(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式１および化学式２の反復単位を含む共重合体を含む高分子化合物であり、
前記高分子化合物は、１以上の末端に、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３０アルキル基、カルボキシ基、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする高分子化合物：
【化１】
0006844017.tif 000006
化学式１で、Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキレン基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルケニレン基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルキニレン基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリーレン基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０ヘテロアリーレン基、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ２０芳香族環基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０ヘテロ環状基、またはそれらの組み合わせであり、
ｘは、１ないし１００の整数である；
【化２】
0006844017.tif 000007
化学式２で、Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリール基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０ヘテロアリール基、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ２０芳香族環基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０ヘテロ環状基、またはそれらの組み合わせであり、
Ｒ３は置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキレン基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルケニレン基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルキニレン基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリーレン基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０ヘテロアリーレン基、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ２０芳香族環基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０ヘテロ環状基、またはそれらの組み合わせであり、
Ａは、−ＣＯ２、−ＳＯ３、−ＰＯ３、置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、またはそれらの組み合わせであり、前記アルキル基は、ハロゲン原子でも置換され、
Ｍは、金属原子であり、
ｙは、１ないし１００の整数である。
【請求項２】
化学式３の反復単位をさらに含む、請求項１に記載の高分子化合物：
【化３】
0006844017.tif 000008
化学式３で、Ｒ４は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキレン基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルケニレン基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルキニレン基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリーレン基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０ヘテロアリーレン基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０ヘテロ環状基、またはそれらの組み合わせであり、
前記ヘテロアリーレン基またはヘテロ環状基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１以上の異種原子を含むものであり、
ｚは、１ないし１００の整数である。
【請求項３】
前記Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキレン基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリーレン基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０ヘテロ環状基、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１または２に記載の高分子化合物。
【請求項４】
前記化学式１の反復単位は、メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ：methylene diphenyl diisocyanate）、４，４’−ジイソシアネートジシクロヘキシルメタン（diisocyanato dicyclohexylmethane；hydrogenated methylene diphenyl diisocyanate）、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ：hexamethylene diisocyanate）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ：isophorone diisocyanate）、及び、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ：toluene diisocyanate）からなる群から選択されたジイソシアネート化合物に由来する構造を有することを特徴とする請求項１または２に記載の高分子化合物。
【請求項５】
前記Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリール基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１または２に記載の高分子化合物。
【請求項６】
前記Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキレン基であることを特徴とする請求項１または２に記載の高分子化合物。
【請求項７】
前記Ｍは、銀（Ａｇ）、セリウム（Ｃｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、銅（Ｃｕ）、水銀（Ｈｇ）、ヒ素（Ａｓ）、アンチモン（Ｓｂ）、スズ（Ｓｎ）、バリウム（Ｂａ）、鉄（Ｆｅ）、チタン（Ｔｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、金（Ａｕ）、ガリウム（Ｇａ）、鉛（Ｐｂ）及びビスマス（Ｂｉ）からなる群から選択されたことを特徴とする請求項１または２に記載の高分子化合物。
【請求項８】
前記Ｒ４は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキレン基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリーレン基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０ヘテロアリーレン基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０ヘテロ環状基、またはそれらの組み合わせであり、
前記ヘテロアリーレン基またはヘテロ環状基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１以上の異種原子を含むことを特徴とする請求項２に記載の高分子化合物。
【請求項９】
前記Ｒ４は、下記式で表される基であることを特徴とする請求項８に記載の高分子化合物。
【化４】
0006844017.tif 000009
【請求項１０】
前記高分子化合物は、１以上の末端に、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル基、−Ｏ−Ｃ（ＣＯＯＨ）（（ＣＨ２）ＣＯＯＨ）２、またはそれらの組み合わせを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の高分子化合物。
【請求項１１】
前記高分子化合物は、金属複合体であることを特徴とする請求項１または２に記載の高分子化合物。
【請求項１２】
請求項１または２に記載の高分子化合物を含む化学添加用組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、吸着防止、抗血栓、抗菌、またはそれらの組み合わせのためであることを特徴とする請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物は、タンパク質の吸着防止のためであることを特徴とする請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１または２に記載の高分子化合物、または請求項１２に記載の化学添加用組成物を含む医療用物質。
【請求項１６】
前記医療用物質は、前記高分子化合物または前記組成物と組み合わされるか、あるいはそれらにコーティングされたことを特徴とする請求項１５に記載の医療用物質。
【請求項１７】
前記医療用物質は、フィルム、チューブ、シート、ステント、カテーテル、インプラント、縫合糸、ヒドロゲル、またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１５に記載の医療用物質。
【請求項１８】
置換もしくは非置換のジエタノールアミンと、プロパンスルトンまたはブタンスルトンのうちいずれか一つとを反応させて、両性イオン性ジオール化合物を生成する段階と、
得られた両性イオン性ジオール化合物とジイソシアネート化合物とを重合し、両性イオン性ポリウレタン重合体を生成する段階と、
得られた両性イオン性ポリウレタン重合体を、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３０アルキル基、カルボン酸、またはそれらの組み合わせでキャッピングする段階と、を含む高分子化合物を製造する方法。
【請求項１９】
前記方法は、両性イオン性ジオール化合物とジイソシアネート化合物とに可塑剤を加える段階をさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記可塑剤は、イソソルビドであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記キャッピングする段階は、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ２０アルキル、クエン酸、またはそれらの組み合わせでキャッピングすることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法は、得られた両性イオン性ポリウレタン重合体と、金属イオンとを混合し、両性イオン性ポリウレタン金属重合体を生成する段階をさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血栓性または抗菌性の高分子化合物、それを製造する方法、及びそれを含む医療用物質に関するのである。
【背景技術】
【０００２】
既存の血液と接触する心血関係を含んだ多様な分野の医療機器の場合、感染と血栓形成を抑制するために、抗菌性と抗血栓性とを有する物質をコーティングする技術が開発されてきたが、表面コーティングの安全性低下、コーティング工程の難しさ、体内毒性などの問題点が提起され、依然として解決できていない状況である。従って、抗血栓性と共に抗菌性を有し、汎用性が高い高分子化合物、及びそれを利用した化学添加用組成物の開発必要性が非常に高い状況である。
【０００３】
一般的に、タンパク質吸着現象は、血液と接触する医療用素材の表面で自発的に発生する。その結果として、血液内細胞、及びさまざまな多様な成分は、すでにタンパク質に吸着された医療用素材表面に遅く分散されて付着する。タンパク質吸着は、医療用素材の機能を落とすだけではなく、血栓形成や炎症のような副作用を起こす。また、タンパク質吸着は、患者の健康状態を確認するために挿入された医療器具センサの敏感度を落とし、診断効率を落としたりする。従って、研究開発の観点において、体内に挿入される血液接触型医療機器の場合、一次的な現象であるタンパク質吸着を抑制する戦略が非常に効果的であると言える。
【０００４】
両性イオン性高分子（zwitterionic polymers）は、高分子鎖に沿って均一に分布された陰イオン基と陽イオン基の同等数を有する高分子と定義することができる。そのような相反する電荷を帯びる作用基（zwitter（独語））の組み合わせは、高分子を超親水性でしたりする反面、同時に全体的に、中性電荷を維持するようにする。イオン基を含む高分子は、高分子の最も重要な種類のうち一つである。そのような高分子は、タンパク質や核酸のような自然に発生する生体高分子から、合成増粘剤やせっけんに至るまで多様である。イオン性高分子（ionic polymers）は、高分子電解質（polyelectrolytes）と両性イオン性高分子とに分類される。該イオン性高分子は、陰イオン性または陽イオン性の作用基を含む高分子である一方、該両性イオン性高分子は、陽イオン性と陰イオン性との作用基をいずれも含む高分子である。該両性イオン性高分子は、イオン交換、植樹の微量金属キレート化（chelation）、下水処理、土壌管理、製紙強化、色素残留、シャンプー及びヘアコンディショナーのフォーミュレーションのような広範囲な応用分野を有する。該両性イオン性高分子は、単量体のペンダント側鎖（pendant side chain）に電荷が位置したり、ポリエステル（polyesters）、ポリホスファゼン（polyphosphazenes）及びポリホスホベタイン（polyphosphobetaine）のような場合は、電荷が高分子主鎖に位置したりもする。工学的側面において、該両性イオン性高分子は、非特異的タンパク質吸着を防止し、細菌や、動物・ヒトの細胞付着を最小化させるために広く利用されているポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の代替材として考慮されている。しかし、ＰＥＧ高分子の場合は、本質的に、同じ反復単位を有している一方、該両性イオン性高分子は、特定単量体化学構造により、高分子の広範囲な構造変化が可能である。
金属の抗菌活性と係わり、かなり前から多様であって幅広い研究が行われてきた。銀（Ａｇ）、水銀（Ｈｇ）及びテルル（Ｔｅ）のような特定金属は、ほとんどの細菌に極端な毒性を有し、極めて低い濃度でも抗菌効果を有すると知られている。そのような金属の細菌及び酵母に対する内在的毒性のために、特定金属は、古代時代から、抗菌剤として活用されてきた。今日、金属表面、コーティング、キレート化合物及びナノ材料のような抗菌性金属化合物が、産業、農業及びヘルスケアのような広範囲な分野で活用されている。そのような発展は、特定金属が、抗菌剤耐性バイオフィルム（biofilm）の破壊や、他の抗菌剤との抗菌活性シナジー効果、選択的代謝作用の抑制、及び多薬物耐性バクテリア死滅のような革新的な発見を介して行われた。しかし、該特定金属は、体内に挿入または移植される医療機器に適用する場合、細胞及び組織への毒性を、ナノ物質の場合は、全身毒性という問題を引き起こしてしまうことも事実である。また、素材に含有された金属の場合、迅速に流出されたり消耗されたりし、その効果が満足すべきものではない場合が多い。従って、金属の体内挿入医療用素材への適用のためには、長期間維持されながら、体内安全性を有することができる技術と素材との開発が切実に要求されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、抗血栓性または抗菌性を有する高分子化合物を提供することである。
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、また、前記高分子化合物を含む化学添加用組成物を提供することである。
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、また、前記高分子化合物または化学添加用組成物を含む医療用物質を提供することである。
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、また、前記高分子化合物を製造する方法を提供するすることである。
【発明の効果】
【０００９】
一様相による高分子化合物、それを含む化学添加用組成物、それを含む医療用物質、及びそれを製造する方法によれば、抗血栓性または抗菌性を有し、汎用性が高い医療用物質を製造するのに利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】両性イオン性ポリウレタン共重合体を構成する構造の化学式である。
【図２】両性イオン性ジオールを合成する反応式の模式図である。
【図３Ａ】両性イオン性ポリウレタンを合成する反応式の模式図である。
【図３Ｂ】両性イオン性イソソルビドポリウレタンを合成する反応式の模式図である。
【図４Ａ】両性イオン性ポリウレタンの両末端にクエン酸を付け、抗菌性を有する高分子化合物を合成する反応式の模式図である。
【図４Ｂ】両性イオン性イソソルビドポリウレタンの両末端にクエン酸を付け、抗菌性を有する高分子化合物を合成する反応式の模式図である。
【図５】ＰＶＣに合成された高分子化合物を混合して加工されたフィルムのイメージである。
【図６Ａ】ＦＴＩＲを利用して製造されたフィルムの構造を分析した結果を示すグラフである。
【図６Ｂ】高分子化合物の含量によるフィルムの水接触角を測定した結果を示すグラフである。
【図６Ｃ】Ｘ線光電子分光器を使用して製造されたフィルムの表面における原子間結合エネルギーを示したグラフである。
【図７Ａ】高分子化合物の含量によるフィルムに吸着されたＢＳＡの量を示すグラフである。
【図７Ｂ】高分子化合物の含量によるフィルムに吸着されたフィブリノーゲンの量を示すグラフである。
【図８】高分子化合物の存在時、増殖された細菌を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一様相は、化学式１ないし３からなる群から選択された２以上の反復単位を含む共重合体を含む高分子化合物を提供する：
【００１２】
【化１】
0006844017.tif 000002
【００１３】
【化２】
0006844017.tif 000003
【００１４】
【化３】
0006844017.tif 000004
【００１５】
前記高分子化合物は、例えば、化学式１の反復単位、及び化学式２の反復単位を含む高分子化合物、または化学式１の反復単位、化学式２の反復単位、及び化学式３の反復単位を含む高分子化合物でもある。
【００１６】
前記Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリール基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０ヘテロアリール基、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ２０芳香族環基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０ヘテロ環状基、またはそれらの組み合わせでもある。前記Ｒ１は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０，Ｃ１−Ｃ２０，Ｃ１−Ｃ１０またはＣ１−Ｃ５アルキル基（例えば、メチル）、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０，Ｃ６−Ｃ２０，Ｃ６−Ｃ１０またはＣ６−Ｃ８アリール基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０，Ｃ３−Ｃ２０，Ｃ３−Ｃ１０またはＣ３−Ｃ６環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０，Ｃ３−Ｃ１０またはＣ３−Ｃ６ヘテロ環状基、あるいはそれらの組み合わせでもある。前記Ｒ１は、アルキレンジフェニル基でもある。例えば、Ｒ１は、メチレンジフェニルである。
【００１７】
前記化学式１の反復単位は、メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ：methylene diphenyl diisocyanate）、４，４’−ジイソシアネートジシクロヘキシルメタン（diisocyanato dicyclohexylmethane；hydrogenated methylene diphenyl diisocyanate）、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ：hexamethylene diisocyanate）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ：isophorone diisocyanate）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ：toluene diisocyanate）及びメチルイソシアネート（ＭＩＣ：methyl isocyanate）からなる群からも選択される。
【００１８】
前記ｘは、１ないし１００、１ないし８０、１ないし６０、１ないし４０、１ないし２０、１ないし１０、または１ないし５の整数でもある。
【００１９】
前述のＲ２及びＲ３は、互いに独立して、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリール基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０ヘテロアリール基、置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ２０芳香族環基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０ヘテロ環状基、またはそれらの組み合わせでもある。
【００２０】
前記Ｒ２は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０，Ｃ１−Ｃ２０，Ｃ１−Ｃ１０またはＣ１−Ｃ５アルキル基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０，Ｃ６−Ｃ２０，Ｃ６−Ｃ１０またはＣ６−Ｃ８アリール基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０，Ｃ３−Ｃ２０，Ｃ３−Ｃ１０またはＣ３−Ｃ６環状基、あるいはそれらの組み合わせでもある。例えば、前記Ｒ２は、メチル基である。
【００２１】
前記Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０，Ｃ１−Ｃ２０，Ｃ１−Ｃ１０またはＣ１−Ｃ５アルキル基でもある。例えば、前記Ｒ３は、プロピル基である。
【００２２】
前記Ａは、−ＣＯ２、−ＳＯ３、−ＰＯ３、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、またはそれらの組み合わせであり、前記アルキル基は、ハロゲン原子でも置換される。
【００２３】
前記Ｍは、金属原子でもある。前記Ｍは、例えば、銀（Ａｇ）、セリウム（Ｃｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、銅（Ｃｕ）、水銀（Ｈｇ）、ヒ素（Ａｓ）、アンチモン（Ｓｂ）、スズ（Ｓｎ）、バリウム（Ｂａ）、鉄（Ｆｅ）、チタン（Ｔｉ）、パラジウム（Ｐｄ）、金（Ａｕ）、ガリウム（Ｇａ）、鉛（Ｐｂ）及びビスマス（Ｂｉ）からなる群から選択されたものである。
【００２４】
前記ｙは、１ないし１００、１ないし８０、１ないし６０、１ないし４０、１ないし２０、１ないし１０、または１ないし５の整数でもある。
【００２５】
前記Ｒ４は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０アルキル基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０アリール基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０ヘテロアリール基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ３０環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０ヘテロ環状基、またはそれらの組み合わせでもある。前記ヘテロアリール基またはヘテロ環状基は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択された１以上の異種原子を含む。前記Ｒ４は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０，Ｃ１−Ｃ２０，Ｃ１−Ｃ１０またはＣ１−Ｃ５アルキル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０，Ｃ２−Ｃ２０，Ｃ２−Ｃ１０またはＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ３０，Ｃ２−Ｃ２０，Ｃ２−Ｃ１０またはＣ２−Ｃ６アルキニル基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０，Ｃ６−Ｃ２０，Ｃ６−Ｃ１０またはＣ６−Ｃ８アリール基、置換もしくは非置換のＣ６−Ｃ３０，Ｃ６−Ｃ２０，Ｃ６−Ｃ１０またはＣ６−Ｃ８ヘテロアリール基、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ３０，Ｃ３−Ｃ２０，Ｃ３−Ｃ１０またはＣ３−Ｃ６環状基、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ２０，Ｃ３−Ｃ１０またはＣ３−Ｃ６ヘテロ環状基、あるいはそれらの組み合わせでもある。前記Ｒ４は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、ジメチレンオキシド、トリメチレンオキシド、テトラメチレンオキシド、ブタジエン、イソブチレン、イソソルビド、またはそれらの組み合わせでもある。前記Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３０アルキル基でもある。前記Ｒ４は、過フッ化された（perfluorinated）Ｃ１−Ｃ３０アルキル基でもある。例えば、前記Ｒ４は、イソソルビドである。
【００２６】
前記ｚは、１ないし１００、１ないし８０、１ないし６０、１ないし４０、１ないし２０、１ないし１０、または１ないし５の整数でもある。
【００２７】
前記高分子化合物は、１以上の末端に、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３０アルキル基、カルボキシ基、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。前記高分子化合物は、１以上の末端に、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３０，Ｃ１−Ｃ２０，Ｃ１−Ｃ１０またはＣ１−Ｃ５アルキル基、クエン酸、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。前記ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３０アルキル基は、過フッ化されたＣ１−Ｃ３０アルキル基でもある。例えば、前記高分子化合物は、ある１末端または両末端に、クエン酸と重合された化合物である。
【００２８】
前記高分子化合物は、金属複合体でもある。前記金属複合体は、前記高分子化合物と、前述の金属イオンとの複合体でもある。
【００２９】
前記「置換」は、有機化合物のうち１以上の水素原子を、他の原子団で置換し、誘導体を形成した場合、水素原子の代わりに導入することを言い、「置換基」は、導入された原子団を言う。
【００３０】
前記化学式１ないし化学式３で使用されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、芳香族環基、環状基、ヘテロ環状基の「置換」は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ５アルキル基（例：ＣＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３など）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アミジノ基、アセトアミノ基、ヒドラジン、ヒドラゾン、カルボン酸基やその塩、スルホン酸基やその塩、リン酸基やその塩、Ｃ１−Ｃ５アルキル基、Ｃ２−Ｃ５アルケニル基、Ｃ２−Ｃ５アルキニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ６−Ｃ１０ヘテロアリール基、Ｃ６−Ｃ２０アリールアルキル基、Ｃ６−Ｃ２０ヘテロアリールアルキル基、またはそれらの組み合わせで置換されたものを意味する。
【００３１】
他の様相は、一様相による高分子化合物を含む化学添加用組成物を提供する。
【００３２】
前記化学添加用組成物は、医療用物質の製造段階において添加したり、医療用物質をコーティング、浸漬または塗布したりするための組成物でもある。
【００３３】
前記組成物は、吸着防止（antifouling）、抗血栓、抗菌、またはそれらの組み合わせのためのものでもある。前記組成物は、タンパク質の吸着防止のためのものでもある。前記高分子化合物、またはそれを含む組成物が血液と接触する場合、前記高分子化合物、またはそれを含む組成物に、血液内のタンパク質が付着または吸着されることを阻害し、血栓が形成されることを阻害することができる。前記組成物は、前記高分子化合物、またはそれを含む組成物に、微生物（例えば、細菌）が付着または吸着されることを阻害したり、微生物が死滅したりするようにする。
【００３４】
他の様相は、一様相による高分子化合物または化学添加用組成物を含む医療用物質でもある。
【００３５】
前記医療用物質は、前記高分子化合物または前記組成物と組み合わされるか、あるいはそれらにコーティングされたものでもある。前記高分子化合物は、例えば、ポリ塩化ビニルとも組み合わされる。
【００３６】
前記医療用物質は、フィルム、チューブ、シート、ステント、カテーテル、インプラント、縫合糸、ヒドロゲル、またはそれらの組み合わせでもある。
【００３７】
他の様相は、置換もしくは非置換のジエタノールアミンと、プロパンスルトンまたはブタンスルトンのうちいずれか一つを重合、て両性イオン性ジオール（diol）化合物を生成する段階と、
得られた両性イオン性ジオール化合物とジイソシアネート化合物とを重合し、両性イオン性ポリウレタン重合体を生成する段階と、を含む高分子化合物を製造する方法を提供する。
【００３８】
前記方法は、置換もしくは非置換のジエタノールアミンと、プロパンスルトンまたはブタンスルトンのうちいずれか一つとを重合し、両性イオン性ジオール化合物を生成する段階を含む。
【００３９】
前記ジエタノールアミンは、Ｃ１−Ｃ２０，Ｃ１−Ｃ１０またはＣ１−Ｃ５アルキル基で置換されたものでもある。例えば、前記ジエタノールアミンは、メチルジエタノールアミン（ＭＤＥＡ：methyl diethanol amine）である。
【００４０】
前記方法は、得られた両性イオン性ジオール化合物とジイソシアネート化合物とを重合し、両性イオン性ポリウレタン重合体を生成する段階を含む。
【００４１】
前記ジイソシアネート化合物は、例えば、メチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ）、４，４’−ジイソシアネートジシクロヘキシルメタン（ＨＭＤＩ）、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）、イソホロンジイソシアネート（ＩＰＤＩ）、トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ）及びメチルイソシアネート（ＭＩＣ）である。
【００４２】
前記方法は、両性イオン性ジオール化合物とジイソシアネート化合物とに可塑剤を加える段階をさらに含んでもよい。前記可塑剤は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ２０アルキル基、ジメチレンオキシド、トリメチレンオキシド、テトラメチレンオキシド、ブタジエン、イソブチレン、イソソルビド、またはそれらの組み合わせでもある。
【００４３】
前記方法は、得られた両性イオン性ポリウレタン重合体を、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３０アルキル（過フッ化されたアルキル基含む）、クエン酸、またはそれらの組み合わせでキャッピング（capping）する段階をさらに含んでもよい。前記高分子化合物は、１以上の末端に、ハロゲン原子で置換されたＣ１−Ｃ３０アルキル基、カルボキシ基、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００４４】
前記方法は、得られた両性イオン性ポリウレタン重合体と金属イオンとを混合し、両性イオン性ポリウレタン金属重合体を生成する段階をさらに含んでもよい。
【００４５】
以下、実施例を介して、さらに詳細に説明する。しかし、それら実施例は、例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲がそれら実施例に限定されるものではない。
【００４６】
［実施例１．抗菌性または抗血栓性の高分子化合物の製造、及び製造された高分子化合物の物理化学的特性分析］
［１．両性イオン性ジオールの合成］
３口（３−neck）丸底フラスコに、３０ｍｌのジメチルホルムアミド無水物（ＤＭＦ：dimethylformamide anhydrous）（Sigma−Aldrich）を加えた。
【００４７】
該ＤＭＦに、０．０６ｍｏｌ（６．９ｍｌ）のメチルジエタノールアミン（ＭＤＥＡ：methyldiethanolamine）（Sigma−Aldrich）、及び０．０６ｍｏｌ（７．３ｇ）の１，３−プロパンスルトン（propanesultone）（Sigma−Aldrich）を加え、約５０℃の温度で約５時間、窒素ガス存在下で撹拌した。その後、アセトン（Sigma−Aldrich）溶液に反応物を加えて沈澱させた。沈殿物を、約４，０００ｒｐｍの速度で約２分間遠心分離させた後、上澄み液を除去し、沈殿物を得た。そのような過程を３回反復し、反応物を沈澱及び洗浄した。該沈殿物を真空で一日乾燥させ、パウダー状の両性イオン性ジオール（zwitterionic diol）を得た。
【００４８】
該両性イオン性ジオールを合成する化学反応を示す模式図を図２に示した。
【００４９】
［２．ポリウレタン化合物の準備］
［２．１．両性イオン性ポリウレタンの準備］
１．に記載されたように、両性イオン性ジオールを準備した。
【００５０】
３口丸底フラスコに、３０ｍｌのＤＭＦを加え、窒素ガスで充填（purging）し、水分を除去した。充填されたフラスコに、０．０１８ｍｏｌ（４．３６ｇ）の両性イオン性ジオール、及び０．０２７ｍｏｌ（６．８ｇ）のメチレンジフェニルジイソシアネート（ＭＤＩ：methylene diphenyl diisocyanate）（Sigma−Aldrich）を加え、触媒剤として、５８μｌのＴｉｎ（ＩＩ）を加えた。
【００５１】
反応物を、約８０℃の温度で約２０分間、窒素ガス存在下で撹拌した。その後、クロロホルム（Sigma−Aldrich）溶液に反応物を加えて沈澱させた。濾紙を利用し、沈澱された反応物を得た。そのような過程を３回反復し、反応物を沈澱及び洗浄した。該沈殿物を真空で一日乾燥させ、パウダー状の両性イオン性ポリウレタン（ＳＰＵ）を得た。
【００５２】
両性イオン性ポリウレタン（ＳＰＵ）を合成する化学反応を示す模式図を図３Ａに示した。
【００５３】
［２．２．両性イオン性イソソルビドポリウレタンの準備］
１．に記載されたように、両性イオン性ジオールを準備した。
【００５４】
３ 口丸底フラスコに３０ｍｌのＤＭＦを加え、窒素ガスで充填して水分を除去した。充填されたフラスコに、０．００９ｍｏｌ（２．１８ｇ）の両性イオン性ジオール、及び０．００９ｍｏｌ（１．３２ｇ）のイソソルビド（Sigma−Aldrich）を加え、イソソルビドを溶解させた。反応物に０．０２７ｍｏｌ（６．８ｇ）のＭＤＩ（Sigma−Aldrich）を加え、触媒剤として、５８μｌのＴｉｎ（ＩＩ）を加えた。
【００５５】
該反応物を、約８０℃の温度で約２０分間、窒素ガス存在下で撹拌した。その後、クロロホルム（Sigma−Aldrich）溶液に反応物を加えて沈澱させた。濾紙を利用し、沈澱された反応物を得た。そのような過程を３回反復し、反応物を沈澱及び洗浄した。沈殿物を真空で一日乾燥させ、パウダー状の両性イオン性イソソルビドポリウレタン（ＳＩＰＵ）を得た。
【００５６】
両性イオン性イソソルビドポリウレタン（ＳＩＰＵ）を合成する化学反応を示す模式図を図３Ｂに示した。
【００５７】
［３．ポリウレタンの末端キャッピング］
［３．１．クエン酸性両性イオン性ポリウレタンの準備］
２．１．に記載されたように、両性イオン性ポリウレタン（ＳＰＵ）を準備した。
【００５８】
３口丸底フラスコに３０ｍｌのＤＭＦを加え、窒素ガスで充填して水分を除去した。充填されたフラスコに、０．００４５ｍｏｌ（０．７５ｇ）のクエン酸（Sigma−Aldrich）を加え、クエン酸を溶解させた。反応物に０．０１５ｍｏｌ（１．５ｇ）のＳＰＵを加え、該反応物を約９０℃の温度で約１２時間撹拌した。その後、クロロホルム（Sigma−Aldrich）溶液に反応物を加えて沈澱させた。濾紙を利用し、沈澱された反応物を得た。そのような過程を３回反復し、反応物を沈澱及び洗浄した。沈殿物を真空で一日乾燥させ、パウダー状のクエン酸末端両性イオン性ポリウレタン（ＣＳＰＵ：citrate-endcapped zwitterionic polyurethane）を得た。
【００５９】
クエン酸末端両性イオン性ポリウレタン（ＣＳＰＵ）を合成する化学反応を示す模式図を図４Ａに示した。
【００６０】
［３．２．クエン酸性両性イオン性イソソルビドポリウレタンの準備］
２．２．に記載されたように、両性イオン性イソソルビドポリウレタン（ＳＩＰＵ）を合成した。
【００６１】
３口丸底フラスコに３０ｍｌのＤＭＦを加え、窒素ガスで充填して水分を除去した。充填されたフラスコに、０．００３６ｍｏｌ（０．６ｇ）のクエン酸（Sigma−Aldrich）を加え、クエン酸を溶解させた。反応物に０．００１２ｍｏｌ（１．５ｇ）のＳＩＰＵを加え、反応物を約９０℃の温度で約１２時間撹拌した。その後、クロロホルム（Sigma−Aldrich）溶液に反応物を加えて沈澱させた。濾紙を利用し、沈澱された反応物を得た。そのような過程を３回反復し、反応物を沈澱及び洗浄した。沈殿物を真空で一日乾燥させ、パウダー状のクエン酸末端両性イオン性イソソルビドポリウレタン（ＣＳＩＰ：citrate-endcapped zwitterionic isosorbide polyurethane）を得た。
【００６２】
クエン酸末端両性イオン性イソソルビドポリウレタン（ＣＳＩＰＵ）を合成する化学反応を示す模式図を図４Ｂに示した。
【００６３】
［４．両性イオン性ポリウレタンを含むフィルム、及びその表面特性］
［４．１．両性イオン性ポリウレタンを含むフィルムの準備］
添加剤として、２．１、２．２、３．１及び３．２に記載されたように、両性イオン性ポリウレタン化合物を合成した。
【００６４】
基本高分子成分であるポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）と、最終含量０％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）または１０％（ｗ／ｗ）の両性イオン性ポリウレタン化合物とを混合した。加熱圧着機を使用し、混合物を約１７０℃の温度で、約１分の維持時間及び約４分の圧着時間、熱を加え、フィルムを製造した。
【００６５】
フィルム製造用組成物の組成比を下記表１に示した。
【００６６】
【表１】
0006844017.tif 000005
【００６７】
製造されたフィルムのイメージを図５に示した。
【００６８】
［４．２．フィルムの表面特性］
４．１に記載されたように、両性イオン性ポリウレタンを含むフィルムを製造した。
【００６９】
準備されたフィルムの表面の構造的特性を確認するために、フーリエ変換赤外分光法（ＧＴＩＲ：Fourier transform infrared spectroscopy）を利用した。ＦＴ／ＩＲ−４１００（Jasco Analytical Instruments、米国）を使用し、フィルムに赤外線を照射し、波数（wavenumber）に対する透過率（transmittance）のグラフを図６Ａに示した。図６Ａに示されているように、カルボニル基は、波数１，７３０ｃｍ−１でピークとして示され、Ｃ−Ｎ基は、波数１，５２８ｃｍ−１でピークとして示されるので、ポリウレタン化合物において、ウレタン結合があるということを確認した。また、スルホベタイン（sulfobetain）のＳＯ３−は、波数１，７３０ｃｍ−１でピークとして示され、第四級アミンは、９６０ｃｍ−１でピークとして示される、製造されたフィルムが両性イオン性作用基を含むということを確認した。
【００７０】
また、フィルムの水接触角（water contact angle）を測定し、フィルムの親水性を測定した。製造されたフィルムを、乾燥条件、または約１日間水和させた条件で準備した。準備されたフィルムを、水接触角測定器ＯＣＡ４０（Dataphysics、ドイツ）に積載し、フィルム表面に３ｍｌの蒸溜水を落とし、水接触角を測定した。５回反復実験を行い、水接触角の平均値を算出した。試料による算出された水接触角のグラフを図６Ｂに示した。図６Ｂに示されているように、添加剤の含量が増加するほど、水接触角が低減した。従って、添加剤の含量が増加するほど、製造されたフィルムの親水性が上昇するということを確認した。また、乾燥されたフィルムと水和させたフィルムとの水接触角を比較すれば、水和させたフィルムの水接触角がさらに大きく低減した。従って、フィルムを水和させた条件で、添加剤の含量が増加するほど、フィルムの親水性が上昇するということを確認した。それは、機能性を有する両性イオン性作用基が、フィルムの表面に多く存在するということを示す。
【００７１】
併せて、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ：Ｘ−ray photoelectron spectroscopy）によって製造されたフィルムの表面特性を確認した。ＰＨＩ ５０００ ＶｅｒｓａＰｒｏｂｅ（Physical Electronics、米国）にフィルムを積載し、製造されたフィルムの表面特性、構造分析、及び表面における原子間結合エネルギー（ｅＶ）を測定した。測定された結合エネルギー（ｅＶ）に対するピーク強度（ｃ／ｓ）のグラフを図６Ｃに示した。図６Ｃに示されているように、Ｓ２ｐ（硫黄原子の２ｐオービタル）は、１６６ｅＶのピークを示し、Ｎ１ｓ（窒素原子の１ｓオービタル）は、４０２ｅＶのピークを有するので、機能性を有する両性イオン性作用基が、フィルムの表面に多く存在するということを確認した。また、乾燥されたフィルムと水和されたフィルムとのピーク強度を比較した結果、水和されたフィルムのピーク強度がさらに高かった。従って、両性イオン性作用基が、乾燥フィルムに比べ、水和させたフィルムの表面にさらに多く存在し、両性イオン性作用基が、水和条件において、フィルムの表面を露出され、さらに親水性を帯びるということを確認した。
【００７２】
乾燥状態と水和状態とにおいて、フィルムのピーク強度を比較した結果、水和させたフィルムの表面の方が、さらに多くの両性イオン性作用基を表出させた。それは、水和条件において、表面に両性イオン性部分が露出され、さらに多くの親水性を示すということを確認することができる。
【００７３】
［５．両性イオン性ポリウレタン／金属複合体の形成］
［５．１．両性イオン性ポリウレタン／金属複合体の形成］
２．１に記載されたように、両性イオン性ポリウレタン（ＳＰＵ）を準備した。
【００７４】
ホイルで覆い包み、光を遮断した丸フラスコに、５０ｍｌの蒸溜水を加えた。そのフラスコに、０．００７５ｍｏｌのＡｇＮＯ３（Sigma−Aldrich）、０．００７５ｍｏｌのＺｎＳＯ４（Sigma−Aldrich）、０．００７５ｍｏｌのＣｕＳＯ４（Sigma−Aldrich）、及び０．００７５ｍｏｌのＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（Sigma−Aldrich）を加えて溶解させた。反応物に、０．００２５ｍｏｌのＳＰＵを加え、室温で約２時間撹拌した。
【００７５】
その後、アセトン（Sigma−Aldrich）溶液が入っているビーカーに反応物を入れて沈澱させた。遠心分離機を使用し、４，０００ｒｐｍ、２分間行った。上澄み液を除去し、沈んだ沈殿物をもって、３回反復して沈澱及び洗浄した。沈殿物を真空状態で一日乾燥させ、最終産物をパウダー状で得た。
【００７６】
その後、アセトン（Sigma−Aldrich）溶液に反応物を加えて沈澱させた。沈殿物を、約４，０００ｒｐｍの速度で約２分間遠心分離した後、上澄み液を除去し、沈殿物を得た。そのような過程を３回反復し、反応物を沈澱及び洗浄した。沈殿物を真空で一日乾燥させ、パウダー状の両性イオン性ポリウレタン金属複合体を得た。
【００７７】
［５．２．両性イオン性イソソルビドポリウレタンの金属複合体形成］
２．２に記載されたように、両性イオン性イソソルビドポリウレタン（ＳＩＰＵ）を製造した。
【００７８】
ホイルで覆い包み、光を遮断した丸フラスコに、５０ｍｌの蒸溜水を加えた。そのフラスコに、０．００７５ｍｏｌのＡｇＮＯ３（Sigma−Aldrich）、０．００７５ｍｏｌのＺｎＳＯ４（Sigma−Aldrich）、０．００７５ｍｏｌのＣｕＳＯ４（Sigma−Aldrich）、及び０．００７５ｍｏｌのＣｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（Sigma−Aldrich）を加えて溶解させた。反応物に０．００２５ｍｏｌのＳＩＰＵを加え、室温で約２時間撹拌した。
【００７９】
その後、アセトン（Sigma−Aldrich）溶液が入っているビーカーに反応物を入れて沈澱させた。遠心分離機を使用し、４，０００ｒｐｍ、２分間行った。上澄み液を除去し、沈んだ沈殿物をもって３回反復して沈澱及び洗浄した。沈殿物を真空状態で一日乾燥させ、最終産物をパウダー状で得た。
【００８０】
その後、アセトン（Sigma−Aldrich）溶液に反応物を加えて沈澱させた。沈殿物を、約４，０００ｒｐｍの速度で約２分間遠心分離させた後、上澄み液を除去し、沈殿物を得た。そのような過程を３回反復し、反応物を沈澱及び洗浄した。沈殿物を真空で一日乾燥させ、パウダー状の両性イオン性イソソルビドポリウレタン／金属複合体を得た。
【００８１】
［６．両性イオン性ポリウレタンの特性確認］
［６．１．両性イオン性ポリウレタンフィルムの抗血栓効果］
４．１に記載されたように、フィルムを準備し、準備されたフィルムを１ｃｍｘ１ｃｍの大きさに切り、試料を準備した。
【００８２】
準備されたフィルムを、２４ウェル（well）プレートの各ウェルに加えた。該フィルムをリン酸塩緩衝塩水（ＰＢＳ：phosphate-buffered saline）に浸漬し、約３７℃の温度で約２時間維持した。ＰＢＳを除去し、各ウェルに、１ｍｇ／ｍｌの牛血清アルブミン（ＢＳＡ：bovine serum albumin）（Sigma−Aldrich）、または０．１ｍｇ／ｍｌのフィブリノーゲン（fibrinogen，Sigma−Aldrich）を１ｍｌずつ加えた。プレートを、約３０ｒｐｍの速度で撹拌しながら、約１時間維持した。その後、ＢＳＡまたはフィブリノーゲン溶液を除去し、フィルムを、ＰＢＳで４ないし５回反復して洗浄した。各ウェルに、１ｍｌの２ｗ％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液を加え、室温で約３０ｒｐｍの速度で、約１時間撹拌した。その後、マイクロＢＣＡ溶液とＳＤＳ反応物とを１：１比率で混合し、９６ウェルプレートで、約３７℃の温度で約３０ｒｐｍの速度で撹拌しながら、約２時間維持した。ＵＶ検出器を使用し、５６２ｎｍの波長で、反応物の吸光度を測定し、測定された吸光度から、タンパク質を定量した。フィルムに吸着されたタンパク質の量を、図７Ａ及び図７Ｂに示した（図７Ａ：ＢＳＡ、図７Ｂ：フィブリノーゲン）。
【００８３】
図７Ａ及び図７Ｂに示されているように、フィルムに吸着されたタンパク質の量は、両性イオン性ポリウレタン含量が少ないフィルムに比べ、両性イオン性ポリウレタンの含量が多いフィルムで減少した。従って、両性イオン性ポリウレタンの含量が多いフィルムは、タンパク質の吸着抑制効果があり、それにより、吸着防止効果だけではなく、抗血栓効果があるということを確認した。
【００８４】
［６．２．両性イオン性ポリウレタンの抗菌効果］
５．１及び５．２に記載されたように、両性イオン性ポリウレタン／金属複合体を製造した。
【００８５】
グラム陽性菌である黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus、ＡＴＣＣ１４４５８）、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis、ＡＴＣＣ１２２２８）と、グラム陰性菌である大膓菌（Escherichia coli、ＡＴＣＣ１１７７５）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa、ＡＴＣＣ９０２７）とを準備した。各細菌別に、塩類溶液で菌を作り、寒天固体培地に各細菌を塗抹した。その後、細菌が塗抹された固体培地に、両性イオン性ポリウレタン／金属複合体を薬さじで載せ、約１８時間３７℃で培養した。
【００８６】
細菌のゾーン（zone）形成抑制程度を肉眼で観察し、そのイメージを図８に示した。図８に示されているように、クエン酸末端両性イオン性ポリウレタン（ＣＳＰＵ）とクエン酸末端両性イオン性イソソルビドポリウレタン（ＣＳＩＰＵ）とにおいて、細菌のゾーン形成が観察された。従って、ＣＳＰＵ及びＣＳＩＰＵは、微生物の増殖を抑制するか、あるいは殺菌して抗菌効果があると確認された。
【図１】
0006844017.tif 000010
【図２】
0006844017.tif 000011
【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
0006844017.tif 000018
【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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