(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（６）：
【化１】
0006220786.tif 000742
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、またはこれらが一緒になって、置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒｃ１は、置換されていてもよい４員〜７員のシクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒｄ１は、水素原子、または置換されていていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
環Ｑ１は、下記式（７ａ）〜（７ｉ）：
【化２】
0006220786.tif 000743
式中、Ｘ５２は、ＣＲ２２、またはＮを表し；
Ｘ４２は、ＮＲ３２、Ｏ、またはＳを表し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４３、およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ３２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒｗは、水素原子、カルボキシル基、シアノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、テトラゾリル基、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す。）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒｘ、およびＲｙが、それぞれ独立して、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはこれらが一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環（該環は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を形成してもよく；
Ｒｃ１が、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（５）ベンジルオキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｄ１が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｘ５２が、ＣＲ２２であり；
Ｘ４２が、ＮＲ３２、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４３、およびＲ４４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２２が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３２が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｗが、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）シアノ基、
（４）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（５）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）テトラゾリル基、
（７）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（１０）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１１）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１２）４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
（１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
で置換されていてもよい。）、
（１４）下記式（４ｅ）：
【化３】
0006220786.tif 000744
（式中、Ｒ６５は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１５）下記式（５ｅ）：
【化４】
0006220786.tif 000745
（式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７５およびＲ８５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９５は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項３】
環Ｑ１が、式（７ａ）または（７ｃ）で表される基である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項４】
環Ｑ１が、式（７ａ）で表される基であり；Ｘ５２が、ＣＲ２２であり；Ｘ４２が、ＮＨ、またはＯであり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ２２が、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒｘ、およびＲｙが、それぞれ独立して、水素原子、またはメチル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒｃ１が、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（３）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒｃ１が、シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒｗが、
（１）カルボキシル基、
（２）テトラゾリル基、
（３）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（６）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（７）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
で置換されていてもよい。）、
（９）下記式（４ｅ）：
【化５】
0006220786.tif 000746
（式中、Ｒ６５は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１０）下記式（５ｅ）：
【化６】
0006220786.tif 000747
（式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７５およびＲ８５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９５は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【請求項９】
下記式のいずれかで表される請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【化７】
0006220786.tif 000748
【化８】
0006220786.tif 000749
【化９】
0006220786.tif 000750
【化１０】
0006220786.tif 000751
【化１１】
0006220786.tif 000752
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗血液凝固薬。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症の治療剤。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
【請求項１５】
FXIa阻害薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項１６】
抗血液凝固薬を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項１７】
血栓症の治療剤を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項１８】
血栓塞栓症の治療剤を製造するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
【請求項１９】
下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
【化１２】
0006220786.tif 000753
。
【請求項２０】
下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
【化１３】
0006220786.tif 000754
。
【請求項２１】
下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
【化１４】
0006220786.tif 000755
。
【請求項２２】
下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
【化１５】
0006220786.tif 000756
。
【請求項２３】
下記式で表される化合物、またはその薬学上許容される塩：
【化１６】
0006220786.tif 000757
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗血液凝固作用を有する１−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体またはその塩に関する。詳しくは活性化第XI因子（activated factor XI；FXIa）阻害薬として有効な１−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体に関する。さらにFXIa阻害薬として有効な１−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体の医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞、脳梗塞等を誘発する動脈硬化を原因として発症するアテローム血栓症や、肺塞栓症を誘発する深部静脈血栓症は人類の死因の多くを占めている。そして、「血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の治療及び予防」を効能又は効果とする抗血液凝固剤として現在、最も使用されているワルファリンは、優れた抗血栓作用を示す一方で、出血時には止血しにくくなり、出血合併症という重篤な副作用を引き起こすという問題がある。このような背景の下、病的血栓の成長を抑制し、かつ血管の止血に影響しない、新しい作用機序を有する血栓症や血栓塞栓症の治療剤および予防剤の開発が強く望まれている。
止血と血栓の形成には、多くの血液凝固因子（カスケード）が関与していることが知られている。そこで、個々の血液凝固因子の作用機序を解明し、特定の血液凝固因子をコントロールすることができれば、上記問題の解決のための有力なアプローチになりえると考えられる。近年、内因性血液凝固因子の一つである第XI因子（factor XI；FXI）が、病的血栓の成長に大きく関与していることが見出されている（例えば、非特許文献１、２を参照）。すなわち、病的血栓の成長過程において、FXIから活性化第XI因子（activated factor XI；FXIa）が産出される血液凝固カスケードの亢進が重要な役割を果たしていることが明らかとなった。さらにFXIは、出血時の止血機構には関与しないことも明らかにされてきている。実際に、FXIをノックアウトしたマウスを用いた研究において、静脈血栓モデルにおける血栓の生成抑制作用が確認され、かつ止血時間に影響がないことが証明されている（例えば、非特許文献３を参照）。したがって、FXIaを阻害することは、上記問題の解決のための極めて魅力的なアプローチであるといえる。【０００３】
下記式[化１]および[化２]で表されるフェニルアラニン誘導体を有効成分として含有する蛋白分解酵素阻害剤が、それぞれ特許文献１および２に開示されている。【０００４】
【化１】
0006220786.tif 000002
（式中、Ｘは−ＣＯＹ（但し、Ｙは特定の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基等を示す。）を表し、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素原子（但し、Ｒ１およびＲ２が同時に水素原子となることはない。）、特定の置換基で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、特定の置換基で置換されていてもよいフェニル基、特定の置換基で置換されていてもよいピリジル基、又はＲ１およびＲ２がそれらが結合する窒素原子と共に環状となったピペリジル基（特定の基で置換されていてもよい）を示し、ｎは４または１０を示す。）【０００５】
【化２】
0006220786.tif 000003
〔式中、ＡはＨ２Ｎ−等を示し、Ｂは−ＣＨ２−シクロヘキサン環−等を表し、Ｘは水素原子等を表し、Ｙは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子（但しＲ１とＲ２とが同時に水素原子となることはない）、特定の置換基で置換されていてもよいフェニル基、特定の置換基で置換されていてもよいピリジル基、特定の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ５〜Ｃ７のシクロアルキル基、又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する窒素原子と共に一緒になってピペリジノ基（特定の基で置換されていてもよい。）もしくはピロリジル基（特定の基で置換されていてもよい）を示す。〕【０００６】
これらの特許文献には、蛋白分解酵素阻害剤の一つである抗プラスミン剤が止血剤として有用であること、および抗ウロキナーゼ剤が血栓溶解療法の際の出血症状を抑制するのに有用であることが記載されている（両文献の「従来の技術及び発明が解決しようとする問題点」参照）。【０００７】
また下記式[化３]で表されるフェニルアラニン誘導体を有効成分として含有する蛋白分解酵素阻害剤が、特許文献３に開示されている。【０００８】
【化３】
0006220786.tif 000004
〔式中、ＡはＨ２Ｎ−等を示し、Ｂは−ＣＨ２−シクロヘキサン環−等を示し、Ｘはヒドロキシル基等を示し、Ｙは−ＮＲ１Ｒ２（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、特定の基で置換されていてもよいフェニル基、特定の基で置換されていてもよいピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジル基、テトラゾリル基、特定の基で置換されていてもよいチアゾリル基、特定の置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、特定の基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７のシクロアルキル基、又はＲ１及びＲ２がそれらが結合する窒素原子と共に一緒になってピペラジル基（特定の基で置換されていてもよい）、ピペリジノ基（特定の基で置換されていてもよい）、ピロリジル基（特定の基で置換されていてもよい）またはモルホリノ基を示す）又は−ＯＲ３（Ｒ３は水素原子等を示す）又はピリジル基を示す。〕【０００９】
当該特許文献には、蛋白分解酵素阻害剤の一つであるカリクレインの阻害剤が血圧調整剤等として有用であることが記載されている（「従来の技術及び発明が解決しようとする問題点」参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開昭６３−２３３９６３号公報
【特許文献２】特開昭６３−２３８０５１号公報
【特許文献３】特開昭６３−２３９２５６号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Blood 2010, 115, 2569.
【非特許文献２】Arterioscler Thromb Vasc Biol 2010, 30, 388.
【非特許文献３】J.Thromb.Haemost. 2006, 4, 1982.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、優れたFXIa阻害活性および抗血液凝固作用を有し、血栓症、血栓塞栓症等の治療薬として有用な新規化合物を提供することにある。更には、該新規化合物の医薬用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究した結果、下記式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）は、特許文献１から３に記載の前記式で表されるフェニルアラニン誘導体がその中心部分にピロリジン環を有していないことから、これらのフェニルアラニン誘導体とは化学構造が異なる新規化合物であって、FXIa阻害活性および抗血液凝固作用を有し、FXIa阻害薬や抗血液凝固薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１４】
すなわち本発明は、以下の通りである。
〔１〕  式（１）：【００１５】
【化４】
0006220786.tif 000005
（式中、環Ｄは、３員〜８員の炭化水素環を表し；【００１６】
Ｒａは、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミジノ基、置換されていてもよいグアニジノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコシキカルボニルアミノ基、置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミジノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいイミノＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアミノＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミジノＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいイミノＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいメルカプトＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいカルボキシルＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル基、またはカルボキシル基を表し；【００１７】
Ｒｂ１およびＲｂ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；【００１８】
Ｒｃは、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、または置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基を表し；【００１９】
Ｒｄは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を表し；【００２０】
環Ｑは、下記式（２ａ）〜（２ｄ）：【００２１】
【化５】
0006220786.tif 000006
（式中、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ１を表し；
Ｘ４およびＸ５は、それぞれ独立して、ＣＲ２、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ３を表し；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣを表し；
ここにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ａ１、およびＡ２は、これらを含む環が二環性の芳香族ヘテロ環を形成するように選択され；
Ｘ６およびＸ９は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ４を表し；
Ｘ７およびＸ８は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲｆを表し；
Ｘ１０およびＸ１１は、それぞれ独立して、Ｎ、またはＣＲ５を表し；
Ｘ１２は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３を表し；【００２２】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を表し（ここにおいて、式中にＲ１が２個または３個存在する場合は、いずれの基も同一または異なる基を表す。）；【００２３】
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、またはカルボキシル基を表し（ここにおいて、式中にＲ２が２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；【００２４】
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を表し；【００２５】
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し（ここにおいて、式中にＲ４が２個存在する場合は、いずれの基も同一または異なる基を表す。）；【００２６】
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し（ここにおいて、式中にＲ５が２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；【００２７】
Ｒｅ、およびＲｆは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールチオ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環チオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し（ここにおいて、式中にＲｆが２個存在する場合は、該基は同一または異なる基を表す。）；【００２８】
Ｒｇは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールチオ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環チオ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す。）で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。【００２９】
〔２〕環Ｄが、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、またはシクロヘプタン環であり；
Ｒａが、
（１）アミノＣ１−６アルキル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよく、該Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、（２）ヒドロキシＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）下記式（２ｅ）：【００３０】
【化６】
0006220786.tif 000007
（式中、Ｘは単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基、
（４）アミノＣ３−１０シクロアルキル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよく、該Ｃ３−１０シクロアルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（５）アミジノ基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｂ１およびＲｂ２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）であり；
Ｒｄが、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、またはＣ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）である、上記〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３１】
〔３〕環Ｄがシクロヘキサン環であり；
Ｒａが、
（１）アミノＣ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２）ヒドロキシＣ１−４アルキル基（該Ｃ１−４アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（３）下記式（２ｅ）：【００３２】
【化７】
0006220786.tif 000008
（式中、Ｘは単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基（該基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表し；
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基であり；
Ｒｂ１およびＲｂ２が水素原子であり；
Ｒｄが、水素原子、またはＣ１−４アルキル基である、上記〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３３】
〔４〕Ｒｃが、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）ヒドロキシル基、
（ｅ）アミノ基（該基は、Ｃ１−６アルキル（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）およびＣ３−７シクロアルキルからなる群から選ばれる１〜２個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｆ）オキソ基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、前記（３）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、【００３４】
（５）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該基は、
（ｉ) Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、【００３５】
（６）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（５）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（８）フェノキシ基（該基は、前記（５）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）５員もしくは６員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（５）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、【００３６】
（１０）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（７）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１１）アミノ基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、４員〜７員の飽和へテロ環、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、または、
（１２）４員〜１０員の環状アミノ基（該基は、前記（５）の（ｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕〜〔３〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３７】
〔５〕Ｒｃが、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）ヒドロキシル基、および
（ｅ）オキソ基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｄ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（４）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕〜〔４〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００３８】
〔６〕環Ｑが、下記式（３ａ）〜（３ｖ）：【００３９】
【化８】
0006220786.tif 000009
（式中、Ｘ５１は、ＣＲ２１、またはＮを表し；
Ｘ４１は、ＮＲ３１、Ｏ、またはＳを表し；【００４０】
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を表し；
Ｒ２１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；【００４１】
Ｒ３１は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を表し；【００４２】
Ｒ４１、およびＲ４２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；【００４３】
Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和へテロ環オキシカルボニル基、またはカルボキシル基を表し；【００４４】
Ｒｆ、Ｒｉ、およびＲｋは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０ヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表し；【００４５】
Ｒｍは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員のヘテロアリールオキシ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の環状ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０ヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいＣ４−７シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す、上記〔１〕〜〔５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４６】
〔７〕環Ｑが、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）、（３ｅ）、（３ｆ）、（３ｊ）、（３ｑ）、（３ｒ）、（３ｓ）、または（３ｖ）で表される基である、〔６〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４７】
〔８〕環Ｑが、式（３ａ）、（３ｂ）、（３ｆ）、（３ｊ）、（３ｑ）、（３ｒ）、または（３ｓ）で表される基である、〔７〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４８】
〔９〕環Ｑが、式（３ａ）、（３ｊ）、（３ｑ）、または（３ｓ）で表される基であり、Ｘ５１が、ＣＲ２１である、〔８〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００４９】
〔１０〕環Ｑが、式（３ａ）、または（３ｑ）で表される基である、〔９〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００５０】
〔１１〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ４１、およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２１が、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（６）アミノ基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、【００５１】
（１０）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｖ）５員または６員の飽和ヘテロ環（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｋ）の（ｉ）〜（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、【００５２】
（１１）５員もしくは６員のヘテロアリール基（該基は、前記（１０）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１２）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１０）の（ａ）〜（ｎ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、
（１４）アミノカルボニル（該基は、前記（１０）の（ｋ）の（ｉ）〜（ｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（１５）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（１０）の（ｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または【００５３】
（１６）カルボキシル基であり；
Ｒ３１が、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）カルボキシル、
（ｂ）アミノカルボニル（該アミノは、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、および
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｆ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（５）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；【００５４】
Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｊ）アミノ（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（ｌ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（６）アミノ基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（８）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（９）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｄ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｊ）アミノ（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノカルボニル（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｌ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｉｖ）ハロゲン原子からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（９）の（ａ）〜（ｄ）で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
（１２）飽和へテロ環オキシカルボニル基（該基は、前記（１０）の（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（１０）の（ａ）〜（ｍ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（１５）カルボキシル基である、上記〔１〕〜〔１０〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００５５】
〔１２〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ４１、およびＲ４２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ３１が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、またはカルボキシルで置換されていてもよい。）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、またはＣ１−６アルキルカルボニル基であり；
Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはカルボキシル基である、上記〔１〕〜〔１１〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００５６】
〔１３〕Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、およびＲ５２が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２１が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３１が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）である、上記〔１〕〜〔１２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００５７】
〔１４〕Ｒｆ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシル基、
（４）アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）４員〜６員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（５）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、【００５８】
（６）４員〜１０員の環状アミノ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、または
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよい。）、および
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の環状アミノカルボニル基（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、【００５９】
（８）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（９）５員または６員のヘテロアリール基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１０）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、【００６０】
（１１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）フェニル（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）５員もしくは６員のヘテロアリール（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｋ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（該基は、
（ｌ１）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ２）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ３）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ４）４員〜７員の環状アミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｌ５）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ６）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｌ７）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）下記式（４ａ）：【００６１】
【化９】
0006220786.tif 000010
（式中、Ｒ６１は、
（ｍ１）水素原子、
（ｍ２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｍ４）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または
（ｎ）下記式（５ａ）：【００６２】
【化１０】
0006220786.tif 000011
（式中、Ｘ１は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７１およびＲ８１は、それぞれ独立して、
（ｎ１１）水素原子、
（ｎ１２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ１３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ１４）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ１５）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｎ１６）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ９１は、
（ｎ２１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｎ２２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２４）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｎ２５）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基で置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ２−６アルケニル基（該基は、前記（１１）の（ａ）〜（ｎ）で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（１１）の（ａ）〜（ｎ）で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、【００６３】
（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１７）Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１８）フェニルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１９）５員もしくは６員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２０）４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２１）アミノスルホニルアミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（２２）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２３）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２５）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（ｈ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（２６）下記式（４ａ）：【００６４】
【化１１】
0006220786.tif 000012
（式中、Ｒ６１は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または
（２７）下記式（５ａ）：【００６５】
【化１２】
0006220786.tif 000013
（式中、Ｘは単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７１およびＲ８１は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（ｆ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、【００６６】
Ｒ９１は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基である、上記〔１〕〜〔１３〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００６７】
〔１５〕Ｒｆ、Ｒｉ、およびＲｋが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシル基、
（４）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（５）４員〜６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）テトラゾリル基、
（７）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（８）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｄ）下記式（４ｂ）：【００６８】
【化１３】
0006220786.tif 000014
（式中、Ｒ６２は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（ｅ）下記式（５ｂ）：【００６９】
【化１４】
0006220786.tif 000015
（式中、Ｘ２は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７２およびＲ８２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９２は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基で置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（１１）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１２）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（１３）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１４）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１５）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
（１６）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（１７）下記式（４ｂ）：【００７０】
【化１５】
0006220786.tif 000016
（式中、Ｒ６２は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１８）下記式（５ｂ）：【００７１】
【化１６】
0006220786.tif 000017
（式中、Ｘ２は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７２およびＲ８２は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９２は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、上記〔１〕〜〔１４〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００７２】
〔１６〕Ｒｍが、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシル基、
（４）アミノ基（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｃ）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）４員〜６員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（５）アミノカルボニル基（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、【００７３】
（６）４員〜１０員の環状アミノ基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、および
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の環状アミノカルボニル基（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、【００７４】
（８）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、
（ｉ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｉｉ）カルボキシル、
（ｉｉｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｉｖ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、【００７５】
（９）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ、
（ｅ）フェニル（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）５員〜６員のヘテロアリール（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｇ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）ヒドロキシ、
（ｉ）アミノカルボニル（該アミノは、前記（４）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｊ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（６）の（ａ）〜（ｆ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、    （ｋ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（該基は、
（ｌ１）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ２）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ３）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ４）４員〜７員の環状アミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｌ５）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｌ６）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、および
（ｌ７）Ｃ３−７シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）下記式（４ａ）：【００７６】
【化１７】
0006220786.tif 000018
（式中、Ｒ６３は、
（ｍ１）水素原子、
（ｍ２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｍ４）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または
（ｎ）下記式（５ａ）：【００７７】
【化１８】
0006220786.tif 000019
（式中、Ｘ３は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７３およびＲ８３は、それぞれ独立して、
（ｎ１１）水素原子、
（ｎ１２）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ１３）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ１４）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ１５）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｎ１６）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、
Ｒ９３は、
（ｎ２１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシル、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｎ２２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２４）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｎ２５）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基で置換されていてもよい。）、【００７８】
（１０）Ｃ２−６アルケニル基（該基は、前記（９）の（ａ）〜（ｎ）で置換されていてもよい。）、
（１１）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（９）の（ａ）〜（ｎ）で置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１５）Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、【００７９】
（１６）フェニルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１７）５員もしくは６員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１８）４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１９）アミノスルホニルアミノカルボニル基（該アミノは、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（２０）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２１）Ｃ４−７シクロアルコキシカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２２）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｏ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）
（２４）下記式（４ｃ）：【００８０】
【化１９】
0006220786.tif 000020
（式中、Ｒ６３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）を表す。）で表される基、または
（２５）下記式（５ｃ）：【００８１】
【化２０】
0006220786.tif 000021
（式中、Ｘ３は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７３およびＲ８３は、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ３−６シクロアルキル（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、５員もしくは６員の飽和へテロ環、または５員もしくは６員の飽和へテロ環オキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、およびＣ６−１０アリール（該アリールは、ハロゲン原子、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｆ）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）を表し、【００８２】
Ｒ９３は、
（ａ）Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、カルボキシ、５員もしくは６員の飽和へテロ環、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、４員〜７員の環状アミン、１〜２個のニトロオキシ、アミノカルボニル、または４員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員〜１０員のヘテロアリール基、または
（ｅ）５員もしくは６員の飽和へテロ環基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）で表される基である、上記〔１〕〜〔１５〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００８３】
〔１７〕Ｒｍが、
（１）シアノ基、
（２）カルボキシル基、
（３）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル（該基は１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（４）４員〜６員の環状アミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（５）テトラゾリル基、
（６）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（７）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）カルボキシル、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
（ｄ）下記式（４ｄ）：【００８４】
【化２１】
0006220786.tif 000022
（式中、Ｒ６４は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（ｅ）下記式（５ｄ）：【００８５】
【化２２】
0006220786.tif 000023
（式中、Ｘ４は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７４およびＲ８４は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９４は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、
（９）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１１）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（１２）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１３）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１４）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
（１５）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
で置換されていてもよい。）、
（１６）下記式（４ｄ）：【００８６】
【化２３】
0006220786.tif 000024
（式中、Ｒ６４は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１９）下記式（５ｄ）：【００８７】
【化２４】
0006220786.tif 000025
（式中、Ｘは単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７４およびＲ８４は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９４は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、上記〔１〕〜〔１６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００８８】
〔１８〕  式（６）：【００８９】
【化２５】
0006220786.tif 000026
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、それぞれ独立して、水素原子、もしくは置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であるか、またはこれらが一緒になって、置換されていてもよい３員〜６員のシクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒｃ１は、置換されていてもよい４員〜７員のシクロアルキル基、置換されていていてもよいフェニル基、置換されていていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒｄ１は、水素原子、または置換されていていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
環Ｑ１は、下記式（７ａ）〜（７ｉ）：【００９０】
【化２６】
0006220786.tif 000027
（式中、Ｘ５２は、ＣＲ２２、またはＮを表し；
Ｘ４２は、ＮＲ３２、Ｏ、またはＳを表し；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４３、およびＲ４４は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を表し；
Ｒ２２は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒ３２は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し；
Ｒｗは、水素原子、カルボキシル基、シアノ基、置換されていてもよいアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノカルボニル基、テトラゾリル基、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、置換されていてもよい４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。）のいずれか一つで表される基を表す。）で表される上記〔１〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
【００９１】
〔１９〕Ｒｘ、およびＲｙが、それぞれ独立して、水素原子、もしくはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であるか、またはこれらが一緒になって３員〜６員のシクロアルカン環（該環は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）を形成してもよく；
Ｒｃ１が、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（３）ピリジル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（５）ベンジルオキシ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｄ１が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｘ５２が、ＣＲ２２であり；
Ｘ４２が、ＮＲ３２、Ｓ、またはＯであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ４３、およびＲ４４が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、またはＣ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒ２２が、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３２が、水素原子、またはＣ１−６アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）であり；
Ｒｗが、
（１）水素原子、
（２）カルボキシル基、
（３）シアノ基、
（４）アミノカルボニル基（該基は、同種または異種の１〜２個のＣ１−６アルキル基（該アルキルは１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。）、
（５）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（６）テトラゾリル基、
（７）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（１０）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１１）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（１２）４員〜７員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基、
（１３）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
で置換されていてもよい。）、
（１４）下記式（４ｅ）：【００９２】
【化２７】
0006220786.tif 000028
（式中、Ｒ６５は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１５）下記式（５ｅ）：【００９３】
【化２８】
0006220786.tif 000029
（式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７５およびＲ８５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９５は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、上記〔１８〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００９４】
〔２０〕環Ｑ１が、式（７ａ）または（７ｃ）で表される基である、上記〔１８〕または〔１９〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００９５】
〔２１〕環Ｑ１が、式（７ａ）で表される基であり；Ｘ５２が、ＣＲ２２であり；Ｘ４２が、ＮＨ、またはＯであり；Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ２２が、それぞれ独立して、水素原子、またはハロゲン原子である、〔２０〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００９６】
〔２２〕Ｒｘ、およびＲｙが、それぞれ独立して、水素原子、またはメチル基（該基は、１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。）である、上記〔１８〕〜〔２１〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００９７】
〔２３〕  Ｒｃ１が、
（１）シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（２）フェニル基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（３）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、前記（１）の（ａ）〜（ｃ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、上記〔１８〕〜〔２２〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００９８】
〔２４〕  Ｒｃ１が、シクロヘキシル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）である、〔２３〕に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【００９９】
〔２５〕  Ｒｗが、
（１）カルボキシル基、
（２）テトラゾリル基、
（３）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、
（４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）ピリジルスルホニルアミノカルボニル基、
（６）モノ-もしくはジ-Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノカルボニル基、
（７）４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基、
（８）Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−７シクロアルコキシ、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル、
（ｇ）Ｃ３−７シクロアルキル、または
（ｈ）４員〜７員の飽和ヘテロ環（該基は、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
で置換されていてもよい。）、
（９）下記式（４ｅ）：【０１００】
【化２９】
0006220786.tif 000030
（式中、Ｒ６５は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す。）で表される基、または、
（１０）下記式（５ｅ）：【０１０１】
【化３０】
0006220786.tif 000031
（式中、Ｘ５は単結合、または酸素原子を表し；
Ｒ７５およびＲ８５は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表し；
Ｒ９５は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ４−７シクロアルキル基を表す。）で表される基である、上記〔１８〕〜〔２４〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【０１０２】
〔２６〕下記式のいずれかで表される上記〔１８〕〜〔２３〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。【０１０３】
【化３１】
0006220786.tif 000032
【０１０４】
【化３２】
0006220786.tif 000033
【０１０５】
【化３３】
0006220786.tif 000034
【０１０６】
【化３４】
0006220786.tif 000035
【０１０７】
【化３５】
0006220786.tif 000036
【０１０８】
〔２７〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔２８〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、FXIa阻害薬。
〔２９〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、抗血液凝固薬。
〔３０〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓症の治療剤。
〔３１〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、血栓塞栓症の治療剤。
〔３２〕FXIa阻害薬を製造するための、上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３３〕抗血液凝固薬を製造するための、上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３４〕血栓症の治療剤を製造するための、上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３５〕血栓塞栓症の治療剤を製造するための、上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
〔３６〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、FXIaを阻害する方法。
〔３７〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血液凝固を抑制する方法。
〔３８〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血栓症の治療方法。
〔３９〕上記〔１〕〜〔２６〕のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、血栓塞栓症の治療方法。
【発明の効果】
【０１０９】
本発明化合物は、FXIa阻害活性および抗血液凝固作用を有するので、血栓症、血栓塞栓症等の治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】は実施例５３の化合物の投与による血栓重量の変化を示す図である（試験例２）
【図２】は実施例５３の化合物の投与による血液サンプルの活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の変化を示す図である（試験例２）。
【発明を実施するための形態】
【０１１１】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−６」等と表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。
【０１１２】
「置換されていてもよい」で定義される基における置換基は、特に数量に指定がない限り、置換可能な位置に、置換可能な数の範囲内で置換することができる。例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基がメチル基である場合、そのメチル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜３である。置換されていてもよいＣ６−１０アリール基がフェニル基である場合、そのフェニル基における置換可能な置換基数の範囲は１〜５である。また、置換されている基が複数ある場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。さらに、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【０１１３】
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
【０１１４】
「Ｃ１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１−４アルキル基」である。「Ｃ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。
【０１１５】
「Ｃ２−６アルケニル基」は、炭素数２〜６個を有し、１つまたは２つの二重結合を有する直鎖または分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルケニル基」の具体例としては、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル等が挙げられる。
【０１１６】
「Ｃ２−６アルキニル基」は、炭素数２〜６個を有し、１つまたは２つの三重結合を有する直鎖または分枝状の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−６アルキニル基」の具体例としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。該基は、三重結合を構成する炭素原子が「基」の結合手となることはない。
【０１１７】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、３員〜１０員の単環式もしくは多環式環状の飽和または部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３−６シクロアルキル基」である。「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、デカリニル、アダマンチル、ノルボルニル等が挙げられる。
【０１１８】
前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」には、「Ｃ３−１０シクロアルキル」とフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環に置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
【０１１９】
【化３６】
0006220786.tif 000037
【０１２０】
前記「Ｃ３−１０シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【０１２１】
【化３７】
0006220786.tif 000038
【０１２２】
「Ｃ６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ6アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
【０１２３】
前記「Ｃ６−１０アリール基」には、フェニルと５員〜７員の窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する環、または５員〜７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、またはシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【０１２４】
【化３８】
0006220786.tif 000039
但し、縮環するアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
【０１２５】
【化３９】
0006220786.tif 000040
で表される「Ｃ６−１０アリール基」の場合には、「基」が４−、５−、６−、または７−位で結合することを意味する。
【０１２６】
「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じまたは異なって１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）または非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
【０１２７】
【化４０】
0006220786.tif 000041
【０１２８】
前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
【０１２９】
【化４１】
0006220786.tif 000042
のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。
更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
【０１３０】
【化４２】
0006220786.tif 000043
で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。
【０１３１】
但し、芳香環と非芳香族環（シクロヘキサン環、ピペリジン環等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
【０１３２】
【化４３】
0006220786.tif 000044
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、５員もしくは６員の単環式の芳香族基が更に好ましい。
【０１３３】
環Ｄにおける「３員〜８員の炭化水素環」は、３員〜８員の単環式の飽和または部分不飽和の炭化水素環を意味する。好ましくは飽和炭化水素環であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和炭化水素環である。「３員〜８員の炭化水素環」の具体例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環等が挙げられる。飽和炭化水素環の具体例としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環等が挙げられる。
【０１３４】
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を１〜３個有する４員〜１０員の単環式もしくは多環式の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。該ヘテロ環基は、飽和または部分不飽和のいずれであってもよい。好ましくは飽和ヘテロ環基であり、さらに好ましくは５員もしくは６員の飽和ヘテロ環基である。具体的には、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキソオキサゾリジル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル、または５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、１−ピロリジノ基等の概念は包含されない。
【０１３５】
「４員〜６員の飽和ヘテロ環基」には、「４員〜６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。
【０１３６】
【化４４】
0006220786.tif 000045
【０１３７】
前記「飽和ヘテロ環基」は、フェニルまたは６員のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の４員〜６員の飽和ヘテロ環基と、フェニルまたは６員のヘテロアリールとが縮環した基も包含される。６員のヘテロアリールとしては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。これらのフェニルまたは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
【０１３８】
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、「Ｃ１−６アルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシ基」である。「Ｃ１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。
【０１３９】
「Ｃ１−６アルキルチオ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルチオ基」である。「Ｃ１−６アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
【０１４０】
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニル基」である。「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【０１４１】
「Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【０１４２】
「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。具体例としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。
【０１４３】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」は、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」と同義であり、「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【０１４４】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ6アリールオキシ」（フェノキシ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
【０１４５】
「５〜１０員のヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５〜１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシ等が挙げられる。
【０１４６】
「４〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシ基」等が挙げられる。「４〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、ピロリジニルオキシ、イミダゾリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ等が挙げられる。
【０１４７】
「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
【０１４８】
「Ｃ６−１０アリールチオ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールチオ」（フェニルチオ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールチオ基」の具体的としては、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
【０１４９】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニル基」である。「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソブチルカルボニル、またはブチルカルボニル等が挙げられる。
【０１５０】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１−６アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシカルボニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等が挙げられる。
【０１５１】
「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５２】
「Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロブチルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５３】
「Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールカルボニルアミノ」（フェニルカルボニルアミノ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールカルボニルアミノ基」の具体的としては、フェニルカルボニルアミノ、１−ナフチルカルボニルアミノ、２−ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５４】
「５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピリジルカルボニルアミノ、イミダゾリルカルボニルアミノ、チアゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５５】
「４〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、イミダゾリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５６】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ1-6アルコキシ」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５７】
「Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシカルボニルアミノ、シクロブチルオキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５８】
「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールオキシカルボニルアミノ」（フェノキシカルボニルアミノ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基」の具体的としては、フェノキシカルボニルアミノ、１−ナフチルオキシカルボニルアミノ、２−ナフチルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１５９】
「５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシカルボニルアミノ、イミダゾリルオキシカルボニルアミノ、チアゾリルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１６０】
「４〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルオキシカルボニルアミノ、ピロリジニルオキシカルボニルアミノ、イミダゾリジニルオキシカルボニルアミノ、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ、モルホリニルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。
【０１６１】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ1-6アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、メトキシスルホニルアミノ、エトキシスルホニルアミノ、プロポキシスルホニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブトキシスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１６２】
「Ｃ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３−１０シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロブチルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１６３】
「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基」の「Ｃ６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ６−１０アリール」と同義である。「Ｃ６アリールスルホニルアミノ」（フェニルスルホニルアミノ）が好ましい。「Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基」の具体的としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノまたは２−ナフチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１６４】
「５〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、ピリジルスルホニルアミノ、イミダゾリルスルホニルアミノ、チアゾリルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１６５】
「４〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」の「飽和ヘテロ環」部分は、前記「飽和ヘテロ環」と同義である。好ましくは、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」等が挙げられる。「４〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」の具体例としては、例えば、テトラヒドロピラニルスルホニルアミノ、テトラヒドロフリルスルホニルアミノ、ピロリジニルスルホニルアミノ、イミダゾリジニルスルホニルアミノ、ピペリジニルスルホニルアミノ、モルホリニルスルホニルアミノ等が挙げられる。
【０１６６】
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ１−６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル基」等が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、メトキシスルホニルアミノカルボニル、エトキシスルホニルアミノカルボニル、プロポキシスルホニルアミノカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
【０１６７】
「４員〜１０員の環状アミノ基」は、４員〜１０員からなる単環式もしくは多環式の環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。好ましくは、５員〜７員である。具体例としては、例えば、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ、下記であらわされる「基」等が挙げられる。尚、該基には、部分不飽和を含む環である環状アミノ基も含まれる。
【０１６８】
【化４５】
0006220786.tif 000046
【０１６９】
「４員〜１０員の環状アミノ基」は、フェニルまたは５員もしくは６員の単環式のヘテロアリールと縮合環を形成してもよい。具体例としては、下記で表される「基」等が挙げられる。これらのフェニルまたは５員もしくは６員のヘテロアリールに置換されていてもよい置換基としては、「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」、および「置換されていてもよいへテロアリール基」における置換基が含まれる。
【０１７０】
【化４６】
0006220786.tif 000047
【０１７１】
「５員もしくは６員の環状アミノ基」には、「５員もしくは６員の飽和ヘテロ環」を基本骨格とする飽和ビシクロ環基および飽和スピロ環基も包含される。具体例としては、下記群で表わされる「基」等が挙げられる。
【０１７２】
【化４７】
0006220786.tif 000048
【０１７３】
「４員〜１０員の環状アミノカルボニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４員〜１０員の環状アミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノカルボニル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル等が挙げられる。
【０１７４】
「４員〜１０員の環状アミノスルホニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノスルホニルアミノ基」等が挙げられる。「４員〜１０員の環状アミノスルホニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル等が挙げられる。
【０１７５】
「４員〜７員の環状アミノスルホニルアミノカルボニル基」は、「環状アミノ」部分は、前記「環状アミノ」と同義である。好ましくは、「５〜６員の環状アミノスルホニルアミノカルボニルアミノ基」等が挙げられる。「４員〜７員の環状アミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、アゼチジノスルホニルアミノカルボニル、ピロリジノスルホニルアミノカルボニル、ピペリジノスルホニルアミノカルボニル、モルホリノスルホニルアミノカルボニル、チオモルホリノスルホニルアミノカルボニル、ピペラジノスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
【０１７６】
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」は、「Ｃ１−６アルコキシ」が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブチルメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはメトキシブチル等が挙げられる。
【０１７７】
「Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」は、「Ｃ１−６アルキルチオ」が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピロチオメチル、ブチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルまたはメチルチオブチル等が挙げられる。
【０１７８】
「アミノＣ１−６アルキル基」は、アミノ基が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「アミノＣ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノエチル、または２−アミノプロピル等が挙げられる。
好ましくは、アミノメチル基（該メチルは１〜２個のフッ基原子で置換されていてもよい）、または１−アミノエチル基（該エチルは１〜３個のフッ基原子で置換されていてもよい）であり、より好ましくは１−アミノ−２−フルオロエチル基である。
【０１７９】
「アミジノＣ１−６アルキル基」は、アミジノ基が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「アミジノＣ１−６アルキル基」の具体例としては、アミジノメチル、１−アミジノエチル、１−アミジノプロピル、２−アミジノエチル、または２−アミジノプロピル等が挙げられる。
【０１８０】
「イミノＣ１−６アルキル基」は、イミノ基が「Ｃ１−６アルキル」に置換した基を意味する。「イミノＣ１−６アルキル基」の具体例としては、イミノメチル、１−イミノエチル、１−イミノプロピル、２−イミノエチル、または２−イミノプロピル等が挙げられる。
【０１８１】
「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル基」は、「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ」が「Ｃ１−４アルキル」に置換した基を意味する。「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル等が挙げられる。
【０１８２】
Ｒ１における「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」、「Ｃ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」、「アミノＣ１−６アルキル基」、「アミジノＣ１−６アルキル基」、「イミノＣ１−６アルキル基」、「Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノＣ１−６アルキル基」、「メルカプトＣ１−６アルキル基」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」、および「カルボキシＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」部分は、炭素数１〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基、または炭素数３〜６個を有する環状構造を含む飽和炭化水素基を意味する。環状構造を含むものとしては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
【０１８３】
【化４８】
0006220786.tif 000049
【０１８４】
「アミノＣ３−１０シクロアルキル基」は、アミノ基が「Ｃ３−１０シクロアルキル基」に置換した基を意味する。「アミノＣ３−１０シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、アミノシクロプロピル、アミノシクロブチル、アミノシクロペンチル、またはアミノシクロヘキシル等が挙げられる。
【０１８５】
「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基としては、例えば
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）カルボキシル基、
（６）アミノ（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ａ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ａ２）シアノ、
（ａ３）ヒドロキシ、
（ａ４）Ｃ１−６アルコキシ、
（ａ５）Ｃ３−１０シクロアルキル、
（ａ６）Ｃ３−１０シクロアルコキシ、または
（ａ７）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、Ｃ１−６アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ６−１０アリール（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員〜１０員のヘテロアリール（該基は、前記（ｆ３）に記載されている置換基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）４員〜１０員の飽和ヘテロ環（該基は、前記（ｆ３）に記載されている置換基からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の環状アミノ（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（該環は、前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（１０）４員〜１０員の環状アミノ基（該環は、前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（１１）４員〜１０員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（ｇ１）〜（ｇ５）で置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ６−１０アリール基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｇ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｋ）アミノ（該基は、
（ｋ１）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｋ２）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、および
（ｋ３）フェニル（該基は、ハロゲン原子、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、およびＣ１−６アルコキシからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｌ）アミノカルボニル（該基は、前記（ｌｋ）の（ｉ）〜（ｉｉｉ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（ｍ）４員〜１０員の環状アミノ（該基は、
（ｍ１）ハロゲン原子、
（ｍ２）Ｃ１−６アルキル（該基は、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｍ３）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、および
（ｍ４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（ｎ）４員〜１０員の環状アミノカルボニル（該基は、前記（ｌｍ）の（ｉ）〜（ｉｖ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（ｏ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルからなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（１３）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｌａ）〜（ｌｎ）で置換されていてもよい。）、
（１４）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（１５）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（１６）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該基は、前記（ｌａ）〜（ｌｎ）で置換されていてもよい。）、
（１７）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（ｌａ）〜（ｌｎ）で置換されていてもよい。）、
（１８）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（該基は、前記（ｌａ）〜（ｌｎ）で置換されていてもよい。）、
（１９）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２０）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２１）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２２）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２３）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（２４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、または
（２５）Ｃ１−６アルコキシカルボニル（該アルコキシは、
（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｂ）Ｃ４−７シクロアルコキシ基、
（ｃ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｄ）４員〜７員の環状アミノ基、
（ｅ）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基、
（ｆ）４員〜７員の環状アミノカルボニル基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（該基は、
（ｇ１）１〜３個のフッ素原子、
（ｇ２）ヒドロキシ、
（ｇ３）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｇ４）カルボキシル、
（ｇ５）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｇ６）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ７）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｇ８）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｇ９）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｇ１０）５員〜７員の環状アミン、
（ｇ１１）１〜２個のニトロオキシ、
（ｇ１２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ｇ１３）５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（ｈ）Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルオキシ基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（ｉ）Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシで置換されていてもよい。）、
（ｊ）５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルオキシ基、
（ｋ）５員もしくは６員の飽和へテロ環カルボニルオキシ基（該基は、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）
（ｌ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、
（ｍ）Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニルオキシ基、または
（ｎ）２−オキソ−１,３−ジオキゾール−４−イル基（該基は、
（ｎ１）Ｃ１−４アルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｎ２）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、または
（ｎ３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）等が挙げられる。
【０１８６】
「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」における置換基としては、例えば
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）Ｃ１−６アルキルカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）カルボキシル基、
（６）アミノ（該アミノは、
（ａ）Ｃ１−６アルキル（該基は、
（ａ１）１〜３個のハロゲン原子、
（ａ２）シアノ、
（ａ３）ヒドロキシ、
（ａ４）Ｃ１−６アルコキシ、
（ａ５）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ａ６）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、Ｃ１−６アルキル、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）フェニル（該基は、
（ｃ１）ハロゲン原子、
（ｃ２）シアノ、
（ｃ３）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ４）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、または
（ｃ５）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｄ）５員または６員のヘテロアリール（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５）で置換されていてもよい。）および
（ｅ）５員または６員の飽和ヘテロ環からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（７）４員〜１０員の環状アミノ基（該環は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子、ヒドロキシ、またはＣ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、および
（ｅ）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）で置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｃ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｄ）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、前記（８）の（ａ）〜（ｄ）で置換されていてもよい。）、
（１０）４員〜１０員の飽和ヘテロ環基（前記（７）の（ａ）〜（ｅ）で置換されていてもよい。）、
（１１）アミノカルボニル基（該環は、前記（６）のの（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基で置換されていてもよい。）、
（１２）４員〜１０員の環状アミノカルボニル基（該環は、前記（７）の（ａ）〜（ｅ）で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ６−１０アリール基（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５）で置換されていてもよい。）、
（１４）５員〜１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５）で置換されていてもよい。）、
（１５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（１６）Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（該基は、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（１７）Ｃ６−１０アリールオキシ基（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５））で置換されていてもよい。）、
（１８）５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基（該基は、前記（ｃ１）〜（ｃ５）で置換されていてもよい。）、
（１９）４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基（前記（７）の（ａ）〜（ｅ）で置換されていてもよい。）、
（２０）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２１）モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２２）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２３）Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（２４）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、または
（２５）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
【０１８７】
「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基」、および「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
【０１８８】
「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルチオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシ基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニルアミノ基」、「置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニルアミノカルボニル基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニルアミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノ基」、「置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノカルボニル基」、および「置換されていてもよい４員〜１０員の環状アミノスルホニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ６−１０アリール基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
【０１８９】
「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいアミノカルボニル基」、「置換されていてもよいアミノスルホニル基」、「置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいアミノＣ３−１０シクロアルキル基」のアミノ部分；「置換されていてもよいアミジノ基」、「置換されていてもよいアミジノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいアミジノＣ３−１０シクロアルキル基」のアミジノ部分；「置換されていてもよいイミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいイミノＣ３−１０シクロアルキル基」のイミノ部分；および「置換されていてもよいグアニジノ基」のグアニジノ部分における置換基としては、
（１）Ｃ１−６アルキル基（該基は、
（ａ）１〜３個のハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｅ）Ｃ３−１０シクロアルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｆ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノで置換されていてもよい。）、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（３）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（４）５員または６員のヘテロアリール基（前記（３）の（ａ）〜（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、および
（５）５員または６員の飽和ヘテロ環基からなる群から選択される同種または異種の１〜２個の基が挙げられる。
【０１９０】
「置換されていてもよいアミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコシキカルボニルアミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいアミジノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいイミノＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキル基」、「メルカプトＣ１−６アルキル基」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル基」、および「カルボキシルＣ１−６アルキル基」のアルキル部分における置換基としては、
（１）１〜３個のハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル基（該基は、１〜３個のハロゲン原子、またはＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。）、
（６）フェニル基（該基は、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ、および
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ（該基は、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、
（７）５員または６員のヘテロアリール基（前記（ｆ１）〜（ｆ５）からなる群から選択される同種または異種の１〜４個の基で置換されていてもよい。）、または
（８）４員〜６員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。
好ましくは、１〜２個のフッ素原子が挙げられる。
【０１９１】
Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２１、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５１、およびＲ５２の「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基」における置換基としては、前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における置換基から選択される基等が挙げられる。
Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｋ、Ｒｍ、およびＲｚの「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基」における置換基としては、例えば
（１）Ｃ１−６アルコキシ基、
（２）Ｃ３−７シクロアルコキシ基、
（３）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルコキシ基で置換されていてもよい。）、
（４）４員〜７員の環状アミノ基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノで置換されていてもよい。）、
（５）モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル基（該アルキルは、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ、及びＣ３−１０シクロアルコキシ基で置換されていてもよい。）、
（６）４員〜７員の環状アミノカルボニル基（該基は、Ｃ１−４アルキル、１〜３個のハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、ヒドロキシ、またはシアノで置換されていてもよい。）、
（７）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（該基は、
（ａ）１〜３個のフッ素原子、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）Ｃ１−４アルコキシ、
（ｄ）カルボキシル、
（ｆ）５員もしくは６員の飽和へテロ環、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）Ｃ１−４アルコキシカルボニル、
（ｉ）Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、
（ｊ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、
（ｋ）５員〜７員の環状アミン、
（ｌ）１〜２個のニトロオキシ、
（ｍ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、または
（ｎ）５員〜７員の環状アミノカルボニルで置換されていてもよい。）、
（８）Ｃ３−１０シクロアルキルカルボニルオキシ基（該基は、ヒドロキシで置換されていてもよい。）、
（９）Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシからなる同種、または異種からなる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
（１０）５員〜１０員のヘテロアリールカルボニルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシからなる同種、または異種からなる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
（１１）４員〜７員の飽和へテロ環カルボニルオキシ基（該基は、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシからなる同種、または異種からなる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
（１２）Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基（該アルコキシは、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい。）、
（１３）Ｃ３−１０シクロアルコキシカルボニルオキシ基、または
（１４）２−オキソ−１,３−ジオキゾール−４−イル基（該基は、
（ａ）Ｃ１−４アルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシで置換されていてもよい。）、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（該基は、Ｃ１−４アルコキシ、またはＣ１−４アルキルで置換されていてもよい。）、または
（ｃ）Ｃ６−１０アリール基（該基は、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、またはシアノからなる同種、または異種からなる１〜４個の置換基で置換されていてもよい。）、
（１５）ヒドロキシ基、
（１６）シアノ基、または
（１７）カルボキシル基等が挙げられる。
好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルコキシ基、モノ-またはジ-Ｃ１−６アルキルアミノ基、４員〜７員の環状アミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、または２−オキソ−１,３−ジオキゾール−４−イル基（該基はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）が挙げられる。
【０１９２】
式（１）で表される化合物およびその薬学上許容される塩は、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物（例えば、エタノール溶媒和物等）も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含している。
薬学上許容される塩としては、式（１）で表される化合物が酸性官能基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩等が挙げられる。
式（１）で表される化合物が塩基性官能基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
【０１９３】
式（１）で表される化合物（１）は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明化合物は、式（１）で表される化合物の互変異性体も包含する。
【０１９４】
式（１）で表される化合物は、少なくとも二つの不斉炭素原子を有する。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。本発明化合物は、式（１）で表される化合物のラセミ体、該化合物の光学活性体も包含する。
【０１９５】
式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物がラセミ体である場合は、例えば、以下のように図示する。
【０１９６】
【化４９】
0006220786.tif 000050
【０１９７】
また、式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物の不斉炭素の絶対配置がわかっている場合は、例えば、以下のように図示する。
【０１９８】
【化５０】
0006220786.tif 000051
【０１９９】
また、式（１）で表される化合物および参考例に記載の化合物の立体配置がわかっている場合は、例えば、以下のように図示する。
【０２００】
【化５１】
0006220786.tif 000052
【０２０１】
さらに、式（１）で表される化合物は、分子内回転の束縛により生じた軸性または面性キラリティーに基づくアトロプ異性を生じる場合もあり得る。従って、本発明化合物は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
【０２０２】
以下に、本発明化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｂｏｃ基：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ基：ベンジルオキシカルボニル基
Ａｌｌｏｃ基：アリルオキシカルボニル基
Ｆｍｏｃ基：９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【０２０３】
製造法
本発明化合物は、下記に示す製造法、および公知化合物と公知の合成方法を組み合わせた方法により合成される。
原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いられることもある。尚、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で本発明化合物を製造することもできる。
下記において説明する各製造法において、具体的に保護基の使用を明示していない場合であっても、保護が必要な官能基が存在する場合は、当該官能基を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的物を得ることもある。  保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミノ基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、またヒドロキシ基の保護としては、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等をそれぞれ挙げることができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法等）またはそれに準じた方法により行うことができる。
【０２０４】
製造法１
式（１）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２０５】
【化５２】
0006220786.tif 000053
[式中、環Ｄ、Ｌ、Ｒａ、Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｃ、Ｒｄ、および環Ｑは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０２０６】
原料化合物
式（１−１）、式（１−２）、および式（１−７）で表される化合物は、市販品もしくは既知の合成法（例えば、Tetrahedron Lett. 2010, 51, 6745、Org. Lett. 2009, 11, 4056, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 5833.等）により製造することができる。
化合物（１−３）は、市販品または既知の合成法（例えば、WO1993/005021、WO2009/152133、JP55151539等）により製造することができる。
化合物（１−６）は、市販品または既知の合成法（例えば、Chem. Commun. 2009, 48, 7581、WO2008/012782等）により製造することができる。
【０２０７】
工程１−１：化合物（１−２）の製造工程
化合物（１−１）を原料として用い、文献（Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法と同様の方法によって化合物（１−２）を製造することができる。
【０２０８】
工程１−２：化合物（１−４）の製造工程
化合物（１−２）を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、化合物（１−３）と反応させることにより、化合物（１−４）を製造することができる。また、必要に応じて相間移動触媒を添加することもできる。
【０２０９】
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１−３）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜５当量である。
【０２１０】
相間移動触媒としては、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、１８−クラウン−６−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。相間移動触媒の使用量は、化合物（１−３）に対して通常０．０１〜１００当量であるが、好ましくは、０．１〜３当量である。
【０２１１】
縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に記載されているもの等が挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類；1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等のカルボジイミド類；2,2'-ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類の組み合わせ；N,N'-ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド（ＢＯＰＣｌ）等のリンハライド類；アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ；2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨーダイド等の2-ハロ-1-低級アルキルピリジニウムハライド類；1,1'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリジニウム テトラフルオロボレート（ＣＩＢ）等のテトラフルオロボレート類；2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ）、2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）等のホスフェート類等が挙げられる。
【０２１２】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−７０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは０℃〜４０℃である。
【０２１３】
また、化合物（１−３）を、ハロゲン化試薬（例えば、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、五塩化リン等が挙げられる。）を用いて、酸ハライドに導いた後、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、化合物（１−２）と反応させることにより、化合物（１−４）を製造することもできる。
【０２１４】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられる。塩基としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基が挙げられる。ハロゲン化試薬は、化合物（１−３）に対して０．１〜１００当量であるが、好ましくは、０．８〜３当量である。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−３０℃〜６０℃の範囲から選択される。
【０２１５】
工程１−３：化合物（１−５）の製造工程
化合物（１−４）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で加水分解することにより化合物（１−５）を製造することができる。
【０２１６】
工程１−４：式（１）で表される化合物の製造工程
化合物（１−５）と化合物（１−６）を用い、工程１−２と同様の方法により式（１）で表される化合物を製造することができる。
【０２１７】
工程１−５：化合物（１−７）の製造工程
化合物（１−１）を用い、工程１−３と同様の方法により化合物（１−７）を製造することができる。
【０２１８】
工程１−６：化合物（１−８）の製造工程
化合物（１−７）と化合物（１−６）を用い、工程１−２と同様の方法により化合物（１−８）を製造することができる。
【０２１９】
工程１−７：化合物（１−９）の製造工程
化合物（１−８）を用い、工程１−１と同様の方法により化合物（１−９）を製造することができる。
【０２２０】
工程１−８：式（１）で表される化合物の製造工程
化合物（１−９）と化合物（１−３）を用い、工程１−２と同様の方法により式（１）で表される化合物を製造することができる。
【０２２１】
製造法２
式（１−７）で表される化合物のうち、式（２−１１）および（２−１２）で表される3-置換ピロリジン-2-カルボン酸誘導体（ラセミ体）は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２２２】
【化５３】
0006220786.tif 000054
[式中、Ｒｃは、前記〔１〕に記載のものと同義であり、Ｒ１００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ３００は、Ｃ１−６アルキル、またはお互いが結合して環構造を形成してもよい。Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０２２３】
原料化合物
式（２−１）で表される化合物として、市販品である３−ヒドロキシプロリンを公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護したものを用いることができる。また、式（２−２）で表される化合物は、公知の製造法（例えば、Org. Lett. 2007, 9, 4255.、Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6209.等）により製造することができる。
【０２２４】
工程２−１：化合物（２−２）の製造工程
化合物（２−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（２−２）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Parikh-Doering酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
【０２２５】
工程２−２：化合物（２−３）の製造工程
化合物（２−２）を不活性溶媒中、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸、またはＮ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニルアミノベンゼンと反応させることにより化合物（２−３）を製造することができる。
【０２２６】
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（３−２）に対して通常０．１〜１００当量であるが、好ましくは、０．８〜３当量である。
【０２２７】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲から選択される。
【０２２８】
工程２−３：化合物（２−６）の製造工程
化合物（２−３）を不活性溶媒中、適当な金属試薬や適当な配位子と、必要に応じて塩基の存在下、適当な不活性溶媒中で化合物（２−４）または化合物（２−５）と反応させることにより化合物（２−６）を製造することができる。反応温度は約−７８℃から用いた溶媒の沸点までの範囲であり、好ましくは、２５℃〜１２０℃である。反応時間は１０分間〜５日間である。
【０２２９】
金属試薬の具体例としては、例えばヨウ化銅などの銅試薬や酢酸パラジウム（II）、パラジウム(II)  クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ  パラジウム（II）、パラジウム―カーボン、ジクロロビス（トリ―o―トリルホスフィン）パラジウム（II）、ビス（トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジアセテート、ベンジルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、[１，２−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[１，４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)、ビス（メチルジフェニルホスフィン)パラジウム（II）ジクロリド、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（II）ジクロリド、ビス（２，４−ペンタンジオナート）パラジウム（II）、ジクロロ(１，５−シクロオクタジエン)パラジウム（II）、アリールパラジウム（II）クロリド ダイマー、ポリ[Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｃｏ−４−（ジフェニルホスフィノ）スチレン]パラジウム(II)ジクロリド、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体等のパラジウム試薬が挙げられる。使用される有機金属試薬の量は、化合物（２−３）の当量に比して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【０２３０】
配位子の具体例としては、トリ―o―トリルホスフィン、トリ―ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、１，１’―ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリシクロヘキシルホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ジエチルフェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィン、エチルジフェニルホスフィン、ジフェニル−プロピルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、メトキシジフェニルホスフィン、エトキシジフェニルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（３−メチルフェニル）ホスフィン、トリス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，６−ジメトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニルホスフィノベンゼン−３−スルホニック アシド ナトリウム塩、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、トリス（２−フリル）ホスフィン、トリス（２−チエニル）ホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロタン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等が挙げられる。使用される配位子の量は、化合物（２−３）の当量に比して０．００１〜１当量であり、好ましくは０．００５〜０．２当量である。
【０２３１】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくは炭酸カリウム、もしくは、炭酸セシウムが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（２−３）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜５当量である。
【０２３２】
不活性溶媒の具体例としては、アセトン、アセトニトリル、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好ましくは、トルエンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【０２３３】
工程２−４：化合物（２−７）の製造工程
化合物（２−６）を公知の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 1931.等）と同様に水素添加反応に付すことにより、化合物（２−７）をシス体選択的に得ることができる。金属触媒の具体例としては、パラジウム―カーボン、水酸化パラジウムおよび酸化白金が挙げられる。
【０２３４】
工程２−５：化合物（２−８）の製造工程
化合物（２−７）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で還元することより化合物（３−８）を製造することができる。
【０２３５】
工程２−６：化合物（２−９）の製造工程
化合物（２−８）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（２−９）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
【０２３６】
また、化合物（２−９）は、化合物（２−７）を不活性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウムで還元することにより、化合物（２−７）から直接得ることもできる。反応温度は、−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。不活性化溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素が挙げられる。
【０２３７】
工程２−７：化合物（２−１０）の製造工程
化合物（２−９）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様に１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基で処理して異性化することにより化合物（２−１０）を製造することができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜８０℃の範囲から選択される。
【０２３８】
工程２−８：化合物（２−１１）の製造工程
化合物（２−１０）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（２−１１）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０２３９】
工程２−９：化合物（２−１２）の製造工程
化合物（２−７）を用い、工程１−３と同様の方法により化合物（２−１２）を製造することができる。
【０２４０】
製造法３
式（１−１）で表される化合物のうち、式（３−１０）および（３−１３）で表される光学活性な3-置換ピロリジン-2-カルボン酸エステルは、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２４１】
【化５４】
0006220786.tif 000055
[式中、Ｒ１００ｃは、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｒ１００は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、R１０３は、Ｃ１−４アルキル、またはベンジルを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０２４２】
式（３−１）、式（３−１４）および式（３−１５）で表される化合物として、市販品が利用できる。
【０２４３】
工程３−１：化合物（３−２）の製造工程
化合物（３−１）を、不活性溶媒中、塩基存在下で化合物（３−１４）または化合物（３−１５）と反応させることにより化合物（３−２）を製造することができる。
【０２４４】
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（３−１４）、または化合物（３−１５）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜２当量である。
【０２４５】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜６０℃の範囲から選択される。
【０２４６】
工程３−２：化合物（３−３）の製造工程
化合物（３−２）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で還元することにより化合物（３−３）を製造することができる。還元剤として、好ましくは水素化リチウムアルミニウムが用いられ、不活性溶媒として、好ましくはテトラヒドロフランが用いられる。
【０２４７】
工程３−３：化合物（３−４）の製造工程
化合物（３−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（３−４）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
【０２４８】
工程３−４：化合物（３−５）の製造工程
化合物（３−４）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様に光学活性なジフェニルプロリノール  トリメチルシリルエーテル、及び安息香酸存在下、２−ニトロエタノールと反応させることにより化合物（３−５）を製造することができる。
【０２４９】
工程３−５：化合物（３−６）の製造工程
例えば、下記に示す製造法（ｉ．またはｉｉ．）によって実施することができる。
ｉ．化合物（３−６）は、不活性溶媒中、鉄、亜鉛、および錫を用い、化合物（３−５）を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水、酢酸、またはメタノール、エタノール、もしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒等、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４-ジオキサン、もしくは１，２-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒でもよい。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択される。
ｉｉ．化合物（３−５）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様の方法で水素添加反応に付すことにより化合物（３−６）を製造することができる。金属触媒としては、好ましくは水酸化パラジウム、パラジウム―カーボン、または酸化白金を用いることができる。
【０２５０】
工程３−６：化合物（３−７）の製造工程
化合物（３−６）を用い、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）と同様の方法により化合物（３−７）を製造することができる。
【０２５１】
工程３−７：化合物（３−８）の製造工程
化合物（３−７）を用い、工程２−６と同様の方法により化合物（３−８）を製造することができる。
【０２５２】
工程３−８：化合物（３−９）の製造工程
化合物（３−８）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（３−９）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０２５３】
工程３−９：化合物（３−１０）の製造工程
化合物（３−９）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３−１０）を製造することができる。
【０２５４】
工程３−１０：化合物（３−１１）の製造工程
化合物（３−８）を公知の方法（例えば、Org. Lett. 2009, 11, 4056.等）と同様に１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基で処理して異性化することにより化合物（３−１１）を製造することができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜８０℃の範囲から選択される。
【０２５５】
工程３−１１：化合物（３−１２）の製造工程
化合物（３−１１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（３−１２）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０２５６】
工程３−１２：化合物（３−１３）の製造工程
化合物（３−１２）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でエステル化することにより化合物（３−１３）を製造することができる。
【０２５７】
製造法４
式（１−１）で表される化合物のうち、式（４−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２５８】
【化５５】
0006220786.tif 000056
[式中、Ｒ２００は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または、フッ素原子を表し、ｎは、０〜４を表し、Ｒ１００は、水素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表し、Ｒ１０４は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基を表す。]
【０２５９】
式（４−１）で表される化合物として、上記の製造法２、または３で製造されるものか、市販品を用いることができる。
【０２６０】
工程４−１：化合物（４−２）の製造工程
化合物（４−１）を、水素雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム―カーボン、水酸化パラジウム、または酸化白金存在下で反応させることにより、化合物（４−２）を製造することができる。また、必要に応じて酸を添加することもできる。
【０２６１】
酸としては、例えば、塩酸水、臭化水素水、硫酸水、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
【０２６２】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは２５℃〜８０℃である。
【０２６３】
工程４−２：化合物（４−３）の製造工程
Ｒ１０４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である化合物（４−３）は、化合物（４−２）を、不活性溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム存在下で、対応するアルデヒド、またはケトンと反応させることにより製造される。
【０２６４】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等や水、酢酸等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲から選択される。
【０２６５】
Ｒ１０４が、置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールカルボニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環カルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールスルホニル基、置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環スルホニル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換されていてもよい５員〜１０員のヘテロアリールオキシカルボニル基、または置換されていてもよい４員〜１０員の飽和ヘテロ環オキシカルボニル基である化合物（４−３）は、化合物（４−２）を、不活性溶媒中、塩基存在下で、対応する酸無水物、酸ハライド、スルホニル無水物、スルホニルハライド、炭酸ジエステル、ハロホルメート、またはシアノホルメートと反応させることにより製造される。
【０２６６】
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２−１４）、または式（２−１５）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜５当量である。
【０２６７】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合物であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜４０℃の範囲から選択される。
【０２６８】
製造法５
式（１−１）で表される化合物のうち、式（５−２）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２６９】
【化５６】
0006220786.tif 000057
[式中、Ｒｃは項１と同義であり、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０２７０】
式（５−１）で表される化合物として、上記の製造法２、３、または４で製造されるもの、または市販品を用いることができる。
【０２７１】
工程５−１：化合物（５−２）の製造工程
化合物（５−１）を、不活性溶媒中、塩基で反応させることにより、化合物（５−２）を製造することができる。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜６０℃の範囲から選択される。
【０２７２】
塩基の具体例としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム  ジイソプロピルアミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、等の有機金属試薬等が挙げられる。好ましくはリチウム  ジイソプロピルアミドもしくは、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドが挙げられる。使用される塩基の量は、化合物（３−３）の当量に比して０．１〜１００当量であり、好ましくは０．５〜５当量である。
【０２７３】
不活性溶媒の具体例としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフランやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
【０２７４】
製造法６
式（１−３）で表される化合物のうち、式（６−８）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２７５】
【化５７】
0006220786.tif 000058
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ６００は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｘ１は脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンメタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を表し、Ｍ１は、リチウム、マグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０２７６】
式（６−１）で表される化合物として、市販されているtrans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸を公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護したものか、市販品を用いることができる。
【０２７７】
工程６−１：化合物（６−２）の製造工程
化合物（６−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で酸化することにより化合物（６−２）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＴＰＡＰ酸化、Parikh-Doering酸化、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０２７８】
工程６−２：化合物（６−３）の製造工程
化合物（６−２）を、不活性溶媒中、アルキルリチウム、もしくはグリニャール試薬と反応させることにより、化合物（６−３）を製造することができる。
また、必要に応じてルイス酸を添加することもできる。
【０２７９】
ルイス酸の具体例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ビスマス（III）、塩化マンガン（II）等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（６−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
【０２８０】
アルキルリチウムの具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、n-プロピルリチウム、n-ペンチルリチウム、n-ヘキシルリチウム、イソプロピルリチウム、イソブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウム、ネオペンチルリチウム、シクロペンチルリチウム等が挙げられる。
【０２８１】
グリニャール試薬の具体例としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムクロライド、n-ブチルマグネシウムクロライド、n-ペンチルマグネシウムクロライド、n-ヘキシルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソブチルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シクロブチルマグネシウムクロライド、シクロペンチルマグネシウムクロライド、シクロヘキシルマグネシウムクロライド、シクロヘプチルマグネシウムクロライド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド、3−メチルブチルマグネシウムクロライド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムクロライド、2−メチルペンチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムブロマイド、n-ペンチルマグネシウムブロマイド、n-ヘキシルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムブロマイド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、シクロブチルマグネシウムブロマイド、シクロペンチルマグネシウムブロマイド、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド、シクロヘプチルマグネシウムブロマイド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムブロマイド、3−メチルブチルマグネシウムブロマイド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムブロマイド、2−メチルペンチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、n-プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージド、n-ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムヨージド等が挙げられる。
【０２８２】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは−１００℃〜０℃である。
【０２８３】
工程６−３：化合物（６−４）の製造工程
Ｘ１がメタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンメタンスルホニルオキシ基を表す場合、化合物（６−３）を不活性溶媒中、塩基存在下、メタンスルホニルクロライド、メタンスルホン酸無水物、クロロメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホニルクロライド、またはp-トルエンスルホン酸無水物と反応させることにより化合物（６−４）を製造することができる。
【０２８４】
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウム  ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムアミド、n―ブチルリチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（６−３）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、０．８〜３当量である。
【０２８５】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜４０℃の範囲から選択される。
【０２８６】
Ｘ１が塩素原子を表す場合、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で塩素化することにより化合物（６−４）を製造することができる。塩素化試薬としては、好ましくはオキサリルクロライド、塩化チオニル、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、三塩化シアヌリル、四塩化炭素、またはＮ−クロロスクシンイミド等が用いられる。
【０２８７】
Ｘ１が臭素原子を表す場合、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法で臭素化することにより化合物（６−４）を製造することができる。臭素化試薬としては、好ましくは三臭化リン、四臭化炭素、臭素、またはＮ−ブロモスクシンイミド等が用いられる。
【０２８８】
Ｘ１がヨウ素原子を表す場合、化合物（６−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でヨウ素化することにより化合物（６−４）を製造することができる。ヨウ素化試薬としては、好ましくはヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド等が用いられる。
【０２８９】
工程６−４：化合物（６−５）の製造工程
化合物（６−４）を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、またはアジ化リチウムと反応させることにより化合物（６−５）を製造することができる。
【０２９０】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約２０℃〜１６０℃の範囲から選択される。
【０２９１】
工程６−５：化合物（６−６）の製造工程
化合物（６−５）を公知の方法（例えば、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１４巻）と同様の方法で還元することにより化合物（６−６）を製造することができる。
【０２９２】
工程６−６：化合物（６−７）の製造工程
化合物（６−６）を用い、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）と同様の方法により化合物（６−７）を製造することができる。
【０２９３】
工程６−７：化合物（６−８）の製造工程
化合物（６−７）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で加水分解することにより化合物（６−８）を製造することができる。
【０２９４】
製造法７
式（１−３）で表される化合物のうち、式（７−５）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０２９５】
【化５８】
0006220786.tif 000059
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ７００は、置換されていてもよいベンジル基を表し、Ｒ６００は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｍ１は、リチウム、またはマグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０２９６】
工程７−１：化合物（７−１）の製造工程
化合物（６−２）を用い、公知の方法（例えば、Synlett 1995, 2, 142, Tetrahedron 1999,53, 4153等）と同様の方法により化合物（７−１）を製造することができる。
【０２９７】
工程７−２：化合物（７−２）の製造工程
化合物（７−１）を用い、工程６−２と同様の方法により化合物（７−２）を製造することができる。
【０２９８】
工程７−３：化合物（７−３）の製造工程
化合物（７−２）を、水素雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム―カーボン、水酸化パラジウム、または酸化白金存在下で反応させることにより、化合物（７−３）を製造することができる。また、必要に応じて酸を添加することもできる。
【０２９９】
酸としては、例えば、塩酸水、臭化水素水、硫酸水、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（７−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．０１〜３当量である。
【０３００】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；酢酸等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約０℃〜１００℃の範囲から選択され、さらに好ましくは２５℃〜８０℃である。
【０３０１】
工程７−４：化合物（７−４）の製造工程
化合物（７−３）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（７−４）を製造することができる。
【０３０２】
工程７−５：化合物（７−５）の製造工程
化合物（７−４）を用い、工程６−７と同様の方法により化合物（７−５）を製造することができる。
【０３０３】
製造法８
式（１−３）で表される化合物のうち、式（８−１０）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３０４】
【化５９】
0006220786.tif 000060
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｘ２は脱離基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンメタンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表し、Ｘ８００は、臭素原子、または塩素原子を表す。]
【０３０５】
原料化合物
式（８−１）で表される化合物として、市販品であるtrans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸を公知の製造法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）を用いて適切に官能基を保護したもの、もしくは、市販品であるtrans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸モノメチルエステルを用いることができる。
【０３０６】
工程８−１：化合物（８−２）の製造工程
化合物（８−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）と同様の方法で酸クロライド化することにより（８−２）を製造することができる。
【０３０７】
工程８−２：化合物（８−３）の製造工程
化合物（８−２）を、不活性溶媒中、ジアゾメタン、またはトリメチルシリルジアゾメタンと反応させ、続いて臭化水素酸、または塩酸を加えることにより、化合物（８−３）を製造することができる。
【０３０８】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−４０℃〜４０℃の範囲から選択される。
【０３０９】
工程８−３：化合物（８−４）の製造工程
化合物（８−３）を、不活性溶媒中、フッ化リチウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化セシウム、フッ化タリウム、フッ化水素カリウム、またはテトラブチルアンモニウムフルオライドと反応させることにより化合物（８−４）を製造することができる。
また、必要に応じてクラウンエーテル、もしくは酸を添加することもできる。
【０３１０】
クラウンエーテルとしては、例えば、１８-クラウン-６、１５-クラウン-５、ジシクロヘキシル-１８-クラウン-６、ジベンゾ-１８-クラウン-６等が挙げられる。クラウンエーテルの使用量は、化合物（８−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
【０３１１】
酸としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等が挙げられる。クラウンエーテルの使用量は、化合物（８−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
【０３１２】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒；または、エチレングリコール等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約２０℃〜１３０℃の範囲から選択される。
【０３１３】
工程８−４：化合物（８−５）の製造工程
化合物（８−４）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）と同様の方法で還元することにより（８−５）を製造することができる。
【０３１４】
工程８−５：化合物（８−６）の製造工程
化合物（８−５）を用い、工程６−３と同様の方法により化合物（８−６）を製造することができる。
【０３１５】
工程８−６：化合物（８−７）の製造工程
化合物（８−６）を用い、工程６−４と同様の方法により化合物（８−７）を製造することができる。
【０３１６】
工程８−７：化合物（８−８）の製造工程
化合物（８−７）を用い、工程６−５と同様の方法により化合物（８−８）を製造することができる。
【０３１７】
工程８−８：化合物（８−９）の製造工程
化合物（８−８）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（８−９）を製造することができる。
【０３１８】
工程８−９：化合物（８−１０）の製造工程
化合物（８−９）を用い、工程６−７と同様の方法により化合物（８−１０）を製造することができる。
【０３１９】
製造法９
式（１−３）で表される化合物のうち、式（９−９）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３２０】
【化６０】
0006220786.tif 000061
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、または２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ９００は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ９０１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、もしくは置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキルを表し、Ｍ１は、リチウム、またはマグネシウムハライドを表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。] 
【０３２１】
工程９−１：化合物（９−２）の製造工程
化合物（６−１）を用い、公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc)等）と同様の方法により化合物（９−２）を製造することができる。
【０３２２】
工程９−２：化合物（９−３）の製造工程
化合物（９−２）を、不活性溶媒中、アルキルリチウム、もしくはグリニャール試薬と反応させることにより、化合物（９−３）を製造することができる。また、必要に応じてルイス酸を添加することもできる。
【０３２３】
ルイス酸の具体例としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化ビスマス（III）、塩化マンガン（II）等が挙げられる。ルイス酸の使用量は、化合物（９−２）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
【０３２４】
アルキルリチウムの具体例としては、メチルリチウム、エチルリチウム、n-プロピルリチウム、n-ペンチルリチウム、n-ヘキシルリチウム、イソプロピルリチウム、イソブチルリチウム、ｓｅｃ-ブチルリチウム、ｔｅｒｔ-ブチルリチウム、ネオペンチルリチウム、シクロペンチルリチウム等が挙げられる。
【０３２５】
グリニャール試薬の具体例としては、メチルマグネシウムクロライド、エチルマグネシウムクロライド、プロピルマグネシウムクロライド、n-ブチルマグネシウムクロライド、n-ペンチルマグネシウムクロライド、n-ヘキシルマグネシウムクロライド、イソプロピルマグネシウムクロライド、イソブチルマグネシウムクロライド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムクロライド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムクロライド、シクロプロピルマグネシウムクロライド、シクロブチルマグネシウムクロライド、シクロペンチルマグネシウムクロライド、シクロヘキシルマグネシウムクロライド、シクロヘプチルマグネシウムクロライド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムクロライド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムクロライド、3−メチルブチルマグネシウムクロライド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムクロライド、2−メチルペンチルマグネシウムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムブロマイド、プロピルマグネシウムブロマイド、n-ブチルマグネシウムブロマイド、n-ペンチルマグネシウムブロマイド、n-ヘキシルマグネシウムブロマイド、イソプロピルマグネシウムブロマイド、イソブチルマグネシウムブロマイド、ｔｅｒｔ-ブチルマグネシウムブロマイド、ｓｅｃ-ブチルマグネシウムブロマイド、シクロプロピルマグネシウムブロマイド、シクロブチルマグネシウムブロマイド、シクロペンチルマグネシウムブロマイド、シクロヘキシルマグネシウムブロマイド、シクロヘプチルマグネシウムブロマイド、１,１-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、２,２-ジメチルプロピルマグネシウムブロマイド、３，３−ジメチル−１−ブチルマグネシウムブロマイド、3−メチルブチルマグネシウムブロマイド、2−メチル−2−ペンチルマグネシウムブロマイド、2−メチルペンチルマグネシウムブロマイド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムヨージド、n-プロピルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムヨージド、n-ブチルマグネシウムヨージド、イソブチルマグネシウムヨージド等が挙げられる。
【０３２６】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜５０℃の範囲から選択される。
【０３２７】
工程９−３：化合物（９−４）の製造工程
化合物（９−３）を、不活性溶媒中、酸存在下もしくは非存在下、アジ化水素、アジ化ナトリウム、アジ化トリメチルシリルと反応させることにより、化合物（９−４）を製造することができる。また、必要に応じて添加物を加えることもできる。
【０３２８】
酸の具体例としては、トリフルオロ酢酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（９−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜２０当量である。
【０３２９】
添加物の具体例としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ＨＹ−ゼオライトが挙げられる。添加物の使用量は、化合物（９−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜２０当量である。
【０３３０】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜１００℃の範囲から選択される。
【０３３１】
工程９−４：化合物（９−５）の製造工程
化合物（９−４）を用い、工程６−５と同様の方法により化合物（９−５）を製造することができる。
【０３３２】
工程９−５：化合物（９−６）の製造工程
化合物（９−５）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（９−６）を製造することができる。
【０３３３】
工程９−６：化合物（９−７）の製造工程
化合物（９−６）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で脱保護することにより化合物（９−７）を製造することができる。
【０３３４】
工程９−７：化合物（９−８）の製造工程
化合物（９−７）を用い、工程２−６と同様の方法を用いて酸化することにより化合物（９−８）を製造することができる。好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Parikh-Doering酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
【０３３５】
工程９−８：化合物（９−９）の製造工程
化合物（９−８）を用い、工程２−８と同様の方法を用いて酸化することにより化合物（９−８）を製造することができる。酸化方法として、好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０３３６】
製造法１０
式（１−３）で表される化合物のうち、式（１０−７）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３３７】
【化６１】
0006220786.tif 000062
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、または２,４−ジメトキシベンジル基を表し、Ｒ９００は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、置換されてもよいベンジル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０３３８】
工程１０−１：化合物（１０−１）の製造工程
化合物（９−２）を公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で加水分解することにより化合物（１０−１）を製造することができる。
【０３３９】
工程１０−２：化合物（１０−２）の製造工程
化合物（１０−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で塩化アンモニウム、もしくはアンモニア水を用いて縮合することにより化合物（１０−２）を製造することができる。
【０３４０】
工程１０−３：化合物（１０−３）の製造工程
化合物（１０−２）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）で脱水することにより化合物（１０−３）を製造することができる。
【０３４１】
工程１０−４：化合物（１０−４）の製造工程
下記に示す（１）−（２）の反応を行うことによって、化合物（１０−３）から化合物（１０−４）を製造することができる。
【０３４２】
（１）化合物（１０−３）を、不活性溶媒中、チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、もしくはメチルチタニウム（IV）トリイソプロポキサイド存在下、エチルマグネシウムブロマイドと反応させる。チタニウム（IV）テトライソプロポキサイド、もしくはメチルチタニウム（IV）トリイソプロポキサイドの使用量は、化合物（１０−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜３当量である。
【０３４３】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜６０℃の範囲から選択される。
【０３４４】
（２）上記（１）の反応溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加え、反応を行う。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の使用量は、化合物（１０−３）に対して通常０．０１〜１００当量であり、好ましくは、０．１〜５当量である。
【０３４５】
工程１０−５：化合物（１０−５）の製造工程
化合物（１０−４）を用い、工程９−６と同様の方法を用いて保護基を除去することにより化合物（１０−５）を製造することができる。
【０３４６】
工程１０−６：化合物（１０−６）の製造工程
化合物（１０−５）を用い、工程２−６と同様の方法により化合物（１０−６）を製造することができる。好ましくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Parikh-Doering酸化、ＴＰＡＰ酸化、ＰＣＣ酸化等が用いられる。
【０３４７】
工程１０−７：化合物（１０−７）の製造工程
化合物（１０−６）を用い、工程２−８と同様の方法により化合物（１０−７）を製造することができる。好ましくはＰｉｎｎｉｃｋ酸化、ＰＤＣ酸化等が用いられる。
【０３４８】
製造法１１
式（１）で表される化合物のうち、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を有する化合物は、対応するカルボン酸を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等、VCH publisher Inc., 1989等）と同様の方法でエステル化することにより製造することができる。
【０３４９】
製造法１２
式（１−３）で表される化合物のうち、式（１２−９）で表される化合物は、例えば下記に示す方法によって製造される。
【０３５０】
【化６２】
0006220786.tif 000063
[式中、Ｒ５００は、Ｃ１−４アルキル基、またはベンジル基、４−メトキシベンジル基、２,４−ジメトキシベンジル基を表し、R121は４−メチルフェニル基、tert-ブチル基を表し、Ｒ１０１は、Ｃｂｚ基、Ｂｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、ベンジル基、またはＦｍｏｃ基を表す。]
【０３５１】
工程１２−１：化合物（８−２）の製造工程
例えば、下記に示す製造法（ｉ．、ｉｉ．またはｉｉｉ）によって実施することができる。
ｉ．化合物（８−１）を公知の方法（例えば、J. Org. Chem., 1997, 62, 2292.等）と同様に、N,N’-カルボニルジイミダゾール、オキサリルクロライド、チオニルクロライド、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート、プロピルクロロホルメート、またはイソプロピルクロロホルメートと反応させる。約−１０℃〜約５０℃の範囲から選択される。続いて、この反応混合物に対して、tert-ブチルアセテートの金属エノラートを加え反応させることにより化合物（１２−２）を製造することができる。約−８０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
ｉｉ．化合物（８−１）を公知の方法（例えば、Org. Lett., 2011, 13, 6284.等）と同様に、N,N’-カルボニルジイミダゾール反応させる。約−２０℃〜約５０℃の範囲から選択される。続いて、イソプロピルマグネシウムブロマイド、またはイソプロピルマグネシウムクロライドと反応させることにより化合物（１２−２）を製造することができる。約−２０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
ｉｉｉ．化合物（８−１）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）と同様の方法で酸クロライドを調製する。続いて、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下に、酸クロライドとメルドラム酸と反応させる。不活性溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、もしくは１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−４０℃〜５０℃の範囲から選択される。塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の有機塩基；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１２−１）に対して通常０．１〜１００当量であり、好ましくは、１〜５当量である。次に、生成物とtert-ブチルアルコールを反応させることにより化合物（１２−２）を製造することができる。約−２０℃〜約１２０℃の範囲から選択される。
【０３５２】
工程１２−２：化合物（１２−３）の製造工程
化合物（８−２）を不活性溶媒中、セレクトフルオル、N-フルオロベンゼンスルホンイミド、N-フルオロメタンスルホンイミド、N-フルオロトリフルオロメタンスルホンイミド、またはフッ素と反応させることにより化合物（１２−３）を製造することができる。
【０３５３】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、またはアセトニトリル等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−４０℃〜５０℃の範囲から選択される。
【０３５４】
工程１２−３：化合物（１２−４）の製造工程
化合物（１２−３）を公知の方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）と同様の方法で脱炭酸することにより化合物（１２−４）を製造することができる。
【０３５５】
工程１２−４：化合物（１２−５）の製造工程
化合物（１２−４）を不活性溶媒中、チタニウムテトラブトキサイド、チタニウムテトラエトキサイド、または、チタニウムテトライソプロポキサイド存在下、（Ｒ）-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド、(Ｓ)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド、（Ｒ）-4-メチルベンゼン-1-スルフィンアミド、もしくは（Ｓ）-4-メチルベンゼン-1-スルフィンアミドと反応させることにより化合物（１２−５）を製造することができる。
【０３５６】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−２０℃〜１００℃の範囲から選択される。
【０３５７】
工程１２−５：化合物（１２−６）の製造工程
例えば、下記に示す製造法（ｉ．またはｉｉ．）によって実施することができる。
ｉ．化合物（１２−５）を不活性溶媒中、ボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化L-セレクトライド、K-セレクトライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、または９−BBNで還元することにより、化合物（１２−６）を製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。
ｉｉ．化合物（１２−５）をイソプロパノール溶媒中、必要に応じて塩基、モレキュラーシーブス４Åの存在下に、ジクロロ（シメン）ルテニウムダイマー、リガンドを用いて反応を行うことにより化合物（１２−６）を製造することができる。リガンドとしては、
2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール、2-アミノエタノール、(1R,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-cis-1-アミノ-2-インダノール、(1R,2S)-cis-1-アミノ-2-インダノール、L-プロリノール、R-プロリノール、(S)-ジフェニル(ピロリジン-2-イル)メタノール、(R)- ジフェニル(ピロリジン-2-イル)メタノール等が挙げられる。リガンドの使用量は、化合物（１２−１）に対して通常０．０１〜２当量であり、好ましくは、０．０１〜０．２当量である。塩基としては、tert-ブトキシカリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１２−１）に対して通常０．０１〜２当量であり、好ましくは、０．０１〜１．０当量である。
反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。
【０３５８】
工程１２−６：化合物（１２−７）の製造工程
化合物（１２−６）を不活性溶媒中、酸と反応させることにより、化合物（１２−７）を製造することができる。
【０３５９】
酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸等が挙げられる。
【０３６０】
不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒；エタノール、メタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド、ピリジン等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、特に限定されないが、好ましくは約−１００℃〜１００℃の範囲から選択される。
【０３６１】
工程１２−７：化合物（１２−８）の製造工程
化合物（１２−７）を用い、工程６−６と同様の方法により化合物（１２−８）を製造することができる。
【０３６２】
工程１２−８：化合物（１２−９）の製造工程
化合物（１２−８）を用い、工程６−７と同様の方法により化合物（１２−９）を製造することができる。
【０３６３】
上記製造方法における中間体および最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、アミジノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、ハロゲン基等を足がかりに種々の側鎖を伸張すること、ニトロ基、カルボキシル基、ハロゲン基、ヒドロキシ基等を足がかりにアミノ基へ変換すること、カルボキシル基等を足がかりにエステル、及びアミド基へと変換すること、並びにその際に応じて適切な保護および脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導かれる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著等）によって行われる。
【０３６４】
有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して上記各製造法における中間体および目的化合物を単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０３６５】
特に本発明化合物の光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、または光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得られる。必要であれば、前記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体または最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いてラセミ体から２種のジアステレオマーを形成させる、もしくはジアステレオマー塩を形成させる。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
【０３６６】
式（１）で表される本発明の化合物の薬学上許容される塩は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、塩を形成し得るに十分な塩基度または酸性度を有する場合の式（１）で表される化合物と、薬学上許容される酸または塩基と混合することで製造することができる。
【０３６７】
本発明化合物は、そのFXIaに対する阻害作用および血液凝固に対する抑制作用により様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、血栓塞栓症（静脈血栓症、心筋梗塞症、肺塞栓症、脳塞栓症、緩徐に進行する脳血栓症等）の予防薬あるいは治療薬として有用である。これらの化合物は、動脈、静脈血栓症、敗血症および人工弁、留置カテーテル、ステント、人工心肺、血液透析等人工的な表面に血液が曝されることにより起こる血栓症に有用であると期待される。またこれらの化合物は、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎等の炎症疾患に有用であると期待される。加えて、これらの疾患等に対する治療効果の向上に有効である。
【０３６８】
本発明化合物は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
【０３６９】
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
【０３７０】
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
【０３７１】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人（体重５０ｋｇ）に対して、本発明化合物を、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１〜３００  ｍｇ／日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。
【０３７２】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、抗血液凝固剤や抗血小板剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０３７３】
尚、抗血液凝固剤としてはトロンビン阻害剤（例、ダビガトラン、ＡＺＤ−０８３７、ＭＰＣ−０９２０、Ｏｒｇ−２７３０６、ＮＵ−１７２等）、他のＦＸＩａ因子阻害剤（例、ＩＳＩＳ−ＦＸＩＲｘ等）、他の血漿カリクレイン阻害剤、ＦＶＩＩａ因子阻害剤（例、ＰＣＩ−２７４８３等）、ＦＩＸａ因子阻害剤（例、ＴＴＰ−８８９、ＲＥＧＩ、ＲＥＧ２等）およびＦＸａ因子阻害剤（例、リバロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ＹＭ−１５０、ＴＡＫ−４４２、ベトリキサバン、エリバキサバン、ＬＹ−５１７７１７，ＡＶＥ−３２４７、ＧＷ−８１３８９３、Ｒ−１６６３、ＤＢ−７７２ｄ等）等が挙げられる。抗血小板剤としては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａブロッカー（例、Ａｂｃｉｘｉｍａｂ、Ｅｐｉｆｉｂａｔｉｄｅ、Ｔｉｒｏｆｉｂａｎ等）、Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２アンタゴニスト（例、クロピドグレル、プラスグレル、Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ、Ｅｌｉｎｏｇｒｅｌ等）、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、およびアスピリンが挙げられる。
【０３７４】
併用薬剤は好ましくは抗血小板剤等である。上記併用薬剤は2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
【０３７５】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合わせて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
【実施例】
【０３７６】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、更に具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略語を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のＮＭＲデータにおいては以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｂｕ：ブチル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｂｚ：ベンゾイル基
ｔｅｒｔ−：ターシャリー
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
brs： ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
br ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ6： 重ジメチルスルホキシド【０３７７】
参考例１
tert-ブチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート【０３７８】
【化６３】
0006220786.tif 000064
市販のtrans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸（187 mg, 0.727 mmol）のDMF（3 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（140 mg, 0.914 mmol）、WSC・HCl（175 mg, 0.913 mmol）、トリエチルアミン（213 μL, 1.53 mmol)、および参考例１−２の化合物（244.5 mg, 0.61 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（90.6 mg, 23%）。
MS（ESI+）606（M+1, 31%）【０３７９】
参考例１−１
tert-ブチル 4-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート【０３８０】
【化６４】
0006220786.tif 000065
文献既知（例えば、J. Med. Chem. 2008, 51, 7751.等）のtert-ブチル 4-アミノベンゾエート（815 mg, 4.22 mmol）と市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（1.29 g, 4.43 mmol）をピリジン（13 mL）に溶かし、氷浴下、オキシ塩化リン（551 μL, 5.91 mmol）を滴下した。3時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1 mol/L 塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.23 g, 63%）。
MS（ESI+）467（M+1, 58%）【０３８１】
参考例１−２
tert-ブチル 4-(cis-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート 塩酸塩【０３８２】
【化６５】
0006220786.tif 000066
参考例１−１の化合物（1.23 g, 2.64 mmol）の1,4-ジオキサン（26 mL）溶液に4 mol/L 塩酸-1,4-ジオキサン溶液（13 mL）を加えて室温で攪拌した。2時間後、反応溶液にトルエンを加えて減圧濃縮することで表題化合物を得た（661.4 mg, 62%）。
MS（ESI+）367（M+1, 100%）【０３８３】
参考例２
tert-ブチル 5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキシレート【０３８４】
【化６６】
0006220786.tif 000067
参考例１と同様の方法で、参考例２−３の化合物（419.2 mg, 1.22 mmol）から表題化合物を得た（342.3 mg, 46%）。
MS（ESI+）617（M+1, 53%）【０３８５】
参考例２−１
エチル 5-アミノ-1H-インドール-2-カルボキシレート【０３８６】
【化６７】
0006220786.tif 000068
エチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート（1.00 g, 4.27 mmol）のメタノール（20 mL）溶液にパラジウム-炭素（907 mg）を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（876 mg, 100%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.70 (br, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (br, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).【０３８７】
参考例２−２
エチル 5-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-インドール-2-カルボキシレート【０３８８】
【化６８】
0006220786.tif 000069
参考例１と同様の方法で、参考例２−１の化合物（323.2 mg, 1.58 mmol）から表題化合物を得た（582.0 mg, 77%）。
MS（ESI+）617（M+1, 52%）【０３８９】
参考例２−３
エチル 5-(cis-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩【０３９０】
【化６９】
0006220786.tif 000070
参考例１−２と同様の方法で、参考例２−２の化合物（582.0 mg, 1.22 mmol）から表題化合物を得た（419.2 mg, 83%）。
MS（ESI+）378（M+1, 100%）【０３９１】
参考例３
5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸【０３９２】
【化７０】
0006220786.tif 000071
参考例２の化合物（278 mg, 0.451 mmol）をエタノール（2 mL）、THF（2 mL）に溶解し、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加えて、室温で19時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題化合物を得た（256.8 mg, 97%）。
MS（ESI+）589（M+1, 50%）【０３９３】
参考例４
5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキサミド【０３９４】
【化７１】
0006220786.tif 000072
参考例３の化合物（66.8 mg, 0.114 mmol）、塩化アンモニウム（12.1 mg, 0.226 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（26.1 mg, 0.170 mmol）、WSC・HCl（32.6 mg, 0.170 mmol）、トリエチルアミン（47.4 μl, 0.34 mmol）、およびDMF（2 mL）の混合物を室温で攪拌した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た（68.7 mg, 100%）。
MS（ESI+）588（M+1, 53%）【０３９５】
参考例５
5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-N-メチル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸【０３９６】
【化７２】
0006220786.tif 000073
参考例３と同様の方法で、参考例５−１の化合物（25.1 mg, 0.0398 mmol）から表題化合物を得た（22.8 mg, 95%）。
MS（ESI+）603 (M+1, 40%)【０３９７】
参考例５−１
エチル 5-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-N-メチル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキシレート【０３９８】
【化７３】
0006220786.tif 000074
参考例２の化合物（32.0 mg, 0.0592 mmol)のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（12.3 mg, 0.0890 mmol）、ヨウ化メチル（4.1 μl, 0.0659 mmol）を加え、室温で10時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（25.1 mg, 67%）。
MS（ESI+）631（M+1, 44%）【０３９９】
参考例６
tert-ブチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート【０４００】
【化７４】
0006220786.tif 000075
参考例１と同様の方法で、参考例６−２の化合物（78.4 mg, 0.195 mmol）から表題化合物を得た（62.0 mg, 53%）。
MS（ESI+）606（M+1, 31%）【０４０１】
参考例６−１
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート【０４０２】
【化７５】
0006220786.tif 000076
参考例１−１と同様の方法で、文献既知（例えば、Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056.等）の(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（520.5 mg, 1.79 mmol）から表題化合物を得た（302.4 mg, 36%）。
MS（ESI+）467（M+1, 58%）【０４０３】
参考例６−２
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート 塩酸塩【０４０４】
【化７６】
0006220786.tif 000077
参考例１−２と同様の方法で、参考例６−１の化合物（302.4 mg, 0.648 mmol）から表題化合物を得た（206.3 mg, 79%）。
MS（ESI+）367（M+1, 100%）【０４０５】
参考例７
メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート【０４０６】
【化７７】
0006220786.tif 000078
参考例１と同様の方法で、参考例７−２の化合物（267 mg, 0.780 mmol）と参考例７−９の化合物（163 mg, 0.60 mmol）から表題化合物を得た（257 mg, 72%）。
MS（ESI+）596（M+1, 31%）【０４０７】
参考例７−１
メチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート【０４０８】
【化７８】
0006220786.tif 000079
参考例１−１と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（520.5 mg, 1.79 mmol）およびメチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（489 mg, 2.89 mmol）から表題化合物を得た（345.0 mg, 32%）。
MS（ESI+）443（M+1, 10%）【０４０９】
参考例７−２
メチル 4-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート【０４１０】
【化７９】
0006220786.tif 000080
参考例７−１の化合物（345 mg, 0.780 mmol）のクロロホルム（4 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（267 mg, 100%）。
MS（ESI+）343（M+1, 80%）【０４１１】
参考例７−３
ベンジル trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート【０４１２】
【化８０】
0006220786.tif 000081
trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸（9.18 g, 58.03 mmol）のDMF（70 mL）溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム（9.75 g, 116 mmol）、ヨウ化ナトリウム（870 mg, 5.80 mmol）、ベンジルクロライド（8.82 g, 69.7 mmol）を加え、60 ℃で6時間撹拌した。反応溶液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（11.59 g, 80%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.39-7.26 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.46 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35-2.27 (m, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 2H), 1.61-1.34 (m, 4H), 1.06-0.96 (m, 2H). 【０４１３】
参考例７−４
ベンジル trans-4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシレート【０４１４】
【化８１】
0006220786.tif 000082
参考例７−３の化合物（4.31 g, 17.36 mmol）のアセトニトリル（30 mL）溶液に、モレキュラーシーブス４Å (4.30 g)を加えた。氷浴下、4-メチルモルホリン N-オキシド（3.05 g, 26.03 mmol）、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（610 mg, 1.74 mmol）を加え、室温で撹拌した。3時間後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（2.73 g, 64%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 9.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 2.37-2.05 (m, 5H), 1.80-1.45 (m, 3H), 1.37-1.24 (m, 2H).【０４１５】
参考例７−５
ベンジル trans-4-(1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキシレート【０４１６】
【化８２】
0006220786.tif 000083
参考例７−４の化合物（880 mg, 3.57 mmol）のTHF（12 mL）溶液に、-78 ℃でメチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液（0.93 mol/L）を滴下した。-78 ℃で5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（486.7 mg, 52%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.37-7.31 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.56 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.15-1.04 (m, 2H).【０４１７】
参考例７−６
ベンジル trans-4-[1-(メタンスルホニルオキシ)エチル]シクロヘキサンカルボキシレート【０４１８】
【化８３】
0006220786.tif 000084
参考例７−５の化合物（454.6 mg, 1.73 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、氷浴下、トリメチルアミン（482 μl, 3.46 mmol）、メタンスルホニルクロライド（201 μl, 2.60 mmol）を加えた。室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（528.2 mg, 90%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.39-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.66-4.57 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.57-1.34 (m, 6H), 1.17-1.06 (m, 2H).【０４１９】
参考例７−７
ベンジル trans-4-(1-アジドエチル)シクロヘキサンカルボキシレート【０４２０】
【化８４】
0006220786.tif 000085
参考例７−６の化合物（276.9 mg, 0.813 mmol）のDMF (2 mL)溶液に、アジ化ナトリウム（79.3 mg, 1.22 mmol）を加えた。60 ℃で6時間撹拌後、放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（154.9 mg, 66%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.39-7.32 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.97-1.91 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.54-1.30 (m, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.02 (m, 2H).【０４２１】
参考例７−８
ベンジル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボキシレート【０４２２】
【化８５】
0006220786.tif 000086
参考例７−７の化合物（1.33 g, 4.63 mmol）をTHF（20 mL)、水（2 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（2.43 g, 9.26 mmol）を加え加熱還流を行った。2時間後、反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 mL）、ジ-tert-ブチルジカーボネート (2.02 g, 9.26 mmol)を加え14時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た (1.56 g, 93%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.39-7.31 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.58-1.26 (m, 12H), 1.11-0.99 (m, 5H).【０４２３】
参考例７−９
trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボン酸【０４２４】
【化８６】
0006220786.tif 000087
参考例７−８の化合物（1.28 g，3.55 mmol）のメタノール（7 mL）溶液にパラジウム-炭素（1.30 g）を加え、水素雰囲気下で4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（960 mg, 100%）。
MS（ESI+）272（M+1, 11%）【０４２５】
参考例８
4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロ安息香酸【０４２６】
【化８７】
0006220786.tif 000088
参考例３と同様の方法で、参考例７の化合物（161.8 mg, 0.272 mmol）から表題化合物を得た（107.6 mg、68%）。
MS（ESI+）582 (M+1, 8%)【０４２７】
参考例９
メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチルベンゾエート【０４２８】
【化８８】
0006220786.tif 000089
参考例１と同様の方法で、参考例９−２の化合物（154 mg, 0.346 mmol）と参考例７−９の化合物（93.9 mg, 0.346 mmol）から表題化合物を得た（136.1 mg, 66%）。
MS（ESI+）592 (M+1, 33%)【０４２９】
参考例９−１
メチル 4-[(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチルベンゾエート【０４３０】
【化８９】
0006220786.tif 000090
参考例１−１と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（232 mg, 0.796 mmol）とメチル 4-アミノ-3-メチルベンゾエート（145 mg, 0.876 mmol）から表題化合物を得た（151.7 mg, 43%）。
MS（ESI+）439（M+1, 10%）【０４３１】
参考例９−２
メチル 4-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチルベンゾエート トリフルオロ酢酸塩【０４３２】
【化９０】
0006220786.tif 000091
参考例９−１の化合物（151.7 mg, 0.346 mmol）のクロロホルム（2 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加え2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（2 mL）を加え再度減圧留去した。さらにクロロホルム（3 mL）とヘキサン（3 mL）を加え減圧留去することを2回繰り返すことにより表題化合物を得た（154 mg, 100%）。
MS（ESI+）339（M+1, 61%）【０４３３】
参考例１０
4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル安息香酸【０４３４】
【化９１】
0006220786.tif 000092
参考例３と同様の方法で、参考例９の化合物（89.9 mg, 0.152 mmol）から表題化合物を得た（71.7 mg, 82%）。
MS（ESI+）578（M+1, 24%）【０４３５】
参考例１１
tert-ブチル 1-{trans-4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシル}エチルカルバメート【０４３６】
【化９２】
0006220786.tif 000093
参考例１と同様の方法で、参考例１１−３の化合物（41.6 mg, 0.130 mmol）と参考例７−９の化合物（40.8 mg, 0.143 mmol）から表題化合物を得た（40.5 mg, 54%）。
MS（ESI+）577（M+1, 81%）【０４３７】
参考例１１−１
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸【０４３８】
【化９３】
0006220786.tif 000094
文献既知（例えば、Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056.等）の(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（632 mg, 2.17 mmol）の酢酸 (10 mL)溶液に、酸化白金 (274 mg)を加え、0.4Mpaの圧力、水素雰囲気下で3.5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た (627.8 mg, 97%)。
MS（ESI+）298（M+1, 15%）【０４３９】
参考例１１−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０４４０】
【化９４】
0006220786.tif 000095
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（326.6 mg, 1.10 mmol）と6-アミノキノリン (190 mg, 1.32 mmol)から表題化合物を得た（55.0 mg, 12%）。
MS（ESI+）424（M+1, 100%）【０４４１】
参考例１１−３
(2S,3S)-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド 2トリフルオロ酢酸塩【０４４２】
【化９５】
0006220786.tif 000096
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１−２の化合物（55.0 mg, 0.130 mmol）から表題化合物を得た（41.6 mg, 100%）。
MS（ESI+）324 (M+1, 100%)【０４４３】
参考例１２
tert-ブチル trans-4-[cis-2-(4-シアノフェニルカルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート【０４４４】
【化９６】
0006220786.tif 000097
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（100 mg, 0.23 mmol）と4-アミノベンゾニトリル（30 mg, 0.25 mmol）から表題化合物を得た（65 mg, 52%）。
MS（ESI+）531（M+1, 17%）【０４４５】
参考例１３
tert-ブチル trans-4-{cis-2-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニルカルバモイル]-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル}シクロヘキシルメチルカルバメート【０４４６】
【化９７】
0006220786.tif 000098
参考例１２の化合物（46 mg, 0.086 mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（30 mg, 0.43 mmol）、トリエチルアミン（0.12 mL, 0.86 mmol）のエタノール（1 mL）溶液を80 ℃で攪拌した。1時間後放冷し、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をTHF（1 mL）で希釈し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（15 mg, 0.086 mmol）、トリエチルアミン（36.0 μl, 0.26 mmol）を加えて室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（25 mg, 49%）を得た。
MS（ESI+）590（M+1, 9%）【０４４７】
参考例１４
tert-ブチル trans-4-{cis-2-[3-フルオロ-4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニルカルバモイル]-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル}シクロヘキシルメチルカルバメート【０４４８】
【化９８】
0006220786.tif 000099
参考例１３と同様の方法で、参考例１４−１の化合物（48 mg、0.087 mmol）から表題化合物を得た（17 mg, 32%）。
MS（ESI+）608（M+1, 16%）【０４４９】
参考例１４−１
tert-ブチル trans-4-[cis-2-(4-シアノ-3-フルオロフェニルカルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート【０４５０】
【化９９】
0006220786.tif 000100
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（86 mg, 0.20 mmol）と４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（29 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（49 mg, 45%）。
MS（ESI+）549（M+1, 15%）【０４５１】
参考例１５
4-{(2R,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}安息香酸【０４５２】
【化１００】
0006220786.tif 000101
参考例１９と同様の方法で、参考例１５−３の化合物（49 mg, 0.087 mmol）から表題化合物を得た（47 mg, 98%）。
MS（ESI+）550（M+1, 14%）【０４５３】
参考例１５−１
メチル 4-[(2R,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート【０４５４】
【化１０１】
0006220786.tif 000102
参考例１−１と同様の方法で、文献既知（例えばOrg. Lett. 2009, 11, 4056）の (2R,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（290 mg, 0.95 mmol）から表題化合物を得た（250 mg, 62%）。
MS（ESI+）425（M+1, 76%）【０４５５】
参考例１５−２
メチル 4-[(2R,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート 塩酸塩【０４５６】
【化１０２】
0006220786.tif 000103
参考例１−２と同様の方法で、参考例１５−１の化合物（300 mg, 0.71 mmol）から表題化合物を得た（255 mg, 100%）。
MS（ESI+）325（M+1, 100%）【０４５７】
参考例１５−３
メチル 4-{(2R,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート【０４５８】
【化１０３】
0006220786.tif 000104
参考例１と同様の方法で、参考例１５−２の化合物（33 mg, 0.13 mmol）から表題化合物を得た（49 mg, 67%）。
MS（ESI+）564（M+1, 18%）【０４５９】
参考例１６
tert-ブチル 4-{trans-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート【０４６０】
【化１０４】
0006220786.tif 000105
参考例１と同様の方法で、参考例１６−２の化合物（40 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（44 mg, 67%）。
MS（ESI+）606（M+1, 24%）【０４６１】
参考例１６−１
tert-ブチル 4-(trans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート【０４６２】
【化１０５】
0006220786.tif 000106
参考例１−１と同様の方法で、文献既知（例えば、J. Med. Chem. 2008, 51, 7751.等）のtert-ブチル 4-アミノベンゾエート (304 mg, 1.57 mmol)と市販のtrans-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（400 mg, 1.31 mmol）より表題化合物を得た（335 mg, 55%）。
MS（ESI+）467 (M+1, 12%)【０４６３】
参考例１６−２
tert-ブチル 4-(trans-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート【０４６４】
【化１０６】
0006220786.tif 000107
参考例７−２と同様の方法で、参考例１６−１の化合物（330 mg, 0.71 mmol）から表題化合物を得た（220 mg, 85%）。
MS（ESI+）367（M+1, 100%）【０４６５】
参考例１７
tert-ブチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート【０４６６】
【化１０７】
0006220786.tif 000108
参考例１と同様の方法で、参考例１７−２の化合物（22 mg, 0.053 mmol）から表題化合物を得た（22 mg, 69%）。
MS（ESI+）612（M+1, 21%）【０４６７】
参考例１７−１
tert-ブチル 4-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート【０４６８】
【化１０８】
0006220786.tif 000109
市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（120 mg, 0.41 mmol）のメタノール(3 mL)/酢酸(1 mL)溶液に酸化白金(40 mg)を加え、0.4Mpaの圧力、水素雰囲気下で3時間半撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することによりcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸を得た(120 mg, 98%)。
続いて、参考例１−１と同様の方法で、cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸（220 mg, 0.74 mmol）とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート (186 mg, 0.96 mmol)から表題化合物を得た（130 mg, 37%）。
MS（ESI+）473（M+1, 9%）【０４６９】
参考例１７−２
tert-ブチル 4-(cis-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート 塩酸塩【０４７０】
【化１０９】
0006220786.tif 000110
参考例１−２と同様の方法で、参考例１７−１の化合物（130 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（110 mg, 98%）。
MS（ESI+）373（M+1, 100%）【０４７１】
参考例１８
tert-ブチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロベンゾエート【０４７２】
【化１１０】
0006220786.tif 000111
参考例１と同様の方法で、参考例１８−２の化合物（40 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（44 mg, 67%）。
MS（ESI+）606（M+1, 15%）【０４７３】
参考例１８−１
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート【０４７４】
【化１１１】
0006220786.tif 000112
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（150 mg, 0.51 mmol）とtert−ブチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート（137 mg, 0.65 mmol）から表題化合物を得た（50 mg, 20%）。
MS（ESI+）491（M+1, 13%）【０４７５】
参考例１８−２
tert-ブチル 4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート 塩酸塩【０４７６】
【化１１２】
0006220786.tif 000113
参考例１−２と同様の方法で、参考例１８−１の化合物（50 mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（42 mg, 99%）。
MS（ESI+）391 (M+1, 100%)【０４７７】
参考例１９
4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-メトキシ安息香酸【０４７８】
【化１１３】
0006220786.tif 000114
参考例１９−４の化合物（30 mg, 0.051 mmol）のメタノール（2 mL）溶液に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加えて60 ℃で攪拌した。1時間後に放冷し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で溶媒を除去することで表題化合物を得た（29 mg, 98%）。
MS（ESI+）580（M+1, 26%）【０４７９】
参考例１９−１
1-tert-ブチル 2-メチル cis-3-フェニルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【０４８０】
【化１１４】
0006220786.tif 000115
市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（580 mg, 2.00 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(351 mg,  2.60 mmol)、WSC・HCl(498 mg, 2.60 mmol)、トリエチルアミン（0.56 mL, 4.00 mmol）のメタノール(10 mL)溶液を室温で攪拌した。14時間後、反応溶液を加熱還流した。2時間後に放冷し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た(605 mg, 99%)。
MS（ESI+）306（M+1, 17%）【０４８１】
参考例１９−２
メチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキシレート【０４８２】
【化１１５】
0006220786.tif 000116
参考例１９−１の化合物（605 mg, 1.98 mmol）のクロロホルム（2 mL）溶液に4 mol/L 塩酸-ジオキサン溶液（2 mL）を加えて、室温で攪拌した。1時間後、減圧下溶媒を除去した。得られた残渣に、trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸（489 mg, 1.90 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（385 mg, 2.97 mmol）、WSC・HCl（546 mg, 2.97 mmol）、 トリエチルアミン（0.83 mL, 5.94 mmol）およびDMF（10 mL）を加えて室温で攪拌した。14時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を得た（789 mg, 90%）。
MS（ESI+）445（M+1, 58%）【０４８３】
参考例１９−３
4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸【０４８４】
【化１１６】
0006220786.tif 000117
参考例１９−２の化合物（789 mg, 1.77 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加えて加熱還流した。８時間後に放冷し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で溶媒を除去することで表題化合物を得た（640 mg, 84%）。
MS（ESI+）431（M+1, 7%）【０４８５】
参考例１９−４
メチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-メトキシベンゾエート【０４８６】
【化１１７】
0006220786.tif 000118
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（43 mg, 0.10 mmol）とメチル 4-アミノ-2-メトキシベンゾエート（20 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た(30 mg, 51%)。
MS（ESI+）594（M+1, 10%）【０４８７】
参考例２０
4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-クロロ安息香酸【０４８８】
【化１１８】
0006220786.tif 000119
参考例１９と同様の方法で、参考例２０−１の化合物（26 mg, 0.043 mmol）から表題化合物を得た（20 mg, 96%）。
MS（ESI+）585（M+1, 14%）【０４８９】
参考例２０−１
メチル 4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-クロロベンゾエート【０４９０】
【化１１９】
0006220786.tif 000120
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（43 mg, 0.10 mmol）とメチル 4-アミノ-2-クロロベンゾエート（22 mg, 0.12 mmol）から表題化合物を得た（28 mg, 47%）。
MS（ESI+）598（M+1, 10%）【０４９１】
参考例２１
tert-ブチル trans-4-[cis-3-フェニル-2-(キノリン-6-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシルメチルカルバメート【０４９２】
【化１２０】
0006220786.tif 000121
参考例１−１と同様の方法で、参考例１９−３の化合物（22 mg, 0.05 mmol）と6-アミノキノリン（9 mg, 0.06 mmol）から表題化合物を得た（17 mg, 47%）。
MS（ESI+）557（M+1, 62%）【０４９３】
参考例２２
4-{cis-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロベンズアミド【０４９４】
【化１２１】
0006220786.tif 000122
参考例１４の工程における副生成物として表題化合物を得た（12 mg, 24%）。
MS（ESI+）567（M+1, 3%）【０４９５】
参考例２３
5-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸【０４９６】
【化１２２】
0006220786.tif 000123
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸を出発原料として、参考例１、参考例１−２、参考例１、参考例３の順に記載された同様の方法で、表題化合物を得た。
MS（ESI+）589（M+1, 54%）【０４９７】
参考例２４
5-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキサミド【０４９８】
【化１２３】
0006220786.tif 000124
参考例４と同様の方法で、参考例２３の化合物（190 mg, 0.32 mmol）から、表題化合物を得た (160 mg, 85%)。
MS（ESI+）588（M+1, 57%）【０４９９】
参考例２５
メチル 4-{cis-1-[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}ベンゾエート【０５００】
【化１２４】
0006220786.tif 000125
参考例１と同様の方法で、4-ヒドロキシメチル-1-シクロヘキサンカルボン酸（21 mg, 0.13 mmol）と参考例２５−２の化合物（51 mg, 0.14 mmol）から表題化合物を得た（31 mg, 52%）。
MS（ESI+）465（M+1, 82%）【０５０１】
参考例２５−１
メチル 4-(cis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート【０５０２】
【化１２５】
0006220786.tif 000126
参考例１−１と同様の方法で、市販のcis-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（916 mg, 3.14 mmol）とメチル 4-アミノベンゾエート（544 mg, 3.60 mmol）から表題化合物を得た（683 mg, 54%）。
MS（ESI+）425（M+1, 18%）【０５０３】
参考例２５−２
メチル 4-(cis-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド)ベンゾエート 塩酸塩【０５０４】
【化１２６】
0006220786.tif 000127
参考例１−２と同様の方法で、参考例２５−１の化合物（680 mg, 1.60 mmol）から表題化合物を得た（576 mg, 100%）。
MS（ESI+）325（M+1, 100%）【０５０５】
参考例２６
tert-ブチル 1-{trans-4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシル}プロピルカルバメート【０５０６】
【化１２７】
0006220786.tif 000128
参考例１と同様の方法で、参考例１１−３の化合物（50.0 mg, 0.154 mmol）と参考例２６−５の化合物（50.0 mg, 0.169 mmol）から表題化合物を得た（60.0 mg, 66%）。
MS（ESI+）591（M+1, 100%）【０５０７】
参考例２６−１
ベンジル trans-4-(1-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサンカルボキシレート【０５０８】
【化１２８】
0006220786.tif 000129
参考例７−４の化合物 (1.44 g, 5.85 mmol)のTHF (20 mL)溶液に、-78 ℃でエチルマグネシウムブロマイドのTHF溶液 (0.9 mol/L)を滴下した。-78 ℃で5時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た (677.0 mg, 42%)。
MS（ESI+）277（M+1, 100%）【０５０９】
参考例２６−２
ベンジル trans-4-[1-(メタンスルホニルオキシ)プロピル]シクロヘキサンカルボキシレート【０５１０】
【化１２９】
0006220786.tif 000130
参考例７−６と同様の方法で、参考例２６−１の化合物（300 mg, 1.09 mmol）から表題化合物を得た（380.0 mg, 98%）。
MS（ESI+）354（M+1, 100%）【０５１１】
参考例２６−３
ベンジル trans-4-(1-アジドプロピル)シクロヘキサンカルボキシレート【０５１２】
【化１３０】
0006220786.tif 000131
参考例７−７と同様の方法で、参考例２６−２の化合物（380.0 mg, 1.07 mmol）から表題化合物を得た（293.0 mg, 91%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ 7.40-7.30 (5H, m), 5.07 (2H, s), 3.19-3.19 (1H, m), 2.32-2.25 (2H, m), 1.94 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.79-1.02 (8H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０５１３】
参考例２６−４
ベンジル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボキシレート【０５１４】
【化１３１】
0006220786.tif 000132
参考例７−８と同様の方法で、参考例２６−３の化合物（293.0 mg, 0.972 mmol）から表題化合物を得た（305.0 mg, 84%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ 7.39-7.27 (5H, m), 6.50 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.06 (2H, s), 3.14-3.04 (1H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.91 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.68 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.48-1.16 (14H, m), 1.01-0.90 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０５１５】
参考例２６−５
trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボン酸【０５１６】
【化１３２】
0006220786.tif 000133
参考例７−９と同様の方法で、参考例２６−４の化合物（300.0 mg, 0.80 mmol）から表題化合物を得た（222.0 mg, 97%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ 6.49 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.14-3.04 (1H, m), 2.08-1.99 (1H, m), 1.88-1.64 (5H, m), 1.36-1.17 (14H, m), 0.98-0.85 (2H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.3 Hz).【０５１７】
参考例２７
4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロ安息香酸【０５１８】
【化１３３】
0006220786.tif 000134
参考例３と同様の方法で、参考例２７−３の化合物 (85.9 mg, 0.143 mmol)から、表題化合物を得た(69.0 mg、82%)。
MS（ESI+）588（M+1, 15%）【０５１９】
参考例２７−１
メチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート【０５２０】
【化１３４】
0006220786.tif 000135
参考例１１−１の化合物 (358 mg, 1.20 mmol）のジクロロメタン (4 mL)溶液に、0 ℃でオキサリルクロライド (113 μL, 1.32 mmol)、DMF (5 μL)を加え20分間撹拌した。0 ℃にて反応溶液にメチル 4-アミノ-2-フルオロベンゾエート (105.4 mg, 0.623 mmol)とジイソプロピルエチルアミン (310 μL, 1.80 mmol)のジクロロメタン (2 mL)溶液を加え2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た (83.2 mg, 30%)。
MS（ESI+）449（M+1, 84%）【０５２１】
参考例２７−２
メチル 4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート 塩酸塩【０５２２】
【化１３５】
0006220786.tif 000136
参考例１−２と同様の方法で、参考例２７−１の化合物（83.2 mg, 0.186 mmol）から表題化合物を得た（71 mg, 100%）。
MS（ESI+）349（M+1, 84%）【０５２３】
参考例２７−３
メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート【０５２４】
【化１３６】
0006220786.tif 000137
参考例１と同様の方法で、参考例２７−２の化合物 (71 mg, 0.185 mmol)から、表題化合物を得た(85.9 mg、77%)。
MS（ESI+）602（M+1, 11%）【０５２５】
参考例２８
4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェビルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ安息香酸【０５２６】
【化１３７】
0006220786.tif 000138
参考例２８−３の化合物（32 mg, 0.05 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（2 mL）を加えて、50 ℃で2時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た（30 mg, 100%)。
MS（ESI+）596（M+1, 14%）【０５２７】
参考例２８−１
メチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート【０５２８】
【化１３８】
0006220786.tif 000139
参考例１−１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（400 mg, 1.37 mmol）とメチル 4-アミノ-3-フルオロベンゾエート（256 mg, 1.51 mmol）から表題化合物を得た（437 mg, 78%）。
MS（ESI+）443（M+1, 7%）【０５２９】
参考例２８−２
メチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート トリフルオロ酢酸塩【０５３０】
【化１３９】
0006220786.tif 000140
参考例９−２と同様の方法で、参考例２８−１の化合物（40 mg, 0.09 mmol）から表題化合物を得た（40 mg, 100%）。
MS（ESI+）343（M+1, 100%）【０５３１】
参考例２８−３
メチル 4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェビルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート【０５３２】
【化１４０】
0006220786.tif 000141
参考例１と同様の方法で、参考例２８−２の化合物（40 mg, 0.09 mmol）と参考例２６−５の化合物（29 mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（32 mg, 60%）。
MS（ESI+）610（M+1, 21%）【０５３３】
参考例２９
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸【０５３４】
【化１４１】
0006220786.tif 000142
参考例２８と同様の方法で、参考例２９−３の化合物（50 mg, 0.08 mmol）から表題化合物を得た（44 mg, 92%）。
MS（ESI+）641（M+1, 100%）【０５３５】
参考例２９−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０５３６】
【化１４２】
0006220786.tif 000143
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（125 mg, 0.42 mmol）と参考例４７−２の化合物 (110 mg, 0.50 mmol)から表題化合物を得た（120 mg, 57%）。
MS（ESI+）498 (M+1, 100%)【０５３７】
参考例２９−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０５３８】
【化１４３】
0006220786.tif 000144
参考例９−２と同様の方法で、参考例２９−１の化合物（120 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（120 mg, 100%）。
MS（ESI+）398（M+1, 100%）【０５３９】
参考例２９−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０５４０】
【化１４４】
0006220786.tif 000145
参考例１と同様の方法で、参考例２９−２の化合物（120 mg, 0.24 mmol）と参考例３１−１１の化合物（77 mg, 0.27 mmol）から表題化合物を得た（151 mg, 94%）。
MS（ESI+）669（M+1, 21%）【０５４１】
参考例３０
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸【０５４２】
【化１４５】
0006220786.tif 000146
参考例２８と同様の方法で、参考例３０−３の化合物（43 mg, 0.06 mmol）から表題化合物を得た（40 mg, 100%）。
MS（ESI+）635 (M+1, 100%)【０５４３】
参考例３０−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０５４４】
【化１４６】
0006220786.tif 000147
文献既知（例えば、Org. Lett, 2009, 11, 18, 4056.等）の(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（112 mg, 0.382 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（117 mg, 0.764 mmol)、WSC・HCl（146 mg, 0.764 mmol）、トリエチルアミン（0.16 mL, 1.15 mmol）、参考例４７−２の化合物（100 mg, 0.458 mmol）を加え、65 ℃で5時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することにより表題化合物を得た（105 mg, 56%）。
MS（ESI+）492（M+1, 100%）【０５４５】
参考例３０−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０５４６】
【化１４７】
0006220786.tif 000148
参考例９−２と同様の方法で、参考例３０−１の化合物（105 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（104 mg, 100%）。
MS（ESI+）392（M+1, 100%）【０５４７】
参考例３０−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０５４８】
【化１４８】
0006220786.tif 000149
参考例１と同様の方法で、参考例３０−２の化合物（104 mg, 0.21 mmol）と参考例３１−１１の化合物（68 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（118 mg, 83%）。
MS（ESI+）663（M+1, 100%）【０５４９】
参考例３１
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート【０５５０】
【化１４９】
0006220786.tif 000150
参考例１と同様の方法で、参考例３１−１１の化合物（104 mg, 0.359 mmol）と参考例３１−６の化合物（203 mg, 0.503 mmol）から表題化合物を得た（188.9 mg, 83%）。
MS（ESI+）638（M+1, 100%）【０５５１】
参考例３１−１
tert-ブチル (2R,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート【０５５２】
【化１５０】
0006220786.tif 000151
trans-シンナムアルデヒド（134.2 g, 1.015 mol）のメタノール溶液（2 L）に、(2R)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン（16.5 g, 50.6 mmol）とニトロエタノール（138.8 g, 1.524 mol）、安息香酸（12,4 g, 101.5 mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温で3日間攪拌した。炭酸水素ナトリウム（424.2 g, 5.05 mol）を加え、さらに12時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を80℃の加熱下において酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒（1:1）に溶かした後、徐々に室温まで放冷させながら攪拌した。3時間後、析出した固体をろ取することにより(4R,5R)-4-フェニル-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オールを得た（128.68 g, 0.576 mol, >99%ee）。
(4R,5R)-4-フェニル-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（15.0 g, 67.0 mmol）のメタノール溶液（1.5 L）に水酸化パラジウム（15.0 g）を加え、水素雰囲気下で終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。この残渣をアセトニトリル（225 mL）に溶かし、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（21.9 g, 101 mmol）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（10.2 g, 55%）。
MS（ESI+）278（M+1, 2.8%）【０５５３】
参考例３１−２
tert-ブチル (2R,3R)-2-ホルミル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート【０５５４】
【化１５１】
0006220786.tif 000152
参考例３１−１の化合物（20.9 g, 75 mmol）のジクロロメタン（200 mL）溶液に、N-メチルモルホリン N-オキシド（13.2 g, 113 mmol）、モレキュラーシーブス４Å（10.5 g）を加え10分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（1.32 g, 3.75 mmol）を加え、終夜撹拌した。反応溶液を、シリカゲルろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（13.7 g, 66%）。
MS（ESI+）276（M+1, 3.7%）【０５５５】
参考例３１−３
tert-ブチル (2S,3R)-2-ホルミル-3-フェニルピロリジン-1-カルボキシレート【０５５６】
【化１５２】
0006220786.tif 000153
参考例３１−２の化合物（13.7 g, 50 mmol）のジクロロメタン（170 mL）溶液に、DBU（7.56 g, 50 mmol）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物にpH7リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（13.7 g, 100%）。
MS（ESI+）276（M+1, 5%）【０５５７】
参考例３１−４
(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸【０５５８】
【化１５３】
0006220786.tif 000154
参考例３１−３の化合物（12.45 g, 45.1 mmol）をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒（3:1、240 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（21.1 g, 135 mmol）と2-メチル-2-ブテン（15.8 g, 226 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（11.7 g, 90 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応溶液にpH7リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム/ヘキサン混合溶液を用いて再結晶することにより表題の化合物を得た（5.3 g, 40%）。
MS（ESI+）292（M+1, 17%）【０５５９】
参考例３１−５
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート【０５６０】
【化１５４】
0006220786.tif 000155
参考例１−１と同様の方法で、tert-ブチル 4-アミノベンゾエート（128 mg, 0.662 mmol）と参考例３１−４の化合物（212.2 mg, 0.728 mmol）から表題化合物を得た（234.9 mg、69%）。
MS（ESI+）467（M+1, 78%）【０５６１】
参考例３１−６
tert-ブチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート
塩酸塩【０５６２】
【化１５５】
0006220786.tif 000156
参考例１−２と同様の方法で、参考例３１−５の化合物（234.9 mg, 0.503 mmol）から表題化合物を得た（204 mg, 100%）。
MS（ESI+）367（M+1, 100%）【０５６３】
参考例３１−７
メチル trans-4-(ブロモアセチル)シクロヘキサンカルボキシレート【０５６４】
【化１５６】
0006220786.tif 000157
trans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸 モノメチルエステル（9.98 g, 53.60 mmol）のジクロロメタン（60 mL）溶液に、室温にてオキサリルクロライド（10.20 mL, 119 mmol)、およびDMF（50 μL）を加えた。反応溶液を1時間加熱還流し、室温に放冷後、減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え減圧留去し、THF（30 mL）、アセトニトリル（30 mL）を加え、氷浴下、(トリメチルシリル)ジアゾメタン（32.2 mL, 64.32 mmol）を滴下した。氷浴下、1時間撹拌後、室温でさらに1時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、48％臭化水素酸（11.75 g, 69.7 mmol）を滴下し、15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（7.89 g, 56%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 3.96 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2..32-2.25 (m, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.58-1.40 (m, 4H).【０５６５】
参考例３１−８
メチル trans-4-(フルオロアセチル)シクロヘキサンカルボキシレート【０５６６】
【化１５７】
0006220786.tif 000158
参考例３１−７の化合物（7.89 g, 30.0 mmol）のアセトニトリル（50 mL）溶液に、フッ化カリウム（8.71 g, 150 mmol）, 18-クラウン-6（3.96 g, 14.98 mmol）を加えた。5時間加熱還流を行った後、放冷し、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（5.29 g, 87%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 4.96 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 4H).【０５６７】
参考例３１−９
メチル trans-4-(2-フルオロ-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサンカルボキシレート【０５６８】
【化１５８】
0006220786.tif 000159
参考例３１−８の化合物（5.29 g, 26.16 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム（693 mg, 18.32 mmol）を加え45分間撹拌した。氷浴下、反応混合物に0.5 mol/L 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（4.76 g, 89%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 4.58-4.55 (m, 0.5H), 4.48-4.23 (m, 1H), 4.36-4.32 (m, 0.5H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.59 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 3H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.54-1.38 (m, 3H), 1.22-1.12 (m, 2H).【０５６９】
参考例３１−１０
メチル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシレート【０５７０】
【化１５９】
0006220786.tif 000160
参考例３１−９の化合物（4.76 g, 23.31 mmol）のTHF (50 mL)溶液に、氷浴下、トリメチルアミン（4.72 g, 46.65 mmol）、およびメタンスルホニルクロライド（4.00 g, 34.90 mmol）を加えた。室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をDMF（40 mL）に溶かし、アジ化ナトリウム（2.27 g, 34.90 mmol）を加えた。90 ℃で4時間撹拌後、放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をTHF（40 mL)、水（4 mL）に溶かし、トリフェニルホスフィン (9.17 g, 34.96 mmol)を加え加熱還流を行った。3時間後、反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（40 mL）、ジ-tert-ブチルジカーボネート（7.63 g, 34.96 mmol）を加え2時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（6.04 g, 85%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 4.72-4.70 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 0.5H), 4.50-4.47 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 0.5H), 3.66 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 10H), 1.40-1.36 (m, 1H), 1.17-1.03 (m, 2H).【０５７１】
参考例３１−１１
trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボン酸【０５７２】
【化１６０】
0006220786.tif 000161
参考例３１−１０の化合物（11.94 g, 39.36 mmol）をメタノール（115 mL）、THF（115 mL）に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（115 mL）を加えて、室温で6時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た（11.21 g, 98%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 6.87 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 10H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.13-0.95 (m, 2H).【０５７３】
参考例３２
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸【０５７４】
【化１６１】
0006220786.tif 000162
参考例２８と同様の方法で、参考例３２−６の化合物（30 mg, 0.04 mmol）から表題化合物を得た（15 mg, 52%）。
MS（ESI+）671（M+1, 100%）【０５７５】
参考例３２−１
tert-ブチル (2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０５７６】
【化１６２】
0006220786.tif 000163
参考例３１−１と同様の方法で、(2S)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン（488 mg, 2.12 mmol）を触媒として用い、trans-p-メトキシシンナムアルデヒド（3.43 g, 21.15 mol）から表題化合物を得た（3.9 g, 60%）。
MS（ESI+）308（M+1, 100%）【０５７７】
参考例３２−２
tert-ブチル (2S,3S)-2-ホルミル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０５７８】
【化１６３】
0006220786.tif 000164
参考例３２−１の化合物（600 mg, 1.95 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液に、N-メチルモルホリン N-オキシド（343 mg, 2.93 mmol）、モレキュラーシーブス４Å（300 mg）を加え10分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（206 mg, 0.58 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（570 mg, 96%）。
MS（ESI+）306（M+1, 7%）【０５７９】
参考例３２−３
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸【０５８０】
【化１６４】
0006220786.tif 000165
参考例３２−２の化合物（570 mg, 1.87 mmol）をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒（3:1、8.5 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（875 mg, 5.61 mmol）と2-メチル-2-ブテン（1 mL, 9.35 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（428 mg, 3.74 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え数分間撹拌した後、酢酸エチルで洗浄した。水層に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（540 mg, 90%）。
MS（ESI+）322（M+1, 7%）【０５８１】
参考例３２−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０５８２】
【化１６５】
0006220786.tif 000166
参考例１１−１と同様の方法で、参考例３２−３の化合物（138 mg, 0.391 mmol）から粗生成物を得た（128 mg）。得られた粗生成物と参考例４７−２の化合物（59 mg, 0.25 mmol）から、参考例３０−１と同様の方法で表題化合物を得た（45 mg, 43%）。
MS（ESI+）528（M+1, 100%）【０５８３】
参考例３２−５
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０５８４】
【化１６６】
0006220786.tif 000167
参考例９−２と同様の方法で、参考例３２−４の化合物（45 mg, 0.09 mmol）から表題化合物を得た（45 mg, 100%）。
MS（ESI+）428（M+1, 100%）【０５８５】
参考例３２−６
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０５８６】
【化１６７】
0006220786.tif 000168
参考例１と同様の方法で、参考例３２−５の化合物（45 mg, 0.09 mmol）と参考例３１−１１の化合物（32 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（42 mg, 71%）。
MS（ESI+）699（M+1, 100%）【０５８７】
参考例３３
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０５８８】
【化１６８】
0006220786.tif 000169
参考例２８と同様の方法で、参考例３３−３の化合物（32 mg, 0.06 mmol）から表題化合物を得た（30 mg, 97%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）【０５８９】
参考例３３−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０５９０】
【化１６９】
0006220786.tif 000170
参考例３０−１と同様の方法で、エチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (141 mg, 0.69 mmol)から表題化合物を得た（32 mg, 11%）。
MS（ESI+）515（M+1, 100%）【０５９１】
参考例３３−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０５９２】
【化１７０】
0006220786.tif 000171
参考例９−２と同様の方法で、参考例３３−１の化合物（32 mg, 0.06 mmol）から表題化合物を得た（32 mg, 100%）。
MS（ESI+）415（M+1, 100%）【０５９３】
参考例３３−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０５９４】
【化１７１】
0006220786.tif 000172
参考例１と同様の方法で、参考例３３−２の化合物（32 mg, 0.06 mmol）と参考例３１−１１の化合物（22 mg, 0.08 mmol）から表題化合物を得た（32 mg, 78%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）【０５９５】
参考例３４
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸【０５９６】
【化１７２】
0006220786.tif 000173
参考例２８と同様の方法で、参考例３４−４の化合物（30 mg, 0.04 mmol）から表題化合物を得た（26 mg, 97%）。
MS（ESI+）661（M+1, 100%）【０５９７】
参考例３４−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０５９８】
【化１７３】
0006220786.tif 000174
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（265 mg, 0.89 mmol）と参考例２−１の化合物 (200 mg, 0.98 mmol)から表題化合物を得た（300 mg, 70%）。
MS（ESI+）484（M+1, 100%）【０５９９】
参考例３４−２
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６００】
【化１７４】
0006220786.tif 000175
参考例３４−１の化合物 (100 mg, 0.207 mmol)のDMF（3 mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（28 mg, 0.209 mmol）を加え60 ℃で24時間撹拌させた。反応溶液を放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（108 mg, 100%）。
MS（ESI+）518（M+1, 100%）【０６０１】
参考例３４−３
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート
トリフルオロ酢酸塩【０６０２】
【化１７５】
0006220786.tif 000176
参考例９−２と同様の方法で、参考例３４−２の化合物（70 mg, 0.135 mmol）から表題化合物を得た（69 mg, 100%）。
MS（ESI+）418（M+1, 100%）【０６０３】
参考例３４−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６０４】
【化１７６】
0006220786.tif 000177
参考例１と同様の方法で、参考例３４−３の化合物（69 mg, 0.134 mmol）と参考例３１−１１の化合物(47 mg, 0.16 mmol)から表題化合物を得た（72 mg, 78%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）【０６０５】
参考例３５
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボン酸【０６０６】
【化１７７】
0006220786.tif 000178
参考例２８と同様の方法で、参考例３５−２の化合物（64 mg, 0.098 mmol）から表題化合物を得た（60 mg, 98%）。
MS（ESI+）627（M+1, 100%）【０６０７】
参考例３５−１
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０６０８】
【化１７８】
0006220786.tif 000179
参考例９−２と同様の方法で、参考例３４−１の化合物（130 mg, 0.27 mmol）から表題化合物を得た（128 mg, 100%）。
MS（ESI+）384（M+1, 100%）【０６０９】
参考例３５−２
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６１０】
【化１７９】
0006220786.tif 000180
参考例１と同様の方法で、参考例３５−１の化合物（128 mg, 0.27 mmol）と参考例３１−１１の化合物（93 mg, 0.32 mmol）から表題化合物を得た（128 mg, 72%）。
MS（ESI+）655（M+1, 100%）【０６１１】
参考例３６
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボンキシレート【０６１２】
【化１８０】
0006220786.tif 000181
参考例１と同様の方法で、参考例３６−４の化合物（50 mg, 0.093 mmol）と参考例３１−１１の化合物（33 mg, 0.112 mmol）から表題化合物を得た（43 mg, 65%）。
MS（ESI+）708（M+1, 100%）【０６１３】
参考例３６−１
tert-ブチル 5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０６１４】
【化１８１】
0006220786.tif 000182
エチル 5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（2.0 g, 8.54 mmol）をメタノール（3.2 mL）とTHF（3.2 mL）の混合溶媒に懸濁させ、4 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（3.2 mL）を加えて、70 ℃で1時間攪拌した。反応溶液に1 mol/L 塩酸水溶液を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をDMF（20 mL）に溶かし、1,1-ジ-tert-ブトキシ-N,N-ジメチルメタンアミド（13.9 g, 68.32 mmol）を加えて80 ℃で11時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物にクロロホルム（10 mL）を加え、結晶をろ取することで表題の化合物を得た（1.76 g, 78%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 12.43 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 2.11-1.98 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 9H).【０６１５】
参考例３６−２
tert-ブチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０６１６】
【化１８２】
0006220786.tif 000183
参考例３６−１の化合物（1.76 g, 6.69 mmol）のメタノール（15 mL)溶液にパラジウム-炭素(500 mg)を加え、水素雰囲気下で5.5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（1.45 g, 93%）。
MS（ESI+）234（M+1, 100%）【０６１７】
参考例３６−３
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０６１８】
【化１８３】
0006220786.tif 000184
参考例３０−１と同様の方法で、参考例３２−３の化合物（115 mg, 0.357 mmol）と参考例３６−２の化合物 (100 mg, 0.429 mmol)から表題化合物を得た（54 mg, 28%）。
MS（ESI+）537（M+1, 100%）【０６１９】
参考例３６−４
tert-ブチル 5-[(2S,3S)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【０６２０】
【化１８４】
0006220786.tif 000185
参考例１−２と同様の方法で、参考例３６−３の化合物（54 mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（47 mg, 100%）。
MS（ESI+）437（M+1, 100%）【０６２１】
参考例３７
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０６２２】
【化１８５】
0006220786.tif 000186
参考例２８と同様の方法で、参考例３７−６の化合物（100 mg, 0.150 mmol）から表題化合物を得た（45 mg, 47%）。
MS（ESI+）640（M+1, 100%）【０６２３】
参考例３７−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-(4-フルオロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０６２４】
【化１８６】
0006220786.tif 000187
参考例３１−１と同様の方法で、触媒として(2S)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン(774 mg, 3.33 mmol)を用い、trans-p-フルオロシンナムアルデヒド (5.0 g, 33.3 mmol)から表題化合物を得た（4.0 g, 41%）。
MS（ESI+）296（M+1, 100%）【０６２５】
参考例３７−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート【０６２６】
【化１８７】
0006220786.tif 000188
参考例３１−２と同様の方法で、参考例３７−１の化合物（3.82 g, 12.9 mmol）から表題の化合物を得た（2.7 g, 71%）。
MS（ESI+）294（M+1, 7%）【０６２７】
参考例３７−３
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸【０６２８】
【化１８８】
0006220786.tif 000189
参考例３１−４と同様の方法で、参考例３７−２の化合物（2.7 g, 9.2 mmol）から表題の化合物を得た（2.6 g, 91%）。
MS（ESI+）310（M+1, 5%）【０６２９】
参考例３７−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０６３０】
【化１８９】
0006220786.tif 000190
参考例１−１と同様の方法で、参考例３７−３の化合物（300 mg, 0.97 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（219 mg, 1.07 mmol）から表題化合物を得た（210 mg, 44%）。
MS（ESI+）497（M+1, 100%）【０６３１】
参考例３７−５
エチル 5-[(2S,3S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０６３２】
【化１９０】
0006220786.tif 000191
参考例９−２と同様の方法で、参考例３７−４の化合物（210 mg, 0.423 mmol）から表題化合物を得た（209 mg, 100%）。
MS（ESI+）397（M+1, 100%）【０６３３】
参考例３７−６
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０６３４】
【化１９１】
0006220786.tif 000192
参考例１と同様の方法で、参考例３７−５の化合物（209 mg, 0.423 mmol）と参考例３１−１１の化合物（147 mg, 0.508 mmol）から表題化合物を得た（205 mg, 73%）。
MS（ESI+）668（M+1, 100%）【０６３５】
参考例３８
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボン酸【０６３６】
【化１９２】
0006220786.tif 000193
参考例２８と同様の方法で、参考例３８−３の化合物（50 mg, 0.075 mmol）から表題化合物を得た（41 mg, 86%）。
MS（ESI+）639（M+1, 100%）【０６３７】
参考例３８−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６３８】
【化１９３】
0006220786.tif 000194
参考例１と同様の方法で、参考例３７−３の化合物（300 mg, 0.97 mmol）と参考例２−１の化合物（238 mg, 0.98 mmol）から表題化合物を得た（308 mg, 64%）。
MS（ESI+）496（M+1, 100%）【０６３９】
参考例３８−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０６４０】
【化１９４】
0006220786.tif 000195
参考例９−２と同様の方法で、参考例３８−１の化合物（200 mg, 0.404 mmol）から表題化合物を得た（199 mg, 100%）。
MS（ESI+）396（M+1, 100%）【０６４１】
参考例３８−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-(4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６４２】
【化１９５】
0006220786.tif 000196
参考例１と同様の方法で、参考例３８−２の化合物（199 mg, 0.404 mmol）と参考例３１−１１の化合物（140 mg, 0.484 mmol）から表題化合物を得た（153 mg, 57%）。
MS（ESI+）667（M+1, 100%）【０６４３】
参考例３９
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸【０６４４】
【化１９６】
0006220786.tif 000197
参考例２８と同様の方法で、参考例３９−５の化合物（50 mg, 0.075 mmol）から表題化合物を得た（44 mg, 92%）。
MS（ESI+）641（M+1, 100%）【０６４５】
参考例３９−１
エチル 3-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６４６】
【化１９７】
0006220786.tif 000198
3-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボン酸（400 mg, 1.82 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、炭酸カリウム（755 mg, 5.46 mmol）、ヨウ化エチル（284 mg, 2.20 mmol）を加えて、室温で6時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（440 mg, 100%)。
MS（ESI-）247（M-1, 97%）【０６４７】
参考例３９−２
エチル 5-アミノ-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６４８】
【化１９８】
0006220786.tif 000199
参考例３６−２と同様の方法で、参考例３９−１の化合物（440 mg, 1.77 mmol）から表題の化合物を得た（355 mg, 92%）。
MS（ESI+）219（M+1, 100%）【０６４９】
参考例３９−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６５０】
【化１９９】
0006220786.tif 000200
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（227 mg, 0.764 mmol）と参考例３９−２の化合物（200 mg, 0.916 mmol）から表題化合物を得た（305 mg, 80%）。
MS（ESI+）498 (M+1, 100%)【０６５１】
参考例３９−４
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０６５２】
【化２００】
0006220786.tif 000201
参考例９−２と同様の方法で、参考例３９−３の化合物（200 mg, 0.241 mmol）から表題化合物を得た（119 mg, 100%）。
MS（ESI+）398（M+1, 100%）【０６５３】
参考例３９−５
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６５４】
【化２０１】
0006220786.tif 000202
参考例１と同様の方法で、参考例３９−４の化合物（119 mg, 0.241 mmol）と参考例３１−１１の化合物 (84 mg, 0.289 mmol)から表題化合物を得た（98 mg, 61%）。
MS（ESI+）669（M+1, 100%）【０６５５】
参考例４０
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボン酸【０６５６】
【化２０２】
0006220786.tif 000203
参考例２８と同様の方法で、参考例４０−３の化合物（8 mg, 0.016 mmol）から表題化合物を得た（7.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）645（M+1, 100%）【０６５７】
参考例４０−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６５８】
【化２０３】
0006220786.tif 000204
参考例３４−１の化合物（100 mg, 0.207 mmol）のジクロロエタン（2 mL）溶液に、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウム トリフルオロメタンスルホネート（191 mg, 0.662 mmol）を加え90℃で8時間撹拌させた。反応溶液を放冷した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（8.0 mg, 8%）。
MS（ESI+）502（M+1, 100%）【０６５９】
参考例４０−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０６６０】
【化２０４】
0006220786.tif 000205
参考例９−２と同様の方法で、参考例４０−１の化合物（8.0 mg, 0.016 mmol）から表題化合物を得た（8.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）402（M+1, 100%）【０６６１】
参考例４０−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート【０６６２】
【化２０５】
0006220786.tif 000206
参考例１と同様の方法で、参考例４０−２の化合物（8.0 mg, 0.016 mmol）と参考例３１−１１の化合物（6.0 mg, 0.289 mmol）から表題化合物を得た（8.0 mg, 74%）。
MS（ESI+）673（M+1, 100%）【０６６３】
参考例４１
4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロ安息香酸 【０６６４】
【化２０６】
0006220786.tif 000207
参考例３と同様の方法で、参考例４１−４の化合物（42.8 mg, 0.0711 mmol）から表題化合物を得た（26.8 mg, 64%）。
MS（ESI+）588（M+1, 67%)【０６６５】
参考例４１−１
(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボン酸【０６６６】
【化２０７】
0006220786.tif 000208
参考例１１−１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（4.05 g, 13.90mmol）から表題化合物を得た（4.13 g, 100%）。
MS（ESI+）298（M+1, 29%）【０６６７】
参考例４１−２
メチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート【０６６８】
【化２０８】
0006220786.tif 000209
参考例１−１と同様の方法で、参考例４１−１の化合物（276.2 mg, 0.929 mmol）とメチル 4-アミノ-3-フルオロベンゾエート（173 mg, 1.02 mmol）から表題化合物を得た（64.8 mg, 16%）。
MS（ESI+）449（M+1, 19%）【０６６９】
参考例４１−３
メチル 4-[(2S,3R)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート トリフルオロ酢酸塩【０６７０】
【化２０９】
0006220786.tif 000210
参考例９−２と同様の方法で、参考例４１−２の化合物（64.8 mg, 0.125mmol）から表題化合物を得た（64.3 mg, 100%）。
MS（ESI+）349 (M+1, 100%)【０６７１】
参考例４１−４
メチル 4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート【０６７２】
【化２１０】
0006220786.tif 000211
参考例１と同様の方法で、参考例７−９の化合物（49.5 mg, 0.173 mmol）と参考例４１−３の化合物（64.3 mg, 0.145 mmol）から表題化合物を得た（62.0 mg, 71%）。
MS（ESI+）602（M+1, 46%）【０６７３】
参考例４２
4-{(2S,3R)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2,5-ジフルオロ安息香酸【０６７４】
【化２１１】
0006220786.tif 000212
参考例３と同様の方法で、参考例４２−４の化合物（249.3 mg, 0.416 mmol）から表題化合物を得た（212.3 mg, 87%）。
MS（ESI+）586（M+1, 17%）【０６７５】
参考例４２−１
メチル 4-アミノ-2,5-ジフルオロベンゾエート【０６７６】
【化２１２】
0006220786.tif 000213
参考例２−１と同様の方法で、メチル 2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゾエート (488 mg, 2.25 mmol）から表題化合物を得た（409.7 mg, 97%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 7.60-7.54 (m, 1H), 6.48-6.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).【０６７７】
参考例４２−２
メチル 4-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2,5-ジフルオロベンゾエート【０６７８】
【化２１３】
0006220786.tif 000214
参考例１−１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（298 mg, 1.02 mmol）と参考例４２−１の化合物（173.9 mg, 0.929 mmol）から表題化合物を得た（320.7 mg, 75%）。
MS（ESI+）461（M+1, 44%）【０６７９】
参考例４２−３
メチル 4-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2,5-ジフルオロベンゾエート【０６８０】
【化２１４】
0006220786.tif 000215
参考例７−２と同様の方法で、参考例４２−２の化合物（320.7 mg, 0.696 mmol）から表題化合物を得た（255.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）361（M+1, 100%）【０６８１】
参考例４２−４
メチル 4-{(2S,3R)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2,5-ジフルオロベンゾエート【０６８２】
【化２１５】
0006220786.tif 000216
参考例１記載された同様の方法にて、参考例４２−３の化合物（255.8 mg, 0.696 mmol）から表題化合物を得た（348.9 mg, 84%）。
MS（ESI+）600（M+1, 22%）【０６８３】
参考例４３
tert-ブチル trans-4-{[(2S,3R)-2-(2,5-ジフルオロ-4-メチルカルバモイル)フェニルカルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボニル]シクロヘキシル}メチルカルバメート 【０６８４】
【化２１６】
0006220786.tif 000217
参考例４と同様の方法で、参考例４２の化合物（70.2 mg, 0.120 mmol）とメチルアミン 塩酸塩 (12.1 mg, 0.179 mmol)から表題化合物を得た（43.0 mg, 60%）。
MS（ESI+）599（M+1, 27%）【０６８５】
参考例４４
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド}-3-フルオロ安息香酸【０６８６】
【化２１７】
0006220786.tif 000218
参考例３と同様の方法で、参考例４４−３の化合物（33.6 mg, 0.0572 mmol）から表題化合物を得た（29.7 mg, 91%）。
MS（ESI+）574（M+1, 32%）【０６８７】
参考例４４−１
メチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート【０６８８】
【化２１８】
0006220786.tif 000219
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（240.5 mg, 0.809 mmol）とメチル 4-アミノ-3-フルオロベンゾーエート（150.5 mg, 0.890 mmol）から表題化合物を得た（95.7 mg, 26%）。
MS（ESI+）449（M+1, 24%）【０６８９】
参考例４４−２
メチル 4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート 塩酸塩【０６９０】
【化２１９】
0006220786.tif 000220
参考例１−２と同様の方法で、参考例４４−１の化合物（95.7 mg, 0.213 mmol）から表題化合物を得た（82.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）349（M+1, 100%）【０６９１】
参考例４４−３
メチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロへキシルピロリジン-2-カルボキサミド}-3-フルオロベンゾエート【０６９２】
【化２２０】
0006220786.tif 000221
参考例１と同様の方法で、参考例４４−２の化合物（82.0 mg, 0.213 mmol）から表題化合物を得た（79.4 mg, 63%）。
MS（ESI+）588（M+1, 36%）【０６９３】
参考例４５
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０６９４】
【化２２１】
0006220786.tif 000222
参考例３と同様の方法で、参考例４５−３の化合物（64.4 mg, 0.099 mmol）から表題化合物を得た（59.5 mg, 97%）。
MS（ESI+）622（M+1, 100%）【０６９５】
参考例４５−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０６９６】
【化２２２】
0006220786.tif 000223
参考例１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（600 mg, 2.06 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（423 mg, 2.06 mmol）から表題化合物を得た（986 mg, 100%）。
MS（ESI+）479（M+1, 53%）【０６９７】
参考例４５−２
エチル 5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【０６９８】
【化２２３】
0006220786.tif 000224
参考例１−２と同様の方法で、参考例４５−１の化合物（986 mg, 2.06 mmol）から表題化合物を得た（794.2 mg, 93%）。
MS（ESI+）379（M+1, 100%）【０６９９】
参考例４５−３
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７００】
【化２２４】
0006220786.tif 000225
参考例１と同様の方法で、参考例４５−２の化合物（113 mg, 0.273 mmol）と参考例３１−１１の化合物（71.7 mg, 0.248 mmol）から表題化合物を得た（159 mg, 99%）。
MS（ESI+）650（M+1, 100%）【０７０１】
参考例４６
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０７０２】
【化２２５】
0006220786.tif 000226
参考例３と同様の方法で、参考例４６−１の化合物（22.8 mg, 0.0361 mmol）から表題化合物を得た（21.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）604（M+1, 48%）【０７０３】
参考例４６−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７０４】
【化２２６】
0006220786.tif 000227
参考例１と同様の方法で、参考例４５−２の化合物 (61.9 mg, 0.149 mmol)と参考例７−９の化合物（42.6 mg, 0.149 mmol）から表題化合物を得た（69.4 mg, 74%）。
MS（ESI+）632（M+1, 39%）【０７０５】
参考例４７
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 【０７０６】
【化２２７】
0006220786.tif 000228
参考例３と同様の方法で、参考例４７−５の化合物（67.1 mg, 0.101 mmol）から表題化合物を得た（64.1 mg, 100%）。
MS（ESI+）635（M+1, 19%）【０７０７】
参考例４７−１
エチル 1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート【０７０８】
【化２２８】
0006220786.tif 000229
エチル 5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート（1.12 g, 4.78 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、炭酸カリウム（1.32 g, 9.55 mmol）、ヨードメタン（446 μL, 7.17 mmol）を加え、60 ℃で2.5時間撹拌した。反応溶液を放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（1.18 g, 100%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.2, 11.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H).【０７０９】
参考例４７−２
エチル 5-アミノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０７１０】
【化２２９】
0006220786.tif 000230
参考例２−１と同様の方法で、参考例４７−１の化合物（1.18 g, 4.78 mmol）から表題化合物を得た（783 mg, 75%）。
MS（ESI+）219（M+1, 100%）【０７１１】
参考例４７−３
エチル 5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０７１２】
【化２３０】
0006220786.tif 000231
参考例１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（622 mg, 2.14 mmol）と参考例４７−２の化合物 (443.5 mg, 2.03 mmol)から表題化合物を得た（988.2 mg, 99%）。
MS（ESI+）492（M+1, 30%）【０７１３】
参考例４７−４
エチル 1-メチル-5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩【０７１４】
【化２３１】
0006220786.tif 000232
参考例１−２と同様の方法で、参考例４７−３の化合物（475.5 mg, 0.967 mmol）から表題化合物を得た（414 mg, 100%）。
MS（ESI+）392（M+1, 100%）【０７１５】
参考例４７−５
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０７１６】
【化２３２】
0006220786.tif 000233
参考例１と同様の方法で、参考例４７−４の化合物（238 mg, 0.556 mmol）と参考例３１−１１の化合物（146 mg, 0.505 mmol）から表題化合物を得た（237.6 mg, 71%）。
MS（ESI+）663（M+1, 17%）【０７１７】
参考例４８
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０７１８】
【化２３３】
0006220786.tif 000234
参考例３と同様の方法で、参考例４８−２の化合物（81.3 mg, 0.125 mmol）から表題化合物を得た（67.7 mg, 87%）。
MS（ESI+）622（M+1, 100%）【０７１９】
参考例４８−１
エチル 5-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７２０】
【化２３４】
0006220786.tif 000235
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（1.33 g, 4.57 mmol）のDMF（10 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.05 g, 6.86 mmol）、WSC・HCl（1.31 g, 6.83 mmol）、トリエチルアミン（1.27 mL, 9.11 mmol）、エチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（937 mg, 4.57 mmol）を加え、75℃で4時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することのよって粗生成物を得た（1.85 g）。
得られた粗生成物（1.85 g）のクロロホルム（10 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（10 mL）を加え1時間半攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（693.3 mg, 43%）。
MS（ESI+）379（M+1, 100%）【０７２１】
参考例４８−２
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７２２】
【化２３５】
0006220786.tif 000236
参考例１と同様の方法で、参考例４８−１の化合物（131.4 mg, 0.317 mmol）と参考例３１−１１の化合物（83.3 mg, 0.288 mmol）から表題化合物を得た（187 mg, 100%）。
MS（ESI+）650（M+1, 42%）【０７２３】
参考例４９
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸【０７２４】
【化２３６】
0006220786.tif 000237
参考例３と同様の方法で、参考例４９−１の化合物（23.0 mg, 0.0330 mmol）から表題化合物を得た（22.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）669（M+1, 100%）【０７２５】
参考例４９−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-クロロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０７２６】
【化２３７】
0006220786.tif 000238
参考例４７−５の化合物（43.8 mg, 0.0661 mmol）のDMF（2 mL)溶液に、N-クロロスクシンイミド（11.5 mg, 0.0861 mmol）を加え50 ℃で3時間撹拌した。反応溶液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（23.0 mg, 50%）。
MS（ESI+）697（M+1, 100%）【０７２７】
参考例５０
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０７２８】
【化２３８】
0006220786.tif 000239
参考例３と同様の方法で、参考例４９−１の化合物（77.7 mg, 0.118 mmol）から表題化合物を得た（67.4 mg, 91%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）【０７２９】
参考例５０−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７３０】
【化２３９】
0006220786.tif 000240
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（480 mg, 1.614 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（301 mg, 1.47 mmol）から表題化合物を得た（177 mg, 25%）。
MS（ESI+）485（M+1, 45%）【０７３１】
参考例５０−２
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【０７３２】
【化２４０】
0006220786.tif 000241
参考例１−２と同様の方法で、参考例５０−１の化合物（177 mg, 0.365 mmol）から表題化合物を得た（153 mg, 100%）。
MS（ESI+）385（M+1, 100%）【０７３３】
参考例５０−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７３４】
【化２４１】
0006220786.tif 000242
参考例１と同様の方法で、参考例５０−２の化合物（153 mg, 0.365 mmol）と参考例３１−１１の化合物（116.3 mg, 0.402 mmol）から表題化合物を得た（162.4 mg, 80%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）【０７３５】
参考例５１
tert-ブチル [1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(モルホリン-4-イルカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【０７３６】
【化２４２】
0006220786.tif 000243
参考例４と同様の方法で、参考例５０の化合物（21.9 mg, 0.0349 mmol）とモルホリン（6.1 μL, 0.0693 mmol）から表題化合物を得た（12.3 mg, 51%）。
MS（ESI+）697（M+1, 100%）【０７３７】
参考例５２
6-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ピリジン-3-カルボン酸【０７３８】
【化２４３】
0006220786.tif 000244
参考例３と同様の方法で、参考例５２−３の化合物（92.1 mg, 0.154 mmol）から表題化合物を得た（81.2 mg, 90%）。
MS（ESI+）583 (M+1, 100%)【０７３９】
参考例５２−１
メチル 6-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ピリジン-3-カルボキシレート【０７４０】
【化２４４】
0006220786.tif 000245
参考例１−１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（127.5 mg, 0.838 mmol）とメチル 6-アミノニコチネート（244.2 mg, 0.838 mmol）から表題化合物を得た（234.4 mg, 66%）。
MS（ESI+）426（M+1, 48%）【０７４１】
参考例５２−２
メチル 6-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ピリジン-3-カルボキシレート 塩酸塩【０７４２】
【化２４５】
0006220786.tif 000246
参考例１−２と同様の方法で、参考例５２−１の化合物（234.4 mg, 0.551 mmol）から表題化合物を得た（218 mg, 100%）。
MS（ESI+）326（M+1, 100%）【０７４３】
参考例５２−３
メチル 6-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]ピリジン-3-カルボキシレート【０７４４】
【化２４６】
0006220786.tif 000247
参考例１と同様の方法で、参考例５２−２の化合物（130.2 mg, 0.327 mmol）と参考例３１−１１の化合物（104 mg, 0.359 mmol）から表題化合物を得た（143.8 mg, 74%）。
MS（ESI+）597（M+1, 100%）【０７４５】
参考例５３
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０７４６】
【化２４７】
0006220786.tif 000248
参考例３と同様の方法で、参考例５３−４の化合物（592.4 mg, 0.903 mmol）から表題化合物を得た（515.1 mg, 91%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）【０７４７】
参考例５３−１
ベンジル trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシキシレート【０７４８】
【化２４８】
0006220786.tif 000249
参考例３１−１１の化合物（4.14 g, 14.31 mmol）のDMF (30 mL)溶液に、炭酸カリウム（3.96 g, 28.65 mmol）、臭化ベンジル（2.57 g, 15.02 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（5.14 g, 95%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.35-7.34 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.61-4.35 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.59-1.44 (m, 11H), 1.16-1.06 (m, 2H).【０７４９】
参考例５３−２
ベンジル trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシキシレート【０７５０】
【化２４９】
0006220786.tif 000250
ラセミ体の参考例５３−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール（5/1）、流速：0.5 mL/min、波長：254 nm、RT 12.078 min【０７５１】
参考例５３−３
trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボン酸【０７５２】
【化２５０】
0006220786.tif 000251
参考例５３−２の化合物 (540 mg, 1.423 mmol)のメタノール（20 mL）溶液にパラジウム-炭素 (760 mg)を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（411 mg, 100%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 6.87 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 10H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.13-0.95 (m, 2H).【０７５３】
参考例５３−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７５４】
【化２５１】
0006220786.tif 000252
参考例１と同様の方法で、参考例５０−２の化合物（397.8 mg, 0.945 mmol）と参考例５３−３の化合物 (273.4 mg, 0.945 mmol)から表題化合物を得た（443.8 mg, 72%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）【０７５５】
参考例５４
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０７５６】
【化２５２】
0006220786.tif 000253
参考例３と同様の方法で、参考例５４−３の化合物（45.0 mg, 0.0686 mmol）から表題化合物を得た（57.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）【０７５７】
参考例５４−１
ベンジル trans-4-[(1R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシキシレート【０７５８】
【化２５３】
0006220786.tif 000254
ラセミ体の参考例５３−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール（5/1）、流速：0.5 mL/min、波長：254 nm、RT 15.783 min【０７５９】
参考例５４−２
trans-4-[(1R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボン酸【０７６０】
【化２５４】
0006220786.tif 000255
参考例５３−３と同様の方法で、参考例５４−１の化合物（49.0 mg, 0.169 mmol）から表題化合物を得た（35.0 mg, 72%）。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 6.87 (m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 10H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.13-0.95 (m, 2H).【０７６１】
参考例５４−３
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７６２】
【化２５５】
0006220786.tif 000256
参考例１と同様の方法で、参考例５０−２の化合物 (47.0 mg, 0.122 mmol)と参考例５４−２の化合物 (35.0 mg, 0.121 mmol)から表題化合物を得た（45.4 mg, 57%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）【０７６３】
参考例５５
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０７６４】
【化２５６】
0006220786.tif 000257
参考例３と同様の方法で、参考例５５−４の化合物（114.9 mg, 0.172 mmol）から表題化合物を得た（103.0 mg, 94%）。
MS（ESI+）642（M+1, 100%）【０７６５】
参考例５５−１
エチル 5-アミノ-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７６６】
【化２５７】
0006220786.tif 000258
エチル 3-メチルベンゾフラン-2-カルボキシレート（1.88 g, 9.20 mmol）のクロロホルム（15 mL）溶液に、氷浴下、発煙硝酸（90%, 3.40 g, 48.5 mmol）を滴下し、室温で2日間撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで粗生成物 (1.36 g)を得た。
該粗生成物 (1.36 g)のメタノール（30 mL）溶液にパラジウム-炭素（2.0 g）を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物（450.0 mg, 22%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).【０７６７】
参考例５５−２
エチル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７６８】
【化２５８】
0006220786.tif 000259
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（191.7 mg, 0.645 mmol）と参考例５５−１の化合物（134.6 mg, 0.614 mmol）から表題化合物を得た（99.0 mg, 32%）。
MS（ESI+）499（M+1, 38%）【０７６９】
参考例５５−３
エチル 5-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【０７７０】
【化２５９】
0006220786.tif 000260
参考例１−２と同様の方法で、参考例５５−２の化合物（99.0 mg, 0.1986 mmol）から表題化合物を得た（86.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）399（M+1, 100%）【０７７１】
参考例５５−４
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７７２】
【化２６０】
0006220786.tif 000261
参考例１と同様の方法で、参考例５５−３の化合物（86.2 mg, 0.1986 mmol）と参考例５３−３の化合物（70.0 mg, 0.2419 mmol）から表題化合物を得た（141.9 mg, 86%）。
MS（ESI+）670 (M+1, 100%)【０７７３】
参考例５６
5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０７７４】
【化２６１】
0006220786.tif 000262
参考例３と同様の方法で、参考例５６−１の化合物（263.6 mg, 0.406 mmol）から表題化合物を得た（206.3 mg, 82%）。
MS（ESI+）622（M+1, 100%）【０７７５】
参考例５６−１
エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７７６】
【化２６２】
0006220786.tif 000263
参考例１と同様の方法で、参考例４８−１の化合物（188.0 mg, 0.453 mmol）と参考例５３−３の化合物（131 mg, 0.453 mmol）から表題化合物を得た（263.6 mg, 90%）。
MS（ESI+）650（M+1, 42%）【０７７７】
参考例５７
5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０７７８】
【化２６３】
0006220786.tif 000264
参考例３と同様の方法で、参考例５７−１の化合物（235.3 mg, 0.362 mmol）から表題化合物を得た（219 mg, 97%）。
MS（ESI+）622（M+1, 100%）【０７７９】
参考例５７−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７８０】
【化２６４】
0006220786.tif 000265
参考例１と同様の方法で、参考例４５−２の化合物（173.5 mg, 0.458 mmol）と参考例５３−３の化合物（133 mg, 0.458 mmol）から表題化合物を得た（235.3 mg, 79%）。
MS（ESI+）650（M+1, 100%）【０７８１】
参考例５８
tert-ブチル [1-(trans-4-{[(2S,3R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート【０７８２】
【化２６５】
0006220786.tif 000266
参考例１と同様の方法で、参考例５８−２の化合物（14.9 mg, 0.0463 mmol）と参考例７−９の化合物（15.8 mg, 0.0554 mmol）から表題化合物を得た（12.4 mg, 46%）。
MS（ESI+）577（M+1, 100%）【０７８３】
参考例５８−１
tert-ブチル (2S,3R)-3-シクロヘキシル-2-(キノリン-6-イルカルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０７８４】
【化２６６】
0006220786.tif 000267
参考例１−１と同様の方法で、参考例４１−１の化合物（213.0 mg, 0.716 mmol）と6-アミノキノリン（124.0 mg, 0.86 mmol）から表題化合物を得た（19.6 mg, 6.5%）。
MS（ESI+）424（M+1, 100%）【０７８５】
参考例５８−２
(2S,3R)-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド【０７８６】
【化２６７】
0006220786.tif 000268
参考例７−２と同様の方法で、参考例５８−１の化合物（19.6 mg, 0.0463 mmol）から表題化合物を得た（14.9 mg, 100%）。
MS（ESI+）324（M+1, 100%）【０７８７】
参考例５９
tert-ブチル [1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-(2-ヒドロキシメチル-1-ベンゾフラン-5-イルカルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【０７８８】
【化２６８】
0006220786.tif 000269
参考例５０の化合物（92.0 mg, 0.1466 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液に、氷浴下、トリエチルアミン（40.9 μL, 0.294 mmol）、クロロエチルホルメート（40.9 μL, 0.22 mmol）を加え1時間撹拌した。氷浴下、反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（11.1 mg, 0.293 mmol）の水溶液（1.0 mL）を滴下し2時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（29.2 mg, 32%）。
MS（ESI+）614（M+1, 100%）【０７８９】
参考例６０
[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート【０７９０】
【化２６９】
0006220786.tif 000270
参考例８の化合物（63.0 mg, 0.108 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸水素カリウム (11.9 mg, 0.119 mmol)、クロロメチルピバレート（31.6 μL, 0.216 mmol）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（53.4 mg, 71%）。
MS（ESI+）696（M+1, 20%）【０７９１】
参考例６１
[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-2-フルオロベンゾエート 【０７９２】
【化２７０】
0006220786.tif 000271
参考例６０と同様の方法で、参考例２７の化合物（49.3 mg, 0.0839 mmol）から表題化合物を得た（51.4 mg, 87%）。
MS（ESI+）702（M+1, 18%）【０７９３】
参考例６２
[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 【０７９４】
【化２７１】
0006220786.tif 000272
参考例５０の化合物（102.6 mg, 0.163 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（22.6 mg, 0.164 mmol）、ヨードメチルピバレート（59.3 mg, 0.245 mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（128.9 mg, >99%）。
MS（ESI+）742（M+1, 18%）【０７９５】
参考例６３
3-(モルホリン-4-イル)プロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート  【０７９６】
【化２７２】
0006220786.tif 000273
参考例５０の化合物（336.8 mg, 0.537 mmol）のDMF（3 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（164 mg, 1.08 mmol）、WSC・HCl（206 mg, 1.08 mmol）、トリエチルアミン（224 μL, 1.61 mmol）、3-モルホリノプロパノール（117 mg, 0.806 mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（300.6 mg, 74%）。
MS（ESI+）755（M+1, 100%）【０７９７】
参考例６４
2-(モルホリン-4-イル)エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０７９８】
【化２７３】
0006220786.tif 000274
参考例５０の化合物（81.7 mg, 0.130 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（43.1 mg, 0.312 mmol）、N-(2-クロロエチル)モルホリン 塩酸塩（29.1 mg, 0.156 mmol）を加え、80 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（79.7 mg, 83%）。
MS（ESI+）741（M+1, 100%）【０７９９】
参考例６５
1-{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０８００】
【化２７４】
0006220786.tif 000275
参考例５０の化合物（100.9 mg, 0.161 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（44.4 mg, 0.321 mmol）、1-クロロエチル イソプロピル カルバメート（40.2 mg, 0.241 mmol）を加え、60 ℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（41.6 mg, 34%）。
MS（ESI+）758（M+1, 20%）【０８０１】
参考例６６
ブタノイルオキシメチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０８０２】
【化２７５】
0006220786.tif 000276
参考例６５と同様の方法で、参考例５０の化合物（58.9 mg, 0.0938 mmol）から表題化合物を得た（12.1 mg, 17%）
MS（ESI+）728（M+1, 33%）【０８０３】
参考例６７
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０８０４】
【化２７６】
0006220786.tif 000277
参考例５０の化合物（114.3 mg, 0.182 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（50.3 mg, 0.364 mmol）、1-ブロモ-3-メトキシプロパン（41.8 mg, 0.273 mmol）を加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（121.2 mg, 95%）。
MS（ESI+）700（M+1, 68%）【０８０５】
参考例６８
{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０８０６】
【化２７７】
0006220786.tif 000278
参考例６７と同様の方法で、参考例５０の化合物（83.4 mg, 0.133 mmol）から表題化合物を得た（42.8 mg, 43%）
MS（ESI+）744（M+1, 60%）【０８０７】
参考例６９
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-メチル-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 【０８０８】
【化２７８】
0006220786.tif 000279
参考例６７と同様の方法で、参考例５５の化合物（62.5 mg, 0.0974 mmol）から表題化合物を得た（60.7 mg, 87%）
MS（ESI+）714（M+1, 48%）【０８０９】
参考例７０
テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 【０８１０】
【化２７９】
0006220786.tif 000280
参考例５０の化合物（31.2 mg, 0.0497 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（13.7 mg, 0.0991 mmol）、テトラヒドロフルフリルブロマイド（12.3 mg, 0.0745 mmol）を加え、90 ℃で5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（25.8 mg, 73%）。
MS（ESI+）712（M+1, 50%）【０８１１】
参考例７１
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 【０８１２】
【化２８０】
0006220786.tif 000281
参考例６７と同様の方法で、参考例５６の化合物（141.4 mg, 0.227 mmol）から表題化合物を得た（121.0 mg, 77%）
MS（ESI+）694（M+1, 100%）【０８１３】
参考例７２
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 【０８１４】
【化２８１】
0006220786.tif 000282
参考例６７と同様の方法で、参考例５７の化合物（123.8 mg, 0.199 mmol）から表題化合物を得た（114.0 mg, 83%）
MS（ESI+）694（M+1, 100%）【０８１５】
参考例７３
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[(1S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 【０８１６】
【化２８２】
0006220786.tif 000283
参考例６７と同様の方法で、参考例５３の化合物（144.5 mg, 0.230 mmol）から表題化合物を得た（142.4 mg, 88%）
MS（ESI+）700（M+1, 68%）【０８１７】
参考例７４
エチル 4-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピル]シクロヘキサンカルボニル}-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート【０８１８】
【化２８３】
0006220786.tif 000284
参考例１と同様の方法で、参考例７４−２の化合物（55.0 mg, 0.16 mmol）と参考例２６−５の化合物（50.0 mg, 0.18 mmol）から表題化合物を得た（90.0 mg, 92%）。
MS（ESI+）612（M+1, 21%）【０８１９】
参考例７４−１
エチル 4-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート【０８２０】
【化２８４】
0006220786.tif 000285
参考例２７−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（80.0 mg, 0.27 mmol）とエチル 4-アミノベンゾエート（53.0 mg, 0.32 mmol）から表題化合物を得た（54.0 mg, 45%）。
MS（ESI+）445（M+1, 20%）【０８２１】
参考例７４−２
エチル 4-[(2S,3S)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]ベンゾエート トリフルオロ酢酸塩【０８２２】
【化２８５】
0006220786.tif 000286
参考例９−２と同様の方法で、参考例７４−１の化合物（54.0 mg, 0.12 mmol）から表題化合物を得た（55.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）345 (M+1, 100%)【０８２３】
参考例７５
メチル 4-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-3-フルオロベンゾエート【０８２４】
【化２８６】
0006220786.tif 000287
参考例１と同様の方法で、参考例２８−２の化合物（40.0 mg, 0.09 mmol）と参考例３１−１１の化合物（29.0 mg, 0.1 mmol）から表題化合物を得た（33.0 mg, 60%）。
MS（ESI+）614（M+1, 27%）【０８２５】
参考例７６
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８２６】
【化２８７】
0006220786.tif 000288
参考例１と同様の方法で、参考例７６−３の化合物（104.0 mg, 0.20 mmol）と参考例３１−１１の化合物（70.0 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（92.0 mg, 66%）。
MS（ESI+）693（M+1, 100%）【０８２７】
参考例７６−１
5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボン酸【０８２８】
【化２８８】
0006220786.tif 000289
参考例２−２の化合物（100.0 mg, 0.21 mmol）をメタノール (10 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加えて、60 ℃で3時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た(94.0 mg, 100%)。
MS（ESI+）450 (M+1, 100%)【０８２９】
参考例７６−２
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８３０】
【化２８９】
0006220786.tif 000290
参考例７６−１の化合物（94.0 mg, 0.21 mmol）のDMF (5 mL)溶液に、炭酸カリウム（87.0 mg, 0.63 mmol）、1-ブロモ-3-メトキシプロパン（48.0 mg, 0.31 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（105.0 mg, 96%）。
MS（ESI+）522（M+1, 100%）【０８３１】
参考例７６−３
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3S)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０８３２】
【化２９０】
0006220786.tif 000291
参考例９−２と同様の方法で、参考例７６−２の化合物（105.0 mg, 0.20 mmol）から表題化合物を得た（104.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）422（M+1, 100%）【０８３３】
参考例７７
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3R)-1-{trans-4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキサンカルボニル}-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８３４】
【化２９１】
0006220786.tif 000292
参考例１と同様の方法で、参考例７７−４の化合物（109.0 mg, 0.21 mmol）と参考例３１−１１の化合物（73.0 mg, 0.25 mmol）から表題化合物を得た（96.0 mg, 66%）。
MS（ESI+）693（M+1, 100%）【０８３５】
参考例７７−１
エチル 5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８３６】
【化２９２】
0006220786.tif 000293
参考例１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（200.0 mg, 0.69 mmol）と参考例２−１の化合物（168.0 mg，0.82 mmol）から表題化合物を得た（308.0 mg, 94%）。
MS（ESI+）478（M+1, 100%）【０８３７】
参考例７７−２
5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボン酸【０８３８】
【化２９３】
0006220786.tif 000294
参考例７６−１と同様の方法で、参考例７７−１の化合物（100.0 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（94.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）450（M+1, 100%）【０８３９】
参考例７７−３
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3R)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８４０】
【化２９４】
0006220786.tif 000295
参考例７６−２と同様の方法で、参考例７７−２の化合物（94.0 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（110.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）522（M+1, 100%）【０８４１】
参考例７７−４
3-メトキシプロピル 5-[(2S,3R)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０８４２】
【化２９５】
0006220786.tif 000296
参考例９−２と同様の方法で、参考例７７−３の化合物（110.0 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（109.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）422（M+1, 100%）.【０８４３】
参考例７８
4-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)安息香酸【０８４４】
【化２９６】
0006220786.tif 000297
参考例１９と同様の方法で、参考例７８−１の化合物（80.0 mg, 0.13 mmol）から表題化合物を得た（60.0 mg, 79%）。
MS（ESI+）588（M+1, 100%）【０８４５】
参考例７８−１
エチル 4-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)ベンゾエート【０８４６】
【化２９７】
0006220786.tif 000298
参考例１と同様の方法で、参考例７４−２の化合物（218.0 mg, 0.494 mmol）と参考例５３−３の化合物（150.0 mg, 0.518 mmol）から表題化合物を得た（280.0 mg, 92%）。
MS（ESI+）616（M+1, 100%）【０８４７】
参考例７９
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０８４８】
【化２９８】
0006220786.tif 000299
参考例１９と同様の方法で、参考例７９−１の化合物（10.0 mg, 0.015 mmol）から表題化合物を得た（3.2 mg, 33%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）【０８４９】
参考例７９−１
エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０８５０】
【化２９９】
0006220786.tif 000300
参考例１と同様の方法で、参考例３３−２の化合物（75.0 mg, 0.146 mmol）と参考例５３−３の化合物（51.0 mg, 0.175 mmol）から表題化合物を得た（43.0 mg, 43%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）【０８５１】
参考例８０
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-エチル-1H-インドール-2-カルボン酸【０８５２】
【化３００】
0006220786.tif 000301
参考例１９と同様の方法で、参考例８０−７の化合物（11.0 mg, 0.016 mmol）から表題化合物を得た（7.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）655（M+1, 100%）【０８５３】
参考例８０−１
エチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８５４】
【化３０１】
0006220786.tif 000302
市販のエチル 5-アミノインドール-2-カルボキシレート（250 mg, 1.22 mmol）をジクロロメタン（15 mL)に溶解し、トリエチルアミン（0.51 ml, 3.66 mmol）、ジ-tert-ブチルジカーボネート (666 mg, 3.05 mmol)を加え室温で14時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た (247 mg, 67%)。
MS（ESI+）609（2M+1, 100%）【０８５５】
参考例８０−２
エチル 3-ブロモ-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８５６】
【化３０２】
0006220786.tif 000303
参考例８０−１の化合物（247 mg, 0.812 mmol）をジクロロメタン（10 mL)に溶解し、Ｎ-ブロモスクシンイミド（145 mg, 0.815 mmol）を加え室温で14時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た (318 mg, 100%)。
MS（ESI+）327（M+1-tBu, 100%）【０８５７】
参考例８０−３
エチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８５８】
【化３０３】
0006220786.tif 000304
市販の塩化亜鉛THF溶液（13.2 ml, 6.56 mmol）に市販のジエチル亜鉛ヘキサン溶液（3.3 ml, 3.28 mmol）を滴下し、70 ℃で1.5時間攪拌した。得られた溶液を、参考例８０−２の化合物（318 mg, 0.82 mmol）、ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム(0)（84.0  mg, 0.164 mmol) のTHF（26 ml）溶液に加え室温で1.5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（238.0 mg, 87%）。
MS（ESI+）277（M+1-tBu, 100%）【０８５９】
参考例８０−４
エチル 5-アミノ-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩【０８６０】
【化３０４】
0006220786.tif 000305
参考例１−２と同様の方法で、参考例８０−３の化合物（77.0 mg, 0.232 mmol）から表題化合物を得た（62.3 mg, 100%）。
MS（ESI+）233（M+1, 100%）【０８６１】
参考例８０−５
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８６２】
【化３０５】
0006220786.tif 000306
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（62.0 mg, 0.208 mmol）と参考例８０−４の化合物(62.3 mg, 0.232 mmol)から表題化合物を得た（20.0 mg, 17%）。
MS（ESI+）512（M+1, 100%）【０８６３】
参考例８０−６
エチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０８６４】
【化３０６】
0006220786.tif 000307
参考例９−２と同様の方法で、参考例８０−５の化合物（20.0 mg, 0.039 mmol）から表題化合物を得た（20.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）412（M+1, 100%）【０８６５】
参考例８０−７
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-エチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８６６】
【化３０７】
0006220786.tif 000308
参考例１と同様の方法で、参考例８０−６の化合物（20.0 mg, 0.039 mmol）と参考例５３−３の化合物（14.0 mg, 0.047 mmol）から表題化合物を得た（11.0 mg, 41%）。
MS（ESI+）683（M+1, 100%）【０８６７】
参考例８１
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸【０８６８】
【化３０８】
0006220786.tif 000309
参考例１９と同様の方法で、参考例８１−１の化合物（19.0 mg, 0.029 mmol）から表題化合物を得た（18.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）627（M+1, 100%）【０８６９】
参考例８１−１
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８７０】
【化３０９】
0006220786.tif 000310
参考例１と同様の方法で、参考例３５−１の化合物（48.0 mg, 0.10 mmol）と参考例５３−３の化合物（33.0 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（40.0 mg, 61%）。
MS（ESI+）655（M+1, 100%）【０８７１】
参考例８２
3-メトキシプロピル 4-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)ベンゾエート【０８７２】
【化３１０】
0006220786.tif 000311
参考例１と同様の方法で、参考例８２−３の化合物（31.5 mg, 0.065 mmol）と参考例５３−３の化合物（23.0 mg, 0.079 mmol）から表題化合物を得た（23.0 mg, 54%）。
MS（ESI+）660（M+1, 100%）【０８７３】
参考例８２−１
4-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}安息香酸【０８７４】
【化３１１】
0006220786.tif 000312
参考例１９と同様の方法で、参考例７４−１の化合物（45.0 mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（41.0 mg, 98%）。
MS（ESI+）417（M+1, 100%）【０８７５】
参考例８２−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(3-メトキシプロポキシ)カルボニル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０８７６】
【化３１２】
0006220786.tif 000313
参考例６７と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（41.0 mg, 0.098 mmol）から表題化合物を得た（32.0 mg, 67%）。
MS（ESI+）489（M+1, 100%）【０８７７】
参考例８２−３
3-メトキシプロピル 4-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}ベンゾエート トリフルオロ酢酸塩【０８７８】
【化３１３】
0006220786.tif 000314
参考例９−２と同様の方法で、参考例８２−２の化合物（32.0 mg, 0.065 mmol）から表題化合物を得た（31.5 mg, 100%）。
MS（ESI+）389（M+1, 100%）【０８７９】
参考例８３
3-メトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８８０】
【化３１４】
0006220786.tif 000315
参考例１と同様の方法で、参考例８３−３の化合物（54.0 mg, 0.10 mmol）と参考例５３−３の化合物（32.0 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（48.0 mg, 69%）。
MS（ESI+）699（M+1, 100%）【０８８１】
参考例８３−１
5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸【０８８２】
【化３１５】
0006220786.tif 000316
参考例１９と同様の方法で、参考例３４−１の化合物（150.0 mg, 0.31 mmol）から表題化合物を得た（141.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）456（M+1, 100%）【０８８３】
参考例８３−２
3-メトキシプロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８８４】
【化３１６】
0006220786.tif 000317
参考例６７と同様の方法で、参考例８３−１の化合物（141.0 mg, 0.31 mmol）から表題化合物を得た（144.0 mg, 88%）。
MS（ESI+）528（M+1, 100%）【０８８５】
参考例８３−３
3-メトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０８８６】
【化３１７】
0006220786.tif 000318
参考例９−２と同様の方法で、参考例８２−２の化合物（54.0 mg, 0.1 mmol）から表題化合物を得た（54 mg, 100%）。
MS（ESI+）428（M+1, 100%）【０８８７】
参考例８４
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０８８８】
【化３１８】
0006220786.tif 000319
参考例１９と同様の方法で、参考例８４−１の化合物（8.0 mg, 0.012 mmol）から表題化合物を得た（5.0 mg, 63%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）【０８８９】
参考例８４−１
エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０８９０】
【化３１９】
0006220786.tif 000320
ラセミ体の参考例３３−３の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール（2/1）、流速：1 mL/min、波長：254 nm、RT 7.475 min【０８９１】
参考例８５
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【０８９２】
【化３２０】
0006220786.tif 000321
参考例１９と同様の方法で、参考例８５−１の化合物（23.0 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（20.0 mg, 89%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）【０８９３】
参考例８５−１
エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【０８９４】
【化３２１】
0006220786.tif 000322
ラセミ体の参考例３３−３の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL（登録商標） OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/2-プロパノール（2/1）、流速：1 mL/min、波長：254 nm、RT 16.613 min【０８９５】
参考例８６
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸【０８９６】
【化３２２】
0006220786.tif 000323
参考例１９と同様の方法で、参考例８６−１の化合物（24.3 mg, 0.035 mmol）から表題化合物を得た（20 mg, 87%）。
MS（ESI+）661（M+1, 100%）【０８９７】
参考例８６−１
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート【０８９８】
【化３２３】
0006220786.tif 000324
参考例１と同様の方法で、参考例３４−３の化合物（20.0 mg, 0.039 mmol）と参考例５３−３の化合物（12.0 mg, 0.041 mmol）から表題化合物を得た（24.3 mg, 90%）。
MS（ESI+）689（M+1, 100%）【０８９９】
参考例８７
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-ふるおろえちる}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド【０９００】
【化３２４】
0006220786.tif 000325
参考例１と同様の方法で、参考例８７−２の化合物（160 mg, 0.424 mmol）と参考例５３−３の化合物（1230.425 mmol）から表題化合物を得た（36 mg, 14%）。
MS（ESI+）612（M+1, 100%）【０９０１】
参考例８７−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【０９０２】
【化３２５】
0006220786.tif 000326
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（500 mg, 1.68 mmol）、市販の4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン (298 mg, 1.85 mmol)から表題化合物を得た（670 mg, 91%）。
MS（ESI+）441（M+1, 22%）【０９０３】
参考例８７−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド 塩酸塩【０９０４】
【化３２６】
0006220786.tif 000327
参考例８７−１の化合物（668 mg, 1.52 mmol）のクロロホルム（3 mL）溶液に、4N 塩酸-1,4-ジオキサン (2.6 ml)を加え2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで表題の化合物を得た（625 mg, 100%）。
MS（ESI+）341（M+1, 100%）【０９０５】
参考例８８
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボン酸【０９０６】
【化３２７】
0006220786.tif 000328
参考例１９と同様の方法で、参考例８８−５の化合物（81.0 mg, 0.116 mmol）から表題化合物を得た（22.2 mg, 26%）。
MS（ESI+）673（M+1, 100%）【０９０７】
参考例８８−１
エチル 1-(2-フルオロエチル)-5-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキシレート【０９０８】
【化３２８】
0006220786.tif 000329
市販のエチル 5-ニトロインドール-2-カルボキシレート（500.0 mg, 2.13 mmol）のDMF (5 mL)溶液に、炭酸カリウム（588.0 mg, 4.26 mmol）、市販の1-フルオロ-2-ヨードエタン（556.0 mg, 3.20 mmol）を加え、60 ℃で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（540.0 mg, 90%）。
MS（ESI+）281（M+1, 100%）【０９０９】
参考例８８−２
エチル 5-アミノ-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート【０９１０】
【化３２９】
0006220786.tif 000330
参考例８８−１の化合物（540.0 mg, 1.93 mmol）をエタノール（10 mL）と水 (5 mL)の混合溶媒に溶かし、還元鉄（598.0 mg, 9.63 mmol）、塩化アンモニウム（124.0 mg, 2.32 mmol）を加え、95 ℃で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（484.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）251（M+1, 100%）【０９１１】
参考例８８−３
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート【０９１２】
【化３３０】
0006220786.tif 000331
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（150.0 mg, 0.504 mmol）と参考例８８−３の化合物(250.0 mg, 0.55 mmol)から表題化合物を得た（253.0 mg, 95%）。
MS（ESI+）530（M+1, 100%）【０９１３】
参考例８８−４
エチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０９１４】
【化３３１】
0006220786.tif 000332
参考例９−２と同様の方法で、参考例８８−３の化合物（100.0 mg, 0.19 mmol）から表題化合物を得た（100.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）430（M+1, 100%）【０９１５】
参考例８８−５
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-(2-フルオロエチル)-1H-インドール-2-カルボキシレート【０９１６】
【化３３２】
0006220786.tif 000333
参考例１と同様の方法で、参考例８８−４の化合物（100.0 mg, 0.19 mmol）と参考例５３−３の化合物（60.0 mg, 0.208 mmol）から表題化合物を得た（81.0 mg, 61%）。
MS（ESI+）701（M+1, 100%）【０９１７】
参考例８９
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{4-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド【０９１８】
【化３３３】
0006220786.tif 000334
参考例１と同様の方法で、参考例８９−２の化合物（9.6 mg, 0.02 mmol）と参考例５３−３の化合物（6.1 mg, 0.021 mmol）から表題化合物を得た（9.5 mg, 69%）。
MS（ESI+）694（M+1, 3%）【０９１９】
参考例８９−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０９２０】
【化３３４】
0006220786.tif 000335
参考例８２−１の化合物（21.6 mg, 0.052 mmol）のジクロロメタン（2 mL）溶液に、WSC・HCl（19.9 mg, 0.104 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−4−アミノピリジン（7.0 mg, 0.057 mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（9 mg, 0.073 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（10.4 mg, 38%）。
MS（ESI+）523（M+1, 7%）【０９２１】
参考例８９−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド 塩酸塩【０９２２】
【化３３５】
0006220786.tif 000336
参考例１−２と同様の方法で、参考例８９−１の化合物（10.4mg, 0.02 mmol）から表題化合物を得た（9.6 mg, 100%）。
MS（ESI+）423（M+1, 100%）【０９２３】
参考例９０
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート【０９２４】
【化３３６】
0006220786.tif 000337
参考例１と同様の方法で、参考例９０−２の化合物（64.0 mg, 0.117 mmol）と参考例５３−３の化合物（38.0 mg, 0.13 mmol）から表題化合物を得た（49.0 mg, 58%）。
MS（ESI+）725（M+1, 100%）【０９２５】
参考例９０−１
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート【０９２６】
【化３３７】
0006220786.tif 000338
参考例１４５−２と同様の方法で、参考例１４５−１の化合物（135 mg, 0.287 mmol）と（Ｒ）−（−）−テトラヒドロフルフリルアルコール（88 mg, 0.862 mmol）から表題化合物を得た（65.0 mg, 41%）。
MS（ESI+）554（M+1, 25%）【０９２７】
参考例９０−２
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０９２８】
【化３３８】
0006220786.tif 000339
参考例９−２と同様の方法で、参考例９０−１の化合物（65.0 mg, 0.117 mmol）から表題化合物を得た（64 mg, 100%）。
MS（ESI+）454（M+1, 100%）【０９２９】
参考例９１
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート【０９３０】
【化３３９】
0006220786.tif 000340
参考例１と同様の方法で、参考例９１−２の化合物（234.0 mg, 0.402 mmol）と参考例５３−３の化合物（129.0 mg, 0.447 mmol）から表題化合物を得た（205.0 mg, 67%）。
MS（ESI+）757（M+1, 100%）【０９３１】
参考例９１−１
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート【０９３２】
【化３４０】
0006220786.tif 000341
参考例６７と同様の方法で、参考例１４５−１の化合物（188.8 mg, 0.402 mmol）から表題化合物を得た（236.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）586（M+1, 100%）【０９３３】
参考例９１−２
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート - トリフルオロ酢酸塩【０９３４】
【化３４１】
0006220786.tif 000342
参考例９−２と同様の方法で、参考例９１−１の化合物（236 mg, 0.402 mmol）から表題化合物を得た（234 mg, 100%）。
MS（ESI+）486（M+1, 100%）【０９３５】
参考例９２
3-(モルホリン-4-イルyl)プロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【０９３６】
【化３４２】
0006220786.tif 000343
参考例１４１と同様の方法で、参考例１４０の化合物（99.7 mg, 0.161 mmol）と4-(3-ヒドロキシプロピル)-モルホリン (66.7 mg, 0.483 mmol)から表題化合物を得た（54.2 mg, 45%）。
MS（ESI+）748（M+1, 100%）【０９３７】
参考例９３
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-メチル1H-インドール-2-カルボン酸【０９３８】
【化３４３】
0006220786.tif 000344
参考例１９と同様の方法で、参考例９３−１の化合物（50.0 mg, 0.075 mmol）から表題化合物を得た（60.6 mg, 90%）。
MS（ESI+）641（M+1, 100%）【０９３９】
参考例９３−１
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート【０９４０】
【化３４４】
0006220786.tif 000345
参考例１と同様の方法で、参考例３９−４の化合物（119.0 mg, 0.241 mmol）と参考例５３−３の化合物（84.0 mg, 0.289 mmol）から表題化合物を得た（98.0 mg, 61%）。
MS（ESI+）669（M+1, 100%）【０９４１】
参考例９４
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【０９４２】
【化３４５】
0006220786.tif 000346
参考例１と同様の方法で、参考例９４−２の化合物（96.9 mg, 0.207 mmol）と参考例５３−３の化合物（66.0 mg, 0.227 mmol）から表題化合物を得た（80.0 mg, 55%）。
MS（ESI+）704（M+1, 100%）【０９４３】
参考例９４−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０９４４】
【化３４６】
0006220786.tif 000347
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８３−１の化合物（94.3 mg, 0.207 mmol）とメタンスルホンアミド（27.6 mg, 0.29 mmol）から表題化合物を得た（110.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）533（M+1, 25%）【０９４５】
参考例９４−２
5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-N-(メチルスルホニル)-1H-インドール-2-カルボキサミド 塩酸塩【０９４６】
【化３４７】
0006220786.tif 000348
参考例１−２と同様の方法で、参考例９４−１の化合物（110.0mg, 0.207 mmol）から表題化合物を得た（96.9 mg, 100%）。
MS（ESI+）433（M+1, 100%）【０９４７】
参考例９５
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-[4-(3-メチル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド【０９４８】
【化３４８】
0006220786.tif 000349
参考例１と同様の方法で、参考例９５−５の化合物（99.0 mg, 0.22 mmol）と参考例５３−３の化合物（70.0 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（75.0 mg, 54%）。
MS（ESI+）626（M+1, 100%）【０９４９】
参考例９５−１
(1E)-N'-[(4-ニトロベンゾイル)オキシ]エタンイミダミド【０９５０】
【化３４９】
0006220786.tif 000350
50％ヒドロキシルアミン水溶液（5 ml, 76.0 mmol）とアセトニトリル（4 ml, 76.0 mmol）をエタノール（100 mL）に加え、90 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣を乾燥した。残渣をジクロロメタン（30 ml）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（10 ml, 60 mmol）を加え、0℃で5分撹拌した後、４−ニトロベンゾイルクロリド（7.24 g, 39.0 mmol）のジクロロメタン（20 ml）溶液を加え、0℃で1時間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（80 ml）を加え、室温で1時間撹拌した後、得られた固体を濾取することで表題の化合物を得た（3.29 g, 19%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.36-8.28 (m, 4H), 6.67 (brs, 2H), 1.82 (s, 3)【０９５１】
参考例９５−２
3-メチル5-(4-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール【０９５２】
【化３５０】
0006220786.tif 000351
参考例９５−１の化合物（3.29 g, 14.7 mmol）をTHF（50 ml）に溶かし、1Nフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム THF溶液（1.47 ml, 1.47 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて再結晶することで表題の化合物を得た（2.08 g, 69%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ 8.45-8.40 (m, 2H), 8.36-8.31 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).【０９５３】
参考例９５−３
4-(3-メチル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アニリン【０９５４】
【化３５１】
0006220786.tif 000352
参考例９５−２の化合物（300.0 mg, 1.46 mmol）を酢酸（25 mL）に溶かし、還元鉄（815.0 mg, 13.1 mmol）室温で5時間撹拌した。不溶物を磁石で取り除いた後、反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（5 mL）を加え減圧留去した。再度、残渣にトルエン（5 mL）を加え減圧留去した後、残渣をクロロホルム/ヘキサン（10/1）混合溶液に溶かし、アミンシリカゲルを加え室温で1時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（175.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）176（M+1, 100%）【０９５５】
参考例９５−４
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(3-メチル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【０９５６】
【化３５２】
0006220786.tif 000353
参考例１−１と同様の方法で、参考例９５−３の化合物（175.0 mg, 1.0 mmol）と参考例１１−１の化合物（275.0 mg, 0.92 mmol）から表題化合物を得た（100.0 mg, 24%）。
MS（ESI+）455（M+1, 100%）【０９５７】
参考例９５−５
(3S)-3-シクロヘキシル-N-[4-(3-メチル1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩【０９５８】
【化３５３】
0006220786.tif 000354
参考例９−２と同様の方法で、参考例９５−４の化合物（100.0 mg, 0.22 mmol）から表題化合物を得た（99.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）355（M+1, 100%）【０９５９】
参考例９６
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-L-プロリンアミド【０９６０】
【化３５４】
0006220786.tif 000355
参考例１と同様の方法で、参考例９６−４の化合物（106.5 mg, 0.248 mmol）と参考例５３−３の化合物（72 mg, 0.248 mmol）から表題化合物を得た（108 mg, 70%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）【０９６１】
参考例９６−１
tert-ブチル (2S,3S)-2-[(4-シアノフェニル)カルバモイル]-3-シクロヘキシルピロリジン-1-カルボキシレート【０９６２】
【化３５５】
0006220786.tif 000356
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（500 mg, 1.68 mmol）と4-アミノベンゾニトリル（259 mg, 2.1 mmol)から表題化合物を得た（150 mg, 22%）。
MS（ESI+）398（M+1, 7.3%）【０９６３】
参考例９６−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【０９６４】
【化３５６】
0006220786.tif 000357
参考例９６−１の化合物（150 mg, 0.377 mmol）とヒドロキシアミン塩酸塩（79 mg, 1.13 mmol）、トリエチルアミン（210 ?L, 1.51 mmol）のエタノール（1.7 mL）溶液を90 ℃で6時間撹拌した。反応溶液を放冷し、10％塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（174 mg, 100%）。
MS（ESI+）431（M+1, 100%）【０９６５】
参考例９６−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【０９６６】
【化３５７】
0006220786.tif 000358
参考例９６−２の化合物（150 mg, 0.377 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液にDBU（113 mL, 0.754 mmol）とCDI（92 mg, 0.566 mmol）を加え室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（113 mg, 66%）。
MS（ESI+）457（M+1, 2.0%）【０９６７】
参考例９６−４
(3S)-3-シクロヘキシル-N-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-L-プロリンアミド 塩酸塩【０９６８】
【化３５８】
0006220786.tif 000359
参考例１−２と同様の方法で、参考例９６−３の化合物（113 mg, 0.248 mmol）とから表題化合物を得た（97.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）357（M+1, 100%）【０９６９】
参考例９７
A, Bのジアステレオ混合物
A : tert-ブチル [(1S)-2-フルオロ-1-(trans-4-{[(2S,3R)-2-{[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート
B : tert-ブチル [(1S)-2-フルオロ-1-(trans-4-{[(2R,3S)-2-{[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート【０９７０】
【化３５９】
0006220786.tif 000360
参考例１と同様の方法で、参考例９７−４の化合物（27.2 mg, 0.0633 mmol）と参考例５３−３の化合物（19 mg, 0.0657 mmol）から表題化合物を得た（40.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）628（M+1, 34%）【０９７１】
参考例９７−１
(rac.)-tert-ブチル (2S,3R)-2-[(4-シアノフェニル)カルバモイル]-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０９７２】
【化３６０】
0006220786.tif 000361
参考例１−１と同様の方法で、参考例１４７−２の化合物（94.0 mg, 0.315 mmol）と4-アミノベンゾニトリル（49 mg, 0.415 mmol)から表題化合物を得た（74 mg, 59%）。
MS（ESI+）399（M+1, 100%）【０９７３】
参考例９７−２
tert-ブチル (2S,3R)-2-{[4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)フェニル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０９７４】
【化３６１】
0006220786.tif 000362
参考例９６−２と同様の方法で、参考例９７−１の化合物（74 mg, 0.186 mmol）とヒドロキシアミン塩酸塩（39 mg, 0.561 mmol）から表題化合物を得た（73 mg, 91%）。
MS（ESI+）432（M+1, 100%）【０９７５】
参考例９７−３
(rac.)-tert-ブチル (2S,3R)-2-{[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０９７６】
【化３６２】
0006220786.tif 000363
参考例９６−３と同様の方法で、参考例９７−２の化合物（74 mg, 0.169 mmol）から表題化合物を得た（29 mg, 38%）。
MS（ESI+）458（M+1, 100%）【０９７７】
参考例９７−４
(rac.)-(3R)-N-[4-(5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-3-ピペリジン-1-イル-L-プロリンアミド塩酸塩【０９７８】
【化３６３】
0006220786.tif 000364
参考例１−２と同様の方法で、参考例９７−３の化合物（29 mg, 0.0634 mmol）から表題化合物を得た（27.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）358（M+1, 100%）【０９７９】
参考例９８
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド【０９８０】
【化３６４】
0006220786.tif 000365
参考例１と同様の方法で、参考例９８−２の化合物（43.0 mg, 0.077 mmol）と参考例５３−３の化合物（25.0 mg, 0.085 mmol）から表題化合物を得た（33.0 mg, 59%）。
MS（ESI+）727（M+1, 100%）【０９８１】
参考例９８−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０９８２】
【化３６５】
0006220786.tif 000366
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（145.0 mg, 0.348 mmol）と市販のベンゼンスルホンアミド（77.0 mg, 0.49 mmol）から表題化合物を得た（43.0 mg, 22%）。
MS（ESI+）556（M+1, 69%）【０９８３】
参考例９８−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩【０９８４】
【化３６６】
0006220786.tif 000367
参考例９−２と同様の方法で、参考例９４−１の化合物（43.0mg, 0.077 mmol）から表題化合物を得た（43 mg, 100%）。
MS（ESI+）456（M+1, 100%）【０９８５】
参考例９９
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{4-[(4,5-ジメチル1,3-オキサゾール-2-イル)スルファモイル]フェニル}-L-プロリンアミド【０９８６】
【化３６７】
0006220786.tif 000368
参考例１と同様の方法で、参考例９８−２の化合物（55.0 mg, 0.101 mmol）と参考例５３−３の化合物（32.0 mg, 0.111 mmol）から表題化合物を得た（13.0 mg, 21%）。
MS（ESI+）718（M+1, 100%）【０９８７】
参考例９９−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(4,5-ジメチル1,3-オキサゾール-2-イル)スルファモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０９８８】
【化３６８】
0006220786.tif 000369
参考例１−１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（150.0 mg, 0.504 mmol）と市販の４−アミノ−N−（４,５−ジメチル−２−オキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド（162.0 mg, 0.61 mmol）から表題化合物を得た（55.0 mg, 22%）。
MS（ESI+）547（M+1, 100%）【０９８９】
参考例９９−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(4,5-ジメチル1,3-オキサゾール-2-イル)スルファモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩【０９９０】
【化３６９】
0006220786.tif 000370
参考例９−２と同様の方法で、参考例９９−１の化合物（55.0mg, 0.101 mmol）から表題化合物を得た（55 mg, 100%）。
MS（ESI+）447（M+1, 100%）
【０９９１】
参考例１００
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【０９９２】
【化３７０】
0006220786.tif 000371
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（110.4 mg, 0.178 mmol）と1-クロロエチル シクロヘキシルカーボネート (55.1 mg, 0.267 mmol)から表題化合物を得た（65.1 mg, 46%）。
MS（ESI+）791（M+1, 100%）【０９９３】
参考例１０１
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{2-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド【０９９４】
【化３７１】
0006220786.tif 000372
参考例１と同様の方法で、参考例１０１−２の化合物（59.0 mg, 0.10 mmol）と参考例５３−３の化合物（32.0 mg, 0.11 mmol）から表題化合物を得た（53.0 mg, 69%）。
MS（ESI+）767（M+1, 100%）【０９９５】
参考例１０１−１      
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【０９９６】
【化３７２】
0006220786.tif 000373
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１１９−１の化合物（200.0 mg, 0.438 mmol）と市販のベンゼンスルホンアミド（96.0 mg, 0.613 mmol）から表題化合物を得た（59.0 mg, 23%）。
MS（ESI+）596（M+1, 100%）【０９９７】
参考例１０１−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{2-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩【０９９８】
【化３７３】
0006220786.tif 000374
参考例９−２と同様の方法で、参考例１０１−１の化合物（59.0mg, 0.10 mmol）から表題化合物を得た（59 mg, 100%）。
MS（ESI+）496（M+1, 100%）【０９９９】
参考例１０２
tert-ブチル [(1S)-2-フルオロ-1-(trans-4-{[(2S,3R)-2-({2-[(モルホリン-4-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート【１０００】
【化３７４】
0006220786.tif 000375
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１４０の化合物（101.9 mg, 0.164 mmol）と参考例１０２−２の化合物（40.9 mg, 0.246 mmol）から表題化合物を得た（34.2 mg, 27%）。
MS（ESI+）769（M+1, 29%）【１００１】
参考例１０２−１
ベンジル (モルホリン-4-イルスルホニル)カルバメート【１００２】
【化３７５】
0006220786.tif 000376
市販のクロロスルフォニルイソシアネート（2.0 g, 14.13 mmol）をジクロロメタン（20 ml）に溶かし、ベンジルアルコール（1.53 g, 14.13 mmol）のジクロロメタン（6 ml）溶液を加え、０℃で1.5時間撹拌した。反応溶液にモルフォリン（1.23 g, 14.13 mmol）のジクロロメタン（10 ml）溶液、トリエチルアミン（5.9 ml, 42.4 mmol）を加え、０℃で1時間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に1N 塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸水で1回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.7 g, 40%）。
MS（ESI+）301（M+1, 29%）.【１００３】
参考例１０２−２
モルホリン-4-スルホンアミド【１００４】
【化３７６】
0006220786.tif 000377
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１０２−１の化合物（192.0mg, 0.639 mmol）から表題化合物を得た（103 mg, 97%）。
MS（ESI+）167（M+1, 100%）【１００５】
参考例１０３
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{2-[(2,2-ジフルオロエチル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド【１００６】
【化３７７】
0006220786.tif 000378
参考例１と同様の方法で、参考例１０３−２の化合物（165.0 mg, 0.318 mmol）と参考例５３−３の化合物（98.3 mg, 0.34 mmol）から表題化合物を得た（83.0 mg, 39%）。
MS（ESI+）691（M+1, 100%）【１００７】
参考例１０３−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(2,2-ジフルオロエチル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１００８】
【化３７８】
0006220786.tif 000379
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１１９−１の化合物（200.0 mg, 0.438 mmol）と市販の１−アミノ−２,２−ジフルオロエタン（70.0 mg, 0.613 mmol）から表題化合物を得た（165.0 mg, 71%）。
MS（ESI+）520（M+1, 69%）【１００９】
参考例１０３−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{2-[(2,2-ジフルオロエチル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩【１０１０】
【化３７９】
0006220786.tif 000380
参考例９−２と同様の方法で、参考例１０３−１の化合物（165.0mg, 0.318 mmol）から表題化合物を得た（165 mg, 100%）。
MS（ESI+）420（M+1, 100%）【１０１１】
参考例１０４
テトラヒドロフラン-2-イルメチル  5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１０１２】
【化３８０】
0006220786.tif 000381
参考例９−２、参考例１の順に記載された同様の方法で、参考例１０４−１の化合物（36.8 mg, 0.068 mmol）から表題化合物を得た（43.8 mg, 90%）。
MS（ESI+）711（M+1, 100%）【１０１３】
参考例１０４−１
テトラヒドロフラン-2-イルメチル  5-({(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１０１４】
【化３８１】
0006220786.tif 000382
参考例３、参考例６３の順に記載された同様の方法で、参考例３４−１の化合物（55.8 mg, 0.122 mmol）、テトラヒドロフラン-2-イルメタノール (35.6 ?L, 0.367 mmol)から表題化合物を得た（36.8 mg, 56%）。
MS（ESI+）540（M+1, 46%）【１０１５】
参考例１０５
2-メチル-1-(プロパノイルオキシ)プロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１０１６】
【化３８２】
0006220786.tif 000383
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（122.1 mg, 0.197 mmol）と1-クロロイソブチルプロピオネート (64.9 mg, 0.394 mmol)から表題化合物を得た（21.3 mg, 14%）。
MS（ESI+）749（M+1, 100%）【１０１７】
参考例１０６
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル  5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１０１８】
【化３８３】
0006220786.tif 000384
参考例６３と同様の方法で、参考例８１の化合物（189 mg, 0.301 mmol）、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメタノール (105 mg, 0.904 mmol)から表題化合物を得た（50.9 mg, 23%）。
MS（ESI+）725（M+1, 100%）【１０１９】
参考例１０７
(2S)-2-メトキシプロピル  5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１０２０】
【化３８４】
0006220786.tif 000385
参考例６３と同様の方法で、参考例８１の化合物（182 mg, 0.290 mmol）、参考例１４６−２ (78.5 mg, 0.871 mmol)から表題化合物を得た（40.6 mg, 20%）。
MS（ESI+）699（M+1, 100%）【１０２１】
参考例１０８
1-{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル  5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１０２２】
【化３８５】
0006220786.tif 000386
参考例６５と同様の方法で、参考例８１の化合物（100 mg, 0.160 mmol）、1-[(クロロカルボニル)オキシ]エチル  プロパン-2-イル  カルボナート (39.9 mg, 0.239 mmol)から表題化合物を得た（31.3 mg, 26%）。
MS（ESI+）757（M+1, 100%）【１０２３】
参考例１０９
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)フロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボン酸【１０２４】
【化３８６】
0006220786.tif 000387
参考例３と同様の方法で、参考例１０９−４の化合物（17.1 mg, 0.027 mmol）から表題化合物を得た。
MS（ESI+）629（M+1, 74%）【１０２５】
参考例１０９−１
メチル  5-ニトロフロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボキシレート【１０２６】
【化３８７】
0006220786.tif 000388
メチル  5-アミノ-2-フロエート (440 mg, 3.12 mmol)のメタノール (4.4 mL)溶液にナトリウムニトロマロンアルデヒド一水和物 (490 mg, 3.12 mmol)の水溶液 (4.4 mL)を滴下した。得られた懸濁液は溶液になるまでメタノール及び水を加えた。得られた溶液に氷冷下、濃塩酸をゆっくり加え、析出した個体をろ取した。得られたろ物はDMF (4.4 mL)、水 (4.4 mL)に懸濁させ、80℃で加熱撹拌することで溶液を得た後、徐々に放冷し、氷浴につけた。得られた析出物をろ取・乾燥し、表題化合物を得た（171 mg, 25%）。
1H-NMR (CDCl3): δ9.41 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.92 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.67 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).【１０２７】
参考例１０９−２
メチル  5-アミノフロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボキシレート【１０２８】
【化３８８】
0006220786.tif 000389
還元鉄 (226 mg, 3.65 mmol)のメタノール／水混合溶媒 (4.86 mL/2.43 mL)に参考例１０９−１の化合物（162 mg, 0.729 mmol）、塩化アンモニウム (46.8 mg, 0.875 mmol)を加え、75℃で2時間加熱撹拌した。放冷の後、不溶物をろ別し、酢酸エチルで希釈後、水・飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留居することで表題化合物を得た（110 mg, 79%）。
1H-NMR (d-DMSO): δ7.88 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 7.58 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 5.36 (s, 2H), 3.87 (s, 3H),【１０２９】
参考例１０９−３
メチル  5-({(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)フロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボキシレート【１０３０】
【化３８９】
0006220786.tif 000390
参考例１と同様の方法で、参考例１０９−２の化合物（56.1 mg, 0.292 mmol）から表題化合物を得た（38.6 mg, 28%）。
MS（ESI+）472（M+1, 100%）【１０３１】
参考例１０９−４
メチル  5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)フロ[2, 3-b]ピリジン-2-カルボキシレート【１０３２】
【化３９０】
0006220786.tif 000391
参考例９−２、参考例１の順に記載された同様の方法で、参考例１０９−３の化合物（38.6 mg, 0.082 mmol）から表題化合物を得た（17.4 mg, 33%）。
MS（ESI+）643（M+1, 100%）【１０３３】
参考例１１０
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸【１０３４】
【化３９１】
0006220786.tif 000392
参考例３と同様の方法で、参考例１１０−４の化合物（358 mg, 0.54 mmol）から表題化合物を得た。
MS（ESI+）644（M+1, 36%）【１０３５】
参考例１１０−１
メチル  5-ニトロ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート【１０３６】
【化３９２】
0006220786.tif 000393
2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド (1.94 g, 10.5 mmol)、メチル 2-メルカプトアセテート (1.11 g, 10.5 mmol)のDMF (21 mL)溶液に炭酸カリウム (1.73 g, 12.5 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。水 (100 mL)を加え、室温で1時間撹拌することで得られた析出物をろ取・乾燥することで表題化合物を得た（2.35 g, 94%）。
1H-NMR (d-DMSO): δ9.00 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 8.40-8.28 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).【１０３７】
参考例１１０−２
メチル  5-アミノ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート【１０３８】
【化３９３】
0006220786.tif 000394
参考例１０９−２と同様の方法で、参考例１１０−１の化合物（237 mg, 0.99 mmol）から表題化合物を得た（193 mg, 94%）。
1H-NMR (d-DMSO): δ7.93 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 1H. J = 2.2 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 2.2, 8.8 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).【１０３９】
参考例１１０−３
Tert-ブチル  (2S, 3S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(メトキシカルボニル)-1-ベンゾチオフェン-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【１０４０】
【化３９４】
0006220786.tif 000395
参考例１と同様の方法で、参考例１１０−２の化合物（193 mg, 0.93 mmol）から表題化合物を得た（351 mg, 77%）。
MS（ESI+）487（M+1, 30%）【１０４１】
参考例１１０−４
メチル  5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシレート【１０４２】
【化３９５】
0006220786.tif 000396
参考例９−２、参考例１の順に記載された同様の方法で、参考例１１０−３の化合物（351 mg, 0.72 mmol）から表題化合物を得た（361 mg, 76%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）【１０４３】
参考例１１１
(2R)-2-メトキシプロピル  5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１０４４】
【化３９６】
0006220786.tif 000397
参考例６３と同様の方法で、参考例８１の化合物（308 mg, 0.492 mmol）、参考例１７０−１の化合物 (133 mg, 1.48 mmol)から表題化合物を得た（132 mg, 38%）。
MS（ESI+）699（M+1, 100%）【１０４５】
参考例１１２
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{3-フルオロ-4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド【１０４６】
【化３９７】
0006220786.tif 000398
参考例１と同様の方法で、参考例１１２−２の化合物（53.0 mg, 0.093 mmol）と参考例５３−３の化合物（29.0 mg, 0.102 mmol）から表題化合物を得た（45.0 mg, 65%）。
MS（ESI+）745（M+1, 56%）【１０４７】
参考例１１２−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({3-フルオロ-4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１０４８】
【化３９８】
0006220786.tif 000399
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１４３−１の化合物（135.0 mg, 0.31 mmol）と市販のベンゼンスルホンアミド（68.0 mg, 0.43 mmol）から表題化合物を得た（53.0 mg, 30%）。
MS（ESI+）574（M+1, 100%）【１０４９】
参考例１１２−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{3-フルオロ-4-[(フェニルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩【１０５０】
【化３９９】
0006220786.tif 000400
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１２−１の化合物（53.0mg, 0.093 mmol）から表題化合物を得た（53 mg, 100%）。
MS（ESI+）474（M+1, 100%）【１０５１】
参考例１１３
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１０５２】
【化４００】
0006220786.tif 000401
参考例１と同様の方法で、参考例１１３−２の化合物（94.0 mg, 0.169 mmol）と参考例５３−３の化合物（54.0 mg, 0.186 mmol）から表題化合物を得た（83.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）728（M+1, 100%）【１０５３】
参考例１１３−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１０５４】
【化４０１】
0006220786.tif 000402
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（164.0 mg, 0.394 mmol）と市販のピリジン−２−スルホンアミド（176.0 mg, 0.552 mmol）から表題化合物を得た（94.0 mg, 43%）。
MS（ESI+）557（M+1, 69%）【１０５５】
参考例１１３−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(ピリジン-2-イルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩【１０５６】
【化４０２】
0006220786.tif 000403
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１３−１の化合物（94.0mg, 0.169 mmol）から表題化合物を得た（94 mg, 100%）。
MS（ESI+）457（M+1, 100%）【１０５７】
参考例１１４
tert-ブチル [(1S)-2-フルオロ-1-(trans-4-{[(2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イルl)-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イルyl)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)エチル]カルバメート【１０５８】
【化４０３】
0006220786.tif 000404
参考例１と同様の方法で、参考例１１４−５の化合物（24 mg, 0.0703 mmol）と参考例５３−３の化合物（21 mg, 0.070 mmol）から表題化合物を得た（10 mg, 23%）。
MS（ESI+）613（M+1, 100%）【１０５９】
参考例１１４−１
(rac.)-1-ベンジル 2-メチル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１０６０】
【化４０４】
0006220786.tif 000405
参考例１４７−１と同様の方法で、文献既知（例えば、J. Org. Chem. 1985, 50, 25, 5223.等）の1-ベンジル 2-メチル-3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート (283 mg, 1.02 mmol)から表題化合物を得た（105 mg, 30%）。
MS（ESI+）347（M+1, 100%）【１０６１】
参考例１１４−２
1-ベンジル 2-メチル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１０６２】
【化４０５】
0006220786.tif 000406
ラセミ体の参考例１１４−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALCEL OD-H（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/イソプロパノール（4/1）、流速：1.0 mL/min、波長：220 nm、RT 5.830 min【１０６３】
参考例１１４−３
(3R)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-3-ピペリジン-1-イル-L-プロリン【１０６４】
【化４０６】
0006220786.tif 000407
参考例１４７−２と同様の方法で、参考例１１４−２の化合物（43 mg, 0.124 mmol）から表題化合物を得た（42 mg, 100%）。
MS（ESI+）333（M+1, 100%）【１０６５】
参考例１１４−４
ベンジル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イルyl)-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【１０６６】
【化４０７】
0006220786.tif 000408
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１４−４の化合物（42 mg, 0.124 mmol）、市販の4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン (22 mg, 0.136 mmol)から表題化合物を得た（34 mg, 58%）。
MS（ESI+）476（M+1, 100%）【１０６７】
参考例１１４−５
ベンジル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イルyl)-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【１０６８】
【化４０８】
0006220786.tif 000409
ジアステレオ混合物の参考例１１４−４の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。【１０６９】
参考例１１４−６
(3R)-3-ピペリジン-1-イル-N-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-L-プロリンアミド【１０７０】
【化４０９】
0006220786.tif 000410
参考例１１４−５の化合物（34 mg, 0.0715 mmol）のエタノール（1 mL）溶液にパラジウム-炭素（17 mg）を加え、水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（24 mg, 98%）。
MS（ESI+）342（M+1, 3.9%）【１０７１】
参考例１１５
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(4-{[(2-フルオロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)-L-プロリンアミド【１０７２】
【化４１０】
0006220786.tif 000411
参考例１と同様の方法で、参考例１１５−２の化合物（27.0 mg, 0.047 mmol）と参考例５３−３の化合物（15.0 mg, 0.052 mmol）から表題化合物を得た（25.0 mg, 71%）。
MS（ESI+）745（M+1, 100%）【１０７３】
参考例１１５−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(4-{[(2-フルオロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート【１０７４】
【化４１１】
0006220786.tif 000412
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（82.0 mg, 0.197 mmol）と市販の２−フルオロベンゼンスルホンアミド（48.0 mg, 0.276 mmol）から表題化合物を得た（27.0 mg, 24%）。
MS（ESI+）574（M+1, 100%）【１０７５】
参考例１１５−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-(4-{[(2-フルオロフェニル)スルホニル]カルバモイル}フェニル)-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩【１０７６】
【化４１２】
0006220786.tif 000413
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１５−１の化合物（27.0mg, 0.047 mmol）から表題化合物を得た（27 mg, 100%）。
MS（ESI+）474（M+1, 100%）【１０７７】
参考例１１６
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１０７８】
【化４１３】
0006220786.tif 000414
参考例１と同様の方法で、参考例１１６−２の化合物（33.0 mg, 0.065 mmol）と参考例５３−３の化合物（21.0 mg, 0.072 mmol）から表題化合物を得た（38.0 mg, 86%）。
MS（ESI+）678（M+1, 100%）【１０７９】
参考例１１６−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]フェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１０８０】
【化４１４】
0006220786.tif 000415
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８２−１の化合物（82.0 mg, 0.197 mmol）と市販の1-(ピリジン-2-イル)メタンアミン（30.0 mg, 0.276 mmol）から表題化合物を得た（33.0 mg, 33%）。
MS（ESI+）507（M+1, 100%）【１０８１】
参考例１１６−２
(3S)-3-シクロヘキシル-N-{4-[(ピリジン-2-イルメチル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド トリフルオロ酢酸塩【１０８２】
【化４１５】
0006220786.tif 000416
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１６−１の化合物（33.0mg, 0.065 mmol）から表題化合物を得た（33 mg, 100%）。
MS（ESI+）474（M+1, 4%）【１０８３】
参考例１１７
6-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸【１０８４】
【化４１６】
0006220786.tif 000417
参考例３と同様の方法で、参考例１１７−４の化合物（8.8 mg, 0.01274mmol）から表題化合物を得た（8.2 mg, 97%）。
MS（ESI+）662（M+1, 100%）【１０８５】
参考例１１７−１
エチル 6-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート【１０８６】
【化４１７】
0006220786.tif 000418
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（539 mg, 1.81 mmol）と市販のエチル 6-アミノイミダゾ[1,2-A]ピリジン-2-カルボキシレート（446 mg, 2.17 mmol）から表題の化合物を得た（303 mg, 35%）。
MS (ESI+) 485 (M+1, 100%)【１０８７】
参考例１１７−２
エチル 6-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノamino}-3-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート【１０８８】
【化４１８】
0006220786.tif 000419
参考例３４−２と同様の方法で、参考例１１７−１の化合物（199.1 mg, 0.411 mmol）から表題化合物を得た（109.5 mg, 51%）。
MS（ESI+）519（M+1, 100%）【１０８９】
参考例１１７−３
エチル 3-クロロ-6-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}イミダゾ [1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート ２トリフルオロ酢酸塩【１０９０】
【化４１９】
0006220786.tif 000420
参考例９−２と同様の方法で、参考例１１７−２の化合物（21 mg, 0.04046 mmol）から表題化合物を得た（26.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）419（M+1, 100%）【１０９１】
参考例１１７−４
エチル 6-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロイミダゾ [1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート【１０９２】
【化４２０】
0006220786.tif 000421
参考例１と同様の方法で、参考例１１７−３の化合物（26.2 mg, 0.04046 mmol）と参考例５３−３の化合物（14 mg, 0.0484 mmol）から表題化合物を得た（8.8 mg, 32%）。
MS（ESI+）690（M+1, 100%）【１０９３】
参考例１１８
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-オキソシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１０９４】
【化４２１】
0006220786.tif 000422
参考例３と同様の方法で、参考例１１８−３の化合物（14.5 mg, 0.0216 mmol）から表題化合物を得た（12.8 mg, 92%）。
MS（ESI+）642（M+1, 100%）【１０９５】
参考例１１８−１
tert-ブチル (2R,3R)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(4-オキソシクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１０９６】
【化４２２】
0006220786.tif 000423
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１６６−４の化合物（59.0 mg, 0.189 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (38.9 mg, 0.189 mmol)から表題化合物を得た（50.9 mg, 54%）。
MS（ESI+）499（M+1, 26%）【１０９７】
参考例１１８−２
エチル 5-{[(3R)-3-(4-オキソシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１０９８】
【化４２３】
0006220786.tif 000424
参考例１−２と同様の方法で、参考例１１８−１の化合物（50.9 mg, 0.102 mmol）から表題化合物を得た（44.3 mg, 100%）。
MS（ESI+）399（M+1, 100%）【１０９９】
参考例１１８−３
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-オキソシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１００】
【化４２４】
0006220786.tif 000425
参考例１と同様の方法で、参考例１１８−２の化合物（44.3 mg, 0.102 mmol）と参考例５３−３の化合物（32.5 mg, 0.112 mmol）から表題化合物を得た（14.5 mg, 21%）。
MS（ESI+）670（M+1, 44%）【１１０１】
参考例１１９
3-エトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１０２】
【化４２５】
0006220786.tif 000426
参考例１と同様の方法で、参考例１１９−３の化合物（93 mg, 0.21 mmol）と参考例５３−３の化合物（68 mg, 0.23 mmol）から表題化合物を得た（146 mg, 96%）。
MS（ESI+）714（M+1, 85%）【１１０３】
参考例１１９−１
5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１１０４】
【化４２６】
0006220786.tif 000427
参考例５０−１の化合物（964.0 mg, 1.99 mmol）をメタノール (30.0 mL)とテトラヒドロフラン (30.0mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（15.0 mL）を加えて、50 ℃で２時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した（908 mg, 1.99 mmol）。
MS（ESI+）457（M+1, 20%）【１１０５】
参考例１１９−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(3-エトキシプロポキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１１０６】
【化４２７】
0006220786.tif 000428
参考例１１９−１で得られた化合物(159.0 mg, 0.35 mmol)のDMF（4.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（61.0 mg, 0.46 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（87 mg, 0.46 mmol）、トリエチルアミン（195 μL, 1.4 mmol）、3‐エトキシ‐1‐プロパノール（240 μL, 2.1 mmol）を加え、50 ℃で8時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(115.8mg, 61%)。
MS（ESI+）543 (M+1, 34%)【１１０７】
参考例１１９−３
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１１０８】
【化４２８】
0006220786.tif 000429
参考例１−２と同様の方法で、参考例１１９−２の化合物（115 mg, 0.21 mmol）から表題化合物を得た（93 mg, 100%）。
MS（ESI+）443（M+1, 100%）【１１０９】
参考例１２０
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１１０】
【化４２９】
0006220786.tif 000430
参考例１と同様の方法で、参考例１２０−２の化合物（73 mg, 0.16 mmol）と参考例５３−３の化合物（51 mg, 0.18 mmol）から表題化合物を得た（103 mg, 89%）。
MS（ESI+）726（M+1, 83%）【１１１１】
参考例１２０−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメトキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１１１２】
【化４３０】
0006220786.tif 000431
参考例１１９−１で得られた化合物 (132.0 mg, 0.29 mmol)のDMF（4.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（51.0 mg, 0.38 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（73.0 mg, 0.38 mmol）、トリエチルアミン（162 μL, 1.2 mmol）、テトラヒドロピラン‐4‐メタノール（101 mg, 0.87 mmol）を加え、50 ℃で7時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(89.6 mg, 56%)。
MS（ESI+）555 (M+1, 41%)【１１１３】
参考例１２０−２
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１１１４】
【化４３１】
0006220786.tif 000432
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２０−１の化合物（89 mg, 0.16 mmol）から表題化合物を得た（73 mg, 100%）。
MS（ESI+）455（M+1, 100%）【１１１５】
参考例１２１
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１１６】
【化４３２】
0006220786.tif 000433
参考例１と同様の方法で、参考例１２１−３の化合物（23.8 mg, 0.05 mmol）と参考例５３−３の化合物（14.4 mg, 0.050 mmol）から表題化合物を得た（18.3 mg, 51%）。
MS（ESI+）712（M+1, 55%）【１１１７】
参考例１２１−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(テトラヒドロフラン-2-メトキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１１１８】
【化４３３】
0006220786.tif 000434
参考例７６−２と同様の方法で、参考例１１９−１の化合物（150 mg, 0.328 mmol）とテトラヒドロフルフリルブロマイド（81 mg, 0.492 mmol）から表題化合物を得た（129.3 mg, 73%）。
MS（ESI+）541（M+1, 25%）【１１１９】
参考例１２１−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート【１１２０】
【化４３４】
0006220786.tif 000435
ジアステレオ混合物の参考例１２１−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALPAK IC（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/エタノール（4/1）、流速：1.0 mL/min、波長：254 nm、RT 20.029 min【１１２１】
参考例１２１−３
(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１１２２】
【化４３５】
0006220786.tif 000436
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２１−２の化合物（27.1 mg, 0.05 mmol）から表題化合物を得た（23.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）441（M+1, 100%）【１１２３】
参考例１２２
(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１２４】
【化４３６】
0006220786.tif 000437
参考例１と同様の方法で、参考例１２２−２の化合物（22.6 mg, 0.0474 mmol）と参考例５３−３の化合物（13.7 mg, 0.0474 mmol）から表題化合物を得た（13.6 mg, 40%）。
MS（ESI+）712（M+1, 55%）【１１２５】
参考例１２２−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート【１１２６】
【化４３７】
0006220786.tif 000438
ジアステレオ混合物の参考例１２１−１の化合物を下記の条件にてHPLC分取を行い、表題の化合物を得た。
CHIRALPAK IC（0.46 cmI.D. x 25 cmL）、移動層：n-ヘキサン/エタノール（4/1）、流速：1.0 mL/min、波長：254 nm、RT 17.233 min【１１２７】
参考例１２２−２
(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１１２８】
【化４３８】
0006220786.tif 000439
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２２−１の化合物（380 mg, 0.70 mmol）から表題化合物を得た（333 mg, 100%）。
MS（ESI+）441（M+1, 100%）【１１２９】
参考例１２３
1,3-ジエトキシプロパン-2-イル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１３０】
【化４３９】
0006220786.tif 000440
参考例１と同様の方法で、参考例１２３−４の化合物（92.5 mg, 0.177 mmol）と参考例５３−３の化合物（51.2 mg, 0.177 mmol）から表題化合物を得た（80.2 mg, 60%）。
MS（ESI+）702（M-55, 100%）【１１３１】
参考例１２３−１
1,3-ジエトキシプロパン-2-イル 5-ニトロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１３２】
【化４４０】
0006220786.tif 000441
市販の5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸（100 mg,0.482 mmol）のDMF（3.5 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（85 mg, 0.627 mmol）、WSC・HCl（120 mg, 0.627 mmol）、トリエチルアミン（270 μL, 1.93 mmol)、および1,3-ジエトキシ-2-プロパノール（456 μL, 2.92 mmol）を加え、室温で50 ℃で14時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（106.1 mg, 65%）。
MS（ESI+）338（M+1, 100%）【１１３３】
参考例１２３−２
1,3-ジエトキシプロパン-2-イル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１３４】
【化４４１】
0006220786.tif 000442
参考例２−１と同様の方法で、参考例１２３−１の化合物 (106 mg, 0.315 mmol)から表題化合物を得た（94.3 mg, 97%）。
MS（ESI+）308（M+1, 100%）【１１３５】
参考例１２３−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(1,3-ジエトキシプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート【１１３６】
【化４４２】
0006220786.tif 000443
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（82.7 mg, 0.278 mmol）と参考例１２３−２の化合物（94.0 mg, 0.306 mmol）から表題化合物を得た（103.8 mg, 64%）。
MS（ESI+）587（M+1, 100%）【１１３７】
参考例１２３−４
1,3-ジエトキシプロパン-2-イル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１１３８】
【化４４３】
0006220786.tif 000444
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２３−３の化合物（103.8 mg, 0.177 mmol）から表題化合物を得た（92.5 mg, 100%）
MS（ESI+）487（M+1, 100%）【１１３９】
参考例１２４
3-メトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジフルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１４０】
【化４４４】
0006220786.tif 000445
参考例１と同様の方法で、参考例１２４−４の化合物（109.1 mg, 0.355 mmol）と参考例１２４−７の化合物（150.0 mg, 0.323 mmol）から表題化合物を得た（196.6 mg, 85%）。
MS（ESI+）718（M+1, 42%）【１１４１】
参考例１２４−１
メチル trans-4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパノイル)シクロヘキサンカルボキシレート【１１４２】
【化４４５】
0006220786.tif 000446
trans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸 モノメチルエステル (30.00 g, 161.1 mmol)のテトラヒドロフラン (180 ml)溶液に氷浴下、カルボニルジイミダゾール (28.7 g, 177 mmol, 1.1 eq)を加え、室温で１時間撹拌した。別途、LHMDS (1.0 M in THF, 338 ml, 338 mmol, 2.1 eq)に、-78 ℃でtert-ブチル アセテート (19.65 g, 169.2 mmol, 1.05 eq)を滴下し、1時間撹拌した。続いて、trans-1,4-シクロヘキサンジカルボン酸 モノメチルエステルとカルボニルジイミダゾールの反応溶液を-78 ℃で滴下し、3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応溶媒を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、有機層を0.1 M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することでAF-2727を得た（34.25 g, 75%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ3.66 (s, 3H), 3.38 (s, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.27-2.23 (m,1H), 2.09-1.98 (m, 5H), 1.52-1.31 (m, 12H).【１１４３】
参考例１２４−２
プロパン-2-イル trans-4-{(1Z)-N-[(S)-tert-ブチルスルフィニル]-2,2-ジフルオロエタニミドイル}シクロヘキサンカルボキシレート【１１４４】
【化４４６】
0006220786.tif 000447
参考例１２４−１の化合物 (203.2 g, 0.715 mmol)のアセトニトリル (1.5 L)溶液に室温下、セレクトフルオル (379.8 g, 1.07 mol, 1.5 eq)を加え、40 ℃で28時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより粗生成物を得た (211.11 g)。
得られた粗生成物 (211.11 g)のクロロホルム (800 ml)溶液に室温下、トリフルオロ酢酸 (330 g,  4.28 mol)を加え、40 ℃で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより粗生成物を得た（80.99 g）。
得られた粗生成物 (80.89 g)のテトラヒドロフラン (340 ml)溶液にチタニウムテトライソプロポキサイド (212.59 g)、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (45.39 g)を加え、8時間加熱還流した。反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、室温で15分撹拌後、セライトろ過した。混合溶液を分液した後に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（16.31 g, 6.4%）。
MS（ESI+）352（M+1, 100%）【１１４５】
参考例１２４−３
プロパン-2-イル trans-4-[(1S)-1-{[(S)-tert-ブチルスルフィニル]アミノ}-2,2-ジフルオロエチル]シクロヘキサンカルボキシレート【１１４６】
【化４４７】
0006220786.tif 000448
参考例１２４−２の化合物 (2.01 g, 5.72 mmol)のテトラヒドロフラン (8 ml)溶液にK-selectride (1.0M in THF, 7.4 ml, 7.4 mmol)を-78℃で滴下し、1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで放冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.31 g, 65%）。
MS（ESI+）354（M+1, 100%）【１１４７】
参考例１２４−４
trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジフルオロエチル}シクロヘキサンカルボン酸【１１４８】
【化４４８】
0006220786.tif 000449
参考例１２４−２の化合物 (1.31 g, 3.71 mmol)のメタノール (10 ml)溶液に、氷浴下、4N 塩酸-ジオキサン (10 ml)を滴下し、4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを2度行った。得られた残渣のテトラヒドロフラン (10 ml)-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 ml)溶液にtert-ブチルジカーボネート (972 mg, 4.45 mmolを加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン (11 ml)、エタノール (11 ml)に溶かし、10％ 水酸化ナトリウム水溶液 (11 ml)を加え、加熱還流した。12時間後、室温まで放冷し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、分液し、水層に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（1.04 g, 91% for 3 steps）。【１１４９】
参考例１２４−５
3-メトキシプロピル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１５０】
【化４４９】
0006220786.tif 000450
5-ニトロベンゾフラン-2-カルボン酸（4.50 g, 21.7 mmol）のDMF (65 mL)溶液に、炭酸カリウム（4.50 g, 32.6 mmol）、1-ブロモ-3-メトキシプロパン（2.67 ml, 23.9 mmol）を加え、100 ℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより粗生成物を得た（6.40 g）。
得られた粗生成物の酢酸エチル（51 mL）溶液にパラジウム-炭素（640 mg）を加え、水素雰囲気下で15時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（5.29 g, 98%）。
MS（ESI+）250（M+1, 100%）【１１５１】
参考例１２４−６
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(3-メトキシプロポキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１１５２】
【化４５０】
0006220786.tif 000451
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（4.00 g, 13.45 mmol）と参考例１２４−５の化合物（3.69 g, 14.80 mmol）から表題化合物を得た（6.26 g, 88%）。
MS（ESI+）529（M+1, 100%）【１１５３】
参考例１２４−７
3-メトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１１５４】
【化４５１】
0006220786.tif 000452
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２４−６の化合物（3.00 g, 5.75 mmol）から表題化合物を得た（2.78 g, 100%）。
MS（ESI+）429（M+1, 100%）【１１５５】
参考例１２５
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジフルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１１５６】
【化４５２】
0006220786.tif 000453
参考例３と同様の方法で、参考例１２４の化合物（95.1 mg, 0.133 mmol）から表題化合物を得た（82.3 mg, 96%）。
MS（ESI+）718（M+1, 42%）【１１５７】
参考例１２６
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{4-[(メチルスルホニル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド【１１５８】
【化４５３】
0006220786.tif 000454
参考例７８の化合物 (67.3 mg, 0.1145 mmol)のジクロロメタン (2 ml)溶液に、4-ジメチルアミノピリジン (14.0 mg, 0.115 mmol)、WSC・HCl（43.9 mg, 0.229 mmol）、メタンスルホンアミド (15.2 mg, 0.160 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール(１０：１)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（15.5 mg, 20%）。
MS（ESI+）665（M+1, 10%）【１１５９】
参考例１２７
メチル {6-[({(2S,3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-イルyl}カルボニル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}カルバメート【１１６０】
【化４５４】
0006220786.tif 000455
参考例１と同様の方法で、参考例１２７−４の化合物（2.87 mg, 0.0657 mmol）と参考例５３−３の化合物（2.3 mg, 0.0795 mmol）から表題化合物を得た（3.0 mg, 68%）。
MS（ESI+）674（M+1, 100%）【１１６１】
参考例１２７−１
メチル (6-ニトロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)カルバメート【１１６２】
【化４５５】
0006220786.tif 000456
2-アミノ-6-ニトロベンゾチアゾール（526.7 mg, 2.70 mmol）のピリジン (5 ml)溶液に、氷冷下、メチルクロロホルメート (313 ?L, 4.05 mmol)を滴下し、60 ℃で5時間撹拌した。反応溶液を放冷し、氷浴下、水を加えた。析出した固体をろ取し、水、テトラヒドロフラン、ヘキサンの順で洗浄することにより表題の化合物を得た（308.3 mg, 45%%）。
MS（ESI+）254（M+1, 100%）【１１６３】
参考例１２７−２
メチル (6-アミノ-1,3-ベンゾフランチアゾール-2-イル)カルバメート【１１６４】
【化４５６】
0006220786.tif 000457
参考例１２７−１の化合物 (308.3 mg, 1.22 mmol)のメタノール（10 mL）溶液にパラジウム-炭素（150 mg）、ギ酸アンモニウム (767 mg, 12.2 mmol)を加え、3時間加熱還流した。反応溶液を放冷し、セライトろ過、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（17.7 mg, 6.5%）。
MS（ESI+）224（M+1, 100%）【１１６５】
参考例１２７−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(メトキシカルボニル)アミノ]-1,3-ベンゾチアゾール-6-イルyl}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１１６６】
【化４５７】
0006220786.tif 000458
参考例１−１と同様の方法で、参考例１２７−２の化合物（17.8 mg, 0.0797 mmol）と参考例５３−３の化合物（26.1 mg, 0.0877 mmol）から表題化合物を得た（3.3 mg, 8.2%）。
MS（ESI+）503（M+1, 100%）【１１６７】
参考例１２７−４
メチル (6-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)カルバメート 塩酸塩【１１６８】
【化４５８】
0006220786.tif 000459
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２７−３の化合物（3.3 mg, 0.00657 mmol）から表題化合物を得た（2.87 mg, 100%）。
MS（ESI+）403（M+1, 100%）【１１６９】
参考例１２８
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１１７０】
【化４５９】
0006220786.tif 000460
参考例3と同様の方法で、参考例128-1の化合物（24.1 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（22.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）630（M+1, 87%）【１１７１】
参考例１２８−１
tert-ブチル  (2S, 3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(3-メトキシプロピル)カルボニル]-2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１１７２】
【化４６０】
0006220786.tif 000461
参考例１２４−５の化合物（16.8 g, 60.2 mmol）を酢酸エチルに溶解し、10%パラジウムカーボン (1.68 g)を加え、室温にて7時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した (15.3 g, 100%)。得られた残渣のうち9.34 g (37.5 mmol)を参考例１１−１の化合物 (10.1 g, 34.1 mmol)、HATU (13.6 g, 35.8 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (11.9 mL, 68.1 mmol)のDMF (253 mL)溶液に加え、室温で1時間の後、65℃で8.5時間攪拌した。反応液にトルエン／酢酸エチルの混合溶液 (150 mL/50 mL)、水 (200 mL)を加え室温で15分攪拌した。得られた水層はトルエン／酢酸エチルの混合溶媒 (75 mL/25 mL)で抽出し、先ほどの有機層と合わせて水 (100 mL)で洗浄、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た (58.4 mg, 0.3%)。
MS（ESI+）252（M+1, 100%）【１１７３】
参考例１２８−２
3-メトキシプロピル  5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-2, 3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１７４】
【化４６１】
0006220786.tif 000462
参考例1と同様の方法で、参考例128-1の化合物（58.4 mg, 0.110 mmol）から表題化合物を得た（25.7 mg、33%）。
MS（ESI+）702（M+1, 40%）【１１７５】
参考例１２９
1,3-ジメトキシプロパン-2-イル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１７６】
【化４６２】
0006220786.tif 000463
参考例１と同様の方法で、参考例１２９−２の化合物（131 mg, 0.28 mmol）と参考例５３−３の化合物（83 mg, 0.28 mmol）から表題化合物を得た（173 mg, 83%）。
MS（ESI+）730（M+1, 37%）【１１７７】
参考例１２９−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(1,3-ジメトキシプロパン-2-イル)オキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート【１１７８】
【化４６３】
0006220786.tif 000464
参考例１１９−１で得られた化合物 (200 mg, 0.438 mmol)のDMF（3.2 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（77.0 mg, 0.57 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（109 mg, 0.57 mmol）、トリエチルアミン（244 μL, 1.75 mmol）、1,3‐ジメトキシ‐2‐プロパノール（320 μl, 2.63 mmol）を加え、50 ℃で6時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水でそれぞれ1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(160 mg, 15%)。
MS（ESI+）559 (M+1, 27%)【１１７９】
参考例１２９−２
1,3-ジメトキシプロパン-2-イル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１８０】
【化４６４】
0006220786.tif 000465
参考例１−２と同様の方法で、参考例１２９−１の化合物（160 mg, 0.29 mmol）から表題化合物を得た（131 mg, 100%）。
MS（ESI+）459（M+1, 100%）【１１８１】
参考例１３０
4-メトキシブチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１８２】
【化４６５】
0006220786.tif 000466
参考例１と同様の方法で、参考例１３０−２の化合物（111 mg, 0.25 mmol）と参考例５３−３の化合物（73 mg, 0.25 mmol）から表題化合物を得た（155mg, 87%）。
MS（ESI+）714（M+1, 56%）【１１８３】
参考例１３０−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(4-メトキシブトキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１１８４】
【化４６６】
0006220786.tif 000467
参考例１１９−１で得られた化合物 (150 mg, 0.33 mmol)のDMF（3.0 mL）溶液に、炭酸カリウム（138 mg, 0.99 mmol）、1‐クロロ‐4‐メトキシブタン（61.0 mg, 0.50 mmol）を加え、を加え、80 ℃で8時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(136 mg, 76%)。
MS（ESI+）543 (M+1, 32%)【１１８５】
参考例１３０−２
4-メトキシブチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１１８６】
【化４６７】
0006220786.tif 000468
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３０−１の化合物（135 mg, 0.25 mmol）から表題化合物を得た（111 mg, 100%）。
MS（ESI+）443（M+1, 100%）【１１８７】
参考例１３１
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１１８８】
【化４６８】
0006220786.tif 000469
参考例１と同様の方法で、参考例１３１−２の化合物（126 mg, 0.27 mmol）と参考例５３−３の化合物（78 mg, 0.27 mmol）から表題化合物を得た（153mg, 89%）。
MS（ESI+）744（M+1, 27%）【１１８９】
参考例１３１−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[3-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート【１１９０】
【化４６９】
0006220786.tif 000470
参考例１１９−１で得られた化合物(150 mg, 0.33 mmol)のDMF（3.0 mL）溶液に、炭酸カリウム（138 mg, 0.99 mmol）、3‐(2‐メトキシエトキシ)プロピル  ブロミド（98.0 mg, 0.50 mmol）を加え、を加え、80 ℃で３時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(153 mg, 81%)。
MS（ESI+）573 (M+1, 20%)【１１９１】
参考例１３１−２
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩 【１１９２】
【化４７０】
0006220786.tif 000471
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３１−１の化合物（153 mg, 0.27 mmol）から表題化合物を得た（126 mg, 100%）。
MS（ESI+）473（M+1, 100%）【１１９３】
参考例１３２
5-({(3S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１１９４】
【化４７１】
0006220786.tif 000472
参考例３と同様の方法で、参考例１３２−４の化合物（114 mg, 0.168 mmol）から表題化合物を得た（108 mg, 99%）。
MS（ESI+）652（M+1, 100%）【１１９５】
参考例１３２−１
1-tert-ブチル2-メチル (2S,3S)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１１９６】
【化４７２】
0006220786.tif 000473
市販の(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル（300 mg, 1.22 mmol）とベンジルブロマイド（177 ?l, 1.46 mmol）のN,N-ジメチルホルミアミド（5 ml）溶液に、氷浴下、水素化ナトリウム（60% in oil, 59 mg, 1.35 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。氷浴下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（272 mg, 66%）。
MS（ESI+）336（M+1, 1.4%）【１１９７】
参考例１３２−２
(3S)-3-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン【１１９８】
【化４７３】
0006220786.tif 000474
参考例３と同様の方法で、参考例１３２−１の化合物（266 mg, 0.793 mmol）から表題化合物を得た（170 mg, 67%）。
MS（ESI+）322（M+1, 0.8%）【１１９９】
参考例１３２−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-(ベンジルオキシ)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【１２００】
【化４７４】
0006220786.tif 000475
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１３２−２の化合物（80 mg, 0.249 mmol）と5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (66 mg, 0.324 mmol)から表題化合物を得た（101.7 mg, 80%）。
MS（ESI+）509（M+1, 100%）【１２０１】
参考例１３２−４
エチル 5-{[(3S)-3-(ベンジルオキシ)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１２０２】
【化４７５】
0006220786.tif 000476
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３２−３の化合物（101 mg, 0.199 mmol）から表題化合物を得た（85 mg, 97%）。
MS（ESI+）409（M+1, 100%）【１２０３】
参考例１３２−５
エチル 5-({(3S)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１２０４】
【化４７６】
0006220786.tif 000477
参考例１と同様の方法で、参考例１３２−３の化合物（85 mg, 0.192 mmol）と参考例５３−３の化合物（59 mg, 0.201 mmol）から表題化合物を得た（114 mg, 87%）。
MS（ESI+）680（M+1, 100%）【１２０５】
参考例１３３
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１２０６】
【化４７７】
0006220786.tif 000478
参考例１と同様の方法で、参考例１３３−３の化合物（30.8 mg, 0.0583 mmol）と参考例５３−３の化合物（20.2 mg, 0.0699 mmol）から表題化合物を得た（5.0 mg, 13%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）【１２０７】
参考例１３３−１
3-(6-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-1,3-オキサゾリジン-2-オン【１２０８】
【化４７８】
0006220786.tif 000479
2-アミノ-6-ニトロベンゾチアゾール（343.5 mg, 1.76 mmol）のアセトニトリル (17 ml)溶液に、炭酸カリウム (608 mg, 4.4 mmol)、2-ブロモエチルクロロホルメート (252 ?L, 2,11 mmol)を加えた。反応溶液を4時間加熱還流後、室温まで放冷し、水、酢酸エチルを加え、セライトろ過した。溶液を分液後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン (6 ml)、メタノール (4 ml)、水 (2 ml)溶液に還元鉄 (385 mg, 6.90 mmol)、塩化アンモニウム (111 mg, 2.07 mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応溶液を放冷後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（39.1 mg, 9.4%）。
MS（ESI+）236（M+1, 88%）【１２０９】
参考例１３３−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イルyl]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【１２１０】
【化４７９】
0006220786.tif 000480
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１３３−１の化合物（31.3 mg, 0.133 mmol）と参考例５３−３の化合物（36.0 mg, 0.121 mmol）から表題化合物を得た（32.0 mg, 51%）。
MS（ESI+）515（M+1, 100%）【１２１１】
参考例１３３−３
(3S)-3-シクロヘキシル-N-[2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル]-L-プロリンアミド【１２１２】
【化４８０】
0006220786.tif 000481
参考例９−２と同様の方法で、参考例１３３−２の化合物（30.0 mg, 0.0583 mmol）から表題化合物を得た（30.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）415（M+1, 100%）【１２１３】
参考例１３４
4-エトキシブチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１２１４】
【化４８１】
0006220786.tif 000482
参考例１と同様の方法で、参考例１３４−２の化合物（25.0 mg, 0.054 mmol）と参考例５３−３の化合物（16.0 mg, 0.054 mmol）から表題化合物を得た（21.9mg, 56%）。
MS（ESI+）728（M+1, 100%）【１２１５】
参考例１３４−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(4-エトキシブトキシ)カルボニル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１２１６】
【化４８２】
0006220786.tif 000483
参考例１１９−１で得られた化合物(44.0 mg, 0.096 mmol)のDMF（1.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（17.0 mg, 0.125 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（24 mg, 0.125 mmol）、トリエチルアミン（54.0 μL, 0.38 mmol）、4‐エトキシブタン‐1‐オール（680 mg, 0.58 mmol）を加え、50 ℃で8時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(30.0 mg, 56%)。
MS（ESI+）557 (M+1, 27%)【１２１７】
参考例１３４−２
4-エトキシブチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１２１８】
【化４８３】
0006220786.tif 000484
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３４−１の化合物（30.0 mg, 0.054 mmol）から表題化合物を得た（25.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）457（M+1, 100%）【１２１９】
参考例１３５
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸【１２２０】
【化４８４】
0006220786.tif 000485
参考例１３５−２の化合物（87.3 mg, 0.14 mmol）をエタノール (1.5 mL)とテトラヒドロフラン (1.5 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（1.0 mL）を加えて、50 ℃で1時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（87.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）621（M+1, 100%）【１２２１】
参考例１３５−１
エチル 5-{[(3S)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩【１２２２】
【化４８５】
0006220786.tif 000486
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３６−１の化合物（80 mg, 0.17 mmol）を用いて表題化合物を得た（63.5 mg, 100%）。
MS（ESI+）378（M+1, 100%）【１２２３】
参考例１３５−２
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２２４】
【化４８６】
0006220786.tif 000487
参考例１と同様の方法で、参考例１３５−１の化合物（63.5 mg, 0.168 mmol）と参考例５３−３の化合物（48.6 mg, 0.168 mmol）から表題化合物を得た（87.3 mg, 80%）。
MS（ESI+）649（M+1, 100%）【１２２５】
参考例１３６
3-エトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２２６】
【化４８７】
0006220786.tif 000488
参考例１と同様の方法で、参考例１３６−３の化合物（104 mg, 0.24 mmol）と参考例５３−３の化合物（69.4 mg, 0.24 mmol）から表題化合物を得た（62.5 mg, 37%）。
MS（ESI+）707（M+1, 100%）【１２２７】
参考例１３６−１
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２２８】
【化４８８】
0006220786.tif 000489
(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸を出発原料として、参考例１−１と同様の方法で、参考例２−１の化合物（300 mg, 1.47 mmol）を用いて表題化合物を得た（700 mg, 99%）。
MS（ESI+）478（M+1, 100%）【１２２９】
参考例１３６−２
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２３０】
【化４８９】
0006220786.tif 000490
参考例１３６−１の化合物（840 mg, 1.75 mmol）をエタノール (12.0 mL)とテトラヒドロフラン (12.0 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（8.0 mL）を加えて、50 ℃で２時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した（660 mg, 1.47 mmol）。得られた化合物(200 mg, 0.445 mmol)のDMF（5.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（78.0 mg, 0.579 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（111 mg, 0.579 mmol）、トリエチルアミン（248 μL, 1.78 mmol）、3‐エトキシ‐1‐プロパノール（308 μl, 2.67 mmol）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(163 mg, 1.34 mmo)を加え、50 ℃で６時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(129 mg, 54%)。
MS（ESI+）536 (M+1, 100%)【１２３１】
参考例１３６−３
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩【１２３２】
【化４９０】
0006220786.tif 000491
参考例１３６−２の化合物（129 mg, 0.24 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（104 mg, 100%）。
MS（ESI+）436 (M+1, 100%)【１２３３】
参考例１３７
5-({(3R)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１２３４】
【化４９１】
0006220786.tif 000492
参考例３と同様の方法で、参考例１３７−７の化合物（45.0 mg, 0.06620 mmol）から表題化合物を得た（43 mg, 610 mg, 100%）。
MS（ESI+）652（M+1, 100%）【１２３５】
参考例１３７−１
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3R)-3-(ベンゾイルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１２３６】
【化４９２】
0006220786.tif 000493
市販の(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル（2.00 g, 8.15 mmol）、トリフェニルホスフィン（2.57 g, 9.79 mmol）、安息香酸（1,2 g, 9.79 g）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（2.2Mトルエン溶液, 4.34 mL, 9.54 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（2.30 g, 81%）。
MS（ESI+）350（M+1, 0.2%）【１２３７】
参考例１３７−２
(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステル【１２３８】
【化４９３】
0006220786.tif 000494
参考例１３７−１の化合物（2.3 g, 6.58 mmol）をメタノール（20 mL）に溶解し、氷浴下、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液（7.3 mL）を加えて、0  ℃で1時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.55 g, 78%）。
MS（ESI+）246（M+1, 0.5%）【１２３９】
参考例１３７−３
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3R)-3-(ベンジルオキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１２４０】
【化４９４】
0006220786.tif 000495
参考例１３２−１と同様の方法で、参考例１３７−２の化合物（300 mg, 1.22 mmol）から表題化合物を得た（372 mg, 91%）。
MS（ESI+）336（M+1, 1%）【１２４１】
参考例１３７−４
(3R)-3-(ベンジルオキシ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-L-プロリン【１２４２】
【化４９５】
0006220786.tif 000496
参考例３と同様の方法で、参考例１３７−３の化合物（372 mg, 1.11 mmol）から表題化合物を得た（268 mg, 75%）。
MS（ESI+）322（M+1, 0.2%）【１２４３】
参考例１３７−５
tert-ブチル (2S,3R)-3-(ベンジルオキシ)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}ピロリジン-1-カルボキシレート【１２４４】
【化４９６】
0006220786.tif 000497
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１３７−４の化合物（47 mg, 0.146 mmol）と5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (61 mg, 0.292 mmol)から表題化合物を得た（46.5 mg, 63%）。
MS（ESI+）509（M+1, 100%）【１２４５】
参考例１３７−６
エチル 5-{[(3R)-3-(ベンジルオキシ)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１２４６】
【化４９７】
0006220786.tif 000498
参考例１−２と同様の方法で、参考例１３２−５の化合物（46 mg, 0.0905 mmol）から表題化合物を得た（40 mg, 99%）。
MS（ESI+）409（M+1, 100%）【１２４７】
参考例１３７−７
エチル 5-({(3R)-3-(ベンジルオキシ)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１２４８】
【化４９８】
0006220786.tif 000499
参考例１と同様の方法で、参考例１３７−６の化合物（40 mg, 0.0899 mmol）と参考例５３−３の化合物（29 mg, 0.0988 mmol）から表題化合物を得た（45.7 mg, 68%）。
MS（ESI+）680（M+1, 100%）【１２４９】
参考例１３８
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(2-メチルフェニル)-L-プロピル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１２５０】
【化４９９】
0006220786.tif 000500
参考例１１９−１と同様の方法で、参考例１３８−４の化合物（138 mg, 0.207 mmol）から表題化合物を得た（127.0 mg, 97%）。
MS（ESI+）636（M+1, 100%）【１２５１】
参考例１３８−１
(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸【１２５２】
【化５００】
0006220786.tif 000501
参考例３２−１、３２−２、３２−３と同様の方法で、trans-o-メチルシンナムアルデヒド（1.46 g, 10.0 mmol）から表題化合物を得た（961 mg, 32%）。
MS（ESI+）306（M+1, 67%）
参考例１３８−２
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(2-メチルフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１２５３】
【化５０１】
0006220786.tif 000502
参考例１３８−１で得られた化合物(297 mg, 0.97 mmol)のDMF（7.0 mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（340 μl, 1.95 mmol）、N,N,N′,N′-テトラメチル-o-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスファート（388 mg, 1.02 mmol）、を加え室温で１５分間ほど攪拌した。次にエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート（219 mg, 1.07 mmol）を加え、室温で１時間程攪拌した後、70 ℃で５時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た（478 mg, 99%）。
Rf値 0.20 (ヘキサン/酢酸エチル=3/1)【１２５４】
参考例１３８−３
エチル 5-{[(3S)-3-(2-メチルフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１２５５】
【化５０２】
0006220786.tif 000503
参考例１３８−２の化合物（100 mg, 0.203 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（79.7 mg, 99%）。
MS（ESI+）393 (M+1, 100%)【１２５６】
参考例１３８−４
エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(2-メチルフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１２５７】
【化５０３】
0006220786.tif 000504
参考例１と同様の方法で、参考例１３８−３の化合物（79.7 mg, 0.20 mmol）と参考例５３−３の化合物（58.7 mg, 0.20 mmol）から表題化合物を得た（134 mg, 99%）。
MS（ESI+）664（M+1, 100%）【１２５８】
参考例１３９
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸【１２５９】
【化５０４】
0006220786.tif 000505
参考例１１９−１と同様の方法で、参考例１３９−３の化合物（124 mg, 0.187 mmol）から表題化合物を得た（76.6 mg, 77%）。
MS（ESI+）635 (M+1, 100%)【１２６０】
参考例１３９−１
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２６１】
【化５０５】
0006220786.tif 000506
参考例１３８−２と同様の方法で、(2S,3S)-1-tert-ブトキシカルボニル-3-フェニルピロリジン-2-カルボン酸（364 mg, 1.25 mmol）と参考例４７−２の化合物 (300 mg, 1.38 mmol)から表題化合物を得た（615 mg, 99%）。
MS（ESI+）492 (M+1, 100%)【１２６２】
参考例１３９−２
エチル 1-メチル-5-{[(3S)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩【１２６３】
【化５０６】
0006220786.tif 000507
参考例１３９−１の化合物（100 mg, 0.203 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（78.2 mg, 99%）。
MS（ESI+）392 (M+1, 100%)【１２６４】
参考例１３９−３
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２６５】
【化５０７】
0006220786.tif 000508
参考例１と同様の方法で、参考例１３９−２の化合物（78.2 mg, 0.20 mmol）と参考例５３−３の化合物（58.7 mg, 0.20 mmol）から表題化合物を得た（124 mg, 93%）。
MS（ESI+）663（M+1, 100%）【１２６６】
参考例１４０
5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボン酸【１２６７】
【化５０８】
0006220786.tif 000509
参考例３と同様の方法で、参考例１４０−３の化合物（652.5 mg, 1.01 mmol）から表題化合物を得た（610 mg, 97%）。
MS（ESI+）621（M+1, 100%）【１２６８】
参考例１４０−１
エチル 5-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２６９】
【化５０９】
0006220786.tif 000510
参考例１と同様の方法で、参考例３１−４の化合物（378.0 mg, 1.30 mmol）と参考例２−１の化合物（265 mg, 0.130 mmol）から表題化合物を得た（560.6 mg, 90%）。
MS（ESI+）478（M+1, 100%）【１２７０】
参考例１４０−２
エチル 5-{[(3R)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩【１２７１】
【化５１０】
0006220786.tif 000511
参考例１−２と同様の方法で、参考例１４０−１の化合物（560.6 mg, 1.17 mmol）から表題化合物を得た（484 mg, 100%）。
MS（ESI+）378（M+1, 100%）【１２７２】
参考例１４０−３
エチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２７３】
【化５１１】
0006220786.tif 000512
参考例１と同様の方法で、参考例１４０−２の化合物（484 mg, 1.17 mmol）と参考例５３−３の化合物（372 mg, 1.29 mmol）から表題化合物を得た（652.5 mg, 86%）。
MS（ESI+）649（M+1, 100%）【１２７４】
参考例１４１
3-エトキシプロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２７５】
【化５１２】
0006220786.tif 000513
参考例１４０の化合物（167.5 mg, 0.270 mmol）のDMF（3 mL）溶液に、4-ジメチルアミノピリジン (62.1 mg, 0.41 mmol)、WSC・HCl（77.7 mg, 0.41 mmol）、トリエチルアミン（113 μL, 0.81 mmol）、3-エトキシ-1-プロパノール（169 mg, 1.62 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（75.0 mg, 39%）。
MS（ESI+）707（M+1, 15%）【１２７６】
参考例１４２
3-エトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２７７】
【化５１３】
0006220786.tif 000514
参考例１と同様の方法で、参考例１４２−２の化合物（122 mg, 0.272 mmol）と参考例５３−３の化合物（78.7 mg, 0.272 mmol）から表題化合物を得た（134 mg, 68%）。
MS（ESI+）721 (M+1, 100%)【１２７８】
参考例１４２−１
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２７９】
【化５１４】
0006220786.tif 000515
参考例１３９−１で得られた化合物(654 mg, 1.33 mmol)をエタノール (5.0 mL)とテトラヒドロフラン (5.0 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（9.0 mL）を加えて、50 ℃で２時間攪拌した。反応溶液に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えてクロロホルムで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した（559 mg, 1.20 mmol）。得られた化合物(150 mg, 0.323 mmol)のDMF（4.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（57.0 mg, 0.42 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（80.5 mg, 0.42 mmol）、トリエチルアミン（180 μL, 1.29 mmol）、3‐エトキシ‐1‐プロパノール（224 μl, 1.94 mmol）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(118 mg, 0.97 mmo)を加え、50 ℃で６時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(150 mg, 85%)。
MS（ESI+）550 (M+1, 100%)【１２８０】
参考例１４２−２
3-エトキシプロピル 1-メチル-5-{[(3S)-3-フェニル-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩【１２８１】
【化５１５】
0006220786.tif 000516
参考例１４２−１の化合物（150 mg, 0.272 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（122 mg, 99%）。
MS（ESI+）450 (M+1, 100%)【１２８２】
参考例１４３
3-エトキシプロピル 4-({(3S)-1-[(trans-4-{1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-2-フルオロベンゾエート【１２８３】
【化５１６】
0006220786.tif 000517
参考例１と同様の方法で、参考例７−９の化合物（69.7 mg, 0.257 mmol）と参考例１４３−３ (107 mg, 0.234 mmol)から表題化合物を得た（31.2 mg, 20%）。
MS（ESI+）674（M+1, 17%）【１２８４】
参考例１４３−１
4-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-2-フルオロ安息香酸【１２８５】
【化５１７】
0006220786.tif 000518
参考例３と同様の方法で、参考例２７−１（240.1 mg, 0.535 mmol）から表題化合物を得た（166.1 mg, 71%）。
MS（ESI+）435（M+1, 2.6%）【１２８６】
参考例１４３−２
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({4-[(3-エトキシプロポキシ)カルボニル]-3-フルオロフェニル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１２８７】
【化５１８】
0006220786.tif 000519
参考例１４１と同様の方法で、参考例１４３−１（166.1 mg, 0.382 mmol）から表題化合物を得た（121.6 mg, 61%）。
MS（ESI+）435（M+1, 17%）【１２８８】
参考例１４３−３
3-エトキシプロピル 4-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-2-フルオロベンゾエート 塩酸塩【１２８９】
【化５１９】
0006220786.tif 000520
参考例１−２と同様の方法で、参考例１４３−２（121.6 mg, 0.234 mmol）から表題化合物を得た（107 mg, 100%）。
MS（ESI+）421（M+1, 100%）【１２９０】
参考例１４４
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル1H-インドール-2-カルボン酸【１２９１】
【化５２０】
0006220786.tif 000521
参考例１９と同様の方法で、参考例１４４−１の化合物（65.0 mg, 0.097 mmol）から表題化合物を得た（52.0 mg, 84%）。
MS（ESI+）641（M+1, 100%）【１２９２】
参考例１４４−１
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート【１２９３】
【化５２１】
0006220786.tif 000522
参考例１と同様の方法で、参考例２９−２の化合物（54.4 mg, 0.11 mmol）と参考例５３−３の化合物（33.4 mg, 0.116 mmol）から表題化合物を得た（24.3 mg, 90%）。
MS（ESI+）689（M+1, 100%）【１２９４】
参考例１４５
3-エトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート【１２９５】
【化５２２】
0006220786.tif 000523
参考例１と同様の方法で、参考例１４５−３の化合物（104.0 mg, 0.211 mmol）と参考例５３−３の化合物（67.0 mg, 0.232 mmol）から表題化合物を得た（117.0 mg, 76%）。
MS（ESI+）727（M+1, 100%）【１２９６】
参考例１４５−１
5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボン酸【１２９７】
【化５２３】
0006220786.tif 000524
参考例１９と同様の方法で、参考例２９−１の化合物（280.0 mg, 0.57 mmol）から表題化合物を得た（270.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）470（M+1, 100%）【１２９８】
参考例１４５−２
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート【１２９９】
【化５２４】
0006220786.tif 000525
参考例１４５−１の化合物（135.0 mg, 0.287 mmol）のDMF（5 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（57.0 mg, 0.373 mmol）、WSC・HCl（72.0 mg, 0.373 mmol）、トリエチルアミン（160 μL, 1.15 mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチル−4−アミノピリジン（105.0 mg, 0.86 mmol）、３−エトキシ−１−プロパノール（90.0 mg, 0.862 mmol)を加え、50 ℃で８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（117.0 mg, 73%）。
MS（ESI+）556（M+1, 100%）【１３００】
参考例１４５−３
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-メチル1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩 【１３０１】
【化５２５】
0006220786.tif 000526
参考例１−２と同様の方法で、参考例１４５−２の化合物（117mg, 0.211 mmol）から表題化合物を得た（104 mg, 100%）。
MS（ESI+）456（M+1, 100%）【１３０２】
参考例１４６
(2S)-2-メトキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１３０３】
【化５２６】
0006220786.tif 000527
参考例１と同様の方法で、参考例１４６−４の化合物（149 mg, 0.35 mmol）と参考例５３−３の化合物（100 mg, 0.35 mmol）から表題化合物を得た（188 mg, 77%）。
MS（ESI+）700 (M+1, 63%)【１３０４】
参考例１４６−１
{[(2S)-2-メトキシプロポキシ]メチル}ベンゼン【１３０５】
【化５２７】
0006220786.tif 000528
(S)‐(+)‐1‐ベンジロキシ‐2‐プロパノール（500 mg, 3.00 mmol）をテトラヒドロフラン (12.0 mL)に溶かし、水素化ナトリウム（144 mg, 3.3 mmol）を加えて、氷浴下で１５分間攪拌させた。さらにヨウ化メチル(224 μl, 3.6 mmol)をゆっくりと滴下した後、６時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(316 mg, 59%)。
MS（ESI+）181 (M+1, 61%)【１３０６】
参考例１４６−２
(2S)-2-メトキシプロパン-1-オール【１３０７】
【化５２８】
0006220786.tif 000529
参考例１４６−１で得られた化合物（340 mg, 1.89 mmol）のテトラヒドロフラン (15.0 mL)溶液に、10% パラジウム−カーボン（540 mg）を加え、水素雰囲気下で6時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去することにより表題化合物を得た (158 mg, 100%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ3.52 (ｍ, 1H), 3.39 (ｍ, ２H), 3.32 (ｓ, ３H), 1.05 (ｄ, J = 6.0 Hz, ３H).【１３０８】
参考例１４６−３
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[(2S)-2-メトキシプロポキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート【１３０９】
【化５２９】
0006220786.tif 000530
参考例１１９−１で得られた化合物 (200 mg, 0.44 mmol)のDMF（5.0 mL）溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（77.0 mg, 0.572 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（110 mg, 0.572 mmol）、トリエチルアミン（245 μL, 1.76 mmol）、参考例１４６−２で得られた化合物（119 mg, 1.32 mmol）、N,N-ジメチル-4-アミノピリジン(161 mg, 1.32 mmo)を加え、50 ℃で6時間撹拌した。反応溶液を放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することによって表題化合物を得た(184 mg, 79%)。
MS（ESI+）529 (M+1, 59%)【１３１０】
参考例１４６−４
(2S)-2-メトキシプロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１３１１】
【化５３０】
0006220786.tif 000531
参考例１４６−３の化合物（183 mg, 0.347 mmol）を用いて、参考例１−２と同様の方法で、表題化合物を得た（149 mg, 99%）。
MS（ESI+）429 (M+1, 100%)【１３１２】
参考例１４７
A, Bのジアステレオ混合物
A:5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(ピペリジン-1-イル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸
B：5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(ピペリジン-1-イル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１３１３】
【化５３１】
0006220786.tif 000532
参考例３と同様の方法で、参考例１４７−５の化合物（54.0 mg, 0.0822 mmol）から表題化合物を得た（90.2 mg, 100%）。
MS（ESI+）629（M+1, 100%）【１３１４】
参考例１４７−１
(rac.)-1-tert-ブチル 2-エチル (2S,3R)-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１３１５】
【化５３２】
0006220786.tif 000533
文献既知（例えば、J. Org. Chem. 1985, 50, 25, 5223.等）の1-tertブチル 2-エチル (2S)-3-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシレート (1.1 g, 4.27 mmol)とピペリジン（845 ?ｌ, 8.55 mmol）のジクロロメタン (17 ml)溶液に、氷浴下、酢酸（2 ml）、続いて、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (2.72 g, 12.8 mmol)を加え室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（600 mg, 43%）。
MS（ESI+）327（M+1, 100%）【１３１６】
参考例１４７−２
(rac.)-(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ピペリジン-1-イル-L-プロリン【１３１７】
【化５３３】
0006220786.tif 000534
参考例１４７−１の化合物 (606 mg, 1.86 mmol)をエタノール（2 mL）、THF（2 mL）に溶解し、2 mol/L 水酸化ナトリム水溶液（2.78 ml, 5.57 mmol）を加えて、90 ℃で4時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に２N 塩酸を加え中性にし、減圧濃縮した。残渣にTHFを加えたのち不溶物を濾過し、得られたろ液を減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（536 mg, 97%）。
MS（ESI+）299（M+1, 100%）【１３１８】
参考例１４７−３
(rac)-tert-ブチル (2S,3R)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(ピペリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１３１９】
【化５３４】
0006220786.tif 000535
参考例１３８−２と同様の方法で、参考例１４７−２の化合物（80 mg, 0.268 mmol）と5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (61 mg, 0.295 mmol)から表題化合物を得た（101 mg, 78%）。
MS（ESI+）486（M+1, 100%）【１３２０】
参考例１４７−４
(rac.)-エチル 5-{[(3R)-3-(ピペリジン-1-イル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート ２塩酸塩【１３２１】
【化５３５】
0006220786.tif 000536
参考例１−２と同様の方法で、参考例１４７−３の化合物（99 mg, 0.204 mmol）から表題化合物を得た（98.9 mg, 100%）。
MS（ESI+）386（M+1, 100%）【１３２２】
参考例１４７−５
A, Bのジアステレオ混合物
A:エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(ピペリジン-1-イル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート  
B:エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(ピペリジン-1-イル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１３２３】
【化５３６】
0006220786.tif 000537
参考例１と同様の方法で、参考例１４７−５の化合物（98 mg, 0.2039 mmol）と参考例５３−３の化合物（60 mg, 0.207 mmol）から表題化合物を得た（54 mg, 40%）。
MS（ESI+）657（M+1, 100%）【１３２４】
参考例１４８
(2R)-2-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１３２５】
【化５３７】
0006220786.tif 000538
参考例５４で得られた化合物（365 mg, 0.58 mmol）のDMF (6 mL)溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（93.0 mg, 0.69 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（132 mg, 0.69 mmol）、トリエチルアミン（294 μL, 2.11 mmol）、参考例１４８−２で得られた化合物（70.8 mg, 0.53 mmol）を加え、50 ℃で７時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（90.5 mg, 23%）。
MS（ESI+）744 (M+1, 45%)【１３２６】
参考例１４８−１
{[(2R)-2-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ]メチル}ベンゼン【１３２７】
【化５３８】
0006220786.tif 000539
(R)‐(−)‐1‐ベンジロキシ‐2‐プロパノール（400 mg, 2.41 mmol）と2‐クロロエチル  メチル  エーテル (264 μl, 2.89 mmol)を用いて、参考例１４６−１と同様の方法で、表題化合物を得た(119 mg, 22%)。
Rf値 0.39 (ヘキサン/酢酸エチル=4/1)【１３２８】
参考例１４８−２
(2R)-2-(2-メトキシエトキシ)プロパン-1-オール【１３２９】
【化５３９】
0006220786.tif 000540
参考例１４８−１で得られた化合物（118 mg, 0.53 mmol）を用いて、参考例１４６−２と同様の方法で、表題化合物を得た (70.8 mg, 100%)。
MS（ESI+）135 (M+1, 100%)【１３３０】
参考例１４９
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸【１３３１】
【化５４０】
0006220786.tif 000541
参考例３と同様の方法で、参考例１４９−４の化合物（352.6 mg, 0.519 mmol）から表題化合物を得た（290.0 mg, 86%）。
MS（ESI+）651（M+1, 100%）【１３３２】
参考例１４９−１
(2S,3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸【１３３３】
【化５４１】
0006220786.tif 000542
文献（Org. Lett. 2009, 11, 4056-4059.）に記載の方法に準じて、(2R)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジンを触媒として用いて、4-メトキシシンナムアルデヒド（3.43 g, 21.1 mmol）から(4R,5R)-4-(2-メトキシフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（4.45 g, 83%, >99%ee）。
）を得た。
得られた(4R,5R)-4-(2-メトキシフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（4.45 g, 17.6 mmol）のメタノール溶液（150 ml）に水酸化パラジウム（2.50 g）を加え、水素雰囲気下0.4MPaの圧力にて終夜撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。この残渣をアセトニトリル（200 mL）に溶かし、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（7.70 g, 35.2 mmol）を加えて終夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することでtert-ブチル (4R,5R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た（3.65 g, 67%）。
得られた(4R,5R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.1 g, 3.58 mmol)のアセトニトリル(20 mL)溶液に、N-メチルモルホリン N-オキシド(629 mg、5.37 mmol)、モレキュラーシーブス(600 mg)を加え10分間攪拌した。続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(377 mg、1.07 mmol)を加え、4.5時間攪拌した。反応溶液を、セライトとシリカゲルを用いてろ過し、得られたろ液を減圧濃縮することによりtert-ブチル (2R,3R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを得た（830 mg, 2.72 g）。
得られたtert-ブチル (2R,3R)-3-(4-メトキシフェニル)-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート (830 mg, 2.72 mmol)のジクロロメタン（10 mL）溶液に、DBU（0.43 mL, 2.86 mmol）を加え室温で終夜撹拌した。反応混合物にpH7リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することによりtert-ブチル (2S,3R)-2-ホルミル-3-(4-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレートを得た（845 mg, 100%）。
tert-ブチル (2S,3R)-2-ホルミル-3-(4-メトキシフェニル)-ピロリジン-1-カルボキシレート（845 mg, 2.72 mmol）をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒（3:1、20 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（1.27 mg, 8.16 mmol）と2-メチル-2-ブテン（1.45 mL, 13.6 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（703 mg, 5.44 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルと１mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐHを8−9に調整し分液操作を行い、水層を分取した。この水層に酢酸エチルと１mol/L塩酸を加え、ｐHを６に調整し有機層を抽出後、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（760 mg, 87%）。
MS（ESI+）322（M+1, 17%）【１３３４】
参考例１４９−２
エチル 5-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３３５】
【化５４２】
0006220786.tif 000543
参考例１と同様の方法で、参考例１４９−１の化合物（270.4 mg, 0.841 mmol）と参考例２−１の化合物（171.7 mg, 0.841 mmol）から表題化合物を得た（345.0 mg, 81%）。
MS（ESI+）508（M+1, 100%）【１３３６】
参考例１４９−３
エチル 5-{[(3R)-3-(4-メトキシフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【１３３７】
【化５４３】
0006220786.tif 000544
参考例９−２と同様の方法で、参考例１４９−２の化合物（345.0 mg, 0.68 mmol）から表題化合物を得た（357 mg, 100%）。
MS（ESI+）408（M+1, 100%）【１３３８】
参考例１４９−４
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３３９】
【化５４４】
0006220786.tif 000545
参考例１と同様の方法で、参考例１４９−３の化合物（357 mg, 0.68 mmol）と参考例５３−３の化合物（216 mg, 0.748 mmol）から表題化合物を得た（352.6 mg, 76%）。
MS（ESI+）679（M+1, 100%）【１３４０】
参考例１５０
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジソキソール-4-イル)メチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３４１】
【化５４５】
0006220786.tif 000546
参考例１４０の化合物（60.0 mg, 0.0967 mmol）のDMF（1 mL）溶液に、炭酸カリウム (26.7 mg, 0.193 mmol), 4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン (14.6 ?L, 0.126 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（59.4 mg, 84%）。
MS（ESI+）733（M+1, 49%）【１３４２】
参考例１５１
2-(モルホリン-4-イル)エチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３４３】
【化５４６】
0006220786.tif 000547
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（62.8 mg, 0.101 mmol）とN-(2-クロロエチル)モルホリン 塩酸塩 (36.7 mg, 0.202 mmol)から表題化合物を得た（73.5 mg, 99%）。
MS（ESI+）734（M+1, 100%）【１３４４】
参考例１５２
3-(ベンジルオキシ)プロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３４５】
【化５４７】
0006220786.tif 000548
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（187.2 mg, 0.302 mmol）とベンジル 3-ブロモプロピルエーテル (80.0 ?L, 0.453 mmol)から表題化合物を得た（196.2 mg, 84%）。
MS（ESI+）769（M+1, 100%）【１３４６】
参考例１５３
(2S)-2-メトキシプロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート
【１３４７】
【化５４８】
0006220786.tif 000549
参考例１４１と同様の方法で、参考例１４０の化合物（221.4 mg, 0.357 mmol）と参考例１４６−２ (96.7 mg, 1.07 mmol)から表題化合物を得た（10.1 mg, 4.1%）。
MS（ESI+）693（M+1, 100%）【１３４８】
参考例１５４
2-メトキシエチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドールindole-2-カルボキシレート【１３４９】
【化５４９】
0006220786.tif 000550
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（137.5 mg, 0.222 mmol）と2-ブロモエチルメチルエーテル (46.3 mg, 0.333 mmol)から表題化合物を得た（111.5 mg, 74%）。
MS（ESI+）679（M+1, 100%）【１３５０】
参考例１５５
4-メトキシブチル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３５１】
【化５５０】
0006220786.tif 000551
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（136.0 mg, 0.219 mmol）と1-クロロ-4-メトキシブタン (40.3 mg, 0.329 mmol)から表題化合物を得た（85.4 mg, 55%）。
MS（ESI+）707（M+1, 100%）【１３５２】
参考例１５６
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３５３】
【化５５１】
0006220786.tif 000552
参考例１５０と同様の方法で、参考例１４０の化合物（175.2 mg, 0.282 mmol）3-(2-メトキシエトキシ)プロピルブロマイド (66.7 ?L, 0.338 mmol)から表題化合物を得た（162.9 mg, 78%）。
MS（ESI+）737（M+1, 100%）【１３５４】
参考例１５７
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸【１３５５】
【化５５２】
0006220786.tif 000553
参考例３と同様の方法で、参考例１５７−４の化合物（65.2 mg, 0.0978 mmol）から表題化合物を得た（35.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）639（M+1, 100%）【１３５６】
参考例１５７−１
(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリン【１３５７】
【化５５３】
0006220786.tif 000554
参考例１４９−１と同様の方法で、4-フルオロシンナムアルデヒド (6.26 g, 40.86 mmol)から表題化合物を得た（49.6 mg, 0.39%）。
MS（ESI+）310（M+1, 1.2%）【１３５８】
参考例１５７−２
エチル 5-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３５９】
【化５５４】
0006220786.tif 000555
参考例１と同様の方法で、参考例１５７−１の化合物（49.6 mg, 0.16 mmol）と参考例２−１の化合物（32.7 mg, 0.16 mmol）から表題化合物を得た（72.3 mg, 91%）。
MS（ESI+）496（M+1, 100%）【１３６０】
参考例１５７−３
エチル 5-{[(3R)-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３６１】
【化５５５】
0006220786.tif 000556
参考例９−２と同様の方法で、参考例１５７−２の化合物（72.3 mg, 0.146 mmol）から表題化合物を得た（75.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）396（M+1, 100%）【１３６２】
参考例１５７−４
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-フルオロフェニル)-L-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１３６３】
【化５５６】
0006220786.tif 000557
参考例１と同様の方法で、参考例１５７−３の化合物（75.0 mg, 0.146 mmol）と参考例５３−３の化合物（50.7 mg, 0.175 mmol）から表題化合物を得た（65.2 mg, 67%）。
MS（ESI+）668（M+1, 100%）【１３６４】
参考例１５８
メチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート【１３６５】
【化５５７】
0006220786.tif 000558
参考例１と同様の方法で、参考例１５８−２の化合物（263.4 mg, 0.559 mmol）と参考例５３−３の化合物（178.0 mg, 0.615 mmol）から表題化合物を得た（228.7 mg, 64%）。
MS（ESI+）643（M+1, 67%）【１３６６】
参考例１５８−１
メチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート【１３６７】
【化５５８】
0006220786.tif 000559
参考例１と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（208.8 mg, 0.702 mmol）とメチル 5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2-カルボキシレート（148.4 mg, 0.772 mmol）から表題化合物を得た（263.4 mg, 80%）。
MS（ESI+）472（M+1, 61%）【１３６８】
参考例１５８−２
メチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート 塩酸塩【１３６９】
【化５５９】
0006220786.tif 000560
参考例１−２と同様の方法で、参考例１５７−１の化合物（263.4 mg, 0.559 mmol）から表題化合物を得た（229 mg, 100%）。
MS（ESI+）372（M+1, 100%）【１３７０】
参考例１５９
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１３７１】
【化５６０】
0006220786.tif 000561
参考例１と同様の方法で、参考例１５９−２の化合物（170 mg, 0.328 mmol）とBOC-トラネキサム酸（92.8 mg, 0.361 mmol）から表題化合物を得た（142.2 mg, 61%）。
MS（ESI+）712（M+1, 24%）【１３７２】
参考例１５９−１
tert-ブチル (2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[3-(2-メトキシエトキシ)プロポキシ]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート【１３７３】
【化５６１】
0006220786.tif 000562
参考例１５０と同様の方法で、参考例１１９−１の化合物（253 mg, 0.554 mmol）と3-(2-メトキシエトキシ)プロピルブロマイド (163.8 mg, 0.831 mmol)から表題化合物を得た（187.7 mg, 59%）。
MS（ESI+）573（M+1, 320%）【１３７４】
参考例１５９−２
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１３７５】
【化５６２】
0006220786.tif 000563
参考例１−２と同様の方法で、参考例１５９−１の化合物（187.7 mg, 0.328 mmol）から表題化合物を得た（170 mg, 100%）。
MS（ESI+）473（M+1, 100%）【１３７６】
参考例１６０
5-({(3S)-1-[(trans-4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１３７７】
【化５６３】
0006220786.tif 000564
参考例３と同様の方法で、参考例１５９の化合物（58.3 mg, 0.0819 mmol）から表題化合物を得た（48.7 mg, 100%）。
MS（ESI+）596（M+1, 100%）【１３７８】
参考例１６１
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-ピロロ [3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸【１３７９】
【化５６４】
0006220786.tif 000565
参考例３と同様の方法で、参考例１６１−５の化合物（67.8 mg, 0.103 mmol）から表題化合物を得た（40.8 mg, 63%）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）【１３８０】
参考例１６１−１
ジ-tert-ブチル (6-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)イミドジカルボネート【１３８１】
【化５６５】
0006220786.tif 000566
2-アミノ-6-メチル-5-ニトロピリジン (3.02 g, 19.72 mmol)のジクロロメタン (25 ml)溶液に、N,N-ジメチルアミノピリジン (43.4 mg, 0.355 mmol)、ジ-tert-ブチルジカーボネート (8.61 g, 39.44 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（7.93 g, 100%）。
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)δ 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (d, J =9.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.45 (s, 18H). 【１３８２】
参考例１６１−２
エチル 3-{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ニトロピリジン-2-イル}-2-オキソプロパノエート【１３８３】
【化５６６】
0006220786.tif 000567
参考例１６１−１の化合物（6.97 g, 19.72 mmol）のエタノール (20 ml)溶液に
ナトリウムエトキサイド (20% エタノール溶液、14.09 g, 41.4 mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。氷浴下、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（3.18 g, 46%）。
MS（ESI+）354（M+1, 100%）【１３８４】
参考例１６１−３
エチル 5-アミノ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート【１３８５】
【化５６７】
0006220786.tif 000568
酢酸 (4 ml)に還元鉄 (288mg, 5.16 mmol)を加え、80 ℃で20分間撹拌した。この溶液に、参考例１６１−２の化合物（227.9 mg, 0.645 mmol）の酢酸 (2 ml)-エタノール(5 ml)溶液を滴下し、80 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を放冷後、セライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣に4 mol/L 塩酸-1,4-ジオキサン溶液（5 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液にトルエンを加えて減圧濃縮することで表題化合物を得た（104.5 mg, 58%）。
MS（ESI+）306（M+1, 100%）【１３８６】
参考例１６１−４
エチル 5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-ピロロ [3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート【１３８７】
【化５６８】
0006220786.tif 000569
参考例１１−１の化合物（100.2 mg, 0.337 mmol）と参考例１６１−３の化合物（103.1 mg, 0.371 mmol）のジクロロメタン（3 ml）溶液にトリエチルアミン（259 μL, 1.69 mmol)、CIP (141 mg, 0.51 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（86.1 mg, 53%）。
MS（ESI+）485（M+1, 100%）【１３８８】
参考例１６１−５
エチル 5-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-ピロロ [3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート ２塩酸塩【１３８９】
【化５６９】
0006220786.tif 000570
参考例１−２と同様の方法で、参考例１６１−４の化合物（86.1 mg, 0.178 mmol）から表題化合物を得た（82.0 mg, 100%）。
MS（ESI+）385（M+1, 100%）【１３９０】
参考例１６１−６
エチル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-ピロロ [3,2-b]ピリジン-2-カルボキシレート【１３９１】
【化５７０】
0006220786.tif 000571
参考例１と同様の方法で、参考例１６１−５の化合物（82.0 mg, 0.178 mmol）と参考例５３−３の化合物（56.5 mg, 0.195 mmol）から表題化合物を得た（67.8 mg, 58%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）【１３９２】
参考例１６２
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-ピロロ[2, 3-c]ピリジン-2-カルボン酸【１３９３】
【化５７１】
0006220786.tif 000572
参考例３と同様の方法で、参考例１６２−５の化合物（83.2 mg, 0.127 mmol）から表題化合物を得た（80.0 mg, quant.）。
MS（ESI+）628（M+1, 100%）【１３９４】
参考例１６２−１
4-メチル-5-ニトロ-2-(N, N’-ジ-tert-ブチロキシカルボニルアミノ)ピリジン【１３９５】
【化５７２】
0006220786.tif 000573
2-アミノ-4-メチル-5-ニトロピリジン（345 mg, 2.25 mmol）のジクロロメタン (6.9 mL)溶液にDMAP (5.2 mg, 0.04 mmol)、Boc2O (983 mg, 4.51 mmol)のジクロロメタン (3.5 mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。水で3回洗浄し、乾燥、溶媒留居することで表題化合物を得た（892 mg）。精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3): δ 9.03 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).【１３９６】
参考例１６２−２
エチル  3-(6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-ニトロピリジン-4-イル)-2-オキソプロピオナート【１３９７】
【化５７３】
0006220786.tif 000574
参考例１６１−２と同様の方法で、参考例１６２−２の化合物（892 mg）から表題化合物を得た（209 mg, 26%）。
1H-NMR (CDCl3): δ 9.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 2.68 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, J = 7.2 Hz).【１３９８】
参考例１６２−３
エチル  5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1H-ピロロ[2, 3-c]ピリジン-2-カルボキシレート【１３９９】
【化５７４】
0006220786.tif 000575
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１６２−２の化合物（205 mg, 0.58 mmol）から表題化合物を得た（184 mg, quant.）。
MS（ESI+）306（M+1, 100%）【１４００】
参考例１６２−４
メチル  5-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1H-ピロロ[2, 3-c]ピリジン-2-カルボキシレート【１４０１】
【化５７５】
0006220786.tif 000576
参考例１−２、参考例１６１−４の順に記載された同様の方法で、参考例１６２−３の化合物（184 mg, 0.60 mmol）から表題化合物を得た（124 mg, 44%）。
MS（ESI+）486（M+2, 100%）【１４０２】
参考例１６２−５
エチル  5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1H-ピロロ[2, 3-c]ピリジン-2-カルボキシレート【１４０３】
【化５７６】
0006220786.tif 000577
参考例１６１−５、参考例１６１−６の順に記載された同様の方法で、参考例１６２−４の化合物（122 mg, 0.252 mmol）から表題化合物を得た（83.2 mg, 50%）。
MS（ESI+）656（M+1, 100%）【１４０４】
参考例１６３
5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸【１４０５】
【化５７７】
0006220786.tif 000578
参考例８１−１の化合物（298 mg, 0.455 mmol）のDMF溶液 (9 mL)にNCS (61.4 mg, 0.460 mmol)を加え、60℃で７日間加熱撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン系)で精製した。得られた固体を参考例３と同様の方法で表題化合物へと導いた (246 mg, 82%)。
MS（ESI+）661（M+1, 100%）【１４０６】
参考例１６４
メチル 6-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート【１４０７】
【化５７８】
0006220786.tif 000579
参考例１と同様の方法で、参考例１６４−２の化合物（49.8 mg, 0.122 mmol）と参考例５３−３の化合物（38.9 mg, 0.134 mmol）から表題化合物を得た（76.7 mg, 98%）。
MS（ESI+）643（M+1, 48%）【１４０８】
参考例１６４−１
メチル 6-{[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート【１４０９】
【化５７９】
0006220786.tif 000580
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１１−１の化合物（131.6 mg, 0.443 mmol）と市販の6-アミノ-ベンゾオキサゾール-2-カルボン酸エチルエステル (85.0 mg, 0.443 mmol）から表題化合物を得た（57.6 mg, 28%）。
MS（ESI+）472（M+1, 100%）【１４１０】
参考例１６４−２
メチル 6-{[(3S)-3-シクロヘキシル-L-プロリル]アミノ}-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボキシレート 塩酸塩【１４１１】
【化５８０】
0006220786.tif 000581
参考例１−２と同様の方法で、参考例１６４−１の化合物（57.6 mg, 0.122 mmol）から表題化合物を得た（49.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）372（M+1, 100%）【１４１２】
参考例１６５
5-({(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-フェニル-L-プロリル}アミノ)-3-クロロ-1H-インドール-2-カルボン酸【１４１３】
【化５８１】
0006220786.tif 000582
参考例１４０の化合物（3.05 g, 4.91 mmol）のDMF溶液 (24.6 mL)に炭酸カリウム (849 mg, 6.14 mmol)、ヨウ化メチル (321 ?L, 5.16 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。得られた固体は参考例１６３と同様の方法で表題化合物へと導いた（644 mg, 20%）。
MS（ESI+）655（M+1, 100%）【１４１４】
参考例１６６
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１４１５】
【化５８２】
0006220786.tif 000583
参考例３と同様の方法で、参考例１６６−１１の化合物（151.8 mg, 0.221 mmol）から表題化合物を得た（125.2 mg, 86%）。
MS（ESI+）658（M+1, 86%）【１４１６】
参考例１６６−１
tert-ブチル (2R,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-メトキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１４１７】
【化５８３】
0006220786.tif 000584
trans-4-メトキシシンナムアルデヒド（16.19 g, 99.82 mmol）のメタノール溶液（85 mL）に、(2R)-2-[ジフェニル[(トリメチルシリル)オキシ]メチル]ピロリジン（1.61 g, 4.99 mmol）とニトロエタノール（13.63 g, 149.7 mol）、安息香酸（1.21 g, 9.98 mmol）を加え、窒素雰囲気下、40℃で10時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、析出した固体をろ取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄することにより(4R,5R)-4-(2-メトキシフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オールを得た（12.86 g, 51%）。
得られた(4R,5R)-4-(2-メトキシフェニル)-5-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン-2-オール（12.86 g, 50.78 mmol）のエタノール (200 ml)-水 (100 ml)溶液に、亜鉛 (66.41 g, 1.02 mol)、塩化アンモニウム (54.32 g, 1.02 mol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、10分間撹拌し、セライト濾過した。ろ液に酢酸エチルを加え、分液し、水層に、ジ-tert-ブチル ジカーボネート（16.62 g, 76.17 mmol）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、分液し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え、析出した固体をろ取することにより表題の化合物を得た（8.68 g, 56%）。
MS（ESI+）308（M+1, 28%）【１４１８】
参考例１６６−２
tert-ブチル (2R,3R)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１４１９】
【化５８４】
0006220786.tif 000585
参考例１６６−１の化合物 (1.80 g, 5.86 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に0 ℃にて三臭化ホウ素 (1.0M ジクロロメタン溶液、29.3 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。0 ℃にて反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルを加え分液した。水層にジ-tert-ブチル ジカーボネート（1.92 g, 8.79 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液をクロロホルムで3回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（1.23 g, 72%）。
MS（ESI+）294（M+1, 24%）【１４２０】
参考例１６６−３
A, Bのジアステレオ混合物
A : tert-ブチル (2R,3R)-3-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
B : tert-ブチル (2R,3R)-3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１４２１】
【化５８５】
0006220786.tif 000586
参考例１６６−２の化合物（1.23 g, 4.20 mmol）のの酢酸 (30 mL)溶液に、酸化白金 (250 mg)を加え、0.4Mpaの圧力、水素雰囲気下で4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、トルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（614.4 mg, 49%）。
MS（ESI+）300（M+1, 28%）【１４２２】
参考例１６６−４
(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-オキソシクロヘキシル)-D-プロリン【１４２３】
【化５８６】
0006220786.tif 000587
参考例１６６−３の化合物（614.6 mg, 2.05 mmol）のジメチルスルホキシド（8 ml）溶液にトリエチルアミン（4.1 mL, 14.4 mmol）、ピリジン-三酸化硫黄コンプレックス (48.8%, 2.61 g, 8.00 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で3回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた残渣をtert-ブタノールと蒸留水の混合溶媒（3:1、8 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（959 mg, 6.15 mmol）と2-メチル-2-ブテン（1.14 mL, 10.3 mmol）、亜塩素酸ナトリウム（469 mg, 4.10 mmol）を加え、1時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を合わせ、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層に5％硫酸水素カリウム水溶液を加えpH<4とし、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（550.1 mg, 86%）。
MS（ESI+）312（M+1, 0.95%）【１４２４】
参考例１６６−５
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3R)-3-(4-オキソシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１４２５】
【化５８７】
0006220786.tif 000588
参考例１６６−４の化合物（550.１ mg, 1.77 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、炭酸カリウム（488 mg, 3.53 mmol）、ヨウ化メチル (165 μL, 2.65 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（408.8 mg, 71%）。
MS（ESI+）325（M+1, 0.89%）【１４２６】
参考例１６６−６
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3R)-3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１４２７】
【化５８８】
0006220786.tif 000589
参考例１６６−５の化合物（408.8 mg, 1.25 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム (142 mg, 3.75 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（284.9 mg, 70%）。
MS（ESI+）328（M+1, 1.5%）【１４２８】
参考例１６６−７
1-tert-ブチル 2-メチル (2R,3R)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１４２９】
【化５８９】
0006220786.tif 000590
参考例１６６−６の化合物（284.9 mg, 0.87 mmol）のN,N-ジメチルホルミアミド（4mL）溶液に氷浴下、水素化ナトリウム (60％ in oli, 87 mg, 2.18 mmol)を加え10分間撹拌した。0 ℃で反応溶液にヨウ化メチル（542 μL, 8.70 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（222 mg, 75%）。
MS（ESI+）342（M+1, 0.8%）【１４３０】
参考例１６６−８
(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリン【１４３１】
【化５９０】
0006220786.tif 000591
参考例１６６−７の化合物（222 mg, 0.65 mmol）のテトラヒドロフラン（1.5 mL）、メタノール（1.5 mL）溶液に１N水酸化ナトリウム(3 mL)を加え、100 ℃10時間撹拌した。反応溶液を放冷後、5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物を得た（213 mg, 95%）。
MS（ESI+）328（M+1, 0.75%）【１４３２】
参考例１６６−９
tert-ブチル (2R,3R)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１４３３】
【化５９１】
0006220786.tif 000592
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１６６−８の化合物（203 mg, 0.62 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (127.2 mg, 0.62 mmol)から表題化合物を得た（216.4 mg, 68%）。
MS（ESI+）515（M+1, 41%）【１４３４】
参考例１６６−１０
エチル 5-{[(3R)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１４３５】
【化５９２】
0006220786.tif 000593
参考例１−２と同様の方法で、参考例１６６−９の化合物（216.4 mg, 0.421 mmol）から表題化合物を得た（190.0 mg 100%）。
MS（ESI+）415（M+1, 100%）【１４３６】
参考例１６６−１１
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４３７】
【化５９３】
0006220786.tif 000594
参考例１と同様の方法で、参考例１６６−１０の化合物（190 mg, 0.421 mmol）と参考例５３−３の化合物（134 mg, 0.463 mmol）から表題化合物を得た（151.8 mg, 53%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）【１４３８】
参考例１６７
3-メトキシプロピル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４３９】
【化５９４】
0006220786.tif 000595
参考例１５０と同様の方法で、参考例１６６の化合物（74.2 mg, 0.113 mmol）と1-ブロモ-3-メトキシプロパン（13.9 μL, 0.124 mmol）から表題化合物を得た（101．7 mg, 100%）。
MS（ESI+）730（M+1, 55%）【１４４０】
参考例１６８
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４４１】
【化５９５】
0006220786.tif 000596
参考例１５０と同様の方法で、参考例１６６の化合物（74.1 mg, 0.113 mmol）と3-(2-メトキシエトキシ)プロピルブロマイド (28.9 mg, 0.147 mmol)から表題化合物を得た（59.6 mg, 68%）。
MS（ESI+）774（M+1, 12%）【１４４２】
参考例１６９
エチル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４４３】
【化５９６】
0006220786.tif 000597
参考例１５０と同様の方法で、参考例１６６の化合物（71.3 mg, 0.108 mmol）とヨウ化エチル（11.1 μL, 0.162 mmol)から表題化合物を得た（70.9 mg, 96%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）【１４４４】
参考例１７０
(2R)-2-メトキシプロピル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４４５】
【化５９７】
0006220786.tif 000598
参考例１４８と同様の方法で、参考例１７０−１の化合物（149 mg, 0.35 mmol）と参考例１６６の化合物（76.0 mg, 0.115 mmol）から表題化合物を得た（82.8 mg, 98%）。
MS（ESI+）730 (M+1, 39%)【１４４６】
参考例１７０−１
(2R)-2-メトキシプロパン-1-オール【１４４７】
【化５９８】
0006220786.tif 000599
(R)‐(−)‐1‐ベンジロキシ‐2‐プロパノール（500 mg, 3.00 mmol）を用いて、参考例１４６−１、１６７−２と同様の方法で、表題化合物を得た（169 mg, 63%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ3.52 (ｍ, 1H), 3.39 (ｍ, ２H), 3.32 (ｓ, ３H), 1.05 (ｄ, J = 6.0 Hz, ３H).【１４４８】
参考例１７１
(2S)-2-メトキシプロピル 5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４４９】
【化５９９】
0006220786.tif 000600
参考例１４８と同様の方法で、参考例１７０−１の化合物（75.1 mg, 0.1145 mmol）と参考例１４６−１の化合物（103 mg, 1.14 mmol）から表題化合物を得た（47.6 mg, 57%）。
MS（ESI+）730 (M+1, 35%)【１４５０】
参考例１７２
5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボン酸【１４５１】
【化６００】
0006220786.tif 000601
参考例３と同様の方法で、参考例１７２−２の化合物（14.3 mg, 0.021 mmol）から表題化合物を得た。
MS（ESI+）657（M+1, 100%）【１４５２】
参考例１７２−１
エチル  5-{[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１４５３】
【化６０１】
0006220786.tif 000602
参考例１と同様の方法で、参考例２−１ (16.2 mg, 0.079 mmol)及び、参考例１６６−８ （26 mg, 0.079 mmol）の化合物から表題化合物を得た（29.7 mg, 73%）。
MS（ESI+）514（M+1, 60%）【１４５４】
参考例１７２−２
エチル  5-{[(3R)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-D-プロリル]アミノ}-1H-インドール-2-カルボキシレート【１４５５】
【化６０２】
0006220786.tif 000603
参考例１−２、参考例１の順に記載された同様の方法で、参考例１７２−１の化合物（29.6 mg, 0.058 mmol）から表題化合物を得た（14.3 mg, 36%）。
MS（ESI+）685（M+1, 100%）【１４５６】
参考例１７３
エチルl 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４５７】
【化６０３】
0006220786.tif 000604
参考例１と同様の方法で、ｋ２の化合物（366 mg, 0.812 mmol）と参考例１７３−３の化合物（282 mg, 0.974 mmol）から表題化合物を得た（440.9 mg, 79%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）【１４５８】
参考例１７３−１
メチル trans-4-(フルオロアセチル)シクロヘキサンカルボキシレート【１４５９】
【化６０４】
0006220786.tif 000605
参考例１２４−１の化合物（7.00 g, 24.62 mmol)のアセトニトリル (50 mL)溶液に室温下、セレクトフルオル (13.08 g, 36.92 mmol)を加え、40 ℃で4時間、室温で13時間撹拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮し、粗生成物を得た（6.78 g）。
得られた粗生成物 (6.64 g, 21.96 mmol)のクロロホルム (30 mL)溶液に室温下、トリフルオロ酢酸(15.02 g, 131.7 mmol)を加え、40 ℃で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題化合物を得た（2.92ｇ, 59%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ4.96 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.69-2.61 (m,1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.58-1.34 (m, 4H).【１４６０】
参考例１７３−２
trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキサンカルボン酸【１４６１】
【化６０５】
0006220786.tif 000606
参考例１７３−１の化合物 (599.1 mg, 2.96 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)溶液にチタニウムテトライソプロポキサイド (2.53 g, 8.90 mmol)、(S)-(-)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド (467 mg, 3.85 mmol)を加え、8時間加熱還流した。反応溶液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、室温で15分撹拌後、セライトろ過した。混合溶液を分液した後に、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮し粗生成物を得た。
得られた粗生成物のテトラヒドロフラン (3 mL)溶液にK-selectride (1.0M in THF, 3.84 ml, 3.84 mmol)を-78℃で滴下し、1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温まで放冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物のメタノール (10 ml)溶液に、氷浴下、4N 塩酸-ジオキサン (10 ml)を滴下し、30分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、トルエンを加え減圧濃縮することを2度行った。生じた固体にジエチルエーテルを加え、ろ過し、ジエチルエーテル、ヘキサンの順で洗浄、乾燥することによって粗生成物を得た。
得られた粗生成物のテトラヒドロフラン (3 ml)-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 ml)にジ-tert-ブチルジカーボネート (434.8 mg, 1.99 mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン (2 ml)、エタノール (2 ml)に溶かし、10％ 水酸化ナトリウム水溶液 (2 ml)を加え、加熱還流した。12時間後、室温まで放冷し、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、分液し、水層に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、pH<5とした。クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題化合物を得た（348.0 mg, 41% for 5 steps, 90%ee）。【１４６２】
参考例１７３−３
trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキサンカルボン酸【１４６３】
【化６０６】
0006220786.tif 000607
参考例１７３−２の化合物 (25.50 g, 88.13 mmol, 89%ee)の酢酸イソプロピル (230 g)溶液に80 ℃で(R)-(+)-フェニルエチルアミン (10.68 g, 88.13 mmol)を加え1時間撹拌した。1.5時間かけ室温とし、反応溶液をろ過し、ヘキサン/酢酸エチル＝３で洗浄した。乾燥後、得られた固体に5％硫酸水素カリウム水溶液を加え、pH<5とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題化合物を得た（20.32 g, 80%, 97.3%ee）。【１４６４】
参考例１７３−４
tert-ブチル (2S,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１４６５】
【化６０７】
0006220786.tif 000608
参考例１６６−２と同様の方法で、参考例１７３−３の化合物（15.16 g, 49.33 mmol）から表題化合物を得た（11.88 g, 82%）。
MS（ESI+）294（M+1, 24%）【１４６６】
参考例１７３−５
A, Bのジアステレオ混合物
A : tert-ブチル (2S,3S)-3-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
B : tert-ブチル (2S,3S)-3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１４６７】
【化６０８】
0006220786.tif 000609
参考例１６６−３と同様の方法で、参考例１７３−４の化合物（11.88 g, 40.50 mmol）から表題化合物を得た（3.12 g, 26%）。
MS（ESI+）300（M+1, 28%）【１４６８】
参考例１７３−６
(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(4-オキソシクロヘキシル)-L-プロリン【１４６９】
【化６０９】
0006220786.tif 000610
参考例１６６−４と同様の方法で、参考例１７３−５の化合物（3.12 g, 10.42 mmol）から表題化合物を得た（1.26 g, 37%）。
MS（ESI+）312（M+1, 0.95%）【１４７０】
参考例１７３−７
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3S)-3-(4-オキソシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１４７１】
【化６１０】
0006220786.tif 000611
参考例１６６−５と同様の方法で、参考例１７３−６の化合物（1.26 g, 4.05 mmol）から表題化合物を得た（836.5 mg, 63%）。
MS（ESI+）325（M+1, 0.89%）【１４７２】
参考例１７３−８
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3S)-3-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１４７３】
【化６１１】
0006220786.tif 000612
参考例１６６−６と同様の方法で、参考例１７３−７の化合物（836.5 mg, 2.57 mmol）から表題化合物を得た（540.3 mg, 64%）。
MS（ESI+）328（M+1, 1.5%）【１４７４】
参考例１７３−９
1-tert-ブチル 2-メチル (2S,3S)-3-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-1,2-ジカルボキシレート【１４７５】
【化６１２】
0006220786.tif 000613
参考例１６６−７と同様の方法で、参考例１７３−８の化合物（540.3 mg, 1.65 mmol）から表題化合物を得た（522.5 mg, 93%）。
MS（ESI+）342（M+1, 0.8%）【１４７６】
参考例１７３−１０
(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリン【１４７７】
【化６１３】
0006220786.tif 000614
参考例１６６−８と同様の方法で、参考例１７３−９の化合物（522.5 mg, 1.53 mmol）から表題化合物を得た（407 mg, 81%）。
MS（ESI+）328（M+1, 0.75%）【１４７８】
参考例１７３−１１
tert-ブチル (2S,3S)-2-{[2-(エトキシカルボニル)-1-ベンゾフラン-5-イル]カルバモイル}-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)ピロリジン-1-カルボキシレート【１４７９】
【化６１４】
0006220786.tif 000615
参考例１６１−３と同様の方法で、参考例１７３−１０の化合物（402.1 mg, 1.23 mmol）とエチル 5-アミノ-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート (278 mg, 1.35 mmol)から表題化合物を得た（417.8 mg, 66%）。
MS（ESI+）515（M+1, 41%）【１４８０】
参考例１７３−１２
エチル 5-{[(3S)-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート 塩酸塩【１４８１】
【化６１５】
0006220786.tif 000616
参考例１−２と同様の方法で、参考例１７３−１１の化合物（417.8 mg, 0.812 mmol）から表題化合物を得た（366 mg. 100%）。
MS（ESI+）415（M+1, 100%）【１４８２】
参考例１７４
3-メトキシプロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４８３】
【化６１６】
0006220786.tif 000617
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（59.3 mg, 0.0902 mmol）と1-ブロモ-3-メトキシプロパン（17.9 mg, 0.108 mmol）から表題化合物を得た（55.9 mg, 85%）。
MS（ESI+）730（M+1, 95%）【１４８４】
参考例１７４−１
5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸【１４８５】
【化６１７】
0006220786.tif 000618
参考例３と同様の方法で、参考例１７３の化合物（381.3 mg, 0.556 mmol）から表題化合物を得た（330.3 mg, 90%）。
MS（ESI+）658（M+1, 100%）【１４８６】
参考例１７５
3-(2-メトキシエトキシ)プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４８７】
【化６１８】
0006220786.tif 000619
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（60.4 mg, 0.0918 mmol）と3-(2-メトキシエトキシ)プロピルブロマイド (23.4 mg, 0.119 mmol)から表題化合物を得た（63.4 mg, 89%）。
MS（ESI+）774（M+1, 45%）【１４８８】
参考例１７６
(2R)-2-メトキシプロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４８９】
【化６１９】
0006220786.tif 000620
参考例１４８と同様の方法で、参考例１７０−１の化合物（149 mg, 0.35 mmol）と参考例１７４−１の化合物（76.0 mg, 0.115 mmol）から表題化合物を得た（42.8 mg, 51%）。
MS（ESI+）730（M+1, 70%）【１４９０】
参考例１７７
(2S)-2-メトキシプロピル  5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４９１】
【化６２０】
0006220786.tif 000621
参考例６３と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（66.0 mg, 0.100 mmol）から表題化合物を得た（53.9 mg, 74%）。
MS（ESI+）730（M+1, 70%）【１４９２】
参考例１７８
シクロペンチルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４９３】
【化６２１】
0006220786.tif 000622
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（82.2 mg, 0.125 mmol）とヨードメチルシクロペンタン（39.4 mg, 0.188 mmol）から表題化合物を得た（48.8 mg, 53%）。
MS（ESI+）740（M+1, 98%）【１４９４】
参考例１７９
シクロヘキシルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４９５】
【化６２２】
0006220786.tif 000623
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（80.7 mg, 0.123 mmol）とシクロヘキシルメチルブロマイド（32.7 mg, 0.185 mmol）から表題化合物を得た（93.8 mg, 100%）。
MS（ESI+）754（M+1, 100%）【１４９６】
参考例１８０
2-メチルプロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４９７】
【化６２３】
0006220786.tif 000624
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（81.0 mg, 0.123 mmol）と1-ヨード-2-メチルプロパン（34.0 mg, 0.185 mmol）から表題化合物を得た（79.8 mg, 91%）。
MS（ESI+）714（M+1, 100%）【１４９８】
参考例１８１
3-エトキシプロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１４９９】
【化６２４】
0006220786.tif 000625
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（49.8 mg, 0.0757 mmol）から表題化合物を得た（34.8 mg, 62%）。
MS（ESI+）744（M+1, 63%）【１５００】
参考例１８２
3-(2-メトキシプロポキシ)プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５０１】
【化６２５】
0006220786.tif 000626
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（36.0 mg, 0.0547 mmol）とイソブトキシプロパノール (36.1 mg, 0.273 mmol)から表題化合物を得た（22.7 mg, 54%）。
MS（ESI+）772（M+1, 88%）【１５０２】
参考例１８３
3-ヒドロキシプロピル 5-({(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-L-プロリル}アミノ)-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５０３】
【化６２６】
0006220786.tif 000627
参考例７６−２と同様の方法で、参考例５３（132.7 mg, 0.211 mmol）と3-ブロモ-1-プロパノール (58.8 mg, 0.423 mmol)から表題化合物を得た（33.7 mg, 23%）。
MS（ESI+）686（M+1, 100%）【１５０４】
参考例１８４
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１５０５】
【化６２７】
0006220786.tif 000628
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（100.0 mg, 0.16 mmol）と市販のＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（28.0 mg, 0.225 mmol）から表題化合物を得た（30.0 mg, 26%）。
MS（ESI+）733（M+1, 58%）【１５０６】
参考例１８５
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3R)-2-({2-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)-3-フェニルピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１５０７】
【化６２８】
0006220786.tif 000629
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１４０の化合物（100.0 mg, 0.161 mmol）と市販のＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（28.0 mg, 0.225 mmol）から表題化合物を得た（21.0 mg, 18%）。
MS（ESI+）727（M+1, 100%）【１５０８】
参考例１８６
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(モルホリン-4-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１５０９】
【化６２９】
0006220786.tif 000630
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（129.3 mg, 0.206 mmol）と参考例１０２−２の化合物（48.0 mg, 0.289 mmol）から表題化合物を得た（25.0 mg, 16%）。
MS（ESI+）775（M+1, 100%）【１５１０】
参考例１８７
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{2-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド【１５１１】
【化６３０】
0006220786.tif 000631
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（200.0 mg, 0.319 mmol）と市販のＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（55.0 mg, 0.447 mmol）から表題化合物を得た（103.0 mg, 44%）。
MS（ESI+）734（M+1, 50%）【１５１２】
参考例１８８
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(モルホリン-4-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１５１３】
【化６３１】
0006220786.tif 000632
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（200.0 mg, 0.319 mmol）と参考例１０２−２の化合物（75.0 mg, 0.447 mmol）から表題化合物を得た（136.0 mg, 55%）。
MS（ESI+）776（M+1, 100%）【１５１４】
参考例１８９
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ピペリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１５１５】
【化６３２】
0006220786.tif 000633
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（100.0 mg, 0.16 mmol）と参考例１８９−２の化合物（37 mg, 0.23 mmol）から表題化合物を得た（23 mg, 18%）。
MS（ESI+）773（M+1, 95%）【１５１６】
参考例１８９−１
ベンジル (ピペリジン-1-イルスルホニル)カルバメート【１５１７】
【化６３３】
0006220786.tif 000634
参考例１０２−１と同様の方法で、市販のピペリジン（1.2 g, 14.13 mmol）から表題化合物を得た（320 mg, 8%）。
MS（ESI+）299（M+1, 100%）【１５１８】
参考例１８９−２
ピペリジン-1-スルホンアミド【１５１９】
【化６３４】
0006220786.tif 000635
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１８９−１の化合物（320.0mg, 1.073 mmol）から表題化合物を得た（160 mg, 90%）。
MS（ESI+）165（M+1, 100%）【１５２０】
参考例１９０
tert-ブチル [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ピペリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１５２１】
【化６３５】
0006220786.tif 000636
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（200.0 mg, 0.319 mmol）と参考例１８９−２の化合物（73.0 mg, 0.447 mmol）から表題化合物を得た（70.0 mg, 28%）。
MS（ESI+）774（M+1, 52%）【１５２２】
参考例１９１
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシルl-N-{4-[(ジメチルスルファモイル)カルバモイル]フェニル}-L-プロリンアミド【１５２３】
【化６３６】
0006220786.tif 000637
参考例１と同様の方法で、参考例８９−２の化合物（9.6 mg, 0.02 mmol）と参考例５３−３の化合物（6.1 mg, 0.021 mmol）から表題化合物を得た（9.5 mg, 69%）。
MS（ESI+）694（M+1, 3%）【１５２４】
参考例１９２
tert-butyl [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({2-[(ピロリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１５２５】
【化６３７】
0006220786.tif 000638
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（150.0 mg, 0.239 mmol）と参考例１９２−２の化合物(53.9 mg, 0.359 mmol)から表題化合物を得た（28.5 mg, 16%）。
MS（ESI+）759（M+1, 55%）【１５２６】
参考例１９２−１
ベンジル (ピロリジン-1-イルスルホニル)カルバメート【１５２７】
【化６３８】
0006220786.tif 000639
参考例１０２−１と同様の方法で、市販のピロリジン（1.0 g, 14.05 mmol）から表題化合物を得た（3.63 g, 91%）。
MS（ESI+）285（M+1, 14%）【１５２８】
参考例１９２−２
ピロリジン-1-スルホンアミド【１５２９】
【化６３９】
0006220786.tif 000640
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１９２−１の化合物（3.63 g, 12.76 mmol）から表題化合物を得た（1.92 g, 100%）。
MS（ESI+）151（M+1, 100%）【１５３０】
参考例１９３
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-{2-[(ピロリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1-ベンゾフラン-5-イル}-L-プロリンアミド【１５３１】
【化６４０】
0006220786.tif 000641
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（150.0 mg, 0.239 mmol）と参考例１９２−２の化合物(53.8 mg, 0.358 mmol)から表題化合物を得た（69.0 mg, 38%）。
RT 5.875 min (Kinetex 1.7? C18 100A, 0.1%トリフルオロ酢酸 in 水/アセトニトリル, アセトニトリル1-99 % 7.0 min, 0.9 mL/min).【１５３２】
参考例１９４
tert-butyl [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({1-メチル-2-[(ピロリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１５３３】
【化６４１】
0006220786.tif 000642
参考例８９−１と同様の方法で、参考例１４４の化合物（91.6 mg, 0.143 mmol）と参考例１９２−２の化合物 (43.0 mg, 0.286 mmol)から表題化合物を得た（113.7 mg, 100%）。
MS（ESI+）773（M+1, 100%）【１５３４】
参考例１９５
tert-butyl [(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-({3-メチル-2-[(ピペリジン-1-イルスルホニル)カルバモイル]-1H-インドール-5-イル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバメート【１５３５】
【化６４２】
0006220786.tif 000643
参考例８９−１と同様の方法で、参考例９３（43.0 mg, 0.067 mmol）と参考例１８９−２ (15.6 mg, 0.094 mmol)から表題化合物を得た（14.2 mg, 27%）。
MS（ESI+）787（M+1, 71%）【１５３６】
参考例１９６
tert-ブチル {(1S)-1-[trans-4-({(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-[(2-{[ジ(プロパン-2-イル)スルファモイル]カルバモイル}-1H-インドール-5-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-イル}カルボニル)シクロヘキシル]-2-フルオロエチル}カルバメート【１５３７】
【化６４３】
0006220786.tif 000644
参考例８９−１と同様の方法で、参考例８１の化合物（100.0 mg, 0.160 mmol）と参考例１９６−２の化合物(58.0 mg, 0.319 mmol)から表題化合物を得た（4.6 mg, 3.6%）。
MS（ESI+）789（M+1, 100%）【１５３８】
参考例１９６−１
ベンジル [ジ(プロパン−２−イル)スルファモイル)カルバメート【１５３９】
【化６４４】
0006220786.tif 000645
参考例１０２−１と同様の方法で、市販のジイソプロピルアミン（715 mg, 7.07 mmol）から表題化合物を得た（1.86 g, 84%）。
MS（ESI+）315（M+1, 100%）【１５４０】
参考例１９６−２
Ｎ，Ｎ−ジプロパン−２−イルスルフリックジアミド【１５４１】
【化６４５】
0006220786.tif 000646
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１９２−１の化合物（1.86 g, 5.92 mmol）から表題化合物を得た（1.02 g, 96%）。
MS（ESI+）181（M+1, 100%）【１５４２】
参考例１９７
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(2-{[エチル (プロパン-2-イル)スルファモイル]カルボニル}-1-ベンゾフラン-5-イル)-L-プロリンアミド【１５４３】
【化６４６】
0006220786.tif 000647
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（100.0 mg, 0.160 mmol）と参考例１９７−２の化合物(53.0 mg, 0.319 mmol)から表題化合物を得た（61.2 mg, 49%）。
MS（ESI+）776（M+1, 100%）【１５４４】
参考例１９７−１
ベンジル [エチル(プロパン−２−イル)スルファモイル)カルバメート【１５４５】
【化６４７】
0006220786.tif 000648
参考例１０２−１と同様の方法で、市販のＮ−エチルイソプロピルアミン（615.9 mg, 7.07 mmol）から表題化合物を得た（2.0 g, 94%）。
MS（ESI+）301（M+1, 100%）【１５４６】
参考例１９７−２
Ｎ−エチル−Ｎ−プロパン−２−イルスルフリックジアミド【１５４７】
【化６４８】
0006220786.tif 000649
参考例５３−３と同様の方法で、参考例１９７−１の化合物（2.0 g, 6.66 mmol）から表題化合物を得た（1.11 g, 100%）。
MS（ESI+）167（M+1, 100%）【１５４８】
参考例１９８
(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(2-{[ジ (プロパン-2-イル)スルファモイル]カルバモイル}-1-ベンゾフラン-5-イル)-L-プロリンアミド【１５４９】
【化６４９】
0006220786.tif 000650
参考例８９−１と同様の方法で、参考例５３の化合物（100.0 mg, 0.160 mmol）と参考例１９６−２の化合物(58.0 mg, 0.319 mmol)から表題化合物を得た（18.4 mg, 15%）。
MS（ESI+）790（M+1, 100%）【１５５０】
参考例１９９
3-メチルブチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５５１】
【化６５０】
0006220786.tif 000651
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.4 mg, 0.0310 mmol）から表題化合物を得た（17.9 mg, 79%）。
MS（ESI+）728（M+1, 100%）【１５５２】
参考例２００
テトラヒドロフラン-2-イルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５５３】
【化６５１】
0006220786.tif 000652
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.5 mg, 0.0312 mmol）から表題化合物を得た（12.2 mg, 53%）。
MS（ESI+）742（M+1, 52%）【１５５４】
参考例２０１
3-(モルホルン-4-イル)プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５５５】
【化６５２】
0006220786.tif 000653
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（71.6 mg, 0.109 mmol）と3-モルホリノプロパノール (47.4 mg, 0.327 mmol)から表題化合物を得た（77.6 mg, 91%）。
MS（ESI+）785（M+1, 100%）【１５５６】
参考例２０２
4-メトキシブチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５５７】
【化６５３】
0006220786.tif 000654
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.5 mg, 0.0312 mmol）と1-クロロ-4-メトキシブタン (6.0 mg, 0.046 mmol)から表題化合物を得た（16.0 mg, 69%）。
MS（ESI+）744（M+1, 100%）【１５５８】
参考例２０３
ブチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５５９】
【化６５４】
0006220786.tif 000655
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.2 mg, 0.031 mmol）とヨウ化ブチル（8.5 mg, 0.046 mmol）から表題化合物を得た（16.4 mg, 74%）。
MS（ESI+）714（M+1, 100%）【１５６０】
参考例２０４
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５６１】
【化６５５】
0006220786.tif 000656
参考例１７４−１の化合物（20.2 mg, 0.031 mmol）のDMF（2 mL）溶液に、炭酸カリウム (12.8 mg, 0.093 mmol), ヨウ化カリウム(1.0 mg, 0.003 mmol), 4-クロロメチル-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン (6.8 mg, 0.046 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（19.0 mg, 82%）。
MS（ESI+）771（M+1, 75%）【１５６２】
参考例２０５
ヘキシル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５６３】
【化６５６】
0006220786.tif 000657
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.2 mg, 0.0307 mmol）から表題化合物を得た（15.8 mg, 69%）。
MS（ESI+）742（M+1, 92%）【１５６４】
参考例２０６
シクロブチルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５６５】
【化６５７】
0006220786.tif 000658
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.8 mg, 0.0316 mmol）から表題化合物を得た（18.3 mg, 79%）。
MS（ESI+）726（M+1, 100%）【１５６６】
参考例２０７
[(2,2-ジメチルプロパノイル)オキソ]メチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５６７】
【化６５８】
0006220786.tif 000659
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.9 mg, 0.0318 mmol）から表題化合物を得た（17.5 mg, 71%）。
MS（ESI+）772（M+1, 28%）【１５６８】
参考例２０８
プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５６９】
【化６５９】
0006220786.tif 000660
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.8 mg, 0.0316 mmol）から表題化合物を得た（19.1 mg, 86%）。
MS（ESI+）700（M+1, 86%）【１５７０】
参考例２０９
メチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５７１】
【化６６０】
0006220786.tif 000661
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.1 mg, 0.031 mmol）とヨウ化メチル (2.5 μL, 0.04 mmol)から表題化合物を得た（18.7 mg, 90%）。
MS（ESI+）672（M+1, 100%）【１５７２】
参考例２１０
2-(モルホリン-4-イル)エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５７３】
【化６６１】
0006220786.tif 000662
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.2 mg, 0.031 mmol）と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩(7.4 mg, 0.04 mmol)から表題化合物を得た（18.9 mg, 79%）。
MS（ESI+）771（M+1, 100%）【１５７４】
参考例２１１
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５７５】
【化６６２】
0006220786.tif 000663
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.1 mg, 0.0306 mmol）と４‐（ブロモメチル）テトラヒドロ‐２H‐ピラン（6.03 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（12.5 mg, 54%）。
MS（ESI+）756（M+1, 71%）【１５７６】
参考例２１２
ペンチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５７７】
【化６６３】
0006220786.tif 000664
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.1 mg, 0.0306 mmol）と１‐ヨードペンタン（6.67 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（15.4 mg, 69%）。
MS（ESI+）728（M+1, 98%）【１５７８】
参考例２１３
シクロプロピルメチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５７９】
【化６６４】
0006220786.tif 000665
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.9 mg, 0.0318 mmol）から表題化合物を得た（15.5 mg, 69%）。
MS（ESI+）712（M+1, 100%）【１５８０】
参考例２１４
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５８１】
【化６６５】
0006220786.tif 000666
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.1 mg, 0.0306 mmol）と１‐クロロエチル シクロヘキシル カルボネート（7.0 mg, 0.034 mmol）から表題化合物を得た（16.6 mg, 65%）。
MS（ESI+）828（M+1, 25%）【１５８２】
参考例２１５
1-{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５８３】
【化６６６】
0006220786.tif 000667
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（82.2 mg, 0.125 mmol）と１‐クロロエチル プロパン‐２‐イル カルボネート（27.1 mg, 0.163 mmol）から表題化合物を得た（67.1 mg, 55%）。
MS（ESI+）788（M+1, 20%）【１５８４】
参考例２１６
3-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]プロピル5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５８５】
【化６６７】
0006220786.tif 000668
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（21.8 mg, 0.0331 mmol）と参考例２１６−１の化合物 (11.7 mg, 0.0495 mmol)から表題化合物を得た（18.3 mg, 68%）。
MS（ESI+）813（M+1, 100%）【１５８６】
参考例２１６−１
(2R,6S)-4-(3-ブロモプロピル)-2,6-ジメチルモルホリン【１５８７】
【化６６８】
0006220786.tif 000669
cis-2,6-ジメチルモルホリン (312 mg, 2.71 mmol)と1-ブロモ-3-クロロプロパン (213.3 mg, 1.35 mmol)のトルエン (1 ml)溶液を70 ℃で8時間撹拌した。反応溶液を放冷後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（141.2 mg, 44%）。
MS（ESI+）236, 238（M+1, 100%）【１５８８】
参考例２１７
3-(2,2-ジメチルモルホリン-4-イル)プロピル5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５８９】
【化６６９】
0006220786.tif 000670
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（22.5 mg, 0.0342 mmol）と参考例２１７−１の化合物 (12.1 mg, 0.0512 mmol)から表題化合物を得た（21.7 mg, 78%）。
MS（ESI+）813（M+1, 100%）【１５９０】
参考例２１７−１
4-(3-ブロモプロピル)-2,2-ジメチルモルホリン【１５９１】
【化６７０】
0006220786.tif 000671
参考例２１６−１と同様の方法で、2,2-ジメチルモルホリン (309 mg, 2.68 mmol)と1-ブロモ-3-クロロプロパン (270.7 mg, 1.72 mmol)のから表題化合物を得た（131.6 mg, 32%）。
MS（ESI+）236, 238（M+1, 100%）【１５９２】
参考例２１８
3-(3,3-ジメチルモルホリン-4-イル)プロピル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５９３】
【化６７１】
0006220786.tif 000672
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（27.4 mg, 0.0417 mmol）と参考例２１８−１の化合物 (12.8 mg, 0.0542 mmol)から表題化合物を得た（22.3 mg, 66%）。
MS（ESI+）813（M+1, 100%）【１５９４】
参考例２１８−１
4-(3-ブロモプロピル)-3,3-ジメチルモルホリン【１５９５】
【化６７２】
0006220786.tif 000673
参考例２１６−１と同様の方法で、3,3-ジメチルモルホリン (222 mg, 1.93 mmol)と1,3-ジブロモプロパン (195 mg, 0.964 mmol)から表題化合物を得た（33.1 mg, 15%）。
MS（ESI+）236, 238（M+1, 100%）【１５９６】
参考例２１９
4-(モルホリン-4-イル)ブチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５９７】
【化６７３】
0006220786.tif 000674
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.0 mg, 0.03 mmol）と市販の４−モルフォリノブタン−１−オール (7.0 mg, 0.046 mmol)から表題化合物を得た（17.5 mg, 73%）。
MS（ESI+）800（M+1, 100%）【１５９８】
参考例２２０
2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１５９９】
【化６７４】
0006220786.tif 000675
参考例１５０と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（30.0 mg, 0.046 mmol）と市販の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド (8.4 mg, 0.068 mmol)から表題化合物を得た（26 mg, 76%）。
MS（ESI+）744（M+1, 100%）【１６００】
参考例２２１
テトラヒドロフラン-3-イル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１６０１】
【化６７５】
0006220786.tif 000676
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（20.0 mg, 0.0304 mmol）から表題化合物を得た（12.0 mg, 54%）。
MS（ESI+）728（M+1, 100%）【１６０２】
参考例２２２
(3-メトキシシクロブチル)メチル 5-{[(3S)-1-[(trans-4-{(1S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フルオロエチル}シクロヘキシル)カルボニル]-3-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-L-プロリル]アミノ}-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１６０３】
【化６７６】
0006220786.tif 000677
参考例１４１と同様の方法で、参考例１７４−１の化合物（87.7 mg, 0.133 mmol）と参考例２２２−３の化合物 (17.0 mg, 0.146 mmol)から表題化合物を得た（73.2 mg, 73%）。
MS（ESI+）756（M+1, 100%）【１６０４】
参考例２２２−１
ベンジル 3-ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート【１６０５】
【化６７７】
0006220786.tif 000678
3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸 (1.03 g, 8.87 mmol)のテトラヒドロフラン (15 ml) 溶液に、トリエチルアミン (1.d79 g, 17.7 mmol)、臭化ベンジル (1.05 ml, 8.83 mmol)を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（516.9 mg, 28%）。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.39-7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 4.22-4.15 (m, 1H), 2.71-2.57 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H).【１６０６】
参考例２２２−２
ベンジル 3-メトキシシクロブタンカルボキシレート【１６０７】
【化６７８】
0006220786.tif 000679
参考例２２２−１の化合物 (516.9 mg, 2.51 mmol)のDMF (5 ml) 溶液に、酸化銀 (1.1g, 4.75 mmol)、ヨウ化メチル (1.3 ml, 20.88 mmol) を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、セライトろ過、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（240.8 mg, 44%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ7.37-7.31 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H).【１６０８】
参考例２２２−３
(3-メトキシシクロブチル)メタノール【１６０９】
【化６７９】
0006220786.tif 000680
参考例２２２−２の化合物 (224.5 mg, 1.02 mmol)のテトラヒドロフラン (3 ml) 溶液に、−78℃でジイソブチルアルミニウムハイドライド (1.02 M in hexane, 3 ml, 3.06 mmol)を滴下して加えた。−78℃で1時間撹拌後、反応溶液に硫酸ナトリウム・１０水和物 (9.92 g)を加え、徐々に室温へ昇温し、酢酸エチルを加えて、1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（81.6 mg, 69%）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ3.83-3.73 (m, 1H), 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.51 (brs, 1H).【１６１０】
実施例１
4-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩【１６１１】
【化６８０】
0006220786.tif 000681
参考例１の化合物（90.6 mg, 0.15 mmol）のクロロホルム（3 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え3時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（2 mL）を加え減圧留去した。さらにクロロホルム（3 mL）とヘキサン（3 mL）を加え減圧留去することを2回繰り返すことにより表題化合物を得た（81.7 mg, 97%)。
RT 2.717 min (Shim-pack XR-ODS, 0.1%トリフルオロ酢酸 in 水/アセトニトリル, アセトニトリル1-99 % 7.0 min, 0.9 mL/min（条件Ａ）).
MS (ESI+) 450 (M+1, 100%)【１６１２】
実施例２
エチル 5-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキシレート 塩酸塩【１６１３】
【化６８１】
0006220786.tif 000682
参考例２の化合物（37.9 mg, 0.061 mmol）の1,4-ジオキサン（2 mL）溶液に、4 mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン溶液（1 mL）を加え室温で4時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣にトルエン（2 mL）を加え溶媒を減圧留去した。さらにクロロホルム（3 mL）とヘキサン（3 mL）を加え溶媒を減圧留去することを2回繰り返すことにより表題化合物を得た（34.1 mg, 100%）。
RT 3.168 min (条件Ａ). MS (ESI+) 517 (M+1, 100%)【１６１４】
実施例３
5-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩【１６１５】
【化６８２】
0006220786.tif 000683
実施例１と同様の方法で、参考例３の化合物（30.0 mg, 0.051 mmol）から、表題化合物を得た(28.0 mg, 100%)。
RT 2.739 min (条件Ａ). MS (ESI+) 489 (M+1, 100%)【１６１６】
実施例４
5-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボキサミド 塩酸塩【１６１７】
【化６８３】
0006220786.tif 000684
実施例２と同様の方法で、参考例４の化合物（68.7 mg, 0.114 mmol）から、表題化合物を得た(50.9 mg, 86%)。
RT 2.640 min (条件Ａ). MS (ESI+) 488 (M+1, 100%)【１６１８】
実施例５
5-{cis-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-N-メチル-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-1H-インドール-2-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩【１６１９】
【化６８４】
0006220786.tif 000685
実施例１と同様の方法で、参考例５の化合物（22.8 mg, 0.038 mmol）から、表題化合物を得た(20.0 mg, 100%)。
RT 2.928 min (条件Ａ). MS (ESI+) 503 (M+1, 100%)【１６２０】
実施例６
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(アミノメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}安息香酸 トリフルオロ酢酸塩【１６２１】
【化６８５】
0006220786.tif 000686
実施例１と同様の方法で、参考例６の化合物（62.0 mg, 0.102 mmol）から、表題化合物を得た（61.6 mg, 100%）。
RT 2.717 min (条件Ａ). MS (ESI+) 450 (M+1, 100%)【１６２２】
実施例７
メチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロベンゾエート トリフルオロ酢酸塩【１６２３】
【化６８６】
0006220786.tif 000687
実施例１と同様の方法で、参考例７の化合物（88.5 mg, 0.149 mmol）から、表題化合物を得た（74.6 mg, 94%）。
RT 3.214 min (条件Ａ). MS (ESI+) 496 (M+1, 100%)【１６２４】
実施例８
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロ安息香酸 塩酸塩【１６２５】
【化６８７】
0006220786.tif 000688
実施例２と同様の方法で、参考例８の化合物（32.1 mg, 0.0552 mmol）から、表題化合物を得た(34.8 mg, 100%)。
RT 2.885 min (条件Ａ). MS (ESI+) 482 (M+1, 100%)【１６２６】
実施例９
メチル 4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-3-メチルベンゾエート トリフルオロ酢酸塩【１６２７】
【化６８８】
0006220786.tif 000689
実施例１と同様の方法で、参考例９の化合物（37.4 mg, 0.0632 mmol）から、表題化合物を得た（32.7 mg, 85%）。
RT 3.201 min (条件Ａ). MS (ESI+) 492 (M+1, 100%)【１６２８】
実施例１０
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}-3-メチル安息香酸 塩酸塩【１６２９】
【化６８９】
0006220786.tif 000690
実施例２と同様の方法で、参考例１０の化合物（30.9 mg, 0.0535 mmol）から、表題化合物を得た（32.3 mg, 100%）。
RT 2.889 min (条件Ａ). MS (ESI+) 478 (M+1, 100%)【１６３０】
実施例１１
(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド【１６３１】
【化６９０】
0006220786.tif 000691
参考例１１の化合物（40.5 mg, 0.0702 mmol）のクロロホルム（1 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え3時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、トルエン（2 mL）を加え減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物を得た（30.2 mg, 90%）。
RT 2.957 min (条件Ａ). MS（ESI+）477（M+1, 69%）【１６３２】
実施例１２〜１８
実施例１記載の方法に準じ、参考例１２〜１８の化合物から、実施例１２〜１８の化合物を得た。【１６３３】
【化６９１】
0006220786.tif 000692
【１６３４】
【表１】
0006220786.tif 000693
【１６３５】
実施例１９〜２４
実施例２記載の方法に準じ、参考例１９〜２４の化合物から、実施例１９〜２４の化合物を得た。【１６３６】
【化６９２】
0006220786.tif 000694
【１６３７】
【表２】
0006220786.tif 000695
【１６３８】
実施例２５
4-{cis-1-[trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド}安息香酸【１６３９】
【化６９３】
0006220786.tif 000696
参考例１９と同様の方法で、参考例２５の化合物（31 mg, 0.043 mmol）から表題化合物を得た（25 mg, 83%）。
RT 3.439 min (条件Ａ). MS (ESI+) 451 (M+1, 100%)【１６４０】
実施例２６
(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノプロピル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド ２トリフルオロ酢酸塩【１６４１】
【化６９４】
0006220786.tif 000697
実施例１と同様の方法で、参考例２６の化合物 (60.0 mg, 0.102 mmol)から表題化合物を得た（52.0 mg, 71%）。
RT 3.171 min (条件Ａ). MS (ESI+) 491 (M+1, 78%)【１６４２】
実施例２７
4-{(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド}-2-フルオロ安息香酸 塩酸塩【１６４３】
【化６９５】
0006220786.tif 000698
実施例２と同様の方法で、参考例２７の化合物（19.0 mg, 0.0323 mmol）から、表題化合物を得た（21.4 mg, 100%）。
RT 3.547 min (条件Ａ). MS (ESI+) 488 (M+1, 100%)【１６４４】
実施例２８〜４０
実施例１と同様の方法で、参考例２８〜４０の化合物から、実施例２８〜４０の化合物を得た。【１６４５】
【化６９６】
0006220786.tif 000699
【１６４６】
【表３】
0006220786.tif 000700
【１６４７】
実施例４１〜５７
実施例２と同様の方法で、参考例４１〜５５の化合物から、実施例４１〜５７の化合物を得た。【１６４８】
【化６９７】
0006220786.tif 000701
【１６４９】
【表４】
0006220786.tif 000702
【１６５０】
実施例５８
(2S,3R)-1-[trans-4-(1-アミノエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(キノリン-6-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド【１６５１】
【化６９８】
0006220786.tif 000703
実施例１１と同様の方法で、参考例５８の化合物（12.4 mg, 0.0215 mmol）から表題化合物を得た（9.2 mg, 90%）。
RT 3.541 min (条件Ａ). MS (ESI+) 477 (M+1, 64%)【１６５２】
実施例５９
(2S,3S)-1-[trans-4-(1-アミノ-2-フルオロエチル)シクロヘキサンカルボニル]-3-シクロヘキシル-N-(2-ヒドロキシメチル-1-ベンゾフラン-5-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド【１６５３】
【化６９９】
0006220786.tif 000704
参考例５９の化合物（29.2 mg, 0.0476 mmol）のクロロホルム（2 mL）溶液に、氷浴下、トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣にトルエン（2 mL）を加え溶媒を減圧留去した。さらにクロロホルム（2 mL）とヘキサン（2 mL）を加え溶媒を減圧留去することを2回繰り返した。残渣をメタノール（2 mL）に溶かし、炭酸カリウム（13.1 mg, 0.0948 mmol）を加え撹拌した。2時間後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで2回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（10.7 mg, 44%）。
RT 3.858 min (条件Ａ). MS (ESI+) 514 (M+1, 64%)【１６５４】
実施例６０〜６８
実施例２と同様の方法で、参考例４１−４、４２−４、４４−３、４６−１、４５−３、４７−５、４８−２、５０−３、および５２−３の化合物から実施例６０〜６８の化合物を得た。【１６５５】
【化７００】
0006220786.tif 000705
【１６５６】
【表５】
0006220786.tif 000706
【１６５７】
実施例６９〜８２
実施例２と同様の方法で、参考例６０〜７３の化合物から実施例６９〜８２の化合物を得た。【１６５８】
【化７０１】
0006220786.tif 000707
【１６５９】
【表６】
0006220786.tif 000708
【１６６０】
実施例８３〜９５
実施例１と同様の方法で、参考例７４、２８−３、７５、２９−３、３０−３、３２−６、３５−２、３４−４、３７−６、３８−３、３９−５、７６および７７の化合物から実施例８３〜９５の化合物を得た。【１６６１】
【化７０２】
0006220786.tif 000709
【１６６２】
【表７】
0006220786.tif 000710
【１６６３】
実施例９６〜１１６
実施例１と同様の方法で、参考例７８〜９６、および参考例１４０の化合物から実施例９６〜１１６の化合物を得た。【１６６４】
【化７０３】
0006220786.tif 000711
【１６６５】
【表８】
0006220786.tif 000712
【１６６６】
実施例１１７〜１３０
実施例１と同様の方法で、参考例９７〜１１０の化合物から実施例１１７〜１３０の化合物を得た。【１６６７】
【化７０４】
0006220786.tif 000713
【１６６８】
【表９】
0006220786.tif 000714
【１６６９】
実施例１３１〜１３９
実施例１と同様の方法で、参考例１１１〜１１８、および参考例１５７の化合物から実施例１３１〜１３９の化合物を得た。【１６７０】
【化７０５】
0006220786.tif 000715
【１６７１】
【表１０】
0006220786.tif 000716
【１６７２】
実施例１４０〜１５３
実施例１と同様の方法で、参考例１１９〜１３２の化合物から実施例１４０〜１５３の化合物を得た。【１６７３】
【化７０６】
0006220786.tif 000717
【１６７４】
【表１１】
0006220786.tif 000718
【１６７５】
実施例１５４〜１６７
実施例１と同様の方法で、参考例１３３〜１４６の化合物から実施例１５４〜１６７の化合物を得た。【１６７６】
【化７０７】
0006220786.tif 000719
【１６７７】
【表１２】
0006220786.tif 000720
【１６７８】
実施例１６８〜１８１
実施例１と同様の方法で、参考例１４７〜１６０の化合物から実施例１６８〜１８１の化合物を得た。【１６７９】
【化７０８】
0006220786.tif 000721
【１６８０】
【表１３】
0006220786.tif 000722
【１６８１】
実施例１８２〜１９３
実施例１と同様の方法で、参考例１６１〜１７２の化合物から実施例１８２〜１９３の化合物を得た。【１６８２】
【化７０９】
0006220786.tif 000723
【１６８３】
【表１４】
0006220786.tif 000724
【１６８４】
実施例１９４〜２０３
実施例１と同様の方法で、参考例１７３〜１８２の化合物から実施例１９４〜２０３の化合物を得た。【１６８５】
【化７１０】
0006220786.tif 000725
【１６８６】
【表１５】
0006220786.tif 000726
【１６８７】
実施例２０４
3-ヒドロキシプロピル 5-[(2S,3S)-1-({trans-4-[(1S)-1-アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキシル}カルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１６８８】
【化７１１】
0006220786.tif 000727
参考例１８３の化合物（33.7 mg, 0.0491 mmol）のクロロホルム（1 mL）溶液に、氷浴下、トリフルオロ酢酸（57 ?L）を加えた。氷浴下で2時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（10.8 mg, 38%）。
RT 4.167 min (条件Ｂ). MS (ESI+) 586 (M+1, 100%)【１６８９】
実施例２０５
(1R)-1-({[(1S)-1-(trans-4-{[(2S,3S)-3-シクロヘキシル-2-{[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルバモイル}ピロリジン-1-イル]カルボニル}シクロヘキシル)-2-フルオロエチル]カルバモイル}オキシ)エチル 2-メチルプロパノエート【１６９０】
【化７１２】
0006220786.tif 000728
実施例１０５の化合物（15.0 mg, 0.0239 mmol）のテトラヒドロフラン（1 mL）溶液に、トリエチルアミン（3.3 μL, 0.0239 mmol）、文献既知（例えば、JP2012107006, WO 2010150840等）の(3S,4S)-1-[({(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エトキシ}カルボニル)オキシ]-2,5-ジオキソピロリジン-3,4-ジイル ジベンゾエート（12.3 mg, 0.0239 mmol）を加えた。1時間撹拌後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製することで表題の化合物を得た（10.9 mg, 68%）。
RT 5.452 min (条件Ｂ). MS (ESI+) 670 (M+1, 100%)【１６９１】
実施例２０６
3-ヒドロキシプロピル 5-[(2S,3R)-1-({trans-4-[(1S)-1-アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキシル}カルボニルcarbonyl)-3-フェニルピロリジン-2-カルボキサミド]-1-ベンゾフラン-2-カルボキシレート【１６９２】
【化７１３】
0006220786.tif 000729
実施例１７３の化合物（72.1 mg, 0.102 mmol）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール (5 ml)に溶かし、水酸化パラジウム (70 mg)を加え、水素雰囲気下加熱還流した。反応溶液を放冷後、セライトろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物を得た（49.0 mg, 83%）。
RT 3.700 min (条件Ｂ). MS (ESI+) 579 (M+1, 100%)【１６９３】
実施例２０７
5-[(2S,3S)-1-({trans-4-[(1S)-1-アミノ-2-フルオロエチル]シクロヘキシル}カルボニル)-3-シクロヘキシルピロリジン-2-カルボキサミド]-1,3-ベンゾオキサゾール-2-カルボン酸【１６９４】
【化７１４】
0006220786.tif 000730
実施例１７９の化合物（24.7 mg, 0.0427 mmol）をメタノール (1 mL)、テトラヒドロフラン (1 mL)に溶かし、1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.5 mL）を加えた。室温で4時間撹拌後、反応溶液にｐH6.8リン酸バッファーを加えてクロロホルム/メタノール(1:1)で2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去することで、表題化合物を得た(5.0 mg, 22%)。
RT 3.767 min (条件Ｂ). MS（ESI+）529 (M+1, 100%)【１６９５】
実施例２０８〜２１４
実施例１と同様の方法で、参考例１８４〜１９０の化合物から実施例２０８〜２１５の化合物を得た。【１６９６】
【化７１５】
0006220786.tif 000731
【１６９７】
【表１６】
0006220786.tif 000732
【１６９８】
実施例２１５〜２２２
実施例１と同様の方法で、参考例１９１〜１９８の化合物から実施例２１５〜２２２の化合物を得た。【１６９９】
【表１７】
0006220786.tif 000733
【１７００】
【表１８】
0006220786.tif 000734
【１７０１】
実施例２２３〜２３９
実施例２と同様の方法で、参考例１９９〜２１５の化合物から実施例２２３〜２３９の化合物を得た。【１７０２】
【表１９】
0006220786.tif 000735
【１７０３】
【表２０】
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【１７０４】
実施例２４０〜２４６
実施例２と同様の方法で、参考例２１６〜２２２の化合物から実施例２４０〜２４６の化合物を得た。【１７０５】
【表２１】
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【１７０６】
【表２２】
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【１７０７】
試験例１
In vitro activated factor XI (FXIa)阻害試験
0.35 μg/mLのヒトFXIaを145 mM NaCl、5 mM KCl、および1 mg/mL PEG8000（QIAGEN社製）を含む30 mM HEPES緩衝液、pH7.4中で基質、被験化合物とともに37℃で10分間反応させた。基質にはS-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA・HCl）を最終濃度300 μMとなるように添加した。反応を進行させた後にOD 405 nmにおける吸光度を測定した。被験化合物非添加のOD変化を100%とし、OD値の上昇を50%抑制する濃度をIC50（nM）として算出した。【１７０８】
【表２３】
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【１７０９】
試験例２
ウサギin vivo抗血栓作用評価試験
ウサギ静脈血栓モデルは、Wienenら（Wienen W. et al., J. Thromb. Haemost. 5:1237-1242 (2007)）の報告を改良し作製した。雄性ウサギ（JW、2-4 kg）をイソフルラン（イソフルR, DSファーマーアニマルヘルス社製）吸入により麻酔した（導入麻酔：4%、持続麻酔：1.5-2.5%）。被験薬の静脈内投与及び採血のため、左大腿静脈及び左大腿動脈にそれぞれカテーテルを挿入した。顔面静脈の分枝から左外頸静脈を2 cm露出させ、微小血管分枝を結紮し、後顔面静脈にカテーテルを挿入した。前顔面静脈分枝及び顔面静脈分枝から2 cmの外頸静脈を動脈クレンメでとめ、後顔面静脈に留置したカテーテルから血液を除去した。血管内の血液を生理食塩水で洗浄後、0.5% polidocanol（Sigma社製）を注入し5分間放置することで血管内皮障害を惹起した。0.5% polidocanolを除去した後、血管内を生理食塩水で洗浄し、動脈クレンメを外した。顔面静脈分枝から2 cmの外頸静脈を注射針21G（Terumo社製）と一緒に絹糸で結紮し、血管内径を0.8 mmに狭窄した。血流再開25分後に顔面静脈分枝から2cmの外頸静脈を摘出し、血管内に形成した血栓の湿重量、乾燥重量を測定した。被験薬又は媒体は、血流再開2分前に投与した。
内因系凝固経路の指標として血液サンプルの活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）を測定するため、投与2分後に採血し、3.2%クエン酸ナトリウムを用いて血漿を調製した。37 ℃で7分間インキュベートした後、STA試薬セファスクリーン(aPTT測定用：ロシュ・ダイアグノスティックス社製)を等量添加し、3分間さらにインキュベートした。STA塩化カルシウム（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を等量添加し、凝固までの時間を測定した。
本試験において本発明化合物はaPTTを延長したことから、内因系凝固因子の一つであるFXIaの阻害を介し、血栓重量の低下を示したものと考えられ（表２４、図１、および図２参照）、新規抗凝固薬と成り得ることが期待される。
【表２４】
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【１７１０】
試験例３
エステル代謝安定性試験
（１）ヒト肝安定性試験
被験物質100μM DMSO溶液2μLにヒト肝S9（Xenotech社製、20mg/mL）5μL、500mM Kpi(pH7.4) 20?μL、5mM NADPH（オリエンタル酵母社製）水溶液 40?μL、イオン交換水133μLを混合した反応溶液を添加し、37℃で30分間インキュベートした。インキュベート後、600?Lのアセトニトリルを添加し、代謝反応を停止させた。LC（Shimadzu社製LC-20A）-MS(AB Sciex社製API4000)を用いて、被験物質の残存率を測定した。
（２）ヒト血漿中安定性試験
被験物質100μM DMSO溶液2μLにヒト血漿（コスモバイオ社製）198μLを添加し、37℃で30分間インキュベートした。インキュベート後、600μLのアセトニトリルを添加し、代謝反応を停止させた。LC（Shimadzu社製LC-20A）-MS(AB Sciex社製API4000)を用いて、被験物質の残存率を測定した。
これらの試験において本発明化合物は薬物代謝特性において優れており、意図するFXIa阻害活性等を有効に発揮することが期待される。
【表２５】
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【産業上の利用可能性】
【１７１１】
本発明化合物は、FXIa阻害活性および抗血液凝固作用を有するので、血栓症等の治療に有用である。
【図１】
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【図２】
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