(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
直腸投与により排便のプロセスを誘発するための医薬の製造における脂肪酸の混合物の使用であって、前記脂肪酸は、Ｃ１４〜Ｃ２２の範囲の炭素鎖長を有する遊離脂肪酸の形態であり、前記混合物は、前記混合物の少なくとも５重量％が多価不飽和脂肪酸である不飽和脂肪酸を前記混合物の少なくとも２０重量％含む、前記使用。
【請求項２】
前記脂肪酸の混合物は、魚油グリセリドから加水分解された遊離脂肪酸を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記医薬は、５〜７５重量％の範囲の前記脂肪酸を活性成分として含み、前記脂肪酸はシクロデキストリンとの錯体として調合されている、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、排便のプロセスを惹起し、下剤として作用する直腸粘膜の脂肪酸刺激に関する。
【背景技術】
【０００２】
下剤は、便秘、すなわち定期的な排便の不存在、結腸での糞便の蓄積および／または少量の硬い、乾いた糞便の通過を処置するために使用される。便秘をしている人々は、便通があるのは困難で痛みを伴う場合がある。また下剤は、結腸の直腸鏡検査（ｐｒｏｃｔｏｓｃｏｐｙ）、直腸鏡検査法（ｒｅｃｔｏｓｃｏｐｙ）、大腸内視鏡検査、ｘ線撮像または類似の診断手順の前に腸下部を浄化にするためにも使用される。いくつかの種類の下剤がある。表１の概説を参照のこと。下剤は副作用を引き起こす可能性があるが、通常それは重篤なものではない。刺激性下剤および刺激物質は、他の種類の下剤よりも、腹部不快感、失神型めまいおよび筋痙攣などの副作用を引き起こす可能性が高い。下剤は、経口投与のために、例えば錠剤、カプセルおよび液剤、または直腸投与のために、例えば座薬および浣腸であってもよい。経口投与された下剤は、薬物および栄養素のバイオアベイラビリティーを低下させる可能性がある。
【０００３】
ヒマシ油は周知の下剤であり、下剤効果についての通常の治療用の成人用量は、経口投与の場合で１５〜６０ｍＬである。ヒマシ油の中の脂肪酸含有量の約９０％は、一価不飽和脂肪酸であるリシノール酸（１２−ヒドロキシ−９−ｃｉｓ−オクタデセン酸）から形成されるトリグリセリドであり、このリシノール酸は、ヒマシ油の有効成分であり、小腸での液体および電解質の分泌を促進することによって下剤として作用する。１回または２回の大量の半液体の糞便が、投与の２〜６時間以内に放出される。リシノール酸は、多くの種類のウイルス、細菌、酵母およびカビの増殖を予防することにおいて有効であり、かつリシノール酸は、いくらかの抗炎症性作用をも有する（非特許文献１；非特許文献２）。乳酸、酢酸、酪酸およびプロピオン酸などの短鎖脂肪酸は、浸透圧を高めることによって結腸の運動を促進することができる（すなわち高浸透圧薬、表１）。
【０００４】
ルビプロストン（ジフルオロペンチル−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ−ヘプタン酸）は、プロスタグランジンＥ１の代謝産物から誘導される二環式脂肪酸である。経口投与後、ルビプロストンは消化管の中の特定の塩素イオンチャネル（ＣＩＣ−２チャネル）を活性化し、腸液分泌を促進し、消化管通過を高め、便秘の症候を改善する（非特許文献３）。このように、ルビプロストンは受容体特異的な効果を有する。
【０００５】
【表１】
0006113954.tif 000002
【０００６】
飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸は抗菌活性および抗ウイルス活性の両方を有するということ、およびそれらの脂肪酸は粘膜および皮膚における感染に対する自然免疫能においてある役割を果たすということが文献に記載されている。例えば非特許文献４を参照。インビトロでの研究は、遊離脂肪酸がエンベロープウイルス（単純ヘルペス−１型および単純ヘルペス−２型など）、グラム陽性菌、グラム陰性菌（ピロリ菌など）、および真菌を死滅させるということを示した（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照）。
【０００７】
必須脂肪酸の食事に関する恩恵および栄養に関する恩恵は周知であり、魚油などの栄養補助食品は長い間使用されてきており、トリグリセリドとも呼ばれるトリアシルグリセリド（ＴＡＧ）の形態で、高度不飽和脂肪酸（ＨＵＦＡ）とも呼ばれる多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を与えてきた。いわゆる必須オメガ３脂肪酸は特に有益である。
【０００８】
特許文献１は、脂肪ベースの座薬、特に非ラウリン酸ココアバター代用物に基づく座薬は、この脂肪基剤によって誘導される刺激作用を引き起こす可能性があるということを論じている。この特許文献は、この脂肪基剤によって引き起こされる刺激作用を低減するために、座薬に脂肪酸、脂肪酸塩または脂肪酸エステルを添加することを示唆する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許第４２００５６号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｃ．Ｖｉｅｉｒａ、Ｓ．Ｅｖａｎｇｅｌｉｓｔａ、Ｒ．Ｃｒｉｌｌｏ、Ａ．Ｌｉｐｐｉ、Ｃ．Ａ．ＭａｇｇｉおよびＳ．Ｍａｎｚｉｎｉ、「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｒｉｃｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｓｕｂｃｒｏｎｉｃ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」、Ｍｅｄ．Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２０００年、第９巻、２２３−２２８頁
【非特許文献２】Ｇ．Ａ．Ｂｕｒｄｏｃｋ、Ｉ．Ｇ．ＣａｒａｂｉｎおよびＪ．Ｃ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ、「Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔｅ」、Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘ．、２００６年、第４４巻、１６８９−１６９８頁
【非特許文献３】Ｂ．Ｅ．ＬａｃｙおよびＬ．Ｃ．Ｌｅｖｙ、「Ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ：ａ  ｎｏｖｅｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ」、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｔｅｒｖ．Ａｇｉｎｇ、２００８年、第３巻、３５７−３６４頁
【非特許文献４】Ｊ．Ｊ．Ｋａｂａｒａ、「Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ」、「Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｓ」中、Ｊ．Ｊ．Ｋａｂａｒａ編、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｏｉｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、ミズーリ州、セントルイス、１９７８年、１−１３頁。
【非特許文献５】Ｓ．Ｋｈｕｌｕｓｈｉ、Ｈ．Ａ．Ａｈｍｅｄ、Ｐ．Ｐａｔｅｌ、Ｍ．Ａ．Ｍｅｎｄａｌｌ、Ｔ．Ｃ．Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ、「Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｏｎ  Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９５年、第４２巻、２７６−２８２頁
【非特許文献６】Ｈ．Ｔｈｏｒｍａｒ、Ｈ．Ｈｉｌｍａｒｓｓｏｎ、「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄａｌ  ｌｉｐｉｄｓ  ｉｎ  ｈｏｓｔ  ｄｅｆｅｎｓｅ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐａｔｈｏｇｅｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ」、Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐ．、２００７年、第１５０巻、１−１１頁
【非特許文献７】Ｎ．Ｍ．Ｃａｒｂａｌｌｅｉｒａ、「Ｎｅｗ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ａｓ  ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ，ａｎｔｉｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｇｅｎｔｓ」、Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．、２００８年、第４７巻、５０−６１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
ほとんど副作用および不快感を与えない新しい下剤は高く評価されるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、脂肪酸は明らかでかつ顕著な下剤効果を有し、かつ便秘および／もしくは硬い糞便に悩んでいる対象において、または直腸および腸下部の浄化の場面で、排便を惹起するために有益に使用することができるという驚くべき発見に基づく。本願明細書に提示される実施例は、これに関する脂肪酸の明らかでかつ説得力のある効果を実証する。これらの知見に基づいて医薬品剤形および医療方法が提供される。
【００１３】
消化管壁（直腸粘膜）は、様々な機械的、化学的、または浸透圧の刺激によって活性化されて、一次求心性ニューロンを介して腸管神経系へ（内因性の神経支配）、および交感神経経路および副交感神経経路を介してＣＮＳへ（外因性の神経支配）と情報を送る多モード侵害受容器を含有する。本発明者らは、遊離脂肪酸および脂肪酸混合物が直腸粘膜の中にある多モード侵害受容器に対して化学的腸刺激性下剤として作用して、排便のプロセスを惹起するということを見出した。
【００１４】
脂肪酸の抗炎症作用、抗ウイルス作用および抗菌作用に基づいて、他の病状のための医薬品剤形も提示される。痔、裂肛および肛門周囲掻痒症を含めた疾患および状態の処置のための剤形が、本願明細書に提示される。安定でかつ有効であることが示される、脂肪酸とシクロデキストリン類との組成物を含めた脂肪酸の新しくかつ有用な組成物が開示される。
【００１５】
痔核、裂肛および肛門周囲掻痒症は、すべて、従来は処置のためにコルチコステロイドベースの薬物療法に頼っている一般的な良性の肛門疾患である。本発明は、ステロイド含有薬物を、魚油などの天然供給源由来の非ステロイド系の生成物で置き換え、加えてこれらの生成物を下剤として使用する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、第１の態様で、排便（便通）を誘発する、すなわちこのプロセスを誘発および／または促進するために、直腸および／または大腸への投与のための医薬品剤形を提供する。この剤形は、活性成分として１以上の脂肪酸を含む。この１以上の脂肪酸は、遊離脂肪酸、脂肪酸と薬学的に許容できる対イオンとの塩、脂肪酸エチルエステルおよび脂肪酸モノグリセリドから選択される形態にあることが適切である。遊離脂肪酸は、現在のところ、好ましい実施形態である。
【００１７】
この１以上の脂肪酸は、好ましくは４〜３６の炭素原子の範囲の鎖長、例えば４〜２４の範囲の鎖長、より好ましくは８〜２４の炭素の範囲の鎖長を有する。より好ましくは、この１以上の脂肪酸は脂肪酸の混合物を含み、この脂肪酸の混合物は、動物由来または植物由来の油、その画分またはその混合物などの適切な天然の脂質物質から誘導することができる。本発明において有用な脂肪酸としては、ヘキサン酸（カプロン酸）（６：０）、ヘプタン酸（エナント酸）（７：０）、オクタン酸（カプリル酸）（８：０）、ノナン酸（ペラルゴン酸）（９：０）、カプリン酸（１０：０）、ウンデシレン酸（１１：０）、ラウリン酸（１２：０）、トリデシル酸（１３：０）、ミリスチン酸（１４：０）、パルミチン酸（１６：０）、およびステアリン酸（１８：０）などの飽和脂肪酸が挙げられる。有用な不飽和脂肪酸としては、パルミトレイン酸（１６：１  ｎ−７）、オレイン酸（１８：１  ｎ−９）、エライジン酸（１８：１）、リノール酸（１８：２  ｎ−６）、リノレン酸（１８：３）、アラキドン酸（２０：４  ｎ−６）、ガドレイン酸（２０：１  ｎ−１１）、ゴンド酸（ｇｏｎｄｏｉｃ  ａｃｉｄ）（２０：１  ｎ−９；ｃｉｓ−１１  エイコセン酸）、エルカ酸（２２：１  ｎ−９）およびセトレイン酸（２２：１  ｎ−１１）が挙げられる。
【００１８】
本発明の脂肪酸のための原料として有用な植物油としては、サフラワー油、トウモロコシ油、アーモンド油、ゴマ油、大豆油、アマニ油、菜種油、ブドウ種子油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、大麻油、およびいずれかのこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態では、当該脂肪酸は、薬学的に許容できる油物質から誘導され、薬局方標準に従って定義される（医薬品等級油）。このような油としては、オメガ３魚油（Ｌｙｓｉ、アイスランド）などの海洋性のオメガ油が挙げられる。
【００１９】
好ましい実施形態では、当該１以上の脂肪酸は、少なくとも約２０重量％の不飽和脂肪酸および少なくとも約５重量％の多価不飽和脂肪酸を含む脂肪酸の混合物を含む。用語「多価不飽和脂肪酸」は、そのアシル側鎖に複数の二重結合を有する脂肪酸を表し、本願明細書では用語「高度不飽和脂肪酸」またはＨＵＦＡとほとんど同義で使用される。多くの天然油はこのような脂肪酸組成物を与え、これには例えば上記の植物油、および魚油および他の海産油などがあり、これらは高分率のＰＵＦＡを与える。本発明において有用な多価不飽和脂肪酸としては、オメガ３脂肪酸α−リノレン酸（１８：３）、ステアリドン酸（１８：３）、モロクチン酸（１８：４  ｎ−３）、エイコサトリエン酸（２０：３）、エイコサテトラエン酸（２０：４）、エイコサペンタエン酸（２０：５；ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（２２：５）、ドコサペンタエン酸（２２：５）、およびドコサヘキサエン酸（２２：６；ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸（２４：５）、およびテトラコサヘキサエン酸（２４：６）がある。他の有用な多価不飽和脂肪酸はオメガ６脂肪酸であり、これにはリノール酸（１８：２  ｎ−６）、γ−リノレン酸（１８：３  ｎ−６）、エイコサジエン酸（２０：２）が含まれる。括弧の中の表示は、アシル鎖の中の炭素原子の総数および二重結合の数を示し、従って１８：３は、１８個の炭素原子および３つの二重結合を有する脂肪酸である。オメガ数値は、最初の二重結合がアシル鎖の親油性末端からどのくらい離れて位置しているかを示し、これは、上記の他の不飽和脂肪酸について使用されているように、ｎでも示される。有用な実施形態では、当該医薬品剤形は海洋生物由来の脂肪酸の混合物を含む。脂肪酸物質の供給源として有用な海洋生物としては、魚肝油（タラ肝油、マグロ油が挙げられる）；魚肉または魚粉（ニシン、カラフトシシャモ、サバ、メンハーデン、イワシ、カタクチイワシ、アジ、アオギス、およびマグロ由来の肉または粉末が挙げられる）；プランクトン生物、イカおよび軟体動物
から選択される動物源から誘導される海産動物油が挙げられる。上記のものなどの油は、加水分解によって直ちに遊離脂肪酸へと変換される。
【００２０】
上記のように、下剤作用のための本発明の医薬品剤形は、直腸および／または腸管下部への投与用に適切に調合される。その結果として、上記の部位での投与に適したいずれの種類の剤形は本発明の範囲内にある。目下企図される剤形としては、座薬、軟膏剤、クリーム、ローション剤、ペースト、ゲル、および浣腸投与用の製剤が挙げられる。座薬は当該技術分野で周知であり、それらは、一般に、室温および少なくとも約３０℃までで固体であるが、３７℃という正常なヒトの体温よりも低い融点を有するように調合される。それゆえ、上記の融点基準を満たす脂肪基剤（ココアバターなど）を用いて座薬を調合することが一般的である。ココアバターは、室温では固体形態で取り扱うことができるが体温で完全に融解する飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物である。より新しい物質としてはいわゆるココアバター代用物（ＣＢＳ）が挙げられ、このココアバター代用物（ＣＢＳ）は、以下のカテゴリーを含む：エステル交換された完全硬化パーム核油、完全硬化パーム核ステアリン、トランス脂肪酸に富む硬化植物油の中間留分（ｍｉｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）および半合成のグリセリド。本発明に適した有用な市販の脂肪基剤としては、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（商標）  （Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）  親油性基剤、いくつかの等級（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（商標）  ＡＳ、ＡＳ２Ｘ、ＮＡを含む）で入手できる半合成の植物ベースの油基剤、Ｎｏｖａｔａ（商標）  （Ｈｅｎｋｅｌ  Ｉｎｔ．）（Ｎｏｖａｔａ  Ａ、Ｎｏｖａｔａ  Ｂ、およびＮｏｖａｔａ  ＢＣを含む）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）  （Ｄｙｎａｍｉｔ  Ｎｏｂｅｌ  Ａｂ）（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）  Ｈ５、Ｈ１２、Ｈ１５、Ｈ３２、Ｈ３５、Ｗ２５、Ｗ３１、Ｗ３２、Ｗ３２、Ｗ３５、およびＷ４５など）；Ｍａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ（商標）  （ＳＡＳＯＬ）（等級Ｂ、ＢＣ，Ｅおよび２９９のＭａｓｓａ  Ｅｓｔａｒｉｎｕｍ（商標）を含む）が挙げられる。本発明の座薬は、適切に上記の物質のいずれかを基剤として含み得る。ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ  １５００、ＰＥＧ  ３０００、ＰＥＧ  ４０００およびこれらの混合物）などの親水性のワックスも、本発明で使用することができる。Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＡＰは、飽和ポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｙｓｅｄ）グリセリドを含む両親媒性の基剤である。
【００２１】
蜜ろう、カルナウバロウなどのさらなる基剤成分が適切に添加されてもよい。座薬剤形はまた、いくつかの実施形態では、結合剤および接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料および増量剤など（これらに限定されない）の賦形剤をさらに含んでもよい。
【００２２】
本発明の座薬剤形は、一般に、５０〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは５０〜１０００ｍｇの範囲、例えば１００〜７５０ｍｇの範囲（約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇまたは約５００ｍｇを含む）の脂肪酸活性成分を含むことになろう。小児用途のより小型の座薬も本発明の範囲内であり、これは、一般に、より小さいであろうし、５０〜７５０ｍｇの範囲、例えば５０〜５００の範囲、例えば約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇの脂肪酸活性薬剤を含むことになろう。所望の用量および座薬の所望の全体のサイズに応じて、脂肪酸活性成分の量は、当該剤形の総重量の約５重量％〜約７５重量％の範囲、例えば５〜５０重量％の範囲（約１０〜５０重量％の範囲、例えば約１０〜４０重量％の範囲を含む）を占めてもよい。
【００２３】
本発明に係る成人用途の成形されたまたは混練された座薬の一般的なサイズは、約２〜３ｍＬの範囲、例えば約２．０ｍＬ、約２．２ｍＬまたは約２．５ｍＬである。賦形剤の組成に応じて、これは、一般に約１．５〜約３ｇの範囲の重量に対応することになり、従って、本発明に係る座薬は、適切に上記重量範囲にある、例えば約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇまたは約２．５ｇである。小児用の座薬の適切なサイズは、一般に上記のサイズの約半分、例えば０．５〜１．５ｍＬの範囲、例えば約０．５ｍＬ、約０．８ｍＬ、約１．０ｍＬ、約１．２または約１．５ｍＬであろう。
【００２４】
医薬の作用および便通の間の不快感を低減するために、トリアシルグリセリド油（用語「トリアシルグリセリド油」は、本願明細書中では、主として、上記の油のいずれかなどのトリグリセリドを含むが、いくらかの割合のジアシルグリセリドおよびモノアシルグリセリドをも含んでもよい天然油、合成油または混合油を意味する）などの賦形剤油成分を本発明の座薬剤形の中に含めることが有用であることが見出された。従って、本発明の剤形は、好ましくは、約５〜３５重量％の範囲、例えばより好ましくは約５〜２５重量％の範囲、例えば約５重量％、約１０重量％、約１５重量％または約２０重量％のトリアシルグリセリド油を含めた、約５〜５０重量％の範囲のトリアシルグリセリド油を含む。これらの実施形態では、この基剤は、剤形の組成物全体の所望の融点を得るために、それに応じて構成される。好ましくは、トリアシルグリセリド油は、上記のような魚油由来のオメガ油、またはいずれかの他の適切な明確な薬学的に許容できる油などの、医薬品等級の油である。
【００２５】
ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸またはその塩、スルファチド塩、クエン酸、没食子酸プロピル、α−トコフェロール、およびパルミチン酸アスコルビルなどの（これらに限定されない）抗酸化物質を本発明の剤形の中に含めることが、有用である。選択された抗酸化性化合物に応じて、適切な量は、例えば、約０．０５〜０．５重量％の範囲、例えば０．１〜０．３重量％の範囲である。さらに、いくつかの実施形態では、防腐剤が含まれてよく、その例としては、メチル−ｐ−ヒドロキシ−安息香酸、エチル−ｐ−ヒドロキシ−安息香酸、プロピル−ｐ−ヒドロキシ−安息香酸、ブチル−ｐ−ヒドロキシ−安息香酸などのＣ１〜６−アルキル−ｐ−ヒドロキシ−安息香酸、およびこれらの混合物を含めた安息香酸またはその誘導体からなる群の防腐剤のいずれかが挙げられる。特に興味深い実施形態では、防腐剤は、重量で約３：１〜約５：１の割合の、好ましくは重量で約４：１の割合のメチル−ｐ−ヒドロキシ−安息香酸およびプロピル−ｐ−ヒドロキシ−安息香酸の混合物である。
【００２６】
この防腐剤（１種または複数種）は、好ましくは当該製剤の中に、その防腐剤が実質的な程度まで上記脂質の活性を損なわないような、製剤に対して算出される約０．０５〜０．２重量％のような濃度で存在する。
【００２７】
本発明の座薬剤形は、好ましくは、アルミニウム−アルミニウムのブリスター包装、Ｄｕｍａ容器などの空気酸化をさらに抑制するための隔離されたパッケージで与えられる。
【００２８】
浣腸製剤は、一般に、適切な医薬品等級の浣腸直腸アプリケーターを用いて投与される液体または半液体の製剤である。好ましいアプリケーターは、例えば米国特許第４，６５７，９００号明細書に記載されているもののような密封された剤形容器を壊して開けることにより、当該製剤の適切な用量を送達するものである。
【００２９】
別の態様では、本発明は、排便のプロセスを促進および／または惹起するための方法であって、直腸および／または腸管下部に１以上の脂肪酸を投与することを含む方法を提供する。この方法は、直腸粘膜の中にある多モード侵害受容器に対する当該脂肪酸の刺激的効果に基づく。この脂肪酸は、好ましくは上記の脂肪酸のいずれかおよび脂肪酸の混合物から選択され、上記の形態のいずれかなどの適切な形態で調合することができる。
【００３０】
上記の議論から理解することができるように、遊離脂肪酸は、当該方法における脂肪酸の好ましい形態であるが、脂肪酸エチルエステル、脂肪酸の塩および脂肪酸モノグリセリドなどの他の形態も企図される。
【００３１】
この方法は、一般に、約１００〜２０００ｍｇの範囲、例えば１００〜１０００ｍｇの範囲の脂肪酸、または上記の範囲および量のいずれかを投与することを含むことになる。目下好ましい実施形態では、この方法は、当該活性成分の直腸および／または腸管下部への投与を含む。従って、この方法は、好ましくは、座薬、浣腸または肛門を通って導入される他の製剤の種類を含めた上記のとおりの剤形を投与することを含む。
【００３２】
本発明のさらなる態様は、排便のプロセスを促進および誘発するための医薬としての使用のための脂肪酸を提供する。本願明細書に提示される実施例は、記載された医学的適応および臨床行動のための活性成分として作用する脂肪酸の明らかな臨床効果を実証する。実施例６に例証されるように、この効果は、脂肪酸に帰属されるが、賦形剤として使用されるトリアシルグリセリド油には帰属されない。本発明の脂肪酸は、好ましくは遊離脂肪酸の形態または上記の他の明記された形態のいずれかにあり、好ましくはこの脂肪酸は脂肪酸の混合物として与えられる。適切で実用的な混合物は、天然の供給源から得ることができ、上記のものなどの動物油もしくは植物油またはそれらの混合物から誘導することができる。
【００３３】
下記の実施例１には、遊離脂肪酸の好ましい抽出物がどのように海洋性の魚油の酸加水分解によって製造されるかが記載される。従って、下剤医薬としての使用のための、天然油の加水分解から、例えば植物油または魚油から得ることができる脂肪酸混合物は本発明に含まれる。本発明の脂肪酸は、好ましくは、本発明の剤形の中で、例えば特に座薬として、好ましくは本願明細書にさらに記載されるとおりに、調合される。
【００３４】
本発明で使用するための脂肪酸は、上記のものなどの天然油の加水分解によって適切に与えることができる。トリグリセリドの加水分解は、酸または塩基で触媒されうる。付随する実施例に例証されるように、魚油などの天然油の酸加水分解は有用な脂肪酸を与え、得られる脂肪酸混合物の組成はその油原料の脂肪酸組成と実質的に同様であるが、天然の供給源によって変わることになり、いずれの所望の組成物も、異なる供給源を混合することにより、加水分解の前に天然油を混合するかまたは個々の脂肪酸または脂肪酸混合物を混合するかのいずれかにより、誘導することができる。異なる魚の種類および魚油の脂肪酸組成物は十分に文書に記載されており、当業者に公知である。本発明で使用するための脂肪酸のエチルエステルは、例えば適切なリパーゼを用いる遊離脂肪酸のエステル化によって得ることができ、このリパーゼとしては、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉ由来のリパーゼ（ＭＭＬ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐ．リパーゼ（ＰＳＬ）およびＰｓｅｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｓリパーゼ（ＰＦＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。例えばＨａｌｌｄｏｒｓｓｏｎら（２００４）、国際公開第９５／２４４５９号パンフレット、国際公開第００／４９１１７号パンフレットおよび米国特許第７，４９１，５２２号明細書を参照。モノグリセリドは、適切な反応条件下でのリパーゼを用いたグリセロールとの選択的なエステル化によって得ることができる。総説として、Ｏｓｍａｎら（２００６）を参照。
【００３５】
本発明のさらなる態様は、脂肪酸およびシクロデキストリン類を用いた医薬製剤および剤形を提供する。シクロデキストリン類は環状オリゴ糖であり、疎水性分子とホスト−ゲスト錯体を形成するために有用である。本発明者らは、シクロデキストリン類と組み合わせて、乾燥脂肪酸粉末を容易に提供することができるということを見出した。本発明において有用なシクロデキストリン化合物としては、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンおよびそれらの誘導体、例えば２−ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル  γ−シクロデキストリンが挙げられる。有用な乾燥脂肪酸粉末は、約１：１の比の脂肪酸およびシクロデキストリン類、または１：２〜２：１の範囲の脂肪酸  対  シクロデキストリン類、例えば約２：１（６７：３３）の比の脂肪酸：シクロデキストリン、または約３：２、または約１：１、または約２：３、または２：１の比を含むことができる。本発明に係るシクロデキストリン−脂肪酸組成物は、その脂肪酸よりも実質的に安定であるということが見出された。
【００３６】
当該剤形は、いくつかの実施形態では、錠剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）またはカプセル剤などの経口投与のための剤形である。このような剤形は、本願明細書に記載されるようにして乾燥形態へと変換された脂肪酸−シクロデキストリン錯体を用いて、従来の方法によって調合することができる。
【００３７】
錠剤は好ましい実施形態であり、錠剤は、例えば直接圧縮、乾式造粒（スラグにすること（ｓｌｕｇｇｉｎｇ）またはローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）または湿式造粒によって容易に調合することができ、直接圧縮が本発明にとって好ましい。乾式造粒は、ブレンドすること、成分をスラグにすること、乾式ふるい分け、潤滑、および圧縮からなる。湿式造粒方法は、粉末混合物を、製錠のための適切な流動特性および凝集特性を有する顆粒へと変換するために使用される。この手順には、乾燥成分を適切なブレンダーの中で混合し、次いでせん断下にある造粒溶液を混合された粉末に加えて、顆粒化を得ることを含む。湿った塊は適切な篩を通して篩い分けされ、そしてトレイ乾燥（ｔｒａｙ  ｄｒｙｉｎｇ）または流動床乾燥によって乾燥される。あるいは、その乾いていない塊は、乾燥されて製粉機に通されてもよい。全体のプロセスには、秤量、乾燥粉末をブレンドすること、湿式造粒、乾燥、製粉、混合潤滑および圧縮が含まれる。直接圧縮は、粉末材料が、その薬物の物理的特性および化学的特性を変えることなく直接圧縮される、比較的迅速なプロセスである。当該脂肪酸化合物、直接圧縮賦形剤および流動促進剤および滑沢剤などのいずれかの他の助剤物質が、例えばツインシェルブレンダー（ｔｗｉｎ  ｓｈｅｌｌ  ｂｌｅｎｄｅｒ）または類似の低せん断装置の中でブレンドされ、その後、錠剤へと圧縮される。
【００３８】
存在してもよい賦形剤としては、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤および着色料のうちの１以上が挙げられる。ホッパーの中でのおよび錠剤ダイ（ｔａｂｌｅｔ  ｄｉｅ）への粉末ブレンドの流動を改善するために、流動促進剤が加えられてもよい。滑沢剤は、典型的には、製錠物質が抜き型に固着することを防止するため、錠剤圧縮の間の摩擦を最小にするため、およびダイからの圧縮された錠剤の取り出しを可能にするために、加えられる。滑沢剤は、最終の錠剤ミックスの中に通常１重量％未満の量で一般に含まれる。本発明で使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、およびステアリルフマル酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の錠剤は、ブレンドのかさ重量を増やして圧縮のための実用的なサイズをもたらすため、および／または圧縮のためにブレンドの特性に影響を及ぼすために加えられる１以上の希釈剤をさらに含むことができる。使用することができる典型的な希釈剤としては、例えばリン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン類、セルロース（好ましくは微結晶セルロース）、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、アルファ化デンプンおよび他の糖類が挙げられる。結合剤は、粉末物質に凝集性を賦与するために使用される。有用な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、およびラクトースなどの糖類、天然および合成のゴム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、エチルセルロースおよびワックス類が挙げられる。崩壊剤は、錠剤が許容できる崩壊速度を有することを確かにするために組み込まれてもよい。典型的な崩壊剤としては、デンプン誘導体、クロスポビドン、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒａｍｅｌｏｓｅ）およびカルボキシメチルセルロースの塩が挙げられる。デンプンおよびセルロースなどのいくつかの結合剤も、優れた崩壊剤である。
【００３９】
別の有用な本発明の剤形はカプセル剤である。与えられた投薬量サイズのための適切なサイズの適切なカプセルは当業者にとっては周知であり、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンが挙げられるが、これらに限定されず、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルである。本発明の剤形では、活性成分の量は、例えば約１００〜２０００ｍｇの範囲、例えば約１００〜１０００ｍｇの範囲など、約２００〜１０００ｍｇなど（約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約５００ｍｇ、約７５０ｍｇまたは約１０００ｍｇを含む）を含めた約５０〜２０００ｍｇ脂肪酸の範囲のように、相対的に高くてもよい。結果として、本発明の錠剤またはカプセル剤の中の賦形剤の総量は、あまりに多すぎる量を剤形に加えないことが好ましい。従って、賦形剤は約２５重量％未満、例えば約２０重量％未満、より好ましくは約１５重量％未満を構成することが好ましい。
【００４０】
さらに有用な実施形態としては、軟膏剤、クリーム、ローション剤、ゲル、エマルション、リポソーム、またはペーストなど（これらに限定されない）の局所投与用の剤形が挙げられる。これらの剤形は、従来の成分および賦形剤と適切に調合される。例えばイオントフォレーシス用のゲル、懸濁液およびエマルション（油／水（ｗ／ｏ）、ｗ／ｏ、ｏ／ｗ／ｏ、ｗ／ｏ／ｗエマルションまたはマイクロエマルションが挙げられる。これらの剤形は、疎水性のまたは親水性の基剤の中で脂肪酸−シクロデキストリン錯体の乾燥粉末を適切な成分と混合することにより、適切に提供される。この基剤は、硬パラフィン、パラフィンパラフィンまたは流動パラフィンなどの炭化水素、グリセロール、ワックス（例えば、蜜ろう、カルナウバワックス）、金属石鹸、粘液、天然由来の油（トウモロコシ油、アーモンド油、ヒマシ油、もしくはオリーブ油、鉱油、動物油（ペルヒドロキシスクアレン）など）を；またはエタノール、イソプロパノール、およびプロピレングリコールなどのアルコールと一緒にステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含んでもよい。当該製剤は、ソルビタンエステル類またはそのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、カチオン性、または非イオン性の界面活性剤などのいずれの適切な表面活性剤を含んでもよい。天然ゴム、セルロース誘導体または無機材料（シリカ（ｓｉｌｉｃａｃｅｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａ）など）などの懸濁剤も、含まれてもよい。当該製剤は、当該技術分野で公知の吸収促進剤、安定剤、例えばタンパク質安定化剤をさらに含んでもよい。
【００４１】
局所用剤形は、好ましくは、経口用剤形について上に記載したもののいずれかなどの抗酸化物質を含む。
【実施例】
【００４２】
実施例１：脂肪酸抽出物の調製
魚油からの脂肪酸混合物の調製：脂肪酸混合物を、水性媒体中での加水分解後の魚油（魚肝油など、例えばタラ肝油）から抽出する。水酸化ナトリウム（１３０グラム）を１．０リットルのエタノールおよび１．５リットルの精製水の混合物の中に溶解する。次いで１０００グラムのタラ肝油を加え、この混合物を還流下、８５℃で８時間加熱する。５℃まで冷却した後、８００ｍＬの６Ｍ塩酸を加え、油相を水溶液から分離する。次いでこの油を５０℃の８００ｍｌの精製水で４回洗浄し、最後に真空下で、室温で乾燥する。この抽出物およびこの抽出物を調製するために使用したタラ肝油の脂肪酸組成をガスクロマトグラフィによって決定する。この抽出物の相対的脂肪酸組成は、未加水分解の油の組成とほぼ同じである（表４）。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
実施例２：脂肪酸抽出物を用いた座薬
座薬を融合方法により調製した。白ろう（Ａｐｉｆｉｌ  Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、フランス；５０グラム）、ジベヘン酸グリセロール（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ；１９グラム）および硬質脂肪（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ  ０、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ；５３０グラム）を融解させ、約７５℃で混合し、５０℃まで冷却した。次いでトコフェロール抗酸化物質混合物（Ｃｏｖｉｏｘ  Ｔ７０、Ｃｏｇｎｉｓ、ドイツ；１グラム）、タラ肝油（１００グラム）および上記脂肪酸抽出物（３００グラム）を加え、十分に混合し４５℃に冷却した後、この混合物を座薬金型（２．２ｍｌ）の中へと注ぎ込み、室温で冷却した。１０％および２０％脂肪酸抽出物を含有する座薬、ならびにタラ肝油（１００グラム）または脂肪酸抽出物（３００グラム）のいずれかを含有する座薬（この場合、さらなる量のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ  ０で他の成分を置き換えた）を、同じ方法によって調製した。
【表３】
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【００４５】
実施例３：脂肪酸抽出物を用いた軟膏剤
軟膏剤を融合方法により調製した。蜜ろう（Ａｐｉｆｉｌ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ；４９グラム）、ジステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ；２０グラム）およびワセリン（白色の軟パラフィン  欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ）；３３０グラム）を、６５〜７５℃の水浴の上で一緒に融解させた。５０℃へ冷却後、タラ肝油（３００グラム）、脂肪酸抽出物（３００グラム）およびトコフェロール抗酸化物質混合物（Ｃｏｖｉｏｘ  Ｔ７０、Ｃｏｇｎｉｓ；１グラム）をこの基剤に加えた。次いで、室温まで冷却後、この軟膏剤を３０ｍｌのアルミニウムチューブに充填した。
【００４６】
実施例４：座薬を用いた二重盲検試験
二重盲検試験を３０人の健常な志願者に対して行った。１日目に、参加者は肛門検査を受け、当該活性成分（３０％  オメガ富化された脂肪酸混合物を含有する座薬および軟膏剤、表２および実施例２および実施例３を参照）を投与される研究グループ、ならびに２週間の全研究期間の間、プラセボ（魚肝油および当該脂肪酸混合物を含まない同一の座薬および軟膏剤）を投与される対照群に無作為化された。研究グループは３人の男性および１２人の女性からなり、平均年齢は４６歳であった。対照群は、６人の男性および９人の女性からなり、平均年齢は４３歳であった。参加者は、１日２回直腸に上記座薬を投与され、かつ肛門周囲領域に上記軟膏剤を塗布され、第１週後に肛門検査とともに臨床検査を受け、その際に紅斑、炎症、出血またはヒリヒリした感じのいずれかの徴候を記録した。第２週の後、志願者は最終検査を受けた。また参加者は、１週間および２週間後、管理検査の間の自分の便通に対する当該座薬の効果についての質問表に答えた。
【００４７】
１週間後におよび最終の管理で行った肛門検査では、いずれのグループでも毒性の皮膚反応はまったく現われていなかった。グループ間で、かゆみまたは軽度の疼痛という病状に関しては統計的な有意差はなかった。研究グループでは、９３％が排便の欲求を感じ、ほとんどが座薬の投与後１０分間以内に、糞便を排泄した。対照群では、３７％のみが座薬の投与後に排便の欲求を感じた。この差は統計的に有意であった（Ｐ＝０．０００）。この座薬は、明らかに便通を促進し、下痢、粘膜分泌、または排便後の何らの長期の効果を引き起こすことなく、排便を引き起こす。
【００４８】
実施例５：比較  −  脂肪酸を用いた座薬  対  ＴＡＧ油
５人の健常な志願者がこの研究に参加した。１日目に、この志願者らは、１０％  オメガ富化された魚肝油および３０％  オメガ富化された脂肪酸混合物を含有する１つの座薬（表２および実施例２を参照）を直腸に投与され、７日目に、志願者らは、魚肝油（４０％）のみを含有するが遊離脂肪酸を含有しない同一の座薬を投与された。上記魚肝油および上記脂肪酸混合物を含有する座薬は、便通を促進し、すべての参加者で排便を引き起こしたが、他方で魚肝油のみを含有する座薬は排便を引き起こさなかった。
【００４９】
実施例６：脂肪酸およびシクロデキストリンを用いた錠剤
１０グラムのγ−シクロデキストリン、３グラムのカルボキシメチルセルロースナトリウム（分子量９０，０００Ｄａ）および０．０２グラムの塩化ベンザルコニウムをガラスのビーカーの中で秤量することにより、遊離脂肪酸を含有する乾燥粉末を調製し、純水を９０ｍｌまで加えた。次いで９グラムのタラ肝油および１グラムの遊離脂肪酸混合物（実施例１）を、この溶液に加えた。十分に混合した後、生成したエマルションを凍結乾燥し、乾燥した錯体粉末を形成した。次いで９８．５グラムのこの錯体粉末を０．５グラムの二酸化ケイ素および１グラムのステアリン酸マグネシウムと混合し、錠剤（直径１５ｍｍ、重量０．７５グラム）を直接圧縮によって調製した。
【００５０】
実施例７：脂肪酸およびシクロデキストリンを用いた乾燥粉末
γ−シクロデキストリン（ガンマ−シクロデキストリン；１５グラム）を８５ｍｌの水に溶解し、１５グラムの脂肪酸混合物（実施例１）をこの溶液（ｐＨ  ７．４）に加えた。十分に混合した後、生成したエマルションを凍結乾燥し、乾燥した錯体粉末を形成した。
【００５１】
実施例８：脂肪酸抽出物および脂肪酸−シクロデキストリン錯体の殺ウイルス活性
９６穴細胞培養プレート（Ｎｕｎｃ、デンマーク）の中のＣＶ−１細胞（アフリカミドリザルの腎臓細胞株）の単分子層を使用して、ウイルス感染価を決定した。細胞培養培地は、１０％  ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を加えたイーグル最小必須培地（ＭＥＭ）であり、維持培地（ＭＭ）は２％  ＦＢＳを加えたＭＥＭであった。タラ肝油由来の脂肪酸抽出物、脂肪酸抽出物（実施例１）または脂肪酸抽出物／γ−シクロデキストリン錯体（実施例７）を、１分間ボルテックスにかけることにより、所望の濃度（０．５％および１．０％）までＭＭの中に溶解した。ＭＭの中での抽出物の希釈物を単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）の原液と４：１の比で混合し、室温で１０分間インキュベーションした。次いでこの混合物の中でのウイルス感染力を、ＣＶ−１単分子層を含むウェルの中への、ＭＭの中での１０倍希釈物の接種によって直ちに滴定した。１ウェルあたり１００μＬ、および１つの希釈物あたり４つのウェルで行った。この細胞培養プレートを、５％  ＣＯ２空気中で、３７℃で５日間インキュベーションした。次いでウイルス感染価を読み取り、１００μＬあたりのｌｏｇ１０  ＣＣＩＤ５０（５０％細胞培養感染量）として表した。脂肪酸抽出物との混合物における力価を、ＨＳＶ−１がＭＭの中で４：１に希釈された対照混合物の力価から差し引いた。その差、すなわち力価の減少、を抗ウイルス活性の尺度として使用した（表５を参照）。
【００５２】
【表４】
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【００５３】
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