(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検体の中の血管のセグメントの生理学的特性を評価するためのシステムであって、前記システムは、測定デバイスと処理デバイスとを含み、
前記測定デバイスは、第１のポイントにおける第１の測定値、および、第２のポイントにおける第２の測定値を獲得し、前記処理デバイスへ送信するように構成されており、前記第１のポイントおよび前記第２のポイントは、前記血管の前記セグメントの中の血流方向に沿っており、
前記処理デバイスは、前記第１の測定値および前記第２の測定値を入力および出力としてそれぞれ用いて、前記入力を所与とした前記出力を作り出すように構成されている伝達関数を計算するように構成されており、前記処理デバイスは、前記伝達関数に基づいて前記血管のセクションの前記生理学的特性を決定するように構成され、
前記血管のセクションの前記生理学的特徴は、経過時間を考慮することなく決定される、システム。
【請求項２】
前記処理デバイスは、
前記伝達関数を計算するように構成されている伝達関数計算ユニットと、
前記伝達関数に基づいて前記血管の前記セクションの前記生理学的特性を決定するように構成されている生理学的特性決定ユニットと、
を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記測定デバイスは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）デバイス、ドップラー超音波法デバイス、または侵襲的カテーテルを含み、
前記測定デバイスによって獲得される前記第１の測定値および前記第２の測定値の各々は、血流速度波形または血流量波形である、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記測定デバイスは、侵襲的カテーテル、眼圧測定デバイス、または、血圧を測定することができるフィットネス・リストバンドを含み、
前記測定デバイスによって獲得される前記第１の測定値および前記第２の測定値の各々は、血圧波形である、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記処理デバイスは、線形のモデルに基づいて前記伝達関数を計算するように構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記伝達関数は、タイム・ドメインにあり、
前記処理デバイスは、自己回帰移動平均（ＡＲＭＡ）モデル
【数２】
0006888086.tif 000020
に基づいて前記伝達関数を計算するように構成されており、
ここで、ｋは、サンプル・インデックスであり、Ｘｋは、前記第１の測定値のサンプルであり、Ｙｋは、前記第２の測定値のサンプルであり、ｐは、移動平均項の次数であり、ｑは、自己回帰項の次数であり、ａｉおよびｂｉは、係数であり、
前記処理デバイスは、パラメータｐ、ｑ、ａｉ、およびｂｉに基づいて前記血管の前記セクションの前記生理学的特性を決定するように構成されている、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記伝達関数は、周波数ドメインにあり、
前記処理デバイスは、以下の式に基づいて前記伝達関数を計算するように構成されており、
ＳＭ（ｆ）＝Ｍｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｍｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、ｆは、周波数であり、Ｍｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、前記第２の測定値であり、Ｍｉｎｐｕｔ（ｆ）は、前記第１の測定値である、請求項５に記載のシステム。
【請求項８】
前記測定デバイスは、前記第１の測定値および前記第２の測定値の各々に関して血流速度波形を獲得するように構成されており、
前記処理デバイスは、以下の式に基づいて前記伝達関数を計算するように構成されており、
ＳＶ（ｆ）＝Ｖｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｖｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、Ｖｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、前記第２の測定値であり、Ｖｉｎｐｕｔ（ｆ）は、前記第１の測定値である、請求項７に記載のシステム。
【請求項９】
前記測定デバイスは、前記第１の測定値および前記第２の測定値の各々に関して血圧波形を獲得するように構成されており、
前記処理デバイスは、以下の式に基づいて前記伝達関数を計算するように構成されており、
ＳＰ（ｆ）＝Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、前記第２の測定値であり、Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）は、前記第１の測定値である、請求項７に記載のシステム。
【請求項１０】
前記測定デバイスは、前記第１の測定値および前記第２の測定値の各々に関して単一の心拍圧力波形を獲得するように構成されており、
前記処理デバイスは、以下の式に基づいて前記伝達関数を計算するように構成されており、
ＳＰ（ｆ）＝Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、前記第２の測定値であり、Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）は、前記第１の測定値である、請求項７に記載のシステム。
【請求項１１】
前記処理デバイスは、
前記第１の測定値を一連の第１のハーモニック成分へと分解し、前記第２の測定値を第２のハーモニック成分へと分解するように構成されており、前記一連の第１のハーモニック成分および前記一連の第２のハーモニック成分は、各々のハーモニック数において互いに対応しており、
前記処理デバイスは、
各々の第２のハーモニック・マグニチュードを対応する第１のハーモニック・マグニチュードによって割ることによって各々取得される、一連の伝達関数ハーモニックを形成するように構成されており、
前記処理デバイスは、
前記一連の伝達関数ハーモニックの１つまたは線形の組み合わせに基づいて、前記血管の前記セクションの前記生理学的特性を決定するように構成されている、請求項７に記載のシステム。
【請求項１２】
前記血管は、肺動脈であり、
前記測定デバイスは、第１の血流速度波形および第２の血流速度波形をそれぞれ取得するために、前記肺動脈の前記第１のポイントおよび前記第２のポイントにおいて、ＰＣ−ＭＲＩを実施するように構成されている磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）デバイスを含み、
前記処理デバイスは、前記第１の血流速度波形および前記第２の血流速度波形に基づいて速度伝達関数（ＶＴＦ）を取得するように構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記肺動脈のセグメントは、
主肺動脈（ＭＰＡ）と分岐の近位の右肺動脈（ＲＰＡ）との間にあるか、
前記ＭＰＡと前記分岐の近位の左肺動脈（ＬＰＡ）との間にあるか、
前記分岐の近位の前記ＲＰＡと前記分岐の遠位の前記ＲＰＡとの間にあるか、または、
前記分岐の近位の前記ＬＰＡと前記分岐の遠位の前記ＬＰＡとの間にある、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記処理デバイスは、前記被検体が、ＰＨを患っていない被検体と比較して、前記ＶＴＦに関して上昇した平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）を有するかどうかに基づいて、前記被検体が肺高血圧症（ＰＨ）を有するかどうかということを決定するように構成されている、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
前記処理デバイスは、前記被検体が、ＰＨを患っていない被検体と比較して、前記ＶＴＦに関して上昇した平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）を有する場合に、前記被検体がＣＯＰＤを有するということを決定するように構成されている、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記血管は、肺動脈であり、
前記測定デバイスは、第１の血流速度波形および第２の血流速度波形をそれぞれ取得するために、前記肺動脈の前記第１のポイントおよび前記第２のポイントにおいて、心臓ＭＲＩ（ＣＭＲ）を実施するように構成されている磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）デバイスを含み、
前記処理デバイスは、前記第１の血流速度波形および前記第２の血流速度波形に基づいて、速度伝達関数（ＶＴＦ）を取得するように構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１７】
前記肺動脈のセグメントは、分岐の近位の右肺動脈（ＲＰＡ）と分岐の遠位の右肺動脈（ＲＰＡ）との間にある、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記処理デバイスは、前記被検体が、被検体と比較して、前記ＶＴＦに関して上昇した平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）を有するかどうかに基づいて、前記被検体が前記血管の前記セクションにおいて増加したＰＡスティフネスを有するかどうかということを決定するように構成されている、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記血管は、冠状動脈であり、
前記測定デバイスは、前記冠状動脈の前記第１のポイントから前記第２のポイントへ引っ張られている間に、一連の単一の心拍波形を取得するように構成されている侵襲的カテーテルを含み、
前記処理デバイスは、以下に基づいて一連の単一の心拍圧力関数ＳＰｉ（ｆ）を計算するように構成されており、
ＳＰｉ（ｆ）＝Ｐｏｕｔｐｕｔｉ（ｆ）／Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ｆ）、
ここで、ｆは、周波数であり、Ｐｏｕｔｐｕｔｉ（ｆ）は、前記一連の単一の心拍波形の各々であり、Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ｆ）は、前記一連の単一の心拍波形のうちの最も早い時点の単一の心拍波形であり、
前記処理デバイスは、前記侵襲的カテーテルが１つのポイントに交差する間に、ハーモニック３マグニチュードの大きな変化が観察されるかどうかに基づいて、前記被検体が前記冠状動脈の前記セグメントの中の前記１つのポイントにおいて狭窄を有するかどうかということを決定するように構成されている、請求項１１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１１月１０日に出願された米国特許出願第６２／４２０，３６６号の優先権を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＨＬ１０４０１８の下で、政府の支援によって行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、概して、医学的な診断および治療デバイスの分野に関し、具体的には、血管を評価するための方法およびシステムに関し、より具体的には、コンプライアンスなどのような動脈の材料特性、および、病変の存在を決定するための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００４】
正常な動脈は、弾性的であり、増加した血流量に応答して、心室収縮期の間に膨張し、次いで、その元の状態に跳ね返る。多くの疾患は、コンプライアンスおよび他の動脈材料特性に対する変化を結果として生じさせる。たとえば、動脈は、肺高血圧症（ＰＨ）において見られるような、アテローム性動脈硬化または増加した血圧に起因して、硬くなる可能性があり、または、冠状動脈疾患において見られるように、病変によって閉塞させられる。それに加えて、動脈材料特性に対する変化は、疾患の早期の生理学的な兆候である可能性がある。動脈材料特性を測定することは、臨床的な決定を行うための、および、動脈疾患を患う患者を管理するための、重要な情報を医師に提供することが可能である。
【０００５】
臨床的な状況において、ＰＨは、右心焼灼（ＲＨＣ）手技によって測定される上昇した肺動脈（ＰＡ）圧力および／または肺血管抵抗（ＰＶＲ）に基づいて定義される。しかし、ＰＶＲ測定は、ＰＨに関して偽の生理学的情報を提供する。というのも、その導出は、脈動性の圧力−容積の関係ではなく、静的な圧力−容積の関係を有する均一な肺導管の仮定に基づいているからである。
【０００６】
肺インピーダンスＺ（ｆ）は、ＰＡフローに対する抵抗の尺度であり、それは、動脈の中の所定のポイントにおける血流量Ｑ（ｆ）に対する血圧Ｐ（ｆ）のフーリエ変換の比率として定義される。ＰＶＲと比較して、それは、肺循環における後負荷のより正確な尺度である。肺インピーダンス・マグニチュードは、抵抗と同じ単位を有しているが、それは、肺血管床の中の脈動に対する抵抗も説明する。インピーダンスは、周波数依存性であり、ａ）心拍数、ｂ）血管スティフネスまたは血管の粘弾性の特性、およびｃ）波反射によって変調される。また、肺インピーダンスは、心室の幾何学形状、機能およびチャンバー圧力に緊密に関連している。
【０００７】
動物実験は、低酸素症が、その初期の段階において、主に遠位肺動脈床の血管収縮、および、近位血管のスティフネスの増加につながるということを示している。これらの効果は、疾患の進行とともに顕著になり、ａ）遠位肺動脈床の緊張の増加に起因する、上昇した平均ＰＡ圧力、ならびに、ｂ）減少した肺の伸展性（ｄｉｓｔｅｎｓｉｂｌｉｔｙ）による、上昇した脈圧、増加した動脈脈波伝播速度、および、近位肺動脈系の中の異常な反射波につながる。ＭＲＩアプローチおよび右心カテーテル法（ＲＨＣ）の組み合わせを使用した、人間における最近の研究は、（ＰＨが運動によってのみ検出可能であるときでも、および、安静時に過大な圧力上昇が起こる前にも）ＰＨの過程の早期においてＰＡスティフネスが増加するということを実証した。
【０００８】
脈波伝播速度（ＰＷＶ）は、動脈スティフネスの別の尺度である。特定の理想的な仮定の下で、ＰＷＶは、平方根による動脈のヤング率（Ｅ）に関係付けられる：
【０００９】
【数１】
0006888086.tif 000002
ここで、ρ＝血液の密度（おおよそ１．０５ｇ／ｍｌ）およびｈ／２ｒは、壁部厚さ／直径である。ＰＷＶは、脈の進行の線の中の２つの記録サイトの間の差を、（圧力またはフローの）波の上の対応するポイント（波反射によって影響を与えられない）同士の間の遅れによって割ったものとして測定される。ＰＷＶを測定する上での１つの大きな困難は、距離に伴う圧力およびフローの波の形状の変化に関係付けられ、それは、波全体に関して決定的な単一の値を割り当てることを困難にする。
【００１０】
インピーダンス計算は、交流電流（ＡＣ）電気回路分析の類似に基づいており、ここでは、抵抗器、インダクタ、およびキャパシタのネットワークを横切る時間的に変化する電圧は、時間的に変化する電流がネットワークを通って流れることを引き起こす（図１Ａ）。ネットワークを横切る電圧、および、ネットワークを通って流れる電流は、インピーダンスと呼ばれる周波数依存性の量によって関係付けられる。時間的に変化する電圧は、フーリエ分析を使用して周波数成分へと分解され得る。電気回路では、インピーダンスは、どのように、電圧の中のそれぞれの周波数成分が、マグニチュードおよび位相の観点から、電流の中のその対応物に関係付けられるかということを説明する。インピーダンス・マグニチュードは、どのように、それぞれの周波数成分が回路によって増幅されるか（マグニチュード＞１）または減衰されるか（マグニチュード＜１）ということを説明する。インピーダンス位相は、どのように回路がそれぞれの周波数成分を時間的にシフトさせるかということを説明する。
【００１１】
ＰＡ系では、インピーダンスは、圧力（電圧に類似する）とフロー（電流に類似する）との間の周波数依存性の関係を説明する。肺動脈のコンプライアンス／スティフネス、および、血液粘度からの抵抗、および遠位毛細血管床は、周波数依存式の圧力およびフローが関連付けられる（抵抗器、キャパシタ、インダクタ・ネットワークに類似する）ということを決定する。したがって、インピーダンスは、血流量の脈動性質を考慮する。０ヘルツの周波数において、インピーダンスは、平均ＰＡ圧力と平均ＰＡフローとの間の関係を説明しており、肺血管抵抗（ＰＶＲ）に等しい。低い周波数において、ＰＡ半径の変化に起因して、抵抗の項が支配しており、また、それよりも低い程度に、血液粘度が、インピーダンス・マグニチュードを支配する。動脈スティフネスの増加とともに、ゼロ周波数マグニチュードが増加し、マグニチュードの最初の最小が起こるときに、対応する周波数の増加とともに、マグニチュードの低下率の減少が存在する（非特許文献１）。また、低い周波数において、インピーダンス位相は、マイナスになっている。その理由は、圧力の発現の前にフローの発現が起こり、低い周波数の傾きが２つの発現の間の時間遅延に比例した状態になっているからである。ＰＡコンプライアンスに関係付けられる項が、より高い周波数インピーダンス・マグニチュードを支配する。結果として、セロトニン下のまたは血管抵抗およびＰＡスティフネスを増加させる誘発された低酸素症の下の動物の研究におけるインピーダンス・マグニチュードは、コントロールよりも大きくなっている（非特許文献１）。同様の結果が、ＰＨを患う人間にも示され、ここで、これらの患者グループにおけるインピーダンス・マグニチュードは、コントロールにおけるものよりも大きくなっている（非特許文献１；非特許文献２）。
【００１２】
ＰＡスティフネスおよび肺インピーダンスは、高血圧性肺血管疾患の進展の早期において変更される。現在では、肺インピーダンスは、それが侵襲的な測定を必要とするので、日常的には測定されていない。ＶＴＦを使用して肺インピーダンスを非侵襲的に測定する能力は、正常なＰＡ圧力または軽度のＰＨ（たとえば、ＣＯＰＤおよび慢性の左側心不全を患う患者におけるものなど）を有する患者の評価において、基本的な洞察を提供することが可能である。検証されると、それは、早期のＰＡスティフネスの検出における最適な非侵襲性ツールになる可能性を有している。したがって、右心室（ＲＶ）−ＰＡ軸を非侵襲的に評価する能力、および、ＲＶ機能障害を発達させる可能性のある患者を検出する能力は、通常では軽度のＰＨにおける心臓の構造および機能の早期の変化をターゲットとする治療的介入に関する機構原理を提供することとなる。
【００１３】
また、インピーダンスおよびＰＷＶは、左心カテーテル法（ＬＨＣ）によって、たとえば、大動脈など、全身動脈の材料特性を評価するために使用され得る。しかし、より高い全体的な抵抗および全身血管のより低い伸展性に起因して、全身循環の中に比較的により低い脈動エネルギー損失が存在する。犬では、合計の外部心室仕事（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｗｏｒｋ）に対する脈動の比率は、肺血管床において２５％であり、全身循環において１０％である。
【００１４】
また、病変、たとえば、冠状動脈疾患における病変などが、動脈材料特性に影響を与える。冠状動脈疾患では、狭窄がどこにあるか、どれぐらい多く存在しているか、および、閉塞の程度を知ることが重要である。他の要因とともに、この情報は、疾患が医学的に治療されるべきであるか、ステントによって治療されるべきか、または、冠動脈バイパス手術によって治療されるべきかということを決定するために、心臓専門医によって使用される。狭窄に関する情報は、従来から血管造影図によって取得され、それは、動脈がＸ線透視装置によってイメージングされている間に、動脈の中へ染料を導入するために侵襲性カテーテルを使用する。しかし、この手順は、狭窄の幾何学形状に関する情報を提供するのみであり、どれくらいの量の血液が狭窄を通って流れているかということを評価しない。より最近では、冠血流予備量比（ＦＦＲ）が、狭窄を評価するために使用されている。ＦＦＲは、充血の間に２つのポイント（１つは、狭窄の近位にあり、１つは、狭窄の遠位にある）において取得される平均圧力測定値の比である。ＦＦＲは、どれくらい狭窄が動脈の機能に影響を与えるかということを査定するために使用され得るが、狭窄は、圧力波形の振幅を変化させるだけでなく、波形の形状も変化させる可能性があり、それは、動脈の機能的な能力についての重要な情報を含有する。瞬時血流予備量比（ｉＦＲ）は、抵抗が心周期の中で一定であり最小化されているときの無波期間の間の瞬間的な圧力比を提供する。しかし、ｉＦＲは、圧力波の一部分のみを見ており、場合によっては、狭窄の機能的な能力に関する有用な情報を提供し得る圧力波の特徴を見逃す可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｎｉｃｈｏｌｓ，  Ｗ．  ａｎｄ  Ｍ．  Ｏ’Ｒｏｕｒｋｅ，  ＭｃＤｏｎａｌｄ’ｓ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ｉｎ  Ａｒｔｅｒｉｅｓ．  ５ｔｈ  ｅｄ．  ２００５，  Ｌｏｎｄｏｎ：  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ．
【非特許文献２】Ｙｉｎ，  Ｆ．，  Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ／  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ，  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ａｓｐｅｃｔｓ  ．  １９８７，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−  Ｖｅｒｌａｇ．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
現在の技術に関連付けられる問題を考慮して、本開示は、血管を評価するための方法およびシステムを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
第１の態様では、本開示は、被検体の中の第１のポイントと血流の方向に沿った第２のポイントとの間の血管のセグメントにおいて、血管の生理学的特性を評価するための方法を提供する。この方法は、
【００１８】
第１のポイントおよび第２のポイントにおいて、第１の測定値および第２の測定値をそれぞれ獲得するステップと、
【００１９】
第１の測定値および第２の測定値を入力および出力としてそれぞれ使用して、入力を所与とした出力を作り出すように構成されている伝達関数を取得するステップと、
【００２０】
伝達関数に基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するステップと、
を含む。
【００２１】
この方法において、第１の測定値および第２の測定値の各々は、血流速度波形、血流量波形、または血圧波形のうちの１つであることが可能である。
【００２２】
方法のいくつかの実施形態によれば、第１の測定値および第２の測定値の各々は、血流速度波形または血流量波形であり、第１のポイントおよび第２のポイントにおいて、第１の測定値および第２の測定値をそれぞれ獲得するステップは、位相コントラスト磁気共鳴イメージング、ドップラー超音波法、または侵襲的カテーテルによって行われる。これらの従来の手段の他に、血流速度波形または血流量波形を取得することができる他のデバイスおよびアプローチも可能であるということが留意される。
【００２３】
方法のいくつかの他の実施形態によれば、第１の測定値および第２の測定値の各々は、血圧波形であり、第１のポイントおよび第２のポイントにおいて、第１の測定値および第２の測定値をそれぞれ獲得するステップは、侵襲的カテーテル、眼圧測定デバイス、または、血圧を測定することができるフィットネス・リストバンドによって行われる。これらの従来のデバイスの他に、血圧波形を取得することができる他のデバイスおよびアプローチも可能であるということが留意される。
【００２４】
本明細書で開示されている方法において、伝達関数は、線形または非線形であることが可能であるが、好ましくは、線形である。
【００２５】
方法のいくつかの実施形態によれば、伝達関数は、自己回帰移動平均（ＡＲＭＡ）モデル
【００２６】
【数２】
0006888086.tif 000003
として、タイム・ドメインで実施され、
ここで、ｋは、サンプル・インデックスであり、Ｘｋは、第１の測定値のサンプルであり、Ｙｋは、第２の測定値のサンプルであり、ｐは、移動平均項の次数であり、ｑは、自己回帰項の次数であり、ａｉおよびｂｉは、係数である。したがって、伝達関数に基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するステップは、
【００２７】
パラメータｐ、ｑ、ａｉ、およびｂｉに基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するステップ、
を含む。
【００２８】
方法のいくつかの他の実施形態によれば、伝達関数は、周波数ドメインで実施され、以下の通りに表現され、
ＳＭ（ｆ）＝Ｍｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｍｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、ｆは、周波数であり、Ｍｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、第２の測定値であり、Ｍｉｎｐｕｔ（ｆ）は、第１の測定値である。
【００２９】
上記に説明されているような方法のいくつかの実施形態では、第１の測定値および第２の測定値の各々は、血流速度波形であり、伝達関数は、以下の通りに表現される血流速度関数であり、
ＳＶ（ｆ）＝Ｖｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｖｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、Ｖｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、第２の測定値であり、Ｖｉｎｐｕｔ（ｆ）は、第１の測定値である。
【００３０】
上記に説明されているような方法のいくつかの他の実施形態では、第１の測定値および第２の測定値の各々は、血圧波形であり、伝達関数は、以下の通りに表現される血圧関数であり、
ＳＰ（ｆ）＝Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、第２の測定値であり、Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）は、第１の測定値である。
【００３１】
上記に説明されているような方法のさらにいくつかの他の実施形態では、第１の測定値および第２の測定値の各々は、単一の心拍圧力波形であり、伝達関数は、以下の通りに表現される単一の心拍圧力関数であり、
ＳＰ（ｆ）＝Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、第２の測定値であり、Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）は、第１の測定値である。
【００３２】
伝達関数が以下の通りに表現される方法のいくつかの実施形態では、
ＳＭ（ｆ）＝Ｍｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｍｉｎｐｕｔ（ｆ）、
伝達関数に基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するステップは、
【００３３】
第１の測定値を一連の第１のハーモニック成分へと分解し、第２の測定値を第２のハーモニック成分へと分解するステップであって、一連の第１のハーモニック成分および一連の第２のハーモニック成分は、各々のハーモニック数において互いに対応している、サブ・ステップと、
【００３４】
各々の第２のハーモニック・マグニチュードを対応する第１のハーモニック・マグニチュードによって割ることによってそれぞれの取得される、一連の伝達関数ハーモニックを形成するサブ・ステップと、
【００３５】
一連の伝達関数ハーモニックの１つまたは線形の組み合わせに基づいて、血管のセクションの生理学的特性を決定するサブ・ステップと、
を含む。
【００３６】
ここにおいて、一連の伝達関数ハーモニックの線形の組み合わせは、たとえば、ハーモニック５および６の平均であることが可能であるが、いくつかの他のハーモニックの平均であることも可能である。
【００３７】
上記に説明されているような方法のいくつかの実施形態によれば、血管は、肺動脈であり、第１のポイントおよび第２のポイントにおいて、第１の測定値および第２の測定値をそれぞれ獲得するステップは、
【００３８】
第１の血流速度波形および第２の血流速度波形をそれぞれ取得するために、肺動脈の第１のポイントおよび第２のポイントにおいてＰＣ−ＭＲＩ（位相コントラスト磁気共鳴イメージング）を実施するステップを含む。
【００３９】
それに対応して、第１の測定値および第２の測定値を入力および出力としてそれぞれ使用して、入力を所与とした出力を作り出すように構成されている伝達関数を取得するステップは、
【００４０】
第１の血流速度波形および第２の血流速度波形に基づいて速度伝達関数（ＶＴＦ）を取得するステップを含む。
【００４１】
ここにおいて、肺動脈のセグメントは、主肺動脈（ＭＰＡ）と分岐の近位の右肺動脈（ＲＰＡ）との間にあるか、ＭＰＡと分岐の近位の左肺動脈（ＬＰＡ）との間にあるか、分岐の近位のＲＰＡと分岐の遠位のＲＰＡとの間にあるか、または、分岐の近位のＬＰＡと分岐の遠位のＬＰＡとの間にあることが可能である。
【００４２】
いくつかの実施形態によれば、伝達関数に基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するステップにおいて、一連の伝達関数ハーモニックの１つまたは線形の組み合わせに基づいて、血管のセクションの生理学的特性を決定するサブ・ステップは、
【００４３】
被検体が、ＰＨを患っていない被検体と比較して、ＶＴＦに関して上昇した平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）を有する場合には、被検体が肺高血圧症（ＰＨ）を有するということを決定するステップを含む。
【００４４】
いくつかの他の実施形態によれば、伝達関数に基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するステップにおいて、一連の伝達関数ハーモニックの１つまたは線形の組み合わせに基づいて、血管のセクションの生理学的特性を決定するサブ・ステップは、
【００４５】
被検体が、ＣＯＰＤを患っていない被検体と比較して、ＶＴＦに関して上昇した平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）を有する場合には、被検体が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有するということを決定するステップを含む。
【００４６】
方法のいくつかの実施形態によれば、血管は、肺動脈である。肺動脈のセグメントは、主肺動脈（ＭＰＡ）と分岐の近位の右肺動脈（ＲＰＡ）との間にあるか、ＭＰＡと分岐の近位の左肺動脈（ＬＰＡ）との間にあるか、分岐の近位のＲＰＡと分岐の遠位のＲＰＡとの間にあるか、または、分岐の近位のＬＰＡと分岐の遠位のＬＰＡとの間にあることが可能である。好ましくは、肺動脈のセグメントは、分岐の近位のＲＰＡと分岐の遠位のＲＰＡとの間にある。
【００４７】
第１のポイントおよび第２のポイントにおいて、第１の測定値および第２の測定値をそれぞれ獲得するステップは、
【００４８】
第１の血流速度波形および第２の血流速度波形をそれぞれ取得するために、肺動脈の第１のポイントおよび第２のポイントにおいて心臓ＭＲＩ（ＣＭＲ）を実施するステップを含み、
【００４９】
それに対応して、第１の測定値および第２の測定値を入力および出力としてそれぞれ使用して、入力を所与とした出力を作り出すように構成されている伝達関数を取得するステップは、
【００５０】
第１の血流速度波形および第２の血流速度波形に基づいて速度伝達関数（ＶＴＦ）を取得するステップを含む。
【００５１】
ここにおいて、ＣＭＲは、シネ・ベースまたは位相コントラスト・ベースであることが可能である。
【００５２】
上記に説明されているような方法では、伝達関数に基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するステップにおいて、一連の伝達関数ハーモニックの１つまたは線形の組み合わせに基づいて、血管のセクションの生理学的特性を決定するサブステップは、
【００５３】
被検体が、ＰＡインピーダンスのない被検体と比較して、ＶＴＦに関して上昇した平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）を有する場合には、被検体が血管のセクションにおいてＰＡインピーダンスを有するということを決定するステップを含む。
【００５４】
方法の上記の実施形態のいずれかにおいて、平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）は、伝達関数に基づいて、ハーモニック５および６の平均として定義され、調査中の被検体からのＭＨＦＭが、関心の疾患（たとえば、ＰＨまたはＣＯＰＤなど）を患っていない被検体の母集団からのＭＨＦＭの平均値よりも、少なくとも３０％高い場合、好ましくは、少なくとも５０％高い場合には、「上昇したＭＨＦＭ」が定義されるということが留意される。
【００５５】
いくつかの特定の実施形態では、調査中の被検体から計算されたＶＴＦに関するＭＨＦＭは、ＰＨまたはＣＯＰＤを患っていない被検体の母集団からのＭＨＦＭの平均値よりも少なくとも３０％高いことが観察され、被検体は、ＣＯＰＤを有することが疑われる。他の実施形態では、調査中の被検体から計算されたＶＴＦに関するＭＨＦＭは、ＰＨまたはＣＯＰＤを患っていない被検体の母集団からのＭＨＦＭの平均値よりも約５０％高いことが観察され、被検体は、ＰＨを有することが疑われる。
【００５６】
方法のいくつかの実施形態によれば、血管は、冠状動脈であり、第１のポイントおよび第２のポイントにおいて、第１の測定値および第２の測定値をそれぞれ獲得するステップは、
【００５７】
冠状動脈の第１のポイントから第２のポイントへ侵襲的カテーテルを引っ張りながら、侵襲的カテーテルによって一連の単一の心拍波形を取得するステップを含む。
【００５８】
それに対応して、入力を所与とした出力を作り出すように構成されている伝達関数を取得するステップは、
【００５９】
以下に基づいて一連の単一の心拍圧力関数ＳＰｉ（ｆ）を計算するステップであって、
ＳＰｉ（ｆ）＝Ｐｏｕｔｐｕｔｉ（ｆ）／Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ｆ）、
ここで、ｆは、周波数であり、Ｐｏｕｔｐｕｔｉ（ｆ）は、一連の単一の心拍波形の各々であり、Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ｆ）は、一連の単一の心拍波形のうちの最も早い時点の単一の心拍波形である、ステップを含む。
【００６０】
そのうえ、伝達関数に基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するステップは、
【００６１】
侵襲的カテーテルが１つのポイントに交差する間に、ハーモニック３マグニチュードの大きな変化が観察される場合には、被検体が冠状動脈のセグメントの中の１つのポイントにおいて狭窄を有するということを決定するステップを含む。
【００６２】
ここにおいて、「ハーモニック３マグニチュードの大きな変化」は、ハーモニック３マグニチュードが冠状動脈の上流の健康なセクションの中の平均値よりも少なくとも１００％高い状況として定義される。
【００６３】
方法の実施形態のいずれかでは、血管は、動脈または静脈であることが可能であり、被検体は、人間または動物であることが可能である。
【００６４】
第２の態様では、本開示は、被検体の中の血管のセグメントの生理学的特性を評価するためのシステムをさらに提供する。システムは、測定デバイスと処理デバイスとを含む。
【００６５】
測定デバイスは、第１のポイントにおける第１の測定値、および、第２のポイントにおける第２の測定値を獲得し、処理デバイスへ送信するように構成されており、第１のポイントおよび第２のポイントは、血管のセグメントの中の血流方向に沿っている。処理デバイスは、第１の測定値および第２の測定値を入力および出力としてそれぞれ用いて、入力を所与とした出力を作り出すように構成されている伝達関数を計算するように構成されており、処理デバイスは、伝達関数に基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するように構成されている。
【００６６】
いくつかの実施形態によれば、処理デバイスは、伝達関数計算ユニットと生理学的特性決定ユニットとを含む。関数計算ユニットは、伝達関数を計算するように構成されており、生理学的特性決定ユニットは、伝達関数に基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するように構成されている。
【００６７】
ここにおいて、システムは、測定デバイスおよび処理デバイスを含む、いくつかの別々に配設されたデバイスのアッセンブリであることが可能であり、または、測定デバイスおよび処理デバイスを含む、いくつかの別々に配設されたデバイスのそれぞれの機能性とそれぞれ比較できるいくつかの機能性を装備している一体化された装置であることが可能である。
【００６８】
ここにおいて、処理デバイスは、プロセッサおよびメモリを含むことが可能であり、メモリは、ソフトウェア・プログラムを記憶するように構成されており、プロセッサは、メモリの中に記憶されているソフトウェア・プログラムに基づいて計算を実施し、それによって、特定のタスクを実施するように構成されている。伝達関数計算ユニットおよび生理学的特性決定ユニットの各々は、別々のプロセッサと、別々のソフトウェア・プログラムを記憶する別々のメモリとを含むことが可能であり、または、共通のプロセッサを共有することが可能であるが、別々のソフトウェア・プログラムが、共有された共通のメモリの中に記憶された状態になっている。ここでは、制限は存在していない。
【００６９】
システムのいくつかの実施形態によれば、測定デバイスは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）デバイス、ドップラー超音波法デバイス、または侵襲的カテーテルを含むことが可能であり、測定デバイスによって獲得される第１の測定値および第２の測定値のそれぞれは、血流速度波形または血流量波形であることが可能である。
【００７０】
システムのいくつかの他の実施形態によれば、測定デバイスは、侵襲的カテーテル、眼圧測定デバイス、または、血圧を測定することができるフィットネス・リストバンドを含むことが可能であり、測定デバイスによって獲得される第１の測定値および第２の測定値のそれぞれは、血圧波形であることが可能である。
【００７１】
システムのいくつかの実施形態によれば、処理デバイスは、線形のモデルに基づいて伝達関数を計算するように構成されている。
【００７２】
上記に説明されているようなシステムのいくつかの実施形態では、伝達関数は、タイム・ドメインにあり、処理デバイスは、自己回帰移動平均（ＡＲＭＡ）モデル
【００７３】
【数３】
0006888086.tif 000004
に基づいて伝達関数を計算するように構成されており、
ここで、ｋは、サンプル・インデックスであり、Ｘｋは、第１の測定値のサンプルであり、Ｙｋは、第２の測定値のサンプルであり、ｐは、移動平均項の次数であり、ｑは、自己回帰項の次数であり、ａｉおよびｂｉは、係数である。それに対応して、処理デバイスは、パラメータｐ、ｑ、ａｉ、およびｂｉに基づいて血管のセクションの生理学的特性を決定するように構成されている。
【００７４】
上記に説明されているようなシステムのいくつかの他の実施形態では、伝達関数は、周波数ドメインにあり、処理デバイスは、以下の式に基づいて伝達関数を計算するように構成されており、
ＳＭ（ｆ）＝Ｍｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｍｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、ｆは、周波数であり、Ｍｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、第２の測定値であり、Ｍｉｎｐｕｔ（ｆ）は、第１の測定値である。
【００７５】
いくつかの実施形態によれば、測定デバイスは、第１の測定値および第２の測定値の各々に関して血流速度波形を獲得するように構成されており、処理デバイスは、以下の式に基づいて伝達関数を計算するように構成されており、
ＳＶ（ｆ）＝Ｖｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｖｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、Ｖｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、第２の測定値であり、Ｖｉｎｐｕｔ（ｆ）は、第１の測定値である。
【００７６】
いくつかの他の実施形態によれば、測定デバイスは、第１の測定値および第２の測定値の各々に関して血圧波形を獲得するように構成されており、処理デバイスは、以下の式に基づいて伝達関数を計算するように構成されており、
ＳＰ（ｆ）＝Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、第２の測定値であり、Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）は、第１の測定値である。
【００７７】
さらにいくつかの他の実施形態によれば、測定デバイスは、第１の測定値および第２の測定値のそれぞれに関して単一の心拍圧力波形を獲得するように構成されており、処理デバイスは、以下の式に基づいて伝達関数を計算するように構成されており、
ＳＰ（ｆ）＝Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）／Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）、
ここで、Ｐｏｕｔｐｕｔ（ｆ）は、第２の測定値であり、Ｐｉｎｐｕｔ（ｆ）は、第１の測定値である。
【００７８】
システムのいくつかの他の実施形態では、処理デバイスは、
【００７９】
第１の測定値を一連の第１のハーモニック成分へと分解し、第２の測定値を第２のハーモニック成分へと分解するように構成されており、一連の第１のハーモニック成分および一連の第２のハーモニック成分は、それぞれのハーモニック数において互いに対応しており、
【００８０】
処理デバイスは、それぞれの第２のハーモニック・マグニチュードを対応する第１のハーモニック・マグニチュードによって割ることによってそれぞれの取得される、一連の伝達関数ハーモニックを形成するように構成されており、
【００８１】
処理デバイスは、一連の伝達関数ハーモニックの１つまたは線形の組み合わせに基づいて、血管のセクションの生理学的特性を決定するように構成されている。
【００８２】
本明細書で開示されているシステムのいくつかの実施形態によれば、血管は、肺動脈である。測定デバイスは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）デバイスを含み、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）デバイスは、第１の血流速度波形および第２の血流速度波形をそれぞれ取得するために、肺動脈の第１のポイントおよび第２のポイントにおいて、ＰＣ−ＭＲＩを実施するように構成されている。処理デバイスは、第１の血流速度波形および第２の血流速度波形に基づいて速度伝達関数（ＶＴＦ）を取得するように構成されている。
【００８３】
ここにおいて、肺動脈のセグメントは、主肺動脈（ＭＰＡ）と分岐の近位の右肺動脈（ＲＰＡ）との間にあるか、ＭＰＡと分岐の近位の左肺動脈（ＬＰＡ）との間にあるか、分岐の近位のＲＰＡと分岐の遠位のＲＰＡとの間にあるか、または、分岐の近位のＬＰＡと分岐の遠位のＬＰＡとの間にあることが可能である。
【００８４】
システムのいくつかの実施形態によれば、処理デバイスは、被検体が、ＰＨを患っていない被検体と比較して、ＶＴＦに関して上昇した平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）を有するかどうかに基づいて、被検体が肺高血圧症（ＰＨ）を有するかどうかということを決定するように構成されている。
【００８５】
システムのいくつかの他の実施形態によれば、処理デバイスは、被検体が、ＣＯＰＤを患っていない被検体と比較して、ＶＴＦに関して上昇した平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）を有するかどうかに基づいて、被検体がＣＯＰＤを有するかどうかということを決定するように構成されている。
【００８６】
本明細書で開示されているシステムのいくつかの実施形態によれば、血管は、肺動脈である。測定デバイスは、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）デバイスを含み、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）デバイスは、第１の血流速度波形および第２の血流速度波形をそれぞれ取得するために、肺動脈の第１のポイントおよび第２のポイントにおいて、心臓ＭＲＩ（ＣＭＲ）を実施するように構成されている。処理デバイスは、第１の血流速度波形および第２の血流速度波形に基づいて、速度伝達関数（ＶＴＦ）を取得するように構成されている。
【００８７】
肺動脈のセグメントは、主肺動脈（ＭＰＡ）と分岐の近位の右肺動脈（ＲＰＡ）との間にあるか、ＭＰＡと分岐の近位の左肺動脈（ＬＰＡ）との間にあるか、分岐の近位のＲＰＡと分岐の遠位のＲＰＡとの間にあるか、または、分岐の近位のＬＰＡと分岐の遠位のＬＰＡとの間にあることが可能である。好ましくは、肺動脈のセグメントは、分岐の近位のＲＰＡと分岐の遠位のＲＰＡとの間にある。
【００８８】
したがって、処理デバイスは、被検体が、ＰＡインピーダンスのない被検体と比較して、ＶＴＦに関して上昇した平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）を有するかどうかに基づいて、被検体が血管のセクションにおいてＰＡインピーダンスを有するかどうかということを決定するように構成されている。
【００８９】
システムの上記の実施形態のいずれかにおいて、平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）は、伝達関数に基づいて、ハーモニック５および６の平均として定義され、調査中の被検体からのＭＨＦＭが、関心の疾患（たとえば、ＰＨまたはＣＯＰＤなど）を患っていない被検体の母集団からのＭＨＦＭの平均値よりも、少なくとも３０％高い場合、好ましくは、少なくとも５０％高い場合には、「上昇したＭＨＦＭ」が定義されるということが留意される。
【００９０】
いくつかの特定の実施形態では、調査中の被検体から計算されたＶＴＦに関するＭＨＦＭは、ＰＨまたはＣＯＰＤを患っていない被検体の母集団からのＭＨＦＭの平均値よりも少なくとも３０％高いことが観察され、被検体は、ＣＯＰＤを有することが疑われる。他の実施形態では、調査中の被検体から計算されたＶＴＦに関するＭＨＦＭは、ＰＨまたはＣＯＰＤを患っていない被検体の母集団からのＭＨＦＭの平均値よりも約５０％高いことが観察され、被検体は、ＰＨを有することが疑われる。
【００９１】
本明細書で開示されているシステムのいくつかの実施形態によれば、血管は、冠状動脈である。測定デバイスは、侵襲的カテーテルを含み、侵襲的カテーテルは、冠状動脈の第１のポイントから第２のポイントへ引っ張られている間に、一連の単一の心拍波形を取得するように構成されている。処理デバイスは、以下に基づいて一連の単一の心拍圧力関数ＳＰｉ（ｆ）を計算するように構成されており、
ＳＰｉ（ｆ）＝Ｐｏｕｔｐｕｔｉ（ｆ）／Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ｆ）、
ここで、ｆは、周波数であり、Ｐｏｕｔｐｕｔｉ（ｆ）は、一連の単一の心拍波形の各々であり、Ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ｆ）は、一連の単一の心拍波形のうちの最も早い時点の単一の心拍波形であり、処理デバイスは、侵襲的カテーテルが１つのポイントに交差する間に、ハーモニック３マグニチュードの大きな変化が観察されるかどうかに基づいて、被検体が冠状動脈のセグメントの中の１つのポイントにおいて狭窄を有するかどうかということを決定するようにさらに構成されている。ここにおいて、「ハーモニック３マグニチュードの大きな変化」は、被検体の中の１つのポイントにおけるハーモニック３マグニチュードが冠状動脈の上流の健康なセクションの中の平均値よりも少なくとも１００％高い状況として定義される。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１Ａ】動脈インピーダンスの概念は、示されているような交流電流（ＡＣ）電気回路の類似に基づいており、ここで、Ｒ＝抵抗、Ｌ＝インダクタンス、Ｇ＝コンダクタンス、およびＣ＝キャパシタンスを示す図である。
【図１Ｂ】肺動脈（ＰＡ）の中へのフローが、血管壁部の膨張を引き起こし、それは、次いで、元の状態に跳ね返り、それは、フロー・インピーダンスの脈動成分を結果として生じさせるということを示す図である。
【図１Ｃ】入力波形および出力波形との間の数学的関係を提供し、したがって、血管壁部の粘弾性の特性の尺度を提供する、伝達関数Ｈ（ｆ）を示す図である。
【図１Ｄ】柔軟なＰＡと硬いＰＡとの間の比較を示す図であり、ここで、入力速度波形は、血管壁部の粘弾性の特性および血管の幾何学形状に起因して、予測可能な方式で形状が変化することを示す図である。
【図２Ａ】分岐の近位の右肺動脈に対して垂直のスライスの位相コントラスト磁気共鳴イメージング（ＰＣ−ＭＲＩ）からのマグニチュード・イメージおよび速度イメージを示す図であり、ここで、００１は、右肺動脈の輪郭を描いており、００２は、右肺動脈の輪郭を描いており、それぞれのピクセルの値は、スライスに対して垂直の方向への対応する組織の速度であることを示す図である。
【図２Ｂ】分岐の近位の右肺動脈に対して垂直のスライスの位相コントラスト磁気共鳴イメージング（ＰＣ−ＭＲＩ）からのマグニチュード・イメージおよび速度イメージを示す図であり、ここで、００１は、右肺動脈の輪郭を描いており、００２は、右肺動脈の輪郭を描いており、それぞれのピクセルの値は、スライスに対して垂直の方向への対応する組織の速度であることを示す図である。
【図３】位相コントラスト磁気共鳴イメージング（ＰＣ−ＭＲＩ）を使用して取得される主肺動脈（００３）および右肺動脈（００４）の中の平均速度−時間プロファイルを示す図である。
【図４Ａ】硬い動脈において、出力波形は、入力波形のスケーリングおよびシフトされたバージョンであるということを示す図である。
【図４Ｂ】これらの関係は、硬い動脈に関して対応する伝達関数（｜Ｈ（ｆ）｜）の中に反映されているということを示す図である。
【図４Ｃ】柔軟な動脈において、出力波形は、入力波形とより複雑な関係を有しているということを示す図である。
【図４Ｄ】これらの関係は、柔軟な動脈に関して対応する伝達関数（｜Ｈ（ｆ）｜）の中に反映されているということを示す図である。
【図５】ハーモニック成分への圧力波形（００４）の分解を示す図であり、ここで、最初の５つのハーモニック・マグニチュードが、００５に示されており、最初の５つのハーモニック成分波形が、００６に示されており、最初の５つのハーモニック（００９、実線）から計算される波形の上に実際の波形（００８、点線）を重ね合わせたものが、００７に示されており、ここで、ハーモニック０は、平均圧力であり、より高い次数のハーモニックは、波形の中の微細な変化を説明しているということを示す図である。
【図６】近位および遠位の圧力波形からの圧力伝達関数（ＰＴＦ）の計算を示す図であり、ここで、それぞれの遠位ハーモニック・マグニチュードは、対応するＰＴＦハーモニックを形成するために、対応する近位ハーモニック・マグニチュードによって割られており、ハーモニック０は、ＦＦＲに対応しており、より高い次数のハーモニックは、それが動脈のセクションを通過するときの波形の形状に対する変化を説明しており、０１０は、ダイクロティック・ノッチを示すということを示す図である。
【図７Ａ】ＰＶＲ＜２．５Ｗｏｏｄ単位（ＷＵ）を有する患者（図７Ａおよび図７Ｂ）、および、ＰＶＲ＞２．５ＷＵを有する患者（図７Ｃおよび図７Ｄ）からの、代表的な右ＰＡ速度曲線（図７Ａおよび図７Ｃ）および対応するＶＴＦ（図７Ｂおよび図７Ｄ）を示す図であり、ここで、０１１および０１２は、図７Ａの中の近位波形および遠位波形をそれぞれ示す図である。
【図７Ｂ】ＰＶＲ＜２．５Ｗｏｏｄ単位（ＷＵ）を有する患者（図７Ａおよび図７Ｂ）、および、ＰＶＲ＞２．５ＷＵを有する患者（図７Ｃおよび図７Ｄ）からの、代表的な右ＰＡ速度曲線（図７Ａおよび図７Ｃ）および対応するＶＴＦ（図７Ｂおよび図７Ｄ）を示す図である。
【図７Ｃ】ＰＶＲ＜２．５Ｗｏｏｄ単位（ＷＵ）を有する患者（図７Ａおよび図７Ｂ）、および、ＰＶＲ＞２．５ＷＵを有する患者（図７Ｃおよび図７Ｄ）からの、代表的な右ＰＡ速度曲線（図７Ａおよび図７Ｃ）および対応するＶＴＦ（図７Ｂおよび図７Ｄ）を示す図であり、ここで、０１３および０１４は、図７Ｃの中の近位波形および遠位波形をそれぞれ示す図である。
【図７Ｄ】ＰＶＲ＜２．５Ｗｏｏｄ単位（ＷＵ）を有する患者（図７Ａおよび図７Ｂ）、および、ＰＶＲ＞２．５ＷＵを有する患者（図７Ｃおよび図７Ｄ）からの、代表的な右ＰＡ速度曲線（図７Ａおよび図７Ｃ）および対応するＶＴＦ（図７Ｂおよび図７Ｄ）を示す図である。
【図８】ＰＨ患者（０１７、ｎ＝８）、ＣＯＰＤ患者（０１６、ｎ＝８）、および正常なボランティア（０１５、ｎ＝４）のグループに関して、ＶＴＦマグニチュード−対−ハーモニックを示す図である。ゼロ・ハーモニックにおけるＶＴＦは、正常またはＣＯＰＤよりも、ＰＨにおいて大きくなっており、それは、ＰＨにおいて予期される高いＰＶＲ値と一貫している。しかし、より高いハーモニックにおいて、ＣＯＰＤグループは、ＰＨグループと同様に振る舞い、増加したＰＡスティフネスを示唆する。
【図９Ａ】主肺動脈（０１８、０２０、０２２）および分岐の近位の右肺動脈（０１９、０２１、０２３）の中のポイントにおける代表的な個々の平均速度プロファイルを示す図であり、正常における速度プロファイルのシフトの差が示されている図である。
【図９Ｂ】主肺動脈（０１８、０２０、０２２）および分岐の近位の右肺動脈（０１９、０２１、０２３）の中のポイントにおける代表的な個々の平均速度プロファイルを示す図であり、ＣＯＰＤにおける速度プロファイルのシフトの差が示されている図である。
【図９Ｃ】主肺動脈（０１８、０２０、０２２）および分岐の近位の右肺動脈（０１９、０２１、０２３）の中のポイントにおける代表的な個々の平均速度プロファイルを示す図であり、ＰＨにおける速度プロファイルのシフトの差が示されている図である。
【図１０】臨床例２における患者フローを示す図である。
【図１１Ａ】１つの心周期の中の主肺動脈圧力波形のデジタル化を示す図である。
【図１１Ｂ】１つの心周期の中の主肺動脈脈波ドップラー波形のデジタル化を示す図である。
【図１２】シネ心臓磁気共鳴イメージングから取得される右心室拡張期（０２４）および収縮期（０２５）フレームを示す図である。緑の線は、４腔スライスおよび左心室流出路スライスとの交差を示している。
【図１３】肺動脈圧および／または抵抗に基づく臨床例２に関する患者分配を示す図であり、ここで、ｍＰＡＰは、平均肺動脈圧力であり、ＰＣＷＰは、肺毛細血管楔入圧であり、ＰＨは、肺高血圧症であり、ＰＶＨは、肺静脈高血圧症であり、ＰＶＲは、肺血管抵抗であることを示す図である。
【図１４Ａ】ＲＰＡにおける、侵襲的インピーダンス・ハーモニック０−１の平均およびＶＴＦ平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）（ハーモニック５および６のマグニチュードの平均）の散布図である。０２６および０２７は、２つの外れ値である。
【図１４Ｂ】ＬＰＡにおける、侵襲的インピーダンス・ハーモニック０−１の平均および速度伝達関数ＭＨＦＭの散布図である。
【図１５】２つの外れ値の除去の後の平均侵襲的インピーダンス・ハーモニック０−１およびＶＴＦ  ＭＨＦＭの散布図である。
【図１６Ａ】速度伝達関数の個々のハーモニックに関する観察者内の相関関係を示す散布図である。
【図１６Ｂ】速度伝達関数の個々のハーモニックに関する観察者内の一致度を示す散布図である。
【図１６Ｃ】速度伝達関数の個々のハーモニックに関する観察者間の相関関係を示す散布図である。
【図１６Ｄ】速度伝達関数の個々のハーモニックに関する観察者間の一致度を示す散布図である。
【図１７Ａ】外れ値が除去されていない状態の右心室質量インデックス（ＲＶＥＳＭＩ）およびＶＴＦ平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）の適合プロットを示す図である。０２８および０２９は、２つの外れ値である。実線（０６４、０６７）は、最良適合線を示している。影付きの領域（０６５、０６８）は、９５％信頼限界を示している。点線（０６６、０６９）は、９５％予想限界を示している。
【図１７Ｂ】外れ値が除去された状態の右心室質量インデックス（ＲＶＥＳＭＩ）およびＶＴＦ平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）の適合プロットを示す図である。０２８および０２９は、２つの外れ値である。実線（０６４、０６７）は、最良適合線を示している。影付きの領域（０６５、０６８）は、９５％信頼限界を示している。点線（０６６、０６９）は、９５％予想限界を示している。
【図１８】上昇した（０３１）−対−正常な（０３０）平均肺動脈圧力グループに関する最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数マグニチュード曲線を示す図である。
【図１９】上昇した（０３３）−対−正常な（０３２）肺血管抵抗グループを有する患者に関する最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数マグニチュード曲線を示す図である。
【図２０】正常−対−高い肺血管抵抗に関する２項分類器として速度伝達関数の平均高周波数マグニチュードに関する受信者動作特性曲線を示す図である。
【図２１】早期の肺動脈リモデリングを示す正常な肺血管抵抗（０３６）または上昇した肺血管抵抗（０３７）のいずれかによる、正常な肺動脈圧力を有する患者の中の最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数曲線を示す図である。
【図２２】正常な肺血管抵抗（０３８）または上昇した肺血管抵抗（０３９）のいずれかによる、上昇した肺毛細血管楔入圧を有する上昇した肺動脈圧力を有する患者の中の最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数曲線を示す図である。
【図２３Ａ】正常な肺血管抵抗（０４０、０４２）または上昇した肺血管抵抗（０４１、０４３）による、患者の中の最初の６つのハーモニックにわたる侵襲的インピーダンス曲線を示す図である。エラー・バーは、±１標準誤差を示している。
【図２３Ｂ】正常な肺血管抵抗（０４０、０４２）または上昇した肺血管抵抗（０４１、０４３）による、患者の中の最初の６つのハーモニックにわたる対応する速度伝達関数曲線を示す図である。エラー・バーは、±１標準誤差を示している。
【図２４Ａ】正常な肺血管抵抗（０４４、０４６）または上昇した肺血管抵抗（０４５、０４７）のいずれかによる、正常な平均肺動脈圧力を有する患者の中の最初の６つのハーモニックにわたる侵襲的インピーダンス曲線を示す図である。
【図２４Ｂ】正常な肺血管抵抗（０４４、０４６）または上昇した肺血管抵抗（０４５、０４７）のいずれかによる、正常な平均肺動脈圧力を有する患者の中の最初の６つのハーモニックにわたる対応する速度伝達関数曲線を示す図である。
【図２５】通常では臨床的な肺高血圧症（１９ｍｍＨｇの平均ＰＡ圧力）のない、ＰＣＷＰ５ｍｍＨｇ、ＣＯ５．５４Ｌ／ｍｉｎ、ＰＶＲ２．５２５ＷＵ（早期ＰＡリモデリング）を有する、突発性肺線維症を患う患者の最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数曲線を示す図である。
【図２６】通常では臨床的な肺高血圧症（２２ｍｍＨｇの平均ＰＡ圧力）のない、ＰＣＷＰ６ｍｍＨｇ、ＣＯ５．４１Ｌ／ｍｉｎ、ＰＶＲ２．９６ＷＵ（早期ＰＡリモデリング）を有する、突発性肺線維症を患う患者の最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数曲線を示す図である。
【図２７】通常では臨床的な肺高血圧症（１８ｍｍＨｇの平均ＰＡ圧力）のない、ＰＣＷＰ１１ｍｍＨｇ、ＣＯ３．９９Ｌ／ｍｉｎ、ＰＶＲ１．７５ＷＵ（正常）を有する、古い左前下行枝の解離からの慢性の左心室虚血性心筋症を患う患者の最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数曲線を示す図である。
【図２８】通常では臨床的な肺高血圧症（２３ｍｍＨｇの平均ＰＡ圧力）のない、ＰＣＷＰ１２ｍｍＨｇ、ＣＯ５．９６Ｌ／ｍｉｎ、ＰＶＲ１．８５ＷＵ（正常）を有する、強皮症を患う患者の最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数曲線を示す図である。
【図２９】上昇したＰＣＷＰ２０ｍｍＨｇ、ＣＯ９．９８Ｌ／ｍｉｎ、および正常ＰＶＲ１．１ＷＵ（肺静脈高血圧症）の二次的な上昇した肺動脈圧（３０ｍｍＨｇの平均ＰＡ圧力）による、駆出率の保たれた心不全を患う患者の最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数曲線を示す図である。
【図３０】上昇したＰＣＷＰ２３ｍｍＨｇ、ＣＯ３．６４Ｌ／ｍｉｎ、および上昇したＰＶＲ３．５７５ＷＵ（混合された肺静脈性高血圧および肺動脈性高血圧）の二次的な上昇した肺動脈圧（３６ｍｍＨｇの平均ＰＡ圧力）による心アミロイドーシスに起因する拘束型心筋症を患う患者の最初の６つのハーモニックにわたる速度伝達関数曲線を示す図である。
【図３１Ａ】カテーテル先端部が遠位ポイント（０４８）から狭窄を横切って近位ポイント（０４９）へ引き戻されるときの一連の圧力波を示す図である。
【図３１Ｂ】ＰＴＦ−対−時間の最大のマグニチュードハーモニック（ハーモニック３）を示す図であり、ここで、図３１Ａの中の０５０の近くで、および、図３１Ｂの中の０５１の近くで、カテーテルが狭窄を横切るときに、ハーモニック３の変化があることを示す図である。
【図３１Ｃ】ハーモニック０（０５２）（それは、ＦＦＲでもある）、１（０５３）、２（０５４）、および４（０５５）を示す図であり、それらは、カテーテル先端部が狭窄を横切るときにほとんど変化していないことを示す図である。
【図３２Ａ】カテーテル先端部が遠位ポイント（０５６）から狭窄を横切って近位ポイント（０５７）へ引き戻されるときの一連の圧力波を示す図である。
【図３２Ｂ】ＰＴＦ−対−時間の最大のマグニチュードハーモニック（ハーモニック３）を示す図であり、ここで、図３２Ａの中の０５８の近くで、および、図３２Ｂの中の０５９の近くで、カテーテルが狭窄を横切るときに、ハーモニック３の変化があることを示す図である。
【図３２Ｃ】ハーモニック０（０６０）（それは、ＦＦＲでもある）、１（０６１）、２（０６２）、および４（０６３）を示す図であり、それらは、カテーテル先端部が狭窄を横切るときにほとんど変化していないことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
本開示は、血管の上の空間的に分離されている２つのポイントにおける測定値から、被検体の中の血管の生理学的特性を検出するための方法を提供する。方法は、以下のステップを含む：
【００９４】
Ｓ１００：血管の上の空間的に分離されている２つのポイントにおいて、時間的に変化する測定値を獲得するステップ；
【００９５】
Ｓ２００：入力を所与とした出力を作り出すことができる線形のまたは非線形の伝達関数をコンピュータ計算するステップ；
【００９６】
Ｓ３００：２つのポイントの間の血管のセクションの材料特性を評価するために、伝達関数のパラメータを分析するステップ；
【００９７】
以下のことが留意される。上記に説明されているような方法において、図１Ｃに示されているように、一方の測定値は、システムの中への入力であると考えられ、他方は、出力であると考えられる。入力波形を所与とした出力波形を作り出す伝達関数がコンピュータ計算される。伝達関数のパラメータは、血管の生理学的特性に関係付けられる。
【００９８】
本明細書において、血管は、動脈または静脈であることが可能である。測定値は、血流速度、血流量、または血圧であることが可能である。被検体は、動物または人間であることが可能である。血流速度または血流量の測定値は、位相コントラスト磁気共鳴イメージング、ドップラー超音波法、侵襲的カテーテルから取得され得る。血圧の測定値は、侵襲的カテーテル、または、他の関連のバイタル・サインの測定デバイス（それに限定されないが、眼圧測定デバイス、フィットネス・リストバンド、または別のタイプの血圧測定デバイスを含む）から取得され得る。伝達関数は、線形または非線形であり、時間的に変化しないかまたは時間的に変化することが可能である。伝達関数は、タイム・ドメインまたは周波数ドメインで動作することが可能である。
【００９９】
本明細書では、血管の生理学的特性を評価することによって、方法は、肺高血圧症（ＰＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、駆出率の保たれた心不全、駆出率の低下した心不全、結合組織病、冠状動脈疾患、または、血管の生理学的特性に影響を与える任意の他の疾患などのような、血管疾患を検出するために使用され得る。
【０１００】
１つの実施形態では、血流速度は、肺動脈（ＰＡ）樹の中の２つのポイントにおいて、位相コントラスト心臓磁気共鳴イメージング（ＰＣ−ＭＲＩ）によって非侵襲的に測定される。ＰＣ−ＭＲＩは、任意の配向に身体を通るスライスが定められ、スライスを通って移動する組織の特定の方向の速度のイメージが作り出される技法である。ＰＣ−ＭＲＩでは、それぞれのスライス、すなわち、マグニチュード・イメージ（図２Ａ）および位相イメージ（図２Ｂ）の２つのイメージが作り出される。マグニチュード・イメージは、標準的なＭＲＩイメージと同様の解剖学的なイメージである。位相イメージ（図２Ｂ）では、それぞれのピクセルは、組織の小さい立方体を表しており、ピクセルのグレースケール値は、特定の方向の組織の速度に対して既知の線形の関係を有している。速度は、プラスまたはマイナスであることが可能である。ＰＣ−ＭＲＩでは、静止した組織（速度＝０）は、通常、５０％グレーである。１つの方向に移動している組織は明るくなっており、反対側方向に移動している組織は暗くなっている。獲得は、被検体の心電図信号に同期化され、イメージのシーケンスが、心周期の中の等しく間隔を置いて配置された時点において取得される。典型的に、２０〜３２の時点が獲得される。この実施形態では、２つのそのようなイメージ・シーケンスが取得される：１つは、右ＰＡ（ＲＰＡ）分岐の近位のものであり、１つは、分岐の遠位のものである。また、測定値が、分岐の近位および遠位の左ＰＡ（ＬＰＡ）から取得され得る。スライスは、それぞれのポイントにおいて動脈に対して垂直に定められ、スライスに対して垂直の速度が測定される。図２Ｂに示されているように、結果として生じるイメージは、動脈の断面の中の血流速度場を含有する。ユーザーは、シーケンスのそれぞれのイメージの中で、コンピュータの支援によって、動脈の境界線を画定する。それぞれの時点における動脈の中の速度場の統計が、図３に示されているように、心周期にわたって速度対時間の曲線を作り出すようにコンピュータ計算される。
【０１０１】
図４Ａ〜図４Ｄは、正常な人間のボランティア、および、肺高血圧症（ＰＨ）を患う患者の中の、分岐の近位のポイントおよび分岐の遠位のポイントにおいて、右ＰＡ（ＲＰＡ）の中で測定される脈動速度対時間の曲線を図示している。柔軟なＰＡを有する正常なボランティアでは、速度プロファイルは、２つのサイトの間で移行時間においてシフトされるだけでなく、波全体にわたって複雑な形状変化も存在している。ＰＨを患う患者では、ＰＡがより硬くなっており、時間シフトおよび形状変化の両方が低減される。これらの時間シフトおよび形状変化は、２つのポイントの間の動脈のコンプライアンスおよび幾何学形状に関係付けられる。
【０１０２】
これらの変化は、位相コントラストＭＲＩによって非侵襲的に測定される２つの速度プロファイルの間の伝達関数によってコンパクトに説明され得る。伝達関数は、入力波形を所与とした出力波形を発生させる、線形のまたは非線形の演算子である。この実施形態では、伝達関数、ＳＶ［］、は、以下の通りに、入力波形ｖｐｒｏｘｉｍａｌ（ｔ）および出力波形ｖｄｉｓｔａｌ（ｔ）に関係付けられる：
ｖｄｉｓｔａｌ（ｔ）＝ＳＶ［ｖｐｒｏｘｉｍａｌ（ｔ）］
【０１０３】
いくつかの実施形態では、伝達関数は、線形の時不変系としてモデル化される。このケースでは、伝達関数は、インパルス応答関数ＳＶ（ｔ）によって入力をコンボリューションする：
ｖｄｉｓｔａｌ（ｔ）＝ＳＶ（ｔ）＊ｖｐｒｏｘｉｍａｌ（ｔ）
ここで，＊は、コンボリューション演算子を示している。両辺のフーリエ変換を行うと以下になる。
Ｖｄｉｓｔａｌ（ｆ）＝ＳＶ（ｆ）Ｖｐｒｏｘｉｍａｌ（ｆ）
ここで、ｆは、ヘルツで表された周波数であり、ＳＶ（ｆ）は、伝達関数である。ＳＶ（ｆ）は、複素数値関数であり、ＳＶ（ｆ）のマグニチュードと周波数とのプロット、および、ＳＶ（ｆ）の位相と周波数とのプロットとして表示されることが多い。この実施形態では、速度伝達関数（ＶＴＦ）は、測定された入力波形および出力波形から、以下の通りにコンピュータ計算され得る：
【０１０４】
【数４】
0006888086.tif 000005
【０１０５】
上記の伝達関数は、連続的な周波数の複素数値関数である。しかし、伝達関数は、複雑なマグニチュード−対−ハーモニック周波数として表示される。ハーモニック周波数は、心臓周波数の整数倍であり、それは、心臓周期の逆数に等しい。伝達関数をハーモニックで表現することは、被検体同士の間の比較、または、時間の経過による同じ被検体の中の比較が、個々の心拍数から独立して行われることを可能にする。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、伝達関数は、自己回帰移動平均（ＡＲＭＡ）モデルとして、タイム・ドメインで実施される：
【０１０７】
【数５】
0006888086.tif 000006
ここで、Ｘｋは、入力信号のサンプルであり、Ｙｋは、出力信号のサンプルである。ｐは、移動平均項の次数であり、ｑは、自己回帰項の次数である。ａｉおよびｂｉは、係数である。パラメータｐ、ｑ、ａｉ、およびｂｉは、測定される入力信号および出力信号に基づいてコンピュータ計算され、これらのパラメータの関数は、血管の材料特性に関係付けられる。
【０１０８】
ＶＴＦのような伝達関数は、一方向演算子である。それらは、入力を所与とした出力を作り出すが、必ずしも、出力を所与とした入力を作り出さない。動脈では、血圧波の一部は、毛細血管床に反射し、動脈を通って上流に進行する。ときには、これは、速度波形または圧力波形の中のいわゆるダイクロティック・ノッチとして見ることができる（たとえば、図９Ｃ、および、図６の中の０１０を参照）。ＶＴＦに対する反射波の影響を調査するために、形状または振幅の変化のない、および、２５ｍｓの移行時間を有する、ＰＡのセクションを通って進行する速度プロファイルのシミュレーションが実施された。ＶＴＦは、反射波が存在しないときの理想的なケースに関して、および、一次波の振幅１０％を有する、５００ｍｓだけ遅れた反射波が存在しているときの、より現実的なケースに関して、入力および出力速度プロファイルからコンピュータ計算された。反射波は、パラメータが所定の範囲のハーモニックにわたってコンピュータ計算されるときに平均的な線に落ち着く波及効果を結果として生じさせる。
【０１０９】
インピーダンスは、２つの関数が、電圧および電流であるか、または、動脈の中の同じポイントにおいて測定される圧力およびフローであるときの、伝達関数の特定のケースである：
【０１１０】
【数６】
0006888086.tif 000007
【０１１１】
ＶＴＦは、インピーダンスのようなものである。その理由は、それが、血管幾何学形状およびコンプライアンス／スティフネスの影響を主に説明し、それが動脈を通って進行するときに、入力速度プロファイルの中に周波数依存性の変化を引き起こし、それによって、出力速度プロファイルを作り出すからである。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、ＶＴＦの中の単一のハーモニック・マグニチュード、または、ハーモニック・マグニチュードの線形の組み合わせが、動脈コンプライアンスのサロゲート・メジャー（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ  ｍｅａｓｕｒｅ）として計算および使用される。
【０１１３】
他の実施形態では、血圧波形（ｙ軸に圧力をとり、ｘ軸に時間をとる）が、動脈樹の中の２つのポイントにおいて、侵襲的カテーテルによって直接的に測定される。上流（近位）ポイントにおける、時間的に変化する血圧波形は、入力と考えられ、下流（遠位）ポイントにおける血圧波形は、出力と考えられる。
【０１１４】
この実施形態では、図５および図６に示されているように、圧力伝達関数（ＰＴＦ）ＳＰ（ｆ）が、以下の通りに、それぞれの圧力プロファイルのフーリエ変換を行い、一方を他方で割ることによって、測定された２つの圧力プロファイルの間でコンピュータ計算される：
【０１１５】
【数７】
0006888086.tif 000008
図５は、ハーモニック成分への圧力波形（００４）の分解を図示しており、ここで、最初の５つのハーモニック・マグニチュードが、００５に示されており、最初の５つのハーモニック成分波形が、００６に示されており、最初の５つのハーモニック（００９、実線）から計算される波形の上に実際の波形（００８、点線）を重ね合わせたものが、００７に示されている。ハーモニック０は、平均圧力である。より高い次数のハーモニックは、波形の中の微細な変化を説明している。図６は、近位および遠位の圧力波形からの圧力伝達関数（ＰＴＦ）の計算を図示している。それぞれの遠位ハーモニック・マグニチュードは、対応するＰＴＦハーモニックを形成するために、対応する近位ハーモニック・マグニチュードによって割られている。ハーモニック０は、ＦＦＲに対応している。より高い次数のハーモニックは、それが動脈のセクションを通過するときの波形の形状に対する変化を説明している。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、ＰＴＦの中の単一のハーモニック・マグニチュード、または、ハーモニック・マグニチュードの線形の組み合わせが、動脈コンプライアンスのサロゲート・メジャーとして計算および使用される。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、単一の心拍圧力波形が、冠状動脈の中の疑わしい狭窄の遠位のポイントにおいて、侵襲的カテーテルによって測定され、基準波形であると考えられる。次いで、カテーテルが、疑わしい狭窄のエリアを通して引き戻され、一連の単一の心拍波形を生み出す。次いで、以下をコンピュータ計算することによって、一連のＰＴＦ（ＳＰｉ（ｆ））がコンピュータ計算される。
【０１１８】
【数８】
0006888086.tif 000009
この実施形態では、冠状動脈の中の移動する血液と、血管壁部、冠動脈分岐、および狭窄との基本的な相互作用を反映する圧力波の総合的な分析を取得するために、全体的な一連の圧力波形が分析される。この実施形態は、ＦＦＲと同様のパラメータの評価を可能にするだけでなく、動脈材料パラメータに関係付けられるパラメータの評価も可能にする。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、ＰＴＦの中の単一のハーモニック・マグニチュード、または、ハーモニック・マグニチュードの線形の組み合わせが計算される。ハーモニックの変化、または、ハーモニックの線形の組み合わせが、狭窄の場所および重症度を決定するために使用される。
【０１２０】
臨床例１．
【０１２１】
原発性肺高血圧症（ＰＨ）を患う患者（ｎ＝８）、ＰＨの臨床的エビデンスのない慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）Ｇｏｌｄ  Ｓｔａｇｅ  Ｉ−ＩＩＩを患う患者（ｎ＝８）、および正常コントロールの患者（ｎ＝４）が、検討された。それぞれの被検体は、ＰＣ−ＭＲＩを受け、主肺動脈（ＭＰＡ）の中のスライスを通る速度プロファイル、および分岐の近位の右肺動脈（ＲＰＡ）を通るスライスを取得した。
【０１２２】
図８は、ＰＨ患者（０１７、ｎ＝８）、ＣＯＰＤ患者（０１６、ｎ＝８）、および正常なボランティア（０１５、ｎ＝４）のグループに関して、ＶＴＦマグニチュード−対−ハーモニックを示している。ゼロ・ハーモニックにおけるＶＴＦは、正常またはＣＯＰＤよりも、ＰＨにおいて大きくなっており、それは、ＰＨにおいて予期される高いＰＶＲ値と一貫している。しかし、より高いハーモニックにおいて、ＣＯＰＤグループは、ＰＨグループと同様に振る舞い、増加したＰＡスティフネスを示唆する。
【０１２３】
図８は、正常なボランティア（正常、０１５）、ＰＨを患う患者（０１７）、および、ＣＯＰＤを患う患者（０１６）からコンピュータ計算される、平均ＶＴＦマグニチュードおよび位相を示している。これらのスペクトルが、ハーモニック数に対してプロットされている。予期されるように、はるかに硬い動脈を有するＰＨ患者において、マグニチュードスペクトルは、ほぼ一定になっており、位相は、最初の６つのハーモニックにわたって比較的に線形になっている（０１７に図示されている）。ゼロ・ハーモニックにおいて、ＶＴＦのマグニチュードは、正常と比較して、ＰＨグループにおいて、より高くなっている。ゼロ・ハーモニックにおいて、ＣＯＰＤグループのＶＴＦのマグニチュードは、正常と同様であるが、ＣＯＰＤ患者において、より高いハーモニック・マグニチュードは、正常のように振る舞うというよりもむしろ、ＰＨを患う者のように振る舞うということに留意することは興味深い。したがって、従来のＰＶＲ測定に相関するゼロ・ハーモニックにおいて、このパイロット研究の中のＣＯＰＤ患者は、正常なＰＶＲ、ＰＡ圧力、および血管スティフネスを有すると考えられることとなる。しかし、より高いハーモニックにおけるＶＴＦ分析によって、それが血管スティフネスに関しては正しくない可能性があるということが明らかであった。これらの結果に基づいて、ＶＴＦは、ＰＡ圧力またはＰＶＲの従来の侵襲的な測定よりも早い時間に、血管壁部スティフネスを非侵襲的に検出する有望な方法である。ＶＴＦを組み込むこれらの予備的な結果は、硬いチューブ・モデルの理論的な予想と一貫している（図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃ、および図１Ｄ、ならびに、図４Ａ、図４Ｂ、図４Ｃ、および図４Ｄ）。
【０１２４】
同様の結果が、図９Ａ、図９Ｂ、および図９Ｃに示されている個々の速度プロットの中に見られ得、図９Ａ、図９Ｂ、および図９Ｃにおいて、ＲＰＡ速度は、ＭＰＡ速度のタイム・シフトおよびスケーリングされたバージョンである。
【０１２５】
図９Ａ、図９Ｂ、および図９Ｃは、主肺動脈（０１８、０２０、０２２）および分岐の近位の右肺動脈（０１９、０２１、０２３）の中のポイントにおける代表的な個々の平均速度プロファイルを示している。正常（図９Ａ）−対−ＣＯＰＤ（図９Ｂ）−対−ＰＨ（図９Ｃ）における速度プロファイルのシフトの差に留意されたい。
【０１２６】
図９Ａに示されているように、柔軟な動脈を有する正常な被検体では、ＲＰＡ速度プロファイル（０１９）は、ＭＰＡ速度プロファイル（０１８）と比較して広がっている。図８は、３つのグループに関して、平均ＶＴＦマグニチュード−対−ハーモニックのプロットを示している。ＣＯＰＤ（それは、ＰＨの臨床的エビデンスのないＧｏｌｄ  Ｓｔａｇｅ  Ｉ−ＩＩＩであった）では、ＶＴＦマグニチュード（０１６）の結果は、ＰＨ（０１７）と正常（０１５）との間の中間にあることが見出され、ＰＡが正常よりも硬いということを示した。
【０１２７】
臨床例２．
【０１２８】
この研究では、非侵襲性のＰＣ−ＭＲＩ由来のＶＴＦの実施形態が、ＰＡスティフネス／抵抗の増加に相関し、したがって、肺動脈回路およびＲＶ−ＰＡカップリングの非侵襲性の査定を提供することが可能であるという仮説を立てられ、それは、増加した動脈スティフネスに起因してＲＶ血液ポンピング機能が損なわれているという状態である。このパイロット研究では、臨床的に必要な右心カテーテル法（ＲＨＣ）を受けた患者が、心臓ＭＲＩ（ＣＭＲ）によって将来を見越して評価された。以下の特定の目的がテストされた：
【０１２９】
特定の目的１：新規の非侵襲性のＣＭＲ由来のＶＴＦ（ＳＶ（ｆ））が、侵襲的インピーダンスによって測定されるようなＰＡスティフネス／抵抗の変化と相関しているという仮説をテストすること。
【０１３０】
副目的１：関係が肺毛細血管楔入圧（ＰＣＷＰ）の評価から独立しているかどうかをテストすること。
【０１３１】
副目的２：ＶＴＦ測定の観察者間および観察者内の信頼性をテストすること。
【０１３２】
特定の目的２：ＶＴＦ（ＳＶ（ｆ））がＲＶ構造および機能の変化と相関するという仮説をテストすること。
【０１３３】
方法
【０１３４】
サンプル母集団：治験への組み入れ基準：Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  ＨｏｓｐｉｔａｌおよびＴｈｅ  Ｋｉｒｋｌｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃにおいて、Ａｌａｂａｍａ大学において、成功的に臨床的に必要な外来患者ＲＨＣを受け、ＣＭＲを受ける意思のある患者。除外基準：患者がＣＭＲに関する任意の禁忌（ＭＲＩ非対応の金属プロテーゼ、閉所恐怖症）を有するか、変力性療法を受けているか、心室補助デバイスを装着しているか、または、心臓移植もしくは肺移植の履歴を有する場合には、患者は研究から除外された。
【０１３５】
合計で１０４人の患者がスクリーニングされ、そのうちの３９人は、研究に参加するのに適格であった。２６人の患者は、参加することに同意し、そのうちの６人の患者は、彼らが以前は知らなかった閉所恐怖症の認識に起因して、ＣＭＲ試験を試みたが不成功に終わった。したがって、合計で２０人の患者が登録された（１０人は、ＰＶＲ＜２．５：正常ＰＶＲグループであり、１０人は、ＰＶＲ≧２．５：高ＰＶＲグループである）。これらの２０人の患者のうち、１人の患者は、位相コントラストシーケンスによって測定された侵襲的インピーダンスおよびＣＭＲ  ＶＴＦを有していたが、ＭＲＩスキャナに伴う予期しない技術的な問題に起因して、ＲＶ質量、容積、および機能査定に関して、シネ定常状態自由歳差運動シーケンスを完了することができなかった。
【０１３６】
患者フロー：研究に同意した適格な患者は、臨床的に必要なＲＨＣを受けた。ＰＡ圧力測定値が、ＭＰＡの中でＳｗａｎ−Ｇａｎｚ  ＰＡカテーテルを使用して取得された。フロー測定に関して、血流量速度プロファイルが、ＲＨＣの時間の間または周りにおいて、ＭＰＡの中で経胸腔的な肺動脈脈波ドップラーを使用して取得された。これらの２つの測定値の分析（下記に詳述されるように）は、侵襲的インピーダンスの計算を結果として生じさせた。次いで、彼らは、ＶＴＦ、ＲＶ構造および機能分析に関するＰＣシーケンスを含むＣＭＲ試験を同じ日に受けた。患者フローは、図１０に可視化され得る。研究は、Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄにおいて、Ａｌａｂａｍａ大学によって承認された。
【０１３７】
ＲＨＣ、ドップラー心エコー法および侵襲的インピーダンス測定：侵襲的なＲＨＣから取得されたＭＰＡ圧力、および、脈波ドップラーから取得されたＭＰＡ血流量速度プロファイルが、心電図アーチファクトを使用して同期化された。次いで、これらの波形は、図１１Ａおよび図１１Ｂに示されているように、ＷｅｂＰｌｏｔＤｉｇｉｔｉｚｅｒバージョン３．８を使用してデジタル化された。
【０１３８】
デジタルデータは、カンマ区切りされた数値フォーマットとして抽出された。速度プロファイルは、補正因子を使用してフロープロファイルへ変換された（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｋ．Ｓ．ら、肺血管入力インピーダンスは、肺血管抵抗およびスティフネスの組み合わせた尺度であり、肺高血圧症を患う小児科患者において、肺血管抵抗単独よりも良好に臨床アウトカムを推測する。Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，  ２００８．１５５（１）：ｐ．１６６−７４）。
Ｑ（ｔ）＝ＡｃｏｒｒＶ（ｔ）
Ａｃｏｒｒ＝ＣＯ  Ｖｍｅａｎ
ここで、Ｑ（ｔ）は、計算されたフロー−時間の履歴であり、Ｖ（ｔ）は、デジタル化された脈波ドップラー波形から取得される速度−時間の履歴であり、Ａｃｏｒｒは、速度−時間をフロー−時間へ変換するために適用される補正因子であり、ＣＯは、右心カテーテル法から取得される心臓出力であり、Ｖｍｅａｎは、正中線の速度−時間の履歴からコンピュータ計算される平均速度である。次いで、インピーダンスが、Ｍａｔｌａｂバージョン２０１５ａを使用してデジタル化されたデータについての離散フーリエ変換を取得することによって計算された。
【０１３９】
ＲＨＣプロトコル：インフォームド・コンセントの後に、患者は、静脈内鎮静法なしに局所麻酔のみの下で、右内頸静脈を介して、５ＦのＳｗａｎ−Ｇａｎｚ流体充填カテーテルによって、臨床的に必要な右心カテーテル法を受けた。
【０１４０】
経胸腔的なドップラー心エコー法プロトコル：患者が左側臥位にあり、トランスデューサーが左傍胸骨の肋骨間隙（通常は、３番目または４番目）の中にある状態で、心臓の短軸像が、大動脈弁のレベルにおいて取得された。次いで、脈波ドップラー心エコー法が、主肺動脈の中の肺動脈弁の遠位に０．５〜１ｃｍに設置されている２ｍｍサンプル体積によってこの像の中で取得された。ドップラー心エコー法が、Ｐｈｉｌｉｐｓ  ＩＥ３３超音波システムを使用して取得された。
【０１４１】
ＣＭＲイメージングおよび速度伝達関数測定：近い時間的関係を維持するために、および、血流力学状態の重大な変更を最小化するために、シネおよび位相コントラストシーケンスから構成される総合的ＣＭＲが、圧力−フロー測定の同じ日に実施された。それは、ＰＣ−ＣＭＲ技法（図２Ａおよび図２Ｂ）を使用した、ＭＰＡ、近位（分岐の近位の）ＲＰＡ、遠位ＲＰＡ、および近位ＬＰＡの中のフローの査定を含んでいた。所定の心周期にわたる平均速度−時間プロファイル（図３）、および、ＲＶ質量、容積、および機能の正確な査定（図１２）が取得された。
【０１４２】
ＭＲＩプロトコル：磁気共鳴イメージングが、心臓用途のために最適化された１．５−Ｔ磁気共鳴スキャナ（ＧＥ  Ｓｉｇｎａ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）の上で実施された。Ｃｉｎｅ  ＳＳＦＰ：以下の一般的なパラメータ、すなわち：将来的なＥＣＧ同期、スライス厚さ＝８ｍｍ、２ｍｍスライス間ギャップ、視野＝４０ｘ４０ｃｍ、スキャン・マトリックス＝２２４ｘ１２８、フリップ角度＝４５°、繰り返し／エコー時間＝３．８／１．６ｍｓを伴う、標準的な２腔像、４腔像、および短軸像を取得するために、心電図（ＥＣＧ）同期式の息止め定常状態自由歳差運動技法が使用された。２０個の心臓の位相が、１セグメント当たり８図によって再構築された。
【０１４３】
短軸スタックは、拡張終末期の４チャンバー・イメージから位置決めされ、僧帽弁輪に対して平行に、および、隔膜に対して垂直に中心を合わせられ、僧帽弁の近位１ｃｍから開始して、心尖を１ｃｍ越えている。分析は、ＣＡＡＳ  ＭＲＶ３．４（Ｐｉｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）を使用して実施された。位相コントラストＭＲＩ：それは、ＥＣＧ同期式の息止め高速グラディエント・リコールド・エコー位相コントラスト・シーケンス（高速２Ｄ位相コントラスト）を使用して実施された。典型的なパラメータは、：視野＝４０ｃｍ、スキャン・マトリックス＝２５６ｘ１２８、エンコーディング速度１５０ｃｍ／ｓ、ＮＥＸ＝１、フリップ角度＝１５°、繰り返し／エコー時間＝７．６／３．１ｍｓ、バンド幅＋／−３１．２５ＫＨｚ、１セグメント当たり８図であった。２０個の位相が再構築された。コンターが、ＣＡＡＳ  ＭＲ  Ｆｌｏｗ  ｖｅｒ  １．２（Ｐｉｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）を使用して描画され、ＭＡＴＬＡＢ  ２０１５ａを使用する分析のためのｃｓｖフォーマットとしてエクスポートされた。
【０１４４】
また、ＶＴＦおよび侵襲的な入力インピーダンスに加えて、表１の中の従来の肺動脈スティフネス・パラメータが検討された。
【０１４５】
表１．肺動脈スティフネス・パラメータ
【０１４６】
【表１】
0006888086.tif 000010
Ａ：面積、Ａｏ：大動脈基部、ＭＰＡ：主肺動脈、ＭＲＩ：磁気共鳴イメージング、Ｐ：圧力、ＰＡ：肺動脈、ＰＡＳＰ：肺動脈収縮期圧力、ＰＡＤＰ：肺動脈拡張期圧力、ＰＰ：脈圧、Ｑ：フロー、ＲＨＣ：右心カテーテル法、ＲＰＡ：右肺動脈、ＶＴＦ：速度伝達関数、ＶＲＰＡ（ｆ）：ＲＰＡにおける速度関数、ＶＭＰＡ（ｆ）：ＭＰＡにおける速度関数。
【０１４７】
正常および高ＰＶＲグループの人工統計学的特徴、臨床的特徴、およびイメージング特徴が、連続型変数に関してｔ−検定またはＷｉｌｃｏｘｏｎ検定（非正常のデータの場合）を使用して比較され、また、カテゴリー変数に関してＦｉｓｈｅｒの正確確率検定を使用して比較された。ＳＡＳ  ＭＩＸＥＤ手順を使用する、繰り返される混合モデル分析が、従属変数として、両方の侵襲的インピーダンスのゼロおよび最初の６つのハーモニックについて実施され、予測変数としてＶＴＦについて実施され、ＶＴＦと侵襲的インピーダンス（モデル：侵襲的インピーダンス＝ＭＲＩ  Ｈａｒｍｏｎｉｃｓ  ＭＲＩ＊Ｈａｒｍｏｎｉｃｓ）との関連性を査定する。エラー項に関する非構造化共分散構造が、同じ被検体からのさまざまなハーモニックの間の相関関係を収容するように適合させられた。侵襲的インピーダンスに関するゼロおよび第１のハーモニックの平均、ならびに、ＶＴＦに関する第５および第６のハーモニックの平均が、コンピュータ計算された。平均高周波数マグニチュードＭＨＦＭが、ＶＴＦの第５および第６のハーモニックの平均マグニチュードとして定義された。次いで、平均インピーダンスおよびＭＨＦＭ曲線が、相関関係に関して検討された。すべての研究が、ＶＴＦの計算に関して独立した盲検方式で、心臓専門医（ＡＧが２回、ＨＧが１回）によって評価された。クラス内の相関関係が、ＶＴＦの計算における観察者間および観察者内の信頼性を調査するために使用された。クラス内の相関関係係数は、ＳＡＳ  ｍａｃｒｏを使用して計算された。線形回帰モデルが、ＲＶ質量、容積、および、関数パラメータとＭＨＦＭとの関連性を検討するために使用された。ロジスティック・モデルが、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を取得するために使用され、高いまたは正常なＰＶＲを有する患者を差別化する際に、ＭＨＦＭの性能を検討した。ｐ＜０．０５は、統計的に有意であると考えられた。パイロット研究であることに起因して、ｐ値の調節は、複数の統計学的テストに関して行われなかった。すべての統計学的分析は、ＳＡＳバージョン９．４を使用して実施された。
【０１４８】
結果
【０１４９】
患者の臨床的特徴およびイメージング特徴：研究母集団は、表２、表３に概説されているような典型的な共存症を有する中高年の主に白色人種の個人から構成されていた。
【０１５０】
表２、表３．人工統計学的特徴および臨床的特徴
【０１５１】
【表２】
0006888086.tif 000011
【０１５２】
【表３】
0006888086.tif 000012
連続型変数は、平均±ＳＤになっており、離散型変数は、個人の数になっており、正常−対−高ＰＶＲグループに関して、＊ｐ値＜０．０５になっている。ＡＣＥＩ：アンギオテンシン変換酵素阻害薬；ＡＲＢ：アンギオテンシン受容体遮断薬；ＣＯＰＤ：慢性閉塞性肺疾患；ｅＧＦＲ：推定糸球体濾過量、ｍｌ／ｍｉｎ；ＰＡＰ；肺動脈圧力；ＰＣＷＰ：肺毛細血管楔入圧；ＰＨ：肺高血圧症；ＰＶＲ：肺血管抵抗。
【０１５３】
２０人の患者のうち、１０人の患者は、平均ＰＡ圧力＜２５ｍｍＨｇによって定義されるような正常なＰＡ圧力を有していた（図１３）。正常な平均ＰＡ圧力を有するこれらの１０人の患者のＰＶＲは、１．７６±０．７８（平均±ＳＤ）Ｗｏｏｄ単位（ＷＵ）であった。平均ＰＶＲの上方の１ＳＤは、おおよそ２．５ＷＵであった。また、臨床的に、早期ＰＡリモデリングの検出（２．５から３の間のＰＶＲ）が興味深い。したがって、研究患者は、２つのグループ、すなわち、ＰＶＲ＜２．５ＷＵを有する正常ＰＶＲグループ（１０人の患者）、および、ＰＶＲ≧２．５を有する高ＰＶＲグループ（１０人の患者）へと分割された。
【０１５４】
ＲＨＣおよびドップラー、ならびに、ＲＨＣおよびＭＲＩデータが、時間的に近くで獲得された（時間差：それぞれ、０．０２９±０．０４時間、２．３８±１．１５時間）、表４。Ｂｌａｎｄ−Ａｌｔｍａｎ分析は、表４に示されているように、インター・モダリティー心拍数、血圧、および心係数の間の優れた相関関係および一致度を明らかにした。
【０１５５】
表４．インター・モダリティー時間、心拍数、血圧および心係数差
【０１５６】
【表４】
0006888086.tif 000013
時間差は、中央値±四分位範囲になっている。ＨＲおよびＢＰの差は、平均±ＳＤになっている。ＢＰ：血圧、ＣＩ：心係数；ＤＢＰ：拡張期血圧、ＭＢＰ：平均血圧、ＭＲＩ：磁気共鳴イメージング、ＰＡ：肺動脈、ＰＶＲ：肺血管抵抗、ＲＨＣ：右心カテーテル法、ＳＢＰ：収縮期血圧。
【０１５７】
ＲＨＣを使用する侵襲的な血流力学査定は、表５に示されているように、正常ＰＶＲグループと比較して、高ＰＶＲグループにおいて、より高いＰＡ収縮期、拡張期、平均、脈圧、および、より低い心係数を明らかにした。
【０１５８】
表５．侵襲的な血流力学
【０１５９】
【表５】
0006888086.tif 000014
すべての圧力は、ｍｍＨｇになっており、すべての値は、平均±ＳＤになっており、正常ＰＶＲ−対−高ＰＶＲグループに関して、＊ｐ値＜０．０５になっている；ＰＶＲ：肺血管抵抗。
【０１６０】
ＣＭＲ由来の右心室質量インデックス、拡張終末期の容積インデックス、および、質量−容積の比は、下記の表に示されているように、正常ＰＶＲグループと比較して、高ＰＶＲグループにおいて、より高くなっていた。左心室駆出率は、表６に示されているように、平均に関して、両方のグループにおいて保たれていた。
【０１６１】
表６．右心室および左心室の質量、容積、および機能
【０１６２】
【表６】
0006888086.tif 000015
すべての値は、平均±ＳＤになっており、正常ＰＶＲ−対−高ＰＶＲグループに関して、＊ｐ値＜０．０５になっている。ＭＲＩ：磁気共鳴イメージング；ＰＶＲ：肺血管抵抗。
【０１６３】
ＰＡスティフネスのいくつかの他の従来の測定値が検討された。ＰＡのコンプライアンス、キャパシタンス、伸展性は、より低くなっており、弾性係数は、表７に示されているように、低ＰＶＲグループと比較して、高ＰＶＲグループにおいて、より高くなっていた。
【０１６４】
表７．肺動脈スティフネスの測定値
【０１６５】
【表７】
0006888086.tif 000016
すべての値は、平均±ＳＤになっており、正常ＰＶＲ−対−高ＰＶＲグループに関して、＊ｐ値＜０．０５になっている。ＰＡ：肺動脈、ＰＶＲ：肺血管抵抗。
【０１６６】
速度伝達関数および侵襲的インピーダンス：アウトカム変数として侵襲的インピーダンスを用い、予測変数としてＶＴＦおよびハーモニックを用いる、混合モデル統計学的分析が実行された。すべてのハーモニックがモデルの中に含まれているので、患者当たりに複数の観察が存在し、したがって、非構造化共分散構造が、モデルの中に利用された。右側ＶＴＦ（近位ＲＰＡから遠位ＲＰＡへ、Ｆ比１２．３４、ｐ値０．００２３）に関して、ＶＴＦと侵襲的インピーダンスとの間に重要な関係が存在していたが、左側ＶＴＦ（ＭＰＡから近位ＬＰＡへ、Ｆ比１．６、ｐ値０．２２）に関してはそうではなかった。ＶＴＦ右と侵襲的インピーダンスとの間のこの関係は、ＰＣＷＰ（Ｆ比＝８．０８、ｐ＝０．０１）の中の上昇に関する調節の後にも有意なままであった。
【０１６７】
また、ＶＴＦと侵襲的インピーダンスとの間の関係が評価された。侵襲的インピーダンスの０−１ハーモニックおよびＭＨＦＭ（ＶＴＦハーモニック５−６の平均）の平均が計算された。初期調査において、侵襲的インピーダンスのインピーダンス・ハーモニック０−１の平均とＲＰＡ  ＶＴＦ  ＭＨＦＭ（Ｐｅａｒｓｏｎ  ｒ＝０．１２、ｐ＝０．６３）またはＬＰＡ  ＶＴＦ  ＭＨＦＭ（Ｐｅａｒｓｏｎ  ｒ＝−０．１７、ｐ＝０．４７）との間の相関関係は存在しなかった。対応する散布図が、図１４Ａおよび図１４Ｂにおいて下記に示されている。散布図から明確に見られるように、平均侵襲的インピーダンス・ハーモニック０−１およびＬＰＡ  ＶＴＦ  ＭＨＦＭに関して、相関関係は存在していない（図１４Ｂ）。しかし、侵襲的インピーダンスおよびＲＰＡ  ＶＴＦ  ＭＨＦＭに関する散布図の精密試験において（図１４Ａ）、平均侵襲的インピーダンス・ハーモニック０−１とＲＰＡ  ＶＴＦ  ＭＨＦＭとの間に強力な相関関係が存在するように見えるが、この関係は、０−１インピーダンス・ハーモニックおよび高いＶＴＦ  ＭＨＦＭの比較的に低い平均によって、２つの外れ値（緑の矢印、図１４Ａ）によって影響を受けたように思われるということが見出された。これらの２つの外れ値は、正常な平均ＰＡ圧力および２．５から３の間のＰＶＲ（早期ＰＡリモデリング）を有する患者に対応しており、ここでは、侵襲的インピーダンス・ハーモニック０−１の平均は、早期ＰＡリモデリングに起因してではなく、わずかに上昇したＰＶＲのみに起因して、低くなることとなり、それらは、ＭＨＦＭの増加に伴いＶＴＦの大きい高い周波数マグニチュードを有していた。これらの２つの外れ値が除去された状態では、ＶＴＦ  ＭＨＦＭおよび侵襲的インピーダンス・ハーモニック０−１の平均の重要な相関関係が存在していた（Ｐｅａｒｓｏｎ  ｒ＝０．７４、９５％ＣＩ＝０．４２−０．８９、ｐ＝０．０００２、図１５）。
【０１６８】
観察者間および観察者内の変動性。表８および図１６Ａ、図１６Ｂ、図１６Ｃ、および図１６Ｄに示されているように、ＶＴＦの平均高周波数マグニチュードにおいて、高い観察者内および観察者間の信頼性が存在していた。
【０１６９】
表８．速度伝達関数の平均高周波数マグニチュードにおける観察者間および観察者内の変動性
【０１７０】
【表８】
0006888086.tif 000017
【０１７１】
右心室構造および機能との関係。侵襲的インピーダンスは、ＲＶＭＩ、ＲＶＥＤＶＩ、および、容積に対するＲＶ質量の比率との重要な関連性を示した（表９）。
【０１７２】
表９．右心室リモデリングと侵襲的インピーダンスおよび速度伝達関数との関連性の査定
【０１７３】
【表９】
0006888086.tif 000018
＊ｐ値＜０．０５。ＲＶ：右心室；ＶＴＦ：速度伝達関数。
【０１７４】
また、ＶＴＦは、増加するＭＨＦＭに伴ってＲＶＥＦが減少する状態で、ＲＶＥＦとの重要な関連性を示したが、しかし、ＲＶＭＩとの関連性は、初期には見られなかった（表８ならびに図１７Ａおよび図１７Ｂ）。２つの外れ値が、ＲＶＭＩおよびＭＨＦＭに関する適合曲線の中に留意された（図１７Ａ、０２８、０２９）。これらの２つの外れ値は、早期ＰＡリモデリングによる患者に対応している（２．５から３の間のＰＶＲによる正常な平均ＰＡ圧力）。それらは、高いインピーダンスを有していたが、疾患プロセスの中の早期にあるということに起因して、同様に比例して増加させられるＲＶＭＩは有していなかった。これらの２つの外れ値が除去された後に、ＶＴＦは、ＲＶＭＩとの重要な関連性を示した（Ｒ２＝０．３２、Ｆ比＝６．９１、ｐ＝０．０１、図１７Ｂ）。
【０１７５】
議論
【０１７６】
このパイロット研究では、ＣＭＲに関するＶＴＦを使用するＰＡインピーダンスの新規な非侵襲性の査定が提案され、ＰＡインピーダンスがＶＴＦを使用して完全に非侵襲的に検出され得るということが初めて示された。ＶＴＦは、インピーダンスのスペクトル同士の間を差別化することが可能であり、早期のＰＡ機械的リモデリングによって患者を検出することが可能であるということが実証された。ＶＴＦを使用するＰＡインピーダンスのこの検出は、ＰＣＷＰの上昇から独立しているということが示された。また、ＶＴＦとＲＶＥＦおよびＲＶＭＩとの重要な関連性によって、ＶＴＦは、ＲＶ−ＰＡカップリングを非侵襲的に評価したということが示された。また、ＶＴＦは、盲検研究の繰り返される独立した測定に関して、観察者間および観察者内の高い一致度によって、その測定においてロバストであった。
【０１７７】
この研究では、主ＰＡから近位ＬＰＡへのではなく、近位ＲＰＡから遠位ＲＰＡへの速度プロファイルの変化として測定されるときに、侵襲的インピーダンスとＶＴＦとの重要な関連性が存在していた。これは、場合によっては、ＬＰＡが早期に分岐するということによって短いということに起因する可能性があり、したがって、円形の解剖学的プロファイルの欠如に起因して位相コントラストＭＲＩの間の速度測定値における不正確さにつながる。
【０１７８】
２０人の研究患者のうち、１０人は、＜２５ｍｍＨｇの平均ＰＡ圧力によって定義されるような正常なＰＡ圧力を有しており、１０人は、ＰＶＲ＜２．５ＷＵによって定義されるような正常ＰＶＲを有していた。ＶＴＦは、正常なＰＡ圧力グループと上昇したＰＡ圧力グループとの間を差別化しなかったが（図１８）（ハーモニックとインピーダンスを予測するためのグループとの相互作用に関するｐ値＝０．７４）、正常ＰＶＲグループと上昇したＰＶＲグループとの間を差別化した（図１９）（ハーモニックとインピーダンスを予測するためのグループとの相互作用に関するｐ値＝０．００１）。
【０１７９】
また、ＶＴＦの第５および第６のハーモニックの平均高周波数マグニチュード（ＭＨＦＭ）が検討された。図１９において見られるように、ＭＨＦＭは、正常ＰＶＲグループと比較して、高ＰＶＲグループに関してより高くなっていた（それぞれ、２．１５±１．６４対０．８４±０．３、ｔ９．６＝−２．３、ｐ＝０．０４）。ＲＯＣ分析において、ＭＨＦＭは、高ＰＶＲを有する患者から正常ＰＶＲを有する患者を差別化するためのＭＨＦＭの有意な性能能力を示した（図２０、ＡＵＣ＝８３％、カイ２乗＝４．５５、ｐ＝０．０３）。これは、正常ＰＶＲを有する患者と高ＰＶＲを有する患者との間を非侵襲的に差別化するＶＴＦの可能性を実証した。
【０１８０】
正常な平均ＰＡ圧力＜２５ｍｍＨｇを有する１０人の患者のうち、ＶＴＦは、図２１において見られるように、正常ＰＶＲ＜２．５を有する者（ｎ＝７）と２．５〜３の間の上昇したＰＶＲを有する者（ｎ＝３）との間を差別化した。これは、通常では正常なＰＡ圧力を有する患者の中の早期のＰＡスティフネスを検出するＶＴＦの可能性を示している。
【０１８１】
この研究では、５人の患者が、上昇したＰＣＷＰを有していた。これらのうち、３人は、正常なＰＶＲを有しており（肺静脈高血圧症）、２人は、上昇したＰＶＲを有していた（混合された肺動脈高血圧および肺静脈高血圧）。ＶＴＦは、ＰＣＷＰの上昇に関わらず、正常なＰＶＲグループと上昇したＰＶＲグループとの間を差別化した（図２２）。これは、ＰＣＷＰの上昇に関係なくＰＡリモデリングを検出するＶＴＦの可能性を示している。これは、慢性の左側心不全を患う患者の中のＰＡインピーダンスおよびリモデリングを検討するために非常に有用である可能性がある。留意すべき点として、これらのサブ・グループの中の小さいサンプル・サイズに起因して、図２１および図２２に関して推計統計は計算されなかったが、これらは、より大きい研究においてテストされるべき仮説を生むものである。
【０１８２】
この研究は、ＶＴＦが侵襲的インピーダンスとの強力な関連性を有することを示した。また、これは、正常なＰＶＲおよび高ＰＶＲを有する患者（図２３Ａおよび図２３Ｂ）、ならびに、上昇したＰＶＲを有するかまたは有しない正常な平均ＰＡ圧力を有する患者（図２４Ａおよび図２４Ｂ）の、対応する侵襲的インピーダンスおよびＶＴＦ曲線の中に見られ得る。
【０１８３】
図２３Ａおよび図２４Ａにおいて見られるように、正常な侵襲的インピーダンス曲線は、ゼロ・ハーモニックにおいて低いマグニチュードを示しており、次いで、急速に降下し、第１の最小マグニチュードが低いハーモニック（１または２）において起こる状態になっている。高ＰＶＲを有する患者のインピーダンス・マグニチュード曲線は、ゼロ・ハーモニックにおいて高いマグニチュードを示しており、次いで、ゆっくりと降下し、第１の最小が後のハーモニック（３もしくは４またはそれ以上）において起こる状態になっている。これは、インピーダンス曲線の予期された挙動であり（Ｎｉｃｈｏｌｓ，  Ｗ．  ａｎｄ  Ｍ．  Ｏ’Ｒｏｕｒｋｅ，  ＭｃＤｏｎａｌｄ’ｓ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ｉｎ  Ａｒｔｅｒｉｅｓ．  ５ｔｈ  ｅｄ．  ２００５，  Ｌｏｎｄｏｎ：  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ．）、この研究の中の侵襲的インピーダンス測定を支持している。図２３Ｂおよび図２４Ｂの中の対応するＶＴＦ曲線は、ＶＴＦ曲線が、正常なＰＶＲまたは高ＰＶＲを有する患者に関して、同様のゼロ・ハーモニックにおいて開始するが、次いで、高ＰＶＲを有する患者においてインピーダンス・マグニチュードが増加するときには、より高いハーモニック（５または６）における差別化を示すということを実証した。侵襲的インピーダンスに関して、圧力およびフロー曲線は、異なる平均値を有しており、それは、ゼロおよびより低いインピーダンス・ハーモニックにおける高いインピーダンス・マグニチュードとして反映している。それとは対照的に、ＶＴＦに関して、入力（近位ＲＰＡ）および出力（遠位ＲＰＡ）の速度曲線は、同じ平均値に近付いており、したがって、ゼロおよびより低いＶＴＦハーモニックが、より高いハーモニックにおいて分離する前に１の近くになっている。
【０１８４】
個々の患者の研究
【０１８５】
この研究からの以下の個々の患者の例は、通常では正常な平均ＰＡ圧力を有する患者の中の正常ＰＶＲ＜２．５（図２７、図２８）から、早期の肺動脈リモデリング（２．５から３の間のＰＶＲ、図２５、図２６）を非侵襲的に検出するための強力なツールとして、ＶＴＦの潜在的な能力を図示している。また、それは、個々の患者の中の上昇したＰＣＷＰに関わらず高い肺血管抵抗と正常な肺血管抵抗とを区別するためのＶＴＦの潜在的な能力を実証した（図２９、図３０）。
【０１８６】
速度伝達関数の強度
【０１８７】
この研究は、肺動脈インピーダンスを査定する、および、ＲＶ−ＰＡ軸の査定の、非侵襲性で非常に信頼性の高い方法として、ＶＴＦの実行可能性を初めて実証した。位相コントラストＣＭＲ研究を使用して取得するために、それは、再生でき、比較的に安価であり、電離放射線を必要とせず、１０分未満を要し、それは、また、ＲＶ構造および機能の査定のための同じセッションにおいてシネ−ＣＭＲを含むように拡張され得る。
【０１８８】
制限事項
【０１８９】
ＶＴＦは、侵襲的インピーダンスのサロゲートであり、侵襲的インピーダンスの正確な尺度ではない。侵襲的インピーダンスは、周波数ドメインにおける圧力とフローのマグニチュードの比であり、一方、ＶＴＦは、周波数ドメインにおける入力速度プロファイルに対する出力速度プロファイルのマグニチュードの比である。この研究は、ＶＴＦが、ＰＡインピーダンスの正確で信頼性の高い非侵襲性のサロゲートとして、より高価なまたは侵襲的なテストが考えられる前に、スクリーニング・ツールとして使用され得るということを実証した。この研究では、侵襲的インピーダンスが、ＲＨＣからの圧力データおよびドップラー心エコー法からのフロー・データのハイブリッド獲得を使用して測定された。ＰＡインピーダンスの完全に侵襲的な査定が実行可能であり、動物（Ｍｉｌｎｏｒ，  Ｗ．，  Ｄ．  Ｂｅｒｇｅｌ，  ａｎｄ  Ｊ．  Ｂａｒｇａｉｎｅｒ，  Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  ｐｏｗｅｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ．  ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．  ，  １９６６．  １９（３）：  ｐ．  ４６７−８０；  Ｃａｒｏ，  Ｃ．Ｇ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｄ．  Ｍｃ，  Ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｂｅｄ．  ＪＰｈｙｓｉｏｌ，  １９６１．  １５７：  ｐ．  ４２６−５３；  Ｐａｔｅｌ，  Ｄ．Ｊ．，  Ｆ．Ｍ．  Ｄｅｆｒｅｉｔａｓ，  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．  Ｆｒｙ，  Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  ｉｎｐｕｔ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｔｏ  ａｏｒｔａ  ａｎｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，  １９６３．  １８：  ｐ．  １３４−４０；  Ｂｅｒｇｅｌ，  Ｄ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｗ．Ｒ．  Ｍｉｌｎｏｒ，  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｏｇ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ，  １９６５．  １６：  ｐ．  ４０１−１５；  ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓ，  Ｇ．Ｃ．，  Ｎ．  Ｗｅｓｔｅｒｈｏｆ，  ａｎｄ  Ｏ．Ｓ．  Ｒａｎｄａｌｌ，  Ｐｕｌｓｅ  ｗａｖｅ  ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ：  ｃａｎ  ｉｔ  ｅｘｐｌａｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｌｏｗ  ｗａｖｅｓ？  Ａ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｄｏｇｓ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ，  １９８２．  ５１（４）：  ｐ．  ４７９−８５；  Ｍａｇｇｉｏｒｉｎｉ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｍｂｏｌｉｓｍ  ｏｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｉｎ  ｄｏｇｓ  ａｎｄ  ｍｉｎｉｐｉｇｓ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  （１９８５），  １９９８．  ８４（３）：  ｐ．  ８１５−２１；  Ｓａｎｔａｎａ，  Ｄ．Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  （１９８５），  ２００５．  ９８（２）：  ｐ．  ６０５−１３；  Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，  Ｓ．Ｅ．，  Ｒ．Ｊ．  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  ａｎｄ  Ｓ．Ｇ．  Ｈａｗｏｒｔｈ，  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｐｕｔ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｅｗｂｏｒｎ  ａｎｄ  ｉｎｆａｎｔ  ｐｉｇ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ，  １９８５．  １９（１）：  ｐ．  ４４−５０；  Ｌｅａｔｈｅｒ，  Ｈ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｏｎ  ｒｉｇｈｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，  ２００２．  ３０（１１）：  ｐ．  ２５４８−５２．）および人間（Ｍｉｌｎｏｒ，  Ｗ．Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｐｕｌｓｅ  Ｗａｖｅ  Ｖｅｌｏｃｉｔｙ  ａｎｄ  Ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ，  １９６９．  ２５（６）：  ｐ．  ６３７−６４９；  Ｗｉｌｃｏｘ，  Ｂ．Ｒ．  ａｎｄ  Ｃ．Ｌ．  Ｌｕｃａｓ，  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｐｕｔ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｌｅｆｔ−ｒｉｇｈｔ  ｓｈｕｎｔ．  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ，  １９８０．  ２９（１）：  ｐ．  ４０−９；  Ｍｕｒｇｏ，  Ｊ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｎ．  Ｗｅｓｔｅｒｈｏｆ，  Ｉｎｐｕｔ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｍａｎ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｏ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ，  １９８４．  ５４（６）：  ｐ．  ６６６−７３；  Ｋｕｓｓｍａｕｌ，  Ｗ．Ｇ．，  Ｊ．Ｍ．  Ｗｉｅｌａｎｄ，  ａｎｄ  Ｗ．Ｋ．  Ｌａｓｋｅｙ，  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｆｌｏｗ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｒｉｇｈｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ，  １９８８．  ２２（９）：  ｐ．  ６２７−３８；  Ｃｈｅｎ，  Ｙ．Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｏｒｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｐｕｔ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒ  ｐｕｌｍｏｎａｌｅ．  Ｊｐｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，  １９９０．  ３１（５）：  ｐ．  ６１９−２９；  Ｋｕｓｓｍａｕｌ，  Ｗ．Ｇ．，  ３ｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐａｃｉｎｇ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ  ａｎｄ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｖａｌｖｕｌｏｐｌａｓｔｙ  ｏｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ａｎｄ  ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  ｐｏｗｅｒ  ｉｎ  ｍｉｔｒａｌ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  １９９２．  ８６（６）：  ｐ．  １７７０−９．）におけるより古い研究において利用されたが、ＰＡインピーダンスについてのより最近の人間の研究（Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｋ．Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  肺血管入力インピーダンスは、肺血管抵抗およびスティフネスの組み合わ��れた尺度であり、肺高血圧症を患う小児科患者において、肺血管抵抗単独よりも良好に臨床アウトカムを予測する。Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，  ２００８．  １５５（１）：  ｐ．  １６６−７４；  Ｈｕｅｚ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｒｏｕｔｉｎｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ｃｈｅｓｔ，  ２００４．  １２５（６）：  ｐ．  ２１２１−８．）は、実用性および比較的に低い費用に起因して、ハイブリッド獲得を使用した。それに加えて、現在の研究の患者における侵襲的インピーダンスの挙動（図２３Ａおよび図２４Ａ）は、予期されるインピーダンス曲線挙動（Ｎｉｃｈｏｌｓ，  Ｗ．  ａｎｄ  Ｍ．  Ｏ’Ｒｏｕｒｋｅ，  ＭｃＤｏｎａｌｄ’ｓ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ｉｎ  Ａｒｔｅｒｉｅｓ．  ５ｔｈ  ｅｄ．  ２００５，  Ｌｏｎｄｏｎ：  Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ．）と合致した。別の制限事項は、日常的な臨床実務において利用可能でなく、使用するのに高価なハイ・フィディリティー・カテーテルの使用とは対照的に、ＲＨＣの間の侵襲的なＰＡ圧力測定値の獲得のために流体充填カテーテルを使用することである。この研究の他の制限事項は、侵襲的インピーダンス（ＲＨＣ−ドップラー）およびＶＴＦ（ＣＭＲ）の非同時の獲得である。非常に少ないハイブリッドＭＲＩ−ＲＨＣ特別室が世界に存在している。したがって、すべての実用的な目的のために、所与の患者の中のＲＨＣおよびＭＲＩデータを獲得するための現在の唯一の方式は、順次的なものである。この研究では、ＲＨＣ獲得とＭＲＩ獲得との間の血液動態の変化を最小化するために、所与の患者の中のすべての研究が、可能な限り互いに近い同じ日に取得された（表４）。ＲＨＣおよびＭＲＩのときに、ＨＲ、ＢＰおよびＣＩの血流力学パラメータの強力なクラス内の一致度が存在していた（表４）。それに加えて、インピーダンス分析は、タイム・ドメインというよりもむしろ周波数ドメインにあるので、生理学的範囲の中の血流力学パラメータの中の差が、ＲＨＣとＭＲＩとの間のインピーダンス測定に悪影響を与えることとなるということはありそうもない。
【０１９０】
結論
【０１９１】
この研究では、以下の結論に到達した。
【０１９２】
結論１：侵襲的なＰＡインピーダンス測定のためのサロゲートとして非侵襲性のＶＴＦを使用する実行可能性が初めて実証された。
【０１９３】
結論２：ＶＴＦがインピーダンス・マグニチュードのスペクトル同士の間を差別化することが可能であるということ、および、ＶＴＦが早期のＰＡ機械的リモデリングを有する患者を検出することが可能であるということが実証された。
【０１９４】
結論３：ＰＣＷＰの上昇から独立してＰＡインピーダンスを検出する際のＶＴＦの可能性を示した。
【０１９５】
結論４：ＶＴＦは、ＲＶＥＦおよびＲＶＭＩとの重要な関連性によって、ＲＶ−ＰＡカップリングを非侵襲的に評価した。
【０１９６】
結論５：また、ＶＴＦは、盲検研究の繰り返される独立した測定に関して、高い観察者間および観察者内の一致度によって、その測定に関してロバストであった。
【０１９７】
将来の方向
【０１９８】
１．これは、パイロット研究であった。ＶＴＦは、より大きい研究において検証される必要があることとなる。
【０１９９】
２．ＶＴＦの有用性およびロバスト性は、特別な患者母集団の中で評価される必要があることとなる。これらのいくつかは、慢性の閉塞性肺疾患、駆出率の保たれた心不全、駆出率の低下した心不全、結合組織病を患う患者であることとなる。
【０２００】
３．臨床アウトカムに対するＶＴＦの関係が、継断的研究において査定される必要がある。
【０２０１】
４．疾患進行または治療に伴うＶＴＦの経時的変化は、継断的研究において調査される必要がある。
【０２０２】
臨床例３．
【０２０３】
この実施形態では、単一の心拍圧力波形が、冠状動脈の中の疑わしい狭窄の遠位のポイント（最も早い時点）において、侵襲的な左心カテーテルによって測定され、基準波形であると考えられる。次いで、カテーテルが、疑わしい狭窄のエリアを通して引き戻され、一連の単一の心拍を生み出した（後の時点）。次いで、一連のＰＴＦ（ＳＰｉ（ｆ））が、上述の公式を使用してコンピュータ計算された：
【０２０４】
【数９】
0006888086.tif 000019
【０２０５】
この手順は、冠状動脈疾患において実施された。ＰＴＦのシーケンスが、上記に説明されているように計算され、ＰＴＦハーモニック−対−時間が、図３１Ａ、図３１Ｂ、図３１Ｃ、図３２Ａ、図３２Ｂ、および図３２Ｃの中にプロットされている。
【０２０６】
図３１Ａは、カテーテル先端部が遠位ポイント（０４８）から狭窄を横切って近位ポイント（０４９）へ引き戻されるときの一連の圧力波を示している。
【０２０７】
図３１Ｂは、ＰＴＦ−対−時間の最大のマグニチュードハーモニック（ハーモニック３）を示している。図３１Ａの中の０５０の近くで、および、図３１Ｂの中の０５１の近くで、カテーテルが狭窄を横切るときに、ハーモニック３（０５１）の変化があることに留意されたい。
【０２０８】
図３１Ｃは、ハーモニック０（０５２）（それは、ＦＦＲでもある）、１（０５３）、２（０５４）、および４（０５５）を示しており、それらは、カテーテル先端部が狭窄を横切るときにほとんど変化していないことを示している。
【０２０９】
図３２Ａは、カテーテル先端部が遠位ポイント（０５６）から狭窄を横切って近位ポイント（０５７）へ引き戻されるときの一連の圧力波を示している。
【０２１０】
図３２Ｂは、ＴＦ−対−時間の最大のマグニチュードハーモニック（ハーモニック３）を示している。図３２Ａの中の０５８の近くで、および、図３２Ｂの中の０５９の近くで、カテーテルが狭窄を横切るときに、ハーモニック３の変化があることに留意されたい。
【０２１１】
図３２Ｃは、ハーモニック０（０６０）（それは、ＦＦＲでもある）、１（０６１）、２（０６２）、および４（０６３）を示しており、それらは、カテーテル先端部が狭窄を横切るときにほとんど変化していないことを示している。
【０２１２】
両方のケースにおいて、ハーモニック３は、他のハーモニックよりも桁違いに大きく、ハーモニック３の変化は、狭窄の場所および重症度と相関していた。ハーモニック３の変化は、血管壁部との相互作用に起因して圧力波形の変化を表し、それは、狭窄において増加したスティフネスを有する。ＰＴＦは、血管の中の狭窄の総合的な査定を提供する。その理由は、ゼロ・ハーモニックが、ＦＦＲと同等であり、より高いハーモニックが、流れる血液の影響および血管壁部とのその相互作用を反映しているからである。
【０２１３】
参考文献：
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１７．  Ｌｅａｔｈｅｒ，  Ｈ．Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｏｎ  ｒｉｇｈｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ，  ２００２．  ３０（１１）：  ｐ．  ２５４８−５２．
１８．  Ｗｉｌｃｏｘ，  Ｂ．Ｒ．  ａｎｄ  Ｃ．Ｌ．  Ｌｕｃａｓ，  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｐｕｔ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ｌｅｆｔ−ｒｉｇｈｔ  ｓｈｕｎｔ．  Ｊ  Ｓｕｒｇ  Ｒｅｓ，  １９８０．  ２９（１）：  ｐ．  ４０−９．
１９．  Ｍｕｒｇｏ，  Ｊ．Ｐ．  ａｎｄ  Ｎ．  Ｗｅｓｔｅｒｈｏｆ，  Ｉｎｐｕｔ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｍａｎ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｔｏ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ．  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ，  １９８４．  ５４（６）：  ｐ．  ６６６−７３．
２０．  Ｋｕｓｓｍａｕｌ，  Ｗ．Ｇ．，  Ｊ．Ｍ．  Ｗｉｅｌａｎｄ，  ａｎｄ  Ｗ．Ｋ．  Ｌａｓｋｅｙ，  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｆｌｏｗ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｒｉｇｈｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ，  １９８８．  ２２（９）：  ｐ．  ６２７−３８．
２１．  Ｃｈｅｎ，  Ｙ．Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｏｒｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｐｕｔ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｒ  ｐｕｌｍｏｎａｌｅ．  Ｊｐｎ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ，  １９９０．  ３１（５）：  ｐ．  ６１９−２９．  
２２．  Ｋｕｓｓｍａｕｌ，  Ｗ．Ｇ．，  ３ｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｐａｃｉｎｇ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ  ａｎｄ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｖａｌｖｕｌｏｐｌａｓｔｙ  ｏｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ａｎｄ  ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  ｐｏｗｅｒ  ｉｎ  ｍｉｔｒａｌ  ｓｔｅｎｏｓｉｓ．  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  １９９２．  ８６（６）：  ｐ．  １７７０−９．
２３．  Ｈｕｅｚ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｅａｓｉｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｒｏｕｔｉｎｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｉｍｐｅｄａｎｃｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．  Ｃｈｅｓｔ，  ２００４．  １２５（６）：  ｐ．  ２１２１−８．
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３Ａ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３１Ｃ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３２Ｃ】
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