(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケタンセリン、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは溶媒和物を含む、ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT1A1）遺伝子変異に起因する精神疾患、又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理するための医薬組成物。
【請求項２】
前記精神疾患が、脳内におけるセロトニン過剰伝達により引き起こされるものである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記精神疾患が、統合失調症又は注意欠陥多動性障害である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記黄疸が、体質性黄疸である、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物を含有する、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患、又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理するためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT1A1）遺伝子変異に起因する精神疾患、又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理するための医薬組成物、並びに該精神疾患を治療、予防又は管理するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
体質性黄疸は、人口の２〜７％が発症するよく知られた疾患であるが、近年、精神疾患を併発することが明らかになり、黄疸が統合失調症の原因の一つになっている可能性が指摘されている。しかしながら、体質性黄疸と統合失調症とを併発している患者は、併発していない患者に比べ、抗精神病薬のドーパミン受容体遮断作用による錐体外路系副作用が強く出現することや急性期及び病状安定期でも臨床症状が重度であることから、治療が難しいものであった（非特許文献１）。従来の抗精神病薬ほぼ全ては、何らかのドーパミン受容体遮断作用を有するものである（非特許文献２）。体質性黄疸と統合失調症とを併発する患者は日本において統合失調症患者の２割（２０万人以上）いると推定されているにも関わらず当該疾患の治療薬は開発されていない。【０００３】
Gunnラットは、UGT1A1遺伝子の1塩基（G）欠損によるフレームシフト変異を持つWistar系ラットであり、黄疸患者と同様に、高値の血中非抱合ビリルビン濃度を示す。一方で、Gunnラットは、統合失調症に類似した認知行動障害を起こすことが知られている。Gunnラットを用いた黄疸と併発する統合失調症の薬剤開発の試みが行われているが、未だ成功に至っていない（非特許文献３及び４）。【０００４】
特表2008-500325号公報は、統合失調症及びを含む中枢神経系疾患を、アトモキセチンと5-HT1Aアゴニストとの組合せを用いて治療する方法を開示している（特許文献１）。しかしながら、当該公報は、実験結果を記載しておらず、そのような組合せによりこれらの疾患を実際に治療できることは何ら示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００８−５００３２５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】宮岡  剛、「統合失調症の異種性からみたQOLの改善−ビリルビン代謝異常の影響−」、精神経誌（2011）113巻4号, p.361-367
【非特許文献２】Takahashi H. et al., "The role of extrastriatal dopamine D2 receptors in schizophrenia", Biological psychiatry Volume 59, Issue 10, May 2006 Pages 919-28.
【非特許文献３】Hayashida M. et al., "Hyperbilirubinemia-related behavioral and neuropathological changes in rats: A possible schizophrenia animal model", Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry, 33 (2009) 581-588
【非特許文献４】Tsuchie K. et al., "The effects of antipsychotics on behavioral abnormalities of the Gunn rat (unconjugated hyperbilirubinemia rat), a rat model of schizophrenia", Asian Journal of Psychiatry, Volume 6, Issue 2, April 2013, Pages 119-123
【非特許文献５】Takeuchi K. et al., "Genetic polymorphisms of bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase gene in Japanese patients with Crigler-Najjar syndrome or Gilbert's syndrome as well as in healthy Japanese subjects", Journal of Gastroenterology and Hepatology (2004) 19, 1023-1028
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患、又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理するための医薬組成物、並びに該精神疾患を治療、予防又は管理するための方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、精神疾患の治療薬の開発にあたり、UGT1A1遺伝子変異を有する黄疸モデルラット（Gunnラット）に着目した。当該モデルラットは、統合失調症に関連した認知行動障害を起こすことが知られている（非特許文献３）。当該モデルラットは、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患、及び黄疸を伴う精神疾患のモデルラットになり得る。当該モデルラットを詳細に解析したところ、本発明者らは、当該モデルラットにおいて、認知機能に重要とされる脳部位である前頭葉、線条体、及び海馬のドーパミン伝達は正常であるにも関わらず、前頭葉、及び海馬においてセロトニンの過剰伝達が起こっていること、それが認知行動障害に関係していることを発見した。これらの知見から、精神疾患は、従来考えられていた統合失調症病態モデルである「脳内ドーパミンの過剰伝達」ではなく「脳内セロトニン過剰伝達」が重要な病態であると推定される。そこで当該モデルラットに対し、リスペリドンよりも低いドーパミン受容体遮断作用を有するセロトニン伝達阻害物質を投与したところ、認知行動障害が改善されることを見出し、本願発明を開発するに至った。【０００９】
本発明者らは、UGT1A1遺伝子変異が、脳内におけるセロトニン過剰伝達をもたらし、それによって、精神疾患を引き起こすという知見を得た。また同時に、UGT1A1遺伝子変異が、血中又は尿中の非抱合型ビリルビン濃度を増加させ得ること、それによって、黄疸が引き起こされ得ることという知見を得た。【００１０】
本発明は、セロトニン伝達阻害物質を含む、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患、又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理するための医薬組成物を提供する。該セロトニン伝達阻害物質から、リスペリドンは除かれ得る（ドーパミン受容体遮断作用を強く持つため）。一実施態様において、該セロトニン伝達阻害物質は、D2受容体に対し3.57 nMより大きい結合阻害定数（Ki）値を有する。該セロトニン伝達阻害物質は、さらに、D3受容体に対し3.6 nMより大きいKi値を有し、かつD4受容体に対し4.66 nMより大きいKi値を有し得る。特定の実施態様において、該セロトニン伝達阻害物質は、D2受容体に対し約30 nM以上のKi値を有する。特定の実施態様において、該セロトニン伝達阻害物質は、D2受容体への結合親和性と比較して、21倍より高い5-HT2A受容体への結合親和性を有する。【００１１】
特定の実施態様において、該セロトニン伝達阻害物質は、5-HT2A/2c受容体アンタゴニスト又は5-HT2A受容体アンタゴニストである。具体的な実施態様において、該5-HT2A/2c受容体アンタゴニスト又は5-HT2A受容体アンタゴニストは、ケタンセリン、塩酸サルポグレラート、リタンセリン、メチセルギド、シプロヘプタジン、若しくはシクロベンザプリン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。特定の実施態様において、該セロトニン伝達阻害物質は、5-HT1A受容体アゴニスト又は5-HT1B受容体アゴニストである。具体的な実施態様において、該5-HT1A受容体アゴニストは、8-OH-DPAT、5-カルボキサミドトリプタミン、タンドスピロン、イプサピロン、若しくはブスピロン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。具体的な実施態様において、該5-HT1B受容体アゴニストは、CGS-12066A、CP-93129、若しくはトリプタン製剤（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、又はナラトリプタンなど）、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。【００１２】
特定の実施態様において、該セロトニン伝達阻害物質は、下記式(I)により表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である：
【化１】
0006833242.tif 000002
（式中、
X1は、CRaRb、CO、NRc、CRd又はNであり；
X2は、CRe、N又はCであり；
X3は、CRf、N又はCであり；
X4は、CRg、N又はCであり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ハロ又はオキソであるか、或いは
R1及びR2は、それらが結合する原子とともに、非置換の又は1つ以上のRs1で置換された、芳香族炭素環又は芳香族複素環を形成することができ；
Rs1は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロであり；
R3は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はハロであり； 
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及びRgは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はハロであり；
Y1及びY2は、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロであり；
Zは、CH又はNであり；
B1及びB2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はハロであるか、又は
B1及びB2は、それらが結合する原子とともに、非置換の又は1つ以上のRs2で置換された、飽和若しくは不飽和の非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成することができ；
Rs2は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロであり；
mは、0〜4のいずれかの整数であり；
nは、0〜6のいずれかの整数であり；
【化２】
0006833242.tif 000003
は、単結合又は二重結合を表す。）。【００１３】
特定の実施態様において、前記式(I)中、X1が、CH2、CO、又はNであり；X2が、CH、N又はCであり；X3が、CH又はCであり；X4が、CH又はNであり；R1が、水素又はオキソであり、かつR2が、水素であるか、或いは、R1及びR2が、それらが結合する原子とともに、非置換の芳香族複素環を形成し；R3が、ハロアルキル又はヒドロキシであり；Y1及びY2が、水素であり；Zが、CH又はNであり；B1及びB2が、それぞれ独立に、アルキルであるか、又はB1及びB2が、それらが結合する原子とともに、1つのRs2で置換された、飽和の非芳香族複素環を形成し；Rs2が、アルキル又はアシルであり；mが、0又は1であり；かつnが、0〜2のいずれかの整数である。【００１４】
特定の実施態様において、前記式(I)により表される化合物は、下記式(IA)により表される化合物である：
【化３】
0006833242.tif 000004
（式中、R3、Y1、Y2、Z、B1、B2、m及びnは、上記で定義したとおりである。）。【００１５】
特定の実施態様において、前記式(IA)により表される化合物は、下記式(Ia)により表される化合物である：
【化４】
0006833242.tif 000005
（式中、R3、Rs2及びmは、上記で定義したとおりである。）。特定の実施態様において、前記式(Ia)中、Rs2がアシルであり、mが0である。【００１６】
特定の実施態様において、前記式(I)により表される化合物は、下記式(IB)により表される化合物である：
【化５】
0006833242.tif 000006
（式中、R3、Y1、Y2、Z、B1、B2、m及びnは、上記で定義したとおりである。）。【００１７】
特定の実施態様において、前記式(IB)により表される化合物は、下記式(Ib)により表される化合物である：
【化６】
0006833242.tif 000007
（式中、R3及びmは、上記で定義したとおりである。）。特定の実施態様において、前記式(Ib)中、R3がヒドロキシであり、mが1である。【００１８】
特定の実施態様において、前記式(I)により表される化合物は、下記式(IC)により表される化合物である：
【化７】
0006833242.tif 000008
（式中、R3、Y1、Y2、Z、B1、B2、m及びnは、上記で定義したとおりである。）。【００１９】
特定の実施態様において、前記式(IC)により表される化合物は、下記式(Ic)により表される化合物である：
【化８】
0006833242.tif 000009
（式中、R3、Rs2及びmは、上記で定義したとおりである。）。特定の実施態様において、前記式(Ic)中、R3がハロアルキルであり、Rs2がアルキルであり、かつmが1である。さらに特定の実施態様において、前記式(I)により表される化合物は、ケタンセリン、8-OH-DPAT又はCGS-12066Aである。【００２０】
一実施態様において、前記精神疾患は、脳内におけるセロトニン過剰伝達により引き起こされるものである。特定の実施態様において、前記精神疾患は、統合失調症又は注意欠陥多動性障害である。特定の実施態様において、前記黄疸は、体質性黄疸である。また、本発明は、セロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物を含有する、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患、又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理するためのキットを提供する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患、又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】黄疸モデルラット（Gunnラット）及び正常ラット（Wistarラット）の縫線核におけるセロトニン神経の量を示す。
【図２】黄疸モデルラット（Gunnラット）及び正常ラット（Wistarラット）の脳幹部におけるセロトニン神経特異的に含まれるトリプトファン水酸化酵素（TPH2）の量を示す。
【図３】ケタンセリン投与後の黄疸モデルラット（Gunnラット）及び正常ラット（Wistarラット）の行動観察結果を示す。図３中、(+/+)はWistarラット、(j/j)はGunnラットを表す。横軸の0、1、及び3は、それぞれ、0mg/kgの投与（すなわち溶媒投与）、1mg/kgの投与、及び3mg/kgの投与を表す。*P<0.05, ***P<0.001(Wistarラット溶媒投与に対するダネット検定）。
【図４】8-OH-DPAT又はCGS-12066A投与後の黄疸モデルラット（Gunnラット）及び正常ラット（Wistarラット）の行動観察結果を示す。***P<0.001(Wistarラット溶媒投与に対するダネット検定）。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（１．定義）
本明細書で使用される用語「精神疾患」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。用語「精神疾患」の例を挙げると、制限されないが、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症、アルツハイマー病、認知異常、うつ病、双極性障害（躁うつ病）、脳神経発達障害、妊娠中の感染症による神経障害に起因する認知機能障害、免疫障害に起因する精神障害、てんかん、脳器質性精神障害、中毒性精神障害、知的障害(精神遅滞)、精神病質、神経症、梅毒性精神障害、老年期精神障害、脳血管性精神障害、頭部外傷による精神障害、非定形内因性精神病、内分泌性精神障害及び外因反応型、及び退行期精神障害などがある。
【００２４】
本明細書で使用される用語「ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素」又は「UGT1A1」は、生体内物質の非抱合ビリルビン（間接ビリルビン）を抱合ビリルビンする（直接ビリルビン）に変換する酵素である。
【００２５】
本明細書で使用される用語「ビリルビンUDPグルクロン酸転移酵素遺伝子」又は「UGT1A1遺伝子」は、ビリルビンUDPグルクロン酸転移酵素（UGT1A1）をコードする遺伝子を意味する。この遺伝子の変異が、体質性黄疸の原因となり得ることが知られている。
【００２６】
本明細書で使用される用語「遺伝子変異」又は「遺伝子の変異」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、遺伝子に高頻度の異常（塩基の欠失、置換、挿入など）があり、これらの異常により、遺伝子の機能が低下したり、又は失われたりすることを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される用語「黄疸」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、胆汁色素（ビリルビン）が血液中や組織内に異常に増加し、皮膚、粘膜、その他の組織が黄色くなる症状を意味する。「黄疸」は、特に、血中又は尿中の非抱合型ビリルビン濃度が高値を示す。「黄疸」は、潜在性黄疸（例えば、血中ビリルビン濃度約1 mg/dl〜約2 mg/dl）、軽度黄疸（例えば、血中ビリルビン濃度約2 mg/dl〜約10 mg/dl）、中程度黄疸（例えば、血中ビリルビン濃度約10 mg/dl〜約20mg/dl）、及び高度黄疸（例えば、血中ビリルビン濃度約20 mg/dl〜）を包含する。「黄疸」の具体的な例を挙げると、生理的黄疸及び病的黄疸、例えば、直接ビリルビン優位性黄疸、閉塞性黄疸、肝細胞性黄疸、間接ビリルビン優位性黄疸、溶血性黄疸、体質性黄疸及び新生児黄疸などがある。
【００２８】
本明細書で使用される用語「体質性黄疸」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、ビリルビンの分解に先天的な障害がある状態を意味する。「体質性黄疸」は、特に、血中又は尿中の非抱合型ビリルビン濃度が高値を示す。「体質性黄疸」は、ジルベール（Gilbert）症候群、クリグラー・ナジャー（Crigler-Najjar）症候群、デュビン・ジョンソン（Dubin-Johnson）症候群、及びローター（Rotor）症候群などを包含する。
【００２９】
本明細書で使用される用語「セロトニン」は、脳内に存在する神経伝達物質の１つであり、感情や気分のコントロール、精神の安定に深く関与している。「セロトニン」は、5-ヒドロキシトリプタミン（5-hydroxytryptamine、略称5-HT）である。本明細書中において、脳内に存在するセロトニンを、特に脳内セロトニンとも呼ぶ。セロトニンが不足すると脳の機能の低下が見られ、心のバランスを保つことが難しくなり、ストレス障害やうつ、睡眠障害などの原因になり得ることが知られている。脳内セロトニン濃度が過剰になると不安、混乱、イライラなどの精神症候が生じることが知れている。その顕著例はセロトニン症候群である。
【００３０】
本明細書で使用される用語「セロトニン伝達」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、脳内に存在するセロトニン神経において、セロトニン受容体の活性化等により、セロトニンが起始核（特に縫線核）から、前頭葉、線条体及び海馬を包含する様々な脳部位に分泌され、セロトニンを介した情報伝達が行われることを意味する。「セロトニン伝達」は、脳内セロトニン伝達ともいう。セロトニン受容体（5-HT受容体）は、11種類（5-HT1A受容体、5-HT1B受容体、5-HT1D受容体、5-HT2A受容体、5-HT2B受容体、5-HT2C受容体、5-HT3受容体、5-HT4受容体、5-HT5受容体、5-HT6受容体、及び5-HT7受容体）存在することが知られている。
【００３１】
本明細書で使用される用語「セロトニン過剰伝達」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、脳内におけるセロトニン伝達が過剰に行われていることを意味する。「セロトニン過剰伝達」は、脳内セロトニン過剰伝達ともいう。「セロトニン過剰伝達」は、脳内におけるセロトニン濃度の増加を包含する。
【００３２】
本明細書で使用される用語「セロトニン伝達阻害」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、脳内におけるセロトニン伝達を阻害することを意味する。「セロトニン伝達阻害」は、脳内に存在するセロトニン神経からのセロトニンの分泌を阻害することを包含する。「セロトニン伝達阻害」は、脳内セロトニン伝達阻害ともいう。「セロトニン伝達阻害」は、セロトニン分泌阻害ともいう。
【００３３】
本明細書で使用される用語「セロトニン伝達阻害物質」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、脳内におけるセロトニン伝達を阻害することができる物質を意味する。「セロトニン伝達阻害物質」は、脳内におけるセロトニン受容体に結合し、セロトニン分泌を阻害することができる物質を包含する。「セロトニン伝達阻害物質」は、脳内セロトニン伝達阻害物質ともいう。
【００３４】
本明細書で使用される用語「ドーパミン」は、脳内に存在する神経伝達物質の１つであり、運動調節及びホルモン調節などに深く関与している物質である。本明細書中において、脳内に存在するドーパミンを、特に脳内ドーパミンとも呼ぶ。
【００３５】
本明細書で使用される用語「ドーパミン伝達」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、起始核（特に黒質等）に存在するドーパミン神経からドーパミンが、前頭葉、線条体及び海馬を包含する様々な脳部位に分泌され、ドーパミンを介した情報伝達が行われることを意味する。「ドーパミン伝達」は、脳内ドーパミン伝達ともいう。ドーパミン受容体は、約5種類（D1受容体、D2（S、L）受容体、D3受容体、D4受容体、及びD5受容体）存在することが知られている。
【００３６】
本明細書で使用される用語「ドーパミン伝達阻害」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、脳内におけるドーパミン伝達を阻害することを意味する。「ドーパミン伝達阻害」は、脳内に存在するドーパミン神経からのドーパミンの分泌を阻害することを包含する。「ドーパミン伝達阻害」は、ドーパミン受容体遮断作用により引き起こされ得る。「ドーパミン伝達阻害」は、脳内ドーパミン伝達阻害ともいう。「ドーパミン伝達阻害」は、「ドーパミン分泌阻害」ともいう。
【００３７】
本明細書で使用される用語「ドーパミン伝達阻害物質」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、脳内におけるドーパミン伝達を阻害することができる物質を意味する。「ドーパミン伝達阻害物質」は、脳内におけるドーパミン受容体に結合し、ドーパミン分泌を阻害することができる物質を包含する。「ドーパミン伝達阻害物質」は、脳内ドーパミン伝達阻害物質ともいう。
【００３８】
本明細書で使用される用語「脳」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。脳は、対象の脳、例えば、ヒトの脳である。脳の具体的な例を挙げると、大脳、大脳皮質、間脳、小脳及び脳幹などがある。脳のさらに具体的な例を挙げると、頭頂葉、前頭葉、側頭葉、後頭葉、中脳、線条体、海馬、起始核、縫線核（例えば、背側縫線核、大縫線核及び背側縫線核外側部）、前脳、延髄、橋、視床、視床下部、脳下垂体、及び大脳基底核などがある。
【００３９】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、脂肪族飽和炭化水素の水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。アルキルは、例えば、1〜20個の炭素原子、典型的には、1〜10個、1〜8個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、又は2〜6個の炭素原子を有する。アルキルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキルの例を挙げると、制限されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ペンタデシル、n-ヘキサデシル、n-ヘプタデシル、及びn-オクタデシルなどがある。アルキルは、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
【００４０】
本明細書で使用される用語「シクロアルカン」は、脂環式化合物を意味する。シクロアルカンは、例えば、3〜10個の炭素原子、典型的には、3〜8個、3〜6個、3〜5個、3〜4個、4〜5個、4〜6個、又は4〜8個の炭素原子を有する。シクロアルカンの例を挙げると、限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンなどがある。シクロアルカンは、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンの水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。
【００４１】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を持つ脂肪族不飽和炭化水素の水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。アルケニルは、例えば、2〜20個の炭素原子、典型的には、2〜10個、2〜8個、2〜6個、2〜5個、2〜4個、2〜3個、3〜6個、3〜8個、4〜6個、4〜7個、又は4〜8個の炭素原子を有する。アルケニルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルケニルの例を挙げると、制限されないが、ビニル（-CH=CH2）、アリル（-CH2CH=CH2）、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、1,3-ブタジエニル（-CH=CH-CH=CH2）、及びヘプタ-1,6-ジエン-4-イル（-CH2-(CH2CH=CH2)2）などがある。アルケニルは、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
【００４２】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合を持つ脂肪族不飽和炭化水素の水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。アルキニルは、例えば、2〜20個の炭素原子、典型的には、2〜10個、2〜8個、2〜6個、2〜5個、2〜4個、2〜3個、3〜6個、4〜6個、4〜7個、又は4〜8個の炭素原子を有する。アルキニルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキニルの例を挙げると、制限されないが、エチニル（-C≡CH）、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及び-CH2C≡C(CH2CH3)などがある。アルキニルは、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
【００４３】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、-ORを意味する。Rは、例えば、非置換の、又は同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、又は芳香族複素環式基などである。アルコキシの例を挙げると、制限されないが、メトキシ（-O-メチル）、エトキシ（-O-エチル）、プロポキシ（-O-プロピル）、-O-イソプロピル、-O-2-メチル-1-プロピル、-O-2-メチル-2-プロピル、-O-2-メチル-1-ブチル、-O-3-メチル-1-ブチル、-O-2-メチル-3-ブチル、-O-2,2-ジメチル-1-プロピル、-O-2-メチル-1-ペンチル、3-O-メチル-1-ペンチル、-O-4-メチル-1-ペンチル、-O-2-メチル-2-ペンチル、-O-3-メチル-2-ペンチル、-O-4-メチル-2-ペンチル、-O-2,2-ジメチル-1-ブチル、-O-3,3-ジメチル-1-ブチル、-O-2-エチル-1-ブチル、-O-ブチル、-O-イソブチル、-O-t-ブチル、-O-ペンチル、-O-イソペンチル、-O-ネオペンチル、及び-O-ヘキシルなどがある。アルコキシは、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
【００４４】
用語「ハロアルキル」とは、少なくとも１つ（例えば、1つ、2つ又は3つ）のハロゲンで置換されたアルキルを意味する。ハロアルキルには、フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル、及びヨードアルキルがある。フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル、及びヨードアルキルは、それぞれ、少なくとも１つ（例えば、1つ、2つ又は3つ）のフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を有することができる。ハロアルキルの例を挙げると、限定されないが、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ブロモエチル、ヨードエチル、フルオロプロピル、クロロプロピル、ブロモプロピル、ヨードプロピル、フルオロブチル、クロロブチル、ブロモブチル、ヨードブチル、フルオロペンチル、クロロペンチル、ブロモペンチル、ヨードペンチル、フルオロヘキシル、クロロヘキシル、ブロモヘキシル、ヨードヘキシル、フルオロヘプチル、クロロヘプチル、ブロモヘプチル、ヨードヘプチル、フルオロオクチル、クロロオクチル、ブロモオクチル、及びヨードオクチルなどがある。ハロアルキルは、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
【００４５】
本明細書で使用される用語「アシル」は、-CO-R'で表される基を意味する。R'は、例えば、非置換の、又は同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、又は芳香族複素環式基などである。アシルの例を挙げると、制限されないが、アセチル（-COCH3）、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、オクチルカルボニル、2-エチルヘキシルカルボニル、ドデシルカルボニル、ベンゾイル（-CO-Ph）、ハロゲン化ベンゾイル（例えば4-フルオロベンゾイル（-CO-Ph-F））、ベンジルカルボニル、ナフチルカルボニル、及びピリジルカルボニルなどがある。アシルは、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
【００４６】
本明細書で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、-CO-アルコキシ、すなわち、-COORを意味する。Rは、「アルコキシ」の項目で説明したものである。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、-OHを意味する。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルの水素原子の少なくとも1つ（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又はそれ以上）が-OH基で置換されたものを意味する。ヒドロキシアルキルの例を挙げると、制限されないが、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,1-ジヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2,2-ジヒドロキシエチル、1,1,2-トリヒドロキシエチル、1,2,2-トリヒドロキシエチル、2,2,2-トリヒドロキシエチル、及び1,2,3-トリヒドロキシプロピルなどがある。
【００４７】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、-COOHを意味する。
本明細書で使用される用語「アシルオキシ」は、-O-アシル、すなわち、-O-CO-R'を意味する。R'は「アシル」の項目で説明したものである。アシルオキシの例を挙げると、制限されないが、アセトキシ（-OCOCH3）、-OCO-n-C15H31、及び-OCO-n-C17H35などがある。
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、-(C=O)-を意味する。
本明細書で使用される用語「オキソ」は、=Oを意味する。
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、-NO2を意味する。
本明細書で使用される用語「アミノ」は、-NH2を意味する。
本明細書で使用される用語「アルキルアミノ」とは、１つ又は２つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。アルキル基の数を明確にする場合は、「モノアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミノ」と記載する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ（-F）、クロロ（-Cl）、ブロモ（-Br）、及びヨード（-I）を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される用語「非芳香族炭素環」は、環状の飽和炭化水素、又は環状の非芳香族不飽和炭化水素を意味する。非芳香族炭素環が、環状の飽和炭化水素である場合、特に「飽和の非芳香族炭素環」という。非芳香族炭素環が、環状の非芳香族不飽和炭化水素である場合、特に「不飽和の非芳香族炭素環」という。不飽和の非芳香族炭素環は、1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ若しくは4つ）の二重結合、1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ若しくは4つ）の三重結合、若しくはそれらの組合せを有することができる。非芳香族炭素環は、単環、又は二環若しくは三環などの縮合環であってもよい。非芳香族炭素環の1つの環は、例えば、3〜10員環、典型的には、3〜8員環、3〜6員環、4〜6員環、5〜6員環、5員環又は6員環である。非芳香族炭素環の例を挙げると、制限されないが、非置換の又は1つ以上の置換基で置換された、シクロアルカン及びシクロアルケン、より具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、及びシクロヘキセンなどがある。非芳香族炭素環は、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
本明細書で使用される用語「非芳香族炭素環式基」は、非芳香族炭素環の水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される用語「非芳香族複素環」は、O、S及びNから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に１個以上有する、飽和若しくは不飽和の非芳香族環を意味する。非芳香族複素環が、飽和の非芳香族環である場合、特に「飽和の非芳香族複素環」という。非芳香族複素環が、不飽和の非芳香族環である場合、特に「不飽和の非芳香族複素環」という。不飽和の非芳香族複素環は、1つ以上（例えば、1つ、2つ若しくは3つ）の二重結合、1つ以上（例えば、1つ、2つ若しくは3つ）の三重結合、若しくはそれらの組合せを有することができる。非芳香族複素環は、単環、又は二環若しくは三環などの縮合環であってもよい。非芳香族複素環の1つの環は、例えば、3〜10員環、典型的には、3〜8員環、3〜6員環、4〜6員環、5〜6員環、5員環又は6員環である。非芳香族複素環の例を挙げると、制限されないが、非置換の又は1つ以上の置換基で置換された、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン（2,5-ジヒドロフラン、又は2,3-ジヒドロフラン）、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン（例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン）、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、及びピペラジンなどがある。非芳香族複素環は、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。非芳香族複素環は、ラクトンを含み得る。
本明細書で使用される用語「非芳香族複素環式基」は、非芳香族複素環の水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される用語「芳香族炭素環」は、環状の芳香族炭化水素を意味する。芳香族炭素環は、単環、又は二環若しくは三環などの縮合環であってもよい。芳香族炭素環の1つの環は、例えば、3〜10員環、典型的には、3〜8員環、3〜6員環、4〜6員環、5〜6員環、5員環又は6員環である。芳香族炭素環の例を挙げると、制限されないが、非置換の又は1つ以上の置換基で置換された、ベンゼン、ナフタレン、及びアントラセンなどがある。芳香族炭素環は、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
本明細書で使用される用語「芳香族炭素環式基」は、芳香族炭素環の水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される用語「芳香族複素環」は、O、S及びNから任意に選択される同一又は異なるヘテロ原子を環内に1個以上有する、芳香族環を意味する。芳香族複素環は、単環、又は二環若しくは三環などの縮合環であってもよい。芳香族複素環の1つの環は、例えば、3〜10員環、典型的には、3〜8員環、3〜6員環、4〜6員環、5〜6員環、5員環又は6員環である。芳香族複素環の例を挙げると、制限されないが、非置換の又は1つ以上の置換基で置換された、フラン、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、及びオキサゾールなどがある。芳香族複素環は、同一若しくは異なってもよい1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の置換基によって置換されてもよい。
本明細書で使用される用語「芳香族複素環式基」は、芳香族複素環の水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される用語「置換基」とは、ある化学構造式において導入することが可能な、1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ若しくはそれ以上）の基を意味する。複数の置換基が導入される場合、該置換基は、同一若しくは異なってもよい。置換基の例を挙げると、制限されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ハロ、オキソ、アルキリデン、非芳香族炭素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、及び芳香族複素環式基などがある。
【００５３】
本明細書で使用される用語「塩」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、無機酸若しくは無機塩基、又は有機酸若しくは有機塩基を包含する、酸又は塩基を用いて形成され得る。塩の例を挙げると、限定されないが、アルカリ金属塩、例えば、限定されないが、リチウム、カリウム、及びナトリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、限定されないが、バリウム、カルシウム、及びマグネシウム；遷移金属塩、例えば、限定されないが、亜鉛；並びに他の金属塩、例えば、限定されないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウム；鉱酸の塩、例えば、限定されないが、塩酸塩及び硫酸塩；有機酸の塩、例えば、限定されないが、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩、及び有機スルホン酸塩；並びにアミン塩、例えば、限定されないが、リジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、1-パラ-クロロベンジル-2-ピロリジン-1'-イルメチル-ベンズイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンがある。また、塩は、カルボン酸付加塩又はジカルボン酸付加塩（例えば、マレイン酸付加塩又はフマル酸付加塩）などの酸付加塩、及び塩基付加塩を含み得る。
【００５４】
本明細書で使用される用語「医薬として許容し得る」とは、対象、例えば、ヒトを包含する哺乳動物、特にヒトに対して有害でないことを意味する。
【００５５】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、化合物に対する1つ又は複数の溶媒分子の会合により形成される含溶媒化合物を意味する。溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸などが挙げられるが、これらに限定されない。溶媒和物は、例えば、一溶媒和物、二溶媒和物、三溶媒和物、及び四溶媒和物を包含する。また、溶媒が水の場合、溶媒和物は、水和物である。
【００５６】
本明細書で使用される用語「立体異性体」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。立体異性体は、ジアステレオマー（シス‐トランス異性体など）及び鏡像異性体を包含する。
本明細書で使用される用語「互変異性体」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。互変異性体は、ケト-エノール互変異性を包含する。
【００５７】
本明細書で使用される用語「対象」は、動物、典型的には、ヒト及び非ヒト動物を包含する哺乳動物を意味する。非ヒト動物は、例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、又はミニブタなどの非ヒト哺乳動物などがある。対象がヒトである場合、該対象は、「被験者」又は「患者」とも呼ばれる。対象がヒトである場合、該対象は、男性であっても女性であってもよい。対象がヒトである場合、該対象の年齢は、特に制限されないが、例えば、新生児、乳児、幼児、児童（少年）、青年、壮年、中年、又は老年である。該対象の人種は、特に制限されないが、例えば、日本人である。
【００５８】
本明細書で使用される用語「約」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、示された数値の誤差の容認可能な程度を意味する。用語「約」は、例えば、所与の値または値の範囲について、±0.1〜20％、±0.1〜10％、±0.1〜5％、±0.1〜1.0％、又は±0.1〜0.5％の変動があることを意味する。
【００５９】
本明細書で使用される用語「治療」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、特定の疾患又は障害（例えば精神疾患）に関連する症状を緩和、低減、改善又は根絶することを意味する。
【００６０】
本明細書で使用される用語「予防」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、特定の疾患又は障害（例えば精神疾患）に関連する症状の発生を予め防止すること、例えば精神疾患のリスクがある患者に、その症状の発生前に薬物を投与することを意味する。
【００６１】
本明細書の特定の疾患若しくは障害（例えば精神疾患）の文脈で使用される用語「管理」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、特定の疾患若しくは障害の再発を予防すること、特定の疾患若しくは障害に罹患していた患者が寛解期にとどまる時間を延長すること、及び/又は特定の疾患もしくは障害に関連する症状の重症度の低減若しくは回避を維持することを含有する。
【００６２】
本明細書で使用される用語「担体」及び「賦形剤」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有し、一般に、剤形等に応じて通常使用される、非毒性で不活性の固体、半固体又は液体物質を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される用語「有効量」又は「有効な量」は、目的の効果を得ることができる、化合物又は組成物の量を意味する。一部の実施態様において、「有効量」又は「有効な量」は、精神疾患の治療、予防又は管理が可能な、化合物又は医薬組成物の量を意味する。
【００６４】
（２．本発明により治療、予防又は管理される精神疾患）
一実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される精神疾患は、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患である。他の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される精神疾患は、黄疸を伴う精神疾患である。「黄疸を伴う精神疾患」は、黄疸と精神疾患とが併発されることを包含する。先に黄疸が発症され、その後に精神疾患がされても、先に精神疾患が発症され、その後に黄疸が発症されても、又は黄疸と精神疾患とが同時に発症されてもよい。特定の実施態様において、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患は、黄疸を伴う。具体的な実施態様において、黄疸は、体質性黄疸である。
【００６５】
本発明により治療、予防又は管理される精神疾患の具体的な例を挙げると、制限されないが、UGT1A1遺伝子変異に起因する又は黄疸を伴う、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ADHD）、自閉症、アルツハイマー病、認知異常、うつ病、双極性障害（躁うつ病）、脳神経発達障害、妊娠中の感染症による神経障害に起因する認知機能障害、免疫障害に起因する精神障害、てんかん、脳器質性精神障害、中毒性精神障害、知的障害(精神遅滞)、精神病質、神経症、梅毒性精神障害、老年期精神障害、脳血管性精神障害、頭部外傷による精神障害、非定形内因性精神病、内分泌性精神障害及び外因反応型、及び退行期精神障害などがある。好ましくは、本発明により治療、予防又は管理される精神疾患は、UGT1A1遺伝子変異に起因する統合失調症又は注意欠陥多動性障害（ADHD）、或いは体質性黄疸を伴う統合失調症又は注意欠陥多動性障害（ADHD）である。
【００６６】
UGT1A1遺伝子変異は、当業者に公知である（例えば、非特許文献５を参照されたい。）。「UGT1A1遺伝子変異」は、例えば、UGT1A1遺伝子の塩基の1つ、一部分又は複数が変異し、UGT1A1遺伝子の活性が、正常に比べて低下（例えば、約5％、約10％、約20％、約30％、約40％、約50％、約60％、約70％、約80％、約90％又は約95％以上の低下）又はなくなることを意味し得る。UGT1A1遺伝子変異の例を挙げると、プロモーター領域の変異、コーディング領域の変異、フレームシフト変異、具体的に、1塩基(G)欠失によるフレームシフト変異、ホモ接合型Y486D、プロモーター領域のTATAボックスへのTAのホモ接合型の挿入(TA7/7)、ホモ接合型G71R、TA7/6とヘテロ接合型G71Rとの組合せ、ホモ接合型又はヘテロ接合型Y486D及びP229Q、ヘテロ接合型P364L、ホモ接合型又はヘテロ接合型TA7、G71R、及びヘテロ接合型Y486D、並びにこれらの1つ以上の任意の組合せなどがある。
【００６７】
本発明により治療、予防又は管理される精神疾患は、脳内におけるセロトニン過剰伝達により引き起こされ得る。UGT1A1遺伝子変異は、脳内におけるドーパミン神経、伝達及び/又は濃度に影響を与えずに、脳内におけるセロトニン過剰伝達を引き起こし得る。したがって、特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される精神疾患は、脳内におけるセロトニン過剰伝達を伴うが、脳内におけるドーパミン伝達に変化はない。UGT1A1遺伝子変異は、脳内におけるセロトニン濃度の増加、及び/又は脳内におけるセロトニン神経の増加を引き起こし得る。したがって、特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される精神疾患は、脳内におけるセロトニン濃度の増加、及び/又は脳内におけるセロトニン神経の増加により引き起こされる。UGT1A1遺伝子変異は、血中又は尿中のビリルビン濃度を増加させ、結果、黄疸を引き起こし得る。したがって、特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される精神疾患は、血中又は尿中のビリルビン濃度の増加を伴う。特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される精神疾患は、黄疸を伴う。
【００６８】
一実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患を有する。別の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、精神疾患と黄疸とを有する。特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患と黄疸とを有する。具体的な実施態様において、黄疸は、体質性黄疸である。一実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、UGT1A1遺伝子変異を有する。対象がUGT1A1遺伝子変異を有しているか否かは、当業者に公知の方法により、容易に判断することができる。UGT1A1遺伝子変異は、脳内におけるセロトニン過剰伝達を引き起こし得る。したがって、特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、脳内におけるセロトニン過剰伝達を生じている。UGT1A1遺伝子変異は、脳内におけるドーパミン神経、伝達及び/又は濃度に影響を与えずに、脳内におけるセロトニン過剰伝達を引き起こし得る。したがって、特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、脳内におけるドーパミン神経、伝達及び/又は濃度に変化を有さない。特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、脳内におけるセロトニン過剰伝達を有するが、脳内におけるドーパミン伝達に変化を有さない。UGT1A1遺伝子変異は、脳内におけるセロトニン濃度の増加、及び/又は脳内におけるセロトニン神経の増加を引き起こし得る。したがって、特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、脳内におけるセロトニン濃度、及び/又は脳内におけるセロトニン神経が増加している。UGT1A1遺伝子変異は、血中又は尿中のビリルビン濃度を増加させ、結果、UGT1A1遺伝子変異は、黄疸を引き起こし得る。したがって、特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、血中又は尿中のビリルビン濃度の増加を有する。特定の実施態様において、本発明により治療、予防又は管理される対象は、黄疸を有する。
【００６９】
前記脳は、例えば、脳幹、前頭葉、線条体、海馬、及び起始核（特に縫線核、例えば、背側縫線核）からなる群から選択される1つ（例えば、1つ、2つ、3つ、又は4つ）以上の部位である。セロトニンに関して、前記脳は、好ましくは、前頭葉及び海馬である。ドーパミンに関して、前記脳は、好ましくは、前頭葉、線条体、及び海馬である。
【００７０】
「増加」及び「過剰」は、健常者に比べて増加していること、過去の自分自身に比べて増加していること、統計学的に有意に増加していること、又は正常対照群の中央値より大きいことを意味し得る。「増加していること」又は「中央値より大きい」は、例えば、約1.2倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約50倍、約100倍又はそれ以上、増加していること又は中央値より大きいことを意味し得る。「影響を与えない」、「変化はない」、及び「変化を有さない」は、例えば、健常者と比べて同じであること、UGT1A1遺伝子変異のない対象と比べて同じであること、過去の自分自身と比べて同じであること、統計学的に有意差がないこと、又は正常対照群の中央値と同じであることを意味し得る。「同じである」及び「有意差がない」は、例えば、p値が0.05以下若しくは0.01以下、或いは差が、約0％、約0.1％、約0.2％、約0.3％、約0.4％、約0.5％、約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約10％、約20％、又は約30％程度であることを意味し得る。
【００７１】
（３．セロトニン伝達阻害物質）
本発明の医薬組成物は、セロトニン伝達阻害物質を含む。セロトニン伝達阻害物質は、精神疾患を治療、予防又は管理するために使用することができる。セロトニン伝達阻害物質は、精神疾患の治療薬、予防薬又は管理薬として使用することができる。セロトニン伝達阻害物質は、精神疾患の治療、予防又は管理において使用することができる。セロトニン伝達阻害物質は、精神疾患を治療、予防又は管理する方法において使用することができる。セロトニン伝達阻害物質は、精神疾患を治療、予防又は管理するための医薬品の製造において使用することができる。セロトニン伝達阻害物質は、セロトニン伝達及び/又は分泌を阻害することができる。ここで、前記精神疾患は、前記「２．本発明により治療、予防又は管理される精神疾患」において説明されるものであり得る。
【００７２】
一実施態様において、ドーパミン受容体に対する強い遮断作用を有するためリスペリドン（3-[2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]エチル]-6,7,8,9-テトラヒドロ-2-メチル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン）は除かれる。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、セロトニン受容体（5-HT受容体）を標的とする。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、セロトニン受容体（5-HT受容体）に結合する。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、セロトニン受容体（5-HT受容体）のみを標的とする。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、セロトニン受容体（5-HT受容体）のみに結合する。該セロトニン受容体（5-HT受容体）は、好ましくは、5-HT2A受容体、5-HT2c受容体、5-HT1A受容体、5-HT1B受容体、又は5-HT1D受容体である。
【００７３】
一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、5-HT2A受容体、5-HT2c受容体、5-HT1A受容体、5-HT1B受容体及び5-HT1D受容体からなる群から選択される1つ以上（例えば1つ、2つ、3つ、4つ又は5つ）に結合する物質である。好ましい実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、5-HT2A受容体に結合する物質、5-HT2c受容体に結合する物質、5-HT2A受容体と5-HT2c受容体とに結合する物質、5-HT1A受容体に結合する物質、5-HT1B受容体に結合する物質、又は5-HT1B受容体と5-HT1D受容体に結合する物質である。
【００７４】
特定の実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、セロトニン受容体（5-HT受容体）のアゴニスト又はアンタゴニストである。例えば、セロトニン伝達阻害物質は、5-HT2A受容体アンタゴニスト、5-HT2c受容体アンタゴニスト、5-HT2A/2c受容体アンタゴニスト、5-HT1A受容体アゴニスト、5-HT1B受容体アゴニスト、5-HT1D受容体アゴニスト、又は5-HT1B/1D受容体アゴニストである。「5-HT2A/2c受容体アンタゴニスト」は、5-HT2A受容体アンタゴニストであり且つ5-HT2c受容体アンタゴニストでもあることを意味する。「5-HT1B/1D受容体アゴニスト」は、5-HT1B受容体アゴニストであり且つ5-HT1D受容体アゴニストでもあることを意味する。
【００７５】
本発明者らは、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患において、脳内におけるドーパミン濃度に変化はないことを発見した（実施例１参照）。したがって、好ましい実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、脳内におけるドーパミン濃度に影響を与えないものである。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、脳内におけるセロトニン伝達のみを阻害する。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、セロトニン・ドーパミン拮抗薬（SDA）ではない。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、ドーパミン伝達阻害物質ではない。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、脳内におけるドーパミン受容体を標的としない。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、脳内におけるドーパミン伝達を阻害若しくは活性化しない。前記脳は、例えば、脳幹、前頭葉、線条体、海馬、起始核（特に縫線核、例えば、背側縫線核）からなる群から選択される1つ（例えば、1つ、2つ、3つ、又は4つ）以上の部位であり得る。
【００７６】
一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、ドーパミン受容体への結合親和性が低い物質、ドーパミン受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い物質、又はドーパミン受容体に結合しない物質である。一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、ドーパミン受容体アンタゴニスト又はアゴニストではない。具体的な実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、5-HT2A受容体、5-HT2c受容体、5-HT1A受容体、5-HT1B受容体、及び5-HT1D受容体からなる群から選択される少なくとも1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は5つ）の受容体に結合するが、ドーパミン受容体への結合親和性が低い物質、ドーパミン受容体への結合親和性と比較してこれらのセロトニン受容体への結合親和性が高い物質、又はドーパミン受容体に結合しない物質である。また具体的な実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、5-HT2A受容体アンタゴニスト、5-HT2c受容体アンタゴニスト、5-HT2A/2c受容体アンタゴニスト、5-HT1A受容体アゴニスト、5-HT1B受容体アゴニスト又は5-HT1B/1D受容体アゴニストであるが、ドーパミン受容体への結合親和性が低い、ドーパミン受容体への結合親和性と比較してこれらのセロトニン受容体への結合親和性が高い、又はドーパミン受容体に結合しないアンタゴニスト若しくはアゴニストである。
【００７７】
ドーパミン受容体は、D1受容体、D2受容体、D3受容体、D4受容体、及びD5受容体からなる群から選択される少なくとも1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は5つ）であり得る。ドーパミンD1受容体、ドーパミンD2受容体、ドーパミンD3受容体、ドーパミンD4受容体、及びドーパミンD5受容体は、それぞれ、D1受容体、D2受容体、D3受容体、D4受容体、及びD5受容体ともいう。セロトニン伝達阻害物質は、例えば、D1受容体、D2受容体、D3受容体、D4受容体、及びD5受容体からなる群から選択される少なくとも1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は5つ）への結合親和性が低い物質、これらのドーパミン受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い物質、又はこれらのドーパミン受容体に結合しない物質であり得る。具体的な実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、D2受容体への結合親和性が低い物質、D2受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い物質、又はD2受容体に結合しない物質、或いはD2受容体とD3受容体とD4受容体とへの結合親和性が低い物質、D2受容体とD3受容体とD4受容体とへの結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い物質、又はD2受容体とD3受容体とD4受容体とに結合しない物質である。
【００７８】
5-HT2A/2c受容体アンタゴニストの例を挙げると、以下のものがある：
ケタンセリン（3-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル]エチル]キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン）；
塩酸サルポグレラート（こはく酸1-[1-ジメチルアミノメチル-2-[2-[2-(3-メトキシフェニル)エチル]フェノキシ]エチル]・塩酸塩）；
メチセルギド（(6aR)-4,7-ジメチル-9α-[[[(S)-1-(ヒドロキシメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]-4,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロインドロ[4,3-fg]キノリン）；
シプロヘプタジン（4-[5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン]-1-メチルピペリジン）；又は
シクロベンザプリン（3-(5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-N,N-ジメチル-1-プロパンアミン）;又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体。
5-HT2A受容体アンタゴニストの例を挙げると、以下のものがある：
リタンセリン（6-[2-[4-(4,4′-ジフルオロベンズヒドリリデン)ピペリジノ]エチル]-7-メチル-5H-チアゾロ[3,2-a]ピリミジン-5-オン）;又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体。
【００７９】
5-HT1A受容体アゴニストの例を挙げると、以下のものがある：
8-OH-DPAT（7-(ジプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-オール）；
5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)（3-(2-アミノエチル)-1H-インドール-5-カルボキサミド）；
タンドスピロン（(1β,2β,3β,4β)-N-[4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル]-2,3-ビシクロ[2.2.1]ヘプタンジカルボイミド）；
イプサピロン（2-[4-[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]ブチル]-1,2-ベンゾイソチアゾール-3(2H)-オン1,1-ジオキシド）；又は
ブスピロン（8-{4-[4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-8-アザスピロ[4.5]デカン-7,9-ジオン）;又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体。
【００８０】
5-HT1B受容体アゴニストの例を挙げると、以下のものがある：
CGS-12066A（4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-(トリフルオロメチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン）；
CP-93129（1,4-ジヒドロ-3-[(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)-4-イル]-5H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-オン）；又は
トリプタン製剤;又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体。
トリプタン製剤は、5-HT1B/1D受容体アゴニストでもあり得る。
【００８１】
トリプタン製剤の例を挙げると、以下のものがある：
スマトリプタン（N-メチル-[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]メタンスルホンアミド）；
ゾルミトリプタン（(4S)-4β-[[3-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1H-インドール-5-イル]メチル]オキサゾリジン-2-オン）；
エレトリプタン（3-[[(2R)-1-メチル-2-ピロリジニル]メチル]-5-[2-(フェニルスルホニル)エチル]-1H-インドール）；
リザトリプタン（N,N-ジメチル-2-[5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)-1H-インドール-3-イル]エタンアミン）；又は
ナラトリプタン（N-メチル-3-(1-メチル-4-ピペリジル)-1H-インドール-5-(エタンスルホンアミド)）;又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体。
【００８２】
一実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、下記式(I)により表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化９】
0006833242.tif 000010
（式中、
X1は、CRaRb、CO、NRc、CRd又はNであり；
X2は、CRe、N又はCであり；
X3は、CRf、N又はCであり；
X4は、CRg、N又はCであり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ハロ又はオキソであるか、或いは
R1及びR2は、それらが結合する原子（すなわち、X3及びX4）とともに、非置換の又は1つ以上のRs1で置換された、芳香族炭素環又は芳香族複素環を形成することができ；
Rs1は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロであり；
R3は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はハロであり； 
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及びRgは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はハロであり；
Y1及びY2は、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロであり；
Zは、CH又はNであり；
B1及びB2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はハロであるか、又は
B1及びB2は、それらが結合する原子（すなわち、Z）とともに、非置換の又は1つ以上のRs2で置換された、飽和若しくは不飽和の非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成することができ；
Rs2は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロであり；
mは、0〜4のいずれかの整数であり；
nは、0〜6のいずれかの整数であり；
【化１０】
0006833242.tif 000011
は、単結合又は二重結合を表す。）。
【００８３】
芳香族炭素環は、好ましくは、単環である。芳香族炭素環は、好ましくは、5又は6員環である。
芳香族複素環は、好ましくは、単環である。芳香族複素環は、好ましくは、5又は6員環である。芳香族複素環は、好ましくは、1つのNを有する。芳香族複素環は、より好ましくは、非置換又は1つ以上のRs2で置換されたピロールである。
【００８４】
非芳香族炭素環は、好ましくは、単環である。非芳香族炭素環は、好ましくは、5又は6員環である。より好ましくは、非芳香族炭素環は、飽和である。さらにより好ましくは、非芳香族炭素環は、非置換又は1つ以上のRs2で置換された、シクロアルキル、例えば、シクロヘキサンである。
非芳香族複素環は、好ましくは、単環である。より好ましくは、非芳香族複素環は、5又は6員環である。より好ましくは、非芳香族複素環は、飽和である。さらにより好ましくは、非芳香族複素環は、1つのNを有する。さらにより好ましくは、非芳香族複素環は、非置換又は1つ以上のRs2で置換された、ピペリジン又はピペラジンである。
【００８５】
式中、nが0の場合、-(C(Y1)(Y2))n-は、存在せず、X2とZとが直接結合する。nが1、2、3、4、5、及び6の場合、-(C(Y1)(Y2))n-は、それぞれ、メチレン鎖、エチレン鎖、プロピレン鎖、ブチレン鎖、ペンチレン鎖、及びへキシレン鎖を有する。nが2〜6の場合、存在する各Y1及び各Y2は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、上記で定義されるもの、すなわち、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロである。
【００８６】
X1及びX2の間の結合が単結合である場合、X1は、CRaRb、CO、又はNRcを表すことができる。X1及びX2の間の結合が二重結合である場合、X1は、CRd又はNを表すことができる。X1及びX2の間の結合が単結合である場合、X2は、CRe又はNを表すことができる。X1及びX2の間の結合が二重結合である場合、X2は、Cを表すことができる。
【００８７】
X3及びR1の間の結合が単結合である場合、X3は、CRf又はNを表すことができる。X3及びR1の間の結合が二重結合である場合、X3は、Cを表すことができる。X3及びR1の間の結合が単結合である場合、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロを表すことができる。X3及びR1の間の結合が二重結合である場合、R1は、オキソ（＝O）を表すことができる。
【００８８】
X4及びR2の間の結合が単結合である場合、X4は、CRg又はNを表すことができる。X4及びR2の間の結合が二重結合である場合、X4は、Cを表すことができる。X4及びR2の間の結合が単結合である場合、R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロを表すことができる。X4及びR2の間の結合が二重結合である場合、R2は、オキソ（=O）を表すことができる。
【００８９】
好ましくは、前記式(I)中、X1が、CH2、CO、又はNであり；X2が、CH、N又はCであり；X3が、CH又はCであり；X4が、CH又はNであり；R1が、水素又はオキソであり、かつR2が、水素であるか、或いは、R1及びR2が、それらが結合する原子とともに、非置換の芳香族複素環を形成し；R3が、ハロアルキル又はヒドロキシであり；Y1及びY2が、水素であり；Zが、CH又はNであり；B1及びB2が、それぞれ独立に、アルキルであるか、又はB1及びB2が、それらが結合する原子とともに、1つのRs2で置換された、飽和の非芳香族複素環を形成し；Rs2が、アルキル又はアシルであり；mが、0又は1であり；かつnが、0〜2のいずれかの整数である。
【００９０】
具体的な実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、下記式（IA）により表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化１１】
0006833242.tif 000012
（式中、R3、Y1、Y2、Z、B1、B2、m及びnは、上記で定義したとおりである。）。
【００９１】
さらに具体的な実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、下記式（Ia）により表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化１２】
0006833242.tif 000013
（式中、R3、Rs2及びmは、上記で定義したとおりである。）。
特定の実施態様において、式(Ia)において、R3は、ハロアルキル又はヒドロキシである。好ましくは、該ハロアルキルは、フルオロアルキルである。好ましくは、該フルオロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル、より好ましくはトリフルオロメチルである。特定の実施態様において、式(Ia)において、mは0又は1、好ましくは0である。特定の実施態様において、式(Ia)において、Rs2は、アルキル又はアシル、好ましくはアシルである。好ましくは、該アルキルは、メチルである。好ましくは、該アシルは、非置換又は1つ以上の置換基で置換されたベンゾイルである。より好ましくは、該アシルは、ハロで置換されたベンゾイルである。さらに好ましくは、該アシルは、フルオロで置換されたベンゾイルである。さらにより好ましくは、該アシルは、4-フルオロベンゾイルである。
【００９２】
具体的な実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、下記式（IB）により表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化１３】
0006833242.tif 000014
（式中、R3、Y1、Y2、Z、B1、B2、m及びnは、上記で定義したとおりである。）。
【００９３】
さらに具体的な実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、下記式（Ib）により表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化１４】
0006833242.tif 000015
（式中、R3、Rs2及びmは、上記で定義したとおりである。）。
特定の実施態様において、式(Ib)において、R3は、ハロアルキル又はヒドロキシである。好ましくは、該ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。好ましくは、式(Ib)において、R3は、ヒドロキシである。特定の実施態様において、式(Ib)において、mは0又は1である。好ましくは、式(Ib)において、mは1である。より好ましくは、mは1であり、R3は式(Ib)の5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環の1位に結合する。
【００９４】
具体的な実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、下記式（IC）により表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化１５】
0006833242.tif 000016
（式中、R3、Y1、Y2、Z、B1、B2、m及びnは、上記で定義したとおりである。）。
【００９５】
さらに具体的な実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、下記式（Ic）により表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化１６】
0006833242.tif 000017
（式中、R3、Rs2及びmは、上記で定義したとおりである。）。
特定の実施態様において、式(Ic)において、R3は、ハロアルキル又はヒドロキシ、好ましくはハロアルキルである。好ましくは、該ハロアルキルは、フルオロアルキルである。好ましくは、該フルオロアルキルは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチル、より好ましくはトリフルオロメチルである。特定の実施態様において、式(Ic)において、mは0又は1、好ましくは1である。より好ましくは、mは1であり、R3は式(Ic)のピロロ[1,2-a]キノキサリン環の7位に結合する。特定の実施態様において、式(Ic)において、Rs2は、アルキル又はアシル、好ましくはアルキルである。好ましくは、該アルキルは、メチルである。好ましくは、該アシルは、非置換又は1つ以上の置換基で置換されたベンゾイルである。より好ましくは、該アシルは、ハロで置換されたベンゾイルである。さらに好ましくは、該アシルは、フルオロで置換されたベンゾイルである。さらにより好ましくは、該アシルは、4-フルオロベンゾイルである。
【００９６】
式(I)、式(IA)、式(IB)、式(IC)、式(Ia)、式(Ib)及び式(Ic)中、mが1〜4のいずれかの整数である場合、R3は、ベンゼン環上のいずれかの位置に結合する。R3は、例えば、ベンゼン環上に次のように結合することができる。
【化１７】
0006833242.tif 000018
各R3は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に、上記で定義されるもの、すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、及びハロから選択される。
【００９７】
さらに具体的かつ好ましい実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、下記構造を有するケタンセリン（3-[2-[4-(4-フルオロベンゾイル)ピペリジン-1-イル]エチル]キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン）、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化１８】
0006833242.tif 000019
【００９８】
さらに具体的かつ好ましい実施態様において、セロトニン伝達阻害物質は、下記構造を有する8-OH-DPAT（7-(ジプロピルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-オール）、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化１９】
0006833242.tif 000020
【００９９】
さらに具体的かつ好ましい実施態様において、式(I)により表される化合物は、下記構造を有するCGS-12066A（4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7-(トリフルオロメチル)ピロロ[1,2-a]キノキサリン）、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である。
【化２０】
0006833242.tif 000021
【０１００】
一実施態様において、式(IA)の化合物及び式(Ia)の化合物は、5-HT2A/2c受容体（すなわち、5-HT2A受容体と5-HT2c受容体と）に結合する。一実施態様において、式(IA)の化合物及び式(Ia)の化合物は、5-HT2A/2c受容体アンタゴニストである。一実施態様において、式(IA)の化合物及び式(Ia)の化合物は、D2受容体への結合親和性が低い、D2受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い、又はD2受容体に結合しない。一実施態様において、式(IA)の化合物及び式(Ia)の化合物は、D2受容体とD3受容体とD4受容体とへの結合親和性が低い、D2受容体とD3受容体とD4受容体とへの結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い、又はD2受容体とD3受容体とD4受容体とに結合しない。一実施態様において、式(IA)の化合物及び式(Ia)の化合物は、ドーパミン受容体への結合親和性が低い、ドーパミン受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い物質、又はドーパミン受容体に結合しない。
【０１０１】
一実施態様において、式(IB)の化合物及び式(Ib)の化合物は、5-HT1A受容体に結合する。一実施態様において、式(IB)の化合物及び式(Ib)の化合物は、5-HT1A受容体アゴニストである。一実施態様において、式(IB)の化合物及び式(Ib)の化合物は、D2受容体への結合親和性が低い、D2受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い、又はD2受容体に結合しない。一実施態様において、式(IB)の化合物及び式(Ib)の化合物は、D2受容体とD3受容体とD4受容体とへの結合親和性が低い、D2受容体とD3受容体とD4受容体とへの結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い、又はD2受容体とD3受容体とD4受容体とに結合しない。一実施態様において、式(IB)の化合物及び式(Ib)の化合物は、ドーパミン受容体への結合親和性が低い、ドーパミン受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い、又はドーパミン受容体に結合しない。
【０１０２】
一実施態様において、式(IC)の化合物及び式(Ic)の化合物は、5-HT1B受容体に結合する。一実施態様において、式(IC)の化合物及び式(Ic)の化合物は、5-HT1B受容体アゴニストである。一実施態様において、式(IC)の化合物及び式(Ic)の化合物は、D2受容体への結合親和性が低い、D2受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い、又はD2受容体に結合しない。一実施態様において、式(IC)の化合物及び式(Ic)の化合物は、D2受容体とD3受容体とD4受容体とへの結合親和性が低い、D2受容体とD3受容体とD4受容体とへの結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い、又はD2受容体とD3受容体とD4受容体とに結合しない。一実施態様において、式(IC)の化合物及び式(Ic)の化合物は、ドーパミン受容体への結合親和性が低い、ドーパミン受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い、又はドーパミン受容体に結合しない。
【０１０３】
「Ki」は、結合阻害定数を意味する。Ki値が小さいほど受容体への結合親和性が高く、Ki値が大きいほど受容体への結合親和性が低い。受容体に関する文脈において、「結合親和性が低い」は、大きいKi値、例えば、リスペリドンが有するドーパミン受容体に対するKi値より大きいKi値、具体的に、3.57 nMより大きいKi値、3.6 nMより大きいKi値、4.66 nMより大きいKi値、約5 nM以上のKi値、約7.5 nM以上のKi値、約10 nM以上のKi値、約15 nM以上のKi値、約20 nM以上のKi値、約30 nM以上のKi値、約40 nM以上のKi値、約50 nM以上のKi値、約75 nM以上のKi値、又は約100 nM以上のKi値を有することを意味し得る。リスペリドンは、D2受容体に対し3.57 nMのKi値、D3受容体に対し3.6 nMのKi値、及びD4受容体に対し4.66 nMのKi値を有する。大きいKi値を有するセロトニン伝達阻害物質は、ドーパミン受容体遮断作用を有さないものであり得る。
【０１０４】
結合親和性の比較に関する文脈において、「結合親和性が高い」、例えば、「ドーパミン受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い」、「D2受容体への結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い」及び「D2受容体とD3受容体とD4受容体とへの結合親和性と比較してセロトニン受容体への結合親和性が高い」は、セロトニン受容体への結合親和性が、ドーパミン受容体への結合親和性と比較して、約10倍以上高い、約15倍以上高い、約20倍以上高い、約21倍以上高い、約21倍より高い、約22倍以上高い、約25倍以上高い、約30倍以上高い、約35倍以上高い、約40倍以上高い、約50倍以上高い、約60倍以上高い、約70倍以上高い、約80倍以上高い、約90倍以上高い、又は約100倍以上高いこと、例えば、セロトニン受容体へのKiに対する、ドーパミン受容体へのKiの比の値（すなわち、Ki(ドーパミン受容体)/(Ki(セロトニン受容体)）が、約10以上、約15以上、約20以上、約21以上、約21超、約22以上、約25以上、約30以上、約35以上、約40以上、約50以上、約60以上、約70以上、約80以上、約90以上、又は約100以上であることを意味し得る。ここで、ドーパミン受容体は、D1受容体、D2受容体、D3受容体、D4受容体、及びD5受容体からなる群から選択される少なくとも1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は5つ）、好ましくは、D2受容体であり得る。ここで、セロトニン受容体は、5-HT受容体、例えば、5-HT2A受容体、5-HT2c受容体、5-HT1A受容体、5-HT1B受容体及び5-HT1D受容体からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ又は5つ）、好ましくは、5-HT2A受容体であり得る。
【０１０５】
受容体に関する文脈において、「結合する」は、例えば、Ki値が、約40 nM以下、約30 nM以下、約20 nM以下、約10 nM以下、約5 nM以下、約3 nM以下、又は約1 nM以下であることを意味し得る。受容体に関する文脈において、「結合しない」は、例えば、Ki値が、約50 nM以上、約75 nM以上、約100 nM以上、約200 nM以上、約300 nM以上、約400 nM以上、又は約500 nM以上であることを意味し得る。
【０１０６】
セロトニン受容体及びドーパミン受容体は、脳内に存在するものである。該脳は、例えば、脳幹、前頭葉、線条体、海馬、起始核（特に縫線核、例えば、背側縫線核）からなる群から選択される1つ（例えば、1つ、2つ、3つ、又は4つ）以上の部位であり得る。
【０１０７】
ある化合物が、セロトニン伝達阻害物質であるか否かは、当業者に公知の方法により容易に判断することができる。例えば、脳内のセロトニン濃度を系時的に測定することが出来るマイクロダイアリシス法によって特定の化合物がセロトニン伝達を阻害するか判断することが出来る。その他にも、特定の化合物が、脳内におけるセロトニン受容体（5-HT受容体）に結合するか否かにより判断することができる。ある化合物のKi値も、当業者に公知の方法により容易に判断することができる。ある化合物が、セロトニン伝達阻害物質であるが、脳内におけるドーパミン伝達を阻害しないもの又はドーパミン受容体への結合親和性よりもセロトニン受容体への結合親和性が高いものであるか否かも、前記マイクロダイアリシス法で容易に判断することができる。
【０１０８】
セロトニン伝達阻害物質は、商業的に入手可能である。セロトニン伝達阻害物質は、当業者に公知の有機化学的合成手段により、合成することができる。
【０１０９】
（４．医薬組成物）
本発明の医薬組成物は、セロトニン伝達阻害物質を含む。本発明の医薬組成物は、有効量のセロトニン伝達阻害物質を含む。本発明の医薬組成物は、前記精神疾患の治療薬、予防薬又は管理薬であり得る。本発明の医薬組成物は、前記精神疾患の治療、予防又は管理するために使用することができる。本発明の医薬組成物は、前記精神疾患の治療、予防又は管理において使用することができる。本発明の医薬組成物は、前記精神疾患を治療、予防又は管理する方法において使用することができる。本発明の医薬組成物は、前記精神疾患を治療、予防又は管理するための医薬品の製造において使用することができる。ここで、前記精神疾患は、前記「２．本発明により治療、予防又は管理される精神疾患」において説明されるものであり得る。前記セロトニン伝達阻害物質は、前記「３．セロトニン伝達阻害物質」において説明されるものであり得る。本発明の医薬組成物の投与量、投与方法、投与経路、投与回数、投与間隔、投与順序、及び投与時期などは、特に限定されず、対象の状態に基づき、医師等によって判断することができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、さらに、第二の薬剤を含むことができる。第二の薬剤は、例えば、精神疾患を治療、予防又は管理するための他の薬剤、例えば、公知の抗精神病薬、抗統合失調症薬、又は抗注意欠陥多動性障害（ADHD）薬などである。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、複数（例えば、2種、3種、又はそれ以上）のセロトニン伝達阻害物質を含むことができる。本発明の医薬組成物は、例えば、ケタンセリン、8-OH-DPAT、及びCGS-12066Aからなる群から選択される少なくとも1種以上(例えば、1種、2種、又は3種)を含むことができる。具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、ケタンセリンと8-OH-DPATとを含む。別の具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、ケタンセリンとCGS-12066Aとを含む。さらに別の具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、8-OH-DPATとCGS-12066Aとを含む。さらに別の具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、ケタンセリンと8-OH-DPATとCGS-12066Aとを含む。
【０１１２】
本発明の医薬組成物は、複数（例えば、2種、3種、又はそれ以上）の医薬組成物の組合せであってもよい。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、セロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物と、第二の薬剤を含む医薬組成物との組合せである。第二の薬剤は、例えば、精神疾患を治療、予防又は管理するための他の薬剤、例えば、公知の抗精神病薬、抗統合失調症薬、又は抗注意欠陥多動性障害（ADHD）薬などである。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、セロトニン伝達阻害物質を含む第一医薬組成物と、別のセロトニン伝達阻害物質を含む第二医薬組成物との組合せである。ケタンセリンを含む第一医薬組成物と8-OH-DPATを含む第二医薬組成物との組合せである。具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、ケタンセリンを含む第一医薬組成物と8-OH-DPATを含む第二医薬組成物との組合せである。別の具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、ケタンセリンを含む第一医薬組成物とCGS-12066Aを含む第二医薬組成物との組合せである。さらに別の具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、8-OH-DPATを含む第一医薬組成物とCGS-12066Aを含む第二医薬組成物との組合せである。さらに別の具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、ケタンセリンを含む第一医薬組成物と8-OH-DPATを含む第二医薬組成物とCGS-12066Aを含む第三医薬組成物との組合せである。本発明の医薬組成物が複数（例えば、2種、3種、又はそれ以上）の医薬組成物の組合せである場合、それらは、同時投与、共投与又は逐次投与される。各医薬組成物の投与量、投与方法、投与経路、投与回数、投与間隔、投与順序、及び投与時期などは、特に限定されず、対象の状態に基づき、医師等によって判断することができる。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、セロトニン伝達阻害物質に加え、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができる。本発明の医薬組成物が、複数（例えば、2種、3種、又はそれ以上）の医薬組成物の組合せである場合、各医薬組成物は、それぞれ独立に、同一又は異なってもよい１種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含むことができる。
【０１１４】
医薬として許容し得る担体又は賦形剤は、非毒性で不活性の固体、半固体又は液体物質である。医薬として許容し得る担体又は賦形剤の例を挙げると、例えば、安定化剤、不活性希釈剤、充填剤、増量剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、懸濁化剤、緩衝剤、等張化剤、キレート剤、pH調整剤、界面活性剤、カプセル封入剤、結合剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤又は任意の他の製剤助剤などがある。医薬として許容し得る担体又は賦形剤の具体例を挙げると、制限されないが、以下のものがある：水、アルコール類（エタノールなど）、溶媒（ジメチルスルホキシドなど）、塩水（生理食塩水など）、又はこれらの混合溶液；塩化ナトリウムなどの無機塩類；ホウ酸、リン酸、酢酸、クエン酸、ε-アミノカプロン酸、グルタミン酸、エデト酸、又はそれらに対応する塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、若しくはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩；グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、又はフルクトースなどの単糖類；マンニトール、イノシトール、又はキシリトールなどの糖アルコール；スクロース、ラクツロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、又はセロビオースなどの二糖類；デキストリン、デキストラン、セルロース、ヒアルロン酸、又はコンドロイチン硫酸などの多糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン類；セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、又はそれらの誘導体などのセルロース類；ヒト血清アルブミン；グリシン、リシン、アスパラギン、アルギニン、グルタミン、システイン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などのL-アミノ酸；トラガカント；ゼラチン；滑石；カカオバター又はワックス；蝋又はミツロウ；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、又は硬化油などのオイル類；エチレングリコール、又はプロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチル又はラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化アルミニウム；アルギン酸；等張性塩類溶液；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ラウリル硫酸ナトリウム又はステアリン酸マグネシウムなどである。医薬として許容し得る担体又は賦形剤は、剤形の種類及び使用される化合物などに応じて、適宜選択することができる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物に含まれる、セロトニン伝達阻害物質、第二の薬剤、及び/又は医薬として許容し得る担体又は賦形剤の量は、特に制限はなく、精神疾患を治療、予防又は管理するのに有効な量であればよい。本発明の医薬組成物に含まれる、セロトニン伝達阻害物質、第二の薬剤、及び/又は医薬として許容し得る担体又は賦形剤の量は、使用される化合物の種類；投与される哺乳動物の年齢、体重、健康状態、性別及び食事内容；投与の回数、及び投与経路；治療期間；同時に使用される他の薬剤など、様々な要因により決定される。本発明の医薬組成物に含まれるセロトニン伝達阻害物質の量は、例えば、約0.01 mg/kg〜約20 mg/kg、約0.05 mg/kg〜約10 mg/kg、約0.1 mg/kg〜約5 mg/kg、約0.5 mg/kg〜約3 mg/kg又は約1 mg/kg〜約2 mg/kgの量のセロトニン伝達阻害物質を投与することができる量である。本発明の医薬組成物に含まれる医薬として許容し得る担体又は賦形剤の量は、本発明の医薬組成物の約1〜約99重量％、約5〜約90重量％、約10〜約80重量％、約20〜約70重量％、約30〜約60重量％、又は約40〜約50重量％の量とすることができる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物を、経口投与用又は非経口投与用、例えば静脈内、皮下、経腸、腹腔内、又は筋肉内投与用に製剤化することができる。製剤は、セロトニン伝達阻害物質、及び任意に担体若しくは賦形剤を含むことができる。製剤内において、セロトニン伝達阻害物質は、均一に存在し得る。製剤は、例えば、錠剤、丸剤、散剤、粉末剤、顆粒剤、又はカプセル剤などの固体製剤、又は滅菌水性溶液、滅菌非水性溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ、エマルション又はエリキシルなどの液体製剤がある。剤形の種類は、特に制限されず、投与経路に応じて適宜選択される。本発明の医薬組成物は、例えば、固体剤形として、錠剤による経口投与、又は液体剤形として、注射器又はカテーテルなどによる静脈内投与により投与される。
【０１１７】
固体製剤は、慣用の製薬配合技術に従って、有効成分を、賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、崩壊抑制剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、及び滑沢剤からなる群から選択される1種以上の物質と組み合わせることにより調製することができる。固体製剤は、必要に応じて、さらに着色料、保存剤、香料、風味剤、若しくは甘味剤などを含んでいてもよい。さらに固体製剤は、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、又はフィルムコーティング錠とすることができ、二重錠ないしは多層錠とすることもできる。カプセル剤は、常法に従い、活性成分を各種の医薬として許容し得る担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、又は軟質カプセルなどに充填して調製することができる。固体製剤中の有効成分の濃度は、特に制限はなく、例えば、約1重量％〜約99重量％、約20重量％〜約80重量％、約30重量％〜約60重量％、又は約40重量％〜約50重量％とすることができる。固体製剤は、単回又は分割用量の有効成分を含むことができる。
【０１１８】
液体製剤は、慣用の製薬配合技術に従って、有効成分を、不活性希釈剤などと混合することにより調製することができる。さらに、任意に、溶解補助剤、緩衝剤、等張化剤、懸濁化剤、界面活性剤、抗酸化剤、及び防腐剤などからなる群から選択される1種以上の物質を添加することもできる。また、液体製剤は、初めに本発明の医薬組成物を凍結乾燥粉末として調製及び保存しておき、使用直前に不活性希釈剤等に溶解又は懸濁化して調製してもよい。液体製剤は、必要に応じて、さらに着色料、保存剤、香料、風味剤、若しくは甘味剤などを含んでいてもよい。液体製剤中の有効成分の濃度は、特に制限はなく、例えば、約1重量％〜約99重量％、約20重量％〜約80重量％、約30重量％〜約60重量％、又は約40重量％〜約50重量％とすることができる。液体製剤は、単回又は分割用量の有効成分を含むことができる。
【０１１９】
（５．治療、予防又は管理方法）
セロトニン伝達阻害物質、又は本発明の医薬組成物を用いて、前記精神疾患を治療、予防、又は管理することができる。本発明の治療、予防又は管理方法は、セロトニン伝達阻害物質、又はセロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。本発明の治療、予防又は管理方法は、有効量のセロトニン伝達阻害物質、又は有効量のセロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。ここで、前記精神疾患及び対象は、前記「２．本発明により治療、予防又は管理される精神疾患」において説明されるものであり得る。前記セロトニン伝達阻害物質は、前記「３．セロトニン伝達阻害物質」において説明されるものであり得る。前記医薬組成物は、前記「４．医薬組成物」において説明されるものであり得る。
【０１２０】
セロトニン伝達阻害物質、又はセロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物の投与量、投与方法、投与経路、投与回数、投与間隔、投与順序、及び投与時期などは、特に限定されず、対象の状態に基づき、医師等によって判断することができる。セロトニン伝達阻害物質、又はセロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物の投与量は、精神疾患を治療、予防又は管理するのに有効な量であり得る。投与量は、例えば、約0.01 mg/kg〜約20 mg/kg、約0.05 mg/kg〜約10 mg/kg、約0.1 mg/kg〜約5 mg/kg、約0.5 mg/kg〜約3 mg/kg又は約1 mg/kg〜約2 mg/kgである。投与経路は、例えば、経口投与又は非経口投与、例えば静脈内、皮下、経腸、腹腔内、又は筋肉内投与である。投与回数は、例えば、1日1回、1日2回、1日3回、又は2日1回などである。投与間隔は、6時間、8時間、12時間、18時間、24時間、2日、3日、4日、又は5日などである。
【０１２１】
本発明の治療、予防又は管理方法は、さらに、該対象に、第二の薬剤を投与することを含むことができる。第二の薬剤は、例えば、精神疾患を治療、予防又は管理するための他の薬剤、例えば、公知の抗精神病薬、抗統合失調症薬、又は抗注意欠陥多動性障害（ADHD）薬などである。第二の薬剤の投与量、投与方法、投与経路、投与回数、投与間隔、投与順序、及び投与時期などは、特に限定されず、対象の状態に基づき、医師等によって判断することができる。第二の薬剤の投与量は、精神疾患を治療、予防又は管理するのに有効な量であり得る。
【０１２２】
一実施態様において、本発明の治療、予防又は管理方法は、複数（例えば、2種、3種、又はそれ以上）のセロトニン伝達阻害物質又はセロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。具体的な実施態様において、本発明の治療、予防又は管理方法は、ケタンセリンと8-OH-DPATとを対象に投与すること含む。別の具体的な実施態様において、本発明の治療、予防又は管理方法は、ケタンセリンとCGS-12066Aとを対象に投与すること含む。さらに別の具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、8-OH-DPATとCGS-12066Aとを対象に投与すること含む。さらに別の具体的な実施態様において、本発明の医薬組成物は、ケタンセリンと8-OH-DPATとCGS-12066Aとを対象に投与すること含む。
【０１２３】
他の実施態様において、本発明の治療、予防又は管理方法は、複数（例えば、2種、3種、又はそれ以上）の医薬組成物の組合せを対象に投与することを含む。例えば、本発明の治療、予防又は管理方法は、セロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物と、第二の薬剤を含む医薬組成物とを対象に投与することを含む。第二の薬剤は、例えば、精神疾患を治療、予防又は管理するための他の薬剤、例えば、公知の抗精神病薬、抗統合失調症薬、又は抗注意欠陥多動性障害（ADHD）薬などである。具体的な実施態様において、本発明の治療、予防又は管理方法は、ケタンセリンを含む第一医薬組成物と8-OH-DPATを含む第二医薬組成物とを対象に投与することを含む。別の具体的な実施態様において、本発明の治療、予防又は管理方法は、ケタンセリンを含む第一医薬組成物とCGS-12066Aを含む第二医薬組成物とを対象に投与することを含む。さらに別の具体的な実施態様において、本発明の治療、予防又は管理方法は、8-OH-DPATを含む第一医薬組成物とCGS-12066Aを含む第二医薬組成物とを対象に投与することを含む。さらに別の具体的な実施態様において、本発明の治療、予防又は管理方法は、ケタンセリンを含む第一医薬組成物と8-OH-DPATを含む第二医薬組成物とCGS-12066Aを含む第三医薬組成物とを対象に投与することを含む。複数（例えば、2種、3種、又はそれ以上）の医薬組成物を組み合わせて投与する場合、それらは、同時投与、共投与又は逐次投与される。逐次投与される場合、投与順序は、特に制限されず、全ての順序の組合せを含む。各医薬組成物の投与量、投与方法、投与経路、投与回数、投与間隔、投与順序、及び投与時期などは、特に限定されず、対象の状態に基づき、医師等によって判断することができる。
【０１２４】
（６．キット）
本発明のキットは、セロトニン伝達阻害物質又はセロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物を含有する。本発明のキットは、有効量のセロトニン伝達阻害物質又は有効量のセロトニン伝達阻害物質を含む医薬組成物を含有する。本発明のキットは、前記精神疾患の治療、予防又は管理するために使用することができる。本発明のキットは、前記精神疾患の治療、予防又は管理において使用することができる。本発明のキットは、前記精神疾患を治療、予防又は管理する方法において使用することができる。本発明のキットは、前記精神疾患を治療、予防又は管理するための医薬品の製造において使用することができる。ここで、前記精神疾患は、前記「２．本発明により治療、予防又は管理される精神疾患」において説明されるものであり得る。前記セロトニン伝達阻害物質は、前記「３．セロトニン伝達阻害物質」において説明されるものであり得る。前記医薬組成物は、「４．医薬組成物」において説明されるものであり得る。
【０１２５】
本発明のキットは、さらに、セロトニン伝達阻害物質又はセロトニン阻害物質を含む医薬組成物の投与量、投与方法、投与経路、投与回数、投与間隔、投与順序、及び投与時期などからなる群から選択される1つ以上の指示を記載した指示書を含むことができる。
【実施例】
【０１２６】
（７．実施例）
以下に本発明の実施例を記載する。下記実施例は、本発明の特許請求の範囲に関する理解を深めるために記載しているものであり、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。【０１２７】
（実験動物）
９週齢のGunnラットとその正常コントロールラットであるWistarラットとを、日本エスエルシー株式会社から購入した。各ラットを、動物舎で温度23±2℃、湿度55±5％、照明12時間周期（午前7時〜午後7時まで照明）で、10週齢になるまで飼育した。その間、ラット専用の固形試料及び水は自由摂取できるようにした。10週齢になったGunnラットとWistarラットとを以下に示す実験に使用した。
（血中間接ビリルビン、直接ビリルビンの測定）
9週齢のGunnラット及びWistarラットの尾静脈から採血を行い、その血液から血漿を採取し、酵素法によって抱合ビリルビン、非抱合ビリルビンを測定した。結果を以下の表１に示す。
【表１】
0006833242.tif 000022
【０１２８】
（実施例１：Gunnラットの脳内におけるセロトニン濃度及びドーパミン濃度の測定）
脳内においてセロトニンとドーパミンは認知機能に重要な役割を担う神経伝達物質である。Gunnラットは、認知機能障害を露呈する(非特許文献３)ことから、Gunnラットにおける脳内セロトニン濃度及びドーパミン濃度をHPLCによって測定した。【０１２９】
（実験方法）
10週齢のGunnラット及びWistarラットを深麻酔し、4℃のヘパリンを含む生理食塩水を心臓から灌流させることで脱血し、速やかに脳を採取した。採取した脳を前頭葉、海馬、線条体に分け、各脳部位を0.2M過塩素酸（内部標準としてイソプロパノールを含む）に加えホモジネートを作成した。そのホモジネートを氷上で30分静置し、その後、15000×ｇ 4℃で遠心分離し、上清を採取した。採取された上清を、0.22umのフィルターでろ過し、その後、1M 酢酸ナトリウムでpH3.5に調整し、HTEC-500（カラム：逆相C18カラム（SC-50DS エイコム）、カラム温度：25℃、作用電極：WE-3G（エイコム）、印加電圧：+750mV  vs Ag/AgCl、移動相：14％メタノール、140mg/L 1-オクタンスルホン酸ナトリウム、及び5mg/L EDTAを含む0.1M酢酸-クエン酸バッファー）でセロトニン濃度及びドーパミン濃度を測定した。測定結果はStudent t-検定を用いて検定を行った。結果を表２に示す。【０１３０】
【表２】
0006833242.tif 000023
Gunnラットの前頭葉及び海馬においてセロトニン及びその代謝産物である5HIAAの濃度が増加していることから脳内においてセロトニンが過剰伝達になっていることが明らかになった。【０１３１】
（実施例２：Gunnラットのセロトニン神経の観察）
セロトニン神経は主に縫線核に局在し、そこから前頭葉、線条体や海馬を含む様々な脳部位へ投射していることから、Gunnラットの縫線核のセロトニン神経を、特異的マーカー（TPH2）の免疫染色及びウェスタンブロット法で観察した。【０１３２】
（実験方法）
（TPH2の免疫染色）
10週齢のGunnラット及びWistarラットを深麻酔し、4℃のヘパリンを含む生理食塩水を心臓から灌流させることで脱血した。その後、4％パラフォルムアルデヒド（PFA）を灌流し、速やかに脳を採取した。採取した脳を4％PFAに4℃で3時間浸漬し、その後、20％スクロースで一晩浸漬した。【０１３３】
浸漬した脳を凍結し、ミクロトームで20μmの厚さでスライスした。スライスされた脳を１％過酸化水素中、30分間室温でインキュベートし、その後、3％牛血清アルブミンで抗体の不特異的結合をブロッキングし、抗TPH2抗体（1:2000（株）アブカム）を結合させた。抗TPH2抗体を結合させた脳スライスはABCキット（ベクターラボラトリー）で発色させた。結果を図１及び表３に示す。【０１３４】
【表３】
0006833242.tif 000024
Gunnラットにおいて発色強度が統計学的有意に増加していた。【０１３５】
（ウェスタンブロット）
10週齢のGunnラット及びWistarラットを深麻酔し、4℃のヘパリンを含む生理食塩水を心臓から灌流させることで脱血した。その後、縫線核を含む脳幹部を採取し、RIPAバッファーで溶解し、タンパク質を抽出した。抽出されたタンパク質をBCA法で蛋白定量し、SDS-PAGEで分離した。分離したタンパク質をニトロセルロース膜に転写した。転写された膜において、EzBlock chemi(ATTO)で不特異的結合をブロッキングし、抗TPH2抗体（1:2000（株）アブカム）を結合させた。結合させた抗TPH2抗体を、HRP−抗ラビットIgG抗体（アブカム）を結合させてECLで発光させた。発光強度はLas−4000（富士フィルム）で測定し、GAPDHで補正した。結果を図２及び表４に示す。【０１３６】
【表４】
0006833242.tif 000025
Gunnラットおいて発色強度が統計学的有意に増加していた。【０１３７】
（実施例３：セロトニン伝達阻害物質投与の効果１）
セロトニン伝達阻害物質の一つである5-HT2A/2c受容体アンタゴニストであるケタンセリン（TCI Chemicals. K0051）を、5%DMSO(和光)及び5％Tween80を含む生理食塩水で溶解し、10週齢のGunnラット及びWistarラットの皮下に1又は3mg/kgの量で投与した。コントロールとして溶媒のみを投与した。それぞれのラットをホームケージに入れ、30分後に、Scanet MV-40(メルクエスト)を用いて60分間オープンフィールドテストを行った。また、当該テストをビデオカメラで撮影し、毛づくろい回数を測定した。【０１３８】
結果を図３に示す。図３中、(+/+)はWistarラット、(j/j)はGunnラットを表す。また、横軸の0、1、及び3は、それぞれ、0mg/kgの投与（すなわち溶媒投与）、1mg/kgの投与、及び3mg/kgの投与を表す。*P<0.05, ***P<0.001(Wistarラット溶媒投与に対する ダネット検定）。図３に示されるように、ケタンセリンの投与によって、Gunnラットの行動障害の改善が観察された。【０１３９】
（実施例４：セロトニン伝達阻害物質投与の効果２）
セロトニンの分泌を阻害する5-HT1A受容体アゴニスト（8-OH-DPAT：シグマ）を、10％HPCD（2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン：和光）を含む生理食塩水で溶解し、10週齢のGunnラット及びWistarラットの腹腔に、1mg/kgの量で投与した。また、5-HT1B受容体アゴニスト（CGS-12066A：シグマ）を、10％HPCD（2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン：和光）を含む生理食塩水で溶解し、10週齢のGunnラット及びWistarラットの腹腔に5mg/kgの量で投与した。コントロールとして溶媒のみを投与した。それぞれのラットをホームケージに入れ、20分後に、Scanet MV-40(メルクエスト)を用いて60分間オープンフィールドテストを行った。また、当該テストをビデオカメラで撮影し、毛づくろい回数を測定した。【０１４０】
結果を図４に示す。***P<0.001(Wistarラット溶媒投与に対するダネット検定）。Vehicleは溶媒のみを投与したコントロールを表す。縦軸は、コントロール(100％)に対する割合(％)を示す。図４に示されるように、8-OH-DPATの投与によって、Gunnラットの行動障害の改善が観察された。また、CGS-12066Aの投与によっても、Gunnラットの行動障害の改善が観察された。【０１４１】
（実施例５：セロトニン伝達阻害物質投与の効果３）
セロトニンの伝達を阻害する5-HT2A/2c受容体アンタゴニスト（塩酸サルポグレラート、メチセルギド、シプロヘプタジン、又はシクロベンザプリン）又は5-HT2A受容体アンタゴニスト（リタンセリン）を、生理食塩水で溶解し、10週齢のGunnラット及びWistarラットの腹腔に投与する。コントロールとして溶媒のみを投与する。それぞれのラットをホームケージに入れ、20分後に、Scanet MV-40(メルクエスト)を用いて60分間オープンフィールドテストを行う。また、当該テストをビデオカメラで撮影し、毛づくろい回数を測定する。【０１４２】
（実施例６：セロトニン伝達阻害物質投与の効果４）
セロトニンの分泌を阻害する5-HT1A受容体アゴニスト（5-カルボキサミドトリプタミン(5-CT)、タンドスピロン、イプサピロン、又はブスピロン）を、生理食塩水で溶解し、10週齢のGunnラット及びWistarラットの腹腔に投与する。コントロールとして溶媒のみを投与する。それぞれのラットをホームケージに入れ、20分後に、Scanet MV-40(メルクエスト)を用いて60分間オープンフィールドテストを行う。また、当該テストをビデオカメラで撮影し、毛づくろい回数を測定する。【０１４３】
（実施例７：セロトニン伝達阻害物質投与の効果５）
セロトニンの分泌を阻害する5-HT1B受容体アゴニスト（CP-93129又はトリプタン製剤（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、又はナラトリプタン））を、生理食塩水で溶解し、10週齢のGunnラット及びWistarラットの腹腔に投与する。コントロールとして溶媒のみを投与する。それぞれのラットをホームケージに入れ、20分後に、Scanet MV-40(メルクエスト)を用いて60分間オープンフィールドテストを行う。また、当該テストをビデオカメラで撮影し、毛づくろい回数を測定する。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT1A1）遺伝子変異に起因する精神疾患、又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理するための医薬組成物であって、セロトニン伝達阻害物質（但し、リスペリドンを除く）を含む、前記医薬組成物。
（態様２）
前記セロトニン伝達阻害物質が、D2受容体に対し3.57 nMより大きい結合阻害定数（Ki）値を有する、態様1記載の医薬組成物。
（態様３）
前記セロトニン伝達阻害物質が、さらに、D3受容体に対し3.6 nMより大きいKi値を有し、かつD4受容体に対し4.66 nMより大きいKi値を有する、態様2記載の医薬組成物。
（態様４）
前記セロトニン伝達阻害物質が、D2受容体に対し約30 nM以上のKi値を有する、態様1〜3のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様５）
前記セロトニン伝達阻害物質が、D2受容体への結合親和性と比較して、21倍より高い5-HT2A受容体への結合親和性を有する、態様1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様６）
前記セロトニン伝達阻害物質が、5-HT2A/2c受容体アンタゴニスト又は5-HT2A受容体アンタゴニストである、態様1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様７）
前記5-HT2A/2c受容体アンタゴニスト又は前記5-HT2A受容体アンタゴニストが、ケタンセリン、塩酸サルポグレラート、リタンセリン、メチセルギド、シプロヘプタジン、若しくはシクロベンザプリン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である、態様6記載の医薬組成物。
（態様８）
前記セロトニン伝達阻害物質が、5-HT1A受容体アゴニスト又は5-HT1B受容体アゴニストである、態様1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様９）
前記5-HT1A受容体アゴニストが、8-OH-DPAT、5-カルボキサミドトリプタミン、タンドスピロン、イプサピロン、若しくはブスピロン、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である、態様8記載の医薬組成物。
（態様１０）
前記5-HT1B受容体アゴニストが、CGS-12066A、CP-93129、若しくはトリプタン製剤、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である、態様8記載の医薬組成物。
（態様１１）
前記セロトニン伝達阻害物質が、下記式(I)により表される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異生体である、態様1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物：
（化１）
0006833242.tif 000026
（式中、
X1は、CRaRb、CO、NRc、CRd又はNであり；
X2は、CRe、N又はCであり；
X3は、CRf、N又はCであり；
X4は、CRg、N又はCであり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ハロ又はオキソであるか、或いは
R1及びR2は、それらが結合する原子とともに、非置換の又は1つ以上のRs1で置換された、芳香族炭素環又は芳香族複素環を形成することができ；
Rs1は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロであり；
R3は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はハロであり； 
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf及びRgは、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はハロであり；
Y1及びY2は、出現ごとにそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロであり；
Zは、CH又はNであり；
B1及びB2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、又はハロであるか、又は
B1及びB2は、それらが結合する原子とともに、非置換の又は1つ以上のRs2で置換された、飽和若しくは不飽和の非芳香族炭素環又は非芳香族複素環を形成することができ；
Rs2は、出現ごとにそれぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ又はハロであり；
mは、0〜4のいずれかの整数であり；
nは、0〜6のいずれかの整数であり；
（化２）
0006833242.tif 000027
は、単結合又は二重結合を表す。）。
（態様１２）
前記式中、
X1が、CH2、CO、又はNであり；
X2が、CH、N又はCであり；
X3が、CH又はCであり；
X4が、CH又はNであり；
R1が、水素又はオキソであり、かつR2が、水素であるか、或いは、
R1及びR2が、それらが結合する原子とともに、非置換の芳香族複素環を形成し；
R3が、ハロアルキル又はヒドロキシであり； 
Y1及びY2が、水素であり；
Zが、CH又はNであり；
B1及びB2が、それぞれ独立に、アルキルであるか、又は
B1及びB2が、それらが結合する原子とともに、1つのRs2で置換された、飽和の非芳香族複素環を形成し；
Rs2が、アルキル又はアシルであり；
mが、0又は1であり；かつ
nが、0〜2のいずれかの整数である、態様11記載の医薬組成物。
（態様１３）
前記式(I)により表される化合物が、下記式(IA)により表される化合物である、態様12記載の医薬組成物：
（化３）
0006833242.tif 000028
（式中、R3、Y1、Y2、Z、B1、B2、m及びnは、上記で定義したとおりである。）。
（態様１４）
前記式(IA)により表される化合物が、下記式(Ia)により表される化合物である、態様13記載の医薬組成物：
（化４）
0006833242.tif 000029
（式中、R3、Rs2及びmは、上記で定義したとおりである。）。
（態様１５）
前記式中、Rs2がアシルであり、mが0である、態様14記載の医薬組成物。
（態様１６）
前記式(I)により表される化合物が、下記式(IB)により表される化合物である、態様12記載の医薬組成物：
（化５）
0006833242.tif 000030
（式中、R3、Y1、Y2、Z、B1、B2、m及びnは、上記で定義したとおりである。）。
（態様１７）
前記式(IB)により表される化合物が、下記式(Ib)により表される化合物である、態様16記載の医薬組成物：
（化６）
0006833242.tif 000031
（式中、R3及びmは、上記で定義したとおりである。）。
（態様１８）
前記式中、R3がヒドロキシであり、mが1である、態様17記載の医薬組成物。
（態様１９）
前記式(I)により表される化合物が、下記式(IC)により表される化合物である、態様12記載の医薬組成物：
（化７）
0006833242.tif 000032
（式中、R3、Y1、Y2、Z、B1、B2、m及びnは、上記で定義したとおりである。）。
（態様２０）
前記式(IC)により表される化合物が、下記式(Ic)により表される化合物である、態様19記載の医薬組成物：
（化８）
0006833242.tif 000033
（式中、R3、Rs2及びmは、上記で定義したとおりである。）。
（態様２１）
前記式中、R3がハロアルキルであり、Rs2がアルキルであり、かつmが1である、態様20記載の医薬組成物。
（態様２２）
前記式(I)により表される化合物が、ケタンセリン、8-OH-DPAT又はCGS-12066Aである、態様11〜21のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様２３）
前記精神疾患が、脳内におけるセロトニン過剰伝達により引き起こされるものである、態様1〜22のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様２４）
前記精神疾患が、統合失調症又は注意欠陥多動性障害である、態様1〜23のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様２５）
前記黄疸が、体質性黄疸である、態様1〜24のいずれか一項記載の医薬組成物。
（態様２６）
態様1〜25のいずれか一項記載の医薬組成物を含有する、UGT1A1遺伝子変異に起因する精神疾患、又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理するためのキット。
【要約】
本発明は、セロトニン伝達阻害物質を含む、ビリルビンUDP-グルクロン酸転移酵素（UGT1A1）遺伝子変異に起因する精神疾患又は黄疸を伴う精神疾患を治療、予防又は管理するための医薬組成物、及びセロトニン伝達阻害物質を投与することを含む、当該精神疾患を治療、予防又は管理するための方法を提供する。精神疾患の具体的な例は、統合失調症又は注意欠陥多動性障害（ADHD）などである。【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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