(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化１】
0006858861.tif 000276
（式中、
Ｅ１は、Ｎであり、およびＥ２は、ＣＲ１であり；
Ｊは、ＮＲ１０であり；
Ｍは、Ｎであり；
【化２】
0006858861.tif 000277
は、すべての原子にその通常の原子価を与えるために必要な一重結合または二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、ＦおよびＯＨで置換したフェニル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルであり；
Ｒ３は、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ４は、
【化３】
0006858861.tif 000278
であり；
環Ａは、ピペラジニルであり、ここで環Ａは、任意選択により、１つのメチルによって置換され；
Ｌは結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ、Ｈであり；
Ｑは、Ｃ＝Ｏであり；
Ｒ１０は、１つ若しくは２つのＣ２〜３アルキルにより置換されたフェニル、１つ若しくは２つのＣ２〜３アルキルにより置換されたピリジニル、または２つのメチルで置換されたＣ６シクロアルキルである）、または
その薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１０が、
【化４】
0006858861.tif 000279

からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、
【化５】
0006858861.tif 000280

である、請求項１若しくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａが、
【化６】
0006858861.tif 000281

からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、最初に溶出される異性体に対応（明細書の記載に従い決定）、
６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、２番目に溶出する異性体に対応（明細書の記載に従い決定）、
７−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−６−クロロ−１−（２，６−ジエチルフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
６−クロロ−１−（（１Ｒ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
６−クロロ−１−（（１Ｓ）−２，２−ジメチルシクロヘキシル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
またはその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に許容される塩の形態である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
がんを治療するための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記がんが、肺がん、膵臓がん、大腸がん、虫垂がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、小腸がん、鼻腔がん、鼻傍洞がん、胆管がん、皮膚がん、または眼内黒色腫である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記がんが、膵臓がんである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記がんが、大腸がんである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体によって仲介される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
がんを治療するための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
前記がんが、肺がん、膵臓がん、大腸がん、虫垂がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、小腸がん、鼻腔がん、鼻傍洞がん、胆管がん、皮膚がん、または眼内黒色腫である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
前記がんが、膵臓がんである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記がんが、大腸がんである、請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体によって仲介される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１６年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／４３８，３３４号の利益を主張するものであり、その明細書は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
ＫＲＡＳ遺伝子変異は、膵臓がん、肺腺がん、大腸がん、胆嚢がん、甲状腺がん、および胆管がんにおいて一般的である。ＫＲＡＳ突然変異は、また、ＮＳＣＬＣ患者の約２５％で観察され、いくつかの研究は、ＫＲＡＳ突然変異がＮＳＣＬＣ患者の陰性予後因子であることを示している。最近、Ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２  Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスの癌遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）突然変異は、大腸がんにおける上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法に対する耐性を付与することが見出されており、したがって、ＫＲＡＳの突然変異状態は、ＴＫＩ療法の処方前に重要な情報を提供することができる。総合すると、膵臓がん、肺腺がん、または大腸がんを有する患者、特に、ＫＲＡＳ突然変異を特徴とするこのようながんを有すると診断された患者、および化学療法後に進行した患者を含む患者のための新しい医学的処置の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化１】
0006858861.tif 000002
（式中、
Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレンアリール、またはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化２】
0006858861.tif 000003
であり；
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、または
【化３】
0006858861.tif 000004
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；かつ
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成している）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００４】
別の実施形態では、本明細書は、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化４】
0006858861.tif 000005
（式中、
Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化５】
0006858861.tif 000006
であり；
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；かつ
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成している）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００５】
さらに、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化６】
0006858861.tif 000007
（式中、Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１であり；ＪはＮ、ＮＲ１０またはＣＲ１０であり；ＭはＮ、ＮＲ１３またはＣＲ１３であり；
【化７】
0006858861.tif 000008
は、すべての原子に通常の原子価を与えるのに必要な一重結合または二重結合であり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり；Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’，Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化８】
0006858861.tif 000009
であり；環Ａは単環の４〜７員環または二環の架橋した、縮合したもしくはスピロの６〜１１員環であり；Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレンまたは−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンについては、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、または
【化９】
0006858861.tif 000010
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ニトロもしくはＣ３〜６シクロアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員環を形成することができ；Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１〜６アルキレン−アミンであり；かつ
Ｒ１３はＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、もしくはＣ３〜１４シクロアルキルである）、またはその薬学的に許容される塩（ただし
（１）ＪがＮＲ１０のとき、ＭはＮまたはＣＲ１３であり；
（２）ＭがＮＲ１３のとき、ＪはＮまたはＣＲ１０であり；
（３）ＪがＣＲ１０のとき、ＭはＮまたはＮＲ１３であり；かつ
（４）ＭがＣＲ１３のとき、ＪはＮまたはＮＲ１０である）
を提供する。
【０００６】
いくつかの実施態様では、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｅ１およびＥ２がそれぞれＣＲ１である場合；（１）Ｒ１０はＣ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、もしくはハロであるか；または（２）Ｒ１３はＣ１〜３ハロアルキルもしくはＣ３〜５シクロアルキルのいずれかである。様々な実施形態で、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＣＲ１０であり、ＭはＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＮであり、ＭはＮＲ１３である。様々な実施形態で、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＮである。
【０００７】
さらに、式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化１０】
0006858861.tif 000011
（式中、
Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１であり；
ＪはＮ、ＮＲ１０またはＣＲ１０であり；
ＭはＮ、ＮＲ１３またはＣＲ１３であり；
【化１１】
0006858861.tif 000012
は、すべての原子にその通常の原子価を与えるために必要な一重結合または二重結合であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化１２】
0006858861.tif 000013
であり；
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；
ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ニトロ、もしくはＣ３〜６シクロアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員環を形成することができ；
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１〜６アルキレン−アミンであり；
ただし
（１）ＪがＮＲ１０のとき、ＭはＮまたはＣＲ１３であり；
（２）ＭがＮＲ１３のとき、ＪはＮまたはＣＲ１０であり；
（３）ＪがＣＲ１０のとき、ＭはＮまたはＮＲ１３であり；
（４）ＭがＣＲ１３のとき、ＪはＮまたはＮＲ１０である］
を提供する。
【０００８】
いくつかの実施態様では、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｅ１およびＥ２がそれぞれＣＲ１である場合；（１）Ｒ１０はＣ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、もしくはハロであるか；または（２）Ｒ１３はＣ１〜３ハロアルキルもしくはＣ３〜５シクロアルキルのいずれかである。様々な実施形態で、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＣＲ１０であり、ＭはＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＮであり、ＭはＮＲ１３である。様々な実施形態で、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＮである。
【０００９】
さらに、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）：
【化１３】
0006858861.tif 000014
（式中、Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化１４】
0006858861.tif 000015
であり；
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、または
【化１５】
0006858861.tif 000016
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；
ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、もしくはＣ３〜１４シクロアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員環を形成することができ；
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１〜６アルキレン−アミンである）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
さらに、式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩ’）：
【化１６】
0006858861.tif 000017
（式中、
Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノまたはハロであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化１７】
0006858861.tif 000018
であり；
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；
ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロ、もしくはＣ３〜１４シクロアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜６員環を形成することができ；
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１〜６アルキレン−アミンである）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有する。他の実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ’）の構造を有する。
【００１２】
本明細書に開示された式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を有することができる。いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝Ｓである。いくつかの実施形態では、ＱはＣ＝ＮＲ８である。様々な実施形態で、Ｒ８はＣ１〜２アルキルである。いくつかの実施形態では、ＱはＣＲ８Ｒ９である。様々な実施形態で、ＱはＣＲ８Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜４員環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１〜２アルキルであり、Ｒ９はＨである。
【００１３】
また、式（ＩＶ）もしくは（ＩＶ’）：
【化１８】
0006858861.tif 000019
（式中、
Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化１９】
0006858861.tif 000020
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、または
【化２０】
0006858861.tif 000021
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜１４シクロアルキルであり；かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｎ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｎ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１〜６アルキレン−アミンである）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は式（ＩＶ）の構造を有する。様々な実施形態で、本明細書に開示された化合物は式（ＩＶ’）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｅ１およびＥ２はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ８はヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。
【００１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。さらに、式（ＩＶ）または（ＩＶ’）の構造を有する化合物
【化２１】
0006858861.tif 000022
（式中、
Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化２２】
0006858861.tif 000023
であり；
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、またはＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル、またはＣ３〜１５シクロアルキルであり；かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノもしくはＣ１〜６アルキレン−アミンである）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された化合物は式（ＩＶ）の構造を有する。様々な実施形態で、本明細書に開示された化合物は式（ＩＶ’）の構造を有する。いくつかの実施形態では、Ｅ１およびＥ２はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ８はヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。
【００１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【００１８】
さらに、式（Ｖ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化２３】
0006858861.tif 000024
（式中、
Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化２４】
0006858861.tif 000025
であり；
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；
Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、または
【化２５】
0006858861.tif 000026
から選択され；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１〜６アルキレン−アミンである）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
さらに、式（Ｖ）の構造を有する化合物
【化２６】
0006858861.tif 000027
（式中、
Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、シアノ、またはハロであり；
Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；
Ｒ３はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は
【化２７】
0006858861.tif 000028
であり；
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環であり；
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールもしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；
Ｒ７はＨもしくはＣ１〜８アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；かつ
Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１〜６アルキレン−アミンである）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｅ１およびＥ２のそれぞれはＣＲ１である。他の実施形態では、Ｅ１はＣＲ１であり、Ｅ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｅ１はＮであり、Ｅ２はＣＲ１である。様々な実施形態で、Ｅ１およびＥ２のそれぞれはＮである。
【００２１】
本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を有し得る。様々な実施形態で、Ｒ１０はＣ１〜６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｎ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ６〜１４アリール、ＮＨ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、またはＮＨ−Ｃ０〜６アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキルである。様々な実施形態で、Ｒ１０はＣ１〜８アルキルである。いくつかの実施形態で、Ｒ１０は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキルである。他の実施形態では、Ｒ１０がＣ０〜６アルキレンアミンである。例えば、Ｒ１０は、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、フェニル、ベンジル、ＯＣＨ３、Ｃｌ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化２８】
0006858861.tif 000029
【化２９】
0006858861.tif 000030
とすることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、オルト置換アリール、オルト置換ヘテロアリール、または２−置換シクロヘキシルを含む。例えば、Ｒ１０は、
【化３０】
0006858861.tif 000031
とすることができる。
【００２２】
本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００２３】
本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を有し得る。様々な実施形態で、Ｒ２はアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はヘテロアリールである。様々な実施形態で、Ｒ２は、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、アザインドリル、インドリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾリル、シンノリニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、インドリノニル、イソインドリノニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、またはテトラヒドロイソキノリニルである。例えば、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、
【化３１】
0006858861.tif 000032
【化３２】
0006858861.tif 000033
【化３３】
0006858861.tif 000034
とすることができる。様々な実施形態で、Ｒ２は臭素、
【化３４】
0006858861.tif 000035
とすることができる。
【００２４】
本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を有し得る。様々な実施形態で、Ｒ３はハロである。様々な実施形態で、Ｒ３はＣｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１〜２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１〜２ハロアルキルである。様々な実施形態で、Ｒ３はＣＦ３である。
【００２５】
本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化３５】
0006858861.tif 000036
である。様々な実施形態で、Ｒ４は、
【化３６】
0006858861.tif 000037
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化３７】
0006858861.tif 000038
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化３８】
0006858861.tif 000039
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化３９】
0006858861.tif 000040
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化４０】
0006858861.tif 000041
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
【化４１】
0006858861.tif 000042
【化４２】
0006858861.tif 000043
【化４３】
0006858861.tif 000044
とすることができる。様々な実施形態で、Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールであり、または
【化４４】
0006858861.tif 000045
から選択される。様々な実施形態で、
【化４５】
0006858861.tif 000046
は、
【化４６】
0006858861.tif 000047
【化４７】
0006858861.tif 000048
【化４８】
0006858861.tif 000049
【化４９】
0006858861.tif 000050
とすることができる。いくつかの実施形態では、環Ａは
【化５０】
0006858861.tif 000051
である。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルを含む。いくつかの実施形態では、環Ａはピペリジニルを含む。様々な実施形態で、環Ａは
【化５１】
0006858861.tif 000052
とすることができる。様々な実施形態で、環Ａは
【化５２】
0006858861.tif 000053
とすることができる。
【００２６】
本明細書に開示された式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）、または（Ｖ）の化合物は、以下の特徴の１つ以上を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。いくつかの実施形態では、ＬはＣ１〜２アルキレンである。様々な実施形態で、ＬはＯである。いくつかの実施形態では、ＬはＳである。様々な実施形態で、ＬはＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨまたはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、シクロプロピル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３または
【化５３】
0006858861.tif 000054
である。いくつかの実施態様では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレン−アミン、Ｃ０〜６アルキレン−アミド、Ｃ０〜１アルキレンＣ（Ｏ）ＯＣ１〜３アルキル、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ２〜１４ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜１４シクロアルキル、またはＣ０〜３アルキレン−Ｃ６〜１４アリールである。様々な実施形態で、Ｒ６はＣ０〜６アルキレンアミンまたはＣ０〜３アルキレンアミドであり、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
【化５４】
0006858861.tif 000055
である。様々な実施形態で、Ｒ６は、フェニル、シクロプロピル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
【化５５】
0006858861.tif 000056
である。様々な実施形態において、Ｒ５およびＲ６は共に、
【化５６】
0006858861.tif 000057
を構成する。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。様々な実施形態で、Ｒ７およびＲ５は共に−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−である。
【００２７】
本明細書に開示された化合物は、薬学的に許容される塩の形態とすることができる。提供される化合物は、本明細書に開示された化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤に製剤化することができる。
【００２８】
細胞と、本明細書に開示された化合物または組成物とを接触させることを含む、細胞中でＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃを阻害する方法も提供する。さらに、本明細書に開示された化合物または組成物の、治療上の有効量を対象に投与することを含む、対象のがん治療の方法を提供する。いくつかの実施形態では、がんは、肺がん、膵臓がんまたは大腸がんである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
略語：本明細書では、以下の略語が使用され得る：
【００３０】
【表１】
0006858861.tif 000058
【００３１】
【表２】
0006858861.tif 000059
【００３２】
本発明を説明する文脈（特に特許請求の範囲の文脈）における用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、および類似の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書中に別段の指示がない限り、その範囲内に入る各別個の値に個別的に言及する簡潔な方法として働くことを意図しているに過ぎず、各個別の値はあたかも個別的に本明細書に列挙されているかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書で提供される任意のおよびすべての例、または例示的表現（例えば、「〜などの（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をよりよく説明することを意図し、他にクレームされない限り、本発明の範囲に対する限定ではない。本明細書の如何なる表現も、クレームされていない要素を本発明の実施に不可欠のものとして示していると解釈されるべきではない。
【００３３】
本明細書では「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルおよび２−エチルブチルを含む、直鎖および分枝Ｃ１〜Ｃ８炭化水素基を指すが、これらに限定されない。Ｃｍ〜ｎという用語は、アルキル基が「ｍ」〜「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。「アルキレン」という用語は、置換基を有するアルキル基を指す。アルキル（例えば、メチル）またはアルキレン（例えば、−ＣＨ２−）基は、独立して選択された、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アルキルアミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＮＣ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールのうちの、１つ以上、典型的には１〜３つにより置換することができる。「ハロアルキル」という用語は、特に、アルキル基の水素の少なくとも１個、例えば、１〜６個、または全てがハロ原子で置換されているアルキル基を指す。
【００３４】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、それぞれ、二重結合または三重結合をさらに含むアルキル基を表す。
【００３５】
本明細書では「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指す。「アルコキシ」という用語は、−ＯＲとして定義され、ここで、Ｒはアルキルである。
【００３６】
本明細書では、「アミノ」または「アミン」という用語は−ＮＲ２基を互換的に指し、ここで、各Ｒは、例えばＨまたは置換基である。いくつかの実施形態では、アミノ基はさらに置換されて、アンモニウムイオン（例えば、ＮＲ３＋）を生成する。アンモニウム部分は特に、「アミノ」または「アミン」の定義に含まれる。置換基は、例えば、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アミド、またはカルボキシレートとすることができる。Ｒ基は例えば、ハロ、シアノ、アルケニル、アルキニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、尿素、カルボニル、カルボキシレート、アミン、およびアミドから選択される１つ以上、例えば１つから４つの基でさらに置換し得る。「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」基はアミンまたはアミノ基に類似の基を互換的に指すが、Ｃ（Ｏ）、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２をさらに含む。いくつかの考えられるアミノまたはアミド基（いくつかは、任意選択によりアルキレン基、例えばアルキレン−アミノまたはアルキレン−アミド）には、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
【化５７】
0006858861.tif 000060
が含まれる。
【００３７】
本明細書では、「アリール」という用語は、Ｃ６〜１４の単環または多環式芳香族基、好ましくはＣ６〜１０の単環または二環の芳香族基、またはＣ１０〜１４多環式芳香族基をいう。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、およびテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリールはまた、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和、または芳香族、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である、Ｃ１０〜１４の二環および三環の炭素環を指す。他に指示がなければ、アリール基は、置換されていなくてよく、または、例えば、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアリール、Ｃ５−Ｃ１０アリールおよびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールから独立して選択された１つ以上の、特に１〜４つ基で置換することができる。
【００３８】
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、多環式環が縮合し、架橋し、またはスピロであり得る、単環または多環の非芳香族炭素環を指す。炭素環は、３〜１０個の炭素環原子を有することができる。考えられる炭素環には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシクロノニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書では「ヘテロシクロアルキル」という語は、単環または多環の（例えば、二環の）、飽和または部分不飽和の、３個以上（例えば、３〜１２個、４〜１０個、４〜８個、または５〜７個）の全原子を含み、そのうちの１〜５個（例えば、１、２、３、４、または５個）の原子は窒素、酸素および硫黄から独立して選択された環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピロリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジニル、オキサシクロヘプチル、ジオキサシクロヘプチル、チアシクロヘプチル、およびジアザシクロヘプチルが含まれる。
【００４０】
他に指示がない限り、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくてもよく、または１つ以上、特に１〜４つの基で置換することができる。いくつかの考えられる置換基には、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールが含まれる。
【００４１】
本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、１〜３個の芳香環を含み、芳香環中に窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個（例えば、１、２、３、または４個）のヘテロ原子を含む単環または多環の環系（例えば、二環式）を指す。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は５〜２０個、５〜１５個、５〜１０個、または５〜７個の原子を有する。ヘテロアリールはまた、１つの環が芳香族であり、他の環が飽和、部分不飽和、または芳香族である、Ｃ１０〜１４の二環式および三環式の環を指す。ヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドジリニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キアゾリニル、チアジアゾロピリミジル、およびチエノピリジルが含まれるが、これらに限定されない。他に指示がない限り、ヘテロアリール基は、置換されていなくてもよく、または１つ以上、特に１〜４つの、または１つの、または２つの置換基で置換することができる。考えられる置換基には、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、−ＯＨ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＯＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、およびＣ５−Ｃ１０ヘテロアリールが含まれる。
【００４２】
本明細書では、Ｂｏｃという用語は、
【化５８】
0006858861.tif 000061
の構造を指す。
【００４３】
本明細書では、Ｃｂｚという用語は、
【化５９】
0006858861.tif 000062
の構造を指す。
【００４４】
本明細書では、Ｂｎという用語は、
【化６０】
0006858861.tif 000063
の構造を指す。
【００４５】
本明細書では、トリフルオロアセトアミドという用語は、
【化６１】
0006858861.tif 000064
の構造を指す。
【００４６】
本明細書では、トリチルという用語は、
【化６２】
0006858861.tif 000065
の構造を指す。
【００４７】
本明細書では、トシルという用語は、
【化６３】
0006858861.tif 000066
の構造を指す。
【００４８】
本明細書では、Ｔｒｏｃという用語は、
【化６４】
0006858861.tif 000067
の構造を指す。
【００４９】
本明細書では、Ｔｅｏｃという用語は、
【化６５】
0006858861.tif 000068
の構造を指す。
【００５０】
本明細書では、Ａｌｌｏｃという用語は、
【化６６】
0006858861.tif 000069
の構造を指す。
【００５１】
本明細書では、Ｆｍｏｃという用語は、
【化６７】
0006858861.tif 000070
の構造を指す。
【００５２】
本開示の化合物
本明細書で提供されるのは、以下でより詳細に議論する、式Ｉ〜Ｖの１つの構造を有するＫＲＡＳ阻害剤である。
【００５３】
本明細書に開示された化合物は、本明細書に開示された化合物の１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常、天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換された、全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが含まれる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を同定することによって、化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用であろう。本開示の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬剤および／または基質組織分布の研究に有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの容易さおよび検知の容易な手段の観点から、この目的ために特に有効である。
【００５４】
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少から生じる特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、いくつかの状況で好ましい。
【００５５】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのような陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮像法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた従来技術によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、下記の調製および実施例に記載されているものと類似の方法によって調製することができる。
【００５６】
本明細書に開示された同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた従来技術によって、または以前に使用された非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例およびスキームに記載されているものと類似の方法によって調製することができる。
【００５７】
本明細書に開示された化合物のあるものは、光学異性体および配座異性体（またはコンフォーマー）を含む立体異性体（すなわち、原子の空間的配置のみが異なる異性体）として存在し得る。本明細書に開示された化合物は、両方が純粋な個々の立体異性体調製物およびそれぞれの濃縮調製物、ならびに両方がそのような立体異性体のラセミ混合物、ならびに当業者に知られた方法に従って分離され得る個々のジアステレオマーおよびエナンチオマーの全ての立体異性体を含む。さらに、本明細書に開示された化合物は、それらの化合物のすべての互変異性型を含む。
【００５８】
本明細書に開示された化合物のあるものは、分子の他の部分との立体相互作用の結果として、分子中の単結合の周りの回転が妨げられるか、または非常に遅くされる場合に生じる、配座立体異性体であるアトロプ異性体として存在し得る。本明細書に開示された化合物は、両方が純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれの濃縮調製物、またはそれぞれの不特定混合物として、すべてのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高く、かつ立体配座間の相互変換が十分に遅い場合、異性体種の分離および単離が可能であり得る。
【００５９】
本開示は、式（Ｉ）の構造を有する化合物
【化６８】
0006858861.tif 000071
（式中、Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１であり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり；Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリールまたはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４は
【化６９】
0006858861.tif 000072
であり；環Ａは単環の４〜７員環または二環の架橋した、縮合したもしくはスピロの６〜１１員環であり；Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレンまたは−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンについては、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、または
【化７０】
0006858861.tif 000073
から選択され、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；かつＲ７はＨもしくはＣ１〜３アルキル、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成している）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６０】
式Ｉの化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、または（Ｉ−Ｄ）の形態とすることができる：
【化７１】
0006858861.tif 000074
【００６１】
本開示はまた、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【化７２】
0006858861.tif 000075
（式中、Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１であり；ＪはＮ、ＮＲ１０またはＣＲ１０であり；ＭはＮ、ＮＲ１３またはＣＲ１３であり；
【化７３】
0006858861.tif 000076
は、すべての原子に通常の原子価を与えるのに必要な一重結合または二重結合であり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり；Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、またはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、かつＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４は、
【化７４】
0006858861.tif 000077
であり；環Ａは単環の４〜７員環または二環の架橋した、縮合したもしくはスピロの６〜１１員環であり；Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレンまたは−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンについては、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、または
【化７５】
0006858861.tif 000078
から選択され；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；Ｒ７はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり；Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ニトロもしくはＣ３〜６シクロアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員環を形成することができ；Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノまたはＣ１〜６アルキレンアミンであり；かつＲ１３はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルキレンアミン、およびＣ３〜５シクロアルキルである］、またはその薬学的に許容される塩（ただし、（１）ＪがＮＲ１０のとき、ＭはＮまたはＣＲ１３であり；（２）ＭがＮＲ１３のとき、ＪはＮまたはＣＲ１０であり；（３）ＪがＣＲ１０のときＭはＮまたはＮＲ１３であり；かつ（４）ＭがＣＲ１３のときＪはＮまたはＮＲ１０である）を提供する。
【００６２】
様々な実施形態で、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＣＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＣＲ１０であり、ＭはＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＣＲ１０であり、ＭはＮである。様々な実施形態で、ＪはＮであり、ＭはＮＲ１３である。いくつかの実施形態では、ＪはＮであり、ＭはＣＲ１３である。いくつかの具体的に考えられるＲ１３には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、トリフルオルメチル、ＣＨ２ＮＨ２、およびシクロプロピルを含む。いくつかの実施態様では、ＪはＮＲ１０であり、ＭはＮである。いくつかの実施形態では、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｅ１およびＥ２のそれぞれがＣＲ１である場合、（１）Ｒ１０はＣ１〜３アルキレンアリール、Ｃ１〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、もしくはハロであるか；または（２）Ｒ１３はＣ１〜３ハロアルキルもしくはＣ３〜５シクロアルキルのいずれかである。
【００６３】
式ＩＩの化合物は、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、（ＩＩ−Ｅ）、（ＩＩ−Ｆ）、（ＩＩ−Ｇ）、（ＩＩ−Ｈ）、（ＩＩ−Ｊ）、（ＩＩ−Ｋ）、（ＩＩ−Ｌ）、（ＩＩ−Ｍ）、（ＩＩ−Ｎ）、（ＩＩ−Ｏ）、（ＩＩ−Ｐ）または（ＩＩ−Ｑ）の形態とすることができる：
【化７６】
0006858861.tif 000079
【００６４】
本開示はまた、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩ’）の構造を有する化合物
【化７７】
0006858861.tif 000080
（式中、Ｒ１は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり；Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリールまたはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、かつＲ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４は
【化７８】
0006858861.tif 000081
であり；環Ａは単環の４〜７員環または二環の架橋した、縮合したもしくはスピロの６〜１１員環であり；Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレンまたは−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンについては、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、または
【化７９】
0006858861.tif 000082
から選択され；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；Ｒ７は、ＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；ＱはＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝ＣＲ８Ｒ９、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、またはＣ＝ＮＲ８であり；Ｒ８およびＲ９のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、シアノ、ニトロもしくはＣ３〜６シクロアルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に３〜６員環を形成することができ；Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノもしくはＣ１〜６アルキレンアミンである）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６５】
式ＩＩＩの化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）、または（ＩＩＩ−Ｄ）の形態とすることができる：
【化８０】
0006858861.tif 000083
【００６６】
式ＩＩＩ’の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ’）、（ＩＩＩ−Ｂ’）、（ＩＩＩ−Ｃ’）、または（ＩＩＩ−Ｄ’）の形態とすることができる：
【化８１】
0006858861.tif 000084
【００６７】
本開示はまた、式（ＩＶ）または式（ＩＶ’）の構造を有する化合物：
【化８２】
0006858861.tif 000085
（式中、Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり；Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリールまたはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；Ｒ３はハロ、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４は
【化８３】
0006858861.tif 000086
であり；環Ａは単環の４〜７員環または二環の架橋した、縮合したもしくはスピロの６〜１１員環であり；Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレンまたは−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンについては、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、または
【化８４】
0006858861.tif 000087
から選択され；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；Ｒ７はＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；Ｒ８はＣ１〜３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＮＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ３〜５シクロアルキルであり；かつＲ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ（Ｃ１〜８アルキル）２、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノ、もしくはＣ１〜６アルキレンアミンである］、またはその薬学的に許容される塩を提供する。いくつかの実施形態では、Ｅ１およびＥ２はそれぞれＣＲ１であり、Ｒ８はヒドロキシ、ハロ、ニトロ、またはＣ３〜６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。化合物は、式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ’−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ’−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）、（ＩＶ’−Ｃ）、（ＩＶ−Ｄ）または（ＩＶ’−Ｄ）の構造を有することができる。
【化８５】
0006858861.tif 000088
【００６８】
また本明細書では、式（Ｖ）の構造を有する化合物：
【化８６】
0006858861.tif 000089
（式中、Ｅ１およびＥ２は、それぞれ独立して、ＣＲ１またはＮであり；Ｒ１は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ−Ｃ１〜４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、シアノ、またはハロであり；Ｒ２はハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリールまたはＣ０〜３アルキレンヘテロアリールであり、Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールであり、または２つのＲ’置換基は、それらが結合している窒素原子と共に３〜７員環を形成し；Ｒ３はハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜２ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ３〜４シクロアルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、アリールまたはヘテロアリールであり；Ｒ４は
【化８７】
0006858861.tif 000090
であり；環Ａは単環の４〜７員環または二環の架橋した、縮合したもしくはスピロの６〜１１員環であり；Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレンまたは−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンであり、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンについては、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができ；Ｒ４’はＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、または
【化８８】
0006858861.tif 000091
から選択され；Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルキレンアミン、Ｃ０〜６アルキレンアミド、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−Ｏ−アリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキレン−ＯＨ、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、もしくはシアノであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環を形成し；Ｒ７は、ＨもしくはＣ１〜３アルキルであり、またはＲ７およびＲ５は、それらが結合している原子と共に４〜６員環を形成し；Ｒ１０はＣ１〜８アルキル、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ１〜８アルキル、Ｎ−Ｃ１〜８アルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレンヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ２〜７ヘテロシクロアルキル、ハロ、シアノもしくはＣ１〜６アルキレンアミンである）、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００６９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩ’）の化合物では：いくつかの実施形態で、ＱはＣ＝Ｏである。いくつかの実施形態で、ＱはＣ＝Ｓである。いくつかの実施形態で、ＱはＣ＝ＮＲ８である。Ｒ８は、Ｃ１〜２アルキル、例えばメチルとすることができる。
【００７０】
Ｑは、ＣＲ８Ｒ９またはＣ＝ＣＲ８Ｒ９とすることができる。Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している炭素原子と共に、３〜４員環、例えばシクロプロピル環を形成することができる。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１〜２アルキル（例えば、メチル）であり、Ｒ９はＨである。
【００７１】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、（ＩＶ）、（ＩＶ’）および（Ｖ）の化合物では：様々な実施形態で、Ｒ１０は、Ｃ１〜４アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、またはアリールオキシである。様々な実施形態で、Ｒ１０は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜５アルキル、またはＣ１〜３アルキルである。様々な実施形態で、Ｒ１０は、Ｃ０〜３アルキレンアリール、Ｃ０〜１アルキレンアリール、またはフェニルである。様々な実施形態で、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレンヘテロアリール、またはＣ０〜１アルキレンヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、例えばピリジルとすることができる。様々な実施形態で、Ｒ１０はＣ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり、かつシクロアルキルは例えば、シクロヘキシルとすることができる。様々な実施形態で、Ｒ１０は、Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルまたはＣ０〜１アルキレン−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルである。様々な実施形態で、Ｒ１０は、Ｃ０〜６アルキレンアミンもしくはＣ０〜３アルキレンアミンまたはアミンである。いくつかの具体的に考えられるＲ１０には、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、フェニル、ベンジル、ＯＣＨ３、Ｃｌ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
【化８９】
0006858861.tif 000092
【化９０】
0006858861.tif 000093
が含まれる。Ｒ１０は、オルト置換アリール、オルト置換ヘテロアリール、または２−置換シクロヘキシル、例えば、
【化９１】
0006858861.tif 000094
を含む。
【００７２】
すべての化合物について：
Ｒ１は、小部分とすることができる。例えば、Ｒ１はＨ、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１〜２ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、またはハロ（例えば、Ｆ）とすることができる。いくつかの具体的に考えられるＲ１には、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｃｌ、およびＣＦ３が含まれる。
【００７３】
Ｒ２は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ０〜１アルキレン−Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜１アルキレンアリール（例えばアリール）、またはＣ０〜１アルキレンヘテロアリール（例えばヘテロアリール）とすることができる。いくつかの具体的に考えられるＲ２基には、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、アザインドリル、インドリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾリル、シンノリニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キナゾリノニル、インドリノニル、イソインドリノニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキノリニル、またはテトラヒドロイソキノリニルが含まれる。いくつかの他の具体的なＲ２には、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、フェニル、
【化９２】
0006858861.tif 000095
【化９３】
0006858861.tif 000096
【化９４】
0006858861.tif 000097
が含まれる。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
【化９５】
0006858861.tif 000098
である。
【００７４】
Ｒ３は、ハロ（例えば、Ｃｌ）、Ｃ１〜２アルキル（例えば、メチル）、またはＣ１〜２ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）とすることができる。いくつかの具体的に考えられるＲ３には、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ｅｔ、Ｃ＝ＣＨ２およびシクロプロピルが含まれる。
【００７５】
Ｌは結合、Ｃ１〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ０〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ０〜５アルキレン、または−ＮＨ−Ｃ０〜５アルキレンとすることができ、Ｃ２〜６アルキレン、−Ｏ−Ｃ２〜５アルキレン、−Ｓ−Ｃ２〜５アルキレン、およびＮＨ−Ｃ２〜５アルキレンの場合、アルキレン基の１つの炭素原子は、任意選択によりＯ、ＳまたはＮＨで置換することができる。例えば、Ｌは、Ｃ２アルキレン基の炭素がＮＨで置換されている場合は−ＣＨ２−ＮＨ、またはＯ−Ｃ３アルキレン基の炭素がＯで置換されている場合は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−とすることができる。Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキレンをＯ、Ｓ、またはＮＨで置換する他の選択肢も特に考えられる。いくつかの実施形態では、ＬはＣ１〜２アルキレン、Ｏ、ＳまたはＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。
【００７６】
環Ａは、単環の４〜７員環、または二環の、架橋した、縮合した、もしくはスピロの６〜１１員環である。いくつかの具体的に考えられる環には、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、アゼチジニル、スピロヘプチル、スピロオクチル、スピロノニル、スピロデシル、ジアザビシクロデシル、ジアザビシクロノニル、ジアザビシクロオクチル、ジアザビシクロヘプチル、ヘキサヒドロピロロピリジル、オクタヒドロピロロピリジル、およびオクタヒドロピロロピリミジニルが含まれる。様々な実施形態で、環Ａは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルを含むことができる。いくつかの実施形態では、環Ａはピペリジニルを含む。環Ａは、１〜３個の置換基でさらに置換することができる。環Ａの置換のいくつかの非限定的な例には、アルキル、アルケニル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、カルボン酸またはエステル、ハロアルキル、アルキルアミン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、オキソ、ハロ、シアノおよびイソシアノから選択される１〜３個の置換基が含まれる。
【００７７】
Ｒ４が
【化９６】
0006858861.tif 000099
の場合、環Ａは、例えば、
【化９７】
0006858861.tif 000100
とすることができる。より具体的には、Ｒ４が
【化９８】
0006858861.tif 000101
の場合、環Ａは、例えば
【化９９】
0006858861.tif 000102
とすることができる。
【００７８】
Ｒ４が
【化１００】
0006858861.tif 000103
の場合、より具体的には
【化１０１】
0006858861.tif 000104
とすることができる。このような実施形態では、環Ａは、例えば、
【化１０２】
0006858861.tif 000105
とすることができる。
【００７９】
Ｒ５およびＲ６は、本明細書に開示されたＫＲＡＳ阻害剤のアクリルアミド部分の置換基である。いくつかの実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨである。いくつかの具体的に考えられるＲ５置換基には、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２フェニル、シクロプロピル、フェニル、ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、または
【化１０３】
0006858861.tif 000106
が含まれる。
【００８０】
いくつかの具体的に考えられるＲ６置換基には、フェニル、シクロプロピル、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｏフェニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＣＨ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、
【化１０４】
0006858861.tif 000107
が含まれる。
【００８１】
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と共に、４〜６員環、例えば、５または６員環を形成することができる。そのような環には、一緒になって
【化１０５】
0006858861.tif 000108
を形成しているＲ５およびＲ６が含まれる。
【００８２】
殆どの実施形態では、Ｒ７はＨである。しかし、いくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。他の実施形態では、Ｒ７およびＲ５は共に−ＣＨ２−または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−を形成する。
【００８３】
いくつかの具体的に考えられる、
【化１０６】
0006858861.tif 000109
部分に対する選択肢には、
【化１０７】
0006858861.tif 000110
【化１０８】
0006858861.tif 000111
【化１０９】
0006858861.tif 000112
【化１１０】
0006858861.tif 000113
が含まれる。
【００８４】
いくつかの具体的に考えられるＲ４置換基には、
【化１１１】
0006858861.tif 000114
【化１１２】
0006858861.tif 000115
が含まれる。
【００８５】
いくつかの具体的に考えられるＲ４’置換基には、
【化１１３】
0006858861.tif 000116
が含まれ得る。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、
【化１１４】
0006858861.tif 000117
から選択される構造を有する化合物を開示する。
【００８７】
これらの化合物は、本出願の化合物を製造する方法において中間体として使用することができる。
【００８８】
これらの化合物は、薬学的に許容される塩の形態とすることができ、また薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤の形態とすることができる。
【００８９】
以下の実施例は、分類システムを使用して、第１の数字は化合物の合成に使用する方法を指し、第２の数字は同定番号であり、そして第３の数字は、存在するときには、クロマトグラフィー分離プロセスにおける化合物溶出の順番を指すといように標識化されている。第３の数が存在しない場合、化合物は単一の化合物であるか、または異性体の混合物である。実施例の連続番号付けは行わず、特定の実施例番号は、フォーマットを考慮して意図的に省略されている。「−」は、変更が行われなかったこと、または関連するボックスに入るものがないことを示す。具体的に考えられる化合物には、表１に列挙するものが含まれる：
【００９０】
【表３】
0006858861.tif 000118
【００９１】
【表４】
0006858861.tif 000119
【００９２】
【表５】
0006858861.tif 000120
【００９３】
【表６】
0006858861.tif 000121
【００９４】
【表７】
0006858861.tif 000122
【００９５】
【表８】
0006858861.tif 000123
【００９６】
【表９】
0006858861.tif 000124
【００９７】
【表１０】
0006858861.tif 000125
【００９８】
【表１１】
0006858861.tif 000126
【００９９】
【表１２】
0006858861.tif 000127
【０１００】
【表１３】
0006858861.tif 000128
【０１０１】
【表１４】
0006858861.tif 000129
【０１０２】
【表１５】
0006858861.tif 000130
【０１０３】
【表１６】
0006858861.tif 000131
【０１０４】
【表１７】
0006858861.tif 000132
【０１０５】
【表１８】
0006858861.tif 000133
【０１０６】
【表１９】
0006858861.tif 000134
【０１０７】
【表２０】
0006858861.tif 000135
【０１０８】
【表２１】
0006858861.tif 000136
【０１０９】
【表２２】
0006858861.tif 000137
【０１１０】
【表２３】
0006858861.tif 000138
【０１１１】
【表２４】
0006858861.tif 000139
【０１１２】
【表２５】
0006858861.tif 000140
【０１１３】
【表２６】
0006858861.tif 000141
【０１１４】
【表２７】
0006858861.tif 000142
【０１１５】
【表２８】
0006858861.tif 000143
【０１１６】
【表２９】
0006858861.tif 000144
【０１１７】
【表３０】
0006858861.tif 000145
【０１１８】
【表３１】
0006858861.tif 000146
【０１１９】
【表３２】
0006858861.tif 000147
【０１２０】
【表３３】
0006858861.tif 000148
【０１２１】
【表３４】
0006858861.tif 000149
【０１２２】
開示化合物の合成
本明細書に開示された化合物は、多くの特定の方法を通して合成することができる。特定の合成経路、および下記の包括的スキームの概要を示す実施例は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間、温度などが、十分に当業者の技術および判断の範囲内で、必要に応じて変更できることを容易に理解する、通常の能力を有する合成化学者に指針を提供することが意図されている。
【０１２３】
方法１
【化１１５】
0006858861.tif 000150
方法１の合成：本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物は、方法１に示されている概要のようにして合成することができる。工程１で、適切な芳香族酸またはヘテロ芳香族酸をハロゲン化剤と反応させて、ハロゲン化芳香族酸またはハロゲン化ヘテロ芳香族酸を生成する。次いで工程２で、この酸をアミド化剤と反応させてアミド中間体を生成する。次いで工程３で、アミド中間体を硫酸化剤と反応させてチオアミド中間体を生成する。次に工程４で、チオアミド中間体を酸化剤と反応させて、示してあるようにチアゾール環を生成する。次いで工程５で、チアゾールのアミンを、活性化剤を使用して脱離基に変換する。次いで、工程６に示すように、脱離基をＲ４保護基で置換する。次いで工程７で、適切なＲ２（保護されている）試薬と、チアゾール中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によって、Ｒ２部分を導入する。次いで工程８で、使用している保護基に応じて、適切な条件下でＲ４基を脱保護し、次いで、示してあるように、アクリルアミド部分を導入するためにＲ４基をアシル化し、そして最後にＲ２を脱保護する。適切な保護基および脱保護試薬は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓで論じられているように、当業者に知られている。
【０１２４】
考えられるハロゲン化剤としては、任意選択により、触媒（例えば、鉄またはアルミニウム）の存在下における、塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、およびＮ−ブロモスクシンイミドが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他のハロゲン化剤および触媒が使用できることを容易に理解するであろう。
【０１２５】
考えられるアミド化剤としては、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、塩化チオニル、イソブチルクロロホルメート、ジエチルシアノホスホネート、カルボニルジイミダゾール、およびポリホスホン酸無水物が挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他のアミド化剤が使用できることを容易に理解するであろう。
【０１２６】
考えられる硫化剤としては、硫黄、五硫化リン、およびローソン試薬が挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の硫化剤が使用できることを容易に理解するであろう。
【０１２７】
考えられる酸化剤としては、過酸化水素、ヨードベンゼンジアセテート、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、およびペルオキソ二硫酸アンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の酸化剤が使用できることを容易に理解するであろう。
【０１２８】
考えられる活性化剤としては、亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸ｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の活性化剤が使用できることを容易に理解するであろう。
【０１２９】
考えられるクロスカップリング反応としては、鈴木カップリング、根岸カップリング、檜山カップリング、熊田カップリング、およびスティルカップリングが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する化学者は、方法１に示されるカップリングは多くの条件下で実施できることを容易に理解するであろう。
【０１３０】
方法２
【化１１６】
0006858861.tif 000151
方法２の合成：方法２は、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を生成する代替法を提供する。工程１のハロゲン化後、工程２のカップリング反応で、酸との反応によってＲ４保護基を導入する。工程３で、硫化剤を用いてオキソ基を硫黄に変換する。次に、工程４で酸化剤の存在下、チアゾール環を生成する。残りの工程５〜８は、上述の方法１の工程７および８と類似である。
【０１３１】
方法３
【化１１７】
0006858861.tif 000152
方法３の合成：方法３は、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を生成する代替法を提供する。イソチアゾール中間体のＲ４基を脱保護し、アクリルアミド部分を導入するために工程１でアシル化する。次いで工程２で、適切なＲ２（保護されている）試薬と、チアゾール中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によって、Ｒ２部分を導入する。最後に、工程３でＲ２基を脱保護する。
【０１３２】
方法４
【化１１８】
0006858861.tif 000153
方法４の合成：方法４は、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を生成する代替法を提供する。工程１に示すように、保護されたＲ４基でイソチアゾール中間体の脱離基を置換した後、Ｒ４基中間体を脱保護し、アクリルアミド部分を導入するために工程２でアシル化する。方法１のように、工程３のクロスカップリング反応によってＲ２部分を導入し、工程４でＲ２基を脱保護する。
【０１３３】
方法５
【化１１９】
0006858861.tif 000154
方法５の合成：方法５は、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を生成する代替法を提供する。この代替法では、工程１に示されている芳香族アミド中間体またはヘテロ芳香族アミド中間体のＸハロゲン化物のクロスカップリングによって、最初にＲ２部分を導入する。次いで工程２で、アミド中間体を硫酸化剤と反応させてチオアミド中間体を生成する。工程３で、この中間体を酸化することにより、イソチアゾール環を得る。次いで工程４で、アミン基を脱離基に変換し、続いて工程５で、保護されたＲ４基で置換する。最後に工程６で、Ｒ４基を脱保護し、アシル化剤と反応させ、その後、Ｒ２基を脱保護する。
【０１３４】
方法６
【化１２０】
0006858861.tif 000155
方法６の合成：方法６は、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を生成する代替法を提供する。この代替法では、イソチアゾール中間体を金属化剤と反応させて、Ｘハロゲン化物を活性化する。次いで、活性中間体を適切なＲ２（保護されている）試薬と反応させることによって、Ｒ２基を導入する。最後の工程でＲ４基を脱保護し、アクリルアミド部分を導入するためにアシル化する。
【０１３５】
考えられる金属化剤としては、ビス（ピナコラト）ジボロン、マグネシウム、亜鉛、ヘキサメチルジスタナン、およびｎ−ブチルリチウムが挙げられるが、これらに限定されない。通常の能力を有する合成化学者は、他の金属化剤および触媒が使用できることを容易に理解するであろう。
【０１３６】
方法７
【化１２１】
0006858861.tif 000156
方法７の合成：方法７は、本明細書に開示された式（Ｉ）の化合物を生成する代替法を提供する。工程１に示されている芳香族酸中間体、またはヘテロ芳香族酸中間体のＸハロゲン化物のクロスカップリングによって、最初にＲ２部分を導入する。次いで工程２で、アミド化剤の存在下、酸部分を適切なＲ４（保護されている）試薬と反応させる。次いで工程３で、硫化剤を使用して、酸誘導体のカルボニル基をチオカルボニル基に変換する。次に工程４で、チオ酸中間体を酸化剤と反応させて、イソチアゾール中間体を生成する。最後に、Ｒ４基を脱保護し、アクリルアミド部分を導入するためにアシル化し、Ｒ２基を脱保護する。
【０１３７】
方法８
【化１２２】
0006858861.tif 000157
方法８の合成：本明細書に開示された式（ＩＩ）の化合物は、方法８に示されている概要のようにして合成することができる。工程１で、適切な芳香族酸またはヘテロ芳香族酸をアミド化剤と反応させて、第一アミド中間体を生成する。次いで、アミドをイソシアネート生成試薬およびＲ１０置換アミンと反応させて尿素中間体を生成する。考えられるイソシアネート生成剤には、塩化オキサリル、塩化チオニル、およびオキシ塩化リンが含まれる。次いで工程３で、尿素中間体を環化剤と反応させて、示してあるキナゾリンジオン環を生成する。考えられる環化剤には、例えば、カリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、およびホスファゼン塩基などの塩基が含まれるが、これらに限定されない。次いで工程４で、適切なＲ２（保護されている）試薬と、キナゾリンジオン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によって、Ｒ２部分を導入する。次いで工程５で、キナゾリンジオンのオキソ基を、活性化剤を使用して脱離基に変換する。考えられる活性化剤としては、塩化チオニル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、オキシ塩化リン、および五塩化リンが挙げられるが、これらに限定されない。次いで工程６に示すように、脱離基をＲ４保護基で置換し、置換キナゾリノンを生成する。工程７〜９に示す残りの脱保護−アシル化−脱保護の連続は、方法１の工程８と類似である。
【０１３８】
方法９
【化１２３】
0006858861.tif 000158
方法９の合成：方法９は、本明細書に開示された式（ＩＩ）の化合物を生成する代替法を提供する。工程１で、キナゾリンジオンのオキソ基を脱離基に変換する。工程２は、Ｒ４（保護されている）基の導入、Ｒ４基の脱保護、および自由になったＲ４基のアシル化を含む。工程３で、適切なＲ２（保護されている）試薬と、キナゾリンジオン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によって、Ｒ２基を導入する。最後に、Ｒ２基を脱保護する。
【０１３９】
方法１０
【化１２４】
0006858861.tif 000159
方法１０の合成：本明細書に開示された式（Ｖ）の化合物は、方法１０に示されている概要のようにして合成することができる。工程１に示すように、適切な無水物をヒドラジンと反応させてフタラジンジオン環を生成する。工程２で、適切なＲ２試薬と、キナゾリンジオン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によって、Ｒ２部分を導入する。次いで工程３で、Ｒ２基を保護する。フタラジンジオン環を２回ハロゲン化する。考えられるハロゲン化剤には、塩化チオニル、オキシ塩化リンおよび塩化オキサリルが含まれる。次いで工程５に示すように、ハロゲン基の１つをＲ４保護基で置換し、置換フタラジン環を生成する。次いで、工程６および７で、使用している保護基に応じて、適切な条件下でＲ４基を脱保護し、次いで、示してあるように、アクリルアミド部分を導入するために、自由になったＲ４基をアシル化する。工程８でＲ２基を脱保護する。最後に、工程９で、適切なＲ１０試薬と、フタラジン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によって、Ｒ１０部分を導入する。
【０１４０】
方法１１
【化１２５】
0006858861.tif 000160
方法１１の合成：方法１１は、本明細書に開示された式（ＩＩ）の化合物を生成する代替法を提供する。工程１で、キナゾリンジオンのオキソ基を脱離基に変換する。工程２で、Ｒ４（保護されている）基を導入する。工程３で、適切なＲ２（保護されている）試薬と、キナゾリンジオン中間体のＸハロゲン化物とのクロスカップリング反応によって、Ｒ２基を導入する。最後に、Ｒ４基を脱保護し、続いて工程４および５でアシル化する。
【０１４１】
医薬組成物、投与量、および投与経路
また、本明細書では、例えば、希釈剤または担体などの薬学的に許容される賦形剤と共に、本明細書に開示された化合物を含む医薬組成物も提供する。本発明での使用に好適な化合物および医薬組成物には、化合物がその意図された目的を達成するのに有効な量で投与できるものが含まれる。化合物の投与は、以下に、より詳細に記載した。
【０１４２】
適切な医薬製剤は、投与経路および所望の用量に応じて、当業者によって決定することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１４３５−７１２（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ，１９９０）を参照されたい。製剤は、投与された薬剤の物理的状態、安定性、インビボ放出速度、およびインビボ排出速度に影響を及ぼし得る。投与経路に依存して、体重、体表面積または器官サイズに応じて好適な容量を計算し得る。適切な治療用量を決定するために必要な、計算のさらなる微調整は、特に、本明細書に開示された用量情報およびアッセイ、ならびに動物またはヒトの臨床試験で得られた薬物動態データに照らして、必要以上の実験を行わずに当業者によってルーチンとして行われる。
【０１４３】
「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」という語句は、動物またはヒトに投与される場合に、有害な、アレルギー性のまたは他の不都合な反応をもたらさない分子実体および組成物を指す。本明細書では、「薬学的に許容される賦形剤」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質に対するこのような賦形剤の使用は、当該技術分野で知られている。任意の従来の媒体または薬剤が治療用組成物と相容れない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が検討されている。補助的な活性成分も、組成物に組み込むことができる。例示的な実施形態では、製剤は、コーンシロップ固形分、高オレインベニバナ油、ココナッツ油、大豆油、Ｌ−ロイシン、第三リン酸カルシウム、Ｌ−チロシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−リシンアセテート、ＤＡＴＥＭ（乳化剤）、Ｌ−グルタミン、Ｌ−バリン、第二リン酸カリウム、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アラニン、グリシン、Ｌ−アスパラギン一水和物、Ｌ−セリン、クエン酸カリウム、Ｌ−トレオニン、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−メチオニン、アスコルビン酸、炭酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−シスチン二塩酸塩、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アスパラギン酸、塩化コリン、タウリン、ｍ−イノシトール、硫酸第一鉄、パルミチン酸アスコルビル、硫酸亜鉛、Ｌ−カルニチン、アルファ−トコフェリルアセテート、塩化ナトリウム、ナイアシンアミド、混合トコフェロール、パントテン酸カルシウム、硫酸銅、チアミン塩化物塩酸塩、パルミチン酸ビタミンＡ、硫酸マンガン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、葉酸、ベータ−カロテン、ヨウ化カリウム、フィロキノン、ビオチン、セレン酸ナトリウム、塩化クロム、モリブデン酸ナトリウム、ビタミンＤ３およびシアノコバラミンを含み得る。
【０１４４】
化合物は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在することができる。本明細書では、「薬学的に許容される塩」は例えば、塩基付加塩および酸付加塩を含む。
【０１４５】
薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンとともに生成し得る。化合物の薬学的に許容される塩は、また、薬学的に許容される陽イオンとともに調製し得る。適切な薬学的に許容される陽イオンは、当業者によく知られており、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウムおよび第四級アンモニウム陽イオンを含む。炭酸塩または炭酸水素塩も可能である。陽イオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウム、カルシウム、または鉄などである。好適なアミンの例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびプロカインが挙げられる。
【０１４６】
薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸または有機酸の塩が含まれる。好適な酸塩の例には、塩酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、硝酸塩、リン酸塩が含まれる。他の好適な薬学的に許容される塩は当業者によく知られており、例えば、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸；有機カルボン酸、スルホン酸、スルホ酸、ホスホ酸、またはＮ−置換スルファミン酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、シュウ酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、パモ酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸との；天然のタンパク質の合成に関与する２０個のアルファアミノ酸、例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸との、そしてまた、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン２−スルホン酸、ナフタレン１，５−ジスルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセリン酸、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの生成を伴う）との、またはアスコルビン酸などの他の酸有機化合物との塩が含まれる。
【０１４７】
本明細書に開示された化合物を含有する医薬組成物は、従来法で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１４８】
経口投与用では、好適な組成物は、本明細書に開示された化合物と、当該技術分野でよく知られた担体などの、薬学的に許容される賦形剤とを組み合わせることによって、容易に製剤化することができる。そのような賦形剤および担体は、治療される患者の経口摂取用として、本発明の化合物が錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、本明細書に開示された化合物を固体賦形剤と共に添加する工程、任意選択により、得られた混合物を粉砕する工程、錠剤または糖衣錠コアを得るために、必要ならば好適な補助剤を加えた後、顆粒混合物を処理する工程により得ることができる。適切な賦形剤としては、例えば、充填剤およびセルロース調製物が挙げられる。必要ならば、崩壊剤を加えることができる。薬学的に許容される成分は、様々なタイプの製剤についてよく知られており、例えば、バインダー（例えば、天然または合成ポリマー）、潤滑剤、界面活性剤、甘味料および香味剤、コーティング材、保存料、染料、増粘剤、アジュバント、抗菌剤、抗酸化剤、および様々な製剤タイプのための担体であり得る。
【０１４９】
本明細書に開示された化合物の治療有効量が経口投与される場合、組成物は典型的には固体（例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、もしくはトローチ）または液体製剤（例えば、水性懸濁液、溶液、エリキシル、もしくはシロップ）の形態である。
【０１５０】
錠剤形態で投与される場合、組成物はさらに、ゼラチンもしくはアジュバントなどの機能性固体および／または機能性固体担体を含有することができる。錠剤、カプセル、および粉末は、約１〜約９５％の化合物、好ましくは約１５〜約９０％の化合物を含有することができる。
【０１５１】
液体または懸濁形態で投与される場合、水、石油、または動物もしくは植物起源の油などの、機能性液体および／または機能性液体担体を加えることができる。組成物の液体形態は、生理食塩水溶液、糖アルコール溶液、デキストロースもしくは他の糖類溶液、またはグリコールをさらに含むことができる。液体または懸濁形態で投与する場合、組成物は、約０．５〜約９０重量％の本明細書に開示された化合物、好ましくは約１〜約５０重量％の本明細書に開示された化合物を含有することができる。考えられる一実施形態では、液体担体は非水性または実質的に非水性である。液体形態での投与では、組成物は、投与の直前に溶解または懸濁する、迅速溶解性固体製剤として供給し得る。
【０１５２】
本明細書に開示された化合物の治療有効量を、静脈、皮膚、または皮下注射によって投与する場合、組成物は発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液の形態である。ｐＨ、等張性、安定性などを十分に考慮した、このような非経口的に許容される溶液の調製は、当該技術分野の技術の範囲内である。静脈、皮膚、または皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には本明細書に開示された化合物に加えて、等張ビヒクルを含む。そのような組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中の、遊離塩基または薬理学的に許容される塩の溶液として投与するために調製することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物、ならびに油中で分散液を調製することもできる。保存および使用の通常の条件下で、微生物の増殖を防止するために、これらの調製物は任意選択により保存料を含有することができる。
【０１５３】
注射可能な組成物は、無菌の注射可能な、溶液、懸濁液、または分散液を即席で調製するための、無菌の、水溶液、懸濁液または分散液、および無菌の粉末を含むことができる。全ての実施形態で、この形態は、無菌でなければならず、そして容易な注射針通過性が存在する程度の流体でなければならない。それは、製造および貯蔵条件下で安定でなければならず、任意選択により保存料を含めることによって、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗しなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒とすることができる。考えられる一実施形態では、担体は非水性または実質的に非水性である。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散体の実施形態の場合に必要とされる粒径の維持および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの実施形態で、等張化剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延する作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によってもたらすことができる。
【０１５４】
無菌の注射溶液は、上で列記した種々の、必要な他の成分と共に、必要量の活性化合物を適当な溶媒に組み込み、続いてろ過滅菌することによって調製される。一般的に、分散液は、基本の分散媒体および上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する無菌のビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射溶液の調製のための無菌粉末の実施形態では、好ましい調製方法は、予め滅菌ろ過された活性成分および任意の追加の所望の成分の溶液から、粉末を生じさせる真空乾燥およびフリーズドライの手法である。
【０１５５】
徐放性または持続放出性製剤はまた、消化管内の体液と接触している活性化合物の制御された放出を行い、かつ血漿中の活性化合物に関して実質的に一定かつ有効なレベルを提供するために調製され得る。例えば、放出は、溶解、拡散、およびイオン交換のうちの１つ以上によって制御することができる。さらに、徐放性アプローチは、消化管内の可飽和経路または制限経路を介した吸収を増強し得る。例えば、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー、または両者の混合物と、任意選択により好適な界面活性剤とのポリマーマトリックスに、化合物を埋め込み得る。埋め込みとは、この文脈ではポリマーのマトリックス中に微粒子を組み込むことを意味することができる。制御放出製剤はまた、既知の分散またはエマルジョンコーティング技術によって、分散微粒子または乳化微小液滴のカプセル化によっても得られる。
【０１５６】
吸入による投与では、本発明の化合物は、好適な噴射剤を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で都合よく送達される。加圧エアロゾルの実施形態では、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または注入器で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
【０１５７】
本明細書で開示された化合物は、注射による（例えば、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は、保存料を添加した単位剤形（例えば、アンプルまたは多用量容器）で提供することができる。組成物は油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１５８】
非経口投与のための医薬製剤には、水溶性形態の化合物水溶液が含まれる。さらに、化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油または合成脂肪酸エステルが含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。任意選択により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させ、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする、好適な安定剤または薬剤を含み得る。あるいは、本発明の組成物は、使用前に好適なビヒクル（例えば、無菌の発熱物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０１５９】
本明細書で開示された化合物はまた、坐薬または保持浣腸剤（例えば、従来の坐薬基剤を含む））などの直腸組成物中に製剤化することもできる。先述した製剤に加えて、化合物は、デポ剤として製剤化することもできる。このような長時間作用の製剤は注入（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂で製剤化することができ、あるいは難溶性誘導体、例えば、難溶性の塩として製剤化することができる。
【０１６０】
特に、本明細書に開示された化合物は、デンプンもしくはラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独かもしくは賦形剤との混合物のカプセルもしくはオビュール剤で、または香味剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁液の形態で、経口、口腔内または舌下投与を行うことができる。そのような液体調製物は、懸濁剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または冠動脈内に注射することができる。非経口投与では、化合物は、血液と等張にするために、他の物質、例えば、塩、またはマンニトールもしくはグルコースなどの糖アルコールを含有することができる無菌水溶液の形態で最もよく使用される。
【０１６１】
獣医学的使用では、本明細書に開示された化合物は、通常の獣医学的な実践に従って、適切に許容される製剤として投与される。獣医は、特定の動物に最も適切な投与計画および投与経路を容易に決定することができる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ関連障害の治療において、本明細書に開示された化合物を単独で、またはそのような疾患の治療のために伝統的に使用される別の薬剤もしくは介入と組み合わせて使用する、そのような治療に必要なすべての成分を、キットにパッケージングすることができる。具体的には、本発明は、本明細書に開示された化合物、ならびに前記薬剤の送達可能な形態を調製するための緩衝液および他の成分を含む薬剤、ならびに／またはそのような薬剤を送達するための器具、ならびに／または本明細書に開示された化合物との併用療法で使用される任意の薬剤、ならびに／または薬剤とともにパッケージされた疾患の治療のための説明書を含む、パッケージ化されたセットを含む、疾患の治療介入で使用するキットを提供する。説明書は、印刷された紙またはコンピュータ可読の磁気もしくは光学媒体などの任意の有形媒体に固定されるか、またはインターネットを介してアクセス可能なワールドワイドウェブのページなどのリモートコンピュータのデータソースを参照する説明書であり得る。
【０１６３】
「治療有効量」は、治療される対象の現存する症状を治療するか、進行を防止するか、または軽減するのに有効な量を意味する。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、「治療有効用量」は、所望の効果をもたらす化合物の量を指す。例えば、好ましい一実施形態では、本明細書に開示された化合物の治療有効量は、対照と比較してＫＲＡＳ活性を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、または少なくとも９０％減少させる。
【０１６４】
投与する化合物の量は、治療される対象、対象の年齢、健康、性別、および体重、同時治療の種類（もしあれば）、疾患の重症度、所望の効果の性質、治療の様式および頻度、ならびに処方する医師の判断に依存し得る。投与の頻度はまた、動脈の酸素圧力に対する薬力学的効果に依存し得る。しかしながら、最も好ましい投与量は、必要以上の実験を行うことなく、当業者によって理解され、決定できるような量を、個々の対象に合わせて調整することができる。これは、通常、標準用量の調節（例えば、患者が軽量体重である場合の用量の低減）を含む。
【０１６５】
個々の必要性は変化するが、化合物の有効量の最適範囲の決定は当該技術分野の技術の範囲内である。本明細書において特定される状態および障害の治療的または予防的処置におけるヒトへの投与では、例えば、本発明の化合物の典型的な投与量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、かつ好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、４０ｍｇ／ｋｇ以下、３０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以下、または１０ｍｇ／ｋｇ以下とすることができ、それらは、例えば、約２．５ｍｇ／日（０．５ｍｇ／ｋｇ×５ｋｇ）から約５０００ｍｇ／日（５０ｍｇ／ｋｇ×１００ｋｇ）とすることができる。例えば、化合物の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０７ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０９ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、約５ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約３ｍｇ／日〜約１０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日〜約２５０ｍｇ／日とすることができる。このような用量は、単回用量で投与されてもよく、または複数回用量に分割されてもよい。
【０１６６】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ阻害剤の使用方法
本開示は、細胞と、有効量の本明細書に開示された１つ以上の化合物とを接触させることを含む、ＲＡＳ仲介細胞シグナル伝達を阻害する方法を提供する。ＲＡＳ仲介シグナル伝達の阻害は、当該技術分野で知られる広範囲の種々の方法によって評価し、実証することができる。非限定的な例として、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰａｓｅ活性の減少；（ｂ）ＧＴＰ結合親和性の減少またはＧＤＰ結合親和性の増加；（ｃ）ＧＴＰのＫ  ｏｆｆの増加またはＧＤＰのＫ  ｏｆｆの減少；（ｄ）ｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ、またはｐＡＫＴレベルの減少などの、ＲＡＳ経路下流のシグナル伝達分子のレベルの減少；および／または（ｅ）Ｒａｆを含むがこれに限定されない下流のシグナル伝達分子へのＲＡＳ複合体の結合の減少を示すことが挙げられる。上記の１つ以上を決定するために、キットおよび市販のアッセイを利用することができる。
【０１６７】
本開示はまた、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異（例えば、がん）により引き起こされた状態を含むが、これらに限定されない疾患状態を処置するために、本開示の化合物または医薬組成物を使用する方法を提供する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、がんの治療方法が提供され、この方法は、本明細書に開示された化合物を含む、前述の医薬組成物のいずれかの有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの変異によって仲介される。様々な実施形態で、がんは、膵臓がん、大腸がんまたは肺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、胆嚢がん、甲状腺がん、および胆管がんである。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本開示は、それを必要とする対象の障害を治療する方法を提供し、前記方法は、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有するかどうかを決定すること、対象がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異を有すると決定されれば、本明細書に開示された少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容されるその塩の治療有効量を対象に投与することを含む。
【０１７０】
開示された化合物は、足場非依存性の細胞増殖を阻害し、したがって、腫瘍の転移を阻害する可能性を有する。したがって、別の実施形態では、本開示は腫瘍の転移を阻害する方法を提供し、この方法は、有効量の、本明細書に開示された化合物を投与することを含む。
【０１７１】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ突然変異はまた、血液学的悪性腫瘍（例えば、血液、骨髄および／またはリンパ節に影響を及ぼすがん）でも同定されている。したがって、特定の実施形態は、血液学的悪性腫瘍の治療を必要とする患者への開示された化合物の投与（例えば、医薬組成物の形態で）に関する。そのような悪性腫瘍としては、白血病およびリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、本開示の化合物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）および／または他の白血病などの疾患の治療に使用することができる。他の実施形態では、化合物は、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫のすべてのサブタイプなどのリンパ腫の治療に有用である。様々な実施形態で、化合物は、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍の治療に有用である。
【０１７２】
腫瘍またはがんが、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異を含むかどうかの決定は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することによって、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質のアミノ酸配列を評価することによって、または推定ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異タンパク質の特徴を評価することによって行うことができる。野生型のヒトＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳの配列は、当該技術分野で知られている（例えば、アクセッション番号ＮＰ２０３５２４）。
【０１７３】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳヌクレオチド配列中の変異を検出する方法は、当業者に知られている。これらの方法には、ポリメラーゼ連鎖反応−制限断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応−一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定、変異対立遺伝子特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高分解能溶融アッセイおよびマイクロアレイ分析が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルは、リアルタイムＰＣＲによって、Ｇ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在する場合、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、またはＮＲＡＳ遺伝子中の特定の領域（例えば、エクソン２および／またはエクソン３）の直接配列決定法を使用して同定される。この手法は、配列決定される領域の、全ての可能性がある変異を同定する。
【０１７４】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質中の変異を検出する方法は、当業者に知られている。これらの方法には、変異タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）を用いるＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異体の検出、タンパク質電気泳動およびウェスタンブロッティング、ならびに直接のペプチド配列決定が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７５】
腫瘍またはがんがＧ１２Ｃ  ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ変異を含むかどうかを決定する方法は、種々のサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、サンプルは、腫瘍またはがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、サンプルは、新鮮な腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、凍結した腫瘍／がんサンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルはホルマリン固定パラフィン包埋サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、血中循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは細胞溶解物へと処理される。いくつかの実施形態では、サンプルはＤＮＡまたはＲＮＡへと処理される。
【０１７６】
本開示はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に本明細書に開示された化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、非定形奇形腫、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹グリオーマ、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胚芽腫、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、大腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、肝外非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、ＣＮＳがん、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼がん、骨線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、ヘアリー細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝臓がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫、膵神経内分泌腫瘍、腎臓がん、喉頭がん、口唇がんおよび口腔がん、肝臓がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部がん、中線管癌、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、鼻腔および副鼻腔がん、鼻咽腔がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、口腔がん、口唇および口腔がん、口腔咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔・鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、皮膚がん、胃がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、絨毛性腫瘍、小児の異常がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、外陰がん、またはウイルス誘発がんなどのがんに罹患した対象の治療に関する。いくつかの実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））などの非がん性過剰増殖性障害の治療に関する。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、治療法は肺がんを治療することに関し、この方法は有効量の上記の化合物（またはそれを含む医薬組成物）のいずれかを、それを必要とする対象に投与することを含む。特定の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば、腺癌、扁平上皮細胞肺癌または大細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、肺がんは小細胞肺癌である。開示された化合物によって治療可能な他の肺がんには、腺管腫瘍、カルチノイド腫瘍、および未分化癌腫が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７８】
本開示はさらに、タンパク質と有効量の本開示の化合物とを接触させることによって、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の活性を調節する方法を提供する。調節により、タンパク質の活性を阻害または活性化させることができる。いくつかの実施形態で、本開示は、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質と、有効量の本開示の化合物とを溶液中で接触させることによって、タンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、本開示は、問題のタンパク質を発現する細胞、組織または器官を接触させることによって、Ｇ１２Ｃ変異体ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、本開示は、有効量の本開示の化合物を対象に投与することによって、限定されないが、げっ歯類および哺乳類（例えば、ヒト）を含む対象の体内でタンパク質の活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、調節のパーセントは２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。いくつかの実施形態では、阻害のパーセントは２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞中でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記細胞と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記細胞中での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、本開示は、組織内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記組織と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記組織内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、本開示は、器官内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記器官と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記器官内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、本開示は、動物体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記動物と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記動物体内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、本開示は、哺乳動物の体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記哺乳動物と、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの前記哺乳動物体内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態で、本開示は、ヒトの体内でＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃの活性を阻害する方法であって、前記ヒトと、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃのヒト体内での活性を阻害するのに十分な量の本開示の化合物とを接触させることにより活性を阻害する方法を提供する。本開示は、治療を必要とする対象の体内で、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ活性によって仲介される疾患を処置する方法を提供する。
【０１８０】
併用療法：
本開示はまた、他の経路、もしくは同じ経路の他の成分を調節することが知られている薬剤、または標的酵素の重複するセットさえも、本開示の化合物、またはその薬学的に許容されるその塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法を提供する。１つの態様では、そのような治療は、相乗的または相加的な治療効果を提供するために、本開示の１つ以上の化合物と、化学療法剤、治療抗体、および放射線治療との組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０１８１】
多くの化学療法剤が現在、当該技術分野で知られており、本開示の化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン剤、血管形成阻害剤、および抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞毒性剤、および非ペプチド小分子（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシレート）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カーフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）およびアドリアマイシンならびに化学療法剤のホストである。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボクオン、メツレドーパおよびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメルアミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、酸化メクロルエタミン塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬（５−ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクシウリジンなどのピリミジンアナログ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が含まれる。
【０１８２】
また、好適な化学療法細胞コンディショナーとして含まれているのは、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するために作用する、例えば、タモキシフェン、（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲンなどの抗ホルモン剤；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ルプロリドおよびゴセレリンなどの抗アンドロゲン；ならびにクロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどのプラチナアナログ；ビンブラスチン；プラチナ；エトポサイド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトマイシン  Ｃ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）である。
【０１８３】
所望するなら、本開示の化合物または医薬組成物は、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツマブ、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、アモナフォド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アティプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ  ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞サイクル非特異的抗腫瘍剤、ジクロロ酢酸、ジスコーダーモリド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エクセアテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェスロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメクソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルヴェン、ラニキダル、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミデ、ナフォクシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーパウ、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパチタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフル−ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチン・テトラ硝酸塩、トリス（２−クロロエチル）アミントロキサシタビン、ウラムスティン、ヴァディメザン、ヴィンフルニン、ＺＤ６１２６またはゾスキダルなどの一般的に処方される抗がん薬と併用して使用することができる。
【０１８４】
本開示はさらに、哺乳動物の異常な細胞成長を阻害するために、または過剰増殖性障害を治療するために、放射線療法と組み合わせて、本明細書で提供する化合物または医薬組成物を使用する方法に関する。放射線療法を施すための手法は当該技術分野で知られており、これらの手法は、本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用療法における本開示の化合物の投与は、本明細に記載のように決定することができる。
【０１８５】
放射線療法は、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、および永続的または一時的な組織内小線源治療を含むが、これらに限定されない、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組合せによって施すことができる。「小線源療法」という用語は、本明細書で使用される場合、腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその付近で体内に挿入された、空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語には、放射性同位元素（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位元素）への曝露を含むことが意図されているが、これらに限定されない。本開示の細胞コンディショナーとして使用するための適切な放射線源は、固体および液体の両方を含む。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてのＩ−１２５などの放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療線を放出する他の放射性核種とすることができる。放射性物質はまた、放射性核種の任意の溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作製される流体とすることができ、または放射性流体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の微小粒子を含む好適な流体のスラリーを使用して製造することができる。さらに、放射性核種は、ゲルまたは放射性のマイクロスフィアとして具体化することができる。
【０１８６】
本開示の化合物または医薬組成物は、抗血管形成剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻止剤、またはオートファジー阻害剤から選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。
【０１８７】
ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管形成剤は、本明細書に記載の開示化合物および医薬組成物と共に使用することができる。抗血管形成剤には、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、およびベバシズマブが含まれる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例として、アレコキシブ、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際公開第９６／３３１７２号パンフレット、国際公開第９６／２７５８３号パンフレット、欧州特許第０８１８４４２号明細書、欧州特許第１００４５７８号明細書、国際公開第９８／０７６９７号パンフレット、国際公開第９８／０３５１６号パンフレット、国際公開第９８／３４９１８号パンフレット、国際公開第９８／３４９１５号パンフレット、国際公開第９８／３３７６８号パンフレット、国際公開第９８／３０５６６号パンフレット、欧州特許第６０６０４６号明細書、欧州特許第９３１７８８号明細書、国際公開第９０／０５７１９号パンフレット、国際公開第９９／５２９１０号パンフレット、国際公開第９９／５２８８９号パンフレット、国際公開第９９／２９６６７号パンフレット、国際公開第９９／００７６７５号パンフレット、欧州特許第１７８６７８５号明細書、欧州特許第１１８１０１７号明細書、米国特許出願公開第２００９００１２０８５号明細書、米国特許第５，８６３，９４９号明細書、米国特許第５，８６１，５１０号明細書、および欧州特許第０７８０３８６号明細書に記載があり、これらは全て参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を殆どまたは全く有していないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に対してＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものである。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
【０１８８】
本発明の化合物はまた、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチン、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、亜ヒ酸、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスファート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼップ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフォルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドリン酸塩、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスティム、フィナステリド、フドラビンリン酸塩、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ジメラシル／オテラシル／テガフルの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、天然インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスティム、レンティナン硫酸塩、レトロゾール、ロイコサイトアルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスティム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスティム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ  ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパーガゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリサルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギアンチチモサイトポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンア���ファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント、レニウムＲｅ  １８６エチドロネート、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３  Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、ストロンチウム−８９塩化物、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、チロトロピンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメックス膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫ライセートワクチン、バルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスティマラマー、またはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジクォン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（日本薬品開発株式会社）、ＨＥＲ−２およびＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオティピック１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオティピックＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多型性上皮ムチンイットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ  ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ  １７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ  ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ  ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性メラノーマ細胞溶菌液ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ��、またはバルスポダールなどの他の抗癌薬との共同療法でも使用し得る。
【０１８９】
本発明の化合物はさらに、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共に使用し得る。以下の特許および特許出願に記載の他の化合物は、併用療法において使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号明細書、国際公開第０１／３７８２０号パンフレット、米国特許第６，２３５，７６４号明細書、国際公開第０１／３２６５１号パンフレット、米国特許第６，６３０，５００号明細書、同第６，５１５，００４号明細書、同第６，７１３，４８５号明細書、同第５，５２１，１８４号明細書、同第５，７７０，５９９号明細書、同第５，７４７，４９８号明細書、国際公開第０２／６８４０６号パンフレット、同第０２／６６４７０号パンフレット、同第０２／５５５０１号パンフレット、同第０４／０５２７９号パンフレット、同第０４／０７４８１号パンフレット、同第０４／０７４５８号パンフレット、同第０４／０９７８４号パンフレット、同第０２／５９１１０号パンフレット、同第９９／４５００９号パンフレット、同第００／５９５０９号パンフレット、同第９９／６１４２２号パンフレット、米国特許第５，９９０，１４１号明細書、国際公開第００／１２０８９号パンフレットおよび同第００／０２８７１号パンフレット。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、併用は、少なくとも１つの抗血管形成剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤はインビトロで合成により調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせおよび結合体を含むが、これらに限定されない。薬剤はアゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素とすることができ、またはより一般的には、その標的を阻害または刺激（例えば、受容体もしくは酵素の活性化または阻害）するように作用し得、それによって、細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止し得る。
【０１９１】
例示的な抗血管形成剤には、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体および抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦまたは可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはそのリガンド結合領域に特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、および抗ＶＥＧＦ受容体薬（例えば、それに特異的に結合する、抗体または抗原結合領域）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１および抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらに、またはそれらの受容体、例えば例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）、および抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。本発明の医薬組成物はまた、特異的に結合し、増殖因子の活性を阻害する１種以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域または可溶性レセプター）、例えば、受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、散乱因子としても知られる）のアンタゴニストおよび抗体または抗原結合領域などを含むことができる。
【０１９２】
他の抗血管形成剤には、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（Ｃｅｒｅｔｔｉら、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号明細書；米国特許第６，４１３，９３２号明細書）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫレセプターアンタゴニスト；Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号明細書を参照されたい）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭジスインテグリンドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗら、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号明細書）、特異的に結合する抗ｅｐｈレセプターおよび／もしくは抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号明細書；同第５，７２８，８１３号明細書；同第５，９６９，１１０号明細書；同第６，５９６，８５２号明細書；同第６，２３２，４４７号明細書；同第６，０５７，１２４号明細書、およびそれらの特許ファミリーのメンバー）、および抗ＰＤＧＦ−ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、およびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が含まれる。
【０１９３】
さらなる抗血管形成／抗腫瘍剤には、以下のものが含まれる：ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド．（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎｙ、欧州特許第７７０６２２号明細書）；ペガプタニブ八ナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；アルファスタチン、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、米国特許第５７１２２９１号明細書）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、米国特許第５８９２１１２号明細書）；エマキサニブ、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、米国特許第５７９２７８３号明細書）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ  ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８  Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗−Ｖｎ  Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）ＤＡＣ：抗血管形成、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、Ｃａｎａｄａ）；アンジオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ、日本国）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、欧州特許第９７００７０号明細書）；ＡＲＧＥＮＴ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノーゲン−Ｅ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管形成阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、Ｓｗｅｄｅｎ）；マスピン、（Ｓｏｓｅｉ、日本国）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；ベネフィン、（Ｌａｎｅ  Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（株式会社ツムラ、日本国）；ＴＡＮ−１１２０、（武田薬品工業株式会社、日本国）；ＦＲ−１１１１４２、（藤沢薬品工業株式会社、日本国、特開第０２２３３６１０号公報）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、欧州特許第４０７１２２号明細書）；血管内皮成長因子アンタゴニスト、（Ｂｏｒｅａｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管形成阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ  ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ  ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡおよびＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子治療、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ  ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、Ｕ��ＡおよびＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＢＣ  １、（Ｇｅｎｏａ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｉｔａｌｙ）；血管形成阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ＶＥＧＦアンタゴニスト、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ  ２１およびＢＰＩ由来抗血管形成剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ  ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｍｕｎｉｃｈ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＡＶＥ  ８０６２、（味の素株式会社、日本国）；ＡＳ  １４０４、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ）；ＳＧ  ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ  １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ  ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ  ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ  ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ  ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ  ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＳｗｉｔｚｅｒｌａｎｄおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；組織因子経路阻害剤、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントロリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ワクチン、遺伝子ベース、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ  Ｃｌｉｎｉｃ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、Ｃａｎａｄａ）；ＳＤＸ  １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  ａｔ  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ  ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；ＭＥＴＡＳＴＡＴＩＮ、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ  ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ  ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミンＣ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｃａｎａｄａ）；ＣＤＰ  ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ  ７８２０、（エーザイ株式会社、日本国）；ＣＹＣ  ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ  ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｃａｎａｄａ）；ワクチン、血管形成、（ＥｎｔｒｅＭ��ｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ  ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；アンギオシディン、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ  ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＧＷ  ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ  ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＣＰ  ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ  ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ  ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ  ６３３、（麒麟麦酒株式会社、日本国）；薬剤送達システム、眼内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネクス、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、およびＭｉｎｎｅｓｏｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ  ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ  ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫瘍壊死因子アルファ阻害薬、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｎ  Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ  １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡおよび  ＵＧＥＮ  ＵＳＡ）；ＡＢＴ  ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ  Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、Ｃｈｉｎａ）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡおよびＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５  ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ、およびＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ  １１６、（Ｓｏｕｔｈ  Ｆｌｏｒｉｄａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡおよびＹａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ  ７０６、（第一三共株式会社、日本国）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチナーゼＡＣ、（ＩＢＥＸ、Ｃａｎａｄａ）；ＢＡＹ  ＲＥＳ  ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＡＧＭ  １４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田薬品工業株式会社、日本国およびＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ  １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブデート、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ  １００、（Ｗａｙｎｅ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）ＣＶ  ２４７、（Ｉｖｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ  ７３２、（Ｃｈｏｎｇ  Ｋｕｎ  Ｄａｎｇ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ＭＡｂ、血管内皮細胞増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬��式会社、日本国）；ＲＧ  １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｃｅ）；ＷＸ  ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ  ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌治療、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、Ｉｓｒａｅｌ）；ＫＬ  ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、Ｓｏｕｔｈ  Ｋｏｒｅａ）；ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ  ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫアンジオ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＺＫ  ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、およびＳｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；ＸＭＰ  ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ  １１０２、（Ｔａｉｓｈｏ、日本国）；ＶＥＧＦレセプター調節剤、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２  アンタゴニスト、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ  ９３、（株式会社ツムラ、日本国）；ツムスタチン、（Ｂｅｔｈ  Ｉｓｒａｅｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；トランケートされた可溶性ＦＬＴ  １（血管内皮成長因子レセプター１）、（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；およびトロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）。
【０１９４】
オートファジー阻害剤には、クロロキン、３メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰのアナログ、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、およびビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が含まれるが、これらに限定されない。さらに、非限定的にＡＴＧ５（オートファジーに関与する）を含む、タンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡもまた、使用し得る。
【０１９５】
がんの治療で使用でき、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用できる、さらなる薬学的に活性な化合物／薬剤には、エポエチンアルファ；ダルベポエチンアルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ  １０２；ＡＭＧ  ３８６；ＡＭＧ  ４７９；ＡＭＧ  ６５５；ＡＭＧ  ７４５；ＡＭＧ  ９５１；およびＡＭＧ  ７０６、またはこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０１９６】
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物は化学療法剤と併用して投与される。適切な化学療法剤は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンオレルビン）などの天然産物、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシン  Ｄ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を有さない細胞から奪い去るＬ−アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、およびアナログ、メルファランならびにクロラムブシル）などの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミンおよびチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、セリシクリブ、ＵＣＮ−０１、Ｐ１４４６Ａ−０５、ＰＤ−０３３２９９１、ジナシクリブ、Ｐ２７−００、ＡＴ−７５１９、ＲＧＢ２８６６３８およびＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびアナログ、ならびにストレプトゾシン）、トラゼン−ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、葉酸アナログ（例えば、メトトレキサート）などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝拮抗剤、ピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン）、プリンアナログおよび関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、および２−クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、およびレトロゾール）、および白金配位錯体（例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸アピシダン、ボリノスタット、ＬＢＨ  ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ−１２１５、およびパノビノスタット）、ｍＴｏｒ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダホロリムス、およびシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ  ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１およびＴＧＲ−１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタおよびガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１３０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２およびソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）および黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ−６（例えば、ＣＮＴＯ３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ１６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ−ＣＤ３８）、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧおよびＫＯＳ  ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリフォシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ−２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害薬（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃ１／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ−１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的剤（例えば、ＭＫＣ−３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ−３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブおよびベリパリブ（ＡＢＴ−８８８））、ＢＣＬ−２アンタゴニストを含み得る。他の化学療法剤としては、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、または上記の任意のアナログもしくは誘導変異体が挙げられ得る。
【０１９７】
本発明の化合物はまた、当業者によく知られている放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と組み合わせて使用し得る。
【０１９８】
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はステロイドと併用して投与される。適切なステロイドは、２１−アセトキシプレグノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニソン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトル、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニドならびにそれらの塩および／または誘導体を含み得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を処置する追加の薬学的に活性な薬剤と併用して使用することができる。悪心の治療に使用することができる薬剤の例としては、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジン；またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１９９】
本開示の化合物または医薬組成物はまた、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、および抗免疫療法（ＰＤ−１、抗ＰＤＬ−１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、および抗ＯＸ４０剤を含むもの）、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ−Ｔ細胞、およびＢｉＴＥから選択される１つ以上の物質の一定量と組み合わせて使用することができる。
【０２００】
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特異的アンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、およびマツズマブが含まれる。ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、および最近ではラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ）が含まれる。例えば、Ｙａｎ  Ｌ、ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２００５；３９（４）：５６５−８、およびＰａｅｚ  Ｊ  Ｇ、ｅｔ．ａｌ．，ＥＧＦＲ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  Ｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ｗｉｔｈ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｔｏ  Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；３０４（５６７６）：１４９７−５００を参照されたい。
【０２０１】
小分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤、および前記ＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容される全ての塩および溶媒和物のいずれかが含まれる：１９９２年１２月３０日に公開された欧州特許出願公開第５２０７２２号明細書；１９９３年１０月２０日に公開された欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書；１９９６年１０月３１日に公開された国際公開第９６／３３９８０号パンフレット；１９９８年５月５日に発行された米国特許第５，７４７，４９８号明細書；１９９６年１０月３日に公開された国際公開第９６／３０３４７号パンフレット；１９９７年８月６日に公開された欧州特許出願公開第７８７７７２号明細書；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００３４号パンフレット；１９９７年８月２１日に公開された国際公開第９７／３００４４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９９４号パンフレット；１９９７年１２月３１日に公開された国際公開第９７／４９６８８号パンフレット；１９９８年４月２２日に公開された欧州特許出願公開第８３７０６３号明細書；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３４号パンフレット；１９９７年１０月２３日に公開された国際公開第９７／３８９８３号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９７７４号パンフレット；１９９５年７月２７日に公開された国際公開第９５／１９９７０号パンフレット；１９９７年４月１７日に公開された国際公開第９７／１３７７１号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３７号パンフレット；１９９８年１月２２日に公開された国際公開第９８／０２４３８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８１号パンフレット；１９９８年１月２９日に公開された独国特許出願ＤＥ１９６２９６５２号明細書；１９９８年８月６日に公開された国際公開第９８／３３７９８号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９７年９月１２日に公開された国際公開第９７／３２８８０号パンフレット；１９９５年１１月１５日に公開された欧州特許出願公開第６８２０２７号明細書；１９７年１月２３日に公開された国際公開第９７／０２２６６号パンフレット；１９９７年７月３１日に公開された国際公開第９７／２７１９９号パンフレット；１９９８年２月２６日に公開された国際公開第９８／０７７２６号パンフレット；１９９７年９月２５日に公開された国際公開第９７／３４８９５号パンフレット；１９９６年１０月１０日に公開された国際公開第９６／３１５１０’号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４４９号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５０号パンフレット；１９９８年４月９日に公開された国際公開第９８／１４４５１号パンフレット；１９９５年４月１３日に公開された国際公開第９５／０９８４７号パンフレット；１９９７年５月２９日に公開された国際公開第９７／１９０６５号パンフレット；１９９８年４月３０日に公開された国際公開第９８／１７６６２号パンフレット；１９９８年８月４日に発行された米国特許第５，７８９，４２７号明細書；１９９７年７月２２日に発行された米国特許第５，６５０，４１５号明細書；１９９７年８月１２日に発行された米国特許第５，６５６，６４３号明細書；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１４６号パンフレット；１９９９年７月１５日に公開された国際公開第９９／３５１３２；１９９９年２月１８日に公開された国際公開第９９／０７７０１および１９９２年１１月２６日に公開された国際公開第９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ８（１２）：１５９９−１６２５に記載のいずれかのＥＧＦＲ阻害剤が含まれる。
【０２０２】
抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドにより、ＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体フラグメントが含まれる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ  ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ、Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；ａｎｄ  Ｙａｎｇ、Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載されているものが含まれる。従って、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ  Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ、１９９９、前出）、もしくはＭａｂ  Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−８５０８）、またはその結合特異性を有する抗体もしくは抗体フラグメントとすることができる。
【０２０３】
ＭＥＫ阻害剤には、ＣＩ−１０４０、ＡＺＤ６２４４、ＰＤ３１８０８８、ＰＤ９８０５９、ＰＤ３３４５８１、ＲＤＥＡ１１９、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、およびＰＤ−３２５９０１が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０４】
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、国際公開第０６／０４４４５３号パンフレットに記載の１７−ヒドロキシワートマニンアナログ、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ  ０９４１としても知られ、国際公開第０９／０３６，０８２号パンフレットおよび国際公開第０９／０５５，７３０号パンフレットに記載がある）、２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ  ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ  ２３５としても知られ、国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載がある）、（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モルホリノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（国際公開第２００８／０７０７４０号パンフレットに記載がある）、ＬＹ２９４００２（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２−（４−モルホリニル）−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）、ＰＩ  １０３ヒドロクロリド（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である３−［４−（４−モルホリニルピリド−［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノールヒドロクロリド）、ＰＩＫ  ７５（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ’−［（１Ｅ）−（６−ブロモイイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン］−Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノ−ヒドラジドハイドロクロリド）、ＰＩＫ  ９０（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能であるＮ−（７，８−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−ニコチンアミド）、ＧＤＣ−０９４１  ビスメシレート（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンビスメシレート）、ＡＳ−２５２４２４（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−フラン−２−イル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−チアゾリジン−２，４−ジオン）およびＴＧＸ−２２１（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能である７−メチル−２−（４−モルホリニル）−９−［１−（フェニルアミノ）エチル］−４Ｈ−ピリド−［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン）、ＸＬ−７６５およびＸＬ−１４７が含まれるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリフォシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ−８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ−１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、パロミド５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧ１００−１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ−１０３、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７、およびＡ��ＺＳ−１３６が含まれる。
【０２０５】
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ−１−１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２）、３９９−４０８）；Ａｋｔ−１−１，２（Ａｋ１および２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３８５（Ｐｔ．２）、３９９−４０８）；ＡＰＩ−５９ＣＪ−Ｏｍｅ（例えばＪｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９１，１８０８−１２）；１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル化合物（例えば、国際公開第０５０１１７００号パンフレット）；インドール−３−カルビノールおよびその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号明細書；Ｓａｒｋａｒ  ａｎｄ  Ｌｉ（２００４）Ｊ  Ｎｕｔｒ．１３４（１２  Ｓｕｐｐｌ）、３４９３Ｓ−３４９８Ｓ）；ペリフォシン（例えば、Ａｋｔの膜局在を妨げる；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０（１５）、５２４２−５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質アナログ（例えば、Ｇｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １３，７８７−９７）；およびトリシリビン（ＴＣＮもしくはＡＰＩ−２またはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ  １５４０２０；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４，４３９４−９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
ＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ競合型ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびトリン１を含む）を含む阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサーにおける他のＴＯＲ阻害剤；以下のものを含むラパマイシンおよびその誘導体：ＣＣＩ−７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；国際公開第９４０９０１０号パンフレット）およびＡＰ２３５７３；ラパログ、例えば国際公開第９８／０２４４１号パンフレットおよび国際公開第０１／１４３８７号パンフレットで開示されているもの、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４またはＡＰ２３８４１；４０−（２−ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０−エピ−（テトラゾリト）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンチニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロラパニシン、および国際公開第０５００５４３４号パンフレットで開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号明細書、国際公開第９４／０９０１０１号パンフレット、国際公開第９２／０５１７９号パンフレット、米国特許第５，１１８，６７７号明細書、米国特許第５，１１８，６７８号明細書、米国特許第５，１００，８８３号明細書、米国特許第５，１５１，４１３号明細書、米国特許第５，１２０，８４２号明細書、国際公開第９３／１１１１３０号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９４／０２４８５号パンフレット、国際公開第９５／１４０２３号パンフレット、国際公開第９４／０２１３６号パンフレット、国際公開第９５／１６６９１号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレット、国際公開第９６／４１８０７号パンフレットおよび米国特許第５，２５６，７９０号明細書で開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、国際公開第０５０１６２５２号パンフレット）；４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体（例えば、米国仮特許出願第６０／５２８，３４０号明細書）。
【０２０７】
免疫療法には、抗ＰＤ−１剤、抗ＰＤＬ−１剤、抗ＣＴＬＡ−４剤、抗ＬＡＧ１剤、および抗ＯＸ４０剤が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗ＰＤ−１抗体およびそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  １１０（１）：１８６−１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７−１７６１（２００７）、およびＫｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号明細書（国際公開第２００６／１２１１６８Ａ１号パンフレット）に記載があり、これらのそれぞれは、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。次のものを含む：Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４に）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に）、ＢＭＳ−９３６５５８（ＰＤ−１に）、ＭＫ−３４７５（ＰＤ−１に）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂ７−Ｈ１に）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７−Ｈ１に）、ＭＥＤＩ−５７０（ＩＣＯＳに）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ−３に）、ＢＭＳ−６６３５１３（ＣＤ１３７に）、ＰＦ−０５０８２５６６（ＣＤ１３７に）、ＣＤＸ−１１２７（ＣＤ２７に）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに）、アタシセプト（ＴＡＣＩに）、ＣＰ−８７０８９３（ＣＤ４０に）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に）、デカツズマブ（ＣＤ４０に）、ムロモナブ−ＣＤ３（ＣＤ３に）、イピルムマブ（ＣＴＬＡ−４に）。免疫療法はまた、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ−Ｔ細胞）および二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）を含む。
【０２０８】
ＧＩＴＲアゴニストには、米国特許第６，１１１，０９０ｂｏｘ．ｃ号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレットおよび同第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載があるＧＩＴＲ融合タンパク質などの、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書および国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載がある抗ＧＩＴＲ抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書で開示された薬剤または他の好適な薬剤と併用して使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、上記の他の薬剤と同時投与されるであろう。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別々に投与される。この併用投与は、同じ投薬形態の２つの薬剤の同時投与、別々の投薬形態の同時投与、および別々の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物および任意の上記薬剤を、同じ投薬形態で一緒に製剤化し、同時投与することができる。あるいは、本開示の化合物および上記の任意の薬剤は、両方の薬剤が別々の製剤中に存在していて、それらを同時に投与することができる。別の代替では、本開示の化合物に引き続いて、上記の任意の薬剤を投与するか、またはその逆とすることができる。別々の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物および上記の任意の薬剤は数分の間隔で、または数時間の間隔で、または数日の間隔で投与される。
【０２１０】
本発明の１つの態様として、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせによって、疾患／状態を治療することが検討されているので、本発明はさらに、別々の医薬組成物をキットの形態に組み合わせることに関する。キットは、２つの別々の医薬組成物：本発明の化合物、および第２の医薬化合物を含む。キットは、分割されたボトルまたは分割された金属箔の袋のような、別々の組成物を収容するための容器を含む。容器の別の例としては、注射器、箱、およびバッグが挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは別々の成分の使用説明書を含む。キット形態は、別々の成分が好ましくは異なる投与形態（例えば、経口および非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医療専門家により行われることが所望される場合に、特に有利である。
【実施例】
【０２１１】
方法１
実施例１−１：１−（４−（６−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２６】
0006858861.tif 000161
工程１：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（中間体Ａ）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（３．９１ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．，Ｓｔｏｃｋｐｏｒｔ，ＵＫ）およびＮ−クロロスクシンイミド（１．３６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２０ｈ撹拌した。次いで、この反応混合物をｒｔに冷却し、氷水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１ｈ撹拌した。得られた沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４８−７．２３（２Ｈ，ｂｒｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１９．７０（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１２】
工程２：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（中間体Ｂ）。塩化アンモニウム（１．１０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．１３ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロ安息香酸（中間体Ａ、３．９６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（４．９７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＴｅｃｈ、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、ＫＹ、ＵＳＡ）の混合物に順次加え、得られたものをｒｔで３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加え、１５分間撹拌した。得られた沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（２Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２０．７９（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１３】
工程３：２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾチオアミド。ＴＨＦ（７７ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンズアミド（中間体Ｂ、３．１０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）にローソン試薬（２．８１ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、および塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。その後、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過により回収し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨ）により、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾチオアミドを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３−１０．１５（１Ｈ，ｍ），９．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），６．３４（２Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１９．５２（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１４】
工程４：６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミン。過酸化水素（水中３０重量％、２．９３ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３２ｍＬ）中の２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンゾチオアミド（２．７１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に滴下し、その後、得られた混合物をｒｔにまで温め、２４ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、沈殿した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２−８．２６（２Ｈ，ｍ），７．９５−８．０６（１Ｈ，ｍ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１４．３２（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１５】
工程５：６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｃ）。６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミン（２．４７ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、水（１２ｍＬ）および濃塩酸（３７重量％、１２ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に、亜硝酸ナトリウム（０．７８８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を徐々に加えた。得られた混合物を０℃で２．５ｈ撹拌し、次いで濃塩酸（３７重量％、１２ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）中の塩化銅（Ｉ）（１．３９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で加えた。その後、反応混合物をｒｔにまで温め、２０ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿固体をろ過により回収し、真空乾燥した。回収物を（３：１）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に取り、水（２００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を行って、６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾールを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１１．４８（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｄ）。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の、６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｃ、１５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２０４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで２０ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー精製を行って（シリカゲル、ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ），３．６８−３．７９（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５１（４Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１７】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｄ、１１１ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メトキシベンゼンボロン酸（０．１１４ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０４１ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を９０℃で２１ｈ加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜２０％（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２１８】
工程８：１−（４−（６−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．０ｍＬ）の混合物に加え、得られた混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４５８．０（Ｍ＋１）＋．
【０２１９】
この物質（８８ｍｇ）に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２６Ｍ、０．７５ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、１−（４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２０】
メチルエーテル保護基を含まない化合物については、この段階で粗物質を精製した。メチルエーテル保護基を有する化合物については、粗物質は精製せずに次の変換に使用した：
【０２２１】
得られた１−（４−（６−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中に取り、０℃に冷却した。三臭化ホウ素溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、０．９７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１ｈ撹拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に加え、（２：１）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）により、１−（４−（６−（２−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．１６（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
【表３５】
0006858861.tif 000162
【０２２３】
【表３６】
0006858861.tif 000163
【０２２４】
【表３７】
0006858861.tif 000164
【０２２５】
【表３８】
0006858861.tif 000165
【０２２６】
【表３９】
0006858861.tif 000166
【０２２７】
【表４０】
0006858861.tif 000167
【０２２８】
【表４１】
0006858861.tif 000168
【０２２９】
【表４２】
0006858861.tif 000169
【０２３０】
方法２
実施例２−１：１−（４−（５−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１２７】
0006858861.tif 000170
工程１：２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチン酸。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．７８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−ブロモニコチン酸（４．５１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）のＤＭＦ（７５ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を７０℃で２．５ｈ加熱した。その後、加熱を停止し、撹拌を１６ｈ続けた。その後、反応混合物を氷水に注いだ。氷が融解した後、得られたスラリーをフリットガラス漏斗に通してろ過した。回収した固体を風乾し、２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチン酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２５０．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート。２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチン酸（１．１２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（１．９３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応物を１−Ｂｏｃ−ピペラジン（９１２ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．３３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた溶液をｒｔで２５ｈ撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、順次、水（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜７％ＭｅＯＨ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，８Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４１９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３２】
工程３：ｔｅｒｔブチル４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−カルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ローソン試薬（３５３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液を５０℃で２．５ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をｒｔまで冷却し、水（１０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）で順次処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、抽出物を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜６％ＭｅＯＨ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−カルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４３４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６−ジクロロイソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ＮＣＳ（１１６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−カルボノチオイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３４３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に加え、得られた溶液をｒｔで２０分間撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）および１Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６−ジクロロイソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５，６−ジクロロイソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（２８７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４６３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物をアルゴンでパージし、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再びアルゴンでパージし、次いで密閉管中、１００℃で２５ｈ加熱した。ｒｔに冷却した後、反応混合物を塩水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜３．５％ＭｅＯＨ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３５】
工程６：５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（５６０Ｌ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をｒｔで２．３ｈ撹拌し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨ）により、ＴＦＡ塩として５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３６】
工程７：１−（４−（５−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＴＦＡ塩；１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中氷冷スラリーに、ＤＩＰＥＡ（１００Ｌ、０．５７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２３Ｌ、０．２９ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた溶液を０℃で７０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨ）により、１−（４−（５−クロロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３７】
工程８：１−（４−（５−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。１−（４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）イソチアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３７．３  ｍｇ、０．０８  ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）氷冷溶液に、三臭化ホウ素（ヘキサン中１．０Ｍ、４００Ｌ、０．４０  ｍｍｏｌ）を加え（滴下）、得られた混合物を０℃で２．３ｈ撹拌した。次に、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、（４：１）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２×）で抽出した。抽出物を一緒にして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨ）により、１−（４−（５−クロロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）［１，２］チアゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．７９（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
【表４３】
0006858861.tif 000171
【０２３９】
【表４４】
0006858861.tif 000172
【０２４０】
【表４５】
0006858861.tif 000173
【０２４１】
【表４６】
0006858861.tif 000174
【０２４２】
【表４７】
0006858861.tif 000175
【０２４３】
方法３
実施例３−１：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン
【化１２８】
0006858861.tif 000176
工程１：１−（４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ中の０．２Ｍ塩化アクリロイル（１．２４０ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｄ、８７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．３ｍＬ）氷冷溶液に加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中で超音波処理した。懸濁した固体をろ過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥して、１−（４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，１６．７３Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３５，１６．６３Ｈｚ），５．６６−５．８２（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．９３（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．６７（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．３９（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４０５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４４】
工程２：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（中間体Ｅ）。１−（４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（中間体Ｄ、７９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（４７．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の水（０．５００ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。次いで、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
工程３：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。三臭化ホウ素（ヘキサン中１．０Ｍ、０．６６４ｍＬ、０．６６４ｍｍｏｌ）を、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）氷冷溶液に加え、得られた混合物を０℃で１ｈ撹拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に加え、（２：１）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）により、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９０−１０．０４（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９６，６．１１，８．１７Ｈｚ），７．１６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，１６．７３Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２５，１６．７３Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２５，１０．４７Ｈｚ），３．８８（４Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１９．５６Ｈｚ），３．６１−３．７２（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２３．７８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４６】
中間体Ｅの代替合成
【化１２９】
0006858861.tif 000177
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（中間体Ｅ、代替合成）。６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｃ、７１５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．６ｍＬ）溶液に、１−（ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸）（９６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．６ｍＬ）溶液およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２４３ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られた混合物をｒｔで１ｈ撹拌し、次いで５０℃で２２ｈ加熱した。ｒｔにまで冷却した後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に加え、得られた沈殿をろ過により回収し、水で洗浄した。回収した固体をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）して、１−（４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た。
【０２４７】
【表４８】
0006858861.tif 000178
【０２４８】
【表４９】
0006858861.tif 000179
【０２４９】
【表５０】
0006858861.tif 000180
【０２５０】
【表５１】
0006858861.tif 000181
【０２５１】
【表５２】
0006858861.tif 000182
【０２５２】
【表５３】
0006858861.tif 000183
【０２５３】
方法４
実施例４−１：１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン。
【化１３０】
0006858861.tif 000184
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート。６−ブロモ−３，５−ジクロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｃ、１６９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）および２−Ｂｏｃ−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（２１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＡｓｔａＴｅｃｈ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡ、ＵＳＡ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中混合物をｒｔで５ｈ撹拌した。氷水（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。得られた沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥してｔｅｒｔ−ブチル６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５２−７．７４（１Ｈ，ｍ），４．５５（４Ｈ，ｓ），４．０９（４Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．５５（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４６４．０（Ｍ＋１）．
【０２５４】
工程２：１−（６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン。塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２４９ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物をｒｔで２ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−３−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３６３．８（Ｍ＋１）＋。
【０２５５】
この物質に、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２Ｍ、２．６９ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜１０％（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）して１−（６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．２５−６．３６（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．３Ｈｚ），５．６４−５．７２（１Ｈ，ｍ），４．５８（４Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．５４（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５６】
工程３：１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン。１−（６−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１０２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（５９．３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２８．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０４ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）の、水（０．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中混合物を１００℃で１ｈ加熱した。次いで、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）した。精製物質をＭｅＯＨ中で超音波処理し、懸濁固体をろ過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥して１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．２７−６．３９（１Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．２Ｈｚ），５．６５−５．７６（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６７（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２３．８８（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４９４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５７】
工程４：１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン。三臭化ホウ素（ヘキサン中１．０Ｍ、０．６３８ｍＬ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、氷冷した１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（６３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を０℃で２ｈ撹拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）に加え、得られた混合物を（２：１）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨ（２Ｍのアンモニアを含む））により、１−（６−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２−１０．０４（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．２６−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．２Ｈｚ），５．６６−５．７２（１Ｈ，ｍ），４．５８−４．６７（４Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２３．９８（１Ｆ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２５８】
【表５４】
0006858861.tif 000185
【０２５９】
【表５５】
0006858861.tif 000186
【０２６０】
方法５
実施例５−１：Ｎ−（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−アゼチジニル）−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド
【化１３１】
0006858861.tif 000187
工程１：２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンズアミド。（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（２．０４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモ−５−クロロ−３−フルオロベンズアミド（中間体Ｂ（１．９３ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８３２ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、水（９．６ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１．２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３８．４ｍＬ）の混合物を９０℃で２日間加熱した。次いで、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次いで、溶液をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、懸濁固体をろ過により回収し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンズアミドを得た。濃縮ろ液のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）により、追加の２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６１】
工程２：２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾチオアミド。２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンズアミド（２．１１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４１ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（１．４９ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）、および塩水（６０ｍＬ）で順次洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中で超音波処理し、得られた沈殿をろ過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾチオアミドを得た。ろ液のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）により、追加の２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾチオアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６２】
工程３：５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミン。過酸化水素溶液（水中３０％、２．２ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾチオアミド（１．９２ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）のピリジン（１８ｍＬ）氷冷溶液に徐々に加えた。得られた混合物をｒｔにまで温め、ｒｔで１８ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物をろ過により回収し、水およびＭｅＯＨで順次に洗浄し、真空乾燥して、５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．７１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
工程４：３，５−ジクロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール。５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミン（１．５５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を塩化銅（ＩＩ）（０．８７０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）と亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４３ｍＬ）懸濁液に６５℃で何回かに分け、１５分間かけて加えた。得られた混合物を６５℃で３０分間撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、氷水（５０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で超音波処理し、懸濁固体をろ過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥して、未反応の５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−アミンを回収した。ろ液を真空中で濃縮して、３，５−ジクロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２２．１７（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート。３，５−ジクロロ酢酸誘導の−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９３ｍｍｏｌ）および３−Ｂｏｃ−３−メチルアミノアザチジン（０．０９８ｍＬ、０．５２９ｍｍｏｌ、Ｂｅｔａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中混合物をｒｔで１８ｈ撹拌した。次に氷水（３ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。次いで、沈殿した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥してｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５２８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６５】
工程６：Ｎ−（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−アゼチジニル）−Ｎ−メチル−２−プロペンアミド。表題化合物は、方法１、工程８で報告した手順に従う３工程で、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１３１．１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）から調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８９−１０．１０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．５９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．７４（ｍ，３Ｈ），４．５３−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．１０（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６６】
【表５６】
0006858861.tif 000188
【０２６７】
【表５７】
0006858861.tif 000189
【０２６８】
方法６
実施例６−１：１−（４−（６−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１３２】
0006858861.tif 000190
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｄ、１．１０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．５３７ｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中混合物を１００℃で４０ｈ加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，５Ｈ），１．１５（ｓ，７Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２５．１１（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９９．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１７．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ、１２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、水（０．２５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（８５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および１，２−ＤＣＥ（０．７５ｍＬ）の混合物を５０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、ヘプタン中０％〜１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅ）４９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
工程３：１−（４−（６−（６−アミノ−３−クロロ−２−ピリジニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。表題化合物は、方法１、工程８で報告した手順に従う２工程で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（６−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）から調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７１−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒｄ，Ｊ＝１９．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｂｒｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２６．０４（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７１】
【表５８】
0006858861.tif 000191
【０２７２】
方法７
実施例７−１：１−（（３Ｒ）−４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン｜１−（（３Ｓ）−４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１３３】
0006858861.tif 000192
工程１：２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）安息香酸。方法１、工程７に記載したのと同様の手順を用いて中間体Ａから調製した：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート。２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）安息香酸（０．１５０ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１８８ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２３ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物を周囲温度で３ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５８６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２７４】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）フェニルカルボノチオイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ローソン試薬（０．０４１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０９５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を５０℃で１８ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）フェニルカルボノチオイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６０２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２７５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ＮＢＳ（０．０２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−クロロ−３−フルオロ−４−（３−メトキシナフタレン−１−イル）フェニルカルボノチオイル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートのＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層を一緒にして真空中で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
工程５：１−（（３Ｒ）−４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン｜１−（（３Ｓ）−４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−３−（ジフルオロメチル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。方法１、工程８に記載したのと同様の手順を用いて調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）６．７８−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．２７−６．７０（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）５．７６−５．８４（ｍ，１Ｈ）４．７３−４．８７（ｍ，１Ｈ）４．１９−４．７２（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．９０（ｍ，３Ｈ）３．３６−３．４７（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７７】
【表５９】
0006858861.tif 000193
【０２７８】
方法８
実施例８−１：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
【化１３４】
0006858861.tif 000194
工程１：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド。４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（２３．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（６７ｍＬ、０．９２ｍｏｌ）中混合物を、還流冷却器の下、７０℃で１ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）に取り、水酸化アンモニウム（３０％水溶液、８２ｍＬ、０．６４ｍｏｌ）で処理し、ｒｔで１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアミドを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７９】
工程２：４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ベンズアミド。４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロベンズアミド（５．９０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（ＤＣＭ中１Ｍ；１２．９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中混合物を、還流冷却器の下、８０℃で１ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をｒｔに冷却し、２−イソプロピルアニリン（６．６２ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をｒｔで１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。沈殿固体をろ過により除去し、回収ろ液を真空中で濃縮して、４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ベンズアミドを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．３１（ｓ，１Ｈ）７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）３．１１（ｓｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．６（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４１２．７および４１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８０】
工程３：７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ）。ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．３０ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（（２−イソプロピルフェニル）カルバモイル）ベンズアミド（１．５６ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９ｍＬ）中混合物に−２０℃で加え、得られた混合物を１ｈかけてｒｔにまで温めた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁させ、超音波処理し、ろ過により回収し、真空乾燥して、７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ）２．５９−２．７７（ｍ，１Ｈ）１．１７−１．２４（ｍ，３Ｈ）１．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３９２．９および３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８１】
工程４：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン。７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ、１．１７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ボロン酸（２．０２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．１２８ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２Ｍ水溶液、４．４５ｍＬ、８．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）中混合物を８５℃で１６ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５３−７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｔｔ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝３０Ｈｚ，３Ｈ）２．７３（ｄｑ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．８（ｓ，１Ｆ）−１１５．２（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
工程５：４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（０．３９５ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７５３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（０．５０３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を８０℃で１．５ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８３】
工程５の代替手順（以下の表に示すように使用）：工程４からの生成物（１．０等量）、トリエチルアミン（１８．０等量）、および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１２等量）のアセトニトリル（０．０７Ｍ）中撹拌混合物に、オキシ塩化リン（６．０等量）を加え、得られた反応混合物を８０℃で３．５ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を、強く撹拌した水（１００ｍＬ）に１０℃で徐々に注いだ。水性懸濁液を１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、ベンゾトリアゾール付加物中間体を得、これを工程６で直接使用した。
【０２８４】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。４，６−ジクロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（方法８、工程５から得た）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．３３５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７５３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９ｍＬ）溶液を６０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜６０％（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８５】
注：（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸を用いたときは、次のように合成した：
【０２８６】
（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸
【化１３５】
0006858861.tif 000195
【０２８７】
工程６−ａ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート。塩化アクリロイル（１．３４ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ｂｏｃ−２−メチル−ピペラジン（３．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、Ｂｏｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｈｉｒｌｅｙ，ＮＹ）のＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に−１０℃で加え、得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（６．２６ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、得られた混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、その後ｒｔにまで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７２−６．８５（ｍ，１Ｈ）６．１０−６．１８（ｍ，１Ｈ）５．６８−５．７６（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．３２（ｍ，２Ｈ）３．６８−４．０３（ｍ，２Ｈ）２．８６−３．１４（ｍ，２Ｈ）２．６６−２．８０（ｍ，１Ｈ）１．３８−１．４３（ｓ，９Ｈ）０．９６−１．０４（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２７７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２８８】
工程６−ｂ：（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．２１ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４．７ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中混合物をｒｔで２４ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、（Ｓ）−１−（３−メチルピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン２，２，２−トリフルオロ酢酸を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７０−８．９９（ｍ，１Ｈ）６．７４−６．９１（ｍ，１Ｈ）６．１２−６．２６（ｍ，１Ｈ）５．７０−５．８４（ｍ，１Ｈ）４．２５−４．４４（ｍ，１Ｈ）４．０７−４．２５（ｍ，１Ｈ）３．４９−３．５３（ｍ，１Ｈ）３．２２−３．３２（ｍ，２Ｈ）２．９２−３．０８（ｍ，２Ｈ）１．１４−１．２９（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）１５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８９】
工程７：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５９４ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９０】
工程８：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンおよびＤＩＰＥＡ（０．８５ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で塩化アクリロイル（０．０７９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカンテーションを行い、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）により、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．５４（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３７（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７０−６．７９（ｍ，２Ｈ）６．５８−６．６８（ｍ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５−５．８４（ｍ，１Ｈ）３．７９−４．０６（ｍ，８Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）３．６６（ｓ，１Ｈ）２．６９（ｔｔ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．２０−１．２４（ｍ，３Ｈ）１．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．９Ｈｚ，３Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１１３．０５（ｓ，１Ｆ）−１１３．５５（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９１】
工程９：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＢＢｒ３（ＤＣＥ中１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（０．３７２ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．７ｍＬ）氷冷溶液に加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ｒｔにまで温め、ｒｔで２ｈ撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）により、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｂｒ．ｄ．，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１−７．５６（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，３．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２５（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）６．６２−６．７４（ｍ，２Ｈ）６．１４−６．２６（ｍ，２Ｈ）５．７１−５．７８（ｍ，１Ｈ）３．７１−３．９９（ｍ，８Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ）１．０２−１．１２（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１３．６（ｓ，１Ｆ）−１１４．８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９２】
【表６０】
0006858861.tif 000196
【０２９３】
【表６１】
0006858861.tif 000197
【０２９４】
方法９
実施例９−１：６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
【化１３６】
0006858861.tif 000198
工程１：７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ、４７０ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６２３ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１．４ｍＬ）中混合物に、オキシ塩化リン（０．９１５ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２ｈ加熱し、次いで周囲温度に冷却し、真空中で濃縮して、７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９５】
工程２：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。７−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（４９２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−Ｎ−ｂｏｃ−２−メチルピペラジン（４７８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６２３ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中混合物をｒｔで１０分間撹拌した。次に氷水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。沈殿固体をろ過により回収し、水で洗浄し、真空乾燥して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２９７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物をｒｔで１５分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、（Ｓ）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
塩化アクリロイル（ＤＣＭ中０．２５８Ｍ、４．０ｍＬ、１．０３１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−４−（２−メチルピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンおよびＤＩＰＥＡ（０．２６９ｍＬ、１．５４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中氷冷混合物に加え、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。真空中での濃縮に続いて残留物のクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）により、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｂｒｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５２−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．０９−６．２９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．２４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｂｒｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９８】
工程３：（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、２−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン（８２ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中混合物を９０℃で１７ｈ加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％（３：１）ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ）し、（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
工程４：６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。ＢＢｒ３（ヘキサン中１Ｍ、０．３２ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−４−（４−アクリロイル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１．０ｍＬ）の氷冷混合物に加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を（２：１）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により、６−クロロ−７−（２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシフェニル）−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｂｒｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．４４−６．５８（ｍ，１Ｈ），６．１１−６．２９（ｍ，２Ｈ），５．７１−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．５２（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．２６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．４１（ｍ，３Ｈ），０．９５−１．１３（ｍ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３００】
【表６２】
0006858861.tif 000199
【０３０１】
【表６３】
0006858861.tif 000200
【０３０２】
【表６４】
0006858861.tif 000201
【０３０３】
【表６５】
0006858861.tif 000202
【０３０４】
【表６６】
0006858861.tif 000203
【０３０５】
【表６７】
0006858861.tif 000204
【０３０６】
方法１０
実施例１０−１：１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（２−メチルフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。
【化１３７】
0006858861.tif 000205
工程１：６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（中間体Ｇ）。ヒドラジン（０．２３２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を、５，６−ジクロロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（２．００ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物に加え、得られた混合物を、還流温度で２ｈ加熱し、その後ｒｔにまで冷却した。得られた沈殿をろ過により回収し、水で洗浄して、６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０７】
工程２：６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン。６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（中間体Ｇ、３．８０ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１０．２６ｇ、６５．８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１．４２３ｇ、１．６４５ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（３２．９ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）水溶液のＤＭＥ（６０ｍＬ）中混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、水（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、５ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に懸濁させ、ろ過により回収し、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０８】
工程３：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン。ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２．６７ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（２．６２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．７５ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中氷冷混合物に加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後ｒｔにまで温め、１．５ｈ撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２．６７ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。その後、反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、５ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、順次、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に取り、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をｒｔで４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０９】
工程４：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−１，４，７−トリクロロフタラジン。ピリジン（１．４５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）を６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（４．６６ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（６．３９ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）の混合物に加え、得られた混合物を１００℃で１．５ｈ加熱した。次に、反応混合物をｒｔにまで冷却し、内部温度を＜１０℃に維持しながら、撹拌した水（３００ｍＬ）に徐々に注いだ。１５分間撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を順次、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−１，４，７−トリクロロフタラジンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｈ）。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−１，４，７−トリクロロフタラジン（５．２１ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍＬ）中混合物に加え、得られた混合物をｒｔで１９ｈ撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，６−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの混合物を得た。個々の位置異性体は、キラルＳＦＣ精製（超臨界ＣＯ２中、ＯＪ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、１５％（メタノール中２０ｍＭ  ＮＨ３）により単離され、２番目の溶出異性体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）７．５６−７．６１（ｍ，４Ｈ）７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，４Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｔ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）３．７２−３．７７（ｍ，４Ｈ）３．５３−３．５９（ｍ，４Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）０．６６（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）７３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１１】
工程６：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｈ、１．２１ｇ、１．６５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、得られた混合物をｒｔで１．５ｈ撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１２】
工程７：１−（４−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。塩化アクリロイル（０．１４８ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン（１．０４ｇ、１．６４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６９４ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に加え、得られた混合物をｒｔで４５分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１３】
工程８：１−（４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ）。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．３ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を、１−（４−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（１．１３ｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、得られた混合物をｒｔで１５分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ，１Ｈ）６．７８−６．９２（ｍ，３Ｈ）６．１７（ｄｄ，Ｊ＝１６．６３，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）３．７９−３．９２（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５５（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４４７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１４】
工程９：１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ｏ−トリル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。１，４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−プロプ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ、２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２−トリルボロン酸（３０．４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｌｏｇａｎ  ＵＴ、ＵＳＡ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６．４６ｍｇ、５．５９μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．０８４ｍＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）中混合物を４０℃で１８ｈ撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ｏ−トリル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）７．３６−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３６（ｍ，４Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６３，１０．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ）６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７３，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−３．９７（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．６２（ｍ，４Ｈ）１．９８−２．０６（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３１５】
【表６８】
0006858861.tif 000206
【０３１６】
【表６９】
0006858861.tif 000207
【０３１７】
【表７０】
0006858861.tif 000208
【０３１８】
方法１１
実施例１１−１：６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
【化１３８】
0006858861.tif 000209
工程１：４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。オキシ塩化リン（１．２０４ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を、７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（中間体Ｆ、５１５ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３１ｍＬ、２３．５５ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２．０１ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中攪拌混合物に加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔにまで冷却し、ろ過した。次いで、ろ液を約１０℃で急速に撹拌した水（１５０ｍＬ）に徐々に注いだ。水性懸濁液を１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を一緒にし、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗製４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４９４．０．
【０３１９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２６８ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ）を、粗製４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（６４７ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６８ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中攪拌混合物に加えた。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７９（１Ｈ，ｓ）７．４９−７．５９（２Ｈ，ｍ）７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ）７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ）６．８０（１Ｈ，ｓ）３．７９−３．９２（４Ｈ，ｍ）３．６２−３．７３（４Ｈ，ｍ）２．６０（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ）１．４９−１．５４（９Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５６１．０．
【０３２０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔ−ブチル４−（７−ブロモ−６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−５−メチル−１ｈ−インダゾール（０．１４４ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ．、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、米国）、Ｓｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（０．０１６ｍＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．４０９ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を、密封バイアル中アルゴン雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）中で混合した。反応混合物を１００℃で２４ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔにまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％（３：１）ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６１３．２．
【０３２１】
工程４：６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキナゾリン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５１３．２．
【０３２２】
工程５：６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン。塩化アクリロイル（１０．３３μｌ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−１−（２−イソプロピルフェニル）−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イル）キナゾリン−２（１Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。追加の塩化アクリロイル（５．１７μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃でさらに２０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ））を行って、非純粋生成物を得た。非純粋生成物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％アセトン）をさらに行って、分離したジアステレオマーを得た。６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（実施例１１−１−１）が最初の溶離ジアステレオマーであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）７．９４（１Ｈ，ｓ）７．３５−７．４９（４Ｈ，ｍ）７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ）７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ）６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１０．５７Ｈｚ）６．５４（１Ｈ，ｓ）６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１．８７Ｈｚ）５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，１．６６Ｈｚ）３．８３−４．０７（８Ｈ，ｍ）２．７４（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）２．１３（３Ｈ，ｓ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５６７．２．第二の溶離ジアステレオマーをさらにカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０〜８０％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ））により精製して、６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（２−プロパニル）フェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノンを得た（実施例１１−１−２）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）７．９４（１Ｈ，ｓ）７．３４−７．５０（４Ｈ，ｍ）７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ）７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ）６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９０，１０．６８Ｈｚ）６．５５（１Ｈ，ｓ）６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１．６６Ｈｚ）５．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，１．５５Ｈｚ）３．８３−４．０８（８Ｈ，ｍ）２．７０（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）２．１３（３Ｈ，ｓ）��．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５６７．２．
【０３２３】
【表７１】
0006858861.tif 000210
【０３２４】
第２節―個別例
実施例１２
１−（４−（７−クロロ−４−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１３９】
0006858861.tif 000211
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｈ、０．０６０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（０．０３３ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物に蓋をしてｒｔで１０分間撹拌した後、シクロプロピル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．８２０ｍＬ、０．４１０ｍｍｏｌ；Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＵＳＡ）をシリンジにより加えた。反応混合物を８０℃で３ｈ加熱した後、ｒｔにまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。水層を再度ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２４ｇ、ヘプタン中０〜３０％アセトン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３１−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５４（ｍ，９Ｈ），１．３７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．７１（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：７３７．４．
【０３２５】
工程２：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン。トリフルオロ酢酸（０．３１６ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ（０．７ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物に蓋をし、ｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を用いて塩基性化した。水層を再度ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３０−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），６．９７−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．４６（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．７０（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６３７．２．
【０３２６】
工程３：１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン（０．０２３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬバイアルに、トリエチルアミン（１６μｌ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物に蓋をしてｒｔで１０分間撹拌した後、塩化アクリロイル（４．０μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られた混合物に蓋をし、ｒｔで２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を再度ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３２−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．４７（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．４０（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９−４．０８（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．４９（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．６８（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６９１．２．
【０３２７】
工程４：１−（４−（７−クロロ−４−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロプロピルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（０．０２２ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）、次いでテトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０７０ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、ｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ２４ｇ、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、１−（４−（７−クロロ−４−シクロプロピル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３０−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．４２（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．７３−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．１４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４５３．２．
【０３２８】
実施例１３
１−（４−（４−アニリノ−７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１４０】
0006858861.tif 000212
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、ジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）、次いでアニリン（０．０７５ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、８０℃で３ｈ還流した。反応物をｒｔにまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１７−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，５Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．５０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５３（ｍ，９Ｈ），０．６９−０．７５（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：７８８．２．
【０３２９】
工程２：７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−Ｎ−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−１−アミン。実施例１２、工程２と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの反応により、７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−Ｎ−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−１−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１９−８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，５Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，４Ｈ），０．７０−０．７６（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６８８．２．
【０３３０】
工程３：１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。実施例１２、工程３と同様に、７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−Ｎ−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−１−アミンの反応により、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１６−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．３９（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．８６−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．５３（ｍ，４Ｈ），０．６９−０．７５（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：７４２．３．
【０３３１】
工程４：１−（４−（４−アニリノ−７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。実施例１２、工程４と同様に、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−（フェニルアミノ）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの反応により、１−（４−（４−アニリノ−７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９６−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．２９−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．４３（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５０４．２．
【０３３２】
実施例１４
１−（４−（７−クロロ−４−シクロペンチル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１４１】
0006858861.tif 000213
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。実施例１２、工程１と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｈ）とシクロペンチル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、）の反応により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１８−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｂｒｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４４（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，９Ｈ），０．６２−０．６７（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：７６５．２．
【０３３３】
工程２：６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン。実施例１２、工程２と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの反応により、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１７−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．４５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，３Ｈ），０．５９−０．６７（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：６６５．２．
【０３３４】
工程３：１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。実施例１２、工程３と同様に、６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチル−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジンの反応により、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１８−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４３（ｍ，２Ｈ），５．７３−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．８４−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，４Ｈ），０．６２−０．６７（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：７１９．２．
【０３３５】
工程４：１−（４−（７−クロロ−４−シクロペンチル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。実施例１２、工程４と同様に、１−（４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−７−クロロ−４−シクロペンチルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの反応により、１−（４−（７−クロロ−４−シクロペンチル−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．１０−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．４４（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６３（ｍ，４Ｈ），２．０６−２．２４（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４８１．２．
【０３３６】
実施例１５
１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ピペリジニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１４２】
0006858861.tif 000214
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｈ，０．０６０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を充填した２０ｍＬのバイアルに、ピペリジン（１．０ｍＬ、１０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、８０℃で２ｈ加熱した。反応物をｒｔにまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０９−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，８Ｈ），１．７２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．５３（ｍ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５４２．２．
【０３３７】
工程２：２−（７−クロロ−１−（ピペラジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノール。実施例１２、工程２と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの反応により、２−（７−クロロ−１−（ピペラジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０９−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２１（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４４２．２．
【０３３８】
工程３：１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ピペリジニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。実施例１２、工程３と同様に、２−（７−クロロ−１−（ピペラジン−１−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノールの反応により、１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（１−ピペリジニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．０８−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．４３（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４９６．２．
【０３３９】
実施例１６
１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１４３】
0006858861.tif 000215
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。乾燥５０ｍＬのｒｂｆに、フェノール（０．１３０ｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃にまで冷却した後、カリウムｔ−ブトキシド（０．１５３ｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ｒｔに温め、３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−４，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｈ、０．１００ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２ｈ加熱した。反応物をｒｔにまで冷却し、水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。水層を再度ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、アセトン中１０〜５０％アセトン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５５１．２．
【０３４０】
工程２：２−（７−クロロ−４−フェノキシ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノール。実施例１２、工程２と同様に、４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの反応により、２−（７−クロロ−４−フェノキシ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．３７−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８７（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１３−３．２２（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４５１．２．
【０３４１】
工程３：１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。実施例１２、工程３と同様に、２−（７−クロロ−４−フェノキシ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−３−フルオロフェノールの反応により、１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−フェノキシ−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．４１−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５９−６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．９７−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．７６−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．５３（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５０５．２．
【０３４２】
実施例１７−１および１７−２
（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン（実施例１７−１）および（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン（実施例１７−２）
【化１４４】
0006858861.tif 000216
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｄ、４５９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、（３−メトキシナフタレン−１−イル）ボロン酸（８２３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合物中スラリーをアルゴン流で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再びアルゴン流で脱気した。反応混合物を密封し、１００℃で２３ｈ加熱した。反応物をｒｔにまで冷却し、塩水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５２８．０．
【０３４３】
工程２：５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、シリンジによりトリフルオロ酢酸（１．０４ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液をｒｔで４ｈ撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中０〜２５％ＭｅＯＨ）により精製し、５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾールのモノ−ＴＦＡ塩を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４２８．０．
【０３４４】
工程３：（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン。５−クロロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（モノ−ＴＦＡ塩７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノクロトン酸塩酸塩（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に、シリンジにより塩化チオニル（４１Ｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた茶色の溶液をｒｔで２．５ｈ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、８：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製して（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５３９．２．
【０３４５】
工程４：（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン。０℃の（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン（２３．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（ヘキサン中１．０Ｍ、２１８Ｌ、０．２２ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。得られた黄色スラリーを０℃で２．７５ｈ撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１混合物で２回抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中０〜１８％ＭｅＯＨ）により精製して（２Ｅ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．７１（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５２５．０．
【０３４６】
実施例１８−１〜１８−３
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン。（実施例１８−１）および２−（ブロモメチル）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（実施例１８−２）および１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン（実施例１８−３）
【化１４５】
0006858861.tif 000217
工程１：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン。１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロピ−２−エン−１−オン（中間体Ｏ、２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（０．４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液をバイアルに充填した。フェノール（５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（２０．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液、２４Ｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を順次加えた。得られたに蓋をし、５５℃で２９ｈ加熱した。反応物をｒｔにまで冷却し、水（６ｍＬ）と１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨとの間で分配した。有機層を分離し、水層を１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨでさらに２回抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中０〜３．５％ＭｅＯＨ）により精製して１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５１２．０．
【０３４７】
工程２：２−（ブロモメチル）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンおよび１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン。０℃の１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−（ヒドロキシメチル）−２−プロペン−１−オン（１７．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（ヘキサン中１．０Ｍ、１６７Ｌ、０．１７ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。得られたスラリーを０℃で４０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１混合物で２回抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）中０〜７％ＭｅＯＨ）により精製し、２つの生成物を得た。
【０３４８】
最初の溶出ピーク：２−（ブロモメチル）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５６０．０
【０３４９】
２番目の溶出ピーク：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ヒドロキシメチル）プロプ−２−エン−１−オン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０７−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．５７−３．６６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４９８．０
【０３５０】
実施例１９−１〜１９−３
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（実施例１９−１）および１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（実施例１９−２）および１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン（実施例１９−３）
【化１４６】
0006858861.tif 000218
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。中間体Ｄ（２３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドゾール（５３５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、下記の合成を参照されたい）および炭酸セシウム（６３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合物中のスラリーをアルゴン流で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再びアルゴン流で脱気した。反応混合物を密封し、１００℃で１８ｈ加熱した。反応物をｒｔにまで冷却し、塩水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０〜４．５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
【０３５１】
【化１４７】
0006858861.tif 000219
５−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール。７−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）、酢酸カリウム（１．３０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびビス（ピノコラト）ジボロン（１．２３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中懸濁液をアルゴン流で脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ｉｉ）錯体にジクロロメタン（１０８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、再びアルゴン流で脱気した。反応混合物を密封し、８０℃で２日間加熱した。反応物をｒｔにまで冷却し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：２〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、５−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散、４４．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ヨードメタン（６９Ｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔでさらに１５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの混合物を得た。粗混合物は精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：５３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５３】
工程３：５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｊ）および５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｋ）。ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１４３ｍｇ）の混合物の粗混合物のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、シリンジによりトリフルオロ酢酸（４８４Ｌ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液をｒｔで２５分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０〜２５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製した。
【０３５４】
最初の溶出ピーク：５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｊ）のモノ−ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．４２（ｍ，４Ｈ）．
【０３５５】
２番目の溶出ピーク：５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｋ）のモノ−ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５６】
工程４：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。中間体Ｊ（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のモノＴＦＡ塩のＤＣＭ（５ｍＬ）中氷冷スラリーに、ＤＩＰＥＡ（１０４Ｌ、０．６０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アクリロイル（２４Ｌ、０．３０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。得られた溶液を０℃で３ｈ撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０〜７％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）．
【０３５７】
工程５：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（７２．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）氷冷溶液に、シリンジにより三臭化ホウ素溶液（ヘキサン中１．０Ｍ、７４６Ｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られたスラリーを０℃で３．７５ｈ撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの４：１混合物で２回抽出した。有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：０〜６％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）．
【０３５８】
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンの合成に関して。
【０３５９】
工程３からの中間体Ｋを用いて、工程４および５を上記のように実施して、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ＰＯＳ．）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，４Ｈ）．
【０３６０】
実施例２０
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−ヒドロキシ−２−メチリデン−１−ブタノン
【化１４８】
0006858861.tif 000220
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレンブタン−１−オン。４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メチレンブタン酸（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、Ｐｉｈｋｏ，Ｐ．Ｍ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００６，７１，２５３８−２５４１およびＧｒｅａｎｅｙ，Ｍ．Ｆ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，９，１９３１−１９３４にしたがって調製）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２１ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を０℃で加え、続いて触媒量のＤＭＦ（５Ｌ）を加えた。反応混合物をｒｔにまで温め、２ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＤＣＭ（１ｍＬ）で希釈し、５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール（中間体Ｎ、１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物をｒｔにまで温め、ＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１５ｈ撹拌し、次いで真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレンブタン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，６Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：７６４．
【０３６１】
工程２：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−ヒドロキシ−２−メチリデン−１−ブタノン。４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−メトキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチレンブタン−１−オン（８５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、２Ｍ  ＢＢｒ３（０．２８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を０℃で加えた。反応混合物を水でクエンチし、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ヘプタン／３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶離）により精製し、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−４−ヒドロキシ−２−メチリデン−１−ブタノンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．１９ＦＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２３．８（ｓ，１Ｆ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５１２．
【０３６２】
実施例２１
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−キノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１４９】
0006858861.tif 000221
下記の点を変更し、７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（下記の合成）を用いて、方法１により、中間体Ｄから１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−キノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを生成した：工程７でＳ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３、炭酸カリウム水溶液、およびＤＭＥを用い；工程８−１でＴＦＡ／ＤＣＭを用い；工程８−２でＤＣＥを溶媒として用い；そして工程８−３で三臭化ホウ素溶液（ＤＣＥ中１．０Ｍ）を用いて、１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（７−ヒドロキシ−５−キノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）７．７２−７．７８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｓ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６６（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）５．７８−５．８７（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．５０−３．６０（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−１２１．３３（ｓ，１Ｆ）．ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：４６９．１（Ｍ＋１）＋．
【化１５０】
0006858861.tif 000222
【０３６３】
７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン。５−ブロモ−７−メトキシキノリン（０．４０７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、ＯｘＣｈｅｍ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ、ＵＳＡ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９１２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５１ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５０３ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液を、９０℃で１ｈ、次いで１００℃で４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）ｍ／ｚ：２８６．１（Ｍ＋１）＋．
【０３６４】
実施例２２
１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−４−（２−プロペノイル）−２−ピペラジンカルボン酸
【化１５１】
0006858861.tif 000223
メチル４−アクリロイル−１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシナフタレン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−２−カルボキシレート（実施例７−３、０．０２２ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１；６ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＯＨ（５Ｎａｑ．；１．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で５分間撹拌した。反応物を０℃において５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＨＰＬＣにより精製して、１−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−ヒドロキシ−１−ナフタレニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−４−（２−プロペノイル）−２−ピペラジンカルボン酸を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１４−３．２８（ｍ，１Ｈ）３．５２−３．８７（ｍ，３Ｈ）４．１５−５．０３（ｍ，２Ｈ）５．１５−５．２３（ｍ，１Ｈ）５．７７−５．８３（ｍ，１Ｈ）６．１３−６．２４（ｍ，１Ｈ）６．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．３８−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ，１Ｈ）８．０７−８．１３（ｍ，１Ｈ）９．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１３．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０３６５】
実施例２３
１−（４−（５−クロロ−６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１５２】
0006858861.tif 000224
実施例２３は、工程７において（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸（下記の合成を参照されたい）を使用し、工程８−３を省略して、方法１に記載のように作製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９２−１３．１９（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．２１（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．１５−６．２５（１Ｈ，ｍ），５．７１−５．８２（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９６（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７２（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．７４（１Ｈ，ｍ），０．７２−０．７９（２Ｈ，ｍ），０．５８−０．７１（２Ｈ，ｍ）．
【０３６６】
（５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸
【化１５３】
0006858861.tif 000225
工程１：２−ブロモ−１−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン。周囲温度の２Ｌ丸底フラスコに、シクロペンチルメチルエーテル（１．１Ｌ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（２２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（１２．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍａｑ．；１８３ｍＬ）を加え、反応物をＮ２ガスで２０分間脱気した。テトラキス（８．４５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加え、その後反応物をＮ２ガスで２０分間脱気した。その後、反応混合物をＮ２雰囲気下の５Ｌオートクレーブに移し、１３０℃に４０ｈ加熱した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に水（５００ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水層をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、１００％石油エーテル）し、２−ブロモ−１−シクロプロピル−４−フルオロベンゼンを得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：２１４／２１６  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１２−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．５０（ｍ，２Ｈ）．
【０３６７】
工程２：２−ブロモ−３−シクロプロピル−６−フルオロベンズアルデヒド。５００ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−シクロプロピル−４−フルオロベンゼン（６．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。ＬＤＡ（１８．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ、１．２ｅｑｕｉｖ）を−７８℃で滴下し（内部温度は−６５℃〜−７０℃を維持）、反応混合物を１ｈ撹拌した。次に、ＤＭＦ（６ｍＬ）を反応混合物に滴下し（内部温度は−６５℃〜−７０℃を維持）、反応物を−７８℃でさらに３ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、周囲温度にまで徐々に温めた。混合物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、塩水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、０〜２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、２−ブロモ−３−シクロプロピル−６−フルオロベンズアルデヒドを得た。ＧＣ−ＭＳｍ／ｚ：２４２１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−０．９４（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．５２（ｍ，２Ｈ）．
【０３６８】
工程３：４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール。１００ｍＬの密封管に、エチレングリコール（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−シクロプロピル−６−フルオロベンズアルデヒド（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（４．０ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で２ｈ撹拌し、次いで１５０℃に１６ｈ加熱した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、氷冷水（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にして水（２×４０ｍＬ）および塩水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム水溶液上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）し、４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾールを得た。化合物を逆相分取液体クロマトグラフィー（ＹＭＣ：Ｃ１８、１５０×２０ｍｍ、５μｍ；移動相：水およびアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；流量：１５ｍＬ／分）により精製し、純粋化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２３７／２３９．０（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．３１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｔｔ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．９３−０．３３（ｍ，２Ｈ）．
【０３６９】
工程４：５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸。１００ｍＬ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール（０．６２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．９９６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、酢酸カリウム（０．７７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２ガスで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ付加物（０．２１３ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を再びＮ２ガスで１０分間脱気し、次いで１００℃に１６ｈ加熱した。反応混合物を周囲温度にまで冷却し、セライトパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製（シリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）した。化合物を逆相分取液体クロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅカラム；０〜７０％ＭｅＣＮ／水）によりさらに精製して、５−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ボロン酸を得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２８５．２（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１２Ｈ），１．０７−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．４８（ｍ，２Ｈ）．
【０３７０】
実施例２４
１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−（メチルアミノ）−１−イソキノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１５４】
0006858861.tif 000226
工程１：１−（５−クロロ−７−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルイソキノリン−３−アミン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｄ、３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の、０℃のテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ溶液、０．０５０ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌した後、塩化亜鉛（２−メチルテトラヒドロフラン中の１．９Ｍ溶液、０．０５３ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔにまで温め、４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｓｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（５．７６ｍｇ、６．６６μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモイソキノリン−３−イル）（メチル）カルバメート（２４．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、下記の合成を参照されたい）を含有するバイアルに移し、終夜７０℃に加熱した。粗反応物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＤＣＭ中６〜２０％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、１−（５−クロロ−７−フルオロ−３−（ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−６−イル）−Ｎ−メチルイソキノリン−３−アミンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモイソキノリン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成：１−ブロモイソキノリン−３−アミン（２００ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ａｌｔｒｉｎｃｈａｍ、ＵＫ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）のｒｔの溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、１．７９ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌した後、Ｂｏｃ−無水物（０．２０８ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を５分間撹拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモイソキノリン−３−イル）カルバメートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３４５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０３７２】
ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモイソキノリン−３−イル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）のｒｔの溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散、２２．５２ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．０３３ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。終夜撹拌した後、反応物をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモイソキノリン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７３】
工程２：１−（４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（３−（メチルアミノ）−１−イソキノリニル）−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。方法１、工程８−２に類似の手順。ＤＣＭ中の０〜１４％ＭｅＯＨで１５分間かけて溶出させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１５−６．２８（ｍ，１Ｈ），５．６８−５．８１（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７４】
実施例２５
１−（４−（６−（３−アミノ−１−イソキノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１５５】
0006858861.tif 000227
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−１−イル）−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。塩化イソプロピルマグネシウム溶液の代わりに、１．３Ｍ塩化イソプロピルマグネシウムリチウムのＴＨＦ溶液を使用し、ｔｅｒｔ−ブチル（１−ブロモイソキノリン−３−イル）（メチル）カルバメートの代わりに、ビス（２−メチル−２−プロパニル）（１−ブロモ−３−イソキノリニル）−２−イミダゾカルボメート（下記の合成）を使用した、実施例２５、工程１と同様の手順。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７５】
ビス（２−メチル−２−プロパニル）（１−ブロモ−３−イソキノリニル）−２−イミドジカーボネートの合成：１−ブロモイソキノリン−３−アミン（１．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ａｌｔｒｉｎｃｈａｍ，ＵＫ）の、０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−無水物（３．１２ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５５ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔにまで温め、終夜撹拌した。反応混合物を、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで１５分間溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、ビス（２−メチル−２−プロパニル）（１−ブロモ−３−イソキノリニル）−２−イミドジカーボネートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．９２（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７６】
工程２：１−（４−（６−（３−アミノ−１−イソキノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。工程８−１におけるジオキサン／ＭｅＯＨ中の４Ｍ  ＨＣｌの代わりにＤＣＭ中のＴＦＡを使用する、方法１、工程８−１および工程８−２に類似した手順。ＤＣＭ中の０〜１２％ＭｅＯＨで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。次いで、この物質をＳＦＣ精製：超臨界ＣＯ２（全流量は７ｇ／分）中、１７％（ＭｅＯＨ中２０ｍＭ  ＮＨ３）を用いたジオールカラム（２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ）にかけ、１−（４−（６−（３−アミノ−１−イソキノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．６６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
実施例２６
１−（４−（６−（２−アミノ−４−キノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１５６】
0006858861.tif 000228
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｄ、３２０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサブチルジスタンナン（８２４ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液を密封バイアルに入れ、マイクロ波中、１６０℃で４０分間加熱した。反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）６６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７８】
工程２：２−メチル−２−プロパニル４−（６−（２−（ビス（（（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ）−４−キノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボキシレート。出発物質として４−ブロモキノリン−２−アミン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ  Ｉｎｃ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ，ＵＳＡ）を用いて、実施例２６のビス（２−メチル−２−プロパニル）（１−ブロモ−３−イソキノリニル）−２−イミドジカルボネートと類似の方法で調製したジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモキノリン−２−イル）−２−イミドジカルボネート（１９．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−７−フルオロ−６−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［ｃ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．９９ｍｇ、６．０５μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１５３ｍｇ、６．０５μｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１３．７９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を、密封バイアル中、６０℃で３０分間加熱した。粗反応物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに精製により、２−メチル−２−プロパニル４−（６−（２−（２−メチル−２−プロパニル）オキシ）カルボニル）アミノ−４−キノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルゴキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）７１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７９】
工程３：１−（４−（６−（２−アミノ−４−キノリニル）−５−クロロ−７−フルオロ−２，１−ベンゾチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン。工程８−１におけるジオキサン／ＭｅＯＨ中の４Ｍ  ＨＣｌの代わりにＤＣＭ中のＴＦＡを使用する、方法１、工程８−１および工程８−２に類似した手順。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９３（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅ）４６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８０】
実施例２７
１−（４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１５７】
0006858861.tif 000229
工程１：６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオン。ヒドラジン（１．２６ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を、２，３−ピリジンジカルボン酸無水物（４．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を１６ｈ還流した後、ｒｔにまで冷却し、真空中で濃縮して、粗６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオンを得、これを次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：１６４．１．
【０３８１】
工程２：５，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン。ピリジン（４．５７ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を、粗６，７−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５，８−ジオン（４．３８ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（ｖ）（２０．１ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）中混合物に加えた。反応混合物を約１００℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を冷却し、強く撹拌した水（２５０ｍＬ）に約１０℃で徐々に注いだ。水性懸濁液を１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＨ））により、５，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３０，１．５６Ｈｚ）８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，１．５６Ｈｚ）８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４１，４．３０Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：２００．０．
【０３８２】
工程３：３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オンおよび３，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン。Ｎ−クロロスクシンイミド（１２６８ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）を、５，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（９５０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中撹拌溶液に加え、反応混合物を１００℃で１６ｈ加熱した。追加のＮ−クロロスクシンイミド（１２６８ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）を加え、１００℃で反応混合物をさらに４ｈ撹拌した。追加のＮ−クロロスクシンイミド（６３４ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ、ＵＳＡ）を加え、反応混合物をさらに４ｈ撹拌した。その後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を一緒にして塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜７５％ＥｔＯＡｃ）により、３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オン化合物と３，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オンの位置異性体混合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：２１５．９．
【０３８３】
工程４：３，５，８−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン。ピリジン（２．０２４ｍＬ、２３．７９ｍｍｏｌ）を、３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オンおよび３，８−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５（６Ｈ）−オン（２．５７ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の、オキシ塩化リン（８．９０ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）中位置異性体混合物に加えた。反応混合物を約１００℃で１．５ｈ撹拌した。反応混合物を冷却し、強く撹拌した水（１５０ｍＬ）に約１０℃で徐々に注いだ。水性懸濁液を１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＨ））により、３，５，８−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ）８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：２３３．９．
【０３８４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２７８ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）を、３，５，８−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（２９２ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２．４９１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。反応混合物をｒｔで３ｈ撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜２５％アセトン）により、ｔ−ブチル４−（３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート、すなわち溶出する２つの位置異性体の最初のものを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ）８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ）４．０４−４．１５（４Ｈ，ｍ）３．６４−３．７０（４Ｈ，ｍ）１．５０（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：３８４．０．
【０３８５】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１９９ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、２−イソプロピルフェニルボロン酸（９３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｈａｖｅｒ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５９．８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、１．０３６ｍＬ、２．０７２ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を４０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔにまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、出発物質と所望の生成物の混合物を得た。比較的少ない２−イソプロピルフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｈａｖｅｒ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）を使用して、混合物を元の反応条件に戻した。混合物を４０℃で１６ｈ撹拌した。追加の２−イソプロピルフェニルボロン酸（２８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｈａｖｅｒ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）を加え、反応混合物をさらに６ｈ撹拌した。反応混合物をｒｔにまで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ）７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ）７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ）７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ）７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ）４．０４−４．２３（４Ｈ，ｍ）３．６６−３．７３（４Ｈ，ｍ）２．６７（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ）１．４８（９Ｈ，ｓ）１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４６８．２．
【０３８６】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。メチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ溶液、０．１３７ｍＬ、０．２１９ｍｍｏｌ）を、−７８℃の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、０℃に温め、３０分間撹拌した。反応混合物を冷却して−７８℃に戻し、追加のメチルリチウム（ジエチルエーテル中の１．６Ｍ溶液、０．０６８ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した後、０℃にまで温め、さらに１５分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４８４．３．
【０３８７】
４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソ−１，４−シクロヘキサジエン−１，２−ジカルボニトリル（４５．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を、粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。反応混合物をｒｔで１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．７２（１Ｈ，ｓ）７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ）７．３２−７．３７（１Ｈ，ｍ）７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ）４．０８−４．２５（４Ｈ，ｍ）３．７１−３．７９（４Ｈ，ｍ）２．８７（３Ｈ，ｓ）２．７３（１Ｈ，ｓｐｔ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ）１．５４（９Ｈ，ｓ）１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４８２．１．
【０３８８】
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）中、アルゴン雰囲気下で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１０１ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｓｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（１４．００ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．３２４ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）を混合し、その後８０℃で２．５ｈ加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５５８．２．
【０３８９】
工程９：３−フルオロ−２−（５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）フェノール。トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗３−フルオロ−２−（５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）フェノールを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４５８．１．
【０３９０】
工程１０：１−（４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。塩化アクリロイル（９．４５μｌ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、０℃の３−フルオロ−２−（５−（２−イソプロピルフェニル）−２−メチル−８−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）フェノール（５３ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、１−（４−（３−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−２−メチル−５−（２−（２−プロパニル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８−イル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ９．５１（０．６Ｈ，ｂｒｓ）８．９８（０．４Ｈ，ｂｒｓ）７．６３（０．４Ｈ，ｓ）７．５８（０．６Ｈ，ｓ）７．３５−７．４３（２Ｈ，ｍ）７．１０−７．２６（３Ｈ，ｍ）６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６３，８．２２Ｈｚ）６．５９−６．７１（２Ｈ，ｍ）６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．５７Ｈｚ）５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．３７Ｈｚ）４．１０−４．３８（４Ｈ，ｍ）３．８０−４．０３（４Ｈ，ｍ）２．６０−２．７２（１Ｈ，ｍ）２．６１（１．２Ｈ，ｓ）２．５９（１．８Ｈ，ｓ）０．９１−１．０８（６Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５１２．３．
【０３９１】
実施例２８
１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンおよび１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１５８】
0006858861.tif 000230
α−メチルベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、４９２μｌ、０．２４６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．６８ｍｇ、４．９２μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）および１−（４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ、２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉バイアル中、６０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンおよび１−（４−（７−クロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（（１Ｓ）−１−フェニルエチル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンの混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．２７（１Ｈ，ｓ）８．１５（０．３３Ｈ，ｓ）８．１０（０．６７Ｈ，ｓ）７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ）７．１０−７．１６（１Ｈ，ｍ）６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７３，１０．６６Ｈｚ）６．６２−６．７８（２Ｈ，ｍ）６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．９６Ｈｚ）５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６６，１．８６Ｈｚ）４．９４−５．０１（１Ｈ，ｍ）３．９３−４．０３（４Ｈ，ｍ）３．４９−３．６０（４Ｈ，ｍ）１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５１７．１．
【０３９２】
実施例２９
１−（４−（７−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オン
【化１５９】
0006858861.tif 000231
密封したバイアル中の、１−（４−（４，７−ジクロロ−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（中間体Ｉ、１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．６５ｍｇ、４．０２μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）のテトラヒドロフラン（０．１ｍＬ）中撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下で４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．０８９ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２ｈ撹拌した後、４０℃に３ｈ加熱した。追加の４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（０．０８９ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃でさらに１６ｈ撹拌した。追加の４−フルオロベンジル亜鉛クロリド（０．０８９ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に加熱し、６ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、１−（４−（７−クロロ−４−（４−フルオロベンジル）−６−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−１−フタラジニル）−１−ピペラジニル）−２−プロペン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．３２（１Ｈ，ｓ）８．１９（１Ｈ，ｓ）７．２６−７．３４（３Ｈ，ｍ）６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７１Ｈｚ）６．６９−６．９１（３Ｈ，ｍ）６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９２，１．８６Ｈｚ）５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．７６Ｈｚ）４．５４−４．６５（２Ｈ，ｍ）３．９９（４Ｈ，ｍ）３．５８（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５２１．２．
【０３９３】
実施例３０および３１
２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３０）および２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３１）
【化１６０】
0006858861.tif 000232
工程１：１，４，６，７−テトラクロロフタラジン（中間体Ｌ）。６，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン（中間体Ｇ、６１０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）中撹拌混合物に、ピリジン（４３１μｌ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に２ｈ加熱し、次いで冷却し、約１０℃で強く撹拌した水（７５ｍＬ）に徐々に注いだ。得られた懸濁液をろ過し、固形分を水で洗浄して、１，４，６，７−テトラクロロフタラジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．４３（２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：２６６．９．
【０３９４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，６，７−トリクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｍ）。１，４，６，７−テトラクロロフタラジン（中間体Ｌ、５４３ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４６ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中撹拌混合物に、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３４０ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２日間撹拌した。追加の１−ｂｏｃ−ピペラジン（３４０ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をｒｔでさらに２３ｈ撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，６，７−トリクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３５（１Ｈ，ｓ）８．１２（１Ｈ，ｓ）３．６８−３．７５（４Ｈ，ｍ）３．４５−３．５２（４Ｈ，ｍ）１．５１（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４１７．０．
【０３９５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフアラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。密封したバイアル中、アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，６，７−トリクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｍ、９５ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）、フェニルボロン酸（２７．７ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．３４１ｍＬ、０．６８２ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を４０℃で２４ｈ撹拌した。追加のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１３．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃でさらに２４ｈ撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ）８．０７（１Ｈ，ｓ）７．６２−７．６７（２Ｈ，ｍ）７．５０−７．５５（３Ｈ，ｍ）３．６５−３．７４（４Ｈ，ｍ）３．４４−３．５３（４Ｈ，ｍ）１．４７（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４５９．１．
【０３９６】
工程４：６，７−ジクロロ−１−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン。ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ）中、ｒｔで２０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗６，７−ジクロロ−１−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジンを得、これを次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：３５９．０．
【０３９７】
工程５：１−（４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。６，７−ジクロロ−１−フェニル−４−（ピペラジン−１−イル）フタラジン（５３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中撹拌混合物に、塩化アクリロイル（０．０１３ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、１−（４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２０（１Ｈ，ｓ）８．１４（１Ｈ，ｓ）７．６６−７．７５（２Ｈ，ｍ）７．５４−７．６２（３Ｈ，ｍ）６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６３，１０．３７Ｈｚ）６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．９６Ｈｚ）５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．９６Ｈｚ）３．８５−４．０４（１Ｈ，ｍ）３．５３−３．７２（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４３１．２．
【０３９８】
工程６：２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノールおよび２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール。密封したバイアル中、アルゴン雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）中で、１−（４−（６，７−ジクロロ−４−フェニルフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（４３ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１７．８４ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、Ｓｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（９．００ｍｇ、１０．４０μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液０．１５６ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を６０℃で３ｈ撹拌した。追加の２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（８．９２ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）およびＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（９．００ｍｇ，１０．４０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃でさらに２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、２つの位置異性体生成物の混合物を得た。逆相分取クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ、１５０×３０ｍｍ；（アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ）中の（水中０．１％のＴＦＡ）３５〜５５％；流量＝３０ｍＬ／分）により、分離した位置異性体生成物を得た。個々の位置異性体を含む画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物を真空中で濃縮した。分離した位置異性体は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によってさらに個別に精製した。２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３０）は、逆相分取クロマトグラフィーから溶出する最初の位置異性体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２１（１Ｈ，ｓ）８．０６（１Ｈ，ｓ）７．６２−７．６９（２Ｈ，ｍ）７．４５−７．５１（３Ｈ，ｍ）７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ）６．８１−６．９０（１Ｈ，ｍ）６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１０．５６Ｈｚ）６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．７６Ｈｚ）５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．７６Ｈｚ）３．８６−４．０２（４Ｈ，ｍ）３．５７−３．７６（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４８９．０．２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−フェニル−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３１）は、逆相カラムから溶出する２番目の位置異性体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１５（１Ｈ，ｓ）８．１２（１Ｈ，ｓ）７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ）７．５３−７．５８（３Ｈ，ｍ）７．３０（１Ｈ，ｂｒｔｄ，Ｊ＝８．２２，６．６５Ｈｚ）６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）６．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１０．５６Ｈｚ）６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７３，１．６６Ｈｚ）５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．５６Ｈｚ）３．７８−３．８９（４Ｈ，ｍ）３．５１−３．７３（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４８９．１．
【０３９９】
実施例３２および３３
２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−メトキシ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３２）および２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−メトキシ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３３）
【化１６１】
0006858861.tif 000233
実施例３２および３３は、以下のように変更した工程３を除いて、実施例３０および３１と同様の方法で調製した。
【０４００】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−４−メトキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，６，７−トリクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｍ、１９８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（メタノール中２５％溶液、２ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ）を密封したバイアル中で混合した。反応混合物を６０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６，７−ジクロロ−４−メトキシフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２９（１Ｈ，ｓ）８．０８（１Ｈ，ｓ）４．２２（３Ｈ，ｓ）３．６８−３．７３（４Ｈ，ｍ）３．３３−３．３８（４Ｈ，ｍ）１．５１（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４１３．１．
【０４０１】
工程６から：最初に溶出する位置異性体：２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−４−メトキシ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３２）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２３（１Ｈ，ｓ）８．１１（１Ｈ，ｓ）７．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．３１，６．４６Ｈｚ）６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）６．７７−６．８３（１Ｈ，ｍ）６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１０．５６Ｈｚ）６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．７６Ｈｚ）５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，１．８６Ｈｚ）４．１８（３Ｈ，ｓ）３．７９−４．０５（４Ｈ，ｍ）３．３４−３．５４（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４４３．１．
【０４０２】
２番目に溶出する位置異性体：２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−７−クロロ−１−メトキシ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３３）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．３２（１Ｈ，ｓ）８．０１（１Ｈ，ｓ）７．３２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．２７，６．５５Ｈｚ）６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）６．７７−６．８３（１Ｈ，ｍ）６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０２，１０．５６Ｈｚ）６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．７６Ｈｚ）５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．７６Ｈｚ）４．２２（３Ｈ，ｓ）３．６７−３．９８（４Ｈ，ｍ）３．２５−３．５５（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４４３．１．
【０４０３】
実施例３４：
１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン
【化１６２】
0006858861.tif 000234
実施例３４は、省いた工程６ならびに以下のように変更した工程２および３を除いて、実施例３０および３１と同様の方法で調製した。
【０４０４】
工程２および３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。１，４，６，７−テトラクロロフタラジン（中間体Ｌ、２５８ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ，、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、ＮｅｗｂｕｒｙＰｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡ）を含有する密閉したバイアルに、アルゴン雰囲気下で、ベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．９２６ｍＬ、０．９６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１６ｈ撹拌した。１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．７９ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１１（１Ｈ，ｓ）８．１０（１Ｈ，ｓ）７．２７−７．３５（４Ｈ，ｍ）７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ）４．５９（２Ｈ，ｓ）３．６９−３．７４（４Ｈ，ｍ）３．４４−３．４９（４Ｈ，ｍ）１．５２（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４７３．１．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４７３．１．
【０４０５】
工程５から：１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．１３（１Ｈ，ｓ）８．１２（１Ｈ，ｓ）７．２８−７．３６（４Ｈ，ｍ）７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ）６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１０．５６Ｈｚ）６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．５７Ｈｚ）５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．５６Ｈｚ）４．６１（２Ｈ，ｓ）３．８３−４．０１（４Ｈ，ｍ）３．４８−３．６２（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４２７．１．
【０４０６】
実施例３５および３６：
２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−７−クロロ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３５）および２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−１−ベンジル−７−クロロ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３６）
【化１６３】
0006858861.tif 000235
１−（４−（４−ベンジル−６，７−ジクロロフタラジン−１−イル）ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン。密閉したバイアル中、アルゴン雰囲気下、１，２−ジメトキシエタン（０．３ｍＬ）中で、（実施例３４、３５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（１２．７７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、ＳＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ３（７．０９ｍｇ、８．１９μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２Ｍ水溶液、０．１２３ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を６０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、２つの位置異性体生成物の混合物を得た。逆相分取クロマトグラフィー（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ、１５０×３０ｍｍ；（アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ）中の（水中０．１％のＴＦＡ）２０〜９０％；流量＝３０ｍＬ／分）により、部分的に分離した位置異性体生成物を得た。位置異性体を含む画分を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、有機抽出物を真空中で濃縮した。２−（１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−７−クロロ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３５）は、逆相分取クロマトグラフィーで溶出する最初の位置異性体であり、約３６％の２番目に溶出する位置異性体を含有した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１３（１Ｈ，ｓ）８．１１（１Ｈ，ｓ）７．１２−７．３７（６Ｈ，ｍ）６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ）６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ）６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１０．５６Ｈｚ）６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．７６Ｈｚ）５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．９６Ｈｚ）４．５５（２Ｈ，ｓ）３．３４−４．０１（８Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５０３．１．２−（４−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−１−ベンジル−７−クロロ−６−フタラジニル）−３−フルオロフェノール（実施例３６）は、２番目に溶出する位置異性体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．１２（１Ｈ，ｓ）８．０５（１Ｈ，ｓ）７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ）６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ）６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ）６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１０．７６Ｈｚ）６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．７６Ｈｚ）５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．７６Ｈｚ）４．５４（２Ｈ，ｓ）３．３２−３．９３（８Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５０３．１．
【０４０７】
実施例３７
１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−６−クロロ−７−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フタラジンおよび１−（４−アクリロイル−１−ピペラジニル）−４−ベンジル−７−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フタラジン
【化１６４】
0006858861.tif 000236
実施例３７は、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸の代わりに５−メチル−１ｈ−インダゾール−４−イルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いて、実施例３５および３６と同様の方法で調製した。この実施形態では、２つの位置異性体生成物を分離しなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．２３（０．６Ｈ，ｓ）８．２２（０．４Ｈ，ｓ）８．０２（０．４Ｈ，ｓ）８．００（０．６Ｈ，ｓ）７．１９−７．５７（８Ｈ，ｍ）６．６８（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１０．５６Ｈｚ）６．６０（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１０．５６Ｈｚ）６．３８（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６３，１．７６Ｈｚ）６．３２（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８２，１．７６Ｈｚ）５．７９（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．７６Ｈｚ）５．７３（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５６，１．７６Ｈｚ）４．６７（１．２Ｈ，ｓ）４．６０（０．８Ｈ，ｓ）３．７４−４．０６（４Ｈ，ｍ）３．４６−３．７０（４Ｈ，ｍ）２．２１（１．８Ｈ，ｓ）２．０６（１．２Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５２３．
【０４０８】
実施例３８
６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６５】
0006858861.tif 000237
実施例３８の出発物質は、方法８の工程１〜４により、試薬２，５，６−トリクロロニコチン酸（工程１）、アミノメチルシクロプロパン（工程２）、２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニルボロン酸（工程４、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）、および炭酸ナトリウム（工程４）を用いて調製した。
【０４０９】
工程１：７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン。６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（４２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．４６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（０．０３６ｍＬ、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで１ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオンを得、これを次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：５９９．８．
【０４１０】
工程２：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。粗７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．０９９ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１６７ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中撹拌混合物に、オキシ塩化リン（０．０８７ｍＬ、０．９３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で４ｈ撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．０９９ｍｍｏｌ）および１−（ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３２．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加えた。反応混合物をｒｔで１６ｈ攪拌した。追加のトリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０５０ｍｍｏｌ）および１−（ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３２．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加え、反応混合物をｒｔで１ｈ攪拌した後、６０℃に加熱し、４ｈ攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を再び１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）に取り、トリエチルアミン（０．２９５ｍＬ、２．０９９ｍｍｏｌ）および１−（ピペラジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３２．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、ｅＮｏｖａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ、ＵＳＡ）を加えた。反応混合物を６０℃で６ｈ撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈しＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、ヘプタン中の０〜１００％（３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により、４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：７２１．８．
【０４１１】
工程３：４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン。４−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）−７−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−６−フルオロフェニル）−６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（６ｍｇ、８．３１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中撹拌混合物（０．２ｍＬ）に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、０．０２５ｍＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで２０分間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物のクロマトグラフィー精製（シリカゲル、ヘプタン中０〜１００％（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）により、６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−７−（２−フルオロ−６−ヒドロキシフェニル）−４−（４−（２−プロペノイル）−１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．０４（１Ｈ，ｓ）７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ）６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ）６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ）６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１０．５７Ｈｚ）６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７９，１．４５Ｈｚ）５．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４７，１．５５Ｈｚ）４．１５（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．４３Ｈｚ）３．６９−３．９０（８Ｈ，ｍ）１．１４−１．２７（４Ｈ，ｍ）０．７３−０．８８（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）Ｍ＋Ｈ：４８３．８．
【０４１２】
【表７２】
0006858861.tif 000238
【０４１３】
【表７３】
0006858861.tif 000239
【０４１４】
【表７４】
0006858861.tif 000240
【０４１５】
【表７５】
0006858861.tif 000241
【０４１６】
【表７６】
0006858861.tif 000242
【０４１７】
【表７７】
0006858861.tif 000243
【０４１８】
【表７８】
0006858861.tif 000244
【０４１９】
【表７９】
0006858861.tif 000245
【０４２０】
【表８０】
0006858861.tif 000246
【０４２１】
【表８１】
0006858861.tif 000247
【０４２２】
【表８２】
0006858861.tif 000248
【０４２３】
【表８３】
0006858861.tif 000249
【０４２４】
【表８４】
0006858861.tif 000250
【０４２５】
【表８５】
0006858861.tif 000251
【０４２６】
【表８６】
0006858861.tif 000252
【０４２７】
【表８７】
0006858861.tif 000253
【０４２８】
【表８８】
0006858861.tif 000254
【０４２９】
【表８９】
0006858861.tif 000255
【０４３０】
【表９０】
0006858861.tif 000256
【０４３１】
【表９１】
0006858861.tif 000257
【０４３２】
【表９２】
0006858861.tif 000258
【０４３３】
【表９３】
0006858861.tif 000259
【０４３４】
【表９４】
0006858861.tif 000260
【０４３５】
【表９５】
0006858861.tif 000261
【０４３６】
【表９６】
0006858861.tif 000262
【０４３７】
【表９７】
0006858861.tif 000263
【０４３８】
【表９８】
0006858861.tif 000264
【０４３９】
【表９９】
0006858861.tif 000265
【０４４０】
【表１００】
0006858861.tif 000266
【０４４１】
【表１０１】
0006858861.tif 000267
【０４４２】
【表１０２】
0006858861.tif 000268
【０４４３】
【表１０３】
0006858861.tif 000269
【０４４４】
【表１０４】
0006858861.tif 000270
【０４４５】
【表１０５】
0006858861.tif 000271
【０４４６】
生物学的アッセイデータ
ヌクレオチド対交換アッセイ：Ｇ１２ＣおよびＣ１１８Ａアミノ酸置換ならびにＮ末端Ｈｉｓタグの両方を含む、精製ＧＤＰ結合ＫＲＡＳタンパク質（ａａ  １−１６９）を、化合物用量−応答滴定剤と共にアッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中で２時間プレインキュベートした。化合物のプレインキュベーションに続いて、精製ＳＯＳタンパク質（ａａ  ５６４−１０４９）およびＧＴＰ（Ｒｏｃｈｅ  １０１０６３９９００１）をアッセイウェルに加え、さらに１時間インキュベートした。ＳＯＳ仲介ヌクレオチド交換の阻害の程度を決定するために、精製ＧＳＴタグ付きｃＲＡＦ（ａａ  １−１４９）、ニッケルキレートＡｌｐｈａＬＩＳＡアクセプタービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＬ１０８Ｒ）、およびＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎグルタチオンドナービーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６７６５３０２）をアッセイウェルに加え、１０分間インキュベートした。次いで、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）技術を使用して、アッセイプレートをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒで読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを分析し、ＩＣ５０値を計算した。
【０４４７】
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２  ＭＳＤアッセイ：１０％ウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １６００００４４）および１×ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １０３７８０１６）を含有するＲＰＭＩ  １６４０培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １１８７５０９３）中で、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−１４２０（商標））およびＡ５４９（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−１８５（商標））細胞を培養した。化合物処理の１６時間前に、ＭＩＡ  ＰａＣａ−２またはＡ５４９細胞を、２５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル細胞培養プレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物用量−応答滴定剤を増殖培地で希釈し、細胞培養プレートの適当なウェルに加え、次いで３７℃、５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。化合物処理後、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ（Ｒｏｃｈｅ  １１３７６４５４００１）で細胞を１０分間刺激し、氷冷ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １４１９０１４４）を除去し、次いでプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ４６９３１３２００１）およびホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ４９０６８３７００１）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ  ７．５、１％Ｉｇｅｐａｌ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．５％ドデシル硫酸ナトリウム）中に溶解した。細胞溶解物を−８０℃で一晩凍結保存した。化合物処理溶解物中のＥＲＫ１／２のリン酸化を、Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２  Ｗｈｏｌｅ  Ｃｅｌｌ  Ｌｙｓａｔｅキット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋ１５１ＤＷＤ）を使用し、製造業者の手順書に従ってアッセイした。アッセイプレートをＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００で読み取り、４パラメータロジスティックモデルを使用してデータを分析し、ＩＣ５０値を計算した。
【０４４８】
【表１０６】
0006858861.tif 000272
【０４４９】
【表１０７】
0006858861.tif 000273
【０４５０】
【表１０８】
0006858861.tif 000274
【０４５１】
【表１０９】
0006858861.tif 000275
【０４５２】
本発明は、好ましい実施形態に関連して説明されている。しかしながら、本発明は、開示された実施形態に限定されないことを理解すべきである。本明細書における本発明の実施形態の説明が与えられれば、当業者により様々な修正を加えることができると理解される。そのような修正は、以下の特許請求の範囲に包含される。