(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006247697.tif 000042
〔式中、環Ｐは、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アゼチジンまたはピロリジンであり、
環Ｑは、（１）シアノ、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基およびＣ３−１０シクロアルケニル基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであるか、または（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、インドール、ピラゾロチアゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランであり、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ７が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ８が、水素原子であり、
Ｒ９が、水素原子であり、
Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子であり、
ｎが、０である。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ｐが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
環Ｑが、
（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
環Ｐが、Ｃ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンであり、
環Ｑが、
（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
環Ｐが、１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいピペリジンであり、
環Ｑが、
（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる３ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が、水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
１−（２−（（２−クロロ−６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸またはその塩。
【請求項９】
１−（２−（（６−シクロプロピル−２，４’−ジフルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸またはその塩。
【請求項１０】
１−（２−（（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸またはその塩。
【請求項１１】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１２】
ソマトスタチン受容体５拮抗剤である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
糖尿病の予防・治療剤である請求項１１記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ５（本明細書中では、「ＳＳＴＲ５」と略記することがある）拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよび神経症などの疾患・状態の治療、改善又は予防に有用な複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病（ＤＭ：Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、インスリンの分泌不全またはインスリン抵抗性により血糖値（血液中のブドウ糖濃度）が病的に上昇する病気であり、種々の重篤な合併症の危険因子になることが知られている。糖尿病は、遺伝的な要因を基盤として種々の環境因子（運動不足、過食および肥満など）が関与することにより発症すると言われており、今後、肥満人口の増加に伴い糖尿病患者数は増加していくと予想されている。糖尿病はインスリン依存型の１型糖尿病（ＩＤＤＭ：Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ）とインスリン非依存型の２型糖尿病に分類されるが、糖尿病患者の大部分（約９割）は２型糖尿病に分類される。
【０００３】
１型糖尿病は、種々の遺伝的要因や後天的要因により膵臓のランゲルハンス島でインスリンを分泌しているβ細胞が死滅する病気であり、２型糖尿病はβ細胞におけるグルコースに応答したインスリン分泌量の不足と末梢組織（肝臓、筋肉および脂肪など）におけるインスリン感受性の低下を要因とする病気である。
【０００４】
糖尿病に関する治療および予防に関しては、食事および運動療法が施される他に薬物療法も行なわれている。
現在の代表的な薬物療法としては、インスリン、インスリンアナログまたはＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）アナログなどを皮下投与する薬物療法、および経口投与可能な血糖降下薬を用いる薬物療法が挙げられる。経口投与可能な血糖降下薬としては、グリメピリドなどのスルフォニルウレア剤（ＳＵ薬）；メトホルミンなどのビグアナイド剤（ＢＧ薬）；ボグリボースおよびミグリトールなどのαグルコシダーゼ阻害剤（αＧＩ薬）；ピオグリタゾンなどのチアゾリジン系誘導体（ＴＺＤ薬）；シタグリプチンおよびアログリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤などがある。
【０００５】
ソマトスタチンは視床下部などの中枢神経系、膵臓のランゲルハンス島および腸管粘膜などに広く分布しており、消化管運動、消化液分泌および糖・脂質代謝の制御に重要な役割を果たしている。特に生体内において、種々のホルモン、増殖因子および生理活性物質の産生・分泌に対して抑制的に働くことが知られている。ソマトスタチンが抑制的に働くホルモンには、成長ホルモン（ＧＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、プロラクチン、インスリン、グルカゴン、ガストリン、セクレチン、ＰＹＹ（ペプチドＹＹ）、ＧＩＰ（胃抑制ポリペプチド）、ＧＬＰ−１、ＣＣＫ（コレシストキニン）、ＶＩＰ（血管作動性腸管ペプチド）およびＯｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎなどがある。また、ソマトスタチンは、δ細胞がα細胞及びβ細胞と接する膵臓のランゲルハンス島または消化管粘膜において、パラクリンとしても作用する。このため、ソマトスタチンは内分泌系、外分泌系および神経系などにおいて多彩な生理機能を有している。
【０００６】
ソマトスタチン受容体は、７回膜貫通型Ｇ蛋白質共役型受容体の１つであり、現在までに５種類のサブタイプが見出されており、それぞれＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４およびＳＳＴＲ５と命名されている（非特許文献１）。その中でも、ＳＳＴＲ５はインスリンおよびインクレチンの分泌調節への関与が示されている（非特許文献２）。
【０００７】
一方、特許文献１には、以下の化合物がＳＳＴＲ５拮抗作用を有することが報告されている。
【化１】
0006247697.tif 000002
［式中、Ｒａは独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基およびハロゲン原子で置換されたＣ１−１０アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、水素原子、置換フェニルおよび置換複素環からなる群から選択され、
Ｒ２は、置換アリールおよび置換複素環からなる群から選択され、
ｎおよびｍは独立して、１、２および３からなる群から選択される。］
【０００８】
また、特許文献２には、以下の化合物がＳＳＴＲ５拮抗作用を有することが報告されている。
【化２】
0006247697.tif 000003
［式中、Ｒａは独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基およびハロゲン原子で置換されたＣ１−１０アルキル基からなる群から選択され、
Ｒ１は、置換されたフェニルおよび置換された複素環からなる群から選択され、
Ｒ２は、置換されたフェニル基および置換された複素環からなる群から選択される。］
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０２４１８３号
【特許文献２】国際公開第２０１１／１４６３２４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Patel YC: "Molecularpharmacology of somatostatin receptor subtypes." J Endocrinol Invest20:348-367, 1997
【非特許文献２】Chisholm C et al.: "Somatostatin-28regulates GLP-1 secretion via somatostatin receptor subtype 5 in rat intestinalcultures." Am J Physiol Endocrinol Metab 283:E311-317, 2002
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ＳＳＴＲ５拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよび神経症などの疾患・状態の治療、改善又は予防に有用な化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、式：
【化３】
0006247697.tif 000004
〔式中、環Ｐは置換されていてもよい非芳香環を、
環Ｑは置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または置換されていてもよい５ないし１４員複素環を、
Ｒ１はＣＯ２Ｒａ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）を、
Ｒ２およびＲ３は独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒ４およびＲ５は独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基を、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を、
ｎは０ないし２の整数を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある）が、優れたＳＳＴＲ５拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管系疾患および神経症などの疾患・状態の治療、改善または予防に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、
［１］  式：
【化４】
0006247697.tif 000005
〔式中、環Ｐは置換されていてもよい非芳香環を、
環Ｑは置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または置換されていてもよい５ないし１４員複素環を、
Ｒ１はＣＯ２Ｒａ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）を、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基を、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を、
ｎは０ないし２の整数を示す。〕
で表される化合物またはその塩；
［２］  環Ｐが、Ｃ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンである、［１］記載の化合物またはその塩；
［３］  環Ｑが、
（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼンである、［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］  Ｒ１が、ＣＯ２Ｈである、［１］ないし［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［５］  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子である、［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［６］  ｎが、０である、［１］ないし［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［７］  環Ｐが、Ｃ１−６アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンであり、
環Ｑが、
（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、（ｃ）ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基、および（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子であり、
ｎが、０である、［１］ないし［６］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［８］  環Ｐが、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジンであり、
環Ｑが、
（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基から選ばれる３ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子であり、
ｎが、０である、［１］ないし［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩；
［９］  １−（２−（（２−クロロ−６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸またはその塩；
［１０］  １−（２−（（６−シクロプロピル−２，４’−ジフルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸またはその塩；
［１１］  １−（２−（（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸またはその塩；
［１２］  ［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬；
［１３］  ソマトスタチン受容体５拮抗剤である［１２］記載の医薬；
［１４］  糖尿病の予防・治療剤である［１２］記載の医薬；
［１５］  哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法；
［１６］  哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるソマトスタチン受容体５を拮抗する方法；
［１７］  糖尿病の予防・治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１８］  糖尿病の予防・治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩；
等に関する。
【００１４】
［発明の効果］
化合物（Ｉ）は、優れたＳＳＴＲ５拮抗作用を有し、糖尿病、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、脂質異常症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、心血管疾患および神経症などの疾患および／または状態の治療、改善および予防に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
【発明の詳細な説明】
【００１５】
以下、本明細書における用語の定義について詳述する。
【００１６】
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００１７】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
【００１８】
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
【００１９】
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
【００２０】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００２１】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
【００２２】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
【００２３】
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００２４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００２５】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
【００２６】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
【００２７】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
【００２８】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
【００２９】
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
【００３２】
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００３５】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００３６】
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは、５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは、４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００４１】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
【００４２】
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
【００４４】
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−（Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル）アミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−（５ないし１４員芳香族複素環カルボニル）アミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−（３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル）アミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）アミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
【００４６】
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
【００４８】
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
【００５０】
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
【００５２】
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
【００５４】
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００５５】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、tert-ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。  本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
【００５７】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
【００５８】
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
【００５９】
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
【００６０】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは、５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インドリン、イソインドリン、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
【００６１】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは、４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
【００６２】
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
【００６３】
本明細書中、「非芳香環」としては、例えば、上記「Ｃ３−１０シクロアルカン」、上記「Ｃ３−１０シクロアルケン」および上記「非芳香族複素環」のうち４ないし１０員非芳香族複素環が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルカン」の好適な例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、アダマンタンが挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルケン」の好適な例として、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
「４ないし１０員非芳香族複素環」の好適な例としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼチジン、アゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの４ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１０員縮合２環式非芳香族複素環が挙げられる。
【００６４】
本明細書中、「５ないし１４員複素環」としては、例えば、上記「芳香族複素環」のうち５ないし１４員芳香族複素環および上記「非芳香族複素環」のうち５ないし１４員非芳香族複素環が挙げられる。
「５ないし１４員芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インドリン、イソインドリン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
「５ないし１４員非芳香族複素環」の好適な例としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの５ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは、２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
【００６５】
以下、化合物（Ｉ）における各記号の定義について詳述する。
【００６６】
環Ｐは置換されていてもよい非芳香環を示す。
環Ｐで示される「置換されていてもよい非芳香環」における「非芳香環」は、好ましくは、Ｃ３−１０シクロアルカンまたは４ないし８員含窒素非芳香族複素環である。
【００６７】
ここで、Ｃ３−１０シクロアルカンとしては、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンが好ましい。また、環Ｐが置換されていてもよいビシクロ型Ｃ４−１０シクロアルカンである場合、ビシクロの橋頭位の２つの炭素原子が、Ｒ１−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−基およびイソオキサゾリン環と結合していることが好ましい。
【００６８】
ここで、４ないし８員含窒素非芳香族複素環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパンが好ましく、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンがより好ましい。４ないし８員含窒素非芳香族複素環の好適な具体例は、ピペリジンである。
【００６９】
環Ｐが置換されていてもよい４ないし８員含窒素非芳香族複素環である場合、４ないし８員含窒素非芳香族複素環を構成する窒素原子がイソオキサゾリン環と結合していることが好ましい。
環Ｐで示される「置換されていてもよい非芳香環」における「非芳香環」は、より好ましくは、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アゼチジンまたはピロリジンであり、特に好ましくは、ピペリジンまたはシクロヘキサンである。環Ｐで示される「置換されていてもよい非芳香環」における「非芳香環」の好適な具体例は、ピペリジンである。
【００７０】
環Ｐで示される「置換されていてもよい非芳香環」における「非芳香環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。非芳香環が置換基を有する場合、Ｒ１−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−基に結合している炭素原子が置換されていることが好ましい。
【００７１】
このような置換基は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、Ｃ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）である。
【００７２】
環Ｐは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルカンまたは４ないし８員含窒素非芳香族複素環である。
環Ｐは、より好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アゼチジンまたはピロリジンである。
環Ｐの好適な具体例としては、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）およびＣ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アゼチジンまたはピロリジンが挙げられる。
環Ｐの好適な具体例としては、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンが挙げられる。
環Ｐのより好適な具体例としては、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）で置換されていてもよいピペリジンが挙げられる。
さらに、環Ｐがピペリジンの場合、ピペリジン上の窒素原子がイソキサゾリン環と結合していることが好ましく、４位の炭素原子がＲ１−（ＣＲ２Ｒ３）ｎ−基と結合していることが好ましい。
他の実施形態において、環Ｐの好適な具体例としては、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）およびＣ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）から選択される、１ないし３個の置換基で置換されたピペリジンが挙げられる。
【００７３】
環Ｑは置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環または置換されていてもよい５ないし１４員複素環を示す。
環Ｑで示される「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環」における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」は、好ましくはベンゼンである。
【００７４】
環Ｑで示される「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環」における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００７５】
他の実施形態において、環Ｑで示される「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環」における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」は、置換可能な位置に１ないし５個の置換基、好ましくは３ないし４個の置換基、より好ましくは４個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００７６】
このような置換基は、好ましくは、シアノ、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル基（好ましくは、シクロヘキセニル）である。
【００７７】
このような置換基は、より好ましくは、シアノ、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、置換されていてもよいヒドロキシ基、１個以上のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチルまたはプロピル）、１個以上のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル）、１個以上のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）またはＣ３−１０シクロアルケニル基（好ましくは、シクロヘキセニル）である。
【００７８】
ここで、置換されていてもよいヒドロキシ基における置換基は、好ましくは、非芳香族複素環基であり、より好ましくはオキセタニルである。
【００７９】
ここで、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
このような置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。
【００８０】
ここで、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。
【００８１】
ここで、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、１−フルオロシクロプロピルまたは２，２−ジフルオロシクロプロピル）、置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）である。
【００８２】
ここで、置換されていてもよい非芳香族複素環基の「非芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）である。
【００８３】
ここで、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基の「Ｃ６−１４アリールオキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）である。
【００８４】
ここで、置換されていてもよい芳香族複素環基の「芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。
【００８５】
ここで、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基の「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素）、シアノ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、トリフルオロメチルまたはメトキシメチル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、メトキシエトキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピルメトキシまたは３，３，３−トリフルオロプロポキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）である。
環Ｑで示される「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環」における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」が有する置換基は、より好ましくは(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル）、(c)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ）、(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル）、または(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
【００８６】
他の実施形態において、環Ｑで示される「置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環」における「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」が有する置換基は、より好ましくは、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、
(b)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）、
(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピルまたはジフルオロシクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ６−１４複素環基（好ましくは、５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）およびＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メタンスルホニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ）、
(d)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、ペンタフルオロプロピル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニル）、
(e)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メタンスルホニル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(f)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）、
(g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(h)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチル）およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはピリミジニル）、
(i)Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（好ましくは、シクロペンチル）、
(j)Ｃ３−１０シクロアルケニル基（好ましくは、シクロへキス−１−エン−１−イル）である。
【００８７】
環Ｑで示される「置換されていてもよい５ないし１４員複素環」における「５ないし１４員複素環」は、好ましくは、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、インドール、ピラゾロチアゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランである。
【００８８】
環Ｑで示される「置換されていてもよい５ないし１４員複素環」における「５ないし１４員複素環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００８９】
他の実施形態において、環Ｑで示される「置換されていてもよい５ないし１４員複素環」における「５ないし１４員複素環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは３ないし４個、より好ましくは４個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００９０】
このような置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、塩素または臭素）、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、置換されていてもよいアミノ基である。
【００９１】
ここで、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）である。
【００９２】
ここで、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基の「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）である。
【００９３】
ここで、置換されていてもよいアミノ基の「アミノ基」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。このような置換基は、好ましくは、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）である。
【００９４】
他の実施形態において、環Ｑで示される「置換されていてもよい５ないし１４員複素環」における「５ないし１４員複素環」が有する置換基は、より好ましくは、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、塩素または臭素）、
(b)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル）、
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(d)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）およびＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、
(e)芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）、
(f)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(g)Ｃ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、
(h)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
(i)ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、４−フルオロフェニル）で置換されていてもよいヒドロキシ基である。
【００９５】
環Ｑは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、チオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、インドール、ピラゾロチアゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランである。
【００９６】
環Ｑの好適な具体例としては、
（１）シアノ、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）およびＣ３−１０シクロアルケニル基（好ましくは、シクロヘキセニル）から選ばれる１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
（２）ハロゲン原子（好ましくは、塩素または臭素）、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、芳香族複素環（好ましくは、ピリジン）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、インドール、ピラゾロチアゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランが挙げられる。
環Ｑのより好適な具体例としては、(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル）、(c)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ）、(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル）、および(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいベンゼンが挙げられる。
環Ｑのより好適な具体例は、（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素）、（ｂ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）および（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる３または４個の置換基で置換されていてもよいベンゼンが挙げられる。
【００９７】
Ｒ１はＣＯ２Ｒａ（ここで、Ｒａは水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）を示す。ここで、Ｒａは、好ましくは、水素原子、メチルまたはエチルである。
Ｒ１は、好ましくは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。
Ｒ１は、より好ましくは、ＣＯ２Ｈである。
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ２およびＲ３は、好ましくは水素原子である。
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基を示す。ここで、Ｃ１−６アルキル基は、好ましくは、メチルである。
Ｒ４は、好ましくは水素原子またはメチルである。
Ｒ５は、好ましくは水素原子である。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ここで、Ｃ１−６アルキル基は、好ましくは、メチルである。
Ｒ６は、好ましくは水素原子またはメチルである。
Ｒ７は、好ましくは水素原子またはメチルである。
Ｒ８は、好ましくは水素原子である。
Ｒ９は、好ましくは水素原子である。
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１０およびＲ１１は、好ましくは水素原子である。
ｎは０ないし２の整数を示す。
ｎは、好ましくは０である。
【００９８】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
[化合物Ａ]
環Ｐが、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）およびＣ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アゼチジンまたはピロリジンであり、
環Ｑが、
（１）シアノ、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチル）、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ）、置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニルまたはチエニル）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）およびＣ３−１０シクロアルケニル基（好ましくは、シクロヘキセニル）から選ばれる１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン、または
（２）ハロゲン原子（好ましくは、塩素、臭素）、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル）、Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチオフェン、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、インドール、ピラゾロチアゾール、ベンゾフランまたはジヒドロベンゾフランであり、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ４が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ５が、水素原子であり、
Ｒ６が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ７が、水素原子またはメチルであり、
Ｒ８が、水素原子であり、
Ｒ９が、水素原子であり、
Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子であり、
ｎが、０である、化合物（Ｉ）。
[化合物Ｂ]
環Ｐが、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピペリジンまたはシクロヘキサンであり、
環Ｑが、
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル）、(c)ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシまたはシクロプロピルメトキシ）、(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル）、および(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選ばれる１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子であり、
ｎが、０である、化合物（Ｉ）。
【００９９】
［化合物Ｃ］
環Ｐが、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）でそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジン、ピペリジン、シクロヘキサンまたはビシクロ［２．２．２］オクタンであり、
環Ｑが、以下の(a)ないし(j)から選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼン：
(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、
(b)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル）、
(c)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピルまたはジフルオロシクロプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、Ｃ１−６アルキル基およびＣ６−１４アリール基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（好ましくは、５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−２−イル）ならびにＣ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メタンスルホニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ）、
(d)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）およびハロゲン化Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、ペンタフルオロプロピル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい３ないし８員単環式非芳香族複素環基（好ましくは、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルまたはテトラヒドロピラニル）、
(e)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素）、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、トリフルオロメチル）、１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、シアノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メタンスルホニル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）またはハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(f)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル）、
(g)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(h)ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはトリフルオロメチル）およびハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チオフェニルまたはピリミジニル）、
(i)Ｃ３−１０シクロアルコキシ基（好ましくは、シクロペンチル）、
(j)Ｃ３−１０シクロアルケニル基（好ましくは、シクロへキス−１−エン−１−イル）、または
下記（ｋ）ないし（ｓ）から選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員複素環：
(k)ハロゲン原子（好ましくは、塩素または臭素）、
(l)Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチルまたはイソプロピル）、
(m)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
(n)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）およびＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）、
(o)５ないし６員単環式芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル）、
(p)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）、
(q)Ｃ７−１６アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、
(r)Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基、
(s)ハロゲン化Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、４−フルオロフェニル）で置換されていてもよいヒドロキシ基、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３またはＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立に、水素原子またはメチル基であり、
ｎが、０ないし２である、化合物（Ｉ）。
【０１００】
[化合物Ｄ]
環Ｐが、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチルまたはエチル）で置換されていてもよいピペリジンであり、
環Ｑが、(a)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素または塩素）、(b)Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシまたはエトキシ）および(d)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）から選択される３ないし４個の置換基で置換されていてもよいベンゼンであり、
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子であり、
ｎが、０である、化合物（Ｉ）。
【０１０１】
[化合物Ｅ]
１−（２−（（２−クロロ−６−シクロプロピル−４’−フルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸またはその塩。
１−（２−（（６−シクロプロピル−２，４’−ジフルオロ−３−メトキシビフェニル−４−イル）メチル）−５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸またはその塩。
１−（２−（（２，６−ジエトキシ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル）−５−オキサ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−エン−７−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸またはその塩。
【０１０２】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１０３】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１０４】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【０１０５】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【０１０６】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【０１０７】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【０１０８】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１０９】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
【０１１０】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１１１】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
【０１１２】
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（PositronEmission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０１１３】
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
【０１１４】
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、これらは固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
【０１１５】
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
【０１１６】
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【０１１７】
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１１８】
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０１１９】
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
【０１２０】
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２１】
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
【０１２２】
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
【０１２３】
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０１２４】
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
【０１２５】
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【０１２６】
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０１２７】
本発明化合物を含有する医薬は、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の医薬組成物とすることにより、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【０１２８】
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
【０１２９】
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
【０１３０】
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
【０１３１】
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
【０１３２】
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
【０１３３】
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
【０１３４】
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
【０１３５】
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
【０１３６】
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
【０１３７】
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【０１３８】
本発明化合物は、毒性（例、心毒性（例、ヒトEther-a-go-go（ｈＥＲＧ）阻害活性）、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＳＳＴＲ５拮抗作用を有する。
【０１３９】
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenousobesity）、過インシュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophysealadiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamicobesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadalobesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）、高脂血症／脂質異常症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心血管疾患（例、心不全、不整脈、虚血性心疾患、心臓弁膜症、動脈硬化）、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症、神経症、動脈硬化症、膝関節炎等の予防・治療剤として用いることができる。
【０１４０】
糖尿病の判定基準については、２０１０年に日本糖尿病学会から「糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告」が報告されている。
【０１４１】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄＬ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄＬ以上、ＨｂＡ１ｃ（国際標準値）が６．５％以上のいずれかを示す状態である。但し、ＨｂＡ１ｃ（国際標準値）（％）は国際標準化されたＮＧＳＰ（National Glycohemoglobin Standardization Program）相当値として、従来のＪＤＳ（Japan Diabetes Society）値で表記されたＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ値）（％）に０．４％を加えた値で表記する。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄＬ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄＬ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１４２】
また、糖尿病の判定基準については、２００６年にＷＨＯ（世界保健機構）から、新たな判定基準が報告されている。
【０１４３】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ以上、または、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄＬ以上を示す状態である。
【０１４４】
また、上記報告によれば、耐糖能不全(ＩＧＴ：Impaired glucose tolerance)とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄＬ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄＬ以上２００ｍｇ／ｄＬ未満を示す状態である。さらに、ＷＨＯの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満の状態であり、もし測定値があるならば、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄＬ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。
【０１４５】
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全又はＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）の予防又は治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全又はＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１４６】
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classificationof Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis andClassification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdultTreatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of theThird Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel onDetection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association,Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
【０１４７】
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１４８】
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
【０１４９】
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１５０】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の肥満患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【０１５１】
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、「併用薬剤」と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらの併用薬剤は低分子化合物であってもよく、また高分子のタンパク質、ポリペプチド、抗体、ワクチン等であってもよい。これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
【０１５２】
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
【０１５３】
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン(Metaglidasen)、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、テネリグリプチン(Teneligliptin)、リナグリプチン(Linagliptin)、アナグリプチン(Anagliptin)、メログリプチン(Melogliptin）、デュトグリプチン(Dutogliptin)、PF-00734200、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン（Trelagliptin））、β３アゴニスト（例、N-5984）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、ＳＧＬＴ２（sodium-glucosecotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、ＳＧＬＴ１阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、ＧＩＰ（Glucose-dependentinsulinotropic peptide）等が挙げられる。
【０１５４】
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０１５５】
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、セリバスタチン(cerivastatin)またはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）、コレステロール吸収阻害剤  (例、ゼチア)、CETＰ阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
【０１５６】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピン等）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）、レニン阻害薬（例、アリスキレン）クロニジン等が挙げられる。
【０１５７】
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン６受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925またはWO01/87834に記載の化合物）、ニューロペプチドY拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬（例、アルモレキサント(Almorexant)）、メラノコルチン4受容体作動薬、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β３アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（DGAT1）阻害薬、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、ダパグリフロジン(dapagliflozin)、カナグリフロジン、レモグリフロジン）、NFκ阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、ナルトレキソン塩酸塩徐放製剤とブプロピオン塩酸塩徐放製剤の合剤、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０１５８】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウム）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１５９】
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparinsodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelatehydrochloride)、プラスグレル(prasugrel)、チカグレロル(ticagrelor)）、FXa阻害薬（例、リバーロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）等が挙げられる。
【０１６０】
前記した併用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【０１６１】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
化合物（I）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）および（Ｉ−９）の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。化合物（I）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）および（Ｉ−９）は下記の反応式１、２、３、４および５で示される方法またはそれに準じた方法等により製造することができる。なお、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）および（Ｉ−９）はすべて化合物（Ｉ）に包含される。
【０１６２】
以下の反応式において、各原料化合物は反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
【０１６３】
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法又はそれに準ずる方法に従って製造したものを用いてもよい。
【０１６４】
以下の反応式における各反応において、生成物は反応液のまま、または粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段により容易に精製することもできる。通常の分離手段としては、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーが挙げられる。
【０１６５】
以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，  ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
【０１６６】
以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒を説明する。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
【０１６７】
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
【０１６８】
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、（トリフルオロメチル）ベンゼン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
【０１６９】
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
【０１７０】
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
【０１７１】
以下の反応で用いられる、総称で示される塩基を説明する。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
【０１７２】
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム等が挙げられる。
【０１７３】
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等が挙げられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン等が挙げられる。
【０１７４】
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
【０１７５】
「アルキル金属類」としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
【０１７６】
以下の各反応において、原料化合物がアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはスルファニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１７７】
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃ２−６アルケニルオキシ−カルボニル基（例、アリルオキシカルボニル）、置換シリル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、トリメチルシリルエトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、トリイソプロピルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）、置換Ｃ７−１０アラルキル基（例、２，４−ジメトキシベンジル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１７８】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１７９】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基（例、メトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基）、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、トリイソプロピルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８０】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
【０１８１】
スルファニル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８２】
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【０１８３】
化合物（I）および化合物（I）において、Ｒ１０とＲ１１とがともに水素原子である化合物（I−１）は、例えば、下記の反応式１に記載の方法により製造することができる。
<反応式１>
【化５】
0006247697.tif 000006
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｍ１はアミノ基の保護基、Ｌ１はスルホナート基またはハロゲン原子を示す。）
【０１８４】
化合物（１）は、例えば、反応式６、７、８及び１４に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０１８５】
化合物（２）は、例えば、化合物（１）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０１８６】
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（２）と化合物（３）とのアルキル化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（２）と化合物（３）とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０１８７】
上記化合物（３）は市販のものを用いてもよく、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。化合物（３）の使用量は化合物（２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０１８８】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」および「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０１８９】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、スルホキシド系溶媒、エステル系溶媒、ケトン系溶媒および芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水と適宜の割合で混合していてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦおよびトルエン等が好ましい。
【０１９０】
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０１９１】
化合物（Ｉ−１）は、例えば、化合物（２）と化合物（４）との還元的アミノ化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（２）と化合物（４）とを還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、酸又は塩基の存在下に反応を行ってもよい。
【０１９２】
上記化合物（４）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。化合物（４）の使用量は化合物（２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０１９３】
上記「還元剤」としては、例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０１９４】
上記「酸」としては、例えば、ギ酸、酢酸、および塩酸等が挙げられる。上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」および「第３級アミン類」等が挙げられる。
【０１９５】
「酸」および「塩基」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．０１ないし２０当量、好ましくは０．１ないし５当量である。
【０１９６】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒およびアルコール系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール等が好ましい。
【０１９７】
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし６０時間である。
【０１９８】
化合物（６）は、例えば、化合物（２）と化合物（５）のアミド化反応によって製造することができる。
【０１９９】
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が含まれる。
【０２００】
上記化合物（５）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。
【０２０１】
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
上記「アミド化反応」は、例えば、化合物（２）と化合物（５）を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
【０２０２】
上記化合物（５）の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
【０２０３】
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。なかでもＷＳＣ、ＨＡＴＵが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２０４】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒およびエーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＤＭＦ、ＴＨＦおよびアセトニトリルが好ましい。
【０２０５】
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
【０２０６】
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし４８時間である。
【０２０７】
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
上記「アミド化反応」は、例えば、化合物（５）の反応性誘導体と化合物（２）を不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１当量ないし溶媒量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
【０２０８】
上記「化合物（５）の反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。
【０２０９】
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
【０２１０】
「化合物（５）の反応性誘導体」は、好ましくは酸ハライドである。「化合物（５）の反応性誘導体」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
【０２１１】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
【０２１２】
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
【０２１３】
反応温度は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし４０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０２１４】
化合物（Ｉ−１）は、例えば別法として、化合物（６）の還元反応によって製造してもよい。本反応は、例えば、化合物（６）と還元剤とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２１５】
上記「還元剤」としては、例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（６）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０２１６】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、およびハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、トルエン等が好ましい。
【０２１７】
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０２１８】
化合物（I）において、環Ｐがイソオキサゾリン環と窒素原子で結合した環Ｐ１である化合物（I−２）は、例えば、下記の反応式２に記載の方法により製造することができる。
<反応式２>
【化６】
0006247697.tif 000007
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｘ１はハロゲン原子、環Ｐ１は置換されていてもよく、窒素原子を含む非芳香環、Ｒ１２はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子を示す。）
ここで、環Ｐ１としては、環Ｐのうち、「非芳香環」が窒素原子を含むものが挙げられる。
【０２１９】
化合物（７）は、例えば、反応式１５に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２２０】
化合物（Ｉ−２）は、例えば、化合物（７）と化合物（８）との置換反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（７）と化合物（８）とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
【０２２１】
上記化合物（８）は、市販のものを用いてもよく、また、例えば、反応式１１、１２および１３に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。化合物（８）の使用量は化合物（７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２２２】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２２３】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもメタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等が好ましい。
【０２２４】
反応温度は、通常−１００℃ないし３００℃、好ましくは０℃ないし２５０℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし６０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０２２５】
化合物（I）において、環Ｑに置換基Ｒ１３を有する化合物（I−４）は、例えば、下記の反応式３に記載の方法により製造することができる。
<反応式３>
【化７】
0006247697.tif 000008
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｒ１３は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はＣ６−１４アリール基、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは独立して水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、互いに結合して置換されていてもよい環（例えば、１ないし５個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい1,3,2-ジオキサボロラン環）を形成してもよい。）
【０２２６】
化合物（Ｉ−３）は、例えば、反応式１、２および４に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２２７】
化合物（Ｉ−４）は、例えば、化合物（Ｉ−３）と化合物（９）とのカップリング反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（Ｉ−３）と化合物（９）とを金属触媒、配位子および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。また、本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましく、必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
【０２２８】
上記化合物（９）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。化合物（９）の使用量は化合物（Ｉ−３）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは０．８ないし５当量である。
【０２２９】
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（Ｉ−３）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
【０２３０】
上記「配位子」としては、例えば、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（Ｉ−３）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
【０２３１】
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」等が挙げられる。なかでも、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（Ｉ−３）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０２３２】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。またこれらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＤＭＦ、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、トルエン等が好ましい。
【０２３３】
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
【０２３４】
反応温度は、通常−２０℃ないし２５０℃、好ましくは０℃ないし２００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし４０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０２３５】
化合物（I）において、環Ｑにシアノ基を有する化合物（I−７）は、例えば、下記の反応式４に記載の方法により製造することができる。
<反応式４>
【化８】
0006247697.tif 000009
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０２３６】
化合物（Ｉ−５）は、例えば、反応式１、２および３に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２３７】
化合物（Ｉ−６）は、例えば、化合物（Ｉ−５）のトリフルオロメタンスルホニル化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（Ｉ−５）とトリフルオロメタンスルホニル化剤とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２３８】
上記「トリフルオロメタンスルホニル化剤」としては、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等が挙げられる。「トリフルオロメタンスルホニル化剤」の使用量は化合物（Ｉ−５）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０２３９】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」および「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（Ｉ−５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、スルホキシド系溶媒およびエステル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ピリジン等が好ましい。
【０２４０】
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。
【０２４１】
化合物（Ｉ−７）は、例えば、化合物（Ｉ−６）のシアノ化反応によって製造することができる。本反応は、化合物（Ｉ−６）とシアノ化剤とを金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。また、本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。さらに、本反応は、必要に応じて、配位子および塩基の存在下に反応を行ってもよく、マイクロ波照射下で行ってもよい。
【０２４２】
上記「シアノ化剤」としては、例えば、シアン化亜鉛、シアン化銅、シアン化ナトリウム等が挙げられる。「シアノ化剤」の使用量は化合物（Ｉ−８）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０２４３】
上記「金属触媒」としては、例えば、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、[１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（Ｉ−６）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
【０２４４】
上記「配位子」としては、例えば、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（Ｉ−６）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
【０２４５】
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」等が挙げられる。なかでも、リン酸三カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（Ｉ−６）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０２４６】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、スルホキシド系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタンおよびトルエン等が好ましい。
【０２４７】
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
【０２４８】
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。
【０２４９】
化合物（Ｉ）において、Ｒ１がＣＯＯＨである化合物（Ｉ−９）は、例えば、下記の反応式５に記載の方法により製造することができる。
<反応式５>
【化９】
0006247697.tif 000010
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０２５０】
化合物（Ｉ）において、Ｒ１がＣＯＯＲａである化合物（Ｉ−８）は、例えば、反応式１、２、３および４に記載の方法により製造することができる。
【０２５１】
化合物（Ｉ−９）は、例えば、化合物（Ｉ−８）の加水分解反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（Ｉ−８）と塩基とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２５２】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（Ｉ−８）に対して、通常１ないし３０当量、好ましくは１ないし２０当量である。
【０２５３】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
【０２５４】
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし６０時間である。
【０２５５】
化合物（１）において、Ｒ４およびＲ５が水素原子である化合物（１−１）は、例えば、下記の反応式６に記載の方法により製造することができる。
<反応式６>
【化１０】
0006247697.tif 000011
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０２５６】
化合物（１０）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。
【０２５７】
化合物（１１）は、例えば、化合物（１０）の還元反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１０）と還元剤とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２５８】
上記「還元剤」としては、例えば、ボランテトラヒドロフラン錯体、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（１０）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０２５９】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、トルエン等が好ましい。
【０２６０】
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０２６１】
化合物（１２）は、例えば、化合物（１１）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、化合物（１１）と酸化剤とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、再酸化剤の存在下に反応を行ってもよい。
【０２６２】
上記「酸化剤」としては、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デス−マーチンペルヨージナン（Dess-Martin periodinane）等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（１１）に対して、通常０．０１ないし３０当量、好ましくは０．０５ないし２０当量である。
【０２６３】
上記「再酸化剤」としては、例えば、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）等が挙げられる。「再酸化剤」の使用量は化合物（１１）に対して、通常０．０１ないし３０当量、好ましくは０．１ないし２０当量である。
【０２６４】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、スルホキシド系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＤＭＳＯ、ＴＨＦ、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメタン等が好ましい。
【０２６５】
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。
【０２６６】
化合物（１３）は、例えば、化合物（１２）のオキシム化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１２）とヒドロキシアミン塩酸塩とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２６７】
上記「ヒドロキシアミン塩酸塩」の使用量は化合物（１２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０２６８】
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。上記「塩基」の使用量は化合物（１２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０２６９】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもメタノール、エタノール、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびトルエン等が好ましい。
【０２７０】
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。
【０２７１】
化合物（１４）は、例えば、化合物（１３）のクロロ化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１３）とクロロ化剤とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２７２】
上記「クロロ化剤」としては、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、ベンジルトリメチルアンモニウム  テトラクロロよう素酸塩等が挙げられる。「クロロ化剤」の使用量は化合物（１３）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもメタノール、エタノール、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦおよびトルエン等が好ましい。
【０２７３】
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。
【０２７４】
化合物（１−１）は、例えば、化合物（１４）と化合物（１５）の環化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１４）と化合物（１５）とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２７５】
上記化合物（１５）は、例えば、反応式９に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。化合物（１５）の使用量は化合物（１４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２７６】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２７７】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、スルホキシド系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＤＭＦ、ＴＨＦおよびトルエン等が好ましい。
【０２７８】
反応温度は、通常−１００℃ないし２５０℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし７２時間、好ましくは０．５時間ないし４８時間である。
【０２７９】
化合物（１）において、Ｒ５が水素原子、Ｒ４がＲ４ａである化合物（１−２）は、例えば、下記の反応式７に記載の方法により製造することができる。
<反応式７>
【化１１】
0006247697.tif 000012
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｒ４ａはＣ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基を示す。）
【０２８０】
化合物（１−１）は、例えば、反応式６、８および１４に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２８１】
化合物（１−２）は、例えば、化合物（１−１）のアルキル化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１−１）と化合物（１６）とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２８２】
上記化合物（１６）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法又はこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。化合物（１６）の使用量は化合物（１−１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２８３】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１−１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２８４】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦおよびトルエン等が好ましい。
【０２８５】
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０２８６】
化合物（１）において、環Ｐがイソオキサゾリン環と窒素原子で結合した環Ｐ１である化合物（１−３）は、例えば、下記の反応式８に記載の方法により製造することができる。
<反応式８>
【化１２】
0006247697.tif 000013
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）
【０２８７】
化合物（１７）は、例えば、反応式９に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０２８８】
化合物（１−３）は、例えば、化合物（１７）と化合物（８）の置換反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１７）と化合物（８）とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２８９】
上記化合物（８）の使用量は化合物（１７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２９０】
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１７）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０２９１】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等が好ましい。
【０２９２】
反応温度は、通常−１００℃ないし２５０℃、好ましくは０℃ないし２００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし６０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０２９３】
化合物（１７）において、Ｒ４およびＲ５がともに水素原子である化合物（１７−１）は、例えば、下記の反応式９に記載の方法により製造することができる。
<反応式９>
【化１３】
0006247697.tif 000014
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０２９４】
化合物（１８）は、市販のものを用いてもよく、また、例えば、反応式１０に記載の方法若しくは自体公知の方法、またはこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。
【０２９５】
化合物（１５）は、例えば、化合物（１８）のオレフィン化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１８）とオレフィン化剤とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０２９６】
上記「オレフィン化剤」としては、例えばメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド等が挙げられる。「オレフィン化剤」の使用量は化合物（１８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２９７】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０２９８】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等が好ましい。
【０２９９】
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−８０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし６０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０３００】
化合物（１７−１）は、例えば、化合物（１５）と化合物（１９）との環化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１５）と化合物（１９）とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０３０１】
上記化合物（１９）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。化合物（１９）の使用量は化合物（１５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０３０２】
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「第３級アミン類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１５）に対して、通常１ないし３０当量、好ましくは１ないし２０当量である。
【０３０３】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、スルホキシド系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等が好ましい。
【０３０４】
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし６０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０３０５】
化合物（１８）において、Ｒ８およびＲ９がともに水素原子である化合物（１８−１）は、例えば、下記の反応式１０に記載の方法により製造することができる。
<反応式１０>
【化１４】
0006247697.tif 000015
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０３０６】
化合物（２０）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。
【０３０７】
化合物（２１）は、例えば、化合物（２０）のジアゾ−ケトン化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（２０）の反応性誘導体とジアゾメタン又はジアゾメタンの等価体とを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０３０８】
上記「化合物（２０）の反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。
【０３０９】
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
【０３１０】
「化合物（２０）の反応性誘導体」は、好ましくは混合酸無水物である。
【０３１１】
上記「ジアゾメタンの等価体」としては、トリメチルシリルジアゾメタン等が挙げられる。「ジアゾメタン又はジアゾメタンの等価体」の使用量は化合物（２０）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
【０３１２】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタンおよびクロロホルム等が好ましい。
【０３１３】
反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし４０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０３１４】
化合物（１８−１）は、例えば、化合物（２１）の環化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（２１）と金属触媒とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０３１５】
上記「金属触媒」としては、例えば、酢酸ロジウム（ＩＩ）等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（２１）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
【０３１６】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２１）に対して、通常１ないし３０当量、好ましくは１ないし２０当量である。
【０３１７】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、トルエン、ジクロロメタンおよびクロロホルム等が好ましい。
【０３１８】
反応温度は、通常−１００℃ないし２５０℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし６０時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０３１９】
化合物（８）において、Ｒ１がＣＯＯＲａ、ｎが０である化合物（８−１）は、例えば、下記の反応式１１に記載の方法により製造することができる。
<反応式１１>
【化１５】
0006247697.tif 000016
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｒ１２ａはＣ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、またはＣ７−１０アラルキル基を示す。）
本明細書中、「Ｃ７−１０アラルキル基」としては、例えば、ベンジルが挙げられる。
【０３２０】
化合物（２２）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。
【０３２１】
化合物（２３）は、例えば、化合物（２２）の保護反応によって製造することができる。
保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０３２２】
化合物（２５）は、例えば、化合物（２３）のアルキル化反応によって製造することができる。
【０３２３】
本反応は、例えば、化合物（２３）と化合物（２４）とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０３２４】
上記化合物（２４）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。化合物（２４）の使用量は化合物（２３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０３２５】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等が好ましい。
【０３２６】
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−８０℃ないし５０℃である。反応時間は、通常０．５時間ないし４８時間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
【０３２７】
化合物（８−１）は、例えば、化合物（２５）の脱保護反応によって製造することができる。
【０３２８】
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０３２９】
化合物（８）において、Ｒ１がＣＯＯＲａ、Ｒ２およびＲ３がともに水素原子、Ｒ１が水素原子、ｎが２である化合物（８−２）は、例えば、下記の反応式１２に記載の方法により製造することができる。
<反応式１２>
【化１６】
0006247697.tif 000017
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０３３０】
化合物（２６）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。
【０３３１】
化合物（２７）は、例えば、化合物（２６）のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応によって製造することができる。
【０３３２】
本反応は、例えば、化合物（２６）とエチル  (ジエトキシホスホリル)アセタートとを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０３３３】
上記「エチル  (ジエトキシホスホリル)アセタート」の使用量は化合物（２６）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０３３４】
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２６）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０３３５】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦおよびトルエン等が好ましい。
【０３３６】
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０３３７】
化合物（８−２）は、例えば、化合物（２７）の還元反応によって製造することができる。また、必要に応じて、還元反応の後に脱保護反応を行ってもよい。
【０３３８】
上記「還元反応」は、例えば、化合物（２７）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし溶媒量の有機酸または１当量ないし５０当量の塩化水素の存在下に反応を行ってもよい。
【０３３９】
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（２７）に対して、通常０．００１ないし１０００当量、好ましくは０．０１ないし１００当量である。
【０３４０】
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス等が挙げられる。
【０３４１】
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
【０３４２】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましく、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、メタノールおよびエタノール等が好ましい。
【０３４３】
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．５時間ないし４０時間である。
【０３４４】
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０３４５】
化合物（８）において、Ｒ１がＣＯＯＲａ、Ｒ１が水酸基、ｎが０である化合物（８−３）は、例えば、下記の反応式１３に記載の方法により製造することができる。
<反応式１３>
【化１７】
0006247697.tif 000018
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０３４６】
化合物（２８）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。
【０３４７】
化合物（２９）は、例えば、化合物（２８）の加水分解反応と続くエステル化反応によって製造することができる。
【０３４８】
上記「加水分解反応」は、例えば、化合物（２８）を酸又は塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０３４９】
上記「酸」としては、例えば、濃塩酸、濃硫酸等が挙げられる。
【０３５０】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。
【０３５１】
「酸」および「塩基」の使用量は化合物（２８）に対して、通常０．１当量ないし溶媒量、好ましくは１当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましく、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、メタノールおよびエタノール等が好ましい。
【０３５２】
反応温度は、通常−７８℃ないし２５０℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０３５３】
上記「エステル化反応」は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０３５４】
化合物（８−３）は、例えば、化合物（２９）の脱保護反応によって製造することができる。
【０３５５】
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０３５６】
化合物（１−３）において、Ｒ１２がＯＲ１５である化合物（１−３ｂ）は、例えば、下記の反応式１４に記載の方法により製造することができる。
<反応式１４>
【化１８】
0006247697.tif 000019
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｒ１５はＣ１−６アルキル基又はＣ３−１０シクロアルキル基を示す。）
【０３５７】
化合物（１−３ａ）は、例えば、反応式８に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０３５８】
化合物（１−３ｂ）は、例えば、化合物（１−３ａ）のアルキル化反応によって製造することができる。本反応は、例えば、化合物（１−３ａ）と化合物（３０）とを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
【０３５９】
上記化合物（３０）は、市販のものを用いてもよく、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造したものを用いてもよい。化合物（３０）の使用量は化合物（１−３ａ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０３６０】
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１−３ａ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
【０３６１】
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦおよびトルエン等が好ましい。
【０３６２】
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７０℃ないし１００℃である。反応時間は、通常０．１時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし２４時間である。
【０３６３】
化合物（７）において、Ｒ１０およびＲ１１がともに水素原子である化合物（７−１）は、例えば、下記の反応式１５に記載の方法により製造することができる。
<反応式１５>
【化１９】
0006247697.tif 000020
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０３６４】
化合物（１７）は、例えば、反応式９に記載の方法若しくは自体公知の方法、又はこれらに準じた方法に従って製造することができる。
【０３６５】
化合物（３１）は、例えば、化合物（１７）の脱保護反応によって製造することができる。
【０３６６】
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
【０３６７】
化合物（７−１）は、例えば、化合物（３１）と化合物（４）との還元的アミノ化反応によって製造することができる。本反応は、反応式１の化合物（２）から化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
【０３６８】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０３６９】
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
【０３７０】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。また、移動相において、「水／アセトニトリル（0.1% TFA含有系）」等の記載は、水と、0.1体積％のＴＦＡを含有するアセトニトリルとを、適宜の割合で混合して用いたことを意味する。SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)において、用いたカラムをそれぞれ記載している。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。また、移動相において、「二酸化炭素／メタノール／ジエチルアミン」等の記載は、二酸化炭素と、メタノールと、ジエチルアミンとを、適宜の割合で混合して用いたことを意味する。
【０３７１】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF：  テトラヒドロフラン
DMF：  ジメチルホルムアミド
DME：  1,2-ジメトキシエタン
DMSO：  ジメチルスルホキシド
【０３７２】
1H NMRプロトン核磁気共鳴（スペクトル）はフーリエ変換型NMRで測定した。1H NMRスペクトルの化学シフトは、内部標準物質としてＴＭＳ(テトラメチルシラン）を用い、内部標準物質のピークを０ｐｐｍとしたときのδ単位（ｐｐｍ）で記載され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記載されている。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。カルボキシ基、水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
【０３７３】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット（singlet）
d ：  ダブレット（doublet）
t ：  トリプレット（triplet）
q ：  クァルテット（quartet）
quin: クゥインテット（quintet）
m ：  マルチプレット（multiplet）
br ：  ブロード（broad）
J ：  カップリング定数（couplingconstant）
Hz ：  ヘルツ（Hertz）
CDCl3  ：  重クロロホルム
DMSO-d6:  ジメチルスルホキシド-d6
CD3OD:  重メタノール
1H-NMR ：  プロトン核磁気共鳴
TFA   ：  トリフルオロ酢酸
【０３７４】
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(AtomosphericPressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。イオン化モードは、ポジティブモード(ESI+)とネガティブモード(ESI-)の両方、あるいは一方を用い、いずれかのデータを記載した。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、同位体に由来するピークが観測される場合もある（例、臭素原子を有する化合物）。また、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。さらに、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
【０３７５】
実施例1
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
【０３７６】
A) エチル 4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンゾアート
4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(50.0 g)のDMF(300 mL)溶液に炭酸カリウム(89.0 g)とヨードエタン(60.1 mL)を加えて、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルおよびヘキサンで順次洗浄し、標題化合物(55.8 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.49 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.17 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz),7.21 (2H, s).
【０３７７】
B) エチル 2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンゾアート(55.8 g)のトルエン(300 mL)および水(150 mL)の混合物に酢酸パラジウム(1.98 g)、リン酸三カリウム(112 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(43.1 g)とトリシクロヘキシルホスフィン(20% トルエン溶液、31.2 mL)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(50.7 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (6H, t, J = 6.9 Hz),1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz),6.99-7.14 (2H, m), 7.28-7.41 (4H, m).
【０３７８】
C) 2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(4.34 g)のTHF(200 mL)懸濁液にエチル 2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(50.7 g)のTHF(200 mL)溶液を、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(4.5 mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(4.5 mL)を加え5分間撹拌し、さらに水(13.5 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、セライトでろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣とトリエチルアミン(63.8 mL)のDMSO(250 mL)溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体(48.6 g)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水(450 mL)を加えて析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(エタノール/水)を行い、標題化合物(36.9 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (6H, t, J = 7.0 Hz),4.06 (4H, q, J = 6.9 Hz), 7.08 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.13 (2H, s), 7.34 (2H, dd,J = 9.0, 5.6 Hz), 9.94 (1H, s).
【０３７９】
D) tert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラート
0℃でメチル(トリフェニル)ホスホニウムブロミド(38.7 g)およびTHF(150 mL)の混合物にカリウム tert-ブトキシド(13.3 g)を加えて1時間撹拌した後、反応混合物にtert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシラート(16.9 g)のTHF(50 mL)溶液を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣は酢酸エチルとヘキサンを1:3の割合で混合させた溶媒に溶解させ、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.9 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 4.46-4.51(4H, m), 4.96-5.02 (2H, m).
【０３８０】
E) tert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
tert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラート(20.4 g)、ヒドロキシカルボンイミド酸 ジブロミド(48.8 g)および酢酸エチル(400 mL)の混合物に炭酸水素ナトリウム(101 g)を加え、室温で15時間撹拌した後、さらに50℃で4時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加えた後、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(27.8 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 3.44 (2H, s), 4.02-4.07(2H, m), 4.26-4.32 (2H, m).
【０３８１】
F) tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
DMF(60 mL)にtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(15.0 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(11.3 g)、および炭酸ナトリウム(15.3 g)を加え、130℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/ジイソプロピルエーテル)させ、標題化合物(15.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.38 (9H, s), 1.52 (2H, d, J = 10.2 Hz), 1.80 (2H, d, J = 11.8 Hz), 2.50(1H, brs), 2.84 (2H, t, J = 11.6 Hz), 3.33 (2H, s), 3.43 (2H, d, J = 12.9 Hz),3.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.98-4.12 (4H, m).
【０３８２】
G) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(14 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(3.50 g)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(2.75 g)のTHF(20mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.03 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、結晶化(ヘキサン/ジイソプロピルエーテル)させ、標題化合物(4.04 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.22 (9H, m),1.46-1.59 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 11.8 Hz), 2.50 (1H, brs), 2.83 (2H, t, J =11.4 Hz), 3.17 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.30 (2H, s), 3.41-3.49 (4H, m), 3.57 (2H,s), 3.95 (4H, q, J = 6.8 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.61 (2H, s), 7.09-7.18(2H, m), 7.23-7.31 (2H, m).
【０３８３】
実施例2
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(8.20 g)のエタノール(30 mL)溶液に室温で2 M水酸化ナトリウム水溶液(46 mL)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温で2 M塩酸により中和した後、溶媒を半分量まで減圧下、留去し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(ジイソプロピルエーテル/エタノール)を行い、標題化合物(6.06 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 1.24 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.63-1.75 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 2.89-3.00 (2H, m),3.38 (2H, s), 3.55-3.66 (4H, m), 3.77 (2H, d, J = 9.7 Hz), 3.85 (2H, s), 4.00(4H, q, J = 7.0 Hz), 6.69 (2H, s), 7.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.28 (2H, dd, J =8.3, 5.8 Hz).
【０３８４】
実施例3
メチル trans-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
【０３８５】
A) メチル trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシラート
trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(12.2 g)のTHF(300 mL)溶液にボランテトラヒドロフラン錯体(1.1 M THF溶液、83 mL)を-40℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した後、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.19 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.92-1.08 (2H, m),1.39-1.52 (3H, m), 1.83-1.92 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.20-2.32 (1H, m),3.47 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.67 (3H, s).
【０３８６】
B) メチル trans-4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシラート
メチル trans-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシラート(6.83 g)とトリエチルアミン(12.0 g)のDMSO(200 mL)溶液に0℃で三酸化硫黄ピリジン錯体(12.6 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.44 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.38 (2H, m),1.44-1.56 (2H, m), 2.03-2.15 (4H, m), 2.17-2.33 (2H, m), 3.68 (3H, s), 9.63(1H, s).
【０３８７】
C) メチルtrans-4-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート
メチル trans-4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシラート(4.41 g)、炭酸水素ナトリウム(2.39 g)およびメタノール(100 mL)の混合物に、室温でヒドロキシアミン塩酸塩(1.98 g)を加え、同温度で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.69 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.35 (2H, m),1.40-1.57 (2H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.00-2.11 (2H, m), 2.15-2.35 (2H, m),3.67 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.60 (1H, s).
【０３８８】
D) tert-ブチル7-(trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
メチル trans-4-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート(3.63g)のDMF(70 mL)溶液に室温下でN-クロロスクシンイミド(2.88 g)を加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。tert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラート(3.32 g)のTHF(80 mL)溶液にトリエチルアミン(1.98 g)を加え、80℃で30分間撹拌した後、先に得られた残渣のTHF(20 mL)溶液を加え、同温度で16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.40 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.57 (13H, m),1.96-2.04 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.25-2.41 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.68(3H, s), 3.96 (2H, d, J = 9.8 Hz), 4.23 (2H, d, J = 9.8 Hz).
【０３８９】
E) メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩
tert-ブチル7-(trans-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(2.58 g)の酢酸エチル(20 mL)溶液に4 M塩化水素/酢酸エチル(30 mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(1.53 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.47 (4H, m),1.82-1.90 (2H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 3.37 (2H, s), 3.59(3H, s), 4.07-4.14 (2H, m), 4.15-4.22 (2H, m), 9.22 (2H, brs).
【０３９０】
F) メチルtrans-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート  塩酸塩(301 mg)、2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(391 mg)およびTHF(10 mL)の混合物にトリエチルアミン(211 mg)を加え、20分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(442 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。さらに反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(221 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(435 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (6H, t, J = 6.9 Hz),1.31-1.43 (2H, m), 1.44-1.57 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 2.04-2.13 (2H, m),2.24-2.43 (2H, m), 3.20 (2H, s), 3.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.51 (2H, d, J = 8.7Hz), 3.63-3.70 (5H, m), 3.96 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.54 (2H, s), 7.04 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz).
【０３９１】
実施例4
trans-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル trans-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(417 mg)、THF(5 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、50℃で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、1 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取した。酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(327 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, t, J = 7.0Hz), 1.23-1.42 (4H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.12-2.22 (1H,m), 2.25-2.36 (1H, m), 3.20-3.27 (4H, m), 3.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.58 (2H,s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.61 (2H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.23-7.31 (2H,m), 12.06 (1H, brs).
【０３９２】
実施例5
(1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸
【０３９３】
A) 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン塩酸塩
tert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.67-3.77 (2H, m),4.12-4.23 (2H, m), 4.25-4.34 (2H, m), 9.14 (2H, brs).
【０３９４】
B) 7-ブロモ-2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン
7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン塩酸塩と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.18 (6H, m), 3.32(2H, d, J = 8.4 Hz), 3.50-3.65 (6H, m), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.61 (2H, s),7.10-7.19 (2H, m), 7.27 (2H, dd, J = 8.3, 6.0 Hz).
【０３９５】
C) (1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸
エチル ピペリジン-4-イルアセタート(222 mg)、7-ブロモ-2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン
(400 mg)、炭酸ナトリウム(229 mg)およびn-ブタノール(3 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、200℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた残渣のエタノール(3.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mL)を加え、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、2 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(176 mg)を得た。
【０３９６】
実施例6
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
エチル アゼチジン-3-カルボキシラート 塩酸塩と7-ブロモ-2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エンを用いて、実施例5の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０３９７】
実施例7
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
【０３９８】
A) 1-ベンジル 4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(25.0 g)とジイソプロピルエチルアミン (55.5 mL)のTHF (150 mL)溶液に0℃でクロロギ酸ベンジル(29.5 mL)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1 M塩酸、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(30.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.58-1.73 (2H, m), 1.88 (2H, brs), 2.38-2.52 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 11.6Hz), 4.01-4.19 (4H, m), 5.13 (2H, s), 7.27-7.40 (5H, m).
【０３９９】
B) 1-ベンジル 4-エチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
1-ベンジル 4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(40.0 g)のTHF(160 mL)溶液に-40℃でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 MTHF溶液、233 mL)を加えた。反応混合物を-40℃で1時間撹拌した後、ヨードメタン(39.0 g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、セライトでろ過し、ろ液の有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(34.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, s), 1.26 (3H,t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 2.08 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.99-3.13 (2H,m), 3.86 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.12 (2H, s), 7.28-7.39(5H, m).
【０４００】
C) エチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
1-ベンジル 4-エチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(34.0 g)のメタノール(340 mL)溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、4.00g)を加え、水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下、濃縮し、標題化合物(19.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, s), 1.26 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 2.08 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.62-2.74 (2H,m), 2.87-2.96 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz).
【０４０１】
D) tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
DMF(90 mL)にtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(18.0 g)、エチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(14.8 g)、および炭酸ナトリウム(19.7 g)を加え、130℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(18.1 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, s), 1.19 (3H,t, J = 7.0 Hz), 1.31-1.46 (11H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.87 (2H, t, J =10.4 Hz), 3.23-3.36 (4H, m), 3.88 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.02 (2H, d, J = 9.0Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz).
【０４０２】
E) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(608 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(460 mg)のTHF(10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(507 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(717 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.24 (12H, m),1.35-1.47 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.16(2H, d, J = 8.2 Hz), 3.29 (4H, brs), 3.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.57 (2H, s),3.94 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.61 (2H, s), 7.09-7.19(2H, m), 7.23-7.30 (2H, m).
【０４０３】
実施例8
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(658 mg)のエタノール(6 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.5 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、2 M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体は含水エタノール中、70℃で30分間撹拌し、得られた固体をろ取した後、含水エタノールで洗浄し、標題化合物(566 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.19 (9H, m), 1.37(2H, t, J = 9.8 Hz), 1.91 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.16(2H, d, J = 8.2 Hz), 3.23-3.38 (4H, m), 3.46 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.57 (2H, s),3.95 (4H, q, J = 7.0 Hz), 6.61 (2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m).
【０４０４】
実施例9
1-(2-((1-エチル-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０４０５】
A) 1-エチル-1H-インドール-6-カルバルデヒド
1H-インドール-6-カルバルデヒド(200 mg)のTHF(10 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド (170 mg)を加え、室温で20分間撹拌した後、ヨードエタン(236 mg)を加えさらに1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(196 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.66-7.79 (2H, m), 8.13 (1H, s), 10.02 (1H, s).
【０４０６】
B) エチル 1-(2-((1-エチル-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
1-エチル-1H-インドール-6-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 425.4.
【０４０７】
C) 1-(2-((1-エチル-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((1-エチル-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０４０８】
実施例10
1-(2-((3-クロロ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０４０９】
A) 4-(1-エチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(メトキシカルボニル)ブタ-3-エン酸 
1H-ピロール-2-カルバルデヒド(25.0 g)のTHF(300 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(35.4 g)を加え、室温で10分間撹拌した後、ヨードエタン(49.2 g)を加え70℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とジメチルスクシナート(69.4 g)のTHF(500 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(71.1 g)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下、1/3容量まで溶媒を留去し、ヘキサンと水で希釈した。水層を6 M塩酸でpH1に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(50.5 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz),3.41-3.54 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.15-6.24 (1H, m),6.38-6.45 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.58-7.71 (1H, m), 12.40 (1H, brs).
【０４１０】
B) メチル 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボキシラート
4-(1-エチル-1H-ピロール-2-イル)-3-(メトキシカルボニル)ブタ-3-エン酸(50.0 g)、酢酸(10mL)および無水酢酸(199 mL)のトルエン(400 mL)溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層をシリカゲルパッドに通した後に減圧下、濃縮した。得られた残渣をメタノール(400 mL)に溶解させた溶液に、ナトリウムメトキシド(45.5 g)を加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、減圧下、1/3容量まで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと2 M塩酸の混合液中に0℃で加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲル(NH)のショートカラムに通し、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(33.0g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.83 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.02(1H, s), 7.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.60 (1H, s), 9.79 (1H, brs).
【０４１１】
C) メチル 1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルボキシラート
DMF (5.0 mL)に炭酸カリウム(958 mg)、メチル 1-エチル-4-ヒドロキシ-1H-インドール-6-カルボキシラート(760mg)および 2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(1.21 g)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(695 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.88 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.94 (2H, q, J = 8.9 Hz), 6.53(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.89 (1H, s).
【０４１２】
D) 1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒド
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(174 mg)の THF(30 mL)懸濁液にメチル 1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルボキシラート(690 mg)を加え、30分撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で1時間撹拌したのち、不溶物をろ別した。得られたろ液に二酸化マンガン (1.99 g)を加え、室温で終夜撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物 (505 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, t, J = 7.2Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.96 (2H, q, J = 8.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.14 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.94 (1H, s), 9.98 (1H, s).
【０４１３】
E) 3-クロロ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒド
1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒド(496mg)のアセトニトリル(5.0 mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(269 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(432 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 306.0.
【０４１４】
F) エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート 塩酸塩
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.23 (6H, m),1.36-1.47 (2H, m), 1.94 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 10.5 Hz),3.22-3.33 (2H, m), 3.42 (2H, s), 3.98-4.24 (6H, m), 9.26 (1H, brs), 9.42 (1H,brs).
【０４１５】
G) エチル 1-(2-((3-クロロ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3-クロロ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 571.6.
【０４１６】
H) 1-(2-((3-クロロ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((3-クロロ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により、標題化合物を得た。
【０４１７】
実施例11
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピロリジン-3-カルボン酸
【０４１８】
A) tert-ブチル 7-(3-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
メチル ピロリジン3-カルボキシラート 塩酸塩とtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.3.
【０４１９】
B) メチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(3-(メトキシカルボニル)ピロリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 512.5.
【０４２０】
C) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピロリジン-3-カルボン酸
メチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピロリジン-3-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.95-2.16 (2H, m),3.01-3.12 (1H, m), 3.12-3.52 (10H, m), 3.58 (2H, s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz),6.61 (2H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.23-7.31 (2H, m).
【０４２１】
実施例12
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０４２２】
A) tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(1.00 g)のTHF(10mL)溶液に-15℃から-5℃の間でリチウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1 MTHF溶液、5.44 mL)を加え、-10℃から0℃の間で1時間撹拌した後、ヨードメタン(0.339mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した後、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.16 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.49 (11H, m), 1.88-2.01 (2H,m), 2.88 (2H, t, J = 10.6 Hz), 3.26-3.40 (3H, m), 3.70 (1H, d, J = 8.7 Hz),3.75-3.91 (2H, m), 4.06-4.18 (3H, m).
【０４２３】
B) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(2 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(320 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(233 mg)のTHF(5mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(257 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(380 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.09-1.21 (12H, m), 1.33-1.51 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.82-2.93 (2H,m), 3.02-3.17 (2H, m), 3.25-3.38 (4H, m), 3.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.58 (2H,s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.61 (2H, s), 7.10-7.19(2H, m), 7.23-7.32 (2H, m).
【０４２４】
C) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(360 mg)のエタノール(4 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.0 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、2 M塩酸と1 M塩酸を用いて中和し、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物(290 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.09-1.19 (9H, m), 1.27-1.45 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 13.6 Hz), 2.89 (2H,t, J = 10.5 Hz), 3.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.19-3.43(4H, m), 3.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.59 (2H, s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.61(2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 12.44 (1H, brs).
【０４２５】
実施例13
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
【０４２６】
A) tert-ブチル 7-(3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
エチル ピペリジン-3-カルボキシラートとtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 368.4.
【０４２７】
B) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-3-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(3-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 540.6.
【０４２８】
C) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-3-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-3-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０４２９】
実施例14
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸
【０４３０】
A) tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
エチル4-フルオロピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩とtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.4.
【０４３１】
B) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 558.6.
【０４３２】
C) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０４３３】
実施例15
3-(1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸
【０４３４】
A) ベンジル 4-((1E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート
エチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(3.54 g)のTHF(40 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(2.04 g)を加え、室温で40分間撹拌した後、ベンジル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシラート(3.00 g)を加えた。室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.50 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz),1.37 (2H, d, J = 11.0 Hz), 1.75 (2H, d, J = 11.9 Hz), 2.31 (1H, dd, J = 7.0,3.6 Hz), 2.85 (2H, brs), 4.13-4.26 (4H, m), 5.13 (2H, s), 5.80 (1H, dd, J =15.8, 1.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 15.8, 6.5 Hz), 7.28-7.41 (5H, m).
【０４３５】
B) エチル 3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアート
ベンジル 4-((1E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例7の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.29 (5H, m),1.32-1.46 (1H, m), 1.58 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.70 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.32(2H, t, J = 7.8 Hz), 2.52-2.67 (2H, m), 3.10 (2H, d, J = 12.3 Hz), 3.18 (1H,brs), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz).
【０４３６】
C) tert-ブチル7-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
エチル 3-(ピペリジン-4-イル)プロパノアートとtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.29 (5H, m),1.38-1.47 (10H, m), 1.55-1.64 (2H, m), 1.71 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.32 (2H, t,J = 7.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 12.2 Hz), 3.19 (2H, s), 3.57 (2H, d, J = 12.7Hz), 3.98 (2H, d, J = 9.5 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.20 (2H, d, J = 9.5Hz).
【０４３７】
D) エチル3-(1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-イル)プロパノアート
tert-ブチル 7-(4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.6.
【０４３８】
E) 3-(1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-イル)プロパン酸
エチル 3-(1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-イル)プロパノアートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０４３９】
実施例16
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０４４０】
A) エチル 4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシベンゾアート
4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(150 g)、濃硫酸(5 mL)およびエタノール(1000 mL)の混合物を24時間加熱還流し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(157 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.13Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.18 Hz), 5.87 (2H, brs.), 7.32 (2H, s).
【０４４１】
B) エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-ヒドロキシベンゾアート
ヨードエタン(15.3 mL)、炭酸カリウム(26.5 g)、エチル 4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシベンゾアート(50.0 g)およびDMF(250 mL)の混合物を50℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(19.8 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.13 Hz),1.48 (3H, t, J = 6.99 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.99 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.08Hz), 5.74 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.79 Hz), 7.34 (1H, d, J=1.79 Hz).
【０４４２】
C) エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ベンゾアート
炭酸カリウム(4.62 g)、エチル4-ブロモ-3-エトキシ-5-ヒドロキシベンゾアート(9.67 g)およびDMF (200 mL)の混合物に1-(クロロメトキシ)-2-メトキシエタン(7.64 mL)を0℃で滴下した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(10.34 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.13Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.99 Hz), 3.38 (3H, s), 3.53-3.64 (2H, m), 3.83-3.96 (2H,m), 4.17 (2H, q, J = 6.99 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.11 Hz), 5.39 (2H, s),7.22-7.28 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.70 Hz).
【０４４３】
D) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ベンゾアート(10.4 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(4.63 g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(1.59 g)、炭酸ナトリウム(7.01 g)、DME(150 mL)および水(100 mL)の混合物を窒素雰囲気下、80℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物(7.45 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.32 (3H, m),1.36-1.43 (3H, m), 3.36 (3H, s), 3.43-3.50 (2H, m), 3.59-3.65 (2H, m), 4.04(2H, q, J = 6.99 Hz), 4.40 (2H, q, J = 6.80 Hz), 5.17 (2H, s), 7.00-7.15 (2H,m), 7.28-7.40 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.42 Hz).
【０４４４】
E) (2-エトキシ-4'-フルオロ-6-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノール
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(7.45 g)およびTHF(100 mL)の混合物に水素化リチウムアルミニウム(721 mg)を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(6.12 g)を室温で加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、室温で1時間撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.40 g)を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.20-1.27 (3H, m), 3.34(3H, s), 3.43-3.50 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.94-4.03 (2H, m), 4.66-4.72(2H, m), 5.13 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.85-6.89 (1H, m), 7.02-7.10 (2H, m),7.27-7.33 (2H, m).
【０４４５】
F) 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-エトキシ-4'-フルオロ-6-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノール(5.40 g)、トリエチルアミン(9.67 mL)およびDMSO(100 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(7.36 g)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物(4.84 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.23-1.34 (3H, m), 3.35 (3H,s), 3.49 (2H, dd, J=5.52, 3.73 Hz), 3.67 (2H, dd, J = 5.48, 3.78 Hz), 3.98-4.12(2H, m), 5.21 (2H, s), 7.09 (2H, t, J = 8.59 Hz), 7.20 (1H, s), 7.28-7.35 (2H,m), 7.39 (1H, s), 9.94 (1H, s).
【０４４６】
G) 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-((2-メトキシエトキシ)メトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(4.84 g)、6M塩酸(50 mL)およびメタノール(50 mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して固体を得た。得られた固体をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(5 mM 酢酸アンモニウム含有系)) にて分取し、得られた画分を濃縮し、残渣に1 M塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(2.20 g) を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.31 (3H, m), 4.06(2H, q, J = 7.02 Hz), 5.16 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 1.32 Hz), 7.13 (1H, d, J =1.42 Hz), 7.16-7.24 (2H, m), 7.31-7.42 (2H, m), 9.92 (1H, s).
【０４４７】
H) 6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(4.20 g)およびDMF(50 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性、1.29 g)を0℃で加えた。反応混合物を同温度で30分間撹拌した後、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(6.92 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(4.03 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 6.99 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.99 Hz), 7.04-7.22 (2H,m), 7.28-7.40 (2H, m), 7.45-7.58 (2H,m), 9.99 (1H, s).
【０４４８】
I) 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メチルビフェニル-4-カルバルデヒド
6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート(1.00 g), メチルほう酸(458 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(147 mg)、炭酸ナトリウム(1.35 g)、DME(3 mL)および水(2 mL)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で1時間、マイクロウエーブ照射下で撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(440 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 6.99Hz), 2.16 (3H, s), 4.03 (2H, q, J = 6.99 Hz), 7.02-7.21 (4H, m), 7.29 (1H, s),7.38 (1H, dd, J = 1.37, 0.61 Hz), 9.96 (1H, s).
【０４４９】
J) エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(650 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メチルビフェニル-4-カルバルデヒド(440 mg)、およびTHF(30 mL)の混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(542 mg)を室温で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(730 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 524.5.
【０４５０】
K) 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(730 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)、エタノール(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2 M塩酸(5 mL)と水を加え、室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、得られた固体の再結晶(アセトン/メタノール)を行い、標題化合物(410 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-1.18 (6H, m), 1.37(2H, ddd, J = 13.50, 9.91, 3.97 Hz), 1.91 (2H, d, J = 13.69 Hz), 1.98 (3H, s),2.79-2.99 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 8.50 Hz), 3.21-3.37 (4H, m), 3.45 (2H, d, J= 8.50 Hz), 3.55 (2H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.99 Hz), 6.79 (2H, d, J = 3.78 Hz),7.13-7.25 (4H, m), 12.41 (1H, br. s.).
【０４５１】
実施例17
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０４５２】
A) 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(300 mg)およびDMF(5  mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性、50.7 mg)を0℃で加えた。反応混合物を同温度で10分間撹拌した後、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.136 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム(319 mg)と2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(0.249 mL)を室温で加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 6.99Hz), 4.03-4.13 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 8.03 Hz), 7.02-7.16 (3H, m), 7.23 (1H,d, J = 1.32 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), 9.95 (1H, s).
【０４５３】
B) エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(189 mg)およびギ酸(2 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(170mg)、およびTHF(10 mL)の混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(158 mg)を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、結晶化(ヘキサン)させ、標題化合物(170mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 608.1.
【０４５４】
C) 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(155 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3 mL)、エタノール(2 mL)、および THF(2 mL)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、1 M塩酸(3 mL)と水を加え、室温で30分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、得られた固体の再結晶(アセトン/メタノール)を行い、標題化合物(125 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.21 (6H, m),1.28-1.45 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.50 Hz), 2.81-2.97 (2H, m), 3.18 (2H, d, J= 8.50 Hz), 3.22-3.36 (4H, m), 3.47 (2H, d, J = 8.59 Hz), 3.59 (2H, s), 3.98(2H, q, J = 6.99 Hz), 4.63 (2H, q, J = 8.94 Hz), 6.73 (2H, s), 7.08-7.20 (2H,m), 7.22-7.35 (2H, m), 12.40 (1H, br. s.).
【０４５５】
実施例18
4-ベンジル-1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０４５６】
A) 1-ベンジル 4-エチル 4-ベンジルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
(ブロモメチル)ベンゼンと1-ベンジル 4-エチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシラートを用いて、実施例7の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.44 (2H, t, J = 10.7 Hz), 1.93 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.73-2.94 (4H, m),3.87 (2H, d, J = 13.6 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.06 (2H, s), 7.05 (2H, d,J = 7.2 Hz), 7.17-7.40 (8H, m).
【０４５７】
B) エチル 4-ベンジルピペリジン-4-カルボキシラート
1-ベンジル 4-エチル 4-ベンジルピペリジン-1,4-ジカルボキシラートを用いて、実施例7の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.29-1.41 (2H, m), 1.87 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.42 (2H, t, J = 11.2 Hz),2.68-2.86 (4H, m), 3.12 (1H, brs), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.04 (2H, d, J =7.0 Hz), 7.16-7.29 (3H, m).
【０４５８】
C) tert-ブチル 7-(4-ベンジル-4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
エチル 4-ベンジルピペリジン-4-カルボキシラートとtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.5.
【０４５９】
D) エチル 4-ベンジル-1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-ベンジル-4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.21 (9H, m), 1.51(2H, t, J = 10.6 Hz), 1.92 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.74 (2H, t, J = 11.9 Hz),2.80 (2H, s), 3.15 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.28 (2H, s), 3.36-3.49 (4H, m), 3.57(2H, s), 3.94 (4H, q, J = 6.8 Hz), 3.99-4.11 (2H, m), 6.61 (2H, s), 7.05 (2H,d, J = 7.2 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.18-7.31 (5H, m).
【０４６０】
E) 4-ベンジル-1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-ベンジル-1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０４６１】
実施例19
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
【０４６２】
A) エチル 4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート
1-ベンジル 4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(10.0 g)のTHF(100 mL)溶液を-10℃に冷却し、リチウムビストリメチルシリルアミド(1 M THF溶液、62 mL)を加えた。反応混合物を-10℃で1時間撹拌した後、ヨードエタン(10.7g)を加え、窒素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、油状物を得た。得られた油状物のメタノール(100 mL)溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、1.00 g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下、濃縮し、標題化合物(4.50 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J = 7.6 Hz),1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.55 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.06-2.18(2H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz).
【０４６３】
B) tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
DMF(5 mL)にtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(5.00 g)、エチル 4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(4.45 g)、および炭酸ナトリウム(5.46 g)を加え、130℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、結晶化(ヘキサン/ジイソプロピルエーテル)させ、標題化合物(5.14 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.44 (11H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 1.97 (2H,d, J = 13.5 Hz), 2.78 (2H, t, J = 11.3 Hz), 3.25-3.41 (4H, m), 3.87 (2H, d, J =9.2 Hz), 4.02 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz).
【０４６４】
C) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(2 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(440 mg)を加え、60℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(321 mg)のTHF(5.0 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(354 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(500 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 568.6.
【０４６５】
D) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(450 mg)のエタノール(6.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.0 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した後、8 M水酸化ナトリウム水溶液(4.0 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、析出した固体をろ取した。得られた固体をエタノールと酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(402 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.15 (6H, t, J = 6.8 Hz), 1.34 (2H, t, J = 10.4 Hz), 1.44-1.54 (2H, m),1.93 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.81 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.16 (2H, d, J = 7.3 Hz),3.21-3.39 (4H, m), 3.46 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.57 (2H, s), 3.90-3.99 (4H, m),6.61 (2H, s), 7.14 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.22-7.32 (2H, m).
【０４６６】
実施例20
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０４６７】
A) メチル 3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート
メチル 4-アミノ-3-ヒドロキシベンゾアート(6.00 g)のアセトニトリル(30 mL)溶液に、2 M塩酸(90 mL)を加え0℃で30分間撹拌した後、亜硝酸ナトリウム(2.97 g)の水溶液(15 mL)を加え、さらに0℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化カリウム(23.8 g)の水溶液(24 mL)を加え、0℃で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.10 g)を得た。  
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (3H, s), 7.14 (1H,dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 10.80(1H, brs).
【０４６８】
B) メチル 3-エトキシ-4-ヨードベンゾアート
メチル 3-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアートとヨードエタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.91 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.42(1H, d, J = 1.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz).
【０４６９】
C) メチル 2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 3-エトキシ-4-ヨードベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.94 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.51-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz).
【０４７０】
D) (2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(285 mg)およびTHF(20 mL)の混合物にメチル 2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(981 mg)のTHF(10 mL)溶液を0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(0.5 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)、水(1.5 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.74 (1H, brs), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.71 (2H, brs), 6.96-7.02 (2H, m),7.08 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.5, 5.5Hz).
【０４７１】
E) 2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール(880 mg)、4-メチルモルホリン N-オキシド(628mg)、モレキュラーシーブス4A(1.7 g)およびアセトニトリル(30 mL)の混合物に、テトラプロピルアンモニウム ペルルテナート(62.8 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(647 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz),4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.43-7.59 (5H, m), 9.99(1H, s).
【０４７２】
F) エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 510.3.
【０４７３】
G) 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０４７４】
実施例21
1-(2-((1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０４７５】
A) メチル 5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
カリウム (1Z)-1-シアノ-3-メトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-2-オラート(41.0 g)、(4-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(40.0 g)およびTHF(500 mL)の混合物に硫酸(16 mL)を0℃で加えて、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣に水を加えて、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.50 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (2H, brs), 3.91 (3H,s), 6.15 (1H, s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.55-7.58 (2H, m).
【０４７６】
B) メチル 1-(4-フルオロフェニル)-5-(イソブチリルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
メチル 5-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(7.50 g)とトリエチルアミン(9.10 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液に2-メチルプロパノイル クロリド(3.30 g)を0℃でゆっくりと滴下し、15℃で3時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.60 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.20 (6H, m), 2.43-2.50(1H, m), 3.92 (3H, s), 7.09 (1H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.28(1H, brs),7.43-7.46 (2H, m).
【０４７７】
C) メチル 4-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-5-(イソブチリルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
メチル 1-(4-フルオロフェニル)-5-(イソブチリルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(7.60 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(4.45 g)を加えて、20℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、溶媒を留去し、標題化合物(7.2 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.17 (6H, d, J=6.8 Hz),2.43-2.50 (1H, m), 3.96 (3H, s), 6.83 (1H, brs), 7.11-7.15 (2H, m), 7.44-7.47 (2H,m).
【０４７８】
D) メチル 1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-カルボキシラート
メチル 4-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-5-(イソブチリルアミノ)-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート(7.20 g)のトルエン(100 mL)溶液にローソン試薬(Lawessson’s reagent、15.0 g)を加えて、100℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物をろ過した後、溶媒を減圧下、留去して得られた残渣のジエチルエーテル(50 mL)溶液に炭酸セシウム(8.20 g)とN,N'-ジメチルエチレンジアミン(500 mg)とヨウ化銅(500 mg)を加えて、窒素雰囲気下40℃で3時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.30 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (6H, d, J = 6.8 Hz),3.38-3.44 (1H, m), 4.02 (3H, s), 7.18-7.22 (2H, m), 8.25-8.29 (2H, m).
【０４７９】
E) (1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-イル)メタノール
メチル 1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-カルボキシラート(1.30 g)、塩化カルシウム(451 mg)、THF(10 mL)およびメタノール(10 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(1.37 g)を-30℃でゆっくりと加えて、25℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、1 M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(741 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.0.
【０４８０】
F) 1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-カルバルデヒド
(1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-イル)メタノール(400 mg)のDMSO(10 mL)溶液にトリエチルアミン(0.574 mL)と三酸化硫黄ピリジン錯体(437 mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(317 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (6H, d, J = 6.9 Hz),3.20-3.62 (1H, m), 7.17-7.31 (2H, m), 8.18-8.38 (2H, m), 10.08 (1H, s).
【０４８１】
G) 1-(2-((1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と1-(4-フルオロフェニル)-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fおよび実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０４８２】
実施例22
4-メチル-1-(2-(3-メチル-5-(1-フェニルエトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
3-ヒドロキシ-5-メチル安息香酸、(1-ブロモエチル)ベンゼンとエチル4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩を用いて、実施例1の工程A、工程C、実施例3の工程Fおよび実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０４８３】
実施例23
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
【０４８４】
A) エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-ヒドロキシベンゾアート
エチル 4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシベンゾアート(12.3 g)のDMF(100 mL)溶液に、水素化ナトリウム(60%油性, 3.86 g)を加えて、窒素雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨードエタン(4.15 mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.87 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.43 (3H, m), 1.49(3H, t, J = 7.0 Hz), 4.13-4.22 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.75 (1H, s),7.13 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０４８５】
B) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-ヒドロキシベンゾアート(8.87 g)、リン酸三カリウム(19.5 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(10.7 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液、5.45 mL)、トルエン(80 mL)および水(40 mL)の混合物に酢酸パラジウム(344 mg)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.34 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz),5.06 (1H, s), 7.14-7.23 (3H, m), 7.30-7.39 (3H, m).
【０４８６】
C) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(13.0 g)およびピリジン(80 mL)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.66 mL)を0℃で加えて、同温度で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(15.6 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.43 (2H, q, J = 7.2 Hz),7.10-7.19 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.64 (2H, s).
【０４８７】
D) エチル 2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(15.6 g)、シクロプロピルボロン酸(7.67 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(2.20 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(53.6 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.29 g)およびトルエン(60 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.73 (2H, m),0.73-0.83 (2H, m), 1.18-1.26 (3H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.67 (1H,m), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05-7.16 (2H, m),7.20-7.31 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 1.4 Hz).
【０４８８】
E) 2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(1.21 g)のTHF(50 mL)懸濁液にエチル 2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(10.5 g)のTHF(50 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(1.2 mL)、15％水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)を加え、5分間撹拌した。反応混合物にさらに水(3.6 mL)を加え、30分間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(60 mL)溶液に二酸化マンガン(13.9 g)を加えて、窒素雰囲気下、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.79 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.66-0.77 (2H, m),0.80-0.91 (2H, m), 1.24 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60-1.74 (1H, m), 4.03 (2H, q, J= 6.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 9.94(1H, s).
【０４８９】
F) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(5 mL)に tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(1.05g)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(780 mg)のTHF(10mL)溶液に室温でナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(872 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.37 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 (2H, d, J = 4.1Hz), 0.71 (2H, d, J = 7.5 Hz), 1.06-1.22 (9H, m), 1.34-1.53 (3H, m), 1.93 (2H,d, J = 13.4 Hz), 2.86 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.13 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.28 (4H,brs), 3.43 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.54 (2H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.10(2H, q, J = 6.9 Hz), 6.42 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.13-7.32 (4H, m).
【０４９０】
実施例24
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(1.15 g)のエタノール(10 mL)溶液に4 M水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、2 M塩酸で中和し、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を含水エタノールで洗浄し、標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.57 (2H, d, J = 4.0 Hz), 0.71 (2H, d, J = 7.5 Hz), 1.02-1.20 (6H,m), 1.37 (2H, t, J = 10.0 Hz), 1.43-1.53 (1H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.3 Hz),2.88 (2H, t, J = 10.7 Hz), 3.14 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.20-3.33 (4H, m), 3.43(2H, d, J = 7.5 Hz), 3.54 (2H, s), 3.92 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.42 (1H, s), 6.76(1H, s), 7.14-7.32 (4H, m).
【０４９１】
実施例25
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０４９２】
A) 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(300 mg)およびDMF(10  mL)の混合物に水素化ナトリウム(60% 油性、30.4 mg)を0℃で加えた。反応混合物を同温度で15分間撹拌した後、ヨードメタン(0.215 mL)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水素化ナトリウム(60%油性、13.8 mg)を室温で加え、同温度でさらに1時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(195 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.82 (3H, s), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.97-7.17 (4H, m), 7.29-7.38 (2H, m),9.96 (1H, s).
【０４９３】
B) エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 540.5.
【０４９４】
C) 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０４９５】
実施例26
1-(2-((4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０４９６】
A) 2-アリル-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
3-アリル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例16の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.55 (2H, d, J = 6.5 Hz),5.12-5.27 (2H, m), 5.94 (1H, ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.79-7.93 (2H, m), 10.02 (1H, s).
【０４９７】
B) (4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-イル)メタノール
リン酸三カリウム(3.61 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(1.19 g)、酢酸パラジウム(II)(0.064 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20% トルエン溶液、0.796 g)、2-アリル-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナート(1.67 g)、トルエン(40 mL)および水(20 mL)の混合物を窒素雰囲気下90℃で15時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して油状物(1.16 g)を得た。得られた油状物(1.16 g)、10%パラジウム炭素(55%含水,100 mg)および酢酸エチル(20mL)の混合物を水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。触媒をろ別した後、得られたろ液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(850 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J = 7.32Hz), 1.36-1.55 (2H, m), 1.68 (1H, t, J = 5.90 Hz), 2.47-2.61 (2H, m), 4.72 (2H,d, J = 5.67 Hz), 6.97-7.37 (7H, m).
【０４９８】
C) 4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-カルバルデヒド
(4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-イル)メタノール を用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (3H, t, J = 7.32Hz), 1.41-1.61 (2H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 7.07-7.18 (2H, m), 7.21-7.30 (2H,m), 7.34 (1H, d, J = 7.84 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.84, 1.70 Hz), 7.81 (1H, d, J= 1.42 Hz), 10.04 (1H, s).
【０４９９】
D) エチル 1-(2-((4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 508.5.
【０５００】
E) 1-(2-((4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((4'-フルオロ-2-プロピルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５０１】
実施例27
1-(2-(3,5-ジクロロベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩(31.8 mg)およびTHF(0.5 mL)の混合物に、3,5-ジクロロベンズアルデヒド(35.0 mg)とトリエチルアミン(10.1 mg)を加え、室温で5時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(42.4 mg)を加え、さらに室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)と酢酸エチル(3 mL)を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC(カラム:YMC Triart C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣にエタノール(0.5mL)、THF(0.5 mL)および2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.50 mL)を加え、60℃で終夜撹拌し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣をHPLC(カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(2.80 mg)を得た。
【０５０２】
実施例28
1-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５０３】
実施例29
1-(2-((4,5-ジブロモ-2-チエニル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と4,5-ジブロモチオフェン-2-カルバルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５０４】
実施例30
4-メチル-1-(2-((1-フェニル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５０５】
実施例31
1-(2-(2-ブロモ-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と2-ブロモ-5-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５０６】
実施例32
1-(2-(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と4-(4-フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５０７】
実施例33
1-(2-(4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５０８】
実施例34
1-(2-((7-エトキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と7-エトキシ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５０９】
実施例35
1-(2-(3,5-ジブロモベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3,5-ジブロモベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５１０】
実施例36
1-(2-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と4-クロロ-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５１１】
実施例37
1-(2-(3-ブロモベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3-ブロモベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５１２】
実施例38
1-(2-((2-アニリノ-4-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と2-アニリノ-4-クロロ-1,3-チアゾール-5-カルバルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５１３】
実施例39
1-(2-(3-エトキシ-4-((5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩と3-エトキシ-4-((5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例27と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５１４】
実施例40
1-(2-((2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０５１５】
A) 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒド
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(20.0 g)、アセトニトリル(300 mL)および水(60 mL)の混合物にヨウ化ナトリウム(19.84 g)を加えた後、0℃で次亜塩素酸tert-ブチル(14.9mL)を滴下し、同温度で20分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分離した。得られた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(アセトニトリル/水)させ、標題化合物(20.3 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.40 (1H, s), 7.87 (1H, s), 9.74 (1H, s), 10.48(1H, brs).
【０５１６】
B) (2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-イル)メタノール
3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒド(1.52 g)、THF(40 mL)およびメタノール(10 mL)の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(433 mg)を加え、室温で2時間撹拌した後、さらにテトラヒドロホウ酸ナトリウム(197 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、エチニルシクロプロパン(516 mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(365mg)、ヨウ化銅(I)(99.0 mg)、THF(40 mL)およびDMF(20 mL)の混合物に、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.80 g)を加え、アルゴン雰囲気下70℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(661 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.88-1.03 (4H, m), 1.50(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (1H, brs), 2.04 (1H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.68 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.99-7.02(1H, m).
【０５１７】
C) 2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒド
(2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-イル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 231.1.
【０５１８】
D) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 496.3.
【０５１９】
E) 1-(2-((2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-7-エトキシ-1-ベンゾフラン-5-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５２０】
実施例41
1-(2-(3-クロロ-5-エトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０５２１】
A) 3-クロロ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.41 g)のTHF(100 mL)溶液に0℃で水素化ナトリウム(60%油性、1.43g)を加え、同温度で30分間撹拌した後、N-クロロスクシンイミド(4.56 g)のTHF(100 mL)溶液を滴下し、室温で48時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体を酢酸エチルとヘキサンの1:1混合液で洗浄した。得られた洗浄液を酢酸エチルとヘキサンの1:1混合液で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.59 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.58 (1H, s), 9.77 (1H, s), 10.44(1H, brs).
【０５２２】
B) 3-クロロ-5-エトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド
3-クロロ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド、1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタンおよび2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、実施例17の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.17(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.51 (2H, q, J = 8.3 Hz), 7.36 (1H, s), 7.51 (1H, s), 9.85(1H, s).
【０５２３】
C) エチル 1-(2-(3-クロロ-5-エトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-クロロ-5-エトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 548.2.
【０５２４】
D) 1-(2-(3-クロロ-5-エトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-クロロ-5-エトキシ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５２５】
実施例42
1-(2-((2-エトキシ-6-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０５２６】
A) 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ビニルビフェニル-4-カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート(1.23 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.21g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(257 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(287mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(6.27 mL)およびトルエン(20 mL)の混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(463 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.87 (1H, d, J = 17.4Hz), 6.36 (1H, dd, J = 17.5, 11.1 Hz), 7.17-7.33 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7.89(1H, s), 10.05 (1H, s).
【０５２７】
B) 2-エトキシ-6-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ビニルビフェニル-4-カルバルデヒド(450 mg)、20%水酸化パラジウム(50%含水、50 mg)および酢酸エチル (20 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を減圧下、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(285 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.14 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.41 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.03 (2H, q, J = 6.9Hz), 7.16-7.30 (4H, m), 7.38 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.00 (1H, s).
【０５２８】
C) エチル 1-(2-((2-エトキシ-6-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(392 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2-エトキシ-6-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(280 mg)のTHF(10mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(327 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(481 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.12-1.22 (6H, m), 1.41 (2H, t, J = 10.1 Hz),1.93 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.30 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.87 (2H, t, J = 10.5 Hz),3.15 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.29 (4H, brs), 3.45 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.57 (2H,s), 3.91 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 4.8Hz), 7.10-7.26 (4H, m).
【０５２９】
D) 1-(2-((2-エトキシ-6-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-エトキシ-6-エチル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(420 mg)のエタノール (5 mL) 溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.73 mL)を加え、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、2 M塩酸と1 M塩酸で中和し、20分間撹拌した。析出した固体をろ取した後、得られた固体の再結晶(含水メタノール)を行い、標題化合物(325mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.03-1.18 (6H, m), 1.36 (2H, t, J = 10.2 Hz), 1.91 (2H, d, J = 13.1 Hz),2.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.89 (2H, t, J = 10.8 Hz), 3.15 (2H, d, J = 7.7 Hz),3.20-3.37 (4H, m), 3.45 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.57 (2H, s), 3.91 (2H, q, J = 6.7Hz), 6.79 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.05-7.35 (4H, m), 12.40 (1H, brs).
【０５３０】
実施例43
1-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０５３１】
A) エチル 3-エトキシ-4-ニトロベンゾアート
3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(15.2 g)、炭酸カリウム(45.9 g)およびDMF(250 mL)の混合物に室温でヨードエタン(38.9 g)を加え、同温度で15時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.55 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz),7.65-7.69 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.77-7.82 (1H, m).
【０５３２】
B) エチル 4-アミノ-3-エトキシベンゾアート
エチル 3-エトキシ-4-ニトロベンゾアート(7.55 g)、THF(100 mL)およびエタノール(100 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(55%含水、1.00 g)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.60g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.21 (2H, brs), 4.32 (2H,q, J = 6.9 Hz), 6.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.0Hz).
【０５３３】
C) エチル 4-アミノ-3-クロロ-5-エトキシベンゾアート
エチル 4-アミノ-3-エトキシベンゾアート(2.04 g)のアセトニトリル(40 mL)溶液にN-クロロスクシンイミド(1.43 g)のアセトニトリル(20 mL)溶液を室温で滴下し、60℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分離後、得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.82 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.58 (2H, brs), 7.35 (1H, s), 7.65 (1H, s).
【０５３４】
D) エチル 3-クロロ-5-エトキシ-4-ヨードベンゾアート
エチル 4-アミノ-3-クロロ-5-エトキシベンゾアート(1.81 g)、ジヨードメタン(2.39 mL)およびアセトニトリル(50 mL)の混合物に亜硝酸イソアミル(1.49 mL)を室温で滴下し、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.42g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.49-1.53 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.28(1H, brs), 7.73 (1H, s).
【０５３５】
E) エチル 2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 3-クロロ-5-エトキシ-4-ヨードベンゾアート(539 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(319mg)、フッ化セシウム(639 mg)およびDME(15mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(223mg)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(396 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.12 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.76 (1H, s).
【０５３６】
F) (2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール
エチル 2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(378 mg)のTHF(8 mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、2 mL)を0℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を0℃で加え、セライトでろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(314 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.75 (1H, brs), 3.98 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.70 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.89 (1H,s), 7.06-7.13 (3H, m), 7.21-7.28 (2H, m).
【０５３７】
G) 2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール(422 mg)、トリエチルアミン(457 mg)およびDMSO(15 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(479 mg)を加え、室温で2時間撹拌した後、さらに三酸化硫黄ピリジン錯体(479 mg)とトリエチルアミン(457 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(388 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz),4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.36 (1H, d, J= 1.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.94 (1H, s).
【０５３８】
H) エチル 1-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(375 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣のTHF(10 mL)溶液に2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(384 mg)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(417 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(443 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.29 (9H, m),1.40-1.51 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.92-3.04 (2H, m), 3.26 (2H, s),3.32-3.43 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.63 (2H, s), 3.95 (2H, q, J = 6.9Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.77 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.09 (2H, t, J = 8.6Hz), 7.21-7.25 (2H, m).
【０５３９】
I) 1-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(401 mg)のエタノール(15 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で1時間撹拌した。さらに、反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、70℃で2時間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(174 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.18 (6H, m),1.32-1.43 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.83-2.94 (2H, m), 3.17 (2H, d, J = 7.5Hz), 3.31 (4H, brs), 3.47 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.61 (2H, s), 3.99 (2H, q, J =6.9 Hz), 6.97 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.18-7.30 (4H, m), 12.39 (1H, brs).
【０５４０】
実施例44
1-(2-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０５４１】
A) 4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-エトキシベンズアルデヒド
3-クロロ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドと(ブロモメチル)ベンゼンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz),4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.18 (2H, s), 7.30-7.40 (4H, m), 7.46-7.54 (3H, m),9.83 (1H, s).
【０５４２】
B) エチル 1-(2-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 556.3.
【０５４３】
C) 1-(2-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(4-(ベンジルオキシ)-3-クロロ-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５４４】
実施例45
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０５４５】
A) エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート
エチル 3,5-ジヒドロキシベンゾアート(50 g)、炭酸水素ナトリウム(69.2 g)、THF(150 mL)および水(50 mL)の混合物にヨウ素(139 g)のTHF(350 mL)溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(250 mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、30分間撹拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF(500 mL)溶液にヨードエタン(55.3 mL)および炭酸カリウム(114 g)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(500 mL)を加え、30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(90.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.45 (9H, m), 4.14(4H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 (2H, s).
【０５４６】
B) エチル 3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンゾアート
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(1.50 g)のDMF(10 mL)溶液にモルホリン (1.08 g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(189 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジイソプロポキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(192 mg)と炭酸セシウム (5.37 g)を加え、130℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(720 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 324.3.
【０５４７】
C) 3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンズアルデヒド
エチル 3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンゾアートを用いて、実施例10の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 280.1.
【０５４８】
D) エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンズアルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 545.5.
【０５４９】
E) 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(モルホリン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５５０】
実施例46
1-(2-((7-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０５５１】
A) エチル 4-ブロモ-3-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)ベンゾアート
エチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシベンゾアート(7.90 g)およびDMF(100 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性、1.55 g)を0℃で加えた。同温度で10分間撹拌した後、3-クロロ-2-メチルプロパ-1-エン(8.76 g)を滴下した。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.02 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.13Hz), 1.87 (3H, d, J = 0.47 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.56 (2H, s), 5.00 -5.10 (1H, m), 5.14-5.24 (1H, m), 7.45-7.56 (2H, m), 7.57-7.67 (1H, m).
【０５５２】
B) エチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)ベンゾアート
エチル 4-ブロモ-3-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)ベンゾアート(4.00 g)およびN,N-ジエチルアニリン(20 mL)の混合物をマイクロウエーブ照射下、200℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、1 M塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.63 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.40 (3H, m), 1.81(3H, d, J = 0.57 Hz), 3.80 (2H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.18 Hz), 4.41 (1H, dd, J =1.70, 0.85 Hz), 4.77 (1H, dt, J = 2.97, 1.44 Hz), 5.77 (1H, s), 7.29-7.34 (1H,m), 7.39-7.44 (1H, m).
【０５５３】
C) エチル 7-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラート
エチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)ベンゾアート(480 mg)およびギ酸(3mL)の混合物を30分間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(330 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.13Hz), 1.53 (6H, s), 3.43 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.18 Hz), 7.31-7.41 (2H, m).
【０５５４】
D) (7-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メタノール
エチル 7-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルボキシラートを用いて、実施例16の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.55 (6H, m),3.07-3.14 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.85 Hz), 6.71-6.76 (1H, m), 7.24-7.31 (1H,m).
【０５５５】
E) 7-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルバルデヒド
(7-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (6H, s), 3.44 (2H,s), 7.16 (1H, d, J = 8.12 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.12 Hz), 9.99 (1H, s).
【０５５６】
F) 7-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルバルデヒド
7-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルバルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (6H, s), 3.41 (2H,s), 7.13 (2H, t, J = 8.73 Hz), 7.33-7.48 (2H, m), 7.74 (2H, dd, J = 8.73, 5.52Hz), 10.05 (1H, s).
【０５５７】
G) エチル 1-(2-((7-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
7-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-カルバルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 536.6.
【０５５８】
H) 1-(2-((7-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((7-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５５９】
実施例47
cis-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
【０５６０】
A) メチル cis-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシラート
cis-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸を用いて、実施例3の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.36 (2H, m),1.52-1.66 (5H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 3.50 (2H, d, J = 6.1Hz), 3.68 (3H, s).
【０５６１】
B) メチル cis-4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシラート
メチル cis-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシラートを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.62-1.82 (6H, m),1.90-2.00 (2H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.41-2.51 (1H, m), 3.67 (3H, s), 9.66(1H, s).
【０５６２】
C) メチル cis-4-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラート
メチル cis-4-ホルミルシクロヘキサンカルボキシラートを用いて、実施例3の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.75 (6H, m),1.92-2.07 (2H, m), 2.32-2.43 (1H, m), 2.54 (1H, brs), 3.68 (3H, s), 7.37 (1H,d, J = 5.6 Hz), 7.67 (1H, s).
【０５６３】
D) tert-ブチル7-(cis-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
メチル cis-4-((E)-(ヒドロキシイミノ)メチル)シクロヘキサンカルボキシラートとtert-ブチル 3-メチレンアゼチジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 1.59-1.76(6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.46-2.54 (1H, m), 2.59 (1H, brs), 3.13 (2H, s),3.68 (3H, s), 3.96 (2H, d, J = 9.7 Hz), 4.23 (2H, d, J = 9.7 Hz).
【０５６４】
E) メチル cis-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩
tert-ブチル7-(cis-4-(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.72 (6H, m),1.75-1.93 (2H, m), 2.48-2.53 (1H, m), 2.57 (1H, brs), 3.37 (2H, s), 3.60 (3H,s), 4.08-4.14 (2H, m), 4.16-4.22 (2H, m), 9.26 (2H, brs).
【０５６５】
F) メチルcis-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
メチル cis-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩と2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.6.
【０５６６】
G) cis-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル cis-4-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５６７】
実施例48
trans-4-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
【０５６８】
A) メチルtrans-4-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート 塩酸塩と2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例3の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 515.2.
【０５６９】
B) trans-4-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル trans-4-(2-((2-クロロ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０５７０】
実施例49
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０５７１】
A) 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンズアルデヒド
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(15.0 g)のTHF(120 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、68.6 mL)を滴下し、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加えセライトでろ過後、酢酸エチルとTHFを用いて洗浄し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣を、二酸化マンガン(17.90g)、トルエン(150 mL)及びTHF(100 mL)と混合し、その混合物を室温で終夜撹拌し、さらに70℃で5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.7 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (6H, t, J = 7.0 Hz),4.19 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.93 (2H, s), 9.92 (1H, s).
【０５７２】
B) エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(1.80 g)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とTHF(10 mL)の混合物に3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(1.51 g)とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.50 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.98 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, s), 1.18 (3H,t, J = 7.1 Hz), 1.28-1.46 (8H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.85 (2H, t, J =10.6 Hz), 3.13 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.27 (4H, s), 3.41 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.54(2H, s), 3.98-4.19 (6H, m), 6.51 (2H, s).
【０５７３】
C) 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(46.8 mg)、DME(0.9 mL)および水(0.1 mL)の混合物に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(33.3 mg)、炭酸カリウム(22.1 mg)とビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.66mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)と酢酸エチル(3 mL)を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣にエタノール(0.5 mL)、THF(0.5 mL)および2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、60℃で終夜撹拌し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液) で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(6.18 mg)を得た。
【０５７４】
実施例50
1-(2-(4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５７５】
実施例51
1-(2-(4-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５７６】
実施例52
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと1-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５７７】
実施例53
1-(2-(4-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2-オキサゾールを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５７８】
実施例54
1-(2-(4-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと2,4-ジメチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3-チアゾールを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５７９】
実施例55
1-(2-((4'-クロロ-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと2-(4-クロロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８０】
実施例56
1-(2-((4'-シクロプロピル-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シクロプロピルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８１】
実施例57
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８２】
実施例58
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-メトキシフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８３】
実施例59
1-(2-((4'-(ジメチルアミノ)-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８４】
実施例60
1-(2-((4'-シアノ-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８５】
実施例61
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８６】
実施例62
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８７】
実施例63
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８８】
実施例64
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-メトキシフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５８９】
実施例65
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９０】
実施例66
1-(2-((3',5'-ジクロロ-2,6-ジエトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3,5-ジクロロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９１】
実施例67
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',5'-ジメトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3,5-ジメトキシフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９２】
実施例68
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ピリミジン-5-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとピリミジン-5-イルボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９３】
実施例69
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとピリジン-3-イルボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９４】
実施例70
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2'-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-メトキシフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９５】
実施例71
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラートを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９６】
実施例72
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９７】
実施例73
1-(2-(4-シクロプロピル-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９８】
実施例74
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(5-メチル-2-チエニル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-メチル-2-チエニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０５９９】
実施例75
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０６００】
実施例76
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',3',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,3,4-トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例49の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
【０６０１】
実施例77
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６０２】
A) エチル 4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンゾアート
炭酸カリウム(177 g)およびDMF(200mL)の混合物に、0℃で4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(75.0 g)とDMF(100 mL)の混合物を加え、さらにヨードエタン(129 mL)を加えた後、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液に水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下、留去し、標題化合物(90.0 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.04 Hz),1.37 (6H, t, J = 6.9 Hz), 4.15 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.18 (2H, s).
【０６０３】
B) (4-ブロモ-3,5-ジエトキシフェニル)メタノール
エチル 4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンゾアート(10.0 g)のTHF(250 mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1 Mトルエン溶液、79 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を0℃で加え、セライトでろ過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、濃縮し、標題化合物(8.20 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (6H, t, J = 6.9 Hz),4.06 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.45 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.26 (1H, t, J = 5.8 Hz),6.65 (2H, s).
【０６０４】
C) 4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド
(4-ブロモ-3,5-ジエトキシフェニル)メタノール(8.20 g)のジクロロメタン(60 mL)溶液に、二酸化マンガン(25.9 g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を濃縮し、標題化合物(7.60 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (6H, t, J = 6.9 Hz),4.21 (4H, q, J = 6.9 Hz), 7.25 (2H, s), 9.97 (1H, s).
【０６０５】
D) 2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド(5.00 g)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(7.23 g)、リン酸三カリウム(15.6 g)、DMF(75 mL)およびジオキサン(75 mL)の混合物を室温下、脱気しながら45分間撹拌した。反応混合物に酢酸パラジウム(206 mg)とトリシクロヘキシルホスフィン(514 mg)を加え、アルゴン雰囲気下で14時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.70 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (6H, t, J = 6.9 Hz),4.08 (4H, q, J = 6.8 Hz), 7.14-7.17 (1H, m), 7.27 (2H, s), 7.34-7.44 (2H, m),9.97 (1H, s).
【０６０６】
E) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(304 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(293 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(338mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(405 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.29 (12H, m),1.39-1.51 (2H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.90-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s),3.34-3.44 (4H, m), 3.56 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.65 (2H, s), 3.97 (4H, q, J = 7.0Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.53 (2H, s), 7.04-7.24 (3H, m).
【０６０７】
F) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(397 mg)のエタノール(10 mL)溶液に、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(252 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.22 (9H, m),1.31-1.44 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.82-2.97 (2H, m), 3.24-3.40 (6H,m), 3.42-3.82 (4H, m), 3.98 (4H, q, J = 7.0 Hz), 6.69 (2H, brs), 7.06-7.13 (1H,m), 7.24-7.33 (1H, m), 7.33-7.45 (1H, m), 12.45 (1H, brs).
【０６０８】
実施例78
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸
【０６０９】
A) メチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシラート
濃塩酸(25 mL)に1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニトリル(10.0 g)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下、濃縮した。残渣にトルエンを加え、再度濃縮した。得られた残渣のメタノール(100 mL)溶液に濃硫酸(4.00 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウムを加えて中和した後、不溶物をろ別した。ろ液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.20 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 250.2.
【０６１０】
B) メチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシラート
メチル 1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例7の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2H, d, J = 12.8Hz), 1.67-1.81 (2H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.63 (3H, s),5.22 (1H, brs).
【０６１１】
C) tert-ブチル 7-(4-ヒドロキシ-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
メチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシラートとtert-ブチル 7-ブロモ-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 370.3.
【０６１２】
D) メチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-ヒドロキシ-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 542.5.
【０６１３】
E) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６１４】
実施例79
1-(2-((4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６１５】
A) メチル 4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 4-ブロモ-3,5-ジメチルベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.03 (6H, s), 3.86 (3H,s), 7.16-7.25 (2H, m), 7.27-7.35 (2H, m), 7.73 (2H, s).
【０６１６】
B) 4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルバルデヒド
メチル 4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例10の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.05 (6H, s), 7.18-7.26(2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.68 (2H, s), 9.98 (1H, s).
【０６１７】
C) エチル 1-(2-((4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.4.
【０６１８】
D) 1-(2-((4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((4'-フルオロ-2,6-ジメチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６１９】
実施例80
4-メチル-1-(2-((2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
【０６２０】
A) エチル 3-ブロモ-5-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)ベンゾアート
エチル 3-ブロモ-5-ヒドロキシベンゾアートと3-クロロ-2-メチルプロパ-1-エンを用いて、実施例46の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.18Hz), 1.83 (3H, d, J = 0.47 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.46 (2H, s),4.95-5.03 (1H, m), 5.10 (1H, t, J = 1.18 Hz), 7.22-7.31 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J= 2.45, 1.32 Hz), 7.69-7.78 (1H, m).
【０６２１】
B) (3-ブロモ-5-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)フェニル)メタノール
エチル 3-ブロモ-5-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)ベンゾアート(7.00 g)およびトルエン(150 mL)の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、46.8 mL)を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(5.98 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.69 (1H, t, J = 6.04Hz), 1.82 (3H, s), 4.42 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.04 Hz), 5.00 (1H, s), 5.08(1H, s), 6.87 (1H, s), 6.99 (1H, t, J = 1.98 Hz), 7.10 (1H, s).
【０６２２】
C) 3-ブロモ-5-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)ベンズアルデヒド
(3-ブロモ-5-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)フェニル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.83 (3H, d, J = 0.57Hz), 4.48 (2H, s), 5.03 (1H, tt, J = 1.58, 0.87 Hz), 5.10 (1H, t, J = 1.18 Hz),7.28-7.38 (2H, m), 7.58 (1H, t, J = 1.51 Hz), 9.89 (1H, s).
【０６２３】
D) 3-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)ベンズアルデヒド
3-ブロモ-5-((2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)オキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例46の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.82 (3H, d, J = 0.57Hz), 3.66 (2H, s), 4.70 (1H, s), 4.93 (1H, dt, J = 2.64, 1.32 Hz), 5.68 (1H,brs), 7.30 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 1.51 Hz), 9.87 (1H, s).
【０６２４】
E) 4-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-カルバルデヒド
3-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-(2-メチルプロパ-2-エン-1-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例46の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (6H, s), 3.07 (2H,s), 7.12 (1H, d, J = 1.13 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.13 Hz), 9.84 (1H, s).
【０６２５】
F) 4-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン
4-ブロモ-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-カルバルデヒド(680 mg)、p−トルエンスルホン酸一水和物(50.7 mg)、エチレングリコール(0.45 mL)およびトルエン(30 mL)の混合物を共沸脱水しながら14時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(620 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (6H, s), 3.00 (2H,s), 3.87-4.31 (4H, m), 5.72 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J = 1.23, 0.38 Hz), 7.10(1H, d, J = 1.04 Hz).
【０６２６】
G) 2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-カルバルデヒド
4-ブロモ-6-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2,2-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン(620 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(95mg)、1,2,3,4,5-ペンタフェニル-1’-(ジ−tert-ブチルホスフィノ)フェロセン(73.6mg)およびTHF(20 mL)の混合物に、メチル塩化亜鉛(2M THF溶液、1.24 mL)を窒素雰囲気下、室温で加え、同温度で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して油状物(560 mg)を得た。得られた油状物(560 mg)、6 M塩酸(10 mL)およびTHF(20mL)の混合物を60℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(250 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 2.28 (3H,s), 2.97 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.18 (1H, s), 9.87 (1H, s).
【０６２７】
H)エチル 4-メチル-1-(2-((2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-カルバルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.5.
【０６２８】
I) 4-メチル-1-(2-((2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-メチル-1-(2-((2,2,4-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６２９】
実施例81
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メトキシピペリジン-4-カルボン酸
【０６３０】
A) tert-ブチル 7-(4-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-ヒドロキシ-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(320mg)のDMF(3 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性、52 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(184 mg)を加え、室温で1時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(210 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.3.
【０６３１】
B) メチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メトキシピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-メトキシ-4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 556.5.
【０６３２】
C) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メトキシピペリジン-4-カルボン酸
メチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メトキシピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６３３】
実施例82
1-(2-((4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６３４】
A) 4-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
4-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(5.22 g)のTHF(50mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(2.88 g)を加え、室温で20分間撹拌した後、2-ヨードプロパン(4.75g)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水と酢酸エチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(4.23 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (6H, d, J = 6.5Hz), 4.78-4.99 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.7 Hz),7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.45 (1H, s), 10.70 (1H, s).
【０６３５】
B) 4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-インドール-3-カルバルデヒド
4-ブロモ-1-イソプロピル-1H-インドール-3-カルバルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 (6H, d, J = 6.7Hz), 4.86-4.96 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (2H, t, J = 8.8 Hz),7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 8.2, 5.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.38 (1H, s), 9.36 (1H, s).
【０６３６】
C) エチル 1-(2-((4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 547.6.
【０６３７】
D) 1-(2-((4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((4-(4-フルオロフェニル)-1-イソプロピル-1H-インドール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６３８】
実施例83
1-(2-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６３９】
A) 3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-エトキシベンズアルデヒド
3-クロロ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドとブロモシクロペンタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.62(2H, brs), 1.72 (2H, brs), 1.87-2.01 (4H, m), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.11(1H, brs), 7.32 (1H, s), 7.48 (1H, s), 9.82 (1H, s).
【０６４０】
B) エチル 1-(2-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 534.3.
【０６４１】
C) 1-(2-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-クロロ-4-(シクロペンチルオキシ)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６４２】
実施例84
1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６４３】
A) メチル 2-(ベンジルオキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、トルエン(100 mL)にメチル 3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモベンゾアート(10.0 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(6.53 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.92 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.43g)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(46.7 mL)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 5.22 (2H,s), 7.22-7.32 (3H, m), 7.33-7.40 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59-7.68(3H, m), 7.71 (1H, s).
【０６４４】
B) メチル 5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2-(ベンジルオキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(6.00 g)のメタノール(120 mL)溶液に20％水酸化パラジウム(50%含水、600 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のTHF(100mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(2.20 g)を加え、室温で30分間撹拌した後、ヨードエタン(3.34 g)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、固体を得た。得られた固体(1.34 g)の酢酸(6 mL)溶液に臭素(1.17 g)の酢酸エチル溶液を滴下した後、60℃から70℃の間で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、28％アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(850 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.27 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.44(1H, s), 7.56-7.65 (3H, m).
【０６４５】
C) 5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
水素化アルミニウムリチウム(679 mg)のTHF(50 mL)懸濁液に0℃でメチル5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(3.16 g)を加え、10分撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で1時間撹拌したのち、セライトでろ過した。得られたろ液に二酸化マンガン(11.7 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.40 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 1.25-1.33 (3H, m),4.09-4.19 (2H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.61-7.69 (2H, m), 7.71(1H, s), 10.19 (1H, s).
【０６４６】
D) 5-シクロプロピル-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、トルエン(12 mL)に5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(600 mg)とシクロプロピルボロン酸(239 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(114 mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(119 mg)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(2.79 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (2H, q, J = 5.0Hz), 0.95-1.03 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 4.10 (2H,q, J = 7.0 Hz), 7.05 (1H, s), 7.25 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.57-7.64(2H, m), 10.56 (1H, s).
【０６４７】
E) エチル 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(300 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と5-シクロプロピル-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(224 mg)のTHF(10mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(250 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(360 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.59 (2H, d, J = 5.0Hz), 0.85 (2H, d, J = 8.3 Hz), 1.11-1.21 (6H, m), 1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz),1.35-1.46 (2H, m), 1.89-1.97 (3H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 3.21 (2H, d, J = 8.0Hz), 3.31 (4H, s), 3.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.77 (2H, s), 4.01 (2H, q, J = 6.8Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.84 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.19 (2H, t, J = 8.7Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.2, 5.8 Hz).
【０６４８】
F) 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(330 mg)のエタノール(3.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.4 mL)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取し、水で洗浄して標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.63 (2H, m), 0.82-0.89 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.25 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.32-1.42 (2H, m), 1.86-2.00 (3H, m), 2.89 (2H, t, J = 10.3 Hz),3.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.24-3.38 (4H, m), 3.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.77(2H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.84 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.19 (2H, t, J =8.9 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 12.43 (1H, brs).
【０６４９】
実施例85
1-(2-((3-シクロプロピル-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６５０】
A) 3-ブロモ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒド
1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒド(3.00g)のDMF(12 mL)溶液にN-ブロモスクシンイミド(2.17 g)を0℃で加え、同温度で10分間撹拌した。反応混合物に水(10mL)を加え、20分間撹拌した後、析出した固体をろ取し、標題化合物(3.64 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 351.0.
【０６５１】
B) 3-シクロプロピル-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒド
3-ブロモ-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 312.1.
【０６５２】
C) エチル 1-(2-((3-シクロプロピル-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-シクロプロピル-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 577.5.
【０６５３】
D) 1-(2-((3-シクロプロピル-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((3-シクロプロピル-1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６５４】
実施例86
1-(2-((5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６５５】
A) エチル 1-(2-((5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 589.4.
【０６５６】
B) 1-(2-((5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((5-ブロモ-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６５７】
実施例87
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６５８】
A) 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒド
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.00 g)、ヨウ化ナトリウム(4.96 g)、アセトニトリル(100 mL)および水(20 mL)の混合物に次亜塩素酸tert-ブチル(3.73 mL)を0℃で滴下し、同温度で20分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(7.70 g)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz),4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.7 Hz),9.74 (1H, s), 10.48 (1H, brs).
【０６５９】
B) 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨード安息香酸
3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒド(12.0 g)、2-メチル-2-ブテン(26.1 mL)、tert-ブタノール(60 mL)、THF(60mL)および水(40 mL)の混合物にリン酸二水素ナトリウム(11.1g)を加えた後、氷冷下、亜塩素酸ナトリウム(16.7 g)を加え、20℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(11.0 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 6.8Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.7 Hz), 7.43 (1H, s), 7.84 (1H, s), 10.11 (1H, brs),12.75 (1H, brs).
【０６６０】
C) メチル 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾアート
3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨード安息香酸(11.0 g)のメタノール(80 mL)溶液に室温で濃硫酸(2.85 mL)を加え、同温度で終夜撹拌した後、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃で炭酸水素ナトリウムにより中和し、酢酸エチルと水を加えた後、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(10.7 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.80 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.86 (1H, s), 10.24(1H, brs).
【０６６１】
D) メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-ヨードベンゾアート
メチル 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾアート(3.00 g)、ブロモメチルベンゼン(1.75 g)、炭酸カリウム(1.55 g)およびDMF(15 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.50 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (3H, t, J = 6.8Hz), 3.84 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.07 (2H, s), 7.31-7.44 (3H, m),7.49-7.56 (3H, m), 7.90 (1H, s).
【０６６２】
E) メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-ヨードベンゾアート(1.41 g)、ヨウ化銅(I)(1.30 g)、N,N,N',N',N'',N''-ヘキサメチルリン酸トリアミド(3.06 g)およびDMF(25 mL)の混合物にメチルジフルオロ(フルオロスルホニル)アセタート(3.28 g)を加え、90℃で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(745 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.93 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 6.7 Hz), 5.19 (2H, s), 7.31-7.43 (3H, m),7.46-7.53 (2H, m), 7.78 (1H, s), 7.90 (1H, s).
【０６６３】
F) メチル 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(934mg)のエタノール(20 mL)とTHF(5 mL)の混合溶液に10%パラジウム炭素(55%含水、330mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣のエタノール(30 mL)溶液に10%パラジウム炭素(55%含水、300 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を濃縮して標題化合物(690 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.91(3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.54 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.90(1H, dd, J = 1.8, 0.5 Hz).
【０６６４】
G) メチル 3-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゾアート(687mg)のピリジン(10 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.10 g)を加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(939 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.50-1.55 (3H, m), 3.97 (3H,s), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, s).
【０６６５】
H) メチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 3-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(279 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(148mg)、フッ化セシウム(321 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(103mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(184 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.97(3H, s), 4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.06-7.12 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.76(1H, s), 8.02 (1H, s).
【０６６６】
I) (2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(72.9 mg)およびTHF(5 mL)の混合物に、0℃でメチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボキシラート(313mg)のTHF(5 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(0.2 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)、水(0.6 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(270 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.83(1H, brs), 3.98 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.78 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.03-7.10 (2H,m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.31 (1H, s).
【０６６７】
J) 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メタノール(267 mg)、トリエチルアミン(343 mg)およびDMSO(10 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(405 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(252 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.07(2H, q, J = 6.9 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.83(1H, s), 10.04 (1H, s).
【０６６８】
K) エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(280 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルバルデヒド(252mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(311 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(293 mg)を得た。 
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21(3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.50 (2H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6Hz), 2.93-3.03 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.34-3.43 (4H, m), 3.56 (2H, d, J = 8.7Hz), 3.71 (2H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz),7.03-7.09 (3H, m), 7.13-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, s).
【０６６９】
L) 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(276 mg)のエタノール(10 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(175mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.26(3H, s), 1.42-1.52 (2H, m), 2.14 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.96-3.06 (2H, m), 3.30(2H, brs), 3.38-3.45 (2H, m), 3.54 (2H, brs), 3.65-3.80 (2H, m), 3.89 (2H,brs), 3.94-4.01 (2H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.12-7.17 (2H, m), 7.26 (2H, s).
【０６７０】
実施例88
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６７１】
A) エチル 3-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート
3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸(50.0 g)のエタノール(400 mL)溶液に濃硫酸(5 mL)を加え、15時間加熱還流した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(55.2 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.42(2H, q, J = 7.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, s), 8.17 (1H, d, J =8.8 Hz), 10.50 (1H, s).
【０６７２】
B) エチル 3-(メトキシメトキシ)-4-ニトロベンゾアート
エチル 3-ヒドロキシ-4-ニトロベンゾアート(55.2 g)、炭酸カリウム(72.2 g)およびDMF(300 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(31.6 g)を加え、室温で48時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(65.8 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54(3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.35 (2H, s), 7.73-7.77 (1H, m), 7.78-7.82(1H, m), 7.96 (1H, d, J = 1.4 Hz).
【０６７３】
C) エチル 4-アミノ-3-(メトキシメトキシ)ベンゾアート
エチル 3-(メトキシメトキシ)-4-ニトロベンゾアート(65.8 g)、 THF(200 mL)およびエタノール(200 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(55%含水、6.00 g)を加え、水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をエタノール(400 mL)に溶解させ、10%パラジウム炭素(55%含水、4.00 g)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)で精製して標題化合物(57.4g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51(3H, s), 4.23 (2H, brs), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.24 (2H, s), 6.68 (1H, d, J= 8.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, s).
【０６７４】
D) エチル 4-アミノ-3-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート
エチル 4-アミノ-3-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(27.0 g)、硝酸銀(I)(24.4g)およびアセトニトリル(450 mL)の混合物に、0℃でヨウ素(31.9 g)のアセトニトリル(150 mL)およびTHF(20 mL)の混合溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。残渣に酢酸エチルとチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(26.0 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50(3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (2H, brs), 5.24 (2H, s), 7.62 (1H, s),8.05 (1H, s).
【０６７５】
E) エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート
エチル 4-アミノ-3-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(20.3g)のトルエン(400 mL)溶液にシクロプロピルボロン酸(9.95g)、2 M炭酸ナトリウム(116 mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(7.95 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(3.57 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.3 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.61-0.67 (2H, m), 0.89-0.96(2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.70 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.31 (2H,q, J = 7.1 Hz), 4.54 (2H, brs), 5.24 (2H, s), 7.50 (1H, s), 7.57 (1H, s).
【０６７６】
F) エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-ヒドロキシベンゾアート
エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(10.8g)のエタノール(150 mL)溶液に6 M塩酸(70 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(8.93 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.67 (2H, m), 0.89-0.96(2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.72 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz),7.40 (1H, s), 7.49 (1H, s).
【０６７７】
G) エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート
エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-ヒドロキシベンゾアート(8.91 g)のアセトニトリル(130 mL)溶液に0℃で2 M塩酸(101 mL)を加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム(3.61 g)の水溶液(65 mL)を加え、0℃で30分間撹拌した後、ヨウ化カリウム(26.7g)の水溶液(65 mL)を滴下し70℃で2時間撹拌した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.76 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 1.03-1.10(2H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.95-2.04 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz),5.62 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０６７８】
H) 3-シクロプロピル-5-(ヒドロキシメチル)-2-ヨードフェノール
エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(4.56 g)のTHF(150 mL)溶液に0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、32 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にさらに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、9.15 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を0℃で加え、セライトでろ過した。得られたろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、濃縮して標題化合物(3.86 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.63-0.70 (2H, m), 0.98-1.07(2H, m), 1.65 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.92-2.03 (1H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz),5.53 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.87 (1H, s).
【０６７９】
I) 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-(ヒドロキシメチル)-2-ヨードフェノール(3.86 g)、トリエチルアミン(5.39 g)およびDMSO(100 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(6.35 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.39 g)を得た。 
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.78 (2H, m), 1.06-1.14(2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 5.74 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.30 (1H,d, J = 1.6 Hz), 9.91 (1H, s).
【０６８０】
J) 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(251 mg)、炭酸セシウム(568 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(304 mg)を加え、60℃で14時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(299 mg)を得た。 
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.71-0.78 (2H, m), 1.10-1.18(2H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 4.47 (2H, q, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, s), 9.92 (1H,s).
【０６８１】
K) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(296 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(168 mg)、フッ化セシウム(364 mg)およびDME(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(117 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(245 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.77 (2H, m), 0.85-0.92(2H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 8.0 Hz), 7.11-7.18 (3H, m),7.25-7.31 (3H, m), 9.95 (1H, s).
【０６８２】
L) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(251 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(245mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(279 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(307 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.67 (2H, m), 0.74-0.81(2H, m), 1.19-1.30 (6H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 2.11 (2H, d,J = 13.6 Hz), 2.92-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.30-3.43 (4H, m), 3.52 (2H, d,J = 8.8 Hz), 3.62 (2H, s), 4.12-4.21 (4H, m), 6.52 (1H, s), 6.72 (1H, s),7.06-7.13 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m).
【０６８３】
M) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(292 mg)のエタノール(10 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.61-0.67 (2H, m), 0.76-0.84(2H, m), 1.26 (3H, s), 1.41-1.52 (2H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 2.14 (2H, d, J =13.4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 10.7 Hz), 3.30 (2H, brs), 3.37-3.46 (2H, m), 3.57(2H, brs), 3.88 (4H, brs), 4.18 (2H, q, J = 8.1 Hz), 6.56 (1H, s), 6.85 (1H,brs), 7.07-7.14 (2H, m), 7.22-7.25 (2H, m).
【０６８４】
実施例89
1-(2-((1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６８５】
A) エチル 1-(2-((1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 537.5.
【０６８６】
B) 1-(2-((1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((1-エチル-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1H-インドール-6-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６８７】
実施例90
1-(2-((2,2'-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６８８】
A) 2-エトキシ-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
3-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドとN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)を用いて、実施例16の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz),4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.38-7.42 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.54 (1H, d, J= 1.7 Hz), 9.98 (1H, s).
【０６８９】
B) 2,2'-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-エトキシ-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナートと(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.24-1.34 (6H, m), 3.99(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.05-4.13 (2H, m), 6.64-6.75 (2H, m), 7.14-7.23 (1H, m),7.36-7.50 (3H, m), 9.99 (1H, s).
【０６９０】
C) エチル 1-(2-((2,2'-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
2,2'-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 554.5.
【０６９１】
D) 1-(2-((2,2'-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,2'-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６９２】
実施例91
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６９３】
A) 2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-カルバルデヒド
2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(1.00 g)のアセトニトリル(10 mL)溶液にN-ヨードスクシンイミド(0.86 g)を加え、65℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水(3.0 mL)を加えた。析出した固体をろ取し、標題化合物(1.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 415.0.
【０６９４】
B) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 680.4.
【０６９５】
C) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０６９６】
実施例92
1-(2-((3-シクロプロピル-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０６９７】
A) 3-シクロプロピル-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2,6-ジエトキシ-4'-フルオロ-3-ヨードビフェニル-4-カルバルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.1.
【０６９８】
B) エチル 1-(2-((3-シクロプロピル-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3-シクロプロピル-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 594.5.
【０６９９】
C) 1-(2-((3-シクロプロピル-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((3-シクロプロピル-2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０７００】
実施例93
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７０１】
A) 3-シクロプロピル-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(352 mg)、炭酸カリウム(338 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に(ブロモメチル)シクロプロパン(248mg)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(408 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.42-0.49 (2H, m), 0.62-0.77(4H, m), 1.06-1.14 (2H, m), 1.29-1.41 (1H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.98 (2H, d,J = 6.5 Hz), 7.01 (1H, s), 7.08 (1H, s), 9.90 (1H, s).
【０７０２】
B) 2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(394 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(242mg)、フッ化セシウム(525 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(169mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(333 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.14-0.21 (2H, m), 0.43-0.51(2H, m), 0.68-0.74 (2H, m), 0.80-0.88 (2H, m), 1.02-1.13 (1H, m), 1.61-1.70(1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.13 (2H, t, J = 8.8 Hz),7.25-7.31 (3H, m), 9.93 (1H, s).
【０７０３】
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(330 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(323 mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(367 mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(380 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.09-0.16 (2H, m), 0.39-0.46(2H, m), 0.59-0.65 (2H, m), 0.71-0.78 (2H, m), 0.97-1.08 (1H, m), 1.19-1.30(6H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.63 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz),2.91-3.02 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.31-3.42 (4H, m), 3.52 (2H, d, J = 8.8 Hz),3.61 (2H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.42 (1H, s),6.69 (1H, s), 7.05-7.12 (2H, m), 7.23-7.30 (2H, m).
【０７０４】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(365 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で13時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(181 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.17 (2H, m),0.35-0.42 (2H, m), 0.54-0.60 (2H, m), 0.67-0.75 (2H, m), 0.94-1.04 (1H, m),1.14 (3H, s), 1.32-1.41 (2H, m), 1.45-1.54 (1H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.7 Hz),2.83-2.94 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.25-3.35 (4H, m), 3.42 (2H, d, J= 8.2 Hz), 3.53 (2H, s), 3.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.42 (1H, s), 6.76 (1H, s),7.17-7.31 (4H, m).
【０７０５】
実施例94
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７０６】
A) エチル 4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシベンゾアート
4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシ安息香酸(45.0 g)、濃硫酸(5 mL)およびエタノール(300 mL)の混合物を24時間加熱還流し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(48.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz),4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.82 (2H, brs), 7.31 (2H, s).
【０７０７】
B) エチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-プロポキシベンゾアート
エチル 4-ブロモ-3,5-ジヒドロキシベンゾアート(30.0 g)およびDMF(200 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(60%油性, 10.1 g)を加えて、窒素雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に1-ヨードプロパン(11.2 mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, t, J = 7.4 Hz),1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.95 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.37(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.74 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, J =1.8 Hz).
【０７０８】
C) エチル 4'-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-プロポキシビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 4-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-プロポキシベンゾアート(30.0 g)、リン酸三カリウム(63.0 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(34.6 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液、17.6 mL)、トルエン(200 mL)および水(100 mL)の混合物に酢酸パラジウム(1.11 g)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(31.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz),1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58-1.71 (2H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.39(2H, q, J = 7.1 Hz), 5.03 (1H, s), 7.10-7.23 (3H, m), 7.30-7.41 (3H, m).
【０７０９】
D) エチル 4'-フルオロ-2-プロポキシ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 4'-フルオロ-2-ヒドロキシ-6-プロポキシビフェニル-4-カルボキシラート(31.5 g)およびピリジン(200 mL)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(20.1 mL)を0℃で加えて、同温度で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲル(NH)のショートカラムに通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(44.6 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.96 (3H, m), 1.43(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.76 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.43 (2H, q,J = 7.2 Hz), 7.09-7.18 (2H, m), 7.28-7.38 (2H, m), 7.63 (2H, s).
【０７１０】
E) (2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メタノール
エチル 4'-フルオロ-2-プロポキシ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(44.6 g)、シクロプロピルボロン酸(22.3 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(6.38 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(156 mL)およびトルエン(250 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6.65g)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた生成物のTHF(150 mL)溶液を、水素化リチウムアルミニウム(3.50 g)のTHF(150 mL)懸濁液に窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(3.5 mL)および15％水酸化ナトリウム水溶液(3.5 mL)を加え、15分間撹拌した後、さらに水(10.5 mL)を加え30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(29.8 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.69 (2H, m),0.72-0.78 (2H, m), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.76 (3H, m), 3.84 (2H, t, J= 6.3 Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.51 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.03-7.13 (2H,m), 7.20-7.31 (2H, m).
【０７１１】
F) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メタノール(29.8 g)およびトルエン(200 mL)の混合物に二酸化マンガン(60.4 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(22.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.76 (2H, m),0.78-0.93 (5H, m), 1.57-1.73 (3H, m), 3.91 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.03 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.22-7.33 (3H, m), 9.94 (1H, s).
【０７１２】
G) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(20.3 g)およびギ酸(50 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(17.4 g)およびTHF(200 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.9g)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(25.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.65 (2H, m),0.70-0.78 (2H, m), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.52-1.65 (3H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.90-3.03(2H, m), 3.26 (2H, s), 3.31-3.44 (4H, m), 3.55 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.63 (2H,s), 3.82 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.40 (1H, s), 6.68 (1H,s), 7.03-7.11 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m).
【０７１３】
H) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(25.5 g)のエタノール(300 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(150 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、減圧下、乾燥させた。得られた残渣を結晶化(エタノール)させ、標題化合物(11.9 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.62 (2H, m),0.67-0.80 (5H, m), 1.14 (3H, s), 1.30-1.42 (2H, m), 1.43-1.56 (3H, m), 1.90(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.82-2.95 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.25-3.34(4H, m), 3.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.54 (2H, s), 3.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.41(1H, s), 6.75 (1H, s), 7.16-7.29 (4H, m).
【０７１４】
実施例95
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７１５】
A) 3-シクロプロピル-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(373 mg)、炭酸カリウム(358 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(416 mg)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(438 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.78 (2H, m), 1.09-1.16(2H, m), 2.12-2.21 (1H, m), 4.31 (2H, td, J = 12.7, 4.1 Hz), 6.04-6.37 (1H, m),7.07-7.13 (2H, m), 9.92 (1H, s).
【０７１６】
B) 2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(424 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(253mg)、フッ化セシウム(549 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(176mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で8時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(284 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.76 (2H, m), 0.83-0.91(2H, m), 1.62-1.71 (1H, m), 4.14 (2H, td, J = 12.9, 4.0 Hz), 5.68-5.99 (1H, m),7.10-7.17 (3H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 9.95 (1H, s).
【０７１７】
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(300 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(277 mg)とTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(333 mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(353 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.65 (2H, m), 0.73-0.80(2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.50 (2H, m), 1.54-1.64(1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.93-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.31-3.43(4H, m), 3.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.63 (2H, s), 4.04 (2H, td, J = 13.1, 4.2Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.62-5.94 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.71 (1H, s),7.06-7.12 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m).
【０７１８】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(338 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で16時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(182 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.64 (2H, m),0.69-0.78 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.32-1.42 (2H, m), 1.46-1.55 (1H, m), 1.91(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.84-2.94 (2H, m), 3.17 (2H, brs), 3.26-3.34 (4H, m),3.45 (2H, brs), 3.57 (2H, brs), 4.19 (2H, td, J = 14.5, 3.5 Hz), 5.95-6.27 (1H,m), 6.51 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.18-7.30 (4H, m), 12.42 (1H, brs).
【０７１９】
実施例96
1-(2-((2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７２０】
A) 2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-エトキシ-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナートと、(2-ベンジルオキシ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.18-1.29 (3H, m), 4.04(2H, q, J = 7.0 Hz), 5.04 (2H, s), 6.68-6.80 (2H, m), 7.11-7.33 (6H, m),7.36-7.53 (3H, m), 10.00 (1H, s).
【０７２１】
B) エチル 1-(2-((2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 616.5.
【０７２２】
C) 1-(2-((2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０７２３】
実施例97
1-(2-((2-シアノ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７２４】
A) 6-エトキシ-4'-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-2-イルトリフルオロメタンスルホナート
6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート(1.20 g)、THF(10 mL)およびメタノール(10 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(58.1 mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(940 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.29 (3H, m), 4.04(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.76 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.04-7.18 (2H, m),7.30 (2H, dd, J = 8.9, 5.4 Hz).
【０７２５】
B) 4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート
6-エトキシ-4'-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-2-イルトリフルオロメタンスルホナート(940 mg)、イミダゾール(325 mg)およびDMF(10 mL)の混合物にtert-ブチルジメチルクロロシラン(539 mg)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.11 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.15 (6H, s), 0.98 (9H,s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.78 (2H, s), 6.96 (2H,s), 7.06-7.16 (2H, m), 7.31 (2H, dd, J = 8.9, 5.4 Hz).
【０７２６】
C) 6-エトキシ-4'-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-2-カルボニトリル
4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-2-イル トリフルオロメタンスルホナート(1.11 g)、シアン化亜鉛(0.769 g)およびDMF(10 mL)の混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(252mg)を加えて、アルゴン雰囲気下100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とTHF(10 mL)の混合物にテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 M THF溶液3.27 mL)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(571 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz),4.04 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (2H, brs), 7.06-7.17 (2H, m), 7.21 (1H, s),7.28-7.34 (1H, m), 7.40 (2H, dd, J = 9.0, 5.4 Hz).
【０７２７】
D) 6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-カルボニトリル
6-エトキシ-4'-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ビフェニル-2-カルボニトリル(571 mg)、トリエチルアミン(0.880 mL)およびDMSO(10 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.00 g)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(176 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 6.9 Hz),4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 9.0, 5.3Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.4 Hz), 10.00 (1H, s).
【０７２８】
E) エチル 1-(2-((2-シアノ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(374 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を、6-エトキシ-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-2-カルボニトリル(176 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(208 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(240 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 535.3.
【０７２９】
F) 1-(2-((2-シアノ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シアノ-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(230 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(1.3 mL)、メタノール(5 mL)、およびTHF(3 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物(195 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, s), 1.23 (3H,t, J = 6.9 Hz), 1.32-1.48 (2H, m, J = 3.9 Hz), 1.77-2.00 (2H, m), 2.92 (2H, t,J = 10.3 Hz), 3.15-3.30 (2H, m), 3.46 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.20-4.56 (6H, m), 7.24-7.38 (2H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.60-7.84 (2H, m),12.43 (1H, brs).
【０７３０】
実施例98
1-(2-(4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７３１】
A) (3,5-ジエトキシ-4-ヨードフェニル)メタノール
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(2.0 g)のジエチルエーテル(20 mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mトルエン溶液、8.05 mL) を0℃で加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して標題化合物(1.86 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.70 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.13 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz),6.51 (2H, s).
【０７３２】
B) tert-ブチル((3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)オキシ)ジメチルシラン
(3,5-ジエトキシ-4-ヨードフェニル)メタノールを用いて、実施例97の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.94 (9H,s), 1.47 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.09 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (2H, t, J = 0.8Hz), 6.47 (2H, s).
【０７３３】
C) (4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)ボロン酸
tert-ブチル((3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)オキシ)ジメチルシラン(500 mg)のTHF(4.0 mL)溶液にn-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、1.07 mL)を-78℃で加え、-78℃で10分間撹拌した。反応混合物にトリス(トリメチルシリル) ボラート(0.576 mL)を-78℃で加え、室温で50分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、1 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 355.2.
【０７３４】
D) 2-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)-3,5-ジフルオロピリジン
(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)ボロン酸と2-ブロモ-3,5-ジフルオロピリジンを用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 424.1.
【０７３５】
E) (4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシフェニル)メタノール
2-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)-3,5-ジフルオロピリジン(288 mg)のTHF(5.0 mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M THF溶液、1.02 mL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(202 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 310.1.
【０７３６】
F) 4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド
(4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシフェニル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 308.0.
【０７３７】
G) エチル1-(2-(4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 573.3.
【０７３８】
H) 1-(2-(4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(4-(3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０７３９】
実施例99
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７４０】
A) エチル 3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンゾアート
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(500 mg)、トリメチル(ペンタフルオロエチル)シラン(317 mg)、フッ化カリウム(96mg)、ヨウ化銅(I)(392 mg)およびDMF(5 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.1.
【０７４１】
B) 3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンズアルデヒド
エチル 3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンゾアート(479 mg)を用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.43 (6H, t, J = 7.0 Hz),4.11-4.17 (4H, m), 7.06 (2H, s), 9.94 (1H, s).
【０７４２】
C) エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンズアルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 578.3.
【０７４３】
D) 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(ペンタフルオロエチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０７４４】
実施例100
1-(2-(4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７４５】
A) エチル 4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンゾアート
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(2.87 g)、ヨウ化銅(234 mg)、シクロブチル亜鉛 ブロミド(0.5 M THF溶液、24.6 mL)およびTHF(20 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(669 mg)を加えて、アルゴン雰囲気下60℃で3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をシリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.48 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.44 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.78-2.07 (2H, m), 2.16-2.35 (2H, m), 2.49-2.71 (2H,m), 3.86-4.02 (1H, m), 4.06 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.17(2H, s).
【０７４６】
B) 4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(144 mg)およびTHF(20 mL)の混合物にエチル 4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンゾアート(1.48 g)のTHF(20 mL)溶液を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に水(0.2 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.2 mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をトリエチルアミン(2.11 mL)およびDMSO(10 mL)に混合し、その混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.61 g)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.77-2.03 (2H, m), 2.21-2.36 (2H, m), 2.49-2.70 (2H, m), 3.90-4.04 (1H, m),4.08 (4H, q, J = 7.0 Hz), 7.00 (2H, s), 9.85 (1H, s).
【０７４７】
C) エチル 1-(2-(4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(750 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド(488 mg)、およびTHF(5 mL)の混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(625 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(929 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 514.3.
【０７４８】
D) 1-(2-(4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(4-シクロブチル-3,5-ジエトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(926 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.41 mL)、メタノール(5mL)およびTHF(5 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した後、HPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(10 mM 炭酸アンモニウム含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄し、標題化合物(407 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, s), 1.35-1.53(8H, m), 1.78-1.99 (2H, m), 2.10-2.29 (4H, m), 2.47-2.69 (2H, m), 2.90-3.05(2H, m), 3.25 (2H, s), 3.34-3.46 (2H, m), 3.52 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.71 (2H,d, J = 10.1 Hz), 3.80 (2H, s), 3.85-4.03 (5H, m), 6.45 (2H, s).
【０７４９】
実施例101
1-(2-((1-ベンジル-5-イソプロピル-1H-ピラゾロ[3,4-d][1,3]チアゾール-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
ベンジルヒドラジン 二塩酸塩を用いて、実施例21の工程A、工程B、工程C、工程D、工程E、工程F、工程Gおよび実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０７５０】
実施例102
1-(2-((2'-(シクロプロピルメトキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７５１】
A) 2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2'-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(2.45 g)、6 M塩酸(30 mL)および酢酸(100 mL)の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下、濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し標題化合物(1.50 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz),4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.71-6.83 (2H, m),7.18-7.25 (1H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.54-7.63 (2H, m), 10.03 (1H, s).
【０７５２】
B) 2'-(シクロプロピルメトキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ0.14-0.26 (2H, m),0.45-0.57 (2H, m), 1.00-1.15 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.78 (2H, d, J= 6.5 Hz), 4.02-4.15 (2H, m), 6.57-6.81 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 6.8Hz), 7.35-7.55 (3H, m), 10.00 (1H, s).
【０７５３】
C) エチル 1-(2-((2'-(シクロプロピルメトキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
2'-(シクロプロピルメトキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 580.5.
【０７５４】
D) 1-(2-((2'-(シクロプロピルメトキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2'-(シクロプロピルメトキシ)-2-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０７５５】
実施例103
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７５６】
A) 2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1-ブロモ-2-メトキシエタンを用いて、実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.1.
【０７５７】
B) エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 584.5.
【０７５８】
C) 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０７５９】
実施例104
1-(2-((2-シクロプロピル-6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７６０】
A) 3-シクロプロピル-5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(361 mg)、炭酸カリウム(347 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に2-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロプロパン(322 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(461 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.77 (2H, m), 1.07-1.15(2H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.59-1.70 (1H, m), 2.11-2.23 (2H, m), 4.11-4.18(1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.4 Hz),9.91 (1H, s).
【０７６１】
B) 2-シクロプロピル-6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-5-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(448mg)のDME(10 mL)溶液に、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(248 mg)、フッ化セシウム(539 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(173mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(390 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.75 (2H, m), 0.83-0.90(2H, m), 1.03-1.14 (1H, m), 1.37-1.48 (1H, m), 1.62-1.71 (1H, m), 1.80-1.94(1H, m), 4.03 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.24-7.30(3H, m), 9.94 (1H, s).
【０７６２】
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(379 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(378 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(421 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(490 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.66 (2H, m), 0.72-0.79(2H, m), 0.98-1.09 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.50(3H, m), 1.55-1.64 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz),2.92-3.01 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.53 (2H, d, J = 8.7 Hz),3.62 (2H, s), 3.85-3.92 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz),6.45 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.05-7.12 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m).
【０７６３】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(467 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去して、標題化合物(407 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.67 (2H, m), 0.74-0.82(2H, m), 0.98-1.12 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.33-1.51 (3H, m), 1.54-1.66 (1H, m),1.75-1.92 (1H, m), 2.13 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.94-3.08 (2H, m), 3.32 (2H, s),3.36-3.46 (2H, m), 3.64 (2H, brs), 3.84-4.03 (6H, m), 6.51 (1H, s), 6.83 (1H,brs), 7.06-7.13 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m).
【０７６４】
実施例105
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７６５】
A) 2-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)-5-フルオロピリジン
(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)ボロン酸と2-ブロモ-5-フルオロピリジンを用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 406.2.
【０７６６】
B) (3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタノール
2-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)-5-フルオロピリジンを用いて、実施例98の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.1.
【０７６７】
C) 3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド
(3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.1.
【０７６８】
D) エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 555.3.
【０７６９】
E) 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(5-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０７７０】
実施例106
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７７１】
A) 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(342 mg)、炭酸カリウム(491 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(531 mg)を加え、70℃で4時間撹拌した。反応混合物に1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(2.66 g)と炭酸カリウム(1.64 g)を加え、70℃で15時間撹拌した後、さらに1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(2.66 g)と炭酸カリウム(1.64 g)を加え、70℃で6時間撹拌した。反応混合物に1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(2.66 g)と炭酸カリウム(1.64 g)を加え、70℃で15時間撹拌した後、さらに1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパン(2.66 g)と炭酸カリウム(1.64 g)を加え、70℃で7時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(382 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.76 (2H, m), 1.08-1.15(2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 2.70-2.83 (2H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.5 Hz), 7.06(1H, s), 7.10 (1H, s), 9.92 (1H, s).
【０７７２】
B) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ベンズアルデヒド(368 mg)のDME(10 mL)溶液に(4-フルオロフェニル)ボロン酸(201mg)、フッ化セシウム(436 mg)および(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(140 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(283 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 0.82-0.91(2H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 2.36-2.51 (2H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.4 Hz),7.07-7.15 (3H, m), 7.22-7.27 (3H, m), 9.95 (1H, s).
【０７７３】
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(266 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(270mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(295 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(324 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m), 0.72-0.78(2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 1.53-1.63(1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.31-2.45 (2H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 3.26(2H, s), 3.31-3.42 (4H, m), 3.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.63 (2H, s), 4.07 (2H,t, J = 6.6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.04-7.11(2H, m), 7.23 (2H, dd, J = 8.5, 5.6 Hz).
【０７７４】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(314 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ジイソプロピルエーテル/酢酸エチル)させ、標題化合物(193 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m), 0.75-0.82(2H, m), 1.25 (3H, s), 1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.64 (1H, m), 2.12 (2H, d, J =13.4 Hz), 2.32-2.46 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.31-3.47 (4H, m), 3.58-3.82(2H, m), 3.86-4.18 (6H, m), 6.52 (1H, s), 6.89 (1H, brs), 7.05-7.11 (2H, m),7.21 (2H, dd, J = 8.4, 5.5 Hz).
【０７７５】
実施例107
1-(2-((2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７７６】
A) エチル 3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-5-エトキシベンゾアート
ブロモメチルベンゼン(9.03 mL)、炭酸カリウム(14.3 g)、エチル 4-ブロモ-3-エトキシ-5-ヒドロキシベンゾアート(20.0 g)およびDMF(200 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層をシリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄して標題化合物(22.5 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz),1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz),5.21 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.32-7.44(3H, m), 7.46-7.54 (2H, m).
【０７７７】
B) エチル 2-(ベンジルオキシ)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 3-(ベンジルオキシ)-4-ブロモ-5-エトキシベンゾアート(22.5 g)、リン酸三カリウム(37.8 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(24.9 g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液、10.5 mL)、トルエン(150 mL)および水(75 mL)の混合物に酢酸パラジウム(666 mg)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(23.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz),5.07 (2H, s), 7.08 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.15-7.43 (9H, m).
【０７７８】
C) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-(ベンジルオキシ)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(15.0 g)、10%パラジウム炭素(55%含水、4.05 g)およびTHF(150 mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(11.7 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz),5.07 (1H, t, J = 10.6 Hz), 7.10-7.24 (3H, m), 7.29-7.40 (3H, m).
【０７７９】
D) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(2.20 g)およびTHF(15 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性, 434 mg)を0℃で加えて、同温度で30分間撹拌した。反応混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.87 g)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.41 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03-4.14 (2H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz),7.07-7.19 (2H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.64 (2H, s).
【０７８０】
E) エチル 2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(2.41 g)、ヨウ化銅(158 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(451 mg)およびTHF(5 mL)の混合物にシクロブチル亜鉛 ブロミド(0.5 M THF溶液、22.1 mL)を加えて、アルゴン雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.05 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-2.16 (6H, m), 3.25-3.57 (1H, m), 4.00 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.99-7.16 (4H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.74 (1H, d, J = 0.9 Hz).
【０７８１】
F) 2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(87.0 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にエチル 2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(1.05 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、0℃で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.2 mL)および15％水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)を順次加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.2 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をDMSO(10 mL)に溶解し、その溶液にトリエチルアミン(1.28 mL)と三酸化硫黄ピリジン錯体(977 mg)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(581 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz),1.66-2.20 (6H, m), 3.24-3.56 (1H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.04-7.18 (4H,m), 7.29 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.48-7.61 (1H, m), 10.02 (1H, s).
【０７８２】
G) エチル 1-(2-((2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(966 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(581 mg)およびTHF(5 mL)に混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(619 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した後、さらに反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.06 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.21 (3H, s), 1.22-1.30 (3H, m), 1.38-1.56 (2H, m), 1.66-2.21 (8H, m),2.89-3.05 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.32-3.46 (5H, m), 3.53-3.63 (2H, m), 3.69(2H, s), 3.92 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.11-4.24 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 1.2 Hz),6.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.01-7.15 (4H, m).
【０７８３】
H) 1-(2-((2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロブチル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(1.00 g)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.32 mL)、メタノール(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物(756 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.17 (6H, m),1.30-1.47 (2H, m), 1.59-2.05 (8H, m), 2.82-3.02 (2H, m), 3.19-3.51 (7H, m),3.96 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.10-4.52 (4H, m), 7.06-7.26 (6H, m).
【０７８４】
実施例108
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７８５】
A) tert-ブチル 4-(2,6-ジエトキシ-4-(エトキシカルボニル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート
エチル 3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンゾアート(1.00 g)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラート(849 mg)、炭酸セシウム(1.34 g)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(112 mg)、THF(5 mL)および水(1 mL)を混合し、その混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(900 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H-(Boc)]+ 320.1.
【０７８６】
B) tert-ブチル 4-(2,6-ジエトキシ-4-(エトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(2,6-ジエトキシ-4-(エトキシカルボニル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシラートを用いて、実施例87の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H-(Boc)]+ 322.2.
【０７８７】
C) エチル 3,5-ジエトキシ-4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾアート塩酸塩
tert-ブチル 4-(2,6-ジエトキシ-4-(エトキシカルボニル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例3の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.3.
【０７８８】
D) エチル 3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンゾアート
エチル 3,5-ジエトキシ-4-(ピペリジン-4-イル)ベンゾアート 塩酸塩(350mg)のTHF(3 mL)溶液にトリエチルアミン(297mg)と2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル トリフルオロメタンスルホナート (552 mg)を加え、60℃で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し標題化合物(450 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
【０７８９】
E) 3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンズアルデヒド
エチル 3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンゾアートを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.1.
【０７９０】
F) エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンズアルデヒドとtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 675.3.
【０７９１】
G) 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０７９２】
実施例109
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の光学活性体
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸のラセミ体(260 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAK IA(LG021) 46 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 700/300/3)にて分取し、保持時間の小さい化合物を標題化合物(101 mg)として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.09-1.19 (9H, m), 1.27-1.45 (2H, m), 1.92 (2H, t, J = 13.6 Hz), 2.89 (2H,t, J = 10.5 Hz), 3.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.19-3.43(4H, m), 3.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.59 (2H, s), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 6.61(2H, s), 7.10-7.19 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 12.44 (1H, brs).
保持時間(IA) 4.73分
【０７９３】
実施例110
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の光学活性体
1-(2-((2,6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-8-メチル-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸のラセミ体(260 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAK IA(LG021) 46 mmID×150 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 700/300/3)にて分取し、保持時間の大きい化合物を標題化合物(102 mg)として得た。
保持時間(IA) 7.63分
【０７９４】
実施例111
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０７９５】
A) 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒドと1-ブロモ-2-メトキシエタンを用いて、実施例93の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.76 (2H, m), 1.06-1.13(2H, m), 2.11-2.22 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.25 (2H,t, J = 4.7 Hz), 7.03 (1H, s), 7.13 (1H, s), 9.91 (1H, s).
【０７９６】
B) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(2-メトキシエトキシ)ベンズアルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例93の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 0.81-0.87(2H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.54-3.60 (2H, m), 4.06-4.12 (2H, m),7.06 (1H, s), 7.09-7.15 (2H, m), 7.25-7.32 (3H, m), 9.93 (1H, s).
【０７９７】
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例93の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 580.3.
【０７９８】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例93の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
【０７９９】
実施例112
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０８００】
A) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ビニルビフェニル-4-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、トルエン(40 mL)にエチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(3.50 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.09 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(461 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(514mg)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(16 mL)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.45 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.25 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.76 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.34 (1H, dd, J =17.5, 11.0 Hz), 7.16-7.33 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.84 (1H, s).
【０８０１】
B) エチル 2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ビニルビフェニル-4-カルボキシラート(2.45 g)、ヨウ化ナトリウム(1.17 g)およびTHF(25 mL)の混合物にトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(4.03 mL)を加え、窒素雰囲気下70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.66 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-1.87 (2H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 4.05 (2H,q, J = 6.8 Hz), 4.31-4.40 (2H, m), 7.21-7.35 (4H, m), 7.47 (1H, s), 7.53 (1H,d, J = 0.9 Hz).
【０８０２】
C) 2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(521 mg)のTHF(50 mL)懸濁液にエチル 2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(2.50 g)を加え、20分撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で1時間撹拌したのち、不溶物をろ別した。得られたろ液をシリカゲルに通し、減圧下、濃縮した。得られた残渣のTHF(50 mL)溶液に二酸化マンガン(5.97 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物 (1.94 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.77-1.96 (2H, m), 2.64 (1H, td, J = 12.2, 8.8 Hz), 4.08 (2H, q, J = 6.9Hz), 7.19-7.37 (4H, m), 7.52 (2H, d, J = 1.8 Hz), 10.01 (1H, d, J = 0.8 Hz).
【０８０３】
D) エチル1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(715 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(600 mg)のTHF (10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(596 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(960 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.21 (9H, m),1.36-1.45 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.48-2.52 (1H,m), 2.82-2.91 (2H, m), 3.16 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.27-3.30 (4H, m), 3.42-3.46(2H, m), 3.57-3.61 (2H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.78(1H, s), 6.93 (1H, s), 7.19-7.26 (4H, m).
【０８０４】
E) 1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(915 mg)のエタノール(11 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(5.9 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、半分量まで減圧下、濃縮し、析出した固体をろ取し、標題化合物(270 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.17 (6H, m),1.32-1.43 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.8 Hz), 2.47-2.57 (1H,m), 2.88 (2H, t, J = 10.4 Hz), 3.12-3.21 (2H, m), 3.22-3.40 (4H, m), 3.43-3.50(2H, m), 3.60 (2H, brs), 3.97 (2H, q, J = 6.6 Hz), 6.78 (1H, s), 6.94 (1H, s),7.17-7.28 (4H, m).
【０８０５】
実施例113
trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
【０８０６】
A) メチル 4'-フルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(18.0 g) 、リン酸三カリウム(41.2 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(18.1g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液,23.0 mL)、トルエン(200 mL)および水(100mL)の混合物に酢酸パラジウム(1.45 g)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、有機層を分離した。水層を2 M塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。あせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(メタノール)させ、標題化合物(16.4g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.23-7.36(4H, m), 7.73-7.82 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.9 Hz), 10.60 (1H, brs).
【０８０７】
B) メチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 4'-フルオロ-3-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(16.4 g)の酢酸エチル(200 mL)溶液に室温で臭素(13.8 g)を滴下し、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(メタノール)させ、標題化合物(11.4g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 323.0, 325.0.
【０８０８】
C) メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、トルエン(100 mL)にメチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(10.5 g)、シクロプロピルボロン酸(5.55 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.33 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.48g)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(48.4 mL)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、有機層を分離後、水層に2 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(メタノール)させ、標題化合物(9.65g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.56 (2H, m),0.72-0.81 (2H, m), 1.65-1.78 (1H, m), 3.90 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.25-7.35(2H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 10.35 (1H, s).
【０８０９】
D) メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(4.14 g)、炭酸カリウム(4.00 g)およびDMF(70 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(1.75 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物にクロロ(メトキシ)メタン(1.75 g)と炭酸カリウム(4.00 g)を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.06 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.61-0.69 (2H, m), 0.77-0.86(2H, m), 1.70-1.83 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.04 (1H,s), 7.08-7.16 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m).
【０８１０】
E) (2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(975 mg)のTHF(15 mL)懸濁液に、0℃でメチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(4.04g)のTHF(55 mL)溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水(1 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)、水(3 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.65 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m), 0.75-0.83(2H, m), 1.72-1.83 (1H, m), 2.24 (1H, t, J = 6.5 Hz), 3.49 (3H, s), 4.70 (2H,d, J = 6.4 Hz), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.06-7.14 (2H, m),7.35-7.43 (2H, m).
【０８１１】
F) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノール(3.63 g)、トリエチルアミン(3.64 g)およびDMSO(70 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(3.82 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.26 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.65-0.72 (2H, m), 0.78-0.87(2H, m), 1.69-1.80 (1H, m), 3.52 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.09-7.17(2H, m), 7.39-7.47 (3H, m), 10.48 (1H, s).
【０８１２】
G) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(3.22 g)のメタノール(60 mL)溶液に室温で6 M塩酸(25 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を室温で8 M水酸化ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.67 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.58-0.65 (2H, m), 0.79-0.87(2H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.09-7.21 (3H, m), 7.38-7.46 (2H, m),9.88 (1H, s), 10.85 (1H, s).
【０８１３】
H) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(256 mg)、炭酸カリウム(276mg)およびDMF(10 mL)の混合物に室温でヨードメタン(213 mg)を加え、70℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(263 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.76-0.85(2H, m), 1.67-1.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.10-7.19 (2H, m),7.39-7.47 (3H, m), 10.45 (1H, s).
【０８１４】
I) メチルtrans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート  塩酸塩(232 mg)、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(261 mg)、トリエチルアミン(163 mg)およびTHF(10 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(341 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(370 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.55-0.62 (2H, m), 0.72-0.81(2H, m), 1.30-1.58 (4H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.93-2.13 (4H, m), 2.23-2.44(2H, m), 3.20 (2H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.66-3.71 (5H, m),3.79 (3H, s), 6.69 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.06-7.15 (2H, m), 7.36-7.44 (2H, m).
【０８１５】
J) trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(362 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(268 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.49-0.57 (2H, m), 0.72-0.81(2H, m), 1.21-1.44 (4H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 1.82-1.99 (4H, m), 2.11-2.23(1H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 3.18-3.27 (4H, m), 3.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.56(2H, s), 3.76 (3H, s), 6.75 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.22-7.31 (2H, m), 7.43-7.53(2H, m), 12.08 (1H, brs).
【０８１６】
実施例114
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０８１７】
A) 4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(25.0 g) 、リン酸三カリウム(74.0 g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(24.4g)、トリシクロヘキシルホスフィン(20%トルエン溶液、41.3mL)、トルエン(250 mL)および水(125 mL)の混合物に酢酸パラジウム(2.61 g)を加えて、アルゴン雰囲気下90℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をメタノール(150 mL)により結晶化させ、標題化合物(16.0 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (3H, s), 7.31-7.41(3H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82-7.91 (2H, m),10.37 (1H, s).
【０８１８】
B) 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド
4'-フルオロ-3-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(16.0 g)のDMF(90mL)溶液に1,3-ジブロモ-1,3,5-トリアジナン-2,4,6-トリオン(10.6 g)を15℃から30℃で加え、40分間撹拌した後、水(30mL)を加え、さらに1時間撹拌した。析出した固体をろ取し、DMF(15mL)と水(15 mL)の混合液および水(30 mL)で順次洗浄し、標題化合物(20.6 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (3H, s), 7.25 (1H,s), 7.29-7.40 (2H, m), 7.54 (2H, dd, J = 8.4, 5.6 Hz), 7.91 (1H, s), 10.30 (1H,s).
【０８１９】
C) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、トルエン(250 mL)に2-ブロモ-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(20.6 g)、シクロプロピルボロン酸(10.3 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(4.10 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(4.27g)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルのショートカラム(ヘキサン/酢酸エチル)に通した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をエタノール(50 mL)と水(10 mL)の混合液で結晶化させ、得られた結晶をエタノール(85 mL)で洗浄し、標題化合物(9.70 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ0.62-0.71 (2H, m),0.77-0.86 (2H, m), 1.66-1.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.09-7.19(2H, m), 7.38-7.48 (3H, m), 10.45 (1H, s).
【０８２０】
D) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート シュウ酸塩
ギ酸(26 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(13.0 g)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド(9.21 g)およびTHF(78 mL)に混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.8g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を5%食塩水で洗浄し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル(130 mL)に溶解し、その溶液にシュウ酸(3.38 g)を70℃で加え、同温度で30分間撹拌した。さらに室温で終夜撹拌した後、固体をろ取し、酢酸エチル(39 mL)で洗浄し、標題化合物(19.2 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 0.58-0.71 (2H, m),0.75-0.89 (2H, m), 1.23 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43-1.57 (2H, m),1.73-1.85 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 14.1 Hz), 3.00 (2H, t, J = 10.7 Hz),3.36-3.50 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28-4.50 (6H, m),6.92 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.20 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.46 (2H, dd, J = 8.5,5.5 Hz).
【０８２１】
E) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
酢酸エチル(200 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)の混合液にエチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート  シュウ酸塩(19.2 g)を加え、室温で30分間撹拌した後、有機層を減圧下、濃縮した。得られた残渣のエタノール(150 mL)溶液に4 M水酸化ナトリウム水溶液(50 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、2 M塩酸(100 mL)で中和した後、室温で30分間、0℃で30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(ジメチルスルホキシド/エタノール)を行い、標題化合物(12.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.49-0.57 (2H, m),0.71-0.81 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.29-1.44 (2H, m), 1.68-1.80 (1H, m), 1.90(2H, d, J = 13.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 10.5 Hz), 3.15 (2H, d, J = 6.2 Hz),3.23-3.39 (4H, m), 3.45 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.55 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 6.75(1H, s), 6.84 (1H, s), 7.22-7.32 (2H, m), 7.48 (2H, dd, J = 8.6, 5.6 Hz).
【０８２２】
実施例115
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０８２３】
A) 2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを用いて、実施例106の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz),2.45 (2H, qt, J = 10.5, 6.5 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 6.5Hz), 6.69 (1H, dd, J = 10.6, 2.5 Hz), 6.77 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.22 (1H,dd, J = 8.3, 6.7 Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.45-7.49(1H, m), 10.00 (1H, s).
【０８２４】
B) エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 622.3.
【０８２５】
C) 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８２６】
実施例116
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０８２７】
A) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(900 mg)、炭酸セシウム(941 mg)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(72mg)、ピロリジン-2-オン(211 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(19mg)およびトルエン(10 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.1.
【０８２８】
B) (2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル)メタノール
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(2-オキソピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用い、THFの代わりにトルエンを用いて、実施例43の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 316.1.
【０８２９】
C) 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル)メタノールを用いて、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.1.
【０８３０】
D) 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ピロリジン-1-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒドとtert-ブチル7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Gおよび実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８３１】
実施例117
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０８３２】
A) 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒドと1-ブロモ-3-メトキシプロパンを用いて、実施例93の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.70-0.77 (2H, m), 1.06-1.14(2H, m), 2.09-2.21 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.20 (2H,t, J = 6.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.3 Hz), 9.91 (1H,s).
【０８３３】
B) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(3-メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒドと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例93の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 0.80-0.87(2H, m), 1.60-1.69 (1H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 3.24-3.31 (5H, m), 4.04 (2H, t,J = 6.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.23-7.29 (3H, m), 9.94 (1H, s).
【０８３４】
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例93の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 594.3.
【０８３５】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-メトキシプロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例93の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
【０８３６】
実施例118
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０８３７】
A) メチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート
エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(8.89g)のメタノール(150 mL)溶液に6 M塩酸(60 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して精製物を得た。得られた精製物のアセトニトリル(100 mL)溶液に0℃で2 M塩酸(68 mL)を加え、同温度で30分間撹拌した。反応混合物に亜硝酸ナトリウム(2.45 g)の水溶液(50 mL)を加え、0℃で30分間撹拌した後、ヨウ化カリウム(18.1g)の水溶液(50 mL)を滴下し70℃で3時間撹拌した。反応混合物を0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.68 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.76 (2H, m), 1.03-1.10(2H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.61 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０８３８】
B) メチル 3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンゾアート
メチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(3.68 g)、炭酸カリウム(2.40 g)およびDMF(70 mL)の混合物にヨードエタン(2.35 g)を加え、60℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.92 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.68-0.74 (2H, m), 1.02-1.09(2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.08-2.17 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.16 (2H,q, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, s), 7.26 (1H, s).
【０８３９】
C) (3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードフェニル)メタノール
メチル 3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンゾアート(3.14 g)のTHF(50 mL)溶液に0℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、15 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にさらに水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5 Mトルエン溶液、15 mL)を加え、室温で2時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を0℃で加え、室温で30分間撹拌した後、セライトでろ過した。得られたろ液を減圧下、濃縮して標題化合物(2.89 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.61-0.70 (2H, m), 0.98-1.06(2H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.72 (1H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 4.10(2H, q, J = 6.9 Hz), 4.61 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.54 (1H, s), 6.68 (1H, s).
【０８４０】
D) 3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンズアルデヒド
(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードフェニル)メタノール(2.89g)、トリエチルアミン(2.75 g)およびDMSO(50mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(2.89 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.44 g)とトリエチルアミン(1.38 g)を加え、室温で2時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.76 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.69-0.76 (2H, m), 1.05-1.14(2H, m), 1.52 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.10-2.23 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.01 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.91 (1H, s).
【０８４１】
E) エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(3.03 g)とギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(2.76 g)およびTHF(50 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.36 g)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.91 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m), 0.96-1.04(2H, m), 1.20 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.53 (5H, m), 2.05-2.14(3H, m), 2.91-3.01 (2H, m), 3.23 (2H, s), 3.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.33-3.41(2H, m), 3.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.56 (2H, s), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, s), 6.58 (1H, s).
【０８４２】
F) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(380 mg)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(207 mg)、フッ化セシウム(298 mg)およびDME(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(96 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(214 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.54-0.69 (2H, m), 0.70-0.77(2H, m), 1.17-1.29 (9H, m), 1.39-1.61 (3H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz),2.91-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.33-3.44 (4H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 3.65(2H, s), 3.96 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.71(1H, s), 6.83-6.96 (2H, m), 7.17-7.26 (1H, m).
【０８４３】
G) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(214 mg)のエタノール(6 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(106 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.60 (2H, m), 0.66-0.75(2H, m), 1.07-1.17 (6H, m), 1.30-1.50 (3H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.7 Hz),2.83-2.94 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.25-3.36 (4H, m), 3.44 (2H, d, J= 8.3 Hz), 3.55 (2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.45 (1H, s), 6.78 (1H, s),7.07-7.16 (1H, m), 7.22-7.35 (2H, m).
【０８４４】
実施例119
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4',5'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(46.5 mg)のDME(0.9 mL)溶液に、(3,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸(28.1 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.66 mg)と1.6  M炭酸カリウム水溶液(0.1 ml)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)と酢酸エチル(3 mL)を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18、移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣に、エタノール(0.5mL)、THF(0.5 mL)および2 M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、60℃で終夜撹拌し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相：アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(15.2 mg)を得た。
【０８４５】
実施例120
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',3',4',5'-テトラフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,3,4,5-テトラフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４６】
実施例121
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',6'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,6-ジフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４７】
実施例122
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4',5'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,4,5-トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４８】
実施例123
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとフェニルボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８４９】
実施例124
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５０】
実施例125
1-(2-((3'-クロロ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５１】
実施例126
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロ-3'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-フルオロ-3-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５２】
実施例127
1-(2-((2'-クロロ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-クロロ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５３】
実施例128
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロ-2'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-フルオロ-2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５４】
実施例129
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５５】
実施例130
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',4'-ジフルオロ-5'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,4-ジフルオロ-5-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５６】
実施例131
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５７】
実施例132
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2',3',4'-トリフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,3,4-トリフルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５８】
実施例133
1-(2-((4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シアノ-2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８５９】
実施例134
1-(2-((2'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６０】
実施例135
1-(2-((2-シクロプロピル-2',6-ジエトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６１】
実施例136
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６２】
実施例137
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-フルオロ-4'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-フルオロ-4-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６３】
実施例138
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６４】
実施例139
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６５】
実施例140
1-(2-((2'-クロロ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-クロロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６６】
実施例141
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-(トリフルオロメチル)フェニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６７】
実施例142
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(6-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(6-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６８】
実施例143
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(6-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(6-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８６９】
実施例144
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８７０】
実施例145
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(6-メチルピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(6-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８７１】
実施例146
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとピリジン-3-イルボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８７２】
実施例147
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(5-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８７３】
実施例148
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(2-フルオロピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８７４】
実施例149
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(5-メチルピリジン-3-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-メチルピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８７５】
実施例150
1-(2-(4-(5-クロロ-2-チエニル)-3-シクロプロピル-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-クロロ-2-チエニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８７６】
実施例151
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(5-メチル-2-チエニル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-メチル-2-チエニル)ボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８７７】
実施例152
1-(2-(3,4-ジシクロプロピル-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例119と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８７８】
実施例153
1-(2-((4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(46.5 mg)のDME(0.9 mL)溶液に、(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸(26.4 mg)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(5.66 mg)および1.6 M炭酸カリウム水溶液(0.1 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1 mL)と酢酸エチル(3 mL)を加え撹拌した後、有機層を抽出し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。得られた残渣に、エタノール(0.5mL)、THF(0.5 mL)および1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.5 mL)を加え、40℃で1時間撹拌し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させた。残渣をHPLC (カラム:YMC Triart C18, 移動相:アセトニトリル/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液)で精製し、空気噴き付け装置により溶媒を蒸発させ、標題化合物(5.29 mg)を得た。
【０８７９】
実施例154
1-(2-((4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シアノ-3-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８８０】
実施例155
1-(2-((3'-クロロ-4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-クロロ-4-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８８１】
実施例156
1-(2-((3'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８８２】
実施例157
1-(2-((3'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８８３】
実施例158
1-(2-((5'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシ-2'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5-シアノ-2-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８８４】
実施例159
1-(2-((4'-シアノ-2-シクロプロピル-6-エトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(4-シアノフェニル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８８５】
実施例160
1-(2-(3-シクロプロピル-4-(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(5,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８８６】
実施例161
1-(2-(3-シクロプロピル-4-(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)-5-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヨードベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートと(2,6-ジフルオロピリジン-3-イル)ボロン酸を用いて、実施例153と同様の方法により標題化合物を得た。
【０８８７】
実施例162
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０８８８】
A) 3-エトキシ-5-ヨード-4-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンズアルデヒド(9.41 g)、炭酸カリウム(8.90 g)およびDMF(120 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(3.89 g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.20 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.67(3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.33 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.86(1H, d, J = 1.8 Hz), 9.81 (1H, s).
【０８８９】
B) 3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド
3-エトキシ-5-ヨード-4-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド(9.20 g)、シクロプロピルボロン酸(3.53 g)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(41 mL)およびトルエン(150 mL)の混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(1.75 g)およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(1.66 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して精製物を得た。得られた精製物のメタノール(100 mL)溶液に6 M塩酸(50mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去し酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.21 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.71-0.79 (2H, m), 0.97-1.05(2H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.12-2.24 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz),6.38 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.7 Hz), 9.76 (1H, s).
【０８９０】
C) 2-シクロプロピル-6-エトキシ-4-ホルミルフェニル トリフルオロメタンスルホナート
3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5.59 g)のピリジン(100 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.5 g)を加え、室温で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルと1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.24 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.79-0.87 (2H, m), 1.10-1.19(2H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.07-2.21 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz),7.05 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.90 (1H, s).
【０８９１】
D) 2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-6-エトキシ-4-ホルミルフェニル トリフルオロメタンスルホナート(810 mg)、(3,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(756mg)、フッ化セシウム(1.09 g)およびDME(15mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(350mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(257 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.67-0.74 (2H, m), 0.78-0.86(2H, m), 1.16 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.52-1.64 (1H, m), 4.05 (2H, q, J = 6.9 Hz),7.08-7.16 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.33-7.42 (2H, m), 7.45-7.56 (1H,m), 9.96 (1H, s).
【０８９２】
E) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(257 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(244 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(285mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(332 mg)を得た。 
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.58-0.67 (2H, m), 0.71-0.80(2H, m), 1.17-1.31 (9H, m), 1.39-1.63 (3H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz),2.90-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.31-3.44 (4H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.62(2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.41 (1H, s), 6.69(1H, s), 6.97-7.04 (1H, m), 7.07-7.23 (2H, m).
【０８９３】
F) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(320 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(233 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.65 (2H, m), 0.70-0.80(2H, m), 1.10-1.19 (6H, m), 1.32-1.43 (2H, m), 1.45-1.57 (1H, m), 1.91 (2H, d,J = 13.8 Hz), 2.83-2.97 (2H, m), 3.20-3.57 (8H, m), 3.61-3.87 (2H, m), 3.96(2H, q, J = 7.0 Hz), 6.55 (1H, brs), 6.90 (1H, brs), 7.02-7.10 (1H, m),7.23-7.34 (1H, m), 7.40-7.51 (1H, m).
【０８９４】
実施例163
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０８９５】
A) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、トルエン(40 mL)にエチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(2.50 g)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(2.41 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(329 mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(367 mg)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(11.5 mL)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.10 g)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.29 (6H, m), 1.41(3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.93(1H, s), 5.03 (1H, s), 7.04 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.53 (1H,d, J = 1.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.3 Hz).
【０８９６】
B) エチル 2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
窒素雰囲気下、THF（10 mL）にエチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(プロパ-1-エン-2-イル)ビフェニル-4-カルボキシラート(500 mg)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン (0.79mL)およびヨウ化ナトリウム(228 mg)を加え、70℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下、留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(540 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 379.1.
【０８９７】
C) 2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(108 mg)のTHF(50 mL)懸濁物にエチル 2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(540 mg)を加え、20分撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で1時間撹拌したのち、不溶物をろ別した。得られたろ液をシリカゲルパッドに通し、減圧下、濃縮した。得られた残渣をTHF (50 mL)に溶解し、その溶液に二酸化マンガン (1.24 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(395 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.18 (1H, m), 1.23(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3H, s), 1.35-1.44 (1H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 7.13(2H, t, J = 8.3 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.47 (1H, s), 9.99 (1H,s).
【０８９８】
D) エチル1-(2-((2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(445 mg)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(390 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(371mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(610 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.98-1.07 (1H, m), 1.17(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, s), 1.23-1.29 (7H, m), 1.41-1.50 (2H, m), 2.11(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.92-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.32-3.43 (4H, m), 3.55(2H, d, J = 8.8 Hz), 3.66 (2H, d, J = 3.3 Hz), 3.88-3.99 (2H, m), 4.16 (2H, q,J = 7.1 Hz), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.04-7.12 (2H, m), 7.18-7.31 (2H, m).
【０８９９】
E) 1-(2-((2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(600 mg)のエタノール(7 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.5 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を2 M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(メタノール)を行い、標題化合物(353mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.14 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.23-1.49 (4H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.8 Hz),2.89 (2H, t, J = 10.2 Hz), 3.09-3.23 (2H, m), 3.24-3.40 (4H, m), 3.43-3.51 (2H,m), 3.61 (2H, brs), 3.93 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.84-6.94 (2H, m), 7.16-7.32 (4H,m).
【０９００】
実施例164
1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９０１】
A) エチル 3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート
エチル 4-アミノ-3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(603mg)のDMSO(8 ｍL)溶液に水素化ナトリウム(273 mg)を0℃で加えて、室温で30分撹拌した。反応混合物に1,5-ジブロモペンタン(0.929 mL)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(487 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.73 (2H, m),0.91-1.01 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58-1.69 (6H, m), 2.40-2.52 (1H,m), 3.05-3.20 (4H, m), 3.52 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.21 (2H, s),7.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０９０２】
B) エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート
エチル 3-シクロプロピル-5-(メトキシメトキシ)-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート(577 mg)のエタノール(10 mL)溶液に6 M塩酸(2.88 mL)を室温で加えて、70℃で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(292 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.77-0.85 (2H, m),0.96-1.05 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58-1.97 (6H, m), 1.99-2.13 (1H,m), 2.95 (2H, brs), 3.37 (2H, brs), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 (1H, d, J =2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.07 (1H, s).
【０９０３】
C) エチル 3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート
エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート(292 mg)のDMF(6 mL)溶液に炭酸カリウム(209 mg)とヨードエタン(0.105 mL)を加えて、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷して水を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(251 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.70 (2H, m),0.89-0.99 (2H, m), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.58-1.69 (6H, m), 2.43-2.54 (1H, m), 3.13 (4H, brs), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz),4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０９０４】
D) (3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノール
エチル 3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート(251 mg)のTHF(8 mL)溶液に水素化リチウムアルミニウム(60.0 mg)を0℃で加え、同温度で15分間撹拌した。反応混合物に硫酸ナトリウム十水和物(510 mg)を0℃で加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトでろ過後、ろ液を減圧下、濃縮して標題化合物(221 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.63 (2H, m),0.85-0.95 (2H, m), 1.41-1.47 (4H, m), 1.50 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.56-1.69 (5H,m), 2.54-2.65 (1H, m), 3.08 (4H, brs), 4.02 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.56 (2H, d, J= 6.0 Hz), 6.33 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０９０５】
E) 3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)メタノール(217 mg)、トリエチルアミン(0.329 mL)およびDMSO(5 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(251 mg)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物(76.0 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.72 (2H, m),0.94-1.05 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58-1.69 (6H, m), 2.37-2.51 (1H,m), 3.11-3.22 (4H, m), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.17(1H, d, J = 1.9 Hz), 9.80 (1H, s).
【０９０６】
F) エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(158 mg)およびギ酸(2 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド(75.7mg)およびTHF(3 mL)と混合し、その混合物を室温で2時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(88.0 mg)を室温で加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(121 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.53-0.61 (2H, m),0.86-0.91 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.25 (4H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.50 (5H, m),1.58 (8H, brs), 2.05-2.16 (2H, m), 2.51-2.63 (1H, m), 2.88-3.02 (3H, m), 3.23(2H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 3.52 (2H, s),3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 2.1 Hz),6.57 (1H, d, J = 1.7 Hz).
【０９０７】
G) 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3-シクロプロピル-5-エトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(112 mg)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.624 mL)、メタノール(2 mL)およびTHF(2 mL)の混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を1 M塩酸で中和し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(64.0 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.63 (2H, m), 0.87-0.97(2H, m), 1.27 (3H, s), 1.37-1.51 (5H, m), 1.63 (4H, brs), 2.09-2.24 (5H, m),2.47-2.65 (1H, m), 2.86-3.20 (5H, m), 3.26 (2H, s), 3.37-3.47 (2H, m),3.48-3.55 (2H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 3.78 (2H, s), 3.92-4.03 (2H, m), 6.27(1H, d, J = 1.9 Hz), 6.64 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０９０８】
実施例165
1-(2-((2-シクロプロピル-2'-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９０９】
A) 3-シクロプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド
3-ブロモ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 163.1.
【０９１０】
B) 2-シクロプロピル-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナート
3-シクロプロピル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例16の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.81-0.89 (2H, m),1.12-1.20 (2H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J= 2.1 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 9.98 (1H, s).
【０９１１】
C) 2'-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4-ホルミルフェニルトリフルオロメタンスルホナートと(2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例16の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 347.1.
【０９１２】
D) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2'-(ベンジルオキシ)-2-シクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例102の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (2H, d, J = 4.7 Hz),0.89-1.03 (2H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 7.11-7.19 (1H, m),7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.7, 1.7Hz), 10.01 (1H, s).
【０９１３】
E) 2-シクロプロピル-2'-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-2'-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドとヨードエタンを用いて、実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.1.
【０９１４】
F) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-2'-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 550.3.
【０９１５】
G) 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０９１６】
実施例166
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９１７】
A) エチル 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート
エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(3.42 g)、炭酸カリウム(2.85 g)およびDMF(60 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(1.25 g)を加え、室温で60時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.69 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 1.03-1.10(2H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.07-2.17 (1H, m), 3.53 (3H, s), 4.36 (2H,q, J = 7.2 Hz), 5.30 (2H, s), 7.27 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.5Hz).
【０９１８】
B) エチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(メトキシメトキシ)ベンゾアート(3.68g)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(2.05 g)、フッ化セシウム(4.46 g)およびDME(80 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(1.43 g)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.37 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.67-0.74 (2H, m), 0.76-0.83(2H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56-1.63 (1H, m), 3.29 (3H, s), 4.38 (2H,q, J = 7.1 Hz), 5.08 (2H, s), 7.09-7.16 (2H, m), 7.25-7.32 (3H, m), 7.62 (1H,s).
【０９１９】
C) (2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(780 mg)のTHF(70 mL)懸濁液に、0℃でエチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(3.37g)のTHF(10 mL)溶液を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(1 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)および水(3 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.83 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.62-0.67 (2H, m), 0.72-0.79(2H, m), 1.55-1.62 (1H, m), 1.69 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.30 (3H, s), 4.66 (2H,d, J = 5.6 Hz), 5.03 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.07-7.13 (2H, m),7.24-7.29 (2H, m).
【０９２０】
D) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-イル)メタノール(2.81 g)、トリエチルアミン(2.83 g)およびDMSO(80 mL)の混合物に室温で三酸化硫黄ピリジン錯体(2.96 g)を加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(1.48 g)とトリエチルアミン(1.41 g)を加え、室温で1時間撹拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.65 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.69-0.75 (2H, m), 0.80-0.87(2H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 3.32 (3H, s), 5.10 (2H, s), 7.11-7.18 (3H, m),7.25-7.31 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.95 (1H, s).
【０９２１】
E) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(メトキシメトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(2.65 g)のメタノール(70 mL)溶液に6 M塩酸(30 mL)を加え、70℃で2時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を室温で8 M水酸化ナトリウム水溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.14 g)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.68-0.75 (2H, m), 0.79-0.86(2H, m), 1.50-1.59 (1H, m), 4.92 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.22-7.31 (3H, m),7.33-7.40 (2H, m), 9.93 (1H, s).
【０９２２】
F) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
(1-フルオロシクロプロピル)メタノール(289 mg)、トリエチルアミン(650 mg)およびTHF(10 mL)の混合物にメタンスルホニルクロリド(552 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(400 mg)、炭酸カリウム(431 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に加え、70℃で72時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(391 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.52-0.62 (2H, m), 0.69-0.78(2H, m), 0.81-0.91 (2H, m), 0.93-1.08 (2H, m), 1.62-1.74 (1H, m), 4.22 (2H, d,J = 18.1 Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.26-7.32 (3H, m), 9.94 (1H, s).
【０９２３】
G) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(406 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド(384 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(451 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(488 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.46-0.56 (2H, m), 0.59-0.66(2H, m), 0.71-0.80 (2H, m), 0.88-1.02 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.39-1.52 (2H, m), 1.55-1.67 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz),2.90-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.30-3.44 (4H, m), 3.53 (2H, d, J = 9.0 Hz),3.62 (2H, s), 4.06-4.21 (4H, m), 6.45 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.04-7.12 (2H, m),7.23-7.29 (2H, m).
【０９２４】
H) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(480 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で4時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.77 (6H, m), 0.87-0.99(2H, m), 1.14 (3H, s), 1.31-1.43 (2H, m), 1.45-1.57 (1H, m), 1.91 (2H, d, J =13.7 Hz), 2.81-2.95 (2H, m), 3.15 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.26-3.36 (4H, m), 3.44(2H, d, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, s), 4.12-4.25 (2H, m), 6.47 (1H, s), 6.83 (1H,s), 7.18-7.32 (4H, m).
【０９２５】
実施例167
1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ペンタフルオロエチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９２６】
A) メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-(ペンタフルオロエチル)ベンゾアート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-ヨードベンゾアート(980 mg)、トリメチル(ペンタフルオロエチル)シラン(914mg)、フッ化カリウム(249 mg)、ヨウ化銅(I)(996mg)およびDMF(5 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、80℃で6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリガゲルのショートカラム(酢酸エチル)に通し、減圧下、溶媒を留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(961 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.93 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.15 (2H, s), 7.31-7.42 (3H, m), 7.48(2H, d, J = 7.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０９２７】
B) メチル 3-エトキシ-5-(ペンタフルオロエチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-5-(ペンタフルオロエチル)ベンゾアート(1.00 g)のメタノール(20 mL)とTHF(4 mL)の混合溶液に20%水酸化パラジウム(50%含水、800 mg)を加え、水素雰囲気下50℃で2時間撹拌した。触媒をろ別した後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をピリジン(10 mL)に溶解させ、その溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(698 mg)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.51-1.55 (3H, m), 3.97(3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.91 (2H, s).
【０９２８】
C) メチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ペンタフルオロエチル)ビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 3-エトキシ-5-(ペンタフルオロエチル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート(300 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(113mg)、炭酸セシウム(329 mg)、(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(27.0 mg)、THF(5 mL)および水(1 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下、130℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(264 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz),3.97 (3H, s), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.02-7.15 (4H, m), 7.75 (1H, s), 7.93(1H, s).
【０９２９】
D) 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ペンタフルオロエチル)ビフェニル-4-カルバルデヒド
メチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ペンタフルオロエチル)ビフェニル-4-カルボキシラート(264 mg)およびTHF(15 mL)の混合物に窒素雰囲気下、氷冷下にて水素化リチウムアルミニウム(25 mg)で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(1 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、30分間撹拌した後、さらに水(3 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のDMSO(5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.28 mL)と三酸化硫黄ピリジン錯体(214 mg)を加えて、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(244 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.03(2H, q, J = 7.0 Hz), 7.02-7.16 (4H, m), 7.60 (1H, s), 7.73 (1H, s), 10.04 (1H,s).
【０９３０】
E) 1-(2-((2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ペンタフルオロエチル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
ギ酸(5 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(385 mg)を加え、60℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(ペンタフルオロエチル)ビフェニル-4-カルバルデヒド(244mg)およびTHF(10 mL)に溶解させ、その溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(214 mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにもう一度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して精製物を得た。得られた精製物のエタノール(10 mL)溶液に8 M水酸化ナトリウム水溶液(0.07 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を6 M塩酸で中和した後、半分量まで減圧下、濃縮し、析出した固体をろ取した。得られた固体はHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(62.0 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.14 (3H, s), 1.37 (2H, t, J = 9.7 Hz), 1.91 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.89(2H, t, J = 10.4 Hz), 3.20 (2H, brs), 3.25-3.33 (4H, m), 3.47 (2H, brs), 3.71(2H, brs), 3.98 (2H, q, J = 6.8 Hz), 7.08-7.33 (6H, m), 12.42 (1H, brs).
【０９３１】
実施例168
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９３２】
A) エチル 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(2-オキソプロポキシ)ベンゾアート
エチル 3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンゾアート(606 mg)、炭酸カリウム(504 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に1-ブロモアセトン(499 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(651 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.71-0.76 (2H, m), 1.05-1.13(2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.19 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.37 (2H,q, J = 7.1 Hz), 4.60 (2H, s), 7.15 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.1Hz).
【０９３３】
B) エチル 3-シクロプロピル-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ヨードベンゾアート
エチル 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-(2-オキソプロポキシ)ベンゾアート(325 mg)のトルエン(10 mL)溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(647 mg)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(311 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.69-0.76 (2H, m), 1.04-1.11(2H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91 (3H, t, J = 18.9 Hz), 2.08-2.18 (1H,m), 4.21 (2H, t, J = 11.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.4 Hz).
【０９３４】
C) エチル 2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 3-シクロプロピル-5-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4-ヨードベンゾアート(541 mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(277mg)、フッ化セシウム(601 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(193mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(475 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.68-0.76 (2H, m), 0.78-0.85(2H, m), 1.37-1.48 (6H, m), 1.58-1.70 (1H, m), 4.05 (2H, t, J = 11.2 Hz), 4.40(2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.23-7.31 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.4Hz).
【０９３５】
D) (2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(98.0 mg)のTHF(7 mL)懸濁液に、0℃でエチル2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(468 mg)のTHF(3mL)溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で、水(0.2 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(0.2 mL)、水(0.6 mL)を順次加え、セライトでろ過した後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(401 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.75-0.83(2H, m), 1.38 (3H, t, J = 18.9 Hz), 1.58-1.72 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 11.2Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.58 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.06-7.14 (2H, m),7.22-7.30 (2H, m).
【０９３６】
E) 2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
(2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メタノール(387 mg)、トリエチルアミン(349 mg)およびDMSO(10 mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(366 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(366 mg)とトリエチルアミン(349 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した後、さらに三酸化硫黄ピリジン錯体(366 mg)とトリエチルアミン(349 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(366 mg)とトリエチルアミン(349 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(240 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.70-0.77 (2H, m), 0.83-0.92(2H, m), 1.41 (3H, t, J = 18.8 Hz), 1.62-1.74 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 11.1Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 9.95 (1H, s).
【０９３７】
F) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(241 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(232 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(268 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(281 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.67 (2H, m), 0.72-0.81(2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30-1.52 (5H, m), 1.55-1.66(1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.4 Hz), 2.91-3.03 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.31-3.44(4H, m), 3.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.63 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 11.3 Hz),4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.47 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.05-7.13 (2H, m),7.22-7.29 (2H, m).
【０９３８】
G) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(272 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、60℃で4時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(192 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.65 (2H, m), 0.69-0.79(2H, m), 1.14 (3H, s), 1.30-1.57 (6H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.82-2.94(2H, m), 3.14 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.35 (4H, m), 3.44 (2H, d, J = 8.0 Hz),3.55 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 12.1 Hz), 6.50 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.19-7.30(4H, m).
【０９３９】
実施例169
1-(2-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９４０】
A) 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-プロポキシベンズアルデヒド
DMF(3.0 mL)に3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(330 mg)と1-ヨードプロパン(389mg)および炭酸カリウム(317 mg)を加え、80℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.69-0.76 (2H, m),1.02-1.10 (5H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.09-2.19 (1H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.2Hz), 7.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.94 (1H, s).
【０９４１】
B) 2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
アルゴン雰囲気下、トルエン(5.0 mL)に3-シクロプロピル-4-ヨード-5-プロポキシベンズアルデヒド(290 mg)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(277 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(54.1 mg)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0)(56.3 mg)および2 M炭酸ナトリウム水溶液(1.3 mL)を加え、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(250 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.1.
【０９４２】
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(301 mg)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(250 mg)のTHF (10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(251 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.54-0.76 (4H, m), 0.81(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.63 (5H, m),2.11 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.90-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.31-3.44 (4H, m),3.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.62 (2H, s), 3.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.12-4.21(2H, m), 6.45 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.82-6.96 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m).
【０９４３】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2',4'-ジフルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(327 mg)のエタノール(3.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.1 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(エタノール/水)を行い、標題化合物(192 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.51-0.69 (2H, m), 0.74(2H, dd, J = 8.5, 3.2 Hz), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, s), 1.38-1.63(5H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.99 (2H, t, J = 10.9 Hz), 3.27 (2H, s), 3.42 (2H,d, J = 12.7 Hz), 3.54 (2H, d, J = 9.9 Hz), 3.74 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.79-3.87(4H, m), 6.47 (1H, s), 6.73 (1H, s), 6.82-6.96 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m).
【０９４４】
実施例170
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９４５】
A) 2-シクロプロピル-6-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチル メタンスルホナートを用いて、実施例166の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 361.2.
【０９４６】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-6-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例166の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 626.5.
【０９４７】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例166の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
【０９４８】
実施例171
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の光学活性体
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸のラセミ体(350 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAKADH(LA145) 46 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 700/700/150)にて分取し、保持時間の小さい化合物を標題化合物(126 mg)として得た。
保持時間(ADH) 3.61分
【０９４９】
実施例172
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸の光学活性体
1-(2-((2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸のラセミ体(350 mg)をSFC(カラム:CHIRALPAKADH(LA145) 46 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/メタノール/ジエチルアミン = 700/700/150)にて分取し、保持時間の大きい化合物を標題化合物(136 mg)として得た。
保持時間(ADH) 4.96分
【０９５０】
実施例173
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９５１】
A) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと3-(メチルスルホニル)プロピル 4-メチルベンゼンスルホナートを用いて、実施例166の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 377.1.
【０９５２】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例166の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 642.5.
【０９５３】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例166の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
【０９５４】
実施例174
1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９５５】
A) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(417 mg)を加え、70℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣とシクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(300 mg)のTHF (10 mL)溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(335 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(200 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 564.2.
【０９５６】
B) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(200 mg)のメタノール(3 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.4 mL)を加え、60℃で2日間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、30分間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(メタノール)を行い、標題化合物(65.0mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.61 (2H, m),0.67-0.82 (5H, m), 1.11 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.35 (2H, d, J = 9.8 Hz),1.43-1.55 (3H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.1 Hz), 2.81 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.14(2H, brs), 3.26-3.39 (4H, m), 3.40-3.59 (4H, m), 3.92 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.42(1H, s), 6.77 (1H, s), 7.15-7.29 (4H, m).
【０９５７】
実施例175
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-エトキシエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９５８】
A) 2-シクロプロピル-6-(2-エトキシエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1-ブロモ-2-エトキシエタンを用いて、実施例166の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2.
【０９５９】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-エトキシエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-6-(2-エトキシエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例166の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 594.5.
【０９６０】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-エトキシエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(2-エトキシエトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例166の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
【０９６１】
実施例176
1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９６２】
A) tert-ブチル((3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)オキシ)ジメチルシラン
(3,5-ジエトキシ-4-ヨードフェニル)メタノール(3.67 g)、イミダゾール(1.16 g)およびDMF(10 mL)の混合物に、tert-ブチルジメチルクロロシラン(2.06 g)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.56 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.95 (9H,s), 1.48 (6H, t, J = 7.0 Hz), 4.10 (4H, q, J = 6.9 Hz), 4.70 (2H, s), 6.47 (2H,s).
【０９６３】
B) 1-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)シクロブタノール
tert-ブチル((3,5-ジエトキシ-4-ヨードベンジル)オキシ)ジメチルシラン(4.56 g)およびTHF(30 mL)の混合物に、n-ブチルリチウム(1.6 Mヘキサン溶液、9.80 mL)を-78℃で加え、同温度で10分間撹拌した。反応混合物にシクロブタノン(1.17 mL)を-78℃で加えて室温まで昇温し、50分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液と1 M塩酸を順次加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.94 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.95 (9H,s), 1.41 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.68-1.85 (1H, m), 2.15-2.39 (1H, m), 2.39-2.50(2H, m), 2.61 (1H, s), 2.65-2.83 (2H, m), 4.02 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H,s), 6.49 (2H, s).
【０９６４】
C) tert-ブチル((3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンジル)オキシ)ジメチルシラン
1-(4-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2,6-ジエトキシフェニル)シクロブタノール(1.94 g)およびDMF(25 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油性, 0.245 g)を加えて、0℃で30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(0.478 mL)を加えて室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.63 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.11 (6H, s), 0.96 (9H,s), 1.40 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.68-1.86 (1H, m), 2.08-2.29 (1H, m), 2.34-2.67(4H, m), 3.15 (3H, s), 4.01 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.69 (2H, s), 6.49 (2H, s).
【０９６５】
D) (3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)フェニル)メタノール
tert-ブチル((3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンジル)オキシ)ジメチルシラン(1.63 g)およびTHF(25 mL)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M THF溶液、6.20 mL)を室温で加えて、30分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.05 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.67-1.85 (2H, m), 2.06-2.29 (1H, m), 2.39-2.69 (4H, m), 3.14 (3H, s), 4.02(4H, q, J = 7.0 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.52 (2H, s).
【０９６６】
E) 3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンズアルデヒド
(3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)フェニル)メタノールを用いて、実施例16の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (6H, t, J = 7.0 Hz),1.68-1.87 (1H, m), 2.08-2.28 (1H, m), 2.43-2.67 (4H, m), 3.15 (3H, s), 4.09(4H, q, J = 7.0 Hz), 7.01 (2H, s), 9.89 (1H, s).
【０９６７】
F) エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 544.5.
【０９６８】
G) 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(3,5-ジエトキシ-4-(1-メトキシシクロブチル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０９６９】
実施例177
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９７０】
A) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1-ヨードプロパンを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ0.52-0.62 (2H, m),0.73-0.85 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.85 (3H, m), 4.11 (2H, t, J= 6.4 Hz), 7.02 (1H, s), 7.27-7.38 (3H, m), 7.50-7.59 (2H, m), 10.37 (1H, s).
【０９７１】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 564.3.
【０９７２】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０９７３】
実施例178
1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９７４】
A) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(352 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(327 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(377mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(445 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz),1.22-1.30 (9H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 1.56 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.14 (2H, d, J= 13.0 Hz), 2.85-2.97 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.33-3.38 (2H, m), 3.39-3.49 (2H,m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.97 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, q, J =7.1 Hz), 6.53 (2H, s), 7.04-7.24 (3H, m).
【０９７５】
B) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-3',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(428 mg)のメタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、80℃で8時間撹拌した。反応混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、80℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取した。得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(340 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, t, J = 7.5 Hz),1.18 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.41 (2H, m), 1.50 (2H, q, J = 7.3 Hz),1.88-2.00 (2H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 3.27-3.50 (8H, m), 3.70 (2H, brs), 3.98(4H, q, J = 6.9 Hz), 6.72 (2H, brs), 7.06-7.14 (1H, m), 7.23-7.33 (1H, m),7.33-7.44 (1H, m).
【０９７６】
実施例179
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９７７】
A) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと1-ブロモ-2-メトキシエタンを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.2.
【０９７８】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 580.3.
【０９７９】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2-メトキシエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０９８０】
実施例180
1-(2-((2,5-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９８１】
A) 6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(600 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.82 mL)、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.00 g)および4-ジメチルアミノピリジン(28.6 mg)のTHF(15 ml)溶液を70℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、1 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(647 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-1.02 (4H, m),1.83-1.95 (1H, m), 7.31-7.41 (3H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 7.74 (1H, s), 10.07(1H, s).
【０９８２】
B) 2,5-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-ホルミルビフェニル-3-イル トリフルオロメタンスルホナートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.72 (2H, m),0.75-0.90 (4H, m), 0.96-1.05 (2H, m), 1.72-1.85 (1H, m), 2.69-2.80 (1H, m),6.91 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.46-7.54 (2H, m), 10.47 (1H,s).
【０９８３】
C) エチル 1-(2-((2,5-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2,5-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 546.2.
【０９８４】
D) 1-(2-((2,5-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,5-ジシクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０９８５】
実施例181
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９８６】
A) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと2-ヨードプロパンを用い、炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.61 (2H, m),0.75-0.83 (2H, m), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.73 (1H, tt, J = 8.4, 5.3 Hz),4.77-4.88 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.27-7.37 (3H, m), 7.49-7.58 (2H, m), 10.34(1H, s).
【０９８７】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 564.2.
【０９８８】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【０９８９】
実施例182
1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９９０】
A) 2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
4-ブロモ-3,5-ジエトキシベンズアルデヒド(4.0 g)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(5.80 g)、リン酸三カリウム(12.5 g)およびジオキサン(50 mL)の混合物を45分間脱気し、(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(1.20g)とテトラブチルアンモニウムブロミド(945 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、14時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチルを加え、セライトでろ過した。得られたろ液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.30 g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (6H, t, J = 6.96 Hz),4.02-4.13 (4H, m), 7.10 (1H, td, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.22-7.28 (3H, m), 7.33 (1H,q, J = 8.3 Hz), 9.98 (1H, s).
【０９９１】
B) エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(351 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(327 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(377mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(442 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz),1.20-1.29 (9H, m), 1.36-1.48 (2H, m), 1.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.14 (2H, d, J= 13.1 Hz), 2.85-2.97 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.32-3.38 (2H, m), 3.39-3.49 (2H,m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.93-4.03 (4H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.53 (2H, s), 6.79-6.91 (2H, m), 7.19-7.27 (1H, m).
【０９９２】
C) 1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2,6-ジエトキシ-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(423 mg)のメタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で7時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した。さらに2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(338 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (3H, t, J = 7.4 Hz),1.16 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.29-1.41 (2H, m), 1.50 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.95(2H, d, J = 13.4 Hz), 2.76-2.93 (2H, m), 3.20-3.53 (10H, m), 3.94-4.06 (4H, m),6.79 (2H, brs), 7.02-7.12 (1H, m), 7.15-7.32 (2H, m).
【０９９３】
実施例183
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９９４】
A) 3-シクロプロピル-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(301 mg)、炭酸カリウム(289 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(460 mg)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(392 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.69-0.77 (2H, m), 1.07-1.16(2H, m), 1.34-1.47 (1H, m), 1.58-1.72 (1H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 4.10-4.28(2H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.91 (1H, s).
【０９９５】
B) 2-シクロプロピル-6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(383mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(212 mg)、フッ化セシウム(461 mg)およびDME(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(148 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(170 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.68-0.76 (2H, m), 0.82-0.89(2H, m), 1.02-1.16 (1H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.61-1.72 (1H, m), 1.79-1.96(1H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.10-7.18 (2H, m),7.24-7.31 (3H, m), 9.94 (1H, s).
【０９９６】
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(170 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(170 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(189 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(205 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m), 0.71-0.80(2H, m), 0.97-1.10 (1H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-1.51(3H, m), 1.54-1.65 (1H, m), 1.80-1.91 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz),2.91-3.03 (2H, m), 3.26 (2H, s), 3.30-3.43 (4H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.62(2H, s), 3.84-4.01 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, s), 6.70 (1H,d, J = 1.0 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m).
【０９９７】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(205 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.63 (2H, m), 0.68-0.77(2H, m), 1.14 (3H, s), 1.21-1.43 (3H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.85-2.05 (3H, m),2.82-2.95 (2H, m), 3.18 (2H, brs), 3.25-3.38 (4H, m), 3.45 (2H, brs), 3.57 (2H,brs), 3.84-3.95 (1H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 6.48 (1H, s), 6.82 (1H, s),7.17-7.30 (4H, m).
【０９９８】
実施例184
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【０９９９】
A) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.66 (2H, m),0.79-0.88 (2H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 4.98 (2H, q, J = 8.9 Hz), 7.21 (1H, s),7.30-7.40 (3H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 10.31 (1H, s).
【１０００】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 604.3.
【１００１】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１００２】
実施例185
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１００３】
A) メチル 2-メトキシ-4-ビニルベンゾアート
メチル 4-ブロモ-2-メトキシベンゾアート(4.50 g)、カリウム ビニルトリフルオロボラート(4.92 g)、トリエチルアミン(5.12 mL)およびエタノール(30 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(1.50 g)を加えて、アルゴン雰囲気下、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.53 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 3.93 (3H,s), 5.38 (1H, d, J = 10.9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J =17.6, 10.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.78 (1H, d, J =8.0 Hz).
【１００４】
B) メチル 2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)ベンゾアート
メチル 2-メトキシ-4-ビニルベンゾアート(3.63 g)、銅亜鉛偶(9.12 g)およびDME(10 mL)の混合物に、オキシ塩化リン(1.76 mL)およびトリクロロアセチルクロリド(6.32 mL)のDME(5 mL)溶液を0℃で20分間かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で4時間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣と酢酸(30 mL)の混合物に亜鉛粉末(4.94 g)を0℃で加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、セライトでろ過し、得られたろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.40 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.15-3.37 (2H, m),3.44-3.61 (2H, m), 3.63-3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.88 (1H, s),6.90-6.96 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１００５】
C) メチル 4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 2-メトキシ-4-(3-オキソシクロブチル)ベンゾアート(2.40 g)およびトルエン(30 mL)の混合物に、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(3.78 mL)を窒素気流下、室温で加えて、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.66 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.54-2.83 (2H, m),2.94-3.14 (2H, m), 3.32-3.48 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.81 (1H, s),6.86 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１００６】
D) メチル 5-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンゾアート(1.66 g)および酢酸(15 mL)の混合物に、臭素(0.531 mL)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.80 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.53-2.79 (2H, m),3.00-3.21 (2H, m), 3.53-3.74 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.87 (1H, s),7.99 (1H, s).
【１００７】
E) メチル 5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンゾアート(1.80 g)、シクロプロピルボロン酸(1.15 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(331 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(8.06 mL)およびトルエン(30 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(344 mg)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.47 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.66 (2H, m),0.84-0.98 (2H, m), 1.62-1.81 (1H, m), 2.56-2.83 (2H, m), 2.97-3.18 (2H, m),3.75-3.90 (4H, m), 3.92 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.51 (1H, s).
【１００８】
F) 5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンズアルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(188 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にメチル 5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンゾアート(1.47 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.20 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に水(0.60mL)を加え、さらに30分間撹拌した後、ろ過し、そのろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(10 mL)溶液に二酸化マンガン(4.31 g)を加えて、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.24 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.58-0.69 (2H, m),0.89-0.97 (2H, m), 1.62-1.79 (1H, m), 2.59-2.84 (2H, m), 2.96-3.19 (2H, m),3.77-3.92 (1H, m), 3.95 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.52 (1H, s), 10.40 (1H, s).
【１００９】
G) エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(824 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンズアルデヒド(500 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(597 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(748 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.47-0.66 (2H, m),0.80-0.93 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.53 (2H, m),1.67-1.79 (1H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.56-2.80 (2H, m), 2.88-3.10 (4H, m),3.24 (2H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.47-3.57 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.72-3.90(4H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.93 (1H, s).
【１０１０】
H) 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(740 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.18 mL)、メタノール(5mL)およびTHF(5 mL)の混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルを加えて溶媒を留去した。得られた固体をエーテルで洗浄した後、さらに洗浄した固体の再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(400 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.45-0.55 (2H, m),0.79-0.92 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.29-1.43 (2H, m), 1.72-1.84 (1H, m), 1.90(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.62-3.14 (8H, m), 3.17-3.56 (8H, m), 3.61-3.84 (4H, m),6.81 (1H, s), 6.86 (1H, s).
【１０１１】
実施例186
1-(2-((2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０１２】
A) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ビニルビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート(7.19 g)、カリウム ビニルトリフルオロボラート(3.31 g)、トリエチルアミン(4.59 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(1.35 g)を加えて、アルゴン雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層をシリカゲル(NH)のショートカラムを通し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.19 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.28 (3H, m), 1.42(3H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.19(1H, d, J = 12.0 Hz), 5.74 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 17.5, 11.0Hz), 7.04-7.14 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.94 (1H,d, J = 1.4 Hz).
【１０１３】
B) エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(3-オキソシクロブチル)ビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-ビニルビフェニル-4-カルボキシラート(5.19 g)、銅亜鉛偶(15.9 g)およびDME(40 mL)の混合物に、オキシ塩化リン(1.85 mL)およびトリクロロアセチルクロリド(5.53 mL)のDME(5 mL)溶液を0℃で20分間かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、セライトでろ過した。得られたろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸(30 mL)と混合し、その混合物に亜鉛粉末(4.32 g)を0℃で加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.69 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.27 (3H, m), 1.43(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.99-3.25 (4H, m), 3.41-3.61 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.02-7.23 (4H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.2 Hz),7.73 (1H, d, J = 1.1 Hz).
【１０１４】
C) エチル 2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート
エチル 2-エトキシ-4'-フルオロ-6-(3-オキソシクロブチル)ビフェニル-4-カルボキシラート(3.69 g)およびトルエン(30 mL)の混合物に、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(5.73 mL)を窒素気流下、室温で加えて、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.44 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz),1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.63 (4H, m), 3.18-3.38 (1H, m), 4.02 (2H, q, J= 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05-7.19 (4H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.2Hz), 7.64 (1H, s).
【１０１５】
D) 2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(245 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にエチル 2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルボキシラート(2.44 g)のTHF(20mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.25 mL)、15％水酸化ナトリウム水溶液(0.25 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.75 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、ろ過し、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(10 mL)溶液に二酸化マンガン(5.61 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、得られたろ液を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.98 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.26 (3H, m),2.44-2.72 (4H, m), 3.18-3.42 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.06-7.19 (4H,m), 7.36 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.47 (1H, s), 10.02 (1H, s).
【１０１６】
E) エチル1-(2-((2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(628 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(500 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(475 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(846 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.22 (6H, m), 1.26(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.54 (2H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.37-2.61(4H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.13-3.45 (7H, m), 3.56 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.69(2H, s), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.07-4.16 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H,s), 7.02-7.16 (4H, m).
【１０１７】
F) 1-(2-((2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-6-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(840 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(4.2 mL)、エタノール(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルを加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をろ取しエーテルで洗浄し、結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(345 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.19 (6H, m),1.28-1.45 (2H, m), 1.80-2.02 (2H, m), 2.41-2.48 (2H, m), 2.80-2.96 (2H, m),3.07-3.22 (3H, m), 3.24-3.39 (6H, m), 3.46 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.62 (2H, s),3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.12-7.29 (4H, m).
【１０１８】
実施例187
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０１９】
A) 3-シクロプロピル-5-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(304 mg)、炭酸カリウム(292 mg)およびDMF(10 mL)の混合物に((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-メチルベンゼンスルホナート(465 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(389 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.77 (2H, m),1.06-1.16 (2H, m), 1.34-1.47 (1H, m), 1.57-1.72 (1H, m), 2.10-2.24 (2H, m),4.10-4.19 (1H, m), 4.20-4.29 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, d, J= 1.6 Hz), 9.91 (1H, s).
【１０２０】
B) 2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-5-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(373mg)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(207 mg)、フッ化セシウム(450 mg)およびDME(10 mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(144 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で11時間、室温で6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(261 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.76 (2H, m),0.81-0.91 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.36-1.50 (1H, m), 1.61-1.72 (1H, m),1.79-1.96 (1H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.10-7.18 (2H,m), 7.24-7.30 (3H, m), 9.94 (1H, s).
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(254 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(254 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(282 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(304 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m),0.72-0.80 (2H, m), 0.97-1.10 (1H, m), 1.19-1.29 (6H, m), 1.32-1.51 (3H, m),1.54-1.65 (1H, m), 1.78-1.92 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.91-3.03 (2H,m), 3.26 (2H, s), 3.30-3.44 (4H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.84-4.02(2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.70 (1H, d, J =1.0 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.22-7.29 (2H, m).
【１０２１】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(295 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFの混合液に溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(180 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.62 (2H, m),0.68-0.77 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.21-1.43 (3H, m), 1.45-1.64 (2H, m),1.85-2.05 (3H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.25-3.37 (4H,m), 3.43 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.84-3.93 (1H, m), 3.98-4.08 (1H,m), 6.46 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.17-7.30 (4H, m).
【１０２２】
実施例188
1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０２３】
A) 3-シクロプロピル-4-ヨード-5-プロポキシベンズアルデヒド
3-シクロプロピル-5-ヒドロキシ-4-ヨードベンズアルデヒド(915 mg)、炭酸カリウム(878 mg)およびDMF(20 mL)の混合物に1-ヨードプロパン(810 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.68-0.77 (2H, m), 1.03-1.17(5H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.11-2.23 (1H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.01(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.91 (1H, s).
【１０２４】
B) 2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-4-ヨード-5-プロポキシベンズアルデヒド(511 mg)、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(325mg)、フッ化セシウム(706 mg)およびDME(15mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(227mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(425 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.65-0.92 (7H, m), 1.57-1.72(3H, m), 3.94 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.11-7.29 (4H, m),7.32-7.41 (1H, m), 9.95 (1H, s).
【１０２５】
C) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(228 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(196 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(253mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、得られた精製物をHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分を減圧下、濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(216 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.54-0.75 (4H, m), 0.80 (3H,t, J = 7.4 Hz), 1.19-1.29 (6H, m), 1.38-1.64 (5H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.7Hz), 2.90-3.04 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.33-3.44 (4H, m), 3.55-3.72 (4H, m),3.84 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, s), 6.71 (1H, s),7.07-7.20 (2H, m), 7.22-7.36 (2H, m).
【１０２６】
D) 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(213 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、60℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、得られた固体をろ取し、酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(151 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.61 (2H, m), 0.66-0.78(5H, m), 1.14 (3H, s), 1.31-1.54 (5H, m), 1.91 (2H, d, J = 13.9 Hz), 2.81-2.94(2H, m), 3.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.37 (4H, m), 3.45 (2H, d, J = 8.0 Hz),3.55 (2H, s), 3.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.43 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.18-7.29(3H, m), 7.33-7.44 (1H, m).
【１０２７】
実施例189
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０２８】
A) メチル 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾアート(2.17 g)、炭酸カリウム(3.25 g)、4,4-ジフルオロピペリジン 塩酸塩(3.71 g)およびDMF(30 mL)の混合物を120℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.24 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.87-2.21 (4H, m),3.43-3.56 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.48(1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【１０２９】
B) メチル 5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート(1.24g)およびアセトニトリル(15 mL)の混合物に、N-ブロモスクシンイミド(812 mg)を加えて、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.36 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.32 (4H, m),3.13-3.27 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.59 (1H, s), 8.05 (1H, s).
【１０３０】
C) メチル 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート(1.36g)、シクロプロピルボロン酸(962 mg)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(230 mg)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(5.60 mL)およびトルエン(30 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(239 mg)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.32 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.77 (2H, m), 0.91-1.02(2H, m), 1.94-2.07 (1H, m), 2.09-2.27 (4H, m), 3.14-3.28 (4H, m), 3.85 (3H, s),3.88 (3H, s), 6.56 (1H, s), 7.35 (1H, s).
【１０３１】
D) 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンズアルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(154 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にメチル 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート(1.32 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.20 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.60 mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、ろ過し、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のトルエン(10 mL)溶液に二酸化マンガン(3.53 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(610 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.80 (2H, m),0.92-1.03 (2H, m), 1.89-2.03 (1H, m), 2.08-2.30 (4H, m), 3.23-3.34 (4H, m),3.90 (3H, s), 6.51 (1H, s), 7.34 (1H, s), 10.30 (1H, s).
【１０３２】
E) エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(570 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンズアルデヒド(485 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(475 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(706 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.70 (2H, m),0.88-0.97 (2H, m), 1.20 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.51 (2H, m),1.94-2.27 (7H, m), 2.86-3.02 (2H, m), 3.13 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.27 (2H, s),3.37 (2H, dt, J = 13.4, 4.1 Hz), 3.45-3.60 (2H, m), 3.67-3.91 (7H, m), 4.16(2H, q, J = 7.2 Hz), 6.54 (1H, s), 6.69 (1H, s).
【１０３３】
F) 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(700 mg)、2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.75 mL)、エタノール(5 mL)およびTHF(5 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルを加えて減圧下、溶媒を留去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄した。さらに洗浄した固体の再結晶(ヘキサン/エタノール)を行い、標題化合物(275 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.52-0.62 (2H, m),0.86-0.96 (2H, m), 1.13 (3H, s), 1.28-1.42 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.7 Hz),2.02-2.22 (5H, m), 2.79-2.96 (2H, m), 3.01-3.14 (6H, m), 3.20-3.51 (8H, m),3.74 (3H, s), 6.61 (1H, s), 6.63 (1H, s).
【１０３４】
実施例190
1-(2-((5-シアノ-2-シクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０３５】
A) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 522.3.
【１０３６】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用い、水素化ナトリウムの代わりにカリウム tert-ブトキシドを用いて、実施例16の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.78 (2H, m),0.84-0.95 (2H, m), 1.13-1.22 (6H, m), 1.34-1.49 (2H, m), 1.81 (1H, s), 1.93(2H, d, J = 13.4 Hz), 2.78-2.92 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.23-3.30(4H, m), 3.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.65 (2H, s), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.11(2H, d, J = 4.6 Hz), 7.27-7.36 (2H, m), 7.45-7.53 (2H, m).
【１０３７】
C) エチル 1-(2-((5-シアノ-2-シクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(700 mg)、シアン化亜鉛(377 mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(124 mg)のDMF(10 mL)溶液を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(490 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 531.2.
【１０３８】
D) 1-(2-((5-シアノ-2-シクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((5-シアノ-2-シクロプロピル-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１０３９】
実施例191
1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０４０】
A) 2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
3-シクロプロピル-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヨードベンズアルデヒド(373 mg)、(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸(344mg)、フッ化セシウム(497 mg)およびDME(10mL)の混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II)(159 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、セライトでろ過した後、得られたろ液を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.15-0.23 (2H, m), 0.43-0.52(2H, m), 0.62-0.79 (2H, m), 0.81-0.90 (2H, m), 1.01-1.15 (1H, m), 1.59-1.70(1H, m), 3.78-3.93 (2H, m), 6.88-7.01 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.19-7.29(2H, m), 9.94 (1H, s).
【１０４１】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(313 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(296 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(347 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(385 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.11-0.18 (2H, m), 0.39-0.47(2H, m), 0.53-0.69 (2H, m), 0.70-0.77 (2H, m), 0.98-1.09 (1H, m), 1.19-1.29(6H, m), 1.39-1.62 (3H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.90-3.03 (2H, m), 3.25(2H, s), 3.31-3.43 (4H, m), 3.53 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.62 (2H, s), 3.69-3.83(2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.46 (1H, s), 6.69 (1H, s), 6.83-6.96 (2H,m), 7.18-7.25 (1H, m).
【１０４２】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルメトキシ)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(371 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/酢酸エチル)させ、標題化合物(203 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.18 (2H, m), 0.35-0.42(2H, m), 0.52-0.61 (2H, m), 0.67-0.76 (2H, m), 0.93-1.05 (1H, m), 1.14 (3H, s),1.30-1.52 (3H, m), 1.90 (2H, d, J = 13.8 Hz), 2.82-2.94 (2H, m), 3.14 (2H, d, J= 8.2 Hz), 3.26-3.37 (4H, m), 3.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.54 (2H, s), 3.69-3.84(2H, m), 6.46 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.07-7.17 (1H, m), 7.23-7.35 (2H, m), 12.44(1H, brs).
【１０４３】
実施例192
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０４４】
A) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(3 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(420 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-カルバルデヒド (287 mg)およびTHF (10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(338mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(570 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ0.48-0.56 (2H, m),0.70-0.80 (5H, m), 1.15-1.22 (3H, m), 1.31-1.44 (2H, m), 1.51 (2H, q, J = 7.5Hz), 1.68-1.79 (1H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.71-2.84 (2H, m), 3.13 (2H, d, J =8.3 Hz), 3.26-3.30 (2H, m), 3.33-3.45 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.12(2H, q, J = 7.1 Hz), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz),7.44-7.52 (2H, m).
【１０４５】
B) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-メトキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(570 mg)のエタノール(5.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(3.6 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を2M塩酸で中和した後、30分間撹拌した。析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(含水メタノール)を行い、標題化合物(335mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.56 (2H, m),0.71-0.82 (5H, m), 1.26-1.40 (2H, m), 1.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.68-1.80 (1H,m), 1.93 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.81 (2H, t, J = 11.0 Hz), 3.13 (2H, d, J = 8.2Hz), 3.22-3.39 (4H, m), 3.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.54 (2H, s), 3.76 (3H, s),6.74 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.48 (2H, dd, J = 8.6,5.6 Hz).
【１０４６】
実施例193
1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０４７】
A) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-エチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(235 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣、2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(195 mg)とTHF(10mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(252 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、さらにHPLC(C18、移動相:水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標題化合物(258 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.54-0.75 (4H, m), 0.76-0.85(6H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36-1.48 (2H, m), 1.51-1.65 (5H, m), 2.14(2H, d, J = 13.5 Hz), 2.85-2.97 (2H, m), 3.27 (2H, s), 3.32-3.50 (4H, m),3.53-3.72 (4H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45(1H, s), 6.71 (1H, s), 7.07-7.20 (2H, m), 7.22-7.35 (2H, m).
【１０４８】
B) 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-2'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシラート(245 mg)、エタノール(6 mL)およびメタノール(2 mL)の混合物に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、80℃で20時間撹拌した後、2 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加え、80℃で5時間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(135 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.53-0.63 (2H, m), 0.68-0.89(8H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 1.42-1.56 (5H, m), 1.93 (2H, d, J = 13.5 Hz),2.74-2.88 (2H, m), 3.17 (2H, brs), 3.28-3.40 (4H, m), 3.46 (2H, brs), 3.58 (2H,brs), 3.83 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.44 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.18-7.28 (3H, m),7.33-7.44 (1H, m), 12.47 (1H, brs).
【１０４９】
実施例194
trans-4-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
【１０５０】
A) 2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(257 mg)、炭酸カリウム(278 mg)およびDMF(10 mL)の混合物にヨードエタン(235 mg)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(280 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.63-0.70 (2H, m), 0.76-0.84(2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66-1.78 (1H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.0 Hz),6.81 (1H, s), 7.10-7.18 (2H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 10.48 (1H, s).
【１０５１】
B) メチルtrans-4-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート  塩酸塩(233 mg)、2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(276 mg)およびTHF(10 mL)の混合物にトリエチルアミン(163 mg)を加え、室温で10分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(342 mg)を加え、同温度で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(398 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.55-0.62 (2H, m), 0.72-0.80(2H, m), 1.34-1.58 (7H, m), 1.70-1.81 (1H, m), 1.95-2.13 (4H, m), 2.23-2.44(2H, m), 3.21 (2H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 3.50-3.55 (2H, m), 3.66-3.72 (5H, m),4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.67 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.06-7.13 (2H, m),7.36-7.42 (2H, m).
【１０５２】
C) trans-4-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル trans-4-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(387 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で5時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(247 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.48-0.57 (2H, m), 0.70-0.80(2H, m), 1.21-1.45 (7H, m), 1.68-1.79 (1H, m), 1.82-1.98 (4H, m), 2.11-2.23(1H, m), 2.25-2.37 (1H, m), 3.18-3.26 (4H, m), 3.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.56(2H, s), 4.02 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.21-7.31 (2H,m), 7.47 (2H, dd, J = 8.5, 5.7 Hz), 12.07 (1H, brs).
【１０５３】
実施例195
1-(2-((6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０５４】
A) メチル 4-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-ブロモ-2-メトキシベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.72-0.81 (2H, m),0.96-1.11 (2H, m), 1.80-1.98 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.62 (1H, dd,J = 8.1, 1.5 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz).
【１０５５】
B) メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例185の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.81 (2H, m),1.04-1.16 (2H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.49 (1H, s),7.99 (1H, s).
【１０５６】
C) メチル 6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-カルボキシラート
メチル 5-ブロモ-4-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例88の工程Kと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.79 (2H, m),0.89-0.98 (2H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.48 (1H, s),7.10 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.31-7.42 (2H, m), 7.68 (1H, s).
【１０５７】
D) 6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-カルバルデヒド
メチル 6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-カルボキシラートを用いて、実施例10の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.74-0.84 (2H, m),0.93-1.04 (2H, m), 1.84-1.98 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.10 (2H, t,J = 8.7 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 7.67 (1H, s), 10.41 (1H, s).
【１０５８】
E) エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 536.5.
【１０５９】
F) 1-(2-((6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((6-シクロプロピル-4'-フルオロ-4-メトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１０６０】
実施例196
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０６１】
A) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒドと3-ヨードオキセタンを用い、炭酸カリウムの代わりに炭酸セシウムを用いて、実施例113の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ0.52-0.64 (2H, m),0.74-0.85 (2H, m), 1.68-1.82 (1H, m), 4.64 (2H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 4.93 (2H,t, J = 6.8 Hz), 5.44-5.54 (1H, m), 6.62 (1H, s), 7.26-7.37 (3H, m), 7.47-7.57(2H, m), 10.42 (1H, s).
【１０６２】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 578.1.
【１０６３】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１０６４】
実施例197 
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１０６５】
実施例198
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０６６】
A) メチル 4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾアートと3,3-ジフルオロピロリジン 塩酸塩を用いて、実施例189の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.43-2.60 (2H, m), 3.61(2H, t, J = 7.2 Hz), 3.68-3.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.99 (1H,d, J = 2.2 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【１０６７】
B) メチル 5-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例189の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 2.31-2.57 (2H, m), 3.62(2H, t, J = 6.9 Hz), 3.85 (3H, s), 3.88-4.00 (5H, m), 6.34 (1H, s), 8.04 (1H,s).
【１０６８】
C) メチル 5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例189の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.77 (2H, m),0.88-1.01 (2H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.35-2.57 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.84 (3H, s), 3.87-3.96 (5H, m), 6.27 (1H, s), 7.61 (1H, s).
【１０６９】
D) 5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンズアルデヒド
メチル 5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例189の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.78 (2H, m),0.86-1.00 (2H, m), 1.76-1.95 (1H, m), 2.48 (2H, tt, J = 13.7, 6.9 Hz), 3.69(2H, t, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 13.4 Hz), 6.18 (1H, s),7.58 (1H, s), 10.22 (1H, s).
【１０７０】
E) エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例189の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 547.5.
【１０７１】
F) 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例189の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
【１０７２】
実施例199
1-(2-(5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０７３】
A) 5-ブロモ-2-エトキシベンズアルデヒド
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドとヨードエタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.14(2H, q, J = 7.0 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz),7.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 10.42 (1H, s).
【１０７４】
B) 5-シクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒド
5-ブロモ-2-エトキシベンズアルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例88の工程Kと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 191.2.
【１０７５】
C) エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-2-エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.4.
【１０７６】
D) 1-(2-(5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-2-エトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１０７７】
実施例200
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０７８】
A) メチル 4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾアートと4-ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例189の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.53-1.74 (3H, m),1.91-2.08 (2H, m), 3.00-3.17 (2H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 3.83 (3H, s),3.86-3.99 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz),7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz).
【１０７９】
B) メチル 4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例97の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.09 (6H, s), 0.80-1.02(9H, m), 1.59-1.72 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.48-3.63(2H, m), 3.84 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.91-4.00 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.42-6.53 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz).
【１０８０】
C) メチル 5-ブロモ-4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアート
メチル 4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートを用いて、実施例189の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.09 (6H, s), 0.92 (9H,s), 1.68-1.84 (2H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.24-3.38 (2H, m),3.86 (3H, s), 3.88-3.98 (4H, m), 6.58 (1H, s), 8.04 (1H, s).
【１０８１】
D) メチル 4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例189の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.65-0.76(2H, m), 0.83-1.02 (11H, m), 1.67-1.82 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 1.99-2.10(1H, m), 2.85-2.99 (2H, m), 3.24-3.51 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.87-3.95 (4H, m),6.54 (1H, s), 7.34 (1H, s).
【１０８２】
E) 4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-シクロプロピル-2-メトキシベンジルアセタート
水素化リチウムアルミニウム(255 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にメチル 4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-シクロプロピル-2-メトキシベンゾアート(2.49 g)のTHF(20 mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.25 mL)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.25 mL)、水(0.75 mL)を順次加えた。反応混合物を30分間撹拌した後、ろ過し、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣のピリジン(20mL)溶液に無水酢酸(5.00 mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.05 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, s), 0.60-0.73(2H, m), 0.85-1.00 (11H, m), 1.66-1.83 (2H, m), 1.86-1.99 (2H, m), 2.01-2.21(4H, m), 2.77-2.92 (2H, m), 3.21-3.36 (2H, m), 3.76-3.91 (4H, m), 5.06 (2H, s),6.58 (1H, s), 6.74 (1H, s).
【１０８３】
F) 5-シクロプロピル-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル アセタート
4-(4-((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)ピペリジン-1-イル)-5-シクロプロピル-2-メトキシベンジルアセタートを用いて、実施例176の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.52-0.72 (2H, m),0.86-1.02 (2H, m), 1.64-1.85 (2H, m), 1.97-2.21 (6H, m), 2.76-2.90 (2H, m),3.24-3.39 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.83-3.92 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.57 (1H, s),6.74 (1H, s).
【１０８４】
G) 5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル アセタート
5-シクロプロピル-4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル アセタートを用いて、実施例168の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.73 (2H, m),0.87-1.03 (2H, m), 1.94-2.20 (8H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m),3.81 (3H, s), 4.68-4.97 (1H, m), 5.05 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.75 (1H, s).
【１０８５】
H) (5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール
5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル アセタート(580 mg)およびメタノール(15 mL)の混合物に、炭酸カリウム(499 mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(458 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.62-0.71 (2H, m),0.88-1.00 (2H, m), 1.92-2.24 (5H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 3.11-3.26 (2H, m),3.84 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.67-4.97 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.68(1H, s).
【１０８６】
I) 5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンズアルデヒド
(5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(458 mg)のトルエン(10 mL)溶液に二酸化マンガン(1.42 g)を加えて、60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(124 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.65-0.83 (2H, m),0.90-1.05 (2H, m), 1.84-2.24 (5H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.22-3.42 (2H, m),3.90 (3H, s), 4.69-5.02 (1H, m), 6.51 (1H, s), 7.33 (1H, s), 10.29 (1H, s).
【１０８７】
J) エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 543.5.
【１０８８】
K) 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4-フルオロピペリジン-1-イル)-2-メトキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１０８９】
実施例201 
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０９０】
A) メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)ベンゾアート
DMF(30 mL)にメチル 2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアート(4.90 g)、ベンジルブロミド(5.91 g)および炭酸カリウム(5.97 g)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体のDMF(21 mL)溶液にモルホリン(9.37 g)、炭酸カリウム(14.9 g)を加え、140℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 328.1.
【１０９１】
B) メチル 4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-(モルホリン-4-イル)ベンゾアート
メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-(モルホリン-4-イル)ベンゾアートを用いて、実施例189の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.02 (4H, m),3.68-3.73 (4H, m), 3.77 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.30-7.55 (5H, m),7.88 (1H, s).
【１０９２】
C) メチル 5-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-(モルホリン-4-イル)ベンゾアート
アルゴン雰囲気下、トルエン(100 mL)にメチル 4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-(モルホリン-4-イル)ベンゾアート(3.70 g)、シクロプロピルボロン酸(1.57 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(374 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(417mg)および2M 炭酸ナトリウム水溶液(13.7 mL)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、固体を得た。得られた固体をメタノールに溶解させ、その溶液に20％水酸化パラジウム(50%含水、1.28g)を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ別し、得られたろ液を減圧下、濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.90 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.46-0.62 (2H, m),0.77-0.90 (2H, m), 1.87-1.99 (1H, m), 2.81-2.94 (4H, m), 3.58-3.82 (7H, m),6.49 (1H, s), 7.21 (1H, s), 10.06 (1H, brs).
【１０９３】
D) メチル 5-シクロプロピル-2-(モルホリン-4-イル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 5-シクロプロピル-4-ヒドロキシ-2-(モルホリン-4-イル)ベンゾアートを用いて、実施例180の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.68-0.76 (2H, m),0.96-1.04 (2H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.88-2.99 (4H, m), 3.64-3.73 (4H, m),3.81 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.34 (1H, s).
【１０９４】
E) メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 5-シクロプロピル-2-(モルホリン-4-イル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 356.2.
【１０９５】
F) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒド
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.68 (2H, m),0.77-0.88 (2H, m), 1.71-1.84 (1H, m), 2.97-3.07 (4H, m), 3.71-3.81 (4H, m),6.99 (1H, s), 7.25-7.38 (3H, m), 7.49-7.59 (2H, m), 10.22 (1H, s).
【１０９６】
G) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 591.2.
【１０９７】
H) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(モルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１０９８】
実施例202
1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１０９９】
A) 6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル
水素化ナトリウム(60%油性,1.37 g)およびDMF(30 mL)の混合物に2-シアノアセトアミド(1.44 g)と3-(ジメチルアミノ)-1-(4-フルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(3.00 g)を順次加えて、105℃で2時間撹拌し、溶媒を減圧下、留去した。得られた残渣に水を加えた後、酢酸を加えて酸性にし、70℃で15分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて懸濁させ、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(3.01 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (1H, brs), 7.38(2H, t, J = 8.9 Hz), 7.89 (2H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz),12.76 (1H, brs).
【１１００】
B) 5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル
6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル(2.91 g)、THF(30 mL)およびメタノール(30 mL)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(2.66 g)を加えて、室温で10分間撹拌し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を水、酢酸エチルおよびヘキサンで懸濁させた後、得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(3.98 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (2H, t, J = 8.9Hz), 7.63 (2H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 8.54 (1H, s).
【１１０１】
C) 5-ブロモ-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル
5-ブロモ-6-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシニコチノニトリル(3.49 g)、炭酸カリウム(3.29 g)およびDMF(30 mL)の混合物にヨードエタン(1.43 mL)を加えて、80℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.00 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz),4.51 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 8.9, 5.3Hz), 8.10 (1H, s).
【１１０２】
D) エチル 5-ブロモ-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチナート
5-ブロモ-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチノニトリル(3.75 g)、THF(10 mL)およびエタノール(10 mL)の混合物に8 M水酸化カリウム水溶液(14.6 mL)を加えて、100℃で終夜撹拌した。反応混合物を6 M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(10 mL)に溶解させ、その溶液に炭酸カリウム(3.23 g)およびヨードエタン(1.40 mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.40 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.50 (6H, m), 4.38(2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.79(2H, dd, J = 8.9, 5.4 Hz), 8.38 (1H, s).
【１１０３】
E) エチル 5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチナート
エチル 5-ブロモ-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチナート(2.40 g)、シクロプロピルボロン酸(1.68 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(401 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(9.78 mL)およびトルエン(25 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(418mg)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.06 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m),0.84-0.96 (2H, m), 1.33-1.47 (6H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, dd, J = 8.8,5.5 Hz), 7.82 (1H, s).
【１１０４】
F) 5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド
水素化リチウムアルミニウム(237 mg)のTHF(20 mL)懸濁液にエチル 5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチナート(2.06 g)のTHF(20mL)溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で加えた。同温度で30分間撹拌した後、水(0.20 mL)、15％水酸化ナトリウム水溶液(0.20 mL)を加え、5分間撹拌した後、さらに水(0.60 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をトルエン(10 mL)に溶解させ、その溶液に二酸化マンガン(5.43 g)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.47 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.71 (2H, m),0.88-0.99 (2H, m), 1.44 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86-2.01 (1H, m), 4.54 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.15 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.75-7.83 (3H, m), 10.38 (1H, s).
【１１０５】
G) エチル 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(809 mg)およびギ酸(10 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(550 mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(613 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(866 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.50-0.64 (2H, m),0.79-0.95 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33-1.54 (5H, m),1.85-1.97 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.87-3.06 (2H, m), 3.29 (2H, s),3.32-3.44 (2H, m), 3.44-3.90 (6H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J= 7.1 Hz), 7.11 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.71 (2H, dd, J = 8.8, 5.6Hz).
【１１０６】
H) 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシ-6-(4-フルオロフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(860 mg)、2M水酸化ナトリウム水溶液(4.69 mL)、エタノール(2mL)およびTHF(2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、減圧下、溶媒を留去し、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体の再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、標題化合物(512 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56 (2H, q, J = 5.4Hz), 0.77-0.94 (2H, m), 1.14 (3H, s), 1.23-1.47 (5H, m), 1.75-1.98 (3H, m),2.81-2.98 (2H, m), 3.09-3.39 (6H, m), 3.41-3.65 (4H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.20-7.36 (3H, m), 7.73 (2H, dd, J = 8.4, 6.1 Hz), 12.43 (1H, brs).
【１１０７】
実施例203
1-(2-(5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１１０８】
A) メチル 2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート
メチル 4-フルオロ-2-メトキシベンゾアートとピペリジンを用いて、実施例189の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.76 (6H, m),3.27-3.38 (4H, m), 3.83 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.45(1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【１１０９】
B) メチル 5-ブロモ-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート
メチル 2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアートを用いて、実施例189の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.66 (2H, m),1.70-1.82 (4H, m), 3.01-3.11 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.55 (1H, s),8.04 (1H, s).
【１１１０】
C) メチル 5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアート
メチル 5-ブロモ-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例189の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.64-0.78 (2H, m),0.90-1.03 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.68-1.78 (4H, m), 1.94-2.11 (1H, m),2.97-3.13 (4H, m), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s).
【１１１１】
D) 5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
メチル 5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンゾアートを用いて、二酸化マンガンの代わりにデス-マーチンペルヨージナンを用いて、実施例189の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.79 (2H, m),0.92-1.04 (2H, m), 1.54-1.67 (2H, m), 1.70-1.81 (4H, m), 1.92-2.04 (1H, m),3.05-3.17 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.30 (1H, s), 10.27 (1H, s).
【１１１２】
E) エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例189の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 525.5.
【１１１３】
F) 1-(2-(5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-(5-シクロプロピル-2-メトキシ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例189の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
【１１１４】
実施例204
1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１１１５】
A) 5-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンズアルデヒドとクロロ(メトキシ)メタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.52 (3H, s), 5.29 (2H, s),7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.5Hz), 10.42 (1H, s).
【１１１６】
B) 5-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンズアルデヒド
5-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dおよび実施例88の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.60-0.68 (2H, m), 0.91-1.00(2H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 6.87-6.93 (1H, m), 7.24-7.30 (2H, m), 9.86 (1H, s),10.82 (1H, s).
【１１１７】
C) 5-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-ヨードベンズアルデヒド
5-シクロプロピル-2-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例87の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.62-0.70 (2H, m), 0.93-1.03(2H, m), 1.83-1.93 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.2 Hz),9.72 (1H, s), 11.59 (1H, s).
【１１１８】
D) 5-シクロプロピル-2-エトキシ-3-ヨードベンズアルデヒド
5-シクロプロピル-2-ヒドロキシ-3-ヨードベンズアルデヒドとヨードエタンを用いて、実施例1の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.1.
【１１１９】
E) 5-シクロプロピル-2-エトキシビフェニル-3-カルバルデヒド
5-シクロプロピル-2-エトキシ-3-ヨードベンズアルデヒドとフェニルボロン酸を用いて、実施例88の工程Kと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 267.2.
【１１２０】
F) エチル 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと5-シクロプロピル-2-エトキシビフェニル-3-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 532.5.
【１１２１】
G) 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((5-シクロプロピル-2-エトキシビフェニル-3-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１１２２】
実施例205
1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１１２３】
A) 2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド
DMF(1.0 mL)に2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(250 mg)とヨードエタン(228 mg)および炭酸カリウム(270 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(230 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0.63-0.71 (2H, m),0.76-0.84 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67-1.77 (1H, m), 4.14 (2H, q, J= 6.9 Hz), 6.81 (1H, s), 7.08-7.18 (2H, m), 7.37-7.47 (3H, m), 10.48 (1H, s).
【１１２４】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
ギ酸(2 mL)にtert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(295 mg)を加え、70℃で30分間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-カルバルデヒド(220 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(246mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(370  mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ0.54-0.61 (2H, m),0.72-0.78 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.50 (5H, m),1.70-1.80 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.92-3.01 (2H, m), 3.27 (2H, s),3.35-3.43 (4H, m), 3.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.69 (2H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.67 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.05-7.13 (2H, m),7.39 (2H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz).
【１１２５】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-5-エトキシ-4'-フルオロビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(350 mg)のエタノール(4.0 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2.2 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、2 M塩酸を用いて中和し、さらに30分間撹拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(276 mg)を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ0.49-0.56 (2H, m), 0.75(2H, d, J = 8.4 Hz), 1.14 (3H, s), 1.28-1.42 (5H, m), 1.69-1.78 (1H, m), 1.91(2H, d, J = 13.7 Hz), 2.89 (2H, t, J = 10.2 Hz), 3.16 (2H, brs), 3.31 (4H,brs), 3.41-3.60 (4H, m), 4.02 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, s),7.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 8.3, 5.8 Hz), 12.37 (1H, brs).
【１１２６】
実施例206
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１１２７】
A) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド
2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-ヒドロキシビフェニル-4-カルバルデヒド(283 mg)、炭酸カリウム(306 mg)およびDMF(8 mL)の混合物に2-ブロモプロパン(204 mg)を加え、70℃で3時間撹拌した後、2-ブロモプロパン(204 mg)および炭酸カリウム(306 mg)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(298 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.67-0.75 (2H, m), 0.79-0.87(2H, m), 1.18 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.59-1.69 (1H, m), 4.44-4.55 (1H, m), 7.02(1H, d, J = 1.1 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.22-7.29 (3H, m), 9.93 (1H, s).
【１１２８】
B) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(309 mg)およびギ酸(8 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-イソプロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(290 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(343mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(394 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.58-0.66 (2H, m), 0.69-0.78(2H, m), 1.11 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.19-1.29 (6H, m), 1.39-1.51 (2H, m),1.53-1.64 (1H, m), 2.11 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.91-3.02 (2H, m), 3.26 (2H, s),3.31-3.44 (4H, m), 3.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.62 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.28-4.38 (1H, m), 6.41 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 0.8 Hz),7.03-7.11 (2H, m), 7.21-7.28 (2H, m).
【１１２９】
C) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-イソプロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(373 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、70℃で15時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(258 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.54-0.62 (2H, m), 0.66-0.75(2H, m), 1.07 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.13 (3H, s), 1.29-1.53 (3H, m), 1.90 (2H,d, J = 13.9 Hz), 2.82-2.94 (2H, m), 3.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.25-3.37 (4H,m), 3.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.53 (2H, s), 4.34-4.45 (1H, m), 6.41 (1H, s),6.77 (1H, s), 7.16-7.27 (4H, m).
【１１３０】
実施例207
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１１３１】
A) メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラート
氷冷下、メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-ヒドロキシビフェニル-4-カルボキシラート(5.50 g)のピリジン(15 mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (3.3 mL)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を1 M塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.00 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.72-0.80 (2H, m),0.89-0.98 (2H, m), 1.82-1.93 (1H, m), 3.90 (3H, s), 7.31-7.40 (3H, m),7.51-7.60 (3H, m).
【１１３２】
B) メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ビフェニル-4-カルボキシラートと4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピランを用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0.67 (2H, m),0.80-0.88 (2H, m), 1.60-1.86 (5H, m), 3.35-3.50 (3H, m), 3.82-3.87 (3H, m),3.88-3.97 (2H, m), 7.23 (1H, s), 7.25-7.35 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m).
【１１３３】
C) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒド
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例10の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.67-0.75 (2H, m),0.83-0.92 (2H, m), 1.61-1.89 (5H, m), 3.41-3.54 (2H, m), 3.77-3.98 (3H, m),7.25-7.36 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7.50-7.58 (2H, m), 10.28 (1H, s).
【１１３４】
D) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 590.3.
【１１３５】
E) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１１３６】
実施例208
trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
【１１３７】
A) メチルtrans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
メチル trans-4-(5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート  塩酸塩(166 mg)、2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(188 mg)、トリエチルアミン(116 mg)およびTHF(8 mL)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(243 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(284 mg)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m), 0.70-0.84(5H, m), 1.30-1.65 (7H, m), 1.95-2.12 (4H, m), 2.23-2.43 (2H, m), 3.20 (2H, s),3.36-3.42 (2H, m), 3.46-3.53 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.82 (2H, t,J = 6.3 Hz), 6.41 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.03-7.11 (2H,m), 7.22-7.29 (2H, m).
【１１３８】
B) trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボン酸
メチル trans-4-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(269 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(198 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.62 (2H, m),0.67-0.80 (5H, m), 1.23-1.39 (4H, m), 1.42-1.57 (3H, m), 1.79-1.99 (4H, m),2.11-2.23 (1H, m), 2.24-2.36 (1H, m), 3.17-3.25 (4H, m), 3.41 (2H, d, J = 8.4Hz), 3.54 (2H, s), 3.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.42 (1H, s), 6.76 (1H, s),7.16-7.29 (4H, m), 12.11 (1H, brs).
【１１３９】
実施例209
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
【１１４０】
A) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(207 mg)およびギ酸(6 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-カルバルデヒド(185 mg)およびTHF(10 mL)と混合し、その混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(239mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(243 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.59-0.66 (2H, m),0.70-0.85 (5H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51-1.64 (3H, m), 1.66-1.81 (2H,m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.37-2.51 (1H, m), 2.82-2.95 (2H, m), 3.27 (2H, s),3.32-3.38 (2H, m), 3.52-3.65 (6H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.15 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.41 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.03-7.12 (2H, m), 7.21-7.30 (2H, m).
【１１４１】
B) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-6-プロポキシビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(241 mg)のエタノール(8 mL)溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、70℃で3時間撹拌した後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、2 M塩酸で中和した後、析出した固体をろ取し、得られた固体を酢酸エチルとTHFに溶解させた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を結晶化(ヘキサン/エタノール)させ、標題化合物(150 mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.64 (2H, m),0.68-0.80 (5H, m), 1.42-1.60 (5H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 2.35-2.47 (1H, m),2.76-2.90 (2H, m), 3.21-3.54 (8H, m), 3.65 (2H, brs), 3.82 (2H, t, J = 6.2 Hz),6.46 (1H, brs), 6.80 (1H, brs), 7.17-7.29 (4H, m).
【１１４２】
実施例210
1-(2-((4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１１４３】
A) 3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン
(5-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-2-イル)メタノール(10.6 g)、1H-イミダゾール(3.76 g)およびDMF(50mL)の混合物に、クロロ(トリイソプロピル)シラン(9.82 g)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(16.1 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.12 (18H, m),1.24-1.34 (3H, m), 4.84 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz),7.30-7.51 (6H, m).
【１１４４】
B) 3-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン
3-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(15.0 g)、ナトリウムエトキシド(7.54 g)およびエタノール(90 mL)の混合物をマイクロ波照射下150℃で50分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(11.3 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.97-1.33 (21H, m), 1.42(3H, t, J = 7.1 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 5.14 (2H, s),6.87-6.97 (1H, m), 7.00-7.09 (1H, m), 7.29-7.47 (5H, m).
【１１４５】
C) 2-エトキシ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-オール
3-(ベンジルオキシ)-2-エトキシ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(11.4 g)、10%パラジウム炭素(55%含水、5.00g)および酢酸エチル(90 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。触媒をろ別した後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.78 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.34 (21H, m), 1.40(3H, t, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 5.30 (1H, s),6.96-7.04 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m).
【１１４６】
D) 2-エトキシ-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン
2-エトキシ-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-3-オール(7.78 g)、炭酸カリウム(6.61 g)およびDMF(50 mL)の混合物にクロロ(メトキシ)メタン(2.72 mL)を加えて、窒素雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.91 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.34 (21H, m), 1.40(3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.74 (2H, s), 5.20(2H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz).
【１１４７】
E) 2-エトキシ-4-ヨード-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン
2-エトキシ-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(6.91 g)およびTHF(50 mL)の混合物に、n-ブチルリチウム(1.6 M ヘキサン溶液、15.2 mL)を-78℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物にヨウ素(6.17 g)を-78℃で加えて室温まで昇温した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.90 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.32 (21H, m), 1.38(3H, t, J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.70 (2H, s), 5.19(2H, s), 7.47 (1H, s).
【１１４８】
F) 4-シクロプロピル-2-エトキシ-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン
2-エトキシ-4-ヨード-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(7.90 g)、シクロプロピルボロン酸(4.11 g)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(982 mg)、2 M炭酸ナトリウム水溶液(23.9 mL)およびトルエン(25 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.02g)を加えてアルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.39 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.80 (2H, m),0.98-1.31 (23H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.23-2.42 (1H, m), 3.61 (3H, s),4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.52 (1H, s).
【１１４９】
G) (4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
4-シクロプロピル-2-エトキシ-3-(メトキシメトキシ)-6-(((トリイソプロピルシリル)オキシ)メチル)ピリジン(6.39 g)およびTHF(50 mL)の混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0 M THF溶液、23.4 mL)を室温で加えて、10分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.11 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.79 (2H, m),0.98-1.12 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.27-2.43 (1H, m), 3.22 (1H, t, J= 5.2 Hz), 3.61 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 (2H, d, J = 5.2 Hz),5.16 (2H, s), 6.16 (1H, s).
【１１５０】
H) 4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド
(4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(4.11 g)およびトルエン(10 mL)の混合物に二酸化マンガン(7.05 g)を加えて、60℃で10分間撹拌した。反応混合物をろ過後、得られたろ液を減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.45 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.86 (2H, m),1.05-1.17 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29-2.47 (1H, m), 3.60 (3H, s),4.51 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.29 (2H, s), 7.01 (1H, s), 9.81 (1H, s).
【１１５１】
I) 4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルバルデヒド
4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(3.15 g)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で30分間撹拌した。ギ酸を減圧下、留去して得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンで洗浄して、標題化合物(2.38 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.73-0.91 (2H, m), 1.00-1.15(2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.09-2.32 (1H, m), 4.55 (2H, q, J = 7.1 Hz),6.11 (1H, brs), 7.11 (1H, s), 9.78 (1H, s).
【１１５２】
J) 4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルバルデヒド
4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルバルデヒド(1.52 g)およびTHF(20 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%油状, 352 mg)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物にN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.41 g)とDMF(1 mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体を(4-フルオロフェニル)ボロン酸(3.08g)、フッ化セシウム(3.34 g)およびDME(20 mL)と混合し、その混合物に(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(1.07 g)を加えて、アルゴン雰囲気下、100℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.59 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.77-1.03 (4H, m),1.25-1.32 (3H, m), 1.62-1.79 (1H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.05 (1H, s),7.09-7.20 (2H, m), 7.31 (2H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 9.91 (1H, s).
【１１５３】
K) エチル 1-(2-((4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラート(809 mg)およびギ酸(5 mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下、留去し、得られた残渣にトルエンを加えた後さらに減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-カルバルデヒド(550mg)およびTHF(5 mL)と混合し、その混合物を室温で15分間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(613 mg)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.68-0.77 (2H, m),0.83-0.94 (2H, m), 1.16-1.33 (9H, m), 1.37-1.52 (2H, m), 1.54-1.71 (1H, m),2.11 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.86-3.08 (2H, m), 3.26-3.50 (4H, m), 3.58-4.04 (6H,m), 4.12-4.21 (2H, m), 4.28 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.28 (1H, s), 7.04-7.15 (2H,m), 7.21-7.31 (2H, m).
【１１５４】
L) 1-(2-((4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((4-シクロプロピル-6-エトキシ-5-(4-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート(1.00 g)、2M水酸化ナトリウム水溶液(5.45 mL)、エタノール(2mL)およびTHF(2 mL)の混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルを加えて、減圧下、溶媒を1/3容量まで留去し、析出した固体をろ取した。得られた固体の再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)を行い、標題化合物(487mg)を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.64-0.78 (2H, m),0.80-0.94 (2H, m), 1.09-1.20 (6H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.45-1.62 (1H, m),1.91 (2H, d, J = 13.8 Hz), 2.78-2.95 (2H, m), 3.14-3.41 (6H, m), 3.44-3.63 (4H,m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.39 (1H, s), 7.11-7.45 (4H, m), 12.45 (1H, brs).
【１１５５】
実施例211 
1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１１５６】
A) メチル 2-フルオロ-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアート
メチル 2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアートを用いて、実施例94の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 7.54 (1H,dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 10.7, 2.5 Hz), 8.10 (1H, t, J = 8.5Hz).
【１１５７】
B) メチル 3,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2-フルオロ-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ベンゾアートと(4-フルオロフェニル)ボロン酸を用いて、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 7.35 (2H,t, J = 8.8 Hz), 7.63-7.75 (2H, m), 7.81-7.91 (2H, m), 7.96 (1H, t, J = 8.0 Hz).
【１１５８】
C) メチル 4'-フルオロ-3-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラート
DMF(10 ml)にメチル3,4'-ジフルオロビフェニル-4-カルボキシラート(3.10g)、チオモルホリン(5.15 g)および炭酸カリウム(6.90g)を加え、140℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 332.2.
【１１５９】
D) メチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 4'-フルオロ-3-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例185の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.0.
【１１６０】
E) メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラート
メチル 2-ブロモ-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 372.1.
【１１６１】
F) 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒド
メチル 2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 342.2.
【１１６２】
G) エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート
tert-ブチル 7-(4-(エトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-2-カルボキシラートと2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-カルバルデヒドを用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 607.4.
【１１６３】
H) 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(2-((2-シクロプロピル-4'-フルオロ-5-(チオモルホリン-4-イル)ビフェニル-4-イル)メチル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシラートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
【１１６４】
実施例212
1-(2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンジル)-5-オキサ-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタ-6-エン-7-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
【１１６５】
A) メチル 4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 4-ブロモ-2-イソプロポキシベンゾアート(5.00 g)、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(4.69 mL)、炭酸セシウム(8.95 g)、(±)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(1.60 g)および1-メチル-2-ピロリドン(50 mL)の混合物に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.17 g)を加えてアルゴン雰囲気下、110℃で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.00 g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz),1.72-1.87 (4H, m), 3.31-3.53 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.00 (4H, s), 4.40-4.63(1H, m), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.77 (1H, d,J = 8.9 Hz).
【１１６６】
B) メチル 2-イソプロポキシ-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)ベンゾアート
メチル 4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカ-8-イル)-2-イソプロポキシベンゾアート(8.04 g)、酢酸(20 mL)、THF(20mL)および水(20 mL)の混合物を80℃で5時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(6.09g)を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz),2.57 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.71 (4H, t, J = 6.1 Hz), 3.84 (3H, s), 4.43-4.61(1H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.83 (1H, d,J = 8.8 Hz).
【１１６７】
C) メチル 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 2-イソプロポキシ-4-(4-オキソピペリジン-1-イル)ベンゾアートを用いて、実施例168の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz),1.86-2.19 (4H, m), 3.31-3.55 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.37-4.64 (1H, m), 6.43(1H, d, J = 2.5 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz).
【１１６８】
D) メチル 5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンゾアートを用いて、実施例185の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz),2.19 (4H, ddd, J = 19.5, 13.7, 5.7 Hz), 3.06-3.28 (4H, m), 3.85 (3H, s),4.42-4.60 (1H, m), 6.61 (1H, s), 8.03 (1H, s).
【１１６９】
E) メチル 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンゾアート
メチル 5-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンゾアートとシクロプロピルボロン酸を用いて、実施例23の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.67-0.78 (2H, m),0.92-1.01 (2H, m), 1.35 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.91-2.08 (1H, m), 2.08-2.27 (4H,m), 3.12-3.26 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.29-4.55 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.31 (1H,s).
【１１７０】
F) 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシ安息香酸
メチル 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンゾアートを用いて、実施例2と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 0.76-0.83 (2H, m),0.92-1.04 (2H, m), 1.47 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.92-2.08 (1H, m), 2.09-2.29 (4H,m), 3.06-3.31 (4H, m), 4.72-4.89 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.63 (1H, s).
【１１７１】
G) 5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-イソプロポキシベンズアルデヒド
5-シクロプロピル-4-(4,4-ジフルオロ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴲ苣붂菣궃菣궂苣覮臦馦藩⢸⸴㌳⥧胣亁伬뢂菣膃菣銃菣궃苣랂苣龃菣ꦡ藩ꦡㄨ㠮‸⥧胣亁ꢂ菣ꮃ苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꊂ菣뎃㌨㌮‴䱭誁苣뎁䵄⡆〳洠⥌臣랷郥ꦉ臣膀ⵏ㜨ꊂ苣馃菣뺂菣ꪃ苣뺂菣ꮃㄭꒂ菣⦫中丬丬Ⱗ❎⴬菣袃菣ꆃ菣ꮃ苣궃菣Ꚃ菣颃苣떂菣ꮃ苣궃菣뎃藩ꦡ㔨㠮′⥧苣ꂊ臣ꚁ胣㚁莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许胣뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣궂苣뎃ꊅ藩ꢂ菣ꮃꞁ닧붣臣龁胣鞾苣貂臣릲諧ꦉ臣咮䙈㈨‰䱭뚺뛦銂胣뒰듧隌菣膃苣ꂃ苣ꮃ菣讃苣ꂃ㔨㘱洠⥧臣咮䙈㈨‰䱭뢇뿦늶臣銪듧낛鯥鞰룤膀냦랆룤ꞁ諥袁臣芀郥ꦸ뫥ꞁ〳裥鎖鋦貋臣龁뻥膀냦⢴⸰〵洠⥌胣ㆁ┵냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦⢲⸰〵洠⥌胣뒰ㄨ㔮洠⥌苣蚠곦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㎒蚈雩릒详鞁臣貾胣趂臩鞁胣趂뛦銂룦Ꞝ룤膀뿦꺸臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼菣궂苣뎃ꊅ藩ꢂ菣ꮃꞁ닧붣臣ꚁ꣦財賥袐觧⢩⸲㔰朠銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⡒〳‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸰㤶〭㠮‱㈨ⱈ洠Ⱙ⸰㠸ㄭ〮‵㈨ⱈ洠Ⱙㄠ㌮‸㘨ⱈ搠‬⁊‽⸶‰穈Ⱙㄠ㠮ⴷ⸲㌰⠠䠱‬⥭‬⸲㠰㈭㈮‹㐨ⱈ⥭‬⸳㌱㌭㌮′㐨ⱈ洠Ⱙ㐠㔮ⴲ⸴㈷⠠䠱‬⥭‬⸶㌵⠠䠱‬⥳‬⸷㌳⠠䠱‬⥳‬〱㌮⠱䠱‬⥳ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ⥈ꢂ菣ꮃㄠ⠭ⴲ㔨랂苣궃菣궃菣ꮃ㐭⠭ⰴⴴ苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣뎃苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴷ苣ꮃ⴩ⴴ菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ㜠⠭ⴴꢂ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ⴩ⴴ菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㔭ꪂ苣떂㈭㘬뢂苣뚂苣钃菣宭⸳崴苣꾂苣⶿ⴶ苣뎃㈭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꢁⴵ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴴ㐨㐬뢂菣ꮃ苣궃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴲ苣붂菣궃菣궂苣馃菣몂苣ꮃ菣銃菣銂铧蒁臣膀껥붖뻤ㆋ臣ꖷ꣧䞋臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓⤫›䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㠵⸹⸶㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖䤊 ⴱ㈨⠭ⴵ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴴ㐨㐬뢂菣ꮃ苣궃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴲ苣붂菣궃菣궂苣馃菣뢂菣⦫㔭ꪂ苣떂㈭㘬뢂苣뚂苣钃菣宭⸳崴苣꾂苣⶿ⴶ苣뎃㜭ꒂ菣⦫㐭ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ†苣膃菣₫ⴱ㈨⠭ⴵ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴴ㐨㐬뢂菣ꮃ苣궃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴲ苣붂菣궃菣궂苣馃菣뢂菣⦫��ꪂ苣떂㈭㘬뢂苣뚂苣钃菣宭⸳崴苣꾂苣⶿ⴶ苣뎃㜭ꒂ菣⦫㐭ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂꣦財賥袐觧銂뻥龁胣ં⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㊋㌱戼㹲ㄊ⠭ⴲ㔨랂苣궃菣궃菣ꮃ㐭⠭ⰴⴴ苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣뎃苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴷ苣ꮃ⴩ⴴ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃菣뢅㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖䄊 苣膃菣₫ⴱ㈨⠭ⴵ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴴ㐨㐬뢂菣ꮃ苣궃菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴲ苣붂菣궃菣궂苣馃菣뢂菣⦫㔭ꪂ苣떂㈭㘬뢂苣뚂苣钃菣宭⸳崴苣꾂苣⶿ⴶ苣뎃㜭ꒂ菣⦫㐭ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫ⴷ㐨⠭苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫㐭ꢂ菣ꮃ菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣㖨랂苣궃菣궃菣ꮃ㐭⠭ⰴⴴ苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃苣ꢔ臣ꚁ胣龮雦设꺁럥讨ꢁ郥颧臣릖돦ꮁ苣誂꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⭉㨩嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㘠㌰㘮ਮ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ⥂ㄠ⠭ⴲ㔨랂苣궃菣궃菣ꮃ㐭⠭ⰴⴴ苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣뎃苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴷ苣ꮃ⴩ⴴ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲 ꢂ菣ꮃㄠ⠭ⴲ㔨랂苣궃菣궃菣ꮃ㐭⠭ⰴⴴ苣閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃ㄭꒂ菣⦫㈭ꒂ苣鞃菣鶃苣랂菣뎃苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴷ苣ꮃ⴩ⴴ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂铧蒁臣膀껥붖뻤㊋臣貐꟦꺁雦閳臣袂苣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄲ㰴牢ਾⴱ㈨⠭㈨랂苣궃菣궃菣ꮃ㐭ⴧ菣ꮃ苣궃㔭ꆃ菣궂苣鎃菣Ꞃ菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㔭ꪂ苣떂㈭㘬뢂苣뚂苣钃菣宭⸳崴苣꾂苣⶿ⴶ苣뎃㜭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣뎃藩સ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯颼胣㲑䐯噉ਾ⥁ꢂ菣ꮃㄠ⠭ⴲ⠨ⴲ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫ✴閃菣ꪂ菣ⶭⴵ菣袃苣랂菣閃苣讃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴷ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†苣뢅㌨洠⥌臣璫牥⵴菣膃菣₫ⴷ㐨⠭苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㐨ㄲ洠⥧苣ꂊ臣膀〷蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣貾胣鮸鳥许胣뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂ⴲ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫ✴閃菣ꪂ菣ⶭⴵ菣袃苣랂菣閃苣讃菣ⶫⴴ苣��ꮃ菣ꮃ菣銃菣₉㌨〱洠⥧臣袂臣咳䙈⠠〱洠⥌臣랷郥鞁胣鶁臣랷郥ꦉ臣誃菣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ苣뮂菣궂苣鲃菣銃菣ꪃ菣⢉㘳洸⥧苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁臣貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许胣뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䡎胣颃苣떂菣⾳藩뢅苣膃菣⦫臣뺲ꏨ鞁臣馨ꇩ隌郥ꦉ㔨㜸洠⥧苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓⤫›䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㈵⸲⸲㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖䈊 ⴱ㈨⠭㈨랂苣궃菣궃菣ꮃ㐭ⴧ菣ꮃ苣궃㔭ꆃ菣궂苣鎃菣Ꞃ菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㔭ꪂ苣떂㈭㘬뢂苣뚂苣钃菣宭⸳崴苣꾂苣⶿ⴶ苣뎃㜭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣뎃藩㲸牢ਾ†苣膃菣₫ⴱ㈨⠭㈨랂苣궃菣궃菣ꮃ㐭ⴧ菣ꮃ苣궃㔭ꆃ菣궂苣鎃菣Ꞃ菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㔭ꪂ苣떂㈭㘬뢂苣뚂苣钃菣宭⸳崴苣꾂苣⶿ⴶ苣뎃㜭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㔨〷杭꺁苣뾂菣벃菣⢫″䱭뚺뛦ꮁ′뒰藩隌菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶㌨㠮洠⥌苣ꂊ臣膀〶蓢ꞁ芙雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂′ꦡ藩ꞁ룤貒臣龁뻥膀黦몇臣龁鯥鎽苣趂迥鞁臣芀뻥覂苣龁鯥鎽臣趆뗧뚙ꮐ냦ꆃ苣躃菣ꮃ銂ꇨ蒁胣馨ꇩ隌郥ꦉ㈨㔶洠⥧苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎〠㔮″㈨ⱈ搠‬⁊‽⸴䠲⥺‬⸰㘷⠠䠲‬Ɽ䨠㴠㠠ㄮ䠠⥺‬⸱ㄴㄭ㔮‹㈨ⱈ洠Ⱙㄠ㘮ⴸ⸱㘸⠠䠳‬⥭‬⸲㐳㈭㐮⠶䠱‬⥭‬⸲ㄸ⠠䠲‬ⱴ䨠㴠ㄠ⸱′穈Ⱙ㌠ㄮ‷㈨ⱈ戠獲Ⱙ㌠㈮ⴳ⸳㠳⠠䠲‬⥭‬⸳㔴㐨ⱈ搠‬⁊‽⸸‶穈Ⱙ㌠㔮‵㈨ⱈ戠獲Ⱙ㌠㜮‶㌨ⱈ猠Ⱙ㘠㜮‵ㄨⱈ猠Ⱙ㘠㠮‴ㄨⱈ猠Ⱙ⸷〲㜭㌮″㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㐮ⴲ⸷㌵⠠䠲‬⥭‬㈱㈮″ㄨⱈ戠獲⸩㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设ㄲ㰵牢ਾⴱ㈨⠭㈨랂苣궃菣궃菣ꮃ㔭ꢂ菣궂苣⶷✴閃菣ꪂ菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ㐭ꒂ菣⦫菣膃菣⦫㔭ꪂ苣떂㈭㘬뢂苣뚂苣钃菣宭⸳崴苣꾂苣⶿ⴶ苣뎃㜭ꒂ菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴴ苣ꮃ菣뎃藩સ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ⥁ꢂ菣ꮃㄠ⠭ⴲ⠨ⴲ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴵ苣袃苣랂㐭ⴧ菣ꮃ苣궃菣閃苣讃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴷ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†苣뢅㌨洠⥌臣璫牥⵴菣膃菣₫ⴷ㐨⠭苣袃苣랂苣ꮃ菣讃菣⦫菣骃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃㌨㔴洠⥧苣ꂊ臣膀〷蓢ꞁ〳裥鎖鋦貋臣龁뻥膀룦Ꞝ룤膀뫦銪苣馕軥鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ苣㊒랂苣궃菣궃菣ꮃ㔭ꢂ菣궂苣⶷✴閃菣ꪂ菣鎃菣��Ꞃ菣ꮃ㐭ꮂ菣邃菣螃菣覃㈨㜶洠⥧臣袂臣咳䙈⠠〱洠⥌臣랷郥鞁胣鶁臣랷郥ꦉ臣誃菣ꪃ苣ꂃ菣ꪃ苣뮂菣궂苣鲃菣銃菣ꪃ菣⢉㤲洹⥧苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣㎧駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ臣붣鋥궂藩뒰듧誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦銂諥袁臣貾胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀뻥覂苣龁鳦龩뇥銂ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧貾胣鮸鳥许胣뚺ꫥ銂闧뮎臣龁胣鞾苣貂臣议룦銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼䡎胣颃苣떂菣⾳藩뢅苣膃菣⦫臣뺲ꏨ鞁臣馨ꇩ隌郥ꦉ㐨〷洠⥧苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓⤫›䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㌵⸶਱⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ⥂ㄠ⠭ⴲ⠨ⴲ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴵ苣袃苣랂㐭ⴧ菣ꮃ苣궃菣閃苣讃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴷ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃菣뢅戼㹲 ꢂ菣ꮃㄠ⠭ⴲ⠨ⴲ苣꾂菣鞃菣钃菣ⶫⴵ苣袃苣랂㐭ⴧ菣ꮃ苣궃菣閃苣讃菣ⶫⴴ苣ꮃꆃ菣ꮃ⴩ⴵ苣궂苣ⶵⰲⴶ苣ꊂ苣릂菣궃㍛㐮ꪂ苣뾂㘭ꢂ菣ⶳⴷ苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣⢈㜴洰⥧臣ꢂ苣躃菣ꮃ㌨ㄮ洠⥌뫦늶臣㊫䴠냦뢅賥誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦⢲⸳‱䱭銂諥袁胣㚁莄臣ㆧ駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣㊒䴠ꇥ뢅臣궸鋥鞁臣貾胣㎁蚈雩릒详鞁胣邞蟥鞁臣몛뷤銂苣随臣龁胣鞾苣貂臣몛뷤꺁蛥邵駦⢶郥뒰菣뾂菣벃菣⦫苣財臣膀꣦財賥袐觧⢩㘲洵⥧苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎〠㐮ⴸ⸰㜵⠠䠲‬⥭〬㜮ⴱ⸰〸⠠䠲‬⥭‬⸱ㄳ⠠䠳‬ⱴ䨠㴠㘠㤮䠠⥺‬⸱㈴ㄭ㔮‸㈨ⱈ洠Ⱙㄠ㘮ⴸ⸱㐸⠠䠳洬Ⱙ㈠㌮ⴴ⸲㘴⠠䠱‬⥭‬⸲ㄸ⠠䠲‬ⱴ䨠㴠ㄠ⸱‰穈Ⱙ㌠ㄮ‴㈨ⱈ搠‬⁊‽⸸″穈Ⱙ⸳㔲㌭㌮‷㈨ⱈ洠Ⱙ㌠㐮ⴰ⸳〵⠠䠴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