(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ純度が９５面積％以上であり、不純物として下記式（ａ）〜（ｊ）で表されるナフタレン化合物から選択される１種以上を含み、各ナフタレン化合物の含有量がそれぞれ以下のとおりである高純度２−ナフチルアセトニトリル。
【化１】
0006915189.tif 000033
【請求項２】
不純物として下記式（ａ）〜（ｄ）で表されるナフタレン化合物から選択される１種以上を含み、各ナフタレン化合物の含有量がそれぞれ以下のとおりである、請求項１に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリル。
【化２】
0006915189.tif 000034
【請求項３】
不純物として下記式（ｃ）で表されるナフタレン化合物を含み、式（ｃ）で表されるナフタレン化合物の含有量が１面積％以下である、請求項１に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリル。
【化３】
0006915189.tif 000035
【請求項４】
下記一般式（５）
【化４】
0006915189.tif 000036
（一般式（５）中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される酸ハロゲン化合物及び第一の有機溶媒を含む反応原料１と、スルファミド及び第二の有機溶媒を含む反応原料２とを、１５℃〜９０℃で混合し、昇温して８０℃〜１８０℃で反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る、高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
【請求項５】
１５℃〜９０℃で反応原料１を反応原料２に添加し、昇温して８０℃〜１８０℃で反応させることを特徴とする、請求項４に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
【請求項６】
スルファミド１ｍｏｌに対して、前記一般式（５）
【化５】
0006915189.tif 000037
で表される酸ハロゲン化合物の量が０．００２７ｍｏｌ／分以上となるように反応原料１を反応原料２に添加することを特徴とする、請求項５に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
【請求項７】
反応原料１が、２−ナフチル酢酸、ハロゲン化剤及び第一の有機溶媒を、必要に応じて触媒の存在下、混合して得られたものである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
【請求項８】
下記工程１及び工程２を含むことを特徴とする、高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
工程１：
2'-アセトナフトンを、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られたアミド化合物を、加水分解した後、２−ナフチル酢酸を遊離させて２−ナフチル酢酸を得る工程；
工程２：
工程１で得られた２−ナフチル酢酸、ハロゲン化剤及び第一の有機溶媒を含む反応原料１と、スルファミド及び第二の有機溶媒を含む反応原料２とを混合し、反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程。
【請求項９】
第一の有機溶媒が、炭化水素溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒又はこれらの混合溶媒であり、第二の有機溶媒がスルホン溶媒であることを特徴とする請求項４〜７のいずれか１項に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、各種医薬品、農薬、化学製品等の合成用原料・中間体として有用な、高純度の２−ナフチルアセトニトリル及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ナフチルアセトニトリルは、様々な医薬品、農薬、化学製品等の合成用原料、合成用中間体として有用である。また、２−ナフチルアセトニトリルに類似する化学構造を有する芳香族ニトリル化合物も、様々な医薬品、農薬、化学製品の合成用原料、合成用中間体としての利用が期待されている。【０００３】
例えば、２−ナフチルアセトニトリルは、鬱病（例えば、大鬱病性障害、双極性疾患）、線維筋肉痛、疼痛（例えば、神経障害性疼痛）、睡眠障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥活動性障害（ＡＤＨＤ）、下肢静止不能症候群、統合失調症、不安、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、季節的情動障害（ＳＡＤ）、月経前失調症、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病）などのＣＮＳ疾患、尿失禁および過敏腸症候群（ＩＢＳ）に係わる疾患、糖尿病等の予防、治療等に用いる医薬品、エリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導剤、カルシウム拮抗剤、ヒスタミンレセプター拮抗剤、タキキニンレセプター拮抗剤、１２−リポキシゲナーゼ阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、ＰＤＥIV阻害剤等の医薬品の合成用原料、合成用中間体として有用である。【０００４】
２−ナフチルアセトニトリルは、特に、特許文献１、特許文献２及び特許文献３等に記載されている医薬品である（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製造用原料・中間体として好適に用いることができる。【０００５】
２−ナフチルアセトニトリルの製造方法としては、例えば、２−メチルナフタレンを臭素化して２−（ブロモメチル）ナフタレンを得、それをシアン化カリウムと反応させて製造する方法（非特許文献１）が知られている。【０００６】
【化１】
0006915189.tif 000002
【０００７】
しかしながら、この方法は、収率が低い、臭素化による副生物の生成が多い、四塩化炭素、シアン化カリウム等の毒性の強い化合物を使用する等の点から、工業的な製造方法としては好ましくない。【０００８】
さらに、芳香族カルボン酸や芳香族カルボン酸誘導体等からニトリル化合物を合成する方法も報告されている（非特許文献２）。
非特許文献２には、芳香環等の様々な構造を有するカルボン酸ハロゲン化物及びスルファミドを、スルホランに溶解し、反応させて、ニトリル化合物に変換する方法が記載されている。
しかしながら、非特許文献２の方法では、基質によって収率が低いものもあり、工業的な製造方法としては、更なる改良が求められている。【０００９】
非特許文献３には、芳香族ケトンからウィルゲロット反応により芳香族カルボン酸や芳香族チオアミドを合成する方法が報告されている。
しかしながら、これらの方法は収率が十分ではなく、また、ウィルゲロット反応では硫黄を使用することから、生成する芳香族カルボン酸等に硫黄が多く含まれると考えられるため、工業的な製造方法としては、更なる改良が求められている。
また、これらの方法で得られる２−ナフチルアセトニトリルは、これらの製造方法とその収率から推測すると、硫黄、アミド化合物、チオアミド化合物等の副生物を数％程度含有していると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO2007/016155
【特許文献２】WO2015/089111
【特許文献３】WO2015/102826
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Tetrahedron Letters 56 (2015) 2054-2058
【非特許文献２】Tetrahedron Letters, Vol.23, No.14, pp.1505-1508, 1982
【非特許文献３】Synthetic Communications, Vol.33, No.1, pp.59-63, 2003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、不純物が少なく、安全かつ高効率で、工業的規模で安価に製造可能な高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために、比較的安価で汎用的な2'-アセトナフトン等の芳香族ケトン化合物からウィルゲロット転位を利用して２−ナフチル酢酸等の芳香族カルボン酸化合物を製造すること、さらに当該芳香族カルボン酸化合物から高収率で高純度の２−ナフチルアセトニトリル等の芳香族ニトリル化合物を製造する方法を見出した（国際出願番号PCT/JP2019/018065）。
ここで、一般に、医薬品の合成用原料・中間体は、これらに含まれる不純物による予期せぬ副作用が生じないように、高い純度が求められている。不純物としては、例えば、これらを製造する際に生成した副生物が挙げられる。副生物は、精製や目的とする医薬品の製造工程において除去可能な場合もあるが、医薬品を工業的かつ大量に製造する場合は、医薬品の安定供給、価格抑制等のため、製造コストや精製コストをより低減することが望まれており、より不純物の少ない高純度の医薬品の合成用原料・中間体が望まれている。
本発明者らが検討した結果、前記国際出願に記載の製造方法で得られる２−ナフチルアセトニトリルは、従来公知の方法よりも副生物の含有量が少ないことを見出し、本発明に到達した。
また、本発明者らは、当該製造方法についてさらに検討した。【００１４】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］  ２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ純度が９５面積％以上であり、不純物として下記式（ａ）〜（ｊ）で表されるナフタレン化合物から選択される１種以上を含み、各ナフタレン化合物の含有量がそれぞれ以下のとおりである高純度２−ナフチルアセトニトリル。【００１５】
【化２】
0006915189.tif 000003
【００１６】
［２］  不純物として下記式（ａ）〜（ｄ）で表されるナフタレン化合物から選択される１種以上を含み、各ナフタレン化合物の含有量がそれぞれ以下のとおりである、［１］に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリル。【００１７】
【化３】
0006915189.tif 000004
【００１８】
［３］  不純物として下記式（ｃ）で表されるナフタレン化合物を含み、式（ｃ）で表されるナフタレン化合物の含有量が１面積％以下である、［１］に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリル。【００１９】
【化４】
0006915189.tif 000005
【００２０】
［４］  下記一般式（５）【００２１】
【化５】
0006915189.tif 000006
【００２２】
（一般式（５）中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される酸ハロゲン化合物及び第一の有機溶媒を含む反応原料１と、スルファミド及び第二の有機溶媒を含む反応原料２とを、１５℃〜９０℃で混合し、昇温して８０℃〜１８０℃で反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る、高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
［５］  １５℃〜９０℃で反応原料１を反応原料２に添加し、昇温して８０℃〜１８０℃で反応させることを特徴とする、［４］に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
［６］  スルファミド１ｍｏｌに対して、前記一般式（５）【００２３】
【化６】
0006915189.tif 000007
【００２４】
で表される酸ハロゲン化合物の量が０．００２７ｍｏｌ／分以上となるように反応原料１を反応原料２に添加することを特徴とする、［５］に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
［７］  反応原料１が、２−ナフチル酢酸、ハロゲン化剤及び第一の有機溶媒を、必要に応じて触媒の存在下、混合して得られたものである、［４］〜［６］のいずれか１つに記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
［８］  下記工程１及び工程２を含むことを特徴とする、高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
工程１：
2'-アセトナフトンを、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られたアミド化合物を、加水分解した後、２−ナフチル酢酸を遊離させて２−ナフチル酢酸を得る工程；
工程２：
工程１で得られた２−ナフチル酢酸、ハロゲン化剤及び第一の有機溶媒を含む反応原料１と、スルファミド及び第二の有機溶媒を含む反応原料２とを混合し、反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程。
［９］  第一の有機溶媒が、炭化水素溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒又はこれらの混合溶媒であり、第二の有機溶媒がスルホン溶媒であることを特徴とする［４］〜［７］のいずれか１つに記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。【００２５】
また、本発明は、以下に関する。
［１Ａ］  ２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ純度が９５面積％以上であり、下記式（ａ）〜（ｉ）で表されるナフタレン化合物の含有量がそれぞれ以下のとおりである高純度２−ナフチルアセトニトリル。【００２６】
【化７】
0006915189.tif 000008
【００２７】
［２Ａ］  下記工程１Ａ及び工程２Ａを含有することを特徴とする高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
工程１Ａ：
2'-アセトナフトンを、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られたアミド化合物を、加水分解した後、中和して２−ナフチル酢酸を得る工程；
工程２Ａ：
工程１Ａで得られた２−ナフチル酢酸、ハロゲン化剤及び下記一般式（７）
Ｒ１ＳＯ２Ｒ２  （７）
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、塩素原子、水酸基、アミノ基、イソシアネート基又はｐ−トリル基を示す。）
で表される化合物を、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中で反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程。【００２８】
［３Ａ］  前記工程２Ａが、
工程１Ａで得られた２−ナフチル酢酸、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を混合し反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程であることを特徴とする［２Ａ］に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。【００２９】
［４Ａ］  第一の有機溶媒が、炭化水素溶媒、スルホン溶媒又はこれらの混合物であり、第二の有機溶媒がスルホン溶媒であることを特徴とする［３Ａ］に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。【００３０】
［５Ａ］  前記工程２Ａが、
工程１Ａで得られた２−ナフチル酢酸、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２を１５℃〜９０℃で混合した後、昇温して８０℃〜１８０℃で反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程であることを特徴とする［３Ａ］に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。【００３１】
［６Ａ］  前記工程２Ａが、
工程１Ａで得られた２−ナフチル酢酸、ハロゲン化剤、第一の有機溶媒及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１を、前記一般式（７）で表される化合物及び第二の有機溶媒を混合した反応原料２に添加して反応させ、２−ナフチルアセトニトリルを得る工程であって、
反応原料２に含有されている前記一般式（７）で表される化合物１ｍｏｌに対して、反応原料１に含有されている下記一般式（５）【００３２】
【化８】
0006915189.tif 000009
【００３３】
（一般式（５）中、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される酸ハロゲン化合物の量が０．００２７ｍｏｌ／分以上となるように反応原料１を反応原料２に添加することを特徴とする［３Ａ］に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。【００３４】
［７Ａ］  前記工程１Ａにおいて、前記加水分解の後に加水分解により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させる、前記中和の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記中和により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させることを特徴とする、［２Ａ］に記載の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料・中間体、特に医薬品の合成用原料・中間体として有用な不純物の少ない高純度の２−ナフチルアセトニトリルを提供することができる。また、安全かつ高効率で、工業的かつ大量に安価に製造可能な高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法を提供することができる。さらに、本発明の２−ナフチルアセトニトリルを用いることにより、工業的かつ大量に安価に（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の医薬品を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】図１は、実施例１で得られた２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を示す図である。
【図２】図２は、実施例３で得られた２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリル
本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルは、特定の副生物（不純物）の含有量が従来よりも少ないものである。具体的には、２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ純度が９５面積％以上であり、下記式（ａ）〜（ｊ）で表されるナフタレン化合物の含有量は表１に示すとおりである。
【００３８】
【表１】
0006915189.tif 000010
【００３９】
上記式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｈ）で表される化合物は、晶析による固液分離やカラム精製等の精製操作では除去されにくい不純物であり、品質及び精製コストの観点から、生成量を抑えることが好ましい。
上記式（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）及び（ｊ）で表される化合物は、反応性が高く、副反応を起こす場合があるため、２−ナフチルアセトニトリルに残留させないことが好ましい。
本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ純度は、好ましくは９７面積％以上、より好ましくは９８面積％以上、特に好ましくは９９面積％以上である。
上記式（ａ）で表されるナフタレン化合物の含有量は、好ましくは０．２５面積％以下、より好ましくは０．２面積％以下、さらに好ましくは０．１５面積％以下、特に好ましくは０．１面積％以下である。
上記式（ｂ）及び（ｄ）で表されるナフタレン化合物の含有量は、それぞれ、好ましくは０．０８面積％以下、より好ましくは０．０５面積％以下、さらに好ましくは０．０３面積％以下、特に好ましくは０．０１面積％以下である。
上記式（ｃ）で表されるナフタレン化合物の含有量は、好ましくは０．８面積％以下、より好ましくは０．５面積％以下、さらに好ましくは０．３面積％以下、特に好ましくは０．１面積％以下である。
上記式（ｅ）、（ｆ）及び（ｈ）で表されるナフタレン化合物の含有量は、それぞれ、好ましくは０．０３面積％以下、より好ましくは０．０２面積％以下、さらに好ましくは０．０１面積％以下、特に好ましくは０．００５面積％以下である。
上記式（ｇ）で表されるナフタレン化合物の含有量は、好ましくは０．０８面積％以下、より好ましくは０．０５面積％以下、さらに好ましくは０．０３面積％以下、特に好ましくは０．０１面積％以下である。
上記式（ｉ）及び（ｊ）で表されるナフタレン化合物の含有量は、好ましくは０．０３面積％以下、より好ましくは０．０２面積％以下、さらに好ましくは０．０１面積％以下、特に好ましくは０面積％である。
また、下記式で表されるナフタレン化合物の含有量は、好ましくは０．０８面積％以下、より好ましくは０．０５面積％以下、さらに好ましくは０．０３面積％以下、特に好ましくは０．０１面積％以下である。
【００４０】
【化９】
0006915189.tif 000011
【００４１】
本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルは、不純物の含有量が少ないことから、精製操作等を行わなくても、そのままで十分、医薬品の合成用原料・中間体として使用することができるため、医薬品の合成用原料・中間体として有用である。
本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルの不純物のうち、最も含有量の多い上記式（ｃ）で表されるナフタレン化合物は、後述する本発明の製造方法により、その生成を抑制することができる。
上記式（ａ）〜（ｈ）で表されるナフタレン化合物の相対保持時間（RRT）は表２のとおりである。なお、相対保持時間は、ＨＰＬＣ測定条件により、±０．０５程度異なる場合がある。
【００４２】
【表２】
0006915189.tif 000012
【００４３】
本発明において、２−ナフチルアセトニトリルの純度や不純物の含有量は、分析化学の分野において周知の方法である高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）におけるピーク面積比率により測定することができる。ＨＰＬＣの測定条件は、適宜選択することができるが、好適には、下記に示される条件である。
分析機器    ：Agilent社製HPLC  (1200 series)
カラム      ：Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm
移動相Ａ    ：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ    ：アセトニトリル
グラジェント：0分(B:30%)-15分(B:60%)-20分(B:95%)-30分(B:95%)
流量        ：1.0 mL/min
注入量      ：5 μL
検出波長    ：280 nm
カラム温度  ：40℃
【００４４】
本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルの色調は、白色から褐色、好ましくは白色から薄褐色である。また、本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルの水分含有量は、通常２．０重量％以下、好ましくは１．５重量％以下、より好ましくは、１．０重量％以下である。
また、本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルは製造過程において、硫黄や有機溶媒を使用するが、これらの含有量も少ない。本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルの硫黄の含有量は通常０．５面積％以下、好ましくは０．３面積％以下、より好ましくは０．１面積％以下、特に好ましくは０．０５面積％以下である。スルホラン、トルエン等の有機溶媒の含有量は、通常０．５重量％以下、好ましくは０．３重量％以下、より好ましくは０．１重量％以下、特に好ましくは０．０５重量％以下である。
以上のように、本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルは、ＨＰＬＣ純度が９５面積％以上、より好ましくは９８面積％以上と高く、従来公知の方法で製造された２−ナフチルアセトニトリルより不純物の含有量が少ないため、医薬品の合成用原料・中間体として使用した場合、高い反応性が期待できる。また、本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルは、溶解性に優れており、有機溶媒に対する溶解速度が速い。したがって、本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルは、工業的に大量に製造される医薬品の合成用原料・中間体として有用である。
【００４５】
本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法
本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法は、下記式（２）で表される2'-アセトナフトンから下記式（３）で表される２−ナフチル酢酸を得る工程（工程１）、及び２−ナフチル酢酸から下記式（１）で表される２−ナフチルアセトニトリルを得る工程（工程２）を含む。
【００４６】
【化１０】
0006915189.tif 000013
【００４７】
＜＜工程１＞＞
工程１は、式（２）で表される2'-アセトナフトンを、ウィルゲロット反応させた後、得られた化合物を加水分解して式（３）で表される２−ナフチル酢酸を得る工程である。
本明細書において、ウィルゲロット反応とは、ウィルゲロット反応及びウィルゲロット・キンドラー反応を意味する。
【００４８】
[ウィルゲロット反応]
ウィルゲロット反応は、2'-アセトナフトンに、硫化ナトリウム（Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ）、硫化アンモニウム（(ＮＨ４)２Ｓ）等の硫黄化合物を、加温下、作用させて行うことができる。
[ウィルゲロット・キンドラー反応]
ウィルゲロット・キンドラー反応は、2'-アセトナフトンに、硫黄と、ジアルキルアミン、モルフォリン等の第二級アミンとを、加温下、作用させて行うことができる。
【００４９】
＜原料＞
（2'-アセトナフトン）
2'-アセトナフトンは、市販のものを用いてもよいし、公知の方法で得られたものを用いてもよい。
（硫黄化合物）
硫黄化合物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
硫黄化合物の使用量は、2'-アセトナフトンをウィルゲロット反応するのに有効な量であれば特に制限されない。硫黄化合物の使用量は、2'-アセトナフトン１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜３ｍｏｌである。
（硫黄）
硫黄の使用量は、反応するのに有効な量であれば特に制限されないが、2'-アセトナフトン１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜３ｍｏｌである。
（第二級アミン）
第二級アミンとしては、無溶媒での反応が効率的に行えることから、工業的製造にはモルフォリンが好ましい。
第二級アミンの使用量は、反応するのに有効な量であれば特に制限されない。第二級アミンの使用量は、2'-アセトナフトン１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ〜６ｍｏｌ、好ましくは２ｍｏｌ〜４ｍｏｌである。
（溶媒）
工程１は、無溶媒又は反応に不活性な有機溶媒中で行うことができる。
有機溶媒としては、例えば、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。また、硫黄化合物を用いて反応を行う場合、水等の水性溶媒の存在下でも反応を行うことができる。
【００５０】
（添加剤）
工程１では、必要に応じて、添加剤を用いてもよい。
添加剤としては、ゼオライト、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウム等の脱水剤が挙げられる。脱水剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。脱水剤を用いて反応系中の水分量が少なくなるよう制御することにより反応を効率的に進行させることができる。
脱水剤の使用量は、脱水が効率的に進行する限り特に限定されないが、2'-アセトナフトン１ｍｏｌに対して、通常、１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは１．５ｍｏｌ〜４ｍｏｌである。
また、添加剤としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。有機酸は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。有機酸としては、特にｐ−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸が好ましい。これらの添加剤を用いることにより副生物、特に下記式
【００５１】
【化１１】
0006915189.tif 000014
【００５２】
で示されるケトチオアミド化合物の生成が抑制され、かつ反応を効率的に進行させることができる。
有機酸の使用量は、2'-アセトナフトン１ｍｏｌに対して、通常、０．０１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは０．０５ｍｏｌ〜３ｍｏｌである。
なお、反応系中の水分量が少なくなるよう制御するために、蒸留により脱水しながら反応を行ってもよい。
【００５３】
＜反応条件＞
（反応方式）
本発明の製造方法はバッチ式であっても連続式であってもよいが、通常バッチ式で行う。
（反応温度）
反応温度は、通常９０℃〜１５０℃、好ましくは１００℃〜１４０℃、特に好ましくは１１０℃〜１３０℃である。
（反応圧力）
反応は、通常、常圧で行われるが加圧してもよい。
（反応時間）
反応時間は、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常１時間〜２４時間、好ましくは２時間〜１２時間である。
【００５４】
＜後処理＞
[加水分解]
ウィルゲロット反応させた後、得られた化合物は、反応系から分離した後で加水分解に供してもよいし、分離することなく次の加水分解に供してもよい。
【００５５】
本発明においては、ウィルゲロット反応させた後、得られた化合物を塩基により加水分解することができる。
（塩基）
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸水素カルシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。コストや入手の容易さから工業的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いることが好ましい。塩基は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
塩基の使用量は、ウィルゲロット反応させた後、得られた化合物を加水分解するのに有効な量であれば特に制限されない。塩基の使用量は、好ましくはウィルゲロット反応させた後、得られた化合物１ｍｏｌに対して通常１ｍｏｌ〜１０ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜５ｍｏｌである。
（溶媒）
加水分解は、無溶媒で行ってもよく、水等の溶媒中で行ってもよいが、撹拌性及び均一性に優れる観点から、溶媒中で実施することが好ましい。
（反応温度）
加水分解の反応温度は、加水分解が進行する温度であれば特に制限されない。加水分解の温度は、通常８０℃〜１１５℃、好ましくは８５℃〜１１０℃である。
（反応圧力）
加水分解は、通常、常圧で行われるが加圧してもよい。
【００５６】
[遊離反応]
加水分解によって得られる反応生成物（例えば、２−ナフチル酢酸又はその塩）を酸と反応させることにより式（３）で表される２−ナフチル酢酸を遊離させることができる。
（酸）
２−ナフチル酢酸を遊離反応させるには、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の酸を使用することができる。
酸は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。反応効率及びコスト等の観点から、工業的には塩酸が好ましい。
酸の使用量は、中和するのに有効な量であれば特に制限されない。酸の使用量は、加水分解によって得られる反応生成物１ｍｏｌに対して通常１ｍｏｌ〜２０ｍｏｌ、好ましくは３ｍｏｌ〜１０ｍｏｌである。
【００５７】
＜反応条件＞
（液性）
２−ナフチル酢酸を遊離反応させる際の混合液のｐＨは、通常０〜５、好ましくは０〜３の間である。
（反応温度）
遊離反応の温度は、遊離が進行する温度であれば特に制限されない。遊離反応の温度は、通常５０℃〜９０℃、好ましくは６０℃〜８０℃である。
（反応時間）
反応時間は、通常１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２時間である。
（反応圧力）
反応圧力は、通常常圧であるが加圧してもよい。
（供給方法）
供給方法は、反応器に対して、加水分解によって得られる反応生成物を敷き液として酸を供給してもよいし、酸を敷き液として加水分解によって得られる反応生成物を供給してもよいし、加水分解によって得られる反応生成物及び酸を同時に供給してもよい。
【００５８】
＜後処理＞
２−ナフチル酢酸は、遊離反応により得られた反応生成物から、有機溶媒を用いて抽出、回収することができる。
（有機溶媒）
有機溶媒としては、２−ナフチル酢酸を溶解することができる炭化水素溶媒が挙げられる。炭化水素溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂環族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒；トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素溶媒が挙げられる。炭化水素溶媒としては、コストの観点から、脂環族炭化水素溶媒及び芳香族炭化水素溶媒が好ましく、シクロヘキサン、トルエン及びキシレンが特に好ましい。
炭化水素溶媒は、単独又は２種以上を任意の割合で組み合わせて使用することができる。
有機溶媒の使用量は、２−ナフチル酢酸に対して、通常１容量倍〜２０容量倍、好ましくは１．５容量倍〜１０容量倍、特に好ましくは３容量倍〜５容量倍使用する。
【００５９】
（精製方法）
工程１においては硫黄や硫黄化合物を使用するため、得られる反応生成物は、通常、数ｍｏｌ％以上の硫黄を含有する。硫黄は、工程１の目的物である２−ナフチル酢酸にとって不純物であり、また、２−ナフチル酢酸を原料として化学反応等を行う際に反応効率を低下させるおそれがあるため、できるだけ除去しておくことが好ましい。
本発明においては、前記加水分解の後に加水分解により得られた反応生成物を炭化水素溶媒と接触させる、前記遊離の際に炭化水素溶媒を存在させる、又は、前記遊離により得られた反応生成物に炭化水素溶媒を接触させることにより、工程１で得られる２−ナフチル酢酸の硫黄含有量を低減することができる。炭化水素溶媒と接触させる場合、必要に応じて、水や水溶液等を存在させてもよい。炭化水素溶媒と接触させる場合、炭化水素溶媒の使用量は、２−ナフチル酢酸に対して、通常１容量倍〜３０容量倍、好ましくは３容量倍〜２０容量倍、特に好ましくは５容量倍〜１５容量倍使用する。
【００６０】
本発明においては、硫黄の除去及び２−ナフチル酢酸の抽出を単一溶媒で行うことができるため、前記炭化水素溶媒としては、特にトルエンが好ましい。
このように、本発明の工程１において、炭化水素溶媒と接触させる等を行って得られた２−ナフチル酢酸は、硫黄の含有量が０．００１ｍｏｌ％〜１ｍｏｌ％、好ましくは０．００１ｍｏｌ％〜０．５ｍｏｌ％であり、且つ純度が９８ｍｏｌ％以上、好ましくは９９ｍｏｌ％以上の高品質なものである。
（単離方法）
遊離反応により得られた反応生成物に、２−ナフチル酢酸を溶解することができる有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等）を添加し、水や水溶液等の適切な洗浄液により１回又は複数回洗浄し、公知の方法を用いて単離してもよい。例えば、酸性条件（例えば、ｐＨ３以下）且つ加温下（例えば、５０℃〜９０℃）で撹拌し、必要に応じて洗浄、水層の分離、濃縮等を行った後、冷却することにより、２−ナフチル酢酸を固体として析出させ回収することができる。
工程１で得られる２−ナフチル酢酸は、様々な工業用製品や医薬品等の合成原料、合成用中間体として有用であり、また、本発明の工程２に供することができる。
【００６１】
＜＜工程２＞＞
【００６２】
【化１２】
0006915189.tif 000015
【００６３】
（式中、Ｘはハロゲン原子である。）
【００６４】
工程２は、以下の２つの反応Ｉ、IIを含む式（１）で表される２−ナフチルアセトニトリルを得る工程である。
反応Ｉ：式（４）で表される２−ナフチル酢酸とハロゲン化剤とを、必要に応じて触媒の存在下、第一の有機溶媒中で混合して式（５）で表される化合物を含む反応原料１を得る反応。
反応II：式（５）で表される化合物を含む反応原料１と、スルファミド及び第二の有機溶媒を含む反応原料２とを、混合して２−ナフチルアセトニトリルを得る反応。
【００６５】
[反応Ｉ]
式（３）で表される２−ナフチル酢酸とハロゲン化剤とを、必要に応じて触媒の存在下、第一の有機溶媒中で混合して式（５）で表される化合物を含む反応原料１を得る反応である。
【００６６】
【化１３】
0006915189.tif 000016
【００６７】
（式中、Ｘはハロゲン原子である。）
【００６８】
＜原料＞
（２−ナフチル酢酸）
２−ナフチル酢酸は、前記工程１で得られたものや市販のものを用いることができる。
【００６９】
（ハロゲン化剤）
ハロゲン化剤は、２−ナフチル酢酸をハロゲン化できるものであれば特に限定されない。ハロゲン化剤としては、塩素化剤及び臭素化剤が好ましく、塩素化剤がより好ましい。
塩素化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化スルフリル、塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。
臭素化剤としては、臭化チオニル、三臭化リン等が挙げられる。
これらの中でも、コスト、汎用性、反応性等の観点から、塩化チオニル、塩化ホスホリル、五塩化リン、臭化チオニル、三臭化リンが好ましく、特に塩化チオニルが好ましい。これらのハロゲン化剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
ハロゲン化剤の使用量は、２−ナフチル酢酸をハロゲン化可能な量であれば特に限定されないが、２−ナフチル酢酸を十分にハロゲン化するためには、通常、２−ナフチル酢酸１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。
使用量の上限としては特に限定されないが、コスト、生産性等の観点から２−ナフチル酢酸１ｍｏｌに対して３ｍｏｌ以下とすることが好ましい。
【００７０】
（触媒）
反応Ｉは必要に応じて触媒の存在下で行うことができる。触媒は反応を促進するものであればよく、特に限定されないが、反応性を高めるために触媒の存在下で行うのが好ましい。
触媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の３級アミドが挙げられ、入手が容易で、安価であることから、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
触媒の使用量は、触媒として機能するのに有効な量であれば特に制限されない。触媒の使用量は、２−ナフチル酢酸１ｍｏｌに対して、好ましくは０．０００１ｍｏｌ〜１ｍｏｌ、より好ましくは０．００１ｍｏｌ〜０．１ｍｏｌである。
【００７１】
（第一の有機溶媒）
第一の有機溶媒は、反応が進行する限り特に限定されない。
第一の有機溶媒としては、例えば、炭化水素溶媒、アミド溶媒、スルホキシド溶媒、スルホン溶媒が挙げられる。これらの有機溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で用いてもよい。
炭化水素溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の鎖式脂肪族炭化水素；シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン等の環式脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン等の芳香族炭化水素；トリフルオロメチルベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、クロロトルエン、ブロモベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素を用いることができる。
アミド溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性アミドを用いることができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
スルホキシド溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性スルホキシドを用いることができる。
スルホン溶媒としては、例えば、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホン、３−メチルスルホラン、スルホラン等の非プロトン性スルホンを用いることができ、好ましくはスルホランである。
第一の有機溶媒としては、操作性、生産性等に優れること及びコスト等の観点から、炭化水素溶媒、アミド溶媒、スルホン溶媒が好ましく、炭化水素溶媒、アミド溶媒がより好ましく、中でもトルエン、キシレン、クロロベンゼン及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドがより好ましく、特にトルエンが好ましい。
さらに、反応性、操作性、生産性等に優れること及びコスト等の観点から、第一の有機溶媒として、炭化水素溶媒とアミド溶媒の混合物を用いることも好ましく、特に、トルエンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物が好ましい。炭化水素溶媒とアミド溶媒の混合比率（容量比）は、１：９９〜９９：１の範囲で適宜選択することができる。
第一の有機溶媒の使用量は、２−ナフチル酢酸１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは３０Ｌ以下、より好ましくは２０Ｌ以下、さらに好ましくは１０Ｌ以下、特に好ましくは４．５Ｌ以下、最も好ましくは４Ｌ以下である。
（無機系添加剤）
反応Ｉは、必要に応じて、無機系添加剤（例えば、珪藻土、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）を添加してもよい。無機系添加剤を用いることにより、反応の進行をスムーズに行うことができる。
【００７２】
＜反応条件＞
（反応温度）
反応温度は、通常、１５℃〜７０℃、好ましくは２０℃〜６５℃、特に好ましくは３０℃〜６０℃である。反応温度が低すぎると、反応の進行が遅くなり生産性が低下するおそれがあり、高すぎると副生物が生成し、品質が低下するおそれがある。
（反応時間）
反応時間は、通常０．５時間〜３０時間、好ましくは１時間〜１５時間、特に好ましくは２時間〜１０時間である。
（反応圧力）
反応圧力は、通常、常圧であるが加圧して反応を行ってもよい。
【００７３】
＜後処理＞
式（５）で表される化合物を含む反応Ｉで得られる反応液は、反応IIに用いる際、反応液をそのまま用いてもよいし、反応液を濃縮して得られた濃縮液を用いてもよいし、反応液に水又はアルカリ水溶液を混合して中和し、分液して得られた有機層を用いてもよいし、有機層に貧溶媒を加えて晶析させ、濾過等の処理を行って得られたものを用いてもよい。さらに、反応Ｉで得られたものを、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段によって精製してもよい。本発明の製造方法においては、コスト及び生産性の観点から、反応液又は濃縮液又をそのまま反応IIに用いるのが好ましい。
【００７４】
[反応II]
式（５）で表される化合物、スルファミド及び第二の有機溶媒を混合して、式（１）で表される２−ナフチルアセトニトリルを得る反応である。
【００７５】
【化１４】
0006915189.tif 000017
【００７６】
（式中、Ｘはハロゲン原子である。）
本反応IIにより、前記「本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリル」の項で説明したナフタレン化合物（副生物）の生成を抑制することができる。
【００７７】
＜原料＞
（式（５）で表される化合物）
式（５）で表される化合物は、反応Ｉで得られたものを用いることができ、反応Ｉで得られた反応液を濃縮して得られた濃縮液を用いることが生産性の観点から好ましい。
（スルファミド）
スルファミドは、市販のものを用いることができる。
スルファミドの使用量は、通常、２−ナフチル酢酸１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上使用することが好ましい。スルファミドの使用量は、２−ナフチル酢酸１ｍｏｌに対して、通常１ｍｏｌ〜５ｍｏｌ、好ましくは１．０２ｍｏｌ〜３ｍｏｌ、より好ましくは１．０３ｍｏｌ〜２ｍｏｌ、特に好ましくは１．０５ｍｏｌ〜１．５ｍｏｌである。
（第二の有機溶媒）
第二の有機溶媒は、上述した第一の有機溶媒と同じものを使用することができるが、スルホン溶媒が好ましく、反応性、生産性等の観点からスルホランが好ましい。
さらに、第二の有機溶媒として、炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合物を用いることも好ましく、特に、トルエンとスルホランの混合物が好ましい。炭化水素溶媒とスルホン溶媒の混合比率（容量比）は、１：９９〜９９：１の範囲で適宜選択することができる。
第二の有機溶媒の使用量は、２−ナフチル酢酸１ｋｇに対して、通常１Ｌ以上、操作性等の観点から好ましくは２Ｌ以上、さらに好ましくは３Ｌ以上であり、上限としては、操作性、生産性及びコスト等の観点から、通常５０Ｌ以下、好ましくは３０Ｌ以下、より好ましくは２０Ｌ以下、さらに好ましくは４．５Ｌ以下、特に好ましくは４Ｌ以下である。
（無機系添加剤）
反応IIは、必要に応じて、無機系添加剤（例えば、珪藻土、無水ケイ酸、二酸化ケイ素、硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）を添加してもよい。無機系添加剤を用いることにより、反応の進行をスムーズに行うことができる。
【００７８】
＜反応条件＞
（反応温度）
反応温度は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、下限としては、品質、反応性等の観点から、通常８０℃以上、好ましくは８５℃以上、特に好ましくは９０℃以上であり、上限としては、品質、反応性、コスト等の観点から、通常１８０℃以下、好ましくは１５０℃以下、さらに好ましくは１２０℃以下、特に好ましくは１１０℃以下である。
反応温度は、低すぎると反応の進行が遅くなり生産性が低下するおそれがあり、高すぎると副生物が生成して目的とする２−ナフチルアセトニトリルの収率及び品質が低下するおそれがある。
本実施態様においては、反応原料１と反応原料２を混合した後、昇温して８０℃〜１８０℃で反応させてもよいし、８０℃〜１８０℃の反応原料１と８０℃〜１８０℃の反応原料２を混合して反応させてもよい。また、反応原料１に反応原料２を添加して混合してもよいし、反応原料２に反応原料１を添加して混合してもよい。
（反応時間）
反応原料１と反応原料２の反応時間は、用いるハロゲン化剤、有機溶媒、触媒等により異なり得るが、反応の進捗状況により適宜選択することができ、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間、特に好ましくは２時間〜１２時間である。反応時間は、反応原料１と反応原料２の混合開始時点から反応が進行する場合は、その混合開始時点から後処理をするまでの時間を意味する。
（反応圧力）
反応時の圧力は、通常、常圧であるが加圧してもよい。
【００７９】
（反応方式）
本発明の製造方法はバッチ式であっても連続式であってもよいが、通常バッチ式で行う。
（供給順序）
反応原料１と反応原料２の供給順序は適宜選択することができる。例えば、１つの反応器に、反応原料１を敷き液として反応原料２を供給して混合してもよいし、反応原料２を敷き液として反応原料１を供給して混合してもよいし、反応原料１及び２を同時に供給して混合してもよい。
反応原料１と反応原料２の混合液の温度を反応温度に対して比較的低温にすることにより、過反応による副生物の生成が抑制され、工業的規模の大量合成においても、より高純度の２−ナフチルアセトニトリルを効率よく低コストで製造することができる。
（供給方法）
供給方法は、例えば、反応原料１の全量を一気に反応原料２に添加する方法、反応原料１を２つ以上に分割して時間の間隔を空けて２回以上に分けて添加する方法や、滴下などにより一定量を断続的又は連続的に添加する方法などが挙げられる。
本発明においては、副生物の生成を抑制するために、２回以上に分割して添加する方法や滴下などにより一定量を断続的又は連続的に添加する方法が好ましい。この場合、反応原料２に含有されているスルファミド１ｍｏｌに対して、反応原料１に含有されている前記一般式（５）で表される酸ハロゲン化合物の量（１分間当たりの添加量）が０．００２７ｍｏｌ／分以上、好ましくは０．００３５ｍｏｌ／分以上、特に好ましくは０．００６９ｍｏｌ／分以上となるように、反応原料１を反応原料２に添加する。当該添加量を０．００２７ｍｏｌ／分以上とすることにより、反応原料１と反応原料２が混合された反応液中の前記一般式（５）で表される酸ハロゲン化合物の量を適正な範囲に制御することができることから、副生物の生成を抑制することができると考えられる。特に式（ｃ）で表されるナフタレン化合物の生成を抑制することができると考えられる。
また、この場合、反応原料１を反応原料２に添加する時間は、上記反応原料１の添加量により適宜選択することができるが、通常５分以上、好ましくは１０分以上である。
当該添加量が０．００２７ｍｏｌ／分より少ない場合は、副生物の生成が増加するおそれがある。また、当該添加時間が短すぎる場合は、反応原料１と反応原料２の反応により副生するガスが急激に大量に発生するおそれがある。
（混合液の温度）
反応原料１及び反応原料２を混合して得られる混合液の温度は、用いる有機溶媒や触媒等により異なり得るが、下限としては、品質、反応性等の観点から、通常１０℃以上、好ましくは１５℃以上、特に好ましくは２０℃以上であり、上限としては、品質、反応性、コスト等の観点から、通常１００℃以下、好ましくは９５℃以下、特に好ましくは９０℃以下である。
反応原料１及び反応原料２を混合して得られる混合液の温度が、１５℃より低い場合は、混合が不十分になり反応効率が低下するおそれがあり、また、９０℃より高い場合は、副生物の生成が増加するおそれがある。特に、混合液の温度が高い場合、式（５）で表される化合物と反応生成物とが反応し、式（ｃ）で表される化合物等の不純物が生成しやすいため、式（１）で表される２−ナフチルアセトニトリルの収率及び品質が低下するおそれがある。
【００８０】
【化１５】
0006915189.tif 000018
【００８１】
＜後処理＞
前記工程２により得られた２−ナフチルアセトニトリルを含有する反応液は、中和、分液、濾過等の処理を施してもよいし、濃縮、トルエン、ヘプタン等の有機溶媒による晶析等の単離手段により目的とする２−ナフチルアセトニトリルを単離してもよい。また、目的とする２−ナフチルアセトニトリルを含有する反応液に水等の貧溶媒を添加することにより、当該ニトリル化合物を結晶として析出させることができる。
例えば、得られた反応液を冷却し、トルエン等の有機溶媒を添加し、水及び塩基で有機層を洗浄し、洗浄して得られた有機層を濃縮し、濃縮残渣にメタノール等の有機溶媒を添加して溶媒置換した後、冷却し、析出した２−ナフチルアセトニトリルを濾過して回収し、得られた湿結晶を乾燥し、固体として２−ナフチルアセトニトリルを得ることができる。
また、本発明で得られる２−ナフチルアセトニトリルは、純度（ＨＰＬＣ）が、好ましくは９８面積％以上、特に好ましくは９９面積％以上の高品質であるが、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー、活性炭処理等の公知の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００８２】
また、本発明における各化合物は、水和物又は有機溶媒和物等の溶媒和物を形成していてもよく、また反応を阻害しない限り特にその形態は限定されない。
【００８３】
本発明の製造方法において、工程１及び工程２としては特に以下の工程が好ましい。
【００８４】
工程１：2'-アセトナフトン、硫黄及びモルフォリンを反応させた後、加水分解して、２−ナフチル酢酸を得る工程
【００８５】
【化１６】
0006915189.tif 000019
【００８６】
工程２：２−ナフチル酢酸、塩化チオニル、トルエン及び必要に応じて触媒を混合した反応原料１と、スルファミド及びスルホランを混合した反応原料２を１５℃〜９０℃で混合した後、昇温して８０℃〜１８０℃で反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程、又は、上記反応原料１を上記反応原料２に対して添加し、８０℃〜１８０℃で反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程であって、反応原料２に含有されているスルファミド１ｍｏｌに対して、反応原料１に含有されている酸クロライド物の量が０．００２７ｍｏｌ／分以上となるように反応原料１を反応原料２に添加する工程
本工程２により、前記「本発明の高純度２−ナフチルアセトニトリル」の項で説明したナフタレン化合物（副生物）、特に式（c）で表されるナフタレン化合物の生成を抑制することができる。
【００８７】
【化１７】
0006915189.tif 000020
【実施例】
【００８８】
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により制限されるものではない。
なお、以下の実施例及び比較例において、2'-アセトナフトンは市販のものを使用した。また、得られた化合物の純度は、以下の分析条件によりＨＰＬＣで測定した。【００８９】
（ＨＰＬＣ分析条件）
分析機器    ：Agilent社製HPLC  (1200 series)
カラム      ：Zorbax Eclipse Plus Phenyl-Hexyl, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm
移動相Ａ    ：0.1容量% トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ    ：アセトニトリル
グラジェント：0分(B:30%)-15分(B:60%)-20分(B:95%)-30分(B:95%)
流量        ：1.0 mL/min
注入量      ：5 μL
検出波長    ：280 nm
カラム温度  ：40℃【００９０】
実施例１
（１）２−ナフチル酢酸の合成【００９１】
【化１８】
0006915189.tif 000021
【００９２】
窒素置換した反応容器に、2'-アセトナフトン２４ｋｇ、硫黄５．６５ｋｇ（2'-アセトナフトンに対して１．２５モル倍）、パラトルエンスルホン酸一水和物２．６８ｋｇ（2'-アセトナフトンに対して０．１モル倍）及びモルフォリン３６．９ｋｇ（2'-アセトナフトンに対して３モル倍）を入れて撹拌した後、１１５℃〜１２０℃で３時間反応させた。ここで、チオアミド体が生成しているのをＨＰＬＣにより確認した。
反応液を７０℃〜８０℃まで冷却した後、濃度２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム１６．９ｋｇと水６７．７ｋｇを混合したもの。2'-アセトナフトンに対して５モル倍の水酸化ナトリウム）を添加し、さらに水４３．２ｋｇを添加した後に昇温し、９０℃〜１０５℃で４時間反応させた（加水分解）。
得られた反応液を６５℃〜７５℃まで冷却し、水２４ｋｇ及びトルエン８３．２ｋｇを添加し、６５℃〜７５℃で撹拌し、静置した後、得られた上層を廃棄した（未反応の硫黄の除去）。残った下層（２０６．３５ｋｇ）を、トルエン２０８．０５ｋｇ及び濃度３５重量％の塩酸８０．８ｋｇの混合液中へ添加した。さらに、下層が入っていた反応容器に水２．４ｋｇを添加して洗浄し、洗浄後得られた液体も前記混合液中へ添加した。このようにして得られた反応液を含む混合液を６５℃〜７５℃で撹拌した後、静置し（２−ナフチル酢酸の抽出）、得られた下層を廃棄した。残った上層に水１２１．０ｋｇを添加して、６５℃〜７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。さらに、残った上層に水１２１ｋｇを添加し、６５℃〜７５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。
残った上層を濃縮した後、１０℃以下まで冷却した。析出した２−ナフチル酢酸の結晶を遠心分離により回収した後、トルエン２０．８ｋｇで洗浄し、湿結晶を得た。得られた湿結晶を６０℃の雰囲気下で減圧乾燥し、２−ナフチル酢酸を１９．７０ｋｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl3）δ３．８０ (２Ｈ, ｓ), ７．４０ (１Ｈ, ｄｄ, Ｊ=８．４, ３．０Ｈｚ), ７．４３−７．４９(２Ｈ, ｍ), ７．７３ (１Ｈ, ｓ), ７．７８−７．８２ (３Ｈ, ｍ)【００９３】
（２）２−ナフチルアセトニトリルの合成【００９４】
【化１９】
0006915189.tif 000022
【００９５】
窒素置換した反応容器に、上記（１）で得られた２−ナフチル酢酸１８．７ｋｇ、トルエン４０．５５ｋｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７３．０８ｇを添加した。さらに、上記添加時に使用した器具をトルエン１６．２ｋｇで洗浄し、洗浄後得られた液体も反応容器に添加した。得られた溶液に塩化チオニル１２．５ｋｇ（２−ナフチル酢酸に対して１．０５モル倍）を添加し、３５℃〜４５℃で５時間反応させた。２０℃〜３０℃まで冷却した後、濾過した。得られた濾液と、濾過残渣をトルエン８．１５ｋｇで洗浄して得られた洗浄液を混合し、これにスルホラン２３．６ｋｇ（２−ナフチル酢酸に対して１容量倍）を添加した後、減圧濃縮して、酸クロライド溶液を調製した。
窒素置換した別の反応容器に、スルファミド１１．６ｋｇ（２−ナフチル酢酸に対して１．２モル倍）、スルホラン５８．９ｋｇ（２−ナフチル酢酸に対して２．５容量倍）及び無機系添加剤１８．７ｋｇを入れて撹拌した後、９５℃〜１０５℃に昇温し、スルファミド溶液を調製した。
９５℃〜１０５℃において、酸クロライド溶液をスルファミド溶液に２時間かけて滴下した。さらに、酸クロライド溶液が入っていた反応容器をトルエン１．６２ｋｇで洗浄し、洗浄後得られた液体も当該反応容器中へ添加した後、９５℃〜１０５℃で７時間反応させた。
得られた反応液を２５℃まで冷却し、トルエン６５ｋｇ及び水７４．８ｋｇを添加し、２０℃〜３０℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。残った上層に水３５．５ｋｇ及び炭酸カリウム５．６１ｋｇを添加し、さらに、上記反応で使用した器具を水１５ｋｇで洗浄し、洗浄後得られた液体も上記上層を含む混合液中へ添加した。得られた混合液を２０℃〜３０℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。残った上層に水３７．４ｋｇを添加し、２０℃〜３０℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。残った上層を濃縮した後、メタノール１０４ｋｇを添加し、さらに濃縮した。得られた濃縮液にメタノール４４．４ｋｇを添加し、濃縮した。得られた濃縮液に、３５℃で活性炭０．３７４ｋｇとメタノール４５．１ｋｇを添加し、撹拌した後、濾過した。濾過残渣をメタノール１４．９５ｋｇで洗浄し、濾液と洗浄後の液を混合した。
得られた混合溶液を３０℃〜４０℃で９０分間程度保持した後、冷却し、１０℃付近の温度で水７４．８ｋｇ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）を添加し、４時間撹拌した。析出した結晶を遠心分離により回収し、回収した湿結晶をメタノール水溶液（メタノール１４．８ｋｇと水１８．７ｋｇの混合溶液）で洗浄した。得られた湿結晶を６０℃の雰囲気下で減圧乾燥し、２−ナフチルアセトニトリルの結晶を１５．２ｋｇ（純度９９．５０面積％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl3）δ３．９２ (２Ｈ, ｓ), ７．３７−７．４０ (１Ｈ,ｍ), ７．４９−７．５４ (２Ｈ, ｍ), ７．８３−７．８５ (４Ｈ, ｍ)【００９６】
得られた２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を表３及び図１に示す。表３中、RRTは、２−ナフチルアセトニトリルの保持時間を１．００とした場合の相対保持時間である。【００９７】
【表３】
0006915189.tif 000023
【００９８】
また、ＨＰＬＣ分析結果から、得られた２−ナフチルアセトニトリルには、式（ｅ）〜（ｊ）の化合物は検出されなかった。
なお、式（ａ）〜（ｄ）の化合物の１Ｈ−ＮＭＲ測定結果等は以下のとおりである。【００９９】
式（ａ）の化合物【０１００】
【化２０】
0006915189.tif 000024
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl３）δ ＝ ３．７１ （ｓ, ３Ｈ）, ３．７９ （ｓ, ２Ｈ）, ７．４０−７．４７ （ｍ, ３Ｈ）, ７．７３ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９−７．８３（ｍ， ３Ｈ）【０１０２】
式（ｂ）の化合物【０１０３】
【化２１】
0006915189.tif 000025
【０１０４】
ＬＣ／ＭＳ  ２１５（ｍ／ｚ、Ｐｏｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl３）δ ＝ １．２６ （ｔ, Ｊ = ７．２Ｈｚ, ３Ｈ）, ３．７８ (ｓ, ２Ｈ), ４．１７ （ｑ, Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４１−７．４９（ｍ, ３Ｈ）, ７．７４ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９−７．８２ （ｍ, ３Ｈ）【０１０５】
式（ｃ）の化合物【０１０６】
【化２２】
0006915189.tif 000026
【０１０７】
ＬＣ／ＭＳ  ３５４（ｍ／ｚ、Ｐｏｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, dmso-d６）δ ＝ ４．０３ （ｓ, ４Ｈ）, ７．４１ （ｄｄ,Ｊ ＝ ８．４, １．６Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．４８−７．５０ （ｍ, ４Ｈ）, ７．７５ （ｓ, ２Ｈ）, ７．８２−７．９０ （ｍ, ６Ｈ）, １１．１２ （ｓ, １Ｈ）【０１０８】
式（ｄ）の化合物【０１０９】
【化２３】
0006915189.tif 000027
【０１１０】
ＬＣ／ＭＳ  ５０３（ｍ／ｚ、Ｐｏｓ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz, CDCl３）δ ＝ １．２７（ｓ，９Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，J ＝ ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ ＝ ２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ ＝ ８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，６Ｈ）【０１１１】
実施例２
窒素置換した反応容器に、実施例１（１）の方法に準じて合成した２−ナフチル酢酸７５．０２ｇ、トルエン２６３ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して３．５容量倍）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２９ｇ（２−ナフチル酢酸に対して０．０１モル倍）を添加し、昇温して、３５℃〜４５℃で塩化チオニル５０．３ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１．０５モル倍）を添加した。３時間反応させた後、反応液を濃縮して、２−ナフチル酢酸クロライドを含有する反応原料１を調製した。
窒素置換した別の反応容器に、スルファミド４６．４９ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１．２モル倍）、無機系添加剤７４．９９ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１重量倍）、スルホラン２６３ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して３．５容量倍）を添加し、昇温した（反応原料２の調製）。９５℃〜１０５℃において、反応原料２に、２−ナフチル酢酸クロライドを含有する反応原料１を１８分かけて滴下した後に、反応原料１の調製に使用した器具をトルエン７．５ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して０．１容量倍）で洗浄して得られた溶液をさらに反応原料２に添加し、９５℃〜１０５℃で４時間反応させた。反応液をＨＰＬＣで分析し、原料の消失を確認した後、２０℃〜３０℃に冷却し、水３００ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）とトルエン３００ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）を添加して撹拌した後、水層を廃棄した。残った有機層を１０重量％炭酸カリウム水溶液２２５．０８ｇ(２−ナフチル酢酸に対して３重量倍)と水１５０ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して２容量倍）で洗浄した。
得られた有機層を濃縮し、濃縮残渣にメタノール５２５ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して７容量倍）を添加して再度濃縮した。さらに、得られた濃縮残渣にメタノールを添加して液量を５２５ｍＬに調整した後、活性炭１．５２ｇ（２−ナフチル酢酸に対して０．０２重量倍）を添加し、５０℃〜６０℃で撹拌した後、濾過した。得られた濾過残渣をメタノール７５ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して１容量倍）で洗浄した。
得られた濾洗液を５℃〜１５℃に冷却した後、水３００ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）を添加して撹拌した。析出した２−ナフチルアセトニトリルを濾過して回収し、得られた湿結晶を乾燥し、固体として２−ナフチルアセトニトリル６０．３８ｇ（純度９９．８５面積％）を得た。
４時間反応させた後の反応液と得られた２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を表４に示す。【０１１２】
【表４】
0006915189.tif 000028
【０１１３】
また、ＨＰＬＣ分析結果から、得られた２−ナフチルアセトニトリルの結晶には、式（ｄ）〜（ｊ）の化合物は検出されなかった。【０１１４】
実施例３【０１１５】
【化２４】
0006915189.tif 000029
【０１１６】
窒素置換した反応容器に、実施例１（１）の方法に準じて合成した２−ナフチル酢酸２５ｇ、トルエン７５．８８ｇ（２−ナフチル酢酸に対して３．５容量倍）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０９８２ｇ（２−ナフチル酢酸に対して０．０１モル倍）を添加した。得られた溶液に塩化チオニル１６．７７ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１．０５モル倍）を滴下し、４３℃〜４５℃で３時間反応させた後、トルエン１０．８８ｇ（２−ナフチル酢酸に対して０．５容量倍）、スルホラン３１．５３ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１容量倍）を添加し、減圧濃縮して、２−ナフチル酢酸クロライドを含有する反応原料１を調製した。
窒素置換した別の反応容器に、スルファミド１５．５ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１．２モル倍）、スルホラン７８．７８ｇ（２−ナフチル酢酸に対して２．５容量倍）、無機系添加剤２５．０１ｇを添加し、撹拌した後、７５℃〜８５℃に昇温した（反応原料２の調製）。この反応原料２は、溶液ではなくスラリー状態であった。
７５℃〜８５℃において、反応原料２に、２−ナフチル酢酸クロライドを含有する反応原料１を１０時間かけて滴下した後に、さらに、１００℃まで２時間かけて昇温し、５時間反応させた。
得られた反応液を５５℃〜６５℃まで冷却し、トルエン８６．７ｇ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）及び水１００．０５ｇ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）を添加して撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。残った上層に５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液７５．０１ｇ（２−ナフチル酢酸に対して３重量倍）を添加し、５５℃〜６５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。残った上層に水５０．０１ｇ（２−ナフチル酢酸に対して２重量倍）を添加し、５５℃〜６５℃で撹拌した後、静置し、下層を廃棄した。残った上層を濃縮し、濃縮残渣にメタノール１３８．４４ｇ（２−ナフチル酢酸に対して７容量倍）を添加してさらに濃縮した。得られた濃縮残渣に、メタノール５９．３４ｇ（２−ナフチル酢酸に対して３容量倍）を添加して濃縮し、濃縮残渣にメタノール３９．５５ｇ（２−ナフチル酢酸に対して２容量倍）と活性炭０．５ｇ（２−ナフチル酢酸に対して０．０２重量倍）を添加して、濾過した。得られた濾液と、濾過残渣をメタノール１９．７８ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１容量倍）で洗浄した洗浄液を混合して、２−ナフチルアセトニトリル溶液を得た。
得られた２−ナフチルアセトニトリル溶液を４０℃〜５０℃に昇温し、水０．１２５９ｇ（２−ナフチル酢酸に対して０．００５容量倍）、炭酸カリウム０．０２４８ｇ（２−ナフチル酢酸に対して０．００１重量倍）を加えて１時間撹拌した後、水１００ｇ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）を１時間かけて滴下した。その後、冷却し、１０℃付近の温度で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、回収した湿結晶をメタノール水溶液（メタノール２７．７１ｇと水１５．０３ｇの混合溶液）で２回洗浄した。得られた湿結晶を６０℃の雰囲気下で減圧乾燥し、結晶として２−ナフチルアセトニトリル１９．０９ｇ（収率８５％、純度９９．８７面積％）を得た。
【０１１７】
得られた２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を表５及び図２に示す。【０１１８】
【表５】
0006915189.tif 000030
【０１１９】
また、ＨＰＬＣ分析結果から、得られた２−ナフチルアセトニトリルの結晶には、式（ｂ）及び（ｅ）〜（ｊ）の化合物は検出されなかった。本実施例によれば、実施例１及び２よりも、不純物、例えば、式（ａ）及び式（ｃ）の化合物の含有量が少ない２−ナフチルアセトニトリルが得られた。特に、本実施例で得られた２−ナフチルアセトニトリルは、式（ｃ）の化合物を含有しておらず、医薬品の合成用原料・中間体として有用である。
このように、２−ナフチル酢酸クロライドを含有する反応原料１とスルファミドを含有する反応原料２を比較的低温で混合した後、昇温して反応させることにより、不純物の含有量の少ない高純度２−ナフチルアセトニトリルが得られることが分かる。【０１２０】
実施例４
窒素置換した反応容器に、実施例１（１）の方法に準じて合成した２−ナフチル酢酸１０．０３ｇ、トルエン３５ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して３．５容量倍）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４２μＬ（２−ナフチル酢酸に対して０．０１モル倍）を添加し、昇温し、３５℃〜４５℃で塩化チオニル６．７２ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１．０５モル倍）を添加した。２時間反応させた後、冷却し、室温において濾過し、濾過残渣をトルエン５ｍＬで洗浄した。得られた濾洗液にスルホラン１０ｍＬ(２−ナフチル酢酸に対して１容量倍)を添加した後、濃縮し、２−ナフチル酢酸クロライドを含有する反応原料１を調製した。
窒素置換した別の反応容器に、スルファミド６．１９ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１．２モル倍）、無機系添加剤１０．０１ｇ（２−ナフチル酢酸に対して１．０重量倍）、スルホラン２５ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して２．５容量倍）を添加し昇温した（反応原料２の調製）。９５℃〜１０５℃において、反応原料２に、２−ナフチル酢酸クロライドを含有する反応原料１を１時間かけて滴下した後に、反応原料１の調製に使用した器具をトルエン１ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して０．１容量倍）で洗浄して得られた溶液をさらに添加し、９５℃〜１０５℃で４時間反応させた。反応液をＨＰＬＣで分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルを９６．２７面積％、式（ｃ）の化合物を０．３９面積％含有していた。
反応液を２５℃に冷却し、水４０ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）とトルエン４０ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）を添加して撹拌した後、下層を廃棄した。残った有機層を１０重量％炭酸カリウム水溶液３０．３２ｇ(２−ナフチル酢酸に対して３重量倍)と水２０ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して２容量倍）で洗浄した。
得られた有機層を濃縮し、濃縮残渣にメタノール７０ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して７容量倍）を添加して再度濃縮した。さらに、得られた濃縮残渣にメタノールを添加して７０ｍＬに液量を調整し、活性炭０．２ｇ（２−ナフチル酢酸に対して０．０２重量倍）を添加し、４０℃〜５０℃で撹拌した後、濾過し、濾過残渣をメタノール１０ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して１容量倍）で洗浄した。
得られた濾洗液を５℃〜１５℃に冷却した後、水４０ｍＬ（２−ナフチル酢酸に対して４容量倍）を添加して撹拌した。析出した２−ナフチルアセトニトリルを濾過して回収し、得られた湿結晶を乾燥し、固体として２−ナフチルアセトニトリル８．１１ｇ（純度９９．３０面積％）を得た。
４時間反応させた後の反応液と得られた２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ分析結果を表６に示す。【０１２１】
【表６】
0006915189.tif 000031
【０１２２】
また、ＨＰＬＣ分析結果から、得られた２−ナフチルアセトニトリルの結晶には、式（ｄ）〜（ｊ）の化合物は検出されなかった。【０１２３】
実施例５
反応原料１を滴下する時間を１時間から８分に変更したこと以外は実施例４と同様にして反応を行った。
反応原料１と反応原料２を４時間反応させて得られた反応液をＨＰＬＣで測定した結果、２−ナフチルアセトニトリルを９５．９４面積％、式（ｃ）の化合物を０．３０面積％含有していた。【０１２４】
実施例６
反応原料１を滴下する時間を１時間から４時間に変更したこと以外は実施例４と同様にして反応を行った。
反応原料１と反応原料２を４時間反応させて得られた反応液をＨＰＬＣで測定した結果、２−ナフチルアセトニトリルを９６．３７面積％、式（ｃ）の化合物を０．７０面積％含有していた。【０１２５】
比較例１
反応原料１を滴下する時間を１時間から１０時間に変更したこと以外は実施例４と同様にして２−ナフチルアセトニトリルを合成した。
反応原料１と反応原料２を４時間反応させて得られた反応液をＨＰＬＣで測定した結果、２−ナフチルアセトニトリルを９２．７５面積％、式（ｃ）の化合物を１．１６面積％含有していた。
また、得られた２−ナフチルアセトニトリルをＨＰＬＣ分析した結果、２−ナフチルアセトニトリルの含有量は９７．４４面積％、式（ｃ）の化合物の含有量は０．４７面積％であった。【０１２６】
反応原料１の滴下時間及び添加量と４時間反応させて得られた反応液中の２−ナフチルアセトニトリル及び式（ｃ）の化合物の含有量を表７に示す。
表７において、反応原料１の添加量とは、反応原料２に含有されているスルファミド１ｍｏｌに対する、反応原料１に含有されている酸クロライド化合物の添加量（ｍｏｌ／分）を意味する。【０１２７】
【表７】
0006915189.tif 000032
【０１２８】
表７から明らかなように、反応原料１に含有されている酸クロライド化合物の添加量（ｍｏｌ／分）が多い方が、式（ｃ）の化合物の生成量が少ないことが分かる。
ただし、反応原料１に含有されている酸クロライド化合物の添加量（ｍｏｌ／分）が多すぎる場合は、副生する塩酸ガスが大量に発生するおそれがあるため、工業的に大量に生産する場合には、処理装置を設ける等安全に注意する必要がある。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明によれば、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料・中間体、特に医薬品の合成用原料・中間体として有用な不純物の少ない高純度の２−ナフチルアセトニトリルを提供することができる。また、安全かつ高効率で、工業的かつ大量に安価に製造可能な高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法を提供することができる。さらに、本発明の２−ナフチルアセトニトリルを用いることにより、工業的かつ大量に安価に（１Ｒ，５Ｓ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン等の医薬品を製造することができる。【０１３０】
本出願は、日本で出願された特願２０１９−１９６７８２（出願日：２０１９年１０月２９日）を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。
【要約】
本発明は、各種医薬品、農薬、化学製品の合成用原料・中間体として有用な不純物の少ない高純度の２−ナフチルアセトニトリル及びその製造方法を提供する。２−ナフチルアセトニトリルのＨＰＬＣ純度が９５面積％以上であり、式（ａ）〜（ｊ）で表されるナフタレン化合物の含有量が所定の面積％以下である高純度２−ナフチルアセトニトリル。下記工程１及び工程２を含むことを特徴とする高純度２−ナフチルアセトニトリルの製造方法。工程１：2'-アセトナフトンを、必要に応じて添加剤の存在下、ウィルゲロット反応させて得られたアミド化合物を、加水分解した後、２−ナフチル酢酸を得る工程；工程２：工程１で得られた２−ナフチル酢酸、ハロゲン化剤及びスルファミドを、必要に応じて触媒の存在下、有機溶媒中で反応させて２−ナフチルアセトニトリルを得る工程。【図１】
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【図２】
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