、代表的に、脳腫瘍（神経膠腫）、脳梗塞、高血圧性脳出血、脳挫傷、脳動静脈奇形、脳膿瘍、脳炎、水痘症、てんかん、脳震盪、脳性マヒ、痴呆、脊髄腫瘍、髄動静脈奇形、脊髄梗塞などがある。
【０００５】
薬物伝達システム（ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ；ＤＤＳ）とは、既存医薬品の副作用を最小化し、効能および効果を最大化させて、必要な量の薬物を効率的に伝達できるように設計した剤形をいう。特に、精神疾患または中枢神経系疾患の治療のための薬物の治療効能は、一般的に治療に効果的な水準の薬物濃度を持続的に維持できるように、一定の間隔をもって適切な量を投与したか否かに大きく左右される。一回に相対的に高い濃度の薬物が投与された場合、投与量依存的な副作用が頻繁に発生し、薬物の投与と投与との間に薬物の濃度が一定水準以下に低下すると、投与効能が低下すると共に、患者が薬物に適応する期間が長くなり得るという問題点がある。
【０００６】
徐放型薬物放出システムで薬物治療を進めると、投与頻度を低減し、薬物に対する患者の順応を向上させ、副作用を防止すると共に、遅延された期間の間に薬物の治療的血中あるいは組織水準を維持することができるという長所があるが、現在まで抗精神病剤、抗うつ剤または中枢神経系疾患治療薬物の徐放型剤形は開発されたことがないので、効果的な薬物伝達システムに対する要求が切実である。
【０００７】
マイクロカプセルは、マイクロメーター単位のサイズを有するカプセルを言い、カプセル壁と、当該カプセルに内在したコア物質とから構成される。一般的に、マイクロカプセルは、薄い合成または天然高分子膜からなるマイクロカプセル壁の化学的構造、厚さおよびマイクロカプセルの粒子サイズによってコア物質の放出速度が調節され得る。この際、使用されるコア物質としては、溶媒、香料、医薬品などを含んでその種類が多様であり、コア物質の用途に応じて医薬分野、食品分野、化粧品分野などの応用および研究が活発に行われている。しかし、マイクロカプセルが医薬品に適用される場合、大部分が一定の薬物放出速度を有しにくいか、比較的短時間内に薬物が放出される。したがって、最近には、薬物の放出速度を調節して治療効果を最大化させようとする研究が活発に進行しており、生体適合性、生分解性などの特徴を有する高分子を利用した薬物伝達用マイクロカプセルの製造に対する関心が増加している。
【０００８】
高分子を利用した薬物伝達用マイクロカプセルの代表的な製造方法としては、相分離法、溶媒抽出法、溶媒蒸発法、噴霧乾燥法があり、製造方法によって粒子のサイズ、薬物の放出特性、薬物の封入率などマイクロカプセルの特性に影響を及ぼすので、適切な製造法が選択されなければならない。
【０００９】
マイクロカプセル剤形は、一定の薬物放出速度を有しにくいか、薬物が初期に放出されるので、このような問題を解決するための方法として、薬物が封入されたマイクロカプセルを製造した後、これを中心核として他の生分解性高分子で流動層粒子コーティング法を利用してコーティングする方法がある。この方法は、薬物が封入された中心核が他の生分解性高分子でコーティングされるので、封入された薬物が初期に放出される比率が低くなる。しかし、この方法に使用される装備である流動層粒子コーティング機は、現在商業的または技術的に高価な薬物に適用するには限界があり、実際製品化のための生産工程でも、２段階でマイクロカプセルを製造しなければならないという工程上の困難がある。
【００１０】
したがって、薬物の初期放出を抑制し、持続的な薬物放出および薬物の放出速度を所望に応じて調節することができ、製造工程が単純であり、経済的な新しい剤形の開発が要求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、生分解性高分子と抗精神病剤、抗うつ剤または中枢神経系疾患治療剤を含有するマイクロカプセルをハイドロゲルと混合して使用する徐放型薬物伝達剤形およびその製造方法を提供することにある。
【００１２】
また、本発明の目的は、前記薬物伝達剤形を含む精神疾患治療用組成物および中枢神経系疾患治療用組成物を提供することにある。
【００１３】
また、本発明は、前記薬物伝達剤形を通じてマイクロカプセルで初期に過量放出された薬物をハイドロゲルにより段階的に制御することによって、初期の薬物の過量放出を抑制し、一定の速度で薬物の放出を調節して、血中薬物の濃度を長時間一定に維持させて、治療効果を最大化することにその目的がある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、上述したような問題点を解決するためのものであって、生分解性高分子に抗精神病剤または抗うつ剤が含有されたマイクロカプセルおよび第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質が架橋結合されたハイドロゲルを含む精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形を提供する。
【００１５】
また、本発明は、生分解性高分子にアリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルおよびｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒまたはｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅが架橋結合されたハイドロゲルを含む精神疾患治療用組成物を提供する。
【００１６】
また、本発明は、生分解性高分子に中枢神経系疾患治療用薬物が含有されたマイクロカプセルおよび第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質が架橋結合されたハイドロゲルを含む中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形を提供する。
【００１７】
また、本発明は、生分解性高分子にドネペジルが含有されたマイクロカプセルおよびｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒまたはｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅが架橋結合されたハイドロゲルを含む中枢神経系疾患治療用組成物を提供する。
【００１８】
また、本発明は（ａ）分子量１０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの生分解性高分子と抗精神病剤または抗うつ剤を溶媒に溶かして、薬物分散体溶液を製造する段階、（ｂ）前記薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機またはシリンジに注入させる段階、（ｃ）前記単軸超音波噴射機またはシリンジから薬物分散体溶液を噴射させて、マイクロカプセルを製造する段階、（ｄ）ハイドロゲル溶液に第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質を添加して、架橋反応をさせる段階および（ｅ）前記薬物が含有されたマイクロカプセルを架橋結合されたハイドロゲル溶液に分散させる段階を含む精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法を提供する。
【００１９】
また、本発明は、（ａ）分子量１０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの生分解性高分子と中枢神経系疾患治療剤を溶媒に溶かして、薬物分散体溶液を製造する段階、（ｂ）前記薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機またはシリンジに注入させる段階、（ｃ）前記単軸超音波噴射機またはシリンジから薬物分散体溶液を噴射させて、マイクロカプセルを製造する段階、（ｄ）ハイドロゲル溶液に第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質を添加して、架橋反応をさせる段階および（ｅ）前記薬物が含有されたマイクロカプセルを架橋結合されたハイドロゲル溶液に分散させる段階を含む中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達製剤の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明による精神疾患または中枢神経系疾患治療用薬物伝達剤形は、薬物注入初期の過度な放出なしに一定の速度で徐々に放出されて、血中薬物の濃度を長時間一定に維持することができるので、従来の抗精神病剤、抗うつ剤または中枢神経系疾患治療剤の投与時に問題点であった薬物の過度な初期放出を防止し、一定の時間間隔で複数回投与する必要なく、単回投与で所望の放出挙動を持続的に容易に得ることができるという長所がある。また、本発明の悪物伝達剤形の製造方法は、従来方法に比べて簡単な工程であって、徐放型薬物伝達剤形の製造時間と費用を節減することができるという長所がある。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明の一実施例による薬物伝達剤形を注入する方法および薬物放出に対する模式図である。
【図２】図２は、本発明の一実施例によって溶媒を異ならしめて製造された無水アリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルの１Ｈ−ＮＭＲ分析結果である。
【図３】図３は、溶媒を異ならしめて製造された無水アリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルの粒子サイズ、光学顕微鏡イメージである。
【図４】図４は、本発明の一実施例によって溶液の温度を異ならしめて製造された無水アリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルの１Ｈ−ＮＭＲ分析結果である。
【図５】図５は、溶液の温度を異ならしめて製造された無水アリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルの粒子サイズ、光学顕微鏡イメージである。
【図６】図６は、本発明の一実施例によって溶液の溶媒を異ならしめて製造されたアリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルの１Ｈ−ＮＭＲ分析結果である。
【図７】図７は、溶媒を異ならしめて製造されたアリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルの粒子サイズ、光学顕微鏡イメージである。
【図８】図８は、本発明の一実施例によって溶液の温度を異ならしめて製造されたアリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルの１Ｈ−ＮＭＲ分析結果である。
【図９】図９は、溶液の温度を異ならしめて製造されたアリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルの粒子サイズ、光学顕微鏡イメージである。
【図１０】図１０は、本発明の一実施例によって溶液の溶媒を異ならしめて製造されたドネペジルが含有されたマイクロカプセルの１Ｈ−ＮＭＲ分析結果である。
【図１１】図１１は、溶液の溶媒を異ならしめて製造されたドネペジルが含有されたマイクロカプセルの光学顕微鏡イメージである。
【図１２】図１２は、本発明の一実施例によって製造されたハイドロゲルのイメージである。
【図１３】図１３は、ハイドロゲル内のマイクロカプセルのＳＥＭイメージである。
【図１４】図１４は、無水アリピプラゾールの薬物放出結果である。
【図１５】図１５は、アリピプラゾールの薬物放出結果である。
【図１６】図１６は、本発明の一実施例によって製造されたマイクロカプセルが含有されたハイドロゲルの注射剤型のイメージである。
【図１７】図１７は、本発明の一実施例のハイドロゲル注射剤型をマウスの皮下に注入したイメージである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
このような本発明をより詳細に説明すると、次の通りである。
【００２３】
本発明は、精神疾患または中枢神経系疾患治療用薬物の初期放出制御および段階的放出のための薬物伝達システムに関し、過度な初期放出または時間経過による放出量の急激な減少または増加などを克服するために、一次的に薬物が封入されたマイクロカプセルを製造した後、これをハイドロゲルと混合してハイドロゲルにより二次的に薬物放出量および速度が調節される薬物伝達剤形に関する。
【００２４】
したがって、本発明の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形は、生分解性高分子に抗精神病剤または抗うつ剤が含有されたマイクロカプセルおよび第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質が架橋結合されたハイドロゲルを含むことを特徴とする。
【００２５】
また、本発明の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達剤形は、生分解性高分子に中枢神経系疾患治療用薬物が含有されたマイクロカプセルおよび第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質が架橋結合されたハイドロゲルを含むことを特徴とする。
【００２６】
本発明の精神疾患治療用徐放型薬物伝達剤形の製造方法は（ａ）分子量１０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの生分解性高分子と抗精神病剤または抗うつ剤を溶媒に溶かして、薬物分散体溶液を製造する段階、（ｂ）前記薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機またはシリンジに注入させる段階、（ｃ）前記単軸超音波噴射機またはシリンジから薬物分散体溶液を噴射させて、マイクロカプセルを製造する段階、（ｄ）ハイドロゲル溶液に第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質を添加して、架橋反応をさせる段階および（ｅ）前記薬物が含有されたマイクロカプセルを架橋結合されたハイドロゲル溶液に分散させる段階を含むことを特徴とする。
【００２７】
また、本発明の中枢神経系疾患治療用徐放型薬物伝達製剤の製造方法は、（ａ）分子量１０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの生分解性高分子と中枢神経系疾患治療剤を溶媒に溶かして、薬物分散体溶液を製造する段階、（ｂ）前記薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機またはシリンジに注入させる段階、（ｃ）前記単軸超音波噴射機またはシリンジから薬物分散体溶液を噴射させて、マイクロカプセルを製造する段階、（ｄ）ハイドロゲル溶液に第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質を添加して、架橋反応をさせる段階および（ｅ）前記薬物が含有されたマイクロカプセルを架橋結合されたハイドロゲル溶液に分散させる段階を含むことを特徴とする。
【００２８】
本発明において使用される生分解性高分子は、マイクロカプセルを囲んでいる外壁物質（ｓｈｅｌｌ）として使用され、前記生分解性高分子の種類および組成によって薬物放出速度が一次的に制御される。前記生分解性高分子の内部にコア物質（ｃｏｒｅ）として抗精神病剤、抗うつ剤または中枢神経系疾患治療用薬物が封入されて、マイクロカプセルを構成する。本発明では、生体に適合し、生分解特性を有する前記生分解性高分子をマイクロカプセルの壁として使用し、前記高分子の種類および組合せによって薬物放出量および速度を一次的に制御することができる。
【００２９】
本発明において使用される前記生分解性高分子は、ポリエチレングリコール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ＰＥＧ）、カプロラクトン（Ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ＣＬ）、グリコリド（Ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＧＡ）、ラクチド（Ｌａｃｔｉｄｅ，ＬＡ）、ポリカプロラクトン（Ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリアルキルカーボネート（Ｐｏｌｙａｌｋｙｌｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ポリアミノ酸（Ｐｏｌｙａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）、ポリヒドロキシ酪酸（Ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ポリオルソエステル（Ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）、ポリアンヒドリド（Ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、プルロニック（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）ｐｏｌｙ（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ポリラクチド（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ，ＰＬＡ）、ポリグリコリド（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ，ＰＧＡ）またはこれらの共重合体であるポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）とその成形重合体である（ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド）−グルコース（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ−ｇｌｕｃｏｓｅ，ＰＬＧＡ−ｇｌｕｃｏｓｅ）、メトキシポリエチレングリコール−（ポリカプロラクトン−ｃｏ−ポリラクチド）（ＭＰＥＧ−（ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＬＬＡ）などのポリエステルなどのような合成高分子をはじめとしてカルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、アルギン、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギネート（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ポリペプチド、タンパク質、ゼラチン、カゼイン、キチン誘導体、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、小腸粘膜下組織などのような天然高分子を含む。
【００３０】
前記生分解性高分子は、好ましくはポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）を使用することができる。
【００３１】
前記生分解性高分子の種類および組合せによって薬物放出量および速度を制御することができる。例えばポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）は、ポリラクチド（ＰＬＡ）とポリグリコリド（ＰＧＡ）の成分比率によって人体内で分解される速度が左右され、これにより、薬物放出速度の調節が可能である。したがって、このような生分解性高分子を薬物放出を調節するためのマトリックスとして利用すると、薬物放出速度を制御することができる。
【００３２】
また、前記生分解性高分子の分子量によって薬物放出速度が異なるので、１０，０００〜２００，０００ｇ／ｍｏｌの分子量、好ましくは３０，０００〜９０，０００ｇ／ｍｏｌｅの分子量を有する生分解性高分子を使用することが良い。低分子量の高分子を利用するほど薬物放出が過度に速く、分子量が大きいほど放出が過度に遅い。したがって、マイクロカプセルを製造し、そのマイクロカプセルを利用した放出制御において適切な分子量の高分子を選択して製造することが重要である。
【００３３】
前記生分解性高分子のうちポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）は、米国食品医薬庁（ＦＤＡ）から人体に使用可能な無毒性生分解性高分子として承認されて、人体内の組織再生のための素材、薬物伝達用担体または手術用縫合糸として長期間広範囲に使用されてきており、その生体適合性がすでに証明されたことがある。
【００３４】
本発明の薬物伝達剤形に使用する薬物は、抗精神病剤、抗うつ剤または中枢神経系疾患治療剤として使用される薬物であれば、種類に制限されない。
【００３５】
前記生分解性高分子に前記薬物を混入させて、薬物封入マイクロカプセルを製造することができる。前記マイクロカプセルは、防腐剤、保存剤および賦形剤など１種以上の添加剤をさらに含むことができる。前記混入過程は、単軸超音波噴霧法［Ｂ．Ｓ．Ｋｉｍ，Ｊ．Ｍ．Ｏｈ，Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、３０，９０２  （２００９）；Ｂ．Ｓ．Ｋｉｍ，Ｊ．Ｍ．Ｏｈ，Ｈ．Ｈｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＳ，６，３５３（２００９）］またはシリンジを利用したマイクロカプセルの製造方法を通じて行われ得る。前記単軸超音波噴霧法を通じて中心核の部分と、中心核の部分がコーティングされる外側の部分の組成が相異に構成される二重構造のマイクロカプセルを製造することができ、この場合、マイクロカプセル内の薬物含量は、６０〜７０％程度と優れた薬物封入率を示し、初期放出量も抑制されるという長所がある。
【００３６】
しかしながら、前記方法だけを通じては依然として初期に一部の薬物が過多放出される問題点があるので、これを解決すると同時に、持続的に放出量を調節するために、本発明では、前記製造されたマイクロカプセルをさらにハイドロゲルと混合して、薬物伝達製剤を製造することを特徴とする。
【００３７】
体内注入型ハイドロゲルは、外科的な手術なしに使用が可能な知能型ハイドロゲルであって、一般的に注入型ハイドロゲルの場合、体外では流体のような特性を有していて、注射器を使用して移植が可能であり、体内注入後には、ゲル化が起こる。本発明の体内注入型ハイドロゲルは、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ポリアクリルアミド（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ｐｏｌｙ（Ｎ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））、β−グリセロホスフェート（β−ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、プルロニック（Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）ｐｏｌｙ（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｏｘｉｄｅ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、メトキシポリエチレングリコール−ポリカプロラクトン（ＭＰＥＧ−ＰＣＬ）、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ，ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）とポリエチレンイミン（ＰＥＩ）の混合物、アルギン、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アルギネート（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ポリペプチド、タンパク質、ゼラチン、カゼイン、キチン誘導体、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）および小腸粘膜下組織などのような合成および天然高分子を使用して製造することができる。前記高分子をリン酸緩衝溶液などに入れてハイドロゲルで製造することができるが、これに限定されるものではなく、高分子の種類によって多様な製造方法を利用することができる。
【００３８】
本発明のハイドロゲルは、第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質が架橋結合されたことを特徴とする。前記第１化学官能基と第２化学官能基は、ハイドロゲル内で化学反応を起こして架橋結合され、これは、ハイドロゲルが効果的な薬物伝達支持体として形成され得るようにする。架橋結合されたハイドロゲルの内部に薬物を含有するマイクロカプセルは、均一に分散され、固定され得、これにより、本発明の薬物伝達剤形を生体内注入したとき、剤形から長時間薬物が放出される効果を最大化できるようにする。
【００３９】
本発明の前記第１化学官能基を含む物質は、ａｍｉｎｏ−ＰＥＧ４−ａｌｋｙｎｅ，ａｌｋｙｎｅ−ＰＥＧ５−ａｃｉｄ，ａｌｋｙｎｅ−ＰＥＧ−ａｍｉｎｅ，ｏｘｉｒａｎｙｌａｍｉｎｅ，２−ｏｘｉｒａｎｙｌ−ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ，ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ，ａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ，ａｃｒｙｌｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ，ｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ５−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ｓｉｌｆｏ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ１２−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄおよびｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ａｃｉｄよりなる群から選ばれる一つ以上であり、前記第２化学官能基を含む物質は、ａｚｉｄｅ−ＰＥＧ４−ａｍｉｎｅ、３−ａｍｉｎｏ−１−ｐｒｏｐａｎｅｔｈｉｏｌ，１１−ｍｅｒｃａｐｔｏｕｎｄｅｃａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ，Ａｍｉｎｏ−ｍｅｔｈａｎｅｔｈｉｏｌ，ｔｈｉｏｌ  ＰＥＧ  ａｍｉｎｅ，ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｄｉａｍｉｎｅ，ＰＥＧ  ｄｉａｍｉｎｅ，（Ｓ）−３−ａｍｉｎｏ−２−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ，ａｍｉｎｏ−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒ，ｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅ，ｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒおよびｔｒａｎｓ  ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ４−ａｃｉｄ）よりなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする。
【００４０】
本発明において前記ハイドロゲルと第１および第２化学官能基を含む物質は、１：４００〜１：６００のモル比で混合されることが好ましいが、これに制限されるものではない。前記範囲が１：４００未満であれば、薬物伝達剤形の機械的強度が低くなる問題点を有し、１：６００を超過する場合には、過度な架橋度によって薬物を含有するマイクロカプセルの移動および薬物放出が制限され得るという問題点がある。
【００４１】
また、前記第１化学官能基を含む物質と第２化学官能基を含む物質が架橋結合されたハイドロゲルの生体高分子濃度は、１〜３０ｗｔ％であることが好ましい。高分子濃度が１重量％未満である場合、薬物伝達剤形の皮下注入時にゲル形態を維持しにくく、３０重量％を超過する場合、過度に粘度が高まって、薬物伝達剤形として好ましくない物性を示すことができる。
【００４２】
本発明の他の一実施例によれば、前記薬物伝達剤形は、酢酸、蒸留水、または緩衝溶液の溶媒をさらに含むことができるが、これらに制限されるものではない。具体的に、前記緩衝溶液は、２−（ｎ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ、４−（４，６−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１，３，５−ｔｉａｚｉｎ−２−ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅおよびＰｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ  ｓａｌｉｎｅの中から選ばれた一つ以上であることが好ましい。
【００４３】
本発明による薬物伝達剤形は、注射剤の形態で使用され得るが、これに制限されるものではない。
【００４４】
本発明の一実施例は、抗精神病剤としてアリピプラゾールを含有する薬物伝達剤形を含むことができ、生分解性高分子にアリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルおよびｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒまたはｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅが架橋結合されたハイドロゲルを含む精神疾患治療用組成物を提供する。
【００４５】
本発明のさらに他の一実施例は、中枢神経系疾患治療剤としてドネペジルを含有する薬物伝達剤形を含むことができ、生分解性高分子にドネペジルが含有されたマイクロカプセルおよびｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ｅｓｔｅｒまたはｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅとｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＮＨＳ  ａｍｉｎｅが架橋結合されたハイドロゲルを含む中枢神経系疾患治療用組成物を提供する。
【００４６】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかしながら、下記の実施例は、本発明をより容易に理解するために提供されるものに過ぎず、下記実施例によって本発明の内容が限定されるわけではない。
【００４７】
［実施例１：無水アリピプラゾール（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）を封入したマイクロカプセルの製造（溶媒条件）］
＜１−１．メチレンクロリド（ＭＣ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
分子量が３３，０００ｇ／ｍｏｌであるポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ，ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ  ａｃｉｄ））をメチレンクロリド（ＭＣ，Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）に３重量％になるように溶かし、無水アリピプラゾールを２重量％で溶かして、均一な薬物分散体溶液を製造した。この溶液を注射器に入れた後、常温で４ｍｌ／ｍｉｎの流速で単軸超音波噴射機に流した。０．５重量％水溶液であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ，ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）水溶液２５０ｍｌを準備し、前記薬物分散体溶液を６０Ｈｚの振動周波で噴射して、前記ポリビニルアルコール水溶液に分散させて、マイクロカプセルを形成させた。これを２時間の間常温で７００ｒｐｍで撹拌して安定化させた後、生成されたマイクロカプセルに蒸留水を加えて４〜５回洗浄し、凍結乾燥して、無水アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルを得た。
【００４８】
＜１−２．クロロホルム（Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
前記実施例１−１の溶媒としてメチレンクロリド（ＭＣ）の代わりに、クロロホルム（Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）を使用したことを除いて、実施例１−１と同じ方法で無水アリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００４９】
＜１−３．エチルアセテート（  ＥＡ  ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
前記実施例１−１の溶媒としてメチレンクロリド（ＭＣ）の代わりに、エチルアセテート（ＥＡ，Ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）を使用したことを除いて、実施例１−１と同じ方法で無水アリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００５０】
＜１−４．マイクロカプセルの特性分析＞
前記実施例１−１〜１−３で薬物分散体溶液の溶媒を異ならしめて製造されたマイクロカプセルを１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果、それぞれポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）に無水アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルが製造されたことを確認することができた（図２）。
【００５１】
また、製造されたマイクロカプセル１０ｍｇをそれぞれ蒸留水に浮遊させた後、Ｚｅｔａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＆  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒを利用してマイクロカプセルの粒子サイズを測定し、光学顕微鏡イメージを確認した。誤差範囲を考慮して３回反復測定した粒子サイズ値を下記表１に示し、マイクロカプセルの光学顕微鏡イメージを図３に示した。
【００５２】
【表１】
0006893369.tif 000002
【００５３】
前記溶媒を異ならしめた製造方法によるマイクロカプセルの製造効率を調べてみるために、無水アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルの収率とカプセル化効率を測定した。
【００５４】
具体的に、前記実施例１−１〜１−３で製造されたマイクロカプセルの収率は、マイクロカプセル全体の重さを測定して入れた量と比較し、マイクロカプセルのカプセル化効率は、［カプセル化効率＝（得られたアリピプラゾールカプセルの薬物含有量／理論上のアリピプラゾールカプセルの薬物含有量）×１００］を利用して計算した。
【００５５】
前記「得られたアリピプラゾールのカプセルの薬物含有量」は、基準物質が添加されたマイクロカプセルをＤＭＳＯに溶かした後、１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果からＰＬＧＡ面積値ピーク（δ＝４．８〜４ｐｐｍ、５〜５．４ｐｐｍ）と無水アリピプラゾール面積値ピーク（δ＝７．１ｐｐｍ）を比較して測定した。さらに他の方法として、マイクロカプセル１０ｍｇを取って移動相に溶かして濾過した後、ＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）（Ａｇｉｌｅｎｔ−１２００，ＵＳＡ）を利用して測定した。ＨＰＬＣの測定条件は、カラムＣ１８（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、２５４ｎｍの波長で検出し、移動相としては、無水硫酸ナトリウム水溶液：アセトニトリル：メタノール：酢酸＝５６：３３：１１：１（ｖ／ｖ）、流速は、１ｍｌ／ｍｉｎ、注入体積は、１００μｌ、カラム温度は、２５℃で測定した。
【００５６】
マイクロカプセルの収率とカプセル化効率およびカプセル１０ｍｇ内の薬物の量は、下記表２に示した。
【００５７】
【表２】
0006893369.tif 000003
【００５８】
前記実施例１−１〜１−３で製造されたマイクロカプセルの特性を分析した結果、メチレンクロリドを溶媒として使用したマイクロカプセルの収率、カプセル化効率およびカプセル内薬物含有量が最も高く、比較的均一なサイズのマイクロカプセルが製造されたことを確認することができた。
【００５９】
［実施例２：無水アリピプラゾール（ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）を封入したマイクロカプセルの製造（温度条件）］
＜２−１．常温でマイクロカプセルの製造＞
分子量が３３，０００ｇ／ｍｏｌであるポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）をメチレンクロリド（ＭＣ）に３重量％になるように溶かして、無水アリピプラゾールを２重量％で溶かして、均一な薬物分散体溶液を製造した。この溶液を注射器に入れた後、常温で４ｍｌ／ｍｉｎの流速で単軸超音波噴射機に流した。０．５重量％水溶液であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５０ｍｌを準備し、前記薬物分散体溶液を６０Ｈｚの振動周波で噴射して、前記ポリビニルアルコール水溶液に分散させて、マイクロカプセルを形成させた。これを２時間の間常温で７００ｒｐｍで撹拌して安定化させた後、生成されたマイクロカプセルに蒸留水を加えて４〜５回洗浄し、凍結乾燥して、無水アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルを得た。
【００６０】
＜２−２．３０℃でマイクロカプセルの製造＞
前記実施例２−１において薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機に注入する温度を３０℃としたことを除いて、実施例２−１と同じ方法で無水アリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００６１】
＜２−３．３５℃でマイクロカプセルの製造＞
前記実施例２−１において薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機に注入する温度を３５℃としたことを除いて、実施例２−１と同じ方法で無水アリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００６２】
＜２−４．４０℃でマイクロカプセルの製造＞
前記実施例２−１において薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機に注入する温度を４０℃としたことを除いて、実施例２−１と同じ方法で無水アリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００６３】
＜２−５．マイクロカプセルの特性分析＞
前記実施例２−１〜２−４において薬物分散体溶液の温度を異ならしめて製造されたマイクロカプセルを１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果、それぞれポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）に無水アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルが製造されたことを確認することができた（図４）。
【００６４】
また、製造されたマイクロカプセル１０ｍｇをそれぞれ蒸留水に浮遊させた後、Ｚｅｔａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＆  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒを利用してマイクロカプセルの粒子サイズを測定し、光学顕微鏡イメージを確認した。誤差範囲を考慮して３回反復測定した粒子サイズ値を下記表３に示し、光学顕微鏡イメージを図５に示した。
【００６５】
【表３】
0006893369.tif 000004
【００６６】
薬物分散体溶液の温度を異ならしめた製造方法によるマイクロカプセルの製造効率を調べてみるために、無水アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルの収率とカプセル化効率を測定した。
【００６７】
具体的に、前記実施例２−１〜２−４で製造されたマイクロカプセルの収率は、マイクロカプセル全体の重さを測定して入れた量と比較し、マイクロカプセルのカプセル化効率は、［カプセル化効率＝（得られたアリピプラゾールカプセルの薬物含有量／理論上のアリピプラゾールカプセルの薬物含有量）×１００］を利用して計算した。
【００６８】
前記「得られたアリピプラゾールカプセルの薬物含有量」は、基準物質が添加されたマイクロカプセルをＤＭＳＯに溶かした後、１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果からＰＬＧＡ面積値ピーク（δ＝４．８〜４ｐｐｍ、５〜５．４ｐｐｍ）と無水アリピプラゾール面積値ピーク（δ＝７．１ｐｐｍ）を比較して測定した。さらに他の方法として、マイクロカプセル１０ｍｇを取って移動相に溶かして濾過した後、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ−１２００，ＵＳＡ）を利用して測定した。ＨＰＬＣの測定条件は、カラムＣ１８（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、２５４ｎｍの波長で検出し、移動相としては、無水硫酸ナトリウム水溶液：アセトニトリル：メタノール：酢酸＝５６：３３：１１：１（ｖ／ｖ）、流速は１ｍｌ／ｍｉｎ、注入体積は１００μｌ、カラム温度は２５℃で測定した。
【００６９】
マイクロカプセルの収率とカプセル化効率およびカプセル１０ｍｇ内の薬物の量は、下記表４に示した。
【００７０】
【表４】
0006893369.tif 000005
【００７１】
前記実施例２−１〜２−４で製造されたマイクロカプセルの特性を分析した結果、２５℃で製造したマイクロカプセルの収率、カプセル化効率およびカプセル内薬物含有量が最も高く、比較的均一なサイズのマイクロカプセルが製造されたことを確認することができた。
【００７２】
［実施例３：アリピプラゾール（ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）を封入したマイクロカプセルの製造（溶媒条件）］
＜３−１．メチレンクロリド（ＭＣ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
分子量が３３，０００ｇ／ｍｏｌであるポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）をメチレンクロリド（ＭＣ）に３重量％になるように溶かし、アリピプラゾールを２重量％で溶かして、均一な薬物分散体溶液を製造した。この溶液を注射器に入れた後、常温で４ｍｌ／ｍｉｎの流速で単軸超音波噴射機に流した。０．５重量％水溶液であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５０ｍｌを準備し、前記薬物分散体溶液を６０Ｈｚの振動周波で噴射して、前記ポリビニルアルコール水溶液に分散させて、マイクロカプセルを形成させた。これを２時間の間常温で７００ｒｐｍで撹拌して安定化させた後、生成されたマイクロカプセルに蒸留水を加えて４〜５回洗浄し、凍結乾燥して、アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルを得た。
【００７３】
＜３−２．テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
前記実施例３−１の溶媒としてメチレンクロリド（ＭＣ）の代わりに、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使用したことを除いて、実施例３−１と同じ方法でアリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００７４】
＜３−３．エチルアセテート（  ＥＡ  ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
前記実施例３−１の溶媒としてメチレンクロリド（ＭＣ）の代わりに、エチルアセテート（ＥＡ）を使用したことを除いて、実施例３−１と同じ方法でアリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００７５】
＜３−４．マイクロカプセルの特性分析＞
前記実施例３−１〜３−３で薬物分散体溶液の溶媒を異ならしめて製造されたマイクロカプセルを１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果、それぞれポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）にアリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルが製造されたことを確認することができた（図６）。
【００７６】
また、製造されたマイクロカプセル１０ｍｇをそれぞれ蒸留水に浮遊させた後、Ｚｅｔａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＆  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒを利用してマイクロカプセルの粒子サイズを測定し、光学顕微鏡イメージを確認した。誤差範囲を考慮して３回反復測定した粒子サイズ値を下記表５に示し、光学顕微鏡イメージを図７に示した。
【００７７】
【表５】
0006893369.tif 000006
【００７８】
溶媒を異ならしめた製造方法によるマイクロカプセルの製造効率を調べてみるために、アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルの収率とカプセル化効率を測定した。
【００７９】
具体的に、前記実施例３−１〜３−３で製造されたマイクロカプセルの収率は、マイクロカプセル全体の重さを測定して入れた量と比較し、マイクロカプセルのカプセル化効率は、［カプセル化効率＝（得られたアリピプラゾールカプセルの薬物含有量／理論上のアリピプラゾールカプセルの薬物含有量）×１００］を利用して計算した。
【００８０】
前記「得られたアリピプラゾールカプセルの薬物含有量」は、基準物質が添加されたマイクロカプセルをＤＭＳＯに溶かした後、１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果からＰＬＧＡ面積値ピーク（δ＝４．８〜４ｐｐｍ、５〜５．４ｐｐｍ）と無水アリピプラゾール面積値ピーク（δ＝７．１ｐｐｍ）を比較して測定した。さらに他の方法として、マイクロカプセル１０ｍｇを取って移動相に溶かして濾過した後、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ−１２００，ＵＳＡ）を利用して測定した。ＨＰＬＣの測定条件は、カラムＣ１８（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、２５４ｎｍの波長で検出し、移動相としては、無水硫酸ナトリウム水溶液：アセトニトリル：メタノール：酢酸＝５６：３３：１１：１（ｖ／ｖ）、流速は１ｍｌ／ｍｉｎ、注入体積は１００μｌ、カラム温度は２５℃で測定した。
【００８１】
マイクロカプセルの収率とカプセル化効率およびカプセル１０ｍｇ内の薬物の量は、下記表６に示した。
【００８２】
【表６】
0006893369.tif 000007
【００８３】
前記実施例３−１〜３−３で製造されたマイクロカプセルの特性を分析した結果、メチレンクロリドを溶媒として使用したマイクロカプセルの収率、カプセル化効率およびカプセル内薬物含有量が最も高く、比較的均一なサイズのマイクロカプセルが製造されたことを確認することができた。
【００８４】
［実施例４：アリピプラゾール（ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ  ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）を封入したマイクロカプセルの製造（温度条件）］
＜４−１．常温でマイクロカプセルの製造＞
分子量が３３，０００ｇ／ｍｏｌであるポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）をメチレンクロリド（ＭＣ）に３重量％になるように溶かし、アリピプラゾールを２重量％で溶かして、均一な薬物分散体溶液を製造した。この溶液を注射器に入れた後、常温で４ｍｌ／ｍｉｎの流速で単軸超音波噴射機に流した。０．５重量％水溶液であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５０ｍｌを準備し、前記薬物分散体溶液を６０Ｈｚの振動周波で噴射して前記ポリビニルアルコール水溶液に分散させて、マイクロカプセルを形成させた。これを２時間の間常温で７００ｒｐｍで撹拌して安定化させた後、生成されたマイクロカプセルに蒸留水を加えて４〜５回洗浄し、凍結乾燥して、アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルを得た。
【００８５】
＜４−２．３０℃でマイクロカプセルの製造＞
前記実施例４−１において薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機に注入する温度を３０℃としたことを除いて、実施例４−１と同じ方法でアリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００８６】
＜４−３．３５℃でマイクロカプセルの製造＞
前記実施例４−１において薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機に注入する温度を３５℃としたことを除いて、実施例４−１と同じ方法でアリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００８７】
＜４−４．４０℃でマイクロカプセルの製造＞
前記実施例４−１において薬物分散体溶液を単軸超音波噴射機に注入する温度を４０℃としたことを除いて、実施例４−１と同じ方法でアリピプラゾールを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００８８】
＜４−５．マイクロカプセルの特性分析＞
前記実施例４−１〜４−４において薬物分散体溶液の温度を異ならしめて製造されたマイクロカプセルを１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果、それぞれポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）にアリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルが製造されたことを確認することができた（図８）。
【００８９】
また、製造されたマイクロカプセル１０ｍｇをそれぞれ蒸留水に浮遊させた後、Ｚｅｔａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＆  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ａｎａｌｙｚｅｒを利用してマイクロカプセルの粒子サイズを測定し、光学顕微鏡イメージを確認した。誤差範囲を考慮して３回反復測定した粒子サイズ値を下記表７に示し、光学顕微鏡イメージを図９に示した。
【００９０】
【表７】
0006893369.tif 000008
【００９１】
薬物分散体溶液の温度を異ならしめた製造方法によるマイクロカプセルの製造効率を調べてみるために、アリピプラゾールが封入されたマイクロカプセルの収率とカプセル化効率を測定した。
【００９２】
具体的に、前記実施例４−１〜４−４で製造されたマイクロカプセルの収率は、マイクロカプセル全体の重さを測定して入れた量と比較し、マイクロカプセルのカプセル化効率は、［カプセル化効率＝（得られたアリピプラゾールカプセルの薬物含有量／理論上のアリピプラゾールカプセルの薬物含有量）×１００］を利用して計算した。
【００９３】
前記「得られたアリピプラゾールカプセルの薬物含有量」は、基準物質が添加されたマイクロカプセルをＤＭＳＯに溶かした後、１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果からＰＬＧＡ面積値ピーク（δ＝４．８〜４ｐｐｍ、５〜５．４ｐｐｍ）と無水アリピプラゾール面積値ピーク（δ＝７．１ｐｐｍ）を比較して測定した。さらに他の方法として、マイクロカプセル１０ｍｇを取って移動相に溶かして濾過した後、ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ−１２００，ＵＳＡ）を利用して測定した。ＨＰＬＣの測定条件はカラムＣ１８（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、２５４ｎｍの波長で検出し、移動相としては、無水硫酸ナトリウム水溶液：アセトニトリル：メタノール：酢酸＝５６：３３：１１：１（ｖ／ｖ）、流速は１ｍｌ／ｍｉｎ、注入体積は１００μｌ、カラム温度は２５℃で測定した。
【００９４】
マイクロカプセルの収率とカプセル化効率およびカプセル１０ｍｇ内の薬物の量は、下記表８に示した。
【００９５】
【表８】
0006893369.tif 000009
【００９６】
前記実施例４−１〜４−４で製造されたマイクロカプセルの特性を分析した結果、２５℃で製造したマイクロカプセルの収率が最も高く、４０℃で製造したマイクロカプセルのカプセル化効率が最も高く、カプセル内薬物含有量は、温度条件によって有意味な差異はなかった。
【００９７】
［実施例５．ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ  ｂａｓｅ）を封入したマイクロカプセルの製造］
＜５−１．メチレンクロリド（ＭＣ）とエチルアセテート（ＥＡ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
分子量が３３，０００ｇ／ｍｏｌであるポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）をエチルアセテート（ＥＡ）に３重量％になるように溶かし、ドネペジルをメチレンクロリド（ＭＣ）に２重量％で溶かして、均一な薬物分散体溶液を製造した。この溶液を注射器に入れた後、常温で４ｍｌ／ｍｉｎの流速で単軸超音波噴射機に流した。０．５重量％水溶液であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５０ｍｌを準備し、前記薬物分散体溶液を６０Ｈｚの振動周波で噴射して前記ポリビニルアルコール水溶液に分散させて、マイクロカプセルを形成させた。これを２時間の間常温で７００ｒｐｍで撹拌して安定化させた後、生成されたマイクロカプセルに蒸留水を加えて４〜５回洗浄し、凍結乾燥して、ドネペジルが封入されたマイクロカプセルを得た。
【００９８】
＜５−２．メチレンクロリド（ＭＣ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
前記実施例５−１のＰＬＧＡを溶かす溶媒としてエチルアセテート（ＥＡ）の代わりに、メチレンクロリド（ＭＣ）を使用したことを除いて、実施例５−１と同じ方法でドネペジルを封入したマイクロカプセルを製造した。
【００９９】
＜５−３．クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）とエチルアセテート（ＥＡ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
分子量が３３，０００ｇ／ｍｏｌであるポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）をエチルアセテート（ＥＡ）に３重量％になるように溶かし、ドネペジルをクロロホルムに２重量％で溶かして、均一な薬物分散体溶液を製造した。この溶液を注射器に入れた後、常温で４ｍｌ／ｍｉｎの流速で単軸超音波噴射機に流した。０．５重量％水溶液であるポリビニルアルコール（ＰＶＡ）水溶液２５０ｍｌを準備し、前記薬物分散体溶液を６０Ｈｚの振動周波で噴射して前記ポリビニルアルコール水溶液に分散させて、マイクロカプセルを形成させた。これを２時間の間常温で７００ｒｐｍで撹拌して安定化させた後、生成されたマイクロカプセルに蒸留水を加えて４〜５回洗浄し、凍結乾燥して、ドネペジルが封入されたマイクロカプセルを得た。
【０１００】
＜５−４．クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）を溶媒とするマイクロカプセルの製造＞
前記実施例５−３のＰＬＧＡを溶かす溶媒としてエチルアセテート（ＥＡ）の代わりに、クロロホルムを使用したことを除いて、実施例５−３と同じ方法でドネペジルを封入したマイクロカプセルを製造した。
【０１０１】
前記実施例５−１〜５−４で使用した溶媒を下記表９に示した。
【０１０２】
【表９】
0006893369.tif 000010
【０１０３】
＜５−５．マイクロカプセルの特性分析＞
前記実施例５−１〜５−４で薬物分散体溶液の溶媒を異ならしめて製造されたマイクロカプセルを１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果、それぞれポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）にドネペジルが封入されたマイクロカプセルが製造されたことを確認することができた（図１０）。
【０１０４】
また、製造されたマイクロカプセルの光学顕微鏡イメージを確認した。光学顕微鏡イメージを図１１に示した。
【０１０５】
薬物分散体溶液の溶媒を異ならしめた製造方法によるマイクロカプセルの製造効率を調べてみるために、ドネペジルが封入されたマイクロカプセルの収率と薬物含有量を測定した。
【０１０６】
具体的に、前記実施例５−１〜５−４で製造されたマイクロカプセルの収率は、マイクロカプセル全体の重さを測定して入れた量と比較し、マイクロカプセルのカプセル化効率は、［カプセル化効率＝（得られたドネペジルカプセルの薬物含有量／理論上のドネペジルカプセルの薬物含有量）×１００］を利用して計算した。
【０１０７】
前記「得られたドネペジルカプセルの薬物含有量」は、基準物質が添加されたマイクロカプセルをアセトンに溶かした後、１Ｈ−ＮＭＲを利用して測定した結果からＰＬＧＡ面積値ピーク（δ＝５〜５．４ｐｐｍ、４．８〜４ｐｐｍ）とドネペジル面積値ピーク（δ＝７．１ｐｐｍ）を比較して測定した。さらに他の方法としては、前記実施例１−４で示したＨＰＬＣにより測定した。
【０１０８】
マイクロカプセルの収率とカプセル化効率およびカプセル１０ｍｇ内の薬物の量は、下記表１０に示した。
【０１０９】
【表１０】
0006893369.tif 000011
【０１１０】
前記実施例５−１〜５−４で製造されたマイクロカプセルの特性を分析した結果、ＰＬＧＡ製造時エチルアセテート（ＥＡ）を使用して薬物をメチレンクロリド（ＭＣ）に溶かして製造したマイクロカプセルのカプセル化効率および薬物含有量が最も高かった。
【０１１１】
［実施例６．架橋小腸粘膜下組織ハイドロゲルの製造］
全体溶液の総重量に対して小腸粘膜下組織パウダー１重量％、ペプシン０．１重量％および酢酸３重量％を投入して４８時間の間撹拌して反応させた後、全体溶液のｐＨが７．４になるように、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を投入して小腸粘膜下組織溶液を製造し、その後、３〜４日間凍結乾燥させて、粉末形態に製造した。
【０１１２】
前記製造された小腸粘膜下組織の凍結乾燥粉末を２０重量％の濃度でリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ，ｐＨ  ７．４）に溶解させた後、ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ−ｅｓｔｅｒ（ＴＥＴ）とｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ−ｅｓｔｅｒ（ＣＯ）をそれぞれモル比が１：５００になるように投入し、２４時間の間撹拌して反応させた。次に、これを４８時間の間透析して凍結乾燥した後、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ，ｐＨ  ７．４）に溶解させて架橋させた小腸粘膜下組織ハイドロゲルを製造した。
【０１１３】
［実施例７．架橋ヒアルロン酸ゲルの製造］
ヒアルロン酸１重量％を３次蒸留水に投入し、常温で１２時間撹拌してヒアルロン酸溶液を製造した。前記ヒアルロン酸溶液に１００ｍＭの２−（Ｎ−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ）ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｉｃｄ  ９７．６ｍｇおよび２．５Ｍの４−（４，６−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−１，３，５−ｔｒｉａｚｉｎｅ−２ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ３．５ｇを投入した後、ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｚｉｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ−ａｍｉｎｅ（ＴＥＴ）とｔｒａｎｓ−ｃｙｃｌｏｏｃｔｅｎｅ−ＰＥＧ４−ＮＨＳ−ａｍｉｎｅ（ＣＯ）をそれぞれモル比が１：５００になるように投入し、７２時間の間撹拌して反応させた。次に、これを７２時間の間透析して凍結乾燥した後、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ．ｐＨ７．４）に溶解させて架橋させたヒアルロン酸ハイドロゲルを製造した。
【０１１４】
前記実施例６および実施例７で製造した架橋ハイドロゲルの様子を図１２に示した。
【０１１５】
［実施例８．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ無水アリピプラゾール放出量の測定］
前記実施例１および２で製造されたマイクロカプセルを２５ｍｇずつ定量して、前記実施例６および７で製造した架橋ハイドロゲル１ｍｌにそれぞれ分散させた後、５ｍｌバイアル（ｖｉａｌ）に入れて、無水アリピプラゾール薬物伝達剤形を製造した。前記薬物伝達剤形のＳＥＭイメージを通じてハイドロゲルに分散したマイクロカプセルを確認することができた（図１３）。
【０１１６】
前記小腸粘膜下組織ハイドロゲルを利用した無水アリピプラゾール薬物伝達剤形のバイアルにＰＢＳを４ｍｌ添加した後、３７℃、１００ｒｐｍの条件で定められた時間ごとに０．５ｍｌのＰＢＳを取って、新しいＰＢＳを同一量添加しつつ、時間別にサンプリングした。対照群として実施例１−１のマイクロカプセル（ＡＰＺ−ｃａｐ  ａｌｏｎｅ）を使用し、それぞれのマイクロカプセルから無水アリピプラゾールの放出量はＨＰＬＣを利用して測定し、測定条件は、前記実施例１〜５のカプセル化効率の測定条件と同一に進めた。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ無水アリピプラゾール放出量の測定結果は、図１４に示した。
【０１１７】
その結果、マイクロカプセル単独剤形は、薬物が短時間に過量放出される傾向を示したが、小腸粘膜下組織ハイドロゲルに分散させたマイクロカプセルの場合、薬物がゆっくり長時間放出されることを確認することができた。
【０１１８】
［実施例９．Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアリピプラゾール放出量の測定］
前記実施例３および４で製造されたマイクロカプセルを２５ｍｇずつ定量して、前記実施例６および７で製造した架橋ハイドロゲル１ｍｌにそれぞれ分散させた後、５ｍｌバイアル（ｖｉａｌ）に入れて、アリピプラゾール薬物伝達剤形を製造した。
【０１１９】
前記小腸粘膜下組織ハイドロゲルを利用したアリピプラゾール薬物伝達剤形のバイアルにＰＢＳを４ｍｌ添加した後、３７℃、１００ｒｐｍの条件で定められた時間ごとに０．５ｍｌのＰＢＳを取って、新しいＰＢＳを同一量添加しつつ、時間別にサンプリングした。対照群として実施例３−１のマイクロカプセル（ＡＰＺ（Ｍ）−ｃａｐ  ａｌｏｎｅ）を使用し、それぞれのマイクロカプセルからアリピプラゾールの放出量はＨＰＬＣを利用して測定し、測定条件は、前記実施例１〜５のカプセル化効率の測定条件と同一に進めた。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアリピプラゾール放出量の測定結果は図１５に示した。
【０１２０】
その結果、小腸粘膜下組織ハイドロゲルに分散させたマイクロカプセルの場合、マイクロカプセル単独剤形に比べて薬物がゆっくり長時間放出されることを確認することができた。
【０１２１】
［実施例１０．顆粒単独群注射剤型の製造］
前記実施例１〜４で製造したアリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルと５重量％Ｄ−マンニトール（Ｄ−ｍａｎｎｉｔｏｌ）、２重量％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、０．１％ツイン８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を蒸留水に均一分散させて、１ｍｌシリンジに入れて、注射剤型に製造した（図１６）。製造直ちにモデルマウスの皮下に注入してゲルを形成させた。
【０１２２】
［実施例１１．ハイドロゲルにマイクロカプセルが分散した注射剤型製造］
前記実施例６および７で製造したハイドロゲル１ｍｌに前記実施例１〜４で製造したアリピプラゾールが含有されたマイクロカプセルを均一分散させた後、１ｍｌシリンジに入れて、注射剤型に製造した（図１６）。製造直ちにモデルマウスの皮下に注入して、ゲルを形成させた（図１７）。
【０１２３】
前記実施例１０および実施例１１で製造した注射剤型をモデルマウスの皮下に注入したとき、皮下に薬物含有マイクロカプセルが分散したゲルが形成されることを確認することができ、注入されたゲルから４週以上薬物が徐々に放出されて、長時間持続的な治療効果を示すという点を確認した。
【図１】
0006893369.tif 000012
【図２】
0006893369.tif 000013
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
0006893369.tif 000019
【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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