(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
癲癇を有するヒト対象における不快気分の治療用の経口投与薬剤を製造するための、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の使用であって、投与されるビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の用量が１日につき５０ｍｇないし１２００ｍｇである、使用。
【請求項２】
癲癇を有するヒト対象におけるエタノール性耽溺の治療用の経口投与薬剤を製造するための、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の使用であって、投与されるビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の用量が１日につき５０ｍｇないし１２００ｍｇである、使用。
【請求項３】
癲癇を有するヒト対象における異常レベルのＡＳＴ、ＡＬＴ、又はビリルビンによって特徴づけられる肝機能異常の治療用の経口投与薬剤を製造するための、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の使用であって、投与されるビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の用量が１日につき５０ｍｇないし１２００ｍｇである、使用。
【請求項４】
癲癇を有するヒト対象における赤血球沈降速度の上昇の治療用の経口投与薬剤を製造するための、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の使用であって、投与されるビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の用量が１日につき５０ｍｇないし１２００ｍｇである、使用。
【請求項５】
部分癲癇に罹患したヒト対象における発作の回数又は強度の低減用の経口投与薬剤を製造するための、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の使用であって、投与されるビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の用量が１日につき５０ｍｇないし１２００ｍｇである、使用。
【請求項６】
１日につき４００ｍｇないし６００ｍｇのビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩が投与される、請求項５の使用。
【請求項７】
抗癲癇薬によって生じた、ヒト対象における異常レベルのＡＳＴ、ＡＬＴ、又はビリルビンによって特徴づけられる肝機能異常の治療用の薬剤を製造するための、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
《関連出願の相互参照》
本出願は２００８年１２月２０日出願の米国仮特許出願第６１／１３９，５６２号の優先権を主張する。
【０００２】
《本発明の分野》
本発明は一般的に有機化学、薬剤開発、薬理学、及び医学の分野に関連する。特に本発明は、１以上の［２．２．２］二環式誘導体の投与によるヒトの生理機能を調節することに関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの疾患を治療するための新規の薬剤を開発することは、多くの場合１以上のヒトの生理学的プロセスに有効な作用を及ぼす化学化合物を同定することに基づいている。重篤な毒性を生じることのない、疾患関連プロセスを予防又は低減するそれらの化合物は、新規の薬剤の有望な候補である。従来の医薬開発においては、薬剤として用いるのに好適となりうる新規又は旧式の化合物は、有効な作用及び有害反応の双方について生体外アッセイ及び／又は動物モデルで最初に試験される。試験された大多数の化合物はこの段階で、ヒト対象への投与に有効又は好適ではないと破棄される（例えば、毒性、不安定性、又は低品質の薬物動態性のため）。大部分が政府の規制機関によって要求される安全性及び有効性の基準に合致しないため、この第１のハードルを越えたわずかな候補のうち、ほんの一部分しかヒト用の薬剤として承認されない。このため、現在では、新規の薬剤を市販するのに約８億ドルの費用と数年の期間がかかる。従って、新規の薬剤になる有望性を示す化合物の価値は、ヒトでの実験の早期段階で安全性及び有効性が示された時点で相応に増加する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明はビシクロ［２．２．２］オクタン−２−炭酸塩がヒトにおいて多数の有効な作用を示し、顕著な副作用がわずかであるという発見に基づいている。特に、以下に詳細に述べるように、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムのヒトでの臨床試験は、不快性のある対象における不快気分を低減するのに、アルコール中毒者におけるエタノールの欲求を寛解するのに、対象における赤血球沈降速度及び肝機能マーカー（ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びビリルビン）のレベルを低減するのに、ならびに癲癇患者における発作の回数又は強度を低減するのに有効であり、総てはいかなる重篤な副作用をも生じないことを示した。従って、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−炭酸塩の塩類及びその誘導体は新規の薬剤に有望な活性を提供する。
【０００５】
従って本発明は、対象における不快気分を低減するのに有効な量のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムを対象に投与することによって、ヒト対象における不快気分を治療及び／又は予防するための方法を特徴とする。
【０００６】
別の態様においては本発明は、対象におけるエタノールの欲求を低減するのに有効な量のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムを対象に投与することによって、ヒト対象におけるエタノール性耽溺を治療するための方法を特徴とする。
【０００７】
更に本発明は、対象におけるＡＳＴ、ＡＬＴ、及びビリルビンといった肝機能マーカーのレベルを低減するのに有効な量のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムを対象に投与することによって、ヒト対象におけるその肝機能マーカーのレベルを低減するための方法を特徴とする。
【０００８】
本発明は更に、対象における赤血球沈降速度を低減するのに有効な量のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムを対象に投与することによって、ヒト対象における赤血球沈降速度を低減するための方法を特徴とする。
【０００９】
更には本発明は、対象における発作の回数又は強度を低減するのに有効な量のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムを対象に投与することによって、ヒト対象における発作の回数又は強度を低減及び／又は予防するための方法を特徴とする。
【００１０】
上述の方法において、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムは１日につき少なくとも４００又は６００ｍｇの用量で、経口で、錠剤形態で、かつ／あるいは少なくとも所望の効果が達成される（例えば、不快気分が低減する、少なくとも６０日間、癲癇の少なくとも１の徴候が低減する、エタノールの欲求が低減する、肝機能マーカーのレベルが低減する、赤血球沈降速度が低減する、かつ／あるいは発作の回数又は強度が低減する）までの間、対象に投与できる。
【００１１】
前述の方法において、ヒト対象はビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウム以外の少なくとも１の抗痙攣薬（例えば、Ｄｅｐａｋｉｎ（デパキン）、Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ（カルバマゼピン）、Ｌａｍｉｃｔａｌ（ラミクタール）、Ｂｅｎｚｏｎａｌ（ベンゾナール）、Ｆｉｎｌｅｐｓｉｎ（フィンレプシン）、Ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ（クロナゼパム）、Ｐａｇｌｕｐｈｅｒａｌ、Ｆｉｎｌｅｐｓｉｎ−Ｒｅｔａｒｄ（フィンレプシン−リタード）、Ｈｅｘａｍｉｄｉｎｅ（ヘキサミジン）、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（テグレトール）、Ｔｏｐｏｍａｘ（トパマックス）、Ｄｉｐｈｅｎｉｎ（ジフェニン）、Ｇｌｙｃｉｎ（グリシン）、Ｂｉｏｔｒｅｄｉｎ、及び／又は前述の組合せ）で治療できる。
【００１２】
別の態様においては、本発明は対象（動物又はヒト）における生理学的プロセスを調節するための他の［２．２．２］二環式誘導体の使用を提供する。
【００１３】
別に定義されない限り、本明細書中で用いられる総ての技術用語は本発明が属する技術分野の当業者によって通常に理解されているのと同一の意味である。通常に理解される化学用語の定義は「Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｄａｉｎｔｉｔｈ編，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２００８」及び「Ｒ．Ｔ．Ｍｏｒｒｉｓｓｏｎら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．：Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．，１９９２」に見られる。
【００１４】
本発明の方法で用いられる化合物は「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」の形態で存在してもよい。この用語は本明細書中で用いられるように、一般的には体内での代謝プロセスによって利用可能な形態に変換した後に活性化する不活性形態の薬剤である。本発明においては、プロドラッグは限定しないが、式（１）のカルボン酸エステル、スルホン酸エステル、及びリン酸エステルを含みうる。
【００１５】
用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は本明細書中で用いられるように、主に炭素と水素とからなる分子単位のことである。アルキル基は１ないし１２の炭素原子、好適には１ないし６の炭素原子、更に好適には１ないし４の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖であってもよい。簡易なアルキル基はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ならびにイソプロピル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルといった分岐型の異性体である。「アルキル」の定義内に特に含まれるのは、その任意に置換される炭化水素鎖である。好適な置換は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、及びハロゲンといった官能基を含み、フルオロが特に好適である。
【００１６】
炭素数は、本明細書中の定義で用いられるように炭素骨格、及び炭素分枝のことであり、アルコキシ置換等といった置換基の炭素原子を含まない。
【００１７】
用語「ハロ（ｈａｌｏ）」及び「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」は本明細書中で用いられるように、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことである。
【００１８】
任意の変異が任意の成分に又は任意の式に１回以上生じた場合、各々の事象におけるその解釈は、各々の他の事象での解釈とは独立である。置換基及び／又は変異の組合せは、そのような組合せによって安定した化合物が得られた場合のみ許容されうる。
【００１９】
用語「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」は本明細書中で用いられるように、同一分子式であるが空間配置が異なる化合物のことである。特定の形態の立体異性体は鏡像異性体、及びジアステレオ異性体である。
【００２０】
用語「Ｎ−オキシド（Ｎ−ｏｘｉｄｅ）」は本明細書中で用いられるように、芳香族複素環又は三級アミンのいずれかの塩基性窒素原子を酸化して、正の形式電荷を有する四級窒素原子及び負の形式電荷を有する付加型酸素原子を提供する化合物のことである。
【００２１】
語句「薬学的に許容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ）」は本明細書中で用いられるように、ヒトで用いるのに医学的に有効かつ安全な本発明の化合物の塩のことである。好適な塩基性塩は限定しないが、アルミニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、及び特定のアンモニウム塩を含む。薬学的に許容可能な塩基性塩の概説については、本明細書中に引用で組み込まれる「Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ及びＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（２００８）」参照。
【００２２】
「薬学的に許容可能な（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題のなる合併症がなく、健全な医学的判断の範囲内においてヒト及び動物の組織との接触に好適で、合理的なリスク／ベネフィット比で釣り合った化合物、材料、組成物及び／又は剤形のことである。
【００２３】
用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ，ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は本明細書中で用いられるように、化合物又は組成物を患者へ直接投与すること、あるいはプロドラッグ誘導体又は化合物の類似体を患者へ投与することのいずれかであり、患者の体内に同等量の活性化合物又は活性物質を形成することである。
【００２４】
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」又は「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」は哺乳類を含む動物、好適にはヒトのことである。
【００２５】
「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」又は「有効な量（ａｎ  ａｍｏｕｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｔｏ）」は、疾患の徴候又はその合併症を治癒、あるいは少なくとも部分的に寛解するのに十分な量を意味する。
【００２６】
本明細書の記載と同様又は同等の方法及び材料は本発明の実行又は試験に用いられうるものの、好適な方法及び材料が以下に記載される。本明細書中で言及した総ての刊行物はその全体が引用によって組み込まれている。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が統制する。更に以下に記載の特定の実施形態は例示のみであり、限定することを目的としない。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は［２．２．２］二環式誘導体と、このような誘導体を用いて対象（動物又はヒト）における生理学的プロセスを調節する方法を包含する。好適な構成においては、本発明はビシクロ［２．２．２］オクタン−２−炭酸塩を用いて、ヒト対象において有効な作用を及ぼし、顕著な副作用のない方法に関する。有効な作用は、不快性のある対象における不快気分の低減、アルコール中毒者におけるエタノールの欲求の寛解、対象における血球沈降速度及び肝機能マーカー（ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びビリルビン）のレベルの低減、及び癲癇患者における発作の回数又は強度の低減を含む。以下に記載の好適な実施形態は、これらの方法の適用を例示する。しかしながら、これらの実施形態の記載から本発明の他の態様は、以下に提供される記載に基づいて生成及び／又は実行できる。
【００２８】
《一般的方法》
従来の有機化学、医薬品化学、薬学、及び薬剤開発の技術と関連する方法は本明細書中に記載される。このような方法は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）」、「Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｍｕｋｕｎｄ  Ｓ．Ｃｈｏｒｇｈａｄｅ（Ｅｄｉｔｏｒ）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７）」、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇｅｏｒｇｅｓ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００８）」及び「Ｃｌａｙｄｅｎら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）」に記載されている。
【００２９】
《［２．２．２］二環式誘導体》
本発明は［２．２．２］二環式誘導体と、このような誘導体を用いて対象（動物又はヒト）における生理学的プロセスを調節する方法を提供する。一実施形態においては、本発明は式（１）：
0006108423.tif 000002
の化合物に関し：Ｒ１ないしＲ８は独立であり、Ｈ、直鎖型又は分岐鎖型のＣ１ないしＣ６アルキル、Ｃ２ないしＣ６アルケニル、Ｃ２ないしＣ６アルキニル、Ｃ２ないしＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルは各々がハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１ないしＣ４アルコキシ、及びＣ１ないしＣ４アルキルスルフィドからなる群から選択される置換基で任意に置換され；式（１）の二環式骨格の同一炭素又は隣接炭素のいずれかに付加する、Ｒ１及びＲ２又はＲ１及びＲ３等といったＲ１ないしＲ８の総ての２の組合せはＣ３ないしＣ８シクロアルキルを形成し；Ｒ１ないしＲ８は独立であり、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ９、ＳＲ９、ＮＨＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＯＮＨＲ９、又はＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され；Ｒ１ないしＲ８はＯ−［（ＣＨ２）ｍＯ］ｎＲ９の形態のオリゴエーテルの係留部（ｔｅｔｈｅｒ）であり、ｍは２ないし６、ｎは１ないし６であり；Ｘ１及びＸ２はＨ、又はｎが０ないし６である（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯ２Ｒ９、（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣ（Ｏ）ＳＲ９、（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ２Ｒ９、若しくは（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＰ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ１０）であるか、あるいは限定しないが、シュウ酸イオン、硝酸イオン、（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＣＯ２−、（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＳＯ３−、又は（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＰＯ３−を含み、ｎは０ないし６である薬学的に許容可能な塩を形成する負に荷電する官能基であるか、あるいは（ＣＲ９Ｒ１０）ｎＡｒ１であり；Ｘ３及びＸ４はＯ、Ｓ、Ｎ−オキシド、カルボニル、スルホニル、スルホキシル、ホスフィニル、ホスファニル、ＮＲ１１、又はＣＲ１１Ｒ１２であり；Ｒ９及びＲ１０は独立であり、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アリール−ＣＲ１１Ｒ１２、ヘテロアリール−ＣＲ１１Ｒ１２、直鎖型又は分岐鎖型のＣ１ないしＣ６アルキル、Ｃ２ないしＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル及びシクロアルキルは各々がハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、Ｃ１ないしＣ４アルコキシ、及びＣ１ないしＣ４アルキルスルフィドからなる群から選択される置換基で任意に置換され；Ａｒ１は独立であり、ベンゾアート、ベンゼンスルホナート、ベンゼンホスホナート、サリチラート、２−ニコチナート、３−ニコチナート、又はパラ−シンナモアートを含むオルト位で置換されたアリール基、メタ位で置換されたアリール基、パラ位で置換されたアリール基からなる群から選択され；Ｒ１１及びＲ１２は独立であり、Ｈ、直鎖型又は分岐鎖型のＣ１ないしＣ６アルキル、Ｃ２ないしＣ６アルケニル、Ｃ２ないしＣ６アルキニル、Ｃ２ないしＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルはハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１ないしＣ４アルコキシ、及びＣ１ないしＣ４アルキルスルフィドからなる群から選択される置換基で任意に置換される。
【００３０】
別の実施形態においては、本発明は式（１）の化合物と、１以上の薬学的に許容可能な担体とを含む組成物に関する。特に本発明は式（１）の化合物の使用を提供し、Ｘ１及びＸ２のうちの一方は水素であり、他方はカルボキシラートであり、Ｘ３及びＸ４はＣＨ２である。
【００３１】
式（１）の化合物は立体異性体の形態を引き起こす１又は複数のキラル中心を含みうる。式（１）は総ての可能な立体異性体の形態、特に本明細書中に記載の活性を有するものを包含する。これらの形態は単一の鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、及びジアステレオ異性体の混合物を含む。本方法に用いられる化合物は光学活性形態又はラセミ形態に分離してもよい。従って、特定の立体化学形態又は異性体形態を特に示さない限りにおいては、構造の総てのキラル形態、ジアステレオ異性体の形態、ラセミ形態、及び総ての幾何異性体の形態を示している。式（１）の化合物の立体異性体は、当該技術分野の当業者に既知の立体選択的な及び鏡像選択的な反応を用いて選択的に合成できる。代替的に、単一の異性体は、限定しないがキラル塩及びアキラル塩での再結晶、及びキラルを含む多様な媒体でのクロマトグラフィを含む公知技術を用いて純粋な形態に分離してもよい。
【００３２】
本発明は更に、総ての薬学的に許容可能な同位体標識した式（１）の化合物を含み、１以上の原子は共通性のほとんどない同位体で置換される。本発明の化合物に含むのに好適な同位体の例は限定しないが、重水素及びトリチウムといった水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃといった炭素の同位体、１３Ｎ及び１５Ｎといった窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏといった酸素の同位体、１８Ｆといったフッ素の同位体、１２３Ｉ及び１２５Ｉといったヨウ素の同位体、ならびに３２Ｐといったリンの同位体を含む。
【００３３】
特定の同位体標識した式（１）の化合物、例えば放射性同位元素を組み込んだものは薬剤の代謝及び組織分布の調査に有用である。放射性同位元素であるトリチウム及びカーボン１４は、通常は調製するのが容易であり、体内において低濃度で容易に検出できるため、この目的で特に有用である。式（１）の化合物における水素の重水素での置換は更に本発明に含まれる。このような置換は、本発明の治療用の化合物によってその治療上の可能性が増加する場合に、代謝安定性が高いことを導出しうる。陽電子放射性の同位体、例えば、１１Ｃ、１５Ｏ、１３Ｎ、特に１８Ｆでの置換は、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）の医用画像調査に有用となりうる。このような調査は一般的に治療用の化合物の薬剤の代謝及び組織分布を調べるのに用いられる。
【００３４】
式（１）の化合物は以下に示す一般的な合成経路を含む有機化学の分野の当業者に既知の方法を用いて調製できる。温度、試薬、溶媒、及びその他の変形は、以下に提供した反応に好適なものであり、当該技術分野の当業者に容易に既知となるものである。式（１）の化合物は反応スキーム１に例示されるように調製できる。式（４）の二環式のアルケンは加熱及び加圧下で通常、ジエン（２）及びジエノフィル（３）のＤｉｅｌ−Ａｌｄｅｒ反応又は関連する［４＋２］の付加反応によって調製される。多くの場合、これらの反応は溶媒なしで行われうる。次いで、化合物（５）の符号（４）の二重結合への付加によって、式（１）の化合物が生じる。Ｒ５及びＲ７が水素である場合、この付加は水素化反応として既知であり、パラジウム又は白金といった触媒によって行われる。
0006108423.tif 000003
【００３５】
式（１）の化合物の薬学的に許容可能な塩は対応する遊離酸を薬学的に許容可能な塩基の１分子当量で処理することによって調製できる。特に式（１）の化合物においては、Ｘ１がＣＯ２Ｒ９である場合、カルボン酸への加水分解がスキーム２に例示するように可能である。これらの加水分解反応は通常、金属水酸化物での処理によって行われ、その後酸性度が上昇する。次いで、金属水酸化物といった塩基でのカルボン酸の処理で、カルボン酸塩（Ｘ１＝ＣＯ２Ｍ）が生じる。
0006108423.tif 000004
【００３６】
上述の手順及びスキームに記載の試薬及び出発物質は、商業上入手可能であるか、あるいは有機化学分野の当業者に明らかな方法を用いて既知の化合物から取得される。
【００３７】
式（１）の化合物に至る中間物質はシリカゲルクロマトグラフィ、蒸留、再結晶、あるいはキラル、逆相、又は順相のカラムを用いた調製用ＨＰＬＣクロマトグラフィといった一般的な手順によって精製できる。
【００３８】
《ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸塩》
前述の化合物の特に好適な例は式（１）の２の鏡像異性体である：
0006108423.tif 000005
ここで、Ｍは独立であり、Ｌｉ、Ｎａ、及びＫといったモノカチオン、あるいはＣａ、Ｍｇ、及びＺｎといったジカチオンからなる群から選択される。
【００３９】
本発明の特定の実施形態は、投与時に薬学的な活性化合物に変換される以下の式（１）の化合物：
（Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸リチウム塩；
（Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸リチウム塩；
（Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
（Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸ナトリウム塩；
（Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸カリウム塩；
（Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸カリウム塩；
（Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸カルシウム（ＩＩ）塩；
（Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸カルシウム（ＩＩ）塩；
（Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸マグネシウム（ＩＩ）塩；
（Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸マグネシウム（ＩＩ）塩；
（Ｓ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸亜鉛（ＩＩ）塩；
（Ｒ）−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸亜鉛（ＩＩ）塩；
総てのその薬学的に許容可能な塩、その複合体、及びその誘導体を含む。
【００４０】
ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムは０．２モルのビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸（融点８４ないし８６℃）を０．１８モルのＮａＯＨ若しくはＮＡＨＣＯ３水溶液、又は０．９モルのＮａ２ＣＯ３水溶液に添加することによって調製できる。室温で１時間、混合物を攪拌した後、過剰の酸が有機溶媒とともに濾過又は抽出され、水溶液は１２０ないし１４０℃の真空中で蒸発乾燥して、ナトリウム塩を得る。収量は９３％であり、分解を伴う融点は４４０ないし４５０℃である。塩は白色の薄片上の結晶として発生し、吸湿性が弱く、安定した結晶水和物を形成しない。水溶液は中性反応する。合成における純粋な酸と塩基の使用によって、純度が９８ないし９９％の塩が産生され、合成の最後のステップで更なる精製が必要なくなる。乾燥の完成度は塩の赤外線スペクトルにおいて３４３０ｃｍ−１帯がないことによって点検される。純度は赤外線スペクトルにおいて３０４０ｃｍ−１付近の吸収がないこと、及び核磁気共鳴スペクトルにおいて６．５ないし７．０ｐｐｍの信号がないことによって確認される。構造上の特性はカルボン酸のアニオンの伸縮振動数：ＩＲスペクトルにおける１５７０ないし１５５４ｃｍ−１及び１４２０ないし１４１１ｃｍ−１の二重線（ワセリン油）；ＮＭＲスペクトルにおけるα−プロトンと関連する２．４２ｐｐｍの多重線（２００．１３ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）；炭素ＮＭＲのスペクトルにおける２１．７２及び２３．７１ｐｐｍ（Ｃ４）、２４．７５、２４．９６、２６．０３、及び２７．７１ｐｐｍ（Ｃ１）、ならびに２９．０３、４４．２２、及び１８５．６５ｐｐｍ（ＣＯＯ−）での９の信号（５０．３１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）；である。この方法で調整された塩は光学活性ではない。
【００４１】
ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸マグネシウムは、不活性雰囲気下で５０ｍｌの乾燥メタノール中で加熱して０．０５ｇの活性マグネシウムを溶解することによって調製できる。得られた溶液は、５０ｍｌのメタノールにおいて０．１モルのビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸と部分的に混合される。室温で１時間、混合物を攪拌した後、得られた沈殿は濾過及び真空乾燥させ、収量が約９９％のマグネシウム塩を得る。塩は白色の板状に発生し、分解を伴う融点は４３２ないし４３６℃である。この方法で調製した塩は光学活性ではない。
【００４２】
一般的又は好適なプロセス状態（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合に、そうではないことが述べられない限りは別のプロセス状態が更に用いられうることは明らかである。最適な反応状態は用いられる特定の反応物又は溶媒で変わるが、このような状態は通例の最適化手順によって当該技術分野の当業者によって決定されうる。
【００４３】
更に、当該技術分野の当業者に明らかなように、従来の保護基は所望されない反応を受けるのを避けるのに用いられうる。様々な官能基に好適な保護基、ならびに特定の官能基を保護及び脱保護するのに好適な状態は当該技術分野で公知である。例えば、「Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９」及びそこに引用される文献参照。
【００４４】
１以上のキラル中心を含む化合物については、必要に応じて、このような化合物が純粋な立体異性体として、すなわち、別個の鏡像異性体又はジアステレオ異性体として、あるいは立体異性体を多く含む混合物として調製又は分離できる。総てのこのような立体異性体（及び濃縮混合物）はそうでないことが示されない限りにおいては、本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又は濃縮混合物）は、例えば当該技術分野で公知の光学的に活性な出発物質又は立体選択性の試薬を用いて調製できる。代替的には、このような化合物のラセミ混合物は、キラルカラムクロマトグラフィ、及びキラル分割剤等を用いて分離できる。
【００４５】
以下の反応のための出発物質は一般的に既知の化合物であるか、あるいは既知の手順又はその明らかな変更によって調製できる。例えば、出発物質の多くはＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ社（米国カリフォルニア州トランス）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ社、又はＳｉｇｍａ社（米国ミズーリ州セントルイス）といった市販業者から入手可能である。他の物質は、「Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）」、「Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）」、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）」、「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）」、及び「Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）」といった標準的な引用文献のテキストに記載の手順、又はその明らかな変更によって調製できる。
【００４６】
《製剤処方》
式Ｉの化合物及びその誘導体が、１以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とともに含有され、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む多様な経路で投与できる医薬組成物を生成できる。本発明で用いるのに好適な製剤は「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，（１９８５）」に見出される。
【００４７】
一般的には、活性成分は賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、かつ／あるいは、カプセル、小袋、紙又は他の容器の形態になりうるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合、固体、半固体、又は液体の材料にでき、溶媒、担体、活性成分のための媒体として作用する。従って、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ、噴霧剤（固体として、あるいは液体媒体中で）、軟膏剤、軟性及び硬性のゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液、鼻腔内投与（例えば、噴霧デバイス）用の滅菌液、及び無菌パッケージされた粉末の形態にできる。製剤を調製する際に、他の成分と混合する前に活性化合物を粉砕して、好適な粒径を提供することが必要となりうる。好適な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。製剤は更に：タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油といった平滑剤と；湿潤剤と；乳剤及び懸濁剤と；メチルベンゾアート及びプロピルヒドロキシベンゾアートといった保存剤と；甘味剤と；香味剤と；を含む。本発明の組成物は、当該技術分野で既知の手順を用いることによる患者への投与後に、活性成分の迅速性、持続性、又は遅延性の放出を提供するように処方できる。
【００４８】
組成物は好適には単位剤形で処方され、各用量は活性成分の２５ないし約１２００ｍｇ（例えば、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、１１００、及び１２００ｍｇの単位剤形）を含む。
【００４９】
活性化合物は用量範囲にわたって有効であり、一般的には薬学的な有効量で投与される（例えば、患者につき１日あたり５０ないし１２００ｍｇ、又は１日につき約１ないし２０ｍｇ／ｋｇ；あるいは好適には、患者につき１日あたり４００ないし６００ｍｇ又は１日につき約５ないし８ｍｇ／ｋｇ）。しかしながら、実際に投与される化合物の量は治療すべき状態、選択した投与経路、投与した実際の化合物、年齢、体重、患者個人の反応、及び患者の徴候の重篤度を含む、関連する状況に照らして、臨床医によって決定されることは理解されよう。
【００５０】
錠剤のような固形組成物を調製するために、主要な活性成分は薬学的な賦形剤と混合して、同種の化合物の混合物を含む固形の事前処方組成物を形成する。錠剤又は丸剤はコーティングしても、あるいはそうでない場合は持続的作用の利点を与える剤形を提供するように配合してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は内側の用量成分と外側の用量成分とを含み、後者は前者を覆う外被の形態にできる。２の成分は胃における崩壊に抵抗するように作用し、かつ内側の成分が十二指腸に完全に通過するか、あるいは放出を遅延できるように作用する腸溶性の層によって分離できる。多様な材料はこのような腸溶性の層又はコーディングのために用いることができ、このような材料は多数の高分子酸ならびに高分子酸のシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースといった材料との混合物を含む。
【００５１】
液体形態は経口投与、頬内投与、鼻腔内投与、あるいは注射による投与のために組み込まれ、水溶液、好適な甘味シロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又はラッカセイ油といった食用油を有する甘味乳剤、ならびにエリキシル剤及び同様の薬学上の溶媒を含んでもよい。血中半減期を増強するために、化合物はカプセル化しても、リポソームの内腔に導入しても、コロイドとして調製してもよく、化合物の血中半減期を拡張する他の従来技術を用いてもよい。多様な方法が、例えばＳｚｏｋａらの米国特許第４，２３５，８７１号、米国特許第４，５０１，７２８号、及び米国特許第４，８３７，０２８号に記載のように、リポソームを調製するのに利用可能であり、各々の文献は引用によって本明細書中に組み込まれる。
【００５２】
患者に投与すべき量は、何が投与されるか、予防又は治療といった投与の目的、患者の状態、及び投与の方法等に依存して変化し、その総ては臨床医及び薬剤師の資格の技術内にある。治療用途においては、組成物は疾患の徴候及びその合併症を治癒又は少なくとも部分的に抑止するのに十分な量で、疾患に既に罹患した患者に投与される。この使用に有効な量は、治療すべき疾患の状態、ならびに徴候の重篤度、年齢、体重、及び患者の一般的な状態等といった因子に依存する主治臨床医の判断に依存する。
【００５３】
他の活性成分、例えば他の神経学的に活性な薬剤は更に医薬組成物に含んでもよい。
【００５４】
《使用方法》
本発明は、疾患又は障害の徴候を低減するのに有効な量で、式（１）の化合物及びその誘導体を対象に投与することによって、神経学的、生理学的、又は他の疾患又は障害の患者（例えば、ヒト対象あるいはイヌ又はネコといった動物）を治療する方法を特徴とする。例えば、不快気分は対象における不快気分を低減するのに有効な量の式（１）の化合物又はその誘導体を対象に投与することによって低減できる。エタノール性耽溺は対象におけるエタノールの欲求を低減する量の式Ｉの化合物又はその誘導体を対象に投与することによって治療できる。癲癇は対象における発作の回数又は強度を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその誘導体を対象に投与することによって治療できる。
【００５５】
更に、本発明は対象における疾患に関連する状態のための方法を特徴とする。例えば、ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びビリルビンといった肝機能マーカーのレベルは、対象におけるその肝機能マーカーのレベルを低減するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその誘導体を対象に投与することによって低減できる。同様に、対象における赤血球沈降速度は、対象における赤血球沈降速度を低減するのに有効な量の式Ｉの化合物又はその誘導体を対象に投与することによって低減できる。
【００５６】
前述の方法において、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムは１日につき少なくとも４００又は６００ｍｇの用量で、経口で、錠剤形態で、かつ／あるいは少なくとも所望の効果が達成される（例えば、不快気分が低減する、少なくとも６０日間、癲癇の少なくとも１の徴候が低減する、エタノールの欲求が低減する、肝機能マーカーのレベルが低減する、赤血球沈降速度が低減する、かつ／あるいは発作の回数又は強度が低減する）までの間、対象に投与できる。
【実施例１】
【００５７】
《ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムでの臨床試験》
ヒトでの臨床試験において、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムは優秀な同化作用を呈示し、顕著な負の副作用がないことを示した。ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの投与を含む臨床試験はモスクワの２の病院における３０名の癲癇患者と２０名のボランティアで行われた。癲癇患者群における対象は、異なる原因の多様な癲癇の形態を有した。患者の分類は「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  Ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ（ＩＬＡＥ，１９８９）」によってなされた。対象の一部は更に、嗜癖障害に罹患していた（アルコール依存、薬物依存）。実験対象の７３％においては、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの投与によって癲癇発作の頻度、強度及び期間が低減した。ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムは、急性形態の部分癲癇の患者で特に抗痙攣性の効果を示した。脳血液循環が正常になり、患者の交感神経系の緊張が増加した。癲癇発作の二次性全汎化が更に抑制し、対象の雰囲気、作業効率、及び全体的な良好な健康状態の感覚が改善された。
【００５８】
実験対象を評価するのに以下を用いた：
・目視検査
・ＥＥＧ
・ＣＴ
・ＭＲＴ
・臨床上の血液検査及び尿検査
−  一般的な血液検査
−  生化学的な血液検査
−  一般的な尿検査
・器官及び系の診察及び検査
−  呼吸器系
−  心臓血管系
−  消化器系
−  泌尿器系
・神経学的な状態
・併発疾患の状態
【実施例２】
【００５９】
《無作為でのビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの投与の安全性、耐容性、及び作用の開放管理での調査》
基本の添加治療法としてのビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの調査は成人の癲癇患者群で行われた。ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムは１０週間投与された。双方の病院の３０名の患者（２６名の男性及び４名の女性）がこの調査に含まれた。
【００６０】
［表１：患者の統計］
【表１】
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【００６１】
基本治療法（ｂａｓｅ  ｔｈｅｒａｐｙ）は、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  Ｌｅａｇｕｅ（１９８９）」による勧告によって管理された。この調査の間、患者は基本治療を受け続けた。薬剤の名称、用量、及び任意の治療期間は患者の診療記録（ＭＲ）に記録した。患者は基本治療を受け続け、調査の間のいかなる時も異なる薬剤に切り替えなかった。
【００６２】
ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウム投与の前段階の基本治療法は単一の薬剤として、あるいは組合せで服用した以下の薬剤を含んだ：
１）Ｄｅｐａｋｉｎ（デパキン；バルプロ酸）
２）Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ（カルバマゼピン）（Ｆｉｎｌｅｐｓｉｎ（フィンレプシン）、Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（テグレトール））
３）Ｌａｍｉｃｔａｌ（ラミクタール；ラモトリジン）＋Ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ（クロナゼパム）
４）Ｄｅｐａｋｉｎ（デパキン）＋Ｂｅｎｚｏｎａｌ（ベンゾナール；Ｂｅｎｚｏｎａｌｕｍ）
５）Ｄｅｐａｋｉｎ（デパキン）＋Ｆｉｎｌｅｐｓｉｎ（フィンレプシン）
６）Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ（カルバマゼピン）＋Ｃｌｏｎａｚｅｐａｍ（クロナゼパム）
７）Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ（カルバマゼピン）＋Ｐａｇｌｕｐｈｅｒａｌ
８）Ｆｉｎｌｅｐｓｉｎ（フィンレプシン）＋Ｂｅｎｚｏｎａｌ（ベンゾナール）
９）Ｆｉｎｌｅｐｓｉｎ−Ｒｅｔａｒｄ（フィンレプシン−リタード）＋Ｈｅｘａｍｉｄｉｎｅ（ヘキサミジン）
１０）Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（テグレトール）＋Ｔｏｐｏｍａｘ（トパマックス；トピラマート）
１１）Ｄｉｐｈｅｎｉｎ（ジフェニン；フェニトイン）＋Ｇｌｙｃｉｎ（グリシン）
１２）Ｈｅｘａｍｉｄｉｎｅ（ヘキサミジン）＋Ｆｉｎｌｅｐｓｉｎ（フィンレプシン）
１３）Ｂｉｏｔｒｅｄｉｎ＋Ｇｌｙｃｉｎ（グリシン）
１４）Ｇｌｙｃｉｎ（グリシン）＋Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ（カルバマゼピン）
【００６３】
７ないし１０日間の導入期間に、患者は試験され、基本治療法のスキームは完成され、標準的なプロトコルで記載された。そのプロトコルによって、患者は含有因子／排除因子についてスクリーニングされた。インフォームドコンセントに署名し、試験対象患者基準を満たす患者のみが、この調査に含まれた。ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウム投与の前段階の基本治療法を受けた患者の癲癇発作の頻度は月に１ないし１６回に変化した。
【００６４】
ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムのプロトコルの開始時に、総ての患者は１日につき４回、１００ｍｇのビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムを受け始めた。臨床上の効果が１４日目までなかった場合、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの用量を１５０ｍｇに増加した。様々な形態の癲癇を有する患者が調査のために選択された（表２）。
【００６５】
［表２：患者群］
【表２】
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【００６６】
表２に示したように、５名の患者は孤発型の全身発作を有する突発性全般癲癇と診断した。残余の患者は単一型又は複合型の徴候を有する部分癲癇に罹患していた。この群においては、４名の患者が単一の部分発作及び二次性全汎化発作と診断され、１２名の患者が複合型の部分二次性全汎化発作であり、９名の患者が多形型発作に罹患していた。
【００６７】
何名かの患者においては、発作と過去に受けた頭蓋脳外傷との間に明らかな関係が存在し、イメージング（ＣＡＴスキャン、ＭＲＩ）によって確認した。患者のうちの１名においては、発作の開始に先行して頭蓋脳外傷が開口していた（前頭部の洞の損傷に伴う前頭骨の骨折）。この患者は形成手術を行った。
【００６８】
ＣＡＴスキャン及びＭＲＩ断層像で、様々な外傷後の変化（外傷後の嚢胞、外傷後の萎縮性の変化、外傷後の脳疾患、及び高血圧の症候群）を検出した。４名の患者においては、癲癇発作の開始が神経性感染症で生じた。２名の患者においては、発作のない痙攣を有する混合型及び複合型起源の部分癲癇と診断した。残余の患者においては、複合型の部分二次性全汎化発作及び二次性全汎化発作は慢性毒性の多発神経障害及び神経系の毒性退化の環境で発生した。
【００６９】
部分癲癇を有する患者群の構成は以下に要約した。
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【００７０】
治療計画を施行するため、薬剤は調査者の医者によって直接的に患者に渡され、投与日及用量は調査文書及び患者の診療記録（ＭＲ）に記録した。患者及びその現在の医学的状態についての総合的な情報は、この情報の調査との関連性に拘らず患者のＭＲに記録した。
【００７１】
各々の予定した訪問の間、及び調査の完了時に、各患者の完全な理学的検査が行われた。患者の検査は患者の一般的な状態、皮膚、ＥＮＴ、肺、心臓、胃、リンパ節、中枢神経系等の検査を含んだ。ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの治療の開始後に取得された有効なデータはＭＲの適切な部分に入力した。治療中に収集されたデータ（副作用の観察を含む）はＭＲの簡単な説明（Ｂｒｉｅｆ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）の部分に入力した。
【００７２】
主要な調査パラメータは、発作の回数及び重篤度といった有効性の判断基準と、臨床検査及び実験上の検査といった安全性の判断基準を含んだ。完全な検査は：
１）神経学的検査
２）コンピュータ断層撮影（ＣＡＴスキャン）
３）脳のＭＲＩ
４）一般的な血液調査：ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムでの治療前の基準、治療開始の２週後及び１．５月後
５）一般的な尿分析
６）血液生化学
７）ＥＣＧ
８）ＥＥＧ及び薬力学的なＥＥＧ．
を含んだ。理学的検査及び検査結果はＭＲにおける調査者の医者によって記録され、統計学的方法によって分析した。
【００７３】
調査した薬剤は０．２ｇの重量の白色錠剤として処方される５０ｍｇの用量でのビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムであった。許容される最大保存期間は３年であった。薬剤は最大温度２５℃で、光から保護された乾燥した冷暗所で保存された。
【００７４】
分析結果は、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムが顕著な副作用が欠如した有効な抗癲癇薬であることを示した。有効な治療量は患者の６０％において１日につき４００ｍｇ、残余の４０％において１日につき６００ｍｇと定量した。ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの安全性の態様は臨床上のパラメータ及び実験上のパラメータをモニタリングすることによって、治療中及び治療後に評価した。血球数及び血液生化学のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの都合の悪い効果は観察されなかった（表３及び４参照）。
【００７５】
［表３：一般的な血液調査のデータ］
【表３】
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【００７６】
［表４：血液の化学データ］
【表４】
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・前（Ｂｅｆｏｒｅ）−  ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムでの治療前
・後（Ａｆｔｅｒ）  −  ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムでの治療後
ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムでの治療の前後に、その他のパラメータにおける統計学的に有意な差異は検出されなかった。
【００７７】
治療の有効性を評価するために、癲癇発作の頻度と重篤度をモニタリングした。ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムによる治療によって、発作が弱くなり、頻度が２ないし２．５回に低減した。発作頻度の低減は２２名の患者で観察した（７３．３％）。部分癲癇に罹患した患者の大部分において、発作の重篤度が小さくなり、発作の発生頻度が少なくなった。患者は気分、作業効率、睡眠の質が改善し、良好に感じると報告した。６週のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムによる治療の間、原因の混合した脳疾患に罹患した患者、及び複合型の部分二次性全汎化癲癇発作を有する徴候性の部分癲癇に罹患した患者は、まれにしか二次性全汎化のない自律運動及び反射（ｓｃｒａｔｃｈｉｎｇ）によって行われる複合型の部分発作を起こさなかった。
【００７８】
一部の患者は、６週のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムによる治療の間、顕著な改善を示さなかった。脳に水頭症及び瀰漫性萎縮（ＫＴ）を有し、徴候性の部分癲癇に罹患した２名の患者ではいかなる改善も実証されなかった。別の患者においては、発作の型式、期間及び頻度が１．５月の治療の間変わらなかった。この患者は出生前の病態の結果を被っており、徴候性の部分癲癇であった。ＭＲＩによって脳内の構造上の瘢痕及び萎縮性の変化が明らかになった。部分癲癇の５名の患者においては、発作の頻度は変化せずに維持された。しかしながら、これらの患者の発作は短くなり、重篤性が低くなり、患者は気分、作業効率、睡眠の質が良く、良好に感じると報告した。
【００７９】
重要なことに、過去にアルコール嗜癖に罹患した患者においては、不快気分及びＥＥＧの突発活動はビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムによる１．５月の治療後に現れなくなるか、あるいは低減した。この効果はアルコール嗜癖の消失と相関した。
【００８０】
ＥＥＧパラメータでのビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの効果の調査は以下のことを示した：
１）癲癇発作の頻度が低減した
２）電基生理学的な複合体の絶対数及びその多様性（パイク波、スパイク波、又は鋭波−徐波）は音刺激中及びその後に低減した
３）α律動の抑制が低減した
４）β、δ、及びθ活性の局在化徴候が消失した
５）有意義な変化が音刺激で生じた
６）過呼吸次の局在化活性が低減した
ＥＥＧパラメータにおける平均の変化は表５にまとめている。
【００８１】
【表５】
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目視評価と癲癇患者のＥＥＧのスペクトルパワー分析とに基づき、ＥＥＧ型による３群の患者を同定することができた。第１の群の患者においては、ＥＥＧは局所的な差異を有し、断片化及び弱く変調したα律動を呈示した。第２の群の患者においては、ＥＥＧは基本律動と混乱した。第３の群の患者においては、ＥＥＧはα律動がなく、低振幅の生体電気活性を有した。
【００８２】
脳の異なる領域からのＥＥＧの特徴的な周波数成分のコヒーレンスを評価するため、複合コヒーレンス関数（ＣＯＨ）の計算が行われた。この方法によって、脳の２の異なる領域における電気的プロセスの統計学的な線形結合の調査と、振幅に拘らず各々の別個の周波数の結合値に基づいての評価とが可能になる。脳の電気活性の型によって、コヒーレンス分析は上述の群に分類されたＥＥＧで行った。
【００８３】
第１の群の患者においては、ＥＥＧは局所的な差異、ならびに断片化及び弱く変調したα律動を示した。ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムによる治療の１．５月後に、脳半球間の連結が右側及び左側の双方で低減した。短い脳半球間の連結の低減が更に認知され、α律動のＣＯＨ値は前頭中央領域で低減した。第２の群の患者の大多数においては、安定した臨床上の効果が得られた。治療中に、脳半球間の連結及び短い脳半球間の連結に対するα律動及びθ律動のＣＯＨ値の低減が見られ、１．５月の期間のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの治療の最後にその最大値に到達した。「扁平（ｆｌａｔ）」型の生体電気特性を呈示する第３の群の患者においては、ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの単回投与によって、脳半球間の連結（中心での）に対するδ活性及びθ活性のＣＯＨ値が低減し、１．５月の期間のシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの治療の最後にその最大値に到達した。
【００８４】
治療期間中に、α律動による脳半球間の連結は連続して低減し、治療の最後に正常値に到達した。更に、β律動による脳半球間の連結の相応な低減はビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムの初回投与後すぐに観察された。
【００８５】
このように癲癇患者は主にδ及びθの範囲内のコヒーレンスの低減を呈示し、突発活動の中心にある異常な神経連結の減少を反映した。
【００８６】
ＥＣＧは治療の開始前、調査の期間中（規則的な基準で）、及び調査が完了した後すぐに記録した。患者の大多数は心臓の活性に変化を示さなかった。標準的な洞調律はこれらの患者に見られた。期外収縮及び頻拍症の患者においては、期外収縮は最初の治療月の最後には観察されず、１分あたり平均８８ないし８０の心拍数に低減した。徐脈の患者においては、洞調律が更に低下した。
【００８７】
まとめると：
１）ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムは癲癇患者において顕著な抗痙攣活性を示した。発作頻度における統計学的に有意な低減が総ての症例の７３．３％で観察された。多数の患者の発作が更に短くなり、発作の重篤度が低くなり、発作の頻度が少なくなった。
２）ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムは、総ての症例の９３．３％で不快気分又は不快気分に類似する状態の有効な治療法となることを証明した。これらの患者において、精神的苦痛は低減し、挙動及び思考の頻度の正常化によって実現された。
３）ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムによって、血液検査及び尿検査におけるいかなる変化も生じなかった。
４）ビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムは心臓にいくつかの効果を呈示した。
５）１０週のビシクロ−［２．２．２］−オクタン−２−カルボン酸ナトリウムによる治療の間に、患者の挙動ならびに主要な器官及び系の機能に負の影響を与えなかった。
【００８８】
《他の実施形態》
本発明はその詳細な説明と連動して説明してきたが、前述の説明は例示を目的としたものであり本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の請求項の範囲によって規定されることを理解すべきである。他の態様、利点、及び変更は特許請求の範囲内にある。