(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
【化１】
0006876833.tif 000237
式（Ｉ）
（ただし、
ＸまたはＹは、ＮまたはＣＲ１０から選ばれ、且つＸおよびＹの少なくとも１つは、Ｎであり、且つ
0006876833.tif 000238
は、二重結合を表し、
又は、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＮＨであり、且つ
0006876833.tif 000239
は単結合を表し、
ＺはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルコキシ基、置換基を含むＣ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８アルキル基、置換基を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、または置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基から選ばれ、または、
Ｒ３およびＲ４は、それらに結合されたＣ原子とともに、５〜８員置換または非置換のヘテロ環もしくはヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロ環もしくはヘテロアリール環は、それぞれ独立してＮ、ＯまたはＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル基、置換基Ｒ７を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基Ｒ７を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基Ｒ７を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基Ｒ７を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基Ｒ７を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、置換基Ｒ７を含むＣ３〜１０ヘテロ環基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、または置換基Ｒ７を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ７は、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、置換基を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、置換基を含むＣ１〜８アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、ヘテロ環アルキル基、置換基を含むヘテロ環アルキル基、ヘテロ環カルボニル基、置換基を含むヘテロ環カルボニル基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ１〜８アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、またはＲ７は、置換または非置換のＣ５〜８員ヘテロ環およびＲ６から形成した多環であり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１〜８アルキル基、置換基Ｒ８を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基Ｒ８を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基Ｒ８を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基Ｒ８を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基Ｒ８を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基Ｒ８を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、または置換基Ｒ８を含むＣ３〜１０ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ８は、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、置換基を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜１０ヘテロ環アルコキシ基、置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ３〜１０ヘテロ環基、置換基を含む−Ｓ（Ｏ２）Ｃ３〜１０ヘテロ環基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、または−ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
Ｒ１１またはＲ１２は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、置換基を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、または置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基から任意に選ばれる。）
【請求項２】
ＸはＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、置換基を含むＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または置換基を含むＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸはＣＲ１０であり、Ｒ１０は水素である、ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ５〜１０ヘテロ環基により置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基により置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基により置換されたＣ１〜６アルキル基、アミノ基により置換されたＣ１〜６アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ５〜１０ヘテロ環基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、またはアミノ基は、任意に置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ１０はＲ８により置換され、Ｒ８は、（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−フェニル基、エチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−フェニル基、モルホリニル基、−ＮＲ１１Ｒ１２、シクロプロピル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニルオキシ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニルオキシ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０スピロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０ジシクロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピペリジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキルピペラジニル基、−Ｎ（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル基、−Ｎ（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０ジシクロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ２）−、またはシアノ基により置換されたイソペンテニル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ＹはＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、置換基を含むＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または置換基を含むＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＹはＮである、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＹはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ５〜１０ヘテロ環基により置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基により置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基により置換されたＣ１〜６アルキル基、アミノ基により置換されたＣ１〜６アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ５〜１０ヘテロ環基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、またはアミノ基は、任意に置換されてもよい、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹはＣＲ１０であり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ１０はＲ８により置換され、Ｒ８は、（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−フェニル基、エチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−フェニル基、モルホリニル基、−ＮＲ１１Ｒ１２、シクロプロピル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニルオキシ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニルオキシ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０スピロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０ジシクロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピペリジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキルピペラジニル基、−Ｎ（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル基、−Ｎ（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０ジシクロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ２）−、またはシアノ基により置換されたイソペンテニル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して水素、フッ素または塩素から選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ５は、
（ｉ）Ｒ１およびＲ５がいずれも水素であるグループ、
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ５がいずれも塩素であるグループ、
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ５が塩素であるグループ、
（ｉｖ）Ｒ１が塩素であり、Ｒ５が水素であるグループ、
（ｖ）Ｒ１およびＲ５がいずれもフッ素であるグループ、
（ｖｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ５がフッ素であるグループ、または
（ｖｉｉ）Ｒ１がフッ素であり、Ｒ５が水素であるグループ、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は塩素であり、Ｒ３およびＲ５はいずれも水素である、ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は水素である、ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜３アルコキシ基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ４はいずれもＣＨ３Ｏ−である、ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４は、それらに結合されたＣ原子とともに、５員の置換されたヘテロ環を形成し、ここで、前記ヘテロ環は１〜２個のＮ、ＳまたはＯを任意に含み、且つ、ここで、前記５員ヘテロ環はＣ１〜３アルキル基により置換される、ことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４は、それらに結合されたＣ原子とともに、５員ヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、１つまたは２つのＮ、または１つのＮおよび１つのＳ、または１つのＮおよび１つのＯを含み、且つ、ここで、前記５員ヘテロ環はメチル基により置換される、ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３およびＲ４が、それらに結合されたＣ原子とともに形成したヘテロ環は、
【化２】
0006876833.tif 000240
【化３】
0006876833.tif 000241
【化４】
0006876833.tif 000242
または
【化５】
0006876833.tif 000243
である、ことを特徴とする請求項１６または１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル基、置換基を含むＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜６シクロアルキル基、Ｃ５〜１０ヘテロ環基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロ環基、Ｃ６〜１０ヘテロアリール基、または置換基を含むＣ６〜１０ヘテロアリール基から選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキル基、シクロペンチル基、フェニル基、フッ素により置換されたフェニル基、メトキシ基により置換されたフェニル基、塩素により置換されたフェニル基、メチル基により置換されたフェニル基、ピリジン基、テトラヒドロピラニル基から選ばれ、Ｒ６はＲ７により置換され、Ｒ７は、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、エチル基により置換されたピペラジニル基、モルホリニル基、イソプロピル基により置換されたピペラジニル基、オキセタンにより置換されたピペラジニル基、メチル基により置換されたピペラジニル基、エチル基により置換されたピペラジニル−ＣＨ２−、エチル基およびオキシ基により置換されたピペラジニル基、トリメチル基により置換されたピペラジニル基、トリメチルエチレンジアミン基、メチルピペリジニル基により置換されたピペラジニル基、メチル基により置換されたアザＣ６〜１０ジシクロ基、アザＣ６〜１０ジシクロ基、−Ｎ（メチル）−Ｃ１〜６アルキレン−モルホリニル基、Ｃ４〜１０アザシクロアルキル基により置換されたＣ２〜６アルコキシ基、モルホリニル基により置換されたピペリジニル基、ヒドロキシエチル基により置換されたピペラジニル基、モルホリニル基により置換されたＣ２〜６アルコキシ基、エチル基により置換されたピペリジニル基、メチル基により置換されたピペリジニル基、ジメチルアミノピペリジニル基、オキシ基により置換されたＣ６〜１０アザビシクロ基、オキサゼピンＣ６〜１０ジシクロ基、モルホリニル−ＣＨ２−、メチルピペラジニル−ＣＨ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキル基により置換されたピペリジニル基、メチルアミノ−ピペリジニル基、ジメチル基により置換されたピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２−、ジメチル基により置換されたピペラジニル−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシシクロブタン基により置換されたピペラジニル基、トリフルオロメチル−ＣＨ２−ピペラジニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基により置換されたピペラジニル基、メチル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基、（ジメチル）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基、（ジメチル）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０スピロ基、（ジメチル）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピロール−ＮＨ−から選ばれ、Ｒ７は、窒素含有６員ヘテロ環およびＲ６から形成した多環であり、またはＲ７は、エチル基により置換された窒素含有６員ヘテロ環およびＲ６から形成した多環である、ことを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６は、メチル基、
【化６】
0006876833.tif 000244
【化７】
0006876833.tif 000245
【化８】
0006876833.tif 000246
【化９】
0006876833.tif 000247
【化１０】
0006876833.tif 000248
【化１１】
0006876833.tif 000249
【化１２】
0006876833.tif 000250
【化１３】
0006876833.tif 000251
【化１４】
0006876833.tif 000252
【化１５】
0006876833.tif 000253
【化１６】
0006876833.tif 000254
【化１７】
0006876833.tif 000255
【化１８】
0006876833.tif 000256
【化１９】
0006876833.tif 000257
【化２０】
0006876833.tif 000258
【化２１】
0006876833.tif 000259
【化２２】
0006876833.tif 000260
【化２３】
0006876833.tif 000261
【化２４】
0006876833.tif 000262
【化２５】
0006876833.tif 000263
【化２６】
0006876833.tif 000264
【化２７】
0006876833.tif 000265
【化２８】
0006876833.tif 000266
【化２９】
0006876833.tif 000267
【化３０】
0006876833.tif 000268
【化３１】
0006876833.tif 000269
【化３２】
0006876833.tif 000270
【化３３】
0006876833.tif 000271
【化３４】
0006876833.tif 000272
【化３５】
0006876833.tif 000273
【化３６】
0006876833.tif 000274
【化３７】
0006876833.tif 000275
【化３８】
0006876833.tif 000276
【化３９】
0006876833.tif 000277
【化４０】
0006876833.tif 000278
【化４１】
0006876833.tif 000279
【化４２】
0006876833.tif 000280
【化４３】
0006876833.tif 000281
【化４４】
0006876833.tif 000282
【化４５】
0006876833.tif 000283
【化４６】
0006876833.tif 000284
【化４７】
0006876833.tif 000285
【化４８】
0006876833.tif 000286
【化４９】
0006876833.tif 000287
【化５０】
0006876833.tif 000288
【化５１】
0006876833.tif 000289
【化５２】
0006876833.tif 000290
【化５３】
0006876833.tif 000291
【化５４】
0006876833.tif 000292
【化５５】
0006876833.tif 000293
【化５６】
0006876833.tif 000294
【化５７】
0006876833.tif 000295
【化５８】
0006876833.tif 000296
【化５９】
0006876833.tif 000297
【化６０】
0006876833.tif 000298
【化６１】
0006876833.tif 000299
【化６２】
0006876833.tif 000300
【化６３】
0006876833.tif 000301
【化６４】
0006876833.tif 000302
【化６５】
0006876833.tif 000303
【化６６】
0006876833.tif 000304
【化６７】
0006876833.tif 000305
【化６８】
0006876833.tif 000306
【化６９】
0006876833.tif 000307
【化７０】
0006876833.tif 000308
【化７１】
0006876833.tif 000309
【化７２】
0006876833.tif 000310
または
【化７３】
0006876833.tif 000311
から選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１１またはＲ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、置換基を含むＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜６シクロアルキル基から任意に選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１１またはＲ１２は、水素、メチル基、またはエチル基から任意に選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、アミノ基、
【化７４】
0006876833.tif 000312
【化７５】
0006876833.tif 000313
【化７６】
0006876833.tif 000314
【化７７】
0006876833.tif 000315
【化７８】
0006876833.tif 000316
【化７９】
0006876833.tif 000317
【化８０】
0006876833.tif 000318
【化８１】
0006876833.tif 000319
【化８２】
0006876833.tif 000320
【化８３】
0006876833.tif 000321
【化８４】
0006876833.tif 000322
【化８５】
0006876833.tif 000323
【化８６】
0006876833.tif 000324
【化８７】
0006876833.tif 000325
【化８８】
0006876833.tif 000326
【化８９】
0006876833.tif 000327
【化９０】
0006876833.tif 000328
【化９１】
0006876833.tif 000329
【化９２】
0006876833.tif 000330
【化９３】
0006876833.tif 000331
【化９４】
0006876833.tif 000332
【化９５】
0006876833.tif 000333
【化９６】
0006876833.tif 000334
【化９７】
0006876833.tif 000335
【化９８】
0006876833.tif 000336
【化９９】
0006876833.tif 000337
【化１００】
0006876833.tif 000338
【化１０１】
0006876833.tif 000339
【化１０２】
0006876833.tif 000340
【化１０３】
0006876833.tif 000341
または
【化１０４】
0006876833.tif 000342
から選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０はＨまたは−ＣＨ３から選ばれる、ことを特徴とする請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物は、
（１）１−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−２−プロパノール、
（２）４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミン、
（３）３−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル−１−オール、
（４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６）１−（（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ）−２−メチル−２−プロパノール、
（７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９）６−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１１）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタニル−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１９）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２１）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２４）（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２５）（Ｓ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２７）Ｎ１−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−モルホリニルエチル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
（２８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピロール−１−イル）エトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２９）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリニルピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３１）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３２）２−（４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−１−オール、
（３３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−モルホリニルエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３８）（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３９）（Ｒ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４０）（Ｒ）−２−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン、
（４１）（Ｒ）−２−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−イル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、
（４２）（Ｓ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（４３）（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（４４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４９）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５１）Ｎ−（４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，−５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，−５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，−５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，−５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５９）（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（６０）（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（６１）６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６２）６−（２，６−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６３）４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミン、
（６４）（Ｒ）−６−（２，６−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（６５）６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリニルピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（６６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，９−ジアミン、
（６７）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６８）Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６９）６−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７０）６−（４，６−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７１）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７２）６−（６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７３）６−（４−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７４）６−（６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７５）６−（４−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７６）６−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７７）６−（７−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７８）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７９）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（１−エチルピペラジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８０）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８１）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８２）６−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８３）６−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８４）Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（８５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８６）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（８７）４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミン、
（８８）Ｎ−（４−（（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（８９）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（モルホリニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９０）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（９１）Ｎ−（４−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド、
（９２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９５）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（９６）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）メチル）フェニル）プロピオアミド、
（９７）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド、
（９８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９（８Ｈ）−オン、
（９９）４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミン）フェニル）−１−エチルピペラジン１−オキシド、
（１００）（８ａＲ）−２−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリジン［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５−オキシド、
（１０１）３−（４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロブチル−１−オール、
（１０２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０７）４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−ホルムアミド、
（１０８）６−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−ホルムアミド、
（１０９）（Ｓ）−３−（（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロール−１−ホルムアミド、
（１１０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１１１）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリド−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１１２）Ｎ−（４−（（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（１１３）１−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１４）１−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１５）１−（４−（３−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１６）１−（４−（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１７）１−（４−（（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１８）１−（３−（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エトキシ）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１９）１−（３−（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２０）Ｎ−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド、
（１２１）Ｎ−（３−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド、
（１２２）１−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２３）１−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２４）１−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２５）１−（６−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２６）１−（４−（（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２７）１−（４−（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２８）１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２９）Ｎ−（１−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
（１３０）１−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３１）１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３２）１−（４−（（１−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３３）１−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３４）１−（４−（（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３５）１−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（８−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３６）１−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３７）１−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３８）１−（２−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３９）１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４０）１−（２−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４１）（Ｓ）−１−（３−（（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４２）１−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４３）１−（４−（（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４４）１−（８−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−３，８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４５）１−（５−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４６）１−（４−（３−（４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４７）２−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルペンチル−２−エンニトリル、
（１４８）２−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンチル−２−エンニトリル、
から選ばれる、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
治療有効量の、少なくとも１種の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物と少なくとも１種の医薬的に許容される補助材料とを含む、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物と医薬的に許容される補助材料との質量百分比は０．０００１：１〜１０である、ことを特徴とする請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２７もしくは２８に記載の医薬組成物の、医薬の調製における使用。
【請求項３０】
前記医薬は、癌または癌転移の発生または進行を治療、予防、遅延または阻止するために使用される、ことを特徴とする請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記化合物の、ＦＧＦＲにより媒介される疾患を治療する医薬の調製における使用である、ことを特徴とする請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
前記疾患は癌である、ことを特徴とする請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記癌は、乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、胃癌、子宮頸癌、横紋筋肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘍、肝胆管細胞癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、前立腺癌、甲状腺癌、シュワン細胞腫、肺扁平上皮癌、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚癌、膵臓癌、精巣癌、または脂肪肉腫から選ばれる、ことを特徴とする請求項３０または３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬はＦＧＦＲ阻害剤として用いられる、ことを特徴とする請求項２９に記載の使用。
【請求項３５】
前記医薬は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４阻害剤として用いられる、ことを特徴とする請求項３１または３４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤としてのアザトリシクロ系化合物、およびその調製方法、医薬組成物に関する。本発明は、上記アザトリシクロ系化合物またはその医薬組成物の、ＦＧＦＲにより媒介される疾患の治療における使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化反応を触媒する酵素であり、多くの場合、このリン酸化反応は、タンパク質のセリン（ｓｅｒ）、スレオニン（ｔｈｒ）およびチロシン（ｔｙｒ）の残基で発生する。細胞ライフコースの多くの面（例えば、細胞成長、分化、増殖、細胞周期および生存）は、いずれもプロテインキナーゼの活性に依存する。更に、多くの疾患（例えば、癌および炎症）は、プロテインキナーゼ活性の異常に関連する。
【０００３】
現在、チロシンプロテインキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ、  ＰＴＫ）には、１００個以上のファミリーメンバーがあり、それらが細胞の分化、成長および増殖の調節において重要な作用を有することが発見された。ＰＴＫの構造により、膜貫通ＰＴＫとも呼ばれる受容体型ＰＴＫと細胞内ＰＴＫとも呼ばれる非受容体型ＰＴＫとの２種類に分けることができる。
【０００４】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、受容体型チロシンプロテインキナーゼ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ、ＲＴＫ）スーパーファミリーに属するメンバーであり、既に世界中の製薬会社が新規な抗腫瘍薬を開発する標的の１つとなっている。ＦＧＦＲは、細胞増殖、アポトーシス、遊走、新生血管生成等の複数の過程の調節に関与する。作用が広いため、ＦＧＦＲおよび他のＲＴＫが通常状態で、厳しく制御される。乳癌、膀胱癌、前立腺癌（現在開発されている適応症）等のような腫瘍では、ＦＧＦＲ活性化変異またはリガンド／受容体の過剰発現により、ＦＧＦＲは持続的に活性化され、腫瘍の発生、発展、予後不良等に密接に関連するだけでなく、腫瘍の新生血管生成、腫瘍の侵襲および転移等の過程においても重要な作用を発揮する。そのため、ＦＧＦＲは、抗腫瘍の重要なターゲットと認められ、ＦＧＦＲ小分子阻害剤の研究・開発はますます注目されている。
【０００５】
ＦＧＦＲｓファミリーは、主にＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４という４つのメンバーを含み、具体的には、ＦＧＦＲ１ｂ、ＦＧＦＲ１ｃ、ＦＧＦＲ２ｂ、ＦＧＦＲ２ｃ、ＦＧＦＲ３ｂ、ＦＧＦＲ３ｃ、ＦＧＦＲ４サブタイプに分けられる。それらは共通のドメインを有し、細胞外免疫グロブリン様ドメインおよび細胞内チロシンキナーゼドメイン（杜培娟、化学とバイオエンジニアリング、Ｖｏｌ．  ３１、  Ｎｏ．  １２、  ２０１４，５−８）を含む。ＦＧＦＲ１の遺伝子はヒト染色体の８ｐ１２位でＦＧＦＲ１ｂおよびＦＧＦＲ１ｃサブタイプをコードし、選択的スプライシングの作用により、それらは第３免疫グロブリン様ドメインにおいて差異が存在し、ＦＧＦＲ２遺伝子がヒト染色体の１０ｑ２６位、ＦＧＦＲ３遺伝子がヒト染色体の４ｐ１６．３位でも、２種類のタイプをコードする。癌細胞において、ヒト癌原遺伝子は遺伝子増幅、染色体転座および点突然変異等により活性化され、ＦＧＦＲｓ遺伝子を生成する。ＦＧＦＲｓがそれぞれ癌細胞および内皮細胞において腫瘍の発生および血管の生成に関与するため、ＦＧＦＲｓ標的薬は、直接または間接的な抗癌作用を生じる。
【０００６】
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦｓ）シグナルの活性化および伝達：ＦＧＦｓは、チロシンキナーゼ構造における重要な活性化ループのチロシン残基で、ＦＧＦＲｓの自己リン酸化を誘発することができ、チロシンキナーゼドメインは、非活性化状態から活性化状態に変化する（Ｂａｅ  Ｊ  Ｈ、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ  Ｊ．  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｓ、２０１０、２９（５）：４４３−４４８）。ＦＧＦＲｓにおける活性化されたチロシンキナーゼドメインは、基質結合性部位でＦＧＦＲｓに結合されたアダプター分子に沿って、他のチロシン残基を次第にリン酸化する。ＦＧＦＲｓのＣ−末端領域のチロシン残基のリン酸化により、ホスファターゼＣγ（ＰＬＣγ）を吸収して活性化することができ、ホスファチジルイノシトールビスリン酸（ＰＩＰ２）がジグリセリド（ＤＡＧ）およびイノシトールトリスリン酸（ＩＰ３）に変換することを触媒する（Ｄａｉｌｅｙ  Ｌ、Ａｍｂｒｏｓｔｔｉ  Ｄ、Ｍａｎｓｕｋｈａｎｉ  Ａ、ｅｔ  ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＆  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００５、１６（２）、２３３−２４７）。活性化されたＦＧＦＲリン酸化基質２（ＦＲＳ２）は、成長因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）のアダプター分子を吸収することができる。
【０００７】
ＦＧＦｓシグナルは、ＦＲＳ２およびＧＲＢ２を介してＲａｓマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（Ｒａｓ−ＭＡＰＫ）またはＰＩ３キナーゼ−プロテインキナーゼＢ（ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ）シグナル通路に、ＰＬＣγおよびＤＡＧを介してプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはプロテインキナーゼＤ（ＰＫＤ）シグナル通路に、ＰＬＣγおよびＩＰ３を介してカルシウムイオン放出カスケード経路に伝達することができる。ＦＧＦｓにより誘導されるＲａｓ−ＭＡＰＫは活性化されて細胞増殖に関与し、ＦＧＦｓにより誘導されるＰＩ３Ｋ−ＡＫＴは活性化されて細胞生存に関与する。
【０００８】
ＦＧＦｓシグナルが、抗アポトーシス、血管生成、上皮細胞から間質細胞への変化（Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｔｏ  Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ、ＥＭＴ）、および侵襲等のような腫瘍生物学の各面に関与するため、ＦＧＦＲｓの標的化治療は、既に臨床腫瘍学分野のホットスポットとなり、チロシンキナーゼドメインにおけるＡＴＰ結合ポケットにフィッティングして設計開発された小分子化合物は、既に癌の治療に使用されている。
【０００９】
現在開発中のＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８（Ｉｎｆｉｇｒａｔｉｎｉｂ）、Ｄｅｂｉｏ−１３４７、ＪＮＪ４２７５６４９３、ＦＩＩＮ−２、ＢＬＵ−５５４、ＡＲＱ０８７、およびＰＤ１７３０７４等を有し、ここで、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８、およびＤｅｂｉｏ−１３４７はＦＧＦＲ１／２／３阻害剤であり、それと同時に、ＡＺＤ４５４７は、ＦＧＦＲｓ、コロニー刺激因子（ＣＳＦ１Ｒ）、血管内皮成長因子受容体−２（ＶＥＧＦＲ−２）等の複数のターゲットに作用する阻害剤であり、ＢＬＵ−５５４は選択的ＦＧＦＲ４阻害剤であり、ＪＮＪ４２７５６４９３およびＦＩＩＮ−２は汎ＦＧＦＲ（ｐａｎ−ＦＧＦＲ）阻害剤であり、ＡＺＤ４５４７、ＢＧＪ３９８およびＤｅｂｉｏ−１３４７は可逆的ＦＧＦＲ阻害剤であり、ＢＬＵ−５５４およびＦＩＩＮ−２は不可逆的ＦＧＦＲ阻害剤である（Ｍａｓａｒｕ  Ｋａｔｏｈ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１６、３８：３−１５）。
【００１０】
ＦＧＦＲｓが異常に活性化されることにより抗アポトーシスの潜在能力を取得するヒト癌細胞において、ＦＧＦｓシグナルを抑制することにより、血管新生を抑制するとともに癌細胞の負荷を低減することができ、且つ、ＦＧＦＲ阻害剤は、通常の抗癌剤（例えば、５−フルオロウラシル、イリノテカン、パクリタキセル等）に対する癌細胞の感受性を強化することができる。科学研究員のＦＧＦｓシグナルネットワークに対する理解の発展、およびＦＧＦｓとＦＧＦＲｓ作用機序に対する研究の発展に伴い、特異性が強く治療効果が良いＦＧＦＲ阻害剤は既に開発され、ＦＧＦＲｓ標的抗癌剤を用いて腫瘍を治療することは、非常に広い見通しを有している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤としてのアザトリシクロ系化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、キレート化合物、非共有結合複合体またはプロドラッグに関する。本発明に係る化合物の一般構造式は式（Ｉ）に示すとおりである。
【化１】
0006876833.tif 000002
（ただし、
0006876833.tif 000003
は、単結合または二重結合を表し、
ＸまたはＹは、Ｎ、ＮＨ、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１０から任意に選ばれ、
ＺはＮまたはＣＲ１０から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルコキシ基、置換基を含むＣ１〜８アルコキシ基、Ｃ１〜８アルキル基、置換基を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、または置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基から選ばれ、または
Ｒ２およびＲ３は、それらに結合されたＣ原子とともに、またはＲ３およびＲ４は、それらに結合されたＣ原子とともに、５〜８員置換または非置換のヘテロ環もしくはヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロ環もしくはヘテロアリール環は、それぞれ独立してＮ、ＯまたはＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含み、
Ｒ６は、Ｃ１〜８アルキル基、置換基を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、または置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ６は、Ｒ７により置換されてもよく、置換されなくてもよく、
Ｒ７は、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、置換基を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、置換基を含むＣ１〜８アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、ヘテロ環アルキル基、置換基を含むヘテロ環アルキル基、ヘテロ環カルボニル基、置換基を含むヘテロ環カルボニル基、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１−Ｃ１〜８アルキレン−ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、またはＲ７は、置換または非置換のＣ５〜８員ヘテロ環およびＲ６から形成した多環であり、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、置換基を含むＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、または置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基から選ばれ、
Ｒ１０は、Ｒ８により置換されてもよく、置換されなくてもよく、
Ｒ８は、ヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、置換基を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜１０ヘテロ環アルコキシ基、置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環アルコキシ基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基、−Ｓ（Ｏ２）Ｃ３〜１０ヘテロ環基、置換基を含む−Ｓ（Ｏ２）Ｃ３〜１０ヘテロ環基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、または−ＮＲ１１Ｒ１２から選ばれ、
Ｒ１１またはＲ１２は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、置換基を含むＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、置換基を含むＣ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、置換基を含むＣ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ５〜１０ヘテロアリール基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロアリール基、Ｃ３〜１０ヘテロ環基、または置換基を含むＣ３〜１０ヘテロ環基から任意に選ばれる。）
【００１２】
式（Ｉ）で示される化合物については、本発明は、いくつかの好ましい技術案を更に提供する。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＸはＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、置換基を含むＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または置換基を含むＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれる。
【００１４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＸはＣＲ１０であり、Ｒ１０は水素である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＸはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ５〜１０ヘテロ環基により置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基により置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基により置換されたＣ１〜６アルキル基、アミノ基により置換されたＣ１〜６アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ５〜１０ヘテロ環基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、またはアミノ基は、任意に置換されてもよい。
【００１６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＸはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ１０はＲ８により置換され、Ｒ８は、（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−フェニル基、エチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−フェニル基、モルホリニル基、−ＮＲ１１Ｒ１２、シクロプロピル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニルオキシ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニルオキシ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０スピロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０ジシクロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピペリジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキルピペラジニル基、−Ｎ（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル基、−Ｎ（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０ジシクロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ２）−、またはシアノ基により置換されたイソペンテニル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基から選ばれる。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＹはＮまたはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、水素、アミノ基、Ｃ１〜６アルキル基、置換基を含むＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、または置換基を含むＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれる。
【００１８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＹはＮである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＹはＣＲ１０であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ５〜１０ヘテロ環基により置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基により置換されたＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基により置換されたＣ１〜６アルキル基、アミノ基により置換されたＣ１〜６アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記Ｃ５〜１０ヘテロ環基、Ｃ６〜１０アリール基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、またはアミノ基は、任意に置換されてもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＹはＣＲ１０であり、Ｒ１０はＣ１〜６アルキル基またはＣ３〜６シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ１０はＲ８により置換され、Ｒ８は、（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−フェニル基、エチル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−フェニル基、モルホリニル基、−ＮＲ１１Ｒ１２、シクロプロピル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アゼチジニルオキシ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニルオキシ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０スピロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０ジシクロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ピペリジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜８アルキルピペラジニル基、−Ｎ（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル基、−Ｎ（Ｒ１１）ビニル−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０ジシクロ基、ビニル−Ｃ（Ｏ）−ピペリジニル−Ｓ（Ｏ２）−、またはシアノ基により置換されたイソペンテニル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基から選ばれる。
【００２１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＮＨである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＺはＮである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ３およびＲ５は、それぞれ独立して水素、フッ素または塩素から選ばれる。
【００２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ１およびＲ５は、
（ｉ）Ｒ１およびＲ５がいずれも水素であるグループ、
（ｉｉ）Ｒ１およびＲ５がいずれも塩素であるグループ、
（ｉｉｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ５が塩素であるグループ、
（ｉｖ）Ｒ１が塩素であり、Ｒ５が水素であるグループ、
（ｖ）Ｒ１およびＲ５がいずれもフッ素であるグループ、
（ｖｉ）Ｒ１が水素であり、Ｒ５がフッ素であるグループ、または
（ｖｉｉ）Ｒ１がフッ素であり、Ｒ５が水素であるグループ、
から選ばれる。
【００２５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ１は塩素であり、Ｒ３およびＲ５はいずれも水素である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ３は水素である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ２およびＲ４は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜３アルコキシ基から選ばれる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ２およびＲ４はいずれもＣＨ３Ｏ−である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ２およびＲ３、またはＲ３およびＲ４は、それらに結合されたＣ原子とともに、５員の置換されたヘテロ環を形成し、ここで、前記ヘテロ環は１〜２個のＮ、ＳまたはＯを任意に含み、且つ、ここで、前記５員ヘテロ環の置換基はＣ１〜３アルキル基である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ２およびＲ３は、それらに結合されたＣ原子とともに、またはＲ３およびＲ４は、それらに結合されたＣ原子とともに、５員の置換されたヘテロ環を形成し、前記ヘテロ環は、１つまたは２つのＮ、または１つのＮおよび１つのＳ、または１つのＮおよび１つのＯを含み、且つ、ここで、前記５員ヘテロ環の置換基はメチル基である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ２およびＲ３が、それらに結合されたＣ原子とともに、またはＲ３およびＲ４が、それらに結合されたＣ原子とともに形成したヘテロ環は、
【化２】
0006876833.tif 000004
【化３】
0006876833.tif 000005
【化４】
0006876833.tif 000006
または
【化５】
0006876833.tif 000007
である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ６は、Ｃ１〜６アルキル基、置換基を含むＣ１〜６アルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、置換基を含むＣ６〜１０アリール基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜６シクロアルキル基、Ｃ５〜１０ヘテロ環基、置換基を含むＣ５〜１０ヘテロ環基、Ｃ６〜１０ヘテロアリール基、または置換基を含むＣ６〜１０ヘテロアリール基から選ばれる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ６は、Ｃ１〜４アルキル基、シクロペンチル基、フェニル基、フッ素により置換されたフェニル基、メトキシ基により置換されたフェニル基、塩素により置換されたフェニル基、メチル基により置換されたフェニル基、ピリジン基、テトラヒドロピラニル基から選ばれ、Ｒ６はＲ７により置換され、ここで、前記Ｒ７は、ヒドロキシ基、フッ素、塩素、エチル基により置換されたピペラジニル基、モルホリニル基、イソプロピル基により置換されたピペラジニル基、オキセタンにより置換されたピペラジニル基、メチル基により置換されたピペラジニル基、エチル基により置換されたピペラジニル−ＣＨ２−、エチル基およびオキシ基により置換されたピペラジニル基、トリメチル基により置換されたピペラジニル基、トリメチルエチレンジアミン基、メチルピペリジニル基により置換されたピペラジニル基、メチル基により置換されたアザＣ６〜１０ジシクロ基、アザＣ６〜１０ジシクロ基、−Ｎ（メチル）−Ｃ１〜６アルキレン−モルホリニル基、Ｃ４〜１０アザシクロアルキル基により置換されたＣ２〜６アルコキシ基、モルホリニル基により置換されたピペリジニル基、ヒドロキシエチル基により置換されたピペラジニル基、モルホリニル基により置換されたＣ２〜６アルコキシ基、エチル基により置換されたピペリジニル基、メチル基により置換されたピペリジニル基、ジメチルアミノピペリジニル基、オキシ基により置換されたＣ６〜１０アザビシクロ基、オキサゼピンＣ６〜１０ジシクロ基、モルホリニル−ＣＨ２−、メチルピペラジニル−ＣＨ２−、Ｃ３〜１０シクロアルキル基により置換されたピペリジニル基、メチルアミノ−ピペリジニル基、ジメチル基により置換されたピペラジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル−ＣＨ２−、ジメチル基により置換されたピペラジニル−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシシクロブタン基により置換されたピペラジニル基、トリフルオロメチル−ＣＨ２−ピペラジニル基、Ｃ３〜１０シクロアルキル基により置換されたピペラジニル基、メチル−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基、（ジメチル）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ピペラジニル基、（ジメチル）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アザＣ６〜１０スピロ基、（ジメチル）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−テトラヒドロピロール−ＮＨ−から選ばれ、Ｒ７は、窒素含有６員ヘテロ環およびＲ６から形成した多環であり、またはＲ７は、エチル基により置換された窒素含有６員ヘテロ環およびＲ６から形成した多環である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ６は、メチル基、
【化６】
0006876833.tif 000008
【化７】
0006876833.tif 000009
【化８】
0006876833.tif 000010
【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
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【化２５】
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【化２６】
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【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
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【化３０】
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【化３１】
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【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
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【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
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【化４８】
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【化４９】
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【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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【化５５】
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【化５６】
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【化５７】
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【化５８】
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【化５９】
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【化６０】
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【化６１】
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【化６２】
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【化６３】
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【化６４】
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【化６５】
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【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
0006876833.tif 000074
または
【化７３】
0006876833.tif 000075
から選ばれる。
【００３５】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ１１またはＲ１２は、水素、Ｃ１〜６アルキル基、置換基を含むＣ１〜６アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、置換基を含むＣ３〜６シクロアルキル基から任意に選ばれる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ１１またはＲ１２は、水素、メチル基、またはエチル基から任意に選ばれる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ１０は、Ｈ、−ＣＨ３、アミノ基、
【化７４】
0006876833.tif 000076
【化７５】
0006876833.tif 000077
【化７６】
0006876833.tif 000078
【化７７】
0006876833.tif 000079
【化７８】
0006876833.tif 000080
【化７９】
0006876833.tif 000081
【化８０】
0006876833.tif 000082
【化８１】
0006876833.tif 000083
【化８２】
0006876833.tif 000084
【化８３】
0006876833.tif 000085
【化８４】
0006876833.tif 000086
【化８５】
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【化８６】
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【化８７】
0006876833.tif 000089
【化８８】
0006876833.tif 000090
【化８９】
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【化９０】
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【化９１】
0006876833.tif 000093
【化９２】
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【化９３】
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【化９４】
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【化９５】
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【化９６】
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【化９７】
0006876833.tif 000099
【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
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【化１０１】
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【化１０２】
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【化１０３】
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または
【化１０４】
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から選ばれる。
【００３８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）中のＲ１０はＨまたは−ＣＨ３から選ばれる。
【００３９】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物についてのいくつかの特に好ましい技術案を更に提供し、前記化合物は、
（１）１−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−２−プロパノール、
（２）４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミン、
（３）３−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロペンチル−１−オール、
（４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６）１−（（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）アミノ）−２−メチル−２−プロパノール、
（７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９）６−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１１）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（オキセタニル−３−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（５−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１９）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２１）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２４）（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２５）（Ｓ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２７）Ｎ１−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−Ｎ４−メチル−Ｎ４−（２−モルホリニルエチル）ベンゼン−１，４−ジアミン、
（２８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピロール−１−イル）エトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（２９）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリニルピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３１）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３２）２−（４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル−１−オール、
（３３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（２−モルホリニルエトキシ）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３８）（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（３９）（Ｒ）−６−（３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４０）（Ｒ）−２−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４（１Ｈ）−オン、
（４１）（Ｒ）−２−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−イル）アミノ）フェニル）ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（２Ｈ）−オン、
（４２）（Ｓ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（４３）（Ｒ）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（４４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（４９）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５１）Ｎ−（４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）−６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（３−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，−５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，−５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，−５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５７）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，−５−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−クロロフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（５９）（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（６０）（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（６１）６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６２）６−（２，６−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６３）４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−モルホリニルエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミン、
（６４）（Ｒ）−６−（２，６−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（６５）６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−モルホリニルピペリジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（６６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，９−ジアミン、
（６７）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６８）Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（６９）６−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７０）６−（４，６−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７１）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７２）６−（６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７３）６−（４−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７４）６−（６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７５）６−（４−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７６）６−（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７７）６−（７−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７８）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（７９）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（１−エチルピペラジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８０）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８１）６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８２）６−（５，７−ジクロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８３）６−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリニルフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８４）Ｎ−（４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミド−２−アミン、
（８５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（８６）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（８７）４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミン、
（８８）Ｎ−（４−（（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（８９）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９−（モルホリニルメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９０）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（９１）Ｎ−（４−（２−（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド、
（９２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−９−シクロプロピル−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（９５）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（９６）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）メチル）フェニル）プロピオアミド、
（９７）Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド、
（９８）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９（８Ｈ）−オン、
（９９）４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミン）フェニル）−１−エチルピペラジン１−オキシド、
（１００）（８ａＲ）−２−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリジン［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５−オキシド、
（１０１）３−（４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロブチル−１−オール、
（１０２）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０３）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０４）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０５）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０６）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１０７）４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−ホルムアミド、
（１０８）６−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−ホルムアミド、
（１０９）（Ｓ）−３−（（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロール−１−ホルムアミド、
（１１０）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１１１）６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリド−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン、
（１１２）Ｎ−（４−（（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド、
（１１３）１−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１４）１−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１５）１−（４−（３−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１６）１−（４−（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１７）１−（４−（（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１８）１−（３−（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エトキシ）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１１９）１−（３−（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２０）Ｎ−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド、
（１２１）Ｎ−（３−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド、
（１２２）１−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２３）１−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２４）１−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２５）１−（６−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２６）１−（４−（（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２７）１−（４−（２−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エトキシ）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２８）１−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１２９）Ｎ−（１−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド、
（１３０）１−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３１）１−（（３Ｓ，５Ｒ）−４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３２）１−（４−（（１−（（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）シクロプロピル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３３）１−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３４）１−（４−（（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３５）１−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（８−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３６）１−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３７）１−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３８）１−（２−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１３９）１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４０）１−（２−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４１）（Ｓ）−１−（３−（（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４２）１−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４３）１−（４−（（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）スルホニル）ピペリジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４４）１−（８−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−３，８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４５）１−（５−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４６）１−（４−（３−（４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン、
（１４７）２−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルペンチル−２−エンニトリル、
（１４８）２−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンチル−２−エンニトリル、
を含む。
【００４０】
本発明は、有効な治療用量の、本発明の少なくともいずれか１種の構造式（Ｉ）で示される化合物と少なくとも１種の医薬的に許容される補助材料とを含む医薬組成物を更に提供する。
【００４１】
本発明は、そのうちの構造式（Ｉ）で示される化合物と前記補助材料との重量比が０．０００１〜１０である医薬組成物を更に提供する。
【００４２】
本発明は、構造式（Ｉ）で示される化合物または医薬組成物の、医薬の調製における使用を提供する。
【００４３】
本発明は、前記使用の好ましい技術案を更に提供する。
【００４４】
好ましくは、前記使用は、癌または癌転移の発生または進行を治療、予防、遅延または阻止することである。
【００４５】
好ましくは、前記使用は、ＦＧＦＲにより媒介される疾患を治療する医薬を調製することである。好ましくは、前記疾患は癌である。
【００４６】
好ましくは、前記癌は、乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、胃癌、子宮頸癌、横紋筋肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘍、肝胆管細胞癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、前立腺癌、甲状腺癌、シュワン細胞腫、肺扁平上皮癌、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚癌、膵臓癌、精巣癌、または脂肪肉腫から選ばれる。
【００４７】
好ましくは、前記使用は、ＦＧＦＲ阻害剤として用いられることである。
【００４８】
好ましくは、前記使用は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４阻害剤として用いられることである。
【００４９】
本発明は、治療対象に、治療有効量の少なくともいずれか１種の構造式（Ｉ）で示される化合物または医薬組成物を投与し、ＦＧＦＲにより媒介される疾患を治療および／または予防する方法を更に提供する。
【００５０】
好ましくは、上記方法において、前記ＦＧＦＲはＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３またはＦＧＦＲ４を含む。
【００５１】
好ましくは、上記方法において、前記ＦＧＦＲにより媒介される疾患は癌である。
【００５２】
好ましくは、上記方法において、前記癌は、乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、胃癌、子宮頸癌、横紋筋肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘍、肝胆管細胞癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、前立腺癌、甲状腺癌、シュワン細胞腫、肺扁平上皮癌、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚癌、膵臓癌、精巣癌、脂肪肉腫から選ばれる。
【００５３】
本発明は、治療対象に治療有効量の少なくともいずれか１種の構造式（Ｉ）で示される化合物または医薬組成物を投与することを含む癌を治療する方法であって、前記癌は、乳癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、子宮内膜癌、胃癌、子宮頸癌、横紋筋肉腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多形性肺癌、卵巣癌、食道癌、黒色腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、頭頸部腫瘍、肝胆管細胞癌、骨髄異形成症候群、神経膠芽腫、前立腺癌、甲状腺癌、シュワン細胞腫、肺扁平上皮癌、苔癬様角化症、滑膜肉腫、皮膚癌、膵臓癌、精巣癌、または脂肪肉腫である方法を更に提供する。
【００５４】
好ましくは、上記方法において、前記治療対象はヒトである。
【００５５】
本発明は、ＦＧＦＲ阻害剤としての化合物、およびこれらの化合物を用いてインビボでＦＧＦＲにより媒介される疾患を治療または予防する医薬を調製する使用に関する。前記化合物は、構造が簡単で、調製方法が簡便であり、活性成分としての治療効果が良好である等の特徴を有する。前記化合物は、これから市販される医薬として、コストが低く、服用しやすいという特徴を有し、これらの医薬の幅広い応用に更に寄与し、患者の病気克服、生活の質の向上に更に効果的に寄与する。
【００５６】
特に断りのない限り、本発明で使用される用語は、以下の意味を有する。
【００５７】
「アルキル基」という用語は、直鎖、分岐鎖または環状の飽和アルキル基を含む。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ｎ−ペンチル基、３−（２−メチル）ブチル基、２−ペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、およびシクロヘキシル基等の類似する基を含んでもよいが、これらに限定されない。それに類似し、「Ｃ１〜８アルキル基」における「Ｃ１〜８」とは、１、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状に配列された基を指す。
【００５８】
「アルケニル基」および「アルキニル基」は、直鎖、分岐鎖または環状のアルケニル基およびアルキニル基を含む。同様に、「Ｃ２〜８アルケニル基」および「Ｃ２〜８アルキニル基」とは、２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を含み、直鎖、分岐鎖または環状に配列されたアルケニル基またはアルキニル基を指す。
【００５９】
「アルコキシ基」という用語とは、前述した直鎖、分岐鎖または環状アルキル基の酸素エーテル形態を指す。
【００６０】
「アリール基」という用語とは、非置換または置換の炭素原子を含む単環式または多環式芳香族基を指す。好ましくは、６〜１０員の単環式または二環式芳香族基を指す。好ましくは、フェニル基、ナフチル基を指す。最も好ましくはフェニル基を指す。
【００６１】
「ヘテロアリール基」という用語とは、１つの母体ヘテロアリール環系の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することにより形成された一価のヘテロ原子基を指す。ヘテロアリール基はＮ、ＯまたはＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１〜４個のヘテロ原子、または好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含み、環上の他の原子が炭素である５−〜７−員の芳香族かつ単環式であるものと、ポリヘテロアリール環が、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、１〜４個のヘテロ原子、または好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含み、環上の他の原子が炭素であり、且つ、そのうちの少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環にあるものとを含む。特に好ましいヘテロアリール基はＣ３〜１０のヘテロアリール基であり、ピロール基、フラニル基、チエニル基、ピリジン基、ピラン基、ピラゾール基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾール基、チアゾール基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、トリアゾール基、インドール基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾール基、ベンズイミダゾール基、ベンゾピラゾール基、ベンゾトリアゾール基、カルバゾリル基、キノリル基、イソキノリン基、プリニル基等の類似する基を含んでもよいが、これらに限定されない。
【００６２】
しかし、いずれの場合にも、ヘテロアリール基およびアリール基は、互いに交差したり、互いに含まれたりすることはない。従って、上記定義によれば、少なくとも１つの全炭素芳香族環が１つのヘテロ環基と縮合すれば、アリール基ではなくヘテロアリール基を得る。
【００６３】
「シクロアルキル基」とは、飽和または不飽和であるが芳香族性を有しない環状基を指す。その飽和度の特定のレベルに応じ、「シクロアルキル基」、「環アルケニル基」または「環アルキニル基」という用語をそれぞれ採用する。代表的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、またはシクロヘキセン等の類似する基を含んでもよいが、これらに限定されない。具体的には、シクロアルキル基は、Ｃ３〜１０のシクロアルキル基であってもよく、例えば、Ｃ３〜６シクロアルキル基である。
【００６４】
「ヘテロ環基」とは、飽和または不飽和であるが芳香族性を有しない環状基を指し、更に、そのうちの１つまたは複数の炭素原子（および結合された水素原子）は、それぞれ同じまたは同じでないヘテロ原子および対応する結合された水素原子に置換され得る。炭素原子を置換する代表的なヘテロ原子は、Ｎ、Ｐ、Ｏ、ＳおよびＳｉを含んでもよいが、これらに限定されない。特定の飽和度を説明する必要がある場合、「ヘテロ環アルキル基」または「ヘテロ環アルケニル基」という用語をそれぞれ採用する。代表的なヘテロ環基は、エポキシ化合物、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピラン等の類似する基を含んでもよいが、これらに限定されない。置換基を含むヘテロ環基も、少なくとも１つの酸素含有（＝Ｏ）または酸化物（−Ｏ−）置換基により置換された環系を含み、例えば、ピペリジン−窒素−オキシド、モルホリニル−窒素−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル、および１−ジオキシ−１−チオモルホリニルである。
【００６５】
しかし、いずれの場合にも、ヘテロ環アルキル基およびシクロアルキル基は、互いに交差したり、互いに含まれたりすることはない。従って、上記定義によれば、少なくとも１つの全炭素環が１つのヘテロ環アルキル基と縮合して１つの二−、多−またはスピロ−環を形成すれば、依然としてヘテロ環基と定義される。
【００６６】
「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）を指す。好ましいハロゲンとは、フッ素、塩素および臭素を指す。
【００６７】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。
【００６８】
「置換」とは、１つの基内の１つまたは複数の水素原子がそれぞれ同じまたは同じでない置換基により置換されることを指す。代表的な置換基は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、オキソ、カルボニル基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリール基、アルキルピペラジニル基、モルホリニル基を含んでもよいが、これらに限定されない。いくつかの実施例において、置換基は、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロプロピル基、フェニル基、ジメチルアミノ基、
【化１０５】
0006876833.tif 000107
【化１０６】
0006876833.tif 000108
【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
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【化１１０】
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【化１１１】
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【化１１２】
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【化１１３】
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【化１１４】
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【化１１５】
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【化１１６】
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【化１１７】
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【化１１８】
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【化１１９】
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【化１２０】
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【化１２１】
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【化１２２】
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【化１２３】
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【化１２４】
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【化１２５】
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【化１２６】
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【化１２７】
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【化１２８】
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【化１２９】
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【化１３０】
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【化１３１】
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【化１３２】
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【化１３３】
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【化１３４】
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【化１３５】
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【化１３６】
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【化１３７】
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【化１３８】
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または
【化１３９】
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を含んでもよいが、これらに限定されない。
【００６９】
前記置換基
【化１４０】
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【化１４１】
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【化１４２】
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または
【化１４３】
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中の「＊」は、該環と隣接する環との連結部位を表す。
【００７０】
いつでも、「アルキル基」または「アリール基」という用語、またはその接頭語の語根が置換基の名称に現れると（例えば、アラルキル基、またはジアルキルアミノ基）、前述した「アルキル基」および「アリール基」の定義に従って置換基を限定的に解釈すべきである。炭素原子の所定の数（例えば、Ｃ１〜６）は独立して、１つのアルキル基部分、または１つのより大きい置換基中のアルキル基部分（ここで、アルキル基は接頭語の語根とする）における炭素原子の数を表す。
【００７１】
本発明に係る「化合物」は、式（Ｉ）の化合物、およびその全ての医薬的に許容される形態を含む。これらの医薬的に許容される形態は、塩、溶媒和物、非共有結合複合体、キレート化合物、またはそのプロドラッグ、または上記全ての形態の任意の混合物を含む。
【００７２】
前記「医薬的に許容される」とは、周知の、動物、特に、ヒトに使用可能なものを指す。
【００７３】
本発明における「組成物」という用語は、特定の数の特定成分を含む製品を含み、特定の数の特定成分から直接または間接的に得られた任意の製品も含む。従って、本発明における化合物を含んで活性成分とする医薬組成物、および該化合物を調製する方法は、いずれも本発明の内容である。
【００７４】
「治療有効量」とは、１つの化合物が治療対象に投与されて疾患、病状、症状、適応症および／または不快の少なくとも１種の臨床症状を治療、予防および／または抑制する場合、このような疾患、病状、症状、適応症または不快の治療に一定の効果を果たせるのに十分な用量を指す。具体的には、「有効な治療用量」は、化合物、投与経路、患者の年齢、患者の体重、治療する疾患または不快のタイプ、症状および重症度等によって変化することができる。いずれかの可能な場合、１つの適切な用量は、当業者にとって明らかであってもよく、通常の実験方法によって確定されてもよい。
【００７５】
本発明に係る化合物は、「医薬的に許容される塩」の形態として存在してもよい。医薬適用の面で、本発明に係る化合物の塩とは、無毒の医薬的に許容される塩を指す。医薬的に許容される塩の形態は、医薬的に許容される酸／アニオンまたは塩基／カチオンの塩を含む。医薬的に許容される酸／アニオンの塩は、一般的に塩基性窒素が無機酸または有機酸とプロトン化されている形態として存在する。典型的な有機または無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、α−ケトグルタル酸、馬尿酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミンスルホン酸、サリチル酸、サッカリン酸、またはトリフルオロ酢酸を含む。医薬的に許容される塩基／カチオンの塩は、アルミニウム塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩を含んでもよいが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の保護範囲内に含まれる。通常、前記プロドラッグは、インビボで必要な化合物に変換しやすい機能的誘導体である。従って、本発明における治療方法に係る「投与する」という用語は、本発明に開示される化合物を投与すること、または明確に開示されていないが、対象に投与された後、インビボで本発明に開示される化合物に変換して前記各種の疾患を治療できることを含む。適切なプロドラッグ誘導体を選択して調製する通常の方法については、既に『プロドラッグ設計』（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）のような書籍に記載されている。
【００７７】
明らかに、１つの分子における任意の置換基または特定の位置の変数の定義は、他の分子における任意の置換基または特定の位置の変数の定義と無関係である。本発明における化合物は、化学的に安定し、且つ、本学科の従来技術または本発明に係る方法で容易に調製して合成するように、本学科の従来技術に基づいて適切な置換基または置換形態を選択することができることを理解しやすい。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬的に許容される塩が溶媒和物、または多形の形態である場合、本発明は、いずれかの可能な溶媒和物および多形を含む。溶媒和物を形成する溶媒タイプは、特に限定されず、該溶媒が薬理学的に許容されるものであればよい。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトン等の類似する溶媒はいずれも採用できる。
【００７９】
「医薬的に許容される塩」という用語とは、医薬的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩を指す。本発明に係る化合物が酸である場合、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容される無毒の塩基からその対応する塩を調製することができる。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃおよびｏｕｓ）、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（ｉｃおよびｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛のような塩を含む。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。医薬的に許容される塩に誘導できる無毒の有機塩基は、第１級、第２級および第３級アミンを含み、シクロアミンおよび置換基を含むアミンも含み、例えば、天然に存在および合成した置換基を含むアミンである。塩を形成可能な他の医薬的に許容される無毒の有機塩基は、イオン交換樹脂、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルコサミン還元物、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルコサミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
【００８０】
本発明に係る化合物が塩基である場合、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容される無毒の酸からその対応する塩を調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、α−ケトグルタル酸、馬尿酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。好ましくは、リンゴ酸、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。より好ましくは、リン酸、塩酸、およびリンゴ酸である。式（Ｉ）で示される化合物が医薬として使用されるため、実質的に純粋な形態を使用することが好ましく、例えば、少なくとも６０％の純度、より好ましくは少なくとも７５％の純度、特に好ましくは少なくとも９８％の純度（％は重量比である）である。
【００８１】
本発明に係る医薬組成物は、活性成分としての式（Ｉ）で示される化合物（またはその医薬的に許容される塩）、医薬的に許容される賦形剤、および他の選択可能な治療成分または補助材料を含む。いずれかの所定の場合にも、最も適切な活性成分の投与方式は、投与する特定の対象、対象の性質、および病状の重症度に依存するが、本発明の医薬組成物は、口腔、直腸、局所、および非経口（皮下投与、筋肉内注射、静脈内投与を含む）投与に適する医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、本分野において周知される単位剤形で存在することができ、且つ、薬学分野において周知される任意の調製方法で調製することができる。
【００８２】
実際的には、通常の薬学的合成技術により、本発明の式（Ｉ）で示される化合物、またはプロドラッグ、または代謝産物、または医薬的に許容される塩は、薬品を併用して活性成分とし、医薬担体と医薬組成物に混合することができる。前記医薬担体は、様々な形態を採用することができ、経口または注射（静脈内注射を含む）のような採用しようとする投与方式に依存する。従って、本発明の医薬組成物は、経口投与に適する個々の単位の形態を用いることができ、例えば、用量が予め確定された活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤または錠剤を用いることができる。更に、本発明の医薬組成物は、粉末、粒子、溶液、水性懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョン、または油中水型エマルションの形態を用いることができる。また、上記よく見られる剤形の他、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩は、放出制御の方式および／または搬送装置によって投与されてもよい。本発明の医薬組成物は、任意の製薬学における方法で調製することができる。一般的には、このような方法は、活性成分と、１つまたは複数の必要成分を構成する担体とを会合するステップを含む。一般的には、前記医薬組成物は、活性成分と、液状担体または微細に分割された固体担体または両者の混合物とを、均一に密接に混合することにより調製される。また、該製品は、必要な外観に容易に調製することができる。
【００８３】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体と、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む。式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩と、治療活性を有する他の１種または複数種の薬剤とを組み合わせて用いる化合物も、本発明の医薬組成物に含まれる。
【００８４】
本発明に使用される医薬担体は、例えば、固体担体、液状担体または気体担体であってもよい。固体担体の例として、乳糖、石膏粉末、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、無機塩類、デンプン、アルファ化デンプン、粉糖、デキストリン等を含む。液状担体の例として、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブ油、および水を含む。気体担体の例として、二酸化炭素および窒素ガスを含む。医薬の経口製剤を調製する場合、使用し易い製薬学における任意の媒体を用いることができる。例えば、水、エチレングリコール、油類、アルコール類、香味料、防食剤、着色剤等が、懸濁剤、エリキシル剤および溶液剤のような経口の液状製剤に使用でき、一方、デンプン類、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、粘着剤、崩壊剤等の担体は、散剤、カプセル剤および錠剤のような経口の固体製剤に使用できる。投与しやすい観点から、好ましくは、経口製剤が錠剤およびカプセルである。好ましくは、錠剤コーティングは、標準的な水性製剤または非水性製剤技術を使用してもよい。
【００８５】
好ましくは、本発明の化合物または医薬組成物を含む錠剤は、１種または複数種の補助成分または補助剤とともに混合、圧縮または成形することにより調製できる。活性成分は、粉末または粒子のような自由に流動可能な形態で、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合することができ、適切な機械において、圧縮することにより、圧縮錠剤を製造することができる。不活性液状希釈剤を用いて粉末状の化合物または医薬組成物を湿潤させ、その後、適切な機械において、成形することにより成形錠剤を製造することができる。好ましくは、各錠剤は、約０．０１ｍｇ〜５ｇの活性成分を含み、各カシェ剤またはカプセル剤は、約０．１ｍｇ〜０．５ｇの活性成分を含む。例えば、ヒト経口投与用の剤形は、約０．１ｍｇ〜約０．５ｇの活性成分を含み、適切かつ計量しやすい補助材料と複合し、該補助材料が医薬組成物の総量の約５％〜９９．９９％を占める。単位剤形は、一般的に約０．１ｍｇ〜約０．５ｇの有効成分を含み、典型的には、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇを含む。
【００８６】
本発明に係る非経口投与に適する医薬組成物は、活性成分を水に入れて水溶液または懸濁液として調製することができる。ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート−８０（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロキサマーのような適切な界面活性剤を含んでもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの油における混合物から、分散系を作製することもできる。更に、有害な微生物の成長を防止するために防食剤も本発明の医薬組成物に含まれてもよい。
【００８７】
本発明は、滅菌水溶液または分散系を含む注射使用に適する医薬組成物を提供する。更に、上記医薬組成物は、滅菌注射液を即時的に調製するために使用可能な滅菌粉末の形態として調製されてもよい。いずれにせよ、最終的な注射形態は滅菌でなければならず、且つ、注射しやすいために、流動しやすいものでなければならない。また、前記医薬組成物は、調製および保存中に安定していなければならない。従って、細菌および真菌のような微生物による汚染を抵抗するように保存することが好ましい。担体は、溶媒または分散媒、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適切な混合物であってもよい。
【００８８】
本発明に係る医薬組成物は、エアロゾル、乳剤、軟膏、洗剤、散粉、または他の類似する剤形のような局所投与に適する形態であってもよい。更に、本発明に係る医薬組成物は、経皮投与装置の使用に適する形態を採用してもよい。本発明の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を用い、通常の加工方法により、これらの製剤を調製することができる。１つの例として、乳剤または軟膏剤の調製は、上記化合物中に親水性材料および水（両者の総量が化合物の約５ｗｔ％〜５０ｗｔ％である）を加え、所望の一致性を有する乳剤または軟膏を調製することである。
【００８９】
本発明に係る医薬組成物は、固体を担体とし、直腸投与に適する形態とすることができる。混合物は、単位用量の坐剤を形成することが最も好ましい剤形である。適切な補助材料は、本分野でよく使用されるココアバターおよび他の材料を含む。坐剤は容易に調製でき、まず、医薬組成物と軟化または溶融した補助材料とを混合し、その後、冷却して型成形により調製される。
【００９０】
上記担体成分のほか、上記薬学製剤は、希釈剤、緩衝剤、香味料、粘着剤、界面活性剤、増ちょう剤、潤滑剤、防食剤（酸化防止剤を含む）等のような適切な１種または複数種の追加される補助材料成分を更に含んでもよい。更に、他の補助剤は、医薬の血液等に対する浸透圧を調節する浸透促進剤を更に含んでもよい。式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物は、粉剤または濃縮液の形態として調製されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】化合物４の、ヒトＮＣＩ−Ｈ１５８１細胞株ヌードマウス移植腫瘍に対する阻害曲線であり、横軸はＮＣＩ−Ｈ１５８１細胞接種後の日数を表し、縦軸は腫瘍体積を表す。
【図２】化合物５０の、ヒトＳＮＵ−１６細胞株ヌードマウス移植腫瘍に対する阻害曲線であり、横軸は投与開始後の日数を表し、縦軸は腫瘍体積を表す。
【図３】化合物２４、化合物２９および化合物６４の、ヒトＮＣＩ−Ｈ１５８１細胞株ヌードマウス移植腫瘍に対する阻害曲線であり、横軸はＮＣＩ−Ｈ１５８１細胞接種後の日数を表し、縦軸は腫瘍体積を表す。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
上記内容を更に明瞭かつ明確にするために、本発明は、以下の実施例を用いて本発明の技術案について更に説明する。以下の実施例は、当業者が本発明を理解できるように本発明の具体的な実施形態を説明するためのものに過ぎず、本発明の保護範囲を限定するものではない。本発明の具体的な実施形態において、特に説明しない技術的手段または方法等は、本分野の通常の技術的手段または方法等である。
【００９３】
特に断りのない限り、本発明の全ての部分および百分比は、重量で計算され、全ての温度は、摂氏温度を意味する。
【００９４】
実施例において以下の略語を使用する。
【００９５】
ＢｕＮ４Ｆ−ＴＨＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム−テトラヒドロフラン溶液、
２−ＢｕＯＨ：第２級ブタノール、
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＡ：アクリル酸エチル、
ＥｔＯＨ：エタノール、
ｈ、ｈｒまたはｈｒｓ：時間、
ＨＡＴＵ：２−（７−ベンゾトリアゾロオキサドール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオルホスファート、
ｈｅｘまたはＨｅｘ：ヘキサン、
ＨＯＡｃ：醋酸、
ｉ−ＰｒＯＨ：イソプロパノール、
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム、
ＬｉＡｌＨ４：テトラヒドロリチウムアルミニウム、
ｍ−ＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ＭｅＯＮａ：ナトリウムメトキシド、
ｍｉｎまたはｍｉｎｓ：分間、
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド、
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、
ｒｔ  ｏｒ  ＲＴ：室温、
ＳＥＭＣｌ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド、
ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド、
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔ−ブトキシド、
ＴＥＡ：トリエチルアミン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＭＳＣｌ：トリメチルクロロシラン、
ＴＭＳＣＮ：トリメチルシアノシラン、
ｘａｎｔＰｈｏｓ：４，５−ビスジフェニルホスフィノ−９，９−ジメチルキサンテン。
【００９６】
中間体Ｍ１の調製：
【化１４４】
0006876833.tif 000146
【００９７】
ステップ１：化合物Ｍ１−２の調製
【００９８】
５００ｇの化合物Ｍ１−１、６５１ｇのＴＥＡと、７８２ｍｌのアンモニア水（２５％）とを２．４ＬのＴＨＦに溶解し、ＲＴにて１２ｈｒｓ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４５０ｇの化合物Ｍ１−２を取得し、収率が９８．３％であり、精製することなく次のステップに直接使用した。
【００９９】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２１４。
【０１００】
ステップ２：化合物Ｍ１−３の調製
【０１０１】
−２０℃の窒素ガス雰囲気下で、５７０ｍｌのＬｉＡｌＨ４（２．５Ｎ、ＴＨＦに懸濁される）を撹拌しながら、２５０ｇの化合物Ｍ１−２を２ＬのＴＨＦに溶解して形成された混合液に滴下し、反応混合物を−１０℃以下で３ｈｒｓ撹拌反応させ、５０ｍｌの水を反応液に加え、反応を終了させ、１５℃以下で、撹拌しながら５０ｍｌの１５％のＮａＯＨ溶液を加え、更に１５０ｍｌの水を加えた。混合液を濾過し、ケーキをＥＡで洗浄し、濾液を収集し、減圧下で濃縮し、１８０ｇの化合物Ｍ１−３を取得し、収率が８９．７％であり、精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１０２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  １７２．１。
【０１０３】
ステップ３：化合物Ｍ１の調製
【０１０４】
３２０ｇのＭ１−３と、１４６５ｇのＭｎＯ２と、３ＬのＤＣＭとの混合物をＲＴにて１２ｈｒｓ撹拌し、濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を収集し、減圧下で濃縮し、２６１ｇのＭ１を取得し、収率が８２．５％であり、精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１０５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  １７０．０。
【０１０６】
中間体２（Ｍ２）の調製：
【化１４５】
0006876833.tif 000147
【０１０７】
ステップ１：化合物Ｍ２−２の調製
【０１０８】
２０ｇのＭ２−１と、１９ｇの１−エチルピペラジンと、３９ｇのＫ２ＣＯ３と、１００ｍｌのＤＭＦとの混合物をＲＴにて１２ｈｒｓ撹拌した。反応混合物を２５０ｍｌの水に入れ、１ｈ反応し続けた後、濾過した。ケーキを水で洗浄し、減圧下で蒸発し、３０ｇのＭ２−２を取得し、収率が９０．０％であり、精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１０９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２３６．１。
【０１１０】
ステップ２：化合物Ｍ２の調製
【０１１１】
３０ｇのＭ２−２と、５００ｍｌのメタノールと、４．０ｇのパラジウム炭素（５％のＰｄ）との混合物を、水素ガス雰囲気下においてＲＴにて１２ｈｒｓ反応させた。反応混合物を濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を収集し、減圧下で濃縮し、２８．９ｇの褐色固体であるＭ２粗品を取得し、精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１１２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２０６．２。
【０１１３】
中間体３（Ｍ３）の調製：
【化１４６】
0006876833.tif 000148
【０１１４】
１ｇのＭ３−１と、１．４ｇのビス（ピナコラト）ジボラン、３３７ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２と、９０３ｍｇのＣＨ３ＣＯＯＫと、２０ｍｌのＤＭＳＯとの混合物を窒素ガス雰囲気下で、１００℃にて２ｈｒｓ反応させ、反応混合物を水で希釈し、ｎ−ヘキサンで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１．４ｇの白色固体であるＭ３粗品を取得し、精製することなく次のステップに直接使用した。
【０１１５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２６５．２。
【０１１６】
中間体４（Ｍ４）の調製：
【化１４７】
0006876833.tif 000149
【０１１７】
ステップ１：化合物Ｍ４−２の調製
【０１１８】
５．０１ｇのＭ４−１と、３．３８ｇのＮ−クロロスクシンイミドと、５０ｍｌのＣＨ３ＣＮと、０．２５ｇのトリメチルクロロシランとの混合物をＲＴにて１ｈ撹拌した。水で反応を終了させ、ＥＡで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、６．２１ｇの白色固体であるＭ４−２粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１１９】
ステップ２：化合物Ｍ４の調製
【０１２０】
２．０１ｇのＭ４−２と、３．０３ｇのビス（ピナコラト）ジボランと、５８０ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２と、１．５６ｇのＣＨ３ＣＯＯＫと、２０ｍｌの１，４−ジオキサンとの混合物を窒素ガス雰囲気下において８０℃にて１２ｈｒｓ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ｎ−ヘキサンで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、２．５ｇの白色固体であるＭ４粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１２１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２９９．１。
【０１２２】
中間体５（Ｍ５）の調製：
【０１２３】
経路Ａ：
【化１４８】
0006876833.tif 000150
【０１２４】
ステップ１：化合物Ｍ５−２の調製
【０１２５】
−１０℃の窒素ガス雰囲気下で、８６ｇのＳＯ２Ｃｌ２を、１００ｇのＭ５−１を１０００ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解して形成された溶液に徐々に滴下した。反応を０℃以下に維持し、９０ｍｉｎｓ撹拌し続けた。０℃になると、水で反応を終了させ、１０％のＮａＯＨ溶液でｐＨを７〜８に調整し、反応混合物をＥＡで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１２９．５ｇの白色固体であるＭ５−２粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１２６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２３１．０。
【０１２７】
ステップ２：化合物Ｍ５−３の調製
【０１２８】
０℃の窒素ガス雰囲気下で、２４ｍｌのＬｉＡｌＨ４（２．５Ｎ、ＴＨＦに懸濁される）を撹拌しながら、１２９．５ｇのＭ５−２を１．２ＬのＴＨＦに溶解して形成された溶液に徐々に滴下し、０℃にて９０ｍｉｎｓ反応させた。ＥｔＯＡｃを反応液に滴下し、０℃にて３０ｍｉｎｓ撹拌し、飽和のＮａ２ＳＯ４溶液を反応液に滴下した。反応混合物を濾過し、濾液をＥＡで洗浄し、濾液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１６８ｇの白色固体であるＭ５−３粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１２９】
ステップ３：化合物Ｍ５−４の調製
【０１３０】
−１０℃の窒素ガス雰囲気下で、９４．７ｍｌの三臭化リンを撹拌しながら、１６８ｇのＭ５−３を１．１Ｌジクロロメタンに溶解して形成された溶液に滴下し、０℃にて反応混合物を１．２ｈｒｓ撹拌し、その後、反応液を氷水に注いだ。１０％のＮａＯＨでｐＨを７〜８に調整し、反応混合液をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１０：１）により残留物を精製し、９１ｇの白色固体であるＭ５−４を取得した。
【０１３１】
ステップ４：化合物Ｍ５−５の調製
【０１３２】
１５．２３ｇのＭ５−４と、１１．３８ｇのトリメチルシアノシランとを、１５０ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解して混合液を形成し、温度を２０℃以下に維持し、１１４．７ｍｌの１．０ＮのＢｕＮ４Ｆ−ＴＨＦ溶液を撹拌しながら、上記混合液に滴下し、７０℃にて３０ｍｉｎｓ撹拌反応させた。反応混合液をＲＴまで冷却し、水で反応を終了させた。反応液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１１．２２ｇの白色固体であるＭ５−５を取得し、収率が９２．４％であった。
【０１３３】
ステップ５：化合物Ｍ５−６の調製
【０１３４】
１１．２２ｇのＭ５−５と、１０．６０ｇのＮａＯＨと、１００ｍｌのメタノールと、１５０ｍｌの水との混合物を３ｈｒｓ還流反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、その後、ＥＡで抽出し、水層を合わせ、１Ｎの塩酸でｐＨを２〜３に調整し、混合液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、８．０６ｇの白色固体であるＭ５−６を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１３５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２３１．０。
【０１３６】
ステップ６：化合物Ｍ５−７の調製
【０１３７】
８．０６ｇのＭ５−６と、８０ｍｌのメタノールと、８．０ｍｌの濃硫酸とを３ｈｒｓ還流反応させ、反応混合液をＲＴまで冷却し、氷水に注いだ。反応液ＥＡで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４．０２ｇの白色固体であるＭ５−７を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１３８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２４５．１。
【０１３９】
ステップ７：化合物Ｍ５−８の調製
【０１４０】
９．４２ｇのＭ５−７と、５．２０ｇのＭ１と、５．８５ｇのＫ２ＣＯ３と、１８０ｍｌのＤＭＦとの混合物を１１０℃にて８ｈｒｓ撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ＥＡで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により残留物を精製し、２．３０ｇの白色固体であるＭ５−８を取得した。
【０１４１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３６４．０。
【０１４２】
ステップ８：化合物Ｍ５の調製
【０１４３】
２．７１ｇのＭ５−８と５０ｍｌオキシ塩化リンとの混合物を１００℃にて３ｈｒｓ撹拌し、反応液を濃縮し、オキシ塩化リンの大部分を転移し、残留物を氷水で反応を終了させた。飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調整し、混合液をＥＡで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３．０１ｇの白色固体であるＭ５を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１４４】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３８２．０。
【０１４５】
経路Ｂ：
【化１４９】
0006876833.tif 000151
【０１４６】
ステップ１：化合物Ｍ５’−２の調製
【０１４７】
１６．７７ｇのＭ５’−１と、１１．１７ｇのＭ１と、２７．３３ｇのＫ２ＣＯ３と、１５０ｍｌのＤＭＦとの混合物を１１０℃にて１２ｈｒｓ撹拌した。反応混合液をＲＴまで冷却し、氷水に注ぎ、濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１７．２１ｇの黄色固体であるＭ５’−２を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１４８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３６３．１。
【０１４９】
ステップ２：化合物Ｍ５−８の調製
【０１５０】
１６．７５ｇのＭ５’−２を５０ｍｌの酢酸に溶解し、ＲＴにて撹拌しながら、１５．９７ｇのＮａＮＯ２を数回分けて加え、反応混合物を７０℃にて３ｈｒｓ撹拌し、ＲＴまで冷却し、氷水に注ぎ、濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１５．２１ｇの淡黄色固体であるＭ５−８を取得した。
【０１５１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３６４．０。
【０１５２】
ステップ３：化合物Ｍ５の調製
【０１５３】
方法は、Ｍ５の経路Ａのステップ８と同様である。
【０１５４】
中間体６（Ｍ６）の調製：
【化１５０】
0006876833.tif 000152
【０１５５】
ステップ１：化合物Ｍ６−２の調製
【０１５６】
０℃の窒素ガス雰囲気下で、１６ｇのトリエチルホスホノアセテートを撹拌しながら、８．６ｇのｔ−ＢｕＯＫを３００ｍｌのＴＨＦに溶解した混合溶液に滴下し、反応混合液をこの温度で１ｈ反応させた。０℃にて１０ｇのＭ１を反応液に数回分けて加え、ＲＴにて１２ｈｒｓ撹拌した。反応を水で終了させ、ＥＡで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１４ｇの白色固体であるＭ６−２粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１５７】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２４０．１。
【０１５８】
ステップ２：化合物Ｍ６−３の調製
【０１５９】
１４ｇのＭ６−２と、２００ｍｌのメタノールと、６．３ｇのナトリウムメトキシドとを２１ｍｌのメタノールからなる混合液に溶解し、４ｈｒｓ還流反応させた。減圧下で溶媒を転移し、残留物を２００ｍｌの水に懸濁し、２Ｎの塩酸溶液でｐＨを８に調整し、反応液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、９ｇの白色固体であるＭ６−３粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１６０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  １９４．０。
【０１６１】
ステップ３：化合物Ｍ６−４の調製
【０１６２】
９ｇのＭ６−３と、３００ｍｌの酢酸と、４．８ｍｌ液体臭素とからなる混合物を５０℃にて１２ｈｒｓ撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、１２．９ｇの灰白色固体であるＭ６−４粗品を取得した。
【０１６３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２７１．９。
【０１６４】
ステップ４：化合物Ｍ６の調製
【０１６５】
１２．９ｇのＭ６−４と３００ｍｌのＰＯＣｌ３との混合物を１１０℃にて１２ｈｒｓ撹拌し、減圧下でＰＯＣｌ３の大部分を転移し、残留物を氷水で反応を終了させた。懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１３ｇの白色固体であるＭ６粗品を取得した。
【０１６６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２８９．９。
【０１６７】
中間体７（Ｍ７）の調製：
【化１５１】
0006876833.tif 000153
【０１６８】
ステップ１：化合物Ｍ７−２の調製
【０１６９】
１００ｇのＭ５−１を１０００ｍｌのＣＨ３ＣＮに溶解して混合液を形成し、−１０℃の窒素ガス雰囲気で、撹拌しながら１７２ｇのＳＯ２Ｃｌ２を上記混合液に徐々に滴下した。温度を０℃以下に維持し、９０ｍｉｎｓ反応し続け、０℃にて水で反応を終了させ、１０％のＮａＯＨ溶液でｐＨを７〜８に調整した。混合物ＥＡで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１４８．８ｇの白色固体であるＭ７−２粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１７０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２６５．０。
【０１７１】
ステップ２：化合物Ｍ７−３の調製
【０１７２】
１４９ｇのＭ７−２を１．２ＬのＴＨＦに溶解して混合液を形成し、０℃の窒素ガス雰囲気で、撹拌しながら２２４ｍｌの２．５ＮのＬｉＡｌＨ４−ＴＨＦ溶液を上記混合液に滴下し、０℃にて９０ｍｉｎｓ反応させた。ＥＡを反応液に滴下し、０℃にて３０ｍｉｎｓ反応させ、更に飽和のＮａ２ＳＯ４溶液を滴下した。反応液を濾過し、濾液をＥＡで洗浄した。濾液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１９６ｇの白色固体であるＭ７−３粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１７３】
ステップ３：化合物Ｍ７−４の調製
【０１７４】
１９６ｇのＭ７−３を１．１Ｌジクロロメタンに溶解して混合液を形成し、−１０℃の窒素ガス雰囲気で、撹拌しながら９４．７ｍｌの三臭化リンを上記混合液に滴下した。０℃にて１．２ｈｒｓ撹拌し、その後、反応液を氷水に注いだ。１０％のＮａＯＨ溶液でｐＨを７〜８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１０／１）により残留物を精製し、１００ｇの白色固体であるＭ７−４を取得した。
【０１７５】
ステップ４：化合物Ｍ７−５の調製
【０１７６】
１７．１９ｇのＭ７−４と、１１．３８ｇのトリメチルシアノシランと、１５０ｍｌのＣＨ３ＣＮとで混合液を形成し、反応温度を２０℃未満に維持し、撹拌しながら１１４．７ｍｌの１．０ＮのＢｕＮ４Ｆ−ＴＨＦ溶液を上記混合液に滴下し、反応液を７０℃にて３０ｍｉｎｓ撹拌し、ＲＴまで冷却し、水で反応を終了させ、反応液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１４．３４ｇの白色固体であるＭ７−５を取得し、収率が９０．０％であった。
【０１７７】
ステップ５：化合物Ｍ７−６の調製
【０１７８】
２９．２５ｇのＭ７−５と、１４．３５ｇの４−アミノ−２−メチルメルカプトピリミジン−５−ホルムアルデヒドと、４９．２０ｇのＫ２ＣＯ３と、４００ｍｌのＤＭＦとの混合物を１１０℃にて１２ｈｒｓ撹拌した。反応液を水で希釈し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、３１．０２ｇの淡黄色固体であるＭ７−６を取得した。
【０１７９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３９７．０。
【０１８０】
ステップ６：化合物Ｍ７−７の調製
【０１８１】
ＲＴにて撹拌しながら、２２．０６ｇのＮａＮＯ２を、２５．４１ｇのＭ７−６を１００ｍｌの酢酸に溶解した混合液に数回分けて加えた。反応液を７０℃にて３ｈｒｓ撹拌し、ＲＴまで冷却し、反応液を氷水に注ぎ、濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、２３．４２ｇの黄色固体であるＭ７−７を取得した。
【０１８２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３９８．０。
【０１８３】
ステップ７：化合物Ｍ７の調製
【０１８４】
１８．４０ｇのＭ７−７と１００ｍｌのオキシ塩化リンとの混合物を１００℃にて３ｈｒｓ撹拌し、反応液を濃縮し、オキシ塩化リンの大部分を転移した。残留物を氷水で反応を終了させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを８に調整し、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１５．０１ｇの白色固体であるＭ７を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１８５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４１６．０。
【０１８６】
実施例１：化合物１である（１−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−２−プロパノール）の調製
【０１８７】
経路Ａ：
【化１５２】
0006876833.tif 000154
【０１８８】
ステップ１：化合物１−１の調製
【０１８９】
５００ｍｇのＭ５と、８１８ｍｇのヒドラジン水和物（８０％）と、２５ｍｌのエタノールとの混合物を２ｈｒｓ還流し、減圧下で濃縮し、５２０ｍｇの黄色固体である化合物１−１粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３７８．１。
【０１９１】
ステップ２：化合物１−２の調製
【０１９２】
５２０ｍｇの化合物１−１と２５ｍｌのギ酸とを１ｈ還流反応させ、反応混合液を水で希釈し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、３１０ｍｇの淡黄色固体である化合物１−２を取得し、収率が５８％であった。
【０１９３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３８８．１。
【０１９４】
ステップ３：化合物１−３の調製
【０１９５】
０℃にて撹拌しながら、３７８ｍｇのｍ−クロロ過安息香酸を、３４０ｍｇの化合物１−２を４０ｍｌのジクロロメタンに溶解して形成された溶液に数回分けて滴下し、反応混合物をＲＴにて２ｈｒｓ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出し、５％チオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３４０ｍｇの淡黄色固体である化合物１−３粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０１９６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４２０．１。
【０１９７】
ステップ４：化合物１の調製
【０１９８】
１００ｍｇの化合物１−３と、６０ｍｇの１−アミノ−２−メチル−２−プロパノールと、９３ｍｇのＤＩＥＡと、１０ｍｌのＤＭＦとの混合物を８０℃にて２ｈｒｓ撹拌し、反応液をＲＴまで冷却し、水で希釈した後、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により残留物を精製し、８０ｍｇの黄色固体である化合物１を取得し、収率が７８．３％であった。
【０１９９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４２９．１。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）。
【０２０１】
経路Ｂ：
【化１５３】
0006876833.tif 000155
【０２０２】
ステップ１：化合物１’−１の調製
【０２０３】
１２．５ｇのＭ６と、２００ｍｌのＥｔＯＨと、５０ｍｌのヒドラジン水和物（８０％）との混合物を２ｈｒｓ還流し、反応混合物をＲＴまで冷却し、濾過し、ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥し、１１ｇの灰白色固体である化合物１’−１を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０２０４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２８６．０。
【０２０５】
ステップ２：化合物１’−２の調製
【０２０６】
１１ｇの化合物１’−１と１００ｍｌのギ酸との混合物を３ｈｒｓ還流した。反応混合物をＲＴまで冷却し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥し、５ｇの白色固体である化合物１’−２を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２９６．０。
【０２０８】
ステップ３：化合物１−２の調製
【０２０９】
１６．２ｇの化合物１’−２と、２４．５ｇのＭ４と、４．０ｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２と、２２．６ｇのＫ２ＣＯ３と、３２０ｍｌの１，４−ジオキサンと、３２ｍｌの水との混合物を、窒素ガス雰囲気下で、１００℃にて１２ｈｒｓ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝１０／１）により残留物を精製し、１２ｇの灰白色固体である化合物１−２を取得した。
【０２１０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３８８．１。
【０２１１】
ステップ４：化合物１−３の調製
【０２１２】
実施例１の経路Ａのステップ３と同様の方法で、化合物１−３を調製した。
【０２１３】
ステップ５：化合物１の調製
【０２１４】
実施例１の経路Ａのステップ４と同様の方法で、化合物１を調製した。
【０２１５】
実施例２：化合物２である（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−アミン）の調製
【０２１６】
経路Ａ：
【化１５４】
0006876833.tif 000156
【０２１７】
ステップ１：化合物２−１の調製
【０２１８】
１００ｍｇのＭ５と、０．３７ｍｌのアンモニア水−メタノール溶液と、５ｍｌのイソプロパノールとの混合物を、７０℃にて２４ｈｒｓ撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、９０ｍｇの淡黄色固体である化合物２−１粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３６３．１。
【０２２０】
ステップ２：化合物２−２の調製
【０２２１】
５２０ｍｇの化合物２−１と、２５ｍｌのイソプロパノールと、３４２ｍｇのＤＭＦ−ＤＭＡとの混合物を１２ｈｒｓ還流反応させた。反応混合物を５０℃に冷却した後、１９９ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンを加え、反応混合物を５０℃にて１２ｈｒｓ撹拌し、反応液をＲＴまで冷却し、濾過し、ケーキをイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥し、４５０ｍｇの黄色固体である化合物２−２を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０２２２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４０６．１。
【０２２３】
ステップ３：化合物２−３の調製
【０２２４】
０℃の窒素ガス雰囲気下で、３４９ｍｇのＴＦＡＡを、４５０ｍｇの化合物２−２を１２０ｍｌのＴＨＦに溶解して形成された混合液に滴下し、反応液をＲＴにて１２ｈｒｓ撹拌した。飽和のＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＥＡで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により残留物を精製し、４５０ｍｇの黄色固体である化合物２−３を取得した。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３８８．１。
【０２２６】
ステップ４：化合物２−４の調製
【０２２７】
４２０ｍｇの化合物２−３と、１６ｍｌのジクロロメタンと、２８１ｍｇのｍ−ＣＰＢＡとの混合物をＲＴにて２ｈｒｓ撹拌し、反応液を飽和のＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、５％のチオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、３００ｍｇの黄色固体である化合物２−４を取得し、精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４２０．１。
【０２２９】
ステップ５：化合物２の調製
【化１５５】
0006876833.tif 000157
【０２３０】
３００ｍｇの化合物２−４と、１７６ｍｇのＭ２と、５ｍｌの第２級ブタノールと、０．５ｍｌのＴＦＡとの混合物を封止管に置き、１２０℃にて１２ｈｒｓ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和のＮａ２ＣＯ３溶液および食塩水で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５０／１）により残留物を精製し、２９０ｍｇの黄色固体である化合物２を取得し、収率が７４．５％であった。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５４５．２。
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．６７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４１−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３３】
経路Ｂ：
【化１５６】
0006876833.tif 000158
【０２３４】
ステップ１：化合物２’−１の調製
【０２３５】
３．５６ｇの２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼンを６０ｍｌのジクロロメタンに分散させ、０℃まで降温した。撹拌しながら３．０ｇの化合物２−１に数回分けて加え、室温まで自然昇温し、一晩反応させた。反応が終了した後、反応系を２０ｍｌ程度まで濃縮し、濾過し、固体を少量のＤＣＭで２回リンスし、固体を陰干し、秤量して３．５ｇの淡黄色固体である化合物２’−１を取得し、收率が７３．２％であった。
【０２３６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３７８．１。
【０２３７】
ステップ２：化合物２−３の調製
【０２３８】
６００ｍｇの化合物２’−１と２５ｍｌのギ酸との混合物を１ｈ加熱還流した。反応が終了した後、室温まで冷却し、撹拌しながら水に注ぎ、大量の淡黄色固体を析出し、濾過した。ケーキを水で中性になるまで３回リンスし、５０℃にて一晩真空乾燥した。秤量して３００ｍｇの淡黄色固体である化合物２−３を取得し、收率が７４．５％であった。
【０２３９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３８８．１。
【０２４０】
ステップ３：化合物２−４の調製
【０２４１】
化合物２−３を原料として、経路Ａのステップ４と同様の操作により化合物２−４を合成した。
【０２４２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４２０．１。
【０２４３】
ステップ４：化合物２の調製
【０２４４】
化合物２−４を原料として、経路Ａのステップ５と同様の操作により化合物２を合成した。
【０２４５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５４５．２。
【０２４６】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例１および２に類似する方法で表１の実施例の化合物を調製した。
【０２４７】
【表１】
0006876833.tif 000159
0006876833.tif 000160
0006876833.tif 000161
0006876833.tif 000162
0006876833.tif 000163
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0006876833.tif 000165
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0006876833.tif 000169
0006876833.tif 000170
0006876833.tif 000171
0006876833.tif 000172
【０２４８】
化合物３、４、５、２２、２３、２４、２５、２６、２８、２９、３１、３２、３３、３４、３７、４２、４５、４６の核磁気データは以下のとおりである。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，４Ｈ）（化合物３）、
【０２５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）（化合物４）、
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６８−９．４７（ｍ，１Ｈ），９．０１−９．０１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，８Ｈ），２．６０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ）（化合物５）、
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１８−２．９２（ｍ，１３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．６５（ｍ，４Ｈ）（化合物２２）、
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．９０  （ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｂｒ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７８（ｍ，２Ｈ）（化合物２３）、
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．３４（ｍ，４Ｈ）（化合物２４）、
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．４０（ｍ，４Ｈ）（化合物２５）、
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．３４（ｍ，４Ｈ）（化合物２６）、
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ，４Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，４Ｈ）（化合物２８）、
【０２５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．５７（ｍ，６Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ）（化合物２９）、
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．６０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．２３（ｍ，５Ｈ），２．７１（ｓ，６Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７１（ｍ，２Ｈ）（化合物３１）、
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，２Ｈ）（化合物３２）、
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）（化合物３３）、
【０２６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．６０（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．１７−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）（化合物３４）、
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，４Ｈ）（化合物３７）、
【０２６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０６−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，１Ｈ）（化合物４２）、
【０２６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ，６Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，４Ｈ）（化合物４５）、
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ，４Ｈ），２．５９（ｂｒ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）（化合物４６）。
【０２６７】
実施例４８：化合物４８である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１５７】
0006876833.tif 000173
【０２６８】
ステップ１：化合物４８−１の調製
【０２６９】
１．０ｇの化合物１−３と、１．０３ｇの１−Ｂｏｃ−４−（４−アミノフェニル）ピペラジンと、２０ｍｌの第２級ブタノールとの混合物を２．５ｈ加熱還流した。室温まで冷却した。濾過し、ケーキを第２級ブタノールで３回洗浄し、メチルｔ−ブチルエーテルで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、１．１６ｇの黄色固体である化合物４８−１を取得した。
【０２７０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６１７．２。
【０２７１】
ステップ２：化合物４８の調製
【０２７２】
１．１２ｇの化合物４８−１と、６０ｍｌのジクロロメタンと、１２ｍｌのＴＦＡとの混合物を室温にて一晩撹拌反応させた。減圧下で濃縮し、残留物を５０ｍｌのＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１溶液に入れて溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を５ｍｌのＥＡ／ＤＣＭ＝１０／１溶液で叩解し、濾過し、ケーキをＥＡ／ＤＣＭ＝１０／１溶液でリンスし、陰干して１．０２ｇの黄色固体である化合物４８を取得した。
【０２７３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５１７．２。
【０２７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄＪ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２７５】
【表２】
0006876833.tif 000174
0006876833.tif 000175
0006876833.tif 000176
【０２７６】
化合物５０、５２、５３、５６、５９の核磁気データは以下のとおりである。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）（化合物５０）、
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｂｒ，３Ｈ），３．０７−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，４Ｈ）（化合物５２）、
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．５５（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）（化合物５３）、
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．５２（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）（化合物５６）、
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ  Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ，１Ｈ），３．３９−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）（化合物５９）。
【０２８２】
実施例６１：化合物６１である（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【０２８３】
経路Ａ：
【化１５８】
0006876833.tif 000177
【０２８４】
ステップ１：化合物６１−２の調製
【０２８５】
実施例１の経路Ａのステップ１に類似する方法を用いて化合物６１−２を調製した。
【０２８６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４１２．０。
【０２８７】
ステップ２：化合物６１−３の調製
【０２８８】
実施例１の経路Ａのステップ２に類似する方法を用いて化合物６１−３を調製した。
【０２８９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４２２．０。
【０２９０】
ステップ３：化合物６１−４の調製
【０２９１】
実施例１の経路Ａのステップ３に類似する方法を用いて化合物６１−４を調製した。
【０２９２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４５４．０。
【０２９３】
ステップ４：化合物６１の調製
【０２９４】
実施例２のステップ５に類似する方法を用いて化合物６１を調製した。
【０２９５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７９．２。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），３．２３−２．７６（ｍ，８Ｈ），２．７６−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９７】
経路Ｂ：
【化１５９】
0006876833.tif 000178
【０２９８】
ステップ１：化合物６１−４の調製
【０２９９】
０℃の窒素ガス雰囲気で、撹拌しながら６９７ｍｇのＳＯ２Ｃｌ２を、５００ｍｇの化合物１−２と、１５ｍｌのＤＣＭと、５ｍｌのＮＭＰとの混合物に滴下した。反応を０℃にて１ｈ撹拌し、水で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、７００ｍｇの化合物６１−４粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３００】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４５４．０。
【０３０１】
ステップ２：化合物６１の調製
【０３０２】
実施例２のステップ５に類似する方法を用いて化合物６１を調製した。
【０３０３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７９．２。
【０３０４】
経路Ｃ：
【化１６０】
0006876833.tif 000179
【０３０５】
ステップ１：化合物６１’−１の調製
【０３０６】
４０．０ｇの３，５−ジメトキシブロモベンジルと４００ｍｌのアセトニトリルとの混合物を撹拌しながら、０℃まで降温した。３４．３ｇのＴＭＳＣＮおよび３４６ｍｌの１ＭのＢｕ４ＮＦ−ＴＨＦを順次滴下した。滴下が終了した後、６０℃まで徐々に昇温し、１ｈ反応させた。反応が終了した後、減圧下で濃縮し、残留物を５００ｍｌの氷水に注ぎ、撹拌して大量の固体を析出し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥させて陰干し、秤量して３０．９ｇの白色固体である化合物６１’−１を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３０７】
ステップ２：化合物６１’−２の調製
【０３０８】
２６．５ｇの化合物６１’−１と３００ｍｌのＴＨＦとの混合物を、撹拌しながら０℃まで降温した。６．４ｇのＮａＨ（６０％を鉱油に分散させる）を数回分けて加え、温度を保持して１．５ｈ撹拌反応させた。１８．１ｇの化合物Ｍ１を数回分けて加え、自然昇温して一晩撹拌反応させた。反応系に飽和アンモニウムクロライド水溶液を加えてクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮し、得られた固体を５０℃にて一晩真空乾燥した。秤量して２４．７ｇの黄色固体である化合物６１’−２を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３０９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３２９．１。
【０３１０】
ステップ３：化合物６１’−３の調製
【０３１１】
２４．７ｇの化合物６１’−２と２５０ｍｌの氷酢酸との混合物を、３１．２ｇの亜硝酸ナトリウムに数回分けて加えた。添加終了後、７０℃まで徐々に昇温し、５ｈ反応させた。室温まで冷却して降温し、反応系を氷水に注ぎ、大量の固体を析出し、濾過し、固体を水で中性になるまでリンスし、５０℃にて一晩真空乾燥した。秤量して２４．６ｇの黄色固体である化合物６１’−３を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３１２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３３０．１。
【０３１３】
ステップ４：化合物６１’−４の調製
【０３１４】
２４．６ｇの化合物６１’−３と、２５０ｍｌのアセトニトリルと、１２２．５ｍｌのＰＯＣｌ３との混合物を加熱還流し、３ｈ反応させた。反応が終了した後、室温まで冷却して降温し、減圧下で濃縮し、溶媒の大部分を留去し、残留物を氷水に注いでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を５０℃にて一晩真空乾燥し、秤量して２５．０ｇの淡黄色固体である化合物６１’−４を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３４８．１。
【０３１６】
ステップ５：化合物６１’−５の調製
【０３１７】
実施例１の経路Ａのステップ１に類似する方法を用いて化合物６１’−５を調製した。
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３４４．１。
【０３１９】
ステップ６：化合物６１’−６の調製
【０３２０】
実施例１の経路Ａのステップ１に類似する方法を用いて化合物６１’−６を調製した。
【０３２１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３５４．１。
【０３２２】
ステップ７：化合物６１−４の調製
【０３２３】
１０．０ｇの化合物６１−４と、８．５９ｇのＴＥＡと、２００ｍｌの氷酢酸との混合物を、１７．０ｇのＮＣＳに数回分けて加えた。室温にて撹拌して２ｈ反応させた。反応が終了した後、ＥＡを加えて希釈し、水で３回洗浄し、有機相を、飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で２回順次洗浄し、乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を５０℃にて一晩真空乾燥し、秤量して１２．５ｇの黄色固体である化合物６１−４を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３２４】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４５４．０。
【０３２５】
ステップ８：化合物６１の調製
【０３２６】
実施例２のステップ５に類似する方法を用いて化合物６１を調製した。
【０３２７】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７９．２。
【０３２８】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例６１に類似する方法で表３の実施例の化合物を調製した。
【０３２９】
【表３】
0006876833.tif 000180
【０３３０】
化合物６４の核磁気データは以下のとおりである。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０８−１．０６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．３４（ｍ，４Ｈ）。
【０３３２】
実施例６６：化合物６６である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ２−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，９−ジアミン）の調製
【化１６１】
0006876833.tif 000181
【０３３３】
ステップ１：化合物６６−２の調製
【０３３４】
１００ｍｇの化合物１−１と、４５ｍｇのビス（１水素−イミダゾール）イミドと、１０ｍｌのＴＨＦとの混合物を１２ｈｒｓ還流反応させ、反応液を水で希釈し、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０／１）により残留物を精製し、５０ｍｇの淡黄色固体である化合物６６−２を取得し、収率が４７．０％であった。
【０３３５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４０３．１。
【０３３６】
ステップ２：化合物６６−３の調製
【０３３７】
実施例２のステップ４に類似する方法を用いて化合物６６−３を調製した。
【０３３８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４３５．１。
【０３３９】
ステップ３：化合物６６の調製
【０３４０】
実施例２のステップ５に類似する方法を用いて化合物６６を調製した。
【０３４１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５６０．２。
【０３４２】
実施例６７：化合物６７である（６−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１６２】
0006876833.tif 000182
【０３４３】
ステップ１：化合物６７−２の調製
【０３４４】
５．２３ｇの化合物６７−１と、１８．７７ｇの二塩化スズと、１２５ｍｌのＥｔＯＨとの混合物を７０℃にて１２ｈｒｓ撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調整し、混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４．４ｇの黄色固体である化合物６７−２を取得した。
【０３４５】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２２０．９。
【０３４６】
ステップ２：化合物６７−３の調製
【０３４７】
４．４ｇの化合物６７−２と、５０ｍｌの酢酸と、４．８３ｇのオルト酢酸トリエチルとの混合物を密封容器内において１２０℃にて１．５ｈｒｓ撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、５．９ｇの淡黄色固体である化合物６７−３を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３４８】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］２４４．９
【０３４９】
ステップ３：化合物６７−４の調製
【０３５０】
０℃の窒素ガス雰囲気下で、撹拌しながら１．３２ｇのＮａＨ（６０％が鉱油中）を、５．４０ｇの化合物６７−３を１００ｍｌのＴＨＦに溶解した溶液に数回分けて加え、反応混合物を０℃にて１．５ｈｒｓ撹拌した。０℃にて撹拌しながら、７．３３ｇの２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを反応混合液に滴下し、ＲＴにて１２ｈｒｓ撹拌した。水で反応を終了させ、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、４．５２ｇの灰白色固体である化合物６７−４粗品を取得した。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］３７５．０。
【０３５２】
ステップ４：化合物６７−５の調製
【０３５３】
１ｇの化合物６７−４と、８１１ｍｇのビス（ピナコラト）ジボランと、１９５ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２と、１．０ｇの酢酸カリウムと、２０ｍｌのＤＭＳＯとの混合物を１００℃の窒素ガス雰囲気下で３ｈｒｓ撹拌し、反応混合物をＲＴまで冷却し、水で希釈し、濾過し、ケーキをｈｅｘ／ＥＡ（２０／１）で洗浄し、有機相を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、１ｇの淡褐色固体である化合物６７−５粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３５４】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］４２３．２。
【０３５５】
ステップ５：化合物６７−６の調製
【０３５６】
４６７ｍｇの化合物１’−２と、１ｇの化合物６７−５と、１１５ｍｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２と、６５２ｍｇの炭酸カリウムと、２０ｍｌの１，４−ジオキサンと、２ｍｌの水との混合物を１００℃の窒素ガス雰囲気下で１２ｈｒｓ撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により残留物を精製し、６５０ｍｇの淡褐色固体である化合物６７−６を取得し、收率が８０．５％であった。
【０３５７】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５１２．１。
【０３５８】
ステップ６：化合物６７−７の調製
【０３５９】
６５０ｍｇの化合物６７−６を５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、３２９ｍｇのｍ−クロロ過安息香酸を加え、反応混合物をＲＴにて１．５ｈｒｓ撹拌し、減圧下で濃縮し、７００ｍｇの淡黄色固体である化合物６７−７粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３６０】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５４４．１。
【０３６１】
ステップ７：化合物６７−８の調製
【０３６２】
７００ｍｇの化合物６７−７と、３９６ｍｇのＭ２と、５０ｍｌの２−ブタノールと、１０ｍｌのＴＦＡとの混合物を１２０℃にて１２ｈｒｓ撹拌し、反応液を減圧下で濃縮し、残留物を１Ｎの塩酸に溶解し、濾過し、濾液をＥＡで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを７〜８に調整し、反応液を濾過し、ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して４００ｍｇの褐色固体である化合物６７−８粗品を取得した。
【０３６３】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］６６９．３。
【０３６４】
ステップ８：化合物６７の調製
【０３６５】
４００ｍｇの化合物６７−８と、４０ｍｌのＤＣＭと、１０ｍｌのＴＦＡとの混合物をＲＴにて３ｈｒｓ撹拌し、反応混合液を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを８に調整し、ＤＣＭで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により残留物を精製し、１５６ｍｇの黄色固体である化合物６７を取得した。
【０３６６】
ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］５３９．２。
【０３６７】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例６７に類似する方法で表４の実施例の化合物を調製した。
【０３６８】
【表４】
0006876833.tif 000183
0006876833.tif 000184
0006876833.tif 000185
0006876833.tif 000186
0006876833.tif 000187
【０３６９】
化合物８１の核磁気データは以下のとおりである。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，  ４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０３７１】
実施例８５：化合物８５である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−９−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１６３】
0006876833.tif 000188
【０３７２】
ステップ１：化合物８５−２の調製
【０３７３】
１５０ｍｇの化合物１−１と、５ｍｌのｎ−ブタノールと、５ｍｌのＤＭＦと、６５ｍｇのオルト酢酸トリエチルとの混合物を１００℃にて３ｈｒｓ撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０／１）により残留物を精製し、７２ｍｇの淡黄色固体である化合物８５−２を取得し、収率が４５．１％であった。
【０３７４】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４２２．０。
【０３７５】
ステップ２：化合物８５−３の調製
【０３７６】
実施例２のステップ４に類似する方法を用いて化合物８５−３を調製した。
【０３７７】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４５４．０。
【０３７８】
ステップ３：化合物８５の調製
【０３７９】
実施例２のステップ５に類似する方法を用いて化合物８５を調製した。
【０３８０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５５９．２。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１７Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｑ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ）。
【０３８２】
実施例８６：化合物８６である（Ｎ−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド）の調製
【化１６４】
0006876833.tif 000189
【０３８３】
ステップ１：化合物８６−１の調製
【０３８４】
１．１７ｇの４−ニトロフェニル酢酸と１０ｍｌの塩化チオニルとを３０ｍｉｎ加熱還流した。減圧下で濃縮し、１０ｍｌのジクロロメタンを加えて溶解し、再び濃縮し、２回繰り返し、得られた無色の油状物を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。上記得られた溶液を、０℃の条件で、２．０３ｇの化合物１−１と、１．６３ｇのＴＥＡと、４０ｍｌのジクロロメタンとの溶液に滴下した。滴下が終了した後、室温にて一晩撹拌反応させた。水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、３．４２ｇの赤褐色固体である８６−１粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３８５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５４１．１。
【０３８６】
ステップ２：化合物８６−２の調製
【０３８７】
３．４２ｇの化合物８６−１と２０ｍｌのＰＯＣｌ３との混合物を１００℃にて３ｈ加熱反応させた。室温まで降温し、撹拌しながら氷水混合物に注ぎ、クエンチした。ジクロロメタンを加えて抽出し、有機相を合わせた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５０／１）により得られた粗品を精製し、最後に１．３１ｇの黄色固体である８６−２を取得した。
【０３８８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５２３．１。
【０３８９】
ステップ３：化合物８６−３の調製
【０３９０】
１．３１ｇの化合物８６−２と３９ｍｌのジクロロメタンとの懸濁系を０℃まで降温し、０．７６ｇのｍ−ＣＰＢＡを数回分けて加えた。室温にて３０ｍｉｎ撹拌反応させた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、１．２５ｇの黄色固体である８６−３粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３９１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５５５．１。
【０３９２】
ステップ４：化合物８６−４の調製
【０３９３】
６００ｍｇの化合物８６−３と、１０ｍｌのＤＭＦと、４３２ｍｇのＤＩＥＡと、２１７ｍｇのＮ−（２−アミノエチル）モルホリンとの混合物を、８０℃にて２ｈ加熱反応させた。室温まで降温し、水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた粗品を精製し、４５０ｍｇの淡黄色固体である化合物８６−４を取得した。
【０３９４】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６０５．２。
【０３９５】
ステップ５：化合物８６−５の調製
【０３９６】
４５０ｍｇの化合物８６−４と、５０ｍｌのエタノールと、１０ｍｌの水と、１ｍｌの濃ＨＣｌとの混合物に、４６３ｍｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを加えた。得られた混合系を８０℃にて２．５ｈ加熱反応させた。加熱を停止し、室温まで降温し。水を加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８〜９に調整し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、２２０ｍｇの淡黄色固体である化合物８６−５粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０３９７】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７５．２。
【０３９８】
ステップ６：化合物８６の調製
【０３９９】
２２０ｍｇの化合物８６−５と、３０ｍｌのジクロロメタンと、１１６ｍｇのＴＥＡとの混合物を−５℃〜０℃まで降温した。５２ｍｇの塩化アクリロイルを滴下した。滴下が終了した後、自然昇温し、３０ｍｉｎ撹拌反応させた。水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた粗品を精製し、１５５ｍｇの淡黄色固体である化合物８６を取得した。
【０４００】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６２９．１。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０９−１０．０６（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４５−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．３４（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，４Ｈ）。
【０４０２】
異なる反応出発材料および対応する試薬を用い、実施例８５および８６に類似する方法で表５の実施例の化合物を調製した。
【０４０３】
【表５】
0006876833.tif 000190
0006876833.tif 000191
0006876833.tif 000192
0006876833.tif 000193
【０４０４】
化合物９６、９７の核磁気データは以下のとおりである。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ９．９６（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．０１−４．９１（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。（化合物９６）
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．７２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，６Ｈ），３．３３−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．２７（ｍ，４Ｈ）。（化合物９７）
【０４０７】
実施例９８：化合物９８である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９（８Ｈ）−オン）の調製
【化１６５】
0006876833.tif 000194
【０４０８】
ステップ１：化合物９８−２の調製
【０４０９】
１００ｍｇの化合物１−１と、８０ｍｇの固体フォスゲンと、５ｍｌのＴＨＦと、０．１１ｍｌのＴＥＡとの混合物を、６０℃にて１ｈ撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により残留物を精製し、９３ｍｇの淡黄色固体である化合物９８−２を取得し、収率が８７．０％であった。
【０４１０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４０４．１。
【０４１１】
ステップ２：化合物９８−３の調製
【０４１２】
方法は、実施例２のステップ４と同様である。
【０４１３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４３６．０。
【０４１４】
ステップ３：化合物９８の調製
【０４１５】
実施例２のステップ５に類似する方法を用いて化合物９８を調製した。
【０４１６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５６１．２。
【０４１７】
実施例９９：化合物９９である（４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミン）フェニル）−１−エチルピペラジン１−オキシド）の調製
【化１６６】
0006876833.tif 000195
【０４１８】
１．０ｇの化合物４を、３０ｍｌのジクロロメタンおよび３ｍｌのメタノールに溶解し、０℃まで降温した。０．４７ｇのｍ−ＣＰＢＡを２ｍｌの酢酸エチルに溶解し、上記溶液に徐々に滴下した。自然昇温し、３０ｍｉｎ撹拌反応させ、原料を完全に反応させた。水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１〜５／１）により得られた粗品を精製し、４１０ｍｇの黄色固体である化合物９９を取得した。
【０４１９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５６１．２。
【０４２０】
実施例１００：化合物１００である（（８ａＲ）−２−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリジン［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン５−オキシド）の調製
【化１６７】
0006876833.tif 000196
【０４２１】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例９９に類似する方法で化合物１００を調製した。
【０４２２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７３．２。
【０４２３】
実施例１０１：化合物１０１である（３−（４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）シクロブチル−１−オール）の調製
【化１６８】
0006876833.tif 000197
【０４２４】
ステップ１：化合１０１−１の調製
【０４２５】
５００ｍｇの化合物４８と、２０ｍｌのジクロロメタンと、２ｍｌのメタノールと、０．５ｍｌの酢酸の混合物とを、１．０２ｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムに加えた。室温にて３ｈ撹拌反応させた。反応が完了すると、ジクロロメタンを加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライした。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた粗品を精製し、５５０ｍｇの黄色固体である化合物１０１−１を取得した。
【０４２６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６７７．３。
【０４２７】
ステップ２：化合物１０１−２の調製
【０４２８】
５５０ｍｇの化合物１０１−１と、３０ｍｌの氷酢酸と、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）との混合物を、水素ガス雰囲気下で、一晩反応させた。濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体にＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１の溶液を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライした。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により得られた粗品を精製し、１２０ｍｇの黄色固体である化合物１０１を取得した。
【０４２９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５８７．２。
【０４３０】
実施例１０２：化合物１０２である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１６９】
0006876833.tif 000198
【０４３１】
ステップ１：化合物１０２−１の調製
【０４３２】
２．５７ｇの化合物１−３と、１．８２ｇの４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−ギ酸ｔｅｒｔ−ブチルと、２０ｍｌの第２級ブタノールとを混合して２２ｈ還流反応させ、降温して冷却し、濾過し、乾燥して２．７３ｇの黄色固体である化合物１０２−１を取得した。
【０４３３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６１６．２。
【０４３４】
ステップ２：化合物１０２−２の調製
【０４３５】
１０℃以下で、１０ｍｌのＴＦＡを２．７３ｇの化合物１０２−１の１００ｍｌのジクロロメタン溶液に加え、室温にて２ｈ反応させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７〜８に調整し、分液した。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体を乾燥して２．４６ｇの黄色固体である化合物１０２−２を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０４３６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５１６．２。
【０４３７】
ステップ３：化合物１０２の調製
【０４３８】
２．４６ｇの化合物１０２−２と、６．３０ｇのパルアルデヒドと、１００ｍｌの酢酸とを混合し、１ｈ還流反応させ、２５℃まで降温し、反応系に１５．１５ｇのトリアセトキシシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、室温にて３ｈ反応させた。氷水で反応をクエンチし、２０％のＮａＯＨで反応系をｐＨ＝７まで中和し、反応系を濾過し、固体を約１００ｍｌのＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１〜２０／１）により得られた粗品を精製し、５６６ｍｇの黄色固体である化合物１０２を取得した。
【０４３９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５４４．２。
【０４４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．４７（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ  Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０４４１】
実施例１０３：化合物１０３である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１７０】
0006876833.tif 000199
【０４４２】
５０ｍｇの化合物４８と、１０ｍｌのジクロロメタンと、１４ｍｇのＤＩＥＡとの混合物に２５ｍｇのトリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを滴下した。反応系を３．５ｈ加熱還流した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により固体を精製し、１８ｍｇの黄色固体である化合物１０３を取得した。
【０４４３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５９９．２。
【０４４４】
実施例１０４：化合物１０４である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１７１】
0006876833.tif 000200
【０４４５】
１００ｍｇの化合物４８と、２０ｍｌのジクロロメタンと、２ｍｌのメタノールと、１ｍｌのシクロペンタノンとの混合物に、１２２ｍｇのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを数回分けて加え、室温にて一晩撹拌反応させた。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により得られた粗品を精製し、７０ｍｇの黄色固体である化合物１０４を取得した。
【０４４６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５８５．２。
【０４４７】
実施例１０５：化合物１０５である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１７２】
0006876833.tif 000201
【０４４８】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例１０４に類似する方法で化合物１０５を調製した。
【０４４９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７１．２。
【０４５０】
実施例１０６：化合物１０６である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１７３】
0006876833.tif 000202
【０４５１】
１００ｍｇの化合物４８と、０．０８ｍｌのＴＥＡと、２０ｍｌのジクロロメタンとの混合液を０℃まで降温した。２４ｍｇの無水酢酸を滴下し、室温まで自然昇温した。３０ｍｉｎ撹拌反応させ、反応を完了させる。メタノールを加えて反応をクエンチし、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２／１）により残留物を精製し、４５ｍｇの黄色固体である化合物１０６を取得した。
【０４５２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５５９．２。
【０４５３】
実施例１０７：化合物１０７である（４−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−ホルムアミド）の調製
【化１７４】
0006876833.tif 000203
【０４５４】
５００ｍｇの化合物４８と、３０ｍｌのジクロロメタンと、２９４ｍｇのＴＥＡとの混合液を０℃まで降温し、１５６ｍｇのジメチルアミノカルボニルクロライドを滴下した。室温まで自然昇温し、１ｈ撹拌反応させた。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた固体を精製し、３２５ｍｇの黄色固体である化合物１０７を取得した。
【０４５５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５８８．２。
【０４５６】
実施例１０８：化合物１０８である（６−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−ホルムアミド）の調製
【化１７５】
0006876833.tif 000204
【０４５７】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例４８および１０７に類似する方法で化合物１０８を調製した。
【０４５８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６００．２。
【０４５９】
実施例１０９：化合物１０９である（（Ｓ）−３−（（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロール−１−ホルムアミド）の調製
【化１７６】
0006876833.tif 000205
【０４６０】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例４８および１０７に類似する方法で化合物１０９を調製した。
【０４６１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５８８．１。
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．６６（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０４６３】
実施例１１０：化合物１１０である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１７７】
0006876833.tif 000206
【０４６４】
ステップ１：化合物１１０−１の調製
【０４６５】
１０．０１ｇの化合物１−３と、１００ｍｌの水と、２５ｍｌジオキサンと、６．６８ｇの水酸化カリウムとの混合物を８０℃にて加熱撹拌し、一晩反応させた。反応が終了した後、室温まで降温し、濃ＨＣｌでｐＨを３に調整し、大量の固体を析出し、濾過し、固体を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、７．２７ｇの淡黄色固体である化合物１１０−１を取得した。
【０４６６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３５８．１。
【０４６７】
ステップ２：化合物１１０−２の調製
【０４６８】
７．２７ｇの化合物１１０−１と、１２０ｍｌアセトニトリルと、３５ｍｌのオキシ塩化リンとの混合物を加熱還流し、一晩反応させた。反応が終了した後、室温まで降温した。混合物を氷水に注いでクエンチし、濾過し、固体を水で３回リンスし、５０℃にて一晩真空乾燥した。最後に、秤量して６．７３ｇの淡黄色固体である化合物１１０−２を取得した。
【０４６９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３７６．０。
【０４７０】
ステップ３：化合物１１０の調製
【０４７１】
２４０ｍｇの化合物１１０−２と、１３０ｍｇの５−アミノ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリジンと、１４ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２と、７ｍｇのＸａｎｔＰｈｏｓと、６２６ｍｇの炭酸セシウムと、１５ｍｌのジオキサンとの混合物を、窒素ガス雰囲気下で、１００℃にて４ｈ反応させた。反応が終了した後、室温まで冷却して降温した。減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）により得られた粗品を精製し、１２０ｍｇの黄色固体である化合物１１０を取得した。
【０４７２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５３２．２。
【０４７３】
実施例１１１：化合物１１１である（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリド−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン）の調製
【化１７８】
0006876833.tif 000207
【０４７４】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例１１０に類似する方法で化合物１１１を調製した。
【０４７５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５６０．２。
【０４７６】
実施例１１２：化合物１１２である（Ｎ−（４−（（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（（２−モルホリニルエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド）の調製
【化１７９】
0006876833.tif 000208
【０４７７】
ステップ１：化合物１１２−１の調製
【０４７８】
５７５ｍｇの４−ニトロフェニル酢酸と、１０ｍｌの塩化チオニルとの混合物を加熱還流し、１ｈ反応させた。減圧下で濃縮し、塩化チオニルを除去し、１０ｍｌのジクロロメタンを加えて溶解させ、減圧下で濃縮し、２回繰り返し、真空減圧下で１５ｍｉｎ濃縮した。得られた油状物を３ｍｌのジクロロメタン内に溶解し、０℃にて、８００ｍｇの化合物２’−１と、２０ｍｌのジクロロメタンと、６４３ｍｇのＴＥＡとの混合溶液に滴下した。滴下が終了した後、室温まで自然昇温し、一晩撹拌反応させた。反応が終了した後、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１．１５ｇの赤褐色固体である化合物１１２−１粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０４７９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５４１．１。
【０４８０】
ステップ２：化合物１１２−２の調製
【０４８１】
１．１５ｇの化合物１１２−１と、２０ｍｌのアセトニトリルと、２ｍｌのオキシ塩化リンとの混合物を加熱還流し、２ｈ反応させた。減圧下で濃縮し、溶媒の大部分を留去し、残留物をジクロロメタンに加えて溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ＝１／１）により得られた粗品を精製し、３８０ｍｇの淡褐色固体である化合物１１２−２を取得した。
【０４８２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５２３．１。
【０４８３】
ステップ３：化合物１１２−３の調製
【０４８４】
３８０ｍｇの化合物１１２−２を１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、混合系を０℃まで降温した。２２１ｍｇのｍ−ＣＰＢＡを数回分けて加え、自然昇温し、１ｈ撹拌反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、４００ｍｇの黄色固体である化合物１１２−３粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０４８５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５５５．１。
【０４８６】
ステップ４：化合物１１２−４の調製
【０４８７】
４００ｍｇの化合物１１２−３と、１０ｍｌのＤＭＦと、２７３ｍｇのＤＩＥＡと、１３８ｍｇのＮ−（２−アミノエチル）モルホリンとの混合物を８０℃にて３．５ｈ加熱反応させた。反応が完了すると、室温まで冷却して降温し、水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピンドライした。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた粗品を精製し、１５０ｍｇの赤褐色固体である化合物１１２−４を取得した。
【０４８８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６０５．２。
【０４８９】
ステップ５：化合物１１２−５の調製
【０４９０】
１５０ｍｇの化合物１１２−４と、２０ｍｌのエタノールと、４ｍｌの水と、１５４ｍｇのＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏとの混合物を８０℃にて２．５ｈ加熱反応させた。反応が完了すると、室温まで冷却し、濾過し、濾液水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた粗品を精製し、２０ｍｇの淡黄色固体である化合物１１２−５を取得した。
【０４９１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７５．２。
【０４９２】
ステップ６：化合物１１２の調製
【０４９３】
２０ｍｇの化合物１１２−５と、１０ｍｌのジクロロメタンと、１１ｍｇのＴＥＡとの混合物を０℃まで降温した。５ｍｇの塩化アクリロイルを滴下し、室温まで自然昇温し、１ｈ撹拌反応させた。水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた粗品を精製し、１５ｍｇの白色固体である化合物１１２を取得し、收率が６８．６％であった。
【０４９４】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６２９．２。
【０４９５】
実施例１１３：化合物１１３である（１−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン）の調製
【化１８０】
0006876833.tif 000209
【０４９６】
ステップ１：化合物１１３−１の調製
【０４９７】
１９５ｍｇのクロロ酪酸と１０ｍｌのジクロロメタンとの混合物に、ＤＭＦを一滴加え、撹拌して０℃まで降温し、２５２ｍｇの塩化オキサリルを滴下した。滴下が終了した後、室温まで自然昇温し、１ｈ撹拌反応させ。反応系を減圧下で濃縮し、得られた油状物を１ｍｌのジクロロメタンに溶解した。上記得られた溶液を、０℃の条件で、５００ｍｇの化合物１−１と、６７０ｍｇのＴＥＡと、３０ｍｌのＴＨＦとの混合物内に滴下した。滴下が終了した後、室温まで自然昇温し、１ｈ撹拌反応させた。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、７００ｍｇの黄色固体である化合物１１３−１粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０４９８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４８２．１。
【０４９９】
ステップ２：化合物１１３−２の調製
【０５００】
７００ｍｇの化合物１１３−１と１０ｍｌのＰＯＣｌ３との混合物を１００℃にて２ｈ加熱反応した。反応が終了した後、室温まで降温し、氷水に注いでクエンチし、撹拌して大量の固体を析出し、濾過し、固体水で洗浄し、陰干し、５４０ｍｇの白色固体である化合物１１３−２粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５０１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４６４．１。
【０５０２】
ステップ３：化合物１１３−３の調製
【０５０３】
５４０ｍｇの化合物１１３−２と、４８２ｍｇの炭酸カリウムと、４３３ｍｇの１−Ｂｏｃ−ピペラジンと、４３ｍｇのテトラブチルアンモニウムヨージドと、３０ｍｌのＤＭＦとの混合物を８０℃にて一晩加熱反応させた。水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた粗品を精製し、４７０ｍｇの赤褐色固体である化合物１１３−３を取得した。
【０５０４】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６１４．２。
【０５０５】
ステップ４：化合物１１３−４の調製
【０５０６】
４７０ｍｇの化合物１１３−３と１０ｍｌのジクロロメタンとの混合物を０℃まで降温し、４６１ｍｇのｍ−ＣＰＢＡを数回分けて加え、室温まで自然昇温し、１ｈ反応させた。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、６５０ｍｇの黄色固体である化合物１１３−４粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５０７】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６６２．２。
【０５０８】
ステップ５：化合物１１３−５の調製
【０５０９】
６５０ｍｇの化合物１１３−４と、２．５ｍｌのメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２．０Ｍ）と、１０ｍｌの酢酸エチルとの混合物を、室温にて一晩反応させた。反応が終了した後、ジクロロメタンを加えて希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３４０ｍｇの褐色固体である化合物１１３−５粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５１０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６１３．３。
【０５１１】
ステップ６：化合物１１３−６の調製
【０５１２】
３４０ｍｇの化合物１１３−５と、２９７ｍｇのＮＨ４Ｃｌと、１５５ｍｇの鉄粉と、１０ｍｌの無水エタノールと、３ｍｌの水との混合物を８０℃にて１ｈ加熱反応させた。室温まで降温し、濾過し、濾液減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン溶解に加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）により粗品を精製し、５０ｍｇの淡黄色固体である化合物１１３−６を取得した。
【０５１３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５９７．３。
【０５１４】
ステップ７：化合物１１３−７の調製
【０５１５】
５０ｍｇの化合物１１３−６を３ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解し、撹拌しながら３ｍｌの４ＭのＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液を加えた。室温にて３０ｍｉｎ撹拌反応させた。減圧下で濃縮し、真空乾燥して５１ｍｇの淡黄色固体である化合物１１３−７粗品を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５１６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４９７．２。
【０５１７】
ステップ８：化合物１１３の調製
【０５１８】
５１ｍｇの化合物１１３−７と、５２ｍｇのＴＥＡと、１０ｍｌのジクロロメタンとの混合物を０℃まで降温した。撹拌しながら９ｍｇの塩化アクリロイルの０．５ｍｌのジクロロメタン溶液を滴下した。滴下が終了した後、０℃に保持して１ｈ反応させた。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた粗品を精製し、３８ｍｇの淡黄色固体である化合物１１３を取得した。
【０５１９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５５１．２。
【０５２０】
実施例１１４：化合物１１４である（１−（４−（（６−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４’，３’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−９−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン）の調製
【化１８１】
0006876833.tif 000210
【０５２１】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例１１３に類似する方法で化合物１１４を調製する。
【０５２２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５３７．２。
【０５２３】
実施例１１５：化合物１１５である（１−（４−（３−（４−（２−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン）の調製
【０５２４】
経路Ａ：
【化１８２】
0006876833.tif 000211
【０５２５】
ステップ１：化合物１１５−１の調製
【０５２６】
５．０ｇの化合物２’−１と、２．２４ｇのＤＩＥＡと、４．７ｇの４−（４−Ｂｏｃ−ピペラジン−１−イル）−酪酸と、６．５８ｇのＨＡＴＵと、６０ｍｌのＤＭＦとの混合物を室温にて３０ｍｉｎ撹拌反応させ、その後、１００℃に昇温して２ｈ反応させた。室温まで降温し、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％〜５％）により得られた粗品を精製し、３．４ｇの赤褐色油状物である化合物１１５−１を取得した。
【０５２７】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６１４．２。
【０５２８】
ステップ２：化合物１１５−２の調製
【０５２９】
化合物１１５−１を原料として、実施例１１２の経路のステップ４と同様の操作により化合物１１５−２を合成した。
【０５３０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６６２．２。
【０５３１】
ステップ３：化合物１１５−３の調製
【０５３２】
化合物１１５−２を原料として、実施例１１２の経路のステップ５と同様の操作により化合物１１５−３を合成した。
【０５３３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６１３．３。
【０５３４】
ステップ４：化合物１１５−４の調製
【０５３５】
化合物１１５−３を原料として、実施例１１２の経路のステップ６と同様の操作により化合物１１５−４を合成した。
【０５３６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５９７．３。
【０５３７】
ステップ５：化合物１１５−５の調製
【０５３８】
化合物１１５−４を原料として、実施例１１２の経路のステップ７と同様の操作により化合物１１５−５を合成した。
【０５３９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４９７．２。
【０５４０】
ステップ６：化合物１１５の調製
【０５４１】
化合物１１５−５を原料として、実施例１１２の経路のステップ７と同様の操作により化合物１１５を合成した。
【０５４２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５５１．２。
【０５４３】
経路Ｂ：
【化１８３】
0006876833.tif 000212
【０５４４】
ステップ１：化合物１１５’−１の調製
【０５４５】
１４．０ｇの化合物２’−１と、８．６ｇのＴＥＡと、１５０ｍｌのＴＨＦとの混合物を撹拌して０℃まで降温した。６．７ｇの４−ブロモブチリルクロライドを滴下し、滴下が終了した後、室温まで自然昇温した。反応が終了した後、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗品を２４０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、１１ｍｌのＰＯＣｌ３を加え、８０℃にて一晩加熱反応させた。反応が終了した後、室温まで降温し、氷水に注いで反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＡ＝１０／１）により得られた粗品を精製し、５．３ｇの淡黄色固体である化合物１１５’−１を取得した。
【０５４６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５０８．０。
【０５４７】
ステップ２：化合物１１５−１の調製
【０５４８】
１００ｍｇの化合物１１５’−１と、４１ｍｇの１−Ｂｏｃピペラジンと、８３ｍｇの炭酸カリウムと、４ｍｇのヨウ素化カリウムと、５ｍｌのＤＭＦとの混合物を８０℃にて一晩加熱反応させた。反応が終了した後、室温まで冷却し、水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた固体を精製し、８５ｍｇの淡黄色固体である化合物１１５−１を取得した。
【０５４９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６１４．２。
【０５５０】
ステップ３：化合物１１５−２の調製
【０５５１】
化合物１１５−１を原料として、実施例１１５の経路Ａのステップ２に類似する方法で化合物１１５−２を合成した。
【０５５２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６６２．２。
【０５５３】
ステップ４：化合物１１５−３の調製
【０５５４】
化合物１１５−２を原料として、実施例１１５の経路Ａのステップ３に類似する方法で化合物１１５−３を合成した。
【０５５５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６１３．３。
【０５５６】
ステップ５：化合物１１５−４の調製
【０５５７】
化合物１１５−３を原料として、実施例１１５の経路Ａのステップ４に類似する方法で化合物１１５−４を合成した。
【０５５８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５９７．３。
【０５５９】
ステップ６：化合物１１５−５の調製
【０５６０】
化合物１１５−４を原料として、実施例１１５の経路Ａのステップ５に類似する方法で化合物１１５−５を合成した。
【０５６１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４９７．２。
【０５６２】
ステップ７：化合物１１５の調製
【０５６３】
化合物１１５−５を原料として、実施例１１５の経路Ａのステップ６に類似する方法で化合物１１５を合成した。
【０５６４】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５５１．２。
【０５６５】
異なる反応出発材料および対応する試薬を用い、実施例１１５に類似する方法で表６の実施例の化合物を調製した。
【０５６６】
【表６】
0006876833.tif 000213
【０５６７】
実施例１２０：化合物１２０である（Ｎ−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド）の調製
【化１８４】
0006876833.tif 000214
【０５６８】
ステップ１：化合物１２０−１の調製
【０５６９】
３１．２ｇの２−［（アミノオキシ）スルホニル］−１，３，５−トリメチルベンゼンを９００ｍｌのジクロロメタンに分散させ、０℃まで降温した。撹拌しながら２３．８ｇの化合物２−１を数回分けて加え、室温まで自然昇温し、一晩反応させた。反応が終了した後、濾過し、固体を少量のＤＣＭで２回リンスし、固体を陰干し、秤量して３４．９ｇの淡黄色固体である化合物１２０−１を取得した。
【０５７０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ３４４．１。
【０５７１】
ステップ２：化合物１２０−２の調製
【０５７２】
１６２ｍｇの４−ニトロフェニルプロピオン酸と５ｍｌの塩化チオニルとの混合物を加熱還流し、１ｈ反応させた。減圧下で濃縮し、塩化チオニルを除去し、１０ｍｌのジクロロメタンを加えて溶解し、減圧下で濃縮し、２回繰り返し、真空減圧下で１５ｍｉｎ濃縮した。得られた油状物を２ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃で、３００ｍｇの化合物１２０−１と、１５ｍｌのジクロロメタンと、０．３８ｍｌのＴＥＡとの混合溶液内に滴下した。滴下が終了した後、室温まで自然昇温し、一晩撹拌反応させた。反応が終了した後、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３００ｍｇの赤褐色固体である化合物１２０−２を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５７３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５２１．２。
【０５７４】
ステップ３：化合物１２０−３の調製
【０５７５】
３００ｍｇの化合物１２０−２と、１ｍｌのオキシ塩化リンと、１０ｍｌのアセトニトリルとの混合物を８０℃にて１ｈ還流し、反応を停止し、室温まで降温し、氷水に注ぎ反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）により残留物を精製し、２７７ｍｇの淡黄色固体である化合物１２０−３を取得した。
【０５７６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５０３．１。
【０５７７】
ステップ４：化合物１２０−４の調製
【０５７８】
２７７ｍｇの化合物１２０−３と、０．２３ｍｌのＴＥＡと、４ｍｌの酢酸との混合物に、３６８ｍｇのＮＣＳを数回分けて加え、室温にて１ｈ撹拌させた。反応が完了すると、酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で２回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、３３２ｍｇの黄色固体である化合物１２０−４を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５７９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６０３．０。
【０５８０】
ステップ５：化合物１２０−５の調製
【０５８１】
３３２ｍｇの化合物１２０−４と、２．７５ｍｌのメチルアミンテトラヒドロフラン溶液と、１０ｍｌの酢酸エチルとを室温にて１ｈ撹拌し、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）により残留物を精製し、３０５ｍｇの黄色固体である化合物１２０−４を取得した。
【０５８２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５５４．１。
【０５８３】
ステップ６：化合物１２０−６の調製
【０５８４】
３０５ｍｇの化合物１２０−４と、５０ｍｇのＰｄ／Ｃと、４０ｍｌのメタノールとを水素ガス雰囲気下で、室温にて数時間撹拌反応させ、濾過し、濾液減圧下で濃縮し、９９ｍｇの淡黄色固体である化合物１２０−５を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５８５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５２４．１。
【０５８６】
ステップ７：化合物１２０の調製
【０５８７】
９９ｍｇの化合物１２０−５と、０．０８ｍｌのトリエチルアミンと、１０ｍｌのジクロロメタンとの混合物を０℃にて撹拌しながら、２６ｍｇの塩化アクリロイルを滴下し、滴下が終了した後、０℃で１ｈ反応させた。反応が終了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５／１）により残留物を精製し、２５ｍｇの淡黄色固体である化合物１２０を取得した。
【０５８８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７８．１。
【０５８９】
実施例１２１：化合物１２１である（Ｎ−（３−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド）の調製
【化１８５】
0006876833.tif 000215
【０５９０】
異なる反応出発材料および適切な試薬を用い、実施例１２０に類似する方法で化合物１２１を調製した。
【０５９１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７８．１。
【０５９２】
実施例１２２：化合物１２２である（１−（４−（２−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン）の調製
【０５９３】
経路Ａ：
【化１８６】
0006876833.tif 000216
【０５９４】
ステップ１：化合物１２２−１の調製
【０５９５】
１７６ｍｇの化合物１２２−１と、６７ｍｇのＴＥＡと、１３４ｍｇのＮＣＳと、１０ｍｌの氷酢酸との混合物を室温にて撹拌し、１ｈ反応させた。酢酸エチルを加えて希釈し、水で２回、飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、１８０ｍｇの淡黄色固体である化合物１２２−１を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０５９６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６８０．２。
【０５９７】
ステップ２：化合物１２２−２の調製
【０５９８】
１８０ｍｇの化合物１２２−１と、１．３ｍｌのメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液と、１０ｍｌの酢酸エチルとの混合物を室温にて１ｈ撹拌反応させた。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％〜５％）により得られた粗品を精製し、１４０ｍｇの淡黄色固体である化合物１２２−２を取得した。
【０５９９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６３１．２。
【０６００】
ステップ３：化合物１２２−３の調製
【０６０１】
１２２−２を原料として、実施例１２２経路Ａのステップ５に類似する方法で化合物１２２−３を合成した。
【０６０２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４９７．２。
【０６０３】
ステップ４：化合物１２２の調製
【０６０４】
１２２−３を原料として、実施例１２２の経路Ａのステップ６に類似する方法で化合物１２２を合成した。
【０６０５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５８５．２。
【０６０６】
経路Ｂ：
【化１８７】
0006876833.tif 000217
【０６０７】
ステップ１：化合物１２２’−１の調製
【０６０８】
５９．８ｇの化合物１２０−１と、３５．４ｇのＴＥＡと、５００ｍｌのＴＨＦとの混合物を、撹拌しながら０℃まで降温した。５１．０ｇの４−ブロモブチリルクロライドを滴下し、滴下が終了した後、室温まで自然昇温し、一晩撹拌反応させた。水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、５００ｍｌのアセトニトリルと５０ｍｌのＰＯＣｌ３との混合物に溶解し、８０℃にて３ｈ加熱反応させた。室温まで降温し、氷水に注ぎ反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ＝１／１）により得られた粗品を精製し、１５．７ｇの淡黄色固体である化合物１２１’−１を取得した。
【０６０９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４７４．１。
【０６１０】
ステップ２：化合物１２２’−２の調製
【０６１１】
８．２ｇの化合物１２２’−１と、４．８ｇの１−Ｂｏｃピペラジンと、７．２ｇの炭酸カリウムと、０．２９ｇのヨウ素化カリウムと、５０ｍｌのＤＭＦとの混合物を、８０℃にて加熱撹拌し、３ｈｒｓ反応させた。室温まで降温し、水を加えて反応液を希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により得られた粗品を精製し、７．８ｇの淡黄色固体である化合物１２２’−２を取得した。
【０６１２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５８０．３。
【０６１３】
ステップ３：化合物１２２−１の調製
【０６１４】
温度を５℃以下に制御し、７．８ｇの化合物１２２’−２と、４．１ｇのＴＥＡと、８０ｍｌの氷酢酸との混合物に、８．１ｇのＮＣＳを数回分けて加えた。室温にて撹拌し、２ｈｒｓ反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で２回、飽和炭酸ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で２回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、９．９２ｇの黄色固体である化合物１２２−１を取得した。
【０６１５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６８０．２。
【０６１６】
ステップ４、ステップ５およびステップ６の方法は、それぞれ実施例１２２の経路Ａにおけるステップ２、ステップ３およびステップ４と同様である。
【０６１７】
異なる反応出発材料および対応する試薬を用い、実施例１２２に類似する方法で表７の実施例の化合物を調製した。
【０６１８】
【表７】
0006876833.tif 000218
0006876833.tif 000219
0006876833.tif 000220
0006876833.tif 000221
0006876833.tif 000222
0006876833.tif 000223
0006876833.tif 000224
0006876833.tif 000225
【０６１９】
実施例１４６：化合物１４６である（１−（４−（３−（４−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン）の調製
【０６２０】
【化１８８】
0006876833.tif 000226
【０６２１】
ステップ１：化合物１４６−１の調製
【０６２２】
５００ｍｇの化合物Ｍ６と５ｍｌのアンモニアのメタノール溶液（７Ｍ）との混合物を８０℃にて２４ｈｒｓ加熱反応させた。反応系を減圧下で濃縮し、残留物に５０ｍｌのジクロロメタンを加えて希釈し、水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥＡ＝１／１）により粗品を精製し、４４０ｍｇの淡黄色固体である化合物１４６−１を取得した。
【０６２３】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２７０．１。
【０６２４】
ステップ２：化合物１４６−２の調製
【０６２５】
化合物１４６−１を原料として、実施例２の経路Ｂのステップ１と同様の操作により化合物１４６−２を合成した。
【０６２６】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ２８６．０。
【０６２７】
ステップ３：化合物１４６−３の調製
【０６２８】
化合物１４６−２を原料として、実施例１１５の経路Ｂのステップ１と同様の操作により化合物１４６−３を合成した。
【０６２９】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４１７．９。
【０６３０】
ステップ４：化合物１４６−４の調製
【０６３１】
化合物１４６−３を原料として、実施例１１５の経路Ｂのステップ２と同様の操作により化合物１４６−４を合成した。
【０６３２】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５２２．１。
【０６３３】
ステップ５：化合物１４６−５の調製
【０６３４】
化合物１４６−４を原料として、実施例１１５の経路Ｂのステップ３と同様の操作により化合物１４６−５を合成した。
【０６３５】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５７０．１。
【０６３６】
ステップ６：化合物１４６−６の調製
【０６３７】
化合物１４６−５を原料として、実施例１１５の経路Ｂのステップ４と同様の操作により化合物１４６−６を合成した。
【０６３８】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５２１．２。
【０６３９】
ステップ７：化合物１４６−７の調製
【０６４０】
化合物１４６−６を原料として、実施例１１５の経路Ｂのステップ５と同様の操作により化合物１４６−７を合成した。
【０６４１】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５０５．２。
【０６４２】
ステップ８：化合物１４６−８の調製
【０６４３】
化合物１４６−７および化合物６７−５を原料として、実施例６７のステップ５と同様の操作により化合物１４６−８を合成した。
【０６４４】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ７２１．３。
【０６４５】
ステップ９：化合物１４６−９の調製
【０６４６】
５０ｍｇの化合物１４６−８と、５ｍｌのトリフルオロ酢酸と、５ｍｌのジクロロメタンの混合物を室温にて２ｈ撹拌反応させた。減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、得られた残留物に５０ｍｌのジクロロメタンを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、スピンドライし、３５ｍｇの褐色固体である化合物１４６−９を取得し、精製することなく次の反応に直接使用した。
【０６４７】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ４９１．２。
【０６４８】
ステップ１０：化合物１４６の調製
【０６４９】
３５ｍｇの化合物１４６−９と、２２ｍｇのＴＥＡと、１０ｍｌのジクロロメタンとの混合物を０℃まで降温した。１３ｍｇの塩化アクリロイルを滴下し、０℃に保持して３０ｍｉｎ反応させた。水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により得られた粗品を精製し、１８ｍｇの白色固体である化合物１４６を取得した。
【０６５０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５４５．２。
【０６５１】
実施例１４７：化合物１４７である（２−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４−メチルペンチル−２−エンニトリル）の調製
【化１８９】
0006876833.tif 000227
【０６５２】
ステップ１：化合物１４７−１の調製
【０６５３】
３８８ｍｇの化合物１４７−３と、１０ｍｌのＤＭＦと、４７２ｍｇのＤＩＥＡと、９４ｍｇシアノ酢酸と、８３３ｍｇのＨＡＴＵとの混合物を、室温にて一晩撹拌反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により得られた粗品を精製し、６４ｍｇの淡黄色固体である化合物１４７−１を取得した。
【０６５４】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ５９８．２。
【０６５５】
ステップ２：化合物１４７−２の調製
【０６５６】
６４ｍｇの化合物１４７−１と、２０ｍｇのピペリジンと、６ｍｌの無水エタノールとの混合物に、４２ｍｇのイソブチルアルデヒドを加え、室温にて一晩撹拌反応させた。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により残留物を精製し、１４ｍｇの淡黄色固体である化合物１４７を取得した。
【０６５７】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６５２．２。
【０６５８】
実施例１４８：化合物１４８である（２−（４−（３−（４−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１’，５’：１，６］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）プロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−４，４−ジメチルペンチル−２−エンニトリル）の調製
【化１９０】
0006876833.tif 000228
【０６５９】
２９ｍｇの化合物１４７−１と、８ｍｇのピペリジンと、５ｍｌの無水エタノールとの混合物に２１ｍｇのピバルアルデヒドを加え、加熱還流し、一晩撹拌反応させた。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により得られた残留物を精製し、１０ｍｇの淡黄色固体である化合物１４８を取得した。
【０６６０】
ＬＣ−ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ＋］  ６６６．２。
【０６６１】
薬理試験
【０６６２】
実施例Ａ：キナーゼ試験
【０６６３】
方法１：移動度シフトアッセイ（ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙ）を用いて本発明のいくつかの化合物のＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＫＤＲに対する阻害活性（ＡＴＰ濃度はＫｍ値である）を測定した。
【０６６４】
検出方法：
【０６６５】
試薬：基礎キナーゼ緩衝液：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、０．００１５％  Ｂｒｉｊ−３５
停止液：１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．５）、０．０１５％  Ｂｒｉｊ−３５、０．２％  ＣｏａｔｉｎｇのＲｅａｇｅｎｔ  ＃３、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ
化合物の準備：１００％のＤＭＳＯを用いて試験化合物を特定の濃度に希釈した
反応過程：１）２．５Ｘ酵素溶液を準備した
キナーゼを１Ｘ基礎キナーゼ緩衝液に加えた
２）２．５Ｘポリペプチド溶液を準備した
ＦＡＭ−ｌａｂｅｌｅｄポリペプチドおよびＡＴＰを１Ｘ基礎キナーゼ緩衝液に加えた
３）分析プレートを準備した
１０μＬの試験化合物を３８４ウェルプレートに転移し、９０μＬの１Ｘ基礎キナーゼ緩衝液を加えた
４）分析プレートの各ウェルに１０μＬの２．５Ｘ酵素溶液を加え、室温にて１０ｍｉｎインキュベートした
５）分析プレートの各ウェルに１０μＬの２．５Ｘ酵素溶液を加え、２８℃で特定の時間インキュベートした
６）各ウェルに２５μＬの停止液を加えて反応を終了させた
７）Ｃａｌｉｐｅｒを用いてデータを読み取り、ＩＣ５０値を計算した
【０６６６】
実施例のＩＣ５０データは表８に示すように、ここで、Ａは、ＩＣ５０＜１ｎＭであることを表し、Ｂは、ＩＣ５０が１〜１０ｎＭであることを表し、Ｃは、ＩＣ５０＞１０ｎＭであることを表し、Ｄは、ＩＣ５０＞１００ｎＭであることを表す。
【０６６７】
【表８】
0006876833.tif 000229
0006876833.tif 000230
0006876833.tif 000231
【０６６８】
方法２：同位体標識３３Ｐ−ＡＴＰシフトアッセイを用いて本発明の化合物４のＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４に対する阻害活性（ＡＴＰ濃度はＫｍ値である）を測定した。
【０６６９】
検出方法：
【０６７０】
試薬：基礎反応緩衝液：２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ  ＤＴＴ、１％  ＤＭＳＯ
各キナーゼ反応において対応する補酵素因子を加えた
化合物の準備：１００％ＤＭＳＯを用いて試験化合物を特定の濃度に希釈し、希釈過程はｅｐＭｏｔｉｏｎ  ５０７０により完了した
反応過程：１）新鮮に配置された反応緩衝液において基質を調製した
２）上記基質溶液に必要な補酵素因子を加えた
３）基質溶液にキナーゼを加え、穏やかに均一に混合した
４）１００％のＤＭＳＯに溶解した化合物を上記キナーゼ反応混合液に加え、均一に混合し、室温にて２０ｍｉｎインキュベートした
５）３３Ｐ−ＡＴＰ（比活性１０μＣｉ／μＬ）を反応混合液に加え、反応を開始し、室温にて２ｈインキュベートした
６）ｆｉｌｔｅｒ−ｂｉｎｄｉｎｇの方法により、キナーゼ活性を検出した
【０６７１】
実験データは表９に示すとおりである。
【０６７２】
【表９】
0006876833.tif 000232
【０６７３】
化合物４は、ＦＧＦＲ１、２および３の野生型のキナーゼ活性を阻害することができ、同種薬ＢＧＪ３９８およびＪＮＪ４２７５６４９３と大体相当し、ＦＧＦＲ４に対する阻害活性がやや低かった。
【０６７４】
実施例Ｂ：細胞増殖試験
【０６７５】
方法１：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  細胞増殖アッセイキット法を用い、本発明のいくつかの化合物の、インビトロで培養したヒト腫瘍細胞ＮＣＩ−Ｈ１５８１の成長に対する阻害作用を観察した。
【０６７６】
検出方法：１８０μｌの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加え、ＣＯ２インキュベータに一晩置いた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３倍連続希釈を行い、合計１０個の濃度とした。２０μｌの試験化合物またはＤＭＳＯを含む培地を、それぞれ対応する細胞ウェルに転移した。３７℃、５％のＣＯ２で１４４ｈｒｓインキュベートした。４０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（登録商標）  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  細胞増殖試験試薬を検出プレートに加え、３７℃、５％のＣＯ２の条件で２ｈｒｓインキュベートした。ＶＩＣＴＯＲ  ＴＭ  Ｘ５機器を用いて４９０ｎｍ箇所の光吸収値（ＯＤ４９０）を記録し、ＩＣ５０値を計算した。
【０６７７】
方法２：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ａｓｓａｙ方法を用い、本発明のいくつかの化合物の、インビトロで培養したヒト腫瘍細胞ＮＣＩ−Ｈ１５８１およびＳＮＵ−１６の成長に対する阻害作用を観察した。
【０６７８】
検出方法：適切な体積の全培地を加え、細胞を懸濁した。１００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加え、ＣＯ２インキュベータに一晩置いた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３倍連続希釈を行い、合計１０個の濃度とした。試験化合物またはＤＭＳＯ対照品を、それぞれ１００μｌの培地を含むウェルに転移した。３７℃、５％のＣＯ２で９６ｈｒｓインキュベートした。１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を検出プレートに加え、室温にて１０ｍｉｎｓインキュベートして発光シグナルを安定させた。ＶＩＣＴＯＲ  ＴＭ  Ｘ５機器を用いてＲＬＵ  （ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔ）値を記録し、ＩＣ５０値を計算した。
【０６７９】
実験データは表１０および表１１に示すように、ここで、Ａは、ＩＣ５０＜１ｎＭであることを表し、Ｂは、ＩＣ５０が１〜１０ｎＭであることを表し、Ｃは、ＩＣ５０＞１０〜１００ｎＭであることを表し、Ｄは、ＩＣ５０＞１００ｎＭであることを表す。
【０６８０】
【表１０】
0006876833.tif 000233
0006876833.tif 000234
【０６８１】
【表１１】
0006876833.tif 000235
【０６８２】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ａｓｓａｙ方法を用い、インビトロで培養したヒト腫瘍細胞ＮＣＩ−Ｈ１５８１（ヒト非小細胞肺癌細胞）、ＲＴ−１１２（ヒト膀胱癌細胞）、ＯＰＭ−２（ヒト骨髄腫細胞）、ＮＣＩ−Ｈ７１６（ヒト結腸直腸腺癌細胞）、ＭＦＥ−２９６（ヒト子宮内膜癌細胞）、ＪＨＨ−７（ヒト肝癌細胞）、ＤＭＳ  １１４（ヒト肺癌細胞）、ＳＮＵ−１６（ヒト胃癌細胞）、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３（ヒト乳癌細胞）およびＲＴ４（ヒト膀胱癌細胞）の成長に対する化合物４の阻害作用を観察した。
【０６８３】
検出方法：１００μｌの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加え、ＣＯ２インキュベータに一晩置いた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３倍連続希釈を行い、合計１０個の濃度とした。試験化合物およびＤＭＳＯを、それぞれ対応する細胞ウェルに転移した。３７℃、５％のＣＯ２で９６ｈｒｓインキュベートした。１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を検出プレートに加え、ＲＴに置いて１０ｍｉｎｓインキュベートして発光シグナルを安定させた。Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて相対蛍光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｕｎｉｔ、ＲＬＵ）値を記録し、ＩＣ５０値を計算した。実験データは表１２に示すとおりである。
【０６８４】
【表１２】
0006876833.tif 000236
【０６８５】
化合物４の、インビトロでヒト腫瘍細胞の成長に対する阻害作用は用量依存性を示し、ＦＧＦＲシグナル通路の異常変化が発生した細胞株（ＮＣＩ−Ｈ１５８１、ＲＴ−１１２、ＯＰＭ−２、ＮＣＩ−Ｈ７１６、ＭＦＥ−２９６、ＪＨＨ−７、ＤＭＳ  １１４およびＳＮＵ−１６）に対して感受性が極めて強く、ＩＣ５０は０．５〜２．７ｎＭであった。
【０６８６】
実施例Ｃ：異種移植腫瘍モデル試験
【０６８７】
試薬：ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ）、生理食塩水。
【０６８８】
動物：ＮＣＩ−Ｈ１５８１細胞系を接種するためのもの：ＢＡＬＢ／Ｃ−ｎｕｄｅ系ヌードマウス：ＳＰＦ級動物、体重１８〜２２ｇ、雌、Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．により提供され、ＳＰＦ級飼料で飼育し、蒸留水を自由に飲用させる。
【０６８９】
ＳＮＵ−１６細胞系を接種するためのもの：ＢＡＬＢ／Ｃ−ｎｕｄｅ系ヌードマウス：ＳＰＦ級動物、体重１８〜２２ｇ、雌、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ＳＩＰＰＲ／ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌにより提供され、ＳＰＦ級飼料で飼育し、蒸留水を自由に飲用させる。
【０６９０】
ヒト癌細胞株：ＮＣＩ−Ｈ１５８１ヒト非小細胞肺癌細胞系は、上海睿智化学研究有限公司により提供され、ＳＮＵ−１６ヒト胃癌細胞系は、ＡＴＣＣにより提供される。
【０６９１】
腫瘍移植試験方法：スーパークリーンベンチ内を滅菌した操作下で、ＮＣＩ−Ｈ１５８１細胞系を１ｘ１０７個／１００μＬ／匹の量でＢＡＬＢ／Ｃヌードマウスの右側の腋窩部の皮下に接種し、ＳＮＵ−１６細胞系を０．５ｘ１０７個／１００μＬ／匹の量でＢＡＬＢ／Ｃヌードマウスの右側の腋窩部の皮下に接種し、１０日間経て、腫瘍が成長して触れることができる（約１００〜２００ｍｍ３）時、動物をランダムにグループ分け、各グループに６匹とし、体重を秤量して番号を付ける。陽性薬グループは毎日１回胃内に投与した。実験グループは毎日１回または２回胃内に投与し、投与時間の期限は陽性薬対照グループと同じである。ヌードマウスを、室温２０〜２２℃、相対湿度４０〜６０％の条件下で、シールドシステムおよびクリーンなラミナーフローキャビネットを備える環境内で飼育した。実験開始後、３〜４日毎に、ノギスで皮下腫瘍の体積を測定し、腫瘍の成長曲線を描き、腫瘍阻害率を計算した。試験結果をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ５ソフトウェアで統計的に分析し、実験データは図１〜図３に示すとおりである。
【図１】
0006876833.tif 000343
【図２】
0006876833.tif 000344
【図３】
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