(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所麻酔薬の放出系の、非麻薬性鎮痛薬を製造するための使用であって、
前記局所麻酔薬の放出系は局所麻酔薬のプロドラッグを含み、
前記局所麻酔薬のプロドラッグは、局所麻酔薬を高分子ポリマーに結合して得るものであ
り、
前記局所麻酔薬のプロドラッグは、ポリエチレングリコールと局所麻酔薬とのコンジュゲ
ートであり、式（Ｉ）の構造を有することを特徴とする使用。
0006855658.tif 000097
（Ｉ）
（式中、ＰＥＧはポリエチレングリコール残基であり、分子量が１−１００ＫＤａであり
、
Ｒ０はＣ１−６アルキル基であり、
Ｂは局所麻酔薬であり、
ＢとＲ０との連結部に
0006855658.tif 000098
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、ＲＳ０−は、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−
、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、乳酸、コハク
酸、フマル酸、グルタミン酸、クエン酸、サリチル酸及びマレイン酸から選ばれ、
Ａは連結基であり、以下の式Ａ１又はＡ２で表される構造から選ばれ、
0006855658.tif 000099
（Ａ１）
0006855658.tif 000100
（Ａ２）
式中、Ｒ１とＲ６は独立してＣ１−６アルキル基から選ばれ、或いはＲ１とＲ６は独立し
て−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｊ−から
選ばれ、ｉとｊは独立して０−６の整数から選ばれ、
Ｒ２は−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｏ−又は−Ｓ−から選ばれ、
Ｒ３とＲ７は独立して−Ｏ−又は−Ｓ−から選ばれ、
Ｒ４とＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲンから選ばれ、
Ｒ８とＲ９は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｉＣＨ３か
ら選ばれ、ｉは０−６の整数から選ばれ、
Ｒｓ１はＨ又はＣ１−６アルキル基から選ばれる。）
【請求項２】
前記局所麻酔薬の放出系は、投与後に局所組織及び／又は全身へ放出した遊離局所麻酔薬
の濃度を前記局所麻酔薬の最小麻酔量と最小鎮痛用量の間に維持することを特徴とする請
求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記局所麻酔薬は、式（ＩＩＩ）の構造を有するアミド系局所麻酔薬であることを特徴と
する請求項１又は２に記載の使用。
0006855658.tif 000101
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１０とＲ１１は独立してＨ又はＣ１−６アルキル基から選ばれ、好ましくはＨ
、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立してＨ又はＣ１−６アルキル基から選ばれ、好ましくは
Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３
であり、或いはＲ１３はＨ、Ｃ１−６アルキル基から選ばれ、ＮとＲ１２及びＲ１４が５
−８員環を形成する。）
【請求項４】
前記局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカ
イン及びエチドカインから選ばれる１種又は複数種であることを特徴とする請求項３に記
載の使用。
【請求項５】
前記ＰＥＧ分子量は１０〜５０ＫＤａであり、及び／又は、前記ＰＥＧは、直鎖、Ｙ型又
は多分岐型ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記ＰＥＧは、直鎖ポリエチレングリコール残基であり、式（ＩＩ−１）の構造を有する
ことを特徴とする請求項５に記載の使用。
0006855658.tif 000102
（ＩＩ−１）
（式中、ｍは２００−１０００の正整数であり、或いは、
前記ＰＥＧはＹ型ポリエチレングリコールであり、式（ＩＩ−２）の構造を有し、
0006855658.tif 000103
（ＩＩ−２）
式中、ｈは１０−１０００の整数である。）
【請求項７】
前記連結基Ａは、以下の式Ａ３−Ａ６で表される構造からなる群から選ばれることを特徴
とする請求項１乃至６の内のいずれか１項に記載の使用。
0006855658.tif 000104
（Ａ３）
0006855658.tif 000105
（Ａ４）
0006855658.tif 000106
（Ａ５）、及び
0006855658.tif 000107
（Ａ６）
（式中、Ｒ１は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−（ＣＨ２
）ｉＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｊ−であり、ｉとｊは
独立して１、２又は３から選ばれ、
Ｒ２は−Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ３は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ８はアセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はブタノイルオキシ基であり、
Ｒ９はＨ又は−ＣＨ３であり、
ｐは１、２又は３である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の技術分野に関し、具体的には、ポリエチレングリコールと局所麻酔薬
とのコンジュゲートの、非麻薬性鎮痛、特に持効性非麻薬性鎮痛における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性疼痛、特に術後疼痛は一般的な臨床症状であり、各臨床科目における疾患に関連し、
患者の痛みを引き起こす同時に、一連の病態生理学的変化を生じさせ、例えば、体の自律
神経系に影響を与え、心拍数の加速、息切れ、血圧上昇を招いたり、感情に影響を与えて
、イライラ、憂鬱を引き起こし、さらに消化器系の機能や体力の回復に影響を与えたり、
内分泌およびホルモンレベルに影響を与え、体内の環境に直接的または間接的な影響を及
ぼしたりする。したがって、合理的な鎮痛は以下の役割を果たす。（１）患者の痛みや不
快感を軽減させ、不安を軽減させ、睡眠を改善し、患者がより快適な状態で術後段階を過
ごすことを可能にする。（２）痛みにより深呼吸や咳をしにくいという現象を解消し、呼
吸を改善し、痰の排出を促進し、肺感染のリスクを減らす。（３）痛みを和らげて、患者
の早期離床及び活動、早期の機能トレーニングを促進し、長期間寝たきりによる深部静脈
血栓症のリスクを減らす。（４）交感神経過興奮を遮断して、緊張を解消し、血管を拡張
させ、微小循環を改善し、それによって創傷の治癒を促進し、術後回復を早める。（５）
交感神経活動を抑制し、胃腸運動を促進し、手術後の胃腸機能の回復を助ける。（６）合
併症を減らすことで、回復を早め、入院時間を短縮し、費用を節約する。
【０００３】
多くの場合、慢性疼痛の原症状が解消されにくいため、それに起因する痛みの症状に対し
て対症療法で治療するのが一般的である。通常、局所ブロック療法、特に局所麻酔薬が使
用されている。このような方法は、所定の人体範囲内で一時的かつ完全に可逆的に神経伝
導を遮断し、すなわち、意識が消えていないままで人体のある部分の感覚を失わせること
によって鎮痛作用を果たし得る。例えば、ブピバカインは、術後の硬膜外患者自己疼痛管
理のために、単独でまたはフェンタニルまたはモルヒネと組み合わせて使用することがで
きる。全身麻酔に比べて、局所麻酔は、患者の生理機能への影響を大幅に減らすことがで
きるので、神経ブロック麻酔、硬膜外麻酔などに広く使用されている。しかしながら、局
所麻酔薬の臨床広く使用され伴い、例えば、「李帥、李万里による局所麻酔薬の有害反応
及び予防。海軍医学雑誌、２０１１（４）：３８３−３８３」に記載の局所組織反応、神
経組織反応、細胞傷害性反応などの局所有害反応；過敏性反応、アレルギー反応（例えば
気道浮腫、気管支痙攣、呼吸困難や蕁麻疹など）などの全身性有害反応；中枢神経系毒性
反応（例えば口腔周囲のしびれ、頭痛やめまい、耳鳴り、かすみ目、筋肉のけいれん、意
識不明や痙攣など）；心毒性反応（例えば頻脈、高血圧、不整脈や心筋収縮機能障害など
）などの毒性及び副作用がますます顕著になり、その中でも、局所麻酔薬の重度毒性反応
の顕著な症状は痙攣であり、けいれんが発症した場合、気道、胸部及び腹部の筋肉が強く
収縮されるとともに収縮のバランスが崩れていることにより、呼吸器系や心血管系に影響
を及ぼし、深刻な場合は、生命を脅かすことがある。これらの有害反応の発症は患者にさ
らなる疼痛や危険性を招き、患者のコンプライアンスを著しく低下させる。
【０００４】
本発明者らは、実験および研究を重ねた結果、局所麻酔薬の投与量を適切な範囲に減らす
ことが非麻薬性鎮痛作用を達成でき、実験動物に対する運動神経ブロック効果を低下させ
るなど、局所麻酔薬の一部の有害反応を減少させることができる反面、非麻薬性鎮痛作用
の持続時間が短く、例えば、ブピバカインの単回投与による非麻薬性鎮痛効果がせいぜい
１時間しか持続できず、鎮痛、特に慢性疼痛の鎮痛について、持効性鎮痛効果を果たすた
めに頻繁な投与が必要とされるので、非常に使用しにくく、鎮痛を必要とする患者のコン
プライアンスに不利で、且つ非麻薬性鎮痛に使用できる局所麻酔薬の高−低用量範囲が非
常に小さく、制御しにくいので、局所麻酔薬の単独投与では非麻薬性鎮痛には適していな
いことを見出した。それに対して、本発明者らは、局所麻酔薬をプロドラッグまたは徐放
性製剤、特にポリエチレングリコールと局所麻酔薬とのコンジュゲートにしたところ、驚
くべきことに、薬物の徐放によって非麻薬性鎮痛、特に持効性のある非麻薬性鎮痛を達成
でき、例えば、ＰＥＧーブピバカインコンジュゲートの非麻薬性鎮痛作用は４８、７２時
間またはそれ以上持続でき、それにより運動遮断作用を有意に低減しひいては解消すると
ともに、投与回数を大幅に減らし、患者のコンプライアンスを大幅に改善し、局所麻酔薬
の臨床応用範囲を広げることを見出した。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、局所麻酔薬の放出系の非麻薬性鎮痛薬の調製における使用を提供する。
【０００６】
好ましくは、前記局所麻酔薬の放出系は、局所麻酔薬のプロドラッグ、局所麻酔薬の徐放
性製剤を含み、
好ましくは、前記局所麻酔薬の放出系は、投与後に局所組織及び／又は全身へ放出した遊
離局所麻酔薬の濃度を該局所麻酔薬の最小麻酔量と最小鎮痛用量の間に維持する。
【０００７】
好ましくは、前記局所麻酔薬は、アミド系局所麻酔薬であり、より好ましくは、リドカイ
ン、プリロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン及びエチドカインから選
ばれる１種又は複数種である。
【０００８】
本発明の一実施例では、前記局所麻酔薬は、ブピバカイン又はロピバカインであり、実験
した結果、ブピバカインの場合は、０．００６２５％〜０．０６２５％の濃度でラット坐
骨神経付近に局所投与すると非麻薬性鎮痛作用を有し、ロピバカインの場合は、０．０１
％〜０．２％の濃度でラット坐骨神経付近に局所投与すると非麻薬性鎮痛作用を有する。
【０００９】
好ましくは、前記局所麻酔薬のプロドラッグは、局所麻酔薬を高分子ポリマー、例えばポ
リエチレングリコールに結合して得るものである。
【００１０】
本発明では、前記局所麻酔薬の徐放性製剤は、局所麻酔薬の該剤形からの薬物放出速度を
低下させることで薬物の生体での吸収速度を低下させることによって、より良好な治療効
果を発揮させる製剤であり、調製プロセスによって、前記局所麻酔薬の徐放性製剤は、マ
トリックス拡散型徐放性製剤（薬物をマトリックス材料に分散させ、マトリックス材料の
溶食、溶解又は薬物のマトリックス材料での拡散などにより徐放化の目的を達成させる）
、膜制御型徐放性製剤（薬物をコーティングで被覆したり、マイクロカプセルなどに封入
したりして、フィルムの厚み、微孔の孔径、微孔の曲げ度などを制御することで徐放化の
目的を達成させる）、徐放性エマルジョン（例えば、薬物をＷ／Ｏ型エマルジョンにして
、油相による薬物分子拡散へのバリア作用を利用して徐放化の目的を達成させる）、徐放
性リポソーム（薬物を脂質二重層内に封入してマイクロ小胞を形成し、二重層構造の変化
により薬物の徐放化を実現する）などを含む。
【００１１】
好ましくは、前記局所麻酔薬の放出系は局所麻酔薬のプロドラッグである。
【００１２】
本発明の一好適な実施例において、前記局所麻酔薬のプロドラッグはポリエチレングリコ
ールと局所麻酔薬とのコンジュゲートであり、前記局所麻酔薬は、ポリエチレングリコー
ルを担体として、病変部位での滞在時間を延ばし、さらに局所麻酔薬がコンジュゲート鎖
から分解することによって、徐放化及び放出制御の目的を達成させ、式（Ｉ）の構造を有
する。
0006855658.tif 000002
（Ｉ）
（式中、ＰＥＧはポリエチレングリコール残基であり、分子量が１−１００ＫＤａであり
、
Ｒ０はＣ１−６アルキル基であり、好ましくは、メチル基（−ＣＨ２−）、エチル基（−
ＣＨ２ＣＨ２−）又はプロピル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、より好ましくは、メチル
基（−ＣＨ２−）であり、
Ｂは局所麻酔薬であり、
ＢとＲ０の連結部に
0006855658.tif 000003
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０は、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、
メタンスルホン酸根、エタンスルホン酸根、ベンゼンスルホン酸根、クエン酸根、乳酸根
、コハク酸根、フマル酸根、グルタミン酸根、クエン酸根、サリチル酸根、マレイン酸根
から選ばれ、好ましくは、Ｒｓ０は、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、メタンスルホン酸根
、エタンスルホン酸根及びベンゼンスルホン酸根から選ばれ、最も好ましくは、Ｒｓ０は
Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−及びＩ−から選ばれ、
Ａは連結基であり、以下の式Ａ１又はＡ２で表される構造から選ばれ、
0006855658.tif 000004
（Ａ１）
0006855658.tif 000005
（Ａ２）
式中、Ｒ１とＲ６は独立してＣ１−６アルキル基から選ばれ、好ましくはメチル基（−Ｃ
Ｈ２−）、エチル基（−ＣＨ２ＣＨ２−）又はプロピル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）で
あり、或いはＲ１とＲ６は独立して−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｊ−又は−（ＣＨ
２）ｉＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｊ−から選ばれ、ｉとｊは独立して０−６の整数から選ばれ、
好ましくは１、２又は３であり、
Ｒ２は−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ、−Ｏ−又は−Ｓ−から選ばれ、好ましくは−Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−
又は−Ｓ−であり、
Ｒ３とＲ７は独立して−Ｏ−又は−Ｓ−から選ばれ、
Ｒ４とＲ５は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基又はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）か
ら選ばれ、好ましくはＨ、メチル基（−ＣＨ３）又はエチル基（−ＣＨ２ＣＨ３）であり
、最も好ましくはＨ又はメチル基（−ＣＨ３）であり、
Ｒ８とＲ９は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル基又は−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨ２）ｉＣＨ３（
ｉは０−６の整数から選ばれ、好ましくは１、２又は３である）から選ばれ、好ましくは
Ｈ、メチル基（−ＣＨ３）、エチル基（−ＣＨ２ＣＨ３）、プロピル基（−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３）、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はブタノイルオキシ基であり、最も好
ましくは、Ｒ８はアセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はブタノイルオキシ基であり、
Ｒ９はＨ又はメチル基（−ＣＨ３）であり、
Ｒｓ１はＨ又はＣ１−６アルキル基から選ばれ、好ましくはＨ、メチル基（−ＣＨ３）、
エチル基（−ＣＨ２ＣＨ３）又はプロピル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）である。）
【００１３】
本発明に係るＰＥＧは直鎖又は分岐状ＰＥＧ（２−１０アーム分岐状ＰＥＧ）であり、直
鎖ＰＥＧ、両末端ＰＥＧ、２アーム分岐状ＰＥＧ、４アーム分岐状ＰＥＧ、６アーム分岐
状ＰＥＧ又は８アーム分岐状ＰＥＧなどを含み、ＰＥＧの分子量が１〜１００ＫＤａ、例
えば１〜１０ＫＤａ（具体的には１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０ＫＤａ）
、１０〜５０ＫＤａ（具体的には１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は
５０ＫＤａ）又は５０〜１００ＫＤａ（具体的には５０、５５、６０、６５、７０、７５
、８０、８５、９０、９５又は１００ＫＤａ）などであり、好ましくは、ＰＥＧの分子量
は１０〜５０ＫＤａ、最も好ましくは１０〜４０ＫＤａ、例えば１０ＫＤａ〜２０ＫＤａ
、２０ＫＤａ〜２５ＫＤａ、２５ＫＤａ〜３０ＫＤａ、３０ＫＤａ〜３５ＫＤａ又は３５
ＫＤａ〜４０ＫＤａである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ＰＥＧは直鎖、両末端、Ｙ型又は多分岐型ポリエチレング
リコール残基であってもよい。
【００１５】
好ましくは、前記ＰＥＧは直鎖ポリエチレングリコール残基であり、式（ＩＩ−１）の構
造を有する。
0006855658.tif 000006
（ＩＩ−１）
（式中、ｍは２００−１０００の正整数、例えば２００、２５０、３００、４５０又は６
００などである。）
【００１６】
好ましくは、前記ＰＥＧはＹ型ポリエチレングリコールであり、式（ＩＩ−２）の構造を
有する。
0006855658.tif 000007
（ＩＩ−２）
（式中、ｈは１０−１０００の整数であり、好ましくは、ｈは１００−５００の整数であ
る。）
【００１７】
ＰＥＧが多分岐型ポリエチレングリコールである場合、前記コンジュゲートは式（ＩＩ−
３）−式（ＩＩ−５）の構造を有する。
0006855658.tif 000008
（ＩＩ−３）
或いは、
0006855658.tif 000009
（ＩＩ−４）
或いは、
0006855658.tif 000010
（ＩＩ−５）
（式中、
ｑは５−５００の整数から選ばれ、好ましくは、ｑは５０−２５０の整数であり、
ｓ、ｔ、ｕ、ｖ、ｘ及びｙは独立して２−２５０の整数から選ばれ、好ましくは、ｓ、ｔ
、ｕ、ｖ、ｘ及びｙは独立して２５−１２５の整数から選ばれる。）
【００１８】
Ｙ型又は多分岐ポリエチレングリコールを使用する場合、適切な薬物濃度を確保するとと
もに徐放性を向上させるという機能を果たすように薬物の担持量を増大できる。Ｙ型又は
多分岐ポリエチレングリコール残基を使用する場合、必要に応じて多分岐ポリエチレング
リコールの１つ又は複数のアームを１つ又は複数の連結基に連結してもよく、このように
すると、より多くの薬物を担持できる。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明に係る連結基Ａは、以下の式Ａ３−Ａ６で表される
構造からなる群から選ばれる。
0006855658.tif 000011
（Ａ３）
0006855658.tif 000012
（Ａ４）
0006855658.tif 000013
（Ａ５）
0006855658.tif 000014
（Ａ６）
（式中、Ｒ１はメチル基（−ＣＨ２−）、エチル基（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピル基（
−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）又は−（ＣＨ２）ｉＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｊ−、−（ＣＨ２）ｉ
ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｊ−であり、ｉとｊは独立して１、２又は３から選ばれ、
Ｒ２は−Ｃ＝Ｏ、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ３は−Ｏ−又は−Ｓ−であり、
Ｒ８はアセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はブタノイルオキシ基であり、
Ｒ９はＨ又はメチル基であり、
ｐは１、２又は３である。）
【００２０】
いくつかの実施形態において、本発明に係る局所麻酔薬はアミド系局所麻酔薬であり、式
（ＩＩＩ）の構造を有する。
0006855658.tif 000015
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１０とＲ１１は独立してＨ又はＣ１−６アルキル基から選ばれ、好ましくはＨ
、メチル基（−ＣＨ３）、エチル基（−ＣＨ２ＣＨ３）又はプロピル基（−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３）であり、
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は独立してＨ又はＣ１−６アルキル基から選ばれ、好ましくは
Ｈ、メチル基（−ＣＨ３）、エチル基（−ＣＨ２ＣＨ３）、プロピル基（−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３）又はブチル基（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）であり、或いは、Ｒ１３はＨ、Ｃ
１−６アルキル基から選ばれ、ＮとＲ１２及びＲ１４とが５−８員環、好ましくは６員環
を形成する。）
【００２１】
好ましくは、前記局所麻酔薬はリドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、ロピバカイン
、メピバカイン又はエチドカインなどであってもよい。
【００２２】
いくつかの実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＩＶ）の構造を有する。
0006855658.tif 000016
（ＩＶ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000017
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれる。）
具体的には、Ｂがブピバカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおり
であってもよい。
0006855658.tif 000018
（式中、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選ばれる。）
【００２３】
具体的には、Ｂがリドカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおりで
あってもよい。
0006855658.tif 000019
（式中、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選ばれる。）
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（Ｖ）の構造を有する
。
0006855658.tif 000020
（Ｖ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000021
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれる。）
具体的には、Ｂがブピバカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおり
であってもよい。
0006855658.tif 000022
（式中、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選ばれる。）
【００２４】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＶＩ）の構造を有す
る。
0006855658.tif 000023
（ＶＩ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000024
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれる。）
【００２５】
具体的には、Ｂがブピバカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおり
であってもよい。
0006855658.tif 000025
（式中、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選ばれる。）
【００２６】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＶＩＩ）の構造を有
する。
0006855658.tif 000026
（ＶＩＩ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000027
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれる。）
【００２７】
具体的には、Ｂがブピバカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおり
であってもよい。
0006855658.tif 000028
（式中、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選ばれる。）
【００２８】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＶＩＩＩ）の構造を
有する。
0006855658.tif 000029
（ＶＩＩＩ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000030
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれる。）
【００２９】
具体的には、Ｂがブピバカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおり
であってもよい。
0006855658.tif 000031
（式中、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選ばれる。）
【００３０】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＩＸ）の構造を有す
る。
0006855658.tif 000032
（ＩＸ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000033
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれる。）
【００３１】
具体的には、Ｂがブピバカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおり
であってもよい。
0006855658.tif 000034
（式中、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選ばれる。）
【００３２】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（Ｘ）の構造を有する
。
0006855658.tif 000035
（Ｘ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000036
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれる。）
【００３３】
具体的には、Ｂがブピバカインである場合、前記コンジュゲートの構造式は以下のとおり
であってもよい。
0006855658.tif 000037
（式中、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選ばれる。）
【００３４】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＸＩ）の構造を有す
る。
0006855658.tif 000038
（ＸＩ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000039
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれる。）
【００３５】
具体的には、Ｂがブピバカインである場合、前記コンジュゲート構造式は以下のとおりで
あってもよい。
0006855658.tif 000040
（式中、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−から選ばれる。）
【００３６】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＸＩＩ）の構造を有
する。
0006855658.tif 000041
（ＸＩＩ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000042
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれ、ｑは本発明の上記一般式II−３における定義と同じである。）
【００３７】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＸIII）の構造を有
する。
0006855658.tif 000043
（ＸＩＩＩ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000044
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれ、ｑは本発明の上記一般式II−３における定義と同じである。）
【００３８】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＸIV）の構造を有す
る。
0006855658.tif 000045
（ＸＩＶ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000046
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれ、ｓとｔは本発明の上記一般式II−４における定義と同じである。）
【００３９】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＸV）の構造を有す
る。
0006855658.tif 000047
（ＸＶ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000048
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれ、ｓとｔは本発明の上記一般式II−４における定義と同じである。）
【００４０】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＸＶＩ）の構造を有
する。
0006855658.tif 000049
（ＸＶＩ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000050
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれ、ｓとｔは本発明の上記一般式II−４における定義と同じである。）
【００４１】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＸVII）の構造を有
する。
0006855658.tif 000051
（ＸVII）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000052
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれ、ｓとｔは本発明の上記一般式II−４における定義と同じである。）
【００４２】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＸVIII）の構造を有
する。
0006855658.tif 000053
（ＸVIII）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000054
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれ、ｕ、ｖ、ｘ及びｙは本発明の上記一般式II−５における定義と同じである。）
【００４３】
本発明の一具体的な実施形態において、前記コンジュゲートは下式（ＸIX）の構造を有す
る。
0006855658.tif 000055
（ＸＩＸ）
（式中、Ｂと−ＣＨ２−との連結部に
0006855658.tif 000056
構造の四級アンモニウム塩が形成されており、Ｒｓ０はＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−又はＩ−か
ら選ばれ、ｕ、ｖ、ｘ及びｙは本発明の上記一般式II−５における定義と同じである。）
。
【００４４】
本発明はさらに、上記コンジュゲート及び薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含む薬物
組成物の、非麻薬性鎮痛薬の調製における使用を提供する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、所望の投与方式に応じて、該薬物組成物は、上記コンジュ
ゲート約１−約９９重量％、及び適切な担体又は薬用賦形剤９９−１重量％を含む。好ま
しくは、組成物は、上記コンジュゲート約５−７５重量％を含み、残部が適切な担体又は
薬用賦形剤である。より好ましくは、組成物は、上記コンジュゲート約１０−５０重量％
を含み、残部が適切な担体又は薬用賦形剤である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、本発明の薬物組成物はさらに、例えば湿潤剤又は乳化剤、
ｐＨ緩衝剤又は、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノー
ルアミン又はブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などの補助物質を少量含んで
もよい。
【００４７】
いくつかの実施形態において、前記薬物組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、座剤、注射剤、溶液剤、粉末注射剤、懸濁剤、膏剤、パッチ剤、洗薬、滴剤、擦剤、
エアロゾル剤又は噴霧剤などの剤形である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、上記コンジュゲートは、純粋な化合物の形態又は適切な薬
物組成物の形態として投与でき、許容可能な任意の投与方式で又は類似した用途用の試薬
として行われる。このため、使用される投与方式は、経口投与、経鼻投与、非腸管投与、
局所投与、経皮投与又は直腸投与方式を用いることができ、その形態として固体、半固体
又は液体薬剤の形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、ソフトゼラチンカプセル剤及びハード
ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁剤及び注射剤などで投与し、好ましくは、正確
な用量の簡単な投与に適した単位用量の形態が用いられる。
【００４９】
液体形態として投与できる薬物組成物は、例えば溶解、分散などの手段により上記コンジ
ュゲート（約０．５−約２０％）と必要に応じて薬用佐剤とを担体に溶解、分散させるこ
とにより溶液剤または懸濁剤とすることができ、前記担体の例として、水、塩水、水含有
グルコース、グリセリン又はエタノールなどが挙げられる。
【００５０】
本発明では、局所麻酔薬をプロドラッグ又は徐放性製剤にし、プロドラッグでは、高分子
ポリマー、例えばポリエチレングリコールが共有結合を介して局所麻酔薬に結合され、徐
放性製剤では、徐放作用を果たす佐剤が非共有結合を介して局所麻酔薬に結合され、前記
局所麻酔薬のプロドラッグ又は徐放性製剤を投与した（特に局所投与）後、遊離局所麻酔
薬を放出するまで麻酔と鎮痛の作用がなく、遊離局所麻酔薬を皮膚又は筋などの組織神経
周辺に放出すると鎮痛作用を果たし、且つ、本発明における局所麻酔薬のプロドラッグ（
例えばＰＥＧ−局所麻酔薬コンジュゲート）又は徐放性製剤は、薬物放出速度が遅いため
、薬物濃度を長期間にわたり非麻薬性鎮痛に有効な濃度範囲に安定して維持でき、局所麻
酔薬による臨床副作用を大幅に低下させ、投与回数を減少させるとともに、持効性のある
非麻薬性鎮痛作用を果たし、薬物の有効性を高め、患者のコンプライアンスを大幅に向上
させ、局所麻酔薬の臨床応用範囲を広げる。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
以下、本発明の実施例を参照して、本発明の技術案を明瞭かつ完全に説明するが、勿論、
説明される実施例は本発明の実施例の一部に過ぎず、すべての実施例ではない。当業者が
本発明における実施例に基づいて創造的な努力を必要とせず想到しうるのすべての実施例
は、本発明の保護範囲に属する。
【００５２】
実施例に使用されるポリエチレングリコールは北京鍵凱科技有限公司により提供され、特
に断らない限り、分子量がいずれも２０Ｋである。ほかは市販試薬である。
【００５３】
実施例１  連結鎖（Ｌ１）の合成
0006855658.tif 000057
４−ペンチン酸（１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ、５．１６ｇ、２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加えて、氷水
浴で冷却させ、次にｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．６８ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加
えて、添加終了後、氷浴を取り除き、室温で一晩反応させた。濾過して、濾過ケーキを酢
酸エチルで洗浄して、濾液を蒸発乾燥させて粗製品を得て、カラムクロマトグラフィーに
より精製して、生成物１ａを３．５２ｇ得た。
化合物１ａ（３．２３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３５ｍＬ）に加えて、０℃
に冷却させ、次に水素化ホウ素ナトリウム（３６５ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、同温
度で１０ｍｉｎ反応させ、次に１Ｍ  ＨＣｌで反応をクエンチさせ、ロータリーエバポレ
ーターによりメタノールを留去して、さらに酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水相を酢
酸エチルで抽出して、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて濾過した後、
濃縮させて粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物１ｂを
１．８０ｇ得た。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）にヨウ素（３．３５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン（３．４６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．９０ｇ、１３．２
ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で２０ｍｉｎ撹拌し、生成物１ｂ（１．８０ｇ、８．８ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（７．５ｍＬ）溶液を加えて、０℃で３０ｍｉｎ反応させ、混合液
をそれぞれ２Ｎ塩酸、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥さ
せて蒸発乾燥させて、粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物
Ｌ１を２．４１ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：２．０３（ｓ, １Ｈ）, ２．６
１ （ｔ, ２Ｈ）, ２．７７ （ｔ, ２Ｈ）, ４．４４ （ｓ, ２Ｈ）, ７．０１ （ｄ, ２
Ｈ）, ７．３９ （ｄ, ２Ｈ）。
【００５４】
実施例２  リドカイン四級アンモニウム塩（Ｙ１）の合成
0006855658.tif 000058
リドカイン（０．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ１（１．００ｇ、３．１９ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えて、５０℃で一晩反応させた。ＴＬＣにより
リドカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて粗製品を得
た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｙ１を１．１９ｇ得た。１Ｈ Ｎ
ＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．５９（ｍ, ６Ｈ）, ２．０６ （ｓ, ２Ｈ）, ２．３１ （
ｓ, ６Ｈ）, ２．６４ （ｍ, ２Ｈ）, ２．８７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．４９ （ｍ, ２Ｈ）,
３．７１ （ｍ, ２Ｈ）,４．８９ （ｓ, ２Ｈ）, ４．９３ （ｓ, ２Ｈ）,７．０６ （
ｍ, ３Ｈ）,７．２８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６２ （ｄ, ２Ｈ）,９．７９ （ｓ, １Ｈ）。
【００５５】
実施例３  リドカインコンジュゲート１（ｍＰＥＧ−リドカイン、２０Ｋ）の合成
0006855658.tif 000059
ｍＰＥＧ−Ｎ３（２０Ｋ、２．００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ１（６５．８ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（５２．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五水和物
（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥＧ）
を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．９０ｇ得
た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．４２（ｍ, ６Ｈ）, ２．１９ （ｓ, ６Ｈ）, 
３．０２ （ｍ, ４Ｈ）, ３．２３ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３１ （ｓ, ３Ｈ）, ３．５０ （
ｍ, １８００Ｈ）, ３．８０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．２０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．５０ （ｓ, 
２Ｈ）, ４．８２ （ｓ, ２Ｈ）, ７．１２ （ｍ, ３Ｈ）,７．３０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．
６４ （ｄ, ２Ｈ）, ７．９１ （ｓ, １Ｈ）, １０．２８ （ｓ, １Ｈ）。
【００５６】
実施例４  リドカインコンジュゲート２（４−ａｒｍ−ＰＥＧ−リドカイン、１０Ｋ）の
合成
0006855658.tif 000060
４−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（１０Ｋ、２．００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ１（５
４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．８３
ｇ得た。 １Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．４３（ｍ, ２４Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ２
４Ｈ）, ３．０７ （ｍ, １６Ｈ）, ３．２５ （ｍ, １６Ｈ）, ３．３４ （ｓ, １２Ｈ
）, ３．５０ （ｍ, ９００Ｈ）, ３．８３ （ｍ, ８Ｈ）, ４．２２ （ｍ, ８Ｈ）, ４
．５３ （ｓ, ８Ｈ）, ４．８５ （ｓ, ８Ｈ）, ７．１３ （ｍ, １２Ｈ）,７．３０ （
ｄ, ８Ｈ）, ７．６５ （ｄ, ８Ｈ）, ７．９２ （ｓ, ４Ｈ）, １０．２６ （ｓ, ４Ｈ
）。
【００５７】
実施例５  リドカインコンジュゲート３（８−ａｒｍ−ＰＥＧ−リドカイン、２０Ｋ）の
合成
0006855658.tif 000061
８−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（２０Ｋ、２．００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ１（５
４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．６２
ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．４４ （ｍ, ４８Ｈ）, ２．２２ （ｓ, ４
８Ｈ）, ３．０９ （ｍ, ３２Ｈ）, ３．２３ （ｍ, ３２Ｈ）, ３．３７ （ｓ, ２４Ｈ
）, ３．５１ （ｍ, １８００Ｈ）, ３．８４ （ｍ, １６Ｈ）, ４．２３ （ｍ, １６Ｈ
）, ４．５４ （ｓ, １６Ｈ）, ４．８６ （ｓ, １６Ｈ）, ７．１２ （ｍ, ２４Ｈ）,７
．３１ （ｄ, １６Ｈ）, ７．６６ （ｄ, １６Ｈ）, ７．９３ （ｓ, ８Ｈ）, １０．２
７ （ｓ, ８Ｈ）。
【００５８】
実施例６ブピバカイン四級アンモニウム塩（Ｙ２）の合成
0006855658.tif 000062
ブピバカイン（０．５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ１（１．００ｇ、３．１９ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えて、５０℃で一晩反応させた。ＴＬＣによ
りブピバカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製
品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｙ２０．９０ｇを得た。１
Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．０９（ｍ, ３Ｈ）,１．４６（ｍ, ３Ｈ）, １．８５
（ｍ, ４Ｈ）,２．１９（ｍ,１Ｈ）,２．３０（ｓ, ６Ｈ）, ２．６１（ｍ, ２Ｈ）, ２
．７６（ｍ, ２Ｈ）, ２．９３（ｓ, １Ｈ）, ３．３０（ｍ, ２Ｈ）, ３．３９（ｍ, ２
Ｈ）, ３．７１（ｍ, ２Ｈ）, ４．９１（ｓ, ２Ｈ）, ４．９６（ｓ, ２Ｈ）, ７．１８
（ｍ, ３Ｈ）, ７．２６（ｄ, ２Ｈ）, ７．４２（ｄ, ２Ｈ）, １０．１５（ｓ, １Ｈ）
。
【００５９】
実施例７  ブピバカインコンジュゲート４（ｍＰＥＧ−ブピバカイン、２０Ｋ）の合成
0006855658.tif 000063
ｍＰＥＧ−Ｎ３（２０Ｋ、２．００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ２（８９．７ｍｇ
、０．１５ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（５２．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五水和物
（３０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥＧ）
を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．７２ｇ得
た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．０９（ｍ, ３Ｈ）, １,２５（ｍ, １Ｈ）, １
．３７（ｍ, ３Ｈ）, １．７５（ｍ, ４Ｈ）, １．９７ （ｍ, １Ｈ）,２．１６ （ｓ, 
６Ｈ）, ２．２３（ｍ, １Ｈ）, ２．５７（ｍ, ２Ｈ）, ２．８５（ｍ, ２Ｈ）, ３．２
７ （ｍ, ４Ｈ）, ３．３２ （ｓ, ３Ｈ）, ３．５６ （ｍ, １８００Ｈ）, ３．９５ （
ｍ, ２Ｈ）, ４．１０ （ｍ, ２Ｈ）, ４．５２ （ｓ, ２Ｈ）, ４．６０ （ｓ, ２Ｈ）,
７．１９ （ｍ, ３Ｈ）,７．２７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３０（ｄ, ２Ｈ）, ７．６９ （
ｓ, １Ｈ）, １０．１９ （ｓ, １Ｈ）。
【００６０】
実施例８  ブピバカインコンジュゲート５（４−ａｒｍ−ＰＥＧ−ブピバカイン、１０Ｋ
）の合成
0006855658.tif 000064
４−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（１０Ｋ、２．００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ２（７
２３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．８２
ｇ得た。 １Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｍ, １２Ｈ）, １,２６（ｍ, ４Ｈ
）, １．３８（ｍ, １２Ｈ）, １．７４（ｍ, ８Ｈ）, １．９８ （ｍ, ４Ｈ）,２．１７
（ｓ, ２４Ｈ）, ２．２５（ｍ, ４Ｈ）, ２．５６（ｍ, ８Ｈ）, ２．８３（ｍ, ８Ｈ
）, ３．２７ （ｍ, １６Ｈ）, ３．３１ （ｓ, １２Ｈ）, ３．５４ （ｍ, ９００Ｈ）,
３．９５ （ｍ, ８Ｈ）, ４．０７ （ｍ, ８Ｈ）, ４．５０ （ｓ, ８Ｈ）, ４．５８ 
（ｓ, ８Ｈ）, ７．２１ （ｍ, １２Ｈ）,７．２９ （ｄ, ８Ｈ）, ７．３３（ｄ, ８Ｈ
）, ７．６５ （ｓ, ４Ｈ）, １０．１５ （ｓ, ４Ｈ）。
【００６１】
実施例９  ブピバカインコンジュゲート６（８−ａｒｍ−ＰＥＧ−ブピバカイン、２０Ｋ
）の合成
0006855658.tif 000065
８−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（２０Ｋ、２．００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ２（７
２３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．６４
ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．０９（ｍ
, ２４Ｈ）, １,２６（ｍ, ８Ｈ）, １．３９（ｍ, ２４Ｈ）, １．７３（ｍ, １６Ｈ）,
１．９７ （ｍ, ８Ｈ）,２．１７ （ｓ, ４８Ｈ）, ２．２４（ｍ, ８Ｈ）, ２．５７（
ｍ, １６Ｈ）, ２．８１（ｍ, １６Ｈ）, ３．２７ （ｍ, ３２Ｈ）, ３．３２ （ｓ, ２
４Ｈ）, ３．５１ （ｍ, １８００Ｈ）, ３．９３ （ｍ, １６Ｈ）, ４．０９ （ｍ, １
６Ｈ）, ４．５１ （ｓ, １６Ｈ）, ４．５７ （ｓ, １６Ｈ）, ７．２０ （ｍ, ２４Ｈ
）,７．２７ （ｄ, １６Ｈ）, ７．３２（ｄ, １６Ｈ）, ７．６３ （ｓ, ８Ｈ）, １０
．１６ （ｓ, ８Ｈ）。
【００６２】
実施例１０  連結鎖Ｌ２の合成
0006855658.tif 000066
３,４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１８０ｍＬ）に加えて、０℃に冷却させ、バッチ式で水素化ナトリウム
（７．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、１０分間反応させ、さらに室温に昇
温して、無水酢酸（１８．７ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、４時間反応させ
た。反応液に氷水と１０％塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、それ
ぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液を濃縮し
た後、残分をクロロホルムで結晶化させ、生成物２ａを１９．８ｇ得た。
３−ヒドロキシ−４−アセトキシベンズアルデヒド（５．４０ｇ、３０ｍｍｏｌ）と炭酸
ナトリウム（９．５４ｇ、９０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）
に加えて、６０℃に加熱して半時間反応させた後、室温に冷却させて、プロパルギルブロ
ミドのトルエン溶液（８０％、４．１ｍＬ）を加え、添加終了後、同温度で反応させ続け
、反応終了後、混合物を氷水に注入して、得られた溶液をエチルエーテルで抽出し、有機
相を合併して、水で洗浄し、乾燥させた。濃縮させて、生成物２ｂを５．３２ｇ得た。
化合物２ｂ（４．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（５０ｍＬ）に加えて、０℃
に冷却させ、次に水素化ホウ素ナトリウム（４５６ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えて、同温
度で１０ｍｉｎ反応させ、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチさせ、ロータリーエバポレーターによ
りメタノールを留去し、さらに酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて、水相を酢酸エチルで
抽出して、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて濾過した後、濃縮させて
粗製生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物２ｃを３．３０ｇ
得た。
ジクロロメタン（３０ｍＬ）にヨウ素（３．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（３．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．０２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を
加えて、０℃で２０ｍｉｎ撹拌し、生成物２ｃ（２．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（１０ｍＬ）溶液を加えて、０℃で３０ｍｉｎ反応させ、混合液をそれぞれ２Ｎ  
塩酸、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥させ、蒸発乾燥さ
せて、粗製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｌ２を２．４０
ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：２．３５ （ｓ, ３Ｈ）, ３,３７ （ｓ, １Ｈ
）, ４．５１ （ｓ, ２Ｈ）, ４．７２ （ｓ, ２Ｈ）, ６．７７ （ｄ, １Ｈ）, ７．０
２ （ｓ, １Ｈ）, ７．０９ （ｄ, １Ｈ）。
【００６３】
実施例１１  リドカイン四級アンモニウム塩Ｙ３の合成
0006855658.tif 000067
リドカイン（０．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ２（１．０８ｇ、３．２７ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えて、５０℃で一晩反応させた。ＴＬＣにより
リドカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製品を
得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｙ３を０．７１ｇ得た。１Ｈ 
ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｍ, ６Ｈ）, ２．１３ （ｓ, ２Ｈ）, ２．３０ 
（ｓ, ３Ｈ）, ２．４２ （ｍ, ４Ｈ）,３．３１ （ｓ, ２Ｈ）, ３．３５ （ｓ, １Ｈ）
, ３．６３ （ｍ, ２Ｈ）, ４．７１ （ｓ, ２Ｈ）, ６．９２ （ｄ, １Ｈ）,７．０８ 
（ｄ, １Ｈ）,７．１２ （ｓ, １Ｈ）, ７．１９ （ｍ, ３Ｈ）, ９．８２ （ｓ, １Ｈ）
。
【００６４】
実施例１２  リドカインコンジュゲート７（４−ａｒｍ−ＰＥＧ−リドカイン、１０Ｋ）
の合成
0006855658.tif 000068
４−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（１０Ｋ、２．００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ３（６
７７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．８３
ｇ得た。 １Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｍ, ２４Ｈ）, ２．１３ （ｓ, ２
４Ｈ）, ２．３０（ｓ, １２Ｈ）, ２．４２（ｍ, １６Ｈ）, ３．５０（ｓ, ８Ｈ）, ３
．５３ （ｍ, ９００Ｈ）, ３．８６ （ｍ, ８Ｈ）, ３．９１ （ｍ, ８Ｈ）, ４．５５ 
（ｓ, ８Ｈ）, ４．８１ （ｓ, ８Ｈ）, ５．２３（ｓ, ８Ｈ）, ６．９１ （ｄ, ４Ｈ）
,７．０６ （ｓ, ４Ｈ）, ７．２０ （ｍ, １２Ｈ）, ７．６８（ｓ, ４Ｈ）, １０．２
６ （ｓ, ４Ｈ）。
【００６５】
実施例１３  リドカインコンジュゲート８（８−ａｒｍ−ＰＥＧ−リドカイン、２０Ｋ）
の合成
0006855658.tif 000069
８−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（２０Ｋ、２．００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ３（６
７７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．７０
ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．０７（ｍ
, ４８Ｈ）, ２．１４ （ｓ, ４８Ｈ）, ２．３１（ｓ, ２４Ｈ）, ２．４１（ｍ, ３２
Ｈ）, ３．５２（ｓ, １６Ｈ）, ３．５４ （ｍ, １８００Ｈ）, ３．７９ （ｍ, １６Ｈ
）, ３．９２ （ｍ, １６Ｈ）, ４．５３ （ｓ, １６Ｈ）, ４．８２ （ｓ, １６Ｈ）, 
５．２２（ｓ, １６Ｈ）, ６．９０ （ｄ,８Ｈ）,７．０９ （ｓ,８Ｈ）, ７．２８ （ｍ
, ２４Ｈ）, ７．６９（ｓ, ８Ｈ）, １０．２７ （ｓ, ８Ｈ）。
【００６６】
実施例１４  ブピバカイン四級アンモニウム塩（Ｙ４）の合成
0006855658.tif 000070
ブピバカイン（０．５０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）と化合物Ｌ２（１．０８ｇ、３．２７ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えて、５０℃で一晩反応させた。ＴＬＣによ
りブピバカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製
品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｙ４を０．７５ｇ得た。１
Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）： １．０９（ｍ, ３Ｈ）, １．２５（ｍ, １Ｈ）, １．３
３（ｍ, ３Ｈ）, １．７２（ｍ, ３Ｈ）,１．９５（ｍ, １Ｈ）, ２．１３（ｓ, ６Ｈ）,
２ ．２０（ｍ,１Ｈ）, ２．３０（ｓ, ６Ｈ）, ３．２０（ｍ, １Ｈ）, ３．２５（ｍ,
２Ｈ）, ３．２９（ｍ, １Ｈ）, ３．３４（ｓ, １Ｈ）, ４．５７（ｓ, ２Ｈ）, ４．
６９（ｓ, ２Ｈ）, ４．７５（ｓ, ２Ｈ）, ６．９０（ｄ, １Ｈ）, ７．０５（ｄ, １Ｈ
）, ７．０９（ｄ, １Ｈ）, ７．１８（ｍ, ３Ｈ）, １０．０７（ｓ, １Ｈ）。
【００６７】
実施例１５  ブピバカインコンジュゲート９  （４−ａｒｍ−ＰＥＧ−ブピバカイン、１
０Ｋ）の合成
0006855658.tif 000071
４−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（１０Ｋ、２．００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ４（７
４８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．８２
ｇ得た。  １Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．０９（ｍ, １２Ｈ）, １．２５（ｍ, ４
Ｈ）, １．３３（ｍ, １２Ｈ）, １．７２（ｍ, １２Ｈ）, １．９５（ｍ, ４Ｈ）, ２．
１３（ｓ, ２４Ｈ）, ２．２０（ｍ, ４Ｈ）, ２．３０（ｓ, ２４Ｈ）, ３．２０（ｍ, 
４Ｈ）, ３．２５（ｍ, ８Ｈ）, ３．２８（ｍ, ４Ｈ）, ３．５０（ｓ, ８Ｈ）, ３．５
４ （ｍ, ９００Ｈ）, ３．８６ （ｍ, ８Ｈ）, ３．９１ （ｍ, ８Ｈ）, ４．５２ （ｓ
, ８Ｈ）, ４．５９ （ｓ, ８Ｈ）, ５．２３（ｓ, ８Ｈ）, ６．８２（ｄ, ４Ｈ）, ７
．０３（ｄ, ４Ｈ）, ７．０９（ｓ, ４Ｈ）, ７．１８（ｍ, １２Ｈ）, ７．６５ （ｓ,
４Ｈ）, １０．１３（ｓ, ４Ｈ）。
【００６８】
実施例１６  ブピバカインコンジュゲート１０（８−ａｒｍ−ＰＥＧ−ブピバカイン、２
０Ｋ）の合成
0006855658.tif 000072
８−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（２０Ｋ、２．００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ４（７
４８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．６１
ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）：１．０８（ｍ
, ２４Ｈ）, １．２４（ｍ, ８Ｈ）, １．３４（ｍ, ２４Ｈ）, １．７３（ｍ, ２４Ｈ）
, １．９３（ｍ, ８Ｈ）, ２．１４（ｓ, ４８Ｈ）, ２．２１（ｍ, ８Ｈ）, ２．３１（
ｓ, ４８Ｈ）, ３．２１（ｍ, ８Ｈ）, ３．２５（ｍ, １６Ｈ）, ３．２８（ｍ, ８Ｈ）
, ３．５０（ｓ, １６Ｈ）, ３．５３ （ｍ, １８００Ｈ）, ３．８５ （ｍ, １６Ｈ）, 
３．９２ （ｍ,１６Ｈ）, ４．５３ （ｓ, １６Ｈ）, ４．５９ （ｓ, １６Ｈ）, ５．２
２（ｓ, １６Ｈ）, ６．８１（ｄ, ８Ｈ）, ７．０５（ｄ, ８Ｈ）, ７．０９（ｓ, ８Ｈ
）, ７．１９（ｍ, ２４Ｈ）, ７．６７ （ｓ, ８Ｈ）, １０．１２（ｓ, ８Ｈ）。
【００６９】
実施例１７  連結鎖（Ｌ３）の合成
0006855658.tif 000073
0006855658.tif 000074
0006855658.tif 000075
三口フラスコにホルムアルデヒド水溶液（３７％ｍ／ｖ、２８ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）、
ジメチルアミン水溶液（４０％ｍ／ｖ、４８ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）及び無水エタノール
（２５０ｍＬ）を加えた。撹拌下で４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（３
８．９ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加えて、還流するまで昇温した後、４５分間撹拌し、次に
室温に降温した後、一晩撹拌した。濾過して、濾過ケーキを冷たいアセトンで洗浄した後
、室温で減圧して乾燥させ、生成物３ａを３９．１ｇ得た。
３ａ（２１．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１００ｍＬ）に溶解して、窒素ガス保
護下、還流するまで昇温した後、２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮させて、残留
物を塩酸（３７％ｍ／ｖ、１００ｍＬ）で希釈した後、室温で２時間撹拌した。１,４−
ジオキサン（１００ｍＬ）と塩化第一スズ二水和物（６９．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加
えて還流するまで昇温した後、４５分間撹拌した。室温に冷却させて、塩酸（３７％ｍ／
ｖ、２０ｍＬ）を加えた後、ジクロロメタンで抽出した（５×１００ｍＬ）。混合抽出液
を順次に６Ｎ塩酸、蒸留水及び１０％塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後、減圧蒸留により溶剤を除去した。残留物をシリカゲルカラムで分離
精製して、生成物３ｂを１１．２ｇ得た。３ｂ（８．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン（２００ｍＬ）に溶解して、撹拌下で０℃に冷却させた後、窒素ガス保護下、三臭
化ホウ素のジクロロメタン溶液（１Ｍ、１５０ｍｍｏｌ、１５０ｍＬ）をゆっくりと滴下
し、滴下終了後、０℃で１時間撹拌し続け、次に室温に昇温して、一晩撹拌した。０℃に
冷却させた後、蒸留水（３５０ｍＬ）をゆっくりと加えて希釈し、減圧蒸留により有機溶
剤を除去し、室温に冷却させ後、濾過した。濾過ケーキを蒸留水で洗浄して、オーブンに
移して減圧乾燥させて、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムで分離精製して、生成
物３ｃを５．７３ｇ得た。
３ｃ（２７．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）に
加えて、０℃に冷却させ、バッチ式で水素化ナトリウム（７．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を
加えて、添加終了後、１０分間反応させ、さらに室温に昇温して、無水酢酸（１８．７ｇ
、１８３ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、４時間反応させた。反応液に氷水と１０％塩酸
を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、それぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液
、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液を濃縮した後、残分をクロロホルムで結
晶化させ、生成物３ｄを１９．３ｇ得た。
３ｄ（１７．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２８．６ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に加えて、６０℃に加熱して半時間反応さ
せた後、室温に冷却させて、５−ブロモ−ペンチン（１９．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加
え、添加終了後、同温度で反応させ続け、反応終了後、混合物を氷水に注入して、得られ
た溶液をエチルエーテルで抽出して、有機相を合併して、水で洗浄し、乾燥させた。濃縮
させて、生成物３ｅを１５．９ｇ得た。
３ｅ（１５．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１５０ｍＬ）に加えて、０℃に冷
却させ、次に水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で
１０ｍｉｎ反応させ、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチさせ、ロータリーエバポレーターによりメ
タノールを留去し、さらに酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて、水相を酢酸エチルで抽出
して、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて濾過した後、濃縮させて粗製
生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３ｆを１０．５ｇ得た
。
ジクロロメタン（９０ｍＬ）にヨウ素（１１．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．０６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を
加えて、０℃で２０ｍｉｎ撹拌し、３ｆ（７．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（３０ｍＬ）溶液を加えて、０℃で３０ｍｉｎ反応させ、混合液をそれぞれ２Ｎ塩酸、飽
和亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥させ、蒸発乾燥させて、粗
製品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｌ３を７．４２ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９−１．９０ （ｍ,２Ｈ）,２．０６（ｓ,３
Ｈ）,２．２４−２．３１（ｍ,５Ｈ）,２．８１（ｍ,１Ｈ）,３．９０−４．０８（ｍ,２
Ｈ）,４．５７（ｓ,２Ｈ）,６．９２（ｄ,１Ｈ）,７．０２（ｄ,１Ｈ）。
【００７０】
実施例１８  ブピバカイン四級アンモニウム塩（Ｙ５）の合成
0006855658.tif 000076
ブピバカイン（２．５０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）とＬ３（１．１９ｇ、３．１９ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に加えて、５０℃で一晩反応させた。ＴＬＣによりブ
ピバカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製品を
得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｙ４を４．５１ｇ得た。１Ｈ 
ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）： ０．９５−０．９９ （ｍ,３Ｈ）,１．２３−１．３６ （ｍ
,２Ｈ）, １．７７−２．４９ （ｍ,２５Ｈ）,３．３２−３．３８ （ｍ,４Ｈ）,４．０
３−４．１３ （ｍ,２Ｈ）,４．７５−４．７９ （ｓ,２Ｈ）,５．９０−５．９４ （ｍ,
１Ｈ）,６．８７（ｓ,２Ｈ）,７．０４−７．１４ （ｍ,３Ｈ）,１０．０２ （ｓ、１Ｈ
）。
【００７１】
実施例１９  ブピバカインコンジュゲート１１（８−ａｒｍ−ＰＥＧ−ブピバカイン、２
０Ｋ）の合成
0006855658.tif 000077
0006855658.tif 000078
８−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（２０Ｋ、２．００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ５（７
９３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．６０
ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）： ０．９５−０．９９ （ｍ,３Ｈ）,１．２３−
１．３６ （ｍ,２Ｈ）,１．７７−２．４９ （ｍ,２２Ｈ）,２．８２ （ｍ,２Ｈ）,３．
３２−３．３８ （ｍ,４Ｈ）,３．５３ （ｍ,１８００Ｈ）,３．８７−３．９６ （ｍ,４
Ｈ）,４．０３−４．１３ （ｍ,２Ｈ）,４．７５−４．７９ （ｓ,２Ｈ）,５．９０−５
．９４ （ｍ,１Ｈ）,６．８７（ｓ,２Ｈ）,７．０４−７．１４ （ｍ,３Ｈ）,１０．０２
（ｓ,１Ｈ）。
【００７２】
実施例２０  連結鎖（Ｌ４）の合成
0006855658.tif 000079
0006855658.tif 000080
３ｃ（２７．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）に
加えて、０℃に冷却させ、バッチ式で水素化ナトリウム（７．２ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を
加えて、添加終了後、１０分間反応させ、さらに室温に昇温して、無水酪酸（２８．９ｇ
、１８３ｍｍｏｌ）を加え、添加終了後、４時間反応させた。反応液に氷水と１０％塩酸
を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を合併して、それぞれ飽和重炭酸ナトリウム溶液
、水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶液を濃縮した後、残分をクロロホルムで結
晶化させ、生成物４ｄを２１．５ｇ得た。
４ｄ（２０．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２８．６ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に加えて、６０℃に加熱して半時間反応さ
せた後、室温に冷却させて、５−ブロモ−ペンチン（１９．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加
え、添加終了後、同温度で反応させ続け、反応終了後、混合物を氷水に注入して、得られ
た溶液をエチルエーテルで抽出して、有機相を合併して、水で洗浄し、乾燥させた。濃縮
させて、生成物４ｅを１７．７ｇ得た。
４ｅ（１７．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１５０ｍＬ）に加えて、０℃に冷
却させ、次に水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えて、同温度で
１０ｍｉｎ反応させ、１Ｍ  ＨＣｌでクエンチさせ、ロータリーエバポレーターによりメ
タノールを留去し、さらに酢酸エチル及び飽和食塩水を加えて、水相を酢酸エチルで抽出
して、有機相を合併して、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて濾過した後、濃縮させて粗製
生成物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物４ｆを１１．２ｇ得た
。
ジクロロメタン（９０ｍＬ）にヨウ素（１１．４ｇ、４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（１１．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３．０６ｇ、４５ｍｍｏｌ）を
加えて、０℃で２０ｍｉｎ撹拌し、４ｆ（８．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（
３０ｍＬ）溶液を加えて、０℃で３０ｍｉｎ反応させ、混合液をそれぞれ２Ｎ塩酸、飽和
亜硫酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥させ、蒸発乾燥させて、粗製
品を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｌ４を７．８ｇ得た。１Ｈ
ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８（ｓ， ３Ｈ）， １．７８ （ｍ,２Ｈ）,２．
０６（ｓ,３Ｈ）,２．２３ （ｍ,２Ｈ）,２．２４−２．３１（ｍ,５Ｈ）,２．８１（ｍ,
１Ｈ）,３．９０−４．０８（ｍ,２Ｈ）,４．５７（ｓ,２Ｈ）,６．９２（ｄ,１Ｈ）,７
．０２（ｄ,１Ｈ）。
【００７３】
実施例２１  ブピバカイン四級アンモニウム塩（Ｙ６）の合成
0006855658.tif 000081
ブピバカイン（２．５０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）とＬ４（１．２８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に加えて、５０℃で一晩反応させた。ＴＬＣによりブ
ピバカインが完全に反応したことをモニタリングした後、反応液を濃縮させて、粗製品を
得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｙ６を４．８２ｇ得た。１Ｈ 
ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： ０．９５−０．９９ （ｍ,６Ｈ）,１．２３−１．３６ （ｍ,
４Ｈ）, １．７７−２．４９ （ｍ,２５Ｈ）,３．３２−３．３８ （ｍ,４Ｈ）,４．０３
−４．１３ （ｍ,２Ｈ）,４．７５−４．７９ （ｍ,３Ｈ）,５．９０−５．９４ （ｍ,１
Ｈ）,６．８７（ｓ,２Ｈ）,７．０４−７．１４ （ｍ,３Ｈ）,１０．０２ （ｓ,１Ｈ）。
【００７４】
実施例２２  ブピバカインコンジュゲート１２（８−ａｒｍ−ＰＥＧ−ブピバカイン、２
０Ｋ）の合成
0006855658.tif 000082
0006855658.tif 000083
８−ａｒｍ−ＰＥＧ−Ｎ３（２０Ｋ、２．００ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、化合物Ｙ６（８
２６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ビタミンＣ（４４０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えて、迅速に撹拌して溶解させ、次に硫酸銅五
水和物（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の水溶液（４．４ｍＬ、２．２ｍＬ／ｇ  ＰＥ
Ｇ）を加えて、室温で一晩反応させ、イソプロパノールで沈殿させて、生成物を１．７２
ｇ得た。１Ｈ ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ３）： ０．９５−０．９９ （ｍ,４８Ｈ）,１．２３
−１．３６ （ｍ,３２Ｈ）, １．７７−２．４９ （ｍ,１７６Ｈ）, ２．８２ （ｍ,１６
Ｈ）,３．３２−３．３８ （ｍ,３２Ｈ）,３．５３ （ｍ,１８００Ｈ）,３．８７−３．
９６ （ｍ,３２Ｈ）,４．０３−４．１３ （ｍ,１６Ｈ）,４．７５−４．７９ （ｍ,１６
Ｈ）,５．９０−５．９４ （ｍ,８Ｈ）,６．８７（ｓ,１６Ｈ）,７．０４−７．１４ （
ｍ,２４Ｈ）,１０．０２ （ｓ,８Ｈ）。
【００７５】
実施例２３  ブピバカインの徐放性凍結乾燥粉末製剤
主成分及び質量割合は以下のとおりである。
塩酸ブピバカイン                  ８部
水素化大豆レシチン                ６−６．５部
コレステロール                    ３部
グリセリントリラウレート                      ０．１−０．２部
水素化大豆レシチン、コレステロール、グリセリントリラウレートをクロロホルムに溶解
して、脂質相とし、塩酸ブピバカインを水に溶解して水相とし、水相を脂質相に加えて、
高速せん断して油中水型エマルジョンを形成し、溶剤を除去して、濾過して、洗浄し、凍
結乾燥させて、ブピバカインのリポソーム凍結乾燥粉末製剤を得た。
【００７６】
実施例２４  ブピバカインのその場脂質ゲル製剤
主成分及び用量は以下のとおりである。
塩酸ブピバカイン              ５０ｍｇ／ｇ製剤全量
大豆レシチン                  ４０ｍｌ
無水エタノール                ２０ｍｌ
注射用水                      ３０ｍｌ
上記成分を混合して、密閉容器に投入し、加熱して磁気撹拌し、十分に溶解させ、冷却さ
せてブピバカインのその場脂質ゲル製剤を得た。
【００７７】
実施例２５  ブピバカインの徐放性錠剤
主成分及び用量は以下のとおりである。
塩酸ブピバカイン                            ５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ５０ｍｇ
ラクトース                                        ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    １０ｍｇ
微結晶セルロース                            ３０ｍｇ
塩酸ブピバカインと微結晶セルロースを混合して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
を加えて、ラクトースを均一に混合して、エタノールに溶解して湿潤させて、軟材を得て
、造粒、乾燥、整粒をして、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、打錠して
、ブピバカインのマトリックス拡散型徐放性錠剤を得た。
【００７８】
実施例２６  ブピバカインの徐放性錠剤
主成分及び用量は以下のとおりである。
錠芯：
塩酸ブピバカイン                ５ｍｇ
ラクトース                            ４０ｍｇ
エチルセルロース                １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ２０ｍｇ
コーティング液：
酢酸セルロース                  ３０ｍｇ
ポリエチレングリコール４００    １５ｍｌ
アセトン                        １００ｍｌ
塩酸ブピバカインとラクトースを均一に混合し、エチルセルロースのエタノール溶液を加
えて軟材を得て、篩掛けし、湿式顆粒を得て、乾燥させて篩掛けし、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて均一に混合した後、打錠して、ポリエチレングリコール４００、酢酸セル
ロースを含むアセトン水溶液をスプレーコーティングし、乾燥させて、レーザーにより孔
を開け、ブピバカインの膜制御型徐放性錠剤を得た。
【００７９】
実施例２７  ブピバカインの徐放性丸剤
主成分及び用量は以下のとおりである。
丸芯：
塩酸ブピバカイン                      ８０ｍｇ
デンプン                              ４０ｍｇ
デキストリン                          ４５ｍｇ
コーティング液：
アクリル樹脂II                        １．５ｇ
ポリエチレングリコール４００          ３ｍｌ
フタル酸ジエチル                      ０．０１ｇ
タルク粉                                適量
エタノール                            ２５ｍｌまで添加
塩酸ブピバカインをデンプン、デキストリンと十分に均一に混合し、所定濃度のエタノー
ルを用いてコーティングパンで微丸の丸芯を製造し、取り出し、乾燥させた。乾燥した丸
芯から微細粉末を除去した後、秤量して、コーティングパンに入れてコーティングし、ブ
ピバカインの徐放性微丸剤を得た。さらに加工してほかの剤形にしてもよい。
【００８０】
実施例２８  ブピバカインの鎮痛最小用量及び最大用量（麻酔最小用量とも呼ばれる）の
測定
１．  実験材料
１．１実験動物：ＳＤラット、ＳＰＦグレード、雄性、６−９週齢、２００−２６０ｇ、
上海斯莱克実験動物有限責任公司から購入、実験動物の合格証明書番号：２０１５０００
５２７７３４。
１．２実験動物の飼育条件：飼育室の環境について温度２３±２℃、湿度４０−７０％に
保持して、１２時間ごとに明暗を切り替えた。実験動物は実験前に少なくとも７日間適応
飼育した。
１．３被験物質：ブピバカイン注射液、生理食塩水で所望濃度に希釈し、生理食塩水を対
照品とした。
【００８１】
２．  実験 方法
２．１  坐骨神経周囲へのカテーテル留置：
実験動物について１０％抱水クロラール溶液を腹腔内注射して麻酔した後、手術により後
肢の大腿二頭筋と大臀筋との結合部位で坐骨神経を露出させ、その周囲に同じ長さ（７ｃ
ｍ）のシリカゲル製軟カテーテルを入れて、カテーテルの他端をラットの背部に皮下で埋
め込んだ後、順次縫合して固定し、抗生物質溶液０．２ｍＬを注射して炎症を防止した（
５，０００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ）。
２．２  動物の選別：
カテーテルを留置してから２−３ｄ後、ホットプレート法により体重２３０〜２５０ｇ、
カテーテル留置済みのＳＤラットについて実験前の選別を行った。ホットプレートを（５
６±１）℃に加熱して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験室の
室温条件に放置し、被験足を引っ込める時間を観察して記録した。３回測定して平均値を
取り、基準疼痛閾値として記録した。足引っ込め時間の測定結果が５．０秒を超える場合
、該ラットは基準疼痛閾値が要件を満たしておらず、除外される。
２．３  群分け及び投与：
合格したラット（カテーテル留置後に運動障害及び疼痛閾値の変化がない動物）２４匹を
、１群４匹で、ランダムに平均に６群に分け、第１群を対照群として、実験動物に生理食
塩水を投与し、ほかの群には異なる用量のブピバカイン注射剤を投与し、群分けについて
の情報を表１に示す。各群はそれぞれカテーテルを介して坐骨神経周囲に対応した薬物を
注射した。
0006855658.tif 000084
２．４  知覚ブロック（ホットプレートによる足引っ込める時間）
ホットプレート法によりラットの知覚ブロックを調べて、具体的には、ホットプレートを
（５６±１）℃に昇温して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験
室の室温条件下で放置し、観察して試験足を足引っ込める時間を記録した。２〜３回測定
して平均値を取り、疼痛閾値とした。ホットプレート法における足引っ込め反応時間を記
録した。実験動物の体へ損傷を与えないように、例えばホットプレート実験においてラッ
トが１５ｓを超えても足を引っ込めない場合、ラットをホットプレートから離して、実験
結果を１５ｓと記録した。ホットプレートによる足引っ込め時間を測定する時点は、投与
前、投与後５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈとする。
２．５  運動ブロック（４段階スコア）
運動ブロックの４段階スコア法により各群のラットの運動状況を評価し、スコア基準は以
下のとおりである。足が背屈、伸展、外反などの正常な運動を実施できると、１点とし、
足が背屈運動、屈曲を実施でき、又は内反後に伸展できるが伸展能力が弱まると、２点と
し、足が背屈運動を実施できるが、カール後に伸展できないと、３点とし、足が背屈、カ
ール及び伸展の運動能力を完全に失い、且つラットには歩様異常が生じると、４点とする
。運動ブロックスコアを測定する時点は、投与前、投与後５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、３０ｍ
ｉｎ、１ｈ、２ｈとする。
実験開始及び実験中に各動物のすべての臨床症状を記録し、毎日の同一時点に観察する。
【００８２】
３．  実験結果
３．１  臨床症状
実験において、すべての群の動物には明らかな異常な臨床症状が認められなかった。
３．２  各用量のブピバカイン注射液によるＳＤラットのホットプレートによる足引っ込
め時間への影響
各用量のブピバカイン注射液によるＳＤラットのホットプレートによる足引っ込め時間へ
の影響の実験結果を表２に示す。表２のデータから分かるように、
投与していない場合、各群の実験ＳＤラットのホットプレートによる足引っ込め時間には
有意的な差異がなかった（ｐ＞０．０５）。
経カテーテル投与後、Ｖｅｈｉｃｌｅ群に比べて、各用量のブピバカイン注射液群の実験
ＳＤラットのホットプレートによる足引っ込め時間には異なる変化が見られた。Ｖｅｈｉ
ｃｌｅ群に比べて、ブピバカイン注射液０．６６ｍｇ／匹群では、実験ＳＤラットのホッ
トプレートによる足引っ込め時間は、５、１０、３０、６０、１２０ｍｉｎの時点でＶｅ
ｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高く（ｐ＜０．０５）、ブピバカイン注射液０．２２ｍｇ／
匹群では、実験ＳＤラットのホットプレートによる足引っ込め時間は３０、６０ｍｉｎの
時点でＶｅｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高く（ｐ＜０．０５）、ブピバカイン注射液０．
０６６ｍｇ／匹群では、実験ＳＤラットのホットプレートによる足引っ込め時間は、５、
１０、３０、６０、１２０ｍｉｎの時点でＶｅｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高く（ｐ＜０
．０５）、ブピバカイン注射液０．０２２ｍｇ／匹群では、実験ＳＤラットのホットプレ
ートによる足引っ込め時間は、６０ｍｉｎの時点でＶｅｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高く
（ｐ＜０．０５）、ブピバカイン注射液０．０００６６ｍｇ／匹群では、実験ＳＤラット
のホットプレートによる足引っ込め時間は、５、６０ｍｉｎの時点でＶｅｈｉｃｌｅ群よ
りも有意的に高かった（ｐ＜０．０５）。
溶剤対照群に生理食塩水を投与した後、動物のホットプレートによる足引っ込め時間の減
少が観察されており、分析した結果、生理食塩水の浸透圧、温度などによる局所刺激が痛
覚に対して所定の影響を与えるためと考えられる。
0006855658.tif 000085
３．３  各用量のブピバカイン注射液によるＳＤラットの運動機能スコアへの影響
各用量のブピバカイン注射液によるＳＤラットの運動機能スコアへの影響の実験結果は表
３に示す通りである。表３のデータから分かるように、
投与していない場合、各群の実験ＳＤラットの運動機能スコアには有意的な差異がなかっ
た。
経カテーテル投与後、Ｖｅｈｉｃｌｅ群に比べて、ブピバカイン注射液０．６６ｍｇ／匹
群では、実験ＳＤラットの運動機能スコアは、１０、３０、６０ｍｉｎの時点でＶｅｈｉ
ｃｌｅ群よりも有意的に高く（ｐ＜０．０５）、ブピバカイン注射液０．２２ｍｇ／匹群
では、対照群より高いが、有意差がなく（ｐ＞０．０５）、ほかの用量群では、実験ＳＤ
ラットの運動機能スコアは対照群と同じであった。
0006855658.tif 000086
ブピバカイン注射液の投与量３ｍｇ／ｋｇ（０．６６ｍｇ／匹）、１ｍｇ／ｋｇ（０．２
２ｍｇ／匹）では、運動ブロック効果及びホットプレートに対する鎮痛作用が同時に示さ
れている。ブピバカイン注射液の投与量０．３、０．１、０．０３ｍｇ／ｋｇ（即ち０．
０６６、０．０２２、０．０６６ｍｇ／匹）では、ホットプレートに対する鎮痛作用を示
すが、運動神経ブロック効果が観察できず、即ち非麻薬性鎮痛作用を有する。
【００８３】
実施例２９  ＰＥＧ−ブピバカインコンジュゲートの加水分解による薬物放出実験
等張性リン酸緩衝液（０．０１ｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ７．４、ＰＢＳ）の調製
ＮａＣｌ  ８．０ｇ、ＫＨ２ＰＯ４  ０．２ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２．９ｇ
及びＫＣｌ  ０．２ｇを順次定量容器に投入して、適量の蒸留水を加えて溶解した後、１
０００ｍＬに定容して、使用時まで４℃の冷蔵庫に保存した。
ＰＥＧ−ブピバカインコンジュゲートの加水分解薬物の放出
ＰＥＧ−ブピバカイン製品（本発明の実施例９で調製されたブピバカインコンジュゲート
６、本発明の実施例１６で調製されたブピバカインコンジュゲート１０）を約２ｍｇ／ｍ
ＬとなるようにＰＢＳ緩衝液に溶解して、３７℃の水浴恒温振とう装置に投入した。それ
ぞれ０ｈ、６ｈ、１２ｈ、２４ｈ、４８ｈ、７２ｈ、９６ｈ、１２０ｈ及び１４４ｈ目に
サンプリングして、ＨＰＬＣによって遊離ブピバカインの含有量を検出した。
実験結果を表４に示す。表３のデータからわかるように、ブピバカインコンジュゲート６
の加水分解半減期は約２２ｈであり、ブピバカインコンジュゲート１０の加水分解半減期
は約３５ｈであり、このため、ブピバカインコンジュゲート１０はブピバカインコンジュ
ゲート６の安定性よりも高く、２種のＰＥＧ−ブピバカイン製品はいずれも遊離ブピバカ
イン薬物を徐放できる。
0006855658.tif 000087
【００８４】
実施例３０  ＰＥＧ−ブピバカインコンジュゲートの非麻薬性鎮痛作用の検討
検討には、受け取るときに約２３０−２５０ｇであり、実験するまでに少なくとも７日間
適応飼育した雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。ケージごとにラット２
匹を飼育し、飼料及び水を自在に摂取させた。飼育室の環境の条件として、２３±２℃、
相対湿度４０％ー７０％とし、１２ｈごとに明暗を切り替えた。実験前にホットプレート
法により選別して基準疼痛閾値が要件を満たさないＳＤラットを排除した。合格したラッ
トを１群４匹で４群にランダムに分けて、それぞれ群Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４とした。坐
骨神経直接注射法により投与し、具体的には、ラットの背部を上にして、右臀部と右大腿
の間における右坐骨神経幹の周囲に薬物を注射した。実験動物の群分け情報は表５に示す
通りである。
0006855658.tif 000088
ブピバカインコンジュゲート１０、１１及び１２は、それぞれ本発明の実施例１６、１９
及び２２で調製された製品である。
知覚ブロック（ホットプレートによる足引っ込め時間）
ホットプレート法によりラットの知覚ブロックを調べて、具体的には、ホットプレートを
（５６±１）℃に昇温して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験
室の室温条件に放置し、観察して試験足を引っ込める時間を記録した。２〜３回測定して
平均値を取り、疼痛閾値とした。実験動物の体へ損傷を与えないように、例えばホットプ
レート実験においてラットが１５ｓを超えても足を引っ込めない場合、ラットをホットプ
レートから離して、実験結果を１５ｓとした。ホットプレートによる足引っ込め時間を測
定する時点は、投与前、投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ、１２
ｈ、２４ｈとする。
実験結果を表６に示す。表６のデータから分かるように、投与していない場合、各実験群
では、ＳＤラットのホットプレートによる足引っ込め時間には有意的な差異がなかった。
直接注射投与後、２種の異なる構造のＰＥＧ−ブピバカイン実験群では、ＳＤラットのホ
ットプレートによる足引っ込め時間はいずれもＶｅｈｉｃｌｅ群に比べて変化した。ブピ
バカインコンジュゲート１０の３２ｍｇ／ｋｇ群では、ＳＤラットのホットプレートによ
る足引っ込め時間は、投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、８ｈにＶｅｈｉｃｌｅ
群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート１１の２４ｍｇ／ｋｇ群では、投与
後６ｈ内で、ホットプレートによる足引っ込め時間はＶｅｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高
く、ブピバカインコンジュゲート１２の４８ｍｇ／ｋｇ群では、投与後２ｈ内で、ホット
プレートによる足引っ込め時間はＶｅｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高かった。
0006855658.tif 000089
運動ブロック（４段階スコア）
運動ブロックの４段階スコア法により各群ラットの運動状況を評価し、スコア基準は以下
のとおりである。足が背屈、伸展、外反などの正常な運動を実施できると、１点とし、足
が背屈運動、屈曲を実施でき、又は内反後に伸展できるが伸展能力が弱まると、２点とし
、足が背屈運動を実施できるが、カール後に伸展できないと、３点とし、足が背屈、カー
ル及び伸展の運動能力を完全に失い、且つラットには歩様異常が生じると、４点とする。
運動ブロックスコアを測定する時点は、投与前、投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６
ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈとする。
実験結果を表７に示す。表７のデータから分かるように、投与していない場合、各実験群
では、ＳＤラットの運動機能スコアには有意的な差異がなかった。直接注射投与後、ブピ
バカインコンジュゲート１０、１１及び１２は、異なる時点における運動スコアがＶｅｈ
ｉｃｌｅ群に比べて有意な差異がなかった。
知覚ブロック及び運動ブロックの結果から、ブピバカインコンジュゲート１０は、３２ｍ
ｇ／ｋｇ投与量ではＳＤラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が８ｈ持続でき、ブピ
バカインコンジュゲート１１は、２４ｍｇ／ｋｇ投与量ではＳＤラットの運動機能に影響
がなく、鎮痛作用が６ｈ持続できる。
0006855658.tif 000090
【００８５】
実施例３１  ＰＥＧ−ブピバカインコンジュゲートによるラットの足底切開口への鎮痛作
用の研究
ＳＤラットを吸入麻酔した後（イソフルラン）、足底の近端０．５ｃｍから爪先へ長さ約
１ｃｍの切開口を形成し、具体的には、皮膚、筋膜を切開して、眼科ピンセットで足底筋
を持ち上げて縦方向にカットし（筋肉の開始部・終了部及び付着状態を保持する）、押圧
して止血し、各動物の脚の筋肉に生理食塩水及び各被験薬物を注射した後、ホットプレー
ト法により疼痛閾値を検出した。モデルに成功した後の２４ｈ内に、ラットには明らかな
痛覚過敏現象が認められた。合格したラットを１群６匹で５群にランダムに分けて、それ
ぞれ群Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及びＧ５とした。足底皮下注射法により投与し、実験動物
の群分け情報は表８に示す通りである。
0006855658.tif 000091
知覚ブロック（ホットプレートによる足引っ込め時間）
ホットプレート法によりラットの知覚ブロックを調べて、具体的には、ホットプレートを
（５６±１）℃に昇温して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験
室の室温条件に放置し、観察して試験足を引っ込める時間を記録した。２〜３回測定して
平均値を取り、疼痛閾値とした。実験動物の体へ損傷を与えないように、例えばホットプ
レート実験においてラットが１５ｓを超えても足を引っ込めない場合、ラットをホットプ
レートから離して、実験結果を１５ｓと記録した。ホットプレートによる足引っ込め時間
を測定する時点は、投与前、投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、
２４ｈとする。
実験結果を表９に示す。表９のデータから分かるように、投与していない場合、各実験群
では、ＳＤラットのホットプレートによる足引っ込め時間には有意的な差異がなかった。
直接注射投与後、３種類の異なる構造のＰＥＧ−ブピバカイン実験群では、ＳＤラットの
ホットプレートによる足引っ込め時間はいずれも、Ｖｅｈｉｃｌｅ群に比べて変化した。
足底切開口モデルでは、ラットの術前と術後のホットプレートによる足引っ込め時間を５
．７９ｓから１．２３ｓに減少させた。ブピバカイン８ｍｇ／ｋｇでは、投与後、０．５
と１ｈだけに、ホットプレートによる足引っ込め時間はｖｅｈｉｃｌｅ群よりも有意的に
高く、ブピバカインコンジュゲート１０の３２ｍｇ／ｋｇ群では、ＳＤラットのホットプ
レートによる足引っ込め時間は、投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈにＶｅ
ｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート１１の２４ｍｇ／ｋｇ群
では、投与後６ｈ内に、ホットプレートによる足引っ込め時間はＶｅｈｉｃｌｅ群よりも
有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート１２の４８ｍｇ／ｋｇ群では、投与後２ｈ内
に、ホットプレートによる足引っ込め時間は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高かった
。
0006855658.tif 000092
運動ブロック（４段階スコア）
運動ブロックの４段階スコア法により各群のラットの運動状況を評価し、スコア基準は以
下のとおりである。足が背屈、伸展、外反などの正常な運動を実施できると、１点とし、
足が背屈運動、屈曲を実施でき、又は内反後に伸展できるが伸展能力が弱まると、２点と
し、足が背屈運動を実施できるが、カール後に伸展できないと、３点とし、足が背屈、カ
ール及び伸展の運動能力を完全に失い、且つラットには歩様異常が生じると、４点とする
。運動ブロックスコアを測定する時点は、投与前、投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、
６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈとする。
実験結果を表１０に示した。表１０のデータから分かるように、投与していないときに、
各実験群では、ＳＤラットの運動機能スコアには有意的な差異がなかった。直接注射投与
後、知覚ブロック及び運動ブロックの結果から、ブピバカインコンジュゲート１０は、３
２ｍｇ／ｋｇ投与量ではＳＤラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が８ｈ持続でき、
ブピバカインコンジュゲート１１は、２４ｍｇ／ｋｇ投与量ではＳＤラットの運動機能に
影響がなく、鎮痛作用が６ｈ以上持続でき、ブピバカインコンジュゲート１２は、４８ｍ
ｇ／ｋｇ投与量ではＳＤラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が２ｈ持続できる。
0006855658.tif 000093
【００８６】
実施例３２  ＰＥＧ−ブピバカインコンジュゲートによるラット坐骨神経痛モデルへの鎮
痛作用の研究
椎間板圧迫（ＳＮＬ）：このようなモデルは臨床の椎間板ヘルニアの病理学的形態をシミ
ュレーションしたものであり、具体的な方法は、ラット自体の尾椎の椎間板組織（線維輪
と髄核）を取り出してＬ５後根神経節の近位神経根とその下方の椎体との間に配置してＬ
５神経根を直接圧迫することであり、操作時にＬ５神経根又は後根神経節への損傷を避け
るように注意すべきである。モデルに成功してから３日間−１５日間後に、ラットには明
らかな痛覚過敏現象が認められたため、投与時間を３日間目−１５日間目の間にする。
合格したラットを１群６匹で５群にランダムに分け、それぞれ群Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４
及びＧ５とした。坐骨神経周囲筋肉への注射法により投与し、実験動物の群分け情報は表
１１に示す通りである。
0006855658.tif 000094
知覚ブロック（ホットプレートによる足引っ込め時間）
ホットプレート法によりラットの知覚ブロックを調べて、具体的には、ホットプレートを
（５６±１）℃に昇温して、ラットの一方の後ろ足をそれに置いて、他方の後ろ足を実験
室の室温条件に放置し、観察して試験足を引っ込める時間を記録した。２〜３回測定して
平均値を取り、疼痛閾値とした。実験動物の体へ損傷を与えないように、例えばホットプ
レート実験においてラットが１５ｓを超えても足を引っ込めない場合、ラットをホットプ
レートから離して、実験結果を１５ｓと記録した。ホットプレートによる足引っ込め時間
を測定する時点は、投与前、モデルを作成してから３日間後から投与開始時、投与後０．
５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈとした。
実験結果を表１２に示す。表１２のデータから分かるように、投与していない場合、各実
験群では、ＳＤラットのホットプレートによる足引っ込め時間には有意的な差異がなかっ
た。直接注射投与後、３種類の異なる構造のＰＥＧ−ブピバカイン実験群では、ＳＤラッ
トのホットプレートによる足引っ込め時間はいずれもＶｅｈｉｃｌｅ群に比べて変化した
。ＳＮＬでは、ラットには明らかな痛覚過敏現象を発生させ、術前及び術後では、ホット
プレートによる足引っ込め時間は５．１９から１．９２に低下した。ブピバカイン８ｍｇ
／ｋｇでは、投与後、０．５と１ｈだけに、ホットプレートによる足引っ込め時間はｖｅ
ｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート１０の３２ｍｇ／ｋｇ群
では、ＳＤラットのホットプレートによる足引っ込め時間は、投与後０．５ｈ、１ｈ、２
ｈ、４ｈ、８ｈにＶｅｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート１
１の２４ｍｇ／ｋｇ群では、投与後６ｈ内に、ホットプレートによる足引っ込め時間はＶ
ｅｈｉｃｌｅ群よりも有意的に高く、ブピバカインコンジュゲート１２の４８ｍｇ／ｋｇ
群では、投与後２ｈ内に、ホットプレートによる足引っ込め時間はＶｅｈｉｃｌｅ群より
も有意的に高かった。
0006855658.tif 000095
運動ブロック（４段階スコア）
運動ブロックの４段階スコア法により各群のラットの運動状況を評価し、スコア基準は以
下のとおりである。足が背屈、伸展、外反などの正常な運動を実施できると、１点とし、
足が背屈運動、屈曲を実施でき、又は内反後に伸展できるが伸展能力が弱まると、２点と
し、足が背屈運動を実施できるが、カール後に伸展できないと、３点とし、足が背屈、カ
ール及び伸展の運動能力を完全に失い、且つラットには歩様異常が生じると、４点とする
。運動ブロックスコアを測定する時点は、投与前、投与後０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、
６ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈとする。
実験結果を表１３に示する。表１３のデータから分かるように、投与していない場合、各
実験群では、ＳＤラットの運動機能スコアには有意的な差異がなかった。直接注射投与後
、知覚ブロック及び運動ブロックの結果から、ブピバカインコンジュゲート１０は、３２
ｍｇ／ｋｇ投与量ではＳＤラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が８ｈ持続でき、ブ
ピバカインコンジュゲート１１は、２４ｍｇ／ｋｇ投与量ではＳＤラットの運動機能に影
響がなく、鎮痛作用が６ｈ以上持続でき、ブピバカインコンジュゲート１２は、４８ｍｇ
／ｋｇ投与量ではＳＤラットの運動機能に影響がなく、鎮痛作用が２ｈ持続できる。
0006855658.tif 000096
【００８７】
以上は本発明の好適な実施例に過ぎず、本発明を制限するものではなく、本発明の主旨及
び原則を逸脱せずに行われるすべての修正、同等置換などは本発明の保護範囲に含まれる
。