(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
0006888101.tif 000300
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨであり、
Ａが、Ｈ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃａ、およびｈｅｔＣｙｃａＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で任意選択に置換されており、
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ１またはｈｅｔＣｙｃ２であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、前記複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または前記複素環式環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されているか、または前記複素環式環が、オキソ基で置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環式環であり、前記複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｅが、
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されているか、または前記アルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’’ＮＣＨ２−で置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−であって、ｈｅｔＣｙｃ４が、（ａ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であって、前記Ｓが、ＳＯ２に任意選択に酸化されている、４〜６員複素環式環、（ｂ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環式環、（ｃ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６〜１２員縮合二環式複素環式環であって、前記複素環式環が、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で独立して任意選択に置換されている、６〜１２員縮合二環式複素環式環、または（ｄ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１０員スピロ環式複素環式環であり、前記複素環式環の各々が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、前記フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている、ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または前記アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、前記複素環式環がＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、かつ
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにＲｉおよびＲｊが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているフェニルである、
Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいは
（ｏｏ）（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である、式Ｉの化合物。
【請求項２】
Ｅが、Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、前記アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または前記アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、前記複素環式環がＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｅが、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されているか、または前記アルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’’ＮＣＨ２−で置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＤがｈｅｔＣｙｃ１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔＣｙｃ１が、以下であり、
【化２】
0006888101.tif 000301
式中、アスタリスクが、前記Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む前記環への結合点を示す、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
ＤがｈｅｔＣｙｃ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが、
【化３】
0006888101.tif 000302
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＣＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
癌を治療するのに使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
患者におけるＲＥＴ関連癌を治療するのに使用するための、
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＲＥＴ遺伝子の前記調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌であるか、または前記癌が甲状腺髄様癌である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤が、経口投与用に製剤化されている、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌を治療するのに使用するための請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／４４７，８６２号に対する優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、トランスフェクション中に再編成された（ＲＥＴ）キナーゼ阻害を示す新規化合物、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物の作製方法、および治療における当該化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、ＲＥＴ関連疾患および障害を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患の治療および予防に有用な置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物に関する。
【０００３】
ＲＥＴは、いくつかの組織および細胞型の正常な発生、成熟、および維持に必要とされるチロシンキナーゼスーパーファミリーに属する単一パス膜貫通受容体である（Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６）。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分は、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様反復およびＲＥＴ細胞外ドメインの正しい折り畳みに必要な膜近傍システインリッチ領域を含み、一方、受容体の細胞質部分は、２つのチロシンキナーゼサブドメインを含む。
【０００４】
ＲＥＴシグナル伝達は、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーリガンド（ＧＦＬ）の一群の可溶性タンパク質の結合によって媒介され、これにはニュールツリン（ＮＴＲＮ）、アルテミン（ＡＲＴＮ）、およびペルセフィン（ＰＳＰＮ）も含む（Ａｒｉｇｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ．，２００５，１６，４４１−６７）。他の受容体チロシンキナーゼとは異なり、ＲＥＴは、ＧＦＬに直接結合せず、さらなる共受容体、すなわちグリコシルホスファチジルイノシトール結合によって細胞表面につながれている４つのＧＤＮＦファミリー受容体−α（ＧＦＲα）ファミリーメンバーのうちの１つを必要とする。ＧＦＬおよびＧＦＲαファミリーのメンバーは、次にＲＥＴに結合し、それをＲＥＴシグナル伝達が起こる脂質ラフトとして知られているコレステロールリッチな膜サブドメインに動員する、二元複合体を形成する。
【０００５】
リガンド−共受容体複合体が結合すると、細胞内チロシン残基上のＲＥＴ二量化および自己リン酸化は、アダプターおよびシグナル伝達タンパク質を動員して、複数の下流経路を刺激する。これらのドッキング部位へのアダプタータンパク質の結合は、Ｒａｓ−ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の活性化、またはＲＥＴ媒介機能のＲＥＴ下方制御において機能するユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの動員をもたらす。
【０００６】
異常なＲＥＴの発現および／または活性は、異なる癌、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害で実証されている。
【発明の概要】
【０００７】
現在、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物がＲＥＴキナーゼの阻害剤であることが見出されており、それは癌などの増殖性疾患などの疾患を治療するために有用である。
【０００８】
したがって、式Ｉの化合物、
【化１】
0006888101.tif 000002
【０００９】
または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書に提供され、式中、Ａ、Ｂ、Ｄ, Ｅ, Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、本明細書に定義されるとおりである。
【００１０】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
【００１１】
インビトロまたはインビボで、細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
【００１２】
そのような治療を必要とする患者におけるＲＥＴ関連疾患または障害を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
【００１３】
そのような治療を必要とする患者において癌を治療し、かつ／または特定の癌に関連する転移を阻害する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
【００１４】
そのような治療を必要とする患者における過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および／またはＩＢＳに関連する疼痛を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
【００１５】
化学療法的治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む支持療法を癌患者に提供する方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、提供される。
【００１６】
療法における使用のための、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
【００１７】
癌の治療および／または特定の癌に関連する転移の阻害における使用のための、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
【００１８】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療における使用のための、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
【００１９】
化学療法的治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む支持療法を癌患者に提供する使用のための、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物もまた提供される。
【００２０】
ＲＥＴキナーゼ活性の阻害における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた、本明細書に提供される。
【００２１】
ＲＥＴ関連疾患または障害の治療における使用のための、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物もまた、本明細書に提供される。
【００２２】
癌の治療および／または特定の癌に関連する転移の阻害のための薬剤の製造における、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、本明細書に提供される。
【００２３】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）またはＩＢＳに関連する疼痛の治療のための薬剤の製造における、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、本明細書に提供される。
【００２４】
化学療法的治療を含む治療に関連する下痢などの胃腸障害の予防または最小化を含む支持療法を癌患者に提供するための薬剤の製造における、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、本明細書に提供される。
【００２５】
ＲＥＴキナーゼ活性の阻害のための薬剤の製造における、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、本明細書に提供される。
【００２６】
ＲＥＴ関連疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、本明細書に提供される。
【００２７】
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連する（例えば、ＲＥＴ関連癌）かどうかを判定することと、（ｂ）癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連する（例えば、ＲＥＴ関連癌）と判定された場合、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することと、を含む、方法もまた本明細書に提供される。
【００２８】
それを必要とする患者において癌（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌などのＲＥＴ関連癌）を治療するための、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意選択に少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組み合わせもまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬は、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のために別々の組成物または投与量として製剤化され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、癌の治療に有効である。そのような組み合わせを含む医薬組成物もまた本明細書に提供される。癌の治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用もまた本明細書に提供される。同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、および治療を必要とする癌患者の治療の方法もまた本明細書に提供される。
【００２９】
抗癌剤に対する獲得耐性を逆転または予防するための方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、抗癌剤に対する獲得耐性を発達させるかまたは有するリスクのある患者に投与することを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、ある用量の抗癌剤を（例えば、ある用量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与するのと実質的に同時に）患者に投与する。
【００３０】
有効量の抗癌剤の投与前、投与中、または投与後に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、個体において抗癌剤に対して耐性である癌の発生を遅延させ、かつ／または予防する方法もまた本明細書に提供される。
【００３１】
抗癌剤に対する耐性を発達させる可能性が高い癌を有する個体を治療する方法であって、（ｂ）有効量の抗癌剤の投与前、投与中、または投与後に、（ａ）有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。
【００３２】
第１のＲＥＴ阻害剤（例えば、キナーゼドメインにおける１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７２３〜１０１２）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８０４）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３７）、ＤＦＧモチーフ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９２〜８９４）、ＡＴＰ裂け目溶媒前端アミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７５８、８１１、および８９２）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９１〜９１６）、ＣヘリックスおよびＣヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７６８〜７８８）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２）に対する癌の耐性を増加させる１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するＲＥＴ関連癌を有する個体を治療する方法であって、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた、提供される。Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ，ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，”ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａｂａｓｅ，"Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６、およびＯ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ａ．Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ，ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，"ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｔｏ  ｎａｖｉｇａｔｅ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｓｐａｃｅ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．５７，ｎｏ．２，ｐｐ．２４９−２７７，２０１４もまた参照されたく、これらの両方はその全体において本明細書に参照により組み込まれる。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。
【００３３】
ＲＥＴ関連癌を有する個体を治療する方法であって、別の抗癌剤（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤）の投与前、投与中、または投与後に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた、提供される。
【００３４】
治療を必要とする患者において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための方法であって、（ａ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）ＩＢＳが、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連すると判定された場合、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することと、を含む、方法もまた本明細書に提供される。
【００３５】
それを必要とする患者において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための、ＩＢＳの治療のための同時、別々、または連続した使用のために別々の組成物または投与量として製剤化された、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意選択に少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を投与することを含む薬学的組み合わせもまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、ＩＢＳの治療に有効である。そのような組み合わせを含む医薬組成物もまた本明細書に提供される。ＩＢＳの治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用もまた本明細書に提供される。同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、および治療を必要とするＩＢＳ患者の治療の方法もまた本明細書に提供される。
【００３６】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスもまた、本明細書に提供される。
【００３７】
本明細書に定義される化合物を調製するプロセスによって得られた式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた、本明細書に提供される。
【００３８】
別途定義されない限り、本明細書に使用される全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法および材料は、本発明における使用のために本明細書に記載されており、当該技術分野において既知の他の好適な方法および材料も使用することができる。材料、方法、および実施例は、例示的のみであり、限定的であることは意図されない。本明細書において言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれている。矛盾がある場合には、定義を含む本明細書を優先するものとする。
【００３９】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面から、および特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
式Ｉの化合物、
【化２】
0006888101.tif 000003
【００４１】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書に提供され、式中、
【００４２】
Ｘ１が、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮであり、
【００４３】
Ｘ２が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【００４４】
Ｘ３が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【００４５】
Ｘ４が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
【００４６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つは、Ｎであり、
【００４７】
Ａが、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり、
【００４８】
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
【００４９】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃａ、ｈｅｔＣｙｃａＣ１−Ｃ６アルキル−、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【００５０】
ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
【００５１】
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で任意選択に置換されており、
【００５２】
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９であり、
【００５３】
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環原子を有する４〜６員複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該複素環式環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されているか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されており、
【００５４】
ｈｅｔＣｙｃ２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【００５５】
ｈｅｔＣｙｃ３が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１１員ヘテロスピロ環式環であり、環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意選択に置換されており、
【００５６】
ｈｅｔＣｙｃ９が、１〜３個の環窒素原子を有する縮合９〜１０員複素環式環であり、複素環式環が、オキソで任意選択に置換されており、
【００５７】
Ｅが、
【００５８】
（ａ）水素、
【００５９】
（ｂ）ＯＨ、
【００６０】
（ｃ）Ｒ’が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎが、０または１である、Ｒ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、
【００６１】
（ｄ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
【００６２】
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
【００６３】
（ｆ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【００６４】
（ｇ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−、
【００６５】
（ｈ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
【００６６】
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’’ＮＣＨ２−で置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００６７】
（ｊ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００６８】
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００６９】
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００７０】
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、
【００７１】
（ｎ）Ｃｙｃ１、
【００７２】
（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
【００７３】
（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の基で任意選択に置換されており、ＲｃおよびＲｄが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００７４】
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ４、
【００７５】
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
【００７６】
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００７７】
（ｔ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【００７８】
（ｕ）Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
【００７９】
（ｖ）Ａｒ２、
【００８０】
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
【００８１】
（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【００８２】
（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
【００８３】
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００８４】
（ａａ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
【００８５】
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
【００８６】
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００８７】
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
【００８８】
（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００８９】
（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【００９０】
（ｇｇ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
【００９１】
（ｈｈ）ＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【００９２】
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
【００９３】
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
【００９４】
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−、
【００９５】
（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、
【００９６】
（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
【００９７】
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ６、
【００９８】
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【００９９】
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０１００】
（ｑｑ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、アルコキシ部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０１０１】
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０１０２】
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、シクロアルキルが、１〜２個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０１０３】
（ｔｔ）ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０１０４】
（ｕｕ）Ａｒ２−Ｏ−、
【０１０５】
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０１０６】
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、
【０１０７】
（ｘｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０１０８】
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−であって、シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−、
【０１０９】
（ｚｚ）Ａｒ４ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−、
【０１１０】
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０１１１】
（ｂｂｂ）（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ならびに
【０１１２】
（ｃｃｃ）（ｈｅｔＡｒ２）−Ｏ−であり、
【０１１３】
Ｃｙｃ１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、（ａ）シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または（ｂ）シクロアルキルが、フェニルで置換されており、フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または（ｃ）シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換されており、ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【０１１４】
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにＲｉおよびＲｊが、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、ＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
【０１１５】
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＣＮ、ならびにＲ’およびＲ’’が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【０１１６】
ｈｅｔＣｙｃ４が、（ａ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であって、当該Ｓが、ＳＯ２に任意選択に酸化されている、４〜６員複素環式環、（ｂ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環式環、（ｃ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６〜１２員縮合二環式複素環式環であって、複素環式環が、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意選択に独立して置換されている、６〜１２員縮合二環式複素環式環、または（ｄ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１０員スピロ複素環式環であり、複素環式環の各々が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【０１１７】
ｈｅｔＣｙｃ５が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、
【０１１８】
ｈｅｔＣｙｃ６が、ＮおよびＯから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５員複素環式環であり、環が、オキソで置換され、かつ環が、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基でさらに任意選択に置換されており、
【０１１９】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
【０１２０】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃｙｃ３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ｈｅｔＣｙｃ７、Ａｒ３、Ａｒ３Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−であり、
【０１２１】
Ｃｙｃ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の基で任意選択に置換された３〜６員炭素環であり、
【０１２２】
ｈｅｔＣｙｃ７が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、
【０１２３】
Ａｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
【０１２４】
Ｒ４およびＲ５が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
【０１２５】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ８であり、
【０１２６】
ｈｅｔＣｙｃ８が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、
【０１２７】
Ａｒ４が、１個以上のハロゲンで任意選択に置換されたフェニルである。
【０１２８】
本明細書で使用される、名詞の前の単語「ａ」は、特定の名詞のうちの１つ以上を表す。例えば、「細胞（ａ  ｃｅｌｌ）」という句は、「１つ以上の細胞」を表す。
【０１２９】
本明細書で用いられる複雑な化学名については、置換基は、典型的には、それが結合する基の前に命名される。例えば、メトキシエチル基は、メトキシ置換基を有するエチル骨格を含む。
【０１３０】
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ（本明細書において「フルオロ（ｆｌｕｏｒｏ）」または「フルオロ（ｆｌｕｏｒｏｓ）と呼ばれる場合もある」）、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉを意味する。
【０１３１】
本明細書で使用される「アザ環式環」という用語は、１個の環窒素原子を有する飽和複素環式環を指す。
【０１３２】
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ３アルキル」および「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、それぞれ１〜３個または１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルには、フルオロメチル、３−フルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２，フルオロメチル、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」、「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」、および「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、ラジカルが酸素原子上にある、それぞれ１〜３個、１〜４個、または１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【０１３４】
本明細書で使用される「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個が本明細書において定義されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。例としては、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【０１３５】
本明細書で使用される「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置換されている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルを指す。
【０１３６】
本明細書で使用される「ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、炭素原子のうちの１個がヒドロキシ基で置換されている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルコキシラジカルを指す。
【０１３７】
本明細書で使用される「（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個が本明細書において定義されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されている、本明細書において定義されるヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ラジカルを指す。
【０１３８】
本明細書で使用される「Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）」という用語は、炭素原子のうちの１個が３〜６員シクロアルキル環で置換されている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルを指す。
【０１３９】
本明細書で使用される「Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキルが１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルであり、かつＣ１−Ｃ６アルキル部分の炭素原子のうちの１個がＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。
【０１４０】
本明細書で使用される「Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、アルキル部分の炭素原子のうちの１個がＡｒ２で置換されている、本明細書において定義されるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。
【０１４１】
本明細書で使用される「（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル」という用語は、アルキル部分の炭素原子のうちの１個がＡｒ２で置換されている、本明細書において定義されるヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。
【０１４２】
本明細書で使用される「Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル部分が１〜３個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルであり、炭素原子のうちの１個がＡｒ２で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ラジカルを指す。
【０１４３】
本明細書で使用される「（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＡｒ２で置換されている、本明細書において定義されるヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキルラジカルを指す。
【０１４４】
本明細書で使用される「ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル部分が１〜３個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルであり、炭素原子のうちの１個がｈｅｔＡｒ２で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ラジカルを指す。
【０１４５】
本明細書で使用される「Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個がＲ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−基で置換されている、Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。
【０１４６】
本明細書で使用される「Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル部分が１〜３個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価アルキルラジカルであり、炭素原子のうちの１個がＲ１Ｒ２Ｎ−基で置換されており、Ｒ１およびＲ２が式Ｉについて定義されるとおりである、Ｃ１−Ｃ３アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ラジカルを指す。
【０１４７】
本明細書で使用される「（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個が（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−基（例えば、（ＣＨ３）２ＣＨ２ＳＯ２−基）で置換されている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。
【０１４８】
本明細書で使用される「（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個が（Ａｒ４）ＳＯ２−基で置換されている、１〜６個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖一価ラジカルを指す。
【０１４９】
本明細書で使用される「架橋複素環式環」という用語は、環の２つの共通の隣接していない炭素原子が、１、２、３、または４個の炭素原子のアルキレン架橋によって結合している、二環式複素環を指す。架橋複素環式環系の例としては、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、および７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
【０１５０】
本明細書で使用される「スピロ環式環」という用語は、共通の単一の炭素原子を介したスピロ環式結合によって結合しており、各環が４〜７員環である（共通の炭素原子を含む）、２つの環を有する基を指す。
【０１５１】
本明細書で使用される「ヘテロスピロ環式環」という用語は、炭素原子を介したスピロ環式結合によって結合されている２つの環を有する基を指し、各環が、４〜６個の環原子を有し（１個の環炭素原子は、両方の環に共通している）、環原子のうちの１または２個が、ＮおよびＯからなる群から選択される窒素原子であるが、但し、ヘテロ原子が隣接していないことを条件とする。例としては、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン、７−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，５−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、および７−アザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。
【０１５２】
本明細書で使用される「シクロアルキリジン環」という用語は、二価の炭素環式環を指す。「イリジン」という接尾辞は、同じ炭素原子からの２個の水素原子の除去によって飽和炭化水素に由来する二価のラジカルを指す。
【０１５３】
本明細書で使用される「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。１つの特定の互変異性形態として名称または構造によって識別される本明細書の化合物は、別途指定されない限り、他の互変異性形態を含むことが意図される。
【０１５４】
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、原子の配置が際立って異なるが、容易かつ急速な平衡状態で存在する化合物を指し、本明細書に提供される化合物は、異なる互変異性体として示されることがあり、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態が本発明の範囲内であることが意図され、化合物の命名はいかなる互変異性体も除外しないことを理解されたい。
【０１５５】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子と二重結合している酸素を意味する。例えば、オキソ基で置換されている複素環式環の非限定的な例は以下の構造である。
【化３】
0006888101.tif 000004
【０１５６】
本明細書で使用される「（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、アルキル部分の炭素原子のうちの１個が、ピリドン窒素上で１〜３個の炭素で置換されている２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジンで置換されている、本明細書において定義されるＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。例としては、１−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オンが挙げられる。
【０１５７】
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＣＣｌであり、Ｘ２は、ＣＨまたはＣＦであり、Ｘ３は、ＣＨまたはＣＦであり、Ｘ４は、ＣＨまたはＣＦである。一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨまたはＣＨ３であり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３はＣＨであり、Ｘ３はＣＨである。一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々は、ＣＨである。
【０１５８】
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮであり、Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ３は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ４は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、Ｎである。
【０１５９】
一実施形態では、Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、またはＣＨ３であり、Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、Ｎである。
【０１６０】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２は、ＣＨまたはＣＦであり、Ｘ３は、ＣＨまたはＣＦであり、Ｘ４は、ＣＨまたはＣＦである。一実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
【０１６１】
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１はＣＣＨ３であり、Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ３は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ４は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、Ｎである。一実施形態では、Ｘ１はＣＣＨ３であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３は、ＣＨまたはＣＦであり、Ｘ４は、ＣＨまたはＣＦである。一実施形態では、Ｘ１はＣＣＨ３であり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３およびＸ４はＣＨである。
【０１６２】
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮであり、Ｘ２は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ３は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ４は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つは、Ｎである。
【０１６３】
式Ｉの一実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり、Ｘ３およびＸ４は、ＣＨである。一実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、Ｎであり、Ｘ３およびＸ４は、ＣＨである。
【０１６４】
一実施形態では、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨまたはＣＦである。一実施形態では、Ｘ１およびＸ３は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４は、ＣＨである。
【０１６５】
一実施形態では、ＡはＨである。
【０１６６】
一実施形態では、ＡはＣｌである。
【０１６７】
一実施形態では、ＡはＣＮである。
【０１６８】
一実施形態では、ＡはＢｒである。
【０１６９】
一実施形態では、ＡはＣＨ３である。
【０１７０】
一実施形態では、ＡはＣＨ３ＣＨ２−である。
【０１７１】
一実施形態では、Ａはシクロプロピルである。
【０１７２】
一実施形態では、Ａは、Ｈ、Ｃｌ、またはＣＮである。
【０１７３】
一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃａ、ｈｅｔＣｙｃａＣ１−Ｃ６アルキル−、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換された、ピラゾイル、イミダゾイル、オキサゾリル、イソキサゾリルチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、またはオキサジアゾリルである
【０１７４】
一実施形態では、ＢはｈｅｔＡｒ１であり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、かつＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃａ、およびｈｅｔＣｙｃａＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換された、１〜２個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃａ、およびｈｅｔＣｙｃａＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
【０１７５】
一実施形態では、ＢはｈｅｔＡｒ１であり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリル環である。
【０１７６】
一実施形態では、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
【０１７７】
一実施形態では、Ｂは、１個以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
【０１７８】
ｈｅｔＡｒ１の非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化４−１】
0006888101.tif 000005
【化４−２】
0006888101.tif 000006
【０１７９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環原子を有する４〜６員複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または複素環式環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されているか、または複素環式環が、オキソ基で置換されている。
【０１８０】
一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルフォリニル、もしくはアゼチジニル環であるか、またはｈｅｔＣｙｃ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されたピペラジニル環であるか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されたピペラジニル環である。
【０１８１】
一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）またはＯＨで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含み、
【化５】
0006888101.tif 000007
【０１８２】
式中、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０１８３】
一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）またはＯＨで任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、以下の構造によって表され、
【化６】
0006888101.tif 000008
【０１８４】
式中、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｅは、（ａ）水素、（ｂ）ＯＨ、（ｃ）Ｒ’が、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはフェニルであり、ｎが、０もしくは１である、Ｒ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、（ｆ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、（ｇ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−、（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、（ｕ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、（ｖ）Ａｒ２、（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｇｇ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ６、（ｏｏ）（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｔｔ）ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｕｕ）Ａｒ２−Ｏ−、または（ｃｃｃ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−であり、ｈｅｔＣｙｃ４、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｈｅｔＣｙｃ６、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０１８５】
一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、当該環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環またはオキソで任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、以下の構造によって表され、
【化７】
0006888101.tif 000009
【０１８６】
式中、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、Ｅが、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｅは、（ａ）水素（ｄ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’’ＮＣＨ２−で置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｊ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｎ）Ｃｙｃ１、（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の基で任意選択に置換されており、ＲｃおよびＲｄが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ４、（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｔ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ａａ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もまたは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｈｈ）ＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−、（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、（ｏｏ）（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｑｑ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、当該アルコキシ部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｔｔ）ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−であって、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−、（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または（ｂｂｂ）（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ４、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＡｒ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０１８７】
Ｄ〜Ｅ基の一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは水素である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化８】
0006888101.tif 000010
【０１８８】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＯＨである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する５〜６員複素環式環であり、環が、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化９】
0006888101.tif 000011
【０１８９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＲ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎは、０または１である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１０】
0006888101.tif 000012
．
【０１９０】
Ｄ〜Ｅ基の一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１１】
0006888101.tif 000013
【０１９１】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１２】
0006888101.tif 000014
【０１９２】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１３】
0006888101.tif 000015
【０１９３】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１４】
0006888101.tif 000016
．
【０１９４】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１５】
0006888101.tif 000017
【０１９５】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’’ＮＣＨ２−で置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、複素環式環が、シクロプロピルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１６】
0006888101.tif 000018
【０１９６】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、複素環式環が、シクロプロピルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１７】
0006888101.tif 000019
【０１９７】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、複素環式環が、シクロプロピルまたはＣ１−Ｃ３アルキルで任意選択に置換されている。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１８】
0006888101.tif 000020
【０１９８】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６  ａｌｋｙｌ）Ｃ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化１９】
0006888101.tif 000021
【０１９９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＨＣ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化２０】
0006888101.tif 000022
【０２００】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＣｙｃ１であり、Ｃｙｃ１はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、シクロアルキルは、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択された１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施態様では、Ｃｙｃ１は、ＯＨで任意選択に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがＣｙｃ１である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化２１】
0006888101.tif 000023
【０２０１】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｃｙｃ１が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｃｙｃ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、もしくは１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、またはシクロアルキルが、フェニルで置換されており、フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、またはシクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換されており、ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、シクロアルキルは、フェニルで置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化２２−１】
0006888101.tif 000024
【化２２−２】
0006888101.tif 000025
【０２０２】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＣｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、アルキル部分が、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の基で任意選択に置換されており、ＲｃおよびＲｄが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、Ｃｙｃ１は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択された１個以上の置換基で任意選択に置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。一実施形態では、Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−のアルキル部分は、置換されていない。一実施形態では、Ｃｙｃ１は、置換されていない。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがＣｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造である。
【化２３】
0006888101.tif 000026
【０２０３】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはｈｅｔＣｙｃ４であり、ｈｅｔＣｙｃ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、ＯおよびＳから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ＳがＳＯ２に任意選択に酸化されており、複素環式環が、ＯＨまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがｈｅｔＣｙｃ４である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化２４】
0006888101.tif 000027
【０２０４】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｈｅｔＣｙｃ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、当該フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、環は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化２５−１】
0006888101.tif 000028
【化２５−２】
0006888101.tif 000029
【０２０５】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｈｅｔＣｙｃ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化２６】
0006888101.tif 000030
【０２０６】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ｈｅｔＣｙｃ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、置換されていない。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である場合、非限定的な例は、以下の構造である。
【化２７】
0006888101.tif 000031
【０２０７】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であり、Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＣｙｃ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員複素環式環である。
【０２０８】
ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であり、ＲｇがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化２８−１】
0006888101.tif 000032
【化２８−２】
0006888101.tif 000033
【０２０９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＡｒ２であり、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ２は、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがＡｒ２である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化２９】
0006888101.tif 000034
【０２１０】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ２は、ハロゲンからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロ複素環式環である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３０】
0006888101.tif 000035
【０２１１】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ＣＮ、およびＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、ＲｉおよびＲｊが、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。一実施形態では、Ａｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、およびＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、ＲｉおよびＲｊが、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１または２個の環窒素原子を有する４〜６員環であり、当該環が、オキソまたはＯＨで任意選択に置換されている。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅが（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３１−１】
0006888101.tif 000036
【化３１−２】
0006888101.tif 000037
【０２１２】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ２は、１個以上のハロゲンで任意選択に置換されたフェニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅが（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３２】
0006888101.tif 000038
【０２１３】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりであり、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、ピペラジニルである。一実施形態では、Ａｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルである。
【０２１４】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりであり、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３３−１】
0006888101.tif 000039
【化３３−２】
0006888101.tif 000040
【０２１５】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３４】
0006888101.tif 000041
【０２１６】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であり、ｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、当該環は、置換されていない。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３５】
0006888101.tif 000042
【０２１７】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりであり、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−のアルキル部分は、置換されていない。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３６】
0006888101.tif 000043
【０２１８】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＲ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃｙｃ３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ｈｅｔＣｙｃ７、Ａｒ３、Ａｒ３ＣＨ２−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意選択に置換されている。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥがＲ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３７−１】
0006888101.tif 000044
【化３７−２】
0006888101.tif 000045
【化３７−３】
0006888101.tif 000046
【０２１９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＲ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｃ１−Ｃ３アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている。一実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３８】
0006888101.tif 000047
【０２２０】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＲ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化３９】
0006888101.tif 000048
【０２２１】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＲ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化４０】
0006888101.tif 000049
【０２２２】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化４１】
0006888101.tif 000050
【０２２３】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１または２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化４２】
0006888101.tif 000051
【０２２４】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化４３】
0006888101.tif 000052
【０２２５】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−であり、ｈｅｔＣｙｃ５が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化４４】
0006888101.tif 000053
【０２２６】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＲ４Ｒ５ＮＳＯ２−であり、Ｒ４およびＲ５が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１または２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化４５】
0006888101.tif 000054
【０２２７】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、フェニル−、またはｈｅｔＣｙｃ８である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化４６】
0006888101.tif 000055
【０２２８】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはｈｅｔＣｙｃ６であり、ｈｅｔＣｙｃ６が、ＮおよびＯから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５員複素環式環であり、環が、オキソで置換され、かつ環が、ＯＨおよびＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基でさらに任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１または２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化４７】
0006888101.tif 000056
【０２２９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１または２個の環窒素原子を有する６員環であり、当該環が、ＯＨで任意選択に置換されている。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅが（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化４８−１】
0006888101.tif 000057
【化４８−２】
0006888101.tif 000058
【０２３０】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、ｈｅｔＣｙｃ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、当該複素環式環が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１または２個の環窒素原子を有する６員環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅが（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である場合、非限定的な実施形態は、以下の構造を含む。
【化４９】
0006888101.tif 000059
【０２３１】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、当該アルコキシ部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化５０】
0006888101.tif 000060
【０２３２】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化５１】
0006888101.tif 000061
【０２３３】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、当該シクロアルキルが、１〜２個のフルオロで任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化５２】
0006888101.tif 000062
【０２３４】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ＲｇおよびＲｈが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１または２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化５３】
0006888101.tif 000063
【０２３５】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、ＥはＡｒ２−Ｏ−であり、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ２は、ハロゲンおよびＣＮから独立して選択される１個以上の基で任意選択に置換されたフェニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、１個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化５４】
0006888101.tif 000064
【０２３６】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化５５】
0006888101.tif 000065
【０２３７】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化５６】
0006888101.tif 000066
【０２３８】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−であり、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化５７】
0006888101.tif 000067
【０２３９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化５８】
0006888101.tif 000068
【０２４０】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ａｒ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化５９】
0006888101.tif 000069
【０２４１】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ１であり、Ｅは（ｈｅｔＡｒ２）−Ｏ−であり、ｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＡｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ１は、２個の環窒素原子を有する６員環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化６０】
0006888101.tif 000070
【０２４２】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、ｈｅｔＣｙｃ２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、１〜２個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環であり、環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、置換されていない。ｈｅｔＣｙｃ２によって表される場合、Ｄの非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化６１】
0006888101.tif 000071
【０２４３】
式中、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４４】
一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、
【化６２】
0006888101.tif 000072
またはであり、
【０２４５】
式中、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４６】
式Ｉの一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｅは、（ａ）水素（ｂ）ＯＨ、（ｃ）Ｒ’が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎが、０または１である、Ｒ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、（ｄ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（ｆ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、（ｉ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｃｙｃ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ２、およびＲ６が、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４７】
式Ｉの一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｅは、（ａ）水素（ｃ）Ｒ’が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎが、０または１である、Ｒ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、Ｒ６およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２４８】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｅは水素である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、１〜２個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化６３】
0006888101.tif 000073
【０２４９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、ＥはＯＨである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、１個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化６４】
0006888101.tif 000074
【０２５０】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、ＥはＲ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎは、０または１である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、１個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化６５】
0006888101.tif 000075
【０２５１】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、１個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化６６】
0006888101.tif 000076
【０２５２】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、２個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化６７】
0006888101.tif 000077
【０２５３】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｅは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、２個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化６８】
0006888101.tif 000078
【０２５４】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｅは（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ２は、置換されていないフェニルである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、２個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環である。ＤがｈｅｔＣｙｃ２であり、Ｅが（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化６９】
0006888101.tif 000079
【０２５５】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、ＥはＲ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、２個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化７０】
0006888101.tif 000080
【０２５６】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、ＥはＲ６Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ６が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、２個の環窒素原子を有する７〜８員複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化７１】
0006888101.tif 000081
【０２５７】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ２であり、ＥはｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、２個の環窒素原子を有する７〜８員架橋複素環式環である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化７２】
0006888101.tif 000082
【０２５８】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１１員ヘテロスピロ環式環であり、環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意選択に置換されている。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ３は、置換されていない。ＤがｈｅｔＣｙｃ３によって表される場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化７３】
0006888101.tif 000083
0006888101.tif 000084
【０２５９】
式中、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２６０】
一実施形態では、Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ３であり、Ｅが、（ａ）水素（ｃ）Ｒ’が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎが、０または１である、Ｒ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、（ｄ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（ｉ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｊ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）、（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｘｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ならびに（ｚｚ）Ａｒ４ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−から選択される。
【０２６１】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、Ｅは水素である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化７４】
0006888101.tif 000085
【０２６２】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＲ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−であり、Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎは、０または１である。一実施形態では、Ｒ’およびＲ’’はＨである。非限定的な例は、以下の構造である。
【化７５】
0006888101.tif 000086
【０２６３】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化７６】
0006888101.tif 000087
【０２６４】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化７７】
0006888101.tif 000088
【０２６５】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化７８】
0006888101.tif 000089
【０２６６】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、Ｅは、１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化７９】
0006888101.tif 000090
【０２６７】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、Ｅは（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−である。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化８０−１】
0006888101.tif 000091
【化８０−２】
0006888101.tif 000092
【０２６８】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｃｙｃ１が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｃｙｃ１は、置換されていない。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化８１】
0006888101.tif 000093
【０２６９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＣｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、当該アルキル部分が、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の基で任意選択に置換されており、ＲｃおよびＲｄが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃｙｃ１が、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０２７０】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＣｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、当該アルキル部分は置換されておらず、Ｃｙｃ１が、式Ｉにについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｃｙｃ１は、置換されていないＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２７１】
ＤがｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥがＣｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化８２】
0006888101.tif 000094
【０２７２】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｈｅｔＣｙｃ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ４は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、当該環は、置換されていない。ＤがｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥがｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−である場合、非限定的な例は、以下の構造である。
【化８３】
0006888101.tif 000095
【０２７３】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ａｒ２は置換されていない。非限定的な例は、以下の構造である。
【化８４】
0006888101.tif 000096
【０２７４】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、Ｅは（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。一実施形態では、Ａｒ２は置換されていないフェニルである。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化８５】
0006888101.tif 000097
【０２７５】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、Ａｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、アルキル部分は置換されていない。一実施形態では、Ａｒ２は置換されていないフェニルである。非限定的な例は、以下の構造である。
【化８６】
0006888101.tif 000098
【０２７６】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＲ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ１およびＲ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、または１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。非限定的な例は、以下の構造を含む。
【化８７】
0006888101.tif 000099
【０２７７】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＲ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｃ１−Ｃ３アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されており、Ｒ１およびＲ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。一実施形態では、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は、Ｈ、または１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。非限定的な例は、以下の構造である。
【化８８】
0006888101.tif 000100
【０２７８】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＲ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、フェニル−、またはｈｅｔＣｙｃ８である。一実施形態では、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルコキシである。非限定的な例は、以下の構造である。
【化８９】
0006888101.tif 000101
【０２７９】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、Ｅは（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化９０】
0006888101.tif 000102
【０２８０】
一実施形態では、ＤはｈｅｔＣｙｃ３であり、ＥはＡｒ４ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−である。非限定的な例は、以下の構造である。
【化９１】
0006888101.tif 000103
【０２８１】
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ−Ａの化合物を含み、式中、
【０２８２】
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨであり、
【０２８３】
Ａが、Ｈ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
【０２８４】
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
【０２８５】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃａ、およびｈｅｔＣｙｃａＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、
【０２８６】
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で任意選択に置換されており、
【０２８７】
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ１またはｈｅｔＣｙｃ２であり、
【０２８８】
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該複素環式環が、シクロアルキリデン環で置換されているか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されており、
【０２８９】
ｈｅｔＣｙｃ２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【０２９０】
Ｅは、
【０２９１】
（ａ）水素
【０２９２】
（ｂ）ＯＨ、
【０２９３】
（ｃ）Ｒ’が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎが、０または１である、Ｒ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、
【０２９４】
（ｄ）１〜３個のフルオロ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
【０２９５】
（ｆ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【０２９６】
（ｇ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−、
【０２９７】
（ｈ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
【０２９８】
（ｊ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０２９９】
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３００】
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３０１】
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、
【０３０２】
（ｎ）Ｃｙｃ１、
【０３０３】
（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３０４】
（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の基で任意選択に置換されており、ＲｃおよびＲｄが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３０５】
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ４、
【０３０６】
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３０７】
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３０８】
（ｔ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３０９】
（ｕ）Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
【０３１０】
（ｖ）Ａｒ２、
【０３１１】
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３１２】
（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、
【０３１３】
（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
【０３１４】
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３１５】
（ａａ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３１６】
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
【０３１７】
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もまたは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３１８】
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
【０３１９】
（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３２０】
（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３２１】
（ｇｇ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
【０３２２】
（ｈｈ）ＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３２３】
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
【０３２４】
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
【０３２５】
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−、
【０３２６】
（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、
【０３２７】
（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
【０３２８】
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ６、
【０３２９】
（ｏｏ）（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３３０】
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３３１】
（ｑｑ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、当該アルコキシ部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３３２】
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３３３】
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、シクロアルキルが、１〜２個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３３４】
（ｔｔ）ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３３５】
（ｕｕ）Ａｒ２−Ｏ−、
【０３３６】
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３３７】
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、
【０３３８】
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−であって、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−、
【０３３９】
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３４０】
（ｂｂｂ）（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
【０３４１】
（ｃｃｃ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−であり、
【０３４２】
Ｃｙｃ１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、（ａ）シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または（ｂ）シクロアルキルが、フェニルで置換されており、フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または（ｃ）シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換されており、ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【０３４３】
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにＲｉおよびＲｊが、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、ＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
【０３４４】
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＣＮ、ならびにＲ’およびＲ’’が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【０３４５】
ｈｅｔＣｙｃ４が、（ａ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であって、当該Ｓが、ＳＯ２に任意選択に酸化されている、４〜６員複素環式環、（ｂ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環式環、（ｃ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６〜１２員縮合二環式複素環式環であって、複素環式環が、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意選択に独立して置換されている、６〜１２員縮合二環式複素環式環、または（ｄ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１０員スピロ複素環式環であり、複素環式環の各々が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【０３４６】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
【０３４７】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃｙｃ３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ｈｅｔＣｙｃ７、Ａｒ３、Ａｒ３Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−であり、
【０３４８】
Ｃｙｃ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の基で任意選択に置換された３〜６員炭素環であり、
【０３４９】
ｈｅｔＣｙｃ７が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、
【０３５０】
Ａｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、およびＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
【０３５１】
Ｒ４およびＲ５が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
【０３５２】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ８であり、
【０３５３】
ｈｅｔＣｙｃ８が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、
【０３５４】
Ａｒ４が、１個以上のハロゲンで任意選択に置換されたフェニルである。
【０３５５】
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ−Ｂの化合物を含み、式中、
【０３５６】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨであり、
【０３５７】
ＡがＣＮであり、
【０３５８】
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
【０３５９】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃａ、およびｈｅｔＣｙｃａＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、
【０３６０】
ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
【０３６１】
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で任意選択に置換されており、
【０３６２】
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ１であり、
【０３６３】
ｈｅｔＣｙｃ１が、
【化９２】
0006888101.tif 000104
またはであり、
【０３６４】
式中、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、
【０３６５】
Ｅが、
【０３６６】
（ａ）水素
【０３６７】
（ｄ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
【０３６８】
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
【０３６９】
（ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
【０３７０】
（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’’ＮＣＨ２−で置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３７１】
（ｊ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３７２】
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３７３】
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３７４】
（ｎ）Ｃｙｃ１、
【０３７５】
（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３７６】
（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の基で任意選択に置換されており、ＲｃおよびＲｄが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３７７】
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ４、
【０３７８】
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３７９】
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３８０】
（ｔ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３８１】
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３８２】
（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３８３】
（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
【０３８４】
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３８５】
（ａａ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３８６】
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
【０３８７】
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１もしくは２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もまたは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３８８】
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
【０３８９】
（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３９０】
（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３９１】
（ｈｈ）ＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０３９２】
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
【０３９３】
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
【０３９４】
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−、
【０３９５】
（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、
【０３９６】
（ｏｏ）（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３９７】
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３９８】
（ｑｑ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、当該アルコキシ部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０３９９】
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０４００】
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０４０１】
（ｔｔ）ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０４０２】
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０４０３】
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、
【０４０４】
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−であって、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−、
【０４０５】
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
【０４０６】
（ｂｂｂ）（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
【０４０７】
ｈｅｔＣｙｃ１、Ｃｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ４、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＣｙｃ５、Ｒ４、Ｒ５、およびＡｒ４が、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０４０８】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、ＡはＣＮである。
【０４０９】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
【０４１０】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
【０４１１】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｅが、（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’’ＮＣＨ２−で置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４が式Ｉについて定義されるとおりである、ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、Ａｒ２が式Ｉについて定義されるとおりである、Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、あるいは（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２が式Ｉについて定義されるとおりである、（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４１２】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｅが、（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’’ＮＣＨ２−で置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４１３】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、ＡがＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Ｅが、（ｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されているか、またはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’’ＮＣＨ２−で置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０４１４】
一実施形態では、Ｅは、（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４が式Ｉ−Ｂについて定義されるとおりである、ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０４１５】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Ｅは、（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４が式Ｉについて定義されるとおりである、ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０４１６】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、Ｅは、（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、Ａｒ２が式Ｉについて定義されるとおりである、Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０４１７】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Ｅは、（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１もしくは２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、Ａｒ２が式Ｉについて定義されるとおりである、Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０４１８】
一実施形態では、Ｅは、（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２が式Ｉ−Ｂについて定義されるとおりである、（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０４１９】
式Ｉ−Ｂの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Ｅは、（ｏｏ）（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、ｈｅｔＣｙｃａおよびｈｅｔＡｒ２が式Ｉについて定義されるとおりである、（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。
【０４２０】
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ−Ｃの化合物を含み、式中、
【０４２１】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨであり、
【０４２２】
ＡがＣＮであり、
【０４２３】
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
【０４２４】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃａ、およびｈｅｔＣｙｃａＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、
【０４２５】
ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
【０４２６】
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で任意選択に置換されており、
【０４２７】
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ１であり、
【０４２８】
ｈｅｔＣｙｃ１が、以下であり、
【化９３】
0006888101.tif 000105
【０４２９】
式中、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、
【０４３０】
Ｅが、
【０４３１】
（ａ）水素
【０４３２】
（ｂ）ＯＨ、
【０４３３】
（ｃ）Ｒ’が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎが、０または１である、Ｒ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、
【０４３４】
（ｆ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【０４３５】
（ｇ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−、
【０４３６】
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
【０４３７】
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、
【０４３８】
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
【０４３９】
（ｕ）Ｒｇが、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
【０４４０】
（ｖ）Ａｒ２、
【０４４１】
（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０４４２】
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
【０４４３】
（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０４４４】
（ｇｇ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
【０４４５】
（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、
【０４４６】
（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
【０４４７】
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ６、
【０４４８】
（ｏｏ）（ｈｅｔＡｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０４４９】
（ｔｔ）ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０４５０】
（ｕｕ）Ａｒ２−Ｏ−、または
【０４５１】
（ｃｃｃ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−であり、
【０４５２】
ｈｅｔＣｙｃ４、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｈｅｔＣｙｃ６、およびｈｅｔＡｒ２が、式Ｉについて定義されるとおりである。
【０４５３】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、ＡはＣＮである。
【０４５４】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
【０４５５】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
【０４５６】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、Ｅは、（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｃｃｃ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−である。
【０４５７】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Ｅは（ｘ）（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。
【０４５８】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Ｅは（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０４５９】
式Ｉ−Ｃの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、Ｅは（ｃｃｃ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−である。
【０４６０】
一実施形態では、式Ｉは、式Ｉ−Ｄの化合物を含み、式中、
【０４６１】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨであり、
【０４６２】
ＡがＣＮであり、
【０４６３】
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
【０４６４】
ｈｅｔＡｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ｈｅｔＣｙｃａ、およびｈｅｔＣｙｃａＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、
【０４６５】
ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
【０４６６】
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、複素環式環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−で任意選択に置換されており、
【０４６７】
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ２であり、
【０４６８】
ｈｅｔＣｙｃ２が、
【化９４】
0006888101.tif 000106
またはであり、
式中、アスタリスクが、Ｅ基への結合点を示し、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への結合点を示し、
【０４６９】
Ｅが、
【０４７０】
（ａ）水素
【０４７１】
（ｃ）Ｒ’が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎが、０または１である、Ｒ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−、
【０４７２】
（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、または
【０４７３】
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
【０４７４】
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＣＮ、ならびにＲ’およびＲ’’が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
【０４７５】
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ８であり、
【０４７６】
ｈｅｔＣｙｃ８が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている。
【０４７７】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、Ａは、ＣＮである。
【０４７８】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
【０４７９】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルである。
【０４８０】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、ｈｅｔＣｙｃ２は、
【化９５】
0006888101.tif 000107
またはである。
【０４８１】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、Ａは、ＣＮであり、ｈｅｔＣｙｃ２は、
【化９６】
0006888101.tif 000108
またはである。
【０４８２】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、ｈｅｔＣｙｃ２は、
【化９７】
0006888101.tif 000109
またはである。
【０４８３】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、ｈｅｔＣｙｃ２は、
【化９８】
0006888101.tif 000110
またはであり、
【０４８４】
Ｅは（ａ）水素である。
【０４８５】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、ｈｅｔＣｙｃ２は、
【化９９】
0006888101.tif 000111
またはであり、
【０４８６】
Ｅは、（ｃ）Ｒ’が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルであり、ｎが、０または１である、Ｒ’Ｒ’’Ｎ（ＣＨ２）ｎ−である。
【０４８７】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、ｈｅｔＣｙｃ２は、
【化１００】
0006888101.tif 000112
またはであり、
【０４８８】
Ｅは、（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０４８９】
式Ｉ−Ｄの一実施形態では、ＡはＣＮであり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたピラゾリルであり、ｈｅｔＣｙｃ２は、
【化１０１】
0006888101.tif 000113
またはであり、
【０４９０】
Ｅは、（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−である。
【０４９１】
本明細書に提供されるある特定の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことがあり、したがって、ラセミ混合物異性体の混合物中で、または鏡像異性的に純粋な形態で調製および単離され得ることが理解されよう。
【０４９２】
式Ｉの化合物またはそれらの塩が溶媒和物の形態で単離することができ、したがって任意のそのような溶媒和物が本発明の範囲内に含まれることがさらに理解されよう。例えば、式Ｉの化合物およびそれらの塩は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することができる。
【０４９３】
式Ｉの化合物は、その薬学的に許容される塩を含む。さらに、式Ｉの化合物はまた、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物を調製および／もしくは精製するための、ならびに／または式Ｉの化合物のエナンチオマーを分離するための中間体として有用であり得るような化合物の他の塩も含む。塩の非限定的な例としては、式Ｉの化合物のモノクロリド、ジクロリド、トリフルオロ酢酸、およびジ−トリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【０４９４】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、実施例１〜１２１の化合物、ならびにそれらの立体異性体および薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。一実施形態では、実施例１〜１２１の化合物は、遊離塩基形態である。一実施形態では、実施例１〜１２１の化合物は、モノクロリド、ジクロリド、トリフルオロ酢酸、およびジ−トリフルオロ酢酸塩である。
【０４９５】
「薬学的に許容される」という用語は、物質または組成物が製剤を含む他の成分および／またはそれを用いて治療される患者と化学的および／または毒物学的に適合性があることを示す。
【０４９６】
本明細書に提供される化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において、不自然な割合の原子同位体を含んでもよい。すなわち、具体的には、式Ｉによる化合物に関して言及されるとき、原子は、天然に存在するかまたは合成的に生成された、天然存在量でまたは同位体濃縮形態での、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及されるとき、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈまたはそれらの混合物を指すと理解され、炭素が言及されるとき、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃまたはそれらの混合物を指すと理解され、窒素が言及されるとき、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎまたはそれらの混合物を指すと理解され、酸素が言及されるとき、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏまたはそれらの混合物を指すと理解され、フルオロが言及されるとき、それは、１８Ｆ、１９Ｆまたはそれらの混合物を指すと理解される。したがって、本明細書に提供される化合物はまた、１つ以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体のうちの１つで置き換えられている、放射性化合物を含む、１つ以上の原子の１つ以上の同位体を有する化合物も含む。放射性標識化合物は、治療剤（例えば癌治療剤）、研究用試薬（例えばアッセイ試薬）、および診断薬（例えばインビボの造影剤）として有用である。本明細書に提供される化合物の全ての同位体変化は、放射性か否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【０４９７】
例示的な目的のために、スキーム１〜４は、本明細書に提供される化合物および重要な中間体を調製するための一般的方法を示す。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の節を参照されたい。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用され得ることを認識するであろう。特定の出発物質および試薬が、スキームに示され、以下に論じられているが、他の出発物質および試薬が容易に置換され、種々の誘導体および／または反応条件を提供し得る。さらに、下記の方法によって調製される多くの化合物は、当業者に周知の簡便な化学を使用して、この開示の観点から、さらに改変され得る。
【化１０２】
0006888101.tif 000114
【０４９８】
スキーム１は、化合物１３の合成の一般スキームを示し、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｄ環が、式ＩのｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９化合物１３ａの合成について定義されるとおりであり、ＡがＣＮであり、Ｄは、Ｄ環が、Ｄ環中の環窒素原子を介してＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ４によって定義される環に結合していることを条件として、式Ｉについて定義されるとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４（Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が窒素であることを条件とする）、ならびにＢ、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが、式Ｉに定義されるとおりである。
【０４９９】
化合物２は、ＭＳＨ試薬を市販の３−ブロモ−５−メトキシピリジンで処理することによって得られる。アミノ化試薬であるＯ−メシチルスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）は、Ｍｅｎｄｉｏｌａ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００９，１３（２），２６３−２６７に記載されるように、調製してもよい。化合物２をエチルプロピオレートと反応させて、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン  化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を得ることができ、それらは典型的には、約２：１〜９：１の比で得られる。化合物３Ａおよび３Ｂの混合物を、４８％ＨＢｒを用いて高温で処理し、続いて、再結晶またはクロマトグラフィー精製して、副異性体として化合物４Ａ、および主要異性体として化合物４Ｂを単離することができる。
【０５００】
単離された化合物４Ｂは、ＰＯＣｌ３を用いてホルミル基で官能化し、続いて精製によって化合物５を提供し得る。化合物５のホルミル基は、ＮＨ２ＯＨを用いてオキシム基に変換して、化合物６を得ることができる。化合物６のオキシム基は、無水酢酸を用いてニトリル基に変換して、化合物７を得ることができる。Ｂ基は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用いて、式ｈｅｔＡｒ１−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を有する対応するボロン酸エステルで化合物７を処理することによって導入され得、ｈｅｔＡｒ１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ＲａおよびＲｂが、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成して、Ｂが式Ｉに定義されるとおりのｈｅｔＡｒ１である化合物８を提供する。化合物８のメトキシ基は、化合物８を三塩化アルミニウムで処理して、化合物９を提供することによって、ヒドロキシ基に変換することができる。化合物９の遊離ヒドロキシ基は、化合物９をトリフレート化試薬、例えば１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドで処理することによってトリフレート基に変換して化合物１０を提供し得る。化合物１２は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用いて、化合物１０を対応するボロン酸エステル化合物１１とカップリングすることによって調製され得、Ｚが−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）であり、ＲａおよびＲｂがＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成し、化合物１１のＤ環が置換されていない環窒素原子を含む場合、窒素原子はカップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されている。存在する場合、化合物１２のＤ環上の保護基は、標準条件下で除去して（例えば、Ｂｏｃ保護基は、化合物１２を酸性条件、例えばＨＣｌを用いて、処理することによって除去することができる）、ＥがＨである化合物１３を提供し得る。代替的には、脱保護されたＤ環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてＥ基を導入し得、ＥがＨではないことを除き、Ｅが式Ｉに定義されるとおりである化合物１３を提供し得る。
【０５０１】
代替的には、化合物１０を、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用いて、化合物１４とカップリングすることによって化合物１５を提供し得る。化合物１５を、適切なＳＮＡｒ条件下（例えば、任意選択に、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下および高温で）で化合物１６と反応させて、化合物１２ａを提供し得、化合物１６のＤ環が、第二の置換されていない環窒素原子を含む場合、第二の窒素原子は、カップリングの前に適切なアミン保護基で保護されている。存在する場合、化合物１２ａの環Ｄ環上の保護基を、標準条件下で除去して（例えば、Ｂｏｃ基は、化合物１２ａを酸性条件、例えばＨＣｌに処理することによって除去することができる）、ＥがＨである化合物１３ａを提供し得る。代替的には、脱保護されたＤ環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてＥ基を導入し得、ＥがＨではないことを除き、Ｅが式Ｉに定義されるとおりである化合物１３ａを提供し得る。
【化１０３】
0006888101.tif 000115
【０５０２】
スキーム２は、化合物１３の合成の代替的経路を示し、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが式Ｉに定義されるとおりであり、Ｄ環が式１のｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９に定義されるとおりである。化合物４Ａ（スキーム１のように調製）を、ＰＯＣｌ３を用いてホルミル基で官能化して、化合物１７を提供し得る。ホルミル基を、ＮＨ２ＯＨを用いてオキシム基に変換して、化合物１８を提供し得る。オキシム基を、無水酢酸を用いてニトリル基に変換して、化合物１９を提供し得る。化合物１９のメトキシ基は、化合物１９を三塩化アルミニウムで処理して、化合物２０を提供することによって、ヒドロキシ基に変換することができる。化合物２１は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用いて、化合物２０を対応するボロン酸エステル化合物１１とカップリングすることによって調製され得、Ｚが−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）であり、ＲａおよびＲｂがＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成し、化合物１１のＤ環が置換されていない環窒素原子を含む場合、窒素原子はカップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されている。化合物２１の遊離ヒドロキシ基は、化合物２１をトリフレート化試薬、例えば１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドで処理することによってトリフレート基に変換して化合物２２を提供し得る。Ｂ基は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ−Ｐｈｏｓ、およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用いて、式ｈｅｔＡｒ１−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を有する対応するボロン酸エステルで化合物２２を処理することによって導入され得、ｈｅｔＡｒ１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ＲａおよびＲｂが、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成して、Ｂが式Ｉに定義されるとおりのｈｅｔＡｒ１である化合物１２を提供する。存在する場合、化合物１２のＤ環上の保護基は、標準条件下で除去して（例えば、Ｂｏｃ基は、化合物１２を酸性条件、例えば、プロパン−２−オール中のＨＣｌに対して、処理することによって除去することができる）、ＥがＨである化合物１３を提供し得る。代替的には、脱保護されたＤ環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてＥ基を導入し得、ＥがＨではないことを除き、Ｅが式Ｉに定義されるとおりである化合物１３を提供し得る。
【化１０４】
0006888101.tif 000116
【０５０３】
スキーム３は、化合物２８の合成の一般スキームを示し、ＡがＣｌであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＥが式Ｉに定義されるとおりであり、Ｄ環が式１のｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９に定義されるとおりである。化合物４Ｂ（スキーム１のように調製）を、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて塩素化して、化合物２３を提供し得る。Ｂ基は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４  およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）で、式ｈｅｔＡｒ１−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を有する適切なボロン酸エステルで化合物２３をカップリングすることによって導入され得、ｈｅｔＡｒ１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ＲａおよびＲｂが、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成して、Ｂが式Ｉに定義されるとおりのｈｅｔＡｒ１である化合物２４を提供する。化合物２４のメトキシ基は、標準条件化、例えば、化合物２４をＢＢｒ３で処理することによって、ヒドロキシ基に変換され得、化合物２５を産出し得る。化合物２５の遊離ヒドロキシ基は、塩基の存在下で化合物２５を適切なトリフレート化試薬、例えば、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドで処理することによってトリフレート基に変換して化合物２６を提供し得る。化合物２７は、標準クロスカップリング反応条件下、例えば、鈴木カップリング反応条件（例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）を用いて、化合物２６を対応するボロン酸エステル化合物１１とカップリングすることによって調製され得、Ｚが−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）であり、ＲａおよびＲｂがＨまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成し、化合物１１のＤ環が置換されていない環窒素原子を含む場合、窒素原子はカップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されている。存在する場合、化合物２７のＤ環上の保護基は、標準条件下で除去して（例えば、Ｂｏｃ基は、化合物２７を酸（例えば、プロパン−２−オール中の５−６  Ｎ  ＨＣｌ）で処理することによって除去することができる）、ＥがＨである化合物２８を提供し得る。代替的には、脱保護されたＤ環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてＥ基を導入し得、ＥがＨではないことを除き、Ｅが式Ｉに定義されるとおりである化合物２８を提供し得る。
【化１０５】
0006888101.tif 000117
【０５０４】
スキーム４は、化合物３３の合成の一般スキームを示し、ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｄ、およびＥが式Ｉに定義されるとおりである。化合物４Ｂは、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４  およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）で、式ｈｅｔＡｒ１−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を有する適切なボロン酸エステルでカップリングすることによって導入され得、ｈｅｔＡｒ１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ＲａおよびＲｂが、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成して、Ｂ基を導入して、Ｂが式Ｉに定義されるとおりのｈｅｔＡｒ１である化合物２９を提供する。化合物２９のメトキシ基は、化合物２９を三塩化アルミニウムで処理して、化合物３０を提供することによって、ヒドロキシ基に変換することができる。化合物３０の遊離ヒドロキシ基は、塩基の存在下で化合物３３をトリフレート化試薬、例えば、ＴＨＦなどの適切な溶媒中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドおよびＤＩＥＡで処理することによってトリフレート基に変換して化合物３１を提供し得る。化合物３２は、適切なパラジウム触媒クロスカップリング反応条件、例えば、鈴木カップリング反応条件下（例えば、パラジウム触媒、および任意選択に、無機塩基、例えば、高温でジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３の存在下でのリガンド）で、化合物３１を化合物１１とカップリングすることによって調製され得、化合物１１のＤ環が置換されていない環窒素原子を含む場合、窒素原子はカップリングの前に適切なアミノ保護基によって保護されている。存在する場合、化合物３２のＤ環上の保護基は、標準条件下で除去して（例えば、Ｂｏｃ基は、化合物３２を酸性条件下、例えば、プロパン−２−オール中のＨＣｌで処理することによって除去することができる）、ＥがＨである化合物３３を提供し得る。代替的には、脱保護されたＤ環は、以下に説明されるような標準条件下で官能化されてＥ基を導入し得、ＥがＨではないことを除き、Ｅが式Ｉに定義されるとおりである化合物３３を提供し得る。
【０５０５】
スキーム１〜４に記載される化合物１３、１３ａ、２８、および３３のうちのいずれか１つのＤ環は、官能化して、当業者に周知である標準的な化学を使用して、Ｅが水素以外で式Ｉに定義されるＥ基のうちのいずれかであるＥ基を導入し得る。
【０５０６】
例えば、アミド誘導体（例えば、ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ｈｅｔＣｙｃ１がピペラジニルであり、Ｅが１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であり、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、またはｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で任意選択に置換されており、アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または当該アルキル部分が、ＮおよびＯから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環で置換されており、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている）は、脱保護されたアミノＤ環を有する化合物１３を、従来のアミド結合形成条件を用いて、カルボン酸で処理することによって、例えば、カルボン酸を活性化剤（例えば、ＨＡＴＵ）で処理し、続いて、適切な溶媒（ＤＭＡなど）中の塩基（例えば、ＤＩＥＡなどのアミン塩基）の存在下で脱保護されたアミノＤ環を有する化合物１３を添加して、官能化された化合物１３を提供することによって、得ることができる。同じ化学を化合物１３ａ、２８、および３３で利用して、それぞれ、官能化された化合物１３ａ、２８、および３３を調製することができる。
【０５０７】
別の例として、尿素誘導体（例えば、ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ｈｅｔＣｙｃ１がピペラジニルであり、ＥがｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−またはＲ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−である）は、化合物１３のＤ環中で環窒素をＤＩＥＡの存在下でトリホスゲンで最初に活性化し、続いて、第一級または第二級アミン試薬を添加することによって調製されて、官能化された化合物１３を提供し得る。同じ化学を化合物１３ａ、２８、および３３で利用して、それぞれ、官能化された化合物１３ａ、２８、および３３を調製することができる。
【０５０８】
別の例として、Ｎ−アルキル誘導体（例えば、ＤがｈｅｔＣｙｃ１であり、ｈｅｔＣｙｃ１がピペラジニルであり、Ｅが、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）、（Ａｒ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、または（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−である）は、ＥがＨである化合物１３を、溶媒中周囲温度または高温でＤＩＥＡなどの塩基の存在下で臭化アルキル、塩化アルキル、またはエポキシドで処理することによって調製されて、官能化された化合物１３を提供し得る。同じ化学を化合物１３ａ、２８、および３３で利用して、それぞれ、官能化された化合物１３ａ、２８、および３３を調製することができる。
【０５０９】
別の例として、スルホンアミド誘導体は、適切な溶媒中、アミン塩基（トリエチルアミンなど）などの塩基の存在下で、ＥがＨである化合物１３を適切な塩化スルホニルで処理することによって調製されて、官能化された化合物１３を提供し得る。同じ化学を化合物１３ａ、２８、および３３で利用して、それぞれ、官能化された化合物１３ａ、２８、および３３を調製することができる。
【０５１０】
本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
【０５１１】
（ａ）ＥがＨであり、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＤが、式Ｉに定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、以下の式を有する対応する化合物であって、
【化１０６】
0006888101.tif 000118
【０５１２】
式中、ＡおよびＢが、式Ｉに定義されるとおりである、対応する化合物を、式１１を有する対応する化合物であって、
【化１０７】
0006888101.tif 000119
【０５１３】
式中、Ｚが、−Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）であり、ＲａおよびＲｂが、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成する場合、
【化１０８】
0006888101.tif 000120
環は、式ＩのｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９に定義されるとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、式Ｉに定義されるとおりであり、式１１を有する化合物と、パラジウム触媒および任意選択にリガンドの存在下、ならびに塩基の存在下でカップリングし、続いて、存在する場合にＤ環上の保護基を除去すること、あるいは
【０５１４】
（ｂ）Ｅが水素ではないことを除いて、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｄ、およびＥが、式Ｉについて定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、以下の式を有する対応する化合物であって、
【化１０９】
0006888101.tif 000121
【０５１５】
式中、
【化１１０】
0006888101.tif 000122
部分が、式ＩのｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９について定義されるとおりであり、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、式Ｉに定義されるとおりである、対応する化合物を、官能化させること、あるいは
【０５１６】
（ｃ）ＡがＣＮであり、Ｄは、Ｄ環が、Ｄ環中の環窒素原子を介してＸ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４によって定義される環に結合していることを条件として、式Ｉで定義されるとおりであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４（Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方が窒素であることを条件とする）、およびＥが、式Ｉに定義されるとおりである、式Ｉの化合物については、式１５の対応する化合物であって、
【化１１１】
0006888101.tif 000123
【０５１７】
式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、Ｘ１およびＸ２の少なくとも一方は窒素であることを条件として、式Ｉに定義されるとおりである、式１７の対応する化合物であって、
【化１１２】
0006888101.tif 000124
【０５１８】
【化１１３】
0006888101.tif 000125
環が、式ＩのｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９に定義されるとおりである、式１７の対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること、あるいは
【０５１９】
（ｄ）ＡがＣＮであり、ＥがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＤが、式Ｉに定義されるとおりである、式Ｉに記載の化合物については、式２２の対応する化合物であって、
【化１１４】
0006888101.tif 000126
【０５２０】
式中、
【化１１５】
0006888101.tif 000127
部分は、請求項１のｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、もしくはｈｅｔＣｙｃ９に定義されるとおりであり、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、式Ｉに定義されるとおりであり、以下の式を有する対応する化合物であって、
【化１１６】
0006888101.tif 000128
【０５２１】
ｈｅｔＡｒ１が、式Ｉに定義されるとおりであり、ＲａおよびＲｂが、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成する、対応する化合物と、パラジウム触媒および任意選択にリガンドの存在下、ならびに塩基の存在下で反応させることと、
【０５２２】
いかなる保護基も除去することと、任意選択に、その薬学的に許容される塩を形成することと、を含む。
【０５２３】
プロセス（ａ）および（ｄ）を参照すると、好適なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２が挙げられる。好適なリガンドには、Ｘ−ＰＨＯＳ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、ＤＩＰＨＯＳ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）、またはｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）が挙げられる。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩、例えば炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または酢酸カリウムであり得る。好都合な溶媒には、エーテル（例えばテトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、トルエン、ＤＭＦ、またはＤＭＥなどの非プロトン性溶媒が挙げられる。反応は、周囲温度から１２０℃、例えば８０から１１０℃の範囲の温度で好都合に行われ得る。
【０５２４】
試験化合物がＲＥＴ阻害剤として作用する能力は、実施例Ａに記載のアッセイによって実証することができる。ＩＣ５０値を表５に示す。
【０５２５】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、強力かつ選択的なＲＥＴ阻害を呈する。例えば、本明細書に提供される化合物は、野生型ＲＥＴに対してナノモル効果を示し、例えば、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合、Ｇ８１０ＲおよびＧ８１０Ｓ  ＡＴＰ裂け目前端またはリンカー変異、Ｍ９１８Ｔキナーゼドメイン、ならびにＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｅゲートキーパー変異を含み、関連キナーゼに対して最小限の活性を有する、ＲＥＴ変異体を選択する。
【０５２６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＲＥＴキナーゼを選択的に標的とする。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼまたは非キナーゼ標的よりもＲＥＴキナーゼを選択的に標的とすることができる。
【０５２７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼよりもＲＥＴキナーゼに対して少なくとも３０倍の選択性を呈する。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、別のキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対して少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも４００倍の選択性、少なくとも５００倍の選択性、少なくとも６００倍の選択性、少なくとも７００倍の選択性、少なくとも８００倍の選択性、少なくとも９００倍の選択性、または少なくとも１０００倍の選択性を示す。いくつかの実施形態では、別のキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、細胞アッセイ（例えば、本明細書に提供される細胞アッセイ）において測定される。
【０５２８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＫＤＲキナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２）を上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、活性化変異またはＲＥＴキナーゼ阻害剤耐性変異（例えば、ゲートキーパー変異体）を含むＲＥＴ遺伝子によってコードされるＲＥＴキナーゼの効果を失うことなく観察される。いくつかの実施形態では、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの阻害と比較したときのＫＤＲキナーゼを上回る選択性は、少なくとも１０倍（例えば、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍の選択性、少なくとも６０倍の選択性、少なくとも７０倍の選択性、少なくとも８０倍の選択性、少なくとも９０倍の選択性、少なくとも１００倍の選択性、少なくとも１５０倍の選択性、少なくとも２００倍の選択性、少なくとも２５０倍の選択性、少なくとも３００倍の選択性、少なくとも３５０倍の選択性、または少なくとも４００倍の選択性）である（すなわち、化合物は、ＫＤＲよりもＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴに対してより強力であった）。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、約３０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも１００倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも１５０倍である。いくつかの実施形態では、ＫＤＲキナーゼを上回るＲＥＴキナーゼに対する選択性は、少なくとも４００倍である。いかなる理論にも拘束されないが、強力なＫＤＲキナーゼ阻害は、ＲＥＴを標的とする多標的キナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の一般的な特徴であると考えられており、そのような化合物で認められる用量制限毒性の源であり得る。
【０５２９】
いくつかの実施形態では、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴについて観察されたものと類似していた。例えば、Ｖ８０４Ｍの阻害は、野生型ＲＥＴの阻害の約２倍以内（例えば、約５倍、約７倍、約１０倍）であった（すなわち、化合物は、野生型ＲＥＴおよびＶ８０４Ｍに対して同様に強力であった）。いくつかの実施形態では、別のキナーゼを上回る野生型またはＶ８０４Ｍ  ＲＥＴキナーゼに対する選択性は、酵素アッセイ（例えば、本明細書に提供されるような酵素アッセイ）において測定される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、ＲＥＴ変異体細胞に対して選択的細胞傷害性を呈する。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透を呈する。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳内のＲＥＴキナーゼおよび／または他のＣＮＳ構造を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、癌（例えば、ＲＥＴ関連脳またはＣＮＳ癌などのＲＥＴ関連癌）を有する患者の治療は、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するために有用である。
【０５３１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、高ＧＩ吸収、低クリアランス、および薬物−薬物相互作用の可能性が低いことのうちの１つ以上を呈する。
【０５３２】
式Ｉの化合物は、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療することができる疾患および障害、例えば、ＲＥＴ関連疾患および障害、例えば、血液癌および固形腫瘍を含む癌などの増殖性障害、ならびにＩＢＳなどの胃腸障害を治療するために有用である。
【０５３３】
本明細書で使用される、「治療する」または「治療」という用語は、治療的または緩和的な手段を指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能か検出不能かに関わらず、疾患もしくは障害もしくは状態に関連する症状の全部または一部の緩和、疾患の程度の減少、疾患の安定した（すなわち悪化しない）状態、疾患の進行の遅延または鈍化、疾患状態（例えば、疾患の１つ以上の症状）の改善または緩和、および寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ）（部分的か全体的にかに関わらない）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長させることを意味する場合がある。
【０５３４】
本明細書で使用される、「対象」、「個体」、または「患者」という用語は互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトを含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、治療および／または予防されるべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験している、および／または呈している。いくつかの実施形態では、対象は、（例えば、規制当局により承認された、例えばＦＤＡにより承認された、アッセイまたはキットを使用して決定されるように）ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのうちのいずれかのレベルの調節異常を有する癌（ＲＥＴ関連癌）を有すると同定または診断されている。いくつかの実施形態では、対象は、（例えば、規制機関により承認されたアッセイまたはキットを使用して決定されるように）ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのうちのいずれかのレベルの調節異常に陽性である腫瘍を有する。対象は、（例えば、規制機関により承認された、例えばＦＤＡにより承認された、アッセイまたはキットを使用して決定されるように）ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのいずれかのレベルの調節異常に陽性である腫瘍（複数可）を有する対象であり得る。対象は、（例えば、規制機関により承認された、例えばＦＤＡにより承認された、キットまたはアッセイを使用するように、腫瘍が同定される場合に）腫瘍が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのいずれかのレベルの調節異常を有する対象であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、ＲＥＴ関連癌を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、対象は、対象が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはそれらのいずれかのレベルの調節異常を有する腫瘍を有することを示す臨床記録を有する（および任意選択に、臨床記録は、対象が、本明細書に提供される組成物のうちのいずれかで治療されるべきであることを示す）。いくつかの実施形態では、患者は、小児患者である。
【０５３５】
本明細書で使用される「小児患者」という用語は、診断または治療の時点で２１歳未満の患者を指す。「小児」という用語は、新生児（出生〜出生後１カ月）、乳児（１カ月〜２歳まで）、子供（２歳〜１２歳まで）、および青年期（１２歳〜２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、これは含まれず）を含む、様々な亜集団にさらに分けることができる。Ｂｅｒｈｍａｎ  ＲＥ，Ｋｌｉｅｇｍａｎ  Ｒ，Ａｒｖｉｎ  ＡＭ，Ｎｅｌｓｏｎ  ＷＥ．Ｎｅｌｓｏｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９６、Ｒｕｄｏｌｐｈ  ＡＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔ  Ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、およびＡｖｅｒｙ  ＭＤ，Ｆｉｒｓｔ  ＬＲ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜出生後２８日まで、２９日〜２歳未満まで、２歳〜１２歳未満まで、または１２歳〜２１歳まで（２２歳の誕生日までであるが、これは含まれず）である。いくつかの実施形態では、小児患者は、出生〜出生後２８日まで、２９日〜１歳未満まで、１カ月〜４カ月未満まで、３カ月〜７カ月未満、６カ月〜１歳未満、１歳〜２歳未満、２歳〜３歳未満、２歳〜７歳未満、３歳〜５歳未満、５歳〜１０歳未満、６歳〜１３歳未満、１０歳〜１５歳未満、または１５歳〜２２歳未満である。
【０５３６】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に定義される疾患および障害（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌）を予防するために有用である。本明細書で使用される「予防する」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、またはその症状の発症、再発、または拡大の全体的または部分的な予防を意味する。
【０５３７】
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連疾患または障害」は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書においてＲＥＴキナーゼタンパク質とも称される）、またはそれらのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常（例えば、本明細書に記載される、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の種類のいずれか）に関連するか、またはそれを有する疾患または障害を指す。ＲＥＴ関連疾患または障害の非限定的な例としては、例えば、癌、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸障害が挙げられる。
【０５３８】
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連癌」は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書においてＲＥＴキナーゼタンパク質とも称される）、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するか、またはそれを有する癌を指す。ＲＥＴ関連癌の非限定的な例は、本明細書に記載されている。
【０５３９】
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、細胞内のＲＥＴタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のＲＥＴタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＲＥＴタンパク質と比較してＲＥＴタンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ  ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＥＴではない）の第２部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるＲＥＴ遺伝子と別の非ＲＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および２ａに記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質変異（例えば、点変異）のさらなる例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載されている。
【０５４０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴ遺伝子における活性化変異によって引き起こされ得る（例えば、表１に列挙される融合タンパク質のいずれかの発現をもたらす染色体転座を参照されたい）。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、ＲＥＴキナーゼ阻害剤および／またはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）によって阻害に対する耐性を増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらす遺伝子変異によって引き起こされ得る（例えば、表３および４中のアミノ酸置換を参照されたい）。表２および２ａに示される例示的なＲＥＴキナーゼ点変異、挿入、ならびに欠失は、活性化変異によって引き起こされ得、かつ／またはＲＥＴキナーゼ阻害剤および／もしくはマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）による阻害に対する耐性を増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。
【０５４１】
「活性化変異」という用語は、例えば、同一条件下でアッセイした場合に、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加したＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異を表す。例えば、活性化変異は、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらし得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一条件下でアッセイした場合に、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較してキナーゼ活性が増加している、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、本明細書に記載のアミノ酸置換のいずれかの任意の組み合わせ）を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一条件下でアッセイした場合に、例えば、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の欠失したアミノ酸を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。別の例では、活性化変異は、例えば、同一条件下でアッセイした場合に、野生型ＲＥＴキナーゼ、例えば、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、または少なくとも２０）の挿入されたアミノ酸を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらすＲＥＴキナーゼ遺伝子における変異であり得る。活性化変異のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０５４２】
「野生型（ｗｉｌｄｔｙｐｅ）」または「野生型（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）」という用語は、ＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌を有さない（かつ任意選択に、ＲＥＴ関連疾患を発症するリスクが高まっていない、および／もしくはＲＥＴ関連疾患を有することが疑われていない）対象において見出されるか、またはＲＥＴ関連疾患、例えば、ＲＥＴ関連癌を有さない（かつ任意選択に、ＲＥＴ関連疾患を発症するリスクが高まっていない、および／もしくはＲＥＴ関連疾患を有することが疑われていない）対象からの細胞もしくは組織において見出される、核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子もしくはＲＥＴ  ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質）を表す。
【０５４３】
「規制機関」という用語は、その国での医薬品の医学的使用を承認するためのその国の機関を指す。例えば、規制当局の非限定的な例は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）である。
【０５４４】
そのような治療を必要とする患者において癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。例えば、そのような治療を必要とする患者においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、ａ）ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、または患者からの試料中のそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および２ａに記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｍからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ｉ）実施例１〜２１、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される。
【０５４５】
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、血液癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、固形腫瘍である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、肺癌（例えば、小細胞肺癌もしくは非小細胞肺癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、もしくは難治性分化型甲状腺癌）、甲状腺腺腫、内分泌腺腫瘍、肺腺癌、細気管支肺細胞癌、多発性内分泌腫瘍２Ａもしくは２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ）、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺腫瘍、結腸直腸癌（例えば、転移性結腸直腸癌）、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、炎症性筋線維芽細胞腫、または子宮頸癌である。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、青年期癌、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形腫／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚血管肉腫、胆管癌、非浸潤性乳管癌、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、卵管癌、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、有毛細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、胸部新生物、頭頸部新生物、ＣＮＳ腫瘍、原発性ＣＮＳ腫瘍、心臓癌、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞内腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、口唇癌、肝癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、骨の悪性線維性組織球腫、骨細胞癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性扁平上皮癌頸部癌、正中線癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、部位別新生物、新生物、骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、肺新生物、肺癌、肺新生物（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｎｅｏｐｌａｓｍ）、気道新生物、気管支癌、気管支新生物、口腔癌、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、口唇癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、��頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体癌、形質細胞腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、結腸癌、結腸癌新生物、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫昏睡、唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織癌、扁平上皮癌、扁平上皮頸部癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、未知の原発癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍からなる群から選択される。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）、および骨髄腫、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、三重骨髄性異形成（ＡＭＬ  ／  ＴＭＤＳ）を伴うＡＭＬ、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。血液癌のさらなる例としては、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板減少症（ＥＴ）、および特発性原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が挙げられる。一実施形態では、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、ＡＭＬまたはＣＭＭＬである。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）は、固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＥＴ関連癌である固形腫瘍）の例としては、例えば、甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば、肺腺癌、小細胞肺癌）、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、頭頸部癌、神経芽細胞腫、および黒色腫が挙げられる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３−１８６を参照されたい。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、癌は、肺癌、甲状腺乳頭癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
【０５５０】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物はまた、ＲＥＴ関連癌を治療するためにも有用である。
【０５５１】
したがって、ＲＥＴ関連癌、例えば本明細書中に開示される例示的なＲＥＴ関連癌のいずれかと診断または同定された患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
【０５５２】
ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのいずれか（例えば、１つ以上）の発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、腫瘍形成に寄与し得る。例えば、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であり得る。転座は、ＲＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子転座を含み得る。例えば、融合タンパク質は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して増加したキナーゼ活性を有し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子における変異は、ＲＥＴリガンド結合部位、細胞外ドメイン、キナーゼドメイン、およびタンパク質に関与する領域における変異を含み得る：タンパク質相互作用および下流のシグナル伝達。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のアミノ酸置換（例えば、キナーゼドメインにおける１つ以上のアミノ酸置換（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７２３〜１０１２）、ゲートキーパーアミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８０４）、Ｐループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３７）、ＤＦＧモチーフ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９２〜８９４）、ＡＴＰ裂け目溶媒前端アミノ酸（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７５８、８１１、および８９２）、活性化ループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置８９１〜９１６）、ＣヘリックスおよびＣヘリックスに先行するループ（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７６８〜７８８）、および／またはＡＴＰ結合部位（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２）を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたし得る。いくつかの実施形態では、変異はＲＥＴ遺伝子の遺伝子増幅であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を欠乏するＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節異常は、（例えば、対照非癌細胞と比較して）異常な細胞シグナル伝達および／または調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの発現の増加（例えば、増加されたレベル）であり得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子における変異（例えば、活性化変異）は、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して、挿入された少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、または少なくとも５０個のアミノ酸）を有するＲＥＴキナーゼの発現をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼの調節異常は、（例えば、対照非癌細胞と比較して）例えば、異常な細胞シグナル伝達および／または調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達による、哺乳動物細胞における野生型ＲＥＴキナーゼの発現の増加（例えば、増加されたレベル）であり得る。他の調節異常は、ＲＥＴ  ｍＲＮＡスプライスバリアントを含み得る。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴタンパク質である。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼの過剰発現（例えば、オートクリン活性化をもたらす）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、例えばキナーゼドメイン部分またはキナーゼ活性を呈することができる部分を含む、ＲＥＴ遺伝子またはその一部を含む染色体部分における過剰発現、活性化、増幅、または変異を含む。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴ遺伝子融合をもたらす１つ以上の染色体転座または逆位を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、発現されたタンパク質が、非ＲＥＴパートナータンパク質由来の残基を含有する融合タンパク質であり、かつ最小の機能的ＲＥＴキナーゼドメインを含む、遺伝子転座の結果である。
【０５５５】
ＲＥＴ融合タンパク質の非限定的な例を、表１に示す。
【０５５６】
【表１−１】
0006888101.tif 000129
【表１−２】
0006888101.tif 000130
【表１−３】
0006888101.tif 000131
【表１−４】
0006888101.tif 000132
【０５５７】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴキナーゼにおける１つ以上の欠失（例えば、４位のアミノ酸の欠失）、挿入、または点変異（複数可）を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴキナーゼからの１つ以上の残基の欠失を含み、これはＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす。
【０５５８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２に列挙される点変異を参照されたい）。
【０５５９】
【表２−１】
0006888101.tif 000133
【表２−２】
0006888101.tif 000134
【表２−３】
0006888101.tif 000135
【表２−４】
0006888101.tif 000136
【表２−５】
0006888101.tif 000137
【表２−６】
0006888101.tif 000138
【０５６０】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む（例えば、表２ａに列挙される点変異を参照されたい）。
【０５６１】
【表３−１】
0006888101.tif 000139
【表３−２】
0006888101.tif 000140
【表３−３】
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【表３−４】
0006888101.tif 000142
【０５６２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴ  ｍＲＮＡにおけるスプライス変異を含み、これはＲＥＴキナーゼドメインの構成的活性をもたらす、少なくとも１つの残基が欠失した（野生型ＲＥＴキナーゼと比較して）ＲＥＴの選択的スプライスバリアントである発現タンパク質をもたらす。
【０５６３】
本明細書に定義される「ＲＥＴキナーゼ阻害剤」は、ＲＥＴ阻害活性を呈する任意の化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭのＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を呈し得る。
【０５６４】
本明細書で使用される、「第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第１のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書に定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない。本明細書で使用される、「第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤」または「第２のＲＥＴ阻害剤」は、本明細書に定義されるＲＥＴキナーゼ阻害剤であるが、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない。第１および第２のＲＥＴ阻害剤の両方が本明細書に提供される方法に存在するとき、第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は異なる。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上のアミノ酸置換、挿入、または欠失を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異、または１つ以上のアミノ酸が挿入もしくは除去されたＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における挿入もしくは欠失を含む。いくつかの場合では、得られたＲＥＴキナーゼは、野生型ＲＥＴキナーゼまたは同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、１つ以上の第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤（複数可）によるそのホスホトランスフェラーゼ活性の阻害に対してより耐性がある。そのような変異は、任意選択に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を用いた治療に対するＲＥＴキナーゼを有する癌細胞または腫瘍の感受性を低下させない（例えば、特定のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含まない癌細胞または腫瘍と比較して）。そのような実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下にあるときに、野生型ＲＥＴキナーゼ、または同じ第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤の存在下で同じ変異を有さないＲＥＴキナーゼと比較して、増加したＶｍａｘ、ＡＴＰに対する減少したＫｍ、および第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤に対する増加したＫＤのうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０５６６】
他の実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つ以上のアミノ酸置換を有し、かつ野生型ＲＥＴキナーゼ、または同じ変異を含まないＲＥＴキナーゼと比較して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対して増加した耐性を有するＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点変異を含む。そのような実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下で、野生型ＲＥＴキナーゼ、または同じ式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の存在下で同じ変異を有さないＲＥＴキナーゼと比較して、増加したＶｍａｘ、減少したＫｍ、および減少したＫＤのうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼをもたらし得る。
【０５６７】
ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例としては、例えば、ゲートキーパー残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼにおけるアミノ酸位置８０４）、Ｐループ残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼにおけるアミノ酸位置７３０〜７３７）、ＤＦＧモチーフ中またはその近くの残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼにおけるアミノ酸位置８８８〜８９８）、およびＡＴＰ切断溶媒フロントアミノ酸残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置７５８、８１１、および８９２）を含むがこれらに限定されない、ＲＥＴキナーゼ（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼ、例えば、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置７３０〜７３３、７３８、７５６、７５８、８０４、８０５、８０７、８１１、８８１、および８９２）の立体構造中のＡＴＰ結合部位における、またはその近くの点変異、挿入、または欠失が挙げることができる。これらの種類の変異のさらなる例としては、活性化ループ中の残基（例えば、野生型ＲＥＴキナーゼのアミノ酸位置８９１〜９１６）、活性化ループの近くの、またはそれと相互作用する残基、活性または不活性酵素の構造に寄与する残基を含むがこれらに限定されない、酵素活性および／または薬物結合に影響を及ぼし得る残基における変化が挙げられ、これらの変化は、Ｃヘリックスを進めるループ中およびＣヘリックス中の変異、欠失、挿入を含む（例えば、野生型ＲＥＴタンパク質におけるアミノ酸位置７６８〜７８８）。いくつかの実施形態では、野生型ＲＥＴタンパク質は、本明細書に記載の例示的な野生型ＲＥＴキナーゼである。変化され得る（かつＲＥＴ阻害剤耐性変異である）特定の残基または残基領域には、付番がヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（例えば、配列番号１）に基づく、表３に列挙されるものが挙げられるが、これらに限定されない。当業者によって理解され得るように、配列番号１における特定のアミノ酸位置に対応する参照タンパク質配列におけるアミノ酸位置は、参照タンパク質配列を配列番号１と整列させることによって決定され得る（例えば、ＣｌｕｓｔａｌＷ２などのソフトウェアプログラムを使用して）。ＲＥＴ阻害剤耐性変異位置のさらなる例は、表４に示されている。これらの残基に対する変化は、単一または複数のアミノ酸変化、配列内またはそれに隣接する挿入、および配列内またはそれに隣接する欠失を含み得る。Ｊ．Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ｇ．Ｋ．Ｋａｎｅｖ，Ｏ．Ｐ．Ｊ．Ｖａｎ  Ｌｉｎｄｅｎ，Ｒ．Ｌｅｕｒｓ，Ｉ．Ｊ．Ｐ．Ｄｅ  Ｅｓｃｈ  ａｎｄ  Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒａａｆ，”ＫＬＩＦＳ：Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａｂａｓｅ，”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．４４，ｎｏ．Ｄ１，ｐｐ．Ｄ３６５−Ｄ３７１，２０１６もまた参照されたく、これはその全体において本明細書に参照により組み込まれる。
【０５６８】
成熟ヒトＲＥＴタンパク質（配列番号１）の例示的な配列
ＭＡＫＡＴＳＧＡＡＧ  ＬＲＬＬＬＬＬＬＬＰ  ＬＬＧＫＶＡＬＧＬＹ  ＦＳＲＤＡＹＷＥＫＬ  ＹＶＤＱＡＡＧＴＰＬ  ＬＹＶＨＡＬＲＤＡＰ  ＥＥＶＰＳＦＲＬＧＱ  ＨＬＹＧＴＹＲＴＲＬ  ＨＥＮＮＷＩＣＩＱＥ  ＤＴＧＬＬＹＬＮＲＳ  ＬＤＨＳＳＷＥＫＬＳ  ＶＲＮＲＧＦＰＬＬＴ  ＶＹＬＫＶＦＬＳＰＴ  ＳＬＲＥＧＥＣＱＷＰ  ＧＣＡＲＶＹＦＳＦＦ  ＮＴＳＦＰＡＣＳＳＬ  ＫＰＲＥＬＣＦＰＥＴ  ＲＰＳＦＲＩＲＥＮＲ  ＰＰＧＴＦＨＱＦＲＬ  ＬＰＶＱＦＬＣＰＮＩ  ＳＶＡＹＲＬＬＥＧＥ  ＧＬＰＦＲＣＡＰＤＳ  ＬＥＶＳＴＲＷＡＬＤ  ＲＥＱＲＥＫＹＥＬＶ  ＡＶＣＴＶＨＡＧＡＲ  ＥＥＶＶＭＶＰＦＰＶ  ＴＶＹＤＥＤＤＳＡＰ  ＴＦＰＡＧＶＤＴＡＳ  ＡＶＶＥＦＫＲＫＥＤ  ＴＶＶＡＴＬＲＶＦＤ  ＡＤＶＶＰＡＳＧＥＬ  ＶＲＲＹＴＳＴＬＬＰ  ＧＤＴＷＡＱＱＴＦＲ  ＶＥＨＷＰＮＥＴＳＶ  ＱＡＮＧＳＦＶＲＡＴ
ＶＨＤＹＲＬＶＬＮＲ  ＮＬＳＩＳＥＮＲＴＭ  ＱＬＡＶＬＶＮＤＳＤ  ＦＱＧＰＧＡＧＶＬＬ  ＬＨＦＮＶＳＶＬＰＶ  ＳＬＨＬＰＳＴＹＳＬ  ＳＶＳＲＲＡＲＲＦＡ  ＱＩＧＫＶＣＶＥＮＣ  ＱＡＦＳＧＩＮＶＱＹ  ＫＬＨＳＳＧＡＮＣＳ  ＴＬＧＶＶＴＳＡＥＤ  ＴＳＧＩＬＦＶＮＤＴ  ＫＡＬＲＲＰＫＣＡＥ  ＬＨＹＭＶＶＡＴＤＱ  ＱＴＳＲＱＡＱＡＱＬ  ＬＶＴＶＥＧＳＹＶＡ  ＥＥＡＧＣＰＬＳＣＡ  ＶＳＫＲＲＬＥＣＥＥ  ＣＧＧＬＧＳＰＴＧＲ  ＣＥＷＲＱＧＤＧＫＧ  ＩＴＲＮＦＳＴＣＳＰ  ＳＴＫＴＣＰＤＧＨＣ  ＤＶＶＥＴＱＤＩＮＩ  ＣＰＱＤＣＬＲＧＳＩ  ＶＧＧＨＥＰＧＥＰＲ  ＧＩＫＡＧＹＧＴＣＮ  ＣＦＰＥＥＥＫＣＦＣ  ＥＰＥＤＩＱＤＰＬＣ  ＤＥＬＣＲＴＶＩＡＡ  ＡＶＬＦＳＦＩＶＳＶ  ＬＬＳＡＦＣＩＨＣＹ  ＨＫＦＡＨＫＰＰＩＳ  ＳＡＥＭＴＦＲＲＰＡ  ＱＡＦＰＶＳＹＳＳＳ  ＧＡＲＲＰＳＬＤＳＭ
ＥＮＱＶＳＶＤＡＦＫ  ＩＬＥＤＰＫＷＥＦＰ  ＲＫＮＬＶＬＧＫＴＬ  ＧＥＧＥＦＧＫＶＶＫ  ＡＴＡＦＨＬＫＧＲＡ  ＧＹＴＴＶＡＶＫＭＬ  ＫＥＮＡＳＰＳＥＬＲ  ＤＬＬＳＥＦＮＶＬＫ  ＱＶＮＨＰＨＶＩＫＬ  ＹＧＡＣＳＱＤＧＰＬ  ＬＬＩＶＥＹＡＫＹＧ  ＳＬＲＧＦＬＲＥＳＲ  ＫＶＧＰＧＹＬＧＳＧ  ＧＳＲＮＳＳＳＬＤＨ  ＰＤＥＲＡＬＴＭＧＤ  ＬＩＳＦＡＷＱＩＳＱ  ＧＭＱＹＬＡＥＭＫＬ  ＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩ  ＬＶＡＥＧＲＫＭＫＩ  ＳＤＦＧＬＳＲＤＶＹ  ＥＥＤＳＹＶＫＲＳＱ  ＧＲＩＰＶＫＷＭＡＩ  ＥＳＬＦＤＨＩＹＴＴ  ＱＳＤＶＷＳＦＧＶＬ  ＬＷＥＩＶＴＬＧＧＮ  ＰＹＰＧＩＰＰＥＲＬ  ＦＮＬＬＫＴＧＨＲＭ  ＥＲＰＤＮＣＳＥＥＭ  ＹＲＬＭＬＱＣＷＫＱ  ＥＰＤＫＲＰＶＦＡＤ  ＩＳＫＤＬＥＫＭＭＶ  ＫＲＲＤＹＬＤＬＡＡ  ＳＴＰＳＤＳＬＩＹＤ  ＤＧＬＳＥＥＥＴＰＬ  ＶＤＣＮＮＡＰＬＰＲ
ＡＬＰＳＴＷＩＥＮＫ  ＬＹＧＭＳＤＰＮＷＰ  ＧＥＳＰＶＰＬＴＲＡ  ＤＧＴＮＴＧＦＰＲＹ  ＰＮＤＳＶＹＡＮＷＭ  ＬＳＰＳＡＡＫＬＭＤ  ＴＦＤＳ
【０５６９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容される塩および溶媒和物は、組み合わせて投与することによって、または既存の薬物治療（例えば、他のＲＥＴキナーゼ阻害剤、例えば、第１および／もしくは第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）に対するその後もしくは追加の（例えば、追跡）療法としてのいずれかで、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増大、例えばアミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、もしくはＶ８０４Ｅでの置換、ならびに／または表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異をもたらす）を有する癌を発症する患者の治療に有用である。例示的な第１および第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、アパチニブ、シトラバチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ６６７、およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択することができる。
【０５７０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（第１または第２のＲＥＴ阻害剤に対する耐性の増加をもたらすもの、例えば、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅ）を有すると同定された癌を治療するために有用である。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に列挙されている。
【表４】
0006888101.tif 000143
【表５】
0006888101.tif 000144
【０５７１】
ＲＥＴの発癌の役目は、甲状腺濾胞細胞から生じる最も一般的な甲状腺悪性腫瘍である甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）において最初に記載された（Ｇｒｉｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９０，６０，５５７−６３）。ＰＴＣの約２０〜３０％は、プロモーターと構成的に発現された無関係の遺伝子の５’部分とをＲＥＴチロシンキナーゼドメインに結合する、体細胞染色体再構成（転座または逆位）を保有しており（Ｇｒｅｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｑ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２００９，５３，４４０−５４）、したがって、甲状腺細胞における異所性発現を導く。そのような再配列によって生成された融合タンパク質は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」タンパク質と称される。例えば、ＲＥＴ／ＰＴＣ１は、甲状腺乳頭癌に一般に見られる、ＣＣＤＤ６とＲＥＴとの融合である。同様に、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４の両方は、甲状腺乳頭癌に一般に見られる、ＥＬＥ１とＲＥＴとの融合であるが、ＲＥＴ／ＰＴＣ３およびＲＥＴ／ＰＴＣ４をもたらす融合事象は、異なる分子量を有する異なるタンパク質をもたらす（例えば、Ｆｕｇａｚｚｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１３（５）：１０９３−７，１９９６を参照されたい）。ＰＴＣに関連するいくつかのＲＥＴ融合物は、「ＲＥＴ／ＰＴＣ」とは称されないが、代わりにそれ自体が融合タンパク質と称される。例えば、ＲＥＴとＥＬＫＳおよびＰＣＭ１の両方との間の融合は、ＰＴＣに見られるが、融合タンパク質は、ＥＬＫＳ−ＲＥＴおよびＰＣＭ１−ＲＥＴと称される（例えば、Ｒｏｍｅｉ  ａｎｄ  Ｅｌｉｓｅｉ，Ｆｒｏｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．（Ｌａｕｓａｎｎｅ），３：５４，ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｅｎｄｏ．２０１２．０００５４，２０１２を参照されたい）。ＰＴＣの病因におけるＲＥＴ−ＰＴＣ再配列の役割は、トランスジェニックマウスにおいて確認されている（Ｓａｎｔｏｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９６，１２，１８２１−６）。今日までに、様々な融合パートナーがＰＴＣおよび他の癌の種類から同定されており、全て、リガンド非依存性のＲＥＴ二量体化および構成的キナーゼ活性（例えば表１を参照のこと）を誘発するタンパク質／タンパク質相互作用ドメインを提供する。最近では、ＲＥＴ遺伝子がマッピングする染色体１０における１０．６Ｍｂの挟動原体逆位が、肺腺癌患者の約２％において同定されており、これはキメラ遺伝子ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの異なるバリアントを生成する（Ｊｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．，２０１２，２２，４３６−４５、Ｋｏｈｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３７５−７、Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，２０１２，１８，３７８−８１、Ｌｉｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，１８，３８２−４）。融合転写物は、高度に発現され、得られたキメラタンパク質の全ては、ホモ二量体化を媒介するＫＩＦ５Ｂのコイルドコイル領域のＮ末端部分、および全ＲＥＴキナーゼドメインを含む。ＲＥＴ陽性患者のいずれも、他の既知の発癌性変化（ＥＧＦＲまたはＫ−Ｒａｓ変異、ＡＬＫ転座など）を持たず、これは、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合が肺腺���のドライバー変異であり得る可能性を示唆している。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴの発癌性能力は、培養細胞株に融合遺伝子をトランスフェクトすることによって確認されており、ＲＥＴ−ＰＴＣ融合タンパク質で確認されているものと同様に、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴは、構造的にリン酸化され、ＢＡ−Ｆ３細胞のＮＩＨ−３Ｔ３の形質転換およびＩＬ−３の独立した増殖を誘発する。しかしながら、ヒト肺腺癌細胞株ＬＣ−２／ａｄの増殖において主要な役割を果たすことが見出されているＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合タンパク質などの他のＲＥＴ融合タンパク質が肺腺癌患者において同定されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１２，７（１２）：１８７２−１８７６）。ＲＥＴ阻害剤は、ＲＥＴ再構成を伴う肺癌の治療において有用であることが示されている（Ｄｒｉｌｏｎ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ３３，２０１５（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒ  ８００７））。ＲＥＴ融合タンパク質はまた、結腸直腸癌を有する患者において同定されている（Ｓｏｎｇ  Ｅｕｎ−Ｋｅｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１３６：１９６７−１９７５）。
【０５７２】
ＲＥＴ配列の再構成の他に、ＲＥＴ癌原遺伝子の機能点変異の獲得はまた、傍濾胞カルシトニン産生細胞から生じる甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）において示されるように、発癌事象を誘導している（ｄｅ  Ｇｒｏｏｔ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．，２００６，２７，５３５−６０、Ｗｅｌｌｓ  ａｎｄ  Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００９，１５，７１１９−７１２２）。ＭＴＣの約２５％が、ＲＥＴの点突然変異を活性化する生殖細胞系列によって引き起こされる、神経内分泌臓器を冒す遺伝性癌症候群の一群である多発性内分泌腫瘍２型（ＭＥＮ２）と関連している。ＭＥＮ２サブタイプ（ＭＥＮ２Ａ、ＭＥＮ２Ｂ、および家族性ＭＴＣ／ＦＭＴＣ）において、ＲＥＴ遺伝子変異は、異なるＭＴＣ攻撃性および疾患の臨床兆候を規定する強い表現型−遺伝子型相関関係を有する。ＭＥＮ２Ａ症候群において、変異は、システインリッチな細胞外領域に位置する６つのシステイン残基の１つ（主としてＣ６３４）を含み、リガンド非依存性ホモ二量体化および構成的なＲＥＴ活性化を引き起こす。患者は若い年齢（５〜２５歳で発症）でＭＴＣを発症し、褐色細胞腫（５０％）および副甲状腺機能亢進症も発症する可能性がある。ＭＥＮ２Ｂは、主として、キナーゼドメイン内に位置するＭ９１８Ｔ変異によって引き起こされる。この変異は、その単量体状態でＲＥＴを構成的に活性化し、キナーゼによる基質認識を変化させる。ＭＥＮ２Ｂ症候群は、早期発症（１年未満）ならびにＭＴＣ、褐色細胞腫（患者の５０％）および神経節細胞腫の非常に攻撃的な形態により特徴付けられる。ＦＭＴＣにおいて、唯一の疾患の兆候は、通常成人年齢で生じるＭＴＣである。多くの異なる変異がＲＥＴ遺伝子全体にわたって検出されている。ＭＴＣの症例の残りの７５％は散発性であり、それらの約５０％はＲＥＴ体細胞突然変異を持っており、最も頻繁な変異は、ＭＥＮ２Ｂと同様に最も攻撃的な表現型に関連しているＭ９１８Ｔである。ＲＥＴの体細胞点変異は、結腸直腸癌（Ｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００７，３１８，１１０８−１３）および小細胞肺癌（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９５，８６，１１２７−３０）などの他の腫瘍においても記載されている。
【０５７３】
ＲＥＴシグナル構成要素は、原発性乳腺腫瘍において発現され、かつ乳腺腫瘍細胞株中のエストロゲン受容体−ｃｃ経路と機能的に相互作用することが見出されている（Ｂｏｕｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００８，６８，３７４３−５１、Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−５７）が、ＧＤＮＦファミリーリガンドによるＲＥＴ発現および活性化は、異なる種類の癌細胞による神経周囲の浸潤において重要な役割を果たし得る（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−９４、Ｇｉｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０１０，１０２，１０７−１８、Ｉｗａｈａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９４，１６７−７４）。
【０５７４】
ＲＥＴはまた、浸潤性乳癌の３０〜７０％において発現され、発現は、エストロゲン受容体陽性腫瘍において比較的より頻度が高い（Ｐｌａｚａ−Ｍｅｎａｃｈｏ，Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１０，２９，４６４８−４６５７、Ｅｓｓｅｇｈｉｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７，６７，１１７３２−１１７４１、Ｍｏｒａｎｄｉ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０１３，７３，３７８３−３７９５、Ｇａｔｔｅｌｌｉ，Ａ．，ＥＭＢＯ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２０１３，５，１３３５−１３５０）。
【０５７５】
ＲＥＴ再構成の同定は、結腸直腸癌から確立された（患者由来の異種移植片）ＰＤＸのサブセットにおいて報告されている。結腸直腸癌患者におけるこのような事象の頻度は依然として明らかにされていないが、これらのデータは、この適応における標的としてのＲＥＴの役割を示唆している（Ｇｏｚｇｉｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１４）。研究は、ＲＥＴプロモーターが、結腸直腸癌において頻繁にメチル化され、ＲＥＴ発現を低減させることが予想されるヘテロ接合性のミスセンス変異が、症例の５〜１０％において同定されていることを示し、これは、ＲＥＴが、散発性結腸癌において腫瘍抑制剤のいくつかの特徴を有し得ることを示唆している（Ｌｕｏ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１３，３２，２０３７−２０４７、Ｓｊｏｂｌｏｍ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，２６８−２７４、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｔｌａｓ  Ｎｅｔｗｏｒｋ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８７，３３０−３３７）。
【０５７６】
現在、ますます多くの数の腫瘍型が、腫瘍の進行および拡大について密接な関係を有し得る相当なレベルの野生型ＲＥＴキナーゼを発現することが示されている。ＲＥＴは、膵管癌の５０〜６５％において発現され、発現は、転移性およびより悪性度の高い腫瘍においてより頻度が高い（Ｉｔｏ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００５，１３８，７８８−７９４、Ｚｅｎｇ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ. Ｒｅｓ．２００８，３６，６５６−６６４）。
【０５７７】
造血細胞系統の腫瘍では、ＲＥＴは、単球分化を伴う急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ならびにＣＭＭＬにおいて発現される（Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９７，８９，２９２５−２９３７、Ｇａｔｔｅｉ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ，１９９８，７７，２０７−２１０、Ｃａｍｏｓ，Ｍ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，６６，６９４７−６９５４）。最近の研究では、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を有する患者におけるＲＥＴを含む、まれな染色体再配置が同定されている。ＣＭＭＬは、ＲＡＳ経路の活性化をもたらすキメラサイトゾル腫瘍性タンパク質の発現をもたらすいくつかのチロシンキナーゼの再構成としばしば関連付けられる（Ｋｏｈｌｍａｎｎ，Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０，２８，２８５８−２８６５）。ＲＥＴの場合、ＲＥＴをＢＣＲと（ＢＣＲ−ＲＥＴ）、または線維芽細胞増殖因子受容体１発癌遺伝子パートナーと（ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ）結合する遺伝子融合は、早期の造血前駆細胞内で形質転換しており、おそらくＲＥＴ媒介性ＲＡＳシグナル伝達の開始を介して、これらの細胞の成熟を単球経路に向けてシフトさせることができた（Ｂａｌｌｅｒｉｎｉ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６，２３８４−２３８９）。
【０５７８】
ＲＥＴ発現はまた、前立腺癌、小細胞肺癌、黒色腫、腎細胞癌、および頭頚部癌を含むいくつかの他の腫瘍型において生じることも示されている（Ｎａｒｉｔａ，Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００９，２８，３０５８−３０６８、Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｌ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１９９８，２１，３２６−３３２、Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｕｒｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１２，３０，９００−９０５、Ｄａｗｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ，１９９８，９０，５１９−５２３）。
【０５７９】
神経芽細胞腫において、ＧＦＬによるＲＥＴ発現および活性化は、Ｎ−Ｍｙｃ（その発現は予後不良のマーカーである）を下方制御するように他の神経栄養因子受容体と潜在的に協働する、腫瘍細胞分化における役割を有する（Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６，９７，３６２−３６４、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓ．ａｎｄ  Ｂｏｇｅｎｍａｎｎ，Ｅ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３，２１３−２２５、Ｂｒｏｄｅｕｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｆ．Ｃａｎｃｅｒ，２００３，３，２０３−２１６）。
【０５８０】
ＲＥＴと交差反応する多標的阻害剤は既知である（Ｂｏｒｒｅｌｌｏ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１３，１７（４），４０３−４１９、国際特許出願第ＷＯ２０１４／１４１１８７号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号）。そのような多標的阻害剤（またはマルチキナーゼ阻害剤もしくはＭＫＩ）はまた、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の発生と関連し得る。例えば、Ｑ．Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ  Ｆｕｓｉｏｎ  Ｌｕｎｇ  Ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．，”Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．，ｎｏ．１８，ｐｐ．２５２１−２５２９，２０１６、Ｙａｓｕｙｕｋｉ  Ｋａｎｅｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｂ１７３：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＤＳ−５０１０，ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ＲＥＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  Ｊａｎｕａｒｙ  １  ２０１８（１７）（１  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）Ｂ１７３；ＤＯＩ：１０．１１５８／１５３５−７１６３．ＴＡＲＧ−１７−Ｂ１７３を参照されたく、これらの両方は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０５８１】
したがって、患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、癌と診断された（またはそれを有すると同定された）患者を治療するための方法が本明細書に提供される。患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断される患者を治療するための方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、患者またはその患者からの生検試料における、または本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを行うことによって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡ承認された、試験またはアッセイを用いてＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断されている患者。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例えば、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
【０５８２】
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）患者におけるＲＥＴ関連癌を判定することと、（ｂ）患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することと、を含む、方法もまた、提供される。これらの方法のいくつかの実施形態では、対象に、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤  式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤で以前に治療されたか、または別の抗癌治療、例えば、腫瘍の切除もしくは放射線療法で以前に治療された。いくつかの実施形態では、患者は、患者またはその患者からの生検試料における、または本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを行うことによって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例えばＦＤＡ承認された、試験またはアッセイを用いてＲＥＴ関連癌を有すると判定される。いくつかの実施形態では、試験またはアッセイは、キットとして提供される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例えば、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む癌であり得る。
【０５８３】
患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得た試料に対してアッセイを行うことと、治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物を、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定される患者に投与すること（例えば、特異的または選択的に投与すること）と、を含む、患者を治療する方法もまた、提供される。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、第１のＲＥＴ阻害剤で以前に治療されたか、または別の抗癌治療、例えば、腫瘍の切除もしくは放射線療法で以前に治療された。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連癌を有することが疑われる患者、ＲＥＴ関連癌の１つ以上の症状を呈する患者、またはＲＥＴ関連癌を発症するリスクが高い患者である。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シークエンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認されたアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。これらの方法において使用され得るさらなる非限定的アッセイは、本明細書に記載されている。さらなるアッセイもまた、当該技術分野において既知である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０５８４】
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在は、患者がＲＥＴ関連癌を有すると同定する場合、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイ（例えばインビトロアッセイ）を行うステップを通じてＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断される患者におけるＲＥＴ関連癌の治療で用いる、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物またはそれらの医薬組成物もまた、提供される。ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在は、患者がＲＥＴ関連癌を有すると同定する場合、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを行うステップを通じてＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断される患者におけるＲＥＴ関連癌を治療するための医薬品の製造のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、提供される。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定されたことを患者の臨床記録（例えばコンピュータ可読媒体）に記録することをさらに含み、アッセイの実施を通して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与されるべきである。いくつかの実施形態では、アッセイは、次世代シークエンシング、パイロシーケンシング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳＨ分析を利用する。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認されたアッセイ、例えば、ＦＤＡ承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０５８５】
治療を必要とする患者、またはＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者における癌の治療に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もまた、提供される。ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者において癌を治療するための医薬品の製造ための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、提供される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌、例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者またはその試料からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡ承認された、キットを用いてＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断されている。本明細書に提供されるように、ＲＥＴ関連癌は、本明細書に記載されるものおよび当該技術分野において既知のものを含む。
【０５８６】
本明細書に記載される方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌を有すると同定または診断されている。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍を有する。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍（複数可）を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、腫瘍がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する患者であり得る。本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連癌（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌）を有することが疑われる。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする患者においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、ａ）ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、または患者からの試料中のそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、ｂ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上の融合タンパク質を含む。ＲＥＴ遺伝子融合タンパク質の非限定的な例は、表１に記載されている。いくつかの実施形態では、融合タンパク質は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を含む。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失の非限定的な例は、表２および２ａに記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｍからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例は、表３および４に記載されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、Ｖ８０４Ｍである。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡ承認された、アッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍は、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される。
【０５８７】
本明細書に記載の方法または使用のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、患者は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する腫瘍）を有することを示す臨床記録を有する。いくつかの実施形態では、臨床記録は、患者が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または本明細書に提供される組成物のうちの１つ以上で治療されるべきであることを示す。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌は、規制当局により承認された、例えば、ＦＤＡ承認された、アッセイまたはキットを用いて判定される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常について陽性である腫瘍は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異について陽性である腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する腫瘍は、規制当局承認済み、例えば、ＦＤＡ承認済みのアッセイまたはキットを使用して判定される。
【０５８８】
患者を治療する方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す臨床記録を有する患者に投与することを含む、方法もまた、提供される。患者が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す臨床記録を有する患者におけるＲＥＴ関連癌を治療するための医薬の製造のために、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用もまた、提供される。これらの方法および使用のいくつかの実施形態は、患者から得られた試料に対してアッセイ（例えば、インビトロアッセイ）を行い、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現または活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するステップ、および患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると同定されたという患者の臨床ファイル（例えばコンピューター読み取り可能媒体）における情報を記録するステップをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認された、例えば、ＦＤＡ承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０５８９】
対象を治療する方法もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料に対してアッセイを行い、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定することを含む。いくつかのそのような実施形態では、この方法はまた、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象から得られた試料に対して行われるアッセイを介して、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定することを含む。そのような実施形態では、方法はまた、対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することも含む。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性の調節異常は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、本明細書に記載の任意のＲＥＴ融合タンパク質のいずれか）の発現をもたらす遺伝子または染色体転座である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ融合体は、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ融合体およびＣＣＤＣ６−ＲＥＴ融合体から選択することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異（例えば、本明細書に記載の点変異のうちの１つ以上のいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点変異は、例えば、アミノ酸置換：Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４Ｌ、およびＶ８０４Ｍのうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらし得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、本明細書に記載される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の任意の組み合わせ）である。これらの方法のいくつかの実施形態は、対象に、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法剤）を投与することをさらに含む。
【０５９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、脳および／または中枢神経系（ＣＮＳ）浸透を呈する。そのような化合物は、血液脳関門を通過し、脳内のＲＥＴキナーゼおよび／または他のＣＮＳ構造を阻害することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、治療有効量で血液脳関門を通過することができる。例えば、癌（例えば、ＲＥＴ関連脳またはＣＮＳ癌などのＲＥＴ関連癌）を有する患者の治療は、患者への化合物の投与（例えば、経口投与）を含み得る。いくつかのそのような実施形態では、本明細書に提供される化合物は、原発性脳腫瘍または転移性脳腫瘍を治療するために有用である。例えば、化合物は、神経膠芽腫（別名、多形性神経膠芽腫）、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、混合型神経膠腫、髄膜腫、髄芽腫、神経節膠腫、シュワン腫（神経鞘腫）、および頭蓋咽頭腫などのグリオーマのうちの１つ以上の治療において使用することができる（例えば、Ｌｏｕｉｓ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  １３１（６），８０３−８２０（Ｊｕｎｅ  ２０１６）において列挙される腫瘍を参照されたい）。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、原発性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗癌剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）または多標的キナーゼ阻害剤で以前に治療されている。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、転移性脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、患者は、別の抗癌剤、例えば、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、一般式Ｉの化合物ではない化合物）または多標的キナーゼ阻害剤で以前に治療されている。
【０５９１】
ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に対する治療を選択する方法（例えば、インビトロ方法）もまた提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含み得る。例えば、選択された治療は、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含み得る。いくつかの実施形態は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを行うステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者をＲＥＴ関連癌を有すると同定および診断するステップと、をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、患者は、患者またはその患者からの生検試料における、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのうちのいずれかのレベルの調節異常を同定するための、規制当局により承認された、例えばＦＤＡ承認された、キットを用いてＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断されている。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知の癌である。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認された、例えば、ＦＤＡ承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０５９２】
患者に対する治療を選択する方法であって、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを行うステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者をＲＥＴ関連癌を有すると同定および診断するステップと、を含む、方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態は、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に選択された治療を施すことをさらに含む。例えば、選択された治療は、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含み得る。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認された、例えば、ＦＤＡ承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。
【０５９３】
治療のために患者を選択する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有する患者を選択、同定、または診断することと、治療有効量の、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のために患者を選択することと、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、患者をＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断することは、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために、患者から得られた試料に対してアッセイを行うステップと、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有すると判定された患者をＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断するステップと、を含み得る。いくつかの実施形態では、治療のために患者を選択する方法は、ＲＥＴ関連癌の様々な治療の投与を含む臨床試験の一部として使用することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌である。いくつかの実施形態では、アッセイは、インビトロアッセイである。例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、または分解ＦＩＳＨ分析を利用するアッセイ。いくつかの実施形態では、アッセイは、規制当局によって承認された、例えば、ＦＤＡ承認されたキットである。いくつかの実施形態では、アッセイは液体生検である。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。
【０５９４】
本明細書に記載の方法または使用のいずれかのいくつかの実施形態では、患者からの試料を用いて、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するかどうかを判定するために使用されるアッセイは、例えば、次世代シークエンシング、免疫組織化学、蛍光顕微鏡検査、分解ＦＩＳＨ分析、サザンブロッティング、ウエスタンブロッティング、ＦＡＣＳ分析、ノーザンブロッティング、およびＰＣＲに基づく増幅（例えば、ＲＴ−ＰＣＲおよび定量的リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ）を含み得る。当該技術分野において周知であるように、アッセイは、典型的には、例えば少なくとも１つの標識核酸プローブまたは少なくとも１つの標識抗体もしくはその抗原結合断片を用いて行われる。アッセイは、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常（例えば、本明細書に引用される参考文献を参照のこと）を検出するための当該技術分野において既知の他の検出方法を利用することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、試料は、患者からの生物学的試料または生検試料（例えば、パラフィン包埋生検試料）である。いくつかの実施形態では、患者は、ＲＥＴ関連癌を有することが疑われる患者、ＲＥＴ関連癌の１つ以上の症状を有する患者、および／またはＲＥＴ関連癌を発症するリスクが高い患者）である。
【０５９５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、液体生検（様々に流体生検または流体相生検と呼ばれる）を用いて同定することができる。例えば、Ｋａｒａｃｈｉａｌｉｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｂｉｏｐｓｉｅｓ  ｂｅｃｏｍｅ  ａ  ｒｅａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．，３（３）：３６，２０１６を参照されたい。液体生検法を用いて、総腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、もしくはそれらのいずれかの発現または活性もしくはレベルの調節異常を検出することができる。液体生検は、対象から比較的容易に（例えば、単純な採血によって）得られた生物学的試料に対して行うことができ、一般に腫瘍量および／またはＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、もしくはそのいずれかの発現または活性もしくはレベルを検出するために使用される従来の方法よりも侵襲性が少ない。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、従来の方法よりも早い段階で、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の存在を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検に使用される生物学的試料は、血液、血漿、尿、脳脊髄液、唾液、痰、気管支肺胞洗浄、胆汁、リンパ液、嚢胞液、便、腹水、およびそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、無細胞ＤＮＡを検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて検出される無細胞ＤＮＡは、腫瘍細胞に由来する循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）である。ｃｔＤＮＡの分析（例えば、限定するものではないが、次世代シークエンシング（ＮＧＳ）、伝統的ＰＣＲ、デジタルＰＣＲ、またはマイクロアレイ分析などの高感度検出技術を用いる）を用いて、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルを同定することができる。
【０５９６】
いくつかの実施形態では、単一の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、液体生検を用いて検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、複数の遺伝子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００以上、またはこれらの間の任意の数の遺伝子）を検出することができる。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子に由来するｃｔＤＮＡは、様々な市販の試験パネル（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するように設計された市販の試験パネル）のうちのいずれかを用いて検出することができる。液体生検を用いて、限定するものではないが、点変異もしくは単一ヌクレオチドバリアント（ＳＮＶ）、コピー数バリアント（ＣＮＶ）、遺伝子融合（例えば、転座または再配列）、挿入、欠失、またはそれらの任意の組み合わせを含む、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて生殖細胞系変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて体細胞変異を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、一次遺伝子変異（例えば、癌などの疾患の初期発症に関連する一次変異または一次融合）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて、一次遺伝子変異の発達後に発達する遺伝子変異（例えば、対象に施された治療に応答して生じる耐性変異）を検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を用いて同定されたＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、対象に存在する癌細胞（例えば、腫瘍中）中にも存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全の種類のうちのいずれかを、液体生検を用いて検出することができる。いくつかの実施形態では、液体生検を介して同定された遺伝子変異を用いて、対象を特定の治療の候補として同定することができる。例えば、対象におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常の検出は、対象が式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与を含む治療に応答するであろうことを示し得る。
【０５９７】
液体生検は、診断の過程、監視の過程、および／または治療の過程の間に複数回行い、限定するものではないが、疾患の進行、治療の有効性、または対象に治療を施した後の耐性変異の発達を含む、１つ以上の臨床的に関連するパラメータを決定することができる。例えば、診断の過程、監視の過程、および／または治療の過程の間に、第１の時点で第１の液体生検を行い、第２の時点で第２の液体生検を行うことができる。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、第２の時点は、対象が疾患を発症した後の時点（例えば、第二の時点は、疾患を有する対象を診断するために使用され得る）であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断する前の時点（例えば、対象が健康であるとき）であり得、その後、対象は監視され、第２の時点は対象の監視後の時点であり得る。いくつかの実施形態では、第１の時点は、疾患を有する対象を診断した後の時点であり得、その後、治療が対象に施され、第２の時点は、治療が施された後の時点であり得、そのような場合、第２の時点を用いて治療の有効性を評価することができる（例えば、１回目の時点で検出された遺伝子変異（複数可）の量が減少しているかまたは検出できない場合）か、または治療の結果として生じた耐性変異の存在を判定することができる。いくつかの実施形態では、対象に投与される治療は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【０５９８】
医療腫瘍学の分野では、癌を有する各患者を治療するために異なる形態の治療の組み合わせを用いることが通常行われている。医学腫瘍学において、本明細書に提供される組成物に加えて、そのような共同治療または療法の他の構成要素（複数可）は、例えば、外科手術、放射線療法、ならびに他のキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤、および／またはモノクローナル抗体などの化学療法剤であり得る。例えば、手術は観血的手術または低侵襲手術であり得る。したがって、式Ｉの化合物はまた、癌治療へのアジュバントとして有用であり得、すなわち、それらを１つ以上の追加の療法または治療薬、例えば、同じまたは異なる作用機序によって働く化学療法剤と組み合わせて使用することができる。
【０５９９】
本明細書に記載の任意選択に方法のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物（またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）は、治療有効量の、１つ以上のさらなる療法または治療（例えば化学療法）薬から選択される少なくとも１つの治療薬と組み合わせて投与される。
【０６００】
追加の治療薬の非限定的な例としては、他のＲＥＴ標的治療薬（すなわち、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）、受容体チロシンキナーゼ標的治療薬、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路のモジュレーター（例えば、オバタクラックス（ｏｂａｔａｃｌａｘ））、細胞傷害性化学療法剤、血管新生標的療法、免疫療法を含む免疫標的剤、および放射線療法が挙げられる。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療薬は、ＲＥＴ阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ標的治療阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のアッセイで測定した場合、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を呈し得る。いくつかの実施形態では、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、本明細書に提供されるアッセイで測定した場合、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示し得る。
【０６０１】
ＲＥＴ標的治療剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）の非限定的な例としては、アレクチニブ（９−エチル−６，６−ジメチル−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］カルバゾール−３−カルボニトリル）、アムバチニブ（ＭＰ４７０、ＨＰＫ５６）（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−４−（［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボチオアミド）、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）（Ｎ−［４−（１−シアノシクロペンチル）フェニル−２−（４−ピコリル）アミノ−３−ニコチンアミドメタンスルホネート）、カボザンチニブ（コメトリクＸＬ−１８４）（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、ＧＦＫＩ−２５８、ＣＨＩＲ−２５８）（（３Ｚ）−４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−イリデン］キノリン−２−オン）、ファミチニブ（５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−２−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−３−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−オン）、フェドラチニブ（ＳＡＲ３０２５０３、ＴＧ１０１３４８）（Ｎ−（２−メチル−２−プロパニル）−３−｛［５−メチル−２−（｛４−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル｝アミノ）−４−ピリミジニル］アミン｝ベンゼンスルホンアミド）、フォレチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ−２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）（Ｎ１’−［３−フルオロ−４−［［６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−４−キノリル］オキシ］フェニル］−Ｎ１−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、ホスタマンチニブ（Ｒ７８８）（２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン、６−［［５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−２，２−ジメチル−４−［（ホスホノオキシ）メチル］−、ナトリウム塩（１：２））、イロラセチブ（ＡＢＴ−３４８）（１−（４−（４−アミノ−７−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素）、レンバチニブ（Ｅ７０８０、レンビマ）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ］−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド）、モテサニブ（ＡＭＧ７０６）（Ｎ−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド）、ニネタニブ（３−Ｚ−［１−（４−（Ｎ−（（４−メチル−ピペラジン−１−イル）メチルカルボニル）−Ｎ−メチル−アミノ）−アニリノ）−１−フェニル−メチレン］−６−メトキシカルボニル−２−インドリノン）、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）（３−（２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド）、ＰＰ２４２（ａＴＯＲＫｉｎｉｂ）（２−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−５−オール）、キザルチニブ（１−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−３−（４−（７−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾ［ｄ］イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル）フェニル）尿素）、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、スチバーガ）（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）、ＲＸＤＸ−１０５（ＣＥＰ−３２４９６、アゲラフェニブ）（１−（３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）尿素）、セマキサニブ（ＳＵ５４１６）（（３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチリデン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）、シトラバチニブ（ＭＧＣＤ５１６、ＭＧ５１６）（Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−（５−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−２−ピリジニル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ？−（４−フルオロフェニル）−１，１−シクロプロパンジカルボキサミド）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）（４−［４−［［［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド）、バンデタニブ（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ、ＺＫ２２２５８４）（Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−（ピリジン−４−イルメチル）フタラジン−１−アミン）、ＡＤ−５７（Ｎ−［４−［４−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］フェニル］−Ｎ’−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）、ＡＤ−８０（１−［４−（４−アミノ−１−プロパン−２−イルピラゾーロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル］−３−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］尿素）、ＡＤ−８１（１−（４−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）尿素）、ＡＬＷ−ＩＩ−４１−２７（Ｎ−（５−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（チオフェン−２−イル）ニコチンアミド）、ＢＰＲ１Ｋ８７１（１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（２−（（７−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン−４−イル）アミノ）エチル）チアゾール−２−イル）尿素）、ＣＬＭ３（１−フェネチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＥＢＩ−９０７（Ｎ−（２−クロロ−３−（１−シクロプロピル−８−メトキシ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］イソキノリン−７−イル）−４−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド）、ＮＶＰ−ＡＳＴ−４８７（Ｎ−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−［４−［［６−（メチルアミノ）−４−ピリミジニル］オキシ］フェニル］−尿素）、ＮＶＰ−ＢＢＴ５９４（ＢＢＴ５９４）（５−（（６−アセトアミドピリミジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）インドリン−１−カルボキサミド）、ＰＤ１７３９５５（６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（３−メチルスルファニルアニリノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン）、ＰＰ２（４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−（ジメチルエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）、ＰＺ−１（Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（４−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）アセトアミド）、ＲＰＩ−１（１，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチレン］−Ｈ−インドール−２−オン、（３Ｅ）−３−［（４−ヒドロキシフェニル）メチリデン］−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン）、ＳＧＩ−７０７９（３−［２−［［３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ］−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ベンゼンアセトニトリル）、ＳＰＰ８６（１−イソプロピル−３−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン）、ＳＵ４９８４（４−［４−［（Ｅ）−（２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］フェニル］ピペラジン−１−カルバルデヒド）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）、ＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）、ウィタフェリンＡ（（４β，５β，６β，２２Ｒ）−４，２７−ジヒドロキシ−５，６：２２，２６−ジエポキシエルゴスタ−２，２４−ジエン−１，２６−ジオン）、ＸＬ−９９９（（Ｚ）−５−（（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−（（３−フルオロフェニル）（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）インドリン−２−オン）、ＢＰＲ１Ｊ３７３（５−フェニルチアゾール−２−イルアミン−ピリミジド誘導体）、ＣＧ−８０６（ＣＧ’８０６）、ＤＣＣ−２１５７、ＧＴＸ−１８６、ＨＧ−６−６３−０１（（Ｅ）−３−（２−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ビニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド）、ＳＷ−０１（シクロベンザプリン塩酸塩）、ＸＭＤ１５−４４（Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンズアミド（構造から生成））、Ｙ０７８−ＤＭ１（細胞傷害剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体薬物コンジュゲート）、Ｙ０７８−ＤＭ４（細胞傷害剤メイタンシンの誘導体に結合したＲＥＴ抗体（Ｙ０７８）からなる抗体薬物コンジュゲート）、ＩＴＲＩ−３０５（Ｄ０Ｎ５ＴＢ、ＤＩＢ００３５９９）、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８が挙げられる。
【０６０２】
ＲＥＴ標的治療薬（例えば、第１のＲＥＴキナーゼ阻害剤または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のさらなる例としては、５−アミノ−３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、３−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−ｙｌ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イル）アミノ）−４−フルオロ−２−メチルフェノール、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）フェニル）アセトアミド、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソキサゾール−３−イル）−２−（３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）フェニル）アセトアミド、Ｎ−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ’−｛４’−［（２’’−ベンズアミド）ピリジン−４’’−イルアミノ］フェニル｝尿素、２−アミノ−６−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルファニル｝−４−（３−チエニル）ピリジン−３，５−ジカルボニトリル、および３−アリールウレイドベンジリデン−インドリン−２−オンが挙げられる。
【０６０３】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、米国特許第９，１５０，５１７号および同第９，１４９，４６４号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１４／０７５０３５号に記載されるものが挙げられ、これらの全ては参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式Ｉの化合物であって、
【化１１７】
0006888101.tif 000145
式中、Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ２４アルキルまたはポリエチレングリコールである、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩形態である。いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、４−｛５−［ビス−（クロロエチル）−アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル｝酪酸ドデシルエステルである。
【０６０４】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第ＷＯ２０１６／１２７０７４号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
【化１１８】
0006888101.tif 000146
式中、環ＡおよびＢが各々独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択され、
各Ｌ１およびＬ２が独立して、結合、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニレン）−、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキレン）−、−（  Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−から選択され、各アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ハロアルキレン、およびヘテロアルキレンは独立して、０〜５つのＲ’の存在で置換されており、
各ＲＡおよびＲＢが独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、および−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、式中、各アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、およびヒドロキシアルキルは、独立して、０〜５つのＲａの存在で置換されており、
各ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン））−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ））２Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）（Ｒ１）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、および−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１）（Ｒ１）から選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は独立して、０〜５つのＲａで置換されているか、または２つのＲＣまたは２つのＲＤは、それらが結合している炭素原子（複数可）と一緒になって、０〜５つのＲａの存在で独立して置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各Ｒ１が独立して、水素、ヒドロキシル、ハロ、チオール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、アルキル、チオアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルの各々は、独立して、０〜５つのＲｂの存在、または２つのＲ１は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、０〜５つのＲｂの存在で独立して置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
各ＲａおよびＲｂが独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはシアノであり、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、およびヘテロシクリルの各々は独立して、０〜５つのＲ’の存在で置換されており、
各Ｒ’が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、またはシアノであるか、または２つのＲ’は、それらが結合している原子（複数可）と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリル環を形成し、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１または２であり、
ｐおよびｑが各々独立して、０、１、２、３、または４である。例えば、ＲＥＴ阻害剤は、
【化１１９−１】
0006888101.tif 000147
【化１１９−２】
0006888101.tif 000148
【化１１９−３】
0006888101.tif 000149
【化１１９−４】
0006888101.tif 000150
【化１１９−５】
0006888101.tif 000151
および、
【化１１９−６】
0006888101.tif 000152
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され得る。
【０６０５】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
【化１２０】
0006888101.tif 000153
Ｒ１およびＲ２が独立して、水素、または直鎖もしくは分枝の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、およびＣＯＲ’から選択される任意選択に置換された基であり、Ｒ’が、直鎖または分枝の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される任意選択に置換された基であり、
Ｒ３が、水素、または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および３〜７員ヘテロシクリル環から選択される任意選択に置換された基であり、
Ｒ４が、水素、または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される任意選択に置換された基であり、
Ａが、５員もしくは６員ヘテロアリール環またはフェニル環であり、
Ｂが、ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、およびヘテロシクリル環、またはフェニル環から選択される５員もしくは６員環であり、環Ａおよび環Ｂが、一緒に融合されて、６員芳香族または５〜６員ヘテロ芳香族と融合された６員ヘテロ芳香族環または５〜６員ヘテロ芳香族環、（Ｃ５−Ｃ６）シクロアルキル、またはヘテロシクリル環を含む二環式系を形成し、
Ｙが、炭素または窒素であり、
Ｘが、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、または直鎖もしくは分岐の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシルから選択される任意選択に置換された基であり、
Ｒ５およびＲ６が独立して、水素、または直鎖もしくは分枝の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールから選択される任意選択に置換された基である。
【０６０６】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第ＷＯ２０１５／０７９２５１号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
【化１２１】
0006888101.tif 000154
Ｘが、ＮＨ、ＮＲｘ、０、またはＳであり、Ｒｘが（１−３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ１が、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、トリフルオロメチル、（１−４Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（１−４Ｃ）アルコキシ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、アルキル、アルコキシ、またはシクロアルキル基は、１つ以上のフルオロで任意選択に置換されており、
Ｒ２が、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意選択に置換されており、
Ｒ３が、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意選択に置換されており、
Ｒ４が、水素、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）、ヒドロキシル、シアノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（１−６Ｃ）アルキル（例えば、メチル）、（３−８Ｃ）シクロアルキル、または（１−４Ｃ）アルコキシ（例えば、ＯＭｅ）から選択され、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシ基は、１つ以上のフルオロで任意選択に置換されており、
Ｒ５が、水素または以下の式によって定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ５−Ｘ５−Ｑ５、
式中、
Ｌ５が、存在しないか、または直鎖もしくは分岐の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ５が、存在しないか、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＱＲ５Ｌ）−、−Ｎ（Ｒｊ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ５Ｌ）−、または−Ｎ（Ｒ５Ｌ）ＳＯ２−であり、Ｒ５Ｌが水素またはメチルから選択され、
Ｑ５が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−４Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−４Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリル−（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ６が、水素、または以下の式によって定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ６−Ｘ６−Ｑ６
式中、
Ｌ６が、存在しないか、または直鎖もしくは分岐の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ６が、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６Ｌ）−、もしくはＮ（Ｒ６Ｌ）ＳＯ２−から選択され、Ｒ６Ｌが水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ６が、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−
８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−
６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
またはＱ６およびＲＬ６が、それらが結合している窒素原子と一緒になって
それらが複素環式環を形成するように、結合されており、
Ｒ６が、１つ以上の
（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカノイル、ＯＲ６Ｘ、ＳＲ６Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ６Ｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６Ｘ、または
Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ＸＲ’６Ｘで任意選択に置換されており（例えば、Ｌ６および／またはＱ６上で置換されている）、Ｒ６ＸおよびＲ’６Ｘが独立して水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、または
Ｒ６ＸおよびＲ’６Ｘが、それらが結合している窒素原子と一緒になって
それらが複素環式環を形成するように、結合されており、
Ｒ７が、水素、（１−６Ｃ）アルコキシ、または以下の式によって定義される基から選択され、
−Ｏ−Ｌ７−Ｘ７−Ｑ７−
式中、
Ｌ７が、存在しないか、または直鎖もしくは分岐の（１−４Ｃ）アルキレンであり、
Ｘ７が、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＲ６Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７Ｌ）−、もしくは−Ｎ（Ｒ７Ｌ）ＳＯ２−から選択され、Ｒ７Ｌが水素または（１−３Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ７が、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
Ｑ７およびＲ７Ｌが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが複素環式環を形成するように、結合されており、
Ｒ７が、１つ以上の
ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−８Ｃ）アルカノイル、ＯＲ７Ｘ、ＳＲ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７Ｘ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７Ｘ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７Ｘ、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７ＸＲ’７Ｘで任意選択に置換されており（例えば、Ｌ７および／またはＱ７上で置換されている）、Ｒ７ＸおよびＲ’７Ｘが独立して水素、（１−８Ｃ）アルキルであるか、またはＲ７ＸおよびＲ’７Ｘが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが複素環式環を形成するように、結合されているか、あるいは
Ｒ７が、オキソ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ｙ、またはＮＲ７ｙＲ’７ｙから選択される１つ以上の基で任意選択に置換されており、Ｒ７ｙおよびＲ’７ｙが独立して水素または（１−８Ｃ）アルキルである。
【０６０７】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第ＷＯ２０１７/１７８８４５号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
【化１２２】
0006888101.tif 000155
ＨＥＴが、以下のうちの１つから選択され、
【化１２３】
0006888101.tif 000156
【化１２４】
0006888101.tif 000157
式中、が結合点を表し、
Ｒ１が、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中、
Ｌが、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基で任意選択に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙが、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、もしくはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、ＲａおよびＲｂが各々独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑが、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ（ｐが０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｅ）（Ｒｄ）Ｒｃ、または（ＣＨ２）ｑＮＲｃＲｄ（ｑが１、２、または３である）から独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択にさらに置換され、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅが各々独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルキルハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシから選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されている４〜７員複素環式環を形成するように、結合されているか、あるいは
Ｑが、以下の式の基によって任意選択に置換されており、
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｗ１
式中、
Ｌ１が、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基で任意選択に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ１が、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、ＲｆおよびＲｇが各々独立して水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｗ１が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｗ１が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ（ｒが０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｓＮＲｉＲｈ（ｓが１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されており、ＲｈおよびＲｉが各々独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが各々、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗが、０、Ｓ、またはＮＲＷ１から選択され、ＲＷ１がＨまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨ、ＣＲ２、またはＮから独立して選択され、
Ｒ２が、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊＲｋ、ＯＲｊ、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｊ）、Ｓ（Ｏ）ｒ１Ｒｋ（ｒ１が０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ）Ｒｋ、Ｎ（Ｒｊ）ＳＯ２Ｒｋ、または（ＣＨ２）ｖＮＲｊＲｋ（ｖが１、２、または３）から選択され、ＲｊおよびＲｋが各々独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、当該（１−４Ｃ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルが、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、フェニル、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｊ１Ｒｋ１、ＯＲｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ１）Ｒｊ１、Ｎ（Ｒｋ１）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ１、Ｓ（Ｏ）ｒ２Ｒｈ（ｒ２が０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｊ１）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｊ１）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｖ１ＮＲｊ１Ｒｋ１（ｖ１が１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されており、Ｒｊ１およびＲｋ１がそれぞれ独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ３が、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、（２−４Ｃ）アルキニル、ＮＲｌＲｍ、ＯＲｌ、Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｌ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｌ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｌ、Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｌ、または（ＣＨ２）ｙＮＲｌＲｍ（ｙが１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されており、ＲｌおよびＲｍが各々独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０６０８】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第ＷＯ２０１７/１７８８４４号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴ阻害剤は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
【化１２５】
0006888101.tif 000158
ＨＥＴが、以下のうちの１つから選択され、
【化１２６】
0006888101.tif 000159
【化１２７】
0006888101.tif 000160
が、結合点を表し、
Ｒ１が、水素、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、または以下の式の基から選択され、
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中、
Ｌが、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基で任意選択に置換された（１−５Ｃ）アルキレンであり、
Ｙが、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、もしくはＮ（Ｒａ）ＳＯ２であり、ＲａおよびＲｂが各々独立して水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑが、水素、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、アリール、（３−１０Ｃ）シクロアルキル、（３−１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑが、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（ｙが０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｄ）Ｒｃ、Ｎ（Ｒｄ）ＳＯ２Ｒｃ、Ｓｉ（Ｒｅ）（Ｒｄ）Ｒｃ、または（ＣＨ２）ｚＮＲｃＲｄ（ｚが１、２、または３である）から独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択にさらに置換され、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅが各々独立して、水素、（１−６Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであるか、またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）アルキルハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されている４〜７員複素環式環を形成するように、結合され得るか、あるいは
Ｑが、以下の式の基によって任意選択に置換されており、
−Ｌ１−ＬＱ１−Ｚ１
式中、
Ｌ１が、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基で任意選択に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ１が、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｎ（Ｒｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｆ）、もしくはＮ（Ｒｆ）ＳＯ２から選択され、ＲｆおよびＲｇが各々独立して水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚ１が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｚ１が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲｈＲｉ、ＯＲｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）ｙａＲｈ（ｙａが０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｈ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｈ、または（ＣＨ２）ｚａＮＲｉＲｈ（ｚａが１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されており、ＲｈおよびＲｉが各々独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが各々、水素、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、またはメルカプトから選択され、
Ｗが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｊから選択され、ＲｊがＨまたは（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ１およびＸ２が各々独立して、ＮまたはＣＲｋから選択され、
式中、
Ｒｋが、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｋ１、Ｓ（Ｏ）ｙｂＲｋ１（ｙｂが０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｋ２）Ｒｋ１、Ｎ（Ｒｋ２）ＳＯ２Ｒｋ１、または（ＣＨ２）ｚｂＮＲｋ１Ｒｋ２（ｚｂが１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されており、
Ｒｋ１およびＲｋ２が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｘ３が、ＮまたはＣＲｍから選択され、
式中、
Ｒｍが、水素、ハロ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｍ１、Ｓ（Ｏ）ｙｃＲｍ１（ｙｃが０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ２）Ｒｍ１、Ｎ（Ｒｍ２）ＳＯ２Ｒｍ１、または（ＣＨ２）ｚｃＮＲｍ１Ｒｍ２（ｚｃが１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されており、
Ｒｍ１およびＲｍ２が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒｏが、ハロ、（１−４Ｃ）ａｌｋｙｌ、（１−４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、（１−４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ１、Ｓ（Ｏ）ｙｄＲｏ１（ｙｄが０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ２）Ｒｏ１、Ｎ（Ｒｏ２）ＳＯ２Ｒｏ１、または（ＣＨ２）ｚｄＮＲｏ１Ｒｏ２（ｚｄが１、２、または３である）から選択され、当該（１−４Ｃ）アルキルが、アミノ、ヒドロキシ、（１−２Ｃ）アルコキシ、またはハロから選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されており、
Ｒｏ１およびＲｏ２が各々独立して、水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｒ２が、水素、（１−４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基から選択され、
−Ｌ２−Ｙ２−Ｑ２
式中、
Ｌ２が、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基で任意選択に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり、
Ｙ２が、存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）であり、Ｒｐが水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ２が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ２が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑから独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択にさらに置換されており、ＲｑおよびＲｒが各々独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、
Ｒ３が、以下の式の基から選択され、
−Ｙ３−Ｑ３
式中、
Ｙ３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ１）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｙ）ＳＯ２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、またはテトラゾリルであり、ＲｙおよびＲｙ１が独立して水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｑ３が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｑ３が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｚＲａａ、ＯＲｚから独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択にさらに置換されており、ＲｚおよびＲａａが各々独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択されているか、またはＱ３が以下の式の基によって任意選択に置換されており、
−Ｌ４−ＬＱ４−Ｚ４
式中、
Ｌ４が、存在しないか、または（１−２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１個以上の置換基で任意選択に置換された（１−３Ｃ）アルキレンであり、
ＬＱ４が、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｎ（Ｒａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａｂ）、もしくはＮ（Ｒａｂ）ＳＯ２から選択され、ＲａｂおよびＲａｃが各々独立して水素または（１−２Ｃ）アルキルから選択され、
Ｚ４が、水素、（１−６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１−２Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、Ｚ４が、（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲａｄＲａｅ、ＯＲａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒａｄ、Ｓ（Ｏ）ｙｅＲａｄ（ｙｅが０、１、または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒａｅ）Ｒａｄ、Ｎ（Ｒａｅ）ＳＯ２Ｒａｄ、または（ＣＨ２）ｚｅＮＲａｄＲａｅ（ｚｅが１、２、または３である）から選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されており、ＲａｄおよびＲａｅが各々独立して水素、（１−４Ｃ）アルキル、または（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択され、あるいは
Ｑ３およびＲｙが、それらが結合している窒素原子と一緒になってそれらが（１−４Ｃ）アルキル、ハロ、（１−４Ｃ）ハロアルキル、（１−４Ｃ）ハロアルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、またはヒドロキシルから選択される１個以上の置換基によって任意選択に置換されている４〜７員複素環式環を形成するように、結合されているが、
但し、Ｘ１、Ｘ２、もしくはＸ３のうちの１または２つのみがＮであり得るという条件である。
【０６０９】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第ＷＯ２０１７／１４５０５０号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは、式（ＶＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化１２８】
0006888101.tif 000161
【０６１０】
他のＲＥＴキナーゼ阻害剤のさらなる例としては、国際公開第ＷＯ２０１６／０３８５５２号に記載されるものが挙げられ、これは参照により本明細書に組み込まれる。例えば、いくつかの実施形態では、他のＲＥＴは、式（ＶＩＩ）、もしくは式（ＶＩＩＩ）を有するか、またはその薬学的に許容される塩である。
【化１２９】
0006888101.tif 000162
【化１３０】
0006888101.tif 000163
【０６１１】
さらに他の治療薬には、例えば、米国特許第９，７３８，６６０号、同第９，８０１，８８０号、同第９，６８２，０８３号、同第９，７８９，１００号、同第９，５５０，７７２号、同第９，４９３，４５５号、同第９，７５８，５０８号、同第９，６０４，９８０号、同第９，３２１，７７２号、同第９，５２２，９１０号、同第９，６６９，０２８号、同第９，１８６，３１８号、同第８，９３３，２３０号、同第９，５０５，７８４号、同第８，７５４，２０９号、同第８，８９５，７４４号、同第８，６２９，１３５号、同第８，８１５，９０６号、同第８，３５４，５２６号、同第８，７４１，８４９号、同第８，４６１，１６１号、同第８，５２４，７０９号、同第８，１２９，３７４号、同第８，６８６，００５号、同第９，００６，２５６号、同第８，３９９，４４２号、同第７，７９５，２７３号、同第７，８６３，２８８号、同第７，４６５，７２６号、同第８，５５２，００２号、同第８，０６７，４３４号、同第８，１９８，２９８号、同第８，１０６，０６９号、同第６，８６１，５０９号、同第８，２９９，０５７号、同第９，１５０，５１７号、同第９，１４９，４６４号、同第８，２９９，０５７号、および同第７，８６３，２８８号、米国公開第２０１８／０００９８１７号、同第２０１８／０００９８１８号、同第２０１７／０２８３４０４号、同第２０１７／０２６７６６１号、同第２０１７／０２９８０７４号、同第２０１７／０１１４０３２号、同第２０１６／０００９７０９号、同第２０１５／０２７２９５８号、同第２０１５／０２３８４７７号、同第２０１５／００９９７２１号、同第２０１４／０３７１２１９号、同第２０１４／０１３７２７４号、同第２０１３／００７９３４３号、同第２０１２／０２８３２６１号、同第２０１２／０２２５０５７号、同第２０１２／００６５２３３号、同第２０１３／００５３３７０号、同第２０１２／０３０２５６７号、同第２０１１／０１８９１６７号、同第２０１６／００４６６３６号、同第２０１３／００１２７０３号、同第２０１１／０２８１８４１号、同第２０１１／０２６９７３９号、同第２０１２／０２７１０４８号、同第２０１２／０２７７４２４号、同第２０１１／００５３９３４号、同第２０１１／００４６３７０号、同第２０１０／０２８００１２号、同第２０１２／００７０４１０号、同第２０１０／００８１６７５号、同第２０１０／００７５９１６号、同第２０１１／０２１２０５３号、同第２００９／０２２７５５６号、同第２００９／０２０９４９６号、同第２００９／００９９１６７号、同第２０１０／０２０９４８８号、同第２００９／００１２０４５号、同第２０１３／０３０３５１８号、同第２００８／０２３４２６７号、同第２００８／０１９９４２６号、同第２０１０／００６９３９５号、同第２００９／０３１２３２１号、同第２０１０／０１７３９５４号、同第２０１１／０１９５０７２号、同第２０１０／０００４２３９号、同第２００７／０１４９５２３号、同第２０１７／０２８１６３２号、同第２０１７／０２２６１００号、同第２０１７／０１２１３１２号、同第２０１７／００９６４２５号、同第２０１７／００４４１０６号、同第２０１５／００６５４６８号、同第２００９／００６９３６０号、同第２００８／０２７５０５４号、同第２００７／０１１７８００号、同第２００８／０２３４２８４号、同第２００８／０２３４２７６号、同第２００９／００４８２４９号、同第２０１０／００４８５４０号、同第２００８／０３１９００５号、同第２００９／０２１５７６１号、同第２００８／０２８７４２７号、同第２００６／０１８３９００号、同第２００５／０２２２１７１号、同第２００５／０２０９１９５号、同第２００８／０２６２０２１号、同第２００８／０３１２１９２号、同第２００９／０１４３３９９号、同第２００９／０１３０２２９号、同第２００７／０２６５２７４号、同第２００４／０１８５５４７号、および同第２０１６／０１７６８６５号、ならびに国際公開第ＷＯ２０１７／１４５０５０号、同第ＷＯ２０１７／０９７６９７号、同第ＷＯ２０１７／０４９４６２号、同第ＷＯ２０１７／０４３５５０号、同第ＷＯ２０１７／０２７８８３号、同第ＷＯ２０１７／０１３１６０号、同第ＷＯ２０１７／００９６４４号、同第ＷＯ２０１６／１６８９９２号、同第ＷＯ２０１６／１３７０６０号、同第ＷＯ２０１６／１２７０７４号、同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号、同第ＷＯ２０１６／０３８５５２号、同第ＷＯ２０１５／０７９２５１号、同第ＷＯ２０１４／０８６２８４号、同第ＷＯ２０１３／０４２１３７号、同第ＷＯ２０１３／０３６２３２号、同第ＷＯ２０１３／０１６７２０号、同第ＷＯ２０１２／０５３６０６号、同第ＷＯ２０１２／０４７０１７号、同第ＷＯ２００７／１０９０４５号、同第ＷＯ２００９／０４２６４６号、同第ＷＯ２００９／０２３９７８号、同第ＷＯ２００９／０１７８３８号、同第ＷＯ２０１７／１７８８４５号、同第ＷＯ２０１７／１７８８４４号、同第ＷＯ２０１７／１４６１１６号、同第ＷＯ２０１７／０２６７１８号、同第ＷＯ２０１６／０９６７０９号、同第ＷＯ２００７／０５７３９７号、同第ＷＯ２００７／０５７３９９号、同第ＷＯ２００７／０５４３５７号、同第ＷＯ２００６／１３０６１３号、同第ＷＯ２００６／０８９２９８号、同第ＷＯ２００５／０７０４３１号、同第ＷＯ２００３／０２０６９８号、同第ＷＯ２００１／０６２２７３号、同第ＷＯ２００１／０１６１６９号、同第ＷＯ１９９７／０４４３５６号、同第ＷＯ２００７／０８７２４５号、同第ＷＯ２００５／０４４８３５号、同第ＷＯ２０１４／０７５０３５号、および同第ＷＯ２０１６／０３８５１９号、ならびにＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５（１０），４８７２−４８７６に記載されているものなどのＲＥＴ阻害剤が挙げられ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０６１２】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩの化合物、
【化１３１】
0006888101.tif 000164
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１が、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ４が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｈｅｔＣｙｃａ、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、当該複素環式環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）で任意選択に置換されており、
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＣｙｃ３、またはｈｅｔＣｙｃ９であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環原子を有する４〜６員複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該複素環式環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されているか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ２が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意選択に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ３が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する７〜１１員ヘテロスピロ環式環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ３アルキルで任意選択に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ９が、１〜３個の環窒素原子を有する縮合９〜１０員複素環式環であり、かつオキソで任意選択に置換されており、
Ｅが、
（ａ）水素
（ｂ）ＯＨ、
（ｃ）ＲａがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ＲｂがＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルである、ＲａＲｂＮ−、
（ｄ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｇ）１から３個のフルオロで任意選択に置換されたヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、
（ｈ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｊ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ＨＣ（＝Ｏ）−、
（ｎ）Ｃｙｃ１、
（ｏ）Ｃｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＲｃＲｄＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の基で任意選択に置換されており、ＲｃおよびＲｄが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｃｙｃ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｑ）ｈｅｔＣｙｃ４、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）ｈｅｔＣｙｃ４（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｔ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｕ）ｈｅｔＣｙｃ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｖ）Ａｒ２、
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｙ）（Ａｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択に有する５〜６員アザ環式環を形成し、
（ａａ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）（ｈｅｔＡｒ２）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択に有する５〜６員アザ環式環を形成し、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｅｅ）Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、フェニルで任意選択に置換されている、Ｒ１Ｒ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｆｆ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
（ｇｇ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｈｈ）ＣＨ３ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｊｊ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｋｋ）ｈｅｔＣｙｃ５−ＳＯ２−、
（ｌｌ）Ｒ４Ｒ５ＮＳＯ２−、
（ｍｍ）Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ６、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｐｐ）（ｈｅｔＣｙｃ４）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｑｑ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｒｒ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｓｓ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、当該シクロアルキルが、１〜２個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｔｔ）ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ＲｇＲｈＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｕｕ）Ａｒ２−Ｏ−、
（ｖｖ）（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｗｗ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ６アルキル−、
（ｘｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−であって、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＳＯ２−、
（ｚｚ）Ａｒ４ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−、
（ａａａ）（Ｎ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ピリジノニル）Ｃ１−Ｃ３アルキル、および
（ｂｂｂ）（Ａｒ４ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｃｙｃ１が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、（ａ）当該シクロアルキルが、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または（ｂ）当該シクロアルキルが、フェニルで置換されており、当該フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または（ｃ）当該シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換されており、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、ＲｉおよびＲｊが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、かつハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ならびにＲ’Ｒ’’Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
ｈｅｔＣｙｃ４が、（ａ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であって、当該Ｓが、ＳＯ２に任意選択に酸化されている、４〜６員複素環式環、（ｂ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜８員架橋複素環式環、（ｃ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６〜１２員縮合二環式複素環式環であって、かつ１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意選択に独立して置換されている、６〜１２員縮合二環式複素環式環、または（ｄ）ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する７〜１０員スピロ複素環式環であり、当該複素環式環の各々が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにフェニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、当該フェニルが、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ５が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ６が、ＮおよびＯから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有する５員複素環式環であり、当該環が、オキソで置換され、かつ当該環が、ＯＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基でさらに任意選択に置換されており、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃｙｃ３、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ｈｅｔＣｙｃ７、Ａｒ３、Ａｒ３Ｃ１−Ｃ３アルキル−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−であり、
Ｃｙｃ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンからなる群から独立して選択される１〜２個の基で任意選択に置換された３〜６員炭素環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、当該環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、
Ａｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびトリフルオロＣ１−Ｃ３アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５が独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、またはｈｅｔＣｙｃ８であり、
ｈｅｔＣｙｃ８が、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、
Ａｒ４が、１個以上のハロゲンで任意選択に置換されたフェニルである。
【０６１３】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＩＩの化合物、
【化１３２】
0006888101.tif 000165
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ３が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つまたは２つが、Ｎであり、
ＡがＣＮであり、
Ｂが、ｈｅｔＡｒ１であり、
ｈｅｔＡｒ１が、１〜３個の環窒素原子を有する５員のヘテロアリール環であり、当該ヘテロアリール環が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、シアノＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（ＲａＲｂＮ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキルＳＯ２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および４−メトキシベンジルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
ＲａおよびＲｂが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｄが、ｈｅｔＣｙｃ１であり、
ｈｅｔＣｙｃ１が、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フルオロＣ１−Ｃ３アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ３アルキル、およびＯＨからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該複素環式環が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で置換されているか、または当該複素環式環が、オキソ基で置換されており、
Ｅが、
（ｗ）Ａｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）Ａｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｚ）Ａｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択に有する５〜６員アザ環式環を形成し、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲｅＲｆＮ−からなる群から独立して選択される１または２個の基で任意選択に置換されており、ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲｅおよびＲｆが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＮおよびＯから選択される追加の環ヘテロ原子を任意選択に有する５〜６員アザ環式環を形成し、
（ｄｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏｏ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
Ａｒ２が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環、ならびにＲｉＲｊＮ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、ＲｉおよびＲｊが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、かつハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、フルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ジフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、トリフルオロＣ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＣＮ、ＯＨ、ならびにＲ’Ｒ’’Ｎ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、Ｒ’およびＲ’’が独立してＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ、または（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２Ｏであり、
【０６１４】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０６１５】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＩＶの化合物、
【化１３３】
0006888101.tif 000166
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂが、
（ａ）水素
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）アルキル部分が、１〜３個のフルオロもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、当該アルキル部分が、ＯＨで任意選択に置換され、Ｒ１およびＲ２が独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であって、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ−、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−であって、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意選択に置換されている、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分の各々が、任意選択にかつ独立して、１〜３個のフルオロで置換されている、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
（ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されているか、または、ｈｅｔＣｙｃａが、オキソで置換されており、
環Ｄが、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環式環、（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環式環、（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環式環、または（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９〜１０員二環式縮合複素環式環であり、当該環の各々が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、もしくは１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意選択に置換されており、
Ｅが、
（ａ）水素
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロもしくはＲｇＲｈＮ−置換基（式中、ＲgおよびＲhが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されているか、または当該シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ−、もしくはＲｍＲｎＮ−ＣＨ２−（式中、各ＲｍおよびＲｎが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｓ）Ａｒ１ＳＯ２−、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ｕ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｗ）Ａｒ１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙ）アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｚ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
（ｄｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（式中、ＲｐおよびＲｑが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒａが、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環式環であり、当該複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから、独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式ＩＶの化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【０６１６】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式Ｖの化合物、
【化１３４】
0006888101.tif 000167
またはその薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
ＡがＣＮであり、
Ｂが、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）アルキル部分が、１〜３個のフルオロもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、当該アルキル部分が、ＯＨで任意選択に置換され、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択される、Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されているか、または、ｈｅｔＣｙｃａが、オキソで置換されており、
環Ｄが、（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環式環、または（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７〜９員架橋複素環式環であり、当該環の各々が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、もしくは１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意選択に置換されており、
Ｅが、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（式中、ＲｐおよびＲｑが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒａが、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されている。
【０６１７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物ではないＲＥＴ阻害剤は、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０６１８】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩの化合物、
【化１３５】
0006888101.tif 000168
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であって、当該シクロアルキルが、ＯＨで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｌ）Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
環Ｄが、（ｉ）窒素である１個のヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環式環、（ｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環式環、または（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環式環系であり、
各Ｒａが独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−であって、ＲｉおよびＲｊが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−、（ｅ）ＲｃＲｄＮ−、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２−、（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、（ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であって、当該アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ−で任意選択に置換されているか、もしくはアルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−およびＯＨ（各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択される２個の置換基で置換されている、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ−であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ−、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２−、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｈｅｔＣｙｃｂが、４〜６員複素環式環、７〜８員架橋複素環式環、または７〜１０員ヘテロスピロ環式環であり、各環が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＯＨ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ−（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＡｒａが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒａが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、およびＣ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄが、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、ＲｋおよびＲｌが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、ＲｍおよびＲｎが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、ＰｈＣＨ２−であって、フェニルが、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル（各ＲｅおよびＲｆが独立してＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されている、ＰｈＣＨ２−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、またはｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｃであり、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ａ）水素
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、当該アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｉ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ−、
（ｊ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−、
（ｋ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｌ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｍ）ｐが、０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、
（ｑ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、当該アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはＮＨ２で任意選択に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、または
（ｔ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｕ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｖ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ａａ）Ａｒ１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、
（ｄｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈｈ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇ−、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ−、
（ｊｊ）ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、
（ｋｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌｌ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
（ｍｍ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２−、
（ｎｎ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｏｏ）ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である、Ｑ−ＮＲｈ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｐｐ）
【化１３６】
0006888101.tif 000169
（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ｒが、１、２、３、もしくは４である）、
（ｑｑ）
【化１３７】
0006888101.tif 000170
（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、
（ｒｒ）
【化１３８】
0006888101.tif 000171
（式中、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、または
（ｓｓ）ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ＲｇＲｈＮ−、
（ｔｔ）シクロアルキルが、任意選択にかつ独立して、１つ以上のハロゲンで置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｕｕ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２−、または
（ｖｖ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ−であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（各ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ５が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環式環であり、複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分の各々が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨまたはＲ’Ｒ’’Ｎ−（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されており、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換された、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ２ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ６−ＣＨ２−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ−（ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ２が、環窒素原子を有する６員複素環式環に縮合し、かつＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたピリジン−４（１Ｈ）−オニルまたはピリジン−２（１Ｈ）−オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ６が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環式環である。
【０６１９】
いくつかの実施形態では、ＲＥＴ阻害剤（例えば、第１のＲＥＴ阻害剤または第２のＲＥＴ阻害剤）は、式ＶＩＩの化合物、
【化１３９】
0006888101.tif 000172
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＨまたはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つは、Ｎであり、
ＡがＣＮであり、
Ｂが、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であって、アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、または
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａが、ＮおよびＯから、独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から、独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
環Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環式環であり、
各Ｒａが独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）であり、
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシであり、
ｎが、０または１であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｋ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｌ）Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｍ）ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（各ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、当該Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分の各々が、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨまたはＲ’Ｒ’’Ｎ−（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている。
【０６２０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物ではないＲＥＴ阻害剤は、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンｅ−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドからなる群から選択されるか、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０６２１】
受容体チロシンキナーゼ（例えば、Ｔｒｋ）標的治療剤の非限定的な例としては、アファチニブ、カボザンチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、スニチニブ、トラスツズマブ、１−（（３Ｓ、４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素、ＡＧ  ８７９、ＡＲ−７７２、ＡＲ−７８６、ＡＲ−２５６、ＡＲ−６１８、ＡＺ−２３、ＡＺ６２３、ＤＳ−６０５１、Ｇoe６９７６、ＧＮＦ−５８３７、ＧＴｘ−１８６、ＧＷ４４１７５６、ＬＯＸＯ−１０１、ＭＧＣＤ５１６、ＰＬＸ７４８６、ＲＸＤＸ１０１、ＶＭ−９０２Ａ、ＴＰＸ−０００５、およびＴＳＲ−０１１が挙げられる。さらなるＴｒｋ標的治療薬としては、米国特許第８，４５０，３２２号、同第８，５１３，２６３号、同第８，９３３，０８４号、同第８，７９１，１２３号、同第８，９４６，２２６号、同第８，４５０，３２２号、同第８，２９９，０５７号、および同第８，９１２，１９４、米国公開第２０１６／０１３７６５４号、同第２０１５／０１６６５６４号、同第２０１５／００５１２２２号、同第２０１５／０２８３１３２号、および同第２０１５／０３０６０８６号、国際公開第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１０／０４８３１４号、同第ＷＯ２０１６／０７７８４１号、同第ＷＯ２０１１／１４６３３６号、同第ＷＯ２０１１／００６０７４号、同第ＷＯ２０１０／０３３９４１号、同第ＷＯ２０１２／１５８４１３号、同第ＷＯ２０１４／０７８４５４号、同第ＷＯ２０１４／０７８４１７号、同第ＷＯ２０１４／０７８４０８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３７２号、同第ＷＯ２０１４／０７８３３１号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２８号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２５号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２３号、同第ＷＯ２０１４／０７８３２２号、同第ＷＯ２０１５／１７５７８８号、同第ＷＯ２００９／０１３１２６号、同第ＷＯ２０１３／１７４８７６号、同第ＷＯ２０１５／１２４６９７号、同第ＷＯ２０１０／０５８００６号、同第ＷＯ２０１５／０１７５３３号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ２０１３／１８３５７８号、および同第ＷＯ２０１３／０７４５１８号に記載されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０６２２】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例は、米国特許第８，６３７，５１６号、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９１号、米国特許第９，１０２，６７１号、国際公開第ＷＯ２０１２／１１６２１７号、米国公開第２０１０／０２９７１１５号、国際公開第ＷＯ２００９／０５３４４２号、米国特許第８，６４２，０３５号、国際公開第ＷＯ２００９／０９２０４９号、米国特許第８，６９１，２２１号、国際公開第ＷＯ２００６／１３１９５２号に見出すことができ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤としては、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７５（１）：１３１−１４１，２０１５に記載されるＧＮＦ−４２５６、およびＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．３（２）：１４０−１４５，２０１２に記載されるＧＮＦ−５８３７（Ｎ−［３−［［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチレン）−１Ｈ−インドール−６−イル］アミノ］−４−メチルフェニル］−Ｎ′−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−尿素）が挙げられる。これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０６２３】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例としては、米国公開第２０１０／０１５２２１９号、米国特許第８，１１４，９８９号、および国際公開第ＷＯ２００６／１２３１１３号に開示されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。例示的なＴｒｋ阻害剤としては、Ｃａｎｃｅｒ  １１７（６）：１３２１−１３９１，２０１１に記載されるＡＺ６２３、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１６（３）：４７７−４８３，２０１５に記載されるＡＺＤ６９１８、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７０：４７７−４８６，２０１２に記載されるＡＺ６４、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．８：１８１８−１８２７，２００９に記載されるＡＺ−２３（（Ｓ）−５−Ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン）が挙げられ、およびＡＺＤ７４５１が挙げられ、これらの各々はその全体において参照により組み込まれる。
【０６２４】
Ｔｒｋ阻害剤には、米国特許第７，６１５，３８３号、同第７，３８４，６３２号、同第６，１５３，１８９号、同第６，０２７，９２７号、同第６，０２５，１６６号、同第５，９１０，５７４号、同第５，８７７，０１６号、および同第５，８４４，０９２号に記載されるものが含まれ得、これらの各々はその全体が参照により組み込まれる。
【０６２５】
Ｔｒｋ阻害剤のさらなる例としては、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７２：６７２−６７９，１９９７に記載されるＣＥＰ−７５１、Ａｃｔａ  Ｄｅｒｍ．Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．９５：５４２−５４８，２０１５に記載されるＣＴ３２７、国際公開第ＷＯ２０１２／０３４０９５号に記載される化合物、米国特許第８，６７３，３４７号および国際公開第ＷＯ２００７／０２２９９９号に記載される化合物、米国特許第８，３３８，４１７号に記載される化合物、国際公開第ＷＯ２０１６／０２７７５４号に記載される化合物、米国特許第９，２４２，９７７号に記載される化合物、米国公開第２０１６／００００７８３号に記載される化合物、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９：ｅ９５６２８，２０１４に記載されるスニチニブ（Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−５−［（Ｚ）−（５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド）、国際公開第ＷＯ２０１１／１３３６３７号に記載される化合物、米国特許第８，６３７，２５６号に記載される化合物、Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２４（７）：７３１−７４４，２０１４に記載される化合物、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．１９（３）：３０５−３１９，２００９に記載される化合物、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６（５）：５６２−５６７，２０１５に記載される（Ｒ）−２−フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン、例えば、ＧＮＦ−８６２５、（Ｒ）−１−（６−（６−（２−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−［２，４’−ビピリジン］−２’−イル）ピペリジン−４−オール、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８（１２）：ｅ８３３８０，２０１３に記載されるＧＴｘ−１８６および他のもの、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３９（１−２）：２０１−２１３，２０１０に記載されるＫ２５２ａ（（９Ｓ−（９α，１０β，１２α））−２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−ヒドロキシ−１０−（メトキシカルボニル）−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５１（１５）：４６７２−４６８４，２００８に記載される４−アミノピラゾリルピリミジン、例えば、ＡＺ−２３（（（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ２−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−Ｎ４−（５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン））、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．６：３１５８，２００７に記載されるＰＨＡ−７３９３５８（ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ））、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７２：９１９−９２４，１９９９に記載されるＧoe６９７６（５，６，７，１３−テトラヒドロ−１３−メチル−５−オキソ−１２Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１２−プロパンニトリル）、ＩＪＡＥ  １１５：１１７，２０１０に記載されるＧＷ４４１７５６（（３Ｚ）−３−［（１−メチルインドール−３−イル）メチリデン］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン）、Ｊ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．１２：２２，２０１３に記載されるミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）（ＰＨＡ−８４８１２５ＡＣ）、ＡＧ−８７９（（２Ｅ）−３−［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−２−シアノ−２−プロペンチオアミド）、アルチラチニブ（Ｎ−（４−（（２−（シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン−４−イル）オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、カボザンチニブ（Ｎ−（４−（（６，７−ジメトキシキノリン−４−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、レスタウルチニブ（（５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ）−６−ヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）−５−メチル−７，８，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−１６−オキサ−４ｂ，８ａ，１４−トリアザ−５，８−メタノジベンゾ［ｂ，ｈ］シクロオクタ［ｊｋｌ］シクロペンタ［ｅ］−アス−インダセン−１３（６Ｈ）−オン）、ドバチニブ（ｄｏｖａｔｉｎｉｂ）（４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オン  モノ２−ヒドロキシプロパノエート水和物）、シトラバチニブ（Ｎ−（３−フルオロ−４−（（２−（５−（（（２−メトキシエチル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド）、ＯＮＯ−５３９０５５６、レゴラフェニブ（４−［４−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル｝アミノ）−３−フルオロフェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド水和物）、およびＶＳＲ−９０２Ａが挙げられ、上記の参考文献の全ては、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０６２６】
Ｔｒｋ阻害剤がＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ阻害剤として作用する能力は、米国特許第８，５１３，２６３号の実施例ＡおよびＢに記載されるアッセイを使用して試験することができ、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０６２７】
いくつかの実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤は、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路阻害剤（例えば、ビニメチニブ、セルメチニブ、エンコラフィニブ（ｅｎｃｏｒａｆｉｎｉｂ）、ソラフェニブ、トラメチニブ、およびベムラフェニブ）、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ−Ｓ６Ｋ経路阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン、ペリホシン、テムシロリムス）、ならびに他のキナーゼ阻害剤、例えば、バリシチニブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、ダヌセルチブ（ｄａｎｕｓｅｒｔｉｂ）、イブルチニブ、ミルシクリブ（ｍｉｌｃｉｃｌｉｂ）、ケルセチン、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、セマキサニブ、ＡＰ３２７８８、ＢＬＵ２８５、ＢＬＵ５５４、ＩＮＣＢ３９１１０、ＩＮＣＢ４００９３、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＮＣＢ５２７９３、ＩＮＣＢ５４８２８、ＭＧＣＤ２６５、ＮＭＳ−０８８、ＮＭＳ−１２８６９３７、ＰＦ  ４７７７３６（（Ｒ）−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド）、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ７４８６、ＰＬＸ８３９４、ＰＬＸ９４８６、ＰＲＮ１００８、ＰＲＮ１３７１、ＲＸＤＸ１０３、ＲＸＤＸ１０６、ＲＸＤＸ１０８、およびＴＧ１０１２０９（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド）を含む。
【０６２８】
チェックポイント阻害剤の非限定的な例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ピジリズマブ、ＭＰＤＬ３２０８Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＢＭＳ−９５６５５９、ＢＭＳ−９３５５５９（ＭＤＸ−１１０５）、ＡＭＰ−２２４、およびペンブロリズマブが挙げられる。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、細胞傷害性化学療法剤は、三酸化ヒ素、ブレオマイシン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、ロムスチン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テモゾロミド、およびビンクリスチンから選択される。
【０６３０】
血管新生標的治療の非限定的な例としては、アフリベルセプトおよびベバシズマブが挙げられる。
【０６３１】
「免疫療法」という用語は、免疫系を調節する薬剤を指す。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を増大させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫系の調節因子の発現および／または活性を減少させることができる。いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫細胞の活性を動員および／または増強することができる。
【０６３２】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、細胞性免疫療法（例えば、養子Ｔ細胞療法、樹状細胞療法、ナチュラルキラー細胞療法）である。いくつかの実施形態では、細胞性免疫療法は、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（ＡＰＣ８０１５、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）、Ｐｌｏｓｋｅｒ（２０１１）Ｄｒｕｇｓ  ７１（１）：１０１−１０８）である。いくつかの実施形態では、細胞性免疫療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞性免疫療法は、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。いくつかの実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞療法は、ｔｉｓａｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。
【０６３３】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体療法（例えば、モノクローナル抗体、コンジュゲート抗体）である。いくつかの実施形態では、抗体療法は、ベバシズマブ（Ｍｖａｓｔｉ（商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、リツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ（商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ）、ダラツムアブ（ｄａｒａｔｕｍｕａｂ）（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、オレゴボマブ、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ディヌチキシマブ（ｄｉｎｕｔｉｘｉｍａｂ）（Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標））、オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、ウブリツキシマブ（ＴＧ−１１０１）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、エロツズマブ（Ｅｍｐｌｉｃｉｔｉ（商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（商標））、シルムツズマブ（ｃｉｒｍｔｕｚｕｍａｂ）（ＵＣ−９６１）、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イサツキシマブ（ＳＡＲ６５０９８４）、ニモツズマブ、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）、リリルマブ（ＩＮＮ）、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標））、フィクラツズマブ（ＡＶ−２９９）、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標））、ガニツマブ、ウレルマブ、ピジリズマブ、またはアマツキシマブである。
【０６３４】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体−薬物コンジュゲートである。いくつかの実施形態では、抗体−薬物コンジュゲートは、ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標））、イノツズマブオゾガマイシン（Ｂｅｓｐｏｎｓａ（登録商標））、ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、アド−トラスツズマブエムタンシン（ＴＤＭ−１、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ミルベツキシマブソラブタンシン（ＩＭＧＮ８５３）、またはアネツマブラブタンシン（ａｎｅｔｕｍａｂ  ｒａｖｔａｎｓｉｎｅ）である
【０６３５】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ブリナツモマブ（ＡＭＧ１０３、Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））またはミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ）を含む。
【０６３６】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、毒素を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））である。
【０６３７】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、サイトカイン療法である。いくつかの実施形態では、サイトカイン療法は、インターロイキン２（ＩＬ−２）療法、インターフェロンアルファ（ＩＦＮα）療法、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）療法、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）療法、インターロイキン１５（ＩＬ−１５）療法、インターロイキン７（ＩＬ−７）療法、またはエリスロポエチン−アルファ（ＥＰＯ）療法である。いくつかの実施形態では、ＩＬ−２療法は、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＩＦＮα療法は、ＩｎｔｒｏｎＡ（登録商標）（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、Ｇ−ＣＳＦ療法は、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））である。
【０６３８】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、免疫チェックポイント阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫療法は、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、またはＰＤ−Ｌ１阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ−４阻害剤は、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））またはトレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、またはデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標））である。
【０６３９】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ｍＲＮＡベースの免疫療法である。いくつかの実施形態では、ｍＲＮＡベースの免疫療法は、ＣＶ９１０４である（例えば、Ｒａｕｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）Ｈｕｍａｎ  Ｖａｃｃｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  １０（１１）：３１４６−５２、およびＫｕｂｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：２６を参照されたい）。
【０６４０】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）療法である。
【０６４１】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、腫瘍溶解性ウイルス療法である。いくつかの実施形態では、腫瘍溶解性ウイルス療法は、タリモジーン・アルハーパレプベック（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ  ａｌｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）（Ｔ−ＶＥＣ、Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標））である。
【０６４２】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、癌ワクチンである。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＰＶワクチンは、Ｇａｒｄａｓｉｌ（登録商標）、Ｇａｒｄａｓｉｌ９（登録商標）、またはＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ワクチンである。いくつかの実施形態では、ＨＢＶワクチンは、Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（登録商標）、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ  ＨＢ（登録商標）、またはＧＩ−１３０２０（Ｔａｒｍｏｇｅｎ（登録商標））である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、Ｔｗｉｎｒｉｘ（登録商標）またはＰｅｄｉａｒｉｘ（登録商標）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＢｉｏｖａｘＩＤ（登録商標）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）、ＧＶＡＸ、ＡＤＸＳ１１−００１、ＡＬＶＡＣ−ＣＥＡ、ＰＲＯＳＴＶＡＣ（登録商標）、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（登録商標）、ＣｉｍａＶａｘ−ＥＧＦ、ラプルーセル−Ｔ（ＡＰＣ８０２４、Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＧＲＮＶＡＣ１、ＧＲＮＶＡＣ２、ＧＲＮ−１２０１、ヘプコルテスペンリシムト（ｈｅｐｃｏｒｔｅｓｐｅｎｌｉｓｉｍｕｔ）−Ｌ（Ｈｅｐｋｏ−Ｖ５）、ＤＣＶＡＸ（登録商標）、ＳＣＩＢ１、ＢＭＴ  ＣＴＮ  １４０１、ＰｒＣａ  ＶＢＩＲ、ＰＡＮＶＡＣ、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ（登録商標）、ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ、またはビアジェンプマツセル（ｖｉａｇｅｎｐｕｍａｔｕｃｅｌ）−Ｌ（ＨＳ−１１０）である。
【０６４３】
いくつかの実施形態では、免疫療法は、ペプチドワクチンである。いくつかの実施形態では、ペプチドワクチンは、ネリペピムト−Ｓ（Ｅ７５）（ＮｅｕＶａｘ（商標））、ＩＭＡ９０１、またはＳｕｒＶａｘＭ（ＳＶＮ５３−６７）である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、免疫原性個別化ネオ抗原ワクチンである（例えば、Ｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２１７−２２１、Ｓａｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１７）Ｎａｔｕｒｅ  ５４７：２２２−２２６を参照されたい）。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＲＧＳＨ４ＫまたはＮＥＯ−ＰＶ−０１である。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、ＤＮＡベースのワクチンである。いくつかの実施形態では、ＤＮＡベースのワクチンは、マンマグロビン−Ａ  ＤＮＡワクチンである（例えば、Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（２０１６）ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５（２）：ｅ１０６９９４０を参照されたい）。
【０６４４】
いくつかの実施形態では、免疫標的剤は、アルデスロイキン、インターフェロンα−２ｂ、イピリムマブ、ランブロリズマブ、ニボルマブ、プレドニゾン、およびシプロイセル−Ｔから選択される。
【０６４５】
放射線療法の非限定的な例としては、放射性ヨウ素療法、体外照射療法、およびラジウム２２３療法が挙げられる。
【０６４６】
さらなるキナーゼ阻害剤としては、例えば、米国特許第７，５１４，４４６号、同第７，８６３，２８９号、同第８，０２６，２４７号、同第８，５０１，７５６号、同第８，５５２，００２号、同第８，８１５，９０１号、同第８，９１２，２０４号、同第９，２６０，４３７号、同第９，２７３，０５１号、米国公開第ＵＳ２０１５／００１８３３６号、国際公開第ＷＯ２００７／００２３２５号、同第ＷＯ２００７／００２４３３号、同第ＷＯ２００８／０８０００１号、同第ＷＯ２００８／０７９９０６号、同第ＷＯ２００８／０７９９０３号、同第ＷＯ２００８／０７９９０９号、同第ＷＯ２００８／０８００１５号、同第ＷＯ２００９／００７７４８号、同第ＷＯ２００９／０１２２８３号、同第ＷＯ２００９／１４３０１８号、同第ＷＯ２００９／１４３０２４号、同第ＷＯＷＯ２００９／０１４６３７号、同第２００９／１５２０８３号、同第ＷＯ２０１０／１１１５２７号、同第ＷＯ２０１２／１０９０７５号、同第ＷＯ２０１４／１９４１２７号、同第ＷＯ２０１５／１１２８０６号、同第ＷＯ２００７／１１０３４４号、同第ＷＯ２００９／０７１４８０号、同第ＷＯ２００９／１１８４１１号、同第ＷＯ２０１０／０３１８１６号、同第ＷＯ２０１０／１４５９９８号、同第ＷＯ２０１１／０９２１２０号、同第ＷＯ２０１２／１０１０３２号、同第ＷＯ２０１２／１３９９３０号、同第ＷＯ２０１２／１４３２４８号、同第ＷＯ２０１２／１５２７６３号、同第ＷＯ２０１３／０１４０３９号、同第ＷＯ２０１３／１０２０５９号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４８号、同第ＷＯ２０１３／０５０４４６号、同第ＷＯ２０１４／０１９９０８号、同第ＷＯ２０１４／０７２２２０号、同第ＷＯ２０１４／１８４０６９号、および同第ＷＯ２０１６／０７５２２４号に記載されるものが挙げられ、これらの全てはそれらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０６４７】
キナーゼ阻害剤のさらなる例としては、例えば、ＷＯ２０１６／０８１４５０、ＷＯ２０１６／０２２５６９、ＷＯ２０１６／０１１１４１、ＷＯ２０１６／０１１１４４、ＷＯ２０１６／０１１１４７、ＷＯ２０１５／１９１６６７、ＷＯ２０１２／１０１０２９、ＷＯ２０１２／１１３７７４、ＷＯ２０１５／１９１６６６、ＷＯ２０１５／１６１２７７、ＷＯ２０１５／１６１２７４、ＷＯ２０１５／１０８９９２、ＷＯ２０１５／０６１５７２、ＷＯ２０１５／０５８１２９、ＷＯ２０１５／０５７８７３、ＷＯ２０１５／０１７５２８、ＷＯ／２０１５／０１７５３３、ＷＯ２０１４／１６０５２１、およびＷＯ  ２０１４／０１１９００に記載されるものが挙げられ、これらの各々は、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０６４８】
キナーゼ阻害剤のさらなる例としては、ルミノピブ（ＡＵＹ−９２２、ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−エチル−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）イソオキサゾール−３−カルボキサミド）およびドラマピモド（ＢＩＲＢ−７９６）（１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メチルフェニル）ピラゾール−３−イル］−３−［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ナフタレン−１−イル］尿素）が挙げられる。
【０６４９】
したがって、癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意選択に、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、癌の治療のための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、癌の治療に有効である。
【０６５０】
いくつかの実施形態では、さらなる治療薬（複数可）は、癌の標準治療である上記に列挙された療法または治療薬のいずれか１つを含み、癌は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する。
【０６５１】
これらのさらなる治療薬は、同じかもしくは別々の剤形の一部として、同じかもしくは異なる投与経路を介して、かつ／または当業者に既知である標準薬務に従う同じかもしくは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物の１回以上の用量と共に投与され得る。
【０６５２】
（ｉ）（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知の例示的なさらなる治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意選択に、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量が合わせて、癌の治療に有効である、治療を必要とする患者において癌を治療するための薬学的組み合わせ、（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）癌の治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、ならびに治療を必要とする患者における癌の治療方法もまた、本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌。
【０６５３】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、１つ以上の活性成分を混合するかまたは組み合わせることで得られる薬学的療法を指し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、化学療法薬）が共に、単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、化学療法薬）が、別個の組成物または投与量として製剤化され、そのため、それを必要とする患者に、様々な時間制限なしで同時に、同時発生的に、または逐次的に投与することができ、そのような投与が、患者の体内に２つ以上の化合物の有効レベルを提供することを意味する。これらはまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０６５４】
したがって、癌を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意選択に、癌の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、癌の治療のための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、癌の治療に有効である。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投与量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投与量として逐次的に、任意の順序で、合わせて治療有効量で、例えば、毎日または断続的な投与量で投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、組み合わせた投与量として同時に投与される。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌。
【０６５５】
そのような治療を必要とする患者におけるＲＥＴによって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、ＲＥＴによって媒介される疾患または障害は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常である。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。ＲＥＴによって媒介される疾患または障害は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含む、ＲＥＴの発現または活性に直接的または間接的に関与する任意の疾患、障害、または状態を含み得る。一実施形態では、疾患は、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）である。一実施形態では、癌は、本明細書に記載の癌またはＲＥＴ関連癌のいずれかである。
【０６５６】
腫瘍形成の遺伝的基礎は、異なる癌タイプの間で変化し得るが、転移に必要な細胞および分子機構は、全ての固形腫瘍の種類について類似であるように見える。転移カスケードの間に、癌細胞は、増殖阻害応答を失い、接着性の変化を受け、細胞外マトリックス成分を分解し得る酵素を産生する。これは、元の腫瘍からの腫瘍細胞の剥離、新たに形成された血管系を介した循環への浸潤、それらがコロニーを形成し得る好ましい遠位部位での腫瘍細胞の移動および溢出をもたらす。いくつかの遺伝子が転移のプロモーターまたはサプレッサーとして同定されている。例えば、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）およびそのＲＥＴ受容体チロシンキナーゼの過剰発現は、癌の増殖および転移と相関されている。例えば、Ｚｅｎｇ，Ｑ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．（２００８）３６（４）：６５６−６４を参照されたい。
【０６５７】
したがって、それを必要とする患者において癌の転移の症状を阻害、予防、予防を補助、または軽減するための方法であって、患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。そのような方法は、本明細書に記載される癌のうちの１つ以上の治療において使用され得る。例えば、米国公開第２０１３／００２９９２５号、国際公開第ＷＯ２０１４／０８３５６７号、および米国特許第８，５６８，９９８号を参照されたい。また、例えば、Ｈｅｚａｍ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１８  Ｊａｎ  ２６；２９：９３−９８、Ｇａｏ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｎｃｒｅａｓ  ２０１５  Ｊａｎ；４４：１３４−１４３、Ｄｉｎｇ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１４  Ｊｕｎ  ６；２８９：１６０５７−７１、およびＡｍｉｔ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１７  Ｊｕｎ  ８；３６：３２３２−３２３９もまた参照されたい。いくつかの実施形態では、癌は、ＲＥＴ関連癌である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、追加の療法またはキナーゼ阻害剤などの化学療法薬を含む別の治療薬と組み合わせて使用される。例えば、第１または第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤。
【０６５８】
「転移」という用語は、当該技術分野において既知の用語であり、対象または患者における原発腫瘍から遠位の部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）の形成を意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。
【０６５９】
ＲＥＴ関連癌を有する患者において転移またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法であって、ＲＥＴ関連癌を有する患者を選択、同定、または診断することと、ＲＥＴ関連癌を有すると選択、同定、または診断された患者に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法もまた、提供される。ＲＥＴ関連癌を有する患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクを減少させる方法であって、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒を、ＲＥＴ関連癌を有する患者に投与することを含む、方法もまた、提供される。ＲＥＴ関連癌を有する患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクの減少は、治療前の患者における転移またはさらなる転移を発症するリスクと比較することができるか、または治療を受けていないまたは異なる治療を受けている類似または同じＲＥＴ関連癌を有する患者または患者の集団と比較することができる。いくつかの実施形態では、ＲＥＴ関連癌は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するＲＥＴ関連癌である。
【０６６０】
「転移を発症するリスク」という句は、原発腫瘍を有する対象または患者が、一定期間をかけて、対象または患者における原発腫瘍から遠位の部位でのさらなる腫瘍（例えば、固形腫瘍）を発症することになるリスクを意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。癌を有する対象または患者において転移を発症するリスクを低減させるための方法は、本明細書に記載されている。
【０６６１】
「さらなる転移を発症するリスク」という句は、原発性腫瘍および原発性腫瘍から離れた部位での１つ以上のさらなる腫瘍（１つ以上のさらなる腫瘍には、原発性腫瘍と同じまたは類似の癌細胞が含まれる）を有する対象または患者が、原発性腫瘍から離れた部位に１つ以上のさらなる腫瘍を発症するリスクを意味し、さらなる腫瘍は、原発腫瘍と同じまたは類似の癌細胞を含む。さらなる転移を発症するリスクを低減させるための方法は、本明細書に記載されている。
【０６６２】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性にさせる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。
【０６６３】
例えば、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、または（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【０６６４】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第１の阻害剤を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６６５】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、表３もしくは４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６６６】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６６７】
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６６８】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性にさせる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。
【０６６９】
例えば、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６７０】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６７１】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、表３もしくは４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与することと、をさらに含む。
【０６７２】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６７３】
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、（（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）
−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（ピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン−１−カルボキサミド、１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−３−メチルブチル）ピペリジン−４−カルボキサミド、４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）、４−（６−（４−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（２−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６７４】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性となるようにする。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。
【０６７５】
例えば、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６７６】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６７７】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、表３もしくは４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６７８】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６７９】
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、
方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｒ）−６−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−メトキシエトキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（６−メトキシニコチノイル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）−６−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および６−エトキシ−４−（５−（６−（（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピラジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６８０】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍が第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性となるようにする。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍を第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。
【０６８１】
例えば、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出すること、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６８２】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６８３】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、表３もしくは４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６８４】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の第１のＲＥＴ阻害剤であって、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミドからなる群から選択される、第１のＲＥＴ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６８５】
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド、６−エトキシ−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−２−メチルベンズアミド、３−クロロ−Ｎ−（１−（５−（３−シアノ−６−（（３−フルオロ−１−メチルアゼチジン−３−イル）メトキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−３−メチルブタンアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（４−ヒドロキシ−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル、および３−クロロ−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−エトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル）ピコリンアミド、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性突然変異を有さない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６８６】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍をマルチキナーゼ阻害剤による治療に対してより耐性にさせる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が腫瘍をマルチキナーゼ阻害剤による治療に対してより耐性にさせるときに有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、マルチキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、マルチキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、マルチキナーゼ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。
【０６８７】
例えば、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、バンデタニブもしくはカボザンチニブから選択されるマルチキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６８８】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、バンデタニブもしくはカボザンチニブからなる群から選択される第１のマルチキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６８９】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質の点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量のマルチキナーゼ阻害剤であって、バンデタニブもしくはカボザンチニブからなる群から選択される、マルチキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、表３もしくは４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６９０】
いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量のマルチキナーゼ阻害剤であって、バンデタニブもしくはカボザンチニブらなる群から選択される、マルチキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ｂ）のマルチキナーゼ阻害剤を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６９１】
別の例として、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が、表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定すること、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、バンデタニブまたはカボザンチニブ）を投与すること、あるいは（ｅ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与すること、をさらに含む。
【０６９２】
また、そのような治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞が表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）で投与される。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞がＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを有するかどうかを判定することと、（ｄ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）で投与される。
【０６９３】
また、そのような治療を必要とする対象におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、（ａ）対象からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞において少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞において少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の、表１の１つ以上の融合タンパク質ならびに／または表２および２ａの１つ以上のＲＥＴキナーゼタンパク質点変異／挿入／欠失を検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞において表３または４の少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を検出することと、（ｄ）単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）で投与される。いくつかの実施形態では、そのような治療を必要とする対象においてＲＥＴ関連癌を治療するための方法であって、（ａ）対象からの試料中の融合タンパク質ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを検出することと、（ｂ）対象に、治療有効量の、ｉ）実施例１〜２０、ｉｉ）実施例２１〜４０、ｉｉｉ）実施例４１〜４９、ｉｖ）実施例５０〜７０、ｖ）実施例７１〜９０、ｖｉ）実施例９１〜１１０、ｖｉｉ）実施例１１１〜１２１から選択される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、方法は、（（ｂ）の後に）（ｃ）対象から得られた試料中の癌細胞においてＲＥＴ阻害剤耐性変異Ｖ８０４Ｍを検出することと、（ｄ）単独療法として、または別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤、式Ｉの第２の化合部もしくはその薬学的に許容される塩、または免疫療法剤）もしくは抗癌療法（例えば、手術または放射線）と組み合わせて、さらなる用量の、ステップ（ｂ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、をさらに含む。いくつかの実施形態では、アレクチニブ、カボザンチニブ、レンバチニブ、ニネタニブ、ポナチニブ、レゴラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ＲＸＤＸ−１０５（アゲラフェニブ）、ＬＯＸＯ−２９２、ＢＬＵ−６６７、ＢＬＵ６８６４、ＤＳ−５０１０、ＧＳＫ３１７９１０６、ＧＳＫ３３５２５８９、およびＮＭＳ−Ｅ６６８からなる群から選択される第２のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ｄ）で投与される。
【０６９４】
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、第１のＲＥＴ阻害剤と組み合わせて投与される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定される対象に対する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療を選択することを含む、癌を有する対象に対する治療を選択する方法もまた、提供される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む治療のための同定された対象を選択することと、を含む、単剤療法として第１のＲＥＴ阻害剤を含まない治療のために癌を有する対象を選択する方法もまた、提供される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の投与を含む治療のための１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を選択することを含む、単剤療法として第１のＲＥＴ阻害剤を含まない治療のために癌を有する対象を選択する方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸８０４位での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅを含み得る。
【０６９５】
癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の反応を有する可能性が低い（すなわち、陰性の応答を有する可能性が高い）ことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を有する対象が、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象と比較して、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有しない対象が、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して陽性の応答を有する可能性が高いことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療の有効性を予測する方法であって、単剤療法としての第１のＲＥＴ阻害剤による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。
【０６９６】
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定期間にわたって対象に、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に、さらなる用量の、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）を投与され得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。
【０６９７】
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）対象に、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を一定期間投与すること、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｃ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を対象に投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤を投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。
【０６９８】
癌（例えば、ＲＥＴ関連癌）を有する対象を治療する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ第１のＲＥＴ阻害剤の１回以上の用量を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、対象に式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に、さらなる用量の以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）も投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０６９９】
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤を投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。（ｂ）のいくつかの実施形態では、別の抗癌剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０７００】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）による、癌を有する患者の治療は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常、および／またはＲＥＴに阻害剤に対する耐性をもたらし得る。例えば、Ｂｈｉｎｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ８：２７１５５−２７１６５，２０１７、Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｙｏｎｓｅｉ  Ｍｅｄ．Ｊ．５８：９−１８，２０１７、およびＬｏｐｅｚ−Ｄｅｌｉｓｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１３８８−０１７−００３９−５，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０１８を参照されたい。
【０７０１】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）と組み合わせたＲＥＴ阻害剤による、癌を有する患者の治療は、単剤療法としてのＲＥＴ阻害剤、または単独療法としてのマルチキナーゼ阻害剤もしくは標的特異的キナーゼ阻害剤による、同じ患者または類似の患者の治療と比較して、増加された治療効果を有し得る。例えば、Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｏｄｐａｔｈｏｌ．２０１７．１０９，Ｍｏｄ．Ｐａｔｈｏｌ．２０１７、Ａｎｄｒｅｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ  ７：８０５４３−８０５５３，２０１７、Ｎｅｌｓｏｎ−Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１６：１６２３−１６３３，２０１７、およびＫａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２３：１９８８−１９９７，２０１７を参照されたい。
【０７０２】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有し、かつマルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）または標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）（例えば、単剤療法として）を以前に投与された患者を治療する方法であって、（ｉ）単独療法としての、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を、患者に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７０３】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有し、ＭＫＩまたは標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）（例えば、単剤療法として）を以前に投与された患者を治療する方法であって、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）単独療法としての、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を、患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７０４】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、第１の一定期間の間、治療有効量のＭＫＩまたは標的特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＢＲＡＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＲＯＳ１阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、またはＲＡＳ阻害剤）（例えば、単剤療法として）を患者に投与することと、一定期間後に、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）単独療法としての、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは（ｉｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および治療有効量の以前に投与されたＭＫＩまたは以前に投与された標的特異的キナーゼ阻害剤を、患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７０５】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）とを患者に投与することを含む、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
【０７０６】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦキナーゼ、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＢＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＢＲＡＦ阻害剤のいずれか）とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７０７】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）とを患者に投与することを含む、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
【０７０８】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＥＧＦＲ阻害剤のいずれか）とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７０９】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）とを患者に投与することを含む、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
【０７１０】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＭＥＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＭＥＫ阻害剤のいずれか）とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７１１】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）とを患者に投与することを含む、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
【０７１２】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＡＬＫ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＡＬＫ阻害剤のいずれか）とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７１３】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）とを患者に投与することを含む、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
【０７１４】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＯＳ遺伝子、ＲＯＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＲＯＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＲＯＳ阻害剤のいずれか）とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７１５】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）とを患者に投与することを含む、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
【０７１６】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＭＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＭＥＴ阻害剤のいずれか）とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７１７】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）とを患者に投与することを含む、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
【０７１８】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のアロマターゼ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のアロマターゼ阻害剤のいずれか）とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７１９】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）とを患者に投与することを含む、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
【０７２０】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＲＡＦ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＲＡＦ阻害剤のいずれか）とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７２１】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）とを患者に投与することを含む、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、方法が、本明細書に提供される。
【０７２２】
癌（例えば、本明細書に記載の癌のいずれか）を有する患者を治療する方法であって、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌細胞を有する患者を同定することと、（ｉ）治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｉｉ）治療有効量のＲＡＳ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＲＡＳ阻害剤のいずれか）とを同定された患者に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７２３】
「ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、ＢＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するＢＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＢＲＡＦ遺伝子における変異、細胞内のＢＲＡＦタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のＢＲＡＦタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＢＲＡＦタンパク質と比較してＢＲＡＦタンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＢＲＡＦタンパク質をもたらすＢＲＡＦ  ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＢＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＢＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＢＲＡＦタンパク質をコードするＢＲＡＦ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＢＲＡＦタンパク質の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＢＲＡＦではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＢＲＡＦ遺伝子、ＢＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるＢＲＡＦ遺伝子と別の非ＢＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０７２４】
ＢＲＡＦ阻害剤の非限定的な例としては、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２とも呼ばれる）、ソラフェニブトシレート、ＰＬＸ−４７２０、ＧＤＣ−０８７９、ＢＭＳ−９０８６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＬＧＸ８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＬＸ３６０３（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、ＲＡＦ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＯ５１８５４２６（Ｈｏｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、およびＧＳＫ２１１８４３６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。ＢＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０７２５】
「ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、ＥＧＦＲキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するＥＧＦＲタンパク質の発現をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における変異、細胞内のＥＧＦＲタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のＥＧＦＲタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＥＧＦＲタンパク質と比較してＥＧＦＲタンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＥＧＦＲタンパク質をもたらすＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＥＧＦＲタンパク質の発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＥＧＦＲ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＥＧＦＲタンパク質をコードするＥＧＦＲ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＥＧＦＲタンパク質の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＥＧＦＲではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＥＧＦＲ遺伝子、ＥＧＦＲタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるＥＧＦＲ遺伝子と別の非ＥＧＦＲ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０７２６】
ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ブリガチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、イコチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ポゾチニブ、バンデタニブ、アファチニブ、ＡＺＤ９２９１、ＣＯ−１６８６、ＨＭ６１７１３、ＡＰ２６１１３、ＣＩ−１０３３、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−２０１６、ＥＫＢ−５６９、ＰＤＩ−１６８３９３、ＡＧ−１４７８、ＣＧＰ−５９３２６Ａが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０７２７】
「ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、ＭＥＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子における変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子における変異、野生型ＭＥＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するＭＥＫタンパク質の発現をもたらすＭＥＫ遺伝子における変異、細胞内のＭＥＫタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のＭＥＫタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＭＥＫタンパク質と比較してＭＥＫタンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＫタンパク質をもたらすＭＥＫ  ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＭＥＫタンパク質の発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＭＥＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＫタンパク質をコードするＭＥＫ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＭＥＫタンパク質の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＭＥＫではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＫ遺伝子、ＭＥＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるＭＥＫ遺伝子と別の非ＭＥＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０７２８】
ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例としては、メキニスト、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、ＰＤ−３２５９０１、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＴＡＫ−７３３、ＰＤ０９８０５９、Ｕ０１２６、ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９、ＸＬ−５１８／ＧＤＣ−０９７３、ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９、およびＧＳＫ１１２０２１２が挙げられる。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０７２９】
「ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、ＡＬＫキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、野生型ＡＬＫタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するＡＬＫタンパク質の発現をもたらすＡＬＫ遺伝子における変異、細胞内のＡＬＫタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のＡＬＫタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＡＬＫタンパク質と比較してＡＬＫタンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＡＬＫタンパク質をもたらすＡＬＫ  ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＡＬＫタンパク質の発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＡＬＫ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＡＬＫタンパク質をコードするＡＬＫ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＡＬＫタンパク質の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＡＬＫではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＡＬＫ遺伝子、ＡＬＫタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるＡＬＫ遺伝子と別の非ＡＬＫ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０７３０】
ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）、セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ）、アレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ）、ダランタセプト、ＡＣＥ−０４１（ブリガチニブ）（ＡＰ２６１１３）、エントレチニブ（ＮＭＳ−Ｅ６２８）、ＰＦ−０６４６３９２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＴＳＲ−０１１（Ｔｅｓａｒｏ）、ＣＥＰ−３７４４０（Ｔｅｖａ）、ＣＥＰ−３７４４０（Ｔｅｖａ）、Ｘ−３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、およびＡＳＰ−３０２６（Ａｓｔｅｌｌａｓ）が挙げられる。ＡＬＫ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０７３１】
「ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、ＲＯＳ１キナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するＲＯＳ１タンパク質の発現をもたらすＲＯＳ１遺伝子における変異、細胞内のＲＯＳ１タンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のＲＯＳ１タンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＲＯＳ１タンパク質と比較してＲＯＳ１タンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＯＳ１タンパク質をもたらすＲＯＳ１  ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＯＳ１タンパク質の発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＯＳ１遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＯＳ１タンパク質をコードするＲＯＳ１遺伝子における変異であり得る。例えば、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＲＯＳ１の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＯＳ１ではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＯＳ１遺伝子、ＲＯＳ１タンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるＲＯＳ１遺伝子と別の非ＲＯＳ１遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０７３２】
ＲＯＳ１阻害剤の非限定的な例としては、クリゾチニブ、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ−１０１）、ロラチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）、セリチニブ、ＴＰＸ−０００５、ＤＳ−６０５、およびカボザンチニブが挙げられる。ＲＯＳ１阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０７３３】
「ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、ＭＥＴキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、野生型ＭＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するＭＥＴタンパク質の発現をもたらすＭＥＴ遺伝子における変異、細胞内のＭＥＴタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のＭＥＴタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＭＥＴタンパク質と比較してＭＥＴタンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＭＥＴタンパク質をもたらすＭＥＴ  ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＭＥＴタンパク質の発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＭＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＭＥＴタンパク質をコードするＭＥＴ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＭＥＴの第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＭＥＴではない）の第２の部分を含有する融合タンパク質の発現をもたらす、遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＭＥＴ遺伝子、ＭＥＴタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるＭＥＴ遺伝子と別の非ＭＥＴ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０７３４】
ＭＥＴ阻害剤の非限定的な例としては、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ＪＮＪ−３８８７７６０５、ＰＦ−０４２１７９０３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＫ−２４６１、ＧＳＫ  １３６３０８９、ＡＭＧ  ４５８（Ａｍｇｅｎ）、チバンチニブ、ＩＮＣＢ２８０６０（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＰＦ−０２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ７０５０（エーザイ）、ＢＭＳ−７７７６０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｅｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＪＮＪ−３８８７７６０５（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ＡＲＱ１９７（ＡｒＱｕｌｅ）、ＧＳＫ／１３６３０８９／ＸＬ８８０（ＧＳＫ／Ｅｘｅｉｌｉｘｉｓ）、およびＸＬ１７４（ＢＭＳ／Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が挙げられる。ＭＥＴ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０７３５】
「アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、野生型アロマターゼタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するアロマターゼタンパク質の発現をもたらすアロマターゼ遺伝子における変異、細胞内のアロマターゼタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のアロマターゼタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型アロマターゼタンパク質と比較してアロマターゼタンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するアロマターゼタンパク質をもたらすアロマターゼｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型アロマターゼの発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、アロマターゼ遺伝子、アロマターゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないアロマターゼ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するアロマターゼタンパク質をコードするアロマターゼ遺伝子における変異であり得る。
【０７３６】
アロマターゼ阻害剤の非限定的な例としては、アリミデックス（アナストロゾール）、アロマシン（エキセメスタン）、フェマラ（レトロゾール）、テスラック（テストラクトン）、およびフォルメスタンが挙げられる。アロマターゼ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０７３７】
「ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、ＲＡＦキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、野生型ＲＡＦタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するＲＡＦタンパク質の発現をもたらすＲＡＦ遺伝子における変異、細胞内のＲＡＦタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のＲＡＦタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＲＡＦタンパク質と比較してＲＡＦタンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＦタンパク質をもたらすＲＡＦ  ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＡＦタンパク質の発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＡＦタンパク質をコードするＲＡＦ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＲＡＦタンパク質の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＡＦではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＦ遺伝子、ＲＡＦタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるＲＡＦ遺伝子と別の非ＲＡＦ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０７３８】
ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例としては、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＢＭＳ−９０８６６２／ＸＬ２８１、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＡＦ２６５、ＲＯ５１２６７６６、およびＲＯ４９８７６５５が挙げられる。ＲＡＦ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０７３９】
「ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常」という句は、遺伝子変異（例えば、ＲＡＳキナーゼドメインおよび融合パートナーを含む融合タンパク質の発現をもたらす染色体転座、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して１つ以上の点変異を有するＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、野生型ＲＡＳタンパク質と比較して少なくとも１つの挿入アミノ酸を有するＲＡＳタンパク質の発現をもたらすＲＡＳ遺伝子における変異、細胞内のＲＡＳタンパク質レベルの上昇をもたらす遺伝子複製、または細胞内のＲＡＳタンパク質レベルの上昇をもたらす調節配列（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）における変異）、野生型ＲＡＳタンパク質と比較してＲＡＳタンパク質中で少なくとも１つのアミノ酸の欠失を有するＲＡＳタンパク質をもたらすＲＡＳ  ｍＲＮＡの代替スプライスバージョン）、または異常な細胞シグナル伝達および／もしくは調節異常のオートクリン／パラクリンシグナル伝達（例えば、対照非癌性細胞と比較して）に起因する、哺乳動物細胞における野生型ＲＡＳタンパク質の発現の増加（例えば、増加されたレベル）を指す。別の例として、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、構成的に活性であるか、または変異を含まないＲＡＳ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して増加した活性を有するＲＡＳタンパク質をコードするＲＡＳ遺伝子における変異であり得る。例えば、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、機能性キナーゼドメインを含むＲＡＳタンパク質の第１の部分およびパートナータンパク質（すなわち、ＲＡＳではない）の第２の部分を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体転座の結果であり得る。いくつかの例では、ＲＡＳ遺伝子、ＲＡＳタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常は、あるＲＡＳ遺伝子と別の非ＲＡＳ遺伝子との遺伝子転座の結果であり得る。
【０７４０】
ＲＡＳ阻害剤の非限定的な例としては、Ｋｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２が挙げられる。ＲＡＳ阻害剤のさらなる例は、当該技術分野において既知である。
【０７４１】
マルチキナーゼ阻害剤（ＭＫＩ）の非限定的な例としては、ダサチニブおよびスニチニブが挙げられる。
【０７４２】
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）一定期間にわたって対象に、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｃ）対象が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、対象に対して、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、あるいは（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に対して、さらなる用量の、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０７４３】
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）一定期間にわたって対象に、１回以上の用量のＲＥＴ阻害剤を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｃ）対象が少なくとも１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を選択すること、あるいは（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、対象に対して、さらなる用量の、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、ステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤が対象に対して選択されるとき、方法は、対象に対する別の抗癌剤の用量を選択することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０７４４】
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に対して、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、あるいは（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤が対象に対して選択される場合、方法は、対象に対して、別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。または免疫療法）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。ステップ（ｃ）のいくつかの実施形態では、別のＲＥＴ阻害剤は、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０７４５】
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象が少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象に対して、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤を選択すること、あるいは（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、対象に以前に投与された第１のＲＥＴ阻害剤が対象に対して選択される場合、方法は、対象に対して、別の抗癌剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または免疫療法）の用量を選択することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）において投与された第１のＲＥＴ阻害剤であり得る。
【０７４６】
第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することと、を含む、方法もまた、提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を、第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することを含む、方法もまた、提供される。第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を有することを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。対象における第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、第１のＲＥＴ阻害剤に対するいくつかの耐性を有する癌を有することを判定することを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対して癌細胞または腫瘍に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３および４に列挙される１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含む。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換を含み得る。
【０７４７】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、癌細胞または腫瘍に対して、第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加を与えるＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥＴ阻害剤耐性変異のいずれか（例えば、アミノ酸位置８０４、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅでの置換）であり得る。
【０７４８】
いくつかの実施形態では、腫瘍における１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異の存在は、腫瘍を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対してより耐性にさせる。ＲＥＴ阻害剤耐性変異が、腫瘍を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対してより耐性にさせる場合に有用な方法が以下に記載される。例えば、癌を有する対象を治療する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に、単独療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を施すことと、を含む、方法が、本明細書に提供される。１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象を治療する方法であって、対象に、単剤療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を施すことを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。
【０７４９】
癌細胞を有する対象に対する治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、同定された対象に対して、単剤療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を選択することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定された対象に対して、単剤療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療を選択することを含む、方法もまた、提供される。単剤療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象を同定することと、単剤療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のための同定された対象を選択することと、を含む、方法もまた、提供される。単剤療法（例えば、第２のＲＥＴキナーゼ阻害剤）としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のために、癌を有する対象を選択する方法であって、単剤療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含まない治療のための１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると同定される対象を選択することとを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。
【０７５０】
癌を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性の応答を有する可能性を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単独療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性の反応を有する可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた提供される。癌を有する対象が、単剤療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性応答を有するであろう可能性を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、単剤療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対して陽性応答を有する可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、単剤療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。癌を有する対象における単剤療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療の有効性を予測する方法であって、単剤療法としての式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する対象から得られた試料中の癌細胞を有する対象において有効である可能性が低いことを判定することを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。
【０７５１】
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）一定時間にわたって、１回以上の用量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、（ｂ）（ａ）の後に、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｃ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、もしくは式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｄ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する対象に、さらなる用量の、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤または式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０７５２】
癌を有する対象を治療する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ１回以上の用量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは（ｃ）ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、さらなる用量の、以前に投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、対象が、さらなる用量の、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与される場合、対象はまた、別の抗癌剤を投与され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０７５３】
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）一定期間にわたって対象に、１回以上の用量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、（ｂ）（ａ）の後、対象から得られた試料中の癌細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、対象のために、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、あるいは（ｄ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、対象のために、さらなる用量の、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、を含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態において、さらなる用量の、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象に対して選択される場合、方法はまた、別の抗癌剤をさらに選択することを含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０７５４】
癌を有する対象に対する治療を選択する方法であって、（ａ）癌を有し、かつ１回以上の用量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与された対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、（ｂ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合に、対象に対して、単独療法としてもしくは別の抗癌剤と組み合わせた、第２のＲＥＴ阻害剤または式Ｉの第２の阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択すること、あるいは（ｃ）対象がＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞を有する場合に、さらなる用量の、対象に以前に投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を選択することを含む、方法もまた提供される。いくつかの実施形態では、さらなる用量の、ステップ（ａ）の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が対象に対して選択される場合、方法はまた、別の抗癌剤をさらに選択することを含み得る。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、当該技術分野において既知の任意の抗癌剤である。例えば、さらなる抗癌剤は、別のＲＥＴ阻害剤（例えば、第２のＲＥＴ阻害剤）である。いくつかの実施形態では、さらなる抗癌剤は、免疫療法である。いくつかの実施形態では、別のＲＥＴは、ステップ（ａ）で投与された式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物であり得る。
【０７５５】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、対象から得られた試料中の細胞が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、対象が１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する場合に、対象を、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高いものとして同定することと、を含む、方法もまた、提供される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくらかの耐性を有する癌を発症する対象のリスクを判定する方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を発症する可能性が高い１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する細胞を有する対象を同定することと、を含む、方法もまた、提供される。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、対象から得られた試料中の癌細胞が、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定することと、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を有することを判定することと、を含む、方法もまた、提供される。対象における式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌の存在を判定する方法であって、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する対象が、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対するいくつかの耐性を有する癌を有することを判定することを含む、方法もまた、提供される。いくつかの実施形態では、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異は、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加を与える。
【０７５６】
本明細書に記載される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、癌細胞または腫瘍に対して、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に対する増加した耐性を与えるＲＥＴ阻害剤耐性変異は、表３または４に列挙されるＲＥＴ阻害剤阻害剤耐性変異のいずれかであり得る。
【０７５７】
ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）に対する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルを判定する方法は、当該技術分野において既知の方法を使用して決定され得る。例えば、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞の耐性のレベルは、癌細胞の生存率に対するＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載されているかまたは当該技術分野において既知のＲＥＴ阻害剤のいずれか）のＩＣ５０を判定することによって評価され得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞の耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）の存在下での癌細胞の増殖速度を判定することによって評価され得る。他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する腫瘍の耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤（例えば、本明細書に記載のＲＥＴ阻害剤のいずれか）による治療中に経時的に対象における１つ以上の腫瘍の質量または大きさを判定することによって評価され得る他の例では、ＲＥＴ阻害剤に対する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異のうちの１つ以上を含むＲＥＴキナーゼ（すなわち、対象における癌細胞または腫瘍に発現される同じＲＥＴキナーゼ）の活性を判定することによって間接的に評価され得る。ＲＥＴ阻害剤に対する１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞または腫瘍の耐性のレベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有さない癌細胞もしくは腫瘍、いかなるＲＥＴ阻害剤耐性変異も有さない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍）における耐性のレベルと関連する。例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞または腫瘍の耐性の判定されたレベルは、ＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞または腫瘍（例えば、同じＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞もしくは腫瘍、いかなるＲＥＴ阻害剤耐性変異も有しない癌細胞もしくは腫瘍、または野生型ＲＥＴタンパク質を発現する癌細胞もしくは腫瘍）における耐性のレベルの約１％超、約２％超、約３％超、約４％超、約５％超、約６％超、約７％超、約８％超、約９％超、約１０％超、約１１％超、約１２％超、約１３％超、約１４％超、約１５％超、約２０％超、約２５％超、約３０％超、約３５％超、約４０％超、約４５％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約１００％超、約１１０％超、約１２０％超、約１３０％超、約１４０％超、約１５０％超、約１６０％超、約１７０％超、約１８０％超、約１９０％超、約２００％超、約２１０％超、約２２０％超、約２３０％超、約２４０％超、約２５０％超、約２６０％超、約２７０％超、約２８０％超、約２９０％超、または約３００％超であり得る。
【０７５８】
ＲＥＴは、皮膚および腸における求心性侵害受容器の発達および生存において重要な役割を果たすと考えられている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは、腸ニューロンを欠損しており、機能的ＲＥＴキナーゼタンパク質産物が発達中に必要であることを示す他の神経系異常を有する（Ｔａｒａｖｉｒａｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１９９９，１２６：２７８５−２７９７）。さらに、正常な結腸神経支配の欠損による結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病患者の集団研究は、機能性ＲＥＴ変異の家族性および散発性の両方の喪失の割合が高い（Ｂｕｔｌｅｒ  Ｔｊａｄｅｎ  Ｎ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｌ．Ｒｅｓ．，２０１３，１６２：１−１５）。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国において個体の１０〜２０％が罹患する一般的な病気であり、異常な排便習慣、膨満、および内臓知覚過敏改を特徴とする（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｍ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２０１２，３６７：１６２６−１６３５）。ＩＢＳの病因は未知であるが、それは、脳と胃腸管との間の障害、腸内微生物叢の乱れ、または炎症の増加のいずれかから生じると考えられている。得られた胃腸の変化は、正常な腸管通過に影響を及ぼし、下痢または便秘のいずれかをもたらす。さらに、多くのＩＢＳ患者において、末端神経系の増感は、内臓知覚過敏またはアロディニアをもたらす（Ｋｅｓｚｔｈｅｌｙｉ，Ｄ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐａｉｎ，２０１２，１６：１４４４−１４５４）。例えば、米国公開第２０１５／００９９７６２号を参照されたい。
【０７５９】
したがって、下痢型、便秘型、または交互の便パターンを含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、機能性膨満、機能性便秘、機能性下痢、不特定腸機能障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、および炎症性腸疾患と診断された（またはそれを有すると同定された）患者を治療するための方法であって、患者に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。
【０７６０】
ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると同定または診断された患者（例えば、患者または患者から得られた生検試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済みの、例えばＦＤＡ承認済みのキットの使用によって、ＲＥＴ関連過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を有すると同定または診断された患者）を治療するための方法であって、患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
【０７６１】
ＩＢＳに関連する疼痛を治療するための方法であって、患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法もまた本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、ＩＢＳの１つ以上の症状を治療するのに有用な別の治療薬と組み合わせて投与される。
【０７６２】
治療を必要とする患者において過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するための方法であって、（ａ）患者の過敏性腸症候群（ＩＢＳ）がＲＥＴ関連ＩＢＳであるかどうかを判定することと（例えば、患者または患者からの試料におけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を同定するための規制当局承認済みの、例えばＦＤＡ承認済みのキットを使用して、または本明細書に記載されるアッセイの非限定的な例のいずれかを行うことによって）、（ｂ）ＩＢＳがＲＥＴ関連ＩＢＳであると判定された場合、患者に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することと、を含む、方法もまた、提供される。
【０７６３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、同じまたは異なる作用機序では働く、過敏性腸症候群の治療に有効な１つ以上のさらなる治療薬または療法と組み合わせて、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療するために有用である。少なくとも１つのさらなる治療薬は、同じかもしくは別々の剤形の一部として、同じかもしくは異なる投与経路を介して、かつ当業者に既知である標準薬務に従う同じかもしくは異なる投与スケジュールで、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と共に投与され得る。
【０７６４】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のためのさらなる治療薬の非限定的な例としては、プロバイオティクス、繊維補助剤（例えば、サイリウム、メチルセルロース）、下痢止め薬（例えば、ロペラミド）、胆汁酸吸着薬（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）、抗コリン薬および鎮痙薬（例えば、ヒヨスチアミン、ジサイクロミン）、抗うつ剤（例えば、イミプラミンもしくはノトリプチリン（ｎｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）などの三環系抗うつ剤、またはフルオキセチンもしくはパロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ））、抗生物質（例えば、リファキシミン）、アロセトロン、ならびにルビプロストンが挙げられる。
【０７６５】
したがって、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）さらなる治療薬と、（ｃ）任意選択に、ＩＢＳの治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体と、を含む、ＩＢＳの治療のための薬学的組み合わせを投与することを含む、方法もまた本明細書に提供され、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量は合わせて、ＩＢＳの治療に有効である。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投与量として同時に投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、およびさらなる治療薬は、別々の投与量として逐次的に、任意の順序で、合わせて治療有効量で、例えば、毎日または断続的な投与量で投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびさらなる治療薬は、組み合わせの投与量として同時に投与される。
【０７６６】
（ｉ）（ａ）式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、（ｂ）少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、過敏性腸症候群の治療のために本明細書に記載されるかまたは当該技術分野で既知である例示的なさらなる治療薬のいずれか）と、（ｃ）任意選択に、過敏性腸症候群の治療のための同時、別々、または連続した使用のための少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびさらなる治療薬の量が合わせて、過敏性腸症候群の治療に有効である、治療を必要とする患者において過敏性腸症候群を治療するための薬学的組み合わせ、（ｉｉ）そのような組み合わせを含む医薬組成物、（ｉｉｉ）過敏性腸症候群の治療のための薬剤の調製のためのそのような組み合わせの使用、ならびに（ｉｖ）同時、別々、または連続した使用のための組み合わせた調製物としてそのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品、ならびに治療を必要とする患者における過敏性腸症候群の治療方法もまた、本明細書に提供される。一実施形態では、患者は、ヒトである。
【０７６７】
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、１つ以上の活性成分を混合するかまたは組み合わせることで得られる薬学的療法を指し、活性成分の固定された組み合わせおよび固定されない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、過敏性腸症候群を治療するのに有効な薬剤）が共に、単一の組成物または投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定組み合わせ」という用語は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤）が、別々の組成物または投与量として製剤化され、それにより、それらが、それらを必要とする患者に、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、または可変の介在時間制限を伴って逐次的に投与され得、そのような投与が、患者の体内における２つ以上の化合物の有効なレベルを提供することを意味する。一実施形態では、式Ｉの化合物およびさらなる治療薬は、別々の単位剤形として製剤化され、別々の剤形は、連続投与または同時投与のいずれかに好適である。これらはまた、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０７６８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、癌治療を受けている患者に対する支持療法のための薬剤として使用することができる。例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、下痢もしくは便秘合併症および／または腹痛などの１つ以上の癌療法による治療に関連する１つ以上の症状を軽減するのに有用であり得る。例えば、米国公開第２０１５／００９９７６２号、およびＨｏｆｆｍａｎ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１２）１４２：８４４−８５４を参照されたい。したがって、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または組成物は、癌治療に関連する１つ以上の合併症（例えば、下痢、便秘、または腹痛などの胃腸合併症）に対処するために患者に投与され得る。
【０７６９】
いくつかの実施形態では、治療有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、癌治療を受けている患者（例えば、免疫関連の有害事象などの癌治療に関連する有害事象、または下痢、便秘、および腹痛を含む胃腸合併症を経験する患者）に投与され得る。例えば、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、チェックポイント阻害剤の投与に関連する大腸炎またはＩＢＳの治療に使用することができ、例えば、Ｐｏｓｔｏｗ，Ｍ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２０１５）３３：１９７４−１９８２を参照されたい。いくつかのそのような実施形態では、本明細書に提供される化合物またはその薬学的に許容される塩は、低い生物学的利用能を呈するように製剤化され、かつ／または胃腸管での送達を標的化され得る。例えば、米国特許第６，５３１，１５２号を参照されたい。
【０７７０】
細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。一実施形態では、この接触は、インビトロである。一実施形態では、この接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する対象に、有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、細胞は、癌細胞である。一実施形態では、癌細胞は、本明細書に記載の任意の癌である。いくつかの実施形態では、癌細胞は、ＲＥＴ関連癌細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は、胃腸細胞である。
【０７７１】
哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、細胞を式Ｉの化合物と接触させることを含む、方法もまた提供される。一実施形態では、この接触は、インビトロである。一実施形態では、この接触は、インビボである。一実施形態では、接触は、インビボであり、方法は、ＲＥＴキナーゼ活性を有する細胞を有する哺乳動物に、有効量の、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、哺乳動物癌細胞である。一実施形態では、哺乳動物癌細胞は、本明細書に記載の任意の癌である。いくつかの実施形態では、哺乳動物癌細胞は、ＲＥＴ関連癌細胞である。いくつかの実施形態では、哺乳動物細胞は、胃腸細胞である。
【０７７２】
本明細書で使用される、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＲＥＴ化合物を本明細書に提供される化合物と「接触させる」ことは、本明細書に提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを有するヒトなどの個体または患者に投与すること、ならびに、例えば、本明細書に提供される化合物を、ＲＥＴキナーゼを含む細胞調製物または精製された調製物を含む試料に導入することを含む。
【０７７３】
インビトロまたはインビボで、細胞増殖を阻害する方法であって、細胞を、有効量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはその医薬組成物と接触させることを含む、方法もまた、本明細書に提供される。
【０７７４】
「有効量」という句は、そのような治療を必要とする患者に投与されたときに、（ｉ）ＲＥＴキナーゼ関連疾患もしくは障害を治療するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善、もしくは除去するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態、もしくは障害の１つ以上の症状の発症を遅延させるのに十分な化合物の量を意味する。そのような量に対応する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする患者の独自性（例えば、体重）などの要因に応じて変動するが、それでもなお当業者によって慣習的に判定され得る。
【０７７５】
医薬品として用いられる場合、式Ｉの化合物は、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、薬学的分野において周知の方法で調製することができ、局所的または全身的治療が望まれるかどうかおよび治療されるべき領域に応じて、様々な経路によって投与され得る。投与は、局所的（経皮、表皮、眼、ならびに経鼻、膣内、および直腸送達を含む粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器を含む粉末またはエアロゾルの吸入または吹送、気管内または鼻腔内）、経口、または非経口であり得る。経口投与は、１日１回または１日２回（ＢＩＤ）投与用に製剤化された剤形を含み得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内筋肉内、または注射もしくは注入、または頭蓋内、例えば、髄腔内投与もしくは脳室内の投与を含む。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であり得るか、または、例えば、連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与用の医薬組成物および製剤は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体、および粉末を含み得る。従来の薬学的担体、水性、粉末、または油性基剤、増粘剤などが、必要または望ましい場合がある。
【０７７６】
１つ以上の薬学的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を活性成分として含有する医薬組成物もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、局所投与に好適である。本明細書で提供される組成物を作製する際に、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態でそのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として役立つとき、賦形剤は有効成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する固体、半固体、または液体の材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。一実施形態では、組成物は、経口投与用に製剤化される。一実施形態では、組成物は、錠剤またはカプセルとして製剤化される。
【０７７７】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物は、単位剤形に製剤化され得、各々の投与量は、約５〜約１，０００ｍｇ（１ｇ）、より一般的には約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者のための単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤と共に、所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性材料（すなわち、本明細書に提供される式Ｉの化合物）を含む。
【０７７８】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１５ｍｇ、約１５ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約３０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３５ｍｇ、約３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４５ｍｇ、または約４５ｍｇ〜約５０ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
【０７７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
【０７８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者は、これが、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの活性成分を含有する化合物または組成物を例示することを理解するであろう。
【０７８１】
活性化合物は、幅広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況に従って、医師によって判定されることが理解されよう。
【０７８２】
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量で投与され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ〜約４５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約６０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ／ｋｇ〜約７０ｍｇ／ｋｇの量で投与され得る。例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ。いくつかの実施形態では、そのような投与は、１日に１回または１日に２回（ＢＩＤ）の投与であり得る。
【０７８３】
例えば、治療有効量の本明細書に提供される化合物を含む医薬組成物を含有する１つ以上の容器を含む、ＲＥＴ関連疾患または障害、例えば癌または過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療において有用な薬学的キットが本明細書に提供される。当業者には容易に理解されるように、そのようなキットは、望ましい場合、例えば、１つ以上の薬学的に許容される担体を有する容器、さらなる容器など、様々な従来の薬学的キット構成要素のうちの１つ以上をさらに含み得る。投与される構成成分の量、投与のためのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す説明書は、挿入物またはラベルのいずれかとして、キットに含めることもできる。
【０７８４】
当業者は、好適な既知の一般に許容される細胞および／または動物モデルを使用したインビボおよびインビトロ治験の両方は、所与の障害を治療または予防する試験化合物の能力について予測的であることを認識するであろう。
【０７８５】
当業者は、健常な患者および／または所与の障害に罹患している患者における、ヒト初回投与試験、用量範囲試験、および有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床および医療分野において既知である方法に従って完了され得ることを理解するであろう。
【実施例】
【０７８６】
以下の実施例は本発明を例示する。
生物学的実施例
実施例Ａ
ＲＥＴ酵素アッセイ
【０７８７】
ＣｉｓＢｉｏのＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）−ＴＫアッセイ技術を用いて、式Ｉの化合物を野生型およびＶ８０４Ｍ変異型ＲＥＴキナーゼを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。簡単に説明すると、ＥｕｒｏｆｉｎｓからのＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＲＥＴ細胞質ドメイン（アミノ酸６５８−末端）（０．２５ｎＭ  ＲＥＴ；カタログ番号１４−５７０Ｍ）またはＭｉｌｌｉｐｏｒｅからのＮ末端ＧＳＴタグ付き組換えヒトＶ８０４Ｍ変異型ＲＥＴ細胞質ドメイン（アミノ酸６５８−末端）（０．２５ｎＭ酵素；カタログ番号１４−７６０）を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（８μＬの体積中、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のトリトンＸ−１００、および２％のＤＭＳＯ）からなる緩衝液中で試験化合物と共に、２５０ｎＭのＴＫ基質ビオチン（ＣｉｓＢｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）および１ｍＭのＡＴＰと共にインキュベートした。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して適切な最終濃度を得た。２２℃で３０分間インキュベートした後、ＨＴＲＦ検出緩衝液中３１．２５ｎＭのＳａ−ＸＬ６６５および１倍のＴＫ−ａｂ−クリプテートを含む８μＬのクエンチ溶液（全てＣｉｓＢｉｏから、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣの一部）を添加することによって反応物をクエンチした。２２℃で１時間インキュベーションした後、ＨＴＲＦ二重波長検出によるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを用いて反応の程度を測定し、比率発光係数を用いて対照に対するパーセント（ＰＯＣ）を計算した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣを測定し、予備クエンチ対照反応を用いて０ＰＯＣを測定した。ＰＯＣ値は、４パラメータロジスティック曲線に適合し、ＩＣ５０は、ＰＯＣが適合曲線の５０に等しい阻害剤の濃度として定義される。このアッセイで試験した化合物についてのＩＣ５０値を表５に提供する。
【０７８８】
実施例Ｂ
【０７８９】
ＲＥＴ細胞アッセイ
【０７９０】
ＲＥＴキナーゼを阻害する化合物の細胞効力を、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞において測定した。簡単に説明すると、Ｋｉｆ５ｂ−ＲＥＴ融合タンパク質を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、アッセイの前日に９６ウェルポリ−Ｄ−リジン被覆プレートに５０Ｋ細胞／ウェルで播種した。細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度でＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中の試験化合物と共に１時間インキュベートした。化合物を、典型的には、ＤＭＳＯ中の３倍連続希釈で調製し、アッセイに添加して適切な最終濃度を得た。１時間後、培地を除去し、細胞を３．８％のホルムアルデヒドで２０分間固定し、ＰＢＳで洗浄し、１００％のメタノールで１０分間透過処理した。次いで、プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、ＬＩ−ＣＯＲブロッキング溶液（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２７−４００００）で１時間ブロッキングした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、次いで、抗ホスホＲＥＴ（Ｔｙｒ１０６２）（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚカタロ番号ｓｃ−２０２５２−Ｒ）抗体および抗ＧＡＰＤＨ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ番号ＭＡＢ３７４）抗体と共に２時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、抗ウサギ６８０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓカタログ番号Ａ２１１０９）および抗マウス８００（ＬＩ−ＣＯＲカタログ番号９２６−３２２１０）二次抗体と共に１時間インキュベートした。全ての抗体を、０．０５％Ｔｗｅｅｎを含むＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｌｏｃｋで希釈した。プレートを、ＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で洗浄し、１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加し、プレートをＬＩ−ＣＯＲ  Ａｅｒｉｕｓ蛍光プレートリーダーで読み取った。ホスホＲＥＴシグナルをＧＡＰＤＨシグナルに対して正常化した。試験化合物を使用せずに１００ＰＯＣ（対照に対するパーセント）を測定し、１μＭの対照阻害剤を用いて０ＰＯＣを測定した。ＰＯＣ値は４パラメータロジスティック曲線に適合した。ＩＣ５０値は、曲線が５０ＰＯＣを横切る点である。このアッセイで試験した化合物についてのＩＣ５０値を表５に提供する。
【０７９１】
【表６−１】
0006888101.tif 000173
【表６−２】
0006888101.tif 000174
【表６−３】
0006888101.tif 000175
【０７９２】
合成例
【０７９３】
合成中間体の合成
【０７９４】
中間体Ｐ１
【０７９５】
【化１４０】
0006888101.tif 000176
【０７９６】
４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩
【０７９７】
ステップ１：ジエチル１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレートの調製。微粉砕されたＫ２ＣＯ３（３１．９ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を一度に添加する前に、２５０ｍＬのアセトニトリルに、２−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（１８．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびジエチル１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（２４．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキをアセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃い油に濃縮した。油をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり添加した。得られた固形分を２時間撹拌し、次いで、濾過し、ヘプタンで洗浄した。固形分を、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（２６．４ｇ、収率６７％）を得た。
【０７９８】
ステップ２：４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートおよび４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の調製。５００ｍＬのガラス圧力容器中で、３２０ｍＬの酢酸中に、ジエチル１−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（８．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（５５．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）を組み合わせた。容器を密封し、反応混合物を１２０℃に一晩加熱し、続いて１６０℃で４８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、２Ｌのフラスコに注ぎ入れた。水（９６０ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を冷却しながら２時間撹拌した。一晩撹拌した後に生じた微細なピンク色の懸濁液を真空濾過により収集した。固形分を収集し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物の１：２混合物、エチル４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（５．４５ｇ、収率２６％）および４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（５．４５ｇ、収率５８％）を得た。
【０７９９】
ステップ３：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の調製。粗エチル４−ヒドロキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（１０．００ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌、熱電対、および窒素バルーンを備えた還流冷却器を備えた５００ｍＬフラスコに充填した。６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を６５℃で３２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に一晩冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、濾過した。得られた固形分を水ですすぎ、真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物（８．８ｇ、収率９８％）を得た。
【０８００】
ステップ４：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの調製。６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（１０．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌、熱電対、還流冷却器、および静的窒素圧を備えた５００ｍＬのフラスコに添加した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（３．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリドン（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６５℃に一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、３ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）を添加し、スラリーを得て、それを一晩撹拌した。生成物を真空濾過により収集し、水ですすぎ、真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物（８．０ｇ、収率９６％）を与えた。
【０８０１】
ステップ５：４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩の調製。マグネチックスターラーバー、内部温度プローブ、および還流冷却器を取り付けた１００ｍＬの３つ口フラスコに、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、続いて三塩化ホスホリル（３４．６ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で７時間８０℃に加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、次いで、４０ｍＬのアセトニトリルで充填し、周囲温度に冷却した。得られた固形分を濾過し、２０ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（２．６５ｇ）を得た。濾液を８０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで希釈し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた固形分を濾過し、乾燥させて、さらなる量の表題化合物（２．９７ｇ）を得た。４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩の総収量は４．５５ｇ（１６．８ｍｍｏｌ、収率７２．５％）であった。
【０８０２】
中間体Ｐ２
【０８０３】
【化１４１】
0006888101.tif 000177
【０８０４】
４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０８０５】
ステップ１：４−クロロ−３−ヨード−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの調製。Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、ＤＭＦ（２０００ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８０．２ｇ、３４３ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（９２．７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で３０分間機械的に撹拌した。さらなるＮＩＳ（９２．７ｇ、４１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の溶液として導入した。混合物を周囲温度でさらに３０分間、次いで、５０℃で９０分間撹拌した後、１６時間かけて周囲温度に冷却した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）ですすぎ、４０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物を得た（８７ｇ、収率７１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５９．９６（Ｍ＋１）、３６１．９６（Ｍ＋２）。
【０８０６】
ステップ２：４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、ＴＨＦ（４３０ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４３．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の冷（−２０〜−２５℃）スラリーを、添加中の内部温度を−１９℃以下に維持しながら、ＴＨＦ（７６．１ｍＬ、１２５．６ｍｍｏｌ）中の１．６５Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌでゆっくり処理した。−２５℃で２０分間撹拌した後、さらなるｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ；１．６５Ｍ）を導入し、反応物を−２５℃で２分間撹拌した。その直後に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の１−シアナト−４−メトキシベンゼン（２１．６５ｇ、１３８．３ｍｍｏｌ）の溶液を、添加中に内部温度が−１９℃以下に維持されるようにする速度で導入した。反応物を１６時間かけて２０℃に温め、得られたスラリーを濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）ですすぎ、次いで、４０℃で２時間真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（２２．２ｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【０８０７】
中間体Ｐ３
【０８０８】
【化１４２】
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【０８０９】
４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩
【０８１０】
ステップ１：４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの調製。４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４．２７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、続いて、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．８６ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（８．３ｇ、収率１０３％）を得た。
【０８１１】
ステップ２：２−クロロ−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノンの調製。４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（８．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。塩化イソプロピルマグネシウム（２．９Ｍ、８．９ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解した２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくり添加した。反応混合物を周囲温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌとの間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗表題化合物（７．１ｇ、収率１０４％）をゆっくり固化した琥珀色の油状物として得た。
【０８１２】
ステップ３：ジエチル１−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレートの調製。粗２−クロロ−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノン（７．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解した。１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（４．６ｇ、２１ｍｍｏｌ）、続いてＫ２ＣＯ３（５．９ｇ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製して、表題化合物（８．７ｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。
【０８１３】
ステップ４：エチル４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレートの調製。ジエチル１−（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（８．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、ＨＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＮＨ４ＯＡｃ（４３．１ｇ、５５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封したチューブ中で１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、乾燥させて、表題化合物（５．６５ｇ、収率７７％）を白色の固体として得た。
【０８１４】
ステップ５：４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸の調製。エチル４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボキシレート（５．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に懸濁し、１Ｍの水酸化リチウム（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。激しく撹拌しながら１ＭのＨＣｌ（３５ｍＬ）をゆっくり添加して反応混合物をクエンチした。撹拌を助けるためにさらなる水（１０ｍＬ）を加添加した。混合物を５０℃で１５分間激しく撹拌し、次いで、冷却し、濾過した。単離された固形分を水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（４．６ｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。
【０８１５】
ステップ２：６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オールの調製。４−ヒドロキシ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−カルボン酸（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのフラスコに充填し、１，１０−フェナントロリン（１．００ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびジアセトキシ銅（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ−メチルピロリドン（１２ｍＬ）で希釈し、次いで、窒素下で６時間１６５℃に加熱した。反応混合物を一晩周囲温度に冷却し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を含むフラスコに移し、５０℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、単離された固形分を水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて４．７ｇの暗茶色の固体を得た。乾燥した固体を１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）中に懸濁し、湿潤を助けるためにＮ−メチルピロリドン（１０ｍＬ）を添加。反応混合物を６５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた濾液が無色になるまで単離された固形分を水で洗浄した。単離された固形分を真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（３．７ｇ、収率９１％）を茶色の固体として得た。
【０８１６】
ステップ７：４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩の調製。６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−オール（３．７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、三塩化ホスホリル（１０．６ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）中に懸濁し、窒素下で３時間８０℃に加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、激しく撹拌しながらメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を１０分間撹拌し、次いで、濾過した。単離された固形分をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（２．７ｇ）を褐色の固体として得た。２日間静置した後、濾液は固形分を含んでいた。固形分を濾過により単離し、乾燥させて、さらなる表題化合物（総収量：３．９ｇ、収率９０％）を得た。
【０８１７】
中間体Ｐ４
【０８１８】
【化１４３】
0006888101.tif 000179
【０８１９】
４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０８２０】
ステップ１：４−クロロ−３−ヨード−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの調製。Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（７．９５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。さらなるＮＩＳ（７．９５ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液として導入した。得られた懸濁液を濾過する前に、反応混合物を周囲温度で３０分間、次いで、５０℃で１６時間撹拌した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすぎ、４０℃で真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（１１．０ｇ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２１】
ステップ２：４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。Ｎ２（ｇ）雰囲気下で、ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨード−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の冷（−１９〜−２５℃）溶液を、ＴＨＦ（２．８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）中の１．６８Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌでゆっくり処理し、添加中の内部温度を−１９℃以下に維持した。反応物を−２５℃で２０分間撹拌し、次いで、１−シアナト−４−メトキシベンゼン（０．７７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液として導入し、ここでもまた添加中の内部温度を１９℃以下に維持した。反応混合物を１２時間かけて２０℃に温め、次いで、得られたスラリーを真空濾過した。単離された固形分をシリカクロマトグラフィー（７：３、次いで１：１、次いで３：７のヘプタン−ＥｔＯＡｃの段階勾配溶出液）によって精製して、表題化合物（０．８ｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６４．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
中間体Ｐ５
【０８２３】
【化１４４】
0006888101.tif 000180
【０８２４】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０８２５】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン塩酸塩（中間体Ｐ１；３．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−）ボロン酸（２．２８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．２４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５９３ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）の混合物を、２ＭのＫ２ＣＯ３（ａｑ）（１９．４ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を添加する前にＡｒ（ｇ）で３０秒間スパージした。混合物をＡｒ（ｇ）でさらに５分間スパージし、次いで、密封し、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（５０ｍＬ）で希釈した。これは、乳液をもたらし、これをＣＨＣｌ３中の１０％のｉＰｒＯＨ（１００ｍＬ）の添加で溶解した。得られた二相混合物を分離し、有機抽出物を保持しながら、固体を含む水性抽出物を、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）中の１０％のｉＰｒＯＨの混合物で洗浄した。全ての有機抽出物を組み合わせ、次いで、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨ中に可溶化し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中６０〜７５％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、表題化合物を得た（０．８００ｇ、収率２１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．５０〜８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）、７．１１〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
【０８２６】
中間体Ｐ６
【０８２７】
【化１４５】
0006888101.tif 000181
【０８２８】
３−クロロ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０８２９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（中間体Ｐ５；０．５２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（０．２３７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の濃懸濁液を、５０℃で一晩、次いで、６０℃でさらに１日撹拌した。さらなるＮＣＳ（０．２３７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を導入し、反応物を６０℃で５日間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、激しく撹拌した。混合物を真空濾過した。フィルターケーキを一晩風乾させた後、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固形分を真空オーブン中で４５℃で２日間乾燥させ、表題化合物および４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（中間体Ｐ５）（０．５５４ｇ、ＨＰＬＣによると約１：１の比）の混合物を得た。この混合物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
【０８３０】
中間体Ｐ７
【０８３１】
【化１４６】
0006888101.tif 000182
【０８３２】
４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０８３３】
圧力容器内で、４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（中間体Ｐ２；０．５０３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．５２０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６７４ｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）を、２ＭのＮａ２ＣＯ３（ａｑ）（５．８３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（９．７２ｍＬ）中に懸濁した。混合物をＮ２（ｇ）で１５分間スパージし、次いで、密封し、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を２０分間冷却した後、さらなるＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６７４ｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０７５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を再びＮ２（ｇ）で１５分間スパージし、次いで、密封し、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（２×５ｍＬ）およびヘキサン（２×５ｍＬ）で連続して洗浄した。固形分を風乾させて、表題化合物（０．４４ｇ、収率７１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
中間体Ｐ９
【化１４７】
0006888101.tif 000183
【０８３５】
６−ブロモ−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０８３６】
４：１のジオキサン：水（１．５ｍＬ）中の４，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（中間体Ｒ９；１５３ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（中間体Ｒ１；２０８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４１．４ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）でスパージし、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗浄した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として１％のＮＨ４ＯＨを含む１〜９％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、表題化合物（２０４ｍｇ、収率８０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３７】
中間体Ｒ１
【０８３８】
【化１４８】
0006888101.tif 000184
【０８３９】
１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン
【０８４０】
ＤＣＥ（８５ｍＬ）中の１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）および６−メトキシニコチンアルデヒド（２．８５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して体積を半分に低減した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および食塩水で逐次的に洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．８６ｍｇ、収率６９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４１】
中間体Ｒ２
【０８４２】
【化１４９】
0006888101.tif 000185
【０８４３】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸
【０８４４】
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（２．６６ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、さらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水および食塩水（各２×２ｍＬ）で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサン（１：１０）で粉砕し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（４８６ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）
【０８４５】
中間体Ｒ３
【０８４６】
【化１５０】
0006888101.tif 000186
【０８４７】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸
【０８４８】
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の２−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（２．４１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、さらなるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３８７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を導入し、反応物をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）、水および食塩水（各２×２ｍＬ）で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサン（１：１０）で２回粉砕し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（３８３ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８６．１（Ｍ−Ｈ）
【０８４９】
中間体Ｒ４
【０８５０】
【化１５１】
0006888101.tif 000187
【０８５１】
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸
【０８５２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のラセミ体２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．１８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を約１０ｍＬに真空中で濃縮した。濃縮混合物を１ＭのＨＣｌ（ａｑ）（１５ｍＬ）で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３８３ｍｇ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
中間体Ｒ５
【０８５４】
【化１５２】
0006888101.tif 000188
【０８５５】
（２Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニル酢酸
【０８５６】
ステップ１：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−フェニルアセチル）オキサゾリジン−２−オンの調製。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２．８０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ［（ＣＨ３）３Ｓｉ］２ＮＬｉで処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、（Ｒ）−（＋）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２．８０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２時間かけて周囲温度にゆっくり温めた後、反応混合物を周囲温度でさらに６０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２倍）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３倍）および食塩水（１倍）で抽出し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜６０％のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、表題化合物（３．５３ｇ、収率７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３６〜７．１２（ｍ、１０Ｈ）、４．７０〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３６〜４．１１（ｍ、４Ｈ）、３．０１〜２．８８（ｍ、２Ｈ）。
【０８５７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（３８ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（２−フェニルアセチル）オキサゾリジン−２−オン（ステップ１；１．１１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ＤＩＥＡ（７８６μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）およびＴｉＣｌ４（４９５μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル２−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート（１．１４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を導入した。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチし、０℃で１５分間撹拌した。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（２倍）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（２倍）および食塩水（１倍）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜６０％のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、表題化合物（３７４．５ｍｇ、収率２１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６５．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０８５８】
ステップ３：（２Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニル酢酸の調製。１：１のＴＨＦ：水（４．０ｍＬ）中の１ＭのＬｉＯＨ（ａｑ）（８０６．１μＬ、１．６１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。得られた冷溶液を３２重量％のＨ２Ｏ２（ａｑ）（２０５．９μＬ、２．０１５ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（ステップ２；３７４．５ｍｇ、０．８０６１ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１ＭのＮａＯＨ（ａｑ）（２倍）で洗浄した。組み合わせた水性抽出物をＥｔ２Ｏ（２倍）で逆抽出した。水性抽出物を４ＭのＨＣｌ（ａｑ）を用いてｐＨ４に酸性化し、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ（２倍）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ：ｉＰｒＯＨ抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２４６．２ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０６．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０８５９】
中間体Ｒ６
【０８６０】
【化１５３】
0006888101.tif 000189
【０８６１】
３−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン
【０８６２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（５６．３９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０．２２ｇ、５０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で６０％ｗ／ｗのＮａＨ（２．１６５ｇ、５４．１４ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を３−クロロ−６−メチルピリダジン（４．３５０ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１０分間、次いで、９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）でクエンチした。クエンチした混合物をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（３×１００ｍＬ）および食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（定量的収率と仮定）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６３】
ステップ２：３−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジンの調製。ＤＣＭ（１０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−メチルピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ１；９．９３ｇ、３３．８  ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１３．０ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で２０分間撹拌した後、反応混合物をさらなるＴＦＡ（１３ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度でさらに１．５時間撹拌した後、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１〜９％のＭｅＯＨを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせて真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（５．５１ｇ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６４】
中間体Ｒ７
【０８６５】
【化１５４】
0006888101.tif 000190
【０８６６】
３−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジン
【０８６７】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−カルボキシレートの調製。ＤＭＦ（１６．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の室温溶液を、６０％ｗ／ｗのＮａＨ（０．４３７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１５分間撹拌した後、反応混合物を３−クロロ−６−メトキシピリダジン（１．４４ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１５分間、次いで、９０℃で一晩撹拌した。この時点で反応は不完全であったので、反応混合物を０℃に冷却し、さらなる６０％ｗ／ｗのＮａＨ（０．４３７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、周囲温度にし、最後に９０℃でさらに２４時間加熱した。反応を冷却して補助試薬を導入するこのプロセスをもう一度繰り返した後、反応混合物を周囲温度で飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（４  ｍＬ）および水（４ｍＬ）を添加してクエンチした。クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（３×８ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（３×２０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてヘキサン中５〜５０％のＥｔＯＡｃを使用する）によって精製して、表題化合物（１．５７ｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１０．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６８】
ステップ２：３−メトキシ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリダジンの調製。ＤＣＭ（０．７３４ｍＬ）中の４−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ１；０．７０６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．８７９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１５分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１〜９％のＭｅＯＨを使用する）によって精製して、表題化合物（０．３９０ｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
中間体Ｒ８
【０８７０】
【化１５５】
0006888101.tif 000191
【０８７１】
Ｎ−（３−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【０８７２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの調製。ＤＣＭ（５．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１０９１ｇ、０．５０９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４１９ｍＬ、１．０１８ｍｍｏｌ）の溶液を、無水酢酸（７２．０５μＬ、０．７６３６ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／シリカ、ニンヒドリン染色を用いて）によって反応の完了を監視した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を、無水ＭｇＳＯ４（Ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭを溶出液として使用するシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（０．１０４ｇ、収率８０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１５７．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０８７３】
ステップ２：Ｎ−（３−メチルピペリジン−３−イル）アセトアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製。ＣＨＣｌ３（０．７３４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アセトアミド−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（ステップ１；０．１０４ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／シリカ、ニンヒドリン染色を用いて）によって反応の完了を監視した。完了すると、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１１２ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ＝１５７．２（Ｍ＋Ｈ−ＢＯＣ）。
【０８７４】
中間体Ｒ９
【０８７５】
【化１５６】
0006888101.tif 000192
【０８７６】
４，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０８７７】
ステップ１：１−アミノ−３，５−ジブロモピラジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートの調製。不活性雰囲気（Ｎ２（ｇ））下で、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のＯ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（中間体Ｒ１０；９．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液を、２，６−ジブロモピラジン（９．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。得られた混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、最小のＤＣＭに濃縮して、表題化合物（１７ｇ、収率９９％）を得、それを次のステップで粗製のまま使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３５．９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７８】
ステップ２：４，６−ジブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。１−アミノ−３，５−ジブロモピラジン−１−イウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートのＤＣＭスラリー（ステップ１；１７ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、アクリロニトリル（５．６５ｍＬ、８６．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８．５２ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）（１７．９ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度でさらに３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をシリカゲル（４０ｇ）で処理した。得られたスラリーを真空中で濃縮し、次いで、シリカゲルプラグ（２００ｇ）の上に載せ、２０％の酢酸エチル／ヘキサンですすいだ。濾液を真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として１０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）によって精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率２０％）をきれいに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０８７９】
中間体Ｒ１０
【０８８０】
【化１５７】
0006888101.tif 000193
【０８８１】
Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン
【０８８２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（メシチルスルホニル）オキシカルバメートの調製。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中の２，４，６−トリメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０．０ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメート（６．０８８ｇ、４５．７２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＴＥＡ（１４．４６ｍＬ、４８．０１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下して添加した。得られた懸濁液を０℃でさらに３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に温めた。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ４に調製した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、表題化合物を最初は黄色がかった油状物として得、これを一晩高真空下で乾燥させると白色の固体（１２．８９ｇ、収率８９％）になった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、９Ｈ）。
【０８８３】
ステップ２：Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（中間体Ｒ１、ＭＳＨ）の調製。０℃のＴＦＡ（１１７ｍＬ、１５２１ｍｍｏｌ）に２５分かけてｔｅｒｔ−ブチル（メシチルスルホニル）オキシカルバメート（３９．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで、砕いた氷（５×２００ｍＬ）および水（２×１２５ｍＬ）を逐次的に添加してクエンチした。得られた濃厚懸濁液を周囲温度で５分間激しく撹拌した。フィルターケーキを乾燥させずに、固形分を注意深く真空濾過することによって収集し、続いて濾液がｐＨ６に達するまで水（４Ｌ）ですすいだ（注意：周囲温度で乾燥化合物には爆発の危険がある）。湿ったフィルターケーキをＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に溶解し、得られた二相溶液を分離した。ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で３０分間乾燥させ、次いで、濾過し、ＤＣＭ（４２０ｍＬ）ですすぎ、ＤＣＭ中の０．２２Ｍの溶液として表題化合物を得た。
【０８８４】
中間体Ｒ１１
【０８８５】
【化１５８】
0006888101.tif 000194
【０８８６】
（６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
【０８８７】
方法１：
【０８８８】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレートの調製。ＤＭＳＯ（５．２２ｍＬ）中の３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０４６ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（９１９ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（３．６１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１日間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機抽出物をさらなる水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）による粗残留物の精製により、表題化合物（１．８０ｇ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．０（Ｍ＋１）、３５６．１（Ｍ＋２）。
【０８８９】
ステップ２：（６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ボロン酸の調製。ジオキサン（５．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（１．８０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（４１４ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１．５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）でスパージし、次いで、８０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水性抽出物をＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をヘキサン（２００ｍＬ）およびエーテル（５０ｍＬ）で５分間超音波処理し、得られた灰色の懸濁液を濾過した。収集した固形分をＭｅＯＨで粉砕し、得られた懸濁液を濾過して、白色の固体として表題化合物（８４０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９０】
方法２：
【０８９１】
ＤＭＳＯ（９１８μＬ）中の３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８２ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８１９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（６３４ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を９０℃に加熱し、次いで、水（５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、濾過して、表題化合物（１．０ｇ、収率４１％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
合成例の調製
【０８９３】
実施例１
【０８９４】
【化１５９】
0006888101.tif 000195
【０８９５】
３，３−ジメチル−１−（４−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン
【０８９６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製。ジオキサン（５ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（中間体Ｐ５；２４２ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（中間体Ｐ６；９００ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５３０ｍｇ、８．２１３ｍｍｏｌ）の混合物（１：１）を９０℃で２日間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）（２０ｍＬ）および食塩水（２ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜７０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０２ｍｇ、収率２５％）、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９５．０（Ｍ＋Ｈ）、４９７．１、（Ｍ＋Ｈ＋２）（Ｃｌパターンを含む）、ならびに両方の表題化合物（１３０ｍｇ、収率３４％）、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６１．１（Ｍ＋Ｈ）の混合物（１：１）をきれいに単離した。
【０８９７】
ステップ２：３，３−ジメチル−１−（４−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンの調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の混合物（１：１）を、ｉＰｒＯＨ中の５ＭのＨＣｌ（１３５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、粗生成物を６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩および３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩の混合物（１：１）として得た。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のこの粗生成物混合物の一部（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、３，３−ジメチルブタノイルクロリド（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜７０％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、表題化合物３，３−ジメチル−１−（４−（４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（６．５ｍｇ、収率２８％）、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．１（Ｍ＋Ｈ）を別々に得た。加えて、化合物１−（４−（４−（４−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン（実施例２；８．９ｍｇ、収率３６％）もまた、クロマトグラフィー精製中に単離した。
【０８９８】
実施例２
【０８９９】
【化１６０】
0006888101.tif 000196
【０９００】
１−（４−（４−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ）ピラジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）−３，３−ジメチルブタン−１−オン。
【０９０１】
実施例１の調製中に表題化合物を単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．１（Ｍ＋Ｈ）、４９５．１（Ｍ＋Ｈ＋２）（Ｃｌパターンを含む）。
【０９０２】
実施例３
【０９０３】
１−（４−（５−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
【０９０４】
【化１６１】
0006888101.tif 000197
【０９０５】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩および３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩（実施例１；ステップ２；３３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の混合物（１：１）を、塩化アセチル（２４９μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜７０％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、表題化合物（８ｍｇ、収率４４％）を別々に得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３７．０（Ｍ＋Ｈ）、４３９．１（Ｍ＋Ｈ＋２）。
【０９０６】
実施例４
【０９０７】
【化１６２】
0006888101.tif 000198
【０９０８】
１−（４−（５−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オン
【０９０９】
ステップ１：３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩の調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（５−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例１、ステップ１；２０２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ中の５ＭのＨＣｌ（４０８μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（１７７ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．０（Ｍ＋Ｈ）、３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋２）（Ｃｌパターンを含む）。
【０９１０】
ステップ２：１−（４−（５−（３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オンの調製。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（ジメチルアミノ）アセチルクロリド（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜７０％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、表題化合物（２６ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．１（Ｍ＋Ｈ）、４８１．１（Ｍ＋Ｈ＋２）（Ｃｌパターンを含む）。
【０９１１】
実施例５
【０９１２】
【化１６３】
0006888101.tif 000199
【０９１３】
４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０９１４】
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩が混入した、３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩の溶液（実施例４、ステップ１；２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、（ブロモメチル）ベンゼン（１１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜６０％ＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、表題化合物（２．９ｍｇ、収率１４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．１（Ｍ＋Ｈ）、４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋２）（Ｃｌパターンを含む）。
【０９１５】
実施例６
【０９１６】
【化１６４】
0006888101.tif 000200
【０９１７】
３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【０９１８】
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩が混入した、３−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン二塩酸塩の溶液（実施例４、ステップ１；１８．５ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ）を、ピコリンアルデヒド（６．８７ｍｇ、０．０６４１ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４Ｎ（ＡｃＯ）３ＢＨ（２２．５ｍｇ、０．０８５５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１７．９μＬ、０．１２８  ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜６０％ＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、表題化合物（１４．８ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．１（Ｍ＋Ｈ）、４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋２）（Ｃｌパターンを含む）。
【０９１９】
実施例７
【化１６５】
0006888101.tif 000201
【０９２０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【０９２１】
圧力容器内で、１，４−ジオキサン（４４．１ｍＬ）および２ＮＫ２ＣＯ３（ａｑ）（３３．１ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル混合物（中間体Ｐ２；２．８５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．４３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（ｇ）で５分間スパージした。混合物をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６７４ｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、密封して９０℃で３０時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた二相懸濁液を真空濾過し、フィルターケーキを２ＮＫ２ＣＯ３（ａｑ）（約２０ｍＬ）および水（３×２０ｍＬ）で逐次的にすすいだ。固形分を４時間風乾させ、次いで、高真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（５．９４ｇ、定量的収率）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９２２】
実施例８
【０９２３】
【化１６６】
0006888101.tif 000202
【０９２４】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
【０９２５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例７；４３３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６８７μＬ、８．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で９０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含む０〜１０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、表題化合物（３８４ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８６．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０９２６】
実施例９
【０９２７】
【化１６７】
0006888101.tif 000203
【０９２８】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９２９】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液を、３−メチルブタノイルクロリド（７．０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＰＳフリット中でＤＣＭ（３倍）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜７０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３０】
実施例１０
【０９３１】
【化１６８】
0006888101.tif 000204
【０９３２】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチルクロリド（６．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＰＳフリット中でＤＣＭ（３倍）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜７０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（２．６ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３３】
実施例１１
【０９３４】
【化１６９】
0006888101.tif 000205
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（キノキサリン−６−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
ＤＭＦ（１５６μＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、６−キノキサリンカルボニルクロリド（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６８μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水性抽出物をＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を食塩水（１倍）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２倍）中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．０ｍｇ、収率２．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３５】
実施例１２
【０９３６】
【化１７０】
0006888101.tif 000206
【０９３７】
（Ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（５．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（８．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。真空中で濃縮する前に、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜７５％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（３．０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９３８】
実施例１３
【０９３９】
【化１７１】
0006888101.tif 000207
【０９４０】
（Ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシ−３−メチルブタノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸を（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸で置き換え、ＤＣＭをＤＭＦで置き換えて、実施例１２に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物（２．２ｍｇ、収率２１％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４１】
実施例１４
【０９４２】
【化１７２】
0006888101.tif 000208
【０９４３】
４−（６−（４−（２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸（１４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。真空中で濃縮する前に、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、続いてＤＣＭ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨを使用する）によってさらに精製し、表題化合物（２．６ｍｇ、収率６．２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４４】
実施例１５
【０９４５】
【化１７３】
0006888101.tif 000209
【０９４６】
４−（６−（４−（２−イソプロポキシアセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９４７】
無水ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；２０ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（２２．７μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４．９ｍｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ）、および２−イソプロポキシ酢酸（７．７３ｍｇ、０．０６５５ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。周囲温度で撹拌しながら、さらなるＤＩＥＡ（１５μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を２４時間の時間をかけて２回添加した。反応混合物をＣＨＣｌ３中の水を添加してクエンチした。クエンチした混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＰＳフリット中でＣＨＣｌ３（３倍）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として１５〜８０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（３．６ｍｇ、収率１７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９４８】
２−イソプロポキシ酢酸を適切なカルボン酸で置き換えて、実施例１５の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ａ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳによって反応の完了を監視し、さらなるＤＩＥＡおよびＨＡＴＵを導入するタイミング（および量）と共に反応時間をそれに応じて調整した。全ての場合において、反応を水およびＣＨＣｌ３またはＤＣＭでクエンチし、適切な勾配を使用するＣ１８逆相クロマトグラフィーの後に表題化合物をきれいに単離した。
【表７】
0006888101.tif 000210
【０９４９】
実施例１８
【０９５０】
【化１７４】
0006888101.tif 000211
【０９５１】
４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−イソブチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０９５２】
無水ＤＭＡ（３ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；０．１０１ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡ（０．１５４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）および１−イソシアナト−２−メチルプロパン（０．０２６２ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した後、さらなる１滴の１−イソシアナト−２−メチルプロパンを添加した。反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌した後、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のギ酸を含む２０〜８０％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率４７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５３】
実施例１９
【０９５４】
【化１７５】
0006888101.tif 000212
【０９５５】
（Ｒ）−４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０９５６】
１−イソシアナト−２−メチルプロパンを（Ｒ）−１−フルオロ−４−（１−イソシアナトエチル）ベンゼンで置き換えて、実施例１８に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物（２４．２ｍｇ、収率５９％）を調製し、精製した。ＬＣＭＳによって反応の完了を監視すると、追加のイソシアネートの添加を省略し、反応は６時間以内に完了した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５７】
実施例２０
【０９５８】
【化１７６】
0006888101.tif 000213
【０９５９】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９６０】
ＤＣＭ（２１８μＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ピロリジン−１−カルボニルクロリド（６．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、続いてＥｔＯＡｃ中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＥｔＯＡｃ中０〜２０％のＭｅＯＨを使用する）によってさらに精製し、表題化合物（２．６ｍｇ、収率１２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６１】
実施例２１
【０９６２】
【化１７７】
0006888101.tif 000214
【０９６３】
（Ｓ）−４−（６−（４−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９６４】
ステップ１：４−ニトロフェニル４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ＤＭＡ（２．１８ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（１１４μＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（４８．４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した後、さらなる４−ニトロフェニルカルボノクロリデート（２２ｍｇ、０．１０９  ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物のＬＣＭＳ分析は、表題化合物（１２０ｍｇ、定量的収率が仮定される）へのきれいな変換を示した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。その後の反応で直ちに使用するために、混合物を５等分に分割した。
【０９６５】
ステップ２：（Ｓ）−４−（６−（４−（３−メトキシピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。ＤＭＡ（０．１ｍＬ）中の（Ｓ）−３−メトキシピロリジン（５．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（０．４４ｍＬ）中の懸濁液４−ニトロフェニル４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（実施例２１、ステップ１；２０ｍｇ、．０３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３倍）中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０〜１００％（２０％のＭｅＯＨ／２％のＮＨ４ＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって精製して、表題化合物（５．６ｍｇ、収率２９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６６】
実施例２２
【０９６７】
【化１７８】
0006888101.tif 000215
【０９６８】
（Ｓ）−４−（６−（４−（３−フルオロピロリジン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
（Ｓ）−３−メトキシピロリジンを（Ｓ）−３−フルオロピリジンで置き換えて、実施例２１に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物を調製し、精製した。ＬＣＭＳによって反応の完了を監視した。さらなる（Ｓ）−３−フルオロピロリジン（４．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を導入し、反応時間を調整して反応が確実に完了するようにした。さらに、最終シリカクロマトグラフィーにおける勾配溶出液を変更し（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）、表題化合物（１ｍｇ、収率６％）をきれいに単離した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６９】
実施例２３
【０９７０】
【化１７９】
0006888101.tif 000216
【０９７１】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（２−（フェニルスルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９７２】
無水ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡ（４６．４μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）および（（２−クロロエチル）スルホニル）ベンゼン（２８．１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度に冷却する前に、混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として２０〜８０％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、表題化合物（３．７ｍｇ、収率１５％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７３】
（（２−クロロエチルル）スルホニル）ベンゼン）を適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例２３の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｂ中の化合物を調製した。反応は７０℃で実施し、ＬＣＭＳによって完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。適切な勾配を用いたＣ１８逆相クロマトグラフィーの後、表題化合物をきれいに単離した。
【表８】
0006888101.tif 000217
【０９７４】
実施例２７
【０９７５】
【化１８０】
0006888101.tif 000218
【０９７６】
４−（６−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９７７】
無水ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡ（１８．２μＬ、０．１３１ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（６．７４μＬ、０．０５６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜８０％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７８】
実施例２８
【０９７９】
【化１８１】
0006888101.tif 000219
【０９８０】
４−（６−（４−（２−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９８１】
無水ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡ（５７．８μＬ、０．４１５ｍｍｏｌ）および１−（（２−クロロエチル）スルホニル）−４−フルオロベンゼン（２７．７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣＭＳがカルボニトリルの完全な消費を示すまで反応混合物を７０℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、水とＣＨＣｌ３とに分配することによってクエンチした。クエンチした混合物をＰＳフリット中のＣＨＣｌ３（３倍）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として１５〜８０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（１８．７ｍｇ、収率７９％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８２】
実施例２９
【０９８３】
【化１８２】
0006888101.tif 000220
【０９８４】
４−（６−（４−（３−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９８５】
無水ＤＭＡ（０．４ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；１５．３ｍｇ、０．０３３４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）懸濁液を、ＴＥＡ（１８．６μＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で４分間撹拌した。１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（０．００７０１１ｍｌ、０．０５００７ｍｍｏｌ）を導入し、混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を水とＣＨＣｌ３とに分配することによってクエンチした。クエンチした混合物をＰＳフリット中のＣＨＣｌ３（３倍）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として２０〜８０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（５．８ｍｇ、収率３３％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９８６】
実施例３０
【０９８７】
【化１８３】
0006888101.tif 000221
【０９８８】
４−（６−（４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９８９】
ＤＭＦ（７７８μＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（３２．３ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−エトキシエタン（１０．５μＬ、０．０９３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、続いてＥｔＯＡｃ（３倍）で抽出することによって中和した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７ｍｇ、収率１８％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９０】
実施例３１
【０９９１】
【化１８４】
0006888101.tif 000222
【０９９２】
４−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９９３】
ＤＭＦ（２５９μＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；１０ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌの懸濁液を、Ｋ２ＣＯ３（ｓ）（１０．８ｍｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（２．３１μＬ、０．０３１１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応混合物を５０℃で７日間撹拌した後、さらなるブロモエタン（１．９３μＬ、０．０２５９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃でさらに４時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、続いてＥｔＯＡｃ（３倍）中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０〜１００％（２０％のＭｅＯＨ／２％のＮＨ４ＯＨ／７８％のＤＣＭ）を使用する）によって精製して、表題化合物（３．９ｍｇ、収率３６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９４】
実施例３２
【０９９５】
【化１８５】
0006888101.tif 000223
【０９９６】
４−（６−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【０９９７】
無水ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エチルメタンスルホネート（２３．１ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５４．７μＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を７０℃で４日間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として３０〜８５％のＡＣＮ／水を使用する）によって直接精製して、表題化合物（３．６ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０９９８】
実施例３３
【０９９９】
【化１８６】
0006888101.tif 000224
【１０００】
（Ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１００１】
乾燥ＭｅＯＨ（０．３５ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；３２．５ｍｇ、０．０７０９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（２４．８μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルオキシラン（６μＬ、０．０８５１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を最初に７５℃で、次いで、周囲温度で２０分間撹拌した。さらなるＤＩＥＡ（２４．８μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルオキシラン（１０μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）、および乾燥ＭｅＯＨ（０．３５ｍＬ）を導入した。反応混合物を７５℃で３日間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のギ酸を含む１０〜７０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１００２】
実施例３４
【１００３】
【化１８７】
0006888101.tif 000225
【１００４】
（Ｓ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１００５】
（Ｒ）−２−メチルオキシランを（Ｓ）−２−メチルオキシランで置き換えて、実施例３３に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物（１３ｍｇ、収率４１％）を調製し、精製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１００６】
実施例３５
【１００７】
【化１８８】
0006888101.tif 000226
【１００８】
４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１００９】
乾燥ＤＭＡ（２ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；１１５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡ（２４．８μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）、Ｍｅ４Ｎ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１３２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および６−メトキシニコチンアルデヒド（７２．４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２日間撹拌した後、さらなるＴＥＡ（２４．８μＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＭｅ４Ｎ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１３２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を導入した。ＬＣＭＳによる測定で出発物質が消費されるまで、反応混合物を周囲温度で撹拌した。反応混合物を水／ＣＨＣｌ３でクエンチし、ＰＳフリット中でＣＨＣｌ３で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として１５〜８０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（６．７ｍｇ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１０】
６−メトキシニコチンアルデヒドを適切なアルデヒドで置き換えて、実施例３５の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｃ中の化合物を調製した。ＬＣＭＳによって反応の完了を監視し、それに応じて補助試薬の導入のタイミング、および反応時間を調整した。適切な勾配を用いたＣ１８逆相クロマトグラフィーの後、表題化合物をきれいに単離した。
【表９】
0006888101.tif 000227
【１０１１】
実施例３９
【１０１２】
【化１８９】
0006888101.tif 000228
【１０１３】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０１４】
乾燥ＤＭＡ（４４ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡ（１．８２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物をピコリンアルデヒド（０．９３５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）で滴下して処理し、周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を冷（０℃）ＤＩ水（５００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れ、クエンチした混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、真空濾過した。得られたフィルターケーキを水（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）ですすいだ。次いで、固形分を、ＤＣＭ中に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．７０ｍｇ、収率８２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１５】
実施例４０
【１０１６】
【化１９０】
0006888101.tif 000229
【１０１７】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０１８】
乾燥ＤＭＡ（１．１ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＴＥＡ（１．８２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）、６−メチルピコリンアルデヒド（２６．４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を急速に撹拌しているＤＩ水（２０ｍＬ）に滴下して注ぎ入れ、クエンチした混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、真空濾過した。得られたフィルターケーキを水（３×５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３×５ｍＬ）ですすいだ。固形分を、ＤＣＭ中に溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４３．４ｍｇ、収率７７％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０１９】
実施例４１
【１０２０】
【化１９１】
0006888101.tif 000230
【１０２１】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【１０２２】
ＤＣＥ（２５９μＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（６μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１３２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％のＡＣＮを使用する）によって精製して、表題化合物（２．７ｍｇ、収率２２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２３】
実施例４２
【１０２４】
【化１９２】
0006888101.tif 000231
【１０２５】
４−（６−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−）ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０２６】
ＤＣＥ（７７８μＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をまずシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液としてＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨを使用する）によって、次いで、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５〜９５％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、そのＴＦＡ塩として表題化合物をきれいに得た。ＴＦＡ塩を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で処理し、続いてＥｔＯＡｃ（３倍）中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５ｍｇ、収率３．６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２９．８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０２７】
実施例４３
【１０２８】
【化１９３】
0006888101.tif 000232
【１０２９】
（Ｓ）−４−（６−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０３０】
ＤＭＳＯ（３．１ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（中間体Ｐ７；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−ピペリジン−３−オール（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＰＳフリット中でＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜６０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（３５ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３１】
実施例４４
【１０３２】
【化１９４】
0006888101.tif 000233
【１０３３】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（メチル）カルバメート
【１０３４】
ＤＭＳＯ（６．２６ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（中間体Ｐ７；０．１００ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−３−イル）カルバメート（０．２６８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（０．１７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＰＳフリット中でＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜６０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、収率６６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３５】
実施例４５
【１０３６】
【化１９５】
0006888101.tif 000234
【１０３７】
（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
【１０３８】
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（実施例４４；１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ中の５ＭのＨＣｌ（１９５μＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０３９】
実施例４６
【１０４０】
【化１９６】
0006888101.tif 000235
【１０４１】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩
【１０４２】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの調製。ＤＭＳＯ（６．２６ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（中間体Ｐ７；０．１００ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバメート（０．１００ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ｓ）（０．１７３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＰＳフリット中でＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜８０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（３２ｍｇ、収率１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４３】
ステップ２：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩の調製。ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（実施例４６。ステップ１；１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ｉＰｒＯＨ中の５ＭのＨＣｌ（１１μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（２×１ｍＬ）で洗浄し、風乾させて、表題化合物（６ｍｇ、収率７４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４４】
実施例４７
【１０４５】
【化１９７】
0006888101.tif 000236
【１０４６】
４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【１０４７】
ステップ１：６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。４−クロロ−６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（中間体Ｐ４；２７０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（４５６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（ｓ）（０．３９２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４２８ｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（９．７２ｍＬ）中に懸濁し、Ａｒ（ｇ）でスパージした。混合物を８０℃で２時間撹拌した後、水（０．５ｍＬ）およびさらなるＰｄ（ＰＰｈ３）４を導入した。反応混合物を再度Ａｒ（ｇ）でスパージし、８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をシリカクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２９１ｍｇ、収率６４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６１２．８（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４８】
ステップ２：４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩の調製。Ｎ２（ｇ）下で、６−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（２９１ｍｇ、０、４７５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍＬ）中に懸濁し、次いで、９０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を真空中でトルエン（２×５ｍＬ）と共沸した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む２〜５０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製し、高真空下で一晩乾燥させて、表題化合物（２９６ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０４９】
実施例４８
【１０５０】
【化１９８】
0006888101.tif 000237
【１０５１】
６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩
【１０５２】
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例４７；２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（２０．０ｍｇ、０．０７０７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した後に、さらなるｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（６．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を８０℃で３日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、１：１のＤＣＭ：水（２ｍＬ）に懸濁した。有機抽出物を分離し、次いで、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物（３７．２ｍｇ、収率９６％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５３】
実施例４９
【１０５４】
【化１９９】
0006888101.tif 000238
４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の６−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例４８；２８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（６．９μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した後、さらなるＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（６．９μＬ、０．０９３ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、１：１のＤＣＭ：水（２ｍＬ）に懸濁した。有機抽出物を分離し、次いで、水（２ｘ１ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．８ｍｇ、収率２０％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５５】
実施例５０
【１０５６】
【化２００】
0006888101.tif 000239
６−（１−（２−（イソプロピルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例４７；２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および２−（（２−クロロエチル）スルホニル）プロパン（１２．１ｍｇ、０．０７０７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、１：１のＤＣＭ：水（２ｍＬ）に懸濁した。有機抽出物を分離し、次いで、水（２ｘ１ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１６．４ｍｇ、収率４４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０５７】
２−（（２−クロロエチル）スルホニル）プロパンを適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例５０の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｄ中の化合物を調製した（＊が記載されている場合を除く）。ＬＣＭＳにより反応の完了を監視し、それに応じて反応時間を調整した。
【表１０】
0006888101.tif 000240
【１０５８】
実施例５４
【１０５９】
【化２０１】
0006888101.tif 000241
【１０６０】
６−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０６１】
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の４−（６−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例４７；２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（ｓ）（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−クロロ−２−メトキシエタン（６．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した後に、さらなる１−クロロ−２−メトキシエタン（６．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を導入した。反応物を８０℃で３日間撹拌し、次いで、分取薄層シリカクロマトグラフィー（溶出液として１：１：８のＭｅＯＨ／アセトン／ＤＣＭを使用する）によって直接精製して、表題化合物（７．７ｍｇ、収率２４％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６２】
１−クロロ−２−メトキシエタンを適切なハロゲン化アルキルで置き換えて、実施例５４の合成について記載したものと同様の方法を用いて、表Ｅ中の化合物を調製した。反応をＬＣＭＳにより完了をモニターし、それに応じて反応時間を調整した。適切な溶出液を用いた分取薄層シリカクロマトグラフィーの後、表題化合物をきれいに単離した。
【表１１】
0006888101.tif 000242
【１０６３】
実施例５８
【１０６４】
【化２０２】
0006888101.tif 000243
【１０６５】
４−（（１−（５−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
【１０６６】
ＤＭＡ（０．１ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（中間体Ｐ５；１４．２ｍｇ、０．０４８２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（６．７２μＬ、０．０４８２ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０．０９８９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＰＳフリット中でＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜６０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（３．０ｍｇ、収率１３．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０６７】
実施例５９
【１０６８】
【化２０３】
0006888101.tif 000244
【１０６９】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン
【１０７０】
ＤＭＡ（０．１ｍＬ）中の４−（６−フルオロピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（中間体Ｐ５；３１．５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＥＡ（７４．５μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）および２−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン（２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１１０℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＰＳフリット中でＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜６０％のＡＣＮ／水を使用する）によって精製して、表題化合物（８．４ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７１】
実施例６０
【１０７２】
【化２０４】
0006888101.tif 000245
【１０７３】
４−（６−（４−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０７４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製。無水ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（実施例８；４００ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−（３’−クロロフェニル）グリシン（２２９ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（９１５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１４０μＬ、０．８０２ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２５０μＬ）で逐次的に処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗物質を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含む水中５〜９５％のＡＣＮ）によって精製し、所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで抽出した。有機抽出物を真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物（５２４ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７５】
ステップ２：４−（６−（４−（２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロフェニル）−２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１；１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で５時間の間撹拌し、１時間および４時間の間隔でさらなるＴＦＡ（５当量）を導入した。次いで、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をＤＣＭ／ヘキサン（１：１０）で粉砕して、表題化合物（４３５ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０７６】
実施例６１
【１０７７】
【化２０５】
0006888101.tif 000246
【１０７８】
４−（６−（４−（２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０７９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製。無水ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（実施例８；６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）酢酸（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４−メチルモルホリン（４０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、濾過した。得られた濾液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜９５％の水：ＡＣＮを使用する）にかけて、表題化合物（７２ｍｇ、収率９２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８０】
ステップ２：４−（６−（４−（２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソメチル）カルバメート（ステップ１；７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（８５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、続いて、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をＤＣＭ／ヘキサン（１：１０）で粉砕して、表題化合物（３７ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８１】
実施例６２
【１０８２】
【化２０６】
0006888101.tif 000247
【１０８３】
（Ｒ）−４−（６−（４−（２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０８４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製。無水ＤＣＭ（７．０μＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含む０〜１０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、表題化合物（７５ｍｇ、定量的収率）を得、それをステップ２で直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８５】
ステップ２：（Ｒ）−４−（６−（４−（２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２３６μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ｙｌ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１；７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（９１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した後、さらなるＴＦＡ（１０当量）を導入した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含む０〜１０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０８６】
実施例６３
【１０８７】
【化２０７】
0006888101.tif 000248
【１０８８】
４−（６−（４−（２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０８９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製。無水ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（実施例８；１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（中間体Ｒ２；６９．９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１８１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、食塩水で洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物（１６５ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９０】
ステップ２：４−（６−（４−（２−アミノ−２−（２−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１；１６５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をＤＣＭ／ヘキサン（１：１０）で粉砕して、表題化合物（４６．５ｍｇ、収率３３．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９１】
実施例６４
【１０９２】
【化２０８】
0006888101.tif 000249
【１０９３】
４−（６−（４−（２−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−）イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０９４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製。無水ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（実施例８；１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）酢酸（中間体Ｒ３；７４．５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１８１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物（１７０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９５】
ステップ２：４−（６−（４−（２−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。粗ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ）ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１；１７０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、続いて真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む水中５〜９５％のＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をＤＣＭ／ヘキサン（１：１０）で粉砕して、表題化合物（８９ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１０９６】
実施例６５
【１０９７】
【化２０９】
0006888101.tif 000250
【１０９８】
４−（６−（４−（２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１０９９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメートの調製。無水ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル二塩酸塩（実施例８；２００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸（中間体Ｒ４；１３３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（７６．２μＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、所望の化合物（２９３ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１００】
ステップ２：４−（６−（４−（２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（４．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）カルバメート（ステップ１；２９３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（３３６μＬ、４．３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後に、次いで、さらなるＴＦＡ（１０当量）を添加した。反応混合物を周囲温度でさらに２時間撹拌し、周囲温度で最初のさらなる１時間の撹拌後にさらなるＴＦＡ（２ｍＬ）を導入した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。単離された固体をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含む０〜１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）により再精製し、所望の生成物を含む画分を組み合わせて、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１０）で粉砕し、溶媒を真空中で除去して、表題化合物（１５２ｍｇ、収率６１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０１】
実施例６６
【１１０２】
【化２１０】
0006888101.tif 000251
【１１０３】
（Ｒ）−４−（６−（４−（２−アミノ−２−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１１０４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−２−フェニルプロパン−２−イル）カルバメートの調製。無水ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（実施例８；６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フェニルプロパン酸（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（８２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物（９８ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０５】
ステップ２：（Ｒ）−４−（６−（４−（２−アミノ−２−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（１５５μＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソ−２−フェニルプロパン−２−イル）カルバメート（ステップ１；９８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な化合物（７９ｍｇ、収率９６％）を得、それはさらなる精製をすることなく続けられた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【１１０６】
実施例６７
【１１０７】
【化２１１】
0006888101.tif 000252
【１１０８】
（Ｒ）−４−（６−（４−（３−アミノ−２−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１１０９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（３−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２−フェニルプロポキシ）カルバメートの調製。無水ＤＣＭ（５１９μＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（実施例８；４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−フェニルプロピオン酸（２８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＮＨ４ＯＨを含む０〜１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって精製して、その後の使用に十分な純度で表題化合物（７８ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１０】
ステップ２：（Ｒ）−４−（６−（４−（３−アミノ−２−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソ−２−フェニルプロピル）カルバメート（ステップ１；７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（９５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として０〜１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、真空中で濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンで粉砕して、表題化合物（５４ｍｇ、収率８２％）をきれいに得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１１】
実施例６８
【１１１２】
【化２１２】
0006888101.tif 000253
【１１１３】
４−（６−（４−（３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１１１４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバメートの調製。無水ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（実施例８；１００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）プロパノン酸（７３．５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＩＥＡ（１８１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、その後の使用に十分な純度で表題化合物（１６９ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１５】
ステップ２：４−（６−（４−（３−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾールｌ−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバメート（ステップ１；１６９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をＣ１８逆相クロマトグラフィー（勾配溶出液として０．１％のＴＦＡを含む５〜９５％の水：ＡＣＮを使用する）によって精製した。所望の生成物を含む画分を組み合わせ、４：１のＤＣＭ：ｉＰｒＯＨで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）および食塩水で逐次的に洗浄した。組み合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４（ｓ）で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、半純粋な表題化合物を得た。半純粋な物質をＤＣＭ／ヘキサン（１：１０）で粉砕して、表題化合物（１４３ｍｇ、定量的収率）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１１６】
実施例６９
【１１１７】
【化２１３】
0006888101.tif 000254
【１１１８】
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（２Ｓ）−２−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル
【１１１９】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（４−（５−（３−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製。無水ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中の６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリル（実施例８；２７５．０ｍｇ、０．７１３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、（２Ｓ）−２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−２−フェニル酢酸（中間体Ｒ５；２３９．７ｍｇ、０．７８４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９８．４ｍｇ、０．７８４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４９７μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（勾配溶出液として５〜９５％のＤＣＭ：アセトンを使用する）によって精製して、表題化合物を得、それをステップ２で直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【１１２０】
ステップ２：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（６−（４−（（２Ｓ）−２−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）アセチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−３−カルボニトリルの調製。１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（７．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−２−（４−（５−（３−シアノ−６−）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）ピロ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯릂菣莃菣醼볯邼볯鞼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁뫦늶苣膀釥늛룦ꚺ臣鎼볯蚈雩릒详鞁胣骶臣ꚁ鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺蟥늶臣鞁臣邼볯醼볯꺁볯ꚼ볯銂郥肂볯鲀볯閼볯꺁냦骼볯ꎼ볯銂뷤ꢔ臣讂볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂뗧뾁郥辂臣膀볯骼볯꺁볯ꎼ볯骼뷯낼뷯꾼볯ꞁ룥袇臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼뷯醽볯㲉猯扵誁苣뎁ꏩꦡ냦ꞁ胩ꆬ髧ꮁ듦蒵臣龁胣蒵臣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼뷯覼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯邼볯邼뷯螽胣躏軧隼볯薼볯銂듧馼볯薼臣颍룤ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃臣鞁臣趁苣蒁臣鞾臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鞼볯ઐ䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠸ㄸ㄰琮晩㸢〰㘰㠸ㄸ㄰琮晩ꃂ〰㈰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢隼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ફ䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢隼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣胣ꆄ냦꒼볯궼볯閼볯閼볎볯覼룤꺁볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ볯龮雦设볯鮼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣늼裢醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣꒼볯ꖼ볯袼볯馼볎볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺蟥늶臣鞁臣邼胣銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꮐ苣邼胣銼볯薼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯銂뷤ꢔ臣讂볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂뗧뾁郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯ꎼ볯込菣궂苣뎃볯醼볯醼볯覼臣覲ꃧ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯閼뷯螽胣骮蟩蒚迥螎볯銂뻥膀臣貂苣릂菣莃菣銼臣뒛軦뾽铧鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯늼볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ芀볯骼볯꺁볯ꚼ볯骼볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯늼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢隼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼苣蚃菣鞃볯鮼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼뷯醽볯㲉猯扵ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀곦蒁臣膀냦誁苣뎁ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣ꆄ냦꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼뷯覼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯醼볯蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺蟥늶臣鞁臣邼볯醼볯꺁볯ꚼ볯銂郥肂볯鲀볯閼볯꺁냦骼볯ꎼ볯銂뷤ꢔ臣讂볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂뗧뾁郥辂臣膀苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺蟥늶臣鞁臣邼胣銼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꮐ苣邼胣銼볯薼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯覼苣뾽铧鞁臣趆닧붣臣龁胣肉鳦꺁賥袐觧銂郥肂铧蚈苣蒵臣袐苣鮁臣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣꒼볯궼볯颃苣떂菣醼볯醼볯覼臣覲ꃧ鞁胣龜ꧧ궸臣뺹蟧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯醼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯覼苣趁苣蒁臣鞾臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤鞼볯ઑ䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㠸ㄸ㄰琮晩㸢〰㘰㠸ㄸ㄰琮晩ꃂ〰㈰㘵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 袼볯覼裢隼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢钼裢袼볯銈볯钼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ફ䐼噉邀볯醼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢隼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁ꫨ붣胣ꆄ냦꒼볯궼볯閼볯閼볎볯覼룤꺁볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ뫤ꦡ藩ꦡ볯龮雦设볯鮼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼胣袼볯覼裢醼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯銼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣ꢼ볯뒼볯袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯꺁럦袐觧銂胣꒼볯ꖼ볯袼볯隼볎볯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣貾胣꒼볯ꚼ볯醼뷯겼볯誁苣뎁臣覂臣讂볯ꦼ볯ꆼ볯鞼볯캖겼胣邼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯뺋藩뚺蟥늶臣鞁臣邼胣醼볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ苣ꮐ苣邼胣銼볯薼臣꒼볯궼볯궼뷯꾼볯銂뷤ꢔ臣讂볯ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁臣芀触鮜臣龔裦ꦉ苣ꮐ苣뮔裥銂뗧뾁郥辂臣膀뿦꺸臣膀볯ꎼ볯込菣궂苣뎃볯醼볯醼볯覼臣覲ꃧ鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧袼볯閼뷯螽胣骮蟩蒚迥螎볯銂뻥膀臣貂苣릂菣莃菣銼臣뒛軦뾽铧鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼볯뎼볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뺂菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꦃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ芀볯ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯뎼볯銈볯銈볯钼裢袼볯銈볯鎼裢랂苣躃裢隼裢袼볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼菣ꦃ苣궃볯醼볯閼裢膽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼苣蚃菣鞃볯鮼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뚺뛦銂胣뒼볯ꆼ볯颼볯캔겼胣醼볯醼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀곦蒁臣膀釥늛룦ꚺ臣肸駦릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀껦ꎸ苣ꎼ볯颼胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼该超뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ볯躼볯薼臣뒼볯ꆼ苣ꮐ苣閼胣馼볯薼臣뒰볯ꆼ볯꺼苣뾽铧馁苣覼臣袂臣ꚁ닧붣臣龁胣肉鳦꺁铧邈觧銂郥肂铧蚈苣蒵臣袐苣鮁胣钼볯醼臣꒼볯궼볯覽볯銽볯ꢼ臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯膽뷯覼⼼畳㹢臣袂臣龣ꇥ뒰臣邀곦蒚臣鞴뗦鞁臣芀鳦龩諦몇觧銂蓧뒰볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼볯鎽볯㲉猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣꒼볯궼볯颃苣떂菣袼볯骼볯邼볯ꞁ닧閠臣膀鳧목룤ꞁ매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