(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006986086.tif 000062
（式中：
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ個別に、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ５は、メチル、エチル、及び−ＣＨ２ＯＲ８から選択され；
Ｒ６は、メチル、塩素、及びフッ素から選択され；
Ｒ７は、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され；且つ
Ｒ８は、メチル、エチル、及びベンジルから選択される）；
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１〜Ｒ４のそれぞれが、水素及びメチルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４が全て水素である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がメチル又は−ＣＨ２ＯＲ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８がメチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチル又はフッ素原子である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６がフッ素原子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式（Ｉａ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
0006986086.tif 000063
（式中：
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは、それぞれ個別に、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ５ａは、メチル、エチル、及び−ＣＨ２ＯＲ８ａから選択され；
Ｒ６ａは、メチル、塩素、及びフッ素から選択され；
Ｒ７ａは、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され；且つ
Ｒ８ａは、メチル、エチル、及びベンジルから選択される）；
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
0006986086.tif 000064
（式中：
Ｒ５ｂは、メチル、エチル、及び−ＣＨ２ＯＲ８ｂから選択され；
Ｒ６ｂは、メチル、塩素、及びフッ素から選択され；
Ｒ７ｂは、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され；且つ
Ｒ８ｂは、メチル、エチル、及びベンジルから選択される）；
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物：
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（３−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（３−（シクロプロピルスルホニル）−２−フルオロフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシプロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド；
（Ｒ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド又はその薬学的に許容できる塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミドの薬学的に許容できる塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＪＡＫ１関連疾患を治療するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記ＪＡＫ１関連疾患が、１型糖尿病、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び円形脱毛症から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＪＡＫ（ヤヌス関連キナーゼ）ファミリーには４種の非受容体型チロシンキナーゼ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴｙｋ２があり、サイトカイン及び成長因子媒介性のシグナル伝達において重要な役割を果たしている（非特許文献１）。キナーゼＪＡＫ１は、とりわけ、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α）、ＩＩ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−γ）、共通γ鎖γｃ（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１）、及びインターロイキン−６ファミリー（ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、及びＩＬ−２２）の受容体と相互作用する（非特許文献２）。これらのサイトカインがその受容体に結合した後、受容体オリゴマー化が起こり、関連するＪＡＫキナーゼの細胞質尾部が近傍に移動し、ＪＡＫキナーゼのチロシン残基のトランス−リン酸化及び活性化が促進される。リン酸化されたＪＡＫキナーゼは、種々のシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質に結合し、それを活性化する。次いで、これらのＳＴＡＴタンパク質は二量体化し、核に移行して、そこでそれらはシグナリング分子と転写因子の両方として機能して、最終的にサイトカイン応答遺伝子のプロモーター中に存在する特異的なＤＮＡ配列に結合する（非特許文献３）。アレルギー、喘息、円形脱毛症、移植片（同種異系移植片）拒絶、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、及び多発性硬化症、並びに固形癌及び血液系癌などの種々の免疫不全及び自己免疫疾患は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路中のシグナル伝達の混乱から生じる。例えば、（非特許文献４）、（非特許文献５）、及び（非特許文献６）；（非特許文献７）；（非特許文献８）；（非特許文献９）、（非特許文献１０）、及び（非特許文献１１）を参照されたい。
【０００２】
ＪＡＫ１の重要な要素は、受容体の異なるサブユニットの細胞内ドメインで他のＪＡＫキナーゼとペアになる能力である。例えば、ＪＡＫ３は、種々のサイトカイン受容体の共通γ鎖（γｃ）と会合し、ＪＡＫ１とペアになる（非特許文献１２）。ＪＡＫ１がＪＡＫ３よりも支配的であり、ＪＡＫ１の阻害が、ＪＡＫ３活性にもかかわらず共通γ鎖によるシグナル伝達を不活性化するのに充分であることが示されてきた（非特許文献１３）。そのため、ＪＡＫ１の選択的阻害は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ経路によるサイトカインシグナル伝達と関連するいくつかの炎症性及び自己免疫疾患を治療するのに充分であり得る。しかし、他のＪＡＫキナーゼに対するオフターゲット活性をほとんど持たないか全く持たない選択的ＪＡＫ１阻害剤を開発することは難題であった。とりわけ、現在臨床開発にあるＪＡＫ１選択的阻害剤と特定されている化合物は、ほんのわずかなＪＡＫ１選択性しか示さない。（非特許文献１４）。例えば、自己免疫疾患の治療のための積極的な開発における、フィルゴチニブ（非特許文献１５）及びＡＢＴ−４９４（特許文献１−図１）などのＪＡＫ１阻害剤の生化学的アッセイで報告されたＪＡＫ１／ＪＡＫ２選択性比は、およそＡＴＰのＫｍで測定されたＩＣ５０に基づいて２．８である。そのため、これらの化合物が他のＪＡＫキナーゼに対するいくらかの標的活性を有し、そのため、より選択的なＪＡＫ１阻害剤ならば限定され得る追加の副作用を有するだろうと予測される。したがって、ＪＡＫ１関連疾患、例えば、白血病、リンパ腫、移植片拒絶（例えば、膵島移植片拒絶、骨髄移植用途（例えば、移植片対宿主病）、自己免疫疾患（例えば、１型糖尿病）、及び炎症（例えば、喘息、アレルギー反応）を治療するために、オフターゲット活性と関連する、貧血などの実際の又は認識される副作用を全く有さない非常に強力で選択的なＪＡＫ１阻害剤を開発することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１５０６１６６５号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ  Ｃ，ａｎｄ  Ｄａｒｎｅｌｌ  ＪＥ  Ｊｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９５；６４；６２１−６５１
【非特許文献２】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６８，１６１−１７０
【非特許文献３】Ｌｅｏｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０５：８７７−８８８
【非特許文献４】Ｆｒａｎｋ，（１９９９），Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５：４３２−４５６
【非特許文献５】Ｖｉｊａｙａｋｒｉｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ  ２０１１，３２，２５−３４
【非特許文献６】Ｆｌａｎａｇａｎ  ｅｔ  ａｌ，；Ｏｐｅｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｊ．２０１２，６，２３２−２４４
【非特許文献７】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３，３６８，１６１−１７０
【非特許文献８】Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１４，２３，７−１１
【非特許文献９】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，５０２３−５０３８
【非特許文献１０】Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１４；１３３：１１６２−７４
【非特許文献１１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｏｒｐ  Ｄｒｕｇ（２０１５）３（４），４１９−４３１
【非特許文献１２】Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００８，２２３，１３２−１４２
【非特許文献１３】Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１１，１８（３），３１４−３２３
【非特許文献１４】Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１５）７（２），２０３−２３５
【非特許文献１５】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，９３２３−９３４２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本開示は、選択的なＪＡＫ１阻害を有する新規化合物に関する。したがって、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006986086.tif 000002
（式中：
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ個別に、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ５は、メチル、エチル、及び−ＣＨ２ＯＲ８から選択され；
Ｒ６は、メチル、塩素、及びフッ素から選択され；
Ｒ７は、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され；且つ
Ｒ８は、メチル、エチル、及びベンジルから選択される）；
又はその薬学的に許容できる塩が本明細書に提供される。
【０００６】
本開示は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる希釈剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物も提供する。
【０００７】
ＪＡＫ１関連疾患（例えば、１型糖尿病、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ＣＯＰＤ、白斑、及び円形脱毛症）を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も開示される。別の実施形態において、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、ＪＡＫ１関連疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物の使用が開示される。別の実施形態において、ＪＡＫ１関連疾患を治療するための医薬品又は製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。別の実施形態において、ＪＡＫ１関連疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０００８】
対象のＪＡＫ１を阻害する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法も開示される。別の実施形態において、対象に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、対象のＪＡＫ１を阻害するための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。別の実施形態において、対象のＪＡＫ１を阻害するための医薬品又は製剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。別の実施形態において、対象のＪＡＫ１を阻害するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０００９】
本開示は、式（Ｉ）の化合物の調製において有用な方法及び中間体も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、実施例３５で列記されている標記化合物の結晶形の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを表す。
【図２】図２は、確立された円形脱毛症を有するＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスを、０．５ｍｇ／ｋｇの実施例３５の化合物により処置した後の、未処置のマウスと比べたヘアインデックススコア（Ｈａｉｒ  Ｉｎｄｅｘ  Ｓｃｏｒｅ）（ＨＩＳ）を表す。
【図３】図３は、ＯＶＡ曝露されたブラウンノルウェーラットの、実施例３５の化合物による処置の後の、曝露されたが未処置のラットと比べた気管支肺胞洗浄中の好酸球の減少パーセントを表す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
化合物
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006986086.tif 000003
（式中：
Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ個別に、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ５は、メチル、エチル、及び−ＣＨ２ＯＲ８から選択され；
Ｒ６は、メチル、塩素、及びフッ素から選択され；
Ｒ７は、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され；且つ
Ｒ８は、メチル、エチル、及びベンジルから選択される）；
又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１〜Ｒ４のそれぞれは、独立に、水素及びメチルから選択される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ４は全て水素である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はメチル又は−ＣＨ２ＯＲ８である。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はメチル又はフッ素である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はメチルである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。
【００１９】
少なくとも一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４はＨであり；Ｒ２はメチルであり；Ｒ６はフッ素であり；Ｒ７はメチルであり；Ｒ５は−ＣＨ２ＯＲ８であり；且つＲ８はメチルである。
【００２０】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
0006986086.tif 000004
（式中：
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは、それぞれ個別に、水素及びメチルから選択され；
Ｒ２ａは、水素、メチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨから選択され；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ５ａは、メチル、エチル、及び−ＣＨ２ＯＲ８ａから選択され；
Ｒ６ａは、メチル、塩素、及びフッ素から選択され；
Ｒ７ａは、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され；且つ
Ｒ８ａは、メチル、エチル、及びベンジルから選択される）；
又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ〜Ｒ４ａのそれぞれは、独立に、水素及びメチルから選択される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、及びＲ４ａは全て水素である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、メチル又は−ＣＨ２ＯＲ８ａである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａは、メチル又はフッ素である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７ａはメチルである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ８ａはメチルである。
【００２８】
少なくとも一実施形態において、Ｒ１ａ、Ｒ３ａ及びＲ４ａはＨであり；Ｒ２ａはメチルであり；Ｒ６ａはフッ素であり；Ｒ７ａはメチルであり；Ｒ５ａは−ＣＨ２ＯＲ８ａであり；且つＲ８ａはメチルである。
【００２９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
0006986086.tif 000005
（式中：
Ｒ５ｂは、メチル、エチル、及び−ＣＨ２ＯＲ８ｂから選択され；
Ｒ６ｂは、メチル、塩素、及びフッ素から選択され；
Ｒ７ｂは、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択され；且つ
Ｒ８ｂは、メチル、エチル、及びベンジルから選択される）；
又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５ｂは、メチル又は−ＣＨ２ＯＲ８ｂである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ｂは、メチル又はフッ素である。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ７ｂはメチルである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ８ｂはメチルである。
【００３４】
少なくとも一実施形態において、Ｒ６ｂはフッ素であり；Ｒ７ｂはメチルであり；Ｒ５ｂは−ＣＨ２ＯＲ８ｂであり；且つＲ８ｂはメチルである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、表１の化合物又はその薬学的な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｓａｌｔ）が開示される。
【００３６】
【表１】
0006986086.tif 000006
【００３７】
【表２】
0006986086.tif 000007
【００３８】
【表３】
0006986086.tif 000008
【００３９】
【表４】
0006986086.tif 000009
【００４０】
【表５】
0006986086.tif 000010
【００４１】
【表６】
0006986086.tif 000011
【００４２】
【表７】
0006986086.tif 000012
【００４３】
【表８】
0006986086.tif 000013
【００４４】
【表９】
0006986086.tif 000014
【００４５】
【表１０】
0006986086.tif 000015
【００４６】
【表１１】
0006986086.tif 000016
【００４７】
【表１２】
0006986086.tif 000017
【００４８】
【表１３】
0006986086.tif 000018
【００４９】
【表１４】
0006986086.tif 000019
【００５０】
【表１５】
0006986086.tif 000020
【００５１】
【表１６】
0006986086.tif 000021
【００５２】
【表１７】
0006986086.tif 000022
【００５３】
【表１８】
0006986086.tif 000023
【００５４】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の開示された化合物は、本明細書に記載される方法及びプロセスを利用して調製できる。一態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の開示された化合物は、実施例に記載されるプロセスに従って調製される。
【００５５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物は、種々の立体異性の形態で存在することが可能であり、本開示は、各化合物で存在し得る立体異性の形態のそれぞれ及びラセミ体を含むそれらの混合物に関する。置換基が炭素原子のキラル中心に結合することがあり、したがって、開示される化合物がエナンチオマー、ジアステレオマー、及びラセミ体を含むことが理解される。用語「エナンチオマー」は、互いの重ね合わせることができない鏡像であるの立体異性体の組を含む。１組のエナンチオマーの１：１混合物はラセミ混合物である。その用語は、適切な場合ラセミ混合物を示すように使用される。用語「ジアステレオマー」又は「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像でない立体異性体を含む。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従って明示される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル中心での立体化学は、Ｒ又はＳにより明示され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（−）と示すことができる。構造又は化学名がキラリティを示さない限り、構造又は名称は、その構造又は名称に対応するあらゆる単一の立体異性体並びにラセミ体を含む立体異性体のあらゆる混合物を包含するものとする。
【００５６】
言葉「薬学的に許容できる塩」は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物の生物学的な有効性及び性質を保持している酸付加塩を含む。薬学的に許容できる塩は、無機酸又は有機酸によって形成することができ、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロルテオフィロナート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩などである。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルホサリチル酸などがある。
【００５７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物の薬学的に許容できる塩は、塩基性又は酸性部分から、従来の化学方法により合成できる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸型を化学量論量の適切な塩基（水酸化、炭酸、炭酸水素Ｎａ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、又はＫ＋など）と反応させること、又はこれらの化合物の遊離塩基型を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。そのような反応は、典型的には、水中若しくは有機溶媒中、又は両者の混合物中で実施される。一般的に、実行可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”  ２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；並びにＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見いだすことができる。
【００５８】
本明細書に与えられるあらゆる式は、また、未標識の形態並びに同位体標識された形態の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物を表すものとする。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子と置き換わっている点以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物に組み込むことができる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位元素、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉなどがある。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位元素が存在する種々の同位体標識された化合物を含み得る。同位体標識された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物は、一般的に、当業者に公知である従来の（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）技法により、又は随伴する実施例に記載されるものに類似のプロセスにより、以前使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して調製できる。
【００５９】
医薬組成物
本開示は、少なくとも一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物、及び薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物を含む。
【００６０】
言葉「薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしにヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を含む。薬学的に許容できる賦形剤、担体、及び希釈剤は当技術分野に周知であり、実際の薬学的に許容できる賦形剤、担体、及び希釈剤の選択は、意図される用途及び医薬組成物の投与の方法による。
【００６１】
開示される組成物は、経口的な使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、ハード又はソフトカプセル、水性又は油性の懸濁剤、乳剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所的使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉砕された散剤又は液体エアゾール剤として）、吹送による投与に（例えば、微粉砕された散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、若しくは筋肉内投薬のための滅菌された水性若しくは油性の液剤又は直腸投薬のための坐剤として）好適な形態であり得る。
【００６２】
開示される組成物は、当技術分野に周知である従来の医薬賦形剤を使用して従来の手順により得ることができる。そのため、経口的な使用向けの組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、着香剤、及び／又は保存剤を含み得る。
【００６３】
錠剤製剤用の好適な薬学的に許容できる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムなどの不活性な希釈剤；コーンスターチ又はアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの造粒剤及び崩壊剤；スターチなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルなどの保存剤；及びアスコルビン酸などの酸化防止剤がある。錠剤製剤は、被膜されないことも、消化管内でのその崩壊及びその後の有効成分の吸収を変更するために、又はその安定性及び／若しくは外観を改善するために、当技術分野に周知である従来のコーティング剤及び手順を利用して被膜されることもある。
【００６４】
経口的な使用のための組成物は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルの形態でも、有効成分が、水又は落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油などの油と混合されているソフトゼラチンカプセルとしてでもよい。
【００６５】
水性懸濁剤は、一般的に、微粉砕された形態の、又はナノ若しくは微粉化粒子の形態の有効成分を、１種以上の懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムなど；分散化剤若しくは湿潤剤、例えば、レシチン若しくはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオクセチレン（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ）ステアレート）、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートと共に含む。水性懸濁剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルなどの保存剤；アスコルビン酸などの酸化防止剤；着色剤；着香剤；及び／又はスクロース、サッカリン、若しくはアスパルテームなどの甘味剤の１種以上も含み得る。
【００６６】
油性懸濁剤は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油などの植物油に、又は流動パラフィンなどの鉱油に懸濁させることにより製剤できる。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤も含み得る。上述のものなどの甘味剤及び着香剤は、味のよい経口調合物を与えるために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存できる。
【００６７】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤及び顆粒剤は、一般的に、有効成分を、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤と共に含む。好適な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に上記で言及されたものにより例示される。甘味剤、着香剤、及び着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【００６８】
医薬組成物は、水中油型エマルションの形態でもよい、油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油でも、例えば流動パラフィンなどの鉱油でも、これらのいずれの混合物でもよい。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆、レシチンなどの天然のリン脂質、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る。エマルションは、甘味剤、着香剤、及び保存剤も含み得る。
【００６９】
医薬組成物は、上述の適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の１種以上を使用して公知の手順に従って製剤できる、滅菌された注射用の水性又は油性懸濁剤の形態でもよい。滅菌された注射用の調合物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液でもよい。
【００７０】
吸入及び／又は吹送による投与のための組成物は、有効成分を、微粉砕された固体を含むエアゾール又は液滴のいずれかとして分注するように構成された従来の加圧エアゾールの形態でよい。揮発性フッ化炭化水素などの従来のエアゾール噴射剤を使用でき、エアゾール装置は、簡便には、定量の有効成分を分注するように構成されている。製剤に関するさらなる情報について、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．２章を参照されたい。
【００７１】
１種以上の賦形剤と組み合わされて単一剤形を生み出す有効成分の量は、必然的に、治療される宿主及び特定の投与経路に応じて様々になるだろう。投与経路及び投与方法（Ｄｏｓａｇｅ  Ｒｅｇｉｍｅｓ）に関するさらなる情報について、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．３章を参照されたい。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物及びその薬学的に許容できる塩（すなわち有効成分）の効力及び物理的特性に応じて、言及され得る医薬組成物は、有効成分が、少なくとも重量で１％（又は少なくとも１０％、少なくとも３０％、又は少なくとも５０％）存在するものを含む。すなわち、医薬組成物の有効成分と他の成分（すなわち賦形剤、担体、及び希釈剤の添加）の比は、少なくとも重量で１：９９（又は少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０、又は少なくとも５０：５０）である。
【００７２】
式（１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、１日あたり１回、２回、３回又は２４時間の間に医学的に必要とされるだけ多くの回数投与できる。当業者ならば、対象に基づき各個別の投与の量を容易に決定できるだろう。いくつかの実施形態において、式（１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、１つの剤形で投与され、或いは、いくつかの実施形態において、複数の剤形で投与される。
【００７３】
方法
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、例えば以下で例示される試験に示され得る通り、ＪＡＫ１キナーゼ、及びＪＡＫ１キナーゼに関連する結合タンパク質活性を阻害することができ、したがって、そのような阻害が望まれ、且つ／又は要求される病態の治療に有用であり得る。そのため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、ＪＡＫ１キナーゼが阻害若しくは減少することが望まれ、且つ／若しくはそれが要求される病態、又はいくつかの実施形態において、ＪＡＫ１キナーゼに関連するタンパク質活性が阻害若しくは減少することが望まれ、且つ／若しくはそれが要求される病態の治療に有用であり得る。このため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、ＪＡＫ１キナーゼの阻害から利益を得ることができる疾患、例えば呼吸器疾患／障害及び／又は炎症及び／又は炎症性成分を有する疾患の治療に有用であることが予測される。
【００７４】
したがって、少なくとも一実施形態において、対象のＪＡＫ１キナーゼを阻害する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【００７５】
別の実施形態において、ＪＡＫ１キナーゼを阻害するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【００７６】
別の実施形態において、ＪＡＫ１キナーゼを阻害するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【００７７】
なお別の実施形態において、ＪＡＫ１キナーゼを阻害するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【００７８】
本開示の少なくとも一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度で、約０．０１０マイクロモラー以下のＪＡＫ１酵素阻害活性（ＩＣ５０）を示す。少なくとも１つの他の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、ＩＬ−１３誘導性ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６−ルシフェラーゼ細胞アッセイにおいて約０．０５０マイクロモラー以下の阻害活性（ＩＣ５０）を示す。
【００７９】
本開示の別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度で約０．０１０マイクロモラー以下のＪＡＫ１酵素阻害活性（ＩＣ５０）を示し、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度で約０．５マイクロモラー以上のＪＡＫ２及びＪＡＫ３酵素阻害活性（ＩＣ５０）を示す。少なくとも１つの他の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度で約０．０１０マイクロモラー以下のＪＡＫ１酵素阻害活性（ＩＣ５０）を示し、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度で約０．５マイクロモラー以上のＪＡＫ２及びＪＡＫ３酵素阻害活性（ＩＣ５０）を示し、ＩＬ−１３誘導性ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６−ルシフェラーゼ細胞アッセイにおいて約０．０５０マイクロモラー以下の阻害活性（ＩＣ５０）を示す。
【００８０】
別の実施形態において、ＪＡＫ１関連疾患を治療する方法であって、対象に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【００８１】
別の実施形態において、対象に有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む、ＪＡＫ１関連疾患を治療するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物の使用が開示される。
【００８２】
別の実施形態において、ＪＡＫ１関連疾患を治療するための医薬品又は製剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【００８３】
別の実施形態において、ＪＡＫ関連疾患を治療するための医薬品の製造における、式（１）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【００８４】
別の実施形態において、ＪＡＫ１関連疾患の治療のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【００８５】
本開示によると、用語「ＪＡＫ１関連疾患」は、例えば、１型糖尿病、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ＣＯＰＤ、白斑、及び円形脱毛症を含む。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物、及びその薬学的に許容できる塩は、投与経路に応じて様々な投与量で投与できる。例えば、経口用量は、１日あたり約０．０１ｍｇ／体重のｋｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日など、例えば約１．０〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約１２．５ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。静脈内用量は、定速注入の間約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。吸入用量は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１００００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、約．０００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日など、例えば約０．０００６ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。吸入用量は、利用される送達装置によっても変わり得る。例えば、ドライパウダー吸入装置による吸入用量は、約０．０１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【００８７】
いずれにしても、医師、又は当業者は、個々の患者に最適な実際の用量を決定できるだろうが、それは、投与経路、治療される病態の種類及び重症度、並びに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能、及び応答により変わりそうである。上述の用量は、平均的な症例を例示するものである；当然ながら、より高い又はより低い用量範囲が利益となる（ｍｅｒｉｔｅｄ）個別の場合がある可能性があり、そのようなものは本発明の範囲内である。
【００８８】
本明細書では、用語「有効量」は、対象における生物学的又は医学的な応答、例えば、ＪＡＫ１に関連する酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害及び／又はＪＡＫ１関連疾患の症状の改善及び／又はＪＡＫ１関連疾患の進行の緩徐化若しくは遅延を引き出す、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的な塩の量を含む。効果は、客観的なことも（すなわち、何らかの試験又はマーカーにより測定可能）、自覚的なこともある（すなわち、対象が、効果の徴候を与えるか、又は効果を感じる）。
【００８９】
用語「対象」は、恒温哺乳動物、例えば、霊長類、ウシ、ブタ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。いくつかの実施形態において、対象は、霊長類、例えばヒトである。いくつかの実施形態において、対象はＪＡＫ１関連疾患を患っている。いくつかの実施形態において、対象は治療を必要としている（例えば、対象であれば、生物学的に又は医学的に治療から利益を得るだろう）。
【００９０】
言葉「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、生物学的な活動又はプロセスのベースライン活性の減少を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩はＪＡＫ１キナーゼを阻害する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩は選択的ＪＡＫ１阻害剤である。言葉「選択的ＪＡＫ１阻害剤」は、ＪＡＫ１を阻害するが、ＪＡＫ２若しくはＪＡＫ３に対して、又はＪＡＫ２とＪＡＫ３の両方に対して不活性であるか、又は活性が低い式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物及びその薬学的に許容できる塩を含む。そのため、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩はＪＡＫ１キナーゼを阻害するが、ＪＡＫ２若しくはＪＡＫ３に対して、又はＪＡＫ２とＪＡＫ３の両方に対して不活性であるか、又は活性が低い。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度で約０．０１０マイクロモラー以下のＪＡＫ１酵素阻害活性（ＩＣ５０）を示し、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度で約０．５マイクロモラー以上のＪＡＫ２及びＪＡＫ３酵素阻害活性（ＩＣ５０）を示す。少なくとも１つの他の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは表１の化合物又はその薬学的に許容できる塩は、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度で約０．０１０マイクロモラー以下のＪＡＫ１酵素阻害活性（ＩＣ５０）を示し、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度で約０．５マイクロモラー以上のＪＡＫ２及びＪＡＫ３酵素阻害活性（ＩＣ５０）を示し、ＩＬ−１３誘導性ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６−ルシフェラーゼ細胞アッセイにおいて約０．０５０マイクロモラー以下の阻害活性（ＩＣ５０）を示す。
【００９１】
言葉「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、ＪＡＫ１キナーゼに関連する酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害、及び対象のＪＡＫ１関連疾患の１つ以上の症状の改善、又は対象のＪＡＫ１関連疾患の進行の緩徐化若しくは遅延を含む。そのため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、上述の病態の治療的及び／又は予防的な治療の両方に適用される。
【実施例】
【００９２】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は表１の化合物及びその薬学的に許容できる塩は、本明細書に記載される方法及び手順を利用しても、類似の方法及び手順を利用しても調製できる。典型的又は例示されるプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特記されない限り他のプロセス条件も利用できることが認識されるだろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒により変わり得るが、そのような条件は当業者により決定され得る。
【００９３】
さらに、当業者には明らかである通り、特定の官能基が望まれない反応を受けることを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基のための好適な保護基の選択並びに保護及び脱保護の好適な条件は当技術分野に周知である。例えば、多くの保護基並びにそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９及びそこに引用されている参考文献に記載されている。本発明の化合物を調製するプロセスは、本発明のさらなる実施形態として与えられ、以下の手順により説明される。単離されたエナンチオマーの立体化学的帰属は、表２４に示される通り酵素阻害試験におけるＪＡＫ１に対する生物学的活性に基づいてなされた。
【００９４】
中間体１：７−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール
工程１
ＮａＯＨ（５９９ｇ、１４９８６．５５ｍｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）溶液を、２５℃のＤＣＭ（３０００ｍＬ）中の７−ニトロ−１Ｈ−インドール（２４３ｇ、１４９８．６５ｍｍｏｌ）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５０．９ｇ、１４９．８７ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に５分の時間をかけて空気下で加えた。生じた混合物を２５℃で２０分間撹拌した。４−メチルフェニルスルホニルクロリド（３７１ｇ、１９４８．２５ｍｍｏｌ）を空気下で加え、生じた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０００ｍＬ）で希釈し、水（２×５００ｍＬ）、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×５００ｍＬ）、及び１Ｍ  ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、及び飽和ＮａＣｌ（２×５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。およそ２００ｍＬのＤＣＭが残されたときに、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下で除去した。およそ２００ｍＬのＥｔＯＡｃが残されたときに、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ過により回収し、ＭＴＢＥ（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させると、７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（４０２ｇ、８５％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３９（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
【００９５】
工程２
臭素（８１ｍＬ、１５８０ｍｍｏｌ）を、８０℃のＣＣｌ４（１０００ｍＬ）中の７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（５０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）に滴加した。生じた溶液を８０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄すると、３−ブロモ−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（５３ｇ、８５％）を茶色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４１（ｓ，３Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ−），［Ｍ−Ｈ］＋＝３９３．
【００９６】
工程３
３−ブロモ−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（２００ｇ、５０６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９３ｇ、７５９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９９ｇ、１０１２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５００ｍＬ）溶液を窒素で３回脱気し、反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。固体を水で処理し、ろ過し、メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させると、７−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール（１５０ｇ、６７％）を灰色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（ｓ，１２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），７．３８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２９  −８．３２（ｄ，１Ｈ）．  ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．
【００９７】
中間体２：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール
７−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール、中間体１（５０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を、コンデンサー及び窒素入口を備えた１Ｌ反応器に入れた。２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジン（２４ｇ、１４７ｍｍｏｌ）及び２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ、４体積）を反応器に加えた。炭酸カリウム（４６．９ｇ、３３９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ、２体積）溶液を脱気し、Ｎ２でバックフィルし、反応混合物に加えた。反応器を脱気し、バックフィルし（３×Ｎ２）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（４．６２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、脱気し、Ｎ２で再びバックフィルし（３×）、次いで、反応物をゆっくりと６０℃に加熱した。３０分後、沈殿物が形成した。反応物を１時間撹拌し、反応器温度を２５℃に設定した。３０分の冷却後に、内部温度は４２℃であり、ヘプタン（１体積）を加えた。次いで、反応器温度を＋５℃に設定した。２０℃で水（４体積）を加え、冷却を＋５℃に１時間にわたり継続し、次いで２時間撹拌した。反応混合物をブフナー漏斗でろ過し、固体を水（４体積）及びＥｔＯＡｃ（２体積）で洗浄すると、薄黄色の固体を与え、それを窒素流下で乾燥させた。固体をＥｔＯＡｃ（１体積）中で撹拌し、ろ過し、生じた固体を真空下で乾燥させると、（４２．８ｇ）を与えた。母液を合わせ、真空中で蒸発させると、（２０ｇ）を与えた。ヘプタン中にスラリー化した７００ｇのシリカをカラム（１０×３００ｍｍ）に充填した。固体をＤＣＭに溶解させ、合わせて、カラムにロードした。ＤＣＭの完全な溶離の後、カラムをヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃ、それに続いてヘプタン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させた。所望の化合物を合わせ、真空中で蒸発させた。残渣を、ヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃ（０．５体積）にスラリー化し、ろ過し、窒素の流れの下で乾燥させると、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（３５．６ｇ、７１％）を固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．９５−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．９．
【００９８】
中間体３：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール、中間体２（２．４７７ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン／水（２：１）（７５ｍＬ）に溶解させ、３．８Ｍ水酸化ナトリウム（２２ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に放冷し、２Ｍ  ＨＣｌの添加により中和した。形成した固体をろ去し、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させると、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．８９４ｇ、１１７％（湿潤））を固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５２（ｓ，３Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．２．
【００９９】
中間体４：３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール
工程１
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ＣＨ２Ｃｌ２（０．５５４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、２５℃のＴＨＦ／水（４：１）（７５ｍＬ）中の７−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール、中間体１（３．００ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（１．６１７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．８１ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、移動相として石油エーテル中８〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させ、残渣をアセトニトリルから結晶化させると、１−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール（１．４３ｇ、４３．４％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４２（ｓ，３Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．９１−８．１４（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．
【０１００】
工程２
ＮａＯＨ（２．２０２ｇ、５５．０５ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を、２５℃の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（１．７ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に加えた。生じた混合物を５０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させると、３−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール、（０．５００ｇ、４４．１％）を黄色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３４（ｔ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
【０１０１】
中間体５：２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）アニリン
工程１
ヨウ化銅（Ｉ）（１．００２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、２５℃の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−フルオロアニリン（５ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．４６４ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（７．８９ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）に、１分の時間にわたり、窒素下で一度に加えた。生じた懸濁液を１１０℃で１日撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、移動相として石油エーテル中５〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させると、２−フルオロ−３−ヨードアニリン（５．００ｇ、８０％）を茶色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．３２（ｂｓ，２Ｈ），６．５９−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．９３（ｍ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．
【０１０２】
工程２
ヨウ化銅（Ｉ）（０．４０２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−ヨードアニリン（５．００ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３．２３ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．５５８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた懸濁液を９５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を利用して分取ＴＬＣにより精製すると、２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）アニリン（３．２０ｇ、８０％）を無色の油として与え、それは静置すると固化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．２０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｂｓ，２Ｈ），６．９７−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．
【０１０３】
示されているスルフィン酸塩を使用して上述の手順を繰り返すと、表２に記載される中間体６を与えた。
【０１０４】
【表１９】
0006986086.tif 000024
【０１０５】
中間体７：（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）（エチル）スルファン
リチウムジイソプロピルアミド（１７．１４ｍＬ、３４．２９ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（５．００ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）に、１０分の時間にわたり、窒素下で滴加した。生じた混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。１，２−ジエチルジスルファン（５．２０ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴加した。生じた混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離液としてペンタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させると、（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）（エチル）スルファン（５．２７ｇ、７８％）を無色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３２（ｔ，３Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），６．９０−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，１Ｈ）．
【０１０６】
中間体８：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（エチルチオ）−２−フルオロフェニル）カルバマート
（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）（エチル）スルファン、中間体（４．１４ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）を、２５℃の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６．０３ｇ、５２．８２ｍｍｏｌ）、リン酸、カリウム塩（３．７４ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．３８ｇ、４４．０２ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（１０．３１ｇ、８８．０４ｍｍｏｌ）に窒素下で一度に加えた。生じた混合物を１００℃で６時間撹拌し、次いで室温に放冷した。反応混合物をろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ペンタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（エチルチオ）−２−フルオロフェニル）カルバマート（１．４１２ｇ、２９．６％）を黄色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３１（ｔ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），２．９４（ｑ，２Ｈ），６．７３（ｂｓ，１Ｈ），６．９１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．９２−８．０５（ｍ，１Ｈ）．
【０１０７】
中間体９：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（エチルチオ）−２−フルオロフェニル）カルバマート、中間体（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３−クロロベンゼン−１−カルボペルオキシ酸（２．６７ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）に窒素下で一度に加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で展開させて分取ＴＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）カルバマート、（１．６５０ｇ、１０５％）を黄色の油として与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ−）、［Ｍ−Ｈ］＋＝３０２。
【０１０８】
中間体１０：３−（エチルスルホニル）−２−フルオロアニリン
２，２，２−トリフルオロ酢酸（１０．０ｇ、８７．７０ｍｍｏｌ）を、２０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）カルバマート、中間体９（１．６５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させると、３−（エチルスルホニル）−２−フルオロアニリン（０．７８６ｇ、７１．１％）を黄色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １．３２（ｔ，３Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），３．６０−４．１０（ｂｓ，２Ｈ），７．００−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．
【０１０９】
中間体１１：３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン
工程１
３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール、中間体２（２０．０ｇ、４５．１６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩、中間体５（１１．２ｇ、４９．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム３０．９ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．１４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、及び２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（３．５５ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下で１Ｌ反応器に入れた。２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を室温で加えた。反応物を脱気し、Ｎ２（３×）でバックフィルし、次いで７２．５℃（Ｔｒ＝８０℃）に加熱し、４時間撹拌した（３時間後に茶色の沈殿物が形成した）。ヘプタン（４００ｍＬ、２０体積）を加え、加熱を停止し、反応物を３０分かけて１７℃に冷却した。沈殿物を１０分間撹拌し、次いでブフナー漏斗でろ過した。フィルターケーキを、水（２体積×３）、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１：２）（３体積×３）で洗浄し、次いで真空／窒素下で乾燥させると、Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２５．９３ｇ、９６％）を茶色の固体として与えた。さらに精製せずに続けた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．２．
【０１１０】
工程２
１Ｌ反応器に、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（２７．０ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を室温で入れ、２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）及び３．８Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２５０ｍＬ）を加えると、茶色の不溶性の混合物を与えた。混合物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。ヘプタン（１０体積）を反応混合物に入れ、４０分かけて１７℃に冷却し、３０分間撹拌した。固体をブフナー漏斗によりろ過し、フィルターケーキを水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液のｐＨ：ｐＨ紙により１０〜１１。４０ｍＬの水をフィルターケーキに入れ、０．５Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを７に調整しながらスラリー化した。固体を再びブフナー漏斗によりろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、窒素／真空下で２０分間乾燥させ、次いでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で洗浄した。（ＬＣＭＳによる４５％の未反応の出発物質、化合物を再び同じ条件下で反応させた）。固体を１Ｌ反応器に入れ、２−メチルテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）及び３．８Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（２５０ｍＬ）を加えると、茶色の不溶性の混合物を与えた。混合物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。ヘプタン（１０体積）を反応混合物に入れ、４０分かけて１７℃に冷却し、３０分間撹拌した。固体をブフナー漏斗によりろ過し、フィルターケーキを水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液のｐＨ：ｐＨ紙により１０〜１１。４０ｍＬの水をフィルターケーキに入れ、０．５Ｎ  ＨＣｌによりｐＨを７に調整しながらスラリー化した。固体を再びブフナー漏斗によりろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、窒素／真空下で２０分間乾燥させ、次いでヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２０．０ｇ、１００％）を与えた。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．１．
【０１１１】
工程３
Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（１１．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を１Ｌ反応器に入れ、２−メチルテトラヒドロフラン／ＥｔＯＨ（２：１）（３３０ｍＬ）を加えた。反応器を８０℃に加熱し、溶解性のために１０分間撹拌し、次いでゆっくりと３０℃に冷却した。１０％Ｐｄ−Ｃ（２．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ、５０％湿潤）及びギ酸アンモニウム（９．４３ｇ、１４９．５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液（吸熱性）を、室温で窒素下で加えた。反応混合物をゆっくりと８０℃に加熱し、１５分間撹拌した。次いで、それを４０〜５０℃に放冷し、ブフナー漏斗で窒素下でろ過し（注意（ｃａｕｓｉｏｎ））、ケーキを熱ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）（５０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と共に真空中で同時蒸発させると、３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン１０．０ｇ、９８％）を茶色の固体として与えた。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．４．
【０１１２】
中間体１２：Ｎ−（３−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（１３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２３℃のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール、中間体３（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、３−（エチルスルホニル）−２−フルオロアニリン、中間体（３５２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６９３ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた溶液を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を真空中で蒸発させると、Ｎ−（３−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミンを（１．２２ｇ、１５５％）黒ずんだ固体として与えた。さらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．
【０１１３】
示される出発中間体を使用して上述の手順を繰り返すと、表３に記載される中間体１３〜１４を与えた：
【０１１４】
【表２０】
0006986086.tif 000025
【０１１５】
中間体１５：３−（２−（（３−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１：１：１）（７５ｍＬ）中のＮ−（３−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン、中間体（１．４０６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．９９１ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）、及び鉄（１．０３４ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を溶離液として使用して、残渣を分取ＴＬＣにより精製すると、３−（２−（（３−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン（０．６００ｇ、４６％）を茶色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１１（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｂｓ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．４４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｔ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．
【０１１６】
示される出発中間体を使用して上述の手順を繰り返すと、表４に記載される中間体１６〜１７を与えた：
【０１１７】
【表２１】
0006986086.tif 000026
【０１１８】
中間体１８：３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン
工程１
炭酸カリウム（４０．９ｍＬ、６７８．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、温度計及び窒素入口を備えた１Ｌ反応器に入れた。混合物を３回Ｎ２により室温で（２３℃）脱気した。７−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドール、中間体１（１００ｇ、２２６．０９ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（４９．１ｇ、２９３．９２ｍｍｏｌ）、及びメチルＴＨＦ（１０００ｍＬ）を加え、１０分間室温で撹拌した。生じた混合物を窒素により３回脱気した。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロロメタン付加物（９．２３ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、生じた混合物を脱気して再びバックフィルし（３×Ｎ２）、２３℃で一晩撹拌すると黄色の沈殿物を与えた。ヘプタン（５００ｍＬ）を反応混合物に室温で入れ、１０分間撹拌した。次いで撹拌を停止し、沈殿物を沈降させた。反応混合物を５℃に冷却し、１時間撹拌した。沈殿物をガラス漏斗に通してろ過し、水が中性ｐＨに達するまで（１３体積、置換洗浄、１．３Ｌ）水で洗浄した。次いで、フィルターケーキを室温のＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物（１：１）（５×２体積、１Ｌ）で、ヘプタン（２×２００ｍＬ、２×２体積）で洗浄し、固体を３５℃で真空下で一晩乾燥させると、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドールを与えた（９７ｇ、８９％有効収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４１（ｓ，３Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．８１（ｄｄ，１Ｈ），９．０１（ｄ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．２．
【０１１９】
工程２
３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール（８９．５ｇ、２００．３０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）アニリン塩酸塩、中間体５（５４．２ｇ、２４０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．１７ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）、及び２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−アミン（７．８８ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）を、２Ｌ反応器に窒素下で加えた。脱気された２−２−メチルテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）及び炭酸セシウム（１３７ｇ、４２０．６２ｍｍｏｌ）の水（４５０ｍＬ）溶液を室温で加え、反応混合物を脱気した（×７）。次いで、反応物を７２．６℃に加熱し、次いで一晩撹拌した。反応物を４〜５℃に冷却し、少なくとも３０分間撹拌した。固体をブフナー漏斗でろ過し、冷２−２−メチルテトラヒドロフラン（３００ｍＬ、３体積）、水（３×３００ｍＬ、３体積）、及びＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物（１：２）（３×３００ｍＬ、３体積）で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させると、５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（７７．８９ｇ、６５％有効収率）を茶色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５６−２．６４（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｄ，３Ｈ），７．５２−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ），７．９８−８．０９（ｍ，３Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．２．
【０１２０】
工程３
５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（７−ニトロ−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（９７．７ｇ、１２９．８７ｍｍｏｌ）を、５Ｌ反応器に室温で入れた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）と３．８Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（１０００ｍＬ）の混合物を加えると、茶色の不溶性の混合物を与えた。混合物を還流しながら７５℃に加熱し、週末にわたり撹拌した。ＴＨＦ（１０体積）及びヘプタン（１０体積）を反応混合物に入れた。次いで、それを４０分かけて１７℃に放冷し、６０分間撹拌し、固体をブフナー漏斗でろ過した。フィルターケーキを１Ｍサイティック酸（ｃｉｔｉｃ  ａｃｉｄ）（５００ｍＬ、ｐＨ中性まで）、水（５×３００ｍＬ、ｐＨ中性まで）で洗浄し、それに続いてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４×４００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させると、５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５５．０ｇ、９５％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２７−３．３８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），８．１１−８．２９（ｍ，３Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２．
【０１２１】
工程４
室温及び窒素下のＴＨＦ／ＥｔＯＨ（２：１）（６００ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（５９．５ｇ、１２３．５ｍｍｏｌ、９２．５重量％）の撹拌されている懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２．０ｇ、１２３．５ｍｍｏｌ、５０％湿潤）及びギ酸アンモニウム（４６．８ｇ、７４１．４ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をゆっくりと７０℃に加熱し、３０分間撹拌した。１２ｇの活性炭を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を４０℃に冷却し、ブフナー漏斗（紙）で窒素下でろ過した。フィルターケーキをＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を４体積に濃縮し、生じたスラリーを室温に冷却し、窒素下でろ過した。固体を、水（２体積）、エタノール（２体積）で洗浄し、窒素／真空下で４０℃で乾燥させると、３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン（４４．３ｇ、８６％）を薄茶色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．２８（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｂｓ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），８．０９−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３．
【０１２２】
中間体１９：３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１．３２ｇ、３３．１０ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１Ｈ−インドール、中間体３（６．３７ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌している（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）黄色の懸濁液に少量ずつ加えた。２５分間の撹拌後（ガス発生の停止）（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４．１０ｍＬ、２３．１７ｍｍｏｌ）を迅速に滴加した。５分後、冷却浴を外し、反応物を周囲温度で１．５時間撹拌したままにした。追加の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（１３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をさらに４０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、薄黄色の混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣をクロロホルムに溶解させ、１２０ｇカラムを使用して自動化シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで３分間、それに続いて２５分かけてヘキサン中５〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配を移動相として使用した。波長２５４ｎｍを利用して生成物を回収すると、３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール（９．２１ｇ、１００％）を黄色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．１６（ｓ，９Ｈ）０．６０−０．７３（ｍ，２Ｈ）２．５１−２．５２（ｍ，３Ｈ）３．１１−３．２２（ｍ，２Ｈ）５．７２（ｓ，２Ｈ）７．４８（ｔ，１Ｈ）７．９４（ｄ，１Ｈ）８．５７（ｓ，１Ｈ）８．６４（ｓ，１Ｈ）８．８４（ｄ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２．
【０１２３】
中間体２０：３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン
工程１
炭酸セシウム（２．３３３ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（２−クロロ−５−メチルピリミジン−４−イル）−７−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール、中間体１９（１．０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）アニリン、中間体５（０．５４２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２１９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（Ｄａｖｅｐｈｏｓ）（０．１８８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に放冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、移動相として石油エーテル中５〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配を利用してフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させると、Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（０．９４０ｇ、６９％）を黄色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −０．０８（ｓ，９Ｈ），０．７４−０．８７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３８（ｍ，５Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｔ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２．
【０１２４】
工程２
Ｎ−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−５−メチル−４−（７−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ピリミジン−２−アミン（２．７６ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、鉄（１１．５９ｇ、２０７．５９ｍｍｏｌ）、及びアンモニウム塩酸塩（ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１１．１０ｇ、２０７．５９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１：１：１）（１２０ｍＬ）に溶解させ、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した。固体をろ去し、ろ液を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（８×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通してろ過し、真空中で蒸発させると、３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン（２．５２ｇ、９６％）を橙色のゴムとして与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．０５（ｓ，９Ｈ），０．８７−０．９３（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５６−３．６５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，２Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．３．
【０１２５】
中間体２１：（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド
ＤＩＰＥＡ（０．６７９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ブロモプロパン酸（１４９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に一度に加えた。生じた溶液を−４０℃に冷却し、１−プロパンホスホン酸環状無水物（６１９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を−４０℃で滴加し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０）を使用して分取ＴＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、（２２４ｍｇ、８４％）を茶色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．８６（ｄ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），４．７８−４．９０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．３４（ｍ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．
【０１２６】
中間体２２：（Ｒ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩
工程１
（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシプロパノアート（２５０ｇ、２．４０ｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）、及び２，６−ジメチルピリジン（６５６．７ｇ、６．１３ｍｏｌ）を３０００ｍＬ四つ口丸底フラスコに配置し、混合物を−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６３０ｇ、２．２３ｍｏｌ）を、撹拌しながら−７８℃で滴加し、次いで、生じた溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）及びブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。次いで、残渣を、０℃の１−メチルピペラジン（２１３．３ｇ、２．１３ｍｏｌ）、ＤＣＭ（８００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）、及び炭酸カリウム（４９１．３ｇ、３．５３ｍｏｌ）を収容する撹拌されている３０００ｍＬ四つ口丸底フラスコに滴加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を水（１×５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、移動相として石油エーテル中１７〜５０％酢酸エチルの勾配を利用して分取シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（Ｒ）−メチル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（２２６ｇ、６８％）を薄黄色の油として与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．
【０１２７】
工程２
３０００ｍＬ四つ口丸底フラスコ中に、塩化水素（２０００ｍＬ、６０．３４ｍｏｌ、６Ｍ／Ｌ）を配置し、それに続いて（Ｒ）−メチル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（２２６ｇ、１．２１ｍｏｌ）を配置した。生じた溶液を一晩１００℃で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。生じた混合物をアセトニトリル（１０００ｍＬ）で希釈し、固体をろ過により回収した。生成物を、室温でエタノール（１ｇ／２０ｍＬ）から再結晶化すると（×５）、（Ｒ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩（１２４ｇ、４２％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．６９−１．７１（ｄ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｍ，８Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ）．  ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．
【０１２８】
中間体２３：（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパノアート
２，６−ジメチルピリジン（０．６７２ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシプロパノアート（５００ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の冷却された−７８℃の溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９７４ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を３０分間撹拌し、冷却を外し、反応混合物を３０分かけて室温に達するようにした。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させ、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁された（Ｓ）−１，２−ジメチルピペラジン二塩酸塩（０．９４４ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．９９３ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液の混合物にゆっくりと加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。相を分離させた。有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（０．７２６ｇ、７５％）が薄橙色の油として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０５（ｄ，３Ｈ），１．２９（ｄ，３Ｈ），２．１−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｔ，１Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｑ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
【０１２９】
示されているアミンを使用して上述の手順を繰り返すと、表５に記載されている中間体２４を与えた：
【０１３０】
【表２２】
0006986086.tif 000027
【０１３１】
中間体２５：（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩
（Ｒ）−メチル２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパノアート、中間体（７２６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、６Ｍ  ＨＣｌ（６ｍＬ、３６．００ｍｍｏｌ）中で還流状態で１６時間撹拌した。（反応物は乾燥した）。水（６ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルに懸濁させ、室温で１時間撹拌した。固体をろ去し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させると、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩（６２６ｍｇ、６６．６％）が固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １．３３（ｄ，３Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．８５（ｍ，７Ｈ）．
【０１３２】
示される出発中間体を使用して上述の手順を繰り返すと、表６に記載される中間体２６を与えた：
【０１３３】
【表２３】
0006986086.tif 000028
【０１３４】
中間体２７：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩
工程１
２，６−ジメチルピリジン（０．８６８ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−メチル２−ヒドロキシプロパノアート（０．６４６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の冷却された−７８℃の溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２５９ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４５分間撹拌し、冷却を外し、反応混合物を室温に達するようにして、１時間撹拌した。溶液を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１，３−ジメチルピペラジン二塩酸塩（１．２２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物をＮ２雰囲気下で６０℃に２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、固体をろ去し、アセトニトリルで洗浄し、ろ液を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び８％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）に溶解させ、振とうし、相を分離させた。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（０．５８９ｇ、４７．４％、８０％ｄｅ）が色の薄い油として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９４（ｄ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），１．８２（ｔ，１Ｈ），２．０３（ｔ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ）．（最も豊富なジアステレオ異性体を記載）
【０１３５】
工程２
（Ｒ）−メチル２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（５８９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（５ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ）に溶解させ、１８時間還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させて半固体の残渣にした。ジエチルエーテルを残渣に加え、３０分間撹拌し、固体をろ去し、真空中で乾燥させると、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩（６２３ｍｇ、８２％）が色の薄い固体として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  １．３２（ｄ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．９１（ｍ，７Ｈ），４．２５−４．５１（ｍ，１Ｈ）．（最も豊富なジアステレオ異性体を記載）
【０１３６】
中間体２８：メチル３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート
１−メチルピペラジン（１００ｇ、９８８．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６４ｇ、１１８６ｍｍｏｌ）を、窒素下で乾燥アセトニトリル（８００ｍＬ）中にスラリー化した。メチル２−ブロモ−３−メトキシプロパノアート（２０１ｇ、９８８．４ｍｍｏｌ）を、５０〜６０℃のスラリーに４０分の時間をかけて加えた。生じた混合物を窒素下で６１℃で２３時間加熱し、次いで２０℃に冷却した。固体をろ去した。ろ液を蒸発させて油状の残渣にして、それを１Ｍ  ＨＣｌ（１０００ｍＬ）に溶解させた。次いで、４Ｍ  ＨＣｌ（およそ３００ｍＬ）によりｐＨを１に調整した。生じた溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。水溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１０００ｍＬ）によりｐＨ９に塩基性化し、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。次いで、水相のｐＨを水酸化ナトリウムにより１０〜１１に上げ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。４つの有機相を合わせ、真空中で蒸発させると、メチル３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（１８１ｇ、８５％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．５２（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，４Ｈ）． 
【０１３７】
中間体２９：メチル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート
炭酸カリウム（１．９８７ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）を、２０℃のアセトニトリル（２０ｍＬ）中のメチル２−ブロモプロパノアート（２．０４１ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１．２０ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。色鮮やかな橙色の混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ろ過した。橙色の溶液を真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解させ、ろ過した。ろ液を真空中で蒸発させると、メチル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート、（２．２ｇ、９９％）を油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（ｄｄ，３Ｈ），２．２１（ｄ，３Ｈ），２．２８−２．６５（ｍ，８Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．
【０１３８】
示されている反応物を使用して上述の手順を繰り返すと、（エラー！参照元が見つかりません）に記載されている中間体３０〜４４を与えた：
【０１３９】
【表２４】
0006986086.tif 000029
【０１４０】
【表２５】
0006986086.tif 000030
【０１４１】
【表２６】
0006986086.tif 000031
【０１４２】
【表２７】
0006986086.tif 000032
【０１４３】
【表２８】
0006986086.tif 000033
【０１４４】
【表２９】
0006986086.tif 000034
【０１４５】
中間体４５：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩
メチル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート、中間体２９（６．００ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）を、０℃の６Ｍ  ＨＣｌ（７０ｍＬ、４２０．００ｍｍｏｌ）に滴加した。生じた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（２×２０００ｍＬ）で洗浄した。水相を減圧下で除去すると、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩（６．００ｇ、７６％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５４（ｄ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．９０（ｍ，８Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，１Ｈ），１２．２１（ｂｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．
【０１４６】
示される出発中間体を使用して上述の手順を繰り返すと、表７に記載されている中間体４６〜４７を与えた：
【０１４７】
【表３０】
0006986086.tif 000035
【０１４８】
中間体４８：３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム
水酸化リチウム（０．３２１ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を、メチル３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート、中間体２８（１．９３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物が透明になるまで、数滴のＭｅＯＨを加えた。反応物を４０℃で２４時間加熱した。有機液を真空中で蒸発させた。残渣を水で希釈し、凍結乾燥させると（×３）、３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム（１．９２ｇ、１０３％）を固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｂｓ，８Ｈ），２．９９（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５７（ｍ，２Ｈ）．
【０１４９】
示される出発中間体を使用して上述の手順を繰り返すと、表８に記載される中間体４９〜５９を与えた：
【０１５０】
【表３１】
0006986086.tif 000036
【０１５１】
【表３２】
0006986086.tif 000037
【０１５２】
【表３３】
0006986086.tif 000038
【０１５３】
中間体６０：（Ｓ）−メチル３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパノアート
トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム（１．５７７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を、２５℃のエタノール（１０ｍＬ）に溶解している（Ｓ）−メチルオキシラン−２−カルボキシラート（２．００ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた混合物を５０℃で３０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）を使用して分取ＴＬＣにより精製すると、（Ｓ）−メチル３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパノアート、（１．７８８ｇ、６１．６％）を無色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（ｔ，３Ｈ），２．４６（ｂｓ，１Ｈ），３．４５−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．４１（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．
【０１５４】
中間体６１：（Ｓ）−メチル３−エトキシ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノアート
２，６−ジメチルピリジン（１．６４３ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）を、−７８℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル３−エトキシ−２−ヒドロキシプロパノアート、中間体６０（１．９ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。再び完全な冷却を維持した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３４１ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプにより１時間かけて滴加した。生じた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、それに続いて室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣＬ（７５ｍＬ）で洗浄し、有機相を真空下で乾燥させると、（Ｓ）−メチル３−エトキシ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノアート（３．３０ｇ、９２％）を薄茶色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２３（ｔ，３Ｈ），３．４８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８２−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．２３−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．３６（ｍ，１Ｈ）．
【０１５５】
中間体６２：（Ｒ）−メチル３−エトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート
炭酸カリウム（３．２６ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ）を水（４２０ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）−メチル３−エトキシ−２−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパノアート、中間体６１（３．３ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（１．７６９ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に５分の時間をかけて滴加した。生じた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用して分取ＴＬＣにより精製すると、（Ｒ）−メチル３−エトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（２．４０ｇ、８８％）を黄色の油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１８（ｔ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．８４（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｑ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
【０１５６】
中間体６３：（Ｒ）−３−エトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム
水（６ｍＬ）中の水酸化リチウム（２０４ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を、２５℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−エトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート、中間体６２（９８０ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を室温で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、石油エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−３−エトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸（４２１ｍｇ、４５．７％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１９（ｔ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．７８（ｍ，８Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
【０１５７】
中間体６４：３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸ナトリウム
工程１
温度計を備えた丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン酸（３．００ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を硫酸（１８．４４ｍＬ、３６．８８ｍｍｏｌ）に溶解させ、氷浴により０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１．６９６ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を、内部温度を３℃未満に保ちながら、少量ずつ６０分かけて加えた。反応混合物を０℃で撹拌し、放置してゆっくりと一晩室温に温めた。ＮａＯＨ（５０％、水溶液、ｗ／ｗ、２．８ｍＬ）をｐＨ４まで加えた。次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（水溶液）の添加によりｐＨをｐＨ３に低下させながら、反応混合物を激しく撹拌した。相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、相分離器でろ過し、真空中で濃縮すると、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸（２．５５ｇ、８５％、９８．０％ｅｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｔ，１Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．４（ｍ，５Ｈ）．交換可能なプロトンは観察されない。
【０１５８】
工程２
アセチルクロリド（４．２８ｍＬ、６０．１４ｍｍｏｌ）を、氷浴、０℃、冷メタノール（１４ｍＬ）に滴加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロパン酸（２．３６ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）の０℃のメタノール（１４．００ｍＬ）溶液に移した。生じた混合物を室温で４０分間撹拌した。オルトギ酸トリメチル（２．６６ｍＬ、２４．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、移動相としてヘプタン中５０％ＥｔＯＡを１２ＣＶにわたり使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ  ５０ｇカラムでの自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物を２５７ｎｍの波長を利用して検出した。生成物を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロパノアート（１．９４ｇ、７７％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．０４（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
【０１５９】
工程３
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５４３ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）を、氷浴、０℃、（Ｓ）−メチル３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロパノアート（１．９２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．５９５ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の冷溶液に滴加した。反応物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。トルエン（２０ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（１．０１３ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５９５ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）の混合物を（温度を−７０℃未満に保ちながら）加えた。反応混合物を冷却しながら一晩撹拌したが、その間に冷却浴は−４０℃に達した。反応混合物を放置して室温に温め、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、移動相としてヘプタン中６６％ＥｔＯＡｃを１２ＣＶにわたって使用し、それに続いてＭｅＯＨ中０．２Ｍ  ＮＨ３を１０ＣＶにわたって使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＫＰ−ＳＩＬ  ５０ｇカラムでの自動化フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、波長２５０ｎｍを利用して検出した。生成物フラクションを回収し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−メチル３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（１．３２ｇ、６６％、９６．０％ｅｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｔ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，２Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．６．
【０１６０】
工程４
（Ｒ）−メチル３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパノアート（３０８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０５ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。追加の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに２時間室温で、及び３時間４５℃で撹拌した。次いで、反応物を放置して室温に達するようにして、水（５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させると、粗製の３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸ナトリウム（３５６ｍｇ）を固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１０（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．３９−４．４８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．２．
【０１６１】
中間体６５：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン酸リチウム
水酸化リチウム（０．３３５ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタノアート、中間体３０（２．００ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた懸濁液を４０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出し、水層を凍結乾燥させると、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン酸リチウム（１．６８０ｇ、９７％）を薄黄色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．８２（ｔ，３Ｈ），１．３８−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．６７（ｍ，５Ｈ）．
【０１６２】
中間体６６：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム
工程１
炭酸カリウム（０．８９０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を、２０℃のアセトニトリル（１０ｍＬ）中のメチル２−ブロモプロパノアート（０．８９７ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させた。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空中で蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８０ｇ、１２３％）を無色の油として与え、それを次の工程に直接採用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３３（ｄ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．４５−２．７５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．
【０１６３】
工程２
水酸化リチウム（０．１５８ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８０ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に加えた。生じた溶液を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させると、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体６６（１．６０ｇ、９１％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）１．１３（ｄ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｑ，１Ｈ），３．２６−３．４７（ｍ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．
【０１６４】
実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
炭酸カリウム（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、中間体２１（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２−（ピペラジン−１−イル）エタノールに窒素下で加えた。生じた混合物を０℃で１８時間撹拌し、次いで室温に冷却し、セライトに通してろ過し、真空中で蒸発させた。生成物を、３０ｍＬ／分の流量で７分にわたる水（０．０５％ＮＨ３ｘＨ２Ｏ）中４１〜５８％アセトニトリルの勾配を利用して、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ＯＢＤカラムでの分取アキラル−ＨＰＬＣにより精製した。生成物を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）プロパンアミド（１００ｍｇ、５０％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．４７（ｄ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２，８５−３．４３（ｍ，  １３Ｈ），３．４５  −３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔ，２Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．
【０１６５】
実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
ＤＩＰＥＡ（１３．９ｍＬ、７８．０８ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩、中間体（３．３４ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）及び３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（４．００ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）に一度に加えた。生じた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、１−プロパンホスホン酸環状無水物、Ｔ３Ｐ（５０重量％）（１２．３７ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、移動相として水中５〜６０％ＭｅＯＨの勾配を利用してＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを貯めて、真空中で蒸発させた。残渣を、ＣＯ２中４０％ＥｔＯＨ及び４０ｍＬ／分の流量を利用して、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）での分取キラル−ＨＰＬＣにより精製した。エナンチオマーを２２０ｎｍの波長を利用して検出した。主要な異性体（異性体１）を回収すると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（１．８５ｇ、３０％）を黄色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（ｄ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．７５（ｍ，１１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．６５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．２３−８．４０（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２１．２２．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．
【０１６６】
示される中間体を使用して実施例２に関して記載された手順を繰り返すと、以下の表１７に記載される実施例３〜５を与えた：
【０１６７】
【表３４】
0006986086.tif 000039
【０１６８】
【表３５】
0006986086.tif 000040
【０１６９】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２の反応から得た異性体２を回収し、真空中で蒸発させた。水（０．１％ＦＡ）中１０〜６０％ＭｅＯＨの勾配を利用して、残渣をＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより再精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させた。ＣＯ２中４０％ＥｔＯＨ及び４０ｍＬ／分の流量を利用して、残渣をＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）での分取ＳＦＣにより再精製した。異性体を２２０ｎｍの波長を利用して検出した。異性体２を回収すると、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（４０ｍｇ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．４１（ｄ，３Ｈ），  ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．８７（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．６１（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１２５．６５．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．
【０１７０】
実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
工程１
（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩、中間体２６（１１３．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、１時間室温で撹拌した。３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（９０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注いだ。相を振とうし、分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通してろ過し、真空中で蒸発させた。０．１Ｍ  ＨＣＯ２Ｈ（水溶液）、ｐＨ３中の５〜９５％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＷａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＤＢ（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）カラムでの逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを回収し、凍結乾燥させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（１２５ｍｇ、１０４％（水が存在））を薄黄色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．０７（ｓ，９Ｈ），０．８５−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，６Ｈ），１．２４（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｑ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５７（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），５．７８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），８．１６−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２４．
【０１７１】
工程２
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（９７．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３，３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注いだ。相を振とうし、分離させ、水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。１２０バールのＣＯ２中３５％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（１００：０．５）及び１４０ｍＬ／分の流量を利用して、残渣をＣｅｌｌｕｃｏａｔ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）カラムでのキラルＳＦＣにより精製した。生成物ピークを２７０ｎｍで検出した。生成物を回収し、真空中で蒸発させた。ＣＯ２中２０ｍＭ  ＭｅＯＨ／ＮＨ３の移動相を利用して、残渣をＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）カラムでのＳＦＣにより再精製した。生成物フラクションを回収し、凍結乾燥させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２の反応から得た異性体２を回収し、真空中で蒸発させた。水（０．１％ＦＡ）中１０〜６０％ＭｅＯＨの勾配を利用して、残渣をＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより再精製した。純粋なフラクションを真空中で蒸発させた。ＣＯ２中４０％ＥｔＯＨ及び４０ｍＬ／分の流量を利用して、残渣をＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２０×２５０ｍｍ）での分取ＳＦＣにより再精製した。異性体を２２０ｎｍの波長を利用して検出した。異性体２を回収すると、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（４０ｍｇ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．４１（ｄ，３Ｈ），  ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．８７（ｍ，８Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．６１（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１２５．６５．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．
実施例７（２１ｍｇ、２７％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９８（ｄ，６Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．３５（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
【０１７２】
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩、中間体２６（１９９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１．５時間撹拌した。３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体１８（２０２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に３時間加熱した。反応物を室温に放冷した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、有機相を８％ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させた。１００ｍＬ／分の流量での２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２５〜６５％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２２９ｎｍのＵＶにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、実施例８（１８８ｍｇ、６５％、９９．４％ｄｅ）が白色の固体として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９８（ｄ，６Ｈ），１．２８（ｄ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，２Ｈ），２．７−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑ，１Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．３．
【０１７３】
実施例９
（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、異性体１
工程１
３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（２２５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体５５（１４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０８８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させ、生じた反応混合物を０℃に冷却した。冷却された反応混合物に、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド、Ｔ３Ｐ（０．３７１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をゆっくりと室温に達するようにした。反応物を１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、振とうし、相を分離させ、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通してろ過し、真空中で蒸発させた。１００ｍＬ／分の流量での２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中４５〜９５％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２７０ｎｍのＵＶにより検出した。生成物フラクションを回収し、凍結乾燥させると、（２Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（２５６ｍｇ、７６％）を固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．０８（ｄ，９Ｈ），０．７８−０．９７（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），２．３２−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８９（ｍ，２Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），５．７５−５．８６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），８．１４−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｄ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１０．
【０１７４】
工程２
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解している（２Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（１７９．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９６時間撹拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、水の添加によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に注ぎ、振とうし、相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。１２０バールのＣＯ２中３０％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（１００：０．５）及び１５０ｍＬ／分の流量を利用して、異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）カラムでのキラルＳＦＣにより精製した。異性体１を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド異性体１、実施例９（５０ｍｇ、４１％、９７％ｅｅ）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ），２．１９−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．８（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｔ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）．１つの交換可能なプロトンが観察されない。
【０１７５】
実施例１０
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド
実施例９、工程２の合成から得られた異性体２を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、実施例１０（４８ｍｇ、３６％、９０％ｅｅ）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２４−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），２．３３−２．４７（ｍ，５Ｈ），２．６１−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｔ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），１１．４５（ｓ，１Ｈ）．１つの交換可能なプロトンが観察されない。
【０１７６】
実施例１１
（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド異性体１
工程１
３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体１８（３１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−（（３Ｓ，５Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体５５（２３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．５３５ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（３０６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃に１．５時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）で希釈し、振とうし、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。１００ｍＬ／分の流量での２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中４５〜８５％アセトニトリルの勾配を利用して、化合物をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２３０ｎｍのＵＶにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させた。溶離液としての１２０バールのＣＯ２中３５％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（１００：０．５）及び７０ｍｌ／分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）カラムでのキラルＳＦＣを利用して分離した。ジアステレオ異性体を３００ｎｍで検出した。最初に溶出する化合物を回収し、異性体１として真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥させると、（２Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート異性体１（６２．０ｍｇ、２５．３％、９９．９％ｄｅ）が白色の固体として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１９−１．３４（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｄｄ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，２Ｈ），３．２６−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．１４−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），１１．５４（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４．３．
【０１７７】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｓ）−４−（１−（（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（６２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）、８％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）に溶解させ、振とうし、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させた。ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０ｍＭ）を溶離液として使用して、残渣をＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２−ＥＰ（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）カラムでのＳＦＣにより精製した。生成物を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、実施例１１（３２．７ｍｇ、６１．８％）が生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０６（ｄ，６Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｑ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．５９−７．６５（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１１．６３（ｂｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．２．
【０１７８】
実施例１２
（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド異性体２
工程１
実施例１１の工程１の反応から得た２番目に溶出する化合物を回収し、真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水に溶解させた−白色固体が沈殿した（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）。固体をろ過し、アセトニトリル／水で洗浄し、真空中で乾燥させると、（２Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート異性体２（８９ｍｇ、３６．３％、９９．３％ｄｅ）が白色の固体として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１８−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｄｄ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，２Ｈ），３．２６−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｑ，１Ｈ），３．７８−３．８９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．１５−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），１１．６０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４．２．
【０１７９】
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，６Ｓ）−４−（１−（（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート異性体２（８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）、８％ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）に溶解させ、振とうし、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯに溶解させ、ＭｅＯＨ／ＮＨ３（２０ｍＭ）を溶離液として使用してＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  ２−ＥＰ（５μｍ、３０×２５０ｍｍ）カラムでのＳＦＣにより精製した。生成物を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｓ）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、実施例１２（３２．４ｍｇ、４２．６％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０６（ｄ，６Ｈ），１．１９（ｄ，３Ｈ），２．２１（ｄｄ，２Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２３（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），１１．６７（ｂｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．２．
【０１８０】
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド
ＤＩＰＥＡ（２．５４ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）を、１５℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン酸リチウム、中間体６５（１．８１ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）及び３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（２．００ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。混合物を１０分間撹拌し、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（６．１８ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮した。水（ＮＨ４ＨＣＯ３）中５〜８０％ＭｅＯＨの勾配を利用して、残渣をフラッシュＣ１８−フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させた。アセトニトリル中の水（％ＮＨ４ＨＣＯ３含有）の極性が低下していく混合物を溶離液として使用して、残渣をＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、３０×１００ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより再精製した。所望の化合物を含むフラクションを真空中で蒸発させた。ＣＯ２中５０％ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）及び１５０ｍＬ／分の流量を利用して、エナンチオマーをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（５０×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムでの分取キラルＳＦＣにより分離した。エナンチオマーを２５４ｎｍのＵＶを利用して検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド、実施例１３（２００ｍｇ、７％、９６．４％ｅｅ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０５（ｔ，３Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．９０（ｍ，８Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．６１（ｍ，１Ｈ）．交換可能なプロトンは観察されない。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１２５．７７．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．
【０１８１】
実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド
実施例１３の合成から得た２番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド異性体２、実施例１４エラー！参照元が見つかりません（２００ｍｇ、７％、９２．８％ｅｅ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０５（ｔ，３Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．９５（ｍ，８Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．６１（ｍ，１Ｈ）．交換可能なプロトンは観察されない。１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１２５．７２．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．
【０１８２】
示される中間体を使用して実施例１３及び１４に関して上記で記載された手順を繰り返すと、以下の表１８に記載される実施例１５〜１８を与えた：
【０１８３】
【表３６】
0006986086.tif 000041
【０１８４】
【表３７】
0006986086.tif 000042
【０１８５】
【表３８】
0006986086.tif 000043
【０１８６】
実施例１９
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド
３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ブタン酸リチウム、中間体４９（３１３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１−プロパンホスホン酸環状無水物、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（９２８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０１９ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使用して分取ＴＬＣにより精製した。生成物フラクションを真空中で蒸発させた。移動相としてのヘキサン（０．１％ＤＥＡ）中５０％ＩＰＡ及び流量１５ｍＬ／分を利用して、ジアステレオ異性体をＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１（２０×２５０ｍｍ）カラムでの分取キラル−ＨＰＬＣにより分離した。ジアステレオ異性体を、２５４及び２２０ｎｍのＵＶを利用して検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド、実施例１９（３０ｍｇ、２４％、９９．９％ｅｅ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０７（ｔ，３Ｈ），１．１７（ｄ，６Ｈ），１．７５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，２Ｈ），２．９３−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．６２（ｍ，１Ｈ）．交換可能なプロトンは観察されない。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２１．２５．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．
【０１８７】
実施例２０
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド
実施例１９の合成から得た２番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ブタンアミド異性体２、実施例２０（５ｍｇ、４％、９０％ｅｅ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０９（ｔ，３Ｈ），１．２５−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．６０（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．５３−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．６５（ｍ，１Ｈ）．交換可能なプロトンは観察されない。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２１．１１．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．
【０１８８】
示される中間体を使用して実施例１９及び実施例２０に関して上記で記載された手順を繰り返すと、以下の表１９に記載される実施例２１〜２３を与えた：
【０１８９】
【表３９】
0006986086.tif 000044
【０１９０】
【表４０】
0006986086.tif 000045
【０１９１】
実施例２４
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
工程１
ＤＩＰＥＡ（０．６３７ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体６６（６２８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（２７９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）に窒素下で加えた。生じた溶液を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：１）を使用して、残渣を分取ＴＬＣにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４４０ｍｇ、５５．６％）を薄黄色の固体として与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．
【０１９２】
工程２
ＴＦＡ（０．０５０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、２０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に滴加した。生じた溶液を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機液を真空中で蒸発させた。溶離液としての１００％ＭｅＯＨ（０．１％ＤＥＡ）及び２０ｍＬ／分の流量を利用して、エナンチオマーをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  ５ｕ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ  Ｐａｃｋｅｄ（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）での分取キラル−ＨＰＬＣにより分離した。異性体を２５４及び２２０ｎｍの波長で検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド異性体１、実施例２４（５３ｍｇ、２７％、９９．９％ｅｅ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２６（ｄ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．４０（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．３７（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｂｓ，１Ｈ）．１つの交換可能なプロトンが観察されない。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−１２１．２１．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．
【０１９３】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２４、工程２の反応から得た２番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド、実施例２５（４７ｍｇ、２４％、９２．６％ｅｅ）を白色固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（ｄ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６８−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．４０（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．３７（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｂｓ，１Ｈ）．１つの交換可能なプロトンが観察されない。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−１２１．２０．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．
【０１９４】
実施例２６
（Ｒ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド
工程１
ＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，５Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ブタン酸リチウム、中間体５６（４３８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及び３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に一度に加えた。生じた溶液を２５℃で１０分間撹拌した。１−プロパンホスホン酸環状無水物、Ｔ３Ｐ（９２８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応物を１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１０）を使用して分取ＴＬＣにより精製すると、（２Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、３９．５％）を黄色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０３−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．５２（ｍ，１５Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．８０（ｍ，５Ｈ），２．８２−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．６１（ｍ，１Ｈ）．交換可能なプロトンは観察されない。ジアステレオ異性体の混合物。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４．
【０１９５】
工程２
ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９０ｍｍｏｌ）を、２５℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−１−オキソブタン−２−イル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート（３７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。流量３０ｍＬ／分で７分にわたる水（０．０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）中３０〜５０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）での逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。化合物を２２０及び２５４ｎｍの波長を利用して検出した。８５分にわたるヘキサン（０．１％ＤＥＡ）中の５０％ＥｔＯＨ及び１５ｍＬ／分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００１（２０×２５０ｍｍ）での分取キラル−ＨＰＬＣにより分離した。化合物を２２０及び２５４ｎｍの波長を利用して検出した。最初に溶出した化合物を回収し、真空中で蒸発させると、Ｒ−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド、実施例２６（７８ｍｇ、２８％、９９．０％ｅｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０９（ｔ，３Ｈ），１．４１（ｄ，６Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ  ，１Ｈ），３．５５−  ３．７２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．５３−  ７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４９（ｍ，２Ｈ），８．５０−８．６０（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１２５．５９．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
【０１９６】
実施例２７
（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド
実施例２６、工程２の反応から得た２番目に溶出した化合物を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｓ）−２−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド実施例２７（３０．０ｍｇ、１３％、９９．９％ｅｅ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０７（ｔ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｄ，２Ｈ），３．０７−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．２９（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．５３−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．０５−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．６２（ｍ，１Ｈ）．交換可能なプロトンは観察されない。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
【０１９７】
示される中間体を使用して実施例２６及び２７に関して上記で記載された手順を繰り返すと、以下の表２０に記載される実施例２８〜３３を与えた：
【０１９８】
【表４１】
0006986086.tif 000046
【０１９９】
【表４２】
0006986086.tif 000047
【０２００】
【表４３】
0006986086.tif 000048
【０２０１】
【表４４】
0006986086.tif 000049
【０２０２】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体４８（４３０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（７８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．０６８ｍＬ、６．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で５分間撹拌し、次いで、３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体１８（６３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（７５ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）で希釈し、振とうし、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器により乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。流量１００ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中の１５〜６５％アセトニトリルの勾配を利用して、化合物をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２２０ｎｍのＵＶにより検出した。生成物ピークを回収し、凍結乾燥させた。次いで、アセトニトリルから結晶化し、固体をろ過により回収し、最小限の量のアセトニトリルにより洗浄し、真空中で乾燥させた。流量１４０ｍＬ／分で１５０バールのＣＯ２中２５％ＩＰＡ／ＤＥＡ（１００：０．５）を利用して、エナンチオマーをＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）カラムでのキラル−ＳＦＣにより分離した。エナンチオマーを２７０ｎｍのＵＶにより検出した。最初に溶出したエナンチオマーを回収し、凍結乾燥させると、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、実施例３４（２１３ｍｇ、２３％、９９．９％ｅｅ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．８（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３５（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．４１−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ），８．２２−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．２．
【０２０３】
実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
実施例３４の２番目に溶出したエナンチオマーを回収し、凍結乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＨ／水（３：１）（５ｍＬ）中の懸濁液を撹拌することにより再結晶化し、油浴を用いて７０℃に加熱し、シードを加えた。次いで、油浴温度を２３℃に設定し、懸濁液をゆっくりと室温に達するようにした。５日間撹拌し続けると、長めの針状結晶のミックスイン（ａ  ｍｉｘ  ｉｎ）と共に短い針状結晶を含む乳状のスラリーを与えた。懸濁液を撹拌しながら７０℃に加熱し、次いで加熱及び撹拌を停止し、混合物をゆっくりと室温に達するようにした（２×）。良好な長い針状結晶のみ。懸濁液を、撹拌せずにさらに１週間静置した。固体をろ去し、真空中４０℃で乾燥させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、実施例３５（１８６ｍｇ、２０％、９９．４％ｅｅ）を白色針状結晶として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．１３−８．３３（ｍ，３Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２０．５２，−１４７．７５．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．５．
【０２０４】
実施例３５の試料を、シリコン単結晶（ＳＳＣ）ウェーハマウントに載せ、粉末Ｘ線回折を、Ｔｈｅｔａ−Ｔｈｅｔａ  ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ（Ｘ線の波長１．５４１８ÅニッケルフィルターＣｕ放射線、電圧４５ｋＶ、フィラメント放出４０ｍＡ）で記録した。自動可変発散スリット及び散乱防止スリット（ａｎｉｔｓｃａｔｔｅｒ  ｓｌｉｔｓ）を使用し、試料を測定の間回転させた。試料を、０．０１３°のステップ幅及び２３３秒のステップ測定時間を利用し、ＰＩＸＣＥＬ検出器（有効長３．３５°２シータ）を用いて、２〜５０°２シータでスキャンした。結晶の特性ピーク位置を、以下の表２１に列記し（ＸＲＰＤにより測定）、図１に示す：
【０２０５】
【表４５】
0006986086.tif 000050
【０２０６】
当業者は、本明細書に示される回折パターンデータが絶対的なものであると解釈されるべきではなく、本明細書に開示されるものに実質的に同一なパワー（ｐｏｗｅｒ）回折パターンを与えるあらゆる結晶形が本開示の範囲内にあることを認識するだろう（さらなる情報は、Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９６を参照されたい）。
【０２０７】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタンアミド
ＨＡＴＵ（（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（８３２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタン酸リチウム、中間体５８（５１１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．２７３ｍＬ、７．２９ｍｍｏｌ）に加えた。生じた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。溶離液として水（０．０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）中の３０〜５５％アセトニトリルの勾配及び３０ｍＬ／分の流量を利用して、粗生成物をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ）での逆相分取クロマトグラフィーにより精製した。化合物を２２０及び２５４ｎｍの波長を利用して検出した。ＣＯ２中５０％ＭｅＯＨ／アセトニトリル（１：１）（０．１％ＤＥＡ）及び５０ｍＬ／分の流量を利用して、エナンチオマーを（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ−０１  ５／１００  Ｋｒｏｍａｓｉｌ（２５０×２１．１ｍｍ）カラムでのキラルＳＦＣにより分離した。化合物を２２０ｎｍの波長を利用して検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタンアミド、実施例３６（４０ｍｇ、６％、９９．９％ｅｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０８（ｔ，３Ｈ），１．７２−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８，（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．６３（ｍ，１Ｈ）．交換可能なプロトンは観察されない。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１２５．６４．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
【０２０８】
実施例３７
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタンアミド
実施例３６の合成から２番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ブタンアミド、（４０ｍｇ、６％、９９．９％ｅｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．０７（ｔ，３Ｈ），１．７３−２．０３（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．４９（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８，（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．６３（ｍ，１Ｈ）．交換可能なプロトンは観察されない。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１２５．７０．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．
【０２０９】
示される中間体を使用して実施例３６及び３７に関して上記で記載された手順を繰り返すと、以下の表２２に記載される実施例３８〜４５を与えた：
【０２１０】
【表４６】
0006986086.tif 000051
【０２１１】
【表４７】
0006986086.tif 000052
【０２１２】
【表４８】
0006986086.tif 000053
【０２１３】
【表４９】
0006986086.tif 000054
【０２１４】
【表５０】
0006986086.tif 000055
【０２１５】
実施例４６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパンアミド
２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩、中間体４７（１７５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、室温で１．５時間撹拌した。３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体１８（１８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃に４時間加熱した。反応物を室温に放冷した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、有機相を８％ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させ、真空中で蒸発させた。流量１００ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２５〜７０％アセトニトリルの勾配を利用して、化合物をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２２８ｎｍのＵＶにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させた。溶離液として１２０バールのＣＯ２中４０％ＩＰＡ／ＤＥＡ（１００：０．５）及び１４０ｍｌ／分の流量を利用して、エナンチオマーをＣｅｌｌｕＣｏａｔ（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）カラムでのキラルＳＦＣを利用して分離した。化合物を２７０ｎｍのＵＶにより検出した。最初に溶出した化合物を回収し、真空中で蒸発させた。流量１９ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２５〜７０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより再精製した。化合物を２２８ｎｍのＵＶにより検出した。生成物フラクションを回収し、凍結乾燥させると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）プロパンアミド、実施例４６（４０ｍｇ、３０％、９９．９％ｅｅ）が白色の固体として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２５（ｄ，３Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｑ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），８．１３−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｂｓ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −１２０．５５，−１４７．７３．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．４．
【０２１６】
実施例４７
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド
工程１
３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体エラー！参照元が見つかりません（１０３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（０．１３４ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド、Ｔ３Ｐ（０．９８９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。もう一回分の２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体５３（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２００μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、室温で５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮すると、２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド（３７７ｍｇ、９６％）を与えた。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１０．５．
【０２１７】
工程２
２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド（３３５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．５ｍＬ）に溶解させ、氷浴により冷却し、ＴＦＡ（１．０８３ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、それに続いてＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、撹拌を５時間続けた。次いで、反応混合物を４０℃で一晩加熱した。ＤＣＭ（２５ｍＬ）を加え、それに続いてＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、振とうし、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。流量１９ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２０〜８０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２６９ｎｍのＵＶにより回収し、真空中で蒸発させた。移動相として１２０バールのＣＯ２中の３５％ＥｔＯＨ／ＴＥＡ（１００：０．５）及び８０ｍＬ／分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）カラムでのキラル−ＳＦＣにより分離した。化合物を２６０ｎｍのＵＶにより検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、実施例４７（２０ｍｇ、８％、９９．９％ｄｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），１．８６（ｔ，１Ｈ），２．０７−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．６１（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．２２−８．３５（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１１．３８（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．４．
【０２１８】
実施例４８
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド
実施例４７、工程２の反応から得た２番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド（２２ｍｇ、９％、９９．２％ｄｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１１（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），２．０２（ｔ，１Ｈ），２．１１−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．２３−８．３６（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），１１．３７（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．４．
【０２１９】
実施例４９
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸二塩酸塩、中間体（５７３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（２７５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で室温で１時間撹拌した（気体の発生）。ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解している３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体１８（８１６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で５時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（２５ｍＬ）及び５％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）で希釈し、振とうし、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器により乾燥させ、真空中で濃縮した。流量１００ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中１５〜６５％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより２回精製した。化合物を２３５ｎｍのＵＶにより検出した。生成物を凍結乾燥させると、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、実施例４９（２３４ｍｇ、３２％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１１（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），２．０２（ｔ，１Ｈ），２．１−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．８８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．３．
【０２２０】
実施例５０
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド
３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（３８７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ブタン酸二塩酸塩、中間体４６（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（０．３ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（１．５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を外し、反応混合物を２３℃で２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、２３℃で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で蒸発させた。流量１００ｍＬ／分で２５分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２０〜７０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより２回の注入で精製した。化合物を２６９ｎｍのＵＶにより検出した。最初に溶出した異性体を回収し、凍結乾燥させると、（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド、実施例５０（２０５ｍｇ、３７％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２４−８．３４（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．４．
【０２２１】
実施例５１
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド
実施例５０の反応から得た２番目に溶出した異性体を回収し、凍結乾燥させると、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド、実施例５１（２１０ｍｇ、３８％）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．２４−８．３６（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．４．
【０２２２】
示される中間体を使用して実施例５０〜５１に関して上記で記載された手順を繰り返すと、以下の表２３に記載される実施例５２〜５７を与えた
【０２２３】
【表５１】
0006986086.tif 000056
【０２２４】
【表５２】
0006986086.tif 000057
【０２２５】
【表５３】
0006986086.tif 000058
【０２２６】
実施例５８
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド
工程１
３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体５１（９７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、およそ８４重量％）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（０．９ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０重量％）を滴加した。反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体５１（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＴ３Ｐ（０．２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、２２℃で１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。１２０バールのＣＯ２中３２％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（１００：０．５）及び１４０ｍＬ／分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をＣｅｌｌｕＣｏａｔ（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）カラムでのキラルＳＦＣにより分離した。化合物を２２０ｎｍのＵＶにより検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド異性体１（１２５ｍｇ、４５％、９９．９％ｄｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．０９（ｓ，９Ｈ），０．７７−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．１７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．６５（ｍ，６Ｈ），５．７２（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ）．
【０２２７】
工程２
２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド異性体１（１２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、それに続いてＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）の混合物（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量１９ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２０〜８０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２６９ｎｍのＵＶにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させると、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、実施例５８（６３ｍｇ、６３％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．０３（ｄ，３Ｈ），１．３０（ｄ，３Ｈ），１．８６（ｔ，１Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｑ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．３６（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．３．
【０２２８】
実施例５９
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド異性体２
工程１
実施例５８、工程１の反応から得た２番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド異性体２（１２０ｍｇ、４３％、９９．７％ｄｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．０９（ｓ，９Ｈ），０．８１−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．１６（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｔ，１Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７２（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），８．１１−８．２２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）．
【０２２９】
工程２
２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド異性体２（１１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、それに続いてＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）の混合物（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量１９ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２０〜８０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２６９ｎｍのＵＶにより検出した。生成物フラクションを凍結乾燥させると、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）プロパンアミド、実施例５９（７４ｍｇ、７７％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１２（ｄ，３Ｈ），１．１６（ｄ，３Ｈ），２．０２（ｔ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．２６−８．３４（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），１１．３６（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．５．
【０２３０】
実施例６０
（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド
工程１
２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ブタン酸リチウム、中間体５２（１０４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（２１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＴ３Ｐ（１．０ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２２℃で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、さらに１０分間撹拌し、ＤＣＭ（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量１００ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２０〜８０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２６９ｎｍのＵＶにより検出した。純粋なフラクションを貯めて、凍結乾燥させた。１２０バールのＣＯ２中２３％ＥｔＯＨ／ＤＥＡ（１００：０．５）及び１５０ｍＬ／分の流量を利用して、ジアステレオ異性体をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢカラム（５μｍ、２５０×３０ｍｍ）でのキラルＳＦＣにより分離した。化合物を２７０ｎｍのＵＶを利用して検出した。最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド異性体１（６９ｍｇ、２４％、９９．３％ｄｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．０８（ｓ，９Ｈ），０．８０−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），１．６３−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，２Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．２１（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）．
【０２３１】
工程２
２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド異性体１（６７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２２℃で１７時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、振とうし、相を分離させ、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量１９ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中の２０〜８０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２６９ｎｍのＵＶにより検出した。生成物ピークを回収し、凍結乾燥させると、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド、実施例６０（３１ｍｇ、５６％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９７（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｄ，３Ｈ），１．６２−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｔ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｔ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．２４−８．３７（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．４．
【０２３２】
実施例６１
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド
工程１
実施例６０、工程１から得た２番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させると、２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド（１３３ｍｇ、４７％、９５．９％ｄｅ）を与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  −０．０９（ｓ，９Ｈ），０．８２−０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．１２（ｄ，３Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．６６（ｍ，４Ｈ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．７３（ｓ，１Ｈ）．
【０２３３】
工程２
２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド異性体２（１３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２２℃で１７時間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、振とうし、相を分離させ、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、真空中で濃縮した。流量１９ｍＬ／分で２０分にわたるＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中の２０〜８０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×１９ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２６９ｎｍのＵＶにより検出した。生成物を回収し、凍結乾燥させると、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）ブタンアミド異性体２、実施例６１（６５ｍｇ、６０％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９５（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．５８（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．３６−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．２５−８．３７（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１１．３３（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．５．
【０２３４】
実施例６２
（Ｒ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
ＤＩＰＥＡ（６８８μｌ、３．９４ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−３−エトキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸リチウム、中間体（２３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に一度に加えた。生じた溶液を０℃で１０分間撹拌した。次いで、１−プロパンホスホン酸環状無水物、Ｔ３Ｐ（８３５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）を溶離液として使用して分取ＴＬＣにより精製した。流量２０ｍＬ／分で１９分にわたり溶離液としてＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡ）中２０％ＩＰＡを使用して、生成物（５０％ｅｅ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）での分取キラル−ＨＰＬＣにより精製した。生成物を２５４及び２２０ｎｍの波長を利用して検出した。主要な異性体を回収すると、（Ｒ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、実施例６２（４０ｍｇ、１５％、９９．７％ｅｅ）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．２１（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．７４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．４９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．５２（ｍ，１Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１２５．７１．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．
【０２３５】
実施例６３
（Ｒ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
中間体１８及び６３を使用して実施例６２に関して上記で記載された手順を繰り返すと、実施例６３（８０ｍｇ、２４％、９７．９％ｅｅ）を白色の固体として与えた。５６分にわたりヘキサン（０．１％ＤＥＡ）中５０％ＩＰＡ及び１４ｍＬ／分の流量を利用して、ＣｈｉｒａｌＰａｋ−ＡＤ−Ｈ−ＳＬ００２、（２０×２５０ｍｍ）での分取キラル−ＨＰＬＣにより精製した。化合物を、２５４及び２２０ｎｍを利用して検出した。主要な異性体を真空中で蒸発させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．２１（ｔ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．７３−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．６６（ｍ，３Ｈ），３．７８−４．０４（ｍ，２Ｈ），７．００−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．５８−７．７３（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｔ，１Ｈ）．
交換可能なプロトンは観察されない１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  −１４９．０１，−１２４．６１
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．
【０２３６】
実施例６４
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
工程１
３−（ベンジルオキシ）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸ナトリウム、中間体６４（３１７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及び３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−アミン、中間体（４４８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（０．２５ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（１．０ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０重量％）を滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで２２℃で１４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（１．０ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を２２℃で３時間続けた。反応混合物を再び０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（０．５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴加し、２２℃で２時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（０．５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴加し、撹拌を２２℃で１６時間続けた。水（５ｍＬ）を加え、混合物を２２℃で３０分間撹拌した。ＮａＨＳＯ４（２０ｍＬ）を加え、それに続いてＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、相を分離させた。水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮すると、３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド（６９０ｍｇ、定量的）を与え、それを次の工程に直接採用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０２．３．
【０２３７】
工程２
３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド異性体２（６００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を撹拌されている溶液に周囲温度で加えた。反応混合物を２２℃で４時間撹拌した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を２２℃で３日間撹拌した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、撹拌を４日間続けた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、混合物を２２℃で一晩撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で中和し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×１１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通してろ過し、それに続いてシリカの小さいプラグに通してろ過し、それをＤＣＭとＭｅＯＨの混合物で洗浄した。合わせたろ液を真空中で濃縮した。流量１００ｍＬ／分で３０分にわたりＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２０〜８０％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ  ２５０×５０ｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより精製した。化合物を２６９ｎｍのＵＶにより検出した。生成物ピークを回収し、凍結乾燥させた。溶離液としての１００％ＭｅＯＨ／ＮＨ３（１００：０．１）及び４０ｍＬ／分の流量を利用して、エナンチオマーをＬｕｘ  Ｃ４カラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）での分取キラルＨＰＬＣにより分離した。化合物を２６０ｎｍのＵＶにより検出した。２番目に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させた。流量１００ｍＬ／分で２５分にわたりＨ２Ｏ／ＡＣＮ／ＮＨ３（９５／５／０．２）緩衝液中２５〜７５％アセトニトリルの勾配を利用して、残渣をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０×５０  ＩＤｍｍ）での分取ＨＰＬＣにより再精製した。化合物を２７０ｎｍのＵＶにより検出した。純粋なフラクションを凍結乾燥させると、（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド、実施例６４（１６１ｍｇ、３２％）を固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．４４（ｍ，７Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．２６−８．３３（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２．５．
【０２３８】
実施例６５
（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
実施例６４、工程２の反応から得た最初に溶出した異性体を回収し、真空中で蒸発させた。残渣をアセトニトリル／水に溶解させ、凍結乾燥させると、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド実施例６５（６３ｍｇ、１２％）を固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，７Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｔ，１Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．２６−８．３３（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２．４．
【０２３９】
実施例６６
（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド
工程１
炭酸カリウム（４．２１ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）を、２５℃のアセトニトリル（６０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−３−メトキシプロパノアート（３ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（３．１２ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）に空気下で加えた。生じた混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、フィルターケーキを追加のアセトニトリルで洗浄した。ろ液を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュアルミナクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋なフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジメトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．３００ｇ、５０．０％）を無色の油として与えた。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
【０２４０】
工程２
水酸化リチウム（０．２３８ｇ、９．９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）、及び水（２５ｍＬ）の溶媒混合物中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１，３−ジメトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮すると、粗製の２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン酸リチウム（１．２００ｇ）を黄色の固体として与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．
【０２４１】
工程３
２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン（５３９８ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、中間体３３（４１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−３−メトキシプロパン酸リチウム（５８８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．７４５ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に加え、次いで室温で一晩撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。溶離液として水（０．０５％ＮＨ３含有）とＭｅＣＮの極性が低下していく混合物を使用して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含むフラクションを蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３０５ｍｇ、４４．５％）を黄色の固体として与えた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６．
【０２４２】
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）アミノ）−３−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、１：３のＴＦＡ−ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に加え、次いで室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で濃縮し、溶離液として水（０．１％ギ酸含有）とＭｅＣＮの極性が低下していく混合物を利用して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製した。適切なフラクションを濃縮乾固すると、Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、７８％）を黄色の固体として与えた。溶離液としてＭＴＢＥ（０．１％ＤＥＡにより修飾）中の１０％ＭｅＯＨにより均一濃度で溶離して、化合物をｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ−３カラムでの分取キラル−ＨＰＬＣによりさらに精製した。最初に溶出した化合物を含むフラクションを濃縮乾固すると、実施例６６、（Ｒ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド（３９．０ｍｇ、１９．４３％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８３（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｔ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．４０−８．４４（ｍ，２Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．
【０２４３】
実施例６７
実施例６６の２番目に溶出した異性体のフラクションを濃縮乾固すると、実施例６７、（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−フルオロ−２−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）プロパンアミド（３５．０ｍｇ、１７．５０％）を白色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，６Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０６（ｔ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｔ，１Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．２７（ｍ，３Ｈ），８．４１−８．４４（ｍ，２Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）．
ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．
【０２４４】
実施例６８：酵素阻害試験
酵素阻害試験を、組換え型ＪＡＫ１（アミノ酸８６６−１１５４、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃ＰＶ４７７４、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、ＪＡＫ２（アミノ酸８３１−１１３２、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｒ＆Ｄ  Ｂｏｓｔｏｎ）、又はＪＡＫ３（アミノ酸７８１−１１２４、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｒ＆Ｄ  Ｂｏｓｔｏｎ）を、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、５０μｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２の緩衝液条件下で使用して実施した。ＪＡＫ酵素を昆虫細胞中でＮ末端ＧＳＴフュージョンとして発現させ、グルタチオン−アフィニティー及びサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。酵素を、３０、３、０．３、０．０３、０．００３及び０μＭ最終試験濃度で投与される阻害剤の存在下で、５ｍＭの生理学的ＡＴＰ濃度のその概算される上限でアッセイした。
【０２４５】
ＪＡＫ１では、４ｎＭの酵素を１．５μＭペプチド基質（ＦＩＴＣ−Ｃ６−ＫＫＨＴＤＤＧＹＭＰＭＳＰＧＶＡ−ＮＨ２（配列番号：１）、Ｉｎｔｏｎａｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）と共にインキュベートした。ＪＡＫ２では、０．３ｎＭ酵素を、１．５μＭペプチド基質（５ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２（配列番号：２）、Ｉｎｔｏｎａｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）と共にインキュベートした。ＪＡＫ３では、０．１ｎＭ酵素を１．５μＭペプチド基質（５ＦＡＭ−ＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ−ＮＨ２（配列番号：２）、Ｉｎｔｏｎａｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）と共にインキュベートした。リン酸化されたペプチドとリン酸化されていないペプチドを分け、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００  ｓｙｓｔｅｍ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＭＡ）により定量化して、阻害パーセントを計算した。このアッセイの結果を表２４に示す。
【０２４６】
実施例６９：インターロイキン誘導性ＪＡＫ−ＳＴＡＴ６−ルシフェラーゼ細胞アッセイ（ｐＳＴＡＴ６）
ＳＴＡＴ６プロモーターの制御下でゲノム的に組み込まれた（ｇｅｎｏｍｉｃａｌｌｙ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）ルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するＵ９３７単球に基づく安定な細胞株を発生させた（Ｕ９３７−ＳＴＡＴ６−Ｌｕｃ）。細胞を、増殖培地（ＧｌｕｔａＭＡＸ及び２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０％ＦＣＳ、１％ナトリウム、１％非必須アミノ酸、及び０．５ｍｇ／ｍｌジェネティシン（選択のため）を含むＲＰＭＩ  １６４０）中で３７℃及び５％ＣＯ２で懸濁状態で成長させた。
【０２４７】
細胞を、２５０ｇで５分間の遠心分離により収集し、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｘＨＢＳＳ及び０．１％ＢＳＡ）に１μｌあたり（ｐｒ）１０００細胞に再懸濁させた。細胞の刺激には、またアッセイ緩衝液にそれぞれ３００ｐＭ又は７ｎＭに溶解させたインターロイキン（ＩＬ−１３）を使用した。これにより、それぞれ最終アッセイ中に１５０ｐＭ及び３．５ｎＭを与え、シグナルをＥｍａｘの８０％に誘導した。試験化合物及び対照化合物を、ウェルあたり５ｎｌでＤＭＳＯ中の１０ｍＭから０．５ｎＭへの段階希釈で、アッセイプレート（低容量白色３８４−ウェルプレート）に適用した。
【０２４８】
各ウェルに、４μｌの細胞及び４μｌのインターロイキン（ＩＬ−１３）を加え、プレートを密封し、３７℃で４時間半インキュベートし、次いで室温で３０分間インキュベートした。アッセイを、ウェルあたり４μｌのＳｔｅａｄｙＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）の添加により展開し、２０分後プレートを、ルミネセンスフィルター（ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｆｉｌｔｅｒ）を備えたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。
【０２４９】
アッセイにおいて、化合物をこのように１６００倍に希釈し、インターロイキン誘導性のシグナルの阻害の用量反応曲線により化合物のＩＣ５０を決定する。アッセイにより、対照化合物及び試験化合物に適した２ｎＭ〜２μＭのＩＣ５０範囲の化合物が決定した。
【０２５０】
【表５４】
0006986086.tif 000059
【０２５１】
【表５５】
0006986086.tif 000060
【０２５２】
実施例７０−円形脱毛症インビボ投与量漸増試験
本開示の範囲内にある化合物を、確立された円形脱毛症（ＡＡ）を有するＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスに、明らかな発毛が観察されるまで増加する投与量で経口的に与えた。発毛を、毎週評価されるヘアインデックススコア（ＨＩＳ）として表し、健康なマウス（完全な毛皮＝３００のＨＩＳ）及び完全なＡＡを有するマウス（毛皮がない＝０のＨＩＳ）と比較した。
【０２５３】
Ａ．動物群
第１群−（ｎ＝６）円形脱毛症マウス処置群
第２群−（ｎ＝６）未処置の円形脱毛症マウス（対照群）
第３群−（ｎ＝６）健康な対照
【０２５４】
Ｂ．処置
全３群を、２１±２℃及び５５±１５％相対湿度で１２時間／１２時間の明暗サイクルで、施設内のマクロロンケージ（ｍａｃｒｏｌｏｎ  ｃａｇｅｓ）に６かける６（６  ｂｙ  ６）で飼育した。齧歯動物の餌及び水を自由に食べさせた。試験開始前及び終了直前に写真を撮影した。体重（ＢＷ）及びＨＩＳを週に１回モニターした。１日１回、第１群マウスに、段階的に増加させた投与量で１０ｍＬの水道水中の実施例３５の化合物に浸した５ｇの砕いた齧歯動物の餌を与えた（ＢＷ及びＨＩＳを週に１回モニターした）：
１．０．５ｍｇ／ｋｇ体重（ＢＷ）で２週間、
２．２．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＷで２週間、及び
３．１２．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＷで２週間。
【０２５５】
Ｃ．終了
実施例３５の化合物の最高濃度での最後の投与のときまでには、明らかな発毛が観察され、発毛スコアを記録したが、その最後の投与の１〜２時間後に、第１群マウスを犠死させた。眼の後ろから血液をＥＤＴＡコート試験管（Ｍｕｌｔｉｖｅｔｔｅ  ３００、Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に採取し、氷上で保管した。遠心分離（４℃、４０００Ｇ、５分）により血漿を得て、５０μＬを９６ウェルＮＵＮＣプレートに移し、ＬＣ−ＭＳＭＳにより薬物濃度に関して分析するまで−２０℃で保存した。
【０２５６】
Ｄ．結果
全３群の結果を、ＨＩＳがＹ軸に時間（週）がＸ軸にあるグラフとして図２に表す。
【０２５７】
Ｅ．結果
終了の時点での実施例３５の化合物の平均血漿曝露（総濃度）は３３８ｎＭであり、ＨＩＳは２１８であった。
【０２５８】
結果は下記を示す。
１．実施例３５の化合物は最高投与量で所望の応答をもたらしたが、ＨＩＳ＝３００を達成するにはより長い処置が必要である。
２．完全な効果（ＨＩＳ＝３００）を表す完全な実験（１２週）には、１２．５ｍｇ／ｋｇ  ＢＷが好ましい投与量だろう。
【０２５９】
実施例７１−ＯＶＡ肺炎症モデルインビボ薬力学的性質試験
ブラウンノルウェーラットを、鶏卵アルブミン（ＯＶＡ）により感作及び曝露させた（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ，３７（２００７）９７３−９８８）。ある量の本開示の範囲内にある微粉化された化合物を吸入した後、ＯＶＡ曝露されたブラウンノルウェーラットの肺中の気道炎症の減少を、以下のプロトコルを利用して、曝露されたが処置されなかったラットと比べた気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）中の好酸球の減少％として測定した。モデル対照として、ｉ．ｔ．過量投与（２×３００μｇ／ｋｇ）のモデル参照化合物、ブデソニドを使用した。
【０２６０】
Ａ．動物群
７４匹の動物を、８つの実験群に分け、下記の通り処置した：
第１群（塩水／塩水／空気）、ｎ＝６−０日目（Ｓ１）及び７日目（Ｓ２）にシャム（塩水）感作、並びに１４日目にシャム（塩水）曝露（Ｐ１）。処置−部屋の空気
第２群（ＯＶＡ／塩水／ラクトース）、ｎ＝８−０日目（Ｓ１）及び７日目（Ｓ２）にＡｌ（ＯＨ）３／ＯＶＡ混合物による感作、それに続いて１４日目にｉ．ｔ．シャム（塩水）曝露（Ｐ１）。処置−ＤＰＩラクトース。
第３群（ＯＶＡ／ＯＶＡ／ラクトース）、ｎ＝１２−０日目（Ｓ１）及び７日目（Ｓ２）にＡｌ（ＯＨ）３／ＯＶＡ混合物による感作、それに続いて１４日目にｉ．ｔ．ＯＶＡ曝露（Ｐ１）。処置−ＤＰＩラクトース。
第４群（ＯＶＡ／ＯＶＡ／実施例３５）、ｎ＝１０−０日目（Ｓ１）及び７日目（Ｓ２）にＡｌ（ＯＨ）３／ＯＶＡ混合物による感作、それに続いて１４日目にｉ．ｔ．ＯＶＡ曝露（Ｐ１）。処置−ＤＰＩ；実施例３５の化合物、目標投与量０．０３μｇ／ｋｇ
第５群（ＯＶＡ／ＯＶＡ／実施例３５）、ｎ＝１０−０日目（Ｓ１）及び７日目（Ｓ２）にＡｌ（ＯＨ）３／ＯＶＡ混合物による感作、それに続いて１４日目にｉ．ｔ．ＯＶＡ曝露（Ｐ１）。処置−ＤＰＩ；実施例３５の化合物、目標投与量０．３μｇ／ｋｇ
第６群（ＯＶＡ／ＯＶＡ／実施例３５）、ｎ＝１０−０日目（Ｓ１）及び７日目（Ｓ２）にＡｌ（ＯＨ）３／ＯＶＡ混合物による感作、それに続いて１４日目にｉ．ｔ．ＯＶＡ曝露（Ｐ１）。処置−ＤＰＩ；実施例３５の化合物、目標投与量３μｇ／ｋｇ
第７群（ＯＶＡ／ＯＶＡ／実施例３５）、ｎ＝１０−０日目（Ｓ１）及び７日目（Ｓ２）にＡｌ（ＯＨ）３／ＯＶＡ混合物による感作、それに続いて１４日目にｉ．ｔ．ＯＶＡ曝露（Ｐ１）。処置−ＤＰＩ；実施例３５の化合物、目標投与量３０μｇ／ｋｇ
第８群（ＯＶＡ／ＯＶＡ／ブデソニド）、ｎ＝８−０日目（Ｓ１）及び７日目（Ｓ２）にＡｌ（ＯＨ）３／ＯＶＡ混合物による感作、それに続いて１４日目にｉ．ｔ．ＯＶＡ曝露（Ｐ１）。処置−２×３００μｇ／ｋｇのブデソニド（モデル参照化合物）によるｉ．ｔ．、１４日目。１日２回。
【０２６１】
Ｂ．実験手順
最初の感作（Ｓ１）の開始前に、体重（ＢＷ）を記録し、全ラットの尾に識別番号をマークした。ＢＷを、Ｓ２の前及び終了時点（Ｄ１５）の前にさらに記録した。全動物のＢＡＬを測定した。終了の時点で、実施者（研究者）は、個別のラットの状態を知らされていなかった。
【０２６２】
ｉ．感作
０日目及び７日目に、ラットに、ＯＶＡ／Ａｌ（ＯＨ）３の混合物（１ｍｌ塩水中１００μｇ  ＯＶＡ：１００ｍｇアルミ／ラット）を皮下（ｓ．ｃ．）注射し、０．５ｍｌ／ラットのＢ．パーツシス（Ｂ．Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）毒素（０．１μｇ／ｍｌ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。シャム感作は、同じ体積及び方策の等張性食塩水の皮下及び腹腔内注射により実施した。
【０２６３】
ｉｉ．化合物の投与
ドライパウダー吸入（ＤＰＩ）操作手順
各曝露システムは、フローパースト（ｆｌｏｗ−ｐａｓｔ）曝露吸入チャンバー、ラット拘束管、及びＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｗｒｉｇｈｔ  Ｄｕｓｔ  Ｆｅｅｄ機構からなっていた。各用量段階に対する吸入チャンバー中のエアゾール濃度の測定は、吸入ポートの１つでのフィルターサンプリングにより実施した（ＡＰ４０、４７ｍｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）。実施例３５の化合物の異なる投与量は、試験物品の濃度及び曝露チャンバー中の流量を一定に保ちながら、暴露時間を変えることにより達成した。第２群及び第３群のラットには、拘束管（Ｂａｔｔｅｌｌｅチャンバー）中でラクトースに曝露させた。目標吸入投与量（μｇ／ｋｇ）は、２〜１０分の曝露継続期間及び２５０ｇの体重を仮定して、以下の式を利用して計算した：
【数１】
0006986086.tif 000061
式中、Ｃ＝エアゾール濃度（μｇ／Ｌ）。ＲＭＶ：分時換気量（Ｌ／分）＝４．１９ｘＢＷ（ｇ）０．６６／１０００（ＭｃＭａｈｏｎ  １９７７）  Ｄ＝曝露の継続期間。ＢＷ体重（ｋｇ）。
フィルター分析結果に基づくと、肺の負荷（ｌｕｎｇ  ｂｕｒｄｅｎ）（肺投与量）は、以下の式により計算できる：
肺投与量＝吸入投与量×肺に堆積した分率
【０２６４】
モデル参照化合物（ブデソニド）の気管内投与
ラットを、ＯＶＡ曝露の前日に計量した。曝露時に、ラットにイソフルラン混合物（空気及び４％イソフルラン）で麻酔し、３０〜４０°の角度で仰臥位にして、ビヒクル又は化合物を注入した。この気管内注入を、末端にボーラス球（ｂｏｌｕｓ−ｂｕｌｂ）を有する改変された金属カニューレを使用して実施した。ラットを、意識が戻るまで頭を上にして仰臥位でケージ内に配置した。参照化合物を、１日２回、２回目の毎日の投与が最初の毎日の投与の６時間後になるように投与した。注入体積：０．２５ｍＬ／ラット。
【０２６５】
ｉｉｉ．曝露（ＯＶＡによる誘発）
ＯＶＡ曝露の５分前（５’）に、血液を舌静脈から採取し（０．２ｍｌ）、血漿（６０ｕｌ／ウェル）を９６−ディープウェルプレートに回収した。誘発は１４日目に起こり（Ｐ１）、化合物投与の２時間後に適用した。ラットにイソフルラン混合物（空気及び４％イソフルラン）で麻酔し、３０〜４０°の角度で仰臥位にして、等張性食塩水又はＯＶＡ（０．１ｍｇ／ｍｌ）を注入した。気管内注入は、末端にボーラス球を有する改変された金属カニューレを使用して実施した。ラットを、意識が戻るまで頭を上にして仰臥位でケージ内に配置した。シャム曝露は、同じ体積及び方策の等張性食塩水のｉ．ｔ．注入により実施した。注入体積：０．２５ｍｌ／ラット。
【０２６６】
ｉｖ．終了及び気管支肺胞洗浄
ＯＶＡ曝露（Ｐ１）の２２時間後に、ラットを、１ｍｌペントバルビタール（５０ｍｇ／ｍｌ）の腹腔内注射により安楽死させた。血液を、頚静脈からＥＤＴＡコートチューブに採取し、遠心分離し（Ｒｏｔａｎｔａ  ４６Ｒ、４８０ｘｇ、１０分、２０℃）、血漿試料は、ドライアイス上に配置された２ｘ９６−ディープウェルプレート（６０ｕｌ／ウェル）に回収して、最低でも−７０℃でさらに分析するために保存されるだろう。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を、肺全体をＰＢＳにより手作業で潅流して実施した。気管を露出させた後、ポリエチレンチューブ（ＰＥ１２０）を挿入し、縫合糸によりくくった。チューブを、室温の４．２ｍｌのＰＢＳを事前充填してあるシリンジに接続し、肺の中の１０秒の継続期間でゆっくりと肺の中に注入した。流体を、シリンジへのゆっくりした吸引により再回収した。この手順を２回実施した。最後のＢＡＬ液を試験管（４ｍｌ、ポリプロピレン（ＰＰ））に移した。ＢＡＬ試料の入っているチューブを秤量した（１ｍｌのＢＡＬＦが１ｇに等しいと仮定）。ＢＡＬを遠心分離（Ｒｏｔａｎｔａ  ４６Ｒ、３００ｘｇ、１０分、４℃）まで氷上に保った。遠心分離後、上清を、ドライアイス上に配置された４ｘ９６−ウェルプレート（０．１ｍｌ／ウェル）に分割し、メディエーターの分析まで最低でも−７０℃で保全し保存した。次いで、細胞ペレットを０．５ｍｌのＰＢＳに再懸濁させ、細胞計数まで氷上に保った。細胞の総数及び差異数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｎｕｍｂｅｒ）を、ゲート付プログラム（ｇａｔｅｄ  ｐｒｏｇｒａｍ）：ＢＡＬｒＯＶＡｉを備えた半自動化ＳＹＳＭＥＸ  ＸＴ−１８００ｉ  Ｖｅｔ（シスメックス、神戸、日本）を使用して計数した。
【０２６７】
Ｃ．結果
フィルター分析に基づくと、微粉化された実施例３５の以下の肺投与量（μｇ／ｋｇ体重）が達成された：
第４群：０．０８
第５群：０．１１
第６群：０．６
第７群：４．７６
【０２６８】
結果を、棒の上に、ｐ値或いは非有意を表すｎ．ｓ．、及び非処置の第３群（ＯＶＡ／ＯＶＡ）と比べた各実験群の好酸球の減少％を伴う棒グラフとして図３に表す。
【０２６９】
結果は下記を示す：
１．実施例３５の化合物は、それぞれ、０．０８、０．１１、０．６、及び４．７６μｇ／ｋｇの肺投与量で、ＢＡＬ中の好酸球を、７％（非有意）、２８％（非有意）、６８％（ｐ＜０．０１）、及び６１％（ｐ＜０．０１）減少させた。
２．ＯＶＡ誘発（第３群）は、ＢＡＬ中の好酸球の数を有意に増加させた。
３．実施例３５の化合物は、ＯＶＡ対照（第３群）と比べて最大阻害６８％で、用量依存的に好酸球の存在を有意に減少させ、阻害の横ばいが０．６μｇ／ｋｇ投与量から観察される。
４．過量投与２＊３００ｍｇ／ｋｇのモデル参照化合物ブデソニド（第８群）は、このモデルで観察される範囲で、好酸球の９７％阻害を示した。
【図１】
0006986086.tif 000065
【図２】
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【図３】
0006986086.tif 000067
【配列表】
0006986086000001.app