(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶出改善型のオラパリブと、放出速度調整用マトリックスポリマーとを含み、
前記溶出改善型のオラパリブは、オラパリブ塩、オラパリブ共粉砕混合物、オラパリブナノ結晶、及びオラパリブ固体分散体からなる群から選択され、
前記オラパリブ塩は、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、及びカンファー酸塩からなる群から選択され、
前記オラパリブ共粉砕混合物が、前記オラパリブ共粉砕混合物の全重量に基づいて、５〜６０重量％の有効成分であるオラパリブと、４０〜９５重量％の可溶化用マトリックスポリマー及び、０〜１５重量％の他の添加剤とからなり、前記有効成分であるオラパリブと、前記可溶化用マトリックスポリマー及び前記他の添加剤とを共粉砕することによって調製され、
前記オラパリブナノ結晶が、前記オラパリブナノ結晶の全重量に基づいて、１０〜９９重量％の有効成分であるオラパリブと、１〜７５重量％の可溶化用マトリックスポリマー及び０〜１０重量％の他の添加剤とからなり、前記有効成分であるオラパリブと、前記可溶化用マトリックスポリマー及び前記他の添加剤とを高圧均質化又は共沈殿法によってナノサイズの粒子に調製されてなり、前記ナノ結晶の粒径は５０〜１０００ｎｍであり、
前記固体分散体は、前記固体分散体の全重量に基づいて、５〜５０重量％の有効成分であるオラパリブと、４５〜９５重量％の可溶化用マトリックスポリマー及び０〜１２重量％の他の添加剤からなり、溶媒蒸発法又は溶融押出法により製造され、
前記可溶化用マトリックスポリマーは、ポビドン、コポビドン、ポリエチレンオキシド、ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリメタクリル酸、ポリエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレートからなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、
前記他の添加剤は、薬理学的に許容される界面活性剤、滑剤、微粉末シリカゲル、可塑剤からなる群から選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、
前記放出速度調整用マトリックスポリマーは、セルロース誘導体、デンプン又はその誘導体、アルギン酸塩、アクリル酸又はメタクリル酸誘導体、ポリエチレンオキシド、ガム、及び炭水化物系ポリマーからなる群より選ばれ、
前記組成物は、５０〜９００重量部の前記溶出改善型のオラパリブと、０．１〜３００重量部の前記放出速度調整用マトリックスポリマーとを含み、
定常状態の血中薬物濃度のトラフ値Ｃｍｉｎ，ｓｓが０．２〜４μｇ／ｍＬであり、定常状態の血中薬物濃度のピーク値Ｃｍａｘ，ｓｓが０．８〜１５μｇ／ｍＬであり、定常状態の血中薬物濃度のピーク／トラフの比が６未満である、オラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項２】
前記オラパリブ経口徐放性医薬組成物は、定常状態の血中薬物濃度のトラフ値Ｃｍｉｎ，ｓｓが０．５〜３μｇ／ｍＬであり、定常状態の血中薬物濃度のピーク値Ｃｍａｘ，ｓｓが１〜１２μｇ／ｍＬであり、定常状態の血中薬物濃度ピーク／トラフの比が４未満である、請求項１に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項３】
前記オラパリブ医薬組成物は、制御された放出挙動を有し、所定の期間内に、シンク条件を満たす放出媒体において、前記放出挙動及び放出量が制御可能であり、中国薬局方溶出度測定法第二法装置を使用して、３７℃で１．２〜７．８のｐＨを有する緩衝液中で測定した前記放出挙動が、１時間以内にオラパリブの総量の５０％未満が放出され、１６時間にわたって放出されたオラパリブが総量の８０％を超える、請求項１又は請求項２に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項４】
１時間以内にオラパリブの総量の４０％未満が放出され、１６時間にわたって放出されたオラパリブが総量の９０％を超える、請求項３に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項５】
前記放出速度調整用マトリックスポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、コポビドン、アクリル樹脂、カルボマーからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、
前記共粉砕混合物において、共粉砕組成物の全重量に基づいて、オラパリブが２０〜４０重量％であり、可溶化用マトリックスポリマーが４０〜８０重量％であり、他の添加剤が０．２〜１０重量％であり、
前記オラパリブナノ結晶において、オラパリブナノ結晶の全重量に基づいて、オラパリブが２０〜５０重量％であり、可溶化用マトリックスポリマーが１〜６５％であり、他の添加剤が０〜５重量％であり、
前記固体分散体において、固体分散体の全重量に基づいて、オラパリブが１０〜４０重量％であり、可溶化用マトリックスポリマーが５０〜８０重量％であり、他の添加剤が０〜１０重量％である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項６】
８０〜７００重量部の前記溶出改善型のオラパリブと、２０〜２５０重量部の前記放出速度調整用マトリックスポリマーとを含み、
前記オラパリブ経口徐放性医薬組成物が、１〜４００重量部の他の添加剤をさらに含み、
前記他の添加剤が、放出速度調整剤、半透性徐放性コーティング材、バリアコーティング材、可溶化剤、崩壊剤、コーティング粉末、可塑剤、ポロゲン剤、膨張剤、充填剤、浸透圧調整剤、滑剤、バインダー、色剤、アンチブロッキング剤、遮光剤、希釈剤からなる群より選択される、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項７】
前記オラパリブ経口徐放性医薬組成物が、
オラパリブ塩５０〜６００重量部と、放出速度調整用マトリックスポリマー１０〜２５０重量部と、他の添加剤１〜３００重量部とを含み、又は
オラパリブ共粉砕混合物５０〜７００重量部と、放出速度調整用マトリックスポリマー１０〜２００重量部と、他の添加剤１〜１５０重量部を含み、又は
オラパリブナノ結晶５０〜８００重量部と、放出速度調整用マトリックス０．１〜２５０重量部と、他の添加剤１〜２００重量部を含み、又は
オラパリブ固体分散体５０〜９００重量部と、放出速度調整用マトリックスポリマー２０〜３００重量部と、他の添加剤１〜２００重量部を含む、
請求項６に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項８】
単一の徐放相の徐放性製剤、又は速放相と徐放相の両方を含む速徐二重放出製剤であり、
前記徐放相が、徐放性錠、徐放性ペレット、錠剤における徐放性組成物、錠剤又はペレットコアにおける徐放性組成物、二層錠に組み込まれる徐放層組成物及びそれらの任意の形態の組み合わせからなる群より選ばれ、
前記速放相が、速放性錠、速放性ペレット、錠剤における速放性組成物、徐放性錠又はペレットコアをコーティングする速放性コーティング層、二層錠における速放性層組成物及びそれらの任意の形態の組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項９】
前記速放相における薬物有効成分が、前記速徐二重放出製剤の全薬物有効成分の１０〜５０重量％を占め、前記徐放相における薬物有効成分が、前記速徐二重放出製剤の全薬物有効成分の５０〜９０重量％を占める、請求項８に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項１０】
浸透圧ポンプ徐放性錠、浸透圧ポンプ速徐二重放出錠、マトリックス型徐放性錠、マトリックス型速徐二重放出二層錠、マトリックス型速徐二重放出コーティング錠、徐放性ペレットに基づく徐放性錠、徐放性ペレットと速放性ペレットに基づく速徐二重放出錠、マトリックス型徐放性ペレットを含有するカプセル、コーティングされた徐放性ペレットを含有するカプセル、速放性コーティングされた徐放性ペレットを含有するカプセル、速放性ペレットとマトリックス型徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセル、速放性ペレットとコーティングされた徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセル、マトリックス型徐放性マイクロタブレットを含有するカプセル、速放性コーティングされたマトリックス型徐放性マイクロタブレットを含有するカプセル、及び速放性マイクロタブレットとマトリックス型徐放性マイクロタブレットを含有するカプセルからなる群より選ばれる、請求項８に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物の腫瘍を予防又は治療するための医薬の製造における使用。
【請求項１２】
前記腫瘍がＤＮＡ修復機能に欠陥を有する腫瘍から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記腫瘍が、卵巣癌、胃癌、乳癌、及びＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２遺伝子変異に関連する腫瘍である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
毎日投与する必要がある前記オラパリブ経口徐放性医薬組成物の予想総用量が、オラパリブの量として１００〜１４００ｍｇであり、一回の製品錠剤又はカプセル中に含まれる薬物有効成分であるオラパリブの量が、２０〜４００ｍｇである、請求項１１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オラパリブ医薬製剤の分野に関し、特にオラパリブの経口徐放性医薬組成物及びその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
オラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）は、化学名が１−（シクロプロピルカルボニル）−４−［５−［（３,４−ジヒドロ−４−オキソ−１−フタラジニル）メチル]−２−［フルオロベンゾイル］ピペラジンであり、構造式がＣ２４Ｈ２３ＦＮ４Ｏ３であり、分子量が４３４．４６であり、以下の化学構造を有する。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
オラパリブ（商品名ＬＹＮＰＡＲＺＡＲ）は、アストラゼネカ社が腫瘍標的治療のために開発した創薬であり、そのカプセルが、２０１４年１２月に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認され、錠剤が、２０１７年８月にＦＤＡによって承認される。オラパリブは、ＦＤＡによって承認された初の腫瘍治療用のポリＡＤＰトランスフェラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。ポリＡＤＰトランスフェラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＤＮＡ切断修復における重要な因子であるが、オラパリブは、ＰＲＡＰの酵素活性を阻害し、ＤＮＡ切断による一本鎖を修復不可能にし、ゲノムの不安定性を増加し、ひいて細胞のアポトーシスを引き起こすことができ、特に相同組換え修復欠陥がある腫瘍細胞に対して強力な殺傷効果がある。オラパリブのこのような作用機序は、さまざまな腫瘍に対する治療に有望である。また、オラパリブがＤＮＡの損傷修復能力に対して特異的に阻害するため、当該薬物は、腫瘍の化学療法後の抵抗性を回避し、化学療法後のＤＮＡ損傷を増強することがあり、腫瘍に対する殺傷効果を向上する。現在、アストラゼネカは、卵巣癌、胃癌、乳癌などのようなＢＲＣＡ遺伝子変異に関連する癌に対するオラパリブの治療法を検討するために、いくつかの第ＩＩＩ相臨床試験を実施している。
【０００５】
すでに知られているように、従来の腫瘍化学療法は、特定の治療標的の欠如のため、抗腫瘍薬が腫瘍細胞を殺害するとともに、人体の正常細胞をひどく損傷し、身体に比較的に大きな副作用をもたらす。標的療法は、「生物学的ミサイル」としても知られ、その高い特異性、少ない副作用、及び優れた有効性のために、近年、研究者及び医療従事者から大きな関心を集めている。ほとんどの腫瘍は、増殖においてＤＮＡ損傷又は相同組換え修復欠陥を伴う。オラパリブは、腫瘍細胞株の増殖を特異的に阻害し、腫瘍細胞に対する毒性及び抗腫瘍活性を向上させることができる一方、ＤＮＡ修復機能が正常である組織細胞に対して殺傷効果がなく、今まで腫瘍標的療法の典型的な医薬とされる。オラパリブの発見は、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２変異を有する末期腫瘍を患う患者に治療の武器及び生存の機会を提供し、疾患の可能な病因へのより深い理解及び個別化された治療の一例でもある。
【０００６】
アストラゼネカによって研究及び報告されている前臨床及び臨床薬力学データの結果によると、体内での定常状態のオラパリブの血中薬物濃度は、その酵素阻害活性及び副作用に直接関係することが分かった。乳癌腫瘍マウスモデルにおける研究から、１３時間以上にわたって血液曝露が５０％のＰＡＲＰ阻害レベル（ＩＣ５０値）を超える、又は６時間以上にわたってＩＣ９０を超える場合のみに、腫瘍体積の減少効果が得られることが分かった（ＦＤＡ  ｒｅｖｉｅｗｓ，ＮＤＡ  ３６６３４１０）。アストラゼネカによるメカニズムモデル法は、定常状態の遊離血中薬物濃度がＩＣ９０以上に達すると、一本鎖切断及び臨床活性の有意な増加を示した。しかしながら、オラパリブの速放性カプセル製剤は、通常、経口投与後０．５〜３時間以内に急速にピークに達し、そして急速に排除される。したがって、より高い血中薬物濃度（＞ＩＣ９０値）を達成し、そして強い酵素阻害効果を発揮するために、アストラゼネカによって開発された５０ｍｇ規格の速放性カプセル製剤は、２００ｍｇ／２回／日よりも高い用量で投与しなければ、長期間にわたってＩＣ９０以上に維持し、所望のＰＡＲＰ酵素阻害活性を達成することができない。一方、１００ｍｇ／２回／日及び４００ｍｇ／１回／日の場合、定常状態血中薬物濃度を長期間にわたってＩＣ９０以上に維持することは困難である。第ＩＩ相臨床有効性試験の結果から、４００ｍｇ／２回／日の用量の場合、２００ｍｇ／２回／日の用量と比較して、患者の無増悪生存期間の点から一定の量的な利点を示したことも見出した。前者の無増悪生存期間は８．８ヶ月であり、後者の生存率は６．５ヶ月である。さらに、前者の全有効率は３３％であり、後者は２５％である。２つの投与形態は、治療効果に関して統計的に有意な相違を示さなかったが、実験結果によって示された量的な利点から、アストラゼネカは、最終的に４００ｍｇ／２回／日の用量で創薬を申請し、カプセル製品を市販することを決めた。また、アストラゼネカによって２０１７年から市販されるオラパリブ錠の新しい用量は３００ｍｇ／２回／日である。
【０００７】
しかしながら、オラパリブの速放性製剤は、依然として研究開発、製造及び臨床応用の過程において、比較的に多い制限を示す。
１）血中薬物濃度のピークとトラフとの変動が激しく、用量制限毒性は明らかである。速放性製剤は、ＰＡＲＰ酵素阻害に必要な血中薬物濃度レベルに迅速に到達することができるが、体内でより早く排除され、効果的な酵素阻害に必要な血中薬物濃度レベルを長期間維持するために、より高い経口使用量（カプセル４００ｍｇ、ＢＩＤ、又は錠剤３００ｍｇ、ＢＩＤ）が必要である。これは、オラパリブの定常状態の血中薬物濃度が、広範囲において変動し（４００ｍｇカプセル、ＢＩＤ、Ｃｍｉｎ，ｓｓ＜１μｇ／ｍｌ、Ｃｍａｘ，ｓｓ＞６μｇ／ｍｌ、３００ｍｇ錠剤、ＢＩＤ、Ｃｍｉｎ，ｓｓ〜１μｇ／ｍｌ、Ｃｍａｘ，ｓｓ＞７μｇ／ｍＬ）、定常状態の血中薬物濃度のピーク値が、ＰＡＲＰ酵素ＩＣ９０値よりも数倍、さらに１０数倍高くなり、より深刻な副作用をもたらす。一般的な副作用は、吐き気、倦怠感、嘔吐、下痢、味覚障害などが含まれ、重度の副作用には、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病及び肺炎が含まれる。
２）バイオアベイラビリティが低く、大量の薬物を投与する必要がある。市販のカプセルのバイオアベイラビリティは約１０〜２０％であり、１日の用量は８００ｍｇである。錠剤のバイオアベイラビリティは改善されるが、１日の用量はまだ６００ｍｇである。薬物の有効性は酵素阻害率の維持時間に関連するので、ＰＡＲＰ酵素阻害に必要な遊離血中薬物濃度を維持するために、大量の薬物を投与する必要があり、薬物の利用率が低い。
３）臨床使用は不便でコストがかかる。より高い経口用量の薬物（４００ｍｇ用量、８個の０＃カプセル、ＢＩＤ）は、また、薬物の製造、包装、貯蔵及び輸送のコストを高くし、患者の服薬コンプライアンスが悪化させる。
【０００８】
腫瘍に対するオラパリブの臨床治療効果をさらに改善し、薬物の副作用を軽減するためには、オラパリブの血中薬物濃度及び変動幅を正確に制御できる優れた製剤を提供することが必要である。
【０００９】
特許検索によると、オラパリブに関する製剤特許は、オラパリブナノ粒子製剤（ＷＯ２０１５０３１５３６Ａ１）、オラパリブ固体分散体及びその通常錠剤とカプセル（ＣＮ１０４４３４８０９Ａ）、オラパリブ固体分散体及びその錠剤（ＷＯ２０１００４１０５１、ＣＮ１０２２３８９４５Ａ）などを含み、具体的に、以下のように開示される。
１）ＷＯ２０１５０３１５３６Ａ１には、オラパリブナノ粒子製剤が開示され、当該発明のオラパリブカチオン性リポソームが、粒径が８０〜２００ｎｍであり、薬物を担持し（又はさらにＰＥＧで修飾されてもよい）した後、分解可能なポリマーマトリックスに配置され、注射剤の形態で薬物を送達する。経口オラパリブと比較して、血中薬物濃度の半減期を延長すると同時に、腫瘍組織の血管にナノ粒子として進入し、ゆっくりと薬物を放出することによって、徐放機能を達成する。
２）ＣＮ１０４４３４８０９Ａには、オラパリブ固体分散体が開示され、当該発明のオラパリブ固体分散体が、ポビドンＫ３０を主材料とし、溶媒蒸発法、噴霧乾燥法又はホットメルト押出法などによって製造され、他の充填剤、滑剤などと混合して打錠し、又はカプセル製剤に調製される。
３）ＷＯ２０１００４１０５１Ａ１には、固体分散体製剤の調製によってオラパリブのバイオアベイラビリティを効果的に改善する、オラパリブ固体分散製剤が開示される。
【００１０】
上記の特許検索結果から分かるように、オラパリブの経口徐放性製剤に関する研究はまだない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
オラパリブ速放性製剤の吸収が理想的にならず、高用量で複数回投与する必要があるため、比較的に高い定常状態の血中薬物濃度のピークと、比較的大きな血中薬物濃度の変動をもたらす（４００ｍｇ、ＢＩＤ、Ｃｍｉｎ，ｓｓ＜１μｇ／ｍｌ、Ｃｍａｘ，ｓｓ＞６μｇ／ｍＬ、３００ｍｇ錠剤、ＢＩＤ、Ｃｍｉｎ，ｓｓ〜１μｇ／ｍｌ、Ｃｍａｘ，ｓｓ＞７μｇ／ｍＬ）。結果として、オラパリブ速放性製剤は、臨床的有効性を制御できず、そして安全性にも一連の問題がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の主な目的として、オラパリブの生物学的特性と臨床治療の有効性及び安全性需要について、オラパリブの放出挙動を制御することによって、消化管におけるオラパリブの吸収速度及び吸収時間を正確に制御し、それにより、体内の血中薬物濃度レベルとその変動幅を制御し、長期間にわたって体内の血中薬物濃度をＰＡＲＰ酵素阻害に有効なレベルに安定的に維持し、オラパリブの抗腫瘍効果を改善し、投与後の有害反応を減少させることにある。
【００１３】
本発明の別の目的として、患者の服薬コンプライアンスを改善するように、治療上有効な用量に必要な錠剤又はカプセルのサイズ及び／又は数を最小にし、可能な限り低い頻度で投与する優れた製剤を提供することにある。
【００１４】
上記目的を達成するために、本発明は、体内吸収挙動、血中薬物濃度及びＰＡＲＰ酵素阻害レベルが制御され、オラパリブ薬物担持量及び／又は経口吸収及び／又はバイオアベイラビリティ及び／又は血中薬物濃度制御及び／又は酵素阻害レベル制御の利点を有し、単独の製剤として、癌を治療するための他の療法と組み合わせて使用することができる、オラパリブの経口徐放性医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明によって提供されるオラパリブ経口徐放性医薬組成物は、溶出改善型のオラパリブと、放出速度調整用マトリックスポリマー（放出調整剤とも呼ばれる）とを含む。また、調製された剤形に応じて、半透性徐放性コーティング材、バリアコーティング材、崩壊剤、コーティング粉末、可塑剤、ポロゲン剤、膨張剤、充填剤、浸透圧調整剤（浸透促進剤とも呼ばれる）、滑剤、バインダー（接着剤とも呼ばれる）、色剤（着色剤とも呼ばれる）、アンチブロッキング剤（ブロッキング防止剤とも呼ばれる）、遮光剤、希釈剤及び／又は他の薬理学的に許容される添加剤などの医薬賦形剤を含んでもよい。
【００１６】
本発明により提供されるオラパリブ医薬組成物中の有効成分であるオラパリブドは、難溶性薬物に属し、薬物の溶解を改善するために、最初に可溶化処理を行い、可溶化組成物を調製する。いかなる理論にも限定されないが、本発明者らは、可溶化処理が、化学的手段によってオラパリブの塩形態の化合物に製造することによって行われてもよく、オラパリブを薬物溶解性を改善できるマトリックスポリマーと混合し、活性医薬製剤組成物の粉末中の分散比表面積を変化させ、それにより薬物の溶出特性を改善することによって行われてもよい。前記可溶化処理には、共粉砕、高圧均質化、共沈殿、溶媒蒸発又は溶融押出などが含まれる。
【００１７】
溶出改善型のオラパリブは、主に、オラパリブ塩（塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、カンファー酸塩など）、オラパリブ共粉砕混合物、オラパリブナノ結晶及びオラパリブ固体分散体を含む。前記オラパリブ共粉砕混合物、オラパリブナノ結晶及びオラパリブ固体分散体は、放出制御剤形におけるオラパリブの溶解溶出特性を改善するとともに、薬物の吸収及びバイオアベイラビリティを改善することができる。
【００１８】
前記オラパリブ共粉砕混合物は、有効成分であるオラパリブと、可溶化用マトリックスポリマー及び他の添加剤とからなり、前記成分を共粉砕することによって調製される。薬物粉末の粒径は、一般に１００ミクロン未満に十分に粉砕される。いかなる理論にも限定されないが、前記共粉砕は、固形製剤粉末中の薬物の分散比表面積を増加させることができ、それにより薬物の溶出特性を改善する。
【００１９】
前記共粉砕混合物において、共粉砕混合物の全重量に基づいて、オラパリブの重量百分率は５〜６０重量％であり、好ましくは２０〜４０重量％であり、可溶化用マトリックスポリマーの重量百分率は４０〜９５重量％であり、好ましくは４０〜８０重量％であり、他の添加剤の重量百分率は０〜１５重量％であり、好ましくは０．２〜１０重量％である。上記各成分の合計量は１００重量％である。
【００２０】
本発明のオラパリブナノ結晶は、有効成分であるオラパリブと、可溶化用マトリックスポリマー及び／又は他の添加剤とからなり、前記成分を高圧均質化又は共沈殿法によってナノサイズの粒子に調製されてなる。前記高圧均質化法は、以下のとおりにする：有効成分であるオラパブと可溶化用マトリックスポリマーの水溶液を高速剪断によって調製された粗結晶懸濁液を、高圧ホモジナイザーに添加し、循環高圧均質化を、調製した結晶粒子が１０００ｎｍ以下になるまで複数回行い、試料を凍結乾燥し、均一に分散したオラパリブナノ結晶粉末を調製する。前記共沈殿法は、以下のとおりにする：まず有効成分であるオラパリブを少量のアセトンなどのような有機溶媒に溶解し、可溶化用マトリックスポリマーを溶解した大量の水溶液に急速添加し、有効成分結晶核の形成及び均一な分散を確保するように、安定的に分散するナノ結晶溶液を形成するまで、プローブを利用して高周波の超音波で超音波処理し（出力１００Ｗ以上）、そしてサンプルを凍結乾燥して、均一に分散されたオラパリブのナノ結晶粉末を調製する。ナノ結晶を調製することにより、固体粉末中の有効成分であるアラパリブの分散粒子径を小さくし、有効成分の比表面積を著しく向上させることができ、それにより薬物の溶出特性を改善する。いかなる理論にも限定されないが、前記ナノ結晶は、固形製剤組成物の粉末中のオラパリブの分散比表面積を増加させることができ、それにより薬物の溶出特性を改善する。
【００２１】
前記オラパリブナノ結晶において、オラパリブナノ結晶の全重量に基づいて、オラパリブの重量百分率は１０〜１００重量％、好ましくは２０〜５０重量％であり、可溶化用マトリックスポリマーの重量百分率は０〜７５％であり、好ましくは０〜６５％であり、他の添加剤の重量百分率は０〜１０重量％であり、好ましくは０〜５重量％である。上記各成分の合計量は１００重量％である。前記ナノ結晶組成物は、粒径が５０〜１０００ｎｍである。
【００２２】
本発明における固体分散体は、有効成分であるオラパリブと、可溶化用マトリックスポリマー及び他の添加剤からなる。固体分散体において、固体分散体の全重量に基づいて、オラパリブの重量百分率は５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４０重量％であり、より好ましくは２０〜４０重量％であり、可溶化用マトリックスポリマーの重量百分率は４５〜９５重量％であり、好ましくは５０〜８０重量％であり、他の添加剤の重量百分率は０〜１２重量％であり、好ましくは０〜１０重量％である。上記各成分の合計量は１００重量％である。固体分散体は、溶媒蒸発法又は溶融押出法により製造することができる。溶媒蒸発法は、薬物であるオラパリブと、可溶化用マトリックスポリマー及び／又は他の添加剤とを揮発性有機溶媒又は有機混合溶媒に溶解し、有機溶媒を減圧下で揮発させ、デシケーターで真空乾燥することにより、オラパリブの固体分散体を得ることによって行われる。溶融押出法は、均一に混合された薬物であるオラパリブと、可溶化用マトリックスポリマー及び／又は他の添加剤粉末とをそのまま溶融押出機にゆっくり添加し、そして溶融押出されたものを回収することによって行われる。いかなる理論にも限定されないが、前記固体分散体は、有効成分であるオラパリブに高いエネルギーレベルでの固体分散状態を示させ、分子形態で製剤組成物の固体粉末中に分散させ、薬物の比表面積を最大にすることができ、それにより、薬物の溶出特性を改善する。
【００２３】
本発明のオラパリブ共粉砕混合物、オラパリブナノ結晶及びオラパリブ固体分散体において、可溶化用マトリックスポリマーとは、オラパリブ粒子又は分子を安定化及び／又は可溶化できるポリマーを意味し、ポビドン、コポビドン、ポリエチレンオキシド、ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリメタクリル酸、ポリエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、及び他の薬理学的に許容される可溶化ポリマーからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであってもよい。
【００２４】
本発明のオラパリブ共粉砕混合物、オラパリブナノ結晶、及びオラパリブ固体分散体において、他の添加剤は、薬理学的に許容される薬用の可溶化界面活性剤（例えば、ポリエチレングリコールステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム等）、滑剤、微粉末シリカゲル、可塑剤等より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであってもよい。
【００２５】
本発明における放出速度調整用マトリックスポリマー（以下、放出調整剤という場合がある）は、放出速度調整作用を有する高分子ポリマーであってよく、当業者によく知られている徐放マトリックス型マトリックス材料であり、セルロース誘導体、デンプン又はその誘導体、アルギン酸塩、アクリル酸又はメタクリル酸誘導体、ポリエチレンオキシド、ガム、及び炭水化物系ポリマーからなる群より選ばれてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、コポビドン、アクリル樹脂、カルボマーからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであってもよく、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボマーからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。
【００２６】
本発明のオラパリブ共粉砕混合物、オラパリブナノ結晶及びオラパリブ固体分散体において、有効成分であるオラパリブは、オラパリブ遊離塩基とその薬理学的に許容される塩を含む。その薬理学的に許容される塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、ｄ−カンファー酸塩、及びベンゼンスルホン酸塩等からなる群から選択されてもよい。
【００２７】
本発明によって提供されるオラパリブ経口徐放性医薬組成物は、５０〜９００重量部、好ましくは８０〜７００重量部、より好ましくは１２０〜６００重量部の溶出改善型のオラパリブと、０．１〜３００重量部、好ましくは２０〜２５０重量部、より好ましくは５０〜１８０重量部の放出速度調整用マトリックスポリマーとを含む。より具体的には、（ａ）オラパリブ塩５０〜６００重量部と、放出速度調整用マトリックスポリマー１０〜２５０重量部とを含み、又は（ｂ）オラパリブ共粉砕混合物５０〜７００重量部と、放出速度調整用マトリックスポリマー１０〜２００重量部とを含み、又は（ｃ）オラパリブナノ結晶５０〜８００重量部と、放出速度調整用マトリックス０．１〜２５０重量部とを含み、又は（ｄ）オラパリブ固体分散体５０〜９００重量部と、放出速度調整用マトリックスポリマー２０〜３００重量部とを含む。
【００２８】
本発明によって提供されるオラパリブ経口徐放性医薬組成物は、１〜４００重量部、好ましくは２〜３００重量部、より好ましくは５〜２５０重量部の他の添加剤をさらに含んでもよい。特に、上記（ａ）において、１〜３００重量部の他の添加剤をさらに含んでもよく、上記（ｂ）において、１〜１５０重量部の他の添加剤をさらに含んでもよく、上記（ｃ）において、１〜２００重量部の他の添加剤をさらに含んでもよく、上記（ｄ）において、１〜２００重量部の他の添加剤をさらに含んでもよい。
【００２９】
前記他の添加剤は、放出速度調整用浸透促進ポリマー、半透性徐放性コーティング材、バリアコーティング材、可溶化剤、崩壊剤、コーティング粉末、可塑剤、ポロゲン剤、膨張剤、充填剤、浸透圧調整剤（浸透助剤、浸透促進剤とも呼ばれる）、滑剤、バインダー（接着剤とも呼ばれる）、色剤（着色剤とも呼ばれる）、アンチブロッキング剤（ブロッキング防止剤とも呼ばれる）、遮光剤、希釈剤及び／又は他の薬理学的に許容される添加剤などの医薬賦形剤からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００３０】
人体に毎日投与必要なオラパリブの予想総用量は、１００〜１４００ｍｇである。一回の製品錠剤又はカプセル中に含まれる薬物有効成分であるオラパリブの量は、特に限定されず、必要に応じて選択されるが、例えば、２０〜４００ｍｇ又は５０ｍｇ〜３００ｍｇである。好ましくは、当該組成物は、１日１回投与すれば、オラパリブの体内の吸収速度及び時間を制御し、体内の血中薬物濃度レベルをＰＡＲＰ酵素阻害に必要な範囲に維持することができる。本発明の医薬組成物は、オラパリブのＰＡＲＰ酵素阻害効果及び腫瘍治療効果を向上させるとともに、薬物の毒性副作用を低減することができる。
【００３１】
本発明によって提供されるオラパリブ医薬組成物は、単一の徐放相の徐放性製剤であっても、速放相と徐放相の両方を含む速徐二重放出製剤であってもよい。
【００３２】
前記徐放相（放出制御相とも呼ばれる）は、薬物有効成分を含有する徐放性組成物である。前記徐放相は、好ましくは、徐放性錠、徐放性ペレット、錠剤における徐放性組成物、錠剤又はペレットコアにおける徐放性組成物、二層錠に組み込まれる徐放層組成物及びそれらの任意の形態の組み合わせからなる群より選ばれるが、これらに限定されない。
【００３３】
前記速放相は、薬物有効成分を含有する速放性組成物である。前記徐放相は、好ましくは、速放性錠、速放性ペレット、錠剤における速放性組成物、徐放性錠又はペレットコアをコーティングする速放性コーティング層、二層錠における速放性層組成物及びそれらの任意の形態の組み合わせからなる群より選ばれるが、これらに限定されない。
【００３４】
前記速徐二重放出製剤は、徐放相と速放相の両方を含む。前記速徐二重放出製剤において、速放相における薬物有効成分は、医薬の全活性成分の１０〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％を占め、徐放相における活性成分は、医薬の全活性成分の５０〜９０重量％、好ましくは６０〜８０重量％を占める。
【００３５】
本発明によって提供されるオラパリブ医薬組成物は錠剤又はカプセルであってもよく、好ましくは浸透圧ポンプ徐放性錠、浸透圧ポンプ速徐二重放出錠、マトリックス型徐放性錠、マトリックス型速徐二重放出二層錠、マトリックス型速徐二重放出コーティング錠、徐放性ペレットに基づく徐放性錠、徐放性ペレットと速放性ペレットに基づく速徐二重放出錠、マトリックス型徐放性ペレットを含有するカプセル、コーティングされた徐放性ペレットを含有するカプセル、速放性コーティングされた徐放性ペレットを含有するカプセル、速放性ペレットとマトリックス型徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセル、速放性ペレットとコーティングされた徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセル、マトリックス型徐放性マイクロタブレットを含有するカプセル、速放性コーティングされたマトリックス型徐放性マイクロタブレットを含有するカプセル、及び速放性マイクロタブレットとマトリックス型徐放性マイクロタブレットを含有するカプセルからなる群より選ばれる。
【００３６】
本発明によって提供されるオラパリブ医薬組成物は、腫瘍を予防又は治療するための医薬を製造するために使用することができ、好ましくは、前記腫瘍はＤＮＡ修復機能に欠陥を有する様々な種類の腫瘍から選択される。特に、卵巣癌、胃癌、乳癌などのようなＢＲＣＡ遺伝子変異に関連する２つ以上の組み合わせの癌を予防又は治療するための医薬、及びＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２遺伝子変異に関連する腫瘍を予防又は治療するための医薬を製造するために使用することができる。
【００３７】
本発明によって提供されるオラパリブ医薬組成物は、制御された放出挙動を有し、所定の期間内に、シンク条件を満たす放出媒体において、その放出挙動及び放出量が制御可能である。中国薬局方溶出度測定法第二法装置を使用する場合、放出挙動を３７℃で１．２〜７．８のｐＨを有する緩衝液中で測定すると、１時間以内にオラパリビンの総量の５０％未満が放出され、好ましくは１時間以内にオラパリブの総量の４０％未満、より好ましくは１０〜３０％が放出され、１６時間にわたって放出されたオラパリブが総量の８０％を超え、好ましくは＞９０％である。
【００３８】
本発明によって提供されるオラパリブ医薬組成物は、放出挙動及び放出量を制御することによって、胃腸管におけるオラパリブの吸収速度及び吸収時間を制御する。速放性カプセル製剤と比較して、本発明によって提供される医薬組成物は、同じ用量のオラパリブで得られる最大血中薬物濃度値（Ｃｍａｘ）が、少なくとも１０〜７０％減少し、そして血中薬物濃度ピーク到達時間（  Ｔ  １／２）が、少なくとも３０％延長する。血中薬物濃度、ピーク到達時間及び薬物時間曲線下面積の制御により、オラパリブの定常状態の血中薬物濃度、遊離血中薬物濃度の変動幅、ＰＡＲＰ酵素阻害、体内安全性と投与頻度に対する調整を実現する。
【００３９】
本発明によって提供されるオラパリブ医薬組成物は、体内の薬物の定常状態の血中薬物濃度を正確に調整することができ、定常状態の血中薬物濃度のトラフ値Ｃｍｉｎ，ｓｓが０．２〜４μｇ／ｍＬ、好ましくは０．５〜３μｇ／ｍＬであり、定常状態の血中薬物濃度ピーク値Ｃｍａｘ，ｓｓが０．８〜１５μｇ／ｍＬ、好ましくは１〜１２μｇ／ｍＬであり、癌細胞阻害に必要な血中薬物濃度であるＩＣ９０値に達することができ、かつ定常状態の血中薬物濃度のピーク／トラフの比が、好ましくは６未満、より好ましくは４未満である。１日当たり１００ｍｇ〜１４００ｍｇの用量を１回又は２回投与することにより、長期間にわたって定常状態の血中薬物濃度レベルを有効なＰＡＲＰ酵素阻害レベルに維持することができる。本発明によって提供される医薬組成物は、オラパリブの血中薬物濃度の濃度範囲を調整することによって、オラパリブを長期間にわたって体内ＰＡＲＰ酵素活性阻害に必要な有効濃度レベル（５０％及び９０％のＰＡＲＰ酵素活性阻害に必要な血中薬物濃度、それぞれＰＡＲＰ酵素活性のＩＣ５０及びＩＣ９０値である）に維持し、体内のＰＡＲＰ酵素の活性を正確に調整し、薬物の効率かつ低毒性の治療を達成することができる。オラパリブの血中薬物濃度は、ＩＣ５０及びＩＣ９０値以上にそれぞれ少なくとも１３時間と６時間維持する。
【００４０】
本発明の徐放性医薬組成物は、オラパリブの血中薬物濃度レベル及び変動幅を正確に調整することができ、酵素阻害に必要な血中薬物濃度レベルの長期間維持に有利でありながら、血中薬物濃度の変動幅を減少させ、それにより腫瘍細胞のＰＡＲＰ酵素阻害率及び抗腫瘍治療効果を改善し、同時に投与後の腫瘍患者における有害反応を減少させ、患者のコンプライアンスを向上させる。
【００４１】
本発明によって提供されるオラパリブ医薬組成物は、通常の速放性製剤と比較して、以下の利点を有する。
１）薬物の制御された放出及び吸収を実現し、正確な体内血中薬物濃度及び長期間にわたって安定的な有効腫瘍酵素阻害レベルを提供し、薬物の効果が持続的に発揮する。
２）薬物吸収速度が制御され、血中薬物濃度範囲が調整され、血中薬物濃度の変動が小さく、患者における薬物投与による有害反応を減少させる。
３）単回投与することができ、１日１回投与することができ、通常の製剤による煩雑な投与過程を減少させ、臨床投与に対してより便利になる。
４）制御された血中薬物濃度及びその変動幅により、安全域は広く、臨床治療中に用量及び投与計画を柔軟に調整することができる。
５）有効治療用量に必要な錠剤又はカプセルのサイズ及び／又は数を最小限に抑え、患者の服薬コンプライアンスを改善するとともに、製造、貯蔵及び輸送を容易にし、商品価値を高める。
【００４２】
本発明によって提供されるオラパリブ医薬組成物の特性をよりよく説明するために、以下の内容は本発明の詳細な説明であるが、本発明の範囲は以下に限定されるものではない。
【００４３】
１、錠剤
本発明のオラパリブ徐放錠は、浸透圧ポンプ徐放性錠、マトリックス型徐放性錠又は徐放性ペレットに基づく徐放錠であってもよい。これらのうち、浸透圧ポンプ徐放性錠には、浸透圧ポンプ徐放性錠及び浸透圧ポンプ速徐二重放出錠が含まれる。マトリックス型徐放性錠には、マトリックス型徐放性錠、マトリックス型速徐二重放出二層錠及びマトリックス型速徐二重放出コーティング錠などが含まれる。徐放性ペレットに基づく徐放錠には、徐放性ペレットに基づく徐放性錠、及び徐放性ペレットと速放性ペレットに基づく速徐二重放出錠が含まれる。上記の徐放性錠は、具体的には以下のようにして、本発明の薬物放出挙動を達成することができる。
【００４４】
１．１、浸透圧ポンプ徐放錠
本発明によって提供される浸透圧ポンプ徐放性錠は、浸透圧ポンプ単層錠、浸透圧ポンプ速徐二重放出単層錠、浸透圧ポンプ徐放性二層錠又は浸透圧ポンプ速徐二重放出二層錠であってもよい。
【００４５】
本発明によって提供される浸透圧ポンプ徐放性二層錠は、主に以下の組成を含む。
１）徐放性薬物含有層組成物からなり、硬質膜シェル内に配置され、薬物放出オリフィスに隣接する徐放性薬物含有層と、
２）押出層組成物からなり、硬質膜シェル内に配置され、薬物放出オリフィス側から離れる、押出層（押出層とも呼ばれる）と、
３）硬質膜シェルの内面と、薬物含有層と押出層とからなるコアとの間に挟まれ、バリアコーティング組成物を乾燥してなる、選択可能なバリアコーティング層と、
４）徐放性コーティング液を乾燥してなり、膜シェルの一端に１つ以上の薬物放出オリフィスを含む、水分透過性を有する硬質膜シェルと、
５）選択可能な非限定的な意匠的コーティングと、
６）速放性薬物含有層組成物からなり、硬質膜シェル及び／又は任意の意匠的コーティングの外側に配置される、選択可能な非限定的な速放性薬物含有層。
【００４６】
その中で、浸透圧ポンプ徐放性錠の全重量に基づいて、オラパリブは、浸透圧ポンプ徐放性錠の全重量の３〜５０重量％を占める。
【００４７】
徐放性薬物含有層組成物は、５０〜６００重量部、好ましくは８０〜５００重量部、より好ましくは１２０〜４００重量部の溶出改善型のオラパリブと、１０〜１５０重量部、好ましくは２０〜１２０重量部、より好ましくは３０〜１００重量部の放出調整剤と、０〜４０重量部、好ましくは０〜３０重量部の他の薬理学的に許容される通常の賦形剤とを含む。
【００４８】
前記溶出改善型のオラパリブは、上記のオラパリブ塩、オラパリブ共粉砕混合物、ナノ結晶又は固体分散体からなる群より選ばれてもよい。
【００４９】
前記放出調整剤は、ポビドン、コポビドン、ポリエチレンオキシド、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであってもよい。
【００５０】
前記徐放性薬物含有層組成物における他の薬理学的に許容される賦形剤は、限定されるものではないが、薬理学的錠剤に一般的に使用される浸透助剤、滑剤、及び着色剤等からなる群から選択され、その量は当分野で通常の手段により決定される。前記浸透促進剤は、塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、及びフルクトースからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、好ましくは塩化ナトリウムであり、０〜２０重量部であってもよい。前記滑剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、微粉末シリカゲル、タルク粉末、ポリエチレングリコール系、及びラウリル硫酸マグネシウムからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、０〜２０重量部であってもよい。前記着色剤は、弁柄、黄色酸化鉄、酸化鉄紫、黒色酸化鉄等からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、０〜１０重量部であってもよい。
【００５１】
前記押出層組成物は、典型的には、放出速度調整用の浸透促進ポリマー、浸透圧促進剤、及び他の賦形剤を含む。
【００５２】
前記浸透促進ポリマーは、水性媒体中で、水を吸収することによって膨潤し、薬物含有層中の薬物の放出を促進する高分子ポリマーである。前記放出速度調整用の浸透促進ポリマーは、当業者に周知の材料であってもよく、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、コポビドン、カルボマー、アルギン酸及び／又はそれらの誘導体からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせを含み、その使用量が、１０〜３００重量部、好ましくは２０〜２５０重量部、より好ましくは５０〜１８０重量部であってもよい。
【００５３】
前記浸透圧促進剤は、塩化ナトリウム、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、フルクトースからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、好ましくは塩化ナトリウムであり、その使用量が、２０〜１５０重量部、好ましくは２０〜１５０重量部であってもよい。
【００５４】
前記押出層組成物中の他の賦形剤は、限定するものではないが、滑剤及び着色剤などを含み、その使用量が、０．５〜３０重量部、好ましくは２〜２０重量部であってもよい。前記滑剤は、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸ナトリウムからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量が、０．２〜１５重量部であってもよい。前記着色剤は、黒色酸化鉄、弁柄、及び黄色酸化鉄からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量が、０．５〜１５重量部であってもよい。
【００５５】
前記徐放性薬物含有層及び押出層は、一緒になって浸透圧ポンプ徐放性錠のコアを構成する。コアの全重量に基づいて、徐放性薬物含有層は４０〜８０重量％を占め、押出層は２０〜６０重量％を占める。
【００５６】
前記バリアコーティング層は、バリアコーティング液をコア上に塗布し、乾燥するによって形成されることができる。バリアコーティング液は、一般に、バリアコーティング材料と溶媒とを含む。前記バリアコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、及びステアリン酸からなる群より選ばれる１つ又は２つであるが、これらに限定されない。前記溶媒は、エタノール、水、アセトン、イソプロピルアルコールのうちの１つ又は２つ以上の組み合わせを含むが、これらに限定されない。バリアコーティングの厚さは、医薬製剤の放出に影響を及ぼす可能性があり、スプレーの使用量によって制御されることができる。一般に、バリアコーティング膜は、コアに対して０〜１０重量％の重量を増やす。
【００５７】
前記硬質膜シェルは、徐放性コーティング層とも呼ばれ、薬物含有層と押出層からなるコア上に徐放性コーティング液をスプレーすることによって形成されてなる。前記硬質膜シェルは、一般にコアに対して３〜２０重量％、好ましくは５〜１５重量％の重量を増やす。
【００５８】
前記徐放性コーティング液は、４〜４０重量部、好ましくは１０〜３０重量部の半透性徐放性コーティング材と、０〜２０重量部の可塑剤と、０〜２０重量部のポロゲン剤と、５０〜１０００重量部、好ましくは２００〜８００重量部の溶媒とを含む。
【００５９】
前記半透性徐放性コーティング材は、酢酸セルロース、エチルセルロース、及びアクリル樹脂からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。
【００６０】
前記可塑剤は、フタル酸メチル、フタル酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル、グリセリンアセテート、及び、ひまし油からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。
【００６１】
前記ポロゲン剤は、グリセリン、ポビドン、コポビドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及び水溶性無機塩からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。
【００６２】
前記溶媒は、アセトン、水、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、及びメタノールからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。
【００６３】
前記膜シェルは、１つ以上の薬物放出オリフィスを含み、薬物放出オリフィスは、機械的穿孔又はレーザー穿孔によって製造することができる。薬物放出オリフィスは、０．３〜１．２ｍｍの範囲の平均孔径を有する、円形、楕円形、正方形、三角形などのような任意の幾何学的形状を有することができる。
【００６４】
前記意匠的コーティングは、意匠的コーティング液をコア上に噴霧し、乾燥してなる。限定されないが、一層の意匠的コーティングを追加することができ、当該意匠的コーティングは、一般的に通常の二層浸透圧ポンプ錠に被覆することができる。速放相コーティングを有する速徐二重放出浸透圧ポンプ錠の場合、意匠的コーティングを適用することが少ない。前記意匠的コーティングは、製剤の外観を改善して、患者の服薬コンプライアンスを向上させながら、色の識別を提供することができる。前記意匠的コーティング液は、当技術分野において通常の選択により決定され、当業者に知られているＯＰＡＤＲＹ及び他の前記意匠的コーティングを形成できるコーティング粉末を含む。また、意匠的コーティング液は、着色剤、可塑剤、遮光剤、アンチブロッキング剤及び溶剤からなる群より選ばれる１つ以上をさらに含んでいてもよい。前記意匠的コーティングは、典型的にはコアに対して０〜１０重量％の重量を増やす。
【００６５】
本発明による単層浸透圧ポンプ徐放性錠は、単層コアと、薬物放出オリフィスを有する徐放性コーティング膜とを主に含む。処方量の溶出改善型のオラパリブ、放出調整剤、浸透圧促進剤及びよく使用される他の医薬賦形剤を均一に混合した後、顆粒化し、単層コアに打錠し、当業者に周知の懸濁コーティング法を使用し、コアに徐放性コーティング膜材料を被覆し、レーザー穿孔機を使用するオリフィスを打ち抜くことにより、前記単層浸透圧ポンプ徐放性錠を形成することができる。前記溶出改善型のオラパリブ、放出調整剤、及び浸透圧促進剤は、二層浸透圧ポンプ錠の項目で記載される通りである。前記他の医薬賦形剤は、浸透促進ポリマー、徐放性コーティング膜、滑剤、着色剤などを含み、二層浸透圧ポンプ錠の項目で記載される通りである。前記単層浸透圧ポンプ徐放性錠において、単層コアの全重量に基づいて、前記単層コアは、５０〜７００重量部、好ましくは８０〜６００重量部、より好ましくは１２０〜４００重量部の溶出改善型のオラパリブと、１０〜１５０重量部、好ましくは２０〜１２０重量部、より好ましくは３０〜１００重量部の放出調整剤と、１〜４００重量部、好ましくは１〜３００重量部のよく使用される他の医薬賦形剤を含む。徐放性コーティング膜の全重量に基づいて、前記徐放性コーティング膜中のポロゲン剤の割合は、０〜３０重量％である。単層浸透圧ポンプ徐放性錠の全重量に基づいて、徐放性コーティング膜による増量は、単層浸透圧ポンプ徐放性錠の３〜３０重量％である。
【００６６】
速放性薬物含有層が存在する場合、浸透圧ポンプ徐放性錠は、速徐二重放出浸透圧ポンプ錠である。速放性薬物含有層は、速放性薬物含有層組成物をコア上にスプレーし、乾燥してなり得る。速放性薬物含有層組成物は、１０〜８０重量部の活性成分であるオラパリブと、０〜１００重量部、好ましくは１０〜１００重量部の可溶化用マトリックスポリマー成分と、０〜３０重量部のよく使用される他の医薬賦形剤と、１００〜２０００重量部の溶媒を含む。可溶化用マトリックスポリマー成分は、ポビドン、コポビドン、ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリメタアクリル酸、ポリエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリメタクリレート、及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。よく使用される他の医薬賦形剤は、クロスポビドン、微結晶セルロース、薬理学的に許容される界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの当業者によく知られている速放性錠に一般的に用いられる賦形剤を含む。前記溶媒は、エタノール、アセトン、及び水からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせを含む。
【００６７】
速徐二重放出浸透圧ポンプ錠は、速放性薬物含有層中のオラパリブは、全二重放出浸透圧ポンプ錠中のオラパリブの全重量に対して、約１０〜４０重量％であり、徐放性薬物含有層中のオラパリブは、全二重放出浸透圧ポンプ錠中のオラパリブの全重量に対して、約６０〜９０重量％である。
【００６８】
オラパリブ浸透圧ポンプ徐放性錠の調製方法は、以下の工程を含む：（１）溶出改善型のオラパリブの調製、（２）薬物含有層の調製、（３）任意の押出層の調製、（４）コアの調製、（５）任意のバリアコーティング膜の調製、（６）徐放性コーティング膜の調製、（７）浸透圧ポンプ錠の徐放性コーティング膜の穿孔、（８）任意の意匠的コーティング層の被覆、（９）任意の速放性薬物含有層。上記（２）〜（９）は、当業者に周知の慣用のプレス及びコーティング法によって実施することができる。
【００６９】
速放性薬物含有層が硬質膜シェルを被覆する錠剤は浸透圧ポンプ速徐二重放出錠剤であり、速放性薬物含有層が硬質膜シェルを被覆しない錠剤は通常の浸透圧ポンプ徐放性錠である。図１は、本発明の一実施形態に係る浸透圧ポンプ徐放性錠の構成を示す模式図であり、図２は、本発明の一実施形態に係る浸透圧ポンプ速徐二重放出錠剤の構造を示す模式図である。
【００７０】
速徐二重放出錠の設計は、オラパリブの効力をよりよく発揮することができる。これは、速放相の設計が初期の薬物の迅速な放出を確保し、ＰＡＲＰ酵素阻害に必要な血中薬物濃度レベルに迅速に到達し、効果を速やかに引き出す一方、徐放相の設計が、後期における有効成分の平穏な放出を確保し、効果的な酵素阻害に必要な血中薬物濃度の長期間にわたって維持し、それにより酵素活性の阻害を維持し、治療効果を改善することを確保しながら、血中薬物濃度のより大きい変動による副作用を減少できる。
【００７１】
１．２、マトリックス型徐放錠
本発明は、さらに、オラパリブのマトリックス型徐放性錠及び／又は速徐二重放出挙動を有するマトリックス錠剤を提供する。
【００７２】
本発明によって提供されるマトリックス型徐放性錠は、主に徐放相と任意の速放相とからなる。
【００７３】
徐放相と速放相とからなる二層錠は、速徐二重放出マトリックス錠であり、徐放相のみからなる単層錠は、通常の徐放マトリックス錠である。図３は、本発明の一実施形態によるマトリックス型速徐二重放出二層錠の構造を示す模式図であり、図４は、本発明の一実施形態によるマトリックス型速徐二重放出コーティング錠の構造を示す模式図である。
【００７４】
前記徐放相は、１００〜９００重量部、好ましくは１５０〜７００重量部、より好ましくは２００〜６００重量部の上記の溶出改善型のオラパリブと、１０〜３００重量部、好ましくは３０〜１５０重量部の放出速度調整用マトリックスポリマーと、０〜５０重量部の希釈剤と、０．２〜３０重量部、好ましくは１〜３０重量部の他の錠剤によく使用される賦形剤とを含み、成分を十分に混合した後、当業者に周知の従来の方法によって、打錠して製造してなる。
【００７５】
前記放出速度調整用マトリックスポリマーは、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、コポビドン、アクリル樹脂、カルボマーからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであってもよく、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボマーからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。
【００７６】
前記希釈剤は、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。前記他の錠剤によく使用される賦形剤は、当業者に周知の固形製剤によく使用される滑剤、着色剤などの１つ又は２つ以上の組み合わせを含む。前記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク粉末及び微粉末シリカからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、前記着色剤は、弁柄、黄色酸化鉄、酸化鉄紫、黒色酸化鉄、及び酸化チタンからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。
【００７７】
前記速放相は、上記の溶出改善型のオラパリブと、崩壊剤と、希釈剤と、他の錠剤によく使用される賦形剤とを含んでもよく、オラパリブと、可溶化用マトリックスポリマーと、他の錠剤によく使用される賦形剤とを含んでもよい。
【００７８】
前記速放相は、各成分を十分に混合した後、当業者に周知の従来の方法によって、打錠して速放性層を製造してなるか、各成分を同時に溶解し、徐放相を被覆し、乾燥により速放コーティング膜を形成することができる。
【００７９】
溶出改善型のオラパリブを含有する速放相において、溶出改善型のオラパリブの使用量は、２０〜６００重量部、好ましくは３０〜４００重量部、より好ましくは５０〜２５０重量部であってもよい。前記崩壊剤は、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、及びよく使用される他の崩壊剤からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量は、５〜９０重量部、好ましくは１０〜５０重量部であってもよい。前記希釈剤は、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量は、５〜２００重量部、好ましくは１０〜１５０重量部であってもよい。前記他の錠剤によく使用される賦形剤は、当業者に周知の固形製剤に通常使用される滑剤、着色剤のうちの１つ又は２つ以上の組み合わせを含み、その使用量は、０．２〜３０重量部、好ましくは１〜３０重量部であってもよい。前記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク粉末及び微粉末シリカからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量は、０．１〜２０重量部であってもよい。前記着色剤は、弁柄、黄色酸化鉄、酸化鉄紫、黒色酸化鉄及び酸化チタンからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量は、０〜１３重量部であってもよい。
【００８０】
オラパリブ、可溶化用マトリックスポリマー及び他の錠剤によく使用される賦形剤を含む速放相において、オラパリブの使用量は、５〜１００重量部、好ましくは１０〜８０重量部、より好ましくは２０〜６０重量部であってもよい。前記可溶化用マトリックスポリマーは、ポビドン、コポビドン、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＣＰ）、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及び他の材料からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量は、５〜３００重量部、好ましくは２０〜２００重量部、より好ましくは３０〜１２０重量部であってもよい。前記他の錠剤によく使用される賦形剤は、クロスポビドン、微結晶セルロース、及び薬理学的に許容される界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウムなど）、マンニトール、滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）などの当業者に周知の速放性錠によく使用される賦形剤を含み、その使用量は、０．１〜１５０重量部、好ましくは０．５〜１００重量部であってもよい。
【００８１】
マトリックス型速徐二重放出錠において、速放相中のオラパリブは、全マトリックス型速徐二重放出錠中のオラパリブの全重量の約１０〜４０重量％であり、徐放相中のオラパリブは、全マトリックス型速徐二重放出錠中のオラパリブの全重量の約６０〜９０重量％である。
【００８２】
本発明による速徐二重放出挙動を有するオラパリブ放出制御製剤は、前記速放相中の薬物有効成分が、中国薬局方２０１５年放出度測定法に従って、シンク条件を満たす放出媒体において、好ましくは速放相に分配された薬物有効成分の９０重量％以上が２時間以内に放出され、より好ましくは速放相に分配された薬物有効成分の９０重量％以上が１時間以内に放出され、前記徐放相における薬物有効成分の９０重量％が放出される時間は、好ましくは１０〜１６時間であり、好ましくは１６時間以上であり、徐放相における薬物有効成分の放出挙動は、ゼロ次放出、一次放出、Ｈｉｇｕｃｈｉ又はＲｉｔｇｅｒ−Ｐｅｐｐａｓ放出モデルに従い、好ましくはゼロ次放出である。
【００８３】
１．３、徐放性ペレットに基づく徐放性錠
本発明の別の態様は、徐放性ペレットに基づくオラパリブの徐放性錠を提供する。前記徐放性ペレットに基づくオラパリブの徐放性錠は、徐放性ペレットに基づく徐放性錠、及び速放性マトリックス／徐放性ペレットに基づく速徐二重放出錠剤であってもよい。
【００８４】
前記速徐二重放出錠剤において、速放性マトリックスが速放相を構成し、徐放性ペレットが徐放相を構成する。速徐二重放出錠全体において、前記速放相中のオラパリブがオラパリブの全量の１０〜４０重量％を占め、前記徐放性ペレット中のオラパリブがオラパリブの全量の６０〜９０重量％を占める。
【００８５】
前記速放性マトリックスは、上記の溶出改善型の薬物有効成分、崩壊剤、希釈剤、及び他の錠剤によく使用される賦形剤を含んでもよい。
【００８６】
溶出改善型の薬物有効成分を含む速放性マトリックスにおいて、溶出改善型のオラパリブの使用量は、２０〜２００重量部、好ましくは５０〜１５０重量部であってもよい。前記崩壊剤は、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、及びよく使用される他の崩壊剤からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量は、５〜２００重量部、好ましくは１０〜１００重量部、より好ましくは２０〜８０重量部であってもよい。前記希釈剤は、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、スクロース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量は５〜２００重量部、好ましくは１０〜１５０重量部であってもよい。前記他の錠剤によく使用される賦形剤は、当業者に周知の固形製剤に通常使用される滑剤、着色剤のうちの１つ又は２つ以上の組み合わせを含み、その使用量は、０．２〜３０重量部、好ましくは１〜３０重量部であってもよい。前記滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク粉末及び微粉末シリカからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量は、０．１〜２０重量部であってもよい。前記着色剤は、弁柄、黄色酸化鉄、酸化鉄紫、黒色酸化鉄及び酸化チタンからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、その使用量は、０〜１３重量部であってもよい。
【００８７】
前記徐放性ペレットは、コーティングされた徐放性ペレット及びマトリックス型徐放性ペレットを含んでもよく、限定されないが、ブランクペレットコア（０〜３００重量部）、オラパリブ塩（例えば、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、カンファー酸塩など）、放出速度調整用マトリックス又は徐放性コーティング材、及び他の賦形剤などを、当業者によく知られている湿式造粒、押出し球形化、パンコーティング及び／又は流動床造粒コーティングなどの従来の方法によって製造される。例えば、徐放性ペレットは、パン中のワンポットコーティング薬物担持法によって製造され、オラパリブをブランクペレットコア上に分散又は担持して、薬物担持ペレットコアを形成し、次いで薬物担持コアをＳｕｒｅｌｅａｓｅなどのような徐放性コーティング材を被覆して、徐放性コーティング膜を構成し、前記コーティングされた徐放性ペレットを形成する。前記ブランクペレットコアは、スクロースペレットコア、デンプンペレットコア、微結晶セルロースペレットコア、シリカペレットコア、及びヒドロキシプロピルセルロースペレットコアからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである。また、例えば、徐放性ペレットは、流動床法によって製造され、オラパリブと放出速度調整用マトリックスを同時に溶解し、噴霧乾燥装置に入り、ガス流を導入し、噴霧乾燥し、サンプルを回収し、バインダーを加え、造粒し、乾燥して、マトリックス型徐放性ペレットを形成する。
【００８８】
徐放性ペレットにおいて、前記放出速度調整用マトリックス又は徐放性コーティング材は、シェラック、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、アクリル樹脂（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ポリアクリルポリシロキサン、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートプロピオネート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）などからなる群いり選ばれる１つ以上であってもよい。前記他の賦形剤は、主に、バインダー、可塑剤、及びポロゲン剤などを含むが、これらに限定されない。ここで、前記バインダーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ステアリン酸、グリセリルモノステアレートなどからなる群より選ばれる１種以上であり、前記可塑剤は、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トリアセチン、アセチルモノグリセリド、フタレート、ヒマシ油などからなる群より選ばれる１種以上であり、前記ポロゲン剤は、親水性液体担体（グリセリン、ＰＥＧ２００）、糖類（ラクトース、フルクトース、スクロース、マンノース）、界面活性剤（ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ポリマー（ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）からなる群より選ばれる１種以上である。
【００８９】
一実施形態において、前記徐放性ペレットは、１００〜５００重量部、好ましくは２００〜４００重量部のブランクペレットコアと、１０〜１５０重量部、好ましくは３０〜１００重量部のオラパリブ塩と、１０〜３００重量部の放出速度調整用マトリックス又は徐放性コーティング材と、０〜１００重量部のバインダーと、０〜１２重量部のポロゲン剤と、０〜１５重量部の可塑剤とを含む。
【００９０】
最後に、徐放性ペレットを直接打錠し、徐放性ペレットに基づく徐放性錠に製造する。速放性マトリックスと徐放性ペレットとの規格比率を均一に混合し、さらに特殊な攪拌機能を有する打錠機で錠剤に打錠すると、速徐二重放出製剤を製造することができる。
【００９１】
２、カプセル
本発明は、さらに、ペレットに基づく徐放性カプセル及び錠剤に基づく徐放性カプセルからなる群より選択されてもよい徐放性カプセル製剤を提供する。
【００９２】
２．１、ペレットに基づく徐放性カプセル
本発明のマイクロペレットに基づく徐放性カプセルは、徐放性ペレットからなる徐放性カプセル、又は徐放性ペレットと速放性ペレットからなる速徐二重放出カプセルであり、マトリックス型徐放性ペレットを含有するカプセル、コーティング徐放性ペレットを含有するカプセル、速放性コーティングが被覆される徐放性ペレットを含有するカプセル、速放性ペレットとマトリックス型徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセル、及び速放性ペレットとコーティング徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセルを含んでもよい。図５は、速放性ペレットとマトリックス型徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセルの構造を示す模式図であり、図６は、速放性コーティングが被覆される徐放性ペレットを含有するカプセルの構造を示す模式図である。
【００９３】
本発明のペレットに基づく徐放性カプセルは、徐放性ペレットに基づく徐放カプセル、及び速放性と徐放性ペレットに基づく速徐二重放出カプセルであってもよい。速徐二重放出カプセルには、速放性ペレットが速放相を構成し、徐放性ペレットが徐放相を構成する。速徐二重放出カプセル中のオラパリブの全重量に基づいて、速放相中のオラパリブは１０〜４０重量％を占め、徐放性ペレット中のオラパリブは６０〜９０重量％を占める。
【００９４】
前記コーティング徐放性ペレット及びマトリックス型徐放性ペレットの組成、製造方法、材料の選択及び含有量などに関する説明は、上記１．３の項目における徐放性ペレットの説明と同じであり、ここでは重複を省略する。
【００９５】
速放性コーティングを含有する徐放性ペレットは、上記のマトリックス型徐放性ペレット又はコーティング徐放性ペレットの表面に、速放性マトリックスでそのまま被覆することによって製造することができる。
【００９６】
前記速放性ペレットは、速放性マトリックスを溶解し、当業者によく知られている従来のコーティング方法によってブランクペレットコアに被覆するか、又は速放性マトリックスをペレットに直接調製することによって製造することができる。
【００９７】
前記速放性マトリックスの組成、材料の選択及び含有量などに関する説明は、上記１．２の項目における速放性マトリックスの説明と同じであり、ここでは重複を省略する。
【００９８】
徐放性ペレットをカプセルに充填することによって、徐放性カプセルを調製することができる。上記の速放性ペレット及び徐放性ペレットを一定の比率に従って秤量し、均一に混合し、次いでカプセルに充填するによって、速徐二重放出カプセル製剤を調製することができる。また、速放性コーティングを含有する徐放性ペレットをカプセルに充填するによっても、速徐二重放出カプセル製剤を調製することができる。
【００９９】
２．２、マイクロタブレットに基づく徐放性カプセル
本発明のマイクロタブレットに基づく徐放性カプセルは、徐放性マイクロタブレットからなる徐放性カプセル、又は徐放性マイクロタブレットと速放性マイクロタブレットからなる速徐二重放出カプセルであり、マトリックス型徐放性マイクロタブレットを含有するカプセル、速放性コーティングが被覆されたマトリックス型徐放性マイクロタブレットを含有するカプセル、及び速放性マイクロタブレットとマトリックス型徐放性マイクロタブレットを含有するカプセルを含んでもよい。一般的に、硬カプセルに充填するために、製造されるマイクロタブレットは、直径が小さく、通常は＜５ｍｍとなる。図７は、速放性と徐放性マイクロタブレットを含有するカプセルの構造を示す概要図である。
【０１００】
速放性二重効用カプセルには、速放性マイクロタブレットが速放相を構成し、徐放性マイクロタブレットが徐放相を構成する。カプセル中のオラパリブの全重量に基づいて、速放相のオラパリブは１０〜４０重量％を占め、徐放相のオラパリブは６０〜９０重量％を占める。
【０１０１】
前記マトリックス型徐放性マイクロタブレットの組成、製造方法、材料の選択及び含有量などに関する説明は、上記の１．２の項目におけるマトリックス型徐放性錠中の徐放相の説明と同じであり、ここでは重複を省略する。
【０１０２】
速放性コーティングを含有するマトリックス型徐放性マイクロタブレットは、上記のマトリックス型徐放性マイクロタブレットの表面に、速効性マトリックスでそのまま被覆することによって製造することができる。
【０１０３】
前記速放性マイクロタブレットは、速放性マトリックスをそのまま打錠することによって製造することができる。
【０１０４】
前記速放性マトリックスの組成、材料の選択及び含有量などに関する説明は、上記１．２の項目における速放性マトリックスの説明と同じであり、ここでは重複を省略する。
【０１０５】
マトリックス型徐放性マイクロタブレットをカプセルに充填することによって、徐放性カプセルを調製することができる。速放性マイクロタブレット及び徐放性マイクロタブレットを一定の比率で均一に混合した後にカプセルに充填するによって、又は、速放性コーティングを含有する徐放性マイクロタブレットをカプセルに充填するによって、速徐二重放出カプセルを調製することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】浸透圧ポンプ式徐放性錠の構造を示す模式図である。
【図２】浸透圧ポンプ式速徐二重放出錠の構造を示す構成図である。
【図３】マトリックス型速徐二重放出二層錠の構造を示す構成図である。
【図４】マトリックス型速徐二重放出コーティング錠の構造を示す構成図である。
【図５】速放性ペレットとマトリックス型徐放性ペレットを含有するカプセルの構造を示す構成図である。
【図６】速放性コーティングが被覆される徐放性ペレットを含有するカプセルの構造を示す模式図である。
【図７】速放性と徐放性マイクロタブレットを含有するカプセルの構造を示す構成図である。
【図８】ｐＨ１．２、４．５、及び６．８での放出媒体における実施例１の浸透圧ポンプ徐放性二層錠の放出プロファイルを示すグラフである。
【図９】ｐＨ６．８での放出媒体における実施例２、実施例５、実施例６、実施例７、実施例９、及び実施例１１の製剤の放出プロファイルを示すグラフである。
【図１０】ｐＨ６．８での放出媒体における実施例３のマトリックス型徐放性錠の放出プロファイルを示すグラフである。
【図１１】実施例４のマトリックス型速徐二重放出錠の放出プロファイルを示すグラフである。
【図１２】比較例１の速放性カプセル製剤の溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１３】比較例１の速放性カプセルと実施例１の浸透圧ポンプ徐放性二層錠の体内薬物濃度時間曲線を示すグラフである。
【図１４】比較例１の速放性カプセルと実施例４の速徐二重放出錠の体内薬物濃度時間曲線を示すグラフである。
【図１５】比較例１の速放性カプセルと実施例２の速徐二重放出錠の体内薬物濃度時間曲線を示すグラフである。
【図１６】比較例１の速放性カプセルと実施例２の速徐二重放出錠のイヌＰＢＭＣにおけるＰＡＲＰ酵素阻害率時間曲線を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
以下の実施例は、本発明の典型的な組成物の製造方法及び／又は特徴付けを一般的に記載しており、全ての百分率が、特に説明しない限り、重量百分率である。以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。以下の実施例において、詳細に記載されていない様々なプロセス及び方法は、当技術分野において周知の従来の方法である。
【０１０８】
実験動物：ビーグル犬、雄と雌各半分、体重８〜１０  ｋｇ、いずれもＢｅｉｊｉｎｇ  Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏ．,  Ｌｔｄ．由来である。試験動物は、試験日の１４日前から上海薬物研究所実験動物センターの試験場所で順応飼料に供された。
シングルパンチ打錠機（ＴＤＰ−１、広州市旭朗機械設備有限公司）により打錠した。
三次元ミキサーは、ＴＵＲＢＵＬＡから購入されたＴ２Ｆ型であった。
溶融押出機は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒから購入されたＰｈａｒｍａ  １１型であった。
【０１０９】
0006888226.tif 000003
【０１１０】
オラパリブとコポビドンＶＡ６４を溶媒蒸発法により固体分散体を調製し、すなわち、オラパリブとコポビドンＶＡ６４を共にエタノール／アセトン（２５／７５、ｖ／ｖ）に溶解し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。真空乾燥オーブン中で乾燥した後、粉砕しそして６０メッシュの篩を通して、打錠に供した。得られた固体分散体を３７℃、１００ｒｐｍでシンク条件の水に溶解し、３０分以内で薬物有効成分を９０％以上溶出した。同じ条件下で、オラパリブ化合物粉末は２時間で６０％未満溶出した。
【０１１１】
さらに、処方量と他の賦形剤とを、６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、薬物含有層組成物を得て、打錠に供した。
【０１１２】
押出層賦形剤を正確に秤量し、６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで３０分間、三次元ミキサーで混合して、押出層組成物を得た。
【０１１３】
直接打錠により、上記薬物含有層組成物と押出層組成物を使用して、薬物含有層と押出層とをからなる浸透圧ポンプ二層錠コアを打錠した。
【０１１４】
打錠されたコアを４％酢酸セルロース溶液で徐放性コーティングを被覆し、コーティング膜を１０％増重し、浸透圧ポンプ徐放性二層錠を得た。
【０１１５】
溶出度測定法（中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ）第二法装置により、浸透圧ポンプ徐放性二層錠の放出度を測定した。３７℃で、放出媒体としてｐＨ  １．２、４．５、及び６．８の緩衝液を使用した（７．６５ｍＬの塩酸を水で１０００ｍＬに希釈して、ｐＨ１．２の放出媒体を得た。２５０ｍＬの０．２ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム溶液に０ｍＬと１１２ｍＬの０．２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液を加えて、それぞれ、ｐＨ４．５と６．８の放出媒体を得た）。回転速度が７５ｒｐｍでとし、上記方法に従って、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１３、１６時間で６ｍＬの溶液を取り、遠心し、上清を被験サンプルとして取り、放出度を測定した。
【０１１６】
紫外可視分光光度法（中国薬局方２０１０年版二部付録ＩＶＡ）に従って、２７８ｎｍの波長で吸光度を測定し、処方錠剤の放出度を測定した。
【０１１７】
異なるｐＨの放出媒体における放出結果を図８に示した。結果から、浸透圧ポンプ徐放性二層錠は、基本的にｐＨの影響を受けないことを示し、活性成分であるオラパリブが１時間で１０％未満を放出し、６時間で５０％程度を放出し、１２時間で９０％以上を放出するように、基本的に一定速度での放出を維持でき、全放出時間は１２〜１３ｈであった。
【０１１８】
【表２】
0006888226.tif 000004
【０１１９】
オラパリブとコポビドンを６０メッシュの篩を３回通して、さらに、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、混合物をゆっくり予熱した溶融押出機に加え、押出物を回収し粉砕し、６０メッシュの篩を通して、オラパリブ固体分散体を得た。その後、処方量とステアリン酸マグネシウム以外の他の賦形剤と６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、ステアリン酸マグネシウムを加えた後、５分間混合し、薬物含有層組成物を得て、打錠に供した。
【０１２０】
押出層賦形剤を正確に秤量し、６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで３０分間、三次元ミキサーで混合して、押出層組成物を得た。
【０１２１】
直接打錠により、上記薬物含有層組成物と押出層組成物を使用して、薬物含有層と押出層とをからなる浸透圧ポンプ二層錠コアを打錠した。
【０１２２】
打錠されたコアを３％酢酸セルロース−０．２％ＰＥＧ４０００溶液でコーティングして放出層を制御し、膜の重量を１０％増加させて浸透圧ポンプ徐放性二層錠を得た。
【０１２３】
オラパリブの固体分散体をアセトン溶液に溶解し、得られた浸透圧ポンプ二層錠に速放層と徐放層の比２：８で被覆し、速放層の活性成分が２０重量％を占め、徐放層の活性成分が８０重量％を占める浸透圧ポンプ速徐二重放出二層錠を得た。
【０１２４】
溶出度測定法（中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ）第二法装置により、浸透圧ポンプ速徐二重放出二層錠の放出度を測定した。３７℃で、放出媒体としてｐＨ６．８の緩衝液を使用した（２５０ｍＬの０．２ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム溶液に１１２ｍＬの０．２ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム溶液を加えて、６．８の放出媒体を得た）。回転速度が７５ｒｐｍとし、上記方法に従って、０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１３、１６時間で６ｍＬの溶液を取り、遠心し、上清を被験サンプルとして取り、放出度を測定した。
【０１２５】
紫外可視分光光度法（中国薬局方２０１０年版二部付録ＩＶＡ）に従って、２７８ｎｍの波長で吸光度を測定し、処方錠剤の放出度を測定した。
【０１２６】
ｐＨ６．８の放出媒体における放出結果を図９に示した。結果から、浸透圧ポンプ速徐二重放出二層錠は、速放層の薬物を２時間以内に放出し、徐放層の薬物が１６時間で８０％以上を放出するように、基本的に一定速度での放出を維持でき、薬物放出の持続時間は１６ｈであった。
【０１２７】
【表３】
0006888226.tif 000005
【０１２８】
オラパリブとコポビドンを６０メッシュの篩を３回通して、さらに、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、混合物をゆっくり予熱した溶融押出機に加え、押出物を回収し粉砕し、６０メッシュの篩を通して、オラパリブ固体分散体を得た。その後、固体分散体を処方量で放出速度調整用マトリックスポリマーであるヒドロキシプロピルセルロース（Ｋ４Ｍ）とラウリル硫酸ナトリウムとを６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、処方量のステアリン酸マグネシウムを加えた後、５分間混合し、打錠し、適切な硬度のマトリックス型徐放性錠剤を調製した。
【０１２９】
オラパリブのマトリックス型徐放性錠の放出度を測定する方法は、実施例１と同じであり、放出媒体としてｐＨ６．８の緩衝液を使用した。
【０１３０】
結果を図１０に示した。マトリックス型徐放性錠は、オラパリブを、１時間で２０％未満放出し、８時間で８０％程度放出し、１６時間で９０％超放出し、薬物放出の持続時間は１０時間であった。
【０１３１】
【表４】
0006888226.tif 000006
【０１３２】
速放層：処方量のオラパリブ、微粉末シリカゲル及びＳｏｌｕｐｌｕｓを、６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、ゆっくり予熱した溶融押出機に加え、押出物を回収し粉砕し、６０メッシュの篩を通して、オラパリブ固体分散体を得た。
【０１３３】
得られたオラパリブ固体分散体を、処方量の崩壊剤ＰＶＰＰ  ＸＬのような他の材料と、マンニトール及びステアリン酸マグネシウムのような他の賦形剤とを均一に混合した後、打錠に供した。
【０１３４】
徐放層：処方量のオラパリブ、微粉末シリカゲル及びポビドンＫ３０を、６０メッシュの篩を通して、均一に混合した後、ゆっくり予熱した溶融押出機に加え、押出物を回収し粉砕し、６０メッシュの篩を通して、オラパリブ固体分散体を得た。
【０１３５】
得られたオラパリブ固体分散体を、放出速度調整用ポリマーＨＰＭＣＫ１５Ｍ及び滑剤ステアリン酸マグネシウムと均一に混合した後、打錠に供した。
【０１３６】
打錠：直接打錠法を用いて、適切な硬度のマトリックス型速徐二重放出二層錠を調製した。
【０１３７】
溶出度測定法（中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ）第二法装置により、放出制御製剤の放出度を測定した。３７℃で、放出媒体としてｐＨ６．８の緩衝液を使用した。回転速度が７５ｒｐｍでとし、上記方法に従って、０．２５、０．５、０．７５、１、２、４、６、８、１０、１２、１３及び１６時間で６ｍＬの溶液を取り、遠心し、上清を被験サンプルとして取り、放出度を測定した。
【０１３８】
紫外可視分光光度法（中国薬局方２０１０年版二部付録ＩＶＡ）に従って、２７８ｎｍの波長で吸光度を測定し、得られた錠剤の放出度を測定した。
【０１３９】
放出結果を図１１に示した。速徐二重放出二層錠は、３０分間で２０％程度の薬物を放出し、８時間程度で６０％程度の薬物を放出し、１６時間程度で薬物を完全に放出するようにできた。この放出挙動は、オラパリブの血中濃度範囲を制御することができ、経口投与後にＰＡＲＰ阻害に必要な薬物の濃度に迅速に到達し、長期間にわたってこの濃度レベルを維持することができた。
【０１４０】
【表５】
0006888226.tif 000007
【０１４１】
調製方法は以下の通りであった。
【０１４２】
マトリックス型徐放性コーティング錠の徐放性コアの調製：処方量のオラパリブ及びポロキサマー１８８を６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、ゆっくり予熱した溶融押出機に加え、押出物を回収し粉砕し、６０メッシュの篩を通して、オラパリブ固体分散体を得た。上記で調製されたオラパリブ固体分散体を放出速度調整用マトリックスポリマーであるアルギン酸ナトリウムと均一に混合して、さらに滑剤であるステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、直接打錠法によって打錠して、適切な硬度の徐放錠コアを調製した。
【０１４３】
速放性コーティング：速放性コーティングの処方に従って、速放性コーティング液を調製し、上記徐放性コアを速放性コーティングするために高効率コーティングパンに入れ、最後に４５℃で１２時間乾燥させて、過剰な有機溶媒と水を除去し、マトリックス型徐放性コーティング錠を得た。
【０１４４】
放出度を測定する方法は、実施例１と同じであり、放出媒体としてｐＨ６．８の緩衝液を使用した。放出プロファイルを図９に示した。
【０１４５】
実施例６  徐放性ペレットカプセル、及び速放性ペレットと徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセル
【０１４６】
【表６】
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【０１４７】
【表７】
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【０１４８】
調製方法は以下の通りであった。
【０１４９】
速放性ペレット：オラパリブ塩酸塩とＶＡ６４を９５％エタノール溶液に溶解又は分散させ、薬物担持溶液を調製し、流動層コーティングにより処方量の微結晶セルロースブランクペレットコアに噴霧して、速放性ペレットとした。
【０１５０】
徐放性ペレット：
適量の放出速度調整用マトリックスであるヒドロキシプロピルセルロースＳＳＬを秤量し、９５％エタノール溶液中に分散させ、固形分含有量１０％のコーティング液を調製し、マグネチックスターラーで十分に撹拌した。
【０１５１】
さらに、処方量のオラパリブ塩酸塩を秤量して、上記コーティング液に均一に分散させ、薬物担持コーティング液として用意した。
【０１５２】
微結晶セルロースブランクペレットコアを流動床に添加し、空気量や温度のような操作パラメーターを調整し、調製した薬物担持コーティング液を噴霧して、薬物を担持させて、薬物担持ペレットコアを得た。
【０１５３】
バリアコーティングの成分を９５％エタノール溶液に溶解又は分散させ、流動層コーティング法により、処方量の薬物担持ペレットコアに噴霧して、バリアコーティングされた薬物担持ペレットコアを得た。
【０１５４】
徐放性コーティング液水分散体を適量の水溶液で希釈して混合し、徐放性コーティング液とし、流動層コーティング法により、バリアコーティングされた薬物担持ペレットコアに噴霧して、徐放性ペレットを調製した。
【０１５５】
カプセル充填：上記で調製した徐放性ペレットをカプセルに充填し、徐放性カプセルを調製した。
【０１５６】
上記調製した速放性ペレットと徐放性ペレットとを処方量で十分に混合した後、カプセルに充填して、速徐二重放出カプセルを調製した。
【０１５７】
放出度を測定する方法は、実施例１と同じであり、放出媒体としてｐＨ６．８の緩衝液を使用した。徐放性カプセル及び速徐二重放出カプセルの放出プロファイルをそれぞれ図９に示した。
【０１５８】
実施例７  徐放性ペレットに基づく徐放性錠
（１）徐放性ペレット
【０１５９】
【表８】
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【０１６０】
調製方法は以下の通りであった。
【０１６１】
薬物担持ペレットコア：オラパリブとＶＡ６４を９５％エタノール溶液に溶解又は分散させ、薬物担持溶液を調製し、流動層コーティングにより処方量のスクロースブランクペレットコアに噴霧して、薬物担持ペレットコアとした。
【０１６２】
徐放性ペレット：
バリアコーティングの成分を９５％エタノール溶液に溶解又は分散させ、流動層コーティング法により、処方量の薬物担持ペレットコアに噴霧して、バリアコーティングされた薬物担持ペレットコアを得た。
【０１６３】
徐放性コーティング液水分散体をタルク粉末及び適量の水溶液に加え、均一に混合し、徐放性コーティング液とし、流動層コーティング法により、バリアコーティングされた薬物担持ペレットコアに噴霧して、徐放性ペレットを調製した。
【０１６４】
徐放性錠：微結晶セルロースにエタノールを加え、顆粒を製造し、徐放性ペレットと均一に混合し、さらにシリカ又はステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合した後、打錠した。
【０１６５】
速徐二重放出錠：上記調製された速放性ペレット（薬物担持ペレットコア）と徐放性ペレットとを処方量で十分に混合した後、シリカ又はステアリン酸マグネシウムを加え、均一に混合して、打錠してなった。放出度を測定する方法は、実施例１と同じであり、放出媒体としてｐＨ６．８の緩衝液を使用した。放出プロファイルを図９に示した。
【０１６６】
実施例８  徐放性ペレットに基づく徐放性錠
６０ｇのオラパリブベンゼンスルホン酸塩、１４０ｇの微結晶セルロース、１００ｇのラクトースを秤量し、８０メッシュの篩を通して混合した後、湿式造粒機内に移し、パラメーターを調整し、１質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５を加えた水溶液をバインダーとして使用して軟質材料を製造し、押出球形化によってオラパピンの薬物含有ペレットを調製した。ここで、押出スクリーンの孔径が０．５ｍｍ、押出速度が２０ｒ／分、球状化速度が１０００ｒ／分、流動床が４０℃で乾燥して、３０〜４０メッシュの篩を通して薬物含有ペレットを用意した。
【０１６７】
篩を通したオラパリブペレットを流動床に入れて、コーティング液を調製し、コーティングしてオラパリブ徐放性ペレットを調製した。コーティング液比率：アクリル樹脂１４．５％、可塑剤であるクエン酸トリエチル５％、粘着防止であるタルク粉末１０．５％、水残量。
【０１６８】
２５ｇのオラパリブ徐放性ペレット、５ｇの薬物含有ペレット、１２ｇの微結晶セルロース、１６ｇのラクトース、１２ｇの５重量％のｐｖｐＫ３０溶液を秤量し、１８メッシュの篩で造粒し、４０℃のオーブンで乾燥し、１８メッシュの篩で整粒し、混合した後、打錠した。
【０１６９】
実施例９  マイクロタブレットに基づく徐放性カプセル
【０１７０】
【表９】
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【０１７１】
徐放性マイクロタブレット：オラパリブとコポビドンＶＡ６４を６０メッシュの篩を３回通して、ボールミルに入れて平均粒径３０μｍ未満に粉砕し、オラパリブ共粉砕混合物を得た。共粉砕混合物を処方量で、放出速度調整用マトリックスポリマーであるポリエチレンオキシド、エチルセルロースと６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間三次元ミキサーで混合して、さらに、ステアリン酸マグネシウムを加えて５分間混合し、直径４ｍｍのマイクロタブレットに打錠した。
【０１７２】
速放性マイクロタブレット：オラパリブとコポビドンＶＡ６４を６０メッシュの篩を３回通して、そしてボールミルに添加して平均粒径３０μｍ未満に粉砕し、ボールミルに入れて平均粒径３０μｍ未満に粉砕し、オラパリブ共粉砕混合物を得た。共粉砕混合物を処方量で、コポビドンと６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、さらに、ステアリン酸マグネシウムを加えて５分間混合し、直径４ｍｍのマイクロタブレットに打錠した。
【０１７３】
カプセル充填：上記で調製した徐放性マイクロタブレットをカプセルに充填し、徐放性カプセルを調製した。
【０１７４】
上記調製した速放性マイクロタブレットと徐放性マイクロタブレットとを処方量で十分に混合した後、カプセルに充填して、速徐二重放出カプセルを調製した。放出度を測定する方法は、実施例１と同じであり、放出媒体としてｐＨ６．８の緩衝液を使用した。放出プロファイルをそれぞれ図９に示した。
【０１７５】
実施例１０  マイクロタブレットに基づく徐放性カプセル
【０１７６】
【表１０】
0006888226.tif 000012
【０１７７】
徐放性マイクロタブレット：オラパリブと２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを６０メッシュの篩を３回通して、１００ｍｌの水を加えた後、高速剪断して粗懸濁液を得て、さらに高圧ホモジナイザーで１０００ｎｍ未満の平均粒径にサイクル均質化し、ナノ結晶溶液を凍結乾燥機で凍結乾燥して水分を除去した。ナノ結晶粉末を６０メッシュの篩を通し、処方量と放出速度調整用マトリックスポリマーであるカルボマー９３４を６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、さらに、ステアリン酸マグネシウムを加えて５分間混合し、直径３ｍｍのマイクロタブレットに打錠した。
【０１７８】
速放性マイクロタブレット：オラパリブ及び２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを６０メッシュの篩を３回通して、１００ｍｌの水を加えた後、高速剪断して粗懸濁液を得て、さらに高圧ホモジナイザーで１０００ｎｍ未満の平均粒径にサイクル均質化し、ナノ結晶溶液を凍結乾燥機で凍結乾燥して水分を除去した。ナノ結晶粉末を６０メッシュの篩を通し、処方量とラクトース、クロスカルメロースナトリウムを６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、さらに、ステアリン酸マグネシウムを加えて５分間混合し、直径３ｍｍのマイクロタブレットに打錠した。
【０１７９】
カプセル充填：上記で調製した徐放性マイクロタブレットをカプセルに充填し、徐放性カプセルを調製した。
【０１８０】
上記調製した速放性マイクロタブレットと徐放性マイクロタブレットとを処方量で十分に混合した後、カプセルに充填して、速徐二重放出カプセルを調製した。
【０１８１】
実施例１１  浸透圧ポンプ徐放性単層錠
【０１８２】
【表１１】
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【０１８３】
処方量のオラパリブとヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５を６０メッシュの篩を通して、３０ｒｐｍで２５分間、三次元ミキサーで混合して、ゆっくり予熱した溶融押出機に加え、押出物を回収し粉砕し、６０メッシュの篩を通して、オラパリブ固体分散体を得た。オラパリブの粒状固体分散体は、６０メッシュ篩を通して粉砕することによって得た。上記で調製したオラパリブ固体分散体をステアリン酸マグネシウム以外の他の賦形剤と共に６０メッシュの篩を通して、三次元ミキサーで混合して、ステアリン酸マグネシウムを加えた後、５分間混合し、薬物含有層組成物を得て、打錠に供した。
【０１８４】
直接打錠により、上記薬物含有層組成物を使用して、浸透圧ポンプ単層錠コアを打錠した。打錠されたコアを４％酢酸セルロース溶液で徐放性コーティングを被覆し、コーティング膜を５％増重し、浸透圧ポンプ徐放性単層錠を得た。放出度を測定する方法は、実施例１と同じであり、放出媒体としてｐＨ６．８の緩衝液を使用した。放出プロファイルを図９に示した。
【０１８５】
比較例１  速放性カプセル
調製方法：６５℃で、１０重量％のオラパリブをＧｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４に分散させ、引き続き１２時間撹拌した後、６０℃程度で、ヒドロキシプロピルセルロースカプセル（０＃）に充填した。
【０１８６】
溶出度測定は、溶出度測定法（中国薬局方２０１０年版二部付録ＸＣ）第一法装置により、３７℃で、放出媒体として５００ｍＬのｐＨ６．８のＴｒｉｓ緩衝液を使用した。回転速度が１００ｒｐｍとし、上記方法に従って、１５、３０、４５、６０、７５、９０、１０５、１２０分間で６ｍＬの溶液を取り、遠心し、上清を被験サンプルとして取り、放出度を測定した。
【０１８７】
紫外可視分光光度法（中国薬局方２０１０年版二部付録ＩＶＡ）に従って、２７８ｎｍの波長で吸光度を測定し、得られた錠剤の放出度を測定した。
【０１８８】
放出結果を図１２に示した。速放性カプセルにおけるオラパリブは、４５分間程度で９０％以上を放出し、２時間以内でほぼ完全に放出した。
【０１８９】
実験例１
比較例１のオラパリブカプセル（参照カプセル）及び実施例１の浸透圧ポンプ徐放性二層錠（試験錠）を満腹のビーグル犬（ｎ＝３）に、５０ｍＬの水を用いて別々に投与した。カプセルは、投与前（０時間）及び投与後０．２５、０．５、１．０、１．５、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０、１０、１２及び２４時間で四肢静脈から血液１ｍＬを採取し、浸透圧ポンプ徐放性二層錠は、投与前（０時間）及び投与後１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、１０、１２及び２４時間で四肢静脈から血液１ｍＬを採取した。血液サンプルを４℃で、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上部血漿を得た。ＬＣ−ＭＳによる血中薬物濃度測定に供し、結果を図１３に示した。
【０１９０】
カプセル製剤におけるＴ１／２（２．６ｈ）、Ｃｍａｘ（１５９０．１ｎｇ／ｍＬ）、ＡＵＣ０−ｈ（７１５５．７ｈ*ｎｇ／ｍＬ）に対して、浸透圧ポンプ徐放性二層錠は、Ｔ１／２が６．１ｈに延長し、約１３５％延長した。Ｃｍａｘが９２２．９ｎｇ／ｍＬに減少し、約４２％減少した。ＡＵＣ０−ｈが７８８１．３ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、１０％未満変化した。
【０１９１】
実験例２
１００ｍｇ当量の比較例１のオラパリブカプセル（参照カプセル）及び実施例４のマトリックス型速徐二重放出二層錠（速徐二重放出錠）をそれぞれ満腹ビーグル犬（ｎ＝３）に、２５ｍＬの水を用いて別々に投与した。投与後に、予め決められた時間で血液を採取した。血液サンプルを４℃で、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上部血漿を得た。ＬＣ−ＭＳによる血中薬物濃度測定に供し、結果を図１４に示した。
【０１９２】
カプセル製剤におけるＣｍａｘ（４３７４．９ｎｇ／ｍＬ）、Ｔ１／２（３．８４ｈ）、ＡＵＣ０−ｈ（２２５７０ｈ*ｎｇ／ｍＬ）に対して、マトリックス型速徐二重放出二層錠は、Ｃｍａｘが２３９７．２ｎｇ／ｍＬに減少し、約４５％減少した、Ｔ１／２が９．９２ｈに延長し、約１５８％延長した、ＡＵＣ０−ｈが２９１１０ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、３０％未満変化した。薬物濃度時間曲線である図１４の結果から、速放性カプセルと比較して、マトリックス型速徐二重放出二層錠は、より高い血中薬物濃度で、長期間にわたって安定した血中薬物濃度を維持することができ、酵素阻害効果と抗腫瘍効果をよりよく発揮することができた共に、薬物用量の上昇と最適な薬物性能の発揮のためにより大きな用量範囲を提供したことをわかった。
【０１９３】
実験例３
比較例１のオラパリブカプセル（参照カプセル）及び実施例２の浸透圧ポンプ速徐二重放出二層錠（速徐二重放出製剤）をそれぞれ満腹ビーグル犬（ｎ＝３）に、２５ｍＬの水を用いて別々に投与した。投与後に、予め決められた時間で血液を採取した。血液サンプルを４℃で、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上部血漿を得た。ＬＣ−ＭＳによる血中薬物濃度測定に供し、結果を図１５に示した。別途に、０、０．５、６、１０、１５及び２４時間で全血を採取し、ＰＢＭＣを抽出し、Trevigen社のＨＴ  ＰＡＲＰ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｐｈａｒｍａｃｙｎａｇｉｃａｌ  Ａｓｓａｙ  ＩＩキットでＰＡＲＰ阻害状況を検出し、結果を図１６に示した。
【０１９４】
カプセル製剤におけるＣｍａｘ（４５７６．３ｎｇ／ｍＬ）、Ｔ１／２（３．４２ｈ）、ＡＵＣ０−ｈ（２５１６３ｈ*ｎｇ／ｍＬ）に対して、浸透圧ポンプ速徐二重放出二層錠は、Ｃｍａｘが２１５４．２ｎｇ／ｍＬに減少し、約５３％減少した。Ｔ１／２が１２．９６ｈに延長し、約２７９％延長した。ＡＵＣ０−ｈが３２２５９ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。速放性カプセルは、１０時間での酵素阻害率が５０％未満であり、浸透圧ポンプ速徐二重放出二層錠は、１０時間での酵素阻害率が９０％超えであり、酵素阻害レベルがＩＣ９０超えの時間が１０ｈとなった。薬物濃度時間曲線である図１５と図１６の結果から、速放性カプセルと比較して、浸透圧ポンプ速徐二重放出二層錠は、より高い血中薬物濃度で、長期間にわたって安定した血中薬物濃度を維持することができ、酵素阻害効果と抗腫瘍効果をよりよく発揮することができた共に、薬物用量の上昇と最適な薬物性能の発揮のためにより大きな用量範囲を提供したことが分かった。
＜付記＞
本開示は以下の態様を含む。
＜項１＞
溶出改善型のオラパリブと、放出速度調整用マトリックスポリマーとを含み、
定常状態の血中薬物濃度のトラフ値Ｃｍｉｎ，ｓｓが０．２〜４μｇ／ｍＬであり、定常状態の血中薬物濃度のピーク値Ｃｍａｘ，ｓｓが０．８〜１５μｇ／ｍＬである、オラパリブ経口徐放性医薬組成物。
＜項２＞
前記オラパリブ経口徐放性医薬組成物は、定常状態の血中薬物濃度のトラフ値Ｃｍｉｎ，ｓｓが０．５〜３μｇ／ｍＬであり、定常状態の血中薬物濃度のピーク値Ｃｍａｘ，ｓｓが１〜１２μｇ／ｍＬであり、定常状態の血中薬物濃度ピーク／トラフの比が、好ましくは６未満、より好ましくは４未満である、項１に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
＜項３＞
前記オラパリブ医薬組成物は、制御された放出挙動を有し、所定の期間内に、シンク条件を満たす放出媒体において、前記放出挙動及び放出量が制御可能であり、中国薬局方溶出度測定法第二法装置を使用して、３７℃で１．２〜７．８のｐＨを有する緩衝液中で測定した前記放出挙動が、１時間以内にオラパリビンの総量の５０％未満が放出され、好ましくは１時間以内にオラパリブの総量の４０％未満、より好ましくは１０〜３０％が放出され、１６時間にわたって放出されたオラパリブが総量の８０％を超え、好ましくは＞９０％である、項１又は項２に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
＜項４＞
前記オラパリブの溶出改善型は、オラパリブ塩、オラパリブ共粉砕混合物、オラパリブナノ結晶、及びオラパリブ固体分散体を含み、
好ましくは、前記放出速度調整用マトリックスポリマーが、セルロース誘導体、デンプン又はその誘導体、アルギン酸塩、アクリル酸又はメタクリル酸誘導体、ポリエチレンオキシド、ガム、及び炭水化物系ポリマーからなる群より選ばれ、より好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、コポリビドン、アクリル樹脂、カルボマーからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボマーからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、
好ましくは、前記オラパリブ塩が、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、及びカンファー酸塩からなる群から選択され、
好ましくは、オラパリブ共粉砕混合物が、有効成分であるオラパリブと、可溶化用マトリックスポリマー及び他の添加剤とからなり、前記成分を共粉砕することによって調製され、前記共粉砕混合物において、共粉砕組成物の全重量に基づいて、オラパリブの重量百分率が５〜６０重量％であり、好ましくは２０〜４０重量％であり、可溶化用マトリックスポリマーの重量百分率が４０〜９５重量％であり、好ましくは４０〜８０重量％であり、他の添加剤の重量百分率が０〜１５重量％であり、好ましくは０．２〜１０重量％であり、
好ましくは、オラパリブナノ結晶が、有効成分であるオラパリブと、可溶化用マトリックスポリマー及び／又は他の添加剤とからなり、前記成分を高圧均質化又は共沈殿法によってナノサイズの粒子に調製されてなり、前記オラパリブナノ結晶において、オラパリブナノ結晶の全重量に基づいて、オラパリブの重量百分率が１０〜９９重量％、好ましくは２０〜５０重量％であり、可溶化用マトリックスポリマーの重量百分率が１〜７５％であり、好ましくは１〜６５％であり、他の添加剤の重量百分率が０〜１０重量％であり、好ましくは０〜５重量％であり、前記ナノ結晶組成物の粒径について、好ましくは５０〜１０００ｎｍであり、
好ましくは、前記固体分散体が、有効成分であるオラパリブと、可溶化用マトリックスポリマー及び他の添加剤からなり、固体分散体において、固体分散体の全重量に基づいて、オラパリブの重量百分率が５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４０重量％であり、より好ましくは２０〜４０重量％であり、可溶化用マトリックスポリマーの重量百分率が４５〜９５重量％であり、好ましくは５０〜８０重量％であり、他の添加剤の重量百分率が０〜１２重量％であり、好ましくは０〜１０重量％であり、
好ましくは、前記可溶化用マトリックスポリマーが、ポビドン、コポビドン、ポリエチレンオキシド、ソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ポリメタクリル酸、ポリエチルアクリレート、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセテートフタレート、及び他の薬理学的に許容される可溶化ポリマーからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせであり、
好ましくは、前記他の添加剤が、薬理学的に許容される薬用の可溶化界面活性剤（例えば、ポリエチレングリコールステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム）、滑剤、微粉末シリカゲル、可塑剤等より選ばれる１つ又は２つ以上の組み合わせである、項１〜項３のいずれか１項に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
＜項５＞
５０〜９００重量部、好ましくは８０〜７００重量部、より好ましくは１２０〜６００重量部の溶出改善型のオラパリブと、０．１〜３００重量部、好ましくは２０〜２５０重量部、より好ましくは５０〜１８０重量部の放出速度調整用マトリックスポリマーとを含み、
好ましくは、前記オラパリブ経口徐放性医薬組成物が、１〜４００重量部、好ましくは２〜３００重量部、より好ましくは５〜２５０重量部の他の添加剤をさらに含み、
好ましくは、オラパリブ経口徐放性医薬組成物が、
オラパリブ塩５０〜６００重量部と、放出速度調整用マトリックスポリマー１０〜２５０重量部とを含み、好ましく他の添加剤１〜３００重量部をさらに含み、又は
オラパリブ共粉砕混合物５０〜７００重量部と、放出速度調整用マトリックスポリマー１０〜２００重量部とを含み、好ましくは他の添加剤１〜１５０重量部をさらに含み、又は
オラパリブナノ結晶５０〜８００重量部と、放出速度調整用マトリックス０．１〜２５０重量部とを含み、好ましくは他の添加剤１〜２００重量部をさらに含み、又は
オラパリブ固体分散体５０〜９００重量部と、放出速度調整用マトリックスポリマー２０〜３００重量部とを含み、好ましくは他の添加剤１〜２００重量部をさらに含み、
前記他の添加剤が、医薬賦形剤であり、好ましくは、放出速度調整剤、半透性徐放性コーティング材、バリアコーティング材、可溶化剤、崩壊剤、コーティング粉末、可塑剤、ポロゲン剤、膨張剤、充填剤、浸透圧調整剤、滑剤、バインダー、色剤、アンチブロッキング剤、遮光剤、希釈剤及び他の薬理学的に許容される添加剤からなる群より選択される、項１〜項４のいずれか１項に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
＜項６＞
単一の徐放相の徐放性製剤、又は速放相と徐放相の両方を含む速徐二重放出製剤であり、
好ましくは、徐放相が、徐放性錠、徐放性ペレット、錠剤における徐放性組成物、錠剤又はペレットコアにおける徐放性組成物、二層錠に組み込まれる徐放層組成物及びそれらの任意の形態の組み合わせからなる群より選ばれ、
好ましくは、速放相が、速放性錠、速放性ペレット、錠剤における速放性組成物、徐放性錠又はペレットコアをコーティングする速放性コーティング層、二層錠における速放性層組成物及びそれらの任意の形態の組み合わせからなる群より選ばれる、項１〜項５のいずれか１項に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
＜項７＞
前記速徐二重放出製剤において、速放相における薬物有効成分が、医薬の全活性成分の１０〜５０重量％、好ましくは２０〜４０重量％を占め、徐放相における活性成分が、医薬の全活性成分の５０〜９０重量％、好ましくは６０〜８０重量％を占める、項６に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
＜項８＞
錠剤又はカプセルであり、好ましくは浸透圧ポンプ徐放性錠、浸透圧ポンプ速徐二重放出錠、マトリックス型徐放性錠、マトリックス型速徐二重放出二層錠、マトリックス型速徐二重放出コーティング錠、徐放性ペレットに基づく徐放性錠、徐放性ペレットと速放性ペレットに基づく速徐二重放出錠、マトリックス型徐放性ペレットを含有するカプセル、コーティングされた徐放性ペレットを含有するカプセル、速放性コーティングされた徐放性ペレットを含有するカプセル、速放性ペレットとマトリックス型徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセル、速放性ペレットとコーティングされた徐放性ペレットを含有する速徐二重放出カプセル、マトリックス型徐放性マイクロチップを含有するカプセル、速放性コーティングされたマトリックス型徐放性マイクロチップを含有するカプセル、及び速放性マイクロチップとマトリックス型徐放性マイクロチップを含有するカプセルからなる群より選ばれる、項６に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物。
＜項９＞
項１〜項８のいずれか１項に記載のオラパリブ経口徐放性医薬組成物の腫瘍を予防又は治療するための医薬の製造における使用であって、好ましくは、前記腫瘍がＤＮＡ修復機能に欠陥を有する腫瘍から選択され、特に、卵巣癌、胃癌、乳癌などのＢＲＣＡ遺伝子変異に関連する２つ以上の組み合わせの癌、及びＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２遺伝子変異に関連する腫瘍である、前記使用。
＜項１０＞
毎日投与する必要があるオラパリブ経口徐放性医薬組成物の予想総用量が、１００〜１４００ｍｇであり、一回の製品錠剤又はカプセル中に含まれる薬物有効成分であるオラパリブの量が、２０〜４００ｍｇであり、好ましくは５０ｍｇ〜３００ｍｇである、項９に記載の使用。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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