(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＸＸＩ）：
【化１】
0006250735.tif 000798
（ＸＸＸＩ）
で示される化合物であって、下記構造式：
【化２】
0006250735.tif 000799
【化３】
0006250735.tif 000800
【化４】
0006250735.tif 000801
【化５】
0006250735.tif 000802
【化６】
0006250735.tif 000803
【化７】
0006250735.tif 000804
【化８】
0006250735.tif 000805
［式中、Ｌｙｓは、式：
【化９】
0006250735.tif 000806
で示されるリジンを表す］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項２】
一般式（ＩＩａ）：
【化１０】
0006250735.tif 000807
（ＩＩａ）
または一般式（ＩＩＩａ）：
【化１１】
0006250735.tif 000808
（ＩＩＩａ）
［式中、
Ｌ１は、結合または直鎖（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群から相互に独立して選択される１〜４個の置換基により置換されてもよく、
Ｂは、結合または式：
【化１２】
0006250735.tif 000809
で示される基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２〜Ｃ４）アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２〜Ｃ１０）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群から相互に独立して選択される１〜４個の置換基により置換されてもよく、
Ｄは、式：
【化１３】
0006250735.tif 000810
で示される基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、または１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１４】
0006250735.tif 000811
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ成分を有する環Ａは、置換されてもよい、式：
【化１５】
0006250735.tif 000812
で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、または１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化１６】
0006250735.tif 000813
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式：−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１で示される基であり、
ここで、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式：
【化１７】
0006250735.tif 000814
で示される基であり、
式中
＃９は、−ＣＨＣ(Ｒ２６)−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ(Ｏ)２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３は、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである］
で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｌ１が、結合または直鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカンジイルが１または２個のメチル置換基により置換されてもよく、
Ｂが、結合または式：
【化１８】
0006250735.tif 000815
で示される基であり、
式中、
＊が、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊が、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３が、結合またはエタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ４が、結合であり、
Ｒ１６が、水素またはメチルであり、
Ｒ１７が、水素またはメチルであり、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカンジイルが、１または２個のメチル置換基により置換されてもよく、
Ｄが、式：
【化１９】
0006250735.tif 000816
で示される基であり、
式中、
＃３が、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化２０】
0006250735.tif 000817
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４が、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５が、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ成分を有する環Ａが、置換されてもよい、式：
【化２１】
0006250735.tif 000818
で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃６が、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化２２】
0006250735.tif 000819
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７が、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８が、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１が、式：−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０またはＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１で示される基であり、
式中、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８が、水素またはメチルであり、
Ｒ９が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに４〜７員ヘテロ環を形成し、
Ｒ１０が、ベンゾイルであり、
Ｒ１１が、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５が、水素、メチルまたは式：
【化２３】
0006250735.tif 000820
で示される基であり、
式中、
＃９が、−ＣＨＣ(Ｒ２６)−Ｔ２との結合部位を示し
Ｒ１２が、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ(Ｏ)２ＯＨで示される基で置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３が、メトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ２６が、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２が、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、
請求項２に記載の一般式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｌ１が、結合または直鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルカンジイルであり、
ここで、（Ｃ２〜Ｃ６）アルカンジイルが、１または２個のメチル置換基により置換されてもよく、
Ｂが、結合または式：
【化２４】
0006250735.tif 000821
で示される基であり、
式中、
＊が、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊が、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３が、結合またはエタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ４が、結合であり、
Ｒ１６が、水素またはメチルであり、
Ｒ１７が、水素またはメチルであり、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ２〜Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｄが、式：
【化２５】
0006250735.tif 000822
で示される基であり、
式中、
＃３が、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに式：
【化２６】
0006250735.tif 000823
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４が、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５が、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ成分を有する環Ａが、置換されてもよい、式：
【化２７】
0006250735.tif 000824
で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃６が、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６が、水素、ヒドロキシルまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化２８】
0006250735.tif 000825
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７が、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８が、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１が、式：−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ７、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１で示される基であり、
式中、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８が、水素またはメチルであり、
Ｒ９が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１１が、フェニル基がメトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいベンジルであり、
Ｒ５が、水素、メチルまたは式：
【化２９】
0006250735.tif 000826
で示される基であり、
式中、
＃９が、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し
Ｒ１２が、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式：−Ｓ(Ｏ)２ＯＨで示される基により置換されてもよいフェニルであり、
Ｒ１３が、メトキシカルボニルまたはカルボキシルにより置換されてもよいフェニルである、
請求項２または３に記載の一般式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｌ１が、結合であり、
Ｂが、結合であり、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ３〜Ｃ６）アルカンジイルであり、
Ｄが、式：
【化３０】
0006250735.tif 000827
で示される基であり、
式中、
＃３が、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化３１】
0006250735.tif 000828
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４が、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５が、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ成分を有する環Ａが、置換されてもよい、式：
【化３２】
0006250735.tif 000829
で示される単環式または二環式ヘテロ環であり
式中、
＃６が、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化３３】
0006250735.tif 000830
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７が、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８が、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１が、式：−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ７または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９で示される基であり、
式中、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８が、水素であり、
Ｒ９が、水素またはベンジルである、
請求項２〜４のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｌ１が、結合または直鎖（Ｃ３〜Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｂが、結合または式：
【化３４】
0006250735.tif 000831
で示される基であり、
式中、
＊が、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊が、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３が、結合またはエタン−１,２−ジイルであり、
Ｌ４が、結合であり、
Ｒ１６が、水素またはメチルであり、
Ｒ１７が、水素またはメチルであり、
Ｌ２が、直鎖（Ｃ３〜Ｃ５）アルカンジイルであり、
Ｄが、式：
【化３５】
0006250735.tif 000832
で示される基であり、
式中、
＃３が、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１が、水素であり、
Ｒ２が、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化３６】
0006250735.tif 000833
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４が、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃５が、カルボニル基との結合部位を示し、
内部にＮ−Ｏ成分を有する環Ａが、置換されてもよい、式：
【化３７】
0006250735.tif 000834
で示される単環式または二環式ヘテロ環であり、
式中、
＃６が、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子とともに、式：
【化３８】
0006250735.tif 000835
で示される（１Ｓ,２Ｒ)−２−フェニルシクロプロパン−１,１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７が、隣接窒素原子との結合部位を示し、
＃８が、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１が、式：−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ７または−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ８Ｒ９で示される基であり、
式中、
Ｒ７が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８が、水素であり、
Ｒ９が、水素またはベンジルである、
請求項２〜５のいずれか１項に記載の一般式（ＩＩａ）または（ＩＩＩａ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項７】
以下の構造式：
【化３９】
0006250735.tif 000836
【化４０】
0006250735.tif 000837
【化４１】
0006250735.tif 000838
【化４２】
0006250735.tif 000839
【化４３】
0006250735.tif 000840
【化４４】
0006250735.tif 000841
【化４５】
0006250735.tif 000842
【化４６】
0006250735.tif 000843
【化４７】
0006250735.tif 000844
【化４８】
0006250735.tif 000845
【化４９】
0006250735.tif 000846
【化５０】
0006250735.tif 000847
【化５１】
0006250735.tif 000848
で示される請求項２に記載の一般式（ＩＩａ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項８】
以下の構造式：
【化５２】
0006250735.tif 000849
で示される請求項２に記載の一般式（ＩＩａ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項９】
以下の構造式：
【化５３】
0006250735.tif 000850
【化５４】
0006250735.tif 000851
【化５５】
0006250735.tif 000852
【化５６】
0006250735.tif 000853
【化５７】
0006250735.tif 000854
で示される請求項２に記載の一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項１０】
以下の構造式：
【化５８】
0006250735.tif 000855
で示される請求項２に記載の一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物、またはその塩もしくは溶媒和物、または該塩の溶媒和物。
【請求項１１】
疾患の治療および／または予防のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
過剰増殖および／または血管新生疾患を治療および／または予防する方法における使用のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
過剰増殖および／または血管新生疾患を治療および／または予防する薬物の製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
不活性で非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１５】
１つまたは複数の抗過剰増殖剤、細胞分裂阻害物質または細胞傷害性物質と組み合わせて、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１６】
過剰増殖および／または血管新生疾患の治療および／または予防のための、請求項１４または１５に記載の医薬。
【請求項１７】
少なくとも１つの請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む、過剰増殖および／または血管新生疾患の治療および／または予防のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、標的Ｃ４，４ａに対するＮ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン類の新規な結合剤−薬物複合体（ＡＤＣ）、これらのＡＤＣの代謝物を活性化すること、これらのＡＤＣを調製するための方法、疾患を処置および／または予防するためのこれらのＡＤＣの使用、に関し、ならびに、疾患、より具体的には過剰増殖性および／または血管形成性の疾患、例えば、癌などを処置および／または予防するための医薬を生成するためのこれらのＡＤＣの使用にも関する。このような処置は、単独療法として、そうでなければ他の医薬またはさらに治療手段と組み合わせて実施されてもよい。
【背景技術】
【０００２】
癌疾患は、広範な種々の組織において細胞が未制御に増殖した結果発生する。多くの場合、新しい細胞は、既存の組織に浸潤する（侵襲性増殖）か、または、遠隔の臓器に転移する。癌疾患は、広範な種々の臓器に存在し、この疾患は、組織特異的に進行する場合が多い。「癌疾患」という名称は、一般的用語としてであって、従って、異なる臓器、組織および細胞の種類の規定の疾患の大きいグループについて述べる。
【０００３】
初期段階の腫瘍は、外科的手段および放射線療法的手段によって除去することが可能である場合がある。転移性腫瘍は一般に、化学療法剤によって緩和医療が得られるに過ぎない。その場合の目的は、生活の質の改善と残存寿命の延長との最適の組み合わせを達成することである。
【０００４】
現在、非経口的に投与される化学療法剤のほとんどは、腫瘍組織または腫瘍細胞を標的していない場合が多く、その代わり、それらの全身の投与の結果として、薬物に暴露されることが望ましくない位置、例えば、健康な細胞、組織および臓器などの中を含めて、身体内に非特異的に分布される。これによって望ましくない副作用、および全身毒性の重篤な影響さえ引き起こされる場合があり、従って、これによって薬物の治療上有用な用量範囲を大きく制限するか、または薬物の完全な中断を必要とすることが多い。
【０００５】
従って、腫瘍細胞またはすぐ周囲の組織におけるこれらの化学療法剤の改善された選択性の利用性と、一方では、それに付随する事実上のブースト、および他方では毒性の副作用の最小化とが、新規な化学療法剤の開発において長年の間焦点となっていた。現在まで、標的細胞へ薬物を導入するという効果的な方法を発達させる多くの試みが行われてきた。それにもかかわらず、例えば、薬物と細胞内標的との間の会合の最適化、および隣接細胞への薬物の細胞内分布の最小化は、困難な問題であり続ける。
【０００６】
例えば、モノクローナル抗体は、腫瘍組織および腫瘍細胞の標的指向性のアドレッシングに適切である。癌疾患の臨床的な処置のためのこのような抗体の重要性は、個々の特定の腫瘍疾患の治療にこれまでに承認された、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）およびベザシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）などの活性に基づいて、近年かなり全体的に増大を示した［例えば、Ｇ．Ｐ．ＡｄａｍｓおよびＬ．Ｍ．Ｗｅｉｎｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，１１４７−１１５７（２００５）を参照のこと］。結果として、いわゆる免疫複合体、例えば、上述のＡＤＣなどへの関心は顕著に増大しており、ＡＤＣでは、腫瘍関連の抗原に対する中和抗体は、細胞毒性剤に対する連結単位（「リンカー」）を介して共有結合されている。腫瘍細胞へのＡＤＣの導入および引き続く複合体の切断の後、細胞毒性剤自体、またはその細胞毒性剤から形成された細胞毒性活性を有する別の代謝物は、腫瘍細胞内に放出され、ここで、その効果が直接かつ選択的に発生することができる。この方法では、正常な組織に対する損傷を、癌疾患の従来の化学療法に比較して有意に狭い限界内に維持することができよう［例えば、Ｊ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５，５４３−５４９（２００５）；Ａ．Ｍ．ＷｕおよびＰ．Ｄ．Ｓｅｎｔｅｒ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２３，１１３７−１１４６（２００５）；Ｐ．Ｄ．Ｓｅｎｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３，２３５−２４４（２００９）；Ｌ．ＤｕｃｒｙおよびＢ．Ｓｔｕｍｐ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２１，５−１３（２０１０）を参照のこと］。
【０００７】
抗体の代わりに、低分子薬スフェア（ｓｐｈｅｒｅ）からの結合剤を、特定の標的位置（（「標的」）に対して、例えば、レセプターなどに対して選択的に結合する結合剤として用いることも可能である［例えば、Ｅ．Ｒｕｏｓｌａｈｔｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７９，３７７−３８０（１９９８）；Ｄ．Ｋａｒｋａｎら、ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ３（６）、ｅ２４６９（２００８年６月２５日）］。細胞毒性薬物とアドレッシングリガンドの複合体も公知であり、これは、薬物の遊離のための、リガンドと薬物との間の規定の切断ポイントを示す。この種の「予め決定されたブレークポイント」は、例えば、作用位置で特定の酵素によって特定の部位で選択的に切断され得るペプチド鎖内に、存在し得る［例えば、Ｒ．Ａ．ＦｉｒｅｓｔｏｎｅおよびＬ．Ａ．Ｔｅｌａｎ，米国特許出願公開第２００２／０１４７１３８号を参照のこと］。
【０００８】
腫瘍組織および腫瘍細胞の標的指向性のアドレッシングに特に適切なのは、抗原Ｃ４．４ａに対するモノクローナル抗体である。Ｃ４．４ａ（遺伝子：ＬＹＰＤ３）は、最初、ラットの膵臓腫瘍細胞における転移関連の細胞表面タンパク質として記載された（Ｒｏｅｓｅｌ  Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９８，１７（１５）：１９８９〜２００２）。ヒトＣ４．４ａは、その胎盤のｃＤＮＡライブラリーから単離された（Ｗｕｅｒｆｅｌ，Ｊ．ら、Ｇｅｎｅ  ２００１，２６２：３５−４１）。Ｃ４．４ａは、ｕＰＡレセプターと構造的な相同性を示し、２つのＬＹ６ドメイン（これは、典型的な３フィンガーの折り畳みパターンを示し、９つのジスルフィド架橋を介して連結される）を含む（Ｊａｃｏｂｓｅｎ  Ｂ．＆  Ｐｌｏｕｇ  Ｍ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８，１５：２５５９〜２５７３）。Ｃ４．４ａは、グリコホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）を介して細胞中に固定される。このタンパク質は、高度にグリコシル化されて、多数のＮ−グリコシル化部位およびＯ−グリコシル化部位を含む。Ｃ４．４ａは、肺癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、腎臓癌、頭頸部腫瘍および黒色腫の腫瘍細胞において強力な発現を示す。ＲＮＡ分析は、原発性肺腫瘍の約５０％および肺癌転移の約７５％でＣ４．４ａ発現を示すが、健常な肺組織での発現は、検出不能であった（Ｗｕｅｒｆｅｌ  Ｊ．ら、，Ｇｅｎｅ  ２００１，２６２：３５−４１）。Ｃ４．４ａは、小細胞肺癌における予後マーカーとして用いられ得る−高レベルのＣ４．４ａ発現は、劣った予後に関連する（Ｈａｎｓｅｎ  Ｌ．ら、Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７，５８：２６０−２６６）。同じことが、大腸癌についてもあてはまる。Ｃ４．４ａは、腫瘍細胞の表面から切り出されて、予後血清マーカーとして用いられ得る（Ｋ．Ｋｏｎｉｓｈｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０）。黒色腫の詳細な発現分析によって、Ｃ４．４ａが、原発性の悪性黒色腫の約６０％で、ならびにリンパ節および皮膚転移の１００％で発現されることが示された（Ｓｅｉｔｅｒ  Ｓ．ら、Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１，１１６（２）：３４４〜３４７）。Ｃ４．４ａ遺伝子発現の上方制御は、隣接する正常組織と比較して乳癌組織で観察される（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ  Ｇ．Ｃ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，８８（４）：５７９−５８５）。Ｃ４．４ａは、腫瘍の治療のための理想的な標的タンパク質である。なぜなら、健常な組織におけるＣ４．４ａ発現は、皮膚ケラチノサイトおよび食道の内皮細胞に、また胎盤細胞にも限局されるからである（Ｗｕｅｒｆｅｌ  Ｊ．ら、Ｇｅｎｅ  ２００１，２６２：３５−４１）。国際公開第０１／２３５５３号は、癌の治療がＣ４．４ａの発現または活性を阻害できる、Ｃ４．４ａインヒビター（例えば、抗−Ｃ４．４ａ抗体）の使用を記載している。
【０００９】
Ｃ４．４ａの正確な機能は未知である。創傷治癒の過程において、Ｃ４．４ａは、ケラチノサイトを遊走させるのに上方制御される（Ｈａｎｓｅｎ  Ｌ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２００４，３８０：８４５−８５７）。Ｃ４．４ａは、おそらく細胞外マトリックスとの相互作用を通じて、腫瘍細胞侵襲においてある部分を担うと考えられる（Ｒｏｅｓｅｌ  Ｍ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９８，１７（１５）：１９８９−２００２；Ｐａｒｅｔ  Ｃ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００７，９７：１１４６−１１５６）。可能性のあるリガンドは、ラミニン１および５、ならびにガレクチン３もまたそうである（Ｐａｒｅｔ  Ｃ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ２００５，１１５：７２４−７３３）。
【００１０】
アウリスタチンＥ（ＡＥ）およびモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）は、ドラスタチン類の合成アナログ（海洋の供給源からもともと単離され、ある場合には、腫瘍細胞に対して極めて強力な細胞毒性活性を有する、直線のシュードペプチドの特定の群）である［概説に関しては、例えば、Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔ，Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．Ｏｒｇ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．７０，１−７９（１９９７）；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １０，５２９−５４４（１９９５）；Ｇ．Ｒ．Ｐｅｔｔｉｔら、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  １３，２４３−２７７（１９９８）を参照のこと］。
【化１】
0006250735.tif 000002
【００１１】
しかし、ＭＭＡＥは、合成毒性が比較的高いという不利な点がある。腫瘍選択性を改善するために、ＭＭＡＥをさらに具体的には、より標的された腫瘍療法のためのＡＤＣ設定で酵素的に切断可能なバリン−シトルリンリンカーと組み合わせて用いる［国際公開第２００５／０８１７１１−Ａ２号；Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６）］。タンパク質分解性の切断後、ＭＭＡＥは、好ましくは、対応するＡＤＣから細胞内で遊離される。
【００１２】
しかし、抗体−薬物複合体（ＡＤＣｓ）の形態で使用する場合、ＭＭＡＥは、酵素的に切断可能な予め決定されたブレークポイントを有さない、抗体と薬物との間の連結単位（リンカー）とは適合されない［Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６）］。
【００１３】
モノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）は、ＭＭＡＥと比較して、中程度の抗増殖活性しか示さないＣ末端フェニルアラニン単位を有するアウリスタチン誘導体である。この事実は、かなり高い確実性で、遊離のカルボキシル基（その極性および荷電はこの化合物が細胞にアクセスする能力に有害に影響する）に起因する。これに関連して、ＭＭＡＦのメチルエステル（ＭＭＡＦ−ＯＭｅ）は、細胞アクセス能力を有する中性荷電のプロドラッグ誘導体として記載されており、これは、ＭＭＡＦと比較して、インビトロで種々の癌細胞株に細胞毒性を有し、これは何桁も大きくなる［Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１７，１１４−１２４（２００６）］。この効果は、細胞へのプロドラッグの取り込み後に、細胞内エステル加水分解によって急速に放出される、ＭＭＡＦ自体によって生じると仮定され得る。
【化２】
0006250735.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかし、単純なエステル誘導体に基づく薬物の化合物は一般には、例えば、血漿中に存在するエステラーゼによって、意図する作用部位次第で、非特異的なエステル加水分解という理由で化学的な不安定性というリスクに曝される；この非特異的な加水分解は、治療におけるこのような化合物の有用性を有意に制限し得る。
【００１５】
モノメチルウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、ならびにその種々のエステル誘導体およびアミド誘導体は、国際公開第２００５／０８１７１１−Ａ２号に開示された。Ｃ末端で、アミドで置換されたフェニルアラニン単位を有するさらなるアウリスタチンアナログは、国際公開第０１／１８０３２−Ａ２号に記載される。国際公開第０２／０８８１７２−Ａ２号および国際公開第２００７／００８６０３−Ａ１号は、フェニルアラニンの側鎖修飾に関するＭＭＡＦアナログを請求するが、国際公開第２００７／００８８４８−Ａ２号は、フェニルアラニンのカルボキシル基が修飾されたアナログを請求する。Ｃ末端を介して連結されたアウリスタチン複合体は、近年国際公開第２００９／１１７５３１−Ａ１号に記載された［Ｓ．Ｏ．Ｄｏｒｏｎｉｎａら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．１９，１９６０−１９６３（２００８）も参照のこと］。
【００１６】
さらに、ＭＭＡＥおよびＭＭＡＦ等のアウリスタチン誘導体は、多くの腫瘍細胞によって発現される輸送タンパク質の基質でもあり、これによってこれらの薬物に対する耐性が引き起こされ得る。
【００１７】
本発明で対処される問題は、新規なＮ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン誘導体と革新的な、適切なリンカーおよび結合剤との組み合わせを通じた、例えば、細胞内に形成される代謝物のそれらの特異的な腫瘍効果および／または輸送体タンパク質に関して基質となる能力の低下に関するような、極めて魅力的な活性プロフィールを示し、従って、過剰増殖性および／または血管形成性の疾患、例えば、癌疾患などの処置および／または予防のために適切な、新規な結合剤−薬物複合体（ＡＤＣｓ）の提供ということであった。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、
【化３】
0006250735.tif 000004
式中、
ｎが１〜５０の数であり、
ＡＫが、結合剤であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−§§がリンカーであり、
ここで、
§は、ＡＫ基との結合部位を示し、
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、以下の式
【化４】
0006250735.tif 000005
の基であって、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化５】
0006250735.tif 000006
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５はカルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在しており、式
【化６】
0006250735.tif 000007
の単環または二環の、必要に応じて置換された複素環であり、
式中、
＃６はカルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化７】
0006250735.tif 000008
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであって、フェニル基において、メトキシカルボニルまたはカルボキシルで置換され得、
Ｒ５は、水素、メチルまたは以下の式：
【化８】
0006250735.tif 000009
の基であって、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、フェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、結合剤−薬物複合体、
ならびに、またそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、下で特定され式（Ｉａ）および（Ｉ）によって包含される式の化合物、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物、、ならびに、実施例のように下に特定され、式（Ｉａ）および（Ｉ）によって包含される化合物、ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物であって、下で特定され式（Ｉａ）および（Ｉ）によって包含される式の化合物が既に塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物ではない範囲内までである。
【００２０】
それらの構造次第で、本発明の化合物は、異なる立体異性体型で、すなわち、立体配置的な異性体で、そうでなければ必要に応じて立体配座的な異性体（鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体、例としては、アトロプ異性体の場合の異性体）として存在してもよい。従って、本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびにそれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に相同な構成要素は、鏡像異性体および／またはジアステレオマーのこのような混合物から、公知の方法で単離され得る；この目的のためには、クロマトグラフィーの方法、より具体的には、ＨＰＬＣクロマトグラフィー、アキラル相またはキラル相で用いることが好ましい。
【００２１】
本発明の化合物は、互変異性型で存在してもよく、本発明は、全ての互変異性型を包含する。
【００２２】
また、本発明は、本発明の化合物の全ての適切な放射性改変体を包含する。本発明の化合物の放射性改変体とは、本発明の化合物内の少なくとも１つの原子が、通常または自然界に優勢に存在する原子質量とは異なる原子質量であるが同じ原子数を有する別の原子により置換された化合物を意味することがここでは理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例示は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、例えば、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉという各々の同位体である。本発明の化合物の特定の放射性改変体、例えば、特に、その中に１つ以上の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば、身体での薬物の作用または分布の機構を検討するために、有益なものであり得る；調製および検出が相対的に容易なおかげで、３Ｈまたは１４Ｃが同位体で標識された化合物は、これらの目的に特に適切である。さらに、同位体例えば、重水素などの組み込みは、化合物のより大きい代謝安定性の結果として特定の治療利点、例えば、身体中での半減期の延長または必要な活性用量の減少などをもたらし得る；従って、本発明の化合物のこのような修飾は、必要に応じて、また本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体改変体は、当業者に公知の過程によって、例えば、下に記載される方法および実施例で再現される手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体的な修飾を用いることによって、調製され得る。
【００２３】
本発明に関して、好ましい塩類は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩類である。それら自体は薬学的な適用に適さないが、それにもかかわらず、例えば、本発明の化合物の単離または精製に用いられ得る塩もまた包含される。
【００２４】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩類、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、および安息香酸の塩が包含される。
【００２５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、また、通常の塩基の塩類、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩類（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）ならびにアンモニアまたは１個〜１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、および１，２−エチレンジアミン）から誘導されるアンモニウム塩類が包含される。
【００２６】
溶媒和物とは、本発明に関して、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する、本発明の化合物の形態である。水和物は、水との配位を生じる、溶媒和物のある特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物とは水和物である。
【００２７】
さらに、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここで、それら自体は生物学的に活性であっても非活性であってもよいが、それらの体内滞在時間中に、本発明の化合物に（例えば、代謝的または加水分解的に）変換される化合物とみなす。
【００２８】
本発明に関して、断りのない限り、置換基の定義は以下のとおりである。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルとは、本発明の文脈においては、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。例として、そして好ましくは、以下を挙げることができる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル。
【００３０】
アルカンジイルとは、本発明の文脈においては、示した特定数の炭素原子を有する、直鎖のα，ω−二価アルキルラジカルである。例として、そして好ましくは、以下を挙げることができる：メチレン、エタン−１，２−ジイル（１，２−エチレン）、プロパン−１，３−ジイル（１，３−プロピレン）、ブタン−１，４−ジイル（１，４−ブチレン）、ペンタン−１，５−ジイル（１，５−ペンチレン）、ヘキサン−１，６−ジイル（１，６−ヘキシレン）、ヘプタン−１，７−ジイル（１，７−ヘキシレン）、オクタン−１，８−ジイル（１，８−オクチレン）、ノナン−１，９−ジイル（１，９−ノニレン）、デカン−１，１０−ジイル（１，１０−デシレン）。
【００３１】
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび３員〜７員の炭素環はそれぞれ、本発明の文脈においては、３〜７個の炭素原子を有する、単環の飽和シクロアルキル基である。例として、そして好ましくは、以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００３２】
Ｒ１９の定義におけるα−アミノ酸の側鎖基は、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖基だけでなく、これらのα−アミノ酸のホモログおよび異性体の側鎖基も包含する。ここでα−アミノ酸は、Ｌ立体配置であっても、あるいはＤ立体配置であってもよいし、そうでなければＬ型およびＤ型の混合物として存在してもよい。示され得る側鎖の例は以下のとおりである：メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシ-リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジ-アミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）。Ｒ１９の定義での好ましいα−アミノ酸側鎖基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（トレオニン）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２，４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２，３−ジアミノ−プロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）。Ｌ立体配置が各々の場合に好ましい。
【００３３】
４員〜７員の複素環とは、本発明の文脈においては、全部で４個〜７個の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含み、環の炭素原子を介して、または、必要に応じて環の窒素原子を介して連結されている、単環式の飽和複素環である。Ｎ、ＯまたはＳの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員〜７員の複素環が好ましく、Ｎおよび／またはＯの群から１個または２個の環内ヘテロ原子を有する５員〜６員の複素環がさらに好ましい。例としては、以下が言及され得る；アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、およびモルホリニルが好ましい。
【００３４】
それぞれＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で示され得る群の式では、＃６、＊、＊＊、＃３、＃１、＃２、＃＃１、＃＃２、＃＃３、＃＃４、＊＊＊、＊＊＊＊、＃４、＃５、＃６、＃７、＃８または＃９という記号が位置する線の終わりは、炭素原子でもＣＨ２基でもなく、各々の場合に指定された原子に結合される部分であって、ここに対してＡ、Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が結合される。
【００３５】
本発明の文脈においては、多重に存在する全てのラジカルは、互いに独立した定義を有する。本発明の化合物におけるラジカルが置換される場合、そのラジカルは、別段特定しない限り、１回以上置換されてもよい。１つまたは２つの同一または異なる置換基（単数または複数）による置換が好ましい。特に好ましいのは、１つの置換基による置換である。
【００３６】
本発明の文脈においては、用いられる用語は、別段特定しない限り、以下の定義を有する：
【００３７】
「リンカー」という用語は、広義には、共有結合、または薬物に対して共有結合的に結合剤を連結する一連の原子を含む化学単位として理解される。「リンカー」という用語は、好ましくは、結合剤を薬物に対して共有結合的に連結する、本発明の意味における一連の原子として理解される。さらに、リンカーは、例えば、二価の化学的単位、例えば、アルキルジイル類、アリールジイル類、ヘテロアリールジイル類、ヘテロシクリルジイル類、ジカルボニル酸エステル類、ジカルボニル酸アミド類によって提示され得る。
【００３８】
「結合剤」という用語は、広義には、結合剤−薬物複合体を用いてアドレッシングされるべき特定の標的細胞集団上に存在する標的分子に結合する分子として理解される。「結合剤」という用語は、例えば、特定の糖鎖、またはリン脂質結合タンパク質に結合し得るタンパク質であるレクチンであると、その広義の解釈では理解され、これを包含するべきである。このような結合剤は、例えば、高分子量タンパク質（結合タンパク質）、ポリペプチドまたはペプチド（結合ペプチド）、非ペプチド（例えば、アプタマー（米国特許第５，２７０，１６３号）（Ｋｅｅｆｅ  ＡＤ．，らによる概説記事Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２０１０；９：５３７−５５０）、またはビタミン）および全ての他の細胞結合分子または物質を含む。結合タンパク質は、例えば、抗体および抗体フラグメントまたは抗体模倣物、例えば、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ）、アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎｓ）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ）、ＤＡＲＰｉｎｓ、アビマー（ａｖｉｍｅｒｓ）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）などである（Ｇｅｂａｕｅｒ  Ｍ．らの概説記事、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００９；１３：２４５−２５５；Ｎｕｔｔａｌｌ  Ｓ．Ｄ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８；８：６０８−６１７）。結合ペプチドは、例えば、リガンド−レセプター対のリガンド、例えば、リガンド−レセプター対ＶＥＧＦ／ＫＤＲのＶＥＧＦ、例えば、リガンド−レセプター対トランスフェリン／トランスフェリンレセプターのトランスフェリン、またはリガンドレセプター対ＴＮＦα／ＴＮＦαレセプターにおけるＴＮＦα等のサイトカイン／サイトカインレセプターである。
【００３９】
本発明による好ましい結合剤は、Ｃ４．４ａに結合する（さらに具体的には、ヒト、モノクローナル）抗体または抗原結合抗体フラグメントである。抗Ｃ４．４ａ抗体の場合、ｎ、言い換えれば、１抗体分子あたりのトキソフォア（ｔｏｘｏｐｈｏｒｅ）分子の数は、好ましくは、１〜１０、さらに好ましくは２〜８である。
【００４０】
「標的分子」とは、最も広義では、標的細胞集団中に存在する分子であることが理解され、そしてタンパク質（例えば、増殖因子のレセプター）または非ペプチド分子（例えば、糖またはリン脂質）であってもよい。好ましくは、標的分子とはレセプターまたは抗原である。
【００４１】
「細胞外」標的分子という用語は、細胞に結合して、細胞の外側に位置する標的分子、または細胞の外側に位置する標的分子の一部を記載し、すなわち、結合剤は、インタクトな細胞に対して、その細胞外標的分子に結合し得る。細胞外標的分子は、細胞膜中に固定されてもよいし、または細胞膜の一部であってもよい。当業者には、細胞外標的分子を特定するための方法は公知である。タンパク質に関して、これは、膜貫通ドメイン（単数または複数）および膜の中のタンパク質の方向の決定によって行われ得る。このデータは一般には、タンパク質データベース中で記録される（例えば、ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）。
【００４２】
「癌標的分子」という用語は、同じ組織型の非癌細胞と比較して１つ以上の癌細胞種に多重に存在する標的分子を述べる。癌標的分子は、好ましくは、同じ組織型の非癌細胞と比較して１つ以上の癌細胞種で選択的に示され、ここで「選択的に」とは同じ組織種の非癌細胞と比較して癌細胞上で少なくとも２倍の蓄積を述べる（「選択性の癌標的分子」）。癌標的分子の使用によって本発明の複合体を用いる癌細胞の選択的治療が可能になる。
【００４３】
結合剤は、リンカーに対する結合を介して連結され得る。抗体に対する有機分子の共有結合（複合体化）の種々の能力は、文献から公知である。結合剤の連結は、結合剤のヘテロ原子によって生じ得る。連結に用いられ得る結合剤の発明的なヘテロ原子は、硫黄（一実施形態では、結合剤のスルフヒドリル基を介する）、酸素（本発明に従い、結合剤のカルボキシルまたはヒドロキシ基による）および窒素（一実施形態では、結合剤の一級または二級のアミン基またはアミド基を介して）である。本発明で好ましいのは、抗体のシステイン残基の１つ以上の硫黄原子を介する、および／または抗体のリジン残基の１つ以上のＮＨ基を介する抗体に対するトキソフォアの複合体化である。これらのヘテロ原子は、天然の結合剤中に存在してもよいし、または化学または分子生物学の方法によって導入されてもよい。本発明によれば、トキソフォアに対する結合剤の連結は、標的分子に対する結合剤の結合活性を上回る影響はほとんどない。好ましい実施形態では、この連結は、標的分子に対する結合剤の結合活性に対して全く影響がない。
【００４４】
「抗体」という用語は、本発明によって、その最も広義で理解され、免疫グロブリン分子を包含し、これは、例えば、インタクトなまたは修飾されたモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体または多価特異的抗体（例えば、二重特異性抗体）である。免疫グロブリン分子は、好ましくは、４つのポリペプチド鎖、２つの重鎖（Ｈ鎖）および２つの軽鎖（Ｌ鎖）を有する分子であって、これは、典型的にはジスルフィド架橋によって連結される分子を含む。各々の重鎖は、重鎖の可変ドメイン（ＶＨと略称）および重鎖の定常ドメインを含む。重鎖の定常ドメインは、例えば、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を包含し得る。各々の軽鎖は、可変ドメイン（ＶＬと略称）および定常ドメインを含む。この軽鎖の定常ドメインは、１つのドメイン（ＣＬと略称）を含む。このＶＨおよびＶＬドメインはさらに、相補性決定領域（ＣＤＲと略称）とも呼ばれる、超可変性を有する領域、および低い配列変動性を有する領域（「フレームワーク領域」ＦＲと略称）に小分割されてもよい。各々のＶＨおよびＶＬ領域は典型的には、３つのＣＤＲおよび最大４つのＦＲから構成される。例えば、アミノ末端からカルボキシ末端へ以下の順序で：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。抗体は、例えば、ウサギ、ラマ、ラクダ、マウスまたはラットなどの抗体に適切な任意の種から得てもよい。一実施形態では、抗体は、ヒトまたはマウス由来である。抗体は例えば、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であってもよい。
【００４５】
「モノクローナル」抗体という用語は、実質的に相同な抗体の集団から得られた抗体を特定するものである。すなわち、集団の個々の抗体は、少数存在し得る天然に存在する変異を除けば同一である。モノクローナル抗体は、単一の抗原性結合部位を、高い特異性で認識する。「モノクローナル抗体」という用語は、特定の産生方法を指すものではない。
【００４６】
「インタクト」抗体という用語は、抗原結合ドメインだけでなく、軽鎖および重鎖の定常ドメインも含む抗体を指す。この定常ドメインは、天然に存在するドメイであっても、または１つ以上のアミノ酸位置が変更されたその改変体であってもよい。
【００４７】
「修飾されたインタクトな」抗体という用語は、ある抗体に由来するのではなく、そのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、共有結合（例えば、ペプチド結合）によって、別のポリペプチドまたはタンパク質と融合されたインタクトな抗体を指す。さらに、抗体は、トキソフォアに対するカップリングを容易にするために、規定の位置で反応性のシステインを導入することによって修飾されてもよい（Ｊｕｎｕｔｕｌａら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８  Ａｕｇ；２６（８）：９２５−３２を参照のこと）。
【００４８】
「ヒト」抗体という用語は、ヒトから得られ得る抗体を指すか、または合成のヒト抗体である。「合成」ヒト抗体は、ヒト抗体配列の分析の基づく、インシリコで合成配列から得られる抗体であって、その抗体の一部であるかまたは全体である。ヒト抗体は例えば、ヒト由来である抗体配列のライブラリーから単離された核酸によってコードされてもよい。このような抗体の１例は、Ｓｏｅｄｅｒｌｉｎｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．２０００，１８：８５３−８５６に見出され得る。
【００４９】
「ヒト化」または「キメラ」抗体という用語は、非ヒト配列成分およびヒト配列成分からなる抗体を述べる。これらの抗体では、ヒト免疫グロブリン（レシピエント）の配列の一部を、非ヒト免疫グロブリン（ドナー）の配列成分で置き換える。多くの場合、ドナーは、マウスの免疫グロブリンである。ヒト化抗体では、レシピエント中のＣＤＲのアミノ酸は、ドナーのアミノ酸によって置き換えられる。ある場合には、フレームワークのアミノ酸が同様に、ドナーの対応するアミノ酸で置き換えられる。ある場合には、ヒト化抗体は、レシピエントにもドナーにも存在せず、抗体の最適化の間に挿入されたアミノ酸を含む。例えば、キメラ抗体の場合、ドナー免疫グロブリンの可変ドメイン、そうでなければ全体的なＦａｂ画分、言い換えればＶＬ−ＣＬおよびＶＨ＋ＣＨ１は、ヒト抗体の定常領域と融合される。
【００５０】
相補性決定領域（ＣＤＲ）という用語は、本明細書において用いる場合、抗原に結合するのに必須の可変抗体ドメイン中のアミノ酸を指す。あらゆる可変領域は典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３として特定される３つのＣＤＲ領域を有する。各々のＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔの定義によるアミノ酸、および／またはＣｈｏｔｉａによって規定される、超可変ループのアミノ酸を含み得る。Ｋａｂａｔによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２４〜３４（ＣＤＲ１）、５０〜５６（ＣＤＲ２）および８９〜９７（ＣＤＲ３）、ならびに可変重鎖の３１〜３５（ＣＤＲ１）、５０〜６５（ＣＤＲ２）および９５〜１０２（ＣＤＲ３）という領域を包含する（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｌｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ．（１９９１））。Ｃｈｏｔｉａによる定義は、例えば、可変軽鎖のほぼアミノ酸位置２６〜３２（ＣＤＲ１）、５０〜５２（ＣＤＲ２）および９１〜９６（ＣＤＲ３）、ならびに可変重鎖の２６〜３２（ＣＤＲ１）、５３〜５５（ＣＤＲ２）および９６〜１０１（ＣＤＲ３）という領域を包含する  ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ；Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６：９０１−９１７（１９８７））。いくつかの場合には、ＣＤＲは、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｉａに規定されるような１つのＣＤＲ領域由来のアミノ酸を含んでもよい。
【００５１】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に依存して、抗体は、異なるクラスに分けられてもよい。インタクトな抗体には主な５つのクラスがあり：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ、それらの数は、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２に分類できる。異なるクラスに対応する重鎖の定常ドメインは、［アルファ／α］、［デルタ／δ］、［イプシロン／ε］、［ガンマ／γ］および［ミュー／μ］と特定される。抗体の三次元構造およびサブユニット構造の両方が公知である。
【００５２】
抗体／免疫グロブリンの「機能的フラグメント」または「抗原結合性抗体フラグメント」という用語は、抗体／免疫グロブリンの抗原結合ドメインをさらに包含する、抗体／免疫グロブリンのフラグメント（例えば、ＩｇＧの可変ドメイン）として規定される。抗体の「抗原結合ドメイン」は典型的には、抗体の１つ以上の超可変領域、例えばＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３領域を包含する。しかし、抗体の「フレームワーク」または「足場」領域も、抗原に対する抗体の結合に関してある役割を果たし得る。フレームワーク領域は、ＣＤＲの足場を形成する。抗原結合ドメインは好ましくは、可変軽鎖の少なくともアミノ酸残基４〜１０３と、可変重鎖のアミノ酸残基５〜１０９とを包含し、より好ましくは可変軽鎖のアミノ酸残基３〜１０７と可変重鎖の４〜１１１とを含み、特に好ましいのは、完全な可変軽鎖および重鎖すなわち、ＶＬのアミノ酸位置１〜１０９とＶＨのアミノ酸位置１〜１１３（国際公開第９７／０８３２０号による番号付与）である。
【００５３】
本発明の「機能的フラグメント」または「抗原結合性抗体フラグメント」には、最終的ではないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）；単一ドメイン抗体（ＤＡｂ）、線状抗体；抗体の個々の鎖（単鎖Ｆｖ、ＳｃＦｖと略称）；ならびに多重特異性抗体、例えば、二重特異性および三重特異性抗体、（例えば、抗体フラグメントから形成される）が包含される（Ｃ．Ａ．Ｋ  Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ編（１９９５）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｒ．ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＳ．Ｄｕｅｂｅｌ編（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）。「多重特異性」または「多機能性」抗体以外の抗体とは、同一の結合部位を有する抗体である。多重特異性抗体は、抗原の異なるエピトープに特異的であってもよく、または２つ以上の抗原のエピトープに特異的であってもよい（例えば、国際公開第９３／１７７１５号；国際公開第９２／０８８０２；国際公開第９１／００３６０号；国際公開第９２／０５７９３号；Ｔｕｔｔ，ら、１９９１，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０  ６９；米国特許第４，４７４，８９３号；同第４，７１４，６８１号；同第４，９２５，６４８号；同第５，５７３，９２０号；同第５，６０１，８１９号；またはＫｏｓｔｅｌｎｙら、１９９２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７  １５５３を参照のこと）。Ｆ（ａｂ’）２またはＦａｂ分子は、Ｃｈ１とＣＬドメインとの間に存在する分子間ジスルフィド相互作用の数が、減少され得るか、そうでなければ完全に妨げられ得るように構築され得る。
【００５４】
「機能的フラグメント」または「抗原結合抗体フラグメント」は、共有結合（例えば、ペプチド連結）によってそのアミノ末端またはカルボキシル末端を介して、抗体に由来するのではない、別のポリペプチドまたはタンパク質と融合され得る。さらに抗体および抗原−結合フラグメントは、トキソフォアに対する結合を容易にするために、規定の位置で反応性システインを導入することによって修飾されてもよい（Ｊｕｎｕｔｕｌａら．Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００８  Ａｕｇ；２６（８）：９２５〜３２を参照のこと）。
【００５５】
ポリクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製され得る。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製され得る（ＫｏｅｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２５６，４９５〜４９７，１９７５）。ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法によって調製され得る（Ｏｌｓｓｏｎら、Ｍｅｔｈ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２，３〜１６またはＣａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号またはＢｏｓｓら、米国特許第４，８１６，３９７号）。
【００５６】
当業者は、例えば、トランスジェニックマウス（Ｎ  ＬｏｎｂｅｒｇおよびＤ  Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９５；１３（１）：６５〜９３）またはファージディスプレイ技術（Ｃｌａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ．１９９１  Ａｕｇ  １５；３５２（６３３６）：６２４〜８）などによって、ヒト抗体およびそのフラグメントを調製するための多様な方法を承知している。本発明の抗体は、例えば。多数の健常ボランティアから集められた多重の抗体のアミノ酸配列からなる組み換え抗体ライブラリーから得てもよい。抗体はまた、公知の組み換えＤＮＡ技術によって生成されてもよい。抗体の核酸配列は、慣用的な配列決定によって得られてもよいし、または公的にアクセス可能なデータベースから入手される。
【００５７】
「単離された」抗体または結合剤は、細胞の他の構成要素を除去するように精製された。診断用途または治療用途を邪魔し得る細胞の混入性の構成要素とは、例えば、細胞の酵素、ホルモンまたは他のペプチドまたは非ペプチド構成要素である。好ましい抗体または結合剤とは、抗体または結合剤に対して、９５％を超える程度まで（例えば、ローリー法、ＵＶ−Ｖｉｓ分光計またはＳＤＳキャピラリーゲル電気泳動によって決定）精製されたものであり、これは、アミノ末端のまたは内部アミノ酸配列の少なくとも１５アミノ酸を決定することができるような精製であるか、またはその精製は、均一になるまでであり、その均一性とは、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって還元条件または非還元条件下で決定される（検出は、クマシー・ブルー染色によって、好ましくは銀呈色によって検出され得る）。しかし、抗体は、正常には、１段階以上の精製工程によって調製される。
【００５８】
「特定の結合」または「特異的に結合する」という用語は、予め決定された抗原／標的分子に結合する抗体または結合剤を指す。抗体または結合剤の特定の結合とは典型的には、少なくとも１０−７Ｍという親和性を有する抗体または結合剤（Ｋｄ値として；すなわち、好ましくは１０−７Ｍ未満のＫｄ値を有するもの）を述べるが、ここで、この抗体または結合剤は、予め決定された抗原／標的分子でも、密接に関連する抗原／標的分子でもない、非特異的な抗原／標的分子（例えば、ウシ血清アルブミンまたはカゼイン）についてよりも、予め決定された抗原／標的分子について少なくとも２倍高い親和性を有する。
【００５９】
癌細胞抗原に対して特異的である抗体は、当業者によって、彼らが慣れている方法（例えば、組み換え発現など）で調製されてもよいし、または商業的に入手されてもよい（例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙなど）。癌の治療で公知の市販の抗体の例は、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，Ｒｏｃｈｅ）およびＨｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）は、ＩｇＧ１κ型の組み換えヒト化モノクローナル抗体であり、この抗体は、細胞ベースのアッセイ（Ｋｄ＝５ｎＭ）では、ヒト表皮増殖レセプターの細胞外ドメインに高い親和性で結合する。この抗体は、ＣＨＯ細胞中で組み換え的に産生される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物のサブグループに相当する。
【００６１】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であり、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、結合剤（好ましくは抗−Ｃ４．４ａ抗体）であって、これは、Ｇ基に対して結合剤の硫黄原子を介して結合され、
ＡＫ２は、結合剤（好ましくは抗−Ｃ４．４ａ抗体）であって、これは、Ｇ基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化９】
0006250735.tif 000010
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、式
【化１０】
0006250735.tif 000011
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【化１１】
0006250735.tif 000012
の基であり、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合または式
【化１２】
0006250735.tif 000013
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
あるいは
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合される原子とともに、５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し、
Ｂは、結合または式
【化１３】
0006250735.tif 000014
の基であり、式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化１４】
0006250735.tif 000015
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり。
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともに３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子とともに、ピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１５】
0006250735.tif 000016
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
そして、
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得、
Ｄは、式
【化１６】
0006250735.tif 000017
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１７】
0006250735.tif 000018
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１８】
0006250735.tif 000019
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１９】
0006250735.tif 000020
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化２０】
0006250735.tif 000021
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３は、フェニルであって、これはメトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６２】
本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であり、式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、結合剤（好ましくは、抗−Ｃ４．４ａ抗体）であり、これは、Ｇ基に対して結合剤の硫黄原子を介して結合され、
ＡＫ２は、結合剤（好ましくは、抗−Ｃ４．４ａ抗体）であり、これは、Ｇ基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化２１】
0006250735.tif 000022
の基であり、
式中、＃１は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、式
【化２２】
0006250735.tif 000023
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【化２３】
0006250735.tif 000024
の基であり、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合または式
【化２４】
0006250735.tif 000025
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる群より互いに独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得、
Ｂは、結合または式
【化２５】
0006250735.tif 000026
の基であり、
ここで、＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化２６】
0006250735.tif 000027
の基であり、
ここで、＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともに  ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともに３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、または
式
【化２７】
0006250735.tif 000028
の基であり、
式中、ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【化２８】
0006250735.tif 000029
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２９】
0006250735.tif 000030
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化３０】
0006250735.tif 000031
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化３１】
0006250735.tif 000032
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１という基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであって、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化３２】
0006250735.tif 000033
の基であって、
ここで、＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６３】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ここでｎは１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のリジン残基のＮＨ側側鎖を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化３３】
0006250735.tif 000034
の基であって、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、式
【化３４】
0006250735.tif 000035
の基であって、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は式
【化３５】
0006250735.tif 000036
の基であって、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合または式
【化３６】
0006250735.tif 000037
の基であって、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、かつ
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化３７】
0006250735.tif 000038
の基であって、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化３８】
0006250735.tif 000039
の基であって、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
またはＲ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イル、
Ｒ２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともに、シクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３はメチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２７は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化３９】
0006250735.tif 000040
の基であって、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｄは、式
【化４０】
0006250735.tif 000041
の基であって、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化４１】
0006250735.tif 000042
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化４２】
0006250735.tif 000043
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化４３】
0006250735.tif 000044
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化４４】
0006250735.tif 000045
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２はフェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６４】
本発明の好ましい主題は、上記で示される一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ここでｎは１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のリジン残基のＮＨ側側鎖を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化４５】
0006250735.tif 000046
の基であり、
式中、＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、式
【化４６】
0006250735.tif 000047
の基であり、
式中、ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【化４７】
0006250735.tif 000048
の基であり、
式中、＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合または式
【化４８】
0006250735.tif 000049
の基であり、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化４９】
0006250735.tif 000050
の基であり、
式中
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化５０】
0006250735.tif 000051
の基であり、
式中
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２７は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、またはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化５１】
0006250735.tif 000052
の基であり、
式中
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｄは、式
【化５２】
0006250735.tif 000053
の基であり、
式中
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルもしく１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化５３】
0006250735.tif 000054
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化５４】
0006250735.tif 000055
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化５５】
0006250735.tif 000056
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化５６】
0006250735.tif 000057
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６５】
本発明の好ましい主題は、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ここでｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化５７】
0006250735.tif 000058
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、式
【化５８】
0006250735.tif 000059
の基であり、
式中、ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化５９】
0006250735.tif 000060
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化６０】
0006250735.tif 000061
の基であり、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５はメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともに、ピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３はメチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化６１】
0006250735.tif 000062
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化６２】
0006250735.tif 000063
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ-インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化６３】
0006250735.tif 000064
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化６４】
0006250735.tif 000065
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４はベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化６５】
0006250735.tif 000066
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化６６】
0006250735.tif 000067
の基であり、
式中
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６６】
本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化６７】
0006250735.tif 000068
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、式
【化６８】
0006250735.tif 000069
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化６９】
0006250735.tif 000070
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化７０】
0006250735.tif 000071
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５はメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３はメチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化７１】
0006250735.tif 000072
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化７２】
0006250735.tif 000073
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化７３】
0006250735.tif 000074
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化７４】
0006250735.tif 000075
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジル、１−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化７５】
0006250735.tif 000076
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化７６】
0006250735.tif 000077
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５はメチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６７】
本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化７７】
0006250735.tif 000078
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化７８】
0006250735.tif 000079
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化７９】
0006250735.tif 000080
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化８０】
0006250735.tif 000081
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化８１】
0006250735.tif 000082
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６８】
本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ＡＫ２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化８２】
0006250735.tif 000083
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化８３】
0006250735.tif 000084
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化８４】
0006250735.tif 000085
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化８５】
0006250735.tif 000086
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化８６】
0006250735.tif 000087
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００６９】
本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ＡＫ１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、式
【化８７】
0006250735.tif 000088
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化８８】
0006250735.tif 000089
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化８９】
0006250735.tif 000090
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化９０】
0006250735.tif 000091
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイル、または式
【化９１】
0006250735.tif 000092
の基であり、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化９２】
0006250735.tif 000093
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化９３】
0006250735.tif 000094
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化９４】
0006250735.tif 000095
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化９５】
0006250735.tif 000096
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７０】
本発明の好ましい主題は、上記等の一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ＡＫ１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、式
【化９６】
0006250735.tif 000097
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化９７】
0006250735.tif 000098
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化９８】
0006250735.tif 000099
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化９９】
0006250735.tif 000100
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１００】
0006250735.tif 000101
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化１０１】
0006250735.tif 000102
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１０２】
0006250735.tif 000103
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１０３】
0006250735.tif 000104
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１０４】
0006250735.tif 000105
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素またはベンジルであり、
Ｒ３５は、メチルである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７１】
本発明によってさらに提供されるのは、式（ＸＸＸａ）の化合物：
【化１０５】
0006250735.tif 000106
であって、
式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合されるシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、式
【化１０６】
0006250735.tif 000107
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【化１０７】
0006250735.tif 000108
の基であり、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、かつ
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【化１０８】
0006250735.tif 000109
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１０９】
0006250735.tif 000110
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【化１１０】
0006250735.tif 000111
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１１１】
0006250735.tif 000112
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１１２】
0006250735.tif 000113
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１１３】
0006250735.tif 000114
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化１１４】
0006250735.tif 000115
の基であり、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであるか、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７２】
本発明の好ましい主題の物質は、上記等の式（ＸＸＸａ）の化合物であって、Ｃｙｓは、システイン残基であって、当該システイン残基はスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されており、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイル、式
【化１１５】
0006250735.tif 000116
の基であり、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は式
【化１１６】
0006250735.tif 000117
の基であり、
式中、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合であり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素であり、
Ｒ３０は、水素であり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化１１７】
0006250735.tif 000118
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１１８】
0006250735.tif 000119
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、Ｄは、式
【化１１９】
0006250735.tif 000120
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１２０】
0006250735.tif 000121
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１２１】
0006250735.tif 000122
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１２２】
0006250735.tif 000123
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化１２３】
0006250735.tif 000124
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７３】
本発明の好ましい主題の物質は、上記等の式（ＸＸＸａ）の化合物であって、Ｃｙｓは、システイン残基であって、当該システイン残基はスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されており、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式
【化１２４】
0006250735.tif 000125
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１２５】
0006250735.tif 000126
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化１２６】
0006250735.tif 000127
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１２７】
0006250735.tif 000128
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１２８】
0006250735.tif 000129
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１２９】
0006250735.tif 000130
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７４】
本発明の好ましい主題の物質は、上記等の式（ＸＸＸａ）の化合物であって、Ｃｙｓは、システイン残基であって、当該システイン残基はスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されており、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式
【化１３０】
0006250735.tif 000131
の基であり、
式中、＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１３１】
0006250735.tif 000132
の基であり、
ここで、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化１３２】
0006250735.tif 000133
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１３３】
0006250735.tif 000134
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１３４】
0006250735.tif 000135
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１３５】
0006250735.tif 000136
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７５】
本発明は、さらに、式（ＸＸＸＩ）
【化１３６】
0006250735.tif 000137
の化合物であって、式中、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイル、式
【化１３７】
0006250735.tif 000138
の基であり、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【化１３８】
0006250735.tif 000139
の基であり、
＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ６は、結合であり、
Ｒ２９は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２９およびＲ３０は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ３１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであり、
かつ
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【化１３９】
0006250735.tif 000140
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともに、ピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１４０】
0006250735.tif 000141
の基であり、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシおよびベンジルからなる基より互いに独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【化１４１】
0006250735.tif 000142
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１４２】
0006250735.tif 000143
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１４３】
0006250735.tif 000144
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１４４】
0006250735.tif 000145
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化１４５】
0006250735.tif 000146
の基であり、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、これは、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７６】
本発明の好ましい主題の物質は、上記等の式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルまたは式
【化１４６】
0006250735.tif 000147
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化１４７】
0006250735.tif 000148
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１４８】
0006250735.tif 000149
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつここで、ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋されて、フェニル環を形成してもよく、
Ｄは式
【化１４９】
0006250735.tif 000150
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１５０】
0006250735.tif 000151
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１５１】
0006250735.tif 000152
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１５２】
0006250735.tif 000153
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化１５３】
0006250735.tif 000154
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣＨ２フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ３５は、メチルまたはヒドロキシである、
化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７７】
本発明の好ましい主題の物質は、上記の式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１５４】
0006250735.tif 000155
の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは式
【化１５５】
0006250735.tif 000156
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１５６】
0006250735.tif 000157
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１５７】
0006250735.tif 000158
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１５８】
0006250735.tif 000159
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、
化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７８】
本発明の好ましい主題の物質は、上記の式（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１５９】
0006250735.tif 000160
の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化１６０】
0006250735.tif 000161
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１６１】
0006250735.tif 000162
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１６２】
0006250735.tif 000163
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１６３】
0006250735.tif 000164
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００７９】
本発明の好ましい主題の物質は、以下の群から選択される式（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物である：
Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、Ｎ−［６−（３−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］スルファニル｝−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート、
Ｎ−（６−｛［（５Ｓ）−５−アミノ−５−カルボキシペンチル］アミノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物。
【００８０】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）式
【化１６４】
0006250735.tif 000165
の結合剤−薬物複合体であって、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、結合剤であり、
基§−Ｇ−Ｌ１−Ｂ−Ｌ２−§§はリンカーであり、
ここで、§は、ＡＫ基との結合部位を示しかつ
§§は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化１６５】
0006250735.tif 000166
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１６６】
0006250735.tif 000167
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１６７】
0006250735.tif 000168
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１６８】
0006250735.tif 000169
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化１６９】
0006250735.tif 000170
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物を提供する。
【００８１】
本発明の好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は結合剤であって、これは、Ｇ基に対して結合剤の硫黄原子を介して結合され、
ＡＫ２は結合剤であって、これは、Ｇ基に対して結合剤の窒素原子を介して結合され、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化１７０】
0006250735.tif 000171
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤の硫黄原子との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１７１】
0006250735.tif 000172
の基であり、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋を形成して、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【化１７２】
0006250735.tif 000173
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化１７３】
0006250735.tif 000174
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルまたは式
【化１７４】
0006250735.tif 000175
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋を形成して、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、上記の定義を有する、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００８２】
本発明の好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、
式中、
ｎは、１〜５０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、硫黄原子を介してＧ基に結合され、ＡＫ２は、抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、窒素原子を介してＧ基に結合され、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＤは、上記の定義を有する、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００８３】
本発明の好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、
式中、
ｎは１〜２０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化１７５】
0006250735.tif 000176
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または式
【化１７６】
0006250735.tif 000177
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化１７７】
0006250735.tif 000178
の基であり、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化１７８】
0006250735.tif 000179
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｑ１は、４員〜６員の炭素環またはピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｑ２は、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ１８は、水素であり、
Ｒ１９は、水素、メチル、プロパン−２−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−メチルプロパン−１−イルであり、
Ｒ２０は、水素またはメチルであるか、
またはＲ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または式
【化１７９】
0006250735.tif 000180
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｄは、式
【化１８０】
0006250735.tif 000181
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１８１】
0006250735.tif 000182
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１８２】
0006250735.tif 000183
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１８３】
0006250735.tif 000184
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化１８４】
0006250735.tif 000185
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２は、フェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００８４】
本発明の特に好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、
ここで、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、表２に列挙される抗体の６つのＣＤＲ配列、表２に列挙される抗体の可変軽鎖および可変重鎖、または表２に列挙される抗体の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、表２に列挙される抗体の６つのＣＤＲ配列、表２に列挙される抗体の可変軽鎖および可変重鎖、または表２に列挙される抗体の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化１８５】
0006250735.tif 000186
の基であり、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または式
【化１８６】
0006250735.tif 000187
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化１８７】
0006250735.tif 000188
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化１８８】
0006250735.tif 000189
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｄは、式
【化１８９】
0006250735.tif 000190
の基であり、
式中、
＃３は、原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１９０】
0006250735.tif 000191
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化１９１】
0006250735.tif 000192
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４はベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１９２】
0006250735.tif 000193
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジル、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素または式
【化１９３】
0006250735.tif 000194
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）フェニルとの結合部位を記しており、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよい、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００８５】
本発明の特に好ましい主題の物質は、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、ｎは１〜１０の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化１９４】
0006250735.tif 000195
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を印するか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化１９５】
0006250735.tif 000196
の基であり、
式中、ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化１９６】
0006250735.tif 000197
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化１９７】
0006250735.tif 000198
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｄは、式
【化１９８】
0006250735.tif 000199
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化１９９】
0006250735.tif 000200
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２００】
0006250735.tif 000201
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４はベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２０１】
0006250735.tif 000202
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素または式
【化２０２】
0006250735.tif 000203
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよい、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００８６】
本発明は、さらに、式（ＸＸＸ）
【化２０３】
0006250735.tif 000204
の化合物であって、
式中、
Ｃｙｓは、側鎖の硫黄原子を介してスクシンイミドの炭素原子に結合されるシステイン残基であり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルまたは式
【化２０４】
0006250735.tif 000205
の基であって、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【化２０５】
0006250735.tif 000206
の基であって、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化２０６】
0006250735.tif 000207
の基であって、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ１は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員のアザ複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員のアザ複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、または式
【化２０７】
0006250735.tif 000208
の基であって、
式中
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
ここで、アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｄは、式
【化２０８】
0006250735.tif 000209
の基であって、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２０９】
0006250735.tif 000210
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２１０】
0006250735.tif 000211
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２１１】
0006250735.tif 000212
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、式中、＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１は、ベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化２１２】
0006250735.tif 000213
の基であり、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素またはヒドロキシであり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルである、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００８７】
さらに、本発明の実施形態で特に好ましいのは、また、式（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｃｙｓは、システイン残基であって、当該システイン残基はスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されており、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルまたは式
【化２１３】
0006250735.tif 000214
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化２１４】
0006250735.tif 000215
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２１５】
0006250735.tif 000216
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化２１６】
0006250735.tif 000217
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、１−ヒドロキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２１７】
0006250735.tif 000218
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２１８】
0006250735.tif 000219
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４はベンジルであり、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２１９】
0006250735.tif 000220
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、Ｔ基との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであり、
Ｒ１０は、ベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ５は、水素または式
【化２２０】
0006250735.tif 000221
の基であり、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）フェニルとの結合部位を示し、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよい、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００８８】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ここでｎ＝１−２０であり、さらに好ましくはｎ＝１−１０であり、極めて好ましくはｎ＝２−８である。
【００８９】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ１であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、式
【化２２１】
0006250735.tif 000222
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９０】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ２であり、
式中、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、カルボニルであり、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９１】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ１であり、
式中、
ＡＫ１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、式
【化２２２】
0006250735.tif 000223
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９２】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ２であり、
ＡＫ２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、カルボニルであり、
かつ
ｎ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９３】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ２であり、
ＡＫ２は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０、Ｍ３１−Ｂ０１またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルまたは式
【化２２３】
0006250735.tif 000224
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９４】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ＡＫは、ＡＫ１であり、
式中、
ＡＫ１は、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の６つのＣＤＲ配列、抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の可変軽鎖および可変重鎖、または抗体Ｂ０１−３、Ｂ０１−１０またはＤ０２−６の軽鎖および重鎖を含む抗体であり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、式
【化２２４】
0006250735.tif 000225
の基であり、
式中、＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化２２５】
0006250735.tif 000226
の基であり、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化２２６】
0006250735.tif 000227
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化２２７】
0006250735.tif 000228
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化２２８】
0006250735.tif 000229
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９５】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、または式
【化２２９】
0006250735.tif 000230
の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９６】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、Ｌ１は、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルまたは式
【化２３０】
0006250735.tif 000231
の基であり、
式中、ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互い独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化２３１】
0006250735.tif 000232
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、式
【化２３２】
0006250735.tif 000233
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルまたは式
【化２３３】
0006250735.tif 000234
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは、メチル、ヒドロキシルおよびベンジルからなる群より互い独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されてもよく、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９７】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、Ｌ１は、直鎖（Ｃ１−Ｃ６）−アルカンジイルまたは式
【化２３４】
0006250735.tif 000235
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｂは、結合または式
【化２３５】
0006250735.tif 000236
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、式
【化２３６】
0006250735.tif 000237
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２３７】
0006250735.tif 000238
の基であり、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９８】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）および（ＸＸＸａ）の化合物であって、Ｇは、式
【化２３８】
0006250735.tif 000239
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化２３９】
0006250735.tif 000240
の基であり、
式中、ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化２４０】
0006250735.tif 000241
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２４１】
0006250735.tif 000242
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ１、Ｃｙｓ、Ｄ、Ｒ１６およびＲ１７は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【００９９】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）および（ＸＸＸａ）の化合物であって、Ｂは、結合または式
【化２４２】
0006250735.tif 000243
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｄ、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１００】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化２４３】
0006250735.tif 000244
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化２４４】
0006250735.tif 000245
の基であり、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２４５】
0006250735.tif 000246
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１０１】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２４６】
0006250735.tif 000247
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１０２】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化２４７】
0006250735.tif 000248
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、式
【化２４８】
0006250735.tif 000249
の基であり、
式中、＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２４９】
0006250735.tif 000250
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１０３】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ｎは、２〜８、好ましくは２〜５の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化２５０】
0006250735.tif 000251
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合は、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化２５１】
0006250735.tif 000252
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化２５２】
0006250735.tif 000253
の基であり、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２５３】
0006250735.tif 000254
の基であり、
式中、ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１０４】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であって、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化２５４】
0006250735.tif 000255
の基であり、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２は、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２５５】
0006250735.tif 000256
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１０５】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合する抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合しており、
Ｇは、式
【化２５６】
0006250735.tif 000257
の基であり、
ここで、＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化２５７】
0006250735.tif 000258
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、式
【化２５８】
0006250735.tif 000259
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２５９】
0006250735.tif 000260
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１０６】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイル、式
【化２６０】
0006250735.tif 000261
の基であり、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂ１は、式
【化２６１】
0006250735.tif 000262
の基であり、
ここで、＃＃５は、基Ｌ１Ａとの結合部位を示し、
＃＃６は、基Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｌ５は、結合またはエタン−１，２−ジイル、
Ｌ６は、結合または式
【化２６２】
0006250735.tif 000263
の基であり、
式中、
＃＃７は、カルボニル基との結合部位を示し、
＃＃８は、Ｌ１Ｂとの結合部位を示し、
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３４は、水素またはメチルであり、
Ｒ２９は、水素またはメチルであり、
Ｒ３０は、水素またはメチルであり、
Ｒ３１は、水素またはメチルであり、
Ｒ３２は、水素またはメチルであり、
Ｌ１Ｂは、直鎖（Ｃ３−Ｃ６）−アルカンジイルであり、
Ｂは、結合または式
【化２６３】
0006250735.tif 000264
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、Ｏであり、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイル、
Ｌ４は、式
【化２６４】
0006250735.tif 000265
の基であり、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｒ２８は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、
Ｒ３７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ３６およびＲ３７は、それらが結合される原子とともにピロリジン環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式の基であり、式
【化２６５】
0006250735.tif 000266
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示している、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１０７】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）の化合物であって、式中、
Ｌ１は、直鎖（Ｃ３−Ｃ５）−アルカンジイルまたは式
【化２６６】
0006250735.tif 000267
の基であり、
式中、
ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
Ｂは、式
【化２６７】
0006250735.tif 000268
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイル、
Ｌ４は、式
【化２６８】
0006250735.tif 000269
の基であり、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであり、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｒ３６は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ３７は、水素またはメチルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２６９】
0006250735.tif 000270
の基であり、
式中、
ｐは、２または３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示している、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１０８】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２７０】
0006250735.tif 000271
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２７１】
0006250735.tif 000272
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル-シクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、式中、＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２７２】
0006250735.tif 000273
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、ボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
Ｒ３は、水素またはメチルであり、
Ｒ４は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４-ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニル-エチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ-インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２７３】
0006250735.tif 000274
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃７は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃８は、基Ｔ１との結合部位を示し、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ１０または−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１１の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルまたはアダマンチルメチルであり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはベンジルであるか、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合される窒素原子とともに、４員〜７員の複素環を形成し、
Ｒ１０はベンゾイルであり、
Ｒ１１はベンジルであり、これは、フェニル基の中で、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく
Ｒ５は、水素、メチルまたは式
【化２７４】
0006250735.tif 000275
の基であって、
式中、
＃９は、−ＣＨＣ（Ｒ２６）−Ｔ２との結合部位を記しており、
Ｒ１２はフェニルであって、これは、メトキシカルボニル、カルボキシルまたは式−Ｓ（Ｏ）２ＯＨの基によって置換されてもよく、
Ｒ１３はフェニルであって、メトキシカルボニルまたはカルボキシルによって置換されてもよく、
Ｒ２６は、水素であり、
Ｔ２は、フェニル、ベンジル、１Ｈ−インドール−３−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１０９】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、Ｄは、式
【化２７５】
0006250735.tif 000276
の基であって、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２はベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２７６】
0006250735.tif 000277
の複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４はベンジルであり、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
式中、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１０】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２７７】
0006250735.tif 000278
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２はベンジルであり、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２７８】
0006250735.tif 000279
の複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４はベンジルであり、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１１】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２７９】
0006250735.tif 000280
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２８０】
0006250735.tif 000281
の複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１２】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２８１】
0006250735.tif 000282
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ７または−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１３】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２８２】
0006250735.tif 000283
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９であり、
式中、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１４】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２８３】
0006250735.tif 000284
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、１−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル、４−ヒドロキシ−３−アミノベンジル、１−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２８４】
0006250735.tif 000285
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、式中、＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２８５】
0006250735.tif 000286
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
の複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１５】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２８６】
0006250735.tif 000287
の基であり、
式中、＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２はベンジルであり、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２８７】
0006250735.tif 000288
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、式中、＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２８８】
0006250735.tif 000289
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１６】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ３５は、ヒドロキシルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１７】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉａ）、（ＸＸＸａ）および（ＸＸＸＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ３５は、メチルであり、
かつ
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２、ＤおよびＲ３５は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１８】
本発明の文脈において好ましいのは、さらに、また、式（ＸＸＸａ）の化合物であって、式中、
Ｃｙｓは、Ｌ−システイン残基であり、これはスクシンイミドの炭素原子を介し、側鎖の硫黄原子を介して結合されている、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１１９】
また、本発明の文脈において特に好ましいのは、式（Ｉ）および（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２８９】
0006250735.tif 000290
の基であり、
式中、
＃３は窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２はベンジル、１−フェニルエチルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２９０】
0006250735.tif 000291
の（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基を形成し、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２９１】
0006250735.tif 000292
の単環式または二環式の、必要に応じて置換されている複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ６は、水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシであり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２およびＢは、上記で示される定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１２０】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉ）および（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２９２】
0006250735.tif 000293
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、ベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであるか、
または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子とともに、式
【化２９３】
0006250735.tif 000294
の基（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパン−１，１−ジイル基であり、
式中、
＃４は、隣接する窒素原子との結合部位を示し、
＃５は、カルボニル基との結合部位を示し、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化２９４】
0006250735.tif 000295
の複素環であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２およびＢは、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１２１】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｄは、式
【化２９５】
0006250735.tif 000296
の基であり、
Ｔ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２であり、かつ
ｎ、ＡＫ、Ｇ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２，＃３、Ｒ３およびＲ４は、上記の定義を有する、化合物、である。
【０１２２】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉ）の化合物であって、式中、
ｎ＝１−２０であり、さらに好ましくはｎ＝１−１０であり、かつ極めて好ましくはｎ＝２−８である化合物である。
【０１２３】
また、本発明の文脈において好ましいのは式（Ｉ）および（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｂは、結合または式
【化２９６】
0006250735.tif 000297
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｄ、Ｒ１６およびＲ１７は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１２４】
また、本発明の文脈において特に好ましいのは、式（Ｉ）および（ＸＸＸ）の化合物であって、式中、
Ｂは、式
【化２９７】
0006250735.tif 000298
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３およびＬ４は、結合であり、
ｎ、ＡＫ、Ｃｙｓ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｄ、Ｒ１６およびＲ１７は、上記の定義を有する、化合物、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１２５】
また、本発明の文脈において好ましいのは一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であり、ＡＫは、ＡＫ１であり、
ＡＫ１は、結合剤であって、その結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される結合剤であり、
Ｇは、式
【化２９８】
0006250735.tif 000299
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化２９９】
0006250735.tif 000300
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、
１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【化３００】
0006250735.tif 000301
の基であり、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合または（Ｃ２−Ｃ４）−アルカンジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化３０１】
0006250735.tif 000302
の基であり、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルであり、
Ｑ１は、４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともに５員または６員の複素環を形成し、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化３０２】
0006250735.tif 000303
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルは１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよい、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１２６】
また、本発明の文脈において好ましいのは、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ＡＫ２は、結合剤であって、そのリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される結合剤であり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化３０３】
0006250735.tif 000304
の基であり、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
式中、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは、１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよく、
Ｂは、結合または式
【化３０４】
0006250735.tif 000305
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｐは、ＯまたはＮＨであり、
Ｑ２は、３員〜７員の炭素環または４員〜７員の複素環であり、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素または天然のα−アミノ酸のまたはそのホモログまたは異性体の側鎖基であり、
Ｒ２０は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ１９およびＲ２０は、それらが結合される原子とともにピロリジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか、
または
Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともに、３員〜７員の炭素環を形成し、
Ｒ２３は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化３０５】
0006250735.tif 000306
の基であり、
式中、ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ１０）−アルカンジイル１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
アルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成してもよい、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１２７】
本発明の文脈において特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数であり、
ＡＫは、ＡＫ１またはＡＫ２であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、ＡＫ＝ＡＫ１である場合、式
【化３０６】
0006250735.tif 000307
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示しているか、
または
ＡＫ＝ＡＫ２である場合、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合、または直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化３０７】
0006250735.tif 000308
の基であり、
式中、ｍは、２または３の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルは、１または２個のメチル置換基によって置換されてもよく、
Ｂは、結合または式
【化３０８】
0006250735.tif 000309
の基であり、
式中、
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合またはエタン−１，２−ジイルであり、
Ｌ４は、結合または式
【化３０９】
0006250735.tif 000310
の基であり、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、メチルであり、
Ｒ２８は、水素、メチルカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｑ１は、ピペリジン−１，４−ジイルであり、
Ｒ１６は、水素またはメチルであり、
Ｒ１７は、水素またはメチルであるか、
または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合される原子とともにピペラジニル環を形成し、
Ｒ２１は、水素またはメチルであり、
Ｒ２２は、水素またはメチルであるか、
またはＲ２１およびＲ２２は、それらが結合される原子とともにシクロプロピル環を形成し、
Ｒ２３は、メチルであり、
Ｒ２４は、水素であり、
Ｌ２は、直鎖（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化３１０】
0006250735.tif 000311
の基であり、
式中、
ｐは、２〜６の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｄは、式
【化３１１】
0006250735.tif 000312
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化３１２】
0006250735.tif 000313
であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素またはメチルであり、
Ｒ９は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１２８】
また、本発明の文脈において特に好ましいのは、一般式（Ｉ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、式
【化３１３】
0006250735.tif 000314
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、ペンタン−１，５−ジイルであり、
Ｂは、式
【化３１４】
0006250735.tif 000315
の基であり、
式中
＊は、Ｌ１との結合部位を示し、
＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｌ３は、結合であり、
Ｌ４は、結合であり、
Ｒ１６は、水素であり、
Ｒ１７は、水素であり、
Ｌ２は、プロパン−１，３−ジイルであり、
Ｄは、式
【化３１５】
0006250735.tif 000316
の基であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化３１６】
0006250735.tif 000317
であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１２９】
また、本発明の文脈において特に好ましいのは、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ１であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、式
【化３１７】
0006250735.tif 000318
の基であり、
式中、
＃１は、結合剤のシステイン残基との結合部位を示し、
＃２は、Ｌ１基との結合部位を示し、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、ヘキサン−１，６−ジイルであり、
かつＤは、上記で示される定義を有する、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１３０】
本発明の文脈において好ましいのは、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、ペンタン−１，５−ジイルであり、
Ｄは、式
【化３１８】
0006250735.tif 000319
であり、
式中、
＃３は、窒素原子との結合部位を示し、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
環Ａにはその中にＮ−Ｏ部分が存在し、式
【化３１９】
0006250735.tif 000320
であり、
式中、
＃６は、カルボニル基との結合部位を示し、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、４−ヒドロキシベンジルまたは１Ｈ−インドール−３−イルメチルであり、Ｔ１は、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９の基であり、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ３５は、メチルである、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１３１】
本発明の文脈において特に好ましいのは、一般式（Ｉａ）の結合剤−薬物複合体であって、式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫは、ＡＫ２であり、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
Ｇは、カルボニルであり、
Ｌ１は、結合であり、
Ｂは、結合であり、
Ｌ２は、式
【化３２０】
0006250735.tif 000321
の基であり、
式中、
ｐは、３の数であり、
＃＃３は、Ｂ基との結合部位を示し、
＃＃４は、窒素原子との結合部位を示し、
かつ
Ｄは、上記の意味を有する、結合剤−薬物複合体、
ならびにそれらの塩類、溶媒和物および塩類の溶媒和物である。
【０１３２】
また、本発明の文脈において特に好ましいのは、以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体：
【化３２１】
0006250735.tif 000322
【化３２２】
0006250735.tif 000323
であって、ここで、各々の場合に、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のシステイン残基の硫黄原子を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、
かつ
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつ結合剤のリジン残基のＮＨ側鎖基を介してＧ基に結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである、結合剤−薬物複合体である。
【０１３３】
本発明の文脈において特に好ましいのは、以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体：
【化３２３】
0006250735.tif 000324
【化３２４】
0006250735.tif 000325
【化３２５】
0006250735.tif 000326
であって、ここで、各々の場合に、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
かつ
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合する、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである、結合剤−薬物複合体である。
【０１３４】
これらの式では、ＡＫ１Ｆ、ＡＫ１ＢおよびＡＫ２Ｂは、他のヒトまたはヒト化抗Ｃ４．４ａ抗体によって置換されてもよく。
【０１３５】
本発明の文脈においてさらに特に好ましいのは、以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体：
【化３２６】
0006250735.tif 000327
【化３２７】
0006250735.tif 000328
であって、
式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
かつ
ＡＫ１は、Ｃ４．４ａに結合し、かつシステイン残基を介してトキソフォア−リンカー単位に対して結合される、ヒト抗体またはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、、
ＡＫ２は、Ｃ４．４ａに結合し、かつリジン残基を介してトキソフォア−リンカーに結合される、ヒトまたはヒト化抗体または抗原結合抗体フラグメントである。
【０１３６】
本発明の文脈においてさらに特に好ましいのは、以下の化合物から選択される結合剤−薬物複合体：
【化３２８】
0006250735.tif 000329
【化３２９】
0006250735.tif 000330
であって、
式中、
ｎは、２〜８の数、好ましくは２〜５であり、
かつ
ＡＫ１ＢおよびＡＫ２Ｂは、Ｂ０１−３である、結合剤−薬物複合体である。
【０１３７】
ラジカルのそれぞれの組み合わせおよび好ましい組み合わせで個々に示されるラジカルの定義はまた、示されるラジカルのそれぞれの組み合わせと独立して、他の組み合わせのラジカル定義によって適宜、置換される。
【０１３８】
特に好ましいのは、上述の好ましい範囲のうちの２つ以上の組み合わせである。
【０１３９】
本発明によってさらに提供されるのは、結合剤の溶液（好ましくは、例えば、ＰＢＳ緩衝液等の緩衝液中）で特徴付けられる、式（Ｉａ）の本発明の化合物を調製するための方法である。
【０１４０】
［Ａ］を、例えば、ジチオスレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド等の適切な還元剤と混合し、引き続いて式（ＩＩａ）の化合物
【化３３０】
0006250735.tif 000331
と反応させ、
ここで、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が、上記で示される定義を有して、
式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化３３１】
0006250735.tif 000332
（Ｉａ−Ａ）、
を得て、
式中、ｎ、ＡＫ２，Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が、上記で示される定義を有し、
［Ｂ］を、式（ＩＩＩａ）式（Ｉ−Ａ）の化合物：
【化３３２】
0006250735.tif 000333
であって、式中、Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（Ｉａ−Ｂ）の化合物
【化３３３】
0006250735.tif 000334
であって、式中、ｎ、ＡＫ２，Ｄ、Ｌ１、Ｂ、Ｌ２およびＲ３５は各々が上記で示される定義を有する化合物を得る。
【０１４１】
本発明によってさらに提供されるのは、ＰＢＳ緩衝液中の結合剤の溶液で特徴づけられる、式（Ｉ）の本発明の化合物を調製するための方法である。
【０１４２】
［Ａ］は、例えば、ジチオスレイトールまたはトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィンヒドロクロリド等の適切な還元剤と混合し、引き続いて式（ＩＩ）の化合物
【化３３４】
0006250735.tif 000335
であって、式中、Ｄ、Ｌ１、ＢおよびＬ２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）の化合物
【化３３５】
0006250735.tif 000336
であって、式中、ＡＫ１、Ｄ、Ｌ１、ＢおよびＬ２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得るか、または
［Ｂ］は、式（ＩＩＩ）
【化３３６】
0006250735.tif 000337
であって、式中、Ｄ、Ｌ１、ＢおよびＬ２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（Ｉ−Ｂ）
【化３３７】
0006250735.tif 000338
であって、式中、ＡＫ２、Ｄ、Ｌ１、ＢおよびＬ２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得る。
【０１４３】
システインカップリング：
抗体の部分的還元、およびこの（部分的に）還元された抗体と式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物との引き続く結合体化は、当業者に公知の方法によって行う。例えば、Ｄｕｃｒｙら、，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２０１０，２１，５および本明細書の引用文献、Ｋｌｕｓｓｍａｎら、，Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２００４，１５（４）、７６５−７７３を参照のこと。抗体の軽度の還元は、好ましくは、適切な緩衝液、好ましくはリン酸緩衝液中に存在する、抗体に対するＴＣＥＰの２−６当価物の添加によって、１５〜４０℃の温度、好ましくはＲＴで３０〜１８０分間の撹拌によって、達成される。この後に、複合体化、ＤＭＳＯ、アセトニトリルまたはＤＭＦ中の式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の溶液をＰＢＳ緩衝液中の（部分的に）還元された抗体の溶液に添加し、０℃〜＋４０℃、さらに好ましくは＋１０℃〜３０℃の温度で、３０分〜６時間、さらに具体的には、１〜２時間、引き続く反応を続ける。
【０１４４】
リジンカップリング：
最初に、式（ＩＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物または匹敵する活性化カルボキシル成分の全てを、ペプチド化学の従来の方法によって調製する。次いで、をれらを、例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の不活性溶媒中に採取して、好ましくは中性ｐＨのリン酸緩衝液中に存在する抗体に添加する。この溶液を１５℃〜４０℃、好ましくはＲＴの温度で１−１６時間撹拌する。
【０１４５】
上記の調製方法は、例として、下のスキーム（スキーム１および２）を用いて、解明される：
スキーム１
【化３３８】
0006250735.tif 000339
［ａ）：１．ＡＫ（抗体）、ＴＣＥＰ、ＰＢＳ緩衝液、ＲＴ；２．ＤＭＳＯ中のマレイミド誘導体の添加、ＲＴ］。
【０１４６】
スキーム２
【化３３９】
0006250735.tif 000340
［ａ）：ＡＫ（抗体）、ＰＢＳ緩衝液を、ＲＴで、リンカー−薬物成分の活性化カルボキシル誘導体と混合する］。
【０１４７】
Ｌ１およびＢが結合である式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の化合物
【化３４０】
0006250735.tif 000341
であって、
式中、Ｄが上記の定義を有する化合物を、式（Ｖ）
【化３４１】
0006250735.tif 000342
の化合物であって、
Ｌ２ＡがＬ２の上記の定義を有するが、アルキル鎖長において１炭素原子ずつ短くなり、
ＰＧ１は、アミノ−保護基、例えば、（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである化合物との不活性溶媒中での還元的アミノ化に供することによって調製して、
式（ＶＩ）の化合物
【化３４２】
0006250735.tif 000343
であって、Ｄ、Ｌ２およびＰＧ１が上記の定義を有している化合物を得てもよく、
当業者に公知の方法によってこの化合物から保護基ＰＧ１を除去し、不活性溶媒中の脱保護された化合物と、適切な塩基の存在下で、メチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートと反応させて、式（ＩＩ−Ａ）の化合物
【化３４３】
0006250735.tif 000344
であって、ＤおよびＬ２が各々上記の定義を有している化合物を得る。
【０１４８】
式（ＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ１）の基
【化３４４】
0006250735.tif 000345
であって、
式中、＊、＊＊、Ｒ１４およびＲ１５が各々上記の条件を有する化合物は、式（ＶＩ）の化合物から保護基ＰＧ１を、当業者に公知の方法によって排除すること、ならびに不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切な塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物
【化３４５】
0006250735.tif 000346
であって、Ｌ１が上記の定義を有する化合物と反応させることによって調製して、式（ＩＩ−Ｂ）の化合物であり、
【化３４６】
0006250735.tif 000347
式中Ｄ、Ｌ１およびＬ２が各々上記の定義を有する化合物を得る。
【０１４９】
式（ＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ２）の基
【化３４７】
0006250735.tif 000348
であって、式中＊、＊＊、Ｌ３、Ｒ１６およびＲ１７が各々上記の条件を有する化合物を、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【化３４８】
0006250735.tif 000349
であって、Ｌ２ＡがＬ２という上記で定義された定義を有するが、アルキルキ鎖長において１炭素原子ずつ短くされる、化合物との不活性溶媒中での還元的アミノ化に供することによって調製して、式（ＩＸ）の化合物
【化３４９】
0006250735.tif 000350
であって、ＤおよびＬ２が上記で定義された定義を有する化合物を得てもよく、
この化合物を不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物
【化３５０】
0006250735.tif 000351
であって、Ｌ１およびＬ２が各々上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＩＩ−Ｃ）の化合物
【化３５１】
0006250735.tif 000352
であって、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が各々上記で示される定義を有する化合物を得る。
【０１５０】
式（ＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ３）の基
【化３５２】
0006250735.tif 000353
であって、＊、＊＊、Ｌ３、Ｒ１６およびＲ１７は各々が、上記で示される条件を有し、
かつ
Ｌ４Ａは、式
【化３５３】
0006250735.tif 000354
の基であって、
式中、
＊＊＊は、カルボニル基との結合部位を示し、
＊＊＊＊は、Ｌ２との結合部位を示し、
Ｒ２５は、水素またはメチルである化合物を、
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）の化合物
【化３５４】
0006250735.tif 000355
であって、Ｒ２５およびＰＧ１が上記の定義を有しており、
かつ
ＰＧ２は、適切なカルボキシル−保護基、さらに具体的にはベンジルである化合物と反応させることによって調製して、化合物（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）
【化３５５】
0006250735.tif 000356
または
0006250735.tif 000357
であって、Ｄ、ＰＧ１、ＰＧ２およびＬ２が上記の定義を有する化合物を得て、
この化合物から引き続き保護基ＰＧ２を、当業者に公知の方法によって除去して、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物と反応させ、最終的には、保護基ＰＧ１を、この化合物から、当業者に公知の方法によって排除して、式（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）の化合物
【化３５６】
0006250735.tif 000358
であって、Ｄ、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３が上記の定義を有する化合物を得る。
【０１５１】
式（ＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ４）
【化３５７】
0006250735.tif 000359
の基であり、
式中、＊、＊＊は各々が上記で示される条件を有し、かつ
Ｑ１Ａは、Ｎ連結の４員〜７員の複素環である、化合物を、
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で、式（ＸＸＩ）の化合物
【化３５８】
0006250735.tif 000360
であって、ＰＧ１およびＱ１Ａは各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物
【化３５９】
0006250735.tif 000361
であって、ＰＧ１、Ｑ１Ａ、ＤおよびＬ２は上記で示される定義を有する化合物を得て、
保護基ＰＧ１を、この化合物から、当業者に公知の方法によって除去し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【化３６０】
0006250735.tif 000362
であって、Ｌ１が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、
式（ＩＩ−Ｄ）の化合物
【化３６１】
0006250735.tif 000363
であって、Ｑ１Ａ、Ｄ、Ｌ１およびＬ２は上記で示される定義を有する化合物を得る。
【０１５２】
Ｌ１およびＢが結合である、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させることによって調製して、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物
【化３６２】
0006250735.tif 000364
であって、ＤおよびＬ２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得てもよい。
【０１５３】
Ｌ１およびＢが結合であり、Ｂが式（Ｂ５Ａ）の基である式（ＩＩＩ）の化合物
【化３６３】
0006250735.tif 000365
であって、式中、＊、＊＊およびＰが各々上記で示される定義を有し、かつ
Ｑ２Ａは、３員〜７員の炭素環である化合物を、
式（ＩＸ）の化合物と、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化３６４】
0006250735.tif 000366
であって、式中、Ｐ、Ｑ２ＡおよびＰＧ２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物
【化３６５】
0006250735.tif 000367
であって、式中、Ｄ、Ｐ、Ｑ２Ａ、Ｌ２およびＰＧ２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させることによって調製して、
この化合物から保護基ＰＧ２を、当業者に公知の方法によって除去し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式（ＩＩＩ−Ｂ）の化合物
【化３６６】
0006250735.tif 000368
であって、式中、Ｄ、Ｐ、Ｑ２Ａ、およびＬ２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得てもよい。
【０１５４】
Ｌ１が結合であり、Ｂが式（Ｂ５Ａ）の基である式（ＩＩＩ）の化合物
【化３６７】
0006250735.tif 000369
であって、式中、＊、＊＊、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は各々が上記で示される定義を有する化合物を、式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＶ）の化合物
【化３６８】
0006250735.tif 000370
であって、式中、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＰＧ２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物
【化３６９】
0006250735.tif 000371
であって、式中、Ｄ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｌ２およびＰＧ２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得て、
この化合物から保護基ＰＧ２を当業者に公知の方法によって排除し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと反応させて、式（ＩＩＩ−Ｃ）の化合物であり、
【化３７０】
0006250735.tif 000372
であって、式中、Ｄ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｌ２およびＰＧ２は各々が上記で示される定義を有する化合物を得てもよい。
【０１５５】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｌ１が結合であり、かつＢが式（Ｂ７）の基
【化３７１】
0006250735.tif 000373
であって、式中、＊、＊＊、Ｒ２１およびＲ２２は各々が上記で示される定義を有する化合物を、保護基ＰＧ１を式（ＶＩ）の化合物から当業者に公知の方法によって排除すること、およびこの得られた保護された化合物を、不活性な溶媒中で、適切な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化３７２】
0006250735.tif 000374
であって、式中、Ｒ２１およびＲ２２は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させることによって式（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物
【化３７３】
0006250735.tif 000375
であって、式中、Ｄ、Ｒ２１、Ｒ２２およびＬ２が各々上記で示す定義を有する化合物を得てもよい。
【０１５６】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、式中、Ｂが式（Ｂ８）の基
【化３７４】
0006250735.tif 000376
であって、＊、＊＊、Ｒ２３およびＲ２４は各々が上記で示される定義を有する化合物を、式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化３７５】
0006250735.tif 000377
であって、Ｒ２３、Ｒ２４およびＰＧ１は各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＩＸ）
【化３７６】
0006250735.tif 000378
であって、式中、Ｒ２３、Ｒ２４およびＰＧ１は各々が上記で示される定義を有する化合物を得て、
ここで保護基ＰＧ１をこの化合物から当業者に公知の方法によって除去して、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切なカップリング試薬および適切な塩基の存在下で、式（ＸＸ）の化合物
【化３７７】
0006250735.tif 000379
であって、式中、
Ｌ１Ａは、直鎖（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルであるか、あるいは式
【化３７８】
0006250735.tif 000380
の基であって、
式中、
ｍは、２〜６の数であり、
＃＃１は、Ｇ基との結合部位を示し、
＃＃２は、Ｂ基との結合部位を示し、
ここで、（Ｃ１−Ｃ１０）−アルカンジイルは１〜４個のメチル置換基によって置換されてもよく、
かつ
ここでアルカンジイル鎖の２つの炭素原子は、互いに対して１，２、１，３または１，４の関係で、それらの間に位置する任意の炭素原子の包含によって、架橋されて、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル環またはフェニル環を形成し得る、化合物と反応させて、式（ＩＩＩ−Ｅ）の化合物
【化３７９】
0006250735.tif 000381
であって、式中、Ｄ、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｌ１ＡおよびＬ２が各々上記で示す定義を有する化合物を得てもよい。
【０１５７】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、Ｂが式（Ｂ５Ｂ）
【化３８０】
0006250735.tif 000382
の基であって、式中、＊および＊＊が各々上記の定義を有しており、
かつ
Ｑ２Ｂは、Ｎ連結の４員〜７員の複素環である化合物を、
式（ＩＸ）の化合物を、不活性な溶媒中で適切な塩基および適切なカップリング試薬の存在下で式（ＸＸＩＶ）の化合物
【化３８１】
0006250735.tif 000383
であって、式中、ＰＧ１およびＱ２Ｂは各々が上記で示される定義を有する化合物と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物
【化３８２】
0006250735.tif 000384
であって、式中、ＰＧ１、Ｑ２Ｂ、ＤおよびＬ２が上記で示される定義を有する化合物を得て、
ここで保護基ＰＧ１をこの化合物から、当業者に公知の方法によって除去し、引き続き、不活性な溶媒中の脱保護された化合物を、適切な塩基の存在下で、式（ＸＸ）の化合物を用いて式（ＩＩＩ−Ｆ）の化合物
【化３８３】
0006250735.tif 000385
であって、式中、Ｑ２Ｂ、Ｄ、Ｌ１ＡおよびＬ２が上記の定義を有する化合物に変換してもよい。
【０１５８】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、還元的アミノ化に慣習的であり、かつ反応条件下で不活性である溶媒中で、必要に応じて、酸および／または水除去剤の触媒としての存在下で生じる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、または他の溶媒、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたは水が挙げられる。これらの溶媒の混合物を用いることもまた可能である。溶媒として１，４−ジオキサン／水混合物に、酢酸または希塩酸を触媒として添加して用いることが好ましい。
【０１５９】
この反応に適切な還元剤は、具体的には、ホウ化水素の錯体、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムまたはボラン−ピリジン錯体などである。シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはボラン−ピリジン錯体を用いることが好ましい。
【０１６０】
反応（ＩＶ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）および（ＩＶ）＋（ＶＩＩＩ）→（ＩＸ）は、一般には、０℃〜＋１２０℃，好ましくは＋５０℃〜＋１００℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気より増大した圧または低下した圧で行われてもよい（例えば、０．５〜５バール）；大気圧で行われることが通常である。
【０１６１】
上記のカップリング反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｃ）、（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）および（ＸＸＩＩ）＋（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩ-Ｄ）（それぞれ、アミン成分およびカルボン酸成分からのアミド形成）は、ペプチド化学の標準的な方法によって行われる［例えば、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３；Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４；Ｈ．−Ｄ．ＪａｋｕｂｋｅおよびＨ．Ｊｅｓｃｈｋｅｉｔ，Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９８２を参照のこと］。
【０１６２】
これらのカップリング反応のための不活性な溶媒の例は、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンまたはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンまたは石油画分、ハロゲン化炭化水素類、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または双極子非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリジンノン（ＮＭＰ）である。このような溶媒の混合物を用いることも可能である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。
【０１６３】
これらのカップリングのための適切な活性化／縮合剤の例としては、カルボジイミド類、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ホスゲン誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）またはクロロギ酸イソブチル、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム３−スルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムペルクロレート、アシルアミノ化合物、例えば、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、リン化合物、例えば、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、またはウロニウム化合物、例えば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であって、必要に応じて、さらなる補助剤、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、または三級アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせたものが挙げられる。
【０１６４】
本発明の文脈においては、このようなカップリング反応のための活性化剤／縮合剤としては、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと、またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）と組み合わせて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとの組み合わせと同様に用いることが好ましい。
【０１６５】
カップリング反応（ＩＸ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｃ）、（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）＋（Ｘ）→（ＩＩ−Ｄ−Ａ）または（ＩＩ−Ｄ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）、（ＩＸ）＋（ＸＶ）→（ＸＶＩ）および（ＸＸＩＩ）＋（ＸＸＩＩＩ）→（ＩＩ−Ｄ）は、−２０℃〜＋６０℃、好ましくは０℃〜＋４０℃の温度範囲で一般に行われる。この反応は、大気圧より大きいかまたは小さい圧力（例えば、０．５〜５バール）で生じる；大気圧下で行われることが通常である。
【０１６６】
エステル化（ＩＸ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＸＩ−Ａ）または（ＸＩ−Ｂ）→（ＸＩＩ−Ａ）または（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＩＸ）＋（ＸＸＩＶ）→（ＸＸＶ）、および（ＩＸ）＋（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）も、上記のアミドカップリング反応と同様に起こる。これらの反応は、好ましくはジクロロメタン中で、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）および４−ジメチルアミノピリジンを用いて、＋５０℃〜１００℃の温度で、大気圧下で生じる。
【０１６７】
必要に応じて化合物中に存在する官能基−例えば、具体的には、アミノ、ヒドロキシル、およびカルボキシル基はまた、有用であるかまたは必須である場合、上記の工程段階の間、一時的に保護された形態で存在してもよい。これらの場合、このような保護基は、ペプチド化学から公知の慣用的な方法に従って導入され、除去される［例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９８４を参照のこと］。２つ以上の正確な保護基が存在する場合、それらはやはり、必要に応じてワンポット反応で同時に遊離されてもよいし、そうでなければやはり別々の反応工程で遊離されてもよい。
【０１６８】
アミノ−保護基ＰＧ１として、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）または（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル（Ｆｍｏｃ）を用いることが好ましく；ヒドロキシル、またはカルボキシル官能基については、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはベンジルを保護基ＰＧ２として用いることが好ましい。ｔｅｒｔ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の除去は典型的には、強酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸を、不活性な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジクロロメタンまたは酢酸での処置によって達成され；この反応は、必要に応じてまた、不活性な溶媒の添加なしに行ってもよい。保護基としてベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルの場合、この基は、好ましくは適切なパラジウム触媒、例えば、活性炭上のパラジウムなどの存在下での水素化分解によって除去される。（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル基は、一般には、ジエチルアミンまたはピペリジン等の二級アミン塩基を用いて除去される。
【０１６９】
反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）は、反応条件下で不活性な溶媒、例えば、エーテル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール、または双極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）または水の中で生じる。このような溶媒の混合物を用いることも可能である。好ましいのは、１，４−ジオキサンおよび水の混合物を用いることである。
【０１７０】
反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）に適切な塩基は、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類、またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類である。炭酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。
【０１７１】
反応（ＶＩ）→（ＩＩ−Ａ）は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気圧より高圧または低圧（例えば、０．５〜５バール）のもとで生じる；大気圧下で行われることが通常である。
【０１７２】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）は、反応条件下で不活性である溶媒中、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル等のエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、またはアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の双極子−非プロトン性溶媒または水などの中で生じる。このような溶媒の混合物を使用することも可能である。ＤＭＦを用いることが好ましい。
【０１７３】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）に適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの三級アミン塩基である。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることが好ましい。
【０１７４】
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＩＩ−Ｂ）は、０℃〜＋５０℃，好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気圧より高圧または低圧（例えば、０．５〜５バール）のもとで生じ得る；大気圧下で行われることが通常である。
【０１７５】
反応（ＩＸ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ｃ）、ならびに（ＶＩ）＋（ＸＶＩＩ）→（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｅ）および（ＸＸＶ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｆ）も、反応条件下で不活性である溶媒中で生じる。適切な溶媒の例は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはｂｉｓ（２−メトキシエチル）エーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンもしくは石油画分等の炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、またはアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）等の双極子−非プロトン性溶媒である。このような溶媒の混合物を使用することも可能である。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることが好ましい。
【０１７６】
これらの反応に適切な塩基は、例えば、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の三級アミン類である。好ましいのは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、必要に応じて４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加えて用いることである。
【０１７７】
反応（ＩＸ）→（ＩＩＩ−Ａ）、（ＸＩＶ）→（ＩＩＩ−Ｂ）および（ＸＶＩ）→（ＩＩＩ−Ｃ）、ならびに（ＶＩ）＋（ＸＶＩＩ）→（ＩＩＩ−Ｄ）および（ＸＩＸ）＋（ＸＸ）→（ＩＩＩ−Ｅ）は、０℃〜＋５０℃、好ましくは＋１０℃〜＋３０℃の温度範囲で生じる。この反応は、大気圧より高圧または低圧のもとで（例えば、０．５〜５バール）生じ得る；大気圧下で行われることが通常である。
【０１７８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｉ−Ａ）および（Ｉ−Ｂ）の化合物は、それぞれ式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉａ−Ａ）および（Ｉａ−Ｂ）の化合物の量未満である（ここでＲ３５はメチルである）。化合物（ＩＩａ）および（ＩＩＩａ）の調製は、上記等の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の調製と同様に行われる。
【０１７９】
上記の方法は、例えば、以下の合成スキームによって図示される（スキーム３〜１３，１８）：
スキーム３
【化３８４】
0006250735.tif 000386
［ａ）：１．水／ジオキサン、１ＮのＨＣｌ、１００℃；２．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＲＴ］。
【０１８０】
スキーム４
【化３８５】
0006250735.tif 000387
［ａ）：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。
【０１８１】
スキーム５
【化３８６】
0006250735.tif 000388
［ａ）：水／ジオキサン、１ＮのＨＣｌ、１００℃；ｂ）：ＨＡＴＵ，ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。
【０１８２】
スキーム６
【化３８７】
0006250735.tif 000389
［ａ）：１．ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；２．Ｈ２、メタノール、ＲＴ；ｂ）：１．ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０１８３】
スキーム７
【化３８８】
0006250735.tif 000390
［ａ）：１．ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；２．Ｈ２、メタノール、ＲＴ  ；ｂ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。
【０１８４】
スキーム８
【化３８９】
0006250735.tif 000391
［ａ）：ＥＤＣＩ、ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０１８５】
スキーム９
【化３９０】
0006250735.tif 000392
［ａ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．Ｈ２、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０１８６】
スキーム１０
【化３９１】
0006250735.tif 000393
［ａ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）：ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０１８７】
スキーム１１
【化３９２】
0006250735.tif 000394
［ａ）：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ］。
【０１８８】
スキーム１２
【化３９３】
0006250735.tif 000395
［ａ）：１．ＥＤＣＩ、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ；ｂ）：ジイソプロピルアミン、ＤＭＡＰ、ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０１８９】
スキーム１３
【化３９４】
0006250735.tif 000396
【０１９０】
スキーム１８
【化３９５】
0006250735.tif 000397
［ａ）：１．水／ジオキサン、１ＮのＨＣｌ、１００℃；２．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、メタノール、ＲＴ；ｂ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴ］。
【０１９１】
式（ＩＶ）の化合物は、ペプチド化学の慣習的な方法によって、文献から公知の方法と類似であり、この実験のセクションに記載されるように、市販のアミノ酸構築ブロックまたは文献から公知のものから調製してもよい（例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，７１９；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，１９１３；Ｋｏｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｖｉｄａｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，９７１５；Ｐｏｎｃｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，５３４５．Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１７９６）。下の合成スキーム（スキーム１４〜１６）は、調製を例として図示する。
【０１９２】
スキーム１４
【化３９６】
0006250735.tif 000398
［ａ）：ヒドロキシルアミン塩酸塩、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、０℃→ＲＴ；ｂ）：ＢｒＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ２Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン、還流］。
【０１９３】
スキーム１５
【化３９７】
0006250735.tif 000399
［ａ）：１．ジイソプロピルエチルアミン、ＢＥＰ、ジクロロメタン、−１０℃→ＲＴ；２．ＭｅＯＨ］。
【０１９４】
スキーム１６
【化３９８】
0006250735.tif 000400
［ａ）：１．ジイソプロピルエチルアミン、ＢＥＰ、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン；ｂ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ジクロロメタン、ＲＴ；ｃ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ピペリジン、ＤＭＦ、ＲＴ］。
【０１９５】
式（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＸＩ）の化合物であって、必要に応じて、そのキラル型またはジアステレオマー型を含む化合物は市販されているか、または文献中のように記載されているか、またはそれらは、文献に記載の方法と同様に、当業者に明らかである経路によって調製されてもよい。多数の包括的な指示、および出発材料の調製に対する文献情報はまた、出発化合物および中間体の調製に関するセクション中で、実験のセクションにも示される。
【０１９６】
式（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）および（ＸＸＩＩＩ）の化合物であって、必要に応じて、そのキラル型またはジアステレオマー型を含む化合物は、文献から公知であるか、または文献に公開された方法と同様に、当業者に明らかである経路によって調製されてもよい。多数の包括的な指示、および出発材料の調製に対する文献情報はまた、出発化合物および中間体の調製に関するセクション中で、実験のセクションにも示される。
【０１９７】
あるいは、調製配列の個々の工程は、異なる順序で行ってもよい。このアプローチは、例として下の合成スキームに図示される（スキーム１７、１９および２０）。
【０１９８】
スキーム１７
【化３９９】
0006250735.tif 000401
［ａ）：ボラン−ピリジン錯体，酢酸，ＭｅＯＨ；ｂ）：１．ＨＯＢｔ，ＥＤＣＩ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｃ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；ｄ）：１．Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ、ＲＴ；２．ＮａＨＣＯ３、ジオキサン、水］。
【０１９９】
スキーム１９
【化４００】
0006250735.tif 000402
［ａ）：１．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ；３．（（Ｈ３Ｃ）３Ｃ（Ｃ＝Ｏ））２Ｏ、ＤＭＦ、ジイソプロピルエチルアミン；ｂ）：ジイソプロピルエチルアミン、ＢＥＰ、ＤＭＦ、ＲＴ；ｃ）：１．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ（１０％）、メタノール、ＲＴ；２．ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；３．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ］。
【０２００】
スキーム２０
【化４０１】
0006250735.tif 000403
［ａ）：１．［ａ）：ボラン−ピリジン錯体，酢酸，ＭｅＯＨ；ｂ）：１．ＨＯＢｔ，ＥＤＣＩ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；２．ＴＦＡ、ジクロロメタン、ＲＴ；ｃ）：１．Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ、ＲＴ；２．ＮａＨＣＯ３、ジオキサン、水；ｄ）：ＨＡＴＵ、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ、ＲＴ；］。
【０２０１】
一実施形態では、結合剤は、癌細胞上に存在する標的分子に結合する。１つの好ましい実施形態では、この結合剤は、癌標的分子に結合する。
【０２０２】
別の好ましい実施形態では、標的分子は、選択性の癌標的分子である。
【０２０３】
１つの特に好ましい実施形態では、標的分子はタンパク質である。
【０２０４】
一実施形態では、この標的分子は、細胞外標的分子である。１つの好ましい実施形態では、この細胞外標的分子はタンパク質である。
【０２０５】
癌標的分子は、当業者に公知である。その例を下に列挙する。
【０２０６】
癌標的分子の例は以下のとおりである：
（１）ＥＧＦレセプター（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００５２１９．２）
配列（１２１０アミノ酸）：
＞ｇｉ｜２９７２５６０９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００５２１９．２｜上皮成長因子レセプターアイソフォーム前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＲＰＳＧＴＡＧＡＡＬＬＡＬＬＡＡＬＣＰＡＳＲＡＬＥＥＫＫＶＣＱＧＴＳＮＫＬＴＱＬＧＴＦＥＤＨＦＬＳＬＱＲＭＦＮＮＣＥＶＶＬＧＮＬＥＩＴＹＶＱＲＮＹＤＬＳＦＬＫＴＩＱＥＶＡＧＹＶＬＩＡＬＮＴＶＥＲＩＰＬＥＮＬＱＩＩＲＧＮＭＹＹＥＮＳＹＡＬＡＶＬＳＮＹＤＡＮＫＴＧＬＫＥＬＰＭＲＮＬＱＥＩＬＨＧＡＶＲＦＳＮＮＰＡＬＣＮＶＥＳＩＱＷＲＤＩＶＳＳＤＦＬＳＮＭＳＭＤＦＱＮＨＬＧＳＣＱＫＣＤＰＳＣＰＮＧＳＣＷＧＡＧＥＥＮＣＱＫＬＴＫＩＩＣＡＱＱＣＳＧＲＣＲＧＫＳＰＳＤＣＣＨＮＱＣＡＡＧＣＴＧＰＲＥＳＤＣＬＶＣＲＫＦＲＤＥＡＴＣＫＤＴＣＰＰＬＭＬＹＮＰＴＴＹＱＭＤＶＮＰＥＧＫＹＳＦＧＡＴＣＶＫＫＣＰＲＮＹＶＶＴＤＨＧＳＣＶＲＡＣＧＡＤＳＹＥＭＥＥＤＧＶＲＫＣＫＫＣＥＧＰＣＲＫＶＣＮＧＩＧＩＧＥＦＫＤＳＬＳＩＮＡＴＮＩＫＨＦＫＮＣＴＳＩＳＧＤＬＨＩＬＰＶＡＦＲＧＤＳＦＴＨＴＰＰＬＤＰＱＥＬＤＩＬＫＴＶＫＥＩＴＧＦＬＬＩＱＡＷＰＥＮＲＴＤＬＨＡＦＥＮＬＥＩＩＲＧＲＴＫＱＨＧＱＦＳＬＡＶＶＳＬＮＩＴＳＬＧＬＲＳＬＫＥＩＳＤＧＤＶＩＩＳＧＮＫＮＬＣＹＡＮＴＩＮＷＫＫＬＦＧＴＳＧＱＫＴＫＩＩＳＮＲＧＥＮＳＣＫＡＴＧＱＶＣＨＡＬＣＳＰＥＧＣＷＧＰＥＰＲＤＣＶＳＣＲＮＶＳＲＧＲＥＣＶＤＫＣＮＬＬＥＧＥＰＲＥＦＶＥＮＳＥＣＩＱＣＨＰＥＣＬＰＱＡＭＮＩＴＣＴＧＲＧＰＤＮＣＩＱＣＡＨＹＩＤＧＰＨＣＶＫＴＣＰＡＧＶＭＧＥＮＮＴＬＶＷＫＹＡＤＡＧＨＶＣＨＬＣＨＰＮＣＴＹＧＣＴＧＰＧＬＥＧＣＰＴＮＧＰＫＩＰＳＩＡＴＧＭＶＧＡＬＬＬＬＬＶＶＡＬＧＩＧＬＦＭＲＲＲＨＩＶＲＫＲＴＬＲＲＬＬＱＥＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲＩＬＫＥＴＥＦＫＫＩＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＬＷＩＰＥＧＥＫＶＫＩＰＶＡＩＫＥＬＲＥＡＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＳＶＤＮＰＨＶＣＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＩＴＱＬＭＰＦＧＣＬＬＤＹＶＲＥＨＫＤＮＩＧＳＱＹＬＬＮＷＣＶＱＩＡＫＧＭＮＹＬＥＤＲＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＴＰＱＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＫＬＬＧＡＥＥＫＥＹＨＡＥＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＨＲＩＹＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＳＫＰＹＤＧＩＰＡＳＥＩＳＳＩＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＡＤＳＲＰＫＦＲＥＬＩＩＥＦＳＫＭＡＲＤＰＱＲＹＬＶＩＱＧＤＥＲＭＨＬＰＳＰＴＤＳＮＦＹＲＡＬＭＤＥＥＤＭＤＤＶＶＤＡＤＥＹＬＩＰＱＱＧＦＦＳＳＰＳＴＳＲＴＰＬＬＳＳＬＳＡＴＳＮＮＳＴＶＡＣＩＤＲＮＧＬＱＳＣＰＩＫＥＤＳＦＬＱＲＹＳＳＤＰＴＧＡＬＴＥＤＳＩＤＤＴＦＬＰＶＰＥＹＩＮＱＳＶＰＫＲＰＡＧＳＶＱＮＰＶＹＨＮＱＰＬＮＰＡＰＳＲＤＰＨＹＱＤＰＨＳＴＡＶＧＮＰＥＹＬＮＴＶＱＰＴＣＶＮＳＴＦＤＳＰＡＨＷＡＱＫＧＳＨＱＩＳＬＤＮＰＤＹＱＱＤＦＦＰＫＥＡＫＰＮＧＩＦＫＧＳＴＡＥＮＡＥＹＬＲＶＡＰＱＳＳＥＦＩＧＡ
細胞外ドメインは下線が付されている。
【０２０７】
（２）メソテリン（Ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｎ）（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｑ１３４２１−３）
配列（６２２アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１３４２１−３｜ＭＳＬＮ＿ＨＵＭＡＮ  メソテリンのアイソフォーム２  ＯＳ＝Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＧＮ＝ＭＳＬＮ
ＭＡＬＰＴＡＲＰＬＬＧＳＣＧＴＰＡＬＧＳＬＬＦＬＬＦＳＬＧＷＶＱＰＳＲＴＬＡＧＥＴＧＱＥＡＡＰＬＤＧＶＬＡＮＰＰＮＩＳＳ
ＬＳＰＲＱＬＬＧＦＰＣＡＥＶＳＧＬＳＴＥＲＶＲＥＬＡＶＡＬＡＱＫＮＶＫＬＳＴＥＱＬＲＣＬＡＨＲＬＳＥＰＰＥＤＬＤＡＬＰＬ
ＤＬＬＬＦＬＮＰＤＡＦＳＧＰＱＡＣＴＲＦＦＳＲＩＴＫＡＮＶＤＬＬＰＲＧＡＰＥＲＱＲＬＬＰＡＡＬＡＣＷＧＶＲＧＳＬＬＳＥＡ
ＤＶＲＡＬＧＧＬＡＣＤＬＰＧＲＦＶＡＥＳＡＥＶＬＬＰＲＬＶＳＣＰＧＰＬＤＱＤＱＱＥＡＡＲＡＡＬＱＧＧＧＰＰＹＧＰＰＳＴＷ
ＳＶＳＴＭＤＡＬＲＧＬＬＰＶＬＧＱＰＩＩＲＳＩＰＱＧＩＶＡＡＷＲＱＲＳＳＲＤＰＳＷＲＱＰＥＲＴＩＬＲＰＲＦＲＲＥＶＥＫＴ
ＡＣＰＳＧＫＫＡＲＥＩＤＥＳＬＩＦＹＫＫＷＥＬＥＡＣＶＤＡＡＬＬＡＴＱＭＤＲＶＮＡＩＰＦＴＹＥＱＬＤＶＬＫＨＫＬＤＥＬＹ
ＰＱＧＹＰＥＳＶＩＱＨＬＧＹＬＦＬＫＭＳＰＥＤＩＲＫＷＮＶＴＳＬＥＴＬＫＡＬＬＥＶＮＫＧＨＥＭＳＰＱＶＡＴＬＩＤＲＦＶＫ
ＧＲＧＱＬＤＫＤＴＬＤＴＬＴＡＦＹＰＧＹＬＣＳＬＳＰＥＥＬＳＳＶＰＰＳＳＩＷＡＶＲＰＱＤＬＤＴＣＤＰＲＱＬＤＶＬＹＰＫＡ
ＲＬＡＦＱＮＭＮＧＳＥＹＦＶＫＩＱＳＦＬＧＧＡＰＴＥＤＬＫＡＬＳＱＱＮＶＳＭＤＬＡＴＦＭＫＬＲＴＤＡＶＬＰＬＴＶＡＥＶＱ
ＫＬＬＧＰＨＶＥＧＬＫＡＥＥＲＨＲＰＶＲＤＷＩＬＲＱＲＱＤＤＬＤＴＬＧＬＧＬＱＧＧＩＰＮＧＹＬＶＬＤＬＳＭＱＥＡＬＳＧＴ
ＰＣＬＬＧＰＧＰＶＬＴＶＬＡＬＬＬＡＳＴＬＡ
メソテリンは、アミノ酸２９６〜５９８によってコードされる。アミノ酸３７−２８６は、「巨核球増強因子」をコードする。メソテリンは、ＧＰＩアンカーによって細胞膜に固定され、細胞外に位置する。
【０２０８】
（３）カルボアンヒドラーゼＩＸ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｑ１６７９０）配列（４５９アミノ酸）：
＞ｓｐ｜Ｑ１６７９０｜ＣＡＨ９＿ＨＵＭＡＮカルボニックアンヒドラーゼ９  ＯＳ＝Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ  ＧＮ＝ＣＡ９  ＰＥ＝１  ＳＶ＝２
ＭＡＰＬＣＰＳＰＷＬＰＬＬＩＰＡＰＡＰＧＬＴＶＱＬＬＬＳＬＬＬＬＶＰＶＨＰＱＲＬＰＲＭＱＥＤＳＰＬＧＧＧＳＳＧＥＤＤＰＬ
ＧＥＥＤＬＰＳＥＥＤＳＰＲＥＥＤＰＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＧＥＥＤＬＰＥＶＫＰＫＳＥＥＥＧＳＬＫＬＥＤＬＰＴＶＥＡＰＧ
ＤＰＱＥＰＱＮＮＡＨＲＤＫＥＧＤＤＱＳＨＷＲＹＧＧＤＰＰＷＰＲＶＳＰＡＣＡＧＲＦＱＳＰＶＤＩＲＰＱＬＡＡＦＣＰＡＬＲＰＬ
ＥＬＬＧＦＱＬＰＰＬＰＥＬＲＬＲＮＮＧＨＳＶＱＬＴＬＰＰＧＬＥＭＡＬＧＰＧＲＥＹＲＡＬＱＬＨＬＨＷＧＡＡＧＲＰＧＳＥＨＴ
ＶＥＧＨＲＦＰＡＥＩＨＶＶＨＬＳＴＡＦＡＲＶＤＥＡＬＧＲＰＧＧＬＡＶＬＡＡＦＬＥＥＧＰＥＥＮＳＡＹＥＱＬＬＳＲＬＥＥＩＡ
ＥＥＧＳＥＴＱＶＰＧＬＤＩＳＡＬＬＰＳＤＦＳＲＹＦＱＹＥＧＳＬＴＴＰＰＣＡＱＧＶＩＷＴＶＦＮＱＴＶＭＬＳＡＫＱＬＨＴＬＳ
ＤＴＬＷＧＰＧＤＳＲＬＱＬＮＦＲＡＴＱＰＬＮＧＲＶＩＥＡＳＦＰＡＧＶＤＳＳＰＲＡＡＥＰＶＱＬＮＳＣＬＡＡＧＤＩＬＡＬＶＦ
ＧＬＬＦＡＶＴＳＶＡＦＬＶＱＭＲＲＱＨＲＲＧＴＫＧＧＶＳＹＲＰＡＥＶＡＥＴＧＡ  
細胞外ドメインは下線が付されている。
【０２０９】
（４）Ｃ４．４ａ（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０５５２１５．２；Ｓｙｎｏｎｙｍ  ＬＹＰＤ３）
配列（３４６  アミノ酸）：
＞ｇｉ｜９３００４０８８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０５５２１５．２｜ｌｙ６／ＰＬＡＵＲドメイン−含有タンパク質  ３前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＤＰＡＲＫＡＧＡＱＡＭＩＷＴＡＧＷＬＬＬＬＬＬＲＧＧＡＱＡＬＥＣＹＳＣＶＱＫＡＤＤＧＣＳＰＮＫＭＫＴＶＫＣＡＰＧＶＤＶＣＴＥＡＶＧＡＶＥＴＩＨＧＱＦＳＬＡＶＲＧＣＧＳＧＬＰＧＫＮＤＲＧＬＤＬＨＧＬＬＡＦＩＱＬＱＱＣＡＱＤＲＣＮＡＫＬＮＬＴＳＲＡＬＤＰＡＧＮＥＳＡＹＰＰＮＧＶＥＣＹＳＣＶＧＬＳＲＥＡＣＱＧＴＳＰＰＶＶＳＣＹＮＡＳＤＨＶＹＫＧＣＦＤＧＮＶＴＬＴＡＡＮＶＴＶＳＬＰＶＲＧＣＶＱＤＥＦＣＴＲＤＧＶＴＧＰＧＦＴＬＳＧＳＣＣＱＧＳＲＣＮＳＤＬＲＮＫＴＹＦＳＰＲＩＰＰＬＶＲＬＰＰＰＥＰＴＴＶＡＳＴＴＳＶＴＴＳＴＳＡＰＶＲＰＴＳＴＴＫＰＭＰＡＰＴＳＱＴＰＲＱＧＶＥＨＥＡＳＲＤＥＥＰＲＬＴＧＧＡＡＧＨＱＤＲＳＮＳＧＱＹＰＡＫＧＧＰＱＱＰＨＮＫＧＣＶＡＰＴＡＧＬＡＡＬＬＬＡＶＡＡＧＶＬＬ
この成熟した、細胞外ドメインは下線が付されている（配列番号１）。
【０２１０】
（５）ＣＤ５２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００１７９４．２）
＞ｇｉ｜６８３４２０３０｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７９４．２｜ＣＡＭＰＡＴＨ−１抗原前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＫＲＦＬＦＬＬＬＴＩＳＬＬＶＭＶＱＩＱＴＧＬＳＧＱＮＤＴＳＱＴＳＳＰＳＡＳＳＮＩＳＧＧＩＦＬＦＦＶＡＮＡＩＩＨＬＦＣＦＳ
【０２１１】
（６）Ｈｅｒ２（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００４４３９．２）
＞ｇｉ｜５４７９２０９６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４３９．２｜レセプター  チロシン−タンパク質キナーゼ  ｅｒｂＢ−２アイソフォーム［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＥＬＡＡＬＣＲＷＧＬＬＬＡＬＬＰＰＧＡＡＳＴＱＶＣＴＧＴＤＭＫＬＲＬＰＡＳＰＥＴＨＬＤＭＬＲＨＬＹＱＧＣＱＶＶＱＧＮＬＥＬＴＹＬＰＴＮＡＳＬＳＦＬＱＤＩＱＥＶＱＧＹＶＬＩＡＨＮＱＶＲＱＶＰＬＱＲＬＲＩＶＲＧＴＱＬＦＥＤＮＹＡＬＡＶＬＤＮＧＤＰＬＮＮＴＴＰＶＴＧＡＳＰＧＧＬＲＥＬＱＬＲＳＬＴＥＩＬＫＧＧＶＬＩＱＲＮＰＱＬＣＹＱＤＴＩＬＷＫＤＩＦＨＫＮＮＱＬＡＬＴＬＩＤＴＮＲＳＲＡＣＨＰＣＳＰＭＣＫＧＳＲＣＷＧＥＳＳＥＤＣＱＳＬＴＲＴＶＣＡＧＧＣＡＲＣＫＧＰＬＰＴＤＣＣＨＥＱＣＡＡＧＣＴＧＰＫＨＳＤＣＬＡＣＬＨＦＮＨＳＧＩＣＥＬＨＣＰＡＬＶＴＹＮＴＤＴＦＥＳＭＰＮＰＥＧＲＹＴＦＧＡＳＣＶＴＡＣＰＹＮＹＬＳＴＤＶＧＳＣＴＬＶＣＰＬＨＮＱＥＶＴＡＥＤＧＴＱＲＣＥＫＣＳＫＰＣＡＲＶＣＹＧＬＧＭＥＨＬＲＥＶＲＡＶＴＳＡＮＩＱＥＦＡＧＣＫＫＩＦＧＳＬＡＦＬＰＥＳＦＤＧＤＰＡＳＮＴＡＰＬＱＰＥＱＬＱＶＦＥＴＬＥＥＩＴＧＹＬＹＩＳＡＷＰＤＳＬＰＤＬＳＶＦＱＮＬＱＶＩＲＧＲＩＬＨＮＧＡＹＳＬＴＬＱＧＬＧＩＳＷＬＧＬＲＳＬＲＥＬＧＳＧＬＡＬＩＨＨＮＴＨＬＣＦＶＨＴＶＰＷＤＱＬＦＲＮＰＨＱＡＬＬＨＴＡＮＲＰＥＤＥＣＶＧＥＧＬＡＣＨＱＬＣＡＲＧＨＣＷＧＰＧＰＴＱＣＶＮＣＳＱＦＬＲＧＱＥＣＶＥＥＣＲＶＬＱＧＬＰＲＥＹＶＮＡＲＨＣＬＰＣＨＰＥＣＱＰＱＮＧＳＶＴＣＦＧＰＥＡＤＱＣＶＡＣＡＨＹＫＤＰＰＦＣＶＡＲＣＰＳＧＶＫＰＤＬＳＹＭＰＩＷＫＦＰＤＥＥＧＡＣＱＰＣＰＩＮＣＴＨＳＣＶＤＬＤＤＫＧＣＰＡＥＱＲＡＳＰＬＴＳＩＩＳＡＶＶＧＩＬＬＶＶＶＬＧＶＶＦＧＩＬＩＫＲＲＱＱＫＩＲＫＹＴＭＲＲＬＬＱＥＴＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＡＭＰＮＱＡＱＭＲＩＬＫＥＴＥＬＲＫＶＫＶＬＧＳＧＡＦＧＴＶＹＫＧＩＷＩＰＤＧＥＮＶＫＩＰＶＡＩＫＶＬＲＥＮＴＳＰＫＡＮＫＥＩＬＤＥＡＹＶＭＡＧＶＧＳＰＹＶＳＲＬＬＧＩＣＬＴＳＴＶＱＬＶＴＱＬＭＰＹＧＣＬＬＤＨＶＲＥＮＲＧＲＬＧＳＱＤＬＬＮＷＣＭＱＩＡＫＧＭＳＹＬＥＤＶＲＬＶＨＲＤＬＡＡＲＮＶＬＶＫＳＰＮＨＶＫＩＴＤＦＧＬＡＲＬＬＤＩＤＥＴＥＹＨＡＤＧＧＫＶＰＩＫＷＭＡＬＥＳＩＬＲＲＲＦＴＨＱＳＤＶＷＳＹＧＶＴＶＷＥＬＭＴＦＧＡＫＰＹＤＧＩＰＡＲＥＩＰＤＬＬＥＫＧＥＲＬＰＱＰＰＩＣＴＩＤＶＹＭＩＭＶＫＣＷＭＩＤＳＥＣＲＰＲＦＲＥＬＶＳＥＦＳＲＭＡＲＤＰＱＲＦＶＶＩＱＮＥＤＬＧＰＡＳＰＬＤＳＴＦＹＲＳＬＬＥＤＤＤＭＧＤＬＶＤＡＥＥＹＬＶＰＱＱＧＦＦＣＰＤＰＡＰＧＡＧＧＭＶＨＨＲＨＲＳＳＳＴＲＳＧＧＧＤＬＴＬＧＬＥＰＳＥＥＥＡＰＲＳＰＬＡＰＳＥＧＡＧＳＤＶＦＤＧＤＬＧＭＧＡＡＫＧＬＱＳＬＰＴＨＤＰＳＰＬＱＲＹＳＥＤＰＴＶＰＬＰＳＥＴＤＧＹＶＡＰＬＴＣＳＰＱＰＥＹＶＮＱＰＤＶＲＰＱＰＰＳＰＲＥＧＰＬＰＡＡＲＰＡＧＡＴＬＥＲＰＫＴＬＳＰＧＫＮＧＶＶＫＤＶＦＡＦＧＧＡＶＥＮＰＥＹＬＴＰＱＧＧＡＡＰＱＰＨＰＰＰＡＦＳＰＡＦＤＮＬＹＹＷＤＱＤＰＰＥＲＧＡＰＰＳＴＦＫＧＴＰＴＡＥＮＰＥＹＬＧＬＤＶＰＶ
【０２１２】
（７）ＣＤ２０（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿０６８７６９．２）
＞ｇｉ｜２３１１０９８７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０６８７６９．２｜Ｂ−リンパ球抗原  ＣＤ２０［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＴＴＰＲＮＳＶＮＧＴＦＰＡＥＰＭＫＧＰＩＡＭＱＳＧＰＫＰＬＦＲＲＭＳＳＬＶＧＰＴＱＳＦＦＭＲＥＳＫＴＬＧＡＶＱＩＭＮＧＬＦＨＩＡＬＧＧＬＬＭＩＰＡＧＩＹＡＰＩＣＶＴＶＷＹＰＬＷＧＧＩＭＹＩＩＳＧＳＬＬＡＡＴＥＫＮＳＲＫＣＬＶＫＧＫＭＩＭＮＳＬＳＬＦＡＡＩＳＧＭＩＬＳＩＭＤＩＬＮＩＫＩＳＨＦＬＫＭＥＳＬＮＦＩＲＡＨＴＰＹＩＮＩＹＮＣＥＰＡＮＰＳＥＫＮＳＰＳＴＱＹＣＹＳＩＱＳＬＦＬＧＩＬＳＶＭＬＩＦＡＦＦＱＥＬＶＩＡＧＩＶＥＮＥＷＫＲＴＣＳＲＰＫＳＮＩＶＬＬＳＡＥＥＫＫＥＱＴＩＥＩＫＥＥＶＶＧＬＴＥＴＳＳＱＰＫＮＥＥＤＩＥＩＩＰＩＱＥＥＥＥＥＥＴＥＴＮＦＰＥＰＰＱＤＱＥＳＳＰＩＥＮＤＳＳＰ
【０２１３】
（８）リンパ球−活性化抗原ＣＤ３０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２８９０８）
＞ｇｉ｜６８３４８７１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２３４．２｜腫瘍壊死因子レセプタースーパファミリーメンバー  ８アイソフォーム  １前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＲＶＬＬＡＡＬＧＬＬＦＬＧＡＬＲＡＦＰＱＤＲＰＦＥＤＴＣＨＧＮＰＳＨＹＹＤＫＡＶＲＲＣＣＹＲＣＰＭＧＬＦＰＴＱＱＣＰＱＲＰＴＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＤＲＣＴＡＣＶＴＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＶＣＥＣＲＰＧＭＦＣＳＴＳＡＶＮＳＣＡＲＣＦＦＨＳＶＣＰＡＧＭＩＶＫＦＰＧＴＡＱＫＮＴＶＣＥＰＡＳＰＧＶＳＰＡＣＡＳＰＥＮＣＫＥＰＳＳＧＴＩＰＱＡＫＰＴＰＶＳＰＡＴＳＳＡＳＴＭＰＶＲＧＧＴＲＬＡＱＥＡＡＳＫＬＴＲＡＰＤＳＰＳＳＶＧＲＰＳＳＤＰＧＬＳＰＴＱＰＣＰＥＧＳＧＤＣＲＫＱＣＥＰＤＹＹＬＤＥＡＧＲＣＴＡＣＶＳＣＳＲＤＤＬＶＥＫＴＰＣＡＷＮＳＳＲＴＣＥＣＲＰＧＭＩＣＡＴＳＡＴＮＳＲＡＲＣＶＰＹＰＩＣＡＡＥＴＶＴＫＰＱＤＭＡＥＫＤＴＴＦＥＡＰＰＬＧＴＱＰＤＣＮＰＴＰＥＮＧＥＡＰＡＳＴＳＰＴＱＳＬＬＶＤＳＱＡＳＫＴＬＰＩＰＴＳＡＰＶＡＬＳＳＴＧＫＰＶＬＤＡＧＰＶＬＦＷＶＩＬＶＬＶＶＶＶＧＳＳＡＦＬＬＣＨＲＲＡＣＲＫＲＩＲＱＫＬＨＬＣＹＰＶＱＴＳＱＰＫＬＥＬＶＤＳＲＰＲＲＳＳＴＱＬＲＳＧＡＳＶＴＥＰＶＡＥＥＲＧＬＭＳＱＰＬＭＥＴＣＨＳＶＧＡＡＹＬＥＳＬＰＬＱＤＡＳＰＡＧＧＰＳＳＰＲＤＬＰＥＰＲＶＳＴＥＨＴＮＮＫＩＥＫＩＹＩＭＫＡＤＴＶＩＶＧＴＶＫＡＥＬＰＥＧＲＧＬＡＧＰＡＥＰＥＬＥＥＥＬＥＡＤＨＴＰＨＹＰＥＱＥＴＥＰＰＬＧＳＣＳＤＶＭＬＳＶＥＥＥＧＫＥＤＰＬＰＴＡＡＳＧＫ
【０２１４】
（９）リンパ球接着分子ＣＤ２２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０２７３）
＞ｇｉ｜１５７１６８３５５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６２．２｜Ｂ細胞レセプターＣＤ２２アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＨＬＬＧＰＷＬＬＬＬＶＬＥＹＬＡＦＳＤＳＳＫＷＶＦＥＨＰＥＴＬＹＡＷＥＧＡＣＶＷＩＰＣＴＹＲＡＬＤＧＤＬＥＳＦＩＬＦＨＮＰＥＹＮＫＮＴＳＫＦＤＧＴＲＬＹＥＳＴＫＤＧＫＶＰＳＥＱＫＲＶＱＦＬＧＤＫＮＫＮＣＴＬＳＩＨＰＶＨＬＮＤＳＧＱＬＧＬＲＭＥＳＫＴＥＫＷＭＥＲＩＨＬＮＶＳＥＲＰＦＰＰＨＩＱＬＰＰＥＩＱＥＳＱＥＶＴＬＴＣＬＬＮＦＳＣＹＧＹＰＩＱＬＱＷＬＬＥＧＶＰＭＲＱＡＡＶＴＳＴＳＬＴＩＫＳＶＦＴＲＳＥＬＫＦＳＰＱＷＳＨＨＧＫＩＶＴＣＱＬＱＤＡＤＧＫＦＬＳＮＤＴＶＱＬＮＶＫＨＴＰＫＬＥＩＫＶＴＰＳＤＡＩＶＲＥＧＤＳＶＴＭＴＣＥＶＳＳＳＮＰＥＹＴＴＶＳＷＬＫＤＧＴＳＬＫＫＱＮＴＦＴＬＮＬＲＥＶＴＫＤＱＳＧＫＹＣＣＱＶＳＮＤＶＧＰＧＲＳＥＥＶＦＬＱＶＱＹＡＰＥＰＳＴＶＱＩＬＨＳＰＡＶＥＧＳＱＶＥＦＬＣＭＳＬＡＮＰＬＰＴＮＹＴＷＹＨＮＧＫＥＭＱＧＲＴＥＥＫＶＨＩＰＫＩＬＰＷＨＡＧＴＹＳＣＶＡＥＮＩＬＧＴＧＱＲＧＰＧＡＥＬＤＶＱＹＰＰＫＫＶＴＴＶＩＱＮＰＭＰＩＲＥＧＤＴＶＴＬＳＣＮＹＮＳＳＮＰＳＶＴＲＹＥＷＫＰＨＧＡＷＥＥＰＳＬＧＶＬＫＩＱＮＶＧＷＤＮＴＴＩＡＣＡＡＣＮＳＷＣＳＷＡＳＰＶＡＬＮＶＱＹＡＰＲＤＶＲＶＲＫＩＫＰＬＳＥＩＨＳＧＮＳＶＳＬＱＣＤＦＳＳＳＨＰＫＥＶＱＦＦＷＥＫＮＧＲＬＬＧＫＥＳＱＬＮＦＤＳＩＳＰＥＤＡＧＳＹＳＣＷＶＮＮＳＩＧＱＴＡＳＫＡＷＴＬＥＶＬＹＡＰＲＲＬＲＶＳＭＳＰＧＤＱＶＭＥＧＫＳＡＴＬＴＣＥＳＤＡＮＰＰＶＳＨＹＴＷＦＤＷＮＮＱＳＬＰＹＨＳＱＫＬＲＬＥＰＶＫＶＱＨＳＧＡＹＷＣＱＧＴＮＳＶＧＫＧＲＳＰＬＳＴＬＴＶＹＹＳＰＥＴＩＧＲＲＶＡＶＧＬＧＳＣＬＡＩＬＩＬＡＩＣＧＬＫＬＱＲＲＷＫＲＴＱＳＱＱＧＬＱＥＮＳＳＧＱＳＦＦＶＲＮＫＫＶＲＲＡＰＬＳＥＧＰＨＳＬＧＣＹＮＰＭＭＥＤＧＩＳＹＴＴＬＲＦＰＥＭＮＩＰＲＴＧＤＡＥＳＳＥＭＱＲＰＰＰＤＣＤＤＴＶＴＹＳＡＬＨＫＲＱＶＧＤＹＥＮＶＩＰＤＦＰＥＤＥＧＩＨＹＳＥＬＩＱＦＧＶＧＥＲＰＱＡＱＥＮＶＤＹＶＩＬＫＨ
【０２１５】
（１０）骨髄性細胞表面抗原ＣＤ３３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ２０１３８）
＞ｇｉ｜１３０９７９９８１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１７６３．３｜骨髄性細胞表面抗原ＣＤ３３アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＰＬＬＬＬＬＰＬＬＷＡＧＡＬＡＭＤＰＮＦＷＬＱＶＱＥＳＶＴＶＱＥＧＬＣＶＬＶＰＣＴＦＦＨＰＩＰＹＹＤＫＮＳＰＶＨＧＹＷＦＲＥＧＡＩＩＳＲＤＳＰＶＡＴＮＫＬＤＱＥＶＱＥＥＴＱＧＲＦＲＬＬＧＤＰＳＲＮＮＣＳＬＳＩＶＤＡＲＲＲＤＮＧＳＹＦＦＲＭＥＲＧＳＴＫＹＳＹＫＳＰＱＬＳＶＨＶＴＤＬＴＨＲＰＫＩＬＩＰＧＴＬＥＰＧＨＳＫＮＬＴＣＳＶＳＷＡＣＥＱＧＴＰＰＩＦＳＷＬＳＡＡＰＴＳＬＧＰＲＴＴＨＳＳＶＬＩＩＴＰＲＰＱＤＨＧＴＮＬＴＣＱＶＫＦＡＧＡＧＶＴＴＥＲＴＩＱＬＮＶＴＹＶＰＱＮＰＴＴＧＩＦＰＧＤＧＳＧＫＱＥＴＲＡＧＶＶＨＧＡＩＧＧＡＧＶＴＡＬＬＡＬＣＬＣＬＩＦＦＩＶＫＴＨＲＲＫＡＡＲＴＡＶＧＲＮＤＴＨＰＴＴＧＳＡＳＰＫＨＱＫＫＳＫＬＨＧＰＴＥＴＳＳＣＳＧＡＡＰＴＶＥＭＤＥＥＬＨＹＡＳＬＮＦＨＧＭＮＰＳＫＤＴＳＴＥＹＳＥＶＲＴＱ
【０２１６】
（１１）貫通糖タンパク質ＮＭＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｑ１４９５６）
＞ｇｉ｜５２６９４７５２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１００５３４０．１｜膜貫通糖タンパク質ＮＭＢアイソフォーム前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＥＣＬＹＹＦＬＧＦＬＬＬＡＡＲＬＰＬＤＡＡＫＲＦＨＤＶＬＧＮＥＲＰＳＡＹＭＲＥＨＮＱＬＮＧＷＳＳＤＥＮＤＷＮＥＫＬＹＰＶＷＫＲＧＤＭＲＷＫＮＳＷＫＧＧＲＶＱＡＶＬＴＳＤＳＰＡＬＶＧＳＮＩＴＦＡＶＮＬＩＦＰＲＣＱＫＥＤＡＮＧＮＩＶＹＥＫＮＣＲＮＥＡＧＬＳＡＤＰＹＶＹＮＷＴＡＷＳＥＤＳＤＧＥＮＧＴＧＱＳＨＨＮＶＦＰＤＧＫＰＦＰＨＨＰＧＷＲＲＷＮＦＩＹＶＦＨＴＬＧＱＹＦＱＫＬＧＲＣＳＶＲＶＳＶＮＴＡＮＶＴＬＧＰＱＬＭＥＶＴＶＹＲＲＨＧＲＡＹＶＰＩＡＱＶＫＤＶＹＶＶＴＤＱＩＰＶＦＶＴＭＦＱＫＮＤＲＮＳＳＤＥＴＦＬＫＤＬＰＩＭＦＤＶＬＩＨＤＰＳＨＦＬＮＹＳＴＩＮＹＫＷＳＦＧＤＮＴＧＬＦＶＳＴＮＨＴＶＮＨＴＹＶＬＮＧＴＦＳＬＮＬＴＶＫＡＡＡＰＧＰＣＰＰＰＰＰＰＰＲＰＳＫＰＴＰＳＬＡＴＴＬＫＳＹＤＳＮＴＰＧＰＡＧＤＮＰＬＥＬＳＲＩＰＤＥＮＣＱＩＮＲＹＧＨＦＱＡＴＩＴＩＶＥＧＩＬＥＶＮＩＩＱＭＴＤＶＬＭＰＶＰＷＰＥＳＳＬＩＤＦＶＶＴＣＱＧＳＩＰＴＥＶＣＴＩＩＳＤＰＴＣＥＩＴＱＮＴＶＣＳＰＶＤＶＤＥＭＣＬＬＴＶＲＲＴＦＮＧＳＧＴＹＣＶＮＬＴＬＧＤＤＴＳＬＡＬＴＳＴＬＩＳＶＰＤＲＤＰＡＳＰＬＲＭＡＮＳＡＬＩＳＶＧＣＬＡＩＦＶＴＶＩＳＬＬＶＹＫＫＨＫＥＹＮＰＩＥＮＳＰＧＮＶＶＲＳＫＧＬＳＶＦＬＮＲＡＫＡＶＦＦＰＧＮＱＥＫＤＰＬＬＫＮＱＥＦＫＧＶＳ
【０２１７】
（１２）接着分子ＣＤ５６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１３５９１）
＞ｇｉ｜９４４２０６８９｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿０００６０６．３｜ｎｅｕｒａｌ細胞接着分子  １アイソフォーム  １［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＬＱＴＫＤＬＩＷＴＬＦＦＬＧＴＡＶＳＬＱＶＤＩＶＰＳＱＧＥＩＳＶＧＥＳＫＦＦＬＣＱＶＡＧＤＡＫＤＫＤＩＳＷＦＳＰＮＧＥＫＬＴＰＮＱＱＲＩＳＶＶＷＮＤＤＳＳＳＴＬＴＩＹＮＡＮＩＤＤＡＧＩＹＫＣＶＶＴＧＥＤＧＳＥＳＥＡＴＶＮＶＫＩＦＱＫＬＭＦＫＮＡＰＴＰＱＥＦＲＥＧＥＤＡＶＩＶＣＤＶＶＳＳＬＰＰＴＩＩＷＫＨＫＧＲＤＶＩＬＫＫＤＶＲＦＩＶＬＳＮＮＹＬＱＩＲＧＩＫＫＴＤＥＧＴＹＲＣＥＧＲＩＬＡＲＧＥＩＮＦＫＤＩＱＶＩＶＮＶＰＰＴＩＱＡＲＱＮＩＶＮＡＴＡＮＬＧＱＳＶＴＬＶＣＤＡＥＧＦＰＥＰＴＭＳＷＴＫＤＧＥＱＩＥＱＥＥＤＤＥＫＹＩＦＳＤＤＳＳＱＬＴＩＫＫＶＤＫＮＤＥＡＥＹＩＣＩＡＥＮＫＡＧＥＱＤＡＴＩＨＬＫＶＦＡＫＰＫＩＴＹＶＥＮＱＴＡＭＥＬＥＥＱＶＴＬＴＣＥＡＳＧＤＰＩＰＳＩＴＷＲＴＳＴＲＮＩＳＳＥＥＫＴＬＤＧＨＭＶＶＲＳＨＡＲＶＳＳＬＴＬＫＳＩＱＹＴＤＡＧＥＹＩＣＴＡＳＮＴＩＧＱＤＳＱＳＭＹＬＥＶＱＹＡＰＫＬＱＧＰＶＡＶＹＴＷＥＧＮ
ＱＶＮＩＴＣＥＶＦＡＹＰＳＡＴＩＳＷＦＲＤＧＱＬＬＰＳＳＮＹＳＮＩＫＩＹＮＴＰＳＡＳＹＬＥＶＴＰＤＳＥＮＤＦＧＮＹＮＣＴＡＶＮＲＩＧＱＥＳＬＥＦＩＬＶＱＡＤＴＰＳＳＰＳＩＤＱＶＥＰＹＳＳＴＡＱＶＱＦＤＥＰＥＡＴＧＧＶＰＩＬＫＹＫＡＥＷＲＡＶＧＥＥＶＷＨＳＫＷＹＤＡＫＥＡＳＭＥＧＩＶＴＩＶＧＬＫＰＥＴＴＹＡＶＲＬＡＡＬＮＧＫＧＬＧＥＩＳＡＡＳＥＦＫＴＱＰＶＱＧＥＰＳＡＰＫＬＥＧＱＭＧＥＤＧＮＳＩＫＶＮＬＩＫＱＤＤＧＧＳＰＩＲＨＹＬＶＲＹＲＡＬＳＳＥＷＫＰＥＩＲＬＰＳＧＳＤＨＶＭＬＫＳＬＤＷＮＡＥＹＥＶＹＶＶＡＥＮＱＱＧＫＳＫＡＡＨＦＶＦＲＴＳＡＱＰＴＡＩＰＡＮＧＳＰＴＳＧＬＳＴＧＡＩＶＧＩＬＩＶＩＦＶＬＬＬＶＶＶＤＩＴＣＹＦＬＮＫＣＧＬＦＭＣＩＡＶＮＬＣＧＫＡＧＰＧＡＫＧＫＤＭＥＥＧＫＡＡＦＳＫＤＥＳＫＥＰＩＶＥＶＲＴＥＥＥＲＴＰＮＨＤＧＧＫＨＴＥＰＮＥＴＴＰＬＴＥＰＥＫＧＰＶＥＡＫＰＥＣＱＥＴＥＴＫＰＡＰＡＥＶＫＴＶＰＮＤＡＴＱＴＫＥＮＥＳＫＡ
【０２１８】
（１３）表面分子ＣＤ７０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ３２９７０）
＞ｇｉ｜４５０７６０５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１２４３．１｜ＣＤ７０抗原［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＰＥＥＧＳＧＣＳＶＲＲＲＰＹＧＣＶＬＲＡＡＬＶＰＬＶＡＧＬＶＩＣＬＶＶＣＩＱＲＦＡＱＡＱＱＱＬＰＬＥＳＬＧＷＤＶＡＥＬＱＬＮＨＴＧＰＱＱＤＰＲＬＹＷＱＧＧＰＡＬＧＲＳＦＬＨＧＰＥＬＤＫＧＱＬＲＩＨＲＤＧＩＹＭＶＨＩＱＶＴＬＡＩＣＳＳＴＴＡＳＲＨＨＰＴＴＬＡＶＧＩＣＳＰＡＳＲＳＩＳＬＬＲＬＳＦＨＱＧＣＴＩＡＳＱＲＬＴＰＬＡＲＧＤＴＬＣＴＮＬＴＧＴＬＬＰＳＲＮＴＤＥＴＦＦＧＶＱＷＶＲＰ
【０２１９】
（１４）表面分子ＣＤ７４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ０４２３３）
＞ｇｉ｜１０８３５０７１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４３４６．１｜ＨＬＡクラスＩＩ組織適合性抗原γ鎖アイソフォームｂ［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＨＲＲＲＳＲＳＣＲＥＤＱＫＰＶＭＤＤＱＲＤＬＩＳＮＮＥＱＬＰＭＬＧＲＲＰＧＡＰＥＳＫＣＳＲＧＡＬＹＴＧＦＳＩＬＶＴＬＬＬＡＧＱＡＴＴＡＹＦＬＹＱＱＱＧＲＬＤＫＬＴＶＴＳＱＮＬＱＬＥＮＬＲＭＫＬＰＫＰＰＫＰＶＳＫＭＲＭＡＴＰＬＬＭＱＡＬＰＭＧＡＬＰＱＧＰＭＱＮＡＴＫＹＧＮＭＴＥＤＨＶＭＨＬＬＱＮＡＤＰＬＫＶＹＰＰＬＫＧＳＦＰＥＮＬＲＨＬＫＮＴＭＥＴＩＤＷＫＶＦＥＳＷＭＨＨＷＬＬＦＥＭＳＲＨＳＬＥＱＫＰＴＤＡＰＰＫＥＳＬＥＬＥＤＰＳＳＧＬＧＶＴＫＱＤＬＧＰＶＰＭ
【０２２０】
（１５）Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５３９１）
＞ｇｉ｜２９６０１０９２１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５６９．１｜Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＰＰＰＲＬＬＦＦＬＬＦＬＴＰＭＥＶＲＰＥＥＰＬＶＶＫＶＥＥＧＤＮＡＶＬＱＣＬＫＧＴＳＤＧＰＴＱＱＬＴＷＳＲＥＳＰＬＫＰＦＬＫＬＳＬＧＬＰＧＬＧＩＨＭＲＰＬＡＩＷＬＦＩＦＮＶＳＱＱＭＧＧＦＹＬＣＱＰＧＰＰＳＥＫＡＷＱＰＧＷＴＶＮＶＥＧＳＧＥＬＦＲＷＮＶＳＤＬＧＧＬＧＣＧＬＫＮＲＳＳＥＧＰＳＳＰＳＧＫＬＭＳＰＫＬＹＶＷＡＫＤＲＰＥＩＷＥＧＥＰＰＣＬＰＰＲＤＳＬＮＱＳＬＳＱＤＬＴＭＡＰＧＳＴＬＷＬＳＣＧＶＰＰＤＳＶＳＲＧＰＬＳＷＴＨＶＨＰＫＧＰＫＳＬＬＳＬＥＬＫＤＤＲＰＡＲＤＭＷＶＭＥＴＧＬＬＬＰＲＡＴＡＱＤＡＧＫＹＹＣＨＲＧＮＬＴＭＳＦＨＬＥＩＴＡＲＰＶＬＷＨＷＬＬＲＴＧＧＷＫＶＳＡＶＴＬＡＹＬＩＦＣＬＣＳＬＶＧＩＬＨＬＱＲＡＬＶＬＲＲＫＲＫＲＭＴＤＰＴＲＲＦＦＫＶＴＰＰＰＧＳＧＰＱＮＱＹＧＮＶＬＳＬＰＴＰＴＳＧＬＧＲＡＱＲＷＡＡＧＬＧＧＴＡＰＳＹＧＮＰＳＳＤＶＱＡＤＧＡＬＧＳＲＳＰＰＧＶＧＰＥＥＥＥＧＥＧＹＥＥＰＤＳＥＥＤＳＥＦＹＥＮＤＳＮＬＧＱＤＱＬＳＱＤＧＳＧＹＥＮＰＥＤＥＰＬＧＰＥＤＥＤＳＦＳＮＡＥＳＹＥＮＥＤＥＥＬＴＱＰＶＡＲＴＭＤＦＬＳＰＨＧＳＡＷＤＰＳＲＥＡＴＳＬＡＧＳＱＳＹＥＤＭＲＧＩＬＹＡＡＰＱＬＲＳＩＲＧＱＰＧＰＮＨＥＥＤＡＤＳＹＥＮＭＤＮＰＤＧＰＤＰＡＷＧＧＧＧＲＭＧＴＷＳＴＲ
【０２２１】
（１６）表面タンパク質ムチン−１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１５９４１）
＞ｇｉ｜６５３０１１１７｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２４４７．４｜ムチン−１アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＴＰＧＴＱＳＰＦＦＬＬＬＬＬＴＶＬＴＶＶＴＧＳＧＨＡＳＳＴＰＧＧＥＫＥＴＳＡＴＱＲＳＳＶＰＳＳＴＥＫＮＡＬＳＴＧＶＳＦＦＦＬＳＦＨＩＳＮＬＱＦＮＳＳＬＥＤＰＳＴＤＹＹＱＥＬＱＲＤＩＳＥＭＦＬＱＩＹＫＱＧＧＦＬＧＬＳＮＩＫＦＲＰＧＳＶＶＶＱＬＴＬＡＦＲＥＧＴＩＮＶＨＤＶＥＴＱＦＮＱＹＫＴＥＡＡＳＲＹＮＬＴＩＳＤＶＳＶＳＤＶＰＦＰＦＳＡＱＳＧＡＧＶＰＧＷＧＩＡＬＬＶＬＶＣＶＬＶＡＬＡＩＶＹＬＩＡＬＡＶＣＱＣＲＲＫＮＹＧＱＬＤＩＦＰＡＲＤＴＹＨＰＭＳＥＹＰＴＹＨＴＨＧＲＹＶＰＰＳＳＴＤＲＳＰＹＥＫＶＳＡＧＮＧＧＳＳＬＳＹＴＮＰＡＶＡＡＴＳＡＮＬ
【０２２２】
（１７）表面タンパク質ＣＤ１３８（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＩＤ  Ｐ１８８２７）
＞ｇｉ｜２９５６８０８６｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２９８８．３｜シンデカン−１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＲＲＡＡＬＷＬＷＬＣＡＬＡＬＳＬＱＰＡＬＰＱＩＶＡＴＮＬＰＰＥＤＱＤＧＳＧＤＤＳＤＮＦＳＧＳＧＡＧＡＬＱＤＩＴＬＳＱＱＴＰＳＴＷＫＤＴＱＬＬＴＡＩＰＴＳＰＥＰＴＧＬＥＡＴＡＡＳＴＳＴＬＰＡＧＥＧＰＫＥＧＥＡＶＶＬＰＥＶＥＰＧＬＴＡＲＥＱＥＡＴＰＲＰＲＥＴＴＱＬＰＴＴＨＱＡＳＴＴＴＡＴＴＡＱＥＰＡＴＳＨＰＨＲＤＭＱＰＧＨＨＥＴＳＴＰＡＧＰＳＱＡＤＬＨＴＰＨＴＥＤＧＧＰＳＡＴＥＲＡＡＥＤＧＡＳＳＱＬＰＡＡＥＧＳＧＥＱＤＦＴＦＥＴＳＧＥＮＴＡＶＶＡＶＥＰＤＲＲＮＱＳＰＶＤＱＧＡＴＧＡＳＱＧＬＬＤＲＫＥＶＬＧＧＶＩＡＧＧＬＶＧＬＩＦＡＶＣＬＶＧＦＭＬＹＲＭＫＫＫＤＥＧＳＹＳＬＥＥＰＫＱＡＮＧＧＡＹＱＫＰＴＫＱＥＥＦＹＡ
【０２２３】
（１８）インテグリンαＶ（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００２２０１．１）
＞ｇｉ｜４５０４７６３｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００２２０１．１｜インテグリンα−Ｖアイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＡＦＰＰＲＲＲＬＲＬＧＰＲＧＬＰＬＬＬＳＧＬＬＬＰＬＣＲＡＦＮＬＤＶＤＳＰＡＥＹＳＧＰＥＧＳＹＦＧＦＡＶＤＦＦＶＰＳＡＳＳＲＭＦＬＬＶＧＡＰＫＡＮＴＴＱＰＧＩＶＥＧＧＱＶＬＫＣＤＷＳＳＴＲＲＣＱＰＩＥＦＤＡＴＧＮＲＤＹＡＫＤＤＰＬＥＦＫＳＨＱＷＦＧＡＳＶＲＳＫＱＤＫＩＬＡＣＡＰＬＹＨＷＲＴＥＭＫＱＥＲＥＰＶＧＴＣＦＬＱＤＧＴＫＴＶＥＹＡＰＣＲＳＱＤＩＤＡＤＧＱＧＦＣＱＧＧＦＳＩＤＦＴＫＡＤＲＶＬＬＧＧＰＧＳＦＹＷＱＧＱＬＩＳＤＱＶＡＥＩＶＳＫＹＤＰＮＶＹＳＩＫＹＮＮＱＬＡＴＲＴＡＱＡＩＦＤＤＳＹＬＧＹＳＶＡＶＧＤＦＮＧＤＧＩＤＤＦＶＳＧＶＰＲＡＡＲＴＬＧＭＶＹＩＹＤＧＫＮＭＳＳＬＹＮＦＴＧＥＱＭＡＡＹＦＧＦＳＶＡＡＴＤＩＮＧＤＤＹＡＤＶＦＩＧＡＰＬＦＭＤＲＧＳＤＧＫＬＱＥＶＧＱＶＳＶＳＬＱＲＡＳＧＤＦＱＴＴＫＬＮＧＦＥＶＦＡＲＦＧＳＡＩＡＰＬＧＤＬＤＱＤＧＦＮＤＩＡＩＡＡＰＹＧＧＥＤＫＫＧＩＶＹＩＦＮＧＲＳＴＧＬＮＡＶＰＳＱＩＬＥＧＱＷＡＡＲＳＭＰＰＳＦＧＹＳＭＫＧＡＴＤＩＤＫＮＧＹＰＤＬＩＶＧＡＦＧＶＤＲＡＩＬＹＲＡＲＰＶＩＴＶＮＡＧＬＥＶＹＰＳＩＬＮＱＤＮＫＴＣＳＬＰＧＴＡＬＫＶＳＣＦＮＶＲＦＣＬＫＡＤＧＫＧＶＬＰＲＫＬＮＦＱＶＥＬＬＬＤＫＬＫＱＫＧＡＩＲＲＡＬＦＬＹＳＲＳＰＳＨＳＫＮＭＴＩＳＲＧＧＬＭＱＣＥＥＬＩＡＹＬＲＤＥＳＥＦＲＤＫＬＴＰＩＴＩＦＭＥＹＲＬＤＹＲＴＡＡＤＴＴＧＬＱＰＩＬＮＱＦＴＰＡＮＩＳＲＱＡＨＩＬＬＤＣＧＥＤＮＶＣＫＰＫＬＥＶＳＶＤＳＤＱＫＫＩＹＩＧＤＤＮＰＬＴＬＩＶＫＡＱＮＱＧＥＧＡＹＥＡＥＬＩＶＳＩＰＬＱＡＤＦＩＧＶＶＲＮＮＥＡＬＡＲＬＳＣＡＦＫＴＥＮＱＴＲＱＶＶＣＤＬＧＮＰＭＫＡＧＴＱＬＬＡＧＬＲＦＳＶＨＱＱＳＥＭＤＴＳＶＫＦＤＬＱＩＱＳＳＮＬＦＤＫＶＳＰＶＶＳＨＫＶＤＬＡＶＬＡＡＶＥＩＲＧＶＳＳＰＤＨＩＦＬＰＩＰＮＷＥＨＫＥＮＰＥＴＥＥＤＶＧＰＶＶＱＨＩＹＥＬＲＮＮＧＰＳＳＦＳＫＡＭＬＨＬＱＷＰＹＫＹＮＮＮＴＬＬＹＩＬＨＹＤＩＤＧＰＭＮＣＴＳＤＭＥＩＮＰＬＲＩＫＩＳＳＬＱＴＴＥＫＮＤＴＶＡＧＱＧＥＲＤＨＬＩＴＫＲＤＬＡＬＳＥＧＤＩＨＴＬＧＣＧＶＡＱＣＬＫＩＶＣＱＶＧＲＬＤＲＧＫＳＡＩＬＹＶＫＳＬＬＷＴＥＴＦＭＮＫＥＮＱＮＨＳＹＳＬＫＳＳＡＳＦＮＶＩＥＦＰＹＫＮＬＰＩＥＤＩＴＮＳＴＬＶＴＴＮＶＴＷＧＩＱＰＡＰＭＰＶＰＶＷＶＩＩＬＡＶＬＡＧＬＬＬＬＡＶＬＶＦＶＭＹＲＭＧＦＦＫＲＶＲＰＰＱＥＥＱＥＲＥＱＬＱＰＨＥＮＧＥＧＮＳＥＴ
【０２２４】
（１９）奇形癌由来増殖因子１タンパク質ＴＤＧＦ１（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．：ＮＰ＿００３２０３．１）
＞ｇｉ｜４５０７４２５｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００３２０３．１｜奇形癌由来増殖因子１アイソフォーム１前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＤＣＲＫＭＡＲＦＳＹＳＶＩＷＩＭＡＩＳＫＶＦＥＬＧＬＶＡＧＬＧＨＱＥＦＡＲＰＳＲＧＹＬＡＦＲＤＤＳＩＷＰＱＥＥＰＡＩＲＰＲＳＳＱＲＶＰＰＭＧＩＱＨＳＫＥＬＮＲＴＣＣＬＮＧＧＴＣＭＬＧＳＦＣＡＣＰＰＳＦＹＧＲＮＣＥＨＤＶＲＫＥＮＣＧＳＶＰＨＤＴＷＬＰＫＫＣＳＬＣＫＣＷＨＧＱＬＲＣＦＰＱＡＦＬＰＧＣＤＧＬＶＭＤＥＨＬＶＡＳＲＴＰＥＬＰＰＳＡＲＴＴＴＦＭＬＶＧＩＣＬＳＩＱＳＹＹ
【０２２５】
（２０）前立腺特異的膜抗原ＰＳＭＡ（Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｑ０４６０９）
＞ｇｉ｜４７５８３９８｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４６７．１｜グルタミン酸塩カルボキシペプチダーゼ２アイソフォーム１［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＷＮＬＬＨＥＴＤＳＡＶＡＴＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ
【０２２６】
（２１）チロシンタンパク質キナーゼＥＰＨＡ２（Ｓｗｉｓｓ  Ｐｒｏｔ  ＩＤ：Ｐ２９３１７）
＞ｇｉ｜３２９６７３１１｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００４４２２．２｜エフリン型Ａレセプター２前駆体［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＥＬＱＡＡＲＡＣＦＡＬＬＷＧＣＡＬＡＡＡＡＡＡＱＧＫＥＶＶＬＬＤＦＡＡＡＧＧＥＬＧＷＬＴＨＰＹＧＫＧＷＤＬＭＱＮＩＭＮＤＭＰＩＹＭＹＳＶＣＮＶＭＳＧＤＱＤＮＷＬＲＴＮＷＶＹＲＧＥＡＥＲＩＦＩＥＬＫＦＴＶＲＤＣＮＳＦＰＧＧＡＳＳＣＫＥＴＦＮＬＹＹＡＥＳＤＬＤＹＧＴＮＦＱＫＲＬＦＴＫＩＤＴＩＡＰＤＥＩＴＶＳＳＤＦＥＡＲＨＶＫＬＮＶＥＥＲＳＶＧＰＬＴＲＫＧＦＹＬＡＦＱＤＩＧＡＣＶＡＬＬＳＶＲＶＹＹＫＫＣＰＥＬＬＱＧＬＡＨＦＰＥＴＩＡＧＳＤＡＰＳＬＡＴＶＡＧＴＣＶＤＨＡＶＶＰＰＧＧＥＥＰＲＭＨＣＡＶＤＧＥＷＬＶＰＩＧＱＣＬＣＱＡＧＹＥＫＶＥＤＡＣＱＡＣＳＰＧＦＦＫＦＥＡＳＥＳＰＣＬＥＣＰＥＨＴＬＰＳＰＥＧＡＴＳＣＥＣＥＥＧＦＦＲＡＰＱＤＰＡＳＭＰＣＴＲＰＰＳＡＰＨＹＬＴＡＶＧＭＧＡＫＶＥＬＲＷＴＰＰＱＤＳＧＧＲＥＤＩＶＹＳＶＴＣＥＱＣＷＰＥＳＧＥＣＧＰＣＥＡＳＶＲＹＳＥＰＰＨＧＬＴＲＴＳＶＴＶＳＤＬＥＰＨＭＮＹＴＦＴＶＥＡＲＮＧＶＳＧＬＶＴＳＲＳＦＲＴＡＳＶＳＩＮＱＴＥＰＰＫＶＲＬＥＧＲＳＴＴＳＬＳＶＳＷＳＩＰＰＰＱＱＳＲＶＷＫＹＥＶＴＹＲＫＫＧＤＳＮＳＹＮＶＲＲＴＥＧＦＳＶＴＬＤＤＬＡＰＤＴＴＹＬＶＱＶＱＡＬＴＱＥＧＱＧＡＧＳＫＶＨＥＦＱＴＬＳＰＥＧＳＧＮＬＡＶＩＧＧＶＡＶＧＶＶＬＬＬＶＬＡＧＶＧＦＦＩＨＲＲＲＫＮＱＲＡＲＱＳＰＥＤＶＹＦＳＫＳＥＱＬＫＰＬＫＴＹＶＤＰＨＴＹＥＤＰＮＱＡＶＬＫＦＴＴＥＩＨＰＳＣＶＴＲＱＫＶＩＧＡＧＥＦＧＥＶＹＫＧＭＬＫＴＳＳＧＫＫＥＶＰＶＡＩＫＴＬＫＡＧＹＴＥＫＱＲＶＤＦＬＧＥＡＧＩＭＧＱＦＳＨＨＮＩＩＲＬＥＧＶＩＳＫＹＫＰＭＭＩＩＴＥＹＭＥＮＧＡＬＤＫＦＬＲＥＫＤＧＥＦＳＶＬＱＬＶＧＭＬＲＧＩＡＡＧＭＫＹＬＡＮＭＮＹＶＨＲＤＬＡＡＲＮＩＬＶＮＳＮＬＶＣＫＶＳＤＦＧＬＳＲＶＬＥＤＤＰＥＡＴＹＴＴＳＧＧＫＩＰＩＲＷＴＡＰＥＡＩＳＹＲＫＦＴＳＡＳＤＶＷＳＦＧＩＶＭＷＥＶＭＴＹＧＥＲＰＹＷＥＬＳＮＨＥＶＭＫＡＩＮＤＧＦＲＬＰＴＰＭＤＣＰＳＡＩＹＱＬＭＭＱＣＷＱＱＥＲＡＲＲＰＫＦＡＤＩＶＳＩＬＤＫＬＩＲＡＰＤＳＬＫＴＬＡＤＦＤＰＲＶＳＩＲＬＰＳＴＳＧＳＥＧＶＰＦＲＴＶＳＥＷＬＥＳＩＫＭＱＱＹＴＥＨＦＭＡＡＧＹＴＡＩＥＫＶＶＱＭＴＮＤＤＩＫＲＩＧＶＲＬＰＧＨＱＫＲＩＡＹＳＬＬＧＬＫＤＱＶＮＴＶＧＩＰＩ
【０２２７】
（２２）表面タンパク質ＳＬＣ４４Ａ４（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ：ＮＰ＿００１１７１５１５）
＞ｇｉ｜２９５８４９２８２｜ｒｅｆ｜ＮＰ＿００１１７１５１５．１｜コリン輸送体様タンパク質４アイソフォーム２［Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ］
ＭＧＧＫＱＲＤＥＤＤＥＡＹＧＫＰＶＫＹＤＰＳＦＲＧＰＩＫＮＲＳＣＴＤＶＩＣＣＶＬＦＬＬＦＩＬＧＹＩＶＶＧＩＶＡＷＬＹＧＤＰＲＱＶＬＹＰＲＮＳＴＧＡＹＣＧＭＧＥＮＫＤＫＰＹＬＬＹＦＮＩＦＳＣＩＬＳＳＮＩＩＳＶＡＥＮＧＬＱＣＰＴＰＱＴＶＩＴＳＬＱＱＥＬＣＰＳＦＬＬＰＳＡＰＡＬＧＲＣＦＰＷＴＮＶＴＰＰＡＬＰＧＩＴＮＤＴＴＩＱＱＧＩＳＧＬＩＤＳＬＮＡＲＤＩＳＶＫＩＦＥＤＦＡＱＳＷＹＷＩＬＶＡＬＧＶＡＬＶＬＳＬＬＦＩＬＬＬＲＬＶＡＧＰＬＶＬＶＬＩＬＧＶＬＧＶＬＡＹＧＩＹＹＣＷＥＥＹＲＶＬＲＤＫＧＡＳＩＳＱＬＧＦＴＴＮＬＳＡＹＱＳＶＱＥＴＷＬＡＡＬＩＶＬＡＶＬＥＡＩＬＬＬＭＬＩＦＬＲＱＲＩＲＩＡＩＡＬＬＫＥＡＳＫＡＶＧＱＭＭＳＴＭＦＹＰＬＶＴＦＶＬＬＬＩＣＩＡＹＷＡＭＴＡＬＹＬＡＴＳＧＱＰＱＹＶＬＷＡＳＮＩＳＳＰＧＣＥＫＶＰＩＮＴＳＣＮＰＴＡＨＬＶＮＳＳＣＰＧＬＭＣＶＦＱＧＹＳＳＫＧＬＩＱＲＳＶＦＮＬＱＩＹＧＶＬＧＬＦＷＴＬＮＷＶＬＡＬＧＱＣＶＬＡＧＡＦＡＳＦＹＷＡＦＨＫＰＱＤＩＰＴＦＰＬＩＳＡＦＩＲＴＬＲＹＨＴＧＳＬＡＦＧＡＬＩＬＴＬＶＱＩＡＲＶＩＬＥＹＩＤＨＫＬＲＧＶＱＮＰＶＡＲＣＩＭＣＣＦＫＣＣＬＷＣＬＥＫＦＩＫＦＬＮＲＮＡＹＩＭＩＡＩＹＧＫＮＦＣＶＳＡＫＮＡＦＭＬＬＭＲＮＩＶＲＶＶＶＬＤＫＶＴＤＬＬＬＦＦＧＫＬＬＶＶＧＧＶＧＶＬＳＦＦＦＦＳＧＲＩＰＧＬＧＫＤＦＫＳＰＨＬＮＹＹＷＬＰＩＭＴＳＩＬＧＡＹＶＩＡＳＧＦＦＳＶＦＧＭＣＶＤＴＬＦＬＣＦＬＥＤＬＥＲＮＮＧＳＬＤＲＰＹＹＭＳＫＳＬＬＫＩＬＧＫＫＮＥＡＰＰＤＮＫＫＲＫＫ
【０２２８】
（２３）表面タンパク質ＭＰＲ１Ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ００２３８）
【０２２９】
（２４）輸送体タンパク質ＳＬＣ７Ａ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ０１６５０）
【０２３０】
（２５）上皮前立腺抗原ＳＴＥＡＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＥ８）
【０２３１】
（２６）卵巣癌腫抗原ＭＵＣ１６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＷＸＩ７）
【０２３２】
（２７）輸送体タンパク質ＳＬＣ３４Ａ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｏ９５４３６）
【０２３３】
（２８）表面タンパク質ＳＥＭＡ５ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９Ｐ２８３）
【０２３４】
（２９）表面タンパク質ＬＹＰＤ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８Ｎ２Ｇ４）
【０２３５】
（３０）エンドセリンレセプターＢ型  ＥＤＮＲＢ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２４５３０）
【０２３６】
（３１）環フィンガータンパク質ＲＮＦ４３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ６８ＤＶ７）
【０２３７】
（３２）前立腺癌関連タンパク質ＳＴＥＡＰ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＮＦＴ２）
【０２３８】
（３３）陽イオンチャネルＴＲＰＭ４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８ＴＤ４３）
【０２３９】
（３４）補体レセプターＣＤ２１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２００２３）
【０２４０】
（３５）Ｂ細胞抗原レセプター錯体関連タンパク質ＣＤ７９ｂ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０２５９）
【０２４１】
（３６）細胞接着抗原ＣＥＡＣＡＭ６（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ４０１９９）
【０２４２】
（３７）ジペプチダーゼＤＰＥＰ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１６４４４）
【０２４３】
（３８）インターロイキンレセプターＩＬ２０Ｒα（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９ＵＨＦ４）
【０２４４】
（３９）プロテオグリカンＢＣＡＮ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＧＷ７）
【０２４５】
（４０）エフリンレセプターＥＰＨＢ２（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ２９３２３）
【０２４６】
（４１）前立腺幹細胞関連タンパク質ＰＳＣＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ：ＮＰ＿００５６６３．２）
【０２４７】
（４２）表面タンパク質ＬＨＦＰＬ３（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ８６ＵＰ９）
【０２４８】
（４３）レセプタータンパク質ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＪ３）
【０２４９】
（４４）Ｂ細胞抗原レセプター錯体−関連タンパク質ＣＤ７９ａ（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ１１９１２）
【０２５０】
（４５）レセプタータンパク質ＣＸＣＲ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｐ３２３０２）
【０２５１】
（４６）イオンチャネルＰ２Ｘ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９３０８６）
【０２５２】
（４７）リンパ球抗原ＣＤ１８０（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９９４６７）
【０２５３】
（４８）レセプタータンパク質ＦＣＲＬ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＬＡ６）
【０２５４】
（４９）レセプタータンパク質ＦＣＲＬ５（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ９６ＲＤ９）
【０２５５】
（５０）ＭＨＣクラスＩＩ分子Ｉａ抗原ＨＬＡ−ＤＯＢ（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ：ＮＰ＿００２１１１．１）
【０２５６】
（５１）Ｔ細胞タンパク質ＶＴＣＮ１（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ：Ｑ７Ｚ７Ｄ３）。
【０２５７】
本発明の好ましい主題では、癌標的分子は、癌標的分子（１）〜（５１）からなる群より選択される。
【０２５８】
本発明の別の特に好ましい主題では、結合剤は、癌標的分子（１）〜（５１）からなる群より選択される細胞外癌標的分子に結合する。
【０２５９】
本発明の別の特に好ましい主題では、結合剤は、癌標的分子（１）〜（５１）からなる群より選択される細胞外癌標的分子に特異的に結合する。
【０２６０】
本発明の１つの特に好ましい主題では、癌標的分子は、ＥＧＦレセプター（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）およびカルボアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡ  ＩＸ；ＮＰ＿００１２０７．２）からなる群、さらに具体的にはＣ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）より選択される。
【０２６１】
本発明の別の特に好ましい主題では、結合剤は、ＥＧＦレセプター（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）およびカルボアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡ  ＩＸ；Ｑ１６７９０））からなる群より、さらに具体的にはＣ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）より選択される細胞外癌標的分子に結合する。
【０２６２】
本発明の別の特に好ましい主題では、結合剤は、ＥＧＦレセプター（ＮＰ＿００５２１９．２）、メソテリン（Ｑ１３４２１−３）、Ｃ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）およびカルボアンヒドラーゼＩＸ（ＣＡ  ＩＸ；Ｑ１６７９０））からなる群より、さらに具体的にはＣ４．４ａ（ＮＰ＿０５５２１５．２）より選択される細胞外癌標的分子に対して特異的に結合する。
【０２６３】
１つの好ましい実施形態では、結合剤は、標的細胞上のその細胞外標的分子に対する結合後、結合の結果として表的細胞によって内部移行される。この効果は、結合剤−薬物複合体（これは、免疫複合体であっても、またはＡＤＣであってもよい）が、標的細胞によって取り込まれるということである。
【０２６４】
一実施形態では、結合剤は、結合タンパク質である。１つの好ましい実施形態では、結合剤は抗体、抗原結合抗体フラグメント、多価特異的抗体または抗体模倣物である。
【０２６５】
好ましい抗体模倣物は、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｉｅｓ）、アドネクチン（ａｄｎｅｃｔｉｎｓ）、アンチカリン（ａｎｔｉｃａｌｉｎｓ）、ＤＡＲＰｉｎｓ、アビマー（ａｖｉｍｅｒｓ）、またはナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ）である。好ましい多価特異的抗体は、二重特異性抗体および三重特異性抗体である。
【０２６６】
１つの好ましい実施形態では、結合剤は、抗体または抗原結合抗体フラグメント、さらに好ましくは単離された抗体または単離された抗原結合抗体フラグメントである。
【０２６７】
好ましい抗原結合抗体フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖフラグメント、ダイアボディ、ＤＡｂｓ、線状抗体およびｓｃＦｖである。特に好ましいのは、Ｆａｂ、ダイアボディおよびｓｃＦｖである。
【０２６８】
１つの特に好ましい実施形態では、この結合剤は抗体である。特に好ましいのは、モノクローナル抗体またはその抗原結合抗体フラグメントである。さらに特に好ましいのは、ヒト抗体、ヒト化抗体もしくはキメラ抗体、またはそれらの抗原結合抗体フラグメントである。
【０２６９】
癌標的分子に結合する、抗体または抗原結合抗体フラグメントは、例えば、化学合成または組み換え発現等の公知の方法を用いて、当業者によって調製され得る。癌標的分子の結合剤は、商業的に入手してもよいし、または公知の方法、例えば、化学合成または組み換え発現などを用いて当業者によって調製されてもよい。抗体または抗原結合抗体フラグメントを調製するためのさらなる方法は、国際公開第２００７／０７０５３８号に記載されている（２２頁「抗体」）に記載されている。当業者には、ファージディスプレイライブラリー等の方法（例えば、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ  ＨｕＣＡＬ  Ｇｏｌｄ）がどのようにコンパイルできるか、抗体または抗原結合フラグメントの開発にどのように用いることができるかは公知である（国際公開第２００７／０７０５３８号、２４頁ｆｆおよび７０頁の実施例１、７２頁の実施例２を参照のこと）。Ｂ細胞由来のＤＮＡライブラリーを用いる、抗体を調製するためのさらなる方法は、例えば２６頁（国際公開第２００７／０７０５３８）に記載されている。抗体をヒト化するための方法は、国際公開第２００７０７０５３８号の３０〜３２頁に、および詳細には、Ｑｕｅｅｎ，ら、Ｐｒｏｓ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１００２９〜１００３３，１９８９に、または国際公開第９０／０７８６に記載されている。さらに、一般的にはタンパク質の組み換え発現のための、および具体的には抗体の組み換え発現のための方法は、当業者には公知である（例えば、ＢｅｒｇｅｒおよびＫｉｍｒｎｅｌ（Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏ１．１５２，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，ら、（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，（第２版，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；１９８９）Ｖｏｌ．１−３）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｎｙ，（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓａｂｅｌら［編集］，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．／Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｒｌｏｗら、（ＭｏｎｏｃＩｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９８８１，Ｐａｕｌ［編集］）；Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９８））；ならびにＨａｒｌｏｗ，ら、（Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ（１９９８））。当業者は、タンパク質／抗体の発現に必須である、対応するベクター、プロモーターおよびシグナルペプチドを公知である。通常の方法はまた、国際公開第２００７／０７０５３８号の４１〜４５頁に記載される。ＩｇＧ１抗体を調製するための方法は��例えば、国際公開第２００７／０７０５３８号の７４頁ｆｆの実施例６に記載されている。抗体の内部移行を、その抗原に対する結合後に決定することを可能にする方法は、当業者に公知であり、例えば、国際公開第２００７／０７０５３８号の８０頁に記載されている。当業者は、異なる標的分子特異性を有する抗体を調製するのと同様に、カルボアンヒドラーゼＩＸ（Ｍｎ）抗体を調製するために用いた、国際公開第２００７／０７０５３８号に記載の方法を用いることが可能である。
【０２７０】
ＥＧＦＲ抗体
癌標的分子ＥＧＦＲに結合する抗体の例は、セツキシマブ（ＩＮＮ番号７９０６）、パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）およびニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）である。セツキシマブ（薬物バンクアクセッション番号（Ｄｒｕｇ  Ｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ）ＤＢ００００２）は、ＳＰ２／０マウス骨髄腫細胞で産生され、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．が販売しているキメラ抗ＥＧＦＲ１抗体である。セツキシマブは、野性型Ｋ−Ｒａｓ遺伝子を有する、転移性のＥＧＦＲ発現の結腸直腸癌の処置について適応される。セツキシマブは１０−１０Ｍという親和性を有する。
配列：
セツキシマブ軽鎖（κ）：
ＤＩＬＬＴＱＳＰＶＩＬＳＶＳＰＧＥＲＶＳＦＳＣＲＡＳＱＳＩＧＴＮＩＨＷＹＱＱＲＴＮＧＳＰＲＬＬＩＫＹＡＳＥＳＩＳＧＩＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＳＩＮＳＶＥＳＥＤＩＡＤＹＹＣＱＱＮＮＮＷＰＴＴＦＧＡＧＴＫＬＥＬＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
セツキシマブ重鎖：
ＱＶＱＬＫＱＳＧＰＧＬＶＱＰＳＱＳＬＳＩＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＮＹＧＶＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＳＧＧＮＴＤＹＮＴＰＦＴＳＲＬＳＩＮＫＤＮＳＫＳＱＶＦＦＫＭＮＳＬＱＳＮＤＴＡＩＹＹＣＡＲＡＬＴＹＹＤＹＥＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＡＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【０２７１】
パニツムマブ（ＩＮＮ番号８４９９）（薬物バンクアクセッション番号（Ｄｒｕｇ  Ｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ）ＤＢ０１２６９）は、ヒトＥＧＦレセプター１に特異的に結合し、Ａｂｇｅｎｉｘ／Ａｍｇｅｎが販売する、組み換えモノクローナルヒトＩｇＧ２抗体である。パニツムマブは、トランスジェニックマウス（ＸｅｎｏＭｏｕｓｅ）の免疫に由来する。これらのマウスは、ヒト免疫グロブリン（軽鎖および重鎖）を産生できる。ＥＧＦＲに対する抗体を産生する、特異的なＢ細胞クローンを選択し、このクローンをＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）で不死化した。これらの細胞をここで、１００％ヒト抗体の産生のために用いる。パニツムマブは、フルオロピリミジン、オキサリプラチンおよびイリノテカンでの化学療法に耐性である、ＥＧＦＲ発現の、転移性の結腸直腸癌の処置について適応される。パニツムマブは、１０−１１Ｍという親和性を有する。
配列：
パニツムマブ軽鎖（κ）：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＱＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＥＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＩＡＴＹＦＣＱＨＦＤＨＬＰＬＡＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
パニツムマブ重鎖：
ＱＶＱＬＱＥＳＧＰＧＬＶＫＰＳＥＴＬＳＬＴＣＴＶＳＧＧＳＶＳＳＧＤＹＹＷＴＷＩＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＩＧＨＩＹＹＳＧＮＴＮＹＮＰＳＬＫＳＲＬＴＩＳＩＤＴＳＫＴＱＦＳＬＫＬＳＳＶＴＡＡＤＴＡＩＹＹＣＶＲＤＲＶＴＧＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ
【０２７２】
ニモツズマブ（ＩＮＮ番号８５４５）（欧州特許第００５８６００２号、欧州特許第００７１２８６３号）は、ヒトＥＧＦレセプター１に特異的に結合し、ＹＭ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｅｃｓ  Ｉｎｃ．（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ  Ｃａｎａｄａ）が販売しているヒト化モノクローナルＩｇＧ１抗体である。ニモツズマブは、非分泌性のＮＳＯ細胞（哺乳動物細胞株）で産生される。ニモツズマブは、頭頸部腫瘍、極めて悪性の星細胞腫およびグリア芽細胞腫多型（ＥＵおよびＵＳでは未承認）および膵臓癌（オーファンドラッグ、ＥＭＡ）の処置に承認されている。ニモツズマブは、１０−８Ｍという親和性を有する。
【０２７３】
ＥＧＦＲ抗体のさらなる実施形態は以下のとおりである：
−ザルツムマブ／２Ｆ８／ＨｕＭａｘ−ＥＧＦｒ，Ｇｅｎｍａｂ  Ａ／Ｓより（国際公開第０２／１００３４８，国際公開第２００４／０５６８４７，ＩＮＮ番号８６０５）
−ネシツムマブ／１１Ｆ８，ＩｍＣｌｏｎｅ／ＩＭＣ−１１Ｆ８，ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．［Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ＆  Ｃｏ］より（国際公開第２００５／０９０４０７号（欧州特許出願公開第０１７３５３４８号（Ａ１）、米国特許出願公開第２００７／０２６４２５３号（Ａ１）、米国特許第７，５９８，３５０号、国際公開第２００５／０９０４０７−Ａ１号）、ＩＮＮ番号９０８３）
−マツズマブ／抗ＥＧＦＲ  ＭＡｂ，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／抗ＥＧＦＲ  ＭＡｂ，武田／ＥＭＤ  ７２０００／ＥＭＤ−６２００／ＥＭＤ−７２０００およびＥＭＤ−５５９００／ＭＡｂ  ４２５／モノクローナル抗体４２５，Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ／武田より（国際公開第９２／１５６８３号，ＩＮＮ番号８１０３（マツズマブ））
−ＲＧ−７１６０／ＧＡ−２０１／ＧＡ２０１／Ｒ−７１６０／Ｒ７１６０／ＲＧ７１６０／ＲＯ−４８５８６９６／ＲＯ−５０８３９４５／ＲＯ４８５８６９６／ＲＯ５０８３９４５，Ｇｌｙｃａｒｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＡＧより（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＡＧ）（国際公開第２０１０／１１２４１３−Ａ１号，国際公開第２０１０／１１５５５４号）
−ＧＴ−ＭＡＢ  ５．２−ＧＥＸ／ＣｅｔｕＧＥＸ，Ｇｌｙｃｏｔｏｐｅ  ＧｍｂＨより（国際公開第２００８／０２８６８６−Ａ２号（欧州特許出願公開第０１９００７５０号（Ａ１）、欧州特許出願公開第０１９１１７６６号（Ａ１）、欧州特許出願公開第０２０７３８４２号（Ａ２）、米国特許出願公開第２０１０／００２８９４７号（Ａ１））
−ＩＳＵ−１０１，Ｉｓｕ  Ａｂｘｉｓ  Ｉｎｃ（ＩＳＵ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ  Ｌｔｄ）／Ｓｃａｎｃｅｌｌより（国際公開第２００８／００４８３４−Ａ１号）
−ＡＢＴ−８０６／ｍＡｂ−８０６／ｃｈ−８０６／抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体  ８０６，Ｌｕｄｗｉｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ／Ａｂｂｏｔｔ／Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより（国際公開第０２／０９２７７１，国際公開第２００５／０８１８５４号および国際公開第２００９／０２３２６５号）
−ＳＹＭ−００４（２つのキメラＩｇＧ１抗体（９９２および１０２４）からなる）、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  Ａ／Ｓより（国際公開第２０１０／０２２７３６−Ａ２号）
−ＭＲ１−１／ＭＲ１−１ＫＤＥＬ，ＩＶＡＸ  Ｃｏｒｐ（Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ｌｔｄ）（Ｄｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）より、（特許：国際公開第２００１／０６２９３１−Ａ２号）
−欠失変異体に対する抗体、ＥＧＦＲｖＩＩＩ，Ａｍｇｅｎ／Ａｂｇｅｎｉｘより（国際公開第２００５／０１０１５１，米国特許第７，６２８，９８６号）
−ＳＣ−１００，Ｓｃａｎｃｅｌｌ  Ｌｔｄより（国際公開第０１／０８８１３８−Ａ１号）
−ＭＤＸ−４４７／ＥＭＤ  ８２６３３／ＢＡＢ−４４７／Ｈ  ４４７／ＭＡｂ，ＥＧＦＲ，Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ（ＵＳ）／Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（ＤＥ）／武田（ＪＰ）より、（国際公開第９１／０５８７１号、国際公開第９２／１５６８３号）
−抗ＥＧＦＲ−Ｍａｂ，Ｘｅｎｃｏｒより（国際公開第２００５／０５６６０６号）
−ＤＸＬ−１２１８／抗ＥＧＦＲ  モノクローナル抗体（癌）、ＩｎＮｅｘｕｓ，ＩｎＮｅｘｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．より，Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  ＰＨ０４８６３８
【０２７４】
１つの好ましい実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、マツズマブ（ｍａｔｕｚｕｍａｂ）、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ  ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７、およびＤＸＬ−１２１８からなる群より選択される。
【０２７５】
１つの特に好ましい実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブおよびマツズマブからなる群より選択される。
【０２７６】
当業者は、上述の抗体のＣＤＲ領域から配列の変動によって、さらなる抗体を調製するために用いられ得る方法を承知しており、これらのさらなる抗体は、標的分子について同様またはこれより高い親和性および／または特異性を有する。
【０２７７】
さらなる実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、以下の抗体のうち１つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および１つの重鎖の３つのＣＤＲ領域を含むもの：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ、ＲＧ−７１６、ＧＴ−ＭＡＢ  ５．２−ＧＥＸ、ＩＳＵ−１０１、ＡＢＴ−８０６、ＳＹＭ−００４、ＭＲ１−１、ＳＣ−１００、ＭＤＸ−４４７、およびＤＸＬ−１２１８。
【０２７８】
別の実施形態では、抗ＥＧＦＲ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体または抗原結合抗体フラグメントであって、以下の抗体のうち１つの軽鎖の３つのＣＤＲ領域および１つの重鎖の３つのＣＤＲ領域を含むもの：セツキシマブ、パニツムマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ネシツムマブ、マツズマブ。
【０２７９】
カルボヒドラーゼＩＸ抗体
癌標的分子カルボヒドラーゼＩＸに結合する抗体の例は、国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号（例えば、請求項１〜１６）に記載されている。
【０２８０】
１つの好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメント３ｅｅ９（請求項４（ａ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ｅｆ２（請求項４（ｂ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、１ｅ４（請求項４（ｃ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ａ４（請求項４（ｄ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ａｂ４（請求項４（ｅ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ａｈ１０（請求項４（ｆ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、３ｂｂ２（請求項４（ｇ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、１ａａ１（請求項４（ｈ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、５ａ６（請求項４（ｉ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）および５ａａ３（請求項４（ｊ）国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）からなる群より選択されるからなる群より選択される。
【０２８１】
１つの好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ｅｅ９の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号より）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ｅｆ２の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号より）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体１ｅ４の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ａ４の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ａｂ４の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ａｈ１０の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体３ｂｂ２の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体１ａａ１の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体５ａ６の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）、ならびに
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体５ａａ３の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号）。
【０２８２】
ＣＤＲ領域の本明細書に示される配列は、国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１２８〜１３０頁の図２ａ〜２ｃに開示される。
【０２８３】
１つの好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ｅｅ９の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂに示されるように）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ｅｆ２の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号、１３８頁の図４ｃ、および１３７頁の図４ｂに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体１ｅ４の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号、１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ａ４の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号、１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ａｂ４の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ａｈ１０の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体３ｂｂ２の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体１ａａ１の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３６頁の図４ａに示される）、
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体５ａ６の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂに示される）、および
抗体または抗原−結合フラグメントであって抗体５ａａ３の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列を含むもの（国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂに示される）。
【０２８４】
１つの特に好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体は、国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の抗体３ｅｅ９である。
【０２８５】
１つの特に好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、抗体３ｅｅ９の可変重鎖のＣＤＲ領域のアミノ酸配列（ＶＨ３−ＣＤＲ１：ＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳ；ＶＨ３−ＣＤＲ２：ＧＩＳＳＬＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧ；ＶＨ３−ＣＤＲ３：ＴＧＳＰＧＴＦＭＨＧＤＨ，国際公開第２００７０７０５３８−Ａ２号の１２８頁の図２ａを参照のこと）および抗体３ｅｅ９の可変軽鎖のＣＤＲ領域のアミノ酸配列（ＶＬｋ１−ＣＤＲ１：ＲＡＳＱＤＩＮＮＹＬＳ；ＶＬｋ１−ＣＤＲ２：ＹＧＡＳＮＬＱＳ；ＶＬｋ１−ＣＤＲ３：ＱＱＹＹＧＲＰＴ，国際公開第２００７／０７０５３８−Ａ２号の１２９頁の図２ｂを参照のこと）。
【０２８６】
１つの特に好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、抗体３ｅｅ９の可変重鎖のアミノ酸配列を含む
（ＶＨ３：ＥＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＳＬＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＧＳＰＧＴＦＭＨＧＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ，国際公開第２００７０７０５３８−Ａ２号の頁１３７の図４ｂを参照のこと）および抗体３ｅｅ９の可変軽鎖のアミノ酸配列
（ＶＬｋ１：ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲａＳＱＤＩＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＹＧＲＰＴＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴ，国際公開第２００７０７０５３８−Ａ２号の１３７頁の図４ｂを参照のこと）。
【０２８７】
１つの好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９は、ＩｇＧ抗体である。
【０２８８】
１つの特に好ましい実施形態では、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９は、ＩｇＧ１抗体（３ｅｅ９−ＩｇＧ１）であり、
ここで、重鎖のアミノ酸配列は以下の配列を含む：
ＱＶＥＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＳＬＧＳＴＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＴＧＳＰＧＴＦＭＨＧＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
およびこの軽鎖のアミノ酸配列は、以下の配列を含む：
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＩＮＮＹＬＳＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＧＡＳＮＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＹＧＲＰＴＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９−ＩｇＧ１：
本発明のさらなる態様は、抗カルボヒドラーゼＩＸ抗体３ｅｅ９−ＩｇＧ１の提供である。
【０２８９】
Ｃ４．４ａ抗体：
本発明によって特に好ましい結合剤は、抗Ｃ４．４ａ抗体、さらに具体的にはヒトまたはヒト化抗Ｃ４．４ａ抗体である。この抗体は、好ましくは、少なくとも１０−７Ｍ（Ｋｄ値として；言い換えれば、好ましくは１０−７Ｍ未満のＫｄ値を有するもの）、好ましくは少なくとも１０−８Ｍ、さらに好ましくは１０−９Ｍ〜１０−１１Ｍの範囲の親和性を有する。このＫｄ値は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定され得る。
【０２９０】
本発明の抗体−薬物複合体は同様に、これらの範囲で親和性を示す。この親和性は好ましくは、薬物の複合体化によって実質的に影響されない（一般には、この親和性は、１ケタ未満の大きさまで、言い換えれば、例えば、多くとも１０−８Ｍ〜１０−７Ｍ低下される）。
【０２９１】
本発明によって用いられる抗体はまた、好ましくは、高い選択性が顕著である。高い選択性とは、本発明の抗体が、独立した他の抗原、例えば、ヒト血清アルブミンよりも少なくとも２倍、好ましくは５倍またはより好ましくは１０倍優れているという、標的タンパク質への親和性を呈する場合に存在する（この親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴分光法によって決定され得る）。
【０２９２】
さらに、用いられる本発明の抗体は、好ましくは交差反応性である。前臨床研究、例えば、毒性学的研究または活性研究（例えば、異種移植片マウス）を容易にできるおよびより良好に解釈できるように、本発明によって用いられる抗体が、ヒト標的タンパク質にのみ結合するのではなく、この研究に用いられる種の種標的タンパク質にも結合する場合が有利である。一実施形態では、本発明によって用いられる抗体は、ヒト標的タンパク質に加えて、少なくとも１つのさらなる種の標的タンパク質には交差反応性である。毒性学的研究および活性研究のために、げっ歯類、イヌおよび非ヒト霊長類のファミリーの種を用いることが好ましい。好ましいげっ歯類の種は、マウスおよびラットである。好ましい非ヒト霊長類は、アカゲザル、チンパンジーおよびロングテールマカク（ｌｏｎｇ−ｔａｉｌｅｄ  ｍａｃａｑｕｅｓ）である。
【０２９３】
一実施形態では、ヒト標的タンパク質に加えて、本発明によって用いられる抗体は、マウス、ラットおよびロングテールマカク（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）からなる種のグループから選択される少なくとも１つのさらなる種の標的タンパク質に対して交差反応性である。特に好ましいのは、ヒト標的タンパク質に加えて、マウス標的タンパク質に対して少なくとも交差反応性である本発明によって用いられる抗体である。好ましいのは交差反応性の抗体であって、さらなる非ヒト種の標的タンパク質についての親和性の差異が、ヒト標的タンパク質の親和性から、５０倍以下、さらに具体的には１０倍以下である抗体である。
【０２９４】
抗Ｃ４．４ａ抗体は、例えば、国際公開第０１／２３５５３号または国際公開第２０１１０７００８８号に記載される。これらの抗体は、本発明によって用いられ得る。
【０２９５】
Ｃ４．４ａ抗体および抗原−結合フラグメントの例は、下に記載する。抗体の配列は、表１に示しており、ここで各々のラインは、カラム１に列挙される抗体のそれぞれ、可変軽鎖のおよび可変重鎖のそれぞれのＣＤＲアミノ酸配列を再現している。可変軽鎖のアミノ酸配列、および可変重鎖のアミノ酸配列、ならびにカラム１に示す抗体の核酸配列を、各々の場合にまた示す。
【０２９６】
一実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、Ｃ４．４ａのＳ１ドメインＳ１（配列番号１のアミノ酸位置１〜８５）に結合する。
【０２９７】
一実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、ヒトＣ４．４ａ（配列番号１）と、およびマウスのＣ４．４ａ（配列番号２）と交差反応性である。
【０２９８】
一実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体またはその抗原結合抗体フラグメントは、Ｃ４．４ａを発現する細胞に結合した後、細胞によって内部移行される。
【０２９９】
別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、Ｃ４．４ａに対する結合に関して、抗体Ｍ３１−Ｂ０１と、および／または抗体Ｍ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａと競合する。抗体Ｍ３１−Ｂ０１およびＭ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａは、Ｃ４．４ａに対する結合に関して、競合する。抗体Ｂ０１−１〜Ｂ０１−１２は、親和性成熟によってＭ３１−Ｂ０１から調製され、Ｃ４．４ａに対する結合に関してＭ３１−Ｂ０１と競合する。抗体Ｄ０２−１〜Ｄ０２−１３は、親和性成熟によってＭ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａから調製されて、Ｃ４．４ａに対する結合に関してＭ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａと競合する。
【０３００】
さらなる実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される、少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。
【０３０１】
別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される、抗体の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。
【０３０２】
さらなる実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列、および可変重鎖の少なくとも１つ、２つまたは３つのＣＤＲアミノ酸配列を含む。
【０３０３】
別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の、可変軽鎖のＣＤＲアミノ酸配列と、および可変重鎖のＣＤＲアミノ酸配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％同一である配列を含む。
【０３０４】
別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントのＣＤＲ配列は、
ＣＤＲ配列の配列番号２９７（ＣＤＲ  Ｈ１）、配列番号２９８（ＣＤＲ  Ｈ２）および配列番号２９９（ＣＤＲ  Ｈ３）に一致する重鎖のＣＤＲ配列、ならびにＣＤＲ配列の配列番号３００（ＣＤＲ  Ｌ１）、配列番号２２（ＣＤＲ  Ｌ２）および配列番号３０１（ＣＤＲ  Ｌ３）に一致する軽鎖のＣＤＲ配列、または
ＣＤＲ配列の配列番号３０２（ＣＤＲ  Ｈ１）、配列番号３０３（ＣＤＲ  Ｈ２）および配列番号３０４（ＣＤＲ  Ｈ３）に一致する重鎖のＣＤＲ配列、ならびにＣＤＲ配列の配列番号３０５（ＣＤＲ  Ｌ１）、配列番号３０６（ＣＤＲ  Ｌ２）および配列番号３０７（ＣＤＲ  Ｌ３）に一致する軽鎖のＣＤＲ配列を含む。
【０３０５】
別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖と、および可変重鎖と少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％同一である配列を含む。
【０３０６】
別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖の３つのＣＤＲアミノ酸配列と、可変重鎖の３つのＣＤＲアミノ酸配列とを含む。
【０３０７】
別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖および／または可変重鎖を含む。
【０３０８】
別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体または抗原結合抗体フラグメントは、表１または表２に示される抗体の可変軽鎖および可変重鎖を含む。
【０３０９】
１つの好ましい実施形態では、Ｃ４．４ａ抗体および抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体であって、配列番号７５−７７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号７８−８０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−１０）、
抗体であって、配列番号５、９および１３の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１７、２１および２５の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
抗体であって、配列番号６、１０および１４の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１８、２２および２６の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ２０−Ｄ０２−Ｓ−Ａ）、
抗体であって、配列番号７、１１および１５の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１９、２３および２７の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｍ６０−Ｇ０３）、
抗体であって、配列番号８、１２および１６の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号２０、２４および２８の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（３６−Ｈ０２）、
抗体であって、配列番号４５〜４７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号４８〜５０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−３）、
抗体であって、配列番号５５〜５７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号５８〜６０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−５）、
抗体であって、配列番号６５〜６７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ、配列配列番号６８〜７０によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−７）、
抗体であって、配列番号８５〜８７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号８８〜９０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｂ０１−１２）、
抗体であって、配列番号９５〜９７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号９８〜１００の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−４）、
抗体であって、配列番号１０５〜１０７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１０８〜１１０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−６）、
抗体であって、配列番号１１５〜１１７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１１８〜１２０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−７）、
抗体であって、配列番号１２５〜１２７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１２８〜１３０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−１１）、
ならびに抗体であって、配列番号１３５〜１３７の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列を含み、かつ配列番号１３８〜１４０の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む抗体（Ｄ０２−１３）。
【０３１０】
１つの好ましい実施形態では、Ｃ４．４ａ抗体および抗原結合抗体フラグメントは、以下からなる群より選択される：
抗体であって、配列番号８１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号８２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−７）、
抗体であって、配列番号３３の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号２９の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
抗体であって、配列番号３４の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３０の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ２０−Ｄ０２  Ｓ−Ａ）、
抗体であって、配列番号３５の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３１の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ６０−Ｇ０３）、
抗体であって、配列番号３６の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ３６−Ｈ０２）、
抗体であって、配列番号５１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号５２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−３）、
抗体であって、配列番号６１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号６２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−５）、
抗体であって、配列番号７１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号７２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−７）、
抗体であって、配列番号９１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号９２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−１２）、
抗体であって、配列番号１０１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１０２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−４）、
抗体であって、配列番号１１１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１１２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−６）、
抗体であって、配列番号１２１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１２２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−７）、
抗体であって、配列番号１３１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１３２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−１１）、
ならびに
抗体であって、配列番号１４１の配列によって示される可変重鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号１４２の配列によって示される可変軽鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−１３）。
【０３１１】
別の実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体は、表２に示される抗体の軽鎖および重鎖を含む。
【０３１２】
１つの好ましい実施形態では、抗Ｃ４．４ａ抗体は、表２に示される抗体の軽鎖および重鎖を含む。
【０３１３】
１つの特に好ましい実施形態では、Ｃ４．４ａ抗体は、以下からなる群より選択される：
抗体であって、配列番号３４６によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３４７によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｍ３１−Ｂ０１）、
抗体であって、配列番号３５２によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３５３によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−３）、
抗体であって、配列番号３６４によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３６５によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｂ０１−１０）、
抗体であって、配列番号３８２によって示される軽鎖のアミノ酸配列を含み、かつ配列番号３８３によって示される重鎖のアミノ酸配列を含む、抗体（Ｄ０２−６）。
【表１】
0006250735.tif 000404
【表２】
0006250735.tif 000405
【０３１４】
抗Ｃ４．４ａ抗体ＩｇＧ：
本発明のさらなる態様は、表２に示される抗体の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を含む、抗−Ｃ４．４ａ  ＩｇＧ１抗体の提供である。
【０３１５】
メソテリン抗体
本発明のさらなる態様は、新規な抗メソテリン抗体（ＭＦ−Ｔａ）であって、そのアミノ酸配列が、配列番号３９８（ＨＣＤＲ１）、配列番号３９９（ＨＣＤＲ２）および配列番号４００（ＨＣＤＲ３）の配列によって示される可変重鎖のＣＤＲ配列、ならびに配列番号４０１（ＬＣＤＲ１）、配列番号４０２（ＬＣＤＲ２）および配列番号４０３（ＬＣＤＲ３）の配列によって示される可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む、抗体の提供である。
【０３１６】
１つの好ましい実施形態では、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａまたは抗原結合抗体フラグメントのアミノ酸配列は、配列番号４０４の配列によって示される可変重鎖の配列、および配列番号４０５の配列によって示される可変軽鎖の配列を含む。１つの好ましい実施形態では、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａまたは抗原結合抗体フラグメントのアミノ酸配列は、配列番号４０６の核酸配列によってコードされる可変重鎖の配列、および配列番号４０７の核酸配列によってコードされる可変軽鎖の配列を含む。
【０３１７】
１つの特に好ましい実施形態では、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａのアミノ酸配列は、配列番号４０８の配列によって示される重鎖の配列、および配列番号４０９の配列によって示される軽鎖の配列を含む。
【０３１８】
１つの特に好ましい実施形態では、抗メソテリン抗体ＭＦ−Ｔａのアミノ酸配列は、配列番号４１０の核酸配列でコードされる重鎖の配列、および配列番号４１１の核酸配列でコードされる軽鎖の配列を含む。
【０３１９】
癌標的分子メソテリンに結合する抗体のさらなる例は、当業者に公知であり、例えば、国際公開第２００９／０６８２０４に記載されており、かつ本発明の結合剤−薬物複合体に用いられ得る。
【０３２０】
結合剤−薬物複合体の一実施形態では、この結合剤は、抗−メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントであり、この抗体は、メソテリンに結合し、不変の結合を呈する。
【０３２１】
結合剤−薬物複合体の一実施形態では、抗−メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントは、国際公開第ｖ２００９／０６８２０４−Ａ１号（表７；６１〜６３頁）に記載の抗体の軽鎖の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域のアミノ酸配列を含む。
【０３２２】
１つの好ましい実施形態では、メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントは以下からなる群より選択される：
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＦ−Ｔａの軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＦ−Ｊの軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００９０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＯＲ０６６４０の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＦ−２２６の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）ならびに
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって抗体ＭＯＲ０６６２６の軽鎖の３つのＣＤＲ領域の配列および重鎖の３つのＣＤＲ領域の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）。
【０３２３】
１つの特に好ましい実施形態では、メソテリン抗体または抗原結合抗体フラグメントは以下からなる群より選択される：
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＦ−Ｔａの可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＦ−Ｊの可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＯＲ０６６４０の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＦ−２２６の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）、
抗メソテリン抗体またはその抗原結合抗体フラグメントであって、抗体ＭＯＲ０６６２６の可変軽鎖の配列および可変重鎖の配列を含むもの（国際公開第２００９／０６８２０４−Ａ１号；表７；頁６１）。
【０３２４】
さらなる抗体：
癌標的分子Ｈｅｒ２に結合する抗体の例は、トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。トラスツズマブは、とりわけ乳がんの処置のために用いられるヒト化抗体である。癌標的分子ＣＤ２０に結合する抗体の１例は、リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）である。リツキシマブ（ＣＡＳ番号：１７４７２２−３１−７）は、非ホジキンリンパ腫の処置のために用いられるキメラ抗体である。癌標的分子ＣＤ５２に結合する抗体の１例は、アレムツズマブ（Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。アレムツズマブ（ＣＡＳ  ｎｕｍｂｅｒ：２１６５０３−５７−０）は、慢性リンパ球性白血病の処置に用いられる化抗体である。
【０３２５】
ＨＥＲ２に結合する抗体の他の例は、トラスツズマブ（ＩＮＮ  ７６３７，ＣＡＳ  Ｎｏ：ＲＮ：１８０２８８−６９−１）およびペルツズマブ（Ｃａｓ  Ｎｏ：３８０６１０−２７−５）以外に、国際公開第２００９／１２３８９４−Ａ２号、国際公開第２００／８１４０６０３−Ａ２号、または国際公開第２０１１／０４４３６８−Ａ２号に開示されるような抗体である。抗−ＨＥＲ２複合体の例は、トラスツズマブ−エムタンシン（ＩＮＮ  Ｎｏ．９２９５）である。
【０３２６】
癌標的分子ＣＤ３０に結合し、かつ癌、例えば、ホジキンリンパ腫の処置に用いられ得る抗体の例は、ブレンツキシマブ、イラツムマブおよび国際公開第２００８／０９２１１７、国際公開第２００８／０３６６８８または国際公開第２００６／０８９２３２に開示されるような抗体である。抗−ＣＤ３０複合体の例は、ブレンツキシマブ・ベドチン（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ  ｖｅｄｏｔｉｎｅ）（ＩＮＮ  Ｎｏ．９１４４）である。
【０３２７】
癌標的分子ＣＤ２２に結合し、かつ癌、例えば、リンパ腫の処置に用いられ得る抗体の例は、イノツズマブまたはエプラツズマブである。抗ＣＤ２２複合体の例は、イノツズマブ・オザガマイシン（ＩＮＮ  Ｎｏ．８５７４）、または抗ＣＤ２２−ＭＭＡＥおよび抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ（ＣＡＳ  ＲＮ：１３９５０４−５０−０および４７４６４５−２７−７）である。
【０３２８】
癌標的分子ＣＤ３３に結合し、かつ癌、例えば、白血病の処置に用いられ得る抗体の例は、ゲムツズマブまたはリンツズマブ（ＩＮＮ  ７５８０）である。抗−ＣＤ３３複合体の例は、ゲムツズマブ−オザガマイシンである。
【０３２９】
癌標的分子ＮＭＢに結合し、癌、例えば、黒色腫または乳癌の処置に用いられ得る抗体の例は、グレムバツムマブ（ＩＮＮ  ９１９９）である。抗−ＮＭＢ複合体の例は、グラムバツズマブ・ベドチン（ＣＡＳ  ＲＮ：４７４６４５−２７−７）である。
【０３３０】
癌標的分子ＣＤ５６に結合し、癌、例えば、多発性骨髄腫、肺の小細胞癌、ＭＣＣまたは卵巣癌の処置に用いられ得る抗体の例は、ロルバツズマブである。抗−ＣＤ５６複合体の例は、ロルバツズマブ・メルタンシン（ＣＡＳ  ＲＮ：１３９５０４−５０−０）である。
【０３３１】
癌標的分子ＣＤ７０に結合し、癌、例えば、非ホジキンリンパ腫または腎細胞癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００７／０３８６３７−Ａ２号または国際公開第２００８／０７０５９３−Ａ２号に開示される。抗−ＣＤ７０複合体の例は、ＳＧＮ−７５（ＣＤ７０  ＭＭＡＦ）である。
【０３３２】
癌標的分子ＣＤ７４に結合し、癌、例えば、多発性骨髄腫の処置に用いられ得る抗体の例は、ミラツズマブである。抗−ＣＤ７４複合体の例は、ミラツズマブ−ドキソルビシン（ＣＡＳ  ＲＮ：２３２１４−９２−８）である。
【０３３３】
癌標的分子ＣＤ１９に結合し、かつ癌、例えば、非ホジキンリンパ腫の処置のために用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００８／０３１０５６−Ａ２号に開示される。さらなる抗体および抗−ＣＤ１９複合体（ＳＡＲ３４１９）の例は、国際公開第２００８／０４７２４２−Ａ２号に開示される。
【０３３４】
癌標的分子ムチン−１に結合し、かつ癌、例えば、非ホジキンリンパ腫の処置に用いられ得る抗体の例は、クリバツズマブまたは国際公開第２００３／１０６４９５−Ａ２号、国際公開第２００８／０２８６８６−Ａ２号に開示される抗体である。抗ムチン複合体の例は、国際公開第２００５／００９３６９−Ａ２号に開示される。
【０３３５】
癌標的分子ＣＤ１３８に結合する抗体、および癌、例えば、多発性骨髄腫の処置に用いられ得るその複合体の例は、国際公開第２００９／０８０８２９−Ａ１号、国際公開第２００９／０８０８３０−Ａ１号に開示される。
【０３３６】
癌標的分子インテグリンαＶに結合し、かつ癌、例えば、黒色腫、骨肉腫または癌腫の処置に用いられ得る抗体の例は、インテツムマブ（Ｃａｓ  ＲＮ：７２５７３５−２８−４）、アブシキシマブ（Ｃａｓ−ＲＮ：１４３６５３−５３−６）、エトラシズマブ（Ｃａｓ−ＲＮ：８９２５５３−４２−３）または米国特許第７，４６５，４４９号、欧州特許出願公開第１９８５９号（Ａ１）、国際公開第２００２／０１２５０１−Ａ１号もしくは国際公開第２００６／０６２７７９−Ａ２号に開示の抗体である。抗インテグリンαＶ複合体の例は、インテツムマブ−ＤＭ４および国際公開第２００７／０２４５３６−Ａ２号に開示される他のＡＤＣである。
【０３３７】
癌標的分子ＴＤＧＦ１に結合し、かつ癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第０２／０７７０３３−Ａ１号、米国特許第７，３１８，９２４号、国際公開第２００３／０８３０４１−Ａ２号および国際公開第２００２／０８８１７０−Ａ２号に開示される抗体である。抗ＴＤＧＦ１複合体の例は、国際公開第２００２／０８８１７０−Ａ２号に開示される。
【０３３８】
癌標的分子ＰＳＭＡに結合し、かつ癌、例えば、前立腺癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第９７／３５６１６−Ａ１号、国際公開第９９／４７５５４−Ａ１号、および国際公開第０１／００９１９２−Ａ１号に開示の抗体である。抗ＰＳＭＡ複合体の例は、国際公開第２００９／０２６２７４−Ａ１号に開示される。
【０３３９】
癌標的分子ＥＰＨＡ２に結合し、複合体を調製するために用いられ得、かつ癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００４／０９１３７５−Ａ２号に開示される。
【０３４０】
癌標的分子ＳＬＣ４４Ａ４に結合し、複合体を調製するために用いられ得、癌、例えば、膵臓癌または前立腺癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００９／０３３０９４−Ａ２号および米国特許第２００９／０１７５７９６−Ａ１号に開示される。
【０３４１】
癌標的分子ＨＬＡ−ＤＯＢに結合する抗体の例は、抗体ｌｙｍ−１（Ｃａｓ−ＲＮ：３０１３４４−９９−０）であって、これは、癌、例えば、非ホジキンリンパ腫の処置に用いられ得る。抗ＨＬＡ−ＤＯＢ複合体の例は、例えば、国際公開第２００５／０８１７１１−Ａ２号に開示される。
【０３４２】
癌標的分子ＶＴＣＮ１に結合し、複合体を調製するために用いられ得、癌、例えば、卵巣癌、膵臓癌、肺癌または乳癌の処置に用いられ得る抗体の例は、国際公開第２００６／０７４４１８−Ａ２号に開示される。
【０３４３】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を保有し、ヒトおよび動物における疾患の予防および処置のために用いられ得る。
【０３４４】
式（Ｉａ）の本発明の結合剤−薬物複合体（ＡＤＣｓ）は、本発明の実験のセクション（Ｃ−１〜Ｃ−６）で示されるアッセイに基づいて示され得るように、腫瘍細胞に関して高くかつ特異的な細胞毒性活性を呈する。式（Ｉａ）の、本発明の結合剤−薬物複合体（ＡＤＣｓ）の一部に対するこの高くて特異的な細胞毒性活性は、新規なＮ，Ｎ−ジアルキルアウリスタチン誘導体および結合剤と、リンカー（トキソフォアの遊離に関して、酵素的、加水分解的または還元的に切断可能な所定のブレークポイントを示すだけでなく、このような所定のブレークポイントがないことも示す）との適切な組み合わせを通じて達成される。さらに具体的には、トキソフォアの遊離に関して、酵素的、加水分解的または還元的に切断可能な所定のブレークポイントを有さず、腫瘍細胞へのＡＤＣの取り込み後、および抗体の完全な細胞内の酵素的な破壊後、依然として完全にまたは部分的にはインタクトである適切なリンカーの使用を通じて、活性は、腫瘍細胞に対して極めて特異的に限定される。ＡＤＣと安定なリンカーとの間の適合性は、とりわけ、細胞内で形成される代謝物が十分な有効性で形成され得、それらの標的に達することが可能で、かつ、輸送体タンパク質によって、やはり事前に腫瘍細胞で増殖されることなく、標的上でそれらの抗増殖活性を十分な力価で発揮することが可能であることを前提とする。本発明の式（Ｉａ）の化合物が取り込まれた後、細胞内で形成される代謝物は、輸送体タンパク質に関する基質として能力の低下を示し、それによって、それらが全身循環へ再分布すること、従ってトキソフォア自体による潜在的な副作用の誘発が抑制される。
【０３４５】
ＡＤＣと適切なリンカー化学物質との、および該当の標的との適合性によって、比較的低い程度まで輸送体タンパク質について基質を示す代謝物と組み合わせて、拡大された治療ウィンドウが得られる。
【０３４６】
さらに具体的には、式（Ｉａ）の本発明の結合剤−薬物複合体は、Ｃ４．４ａを発現する腫瘍細胞に関して高くかつ特異的な細胞毒性活性を呈する。Ｃ４．４ａを発現しない腫瘍細胞に関する活性は、同じ時点では有意に弱い。
【０３４７】
特性のこのプロフィールに基づいて、従って、本発明の化合物は、一般的にヒトおよび動物における過剰増殖性疾患の処置に特定の程度まで適切である。この化合物は、一方では、細胞増殖および細胞分裂を阻害、ブロック、減少または低下し、他方では、アポトーシスを増大することが可能である。
【０３４８】
本発明の化合物が使用され得る処置のための過剰増殖性疾患としては、具体的には、癌および腫瘍疾患の群が挙げられる。本発明の文脈においては、これらは、具体的には、ただし限定はされないが、以下の疾患を意味すると理解される：哺乳動物癌腫および乳房腫瘍（乳管および小葉型であって、非浸潤性（ｉｎ  ｓｉｔｕ）も）、気道の腫瘍（小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、脳腫瘍（例えば、脳幹の腫瘍、および視床下部の腫瘍、星状細胞腫瘍、髄芽腫、上衣細胞腫および神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍）、消化器官の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）、肝臓腫瘍（例としては、肝細胞癌、胆管細胞癌および混合型肝細胞および胆管細胞癌）、頭頸部領域の癌（咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇および口腔）、皮膚腫瘍（扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫の皮膚癌）、軟部組織腫瘍（軟部組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を含む）、眼の腫瘍（眼内黒色腫および網膜芽細胞腫）、内分泌腺および外分泌腺（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）の腫瘍、尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）および生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに男性の前立腺および精巣の癌）。これらとしてはまた、固体型の増殖性の血液疾患、および循環中の血球の疾患として、例えば、リンパ腫、白血病および骨髄増殖性の疾患、例えば、急性骨髄性、急性リンパ芽球性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性および有毛細胞の白血病、、ならびに、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、癌性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および中枢神経系リンパ腫が挙げられる。
【０３４９】
抗ＣＡ９結合剤−薬物複合体に関して好ましい過剰増殖性疾患
本発明の化合物が好ましくは使用され得る処置に関する過剰増殖性疾患は、ＣＡ９−過剰発現性の腫瘍、乳房の癌および乳房の腫瘍（例えば、乳管および小葉型であって、非浸潤性（ｉｎ  ｓｉｔｕ）も）；気道の腫瘍（例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌；脳腫瘍（例えば、脳幹の腫瘍、および視床下部の腫瘍、星状細胞腫瘍、髄芽腫、上衣細胞腫および／または神経外胚葉性腫瘍および松果体腫瘍）；消化器官の腫瘍（食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）、例としては、さらに好ましくは、胃の腫瘍および腸の腫瘍；肝臓腫瘍（例としては、肝細胞癌、胆管細胞癌および混合型肝細胞および胆管細胞癌）；頭頸部領域（例えば、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口腔、舌および食道）の癌；尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍）、例としては、さらに好ましくは、腎臓の腫瘍および膀胱の腫瘍；および／または生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに／または男性の前立腺および精巣の癌）、例としては、より好ましくは子宮頚部および子宮の癌である。
【０３５０】
抗ＥＧＦＲ結合剤−薬物複合体に関する好ましい過剰増殖性疾患
本発明の化合物が好ましくは使用される処置に関する過剰増殖性疾患は、ＥＧＦＲ−過剰発現性の腫瘍、気道の腫瘍（例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌；消化器官（例えば、食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）の腫瘍、例としては、特に、腸の腫瘍；内分泌腺および外分泌腺（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）の腫瘍、例としては、好ましくは、膵臓の腫瘍；頭頸部領域（例えば、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口腔、舌および食道）の腫瘍；および／または神経膠腫である。
【０３５１】
抗メソテリン結合剤−薬物複合体に関する好ましい過剰増殖性疾患
本発明の化合物が好ましくは使用される処置に関する過剰増殖性疾患は、メソテリン−過剰発現性の腫瘍、生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに／または男性の前立腺および精巣の癌）、例としては好ましくは、卵巣癌腫；内分泌腺および外分泌腺（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）の腫瘍、例としては、好ましくは膵臓；気道の腫瘍（例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌；および／または中皮腫である。
【０３５２】
抗Ｃ４．４ａ結合剤−薬物複合体に関する好ましい過剰増殖性疾患
本発明の化合物が好ましくは使用され得る処置に関する過剰増殖性疾患は、Ｃ４．４ａ−過剰発現性の腫瘍、扁平上皮細胞癌（例えば、子宮頚部、外陰部、膣の癌、肛門管、子宮内膜、ファローピウス管、陰茎、陰嚢の癌、食道、乳房の癌、膀胱の癌、胆管、子宮内膜、子宮および卵巣の癌）；乳癌および乳房の腫瘍（例えば、乳管および小葉型であって、非浸潤性（ｉｎ  ｓｉｔｕ）も）；気道の腫瘍（例えば、小細胞および非小細胞癌、気管支癌）、例としては、好ましくは、肺の非小細胞癌；扁平上皮細胞癌および肺の腺癌；頭頸部領域の腫瘍（例えば、咽頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭、唇、口腔、舌および食道、頭頸部領域の扁平上皮細胞癌）；尿路の腫瘍（膀胱、陰茎、腎臓、腎盂および尿管の腫瘍、膀胱の扁平上皮細胞癌）、例としては、さらに好ましくは、腎臓の腫瘍および膀胱の腫瘍；皮膚の腫瘍（扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫の皮膚癌）、例としては、さらに好ましくは、黒色腫；内分泌腺および外分泌腺（例えば、甲状腺および副甲状腺、膵臓および唾液腺）の腫瘍、例としては、好ましくは膵臓の腫瘍；消化器官（例えば、食道、胃、胆嚢、小腸、大腸、直腸）の腫瘍、例としては、特に、結腸直腸の癌；および／または生殖器官の腫瘍（女性の子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣、外陰部および子宮の癌、ならびに／または男性の前立腺および精巣の癌）、例としては、より好ましくは子宮の癌である。
【０３５３】
ヒトにおいて十分記載されたこれらの疾患はまた、他の哺乳動物の相当する原因でも生じ得、これらは本発明の化合物で処置され得る。
【０３５４】
本発明の文脈においては、「処置、治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「処置する、治療する（ｔｒｅａｔ）」という用語は、従来の意味で用いられ、ある疾患または健康異常に対処、あるいはこれを低減、軽減または緩和するという目的で患者を世話し、介護して、看護すること、ならびに、この疾患、例えば、癌疾患などによって損なわれた生存条件を改善することを意味する。
【０３５５】
本発明はさらに、具体的には上述の疾患において、疾患の処置および／または予防のために本発明の化合物の使用を提供する。
【０３５６】
本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３５７】
本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための方法における、本発明の化合物の使用を提供する。
【０３５８】
本発明はさらに、疾患、具体的には上述の疾患の処置および／または予防のための方法であって、本発明の化合物の少なくとも１つの有効量を用いる方法を提供する。
【０３５９】
本発明の抗Ｃ４．４ａ結合剤−薬物複合体は好ましくは、患者において癌（ここで処置されるべき患者の癌細胞は、Ｃ４．４ａ発現を有する）を処置するために用いられる。Ｃ４．４ａ発現が癌細胞において健康な細胞よりも高い患者に処置を行うことがより好ましい。
【０３６０】
癌の処置に関して抗−Ｃ４．４ａ結合剤−薬物複合体に対して有利に応答する患者を特定する１方法は、患者の癌細胞におけるＣ４．４ａ発現を決定することを包含する。一実施形態では、Ｃ４．４ａ発現は、Ｃ４．４ａ遺伝子発現分析によって決定される。当業者には、例えば、ＲＮＡ検出、定量的または定性的なポリメラーゼ連鎖反応または蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）等の遺伝子発現分析のための方法は公知である。別の好ましい実施形態では、Ｃ４．４ａ発現は、抗−Ｃ４．４ａ抗体での免疫組織化学によって決定される。免疫組織化学は、好ましくはホルムアルデヒド固定組織で行われる。免疫組織化学における使用のための抗体は、複合体でも用いられる同じ抗体である。免疫組織化学における使用のための抗体は、二次抗体であり、これは好ましくは特異的に、Ｃ４．４ａ標的タンパク質を認識する。
【０３６１】
本発明による化合物は、それ自体で使用されてもよいし、または必要に応じて、１つ以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて（この組み合わせが望ましくなく、かつ許容されない副作用をもたらさない限り）使用されてもよい。従って、本発明はさらに、具体的には、上述の疾患の処置および／または予防のために、本発明の少なくとも１つの化合物および１つ以上のさらなる薬物を含む医薬を提供する。
【０３６２】
例えば、本発明の化合物は、癌疾患の処置のために、公知の抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性の物質と組み合わされてもよい。例として挙げることができる組み合わせて適切な薬物は以下のとおりである：
アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト、アラネスプ、アルグラビン、亜ヒ酸、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧもしくはｔｉｃｅ−ＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾン・ナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェソン、セルモロイキン、セルビジン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキン・ディフィトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガルド、エリテク、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミゾール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチン・リン酸ナトリウム、エチニル・エストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポフォス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクシウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン・モノホスファート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガルド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロン塩酸塩、ヒストレリン、ハイカムチン、ヒドロコルトン、エイルトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンα、インターフェロンα２、インターフェロンα−２Ａ、インターフェロンα−２Ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナン・スルフェート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビキス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ノイポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレ��、ペグアスパラガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマー・ナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−１８６エチドロン酸、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ、テオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリン・アセテート、トリプトレリン・パモエート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード、ジノスタチン・スチマラマー、ゾフラン；ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチンムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロン・アセタート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン・ハイドロゲル・インプラント、ホルミウム−１６６  ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホール・リンペット・ヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロナート、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセル・ポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンα１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、およびこれらの組合せ。
【０３６３】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、例えば（この列挙は最終的ではないが）以下等の抗過剰増殖性の薬剤と組み合わされてもよい：
アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、およびその誘導体、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、エチニル−エストラジオール、エトポシド、リン酸フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸塩、５−フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、イフォスアミド、インターフェロン、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ‐ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、セムスチン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トリメチルメラミン、ウリジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビノレルビン。
【０３６４】
本発明の化合物はまた、極めて有望な方式で、抗体（例えば、アバスチン、リツキサン、エルビツクス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ハーセプチン）等の生物学的治療剤と組み合わせて用いられてもよい。本発明の化合物をまた、血管形成に対する治療剤と、例えば、アバスチン、アキシチニブ、レセンチン、レゴラフェニブ、ソラフェニブまたはスニチニブなどと組み合わせて正の効果を達成してもよい。プロテアソームのおよびｍＴＯＲのインヒビターとの、、および抗ホルモンおよびステロイドの代謝性酵素インヒビターとの組み合わせは、それらの副作用のプロフィールが有利であるおかげで、同様に特に適切である。
【０３６５】
一般には、以下の目的が、本発明の化合物と、細胞増殖抑制作用または細胞毒性作用を有する他の因子との組み合わせで探究され得る：
−腫瘍の増殖を遅らせるか、腫瘍の大きさを減少するか、または腫瘍の完全な排除において、個々の薬物での処置と比較して活性の改善；
−単独療法よりも低用量で用いられる化学療法剤を使用するという能力；
−個々の投与と比較して副作用の少ない、より耐容性の治療という能力；
−広範なスペクトルの腫瘍の処置の能力；
−治療に対する高い奏功率の達成；
−現行の標準的治療と比較して患者の長い生存時間。
【０３６６】
本発明による化合物はさらに、放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用されてもよい。
【０３６７】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬を、慣習的に１つ以上の不活性な、非毒性の薬学的に安定な賦形剤とともに提供し、および上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
【０３６８】
本発明の化合物は、全身におよび／または局所的に作用し得る。それらは、この目的に関して適切な方式で、例えば、経口的に、非経口的に、肺に、経鼻的に、舌下に、舌側に、口腔内に、直腸に、経皮的に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）、経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、結膜に、眼に、またはインプラントもしくはステントとして投与されてもよい。
【０３６９】
本発明の化合物は、これらの投与経路に適切な投与型で投与されてもよい。
【０３７０】
先行技術によって機能する投与型であって、本発明の化合物を急速に、および／または改変された方式で放出し、本発明の化合物を結晶型、および／または非晶質型でおよび／または可溶化型で含む投与型が、経口投与のために適切であり、これは、例えば、錠剤（例えば、胃液に耐性であり、遅延して溶解されるか、または不溶性であって本発明の化合物の放出を制御するコーティングによってコーティングされていない錠剤またはコーティングされた錠剤）、フィルム／オブラートまたは錠剤（口腔内で急速に分解する）、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬性または軟性のゼラチンカプセル）、フィルムコーティングされた錠剤、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０３７１】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内での）吸収工程を回避して達成されても、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内での）吸収工程を含めて達成されてもよい。非経口投与に適する投与形態は、液剤、懸濁剤、エマルジョン、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および点滴用製剤を包含する。
【０３７２】
他の投与経路について、例えば、吸入用医薬型（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液剤またはスプレー、舌に、舌下にまたは口腔内に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼用の製剤、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、乳液、ペースト、泡状物、散布用散剤、インプラントまたはステントが適切である。
【０３７３】
経口または非経口投与、特に経口投与および静脈内投与が好ましい。
【０３７４】
本発明の化合物は、上記した投与形態に変換され得る。このことは、不活性かつ非毒性の薬学的に適切な賦形剤と混合することにより、それ自体公知の方法で達成され得る。これらの賦形剤としては、とりわけ、担体物質（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機色素、例えば酸化鉄など）ならびに矯味剤および／または矯臭剤が挙げられる。
【０３７５】
一般に、有効な結果を達成するのに、非経口投与の場合では、約０．００１〜１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが有利であることが判明した。経口投与の場合、その投薬量は約０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．０１〜２０ｍｇ／体重ｋｇ、極めて特に好ましくは０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０３７６】
それにもかかわらず、必要に応じて、特に体重、投与経路、有効成分に対する個々の応答、製剤の性質および投与を行う時点または間隔に依存して、この用量は上記の量から逸脱してもよい。従って、上記の最小量より少なくても十分な場合があってもよく、一方では上記した上限を越えなければならない場合もある。相対的に大量に投与する場合、これらの量を１日にわたって複数の個々の用量に分割することが望ましいこともある。
【０３７７】
以下の実施例は本発明を例示するものである。本発明はその実施例に限定されない。
【０３７８】
以下の試験および実施例におけるパーセンテージの図は、特記しない限り、重量パーセントであり；部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒割合、希釈割合および濃度の値は、各々の場合に、容量を基準とする。
【実施例】
【０３７９】
Ａ．実施例
略語および頭字語：
【表３−１】
0006250735.tif 000406
【表３−２】
0006250735.tif 000407
【表３−３】
0006250735.tif 000408
【０３８０】
ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ→１．２分の５％のＡ→２．０分の５％のＡ；流速：０．４０ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０３８１】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＱｕａｔｔｒｏＰｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ→０．１分の９０％のＡ→１．５分の１０％のＡ→２．２分の１０％のＡ；流速：０．３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３８２】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ  １１００を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ  ＭＳ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の１００％のＡ→３．０分の１０％のＡ→４．０分の１０％のＡ→４．０１分の１００％のＡ（流速  ２．５ｍｌ／分）→５．００分の１００％のＡ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３８３】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：ＨＰ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  ３０ｍｍ×３．００ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ→２．５分の３０％のＡ→３．０分の５％のＡ→４．５分の５％のＡ；流速：０．０分の１ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分の２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３８４】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＨＰ  １０９０シリーズ  ＩＩ；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；予備カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｋｉｔ  ＲＰ−１８ｅ，５ｍｍ×４．６ｍｍ；注入容積：５μｌ；溶出剤Ａ：水に含有される７０％のＨＣｌＯ４（４ｍｌ／リットル）、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００分の２０％のＢ→０．５０分の２０％のＢ→３．００分の９０％のＢ→３．５０分の９０％のＢ→３．５１分の２０％のＢ→４．００分の２０％のＢ；流速：５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃。
【０３８５】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：ＤＡＤ  ９９６を備えるＷａｔｅｒｓ  ２６９５；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４５０．０００１，予備カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｋｉｔ  ＲＰ−１８ｅ，５ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４７０．０００１、溶出剤Ａ：水に含有される７０％のＨＣｌＯ４（４ｍｌ／リットル）、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００分の５％のＢ→０．５０分の５％のＢ→３．００分の９５％のＢ→４．００分の９５％のＢ；流速：５ｍｌ／分。
【０３８６】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の１００％のＡ→３．０分の１０％のＡ→４．０分の１０％のＡ→４．１分の１００％のＡ（流速  ２．５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３８７】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の強度のギ酸；勾配：０．０分の１００％のＡ→２．０分の６０％のＡ→２．３分の４０％のＡ→３．０分の２０％のＡ→４．０分の１０％のＡ→４．２分の１００％のＡ（流速２．５ｍｌ／分）；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３８８】
方法９（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９５％のＡ→６．０分の５％のＡ→７．５分の５％のＡ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０３８９】
方法１０（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８  ５μ  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ；予備カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＫｒｕｄＫａｔｃｈｅｒ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  Ｐｒｅ−Ｃｏｌｕｍｎ；注入容積：５μｌ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．０１％のトリフルオロ酢酸；溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．０１％のトリフルオロ酢酸；勾配：０．００分の１０％のＢ→１．００分の１０％のＢ→１．５０分の９０％のＢ→５．５分の１０％のＢ；流速：２ｍｌ／分；カラム温度：３０℃。
【０３９０】
全ての反応物または試薬（その調製は、下に明確には記載されていない）に関して、それらは、一般的に入手可能な供給源から市販されている。全ての他の反応物または試薬（ｒｅａｃｅｎｔ）（その調製は、同様に、下には記載されておらず、市販はされていないかまたは一般的には入手できない供給源から得られた）に関して、それらの調製を記載している公表文献に対して言及する。
【０３９１】
方法１１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％の強度のギ酸；勾配：０．０分の９０％のＡ  →１．２分の５％のＡ→２．０分の５％のＡ  オーブン：５０℃；流速：０．６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０３９２】
方法１２（ＨＰＬＣ）：
装置：カラムオーブンおよびＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ；カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅ，５０ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４５０．０００１；予備カラム：Ｍｅｒｃｋ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｇｕａｒｄ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ｋｉｔ（カートリッジ  キット）ＲＰ−１８ｅ，５ｍｍ×４．６ｍｍ；Ｏｒｄ．Ｎｏ．：１．５１４７０．０００１；溶出剤Ａ：水に含有される７０％のＨＣｌＯ４（４ｍｌ／リットル）、溶出剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．００分の５％のＢ→０．５０分の５％のＢ→３．００分の９５％のＢ→４．００分の９５％のＢ；流速：５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃。
【０３９３】
方法１３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；装置  ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ３μ  ５０×３ｍｍ；溶出剤Ａ：１ｌの水＋０．０１モルの炭酸アンモニウム、溶出剤Ｂ：１ｌのアセトニトリル；勾配：０．０分の１００％のＡ→２．７５分の５％のＡ→４．５分の５％のＡ；オーブン：４０℃；流速：１．２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０３９４】
出発化合物および中間体：
出発化合物１
（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（Ｂｏｃ−ドラプロイン）
【化４０２】
0006250735.tif 000409
表題の化合物は、文献の方法によって種々の方法で調製され得る；例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９６，７１９；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，１９１３；Ｋｏｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｖｉｄａｌら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，９７１５；Ｐｏｎｃｅｔら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９４，５０，５３４５を参照のこと。これは、遊離の酸として、またはジシクロヘキシルアミンとの１：１の塩として調製された。
【０３９５】
出発化合物２ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエートヒドロクロライド
（ドライソロイシン−ＯｔＢｕ×ＨＣｌ）
【化４０３】
0006250735.tif 000410
表題の化合物は、文献の方法によって種々の方法で調製され得る；例えば、Ｐｅｔｔｉｔら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，１７９６；Ｋｏｇａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，２３９５；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，９３１；Ｓｈｉｏｉｒｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９，１９１３を参照のこと。
【０３９６】
出発化合物２ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエート（ドライソロイシン−ＯｔＢｕ）
【化４０４】
0006250735.tif 000411
この化合物は、１Ｎ塩酸の添加なしに水素化を行った以外は、出発化合物２ａと同様に調製した。
【０３９７】
出発化合物３
Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ヒドロキシル、−フェニルアラニンアミド
【化４０５】
0006250735.tif 000412
表題の化合物は、文献の方法によって調製した（Ａ．Ｒｉｔｔｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４６０２）。
収率：７５０ｍｇ（理論値の７５％）
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
出発化合物４
１，２−オキサゾリジンヒドロクロライド
【化４０６】
0006250735.tif 000413
表題の化合物は、文献の方法によって調製され得る（例えば、Ｈ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２，４３２を参照のこと）；これは市販もされている。
【０３９９】
出発化合物５
１，２−オキサジナンヒドロクロライド
【化４０７】
0006250735.tif 000414
表題の化合物は、文献の方法によって調製され得る（例えば、Ｈ．Ｋｉｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２，４３２を参照のこと）。
【０４００】
出発化合物６
２−オキサ−３−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン
【化４０８】
0006250735.tif 000415
表題の化合物は、文献の方法によってＢｏｃ保護型で調製してもよい（例えば、Ｃ．Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，２０５９を参照のこと）；脱保護は、トリフルオロ酢酸での処理および引き続く中和によって慣習的な方法で達成された。
収率：１４９ｍｇ（理論値の８９％）
【０４０１】
出発化合物７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（ヒドロキシカルバモイル）−２−フェニルシクロプロピルカルバメート
【化４０９】
0006250735.tif 000416
表題の化合物は、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸（Ｃ．Ｃａｔｉｖｉｅｌａら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  １９９９，１１，５８３）から出発して文献の方法によって調製した（Ａ．Ｒｉｔｔｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９，４６０２）。
収率：３３９ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０２】
中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート
【化４１０】
0006250735.tif 000417
１０．６５ｇ（４１．０５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−（メチルアミノ）ヘプタノエート（出発化合物２ｂ）を、２５０ｍｌのジクロロメタンに採取して、その溶液を−１０℃まで冷却した。次いで、撹拌しながら、１０．３１７ｇ（４１．０５８ｍｍｏｌ）のＮ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリン、１６．８６６ｇ（６１．５８６ｍｍｏｌ）の２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＢＥＰ）および２８．６ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加して、その混合物を引き続きＲＴで２０時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、ジクロロメタンで希釈して、飽和塩化ナトリウム溶液とともに２回振盪して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、４：１の石油エーテル／酢酸エチルを溶出剤として用いて精製した。対応する画分を濃縮して、その残渣を、高真空下で一晩乾燥した。１０．２２ｇ（理論値の５１％）の表題の化合物を、黄色っぽい油状物として得た。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート
【化４１１】
0006250735.tif 000418
５００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−［｛Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル｝（メチル）アミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘプタノエート（中間体１）を、５０ｍｌのメタノール中に溶解して、活性炭上での１００ｍｇの１０％のパラジウムの添加後、標準の水素圧下で、ＲＴで１時間水素化した。次いでその触媒をろ過して、その溶媒を減圧下で除去した。これによって３７０ｍｇ（定量的）の表題の化合物を、実質的に無色の油状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０４】
中間体３
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４１２】
0006250735.tif 000419
４．６４ｇ（１３．１３ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを、２０ｍｌのＤＭＦに溶解して、連続して４．２８ｇ（１１．９４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート（中間体２）、２．７５ｇ（１４．３３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、および２．２ｇ（１４．３３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。その有機相を除去し、連続して飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。その残渣を、さらに精製することなく、次の段階で直接用いた。
収率：９．１ｇ（定量的、６０％という純度）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．９９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
中間体４
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルｈｅｘａｎ−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４１３】
0006250735.tif 000420
９．１ｇの粗生成物Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体３）を、５６．６ｍｌのジクロロメタンに採取し、５６．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで２時間攪拌した。引き続き、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン、３：１のジクロロメタン／酢酸エチルおよび１５：５：０．５のジクロロメタン／酢酸エチル／メタノールを溶出剤として用いて精製した。対応する画分および濃縮物の精製後、５．８ｇ（理論値の８６％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０６】
中間体５
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート
【化４１４】
0006250735.tif 000421
５００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを、１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、連続して、４６６ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）の１，２−オキサジナンヒドロクロライド（出発化合物５）、４３３ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、３８２ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および７３１ｍｇ（５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。その混合物をＲＴで一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を、半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。６２０ｍｇ（理論値の９８％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ−Ｃ４Ｈ８−ＣＯ２＋Ｈ）＋。
【０４０７】
中間体６
（２Ｓ）−２−アミノ−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセテート
【化４１５】
0006250735.tif 000422
６２０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（中間体５）を、５ｍｌのジクロロメタン中に採取して、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物を、ＲＴで３０分間攪拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、水／アセトニトリルから凍結乾燥した。この方法では、７７９ｍｇ（理論値の９１％）の表題の化合物を、無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝０．４５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
中間体７
（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート
【化４１６】
0006250735.tif 000423
３６０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）を、１０ｍｌのＤＭＦに採取し、連続して、５７９．２ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−３−フェニルプロパン−１−オントリフルオロアセテート（中間体６）、７１４．５ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および６５５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。その混合物を、ＲＴで１６時間攪拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、その残渣を、酢酸エチル中に採取して、５％のクエン酸水溶液と、次いで５％の炭酸水素ナトリウム水溶液と、引き続き飽和塩化ナトリウム溶液と素早く振盪することによって抽出した。この有機相を濃縮して、その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、１６：４ジクロロメタン／メタノールを溶出剤として用いて精製した。対応する画分をあわせて、その溶媒を減圧下で除去した。その残渣を高真空下で乾燥した後、５０３．５ｍｇ（理論値の７４％）のＢｏｃ保護の中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
５０３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のこの中間体を、２０ｍｌのジクロロメタン中に採取して、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加して、その混合物をＲＴで３０分間攪拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、ジクロロメタンで再蒸留した。残りの残渣を、酢酸エチルからｎ−ペンタンを用いて沈殿して、その溶媒をデカントした。このように得られた残渣を、水中に溶解して、酢酸エチルと振盪することによって抽出して、その水相を、引き続き凍結乾燥した。この方法では、４６２ｍｇ（理論値の８９％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．５３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．５７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
中間体８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４１７】
0006250735.tif 000424
５１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、０．５ｍｌのピペリジンを添加した。ＲＴで１０分間の撹拌後、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣をジエチルエーテルと撹拌した。不溶性の構成要素を、ろ過して、ジエチルエーテルで繰り返し洗浄した。次いで、濾過残渣を、５ｍｌのジオキサン／水に採取して、その溶液を、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨ１１に調節した。超音波処理下で、全部で３４９ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを、溶液のｐＨを１１に維持したままで、数回少しずつ添加した。反応終了後、ジオキサンを蒸発させて、その水溶液をクエン酸を用いて２〜３のｐＨに調節した。その混合物を、各時点で５０ｍｌの酢酸エチルを用いて２回抽出した。その有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル中に採取して、表題の化合物を、ペンタンで抽出した。溶媒は、デカンテーションによって除去した。その残渣を、ペンタンを用いて数回以上消化して、最終的に、高真空下で乾燥した。４０ｍｇ（理論値の９７％）の表題の化合物をこのようにして得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
中間体９
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩
【化４１８】
0006250735.tif 000425
表題の化合物は、３段階にわたって、中間体５、６および７の合成と同様に、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸と１，２−オキサジナンヒドロクロライド（出発化合物５）とのカップリング、引き続くトリフルオロ酢酸での脱保護および出発化合物１とのカップリングによって調製した。最終生成物は、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
中間体１０
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４１９】
0006250735.tif 000426
３１５ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１２ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１０４ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび８３ｍｇ（０．５４３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合し、その混合物をＲＴで９０分間撹拌した。引き続き、１１２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１４９ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパン酸トリフルオロアセテート（これは、トリフルオロ酢酸によってＢｏｃ保護基の排除によって、出発化合物１から事前に調製した）を、添加した。その混合物を、ＲＴで２時間撹拌し、次いで、高真空下で濃縮した。残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって２回精製した。１４０ｍｇ（理論値の３５％）の表題の化合物を、無色の泡状物の形態で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．４０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１２】
中間体１１
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４２０】
0006250735.tif 000427
最初に、Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニンを、２３７ｍｇ（０．８８７ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、それを酢酸エチル中に採取すること、および５％の硫酸水溶液での抽出振盪によって遊離させた。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を、１６ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して３６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−５−メチル−４−［メチル（Ｌ−バリル）アミノ］ヘプタノエート（中間体２）、１８５ｍｇ（０．９６７ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび１４８ｍｇ（０．９６７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合した。その混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。２８３ｍｇ（理論値の５３％）のｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−トレオニル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、このようにして得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１７分。
２８３ｍｇ（０．４６６ｍｍｏｌ）のこの中間体を、５ｍｌのジクロロメタン中に採取して、５ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を添加した。その混合物をＲＴで２時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、高真空下で濃縮し、残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって１５６ｍｇ（理論値の６１％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
中間体１２
ベンジル  Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート
【化４２１】
0006250735.tif 000428
第一の工程では、出発化合物１を、６００ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）の対応するジシクロヘキシルアンモニウム塩から、１００ｍｌの酢酸エチル中にこの塩を溶解すること、および最初に５０ｍｌの０．５％硫酸、次に飽和塩化ナトリウム溶液を用いて抽出振盪することによって遊離した。次いで、その有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮して、中間体７の合成と同様にベンジルＬ−フェニルアラニナートと直ちに反応させ、次いで脱保護した。
収率：６５０ｍｇ（２段階にまたがって９４％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．７６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
中間体１３
ベンジル（βＳ）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート
【化４２２】
0006250735.tif 000429
最初に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を、３５１ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミン塩（出発化合物１）を、これを、酢酸エチル中に採取すること、および５％の硫酸水素カリウム水溶液を用いる抽出振盪によって遊離した。この有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を、１０ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して、３７３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のベンジル（βＳ）−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート［市販の（βＳ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニンから、ＥＤＣ／ＤＭＡＰ−媒介性のベンジルアルコールでのエステル化およびトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ保護基の引き続く解離から調製］、４２８ｍｇ（１．１２５ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および３９２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。その混合物を、ＲＴで２０時間撹拌した。次いで、この反応混合物を、半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、引き続き濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって２３０ｍｇ（理論値の５７％）のＢｏｃ保護の中間体ベンジル（βＳ）−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパノイル｝−β−メチル−Ｌ−フェニルアラニナートを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
２３０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、５ｍｌのジクロロメタン中に採取し、５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、反応混合物をさらに減圧下で乾燥し、次いでアセトニトリル／水から凍結乾燥した。この方法では、２３０ｍｇ（定量的）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．６分。
【０４１５】
中間体１４
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【化４２３】
0006250735.tif 000430
１４３ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１５ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して、１４１ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート（中間体７）、１０２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および１２８μｌ（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。その混合物をＲＴで３時間混合した。その反応混合物を、次いで半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。これによって２７５ｍｇ（定量的）のＦｍｏｃ保護の中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．７３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４６ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のこの中間体を、４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１ｍｌのピペリジンを添加した後、その反応混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（溶出剤：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ／水＋０．０１％のＴＦＡ）。２２ｍｇ（理論値の５４％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８（ｍ，２Ｈ）、８．７（ｍ，１Ｈ）、８．４２および８．１５（２ｄ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ）、４．７０および４．６２（２ｍ，１Ｈ）、４．６２および４．５０（２ｔ，１Ｈ）、４．１−３．９（ｍ，３Ｈ）、３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．２３，３．１８，３．１７，３．１４，３．０２および２．９６（６ｓ，９Ｈ）、３．１−２．９および２．７５（２ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．５５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）、１．５−１．２（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、１．１−０．８（ｍ，１８Ｈ）、０．７５（ｔ，３Ｈ）［さらなるシグナルはＨ２Ｏピーク下に隠れている］。
【０４１６】
中間体１５
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【化４２４】
0006250735.tif 000431
１２６ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、１０ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して１０５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート（中間体１７）、４１．６ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド、３３ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物および７９μｌ（０．４５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。これによって２２０ｍｇ（定量的）のＦｍｏｃ保護の中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．７７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２２０ｍｇ（０．２１２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。１ｍｌのピペリジンを添加した後、その反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した（溶出剤：アセトニトリル＋０．０１％のＴＦＡ／水＋０．０１％のＴＦＡ）。９１ｍｇ（理論値の４６％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８７および８．８０（２ｄ，２Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、８．４０および７．９８（２ｄ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、５．４５および５．２（２ｔ，１Ｈ）、４．７８および４．６２（２ｍ，１Ｈ）、４．７３および４．５８（２ｔ，１Ｈ）、４．２−４．０（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．６（ｍ，１Ｈ）、３．３５，３．２０，３．１８，３．１４，３．１２および３．００（６ｓ，９Ｈ）、３．１および２．９５（２ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４−２．０（ｍ，４Ｈ）、１．９−１．６（ｍ，４Ｈ）、１．６−１．２（ｍ，５Ｈ）、１．１−０．７５（ｍ，２１Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）［さらなるシグナルはＨ２Ｏピークの下に隠れている］。
【０４１７】
中間体１６
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【化４２５】
0006250735.tif 000432
６１７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩（中間体２４）を、４４ｍｌのジクロロメタン中に採取して、４．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、ジオキサン／水から凍結乾燥した。７０２ｍｇ（定量的）の脱保護された化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテートを、粗生成物として得て、これを、さらに精製することなく、以下の段階に用いた。
４７０ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）を、５７ｍｌのＤＭＦ中に採取して、連続して、３９０ｍｇ（約０．７４ｍｍｏｌ）の上記で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパンアミドトリフルオロアセテート、３３６ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および４２３μｌ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この混合物をＲＴで２時間撹拌した。この反応混合物を、次いで半飽和の塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に注いだ。この有機相を取り出して、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって４５３ｍｇ（理論値の５９％）のＦｍｏｃ保護の中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．５８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３．１０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
４５３ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）のこの中間体を、２４ｍｌのＤＭＦ中に溶解した。２．４ｍｌのピペリジンを添加した後、その反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、その残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶出剤：水の中に含有されるアセトニトリル／０．１％のＴＦＡ）によって精製した。２６０ｍｇ（理論値の６４％）の表題の化合物を無色の泡状物として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８（ｍ，２Ｈ）、８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，５Ｈ）、４．８−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０および３．８２（２ｍ，２Ｈ）、３．８−３．５（ｍ，８Ｈ）、３．３２，３．２９，３．２０，３．１９，３．１２および３．００（６ｓ，９Ｈ）、２．６５（ｔ，１Ｈ）、２．５−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．４−１．３（ｍ，１５Ｈ）、１．１５−０．８５（ｍ，１８Ｈ）、０．８および０．７５（２ｄ，３Ｈ）［さらなるシグナルは、Ｈ２Ｏピークの下に隠れている］。
【０４１８】
中間体１７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート
【化４２６】
0006250735.tif 000433
１０００ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解して、４５７ｍｇ（３．７７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルベンジルアミン、２１５０ｍｇ（５．６５ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および６５７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合した。この反応混合物を、ＲＴで３０分撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をジクロロメタン中に採取して、水を用いて３回振盪することによって抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、３：１の石油エーテル／酢酸エチルを溶出剤として用いて精製した。その生成物の画分を濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。これによって、１１１０ｍｇ（理論値の７５％）のＢｏｃ保護の中間体Ｎ−ベンジル−Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドを得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１１０８ｍｇ（３，００７ｍｍｏｌ）のこの中間体を、３０ｍｌのジクロロメタン中に採取して、１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、残りの残渣を、ジクロロメタンとともに撹拌して、溶媒を蒸留した。その残渣をペンタンを用いて２回撹拌し、その溶媒を各時点で再度デカントして、表題の化合物を最終的に高真空下で乾燥した。１０７５ｍｇ（理論値の９３％）の表題の化合物を、このようにして樹脂として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
中間体１８
Ｎ−ベンジル−Ｎα−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート
【化４２７】
0006250735.tif 000434
最初に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）を、１４１ｍｇ（０．４９１ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、それを酢酸エチル中に採取すること、および５％の硫酸水溶液との抽出振盪によって遊離した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を１０ｍｌのＤＭＦの中に採取して、１８７．６ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｌ−フェニルアラニンアミドトリフルオロアセテート（中間体９）、１９０．３ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）および２５６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。この混合物を、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮して、その残渣を酢酸エチル中に採取して、その溶液を引き続き、連続して、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水とともに振盪することによって抽出した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。その残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって、３０：１のアセトニトリル／水を溶出剤として用いて精製した。生成物の画分を濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。これによって、１６８ｍｇ（理論値の６４％）のＢｏｃ保護の中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−カルボン酸塩を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１６８ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、１５ｍｌのジクロロメタン中に採取して、３ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残りの残渣を、最初にジクロロメタンと、次いでジエチルエーテルとともに撹拌し、その溶媒を、各時点で再度蒸留した。高真空下での乾燥後、１７０ｍｇ（理論値の９９％）の表題の化合物を樹脂として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
中間体１９
メチルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート
【化４２８】
0006250735.tif 000435
表題の化合物を、中間体１８の合成と同様に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）（ジシクロヘキシルアミン塩およびメチルＬ−フェニルアラニナートヒドロクロライドから遊離された）から進行して調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝０．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
中間体２０
ベンジル  Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファナートトリフルオロアセテート
【化４２９】
0006250735.tif 000436
表題の化合物を、中間体１８の合成と同様に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）（ジシクロヘキシルアミン塩、およびベンジルＬ−トリプトファナートから遊離した）から進行して調製した。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
中間体２１
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−（｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート
【化４３０】
0006250735.tif 000437
表題の化合物は、中間体１８の合成と同様に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸（出発化合物１）（これは、ジシクロヘキシルアミン塩、およびベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸塩から遊離した）から進行して調製した。ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸塩は、標準の方法によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、ベンジルアルコールでエステル化すること、および引き続くトリフルオロ酢酸でのＢｏｃ脱離により事前に調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
中間体２２
６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ’−メチルヘキサンヒドラジドトリフルオロアセテート
【化４３１】
0006250735.tif 000438
１００ｍｇ（４７３μｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサン酸を、７１μｌのＤＭＦ中に溶解し、次いで１３９ｍｇ（９４７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１−メチルヒドラジンカルボン酸塩、１８２ｍｇ（９４７μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライドおよび１４５ｍｇ（９４７μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物と混合した。この混合物を、ＲＴで一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。ジオキサン／水からの凍結乾燥後、１２９ｍｇ（理論値の８０％）の保護された中間体を、無色の泡状物として得た。
引き続き、１２９ｍｇ（３８０μｍｏｌ）を、８ｍｌのジクロロメタン中に含まれる２ｍｌのトリフルオロ酢酸で脱ブロックした。ＲＴで１時間撹拌した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、アセトニトリル／水から凍結乾燥して、これを１２５ｍｇ（理論値の８３％）の表題の化合物無色の泡状物として残した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
中間体２３
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−メチルブタンアミドトリフルオロアセテート
【化４３２】
0006250735.tif 000439
最初に、３５ｍｇ（１６４μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルアミノ）エチルカルバメートヒドロクロライドトリフルオロアセテート、３０ｍｇ（１６４μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸、７５ｍｇ（１９７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および５７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍｌのＤＭＦ中で合わせ、ＲＴで一晩撹拌した。引き続き、この溶媒を減圧下で除去して、残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。対応する画分を濃縮して、ジオキサン／水からの凍結乾燥によって、３５ｍｇ（理論値の６３％）の保護された中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
引き続き、保護された中間体の全体の量を、５ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて脱ブロックして、２８ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
中間体２４
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ブタンアミドトリフルオロアセテート
【化４３３】
0006250735.tif 000440
最初に、３５ｍｇ（１６４μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）メチルカルバメートヒドロクロライドトリフルオロアセテート、３０ｍｇ（１６４μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸、７５ｍｇ（１９７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および５７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、５ｍｌのＤＭＦ中で合わせて、ＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、溶媒を減圧下で除去して、残りの残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。対応する画分を濃縮して、ジオキサン／水からの凍結乾燥によって、５１ｍｇ（理論値の９１％）の保護された中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
引き続き、全体の量を５ｍｌのジクロロメタン中に含まれる１ｍｌのトリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、４５ｍｇ（理論値の６９％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．１９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２６】
中間体２５
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノエートトリフルオロアセテート
【化４３４】
0006250735.tif 000441
最初に、（２Ｒ，３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル］−３−メトキシ−２−メチルプロパン酸を、１．８２ｇ（３８８ｍｍｏｌ）のそのジシクロヘキシルアミン塩から、それを酢酸エチル中に採取すること、および１００ｍｌの０．５％硫酸を用いて抽出振盪することによって遊離した。この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、ろ過して、濃縮した。その残渣を１０ｍｌのジオキサンおよび１０ｍｌの水の中に採取して、１５１７ｍｇ（４．６６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加し、その混合物を、超音波浴中で５分間処理して、減圧下で濃縮し、ＤＭＦを用いて１回再蒸留した。次いで、その残渣を、１５ｍｌのジクロロメタンの中に採取し、１９９０ｍｇ（１１．６４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。この混合物を、超音波浴中で１５分間処理し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣を、酢酸エチルと水との間で分配し、その有機相を取り出して、飽和塩化ナトリウム溶液とともに振盪することによって抽出し、次いで濃縮した。次いで、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。これによって、１１７０ｍｇ（理論値の８０％）のＢｏｃ保護の中間体を得た。
引き続き、これらの１１７０ｍｇを、１５ｍｌのジクロロメタンの中に含有される５ｍｌのトリフルオロ酢酸で直ちに脱保護した。ＲＴで１５分間撹拌した後、その反応混合物を、減圧下で濃縮した。その残渣を、ジオキサンから凍結乾燥した。高真空下での乾燥後、１３３３ｍｇ（理論値の８４％）の表題の化合物が、黄色の油状物として残った。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
中間体２６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４３５】
0006250735.tif 000442
１２００ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体５）を、９１０．８ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）のベンジル（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノエートトリフルオロアセテート（中間体１４）、１３２７ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および２０２７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含有される５０ｍｌのＤＭＦと合わせて、その混合物をＲＴで５分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、酢酸エチル中に採取して、連続して、５％のクエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液とともに振盪することによって抽出した。この有機相を除去して、濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を、合わせて、濃縮して、その残渣を高真空下で乾燥した。これによって、１０００ｍｇ（理論値の５５％）のベンジルエステル中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを樹脂として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
この得られた中間体の全量を、メタノールおよびジクロロメタン（２０：１）の２５ｍｌの混合物中に採取して、ベンジルエステル基を、活性炭上の１０％パラジウムを触媒として用いて標準の水素圧下での水素化によって除去した。ＲＴで３０分間の撹拌後、この触媒をろ過して、この濾液を、減圧下で濃縮した。これによって、８０３ｍｇ（理論値の９１％）の表題の化合物を、白色の固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝６８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
中間体２７
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化４３６】
0006250735.tif 000443
表題の化合物は、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸とｎ−プロピルアミンとをＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）の存在下でカップリングすること、およびトリフルオロ酢酸での引き続くＢｏｃ脱離によって調製した（収率：両方の段階にまたがって理論値の８５％）。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
中間体２８
エチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート
【化４３７】
0006250735.tif 000444
表題の化合物を、標準的な方法によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸とエタノールとのエステル化、および引き続くトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ脱離によって調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
中間体２９
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸
【化４３８】
0006250735.tif 000445
４４ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中の１．３９ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシカルボニルマレイミドの溶液に、０℃ｆｒ、１．５ｇ（８．９５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２，２−ジメチル酪酸を添加し、その混合物を４０分間撹拌した。引き続き、冷却槽を、取り除き、その反応混合物をさらに１時間撹拌した。氷で冷却しながら、次に、反応混合物を、硫酸を添加することによってｐＨ３に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。１．１７ｇ（７９％という純度，理論値の４９％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６４分；ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
中間体３０
ｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタノイル］ヒドラジンカルボン酸塩
【化４３９】
0006250735.tif 000446
２ｍｌのＴＨＦ中の５０ｍｇ（２３７μｍｏｌ）の４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタン酸の溶液に、０℃で、最初に２６μｌ（２３７μｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび次いで３１μｌ（２３７μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルを添加した。冷却槽を取り除き、およびＲＴでさらに１５分撹拌した後、３１．３ｍｇ（２３７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジドを添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。５０．８ｍｇ（理論値の６６％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７１分；ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−Ｈ）−．
【０４３２】
中間体３１
４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタンヒドラジドトリフルオロアセテート
【化４４０】
0006250735.tif 000447
５０ｍｇ（１５４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２，２−ジメチルブタノイル］ヒドラジンカルボン酸塩を、２ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．４ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。その反応混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮した。５５．２ｍｇ（９３％の純度，理論値の９９％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３６分；ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
中間体３２
アダマンタン−１−イルメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート
【化４４１】
0006250735.tif 000448
２５ｍｌのジクロロメタン中の５００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニンの溶液に、ＲＴで、１１９２ｍｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＥＤＣ、５７８μｌ（４．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、３４５ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび３４５ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の１−アダマンチルメタノールを添加した。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで５０ｍｌのジクロロメタンで希釈し、連続して１０％のクエン酸水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄した。この有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥して、次いで濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。７６９ｍｇ（理論値の９０％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．８４分；ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
中間体３３
アダマンタン−１−イルメチルＬ−フェニルアラニナートヒドロクロライド
【化４４２】
0006250735.tif 000449
７６９ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）のアダマンタン−１−イルメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナート（中間体１３）を、ジオキサン中の２５ｍｌの４Ｎの溶液の塩化水素中に溶解し、ＲＴで１時間撹拌した。引き続き、その反応混合物を濃縮して、その残渣を減圧下で乾燥した。６１９ｍｇ（理論値の９５％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８２分；ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
中間体３４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４４３】
0006250735.tif 000450
１ｍｌのＤＭＦ中の２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの溶液に、ＲＴで，１５．３μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、６．７ｍｇ（４４μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび６．７ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、その混合物を３０分間撹拌した。引き続き、１０．１ｍｇ（３２μｍｏｌ）のアダマンタン−１−イルＬ−フェニルアラニナートヒドロクロライドを添加した。一晩撹拌した後、その反応混合物を、分取ＨＰＬＣを介して、直接、その成分に分けた。２７．５ｍｇ（理論値の９３％）の表題の化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．７０分；ｍ／ｚ＝９８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
中間体３５
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【化４４４】
0006250735.tif 000451
２７．５ｍｇ（２８μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、１．８ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、３６１μｌのＴＦＡを添加した。その反応混合物を、３０分間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を水の中に採取して、凍結乾燥した。２２．７ｍｇ（理論値の８１％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝８８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
中間体３６
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート
【化４４５】
0006250735.tif 000452
アルゴン雰囲気下で、５００ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニノールを、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、０℃まで冷却した。引き続き、灯油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液を添加した。この反応混合物を、ガスの発生が終わるまで撹拌し、次いで２６０μｌ（２．１９ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。冷却槽を取り除いて、その反応混合物を、ＲＴで２時間撹拌した。その後、その反応混合物を濃縮して、その残渣を氷水中に採取し、その混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し，硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。２２６ｍｇ（理論値の３３％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
中間体３７
（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−アミンヒドロクロライド
【化４４６】
0006250735.tif 000453
２２０ｍｇ（６４４μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメートを、ジオキサンに含有される、１１ｍｌの４Ｎ溶液の塩化水素に溶解して、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮して、その残渣を減圧下で乾燥した。１３８ｍｇ（理論値の７７％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
中間体３８
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４４７】
0006250735.tif 000454
１ｍｌのＤＭＦに含有される２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドの溶液に、ＲＴで、１５．３μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、６．７ｍｇ（４４μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび６．７ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＥＤＣを添加して、その混合物を３０分間撹拌した。引き続き、７．８ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−アミンヒドロクロライドを添加した。一晩撹拌した後、その反応混合物を、分取ＨＰＬＣを介してその成分に直接分離した。２６ｍｇ（理論値の９８％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５１分；ｍ／ｚ＝９０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
中間体３９
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセテート
【化４４８】
0006250735.tif 000455
２６ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、１．８ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、３７０μｌのＴＦＡを添加した。その反応混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣を、水に採取して、凍結乾燥した。２６．４ｍｇ（定量的）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ｍ／ｚ＝８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４１】
中間体４０
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４４９】
0006250735.tif 000456
１０ｍｌのＤＭＦに含有される５０ｍｇ（７０μｍｏｌ）の中間体２６および１１ｍｇ（７０μｍｏｌ）の（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１−オールを、４２ｍｇ（０．１１μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および２５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと混合し、その反応混合物をＲＴで５分間撹拌した。これに続いて濃縮して、分取ＨＰＬＣによって残滓を精製した。対応する画分を合わせ、濃縮して、高真空下で乾燥した後、４９ｍｇ（８１％）の保護された中間体を得た。引き続き、Ｂｏｃ基を、公知の条件によって、ジクロロメタンに含有されるトリフルオロ酢酸で脱離させた。濃縮の後に、分取ＨＰＬＣによる表題の化合物の精製を続け、２６ｍｇ（５２％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４２】
中間体４１
３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸トリフルオロアセテート
【化４５０】
0006250735.tif 000457
１５０ｍｇ（５４１μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパノエートを、３ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、その反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで濃縮した。
１８１ｍｇ（理論値の１００％）の表題の化合物を得た。
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
中間体４２
３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパン酸
【化４５１】
0006250735.tif 000458
１８６ｍｇ（５５５μｍｏｌ）の３−｛２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ｝プロパン酸トリフルオロアセテートを、２．６ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解して、０℃で８６ｍｇ（５５５μｍｏｌ）のＮ−メトキシカルボニルマレイミドと混合した。その反応混合物を、０℃で４０分間、ＲＴで１時間撹拌し、次いで０℃まで再度冷却し、硫酸を用いてｐＨ３に調節し、２５ｍｌの酢酸エチルを用いて３×抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。１２６ｍｇ（理論値の７５％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５３分；ｍ／ｚ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４４】
中間体４３
ｔｅｒｔ−ブチル１５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−２，３−ジアザペンタデカン−１−エート
【化４５２】
0006250735.tif 000459
１２５ｍｇ（４１７μｍｏｌ）の３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパン酸を、０℃で２．１ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、４６μｌ（４１７ｍｍｏｌ）の４−メチルモルホリンおよび５４．５μｌ（４１７μｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルと混合した。この氷浴を取り除き、その反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。引き続き、０℃で、５５ｍｇ（４１７μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジドを添加した。反応混合物をＲＴで一晩温め、濃縮して、分取ＨＰＬＣによって精製した。
６０ｍｇ（理論値の３３％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６６分；ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
中間体４４
３−（２−｛２−［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）プロパンヒドラジドトリフルオロアセテート
【化４５３】
0006250735.tif 000460
６０ｍｇ（１４５μｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル１５−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−オキソ−７，１０，１３−トリオキサ−２，３−ジアザペンタデカン−１−エートを、１ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．２ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。その反応混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、次いで濃縮した。
６２ｍｇ（理論値の１００％）の表題の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３５分；ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
中間体４５
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシレートトリフルオロアセテート
【化４５４】
0006250735.tif 000461
表題の化合物を、標準的な方法によって、市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、ベンジルアルコールでエステル化すること、および引き続くトリフルオロ酢酸によるＢｏｃ脱離によって調製した。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
中間体４６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４５５】
0006250735.tif 000462
３８３ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体８）を、４８５ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）のベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセテート（中間体１２）、４２４ｍｇ（１．１１４ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩および３８８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５ｍｌのＤＭＦ中に含有）と合わせて、その混合物をＲＴで１０分間撹拌した。引き続き、その溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣を、酢酸エチル中に採取し、連続して、５％のクエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いる振盪によって抽出した。この有機相を取り出して濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物の画分を、合わせて濃縮し、その残渣を高真空下で乾燥した。３３５ｍｇ（理論値の４８％）のベンジルエステル中間体を泡状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１００ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のこの中間体を、１５ｍｌのメタノール中に採取して、ベンジルエステル基を、活性炭上の１０％パラジウムを触媒として用いて標準水素圧下での水素化によって除去した。ＲＴで１時間の攪拌後、その触媒を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮した。ジオキサンからの凍結乾燥後、８５ｍｇ（理論値の９４％）の表題の化合物を固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
中間体４７
Ｎ−ベンジル−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセテート
【化４５６】
0006250735.tif 000463
２０２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファナートおよび４５ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）のベンジルアミンを、１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１１０μｌ（６３０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。その反応混合物を、ＲＴで３時間攪拌した。引き続き、その反応混合物を、減圧下で濃縮して、およびその残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶出剤：２０：０．５：０．０５ジクロロメタン／メタノール／１７％のアンモニア水溶液）によって精製した。対応する画分を合わせて、濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで溶かし、次いで高真空下で乾燥した。引き続き、この残渣を１０ｍｌのジクロロメタン中に採取し、３ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を添加した。ＲＴで４５分間攪拌した後、その混合物を濃縮して、その残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。高真空下での乾燥後、１１７ｍｇ（両方の段階にわたって理論値の５７％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
中間体４８
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化４５７】
0006250735.tif 000464
５０ｍｇ（１８０μｍｏｌ）の市販の（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を、５ｍｌのＤＭＦの中に溶解し、９４μｌ（５４１μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、３１ｍｇ（２７０μｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび４１．５ｍｇ（２１６μｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、次いでその混合物をＲＴで一晩攪拌した。その反応混合物を次いで濃縮して、その残渣を、ジオキサン中に採取し、７１ｍｇ（９０１μｍｏｌ）の炭酸水素アンモニウムを添加し、次いで、その反応混合物を、ＲＴで３日間静置させた。その反応混合物を、次いで、酢酸エチルおよび水の１：１混合物で希釈した。この有機相を取り出して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濃縮した。得られた残渣を引き続き、３ｍｌのジクロロメタン中に採取して、３ｍｌの無水トリフルオロ酢酸を添加した。ＲＴで１時間攪拌した後、濃縮した。その残渣をペンタンと攪拌し、吸引ろ過して、ジオキサンから凍結乾燥した。この方法では、３２ｍｇ（両方の段階にまたがって理論値の６２％）の表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝０．３８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．２０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
中間体４９
Ｎα−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセテート
【化４５８】
0006250735.tif 000465
表題の化合物を、中間体１３の合成と同様に、出発化合物１およびＬ−トリプトファンアミドヒドロクロライドから調製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
中間体５０
４−ニトロフェニル  ２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマート
【化４５９】
0006250735.tif 000466
アルゴン下で、８１３ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを２５ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、−７０℃に冷却した。６２７ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシラートを滴下後、混合物を５分間攪拌した。その後、５ｍｌのＴＨＦに溶解した５００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバマートを滴下し、反応混合物を−７０℃でさらに５分間攪拌した。次に、１ｍｌのＴＨＦに溶解した１３６．６ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の２、２−ジメチル−１−プロパノールおよび３０１ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）のマレイミドを加え、反応混合物を−７０℃でさらに１０分間攪拌し、混合物をＲＴに暖めた。ＲＴでさらに１６時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣを使って精製した。これにより、４６３ｍｇ（６２％）の保護中間体を得た。
標準条件下でＢｏｃ保護基を除去後、６５２ｍｇの１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンをトリフルオロアセタートとして得た。
【０４５２】
１１２．９ｍｇ（５４３μｍｏｌ）のニトロフェニルクロロホルマートを３０ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１００ｍｇ（２７１．６μｍｏｌ）の１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートを添加後、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固後、ジエチルエーテルを使ってスラリー化した。吸引濾過および乾燥後、６０ｍｇ（理論値の９５％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝０．６５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
中間体５１
（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタート
【化４６０】
0006250735.tif 000467
最初に、２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンを０℃で５．５ｍｌのジクロロメタンに添加し、１２８ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。３０分後、１０３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のベンゾイルヒドラジドを添加した。さらに０℃で４５分後、最後に、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の炭素テトラブロミドおよび３９５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを添加した。反応混合物を、最初、０℃で２時間、次に、ＲＴで一晩攪拌した。その後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。２１７ｍｇ（理論値の７８％）のＢｏｃ保護中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマートを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
２１７ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の前記中間体を３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮した。残った反応混合物を残渣をさらに減圧下乾燥後、ジオキサンから凍結乾燥した。この結果、２１４ｍｇ（理論値の９０％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５５】
中間体５２
（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタート
【化４６１】
0006250735.tif 000468
最初に、２００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニンを０℃で５．５ｍｌのジクロロメタンに加え、これに、１２８．３ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを加えた。３０分後、１０３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のベンゾイルヒドラジドを加えた。さらに０℃で４５分後、最終的に、５００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の炭素テトラブロミドおよび３９５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを加えた。反応混合物を、最初、０℃で２時間、続いて、ＲＴで一晩攪拌した。その後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を高真空下乾燥した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。２１９ｍｇ（理論値の８０％）のＢｏｃ保護中間体のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバマートを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
２１９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の前記中間体を３ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、０．６ｍｌのトリフルオロ酢酸を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残りの反応混合物残渣を減圧下でさらに乾燥した後、ジオキサンから凍結乾燥した。この結果、１９６ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物を固体として得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．４１分。
【０４５７】
中間体５３
（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−アミン
【化４６２】
0006250735.tif 000469
最初に、２００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを３ｍｌのｔｅｒｔ−ブタノールに加え、２８０ｍｇ（２．２６ｍｍｏｌ）のベンジルメルカプタンを加えた。その後、混合物を２日間加熱還流した。次に、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた（２Ｓ）−１−（ベンジルスルファニル）−３−フェニルプロパン−２−アミン中間体を、その後、後処理無しで直接変換した。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．６３分
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
上記で得られた粗製中間体を２ｍｌの３０％過酸化水素溶液および５ｍｌのギ酸に溶解し、混合物をＲＴで１２時間混合した。その後、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３４３ｍｇ（理論値の６１％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．４０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
中間体５４
(２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−アミン
【化４６３】
0006250735.tif 000470
５５２．７ｍｇ（９．８５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムをメタノールに溶解し、１．１ｇの中性の酸化アルミニウムに吸着させ、高真空下乾燥した。２４０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−アミンおよび上記で調製された酸化アルミニウム上の１．５６ｇの水酸化カリウムの、６．２ｍｌのｎ−ブタノール中溶液に、５〜１０℃で３０７μｌ（３．３ｍｍｏｌ）のジブロモジフルオロメタンを滴下した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した後、セライトを通して濾過し、残渣をジクロロメタンで充分に洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣を減圧下乾燥した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。９８ｍｇ（理論値の３５％）のＥ／Ｚジアステレオマー比率４：１の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．４６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
得られたＥ／Ｚジアステレオマー混合物を２ｍｌのエタノールおよび０．２ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンに溶解し、ＨＰＬＣを使ってキラル相を分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μＭ２５０ｍＭｘ２０ｍｍ、溶出剤：ヘキサン／（エタノール＋０．２％ジエチルアミン）５０：５０ｖ／ｖ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；温度：３０℃］。該当する画分をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を減圧下乾燥して、４５ｍｇの標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝２．６２−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．７１（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．５７（ｍ，１０Ｈ）［これ以外のシグナルは溶媒のピークで隠された］。
【０４６１】
中間体５５
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【化４６４】
0006250735.tif 000471
２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１ｍｌのＤＭＦに溶解し、１３．３ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび１５．３μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物をＲＴで３０分攪拌した。その後、１２．２ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタートを添加した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した後、分取ＨＰＬＣで分離した。これにより、２２ｍｇ（理論値の８１％）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、２２．４ｍｇ（理論値の９８％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６３】
中間体５６
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【化４６５】
0006250735.tif 000472
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、中間体５５の合成と同様にして、２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドと、１２．２ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミントリフルオロアセタートとの反応により調製した。
収量：１７ｍｇ（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝３．７４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、１７．１ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６５】
中間体５７
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−ｙｌ］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【化４６６】
0006250735.tif 000473
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−ｙｌ］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、中間体５５の合成と同様にして、２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドと、９．３ｍｇ（２０μｍｏｌ）の（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−アミンとの合成により調製した。
収量：１９．２ｍｇ（理論値の６８％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝３．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．４１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、１９．３ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６７】
中間体５８
Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート
【化４６７】
0006250735.tif 000474
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、中間体５５の合成と同様にして、２０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドと、７．１ｍｇ（３２μｍｏｌ）の（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−アミンとの反応により調製した。
収量：１５．１ｍｇ（理論値の５８％）
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝４．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
その後、ＢＯＣ保護基をトリフルオロ酢酸で除去することにより、１５．７ｍｇ（理論値の９９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．６２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６９】
中間体６１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４６８】
0006250735.tif 000475
５０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）を８ｍｌのジオキサン／水に溶解し、７０ｍｌ（０．１０８ｍｍｏｌ）の４−オキソブタン酸の水中１５％溶液を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、３．７ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、混合物を約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨを３に調節した。次に、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、別の７０ｍｌ（０．１０８ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸溶液を加え、反応混合物を、再度、１００℃で１時間攪拌した。その後、追加の３．７ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を使って調節して、ｐＨを３に戻し、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。変換がまだ不完全な場合には、この手順を３回繰り返した。最後に反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、３２ｍｇ（理論値の６５％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９５および８．８（２ｍ，１Ｈ），８．８８および８．６５（２ｓ，１Ｈ），７．４−７．１（ｍ，５Ｈ），５．０，４．７８，４．６５および４．５５（４ｍ，２Ｈ），４．１−３．７（ｍ，５Ｈ），３．３２，３．２９，３．２０，３．１２，３．１および３．０（６ｓ，９Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，４Ｈ），２．１−１．２（ｍ，１２Ｈ），１．２−０．８（ｍ，１６Ｈ），０．７５（ｍ，３Ｈ）［これら以外のシグナルは、Ｈ２ＯおよびＤＭＳＯピークで隠された］。
【０４７０】
中間体６２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４６９】
0006250735.tif 000476
中間体６１の合成と同様にして、標記化合物を、５０ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１４）と、４−オキソブタン酸との反応により調製した。
収量：３４ｍｇ（理論値の７０％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
中間体６３
Ｎ−（４−カルボキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４７０】
0006250735.tif 000477
標記化合物を、１５ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）と、４−ホルミル安息香酸との反応により、中間体６１の合成と同様にして調製した。
収量：７．５ｍｇ（理論値の４８％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７２】
中間体６４
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４７１】
0006250735.tif 000478
１０ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）を２ｍｌのジオキサン／水に溶解し、２．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の６−オキソヘキサン酸を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、０．７５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、混合物に０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨ：３に調節した後、反応混合物を１００℃でさらに１時間攪拌した。冷却後、追加の２．８ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）の６−オキソヘキサン酸を添加し、反応混合物を再度１００℃で１時間攪拌した。追加の０．７５ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加えた後、０．１Ｎ塩酸を添加してｐＨを３に戻した。その後、反応混合物を１００℃でさらに１時間攪拌した。その後、この手続きを３回繰り返した。最後に反応混合物を濃縮して、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、６．４ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を、無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
中間体６５
Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドビストリフルオロアセタート
【化４７２】
0006250735.tif 000479
６８ｍｇのＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１４）を、ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソエチルカルバマートと反応させた後、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で除去して、標記化合物を調製した。
収量：４９ｍｇ（２段の反応を合わせて理論値の６２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２５（ｍ，１Ｈ），８．４５および８．１５（２ｄ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１（ｍ，５Ｈ），５．１２および４．９５（２ｍ，１Ｈ），４．７２および４．６２（２ｍ，１Ｈ），４．６および４．５２（２ｔ，１Ｈ），４．２−３．８（ｍ，４Ｈ），３．７（ｄ，１Ｈ），３．２３，３．２０，３．１９，３．１８，３．０３および２．９８（６ｓ，９Ｈ），３．０−２．７（ｍ，６Ｈ），２．４−１．２（ｍ，１５Ｈ），１．０５，１．０，０．８８および０．８２（４ｄ，６Ｈ），０．９２（ｍ，６Ｈ），０．７３（ｍ，６Ｈ）［これら以外のシグナルは、Ｈ２Ｏのピークで隠された］。
【０４７４】
中間体６６
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４７３】
0006250735.tif 000480
標記化合物を、２５ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）と、ベンジル３−オキソプロピルカルバマートとの反応、およびその後のＺ保護基の水素添加脱離（エタノール溶媒中で、１０％パラジウム炭素を触媒として使って）により、中間体６５の合成と同様にして調製した。
収量：１１ｍｇ（２段反応の理論値の４１％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
中間体６７
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４７４】
0006250735.tif 000481
２６ｍｇ（２６μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（アダマンタン−１−イルメトキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート、および３３．９μＬの１５％スクシンアルデヒド酸水溶液（５３μｍｏｌ）を９５７μＬの１：１−ジオキサン／水混合物に溶解し、１００℃で１時間加熱した。短時間冷却の後、１．８１ｍｇ（２９μｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加した。０．１Ｎ塩酸を加えて、反応混合物のｐＨを３に調節し、混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。同量のスクシンアルデヒド酸溶液、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび塩酸を再度添加した後、混合物をもう一度１００℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使って、成分に直接分離した。これにより、１８．５ｍｇ（理論値の７３％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝９６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
中間体６８
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４７５】
0006250735.tif 000482
２４ｍｇ（２６μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート、および３３．７μＬの１５％スクシンアルデヒド酸水溶液（５２μｍｏｌ）を、９５３μＬの１：１−ジオキサン／水混合物に溶解し、１００℃で１時間加熱した。短時間の冷却後、１．８０ｍｇ（２９μｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加えた後、０．１Ｎ塩酸を加えて反応混合物のｐＨを３に調節し、混合物を１００℃でさらに２時間加熱した。再度、同量のスクシンアルデヒド酸溶液、ナトリウムシアノボロヒドリドおよび塩酸を添加後、混合物を、もう一度、１００℃で２時間加熱した。その後、反応混合物を、分取ＨＰＬＣを使って直接成分に分離した。これにより、１５．２ｍｇ（理論値の６５％）の標記化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝８９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
中間体６９
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４７６】
0006250735.tif 000483
５３ｍｇ（８４μｍｏｌ）のＮ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）、および４５ｍｇ（８４μｍｏｌ）のベンジルＮ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−フェニルアラニナートトリフルオロアセタート（中間体１２）を２ｍｌのＤＭＦに溶解し、１９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１４ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１７．６ｍｇ（９２μｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、５９ｍｇ（理論値の６８％）のＦｍｏｃ−保護中間体Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５５分；ｍ／ｚ＝１０４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
５７ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのＤＭＦ中の１．２ｍｌのピペリジンで処理し、Ｆｍｏｃ保護基を除去した。分取ＨＰＬＣを使った濃縮と精製後、３９ｍｇ（理論値の７６％）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ｍ／ｚ＝８２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
３７ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のこの中間体を５ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６６化合物の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。１６ｍｇ（理論値の３９％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
中間体７０
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４７７】
0006250735.tif 000484
最初に、中間体１４で記載の合成と同様に、中間体４および２６から出発して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。
【０４８１】
３０ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）のこの化合物を６ｍｌのジオキサン／水に溶解し、４１μＬ（０．０６３ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸水溶液を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、２．２ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を加えることにより、混合物のｐＨを３に調節した。次いで、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、追加の４１μＬ（０．０６３ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸溶液を加え、反応混合物を、再度、１００℃で１時間攪拌した後、追加の２．２ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を使ってｐＨを３に戻した。その後、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。変換がそれでも不完全の場合は、この手続きを、３回繰り返した。最後に反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２４ｍｇ（理論値の８２％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．１５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
中間体７１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４７８】
0006250735.tif 000485
最初に、中間体１４に記載の合成と同様に、中間体４および３９から出発して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−３−｛［（２Ｓ）−１−メトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。
【０４８３】
次に、中間体６１の調製と同様に、７ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、４−オキソブタン酸と反応させて、２ｍｇ（理論値の２２％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
中間体７２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４７９】
0006250735.tif 000486
２１２ｍｇ（４１１μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体８）および２３７ｍｇ（４１１μｍｏｌ）のベンジル−Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファナートトリフルオロアセタート（中間体２０）を３０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、１８８ｍｇ（４９３μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび２１５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで２０時間攪拌後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて、濃縮し、残渣を高真空下乾燥した。これにより、３１５ｍｇ（理論値の８０％）のＢｏｃ保護中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを無色の発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４５分；ｍ／ｚ＝９６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
５０ｍｇ（５２μｍｏｌ）のこの中間体を９ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理して、Ｂｏｃ保護基を除去した。分取ＨＰＬＣを使って濃縮と精製後、２９ｍｇ（理論値の５７％）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９９分；ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
２９ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のこの中間体を６ｍｌのジオキサン／水に溶解し、３９μＬ（０．０５９ｍｍｏｌ）の１５％４−オキソブタン酸水溶液を加えた。その後、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。ＲＴに冷却後、２ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加し、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を加えることにより混合物のｐＨを３に調節した。次に、反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。冷却後、追加の３９μＬ（０．０５９ｍｍｏｌ）の１５％の４−オキソブタン酸溶液を加え、反応混合物を、再度、１００℃で１時間攪拌した。その後、追加の２ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のナトリウムシアノボロヒドリドを添加した後、約３００μｌの０．１Ｎ塩酸を使って、ｐＨを３に戻し、混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。その後、反応混合物を半飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルの１：１混合物中に注ぎ込んだ。有機相を取り出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濃縮した。残渣を水／アセトニトリルから凍結乾燥して、２７ｍｇ（理論値の９４％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
中間体７３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８０】
0006250735.tif 000487
最初に、中間体１４に記載の合成と同様に、中間体４および３８から出発して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（２Ｓ）−１−［ベンジル（メチル）アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを調製した。
【０４８８】
次に、中間体６１の調製と同様に、２５ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、１３ｍｇ（理論値の５４％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
中間体７４
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８１】
0006250735.tif 000488
５０ｍｇ（７３μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および２８ｍｇ（７３μｍｏｌ）のベンジル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロアセタート（中間体４５）を５ｍｌのＤＭＦに溶解し、４２ｍｇ（１１０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび３８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで５時間攪拌した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて、濃縮した。ジオキサン／水から結乾燥後、３５ｍｇ（理論値の５１％）のＢｏｃ保護中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを無色の発泡体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．５２分；ｍ／ｚ＝９３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’
３５ｍｇのこの中間体を５ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。濃縮およびジオキサン／水から凍結乾燥後、３４ｍｇ（理論値の９７％）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝アミノ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９１分；ｍ／ｚ＝８３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
次に、中間体６６の量性と同様に、１１ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のこの中間体を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、４−オキソブタン酸と反応させて２．５ｍｇ（理論値の２４％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
中間体７５
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８２】
0006250735.tif 000489
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニル−Ｎ−プロピルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセタート（中間体２７）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、次いで、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸を使って脱離させることにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニル−１−（プロピルカルバモイル）シクロプロピル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、トリフルオロアセタートとして調製した。
【０４９３】
次に、中間体６１の調製と同様に、１４ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下、４−オキソブタン酸と反応させて１１．３ｍｇ（理論値の８３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
中間体７６
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８３】
0006250735.tif 000490
最初、中間体４６（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド）と、中間体４８（エチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキシラートトリフルオロアセタート）とを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、Ｂｏｃを除去して、出発化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（エトキシカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを調製した。
【０４９５】
次に、中間体６１と同様に、７０ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）のこの出発材料を使って、４−オキソブタン酸と反応させて４６ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
中間体７７
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８４】
0006250735.tif 000491
最初、中間体７５で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびＬ−フェニルアラニンアミド塩酸塩を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０４９７】
次に、中間体６１の調製と同様に、４７ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて３９ｍｇ（理論値の９６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．４４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９５および８．８（２ｍ，１Ｈ），８．２５および８．０（２ｄ，１Ｈ），７．４５，７．３５および７．０（３ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ），７．３−７．１（ｍ，５Ｈ），４．８−４．４（２ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．２２，３．１８，３．１５，３．０５および３．００（５ｓ，９Ｈ），２．８５−２．７（ｍ，４Ｈ），２．４５−１．６（ｍ，１２Ｈ），１．５−１．２（ｍ，３Ｈ），１．１−０．７（ｍ、２１Ｈ）［これらの他のシグナルは、溶媒のピークに隠された］。
【０４９８】
中間体７８
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８５】
0006250735.tif 000492
２０ｍｇ（１６μｍｏｌ）の中間体１４の化合物およびベンジル６−オキソヘキシルカルバマートから出発して、２段階の反応の全般で中間体６６と同様にしてこの化合物を調製し、メタノール溶媒中で水素添加を行った。
収量：７．６ｍｇ（２段階で理論値の５５％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９９】
中間体７９
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８６】
0006250735.tif 000493
３６ｍｇ（４３μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４６）、および４．６ｍｇ（４３μｍｏｌ）のベンジルアミンを５ｍｌのＤＭＦに溶解し、７．５μｌ（８８μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１０ｍｇ（６５μｍｏｌ）のＨＯＢｔおよび１０ｍｇ（５２μｍｏｌ）のＥＤＣを添加した後、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。２９ｍｇ（理論値の７３％）のＢｏｃ保護中間体Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．４３分；ｍ／ｚ＝９２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
２９ｍｇのこの中間体を、６ｍｌのジクロロメタン中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸で処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。濃縮およびジオキサン／水から凍結乾燥後、３０ｍｇ（定量収量）の遊離アミン中間体Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝８２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
次に、中間体６１の調製と同様に、１７ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）のこの中間体を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させ、１３ｍｇ（理論値の８０％）の標記化合物を無色発泡体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
中間体８０
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８７】
0006250735.tif 000494
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびＮ−ベンジル−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４７）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、トリフルオロ酢酸を使って、Ｂｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５０３】
次に、中間体６１の調製と同様に、１０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）のこの化合物使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、２．５ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
中間体８１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８８】
0006250735.tif 000495
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセタート（中間体４８）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５０５】
次に、中間体６１の調製と同様に、１４ｍｇ（０．０１６３ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、８ｍｇ（理論値の５７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
中間体８２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４８９】
0006250735.tif 000496
最初に、中間体６９で記載の合成と同様に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）およびＮα−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４９）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせた後、ピペリジンを使ってＦｍｏｃ保護基を除去し、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５０７】
次に、中間体６１の調製と同様に、７８ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、６８ｍｇ（理論値の９０％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
中間体８３
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９０】
0006250735.tif 000497
中間体８２の化合物と同様に、２０ｍｇ（２６μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートから出発して、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて表記化合物を調製した。
収量：５ｍｇ（理論値の２５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
中間体８４
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９１】
0006250735.tif 000498
最初に、中間体７９、で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４６）およびモルホリンをＥＤＣおよびＨＯＢＴの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５１０】
次に、中間体６１の調製と同様に、３０ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、２２ｍｇ（理論値の７６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．５８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１１】
中間体８５
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９２】
0006250735.tif 000499
最初に、中間体７９で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４６）およびＮ−ベンジル−Ｌ−トレオニンアミドトリフルオロアセタートをＨＡＴＵの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５１２】
次に、中間体６１の調製と同様に、２１ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、２０ｍｇ（理論値の９７％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．４９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
中間体８６
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９３】
0006250735.tif 000500
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−フェニルアラニナート塩酸塩を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（ジクロロメタン中でトリフルオロ酢酸と共に４０分間攪拌して）ことにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５１４】
次に、２２ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、１６ｍｇ（理論値の９４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
中間体８７
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９４】
0006250735.tif 000501
２３０ｍｇ（３３６μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トリプトファナート塩酸塩から出発して、３段階にわたり中間体８６で記載の合成と同様にしてこの化合物を調製した。
収量：９５ｍｇ（３段階の反応全体で理論値の３１％）。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
中間体８８
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９５】
0006250735.tif 000502
最初に、中間体６９で記載の合成と同様に、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−カルボキシ−２−メトキシ−４−メチルヘキサン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４）およびＮα−｛（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−メチル−３−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］プロパノイル｝−Ｌ−トリプトファンアミドトリフルオロアセタート（中間体４９）を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、続いて、ピペリジンを使ってＦｍｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５１７】
次に、３０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の化合物の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマート（ベンジル６−ヒドロキシヘキシルカルバマートの酸化により、前もって入手）と反応させて、１７ｍｇ（理論値の４５％）のＺ−保護された化合物を得た。その後、メタノール中の１０％パラジウム／活性炭上で水素化分解して、標記化合物を得た。
収量：１４ｍｇ（理論値の９５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
中間体８９
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９６】
0006250735.tif 000503
最初に、中間体８６で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−トリプトファナート塩酸塩を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る（１：１０トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンと共に３０分間攪拌して）ことにより、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５１９】
次に、７１ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の化合物の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下でベンジル６−オキソヘキシルカルバマート（ベンジル６−ヒドロキシヘキシルカルバマートの酸化により前もって入手）と反応させて３５ｍｇ（理論値の４４％）のＺ−保護された化合物を得た。その後、メタノール中、１０％パラジウム／活性炭上で水素化分解して、標記化合物を得た。
収量：３０ｍｇ（理論値の９８％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
中間体９０
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９７】
0006250735.tif 000504
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミンを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５２１】
次に、１００ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、５０ｍｇ（理論値の４９％）の標記化合物を得た。ここで、標記化合物をジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニアを溶出剤として使って、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この精製過程で、溶出剤の混合比率を初期の１５／２／０２から１５／４／０．５に切り替えた。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
中間体９１
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９８】
0006250735.tif 000505
最初に、中間体７４で記載の合成と同様に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）およびフェニルエチルアミンを、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートの存在下でカップリングさせ、その後、トリフルオロ酢酸を使ってＢｏｃ保護基を除去して、アミン化合物Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドをトリフルオロアセタートとして調製した。
【０５２３】
次に、５７ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）のこの化合物を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、４４ｍｇ（理論値の８０％）の標記化合物を得た。また、標記化合物は、ここで、ジクロロメタン／メタノール／１７％アンモニアを溶出剤（１５／２／０２→１５／４／０．５）として使って、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製できる。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．６４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝７７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
中間体９２
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化４９９】
0006250735.tif 000506
１００ｍｇ（０．１３９ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体４０）を使って、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で４−オキソブタン酸と反応させて、９４ｍｇ（理論値の８４％）標記化合物を得た。標記化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．４６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
中間体９３
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５００】
0006250735.tif 000507
２２．４ｍｇ（２４μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．４ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、８．２ｍｇ（理論値の３８％）の標記化合物を白色固体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５４分
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２６】
中間体９４
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５０１】
0006250735.tif 000508
１７．１ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．１ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、１４．８ｍｇ（理論値の８９％）の標記化合物を白色固体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５４分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１２）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
中間体９５
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５０２】
0006250735.tif 000509
１９．３ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．２ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、８．６ｍｇ（理論値の４５％）の標記化合物を固体の形で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
中間体９６
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５０３】
0006250735.tif 000510
１５．５ｍｇ（１０μｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタートを１．０ｍｌのジオキサン／水に溶解し、中間体６１の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、１５％の４−オキソブタン酸水溶液と反応させた。ジオキサンから凍結乾燥後、１０．３ｍｇ（理論値の６８％）の標記化合物を白色固体の形で得た。
ＨＰＬＣ（方法１０）：Ｒｔ＝２．５９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
中間体９７
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５０４】
0006250735.tif 000511
標記化合物を、２００ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドトリフルオロアセタート（中間体１６）と、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマートの反応、およびその後のＺ保護基の水素添加脱離（５％パラジウム炭素を触媒とし、メタノールを溶媒として）により、中間体６６の合成と同様にして調製した。
収量：６９ｍｇ（２段階反応合わせて理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
中間体９８
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５０５】
0006250735.tif 000512
この化合物を、中間体８０で記載の合成と同様にして調製した。分取ＨＰＬＣにより精製を行った。
収量：４０ｍｇ（２段階反応合わせて理論値の２９％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
中間体９９
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート
【化５０６】
0006250735.tif 000513
３２４ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファナートを２０ｍｌのＤＭＦに溶解し、２００ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）の１，２−オキサジナン塩酸塩（出発化合物５）および８５０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した後、減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を４：１のジクロロメタン／酢酸エチルを溶出剤として使用して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成画分を濃縮し、残渣を高真空下乾燥した。この結果、１４７．５ｍｇ（理論値の４８％）のＢｏｃ保護中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
１６６ｍｇ（４４４．５μｍｏｌ）のこの中間体を使って、２０ｍｌのジクロロメタン中の３ｍｌのトリフルオロ酢酸を使った標準条件下、Ｂｏｃ保護基を除去し、ＨＰＬＣ精製後、１５５ｍｇ（理論値の８６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．４３分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
中間体１００
Ｎ−（６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５０７】
0006250735.tif 000514
１７７ｍｇ（２６０μｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−カルボキシ−１−メトキシプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体２６）、および１００ｍｇ（２６０μｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）プロパン−１−オントリフルオロアセタート（中間体９９）を１５ｍｌのＤＭＦに溶解し、１１８ｍｇ（３１０μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよび１４０μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌した後、減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。生成画分を合わせて濃縮した。ジオキサンから凍結乾燥後、１７０ｍｇ（理論値の６８％）のＢｏｃ保護中間体を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．３６分；ｍ／ｚ＝９４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
１７０ｍｇのこの中間体を、３０ｍｌのジクロロメタン中の３ｍｌのトリフルオロ酢酸で３０分間処理し、Ｂｏｃ保護基を除去した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、１５５ｍｇ（理論値の８６％）の脱保護Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド中間体を得た。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．８５分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝８４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
次に、中間体９７の調製と同様に、ナトリウムシアノボロヒドリドの存在下で、５０ｍｇ（０．０５２ｍｍｏｌ）のこの中間体を、ベンジル６−オキソヘキシルカルバマートと反応させ、続いて、Ｚ保護基の水素添加脱離（５％パラジウム炭素を触媒として、メタノールを溶媒として使って）を行い、標記化合物を調製した。
収量：２１ｍｇ（理論値の３７％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
中間体１０１
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５０８】
0006250735.tif 000515
２６．７ｍｇ（２４．８７μｍｏｌ）の中間体１００を１０ｍｌのメタノールに溶解し、パラジウム／活性炭（５％）上で、標準水素圧力下で３０分間水素添加した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を高真空下で乾燥後、２２．５ｍｇ（理論値の９６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
中間体１０２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５０９】
0006250735.tif 000516
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、および市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様に、この化合物を調製した。
収量：８ｍｇ（理論値の７１％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
中間体１０３
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１０】
0006250735.tif 000517
Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド、および市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７で記載の合成と同様にして、この化合物を調製した。
収量：３ｍｇ（理論値の２２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
中間体１０４
Ｎ−｛４−［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキシル）アミノ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１１】
0006250735.tif 000518
最初に、ベンジルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシラートトリフルオロアセタートを、Ｂｏｃ保護基を導入し、次いで、ベンジルエステル保護基を導入し、その後、Ｂｏｃ保護基を従来のペプチド化学法により脱離することにより、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸から調製した。
【０５４０】
次に、１５ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを５ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、その後、１３ｍｇ（３５μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、９μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１５ｍｇ（４４μｍｏｌ）のベンジルｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキシラートトリフルオロアセタートと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を合わせて、溶媒を減圧下留去した。残渣を高真空下で乾燥後、１４．７ｍｇ（理論値の７８％）の保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
この保護中間体から、最初に、水素添加によりベンジルエステルを除去し、遊離カルボキシル成分を定量的収率で得た。１４ｍｇ（１４μｍｏｌ；１当量）の脱保護化合物を５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、４．１ｍｇ（２１μｍｏｌ；１．５当量）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、７．５μｌ（４４μｍｏｌ；３．１当量）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．９ｍｇ（７μｍｏｌ；０．５当量）の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、３．３ｍｇ（２９μｍｏｌ；２．１当量）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドをと混合し、混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、別の１０当量のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、５当量の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、５当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．５当量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を超音波洗浄機で５時間処理した。その後、溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、同一画分を合わせて、濃縮した。残渣のジオキサンからの凍結乾燥後、９．７ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
中間体１０５
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１２】
0006250735.tif 000519
４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］（メチル）アミノ｝ブタン酸、および市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドから、中間体１５７に記載の合成と同様にして、この化合物を調製した。エステル中間体を４２％の収率で得た。第２ステップでは、６ｍｇ（６μｍｏｌ）のこの中間体をトリフルオロ酢酸で開裂させた。ＨＰＬＣ精製後、３．４ｍｇ（理論値の４８％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
中間体１０６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１３】
0006250735.tif 000520
１４ｍｇ（１６μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体８８）を７５０μｌのジオキサンに溶解し、１．５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と混合し、その後、３．２ｍｇ（２１μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、５．５ｍｇ（理論値の３６％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
中間体１０７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１４】
0006250735.tif 000521
３８ｍｇ（４７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを、３７ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、その後、７１ｍｇ（１８７μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、３３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３７ｍｇ（１４０μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌し、続いて、高真空下で濃縮し、残った残渣を分取ＨＰＬＣを使って精製した。この結果、１２．２ｍｇ（理論値の２６％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４５】
中間体１０８
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−イル］−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１５】
0006250735.tif 000522
この化合物を中間体１０７と同様に調製した。
収量：２．５ｍｇ（理論値の３０％）
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
中間体１０９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１６】
0006250735.tif 000523
中間体９２の化合物から、中間体１０７と同様にして、この化合物を調製した。
収量：３５ｍｇ（理論値の６５％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
中間体１１０
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１７】
0006250735.tif 000524
中間体１４７と同様にして、中間体８３の化合物から、この化合物を調製した。
収量：２．４ｍｇ（理論値の２４％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
中間体１１１
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−１−メチルヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１８】
0006250735.tif 000525
中間体１４０と同様に、中間体８２および中間体２２から、この化合物を調製した。
収量：６．５ｍｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝４．７１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
中間体１１２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５１９】
0006250735.tif 000526
中間体８１の化合物から、中間体１５７と同様にこの化合物を調製した。
収量：５．７ｍｇ（理論値の５７％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
中間体１１３
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２０】
0006250735.tif 000527
９５ｍｇ（１０４μｍｏｌ）の４−｛［（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］（メチル）アミノ｝−３−メチルブタン−２−イル］アミノ｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］（メチル）アミノ｝ブタン酸を、ＤＭＦ中に溶解し、７９．５ｍｇ（２０９μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、７３μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６８ｍｇ（２６１μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで２時間攪拌し、続いて、高真空下で濃縮および、残った残渣の分取ＨＰＬＣによる精製を行った。この結果、１０４ｍｇ（理論値の８９％）のｔｅｒｔ−ブチルエステルの標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
この中間体を３３．４ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１７ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をＲＴで１時間攪拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣを使って精製した。
この結果、６１ｍｇ（理論値の６２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
中間体１１４
Ｎ−［６−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２１】
0006250735.tif 000528
５ｍｇ（５μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを８８５μｌのＤＭＦに溶解し、５．３ｍｇ（８μｍｏｌ）の４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマートおよび２．８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを混合した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した後、濃縮乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。
収量：０．５８ｍｇ（理論値の１１％）の無色発泡体
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
中間体１１５
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２２】
0006250735.tif 000529
８ｍｇ（９μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドから出発して、中間体１４７の化合物と同様に、この化合物を調製した。濃縮後、活性化エステルを分取ＨＰＬＣで精製し、減圧下で溶媒を除去後、直ちに抗体と反応させた。
収量：３ｍｇ（理論値の２７％）（加水分解感受性）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
中間体１１６
Ｎ−｛４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２３】
0006250735.tif 000530
５ｍｇ（６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドから出発して、中間体１４７の化合物と同様に、この化合物を調製した。濃縮後、活性化したエステルを分取ＨＰＬＣで精製し、減圧下で溶媒を除去後、直ちに抗体と反応させた。
収量：３．２ｍｇ（理論値の４３％）（加水分解感受性）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
中間体１１７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２４】
0006250735.tif 000531
中間体１５７と同様に、中間体８６の化合物から、この化合物を調製した。
収量：７ｍｇ（理論値の４２％）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
中間体１１８
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２５】
0006250735.tif 000532
中間体６８の化合物の７ｍｇ（７．８μｍｏｌ）から、中間体１５７と同様にして、目的化合物を調製した。
収量：６．３ｍｇ（理論値の５３％）
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
中間体１１９
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２６】
0006250735.tif 000533
７．４ｍｇ（８．１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｓ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび６．３ｍｇ（２４．２ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせ、中間体１５７と同様に後処理を行った。１．６ｍｇ（理論値の１３％）の標記化合物を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
中間体１２０
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２７】
0006250735.tif 000534
１２．８ｍｇ（１３．９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３−｛［（１Ｒ）−２−フェニル−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル］アミノ｝プロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび１０．９ｍｇ（４１．８ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせ、中間体１５７と同様に後処理を行った。１０．８ｍｇ（理論値の５９％）の標記化合物を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
中間体１２１
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２８】
0006250735.tif 000535
７．４ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルスルホニル）−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび６．２ｍｇ（２３．５ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせ、中間体１５７と同様に後処理を行った。６．９ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
中間体１２２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５２９】
0006250735.tif 000536
８ｍｇ（９．１ｍｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｅ）−１，４−ジフェニルブタ−３−エン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドおよび７．２ｍｇ（２７．４ｍｍｏｌ）の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジド塩酸塩をカップリングさせて、中間体１５７と同様に後処理を行った。８．２ｍｇ（理論値の８２％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
中間体１２３
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３０】
0006250735.tif 000537
３０ｍｇ（３０μｍｏｌ）の中間体８９を２ｍｌの１，４−ジオキサンに溶解し、４ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と混合し、続いて、７．５ｍｇ（５０μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、２４ｍｇ（理論値の７４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．２分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１００６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
中間体１２４
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３１】
0006250735.tif 000538
２２ｍｇ（２０μｍｏｌ）の中間体１２３を、８ｍｌのジクロロメタン中の４ｍｌのトリフルオロ酢酸と、ＲＴで１時間反応させた。その後、反応混合物を減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１１ｍｇ（理論値の５４％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１１）：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
中間体１２５
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３２】
0006250735.tif 000539
２２．５ｍｇ（２０μｍｏｌ）の中間体１０１を２ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、５．６ｍｇ（４０μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートおよび０．２５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液と混合した。反応混合物をＲＴで３０分攪拌した。その後、追加の０．２５ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液を加え、反応混合物をＲＴでさらに１５分攪拌した後、減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、１２．８ｍｇ（理論値の５０％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
中間体１２６
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキシル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３３】
0006250735.tif 000540
６４ｍｇ（７０μｍｏｌ）のＮ−（６−アミノヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体９７）を３ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、４ｍｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液を使ってｐＨを９に調節し、その後、１６．３ｍｇ（１１０μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートと混合した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した後、減圧下濃縮した。ここでさらに８ｍｇ（５５μｍｏｌ）のメチル２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートを添加し、反応混合物のｐＨを再度９に調節し、ＲＴでさらに１時間攪拌した。続いて、濃縮と分取ＨＰＬＣにより残った残渣の精製を行った。最初は、３１ｍｇのこの時点で非環化の中間体を得た。２７ｍｇのこの中間体を再度、２ｍｌの１：１ジオキサン／水に溶解し、２５０μｌの飽和ナトリウムヒドロゲンカルボナート溶液を混合した。ＲＴで２時間の攪拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、２０ｍｇ（理論値の２９％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．９６分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝９９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
中間体１２７
Ｎ−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３４】
0006250735.tif 000541
１７ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド（中間体９８）を２．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２０ｍｇ（１７４ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシピロリジン−２，５−ジオン、さらに、続いて、１０ｍｇ（５２μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および０．２１ｍｇ（０．１７μｍｏｌ）のＤＭＡＰを混合した。ＲＴで４時間攪拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、８．２ｍｇ（理論値の４３％）の標記化合物を得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
中間体１２８
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３５】
0006250735.tif 000542
５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを８４５μｌのＤＭＦに溶解した後、３．２ｍｇ（１７μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．６ｍｇ（１７μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、１．９６μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５．９ｍｇ（２２．５μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドを混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌した後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、２．２ｍｇ（理論値の３６％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
中間体１２９
Ｎ−（６−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−６−オキソヘキシル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３６】
0006250735.tif 000543
４ｍｇ（４．３μｍｏｌ）のＮ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを６４６μｌのＤＭＦに溶解し、２．５ｍｇ（１３μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．０ｍｇ（１３μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、２．２５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび４．５ｍｇ（１７μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドを混合した。混合物をＲＴで３時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１．９ｍｇ（理論値の３９％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝４．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
中間体１３０
Ｎ−（４−｛［（２Ｒ）−１−（｛５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−５−オキソペンタノイル｝アミノ）プロパン−２−イル］オキシ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３７】
0006250735.tif 000544
１０．５ｍｇ（１１．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを３．７ｍｌのジクロロメタンに溶解後、６．７ｍｇ（３５μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、０．７ｍｇ（５．８μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび８．２ｍｇ（４７μｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルカルバマートを混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌し、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、７．５ｍｇ（理論値の６１％）のＢｏｃ保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
その後、Ｂｏｃ保護基をトリフルオロ酢酸で除去した。次に、４．９ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、さらに精製せずに、１．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３．７ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の１，１’−［（１、５−ジオキソペンタン−１、５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、２．４μｌ（０．０１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６ｍｇ（５μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと混合した。混合物をＲＴで２時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、０．７７ｍｇ（理論値の１５％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
中間体１３１
Ｎ−｛４−［（１−｛５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−５−オキソペンタノイル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］−４−オキソブチル｝−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３８】
0006250735.tif 000545
１０ｍｇ（１１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２ｍｌのジクロロメタンに溶解後、４．３ｍｇ（２２μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、０．８８ｍｇ（６μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンおよび５．２ｍｇ（２２μｍｏｌ）の市販のベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌した後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。これにより、５ｍｇ（理論値の４０％）のＺ−保護中間体を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
その後、Ｚ保護基をエタノール中でパラジウム／活性炭を使った水素添加により離脱させた。４．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の脱保護粗生成物を、さらなる精製無しで、１．８ｍｌのジクロロメタンに溶解し、３．８ｍｇ（０．０１２ｍｍｏｌ）の１，１’−［（１、５−ジオキソペンタン−１、５−ジイル）ビス（オキシ）］ジピロリジン−２，５−ジオン、０．８μｌ（０．００５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび０．６ｍｇ（５μｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジンと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌し、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、０．９６ｍｇ（理論値の１６％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．８分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
中間体１３２
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジニル｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５３９】
0006250735.tif 000546
１５ｍｇ（１６．７μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを２５００μｌのＤＭＦに溶解後、９．６ｍｇ（５０μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、７．６ｍｇ（５０μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、５．８μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１７．４ｍｇ（６７μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１１．２ｍｇ（理論値の５２％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
中間体１３３
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジニル｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５４０】
0006250735.tif 000547
５．８ｍｇ（６．３μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを９４３μｌのＤＭＦに溶解後、３．６ｍｇ（１９μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、２．９ｍｇ（１９μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、２．２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび６．６ｍｇ（２５μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、４．５ｍｇ（理論値の６４％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝２．０分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
中間体１３４
Ｎ−［３−（｛［２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５４１】
0006250735.tif 000548
最初に、４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマートを、市販の１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートおよび４−ニトロフェニルクロロカルボナートから出発して、標準条件下で調製した。
【０５７５】
５ｍｇ（６μｍｏｌ）のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０００μｌのＤＭＦに溶解後、２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび２．２ｍｇ（９μｍｏｌ）の４−ニトロフェニル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルカルバマートと混合した。混合物をＲＴで１時間攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、１．６ｍｇ（理論値の２３％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝１．７分；
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１０３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
中間体１３５
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５４２】
0006250735.tif 000549
１０ｍｇ（１１μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−１−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−３−メトキシ−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを４０００μｌのＤＭＦに溶解後、６．３ｍｇ（３３μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、４．５ｍｇ（３３μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、５．７μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１１．５ｍｇ（４４μｍｏｌ）の市販の６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンヒドラジドと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌後、高真空下濃縮した。残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。この結果、２．６ｍｇ（理論値の１４％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝２．１分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７７】
中間体１３６
Ｎ−（４−｛４−［４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタノイル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミド
【化５４３】
0006250735.tif 000550
最初に、１−［４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートを、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートおよび４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ブタン酸から出発して、２段の反応にわたり標準条件下で調製した。
【０５７８】
５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＮ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イルカルボニル）−２−フェニルシクロプロピル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミドを１０００μｌのＤＭＦに溶解後、２．１ｍｇ（１１μｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、１．７ｍｇ（１１μｍｏｌ）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物、２μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび３．５ｍｇ（５．６μｍｏｌ）の１−［４−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）ブチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオントリフルオロアセタートと混合した。混合物をＲＴで一晩攪拌した。その後、２．１ｍｇ（５．６μｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを加え、反応混合物をＲＴでさらに３時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下除去し、残った残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。同一画分を濃縮し、水からの凍結乾燥により、０．６ｍｇ（理論値の１０％）の標記化合物を無色の発泡体として得た。
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１．９分；
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９分；ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
中間体１３７
Ｎ−（４−｛２−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−１−メチルヒドラジノ｝−４−オキソブチル）−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−メトキシ−１−｛（２Ｓ）−２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−２−メチル−３−｛［（２Ｓ）−１−（１，２−オキサジナン−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］アミノ｝−３−オキソプロピル］ピロリジン−１−イル｝−５−メチル−１−オキソヘプタン−４−イル］−Ｎ−メチル−Ｌ−バリンアミ菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㔲㜰㔳琮晩㸢〰㘰㔲㜰㔳琮晩ꃂ〰㔰ㄵ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†鳦鶈臣膀볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼胢銈菣膃菣颃苣떂菣銃菣ꦃ苣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣銂胣芸단꺁볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣뎃藩誁苣뎁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣膃菣銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣覂蟥몙臣ꚁ胣銼껦꺁迥鲿臣辂臣誂꣦隺鷦뚻룤ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯躼볯趽뷯袼볯캘趽뷯貽볯꺁볯銈볯鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣궃菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢鮽볯銼볯覼裢銼裢뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢鮽볯袼볯뎼볯銈볯銈볯醼볯銼裢ꪂ苣떂苣誃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣붼苣龃菣鶽裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣鶽裢閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢ꪂ苣붂菣鞃苣뎃裢钼裢ꒂ菣붼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣뎃苣龃菣銂볯閼볯邼볎뷯꺁볯궼볯ꮁ뫦ꎧ뻥膀볯躼볯趽뷯袼볯캙趽뷯貽볯꺁볯銈볯鞼裢ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼볯꺼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣膀볯캓貽臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣袂臣钼볯醼뷯螽볯醼볯캒趽뷯貽볯꺁볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼胢銈菣膃菣颃苣떂菣銃菣ꦃ苣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣ꢁ럦袐臣龁胣랷郥ꦉ苣늼볯ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤꒙軥鞁胣议臣龁껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣龁胣鶁臣邵黦膀볯躼볯趽뷯袼郧隫胥꺁볯閼볯覼臣馨꣨隌郥ꦉ苣ꆄ觨꺁駧ꆳ뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ†볯낼볯ꎼ볯릖돦閼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯蚈볯㲛牢ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯邼볯馼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯醼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤醼볯颼⼼㹵戼㹲 꺼裢鮽볯銈볯袼볯銈뷯뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뾂菣ꒂ菣붼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯ꢂ菣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣붼裢钼裢ꪂ苣붂菣膃菣鶽裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯醼볯銼裢ꪂ苣떂苣誃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶〵㌷⸵楴≦〾〰㈶〵㌷⸵楴쉦゠〰㔵㰲愯㰾䐯噉ਾ 钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣ꮂ菣邃菣벃菣誁苣뎁볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뾂菣뢅臣覂蟥몙臣ꚁ胣銼껦꺁迥鲿臣膀볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢꺼裢뮼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣龃菣覼苣膃菣붼菣뾂菣ꊂ菣覃菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣뮂苣벃菣銂鳦鶈臣뾪ꏨ鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隼볯隼뷯螽볯鞼볯鎼볎뷯辽뷯覼臣꺼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣鞃菣钃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈뷯뮼볯醼볯貼볯늼볯銈볯銈볯醼볯銼裢ꪂ苣떂苣誃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼裢銼裢閃苣讃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃苣銼볯邼볯캐貽臣꒼볯ꚼ臣뚺꟨貾胣閼볯隼뷯螽볯醼볯躼볯캗趽뷯貽볯꺁볯銈볯鞼裢ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼裢꺼볯꺼볯꺼胢貼볯馀裢蚃菣ꦃ菣膃菣Ꚃ菣讃苣ꂃ菣궂苣閃菣ꪂ菣鮃苣閃苣벃菣膀볯躼볯캖貽臣꺼볯꺼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣膃菣ꊂ菣뎃臣袂臣钼볯醼뷯螽볯馼볎뷯辽뷯覼臣钼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ볯隃苣뎃苣龃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣뾂菣袃臣랷郥鞁臣芀볯뒼臣鎼駦鎖铦貋뻥膀郥辇臣ꢼ볯뒼볯誁苣뎁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣銂蛥ꚺ諥袁胣趏뿥랷郥ꦉ苣늼볯ꞁ룤ꦙ铦貋臣龁胣鶁臣貾胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤꒙軥鞁胣议臣龁껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣龁胣鎁苣ꮁ苣誂胣钼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣钼볯薼볯꺁꣦風賥袐觧銂蓧늉臣몙돦鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 ꢼ볯겼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯銼볯邼裥鮼戼㹲 겼볯銈볯뎼볯릖돦醼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯醼裥鮼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ뷯辽뷯覼볯趽볯骽볯醼볯鎼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯鎼볯㲙甯㰾牢ਾ†볯銼볯貼볯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈뷯銼裢뮼볯銈볯銼볯閼裢뢂苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣궃菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣궂苣躃苣ꮃ볯銃菣ꦃ苣躃뷯銈볯銈苣궂苣隃苣뎃裢銼裢ꒂ菣袼볯늼볯钼볯貼볯뎼볯醼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯뎼볯銈菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯膀볯邼裢뢂苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈뷯뮼볯銼볯覼裢醼裢袼볯貼볯銈苣궂苣뢂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈苣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯膀볯醼裢뢂菣膃菣銈볯膀볯銈苣ꪂ苣붂裢銼裢ꪂ苣떂裢閼胣颼胣醼볯銈菣ꪃ苣뚂菣뎃苣螃苣뎃裢醼볯銈苣ꊂ菣袃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㈶〵㌷⸵楴≦〾〰㈶〵㌷⸵楴쉦゠〰㔵㰳愯㰾䐯噉ਾ 醼볯趽뷯袼볯钼볯鞼볎뷯辽뷯覼臣꺼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣鞃菣钃菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢겼裢邃菣ꮃ裢꺼裢뮼볯鎼볯貼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈뷯袼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯늼볯銼볯覼裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈볯銈뷯뮼볯銼볯覼裢醼裢袼볯貼볯銈苣궂苣뢂菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃뷯銈볯銈苣궂苣鞃菣钃菣붼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ뷯銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣颃菣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣ꪃ菣ꊂ菣覃苣醼볯趽뷯꺁苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ뫦ꎧ뻥膀볯躼볯趽뷯袼볯钼볎뷯辽뷯覼臣醼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ胣閼볯钼뷯螽볯钼볯캔趽뷯貽볯꺁볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣钃菣뢂菣誁苣뎁볯趽뷯袼볯馼볯鎼볎뷯辽뷯覼臣芸단꺁菣뎃苣ꮃ볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼裢겼裢袃菣ꪂ菣誃菣袃臣랷郥鞁臣芀럦袐觧銂볯뒼臣閼駦鎖铦貋臣龁胣鶁臣貾胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣꾌鯧馁苣鎁臣ꮁ苣誂볯麛諦몇臣膀鳦龩鯧銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣誸臣뺹蟧貾胣鮸鳥许뿦꺸臣龁胣议臣龁껦ꎸ苣蚈迥ꢼ볯겼볯ꞁ닧붣臣龁胣뢂苣궂苣뎃볯뒰臣覂蟥邵매ꖇ뻥膀볯钼뷯螽볯蚐ꯨꒀ臣颼볯薼볯꺁뿤랭룤鎖뷤銂蓧늉臣몙돦鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲 ꢼ볯겼볯袼雦閳볯銼볯骼볯㲲畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲔猯扵鶼볯躼볯蚈볯㲛牢ਾ†볯ꎼ裢궼볯袼雦閳볯覼볯늼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽⼼畳㹢볯醼볯醼볯蚈볯궼볯袼볯뎼볯邽뷯鎽볯骼뷯込뷯鶼볯醼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 骶臣ꚁ胣ꆃ苣躃菣ꮃ룤ꞁ볯邼볯醃菣뢂苣ꂃ볯뮴胦궂苣뾽臣ꚁ胣뒰듧뮷諥ꮁ苣誂볯鶿귨몟苣ꊛ蓨閁臣龁胣馼볯閼뷯螽볯邼볯邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣놄뿤랭닧龔裦ꦉ苣膀곦ꮁ胣閁苣ꮁ닧붣苣鞁臣蒁臣膀볯趽뷯꺁볯궼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀볯趽뷯袼볯隼볯銼볎뷯辽뷯覼臣醼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣鞃菣钃菣覼裢鎼裢ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뢂苣龃菣ꦡ藩ꦡ胣钼뷯螽볯銼볯躼볯캒趽뷯貽볯꺁볯銈菣覃菣궂苣銈볯ꢼ裢馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃ냦貒觧膀볯钼볯隼볎뷯꺁볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣誁苣뎁볯躼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