(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオセンサ（１１０）の生体内特性を検出する方法であって、前記バイオセンサ（１１０）は、電子ユニット（２０２）との相互動作において、体液（１４０）の試料内の分析物（１３６）の少なくとも１つの値を電気化学的に判定するように構成され、前記バイオセンサ（１１０）は少なくとも１つの作用電極（１２０）を備え、前記作用電極（１２０）は、メンブレン（１３２）によって覆われ、前記分析物（１３６）との反応をもたらすための酵素（１３４）を含み、前記メンブレン（１３２）は電気抵抗を有し、前記作用電極（１２０）は電気容量を有し、前記電子ユニット（２０２）は、前記バイオセンサ（１１０）のアドミッタンスを示す電流応答および生の電流を測定するように構成され、前記方法は、
ａ）前記バイオセンサ（１１０）の感度対アドミッタンスの関係を提供するステップと、
ｂ）前記バイオセンサ（１１０）内の生の電流を測定するステップと、
ｃ）前記バイオセンサ（１１０）の生体内アドミッタンスを示す生体内電流応答を測定するステップであって、前記生体内電流応答が、少なくとも一つの第１の動作点（１５６）において、および少なくとも一つの第２の動作点（１５８）において測定され、時定数τが前記作用電極（１２０）の電気容量Ｃおよび前記メンブレン（１３２）の電気抵抗ＲMによりτ＝ＲM・Ｃによって判定され、前記第１の動作点はτ未満で選択され、前記第２の動作点はτを超えて選択されるステップと、
ｄ）前記生の電流を使用することと、前記バイオセンサ（１１０）の生体内感度ドリフトを補償することとによって体液（１４０）の試料内の分析物（１３６）の値を判定するステップであって、前記バイオセンサ（１１０）の前記生体内感度ドリフトは、前記生の電流について測定された値および前記感度について補正された値を使用することによって補償され、前記感度について補正された値はステップａ）中に提供されるような前記感度対アドミッタンスの関係を使用して判定されるステップと、
ｅ）前記少なくとも１つの第１の動作点（１５６）において、および、前記少なくとも一つの前記第２の動作点（１５８）において測定された前記生体内電流応答を使用することによって前記バイオセンサ（１１０）のフェールセーフ動作を監視するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記第１の動作点（１５６）は前記メンブレン（１３２）の前記電気抵抗に関係する第１の特性値を提供するために選択され、前記第２の動作点（１５８）は前記作用電極（１２０）の前記電気容量に関係する第２の特性値を提供するために選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記バイオセンサ（１１０）の前記生体内電流応答は、前記バイオセンサ（１１０）における電位差に対する少なくとも１つの電位ステップ（１５０）の印加によって判定され、前記少なくとも１つの電位ステップ（１５０）は、時間間隔にわたって前記バイオセンサ（１１０）の前記作用電極（１２０）と参照電極（１２２）との間にさらなる電位を印加することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第２の動作点（１５８）は３τを超えて選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記第２の動作点（１５８）は５τを超えて選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記バイオセンサ（１１０）の前記フェールセーフ動作は、前記バイオセンサ（１１０）の前記感度対アドミッタンスの関係から判定される前記感度、前記作用電極（１２０）の前記電気容量Ｃ、前記メンブレン（１３２）の前記電気抵抗ＲMのうちの少なくとも１つを使用することによって監視される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記バイオセンサ（１１０）の構造変態は、前記感度対アドミッタンスの関係から判定される前記感度、前記作用電極（１２０）の前記電気容量Ｃ、および前記メンブレン（１３２）の前記電気抵抗ＲMのうちの少なくとも２つの変化を監視することによって判定される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記感度対アドミッタンスの関係は前記バイオセンサ（１１０）の較正中に得られ、前記バイオセンサ（１１０）の前記較正は、複数の較正、初期較正、および工場較正のうちの少なくとも１つから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記バイオセンサ（１１０）は、前記分析物（１３６）を連続して監視するための、完全にまたは部分的に埋め込み可能なバイオセンサである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記分析物（１３６）はグルコースを含み、前記分析物（１３６）の値は、グルコースオキシダーゼまたはグルコースデヒドロゲナーゼを前記酵素（１３４）として使用することによって判定される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を行うことにより、バイオセンサ（１１０）の生体内特性を検出する電子ユニット（２０２）であって、前記電子ユニット（２０２）は、前記バイオセンサ（１１０）との相互動作において、体液（１４０）の試料内の分析物（１３６）の少なくとも１つの値を電気化学的に判定するように構成され、前記バイオセンサ（１１０）は少なくとも１つの作用電極（１２０）を備え、前記作用電極（１２０）は、メンブレン（１３２）によって覆われ、および、前記分析物（１３６）との反応をもたらすための酵素（１３４）を含み、前記電子ユニット（２０２）はさらに、前記バイオセンサ（１１０）のアドミッタンスを示す電流応答および生の電流を測定するように構成され、前記電子ユニット（２０２）は、電位ステップ応答測定ユニット（２０６）を備え、前記電位ステップ応答測定ユニット（２０６）は、前記バイオセンサ（１１０）の前記アドミッタンスを示す前記電流応答を測定するように構成され、前記電位ステップ応答測定ユニット（２０６）は、少なくとも１つの電荷カウンタ（２１８）および少なくとも１つのピーク検出器（２２２）を備え、時定数τが前記作用電極（１２０）の電気容量Ｃおよび前記メンブレン（１３２）の電気抵抗ＲMによりτ＝ＲM・Ｃによって与えられ、第１の動作点がτ未満で選択可能であり、第２の動作点がτより上で選択可能であり、前記ピーク検出器（２２２）は、前記第１の動作点において前記生体内電流応答を測定するように構成され、前記電荷カウンタ（２１８）は、前記第２の動作点において前記生体内電流応答を測定するように構成される、電子ユニット。
【請求項１２】
前記電子ユニット（２０２）は、さらに、前記バイオセンサ（１１０）の前記作用電極（１２０）と少なくとも１つの参照電極（１２２）との間の電位を印加するように、および、それによって発生する前記生の電流を測定するように構成され、前記電子ユニット（２０２）が直流電流測定ユニット（２０４）を備え、前記直流電流測定ユニット（２０４）は前記生の電流を測定するように構成される、請求項１１に記載の電子ユニット。
【請求項１３】
体液（１４０）の試料内の少なくとも１つの分析物（１３６）の値を電気化学的に検出するバイオセンサ（１１０）を動作させるシステム（２００）であって、前記システムは、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を行うことによって動作可能であって体液（１４０）の試料内の少なくとも１つの分析物（１３６）の値を電気化学的に検出する少なくとも１つのバイオセンサ（１１０）と、請求項１１または１２に記載の電子ユニット（２０２）であって前記少なくとも１つのバイオセンサ（１１０）を動作可能にすべく行われる請求項１〜１０のいずれか１項に記載の前記方法を行う電子ユニット（２０２）と、を備えるシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バイオセンサの生体内特性を検出する方法と、この方法を行うように構成された電子ユニットと、バイオセンサおよびそうした種類の電子ユニットを備えるシステムとに関する。本発明による方法、電子ユニット、およびシステムは主に、体液中の分析物濃度の長期的な監視に、特に、血糖値の、または体液中の１つまたは複数の他のタイプの分析物の濃度の長期的な監視に使用し得る。本発明は、ホームケアの分野において、および病院内などのプロフェッショナルケアの分野において適用し得る。しかし、他の適用も可能である。
【背景技術】
【０００２】
特定の身体機能を監視すること、さらに特に、特定の分析物の１つまたは複数の濃度を監視することは、種々の疾病の予防および治療における重要な役割を果たす。考えられるさらなる適用を制限することなく、本発明は、間質液中のグルコース監視を参照して以下に説明される。しかし、本発明は、他のタイプの分析物にも適用可能である。血糖監視は、具体的には、光学的測定の他に電気化学バイオセンサを使用することによって行われ得る。具体的には血液または他の体液中のグルコースを測定するための電気化学バイオセンサの例は、米国特許第５，４１３，６９０号明細書、米国特許第５，７６２，７７０号明細書、米国特許第５，７９８，０３１号明細書、米国特許第６，１２９，８２３号明細書、または、米国特許出願公開第２００５／００１３７３１号明細書によって知られている。
【０００３】
体液の試料がユーザー、すなわちヒトまたは動物から標的化されたやり方で得られ、および分析物濃度に関して検査される「スポット測定」に加えて、連続測定は一層確立されてきている。よって、最近では、さらに、「連続グルコース監視」として表され、または「ＣＧＭ」に略されている、間質組織内のグルコースの連続測定は、糖尿病状態を管理し、監視し、および制御するための別の重要な方法として確立されている。ここでは、アクティブセンサ領域が、一般に間質組織内に配置された測定部位に直接、施され、例えば、酵素、特に一般に「ＧＯＤ」に略されるグルコースオキシダーゼを使用することにより、グルコースを補正物質に変換し得る。その結果、検出可能な電流は、グルコース濃度に関係する場合があり、よって、測定変数として使用することが可能である。そうした経皮測定システムの例は、米国特許第６，３６０，８８８号明細書または米国特許出願公開第２００８／０２４２９６２号明細書に記載されている。
【０００４】
米国特許出願公開第２０１２／２６２２９８号明細書は、センサデータおよび自己較正を処理する方法および装置を開示している。ここでは、初期感度に基づいて連続分析物センサを較正し、次いで、基準測定を使用することなしで、または基準測定の削減された使用により、自己較正を連続して行うことができる方法および装置が提供されている。さらに、刺激信号を使用して分析物センサの特性を判定する方法および装置であって、センサの特性が、感度ドリフトに対してセンサデータを補償し、または、温度、センサメンブレン損傷、センサエレクトロニクスにおける水分の侵入、およびスケーリング因子などの、センサに関連付けられた別の特性を判定するために使用することが可能である方法および装置がここに開示されている。
【０００５】
通常、電流連続監視システムは、経皮システムまたは皮下システムである。よって、実際のバイオセンサ、またはバイオセンサの少なくとも測定部分は、ユーザーの皮膚の下に配置され得る。しかし、「パッチ」としても表され得る、システムの評価および制御部分は一般に、ユーザーの身体外に位置し得る。ここでは、バイオセンサは一般に、例示的なやり方で、米国特許第６，３６０，８８８号明細書に記載された挿入器具を使用することによって適用される。しかし、他のタイプの挿入器具も知られている。さらに、体組織外に位置する場合があり、バイオセンサと通信しなければならない制御部分が通常、必要であり得る。一般に、バイオセンサと制御部分との間の、永久的な電気的接触または解放可能な電気的接触であり得る少なくとも１つの電気的接触を設けることによって通信が確立される。適切なばね接触などにより、電気的接触を設ける他の手法も一般に知られており、上記手法も適用され得る。
【０００６】
連続グルコース測定システムでは、分析物グルコースの濃度は、少なくとも作用電極および対向電極を有する電気化学セルを備える電気化学センサを使用することによって判定され得る。ここでは、作用電極は、体液中の分析物の酸化を補助するように構成された酸化還元活性酵素補因子を有する酵素を備える試薬層を有し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、本発明の目的は、この種の公知の装置および方法の欠点を少なくとも部分的に回避する、バイオセンサの生体内特性を検出する方法、この方法を行うように構成された電子ユニット、および、バイオセンサとそうした電子ユニットとを備えるシステムを提供することである。
【０００８】
特に、当該方法は、高信頼度で、および繰り返し、バイオセンサ内の考えられる生体内ドリフトを検出することができることが望ましく、実際に検出された生体内ドリフトはその後、特に、高信頼度で、および繰り返し、分析物値を判定することができるために、バイオセンサ内のドリフトの影響を補償することに対して適用可能であり得る。
【０００９】
さらに、本発明による方法が、標準的なバイオセンサで動作可能であり得る電子ユニット内で容易に実現可能である場合があり、よって、本質的な修正なしで既存のバイオセンサシステムにおいて適用可能であり得ることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この課題は、バイオセンサの生体内特性を検出する方法、この方法を行うように構成された電子ユニット、および、バイオセンサと、独立クレームの特徴を有するそうした電子ユニットとを備えるシステムによって解決される。単離したやり方において、またはいかなる任意の組み合わせにおいても実現され得る、本発明の好ましい実施形態は、従属クレームに開示されている。
【００１１】
以下において使用されるように、「有する」、「備える」、または「含む」との語、またはそれらのいずれかの任意の文法的な変形は、非排他的に使用される。よって、これらの語は、これらの語によって導入される特徴の他に、この意味合いで記載された実体においてさらなる特徴がもう存在しない状況、および１つまたは複数のさらなる特徴が存在している状況をいずれも表し得る。例として、「ＡはＢを有する」、「ＡはＢを備える」、および「ＡはＢを含む」との表現はいずれも、Ｂの他に、他の要素がＡにおいてもう存在しない状況（すなわち、Ａが単独で、および排他的にＢからなる状況）、および、Ｂの他に、要素Ｃ、要素ＣおよびＤ、または、さらに、さらなる要素などの１つまたは複数のさらなる要素が実体Ａにおいて存在している状況をいずれも表し得る。
【００１２】
さらに、「少なくとも１つ」、「１つまたは複数」との語、または、特徴または要素が通常、一度、または二度以上、存在し得ることを示す同様の表現は、かかる特徴または要素を導入する際に一度のみ、使用される。以下では、ほとんどの場合、かかる特徴または要素を表す際に、かかる特徴または要素が一度、または二度以上、存在し得るにもかかわらず、「少なくとも１つ」、または「１つまたは複数」との言い回しは反復されない。
【００１３】
さらに、以下に使用されるように、「好ましくは」、「さらに好ましくは」、「特に」、「さらに特に」、「具体的には」、「さらに具体的には」との語、または同様の語は、代替的な可能性を制限することなく、任意的な特徴とともに使用される。よって、これらの語によって導入される特徴は、任意的な特徴であり、いかなるやり方においても特許請求の範囲を制限することを意図するものでない。当業者が認識するように、本発明は代替的な特徴を使用することによって行われ得る。同様に、「本発明の実施形態において」または同様の言い回しによって導入される特徴は、本発明の代替的な実施形態に関するいかなる制限もなく、本発明の範囲に関するいかなる制限もなく、および、本発明の他の任意的な、または任意的でない特徴とともに、そうしたやり方で導入された特徴を組み合わせる可能性に関するいかなる制限もない、任意的な特徴であることを意図している。
【００１４】
本発明の第１の態様では、バイオセンサの生体内特性を検出する方法が開示され、バイオセンサは、電子ユニットとの相互動作において、体液の試料内の分析物の少なくとも１つの値を電気化学的に判定するように構成され、バイオセンサは少なくとも１つの作用電極を備え、作用電極は、メンブレンによって覆われ、および、分析物との反応をもたらすための酵素を含み、メンブレンは電気抵抗を有し、作用電極は電気容量を有し、電子ユニットは、バイオセンサのアドミッタンスを示す電流応答および生の電流（raw current）を測定するように構成される。ここでは、方法は、以下に列挙するような下記の方法ステップを含む：
ａ）バイオセンサの感度対アドミッタンスの関係を提供するステップと、
ｂ）バイオセンサ内の生の電流を測定するステップと、
ｃ）バイオセンサの生体内アドミッタンスを示す生体内電流応答を測定するステップであって、生体内電流応答が、少なくとも一つの第１の動作点において、および少なくとも一つの第２の動作点において測定され、第１の動作点は、メンブレンの電気抵抗に関係する第１の特性値を提供するために選択され、第２の動作点は、作用電極の電気容量に関係する第２の特性値を提供するために選択されるステップと、
ｄ）生の電流を使用することと、第１の特性値を使用して感度の実際値を判定することにより生の電流についての測定値を補正することによってバイオセンサ内の生体内感度ドリフトを補償することとによって体液の資料内の分析物の値を判定するステップであって、それにより、ステップａ）中に提供されるような感度対アドミッタンスの関係が考慮されるステップと、
ｅ）第１の特性値および／または第２の特性値に基づいて、センサのフェールセーフ動作を監視するステップと
を含む。
【００１５】
本明細書において、示されたステップは、好ましくは、所定の順序で行われ、それにより、方法ステップａ）から始め、方法ステップｄ）で終える場合があり、しかし、示されたステップのいずれかまたは全て、特に、方法ステップｂ）およびｃ）を、一定の期間などにわたって、少なくとも部分的に同時に行われ得る。さらに、示されたステップのいずれかまたは全てが、例えば、予め定められた時間後、または、予め定められた事象の発生の結果として、バイオセンサの生体内特性を検出することを可能にするために数回、繰返される場合もある。さらに、本明細書において記載されているか否かにかかわらず、さらなる方法ステップも行われ得る。
【００１６】
一般に使用されるように、「バイオセンサ」との語は、少なくとも１つの医療分析を行うように構成された任意の装置を表し得る。このため、バイオセンサは、少なくとも１つの診断目的を行うように構成され、および、具体的には、少なくとも１つの医療分析を行うための少なくとも１つの分析物センサを備える任意の装置であり得る。バイオセンサは具体的には、医療分析を行うためなどに、１つまたは複数の診断目的を行うためなどに、互いに相互作用することができる２つ以上の構成部分のアセンブリを備え得る。具体的には、２つ以上の構成部分は、体液中の少なくとも１つの分析物の少なくとも１つの検出を行い得る、および／または、体液中の少なくとも１つの分析物の少なくとも１つの検出に貢献し得ることがある。一般に、バイオセンサは、センサアセンブリ、センサシステム、センサキット、またはセンサ装置のうちの少なくとも１つの一部でもあり得る。さらに、バイオセンサは、電子ユニットなどの評価装置に接続可能であり得る。
【００１７】
本発明の特に好ましい実施形態では、バイオセンサは、特に、皮下組織内の体液中、特に間質液中の分析物の検出を行うように構成され得る、完全にまたは部分的に埋め込み可能なバイオセンサであり得る。本明細書において使用されるように、「埋め込み可能なバイオセンサ」または「皮下バイオセンサ」は、患者またはユーザーの体組織内に完全にまたは少なくとも部分的に配置されるように構成された任意のバイオセンサを表し得る。この目的で、バイオセンサは挿入可能な部分を備え得る。本明細書において、「挿入可能な部分」との語は一般に、任意の体組織内に挿入可能であるように構成された構成要素の部分または構成部分を表し得る。好ましくは、バイオセンサは、生体適合性の表面、すなわち、少なくとも、通常の使用の持続時間中にユーザー、患者、または体組織に対して、できる限り少ない悪影響を有し得る表面を完全にまたは部分的に備え得る。この目的で、バイオセンサの挿入可能な部分は、生体適合性の表面を有し得る。本発明によれば、バイオセンサ、具体的には、その挿入可能な部分は、一方で、体液に対しては、または少なくともその中に含まれているような分析物に対しては透過可能である場合があり、他方で、センサ内の１つまたは複数の試験化学物質などのセンサ物質を保持し、よって、その、体組織への移動を阻止する、少なくとも１つのポリマーメンブレンまたはゲルメンブレンなどの少なくとも１つの生体適合性のメンブレンで完全にまたは部分的に覆われている。バイオセンサの他の部分または構成部分は、体組織外に留まり得る。
【００１８】
一般に使用されるように、「患者」および「ユーザー」との語は、ヒトまたは動物それぞれが健康状態にある場合があるか、または１つまたは複数の疾病を患っている場合があるかとは無関係に、ヒトまたは動物を表し得る。例として、患者またはユーザーは、糖尿病を患っているヒトまたは動物であり得る。しかし、追加的にまたは代替的に、本発明は、他のタイプのユーザー、患者、または疾病に適用可能であり得る。
【００１９】
本明細書においてさらに使用されるように、一般に、「体液」との語は通常、ユーザーまたは患者の身体または体組織内に存在し得る、および／または、ユーザーまたは患者の身体によって生成され得る流体、特に液体を表し得る。好ましくは、体液は、血液および間質液からなる群から選択され得る。しかし、追加的にまたは代替的に、唾液、涙液、尿、または他の体液などの、１つまたは複数の他のタイプの体液を使用し得る。少なくとも１つの分析物の検出中に、体液は、身体または体組織内に存在し得る。よって、バイオセンサは具体的には、体組織内の少なくとも１つの分析物を検出するように構成され得る。
【００２０】
本明細書においてさらに使用されるように、「分析物」との語は、体液中に存在している任意の要素、成分、または化合物を表す場合があり、分析物の存在および／または濃度は、ユーザー、患者、または医師などの医療スタッフにとって関心事であり得る。特に、分析物は、少なくとも１つのメタボライトなどの、ユーザーまたは患者の代謝に寄与し得る少なくとも１つの任意の化学物質または化合物である場合があり、または上記少なくとも１つの任意の化学物質または化合物を含む場合がある。一例として、少なくとも１つの分析物は、グルコース、コレステロール、トリグリセリド、ラクテートからなる群から選択され得る。代替的にまたは付加的に、しかし、他のタイプの分析物が使用される場合があり、および／または分析物の任意の組み合わせが判定され得る。具体的には、少なくとも１つの分析物の検出は、特に、分析物固有の検出であり得る。さらなる考えられる用途を制限することなく、本発明は、間質液中のグルコースの監視を特に参照しながら、以下に説明される。一般に使用されているように、分析物の少なくとも１つの特性は、分析物の濃度などの、この特性に関する「値」によって特徴付けられ得る。しかし、干渉性物質または「干渉物質」、すなわち、同様に酸化される場合があり、よって、さらなる電流として検出可能なさらなる電子を生成し得る体液に含まれる、さらなる酸化還元活性物質などの他の種類の特性も可能であり得る。
【００２１】
本明細書においてさらに使用されるように、「測定」との語は、少なくとも１つの測定の結果を特徴付ける、少なくとも１つの信号、特に、少なくとも１つの測定信号を生成する処理を表す。具体的には、少なくとも１つの信号は、少なくとも１つの電圧信号、および／または、少なくとも１つの電流信号、特に、生の電流信号などの少なくとも１つの電子信号であり、または上記少なくとも１つの電子信号を備え得る。少なくとも１つの信号は、少なくとも１つのアナログ信号である場合があり、または少なくとも１つのアナログ信号を備えている場合があり、および／または、少なくとも１つのディジタル信号である場合があり、または少なくとも１つのディジタル信号を備えている場合がある。具体的には電気システムでは、所望の測定信号を記録することができるように、予め定められた信号を特定の装置に対して印加することを要することがある。例として、特に方法ステップｂ）によって生の電流を測定するステップは、装置に対する電圧信号の印加を必要とし、または逆の場合も同様であり得る。
【００２２】
さらに、本明細書において使用されるような「測定」との語はさらに、測定信号に関するさらなる値を生成することを表し、それぞれの測定信号は、測定信号に影響を及ぼし得る不確定要素によって影響され得る。よって、本明細書において使用されるように、バイオセンサの感度Ｓは、バイオセンサの生の電流Ｉを測定することによって測定され、それにより、グルコースなどの分析物の濃度ｃが考慮され得る。理想的な表現では、バイオセンサの感度Ｓは一般に、式（１）によって定義される場合があり、ここで、項Ｉ0は、干渉物質から発生し得る、考えられるゼロ電流を表す。実際には、式（１）は、１００ｍｇ／ｄｌ〜１５０ｍｇ／ｄｌグルコースの実験値未満の濃度の場合に該当する場合があり、バイオセンサの感度Ｓは、この実験値を上回る濃度に対して、より複雑な曲線を表し得る。実際には、生の電流Ｉが測定されてもよく、その後、感度ドリフトが起こったら、感度が補正されてもよい。あるいは、生の電流Ｉの値が、この場合に補正されてもよい。
【００２３】
0006876157.tif 000002
【００２４】
さらに本発明によれば、バイオセンサの生体内アドミッタンスＹ（ｔ）を示す生体内電流応答は、方法ステップｃ）によって測定される。一般に使用されるように、「生体内」との語は、特に、製造されたような、または、患者またはユーザーに対して当初提供されたような、バイオセンサの状態と対照的であり得る、患者またはユーザーに対するその適用中のバイオセンサの実際の状態を表す。特に、生体内電流応答Ｉ（ｔ）は、バイオセンサに対して時間変動電圧Ｕ（ｔ）を印加することによって判定され得る。一般に知られているように、バイオセンサのアドミッタンスＹ（ｔ）は、式（２）によって定義される場合があり、ここで、項Ｙ’（ｔ）およびＹ”（ｔ）はそれぞれ、複素アドミッタンスＹ（ｔ）の時間的に変動する実数部および虚数部を表す。代替としてまたは追加で、一般に、バイオセンサの「インピーダンス」として表される、アドミッタンスの逆数値を測定してもよい。バイオセンサの生体内アドミッタンスＹ（ｔ）を示す生体内電流応答を実際に測定するための好ましい手順に関するさらなる詳細については、以下の説明を参照し得る。
【００２５】
0006876157.tif 000003
【００２６】
本明細書においてさらに使用されるように、「判定」の語は、測定の結果を特徴付ける少なくとも１つの信号、特に、少なくとも１つの測定信号を使用することにより、複数の代表的な結果などの少なくとも１つの代表的な結果を生成する処理に関する。本明細書において使用されるように、感度対アドミッタンスの関係はよって、バイオセンサの感度ＳとアドミッタンスＹ（ｔ）との間の少なくとも１つの選択された関係を提供することによって決定される場合があり、バイオセンサの感度Ｓについての少なくとも１つの測定値、およびバイオセンサのアドミッタンスＹ（ｔ）についての少なくとも１つの測定値は、この目的で使用され得る。一般に使用されるように、感度ＳおよびアドミッタンスＹ（ｔ）などの２つの値の選択された「関係」は、例えば、感度Ｓに関係する少なくとも１つの第１の値と、例えば、アドミッタンスに関係する少なくとも１つの第２の値との間の、数学的演算などの演算を施すことによって提供され得る。例として、数学的演算は、比率、重み付け比率、または機能比率のうちの少なくとも１つから選択される場合があり、重み付け比率は、先行する重み付けに各項がかけられる比率を表し、機能比率は、各項が、比率を構成する前に多項式関数、指数関数、または対数関数などの関数にかけられる比率を表す。しかし、他の種類の演算および関数も可能であり得る。好ましい実施形態では、感度対アドミッタンスの関係は、好ましくは、アドミッタンスＹ（ｔ）に対する感度Ｓの比率を構成することによって決定され得る感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）である場合があり、バイオセンサの感度Ｓについての少なくとも１つの測定値、およびバイオセンサのアドミッタンスＹ（ｔ）についての少なくとも１つの測定値が使用され得る。しかし、他の種類の関係も、この目的に適していることがある。
【００２７】
本明細書においてさらに使用されるように、「監視」との語は、データを連続して記録し、ユーザーの相互作用なしで所望の情報をそこから導き出す処理を表す。この目的のために、複数の測定信号が、生成され、評価され、そこから、所望の情報が判定される。ここでは、複数の測定信号が、固定または可変の時間間隔内で、または、代替的にまたは追加で、少なくとも１つの予め定められた事象の発生時に記録され得る。特に、本発明によるバイオセンサは、例えば、糖尿病状態を管理し、監視し、および制御するための、１つまたは複数の分析物の、特に、グルコースを連続的に監視するように構成され得る。
【００２８】
本発明によるバイオセンサは、電気化学または電流測定センサである。本明細書において使用されるように、「電気化学センサ」または「電流測定センサ」との語は、電流測定方法を使用することにより、体液中に含まれるような少なくとも１つの物質を検出するために、少なくとも１つの電気化学測定、特に、複数または一連の電気化学測定を行うように構成されたセンサを表す。特に、「電気化学測定」または「電気化学測定」との語は、電流測定方法を使用することにより、電気化学検出反応などの、物質の電気化学的に検出可能な特性の検出を表す。よって、例えば、電気化学検出反応は、１つまたは複数の電極電位を印加し、比較することによって検出され得る。具体的には、電気化学センサは、少なくとも１つの電流信号および／または少なくとも１つの電圧信号などの、電気化学検出反応の存在および／または程度を直接的または間接的に示し得る少なくとも１つの電気センサ信号を生成するように構成され得る。測定は、定性および／または定量測定であり得る。なお、他の実施形態も実現可能である。
【００２９】
この目的で、本明細書において使用されるような電気化学センサは、電気化学セルの様式で配置され、よって、少なくとも１対の電極を使用する。一般に使用されるように、「電極」との語は、直接、または、少なくとも１つの半透過メンブレンまたは層を介して、体液に接触するように構成された試験要素の実体を表す。本発明に関し、電極の少なくとも１つはメンブレンによって覆われており、この電極は、電気化学反応がこの電極の少なくとも１つの表面において生じ得る様式で実施され得る。特に、この電極は、酸化プロセスおよび／または還元プロセスが、選択された電極の表面において行われ得る方法で実施され得る。本明細書において使用されるような特に好ましい実施形態では、バイオセンサは、作用電極、参照電極、および対向電極を有し、作用電極および参照電極はメンブレンによって覆われている場合があり、参照電極と対照的に、作用電極はさらに酵素を含み、作用電極は酵素から成っている場合があり、または、酵素層によって覆われている場合がある。対向電極は、付加的に、メンブレンによって覆われていても、いなくてもよい。しかし、異なる数の電極、またはメンブレンに覆われている、異なる数の電極を有する実施形態も実現可能であり得る。
【００３０】
さらに特に、電気化学センサは、複数フィールドセンサである場合があり、作用電極は、ポリイミド基板などの基板上の４つ、８つ、１２つ、または１６つのフィールドなどの、２つ以上のフィールドを覆っている場合がある一方、対向電極は、基板の背面上に配置され得る。好ましくは、作用電極は、基板上に堆積された金、および／または、銅層などの導電層に塗布された、カーボンペースト、触媒および／またはメディエータとしてのＭｎＯ2粒子、並びに、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）および／またはグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）の組成物を備え得る一方、対向電極は、優先的には、金電極である場合があり、または金電極を備える場合があり、参照電極は、Ａｇ／ＡｇＣｌ電極である場合がある。さらに、作用電極を覆うメンブレンは、お互いの上に積層され得る２つの個々の部分的なメンブレンを備え得る。ここでは、作用電極に隣接して配置され得る第１の部分的なメンブレンは、特に、親水性の側鎖および疎水性の側鎖の両方を有する親水性ポリウレタンなどの親水層であり得る拡散バリアを構成し得る。これとは対照的に、第１の部分的なメンブレンの上に配置される場合があり、よって、体液を受容するように構成された容積に隣接する場合がある第２の部分的なメンブレンは、疎水性の主鎖（backbone）および親水性の側鎖を有するポリアクリレートブロック共重合体などのバイオゲルを好ましくは備え得る生体適合性の層であり得る。特に、いずれの部分的なメンブレンも、ディップコーティングプロセスを使用することによって塗布され得る。
【００３１】
さらに、作用電極、参照電極、および対向電極は、好ましくは、ポテンショスタットを介して接続される場合があり、電位差は、作用電極と参照電極との間にポテンショスタットを介して印加され得る。よって、酸化還元反応の詳細な経過は、ここでは、１つまたは複数の電極電位、特に、作用電極と参照電極との間の電位差を比較することによって検出され得る。本明細書で使用されるように、「ポテンショスタット」との語は、電気化学セル内の電極のうちの２つの間、特に作用電極と参照電極との間の電位差を調節および／または測定するように構成された電子装置を表す。この目的で、ポテンショスタットは、対向電極を介して電気化学セルに電流を注入することができるために実現され、上記対向電極はこの理由で補助電極とも表される場合がある。このポテンショスタットの構成は、電気化学セル内の作用電極と参照電極との間の電位差を調節することと、代替的にまたは追加で、好ましくは作用電極と対向電極との間の生の電流Ｉを測定することとの両方を可能にし得る。さらに、ポテンショスタットは、同様に、生の電流Ｉを測定するために使用される場合があり、それにより、ポテンショスタットの能動的な電流調節のおかげで電位降下は生じない場合がある。その結果、ポテンショスタットは、作用電極と参照電極との間に、直流または交流電圧などの電圧、好ましくは直流電圧を印加し、そして好ましくは同時に、それによって発生した、好ましくは直流の、または交流の生の電流Ｉを作用電極と対向電極との間で測定し得る。その結果、バイオセンサは、作用電極と参照電極との間の生の電流Ｉを測定することができる場合がある。さらに、感度Ｓは、分析物の濃度ｃに対する、生の電流Ｉの時間的経過から得られる場合がある。以下にさらに詳細に説明するように、さらなる回路が好ましくは、電気化学セルの生体内アドミッタンスＹ（ｔ）を示す生体内電流応答を判定するために使用される場合があり、それにより、さらに、電気化学セルの複素アドミッタンスＹ（ｔ）、またはそれに関係する値が測定され得る。
【００３２】
作用電極はさらに、酵素を含む場合があり、または代替的に、酵素層によって覆われている場合があり、酵素または酵素層が、試験化学物質である場合があり、または試験化学物質を備えている場合がある一方、参照電極および対向電極は、好ましくは、試験化学物質がない状態に維持され得る。一般に、「試験化学物質」との語は、少なくとも１つの分析物の存在下で少なくとも１つの検出可能な特性を変化させるように構成された任意の材料または複数の材料の組成物を表し、検出可能な特性は、ここでは、上述された、電気化学的に検出可能な特性から選択される。具体的には、少なくとも１つの試験化学物質は、テストエレメントに適用された体液の試料内に分析物が存在している場合にのみその特性が変化する一方、分析物が存在し得ない場合には変化が生じない高選択性の試験化学物質であり得る。より好ましくは、少なくとも１つの特性の程度または変化は、分析物の定量的な検出を可能にするために、体液中の分析物の濃度に依存し得る。本明細書において使用されるように、試験化学物質は、グルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）および／またはグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）などの１つまたは複数の酵素、好ましくは、それ自体で、および／または、検出物質の他の成分との組み合わせで、検出対象の少なくとも１つの分析物とともに酸化プロセスまたは還元プロセスを行うように構成された酵素であり得る。代替的または付加的に、試験化学物質は、１つまたは複数の補酵素などの１つまたは複数の補助成分を備えている場合があり、および／または、１つまたは複数の触媒、および／または酸化還元メディエータを備えている場合がある。さらに、試験化学物質は、１つまたは複数の色素であって、好ましくは１つまたは複数の酵素との相互作用において、検出対象の少なくとも１つの分析物の存在下でそれらの色が変化し得る１つまたは複数の色素を備え得る。
【００３３】
本発明の特に好ましい実施形態では、バイオセンサは、拡散律速バイオセンサ、特に、拡散律速電流測定バイオセンサであり得る。一般に使用されるように、「拡散」との語は、物質の高濃度を備える領域から物質の低濃度の領域への濃度勾配の下への、流体内の、分子または粒子などの物質の正味の移動を表す。理論によって縛られることを望むものではないが、バイオセンサにおいて、体液から作用電極の表面への、グルコースなどの分析物の拡散は、通常の濃度範囲における律速段階とみなされ得る。ここでは、バイオセンサは、酵素とともに作用電極の表面に達する分析物の反応、およびその反応に続く電子移動などのさらなる段階が、作用電極の表面における分析物の濃度が零になり得るほどすばやく起こり得るような方法で分析物の反応速度に対する拡散速度の比率を調節し得る状態における「拡散律速」と称され得る。この状態は、メンブレンの輸送特性、特に、メンブレンの厚さおよび透過率の、および、作用電極の表面において余剰に存在している酵素の組み合わせによって実現され得る。その結果、うまく調節された拡散律速バイオセンサは、よって、高い線形性を式（１）による分析物濃度ｃに対する感度について示し得る一方、特に、測定時間または保存時間の結果としての酵素活性の低下または喪失によって生じ得る、感度Ｓのドリフトが回避され得る。よって、バイオセンサの感度Ｓはしたがって、メンブレン輸送特性に、特に、メンブレンの厚さおよび透過率に依存し得る。すなわち、メンブレン特性の変化は、感度Ｓの変化の原因であるとみなされ得る。
【００３４】
他方で、バイオセンサの誘電特性を使用することにより、メンブレン特性を調査することが実現可能であり得る。特に、静的実験は、メンブレンの感度Ｓと電気抵抗またはコンダクタンスとの間の良好な相関を示している。一般に使用されるように、メンブレンの電気コンダクタンスは、ＤＣ回路の場合、メンブレンの電気抵抗ＲMの逆数に関係している。ここで、イオン拡散とグルコース拡散との間の良好な相関は、酵素が余剰に存在しており、イオン濃度が一定に留まっており、温度が一定に維持されている限り、メンブレンの全膨潤状態において実証され得る。
【００３５】
理論によって縛られることを望むものではないが、バイオセンサの機能試験はよって、感度Ｓの傾向をもたらす場合があり、分析物に関するメンブレンの透過率Ｐana、メンブレンの厚さｄ、および電極の幾何学的面積Ａは、式（３）に従って計算に入れられる場合があり、符号〜は、一方の感度Ｓと、他方のメンブレンの厚さｄおよび電極の幾何学的面積Ａの積に対する、分析物に関するメンブレンの透過率Ｐanaの比率との間の比例関係を表す。
【００３６】
0006876157.tif 000004
【００３７】
さらに、二重層の容量が、０．０１Ｈｚ〜１ＭＨｚの、好ましくは０．１Ｈｚ〜１００ｋＨｚの、さらに好ましくは１Ｈｚ〜１０ｋＨｚの、特に１０Ｈｚ〜１ｋＨｚの周波数に維持され得る作用電極の表面において形成され得る。その結果、アドミッタンスＹ（ｔ）の測定は、限定されないがゼロ電流を含むファラデー電流によって判定されない場合がある一方、主に、メンブレン内のＮａ+またはＣＩ-などのイオンの伝導率を表し得る。よって、バイオセンサの誘電特性は、アドミッタンスＹ（ｔ）の以下の傾向をもたらす場合があり、イオンに対するメンブレンの透過率Ｐion、メンブレンの厚さｄ、および電極の実際の表面積Ａは、式（４）に従って計算に入れられ得る。
【００３８】
0006876157.tif 000005
【００３９】
よって、感度対アドミッタンスの関係Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）は、式（５）により、それぞれ、分析物およびイオンに関するそれぞれのメンブレンの透過率Ｐana、Ｐionの比率にのみ依存するように推定され得る。
【００４０】
0006876157.tif 000006
【００４１】
その結果、感度対アドミッタンスの関係Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）は、固有のメンブレン輸送特性の現在の状態についての情報を提供するために使用することが可能である一方、メンブレンに関する幾何学的特性、特に、メンブレンの厚さｄ、および作用電極の表面積Ａは無視することが可能である。よって、感度対アドミッタンスの関係Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）を判定することにより、バイオセンサの動作中のメンブレンの膨潤などによる、メンブレンの透過率および厚さの変化は有利には無視され得る。すなわち、感度対アドミッタンスの関係Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）は、バイオセンサが拡散律速バイオセンサとみなされ得る限り、バイオセンサの動作中に一定に留まるとみなされ得る。上述したように、「拡散律速」との語は、分析物の反応速度が、分析物の拡散速度と比較してかなり高い場合があるバイオセンサを表す。その結果、生体内ドリフトがバイオセンサにおいて生じない場合があり、ここで、「生体内ドリフト」との語は、バイオセンサの生体内動作における、メンブレン特性、特に固有のメンブレン特性などのバイオセンサの生体内特性の変化によるバイオセンサの感度の変化に関する。
【００４２】
ステップｃ）によれば、バイオセンサの生体内アドミッタンスを示す生体内電流応答、および生の電流Ｉは、２つの別々の動作点において、すなわち、第１の動作点において、および第２の動作点において測定される。本明細書において使用されるように、「動作点」との語は、バイオセンサに対して電子ユニットの一定の状態を適用することによって実現され得る、バイオセンサの特定の状態を表す。本発明によれば、メンブレンの電気抵抗に関係する第１の特性値を提供するための第１の動作点が選択される一方、作用電極の電気容量に関係する第２の特性値を提供するための第２の動作点が選択される。本明細書においてさらに使用されるように、「特性値」との語は、動作点に関係し、対応する動作点におけるバイオセンサの状態の代表的な情報を提供する数値を表す。
【００４３】
以下にさらに詳細に説明するように、第１の特性値は、好ましくは、メンブレンの電気抵抗に関係し得る、特に比例している値、特には、少なくとも１つの種類のイオンに対するメンブレンの透過率、メンブレンの厚さ、およびメンブレンを担持する作用電極の幾何学的面積すなわち断面積に比例している値を含み得る。メンブレンの厚さおよび／または透過率に関し、本書類の別の箇所の記載を参照し得る。同様に、第２の特性値は、作用電極の電気容量の逆数に関係している、特に比例している値、特には、メンブレン内で利用可能な触媒および／またはメディエータの量、およびメンブレンを担持する作用電極の実際の表面積に比例している値を含み得る。触媒および／またはメディエータに関し、本書類における他の箇所の記載を参照し得る。しかし、他の種類の特性値も可能であり得る。
【００４４】
一般に使用されるように、「電極の幾何学的面積」との語は、電極に使用されるような物体の物理的寸法に依存する、よってバイオセンサの動作中に変わらないと見込まれる、電極の測定サイズを表す。これとは対照的に、「電極の実際の表面積」との語は、メンブレンを実際に担持する、電極の表面の区画を表す。その結果、電極の実際の表面積は、電極の幾何学的面積がメンブレンによって完全に覆われている限り、電極の幾何学的面積と同一であり得る。しかし、電極の実際の表面積は、バイオセンサの動作中、特に、電極化学物質の剥離後に活性電極表面とみなされ得る電極パッドから電極化学物質が少なくとも部分的に剥離され得る場合に、変化を受ける場合がある。この場合、電極パッドによって判定されたような拡散面積に対する、電極の表面の比率が維持され得る一方、電極ペーストの粗さおよび疑似容量の影響は無視することが可能である。よって、この手順は、バイオセンサの対応する生体内特性を判定するうえでバイオセンサにおいて存在している異なる種類の面積を考慮に入れることを可能にする。特に、この手順は有利には、バイオセンサの動作中にメンブレンの膨潤を理解するために、電極の実際の面積に依存しない値を使用することを可能にする。
【００４５】
方法ステップａ）によれば、バイオセンサの基準感度対アドミッタンスの関係は一般に、さらなる参照のために設けられ得る。この目的で、基準感度対アドミッタンスの関係は、スポット測定のために好ましくは一般的なテストストリップなどの公知のバイオセンサが使用され得る較正手順を施すことにより、好ましくは、少なくとも一度、判定され得る。好ましくは、較正手順は、削減された「複数の較正」、特に、バイオセンサの定期較正、または、バイオセンサを実際に装着している患者の要求などの事象発生に応じた、または予め定められた事象に続く、較正として行われ得る。さらに好ましくは、較正手順は、患者におけるバイオセンサの初期生体内動作の前に、バイオセンサを実際に装着している特定の患者との初期フェーズの間に、好ましくは一回の間に、バイオセンサを較正することによる「初期較正」として行われ得る。しかし、最も好ましくは、較正手順は、製造設備内でバイオセンサを較正するステップを含む「工場較正」として、特に、バイオセンサの生体内動作を使用することによって行われ、それは特定のバイオセンサを装着することになる患者と無関係であり、よって、有利にも任意の患者に対する侵襲的スポット測定を回避し得る。しかし、他の可能性も考えられる。選ばれた較正手順と無関係に、基準感度対アドミッタンスの関係は、よって、予め定められた条件下で調査されたような固有のメンブレン特性と比較した実際の固有のメンブレン特性を判定することを可能にし、該当する場合、最も直近で判定された感度対アドミッタンスの関係が好ましくは、ステップｄ）の目的で使用され得る。
【００４６】
本発明によれば、バイオセンサの生体内特性がよって、検出される。本明細書において、「生体内特性」との語は、体液の試料内の分析物値の生体内判定中の特定のバイオセンサの実際の状態を表し、特定の状態において特定のバイオセンサによって判定されるような分析物値に影響を及ぼし得る場合がある、特定のバイオセンサの実際の物理および化学特性を表す。上述したように、特定のバイオセンサの物理および化学特性は、限定されないが、作用電極を覆うメンブレンの特性、特に固有の特性を含み得る。分析物値に影響を及ぼし得る場合があるさらなる種類の特性は、以下にさらに詳細に説明される。
【００４７】
ステップｄ）によれば、体液の試料内の分析物値はよって、一方で、生の電流を使用することによって、および、以下に説明するような、バイオセンサの感度内の生体内ドリフトを補償することによって、他方で、少なくとも第１の特性値を、しかし、好ましくは、第２の特性値も考慮に入れることによって判定される。特に、第１の特性値、および、好ましくは、さらに、第２の特性値が、ステップｄ）による第１の点において、この目的で、考慮に入れられる一方、ステップｅ）による第２の点では、バイオセンサのフェールセーフ動作がさらに考慮に入れられ、フェールセーフ動作は、以下にさらに説明されるように、第１の特性値および第２の特性値の少なくとも一方に基づく。さらに特に、メンブレンの電気抵抗の逆数に関係する第１の特性値が任意の事象において本発明によって使用される一方、作用電極の電気容量に関係する第２の特性値は、上述したようにバイオセンサ内に存在している異なる種類の面積と無関係であるため、特に、生の電流と分析物値との間の相関を改善させるうえで有用であり得る。
【００４８】
本発明によれば、バイオセンサ内の生体内感度ドリフトは、生体内アドミッタンスの第１の特性値、および、好ましくは第２の特性値を使用することにより、感度についての実際に判定された値を訂正することによって補償される場合があり、それにより、ステップａ）中に提供されるような感度対アドミッタンスの関係の値が考慮される。式（１）によれば、生の電流Ｉは、バイオセンサの感度Ｓに応じて変わってくる場合があり、温度および時間依存性を有していると思われるバイオセンサの感度Ｓは、保存状態に応じたメンブレン再編成などのために有効期間にわたって減衰し得る一方、メンブレンの膨潤などのためにバイオセンサの生体内動作中に増加し得る。このようにして、バイオセンサ内の生体内感度ドリフトは特に、経時的な、または、予期しない事象の結果としての、バイオセンサの作用電極を覆っているメンブレンの固有のメンブレン特性の変化に関係する場合があり、よって、生の電流Ｉからの分析物値の判定に影響を及ぼし得る。
【００４９】
本明細書においてさらに使用されるように、「補償」との語は、副作用によって影響され得る測定値を修正する処理に関し、その目的で、それによって副作用を減らし得るか、または特に好ましくは完全になくし得るさらなる考慮が施される場合があり、ここで、さらなる考慮は特に、同じバイオセンサ上のさらなる測定結果に基づき得る。本明細書において使用されるように、バイオセンサ内の生体内感度ドリフトは、生の電流Ｉに影響を及ぼし得て、そのため、方法ステップｄ）に従って、上記で定義されたような第１の特性値、および好ましくは第２の特性値を考慮に入れることによって補償される。第１の特性値および第２の特性値を判定する目的で、バイオセンサの生体内アドミッタンスを示す生体内電流応答は、本書類における他の箇所で説明されるような２つの異なる動作点において測定される。好ましい実施形態では、バイオセンサ内の生体内感度ドリフトはよって、第１の特性値、および、好ましくは、第２の特性値を使用することにより感度の実際値を判定することによって生の電流についての測定値を補正することによって補償される場合があり、それにより、ステップａ）中に提供されるような感度対アドミッタンスの関係の値が考慮される。しかし、補償を導き出す他のやり方も適用可能であり得る。
【００５０】
しかし、感度Ｓ（ｔ）の時間的ドリフトのみが測定され、そして所定の時間間隔が経過した後に、および／または、感度Ｓ（ｔ）の時間的ドリフトが所定の閾値を超えた際にバイオセンサが較正され得る従来技術とは対照的に、本発明は同時に、感度Ｓ（ｔ）の時間的ドリフトに対する、アドミッタンスＹ（ｔ）の時間的な変動を考慮に入れることを可能にする。特に、式（５）によって表されるように、生体内感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）は、生体内動作中のバイオセンサ内の多くの変動に対して反応しない場合があり、よって、感度Ｓ（ｔ）のみの同時の変化にかかわらず、変わらない場合がある。しかし、特に、式（５）の背景にある、バイオセンサの実際の動作メカニズムによって表されるように、所定の閾値を超える感度Ｓ（ｔ）の時間的ドリフト、および／または、所定の時間間隔後のバイオセンサの再較正はよって、もう要求されない場合がある。その結果、本方法は、従来技術と比較すれば、較正の数を削減し、さらに、バイオセンサの、初期較正を、または、さらに好ましくは、工場較正を信頼することを可能にすることがある。これらの考慮事項に基づいて、本発明の方法はさらに、以下にさらに詳細に説明される、バイオセンサのフェールセーフ動作を監視するためにも適用することができる。
【００５１】
本発明の特に好ましい実施形態では、バイオセンサの生体内アドミッタンスＹ（ｔ）を示す生体内電流応答を測定することは、特に、作用電極と参照電極との間のバイオセンサにおける電位差に少なくとも１つの電位ステップを印加することによる、非ファラデー法の適用によって実現され得る。この目的で、好ましくは、ポテンショスタットが使用され得る。本明細書において使用されるように、「電位ステップ」との語は、電気パルスの形式で提供され得るさらなる電位による、メンブレンを備える作用電極への衝撃を表し得る。ここでは、さらなる電位は好ましくは、電位ステップの印加後に、１０μｓ、より好ましくは５０μｓから、１０００μｓ、より好ましくは２５０μｓまでの、特には略１００μｓの時間間隔にわたる電気パルスによって提供され得る。
【００５２】
これにより、電位ステップの高さは、バイオセンサのメンブレンに対して印加され得る、最大電圧Ｕmaxまたは最大電流Ｉmaxの一方を規定するために選択され得る。例として、電位ステップは、メンブレンにおける主たる電位Ｅ1に対する、時間間隔Δｔにわたる、より高い、またはより低い電位Ｅ2の印加を含み、よって、時間間隔Δｔにわたり、メンブレンに対する電位差ΔＥを提供する。これに関して、正または負として電位ステップの符号が選択され得るということが強調され得る。ここでは、電位差ΔＥは、好ましくは、１０ｍＶから５００ｍＶまでの、さらに好ましくは５０ｍＶから１００ｍＶまでのさらなる電圧を、主たる電位Ｅ1に対して提供し得る。
【００５３】
しかし、バイオセンサに対して時間変動電位を提供し得る場合がある、他の種類の手段も実現可能である。本明細書において使用されるように、これらの種類の手段も、「電位ステップ」との語に含まれ得る。特に、正弦または余弦波、または、正弦および／または余弦波の線形または非線形の組み合わせ、少なくとも１つの線形または非線形のスイープ（sweep）、例えばボルタンメトリ（voltammetry）によって提供される少なくとも１つの周期的に変動する信号も、バイオセンサの生体内アドミッタンスＹ（ｔ）を示す生体内電流応答を判定することを可能にし得る限り、適用可能である。さらなる代替策として、バイオセンサの生体内電流応答は、交流電流信号の印加によって判定され得る。
【００５４】
作用電極の容量Ｃをさらに考慮に入れれば、電位ステップの印加後の電流Ｉ（ｔ）の応答は、式（６）または式（７）の指数関数的減衰に従う場合があり、ここでＩmaxは最大電流を表し、Ｉ0はゼロ電流を表し、ＲMはメンブレンの電気抵抗を表し、ＲDは電子移動抵抗を表し、項τは、式（８）で表され、電位ステップによる電流の減衰に対して設定され、よって、バイオセンサの生体内アドミッタンスＹ（ｔ）を示し得る時定数τを表す。
【００５５】
0006876157.tif 000007
【００５６】
0006876157.tif 000008
【００５７】
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【００５８】
さらなる結果として、以下の関係が生じており、ここで、式（１２）の項Ｑは、電位ステップを介して電極表面に提供されるさらなる電荷を表す。
【００５９】
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【００６０】
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【００６１】
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【００６２】
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【００６３】
本発明によれば、これらの種類の測定は、好ましくは、２つの異なる時定数における生体内電流応答を観測することによって選択され得る２つの異なる動作点を使用することにおいて行われ得る。式（８）によれば、時定数τは、作用電極の電気容量Ｃおよびメンブレンの電気抵抗ＲMにより、式（８）によって判定される。
【００６４】
0006876157.tif 000014
【００６５】
特に好ましい実施形態では、第１の動作点はよって、τ未満で選択される場合がある一方、第２の動作点は、τを超えて、好ましくは、２τ、３τ、４または５τを超えて選択され得る。その結果、第１の動作点は、メンブレンの電気抵抗に関係し、よってメンブレンを担持する作用電極の幾何学的面積、メンブレンの厚さ、および少なくとも１つの種類のイオンに対するメンブレンの透過率についての情報を提供する第１の特性値を反映しており、一方第２の動作点は、作用電極の電気容量に関係し、よってメンブレンを担持する作用電極の実際の表面積、およびメンブレンにおいて利用可能な触媒および／またはメディエータの量についての情報を提供する第２の特性値を反映する。よって、第２の動作点は、バイオセンサのアーキテクチャに応じて、好ましくは、メンブレンの厚さおよび／またはメディエータ充填量に応じて選択され得る。さらに、さらなる考慮事項が考えられ得る。よって、この種の測定は、メンブレンの膨潤および解膨潤（swelling and de-swelling）中に生じ得る、メンブレンの異なる厚さ全てを一体的に考慮に入れるように構成され得る。
【００６６】
体液の試料内の分析物値を判定することとの関係において、本発明の方法は、バイオセンサのフェールセーフ動作を監視するために同時に使用される。一般に使用されるように、「フェールセーフ動作」との語は、分析物値に影響を及ぼし得る場合がある、バイオセンサ内の誤動作の検出を含む、バイオセンサの動作のモードを表し、誤動作は、触媒、メディエータ、および／または酵素活性などの、バイオセンサの動作に必要であるような物質の喪失、および／またはバイオセンサの、ある期間にわたるその動作中の構造変態によって生じ得る。好ましくは、フェールセーフ動作は、有効値なしの表示、再較正の推奨、およびバイオセンサの停止の要求のうちの少なくとも１つから選択される、バイオセンサの動作のモードを含む。この目的で、感度Ｓ、作用電極の電気容量Ｃ、およびメンブレンの電気抵抗ＲMが判定される場合があり、作用電極の電気容量Ｃおよびメンブレンの電気抵抗ＲMは、式（８）に従って時定数τによって互いに関係している。特に、バイオセンサの構造変態はよって、感度Ｓ、作用電極の電気容量Ｃ、およびメンブレンの電気抵抗ＲMのうちの少なくとも２つの変化を組み合わせることによって判定され得る。バイオセンサのフェールセーフ動作を監視するのに特に適した例示的な実施形態を以下に示す。
【００６７】
特に好ましい実施形態では、体液の試料内の分析物値、およびバイオセンサのフェールセーフ動作に関する情報はいずれも、予め定められた形式で患者またはユーザーに示され得る。ここでは、分析物値は、明示的な形式で、好ましくは、ｍｇ／ｄｌにおいて、または、分析物値の時間的変動を示す曲線として表示され得る。バイオセンサのフェールセーフ動作に関して取得された明確な結果を示すか、または表示する代わりに、予定された反応に関するフラグが設けられてもよく、一方で、患者またはユーザーに明示的に通知することなく感度ドリフト補償が行われてもよい。例として、バイオセンサがフェールセーフ動作モードにある場合に、「有効値」を示すフラグを表示することが可能である一方で、バイオセンサがフェールセーフ動作モード外にある場合に、「有効値なし」、「再較正要」、または「停止（shut-off）」のうちの１つから選択されたフラグがその代わりに表示され得る。しかし、得られた結果を示すさらなる方法も実現可能であり得る。
【００６８】
さらに上述したように、本明細書において使用されるようなバイオセンサは、完全に埋め込み可能なバイオセンサ、または、代替的に、部分的に埋め込み可能なバイオセンサであり得る。特に、バイオセンサは、体液中の分析物の連続監視のために、好ましくは、皮下組織内、特に、血液などの間質液中の分析物の連続測定のために構成され得る。しかし、他の種類のバイオセンサの、および、バイオセンサの他の種類の適用も実現可能であり得る。さらに上述したように、分析物は、好ましくは、グルコースを含む場合があり、酵素はグルコースオキシダーゼ（ＧＯＤ）である場合がある。あるいは、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）などの他の種類の酵素も使用され得る。
【００６９】
本発明のさらなる態様において、上記方法を行うことにより、バイオセンサの生体内特性を検出する電子ユニットを開示する。この目的で、電子ユニットは、バイオセンサとの相互動作において、体液の試料内の分析物の少なくとも１つの値を電気化学的に判定するように構成され、電子ユニットは、バイオセンサのアドミッタンスを示す電流応答および生の電流を測定するようにさらに構成される。
【００７０】
本明細書において使用されるように、「電子ユニット」との語は、バイオセンサと無関係に取り扱われ得る任意の装置、好ましくは電子装置を表し得る。電子ユニットは特に、電極のうちの少なくとも１つに対して電圧を印加し、および、同時に、またはその後、バイオセンサの電極のうちの１つによって生成される少なくとも１つの信号を検出するために、バイオセンサと相互作用するように構成され得る。この目的で、電子ユニットは、少なくとも１つの電気パルスを印加するように、および／または、以上および／または以下で説明するような少なくとも１つのインピーダンス測定を行うように構成され得る。この目的で、電子ユニットは特に、バイオセンサの少なくとも１つの作用電極と少なくとも１つの参照電極との間に電位を印加するように、および、それによって好ましくはバイオセンサの少なくとも１つの作用電極と少なくとも１つの参照電極との間に発生した生の電流を測定するように構成され得る。
【００７１】
電子ユニットは、さらに、バイオセンサの電極を使用することによって少なくとも１つの電流測定を行うように、特に、好ましくは同時に、または後に、少なくとも１つの直流電流信号および少なくとも１つの電流応答を検出するように構成され得る。この目的で、電子ユニットは特に、バイオセンサの電極に対して主たる電位および電位ステップの両方を印加することができるように、および、本明細書における別の箇所で記載するような応答を検出するように構成され得る。特に、電子ユニットはよって、直流電流測定ユニットを備え、電位ステップ応答測定ユニットを備えていてもよく、直流電流測定ユニットは生の電流を測定するように構成され得る一方、電位ステップ応答測定ユニットはバイオセンサの生体内アドミッタンスを示す生体内電流応答を測定するように構成される。この目的で、電位ステップ応答測定ユニットは、少なくとも電荷カウンタ（charge counter）およびピーク検出器（peak detector）を備える。しかし、他の実施形態も実現可能であり得る。
【００７２】
電子ユニットはさらに、この検出から、体液の試料内の分析物に関係する分析物値に関する少なくとも１つの情報を導き出すように構成され得る。この目的で、電子ユニットは、特に、少なくとも１つの信号から少なくとも１つの分析物値を導き出すために、電極と相互作用する少なくとも１つの電子評価装置を備え得る。よって、電子ユニットは、マイクロコントローラ、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）のうちの１つまたは複数などの、少なくとも１つのデータ処理装置を備える少なくとも１つの評価装置を備え得る。しかし、他の種類の装置も実現可能であり得る。
【００７３】
本発明のさらなる態様において、体液の試料内の少なくとも１つの分析物値を電気化学的に検出するバイオセンサを動作させるシステムを開示する。よって、システムは、体液の試料内の少なくとも１つの分析物値を電気化学的に検出するように構成された、以上および／または以下に説明するような、少なくとも１つのバイオセンサを備え、バイオセンサは、以上および／または以下に説明するような電子ユニットであって、よって、生の電流を測定し、バイオセンサの感度およびアドミッタンスを判定するように構成された電子ユニットを使用することにより、以上および／または以下に説明するような方法を行うことによって動作可能である。この目的で、電子ユニットは、本明細書の他の箇所で説明するような方法を行うことにより、バイオセンサ内の生体内感度ドリフトを補償するように構成される。
【００７４】
本発明による方法、電子ユニット、およびシステムは、従来技術に対するいくつかの利点を表す。従来技術と比べて、本発明の方法は特に、較正の数を削減することがあり、さらに、バイオセンサの初期較正を、または特に好ましい、製造業者によって一度だけ感度対アドミッタンスの関係を判定することなどによる工場較正を信頼することを可能にすることがある。
【００７５】
まとめれば、以下の実施形態は、本発明の可能性のある実施形態である。しかし、他の実施形態も実現可能である。
【００７６】
実施形態１：  体液の試料内の少なくとも１つの分析物値を判定する方法であって、バイオセンサは、電子ユニットとの相互動作において、体液の試料内の分析物の少なくとも１つの値を電気化学的に判定するように構成され、バイオセンサは少なくとも１つの作用電極を備え、作用電極は、メンブレンによって覆われ、分析物との反応をもたらすための酵素を含み、メンブレンは電気抵抗を有し、作用電極は電気容量を有し、電子ユニットは、バイオセンサのアドミッタンスを示す電流応答および生の電流を測定するように構成され、方法は、
ａ）バイオセンサの感度対アドミッタンスの関係を提供するステップと、
ｂ）バイオセンサ内の生の電流を測定するステップと、
ｃ）バイオセンサの生体内アドミッタンスを示す生体内電流応答を測定するステップであって、生体内電流応答が、少なくとも一つの第１の動作点において、および少なくとも一つの第２の動作点において測定され、第１の動作点はメンブレンの電気抵抗に関係する第１の特性値を提供するために選択され、第２の動作点は作用電極の電気容量に関係する第２の特性値を提供するために選択されるステップと、
ｄ）生の電流を使用することと、第１の特性値を使用して感度の実際値を判定することにより生の電流についての測定値を補正することによってバイオセンサ内の生体内感度ドリフトを補償することとによって体液の試料内の分析物値を判定するステップであって、それにより、ステップａ）中に提供されるような感度対アドミッタンスの関係が考慮されるステップと、
ｅ）第１の特性値および／または第２の特性値に基づいて、バイオセンサのフェールセーフ動作を監視するステップと
を含む方法。
【００７７】
実施形態２：  バイオセンサの生体内特性を検出する方法であって、バイオセンサは、電子ユニットとの相互動作において、体液の試料内の分析物の少なくとも１つの値を電気化学的に判定するように構成され、バイオセンサは少なくとも１つの作用電極を備え、作用電極は、メンブレンによって覆われ、分析物との反応をもたらすための酵素を含み、メンブレンは電気抵抗を有し、作用電極は電気容量を有し、電子ユニットは、バイオセンサのアドミッタンスを示す電流応答および生の電流を測定するように構成され、方法は、
ａ）バイオセンサの感度対アドミッタンスの関係を提供するステップと、
ｂ）バイオセンサ内の生の電流を測定するステップと、
ｃ）バイオセンサの生体内アドミッタンスを示す生体内電流応答を測定するステップであって、生体内電流応答が、少なくとも一つの第１の動作点において、および少なくとも一つの第２の動作点において測定され、第１の動作点はメンブレンの電気抵抗に関係する第１の特性値を提供するために選択され、第２の動作点は作用電極の電気容量に関係する第２の特性値を提供するために選択されるステップと、
ｄ）生の電流を使用することと、第１の特性値と第１の特性値および／または第２の特性値に基づくバイオセンサのフェールセーフ動作とを考慮することによりバイオセンサ内の生体内感度ドリフトを補償することとによって体液の試料内の分析物値を判定するステップとを含む方法。
【００７８】
実施形態３：  第１の特性値および第２の特性値の両方が、分析物値を判定するために考慮される、実施形態１または２記載の方法。
【００７９】
実施形態４：  少なくとも、バイオセンサが少なくとも２つの電極を有する、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【００８０】
実施形態５：  バイオセンサが少なくとも、メンブレンを備える作用電極と、参照電極と、対向電極とを備え、作用電極と参照電極との間に電位差が印加される、実施形態４記載の方法。
【００８１】
実施形態６：  作用電極、参照電極、および対向電極がポテンショスタットを介して接続され、作用電極と参照電極との間にポテンショスタットを介して電位差が印加される、実施形態５記載の方法。
【００８２】
実施形態７：  バイオセンサの感度は、分析物値に対する生の電流の経過を観測することから判定される、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の方法。
【００８３】
実施形態８：  生の電流は、作用電極と対向電極との間で測定される、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の方法。
【００８４】
実施形態９：  分析物値は、体液中の分析物の濃度を表す、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の方法。
【００８５】
実施形態１０：  バイオセンサの感度Ｓは、バイオセンサの生の電流Ｉを測定することによって判定され、それにより、式（１）
0006876157.tif 000015
により、分析物の濃度ｃが考慮に入れられ、ここでＩ0は考えられるゼロ電流である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【００８６】
実施形態１１：  第１の特性値は、メンブレンの電気抵抗に関係し、好ましくは比例する値を含む、実施形態１〜１０のいずれか１つに記載の方法。
【００８７】
実施形態１２：  第１の特性値は、メンブレンを担持する作用電極の幾何学的面積、メンブレンの厚さ、および、少なくとも１つの種類のイオンに対するメンブレンの透過率に比例する、実施形態１１に記載の方法。
【００８８】
実施形態１３：  第２の特性値は、作用電極の電気容量に関係し、好ましくは比例する値を含む、実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の方法。
【００８９】
実施形態１４：  第２の特性値は、メンブレンを担持する作用電極の実際の表面積、および、電極内で利用可能な触媒および／またはメディエータの量に比例する、実施形態１３記載の方法。
【００９０】
実施形態１５：  時定数τは、作用電極の電気容量Ｃおよびメンブレンの電気抵抗ＲMにより、
0006876157.tif 000016
による式（８）によって判定され、ここで、第１の動作点はτ未満で選択され、第２の動作点はτを超えて選択される、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
【００９１】
実施形態１６：  第２の動作点は、２τ、３τ、４τ、または５τのうちの１つを超えて選択される、実施形態１５に記載の方法。
【００９２】
実施形態１７：  バイオセンサの生体内アドミッタンスを示す生体内電流応答は、バイオセンサが備える２つの電極間への少なくとも１つの時間変動電位の印加によって判定される、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の方法。
【００９３】
実施形態１８：  バイオセンサの生体内アドミッタンスを示す生体内電流応答は、２つの電極間に提供された電位差に対する少なくとも１つの電位ステップの印加によって判定される、実施形態１７に記載の方法。
【００９４】
実施形態１９：  少なくとも１つの電位ステップは、２つの電極間に、正または負の符号のいずれかを有するさらなる電位を印加することを含む、実施形態１８に記載の方法。
【００９５】
実施形態２０：  さらなる電位は、電位ステップの印加後、１０μｓ、好ましくは５０μｓから、１０００μｓ、好ましくは２５０μｓまでの、特には略１００μｓの時間間隔にわたる電気パルスによって提供される、実施形態１９に記載の方法。
【００９６】
実施形態２１：  さらなる電位は、電位差に加えて、１０ｍＶから５００ｍＶまでの、さらに好ましくは５０ｍＶから１００ｍＶまでのさらなる電圧を有する電気パルスによって提供される、実施形態１９または２０記載の方法。
【００９７】
実施形態２２：  生体内電流応答は最大電流を表す、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
【００９８】
実施形態２３：  最大電流は、第１の動作点において、好ましくは、電位ステップの印加後、１０μｓから１００μｓまでの時間間隔内で観測される、実施形態２２に記載の方法。
【００９９】
実施形態２４：  メンブレンの電気抵抗ＲMは、
0006876157.tif 000017
による式（９）によって判定され、ここで、ΔＥはバイオセンサに対して印加された電位差の高さであり、Ｉmaxは電流応答によって示される最大電流である、実施形態２２または２３記載の方法。
【０１００】
実施形態２５：  作用電極の電気容量Ｃは、電位ステップの結果としてのバイオセンサの蓄積電荷Ｑ（ｔ）の第２の動作点までの時間的経過を観測することによって、および、電位ステップ中にバイオセンサに対して印加された電位差ΔＥの高さを使用することによって判定される、実施形態２３または２４記載の方法。
【０１０１】
実施形態２６：  バイオセンサの構造変態は、感度Ｓ、メンブレンの電気抵抗ＲM、および作用電極の電気容量Ｃのうちの少なくとも２つの変化を組み合わせることによって判定される、実施形態１〜２５のいずれか１つに記載の方法。
【０１０２】
実施形態２７：  分析物値は、明示的な形式で、好ましくは、ｍｇ／ｄｌで、および／または、分析物値の時間的変動を示す曲線として表示され、および、好ましくは同時に、バイオセンサがフェールセーフ動作モードにある場合、「有効値」を示すフラグが表示され、バイオセンサがフェールセーフ動作モード外の場合、「有効値なし」、「再較正要」、または「停止」のうちの１つから選択されたフラグが表示される、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【０１０３】
実施形態２８：  感度対アドミッタンスの関係は、バイオセンサの感度についての少なくとも１つの値を使用することによって判定され、バイオセンサのアドミッタンスを示す電流応答についての少なくとも１つの値が使用される、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
【０１０４】
実施形態２９：  フェールセーフ動作は、有効値なし、再較正の推奨、および、バイオセンサの停止の要求のうちの少なくとも１つから選択された、バイオセンサの動作のモードを含む、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
【０１０５】
実施形態３０：  バイオセンサの較正は、複数の較正、好ましくは初期較正、および最も好ましくは工場較正のうちの少なくとも１つから選択される、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
【０１０６】
実施形態３１：  バイオセンサは、完全に埋め込み可能なバイオセンサ、または部分的に埋め込み可能なバイオセンサである、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。
【０１０７】
実施形態３２：  バイオセンサは、分析物を連続して監視するためのバイオセンサである、実施形態３１記載の方法。
【０１０８】
実施形態３３：  バイオセンサは、皮下組織内の分析物の連続測定のためのバイオセンサである、実施形態３２に記載の方法。
【０１０９】
実施形態３４：  バイオセンサは、体液中の分析物の連続測定のためのバイオセンサである、実施形態３３に記載の方法。
【０１１０】
実施形態３５：  バイオセンサは、間質液中の分析物の連続測定のためのバイオセンサである、実施形態３４に記載の方法。
【０１１１】
実施形態３６：  バイオセンサは、血液中の分析物の連続測定のためのバイオセンサである、実施形態３５に記載の方法。
【０１１２】
実施形態３７：  分析物がグルコースを含む、実施形態３２〜２６のいずれか１つに記載の方法。
【０１１３】
実施形態３８：  酵素がグルコースオキシダーゼまたはグルコースデヒドロゲナーゼのうちの１つである、実施形態３７に記載の方法。
【０１１４】
実施形態３９：  先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法を行うことにより、バイオセンサの生体内特性を検出する電子ユニットであって、電子ユニットは、バイオセンサとの相互動作において、体液の試料内の分析物の少なくとも１つの値を電気化学的に判定するように構成され、バイオセンサは少なくとも１つの作用電極を備え、作用電極は、メンブレンによって覆われ、および、分析物との反応をもたらすための酵素を含み、電子ユニットはさらに、バイオセンサのアドミッタンスを示す電流応答および生の電流を測定するように構成される。
【０１１５】
実施形態４０：  直流電流測定ユニットおよび電位ステップ応答測定ユニットを備え、直流電流測定ユニットは生の電流を測定するように構成され、電位ステップ応答測定ユニットは、バイオセンサのアドミッタンスを示す電流応答を測定するように構成される、実施形態３９記載の電子ユニット。
【０１１６】
実施形態４１：  電位ステップ応答測定ユニットは少なくとも、電荷カウンタおよびピーク検出器を備える、実施形態４０記載の電子ユニット。
【０１１７】
実施形態４２：  ピーク検出器は、メンブレンの電気抵抗に関係する第１の特性値を測定するように構成される、実施形態４１記載の電子ユニット。
【０１１８】
実施形態４３：  電荷カウンタは、作用電極の電気容量に関係する第２の特性値を測定するように構成される、実施形態４１または４２記載の電子ユニット。
【０１１９】
実施形態４４：  先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法を行うことにより、バイオセンサの生体内特性を検出する電子ユニットであって、電子ユニットは、バイオセンサとの相互動作において、体液の試料内の分析物の少なくとも１つの値を電気化学的に判定するように構成され、バイオセンサは少なくとも１つの作用電極を備え、作用電極は、メンブレンによって覆われ、および、分析物との反応をもたらすための酵素を含み、電子ユニットはさらに、バイオセンサのアドミッタンスを示す電流応答および生の電流を測定するように構成され、電子ユニットは、電位ステップ応答測定ユニットを備え、電位ステップ応答測定ユニットは、バイオセンサのアドミッタンスを示す電流応答を測定するように構成され、電位ステップ応答測定ユニットは、少なくとも１つの電荷カウンタおよび少なくとも１つのピーク検出器を備え、ピーク検出器は、メンブレンの電気抵抗に関係する第１の特性値を測定するように構成され、電荷カウンタは、作用電極の電気容量に関係する第２の特性値を測定するように構成される、電子ユニット。
【０１２０】
実施形態４５：  電子ユニットが直流電流測定ユニットを備え、直流電流測定ユニットは生の電流を測定するように構成される、実施形態４４記載の電子ユニット。
【０１２１】
実施形態４６：  電子ユニットはさらに、バイオセンサの少なくとも１つの作用電極と少なくとも１つの参照電極との間の電位を印加するように、および、それによって発生した生の電流を好ましくはバイオセンサの作用電極と対向電極との間で測定するように構成される、電子ユニットを参照する先行する実施形態のいずれか１つに記載の電子ユニット。
【０１２２】
実施形態４７：  体液の試料内の少なくとも１つの分析物値を電気化学的に検出するバイオセンサを動作させるシステムであって、システムは、方法を参照する先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法を行うことによって動作可能であって体液の試料内の少なくとも１つの分析物値を電気化学的に検出する少なくとも１つのバイオセンサと、電子ユニットを参照する先行する実施形態のいずれか１つに記載の電子ユニットと、を備える。
【０１２３】
本発明のさらなる詳細は、以下の好ましい実施形態の開示から導き出し得る。実施形態の特徴は、単離されたやり方で、または任意の組み合わせで実現され得る。本発明は、実施形態に制限されるものでない。実施形態は、図において概略的に描かれている。図中の同一の参照番号は同一の構成要素、または機能的に同一の構成要素、または、機能に関して互いに対応している構成要素それぞれを表す。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１】バイオセンサの感度を判定するように構成された電気回路を概略的に示す。
【図２Ａ】バイオセンサの感度を測定するための概略的なメカニズムを示す。
【図２Ｂ】バイオセンサの誘電特性を測定するための概略的なメカニズムを示す。
【図３Ａ】バイオセンサに対する電位ステップの印加を示す。
【図３Ｂ】対応するバイオセンサの電流応答の経過を示す。
【図３Ｃ】バイオセンサの関連する電荷を示す。
【図４】バイオセンサの周波数挙動を可視化したボード線図中の対応するバイオセンサのインピーダンスの経過の図示を示す。
【図５Ａ】バイオセンサの感度の時間的経過を示す。
【図５Ｂ】バイオセンサのアドミッタンスの時間的経過を示す。
【図５Ｃ】バイオセンサの感度対アドミッタンス比の時間的経過を示す。
【図５Ｄ】バイオセンサの中央値からの感度対アドミッタンス比の相対偏差の時間的経過を示す。
【図５Ｅ】バイオセンサの容量の時間的経過を示す。
【図６Ａ】バイオセンサ内の電流の時間的経過を示す。
【図６Ｂ】バイオセンサ内のアドミッタンスの時間的経過を示す。
【図６Ｃ】バイオセンサ内の電流対アドミッタンス比の時間的経過を示す。
【図７】バイオセンサおよび電子装置を備えるシステムの概略的な回路図を示す。
【図８】電荷判定に特に構成された回路の好ましい例を示す。
【図９Ａ】ピーク判定に特に構成された回路の好ましい例を示す。
【図９Ｂ】ピーク判定に特に構成された回路の好ましい例を示す。
【図９Ｃ】ピーク判定に特に構成された回路の好ましい例を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
図１は、バイオセンサ１１０の感度Ｓの判定に関するいくつかの態様を概略的に示す。全体として電気化学セルを構成するバイオセンサ１１０を特徴付ける目的で、図１において概略的に示すような電気回路１１２が適用可能であり得る。ここでは、ポテンショスタット１１４が使用され、ポテンショスタット１１４は、バイオセンサ１１０の電極１１８、すなわち作用電極１２０、参照電極１２２、および対向電極１２４のうちの１つにそれぞれが共に接続された出力１１６を備える。ポテンショスタット１１４は、バイオセンサ１１０内の電極１１８のうちの２つの間、特に、作用電極１２０と参照電極１２２との間の電位差を調節し、および／または測定するように構成され得る。この目的で、ポテンショスタット１１４は、対向電極１２４を介してバイオセンサ１１０に電流を注入することができるために実現され得る。よって、電気回路１１２は、作用電極１２０と参照電極１２２との間の電位差を調節し、および、代替的にまたは付加的に、作用電極１２０と対向電極１２４との間の生の直流電流Ｉを測定することの両方を可能にし得る。その結果、電気回路１１２は、作用電極１２０と対向電極１２４との間の生の電流Ｉを測定し得る場合がある。
【０１２６】
0006876157.tif 000018
【０１２７】
式（１）において、項Ｉ0は、考えられるゼロ電流を表し、式（１）によれば、さらに、バイオセンサ１１０の感度Ｓは、バイオセンサ１１０によって判定されるグルコースなどの分析物の濃度ｃに対する生の直流電流Ｉの経過から得ることができる。よって、電気回路１１２は、バイオセンサ１１０に対して適用されるような、グルコースプロファイルなどの分析物プロファイルに対するバイオセンサ１１０の応答全体を提供し得る場合がある。しかし、生のＤＣ電流Ｉは、以下にさらに詳細に説明するように、バイオセンサ１１０の異なる区画から生じ得る影響間で区別することができない。電気回路１１２では、アーチファクトを検出するためのさらなる電気化学手法は作用電極１２０だけに適用され得る一方、参照電極１２２または対向電極１２４に関するアーチファクトは、これによっても検出不能なままであり得る。
【０１２８】
図２Ａは、バイオセンサ１１０の「機能試験」としても表され得る、バイオセンサ１１０の感度Ｓの生体内判定の特に好ましいメカニズムを、非常に概略的な方法で示す。バイオセンサ１１０では、ある表面積Ａを有する作用電極１２０は通常、基板１２６上、好ましくはフレキシブルプリント回路板１２８上に配置される場合があり、ソルダーレジスト１３０を備え得る。さらに、作用電極１２０は、ある厚さｄを有するメンブレン１３２によって覆われている。ここでは、メンブレン１３２は、好ましくは、酵素１３４、特に、しばしば「ＧＯＤ」と略されるグルコースオキシダーゼを含み得る。体液１４０によって供給されるような分析物１３６、特にグルコース、および酸素１３８の反応は、触媒および／またはメディエータとして作用電極１２０の表面においても存在している二酸化マンガンＭｎＯ2と反応し得る過酸化水素Ｈ2Ｏ2の形成につながり、それにより、作用電極１２０に対して自由電子２ｅ-を供給し、それにより、生の直流電流Ｉが生成される。
【０１２９】
0006876157.tif 000019
【０１３０】
式（３）によれば、作用電極１２０の表面積Ａおよびメンブレンの厚さｄ以外に、グルコースなどの分析物に対するメンブレン１３２の透過率Ｐanaが、バイオセンサ１１０の感度Ｓに影響を及ぼし得る場合がある。その結果、バイオセンサ１１０の機能試験は、製造の影響によって変動し得るメンブレン１３２の厚さｄおよび面積などのいくつかの不確定要素に依存し得るバイオセンサ１１０の感度Ｓをもたらし得る。
【０１３１】
図２Ｂは、バイオセンサ１１０の生体内「誘電特性」または「生体内特性の検出」としても表し得る、バイオセンサ１１０の生体内アドミッタンスＹ（ｔ）を示す生体内電流応答の測定の特に好ましいメカニズムを、非常に概略的な方法で示す。やはり、表面積Ａを有する、バイオセンサ１１０の作用電極１２０は通常、フレキシブルプリント回路板１２８などの基板１２６上に配置される場合があり、ソルダーレジスト１３０を備え得る。特に好ましいものとして、作用電極１２０は、厚さｄを有するメンブレン１３２によって覆われ得る。やはり、メンブレン１３２は好ましくは、酵素１３４、特にグルコースオキシダーゼを含み得る。
【０１３２】
0006876157.tif 000020
【０１３３】
式（４）によれば、バイオセンサ１１０のアドミッタンスＹ（ｔ）は、Ｎａ+またはＣｌ-イオンなどのイオンに対する、メンブレンの透過率Ｐion、メンブレンの厚さｄ、および電極１１８の面積Ａに依存し得る。
【０１３４】
図２Ｂにさらに示すように、電極１１８の表面積Ａは、以下の図８で概略的に描くように、二重層容量によって表される二重層を有することによって説明される場合があり、二重層容量はバイオセンサ１１０の生体内電流応答を測定することによって判定され得る。本明細書において使用されるように、二重層容量は、電極１１８の表面積Ａを表す量として使用され得る。二重層容量の測定は、電極表面に関する変化、特に、電極１１８の接触の喪失、枯渇、または剥離を明らかにし得る。その結果、二重層容量の測定は、さらなるパラメータとして採り入れられ、特に、バイオセンサの動作に関するさらなるフェールセーフ情報を提供するように適用され得る。
【０１３５】
図２Ａおよび図２Ｂに概略的に示すように、それぞれの結果を比較することにより、有利には、式（５）により、分析物およびイオンそれぞれに対するメンブレンの透過率Ｐana、Ｐionの比率のみに依存する感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）が判定され得る。
【０１３６】
0006876157.tif 000021
【０１３７】
上述したように、判定された感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）は、メンブレン１３２のそれぞれの透過率に関する固有のメンブレン輸送特性の現在の状態についての情報を提供することを可能にし得る一方、バイオセンサの幾何学的特性、特に、メンブレン１３２の厚さｄおよび作用電極１２０の幾何学的面積Ａは無視することが可能である。その結果、感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）を判定することにより、バイオセンサ１１０の生体内動作中のメンブレン１３２の膨潤などによる、メンブレン１３２の厚さｄの変化を無視することが可能である。
【０１３８】
図３は、バイオセンサの生体内アドミッタンスＹ（ｔ）を示す生体内電流応答を判定するように構成された好ましい実施形態としての、バイオセンサ１１０に対する電位ステップ１５０の印加と、電位ステップ１５０の印加に対するバイオセンサ１１０の応答とを示す。
【０１３９】
図３Ａに概略的に表すように、電位ステップ１５０は、メンブレンにおける主たる電位Ｅ1に対する、時間間隔Δｔ＝ｔ1−ｔ0にわたる高電位Ｅ2の印加とみなされ、よって、メンブレンに対して時間間隔Δｔにわたる電位差ΔＥを提供し得る。代替策（ここでは図示せず）として、メンブレンにおける主たる電位Ｅ1に対して、時間間隔Δｔにわたる低電位Ｅ2を印加し、よって、ここでも、メンブレンに対して時間間隔Δｔにわたる電位差ΔＥを設け得る。さらなる代替策は、異なる時間変動電位、特に、時間変動波形、少なくとも１つの線形または非線形のスイープ、または、さらに詳細に上述したものなどの少なくとも１つの周期的に変動する信号を使用し得る。単純化するために、電位ステップ１５０は、以下において、これらの時間変動電位のいずれかを含む。
【０１４０】
図３Ｂは、時点ｔ0＝０ｓにおけるバイオセンサ１１０に対する第１の電位ステップの第１の印加、および、その後、時点ｔ1＝０．２４ｓにおけるバイオセンサ１１０に対する第２の電位ステップの第２の印加によって影響を受けるときのバイオセンサ１１０の電流応答Ｉ（ｔ）の対応する経過１５２を概略的に示し、これにより、この特定の例では、第２の印加は、第１の電位ステップの第１の印加に対する第２の電位ステップの反転符号を示す。しかし、電位ステップの他の種類の印加も実現可能であり、電位ステップ１５０の符号を変化させる以外に、代替的にまたは付加的に、電位差ΔＥの高さも変化させ得る。
【０１４１】
これにより、メンブレン１３２の容量Ｃを考慮に入れれば、電位ステップ１５０の印加後のメンブレン１３２における電流Ｉ（ｔ）は、図３Ｂに概略的に表すように、正の符号を示す第１の電位ステップの第１の印加後に、式（６）または（７）のいずれか１つによって表し得る指数関数的減衰１５４を示す場合があり、ここで、Ｉmaxは最大電流を表し、Ｉ0はゼロ電流を表す。負の符号の電位ステップ１５０の場合、第２の電位ステップの第２の印加後のメンブレン１３２における電流Ｉ（ｔ）は、符号を互い違いにすることで表すことが可能である。
【０１４２】
0006876157.tif 000022
【０１４３】
0006876157.tif 000023
【０１４４】
図３Ｂおよび式（８）においてさらに示すように、指数関数的減衰１５４は、項τを参照することによって表すことが可能であり、ここで、項τは、バイオセンサ１１０に対する電位ステップ１５０の印加の結果として、電流Ｉ（ｔ）の指数関数的減衰１５４に対して設定され得る時定数τに関する。一般に使用されるように、時定数τは、ある時間間隔の開始時における初期強度からその時間間隔の経過後に初期強度の約ｌ／ｅ≒０．３６７８７９の値まで減少する当該時間間隔に関係するものとして定義され得る。しかし、当該時間間隔後の当初強度の約１／２の値への強度の減衰などの、時定数τに対する他の種類の定義も適用可能であり得る。
【０１４５】
0006876157.tif 000024
【０１４６】
特に、図３Ｂにおいて概略的に表すような指数関数的減衰１５４は、よって、式（９）により、メンブレン１３２の電気抵抗ＲMを判定するために使用される場合があり、これにより、電位ステップ１５０中にバイオセンサ１１０に対して印加されたような電位差ΔＥの高さ、および観測された最大電流Ｉmaxのみを、時定数τ未満の第１の動作点１５６における、好ましくは電位ステップ１５０の印加後１０μｓ〜１００μｓの時間間隔における、バイオセンサ１１０の電流応答Ｉ（ｔ）の経過１５２から導き出すことが可能である。
【０１４７】
0006876157.tif 000025
【０１４８】
加えて、図３Ｂにさらに概略的に表すように、第２の動作点１５８は、作用電極１２０の電気容量Ｃを判定するために、τを超えて、好ましくは、２τ、３τ、４τ、または５τを超えて選択される。式（１１）による、容量Ｃの一般的な定義を適用することにより、これは、電位ステップ１５０の印加により、メンブレン１３２に対して提供された、式（１２）のさらなる電荷Ｑ（ｔ）を判定することを可能にし得る。
【０１４９】
0006876157.tif 000026
【０１５０】
0006876157.tif 000027
【０１５１】
図３Ｃは、時点ｔ0＝０ｓにおける、バイオセンサ１１０に対する第１の電位ステップの第１の印加、および、その後の、時点ｔ1＝０．２４ｓにおける、バイオセンサ１１０に対する第２の電位ステップの第２の印加によって影響を受けるような、バイオセンサ１１０のさらなる電荷Ｑ（ｔ）の対応する経過１６０を概略的に示しており、それにより、この特定の例では、第２の印加は、ここでも、第１の電位ステップの第１の印加に対する、第２の電位ステップの反転符号を表す。
【０１５２】
図４は、通常、強度対印加周波数ｆを表すボードゲイン線図と、位相シフト対印加周波数ｆを表すボード位相線図との組み合わせを表す「ボード線図」を概略的に表している。図４に示すように、バイオセンサ１１０に対して印加されるような交流電圧または電流の周波数ｆの１０を底とする対数に対して、左側では、インピーダンスＺ（単位：Ω）の絶対値の対数を、および、右側では、バイオセンサ１１０の応答の位相シフトをプロットしている。図４では、種々の曲線１６２は、周波数ｆの対数に対する、インピーダンスＺの絶対値の対数に関するボードゲイン線図を表す。
【０１５３】
図４においてさらに見られるように、曲線１６２は、所定の周波数範囲において生じ得る種々の特徴を表す。一方で、より低い周波数に向かって観測可能なインピーダンスＺの増加１６４は通常、図２Ｂを参照して上述したように、二重層ＣDLの容量性挙動に起因すると考えられる。他方で、より高い周波数に向かって観測可能なインピーダンスＺの減少１６６は通常、メンブレン抵抗の高周波オーミック挙動に起因すると考えられる。
【０１５４】
図４によってさらに開示されるように、曲線群１６２は、特に、１Ｈｚ〜１０ｋＨｚの、特に３Ｈｚ〜３ｋＨｚの、特に１０Ｈｚ〜１ｋＨｚの範囲において、互いに対する相違１６８を表す。メンブレン１３２の電気抵抗の変化１７０を表すこの挙動は一般に、上述したように、バイオセンサ１１０の生体内動作中のメンブレン１３２の膨潤の結果などとして、メンブレン１３２の透過率および厚さの変化に起因する場合がある。よって、特に、示された範囲における単一の周波数の印加により、バイオセンサ１１０のインピーダンスＺを測定することは、有利であり得る。
【０１５５】
図５は、本明細書に記載されたような測定によって提供され得る、バイオセンサ１１０に関するいくつかの数量の時間的経過を示す。
【０１５６】
まず、図５Ａは、式（１）により、バイオセンサ１１０の感度Ｓに比例する、分析物の一定の濃度ｃにおけるバイオセンサ１１０の電流応答Ｉ（ｔ）の時間的経過を示す。図５Ａから導き出すことが可能であるように、最大１００％まで累積する大きな感度変動は、特に、例えば式（３）によって表されるように、メンブレン１３２の膨潤によって生じ得る。その結果、バイオセンサ１１０の感度Ｓは、バイオセンサ１１０の動作に対して、感受性を有しており、よって、分析物の濃度ｃが一定に留まり得る場合でも、バイオセンサ１１０内の生体内ドリフトを判定するのに適していない。
【０１５７】
同様に、図５Ｂは、バイオセンサ１１０のアドミッタンスＹ（ｔ）の時間的経過を示し、曲線１７２が電位ステップ１５０の印加によって得られている一方、曲線１７４は、特に、比較の目的で、電気化学インピーダンス分光法（ＥＩＳ）の適用によって得られている。曲線１７２、１７４の生成の方法にかかわらず、バイオセンサ１１０のアドミッタンスＹは、例えば、式（４）によって表されるように、メンブレン１３２の膨潤によってその値が変化するので、バイオセンサ１１０の幾何学的特性に依存する。
【０１５８】
これとは対照的に、図５Ｃは、式（５）によれば、バイオセンサの幾何学的特性に、特に、メンブレン１３２の厚さｄにも、作用電極１２０の表面積Ａにも依存しない、バイオンセンサ１１０の感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）の時間的経過を示す。ここでも、曲線１７２が電位ステップ１５０の印加によって得られている一方、曲線１７４はＥＩＳの適用によって得られている。その結果、バイオセンサ１１０の感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）は、分析物およびイオンに対する、メンブレン１３２の透過率Ｐana、Ｐionに関する固有のメンブレン輸送特性の現在の状態についての情報を提供することを可能にする。図５Ｃから導き出すことが可能であるように、固有のメンブレン輸送特性が一定に留まる限り、バイオセンサ１１０の感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）の時間的経過は、ここに表すような時間間隔にわたるメンブレン１３２の膨潤などの、メンブレン１３２の他の変化によって影響を受けない状態に留まる。その結果、図５Ｃに表すように、バイオセンサ１１０の感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）は、その後、生の電流を使用することによって分析物値を判定する際に補償されるバイオセンサ１１０の生体内ドリフトを判定することを可能にする。
【０１５９】
図５Ｃの一種の拡大図として、図５Ｄは、中央値からの偏差のパーセントで表される中央値からの感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）の相対偏差の時間的経過を示し、ここでも、曲線１７２が電位ステップ１５０の印加によって得られている一方、曲線１７４はＥＩＳの適用によって得られている。図５Ｄから導き出すことが可能であるように、中央値からの、感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）の相対偏差は、バイオセンサ１１０内のメンブレン１３２の温度がわずかに変化する期間１７６以外の、表された時間間隔にわたって一定の状態に留まる。実際に、温度の変化は、図５Ｃにおいて注目を集めるには小さすぎるため、特に小さいものとみなし得る。温度変化がバイオセンサ１１０の生体内ドリフトを引き起こす要因とみなされ得るので、この種の挙動はよって、感度対アドミッタンス比Ｓ（ｔ）／Ｙ（ｔ）の判定が、バイオセンサ１１０の生体内ドリフトを判定するのに特に適した妥当な数量であるように思われるということを明確に表している。
【０１６０】
代替的な手法として、図５Ｅは、やはり、曲線１７４がＥＩＳの適用によって得られている一方で、電位ステップ１５０の印加によって得られている曲線１７２を示す、バイオセンサ１１０の容量Ｃの時間的経過を示す。図５Ｃと同様に、バイオセンサ１１０の容量Ｃの時間的経過は事実上、表された時間間隔にわたって一定の状態に留まっている。
【０１６１】
図６は、本明細書において記載したような電位ステップ１５０の印加によって提供される、バイオセンサ１１０に関するいくつかの生体内特性の時間的経過のさらなる例を示し、図５Ａ〜図５Ｅとは対照的に、時間の目盛は、ここでは、丸２日半超におよぶ。
【０１６２】
ここでは、図６Ａは、分析物グルコースの一定の濃度ｃ＝１０ｍＭにおけるバイオセンサ１１０の電流応答Ｉ（ｔ）の時間的経過を示す。バイオセンサ１１０の対応するアドミッタンスＹ（ｔ）を図６Ｂに表す一方、図６Ｃに示すような対応する電流対アドミッタンス比Ｉ（ｔ）／Ｙ（ｔ）は、ここで該当するような分析物の一定の濃度における、バイオセンサ１１０の感度対アドミッタンスＳ（ｔ）／Ｙ（ｔ）比に比例する。ここでも、図６Ｃから、動作の最初の数時間以外は、バイオセンサ１１０の感度対アドミッタンスＳ（ｔ）／Ｙ（ｔ）比が、±５％の閾値内で一定の状態に留まっており、よって、ここでは、バイオセンサ１１０の完全に補償された感度ドリフトを示唆している。
【０１６３】
図７は、バイオセンサ１１０および電子ユニット２０２を備えるシステム２００の概略的な回路図を示し、電子ユニット２０２は、直流電流測定ユニット２０４および電位ステップ応答測定ユニット２０６を備える。考えられる他の実施形態と比較すれば、図７の回路は、マイクロコントローラに対する負荷を削減し、よって、削減された技術的努力で電子ユニット２０２内のより高速な処理を提供することを可能にする、より多くのアナログ電子素子を備える。
【０１６４】
図７に表すように、直流電流測定ユニット２０４は、上述したようなポテンショスタット１１４を制御し得、入力２１０によって駆動され得、特に、生の電流Ｉを測定するための電位の印可、および付加的に、バイオセンサ１１０の生体内アドミッタンスを測定するための電位ステップ１５０の印加により、電極１１８、特に、作用電極１２０、参照電極１２２、および対向電極１２４を駆動させるアナログコントローラ２０８を備える。さらに、直流電流測定ユニット２０４は、分析物グルコースについて測定されるような、生の電流Ｉ、または当該生の電流Ｉに関する値、好ましくは電圧変換された生の電流Ｉである、ＤＣ出力２１４を測定および提供するように構成された、グルコース電流測定ユニット２１２を備える。しかし、他の種類の値もＤＣ出力２１４において提供され得る。
【０１６５】
図７の例示的な実施形態においてさらに示すように、電子ユニット２０２は、直流電流測定ユニット２０４が備えるようなグルコース電流測定ユニット２１２と、電位ステップ応答測定ユニット２０６が備えるような１つまたは複数のユニットとの間で、バイオセンサ１１０の、特に、作用電極１２０の出力を切り換えることを可能にするように、特に、生の電流Ｉに加え、バイオセンサ１１０のアドミッタンスを測定することを可能にするように構成された、いくつかのスイッチ２１６（ここでは、４つのスイッチ２１６が実際に表されている）をさらに備える。
【０１６６】
この目的で、電位ステップ応答測定ユニット２０６は、作用電極１２０のメンブレン１３２内に蓄積された電荷Ｃに関する値を電荷出力２２０に提供し得る電荷カウンタ２１８を備え得る。電荷カウンタ２１８として使用されるように構成された回路の好ましい例を図８に示す。
【０１６７】
さらに、電位ステップ応答測定ユニット２０６は、作用電極１２０のメンブレン１３２内に蓄積されたピーク電荷に関する情報をピーク情報出力２２４に提供し得るピーク検出器２２２を備える場合があり、ピーク情報は好ましくは、最大電流Ｉmax、またはそれに関する値、特に、電圧変換最大電流Ｉmaxであり得る。ピーク検出器２２２として使用されるように構成された回路の３つの異なる例示的な実施形態を図９Ａ〜９Ｃに示す。
【０１６８】
図７に表すような例示的な実施形態によれば、電位ステップ応答測定ユニット２０６はさらに、バイオセンサ１１０への電位ステップ１５０の印加に対する電流応答Ｉ（ｔ）の経過１５２の高速サンプリングを可能にするように構成され得る、高速サンプリングブロック２２６を備え得る。ここでは、電流応答Ｉ（ｔ）の経過１５２は、よって、電位ステップ応答測定ユニット２０６の他の２つのユニット２１８、２２２によって提供されるような電荷Ｃおよび最大電流Ｉmaxに加えて、使用することが可能なさらなる情報を提供し得る。これに加えて、電位ステップ応答測定ユニット２０６は、バイオセンサ１１０によって提供されるような出力を処理し、それにより、さらなる情報、または、特に冗長性の目的で同じ情報を取得するためのさらなるユニットを備え得る。
【０１６９】
上述したように、図８は、電荷判定のための回路２２８の好ましい例を示す。そこに示すように、回路２２８は、連続する３つの段２３０、２３２、２３４を備え、各段２３０、２３２、２３４は演算増幅器（operational amplifier）を有する。ここでは、第１の段２３０は、出力としての抵抗器Ｒ２４後の接続点２３６における、電圧変換された電流応答Ｉ（ｔ）の経過１５２を提供する電流電圧変換器（current-voltage converter）である。第２の段２３２が差動増幅器（differential amplifier）である一方、第３の段２３４は、回路２２８の出力において電荷Ｃについての所望の値を提供するように構成された積分ユニット（integration unit）である。
【０１７０】
図９Ａ〜９Ｃはそれぞれ、特に、ピーク判定に対して構成された回路２３８の好ましい例を示す。
【０１７１】
図９Ａに示すように、回路２３８は、連続する３つの段２４０、２４２、２４４を備え、各段２４０、２４２、２４４は演算増幅器を有する。ここでは、第１の段２４０は、ここでも、電流‐電圧変換器である一方、第３の段２４４は、ここでも、差動増幅器である。第２の段２４２は、入来する電荷が、逆バイアスダイオードＤ１のために直ちに放電し得ないキャパシタＣ１に蓄えられることをもたらすキャパシタＣ１および逆バイアスダイオードＤ１の組み合わせを備える。その結果、キャパシタＣ１および逆バイアスダイオードＤ１の組み合わせにより、その後、第３の段２４４において増幅されるピーク値が判定され得る。この特定の実施形態によれば、キャパシタＣ１の最終的な放電は、ある期間後にのみ、実現され得る。この期間後にのみ、回路２３８のこの特定の実施形態を使用することにより、さらなるピーク値が判定され得る。
【０１７２】
よって、測定のより高速の反復を可能にするために、図９Ｂおよび９Ｃに示すような、ピーク判定のための修正された回路２３８が好ましくは、使用され得る。ここでは、図９Ｂの回路２３８は、ダイオードＤ２、キャパシタＣ２、およびスイッチＳＷ１の組み合わせを有する第２の段２４６を備え、スイッチＳＷ１は、必要に応じて、キャパシタＣ２を放電するために使用され得る。さらに、図９Ｃの回路２３８は、改善されたピーク判定を可能にする４つの段２４０、２５０、２４８、２４４を有する構成を備える。
【０１７３】
上述したように、本方法はさらに、バイオセンサ１１０のフェールセーフ動作を監視するステップを備える。この目的で、少なくとも２つ、好ましくは３つの測定値の組み合わせを使用し得る。特に、以下の値が、対応する技術的部分および効果に関係するものとみなされ得る。
−  バイオセンサ１１０の感度Ｓは、メンブレン１３２内の酵素活性、メンブレン１３２内の触媒および／またはメディエータの量、および、特に、工場較正によってまたは初期較正によって取得された較正値に関係する場合があり、
−  メンブレン１３２の電気抵抗ＲMは、一方で、生体内のメンブレン１３２の膨潤（膨潤時に遅い反応をもたらす）に関係する場合があり、および、他方で、電極材料とのメンブレン１３２の接触（喪失の場合に、速い反応をもたらす）に関係する場合があり、並びに、
−  作用電極１２０の電気容量Ｃは一方で、作用電極１２０における触媒および／またはメディエータの量（喪失の場合に、遅い反応をもたらす）に関係する場合があり、および、他方で、電極パッドとの作用電極１２０の接触（喪失の場合に、速い反応をもたらす）の喪失に関係する場合がある。
【０１７４】
よって、バイオセンサ１１０の感度Ｓの挙動に関する情報は、それらがバイオセンサ１１０内の多くの異なる変化の結果であり得るため、不十分な場合がある。しかし、それでもなお、バイオセンサ１１０の感度Ｓの挙動に関する情報を、メンブレン１３２の電気抵抗ＲMおよび作用電極１２０の電気容量Ｃについてのさらなる情報と組み合わせることが、特に、以下の表に従ってバイオセンサ１１０のフェールセーフ動作を監視するために可能な場合がある。ここでは、生体内較正によるバイオセンサ１１０の感度Ｓの利用可能性によって、メンブレン１３２の電気抵抗ＲMおよび作用電極１２０の電気容量Ｃについての情報を、補償のために、またはフェールセーフ動作時において使用し得るか否かが判定されてもよい。
【０１７５】
0006876157.tif 000028
【０１７６】
表に示すように、バイオセンサ１１０の感度Ｓ、メンブレン１３２の電気抵抗ＲM、および作用電極１２０の電気容量Ｃのうちの少なくとも１つにおける変化の観測に関する考えられる反応は、
−  自動的な「感度ドリフト補償」、
−  「有効値なし」の表示、
−  「再較正」の推奨、または、
−  バイオセンサ１１０の「停止」の要求
の少なくとも１つから選択され得る。
【符号の説明】
【０１７７】
１１０  バイオセンサ
１１２  電気回路
１１４  ポテンショスタット
１１６  出力
１１８  電極
１２０  作用電極
１２２  参照電極
１２４  対向電極
１２６  基板
１２８  プリント回路板
１３０  ソルダーレジスト
１３２  メンブレン
１３４  酵素
１３６  分析物
１３８  酸素
１４０  体液
１５０  電位ステップ
１５２  電流応答の経過  Ｉ（ｔ）
１５４  指数関数的減衰
１５６  第１の動作点
１５８  第２の動作点
１６０  さらなる電荷の経過  Ｑ（ｔ）
１６２  ボード位相線図中の曲線
１６４  より低い周波数に向かっての増加
１６６  より高い周波数に向かっての減少
１６８  相違
１７０  電気抵抗の変化
１７２  電位ステップの印加によって得られる曲線
１７４  交流電流の印加によって得られる曲線
２００  システム
２０２  電子ユニット
２０４  直流電流測定ユニット
２０６  電位ステップ応答測定ユニット
２０８  アナログコントローラ
２１０  入力
２１２  グルコース電流測定ユニット
２１４  ＤＣ出力
２１６  スイッチ
２１８  電荷カウンタ
２２０  電荷出力
２２２  ピーク検出器
２２４  ピーク情報出力
２２６  高速サンプリングブロック
２２８  電荷判定のための回路
２３０  段
２３２  段
２３４  段
２３６  接続点
２３８  ピーク判定のための回路
２４０  段
２４２  段
２４４  段
２４６  段
２４８  段
２５０  段
【図１】
0006876157.tif 000029
【図２Ａ】
0006876157.tif 000030
【図２Ｂ】
0006876157.tif 000031
【図３Ａ】
0006876157.tif 000032
【図３Ｂ】
0006876157.tif 000033
【図３Ｃ】
0006876157.tif 000034
【図４】
0006876157.tif 000035
【図５Ａ】
0006876157.tif 000036
【図５Ｂ】
0006876157.tif 000037
【図５Ｃ】
0006876157.tif 000038
【図５Ｄ】
0006876157.tif 000039
【図５Ｅ】
0006876157.tif 000040
【図６Ａ】
0006876157.tif 000041
【図６Ｂ】
0006876157.tif 000042
【図６Ｃ】
0006876157.tif 000043
【図７】
0006876157.tif 000044
【図８】
0006876157.tif 000045
【図９Ａ】
0006876157.tif 000046
【図９Ｂ】
0006876157.tif 000047
【図９Ｃ】
0006876157.tif 000048