(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
化合物４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の小分子増強物質に関する。本発明は、追加の治療剤と任意選択で組み合わせた増強物質を含む医薬組成物、及び、ヒトを含む哺乳動物において、小分子ＣＦＴＲ増強物質を投与することによりＣＦＴＲを増強する方法にも関する。本発明は、ＣＦＴＲ増強物質を用いた、ヒトを含む哺乳動物における嚢胞性線維症及び他の障害の処置にも関する。より詳細には、本発明は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、便秘、糖尿病、ドライアイ疾患、膵炎、鼻副鼻腔炎、シェーグレン症候群及び他のＣＦＴＲ関連障害の処置に有用な、２，５，６，７−テトラ置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン誘導体に関する。
【０００２】
［発明の背景］
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、白人が罹患する最も一般的な致死性遺伝性疾患である。ＣＦは、発生率が新生児２０００人に１人〜３０００人に１人の常染色体劣性疾患である（Cutting, G.R., Accurso, F., Ramsey, B. W. and Welsh, M.J., OnlineMetabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013）。世界中で７０，０００名超が罹患し、そのうちおよそ３３，０００名は、米国在住である（www.cff.org/What-is-CF/About-Cystic-Fibrosis/）。ＣＦの特徴は、粘液の過剰分泌及び粘液クリアランス不全であり、これにより、気道における閉塞、感染症及び炎症、膵機能不全並びに汗の塩化物濃度の上昇が引き起こされる。ＣＦは、肺、膵臓、並びに胃腸管、肝臓胆管及び生殖器官を侵す多臓器疾患である（R.D. Coakley et al., Cystic Fibrosis, Hodson, M., Geddes, D. and Bush,A., Edward Arnold, Third Ed., 2007, pp.59-68）。
【０００３】
大半の患者では、疾患の根本的原因に対処しない支持療法ケアの負担は大きい。支持療法は、物理的な気道クリアランス技術、吸入薬（粘液溶解薬、抗生物質及び高張食塩水）、経口抗炎症薬、膵臓酵素置換及び栄養補給を含む（Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Reportto the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012）。嚢胞性線維症患者の生存年齢の中央値は、４０歳代である。
【０００４】
嚢胞性線維症は、上皮並びに他の組織で見出されるイオンチャネルであるＣＦＴＲ（嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子）の遺伝子変異によって引き起こされる。ＣＦＴＲは、気道における上皮細胞の頂端膜、腸、膵臓及び汗腺で見出される（G.R. Cutting, Accurso, F., Ramsey, B.W. and Welsh, M.J., OnlineMetabolic & Molecular Bases of Inherited Disease, McGraw-Hill, 2013）。ＣＦＴＲにおける変異は、６タイプに分類されている（Welsh, M.J. and Smith, A.E., Cell, 1993, 73, 1251-1254並びにSloane, P.A. and Rowe, S.M., Curr. Opin. Pulm. Med., 2010, 16, 591-597）。１）欠失変異、ナンセンス変異又はフレームシフト変異による早期終了、２）フォールディングが不適切なことによる小胞体の輸送欠陥、３）不適切なゲーティング、４）チャネル細孔の変化によるコンダクタンスの低下、５）スプライシングの変化によるチャネルの産生減少、及び６）原形質膜からのエンドサイトーシスの亢進。
【０００５】
ＣＦＴＲの２，０００近くの様々な変異がＣＦを引き起こすことが公知である。ＣＦＴＲのＰｈｅ５０８の欠失（Ｆ５０８ｄｅｌ）は、ＣＦＴＲ対立遺伝子のおよそ７０％で発生する（Bobadilla, J.L. et al., Human Mutation, 2002, 19, 575-606）。患者のおよそ５０％は、Ｆ５０８ｄｅｌホモ接合体であり、およそ４０％はヘテロ接合体であり、したがって、Ｆ５０８ｄｅｌの少なくとも１つのコピーが、患者の約９０％に存在する。Ｇ５５１Ｄは、３番目に多い変異であり、患者の約４％に存在する（Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2011 Annual Data Reportto the Center Directors, Cystic Fibrosis Foundation, Bethesda, Maryland, 2012）。
【０００６】
Ｆ５０８ｄｅｌ変異は、チャネル密度の低下及びチャネルゲーティングの減少の両方のため、ＣＦＴＲ機能の喪失を引き起こす。タンパク質のミスフォールディングのため、頂端膜におけるチャネル密度が低下する。ミスフォールディングしたＣＦＴＲは、細胞の性状をコントロールする機構により認知され、分解される（Ward, C.L. and Kopito, R.R., J. Biol. Chem., 1994, 269, 25710-25718）。Ｆ５０８ｄｅｌの機能は、チャネル開放確率が著しく低下する（ゲーティング欠陥）ため、さらに低下した（Dalemans, W. et al., Nature, 1991, 354, 526-528）。Ｇ５５１Ｄが変異することで、通常のフォールディングを有するが、ゲーティングが損なわれたタンパク質が生じる（Illek, B. et al., Am. J. Physiol., 1999, 277, C833-C839）。
【０００７】
「中和剤」と呼ばれる小分子は、Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲのフォールディング／輸送欠陥を無効にし、原形質膜においてＣＦＴＲチャネルの密度を増加させることが示されている（Pedemonte, N. et al., J. Clin. Invest., 2005, 115, 2564-2571, VanGoor, F. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 2006, 290, L1117-1130,Van Goor, F. et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2011, 108, 18843-18848）。「増強物質」は、変異ＣＦＴＲのチャネル開放確率を上昇させ、ゲーティング欠陥を無効にする小分子である。Ｆ５０８ｄｅｌの薬理学的修復は、フォールディング及びゲーティング欠陥に対処する少なくとも１つの中和剤及び増強物質を必要とすると考えられるが、Ｇ５５１Ｄは増強物質のみから利益を得られる。
【０００８】
カリデコ（Ｋａｌｙｄｅｃｏ）（登録商標）（イバカフトル、ＶＸ−７７０）は、Ｇ５５１Ｄのゲーティング特性を改善する、市販されている増強物質である。Ｇ５５１Ｄ患者で、カリデコ（登録商標）は、肺機能を実質的に改善し（ＦＥＶ１予測値は、１０〜１３％上昇）、体重を増加させ、肺が悪化する頻度を減少させた（Ｒａｍｓｅｙ，Ｂ．Ｗ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、２０１１年、３６５、１６６３〜１６７２頁、Ｄａｖｉｅｓ、Ｊ．Ｃ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．、２０１３年、１８７、１２１９〜１２２５頁）。カリデコ（登録商標）は、Ｇ１２４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４９Ｎ及びＳ５４９Ｒ変異を有する者に対しても承認されており、部分的な機能を有するものを含む他の変異への適用が検討されている。
【０００９】
カリデコ（登録商標）を用いた単剤療法は、Ｆ５０８ｄｅｌホモ接合体患者において、感知できるほどの改善を一切引き起こさなかった（Ｆｌｕｍｅ，Ｐ．Ａ．ら、Ｃｈｅｓｔ、２０１２年、１４２、７１８〜７２４頁）が、中和剤（ＶＸ−８０９、ルマカフトル又はＶＸ−６６１、テザカフトル）とカリデコ（登録商標）の組合せは、肺機能のゆるやかな改善を生じた（パーセントで予測されるＦＥＶ１は、３〜４％上昇した）（Wainwright, C.E. et al., N. Engl. J. Med., 2015, 373, 220-231, Pilewski,J.M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1）。ＶＸ−８０９とカリデコ（登録商標）の組合せ（オルカンビ（Ｏｒｋａｍｂｉ）（登録商標）と呼ばれる）は、Ｆ５０８ｄｅｌホモ接合体患者に向けて市販されている治療である。
【００１０】
Ｇ５５１Ｄ及びＦ５０８ｄｅｌ患者集団の両方で、改善された治療法は、さらなる利益を患者に与えると予想される。大半のＧ５５１Ｄ患者は、Ｇ５５１Ｄ／Ｆ５０８ｄｅｌ複合ヘテロ接合体であり、中和剤ＶＸ−６６１とカリデコ（登録商標）の組合せを用いた処置は、カリデコ（登録商標）単体を上回る、肺機能のさらなる亢進を引き起こした（Pilewski, J.M. et al., J. Cystic Fibrosis, 2015, 14, Suppl. 1, S1）。
【００１１】
中等度のＣＦＴＲ機能不全に関連するＣＦＴＲにおける変異は、ある疾患徴候を嚢胞性線維症と共有するが、嚢胞性線維症の診断基準には適合しない状態の患者においても明白である。これらの患者では、上皮細胞層にＣＦＴＲ機能不全が発生することがあり、嚢胞性線維症を特徴付けるものと同様に、粘液及び内分泌の異常を生じさせ得る。ＣＦＴＲ機能不全は、後天性のこともある。タバコの煙、汚染及び粉塵を含む微粒子刺激物の慢性的吸入は、ＣＦＴＲイオン−チャネル活性を低下し得る。
【００１２】
ＣＦＴＲ活性の調節は、ＣＦＴＲの変異によって直接引き起こされない他の疾患、例えば分泌腺疾患、及び、ＣＦＴＲにより媒介される他のタンパク質フォールディング疾患にも有益なことがある。ＣＦＴＲは、多くの細胞の上皮を通した塩化物及び重炭酸塩のフラックスを調節して、流体の移動、タンパク質の可溶化、粘液の粘度及び酵素活性をコントロールする。ＣＦＴＲの欠陥は、気道、又は、肝臓及び膵臓を含む多くの器官の管のブロックを引き起こし得る。増強物質は、細胞膜に存在するＣＦＴＲのゲーティング活性を向上させる化合物である。粘液の増粘、流体制御の不良、粘液クリアランスの不全、又は炎症及び組織破壊を引き起こす管のブロックに関与するいずれの疾患も、増強物質の対象になり得る。したがって、ＣＦＴＲの増強物質として作用する新規な小分子には、治療の重要な必要性が存在する。
【００１３】
嚢胞性線維症に加えて、ＣＦＴＲ関連疾患、又はＣＦＴＲ活性の調節から利益を得られる他の疾患は、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、便秘、糖尿病、ドライアイ疾患、膵炎、鼻副鼻腔炎及びシェーグレン症候群を含むが、それらに限定されない。
【００１４】
［発明の概要］
本発明の第１態様の第１実施形態は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【化１】
0006978507.tif 000002
［式中、
Ｗは、５〜６員環シクロアルキル、又は、それぞれの存在につき、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される、１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む５〜６員環ヘテロシクロアルキル、と任意選択で縮合しているフェニル、
それぞれの存在につき、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５〜１０員環ヘテロアリール；
それぞれの存在につき、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキル、並びに
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルは、１、２、３、４又は５個のＲ５で任意選択で置換されており、
Ｙは、それぞれの存在につき、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５員環ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｚは、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、それぞれの存在につき、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員環ヘテロアリール、並びにそれぞれの存在につき、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、前記フェニル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、１、２、３、４又は５個のＲ６で任意選択で置換されており、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、並びにＮ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されており、各Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び各４〜７員環ヘテロシクロアルキルは、それぞれの存在につき、−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される、１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されており、
あるいは、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又は、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２若しくは３個のヘテロ原子を含む４〜７員環ヘテロシクロアルキルを形成し、各Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及び各４〜７員環ヘテロシクロアルキルは、−ＯＨ、ハロ及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される、１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれの存在につき、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ５は、それぞれの存在において、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、オキソ、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシアルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、並びにそれぞれの存在につき、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｎからなる群から独立して選択される、１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５員環ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ヘテロアリールは、それぞれの存在につき、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２及び−ＳＲ７からなる群から独立して選択される、１、２又は３個の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ６は、それぞれの存在において、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＯＲ７、−Ｎ（Ｒ７）２、並びに−ＳＲ７からなる群から独立して選択され、
Ｒ７は、それぞれの存在につき、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
ｎは、それぞれの存在において、独立して０、１又は２である。］
【００１５】
本発明の第１態様の第２実施形態は、Ｒ３及びＲ４が、いずれも−Ｈである、第１実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１６】
本発明の第１態様の第３実施形態は、Ｙが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルでそれぞれ任意選択で置換されているピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、又はイソオキサゾールである、第２の実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１７】
本発明の第１態様の第４実施形態は、部分Ｙ〜Ｚが、
【化２】
0006978507.tif 000003
からなる群から選択される、第２実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
本発明の第１態様の第５実施形態は、Ｗが、１、２又は３個のＲ５で任意選択で置換されているフェニルである、第３実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１９】
本発明の第１態様の第６実施形態は、Ｗが、１、２又は３個のＲ５でそれぞれ任意選択で置換されているピリミジニル、ピリジニル、ピラジニル及びピラゾリルからなる群から選択される、第３実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２０】
本発明の第１態様の第７実施形態は、Ｗが、１、２又は３個のＲ５で任意選択で置換されているＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである、第３実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２１】
本発明の第１態様の第８実施形態は、Ｗが、１、２又は３個のＲ５で任意選択で置換されている
【化３】
0006978507.tif 000004
であり、
Ｒ５が、それぞれの存在において、−ＯＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３及び−Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される、第６実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２２】
本発明の第１態様の第９実施形態は、Ｚが、１、２又は３個のＲ６でそれぞれ任意選択で置換されているフェニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル及びＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される、第３実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２３】
本発明の第１態様の第１０実施形態は、Ｚが、任意選択で１つ又は２つのフルオロ又はクロロで置換されているフェニルである、第９実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２４】
本発明の第１態様の第１１実施形態は、Ｚが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである、第９実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩、又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２５】
本発明の第１態様の第１２実施形態は、Ｒ２が、−Ｈ、−ＣＮ及び−Ｂｒからなる群から選択される、第２実施形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２６】
本発明の第１態様の第１３実施形態は、
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
６−ブロモ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−シクロブチル−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロフェニル）−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［６−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−［（１Ｓ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−［（１Ｓ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロフェニル）−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリミジン−５−イル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−７−｛１−［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−７−｛１−［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛１−［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル｝−５−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−エトキシ−３−フルオロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［２−フルオロ−４−（メチルスルファニル）フェニル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−シクロプロピル−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−（４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル；
５−［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７−［（１Ｓ）−１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−シクロプロピル−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（Ｓ）−シクロプロピル［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロフェニル）−７−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロフェニル）−７−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−２−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロフェニル）−７−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（４−クロロフェニル）−７−［（３−シクロヘキシル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−（｛１−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−アミノ−５−［６−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；及び
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２７】
本発明の第１態様の第１４実施形態は、
７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
４−アミノ−７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル；及び
４−アミノ−７−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２８】
本発明の第１態様の第１５実施形態は、化合物７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２９】
本発明の第１態様の第１６実施形態は、化合物４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３０】
本発明の第１態様の第１７実施形態は、化合物４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３１】
本発明の第１態様の第１８実施形態は、化合物４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３２】
本発明の第１態様の第１９実施形態は、化合物４−アミノ−７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３３】
本発明の第２態様の第１実施形態は、嚢胞性線維症、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、便秘、糖尿病、ドライアイ疾患、膵炎、鼻副鼻腔炎又はシェーグレン症候群の処置を必要とする患者において、それらを処置する方法であって、それらの処置を必要とする患者に、治療有効量の、第１態様の第１〜第１９実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法である。
【００３４】
本発明の第２態様の第２実施形態は、嚢胞性線維症の処置を必要とする患者において、それらを処置するための方法であって、それらの処置を必要とする患者に、治療有効量の、第１態様の第１〜第１９実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法である。
【００３５】
本発明の第３態様の第１実施形態は、嚢胞性線維症の処置における使用のための、第１態様の第１〜第１９実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００３６】
本発明の第４態様の第１実施形態は、治療有効量の、第１態様の第１〜第１９実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩と共に、薬学的に許容できる担体を含む、医薬組成物である。
【００３７】
本発明の第４態様の第２実施形態は、１つ又は複数の追加の治療剤をさらに含む、第４態様の第１実施形態の医薬組成物である。
【００３８】
本発明の第４態様の第３実施形態は、１つ又は複数の追加の治療剤が、ＣＦＴＲ増強物質、ＣＦＴＲ中和剤、上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、ＣＦＴＲ増幅因子、ＣＦＴＲ安定剤、リードスルー剤、オリゴヌクレオチドパッチ、オートファジー誘導物質及びプロテオスタシス調節剤からなる群から選択される、第４態様の第２実施形態の医薬組成物である。
【００３９】
本発明の第４態様の第４実施形態は、ＣＦＴＲ増強物質が、それぞれの存在において、ＶＸ−７７０（イバカフトル）、ＧＬＰＧ−１８３７、ＧＬＰＧ−２４５１、ＱＢＷ−２５１、ＦＤＬ−１７６、ＦＤＬ−１２９、ＣＴＰ−６５６及びＰＴＩ−Ｐ２７１からなる群から選択される、第４態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４０】
本発明の第４態様の第５実施形態は、ＣＦＴＲ中和剤が、それぞれの存在において、ＶＸ−８０９（ルマカフトル）、ＶＸ−６６１（テザカフトル）、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＶＸ−６５９、ＧＬＰＧ２７３７、Ｐ２４７−Ａ、ＧＬＰＧ−２２２２、ＧＬＰＧ−２６６５、ＧＬＰＧ−２８５１、ＦＤＬ−１６９及びＰＴＩ−Ｃ１８１１からなる群から選択される、第４態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４１】
本発明の第４態様の第６実施形態は、上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤が、それぞれの存在において、ＳＰＸ−１０１、ＱＢＷ−２７６及びＶＸ−３７１からなる群から選択される、第４態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４２】
本発明の第４態様の第７実施形態は、ＣＦＴＲ増幅因子が、それぞれの存在において、ＰＴＩ−４２８及びＰＴＩ−１３０からなる群から選択される、第４態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４３】
本発明の第４態様の第８実施形態は、ＣＦＴＲ安定剤が、Ｎ−９１１１５（カボソンスタット）である、第４態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４４】
本発明の第４態様の第９実施形態は、リードスルー剤が、アタルレン（ＰＴＣ１２４）である、第４態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４５】
本発明の第４態様の第１０実施形態は、オートファジー誘導物質が、それぞれの存在において、ＣＸ−４９４５、並びにシステアミン及び没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）の組合せからなる群から選択される、第４態様の第３実施形態の医薬組成物である。
【００４６】
本発明の第５態様の第１実施形態は、嚢胞性線維症の処置を必要とする患者において、それらの処置するための方法であって、それらの処置を必要とする患者に、第４態様の第１〜第１０実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法である。
【００４７】
本発明の第６態様の第１実施形態は、嚢胞性線維症の処置における使用のための、第４態様の第１〜第１０実施形態のいずれか１つに記載の医薬組成物である。
【００４８】
定義
「アルキル」という用語は、一実施形態では１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の、直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を除去することにより得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどを含む。
【００４９】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル上の少なくとも１つの水素が、ハロゲン原子で置き換えられているアルキルを指す。「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１、２、３、４、５又は６個の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられている、本明細書で定義されているＣ１〜Ｃ６アルキル基を指す。２個以上の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられているある実施形態では、ハロゲン原子は、互いにすべて同一である。２個以上の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられている他の実施形態では、ハロゲン原子は、互いにすべて同一ではない。ハロアキルの例は、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルなどを含む。
【００５０】
次いで、「アルコキシ」という用語は、一実施形態では１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）の、酸素原子に結合した直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素を除去することにより得られる置換基）を指す。そのような置換基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む）、ペントキシなどを含む。
【００５１】
「シクロアルキル」という用語は、飽和炭素環式分子から水素原子を除去することにより得られ、特定の数の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３〜７個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。「シクロアルキル」という用語は、単、二及び三環式飽和炭素環、並びに架橋及び縮合環炭素環、並びにスピロ縮合環系を含む。
【００５２】
続いて本明細書で使用されている、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、特定されているヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎを含有する単環式環系を指す。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、指定の数の環原子を含有する飽和、又は部分的飽和環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指し、環原子の少なくとも１個は、ヘテロ原子（すなわち酸素、窒素又は硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される。続いてヘテロシクロアルキル置換基が基又は置換基で置換されている場合、基又は置換基は、必要に応じて、窒素ヘテロ原子に結合していてもよく、又は環炭素原子に結合していてもよい。いくつかの例において、１個又は複数のヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員環の」により指し示され、ｘは、置換基の環状部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「４〜７員環ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環状部分において、１個又は複数のヘテロ原子を含む４〜７個の原子を含有する、ヘテロシクロアルキルを指す。単一環の例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル及びジアゼピニルを含むヘテロシクロアルキルである。
【００５３】
「ヘテロアリール」という用語は、特定の数の環原子を含有し、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち酸素、窒素又は硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択される、芳香族環構造を指す。５〜６員環ヘテロアリールは、５又は６個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎである芳香族環系である。同様に、５〜１０員環ヘテロアリールは、５〜１０個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がＮ、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｎである芳香族環系である。ヘテロアリールは、単環であっても、縮合した２つの環であってもよい。
【００５４】
ヘテロアリール置換基の例は、６員環置換基、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニル、５員環置換基、例えばトリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−又は１，３，４−オキサジアゾリル及びイソチアゾリル、６／５員環縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル及びアントラニリル、及び６／６員環縮合環、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル及び１，４−ベンゾオキサジニルを含む。ヘテロアリール置換基を有する基では、この基に結合しているヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１つのヘテロ原子であってもよく、又は環炭素原子であってもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同一の環に存在してもよく、又は環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環に存在してもよい。続いて同様に、ヘテロアリール置換基が基又は置換基で置換されている場合、基又は置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよく、又は、環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同一の環に存在していてもよく、又は、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環に存在していてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、ピリジニルＮ−オキシド、及びピリジンＮ−オキシド環を含有する基も含む。２−縮合環ヘテロアリールの例は、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３、４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル又はピリド［４，３−５］−ピリジニルを含む）、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル及びイミダゾチアゾリル及びプテリジニルを含む。
【００５５】
他の縮合環ヘテロアリールの例は、ベンゾ縮合ヘテロアリール、例えばインドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンズアジニル（キノリニル又はイソキノリニルを含む）、フタラジニル、キノキサリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル又はキナゾリニルを含む）、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニルを含む。上で列挙されている基に由来する先述の基は、可能な場合は、Ｃ結合であっても、又はＮ結合であってもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）であっても、又はピロール−３−イル（Ｃ結合）であってもよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合）であっても、又はイミダゾール−２−イル（Ｃ結合）であってもよい。
【００５６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ（−Ｆとして描写され得る）、クロロ（−Ｃｌとして描写され得る）、ブロモ（−Ｂｒとして描写され得る）又はヨード（−Ｉとして描写され得る）を指す。
【００５７】
「水素」という用語は、水素置換基を指し、−Ｈとして描写され得る。
【００５８】
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを指す。炭素を保有し、１個又は複数のヒドロキシル置換基が結合している化合物は、例えば、アルコール、エノール及びフェノールを含む。
【００５９】
「フェニル」という用語は、水素原子を除去したベンゼンに由来するラジカル−Ｃ６Ｈ５を有する芳香族環を指す。フェニルは、５又は６員環のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に任意選択で縮合して、二環式化合物を形成できる。これらの二環式化合物の例は、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、イソインドリン及び２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンを含む。
【００６０】
置換基が、基から「独立して選択される」と記載されている場合、置換基の各例は、他のものとは独立して選択される。したがって、各置換基は、同一であっても、又は他の置換基（複数可）と異なっていてもよい。
【００６１】
本明細書で使用されている、「式Ｉ（formula I）」、「式（Ｉ）（formula (I)）」、「式（Ｉ）（Formula (I)）」又は「式Ｉ（Formula I）」という用語は、「本発明の化合物（複数可）」を指し得る。そのような用語は、式Ｉの化合物のすべての形態を含み、それらの水和物、溶媒和物、異性体、結晶性及び非結晶性形態、同形体、多形体及び代謝産物を含むとも定義されている。例えば、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在し得る。溶媒又は水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に、十分に定義されている化学量論を有することになる。しかし、溶媒又は水が弱く結合している場合、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物のように、水／溶媒含有量は、湿度及び乾燥条件に左右されることになる。そのようなケースでは、非化学量論性が基準となる。
【００６２】
本発明の化合物は、クラスレート又は他の複合体として存在し得る。複合体、例えばクラスレート、薬物及び宿主が化学量論量、又は非化学量論量で存在する薬物宿主包接複合体は、本発明の範囲内に含まれる。化学量論量又は非化学量論量で存在し得る、２つ以上の有機及び／又は無機成分を含有する本発明の化合物の複合体も含まれる。生じた複合体は、イオン化されていても、部分的にイオン化されていても、又はイオン化されていてなくてもよい。そのような複合体の概説に関しては、J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288, Haleblian, J.K. （1975年8月）を参照されたい。
【００６３】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書では、実線（
【化４】
0006978507.tif 000005
）、実線の楔形（
【化５】
0006978507.tif 000006
）又は点線の楔形（
【化６】
0006978507.tif 000007
）を使用して描写されていることがある。不斉炭素原子への結合を描写する実線の使用は、その炭素原子においてすべての考えられる立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを指し示すものとする。不斉炭素原子への結合を描写する実線又は点線の楔形のいずれの使用も、示されている立体異性体のみが含まれることを意味すると指し示すものとする。式Ｉの化合物が、１個超の不斉炭素原子を含有できることも考えられる。そのような化合物において、不斉炭素原子への結合を描写する実線の使用は、すべての考えられる立体異性体が含まれることを意味すると指し示すものとする。例えば、特に明記しない限り、式Ｉの化合物は、鏡像異性体及びジアステレオ異性体として、又はラセミ化合物及びその混合物として存在できることが意図される。式Ｉの化合物における１個又は複数の不斉炭素原子への結合を描写する実線の使用、及び、同一の化合物における不斉炭素原子への結合を描写する実線又は点線の楔形の使用は、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを指し示すものとする。
【００６４】
式Ｉの立体異性体は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体、光学異性体、例えばＲ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体及び、１種超のタイプの異性を呈する化合物を含む本発明の化合物の互変異性体、並びにそれらの混合物（例えば、ラセミ化合物及びジアステレオ異性体の対）を含む。対イオンが光学活性、例えば、Ｄ−乳酸若しくはＬ−リジン、又はラセミ、例えば、ＤＬ−タルトレート若しくはＤＬ−アルギニンである酸付加塩又は塩基付加塩も含まれる。
【００６５】
任意のラセミ化合物が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均一な１つの形態の結晶が生じる、上で言及されているラセミ化合物（真性ラセミ化合物）である。第２のタイプは、２つの結晶形態が、それぞれ単一の鏡像異性体を含み、等モル量で生成されるラセミ混合物又は集合体である。
【００６６】
本発明は、本発明の化合物の互変異性型を含む。構造異性体が、低エネルギーバリアを介して相互互換性である場合、互変異性体（tautomeric isomerism）（「互変異性（tautomerism）」）が発生し得る。これは、例えば、イミノ、ケト又はオキシム基を含有する本発明の化合物では、プロトン互変異性の形態をとり得、又は、芳香族部分を含有する化合物では、いわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。したがって、単一化合物は、１種超のタイプの異性を呈し得ることになる。固体及び液体形態での互変異性体の様々な割合は、分子上の様々な置換基、並びに化合物を単離するために使用される特定の結晶化技術に左右される。
【００６７】
本発明の化合物により示される潜在的互変異性のタイプの例は、ヒドロキシピリジン⇔ピリドン、アミド⇔ヒドロキシル−イミン及びケト⇔エノール互変異性
【化７】
0006978507.tif 000008
を含む。
【００６８】
本発明の化合物は、無機又は有機酸に由来する塩の形態で使用され得る。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、塩の物理的特性のうちの１つ又は複数、例えば、様々な温度及び湿度における医薬としての安定性の向上、又は水若しくは油中における望ましい溶解度のため、有利になり得る。いくつかの例において、化合物の塩は、化合物の単離、精製及び／又は溶解における助剤としても使用できる。塩は、患者に投与される（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで使用される状態とは対照的に）ように意図されている場合、塩は、好ましくは薬学的に許容できる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物と、ヒトが摂取するのに適していると一般的に考えられているアニオンの酸、又は、ヒトが摂取するのに適していると一般的に考えられているカチオンの塩基を合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して水溶解度が高いため、本発明の方法の生成物として特に有用である。薬における使用に関して、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語に包含される塩は、一般的に、遊離塩基と適切な有機酸又は無機酸を反応させることにより調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。
【００６９】
適切な薬学的に許容できる、本発明の化合物の酸付加塩は、可能であれば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、ホウフッ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸及び硫酸）に由来するもの、並びに有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、及びトリフルオロ酢酸）に由来するものを含む。適切な有機酸は、一般的に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸及びスルホンの分類の有機酸を含む。適切な有機酸の具体例は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ｐ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレスルホン酸、シュウ酸、パルモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸及びウンデカン酸を含む。
【００７０】
さらに、本発明の化合物が、酸性部分を抱える場合、それらの薬学的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドで形成される塩、例えば、四級アンモニウム塩を含み得る。別の実施形態では、塩基性塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、メグルミン、オラミン、トロメタミン及び亜鉛塩を含む非毒性塩を形成する塩基から形成される。
【００７１】
有機塩は、第２級、第３級又は第４級アミン塩、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作られ得る。塩基性窒素含有基は、作用剤、例えば低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル及び硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）などで四級化され得る。
【００７２】
一実施形態では、酸及び塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩も形成され得る。
【００７３】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、体内に、又は体表面上に投与された際に、薬理学的活性が自らにはほとんどない、又はないことがある本発明の化合物のある誘導体は、例えば、加水分解により、望ましい活性を有する本発明の化合物に変換され得る。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」,Vol.14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella, Eds.), AmericanChemical Society, 1975, Washington, D.C.並びに「BioreversibleCarriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 (E.B. Roche,Ed.) American Pharmaceutical Associationで見出される。本発明によるプロドラッグは、例えば、式Ｉのいずれかの化合物に存在する適切な官能基を、例えばBundgaard, H. 1985, Design of Prodrugs. New York, Elsevierに記載されている「前部分」として当業者に公知の特定部分と、置き換えることにより生成され得る。
【００７４】
本発明は、１個又は複数の原子が、自然において通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて式Ｉで列挙されているものと同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８０、１７０、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌをそれぞれ含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の、ある同位体標識化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈ及び１４Ｃが組み込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化した、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃの同位体は、調製の容易さ及び検出性に関して特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち、２Ｈでの置換は、代謝安定性が高まる、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が延長する、又は必要用量が減少することに起因するある治療利点が得られ、したがって、一部の状況においては好ましいことがある。本発明の式Ｉの同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体標識されていない試薬を容易に利用できる同位体標識試薬に置き換えて、以下のスキーム及び／又は実施例、及び調製物において開示されている手順で実行することにより調製され得る。
【００７５】
［発明の詳細な説明］
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されている状態の処置に有効な量で投与される。本発明の化合物は、医薬組成物の形態で、任意の適切な経路により、そのような経路に適合するように、また、意図されている処置に有効な用量で投与される。医学的状態の進展を処置するのに必要とされる治療的有効量の化合物は、医薬業界で知られた前臨床的及び臨床的アプローチを使用して、当業者により容易に確かめられる。
【００７６】
本明細書で使用されている「処置すること」という用語は、別段指示がない限り、進展を無効にする、軽減する、阻害する、あるいは、そのような用語が適用される障害若しくは状態、又はそのような障害又は状態の１つ又は複数の症状を防止することを意味する。本明細書で使用されている「処置」という用語は、別段指示がない限り、すぐ上で定義されている「処置すること」のような処置の実行を指す。「処置すること」という用語は、対象のアジュバント及びネオアジュバント処置も含む。本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下を伴ってもよく、又は、口腔から血流に直接入る化合物により用いられ得るバッカル若しくは舌下投与を伴ってもよい。
【００７７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉内、又は内臓器官中に直接投与することもできる。非経口投与の適切な手立ては、静脈内の、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下投与を含む。非経口投与の適切なデバイスは、針（マイクロニードルを含む）付き注射器、無針注射器及び注入技術を含む。別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚に、又は経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、又は吸入により投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸又は経膣投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼又は耳に直接投与することもできる。
【００７８】
化合物及び／又は化合物を含有する組成物の投与計画は、患者の年齢、体重、性別及び医学的状態、状態の重症度、投与経路並びに用いられる具体的な化合物の活性を含む多彩な要因に基づく。したがって、投与計画は幅広く変化し得る。１日につき体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの規模の投与量レベルは、上で指し示されている状態の処置において有用である。一実施形態では、本発明の化合物の一日用量の合計（単回又は分割投与で投与される）は、典型的には、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の一日用量の合計は、約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５から約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たり本発明の化合物１ｍｇ）である。一実施形態では、投与間隔は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投与間隔は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。用量単位の組成物は、一日用量を構成する量又はその約数の量を含有し得る。多くの例では、化合物の投与は、１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返される。１日当たり複数回の投与は、典型的には、一日用量の合計を必要に応じて増加させるために使用できる。
【００７９】
経口投与に関しては、組成物は、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、又は別の実施形態では、約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で得られる。静脈内投与は、定速注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲になり得る。
【００８０】
本発明による適切な対象は、哺乳類対象を含む。本発明による哺乳動物は、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などを含むが、それらに限定されず、子宮内の哺乳動物を包含する。一実施形態では、ヒトは適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別であってもよく、いずれの発達段階であってもよい。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙されている状態を、処置する医薬を調製するための、１つ又は複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００８２】
上で言及されている状態を処置するために、本発明の化合物は、化合物そのものとして投与できる。あるいは、薬学的に許容できる塩は、親化合物と比較して水溶解度が高いため、医療用途に適している。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提示される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、又はその両方であってもよく、単位用量組成物、例えば、活性化合物の重量に対して０．０５％〜９５％を含有できる錠剤として化合物と製剤できる。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体として、適切なポリマーとカップリングできる。他の薬理学的活性物質も存在できる。
【００８４】
本発明の化合物は、任意の適切な経路により、そのような経路に適合するように、また、意図されている処置に有効な用量で、好ましくは医薬組成物の形態で投与され得る。活性化合物及び組成物は、例えば、経口、直腸、非経口又は局所投与され得る。
【００８５】
固体剤形の経口投与は、例えば、個別の単位、例えば、所定量の少なくとも１つの本発明の化合物をそれぞれ含有するハード又はソフトカプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤又は錠剤で提示され得る。
【００８６】
別の実施形態では、経口投与は、散剤又は粒剤形態であってもよい。別の実施形態では、経口投与は、噴霧乾燥分散体であってもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、舌下、例えばロゼンジ剤であってもよい。そのような固体剤形では、式Ｉの化合物は、普通、１つ又は複数のアジュバントと組み合わせられる。そのようなカプセル剤又は錠剤は、徐放性製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤のケースでは、剤形は、緩衝剤も含み得、又はエンテリックコーティングでも調製され得る。
【００８７】
別の実施形態では、経口投与は、液体剤形であってもよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当業界で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば水）を含有する、薬学的に許容できるエマルション剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。そのような組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香味料（例えば甘味剤）及び／又は芳香剤も含み得る。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、非経口剤形を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射及び注入含む。注射可能な調製物（例えば、無菌注射可能な水性又は油性懸濁液）は、適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤され得る。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、局所剤形を含む。「局所投与」は、例えば、例として経皮パッチ又はイオントフォレシスデバイスによる経皮投与、眼内投与、又は鼻腔内若しくは吸入投与を含む。局所投与用組成物は、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤及びクリーム剤も含む。局所製剤は、皮膚又は他の患部を介した活性成分の吸収又は浸透を向上させる化合物を含み得る。本発明の化合物が経皮デバイスにより投与される場合、投与はレザバー及び多孔質膜タイプ又は固体マトリックス種類のパッチを使用して達成される。
【００９０】
この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハ、インプラント、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤及びマイクロエマルション剤を含む。リポソームも使用できる。典型的な担体は、アルコール、水、ミネラル油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含む。透過増強剤を組み込んでもよく、例えば、J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, Finnin and Morgan(1999年10月)を参照されたい。
【００９１】
眼への局所投与に適している製剤は、例えば、本発明の化合物が適切な担体中に溶解又は懸濁している点眼薬を含む。眼又は耳の投与に適している典型的な製剤は、等張性のｐＨ調節した無菌生理食塩水中の微粒子化した懸濁液又は溶液の液滴の形態であり得る。眼又は耳の投与に適しているに適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウエハ、レンズ及び微粒子又は小胞系、例えば、ニオソーム又はリポソームを含む。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例として（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース若しくはメチルセルロース、又はヘテロ多糖ポリマー、例としてゲランガムは、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムと共に組み込んでもよい。そのような製剤は、イオントフォレシスによっても送達され得る。
【００９２】
鼻腔内投与又は吸入による投与に関して、本発明の活性化合物は、溶液又は懸濁液の形態で、患者により押し出される、若しくは噴出されるポンプスプレー容器から都合よく送達される、あるいはエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤を使用して加圧容器又はネブライザから送達される。鼻腔内投与に適している製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入具から乾燥粉末の形態（単体で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、又は、例えば、リン脂質、例としてホスファチジルコリンと混合される混合成分粒子として）で投与され、又は、適切な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの使用の有無を問わず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは微細なミストを生じるために電気流体力学を使用するアトマイザ）、若しくはネブライザから、エアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内使用に関して、散剤は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含み得る。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、直腸剤形を含む。そのような直腸剤形は、例えば坐剤の形態であってもよい。ココアバターは、昔からの坐剤ベースであるが、必要に応じて、様々な代用物を使用してもよい。
【００９４】
医薬品業界で公知の他の担体材料及び投与様式も、使用できる。本発明の医薬組成物は、任意の周知の薬学技術、例えば有効な製剤及び投与手順により調製され得る。有効な製剤及び投与手順に関する上の問題は、当業界で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, MackPublishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975, Lieberman Ed., PharmaceuticalDosage Forms, Marcel Dekker, New York, N.Y., 1980及びKibbeet al. Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd ed.), AmericanPharmaceutical Association, 2000で論じられている。
【００９５】
本発明の化合物は、様々な状態又は疾患状態の処置において、単体で、又は他の治療剤と組み合わせて使用できる。本発明の化合物（複数可）及び他の治療剤（複数可）は、同時に（同一の剤形で、又は別の剤形で）又は連続して投与され得る。
【００９６】
２つ以上の化合物は、同時に、平行して、又は連続して投与され得る。さらに、同時投与は、投与する前に化合物を混合することにより、又は、化合物を同一時点で、ただし異なる解剖学的部位に投与する、若しくは異なる投与経路を使用することにより、実行され得る。
【００９７】
「平行投与」、「共投与」、「同時投与」及び「同時に投与される」という語句は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
【００９８】
本発明は、式Ｉで示されているＣＦＴＲ増強物質化合物、及び１つ又は複数の追加の医薬活性剤（複数可）の組合せの使用を含む。活性剤の組合せが投与される場合、次いで、これらは、別の剤形で、又は単一の剤形として組み合わせて、連続して又は同時に投与される。したがって、本発明は、一定量の（ａ）式Ｉの化合物、又は化合物の薬学的に許容できる塩を含む第１の作用剤、（ｂ）第２の医薬活性剤、（ｃ）任意選択で第３の医薬活性剤及び（ｄ）薬学的に許容できる担体、ビヒクル又は希釈剤を含む医薬組成物も含む。
【００９９】
様々な医薬活性剤は、処置される疾患、障害又は状態に応じて、式Ｉの化合物と共に使用するために選択され得る。例えば、嚢胞性線維症の処置に使用するための医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を、１つ又は複数の作用剤、例えばＣＦＴＲ調節剤、例として別のＣＦＴＲ増強物質、ＣＡＬ（ＣＦＴＲ関連リガンド）阻害剤、ＣＦＴＲ生成中和剤若しくはリードスルー剤を含むＣＦＴＲ中和剤、ＣＦＴＲ−Ｄａｂ２（不能ホモログ２）阻害剤を含むＣＦＴＲ安定剤、又はＣＦＴＲ増幅因子；上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤／ブロッカー；オリゴヌクレオチドパッチ；オートファジー誘導物質；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含むプロテオスタシス調節剤；あるいは支持療法、例えば粘液溶解薬、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症剤、抗コリン作用薬、肥満細胞安定剤、副腎皮質ステロイド、栄養剤又は酵素置換と共に含み得る。
【０１００】
組合せは、特定の分類の作用剤から１つ超の作用剤、例えば、式Ｉの化合物と、２つ以上のＣＦＴＲ中和剤の組合せを含み得る。式Ｉの化合物及びその組成物と組み合わせて使用され得る医薬活性剤は、以下を含むが、それに限定されない。
（ｉ）ＣＦＴＲ増強物質、例えばＶＸ−７７０（イバカフトル）、ＧＬＰＧ−１８３７、ＧＬＰＧ−２４５１、ＱＢＷ−２５１、ＧＬＰＧ−３０６７、ＦＤＬ−１２９、ＣＴＰ−６５６、ＦＤＬ−１７６、ＰＴＩ−Ｐ２７１及びＣＴＰ−６５６、
（ｉｉ）ＣＦＴＲ中和剤、例えばＶＸ−８０９（ルマカフトル）、ＶＸ−６６１（テザカフトル）、ＶＸ−９８３、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＶＸ−６５９、ＧＬＰＧ−２７３７、Ｐ２４７−Ａ、ＦＤＬ−１６９、ＦＤＬ−３０４、ＧＬＰＧ−２２２２、ＧＬＰＧ−２６６５、ＧＬＰＧ−２８５１、ＰＴＩ−Ｃ１８１１、ＮＵ−００１及びＮＵ−００２
（ｉｉｉ）ＣＦＴＲ増幅因子、例えばＰＴＩ−４２８及びＰＴＩ−１３０
（ｉｖ）リードスルー剤、例えばアタルレン
（ｖ）ＣＦＴＲ安定剤、例えばＮ９１１１５（カボソンスタット、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ「ＧＳＮＯＲ」阻害剤）
（ｖｉ）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、例えばＳＰＸ−１０１、ＱＢＷ−２７６及びＶＸ−３７１、
（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチドパッチ、例えばＱＲ−０１０
（ｖｉｉｉ）オートファジー誘導物質、例えばＣＸ−４９４５、システアミン及び没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、シスタミン及びラパマイシンの組合せ
（ｉｘ）プロテオスタシス調節剤、例えば、４−フェニル酪酸（４−ＰＢＡ）を含むヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
（ｘ）支持治療法、例えばアルブテロール、サルメテロール、シプロフロキサシン、フルチカゾン、プレドニゾン、イプラトロピウム臭化物、リパーゼ、プロテアーゼ及びアミラーゼ。
【０１０１】
本発明は、上記の処置方法を行う際に、使用に適しているキットをさらに含む。一実施形態では、本発明の方法を実行するのに十分な量の、本発明の化合物のうちの１つ又は複数を１つ又は複数の追加の治療剤と任意選択で組み合わせて含む第１の剤形及び投与のための容器を含む。別の実施形態では、本発明のキットは、１つ又は複数の本発明の化合物を、任意選択で、１つ又は複数の追加の治療剤と共に含む。
【０１０２】
一般的な合成スキーム
本発明の化合物は、類似した構造の化合物を調製するために、当業界で公知の任意の方法により調製され得る。特に、本発明の化合物は、後続するスキームの言及により、又は、実施例に記載されている特定の方法、又はいずれかに同様のプロセスにより説明される手順により調製され得る。
【０１０３】
当業者は、後続するスキームに記載されている実験条件は、示されている変換に影響を与えるために適切な条件の例示であること、及び、式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる厳密な条件を変化させるのが必須に、又は望ましくなり得ることを認識する。本発明の所望の化合物を得るために、スキームに記載されているものとは異なる順番の変換を実行する、若しくは変換のうちの１つ又は複数を変更するのが必須に、又は望ましくなり得ることが、さらに認識される。
【０１０４】
式Ｉの誘導体はいずれも、以下で提示されている一般的な方法に記載されている手順により、又はそれらの常套的な改良により調製され得る。本発明は、式Ｉの誘導体を調製するためのこれらのプロセスのうちのいずれか１つ又は複数、それに加えて、調製に使用される任意の新規な中間体も包含する。当業者は、以下の反応が、熱的に又はマイクロ波照射下で加熱され得ることを認識する。
【０１０５】
実施例及び調製物で言及されているものを含む以下の経路は、式Ｉの化合物を合成する方法を例証する。当業者は、本発明の化合物及びその中間体は、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法、例えば本明細書に記載されている方法の翻案により、例えば当業界で公知の方法によりでも作ることができることを認識する。合成、官能基の相互変換、保護基の使用などの適切な手引きは、例えば、「Comprehensive Organic Transformations」RCLarock, VCH Publishers Inc.（1989年）、Advanced Organic Chemistry」by J. March, WileyInterscience（1985年）、「DesigningOrganic Synthesis」S Warren, Wiley Interscience（1978年）、「Organic Synthesis - TheDisconnection Approach」S Warren, Wiley Interscience（1982年）、「Guidebook to Organic Synthesis」RK Mackie及びDM Smith, Longman（1982年）、「Protective Groups in OrganicSynthesis」TW Greene及びPGM Wuts, JohnWiley及びSons, Inc.（1999年）、並びに「Protecting Groups」PJ Kocienski、Georg Thieme Verlag（1994年）、並びに前記標準的著作物のいずれかの最新版である。
【０１０６】
さらに、当業者は、本発明の化合物の合成におけるいずれかの段階で、望ましくない副反応を防止するために１つ又は複数の感受性基を保護するのが必須に、又は望ましくなり得ることを認識する。特に、アミノ又はカルボン酸基を保護するのが必須に、又は望ましくなり得る。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、従来の手段で使用できる。例えば、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」Theodora W Greene及びPeter GM Wuts、第５版（John Wiley and Sons、2014年）に記載されているものを参照されたく、これは、参照により本明細書に組み込まれ、そのような基を除去する方法についても記載している。
【０１０７】
以下の一般的な合成方法では、特記しない限り、置換基は、上の式（Ｉ）の化合物について上で定義されている通りである。溶媒の割合が示されている場合、割合は、特記しない限り体積比である。
【０１０８】
本発明の化合物は、類似した構造の化合物を調製するための当業界で公知の任意の方法により調製され得る。特に、本発明の化合物は、後続するスキームについて記載されている手順により、又は実施例に記載されている特定の方法により、又はいずれかの同様のプロセスにより、調製され得る。
【０１０９】
当業者は、後続するスキームに記載されている実験条件は、示されている変換に影響を与えるために適切な条件の例示であること、及び、式（Ｉ）の化合物を調製するために用いられる厳密な条件を変化させるのが必須に、又は望ましくなり得ることを認識する。
【０１１０】
第１のプロセスにより、式（ＩＣ）（式中、Ｒ２＝ＣＮ）の化合物は、スキーム１により例証されている式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物から調製され得る。
【化８】
0006978507.tif 000009
【０１１１】
スキーム１では、式（ＩＡ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ又はＤＭＦ中で、適切なハロゲン化剤、例えばＮ−（Ｈａｌ）スクシンイミド、好ましくはＮＢＳで処理することにより、式（ＩＢ）（式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨード（好ましくはブロモ）である）の化合物に変換される。当業者は、適切なハロゲン基、例えばＢｒを特異的に導入するための代替方法は、代替試薬、溶媒及び温度を使用して達成可能であることもわかっている。式（ＩＢ）の化合物は、適切な温度にて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ又はＮＭＰ中で、適切な触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（又はＰｄ２（ｄｂａ）３とｄｐｐｆ）の存在下において、シアン化物、例えばＺｎ（ＣＮ）２又はＣｕＣＮの適切な有機金属供給源で処理することにより、式（ＩＣ）の化合物に変換される。当業者は、代替カップリングパートナー、金属及び溶媒の組合せを伴う、代替の有機金属カップリング方略が使用できることもわかっている。式（ＩＢ）の化合物が、上に記載したように調製され、単離されること、又は、式（ＩＣ）の化合物を生じる連続反応方略において単離せずにｉｎ  ｓｉｔｕで調製されることは、当業者に十分理解される。式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、キラル中心を存在させる異なる基（例えば、Ｒ１ａは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１ｂはＨである）である）の化合物のケースでは、式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の（＋）及び（−）−鏡像異性体の両方を得るために、個々の鏡像異性体が、適切な分離法、例えばＳＦＣクロマトグラフィーを使用して得られることは、当業者に十分に理解される。式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の個々の鏡像異性体は、上に記載したように調製され、単離される、又は、代替分離技術、例えば、必要な鏡像異性体を単離するのに必須と判定された、適切な移動相で溶離する適切なキラル固定相を使用したＨＰＬＣを使用して単離されることは、当業者に十分に理解される。
【０１１２】
第２のプロセスによれば、式（ＩＤ）（式中、Ｒ２＝Ｈ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）の化合物は、スキーム２により例証されているように、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。
【化９】
0006978507.tif 000010
【０１１３】
スキーム２では、式（ＩＤ）（式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物は、適切な有機金属クロスカップリング反応、例えば、必要な場合はボロン酸エステルの形成が先行する、Suzukiクロスカップリング反応を使用して、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、熱的に又はマイクロ波照射下での上昇温度にて、ジオキサン水溶液又はメタノール中で、無機塩基の存在下で、適切なホスフィンリガンドを含有するパラジウム触媒を含む。好ましい条件は、室温〜１２０℃にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４、と、ジオキサン水溶液又はメタノール中の炭酸ナトリウム、セシウム又はカリウムを含む。典型的なボロン酸エステルの形成条件は、還流下で、ジオキサン中の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び酢酸カリウム、ビスピナコラトジボロンと、式Ｗ−Ｑ（式中、Ｑ＝クロロ、ブロモ又はヨード）の化合物を含む。あるいは、式（ＩＤ）の化合物は、代替クロスカップリング方略、例えば、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）（式中、Ｑ＝ＳｎＲｙ３、Ｒｙは、アルキル（例えばブチル）である）の化合物を使用した、必要な場合はアリールスタンナンの形成反応が先行するMigita-Kosugi-Stilleカップリングにより調製され得る。
【０１１４】
式（ＩＤ）の化合物は、適切な温度、例えば室温にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、適切なホスフィンリガンド、例えばｓ−Ｐｈｏｓの存在下で、適切な亜鉛試薬、例えば式（ＩＩＩ）（式中、Ｑ＝ＺｎＢｒ）の化合物とパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２を使用して、式（ＩＩ）の化合物からも調製され得る。
【０１１５】
式（ＩＤ）の化合物は、適切な温度、例えば５０℃にて、パラジウム触媒の存在下、無機塩基の存在下で、式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）（式中、Ｑ＝Ｈ）の化合物を使用した、適切なＣ−Ｈ活性化方略によっても調製され得る。典型的な条件は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２と、酢酸ナトリウム及びＢｕ４ＮＣｌを含む。当業者は、代替条件を利用でき、基質の反応性に応じて選択できることがわかると考えられる。式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に、又は、本明細書に記載されている方法に類似のものにより得られる。
【０１１６】
第３のプロセスによれば、式（ＩＥ）の化合物は、スキーム３により例証されているように、式（ＩＶａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物から調製され得る。
【化１０】
0006978507.tif 000011
【０１１７】
スキーム３では、式（ＩＥ）の化合物（式中、Ｒ２及びＲ３＝Ｈ）は、封管中において、適切な温度、例えば７０℃にて、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、適切な時間、例えば１８時間にわたる水酸化アンモニウム水溶液の反応により、式（ＶＩＩ）の化合物から調製され得る。式（ＶＩＩ）の化合物は、適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、適切な温度、例えば８０℃にて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で、式（Ｖ）及び（ＶＩ）（ＬＧは、適切な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素原子又はメシレートである）の化合物との適切なアルキル化反応により調製され得る。式（ＶＩ）の化合物は、商業的に、又は、本明細書に記載されている方法に類似のものにより得られる。式（Ｖ）の化合物は、室温〜１００℃の適切な温度にて、好ましくは５０℃にて、ＤＭＦ−ＤＭＡとの反応により、式（ＩＶａ）の化合物から調製され得る。
【０１１８】
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム４により例証されているように、式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）の化合物から調製され得る。
【化１１】
0006978507.tif 000012
【０１１９】
スキーム４では、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードであり、ＰＧは、当業者により理解される適切な保護基であり、式ＩＩＩの化合物（Ｗ−Ｑ）は、スキーム２で定義されている通りである。式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物のハロゲン化により調製され得る。式（ＩＸ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ又はＤＭＦ中で、適切なハロゲン化剤、例えばＮ−（Ｈａｌ）スクシンイミド、好ましくはＮＩＳを用いた、式（ＶＩＩＩ）の化合物の処理により調製され得る。当業者は、適切なハロゲン基、例えばヨードを特異的に導入するための代替方法は、代替試薬、溶媒及び温度を使用して達成可能であることもわかっている。当業者は、代替ハロゲン化方略は、代替のハロゲン供給源、溶媒及び温度の組合せを伴って使用できることもわかっている。式（ＩＸ）の化合物は、上に記載したように調製され、単離される、又は、式（Ｘ）の化合物を生じる連続反応方略において単離せずにｉｎ  ｓｉｔｕで調製されることは、当業者に十分に理解される。式（Ｘ）の化合物は、適切な保護基、例えばトリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）を使用して、適切な温度、例えば０℃から室温にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、式（ＩＸ）の化合物及び適切な塩基、例えばＮａＨとのＳＥＭＣｌの反応により、式（ＩＸ）の化合物から調製され得る。式（ＸＩ）（式中、Ｒ３はＨである）の化合物は、封管中において、適切な温度、例えば７０℃にて、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、適切な時間、例えば１８時間にわたる水酸化アンモニウム水溶液の反応により、式（Ｘ）の化合物から調製され得る。さらに、式（ＸＩ）（式中、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）の化合物は、封管中において、適切な温度、例えば７０℃にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、適切な第１級アミン、例えばメチルアミンとの反応により、式（Ｘ）の化合物から調製され得る。式（ＸＩＩ）の化合物は、適切な有機金属クロスカップリング反応、例えば、スキーム２に記載されているように、必要な場合はボロン酸エステルの形成反応が先行する、Suzukiクロスカップリング反応を使用して、式（ＸＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。典型的なボロン酸エステルの形成条件は、還流下で、ジオキサン中の、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び酢酸カリウム、ビスピナコラトジボロンと式（ＩＩＩ）（式中、Ｑ＝Ｈａｌ）の化合物を含む。あるいは、式（ＸＩＩ）の化合物は、代替クロスカップリング方略、例えば、式（ＸＩＩ）及び式（ＩＩＩ）（式中、Ｑ＝ＳｎＲｙ３）の化合物を使用した、必要な場合はアリールスタンナンの形成反応が先行するMigita-Kosugi-Stilleカップリングにより調製され得る。式（ＩＶ）の化合物は、適切な脱保護方法、例えばニートＴＦＡを使用して、又は任意選択で、適切な温度、例えば０℃〜室温の適切な溶媒、例えばＤＣＭ中で、式（ＸＩＩ）（式中、ＰＧ＝ＳＥＭ）の化合物から調製され得る。脱保護の代替方法、例えばＴＢＡＦが、適切な温度、例えば０℃〜７０℃にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で使用され得ることは、当業者に十分に理解される。
【０１２０】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム５により例証されているように、式（ＶＩ）、（ＩＸ）及び（ＸＩＩＩ）（式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物から調製され得る。
【化１２】
0006978507.tif 000013
【０１２１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、適切な温度、例えば８０℃にて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で、式（ＩＸ）及び式（ＶＩ）（ＬＧは、適切な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素原子又はメシレートである）の化合物から調製され得る。式（ＸＩＩＩ）の化合物を調製する代替方法は、例えば、適切な温度、例えば０℃〜室温にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、試薬、例えばＤＩＡＤ及びＰＰｈ３を活性化する適切なアルコールを使用して、式（ＩＸ）及び（ＶＩ）（式中、ＬＧ＝ＯＨ）の化合物を用いたMitsonobu反応を利用できることは、当業者に十分に理解される。式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３はＨである）は、封管中において、適切な温度、例えば７０℃にて、水酸化アンモニウム水溶液の反応により適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、適切な時間、例えば１８時間にわたり、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製され得る。さらに、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）は、封管中において、適切な温度、例えば７０℃にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、適切な第１級アミン、例えばメチルアミンとの反応により、式（ＸＩＩＩ）の化合物から調製され得る。
【０１２２】
式（ＩＩＡ）（式中、Ｙ＝１，２，３−トリアゾール）の化合物は、スキーム６に例証したように、式（ＩＸａ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）（式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物から調製され得る。
【化１３】
0006978507.tif 000014
【０１２３】
式（ＩＩＡ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃〜室温にて、適切な１，３−双極子環状付加反応、例えば、適切な溶媒、例としてトルエン及びｔＢｕＯＨ中で、触媒、例としてＣｕＩ、並びに適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡを使用した銅触媒クリック反応を使用して、式（ＸＶ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物から調製され得る。複素環形成の代替方法も実行できることは、当業者に十分に理解される。式（ＸＶ）（式中、Ｒ３はＨである）の化合物は、封管中において、適切な温度、例えば７０℃にて、適切な溶媒、例えばＭｅＯＨ中で、適切な時間、例えば１８時間にわたる水酸化アンモニウム水溶液の反応により、式（ＸＩＶ）の化合物から調製され得る。さらに、式（ＸＶ）（式中、Ｒ３は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである）の化合物は、封管中において、適切な温度、例えば７０℃にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、適切な第１級アミン、例えばメチルアミンとの反応により、式（ＸＩＶ）の化合物から調製され得る。式（ＸＩＶ）の化合物は、適切な塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、適切な温度、例えば８０℃にて、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で、必要な場合は、適切な官能基の相互変換反応、例えばアルコール（ＬＧ＝ＯＨ）の塩化物（ＬＧ＝Ｃｌ）への変換が先行する、当業者に公知の方法を使用した、式（ＩＸａ）及び式（ＸＶＩ）（ＬＧは、適切な脱離基、例えばハロゲン、特に塩素原子又はメシレートである）の化合物から調製され得る。
【０１２４】
式（Ｘｉ）（式中、Ｒ２＝（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＰＧ＝ＳＥＭ及びＨａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物は、スキーム７に例証したように、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝Ｈ、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物から調製され得る。
【化１４】
0006978507.tif 000015
【０１２５】
式（Ｘｉ）（式中、Ｒ２＝（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＰＧ＝ＳＥＭ）の化合物は、適切な非プロトン性塩基、例えばＬＤＡを使用して、適切な温度、例えば−７８℃にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、式（Ｘ）（式中、Ｒ２＝Ｈ及びＰＧ＝ＳＥＭ）の化合物、及び式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製され得る。選択的リガンド指向性脱プロトン化−アルキル化（selective ligand-directed deprotonation-alkylation）の代替方法は、適切な溶媒中で、及び適切な温度にて、代替ＰＧ、塩基及びアルキル化基の組合せと使用され得ることは、当業者に十分に理解される。
【０１２６】
式（ＩＦ）の化合物は、スキーム８に例証したように、式（ＩＩＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）（式中、Ｑは、Ｈａｌであり、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物から調製され得る。
【化１５】
0006978507.tif 000016
【０１２７】
式（ＩＦ）の化合物は、スキーム４、５及び６に類似して、適切なハロゲン変位により、式（ＸＸＩ）の化合物から調製され得る。式（ＸＸＩ）の化合物は、スキーム８に記載されているように、適切な有機金属クロスカップリング反応、例えばSuzukiクロスカップリング反応により、式（ＸＸ）及び式（ＩＩＩ）（式中Ｑ＝Ｈａｌ）の化合物から調製され得る。典型的なSuzukiクロスカップリング条件は、無機塩基の存在下で、熱的に又はマイクロ波照射下で上昇温度にて、ジオキサン水溶液又はメタノール中の、適切なホスフィンリガンドを含有するパラジウム触媒を含む。好ましい条件は、室温〜１２０℃にて、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４と、ジオキサン水溶液又はメタノール中の炭酸ナトリウム、セシウム又はカリウムを含む。式（ＸＸ）の化合物は、ボロン酸エステルの形成反応により、式（ＸＩＸ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物から生成され得る。典型的なボロン酸エステルの形成条件は、還流下で、ジオキサン中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及び酢酸カリウムと、ビスピナコラトジボロンを含む。式（ＸＩＸ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃〜室温にて、適切な１，３−双極子環状付加反応、例えば、適切な溶媒、例としてトルエン及びｔＢｕＯＨ中で、触媒、例としてＣｕＩ、並びに適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡを使用した銅触媒クリック反応を使用して、式（ＸＩＶ）及び（ＸＶＩＩ）の化合物から調製され得る。複素環形成の代替方法も実行できることは、当業者に十分に理解される。
【０１２８】
式（ＩＩＢ）の化合物は、スキーム９に例証したように、式（ＸＶ）及び（ＸＸＩＩＩ）（また、式中、Ｈａｌは、クロロ、ブロモ又はヨードである）の化合物から調製され得る。
【化１６】
0006978507.tif 000017
【０１２９】
式（ＩＩＢ）の化合物は、適切な塩基、例えばＥｔ３Ｎの存在下で、適切な温度、例えば０℃〜６０℃にて、適切な溶媒、例えばトルエン中の、適切な時間、例えば１６時間にわたる、適切な１，３−双極性シクロ付加により、式（ＸＶ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物から調製され得る。
【０１３０】
式（ＶＩ）の化合物は、Ｈａｌが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｍが、適切な金属であるスキーム１０に例証したように、式（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）及び（ＸＸＶＩ）の化合物から調製され得る。
【化１７】
0006978507.tif 000018
【０１３１】
式（ＶＩ）（式中、ＬＧ＝Ｃｌ）の化合物は、適切な温度にて、ニート又は適切な溶媒中で、適切な塩素化、例えばＳＯＣｌ２により、式（ＸＸＶＩ）の化合物から調製され得る。式（ＸＸＶＩ）の化合物は、適切な温度、そのような０℃〜室温にて、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、適切な金属（Ｍ）、例えばＭｇを使用した適切な有機金属付加反応により、式（ＸＸＩＶ）及び（ＸＸＶ）の化合物から調製され得る。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、適切な溶媒中で、適切な試薬、例えばＭｎＯ２を使用して、式（ＸＸＸＩ）の化合物の適切な酸化から調製され得る。当業者は、代替酸化方略は、代替酸化剤及び溶媒の組合せを伴って使用できることもわかっている。
【０１３２】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、別法として、Ｈａｌが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｍが、適切な金属であるスキーム１１に例証したように、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製できる。
【化１８】
0006978507.tif 000019
【０１３３】
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から調製され得、式（ＸＸＶＩＩＩ）の適切な有機金属化合物は、適切な温度、例えば０℃にて、適切な非プロトン溶媒、例えばＴＨＦ中で還流させる。当業者は、異なる有機金属求核試薬を使用して、代替方法は、アルキル基をアルデヒドに添加するのに利用できることを認識する。
【０１３４】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、別法として、Ｈａｌが、クロロ、ブロモ又はヨードであり、Ｍが、適切な金属であるスキーム１２に例証したように、式（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＩＸ）及び（ＸＸＸ）の化合物から調製され得る。
【化１９】
0006978507.tif 000020
【０１３５】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、適切な温度、例えば０℃〜室温にて、適切な金属（Ｍ）、例えばＭｇを使用して、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中で、式（ＸＸＸ）及び（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物から調製され得る。式（ＸＸＸ）の化合物は、適切なペプチドカップリング試薬、例えばＨＡＴＵの存在下で、及び適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、適切な温度、例えば０℃〜室温にて、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中で、式（ＸＸＩＸ）の化合物、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンから調製され得る。
【０１３６】
キラル中心を存在させるＲ１ａ及びＲ１ｂが異なる基（例えば、Ｒ１ａは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ１ｂはＨである）である、先行する一般的な方法スキームすべてに記載されている化合物のケースでは、これらの化合物の（＋）及び（−）−鏡像異性体の両方を得るために、個々の鏡像異性体が、適切な分離法、例えばＳＦＣクロマトグラフィーを使用して得られることは、当業者に十分に理解される。ことは、当業者に十分に理解される。先行する一般的な方法スキームに記載されている化合物の個々の鏡像異性体は、上に記載したように調製され、単離される、又は、代替分離技術、例えば、必要な鏡像異性体を単離するのに必須と判定された適切な移動相で溶離する適切なキラル固定相を使用してＨＰＬＣを使用して単離される。
【０１３７】
以下の非限定的な調製物及び実施例は、本発明の化合物及び塩の調製物を例証する。以下及び前述のスキームに明記されている実施例及び調製物では、以下の略語、定義及び分析手順が言及され得る。当業界で一般的な他の略語も使用される。標準ＩＵＰＡＣ命名法が使用されている。
【０１３８】
以下の略語が使用され得る。ＡｃＯＨは酢酸であり、Ａｒはアルゴンであり、ａｑは水溶液であり、Ｂｎはベンジルであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり、ｂｒは幅広線であり、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり、ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり、ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり、Ｂｕ４ＮＣｌは塩化アンモニウムテトラブチルであり、℃は摂氏温度であり、ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルムであり、Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり、ＣｓＦはフッ化セシウムであり、ＣｕＣＮはシアン化銅であり、ＣｕＩはヨウ化銅であり、δは化学シフトであり、ｄは二重線であり、ＤＣＭはジクロロメタン又は塩化メチルであり、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり、ＤＩＰＥＡはＮ−エチルジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ＤＭＦ−ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールであり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドであり、Ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥＤＡはエチレンジアミンであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミンであり、Ｅｔ３ＳｉＨはトリエチルシランであり、ｇはグラムであり、ＨＡＴＵは、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルロホスフェートであり、ＨＣｌは塩酸であり、ＨＣＯ２Ｈはギ酸であり、ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり、Ｈ２は水素であり、Ｈ２Ｏは水であり、Ｈｒは時間、ｈｒｓは時間であり、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムであり、ＫＨＳＯ４は硫酸水素カリウムであり、ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり、Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウムであり、Ｌはリットルであり、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析であり、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり、ＬｉＡｌＨ４又はＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり、ＬｉＣｌは塩化リチウムであり、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏは水酸化リチウム一水和物であり、Ｌｉ−セレクトリド（Li-Selectride）（登録商標）は、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロヒドリドであり、ｍは多重線であり、Ｍはモルであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＭｅＭｇＢｒは臭化メチルマグネシウムであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、２−ＭｅＴＨＦは２−メチルテトラヒドロフランであり、ｍｇはミリグラムであり、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、ＭＨｚはメガヘルツであり、ｍｉｎは分であり、ｍＬはミリリットルであり、ｍｍｏｌはミリモルであり、ＭｎＯ２は二酸化マンガンであり、ｍｏｌはモルであり、ＭＳ  ｍ／ｚはマススペクトルピークであり、ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、ＭｓＣｌは塩化メシルであり、ＮａＣＮはシアン化ナトリウ���であり、ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウムであり、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムであり、ＮａＨは水素化ナトリウムであり、ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムであり、ＮａＨＳＯ４は硫酸水素ナトリウムであり、ＮａＨＭＤＳはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであり、ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、ＮａＯＡｃは酢酸ナトリウムであり、ＮａＯＭｅはナトリウムメトキシドであり、Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムであり、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３はチオ硫酸ナトリウムであり、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドであり、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドであり、ＮＨ３はアンモニアであり、ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムであり、ＮＨ４ＨＣＯ３は炭酸水素アンモニウムであり、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏはヒドラジン水和物であり、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌは塩酸ヒドロキシルアミンであり、ＮＨ４ＯＨは水酸化アンモニウムであり、ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり、ＮｉＩはヨウ化ニッケル（ＩＩ）であり、ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンイミドであり、ｎＭはナノモルであり、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり、Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素であり、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムであり、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）であり、Ｐｄ（ＯＨ）２は水酸化パラジウムであり、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムであり、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、Ｐｅｔ．エーテルは石油エーテルであり、ｐＨは水素イオン指数であり、ｐｐｍはパーツパーミリオンであり、ＰｔＯ２は酸化白金（ＩＶ）であり、ｑは四重線であり、ｒｔは室温であり、ＲＴは保持時間であり、ｓは一重線であり、ＳＣＸは強カチオン交換であり、ＳＥＭ−Ｃｌは塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり、ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーであり、Ｓ−Ｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルであり、ＳＯＣｌ２は塩化チオニルであり、ｔは三重線であり、Ｔ３Ｐはプロピルホスホン酸無水物であり、ＴＢＡＦはフッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムであり、ＴＢＤは１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンであり、ＴＢＭＥはｔｅｒｔ−ブチルジメチルエーテルであり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、ＴＦＰはトリ（２−フリル）ホスフィンであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４はチタン（ＩＶ）イソプロポキシドであり、ＴＰＴＵは２−（２−ピリドン−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり、μＬはマイクロリットルであり、μｍｏｌはマイクロモルであり、ＸＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリソプロピルビフェニルであり、Ｚｎ（ＣＮ）２はシアン化亜鉛である。
【０１３９】
１Ｈ及び１９Ｆ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべてのケースにおいて、提示された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークを表す従来の略語：例えばｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、幅広線を使用して、テトラメチルシランから低磁場（１Ｈ−ＮＭＲの場合）、及びトリクロロフルオロメタンから高磁場（１９Ｆ  ＮＭＲの場合）での、パーツパーミリオンで示されている。以下の略語：ＣＤＣｌ３、重クロロホルム；ＤＭＳＯ−ｄ６、重メチルスルホキシド；及びＭｅＯＨ−ｄ４、重メタノールは、普通溶媒に使用されている。適切な場合、互変異性体は、ＮＭＲデータ内で記録され得、交換可能なプロトンの一部は見えないことがある。
【０１４０】
マススペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。
【０１４１】
関連性があり、特に指定のない限り、示されるｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ及び１２７Ｉに対するものである。
【０１４２】
分取ＴＬＣ又はシリカゲルクロマトグラフィーが使用されている場合、当業者は、適切な溶媒のいずれかの組合せを使用して、所望の化合物を精製できる。
【０１４３】
以下は、本発明の化合物の分析及び精製に使用される分析及び分取クロマトグラフィー法である。
【０１４４】
分取ＳＦＣ法
ＳＦＣ法Ａ１：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相−等組成条件：ＣＯ２／ＭｅＯＨ、８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ａ３：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ、５０／５０（ｖ／ｖ）；等組成条件：７０％Ａ／３０％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ａ４：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ、５０／５０（ｖ／ｖ）；等組成条件：７５％Ａ／２５％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ａ６：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ、５０／５０（ｖ／ｖ）；等組成条件：８０％Ａ／２０％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ａ７：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５００ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：７０％Ａ／３０％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ａ９：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、５００ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：９０％Ａ／１０％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ａ１０：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：９２．５％Ａ／７．５％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｂ１：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＪ−Ｈ、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：８０％Ａ／２０％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｂ３：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＪ−Ｈ、２５０ｍｍｘ５０ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：８５％Ａ／１５％Ｂ；流速：２５０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｂ４：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＪ−Ｈ、５００ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：７５％Ａ／２５％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｃ１：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：７５％Ａ／２５％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｃ３：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：８０％Ａ／２０％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｃ４：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：８５％Ａ／１５％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｃ５：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍｘ２１．２ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：８５％Ａ／１５％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｄ１：  Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＡ  ２５０ｍｍｘ２１．５ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＩＰＡ；等組成条件：６０％Ａ／４０％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｄ４：  Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＡ  ２５０ｍｍｘ２１．５ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；等組成条件：６０％Ａ／４０％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｆ１：  Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈ  ５００ｍｍｘ２１．５ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；等組成条件：８０％Ａ／２０％Ｂ；流速：８０．０ｍＬ／分。
【０１４５】
分析ＳＦＣ法
ＳＦＣ法Ａ２：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．００分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：３．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ａ５：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、５０／５０、（ｖ／ｖ）；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．００分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：３．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ａ８：  カラム：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．００分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：３．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｂ２：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＪ−Ｈ、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．００分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：３．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｃ２：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＡＳ−Ｈ、２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．００分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：３．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｄ２：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＡ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．００分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：３．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｄ３：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＩＡ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＩＰＡ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．００分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：３．０ｍＬ／分。
ＳＦＣ法Ｆ２：  カラム：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  ＯＤ−Ｈ  ２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ  ５μ；移動相Ａ：ＣＯ２；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（１．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）、（９．００分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（９．５０分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１０．００分、９５％Ａ、５％Ｂ）；流速：３．０ｍＬ／分。
【０１４６】
分取ＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣ法Ｃ２０Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｃ２０Ｂ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｃ２１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ２２Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、９５／５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｃ２２Ｂ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、９５／５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｃ２３Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｃ２３Ｂ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｃ２４Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｃ２４Ｂ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｃ２５Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ２５Ｂ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：９ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ２６：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＩＰＡ、７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ２７：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＥＡ、６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２８：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８５／１５（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ２９：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ３０：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、７５／２５（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ３１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ  ５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、９０／１０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ３２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、８５／１５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ３３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、５０／５０（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｃ３４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：１００％ＭｅＯＨ；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｂ４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、９０／１０（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｂ５：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、１００／０．１（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｂ６：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、１００／０．１（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｄ４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５０ｃｍ長さ；等組成移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ、８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｄ５：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）、流速：３０ｍＬ／分；温度：３５ｏＣ。
ＨＰＬＣ法Ｄ６：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、９０／１０（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｄ７：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＩＰＡ、７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｅ３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｅ４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：５５ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｅ５：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｅ６：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、５０／５０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｅ８：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、５０／５０（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｆ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８５／１５（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｆ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、６０／４０（ｖ／ｖ）；６０ｍＬ／分の流速；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｆ４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、１００／０．１（ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｆ７：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、５０／５０／０．２（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１４ｍＬ／分；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｆ８：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｆ９：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、９０／１０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：６０ｍＬ／分；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｇ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＩＰＡ、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｇ３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ＩＰＡ／ＴＦＡ、１００／０．２（ｖ／ｖ）；流速：４０ｍＬ／分；温度：４０℃。
ＨＰＬＣ法Ｈ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−Ｈ、５．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、５０／５０（ｖ／ｖ）；３０ｍＬ／分の流速；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｈ３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−Ｈ、２．５ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８０／２０（ｖ／ｖ）；流速：３０ｍＬ／分；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｊ１：  カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＲＰ１８（１９ｘ２５０ｍｍ、１０μ）；移動相Ａ：水中２０ｍＭ（ＮＨ４）２ＣＯ３；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９０％Ａ、１０％Ｂ）、（３分、７５％Ａ、２５％Ｂ）、（１８分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１９分、５％Ａ、９５％Ｂ）、（２０分、５％Ａ、９５％Ｂ）；流速：１６ｍＬ／分；
ＨＰＬＣ法Ｋ１：  カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８（２０ｘ２５０ｍｍ、５μ）；移動相Ａ：水中２０ｍＭ（ＮＨ４）２ＣＯ３；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９０％Ａ、１０％Ｂ）、（３分、７５％Ａ、２５％Ｂ）、（１８分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１９分、５％Ａ、９５％Ｂ）、（２０分、５％Ａ、９５％Ｂ）；流速：１６ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｌ１：  カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８（３０ｘ１００ｍｍ、５μ）；移動相Ａ：水中１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＣＯ３；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９０％Ａ、１０％Ｂ）、（２分、６０％Ａ、４０％Ｂ）、（１０分、３０％Ａ、７０％Ｂ）、（１１分、５％Ａ、９５％Ｂ）、（１２分、５％Ａ、９５％Ｂ）；流速：３０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｌ２：  カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８（２５０ｘ２０ｍｍ、５μ）；移動相Ａ：水中２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９０％Ａ、１０％Ｂ）、（３分、７０％Ａ、３０％Ｂ）、（１８分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１９分、５％Ａ、９５％Ｂ）；流速：２０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｎ１：  カラム：Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８（２５０ｘ２０ｍｍ、５μ）；移動相Ａ：水中１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９０％Ａ、１０％Ｂ）、（３分、７０％Ａ、３０％Ｂ）、（１８分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１９分、５％Ａ、９５％Ｂ）；流速：２０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｎ２：  カラム：Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８（２５０ｘ２０ｍｍ、５μ）；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９０％Ａ、１０％Ｂ）、（３分、８０％Ａ、２０％Ｂ）、（１８分、４０％Ａ、６０％Ｂ）、（１９分、５％Ａ、９５％Ｂ）；流速：２０ｍＬ／分。
ＨＰＬＣ法Ｐ１：  カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（１００ｘ３０ｍｍ、５μ）；移動相Ａ：水中２０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９０％Ａ、１０％Ｂ）、（２分、７０％Ａ、３０％Ｂ）、（１０分、３５％Ａ、６５％Ｂ）、（１２分、５％Ａ、９５％Ｂ）。
ＨＰＬＣ法Ｑ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ、２．０ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；等組成移動相：Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ（５０／５０）（ｖ／ｖ）；流速：１４ｍＬ／分；温度：２５℃。
【０１４７】
分析ＨＰＬＣ法
ＨＰＬＣ法Ａ［酸性］：  カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ、１．７μ；移動相：ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）−水（０．０５％ＴＦＡ）；勾配：５％〜９５％ＭｅＣＮを２分、９５％ＭｅＣＮに０．５分保持；５％ＭｅＣＮに再平衡して２．７分；流速：０．８ｍＬ／分；温度：４５℃。
ＨＰＬＣ法Ｂ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；注入：２０．０ｕｌ；移動相：ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、９０／１０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｂ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；注入：２．０ｕｌ；移動相：ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、１００／０．１（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｂ３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；注入：１．０ｕｌ；移動相：ＥｔＯＨ；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ、移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ５：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ、５μ；移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ６：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ７：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＥＡ、９５／５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ８：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ＭｅＯＨ；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ９：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１０：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、９０／１０／０．１（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８５／１５（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＡＣ／ＤＥＡ、６０／４０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１４：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８０／２０（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１５：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、５０／５０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１６：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ、９０／１０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１６Ａ：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；移動相：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＤＥＡ、８５／１５／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｃ１７：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、５０／５０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｄ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ、８０／２０（ｖ／ｖ）；流速１．０ｍＬ／分；波長ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｄ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  ＩＤｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｄ３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ  ＩＤｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｅ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２１４ｎｍ；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｅ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ、７０／３０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｅ７：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ、０．４６ｃｍ  Ｉ．Ｄ．ｘ２５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ、５０／５０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：ＵＶ２５４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｆ３：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、０．４６ｃｍｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、８５／１５（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｆ５：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ、０．４６ｃｍｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ＭｅＯＨ；流速：１．０ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ；温度：３５℃。
ＨＰＬＣ法Ｇ１：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＤ−Ｈ、０．４６ｃｍｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＩＰＡ、６０／４０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｈ２：  カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＺ−Ｈ、０．４６ｃｍｘ１５ｃｍ長さ；移動相：ヘキサン／ＥｔＯＨ、５０／５０（ｖ／ｖ）；流速：１．０ｍＬ／分；波長：２１４ｎｍ；温度：２５℃。
ＨＰＬＣ法Ｍ１：  カラム：ＲＥＳＴＥＫ  Ｃ１８（３０ｘ２．１）３ｕ；温度：５０℃；流速：１．５ｍＬ／分；注入容量：３ｕｌ；移動相Ａ：水中．０５％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶離（時間、％Ａ、％Ｂ）：（０分、９８％Ａ、２％Ｂ）、（０．７５分、９８％Ａ、２％Ｂ）、（１．０分、９０％Ａ、１０％Ｂ）、（２．０分、２％Ａ、９８％Ｂ）、（２．２５分、２％Ａ、９８％Ｂ）。
【０１４８】
中間体の調製
調製物１：  Ｎ’−（７−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２０】
0006978507.tif 000021
ステップ１：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（調製物１０２、０．６９８ｇ、３．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、Ｎ２下でＳＯＣｌ２（０．４８ｍＬ、６．６４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温にて１時間撹拌し、真空で蒸発乾固させて、４−（クロロメチル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを褐色油状物（０．７４ｇ、収率９３％）として得た。この材料を、さらなる精製なしで以下の反応に使用した。
【０１４９】
ステップ２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−｛５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ホルムイミドアミド（調製物１７、０．８７ｇ、２．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６９ｇ、５．１８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて５分間撹拌した。４−（クロロメチル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップ１、０．７４ｇ、３．１０９ｍｍｏｌ）を、０℃にて混合物に滴下添加し、混合物を６０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機物を真空で蒸発乾固させて、残渣を得、残渣を、シリカゲル上で、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％−５％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（７５０ｍｇ、５４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．１［ＭＨ］＋
【０１５０】
調製物２：  Ｎ’−（７−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２１】
0006978507.tif 000022
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（８６９ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＳＯＣｌ２（６１３μＬ）を添加し、溶液を４０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ホルムイミドアミド（調製物１７、１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．４６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃にて１４時間撹拌した。冷却した混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（８００ｍｇ、３６％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２４．１［ＭＨ］＋
【０１５１】
調製物３：  Ｎ’−（７−（１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２２】
0006978507.tif 000023
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（１−クロロエチル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物１４６、１．０８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ホルムイミドアミド（調製物１７、０．９９ｇ、５２．９７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．８４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、抽出した（ＥｔＯＡｃ）。合わせた抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（４００ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４２．１［ＭＨ］＋
【０１５２】
調製物４：  Ｎ’−（７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２３】
0006978507.tif 000024
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（１−クロロプロピル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物１００、０．５８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ホルムイミドアミド（調製物１７、０．５４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．６２ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて終夜撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル越しのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、表題化合物（０．３ｇ、３５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（ｔ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、５．９７（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３８．１［ＭＨ］＋
【０１５３】
調製物５：  Ｎ’−（７−（１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２４】
0006978507.tif 000025
ステップ１：ＳＯＣｌ２（９７６ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オール（調製物１０４、１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、蒸発乾固させて、４−（１−クロロプロピル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、粗製物）を褐色油状物として得、褐色油状物を、次のステップで、さらなる精製なしで直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５３．２［ＭＨ］＋
【０１５４】
ステップ２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ホルムイミドアミド（調製物１７、１．４４ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．９５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及び４−（１−クロロプロピル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性相を追加のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を、２０分で、０〜１０％のジクロロメタン中メタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体（２段階で６５０ｍｇ、２７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３（ｔ，３Ｈ）、２．３３（ｑ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、５．９６（ｑ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５６．２［ＭＨ］＋
【０１５５】
調製物６：  Ｎ’−｛５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７−［１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２５】
0006978507.tif 000026
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮ’−［５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（調製物１９、１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び４−（１−クロロプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（調製物１１９、８９５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７４ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃にて５時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を、オフホワイト固体（１ｇ、６１．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８５（ｔ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ  １Ｈ）、８．７２（ｄ，２Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．８［ＭＨ］＋
【０１５６】
調製物７：  Ｎ’−（７−（１−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２６】
0006978507.tif 000027
ステップ１：ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール（調製物１３７、１．４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を室温にて２時間撹拌し、真空で蒸発乾固させて、４−（１−クロロプロピル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールを得、これを、ステップ２で直接使用した（１．４ｇ、９２％）。
【０１５７】
ステップ２：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ホルムイミドアミド（調製物１７、１．２２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１−クロロプロピル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（ステップ１、１．４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．９３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて終夜撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲル越しのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５６．１［ＭＨ］＋
【０１５８】
調製物８：  Ｎ’−（７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２７】
0006978507.tif 000028
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ホルムイミドアミド（調製物１７、８３９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及び４−（１−クロロエチル）−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（調製物１１４、６００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃にて１６時間撹拌し、反応混合物を冷却し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を石油エーテルで粉砕して、表題化合物を褐色固体（９００ｍｇ、６６％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．１［ＭＨ＋］
【０１５９】
調製物９：  Ｎ’−（７−（１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２８】
0006978507.tif 000029
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４−（１−クロロプロピル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（調製物１１１、２．２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ホルムイミドアミド（調製物１７、２．９６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１．５ｇ、３５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を（ブライン、１００ｍＬ）洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０〜８０％）で溶離するコンビフラッシュにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（２．８ｇ、５５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：０．８７（ｔ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，６Ｈ）、６．０４（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７１［ＭＨ］＋
【０１６０】
調製物１０：  Ｎ’−（７−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化２９】
0006978507.tif 000030
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ’−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７−（プロパ−２−イニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物１１、０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）、１−アジド−２，４−ジフルオロベンゼン（０．２６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて終夜撹拌し、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル越しのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、表題化合物を固体（０．２２ｇ、６６．２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
調製物１１：  Ｎ’−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化３０】
0006978507.tif 000031
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のＮ’−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物１２、０．４２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、８１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、１０分撹拌した。３−ブロモプロパ−１−イン（０．２４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を水で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル越しのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して、表題化合物（０．２３ｇ、４８．９％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４９．２［ＭＨ］＋
【０１６２】
調製物１２：  Ｎ’−（５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化３１】
0006978507.tif 000032
ＤＭＦ−ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２３、０．４５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃にて２時間撹拌した。混合物を、真空で蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ及びＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物（０．４２ｇ、７９．６％）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１１．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ａ］＝１．１８３分。
【０１６３】
調製物１３：  Ｎ’−［７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
【化３２】
0006978507.tif 000033
ナトリウムエトキシド（６６．４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ’−［７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（調製物１４、２００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液に添加し、混合物を３０分撹拌した。３−ブロモ−１−ブチン（０．１３４ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２０：８０〜１００：０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．１［ＭＨ］＋
【０１６４】
調製物１４：  Ｎ’−（５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化３３】
0006978507.tif 000034
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４．８ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物７９、３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１時間、次いでさらに５０℃にて１６時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物をオフホワイト固体（３５０ｍｇ、９６．２％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１４．１［ＭＨ］＋
【０１６５】
調製物１５：  Ｎ’−（７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化３４】
0006978507.tif 000035
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＮ’−（５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物１６、５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にてＮａＨ（９．５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、３−ブロモ−ブタ−１−イン（０．０２２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用した分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（３０ｍｇ、５１．５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．７９（ｄ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、６．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
調製物１６：  Ｎ’−（５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化３５】
0006978507.tif 000036
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．０ｍＬ）を、０℃にて、５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２４、１００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に添加し、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させて、表題化合物を薄褐色固体（８０．０ｍｇ、６６％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１４．２［ＭＨ］＋
【０１６７】
調製物１７：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ホルムイミドアミド
【化３６】
0006978507.tif 000037
ＤＭＦ−ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物１８、２４ｇ、８５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃に３時間加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮し、粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５ｇ、８７％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９６（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｓ，１Ｈ）、９．５２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３６．１［ＭＨ］＋
【０１６８】
調製物１８：  ５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３７】
0006978507.tif 000038
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２５、３８ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＴＦＡ（１００ｍＬ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、アンモニア水溶液を使用して、ｐＨを８に調整した。生じた混合物を１６時間撹拌し、濾過して、表題化合物（２４ｇ、９２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．５３（ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３．４、２４５．２［ＭＨ］＋
【０１６９】
調製物１９：  Ｎ’−［５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド
【化３８】
0006978507.tif 000039
ＤＭＦ−ＤＭＡ（４５ｍＬ）中の５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２０、３ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、６０℃にて１２時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で濃縮し、生成物をヘキサンで洗浄して、表題化合物を灰色固体（３ｇ、８１．５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、１１．９８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９８．１［ＭＨ］＋
【０１７０】
調製物２０：  ５−（４−メトキシピリミジン−５−イルル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化３９】
0006978507.tif 000040
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２７、３２ｇ、８５．９０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にてＴＦＡ（１３１．５ｍＬ、１７１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、アンモニア水溶液（１５０ｍＬ）添加した。生じた溶液を室温にて１２時間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮し、濾過した。生じた固体を水、続いて１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を灰色固体（１８．２ｇ、８７．５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、１１．８２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３．２［ＭＨ］＋
【０１７１】
調製物２１：  Ｎ’−（５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化４０】
0006978507.tif 000041
ＤＭＦ−ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２２、１ｇ、４．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、生じた固体をＥｔ２Ｏで粉砕して、表題化合物を薄褐色固体（９００ｍｇ、７３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、１１．８３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９７．４［ＭＨ］＋
【０１７２】
調製物２２：  ５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４１】
0006978507.tif 000042
表題化合物を白色固体（１１ｇ、８４．５％）として、５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２６、２０ｇ、５３．７７ｍｍｏｌ）から、調製物１９０に記載されているものに同様の手順に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．９１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、１１．７９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４２．０［ＭＨ］＋
【０１７３】
調製物２３：  ５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４２】
0006978507.tif 000043
ＤＣＭ中の２５％ＴＦＡ（３０ｍＬ）中の５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２８、０．８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて終夜撹拌した。混合物を濃縮し、過剰なＮａＨＣＯ３溶液を添加した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をＴＢＭＥで洗浄して、表題化合物（０．４５ｇ、８３．９％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．２［ＭＨ］＋
【０１７４】
調製物２４：  ５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４３】
0006978507.tif 000044
ＴＦＡ（２．４ｍＬ，３０．７ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２９、４００ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させ、残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨ（６ｍＬ）で処理し、混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固させて、表題化合物を褐色固体（２００ｍｇ、７５％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５９．０［ＭＨ］＋
【０１７５】
調製物２５：  ５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４４】
0006978507.tif 000045
室温にて、１，４−ジオキサン（２２０ｍＬ）中の５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物３３、４３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（３６．２ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の溶液に
Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（３０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応を１００℃にて４時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８ｇ、８４％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．００（ｓ，９Ｈ）、０．９３（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１１．１［ＭＨ］＋
【０１７６】
調製物２６：  ５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４５】
0006978507.tif 000046
ＥｔＯＨ：水（４：１、７５０ｍＬ）中の５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物３３、２５ｇ、６４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１４．６９ｇ、９６．０８ｍｍｏｌ）、続いてＮａ２ＣＯ３（２７．１５ｇ、２５６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒで１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７．３９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて３時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４０ｇ、７９％、複合バッチの場合）白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−０．０８（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．４［ＭＨ］＋
【０１７７】
調製物２７：  ５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４６】
0006978507.tif 000047
ＥｔＯＨ：水（１．４Ｌ、４：１）中の５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物３３、３５ｇ、８９．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２５．４ｇ、１０７．６１ｍｍｏｌ）、続いてＮａ２ＣＯ３（２８．５１ｇ、２６９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＡｒで１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．３６ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて５時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、アセトン−ＤＣＭ（３０：７０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１７．８１ｇ、５３．４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．０７（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３．０［ＭＨ］＋
【０１７８】
調製物２８：  ５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４７】
0006978507.tif 000048
ジオキサン（６０ｍＬ）中の５−ヨード−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物３４、１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下で、１００℃にて終夜撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル越しのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、表題化合物を黄色固体（０．８ｇ、５６．１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．００（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｔ，２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．４５〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．２［ＭＨ］＋
【０１７９】
調製物２９：  ５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化４８】
0006978507.tif 000049
Ｎ２下で、ＥｔＯＨ−水（４：１、２０ｍＬ）中の５−ヨード−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物３４、８００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（４３３．２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（８３８．８ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７１．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＡｒで１５分間脱気した。反応混合物を９０℃にて５時間加熱し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）プラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を薄黄色固体（４００ｍｇ、５１．９８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−０．０９（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｔ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８９．０［ＭＨ］＋
【０１８０】
調製物３０：  Ｎ’−（７−（（５−（２−フルオロフェニル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化４９】
0006978507.tif 000050
ＤＭＦ中のＮ’−（５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物２１、１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２０．０２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、続いて３−（クロロメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製物１２１、１７２．６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、異性体の混合物として）を添加し、混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を粘着性のある黄色固体（１６０ｍｇ、７８％、２つの異性体の混合物）として得た。異性体の混合物を、さらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０２［ＭＨ］＋
【０１８１】
調製物３１：  Ｎ’−（５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（５−フェニル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化５０】
0006978507.tif 000051
表題化合物（１４０ｍｇ、７１％）は、３−（クロロメチル）−５−フェニル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製物１２２、１６３．５ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びＮ’−（５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物２１、１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、調製物３０に類似した手法で、異性体の混合物として調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−０．０９（ｓ，６Ｈ）、０．７９（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｍ，３Ｈ）、８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８４．２［ＭＨ］＋
【０１８２】
調製物３２：  Ｎ’−（７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化５１】
0006978507.tif 000052
ＤＭＦ−ＤＭＡ（８ｍＬ）中の７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５７、１６０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、粗生成物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％〜５％）で溶離するシリカカラム上で、コンビフラッシュにより精製して、表題化合物をオレンジ色固体（１１０ｍｇ、６１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−０．０９（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｔ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、５．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１０．１［ＭＨ］＋
【０１８３】
調製物３３：  ５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５２】
0006978507.tif 000053
ジオキサン：ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ、５：１）中の４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７２、４０ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＨ４ＯＨ（水溶液）（５７０ｍＬ）を添加し、生じた懸濁液を、オートクレーブ中で、７０℃にて２時間、次いで９０℃にて１６時間撹拌した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体（３２ｇ、８３．８４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．０９（ｓ，９Ｈ）、０．８２（ｔ，２Ｈ）、３．４８（ｔ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９１．０［ＭＨ］＋
【０１８４】
調製物３４：  ５−ヨード−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５３】
0006978507.tif 000054
ジオキサン（２５．０ｍＬ）（７５ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−６−メチル−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７３、１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＨ４ＯＨを添加し、１２０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（４００ｍｇ、４２．１１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−０．１０（ｓ，９Ｈ）、０．８２（ｔ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０５．２［ＭＨ］＋
【０１８５】
調製物３５：  ４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５４】
0006978507.tif 000055
（４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ボロン酸（調製物６１、３４０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、粉末ＮｉＩ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキサノール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、無水ｉＰｒＯＨ（１．２５ｍＬ）及びＤＭＳＯ（１．７５ｍＬ）中で懸濁した。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液をＮ２下で脱気し、無水ｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中のヨード−オキセタン（７０μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、８０℃にて３０分加熱した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡＣで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗黄色油状物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（５０：５０〜１００：０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（７７．４ｍｇ、１４）％として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９８（ｄ，３Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｑ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９．０［ＭＨ］＋
【０１８６】
調製物３６：  ４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５５】
0006978507.tif 000056
ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ボロン酸（調製物６１、３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（調製物１４１、１９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ）を添加し、反応混合物を約９０℃にて２時間撹拌した。溶媒をＮ２流下で吹き飛ばし、残渣を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を定量的な収率で得た。生成物を、さらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．０［ＭＨ］＋
【０１８７】
調製物３７：  ４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化５６】
0006978507.tif 000057
ＥｔＯＨ（９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物６３、８２７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メトキシピラジン（５２１ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７２６ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にて撹拌した。冷却した反応混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。黄色油状物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（４０：６０〜１００：０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト泡状物（３７０ｍｇ、４６．６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．２２〜８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５．１［ＭＨ］＋
【０１８８】
調製物３８：  ５−（４−クロロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５７】
0006978507.tif 000058
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、５．４３ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（５．１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃にて１２時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。残渣を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１．１ｇ、１５％収率）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２４（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４０〜７．７６（ｍ，７Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、１２．８１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２５．２［ＭＨ］＋
【０１８９】
調製物３９：  ５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５８】
0006978507.tif 000059
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４０、２２ｇ、４８．７８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、ＴＦＡ（３７．３５ｍＬ、４８７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、冷水で希釈した。アンモニア水溶液を添加し、溶液を室温にて２４時間撹拌した。生じた混合物を濾過し、固体を、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で懸濁し、中性アルミナ床を通過させることにより精製して、表題化合物を白色ソールド（１０ｇ、６７．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、８．１６（ｓ，２Ｈ）、１２．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３［ＭＨ］＋
【０１９０】
調製物４０：  ５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化５９】
0006978507.tif 000060
ＥｔＯＨ：水（４：１、８７５ｍＬ）中の５−ヨード−７−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物７４、３５ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（１７．０７ｇ、１１１．６１ｍｍｏｌ）、続いてＮａ２ＣＯ３（３１．５４ｇ、２９７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒで１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．５９ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて３時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２２ｇ、６５．５％）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：−０．１２（ｓ，９Ｈ）、０．７８（ｔ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．０［ＭＨ］＋
【０１９１】
調製物４１：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６０】
0006978507.tif 000061
トルエン（１．９Ｌ）及びｔ−ＢｕＯＨ（４８０ｍＬ）中の５−ヨード−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８５、６０ｇ、０．２０１ｍｏｌ）、ＣｕＩ（２１．０８ｇ、０．１１ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３４７．４ｍＬ、２．０１ｍｏｌ）及び１−アジド−２−フルオロベンゼン（５６．９２ｇ、０．３６２ｍｏｌ）の混合物を、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、混合物を減圧下で濾過した。生じた固体を、飽和メタノールＮＨ３：ＤＣＭ（１：５、２Ｌ）中で懸濁し、セライト（登録商標）で濾過し、飽和メタノールＮＨ３：ＤＣＭ（１：５、５×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、表題化合物に乾燥させ、薄黄色固体（４０ｇ、４５．９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５０（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３６．０［ＭＨ］＋
【０１９２】
調製物４２：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６１】
0006978507.tif 000062
トルエン（３７．５ｍＬ）中の７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８６、１９ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ（１２．５ｍＬ）、ＣｕＩ（５．８０ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９９．７５ｍＬ、５４７．８８ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。混合物を、０℃に冷却し、１−アジド−２−フルオロ−ベンゼン（１４．３９ｇ、１０３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、生じた固体を温ＴＨＦ中で懸濁し、混合物を濾過して、粗材料を得た。この材料をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を褐色固体（２２．２ｇ、８１．１７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８７（ｄ，３Ｈ）、６．２１〜６．２６（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８０〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１７〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．０［ＭＨ］＋
【０１９３】
調製物４３：  ７−｛１−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６２】
0006978507.tif 000063
トルエン：ｔＢｕＯＨ（３：１）（７０ｍＬ）の混合物中の７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８６、７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ２下で、０℃にて２−アジド−３−フルオロピリジン（調製物１４４、６２４．１６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．０２ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を連続して添加し、反応混合物を室温にて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４：９６）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（２５０ｍｇ、２４．７５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８８（ｄ，３Ｈ）、６．２２〜６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．６９〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜８．１７（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．８［ＭＨ］＋
【０１９４】
調製物４４：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６３】
0006978507.tif 000064
表題化合物は、白色固体（２．７ｇ、７２％）として、７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８６）及び１−アジド−２，４−ジフルオロベンゼンから、調製物４３に記載されているものと類似した手順に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９（ｄ，３Ｈ）、６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．０［ＭＨ］＋
【０１９５】
調製物４５：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６４】
0006978507.tif 000065
ＤＩＰＥＡ（１５ｍＬ、８２．８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８７６ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、０℃にて、トルエン：ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ、４：１）中の５−ヨード−７−（ペンタ−１−イン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８７、３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液、続いて１−アジド−２−フルオロベンゼン（２．２ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を、室温にて、又は１６時間撹拌した。混合物を濾過し、エーテル：ヘキサン（１：４）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物を薄褐色固体（３ｇ、９６．１５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８０（ｔ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、６．０４（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．９［ＭＨ］＋
【０１９６】
調製物４６：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６５】
0006978507.tif 000066
トルエン（２００ｍＬ）中の５−ヨード−７−（ペンタ−１−イン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８７、７０ｇ、２１４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アジド−２，４−ジフルオロベンゼン（５０ｇ、３２２．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４．５５ｇ、１２８．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７７．５ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を添加し、ｔ−ＢｕＯＨ（７５０ｍＬ）をＮ２下で添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶離する）により精製して、表題化合物を白色固体（７０ｇ、６７．８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７９（ｔ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８２．０［ＭＨ］＋
【０１９７】
調製物４７〜５３
以下の化合物は、５−ヨード−７−（ペンタ−１−イン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８７）、及び適切な商用のアジドから、調製物４６に記載されている手順に従って調製した。
【表１】
0006978507.tif 000067
0006978507.tif 000068
0006978507.tif 000069
【０１９８】
調製物５４：  ７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６６】
0006978507.tif 000070
トルエン：ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ、４：１）中の５−ヨード−２−メチル−７−プロパ−２−イニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（調製物８９、３．８ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＤＩＰＥＡ（１６．８４ｍＬ、９７．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．１６ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−フルオロベンゼン（調製物１４５、２．８７ｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固させ、水、続いて水酸化アンモニウム溶液を添加し、生じた混合物を３０分撹拌し、濾過した（濾液が無色になるまで、プロセスを繰り返した）。固体を、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０．５％ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物をオフホワイト固体（３．３５ｇ、６１．４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５６（ｓ，３Ｈ）、５．５１（ｓ，４Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．０［ＭＨ］＋
【０１９９】
調製物５５：  ７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６７】
0006978507.tif 000071
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物６７、２０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を、オートクレーブ中で、１００℃にて８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過により除去し、固体を水で洗浄して、表題化合物を白色固体（１７ｇ、８９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２７（ｓ，２Ｈ）、６．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３１〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．７４〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４．９［ＭＨ］＋
【０２００】
調製物５６：  ７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６８】
0006978507.tif 000072
封管中のジオキサン（１０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物６９、０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を収集し、ブラインで洗浄し、真空で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（３６０ｍｇ、７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８１（ｄ，３Ｈ）、６．０４（ｑ，１Ｈ）、６．５０〜６．７５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９．１［ＭＨ］＋
【０２０１】
調製物５７：  ７−（１−（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化６９】
0006978507.tif 000073
以下の反応を、並行して４回実行した。１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）中の４−クロロ−７−（１−（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７０、２ｇ、４．２７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、封管中のＮＨ３水溶液（７５ｍＬ）を添加し、生じた懸濁液を１３０℃に１６時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣をＨ２Ｏに溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物の不純な試料を褐色固体（２．０２ｇ）として得た。全４種の反応の生成物を合わせ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（４．８ｇ、６２．６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７４  ９ｄ，３Ｈ）、５．９８（ｑ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、１２．１９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９［ＭＨ］＋
【０２０２】
調製物５８：  ７−（（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７０】
0006978507.tif 000074
ＮＨ４ＯＨ（７５．０ｍＬ）を、ジオキサン（２５．０ｍＬ）中の４−クロロ−７−［２−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物６８、８ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を１２０℃にて１６時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（４ｇ、５２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１４（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５［ＭＨ］＋
【０２０３】
調製物５９：  ７−（１−（３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化７１】
0006978507.tif 000075
トルエン（６００ｍＬ）中の７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８５、１５ｇ、４８．０６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（調製物１３０、１２．５１ｇ、７２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、Ｅｔ３Ｎ（１１．３２ｍＬ、８１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌した。固体を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固させ、残渣を、シリカゲル上で、５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１１ｇ、５１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９０（ｄ，３Ｈ）、６．２４（ｑ，１Ｈ）、６．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．３３〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０［ＭＨ］＋
【０２０４】
調製物６０：  Ｎ’−（７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド
【化７２】
0006978507.tif 000076
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１５ｍＬ）中の７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４１、１．０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固させて、表題化合物（１．１ｇ、９８％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、５．５８（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１［ＭＨ］＋
【０２０５】
調製物６１：  （４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ボロン酸
【化７３】
0006978507.tif 000077
過ヨウ素酸ナトリウム（２．２４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の４−クロロ−７−｛１−［１［（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物６２、２．４６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物は、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化し、次いで、水中に注ぎ、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（０：１００〜５：９５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト泡状物（７４１ｍｇ、３６．６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９８（ｄ，３Ｈ）、４．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８６．９［ＭＨ］＋
【０２０６】
調製物６２：  ４−クロロ−７−｛１−［１［（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７４】
0006978507.tif 000078
ＴＨＦ中の４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン溶液（９．２ｍＬ、１Ｍ、９．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３７ｍＬ）中の４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物６５、３．４４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ（３６１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を７５℃にて１８時間撹拌した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗暗オレンジ色油状物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２０：８０〜８０：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色泡状物（２．４６ｇ、７２％として得た）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，１Ｈ）、１．３９（２ｘｓ，６Ｈ）、２．１０（ｄ，３Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜８．０１（ｍ，３Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．１［ＭＨ］＋
【０２０７】
調製物６３：  ４−クロロ−７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７５】
0006978507.tif 000079
表題化合物（８２７ｍｇ、６９％）は、４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物６６）から、調製物６２に記載されているものに類似した手段に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）、２．４８（ｍ，２Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３．１［ＭＨ］＋
【０２０８】
調製物６４：  ４−クロロ−７−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７６】
0006978507.tif 000080
脱気したジオキサン（５０ｍＬ）中の４−クロロ−７−［１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物９５、２．５ｇ、５．５０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４４９ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２．０３ｍＬ、２２．０３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加し、混合物を室温にて１０分撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（３．０７ｍＬ、２２．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃にて２時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、真空で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ）により精製して、表題化合物を淡黄色固体（２．２ｇ、８８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｓ，１２Ｈ）、５．６５（ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．８７〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．０［ＭＨ］＋
【０２０９】
調製物６５：  ４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７７】
0006978507.tif 000081
７−（ブタ−３−イン−２−イル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物９１、３．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、トルエン（４０ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中で懸濁し、１−アジド−２−フルオロベンゼン（１．９６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。薄褐色固体をＥｔ２Ｏで粉砕して、残留アジドを除去した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体（３．４４ｇ、８１．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９８（ｄ，３Ｈ）、６．３５（ｑ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．１［ＭＨ］＋
【０２１０】
調製物６６：  ４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７８】
0006978507.tif 000082
ステップ１：２−フルオロフェニルアジド（２．２６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．２５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（１０当量、１１８ｍｍｏｌ、２１ｍＬ）を、Ｎ２下で、トルエン（４０ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の１−ペンチン−３−オール（１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。懸濁液を室温にて終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃと１５％ＮＨ４ＯＨとの間で分配し、水性層を、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機物を、溶液が本質的に無色になるまで、１５％ＮＨ４ＯＨ（２×）と激しく振とうした。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣は、５０〜８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶離するＢｉｏｔａｇｅ  ５０ｇスナップカートリッジを使用して精製して、１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（２．２９ｇ、８６．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０５（ｔ，３Ｈ）、１．９０〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２２．２［ＭＨ］＋
【０２１１】
ステップ２：１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（ステップ１、１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中に溶解した。ＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、反応混合物を室温にて２．５時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固させ、生じた褐色油状物を、トルエンと数時間共沸して、微量のＳＯＣｌ２を最後まで除去して、４−（１−クロロプロピル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．１ｇ、１００％）を得、これを、さらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４２．１［ＭＨ］＋
ステップ３：４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７１、８９８ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて３０分撹拌し、次いで、氷／水浴中で冷却した。ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−（１−クロロプロピル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（ステップ２、１．５４ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に温め、次いで５０℃にて２４時間撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離した。有機層を減圧下で蒸発させ、残留油状物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１０：９０〜５０：５０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．２４ｇ、４４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９５（ｔ，３Ｈ）、２．４２〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３．０［ＭＨ］＋
【０２１２】
調製物６７：  ４−クロロ−７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７９】
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ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７１、２０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４９．５ｇ、３５８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１０分撹拌してから、４−（クロロメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物９８、２０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃にて６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、粗生成物をＥｔＯＡｃ及び水で洗浄して、表題化合物（２０ｇ、６２．５％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．４１（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８４〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３．９［ＭＨ］＋
【０２１３】
調製物６８：  ４−クロロ−７−（（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８０】
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炭酸セシウム（４２．４３ｇ、１３０．５５ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−クロロメチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（調製物１０８、１１ｇ、５２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、続いて、同一の温度にて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７１、１４．６ｇ、５２．２２ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（８ｇ、３３．７７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：５．４８（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３．８［ＭＨ］＋
【０２１４】
調製物６９：  ４−クロロ−７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８１】
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ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−（１−クロロエチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの溶液（国際公開第２０１３／０７１２３２号の化合物３２、２．１７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７１、２．４６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４．３ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃にて１８時間撹拌した。冷却後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残渣を得、残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／９）、表題化合物（０．５ｇ、１２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９（ｄ，３Ｈ）、６．２０（ｑ，１Ｈ）、７．３０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．０［ＭＨ］＋
【０２１５】
調製物７０：  ４−クロロ−７−（１−（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８２】
0006978507.tif 000086
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７１、５ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、ＤＩＡＤ（３．９０ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）、続いてＰＰｈ３（５．２５ｇ、２０．０３８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃にて１０分撹拌した。これに、０℃にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタン−１−オール（調製物１３５、３．６８ｍｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）の溶液の混合物を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（４ｇ、４８％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．８［ＭＨ］＋
【０２１６】
調製物７１：  ４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８３】
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ＤＭＦ（３．３Ｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５００ｇ、３２５５．８４ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（８０５．７４ｇ、３５８１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて３時間撹拌した。混合物を氷水（２０Ｌ）中に注ぎ、生じた固体を濾過し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（４×２．５Ｌ）、水（４×２．５Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体（７８０ｇ、８５．８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７９．６［ＭＨ］＋
【０２１７】
調製物７２：  ４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８４】
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ＮａＨ（６０％、１５．７４ｇ、３９３．６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５Ｌ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７１、１００ｇ、３５７．８２ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液に少しずつ添加し、生じた懸濁液を０℃にて１時間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（６９．８１ｍＬ、３９３．６０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ブライン溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：９３）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（８５ｇ、５８．０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．１０（ｓ，９Ｈ）、０．８２（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１０．０［ＭＨ］＋
【０２１８】
調製物７３：  ４−クロロ−５−ヨード−６−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８５】
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ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７２、４３ｇ、１０５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、−７８℃にてＬＤＡ（７９．２６ｍＬ、１５８．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−２０℃にて２時間撹拌し、−７８℃に再度冷却し、ＭｅＩ（８ｍＬ、１２６．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １０：１）、表題化合物を黄色固体（１０ｇ、６５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．１１（ｓ，９Ｈ）、０．８３（ｔ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４、４２６［ＭＨ］＋
【０２１９】
調製物７４：  ５−ヨード−７−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８６】
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ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７５、５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、封管中で、１２０℃にて１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水で希釈し、生じた固体を濾別し、水、次いでヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物（１２ｇ、８３．３％、複合バッチの場合）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．１０（ｓ，９Ｈ）、０．７６（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】
調製物７５：  ４−クロロ−５−ヨード−７−（（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８７】
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ＮａＨ（油中６０％、３．４ｇ、８５．８７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７１、２０ｇ、７１．５６ｍｍｏｌ）、続いて、４−（クロロメチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２６．４９ｇ、１０７．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃ（各２５０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を水、続いてブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１５．２ｇ、４３．３％）を無色ガムとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．１１（ｓ，９Ｈ）、０．７３（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、５．３２（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８９．６［ＭＨ］＋
【０２２１】
調製物７６：  ６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８８】
0006978507.tif 000092
臭化プロパルギル（７３．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物７８、１０７ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＥｔ（２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２０％ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１００〜１００：０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をベージュ色固体（６７ｍｇ、５５．９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．９８（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６３．０［ＭＨ］＋
【０２２２】
調製物７７：  ７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化８９】
0006978507.tif 000093
ＥｔＯＨ：水（１２５ｍＬ、９：１）中の７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８６、５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（３．５０ｇ、２２．４３ｍｍｏｌ）、続いてＮａ２ＣＯ３（６．７９ｇ、６４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物をＡｒ（ｇ）で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にて５時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５０：５０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（２．７ｇ、５６．８４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０（ｄ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ，５Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９７．０［ＭＨ］＋
【０２２３】
調製物７８：  ６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９０】
0006978507.tif 000094
ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８２、１５０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３４３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて１８時間加熱した。１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより、冷却した混合物を塩基性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を得、表題化合物をさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．９［ＭＨ］＋
【０２２４】
調製物７９：  ５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９１】
0006978507.tif 000095
ＴＦＡ（３ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ｝メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８１、５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて３０分撹拌した。溶液をヘプタンで希釈し、真空で濃縮して、ＴＦＡを除去した。残渣をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）に溶解し、３５％ＮＨ４ＯＨ水溶液（約６ｍＬ）を添加して、ｐＨ約１０に調整し、混合物を追加のＭｅＣＮ及び水で希釈し、生じた固体を濾別し、真空下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体として得、オフホワイト固体をさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８９．０［ＭＮａ］＋
【０２２５】
調製物８０：  ５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９２】
0006978507.tif 000096
ＴＦＡ（７３．５２ｍＬ、９６０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８３、１８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の、氷で冷却した撹拌した溶液に添加し、生じた懸濁液を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＤＡ（５７．７５ｍＬ、４８０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、濾過し、生じた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体（１０ｇ、８５．１１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５１（ｍ，４Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、１１．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４５．０［ＭＨ］＋
【０２２６】
調製物８１：  ５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ｝メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９３】
0006978507.tif 000097
４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物８４、１．１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を、ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）中で懸濁し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、１３０℃にて６０分加熱した。冷却した混合物を濃縮し、残渣を水中で懸濁し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、乾燥させて、褐色固体を得た。この固体（６８０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（３１２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７１３ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中で懸濁し、５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９７．１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に１８時間加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を固体（５００ｍｇ、４９．４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．１［ＭＨ］＋
【０２２７】
調製物８２：  ６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９４】
0006978507.tif 000098
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８３、５００ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（２８４．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイト固体（５００ｍｇ、８２．６２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．０８（ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５４．８［ＭＨ］＋
【０２２８】
調製物８３：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９５】
0006978507.tif 000099
ＥｔＯＨ：水（６２０ｍＬ、９：１）中の５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物３３、２５ｇ、６４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−クロロフェニルボロン酸（１４．０２ｇ、８９．６８ｍｍｏｌ）、続いてＮａ２ＣＯ３（２７．１５ｇ、２５６．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒで１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．４４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にて５時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（４０：６０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１８ｇ、７４．９４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．０８（ｓ，９Ｈ）、０．８４（ｔ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ，５Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１．０［ＭＨ］＋
【０２２９】
調製物８４：  ４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化９６】
0006978507.tif 000100
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．７ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、６０％ＮａＨ分散体（０．２９０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物をＡｒ下で１５分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（１．２８ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少しずつ添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を油状物（１．１ｇ、４４．９％）として得、油状物を、さらなる精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：−０．０５（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２３．９［ＭＨ］＋
【０２３０】
調製物８５：  ５−ヨード−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９７】
0006978507.tif 000101
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物９０、８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＨ水溶液（３０％、１００ｍＬ）の混合物を、９０℃に４時間、続いて室温にてさらに１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（６．８ｇ、９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．５７（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９９．０［ＭＨ］＋
【０２３１】
調製物８６：  ７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９８】
0006978507.tif 000102
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の７−（ブタ−３−イン−２−イル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物９１、２８ｇ、８４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に
ＮＨ４ＯＨ（４００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、封管中で、１２０℃にて１６時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、固体を水、続いて５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体（２０ｇ、７５．８７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６３（ｄ，３Ｈ）、３．５１（ｄ，１Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１２．８［ＭＨ］＋
【０２３２】
調製物８７：  ５−ヨード−７−（ペンタ−１−イン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化９９】
0006978507.tif 000103
ジオキサン（１．７５Ｌ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−（ペンタ−１−イン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物９２、３５０．０ｇ、１．０１２ｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５．０Ｌ）を添加し、反応混合物を、オートクレーブ（１０Ｌ）中で、８０℃にて１０時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（７．０Ｌ）で溶解した。溶液をブライン（２×５．０Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製物固体を２４時間粉砕した（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３．０Ｌ：３００．０ｍＬ）、濾過し、乾燥させて、表題化合物を褐色固体（２００．０ｇ、６０．６１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．９６〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｄ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
調製物８８：  ５−ヨード−７−（１−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１００】
0006978507.tif 000104
表題化合物は、薄黄色固体（１．８ｇ、６５％）として、４−クロロ−７−（１−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物９３）から、調製物８５に記載されている手順に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．４８（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．６６（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，１Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３８．８［ＭＨ］＋
【０２３４】
調製物８９：  ５−ヨード−２−メチル−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１０１】
0006978507.tif 000105
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７−プロパ−２−イニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物９４、１０ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、封管中で、水酸化アンモニウム溶液（７５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１１０℃にて１０時間撹拌した。反応混合物の体積を元の体積の半分に減少させ、冷却した。固体を沈殿させ、濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体（４．８ｇ、５０．９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１２．９［ＭＨ］＋
【０２３５】
調製物９０：  ４−クロロ−５−ヨード−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０２】
0006978507.tif 000106
ＤＭＦ（７５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５５ｇ、０．５５４ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温にてＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、２１５．７ｇ、０．６６５ｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を１０分撹拌し、次いで０℃に冷却した。臭化プロパルギル（トルエン中８０％溶液、１２３．７ｇ、０．８３１ｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物を冷水（１Ｌ）で希釈し、生じた懸濁液を濾過し、水、続いてヘキサン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を薄黄色固体（１６２ｇ、９２．５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．４９（ｓ，１Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１８．０［ＭＨ］＋
【０２３６】
調製物９１：  ７−（ブタ−３−イン−２−イル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０３】
0006978507.tif 000107
ＤＭＦ（１Ｌ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０ｇ、２８６．２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７９．１２ｇ、５７２．５１ｍｍｏｌ）、続いてブタ−３−イン−２−イルメタンスルホネート（６３．６２ｇ、４２９．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水で希釈した。生じた固体を濾別し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を黄色固体（４９ｇ、５１．６３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７０（ｄ，３Ｈ）、２．５４（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３１．６［ＭＨ］＋
【０２３７】
調製物９２：  ４−クロロ−５−ヨード−７−（ペンタ−１−イン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０４】
0006978507.tif 000108
Ｋ２ＣＯ３（２９６．７２ｇ、２１４６．９２ｍｍｏｌ）及びペンタ−１−イン−３−イルメタンスルホネート（調製物１３８、３１３．４ｇ、１９３２．２２ｍｍｏｌ）を、５℃に冷却したＤＭＦ（２５００ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７１、３００ｇ、１０７３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃にて５時間撹拌した。水（４Ｌ）を、冷却した混合物に添加し、室温にて２時間撹拌した。生じた固体材料を濾別し、水（３Ｌ）、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体（１９０ｇ、５７．２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．９７（ｔ，３Ｈ）、１．９６〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，１Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４５．９［ＭＨ］＋
【０２３８】
調製物９３：  ４−クロロ−７−（１−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０５】
0006978507.tif 000109
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９．０ｇ、３４．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０〜５℃にて、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．７５ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）、続いて（１−クロロプロパ−２−イン−１−イル）シクロプロパン（９．９１ｇ、８６．５３ｍｍｏｌを添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（６．５ｇ、３８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．３８（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，１Ｈ）、０．６５〜０．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６２〜１．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３５７．８［ＭＨ］＋
【０２３９】
調製物９４：  ４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０６】
0006978507.tif 000110
ＤＭＦ（５５ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０ｇ、３４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ナトリウムエトキシド溶液（１９．１７７ｍＬ、５１．１９５ｍｍｏｌ。エタノール中２．６７Ｍ）続いて、臭化プロパルギル（４．５６ｍＬ、５１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物をオフホワイト固体（４ｇ、３５．３４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．７３  ９ｓ，３Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３２［ＭＨ］＋
【０２４０】
調製物９５：  ４−クロロ−７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１０７】
0006978507.tif 000111
トルエン：ｔ−ＢｕＯＨ（１０００ｍＬ、４：１）中の４−クロロ−５−ヨード−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物９０、４８ｇ、１５１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣｕＩ（１５．８３ｇ、８３．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６３．３ｍＬ、１５１１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１０分撹拌した。１−アジド−２−フルオロベンゼン（調製物１４５、３１．０９ｇ、２２６．７６ｍｍｏｌ）を０℃にて添加し、生じた混合物を室温にて４８時間撹拌した。反応混合物を水、アンモニア水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで粉砕して、表題化合物をオフホワイト固体（３８ｇ、５５．３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ５．６８（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５［ＭＨ］＋
【０２４１】
調製物９６：  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１０８】
0006978507.tif 000112
１−アジド−２−フルオロベンゼン（調製物１４５、３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で、トルエン（２．５ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（０．６ｍＬ）中の２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−１−［２−メチルブタ−３−イン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（調製物９７、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２０：８０〜８０：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を暗緑色油状物（７８．４ｍｇ、７１．７％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２１．４［ＭＨ］＋
【０２４２】
調製物９７：  ２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−１−［２−メチルｂｕｔ−３−イン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル
【化１０９】
0006978507.tif 000113
マロノニトリル（１８７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（２−メチルブタ−３−イン−２−イル）ベンズアミド（５８７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に添加し、氷／水浴で冷却しながら、溶液をＮ２下で脱気した。水（１．５ｍＬ）中のＫＯＨ（３３６ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで、反応混合物を６５℃にて１時間撹拌した。冷却した混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。生じた褐色油状物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２０：８０〜８０：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を暗黄色油状物（２８８ｍｇ、４８．４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８５（ｓ，６Ｈ）、２．６８（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８４．３［ＭＨ］＋
【０２４３】
調製物９８：  ４−（クロロメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１０】
0006978507.tif 000114
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（調製物９９、２０ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４５．３ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温にて４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮して、標題生成物（２０ｇ、９９％）を暗褐色油状物として得、暗褐色油状物を、さらなる精製なしで、次のステップで直接使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．６２（ｓ，２Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）。
【０２４４】
調製物９９：  （１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【化１１１】
0006978507.tif 000115
１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２０．０ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物に、０℃にて、ＮａＢＨ４（１２ｇ、３１５．６ｍｍｏｌ）を数回添加した。添加が完了した後、混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を０℃にて水（１００ｍＬ）で慎重にクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、表題化合物（２０ｇ、９９％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９３．１［ＭＨ］＋
【０２４５】
調製物１００：  ４−（１−クロロプロピル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１１２】
0006978507.tif 000116
ＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オール（調製物１０１、０．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固させて、表題化合物（０．５８ｇ、１００％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０９（ｔ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｔ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３５．１［ＭＨ］＋
【０２４６】
調製物１０１：  １−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン−１−オール
【化１１３】
0006978507.tif 000117
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（３１．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。水を添加して、反応混合物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３ｇ、８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．００（ｔ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２１．２［ＭＨ］＋
【０２４７】
調製物１０２：  （１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール
【化１１４】
0006978507.tif 000118
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．７ｇ、３．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．３２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加した。冷却を解除し、反応混合物を室温にて３０分撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させて、表題化合物（０．７０ｇ、９９％）を油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．４５（ｄ，２Ｈ）、５．０２（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１１．１［ＭＨ］＋
【０２４８】
調製物１０３：  １−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オール
【化１１５】
0006978507.tif 000119
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン（１．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＢＨ４（３６０ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、２０分で、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ  ０〜１５％で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．０ｇ、６６％）を赤色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８８（ｔ，３Ｈ）、１．６７（ｑ，２Ｈ）、４．５０（ｑ，１Ｈ）、５．０４（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３９．２［ＭＨ］＋
【０２４９】
調製物１０４：  １−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン
【化１１６】
0006978507.tif 000120
ステップ１：ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｅ）−２−（エトキシメチレン）−３−オキソペンタンニトリル（Australian. J. Chem. 44(9) 1263-73, 1991、６ｇ、３９．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１．８９ｇ、１１７．５ｍｍｏｌ）及び（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１０．６１ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ）の脱気した混合物を、Ｎ２雰囲気下で２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。粗生成物を、シリカゲル上で、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オンを黄色油状物（５ｇ、５０．８％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５２．１［ＭＨ］＋
【０２５０】
ステップ２：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１−（５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−１−オン（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の混合物に、室温にて亜硝酸ｔｅｒｔ−  ブチル（４．１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を６５℃にて４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲル上で、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜１：１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物（２ｇ、４２．５４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．９２（ｑ，２Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７．１［ＭＨ］＋
【０２５１】
調製物１０５：  ５−（クロロメチル）−２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１１７】
0006978507.tif 000121
（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（調製物１１０、１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＳＯＣｌ２（０．０７５ｍＬ、１．０４１ｍｍｏｌ）と８０℃にて３時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣をＣＨＣｌ３に溶解し、蒸発乾固させて、表題化合物を褐色固体（８０ｍｇ、７３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．９０（ｓ，２Ｈ）、７．４２〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ−Ｃｌ］＋
【０２５２】
調製物１０６：  ５−（クロロメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール
【化１１８】
0006978507.tif 000122
表題化合物は、オフホワイト固体（３１２ｍｇ、９３％）として、調製物１０５に類似した手法で、（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（調製物１０７）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．９３（ｓ，２Ｈ）、７．６４〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
調製物１０７：  （２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【化１１９】
0006978507.tif 000123
表題化合物は、オフホワイト固体（３．６ｇ、４３％）として、調製物１１０に類似した手法でベンズアミジン塩酸塩から調製した。化合物は、調製物１０６に関して、精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．４３（ｓ，２Ｈ）、４．８７〜５．０６（ｍ，１Ｈ）、６．９１〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｍ，２Ｈ）、１２．３１〜１２．４４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７５．０［ＭＨ］＋
【０２５４】
調製物１０８：  ４−（クロロメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化１２０】
0006978507.tif 000124
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（調製物１０９、８０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌｓ）の撹拌した溶液に、０℃にて、ＳＯＣｌ２（０．０６ｍＬ、０．８３３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を１６時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、９１．２４％）をオフホワイト固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．８３（ｓ，２Ｈ）、７．４０〜７．７８（ｍ，５Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５５】
調製物１０９：  （１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
【化１２１】
0006978507.tif 000125
ボラン−ＴＨＦ錯体（１Ｍ溶液）を、室温にて、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に滴下添加し、２時間加熱還流し、続いて室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を蒸発乾固させた。残渣を１．５ｍＬ  ２Ｎ  ＨＣｌ溶液中に溶解し、２時間還流させ、０℃に冷却し、２ｍＬ  ２Ｎ  ＮａＯＨ溶液を滴下処理した。固体を濾過により除去し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体（２５０ｍｇ、８９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．２１（ｄ，２Ｈ）、４．９９（ｔ，１Ｈ）、７．３２〜７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９３［ＭＨ］＋
【０２５６】
調製物１１０：  （２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【化１２２】
0006978507.tif 000126
ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−ベンズアミジン塩酸塩（３ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）、１，３−ジヒドロキシ−プロパン−２−オン（３．１７ｇ、３５．２２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４．２ｇ）の懸濁液を、８０℃にて１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させて、シリカゲル上で、ＤＣＭ中２％メタノールで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した固体を得て、表題化合物をオフホワイト固体（２．２ｇ、６６．６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００℃）４．５０（ｓ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７５［Ｍ−Ｃｌ］＋
【０２５７】
調製物１１１：  ４−（１−クロロプロピル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１２３】
0006978507.tif 000127
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（調製物１１２、２．８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＳＯＣｌ２（２．６４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体（２．４ｇ、８０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１１（ｔ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．１［ＭＨ］＋
【０２５８】
調製物１１２：  １−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール
【化１２４】
0006978507.tif 000128
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オン（調製物１１３、１．２４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（３７４ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１０〜７０％）で溶離するコンビフラッシュにより精製して、表題化合物を白色固体（１．１ｇ、８８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）１．０１（ｔ，３Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、４．８１（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４．１［ＭＨ］＋
【０２５９】
調製物１１３：  １−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オン
【化１２５】
0006978507.tif 000129
ステップ１：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ２下で、０〜５℃にてＨＡＴＵ（２２．３ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１．３４ｇ、８７．９ｍｍｏｌ）を同時に添加し、溶液を１５分間撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０〜７０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドを（７．６ｇ）薄い色の固体として得た。
【０２６０】
ステップ２：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（ステップ１、２ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃にてＥｔＭｇＢｒ（１．４２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加し、室温にて３時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上で、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（１０〜７０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（１．２４ｇ、６９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｑ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５２．２［ＭＨ］＋
【０２６１】
調製物１１４：  ４−（１−クロロエチル）−１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１２６】
0006978507.tif 000130
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノール（調製物１１５、６５０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＳＯＣｌ２（６９９ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温にて３時間撹拌し、蒸発乾固させて、表題化合物を黄色固体（６００ｍｇ、８５％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４０．１［ＭＨ］＋
【０２６２】
調製物１１５：  １−（１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタン−１−オール
【化１２７】
0006978507.tif 000131
ステップ１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（調製物１１６、９００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２．３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させて、１−（１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタン−１−オン（７００ｍｇ、９４％）を得、これを、ステップ２でさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２０．１［ＭＨ］＋
ステップ２：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エタノン（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＮａＢＨ４（１８２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、溶媒を真空で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、石油エーテル中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離するコンビフラッシュにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（６５０ｍｇ、９１％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２２．１［ＭＨ］＋
【０２６３】
調製物１１６：  １−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【化１２８】
0006978507.tif 000132
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（調製物１１７、５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０〜５℃にてＨＡＴＵ（１２．８８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６７．８ｍｍｏｌ）を同時に添加し、２０分撹拌した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（３．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中のＥｔＯＡｃ（２０〜６０％）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（４．８ｇ、８０％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６５．１［ＭＨ］＋
【０２６４】
調製物１１７：  １−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化１２９】
0006978507.tif 000133
ＬｉＯＨ（１．６８ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中のメチル１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（調製物１１８、５．５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌで処理した。生じた固体を濾取し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体（５ｇ、９６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４１（ｓ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．７６（ｍ，２Ｈ）、１３．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２２．１［ＭＨ］＋
【０２６５】
調製物１１８：  メチル１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【化１３０】
0006978507.tif 000134
１−アジド−２−フルオロベンゼン（調製物１４５、７．１３ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び３−オキソブタン酸メチル（６ｇ、５２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のすり潰したＫ２ＣＯ３（１４．３５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて１４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、固体を収集し、水（５０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物をオフホワイト固体（５．５ｇ、４４．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３６．１［ＭＨ］＋
【０２６６】
調製物１１９：  ４−（１−クロロプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化１３１】
0006978507.tif 000135
ＳＯＣｌ２（０．２３ｍＬ、３．１７１ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール（調製物１２０、２００ｍｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（２００ｍｇ、８５．４％）を得、表題化合物を、さらなる精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．０３（ｔ，３Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、５．３１（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）。
【０２６７】
調製物１２０：  １−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロパン−１−オール
【化１３２】
0006978507.tif 000136
トルエン：ｔ−ＢｕＯＨ（４：１、２８ｍＬ）中の１−ペンチン−３−オール（１ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣｕＩ（１．２４ｇ、６．５３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２０．７ｍＬ、１１８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１０分撹拌し、続いて、０℃にてフェニルアジド（調製物１４３、２．６１ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）及び生じた反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１．３ｇ、５３．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．７３〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０４．４［ＭＨ］＋
【０２６８】
調製物１２１：  ３−（クロロメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３３】
0006978507.tif 000137
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（調製物１２３、４００ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．００９ｍＬ、５．６８７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１０分撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１．０５６ｍＬ、７．５８３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加し、室温にて８時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。２つの層を分離し、水性層をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃを使用して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状液体（１８０ｍｇ、２７．７７％、２つの異性体の混合物）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４２［ＭＨ］＋
【０２６９】
調製物１２２：  ３−（クロロメチル）−５−フェニル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３４】
0006978507.tif 000138
表題化合物は、調製物１２１に類似した方法で、３−（クロロメチル）−５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３００ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）を使用して調製して、表題化合物（１６０ｍｇ、３１．７８％、２つの異性体の混合物）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４［ＭＨ］＋
【０２７０】
調製物１２３：  ３−（クロロメチル）−５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩
【化１３５】
0006978507.tif 000139
ステップ１：ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中のエチル（Ｚ）−２−アミノ−２−（２−（２−フルオロベンゾイル）ヒドラゾノ）アセテート（調製物１４３、６．２ｇ、２４．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を、１８０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート及びブチル５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレートの混合物をオフホワイト固体（２．５ｇ、４３％）として得、オフホワイト固体を、ステップ２で使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３６．０、２６４．０［ＭＨ］＋
【０２７１】
ステップ２：乾燥ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中のＬＡＨ（１．２９７ｇ、３４．１８５ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、０℃にて、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のステップ１化合物（６ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を０℃にて１時間、室温にて１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｆｉｓｃｈｅｒ後処理（１．３ｍＬ  Ｈ２Ｏ＋１．３ｍＬ  １５％ＮａＯＨ＋２．６ｍＬ  Ｈ２Ｏ）によりクエンチし、固体は、セライト（登録商標）ベッドを通して濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上で、ＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールを黄色固体（１．０７ｇ、２４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ｏＣ）４．６４（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，１Ｈ）、１３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９４［ＭＨ］＋
【０２７２】
ステップ３：（５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（ステップ２、３５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（４８ｍｍｏｌ、３ｍＬ）に溶解し、約８０℃に１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で蒸発乾固させ、残渣をトルエンと数回共沸して、表題化合物を薄黄色固体（４５０ｍｇ、１００％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．８２（ｓ，２Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１２．２［ＭＨ］＋
【０２７３】
調製物１２４：  ５−（１−クロロエチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール
【化１３６】
0006978507.tif 000140
ＳＯＣｌ２（０．１１ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−（３−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オール（調製物１２５、１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、４時間加熱還流した。反応混合物を、Ｎ２下で、真空で蒸発乾固させて、表題化合物（１０７ｍｇ）を得、表題化合物を、さらなる精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）１．８７（ｄ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、５．５９（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．７５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７．６［ＭＨ］＋
【０２７４】
調製物１２５：  １−（３−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オール
【化１３７】
0006978507.tif 000141
ステップ１：ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６１２ｍｇ、８．８１４ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）中の２−メトキシベンズアルデヒド（１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（９８９ｍｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物は、０Ｃにて、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物を水（２０ｍＬ×２）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させて、２−メトキシベンズアルデヒドオキシムをオフホワイト固体（１．１ｇ、）として得、オフホワイト固体を、パート２で、さらなる精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、１１．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
ステップ２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−メトキシベンズアルデヒドオキシム（ステップ１、５００ｍｇ、３．３１１ｍｍｏｌｓ）の撹拌した溶液に、ＮＣＳ（５３０ｍｇ、３．９７４ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥ（２×）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させて、（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズイミドイルクロリド（４００ｍｇ、６５．０８％）をオフホワイト固体として得、オフホワイト固体を、さらなる精製なしで使用した。
【０２７６】
ステップ３：Ｅｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．６９６ｍｍｏｌ）を、０℃にてトルエン（７ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシベンズイミドイルクロリド（３００ｍｇ、２１．１７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（３ｍＬ）中のメチルプロパルギルアルコール（１６７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣は、ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを使用したコンビフラッシュにより精製して、表題化合物を薄褐色液体（３２５ｍｇ、６８．１９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４４（ｄ，３Ｈ）、３．８７（ｄ，３Ｈ）、４．８９（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、６．６７〜６．７４（ｍ，１Ｈ）、７．０１〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０２７７】
調製物１２６：  ５−（１−クロロエチル）−３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール
【化１３８】
0006978507.tif 000142
表題化合物は、調製物１２４に類似した手法で、１−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オール（調製物１２７）から調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８８（ｄ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．５７（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０２７８】
調製物１２７：  １−（３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オール
【化１３９】
0006978507.tif 000143
表題化合物は、４４％収率（２１０ｍｇ）で淡黄色固体として、３−メトキシベンズアルデヒドから開始する調製物１２４に類似した手法で調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４５（ｄ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２０．４［ＭＨ］＋
【０２７９】
調製物１２８：  ５−（１−クロロエチル）−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール
【化１４０】
0006978507.tif 000144
ＳＯＣｌ２（１．２２５ｍＬ、１６．８９１ｍｍｏｌ）を、０〜５℃にて、ＤＣＭ中の１−（３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オール（調製物１２９、１．０ｇ、４．８２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を５時間加熱還流し、真空で蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上で、１３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色液体（６００ｍｇ、５５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８９（ｄ，３Ｈ）、５．６１（ｑ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ］＋
【０２８０】
調製物１２９：  １−（３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル）エタン−１−オール
【化１４１】
0006978507.tif 000145
Ｅｔ３Ｎ（３８．２０２ｍＬ、２７４．２２５ｍｍｏｌ）を、０〜５℃にて、トルエン中の２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（調製物１３０、２８ｇ、１６１．３ｍｍｏｌ）及びブタ−３−イン−２−オール（１３．５３ｍＬ、１７７．４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を６０℃にて４時間撹拌し、それによって反応混合物を冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣は、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色液体（１５ｇ。４５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４６（ｄ，３Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．３２〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０８．２［ＭＨ］＋
【０２８１】
調製物１３０：  ２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド
【化１４２】
0006978507.tif 000146
ＮＣＳ（２６．３９ｇ、１９７．６６ｍｍｏｌ）を、１０〜２０℃にて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−２−フルオロベンズアルデヒドオキシム（調製物１３１、２５．０ｇ、１７９．６９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に少しずつ添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機抽出物を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させて、表題化合物（２８ｇ、９０％）を白色ガム状液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、１２．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０２８２】
調製物１３１：  （Ｅ）−２−フルオロベンズアルデヒドオキシム
【化１４３】
0006978507.tif 000147
ＥｔＯＨ中の２−フルオロベンズアルデヒド（４８ｇ、３８６．７５ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（２９．５６ｇ、４２５．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０℃未満の水を添加した。ＮａＯＨ水溶液を１０℃にて滴下添加し、反応混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応混合物を、ＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ４に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（３２ｇ、５９．４７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２１〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１３９［Ｍ］＋
【０２８３】
調製物１３２：  ５−（１−クロロエチル）−３−（ｏ−トリル）イソオキサゾール
【化１４４】
0006978507.tif 000148
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［３−（ｏ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］エタン−１−オール（調製物１３３、１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１ｍＬ、１．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６時間加熱還流した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭと共蒸発させて、表題化合物（１０４ｍｇ、粗製物）を褐色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８８（ｄ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、５．５９（ｑ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．３０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２２．０［ＭＨ］＋
【０２８４】
調製物１３３：  １−［３−（ｏ−トリル）イソオキサゾール−５−イル］エタン−１−オール
【化１４５】
0006978507.tif 000149
トルエン（１０ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシミドイルクロリド（４００ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ブタ−３−イン−２−オール（１８１ｍｇ、２．５９４ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（０．５５ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にて３時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色液体を得た。褐色液体を、シリカゲル上で、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、５２．１６％）を薄黄色液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２９〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０４．２［ＭＨ］＋
【０２８５】
調製物１３４：  ５−（１−クロロエチル）−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール
【化１４６】
0006978507.tif 000150
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］エタノール（１００ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌｓ）の撹拌した溶液に、ＳＯＣｌ２（０．１２ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流下で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた粗製物をヘキサンで粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて表題化合物（１０８ｍｇ、定量的）を薄黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９３（ｄ，３Ｈ）、５．１５（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５７（ｍ，３Ｈ）。
【０２８６】
調製物１３５：  １−（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エタン−１−オール
【化１４７】
0006978507.tif 000151
ＣＨ３ＭｇＢｒ（９０．２ｍＬ、１２６．３２ｍｍｏｌ、１．４Ｍ）を、０℃にて、乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の、２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（調製物１３６、８ｇ、４２．１０５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にゆっくり添加した。生じた混合物を０℃にて３０分、続いて室温にて３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体（６．３ｇ、７２．６％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０７．２［ＭＨ］＋
【０２８７】
調製物１３６：  ２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド
【化１４８】
0006978507.tif 000152
ＭｎＯ２（４５．２８ｇ、５２０．８３ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中の（２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（調製物１１０、１０ｇ、５２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を室温にて８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ベッドをＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を真空で蒸発乾固させ、残渣は、ヘキサンを用いた粉砕により精製して、表題化合物をオフホワイト固体（７．８ｇ、７９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、１３．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９１［ＭＨ］＋
【０２８８】
調製物１３７：  １−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール
【化１４９】
0006978507.tif 000153
ステップ１：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（３６０ｍＬ、３５９．５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンゾニトリル（２０ｇ、１４３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌し、濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴下添加して、温度を３０℃未満に維持する。ＥｔＯＡｃを添加し、水性層を収集した。ＰＨは、６Ｎ  ＮａＯＨを慎重に添加することにより１０に調整し、有機層を収集し、乾燥させ、蒸発乾固させて、２，４−ジフルオロベンズイミドアミド（１０ｇ、４４％）を得、これを、ステップ２で、さらなる精製なしで使用した。
【０２８９】
ステップ２：ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンズイミドアミド（１０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−オン（１１．５ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３．７ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃にて２時間撹拌し、冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上で、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製して、（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（２ｇ、１５％）を得、これを、ステップ３で、さらなる精製なしで使用した。
【０２９０】
ステップ３：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（ステップ２、２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（２２．６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌し、混合物を濾過した。濾液を収集し、真空で蒸発させて、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（１．５ｇ、７５％）を得、これを、ステップ４で、さらなる精製なしで使用した。
【０２９１】
ステップ４：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（ステップ３、１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（２１．６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物をクエンチし（濃ＮＨ４Ｃｌ溶液）、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を洗浄し（ブライン）、乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（１ｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３９．２［ＭＨ］＋
【０２９２】
調製物１３８：  ペンタ−１−イン−３−イルメタンスルホネート
【化１５０】
0006978507.tif 000154
Ｅｔ３Ｎ（７４５．６ｍＬ、５３４９．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４３．５６ｇ、３５６．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４００ｍＬ）中のペンタ−１−イン−３−オール（３００ｇ、３５６６．３３ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液に添加し、溶液を１５分間撹拌した。メタン塩化スルホニル（３３３．４８ｍＬ、４２７９．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて３時間撹拌した。反応混合物を０℃にて水（１２００ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、水（１２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、表題化合物を褐色液体（５８０ｇｍ、定量的）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９８（ｔ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２９３】
調製物１３９：  ２−（ジフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【化１５１】
0006978507.tif 000155
ＤＭＦの、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−５−ブロモピリミジン（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６５７ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にて２．５時間撹拌した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（０：１００〜２０：８０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３８８．８ｍｇ、６８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（ｓ，１２Ｈ）、６．８６〜７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７５．０［Ｍ−Ｃ６Ｈ１０］＋
【０２９４】
調製物１４０：  ５−フルオロ−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１５２】
0006978507.tif 000156
３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＫＯＡｃ（２３８．２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、続いてビスピナコラトジボラン（３０８．１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で１０分脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（９９．０２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０分脱気した。反応混合物を１００℃にて４５分間加熱し、減圧下で蒸発乾固させた。残渣をヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ中に溶解し、セライト（登録商標）で濾過し、真空で蒸発乾固させ、表題化合物（２５０ｍｇ、８１．４％）を得、表題化合物を、さらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４［ＭＨ］＋
【０２９５】
調製物１４１：  ５−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【化１５３】
0006978507.tif 000157
５−ブロモ−４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）中に溶解し、氷／水浴中で冷却した。ＮａＯＭｅ（１５６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を２．５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、冷却した溶液に滴下添加した。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。アディトナルＮａＯＭｅ（６０ｍｇ）を、冷却した反応混合物に添加し、室温にてさらに１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、表題化合物をオレンジ色油状物（６３８．７ｍｇ、９８％）として得、オレンジ色油状物を、さらなる精製なしで使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０８（ｓ，３Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９６】
調製物１４２：  エチル  （Ｚ）−２−アミノ−２−（２−（２−フルオロベンゾイル）ヒドラゾノ）アセテート
【化１５４】
0006978507.tif 000158
ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中のエチル２−エトキシ−２−イミノアセテート（１９ｇ、１２３．２６ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ安息香酸ヒドラジド（１９．６８ｇ、１３５．５９ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で１２時間撹拌した。生じた固体を濾取し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄して、表題化合物をオフホワイト固体（２４．５ｇ、８０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２８（ｔ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、６．６６（ｓ，２Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，２Ｈ）、１０．１８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４［ＭＨ］＋
【０２９７】
調製物１４３：  フェニルアジド
【化１５５】
0006978507.tif 000159
水（２０ｍＬ）中のアニリン（２ｇ、２１．４７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、続いて水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．９２ｇ、２７．９１８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて滴下添加した。反応混合物を０℃にて３０分撹拌し、反応混合物に、水（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（１．６７ｇ、２５．７７ｍｍｏｌ）の溶液を同一の温度にて添加し、生じた反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機物を水、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して（１０℃にて浴温を維持）、表題化合物を黄色液体（２．６１ｇ）として、黄色液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．１１（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，２Ｈ）。
【０２９８】
調製物１４４：  ２−アジド−３−フルオロピリジン
【化１５６】
0006978507.tif 000160
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、エチレンジアミン（０．０５６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸（Ｎａ塩）（１１２．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４．１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（２７７．０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にて１６時間撹拌した。冷却した混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。次いで、有機層を濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色固体（３００ｍｇ、７５．９１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、９．４４（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１３８［ＭＨ］＋、１１０［Ｍ−Ｎ２］＋
【０２９９】
調製物１４５：  １−アジド−２−フルオロベンゼン
【化１５７】
0006978507.tif 000161
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．５２ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）中の２−フルオロベンゼンアミン（１０ｇ、９０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加しながら、内部温度を０〜１０℃の間で維持した。添加が完了した後、混合物を０〜１０℃にて１時間保持し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（６．４４ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下添加しながら、内部温度を０〜１０℃の間で維持し、さらに１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空で除去して、表題化合物（１０ｇ、８１％）を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．０５〜７．１２（ｍ，５Ｈ）。
【０３００】
調製物１４６：  ４−（１−クロロエチル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１５８】
0006978507.tif 000162
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタノール（調製物１４７、６．０ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃にてＳＯＣｌ２（４．８３ｍＬ、６６．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物（６．４６ｇ、９９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９０（ｄ，３Ｈ）、５．２１（ｑ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．７８〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０３０１】
調製物１４７：  １−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタン−１−オール
【化１５９】
0006978507.tif 000163
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（８ｇ、３８．４６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（３２ｍＬ、９６．１５４ｍｍｏｌ）を、０℃にて素早く滴下添加した。添加後、混合物を室温に温め、さらに３０分撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、望ましい生成物をオレンジ色油状物（６ｇ、６５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３８（ｄ，３Ｈ）、４．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２５．１［ＭＨ］＋
【０３０２】
実施例１及び２：  ４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体１及び２
【化１６０】
0006978507.tif 000164
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４６、１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１０６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下で１５５℃にて３時間撹拌した。冷却した反応混合物を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物を、シリカゲル上で、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：８０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−アミノ−５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（８０ｍｇ、５６％）を得た。生成物を、分取ＨＰＬＣ法Ｅ６によりさらに精製して、実施例１、鏡像異性体１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０１（ｄ，３Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｔ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｅ７］＝９．８４５分。
【０３０３】
さらなる溶離により、実施例２、鏡像異性体２が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０１（ｄ，３Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｔ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｅ７］＝１０．９４１分。
【０３０４】
実施例３及び４：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体１及び２
【化１６１】
0006978507.tif 000165
４−アミノ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリルを、６６％収率で、６−ブロモ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５０）から、実施例１／２に記載されている手順に従って調製した。これを、分取ＨＰＬＣ法Ｈ３によりさらに精製して、実施例３、鏡像異性体１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．５０（ｄ，２Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．７５〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０８．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１６］＝４．１２８分。
【０３０５】
さらなる溶離により、実施例４、鏡像異性体２が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３５〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．７４〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０８．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１６］＝７．５４０分。
【０３０６】
実施例５〜１９
以下の実施例は、適切なキラルＨＰＬＣ又はＳＦＣ条件を使用して、適切なラセミ化合物から得た。
【表２】
0006978507.tif 000166
0006978507.tif 000167
0006978507.tif 000168
0006978507.tif 000169
0006978507.tif 000170
0006978507.tif 000171
【０３０７】
実施例２０及び２１：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体１及び２
【化１６２】
0006978507.tif 000172
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の６−ブロモ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５１、１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、Ｚｎ（ＣＮ）２（５９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、１５５℃にて１．５時間加熱した。冷却した混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、水中ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）５５％〜６５％で溶離する分取ＨＰＬＣにより精製して、４−アミノ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（９０ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。この固体を、キラルＨＰＬＣ法Ｅ８によりさらに精製して、実施例２０、鏡像異性体１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２６．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１７］＝３．３０１分。
さらなる溶離により、実施例２１、鏡像異性体２が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２６．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１７］＝７．５６８分。
【０３０８】
実施例２２及び２３：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体１及び２
【化１６３】
0006978507.tif 000173
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５２、３．３ｇ、６．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．０４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．６５ｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５７ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応器中において、Ｎ２下で、１４０℃にて２時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−アミノ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１．７ｇ、５６％）を白色固体として得た。化合物を、キラルＨＰＬＣ法Ｃ２０Ｂによりさらに精製して、実施例２３、鏡像異性体１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｔ，３Ｈ）、２．５７〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０９．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ５］＝２．１４３分。
【０３０９】
さらなる溶離により、実施例２３、鏡像異性体２が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｔ，３Ｈ）、２．５７〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０９．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ５］＝２．５８５分。
【０３１０】
実施例２４：  ４−アミノ−５−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、単一の鏡像異性体
【化１６４】
0006978507.tif 000174
シアン化銅（３２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−５−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、単一の鏡像異性体（実施例５５、６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物をＮ２で脱気し、マイクロ波照射下で、１６５℃にて１時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、３０％ＮＨ４ＯＨを添加し、混合物を４５分間激しく撹拌した。相を分離した、水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を３０％ＮＨ４ＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。オレンジ色油状物をＤＣＭ／ヘプタン中で懸濁し、減圧下で蒸発させて、オレンジ色固体を得た。オレンジ色固体を、ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２７ｍｇ、４４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｔ，３Ｈ）、２．５６〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０６．３［ＭＨ］＋
【０３１１】
実施例２５：  ４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１６５】
0006978507.tif 000175
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４３、０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）２（４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（３８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃にて３時間撹拌した。冷却した混合物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２５．６ｍｇ、１９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（ｄ，６Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９２．２［ＭＨ］＋
【０３１２】
実施例２６：  ４−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１６６】
0006978507.tif 000176
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５６、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．７１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）及びＴＦＰ（１．４０ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波バイアル中において、Ａｒ下でパージした。次いで、反応混合物を、マイクロ波照射下で、９０℃にて１８時間加熱した。冷却した混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液は、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１００〜５：９５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（４．６ｍｇ、２６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２８〜７．５８（ｍ，７Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．１［ＭＨ］＋
【０３１３】
実施例２７：  ４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１６７】
0006978507.tif 000177
６−ブロモ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４０、１．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６６０ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３０６ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下で、Ｎ２下で、１４０℃にて１時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得、残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶離する）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率：３７．１％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５４（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３２〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０．０［ＭＨ］＋
【０３１４】
固体材料を、シリカゲルカラム（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶離する）によりさらに精製して、望ましい生成物を薄黄色固体として得、薄黄色固体を、エタノール中でスラリー化した。スラリーを１時間冷やし、真空濾過により収集し、最小限の冷やしたエタノールで洗浄した。表題化合物は、高真空下で終夜乾燥させた後で、結晶性固体（４１５ｍｇ、３０．８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５５（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８０．０［ＭＨ］＋
【０３１５】
実施例２８：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１６８】
0006978507.tif 000178
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６−ブロモ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例４４、０．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｚｎ（ＣＮ）２（６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、１４０℃にて１．５時間撹拌した。冷却した混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、６１．８％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．１［ＭＨ］＋
【０３１６】
実施例２９〜３６
以下の実施例は、実施例２８に記載されているものに類似した手順に従って、適切なブロモ出発原料から調製した。
【表３】
0006978507.tif 000179
0006978507.tif 000180
0006978507.tif 000181
【０３１７】
実施例３７：  ４−アミノ−７−｛［１−（２−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１６９】
0006978507.tif 000182
ステップ１：ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ’−（７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物６０、５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（３９１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２８２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下で、１００℃にて５時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、溶液をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ’−（７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを黄色固体（３００ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．２［ＭＨ］＋
【０３１８】
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ’−（７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（ステップ１、３００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、封管中で、７０℃にて１８時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮して、褐色固体（２４０ｍｇ、９０％）を得た。
【０３１９】
ステップ３：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、ステップ２からの固体の氷で冷却した溶液に、ＮＢＳ（１０３ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を１分間少しずつ添加し、次いで、混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１４０ｍｇ、５０％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．２［ＭＨ］＋
【０３２０】
ステップ４：マイクロ波バイアル中において、ＤＭＦ（４ｍＬ）中のステップ３からの化合物の溶液（１４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）に、ＣｕＣＮ（７１ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２で２分間脱気し、次いで反応混合物を、マイクロ波照射下で、１６０℃にて２時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体（９．４ｍｇ、７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：５．８３（ｓ，２Ｈ）、７．３３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８１．１［ＭＨ］＋
【０３２１】
実施例３８：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１７０】
0006978507.tif 000183
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５３、１７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下で、１４５℃にて２時間撹拌した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させて、残渣を得、残渣を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物を褐色固体（８０ｍｇ、５２．４４％）として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．０［ＭＨ］＋
【０３２２】
実施例３９：  ４−アミノ−７−｛（１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１７１】
0006978507.tif 000184
ステップ１：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物７１、１．２ｇ、４．２８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１８−クラウン−６（１．１３ｇ、４．２８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５７１ｍｍｏｌ）及び５−（１−クロロエチル）−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール（調製物１２８、１．３４ｇ、４．７１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて２時間撹拌し、蒸発乾固させた真空で、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：３０）で溶離する２０ｇシリカカラムで精製して、５−［１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチル）−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール（１．４２ｇ、７１％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．９［ＭＨ］＋
【０３２３】
ステップ２：ジオキサン（１５ｍＬ）中の、ステップ１からの化合物（１．４２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。混合物を、封管中で、９０℃にて終夜撹拌し、次いで蒸発乾固させて、１−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］エチル｝−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリジン−４−アミンを白色固体（１．３ｇ、９７．０％）として得、白色固体を、ステップ３で使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５０．０［ＭＨ］＋
【０３２４】
ステップ３：ジオキサン（１６ｍＬ）中のステップ２からの化合物（１．３ｇ、２．８９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（０．５４ｇ、３．４７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）×ＤＣＭ（０．２１ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．８ｇ、５．７９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］エチル｝−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを褐色固体（０．７７ｇ、収率６１％）として得、褐色固体を、ステップ４で使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．１［ＭＨ］＋
【０３２５】
ステップ４：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のステップ３からの化合物（０．７７ｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（０．３５ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を０℃にて終夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２×７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−（４−アミノ−６−ブロモ−７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリミジン−２−オールを褐色固体（０．５６ｇ、６２％）として得、褐色固体を、ステップ５で使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１０．０、５１２．０［ＭＨ］＋
【０３２６】
ステップ５：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のステップ４からの化合物（５６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波バイアル中で、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中において、Ｎ２雰囲気下で、１４０℃にて２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（９２．９ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０６（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．９８〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、７．３２〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．２［ＭＨ］＋
【０３２７】
実施例４０：  ６−ブロモ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７２】
0006978507.tif 000185
７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例５７、１３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１３０ｍＬ）の混合物に、０℃にて、ＮＢＳ（５．０９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を数回添加し、混合物を０℃にて６０分撹拌した。反応混合物をクエンチし（５％ＮａＨＣＯ３溶液）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した、洗浄し（ブライン、１００ｍＬ×１）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を真空で除去した。残渣を、シリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１で溶離する）により精製して、表題化合物（１３ｇ、８６％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．５４（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１９〜７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．８１〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３２．９［ＭＨ］＋
【０３２８】
実施例４１〜５５
以下の実施例は、適切なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン出発原料から、実施例４０に記載されているものに類似した手段に従って調製した。
【表４】
0006978507.tif 000186
0006978507.tif 000187
0006978507.tif 000188
0006978507.tif 000189
0006978507.tif 000190
【０３２９】
実施例５６：  ６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７３】
0006978507.tif 000191
ＣｕＩ（１９．６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．３３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）及び２−フルオロフェニルアジド（３５．６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）中の６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７−（プロパ−２−イン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物７６、６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、２８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）、７．２８〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４４〜７．５１（ｍ，５Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．９［ＭＨ］＋
【０３３０】
実施例５７：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７４】
0006978507.tif 000192
ＤＭＦ（１７０ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）中の７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５５、１７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１６ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３．５ｇ、９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で、８５℃にて６時間撹拌した。生じた混合物を濾過し、濃縮して、黒色固体を得、黒色固体を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、表題化合物（１３ｇ、７３％）を淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）；８．４８（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．１［ＭＨ］＋
【０３３１】
実施例５８：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１７５】
0006978507.tif 000193
トルエン（２４ｍＬ）及びｔＢｕＯＨ（８ｍＬ）中の、７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物７７、８００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＣｕＩ（２８３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を氷中で冷却した。１−アジド−２−フルオロベンゼン（６７６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液真空で濃縮した。固体を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いでブライン、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗化合物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６０：４０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色固体（５５０ｍｇ、４６．９％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９１（ｄ，３Ｈ）、６．１２〜６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．５９（ｍ，８Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４．０［ＭＨ］＋
【０３３２】
実施例５９〜７１
実施例５９〜７１は、以下に記載されている９ステップの反応プロトコールを使用して、７−｛１−［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５７）、及び１３種の異なるボロン酸又はエステルの、パラジウム触媒によるボロン酸クロスカップリングにより調製した。
【化１７６】
0006978507.tif 000194
１．ジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（７：３：２）の脱気した混合物中のボロン酸又はエステルモノマーの０．３Ｍ溶液を調製した（溶液Ｂ）。
２．ジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（７：３：２）の脱気した混合物中の７−｛１−［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５７）の０．２Ｍ溶液を調製した（溶液Ａ）。
３．脱気した蒸留水中の、１０ｍＬ  ２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３の溶液を調製した（溶液Ｃ）。
４．５００μＬの溶液Ａ（１．５当量、１５０μｍｏｌ）を、続いて５００μＬの溶液Ｂ（１当量、１００μｍｏｌ）を、アルゴンパージ条件下で、各反応バイアルに添加した。
５．１５０μＬ（３当量、３００μｍｏｌ）の溶液Ｃを、各バイアルに添加した。
６．Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量、１０μｍｏｌ、１２ｍｇ）を、アルゴン流下で固体として分配した。
７．各反応バイアルを１００℃にて１６時間撹拌した。
８．反応混合物を濾過し、サーモエクスプローラ（１時間、５ｔｏｒｒ及び４５℃）で溶媒を蒸発させた。
９．１ｍＬ  ＤＭＳＯを粗生成物に添加した。１０μＬのＤＭＳＯ溶液は、ＱＣ分析のためにＤＭＳＯで２００μＬに希釈し、残りの量は、分取ＨＰＬＣに供して、表題化合物を得た。
【０３３３】
【表５】
0006978507.tif 000195
0006978507.tif 000196
0006978507.tif 000197
【０３３４】
実施例７２〜８６
実施例７２〜８６は、以下に記載されている８ステップの反応プロトコールを使用して、７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４１）及び１５種の異なるボロン酸又はエステルの、パラジウム触媒によるボロン酸クロスカップリングにより調製した。
【化１７７】
0006978507.tif 000198
１．ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）の脱気した混合物中のボロン酸又はエステルモノマーの０．２Ｍ溶液を調製した（溶液Ａ）。
２．ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）の脱気した混合物中の７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４１）の０．２Ｍ溶液を調製した（溶液Ｂ）。
３．５００μＬの溶液Ａ（１当量、１００μｍｏｌ）、続いて５００μＬの溶液Ｂ（１当量、１００μｍｏｌ）を、アルゴンパージ条件下で、各反応バイアルに添加した。
４．９８ｍｇ（３当量、３００μｍｏｌ）の無水Ｃｓ２ＣＯ３を各バイアルに添加した。
５．ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）×ＤＣＭ（０．１７当量、１７μｍｏｌ、約１５ｍｇ）を、アルゴン流下で分配した。
６．各反応バイアルを１００℃にて１６時間撹拌した。
７．反応混合物を濾過し、サーモエクスプローラ（１時間、５ｔ  ｔｏｒｒ、４５℃）で溶媒を蒸発させた。
８．１ｍＬ  ＤＭＳＯを粗生成物に添加した。１０μＬのＤＭＳＯ溶液を、ＱＣ分析のためＤＭＳＯで２００μＬに希釈し、残りの量は、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【表６】
0006978507.tif 000199
0006978507.tif 000200
0006978507.tif 000201
実施例８７〜１００
一般的構造の以下の化合物：
【化１７８】
0006978507.tif 000202
を、以下の手順に従って調製した。
１．ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）の脱気した混合物中の、適切なボロン酸の０．２Ｍ溶液を調製した（溶液Ａ）。
２．ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）の脱気した混合物中の、７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４２）の０．２Ｍ溶液を調製した（溶液Ｂ）。
３．５００μＬの溶液Ａ（１当量、１００μｍｏｌ）続いて５００μＬの溶液Ｂ（１当量、１００μｍｏｌ）を、Ａｒ下で各反応バイアルに添加した。
４．９８ｍｇ（３当量、３００μｍｏｌ）の無水Ｃｓ２ＣＯ３を各バイアルに添加した。
５．ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）×ＤＣＭ（０．１７当量、１７μｍｏｌ、約１５ｍｇ）をＡｒ下で分配した。
６．各反応バイアルを１００℃にて１６時間撹拌した。
７．反応混合物を濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。
８．ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を、粗生成物に添加し、溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。
【０３３５】
【表７】
0006978507.tif 000203
0006978507.tif 000204
【０３３６】
実施例１０１〜１０７
以下の実施例は、以下に記載されている反応プロトコールを使用して、７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５９）及び７種の異なるボロン酸又はボロネートエステルの、パラジウム触媒によるボロン酸クロスカップリングにより調製した。
【化１７９】
0006978507.tif 000205
１．ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）の脱気した混合物中の、ボロン酸又はエステルモノマーの０．２Ｍ溶液を調製した（溶液Ａ）。
２．ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（４：１）の脱気した混合物中の、７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５９）の０．２Ｍ溶液を調製した（溶液Ｂ）。
３．５００μＬの溶液Ａ（１当量、１００μｍｏｌ）、続いて５００μＬの溶液Ｂ（１当量、１００μｍｏｌ）を、アルゴンパージ条件下で、各反応バイアルに添加した。
４．９８ｍｇ（３当量、３００μｍｏｌ）の無水Ｃｓ２ＣＯ３を各バイアルに添加した。
５．ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）×ＤＣＭ（０．１７当量、１７μｍｏｌ、約１５ｍｇ）を、アルゴン流下で分配した。
６．各反応バイアルを１００℃にて１６時間撹拌した。
７．反応混合物を濾過し、サーモエクスプローラ（１時間、５ｔ  ｔｏｒｒ、４５℃）で溶媒を蒸発させた。
８．１ｍＬ  ＤＭＳＯを粗生成物に添加した。１０μＬのＤＭＳＯ溶液は、ＱＣ分析のためにＤＭＳＯで２００μＬに希釈し、残りの量は、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０３３７】
【表８】
0006978507.tif 000206
0006978507.tif 000207
【０３３８】
実施例１０８〜１８２
以下の実施例は、キラルＨＰＬＣ又は記載されているＳＦＣ条件を使用して、適切なラセミ化合物から得た。
【０３３９】
【表９】
0006978507.tif 000208
0006978507.tif 000209
0006978507.tif 000210
0006978507.tif 000211
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0006978507.tif 000242
0006978507.tif 000243
【０３４０】
実施例１８３及び１８４：  ７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］エチル｝−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１及び２
【化１８０】
0006978507.tif 000244
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、４：１）中の７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５９、１ｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（０．５１４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．９４４ｇ、８．９０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒで１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にて６時間加熱した。冷却した混合物を真空で濃縮乾固し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５３０ｍｇ、５５％）をオフホワイト固体として得た。オフホワイト固体を、並行反応の生成物（２１０ｍｇ）と合わせた。
【０３４１】
生成物をキラルＳＦＣ法Ａ７により精製して、実施例１８３、鏡像異性体１、（−）７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３８．５ｍｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（ｄ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｑ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．３［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ａ８］＝７．４３４分；［α］Ｄ  ＭｅＯＨ＝−１１．７°。
さらなる溶離により、実施例１８４、鏡像異性体２、（＋）７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３２３．８ｍｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（ｄ，３Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｑ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．３［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ａ８］＝８．２１２分；［α］Ｄ  ＭｅＯＨ＝＋１２．６°。
【０３４２】
実施例１８５及び１８６：  ７−｛１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１及び２
【化１８１】
0006978507.tif 000245
ステップ１：Ｎ２下で、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４９、４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８５℃にて６時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製して、７−｛１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２５ｍｇ、３０％）を得た。
【０３４３】
ステップ２：ラセミ生成物を、方法Ｃ３１を使用して、キラルＨＰＬＣによりさらに精製して、７−｛１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１、実施例１８５を白色固体（７７ｍｇ）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．１［ＭＨ］＋  ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１０］＝２．３１８分。
【０３４４】
さらなる溶離により、鏡像異性体２、実施例１８６が白色固体（４６ｍｇ）として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．１［ＭＨ］＋  ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１０］＝２．８７１分。
【０３４５】
実施例１８７及び１８８：  ７−｛１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１及び２
【化１８２】
0006978507.tif 000246
ステップ１：７−｛１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、７−｛１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５０）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジンから、実施例１８５／１８６のステップ１に記載されているものに同様の手順に従って調製した。
【０３４６】
ステップ２：ステップ１からの化合物を、キラルＨＰＬＣ法Ｆ９により精製して、７−｛１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１０］＝２．３１１分。
及び鏡像異性体２
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１０］＝２．８４３分
を得た。
【０３４７】
実施例１８９及び１９０：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１及び２
【化１８３】
0006978507.tif 000247
ジオキサン中のＮ’−（７−（１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物９、２．８ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、封管を１００℃にて１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）及び水で希釈した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体（１．９ｇ、７５％）として得た。固体は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣカラムを使用したＨＰＬＣにより分離して、鏡像異性体１（７００ｍｇ、３６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：０．８７（ｔ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１３］＝２．２９７分；
【０３４８】
さらなる溶離により、鏡像異性体２（７２５ｍｇ、３８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：０．８７（ｔ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１６．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１３］＝３．４０５分。
【０３４９】
実施例１９１：  ７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−５−（５−メトキシピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８４】
0006978507.tif 000248
ジオキサン：水（２．５ｍＬ、４：１）中の７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール−５−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５９、１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン（１０５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、Ｎ２で３０分脱気した。これに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．３８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、続いてＳＰｈｏｓ（１８．２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに５分間脱気し、１１０℃に１６時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１００〜１：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１８．５ｍｇ、１９．３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９８（ｄ，３Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．３３（ｑ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｑ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．２［ＭＨ］＋
【０３５０】
実施例１９２：  ４−（４−アミノ−７−｛［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
【化１８５】
0006978507.tif 000249
ＥｔＯＨ：水（４：１、５ｍＬ）中の７−｛［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５８、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（７６．７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９７．４７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、Ｎ２で３０分脱気した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた褐色懸濁液を１１０℃に６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１００〜１：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（２４ｍｇ、２４．４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：５．５８（ｓ，２Ｈ）、７．３２〜７．４４（ｍ，３Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．９３（ｔ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２８［ＭＨ］＋
【０３５１】
実施例１９３：  ７−｛［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８６】
0006978507.tif 000250
表題化合物は、白色固体（２３５ｍｇ、４１％）として、実施例１９２に類似した手段で、７−｛［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物６８、５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（３５２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：３．９２（ｓ，３Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｑ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、８．１２〜８．２２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６［ＭＨ］＋
【０３５２】
実施例１９４：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８７】
0006978507.tif 000251
ＥｔＯＨ：水（４：１、３ｍＬ）中の７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物９５、１５０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（８６．３２ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１４６．１４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、Ａｒで１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー及び分取ＴＬＣ、精製して、表題化合物をオフホワイト固体（２６ｍｇ、１５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．５５（ｓ，２Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１［ＭＨ］＋
【０３５３】
実施例１９５：  ５−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８８】
0006978507.tif 000252
表題化合物は、実施例１９４に類似した手段で、７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物９５）及び５−フルオロ−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製物１４０）を使用して調製し、白色固体（２５ｍｇ、２０．８％）として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．４７〜７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５［ＭＨ］＋
【０３５４】
実施例１９６：  ５−［２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１８９】
0006978507.tif 000253
ＤＭＦ：水（４：１、１０ｍＬ）中の７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物９５、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（ジフルオロメトキシ）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１５５ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９９．７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、Ａｒで１５ミムス脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（３７．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー及び分取ＴＬＣ、精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１２．５ｍｇ、１２．０２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．５９（ｓ，２Ｈ）、６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３２〜７．９０（ｍ，８Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５３［ＭＨ］＋
【０３５５】
実施例１９７：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９０】
0006978507.tif 000254
表題化合物は、白色固体（１５ｍｇ、１１．６％）として、実施例１９６に類似した手段で、７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物９５、１５０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（１６８．１ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．６２（ｓ，２Ｈ）、７．３２〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。８．４０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．０［ＭＨ］＋
【０３５６】
実施例１９８：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９１】
0006978507.tif 000255
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（実施例１９９、４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、５０％湿Ｐｄ／Ｃ（２０．０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温にてＨ２下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、溶媒を真空で蒸発乾固させた。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１０ｍｇ、３２％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４（ｓ，１Ｈ）、１．８７〜２．２３（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．５３〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０［ＭＨ］＋
【０３５７】
実施例１９９：  ５−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−７−（（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９２】
0006978507.tif 000256
７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物９５、２．０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、Ｂｕ４ＮＣｌ（１．５９ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．３１ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロフラン（３．４７ｍＬ、４５．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．０３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。脱気は、１５分で中止、生じた反応混合物を５０℃に２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（８０ｍｇ、４．６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．６７（ｓ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８［ＭＨ］＋
【０３５８】
実施例２００：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９３】
0006978507.tif 000257
ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ、４：１）中の７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物９５、２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、（４−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（１．１９ｇ、５．０５５ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（３．４９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をＡｒで１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６９ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃にて６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製し、続いてＤＣＭ−エーテルで粉砕して、表題化合物をオフホワイト固体（１．５ｇ、７８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９３（ｓ，３Ｈ）、５．５７（ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８［ＭＨ］＋
【０３５９】
実施例２０１：  実施例２０１は調製しなかった。
【０３６０】
実施例２０２：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９４】
0006978507.tif 000258
ＥｔＯＨ−水（４：１）（８．０ｍＬ）中の７−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル］−５−ヨード−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５４、１５０．０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１５３．２ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１０６．１６ｍｇ、１．００２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒで１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、Ａｒで５分間脱気し、９０℃に６時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。合わせた有機物を、減圧下で蒸発乾固させ、残渣をトルエンと共沸した。固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、分取ＴＬＣ（３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、表題化合物をオフホワイト固体（４５．０ｍｇ、３１．３１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）２．５３（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８１（ｔ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３１［ＭＨ］＋
【０３６１】
実施例２０３：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９５】
0006978507.tif 000259
表題化合物は、オフホワイト固体（３２．１９ｍｇ、１６．８％）として、実施例２０２に記載されているものと類似した手段で、７−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル］−５−ヨード−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５４、２００．０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（９４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．６０（ｓ，３Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２［ＭＨ］＋
【０３６２】
実施例２０４：  ５−（２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９６】
0006978507.tif 000260
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５５、３７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（０．３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて６時間撹拌し、次いで水を冷却混合物に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル越しのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、５８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．３３〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，２Ｈ）、８．９８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．１［ＭＨ
【０３６３】
実施例２０５：  ５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９７】
0006978507.tif 000261
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５６、３６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（２７９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３溶液（８ｍＬ）を添加した。Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃にて終夜撹拌し、冷却し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル越しのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８８（ｄ，３Ｈ）、６．１７（ｑ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．９９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１．２［ＭＨ］＋
【０３６４】
実施例２０６：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９８】
0006978507.tif 000262
ＭｅＣＮ／水（８．０ｍＬ）中の７−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物９５、１００．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の撹拌し、脱気した溶液に、２−メトキシ−６−トリフルロメチルピリジン−３−ボロン酸（６５．６ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１３８．５ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２でさらに５分間脱気した。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した、追加の２−メトキシ−６−トリフルロメチルピリジン−３−ボロン酸（０．５当量）を添加し、反応混合物を９０℃にさらに１６時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、真空で蒸発乾固させた。残渣を、繰り返し分取ＴＬＣ（ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を褐色固体（１３．０ｍｇ、１１．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．０３（ｓ，３Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、７．２６〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５［ＭＨ］＋
【０３６５】
実施例２０７：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（３−メトキシピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化１９９】
0006978507.tif 000263
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物９５、２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−２−（トリブチルスタニル）ピリジン（８４５．８ｍｇ、２．２９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、乾燥ＬｉＣｌ（５８．４ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物をＡｒで１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、反応混合物を１００℃にて１６時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１１．５ｍｇ、６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９８（ｓ，３Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．５１〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７［ＭＨ］＋
【０３６６】
実施例２０８：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２００】
0006978507.tif 000264
７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物７７、５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、ｔ−ブチルエーテル中の３−メチルフェニルアジド（０．５８ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ：トルエン（４：１、５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の０．５（Ｍ）溶液を添加し、反応混合物を、封管中で、１００℃にて１６時間加熱した。冷却した混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１２．４ｍｇ、１７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）２．００（ｄ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、６．２９〜６．３５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３０．０［ＭＨ］＋
【０３６７】
実施例２０９：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０１】
0006978507.tif 000265
Ｎ’−［７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドホルムアミド（調製物１３、１７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルアジド（１０４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０．６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中で懸濁し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（７０：１００〜１００：０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＴＦＡ、続いて水酸化アンモニウムで処理し、次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体（１３０ｍｇ、６０％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８５（ｄ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、６．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ，６Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．１［ＭＨ］＋
【０３６８】
実施例２１０：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０２】
0006978507.tif 000266
ＥｔＯＨ：水（７５０ｍＬ、４：１）中の７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４１、６０ｇ、０．１３７ｍｏｌ）、（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）ボロン酸（３１．６ｇ、０．２０６ｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（５８．４ｇ、０．５５１ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、Ｎ２下で３０分脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．９７ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて１６時間加熱した。冷却した反応混合物を水（１Ｌ）、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５０ｍＬ）、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、飽和アンモニアＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０：１００〜１０：１００で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物、表題化合物を白色固体（３５ｇ、６１．４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．５６（ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，２Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．１［ＭＨ］＋
【０３６９】
実施例２１１：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０３】
0006978507.tif 000267
ＥｔＯＨ（１３．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４５、３．０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（２．０２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃にて２時間撹拌した。冷却した混合物をセライト（登録商標）で濾過し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体（１．９ｇ、６５．５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８３（ｔ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．２２〜６．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．６１（ｍ，７Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．９［ＭＨ］＋
【０３７０】
実施例２１２：  ５−［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０４】
0006978507.tif 000268
表題化合物は、オフホワイト固体（５５０ｍｇ、３４％）として、７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４２）及び４−シクロプロピルオキシフェニルボロン酸から、実施例２１１に記載されている手順に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｑ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．５５〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５６．０［ＭＨ］＋
【０３７１】
実施例２１３：  ５−［６−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０５】
0006978507.tif 000269
表題化合物は、３当量のボロン酸が使用されていることを除いて、実施例２１１に記載されているものに同様の方法に従って、オフホワイト固体（５９０ｍｇ、２５％）として、７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４２）及び６−シクロプロピルオキシ−３−ピリジニルボロン酸から得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．７８（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｄ，３Ｈ）、４．２２（ｍ，１Ｈ）、６．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｑ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．７７〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．１［ＭＨ］＋
【０３７２】
実施例２１４：  ５−［４−（シクロプロポキシ）フェニル］−７−｛１−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０６】
0006978507.tif 000270
表題化合物は、実施例２１１に記載されているものに類似した方法に従って、白色固体（２６ｍｇ、３７％）として、７−｛１−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４２）及び４−シクロプロポキシフェニルボロン酸から得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｄ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、７．３７〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．６９〜７．７３（ｍ，１Ｈ）、８．１２〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．０［ＭＨ］＋
【０３７３】
実施例２１５〜２３４
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（４：１  ｖ／ｖ）中の適切なヨード出発原料（１当量）、ボロン酸又はエステル（１．５〜２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１〜３当量）の混合物をＮ２で脱気した。反応混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて２〜４時間撹拌した。冷却した混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
【表１０】
0006978507.tif 000271
0006978507.tif 000272
0006978507.tif 000273
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【０３７４】
実施例２３５：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０７】
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ジオキサン（１１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２７５ｍＬ）中の７−（１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４６、５５ｇ、１１４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３７．６ｇ、１３７．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６．３ｇ、３４３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．２ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下で、９０℃にて１０時間撹拌した。冷却した混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。残渣を、シリカゲルカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１０を使用して）により精製して、表題化合物を白色固体（３２．８ｇ、５７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．３５〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、６．１３（ｔ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．１［ＭＨ］＋
【０３７５】
実施例２３６：  ５−シクロプロピル−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０８】
0006978507.tif 000279
ジオキサン：Ｈ２Ｏ（２：１、６０ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４５、２．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４．５８ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、シクロプロピルボロン酸（９２７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒ下で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２．ＤＣＭ（７０５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、８０℃にて１６時間、Ｎ２撹拌した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣにより２回精製して、表題化合物を褐色固体（２５０ｍｇ、１５．３４％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）０．６４（ｍ，２Ｈ）、０．８４〜０．９２（ｍ，５Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．４［ＭＨ］＋
【０３７６】
実施例２３７：  ５−（６−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２０９】
0006978507.tif 000280
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４４、１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、６−シクロプロポキシピリジン−３−イルボロン酸（４６２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６８０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に５時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体として（５００ｍｇ、４９％）得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７５．１［ＭＨ］＋
【０３７７】
実施例２３８：  ５−シクロプロピル−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１０】
0006978507.tif 000281
ジオキサン（２２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４２、３６．１ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１４．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１３．５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６８．２ｇ、３２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で３０分脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．７ｍｍｏｌ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）との間で分配し、水（６００ｍＬ）混合物をセライト（登録商標）で濾過し、層を分離した。水性相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、アセトン：ＤＣＭ（３０：７０〜０：１００）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄オレンジ色固体（６．７４ｇ、２３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５１〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｑ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６４．２４［ＭＨ］＋
【０３７８】
実施例２３９：  ４−（４−アミノ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フルオロベンゾニトリル
【化２１１】
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ジオキサン−水（１５：７．５ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４２、１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（１．１ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．８３ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及びＳ−Ｐｈｏｓ（０．２７４ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１５分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３０６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２で１０分脱気し、次いで１００℃にて１時間撹拌した。冷却した混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ（６０：４０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色固体（５５０ｍｇ、３７．１６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）２．０２（ｄ，３Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．０［ＭＨ］＋
【０３７９】
実施例２４０：  ５−［６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１２】
0006978507.tif 000283
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４５、４７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（２−ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３８５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（６２３ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃にて１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（５０：５０〜１００：０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより再度精製して、表題化合物を黄色泡状物（２１１ｍｇ、４３．８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８１．３［ＭＨ］＋
【０３８０】
実施例２４１：  ７−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［４−メトキシピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１３】
0006978507.tif 000284
表題化合物は、オレンジ色泡状物（２４０．５ｍｇ、５４％）として、７−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４７及び４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンから、実施例２４０に記載されているものに類似した方法に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８４（ｔ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６．２［ＭＨ］＋
【０３８１】
実施例２４２：  ５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７−（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１４】
0006978507.tif 000285
表題化合物は、オフホワイト固体（１８ｍｇ、１１％）として、５−ヨード−７−（１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５２）及び４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンから、実施例２４０に記載されているものに類似した方法に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８５（ｔ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｑ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，３Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９６．８［ＭＨ］＋
【０３８２】
実施例２４３：  ７−｛シクロプロピル［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１５】
0006978507.tif 000286
表題化合物は、薄褐色固体（９００ｍｇ、４４％）として、７−｛シクロプロピル［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物５３）及び４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンから、実施例２４０に記載されている手順に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．４５（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、５．４６（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８．０［ＭＨ］＋
【０３８３】
実施例２４４：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［４−メトキシピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１６】
0006978507.tif 000287
ＭｅＣＮ：水（４Ｌ、４：１）中の７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４５、１００ｇ、２１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（７１．３６ｇ、３０２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物をＡｒで１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．９５ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（１３１．２３ｇ、８６３．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃にて１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（３：９７）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体を得た。黄色固体を、温（６０℃）ＥｔＯＡｃ及び木炭で処理し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。生じた固体をＭｅＣＮ中で懸濁し、１時間撹拌した、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体（３９ｇ、４５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８４（ｔ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４５．８［ＭＨ］＋
【０３８４】
実施例２４５：  ７−｛１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［４−メトキシピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１７】
0006978507.tif 000288
ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の７−｛１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４８、４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（２７５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（５１０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃にて２時間加熱した。冷却した反応混合物を少量のブラインと水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた油状物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（０：１００〜１０：９０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオレンジ色泡状物（２３５ｍｇ、５８．７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８４（ｔ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５．３［ＭＨ］＋
【０３８５】
実施例２４６：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［４−メトキシピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１８】
0006978507.tif 000289
表題化合物は、６０％収率（２４１．４ｍｇ）で、７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４６）及び４−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジンから、実施例２４５に記載されている手順に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８４（ｔ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、６．０９（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．２［ＭＨ］＋
【０３８６】
実施例２４７：  ５−シクロブチル−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２１９】
0006978507.tif 000290
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物４２、３ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、Ａｒで３０分脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ｓ−Ｐｈｏｓ（１．１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）続いてシクロブチル亜鉛ブロミド（６７ｍＬ、３３．３９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加し、反応混合物を室温にて、Ｎ２下で、６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２．５：９７．５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、表題化合物をオフホワイト固体（８００ｍｇ、３１．７５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９１〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ，８Ｈ）、２．３３〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．２［ＭＨ］＋
【０３８７】
実施例２４８：  ５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７−｛１−［１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２０】
0006978507.tif 000291
ＮＨ４ＯＨ水溶液（６６ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（３３ｍＬ）中のＮ’−｛５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７−［１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物６、１ｇ、２．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、反応混合物を、封管中で、８０℃にて１２時間撹拌した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：９７）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（５３０ｍｇ、５９．５５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８４（ｔ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、６．０６（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．６［ＭＨ］＋
【０３８８】
実施例２４９：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２１】
0006978507.tif 000292
３７％ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．４ｍＬ）を、ジオキサン（０．２ｍＬ）中の４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物３６、３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、１３０℃にて４５分間加熱した。反応混合物を約１０ｍＬの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、３７ｍｇの粗生成物を得た。粗材料を、分取ＨＰＬＣカラムにより精製して、表題化合物（１．４ｍｇ、４％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．０［ＭＨ］＋
【０３８９】
実施例２５０：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２２】
0006978507.tif 000293
ジオキサン（０．３ｍＬ）中の３７％ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．６ｍＬ）を、４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−（オキセタン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物３５、７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、１３０℃に３０分加熱した。追加の３７％ＮＨ４ＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、１３０℃にさらに３０分加熱した。水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。生じた薄オレンジ色油状物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５：９５〜１０：９０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３２．４ｍｇ、４４．８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８８（ｄ，３Ｈ）、４．５０〜４．６０（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｍ，２Ｈ）、６．２４〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｓ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８０．１［ＭＨ］＋
【０３９０】
実施例２５１：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２３】
0006978507.tif 000294
表題化合物（２５２ｍｇ、７３％）は、４−クロロ−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物３７）から、実施例２５０に記載されているものに類似した手段に従って得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．１３（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６．２［ＭＨ］＋
【０３９１】
実施例２５２：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２４】
0006978507.tif 000295
ステップ１：ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４−クロロ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製物６４、０．２２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）、５−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（調製物１４１、０．２９ｍｍｏｌ、７４ｍｇ）及びＮａ２ＣＯ３（０．８８ｍｍｏｌ、９３ｍｇ）の懸濁液を、Ｎ２で、数分脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｍｍｏｌ、２５ｍｇ）を添加し、反応混合物を９０℃に３時間加熱した。反応混合物を水中でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で蒸発乾固させて、黄色固体を得、黄色固体を、２４ｇ  Ｉｓｃｏ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  Ｇｏｌｄ  ｃｏｌｕｍｎ、１０〜３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配）を使用して精製して、４−クロロ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体（６２．４ｍｇ）として得た。化合物は、ステップ２で、さらなる精製なしで使用した。
【０３９２】
ステップ２：ＮＨ４ＯＨ水溶液（３７％、０．４ｍＬ）を、マイクロ波バイアル中において、ジオキサン（０．２ｍＬ）中のステップ１（０．１２ｍｍｏｌ、６２ｍｇ）からの生成物に添加し、バイアルに、マイクロ波照射を、１３０℃にて３０分施した。追加の０．３ｍＬのＮＨ４ＯＨを添加し、反応混合物に同一の条件を再度施した。混合物を水、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて、オフホワイト固体（４７．９ｍｇ）を得た。生じた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（８ｍｇ、１３．７％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８６．０［ＭＨ］＋
【０３９３】
実施例２５３：  ７−｛［５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］メチル｝−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２５】
0006978507.tif 000296
ステップ１：ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のＮ’−（７−（（５−（２−フルオロフェニル）−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物３０、１６０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（０．４０８ｍＬ、５．３２４ｍｍｏｌ）を室温にて添加した。反応混合物を撹拌し、１６時間加熱還流し、減圧下で蒸発乾固させて、Ｎ’−（７−（（５−（２−フルオロフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１５０ｍｇ、粗製物）を粘着性のある黄色液体を得、黄色液体を、ステップ２で、精製なしで使用した。
【０３９４】
ステップ２：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のステップ１からの化合物（１５０ｍｇ）の撹拌した溶液に、０℃にてＮＨ４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃にて６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発乾固させた。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（３６ｍｇ、２７％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，２Ｈ）、７．９５（ｔ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，２Ｈ）、１４．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７［ＭＨ］＋
【０３９５】
実施例２５４：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２６】
0006978507.tif 000297
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物３８、０．７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモプロパン（０．３２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（０．５ｇ、６３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３５（ｄ，６Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６７．２［ＭＨ］＋
【０３９６】
実施例２５５：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２７】
0006978507.tif 000298
アジ化ナトリウム（２２２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のシクロブチルメチルブロミド（１０２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃にて２時間撹拌した。冷却した混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×３ｍＬ）で抽出した。７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物７７、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ＤＣＭ：ＤＭＡ（０：１００〜９０：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄褐色固体（２９．２ｍｇ、１０．５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２５（ｍ，１Ｈ）、１．７１〜１．８４（ｍ，７Ｈ）、１．９４〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、６．１８（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０８．１８［ＭＨ］＋
【０３９７】
実施例２５６：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−２−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２８】
0006978507.tif 000299
ホルムアミド（０．２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中に２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（調製物９６、２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を溶解し、反応混合物を、マイクロ波照射下で、１８０℃にて９０分加熱した。冷却した混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上で、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２０（ｓ，６Ｈ）、６．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．４［ＭＨ］＋
【０３９８】
実施例２５７：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２２９】
0006978507.tif 000300
ステップ１：トルエン：ｔ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ：０．４ｍＬ）中のＮ’−（７−（ブタ−３−イン−２−イル）−５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物１５、３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃にて１−アジド−２−フルオロ−ベンゼン（３２．２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ）及びＣｕＩ（８．６ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温にて１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させて、Ｎ’−５−（４−クロロフェニル）−７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミドを褐色ガム（３０ｍｇ、７２．７％）として得、褐色ガムを、さらなる精製一切なしで使用した。
【０３９９】
ステップ２：ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）を、封管中において、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のステップ１からの化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を６０℃にて１６時間撹拌し、真空で蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃを使用した分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１９．０ｍｇ、５１．７３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｄ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｑ，１Ｈ）、７．３６〜７．７４（ｍ，６Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．０［ＭＨ］＋
【０４００】
実施例２５８：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３０】
0006978507.tif 000301
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（１−クロロエチル）−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール（調製物１２８、５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、４６．１ｍｇ、０．２０４）及びＣｓ２ＣＯ３（１６６．４４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、Ｎ２下で、７０℃にて５時間加熱した。反応混合物を真空で蒸発乾固させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。残渣を、シリカゲル上で、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を薄黄色固体（２５ｍｇ、２８％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）２．０１（ｄ，３Ｈ）、６．３３（ｑ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４［ＭＨ］＋
【０４０１】
実施例２５９：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３１】
0006978507.tif 000302
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２４、２５．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃にて、Ｃｓ２ＣＯ３（７８．７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。５−（１−クロロエチル）−３−（２−フルオロフェニル）イソオキサゾール（調製物１２８、２３．９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃にて１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄した、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を薄褐色固体（１０ｍｇ、２３％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）２．０８（ｄ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、６．３３（ｑ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、７．２３〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、７．７８〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８［ＭＨ］＋
【０４０２】
実施例２６０：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３２】
0006978507.tif 000303
Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、室温にて、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、８０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及び５−（１−クロロエチル）−３−（２−メトキシフェニル）イソオキサゾール（調製物１２４、９３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加し、生じた混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１２．５ｍｇ、８．５５％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．９９（ｄ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．３２（ｑ，１Ｈ）、６．８０（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｔ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．５１  ９ｍ，５Ｈ）、７．７３（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６［ＭＨ］＋
【０４０３】
実施例２６１：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［３−（３−メトキシフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３３】
0006978507.tif 000304
表題化合物は、オフホワイト固体（２８ｍｇ、１７％）として、５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、１０５ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及び５−（１−クロロエチル）−３−（３−メトキシフェニル）イソオキサゾール（調製物１２６、９０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２６０に類似した手段で調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）１．９９（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、６．３１（ｑ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．４５〜７．５３（ｍ，４Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６［ＭＨ］＋
【０４０４】
実施例２６２：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３４】
0006978507.tif 000305
表題化合物は、オフホワイト固体（２３ｍｇ、２７％）として、実施例２６０に類似した手段で、５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物９８、４３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）５．３９（ｓ，２Ｈ）、７．２５〜７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９［ＭＨ］＋
【０４０５】
実施例２６３：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛［２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３５】
0006978507.tif 000306
表題化合物は、オフホワイト固体（１３ｍｇ、１３％）として、実施例２６０に類似した手段で、５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、５８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び５−クロロメチル−２−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（調製物１０５、５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）５．４１（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．３８〜７．５０（ｍ，５Ｈ）、７．９５（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９［ＭＨ］＋
【０４０６】
実施例２６４：  ５−（４−クロロフェニル）−７−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３６】
0006978507.tif 000307
表題化合物は、淡黄色固体（２５ｍｇ、５．１％）として、実施例２６０に類似した手段で、５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び５−（クロロメチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（調製物１０６、４７３ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）５．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．４９（ｍ，７Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１［ＭＨ］＋
【０４０７】
実施例２６５：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３７】
0006978507.tif 000308
表題化合物は、オフホワイト固体として（１３．２ｍｇ、１０％）、実施例２６０に類似した手段で、５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び４−（クロロメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（調製物１０８、７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３０〜７．５４（ｍ，８Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９［ＭＨ］＋
【０４０８】
実施例２６６：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［３−（２−メチルフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３８】
0006978507.tif 000309
表題化合物は、オフホワイト固体（４０ｍｇ、２３％）として、実施例２６０に類似した手段で、５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び５−（１−クロロエチル）−３−（ｏ−トリル）イソオキサゾール（調製物１３２、１０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）２．００（ｄ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、６．３４（ｑ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３０［ＭＨ］＋
【０４０９】
実施例２６７：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２−オキサゾール−５−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２３９】
0006978507.tif 000310
表題化合物は、オフホワイト固体（４０ｍｇ、２３％）として、実施例２６０に類似した手段で、５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び５−（１−クロロエチル）−３−（３−フルオロフェニル）イソオキサゾール（調製物１３４、１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）２．００（ｄ，３Ｈ）、６．３１（ｑ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４［ＭＨ］＋
【０４１０】
実施例２６８：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル｝−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４０】
0006978507.tif 000311
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２２、１１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温にてＣｓ２ＣＯ３（３８７．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び３−クロロメチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温にて１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、表題化合物をオフホワイト固体（１２ｍｇ、６％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９１（ｓ，３Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６［ＭＨ］＋
【０４１１】
実施例２６９：  ５−（４−クロロフェニル）−７−［（３−シクロヘキシル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４１】
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ＮａＨ（油中６０％分散体、１５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を、０℃にて、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物８０、１００ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）に添加し、次いで５−（クロロメチル）−３−シクロヘキシルイソオキサゾール（８２ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、封管中において、６０℃にて３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で蒸発乾固させた。残渣を、シリカゲル上で、１００％ＤＣＭ〜９５：５  ＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡褐色固体（９６ｍｇ、５７％）として得た。Ｍｐ：１７３〜１７５℃。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２１〜１．３８（ｍ，５Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ，３Ｈ）、１．８１〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．５４（ｍ，５Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０８．３［ＭＨ＋］
【０４１２】
実施例２７０：  ７−（｛１−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メチル）−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４２】
0006978507.tif 000313
１−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）ベンゼン（６２５μｍｏｌ）を、反応バイアル中の５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（調製物２２、１２５μｍｏｌ、４０ｍｇ）に添加した。無水Ｃｓ２ＣＯ３（３１２．５μｍｏｌ、１０５ｍｇ）、続いてｔｒａｎｓ  Ｎ，Ｎ’ジメチルシクロヘキサン１，２−ジアミン（６２．５μｍｏｌ、１０μＬ）及びＣｕＩ（２５μｍｏｌ、４．８ｍｇ）を、Ａｒ下で添加した。反応バイアルを、撹拌しながら１１０℃にて３０時間加熱した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．４８分；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．３７［ＭＨ］＋
【０４１３】
実施例２７１：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４３】
0006978507.tif 000314
Ｎ’−（７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物４、３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び添加したＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液を、封管中で１００℃にて終夜撹拌した。冷却した混合物を希釈し（ＥｔＯＡｃ）、ブラインで洗浄し、有機層を収集し、乾燥させ、蒸発させた。粗製物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、４４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８３（ｔ，３Ｈ）、２．２７〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３４〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．３０  ９ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３．１［ＭＨ］＋
【０４１４】
実施例２７２：  ５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−［（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４４】
0006978507.tif 000315
表題化合物は、実施例２７１類似した方法を使用して、オフホワイト固体（３１ｍｇ、２８％）として、Ｎ’−（５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７−（（５−フェニル−４−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物３１）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．９０（ｓ，３Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，２Ｈ）、１３．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９９［ＭＨ］＋
【０４１５】
実施例２７３：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４５】
0006978507.tif 000316
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＮ’−（７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物８、９００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を、ＭｅＯＨを用いた粉砕により精製して、表題化合物（６１０ｍｇ、７５％）を褐色個体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．０［ＭＨ］＋
【０４１６】
実施例２７４：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４６】
0006978507.tif 000317
封管に、Ｎ’−（７−（１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物５、６５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）及びＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を入れた。封管を９０℃にて１６時間撹拌し、室温に冷却し、真空で蒸発乾固させた。残渣を、８分で水中ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）４０％〜５０％で溶離する分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を褐色固体（４２０ｍｇ、７１％）として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、５．９６（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．１０〜８．４０（ｍ，４Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１．５［ＭＨ］＋
【０４１７】
実施例２７５：  ７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４７】
0006978507.tif 000318
表題化合物（３００ｍｇ、８３％）は、実施例２７４に類似した手段で、Ｎ’−（７−（１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物３、０．４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８７．０［ＭＨ］＋
【０４１８】
実施例２７６：  ７−｛１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４８】
0006978507.tif 000319
表題化合物（２２０ｍｇ、５４％）は、実施例２７４に類似した手段で、Ｎ’−（７−（１−（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物７、０．４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０１．０［ＭＨ＋］
【０４１９】
実施例２７７：  ７−（１−（１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２４９】
0006978507.tif 000320
表題化合物（４００ｍｇ、６７％）は、実施例２７４に類似した手段で、Ｎ’−（７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物２、６６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を使用して調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．１［ＭＨ］＋
【０４２０】
実施例２７８：  ７−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５０】
0006978507.tif 000321
表題化合物（５４．５ｍｇ、２８％）は、実施例２７４に類似した手段で、Ｎ’−（７−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物１０、２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、８．１３（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４９．２［ＭＨ］＋
【０４２１】
実施例２７９：  ７−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
【化２５１】
0006978507.tif 000322
表題化合物（６００ｍｇ、８９％）は、実施例２７４に類似した手段で、Ｎ’−（７−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（調製物１、７５０ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）を使用して調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，１Ｈ）、７．７０〜７．８０（ｍ，３Ｈ）、８．２６（ｓ，２Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７３．１［ＭＨ］＋
【０４２２】
以下の化合物は、先に記載されている方法と類似して調製される。
【０４２３】
実施例２８０：  ５−（４−クロロフェニル）−７−［（３−シクロプロピル−１，２−オキサゾール−５−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．０［ＭＨ］＋
【０４２４】
実施例２８１：  ５−（４−クロロフェニル）−７−［（１−シクロペンチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．７１〜１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．２５（ｍ，２Ｈ）、４．８４〜４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９４．０［ＭＨ］＋
【０４２５】
実施例２８２：  ５−（４−クロロフェニル）−７−［（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３６（ｓ，３Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，２Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．７５（ｓ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１６．０［ＭＨ］＋
【０４２６】
実施例２８３：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛［３−（プロパン−２−イル）−１，２−オキサゾール−５−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｄ，６Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、６．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．１［ＭＨ］＋
【０４２７】
実施例２８４：  ５−（４−クロロフェニル）−７−［（５−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８５（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１３．４７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６６．０［ＭＨ］＋
【０４２８】
実施例２８５：５−（４−クロロフェニル）−７−｛［５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）５．７０（ｓ，２Ｈ）、７．１０〜７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９．０［ＭＨ］＋
【０４２９】
実施例２８６：  ７−｛［１−（２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．８６（ｓ，３Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９１．２［ＭＨ］＋
【０４３０】
実施例２８７：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：２．０３（ｄ，３Ｈ）、６．３６（ｑ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．９２〜７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３５．０［ＭＨ］＋
【０４３１】
実施例２８８：  ［４−（シクロプロピルオキシ）フェニル］−７−｛１−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９４（ｄ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．３２（ｑ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．０［ＭＨ］＋
【０４３２】
実施例２８９：  ５−シクロプロピル−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．６３（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４９．９［ＭＨ］＋
【０４３３】
実施例２９０：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−［２−（メトキシメチル）シクロプロピル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）０．８６（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９４．２［ＭＨ］＋
【０４３４】
実施例２９２：  ［３−（４−アミノ−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−１−イル］（シクロプロピル）メタノン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｓ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３．０［ＭＨ］＋
【０４３５】
実施例２９３：  ５−｛１−［（シクロプロピルメチル）スルホニル］アゼチジン−３−イル｝−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．３８（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，３Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、６．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４２〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８３．１［ＭＨ］＋
【０４３６】
実施例２９４：５−シクロブチル−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １．９１〜１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．２０（ｍ，８Ｈ）、２．３３〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２３〜７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ａ８］＝４．９６３分
【０４３７】
実施例２９５：  ５−シクロプロピル−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］シクロプロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．９４（ｍ，３Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．０［ＭＨ］＋
【０４３８】
実施例２９６：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（３−メトキシピラジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）４．１５（ｓ，３Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）、１０．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４１８．２［ＭＨ］＋
【０４３９】
実施例２９７：  ７−｛シクロプロピル［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．４５（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．７３（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、５．４５（ｄ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜６．６２（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．０［ＭＨ］＋
【０４４０】
実施例２９８：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］シクロプロピル｝−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、５．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、７．１８〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３４〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．０［ＭＨ］＋
【０４４１】
実施例２９９：５−（１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．６３（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．３９〜７．６１（ｍ，５Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．０［ＭＨ］＋
【０４４２】
実施例３００：  （−）７−｛シクロプロピル［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体２；ＳＦＣ法Ｄ４を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．４５（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．７１（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、５．４６（ｄ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４５８．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ｄ２］＝９．３２２分；［α］Ｄ  ＭｅＯＨ＝−１９．９°。
【０４４３】
実施例３０１：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−５−（１，３−オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．６５（ｓ，２Ｈ）、７．４０〜７．６７（ｍ，５Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．１［ＭＨ］＋
【０４４４】
実施例３０２：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．９５（ｔ，３Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．２［ＭＨ］＋
【０４４５】
実施例３０３：  （＋）７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１；ＳＦＣ法Ｂ１を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８４（ｔ，３Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．３［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ｂ２］＝５．０６４分；［α］Ｄ  ＭｅＯＨ＝＋４．４°
【０４４６】
実施例３０４：  （−）７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体２；ＳＦＣ法Ｂ１を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８４（ｔ，３Ｈ）、２．２８〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．３［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ｂ２］＝５．８８４分
【０４４７】
実施例３０５：  （−）７−｛１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１；ＳＦＣ法Ａ１０を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８７（ｔ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ａ２］＝４．１０６分；［α］Ｄ  ＭｅＯＨ＝−２５．２ｏ
【０４４８】
実施例３０６：  （＋）７−｛１−［１−（２，３−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体２；ＳＦＣ法Ａ１０を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８７（ｔ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、６．３２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ａ２］＝４．４５５分；［α］Ｄ  ＭｅＯＨ＝＋２７．３°
【０４４９】
実施例３０７：  （＋）７−｛１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１；ＳＦＣ法Ｆ１を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８７（ｔ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ｆ２］＝７．１７０分；［α］Ｄ  ＭｅＯＨ＝＋２５．９ｏ
【０４５０】
実施例３０８：  （−）７−｛１−［１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体２；ＳＦＣ法Ｆ１を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８７（ｔ，３Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ｆ２］＝７．５３５分；［α］Ｄ  ＭｅＯＨ＝−２１．９ｏ
【０４５１】
実施例３０９：  ７−｛１−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１；ＨＰＬＣ法Ｃ３０を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８７（ｔ，３Ｈ）、２．３４〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．１１（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２０〜８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１０］＝２．３３９分
【０４５２】
実施例３１０：  ７−｛１−［１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体２；ＨＰＬＣ法Ｃ３０を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．３５〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、６．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４９７．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１０］＝２．８８２分
【０４５３】
実施例３１１：  ７−｛１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体１；ＨＰＬＣ法Ｇ３を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．３７〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．１［ＭＨ］＋
【０４５４】
実施例３１２：  ７−｛１−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体２；ＨＰＬＣ法Ｇ３を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８６（ｔ，３Ｈ）、２．３３〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０２．１［ＭＨ］＋
【０４５５】
実施例３１３：  ５−［２−（ジフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７−｛１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体２；ＨＰＬＣ法Ｃ２２Ａを用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．８５（ｔ，３Ｈ）、２．３３〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、６．０９（ｔ，１Ｈ）、６．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．８８〜７．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４．１［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ７］＝４．１５４分
【０４５６】
実施例３１４：  ７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−メトキシエチル｝−５−（２−メトキシピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．４２（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，２Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１．３［ＭＨ］＋
【０４５７】
実施例３１５：  ７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］（オキセタン−３−イル）メチル｝−５−（４−メトキシピリミジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．２［ＭＨ］＋
【０４５８】
実施例３１６：  （＋）５−シクロプロピル−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、鏡像異性体２；ＳＦＣ法Ｃ３を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．５４（ｍ，２Ｈ）、０．７６〜０．８５（ｍ，６Ｈ）、２．２０〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、５．９５（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．４［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＳＦＣ法Ｃ２］＝６．０８１分；［α］Ｄ  ＭｅＯＨ＝＋２９．５°
【０４５９】
実施例３１７：  ５−シクロプロピル−７−｛［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．６５（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４９．２［ＭＨ］＋
【０４６０】
実施例３１８：  ５−（４−クロロフェニル）−７−｛１−［１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−Ｎ−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）２．００（ｄ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、６．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．３６〜７．４７（ｍ，６Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．８［ＭＨ］＋
【０４６１】
実施例３１９：  ６−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−７−｛［１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．０［ＭＨ］＋
【０４６２】
実施例３２０：  ４−アミノ−５−［６−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体１；ＨＰＬＣ法Ｑ１を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７７（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｄ，３Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．１［ＭＨ］＋
【０４６３】
実施例３２１：  ４−アミノ−５−［６−（シクロプロピルオキシ）ピリジン−３−イル］−７−｛１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］エチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体２；ＨＰＬＣ法Ｑ１を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、６．５２（ｑ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，２Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５００．１［ＭＨ］＋
【０４６４】
実施例３２２：  ４−アミノ−７−｛１−［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル、鏡像異性体１；ＨＰＬＣ法Ｃ３４を用いて分離した；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９３（ｍ，３Ｈ）、２．５０〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２７．２［ＭＨ］＋；ＲＴ［ＨＰＬＣ法Ｃ１１］＝５．８６４分
【０４６５】
Ｘ線結晶学方法
以下の方法を使用して、いくつかの化合物に対するＸ線結晶学的データを得た。
【０４６６】
実施例２７の単結晶Ｘ線分析。
データ採取は、室温にて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で行った。データ採取は、オメガ及びファイスキャンからなっていた。構造は、単斜晶系分類の空間群Ｃ２／ｃにおいて、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、直接法により解析した。続いて構造は、フルマトリックス最小二乗法により精緻化した。すべての非水素原子を見出し、異方性変位パラメータを使用して精緻化した。
窒素上に位置する水素原子は、フーリエ差マップから見出し、距離を制限して精緻化した。残りの水素原子は、計算した位置に置き、それらの担体原子に載せた。最終的な精緻化は、すべての水素原子に対する等方性変位パラメータを含んでいた。ＣＦ３群は、２通りの占有率で不規則化及びモデル化した。最終的なＲ−指標は３．８％であった。最終差フーリエから、欠落又は位置違いの電子密度が明らかになった。関係する結晶の、データ採取及び精緻化は、表ＸＲＡＹ−ＥＸ２７で要約されている。
【表１１】
0006978507.tif 000323
【０４６７】
実施例１６１の単結晶Ｘ線分析。
実施例１６１の化合物は、７−｛（１Ｓ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンと見出された。
データ採取は、室温にて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で行った。データ採取は、オメガ及びファイスキャンからなっていた。構造は、空間群  Ｐ２１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、直接法により解析した。続いて構造を、フルマトリックス最小二乗法により精緻化した。すべての非水素原子を見出し、異方性変位パラメータを使用して精緻化した。窒素上に位置する水素原子は、フーリエ差マップから見出し、距離を制限して精緻化した。残りの水素原子は、計算した位置に置き、それらの担体原子に載せた。最終的な精緻化は、すべての水素原子に対する等方性変位パラメータを含んでいた。不斉単位における分子は、擬似対称関係で配置した。不斉単位における分子のいずれも、同一のキラリティを有していた。尤度法を使用する絶対構造の分析（Ｈｏｏｆｔ、２００８年）は、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ  ２０１０）を使用して行った。試料は、エナンチオピュアと仮定した。結果から、絶対構造は正確に割り当てられていることが示される。最終Ｒ指数は、４．９％であった。最終差フーリエは、欠落又は位置違いの電子密度がないことが明らかになった。関係する結晶の、データ採取及び精緻化は、表ＸＲＡＹ−ＥＸ１６１で要約されている。
【表１２】
0006978507.tif 000324
【０４６８】
実施例１６２の単結晶Ｘ線分析。
実施例１６２の化合物は、７−｛（１Ｒ）−１−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］プロピル｝−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンと見出された。
データ採取は、室温にて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で行った。データ採取は、オメガ及びファイスキャンからなっていた。構造は、単斜晶系分類の空間群Ｐ２１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、直接法により解析した。続いて構造は、フルマトリックス最小二乗法により精緻化した。すべての非水素原子を見出し、異方性変位パラメータを使用して精緻化した。窒素上に位置する水素原子は、フーリエ差マップから見出し、距離を制限して精緻化した。残りの水素原子は、計算した位置に置き、それらの担体原子に載せた。最終的な精緻化は、すべての水素原子に対する等方性変位パラメータを含んでいた。尤度法を使用する絶対構造の分析（Ｈｏｏｆｔ、２００８年）は、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ  ２０１０）を使用して行った。提出された試料がエナンチオピュアであると仮定すると、結果から、絶対構造は正確に割り当てられていることが示される。絶対配置により、分割された他の単一の鏡像異性体とは異なることが確認された。最終Ｒ指数は、５．８％であった。最終差フーリエは、欠落又は位置違いの電子密度がないことが明らかになった。関係する結晶の、データ採取及び精緻化は、表ＸＲＡＹ−ＥＸ１６２で要約されている。
【０４６９】
【表１３】
0006978507.tif 000325
ソフトウェア及び参考文献：
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997. 
PLATON, A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,36, 7-13. 
MERCURY, C.F. Macrae, P.R. Edington, P.McCabe, E. Pidcock, G.P. Shields, R. Taylor, M. Towler and J. van de Streek, J.Appl. Cryst. 39, 453-457, 2006.
OLEX2, Dolomanov, O.V.; Bourhis, L.J.;Gildea, R.J.; Howard, J.A.K.; Puschmann, H., (2009). J. Appl. Cryst., 42,339-341. 
R.W.W. Hooft et al. J. Appl. Cryst. (2008).41. 96-103. 
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
【０４７０】
ＣＦ気管支上皮細胞におけるＣＦＴＲ増強のＵｓｓｉｎｇチャンバ電気生理学アッセイ
嚢胞性線維症のヒト気管支上皮（ＣＦ  ｈＢＥ）初代細胞を、発表されている方法（Neubergeret al., Ch.4 of Cystic Fibrosis, Methods in Molecular Biology, 39-54(2011)）に従って、増大させ、培養した。Ｓｎａｐｗｅｌｌフィルタ（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ，ｃａｔ．ｎｏ．３８０１）上で十分に分化させた細胞（＞３０日、空気／液体界面で）を、Ｕｓｓｉｎｇチャンバ（Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA）上に設置した。Ｆ５０８ｄｅｌ／Ｆ５０８ｄｅｌ培養物を、２７℃にてアッセイし、Ｇ５５１Ｄ／Ｆ５０８ｄｅｌ細胞を、３５℃にてアッセイした。ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（組成（ｍＭ単位）：１３７  ＮａＣｌ、４  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ２、１．８  ＣａＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ  Ｎａ）を先端側及び基底側チャンバの両方に使用した。チャンバを空気でバブリングして、混合を促進し、電圧を０に留めた。アミロリド（３０μＭ）、フォルスコリン（１０μＭ）、試験化合物（４種、上昇濃度）及びＣＦＴＲｉｎｈ−１７２（２０μＭ）を、添加の間に、連続して２０〜２５分間添加した。短絡電流を得、ＬａｂＳｃｒｉｂｅ２を使用して分析した。試験化合物の反応を、ＤＭＳＯ（０％）の反応及び陽性対照増強物質（１００％）の最大反応と比較して測定した。
【０４７１】
Ｆ５０８ｄｅｌ  ＣＦＴＲ増強に関するＦＲＴのイオン流束アッセイ
組換えＦ５０８ｄｅｌ  Ｖ４７０  ＣＦＴＲ及びハロゲン化物感受性の黄色蛍光タンパク質を安定的に発現するＦｉｓｃｈｅｒラット甲状腺（ＦＲＴ）細胞株（Pedemonte et al., J. Clin. Invest. 115 (9) 2564-71 (2005)）は、培地５０μＬ／ウェル中２５，０００細胞／ウェルで、黒壁透明底組織培養処理３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ｃａｔ．ｎｏ．３７１２）中にシードした。１日後、細胞を、２７℃／５％ＣＯ２にて１６〜２４時間プレインキュベートした。次いで、細胞を、ｄＰＢＳで洗浄し、２０μＬの化合物希釈緩衝液（フォルスコリン及び試験化合物を含有するｄＰＢＳ）を添加することにより、フォルスコリン（２０μＭ）及び試験化合物で３０分処理した。ＦＬＩＰＲ３８４蛍光画像プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）中にプレートを載せた。最初の蛍光読み取り後、ヨウ化物緩衝液（２５μＬ）（組成物（ｍＭ単位）：１３７  ＮａＩ、１．５  Ｋ２ＰＯ４、８．１  ＮａＨ２ＰＯ４、２．７  ＫＣｌ、０．５  ＭｇＣｌ２、１  ＣａＣｌ２）を添加し、およそ２１秒後に、第２の蛍光読み取りを行った。データ処理は、第２の蛍光読み取りを最初の蛍光読み取りで割り、その結果得た、ＤＭＳＯ（０％）及び陽性対照増強物質（１００％）での反応に対する、正規化エンドポイント蛍光の測定を伴った。
【表１４】
0006978507.tif 000326
0006978507.tif 000327
0006978507.tif 000328
0006978507.tif 000329
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【０４７２】
摂氏３５度で行われるＧ５５１Ｄ／Ｆ５０８ｄｅｌ  Ｕｓｓｉｎｇチャンバー
【表１５】
0006978507.tif 000357